(57)【要約】  【課題】  乳化系においてリン脂質小球体を安定に配合できる技術を提供する。  【解決手段】  １）ポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルとを皮膚外用剤に含有させる。前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを構成するポリグリセリンとしては、グリセリンの重合度で５〜１５のものが好ましく、脂肪酸残基としては、ラウリル酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、イソステアリン酸残基又はオレイン酸残基が好ましい。又、かかるポリグリセリンの脂肪酸エステルを少なくとも２種含有することが好ましい。前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを構成するアシル基としては、ラウロイル基であることが好ましい。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項２】
前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを構成する、ポリグリセリンがグリセリンの重合度で５〜１５のものであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを構成する脂肪酸残基が、ラウリル酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、イソステアリン酸残基又はオレイン酸残基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを少なくとも２種含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを構成する、アシル基がラウロイル基であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルのジエステルを構成する炭化水素基が、炭素数１０〜３２の直鎖、分岐構造を有する又は環状構造を有する脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルのジエステルを構成する炭化水素基が、異なった複数の炭化水素で構成される混合エステルであることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルが、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）であることを特徴とする請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
更に、リン脂質小球体を含有することを特徴とする、請求項１〜８何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜９何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上の含有量が、０．０１〜０．５質量％であることを特徴とする、請求項１０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
抗炎症作用を訴求した医薬部外品であることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としていることを特徴とする、請求項１２に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、抗炎症作用を有する医薬部外品に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤に於いて、リン脂質小球体に有効成分を内包させて投与する技術は、有効成分の安定性を高め、且つ、吸収性も向上させるので、有用な技術とされている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）しかしながら、界面活性剤やリン脂質と相溶性を有する油性成分の存在するエマルション形態の中で、リン脂質小球体を安定に存在させることには、種々の困難が伴い、その為、リン脂質小球体を利用した経皮吸収促進技術は今ひとつ応用されていない。言い換えれば、リン脂質小球体が安定に存在できる乳化剤形の開発が望まれていたと言える。これまで、この様な乳化系に使用される親水性の界面活性剤としては、主としてポリオキシエチレンが付加した形の非イオン界面活性剤が使用され、これに適宜、脂肪酸石鹸や硫酸エステル系のアニオン性界面活性剤などが組み合わされているのが現状であった。これ以外の親水非イオン界面活性剤としては、ポリオキシブチレンポリグリセリルアルキルエーテルやポリグリセリン脂肪酸エステルなどが存するが、これらとリン脂質を組み合わせてエマルションを作成する技術は存するが（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）、リン脂質小球体との組合せは知られていない。又、リン脂質小球体に種々の成分を内包させ、ポリグリセリン脂肪酸エステルを界面活性剤として含有するエマルション系に含有させる技術も、この様な構成を取ることにより、リン脂質小球体を安定にエマルション系に含有させることが可能であることも全く知られていない。又、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステル類は、既に皮膚外用剤の分野で乳化系、水性ゲル系、固形油性系などで使用されることが知られている。（例えば、特許文献７、特許文献８、特許文献９を参照）又、Ｎ−アシルグルタミン酸誘導体とポリグリセリンエステルの組合せについては、Ｎ−アシルグルタミン酸塩とポリグリセリンエステルの組合せが知られている。（例えば、特許文献１０を参照）しかしながら、１）ポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルとを含有する皮膚外用剤は全く知られていないし、この様な構成を取ることにより、乳化系においてリン脂質小球体を安定に配合できることも全く知られていない。
【０００３】
【特許文献１】特開２００３−２３８３８７号公報
【特許文献２】特開２００３−１１３０６９号公報
【特許文献３】特開平５−２８６８２４号公報
【特許文献４】特開平７−３１６０１３号公報
【特許文献５】特開２００３−６３９９６号公報
【特許文献６】特開２００１−２２６２２１号公報
【特許文献７】特開２００３−２８６１２６号公報
