(57)【要約】【課題】パーキンソン病などの治療、予防、改善薬として有効な、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物を提供する。【解決手段】式（１）【化１】2005104885.tif 000060［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基などを表す。  Ｒ4は式（２）【化２】2005104885.tif 000061（式中、Ｒ10およびＲ11は、独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基などを、Ｅは単結合、−Ｏ−などを、Ｂは単結合、脂肪族複素環、芳香族複素環などを、Ｑは水素原子、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基などを、ｎは１から１０の整数を表す。）を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005104885.tif 000058
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｒ4は式（２）
【化２】
2005104885.tif 000059
（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＲ5ＣＯ−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｏ−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＳ−（式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ｍは０から２の整数を表す。）を表す。
Ｂは単結合、置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｂが単結合以外を表わす時は、Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。
ｎは１から１０の整数を表す。）を表す。
ただし、Ｒ4が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有しフェニル環がフッ素原子、塩素原子または臭素原子により置換されていてもよいフェニルアルキル基である場合、Ｒ3が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であることはない。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｅが単結合である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｂが置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環である、請求項１または２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｂが置換または無置換の５または６員の脂肪族複素環である、請求項１〜３いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｑが水素原子、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基である、請求項１〜４いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なチアゾール誘導体に関する。これらの新規なチアゾール誘導体はパーキンソン病治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏することによって引き起こされる運動障害である。これまでパーキンソン病の治療はドーパミン前駆体L-DOPAによる補充療法が中心であったが、L-DOPAの長期服用により作用時間の短縮（wearing-off現象）や不安定化（On-off現象）、ジスキネジアなどの不随意運動障害や幻覚・妄想などの精神症状の発現が大きな問題となっている。これらL-DOPAの問題点は、L-DOPAの投与量や投与期間の長さに依存すると考えられていることから、発症初期よりドーパミン作動薬（ドーパミンD2 agonist）を使用することによって、L-DOPAの投与開始を遅らせ、投与量を減らすことが、パーキンソン病治療において重要だと考えられている。しかしながら、既存のドーパミン作動薬は服用初期の嘔吐・悪心、中期以降での効力不足などが問題点とされている。
セロトニン5-HT1A作動薬はうつ・不安などへの作用だけでなく、近年パーキンソン病などの運動障害に対しても改善作用を示す可能性が見出されている。実際に選択的セロトニン5-HT1A作動薬クエン酸タンドスピロンがパーキンソン病の運動障害を改善させることが報告されている。加えて、セロトニン5-HT1A作動薬はドーパミン刺激による嘔吐作用の抑制やL-DOPA長期療法時の作用時間の短縮などの副作用を軽減することが報告されている。したがって、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてL-DOPA作用時間の延長や併発するうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。
例えば、特許文献１にはパーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ADHD）などの治療薬として、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示すピリド[1,2-a]-ピラジン誘導体が、特許文献２には中枢神経系活性を有する三環式窒素原子含有化合物が開示されている。特許文献３にはドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にパーシャルアゴニスト作用を示すピペラジン、ピペリジン誘導体が開示されている。
また、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７には神経系薬剤としてテトラヒドロベンゾチアゾール化合物が開示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第００／１６７７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９０／１５０５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／２９３９７号パンフレット
【特許文献４】特開昭６１−１５５３７７号公報
【特許文献５】特開昭６２−０００４７３号公報
【特許文献６】特開昭６３−０１７８７２号公報
【特許文献７】米国特許第４９８８６９９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のように、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてL-DOPA作用時間の延長や併発するうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。すなわち本発明の課題は、パーキンソン病などの治療、予防、改善薬として有効な、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は
[１]式（１）
【０００７】
【化１】
2005104885.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｒ4は式（２）
【０００８】
【化２】
2005104885.tif 000003
（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＲ5ＣＯ−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｏ−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＳ−（式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ｍは０から２の整数を表す。）を表す。
Ｂは単結合、置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｂが単結合以外を表わす時は、Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。
ｎは１から１０の整数を表す。）を表す。
ただし、Ｒ4が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有しフェニル環がフッ素原子、塩素原子または臭素原子により置換されていてもよいフェニルアルキル基である場合、Ｒ3が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であることはない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
【０００９】
[２] Ｅが単結合である、[１]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[３] Ｂが置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環である、[１]または[２]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[４] Ｂが置換または無置換の５または６員環の脂肪族複素環である、[１]〜[３]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[５] Ｑが置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基である、[１]〜[４]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[６] [１]〜[５]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬、および
[７] [１]〜[５]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤に関する。
以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物はドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することが判明した。従って、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−メチル−１−ブテニルのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルまたは１−メチル−１−ブチニルのような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテンのような炭素原子数３から８の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては炭素原子数３から６の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１２】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えば前記のハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
【００１３】
アリール基としては、例えばフェニルまたはナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または6員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルなどが挙げられる。
置換アリール基および置換へテロアリール基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
また、これら置換基は隣り合う二つのものが結合して環を形成してもよく、そのような置換アリール基または置換へテロアリール基の具体例として置換フェニル基について示せば、次式
【００１４】
【化３】
2005104885.tif 000004
（上式中Ｒ６は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表されるような環の炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基なども挙げられる。なお、置換基が２個以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。
【００１５】
６から１６員の芳香族炭化水素環としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、またはアントラセン環の環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。
