(57)【要約】【課題】  長期保管においても、膜性能の劣化、酸化劣化が抑制された分離膜及び分離膜モジュールを提供する。【解決手段】  長期保管において、膜および膜性能の劣化が膜の酸化劣化で進行すること、およびそれが溶出物試験液中の過酸化物及び試験液pHと関連することを見出した。さらに、一般概念とは逆に酸化の触媒として知られている金属イオンを製膜時に共存させることにより、過酸化物を消去し耐酸化性が向上することを見出した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
製膜一週間後の分離膜の溶出物試験において、試験液が実質的に過酸化物の存在を示さず、また試験液のpHとブランクの水のpHとの差が1.5以下である耐酸化性に優れた分離膜。
【請求項２】
製膜後80℃で一週間保存した後の分離膜の溶出物試験において、試験液が実質的に過酸化物の存在を示さず、また試験液のpHとブランクの水のpHとの差が1.5以下である請求項1に記載の耐酸化性に優れた分離膜。
【請求項３】
分離膜製膜時、原料ポリマーより製膜用のドープを作製する際に、窒素置換下、ドープ中に金属イオンを共存させることにより製膜された請求項1または2に記載の耐酸化性に優れた分離膜。
【請求項４】
製膜一週間後の分離膜の溶出物試験において、試験液が実質的に過酸化物の存在を示さず、また試験液のpHとブランクの水のpHとの差が1.5以下である耐酸化性に優れた分離膜モジュール。
【請求項５】
製膜後80℃で一週間保存した後の分離膜の溶出物試験において、試験液が実質的に過酸化物の存在を示さず、また試験液のpHとブランクの水のpHとの差が1.5以下である請求項4に記載の耐酸化性に優れた分離膜モジュール。
【請求項６】
分離膜製膜時、原料ポリマーより製膜用のドープを作製する際に、窒素置換下、ドープ中に金属イオンを共存させることにより製膜された請求項4または5に記載の耐酸化性に優れた分離膜モジュール。
【請求項７】
分離膜製膜時、原料ポリマーより製膜用のドープを作製する際に、窒素雰囲気中で、ドープ中に金属イオンを共存させて溶解することを特徴とする分離膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外循環療法に用いられる医療用分離膜ならびに、水処理に用いられる限外濾過膜、精密濾過膜に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
膜技術の展開は目覚しく、細孔サイズが小さいところでは、ガス分離、逆浸透の領域から限外濾過、精密濾過の領域さらにはそれ以上の粗い分離の領域まで幅広く展開されている。この中で、最も広く用いられているのは限外濾過から精密濾過の領域であり、人工腎臓や血漿分離膜など医療分野で広く用いられている膜もこの領域である。ところで、この領域で広く用いられる膜素材としてはセルロース系素材やポリスルホン系素材、ポリアミド系素材などがあるが、医療用途ではγ線滅菌などの高エネルギー照射処理により酸化が発生したり、工業用途でも酸化作用を有する薬品に接触するプロセスも多い。特に問題であるのは保管時の安定性である。例えば分離膜の製膜後、モジュール化までの間に保管期間が発生するが、この間に膜の初期酸化が発生すると以降の滅菌プロセスや使用時等で酸化が著しく進行するという問題があり、耐酸化性に優れた分離膜および分離膜モジュールが求められている。
【０００３】
これらの問題に対し、鉄の含有量が1ppm以下である耐酸化性が優れた中空糸限外ろ過膜として塩酸で鉄を除去することにより、過酸化水素水に140時間浸漬した際にも膜強力を保持する膜が開示されている。（例えば、特許文献1参照）。しかし、ここに開示されているのは膜の表面や内部に存在する鉄が酸化作用を有する薬品と接触した場合に、膜の劣化が進むといった膜の耐久性に関してのみであり、重要なファクターである保管時の安定性や、保管時に膜が初期酸化した際に起こる過酸化物に関する情報や膜劣化への開示が見られない。
【特許文献１】特開平2-9426号公報
【０００４】
また、分離膜中のラジカルスピン量が３．０×１０5スピン／ｇ以下であるポリスルホン系血液処理モジュールとして、放射線滅菌後に長期保存しても抗血栓性の低下が起こらないモジュールが開示されている。（例えば、特許文献2参照）。これは、長期保存中に徐々にポリビニルピロリドンが劣化して抗血栓性が低下することに対し、膜表面上の過剰なポリビニルピロリドンを洗浄除去するものであるが、この場合抗血栓性のファクターのみが開示され、放射線前の保存時の安定性やその保存時に初期酸化した際に起こる放射線滅菌時の膜劣化への影響、放射線滅菌後の膜劣化に関し情報を提供するものではない。
