(57)【要約】【課題】  光学活性なα−アミノ−ε−カプロラクタム（ＡＣＬ）の製造方法を改良し、安価で大量に入手することができる光学分割剤を使用して所望の光学活性体を、高い光学純度をもって得ることができる、工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】  分割剤として光学活性なフェニルアラニン誘導体、とくにＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンを使用し、ＤＬ−ＡＣＬを、ジアステレオマー法により光学分割する。このとき、反応媒体である溶媒の誘電率を適切に選択してジアステレオマー塩の析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬまたはＬ−ＡＣＬを含有するジアステレオマー塩を選択的に取得することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性なα−アミノ−ε−カプロラクタム（以下「ＡＣＬ」と略記）を製造する方法であって、下式（１）
【化１】
2005104874.tif 000008
で表されるＤＬ−ＡＣＬを、分割剤として光学活性なフェニルアラニン誘導体を使用し、ジアステレオマー法により光学分割することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
分割剤として、下式（２）
【化２】
2005104874.tif 000009
（式中、Ｒはアシル基またはスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
で表される光学活性なフェニルアラニン誘導体を使用する請求項１の製造方法。
【請求項３】
分割剤として、下式（３）
【化３】
2005104874.tif 000010
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
で表される光学活性なＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンを使用する請求項１の製造方法。
【請求項４】
誘電率の値にもとづいて選択された溶媒を使用してジアステレオマー塩の析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬまたはＬ−ＡＣＬを含有するジアステレオマー塩を選択的に取得して実施する請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
誘電率の値が２８を超え６０以下の溶媒を使用してジアステレオマー塩の析出を行なうことにより、Ｌ−ＡＣＬを含有するジアステレオマー塩を選択的に取得する請求項４の製造方法。
【請求項６】
誘電率の値が２８以下であるか、または６０を超える溶媒を使用してジアステレオマー塩の析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬを含有するジアステレオマー塩を選択的に取得する請求項４の製造方法。
【請求項７】
下式（４）
【化４】
2005104874.tif 000011
で表されるＬ−ＡＣＬ・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩およびその水和物。
【請求項８】
下式（５）
【化５】
2005104874.tif 000012
で表されるＤ−ＡＣＬ・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なα−アミノ−ε−カプロラクタム（以下「ＡＣＬ」と略記する）の製造方法に関する。ここで「ＡＣＬ」の語は、遊離の形態のみならず、塩の形態をしたものも包含する。「ＤＬ−ＡＣＬ］の語は、ラセミ体ＡＣＬだけでなく、どちらかの光学活性体を多く（圧倒的ではなく）含む、Ｄ−ＡＣＬとＬ−ＡＣＬとの混合物をも包含する。
【０００２】
本発明はまた、光学活性なＡＣＬの製造過程で中間体として生成する、新規なジアステレオマー塩にも関する。このジアステレオマー塩には、その溶媒和物（たとえば水和物）も包含される。
【背景技術】
【０００３】
光学活性なＡＣＬは、Ｌ−またはＤ−リジンを製造するときの中間体として知られているほか、アミノ酸の光学分割剤であり（特許文献１）、また抗腫瘍薬（特許文献２）、健忘症改善薬（特許文献３）、骨粗しょう症の新薬であるＲＵ−８１８４３のような医薬品製造の中間体として有用な化合物である。光学活性ＡＣＬの製造方法については、これまでに種々の報告がある。
【０００４】
ジアステレオマー法では、たとえば、分割剤として
（イ）２−アミノシクロヘキサンカルボン酸誘導体（特許文献４）
（ロ）酒石酸（特許文献５）
（ハ）Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸（特許文献６）
（ニ）Ｎ−カルバモイルバリン（特許文献７）
（ホ）Ｎ−ベンゾイルメチオニン（特許文献８）
（ヘ）Ｎ−ベンゾイルアラニン（特許文献９）
（ト）Ｎ−アセチルインドリン−２−カルボン酸（特許文献１０）
を使用する方法が知られている。
【０００５】
優先晶出法では、
（チ）塩化マグネシウム錯体（特許文献１１）
（リ）ニッケル錯体（特許文献１２）
を用いる方法が知られており、そのほか、
（ヌ）Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム資化性の酵母（特許文献１３）
を用いる方法もある。
【０００６】