３から８員の脂肪族炭化水素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテンのような、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環の環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。好ましい脂肪族炭化水素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００１６】
３から１２員の脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪族複素環の環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゼパン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼピン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
上記の脂肪族複素環は環内にアミド結合もしくはイミド結合を有していてもよく、例えばこはく酸イミド基、グルタル酸イミド基等の５から６員の環状イミド基または環状アミド基などが挙げられる。より具体的には例えば次式のものが挙げられる。
【００１７】
【化４】
2005104885.tif 000005
好ましい脂肪族複素環としては、例えばピロリジンまたはピペリジンなどの５から６員のものが挙げられる。
【００１８】
上記の脂肪族炭化水素環および脂肪族複素環は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環および脂肪族炭化水素環（例えば前記の５から６員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えば次式で表わされるものを挙げることができる。
【００１９】
【化５】
2005104885.tif 000006
【００２０】
【化６】
2005104885.tif 000007
【００２１】
【化７】
2005104885.tif 000008
（上記式中、実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表し、Ｅ'は＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表す。Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基、窒素原子の保護基または上記で例示した置換アルキル基を表わす。）
【００２２】
５から１２員の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾリン、チアゾリン、オキサジアゾリン、トリアゾールまたはテトラゾールの環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものなどが挙げられる。
上記の芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような他の環としては、上記脂肪族複素環で説明した「他の環」と同じものが挙げられる。そのような縮合複素環の具体例としては、例えばキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンなどを挙げることができる。好ましくは９から１０員のものが挙げられる。
置換された６から１６員の芳香族炭化水素環、置換された３から８員の脂肪族炭化水素環、置換された３から１２員の脂肪族複素環、および置換された５から１２員の芳香族複素環における置換基としては、前記の置換アリール基および置換へテロアリール基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００２３】
置換アミノ基の置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、アセチル、プロピオニル、またはブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、ベンゾイル、またはナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素数７以下のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換アミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００２４】
置換カルバモイル基における置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、アセチル、プロピオニル、またはブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、またはベンゾイルまたはナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基などが挙げられる。置換カルバモイル基の具体例としては、例えばモノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、アセチルカルバモイル基、またはベンゾイルカルバモイル基などが挙げられる。
【００２５】
置換アルキルオキシカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、および置換アルキルスルホニル基における置換基としては、前記の置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基と同じ基が挙げられる。
置換アリールカルボニル基における置換基としては、前記の置換アリール基および置換へテロアリール基における置換基と同じ基が挙げられる。
ｎは１から１０の整数を表わし、好ましくは１から６が挙げられる。
窒素原子の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの置換または無置換のアルキルオキシカルボニル、アセチルなどのアシル、またはp-トルエンスルホニルなどのアリールスルホニルなどが挙げられる。
【００２６】
本発明化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。また、本発明化合物（１）のうち（１０２）であらわされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の式に示す方法によって製造することができる。
製造法１（アミノ基のアルキル化）
【００２７】
【化８】
2005104885.tif 000009
（式中、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記のとおりであり、ＬＧは脱離基を表す。）
脱離基ＬＧとしては、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシまたはメシルオキシなどのアシルオキシ基、またはスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００２８】
本発明化合物（１）のうち（１０２）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１００）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。さらに、本発明化合物（１）またはその塩は、化合物（１０２）またはその塩を化合物（１０３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２９】
本発明化合物（１）のうち、式（１０６）および（１０９）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法２（アミドの還元）
【００３０】
【化９】
2005104885.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を表す。Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）
化合物（１００）またはその塩を化合物（１０４）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（１０５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニルまたはオキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、またはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（１０５）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムまたはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１０６）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（１０６）を得ることができる。
【００３１】
化合物（１０６）またはその塩を化合物（１０７）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（１０８）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニルまたはオキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、またはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（１０８）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムまたはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１０９）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（１０９）を得ることができる。
【００３２】
本発明化合物（１）のうち、式（１０６）および（１０９）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法３（還元的アミノ化）
【００３３】
【化１０】
2005104885.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１およびＲ２２は前記と同じ意味を表わす。）
化合物（１０６）またはその塩は、化合物（１００）またはその塩を化合物（１１０）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いることができ、化合物（１００）と化合物（１１０）はそのまま混合しても、またはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸等のプロトン性極性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
化合物（１０９）またはその塩は、化合物（１０６）またはその塩を化合物（１１１）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いることができ、化合物（１０９）と化合物（１１１）はそのまま混合しても、あるいはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸等のプロトン性極性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００３４】
本発明化合物（１）のうち（１００）であらわされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法４（アミノ基のアルキル化）
【００３５】
【化１１】
2005104885.tif 000012
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記のとおりであり、ＬＧは脱離基を表す。）
脱離基ＬＧとしては、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシまたはメシルオキシなどのアシルオキシ基、またはスルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式（２００）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.），1987年，第30巻，ｐ．494、国際公開第０２／２２５９０号パンフレットなど）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
【００３６】
本発明化合物（１）のうち（１００）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（２００）またはその塩を化合物（２０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３７】
本発明化合物（１）のうち（１００）であらわされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法５（還元的アミノ化）
【００３８】
【化１２】