【特許文献２】特開2000-296318号公報
【０００５】
また、例えば、特許文献3や特許文献4には放射線滅菌をする際の条件が、滅菌方法として開示されている。しかしながら、ここで開示されるものは滅菌後にも性能の低下の無いことや溶出物試験に合格することであり、重要なファクターである保管時の安定性や、保管時に膜が初期酸化した際に起こる膜劣化への開示が見られない。
【特許文献３】特開昭59-211459号公報
【特許文献４】特開昭62-204754号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来技術における問題の無い、モジュール化前後での長期保管においても膜性能の劣化が抑制された分離膜及び分離膜モジュールを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、長期保管においても膜性能の低下、膜素材の酸化劣化が抑制された分離膜及び分離膜モジュールを提供するものである。通常金属イオンは酸化の触媒であるため、金属イオン捕捉剤が酸化抑制剤となる。しかしながら、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、窒素パージした条件では、通常は酸化の触媒又は、自動酸化の開始剤として作用する金属イオンが、紡糸原液（ドープ）中で酸化抑制の機能を発揮することを見出した。すなわち金属イオンをドープ中に存在させる事によって、ドープ中の過酸化物を減少させる事が出来、ひいては長期保管時においても分離膜の酸化劣化を抑制し得ることを見出したのである。これはドープ調合中に、もともと多かれ少なかれ原料中に存在するラジカル源の反応を、金属イオンによって積極的に開始させ、且つ酸素供給を抑制することで連鎖反応を進行させず、最終的に停止反応によりラジカル源を消費する事によって、分離膜中の残存ラジカル量を低減させ、分離膜の耐酸化性を向上させる事を見出したものである。さらに本発明者らは、分離膜の長期保存時の耐酸化性が、分離膜の初期状態においても加速試験によって評価することができること、具体的には80℃×一週間の加熱加速試験を実施することで良否判定できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【発明の効果】
【０００８】
本発明による分離膜は、組立・滅菌前にも通常の保管条件で長期安定性を有し、製膜後一年後に組立てた際にも自動酸化による分離膜の劣化が見られない、耐酸化性に優れるという効果を有する。また保存時に初期酸化していた際には高エネルギー処理である放射線滅菌等を行うと、分離膜の酸化劣化が大幅に進展するが、本発明の分離膜では製膜後一年後に組立、脱酸素状態で高エネルギー処理である放射線滅菌を行った際にも、膜劣化のみられない安定な膜を提供でき、使用時の酸化劣化のリスクを低減できる利点を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下本発明を詳細に説明する。本発明における分離膜とは、モジュールに組立前の膜を示し、本発明における分離膜モジュールとは製品梱包状態にあり、実際の使用に供するために保管された有効期限内のものを示す。ここでいう有効期限とは、例えば血液浄化用の分離膜モジュールの場合は、通常滅菌後３年間である。
【００１０】
本発明の分離膜のとりうる形態としては、平膜、管状膜、中空糸膜等が挙げられるが、単位体積あたりの膜面積を大きくとれる点で中空糸膜が好ましい。中空糸膜の場合、内径は100〜1000μｍ、膜厚は10〜200μｍであることが好ましい。また、分離膜の構成材料としては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、セルロース系やポリスルホン系が好ましい。膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。
【００１１】
本発明が規定する分離膜および分離膜モジュールの特性とは、膜の溶出物試験において、試験液が実質的に過酸化物の存在を示さず、またブランクの水のpHと試験液のpHとの差が1.5以下であることであり、これによって分離膜および分離膜モジュールの耐酸化性を確保するものであり、モジュール組立前の膜状態での保管においても、使用前の分離膜モジュールとしての保管状態においても、耐酸化性を有する優れた分離膜を提供するものである。
