(57)【要約】【課題】制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造する方法ならびにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化する方法の提供。【解決手段】重合防止剤の存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法、ならびに重合防止剤を共存させることを特徴とするＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの安定化方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合防止剤（以下、重合防止剤Ａという）の存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。
【請求項２】
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤（以下、重合防止剤Ｂという）と共存させる工程をさらに包含する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
メタクリル酸の反応性誘導体がメタクリロイルクロリドである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
重合防止剤ＡおよびＢの少なくとも一方が、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールおよび２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールからなる群から選択される少なくとも１つである請求項１または２記載の製造方法。
【請求項５】
重合防止剤Ａの全使用重量が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して５００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍである請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
重合防止剤Ｂの全使用重量がＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇである請求項２記載の製造方法。
【請求項７】
重合防止剤を共存させることを特徴とするＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの安定化方法。
【請求項８】
重合防止剤が２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールおよび２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールからなる群から選択される少なくとも１つである請求項７記載の安定化方法。
【請求項９】
重合防止剤の全使用重量がＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇである請求項７記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である（スキーム１）。
【０００３】
【化１】
2005060302.tif 000002
【０００４】
上記のスキーム１に示すように、従来では、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリロイルクロリドとを反応させることによって製造されていた（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
しかし、上記方法では、反応、後処理、単離精製、加熱溶融、室温での放置などの間にＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの重合が不測にも開始し、樹脂状（ポリマー状）の不純物に変化し、収率および純度が著しく低下することが懸念される。また、上記方法で得られるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを続けてビカルタミドの製造に使用すると、上記と同様の理由から、最終生成物であるビカルタミドの収率が大幅に低下する等の問題が起こる可能性があった。
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９５４−９５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造する方法ならびにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化する方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記問題点に鑑み、重合防止剤（以下、重合防止剤Ａという）の存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させ、得られたＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを、重合防止剤（以下、重合防止剤Ｂという）を含む溶液で洗浄することによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの収率および安定性が向上し、その結果、ビカルタミド合成の全収率が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
【０００８】
［１］重合防止剤Ａの存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。
［２］Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤Ｂと共存させる工程をさらに包含する［１］記載の製造方法。
［３］メタクリル酸の反応性誘導体がメタクリロイルクロリドである［１］記載の製造方法。
［４］重合防止剤ＡおよびＢの少なくとも一方が、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールおよび２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールからなる群から選択される少なくとも１つである［１]または［２］記載の製造方法。
［５］重合防止剤Ａの全使用重量が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して５００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍである［１］記載の製造方法。
［６］重合防止剤Ｂの全使用重量がＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇである［２］記載の製造方法。
［７］重合防止剤を共存させることを特徴とするＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの安定化方法。
［８］重合防止剤が２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールおよび２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールからなる群から選択される少なくとも１つである［７］記載の安定化方法。
［９］重合防止剤の全使用重量がＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇである［７］記載の安定化方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造すること、ならびにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明を以下のスキーム２を参照しながら詳細に説明する。
本発明のＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＩＩＩ）の製造方法は、「重合防止剤Ａ」の存在下、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（Ｉ）と、「メタクリル酸またはその反応性誘導体（ＩＩ）」とを反応させることを特徴とする。