上記した既知のジアステレオマー法によるときは、ラセミＡＣＬ（つまり異性体比が１：１）から光学活性なＡＣＬが得られるものの、ある光学分割剤の１種類の光学活性体を用いた場合には、Ｄ−体またはＬ−体のどちらか片方の光学活性ＡＣＬしか得られないことがほとんどである。一例を挙げれば、分割剤としてＬ−体のＮ−ベンゾイルグルタミン酸を用いた場合、さまざまな溶媒、たとえば水、アセトン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを選んでも、Ｌ−ＡＣＬの難溶性塩しか晶出しない。
【０００７】
アキラルな分割剤を使用する優先晶出法では、１種類の分割剤からＡＣＬの光学活性体の両方が得られるものの、ＡＣＬの異性体比がどちらかに傾いている状態に限り優先晶出が可能であるため、ラセミＡＣＬからは光学活性ＡＣＬを得ることはできないし、収率も低いので、工業的実施には不利である。酵母を利用する光学活性ＡＣＬの製造方法は、片方の光学活性体しか得られない上、生産効率が低く、これも実用的ではない。
【０００８】
発明者らは、薬理学的に活性な化合物を合成するための中間体として重要な地位を占める、光学活性なＡＣＬを製造するに当って、上記したような従来技術の欠点を解消し、分割剤として安価であって工業的規模で容易に入手することができる化合物を使用し、所望に応じて、ＡＣＬのＤ−体およびＬ−体のどちらでも、高い光学純度をもって得ることができる、工業的な実施に適した光学活性ＡＣＬの製造方法を求めて、鋭意研究した。
【０００９】
その結果、発明者らは、光学分割剤として光学活性フェニルアラニン誘導体、代表的には光学活性なＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンを使用し、ラセミＡＣＬから光学活性ＡＣＬとのジアステレオマー塩を形成させ、得られた塩を複分解することによって、目的とする光学活性ＡＣＬが得られることを見出した。この光学分割剤は、工業的に大量かつ安価に得ることができる。
【００１０】
さらに研究を進めた発明者らは、上記のジアステレオマー法において、使用する溶媒の極性（誘電率として表される）の高低によって、同じ光学分割剤を使用しても、Ｄ−ＡＣＬ塩が析出したり、Ｌ−ＡＣＬ塩が析出したりすることがあること、および、そのジアステレオマー塩の光学純度と、溶媒の極性との間に密接な関係があることを見出した。
【００１１】
ＡＣＬの光学分割に関する既知の技術の中には、分割剤として発明者らが着目した光学活性なフェニルアラニン誘導体を使用するものはなく、Ｌ−グルタミン酸誘導体を分割剤とするもの（特許文献１４，１５）が開示されている程度である。
【００１２】
これら既知の技術もジアステレオマー法によるものであり、同じ光学分割剤を使用したときでも、ジアステレオマー塩を形成させる溶媒によってＡＣＬのＤ−体またはＬ−体が選択的に得られる現象が報告されている。しかし、これらは断片的な現象を述べただけで、溶媒の物性たとえば誘電率（ε）などにもとづく体系的な考察はなされていなかった。
【００１３】
これに対して、発明者らが得た、溶媒と析出するジアステレオマー塩との関係についての知見は、つぎのとおりである。光学分割剤として、前記した代表的なもの、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン（「Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ」と略記する）を使用した場合、
（１）中程度の誘電率を有する溶媒、たとえばメタノール（ε＝３３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ε＝３７）、ジメチルスルホキシド（ε＝４９）を用いたときは、Ｌ−ＡＣＬの塩が高光学純度で得られる。
（２）低い誘電率の溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン（ε＝１１）やクロロホルム（ε＝５）、または高い誘電率の溶媒、たとえば水（ε＝７８）を用いたときは、Ｄ−ＡＣＬの塩が高光学純度で得られる。
（３）溶媒を混合して任意の誘電率に調整したもの、たとえば水とエタノールとを組み合わせて、メタノールやジメチルスルホキシドの誘電率、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの誘電率に相当する値にした溶媒を用いたときは、Ｌ−ＡＣＬの塩が高光学純度で得られる。
（４）誘電率がクロロホルム（ε＝５）とジメチルスルホキシド（ε＝４９）との間にある誘電率２８付近の溶媒、たとえば８５％含イソプロパノール水（ε＝２７）や、９０％含エタノール水（ε＝２９）を用いたときは、Ｄ−ＡＣＬの塩またはＬ−ＡＣＬの塩が得られるが、光学純度は低い。
（５）誘電率がジメチルスルホキシド（ε＝４９）と水（ε＝７８）との間にある誘電率６０付近の溶媒、たとえば４５％含メタノール水（ε＝５８）や、３０％含エタノール水（ε＝６２）を用いたときは、Ｌ−ＡＣＬの塩またはＤ−ＡＣＬの塩が得られるが、光学純度は低い。
【００１４】
上記の傾向を一般化して図示すると、つぎのようになる。
【化１】
2005104874.tif 000002
このように、使用する溶媒の誘電率と得られるジアステレオマー塩のＤ／Ｌおよび光学純度との間に密接な関係があることがわかったので、この関係を利用することにより、１種類の光学分割剤を使用しながら、溶媒を交換するだけで両光学活性体を効率よく取り分けることが可能になるとともに、所望する光学分割に適した溶媒を、従来のような試行錯誤によるのではなく、選択することが可能になった。
【特許文献１】特開昭５９−６７２７１号公報
【特許文献２】米国特許第６２３９１２７号明細書
【特許文献３】米国特許第５１６６１５０号明細書
【特許文献４】特開平９−２４１２２７号公報
【特許文献５】特開昭５９−４４３５８号公報
【特許文献６】特公昭４８−３６３４号公報
【特許文献７】特公昭４６−１２１３０号公報
【特許文献８】特開昭６２−１１４９６９号公報
