(57)【要約】      （修正有）【課題】  式（Ｉ）で示される化合物の合成法、並びにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成におけるその適用を提供する。【解決方法】式（ＩＩＩ）で示されるニトリルを水素還元して合成されるラセミアミンをＮ−アセチルグルタミン酸を光学分割剤として光学分割し、（Ｓ）立体配置の光学活性体を得る。次にこの化合物をクロロギ酸エステルでカルバメートとした後還元剤で還元することにより式（Ｉ）の化合物を合成する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IV）：
【化１】
2005330263.tif 000023
で示されるアミンを分割する方法であって、このアミンを、光学活性を有する二酸化合物と反応させた後、こうして得られた懸濁液を濾過又は吸引濾過して、式（VII）：
【化２】
2005330263.tif 000024
で示される化合物を得て、これを塩基と反応させて、対応する式（VIII）：
【化３】
2005330263.tif 000025
で示される（Ｓ）立体配置のアミンを得る方法。
【請求項２】
二酸化合物が二酸アミノ酸化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
二酸アミノ酸化合物がＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
二酸化合物との式（IV）のアミンの反応を、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒中で実施する、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
二酸化合物との式（IV）のアミンの反応を、アルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒と水との混合物中で、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物中で、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物中で実施する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（VII）の塩を式（VIII）のアミンへと転換するのに用いられる塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式（VII）の塩を、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒から１回又はそれ以上再結晶させてから、式（VIII）の化合物へと転換する、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
式（VII）の塩を、アルコール性溶媒から、アルコール性溶媒と水との混合物から、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物から、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物から１回又はそれ以上再結晶させてから、式（VIII）の化合物へと転換する、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
アミンを、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物中で分割する、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
式（VII）の塩を、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物から、１回又はそれ以上再結晶させる、請求項８又は９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化４】
2005330263.tif 000026
で示される（Ｓ）立体配置の化合物を合成する方法であって、式（III）：
【化５】
2005330263.tif 000027
で示される化合物から出発して、これを還元して、式（IV）：
【化６】
2005330263.tif 000028
で示されるラセミアミンを得て、これを請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法に従って分割して、式（VIII）：
【化７】
2005330263.tif 000029
で示される光学活性を有するアミンを得て、これをクロロギ酸エチルと反応させて、式（IX）：
【化８】
2005330263.tif 000030
で示される光学活性を有する化合物を得て、そのカルバマート官能基を還元して、式（Ｉ）の化合物を得る方法。
【請求項１２】
式（III）の化合物を、ラネーニッケルによって触媒される水素化によってか、又はテトラヒドロフランで錯化したボラン、若しくは水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸との反応によって還元する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
クロロギ酸エチルとの式（VIII）のアミンの反応を、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウムの存在下で実施する、請求項１１又は１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
式（IX）のカルバマートを、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて還元する、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩及びその水和物を合成する方法であって、式（III）の化合物を、請求項１１記載の方法に従って式（Ｉ）の中間体化合物へと転換し、次いで式（Ｉ）の中間体化合物をイバブラジンへと転換する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン及びその付加塩を合成する方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成へのその適用に関するものである。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