【００１２】
ここで、膜の溶出物試験とは、日本医療用プラスチック協会と日本人工臓器工業協会による透析型人工臓器装置承認基準解説（以下、承認基準と略する）に規定された方法で行うものであり、具体的には浴比100で70℃一時間の溶出物試験を行うことを示す。またpHの測定もこの承認基準で定められた方法で行うものである。尚、試験液が実質的に過酸化物の存在を示さずとは、試験液を硫酸酸性下、ヨウ化カリウム液を添加した際にもヨウ素の遊離が認められず、水溶性の過酸化物が認められないことを示す。なお、ヨウ素の遊離は分光光度計で、試験液の吸光度を測定することで評価する。過酸化物の指標として、後述するようなKI値を測定する方法がある。KI値は好ましくは0.01以下である。
【００１３】
さらに本発明が規定する分離膜および分離膜モジュールの特性とは、特に、加速試験として80℃一週間の加熱処理を行った際においても、その溶出物が実質的に過酸化物の存在を示さず、また試験液のpHとブランクの水のpHとの差が1.5以下であることが好ましい。このことは、加速試験実施の段階で膜が初期酸化状態に無いことを示しており、その後の長期保管においても酸化劣化をし難い耐酸化性に優れた分離膜および分離膜モジュールを提供するものである。
【００１４】
製膜時に膜が酸化状態にあった場合には、本発明が規定する分離膜および分離膜モジュールに求められる特性を満たすことは出来ない。ポリマー原料自体若干なりとも自動酸化する性質があるため低温、無酸素状態にでも置かない限り、膜及び膜モジュールは、いずれは酸化劣化していく。特に初期酸化状態が亢進している際には酸化劣化の程度は著しいものとなる。本発明を満たす要件とは、製膜時に初期酸化状態にしないことであるが、通常製膜時には温度をかけて溶解させるし、極性溶媒の使用などラジカル反応が起こりやすい状態にあるのが一般的である。
【００１５】
ラジカル反応で構成される自動酸化を促進するものとして金属イオンが知られている。フェントン反応などに代表的なように、金属イオンは自動酸化の触媒として働き、金属イオンが存在する場合には自動酸化の進行速度は大幅に促進される。ここで言う金属イオンとは電荷移動型の金属イオンを示すが、その代表的なものには例えば銅イオンなどがある。従って、通常は金属イオンによる自動酸化の触媒作用を防ぐため、金属イオン捕捉剤を酸化抑制剤として用いる。しかしながら、本発明者らは鋭意検討した結果、通常の概念とは全く逆に、酸化の触媒又は、自動酸化の開始剤として作用する金属イオンが窒素パージした条件では、製膜時、ドープ中での酸化反応を抑制することができることを見出した。すなわち、製膜用のドープ調整時にドープ中に微量の銅イオンなど金属イオンを添加することにより、原料等に由来する微量の過酸化物を減少させる事が出来、ひいては長期保管時においても膜の酸化劣化を抑制し得ることを見出した。ただし、このドープの溶解においては一旦窒素パージを行うなどして、酸素供給を締め出した状態で行う必要がある。これにより、ドープ調合中に原料中に存在するラジカル源の反応を金属イオンによって積極的に開始させるが、同時に酸素供給を抑制することで連鎖反応自体は進行することなく、競争反応である停止反応と不活化反応が進行し、最終的にラジカル類や過酸化物が消費された、安定な状態のドープとするものであり、その結果として製膜時に初期酸化状態にない、耐酸化性に優れた膜を得ることができるに到った。
【００１６】
本発明の達成手段として必ずしもこれに拘束されるものではないが、製膜時、原料ポリマー、溶媒、必要に応じて第二ポリマーや非溶媒を加えてドープを作成する際に、対ドープ比で１ppb〜１０ppmの銅イオンなどの金属イオンを共存させ、かつ窒素パージを行って酸素を押し出し、攪拌しながら温度をかけてドープを作製するのが好ましい。このドープをノズルから吐出させて通常の製膜法により分離膜を得るものである。このようにしてあらかじめラジカルや過酸化物を消費したドープを用い、製膜時にも初期酸化状態に無い膜とすることによって、目的とする溶出物が実質的に過酸化物の存在を示さず、また試験液のpHとブランクの水のpHとの差が1.5以下である事を特徴とする、実保存時にも酸化劣化を起こしにくい耐酸化性に優れた分離膜を得ることができる。ドープ中への金属イオンの添加量が多すぎると製膜後の分離膜が着色することがあり、製品品位の面より問題となることがある。
【００１７】
