(57)【要約】【課題】  損傷した又は疾患のある線維軟骨を修復し又は再生する外科用器具又はインプラント及びかかる器具の製造方法を提供する。【解決手段】  植込み可能な組織修復器具（１０）はカバー（１２）及び組織再生材料（１４）を有する。カバーは頂部パネル（１６）と底部パネル（１８）を有し、組織再生材料はこれらの間に配置される。カバーは、先導縁部を横切って頂部及び底部パネル中へ延びる生体適合性材料の連続シートを有する。カバーは、頂部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って厚く且つその少なくとも一部より厚い。組織再生材料を被覆するパネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも厚い。外科用器具の製造方法も提供される。【選択図】        図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有するカバーと、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられた組織再生材料とを有する植え込み可能な組織修復器具であって、カバーは、先導縁部を横切って頂部パネル及び底部パネル内へ延びる生体適合性材料の連続シートを有し、カバーは先導縁部に沿って頂部パネルの少なくとも一部よりも厚く且つ底部パネルの少なくとも一部よりも厚く、組織再生材料を被覆する前記パネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも厚いことを特徴とする植え込み可能な組織修復器具。
【請求項２】
頂部パネルの少なくとも一部は、先導縁部の少なくとも一部に沿って底部パネルの少なくとも一部に平行であることを特徴とする請求項１記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項３】
頂部パネルと底部パネルは、後続縁部に沿って互いに接合されていることを特徴とする請求項１記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項４】
カバー及び組織再生材料のうちの少なくとも一方は、天然に産出する細胞外マトリックス材料を有することを特徴とする請求項１記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項５】
カバーは、小腸粘膜化組織のシートから成ることを特徴とする請求項４記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項６】
組織再生材料は、粉砕された小腸粘膜化組織を含むことを特徴とする請求項５記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項７】
先導縁部は、折り返し線から成ることを特徴とする請求項１記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項８】
前記装置は、半月板インプラントとして用いられるような寸法形状であることを特徴とする請求項１記載の植え込み可能な組織修復器具。
【請求項９】
先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有するカバーと、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられた組織再生材料とを有する植え込み可能な組織修復器具であって、カバーは、生体適合性材料の複数の薄層を有し、カバーの薄層のうちの幾つかは、先導縁部を横切って頂部パネル及び底部パネル内へ延びており、カバーは、頂部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って多くの薄層を有し、底部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って多くの薄層を有し、組織再生材料を被覆する前記パネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも多くの薄層を有することを特徴とする植え込み可能な組織修復器具。
【請求項１０】
先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有するカバーと、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられていて、第１の側部及び第２の側部を備えた組織再生材料とを有する植え込み可能な組織修復器具であって、カバーは、生体適合性材料の外側薄層群及び生体適合性材料の内側薄層群を有し、内側群の薄層は、組織再生材料の第１の側部上に延び、外側群の薄層は、先導縁部を横切り、内側群の薄層上及び組織再生材料の第２の側部上に延びていることを特徴とする植え込み可能な組織修復器具。
【請求項１１】
植え込み可能な修復器具を製造する方法であって、キャビティ、キャビティを包囲する表面及びキャビティから間隔を置いて位置する溝を有する金型を用意する工程と、生体適合性材料の第１のシートを、前記シートの一部がキャビティ内に受け入れられ、前記シートの一部が溝内に受け入れられた状態で金型の表面上に配置する工程と、組織再生材料をキャビティ内の第１のシートの一部上に配置する工程と、第１のシートを溝内の一部に沿って折り畳んで組織再生材料をシートで被覆する工程とを有することを特徴とする方法。
【請求項１２】
第１のシートを折り畳む前に生体適合性材料の第２のシートを組織再生材料の頂部上に配置する工程を更に有していることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生体適合性材料の第２のシートを配置すると共に生体適合性材料の第１のシート上を延びて溝内に延びるようにする工程を更に有し、折り畳み工程は、第１のシートと第２のシートの両方を溝内の一部に沿って折り畳んで組織再生材料を第１のシートと第２のシートの両方で被覆して第２のシートの２つの薄層が組織再生材料を被覆するようにする工程を含むことを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
生体適合性材料の第１のシートは、薄層から成ることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
生体適合性材料の第２のシートは、薄層から成ることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
植え込み可能な組織修復器具を製造する方法であって、キャビティ及びキャビティを包囲した表面を有する金型を用意する工程と、生体適合性材料の第１のシートをシートの一部がキャビティ内に受け入れられた状態で金型の表面上に配置する工程と、組織再生材料をキャビティ内の第１のシートの一部上に配置する工程と、生体適合性材料の第２のシートを組織再生材料上に配置する工程と、第１のシートを第２のシート上に折り重ねる工程とを有することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、マラビヤ等により２００２年７月１５日に出願された米国特許出願第１０／１９５，７９４号（発明の名称：Meniscus Regeneration Device and Method）の一部継続出願であり、この米国特許出願は、２００２年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／３８８，７１３号及び２００１年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／３０５，７８６号の権益主張出願であり、これら米国仮特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０００２】
本発明は一般に、損傷した又は疾患のある線維軟骨を修復し又は再生する外科用器具又はインプラント及びかかる器具の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関節軟骨は、滑膜性の連結（例えば、膝関節、股関節、肩関節等）の互いに向かい合った骨の表面を内張りする硝子軟骨の一種である。関節軟骨は、骨相互間のほぼ摩擦の無い関節運動を可能にすると共に関節に生じる圧縮力及び剪断力を吸収したり伝える役目を果たす。さらに、関節軟骨と関連した組織には神経が無いので、これら荷重吸収及び伝達機能は、健常な関節では痛みがない状態で生じる。
【０００４】
ヒトの関節は又、別の種類の軟骨、即ち、関節内線維軟骨が存在する。関節内線維軟骨は、関節円板の形態、即ち、関節の骨の接合面（関節軟骨）を分離する関節包中の線維軟骨のプレート又はリングとして存在する場合がある。かかる線維軟骨は、例えば顎関節中、椎骨相互間及び膝関節中に存在する。膝関節では、関節内線維軟骨は、半月板、即ち、大腿骨顆と脛骨プラトーとの間に位置する三日月形又は半月形の組織円板から成る。半月板は主として、膝関節中の圧縮力及び剪断力の衝撃を吸収するショックアブソーバとして機能する。半月板は又、膝関節の関節運動のための実質的に摩擦の無い表面を提供する。軟骨組織がもはや健常ではない場合、関節に消耗性の疼痛が生じる場合がある。軟骨の健常性は、疾患、加齢又は外傷により害される場合がある。疾患、加齢及び外傷の悪影響は、軟骨の断裂の形態又は軟骨マトリックスの破断の形態となる場合がある。
【０００５】
膝関節では、半月板は、捻転外傷の状態で損傷する場合が多い。これは又、経時的な反復衝撃で損傷される。半月板の変性症も又、加齢により生じる場合があり、ヒトの加齢につれて、半月板は、種々の場所で柔らかくなる場合があり、従ってしゃがんだりするようなありふれた動作によっても半月板の断裂が生じる場合がある。結果的に機能の部分的又は完全な損失を招く半月板のかかる変性又は外傷性断裂は、半月板のホワイト−ホワイトゾーン中に生じる場合が多い。かかる断裂の結果として、膝関節中の半月板組織の不安定な弁が短期で重度の関節疼痛及び固定を引き起こしたり長期において変形性関節症の原因となる機械的機能の損失を引き起こす。