【特許文献９】特開昭６２−１１４９６８号公報
【特許文献１０】特開昭６１−２４５７３号公報
【特許文献１１】米国特許第４０６２８３９号明細書
【特許文献１２】特公昭６０−１５６２２号公報
【特許文献１３】特開昭５８−１５５０９６号公報
【特許文献１４】特公昭４８−１５９５４号公報
【特許文献１５】特公昭４８−６４７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の第一の目的は、上記したような発明者らの新知見にもとづき、光学活性ＡＣＬの製造方法であって、安価で大量に入手することができる光学分割剤を使用し、所望の光学活性体を、高い光学純度をもって得ることができる、工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の第二の目的は、第一の目的を達成する光学活性ＡＣＬの製造において、所望に応じて、ＡＣＬのＤ−体およびＬ−体のどちらでも、簡単に得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第一の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法は、下式（１）
【化２】
2005104874.tif 000003
で表されるＤＬ−ＡＣＬを、分割剤として光学活性なフェニルアラニン誘導体を使用し、ジアステレオマー法により光学分割することを特徴とする。
【００１８】
第二の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法は、上記のジアステレオマー法を実施するに当り、誘電率の値にもとづいて選択された溶媒を使用してジアステレオマー塩の析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬまたはＬ−ＡＣＬを含有するジアステレオマー塩を選択的に取得することを特徴とする。たとえば、光学分割剤としてＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅを使用する場合、適切な誘電率をもつ溶媒または混合溶媒を使用することにより、Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩またはＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を取り分けることができる。
【発明の効果】
【００１９】
第一の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法を実施すれば、光学分割剤として使用する光学活性フェニルアラニン誘導体は、大量を安価に入手することができるものであるから、ジアステレオマー法に適切であって、後記する実施例にみるように、この製造方法は工業的に有利に実施することができる。
【００２０】
第二の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法を実施すれば、同じ光学分割剤を使用しながら、溶媒の種類を誘電率に基づいて選択することにより、所望のＤ−ＡＣＬまたはＬ−ＡＣＬを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の製造方法は、ジアステレオマー法である。すなわち、ＤＬ−ＡＣＬ（前記のように、ラセミ体またはＤ−ＡＣＬとＬ−ＡＣＬとの混合物）に対し、溶媒中で光学分割剤を作用させてジアステレオマー塩を生成させ、一方のジアステレオマー塩を分離し、その塩を分解して所望の光学活性体を得る方法である。
【００２２】
光学分割剤として使用する光学活性なフェニルアラニン誘導体は、下式（２）
【化３】
2005104874.tif 000004
（式中、Ｒはアシル基またはスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
で表される化合物が好適である。Ｒが表すアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、オギザリル基、ベンゾイル基、トルオイル基などが挙げられ、スルホニル基としては、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などが挙げられる。
【００２３】
光学活性なＮ−アシルフェニルアラニン誘導体の例には、Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、Ｎ−ｏ−トルオイルフェニルアラニン、Ｎ−ｐ−トルオイルフェニルアラニン、Ｎ−メタンスルホニルフェニルアラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、Ｎ−ｏ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンなどが挙げられる。
【００２４】
最も好適な光学活性フェニルアラニン誘導体は、下式（３）の光学活性なＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンである。
【化４】
2005104874.tif 000005
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
【００２５】
ジアステレオマー法の実施に使用する溶媒は、原理的には制限がなく、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルのような酢酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミドのようなアミド類、およびジメチルスルホキシドのような含イオウ化合物類などが例として挙げられるが、これらに限定されない。１種類を単独で用いても、２種類以上を混合して使用してもよい。
