(57)【要約】【課題】  アミド型局所麻酔薬を含有する皮膚外用製剤において、アミド型局所麻酔薬の皮膚透過性を高めて、局所麻酔効果の即効性および持続性を高める。【解決手段】  アミド型局所麻酔薬と共に、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルより成る群から選択される１種または２種以上の常温で半固形状または液状の非イオン性界面活性剤を配合し、さらに油性製剤にする。【選択図】          図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミド型局所麻酔薬と、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルより成る群から選択される１種または２種以上の常温で半固形状または液状の非イオン性界面活性剤とを含有する油性皮膚外用製剤。
【請求項２】
前記非イオン性界面活性剤が、アルキル基の炭素数が１２〜１８で、エチレンオキシド付加モル数が２〜１０のポリオキシエチレンアルキルエーテルであることを特徴とする、請求項１記載の油性皮膚外用製剤。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤の配合量が、皮膚外用製剤の全質量に対して０．５〜２０質量％であることを特徴とする、請求項１または２記載の油性皮膚外用製剤。
【請求項４】
前記アミド型局所麻酔薬の配合量が、皮膚外用製剤の全質量に対して１０〜６０質量％であることを特徴とする、請求項１から３いずれか１項記載の油性皮膚外用製剤。
【請求項５】
半固形状または固形状であることを特徴とする、請求項１から４いずれか１項記載の油性皮膚外用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所麻酔薬を含有する皮膚外用製剤に関する。より詳細には、局所麻酔薬の皮膚透過性が高く、局所麻酔効果の即効性および持続性に優れた、局所麻酔薬含有油性皮膚外用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、皮膚科や歯科での手術において、局所麻酔のためにリドカイン等のアミド型局所麻酔薬の注射が行われている。また、特に近年、様々な臨床現場において、患者を痛みから解放するために、アミド型局所麻酔薬の皮下または皮内注射が積極的に行われるようになってきた。アミド型局所麻酔薬は、適用部位で神経伝達を遮断して、局所的に疼痛を緩和させることができ、患者の治療生活の質の改善や、医療処置の円滑化に大きな貢献をもたらすと期待されている。しかしながら、アミド型局所麻酔薬の注射は、注射時に痛みを伴うため、特に幼児や高齢者においてその改善が強く求められていた。
【０００３】
そこで、従来の注射剤に代わるものとして、アミド型局所麻酔薬を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤等の様々な局所麻酔用外用製剤が提案されている（例えば、特許文献１から３、および非特許文献１を参照）。しかしながら、アミド型局所麻酔薬は皮膚透過性が低く、従来の局所麻酔用外用製剤では、局所麻酔効果が短時間で消失するという問題があった。アミド型局所麻酔薬は透過の障壁である角質層を通過後、直ちに循環血中に移行するため、皮膚局所における麻酔効果の持続のためには高い皮膚透過速度が必要とされる。一般に薬剤の皮膚透過速度は基剤中に含まれる薬剤の濃度に依存するため、特にアミド型局所麻酔薬の基剤中の配合濃度が低い場合に皮膚透過速度が非常に低く、皮膚への適用によって持続的な麻酔効果を得ることができなかった。
【０００４】
一方、高濃度の局所麻酔薬を含有した貼付剤が提供されており、ある程度の麻酔効果が得られているが、皮膚のかぶれや痒み等の問題があり、また治療部位が小さい場合や凹凸がある場合に、貼付剤を部位にあわせて切取ったり、また貼付けに工夫を要する等、臨床現場での使用時の煩雑さがあった。
【特許文献１】特開平８−２５９４６４号公報
【特許文献２】特開平１０−１４４１号公報
【特許文献３】特願２００２−２４３７２２
【非特許文献１】病院薬局製剤、２００３年、第５版、１８６−１８８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、アミド型局所麻酔薬を含有する皮膚外用製剤においてアミド型局所麻酔薬の皮膚透過性を高めて、局所麻酔効果の即効性および持続性に優れた皮膚外用製剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するためさらに鋭意検討した結果、アミド型局所麻酔薬と共に、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルより成る群から選択される１種または２種以上の常温で半固形状または液状の非イオン性界面活性剤を配合し、さらに油性製剤にすることによって、皮膚に適用した際に、アミド型局所麻酔薬の皮膚透過性が顕著に高められることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明の皮膚外用製剤は、アミド型局所麻酔薬と、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルより成る群から選択される１種または２種以上の常温で半固形状または液状の非イオン性界面活性剤とを含有する油性製剤であることを特徴とする。