2005104885.tif 000013
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を表わす。）
一般式（３００）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、国際公開第０２／２２５９０号パンフレットなど）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
化合物（１００）またはその塩は、化合物（３００）またはその塩を化合物（３０１）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いることができ、化合物（３００）と化合物（３０１）はそのまま混合しても、あるいはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸等のプロトン性極性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００３９】
本発明化合物（１）のうち、式（２０５）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法６（アミドの還元）
【００４０】
【化１３】
2005104885.tif 000014
（式中、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、ｎ、ＢおよびＱは前記と同じ意味を、Ｅ0は単結合または−ＮＲ5（式中、Ｒ5は前記と同じ。）を表す。）
化合物（２００）またはその塩を化合物（２０３）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（２０４）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニルまたはオキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、またはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（２０４）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムまたはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（２０５）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（２０５）を得ることができる。
【００４１】
本発明化合物（１）のうち、式（２０５）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法７（還元的アミノ化）
【００４２】
【化１４】
2005104885.tif 000015
（式中、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｅ0、ｎ、ＢおよびＱは前記と同じ意味を表す。）
化合物（２０５）またはその塩は、化合物（２００）またはその塩を化合物（２０６）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いることができ、化合物（２００）と化合物（２０６）はそのまま混合しても、またはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸等のプロトン性極性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
【００４３】
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【００４４】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチルまたはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照］あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００４５】
本発明化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（１）には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
【００４６】
さらに本発明の範囲には本発明化合物（１）のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００４７】
本発明化合物は、ドーパミンアゴニスト作用などの薬理作用を有する。それゆえ、ドーパミン神経が介在する疾患、例えば、パーキンソン病、不安症、うつ病、高血圧、随伴高血圧、および精神分裂病などの治療または予防に有用である。さらに、本発明化合物は、セロトニンアゴニスト作用などの薬理作用も有しているため、パーキンソン病における運動障害、不安障害、うつ症状、痴呆症状；気分障害；強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群、晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病、線条体黒質変性症や進行性核上性麻痺、小脳変性疾患などの運動障害の治療または予防にも有用である。さらに、過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。
【００４８】
医療目的には、本発明の化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
【００４９】
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが、例えばパーキンソン病、精神分裂病、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安、その他の運動障害といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
【００５０】
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
以下の化学式においてＭｅはメチルを、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを表す。
【実施例１】
【００５１】
メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５２】
【化１５】
2005104885.tif 000016
１−１）
ピペリジン−２−イルメタノール（２．２３ｇ，  １９  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、クロロぎ酸メチル（２．２４ｍＬ，  ２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、メチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１６ｇ）を無色オイルとして得た。
【００５３】
１−２）
メチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１６ｇ，  １８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５  ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（６．３２  ｍＬ）、トリエチルアミン（６．３４  ｍＬ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（７．２４ｇ，  ４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；  １５０  ｇ，  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１，  ４／１，  ２／１）にて精製し、メチル  ２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．１８  ｇ）を薄黄色オイルとして得た。
【００５４】
１−３）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（３３９  ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．０  ｍＬ）に酢酸（１．０  ｍＬ）、メチル  ２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３４２ ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（５０３ ｍｇ，  ８．０  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応終了後、１０ ％ 炭酸カリウム水溶液中へ注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；  １５  ｇ，  クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝２００／２．５／２，  ２００／３／２，  ２００／３．５／２，  ２００／４／２，  ２００／５／２）にて精製し、メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２７７  ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
【００５５】
１−４）
メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート(30 mg, 0.093 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 mL)にトリエチルアミン(19 μL, 0.139 mmol)、無水酢酸(13 μL, 0.139 mmol)を加え、-10 ℃にて一晩静置した。反応終了後、反応系をクロロホルムで希釈し、10 % 炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜３０／１）にて精製し、メチル  ２−｛［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート(31 mg)を得た。
【００５６】
１−５）
メチル  ２−｛［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３１  ｍｇ，  ０．０８５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０  ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  ０．３０  ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  ０．３０  ｍＬ）追加し、室温にて２時間攪拌した。その後、メタノールをゆっくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（７．０  ｍＬ）と６Ｎ−塩酸（１．０  ｍＬ）を加え８０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１／１〜２０／１／１）にて精製し、メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１４  ｍｇ）を得た。
IR(cm-1); 1018, 1049, 1095, 1149, 1259, 1367, 1444, 1525, 1678
【実施例２】
【００５７】
メチル  ３−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５８】
【化１６】
2005104885.tif 000017
実施例１と同様にして、実施例２の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1051, 1153, 1187, 1236, 1261, 1444, 1525, 1684
【実施例３】
【００５９】
メチル  ４−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００６０】
【化１７】
2005104885.tif 000018
実施例１と同様にして、実施例３の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1047, 1081, 1186, 1230, 1369, 1448, 1525, 1683
【実施例４】
【００６１】
メチル  ２−｛２−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００６２】
【化１８】
2005104885.tif 000019
実施例１と同様にして、実施例４の化合物を製造した。
保持時間：１３．６分
【実施例５】
【００６３】
メチル  ３−｛２−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００６４】
【化１９】
