(57)【要約】【課題】  アルツハイマー病治療剤もしくは予防剤として有用なペプチド化合物を提供する。【解決手段】式（１）：【化１】2005145854.tif 000026〔式中、Ｘ１はAib、Val又はイソバリン残基を表し、Ｘ２はAsn、Gln、Glu又はAspを表し、Ｘ３はLeu、Ile、Val又はイソバリン残基を表し、Ｘ４はLeu、Ile、Val、イソバリン残基又は式（２）：【化２】2005145854.tif 000027（式中Ｘ８はAlaもしくはSerを表し、Ｘ９はLeu、Ile、Valもしくはイソバリン残基を表す。）で表されるテトラペプチド残基を表し、Ｘ５およびＸ６は独立してLeuもしくはIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）〜（６）：【化３】2005145854.tif 000028から選択される基を表す。〕で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβアミロイド生成抑制剤。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2005145854.tif 000015
〔式中、Ｘ１はAib、Val又はイソバリン残基を表し、Ｘ２はAsn、Gln、Glu又はAspを表し、Ｘ３はLeu、Ile、Val又はイソバリン残基を表し、Ｘ４はLeu、Ile、Val、イソバリン残基又は式（２）：
【化２】
2005145854.tif 000016
（式中Ｘ８はAlaもしくはSerを表し、Ｘ９はLeu、Ile、Valもしくはイソバリン残基を表す。）
で表されるテトラペプチド残基を表し、Ｘ５およびＸ６は独立してLeuもしくはIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）〜（６）：
【化３】
2005145854.tif 000017
から選択される基を表す。〕
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβアミロイド生成抑制剤。
【請求項２】
式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はAsnを表し、Ｘ３はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-Ileを表し、Ｘ５およびＸ６はLeuを表し、Ｘ７は以下の式（３）： 
【化４】
2005145854.tif 000018
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はAsnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６はLeu又はIleを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６の１つのみがIleであり、Ｘ４はAib-Pro-Ser-Valを表し、Ｘ７は以下の式（３）：
【化５】
2005145854.tif 000019
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
式（１）において、Ｘ２がGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-X9"（X9"はValもしくはイソバリン残基を表す）を表し、Ｘ７は以下の式（３）又は式（４）：
【化６】
2005145854.tif 000020
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はAsn又はGlnを表し、Ｘ３はValを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-X９’（X９’はLeuもしくはIleを表す）を表し、Ｘ５およびＸ６はLeu又はIleを表し、Ｘ９’、Ｘ５およびＸ６の１つのみがIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）：
【化７】
2005145854.tif 000021
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ala- X9"（X9"はValもしくはイソバリン残基を表す）を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はGluを表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）又は式（４）：
【化８】
2005145854.tif 000022
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
式（１）において、Ｘ２はGlnを表し、Ｘ３およびＸ４は独立してVal又はイソバリン残基を表し、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ７は以下の式（５）又は式（６）：
【化９】
2005145854.tif 000023
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
式（１）において、Ｘ１はValもしくはイソバリン残基を表し、Ｘ２はGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はVal又はイソバリン残基を表し、Ｘ７は以下の式（５）又は式（６）：
【化１０】
2005145854.tif 000024
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
式（１）において、Ｘ１がAibを表し、Ｘ２がGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-X9"（X9"はValもしくはイソバリン残基を表す）を表し、Ｘ７は以下の式（５）又は式（６）：
【化１１】
2005145854.tif 000025
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
トリコデルマ属菌の培養物から得られることを特徴とする、請求項２〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
トリコデルマ属菌がトリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６株である、請求項１１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβアミロイド生成抑制剤。
【請求項１５】
請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療薬又は予防薬。
【請求項１６】
トリコデルマ属に属する、請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物生産菌を培養して、その培養物から前記化合物を採取することを特徴とする、請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１７】
トリコデルマ属に属する生産菌が、トリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６株又はその誘導株である請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
トリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１９５７１）又は該ＳＰＦ−５５０６株から誘導される菌株。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、βアミロイド生成抑制活性を有するペプチド化合物に関する。本発明のペプチド化合物は、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
近年、老人人口の増加に伴い、老人性痴呆症の治療に有効な医薬品の開発が強く望まれている。老人性痴呆症の代表的疾患であるアルツハイマー病は、脳の萎縮、老人斑の沈着および神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患で、神経細胞の脱落が痴呆症状を引き起す。老人斑の主成分であるβアミロイドは神経毒性作用を有しており、アルツハイマー病における神経細胞死を引き起している一因である（非特許文献１を参照）。
βアミロイドは、39〜43残基のアミノ酸からなる凝集しやすいペプチドであり、その前駆体であるアミロイド前駆体蛋白質が細胞内でプロセシングされることにより生成される（非特許文献２および３を参照）。βアミロイドはアミロイド前駆体蛋白質のＣ末端領域に存在し、βアミロイドの両端で酵素的に切断を受け、細胞外に分泌される（非特許文献４を参照）。βアミロイドの産生を抑制する化合物はアルツハイマー病の治療剤又は進行を抑制する薬剤として期待される。それゆえ、βアミロイドの生成を抑制する薬剤の開発が種々進められているが（例えば特許文献１を参照）、実用化されているものはまだない。また、天然物でβアミロイドの生成を抑制する化合物はほとんど知られていない。
一方、カビが生産する分子量が1000〜2000程度のペプチドで、その配列中にα-aminoisobutiric acid（Aib）残基を複数有し、Ｎ末端がアシル化されており、Ｃ末端がアルコール型のペプチドは、ペプタイボール（peptaibol）と総称されている。ペプタイボールの例としては、trichorovin類（非特許文献５を参照）やharzianin類（非特許文献６を参照）等が知られている。これまでに200個以上のペプタイボールが天然から単離され公知となっている（ホームページhttp://www.cryst.bbk.ac.uk/peptaibol/home.shtmlを参照）。
