(57)【要約】【課題】  複雑な構造の基質であっても温和な条件で脱水環化反応を行ってオキサゾリン化合物やチアゾリン化合物を高収率で得る。【解決手段】  分子内にＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の環化反応を、酸化モリブデン化合物の存在下、トルエン中で生成水を除去しながら行うことによりオキサゾリン化合物を得る。あるいは、分子内にＮ−（２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の環化反応を、酸化モリブデン化合物の存在下、トルエン中で生成水を除去しながら行うことによりチアゾリン化合物を得る。反応は７０〜１５０℃で行うことが好ましく、また、生成水は共沸蒸留により除去することが好ましい。また、酸化モリブデン化合物としては、酸化モリブデンのアンモニウム塩および１，３−ジケトナート錯体が好ましい。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内にＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の環化反応を、酸化モリブデン化合物の存在下、非極性溶媒中で生成水を除去しながら行うことによりオキサゾリン化合物を得る、オキサゾリン化合物の製法。
【請求項２】
前記基質は分子内に複数のＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つ、請求項１に記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項３】
前記基質は一般式（１ａ）又は（２ａ）で表される化合物である、請求項１に記載のオキサゾリン化合物の製法。
【化１】
2005320304.tif 000004
（式（１ａ），（２ａ）中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子、アルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素鎖である）
【請求項４】
前記基質は１又は複数の不斉炭素を有し、前記オキサゾリン化合物は前記不斉炭素上の立体配置が完全に保持されるか又はほぼ保持される、請求項１〜３のいずれかに記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項５】
前記基質はＮ−（１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つ、請求項１〜４のいずれかに記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項６】
前記環化反応を７０〜１５０℃で行う、請求項１〜５のいずれかに記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項７】
前記生成水を共沸蒸留により反応系内から除去する、請求項１〜６のいずれかに記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項８】
前記非極性溶媒は炭化水素系溶媒又はハロゲン化炭化水素系溶媒である、請求項１〜７のいずれかに記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項９】
前記酸化モリブデン化合物は酸化モリブデンのアンモニウム塩あるいは酸化モリブデンの１，３−ジケトナート錯体である、請求項１〜８のいずれかに記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項１０】
前記酸化モリブデンのアンモニウム塩は（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ又は（ＮＨ４）２ＭｏＯ４であり、１，３−ジケトナート錯体はＭｏＯ２（ａｃａｃ）２である、請求項９に記載のオキサゾリン化合物の製法。
【請求項１１】
分子内にＮ−（２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の環化反応を、酸化モリブデン化合物の存在下、非極性溶媒中で生成水を除去しながら行うことによりチアゾリン化合物を得る、チアゾリン化合物の製法。
【請求項１２】
前記基質は分子内に複数のＮ−（２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つ、請求項１１に記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項１３】
前記基質は一般式（１ａ）又は（２ａ）で表される化合物である、請求項１１に記載のチアゾリン化合物の製法。
【化２】
2005320304.tif 000005
（式（１ａ），（２ａ）中、Ｘは硫黄原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子、アルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素鎖である）
【請求項１４】
前記基質は１又は複数の不斉炭素を有し、前記チアゾリン化合物は前記不斉炭素上の立体配置が完全に保持されるか又はほぼ保持される、請求項１１〜１３のいずれかに記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項１５】
前記基質はＮ−（１−アルコキシカルボニル−２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つ、請求項１１〜１４のいずれかに記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項１６】
前記環化反応を７０〜１５０℃で行う、請求項１１〜１５のいずれかに記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項１７】
前記生成水を共沸蒸留により反応系内から除去する、請求項１１〜１６のいずれかに記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項１８】
前記非極性溶媒は炭化水素系溶媒である、請求項１１〜１７のいずれかに記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項１９】
前記酸化モリブデン化合物は酸化モリブデンのアンモニウム塩あるいは酸化モリブデンの１，３−ジケトナート錯体である、請求項１１〜１８のいずれかに記載のチアゾリン化合物の製法。
【請求項２０】
