(57)【要約】    【課題】  １種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有する製剤であって、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の発現抑制乃至は軽減効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤として有用な固形製剤を提供すること。    【解決手段】プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有する顆粒または細粒の組合せから成る固形製剤、好ましくは両者が充填されたカプセル剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有する顆粒または細粒の組合せから成る固形製剤。
【請求項２】
ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
ベンツイミダゾール系化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2005145894.tif 000005
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩である請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールもしくはその光学活性体またはその塩である請求項２記載の固形製剤。
【請求項５】
ＰＰＩがイミダゾピリジン系化合物である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールもしくはその光学活性体またはその塩である請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
ＰＰＩを含有する顆粒、細粒または錠剤が腸溶性被覆を施されている請求項１記載の固形製剤。
【請求項８】
ＮＳＡＩＤを含有する顆粒または細粒が持続性顆粒または細粒である請求項１記載の固形製剤。
【請求項９】
ＰＰＩを含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する顆粒または細粒の組合せが１つのユニットに充填された請求項１記載の固形製剤。
【請求項１０】
１つのユニットがカプセルである請求項９記載の固形製剤。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤがフェニル酢酸系化合物、プロピオン酸系化合物、サリチル酸系化合物、インドール酢酸系化合物、アントラニル酸系化合物、オキシカム系化合物またはそれらの塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１２】
ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１３】
ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびテナトプラゾール、それらの光学活性体並びにそれらの塩から選ばれるＰＰＩを含有する腸溶性被覆顆粒とジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、アスピリン、インドメタシン、メフェナム酸、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブから選ばれる１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する顆粒がカプセルに充填された請求項９記載の固形製剤。
【請求項１４】
ＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを３対１ないし１対３００の重量比で含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項１５】
ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムを１対１ないし１対２０の重量比で含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１６】
ランソプラゾールとピロキシカムを２対１ないし１対２の重量比で含有する請求項１４記載の固形製剤。
【請求項１７】
ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の予防、治療、軽減効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤である請求項１記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用な、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）とを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）と非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とを含有する製剤としては、下記の製剤が報告されている。
１）ＰＰＩが腸溶性皮膜でコーティングされたペレットとしてＮＳＡＩＤの少なくとも１種を含有する錠剤中に分散しているマルチプルユニット錠剤（特許文献１参照）。
２）ＮＳＡＩＤを含有する錠剤表面にＰＰＩをコーティングし、さらに腸溶性皮膜でコーティングした錠剤、あるいはＮＳＡＩＤを含有する錠剤と腸溶性皮膜でコーティングしたＰＰＩ粒子をカプセルに充填した固形製剤（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６３６５１８４号明細書
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／２２１０８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用であり、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防などにおいて優れる、酸に不安定なＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤとを含有する固形製剤を提供することを目的とする。食事の有無によって各薬物の吸収性などの体内動態が影響されにくい剤形であり、かつ安定性、配合性に優れ、それぞれ薬物の体内動態が併用投与時と変わらない固形製剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ＮＳＡＩＤと酸に不安定なＰＰＩとを含有する配合固形製剤を製造するに際し、各成分を含有する顆粒等の２種類以上の固形製剤の適量を１つのユニットに充填することによって、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防などにおいて優れ、食事の影響を受け難くかつ安定性、配合性に優れ、各薬物の体内動態が併用投与時と変わらない慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用な固形製剤が得られることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有する顆粒または細粒の組合せから成る固形製剤、