しかしながら、ペプタイボールとアルツハイマー病もしくはβアミロイド生成抑制活性との関係は全く知られていなかった。
【特許文献１】国際公開パンフレット00/24392号
【非特許文献１】B.Yanknerら著, Science vol.245: 417-420, 1989
【非特許文献２】C.HaassとD.Selkoe著, Cell vol.75: 1039-1042, 1993
【非特許文献３】A.E.Roherら著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol.90: 10836-10840, 1993
【非特許文献４】B.De StrooperとG.Konig著, Nature vol.402: 471-472, 1999
【非特許文献５】S.Wada et al., Chem.Pharm.Bull. vol.43: 910-915, 1995
【非特許文献６】S.Rebuffat et al., J.Chem.Soc.Per.Trans. I, vol.1995:1849-1855, 1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、アルツハイマー病の治療剤等として有用な新規なβアミロイド生成抑制剤を提供することにある。また、本発明が解決しようとする他の課題は、βアミロイド生成抑制剤等として有用な新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはこれらの背景のもと、βアミロイド生成抑制活性を示す新規な化合物を探索した結果、本発明者らが単離したカビＳＰＦ−５５０６株が新規なペプタイボール様のペプチド化合物を生産すること、該ペプチド化合物がβアミロイド生成抑制活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
〔１〕  式（１）：
【０００５】
【化１】
2005145854.tif 000002
〔式中、Ｘ１はAib、Val又はイソバリン残基を表し、Ｘ２はAsn、Gln、Glu又はAspを表し、Ｘ３はLeu、Ile、Val又はイソバリン残基を表し、Ｘ４はLeu、Ile、Val、イソバリン残基又は式（２）：
【０００６】
【化２】
2005145854.tif 000003
（式中Ｘ８はAlaもしくはSerを表し、Ｘ９はLeu、Ile、Valもしくはイソバリン残基を表す。）
で表されるテトラペプチド残基を表し、Ｘ５およびＸ６は独立してLeuもしくはIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）〜（６）：
【０００７】
【化３】
2005145854.tif 000004
から選択される基を表す。〕
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβアミロイド生成抑制剤；
〔２〕  式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はAsnを表し、Ｘ３はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-Ileを表し、Ｘ５およびＸ６はLeuを表し、Ｘ７は以下の式（３）： 
【０００８】
【化４】
2005145854.tif 000005
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔３〕  式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はAsnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６はLeu又はIleを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６の１つのみがIleであり、Ｘ４はAib-Pro-Ser-Valを表し、Ｘ７は以下の式（３）：
【０００９】
【化５】
2005145854.tif 000006
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔４〕  式（１）において、Ｘ２がGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-X9"（X9"はValもしくはイソバリン残基を表す）を表し、Ｘ７は以下の式（３）又は式（４）：
【００１０】
【化６】
2005145854.tif 000007
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔５〕  式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はAsn又はGlnを表し、Ｘ３はValを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-X９’（X９’はLeuもしくはIleを表す）を表し、Ｘ５およびＸ６はLeu又はIleを表し、Ｘ９’、Ｘ５およびＸ６の１つのみがIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）：
【００１１】
【化７】
2005145854.tif 000008
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔６〕  式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ala- X9"（X9"はValもしくはイソバリン残基を表す）を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔７〕  式（１）において、Ｘ１はAibを表し、Ｘ２はGluを表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ７は以下の式（３）又は式（４）：
【００１２】
【化８】
2005145854.tif 000009
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔８〕  式（１）において、Ｘ２はGlnを表し、Ｘ３およびＸ４は独立してVal又はイソバリン残基を表し、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ７は以下の式（５）又は式（６）：
【００１３】
【化９】
2005145854.tif 000010
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔９〕  式（１）において、Ｘ１はValもしくはイソバリン残基を表し、Ｘ２はGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はVal又はイソバリン残基を表し、Ｘ７は以下の式（５）又は式（６）：
【００１４】
【化１０】
2005145854.tif 000011
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔１０〕  式（１）において、Ｘ１がAibを表し、Ｘ２がGlnを表し、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は独立してLeu又はIleを表し、Ｘ４はAib-Pro-Ser-X9"（X9"はValもしくはイソバリン残基を表す）を表し、Ｘ７は以下の式（５）又は式（６）：
【００１５】
【化１１】
2005145854.tif 000012
で表される基を表す化合物又はその薬学上許容される塩；
〔１１〕  トリコデルマ属菌の培養物から得られることを特徴とする、〔２〕〜〔１０〕のいずれか記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
〔１２〕  トリコデルマ属菌がトリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６株である、〔１１〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
〔１３〕  〔２〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１４〕  〔２〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβアミロイド生成抑制剤；
〔１５〕  〔２〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療薬又は予防薬；
〔１６〕  トリコデルマ属に属する、〔２〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物生産菌を培養して、その培養物から前記化合物を採取することを特徴とする、〔２〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物の製造方法；
〔１７〕  トリコデルマ属に属する生産菌が、トリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６株又はその誘導株である請求項１６に記載の製造方法；
〔１８〕  トリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１９５７１）又は該ＳＰＦ−５５０６株から誘導される菌株；
