(57)【要約】【課題】入手容易な５−アルコキシカルボニルヒダントイン等の原料から簡便な操作で５位に置換プロパルギル基を有したヒダントイン誘導体を製造する方法を提供する。またアミノ酸誘導体の合成中間体である、５位に置換プロパギル基を有する５−置換ヒダントイン誘導体を提供する。【解決手段】Ｎ−カルバモイルアミノマロン酸ジエステル誘導体と塩基から製造される５−アルコキシカルボニルヒダントインを置換プロパルギル化した後、脱エステル化、脱炭酸を行うことにより、５位に置換プロパルギル基を有したヒダントイン誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005104835.tif 000013
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。）で表されるＮ−カルバモイルアミノマロン酸ジエステル誘導体を塩基の存在下に環化させ、一般式（２）
【化２】
2005104835.tif 000014
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物又はそのアニオンと成し、続いて一般式（３）
【化３】
2005104835.tif 000015
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す。）で表されるアルキン誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化４】
2005104835.tif 000016
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）
【化５】
2005104835.tif 000017
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。）で表される化合物を、一般式（３）
【化６】
2005104835.tif 000018
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す。）で表されるアルキン誘導体と、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化７】
2005104835.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基又はエチル基である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子又はメチル基である請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｘがハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基である請求項１〜４いずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
置換スルホニルオキシ基がメタンスルホニルオキシ基である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（４）
【化８】
2005104835.tif 000020
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。）で表される化合物を脱エステル化、続いて脱炭酸させることを特徴とする、一般式（５）
【化９】
2005104835.tif 000021
（式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項８】
脱エステル化を加水分解により行う請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1がメチル基又はエチル基である請求項７又は８記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ2が水素原子又はメチル基である請求項７〜９いずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（４）
【化１０】
2005104835.tif 000022
（式中、Ｒ1置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体。
【請求項１２】
一般式（５）
【化１１】
2005104835.tif 000023
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ1がメチル基又はエチル基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が水素原子又はメチル基である請求項１１〜１３いずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬の中間体や生理活性物質などとして有用なアミノ酸誘導体の合成中間体である５−置換ヒダントイン誘導体、即ち、新規化合物である、５位に置換プロパルギル基を有した５−置換ヒダントイン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬、農薬の中間体や生理活性物質などとして有用なアミノ酸誘導体の合成中間体である５位が置換されたヒダントイン誘導体及びその製造方法はいくつか知られており、例えば、
（一）５−エトキシカルボニルヒダントインのナトリウム塩と１−クロロ−５−（クロロメチル）−２−メチル−４−ニトロベンゼンを反応させて得られる生成物を塩酸処理することにより５位が５−クロロ−４−メチル−２−ニトロベンジル基で置換されたヒダントインを製造する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻、２９０６頁、（１９９１））。
（二）アリールアルデヒドとヒダントインとを縮合して５−アラルキリデンヒダントインとし、これを還元することにより５−アラルキルヒダントインを製造する方法（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．、４５巻、３６８頁、（１９１１））。
（三）α−アミノ酸とシアン酸カリウムとから合成されるＮ−カルバモイル−α−アミノ酸を酸処理することにより５−置換ヒダントイン誘導体を製造する方法などが挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記（一）の方法には、５位が５−クロロ−４−メチル−２−ニトロベンジル基で置換された５−エトキシカルボニルヒダントイン及び５位が該置換基で置換されたヒダントインの製造方法のみが報告されているにとどまり、他の５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法については報告されていない。
（二）の方法については、還元工程にヨウ化水素酸及び赤燐を用いているが、強酸性条件下での加熱反応であるため、三重結合を有する本発明の化合物に適応しようとすると、三重結合部分での副反応が問題となり、本化合物には適用できない。また、該還元工程を接触還元により行う製造方法が知られているが（特開平５−２５５２７３）、三重結合を有する本発明の化合物では三重結合も容易に還元されるため、本化合物には適用できない。
（三）の方法については、一般に目的化合物であるアミノ酸を出発原料とする５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法であるため、特別の場合以外には工業的に価値がない。
【０００４】
