(57)【要約】【課題】  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害作用を有する新規含酸素複素環化合物を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化２２】2005060375.tif 000043（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｗは−ＯＲ５などを表し、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ１は、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005060375.tif 000042
［式中、ｍは０、１または２を表し、Ｗは−ＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたはアラルキルを表す）または−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、または置換もしくは非置換の低級アルキニルを表すか、Ｒ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、多環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ２およびＲ３が同一炭素原子上に存在し、その炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のスピロシクロアルカン、置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環、置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカン、または置換もしくは非置換のスピロ多環式複素環を形成し、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ホルミルまたは−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ホルミル、または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子を表し、他方が多環式複素環基を表すか、Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環、置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカンまたは置換もしくは非置換のスピロ多環式複素環を形成するとき、
Ｒ１はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す］で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ホルミルまたは−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）である請求項１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が水素原子である請求項１または２記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求項１〜３のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環、置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカンまたは置換もしくは非置換のスピロ多環式複素環を形成し、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環または置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカンを形成し、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素原子である請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）である請求項１〜８のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗがヒドロキシである請求項１〜８のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｗが−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜８のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｍが１である請求項１〜１１のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｍが０である請求項１〜１１のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用な含酸素複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、ＰＤＥによって行われる。従って、ＰＤＥを阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。ＰＤＥには現在までに８種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なＰＤＥ阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［「トレンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９０年、第１１巻、ｐ．１５０、同１９９１年、第１２巻、ｐ．１９、「バイオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９８年、第２５０巻、ｐ．７５１］。
炎症性白血球細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ＩＣＡＭ）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く［「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カルジオロジー（Ｊｏｕｒａｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）」、１９８９年、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ）、Ｓ６１］。
気管平滑筋細胞内のｃＡＭＰ濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている［「ティー・ジェイ・トーフィー・イン・ディレクションズ・フォー・ニュー・アンチアズマ・ドラッグズ（Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ  ｉｎ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ  Ｄｒｕｇｓ）」、エス・アール・オドーネル（Ｓ．Ｒ．Ｏ’Ｄｏｎｅｌｌ）ら著、１９８８年、ｐ．３７、ビルクハウザー出版（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）］。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再灌流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてＰＤＥ−ＩＶがｃＡＭＰの分解に関与することが明らかになっている。従って、ＰＤＥ−ＩＶ選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患などに対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、ｃＡＭＰ上昇を伴うことにより、ＴＮＦα、インターロイキン（ＩＬ）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応などの進展遷延化を防止しうることが期待される。例えば、ＴＮＦαは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体のリン酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１９９４年、第９４巻、ｐ．１５４３］。同様に、ＴＮＦαがリウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が有効である可能性が示唆されている［「ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、１９９５年、第１巻、ｐ．２１１、同１９９５年、第１巻、ｐ．２４４］。
また、透析後や癌患者の疲労感に対するＴＨＦαの関与が報告されている［「インターナショナル・ジャーナル・オブ・アーティフィシャル・オーガンズ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ）」、１９９８年、第２１巻、ｐ．８３、「オンコロジー・ナーシング・フォーラム（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｆｏｒｕｍ）」、１９９２年、第１９巻、ｐ．４１９］。従って、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、疲労、倦怠などの改善に有効であることが期待できる。
ｃＡＭＰを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている［日本薬理学会第６８回年会（名古屋）、１９９５年、演題Ｐ３−１１６］。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬となる可能性が示唆されている［「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第７９巻、ｐ．４７７］。
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の治療および／または予防に有効である可能性が示唆されている［「ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、１９９８年、第１６０巻、ｐ．９２０］。
しかしながら、これまでに知られているＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、例えば、催吐作用などの副作用をも発現すると報告されている［カレント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ）、２００２年、第８巻、ｐ．１２５５］。
一方、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有する含酸素複素環化合物が知られている（特許文献１〜４参照）。
【特許文献１】国際公開第９８／２２４５５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／１６７６６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／６４６６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有する新規含酸素複素環化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下の（１）〜（１５）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2005060375.tif 000002
［式中、ｍは０、１または２を表し、Ｗは−ＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたはアラルキルを表す）または−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、または置換もしくは非置換の低級アルキニルを表すか、Ｒ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、多環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ２およびＲ３が同一炭素原子上に存在し、その炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のスピロシクロアルカン、置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環、置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカン、または置換もしくは非置換のスピロ多環式複素環を形成し、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ホルミルまたは−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ホルミル、または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子を表し、他方が多環式複素環基を表すか、Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環、置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカンまたは置換もしくは非置換のスピロ多環式複素環を形成するとき、
Ｒ１はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す］で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（２）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ホルミルまたは−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）である（１）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（３）  Ｒ２およびＲ３が水素原子である（１）または（２）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルである（１）〜（３）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（５）  Ｒ１がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである（１）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（６）  Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環、置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカンまたは置換もしくは非置換のスピロ多環式複素環を形成し、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシである（１）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（７）  Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のスピロ脂環式複素環または置換もしくは非置換のスピロポリシクロアルカンを形成し、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシである（１）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（８）  Ｒ４が水素原子である（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（９）  Ｗが−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）である（１）〜（８）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）  Ｗがヒドロキシである（１）〜（８）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  Ｗが−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（８）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）  ｍが１である（１）〜（１１）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）  ｍが０である（１）〜（１１）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  （１）〜（１３）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
（１５）  （１）〜（１３）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用な含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニルなどがあげられる。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、１−デセニル、２−デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜１０のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキル、および同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成するスピロシクロアルカンのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロデカニルなどがあげられる。
（ｖ）シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニルがあげられ、より具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
（ｖｉ）ポリシクロアルキル、同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成するスピロポリシクロアルカンのポリシクロアルキル部分としては、例えば炭素数８〜１２のポリシクロアルキルがあげられ、より具体的にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
（ｖｉｉｉ）アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
（ｉｘ）脂環式複素環基、および同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ脂環式複素環の脂環式複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む４〜７員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、より具体的にはテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニルなどがあげられる。
（ｘ）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどがあげられる。
（ｘｉ）多環式複素環基、および同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ多環式複素環の多環式複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む多環式複素環基があげられ、より具体的にはキヌクリジニルなどがあげられる。
（ｘｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的には１−ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アゼチジニルなどがあげられる。
（ｘｉｉｉ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシおよび置換低級アルカノイルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基（ｂ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい）などがあげられる］、置換もしくは非置換の脂環式複素環基［該置換脂環式複素環基における置換基（ｃ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい）などがあげられる］、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）を表す］、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基（ｄ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい）、置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）などがあげられる］、置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）などがあげられる。ここで示した、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記の低級アルキルと同義であり、低級アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、脂環式複素環基、および芳香族複素環基はそれぞれ前記の低級アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、脂環式複素環基、および芳香族複素環基と同義であり、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
（ｘｉｖ）置換アリール、置換アラルキル、および置換芳香族複素環基における置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、−ＮＲ１０ａＲ１１ａ（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それぞれ前記Ｒ１０およびＲ１１と同義である）、−ＣＯＮＲ１０ｂＲ１１ｂ（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは、それぞれ前記Ｒ１０およびＲ１１と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環基（該置換脂環式複素環基における置換基は、前記置換脂環式複素環基における置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｂ）と同義である）などがあげられる。ここで示した低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記の低級アルキルと同義であり、アリール、芳香族複素環基、脂環式複素環基、アラルキルおよびハロゲンは、それぞれ前記のアリール、芳香族複素環基、脂環式複素環基、アラルキルおよびハロゲンと同義である。
（ｘｖ）置換脂環式複素環基、同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成する置換スピロ脂環式複素環、同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成する置換スピロ多環式複素環、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ポリシクロアルキル、同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成する置換スピロシクロアルカン、および同一炭素原子上に存在するＲ２およびＲ３がその炭素原子と一緒になって形成する置換スピロポリシクロアルカンにおける置換基としては、前記置換アリールなどにおける置換基（ｅ）であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］などの手段を用いることにより目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｗが−ＯＲ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルケニル、前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキニル、または前記と同義のアラルキルを表す）または−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ａ）は以下の工程に従い製造することができる。
【０００８】
【化３】
2005060375.tif 000003
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｗａは−ＯＲ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記と同義である）または−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）を表す］
工程１−１
原料化合物（ＩＩ）は公知の方法（国際公開第９８／２２４５５号、国際公開第００／１４０８５号など）に準じて、または参考例に記載した方法でもしくはそれらに準じて得ることができ、化合物（ＩＩＩ）としては市販のものを用いることができる。
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１〜５当量の塩基の存在下、−１００℃〜６０℃の間の温度で、５分間〜２４時間処理した後、１〜５当量の化合物（ＩＩＩ）と−１００℃〜６０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。必要に応じ、化合物（ＩＩ）を塩基で処理した後に、同温度で１〜５当量の塩化セリウム、塩化トリイソプロポキシチタンなどを添加した後、次いで化合物（ＩＩＩ）と反応させてもよい。また、反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−２
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ＩＶ）を反応に不活性な溶媒中、０．０１〜５０当量の適当な酸の存在下、１〜５０当量のシアン化トリメチルシリルと−７８℃〜６０℃の間の温度で反応させることにより製造することができる。
適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法２
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルである化合物（Ｉ−ｂ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【０００９】
【化４】
2005060375.tif 000004
（式中、Ｒ１ａは前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、または前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｒ１２は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ１３は前記と同義の低級アルキルまたは前記と同義のアリールを表し、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
工程２−１
化合物（Ｖｂ）または（Ｉ−ｃｂ）は、国際公開第００／１４０８５号などに記載の方法で、またはそれらに準じて得られる化合物（Ｖａ）または（Ｉ−ｃａ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１００当量のチオール化合物、酸、ヨウ化トリメチルシリルまたは硫化ナトリウムの存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜６０時間処理することにより製造することができる。
チオール化合物としては、例えばチオフェノール、メタンチオール、エタンチオールなどがあげられ、これらのアルカリ金属塩、例えばナトリウムチオフェノキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドなどもまた用いることができる。酸としては、例えば臭化水素／酢酸、塩化ピリジニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、塩化アルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２−２
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖｂ）または（Ｉ−ｃｂ）を無溶媒もしくは適当な溶媒中、１〜３０当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、必要に応じ１〜３０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜６０℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
適当な塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などがあげられる。適当な溶媒としては、例えばピリジン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２−３
化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とをスティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）に付すことにより製造することができる。
すなわち、化合物（Ｉ−ｂ）は、反応に不活性な溶媒中、化合物（ＶＩ）と１〜２０当量の化合物（ＶＩＩ）とを、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて０．０１〜２０当量の適当な添加剤を添加し、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール、トリフェニルホスフィンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法３
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＣＨＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって水素原子または前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉ−ｄ）は以下の工程によっても製造することができる。
【００１０】
【化５】
2005060375.tif 000005
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｄ）は、製造法２で得られる化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）とをパラジウム触媒の存在下反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。
すなわち、製造法２で得られる化合物（ＶＩ）を１〜１００当量の化合物（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）と、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、０．０１〜５０当量の適当な塩基および／または適当な添加剤の存在下、−３０℃から１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させ、次いで、該反応混合物を０℃〜１５０℃の間の温度で、１〜３００当量の適当な酸で処理することにより、化合物（Ｉ−ｄ）を製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられ、適当な添加剤としては、例えば塩化リチウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコールなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ，１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法４