前記酸化モリブデンのアンモニウム塩は（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ又は（ＮＨ４）２ＭｏＯ４であり、１，３−ジケトナート錯体はＭｏＯ２（ａｃａｃ）２である、請求項１９に記載のチアゾリン化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリン化合物の製法及びチアゾリン化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリン化合物及びチアゾリン化合物は多くの生理活性物質に含まれる重要な部分構造である。また、オキサゾリン化合物は有機合成における不斉配位子として最も汎用されている構造の１つである。このため、これらの効率的な合成法の開発は、非常に重要な研究課題である。
【０００３】
従来、オキサゾリン類を触媒的に合成する方法としては、Ｎ−（２−ヒドロキシアルキル）カルボキシアミド化合物の脱水環化反応を、酸化亜鉛を触媒に用いて行う方法（特許文献１，２）、有機亜鉛塩を触媒に用いて行う方法（特許文献３）、無機鉄塩を触媒に用いて行う方法（特許文献４）、及び酸化タングステンや酸化モリブデンを触媒に用いて行う方法（特許文献５，６）が知られている。
【特許文献１】特開平９−３０１９６０号公報
【特許文献２】特開平１１−２１７３７６号公報
【特許文献３】特開昭５９−７０６７４号公報
【特許文献４】特開昭５６−１２８７７２号公報
【特許文献５】米国特許第３，６８１，３２９号公報
【特許文献６】米国特許第３，６８１，３３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらの方法は、いずれも２００℃程度の過酷な加熱条件を必要とするとか、単純な構造の基質に対してしか適用できないという問題があった。このため、複雑な構造の基質であっても温和な条件で脱水環化反応を行ってオキサゾリン化合物やチアゾリン化合物を得る方法が開発されることが望まれていた。
【０００５】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、複雑な構造の基質であっても温和な条件で脱水環化反応を行ってオキサゾリン化合物やチアゾリン化合物を得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述した問題点を克服するために、本発明者らは、分子内にＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格又はＮ−（２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の脱水環化反応について鋭意研究を行った結果、複雑な構造の基質であっても温和な条件で脱水環化反応を行って高収率でオキサゾリン化合物やチアゾリン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明のオキサゾリン化合物の製法は、分子内にＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の環化反応を、酸化モリブデン化合物の存在下、非極性溶媒中で生成水を除去しながら行うことにより、オキサゾリン化合物を得るものである。
【０００８】
この製法によれば、従来に比べて反応温度が低くても、２−ヒドロキシエチルのＯＨ基の酸素原子がカルボキシアミドのカルボニル炭素を攻撃して環化すると共に脱水するため、これまで環化が難しかった複雑な構造の基質から高収率でオキサゾリン化合物を得ることができる。
【０００９】
また、本発明のチアゾリン化合物の製法は、分子内にＮ−（２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つ基質の環化反応を、酸化モリブデン化合物の存在下、非極性溶媒中で生成水を除去しながら行うことにより、チアゾリン化合物を得るものである。
【００１０】
この製法によれば、従来に比べて反応温度が低くても、２−メルカプトエチルのＳＨ基の硫黄原子がカルボキシアミドのカルボニル炭素を攻撃して環化すると共に脱水するため、これまで環化が難しかった複雑な構造の基質から高収率でチアゾリン化合物を得ることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のオキサゾリン化合物やチアゾリン化合物の製法によれば、複雑な構造の基質であっても温和な条件で脱水環化反応を行ってオキサゾリン化合物やチアゾリン化合物を好収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のオキサゾリン化合物の製法において、基質として、分子内に複数のＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つものを用いてもよい。また、本発明のチアゾリン化合物の製法において、基質として、分子内に複数のＮ−（２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つものを用いてもよい。これらの場合、分子内に複数のオキサゾリン骨格又は複数のチアゾリン骨格を持つ化合物が得られる。
【００１３】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、反応に用いる基質は１又は複数の不斉炭素を有するものであってもよい。この場合、反応生成物であるオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物は基質内の不斉炭素上の立体配置が完全に保持されるか又はほぼ保持される。
【００１４】
本発明のオキサゾリン化合物の製法において、基質として、Ｎ−（１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド骨格を持つものを用いてもよい。また、本発明のチアゾリン化合物の製法において、基質として、Ｎ−（１−アルコキシカルボニル−２−メルカプトエチル）カルボキシアミド骨格を持つものを用いてもよい。これらの場合、アルコキシカルボニル基は反応中に全く分解されないかほとんど分解されない。このため、オキサゾリン骨格又はチアゾリン骨格の４位にアルコキシカルボニル基を持つ化合物を容易に得ることができる。ここで、アルコキシカルボニル基のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。また、アルコキシカルボニル基が結合している炭素が不斉炭素の場合、その不斉炭素上の立体配置は環化反応後も完全に保持されるかほぼ保持される。