【特許文献８】特開２００４−７５５４０号公報
【特許文献９】特開２００３−９５８４８号公報
【特許文献１０】特開２００２−２０２３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、乳化系においてリン脂質小球体を安定に配合できる技術を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、乳化系においてリン脂質小球体を安定に配合できる技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）ポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルとを含有する乳化系がその様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
（１）１）ポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを構成する、ポリグリセリンがグリセリンの重合度で５〜１５のものであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを構成する脂肪酸残基が、ラウリル酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、イソステアリン酸残基又はオレイン酸残基であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを少なくとも２種含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを構成する、アシル基がラウロイル基であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルのジエステルを構成する炭化水素基が、炭素数１０〜３２の直鎖、分岐構造を有する又は環状構造を有する脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルのジエステルを構成する炭化水素基が、異なった複数の炭化水素で構成される混合エステルであることを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（８）前記Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルが、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）であることを特徴とする（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（９）更に、リン脂質小球体を含有することを特徴とする、（１）〜（８）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１０）更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（９）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１１）前記グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上の含有量が、０．０１〜０．５質量％であることを特徴とする、（１０）に記載の皮膚外用剤。
（１２）抗炎症作用を訴求した医薬部外品であることを特徴とする、（１０）又は（１１）に記載の皮膚外用剤。
（１３）表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としていることを特徴とする、（１２）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、乳化系においてリン脂質小球体を安定に配合できる技術を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるポリグリセリンの脂肪酸エステル
本発明の皮膚外用剤は、必須成分としてポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤で使用できるポリグリセリンの脂肪酸エステルとしては、皮膚外用剤で使用されているものであれば特段の限定無く使用することが出来るが、これを構成するポリグリセリン部分としては、グリセリンの重合度が５〜１５のものが好ましく、７〜１２のものが特に好ましい。これは、親水性界面活性剤としての役割をポリグリセリンの脂肪酸が担うことが好ましいため、親水性界面活性剤として作用するだけの親水基部分が存することが好ましいためである。又、脂肪酸残基としては、通常知られているものであれば、特段の限定無く使用することが出来、例えば、炭素数１０〜３０の直鎖脂肪酸残基、分岐鎖を有する脂肪酸残基、環状構造を有する脂肪酸残基、不飽和結合を有する脂肪酸残基などが好ましく例示でき、具体的には、例えば、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オクチルドデカン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレイン酸残基などが好ましく例示できる。より好ましいものとしては、ラウリン酸残基、ステアリン酸残基、イソステアリン酸残基或いはオレイン酸残基などが例示できる。又、１分子あたりの平均の脂肪酸残基の存在数は、１〜５が好ましく、１〜４がより好ましい。本発明の皮膚外用剤では、かかるポリグリセリンの脂肪酸エステルは、唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。より好ましい形態は、前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルを少なくとも２種含有させる形態であり、かかる二種以上には脂肪酸残基の異なるもの、脂肪酸残基の平均の付加数の異なるものを共存させることが好ましい。本発明の皮膚外用剤に於ける、前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、１〜１０質量％であり、より好ましくは３〜７質量％である。これは、少なすぎると、エマルションを形成しない場合が存し、多すぎると、エマルションの安定性を損なう場合が存するからである。
【０００８】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるＮ−アシルグルタミン酸のジエステル