【０００６】
半月板損傷を治療する一般的な外科手技としては、断裂修復及び半月板切除術が挙げられる。断裂修復は、断裂が半月板の血管レッドゾーン中のはっきりした長手方向垂直切開部である場合に最も一般的に行われる。基本的なストラテジは、半月板が荷重を支持している場合、断裂部のフェースの半径方向離隔を制限し又はなくすことにより断裂部を安定化させることである。断裂部のところでの半月板のフェースに近似させることにより半月板断裂を修復する多くの器具及び外科手技が存在する。かかる器具及び手技の例は、以下の米国特許明細書、即ち、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３及び特許文献１４に開示されている。
【０００７】
半月板切除術では、半月板の一部の外科的除去が行われる。かかる手技は一般に、半径方向断裂、水平方向断裂、血管ゾーン外部の垂直方向の長手方向断裂、複雑断裂又はデフィブリレーションの場合に行われている。半月板切除術は、患者に即座の免荷を提供するが、長期では、半月板の一部が無いことにより、顆面上の軟骨摩耗が生じる場合があり、最終的には関節の関節炎状態になる。さらに、切除組織が無血管ホワイト−ホワイトゾーンからのものであれば、半月板は、自己再生の可能性が僅かである。かくして、無血管ホワイト−ホワイトゾーンからの半月板組織の除去の結果として、半月板組織の部分又は永続的な損失が生じる場合があり、関節が変形性関節症に罹りやすくなる。
【０００８】
半月板切除術に続き半月板組織を再生させる試みが行われている。従来の試みとしては、外科的方法及びインプラントの使用が挙げられる。外科的方法は、滑膜剥離により又は血管接近チャネルを設けることにより無血管領域に血管分布をもたらすために用いられている。インプラントとしては、フィブリンクロット、半月板同種移植片（非特許文献１、非特許文献２）、合成生分解性ポリマーインプラント（細胞を有する場合又は細胞が無い場合がある）、少なくとも一部が形成のために架橋された精製天然繊維から作られたコラーゲン支承器具及び合成ポリマーで作られた支承構造体が挙げられる。
【０００９】
精製コラーゲンで作られた支承器具は、特許文献１５に記載されている。以下の米国特許、即ち、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０及び特許文献２１も又、損傷した半月板のための半月板増強器具を開示している。これら米国特許明細書の全ての記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００１０】
合成ポリマーで作られた支承器具は、非特許文献３及び非特許文献４に記載されている。合成ポリマーの医療用途も又、特許明細書及び特許出願明細書、例えば、特許文献２２、特許文献２３及び特許文献２４に開示されている。
【００１１】
半月板組織を再生させる従来の試みは、問題があった。半月板切開部の部位のところに血管分布状態をもたらすことは、失われる組織が非常に少ない一層安定した半月板断裂部については結果が良好であるが、組織損失が相当多い（例えば、半月板切除術に起因する）ところに血管分布をもたらすことは、常に合格レベルの結果をもたらすものではない。これについては、非特許文献５、非特許文献６を参照されたい。自己フィブリンクロットはぎりぎりのサイズの欠陥部の再生に当たっては有効な場合があるが、非特許文献７を参照されたい。フィブリンクロットの脆弱性は、十分に長期間の滞留を得るためにフィブリンクロットを取り扱ってこれを半月板本体に固定する上で臨床上の課題を提供している。これについては、非特許文献８を参照されたい。
【００１２】
半月板自家移植片では、疾患の転位、血管再生不良及び結果的に関節の不安定性をもたらす宿主細胞による浸潤と破壊の恐れがある。加うるに、自家移植片に置き換わった新たな組織は、通常の機能を回復するのに十分な品質のものではない場合がある。これについては、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１を参照されたい。
【００１３】
他の半月板インプラントは、手術及び固定中取り扱うのが難しい場合があり、又はin vivoにおける十分な滞留時間のための機械的性質が不十分な場合がある。
【００１４】
また、天然に産出する細胞外マトリックス（基質）（ＥＣＭ）を用いて組織修復及び再生のための支承構造を提供することが知られている。かかるＥＣＭの１つは小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）である。ＳＩＳは、多種多様な解剖学的欠陥及び外傷性損傷を修復し、支持しそして安定化させるために用いられる天然の生物材料として説明されている。ＳＩＳ材料は、ヒトの軟組織中に植え込まれると、その宿主の特質をモデル化するブタの小腸粘膜下組織から取り出される。さらに、ＳＩＳ材料は、宿主細胞を引き付け、組織再構築を支援する３次元構造及び生化学組成物を生まれつきのマトリックスに提供する。ＳＩＳ製品、例えばＯＡＳＩＳ（商標）及びＳＵＲＧＩＳＩＳ（商標）は、インディアナ州ブルーミングトン所在のクック・バイオテック・インコーポレーテッドから市販されている。
別のＳＩＳ製品、ＲＥＳＴＯＲＥ（登録商標）、オーソバイオロジック・インプラント（Orthobiologic Implant）は、インディアナ州ワーソー所在のデピュイ・オーソピーディックス・インコーポレイテッドから入手できる。デピュイ製品は、回旋筋手術中に使用可能であると説明されており、回旋筋腱が再生できるようにする再吸収可能なフレーム構造として提供される。ＲＥＳＴＯＲＥインプラントは、ブタの小腸粘膜下組織、清拭され、消毒滅菌されたコラーゲン質たんぱくで構成された天然に産出するＥＣＭから取り出される。他の生物学的分子、例えば成長因子、グリコサミノグリカン等も又、ＳＩＳ中に認められる。これについては、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８及び非特許文献１９を参照されたい。動物における９年間の前臨床試験中、インプラント、例えばＲＥＳＴＯＲＥ（登録商標）から宿主への感染の転位の発生数はゼロであった。オーソバイオロジック・インプラント（Orthobiologic Implant）は、免疫系の全身活動に悪影響を及ぼさなかった。これについては、非特許文献２０、非特許文献２１を参照されたい。
【００１５】
小腸粘膜下組織は利用可能であるが、他の粘膜下組織源は、組織の再構築に有効であることが知られている。これら源としては、胃、膀胱、消化器、呼吸器及び生殖器粘膜下組織が挙げられるが、これらには限定されない。加うるに、肝臓基底膜は、組織再構築に有効であることが知られている。これについては、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７及び特許文献２８を参照されたい。なお、これら米国特許明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。さらに、ＥＣＭは、ブタから取り出されている場合が最も多いが、これら種々のＥＣＭ材料をウシ及びヒツジ源を含むブタではない源から取り出すことができるということが知られている。加うるに、ＥＣＭ材料としては、粘膜固有層、粘膜筋板、緻密層（細胞層）、粘膜下神経叢及び粘膜下組織及び（又は）例えばＥＣＭ材料を取り出す源や剥離手技のような要因に応じた他の組織材料の部分層が挙げられる。
【００１６】
以下の特許文献、即ち、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５及び特許文献５６は、種々の組織の再生及び修復のためのＥＣＭの使用法を開示している。なお、これら米国特許明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【特許文献１】米国特許第６，３１９，２７１号
【特許文献２】米国特許第６，３０６，１５９号
【特許文献３】米国特許第６，３０６，１５６号
【特許文献４】米国特許第６，２９３，９６１号
【特許文献５】米国特許第６，１５６，０４４号
【特許文献６】米国特許第６，１５２，９３５号
【特許文献７】米国特許第６，０５６，７７８号
【特許文献８】米国特許第５，９９３，４７５号
【特許文献９】米国特許第５，９８０，５２４号
【特許文献１０】米国特許第５，７０２，４６２号
【特許文献１１】米国特許第５，５６９，２５２号
【特許文献１２】米国特許第５，３７４，２６８号
【特許文献１３】米国特許第５，３２０，６３３号
【特許文献１４】米国特許第４，８７３，９７６号
【特許文献１５】米国特許第６，０４２，６１０号
【特許文献１６】米国特許第５，７３５，９０３号
【特許文献１７】米国特許第５，６８１，３５３号
【特許文献１８】米国特許第５，３０６，３１１号
【特許文献１９】米国特許第５，１０８，４３８号
【特許文献２０】米国特許第５，００７，９３４号
【特許文献２１】米国特許第４，８８０，４２９号
【特許文献２２】米国特許第６，２２４，８９２号
【特許文献２３】米国特許第５，８４７，０１２号
【特許文献２４】米国特許第５，６７７，３５５号
【特許文献２５】米国特許第６，３７９，７１０号
【特許文献２６】米国特許第６，１７１，３４４号
【特許文献２７】米国特許第６，０９９，５６７号
【特許文献２８】米国特許第５，５５４，３８９号
【特許文献２９】米国特許第６，３７９，７１０号
【特許文献３０】米国特許第６，１８７，０３９号
【特許文献３１】米国特許第６，１７６，８８０号
【特許文献３２】米国特許第６，１２６，６８６号
【特許文献３３】米国特許第６，０９９，５６７号
【特許文献３４】米国特許第６，０９６，３４７号
【特許文献３５】米国特許第５，９９７，５７５号
【特許文献３６】米国特許第５，９９３，８４４号
【特許文献３７】米国特許第５，９６８，０９６号
【特許文献３８】米国特許第５，９５５，１１０号
【特許文献３９】米国特許第５，９２２，０２８号
【特許文献４０】米国特許第５，８８５，６１９号
【特許文献４１】米国特許第５，７８８，６２５号
【特許文献４２】米国特許第５，７３３，３３７号
【特許文献４３】米国特許第５，７６２，９６６号