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−Ｃ（ＣＨＲ１４Ｒ１５）＝ＣＨＲ１６（式中、Ｒ１４およびＲ１５は前記と同義であり、Ｒ１６は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉ−ｅ）は、製造法３で得られる化合物（Ｉ−ｄ）より、以下の工程によっても製造することができる。
【００１１】
【化６】
2005060375.tif 000006
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＷａはそれぞれ前記と同義であり、Ｐｈはフェニルを表し、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）
化合物（Ｘ）を反応に不活性な溶媒中、１〜２当量の塩基の存在下、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理した後、０．２〜２当量の化合物（Ｉ−ｄ）と−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより、化合物（Ｉ−ｅ）を製造することができる［ウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応］。反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
化合物（Ｘ）は市販品として、または公知の方法［例えば、「ネーム・リアクションズ・アンド・リエイジェンツ・イン・オーガニック・シンセシス（Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、マンディ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．Ｍｕｎｄｙ）、エラード（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ）著、ｐ．２２６、ジョン・ワイリー・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８８年）」など］で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法５
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物（Ｉ−ｆ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１２】
【化７】
2005060375.tif 000007
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷａはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１ｂは前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｒ１ｃは前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
化合物（Ｉ−ｆ）は、製造法１、２または４で得られる化合物（Ｉ−ｇ）を反応に不活性な溶媒中、０．０１〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素気流中、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量の例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、トリエチルシランなどの水素供与体の存在下、必要に応じ例えばアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下で、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間処理することによって製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法６
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｈ）は以下の工程によっても製造することができる
【００１３】
【化８】
2005060375.tif 000008
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｈ）は、製造法３で得られる化合物（Ｉ−ｄ）を反応に不活性な溶媒中、０．５〜２０当量の還元剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。処理は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法７
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１がホルミル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＲ１７（式中Ｒ１７は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｊ）は以下の工程によっても製造することができる。
【００１４】
【化９】
2005060375.tif 000009
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
工程７−１  
化合物（Ｉ−ｍ）は、製造法１または２で得られる化合物（Ｉ−ｋ）を適当な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％の四酸化オスミウムと１〜３０当量の適当な酸化剤の存在下、−７８℃〜６０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
適当な酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、オルト過ヨウ素酸、過ヨウ素酸カリウムなどがあげられる。適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ピリジン、ベンゼン、トルエン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程７−２  
化合物（Ｉ−ｉ）は、化合物（Ｉ−ｍ）を用い、製造法６に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程７−３  
化合物（Ｉ−ｊ）は、化合物（Ｉ−ｉ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜２００当量の適当なハロゲン化剤またはスルホニル化剤で、−３０〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理した後、適当な溶媒中、−３０〜１５０℃の間の温度で、１〜２００当量の金属アルコキシドと５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当なハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリル、塩化水素、オキシ臭化リンなどがあげられ、スルホニル化剤としては、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸などがあげられる。ハロゲン化剤またはスルホニル化剤での処理に用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどがあげられる。また、金属アルコキシドとしては、Ｒ１７ＯＨのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であれば特に限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムなどの金属塩があげられる。金属アルコキシドとの反応において用いられる溶媒としては、例えばＲ１７ＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができるが、中でもＲ１７ＯＨが含有されているものが好ましい。
また、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤との反応は、必要に応じ１〜２０当量の例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、ＤＭＡＰなどの塩基および／または０．０１〜１当量のＤＭＦなどの存在下で実施することもできる。
製造法８
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−ＣＨＦＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦ＝ＣＨ２または−ＣＨＦＣＨ３である化合物（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１５】
【化１０】
2005060375.tif 000010
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
工程８−１  
化合物（Ｉ−ｎ）は、製造法１または２で得られる化合物（Ｉ−ｋ）を用い、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９９０年、第４６巻、ｐ．４２５５などに記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（Ｉ−ｋ）を反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１〜１０当量のトリエチルアミン・三フッ化水素の存在下、−７８℃〜６０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより、化合物（Ｉ−ｎ）を製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程８−２  
化合物（Ｉ−ｏ）は、化合物（Ｉ−ｎ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
適当な塩基としては、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳなどがあげられる。適当な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程８−３  
化合物（Ｉ−ｐ）は、化合物（Ｉ−ｏ）を用い、製造法５に記載の方法と同様にして製造することができる。
製造法９
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１８（式中、Ｒ１８は水素原子、または前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉ−ｑ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１６】
【化１１】
2005060375.tif 000011
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｑ）は、製造法２で得られる化合物（ＶＩ）と１〜２０当量の化合物（ＸＩ）とを、反応に不活性な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒および１〜２０当量の適当な塩基の存在下、−２０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられる。
また、化合物（ＸＩ）としては、市販品を用いることができる。
製造法１０
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−ＮＲ８ａＲ９ａ［式中、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、それぞれ前記Ｒ８およびＲ９と同義である（ただし、同時に水素にはならない）］である化合物（Ｉ−ｒ）およびＲ１がアミノである化合物（Ｉ−ｓ）は以下の工程によっても製造することができる。
【００１７】
【化１２】
2005060375.tif 000012
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、ＷａおよびＰｈはそれぞれ前記と同義である）
工程１０−１
化合物（Ｉ−ｒ）は、製造法２で得られる化合物（ＶＩ）を用い、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９７年、第６２巻、ｐ．１２６８などに記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩ）と１〜２０当量のＲ８ａＲ９ａＮＨを、反応に不活性な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒および１〜２０当量の適当な塩基の存在下、必要に応じ０．１〜２０当量の適当な添加剤の存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、アセトニトリル、グライムなどがあげられる。
工程１０−２
化合物（ＸＩＩ）は、製造法２で得られる化合物（ＶＩ）とＰｈ２Ｃ＝ＮＨを用い、工程１０−１に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程１０−３
化合物（Ｉ−ｓ）は、化合物（ＸＩＩ）を用い、製造法５に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程１０−４
化合物（Ｉ−ｒ）は、化合物（Ｉ−ｓ）を、０．５〜２当量のＲ８ａＺ（式中、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）と反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１〜２０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で反応させた後、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜５０当量のＲ９ａＺａ（式中、Ｚａは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）と、必要に応じて１〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによっても製造することができる。
各反応において用いられる反応に不活性な溶媒としては、同一でも異なってもよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられる。適当な塩基としては、各反応で同一でも異なってもよく、例えばトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどがあげられる。
製造法１１
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−ＮＲ２１（ＣＨＲ１９Ｒ２０）または−Ｎ（ＣＨＲ１９Ｒ２０）（ＣＨＲ２２Ｒ２３）［式中、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ２１は水素原子または−ＣＨＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ前記と同義である）を表す］である化合物（Ｉ−ｔ）および（Ｉ−ｕ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１８】
【化１３】
2005060375.tif 000013
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
工程１１−１
化合物（Ｉ−ｔ）は、製造法１０で得られる化合物（Ｉ−ｓ）と等量のＲ１９ＣＯＲ２０を、反応に不活性な溶媒中、適当な還元剤の存在下、必要により０．０１〜５０当量の塩基または酸の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
適当な還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアなどがあげられ、酸としては、例えば酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。  
また別法として、化合物（Ｉ−ｓ）と等量のＲ１９ＣＯＲ２０とを、上記と同様の反応に不活性な溶媒中、必要により０．０１〜５０当量の上記と同様の塩基または酸の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間反応させることによりイミンを生成させた後に、得られた生成物を適当な還元反応に付すことによっても化合物（Ｉ−ｔ）を製造することができる。イミン形成の際には、モレキュラーシーブスなどの脱水剤を共存させてもよい。
適当な還元反応としては、製造法５に記載した反応（接触還元反応）、０．５〜３０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応などがあげられる。
さらに、上記の製造法において、Ｒ１９ＣＯＲ２０を２当量以上用いることにより、Ｒ２１が−ＣＨＲ１９Ｒ２０である化合物（Ｉ−ｔ）を製造することができる。
工程１１−２
化合物（Ｉ−ｕ）は、Ｒ２１が水素原子である化合物（Ｉ−ｔ）と１〜３０当量のＲ２２ＣＯＲ２３を用い、工程１１−１に記載の方法と同様にして製造することができる。
製造法１２
化合物（Ｉ−ａ）のうち、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ２４（式中、Ｒ２４は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（ＩＩ−ｖ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１９】
【化１４】
2005060375.tif 000014
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２４およびＷａはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｖ）は、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要により０．５〜１００当量の塩基の存在下、製造法１０で得られる化合物（Ｉ−ｓ）と１〜１００当量のＲ２４ＣＯＸ（式中、Ｘは塩素または臭素の各原子を表す）または（Ｒ２４ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ２４は前記と同義である）とを、−３０〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、別法として、化合物（Ｉ−ｓ）と１〜３０当量のＲ２４ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２４は前記と同義である）とを、適当な溶媒中、１〜３０当量の適当な縮合剤の存在下、必要により１〜３０当量の適当な添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることによっても化合物（Ｉ−ｖ）を製造することができる。
用いられる適当な縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）などがあげられる。適当な添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１３
化合物（Ｉ）のうち、Ｗがヒドロキシである化合物（Ｉ−ｗ）は、化合物（Ｉ）のうち、Ｗが−ＯＲ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｘ）から以下の工程に従い製造することができる。
【００２０】
【化１５】
2005060375.tif 000015
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ａはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｗ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉ−ｘ）を無溶媒でまたは水を含む溶媒中、１〜２００当量の塩基、または触媒量から２００当量の酸で、−２０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられ、酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、Ｒ５ａが置換もしくは非置換のアラルキルである場合は、化合物（Ｉ−ｘ）を接触還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−ｗ）を製造することもできる。
すなわち、Ｒ５ａが置換もしくは非置換のアラルキルである化合物（Ｉ−ｘ）を反応に不活性な溶媒中、触媒量〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素気流中、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量の例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、トリエチルシランなどの水素供与体の存在下、必要に応じ１〜２００当量のアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などを添加し、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより化合物（Ｉ−ｗ）を製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１４
化合物（Ｉ）のうち、Ｗが−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｙ）は以下の工程に従い製造することもできる。
【００２１】
【化１６】
2005060375.tif 000016
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｙ）は、製造法１３で得られる化合物（Ｉ−ｗ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量のＨＮＲ６Ｒ７と、１〜３０当量の適当な縮合剤の存在下、必要により１〜３０当量の適当な添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な縮合剤としては、例えばＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ・ＨＣｌなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、化合物（Ｉ−ｗ）を上記と同様の反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量の上記と同様の適当な縮合剤の存在下、１〜３０当量のＨＮＲ６Ｒ７の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩（ＨＯＢｔ・ＮＨＲ６Ｒ７）と反応させることによっても化合物（Ｉ−ｙ）を製造することができる。
製造法１５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２およびＲ３が同一炭素上に存在し、その炭素原子と一緒になって含窒素シクロアルカン（該含窒素シクロアルカンの窒素原子上に前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、前記と同義の置換もしくは非置換のアラルキルまたは前記と同義の置換もしくは非置換のアリールが置換してもよい）を形成する化合物（Ｉ−ｚ）および（Ｉ−ａａ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００２２】
【化１７】
2005060375.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＷはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２５は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、前記と同義の置換もしくは非置換のアラルキルまたは前記と同義の置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍ１およびｍ２は０〜２の整数を表し（ただし、ｍ１とｍ２の合計は２以下である）、ｎ１およびｎ２は０〜６の整数を表す（ただし、ｎ１とｎ２の合計は１以上である）］
工程１５−１
化合物（ＩＩ−ｂ）は、公知の方法（国際公開第９８／２２４５５号、国際公開第００／１４０８５号など）に準じて、または参考例に記載した方法でもしくはそれらに準じて得ることができる化合物（ＩＩ−ａ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、２〜５０当量のスルホニル化剤と、必要に応じ、１〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させた後、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３００当量のＲ２５ＮＨ２（式中、Ｒ２５は前記と同義である）と、必要に応じ、１〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸などがあげられる。各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えば水、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。各反応で用いられる適当な塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮなどがあげられる。
工程１５−２
化合物（Ｉ−ｚ）は、化合物（ＩＩ−ｂ）を用い、製造法１に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程１５−３
化合物（Ｉ−ａａ）は、化合物（Ｉ−ｚ）のうちＲ２５がベンジルである化合物を用い、製造法５に記載の方法と同様にして製造することができる。
また別法として、化合物（Ｉ−ａａ）は、化合物（Ｉ−ｚ）のうちＲ２５がベンジルである化合物を適当な溶媒中、１〜３０当量のクロロギ酸１−クロロエチルと、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させ、次いで無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜５００当量の低級アルコールの存在下、０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することもできる。
クロロギ酸１−クロロエチルとの反応、および低級アルコールでの処理に用いられる適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどがあげられる。
製造法１６
化合物（Ｉ−ｚ）のうち、Ｒ２５がＣＨ２Ｒ２６（式中、Ｒ２６は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルのうち、１位がメチレンである該置換もしくは非置換の低級アルキルから該メチレンを除いた基を表す）である化合物（Ｉ−ｂｂ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００２３】
【化１８】
2005060375.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２６、Ｗ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２はそれぞれ前記と同義である）
工程１６
化合物（Ｉ−ｂｂ）は、製造法１〜１５で得られる化合物（Ｉ−ａａ）と１〜３０当量のＲ２６ＣＨＯ（式中、Ｒ２６は前記と同義である）を、反応に不活性な溶媒中、適当な還元剤の存在下、必要により０．０１〜５０当量の塩基または酸の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
適当な還元剤としては、例えばシアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアなどがあげられ、酸としては、例えば酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１７
化合物（Ｉ−ｚ）のうち、Ｒ２５が前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物（Ｉ−ｃｃ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００２４】
【化１９】
2005060375.tif 000019
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｗ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２７は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）
化合物（Ｉ−ｃｃ）は、製造法１〜１５で得られる化合物（Ｉ−ａａ）を１〜３０当量のＲ２７Ｌ（式中、Ｒ２７およびＬはそれぞれ前記と同義である）と無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１〜３０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどがあげられる。
製造法１８
化合物（Ｉ−ｚ）のうち、Ｒ２５が前記と同義の置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物（Ｉ−ｄｄ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００２５】
【化２０】
2005060375.tif 000020
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｗ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２８は前記と同義の置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｚはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）
工程１８
化合物（Ｉ−ｄｄ）は、製造法１〜１５で得られる化合物（Ｉ−ａａ）と１〜３０当量のＲ２８Ｚ（式中、Ｚは前記と同義である）を、反応に不活性な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒および１〜３０当量の適当な塩基の存在下、必要に応じ０．０１〜３０当量の適当な添加剤の存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、キシレン、アセトニトリル、グライムなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｄｄ）は、化合物（Ｉ−ａａ）を１〜１００当量のＲ２８Ｚ（式中、Ｚは前記と同義である）と無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１〜５０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜２００℃の間の温度で反応させることにより製造することもできる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどがあげられる。
製造法１９
化合物（Ｉ−ｚ）のうち、Ｒ２５が前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルカノイルである化合物（Ｉ−ｅｅ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００２６】
【化２１】
2005060375.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｗ、Ｌ、ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２９は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルカノイルから１位のＣＯを除いた基を表す。）