2005104885.tif 000020
実施例１と同様にして、実施例５の化合物を製造した。
保持時間：１１．４分
【実施例６】
【００６５】
メチル  ４−｛２−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００６６】
【化２０】
2005104885.tif 000021
実施例１と同様にして、実施例６の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1085, 1218, 1243, 1276, 1373, 1446, 1525, 1684
【実施例７】
【００６７】
メチル  ２−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００６８】
【化２１】
2005104885.tif 000022
７−１）
２−ピリジンプロパノール（５．０  ｇ，  ３６．５  ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２０  ｍＬ）に、酸化白金（３３％含水、５００  ｍｇ）を加え、室温にて４時間、オートクレーブを用いて水素添加した（５０ｋｇ／ｃｍ２）。反応終了後、反応混合物をセライトろ過したのち、溶媒を減圧濃縮し、さらにトルエンを加え溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ−塩酸−ジエチルエーテル溶液（４０  ｍＬ）と２−プロパノール（５．０  ｍＬ）を加え、生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、３−ピペリジン−２−イルプロパン−１−オール塩酸塩（６．３３  ｇ）を白色固体として得た。
【００６９】
７−２）
３−ピペリジン−２−イルプロパン−１−オール塩酸塩（２．０  ｇ，  １１  ｍｍｏｌ）を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４０  ｍＬ）に加え、引き続き室温でクロロぎ酸メチル（１．３  ｍＬ，  １７  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。反応混合物を１０分間攪拌後、１，４−ジオキサンを留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、メチル  ２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０３  ｇ）を淡褐色オイルとして得た。
【００７０】
７−３）
メチル  ２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．２  ｍＬ，  ３０  ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（４．７７  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系を水へ注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％  硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、メチル  ２−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５２  ｇ）を無色オイルとして得た。
【００７１】
７−４）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（３３８  ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．０  ｍＬ）に酢酸（１．０  ｍＬ）、メチル  ２−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９８ ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（３７８ ｍｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、濃縮残渣に１０ ％ 炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）にて精製し、メチル  ２−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２５  ｍｇ）を褐色オイルとして得た。
【００７２】
７−５）
メチル  ２−｛３−［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１の１−４）と同様にして、実施例７の７−５）の化合物を製造した。
７−６）
実施例１の１−５）と同様にして、実施例７の化合物を製造した。
保持時間：３６．７分
【実施例８】
【００７３】
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００７４】
【化２２】
2005104885.tif 000023
実施例７と同様にして、実施例８の化合物を製造した。
IR(cm-1); 958, 1153, 1238, 1261, 1373, 1411, 1444, 1523, 1684
【実施例９】
【００７５】
メチル  ４−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００７６】
【化２３】
2005104885.tif 000024
実施例７と同様にして、実施例９の化合物を製造した。
保持時間：２３．７分
【実施例１０】
【００７７】
メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【００７８】
【化２４】
2005104885.tif 000025
１０−１）
プロリン（１５．４  ｇ，  １３４  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６０  ｍＬ）に２Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液（２００  ｍＬ）を加え氷冷した。クロロぎ酸メチル（３１．６  ｇ，  ３３４  ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をクロロホルムにて洗浄した。水層に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、１−（メトキシカルボニル）プロリン（２３．０  ｇ）を得た。
【００７９】
１０−２）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（３３０  ｍｇ，  １．９  ｍｍｏｌ）、１−（メトキシカルボニル）プロリン（３３７  ｍｇ，  １．９  ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０  ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５  ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４０５  ｍｇ，  ３．０  ｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５００／１０／２，  ３００／１０／３）にて精製を行い、メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０  ｍｇ）を得た。
【００８０】
１０−３）
メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０  ｍｇ，  １．２６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に１．１５  Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（３．０  ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。その後１．１５  Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体を適宜追加（計９ｍＬ）し反応を完結させた。反応終了後、メタノール（５．０  ｍＬ）をゆっくりと加えた後、濃縮した。残渣にメタノール（５．０  ｍＬ）と４Ｎ−塩酸（１．０  ｍＬ）を加え４０分還流したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５００／１０／２，  ３００／１０／３）にて精製をし、メチル  ２−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１０５  ｍｇ）を得た。
【００８１】
１０−４）
メチル  ２−｛［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１の１−４）と同様にして、実施例１０の１０−４）の化合物を製造した。
１０−５）
実施例１の１−５）と同様にして、実施例１０の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1051, 1105, 1117, 1194, 1383, 1448, 1525, 1682
【実施例１１】
【００８２】
メチル  ３−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【００８３】
【化２５】
2005104885.tif 000026
実施例１０と同様とにして、実施例１１の化合物を製造した。
保持時間：５．５分
【実施例１２】
【００８４】
メチル  ２−｛２−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【００８５】
【化２６】
2005104885.tif 000027
１２−１）
１−（メトキシカルボニル）プロリン（２７０  ｍｇ，  １．５６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０  ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１５  Ｍ，  ３．０  ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）をゆっくり加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、メチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１０  ｍｇ）を得た。
【００８６】
１２−２）
メチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０  ｇ，  ６．２  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０  ｇ，  ３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０  ｍＬ）に氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．８  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １／１０〜１／１）にて精製し、メチル  ２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８８  ｇ）を得た。
【００８７】
１２−３）
メチル  ２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート(2.0 g, 6.4 mmol) 、シアン化ナトリウム(620 mg, 12.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50 mL)を80℃にて、3時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去し、メチル  ２−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート(800 mg)を得た。
【００８８】
１２−４）
メチル  ２−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート(236 mg, 1.4 mmol)のジクロロメタン溶液(5.0 mL)を-78℃まで冷却した後、1.0Mのジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液(2.5mL)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(1.0 mL)、10%ロシェル塩水溶液(2.0 mL)を加え20分攪拌した後、クロロホルムによる抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／１〜１／２）にて精製し、メチル  ２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート(100 mg)を得た。
【００８９】