【特許文献４４】米国特許第５，７５５，７９１号
【特許文献４５】米国特許第５，７５３，２６７号
【特許文献４６】米国特許第５，７１１，９６９号
【特許文献４７】米国特許第５，６４５，８６０号
【特許文献４８】米国特許第５，６４１，５１８号
【特許文献４９】米国特許第５，５５４，３８９号
【特許文献５０】米国特許第５，５１６，５３３号
【特許文献５１】米国特許第５，４６０，９６２号
【特許文献５２】米国特許第５，４４５，８３３号
【特許文献５３】米国特許第５，３７２，８２１号
【特許文献５４】米国特許第５，３５２，４６３号
【特許文献５５】米国特許第５，２８１，４２２号
【特許文献５６】米国特許第５，２７５，８２６号
【非特許文献１】ストールステイマー・ジー・ティー（Stollsteimer, G.T.）等，「メニスカル・アログラフト・トランスプランテーション：１−トゥ・ファイブ・イヤー・フォローアップ・オブ・２２ペイシエンツ（Meniscal allograft transplantation: a 1-to 5-year follow-up of 22 patients）」，アルスロスコピー（Arthroscopy），２０００年，１６（４）：ｐ．３４３〜３４７
【非特許文献２】ロデオ・エス・エー（Rodeo, S.A.），「メニスカル・アログラフツ−ホェア・ドゥー・ウィー・スタンド（Meniscal allografts--where do we stand）」，アメリカン・ジャーナル・オブ・スポーツ・メディシン（Am J Sports Med），２００１年，２９（２）：ｐ．２４６〜２６１）
【非特許文献３】クロンプメーカー・ジェイ（Klompmaker, J.）等，「メニスカル・リプレイスメント・ユージング・ア・ポーラス・ポリマー・プロステーシス：ア・プレリミナリー・スタディ・イン・ザ・ドッグ（Meniscal replacement using a porous polymer prosthesis:a preliminary study in the dog）」，バイオマテリアルス（Biomaterials），１９９６年，１７（２）：ｐ．１１６９〜１１７５
【非特許文献４】デグルート・ジェイ・エイチ（deGroot, J.H.）等，「ユース・オブ・ポーラス・ポリウレタンズ・フォー・メニスカル・リコンストラクション・アンド・メニスカル・プロステーシス（Use of porous polyurethanes for meniscal reconstruction and mensical prostheses）」，バイオマテリアルス（Biomaterials），１９９６年，１７（２）：ｐ．１６３〜１７３
【非特許文献５】アルノクツキー・エス・ピー（Arnoczky, S.P.）及びアール・エフ・ウォレン（R.F. Warren），「ザ・マイクロバスキュラチュア・オブ・ザ・メニスカス・アンド・イッツ・レスポンス・トゥー・インジュリー，アン・エクスペリメンタル・スタディ・イン・ザ・ドッグ（The microvasculature of the meniscus and its response to injury. An experimental study in the dog）」，アメリカン・ジャーナル・オブ・スポーツ・メディシン（Am J Sports Med），１９８３年，１１（３）：ｐ．１３１〜１４１
【非特許文献６】フォックス・ジェイ・エム（Fox, J.M.）、ケー・ジー・リンツ（K.G. Rintz）及びアール・ディー・フェルケル（R.D. Ferkel），「トレフィネーション・オブ・インコンプリート・メニスカル・テアーズ（Trephination of incomplete meniscal tears）」，アルスロスコピー（Arthroscopy），１９９３年，９（４）：ｐ．４５１〜４５５
【非特許文献７】アルノクツキー・エス・ピー（Arnoczky, S.P.）、アール・エフ・ウォレン（R.F. Warren）及びジェイ・エム・スピバック（J.M. Spivak），「メニスカル・リペア・ユージング・アン・エクソジェネオス・フィブリン・クロット，アン・エクスペリメンタル・スタディ・イン・ドッグ（Meniscal repair using an exogeneous fibrin clot. An experimental study in dog）」，ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ジョイント・サージャリー・アメリカン（J bone Joint Surg Am），１９８８年，７０（８）：ｐ．１２０９〜１２１７
【非特許文献８】ローデ・エス・エー（Rode, S.A.），「アスロスコピック・メニスカル・リペア・ウィズ・ユース・オブ・ジ・アウトサイド−イン・テクニーク（Arthroscopic meniscal repair with use of the outside-in technique）」，インストラクショナル・コース・レクチャーズ（Instr Course Lect），２０００年，４９，ｐ．１９５〜２０６
【非特許文献９】スウェイガルト・エム・エー（Sweigart, M.A.）及びケー・エー・アサナシオウ（K.A. Athanasiou），「トゥワード・ティシュー・エンジニアリング・オブ・ザ・ニー・メニスカス（Toward tissue engineering of the knee meniscus）」，ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng），２００１年，７（２）：ｐ．１１１〜１２９
【非特許文献１０】ボス・エー（Boss, A.）、ジェイ・クリムキエヴィクツ（J. Klimkiewicz）及びエフ・エイチ・フー（F.H. Fu），「テクニカル・イノベーション：クリエーション・オブ・ア・ペリフェラル・バスキュラライズド・トラフ・トゥー・エンハンス・ヒーリング・イン・クライオプリザーブド・メニスカル・アログラフト・リコンストラクション（Technical innovation:creation of a peripheral vascularized trough to enhance healing in cryopreserved meniscal allograft reconstruction）」，ニー・サージャリー・スポーツ・トラウマトロジー・アースロスコピー（Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc），２０００年，８（３）：ｐ．１５９〜１６２
【非特許文献１１】シーゲル・エム・ジー（Siegel, M.G.）及びシー・エス・ロバーツ（C.S. Roberts），「メニスカル・アログラフツ（Meniscal allografts）」，クリニックス・イン・スポーツ・メディシン（Clin Sports Med），１９９３年，１２９１：ｐ．５９〜８０
【非特許文献１２】ホッデ（Hodde）等，「ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.）」，１９９６年，２（３）：ｐ．２０９〜２１７
【非特許文献１３】ヴォイティック−ハービン（Voytik-Harbin）等，「ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー（J. Cell. Biochem）」，１９９７年，６７：ｐ．４７８〜４９１
【非特許文献１４】マクファーソン（McPherson）及びバディラック（Badylak），「ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.）」，１９９８年，４（１）：ｐ．７５〜８３
【非特許文献１５】ホッデ（Hodde）等，「エンドシーリアム（Endothelium）」，８（１）：ｐ．１１〜２４
【非特許文献１６】ホッデ（Hodde）及びハイルス（Hiles），「ウーンズ（Wounds）」，２００１年，１３（５）：ｐ．１９５〜２０１
【非特許文献１７】ハースト（Hurst）及びボナー（Bonner），「ジャーナル・オブ・バイオマテリアルス・サイエンス・ポリマー・エディション（J. Biomater. Sci. Polym. Ed.）」，２００１年，１２（１１）：ｐ．１２６７〜１２７９
【非特許文献１８】ホッデ（Hodde）等，「バイオマテリアル（Biomaterial）」，２００２年，２３（８）：ｐ．１８４１〜１８４８
【非特許文献１９】ホッデ（Hodde），「ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.）」，２００２年，８（２）：ｐ．２９５〜３０８
【非特許文献２０】オールマン（Allman）等，「トランスプラント（Transplant）」，２００１年，１７（１１）：ｐ．１６３１〜１６４０
【非特許文献２１】オールマン（Allman）等，「ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.）」，２００２年，８（１）：ｐ．５３〜６２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、一特徴では、カバー及び組織再生材料を有する植え込み可能な組織修復器具を提供する。カバーは、先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有する。組織再生材料は、頂部パネルと底部パネルとの間に配置されている。カバーは、先導縁部を横切って頂部パネル及び底部パネル内へ延びる生体適合性材料の連続シートを有する。カバーは先導縁部に沿って頂部パネルの少なくとも一部よりも厚く且つ底部パネルの少なくとも一部よりも厚い。組織再生材料を被覆するパネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも厚い。
【００１８】