工程１９
化合物（Ｉ−ｅｅ）は、製造法１〜１５で得られる化合物（Ｉ−ａａ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜１００当量のＲ２９ＣＯＬ（式中、Ｒ２９およびＬはそれぞれ前記と同義である）または（Ｒ２９ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ２９は前記と同義である）と、必要により０．５〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
適当な塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、別法として、化合物（Ｉ−ｅｅ）は、化合物（Ｉ−ａａ）を、適当な溶媒中、１〜３０当量のＲ２９ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２９は前記と同義である）と、１〜３０当量の適当な縮合剤の存在下、必要により１〜３０当量の適当な添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することもできる。
適当な縮合剤としては、例えばＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ・ＨＣｌなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあげられる。適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＷに含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］またはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる
上記各製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表および第２表に示す。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
【表２】
2005060375.tif 000023
【００２９】
【表３】
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【００３０】
【表４】
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【００３１】
【表５】
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【００３２】
【表６】
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【００３３】
【表７】
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【００３４】
【表８】
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【００３５】
【表９】
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【００３６】
【表１０】
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【００３７】
【表１１】
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【００３８】
【表１２】
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【００３９】
【表１３】
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【００４０】
【表１４】
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【００４１】
【表１５】
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【００４２】
【表１６】
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【００４３】
【表１７】
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【００４４】
【表１８】
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【００４５】
【表１９】
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【００４６】
【表２０】
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：組み換えヒトＰＤＥ−ＩＶ酵素阻害試験
ヒトＰＤＥｃＤＮＡ（ＨＳＰＤＥ４Ａ）を、ＨＬ−６０細胞より単離した。予想されるアミノ酸配列は、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ，Ｇ．）ら［「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）」、１９９３年、１３巻、ｐ．６５５８］の報告した配列（ＨＳＰＤＥ４Ａ４）と同一である。この組み換えタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞を用いて発現させた。ＰＤＥ活性は、Ｋｉｎｃａｉｄ  Ｒ．Ｌ．およびＭａｎｇａｎｉｅｌｌｏ  Ｖ．Ｃ．の方法［「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．）」、１９８８年、１５９巻、ｐ．４５７］に従い、次の二段階過程により測定した。基質には［３Ｈ］ｃＡＭＰ（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）を用い、反応は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ  ７．２）、ＭｇＣｌ２（１ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＳｏｙｂｅａｎ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、３０℃で１０〜３０分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した５’−ＡＭＰを５’−ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ａ−２５でクロマトグラフィーによる処理を行い、溶出した［３Ｈ］アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はＤＭＳＯに溶解して（濃度１．７％）添加した。
本試験において、化合物２、４、５、１１、１４、１７、１８、１９、２５、２８、３５、３７、３８、４０、４２、４４および４６は、薬物濃度１μｍｏｌ／Ｌにおいて５０％以上の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、気管内、経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、吸入剤、外用剤などがあげられる。徐放的な適応もまた利用できる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなり、例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填することにより製造される。吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。
外用剤としては、特に限定されるものではないが、例えば基剤に活性成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、ローション剤など）、基剤に活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレンなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローションなどの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコールなどのポリマー；オリーブ油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばエタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ 、好ましくは０．０１〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。気管内投与（吸入剤）の場合、成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例、参考例および製剤例で説明する。
【実施例１】
【００４７】
シス-4-シアノ-4-(8-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１）
DMF (1.8 mL) に、参考例１で得られる4-シアノ-4-(8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（150 mg, 0.325 mmol）、塩化リチウム (41.3 mg, 0.974mmol)、テトラメチルスズ (41.3 mg, 0.487 mmol) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（11.4 mg, 0.0162 mmol）および2,6-ジtert-ブチル-4-メチルフェノール（触媒量）を懸濁させ、アルゴン雰囲気下で4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、フッ化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて室温で撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液の有機層をフッ化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物１ (78.4 mg, 73%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46-1.81 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例２】
【００４８】
シス-4-シアノ-4-(8-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物２）
実施例１で得られる化合物１(31.7 mg, 0.0962 mmol)をエタノール (0.80 mL) に溶解した後、6 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.20 mL) を加え室温で12時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、水（0.80 mL）および4 mol/L 塩酸(0.45 mL)を加え、そのままの温度で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をエタノール−水から再結晶することにより、化合物２(23.6 mg, 81%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.21 (br, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.33-1.63 (m, 9H), 2.11 (s, 3H).
【実施例３】
【００４９】
シス-4-シアノ-4-(8-エテニル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物３）
ジクロロメタン（100 mL）に、特開平12-57381などに記載された方法に準じて調製したシス-4-シアノ-4-(8-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(6.00 g, 18.2 mmol)およびトリエチルアミン（7.6 mL, 55 mmol）を加えて溶解後、アルゴン雰囲気下、-10℃に冷却した。得られた溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (9.2 mL, 55 mmol) を滴下し、-10℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジオキサン (250 mL)、塩化リチウム (2.31 g, 54.6 mmol)、ビニルトリn-ブチルスズ (8.66 g, 27.3 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（1.05 g, 0.910 mmol）および2,6-ジtert-ブチル-4-メチルフェノール（触媒量）を加え、アルゴン雰囲気下で9時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、フッ化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて室温で撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液の有機層をフッ化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、 化合物３ (2.72 g, 44%, 2工程) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.9, 11.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 17.9, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.2, 1.4 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47-1.82 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例４】
【００５０】
シス-4-シアノ-4-(8-エテニル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物４）
実施例３で得られる化合物３ (2.72 g, 8.68 mmol) を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物４ (1.93 g, 6.16 mmol, 77%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.29 (br, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 17.8, 11.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 17.8, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.34-1.64 (m, 9H).
【実施例５】
【００５１】
シス-4-シアノ-4-(8-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物５）
化合物４ (1.93 g, 6.16 mmol) を酢酸エチル (400 mL) に溶解後、10%パラジウム炭素 (50%含水品; 300 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応溶液をセライトを通してろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣をエタノール−水から再結晶することにより、化合物５ (1.69 g, 5.37 mmol, 87%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.24 (br, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-1.63 (m, 9H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【実施例６】
【００５２】
シス-4-シアノ-4-[8-(2-プロペニル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物６）
DMF (3.6 mL) に、参考例１で得られる4-シアノ-4-(8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(300 mg, 0.649 mmol)、塩化リチウム (82.6 mg, 1.95 mmol)、アリルトリn-ブチルスズ (322 mg, 0.972 mmol) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（22.8 mg, 0.0325 mmol）および2,6-ジtert-ブチル-4-メチルフェノール（触媒量）を懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、フッ化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて室温で撹拌した。得られた混合物をセライトを通してろ過し、ろ液の有機層をフッ化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物６ (98.7 mg, 43%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 2H), 4.32 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-1.80 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例７】
【００５３】
シス-4-シアノ-4-[8-(2-プロペニル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物７）
実施例６で得られる化合物６ (28.2 mg, 0.0793 mmol) を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物７ (21.4 mg, 82%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.22 (br, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.29 (m, 4H), 3.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.05-1.64 (m, 9H).
【実施例８】
【００５４】
シス-4-シアノ-4-(8-プロピル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物８）
実施例６で得られる化合物６ (40.0 mg, 0.113 mmol)を、実施例５と同様に接触還元することにより、シス-4-シアノ-4-(8-プロピル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(42.3 mg)を得た。次いでこのうち、34.5 mgを実施例２と同様に加水分解することにより、化合物８ (28.2 mg, 94%, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.22 (br, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-1.63 (m, 9H), 1.52 (td, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 
【実施例９】
【００５５】
シス-4-(8-アセチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)-4-シアノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物９）
DMF (2.5 mL) に参考例１で得られる4-シアノ-4-(8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (250 mg, 0.541 mmol)、トリエチルアミン (110 mg, 1.08 mmol)、n-ブチルビニルエーテル (434 mg, 4.69 mmol) 、酢酸パラジウム（14.6 mg, 0.0649 mmol）および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（26.8 mg, 0.0649 mmol）を懸濁させ、アルゴン雰囲気下、80℃で5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、2 mol/L 塩酸(5 mL)を加えて40分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物９ (173 mg, 90%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48-1.79 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１０】
【００５６】
シス-4-(8-アセチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)-4-シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１０）
実施例９で得られる化合物９ (29.6 mg, 0.0820 mmol)を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物１０ (22.1 mg, 81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.26 (br, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.36-1.66 (m, 9H).
【実施例１１】
【００５７】
シス-4-シアノ-4-[8-(1-ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１）
実施例９で得られる化合物９ (40.0 mg, 0.112 mmol)をエタノール (2 mL) とTHF(0.80 mL)の混合溶媒に溶解し、-20℃まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(15.3 mg, 0.404 mmol)を加えて-10℃で3時間撹拌した。反応溶液に1 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製した。次いで、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物１１ (25.3 mg, 68%, 2 工程)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.26 (br, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 2.35-1.65 (m, 9H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  
【実施例１２】
【００５８】
シス-4-シアノ-4-(8-イソプロペニル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１２）
アルゴン気流下、臭化メチルトリフェニルホスフォニウム (482 mg, 1.35 mmol)をTHF (8 mL)に溶解し、氷冷下でtert-ブトキシカリウム (151 mg, 1.35 mmol)を加えて30分間撹拌した。得られた溶液に、実施例９で得られる化合物９ (200 mg, 0.562 mmol)を加え、室温で1.3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物１２ (128 mg, 64%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.21 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48-1.81 (m, 9H), 2.10 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 
【実施例１３】
【００５９】
シス-4-シアノ-4-(8-イソプロペニル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物１３）
実施例１１で得られる化合物１１ (40.0 mg, 0.113 mmol)を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物１３ (35.2 mg, 95%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.26 (br, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 2.36-1.64 (m, 9H), 2.04 (m, 3H). 
【実施例１４】
【００６０】
シス-4-シアノ-4-(8-イソプロピル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物１４）
実施例１２で得られる化合物１２ (41.9 mg, 0.118 mmol)を、実施例５と同様に接触還元することにより、シス-4-シアノ-4-(8-イソプロピル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(48.1 mg)を得た。次いで、このうち39.2 mgを実施例２と同様に加水分解することにより、化合物１４ (29.9 mg, 94%, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.25 (br, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.16 (septd, J = 6.9 Hz, 1H), 2.35-1.63 (m, 9H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 
【実施例１５】
【００６１】
シス-4-シアノ-4-[8-(2-ブロモ-1-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１５）
実施例３で得られる化合物３ (2.0 g, 5.9 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (1.3 g, 7.0 mmol) を添加した後、さらに氷冷下、トリエチルアミン・三フッ化水素 (1.9 mL, 12 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液をゆっくり滴下した。得られた混合液を、氷冷下1時間、さらに室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物１５ (2.6 g, 99%) を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (ddd, J = 47, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (brs, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.50 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 3H), 2.23-1.75 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１６】
【００６２】
シス-4-シアノ-4-[8-(1-フルオロエテニル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１６）
実施例１５で得られる化合物１５ (2.5 g, 5.7 mmol) をTHF (50 mL) に溶解し、氷冷下、tert-ブトキシカリウムのTHF溶液 (1 mol/L; 21 mL, 21 mmol) を添加し、0℃で4.5時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物１６ (2.2 g, 定量的) を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 53, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 21, 2.6 Hz, 1H), 4.39 (brs, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50-1.75 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１７】
【００６３】
シス-4-シアノ-4-[8-(1-フルオロエテニル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１７）
実施例１６で得られる化合物１６ (2.2 g, 6.1 mmol) をエタノール (40 mL) に溶解し、氷冷下、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL, 12 mmol) を添加し、室温で1時間、次いで40℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、2 mol/L塩酸を加えpH 2-3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : n-ヘキサン = 0 : 100 → 80 : 20) で精製することにより、化合物１７ (0.93 g, 46 %) を得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.3 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 55, 2.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 21, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (brs, 4H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.15-1.60 (m, 6H).
【実施例１８】
【００６４】
シス-4-シアノ-4-[8-(1-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１８）
実施例１７で得られる化合物１７ (400 mg, 1.2 mmol) を酢酸エチル (12 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (50%含水品; 80 mg) を添加し、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にセライトを添加して撹拌した後、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧で濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶することにより、化合物１８ (142 mmg, 44%) を得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.2 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (dq, J = 47, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (brs, 4H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.15-1.60 (m, 6H), 1.54 (dd, J = 24, 6.4 Hz, 3H).
