(57)【要約】【課題】  副作用がなく、経口投与も可能であり、従来の治療法では回復の見込みが絶望視されていた末期癌患者に対しても顕著な治療効果を示す制癌剤を提供すること。【解決手段】  ササエキスを有効成分とする制癌剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ササエキスを有効成分とする制癌剤。
【請求項２】
経口投与形態にある請求項１記載の制癌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制癌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、癌の治療法としては、外科手術、化学療法、放射線療法、これらを組み合わせた方法が実施されているが、完全といいうるものは少なく、未だ充分な成果が上がっていないのが現状である。殊に、長期間繁用される化学療法剤にあっては、一般に副作用が極めて強いのみならず、制癌効果が不定で、大腸癌、食道癌等の固形癌や、転移能の高い腫瘍には、有効な薬物はほとんど存在しない。
このため、制癌効果を高めることを期待して様々な多剤併用療法も試みられているが、副作用の重複や増強、新たな障害や薬害等をもたらし、著しい生活の質の低下、治療による体力の消耗や寿命の短縮等も少なからず発生している。
癌に対する新しい療法として種々の免疫療法も提案されているが、研究段階であり、副作用の少ない有効な免疫療法剤の早期実現が待たれている。
さらに投与経路についても血管や悪性腫瘍局所等への注射が主体であり、有用性の高い経口用の制癌剤は皆無に等しいのが現状である。
ところで、クマザサエキス等のササエキスには抗菌作用や創傷治癒効果のあることが知られているが（例えば、特許文献１参照）、ササエキスが制癌作用を有するかどうかについてはほとんど検討されたことがなく、特に臨床レベルにおいて制癌作用が検討された例は全くみられない。
【０００３】
【特許文献１】WO 02/07745
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、上記問題点のない新規な制癌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明はササエキスを有効成分とする制癌剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の制癌剤は、ササエキスを有効成分とするため、副作用がなく、経口投与も可能であり、従来の治療法では回復の見込みが絶望視されていた末期癌患者に対しても顕著な治療効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の制癌剤の有効成分であるササエキスの原料として使用するササは、特に限定されず、ササ属（Sasa）に属するすべてのササが例示される。例えば、クマイザサ、クマザサ、チシマザサ、オクヤマザサ、エゾミヤマザサ、チマキザサ、ヤヒコザサ、オオバザサ、ミヤマザサ、センダイザサ、ユカワザサ、アボイザサ、オヌカザサ等が挙げられる。これらのうち、市販品の具体例としてはクマイザサ、クマザサ（チュウゴクザサ、ヒダザサ）等が挙げられる。例えば、北海道天塩山系で７〜１０月に採取されたクマイザサ、クマザサの水抽出物等が好ましい。
本発明に使用するササエキスは、ササの生葉又は乾燥葉、好ましくは乾燥葉を、１００〜１８０℃の水で、常圧又は加圧抽出して得られるものが好ましい。
抽出方法は特に限定されないが、例えば、特許第３２１２２７８号（特開平１１−１９６８１８号公報）に記載された方法を使用することができる。さらに具体的には、加圧熱水抽出機により１００〜１８０℃、５〜３０分処理してエキスを抽出し、該エキスを水分分離器により含水固形分（含水率４０〜７０％）と分離し、次に飽和水蒸気加熱処理機により該含水固形分を１００℃〜２００℃で５分〜６０分処理した後、再度加圧熱水抽出機により１００℃〜１８０℃で５〜３０分処理してエキスを抽出させ、第１回目と第２回目のエキスを合わせて使用する。また、ササ乾燥葉を例えば、６０〜１００℃の水で３０分〜１２時間程度抽出して得られるエキスも使用できる。
ササエキスを固形分で５０質量％含有する市販品としては、株式会社クロロランド・モシリ製「ＡＨＳＳ」、株式会社鳳凰堂の「ＴＷＥＢＳ」がある。
【０００８】
上記ササエキスは静置すると茶褐色の沈殿物を形成するので、抗微生物、抗菌作用を利用する場合、用途によっては、ササエキスを水で２倍程度に希釈して、固形分２５質量％程度とし、これを細菌除去用のフィルター、例えば、ミリポアフィルター（ミリポア社製）を用いて吸引ろ過して得られる茶色透明の濾液を使用しても良い。さらにこの濾液を分画分子量５０００〜３００００、好ましくは５０００の遠心式フィルター、例えば、アミコンウルトラ（ミリポア社製）を使用して、室温で２時間程度遠心ろ過して得られる薄茶色透明の濾液を使用してもよい。この濾液は固形分約２０質量％である。
【０００９】
本発明の制癌剤は、ササエキスのみを有効成分とするものであっても良いし、これに適量の有機酸を併用することにより、その制癌作用をさらに向上させることができる。このような有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、フェノール類等が挙げられる。