本発明は、別の特徴では、カバー及び組織再生材料を有する植え込み可能な組織修復器具を提供する。カバーは、先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有する。カバーは、生体適合性材料の複数の薄層を有する。カバーの薄層のうちの幾つかは、先導縁部を横切って頂部パネル及び底部パネル内へ延びている。カバーは、頂部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って多くの薄層を有し、底部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って多くの薄層を有し、組織再生材料を被覆する前記パネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも多くの薄層を有する。
【００１９】
本発明は、別の特徴では、カバー及び組織再生材料を有する植え込み可能な組織修復器具を提供する。カバーは、先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有する。組織再生材料は、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられている。組織再生材料は、第１の側部及び第２の側部を備える。カバーは、生体適合性材料の外側薄層群及び生体適合性材料の内側薄層群を有する。内側群の薄層は、組織再生材料の第１の側部上に延びている。外側群の薄層は、先導縁部を横切り、内側群の薄層上及び組織再生材料の第２の側部上に延びている。
【００２０】
本発明は、別の特徴では、植え込み可能な修復器具を製造する方法を提供する。この方法は、キャビティ、キャビティを包囲する表面及びキャビティから間隔を置いて位置する溝を有する金型を用意する工程を有する。生体適合性材料の第１のシートを、前記シートの一部がキャビティ内に受け入れられ、前記シートの一部が溝内に受け入れられた状態で金型の表面上に配置する。組織再生材料をキャビティ内の第１のシートの一部上に配置する。第１のシートを溝内の一部に沿って折り畳んで組織再生材料をシートで被覆する。
【００２１】
植え込み可能な組織修復器具を製造する方法は、キャビティ及びキャビティを包囲した表面を有する金型を用意する工程を有する。生体適合性材料の第１のシートを金型の表面上に配置する。シートの一部をキャビティ内に収納する。組織再生材料をキャビティ内の第１のシートの一部上に配置する。生体適合性材料の第２のシートを組織再生材料上に配置する。次に、第１のシートを第２のシート上に折り重ねる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の組織修復器具は、損傷した又は疾患のある線維軟骨を効果的に修復し又は再生することができる。本発明の組織修復器具を半月板切除術利用した場合、半月板組織の部分又は永続的な損失は生じず、関節が変形性関節症に罹ることはない。また、組織損失は殆ど生じない。さらに、本発明の組織修復器具は、機械的な面で頑丈であり、剥離を生じることなく埋め込み中の取り扱い及び水和に耐えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の内容は、添付の図面を参照すると一層よく理解されよう。なお、図中、同一の参照符号は、同一の部分を示している。
【００２４】
本発明の原理を具体化した植え込み可能な組織修復器具又はインプラントが、図１〜図５、図８及び図９並びに図１６に示されている。図示の組織修復器具又はインプラント１０は、軟骨修復器具、特に半月板修復器具である。しかしながら、本発明の原理は、他の修復器具、例えば半月板以外の線維軟骨の血管を修復のために植え込まれるよう設計された修復器具に利用できることは理解されるべきである。
【００２５】
図９に示すように、図示の組織修復器具又はインプラント１０は、カバー１２及び組織再生材料１４の塊を有している。図示の組織修復器具又はインプラント１０では、組織再生材料１４の塊は、カバー１２内に封入されている。組織再生材料１４の図示の塊は、楔形をしており、頂点１５を有している。本発明は、請求項において別段の指定が無ければ、かかる楔形器具には限定されないことは理解されるべきである。インプラントが植え込まれる空間の形状は主として、インプラントの形状を定める。例えば、血管空間が或る特定の深さを持つ円形の形をしている場合、本発明の原理は、インプラントをその用途に適するよう用いることができる。
【００２６】
図１〜図５及び図９に示すように、カバー１２は、頂部又はパネル１６、底部又はパネル１８及び３つの側部２０，２２，２４を有している。部分１６，１８，２０，２２，２４は全て、図示の実施形態では一体である。カバー１２は、実質的に組織再生材料１４の楔の頂点１５のところに位置するその先導縁部に沿って折り返し線２６を更に有している。図５及び図９に示すようにカバーは、先導縁部２６に沿って実質的に平らであり、頂部パネル１６は、底部パネル１８に対し平行である。組織再生材料１４のところでは、頂部パネル１６は、図５に示す角度αをなして底部パネル１８から末広がりに広がっている。図示の実施形態では、角度αは、約３０°であるが、本発明は請求項において特段の指定が無ければ、パネル相互間の特定の角度関係には限定されないことは理解されるべきである。
【００２７】
図示の実施形態では、組織修復器具１０は、１対の外方に延びるタブ又はウイング２３，２５を更に有している。これらタブ又はウイング２３，２５は、カバー１２の一体延長部から成り、これらタブ又はウイングは、組織修復器具１０を生まれつきの組織、例えば半月板の生まれつきの部分に繋留するために設けられている。図８は、半月板２８に植え込まれた本発明の組織修復器具を示しており、組織３０が器具１０を生まれつきの半月板２８に取り付けた状態で示している。
【００２８】
カバー１２は図示の実施形態では、互いに取り付けられた複数の生再構築可能な材料のシートから成る。一般に、図９に示すように、２つの群をなすシート状薄層、即ち薄層の外側の群３２及び薄層の内側の群３４がある。外側薄層群３２は、頂部又は頂部パネル１４の長さ全体に沿って折り返し線２６を横切ると共にカバー１２の底部又は底部パネル１６の長さ全体に沿って延びている。外側薄層群３２は又、カバー１２の幅全体にわたって延びている。内側薄層群３４は、カバー１２の頂部又は頂部パネル１４の長さ及び幅に沿って折り返し線２６まで延びているに過ぎない。図９に示すように、内側薄層群３４は、図示の実施形態では折り返し線２６のところで二重になっている。しかしながら、内側薄層群３４のうち幾つか又は全てを二重にする必要はなく、インプラント１０の先導縁部２６のところ又はその近くで外側薄層３２の下に位置する縁部を有してもよいことは理解されるべきである。
【００２９】
かくして、外側薄層群３２は、組織再生材料１４の塊を被覆している。組織再生材料１４の塊の頂面３６は、二重になった内側薄層群３４と外側薄層群３２によって覆われている。インプラントの先導縁部２６は、二重になった内側薄層群３４を外側薄層群３２で被覆したものから成る。組織再生材料１４の塊の頂面３６の上に位置する頂部又は頂部パネル１６の部分は、厚さが組織再生材料の塊の残部を被覆している底部又は底部パネル１８の部分の３倍である。インプラント１０の先導縁部２６及び後続縁部３８は、厚さが組織再生材料１４の塊を被覆している底部又は底部パネル１８の部分の４倍である。先導縁部２６は、個々の薄層の露出縁部を呈しておらず、薄層の縁部は、インプラント１０の後続縁部３８のところで露出している。
【００３０】
図示の実施形態では、外側薄層群３２及び内側薄層群は各々、生体適合性且つ生再構築可能な材料の連続シートで構成された５つの層から成る。かくして、先導縁部２６及び後続縁部は各々、生体適合性且つ生再構築可能な材料の連続シートで構成された２０の層から成る。組織再生材料１４の塊の上に位置する頂部又は頂部パネル１６の部分は、連続した生体適合性且つ生再構築可能な材料の１５の層から成る。組織再生材料１４の塊の残部を被覆している底部又は底部パネル１８の部分は、生体適合性且つ生再構築可能な材料の５つの層から成っている。これら層の数は例示として与えられているに過ぎず、これよりも少ない又はこれよりも多い数の層を外側薄層群３２又は内側薄層群３４のいずれにも用いることができることは理解されるべきである。個々の層は、図９では３２Ａ〜３２Ｅ及び３４Ａ〜３４Ｅで示されている。説明を分かりやすくするため、図９は、カバーの幾つかの部分上にしか設けられていない個々の層を示していることは理解されるべきである。
【００３１】
図示の実施形態では、各層３２Ａ〜３２Ｅ及び３４Ａ〜３４Ｅは、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）のシートから成っている。外側薄層群３２及び内側薄層群３４を形成する各層は、全て以下に定義するように生体適合性ポリマー又は生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックス、例えば別の天然に産出する細胞外マトリックス材料を更に有してもよく又は変形例としてこれを有してもよい。各薄層群３２，３４は、均質の薄層から成っていてもよく、又は異種材料の層から成っていてもよい。例えば、米国特許出願第１０／１７２，３４７号（発明の名称：Hybrid Biologic-Synthetic Bioabsorbable Scaffolds）に開示されているものと同様な混成構成体を用いてもよい。なお、かかる米国特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。薄層群３２，３４は、かかる材料を単独で又は以下に定義するような生物活性剤、生物学的由来剤、細胞、生物学的潤滑剤又は生適合性無機材料と一緒に有してもよい。
【００３２】