【実施例１９】
【００６５】
シス-4-シアノ-4-(8-エチニル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物１９）
工程１：
DMF (1.0 mL) に、参考例１で得られる4-シアノ-4-(8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (200 mg, 0.433 mmol)、トリエチルアミン (175 mg, 1.73 mmol)、トリメチルシリルアセチレン (255 mg, 2.60 mmol) およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（30.4 mg, 0.0433 mmol）を懸濁し、アルゴン雰囲気下、70℃で4時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、シス-4-シアノ-4-(8-トリメチルシリルエチニル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (177mg, 定量的) を赤茶色油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45-1.79 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.25 (s, 9H).
工程２：
上記で得られた化合物 (50.6 mg, 0.123 mmol)を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物１９ (34.0 mg, 89%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.17 (br, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.28-1.58 (m, 9H).
【実施例２０】
【００６６】
シス-4-シアノ-4-(8-ホルミル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物２０）
実施例３で得られる化合物３ (2.0 g, 5.9 mmol) をTHF (60 mL) と水 (2.0 mL) の混合溶媒に溶解し、氷冷下、四酸化オスミウムの2.5% tert-ブタノール溶液 (2.2 mL, 0.18 mmol) と過ヨウ素酸ナトリウム (2.5 g, 12 mmol) を添加した後、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : n-ヘキサン = 0 : 100 → 80 : 20) で精製することにより、化合物２０ (1.3 g, 65%) を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 10.36 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55-1.75 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例２１】
【００６７】
シス-4-シアノ-4-(8-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物２１）
実施例２０で得られる化合物２０ (100 mg, 0.29 mmol) をエタノール (1.0 mL) とTHF (1.0 mL) の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (17 mg, 0.44 mmol) を添加した後、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物２１ (100 mg, 定量的) を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.89 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 4.36 (s, 4H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50-1.75 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例２２】
【００６８】
シス-4-シアノ-4-(8-メトキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物２２）
工程１：
実施例２１で得られる化合物２１ (100 mg, 0.29 mmol) をクロロホルム (3.0 mL) に溶解し、塩化メタンスルホニル (0.034 mL, 0.43 mmol) およびトリエチルアミン (0.061 mL, 0.43 mmol) を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、シス-4-シアノ-4-(8-メタンスルホニルオキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (100 mg, 82%) を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.50-1.75 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程２：
上記で得られた化合物 (100 mg, 0.24 mmol) をメタノール (5.0 mL) に溶解し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液 (0.15 mL, 0.71 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物２２ (71 mg, 87%) を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.55-1.75 (m, 9H).
【実施例２３】
【００６９】
シス-4-シアノ-4-(8-メトキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物２３）
実施例２２で得られる化合物２２ (70 mg, 0.20 mmol) をメタノール (4.0 mL) に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (0.20 mL, 0.41 mmoL) を添加し、40℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶することにより、化合物２３ (14 mg, 22%) を得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.31 (s, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.45-1.60 (m, 9H).
【実施例２４】
【００７０】
シス-4-シアノ-4-(8-フルオロメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物２４）
実施例２１で得られるシス-4-シアノ-4-(8-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (510 mg, 1.5 mmol) をジクロロメタン (8.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃まで冷却した。この溶液に[ビス(2-メトキシメチル)アミノ]スルファトリフルオリド (0.30 mL, 1.6 mmol) のジクロロメタン (2.0 mL) 溶液を添加し、−78℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物２４ (513 mg, 定量的) を得た。
【実施例２５】
【００７１】
シス-4-シアノ-4-(8-フルオロメチル-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物２５）
実施例２４で得られる化合物２４ (513 mg, 1.5 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (3.2 mL, 3.2 mmol) を添加し、40℃で5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。水層に2 mol/L 塩酸を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリルから再結晶することにより、化合物２５ (40 mg, 8%) を得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.3 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 48 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 2.45-1.60 (m, 9H).
【実施例２６】
【００７２】
シス-4-(8-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)-4-シアノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物２６）
THF (2 mL)に、参考例１で得られる4-シアノ-4-(8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (200 mg, 0.433 mmol)、酢酸パラジウム (11.6 mg, 0.0517 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (48.4 mg, 0.0777 mmol)、炭酸セシウム (198 mg, 0.608 mmol)およびベンゾフェノンイミン (94.1 mg, 0.597 mmol)を加え、12時間加熱還流した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を2等分した。その一方にメタノール (3 mL)、10%パラジウム炭素 (50%含水品；32 mg)およびギ酸アンモニウム (406 mg, 6.44 mmol)を加えて4時間加熱還流した。クロロホルムで抽出後、有機層を0.1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物２６ (25.1 mg, 35%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (br, 2H), 2.45-1.76 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例２７】
【００７３】
シス-4-シアノ-4-(8-メチルアミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物２７）
酢酸エチル(0.5 mL)に、実施例２６で得られる化合物２６ (10.0 mg, 0.0303 mmol)、10%パラジウム炭素 (50%含水品；触媒量)および38％ホルムアルデヒド水溶液 (23.9 mg, 0.0302 mmol)を加えて、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物２７ (9.6 mg, 92%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.46-1.77 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例２８】
【００７４】
シス-4-シアノ-4-(8-メチルアミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物２８）
実施例２７で得られる化合物２７ (9.5 mg, 0.028 mmol)を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物２８ (4.9 mg, 56%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 12.26 (br, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.47-1.80 (m, 9H).
【実施例２９】
【００７５】
シス-4-シアノ-4-(8-ジメチルアミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物２９）
酢酸エチル (1.0 mL)に、実施例２６で得られる化合物２６(20.0 mg, 0.0605 mmol)、10% パラジウム炭素 (50%含水品；触媒量)および38%ホルムアルデヒド水溶液 (95.6 mg, 1.21 mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で83時間撹拌した。反応溶液をセライトを通じてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物２９ (20.1 mg, 93%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.47-1.79 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例３０】
【００７６】
シス-4-シアノ-4-(8-ジメチルアミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物３０）
実施例２９で得られる化合物２９ (19.0 mg, 0.0530 mmol)を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物３０ (14.3 mg, 82%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.24 (br, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.68 (s, 6H), 2.34-1.63 (m, 9H).
【実施例３１】
【００７７】
シス-4-シアノ-4-(8-ホルミルアミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物３１）
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン (2 mL)にぎ酸 (100 mg, 2.17 mmol)を溶解し、氷冷下、EDC・HCl (209 mg, 1.09 mmol)を加えて15分間撹拌した。ここに、実施例２６で得られる化合物２６ (30.0 mg, 0.0909 mmol)およびN-メチルモルホリン (91.9 mg, 0.909 mmol)を加えて室温で13時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物３１を得た。
【実施例３２】
【００７８】
シス-4-シアノ-4-(8-ホルミルアミノ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸（化合物３２）
実施例３１で得られる化合物３１を、実施例２と同様に加水分解することにより、化合物３２ (12.5 mg, 42%, 実施例３１より2工程)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.22 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 4H), 2.34-1.64 (m, 9H). 
【実施例３３】
【００７９】
シス-4-シアノ-4-[2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-チオピラン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物３３）
工程１：
参考例３で得られる2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-チオピラン) (1.50 g, 4.75 mmol) をTHF (15 mL) に溶液し、−78℃に冷却した後、窒素気流下、n-ブチルリチウム (1.56 mol/L n-ヘキサン溶液 3.26 mL, 5.22 mmol) を滴下した。同温度で30分間撹拌した後、得られた混合物を4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (808 mg, 4.75 mmol) のTHF (8 mL) 溶液に、窒素気流下−78℃で滴下した。同温度で1.5時間撹拌した後、混合物を氷と希塩酸の混合水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）で精製することにより、4-ヒドロキシ-4-[2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-チオピラン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.06 g, 52.2%) を白色のアモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.90-6.80 (m, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.97-2.75 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 0.5H), 2.40-2.15 (m, 5H), 2.10-1.83 (m, 6.5H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 3H).
工程２：
上記で得られた化合物 (300 mg, 73.4 mmol) をジクロロメタン (6 mL) に溶解し、窒素気流下−78℃に冷却した。ここにシアン化トリメチルシリル (0.685 mL, 514 mmol) 、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (0.051 mL, 58.7 mmol) を加え、10分間攪拌した後、0℃まで昇温した。同温度で2時間撹拌した後、さらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (0.045 mL, 51.4 mmol) を加えた。さらに同温度で3時間撹拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）で精製することにより、化合物３３ (0.164 g, 53.6%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.35-2.10 (m, 9H), 2.07-1.92 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例３４】
【００８０】
シス-4-シアノ-4-[1’,1’-ジオキシド-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-チオピラン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物３４）
実施例３３で得られる化合物３３ (0.361 g, 0.866 mmol) を酢酸エチル (12 mL) に溶解し、0℃に冷却後、3-クロロ過安息香酸 (0.505 g, 1.91 mmol) を加え、室温まで昇温した。同温度で12時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトン−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、化合物３４ (0.359 g, 92.4%) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.17-1.82 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例３５】
【００８１】
シス-4-シアノ-4-[1’,1’-ジオキシド-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-チオピラン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物３５）
実施例３４で得られる化合物３４ (0.340 g, 0.757 mmol) を1,4-ジオキサン (6 mL) に懸濁し、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (3.02 mL, 3.03 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を1 mol/L 塩酸で中和し、析出した結晶をろ取することにより、化合物３５ (0.290 g, 87.1%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38-2.98 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.12-1.84 (m, 4H).
【実施例３６】
【００８２】
シス-4-シアノ-4-[4’,5’-ジヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-チオフェン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物３６）
工程１：
参考例２で得られる4’,5’-ジヒドロスピロ(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-チオフェン (2.66 g, 8.77 mmol) をTHF (40 mL) に溶解した後、窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。ここにn-ブチルリチウム(1.56 mol/L n-ヘキサン溶液, 6.19 mL, 9.65 mmol)を内温-60℃以下で滴下し、−70℃で30分間撹拌した。得られた混合物を、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.40 mL, 8.77 mmol) のTHF (30 mL) 溶液に、−70℃で1.5時間かけて滴下した。得られた混合液を−70℃で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止させた。さらに2 mol/L塩酸 (4.40 mL, 2.20 mmol)を加え溶液を中性付近に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）で精製することにより、4-ヒドロキシ-4-[4’,5’-ジヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-チオフェン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.76 g, 51%) をシス : トランス = 1 : 1の混合物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 0.5H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 0.5H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.35-1.72 (m, 8.5H), 1.29-1.24 (m, 3H).
工程２：
上記で得られた化合物 (1.76 g, 4.46 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解した後、シアン化トリメチルシリル (2.97 mL, 22.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、反応液を−70℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (0.55 mL, 4.46 mmol)を加え、0℃まで徐々に昇温後、0℃で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1→6 : 1）で精製後、エタノールでトリチュレーションすることにより、化合物３６ (0.67 g, 37%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40-2.00 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例３７】
【００８３】
シス-4-シアノ-4-[4’,5’-ジヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-チオフェン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物３７）
実施例３６で得られる化合物３６ (0.67 g, 1.66 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、4 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (1.7 mL) を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却後、水（11 mL）および2 mol/L 塩酸 (5 mL)を加え、同温度で30分間撹拌した。析出した固体をろ取することにより、化合物３７ (0.63 g, 定量的) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35-1.65 (m, 9H).
【実施例３８】
【００８４】
シス-4-シアノ-4-[1’,1’-ジオキシド-4’,5’-ジヒドロスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-チオフェン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物３８）
実施例３７で得られる化合物３７ (0.11 g, 0.29 mmol) をジクロロメタン(3 mL) に溶解し、3-クロロ過安息香酸 (65%, 0.17g, 0.64 mmol) を添加し、室温で一晩攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、0.5 mol/L亜硫酸ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、さらに2 mol/L塩酸を加えて反応液を酸性にした。得られた溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノールを加え、析出した結晶をろ取することにより、化合物３８ (0.027 g, 23%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37-1.59 (m, 9H).
【実施例３９】
【００８５】
シス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物３９）
工程１：
参考例４で得られる4-ブロモ-7-メトキシ-1’-ベンジルスピロ(1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン (1.67 g, 4.45 mmol) をTHF (40 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却後、n-ブチルリチウム (1.58 mol/L n-へキサン溶液; 3.4 mL, 5.4 mmol) を加えて同温度で10分間攪拌した。得られた混合物を、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.83 g, 4.9 mmol) のTHF (40 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃で滴下し、同温度にて1.5時間、室温でさらに1時間攪拌した。一方で、4-ブロモ-7-メトキシ-1’-ベンジルスピロ(1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン (1.67 g, 4.45 mmol) を用いて同様の反応を再度行い、両反応溶液に対して飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、両者を併せた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）で精製した。得られた4-ヒドロキシ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (2.19 g) は、精製せずに次の反応に用いた。
工程２：
上記で得られた化合物 (2.08 g)およびシアン化トリメチルシリル (7.1 mL, 53 mmol) をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、−78℃に冷却後、アルゴン雰囲気下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1.2 mL, 9.8 mmol) を加えて0℃で1.5時間攪拌した。反応溶液に0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物３９ (0.70 g, 14%, 2工程) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33-7.26 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.44-1.89 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例４０】
【００８６】
シス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物４０）
実施例３９で得られる化合物３９ (0.063 g, 0.13 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶解後、6 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.20 mL) を加えて室温で9時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却後、4 mol/L 塩酸を加えてpHを6.7に調整し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物４０ (0.031 g, 53%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD)δ(ppm) 7.38-7.25 (m, 5H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-1.85 (m, 9H).  