有機酸の使用量は、本発明の制癌剤中、好ましくは０．０１〜５質量％、さらに好ましくは０．０２〜３質量％、最も好ましくは０．０５〜１．５質量％である。
本発明の制癌剤は、ササエキスそのものでも良いし、これを他の成分、担体と混合しても良い。
【００１０】
本発明の制癌剤の剤型は、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、軟膏等が例示できる。ここで用いられる製剤担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ないし賦形剤等を例示できる。
経口投与形態としては錠剤、丸剤、粉剤、液剤、チューインガム、飴、チョコレート、パン、クッキー、煎餅、ビスケット、そば、うどん、各種ドリンク剤、ゼリー、みそ汁、スープ、ポタージュ等の食品形態が、非経口投与形態としては、注射剤、局所投与剤（クリーム、軟膏等）、座薬等が挙げられる。局所投与剤の剤型の例としては、本発明の制癌剤を、天然繊維又は合成繊維製のガーゼ等の担体に含浸させたもの、口紅等の化粧品に含有させたもの等が挙げられる。
【００１１】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００１２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は本発明の有効成分であるササエキスを上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００１３】
本発明の制癌剤中に含まれるササエキスの量は特に限定されず、適宜選択すればよいが、制癌剤中、乾燥質量換算で、好ましくは０．５〜５０質量％、さらに好ましくは１〜８質量％程度とするのがよい。
【００１４】
本発明の制癌剤は経口投与、非経口投与いずれでもよく、投与方法は、制癌剤の製剤形態、患者の年齢、性別、患者の症状の程度、その他の条件に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、液剤は注射剤として非経口投与され、軟膏等は局所投与される。
本発明の制癌剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件により適宜選択できる。通常、ササエキス(乾燥質量換算)を０．０５〜４０ｍg／kg／日程度、好ましくは０．５〜１０mg／kg／日程度、さらに好ましくは１〜２mg／kg／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発明の制癌剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００１５】
本発明の制癌剤を投与することにより治療ないしその症状を軽減できる癌としては、特に制限はなく、例えば、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、頭頚部癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、悪性リンパ腫、急性白血病、脳腫瘍、等が挙げられる。
本発明の制癌剤は、ヒトはもとより、ヒト以外の哺乳類、鳥類、魚類、爬虫類等用の制癌剤としても有効である。従って本発明の制癌剤は、これらの動物用の制癌剤（例えば、ペット用医薬、ペットフード等）として使用することができる。
本発明の種々の剤型の制癌剤の製造には、所定量の上記ササエキスのほか、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。また、通常の医薬組成物、化粧品、皮膚用組成物等に使用される油性成分等の基材成分、保湿剤、防腐剤、安定化剤、創傷治癒剤、界面活性剤等を使用することができる。制癌剤に水を使用する場合、水道水、天然水、精製水等、特に限定されないが、一般にイオン交換水等の高純度の水が好ましい。
【００１６】
油性成分としては、スクワラン、牛脂、豚脂、馬油、ラノリン、蜜蝋等の動物性油、ユーカリ油、オリーブ油、グレープシード油、パーム油、ホホバ油、胚芽油（例えば、米胚芽油）等の植物性油、流動パラフィン、高級脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル）、シリコーン油等の合成油、半合成油が挙げられる。ユーカリ油は刺激緩和効果があり好ましい。
油性成分は、皮膚の保護、エモリエント性付与効果（皮膚表面を薄膜で覆い、乾燥を防ぐと共に、柔軟性、弾力性を与える効果）、さっぱり感等の要求性能に合わせて適宜組み合わせて用いられる。スクワラン、オリーブ油及びミリスチン酸オクチルドデシルの組合せは好ましい例の一つである。
制癌剤の硬さ、流動性を調節するために、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ベヘニン酸、セタノール、ワセリン等の固体油が用いられ、好ましくはステアリン酸とセタノールが組み合わせて用いられる。
【００１７】
本発明の制癌剤をクリーム形態として製造するためには、ササエキス、水、油性成分をクリーム状にするためのクリーム化剤が用いられる。クリーム化剤は、特に限定されないが、モノステアリン酸グリセリンと自己乳化型モノステアリン酸グリセリン（モノステアリン酸グリセリンに乳化剤を添加したもの）とを組み合わせて使用するのが一般的である。