に関する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、βアミロイド生成抑制活性を有し、アルツハイマー病の治療薬として有用なペプタイボール様ペプチド化合物を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書において、アミノ酸もしくはペプチドの略号による表示は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの規定〔IUPAC-IUB Communication on Biological Nomenclature, Eur. J. Biochem., 138: 9 (1984)  〕、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」（日本国特許庁編）、および当該分野における慣用記号に従う。すなわち、Aibは２−アミノイソブチリックアシッド（2-aminoisobutyric acid）残基を表し、Alaはアラニン残基を表し、Asnはアスパラギン残基を表し、Aspはアスパラギン酸残基を表し、Glnはグルタミン残基を表し、Gluはグルタミン酸残基を表し、Ileはイソロイシン残基を表し、Leuはロイシン残基を表し、Proはプロリン残基を表し、Serはセリン残基を表し、Valはバリン残基を表す。ここで、各アミノ酸残基が不斉炭素原子を含む場合その立体配置は特に限定されない。すなわち、Ala、Asp、Asn、Gln、Glu、Ile、Leu、Pro、Ser、Val及びイソバリン残基は、それぞれL体（Ｓ体）及びＤ体（Ｒ体）を含む概念である。ここでAla、Asp、Asn、Gln、Glu、Ile、Leu、Pro、Ser及びValは、好ましくはＬ体（Ｓ体）を表す。また、イソバリン残基は好ましくはＤ体（Ｒ体）を表す。
式（１）のＸ７における式（３）〜（６）：
【００１８】
【化１２】
2005145854.tif 000013
において、不斉炭素原子上の立体配置は特に限定されず、それぞれＳ体及びＲ体を含む概念である。当該不斉炭素原子上の立体配置は、好ましくはＳ体（Ｌ体）である。
【００１９】
前記式で表される化合物、又はその薬学上許容される塩は、トリコデルマ属に属するカビＳＰＦ−５５０６株の培養により製造することができる。該ＳＰＦ−５５０６株は京都府内で採取した土壌から本発明者らによって単離されたものである。ＳＰＦ−５５０６株は次のような菌学的性質を有する。
（a）培養的・形態的性質
麦芽エキス寒天培地上で、コロニーの生育は早く、２７℃、５日で直径９ｃｍ以上に達する。コロニーは羊毛状で最初白色であり、分生子が形成するにしたがって黄緑色となる。コロニー裏面は白色又は薄い黄色であり、可溶性色素は認められない。ポテト・グルコース寒天培地上での培養的性質は、麦芽エキス寒天培地上とほぼ同様である。ツアペック培地上では、コロニーの生育は早く、２７℃、５日で直径９ｃｍ以上に達する。気菌糸はまばらで、分生子が形成するにしたがって緑色となる。栄養菌糸は透明で、可溶性色素は認められない。
本菌株の形態的特徴は次のとおりである。菌糸は無色で隔壁を有する。気菌糸から分生子柄が分岐する。分生子柄からはびん形のフィアライドが輪生し、フィアライドの先端に分生子を密生する。分生子はフィアロ型分生子で、球形又は亜球形をなし、直径約３．５〜４．０μｍ、緑〜黄緑色で、表面は平滑である。
（b）生理学的性質
麦芽エキス寒天培地上、３７℃では生育が認められない。
【００２０】
以上の菌学的性質より、本菌株をトリコデルマ属に属する菌株であると同定し、トリコデルマ・エスピー（Trichoderma sp.）ＳＰＦ−５５０６と命名した。本菌株は、２００３年１０月２４日に独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（〒305-8566  茨城県つくば市東1-1-1  中央第6   ） に受託番号ＦＥＲＭ  Ｐ−１９５７１として寄託されている。
上記ＳＰＦ−５５０６株の培養に使用される培地は液状でも固体でもよいが、通常は液体培地による振盪培養又は通気撹拌培養が有利である。使用する培地は、特に限定されるものではないが、炭素源としては、例えばグルコース、ショ糖、グリセリン、デンプン、デキストリン、糖蜜等が用いられ、また窒素源としては、例えばペプトン、カザミノ酸等の蛋白質加水分解物、肉エキス、酵母エキス、大豆粉、綿実粉、コーンスティープリカー、ヒスチジン等のアミノ酸類等の有機窒素源や、アンモニウム塩や硝酸塩等の無機窒素源が用いられる。その他、浸透圧調整、ｐＨ調整、微量成分の補給等のために、各種リン酸塩、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム等の無機塩類を添加することも可能である。さらに菌の生育を促進する目的で、各種ビタミン類、核酸関連化合物等を添加しても良い。なお、培養期間中に、シリコン油、ポリプロピレングリコール誘導体、大豆油等の消泡剤を添加することも可能である。そして、培養温度としては、好ましくは２０〜３５℃の範囲、より好ましくは２５〜３０℃の範囲の温度を挙げることができ、培地のｐＨとして例えば、中性付近の範囲を挙げることができ、培養期間としては例えば、５〜１０日間の範囲を例示することができる。
【００２１】
上記式（１）等に示される本発明のβアミロイド生成抑制剤を構成する化合物を培養液から単離・精製するには、微生物の生産する二次代謝物の培養物から、通常使用される単離・精製手段を用いることができる。培養液上清から目的物を単離・精製する場合は、培養濾液からの通常の単離・精製法、例えば溶媒抽出、イオン交換樹脂、吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー等を用いることができ、これらの単離・精製法は単独又は組み合わせて行うことができる。また、培養菌体から目的物を単離・精製する場合は、濾過又は遠心分離等の手段で集めた菌体を、アセトン、メタノール等の水溶性有機溶媒を用いて直接抽出することができ、抽出物は培養液上清からの単離・精製と同様の方法で、目的化合物を得ることができる。
【００２２】
本発明の化合物は、化学合成により得ることもできる。化学合成の方法としては、ペプチドの化学合成に用いられる一般的な方法が用いられ、例えば泉屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善、1985年）に記載の方法が挙げられる。
具体的には、以下に示す製造方法を挙げることができる。すなわち、以下の製造工程で式（１）の化合物を得ることができる。
【００２３】
【化１３】
2005145854.tif 000014
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は前記と同義であり、Ｒ１はメチル基又は水素原子を表し、Ｒ２は2-メチルプロピル基、2-ブチル基、1-メチルエチル基又はエチル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
ここで、水酸基の保護基は、当業者によく用いられている保護基であれば特に限定は無く、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（T. W. Greeneら著；JOHN WILEY & SONS, INC.（1991））に記載された水酸基の保護基を用いることができ、前記「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protecting Groups in Organic Synthesis）」に記載された方法等に従って保護・脱保護の反応を行えばよい。具体的な保護基としてはベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を例示することができる。
【００２４】
式（７）の化合物は、Fmoc法又はBoc法等の当業者に汎用されているペプチド固相合成法又は液相合成法に準じて製造することができる。これらについては前述の「ペプチド合成の基礎と応用」に記載された方法を参照して行えばよい。
式（８）の化合物は、市販品を用いるか、市販の試薬から当業者に良く知られた方法で合成することができる。例えば、対応するα−アミノ酸を出発原料として調製することができる。すなわち、ロイシン、イソロイシン、バリンもしくは２−アミノ−２−メチルブタノイックアシッド（イソバリン）のカルボキシ基をリチウムアルミニウムハイドライド（LAH)等の還元剤で還元し、次いで水酸基を保護基で保護することにより製造することができる。ここでアミノ基は適宜必要に応じて、一次的にt−ブトキシカルボニル基（Boc基)又はベンジルオキシカルボニル基（Z基）等の保護基で保護することができる。
【００２５】
工程１は、アミド結合形成反応であり、前述の「ペプチド合成の基礎と応用」に記載された方法で行うことができる。例えば、塩化メチレンもしくはジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は1-エチル-3-（3’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等縮合剤を用いて、式（７）の化合物と式（８）の化合物を反応させることによって式（９）の化合物を製造できる。ここで必要に応じて活性化剤を添加してもよく、該活性化剤としては、例えばＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）もしくはＮ-ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などが挙げられる。
工程２は、水酸基の脱保護工程であり、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（T. W. Greeneら著；JOHN WILEY & SONS, INC.（1991））に記載された方法を用いればよく、例えばＲ３がベンジル基であれば、Ｐｄ触媒を用いる接触水素化反応で脱保護することができる。また、Ｒ３がテトラヒドロピラニル基等であれば塩酸水溶液等の酸性条件下で脱保護することができる。また、Ｒ３がｔ−ブチルジメチルシリル基であれば、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中フッ化ナトリウム等を用いて脱保護することができる。