１２−５）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(100 mg, 0.59 mmol)、メチル  ２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート(100 mg, 0.59 mmol)のメタノール溶液(5.0 mL)に氷冷下、酢酸(103 μL)、シアノ水素化ほう素ナトリウム(123 mg, 1.8 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、クロロホルムによる抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝500／10／1〜200／10／1）にて精製を行い、メチル  ２−｛２−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(33 mg)を得た。
【００９０】
１２−６）
メチル  ２−｛２−［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１の１−４）と同様にして、実施例１２の１２−６）の化合物を製造した。
１２−７）
実施例１の１−５）と同様にして、実施例１２の化合物を製造した。
IR(cm-1); 966, 1111, 1192, 1308, 1385, 1450, 1525, 1680
【実施例１３】
【００９１】
メチル  ３−｛２−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【００９２】
【化２７】
2005104885.tif 000028
実施例１０と同様にして、実施例１３の化合物を製造した。
IR(cm-1); 974, 1111, 1122, 1192, 1394, 1452, 1541, 1686
【実施例１４】
【００９３】
メチル  ２−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【００９４】
【化２８】
2005104885.tif 000029
１４−１）
メチル  ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート(1.6 g, 10 mmol) 、トリエチルアミン(3.0 g, 30 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(17mL)を水冷した後、三酸化硫黄ピリジン錯体(2.4 g, 15 mmol)を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液を５％ 硫酸水素カリウム水溶液中に注加し、さらに塩化ナトリウムを加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5〜1／1）にて精製し、メチル  ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート(0.8 g)を得た。
【００９５】
１４−２）
水素化ナトリウム (127 mg, 5.3 mmol)のトルエン懸濁液(10 mL)を氷冷した後、トリエチルホスホノアセテート (1300 mg, 5.8 mmol) のトルエン溶液(7.0 mL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。これを氷冷した後、メチル  ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート(760 mg, 4.8 mmol) のトルエン溶液(5.0 mL)を加え1時間攪拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5）にて精製を行い、メチル  ２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート (498 mg)を得た。
【００９６】
１４−３）
メチル  ２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート(498 mg, 2.2 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に10%パラジウム炭素(50 % wet, 200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過した後、濾液を濃縮し、メチル  ２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(440 mg)を得た。
【００９７】
１４−４）
メチル  ２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(430 mg, 1.87 mmol)のメタノール溶液(3.0 mL)に1N-水酸化リチウム水溶液(3.0 mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムにて洗浄した。水層に5% 硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性とした後、クロロホルムによる抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、３−[1−（メトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル]プロピオン酸(380 mg)を得た。
【００９８】
１４−５）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（１９３  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）、３−[1−（メトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル]プロピオン酸（２３０  ｍｇ，  １．１４  ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０  ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８７  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２０２  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５００／５／２〜２００／１０／１）にて精製を行い、メチル  ２−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（３７５  ｍｇ）を得た。
【００９９】
１４−６）
メチル  ２−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（３７０  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１５  Ｍ，  ６．９  ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。その後ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（３．０  mＬ）追加し、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、メタノール（５．０  ｍＬ）をゆっくりと加えた後、濃縮した。残渣にメタノール（５．０  ｍＬ）と４Ｎ−塩酸（１．０  ｍＬ）を加え４０分還流したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５００／１０／２〜３００／１０／３）にて精製し、メチル  ２−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０  ｍｇ）を得た。
【０１００】
１４−７）
メチル  ２−｛３−［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１の１−４）と同様にして、実施例１４の１４−７）の化合物を製造した。
１４−８）
実施例１の１−５）と同様にして、実施例１４の化合物を製造した。
保持時間：７．９分
【実施例１５】
【０１０１】
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１０２】
【化２９】
2005104885.tif 000030
１５−１）
水素化リチウムアルミニウム(26.0g, 0.68 mol)のテトラヒドロフラン懸濁液(400 mL)を還流しているところへ、メチル  １−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート(91.0g, 0.39 mol)のテトラヒドロフラン溶液(400 mL)を30分かけて滴下した後、5時間還流した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(30mL)、水(60mL)、1N-水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の順に加え2時間攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え反応溶液を乾燥させた後、セライトを用いてろ過、溶媒を減圧留去することで（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール(74.6g)を得た。
【０１０３】
１５−２）
オキサリルクロライド(9.95 g, 784 mmol)の塩化メチレン溶液(180mL)を-78℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド(10.2 g, 130 mmol)を加えた後、-78℃にて20分攪拌した。（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール(10.0 g, 52.3 mmol)の塩化メチレン溶液(20mL)を、反応系へ15分かけて滴下した後-40〜-30℃程度に昇温し、20分攪拌した。再び-78℃まで冷却後、トリエチルアミン (26.5 g, 261 mmol)を加え、室温まで昇温した。反応液に水を加え、塩化メチレンによる抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去することで１−ベンジルピロリジン−３−カルバルデヒド(9.9g)を得た。
【０１０４】
１５−３）
氷冷下、水素化ナトリウム(1.36 g, 56.9 mmol)のトルエン懸濁液(30 mL)にジエチルホスホノ酢酸エチル(13.9g, 62.0 mmol)のトルエン溶液(20 mL)を15分かけて滴下した後、１−ベンジルピロリジン−３−カルバルデヒド(9.80g, 51.7 mol)のトルエン溶液(40 mL)を10分かけて滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝100／0〜1／1）にて精製し、エチル  （２Ｅ）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アクリレート(11.6g)を得た。
【０１０５】
１５−４）
エチル  （２Ｅ）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アクリレート(30g, 115 mmol)のエタノール溶液(200 mL)に10 % パラジウム炭素(50 % wet, 5 g)、ぎ酸アンモニウム(35g, 555mmol)を加え、還流した。2時間ごとに10 % パラジウム炭素(50 % wet, 2g)、ぎ酸アンモニウム(10g, 158mmol)を加え、合計10時間還流した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に30 %炭酸カリウム水溶液に加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝400／10／1〜100／10／1）にて精製し、エチル  ３−ピロリジン−３−イルプロパノエート (4.72 g)を得た。
【０１０６】
１５−５）
氷冷下、エチル  ３−ピロリジン−３−イルプロパノエート(2.0 g, 11.7 mmol)の塩化メチレン溶液(20 mL)にトリエチルアミン(3.54 g, 35.0 mmol)、クロロぎ酸メチル(1.65 g, 17.5 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応系に酢酸エチルを加え、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、メチル  ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート (2.37 g)を得た。
【０１０７】
１５−６）