2005330263.tif 000002
【０００４】
で示される（Ｓ）立体配置の化合物、及び酸とのその付加塩を合成する方法に関するものである。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化１０】
2005330263.tif 000003
【０００７】
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩及びその水和物の合成に役立つ。
【背景技術】
【０００８】
イバブラジン、並びに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に貴重な薬理及び治療特性、特に徐脈特性を有し、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理学の治療又は予防に役立つ。
【０００９】
イバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、ヨーロッパ特許第0 534 859号明細書に記載されている。
【００１０】
この特許明細書は、式（Ｉ）の化合物の合成であって、式（III）：
【００１１】
【化１１】
2005330263.tif 000004
【００１２】
で示されるラセミニトリルを、テトラヒドロフラン中でＢＨ3を用いて還元した後、ＨＣｌを加えて、式（IV）：
【００１３】
【化１２】
2005330263.tif 000005
【００１４】
で示されるラセミアミンの塩酸塩を得て、これを式（Ｖ）：
【００１５】
【化１３】
2005330263.tif 000006
【００１６】
で示されるカルバマートへと転換してから、還元して、式（VI）：
【００１７】
【化１４】
2005330263.tif 000007
【００１８】
で示されるメチル化されたアミンを形成して、それをショウノウスルホン酸を用いて分割して、式（Ｉ）の化合物を得る方法を記載している。
【００１９】
この方法は、式（Ｉ）の化合物を２〜３％という非常に低い収率でのみ得るにすぎないという短所を有する。
【００２０】
この非常に低い収率は、式（VI）の第二級アミンの分割工程の低収率（４〜５％）に起因する。
【００２１】
イバブラジン及びその塩の薬学的価値に鑑みて、式（Ｉ）の化合物を、効果的な工業的方法によって、特に優れた収率で、かつ優れた化学的及び鏡像異性体純度で得られることは緊要であった。
【００２２】
本出願人は、驚異的にも、式（IV）の第一級アミンに対する分割を実施することがはるかに有利であることを見出した。
【００２３】
より具体的には、本発明は、式（IV）：
【００２４】
【化１５】
2005330263.tif 000008
【００２５】
で示されるアミンを分割する方法であって、このアミンを、光学活性を有する二酸化合物、好ましくは二酸アミノ酸化合物、より好ましくはＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸と反応させた後、こうして得られた懸濁液を濾過又は吸引濾過して、式（VII）：
【００２６】
【化１６】
2005330263.tif 000009
【００２７】
で示される化合物を得て、これを塩基と反応させて、対応する式（VIII）で示される（Ｓ）立体配置のアミンを得る方法に関するものである：
【００２８】
【化１７】
2005330263.tif 000010
【００２９】
二酸化合物との式（IV）のアミンの反応は、好ましくは、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒、好ましくはアルコール性溶媒中で実施する。
【００３０】
式（VII）の塩を式（VIII）のアミンへと転換するのに用いられる塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウムである。
【００３１】
得られる式（VIII）の化合物の鏡像異性体純度を向上させるには、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒、好ましくはアルコール性溶媒から再結晶させる、一つ又はそれ以上の工程を加えてから、式（VIII）の化合物へと転換してよい。
【００３２】
予想外の方式であるが、試験された分割剤のうち二酸化合物のみが、（Ｓ）立体配置のアミンを、下表が示すとおり、優れた選択性で得るのを許したにすぎない：
【００３３】
【表１】
2005330263.tif 000011
【００３４】
条件：溶媒：９５％エタノール。塩は、すべて、溶解するまで還流にて加熱し、終夜再結晶させた。
【００３５】
式（IV）のアミンの分割は、好ましくは、エタノール／水又は酢酸エチル／エタノール／水の混合物中で実施する。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）：
【００３７】
【化１８】
2005330263.tif 000012
【００３８】
で示される（Ｓ）立体配置の化合物を合成する方法であって、式（III）：
【００３９】
【化１９】
2005330263.tif 000013
【００４０】
で示される化合物を還元して、式（IV）のラセミアミンを得て、これを本明細書に先に記載した方法に従って分割して、式（VIII）の光学活性を有するアミンを得て、これをクロロギ酸エチルと反応させて、式（IX）：
【００４１】
【化２０】
2005330263.tif 000014
【００４２】
で示される光学活性を有する化合物を得て、そのカルバマート官能基を還元して、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法にも関するものである。
【００４３】