【００２６】
式（１）で表される化合物およびそれを製造するための中間体は、当業者に公知の方法で精製することができる。例えば順相もしくは逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂または分子ふるい等の各種カラムクロマトグラフィー、又は逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC)、又は再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、クロロホルムもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物においては、それらの塩、好ましくは薬学上許容される塩も本発明の範疇に含まれる。ここで、塩としては、本発明の化合物が塩基性基を有する場合は、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸等）との塩、或いは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸等）との塩などを挙げることができる。本発明の化合物が酸性基を有する場合は、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、リジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
本発明の化合物又はその塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
また、本発明化合物又はその塩は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するが、本発明の範疇にそれら異性体や、それらの混合物も含まれる。
【００２８】
式（１）で表される化合物は、βアミロイド生成抑制活性を有するため、アルツハイマー病の治療剤、予防剤もしくは進行抑制剤、老人斑の生成抑止剤、老人斑の沈着による神経細胞の脱落抑制剤等として用いることができる。
式（１）で表される化合物を医薬として用いる場合、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射剤の型で非経口投与することができる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤等に有効成分を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、薬学的に許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、経口投与の場合は、通常、成人の一日当たり投与量は０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲で選択すればよい。
βアミロイド生成抑制活性を調べる方法としては、Clarkeらの方法（FEBS Lett. vol.430, 419-423, 1998）を用いることが出来る。モルモット胎仔脳より神経グリア細胞を初代培養し、本発明化合物存在下に一定時間培養した後、培養上清中のβアミロイド量を抗βアミロイド抗体を用いたＥＬＩＳＡ法等で定量し、対照群と比較することで、βアミロイド生成抑制活性を確かめることが出来る。ｉｎ  ｖｉｖｏの試験の場合には、Eckmanらの方法（Neurobiology of Aging supp. 17, S68, 1996）と同様にして、ハートレー系モルモットに本発明化合物を経口又は静脈内に投与し、一定時間経過後、血中又は脳脊髄液中のβアミロイド量をＥＬＩＳＡ法等を用いて定量し、対照群と比較することによって、βアミロイド生成抑制活性を確かめることが出来る。
【００２９】
以下実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３０】
（ＳＰＦ−５５０６株の培養と活性物質の単離精製）
グルコース２％、ショ糖５％、綿実粉２％、硝酸ナトリウム０．１％、Ｌ−ヒスチジン０．１％、リン酸２カリウム０．０５％、塩化カリウム０．０７％、硫酸マグネシウム７水和物０．００１４％を含み、ｐＨ７．０に調整した培地７５ｍｌを５００ｍｌ容の坂口フラスコ２０本に分注しオートクレーブで滅菌した。これに斜面培養したトリコデルマ・エスピーＳＰＦ−５５０６株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１９５７１）を１白金耳ずつ接種し、２７℃、１３０ｒｐｍにて６日間往復振盪培養した。培養終了後、培養液を回収し、１．５リットルのブタノールを加え、振盪抽出した。濾過後静置し、ブタノール層を回収し、減圧乾固して２．８ｇの褐色固体を得た。これを５０ｍｌのメタノールに溶解し、ＴＳＫｇｅｌ  ＴＯＹＯＰＥＲＬ  ＨＷ−４０Ｆ（東ソー）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出し、２つの活性画分（画分１及び画分２）を得た。
画分１（６５３ｍｇ）を少量のメタノールに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣに付した。分取逆相ＨＰＬＣの条件は、カラム：Ｗａｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧｐｒｅｐ（３×１０ｃｍと３×２５ｃｍを連結、和光ｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋ純薬工業製）、溶出液Ａ：１％蟻酸水溶液、溶出液Ｂ：アセトニトリル、グラジエント：Ｂ液割合５０％から９０％へ４０分間の直線的グラジエント、流速：２０ｍｌ／分、検出：２２５ｎｍにおける吸光度、とした。保持時間２８．５分、３２．０分、３２．５分、３５．７分、３９．５分、４２．１分、４４．６分の溶出画分を集め、減圧下に溶媒を留去することによって、それぞれ化合物ＳＰＦ−５５０６−Ａ１（２．８ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ａ２（３．０ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ａ３（１．２ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ａ４（５．０ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ｃ１（６．５ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ｃ２（６．８ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ａ５（５．０ｍｇ）を得た。
一方、画分２（８２３ｍｇ）を少量のメタノールに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣに付した。分取逆相ＨＰＬＣの条件は、カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧｐｒｅｐ（５×１０ｃｍと５×２５ｃｍを連結、和光純薬工業製）、溶出液Ａ：１％蟻酸水溶液、溶出液Ｂ：アセトニトリル、グラジエント：Ｂ液割合５０％から１００％へ５０分間の直線的グラジエント、流速：３０ｍｌ/分、検出：２３０ｎｍにおける吸光度、とした。保持時間３５．８分、３９．１分、４０．１分、４０．６分、４１．１分、４２．８分、４３．８分、４６．０分、４８．１分、４８．６分、４９．５分の溶出画分を集め、減圧濃縮した後さらにリクロマトにより精製し、それぞれ化合物ＳＰＦ−５５０６−B８（８．０ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−B１（７．５ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−B２（１８．４ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ｃ３（３６．８ｍｇ）ＳＰＦ−５５０６−B３（５．３ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−B４（６．３ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−B５（５．３ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ｃ４（２２．６ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−B７（２．１ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−Ｃ５（２．９ｍｇ）、ＳＰＦ−５５０６−B６（９．４ｍｇ）を得た。
以下実施例２〜１９に、得られた各化合物の物理化学的性状及びこれに基づき決定された構造を示した。
【実施例２】
【００３１】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ａ４）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ７０Ｈ１２１Ｎ１５Ｏ１７
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)  m/z (positive): 1445 (M+H)+、1329、1231、1146、1033、920、822、737、624、537、440、355、242、128；m/z (negative): 1443 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
