(57)【要約】      （修正有）【課題】エラスターゼ阻害活性を有する複素環式化合物からなる医薬を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）2005060379.tif 000039[Ｒ１は、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［３，４−ｄ］１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−インダゾリルなど特定の複素環式基であり、当該基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい]で表される化合物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で表される複素環式化合物からなる医薬；
【化１】
2005060379.tif 000034
［式中、Ｒ１は、
【化２】
2005060379.tif 000035
（ここにおいて、Ａは存在または不存在のベンゼン環を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨであり、そしてＹは窒素原子またはＣＨである。）
で表される複素環式基であり、該複素環式基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
一般式（I−ａ）で表される複素環式化合物からなる医薬；
【化３】
2005060379.tif 000036
［式中、Ｒ１は請求項１における定義と同じである。］
【請求項３】
Ｒ１において、下記式で示される複素環式基
【化４】
2005060379.tif 000037
が、置換されていてもよいイソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−インダゾリルおよびベンゾ[３,４−d]１,２,３−チアジアゾリルからなる群から選ばれた１つの基である請求項１または２に記載の複素環式化合物からなる医薬。
【請求項４】
化合物が次の群から選ばれるいずれかである請求項２に記載の医薬：
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル] (3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル](ベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-エチル-5-メチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メトキシイソキサ
ゾル-5-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[3-(メチルエトキシ)
イソキサゾル-5-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチルイソキサゾ
ル-3-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5,6-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-メチル-1-(4-メト
キシフェニル)ピラゾル-4-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-{5-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾル-4-イル}カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-5-メチルピラゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2,3-ジクロロフ
ェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド、および
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-クロロ-4-フル
オロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
【請求項５】
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミドからなる医薬。
【請求項６】
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-5-メチルピラゾル-4-イル)カルボキサミドからなる医薬。
【請求項７】
下記一般式（Ｉ）
【化５】
2005060379.tif 000038
[式中、Ｒ１は、請求項１における定義と同じである。]
で表される複素環式化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエラスターゼ阻害作用を有する新規複素環式化合物からなる医薬および医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エラスターゼは、結合組織を構成するエラスチンを分解する活性を持つプロテアーゼの総称であり、好中球エラスターゼ、膵エラスターゼ、メタロエラスターゼなどが知られている。前２者は構造的にも類似したプロテアーゼであり、基質特異性も類似している。
【０００３】
好中球エラスターゼは、好中球の顆粒に存在するセリンプロテアーゼである。この好中球エラスターゼは感染症や炎症疾患時に組織に集積した好中球より大量に放出され、肺や軟骨、血管壁等の種々の組織の間質を構成する蛋白質、例えば、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン等を分解する。その他にも好中球エラスターゼは数多くの蛋白の分解や細胞の傷害に関与することが知られている。通常、好中球エラスターゼはα１―プロテアーゼインヒビターなどの内因性プロテアーゼ阻害蛋白質によって、その活性が過剰にならないように制御されている。しかしながら、激しい炎症の起こった組織においては、好中球より分泌される好中球エラスターゼの量が増加するのと同時に、その局所で産生される活性酸素によって内因性プロテアーゼ阻害蛋白質が不活化されるために好中球エラスターゼが過剰に作用し、組織が傷害されると考えられている。この様なことから、好中球エラスターゼを阻害する薬剤が望まれている。
【０００４】
好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎(IIP)、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷害(ALI)／急性呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝炎（肝不全）、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾癬、歯周病、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、虚血・再灌流時の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固症(DIC)や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、クローン