本発明の制癌剤の有効成分であるササエキスは笹属の抽出物であり、その１．２５質量％水溶液はヒトの胎児腎臓由来の２９３細胞に対して毒性を示さない。
【００１８】
次に、参考例、実施例及び臨床試験例を示し本発明をさらに詳細に説明する。
参考例１  ササエキスの製造
北海道天塩山系で９月に採集されたササの乾燥葉を、加圧熱水抽出タンクに入れ、１２５℃で１０分処理し、冷却水で熱水を８０℃程度まで冷却し、エキスと含水固形分をスクリュープレスで分離して、含水率を約５０質量％とした。次に、約５０質量％含水固形分をオートクレーブに入れ、１８０℃で１０分、飽和水蒸気による加圧熱処理を行った。処理した含水固形分を、再度加圧熱水抽出タンクに入れて１１０℃で５分処理してエキスを抽出させた。第１回目と第２回目のエキスを合わせ、珪藻土濾過し、固形分５０質量％となるまで減圧濃縮し、１１０〜１３０℃の流動殺菌処理をしてササエキスを得た。
このササエキス中の硫黄含有量は３８５０μｇ／ｍｌ（７．７ｍｇ／固形分１ｇ）であった。
【００１９】
参考例２
ササエキス（Bambuseae Sasa)(株式会社鳳凰堂より入手）の成分を分析したところ下記の結果が得られた。
水                          ５９．５質量％
蛋白質                        ８．６
脂質                          ０．６
ミネラル                      ９．０
炭水化物                    １９．８
タンニン                      ２．５
【００２０】
実施例１〜４
下記の表１に示す成分を表１に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、８０℃で２時間攪拌混合し、本発明の制癌剤を得た。固形分濃度８質量％のササエキス（参考例１で製造した固形分５０質量％のササエキスを水で希釈したもの）の添加量は実施例１〜４においてそれぞれ、１２．５、２５、３７．５、及び７５質量％（従って、ササエキス固形分の含有量は、１、２、３、及び６質量％である）。
【００２１】
【表１】
2005320261.tif 000002
【００２２】
実施例５
下記の表２に示す成分を表２に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、８０℃で２時間攪拌混合し、本発明の制癌剤を得た。
【００２３】
【表２】
2005320261.tif 000003
このクリームのｐＨは６．００であった。
【００２４】
実施例６
下記の表３に示す成分を表３に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、８０℃で２時間攪拌混合し、本発明の制癌剤クリームを得た。
【００２５】
【表３】
2005320261.tif 000004
このクリームのｐＨは４．６８であった。
【００２６】
実施例７
下記の表４に示す成分を表４に示す質量比で混合し、攪拌翼と乳化器を備えた加熱混合釜に投入し、８０℃で２時間攪拌混合し、本発明の制癌剤クリームを得た。
【００２７】
【表４】
2005320261.tif 000005
【００２８】
試験例１
末期肺ガン患者１（男、７４才）（手術を受けたが余命１ヶ月とされていた患者）に、参考例２のササエキス（固形分４０質量％）を２週間、１日あたり３回、１回１０滴（１滴は約５６ｍｇ）を流動食に添加し服用させた。服用開始後３日で寝たきりの状態から回復し、１ヶ月後にはゴルフに行くことができた。
【００２９】
試験例２
肝癌患者１（女、６２才）（ＨＣＶ−ＨＣＣ，インターフェロン治療は無効であった患者）に、参考例２のササエキス（固形分４０質量％）を２週間、１日あたり４回、１回１０滴を服用させた。服用開始後３日で体力が回復し、１ヶ月服用後、外科にて肝切除を行った。病理結果では癌の周囲に厚い線維性被膜が形成され、癌が壊死しかけていたことがわかった。
【００３０】
試験例３
頬粘膜癌患者１（男、７４才）に、実施例７のクリームを４日間、１日あたり１回、１回５ｇを植皮移植部に塗布した。創傷が非常に清潔で植皮の生着良好であった。
【００３１】
試験例４
舌癌患者１（女、６２才）に、実施例７のクリームを５日間、１日あたり１回、１回５ｇを腹直筋皮弁移植後消毒に含嗽と共に使用した。創が非常に清潔であった。
試験例５
口底癌患者１（男、５７才）に、実施例７のクリームを４日間、１日あたり２回、１回３ｇを分層前腕皮弁に塗布した。５日間で上皮化した。
【００３２】
試験例６
頬粘膜癌患者２（男、７４才）に、ササシルクテープ（参考例１のササエキスを固形分濃度８〜８．８質量％に希釈した液に、ウォータージェットパンチした真綿を浸漬し、エキスを含浸させた後乾燥したもの）を植皮移植部のタイオーバー（tie over） の代わりとして応用、術後１日目より常食摂取可能であった。本来であればtie overにより、経口摂取ができるようになるのは早くても術後５−７日ごろからである。
【００３３】
試験例７
頚部郭清術施行患者１−３に実施例７のクリームと試験例６で使用したササシルクテープを併用した。縫合部を非常に清潔に保つことができ、創良好であり、縫合糸の周囲の発赤も全くなかった。