本発明の製膜方法は、製膜時のドープを作製する際に銅などの金属イオンを利用するものであり、そのドープから製膜した後、通常の洗浄工程で添加した金属イオンの大半は失われるが、既に金属イオンはその役割を終えているため問題ではない。また、金属イオンとしては銅に限定されるものではなく、遷移金属など電荷の移動が起こるものならば全て効果が期待できるが、鉄や亜鉛の場合、ラジカル反応の反応性が低く、所期の効果を得られないことがある。銅などが取扱の面では便利である。
【００１８】
このような中空糸膜を得る方法としては、例えば、紡糸原液タンクにポリマー／溶媒／非溶媒＝１０〜５０／２０〜８５／５〜７０を投入し、ここにドープに対して１ppb〜１０ppmの濃度になるように酢酸銅を添加し、混合し均一状態とする。この際、紡糸原液タンク内は、原料投入後すぐに窒素ガスに置換する操作を２回以上行うのが好ましい。それぞれを均一に分散させた後、３０〜２００℃の連続ニーダーに送り込んで完全溶解する。用いる溶媒としては、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）、ジメチルアセトアミド（DMAｃ）などの非プロトン性極性溶媒が好ましい。また非溶媒としては、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類、水などを用いるのが好ましい。得られた溶解ドープを３０〜１６０℃の２重管紡糸口金の外側スリットより吐出し、紡糸口金の内孔からは中空形成剤を吐出する。中空形成剤は非凝固性の液体または気体、凝固性液体を使用することができる。非凝固性の液体としては、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルなどを使用するのが好ましい。非凝固性の気体としては乾燥空気、窒素、アルゴンなどが使用できる。凝固性の液体としては、紡糸原液に用いたのと同じ溶媒、非溶媒からなる混合物を使用することができ、目的とする膜特性（構造、性能）を得るために適宜調製するのが好ましい。紡糸口金から吐出されたドープは１〜１０００mmの乾式部を通過させた後、凝固浴に浸漬し中空糸膜を得る。凝固浴の濃度は５〜７０質量％が好ましい。また、凝固液の温度は、０〜７０℃が好ましい。凝固浴より引き上げた中空糸膜は、ついで水洗浴を通過させて、過剰の溶媒、非溶媒、金属イオンを除去する。洗浄後の中空糸膜は必要に応じて孔径保持剤を含浸させた後、乾燥処理を行う。ここで、孔径保持剤としては、グリセリン等の多価アルコール、グリコール類を用いるのが好ましい。孔径保持剤は、１０〜７０質量％の水溶液として用いるのが好ましい。また、温度は室温〜８０℃が好ましい。
【００１９】
得られた中空糸膜の金属イオンの残存量は、特に制限されないが、血液浄化用に使用する場合、人工腎臓承認基準により膜中の金属含量は、例えば、銅イオンの場合、浴比100での溶出物試験液の濃度として、1ppm以下、膜中に換算すると100ppm以下と定められている。本発明の製造方法においては、該基準を十分クリアすることが可能である。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例と比較例を挙げて、具体的に本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
（破断強伸度の測定）
(1)乾燥中空糸膜の場合
有効試料長１０ｃｍの中空糸膜試験片をクロスヘッドを１０ｃｍ／分で引張試験を行った。測定には、東洋ボールドウイン製テンシロンＵＴＭIIを用いた。中空糸は１本のモジュールから５本をランダムにサンプリングし測定し、平均値を評価結果とした。
(2)湿潤中空糸膜の場合
引張特性の測定はインストロンエンジニアリングコ−ポレ−ション社製インストロン（モデルＮｏ．ＴＭ）で、３７℃の水中で行った。チャック間距離は５ｃｍ、引張速度は５ｃｍ／分であった。中空糸は１本のモジュールから５本をランダムにサンプリングし測定し、平均値を評価結果とした。
【００２２】
（分離膜の保存）
ボビンに巻き取ったチーズをポリエチ袋に入れ、専用ケースに入れて室温下で保存した。
【００２３】
（分離膜モジュールの保存）
脱酸素剤下γ滅菌したモジュール、およびエチレンオキサイドガス滅菌をしたモジュールを専用袋のまま室温下で保存した。
【００２４】
（80℃加速試験）
分離膜はチーズから分離膜を巻き取って約20g採取し、アルミ袋に密封して80℃で一週間加熱処理を実施後、袋から取り出して内液が含まれる場合は内液を除去後、溶出物試験に供する。分離膜モジュールの場合は、専用袋のまま80℃で一週間加熱処理を実施後、袋から取り出して膜を採取し、溶出物試験に供する。