【００２６】
前述のように、溶媒の極性すなわち誘電率は、得られるジアステレオマー塩の光学的な配向や光学純度を大きく左右する。たとえば、光学分割剤としてＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅを用いるなら、目的とするＡＣＬがＬ−体である場合には、誘電率が中程度の、具体的には２８を超え６０以下の溶媒が適切であり、たとえば、メタノール（ε＝３３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ε＝３７）またはジメチルスルホキシド（ε＝４９）など、またはこれらと同等な誘電率をもつように調整された混合溶媒を用いるとよい。逆に、Ｄ−ＡＣＬを目的とする場合には、誘電率が上記の範囲にくらべて低目、つまり２８以下のもの、たとえば、クロロホルム（ε＝５）や１，２−ジクロロエタン（ε＝１１）など、またはこれらと同等な誘電率をもつように調整された混合溶媒を用いるか、または誘電率が上記の範囲にくらべて高目、つまり６０を超える溶媒を用いるとよい。
【００２７】
溶媒の使用量は、収率、光学純度などの成績に影響を与える。適切な使用量は溶媒の種類によって異なる。
【００２８】
光学分割剤である光学活性なフェニルアラニン誘導体の使用量は、ＤＬ−ＡＣＬの１モルに対して、０．２〜２モルの範囲から選択する。Ｄ−ＡＣＬとＬ−ＡＣＬを効率よく取り分けるために、好ましい範囲は０．４〜１．５モル、より好ましい範囲は０．９〜１．１モルである。最適なモル比は、選択した光学分割剤や溶媒の種類によって、多少異なる。
【００２９】
ジアステレオマー塩を形成する反応の進め方は、とりたてて制約がなく、既知の技術に従って実施すればよい。具体例を挙げれば、溶媒に原料であるＤＬ−ＡＣＬを入れ、常圧で溶媒の沸点未満の温度に加熱して溶解し、そこへ光学分割剤を添加する。添加は一時に行なってもよいし、徐々に行なってもよい。光学分割剤は、溶媒に溶かした溶液の形が添加に便宜であるが、固体のままでもよい。
【００３０】
本発明の光学分割は、溶媒の極性の程度と使用量、および光学分割剤の種類と使用量などに関して、好適な範囲や組み合わせがある。後記する実施データを参考に、必要ならば若干の実験を追加することによって、当業者は最適な条件を見出すことができるであろう。
【００３１】
ジアステレオマー塩を形成させた反応混合物は、冷却により、または溶媒を濃縮することにより難溶性のジアステレオマー塩を析出させ、濾過または遠心分離によりこれを固体として取得する。得られたジアステレオマー塩、とくに下式（４）で表されるＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩およびその水和物
【化５】
2005104874.tif 000006
または下式（５）で表されるＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩
【化６】
2005104874.tif 000007
は、いずれも新規化合物であって、本発明の一部をなす。
【００３２】
取得したジアステレオマー塩を複分解し、Ｄ−またはＬ−ＡＣＬを得ることは、当業者に既知の方法によればよい。たとえば、このジアステレオマー塩は有機アミンとカルボン酸の塩であるから、強塩基または強酸を作用させて解塩し、さらに晶析により、目的とする光学活性ＡＣＬを分離することができる。この方法によるとき、光学活性ＡＣＬは、通常、解塩に使用した強酸の塩または強塩基の塩として分離される。必要があれば、中和してさらに晶析を行なうことにより、目的とする光学活性ＡＣＬを回収することができる。
【００３３】
目的とする光学活性ＡＣＬが一方の異性体だけである場合は、ジアステレオマー法により光学分割した母液に残った不要な異性体を既知の方法でラセミ化し、再度の光学分割に使用すればよいことはいうまでもない。
【００３４】
一般にジアステレオマー法において、どちらかの一方の光学異性体が過剰である場合には、予想されるよりも高い収率と光学純度をもって、それを含む塩を析出させ、回収できることが経験的に知られている。本発明の実施に当たっても、この現象を利用することができる。たとえば、Ｄ−ＡＣＬをより多く得るには、まずＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を析出させ、固液分離して生じた分割母液からいったん溶媒を留去し、残留物にＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩が優先的に析出し得る溶媒、たとえばイソプロパノールまたはその含水溶媒のような低誘電率溶媒、または水のような高誘電率溶媒を加えて溶解−析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を高収率かつ高純度で得ることができる。
【００３５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。実施例で使用した原料ＤＬ−ＡＣＬは、いずれもラセミ体のＡＣＬである。ＡＣＬの光学純度の測定は、ＨＰＬＣにより、下記の条件で行なった。
カラム：ＯＡ−５０００（住化分析センター）
移動相：１ｍＭ硫酸銅溶液
流量：０．５ｍＬ／min
カラム温度：２０℃
検出器：日本分光「ＵＶ−９７０」波長２５４ｎｍ  リテンションタイムは、
Ｄ−ＡＣＬ：１２．１min、Ｌ−ＡＣＬ：９．８min
【実施例１】
【００３６】
Ｌ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物の製造
（光学活性Ｔｓ−Ｌ−ＰｈｅによるＤＬ−ＡＣＬの光学分割）