【実施例４１】
【００８７】
シス-4-シアノ-4-[スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物４１）
実施例３９で得られる化合物３９ (0.69 g, 1.4 mmol) を1,2-ジクロロエタン (50 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下で(1-クロロエチル)クロロホルメート (0.46 g, 3.2 mmol) を加えて1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にメタノール (40 mL) を加えて1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 19 : 1）で精製することにより、化合物４１(0.29 g, 51%) を赤色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 4H), 2.40-1.98 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例４２】
【００８８】
シス-4-シアノ-4-[スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物４２）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.31 g, 0.80 mmol) を、実施例４０と同様に加水分解することにより、化合物４２ (0.29 g, 定量的) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD)δ(ppm) 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36-1.71 (m, 9H).
【実施例４３】
【００８９】
シス-4-シアノ-4-[1’-メチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物４３）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.52 g, 1.4 mmol) を酢酸エチル (40 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素 (50%含水品; 触媒量)および38％ホルムアルデヒド水溶液 (0.85 g, 11 mmol) を加えて水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応溶液をセライトを通してろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 19 : 1）で精製することにより、化合物４３(0.39 g, 72%) を赤茶色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.44-1.98 (m, 11H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例４４】
【００９０】
シス-4-シアノ-4-[1’-メチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物４４）
実施例４３で得られる化合物４３ (0.39 g, 0.98 mmol) を、実施例４０と同様に加水分解し、エタノールでトリチュレーションすることにより、化合物４４ (0.19 g, 52%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.48-1.79 (m, 9H), 2.46 (s, 3H).
【実施例４５】
【００９１】
シス-4-シアノ-4-[スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2’-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物４５）
工程１：
参考例５で得られるスピロ(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2’-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン) (6.00 g) をTHF (48 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下で-68℃に冷却後、n-ブチルリチウム (1.58 mol/L n-へキサン溶液; 9.0 mL, 14 mmol) を滴下し、同温度で30 分間撹拌した。得られた反応液に塩化トリイソプロポキシチタン (1.0 mol/L  n-へキサン溶液; 19 mL, 19 mmol) を同温度で滴下後、-20 〜 -4℃で1時間攪拌し、次いで4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.85 mL, 11.6 mmol) を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷後、0.4 mol/L塩酸 (113 mL) と氷の混合物中に注入し反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で3回、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル = 2.5：1)で精製した。得られたシス-4-ヒドロキシ-4-[スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2’-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (3.48 g)は精製せずに次の反応に用いた。
工程２：
上記で得られた化合物 (3.48 g)およびシアン化トリメチルシリル(2.3  mL, 17  mmol) をジクロロメタン (60 mL) に溶解し、−78℃に冷却後、アルゴン雰囲気下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1.1 mL, 8.7 mmol) を加え、同温度で55分間撹拌し、0℃でさらに1.5時間撹拌した。反応溶液に1  mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (40 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1  mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1）で精製することにより、化合物４５ (1.54 g, 18%, 3工程) を淡黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) {6.92 (d, J = 8.9 Hz, 主異性体), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 副異性体) (計 1H)}, {6.48 (d, J = 8.8 Hz, 副異性体), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 主異性体) (計1H)}, {4.17 (q, J = 7.2 Hz, 副異性体), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 主異性体) (計2H)}, {3.89 (s, 主異性体), 3.88 (s, 副異性体) (計3H)}, 2.46-1.36 (m, 19H), {1.28 (t, J = 7.2 Hz, 副異性体), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 主異性体) (計3H)}.
【実施例４６】
【００９２】
シス-4-シアノ-4-[スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2’-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物４６）
実施例４５で得られる化合物４５ (307 mg, 0.75 mmol) をエタノール (7.0 mL) に溶解し、4 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.75 mL) を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、6 mol/L 塩酸を加え、水 (9.5 mL) を添加して1.3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥することにより、化合物４６ (272 mg, 95%, ジアステレオマー比3:1) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.27 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 0.75H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 0.25H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 0.25H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 0.75H), 3.81 (s, 2.25H), 3.80 (s, 0.75H), 2.38-1.37 (m, 19H).
【実施例４７】
【００９３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-メトキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物４７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.090 g, 0.23 mmol) を1,2-ジクロロエタン (1.5 mL) に溶解し、o-アニスアルデヒド (0.038 g, 0.28 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.099 g, 0.46 mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物４７ (0.070 g, 61%) を無色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.15-2.87 (m, 3H), 2.47-2.41 (m, 3H), 2.20-1.97 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例４８】
【００９４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-メトキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物４８）
実施例４７で得られる化合物４７ (0.070 g, 0.14 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物４８ (0.047 g, 71%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.82-1.93 (m, 13H).
【実施例４９】
【００９５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-メトキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物４９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.104 g, 0.27 mmol) およびp-アニスアルデヒド (0.044 g, 0.32 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル ＝ 2 : 1）で精製することにより、化合物４９ (0.079 g, 58%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.30 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.17 (dd, J= 7.4, 14.3 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (brd, J = 2.2 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 1.0, 13.9 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【実施例５０】
【００９６】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-メトキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物５０）
実施例４９で得られる化合物４９ (0.079 g, 0.16 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物５０ (0.057 g, 75%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (dd, J= 12.6, 38.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J= 7.1, 14.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61-2.42 (m, 4H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.07-1.94 (m, 4H).
【実施例５１】
【００９７】
シス-4-シアノ-4-[1’-(3-メトキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物５１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.28 mmol) およびm-アニスアルデヒド (0.044 g, 0.32 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル ＝ 2 : 1）で精製することにより、化合物５１ (0.080 g, 57%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.04-2.76 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.20-1.93 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例５２】
【００９８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(3-メトキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物５２）
実施例５１で得られる化合物５１ (0.080 g, 0.16 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物５２ (0.036 g, 48%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.28-7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83-3.67 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.75-1.94 (m, 11H).
【実施例５３】
【００９９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-フルオロベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物５３）  
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および2-フルオロベンズアルデヒド (0.033 mL, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 〜 3 : 1）で精製することにより、化合物５３ (0.11 g, 85%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.43-7.37 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (brs, 2H), 3.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.43-1.92 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例５４】
【０１００】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-フルオロベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物５４）
実施例５３で得られる化合物５３ (0.11 g, 0.22 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物５４ (0.080 g, 78%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33-7.28 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.79-1.93 (m, 13H).
【実施例５５】
【０１０１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(3-フルオロベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（化合物５５）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および3-フルオロベンズアルデヒド (0.039 g, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行った。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解後、塩酸 (4 mol/L 酢酸エチル溶液, 0.5 mL, 2.0 mmol)を加え、溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取することで、化合物５５ (0.11 g, 35%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.25 (m, 6H), 2.65-1.83 (m, 11H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例５６】
【０１０２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(3-フルオロベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物５６）
実施例５５で得られる化合物５５ (0.10 g, 0.20 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物５６ (0.079 g, 80%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ(ppm) 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36-1.70 (m, 9H).
【実施例５７】
【０１０３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-フルオロベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物５７）  
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および4-フルオロベンズアルデヒド (0.33 mL, 0.31 mmol)を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 〜 3 : 1）で精製することにより、化合物５７ (0.10 g, 77%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33-7.25 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (brs, 2H), 2.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.44-1.98 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例５８】
【０１０４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-フルオロベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物５８）
実施例５７で得られる化合物５７ (0.10 g, 0.20 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物５８ (0.089 g, 95%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.26-7.22 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.74-1.94 (m, 13H).
【実施例５９】
【０１０５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物５９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.32 g, 0.83 mmol) および2-ヒドロキシベンズアルデヒド (0.121 g, 0.99 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、化合物５９ (0.36 g, 87%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.21-7.13 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18-2.79 (m, 4H), 2.56-2.41 (m, 3H), 2.27-1.88 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例６０】
【０１０６】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１４）
実施例５９で得られる化合物５９ (0.34 g, 0.69 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物６０ (0.14 g, 44%) を白色固体として得た。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.19-7.04 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.40-2.16 (m, 5H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 2H).
【実施例６１】
【０１０７】
シス-4-シアノ-4-[1’-(3-ヒドロキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物６１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.090 g, 0.23 mmol) および3-ヒドロキシベンズアルデヒド (0.034 g, 0.28 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物６１ (0.053 g, 46%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.75-1.89 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例６２】
【０１０８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(3-ヒドロキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物６２）
実施例６１で得られる化合物６１ (0.053 g, 0.11 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物６２ (0.047 g, 92%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77-6.61 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.39-2.17 (m, 5H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H).
【実施例６３】
【０１０９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-ヒドロキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物６３）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.100 g, 0.26 mmol) および4-ヒドロキシベンズアルデヒド (0.038 g, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 9 : 1）で精製することにより、化合物６３ (0.068 g, 54%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.47-1.86 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例６４】
【０１１０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-ヒドロキシベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物６４）
実施例６３で得られる化合物６３ (0.068 g, 0.14 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物６４ (0.039 g, 60%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H).
【実施例６５】
【０１１１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシメチルベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物６５）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.15 g, 0.39 mmol) およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、1990年、第55巻8号、p.2325-2332などに記載された方法に準じて調製した2-ヒドロキシメチルベンズアルデヒド (0.038 g, 0.031 mmol) を用いて実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2: 1）で精製することにより、化合物６５ (0.10 g, 51%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.38-7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.62-2.30 (m, 3H), 2.20-1.83 (m, 8H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【実施例６６】
【０１１２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシメチルベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物６６）
実施例６５で得られる化合物６５ (0.10 g, 0.20 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物６６ (0.050 g, 52%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.42-7.20 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 2.23-1.83 (m, 8H).
【実施例６７】
【０１１３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-ヒドロキシメチルベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物６７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.15 g, 0.39 mmol) およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、2001年、第66巻13号、p.4476-4486などに記載された方法に準じて調製した4-ヒドロキシメチルベンズアルデヒド (0.063 g, 0.47 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 3）で精製することにより、化合物６７ (0.13 g, 67%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33 (s, 4H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.28-1.92 (m, 6H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【実施例６８】
【０１１４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-ヒドロキシメチルベンジル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物６８）
実施例６７で得られる化合物６７ (0.13 g, 0.26 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて水酸化ナトリウム水溶液で処理した後、反応液を希塩酸で中和することにより、化合物６８ (0.039 g, 31%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 2.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.65-1.83 (m, 10H).
【実施例６９】
【０１１５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物６９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.099 g, 0.26 mmol) および2-ピリジンカルボキシアルデヒド (33.4 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物６９ (0.11 g, 89%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.15-2.81 (m, 3H), 2.57-2.35 (m, 3H), 2.24-1.89 (m, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例７０】
【０１１６】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物７０）
実施例６９で得られる化合物６９ (0.11 g, 0.24 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物７０ (0.080 g, 75%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.59 (brd, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43-3.27 (m, 2H), 3.00-2.71 (m, 2H), 2.51-1.87 (m, 11H).
【実施例７１】
【０１１７】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物７１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および3-ピリジンカルボキシアルデヒド (33.7 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）で精製することにより、化合物７１ (0.072 g, 58%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.03-2.78 (m, 3H), 2.45-1.98 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例７２】
【０１１８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物７２）
実施例７１で得られる化合物７１ (0.072 g, 0.24 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物７２ (0.049 g, 74%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.60-8.55 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.79-2.61 (m, 2H), 2.51-1.95 (m, 11H).
【実施例７３】
【０１１９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物７３）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および4-ピリジンカルボキシアルデヒド (33.4 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 9 : 1）で精製することにより、化合物７３ (0.14 g, 定量的) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.05-2.80 (m, 4H), 2.47-1.99 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例７４】
【０１２０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物７４）
実施例７３で得られる化合物７３ (0.14 g, 0.30 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物７４ (0.080 g, 61%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.51-2.20 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 8H).
【実施例７５】
【０１２１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリミジン-5-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物７５）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) およびシンセティック・コミュニケーションズ（SYNTHETIC COMMUNICATIONS）、1994年、第24巻2号、p.253-256などに記載された方法に準じて調製した3-ピリミジンカルボキシアルデヒド (0.034 g, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 10 : 1）で精製することにより、化合物７５(0.11 g, 85%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.53-2.31 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 4H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例７６】
【０１２２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリミジン-5-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物７６）
実施例７５で得られる化合物７５ (0.11 g, 0.22 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物７６ (0.055 g, 55%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 5H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H).
【実施例７７】
【０１２３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(フラン-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物７７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および2-フルアルデヒド (0.026 mL, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 0 〜 5 : 1）で精製することにより、化合物７７ (0.10 g, 82%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.38-7.37 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (brs, 2H), 3.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.43-1.92 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例７８】
【０１２４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(フラン-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物７８）
実施例７７で得られる化合物７７ (0.10 g, 0.21 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物７８ (0.073 g, 79%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.39-7.38 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.35-6.34 (m, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.81-1.93 (m, 13H).