【００１５】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、一般式（１ａ）で表される基質を用いて一般式（１ｂ）で表されるオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物を得ることができるし、一般式（２ａ）で表される基質を用いて一般式（２ｂ）で表されるオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物を得ることもできる。
【００１６】
【化１】
2005320304.tif 000002
【００１７】
【化２】
2005320304.tif 000003
（式（１ａ），（１ｂ），（２ａ），（２ｂ）中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子、アルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素鎖である）
ここで、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。このアルキル基は直鎖であってもよいし分岐を有していてもよい。また、アルキル基は置換基を有していてもよい。その置換基は特に限定されないが、例えばアリール基、アミノ基（窒素原子上に置換基を有するものを含む）、アシル基、ニトロ基、アルコキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲンなどが挙げられる。
【００１８】
また、アルコキシカルボニル基のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００１９】
また、アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００２０】
また、カルバモイル基としては、カルバモイル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基などのモノアルキルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基などのジアルキルカルバモイル基；フェニルカルバモイル基などのアリールカルバモイル基などが挙げられる。
【００２１】
基質である式（１ａ），（２ａ）中、α位又はβ位の炭素は不斉炭素であってもよい。この場合、反応生成物である式（１ｂ），（２ｂ）は不斉炭素上の立体配置が完全に保持されるか又は高い選択率でもって保持される。また、Ｒ１〜Ｒ８のいずれかが不斉炭素を含んでいてもよい。この場合も、その不斉炭素上の立体配置が完全に保持されるか又は高い選択率でもって保持される。
【００２２】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、反応温度は、特に限定されるものではないが、１５０℃以下であることが好ましい。反応温度が１５０℃を超えると副生成物を抑制しにくくなるからである。なお、副生成物をより抑制したい場合には、反応温度を１２０℃以下に設定することが好ましい。また、反応温度は、７０℃以上であることが好ましい。反応温度が７０℃未満だと反応時間が長くかかり過ぎ、経済的でないことがあるからである。
【００２３】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、環化反応の進行に伴って生成する水を反応系内から除去するにあたり、共沸蒸留により除去することが好ましい。こうすれば、比較的簡単に反応系内から生成水を除去することができる。なお、環化反応の進行に影響を与えなければ、反応系内にモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えてもよい。
【００２４】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、非極性溶媒は、環化反応の進行に影響を与えなければ特に限定されるものではないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ブロモベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられ、これらは単独で用いてもよいし複数を混合して用いてもよい。このうち、環化反応の進行に伴って生成する水を共沸蒸留により反応系内から除去することが可能な溶媒、つまり水との共沸混合物となる溶媒が好ましく、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。また、非極性溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、基質１ｍｍｏｌに対して１〜１００ｍＬの範囲で設定するのが好ましい。また、使用量は、副生成物を抑制したい場合には通常よりも多く使用することが好ましい。
【００２５】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、酸化モリブデン化合物としては、４価の酸化モリブデン（ＭｏＯ２）、６価の酸化モリブデン（ＭｏＯ３）、酸化モリブデンの金属塩（例えばＢｉ２（ＭｏＯ４）３，ＣｏＭｏＯ４，ＣｕＭｏＯ４，ＦｅＭｏＯ４等）、酸化モリブデンのアンモニウム塩（例えば（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ，（ＮＨ４）２ＭｏＯ４等）、酸化モリブデンの１，３−ジケトナート錯体（例えばＭｏＯ２（ａｃａｃ）２）などが挙げられる。このうち、オキサゾリン化合物の製法においては酸化モリブデンのアンモニウム塩が好ましく、チアゾリン化合物の製法においては酸化モリブデンの１，３−ジケトナート錯体が好ましい。なお、これらの酸化モリブデン化合物は、非極性溶媒に不溶な場合には反応終了後にろ過等により反応混合物から取り出し、再度新たな反応に使用することができる。また、酸化モリブデン化合物の使用量は、触媒量あれば十分であり、通常は基質に対して０．０５〜０．２当量の範囲で設定すればよい。
【００２６】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、反応時間は、基質、反応温度などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数分〜数１０時間である。なお、環化反応は基質が完全に消費されるまで行ってもよいが、反応が進むにつれて基質の消失速度が極端に遅くなる場合には基質が完全に消費されなくても反応を終了して反応生成物を取り出した方が好ましい場合もある。
【００２７】