５０ｇ（３９０mmol）のＤＬ−ＡＣＬ（水分３．７％）に、メタノール５００ｇとＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅ１２４．６ｇ（３９０mmol）とを加え（モル比１：１）、加熱して溶解した。この溶液を４８℃まで徐冷し、別に用意したＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過により分離し、乾燥して５２．６ｇのＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物を得た。収率は２９％であり、この塩のＡＣＬの光学純度は、９３％ｄｅであった。
【実施例２】
【００３７】
Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩の製造
（光学活性Ｔｓ−Ｌ−ＰｈｅによるＤＬ−ＡＣＬの光学分割）
１０ｇ（７８mmol）のＤＬ−ＡＣＬ（水分３．７％を含む）に、クロロホルム７４ｇとＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅ２５ｇ（７８mmol）とを加え（モル比１：１）、加熱して溶解した。この溶液を室温まで徐冷し、析出した結晶を濾過分離したのち、乾燥して８．４ｇのＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を得た。収率は２４．１％であり、この塩のＡＣＬの光学純度は、６８．５％ｄｅであった。
【実施例３】
【００３８】
Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩の製造
実施例１の光学分割によりジアステレオマー塩を分離して残った母液から溶媒を留去させ、水４１ｇとイソプロパノール３３３ｇとを加えて、加熱溶解した。溶液を６６℃まで冷却し、別に用意したＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離したのち、乾燥して７１．４ｇのＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を得た。収率は４１％（ＤＬ−ＡＣＬ基準）であり、この塩のＡＣＬの光学純度は、９２％ｄｅであった。
【実施例４】
【００３９】
光学分割剤の回収およびＤ−ＡＣＬ・塩酸塩の製造
実施例３で製造したＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１０ｇ（２２mmol）を分け取り、水１００ｇを加えて６０℃に加熱して溶解した。この溶液に３５％塩酸水溶液５．４ｇ（５２mmol）を滴下し、さらに８０℃まで加熱して、その温度に１時間保持した。溶液を８０℃まで徐冷し、析出した結晶を濾過分離して、分割剤として使用したＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅを７．０ｇ回収した（回収率９８％）。
【００４０】
上記の濾過分離で得た濾液に３０％水酸化ナトリウム水溶液６．５ｇ（４９mmol）を加え、ｐHを１０．５とした。活性炭０．１ｇを加えて１時間撹拌した後、活性炭を濾過により除去した。濾液の溶媒を留去した後、エタノールを加えて塩化ナトリウムを析出させ、５０℃で１時間撹拌してから結晶を濾過分離して、塩化ナトリウムを除去した。この濾液に３５％塩酸水溶液３．５ｇ（３４mmol）とエタノール４１．５ｇとを加えて５０℃に加熱した後、２５℃に徐冷した。析出した結晶を濾過分離し、乾燥してＤ−ＡＣＬ・塩酸塩を３．２ｇ得た。原料として使用したＤＬ−ＡＣＬを基準とする収率は３６％、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。
【実施例５】
【００４１】
Ｌ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物の精製
実施例１で製造したＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物１ｇを分け取り、メタノール６．４ｇを加えて溶解し、再結晶した。光学純度９９．９％ｄｅ以上のＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物を得た。この塩は吸湿性があり、０．５当量の水を含んだところで安定した。
【００４２】
融  点：１０１．５−１０７．５℃，１６０．５−１６２．０℃
旋光度：［α］Ｄ２２＋２０．７°（ｃ０．１，ＥｔＯＨ）
水  分：５．８０％（カールフィッシャー滴定）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：3598，3424，3312，3194，3024，2924，2858，1665，1596，
1472，1385，1303，1157，1097，555
1Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d6，400MHz）  δ：8.11-8.01(m,1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 
7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17-7.12(m, 5H), 3.92(d, J=11.2Hz, 1H), 3.40(t, J=5. 2
Hz, 1H), 3.15-3.09(m, 2H), 2.95(dd, J=5.2 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.2