「生体適合性ポリマー」は、合成ポリマーとバイオポリマー（例えば、コラーゲン）の両方を含むものである。生体適合性ポリマーの例としては、〔アルファ〕−ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、自己強化ＰＬＬＡ及び自己強化ＰＧＡ、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ又はＰＤＳと略記される）、ポリヒドロキシ酸、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ベータ−ヒドロキシブチレート）及び（ＰＨＢ）、ポリ（ＰＨＢ−ヒドロキシバレリアン酸）、偽ポリ（アミノ酸）又はポリイミノカルボネート、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、米国特許第６，３３３，０２９号及び同第６，３５５，６９９号に開示されているポリマー、任意他の生体吸収性且つ生体適合性ポリマー、人工インプラントの構成に利用されるポリマー又はコポリマーのコポリマー又は混合物（例えば、８５：１５のＰＬＬＡ：ＰＧＡ、９０：１０のＰＧＡ：ＰＬＬＡ又は非劣化性材料と組み合わされた上述の任意のポリマー又はコポリマー、或いは任意のコポリマー比の上述の任意の組合せ）が挙げられる。加うるに、新規な生体適合性且つ生再吸収性材料が開発されると、これらのうちの少なくとも幾つかは、整形外科用器具の有用な構成材料となることが期待される。上述の材料を例示としてのみ記載しており、本発明は、請求項において別段の指定が無ければ、任意特定の材料には限定されないことは理解されるべきである。
【００３３】
「生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックス」は、皮膚、動脈、静脈、心膜、心臓弁、硬膜、靭帯、骨、軟骨、膀胱、肝臓、胃、筋膜及び腸、アキレス腱（源が何であれ）から成る群から選択された生まれつきの組織に由来するマトリックスを含むものである。「天然に産出する生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックス」は、清拭され、処理され滅菌され及び任意的に架橋されたマトリックス材料を意味するものであるが、これは、天然の繊維を精製し、マトリックス材料を精製された天然繊維から改質する天然に産出する生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックスの定義には含まれない。「生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックス」という用語は、その定義に「細胞外マトリックス」を含む。
【００３４】
「天然に産出する細胞外マトリックス」又は「ＥＣＭ」は、脊椎動物組織に由来する組織修復及び再生のためのコラーゲンの支承構造を意味している。軟骨再生に使用できるかかるＥＣＭ材料の１つは、粘膜下組織、特に小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）である。本明細書で用いる「ＳＩＳ」は、特段の限定が無ければ、小腸粘膜下組織を含むものである。さらに、本明細書で用いる「ＥＣＭ」は、全てのＳＩＳ及び他の粘膜下組織源（例えば、ウシ、ヒツジ及びブタ源からの膀胱、胃及び肝臓組織）から作られた材料並びに肝臓基底膜に由来する材料（どのような源からのものであってもよい）を含むものである。本発明の目的上、これは、ＥＣＭを清拭し、剥離すると共に（或いは）粉砕し、ＥＣＭ内のコラーゲンを架橋し、ＥＣＭからフォーム又は他の構造を形成する天然に産出するＥＣＭの定義に含まれる。これは又、天然に産出するマトリックスの１以上のコンポーネント又はサブコンポーネントを完全に又は部分的に除去する天然に産出するＥＣＭの定義に含まれる。しかしながら、これは、生まれつきのコンポーネント又はサブコンポーネント（例えば、コラーゲン又は成長因子）を抽出し又は分離して精製し、これら抽出して精製したコンポーネント又はサブコンポーネントからマトリックス材料を改質する天然に産出するＥＣＭの定義には含まれない。また、ＳＩＳを参照するが、例えば源が何であれ（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ等）、他の天然の産出するＥＣＭ、例えば胃、膀胱、消化器、呼吸器及び生殖器粘膜下組織及び肝臓基底膜は本発明の範囲に含まれる。かくして、本願では、「天然に産出する細胞外マトリックス」又は「天然に産出するＥＣＭ」という用語は、清拭され、消毒され、滅菌され、そして任意的に架橋された細胞外マトリックス材料を意味するものである。
【００３５】
「生物活性剤」は、以下のもの、即ち、走化性薬剤、治療薬（たとえば、抗生物質、抗菌剤、ステロイド及び非ステロイド系鎮痛薬及び抗炎症薬、抗拒絶反応薬、例えば、免疫抑制剤及び抗がん剤）、種々のタンパク（例えば、短鎖ペプチド、活性又は不活性ペプチド、骨形態形成タンパク、高タンパク及びリポタンパク）、細胞付着媒介物質、生物学的に活性なリガンド、結合シーケンス、リガンド、種々の成長薬及び（又は）鑑別剤（例えば、表皮（上皮）成長因子、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＴＧＦ−β  Ｉ−ＩＩＩ、成長及び鑑別因子、血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、インシュリン様成長因子及び形質交換成長因子、副甲状腺、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、ｂＦＧＦ、ＴＧＦβスーパーファミリー因子、骨形質形成タンパク、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−１２、ソニックヘッジホッグ（ハリネズミ）、ＧＤＦ５（これはＢＭＰ−１４又はＭＰ−５２、或いはＣＤＭＰ−１とも呼ばれている）、ＧＤＦ６、ＧＤＦ−８、ＣＤＭＰ−２、ＣＤＭＰ−３、ＰＤＧＦ）、治癒応答中に生じる特定の成長因子又は他のプロセスのアップレギュレーションに影響を及ぼす小さな分子又はタンパク等価物（例えば、アリゾナ州タンパ所在のオーソロジック社から両方共入手できるＴＰ５０８及びChrysalin（登録商標））、テネイシン−Ｃ、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒブロネクチン、デュリン（decorin）、トロンボエラスチン、トロンビン由来ペプチド、ヘパリン結合ドメイン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、唯一の成分として又は適当なベクター、例えばウイルス構造に組み込まれた場合のＤＮＡ断片及びＤＮＡプラスミドのうち１以上を含む。他のかかる物質が整形外科分野において治療価値を有する場合、これら物質のうち少なくとも幾つかは、本発明で利用され、かかる物質は、別段の限定が無ければ、一又は複数の「生物活性剤」の意味に含まれるものと予想される。
【００３６】
「生物学的由来剤」は、次のもの、即ち、骨（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）及びその誘導体、例えば半月板組織及びその誘導体を含む軟骨（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、靭帯（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）及び誘導体、小腸組織例えば粘膜下組織を含む小腸組織の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、例えば粘膜下組織を含む胃組織の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、例えば粘膜下組織を含む膀胱組織の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、例えば粘膜下組織を含む消化器組織の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、例えば粘膜下組織を含む呼吸器の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、例えば粘膜下組織を含む生殖器組織の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、例えば肝臓基底膜を含む肝臓組織の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、皮膚の誘導体（自家移植片、同種移植片及び異種移植片）、血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）、血小板の少ない血漿、骨髄吸引液、脱イオン骨マトリックス、インシュリン用成長因子、全血、フィブリン及び血餅のうち１以上を含む。精製ＥＣＭ及び他のコラーゲン源も又、「生物学的由来剤」に含まれるものである。他のかかる物質が整形外科分野において治療価値を有する場合、これら物質のうち少なくとも幾つかは、本発明で利用され、かかる物質は、別段の限定が無ければ、一又は複数の「生物学的由来剤」の意味に含まれるものと予想される。上記の薬剤は例示として記載されているに過ぎず、本発明は、請求項に記載されていなければ特定のどの薬剤にも限定されないことは理解されるべきである。
【００３７】
「細胞」は、以下のもの、即ち、任意の結合組織細胞、軟骨細胞、線維軟骨細胞又は線維軟骨組織、例えば半月板及び椎間板（特に線維は）からの任意の細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、滑膜細胞、線維芽細胞（靭帯、腱、皮膚又は他の組織に由来する線維芽細胞を含む）、骨髄細胞、間葉細胞、間質細胞、幹細胞、胎児性幹細胞、脂質組織から取り出された前駆細胞、末梢血先祖細胞、成人、青年、新生児又は胎児組織から分離された幹細胞、遺伝子変換細胞、任意の結合組織細胞タイプと他の細胞の組合せ、軟骨細胞と他の細胞の組合せ、線維軟骨細胞と他の細胞の組合せ、骨細胞と他の細胞の組合せ、滑膜細胞と他の細胞の組合せ、線維芽細胞と他の細胞の組合せ、骨髄細胞と他の細胞の組合せ、間葉細胞と他の細胞の組合せ、間質細胞と他の細胞の組合せ、幹細胞と他の細胞の組合せ、胎児性幹細胞と他の細胞の組合せ、成人組織から分離された前駆細胞と他の細胞の組合せ、末梢血先祖細胞と他の細胞の組合せ、成人、青年、新生児又は胎児組織から分離された幹細胞と他の細胞の組合せ、遺伝子変換細胞と他の細胞の組合せのうち１以上を含む。他の細胞が整形外科分野において治療価値を有する場合、これら物質のうち少なくとも幾つかは、本発明で利用され、かかる物質は、別段の限定が無ければ、一又は複数の「細胞」の意味に含まれるものと予想される。例示的に説明すると、生きている細胞、例えば軟骨細胞が接種される実施形態のうちの一例では、めっきインプラントに後で生きている細胞を接種し、用いられる細胞のタイプについて適当な培地で包装するのがよい。例えば、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む細胞培地を、細胞のタイプ、輸送条件等に適当であると考えられる濃度で標準添加剤、例えば非必須アミノ酸、グルコース、アスコルビン酸、ピルビン酸ナトリウム、殺菌剤、抗生物質等と併用するのがよい。