（２）ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である前記（１）記載の固形製剤、
（３）ベンツイミダゾール系化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2005145894.tif 000002
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩である前記（２）記載の固形製剤、
（４）ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールもしくはその光学活性体またはその塩である前記（２）記載の固形製剤、
（５）ＰＰＩがイミダゾピリジン系化合物である前記（１）記載の固形製剤、
（６）イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールもしくはその光学活性体またはその塩である前記（５）記載の固形製剤、
（７）ＰＰＩを含有する顆粒、細粒または錠剤が腸溶性被覆を施されている前記（１）記載の固形製剤、
（８）ＮＳＡＩＤを含有する顆粒または細粒が持続性顆粒または細粒である前記（１）記載の固形製剤、
（９）ＰＰＩを含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する顆粒または細粒の組合せが１つのユニットに充填された前記（１）記載の固形製剤、
（１０）１つのユニットがカプセルである前記（９）記載の固形製剤、
（１１）ＮＳＡＩＤがフェニル酢酸系化合物、プロピオン酸系化合物、サリチル酸系化合物、インドール酢酸系化合物、アントラニル酸系化合物、オキシカム系化合物またはそれらの塩である前記（１）記載の固形製剤、
（１２）ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である前記（１）記載の固形製剤、
（１３）ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびテナトプラゾール、それらの光学活性体並びにそれらの塩から選ばれるＰＰＩを含有する腸溶性被覆顆粒とジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、アスピリン、インドメタシン、メフェナム酸、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブから選ばれる１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する顆粒がカプセルに充填された前記（９）記載の固形製剤、
（１４）ＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを３対１ないし１対３００の重量比で含有する前記（１）記載の固形製剤、
（１５）ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムを１対１ないし１対２０の重量比で含有する前記（１４）記載の固形製剤、
（１６）ランソプラゾールとピロキシカムを２対１ないし１対２の重量比で含有する前記（１４）記載の固形製剤、
（１７）ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の予防、治療、軽減効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤である前記（１）記載の固形製剤等に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の固形製剤は、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱・鎮痛薬などとして有用でありかつＮＳＡＩＤによる潰瘍や出血などの胃腸障害の治療と予防などにおいて優れる。加えて食事の有無によって、ＰＰＩあるいはＮＳＡＩＤの吸収性などの体内動態が影響されにくい剤形であり、また安定性、配合性に優れ、各薬物の体内動態が併用投与時と変わらない固形製剤である。
さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において用いられるＮＳＡＩＤは、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用な薬剤であればよい。ＮＳＡＩＤの具体例としては、例えば、フェニル酢酸系化合物（例、ジクロフェナック、フェンブフェン）、プロピオン酸系化合物（例、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、プラノプロフェン）、サリチル酸系化合物（例、アスピリン）、インドール酢酸系化合物（例、インドメタシン、スリンダク）、アントラニル酸系化合物（例、メフェナム酸）、オキシカム系化合物（例、ピロキシカム、メロキシカム）またはその塩が挙げられる。ＣＯＸ−２阻害剤のようなＮＳＡＩＤ（例、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ）も本願発明に適用される。
本発明において、ＮＳＡＩＤは、１種を単独で用いてもよく、または２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。本発明において用いられるＰＰＩは、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防効果を有し、このような障害を軽減できる薬剤であればよい。
ＰＰＩの具体例としては、例えば、ベンツイミダゾール系化合物（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはそれらの光学活性体）、イミダゾピリジン系化合物（例、テナトプラゾールまたはその光学活性体）またはその塩が挙げられる。
本発明で用いられるＰＰＩであるベンツイミダゾール系化合物としては、式（Ｉ）：
【化２】
2005145894.tif 000003
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
好ましい化合物は、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
特に好ましくは、式（Ｉａ）：
【化３】
2005145894.tif 000004
〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−，２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−３アルキル基、Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【０００８】
上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。  「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）などが挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