本発明のオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物の製法において、オキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物を単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、反応後、得られた反応混合物から溶媒を減圧留去したあと、カラムクロマトグラムなどの精製操作により、目的とするオキサゾリン化合物又はチアゾリン化合物を単離することができる。
【実施例】
【００２８】
［実験例１〜９］
図１の反応式及びテーブルに示すように、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−セリンメチルエステル（３）およびＮ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（４）（０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を、種々の酸化モリブデン化合物（１０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン中、還流温度（約１１０℃）で共沸蒸留により生成水を反応系内から除去しつつ行った。そして、８時間後に反応混合物を室温まで放冷した。なお、トルエンの使用量は、セリン誘導体（３）の反応では５０ｍＬ，トレオニン誘導体（４）の反応では１０ｍＬとした。続いて、反応混合物をろ過し、触媒である酸化モリブデン化合物を除去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：野村化学社製Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ３０−５、溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（８：８：１）、流速：１ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ）で分析することにより触媒活性を比較検討した。その結果を図１のテーブルに示す。なお、得られた化合物がオキサゾリン誘導体であることの確認は、カラムクロマトグラムにより単離し、ＮＭＲスペクトルを測定することにより行った。図１のテーブルから明らかなように、酸化モリブデン（ＭｏＯ３，ＭｏＯ２）以外に酸化モリブデンのアンモニウム塩［（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ］や酸化モリブデンといくつかの他金属との複合酸化物の触媒活性が高く、高収率でオキサゾリン誘導体（５，６）が得られることがわかった。なお、セリン誘導体（３）の反応においては、二量化したエステル（７）が少量生成したが、トレオニン誘導体（４）の反応においては、二量化したエステル（８）は生成しなかった。
【００２９】
［実験例１０〜１７］
図２の反応式及びテーブルに示すように、より複雑な化合物であるジペプチドからオキサゾリンの合成を行った。即ち、アラニンとセリンとのジペプチドであるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−セリンメチルエステル（９）（０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を、種々の酸化モリブデン化合物（１０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン（５０ｍＬ）中、還流温度で共沸蒸留により生成水を反応系内から除去しつつ行った後、実験例１〜９と同様の後処理操作を行い、分析した。その結果を図２のテーブルに示す。このテーブルから明らかなように、酸化モリブデン（ＭｏＯ３，ＭｏＯ２）でも好適にオキサゾリン誘導体（１１）が得られたが、特に酸化モリブデンのアンモニウム塩（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏや（ＮＨ４）２ＭｏＯ４）の活性が高く、短時間で９０％以上という高い収率でオキサゾリン誘導体（１１）が得られた。なお、触媒に酸化モリブデン（ＭｏＯ２，ＭｏＯ３）を用いた場合、アラニンのα位がエピ化したジアステレオマー（１３）が少量生成したが、アンモニウム塩ではジアステレオマー（１３）は生成しなかった。図２中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルの略である（図４も同様）。
【００３０】
また、アラニンとトレオニンとのジペプチドであるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（１０）（０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を、種々の酸化モリブデン化合物（１０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン（１０ｍＬ）中、還流温度で共沸蒸留により生成水を反応系内から除去しつつ行った後、同じ後処理操作を行い分析した。その結果も図２のテーブルに示す。このテーブルから明らかなように、酸化モリブデン（ＭｏＯ３，ＭｏＯ２）でも酸化モリブデンのアンモニウム塩（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏでも短時間で８０％以上という高い収率でオキサゾリン誘導体（１２）が得られたが、特にアンモニウム塩が優れていた。なお、この場合も同様にアラニンのα位がエピ化したジアステレオマー（１４）が少量生成した。
【００３１】
［実験例１８〜２４］
図３の反応式及びテーブルに示すように、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−システインメチルエステル（１５）の脱水環化によるチアゾリン誘導体（１６）の合成を行った。即ち、システイン誘導体（１５）（０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を、種々の酸化モリブデン化合物（１０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン（５０ｍＬ）中、還流温度で共沸蒸留により生成水を反応系内から除去しつつ行った後、オキサゾリンの場合と同じ後処理操作を行い分析した。その結果を図３のテーブルに示す。このテーブルから明らかなように、酸化モリブデンのアンモニウム塩［（ＮＨ４）２ＭｏＯ４および（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ］の触媒活性が極めて高く、ほぼ定量的にチアゾリン誘導体（１６）が得られることがわかった。なお、チアゾリンの合成反応においては二量化したエステルなどの副生成物は生成しなかった。
【００３２】