【０００８】
上記の特定の非イオン性界面活性剤は、アミド型局所麻酔薬を含有する油性外用製剤を皮膚に適用したときにアミド型局所麻酔薬の皮膚透過性を高めると共に、油性製剤の使用性および安定性を向上させることができる。好ましくは、非イオン性界面活性剤は、アルキル基の炭素数が１２〜１８で、エチレンオキシド付加モル数が２〜１０のポリオキシエチレンアルキルエーテルである。
【０００９】
非イオン性界面活性剤の配合量は、皮膚外用製剤の全質量に対して０．５〜２０質量％であることが好ましい。
【００１０】
また、アミド型局所麻酔薬の配合量は、皮膚外用製剤の全質量に対して１０〜６０質量％であることが好ましい。
【００１１】
本発明の油性皮膚外用製剤は、その使用性および安定性の観点から、半固形状または固形状であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の皮膚外用製剤は、皮膚に適用した際により高いアミド型局所麻酔薬の皮膚透過性をもたらすことができ、局所麻酔効果の即効性および持続性に優れている。また、使用性および安定性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
【００１４】
本発明の皮膚外用製剤は、アミド型局所麻酔薬と、特定の非イオン性界面活性剤とを必須成分として含有する。
【００１５】
本発明において用いられるアミド型局所麻酔薬としては、例えば、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、プロピトカイン、メピバカイン、オキセサゼイン、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル等が挙げられる。本発明において、それらアミド型局所麻酔薬を１種単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。本発明の皮膚外用製剤におけるアミド型局所麻酔薬の配合量は、特に限定はされないが、皮膚外用製剤の全質量に対して１０〜６０質量％であることが好ましく、より好ましくは２０〜４０質量％である。１０質量％未満では、皮膚に適用した際に十分な局所麻酔効果が得られない場合があり、また６０質量％を超えて配合すると、製剤の安定性が悪くなる場合がある。
【００１６】
本発明において用いられる非イオン性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルより成る群から選択され、かつ常温（２５℃）で半固形状または液状のものである。特に限定はされないが、本発明の皮膚外用製剤において用いることができる常温で半固形状または液状の非イオン性界面活性剤を以下に例示する。
【００１７】
グリセリン脂肪酸エステルとして、例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル等が挙げられる。
【００１８】
ソルビタン脂肪酸エステルとして、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００１９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、例えば、モノオレイン酸ジグリセリル、ジオレイン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸テトラグリセリル、モノオレイン酸ヘキサグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル等が挙げられる。
【００２０】
ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥ）グリセリン脂肪酸エステルとして、例えば、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、モノオレイン酸ＰＯＥグリセリル等が挙げられる。
【００２１】
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとして、例えば、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル等が挙げられる。
【００２２】
ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ）脂肪酸エステルとして、例えば、モノステアリン酸ＰＥＧ、モノオレイン酸ＰＥＧ、ジイソステアリン酸ＰＥＧ、モノラウリン酸ＰＥＧ等が挙げられる。
【００２３】
本発明の皮膚外用製剤において、上記のような非イオン性界面活性剤を１種単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。本発明の皮膚外用製剤におけるこれら非イオン性界面活性剤の配合量は、皮膚外用製剤の全質量に対して、好ましくは０．５〜２０質量％であり、より好ましくは１〜１０質量％である。０．５質量％未満では、十分なアミド型局所麻酔薬の透過性促進効果が得られない場合があり、また２０質量％を超えて配合しても、配合量の増加による透過性促進効果の上昇は得られず、また皮膚に対する安全性の面で好ましくない。