以上のように、いずれの方法も５位に置換プロパルギル基を有した５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法としては解決すべき問題を有しており、簡便な製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記に鑑み、入手容易な５−アルコキシカルボニルヒダントインを原料として、置換プロパルギル化、脱エステル化、脱炭酸を順次行うことにより、効率よく５位に置換プロパルギル基を有するヒダントイン誘導体を製造できることを見出した。即ち、
本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化１２】
2005104835.tif 000002
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。）で表されるＮ−カルバモイルアミノマロン酸ジエステル誘導体を塩基の存在下に環化させ、一般式（２）
【０００７】
【化１３】
2005104835.tif 000003
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物又はそのアニオンと成し、続いて一般式（３）
【０００８】
【化１４】
2005104835.tif 000004
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す。）で表されるアルキン誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【０００９】
【化１５】
2005104835.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法である。
【００１０】
また、本発明は一般式（２）
【００１１】
【化１６】
2005104835.tif 000006
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。）で表される化合物を、一般式（３）
【００１２】
【化１７】
2005104835.tif 000007
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す。）で表されるアルキン誘導体と、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１３】
【化１８】
2005104835.tif 000008
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法でもある。
【００１４】
また、本発明は一般式（４）
【００１５】
【化１９】
2005104835.tif 000009
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。）で表される化合物を脱エステル化、続いて脱炭酸させることを特徴とする、一般式（５）
【００１６】
【化２０】
2005104835.tif 000010
（式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体の製造方法でもある。
【００１７】
さらに、一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体及び一般式（５）で表される５−置換ヒダントイン誘導体は本発明者らによりα−置換プロパルギルグリシン誘導体製造における有用性が確認された新規化合物であり、本発明は一般式（４）
【００１８】
【化２１】
2005104835.tif 000011
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体及び一般式（５）
【００１９】
【化２２】
2005104835.tif 000012
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。）で表される５−置換ヒダントイン誘導体を提供するものでもある。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明の出発原料である一般式（１）で表されるＮ−カルバモイルアミノマロン酸ジエステル誘導体は、例えば、アミノマロン酸ジエステルにシアン酸カリウムを作用させることにより容易に取得することができる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３６巻、３４５頁、（１９１４）を参照。）。式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。
【００２２】
置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基としては、特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基などを挙げることができ、好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００２３】
また、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基も特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ヒドロキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基などを挙げることができ、好ましくはｐ−メトキシベンジル基である。
【００２４】
置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基としては、特に限定されず、例えば、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基などを挙げることができ、好ましくはフェニル基である。
【００２５】
尚、本明細書において、「置換基」とは、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、具体的には、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲノ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基などを挙げることができる。これらは、必要に応じて公知の手段により保護された形態であってもよい。
【００２６】
本発明の第一の態様では、上述した一般式（１）で表されるＮ−カルバモイルアミノマロン酸ジエステル誘導体を塩基の存在下に環化させ、一般式（２）で表される化合物又はそのアニオンと成し、続いて一般式（３）で表されるアルキン誘導体と反応させ、一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体を製造するが、まず各化合物における置換基について説明する。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1は既に説明したとおりであり、また、一般式（２）で表される化合物におけるＲ1は、一般式（１）で表される化合物におけるＲ1に由来しており、一般式（２）で表される化合物の製造工程での反応条件の下では変化しないため、既に説明したのと同様である。一般式（３）で表されるアルキン誘導体において、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。
【００２７】
置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基としては、特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基などを挙げることができる。
また、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基としては、特に限定されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ヒドロキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基などを挙げることができる。上述したＲ2基のうち好ましいものは水素原子又はメチル基である。