【実施例７９】
【０１２５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(フラン-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物７９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.27 mmol) および3-フルアルデヒド (0.031 g, 0.32 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル ＝ 2 : 1）で精製することにより、化合物７９ (0.052 g, 41%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.38 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 0.7, 11.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.16-1.90 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例８０】
【０１２６】
シス-4-シアノ-4-[1’-(フラン-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物８０）
実施例７９で得られる化合物７９ (0.052 g, 0.11 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物８０ (0.045 g, 92%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.40 (brt, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60-2.41 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 4H).
【実施例８１】
【０１２７】
シス-4-シアノ-4-[1’-(チオフェン-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物８１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および2-チオフェンカルボキシアルデヒド (0.029 mL, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 0 〜 5 : 1）で精製することにより、化合物８１ (0.12 g, 96%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.24-7.22 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.43-1.94 (m, 11H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例８２】
【０１２８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(チオフェン-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物８２）
実施例８１で得られる化合物８１ (0.12 g, 0.25 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物８２ (0.085 g, 75%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.29-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.77-1.96 (m, 13H).
【実施例８３】
【０１２９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(チオフェン-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物８３）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.28 mmol) および3-チオフェンカルボキシアルデヒド (0.030 mL, 0.34 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 ）で精製することにより、化合物８３(0.11 g, 81%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.29-7.26 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.64-1.93 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例８４】
【０１３０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(チオフェン-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物８４）
実施例８３で得られる化合物８３ (0.11 g, 0.23 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物８４ (0.075 g, 71%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.79-1.89 (m, 13H).
【実施例８５】
【０１３１】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物８５）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.14 g, 0.36 mmol) および1-メチルピロール-2-カルボキシアルデヒド (0.047 mL, 0.43 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1 ）で精製することにより、化合物８５(0.11 g, 64%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01-5.98 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (brs, 2H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.42-1.93 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例８６】
【０１３２】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物８６）
実施例８５で得られる化合物８５ (0.11 g, 0.23 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物８６ (0.082 g, 79%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.07-6.06 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.84-1.93 (m, 13H).
【実施例８７】
【０１３３】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物８７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および1-メチルピロール-3-カルボキシアルデヒド (34.2 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 ）で精製することにより、化合物８７(0.073 g, 59%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.63-6.52 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.07-6.06 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.41-1.97 (m, 13H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例８８】
【０１３４】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物８８）
実施例８７で得られる化合物８７ (0.073 g, 0.15 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物８８ (0.039 g, 58%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 3H), 6.03-6.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.77-1.92 (m, 13H).
【実施例８９】
【０１３５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1H-ピロール-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物８９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) およびピロール-2-カルボキシアルデヒド (0.030 g, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 ）で精製することにより、化合物８９(0.089 g, 74%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.53 (brs, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12-6.09 (m, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (brs, 2H), 2.98 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.46-1.94 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例９０】
【０１３６】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1H-ピロール-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物９０）
実施例８９で得られる化合物８９ (0.089 g, 0.19 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物９０ (0.070 g, 84%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 9.79 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.09-6.08 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.79-1.96 (m, 13H).
【実施例９１】
【０１３７】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1H-ピロール-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物９１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) およびピロール-3-カルボキシアルデヒド (30.6 mg, 0.32 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 9 : 1 ）で精製することにより、化合物９１(0.12 g, 99%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.13 (brs, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.42-1.93 (m, 11H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例９２】
【０１３８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1H-ピロール-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物９２）
実施例９１で得られる化合物９１ (0.12 g, 0.26 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物９２ (0.081 g, 71%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.16-3.14 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H ), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H ), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.77-1.91 (m, 13H).
【実施例９３】
【０１３９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物９３）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.099 g, 0.26 mmol) およびピラゾール-3-カルボキシアルデヒド (29.9 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 ）で精製することにより、化合物９３(0.088 g, 73%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.51-1.89 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例９４】
【０１４０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物９４）
実施例９３で得られる化合物９３ (0.088 g, 0.19 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物９４ (0.039 g, 47%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.61 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 (brs, 1H), 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.81-1.91 (m, 13H).
【実施例９５】
【０１４１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物９５）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および2-ホルミルチアゾール (35.4 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 ）で精製することにより、化合物９５(0.13 g, 95%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (brs, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.51-1.91 (m, 11H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例９６】
【０１４２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物９６）
実施例９５で得られる化合物９５ (0.13 g, 0.26 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物９６ (0.033 g, 28%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 3H), 2.26-1.91 (m, 8H).
【実施例９７】
【０１４３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物９７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) をＤＭＦ (2.0 mL)に溶解し、EP284174に記載の方法に準じて得られたメタンスルホン酸 1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチルエステル (0.060 g, 0.31 mmol)、炭酸カリウム (0.86 g, 0.31 mmol)およびヨウ化ナトリウム (触媒量)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを加えた後、有機層を水および飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1)で精製することにより、化合物９７ (0.040 g, 32%) を赤褐色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18-2.80 (m, 4H), 2.49-1.93 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例９８】
【０１４４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物９８）
実施例９７で得られる化合物９７ (0.040 g, 0.083 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物９８ (0.025 g, 67%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.11 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.03-2.76 (m, 4H), 2.40-1.60 (m, 11H).
【実施例９９】
【０１４５】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物９９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.080 g, 0.21 mmol) および4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソオキサゾール (0.036 g, 0.25 mmol) を用い、実施例９７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 ）で精製することにより、化合物９９(0.056 g, 55%) を無色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.42-1.98 (m, 11H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１００】
【０１４６】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１００）
実施例９９で得られる化合物９９ (0.052 g, 0.10 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１００ (0.035 g, 72%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30-1.60 (m, 11H), 2.19 (s, 3H).
【実施例１０１】
【０１４７】
シス-4-シアノ-4-[1’-フェニルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１０１）
実施例４１で得られる化合物４１(0.020 g, 0.052 mmol) をトルエン (0.5 mL) に溶解し、炭酸セシウム (0.024 g, 0.72 mmol)、ヨードベンゼン (0.012 g, 0.057 mmol)、酢酸パラジウム (0.0035 g, 0.016 mmol)および2,2’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (0.015 g, 0.023 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で8時間攪拌した。反応溶液を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物１０１ (0.017 g, 69%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59-6.53 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.34-1.92 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例１０２】
【０１４８】
シス-4-シアノ-4-[1’-フェニルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０２）
実施例１０１で得られる化合物１０１ (0.017 g, 0.036 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１０２ (0.0078 g, 48%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71-6.61 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25-1.68 (m, 11H).
【実施例１０３】
【０１４９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-シアノフェニル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１０３）
実施例４１で得られる化合物４１(0.10 g, 0.26 mmol)をジメチルスルホキシド (1.0 mL)に溶解し、 炭酸カリウム (0.38 g, 0.27 mmol)および4-フルオロシアノベンゼン (0.033 g, 0.27 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で8時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム (0.38 g, 0.27 mmol)および4-フルオロシアノベンゼン (0.033 g, 0.27 mmol)を加え、120℃でさらに12時間攪拌した。反応溶液を冷却して水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物１０３ (0.55 g, 44%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.02 (m, 9H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１０４】
【０１５０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(4-シアノフェニル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０４）
実施例１０３で得られる化合物１０３ (0.052 g, 0.11 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１０４ (0.032 g, 65%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.35-1.87 (m, 9H).
【実施例１０５】
【０１５１】
シス-4-シアノ-4-[1’-フェネチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１０５）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.15 g, 0.38 mmol) およびフェニルアセトアルデヒド (60.3 mg, 0.50 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 ）で精製することにより、化合物１０５(0.18 g, 97%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.31-7.19 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.97-2.73 (m, 5H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.25-1.94 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例１０６】
【０１５２】
シス-4-シアノ-4-[1’-フェネチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０６）
実施例１０５で得られる化合物１０５ (0.17 g, 0.35 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１０６ (0.13 g, 80%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33-7.17 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.55(m, 2H), 2.96-1.92 (m, 17H).
【実施例１０７】
【０１５３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１０７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および (1-ブロモエチル)ベンゼン (52.7 mg, 0.29 mmol) を用い、実施例９７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1 ）で精製することにより、化合物１０７(0.094 g, 74%, ジアステレオマー比１：１) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.34-7.20 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 4.18 (brq, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.05-2.78 (m, 3H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.43-1.80 (m, 11H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１０８】
【０１５４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０８）
実施例１０７で得られる化合物１０７ (0.094 g, 0.19 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１０８ (0.063 g, 72%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.36-7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 3.89 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1.5H), 2.84-2.80 (m, 0.5H), 2.65-1.98 (m, 12H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【実施例１０９】
【０１５５】
シス-4-シアノ-4-[1’-{1-(2-ヒドロキシフェニル)エチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１０９） 
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.28 mmol) および2’-ヒドロキシアセトフェノン (0.045 mL, 0.37 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2 ）で精製することにより、化合物１０９(0.099 g, 70%,ジアステレオマー比１：１) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.84-6.73 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 0.5H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.20-2.77 (m, 4H), 2.52-1.94 (m, 11H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H).
【実施例１１０】
【０１５６】
シス-4-シアノ-4-[1’-{1-(2-ヒドロキシフェニル)エチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１０）
実施例１０９で得られる化合物１０９ (0.099 g, 0.19 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１１０ (0.049 g, 54%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.16-6.80 (m, 5H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 3.89 (s, 1.5H), 3.88 (s, 1.5H), 3.45-2.80 (m, 3H), 2.65-1.90 (m, 13H), 1.53 (brs, 3H).
【実施例１１１】
【０１５７】
シス-4-シアノ-4-[1’-( 2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１１１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.15 g, 0.39 mmol) および2-ヒドロキシ-1-フェニルエタノン (0.063 g, 0.47 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物１１１ (0.070 g, 35%, ジアステレオマー比１：１) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.34-7.28 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.08-2.70 (m, 4H), 2.53-1.96 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１１２】
【０１５８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１２）
実施例１１１で得られる化合物１１１ (0.065 g, 0.13 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１１２ (0.048 g, 79%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ(ppm) 7.42-7.25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.25-2.76 (m, 4H), 2.40-1.80 (m, 11H).
【実施例１１３】
【０１５９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１１３）
工程１： 
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.27 mmol) および2-ブロモアセトフェノン (0.065 g, 0.33 mmol) を用い、実施例９７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル ＝ 2 : 1）で精製することにより、シス-4-シアノ-4-[1’-(2-オキソ-2-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.091 g, 66%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.00-7.97 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 7.3, 14.3 Hz, 2 H), 4.05 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.37 (dd, J= 3.3, 11.6 Hz, 1H), 2.24-1.93 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程２： 
上記で得られた化合物 (0.091 g, 0.18 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶解し、窒素雰囲気下で−40℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム (8.0 mg, 0.22 mmol) を加え、−30℃で3時間攪拌した。アセトンを加え反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、化合物１１３(0.067 g, 74%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.40-7.27 (m, 5H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.74 (t, J= 2.6 Hz, 0.5H), 4.71 (t, J= 2.6 Hz, 0.5H), 4.17 (dd, J= 7.0, 14.3 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J= 7.0, 14.3 Hz, 1 H), 3.90 (s, 1.5H), 3.89 (s, 1.5H), 3.27 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.63 (t, J= 3.1 Hz, 0.5H), 2.59 (t, J= 3.1 Hz, 0.5H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H).
【実施例１１４】
【０１６０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１４）
実施例１１３で得られる化合物１１３ (0.067 g, 0.13 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１１４ (0.034 g, 54%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.38-7.28 (m, 5H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 0.5 H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.92 (dd, J = 2.8, 10.3 Hz, 0.5H), 4.84 (dd, J= 2.8, 10.3 Hz, 0.5H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5 H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.70-2.72 (m, 5H), 2.68-2.43 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 2H).
【実施例１１５】
【０１６１】
シス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-ピペリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１１５）
工程１：
参考例６で得られる4-ブロモ-7-メトキシ-1’-ベンジルスピロ(1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-ピペリジン) (1.00 g, 2.56 mmol) をTHF (10 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム (1.57 mol/L n-へキサン溶液; 1.8 mL, 2.83 mmol) を加え、同温度で20分間攪拌した。得られた混合物を、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.44 g, 2.56 mmol) のTHF (10 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で1時間かけて滴下し、混合物を同温度で45分間攪拌した後、室温まで昇温した。反応溶液に水を加え反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、シス-4-ヒドロキシ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-ピペリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.79 g, 64%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.35-7.26 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.28-1.64 (m, 12H), 1.31-1.24 (m, 3H).