【００２４】
本発明の皮膚外用製剤は油性製剤である。本明細書において、「油性製剤」または「油性皮膚外用製剤」とは、油性成分を主基剤とする製剤を意味し、基本的に水を配合しないが、例えば原料に含まれる水分や製造過程で吸湿する水分等、本発明の目的を達成できる限り、多少の水分を含んでいて差し支えない。但し、本願発明の目的および製剤の安定性の観点から、水分含有量は、外用製剤の全質量に対して、１０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは５質量％以下であり、さらに好ましくは２質量％以下である。
【００２５】
本発明の皮膚外用製剤で用いられる油性基剤成分は、化粧品、医薬品、医薬部外品等の外用製剤に配合可能なものであれば特に限定されない。例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素油、カカオ脂、ヤシ油、パーム油、硬化油等の固体油脂、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ等のロウ類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の高級アルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル等の合成エステル油、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等のシリコーン油、オリーブ油、ナタネ油等の液体油脂などを本発明の皮膚外用製剤で用いることができる。
【００２６】
本発明の皮膚外用製剤において、これら油性基剤成分を１種単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。本発明の皮膚外用製剤におけるこれら油性基剤成分の配合量は、所望の剤形や皮膚に適用した際の使用感等に応じて適宜決められ、特に限定はされないが、好ましくは、皮膚外用製剤の全質量に対して、２０〜８０質量％である。
【００２７】
本発明の皮膚外用製剤は、油性製剤であれば、その剤形は特に限定されず、油液系、ペースト系、軟膏系等任意の剤形を含むが、その使用性の観点から、半固形状または固形状であることが好ましい。液状油性基剤成分の配合量を適切に調整することによって、半固形状または固形状の皮膚外用製剤を作成することができる。特に限定はされないが、本発明の皮膚外用製剤における液状油性基剤成分の配合量は、皮膚外用製剤の全質量に対して、好ましく１５〜７０質量％であり、より好ましくは３０〜６０質量％である。１５質量％未満では、アミド型局所麻酔薬を皮膚外用製剤に適切に溶解または分散させることが困難な場合があり、また７０質量％を超えると、硬度が低くなりすぎて、皮膚に適用した際にたれ落ちて、使用性が悪くなる場合がある。
【００２８】
さらに、上記の必須成分の他に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用製剤に用いられる他の任意の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて本発明の皮膚外用製剤に適宜配合することができる。例えば、清涼剤、抗酸化剤、キレート剤、粉末類、防腐剤、増粘剤、色剤、香料等を、本発明の皮膚外用製剤中に適宜配合することができる。また、本発明の皮膚外用製剤は、上記の特定の非イオン性界面活性剤の他に、通常皮膚外用製剤で用いられる任意の界面活性剤を、本発明の効果を損なわない限りさらに含んでいてよい。さらに、本発明の皮膚外用製剤は、アミド型局所麻酔薬の他に、局所麻酔効果を有する他の任意の成分を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の皮膚外用製剤の製法は特に限定されないが、例えば、加熱溶解した油性基剤成分に、アミド型局所麻酔薬および非イオン性界面活性剤を添加し、攪拌混合機により混合溶解もしくは分散させ、冷却することにより調製できる。
【００３０】
本発明の皮膚外用製剤は、局所麻酔用の外用製剤として、例えば、レーザー治療時や、採血、静脈カニュレーション、注射時等の痛みの緩解、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛等の神経原因性疼痛の緩和、ただれ、かぶれ、切り傷、擦り傷等の皮膚創傷部位の痛みや痒みの緩解等、任意の用途において用いることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。アミド型局所麻酔薬としてリドカインを用いた。尚、配合量は全て製剤全量に対する質量％で表す。
【００３２】
皮膚透過性試験
各製剤におけるリドカインの皮膚透過性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験によって測定した。方法は以下の通りである：
（方法）