【００２８】
一般式（３）で表されるアルキン誘導体において、Ｘは脱離基を表し、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシロキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基などの置換ホスホリルオキシ基などを挙げることができ、好ましくはハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
【００２９】
一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体は、本発明者らによりα−置換プロパルギルグリシン誘導体製造における有用性が確認された新規化合物であり、化合物（４）におけるＲ1、Ｒ2は、一般式（１）及び一般式（３）で表される化合物におけるＲ1、Ｒ2に由来しており、化合物（４）の製造工程での反応条件の下では変化しないため、既に上記で説明したとおりである。
【００３０】
次に、一般式（１）で表される化合物より一般式（４）で表される化合物を製造する各工程について説明する。
【００３１】
一般式（１）で表される化合物は塩基の存在下に環化され、一般式（２）で表される化合物又はそのアニオンに変換される。
【００３２】
本反応に使用される塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール化合物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属アミド若しくはアルカリ土類金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ金属若しくは水素化アルカリ土類金属、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデセン）などの有機３級アミンなどを挙げることができる。上記塩基のうち、アルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属、水素化アルカリ土類金属が好適に使用され、アルカリ金属アルコキシドが特に好適なものである。
【００３３】
塩基の使用量は使用する塩基の種類や溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（１）で表される化合物に対して、１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量である。
【００３４】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはアルコール類であり、特に好適なものはｔ−ブタノールである。
【００３５】
反応での基質濃度は、溶媒に対する化合物（１）の濃度として、通常、２０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【００３６】
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、水に加えるか、又は、水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て化合物（２）を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや晶析によって分離、精製を行ってもよいし、そのまま次の工程に用いてもよい。
【００３７】
尚、塩基として有機リチウム化合物、グリニャール化合物、アルカリ金属アミド若しくはアルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属若しくは水素化アルカリ土類金属を用いた場合には、一般式（２）で表される化合物のアニオンを該金属塩として単離することが可能であり、これを一旦単離して（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９巻、２００３、（１９６４）を参照。）一般式（３）で表される化合物と反応させてもよいし、単離せずに引き続いて一般式（３）で表される化合物と反応させてもよい。
【００３８】
上述のようにして製造された一般式（２）で表される化合物又はそのアニオンは続いて一般式（３）で表されるアルキン誘導体と反応させることにより、一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体に変換される。
【００３９】
一般式（２）で表される化合物のアニオンを単離して一般式（３）で表される化合物と反応させる場合、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはアルコール類であり、特に好適なものはｔ−ブタノールである。
また、一般式（２）で表される化合物のアニオンを単離せずに引き続いて一般式（３）で表される化合物と反応させる場合には、反応溶媒は上述の環化反応で用いた溶媒をそのまま用いてもよいし、他の溶媒に置き換えて反応を行ってもよく、その際の反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはアルコール類であり、特に好適なものはｔ−ブタノールである。
【００４０】
一般式（２）で表される化合物として一般式（３）で表される化合物と反応させる場合は、新たに塩基を共存させて反応を行う必要がある。この場合に使用される塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール化合物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属アミド若しくはアルカリ土類金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ金属若しくは水素化アルカリ土類金属、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデセン）などの有機３級アミンなどを挙げることができる。上記塩基のうち、アルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属、水素化アルカリ土類金属が好適に使用され、アルカリ金属アルコキシドが特に好適なものである。
【００４１】
塩基の使用量は使用する塩基の種類や溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（２）で表される化合物に対して、１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量である。
【００４２】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはアルコール類であり、特に好適なものはｔ−ブタノールである。
一般式（３）で表されるアルキン誘導体の使用量としては、アルキン誘導体の種類や、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（２）で表される化合物に対して、０．５〜３倍モル量、好ましくは０．７〜２倍モル量である。
反応での基質濃度は、溶媒に対する化合物（２）の濃度として、通常、２０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。
【００４３】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【００４４】