本発明の皮膚外用剤は、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを必須成分として含有することを特徴とする。Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを構成するアシル基としては、炭素数１０〜３２の直鎖脂肪族のアシル基が好ましく、例えば、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基等が好適に例示できる。又、ジエステルを構成する炭化水素基は、脂肪族であることが好ましく、炭素数は１０〜３２が好ましく、１８〜３０がより好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、直鎖状であっても、環状構造或いは分岐構造を有していても良い。好ましいものとしては例えば、デシル基、ドデシル基、オクチルドデシル基、コレステリル基、カンペステリル基、シトステリル基スティグマスタニル基などのフィトステリル基が好ましく例示できる。これらのエステルとしては、混合した炭化水素基を誘導する試薬で、確率論的に２種類以上の炭化水素基を有するように誘導した、混合エステルであることが好ましい。かかる混合エステルを構成する炭化水素基の組合せとしては、少なくとも１種の環状構造を有する炭化水素基と、少なくとも１種の分岐構造を有する炭化水素基を組み合わせた混合エステルがより好ましい。この様なＮ−アシルグルタミン酸のジエステルとしては、例えば、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／べへニル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／  べへニル／オクチルドデシル）等が好適に例示できる。かかる成分は、例えば、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸などのＮ−アシルグルタミン酸をジメチルホルムアミドなどを溶媒として、アルカリ存在下、フィトステリルクロリド、オクチルドデシルクロリド、ベヘニルクロリド等のハロゲン化炭化水素と縮合させることにより、製造することが出来る。又、この様なＮ−アシル化グルタミン酸のジエステルには既に化粧料原料として市販されているものが存し、かかる市販品を購入して使用することも出来る。好ましい市販品としては、味の素株式会社より販売されている、「エルデュウＰＳ２０３」（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル））が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤に於いて、かかる成分は、充分なしっとり感を皮膚に付与しながら、リン脂質小球体の脂質二重層の壁を、その溶剤効果で損なうわない。この様な効果を奏するためには、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。好ましい含有量は、総量で、０．１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは２〜７質量％である。
【０００９】
（３）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるリン脂質小球体
本発明の皮膚外用剤は、リン脂質小球体を必須成分として含有することを特徴とする。かかるリン脂質小球体の壁を構成する成分としては、これを構成するリン脂質の内、８０〜９５質量％を、より好ましくは、８５〜９０質量％が水素添加リン脂質になるように調整することが好ましく、更に、全リン脂質量に対して、５〜２０質量％、より好ましくは１０〜１５質量％のスフィンゴ糖脂質を含有させることが好ましい。又、かかるリン脂質小球体には、種々の有効成分を内包させることが出来、それにより、有効成分の経皮吸収を高めることが出来る。この様な有効成分としては、化粧品などの皮膚外用剤で使用されているものであれば特段の限定無く適用できるが、特に好ましくは、ソフォラフラバノンＧとオイゲノールである。本発明の皮膚外用剤における、ソフォラフラバノンＧ及び／又はその塩の好ましい含有量は、０．００００１〜０．１質量％、より好ましくは０．００００２〜０．０００５質量％である。ソフォラフラバノンＧは、クジンの植物体の乾燥物１Ｋｇ中に、１０〜５０ｍｇが含有されており、水などを抽出溶媒に使用するとこの成分は溶出しにくく、通常エタノールなどで抽出を行い、溶媒を除去すると０．０１〜０．０５質量％のソフォラフラバノンＧを含有するアモルファスが得られる。かかる抽出物を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮することにより、０．１〜１質量％のソフォラフラバノンＧを含むアモルファスが得られる。更に、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液）で分画精製することにより、ソフォラフラバノンＧを３０〜５０質量％含有する分画を得ることが出来る。クジンより、エタノールで抽出を行うにあたり、使用する植物体の部位としては、根茎が特に好ましく例示できる。抽出は、植物体を細切等して、細かくし、これに１〜１０質量倍の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間、適宜攪拌を加えて浸漬すればよい。その後、室温まで冷却し、しかる後、所望により濾過で不溶物を除去した後、減圧濃縮することにより、アモルファスが得られる。このものの分画精製にあたっては、その状況を薄層クロマトグラフィー等でチェックしながら行うことが好ましく、このものは展開溶媒をクロロホルム（９５容量部）とメタノール（５容量部）の混液とした場合、Ｒｆ０．１程度のところにスポットして現れる。この様なマメ科クジンのエキスの分画・精製物の形態でソフォラフラバノンＧを、前記の量比になるように、含有させることが本発明では好ましい。含有させるに際しては、後記オイゲノールとともに、リン脂質小球体に内包させて含有させることが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤において、ソフォラフラバノンＧは、後記オイゲノールとともに働いて、暴走している炎症因子を鎮静させ、炎症の悪循環を絶ち、生体の傷害累積を予防する作用を発揮する。この様な作用は、リン脂質小球体内包の形態に於いて、ソフォラフラバノンＧの皮膚外用剤に於ける含有量が０．０００１質量％未満では、明確に現れない場合が存し好ましくなく、０．０１質量％を越えて含有させても効果が頭打ちになる場合が存し、好ましくない。以下に、この様な量比のソフォラフラバノンＧを含有させるのに好適な抽出精製物の製造例を示す。本発明の皮膚外用剤では、かかるソフォラフラバノンＧを全量リン脂質小球体の内部に内包して含有することが好ましい。