６〜７週令の雄性ラット（ＳＰＦ）（ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系、日本チャールスリバー株式会社）をエーテル麻酔により安楽死させた後、腹部を電気バリカンで剪毛し、皮膚を摘出した。これを２−チャンバー型のＦｒａｎｚ型拡散セル（有効透過面積３．１４ｃｍ２、レセプター側容積１７ｍＬ）に角質層が上面になるように装着した。ドナー側（角質層側）には試験製剤５０ｍｇを均一に塗布し、レセプター側（真皮側）溶液にはリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用い、拡散セルのチャンバーに３７℃の水を灌流することにより皮膚表面温度を３０℃に保った。レセプター溶液をマグネティックスターラーにて攪拌し、２時間ごとに１０時間目まで１ｍＬずつサンプリングした。高速液体クロマトグラフィーを用いて、サンプリングしたレセプター溶液中のリドカイン濃度を測定した。リドカイン濃度からレセプター側へのリドカインの透過量の累積値を計算し、その累積値を時間に対してプロットし、直線部分の傾きから定常状態の透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を算出した。結果は平均±ＳＤ（ｎ＝３）で表した。
【００３３】
非イオン性界面活性剤の検討
表１−１および表１−２に示す配合組成で、実施例１から１８および比較例２から４の各種非イオン性界面活性剤を含有する外用製剤、ならびに非イオン性界面活性剤を含有しない比較例１の外用製剤をそれぞれ調製し、上述した皮膚透過性試験によって、各製剤におけるリドカインの皮膚透過速度を測定した。
【表１−１】
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【表１−２】
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図１に結果を示す。本発明の、常温で半固形状または液状の特定の非イオン性界面活性剤をリドカインと共に含有する実施例１から１８の製剤は、非イオン性界面活性剤を含有しない比較例１の製剤と比較して、顕著に高いリドカインの皮膚透過速度をもたらした。特に、アルキル基の炭素数が１２〜１８で、エチレンオキシド付加モル数が２〜１０のポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有する実施例９から１４において、リドカインの皮膚透過速度が高かった。一方、常温で固形状の非イオン性界面活性剤（モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル）を含有する比較例２から４の製剤では、リドカインの皮膚透過速度は、非イオン性界面活性剤を含有しない比較例１と同程度かむしろ低かった。
【００３４】
非イオン性界面活性剤の配合量の検討
非イオン性界面活性剤としてＰＯＥ（２）オレイルエーテルを用いて、リドカインの皮膚透過性に対するその配合量の影響について検討した。表２に示す配合組成で、各配合量のＰＯＥ（２）オレイルエーテルを含有する各製剤を調製し、上述した皮膚透過性試験によって、各製剤におけるリドカインの皮膚透過速度を測定した。
【表２】
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【００３５】
結果を図２に示す。非イオン性界面活性剤を含有しない比較例１と比較して、ＰＯＥ（２）オレイルエーテルを０．５〜２０質量％の配合量で含有する実施例１９、２０、１２および２１において、リドカインの皮膚透過速度が高かった。特に、ＰＯＥ（２）オレイルエーテルを１質量％以上含有する実施例２０、１２および２１において、リドカインの皮膚透過速度が顕著に高かった。
【００３６】
アミド型局所麻酔薬の配合量の検討
アミド型局所麻酔薬としてリドカインを用いて、その皮膚透過性に対する配合量の影響について検討した。実施例２２から２９では非イオン性界面活性剤としてＰＯＥ（２）オレイルエーテルを用い、また比較例５から９では非イオン性界面活性剤としてモノステアリン酸グリセリルを用いた。表３に示す配合組成で、各配合量のリドカインを含有する各製剤を調製し、上述した皮膚透過性試験によって、各製剤におけるリドカインの皮膚透過速度を測定した。
【表３】
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【００３７】
結果を図３に示す。非イオン性界面活性剤としてＰＯＥ（２）オレイルエーテルを含有する実施例２２から２９では、２０〜６０質量％のリドカインの配合量で高いリドカインの皮膚透過速度が認められた。一方、非イオン性界面活性剤として固形状のモノステアリン酸グリセリルを含有する比較例５から９では、測定したいずれのリドカイン配合量でもリドカインの皮膚透過速度は低かった。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】各種非イオン性界面活性剤を含有する外用製剤におけるリドカインの皮膚透過速度を示すグラフ
【図２】各配合量のＰＯＥ（２）オレイルエーテルを含有する外用製剤におけるリドカインの皮膚透過速度を示すグラフ
【図３】各配合量のリドカインを含有する外用製剤におけるリドカインの皮膚透過速度を示すグラフ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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