【０００９】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は水素原子である。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジーＣ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは窒素原子である。
【００１０】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好ましい
なお、上記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール  Ｒ体と呼ぶことがある）などの光学活性体であってもよく、また好ましい。
【００１１】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
本願製剤に用いることのできるＰＰＩとしては、化合物（Ｉ）あるいはその他のベンツイミダゾール系化合物のＰＰＩやイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩのプロドラッグ化合物も用いることができる。このようなプロドラッグとしては、例えば、ＷＯ２００３−２７０９８、米国特許４０４５５６３、米国特許６０９３７３４、米国特許５０３９８０６、ＷＯ２００２／３０９２０等に記載のプロドラッグが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号、ＷＯ  ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、ＷＯ  ００／７８７４５、ＷＯ  ０１／８３４７３、ＷＯ  ０１／８７８７４およびＷＯ  ０２／４４１６７記載の方法に従って製造することもできる。
本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物およびテナトプラゾールのようなイミダゾピリジン化合物、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。ＰＰＩとしては、より好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾールなどであり、特に好ましくはランソプラゾールである。
【００１２】
ＰＰＩ化合物の塩としては、化合物（Ｉ）の塩として上記したような薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
具体的には、無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１３】
本発明におけるＰＰＩを含有する顆粒、細粒、錠剤としては、通常の経口固形製剤に用いられる顆粒、細粒、錠剤、ペレットなどのマルチプルユニット製剤と称せられる比較的粒度の小さい粒子状固形製剤であればよく、錠剤の場合、ミニタブレットが好ましい。ＰＰＩ含有製剤としては顆粒が通常好ましい。ＮＳＡＩＤ含有顆粒または細粒も同様なマルチプルユニット製剤と称せられる固形製剤であればよいが、顆粒、細粒が好ましく特に顆粒が好ましい。本発明においては、ＰＰＩ含有顆粒等とＮＳＡＩＤ含有顆粒等を基本的に複数個をカプセルあるいは分包剤に充填した形態で患者に経口投与されるのが好ましい。本発明における顆粒、細粒、錠剤（好ましくはミニタブレット）等のマルチプルユニット製剤（以下総称してマルチプルユニット製剤と称することがある）としては、好ましくは平均粒子径が３ｍｍ以下の粒子状の製剤あるいは直径７ｍｍ以下のミニタブレットが好適である。さらに好ましくは、平均粒子径が２ｍｍ以下の顆粒あるいは細粒である。錠剤の場合には食事の有無によって製剤の胃排出速度が大きく影響され、薬物の体内動態にバラツキが現れやすいが、本発明の製剤はマルチプルユニットであるため、ＰＰＩ及びＮＳＡＩＤの吸収性などの体内動態が食事の有無によって影響されにくいことを特徴とする。
【００１４】
本発明において用いられるＰＰＩを含有するマルチプルユニット製剤は酸に不安定であるので、腸溶性基剤で被覆された形態が好ましく、具体的には腸溶性被覆顆粒、腸溶性被覆細粒などの剤形が挙げられる。これらの２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。これらのうち、特に好ましい剤形は腸溶性被覆顆粒である。
本発明において用いられるＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤としては、顆粒、細粒、ペレットなどについて、それぞれ速放性、腸溶性、徐放性等の持続性製剤が挙げられるが、これらの２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。これらのうち、特に好ましい剤形は一日一回投与の持続性顆粒である。このような一日一回投与顆粒等にすることによりＰＰＩと組合わせた製剤は一日一回投与製剤として服薬のコンプライアンスが改善される効果を有する。
【００１５】
本発明において用いられるＰＰＩを含有するマルチプルユニット製剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤の組合せはユニットに充填された製剤の形態であることが好ましい。ＰＰＩを含有するマルチプルユニット製剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤は同一の１つのユニット内に充填されて、混合されていてもよく、また同一ユニット内で混合されることなく別群に分かれて充填されていてもよい。組合せるユニットとしては、カプセル、分包剤などの形態が挙げられるが、カプセルがより好ましい。カプセルとしては、ゼラチン硬カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース硬カプセルなどが挙げられる。
【００１６】
本発明の固形製剤におけるＰＰＩとＮＳＡＩＤとのとりわけ好ましい組合せは、ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムとの組合せあるいはランソプラゾールとピロキシカムとの組合せである。ＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤは用いる薬剤にもよるが、３対１ないし１対３００の重量比程度で組合わせてユニットに充填するのが好ましい。
例えば、ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムとの組合せの固形製剤の場合、約１対１ないし１対２０の重量比で含有する固形製剤が好ましい。
また、ランソプラゾールとピロキシカムの組合せの固形製剤の場合、約２対１ないし１対２の重量比で含有する固形製剤にするのが通常好適である。
【００１７】
本発明におけるＰＰＩあるいはＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤の密度は約０．５〜約２．０であるが、好ましくは約０．７〜約１．７である。