病、全身性エリテマトーデスなどが知られている。
【０００５】
また、膵エラスターゼは本来外分泌される消化酵素であるが、膵炎においては膵エラスターゼが自己消化による膵組織の傷害に関与していると考えられている。
【０００６】
この様に慢性、急性を問わず、多様な疾患に好中球エラスターゼが（膵炎においては膵エラスターゼも）関与すると考えられるが、慢性疾患にも適用可能な経口投与によって実用的なエラスターゼ阻害活性を示す化合物は少ない。したがって、経口投与可能なエラスターゼ阻害剤は、これらの疾患の治療剤、あるいは予防剤として極めて有用であると考えられる。
【０００７】
かかる期待のもとに、様々なエラスターゼ阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１には、エラスターゼ阻害活性を有する広範な化合物が開示されている。該公開公報の特許請求の範囲の第１項には、次の一般式（Ａ−１）（該公開公報における式Ｉｂに相当）で表される化合物；
【０００８】
【化１】
2005060379.tif 000002
【０００９】
[上記式（Ａ−１）中、Ｒ１は１〜５個の炭素原子を含むアルキル基であり（該公開公報240頁参照）、Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基などから選択され（該公開公報241頁参照）、Ｒ４は水素原子などであり（該公開公報259頁参照）、Ａは−ＣＯ−などであり（該公開公報259頁参照）、ｎは１などである（該公開公報259頁参照）。]
が記載されている。
【００１０】
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａおよびｎの定義を前記（Ａ−１）式に当てはめると、次のように書き換えることができる。
【００１１】
【化２】
2005060379.tif 000003
【００１２】
ところで、式（Ａ−２）におけるＲ３は該公開公報の245〜259頁にわたって定義されており、その定義は必ずしも明瞭でないが、Ｒ３の定義のうち、該公開公報の258頁に記載
の（ＶＩＩＩ）の定義は、後述する本発明にかかわる化合物と比較的関連するものである。即ち、（ＶＩＩＩ）において、Ｒ３は
「（ａ）１〜１５個の炭素原子並びにＳ、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子、および（ｂ）少なくとも１個が芳香環である１〜３個の５または６員環を含む芳香族へテロ環基であって、任意に、芳香環基の炭素原子の３個までが、任意の炭素原子のところで、フルオロなどからなる群のもので置換されていてもよい。但し、さらに、任意の窒素が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されていてもよく、ＡはＯＣＯまたはＮＨＣＯの場合には、Ａは芳香族へテロ環の炭素に結合していなければならない。」と定義されている。
【００１３】
しかしながら、該公開公報の260頁の但し書き（３）において、「ヘテロ原子はＳ、Ｎ
またはＯに直接結合することはない。」と定義され、これらの定義から、後述の本発明にかかわる化合物は明らかに包含されない。さらに、（Ａ−２）においてＲ３が上記（ＶＩＩＩ）項に該当する具体的化合物の例は該公開公報の明細書中に全く記載されていない。
【００１４】
また、非特許文献１には、上記公開公報における式（Ａ−２）に含まれる化合物が記載
され、本発明にかかわる化合物に比較的近い化合物として以下の化合物が記載されている。
【００１５】
【化３】
2005060379.tif 000004
【００１６】
上記式中、Ｒは２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、および４−イミダゾールカルボニルを示す。
【００１７】
しかしながら、該論文の表２において上記Ｒが２-ピリジルカルボニル基である化合物
が若干の活性を有す（1880頁）と示されているものの、上記化合物群は、経口のモデルにおいて非活性であったと報告されている（1879頁右欄９〜１０行）。
【特許文献１】欧州特許公開公報第１８９３０５号
【非特許文献１】J．Med．Chem., 1997, 40, 1876-1885
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、経口投与でも優れたエラスターゼ阻害活性を有する新規化合物からなる医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、下記一般式（I）で表され、経口投与でも優れたエラスターゼ阻害作用を有
する複素環式化合物からなる医薬および医薬組成物を提供するものである；
【００２０】
【化４】
2005060379.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ１は、
【００２２】
【化５】
2005060379.tif 000006
【００２３】
（ここにおいて、Ａは存在または不存在のベンゼン環を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨであり、そしてＹは窒素原子またはＣＨである。）
で表される複素環式基であり、該複素環式基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］。
【００２４】
前記一般式（Ｉ）の化合物は、経口投与においても優れたエラスターゼ阻害作用を有し医薬として有用である。このような本発明にかかわる化合物（Ｉ）の優れた性質の発現には、
【００２５】
【化６】
2005060379.tif 000007
【００２６】
で表される部分構造が大きく寄与している。即ち、当該複素環式基は必ず窒素原子を含み、当該窒素原子が、少なくとも１つのヘテロ原子と直接結合し環を形成しているという構造をとる。
【００２７】
従って、本発明にかかわる化合物（Ｉ）の化学構造上の第一の特徴は、前記特定部分構造を有している点にある。本発明にかかわる化合物（Ｉ）の化学構造上の第二の特徴は、前記特定部分構造部と残余の構造との組み合わせにある。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、優れたエラスターゼ阻害作用を有し、エラスターゼ作用の亢進に起因する各種疾患、例えばエラスターゼによる蛋白質分解の亢進に起因する各種疾患、特に呼吸器疾患の予防・治療剤として有用である医薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明にかかわる化合物（Ｉ）について、さらに説明する。
【００３０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは、下記一般式（I−ａ）で表される複
素環式化合物；
【００３１】
【化７】
2005060379.tif 000008
【００３２】
［式中、Ｒ１は上記定義と同じである。］
は、優れたエラスターゼ阻害活性を有している。また、化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）に水分子が付加したジオール体化合物（トリフルオロメチルケトン部分のＣ＝ＯがＨＯ−Ｃ−ＯＨとなった化合物）とは、平衡関係にある。