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、水に加えるか、又は、水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て化合物（４）を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや晶析によって分離、精製をおこなってもよいし、そのまま次の工程に用いてもよい。
【００４５】
次に、本発明の第二の態様について説明する。本態様では、一般式（２）で表される化合物を、塩基の存在下、一般式（３）で表されるアルキン誘導体と反応させ、一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体を製造する。
一般式（２）又は一般式（４）で表される化合物中のＲ1、一般式（３）又は一般式（４）で表される化合物中のＲ2、及び一般式（３）で表される化合物中のＸは第一の態様の項で説明したのと同様であり、Ｒ1基として好ましいものはメチル基又はエチル基であり、Ｒ2基として好ましいものは水素原子又はメチル基である。また、脱離基Ｘとして好ましいものはハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
【００４６】
反応は塩基の存在下行われるが、使用される塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール化合物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属アミド若しくはアルカリ土類金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ金属若しくは水素化アルカリ土類金属、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデセン）などの有機三級アミンなどを挙げることができる。上記塩基のうち、アルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属、水素化アルカリ土類金属が好適に使用され、アルカリ金属アルコキシドが特に好適なものである。
【００４７】
塩基の使用量は使用する塩基の種類や溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（２）で表される化合物に対して、１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量である。
【００４８】
一般式（３）で表されるアルキン誘導体の使用量としては、アルキン誘導体の種類や、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（２）で表される化合物に対して、０．５〜３倍モル量、好ましくは０．７〜２倍モル量である。
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはアルコール類であり、特に好適なものはｔ−ブタノールである。
【００４９】
反応での基質濃度は、溶媒に対する化合物（２）の濃度として、通常、２０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【００５０】
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、水に加えるか、又は、水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て化合物（４）を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや晶析によって分離、精製をおこなってもよいし、そのまま次の工程に用いてもよい。
【００５１】
次に、本発明の第三の態様について説明する。本態様では、一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体を脱エステル化、続いて脱炭酸することにより、一般式（５）で表される５−置換ヒダントイン誘導体を製造する。
【００５２】
一般式（４）においてＲ1は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、また、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、既に本発明の第一態様の項で詳述したとおりである。Ｒ1基として好ましいものはメチル基又はエチル基であり、また、Ｒ2基として好ましいものは水素原子又はメチル基である。
【００５３】
一般式（５）で表される５−置換ヒダントイン誘導体は、本発明者らによりα−置換プロパルギルグリシン誘導体製造における有用性が確認された新規化合物であり、式中、Ｒ2は化合物（５）の製造工程での反応条件の下では変化しないため、一般式（４）において定義したものと同じである。
【００５４】
化合物（４）を脱エステル化する反応条件としては特に限定されず、一般的な脱エステル化条件により実施することができる。脱エステル化の条件については、例えば、アリルエステルをパラジウム触媒存在下、カルボン酸、モルホリンのような求核剤を作用させて除去する方法、２，２，２−トリクロロエチルエステルを酢酸中、亜鉛を用いて還元的に除去する方法、２−トリメチルシリルエチルエステルにフッ化水素やテロラブチルアンモニウムフルオライドを作用させて除去する方法、ｐ−メトキシベンジルエステルをＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）やＣＡＮ（硝酸セリウム（IV）アンモニウム）を用いて酸化的に除去する方法、ベンジルエステルやｔ−ブチルエステルをヨードトリメチルシランを用いて除去する方法、ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて除去する方法、酸若しくはアルカリ加水分解によりエステル基を除去する方法などを挙げることができるが、安価である点及びほとんどの種類のエステル基について適用できる点から、酸若しくはアルカリ加水分解によりエステル基を除去する方法が好ましく、さらに好ましくはアルカリ加水分解によりエステル基を除去する方法である。
【００５５】
使用されるアルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などを挙げることができ、また、使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸を挙げることができる。
【００５６】
脱エステル化の反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、プロパノール、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはテトラヒドロフラン、エタノール及びメタノールである。
【００５７】
反応での基質濃度は、溶媒に対する化合物（４）の濃度として、通常、２０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜４０℃である。また反応時間は通常、３０分から２７時間を要する。
【００５８】
上述の脱エステル化反応により得られる反応液から、生成物であるカルボン酸を単離してもよいが、通常は該反応液をそのまま次の脱炭酸工程に使用することができる。
【００５９】
脱炭酸工程は脱エステル化反応液に酸を加えて液性を酸性にすることにより容易に実施することができる。使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは塩酸である。
【００６０】
上述の脱エステル化反応により得られる反応液から、生成物であるカルボン酸を一旦単離してから脱炭酸工程を行う場合、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどを挙げることができる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはテトラヒドロフラン、エタノール及びメタノールである。