【００１０】
＜製造例１＞
マメ科クジンの根茎の乾燥物１Ｋｇを細切し、これに１０ｌのエタノールを加え、３時間、攪拌下、加熱還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。このものに２ｌの水と２ｌの酢酸エチルとを加え、可溶化し、液液抽出を行った。酢酸エチル相を取り、濃縮し、１０５ｇのアモルファスを得た。このものの中に含まれるソフォラフラバノンＧを定量したところ、０．９質量％であった。（ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、溶出溶媒３０％アセトニトリル水溶液、流速１ｍｌ／分、検知紫外部２２０ｎｍ、標準物質を用いた絶対検量線による定量）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液を溶出溶媒）で精製したところ、３８質量％のソフォラフラバノンＧを含有するアモルファスが１．２ｇ得られた。このものを２００ｍｌの６０％１，３−ブタンジオール水溶液に溶解させ、希釈液１とした。
【００１１】
皮膚外用剤におけるリン脂質小球体は、オイゲノールを好ましい成分として、０．０００１〜１質量％、より好ましくは０．００１〜１質量％含有することが好ましい。かかる成分は、この様な含有量において、前記ソフォラフラバノンＧとともに働いて、暴走している炎症因子を鎮静させ、炎症の悪循環を絶ち、生体の傷害累積を予防する作用を発揮する。オイゲノールは香料成分として、香粧品の分野で古くから使用されていた成分であり、市販品も存し、その入手は容易である。又、このものを多く含む、チョウジなどのエキスは香粧品分野で一般的に使用されている。本発明の皮膚外用剤に於いて、かかる成分は、オイゲノール自体を含有させることも出来るし、例えばチョウジの抽出物の様に、オイゲノールを含有する生薬の抽出物の形態で含有することも出来る。特に好ましいものは、チョウジの抽出物の形態で含有させることであり、これは、後記実施例に示す如く、チョウジエキスのオイゲノール以外の成分に、オイゲノールの作用を高める物質が存すると思われるためである。チョウジより、本発明の皮膚外用剤に好適な抽出物を製造する方法は、例えば、生薬の丁子である、フトモモ科のチョウジノキの蕾の乾燥物１質量部あたり、１〜５０質量部の溶剤を加え、常温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、室温まで冷却し、必要に応じて、濾過などして不溶物を除去し、用いればよい。かかる抽出のために用いる溶剤としては、極性溶媒が好ましく、極性溶媒としては、エタノールなどのアルコール或いは水がより好ましく例示できる。特に好ましいものは、含水アルコールであり、該含水量としては、５〜２０容量％の含水量が好ましい。これは、アルコール濃度が高すぎると、好ましいオイゲノール以外の共存物質を溶出させることが出来なくなる場合が存し、含水量が多すぎると、オイゲノールの抽出効率が低下する場合が存するためである。この様な抽出により、丁子１Ｋｇあたり、２００〜５００ｇのオイゲノールを含有する抽出物が得られる。以下に、製造例を示す。
【００１２】
＜製造例２＞
チョウジノキの蕾の乾燥物１Ｋｇに５ｌの８５％エタノール（１５％含水）を加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過により不溶物を取り除き、減圧濃縮し、抽出物を２１５ｇ得た。このものにはオイゲノールが８７．７質量％含有されていた。
【００１３】
（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分含有し、高線量の紫外線照射によって誘起される、持続的に悪循環を重ねる炎症を抑え、高線量の紫外線照射によって起こる炎症による傷害をより軽微なものにする作用を有する。この様な効果により、炎症の長期化によって生ずる、炎症因子を原因とする、生体攻撃反応を軽度に抑えることが出来、生体ダメージを軽微なものにすることが出来る。本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の必須成分以外に、紫外線障害に対して使用される有効成分を含有することが好ましく、該有効成分としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、グリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はそのエステル等の抗炎症剤などが好適に例示できる。前記抗炎症剤としてはグリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はそのアルキルエステルがより好ましい。グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキル及び／又はその塩としては、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。かかる成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、これらの成分を安定に配合できれば、これらの成分を所定量含有することにより、抗炎症作用を訴求した医薬部外品とすることが出来る。これは高線量の紫外線照射でも安定であり、且つ、安全であるためである。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０１〜０．５質量％であり、０．０３〜０．１質量％である。これは、少なすぎると効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになる場合が存するからである。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収��類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ6トリパルミテート，ビタミンＢ6ジオクタノエート，ビタミンＢ2又はその誘導体，ビタミンＢ12，ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。これらの内、本発明の皮膚外用剤に於いては、リン脂質小球体の安定性を高める意味で、ポリオキシエチレンが付加した非イオン界面活性剤の含有は、多くとも１質量％より好ましくは０．７質量％に抑えておくことが好ましい。これらを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