【００３３】
複素環式基：
本発明にかかわる化合物における下記式
【００３４】
【化８】
2005060379.tif 000009
【００３５】
で表わされる複素環式基（ここにおいて、Ａ、ＸおよびＹは上記定義と同じである。）としては、例えば、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、ベンゾ[d]
イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[3,4-d]1,2,3-チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、1H‐インダゾリル等が例示できる。好ましくは、イソキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ピラゾリルである。
【００３６】
複素環式基上の置換基：
次に上記複素環式基に結合していてもよい置換基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
【００３７】
低級アルキル基とは、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基を意味する。具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル等が挙げられる。
【００３８】
低級アルコキシ基とは、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルコキシ基を意味する。
具体的には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げ
られる。
【００３９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう。ハロゲン原子で置換された低級アルキル基とは、上記低級アルキル基の１個又は２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは1〜３個）の水素原子が同一又は相異なるハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）で置換されたものをいう。具体的には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
【００４０】
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基とは、フェニル基或いは１〜５個の上記低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基、上記低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニル基をいう。
【００４１】
具体的には、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、４−（tert−ブチル）フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２,３−
ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,５−ジク
ロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、３−クロロ−４-メトキシフェニル、２−メチル−４−
メトキシフェニル、４−メチル−３−クロロフェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル等が例示できる。また、置換される位置は特に限定されない。
【００４２】
本発明にかかわる化合物において、Ｒ１における該複素環式基は、例えば、上記置換基を、置換可能な位置に１〜３個有していてもよく、置換基数が２または３個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。複素環式基を構成するヘテロ原子に上記置換基が結合していてもよい。さらに具体的には、以下の化合物が挙げられる。
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル] (3,5-ジメチルイソ
キサゾル-4-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル](ベンゾ[d]イソキサ
ゾル-3-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-エチル-5-メチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メトキシイソキサ
ゾル-5-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[3-(メチルエトキシ)
イソキサゾル-5-イル]カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチルイソキサゾ
ル-3-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5,6-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-メチル-1-(4-メト
キシフェニル)ピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-{5-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾル-4-イル}カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-5-メチルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2,3-ジクロロフ
ェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-クロロ-4-フル
オロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
【００４３】
本発明にかかわる化合物（Ｉ）は塩を形成しうる。本発明にかかわる化合物（Ｉ）は、水和物や溶媒和物として存在することもある。また、本発明にかかわる化合物（Ｉ）は光学異性体や立体異性体またはこれらの混合物として存在しており、これらの総てが本発明にかかわる化合物に包含される。
【００４４】
本発明にかかわる化合物の製造方法：
本発明にかかわる化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００４５】
【化９】
2005060379.tif 000010
【００４６】
（式中、Ｒ１は、上記定義に同じである。）
工程１
工程１は、化合物（II）と（III）とを反応させて化合物（IＸ）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミンの如き塩基の存在下または非存在下、無溶媒またはピリジン、塩化メチレンやジメチルホルムアミドの如き溶媒中、化合物（II）と化合物（III）