その後の酸の付加によって、対応する塩を得る。特に、気体の塩化水素、又はＨＣｌ／酢酸エチルの付加によって、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、こうして、（式（III）のニトリルから出発して）３０％という全体的収率で、かつ９８％より高い化学的純度、及び９９％より高い鏡像異性体純度で得られる。
【００４５】
式（III）のニトリルの還元は、たとえば、接触水素化、好ましくはラネーニッケルによって触媒され、より好ましくはアンモニア性メタノール又はアンモニア性エタノールのような、アンモニア性アルコール溶媒中で、実施してよい。それは、たとえば、テトラヒドロフランで錯化したボランを用いて、又は水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた、化学的還元によって実施してもよい。
【００４６】
クロロギ酸エチルとの式（VIII）の光学活性を有するアミンの反応は、好ましくは、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウムの存在下で実施する。
【００４７】
式（IX）のカルバマートの還元は、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（RedAl（登録商標））のような、水素化アルミニウムを用いて実施する。
【００４８】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、イバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における合成中間体として、特に役立つ。
【実施例】
【００４９】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００５０】
例１：（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン塩酸塩：
工程Ａ：４，５−ジメトキシ−１−（アミノメチル）ベンゾシクロブタン；
水素化装置内に、４，５−ジメトキシ−１−シアノベンゾシクロブタン（６kg）、メタノール（３０L）、ラネーニッケル（０．６L）、及びアンモニア（７．３２kg）を導入した。窒素、次いで水素で掃気した後、６０℃及び３０バールで、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。２０℃に戻した後、触媒を濾取し、それをメタノールで洗浄し、次いで溶媒を留去した。標記化合物を、定量的収率で油の形態で得た。
【００５１】
工程Ｂ：Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸との（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（アミノメチル）ベンゾシクロブタンの付加塩；
反応器内に、前工程で得た化合物（１０kg）、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸（９．７９kg）、及び９５％エタノール（２００L）を導入した。撹拌しつつ還流にて加熱し、次いで２０℃に戻した。２０℃で終夜撹拌し、沈澱を濾取し、それを９５％エタノールで洗浄した。
【００５２】
再結晶；
反応器内に、前に得た塩、及び９５％エタノール（８０L）を導入した。撹拌しつつ還流にて加熱し、次いで２０℃に戻した。２０℃で終夜撹拌し、沈澱を濾取し、それを９５％エタノールで洗浄し、乾燥した。
【００５３】
標記化合物を、（工程Ａで得られた化合物から出発して）４０％の収率、並びに９９％を上回る化学的及び鏡像異性体純度で、固体の形態で捕集した。
【００５４】
工程Ｃ：（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（アミノメチル）ベンゾシクロブタン；
反応器内に、前工程で得た化合物（１０kg）、水（２３L）、ジクロロメタン（３７L）、及び３．２５Nの水酸化ナトリウム水溶液（２３L）を、撹拌しつつ導入した。２０℃で３０分間反応させた後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、次いで蒸発させた。期待された化合物を、９８％の収率で油の形態で捕集した。
【００５５】
工程Ｄ；（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（エトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾシクロブタン；
窒素下の反応器内に、前工程で得た化合物（１０kg）、及びジクロロメタン（１００L）を導入した。トリエチルアミン（６．１７kg）及びクロロギ酸エチル（５．４９L）を、順次注ぎ込んだ。出発材料がすべて消費されたとき、反応混合物を、水（２ｘ８０L）及び１N塩酸水溶液（２ｘ８０l）で洗浄した。有機相を乾燥し、次いで蒸発させた。得られた固体を乾燥して、標記化合物を得た。
【００５６】
工程Ｅ：（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン；
反応器内に、水素化アルミニウムリチウム（１．４１kg）及びテトラヒドロフラン（３２．５L）を窒素下で導入し、次いで２０℃で、前工程で得た化合物（５kg）のテトラヒドロフラン（５０L）中の溶液に注ぎ込んだ。還流にて１時間加熱し、次いで１５℃未満の温度に冷却してから、反応混合物を、水（１L）、５N水酸化ナトリウム水溶液（１L）、次いで水（１L）で加水分解した。得られた固体を濾取した。有機相を蒸発させた。標記化合物を、９３％の収率で油の形態で捕集した。
【００５７】
工程Ｆ：（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン塩酸塩；
反応器内に、前工程で得た化合物（５kg）、酢酸エチル（４０L）、及びエタノール（１０L）を導入した。２０℃で３０分間撹拌し、次いで、気体の塩化水素（１．０１２kg）を、反応器底の取入口、又は浸漬した管を通じて加えた。得られた懸濁液を、１５〜２０℃で１時間撹拌し、次いで濾過又は吸引濾過した。沈澱を、酢酸エチル／エタノール：４／１（２ｘ５L）で洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を９２％の収率で得た。