【００１１】
【化２】
2005060302.tif 000003
【００１２】
メタクリル酸の反応性誘導体としては、アミノ基との反応性を有するものであれば特に制限はなく、例えば、上記の式（ＩＩ）において、Ｘがハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子等）等である化合物等が挙げられる。
【００１３】
「重合防止剤Ａ」を反応系に添加することによって、メタクリル酸またはその反応性誘導体、および生成物であるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの重合を抑制することができる。
【００１４】
「重合防止剤Ａ」としては、例えば、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールなどが挙げられ、経済性の観点より、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールが好ましい。
【００１５】
２種類以上の重合防止剤を組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
重合防止剤Ａの全使用重量は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して１００ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍ、好ましくは５００ｐｐｍ〜３０００ｐｐｍ、より好ましくは５００ｐｐｍ〜２５００ｐｐｍである。
【００１７】
重合防止剤Ａの全使用重量を４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して１００ｐｐｍ以上、好ましくは５００ｐｐｍ以上にすることで、メタクリル酸またはその反応性誘導体、およびＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの重合を抑制することができる。
【００１８】
また、重合防止剤Ａの全使用重量が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンに対して５０００ｐｐｍを越えると、重合防止剤自身による酸化等により着色するなどの問題が生じる。
【００１９】
メタクリル酸またはその反応性誘導体の使用量は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１当量に対して、１当量〜１．６当量、好ましくは１．３当量〜１．４当量である。
【００２０】
メタクリル酸およびその反応性誘導体は、市販品を使用してもよく、また、メタクリル酸の反応性誘導体は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、メタクリル酸と、塩化チオニルなどのハロゲン化剤とから別途調製して使用してもよい。
【００２１】
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製する場合、ハロゲン化剤の使用量は、メタクリル酸１当量に対して、１当量〜１．２当量、好ましくは１当量〜１．１当量である。
【００２２】
メタクリル酸の反応性誘導体の別途調製に使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）が好ましい。
【００２３】
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製する場合、その反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−２０℃〜５℃、好ましくは−１２℃〜２℃である。
【００２４】
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製する場合、その反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間である。
【００２５】
メタクリル酸の反応性誘導体としては、反応性の観点から、メタクリロイルクロリドが特に好ましい。
【００２６】
メタクリル酸の反応性誘導体を別途調製し、その反応系に４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを添加してもよい。この場合、ワンポットでＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを調製することができるため工業的に好ましい。
【００２７】
また、上述のようにワンポットでＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを調製することができるため、予め、重合防止剤Ａを反応系に添加しておき、重合防止剤Ａの存在下でメタクリル酸の反応性誘導体を調製してもよい。
【００２８】
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの調製に使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
【００２９】
溶媒の使用量は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して、２〜５重量部、好ましくは３．５〜４．５重量部である。
【００３０】
反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−１５℃〜１０℃、好ましくは−１２℃〜２℃である。
【００３１】
反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間である。
【００３２】
重合防止剤Ａの存在下で４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸またはその反応性誘導体とを反応させることによって、反応系中での副反応（例えば、重合反応、分解反応等）を抑制することができ、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを収率８８％〜９８％、純度９９．５％〜９９．９％という高収率・高純度で製造することができる。
【００３３】
上記反応によって得られるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、クエンチ、分液等の後処理を行い、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の有機合成の当業者に公知の方法によって単離・精製することができる。
【００３４】
反応のクエンチに用いる溶媒には、特に限定はないが、酸分の中和、反応溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）の除去の観点から、炭酸ナトリウム水溶液（好ましくは、１７％の炭酸ナトリウム水溶液）と酢酸エチルとの混合液を用いることが好ましい。
【００３５】
また、分液の際、例えば、酢酸エチル等の有機抽出溶媒と、食塩水（好ましくは、１０％食塩水）との間で分配することが好ましい。分液は１回〜３回、好ましくは２回〜３回繰り返し行う。
【００３６】
分液の際、濾過速度の向上の観点からセライト濾過を行ってよい。また、抽出の際、色相の改善、分液性の改善（エマルジョン除去）の観点から活性炭を添加してもよい。
【００３７】
分液の際、２０℃〜５０℃、好ましくは３０℃〜４０℃、より好ましくは３５℃〜４０℃に保温してもよい。
【００３８】
分液後、有機層を３０ｋＰａ〜６０ｋＰａ、好ましくは３０ｋＰａ〜４０ｋＰａにて、８０℃以下、好ましくは４０℃〜８０℃、より好ましくは５０℃〜６０℃で濃縮することが望ましい。
【００３９】
さらに、不純物除去の観点から、下記に詳説する「結晶化溶媒」を添加し、繰り返し濃縮してもよい。
【００４０】
さらに、本発明において、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、重合防止剤（例えば、上記重合防止剤Ａ）の存在下、結晶化溶媒中での結晶化によって、重合および分解等の副反応を引き起こすことなく単離・精製することができる［結晶化工程］。
【００４１】