とを混合撹拌することにより実施できる。好ましくは、本工程は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩やＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１,１’−カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ,Ｎ’−ジスクシンイミジルの如き縮合剤の存在下に行う。化合物（II）と（III）との使用割合は化合物（II）１モル当
たり化合物（III）を０.９〜２モル量、好ましくは、０．９〜１．５モル量程度であり、縮合剤は化合物（II）１モル当たり、１〜２モル量、好ましくは１〜１．５モル量程度使用する。反応温度は０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃程度の範囲から選ばれ、反応時間は１〜２０時間程度、好ましくは２〜１５時間程度の範囲から選択される。
【００４７】
なお、化合物（II）は、公知化合物であり、例えば、国際公開公報ＷＯ 00/52032号に
記載の方法によって製造することができる。また、一般式(III)に含まれる化合物のほと
んどは公知であるが、新規化合物も含まれる。新規化合物については、公知化合物の製造方法に準じて製造することができる。
【００４８】
工程２
工程２は化合物（IＸ）の水酸基を酸化する工程である。本工程の酸化反応は塩化メチ
レンやジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンの如き溶媒中、化合物（IＸ）に酸化剤を作用させることにより実施できる。
【００４９】
酸化剤としてはヨードベンゼン誘導体であるデス−マーチン(Dess-Martin)試薬が挙げ
られる。デス−マーチン(Dess-Martin)試薬を用いる本工程は、化合物（IＸ）を上記溶媒に溶解させ、化合物（IＸ）１モル当たりt−ブタノールを１〜２モル量、およびデス−マーチン試薬を１．５〜３モル量、好ましくは１．５〜２．２モル量加え、０〜４０℃程度で、０．５〜１５時間、好ましくは１〜２時間攪拌することによって実施できる。また、
ジメチルスルホキシドの存在下における五酸化リンによる酸化、ジメチルスルホキシドの存在下における１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドやＮ,
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩−ジクロロ酢酸（Cl2CHCOOH）による酸化
またはオキザリルクロリドとトリエチルアミンの組み合わせによる酸化（スワン：Swern酸化）も望ましい方法である。
【００５０】
反応混合物から本発明にかかわる化合物を単離するには、通常公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等が利用される。
【００５１】
かくして得られる本発明にかかわる化合物が各種の異性体の混合物として得られたときは、これらを常法により分離することもできる。
【００５２】
化合物（Ｉ）の光学異性体は、原料化合物として化合物（II）の光学異性体を用いることにより有利に製造することができる。
【００５３】
本発明のエラスターゼ阻害剤
本発明にかかわる化合物（Ｉ）（以下単に有効成分と略記することもある。）は経口投与において好中球エラスターゼ阻害活性、膵エラスターゼ阻害活性を有する。
【００５４】
エラスターゼに起因する疾患に罹患している患者に、本発明にかかわる化合物（Ｉ）の有効量が投与される。
【００５５】
本発明にかかわる化合物（Ｉ）は、好ましくは経口投与される。その投与量は、患者の症状、体重および年齢などにより大いに変動し得る。例えば、経口投与の場合、有効成分の用量は、通常１日につき体重60 kg当たり約 0.5 〜約 5000 mgの範囲内であり、好ましくは 1日につき体重60 kg当たり約 5 〜 約 2000 mgの範囲内であり、最も好ましくは 1
日につき体重60 kg当たり15 〜 300 mgの範囲内にある。
【００５６】
本発明にかかわる化合物（Ｉ）は、通常の製剤の形で投与される。かかる通常の製剤には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、水性もしくは油性の液剤のようなものが含まれる。これらの製剤は、有効成分を０．０１重量％以上、好ましくは０．１〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【００５７】
これらの薬学上の製剤は、通常の薬学的に許容しうる製剤化成分を用い、通常の手法にて調合、製剤され得る。製剤化成分としては、製剤分野において常用され、かつ有効成分と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（低置換ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸エチル等が挙げられる。
【実施例】
【００５８】
以下、製造例、試験例および製剤実施例を示し、本発明をより詳しく説明する。
【００５９】
製造例１：N−[(１S)−２−((２S)−２−｛N−[(１S)−３,３,３−トリフルオロ−１−(メチルエチル)−２−オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)−１−(メチルエチ
ル)−２−オキソエチル] (３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)カルボキサミド（化合物１）の製造
【００６０】
【化１０】
2005060379.tif 000011
【００６１】
工程１: N−[(１S)−２−((２S)−２−｛N−[(１S,２S)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)−１−(メチ
ルエチル)−２−オキソエチル](３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)カルボキサミドの製造：
工程１の出発物質である[(２S)−１−((２S)−２−アミノ−３−メチルブタノイル)ピ
ロリジン−２−イル]−N−[(１S,２S)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルボキサミド塩酸塩は、国際公開公報ＷＯ00/52032に記載の
方法に従って製造した。
【００６２】
得られた[(２S)−１−((２S)−２−アミノ−３−メチルブタノイル)ピロリジン−２−
イル]−N−[(１S,２S)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−(メチルエチル)プロピル]カルボキサミド塩酸塩を２．０ｇ(４．９５mmol)および３,５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸を０．７０ｇ(４．９５mmol)含むピリジン溶液(２０ｍｌ)に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を１．００ｇ(５