【００２５】
（溶出物試験（過酸化物の測定））
試験液5mlにN/10硫酸を0.25ml加え、飽和ヨウ化カリウム溶液を0.25ml加え攪拌後、遮光下、室温で5分間放置した後1cm石英セルに入れ350nmの吸光度を測定した。
【００２６】
（実施例1）
ポリマーとしてセルロースアセテート（ダイセル化学工業社製）３０質量％、溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）が５５質量％、非溶媒としてエチレングリコール（三井化学社製）１５質量％からなる原料を調合し、対ドープ比で銅濃度として０．０２ppmとなるように酢酸銅を添加し、さらに窒素パージとして紡糸原液タンク内は、窒素ガスに置換する操作を２回行い３５℃で混合した。このドープを連続ニーダーに送り１２０℃で完全溶解させた。得られたドープを１２０℃の２重環状ノズルの外側スリットから吐出し、同時にノズルの内側吐出孔より流動パラフィンを吐出し、５０mmの乾式部を通過後、水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコールからなる濃度２０重量%、温度１０℃の凝固液に導いて中空糸膜を得た。ここでいう凝固液の濃度とは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン＋エチレングリコールの濃度である。得られた中空糸膜を水洗し過剰の溶媒・非溶媒を除去した後、４６重量％、４０℃のグリセリン水溶液を含浸させ、６０℃の空気中を通過させ乾燥中空糸膜を得た。得られた乾燥中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は１５μｍであった。
【００２７】
（比較例１）
ドープに酢酸銅を添加しなかった以外は実施例1と同じ方法で製膜し、中空糸膜の形状が内径１９５μｍ、膜厚１５μｍの中空糸膜を得た。
【００２８】
（実施例２）
ポリマーとしてポリエーテルスルホン（住友化学工業社製4800P）４０質量％、溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）が３６質量％、非溶媒としてエチレングルコール（三井化学社製）２４質量％からなる原料を調合し、対ドープ比で銅濃度として２．０ppmとなるように酢酸銅を添加し、さらに窒素パージとして紡糸原液タンク内は、窒素ガスに置換する操作を２回行い室温下混合を実施した。さらにこのドープを１２０℃連続ニーダーで完全溶解させた。得られたドープを１２０℃の２重環状ノズルの外側スリットから吐出し、同時にノズルの内側吐出孔より流動パラフィンを吐出し、２０mmの乾式部を通過後、水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコールからなる濃度６０重量%、温度５℃の凝固液に導いて中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を水洗し過剰の溶媒・非溶媒を除去した後、５８重量％、８０℃のグリセリン水溶液を含浸させ、８０℃の空気中を通過させ乾燥中空糸膜を得た。得られた乾燥中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は１５μｍであった。
【００２９】
（比較例2）
ドープに酢酸銅を添加しなかった以外は実施例2と同じ方法で製膜し中空糸膜の形状が内径１９５μｍ、膜厚１５μｍの中空糸膜を得た。製膜一週間後の中空糸膜の過酸化物ＫＩが高く、保存安定性の低いものとなった。
【００３０】
（比較例３）
ドープに酢酸銅を１５ppm添加した以外は実施例1と同じ方法で製膜し、中空糸膜を得たが、この場合、製膜一週間後の中空糸膜の過酸化物ＫＩが０．１３５となったうえに、中空糸膜が着色し見た目が良くないという問題が発生した。
【００３１】
（比較例４）
窒素パージを行わなかった以外は実施例１と同じ方法で製膜し、中空糸膜を得たが、この場合も中空糸が着色し見た目が良くない上に、製膜一週間後でも過酸化物KIが1.12と高く既に初期酸化状態にある問題点が発生した。
【００３２】
【表１】
2005081241.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明による耐酸化性が向上した分離膜及び、分離膜モジュールは保管時の安定性が向上しており、医療用途、工業用途ともにその安全性、信頼性を向上させることが出来、産業界に寄与することが大である。