工程２：
上記で得られたシス-4-ヒドロキシ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-ピペリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.79 g, 1.63 mmol)およびシアン化トリメチルシリル (1.8 mL, 13.4 mmol) をジクロロメタン (8.2 mL)に溶解し、−78℃に冷却した後、アルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (0.41 mL, 3.35 mmol) を加え、0℃で2時間攪拌した。反応溶液に0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (9 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）で精製することにより、化合物１１５ (0.46 g, 56%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.34-7.25 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.34-1.91 (m, 13 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例１１６】
【０１６２】
シス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-ピペリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１６）
実施例１１５で得られる化合物１１５ (0.071 g, 0.145 mmol) をエタノール (1.5 mL) に溶解した後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (0.43 mL) を加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、1 mol/L 塩酸を加えてpHを6.5に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥することにより、化合物１１６ (0.041 g, 62%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.37-7.32 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2 H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.47-1.90 (m, 13 H).
【実施例１１７】
【０１６３】
シス-4-シアノ-4-[1’-エチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１１７）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.080 g, 0.21 mmol) およびアセトアルデヒド (0.091 g, 2.1 mmol) を用い、実施例４３に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 19 : 1 ）で精製することにより、化合物１１７(0.040 g, 46%) を橙色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43-1.92 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１１８】
【０１６４】
シス-4-シアノ-4-[1’-エチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１８）
実施例１１７で得られる化合物１１７ (0.039 g, 0.094 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１１８ (0.018 g, 50%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36-1.65 (m, 11H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１１９】
【０１６５】
シス-4-シアノ-4-[1’-シクロプロピルメチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１１９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.32 g, 0.83 mmol) および臭化シクロプロピルメチル (0.13 g, 1.0 mmol) を用い、実施例９７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 ）で精製することにより、化合物１１９(0.11 g, 29%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 6.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.29-1.80 (m, 13H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.78 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), -0.01 (m, 2H).
【実施例１２０】
【０１６６】
シス-4-シアノ-4-[1’-シクロプロピルメチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２０）
実施例１１９で得られる化合物１１９ (0.11 g, 0.24 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１２０ (0.057 g, 57%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.35-1.60 (m, 13H), 0.86 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.09 (m, 2H).
【実施例１２１】
【０１６７】
シス-4-シアノ-4-[1’-シアノメチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１２１）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.32 g, 0.83 mmol) および臭化シアノメチル (0.12 g, 1.0 mmol) を用い、実施例９７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 ）で精製することにより、化合物１２１(0.19 g, 53%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.58-1.86 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１２２】
【０１６８】
シス-4-シアノ-4-[1’-(2-アミノ-2-オキソエチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２２）およびシス-4-シアノ-4-[1’-シアノメチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２３）
実施例１２１で得られる化合物１２１ (0.19 g, 0.44 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 9 : 1）で精製することにより化合物１２２ (0.075 g, 42%) および化合物１２３ (0.022 g, 12%) をそれぞれ白色固体として得た。
化合物１２２
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.23 (br, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.81-1.65 (m, 13H).
化合物１２３
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.57-1.97 (m, 11H).
【実施例１２３】
【０１６９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(シクロヘキシルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１２４）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.100 g, 0.26 mmol) およびシクロヘキサンカルボアルデヒド (0.037 g, 0.33 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）で精製することにより、化合物１２４ (0.13 g, 99%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD)δ(ppm) 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.50-1.62 (m, 16H), 1.55-1.38 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 6H), 1.02-0.83 (m, 2H).
【実施例１２４】
【０１７０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(シクロヘキシルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２５）
実施例１２３で得られる化合物１２４ (0.18 g, 0.27 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１２５ (0.060 g, 49%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38-2.17 (m, 7H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 7H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.29-1.08 (m, 3H), 0.93-0.76 (m, 2H).
【実施例１２５】
【０１７１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１２６）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) およびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボアルデヒド (0.044 g, 0.34 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 ）で精製することにより、化合物１２６(0.090 g, 69%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (brs, 2H), 2.75-2.62 (m, 5H), 2.40-1.93 (m, 15H), 1.52-1.30 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１２６】
【０１７２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２７）
実施例１２５で得られる化合物１２６ (0.090 g, 0.18 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１２７ (0.084 g, 99%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.74-1.94 (m, 22H), 1.56-1.36 (m, 2H).
【実施例１２７】
【０１７３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１２８）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.28 mmol) およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド (0.049 g, 0.43 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1.3 ）で精製することにより、化合物１２８(0.12 g, 88%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.98 (brs, 1H), 2.97 (brs, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.41-1.93 (m, 15H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１２８】
【０１７４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２９）
実施例１２７で得られる化合物１２８ (0.12 g, 0.25 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１２９ (0.080 g, 70%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59-3.32 (m, 4H), 2.73-1.64 (m, 18H), 1.35-1.26 (m, 2H).
【実施例１２９】
【０１７５】
シス-4-シアノ-4-[1’-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１３０）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.057 g, 0.15 mmol) および4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル (0.22 g, 1.01 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2 ）で精製することにより、化合物１３０(0.056 g, 64%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (brs, 2H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.38-1.74 (m, 16H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 2H). 
【実施例１３０】
【０１７６】
シス-4-シアノ-4-[1’-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１３１）
実施例１２９で得られる化合物１３０ (0.050 g, 0.090 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１３１ (0.021 g, 42%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.37 (m, 2H), 2.74-1.94 (m, 18H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.11 (m, 2H).
【実施例１３１】
【０１７７】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１３２）
実施例１３３で得られる化合物１３４ (0.090 g, 0.19 mmol)をジクロロメタン (3 mL) に溶解し、0℃に冷却後、トリエチルアミン(0.039 mL, 0.28 mmol)および無水酢酸 (0.023 mL, 0.24 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 0 : 1）で精製することにより、化合物１３２ (0.097 g, 97%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.95-6.90 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (br, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.54-1.60 (m, 16H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.30-1.11 (m, 3H).
【実施例１３２】
【０１７８】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１３３）
実施例１３１で得られる化合物１３２ (0.093 g, 0.18 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、アセトニトリルでトリチュレーションすることにより、化合物１３３ (0.054 g, 42%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.01-6.97 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.34-1.77 (m, 19H), 2.09 (s, 3H), 1.28-1.14 (m, 3H).
【実施例１３３】
【０１７９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピペリジン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１３４）
実施例１２９で得られる化合物１３０ (0.30 g, 0.51 mmol)をジクロロメタン (12 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL) を加え、室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物１３４ (0.26 g, 定量的) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.0, 1H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80-2.54 (m, 4H), 2.40-1.76 (m, 14H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.11 (m, 3H).
【実施例１３４】
【０１８０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピペリジン-4-イルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１３５）
実施例１３３で得られる化合物１３４ (0.090 g, 0.19 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、アセトニトリルでトリチュレーションすることにより、化合物１３５ (0.032 g, 37%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 7H), 2.07-1.58 (m, 9H), 1.29-1.17 (m, 2H).
【実施例１３５】
【０１８１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１３６）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.27 mmol) およびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オン (0.038 g, 0.32 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル ＝ 2 : 1）で精製することにより、化合物１３６ (0.091 g, 70%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (dd, J= 10.9, 14.3 Hz, 2H), 2.92-2.74 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.46-1.90 (m, 14H), 1.71 (ddd, J = 3.2, 9.4, 22.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【実施例１３６】
【０１８２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１３７）
実施例１３５で得られる化合物１３６ (0.091 g, 0.19mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１３７ (0.065 g, 76%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.08 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.82 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.52-2.28 (m, 5H), 2.21-2.06 (m, 7H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
【実施例１３７】
【０１８３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１３８）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.28 mmol) およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オン (0.034 g, 0.34 mmol) を用い、実施例４７に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル ＝ 2 : 1）で精製することにより、化合物１３８ (0.11 g, 81%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 7.2, 14.4 Hz, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (dt, J= 1.8, 11.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 7.3, 13.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 7.3, 15.9 Hz, 1H), 2.51 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.24 (brd, J= 10.5 Hz, 2H), 2.14 (brd, J= 12.1 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.59 (ddd, J = 3.5, 11.5, 23.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例１３８】
【０１８４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１３９）
実施例１３７で得られる化合物１３８ (0.11 g, 0.22 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１３９(0.076 g, 77%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.77 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 6H), 1.98 (dt, J= 4.0, 12.9 Hz, 2H), 1.86 (brd, J= 13.3 Hz, 1H), 1.76-1.60 (m, 3H).
【実施例１３９】
【０１８５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-3-イルカルボニル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１４０）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.15 g, 0.39 mmol)をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン(0.17 mL, 1.2 mmol)および塩化ニコチノイル塩酸塩 (0.079 g, 0.43 mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、化合物１４０ (0.12 g, 63%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.83-8.66 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04-3.82 (m, 6H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.34-1.83 (m, 10H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【実施例１４０】
【０１８６】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピリジン-3-イルカルボニル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１４１）
実施例１３９で得られる化合物１４０ (0.12 g, 0.24 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１４１(0.087 g, 75%) を黄色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.88-8.68 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 6.96 (brt, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15-3.82 (m, 6H), 2.57-1.98 (m, 12H).
【実施例１４１】
【０１８７】
シス-4-シアノ-4-[1’-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１４２）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol)を1,2-ジクロロエタン (3 mL) に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.059 g, 0.26 mmol)、トリエチルアミン(0.11 mL, 0.78 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ( 0.079 g, 0.52 mmol)およびWSC・HCl (0.099 g, 0.52 mmol) を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 6）で精製することにより、化合物１４２ (0.12 g, 77%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.55 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1.5H), 3.89 (s, 1.5H), 4.18-3.80 (m, 4H), 2.71-1.71 (m, 20H), 1.46 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１４２】
【０１８８】
シス-4-シアノ-4-[1’-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１４３）
実施例１４１で得られる化合物１４２ (0.12 g, 0.20 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１４３ (0.071 g, 62%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 4.18-3.77 (m, 9H), 2.73-1.72 (m, 15H), 1.46 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H).
【実施例１４３】
【０１８９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(ピペリジン-4-イルカルボニル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（化合物１４４）
実施例１４２で得られる化合物１４３ (0.066 g, 0.12 mmol) を、実施例１３４に記載した方法に準じて処理し、アセトニトリルでトリチュレーションすることにより、化合物１４４ (0.041 g, 68%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.90 (brs, 0.5H), 8.55 (brs, 0.5H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07-3.35 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 2.86-1.03 (m, 16H).
【実施例１４４】
【０１９０】
シス-4-シアノ-4-[1’-(N,N-ジメチルグリシル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１４５）
工程１： 
実施例４１で得られる化合物４１ (0.18 g, 0.47 mmol)をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、0℃に冷却した後、塩化クロロアセチル (0.041 mL, 0.51 mmol)およびトリエチルアミン(0.13 mL, 0.93 mmol) を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、シス-4-シアノ-4-[1’-(クロロアセチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.23 g, 定量的) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 4.05-3.82 (m, 4H), 2.57-1.98 (m, 11H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程２：
上記で得られた化合物 (0.11 g, 0.24 mmol) をTHF (1 mL) に溶解し、ジメチルアミン (2.0 mol/L THF溶液, 1.4 mL, 2.8 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 20 : 1）で精製することにより、化合物１４５(0.096 g, 85%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1.5H), 3.89 (s, 1.5H), 4.01-3.68 (m, 6H), 3.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.48-1.98 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 3H).
【実施例１４５】
【０１９１】
シス-4-シアノ-4-[1’-(N,N-ジメチルグリシル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１４６）
実施例１４４で得られる化合物１４５ (0.096 g, 0.20 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理を行い、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１４６ (0.034 g, 38%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 3.99-3.82 (m, 10H), 3.45-3.11 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.41-1.94 (m, 8H).
【実施例１４６】
【０１９２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(モルホリン-4-イルアセチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１４７）
実施例１４４の工程１で得られるシス-4-シアノ-4-[1’-(クロロアセチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (0.12 g, 0.26 mmol) およびモルホリン (0.025 mL, 0.29 mmol) を用い、実施例１４４の工程２に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール = 30 : 1 ）で精製することにより、化合物１４７(0.074 g, 55%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1.5H), 3.89 (s, 1.5H), 4.01-3.70 (m, 8H), 3.18 (brs, 1H), 3.11 (brs, 1H), 2.53-1.98 (m, 15H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１４７】
【０１９３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(モルホリン-4-イルアセチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（化合物１４８）
実施例１４６で得られる化合物１４７ (0.074 g, 0.14 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液で処理することにより、化合物１４８ (0.051 g, 70%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.13-3.82 (m, 13H), 3.63 (brs, 2H), 2.40-1.71 (m, 10H), 1.30-1.13 (m, 1H).
【実施例１４８】
【０１９４】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１４９）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.10 g, 0.26 mmol) および2R-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 (0.071 g, 0.28 mmol) を用い、実施１４１に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物１４９ (0.12 g, 74%, ジアステレオマー比１：１) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.43-7.26 (m, 5H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 5.92 (brs, 1H), 5.46-5.28 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.02-3.46 (m, 6H), 2.44-1.88 (m, 9H), 1.42 (brs, 9H), 1.33-1.24 (m, 3H).
【実施例１４９】
【０１９５】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルアセチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１５０）
実施例１４８で得られる化合物１４９ (0.12 g, 0.19 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１５０ (0.087 g, 77%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.39-7.30 (m, 5H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 5.98-5.93 (m, 1H), 5.48-5.26 (m, 1H), 4.04-3.71 (m, 6H), 3.53-3.04 (m, 2H), 2.42-1.95 (m, 10H), 1.42 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H).