．２０mmol)加え、室温にて１２時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。
【００６３】
残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルに溶解後、CHP−２０Pを用いた中圧カラムクロマトグラフィー(溶出液：水−アセト
ニトリル)で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、標題化合物１．９０ｇ(７８
％)を得た。
APCI-MS：491(MH+)
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.08 (12H, m), 1.94-2.35 (6H, m), 2.46 (3H, s),
2.62 (3H, s), 3.63-3.83 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.79-4.83 (1H, m), 6.36 (1H, d), 6.72 (1H, d)
【００６４】
工程２: N−[(１S)−２−((２S)−２−｛N−[(１S)−３,３,３−トリフルオロ−１−(
メチルエチル)−２−オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)−１−(メチルエチル)−２−オキソエチル] (３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)カルボキサミドの製造：
工程１で得た化合物１．９０ｇ(３．８７mmol)を塩化メチレン(２５ｍｌ)に溶解し、ｔ−ブタノールを０．３９ｍｌ(３．８７mmol)、デス−マーチン(Dess-Martin）試薬を３．３０ｇ(７．７５mmol)加え室温にて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルに溶解後、CHP−２０Pを用いた中圧カラムクロマトグラフィー(溶出液：水−アセトニトリ
ル)で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、標題化合物１．５０ｇ(７９％)を
得た。
APCI-MS：489(MH+)
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.09 (12H, m), 1.89-2.16 (6H, m), 2.47 (3H, s),
2.64 (3H, s), 3.62-3.84 (2H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 4.80-4.89 (2H, m), 6.36 (1H, d), 7.31 (1H, d)
元素分析: C22H31F3N4O5・0.25H2Oとして
計算値  C 53.60  H 6.44  F 11.56  N 11.36
実験値  C 53.74  H 6.46  F 11.73  N 11.24
【００６５】
製造例２
製造例１と同様の方法により、以下の化合物を製造した。製造した化合物の物性値を第１表に示す。表中、マススペクトルは、特に記載が無い限りAPCIMSで測定した。
【００６６】
化合物２  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル](ベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物３  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(4-メ
チル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物４  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-エ
チル-5-メチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物５  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3,5-
ジメチルイソチアゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物６  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1,5-
ジメチルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物７  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル] (ベン
ゾトリアゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物８  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オ
キソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-（1H-イ
ンダゾル-3-イル）カルボキサミド。
化合物９  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オ
キソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-（5-フ
ェニルイソキサゾル-3-イル）カルボキサミド。
化合物１０  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-
メチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
【００６７】
化合物１１  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メトキシイソキサゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物１２  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[3-(
メチルエトキシ)イソキサゾル-5-イル]カルボキサミド。
化合物１３  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル] -[1-(メチルエチル)ベンゾトリアゾル-5-イル]カルボキサミド。
化合物１４  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル] (ベ