【００５８】
本発明は以下の態様を示す：
Ａ．式（IV）：
【化２１】
2005330263.tif 000015
で示されるアミンを分割する方法であって、このアミンを、光学活性を有する二酸化合物と反応させた後、こうして得られた懸濁液を濾過又は吸引濾過して、式（VII）：
【化２２】
2005330263.tif 000016
で示される化合物を得て、これを塩基と反応させて、対応する式（VIII）：
【化２３】
2005330263.tif 000017
で示される（Ｓ）立体配置のアミンを得る方法。
Ｂ．二酸化合物が二酸アミノ酸化合物である、Ａ記載の方法。
Ｃ．二酸アミノ酸化合物がＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸である、Ｂ記載の方法。
Ｄ．二酸化合物との式（IV）のアミンの反応を、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒中で実施する、Ａ〜Ｃのいずれかに記載の方法。
Ｅ．二酸化合物との式（IV）のアミンの反応を、アルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒と水との混合物中で、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物中で、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物中で実施する、Ｄ記載の方法。
Ｆ．式（VII）の塩を式（VIII）のアミンへと転換するのに用いられる塩基が水酸化ナトリウムである、Ａ〜Ｅのいずれかに記載の方法。
Ｇ．式（VII）の塩を、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒から１回又はそれ以上再結晶させてから、式（VIII）の化合物へと転換する、Ａ〜Ｆのいずれかに記載の方法。
Ｈ．式（VII）の塩を、アルコール性溶媒から、アルコール性溶媒と水との混合物から、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物から、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物から１回又はそれ以上再結晶させてから、式（VIII）の化合物へと転換する、Ａ〜Ｇのいずれかに記載の方法。
Ｉ．アミンを、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物中で分割する、Ａ〜Ｈのいずれかに記載の方法。
Ｊ．式（VII）の塩を、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物から、１回又はそれ以上再結晶させる、Ｈ又はＩのいずれかに記載の方法。
Ｋ．式（Ｉ）：
【化２４】
2005330263.tif 000018
で示される（Ｓ）立体配置の化合物を合成する方法であって、式（III）：
【化２５】
2005330263.tif 000019
で示される化合物から出発して、これを還元して、式（IV）：
【化２６】
2005330263.tif 000020
で示されるラセミアミンを得て、これをＡ〜Ｊのいずれかに記載の方法に従って分割して、式（VIII）：
【化２７】
2005330263.tif 000021
で示される光学活性を有するアミンを得て、これをクロロギ酸エチルと反応させて、式（IX）：
【化２８】
2005330263.tif 000022
で示される光学活性を有する化合物を得て、そのカルバマート官能基を還元して、式（Ｉ）の化合物を得る方法。
Ｌ．式（III）の化合物を、ラネーニッケルによって触媒される水素化によってか、又はテトラヒドロフランで錯化したボラン、若しくは水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸との反応によって還元する、Ｋ記載の方法。
Ｍ．クロロギ酸エチルとの式（VIII）のアミンの反応を、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウムの存在下で実施する、Ｋ又はＬのいずれかに記載の方法。
Ｎ．式（IX）のカルバマートを、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて還元する、Ｋ〜Ｍのいずれか一項記載の方法。
Ｏ．イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩及びその水和物を合成する方法であって、式（III）の化合物を、請求項１１記載の方法に従って式（Ｉ）の中間体化合物へと転換し、次いで式（Ｉ）の中間体化合物をイバブラジンへと転換する方法。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2005330263.tif 000031
2. Detailed Description of Invention
2005330263.tif 000032
2005330263.tif 000033
2005330263.tif 000034
2005330263.tif 000035
2005330263.tif 000036
2005330263.tif 000037
2005330263.tif 000038
2005330263.tif 000039
2005330263.tif 000040
2005330263.tif 000041
2005330263.tif 000042
2005330263.tif 000043
2005330263.tif 000044
1.Claims
2005330263.tif 000045
2005330263.tif 000046
2005330263.tif 000047
2005330263.tif 000048
1. Abstract
2005330263.tif 000049
2. Representative Drawing
None