1H-NMR (DMSO-d6)δppm:  0.71 (3H, t, 6.3), 0.73 (3H, d, 5.8), 0.78 (3H, d, 6.7), 0.78 (3H, d, 6.8), 0.78 (3H, t, 6.3), 0.82 (9H, d, 6.7), 0.87 (3H, d, 6.7), 0.91 (3H, d, 6.4), 1.18 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.35 (6H, s), 1.37 (2H, m), 1.37 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.44 (6H, s), 1.56 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 (3H, m), 1.69 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.86 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.03 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.25 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.24 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.92 (1H, t, 5.5), 7.04 (1H, d, 7.6), 7.05 (1H, s), 7.09 (1H, d, 9.1), 7.18 (1H, d, 9.2), 7.48 (1H, s), 7.52 (1H, d, 4.0), 7.52 (1H, d, 4.4), 7.59 (1H, brs), 7.62 (1H, d, 9.1), 7.93 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.32 (1H, d, 6.4), 8.62 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6)δppm:  10.31, 11.34, 15.14, 15.40, 20.25, 20.57, 21.54, 22.74, 22.87, 22.96, 23.04, 23.29, 23.64, 23.79, 23.86, 24.12, 24.44, 24.48(2C), 24.51, 25.29, 25.50(2C), 25.56(2C), 25.67, 26.06, 28.21, 28.60, 28.62, 35.40, 35.63, 35.91, 38.66, 39.21, 39.59, 47.90, 48.30, 48.54, 48.72, 50.72, 51.53, 53.10, 55.82, 55.84, 56.07(2C), 57.22, 57.27, 58.04, 60.90, 61.95, 63.07, 63.25, 63.91, 170.33, 170.86, 170.99, 171.34, 171.54, 172.15, 172.22, 172.32, 172.34, 172.54, 172.81, 172.83, 172.94, 173.13, 174.87
アミノ酸分析（6N HCl、120℃、24時間加水分解物）モル比：Aib:４モル、Asx（Asn又はAsp）：１モル、Ser：１モル、Leu：２モル、Ile：２モル、Pro：３モル
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：14.0分［溶出条件Ａ：カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−II５Ｃ１８ＲＳ（４．６×１５０ｍｍ、和光純薬工業製）、溶出液Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、溶出液Ｂ：０．０３％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエント：Ｂ液割合４５％から７５％へ３０分間の直線的グラジエント、流速：１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ］
これらからＳＰＦ−５５０６−Ａ４の構造式を、次式：
Ac-Aib-Asn-Ile-Aib-Pro-Ser-Ile-Aib-Pro-Leu-Leu-Aib-Pro-Leuol
（ただしAcはアセチル基を、Aibはα-aminoisobutyric acidを、Leuolはleucinolを表す）（配列番号：１）
と決定した。
【実施例３】
【００３２】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ａ３）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ７０Ｈ１２１Ｎ１５Ｏ１７
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)  
m/z (positive): 1445 (M+H)+、1329、1231、1146、1033、920、822、737、624、537、440、355、256、128
m/z (negative): 1443 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
アミノ酸分析（6N HCl、120℃、24時間加水分解物）：Aib:４モル、Glx（Gln又はGlu）：１モル、Ser：１モル、Leu：２モル、Ile：１モル、Val：１モル、Pro：３モル
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：12.9分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ａ３の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Val-Aib-Pro-Ser-Lxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Leuol
（ただしLxxはLeu又はIleを表し、かつLeuとIleは2:1のモル比である）（配列番号：２）
と決定した。
【実施例４】
【００３３】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ａ２）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ６９Ｈ１１９Ｎ１５Ｏ１７
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)
m/z (positive): 1431 (M+H)+、1315、1217、1132、1019、906、808、723、624、537、440、355、242、128
m/z (negative): 1429 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
アミノ酸分析（6N HCl、120℃、24時間加水分解物）：
Aib:４モル、Asx（Asn又はAsp）：１モル、Ser：１モル、Leu：２モル、Ile：１モル、Val：１モル、Pro：３モル
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：12.5分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ａ２の構造式を、次式：
Ac-Aib-Asn-Lxx-Aib-Pro-Ser-Val-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Leuol
（ただしLxxはLeu又はIleを表し、かつLeuとIleは2:1のモル比である）（配列番号：３）
と決定した。
【実施例５】
【００３４】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ａ１）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ６９Ｈ１１９Ｎ１５Ｏ１７
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)
m/z (positive): 1431 (M+H)+、1315、1217、1132、1019、906、808、723、610、523、426、341、242、128
m/z (negative): 1429 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
アミノ酸分析（6N HCl、120℃、24時間加水分解物）：Aib:４モル、Asx（Asn又はAsp）：１モル、Ser：１モル、Leu：２モル、Ile：１モル、Val：１モル、Pro：３モル
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：11.9分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ａ１の構造式を、次式：
Ac-Aib-Asn-Val-Aib-Pro-Ser-Lxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Leuol
（ただしLxxはLeu又はIleを表し、かつLeuとIleは2:1のモル比である）（配列番号：４）
と決定した。
【実施例６】
【００３５】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ａ５）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５９Ｈ１０３Ｎ１１Ｏ１４