ンゾ[d]1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物１５  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチルイソキサゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物１６  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3,5-ジメチルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物１７  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5,6-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物１８  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチルベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物１９  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メトキシイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物２０  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド。
【００６８】
化合物２１  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物２２  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メチルイソキサゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物２３  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-tert-ブチルイソキサゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物２４  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-フ
ェニルイソキサゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物２５  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-tert-ブチル-1-メチルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物２６  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-メチル-5-フェニルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物２７  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-5-メチルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物２８  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-フェニルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物２９  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチル-1-フェニルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
化合物３０  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-tert-ブチル-1-フェニルピラゾル-3-イル)カルボキサミド。
【００６９】
化合物３１  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1,3-ジメチルピラゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物３２  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-5-メチルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物３３  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物３４  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物３５  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-メチル-3-フェニルピラゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物３６  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メチル-1-フェニルピラゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物３７  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(4-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物３８  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物３９  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-メチル-1-(4-メチルフェニル)ピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物４０  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-メチル-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
【００７０】
化合物４１  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-tert-ブチル-1-メチルピラゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物４２  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-3-メチルピラゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物４３  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[3-(
メチルエトキシ)イソキサゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物４４  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-tert-ブチル-1-フェニルピラゾル-5-イル)カルボキサミド。
化合物４５  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物４６  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(3-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物４７  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-{5-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾル-4-イル}カルボキサミド。