Hz, 13.2Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.89-1.81(m, 2H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.62-1.40
(m,2H), 1.25-1.19(m, 1H)
【実施例６】
【００４３】
Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩の精製
実施例３で製造したＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１ｇを分け取り、水１．１ｇおよびイソプロパノール９．９ｇを加えて溶解し、再結晶した。光学純度９８．８％ｄｅのＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を得た。
【００４４】
融  点：１８０．５−１８３．５℃
旋光度：［α］Ｄ２２＋３０．５°（ｃ０．１，ＥｔＯＨ）
水分：０．１２％（カールフィッシャー滴定）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：3338，3264，2930，2856，1692，1613，1562，1381，1315，
1152，661
1Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d6，400MHz）  δ：8.11-8.01(m,1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 
7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19-7.10(m, 5H), 3.92(d, J=11.2Hz, 1H), 3.40(t, J=5.2
Hz, 1H), 3.16-3.02(m, 2H), 2.95(dd, J=5.2 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.2Hz, 
13.6Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.75-1.71(m, 1H), 1.58-1.43(m,
2H), 1.25-1.18(m, 1H)
【実施例７】
【００４５】
実施例１の操作を、メタノールに代えて種々の溶媒を使用して繰り返した。条件と結果を、下の表１にまとめて示す。
表１
Ｎｏ．          溶    媒              溶媒量  誘電率    光学純  Ｄ／Ｌ  収率
(注１)    (ε)  度(％ｄｅ)        (％)
１    クロロホルム                      ７      ５      ６９    Ｄ    ２４
２    １，２−ジクロロエタン            ６    １１      ６１    Ｄ    ４３
３    メチルイソブチルケトン          ４５    １３      ４１    Ｄ    ６２
４    イソプロパノール                ５０    １８      ３２    Ｄ    ６４
５    エタノール                      ３２    ２４        ７    Ｄ    ６８
６    ８９％含イソプロパノール水      １１    ２５      ２９    Ｄ    ５９
７    ８５％含イソプロパノール水      １０    ２７      ２２    Ｄ    ５５
８    ９０％含エタノール水            １５    ２９      １０    Ｌ    ６０
９    ８１％含エタノール水            １２    ３４      ９９    Ｌ    ２４
１０    ９５％含メタノール水            １６    ３５      ９２    Ｌ    １５
１１    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド    ２７    ３７      ９０    Ｌ    ２７
１２    ７４％含エタノール水            １４    ３８    １００    Ｌ    １３
１３    エチレングリコール              ４３    ３９      ９９    Ｌ    ３８
１４    ジメチルスルホキシド            ３２    ４９      ９６    Ｌ    １９
１５    ６０％含メタノール水            １１    ５１      ９５    Ｌ      ９
１６    ５５％含メタノール水              ５    ５３      ２５    Ｌ    ４０
１７    ４５％含メタノール水              ８    ５８        ３    Ｌ    ４８
１８    ３０％含エタノール水            １０    ６２        ６    Ｄ    ４３
１９    ３５％含メタノール水              ６    ６３      １３    Ｄ    １６
２０    １０％含メタノール水            １９    ７４      ３５    Ｄ    ３７
２１    水                              １８    ７８      ２８    Ｄ    ３０
注１  ＤＬ−ＡＣＬに対する溶媒の重量比
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、光学活性なＡＣＬを製造する方法として、目的とする光学活性体がＤ−体であれ、Ｌ−体であれ、任意に取得することができるから、さまざまな要求に直接、フレキシブルに応えることができる。