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)
m/z (positive): 1191 (M+H)+、1074、977、892、778、665、622、568、483、409、370、257、128
m/z (negative): 1189 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：
204 nm
溶解性：
ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：
18.7分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ａ５の構造式を、次式と決定した。
Ac-Aib-Glu-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしLxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：５）
【実施例７】
【００３６】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ１）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５６Ｈ９８Ｎ１２Ｏ１３
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)
m/z (positive): 1148 (M+H)+、1045、948、863、749、636、539、454、409、355、256、200、128
m/z (negative): 1146 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：9.3分［溶出条件Ｂ：カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−II５Ｃ１８ＲＳ（４．６×１５０ｍｍ、和光純薬工業製）、溶出液Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、溶出液Ｂ：０．０３％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエント：Ｂ液割合５０％から８０％へ３０分間の直線的グラジエント、流速：１ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ。］
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ１の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Vxx-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Vxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Vxxolはvalinol又はisovalinolを表す）（配列番号：６）
と決定した。
【実施例８】
【００３７】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ２）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ７０Ｈ１２１Ｎ１５Ｏ１７
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)
m/z (positive): 1445 (M+H)+、1328、1231、1146、919、822、778、737、638、551、454、409、369、256、215、128
m/z (negative): 1443 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：11.0分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ２の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Aib-Pro-Ser-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：７）
と決定した。
【実施例９】
【００３８】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ３）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５７Ｈ１００Ｎ１２Ｏ１３
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1162 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 962、877、650、553、468、369、270、142
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：11.5分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ３の構造式を、次式：
Ac-Vxx-Gln-Vxx-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Vxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Vxxolはvalinol又はisovalinolを表す）（配列番号：８）
と決定した。
【実施例１０】
【００３９】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ４）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ６９Ｈ１１９Ｎ１５Ｏ１６
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1415 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 1215、903、806、721、622、551、454、369、256
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：12.3分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ４の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Aib-Pro-Ala-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Vxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Vxxolはvalinol又はisovalinolを表す）（配列番号：９）
と決定した。
【実施例１１】
【００４０】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ５）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ７１Ｈ１２３Ｎ１５Ｏ１７
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1459 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 1245、836、751、565、468、383、270、142
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：13.3分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ５の構造式を、次式：
Ac-Vxx-Gln-Lxx-Aib-Pro-Ser-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：１０）
と決定した。
【実施例１２】
【００４１】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ６）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５８Ｈ１０２Ｎ１２Ｏ１３
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1176 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 976、567、482、383、270、142
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：16.6分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ６の構造式を、次式：
Ac-Vxx-Gln-Lxx-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Vxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Vxxolはvalinol又はisovalinolを表す）（配列番号：１１）
と決定した。
【実施例１３】
【００４２】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ７）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ７０Ｈ１２１Ｎ１５Ｏ１６
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1429 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 1215、806、721、454、369、256、128