本発明の各マルチプルユニット製剤は物理的に十分な硬さを有し、硬カプセルに充填する際にも破損することなく、その特性を維持する。また、輸送時にも硬カプセル内で各マルチプルユニット製剤が破損することなく、その特性を維持する。
本発明におけるＰＰＩを含有する腸溶性マルチプルユニット製剤とＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤をカプセルに充填して得た製剤は、安定性、配合性に優れ、長期保存後においても製剤が着色することもなく、また各薬物の含量が低下することなく、さらに各薬物の製剤からの溶出性も変化することがないなど優れた特性を有する。
本発明は、このように、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含有するマルチプルユニット製剤と１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有するマルチプルユニット製剤とを１つのユニットに充填することを特徴とする固形製剤の新規製造法も提供する。
本発明におけるＰＰＩを含有する腸溶性顆粒とＮＳＡＩＤを含有する顆粒を同一のカプセルに充填して得た製剤を経口投与後の各薬物の体内動態は、ＰＰＩ腸溶性顆粒を含有するカプセルとＮＳＡＩＤ顆粒を含有するカプセルを併用投与時と変わらない。
【００１８】
本発明の固形製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドンである。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００１９】
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO2・nH2O）  （ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２０】
本発明で用いられるＰＰＩの含量は、活性成分の種類、投与量によっても異なるが、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば１〜４０重量部、好ましくは３〜３０重量部である。
とりわけ、ＰＰＩがランソプラゾールである場合、本発明の固形製剤におけるランソプラゾールの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは１〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部である。
本発明の固形製剤中におけるＮＳＡＩＤの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば１〜６０重量部、好ましくは５〜５０重量部である。
とりわけ、ＮＳＡＩＤがジクロフェナックナトリウムである場合、本発明の固形製剤におけるジクロフェナックナトリウムの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１５〜５０重量部である。
また、ＮＳＡＩＤがピロキシカムである場合、本発明の固形製剤におけるピロキシカムの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜３０重量部、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。
【００２１】
本発明の固形製剤は、常法に従って、製造することができる。代表的な製法としては、ＰＰＩを含有する製剤、好ましくは腸溶性被覆などコーティングを必要により施したマルチプルユニット製剤およびＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤を別途製造した後、１つのユニット（好ましくはカプセル）に適量づつを充填することによって製造される。具体的には、例えば、ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウム含有製剤の場合、ランソプラゾールの腸溶性顆粒ならびにジクロフェナックナトリウムの徐放性顆粒を別途製造した後、ゼラチン硬カプセルに適量づつを充填することによって製造される。該腸溶性顆粒の製造法は例えば、米国特許第６３６５１８４号明細書に記載される製造法で製造できる。また、該徐放性顆粒の製造法としては、既知の種々の製造法が採用され得るが、例えば、国際公開第ＷＯ０２／２２１０８号に記載される製造法で製造することもできる。
【００２２】
上記マルチプルユニット製剤を製造する際のコーティング基剤としては、例えば腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００２３】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
【００２４】
本発明におけるＰＰＩを含有する腸溶性被覆マルチプルユニット製剤は、マルチプルユニット製剤全量に対して約６重量％〜約４０重量％のＰＰＩを含有し、ＰＰＩの１重量部に対し約０．２重量部〜約１．０重量部のナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩の塩基性塩からなる群から選ばれる１種以上の塩基性無機塩とを含有するのが好ましい。このような主薬層上に、腸溶性被膜層を設けるのが好適である。必要に応じて、該主薬層上に形成された中間被覆層を有しても良い。
本発明におけるＮＳＡＩＤを含有する徐放性マルチプルユニット製剤は、全量に対して約１５重量％〜約６０重量％のＮＳＡＩＤと適当な賦形剤とを含有する主薬層と、アクリル酸系高分子などから成る徐放性被膜層とを有する。
【００２５】
本発明で用いる活性成分ＰＰＩおよびＮＳＡＩＤはともに低毒性の医薬であるので、本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤は、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の予防、治療、軽減効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤等として有用である。ＮＳＡＩＤとしてアスピリン等を用いた場合、血小板凝集欲製薬、狭心症、心筋梗塞等の予防、治療薬等として有用である。
本願発明の固形製剤は、所望により、その他の薬剤をさらに配合した合剤にしてもよく、また他の薬剤を含む医薬製剤と併用してもよい。このような配合乃至併用薬として、例えば、その他の抗炎症剤、抗生物質（例、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等））、抗菌剤、制酸剤、選択的ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、胃腸運動調節薬（消化管運動促進剤）（モサプリド、シサプリド等の５-HT4受容体アゴニストなど）等が挙げられる。
【００２６】
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるＰＰＩおよびＮＳＡＩＤとしての有効量であればよい。