［実験例２５〜２９］
図４の反応式及びテーブルに示すように、アラニンとシステインとのジペプチドであるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−システインメチルエステル（１７）からチアゾリン誘導体（１８）の合成を行った。即ち、ジペプチド（１７）（０．５ｍｍｏｌ）の環化反応を、種々の酸化モリブデン化合物（１０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン（５０ｍＬ）中、還流温度で共沸蒸留により生成水を反応系内から除去しつつ行った後、同様の後処理操作を行い分析したところ、ＭｏＯ２（ａｃａｃ）２の活性が最も高く、８１％の収率でチアゾリン誘導体（１８）が得られた。この場合、アラニンのα位がエピ化したジアステレオマーは生成しなかった。
【００３３】
［実験例３０〜３１］
図５の反応式及びテーブルに示すように、有機合成において不斉配位子として汎用されているビスオキサゾリン誘導体（２０）を合成した。即ち、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド（１９）（３ｍｍｏｌ）の環化反応を、種々の酸化モリブデン化合物（１０ｍｏｌ％）の存在下、トルエン（６ｍＬ）中、還流温度で共沸蒸留により生成水を反応系内から除去しつつ行った後、ろ過により触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０）により精製したところ、ビスオキサゾリン誘導体（２０）が得られた。
【００３４】
［参考例１］
実験例１，２で基質として用いたＮ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−セリンメチルエステル（３）は、以下のようにして合成した。即ち、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．９ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、塩化３−フェニルプロピオニル（４．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、−５℃にて１時間、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−セリンメチルエステル（化合物３，６．１２ｇ，収率７６％）を得た。
【００３５】
［参考例２］
実験例３〜９で基質として用いたＮ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（４）は、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩を用いた以外は上記参考例１と同様にして反応を行うことにより合成した。
【００３６】
［参考例３］
実験例１０〜１４で基質として用いたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−セリンメチルエステル（９）は、以下のようにして合成した。即ち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＢＯＰ試薬（６．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）混合溶液を滴下し、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（２．１ｇ，収率７２％）を得た。オキサゾリンの合成反応には、さらに再結晶により精製したものを用いた。
【００３７】
［参考例４］
実験例１５〜１７で基質として用いたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（１０）は、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩を用いた以外は上記参考例３と同様にして反応を行うことにより合成した。
【００３８】
［参考例５］
実験例１８〜２４で基質として用いたＮ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−システインメチルエステル（１５）は、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−システインメチルエステル塩酸塩を用いた以外は上記参考例１と同様にして反応を行うことにより合成した。
【００３９】
［参考例６］
実験例２５〜２９で基質として用いたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−システインメチルエステル（１７）は、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−システインメチルエステル塩酸塩を用いた以外は上記参考例３と同様にして反応を行うことにより合成した。
【００４０】
［参考例７］
実験例３０，３１で基質として用いた（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルマロンアミド（１９）は、以下のようにして合成した。Ｌ−バリノール（１．５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）  のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、塩化ジメチルマロニル（０．８０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、−５℃にて１時間、室温に昇温して１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（２．１ｇ，収率１００％）を得た。
【００４１】
なお、本発明は上述した実験例に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬の中間体として利用される種々のオキサゾリン誘導体やチアゾリン誘導体を製造する際に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】実験例１〜９の説明図である。
【図２】実験例１０〜１７の説明図である。
【図３】実験例１８〜２４の説明図である。
【図４】実施例２５〜２９の説明図である。
【図５】実施例３０，３１の説明図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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