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：17.0分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ７の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Aib-Pro-Ala-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：１２）
と決定した。
【実施例１４】
【００４３】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｂ８）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ６９Ｈ１１９Ｎ１５Ｏ１７
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1431 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 1231、1032、822、737、454、369、256、128
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：17.8分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｂ８の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Aib-Pro-Ser-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Vxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Vxxolはvalinol又はisovalinolを表す）（配列番号：１３）
と決定した。
【実施例１５】
【００４４】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｃ１）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５８Ｈ１０２Ｎ１２Ｏ１３
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)  
m/z (positive): 1176 (M+H)+、1059、962、877、763、650、553、468、355、242、128
m/z (negative): 1174 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：16.8分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｃ１の構造式を、次式：
Ac-Aib-Asn-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしLxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：１４）
と決定した。
【実施例１６】
【００４５】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｃ２）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５９Ｈ１０４Ｎ１２Ｏ１３
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)  
m/z (positive): 1190 (M+H)+、1073、976、891、777、664、567、482、369、256、128
m/z (negative): 1188 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ａ）：18.3分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｃ２の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしLxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：１５）
と決定した。
【実施例１７】
【００４６】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｃ３）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５８Ｈ１０２Ｎ１２Ｏ１３
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)  
m/z (positive): 1176 (M+H)+、1059、962、877、763、650、553、468、369、256、128
m/z (negative): 1174 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：11.3分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｃ３の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：１６）
と決定した。
【実施例１８】
【００４７】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｃ４）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５７Ｈ１００Ｎ１２Ｏ１３
高速電子衝撃質量スペクトル(FAB-MS、小数点以下を四捨五入した整数値)  
m/z (positive): 1162 (M+H)+、1059、962、877、763、650、553、468、369、256、128
m/z (negative): 1160 (M-H)-
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：13.6分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｃ４の構造式を、次式：
Ac-Aib-Gln-Lxx-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Vxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Vxxolはvalinol又はisovalinolを表す）（配列番号：１７）
と決定した。
【実施例１９】
【００４８】
（化合物ＳＰＦ−５５０６−Ｃ５）
外観：白色粉末
分子式：Ｃ５８Ｈ１０２Ｎ１２Ｏ１３
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS及びESI-MS/MS、小数点以下を四捨五入した整数値）
ESI-MS m/z (positive): 1176 (M+H)+
ESI-MS/MS m/z (positive): 962、553、468、369、270、142
紫外可視吸収スペクトルλmax（メタノール中）：204 nm
溶解性：ヘキサンに不溶、水に難溶、メタノール、ＤＭＳＯに易溶
HPLC保持時間（溶出条件Ｂ）：15.2分
これらからＳＰＦ−５５０６−Ｃ５の構造式を、次式：
Ac-Vxx-Gln-Vxx-Vxx-Aib-Pro-Lxx-Lxx-Aib-Pro-Lxxol
（ただしVxxはVal又はisovalineを、LxxはLeu又はIleを、Lxxolはleucinol又はisoleucinolを表す）（配列番号：１８）
と決定した。
【実施例２０】
【００４９】
モルモット神経グリア混合初代培養細胞におけるβアミロイド（Ａβ）生成抑制作用
１）実験材料及び方法
神経グリア混合初代培養
妊娠２８〜３５日目のモルモット（SLC-Hartley）胎仔より摘出した大脳皮質を細切後、パパイン処理及びピペッティングにより単細胞懸濁液を調製した。これを２％非働化牛胎児血清、5mMグルコース、24mM炭酸水素ナトリウム、10mM HEPESを含むＭＥＭ（Gibco社製）培地に分散し、ポリ−Ｄ−リジン（Sigma社製）でコートした９６穴プレート（Falcon社製）に６×１０４細胞/ウェルとなるように播種した。炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）内で２時間培養後、培地をＮＢＢ２７Ｇ培地（Ｂ２７添加物（Gibco社製）、0.5mMグルタミンを含むNEUROBASAL Medium（登録商標：Gibco社製））に交換し、炭酸ガスインキュベーター内で培養を継続した。以後、培地交換は３〜４日毎に行った。培養８日目に本発明化合物を含む新鮮培地を添加し、４８時間培養後上清を回収し、細胞毒性の評価を行った後、Ａβ量測定用に-20℃で保存した。
培養上清中のAβの定量（ELISA）