ここで、ＰＰＩの有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０.０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０.１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、ＰＰＩがランソプラゾールである場合、ランソプラゾールの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常７.５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜３０ｍｇ／日である。
ＮＳＡＩＤの有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０.０１〜１００００ｍｇ／日、好ましくは０.１〜５０００ｍｇ／日である。
とりわけ、ＮＳＡＩＤがフェニル酢酸系化合物（好ましくはジクロフェナックナトリウム、フェンブフェン）である場合、ジクロフェナックナトリウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜５００ｍｇ／日、好ましくは２５〜２００ｍｇ／日である。フェンブフェンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常６００〜１０００ｍｇ／日である。また、ＮＳＡＩＤがプロピオン酸系化合物（好ましくはイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、プラノプロフェン）である場合、プロピオン酸系化合物（好ましくはイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常５０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１５０〜６００ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがサリチル酸系化合物（好ましくはアスピリン）である場合、サリチル酸系化合物（好ましくはアスピリン）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１００〜５０００ｍｇ／日、好ましくは１０００〜４５００ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがインドール酢酸系化合物（好ましくはインドメタシン、スリンダク）である場合、インドメタシンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２５〜７５ｍｇ／日である。スリンダクの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１００〜６００ｍｇ／日、好ましくは２５０〜３５０ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがアントラニル酸系化合物（例、メフェナム酸）である場合、アントラニル酸系化合物（例、メフェナム酸）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常２００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは４００〜６００ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがオキシカム系化合物（好ましくはピロキシカム、メロキシカム）である場合、ピロキシカムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜５０ｍｇ／日、好ましくは２０〜３０ｍｇ／日である。メロキシカムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常５〜２０ｍｇ／日、好ましくは１０〜２０ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤（好ましくはロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ）である場合、ロフェコキシブの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜５０ｍｇ／日である。セレコキシブの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１００〜４００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日である。バルデコキシブの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜４０ｍｇ／日である。
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１ないし２回、さらに好ましくは１日１回である。
【００２７】
本発明のＰＰＩおよび１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与量の代表例は上記したが、これらは臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、ＰＰＩの１重量部に対し、ＮＳＡＩＤを０．５ないし３００重量部用いればよい。より好ましくは、例えば、ランソプラゾールの１重量部に対し、ＮＳＡＩＤを１ないし２０重量部用いればよい。
このように、ＰＰＩのマルチプルユニット製剤とＮＳＡＩＤのマルチプルユニット製剤を組み合わせて用いることにより、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防などの優れた効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤が得られる。
【００２８】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第１４改正適合品を用いた。
【００２９】
実施例１
ランソプラゾールの腸溶性顆粒は、米国特許第６３６５１８４号明細書に記載される製造法で製造した。また、ジクロフェナックナトリウムの徐放性顆粒は、国際公開第ＷＯ０２／２２１０８号に記載される製造法で製造した。ゼラチン硬カプセル（０号サイズ）にランソプラゾールとして３０ｍｇ相当量含有腸溶性顆粒ならびにジクロフェナックナトリウムとして１００ｍｇ相当量含有徐放性顆粒を充填することによって、目的とする製剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の固形製剤は、活性成分ＮＳＡＩＤを含有し、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用であり、かつ活性成分ＰＰＩの働きにより、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療・予防効果を有し、潰瘍等の胃腸障害が軽減できる効果を有する。さらに本発明の製剤は、安定性、配合性に優れ、各薬物の体内動態が併用投与時と変わらず、また食事の影響を受けにくい。
さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができるという工業的実施に有利な特長を有する。