【００６１】
また、上述の脱エステル化反応により得られる反応液から、生成物であるカルボン酸を単離せず、そのまま次の脱炭酸工程に使用する場合には、反応溶媒は上述の脱エステル化反応で用いた溶媒をそのまま用いてもよいし、他の溶媒に置き換えて反応を行ってもよく、その際の反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸−ｔ−ブチル、ｔ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールなどを挙げることができる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはテトラヒドロフラン、エタノール及びメタノールである。
【００６２】
反応での基質濃度は、溶媒に対する化合物（４）の濃度として、通常、２０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。
【００６３】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃である。また、反応時間は通常３０分から２４時間を要する。
【００６４】
反応終了後は、必要に応じて反応液を中和、溶媒を留去後、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗後、濃縮などの操作を経て化合物（５）を取得することができる。取得した化合物（５）はカラムクロマトグラフィや晶析によって分離、精製を行ってもよい。
【００６５】
本発明の第四の態様である一般式（４）で表される５−置換ヒダントイン誘導体は、本発明者らによりα−置換プロパルギルグリシン誘導体製造における有用性が確認された新規化合物であり、式中、Ｒ1は、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。
【００６６】
置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基としては、特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等を挙げることができ、好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００６７】
また、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基も特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ヒドロキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基などを挙げることができ、好ましくはｐ−メトキシベンジル基である。
【００６８】
置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基としては、特に限定されず、例えば、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基などを挙げることができ、好ましくはフェニル基である。
【００６９】
また、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。
【００７０】
置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基としては、特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等を挙げることができ、好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００７１】
また、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ヒドロキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基などを挙げることができ、好ましくはｐ−メトキシベンジル基である。
【００７２】
尚、化合物（４）は不斉炭素原子を有するが、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００７３】
また、本発明の第五の態様である一般式（５）で表される５−置換ヒダントイン誘導体も、本発明者らによりα−置換プロパルギルグリシン誘導体製造における有用性が確認された新規化合物であり、式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表す。
置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基としては、特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等を挙げることができ、好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００７４】
また、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ヒドロキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基などを挙げることができ、好ましくはｐ−メトキシベンジル基である。
尚、化合物（５）は不斉炭素原子を有するが、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００７５】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
（実施例１）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、Ｎ−カルバモイルアミノマロン酸ジエチル（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）溶液にリチウムメトキシド（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流し、２−ブチニルメタンスルホネート（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）溶液を加えて１３．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル１５ｍｌと０．１Ｎ塩酸５ｍｌを加えて分液した。水層を酢酸エチル１５ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を減圧濃縮して黄色油状物（３９８．１ｍｇ）を取得した。尚、この黄色油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により含量分析を行った結果、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１７３．６ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、収率７９．６％）を含んでいた。（ＨＰＬＣ分析条件：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−Ｃ３０−ＵＧ−５（野村化学株式会社製）４．６＊２５０ｍｍ、移動相−アセトニトリル：水＝１：３、流速−１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長２１０ｎｍ、カラム温度３０℃）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３０〜１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｔ、Ｊ＝２．４４、３Ｈ）、２．８１〜３．０９（ｄ，ｑ、Ｊ＝２．４４、１６．６０、２Ｈ）、４，２７〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、６，２３（ｂｒ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒ、１Ｈ）
ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）３２６９．７、２３６１．２、１７８２．４、１７３６．１、１５４１．３、１５０８．５、１４１７．９、１３６９．６、１２５３，９、１１４０．１、１０６１．０、８５８．４、６８８．７、６３６．６、５７８．７、４１６．７
（実施例２）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、Ｎ−カルバモイルアミノマロン酸ジエチル（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）溶液にカリウム−ｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流し、２−ブチニルメタンスルホネート（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）溶液を加えて１４．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル１５ｍｌと０．１Ｎ塩酸５ｍｌを加えて分液した。水層を酢酸エチル１５ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を減圧濃縮して黄色油状物（２９８．２ｍｇ）を取得した。尚、この油状物をＨＰＬＣにより含量分析した結果、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１７３．６ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を含んでいた。
（実施例３）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、Ｎ−カルバモイルアミノマロン酸ジエチル（６．５４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２０ｍｌ）にナトリウムエトキシド（２Ｍ−エタノール溶液１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却してグラスフィルターで濾過し、結晶をエタノール５ｍｌで３回、ジエチルエーテル５ｍｌで３回洗浄した後、真空乾燥して５−エトキシカルボニルヒダントインのナトリウム塩の白色結晶（５．６７２ｇ）を取得した。
得られた５−エトキシカルボニルヒダントインのナトリウム塩（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を窒素気流下、トルエン（１ｍｌ）に懸濁させ、室温にて２−ブチニルメタンスルホネート（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加えた。７０℃に加温して５．５時間撹拌後、ジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）を加えてさらに３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル１５ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍｌを加えて分液した。水層に水２ｍｌを加え、酢酸エチル１５ｍｌで２回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を減圧濃縮し、真空ポンプで乾燥して黄色油状物（２５７．６ｍｇ）を取得した。尚、この油状物をＨＰＬＣにより含量分析を行った結果、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１１５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を含んでいた。
（実施例４）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、実施例３記載の方法により調製した５−エトキシカルボニルヒダントインのナトリウム塩（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、室温にて２−ブチニルメタンスルホネート（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加えた。１７時間加熱環流し、テトラヒドロフラン１ｍｌを追加してさらに２３時間加熱環流した。室温まで冷却し、酢酸エチル２０ｍｌ、水５ｍｌを加えて分液した。水層に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸エチル１５ｍｌで２回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を減圧濃縮し、真空ポンプで乾燥して黄色油状物（３３６．５ｍｇ）を取得した。尚、この油状物をＨＰＬＣにより含量分析を行った結果、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１４０．８ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を含んでいた。
（実施例５）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％油状物、５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、−８℃にて５−エトキシカルボニルヒダントイン（２２２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、そのままの温度で２−ブチニルメタンスルホネート（１９１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加えて３時間撹拌後、７０℃に加温して２２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）を加えて撹拌し、分液した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒−ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で分離、精製し、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１２１．９ｍｇ、収率４２％）を取得した。
（実施例６）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、５−エトキシカルボニルヒダントイン（２２９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に室温にてナトリウムエトキシド（２ｍｏｌ／ｌエタノール溶液、０．６７ｍｌ）を加えた。反応容器を５０℃に加温して１時間撹拌した後、２−ブチニルメタンスルホネート（１９７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液を加え、３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒−ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で分離、精製し、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１３６．７ｍｇ、収率４６％）を取得した。