【００３８】
「生物学的潤滑剤」としては、ヒアルロン酸及びその塩、例えばヒアルロン酸ナトリウム、グリコサミノグリカン、例えばデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸及びケラチン硫酸、滑液及び粘液性糖たんぱく（例えば、ルブリシン）としてビトロネクチン、トリボネクチン、関節軟骨表在ゾーンたんぱく、表面活性リン脂質、潤滑糖たんぱくＩ，ＩＩを含む滑液の成分、及び雄鶏とさかヒアルロン酸が挙げられる。「生物学的潤滑剤」は又、市販の製品、例えば、イスラエル国レホボット所在のバイオ−テクノロジー・ジェネラル（イスラエル）リミテッドにより製造されているＡＲＴＨＲＥＡＳＥ（商標）高分子量ヒアルロン酸ナトリウム、ニュージャージー州リッジフィールド所在のバイオマトリックス・インコーポレイテッドによって製造され、ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のワイエス−エアスト・ファーマセティカルズによって販売されているＳＹＮＶＩＳＣ（登録商標）Ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ２０、イタリア国パドゥア所在のＦＩＤＩＡ  Ｓ．ｐ．Ａ．，により製造されていて、ニューヨーク州ニューヨーク所在のサノフィ−シンセラボ・インコーポレイテッドから入手できるＨＹＬＡＧＡＮ（登録商標）ヒアルロン酸ナトリウム、ニュージャージー州ピーパック所在のファーマシア・コーポレイションから入手できる１％、１．４％及び２．３％（オフサルモロジック用）のＨＥＡＬＯＮ（登録商標）ヒアルロン酸ナトリウムを含むものである。他のかかる物質は、整形外科分野では治療的価値があれば、これら物質のうち少なくとも幾つかは、本発明に利用され、かかる物質は、もし別段の限定がなければ、１又は複数の「生物学的潤滑剤」の意味に含まれると予想される。
【００３９】
「生体適合性無機材料」としては、例えば、ヒドロシキアパタイト、全てのリン酸カルシウム、アルファ−リン酸三カルシウム、ベータ−リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウムの多形体、セラミック粒子及びかかる材料の組合せのような材料が挙げられる。かかる他の物質は整形外科分野において治療価値があれば、これら物質のうち少なくとも幾つかは、本発明に利用され、かかる物質は、もし別段の限定がなければ、１又は複数の「生体適合性無機材料」の意味に含まれると予想される。
【００４０】
インプラント１０のカバー１２は、以下の米国特許出願、即ち米国特許出願第１０／１９５，７１９号（発明の名称：Devices From Naturally Occurring Biologically Derived Materials）及び第１０／１９５，７９４号（発明の名称：Meniscus Regeneration Device and Method）に開示されているように硬化され又は強化されたものであるのがよく、これら米国特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００４１】
インプラント１０のカバー１２は又、米国特許出願第１０／１９５，３４４号（発明の名称：Unitary Surgical Device and Method）に記載されているように固定部材、例えば１本の生体吸収性縫合糸、生体吸収性とげ付きダート、生体吸収性タック、生体吸収性安全装置又は生体吸収性係止部材を更に有するのがよく、かかる米国特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００４２】
組織再生材料１４の塊が図６及び図７に示されている。図示の実施形態では、組織再生材料１４の塊は、楔形をしている。ただし、他の形状も本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。例えば、米国特許出願第１０／１９５，７９４号に開示されているように、組織再生材料の塊は、粉砕されたＳＩＳのロールから成っていてもよい。
【００４３】
図示の実施形態では、組織再生材料１４の塊は、マラビヤ等によって出願された米国特許出願第１０／１９５，３５４号（発明の名称：Porous Extracellular Matrix Scaffold and Method）に記載されているように粉砕状態のＳＩＳ材料又はＳＩＳフォームから成る。なお、かかる米国特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。組織再生材料１４の塊又はプラグは、所望の多孔性及び材料密度を備えた粉砕されると共に（或いは）凍結された天然に産出されるＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）を更に含むのがよく、又は変形例としてこれから成るのがよい。この塊又はプラグの材料密度及び（又は）多孔性は、細胞の移動及び増殖を制御するよう変えることができる。組織再生材料の塊に使用できる材料の追加の例としては、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）粉末、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）繊維、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）糸、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）メッシュ、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）織布、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）不織布、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）編組材料、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）溶液、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）ゲル、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）ペースト、ＥＣＭ（例えば、ＳＩＳ）フォーム及びかかる材料の組合せが挙げられる。ＳＩＳの粉末、溶液、ゲル及びペーストの形態に関し、材料を米国特許第５，３５２，４６３号（発明の名称：Tissue Graft for Surgical Reconstruction of a Collagenous Meniscus and Method Therefor）に記載されているように作製するのがよい。なお、かかる米国特許明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。加うるに、請求項により特段の限定がなければ、組織再生材料の塊は、単独で又はＥＣＭと組み合わされた生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックスを更に含んでいてもよい。さらに、組織再生材料の塊は、米国特許出願第１０／１９５，３４１号（発明の名称：Hybrid Biologics/Synthetic Porous Extracellular Matrix Scaffolds）及び同第１０／１７２，３４７号（発明の名称：Hybrid Biologic-Synthetic Bioabsorbable Scaffolds）に開示されているようにＥＣＭ又は生再構築可能なコラーゲン質組織マトリックスとの生体適合性ポリマーの混成物から成っていてもよい。なお、これら米国特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。ＥＣＭの形態について上述したリストにおける別の文献は、リストに入っている文献が全てではなく、例えば、ＥＣＭ不織布、ＥＣＭ糸及びＥＣＭフォームは全てＥＣＭ繊維を含んでもよいことを意味するよう解釈されてはならないことは理解されるべきである。
【００４４】
組織再生材料１４の塊は、上述したような生物活性剤、生物学的由来剤、細胞、生物学的潤滑剤又は生体適合性無機材料を更に含むのがよい。
【００４５】
図示の組織修復器具又はインプラント１０を製造する装置５０が図１０〜図１２に示されている。この装置５０は、金型５２、真空固定具５４、ニップル型継手５６、固定具ポスト５８及び固定具ベース６０を有している。金型５２は、キャビティ６２、キャビティ６２から間隔を置いて設けられた細長い溝６４及び金型の表面全体にわたって設けられた複数の通気孔を有している。通気孔６６は、金型の厚さを貫通して延び、真空固定具５４内に設けられたプレナム６８と連通している。ニップル型継手５６も又プレナム６８と連通している。適当なホース（図示せず）及び真空ポンプ（図示せず）が、通気孔６６を通ってプレナム６８に空気を引き込み、そしてニップル型継手５６を通って吸い出すようニップル型継手５６に連結されている。
【００４６】
金型キャビティ６２は、全体として組織再生材料１４の塊の形状に一致するよう形作られている。以下に詳細に説明するように、金型溝６４は、インプラント１０の折り返し線又は先導縁部２６を構成するために用いられる。
【００４７】