化合物４８  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-{5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾル-4-イル}カルボキサミド。
化合物４９  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2,４-ジクロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５０  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
【００７１】
化合物５１  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(3,４-ジクロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５２  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５３  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５４  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５５  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５６  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(１-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
化合物５７  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(4-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５８  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[１-(2-メトキシフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物５９  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-(4-メトキシフェニル)イソキサゾル-3-イル]カルボキサミド。
化合物６０  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-(4-クロロフェニル)イソキサゾル-3-イル]カルボキサミド。
【００７２】
化合物６１  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(3-クロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物６２  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2,5-ジクロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物６３  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物６４  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物６５  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
化合物６６  N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-
オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-クロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド。
【００７３】
【表１】
2005060379.tif 000012
【００７４】
【表２】
2005060379.tif 000013
【００７５】
【表３】
2005060379.tif 000014
【００７６】
【表４】
2005060379.tif 000015
【００７７】
【表５】
2005060379.tif 000016
【００７８】
【表６】
2005060379.tif 000017
【００７９】
【表７】
2005060379.tif 000018
【００８０】
【表８】
2005060379.tif 000019
【００８１】
【表９】
2005060379.tif 000020
【００８２】
製造例３
製造例１と同様にして以下の化合物を得ることができる。
【００８３】
【表１０】
2005060379.tif 000021
【００８４】
【表１１】
2005060379.tif 000022
【００８５】
【表１２】
2005060379.tif 000023
【００８６】
【表１３】
2005060379.tif 000024
【００８７】
【表１４】
2005060379.tif 000025
【００８８】
試験例１  ヒト好中球エラスターゼ(HNE)に対する阻害活性：
本試験はin vitroにおける本発明にかかわる化合物のヒト好中球エラスターゼに対する阻害活性を試験したものである。
【００８９】
1M NaClおよび0.001% Brij−35(ポリオキシエチレンラウリルエーテル)を含む100 mM HEPES｛［N−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(２−エタンスルホン酸)］, pH 7.5｝緩衝液に、ヒト好中球エラスターゼ（終濃度：0.2 U/ml、エラスチンプロダクト社）および本発明にかかわる化合物（10% ジメチルスルホキシド溶液に溶解；終濃度：10−１０〜 3 × 10−３ M）を混合し、37℃で3分間プレインキュベートした。その反応液に基
質として、MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA （メトキシサクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−ｐ−ニトロアニリド（シグマ社）を終濃度が0.5mMとなるように加え
て反応を開始した。この際の37℃における反応生成物ｐ−ニトロアニリド（pNA）の生成
速度を吸光度(404 nm)で３分間測定した。
【００９０】
本発明にかかわる化合物のヒト好中球エラスターゼ（HNE）の阻害活性は、次式で表し
た。
【００９１】
【数１】
2005060379.tif 000026
【００９２】
HNEを50%阻害する本発明にかかわる化合物の濃度（IC５０値）は、化合物濃度−阻害率曲線より算出した。
【００９３】
比較対照化合物として、N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]（イミダゾル-4-イル）カルボキサミドを用いて同様な試験を行った。この化合物の平面構造は、J．Med．Chem., 1997, 40, 1876-1885に開示されている化合物（２２）のそれと同一である。