上記「結晶化溶媒」としては、例えば、モノクロロベンゼン、トルエン、ならびに酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒等が挙げられ、結晶化工程での収率、不純物除去効果の観点から、モノクロロベンゼンおよびトルエンが好ましい。
【００４２】
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンおよび重合防止剤を含む上記結晶化溶媒の溶液（例えば、上記後処理での濃縮によって得られた濃縮液に上記結晶化溶媒を添加して得られる溶液等）を加熱（好ましくは７０℃〜８５℃、より好ましくは７５℃〜８５℃）し、次いで、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶が析出しない程度に濃縮（１５ｋＰａ〜３０ｋＰａ、好ましくは１５ｋＰａ〜２０ｋＰａ、７５℃〜８０℃、好ましくは７５℃〜７８℃）し、冷却（１５℃〜２０℃、好ましくは１５℃〜１７℃）することによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを結晶化することができる。
【００４３】
加熱の際に、脱色、金属性不純物類の除去の観点から、例えば、γアルミナ、活性炭等を添加してもよい。この際、必要に応じて、濾過を行うことが好ましい。
【００４４】
結晶化工程での収率は９６〜９８％である。
【００４５】
また、「Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを「重合防止剤（Ｂ）」と共存させる工程」によって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。すなわち、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの分解および重合を防止することができる。
【００４６】
例えば、上記結晶化工程において、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を濾取する際に、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤（Ｂ）と共存させることによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。
【００４７】
例えば、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶（粗結晶を含む）を「重合防止剤Ｂを含む溶液」で洗浄する。
【００４８】
「重合防止剤Ｂ」としては、上記定義の「重合防止剤Ａ」と同様のものを使用することができ、例えば、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルアニソールなどが挙げられ、経済性の観点より、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノールが好ましい。
【００４９】
２種類以上の重合防止剤を組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
重合防止剤Ｂの全使用重量は、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１ｇに対して０．００１ｇ〜０．５ｇ、好ましくは０．００５ｇ〜０．１ｇ、より好ましくは０．０１ｇ〜０．０５ｇである。
【００５１】
「重合防止剤Ｂを含む溶液」の溶媒としては、重合防止剤Ｂに対して高い溶解性を有し、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を洗浄することができれば特に限定はなく、例えば、酢酸エチル、トルエン、モノクロロベンゼンが好ましい。なかでも、洗浄による生成物の溶解損失を抑えることから、トルエン、モノクロロベンゼンが特に好ましい。
【００５２】
重合防止剤Ｂを含む溶液の溶媒の使用量は、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を洗浄することができる量であれば特に限定はなく、好ましくは、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して２〜６重量部である。
【００５３】
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを重合防止剤と共存させることによって、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの分解および重合を防止することができ、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。
【実施例１】
【００５４】
メタクリル酸（２９．５ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８５．５ｇ）および２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール（０．０５ｇ）を加え、次いで、−５±７℃（−１２℃〜２℃）の温度で塩化チオニル（４０．８ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１２．４ｇ）に４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（４８．０ｇ）を溶解した液を、−５±７℃（−１２℃〜２℃）の温度で先の反応溶液中に滴下し、同温度で１時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて原料（４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン）の消失を確認した。
１７％の炭酸ナトリウム水溶液（９０７ｇ）および酢酸エチル（３１０ｇ）の混合液中に先の反応溶液を滴下した。分液して有機相に活性炭（２．４ｇ）と１０％食塩水（７２０ｇ）を加え、セライト（６．７ｇ）をプレコートしたヌッチェで濾過し、ヌッチェを酢酸エチル（４３ｇ）で洗浄した。濾液を分液し、有機相に１０％食塩水（７２０ｇ）を加え、３５℃〜４０℃で保温した後、分液した。有機相を約３０ｋＰａ、内温８０℃以下で濃縮（酢酸エチル）し、モノクロロベンゼン（４９４ｇ）を加え、さらに濃縮した。濃縮液中の酢酸エチルの含量は０．８％であった。
濃縮液にモノクロロベンゼン（５９５ｇ）を加え、約７５℃でγアルミナ（６．５ｇ）を加え、１５分間攪拌後、濾過した。アルミナをモノクロロベンゼン（３３ｇ）で洗浄し、合わせたモノクロロベンゼン溶液を１５ｋＰａ、内温７５℃〜７８℃で濃縮した。モノクロロベンゼンの留出量が５１１ｍｌ〜５３８ｍｌとなった時点で濃縮を停止し、濃縮液を１５℃〜２０℃に冷却し、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶化を行った。結晶を濾取し、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール（０．７３ｇ）を溶解したモノクロロベンゼン（１５９ｇ）で洗浄した。結晶を乾燥し、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（５８．３４ｇ）を得た。収率８９％。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８７，３０６３，２９９２，２２２９，１６９３，１５２８，１３３０，１１７１，１１２９，１０５０，９２８，９０７，８５４ｃｍ−１．
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によれば、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体である、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定かつ高収率で製造することが可能となり、さらに、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを安定化することができる。その結果、ビカルタミドを高収率、高純度で安定して供給することができる。当該Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法は、ビカルタミドの工業的製造に有用である。