インプラント１０の製造工程が、図１３〜図１６に示されている。最初に、カバー材料、例えばＳＩＳの薄くて湿った可撓性シートの個々の層を互いに重ねて手で押して部分的に積層し、それにより外側薄層群３２を外側薄層シートの状態に形成する。図示の実施形態では、５枚の薄いＳＩＳシートを互いに層状に積み重ねて外側薄層群３２を外側薄層シートの状態に形成する。この外側薄層シート（即ち、外側薄層群３２）を次に金型５２の頂面上に敷く。外側薄層シートは、一般に金型５２の頂面全体を被覆するほど十分大きな面積を有している。真空は、外側薄層シートを金型の表面に引き付けてキャビティ６２内へ引き込む。外側薄層シートの一部も又、溝６４内に位置する。製造方法のこの工程の終わりでは、外側薄層シートは一般に、図１３に示すように金型５２の頂面の形状に一致する。
【００４８】
次に、組織再生材料１４の塊を図１４に示すように外側薄層によって内張りされたキャビティ６２内に配置する。組織再生材料の塊をあらかじめ形作ってもよく、又はばらばらな粒子から成っていてもよい。
【００４９】
次に、カバー材料、例えばＳＩＳの薄くて湿った可撓性シートの個々の層を互いに重ねて手で押して部分的に積層し、それにより内側薄層群３４を内側薄層シートの状態に形成する。図示の実施形態では、５枚の薄いＳＩＳシートを互いに層状に積み重ねて内側薄層群３４を内側薄層シート（即ち、内側薄層群３４）の状態に形成する。次に、この内側薄層シートを図１５に示すように外側薄層群の頂部及び組織再生材料１４の塊上に敷く。内側薄層シートは、一般に外側薄層群の表面全体及び組織再生材料１４の塊を被覆するほど十分大きな面積を有している。内側薄層シートを金型５２上に平らに敷くと、真空は、内側薄層シートを外側薄層シート及び組織再生材料の塊の表面に引き付ける。内側薄層シートの一部も同様に溝６４内に位置する。
【００５０】
次に、外側薄層シート及び内側薄層シートを溝６４内に受け入れられた部分に沿って組織再生材料１４の塊上に折り返す。図１６に示すように、その結果、先導縁部２６及び後続縁部３８のところにカバー材料の多くの層又は薄層を有する構造が得られる。
【００５１】
次に、未処理のインプラントを金型５２内に位置した状態で高圧で積層し、真空乾燥ベッド内の金型５２内に依然として位置した状態で乾燥させる。この乾燥工程は、依然として組織再生材料の塊を湿潤状態のままにするのがよい。次に、半完成状態のインプラントを凍結乾燥させて組織再生材料の塊を乾燥させるのがよい。最後に、カバーをトリムして図１〜図４に示すようなインプラントを形成する。標準の消毒及び滅菌法をこの方法により製造されたインプラントに利用できることが予想される。
【００５２】
インプラントを製造する上述の方法は、一例として提供されているに過ぎないことは理解されるべきである。本発明は、請求項に特段の記載が無ければ、特定の方法には何ら限定されない。
【００５３】
半月板切除術で除去された組織の量の相違を見込んで数種類の互いに異なる寸法形状のインプラント１０を利用できるようにすることが考えられる。したがって、これら互いに異なる寸法のインプラント１０を製造するよう数種類の互いに異なる金型が提供される。したがって、これら互いに異なるインプラントを製造するよう互いに数種類の異なる切断ダイも提供される。
【００５４】
上述の製造方法は、一例として提供されているに過ぎないことは理解されるべきである。本発明は、請求項に特段の記載が無れば、この方法には限定されない。
【００５５】
本発明のインプラントを使用するため、外科医は、部分半月板切除術を行って疾患のある又は損傷した半月板組織を除去する。インプラント１０を水和させ、次に欠陥部位に送り、そして縫合糸又は他の固定機構を用いて生まれつきの半月板組織に固定する。インプラント１０を関節鏡下で送るため、例えば次の米国特許出願、即ち、米国特許出願第１０／６１０，２８７号（発明の名称：Slide and Kit for Delivering Orthopaedic Implants）（２００３年６月３０日出願）及び米国仮特許出願第６０／４８３，８０４号（発明の名称：Instrument for Delivery of Implant）（２００３年６月３０日出願）に開示されているような装置を用いるのがよく、これら特許文献の開示内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。しかしながら、本発明は、請求項に特段の記載が無ければ、特定の手術法又は手術器械のどれにも限定されない。
【００５６】
十分な生まれつきの半月板組織があれば、ウイング２３，２５をインプラント１０から切断し、インプラントを図８に示すように固定することができる。存在する生まれつきの半月板組織が不十分であれば、例えば、インプラント１０を半月板２８の後角の近くに取り付ける場合、ウイング２３，２５のうち一方を切断し、他方を残しておくのがよい。図８Ａに示すように、外科医は次に、残りのウイング（図８Ａでは２５）を用いて、例えばウイング２５を通ってねじ７２を患者の脛骨７０内に挿入することにより、インプラントを直接患者の脛骨７０に固定することができる。
【００５７】
本発明のインプラントの使用は、米国特許出願第１０／１９５，６０６号（発明の名称：Cartilage Repair and Regeneration Device and Method）及び同第１０／１９５，３３４号（発明の名称：Cartilage Repair and Regeneration Scaffold and Method）に開示されているような生物学的潤滑剤を用いることにより達成できる。なお、これら米国特許出願明細書の開示内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００５８】
上述の方法に従って製造された組織修復器具又はインプラント１０を次のように試験した。装置をヤギの膝関節の半月板欠陥部内に植え込んだ。ヤギの膝関節及びインプラントを膝関節を約１３５°曲げた状態で試験装置内で配置した。膝関節を５°の曲げ／伸長により動かし且つ脛骨を前／後ろ方向に±１／８インチ並進させながら７０±３０ポンドの軸方向圧縮力を加えた。試験を間欠的なリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２）ミストの状態で２Ｈｚにおいて１００，０００サイクルについて行った。試験の終わりに、インプラントはその乾燥重量の６．９±１．３％しか失われなかった。先導縁部２６のところでのインプラントの剥離の発生回数はゼロであり、インプラントの周囲のところで剥離が生じたに過ぎなかった。しかしながら、インプラントは、縫合糸により剥離部位のところで互いに保持されていたので不合格ではなかった。
【００５９】
かくして、本発明のインプラントは、機械的な面で頑丈であり、剥離を生じることなく埋め込み中の取り扱い及び水和に耐えることができるはずである。
【００６０】
本発明の特定の実施形態のみを示したが、かかる実施形態の真の変形例及び改造例を想到できることは明らかである。例えば、インプラントの形状を、他の関節からの切除組織、例えば、顎関節中又は椎骨相互間の関節内軟骨の置換の際に使用できるよう変えることができる。さらに、当業者であれば、図示の実施形態の或る特定の追加を想到できることも又認識されよう。したがって、請求項に記載された本発明の範囲は、本発明の真の範囲に属するかかる全ての変形例、改造例及び追加例を包含するものである。
【００６１】
本発明の具体的な実施態様は、以下の通りである。
（１）先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有するカバーと、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられた組織再生材料とを有する植え込み可能な組織修復器具であって、カバーは、先導縁部を横切って頂部パネル及び底部パネル内へ延びる生体適合性材料の連続シートを有し、カバーは先導縁部に沿って頂部パネルの少なくとも一部よりも厚く且つ底部パネルの少なくとも一部よりも厚く、組織再生材料を被覆する前記パネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも厚いことを特徴とする植え込み可能な組織修復器具。
（２）頂部パネルの少なくとも一部は、先導縁部の少なくとも一部に沿って底部パネルの少なくとも一部に平行であることを特徴とする実施態様（１）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（３）頂部パネルと底部パネルは、後続縁部に沿って互いに接合されていることを特徴とする実施態様（１）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（４）カバー及び組織再生材料のうちの少なくとも一方は、天然に産出する細胞外マトリックス材料を有することを特徴とする実施態様（１）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（５）カバーは、小腸粘膜化組織のシートから成ることを特徴とする実施態様（４）記載の植え込み可能な組織修復器具。
【００６２】
（６）組織再生材料は、粉砕された小腸粘膜化組織を含むことを特徴とする実施態様（５）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（７）先導縁部は、折り返し線から成ることを特徴とする実施態様（１）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（８）前記装置は、半月板インプラントとして用いられるような寸法形状であることを特徴とする実施態様（１）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（９）先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有するカバーと、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられた組織再生材料とを有する植え込み可能な組織修復器具であって、カバーは、複数の生体適合性材料薄層を有し、カバーの薄層のうちの幾つかは、先導縁部を横切って頂部パネル及び底部パネル内へ延びており、カバーは、頂部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って多くの薄層を有し、底部パネルの少なくとも一部よりも先導縁部に沿って多くの薄層を有し、組織再生材料を被覆する前記パネルのうちの一方の少なくとも一部は、他方のパネルの一部よりも多くの薄層を有することを特徴とする植え込み可能な組織修復器具。