（実施例７）５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントインの製造
窒素気流下、Ｎ−カルバモイルアミノマロン酸ジエチル（１．０９１ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温にてナトリウムエトキシド（２ｍｏｌ／ｌエタノール溶液、２．５ｍｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、２−ブチニルメタンスルホネート（７４１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、６０℃に加温して１７時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチル５０ｍｌ、水１０ｍｌを加えて分液した。水層を酢酸エチル４０ｍｌで抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状物（１．７７１２ｇ）を取得した。尚、この油状物をＨＰＬＣにより含量分析した結果、５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（５７２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率５１％）を含んでいた。
（実施例８）５−エトキシカルボニル−５−（２−プロピニル）ヒダントインの製造
窒素気流下、Ｎ−カルバモイルアミノマロン酸ジエチル（１．０９１ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温にてナトリウムエトキシド（２ｍｏｌ／ｌエタノール溶液、２．５ｍｌ）を加え、６０℃に加温して３．５時間撹拌した。６０℃に加温したままで２−プロピニルメタンスルホネート（６７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を加え、１９時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチル３０ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍｌ、水１０ｍｌを加えて分液した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒−ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で分離、精製し、５−エトキシカルボニル−５−（２−プロピニル）ヒダントイン（３４７ｍｇ、収率３３％）を取得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６〜１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５〜３．０３（ｄ，ｑ、Ｊ＝２．４４、１７．０９、２Ｈ）、３．１０〜３．１２（ｔ、Ｊ＝２．４４、１Ｈ）、４．２５〜４．３３（ｑ、Ｊ＝７．３３、２Ｈ）、８．６４（ｂｒ、１Ｈ）
ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）３２６９．７、２３６１．２、１７８２．４、１７３６．１、１５４１．３、１５０８．５、１４１７．９、１３６９．６、１２５３．９、１１４０．１、１０６１．０、８５８．４、６８８．７、６３６．６、５７８．７、４１６．７
（実施例９）５−（２−ブチニル）ヒダントインの製造
５−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニルヒダントイン（１０５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７ｍｌ）を加えて１５．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸（０．４７ｍｌ）を加えて撹拌し、メタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、水５ｍｌを加え分液し、水層を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過、濾液を濃縮、真空ポンプで乾燥することで白色固体（８４．５ｍｇ）を取得した。尚、この白色結晶をＨＰＬＣにより含量分析した結果、５−（２−ブチニル）ヒダントイン（４４．９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率６３％）を含んでいた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．６３（２Ｈ）、３．９９〜４．０２（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ、１Ｈ）
ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）３６４９．８、３３００．６、２７８３．６、１７５５．４、１７４７．７、１７１８．８、１４２５．６、１３１５．６、１２１７．２、１１８８．３、１０９５．７、１０２２．４、８１６．０、７８５．１、７６５．８、６７１．３、６３８．５、５９２．２、４２０．５
（実施例１０）５−（２−プロピニル）ヒダントインの製造
５−エトキシカルボニル−５−（２−プロピニル）ヒダントイン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水＝０．５ｍｌ／０．５ｍｌ混合溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えて１７時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を追加してさらに５時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を追加してさらに１．５時間撹拌し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を追加して１．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸で反応液をｐＨ４に調整、酢酸エチル１０ｍｌを加えて撹拌、分液した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過、濾液を濃縮、真空ポンプで乾燥して白色結晶（５６ｍｇ、収率８１％）を取得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４〜２．１６（ｔ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１０（ｔ、Ｊ＝４．８９、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｒ、１Ｈ）
ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）３９０４．４、３８５４．２、３８０２．２、３６９０．３、３６４９．８、３３０２．５、１８６９．２、１７７２．８、１７１６．９、１６７０．６、１６４７．４、１６３５．８、１５５８．７、１５４１．３、１５２２．０、１５０８．５、１４８９．２、１４７３．８、１４５６．４、１３３８．８、１３１９．５、１２４４．２、１１９０．２、１１１１．１、１０１８．５
【００７６】
【発明の効果】
本発明は、上述の構成からなるので、入手容易な５−アルコキシカルボニルヒダントインから、医薬、農薬の中間体や生理活性物質などとして有用なアミノ酸誘導体の合成中間体である５位に置換プロパルギル基を有したヒダントイン誘導体を工業的に有利に製造することができる。