メチル  ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(2.35 g, 80.4 mmol)のエタノール溶液(15mL)に水酸化リチウム(240 mg, 10 mmol)の水溶液(7 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合液を5% 硫酸水素カリウム水溶液中に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、３−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］プロピオン酸(1.48 g)を得た。
【０１０８】
１５−７）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（４２３  ｍｇ，  ２．４９  ｍｍｏｌ）、３−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルプロピオン酸（５０３  ｍｇ，  ２．５０  ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８．０  ｍＬ）に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５  ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４０５  ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を１０％  炭酸カリウム水溶液中に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１〜２０／１）にて精製を行い、メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（６７７  ｍｇ）を得た。
【０１０９】
１５−８）
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（６６０  ｍｇ，  １．８７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１５  Ｍ，  ６．５１  ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１５  Ｍ，  ３．２６  ｍＬ）追加し、室温にてさらに２時間攪拌した。反応終了後、メタノール（５．０  ｍＬ）をゆっくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（７．０  ｍＬ）と６Ｎ−塩酸（２．０  ｍＬ）を加え８０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１０％  炭酸カリウム水溶液中に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣より酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンを用いて晶析し、ろ取・乾燥してメチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（４６３  ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１１０】
１５−９）
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(205 mg, 0.606 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 mL)にトリエチルアミン(127 μL, 0.909 mmol)、無水酢酸(86 μL, 0.909 mmol)を加え、-10 ℃にて一晩静置した。反応終了後、反応系をクロロホルムで希釈し、10 % 炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜３０／１）にて精製し、メチル  ３−｛３−［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(144 mg)を得た。
【０１１１】
１５−１０）
メチル  ３−｛３−［アセチル（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０  ｍｇ，  ０．３６８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８．０  ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  １．３０  ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  １．３０  ｍＬ）を追加し、室温にて１時間攪拌した。さらに、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  １．３０  ｍＬ）を追加し、室温にて１時間攪拌した。その後、メタノール（５．０  ｍＬ）をゆっくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（５．０  ｍＬ）と６Ｎ−塩酸（１．０  ｍＬ）を加え８０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１〜２０／１）にて精製し、メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（８３  ｍｇ）をアモルファスとして得た。
保持時間：５．９分
【実施例１６】
【０１１２】
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（プロピル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１３】
【化３０】
2005104885.tif 000031
実施例７と同様にして、実施例１６の化合物を製造した。
保持時間：３２．７分
【実施例１７】
【０１１４】
メチル  ３−（３−｛エチル［２−（エチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１５】
【化３１】
2005104885.tif 000032
１７−１）
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(134 mg, 0.396 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8.0 mL)にトリエチルアミン(400 μL)、無水酢酸(200 μL)、４−ジメチルアミノピリジン(10 mg)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、反応系をクロロホルムで希釈し、10 % 炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１〜２０／１）にて精製し、メチル  ３−（３−｛アセチル［２−（アセチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(163 mg)を得た。
【０１１６】
１７−２）
メチル  ３−（３−｛アセチル［２−（アセチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０  ｍｇ，  ０．３７９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８．０  ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  １．３４  ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  １．３４  ｍＬ）を追加し、室温にて１時間攪拌した。さらに、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  １．００  ｍＬ）を追加し、室温にて１時間攪拌した。その後、メタノールをゆっくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（５．０  ｍＬ）と６Ｎ−塩酸（１．０  ｍＬ）を加え８０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝８０／１／０．８〜３０／１／０．３）にて精製し、メチル  ３−（３−｛エチル［２−（エチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５７  ｍｇ）をアモルファスとして得た。
保持時間：１３．１分
【実施例１８】
【０１１７】
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１８】
【化３２】
2005104885.tif 000033
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
(48 mg, 0.13 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に炭酸カリウム(22 mg, 0.15 mmol)、ヨードメタン(19 mg, 0.13 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝500／10／1〜300／10／1）にて精製し、メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート(7 mg)を得た。
IR(cm-1); 1120, 1153, 1190, 1240, 1261, 1412, 1443, 1473, 1527, 1684
【実施例１９】
【０１１９】
メチル  ４−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１２０】
【化３３】
2005104885.tif 000034
実施例１と同様にして、実施例１９の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1086, 1151, 1188, 1228, 1367, 1410, 1448, 1527, 1686
【実施例２０】
【０１２１】
メチル  ３−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１２２】
【化３４】
2005104885.tif 000035
実施例１０と同様にして、実施例２０の化合物を製造した。
IR(cm-1); 866, 1119, 1196, 1308, 1390, 1452, 1525, 1686
【実施例２１】
【０１２３】
メチル  ３−｛［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（プロピル）アミノ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１２４】
【化３５】
2005104885.tif 000036
実施例１２と同様にして、実施例２１の化合物を製造した。
IR(cm-1); 971, 1124, 1192, 1308, 1390, 1452, 1527, 1686
【実施例２２】
【０１２５】
Ｎ６−エチル−Ｎ６−（３−ピリジン−２−イルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【０１２６】
【化３６】
2005104885.tif 000037
実施例１２と同様にして、実施例２２の化合物を製造した。
IR(cm-1); 999, 1051, 1240, 1307, 1367, 1435, 1475, 1525, 1592, 1624
【実施例２３】
【０１２７】
Ｎ６−エチル−Ｎ６−（３−ピリジン−３−イルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【０１２８】
【化３７】
2005104885.tif 000038
実施例１２と同様にして、実施例２３の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1028, 1101, 1240, 1307, 1367, 1421, 1527, 1577, 1624
【実施例２４】
【０１２９】
Ｎ６−エチル−Ｎ６−（３−ピリジン−４−イルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【０１３０】
【化３８】
2005104885.tif 000039
実施例１２と同様にして、実施例２４の化合物を製造した。
IR(cm-1); 1001, 1101, 1219, 1240, 1304, 1367, 1417, 1525, 1602
【実施例２５】
【０１３１】
メチル  （３Ｓ）−｛３−［［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１３２】
【化３９】
2005104885.tif 000040
２５−１）
【０１３３】
【化４０】
2005104885.tif 000041