0.1M炭酸緩衝液（pH 9.5）に5μg/mlの濃度で溶解した抗βアミロイド抗体クローン4G8（セネテック社製）をELISAプレートに50μl/ウェルで添加し、４℃で１晩放置した。各ウェルをリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で２回洗浄後、ブロック液（ブロックエース（大日本製薬社製）をPBSで４倍希釈したもの）を200μl/ウェルで添加し、室温で１時間放置した。各ウェルをPBS-T（0.02% Tween20を含むPBS）にて４回洗浄後、培養上清、あるいはブロック液で希釈したAβ標品（Sigma社製）を50μl/ウェルで添加し、４℃で２晩放置した。各ウェルの上清を吸引除去後、各ウェルをPBS-Tにて４回洗浄し、10%ブロックエース/PBSに2.5μg/mlの濃度で溶解したビオチン化抗βアミロイド抗体クローン6E10（セネテック社製）を50μl/ウェルで添加した。４℃で１晩放置した後、各ウェルをPBS-Tにて４回洗浄し、10%ブロックエース/PBSで1000倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（Amersham社製）を50μl/ウェルで添加した。室温で１時間放置後、各ウェルをPBS-Tにて４回洗浄し、発色反応液（ImmunoPure TMB substrate kit、Pierce社製）を100μl/ウェルで加えた。室温で10分間反応後、2M硫酸溶液を各ウェルに100μl/ウェルで添加することにより反応を止め、マイクロプレートリーダーにて比色定量した（測定波長450nm）。Ａβ標準品の450nm吸光度より検量線を作成し、培養上清中のＡβ量を測定した。対照として本発明化合物を添加していない時の培養上清中のＡβ量を求めた。対照と比較することで、本発明化合物によるＡβ生成抑制率を求めた。
細胞毒性の評価（乳酸脱水素酵素法）
培養上清20μlをとり、細胞から漏出した乳酸脱水素酵素量を微量毒性試験用試薬MTX“LDH”（極東製薬社製）を用い測定した。
２）結果
本発明化合物の3μg/mlでのＡβ生成抑制率を以下に示す。一方、これら化合物は3μg/mlで細胞毒性は認められなかった。
化合物                          Ａβ生成抑制率（％）
ＳＰＦ−５５０６−Ａ１                ８０
ＳＰＦ−５５０６−Ａ２                ８７
ＳＰＦ−５５０６−Ａ３                ８７
ＳＰＦ−５５０６−Ａ４                ９６
ＳＰＦ−５５０６−Ａ５                ３０
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ１                １０
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ２                ５４
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ３                ２６
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ４                ５１
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ５                ４５
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ６                ３１
ＳＰＦ−５５０６−Ｂ８                ４５
ＳＰＦ−５５０６−Ｃ１                ７２
ＳＰＦ−５５０６−Ｃ２                ６７
ＳＰＦ−５５０６−Ｃ３                ４０
ＳＰＦ−５５０６−Ｃ４                ２７
ＳＰＦ−５５０６−Ｃ５                ２９
【配列表フリーテキスト】
【００５０】
配列番号１：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)である。
配列番号２：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)である。
配列番号３：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第３番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol）である。
配列番号４：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib）であり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第7番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)である。
配列番号５：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第４番目、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号６：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目又は第４番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−３−メチルブタノール（Valinol)又は２−アミノ−２−メチルブタノール（Isovalinol）である。
配列番号７：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号８：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチルバリン（N-Ac-Val)又は２−アセチルアミノ−２−メチルブチリックアシッド（N-Ac-isovaline)であり、第３番目又は第４番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−３−メチルブタノール（Valinol）又は２−アミノ−２−メチルブタノール（Isovalinol）である。
配列番号９：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基は第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib）であり、第３番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline）であり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−３−メチルブタノール（valinol）又は２−アミノ−２−メチルブタノール（Isovalinol）である。
配列番号１０：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチルバリン（N-Ac-Val)又は２−アセチルアミノ−２−メチルブチリックアシッド（N-Ac-isovaline)であり、第３番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号１１：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチルバリン（N-Ac-Val)又は２−アセチルアミノ−２−メチルブチリックアシッド（N-Ac-isovaline)であり、第３番目、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−３−メチルブタノール（Valinol)又は２−アミノ−２−メチルブタノール（Isovalinol）である。
配列番号１２：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号１３：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第１０番目及び第１１番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目、第８番目及び第１２番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第１４番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−３−メチルブタノール（Valinol)又は２−アミノ−２−メチルブタノール（Isovalinol）である。
配列番号１４：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第４番目、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号１５：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第４番目、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号１６：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
配列番号１７：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチル-２−アミノイソブチリックアシッド（N-Ac-Aib)であり、第３番目、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第４番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−３−メチルブタノール（Valinol)又は２−アミノ−２−メチルブタノール（Isovalinol）である。
配列番号１８：トリコデルマ属菌より単離されたペプチドであり、第１番目のXaaアミノ酸残基はN-アセチルバリン（N-Ac-Val)又は２−アセチルアミノ−２−メチルブチリックアシッド（N-Ac-isovaline)であり、第３番目及び第４番目のXaaのアミノ酸残基はVal又は２−アミノ−２−メチルブチリックアシッド（Isovaline)であり、第５番目及び第９番目のXaaアミノ酸残基はAibであり、第７番目及び第８番目のXaaのアミノ酸残基はLeu又はIleであり、第１１番目のXaaのアミノ酸残基は２−アミノ−４−メチルペンタノール（Leucinol)又は２−アミノ−３−メチルペンタノール（Isoleucinol）である。
【配列表】
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