【００９４】
結果を下記第３表に示す。
【００９５】
【表１５】
2005060379.tif 000027
【００９６】
第３表に示すように、本発明にかかわる化合物には強いヒト好中球エラスターゼ抑制作用を認めた。
【００９７】
試験例２：ブタ膵エラスタ−ゼに対する阻害活性：
標的酵素をブタ膵エラスターゼ（エラスチンプロダクト社、終濃度 40 ng/ml）および
、基質をSuc-Ala-Ala-Ala-pNA（サクシニル−アラニル−アラニル−アラニル−ｐ−ニト
ロアニリド、ペプチド研究所、終濃度 2.5 mM）を用いた以外は試験例1と同様にして阻害活性を測定した。
【００９８】
結果を下記第４表に示す。
【００９９】
【表１６】
2005060379.tif 000028
【０１００】
第４表に示すように、本発明にかかわる化合物には膵エラスターゼ抑制作用が認められた。
【０１０１】
試験例３：ヒト好中球エラスターゼ(HNE)誘発肺出血に対する抑制活性：
本試験はin vivoにおける本発明にかかわる化合物の効力を試験したものである。即ち
、ハムスターにヒト好中球エラスターゼを気管支内投与すると肺において出血が誘発される。このため、エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的に肺を洗浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはヘモグロビンが検出される。本実験は、このヘモグロビン濃度を測定することにより、本発明にかかわる化合物によってこの出血がどの程度抑制されるかを試験したものである。
【０１０２】
ハムスタ−（Syrian系、7−10週齢の雄性）を一群あたり3〜6匹に分け、各群について
以下の処理を行った。
【０１０３】
（Ａ）本発明にかかわる化合物非投与群（病態対照群）：
25 単位のヒト好中球エラスターゼ(エラスチンプロダクト社)を溶解した生理食塩水0.2
mlをハムスターの気管支内に投与して肺出血を誘発せしめた。エラスターゼ投与の１時
間後、ハムスターを脱血により屠殺し、生理食塩液2.5 mlで経気道的に肺胞を２回洗浄し、その肺胞洗浄液５ml中のヘモグロビン濃度（414 nmの吸光度（Ａ４１４）)を測定した
。
【０１０４】
（Ｂ）本発明にかかわる化合物投与群：
所定量の本発明にかかわる化合物を、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した後、0.5% トラガント溶液を加えて懸濁し、ヒト好中球エラスターゼ（HNE）投与の30分前にハムスターに経口投与した（DMSO終濃度、1%）。さらに前記（Ａ）と同様の方法によりヒト好中球エラスターゼを投与した。そして、その１時間後に（Ａ）と同様にして肺胞洗浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。
【０１０５】
本発明にかかわる化合物の出血抑制活性は次式より出血抑制率として表した。
【０１０６】
【数２】
2005060379.tif 000029
【０１０７】
肺出血を50%阻害する本発明にかかわる化合物の投与量（ED５０値）は投与量−出血抑
制率曲線より算出した。
比較例として試験例1で用いた比較対照化合物についても同様な試験をおこなった。
一部の本発明にかかわる化合物は、3 mg/kgの投与量における出血抑制率を比較対照化
合物と比較した。
結果を第５表および第６表に示す。
【０１０８】
【表１７】
2005060379.tif 000030
【０１０９】
【表１８】
2005060379.tif 000031
【０１１０】
第５表および第６表に示すように、本発明にかかわる化合物は本試験において強い肺出血抑制作用を示した。
【０１１１】
試験例４  ヒト好中球エラスターゼ(HNE)誘発肺出血抑制活性の持続性：
試験例３中の（Ｂ）本発明にかかわる化合物投与群において、本発明にかかわる化合物
10 mg/kgの投与を、ヒト好中球エラスターゼ（HNE）投与30分前から270分前まで延長して経口投与する以外は同様の方法で試験をおこなった。
【０１１２】
その結果、化合物１０は、270分前の投与であっても、強い肺出血抑制作用を示し、本
発明にかかわる化合物が持続性を高いことが判明した。
【０１１３】
試験例５  急性毒性：
化合物１０、化合物２５、化合物４０の各化合物を0.5% トラガントに懸濁し、７週齢
の雄性 ICR マウス（5匹）に300 mg/kg 経口投与した。投与２４時間後に生死を判定した結果、すべて生存していた。
【０１１４】
また、各化合物の投与２４時間後に採取した血漿の血液性化学検査において、肝機能に関する項目（ALT、γ-GTP、総ビリルビン、アルブミン、コリンエステラーゼ）や腎機能
に関する項目（尿素窒素）を調べた結果、これらに影響を与えず、安全性が高いことが確認された。
【０１１５】
次に製剤に関する実施例を挙げる。なお、活性成分である本発明にかかわる化合物は、5 μm もしくはそれ以下の大きさに微紛化したものを使用した。
実施例Ａ、ＢおよびＣ: 錠剤；
第７表に記載の顆粒成分を、常法により顆粒化し、それに、賦形剤を加えて、打錠し、120 mg から 300 mgの重さの錠剤を得た。
【０１１６】
【表１９】
2005060379.tif 000032
【０１１７】
実施例Ｄ、ＥおよびＦ: 顆粒剤；
第８表に記載の顆粒成分を常法により顆粒化し、それに賦形剤を加えて顆粒剤を得た。
【０１１８】
【表２０】
2005060379.tif 000033
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明にかかわる化合物はin vitroにおいて明確な好中球エラスターゼ阻害作用および膵エラスターゼ阻害作用を示すばかりでなく、経口投与においても優れたエラスターゼ阻害作用を示した。したがって、本発明にかかわる化合物は、エラスターゼの作用の亢進に起因する疾患、例えば、エラスターゼによる蛋白質分解亢進に起因する種々の疾患、より具体的には、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎(IIP)、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷
害(ALI)／急性呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝炎（肝不全
）、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾癬、歯周病、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、虚血・再灌流時の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固症(DIC)や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰
瘍、クローン病、全身性エリテマトーデス、切迫早産などの治療・予防に、特に呼吸器疾患の治療剤・予防剤として有用である。
【配列表】
2005060379000001.app