(3S)-5-オキソ-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸(5.0 g, 0.021 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(450 mL)に1.15 Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(25 mL, 0.029 mol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、過剰の水をゆっくりと加えた後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/1, 80/1, 60/1, 30/1, 20/1）にて精製し、(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン(4.26 g)を得た。
【０１３４】
２５−２）
【０１３５】
【化４１】
2005104885.tif 000042
(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オン(937 mg, 4.27 mmol)の塩化メチレン溶液(10 mL)にトリエチルアミン(1.79 mL, 12.8 mmol)を加え、氷冷下、塩化p-トルエンスルホニル(1.22 g, 6.41 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、反応混合液をクロロホルムにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水にて順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝2/1, 1/1）にて精製し、{(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(1.41 g)を得た。
【０１３６】
２５−３）
【０１３７】
【化４２】
2005104885.tif 000043
水素化ナトリウム(2.47 g, 103 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(150 mL)に氷冷下マロン酸ジメチル(13.7 g, 103 mmol)を10分かけて滴下し、その後、室温まで昇温して1時間攪拌した。反応混合液にヨウ化テトラブチルアンモニウム(8.8 g, 23.9 mmol)、{(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(29.8 g, 79.8 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(80 mL)を加えた後、80 ℃にて2時間攪拌した。放冷後、反応混合液を0.5N 塩酸水中へ注加し、酢酸エチルに抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝5／1〜2／1）にて精製し、ジメチル ({(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチル)マロネート(13.2 g)を得た。
【０１３８】
２５−４）
【０１３９】
【化４３】
2005104885.tif 000044
ジメチル ({(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチル)マロネート(18.2 g, 55 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(100 mL)に、水(25 mL)、塩化ナトリウム(3.2 g, 55 mmol)を加え、28時間加熱還流した。放冷後、反応混合液を0.5N 塩酸水中に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗精製のメチル 3-{(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}プロパネート(13.7 g)を得た。
【０１４０】
２５−５）
【０１４１】
【化４４】
2005104885.tif 000045
メチル 3-{(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}プロパネート(8.6 g)のメタノール溶液(60 mL)に1N 水酸化リチウム水溶液(45 mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に1N 塩酸水を加えて系内のpHを弱酸性とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に1N 塩酸水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去し、3-{(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}プロピオン酸(8.1 g)を得た。
【０１４２】
２５−６）
【０１４３】
【化４５】
2005104885.tif 000046
3-{(3S)-5-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}プロピオン酸(8.1 g, 31 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 mL)に1.15Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(81 mL, 93 mmol)を加え、3.5時間加熱還流した。放冷後、反応系内にメタノールをゆっくりと加え1時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノール(50 mL)と4N-塩酸水(20 mL)を加え30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を2N 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)に塩化ナトリウムを添加した混合液に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去し、3-{(3S)-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}プロパン-1-オール(7.25 g)を得た。
【０１４４】
２５−７）
【０１４５】
【化４６】
2005104885.tif 000047
3-{(3S)-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}プロパン-1-オール(6.1 g, 26.1 mmol)のメタノール溶液(100 mL)に10 %-パラジウム炭素 (50 % wet, 6.1 g)を加え水素雰囲気下5時間攪拌した。さらに、10 %-パラジウム炭素 (50 % wet, 1.0 g)を追加し、水素雰囲気下5時間攪拌した。反応終了後、反応混合液をセライトにて濾過し、溶媒を減圧留去し、3-[(3S)-ピロリジン-3-イル]プロパン-1-オール(3.4 g)を得た。
【０１４６】
２５−８）
【０１４７】
【化４７】
2005104885.tif 000048
3-[(3S)-ピロリジン-3-イル]プロパン-1-オール(3.39 g, 26.2 mmol)の1,4-ジオキサン溶液(33 mL)に2N-水酸化ナトリウム水溶液(33 mL)を加えた。反応混合液に0 ℃にてクロロぎ酸メチル(7.53 g, 79.7 mmol)を加え、同温度にて1時間攪拌した。反応終了後、反応混合液よりクロロホルムにて抽出を行った。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、メチル (3S)-3-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.6 g)を得た。
【０１４８】
２５−９）
【０１４９】
【化４８】
2005104885.tif 000049
メチル (3S)-3-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(523 mg, 2.79 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)にモレキュラーシーブズ3A(ナカライテスク株式会社、2.62 g)、ニクロム酸ピリジニウム(3.16 g, 8.40 mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後、反応系をセライトを用いてろ過し、溶媒を減圧留去し、3-[(3S)-1-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]プロピオン酸(455 mg)を得た。
【０１５０】
２５−１０）
【０１５１】
【化４９】
2005104885.tif 000050
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（１８６  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）、３−［（３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］プロピオン酸（２１１  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０  ｍＬ）に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５３  ｍｇ，  １．３２  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１７８  ｍｇ，  １．３２  ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を１０％  炭酸カリウム水溶液中に注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１〜１０／１）にて精製し、メチル  （３Ｓ）−３−（３−｛［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００  ｍｇ）を得た。
【０１５２】
２５−１１）
【０１５３】
【化５０】
2005104885.tif 000051
メチル  （３Ｓ）−３−（３−｛［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９５  ｍｇ，  ０．８３７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  ３．７０  ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１５  Ｍ，  ３．７０  ｍＬ）追加し、室温にてさらに２時間攪拌した。反応終了後、メタノール（５．０  ｍＬ）をゆっくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（５．０  ｍＬ）と濃塩酸（１００  μＬ）を加え６０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝４０／１／０．４，３０／１／０．３，２０／１／０．２，１５／１／０．２）にて精製し、メチル  （３Ｓ）−３−（３−｛［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４６  ｍｇ）を得た。
【０１５４】
２５−１２）
【０１５５】
【化５１】
2005104885.tif 000052
メチル  （３Ｓ）−３−（３−｛［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(140 mg, 0.606 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 mL)にトリエチルアミン(87 μL, 0.621 mmol)、無水酢酸(51 uL, 0.414 mmol)を加え、室温にて15時間静置した。反応終了後、反応系をクロロホルムで希釈し、10 % 炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１〜２０／１）にて精製し、メチル  （３Ｓ）−３−（３−｛アセチル［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(81 mg)を得た。
【０１５６】
２５−１３）
【０１５７】
【化５２】
2005104885.tif 000053
メチル  （３Ｓ）−３−（３−｛アセチル［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８１  ｍｇ，  ０．２１３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０  ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  ０．９４２  ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．１３  Ｍ，  ０．５０  ｍＬ）を追加し、室温にて４時間攪拌した。その後、メタノールをゆっくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（５．０  ｍＬ）と４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン（１．０  ｍＬ）を加え６５℃にて１時間攪拌した。反応終了後、反応系をクロロホルムで希釈し、10 % 炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝６０／１／０．６，５０／１／０．５，４０／１／０．４，３０／１／０．３，２０／１／０．２）にて精製し、メチル  （３Ｓ）−｛３−［［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（３３  ｍｇ）を得た。