（１０）頂部パネルの少なくとも一部は、先導縁部の少なくとも一部に沿って底部パネルの少なくとも一部に平行であることを特徴とする実施態様（９）記載の植え込み可能な組織修復器具。
【００６３】
（１１）頂部パネルと底部パネルは、後続縁部に沿って互いに接合されていることを特徴とする実施態様（９）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（１２）カバー及び組織再生材料のうちの少なくとも一方は、天然に産出する細胞外マトリックス材料を有することを特徴とする実施態様（９）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（１３）薄層は、小腸粘膜化組織のシートから成ることを特徴とする実施態様（１２）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（１４）組織再生材料は、小腸粘膜化組織を含むことを特徴とする実施態様（１３）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（１５）先導縁部は、折り返し線から成ることを特徴とする実施態様（９）記載の植え込み可能な組織修復器具。
【００６４】
（１６）前記装置は、半月板インプラントとして用いられるような寸法形状であることを特徴とする実施態様（９）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（１７）先導縁部に沿って互いに接合された頂部パネルと底部パネルを有するカバーと、頂部パネルと底部パネルとの間に設けられていて、第１の側部及び第２の側部を備えた組織再生材料とを有する植え込み可能な組織修復器具であって、カバーは、生体適合性材料の外側薄層群及び生体適合性材料の内側薄層群を有し、内側群の薄層は、組織再生材料の第１の側部上に延び、外側群の薄層は、先導縁部を横切り、内側群の薄層上及び組織再生材料の第２の側部上に延びていることを特徴とする植え込み可能な組織修復器具。
（１８）頂部パネルの少なくとも一部は、先導縁部の少なくとも一部に沿って底部パネルの少なくとも一部に平行であることを特徴とする実施態様（１７）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（１９）頂部パネルと底部パネルは、後続縁部に沿って互いに接合されていることを特徴とする実施態様（１７）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（２０）カバー及び組織再生材料のうちの少なくとも一方は、天然に産出する細胞外マトリックス材料を有することを特徴とする実施態様（１７）記載の植え込み可能な組織修復器具。
【００６５】
（２１）外側群の薄層は、小腸粘膜化組織のシートから成ることを特徴とする実施態様（２０）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（２２）内側群の薄層は、小腸粘膜化組織のシートから成ることを特徴とする実施態様（２０）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（２３）組織再生材料は、小腸粘膜化組織を含むことを特徴とする実施態様（１７）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（２４）先導縁部は、折り返し線から成ることを特徴とする実施態様（１７）記載の植え込み可能な組織修復器具。
（２５）前記装置は、半月板インプラントとして用いられるような寸法形状であることを特徴とする実施態様（１７）記載の植え込み可能な組織修復器具。
【００６６】
（２６）植え込み可能な修復器具を製造する方法であって、キャビティ、キャビティを包囲する表面及びキャビティから間隔を置いて位置する溝を有する金型を用意する工程と、生体適合性材料の第１のシートを、前記シートの一部がキャビティ内に受け入れられ、前記シートの一部が溝内に受け入れられた状態で金型の表面上に配置する工程と、組織再生材料をキャビティ内の第１のシートの一部上に配置する工程と、第１のシートを溝内の一部に沿って折り畳んで組織再生材料をシートで被覆する工程とを有することを特徴とする方法。
（２７）第１のシートを折り畳む前に生体適合性材料の第２のシートを組織再生材料の頂部上に配置する工程を更に有していることを特徴とする実施態様（２６）記載の方法。
（２８）生体適合性材料の第２のシートを配置すると共に生体適合性材料の第１のシート上を延びて溝内に延びるようにする工程を更に有し、折り畳み工程は、第１のシートと第２のシートの両方を溝内の一部に沿って折り畳んで組織再生材料を第１のシートと第２のシートの両方で被覆して第２のシートの２つの薄層が組織再生材料を被覆するようにする工程を含むことを特徴とする実施態様（２６）記載の方法。
（２９）生体適合性材料の第１のシートは、薄層から成ることを特徴とする実施態様（２６）記載の方法。
（３０）生体適合性材料の第２のシートは、薄層から成ることを特徴とする実施態様（２８）記載の方法。
【００６７】
（３１）植え込み可能な組織修復器具を製造する方法であって、キャビティ及びキャビティを包囲した表面を有する金型を用意する工程と、生体適合性材料の第１のシートをシートの一部がキャビティ内に受け入れられた状態で金型の表面上に配置する工程と、組織再生材料をキャビティ内の第１のシートの一部上に配置する工程と、生体適合性材料の第２のシートを組織再生材料上に配置する工程と、第１のシートを第２のシート上に折り重ねる工程とを有することを特徴とする方法。
（３２）生体適合性材料の第２のシートを組織再生材料上に配置する工程は、生体適合性材料の１対の第２のシートを生体適合性材料の第１のシート上に配置する工程を含み、第１のシートを第２のシート上に折り重ねる工程は、第１のシートの一部をそれ自体の上に折り重ねる工程を含むことを特徴とする実施態様（３１）記載の方法。
（３３）第１のシートは、薄層から成り、第２のシートは、薄層から成ることを特徴とする実施態様（３１）記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明の原理を具体化した組織修復器具又はインプラントの斜視図であり、インプラントの頂面を示す図である。
【図２】図１の組織修復器具又はインプラントの斜視図であり、インプラントの底面を示す図である。
【図３】図１及び図２の組織修復器具又はインプラントの平面図である。
【図４】図１〜図３の組織修復器具又はインプラントの底面図である。
【図５】図１〜図４の組織修復器具又はインプラントの側面図である。
【図６】本発明の組織修復器具又はインプラントに用いることができる組織再生材料の一タイプの平面図である。
【図７】図６の組織再生材料の側面図である。
【図８】図１〜図５の組織修復器具又はインプラントの略図であり、ウイングが除去され、組織修復器具が半月板中の血管部位のところに植え込まれている状態を示す図である。
【図８Ａ】半月板の後角の近くの血管部位のところに植え込まれた図１〜図５の組織修復器具又はインプラントの略図であり、組織修復器具のウイングのうち一方が除去され、他方のウイングが患者の脛骨に固定された状態を示す図である。
【図９】図３の９−９線に沿って見た図１〜図５の組織修復器具又はインプラントの拡大断面図である。
【図１０】図１〜図５及び図９の組織修復器具又はインプラントを製造する装置の平面図である。
【図１１】図１０の１１−１１線に沿って見た組織修復器具の断面図である。
【図１２】図１０の１２−１２線に沿って見た図１０及び図１１の金型の断面図である。
【図１３】図１０〜図１２の金型の一部の拡大断面図であり、製造方法の一工程を示す図である。
【図１４】図１０〜図１２の金型の一部の拡大断面図であり、製造方法の後のほうの工程を示す図である。
【図１５】図１０〜図１２の金型の一部の拡大断面図であり、製造方法の後のほうの工程を示す図である。
【図１６】図１０〜図１２の金型の一部の拡大断面図であり、製造方法の後のほうの工程を示す図である。
【符号の説明】
【００６９】
１０  組織修復器具
１２  カバー
１４  組織再生材料
１６  頂部パネル
１８  底部パネル
２３，２５  タブ又はウイング
２６  先導縁部又は折り返し線
２８  半月板
３０  縫合糸
３２，３４  薄層
３８  後続縁部
５０  製造装置
５２  金型
６２  金型キャビティ
６４  溝
６６  エアベント
６８  プレナム
【図１】
2005193049.tif 000003
【図２】
2005193049.tif 000004
【図３】
2005193049.tif 000005
【図４】
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【図５】
2005193049.tif 000007
【図６】
2005193049.tif 000008
【図７】
2005193049.tif 000009
【図８】
2005193049.tif 000010
【図８Ａ】
2005193049.tif 000011
【図９】
2005193049.tif 000012
【図１０】
2005193049.tif 000013
【図１１】
2005193049.tif 000014
【図１２】
2005193049.tif 000015
【図１３】
2005193049.tif 000016
【図１４】
2005193049.tif 000017
【図１５】
2005193049.tif 000018
【図１６】
2005193049.tif 000019
【外国語明細書】
2005193049000001.pdf