【実施例１５０】
【０１９６】
シス-4-シアノ-4-[1’-{(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（化合物１５１） 
実施例１４９で得られる化合物１５０ (0.080 g, 0.14 mmol) を、実施例１３４に記載した方法に準じて処理し、アセトニトリルでトリチュレーションすることにより、化合物１５１ (0.060 g, 81%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.58-7.55 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 4.34-4.08 (m, 1H), 3.88-3.63 (m, 6H), 3.35-3.05 (m, 1H), 2.49-1.72 (m, 10H).
【実施例１５１】
【０１９７】
シス-4-シアノ-4-[1’-{N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１５２）
実施例４１で得られる化合物４１ (0.11 g, 0.28 mmol) およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン (0.083 g, 0.31 mmol) を用い、実施１４１に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）で精製することにより、化合物１５２ (0.13 g, 73%, ジアステレオマー比１：１) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.33-7.21 (m, 5H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.92-3.64 (m, 7H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.27-1.92 (m, 9H), 1.43-1.40 (m, 9H), 1.31-1.22 (m, 3H).
【実施例１５２】
【０１９８】
シス-4-シアノ-4-[1’-{N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル}スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸（化合物１５３）
実施例１５１で得られる化合物１５２ (0.13 g, 0.21 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理することにより、化合物１５３ (0.10 g, 79%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.32-7.18 (m, 5H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.67-4.47 (m, 2H), 3.98-3.71 (m, 5H), 3.15-2.77 (m, 4H), 2.41-1.96 (m, 9H), 1.44-1.40 (m, 9H).
【実施例１５３】
【０１９９】
シス-4-シアノ-4-[1’-(L-フェニルアラニル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（化合物１５４）
実施例１５２で得られる化合物１５３ (0.090 g, 0.15 mmol) を、実施例１３４に記載した方法に準じて処理し、ジエチルエーテル : 酢酸エチル = 1 : 1の混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物１５４ (0.057 g, 70%, ジアステレオマー比１：１) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.49 (brs, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 5H), 3.17-2.76 (m, 4H), 2.26-1.63 (m, 11H).
【実施例１５４】
【０２００】
シス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩（化合物１５５）
実施例４０で得られる化合物４０ (0.12 g, 0.24 mmol) をDMF (1.0 ml) に溶解し、窒素雰囲気下、0℃に冷却後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (0.054 g, 0.36 mmol)およびWSC・HCl (0.068 g, 0.36 mmol) を加えて室温で18.5時間攪拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール ＝ 9 : 1）で精製することにより、シス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミドを得た。次いで得られたシス-4-シアノ-4-[1’-ベンジルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミドを酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却後、4 mol/L 塩化水素−酢酸エチル溶液 (0.18 ml, 0.71 mmol) を加えて室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、化合物１５５ (0.099 g, 86%) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.35-7.22 (m, 5H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (dd, J= 13.2, 13.9 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J= 1.6, 7.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 7.3, 16.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 6.4, 13.4 Hz, 2H), 2.36-2.19 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 6H).
【実施例１５５】
【０２０１】
シス-4-シアノ-4-[スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミド（化合物１５６）
実施例１５４で得られる化合物１５５(0.099 g, 0.20 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶解し、窒素雰囲気下で10% パラジウム炭素 (50%含水品、0.010 g) を加えた後、水素気流中、室温で6時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより、化合物１５６ (0.078 g, 定量的) を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.50 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.37-2.13 (m, 3H), 2.17-1.86 (m, 4H), 1.84-1.69 (m, 2H).
【実施例１５６】
【０２０２】
シス-4-シアノ-4-[1’-(エトキシカルボニルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミド（化合物１５７）
実施例１５５で得られる化合物１５６(0.078 g, 0.22 mmol) をジメチルスルホキシド (1.0 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、室温で2-ブロモ酢酸エチルエステル (0.029 mL, 0.26 mmol)および炭酸カリウム (0.061 g, 0.44 mmol) を加え、9時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール ＝ 9 : 1）で精製することにより、化合物１５７ (0.041 g, 45%, 化合物１５５より2段階) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (brd, J= 18.7 Hz, 2H), 4.19 (q, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.04 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 7.7, 16.5 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１５７】
【０２０３】
シス-4-シアノ-4-[1’-(カルボキシメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩（化合物１５８）
実施例１５６で得られる化合物１５７ (0.041 g, 0.090 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理し、酢酸エチルでトリチュレーションすることで固体を得た。得られた固体をメタノールに溶解した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによりシス-4-シアノ-4-[1’-カルボキシメチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミドを得た。次いで得られたシス-4-シアノ-4-[1’-カルボニルメチルスピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミドを酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却後、4 mol/L 塩化水素−酢酸エチル溶液 (0.069 mL, 0.28 mmol) を加え、30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル : 水 = 40 : 60) で精製することにより、化合物１５８ (0.020 g, 53%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.98 (brd, J= 10.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 2.42-1.73 (m, 9H), 1.58 (qt, J= 11.1, 3.4 Hz, 2H).
【実施例１５８】
【０２０４】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1-フェニルメトキシカルボニルメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミド（化合物１５９）
実施例１５５で得られる化合物１５６ (0.084 g, 0.24 mmol) およびメチル-α-ブロモベンジルフェニルアセテートを用い、実施例１５６に記載した方法に準じて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール ＝ 9 : 1）で精製することにより、化合物１５９ (0.044 g, 42%, 化合物４０より3 段階) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 6.42 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 6.41 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 5.88 (brs, 2H), 3.80 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.18 (d, J= 11.4 Hz, 0.5H), 2.99 (d, J= 11.0 Hz, 0.5H), 2.93 (d, J= 11.4 Hz, 0.5H), 2.81 (d, J= 11.0 Hz, 0.5H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 3H), 2.12-1.88 (m, 9H).
【実施例１５９】
【０２０５】
シス-4-シアノ-4-[1’-(1-フェニルカルボキシメチル)スピロ(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン)-4-イル]シクロヘキサンカルボン酸アミド（化合物１６０）
実施例１５８で得られる化合物１５９ (0.041 g, 0.09 mmol) を、実施例４０に記載した方法に準じて処理した後、レジン (芳香族系合成吸着剤, SP-207) で精製することにより、化合物１６０(0.033 g, 85%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ(ppm) 7.57 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 0.5H), 6.89 (d, J= 11.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.29 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.99 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.13-1.86 (m, 6H).
【０２０６】
参考例１：4-シアノ-4-(8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（200 mL）に対してアルゴン雰囲気下、特開平12-57381などに記載された方法に準じて調製したシス-4-シアノ-4-(8-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (12.6 g, 38.3 mmol)およびトリエチルアミン（8.0 mL, 58 mmol）を加えて溶解後、-10℃に冷却した。得られた溶液に対してトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (9.7 mL, 58 mmol) を滴下し、-10℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）で精製することにより、標題化合物（14.8 g, 84%）を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46-1.81 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例２：4’,5’-ジヒドロスピロ(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-チオフェン)
工程１：
国際公開第01/81288号などに記載された方法に準じて調製した3-ブロモ-6-メトキシカテコール (5.0 g, 22.8 mmol) を、メタノール (120 mL) に溶解し氷冷した後、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステル (3.57 g, 25.1 mmol)および水素化ナトリウム (60%含量；触媒量) を添加し、室温で5時間撹拌した。さらにアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル (1.46 g, 10.2 mmol)および水素化ナトリウム (60%, 触媒量)を氷冷下で添加した後、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1→2 : 1）で精製することにより、4-ブロモ-7-メトキシ-2-メトキシカルボニルメチル-1,3-ベンゾジオキソール-2-カルボン酸メチルエステル (8.24 g, 定量的) を油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (d, J = 16.7 Hz 1H), 3.35 (d, J = 16.7 Hz 1H).
工程２：
窒素雰囲気下、THF (200 mL) に水素化リチウムアルミニウム(1.16 g, 30.6 mmol)を添加し、0℃に冷却した後、上記で得られる化合物 (8.49 g, 23.5 mmol)を、内温10℃以下で添加し、室温で４時間撹拌した。反応液を0℃に冷却後、硫酸ナトリウム十水和物(10.6 g, 32.9 mmol)を徐々に加え、室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、2-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル)エタノール (4.45 g, 62%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz 1H), 2.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
工程３：
上記で得られた化合物 (4.66 g, 15.3 mmol)をジクロロメタン (150 mL) に溶解後、氷冷下、トリエチルアミン(4.26 mL, 30.5 mmol)および塩化メタンスルホニル(2.36 mL, 30.5 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。さらにトリエチルアミン(2.13 mL, 15.3 mmol)および塩化メタンスルホニル(1.18 mL, 15.3 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を2 mol/L 塩酸、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、メタンスルホン酸[2-(4-ブロモ-2-メタンスルホニルオキシメチル-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル)エチル]エステル (9.06 g, 定量的)を油状液体として得た。
工程４：
上記で得られた化合物 (9.06 g, 15.3 mmol)を1,4-ジオキサン(210 mL)に溶解後、1 mol/L硫化ナトリウム水溶液(61.2 mL, 61.2 mmol)を加え、90℃で17時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 19 : 1）で精製後、イソプロピルアルコールでトリチュレーションすることにより、標題化合物 (2.66 g, 57%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
参考例３：2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾヂオキソール-2,4’-チオピラン)
テトラヘドロン (Tetrahedron)、2001年、第57巻、p.217-225などに記載された方法に準じて調製した4,4-ジメトキシ-2,3,5,6-テトラヒドロチオピラン (3.85 g, 23.8 mmol) をトルエン (20 mL) に溶解し、3-ブロモ-6-メトキシカテコール (2.00 g, 9.13 mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物 (0.174 g, 0.915 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に混合した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製後、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物 (1.44 g, 49.9%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.35-2.32 (m, 4H).
参考例４：4-ブロモ-7-メトキシ-1’-ベンジルスピロ(1,3-ベンゾジオキソール-2,3’-ピロリジン
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン (100 mL)に、参考例２の工程２で得られた2-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル)エタノール (3.04 g, 9.96 mmol)およびトリエチルアミン (6.8 mL, 47 mmol) を加え、氷冷後、塩化メタンスルホニル (3.9 mL, 48 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をベンジルアミン (15 mL) に溶解し、120℃で15分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）で精製することにより、標題化合物 (4.12 g, 定量的) を黄色油状液体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.35-7.22 (m, 5H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H).
参考例５：スピロ(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2’-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)
3-ブロモ-6-メトキシカテコール (17.2 g, 78.4 mmol) およびノルカンファージメチルアセタール (31.8 g, 204 mmol) をトルエン (340 mL) に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.49 g, 0.78 mmol) を加えて4.6時間還流した。酢酸エチルを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン ： 酢酸エチル = 9 : 1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン ： 酢酸エチル = 20 : 1) で精製した。得られた標題化合物 (22.2 g)は精製せずに次の反応（実施例４５）に用いた。
参考例６：4-ブロモ-7-メトキシ-1’-ベンジルスピロ(1,3-ベンゾジオキソール-2,4’-ピペリジン)
工程１：
国際公開第01/81288号などに記載されている方法に準じて得られた3-ブロモ-6-メトキシカテコール (2.20 g, 10.0 mmol) を、アセトン (700 mL) に溶解し氷冷した後、炭酸カリウム (6.92 g, 50.1 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応溶液に、ジメチルアレン-1,3-ジカルボキシレート (1.57 g, 10.0 mmol)をアセトンに溶解した溶液を氷冷下、２時間かけて滴下した後、室温で38時間撹拌した。この反応溶液に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）で精製することにより、4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル (1.32 g, 35%) を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.33 (s, 4H).
工程２：
上記で得られた化合物 (75.1 mg, 0.200 mmol) をTHF (2 mL) に溶解し、反応溶液を0℃に冷却した。ここへ水素化ホウ素リチウム (17.5 mg, 0.803 mmol) を添加し、室温で18.5時間撹拌した。反応液を0℃に冷却後、アセトンを徐々に加え、室温で15分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することにより、2,2’-(4-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)ジエタノールの粗生成物を得た。この粗生成物をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、トリエチルアミン (62 μL, 0.45 mmol) を加え、氷冷後、塩化メタンスルホニル (23 μL, 0.30 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアセトニトリル (2 mL) に溶解し、ベンジルアミン (72.6 mg, 0.678 mmol) を添加し2.5時間加熱還流した。放冷後、反応溶液に酢酸エチルを加え、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）で精製することにより、標題化合物 (45.4 mg, 48%) を黄色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.34-7.26 (m, 5H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.68 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.10 (br t, J = 5.4 Hz, 4H).
【０２０７】
製剤例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                            ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
製剤例２：錠剤（化合物２）
化合物２  ４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２                            ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
製剤例３：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３  １ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３                          ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                １０        ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム水溶液              適量
注射用蒸留水                        適量        
２．００  ｍＬ
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