保持時間：１５.１分
【０１５８】
実施例２５と同様にして、実施例２６から実施例２８の化合物を製造した。
【実施例２６】
【０１５９】
メチル  （３Ｒ）−｛３−［［（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１６０】
【化５３】
2005104885.tif 000054
保持時間：１４．３分
【実施例２７】
【０１６１】
メチル  （３Ｓ）−｛３−［［（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１６２】
【化５４】
2005104885.tif 000055
保持時間：１５.７分
【実施例２８】
【０１６３】
メチル  （３Ｒ）−｛３−［［（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１６４】
【化５５】
2005104885.tif 000056
保持時間：１６.５分
【０１６５】
実施例４、実施例５、実施例７、実施例９に保持時間を記載した液体クロマトグラフィー分析の実施条件は次の通りである。
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０−３．０ (５ μｍ)，粒径５μｍ，内径３．０ｍｍ，全長１５０ｍｍ（関東化学株式会社）
流速：1.0 mL/min
測定波長：280 nm
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝90／10／0.1
【０１６６】
実施例１１に保持時間を記載した液体クロマトグラフィー分析の実施条件は次の通りである。
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０−３．０ (５ μｍ)，粒径５μｍ，内径３．０ｍｍ，全長１５０ｍｍ（関東化学株式会社）
流速：1.0 mL/min
測定波長：280 nm
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝93／7／0.1
【０１６７】
実施例１４、実施例１５、実施例１６、実施例１７に保持時間を記載した液体クロマトグラフィー分析の実施条件は次の通りである。
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０−３．０ (５ μｍ)，粒径５μｍ，内径３．０ｍｍ，全長１５０ｍｍ（関東化学株式会社）
流速：1.0 mL/min
測定波長：280 nm
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝80／20／0.1
【０１６８】
実施例２５から実施例２８に保持時間を記載した液体クロマトグラフィー分析の実施条件は次の通りである。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ，粒径５ μｍ，内径４．６ ｍｍ，全長２５ ｃｍ（ダイセル化学工業株式会社）
流速：1.0 mL/min
測定波長：280 nm
移動相：n-ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝90／10／0.1
【０１６９】
試験例１：[3H]quinpirole binding を用いたスクリーニング試験
１−１線条体膜標品の調製
膜標品はレバント（Levant）らの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 929-935 (1992)）に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で線条体を分取した。これに湿重量に対して20倍量の緩衝液（50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4）を加え、氷冷中でTeflon-glass homogenizerを用いてホモジナイズした。これを４℃にて48,000 × ｇで15分間遠心分離し、得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4）にヒスコトロンを用いて分散し、再度４℃にて48,000 × ｇで15分間遠心分離した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後、−80℃で凍結保存した。
１−２受容体結合実験
[3H]quinpirole結合の測定はレバント（Levant）らの方法に準じて行った。すなわち、5 mM KCl、2 mM MgCl2および2 mM CaCl2を含む50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液で希釈した[3H]quinpirole(最終濃度2 nM) 50 μＬ、線条体膜標品447.5 μＬおよびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液2.5 μＬを加え全量を500 μＬとした。この液を23℃で５時間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙は同緩衝液5 ｍＬで3回洗浄した後、ACS-II（Amersham社）４ｍＬ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
[3H]quinpiroleの非特異的結合は10μM (+)-butaclamol存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での[3H]quinpirole結合量］−［10 μM (+)-butaclamol存在下での[3H]quinpirole 結合量］｝／｛［被験物質非存在下での[3H]quinpriole結合量］−［10 μM (+)-butaclamol存在下での[3H]quinpriole 結合量］｝
【０１７０】
試験例２：[3H]８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（8-OH-DPAT） binding試験
２−１試験方法
エム・ディー・ホール（M.D. Hall）らの方法（J. Neurochem., 44, 1685-1696(1985)）に準じて行った。雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で海馬を分取した。湿重量に対して40倍量の50 mM Tris-HCl(pH 7.4)を加え、氷浴中でTeflon-glass homogenizerを用いてホモジナイズ(3 min, 1 stroke/ min)し、その後40,000×gで10分間遠心分離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.4)）にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、40,000×g で10分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.4)）にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、３７℃で１時間インキュベートし、その後 40,000×g で10分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−80 ℃で凍結保存した。
50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、4 mM CaCl2 を含む緩衝液中に、[3H] ８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（以下8-OH-DPATと略す） (最終濃度 0.2 nM)50 μＬ、被験薬溶液2.5 μＬ、海馬膜標品447.5  μＬを加え、全量500 μＬの反応液を用いて測定した。反応液を室温で20分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液5 ｍＬで3回洗浄した後、ACS-II (Amersham社)４ｍＬ入りのガラスバイアルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１μM 8-OH-DPAT存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］−[１μM 8-OH-DPAT存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量]｝／｛［被験物質非存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］−［１μM 8-OH-DPAT存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］｝
【０１７１】
試験例３：セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体およびドーパミンD2受容体作動試験
３−１使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン5-HT1A受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（CHO）細胞（human 5-HT1A/CHO）もしくはヒトドーパミンD2L受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（CHO）細胞（human D2L/CHO）を用いた。細胞は5% CO2インキュベーター中で、10% FCS、500 μg/mL Geneticinおよび100 U/mL penicillin-100 μg/mL streptmoycinを含むF12（すべてギブコ）にて培養し、膜標品はエー・ニューマン（A.Newman）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111(1996)）にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（20mM HEPES、5mM MgSO4）にて剥離・採取した細胞を、Teflon-glass homogenizerでホモジナイズした後、遠心操作（50,000×g、30min、4℃）を行なった。沈渣は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にAlbumin Bovine(SIGMA)を用いて、Dye Reagent Concentrate(BIO-RAD)により定量した。
３−２実験方法
ヒトセロトニン5-HT1A受容体およびヒトドーパミンD2受容体に対する[35S]GTPγS結合の測定は、上記の膜標品を用い、エー・ニューマン（A. Newman）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111(1996)）に準じて行なった。すなわち、１０-5Mの各被験物質を含む緩衝液Ｂ(20mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgSO4、1 μM GDP、0.1 mM DTT)中に、0.05 nMの[35S]GTPγS（デュポンＮＥＮ）および一定量（約50 μg/tube）の膜標品を加え、全量１ ｍＬの反応液を22ないし30 ℃で20分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した５ｍＬの緩衝液Ｂで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Whatman、GF/B）を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４ｍＬのACS−IIを添加した。ろ紙上の[35S]GTPγSの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。10 μMのGTPγS（Sigma）存在下で得られた非特異的結合から[35S]GTPγSの特異的結合を求めた。各被験物質のセロトニン5-HT1A受容体およびドーパミンD2受容体作動活性は、それぞれ10 μMのセロトニン（5-HT）およびドーパミンによる[35S]GTPγS結合増加を１００%としたときの増加率で表わした。 
【０１７２】
実施例で得られた化合物について、上記の試験例１、試験例２および試験例３の試験を行った。その結果は表１に示すとおりである。
【０１７３】
【表１】
2005104885.tif 000057