【００１５】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００１６】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液１（化粧料；抗炎症を訴求した医薬部外品）を作成した。乳液の作成に先立ち、予め、これに配合するリン脂質小球体を作成した。即ち、イ）、ロ）の成分を７０℃に加熱し、イ）に徐々に、攪拌下ロ）を加え、粗エマルションを作成し、これを高圧乳化機である「マイクロフルイダイザー」（ＭＦＩ社製）で処理し、小球体を整え、攪拌冷却して乳液作成のための中間仕掛品とした。次に、ハ）、ニ）の成分をそれぞれ８０℃に加熱し、ハ）に攪拌下、徐々にニ）を加え、攪拌冷却し、４０℃のところで、ホ）のリン脂質小球体を加え、室温まで冷却し、乳液を得た。
【００１７】
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質                                    ２．１質量％
ダイズリン脂質                                            ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質                                          ０．３質量％
グリセリン                                              ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール                                  １４．２質量％
希釈液１（製造例１）                                      ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２）                                        ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物                ３    質量％
ロ）
ダイズ蛋白                                                ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体                                  ３    質量％
水                                                      ５４．８質量％
【００１８】
ハ）
スクワラン                                                ８    質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）
「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製）             ５    質量％
マカデミアナッツ油                                        ２    質量％
ステアリルアルコール                                      ２．５質量％
ステアリン酸                                              １    質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油        ０．５質量％
水素添加リン脂質                                          ０．２質量％
ニ）
デカグリセリントリステアレート                            ２    質量％
デカグリセリンモノオレート                                ２    質量％
メチルパラベン                                            ０．３質量％
フェノキシエタノール                                      ０．３質量％
グリセリン                                              ５３．７質量％
ジグリセリン                                              ３    質量％
マルメロ抽出物                                            ２    質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル                            ０．５質量％
１，３−ブタンジオール                                    ８    質量％
水                                                        ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１                                          ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２２８質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
【００１９】
＜試験例１＞
乳液１の炎症に対する作用を、パネラー５名を用いて確かめた。即ち、パネラーの背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を３つ作成し、この内２カ所に予め求めてあった最少紅斑線量（ＭＥＤ）の１．８倍の紫外線（光源ＳＥランプ）を照射し、その２日後に経皮的水分散逸量（ＴＥＷＬ）が増加しているのを確認した後、その内の３カ所に検体を投与した。検体は、１つが乳液１であり、残りの１カ所は照射対照とし、非照射部位は無処置対照とした。投与後２４時間に再びＴＥＷＬを計測した。結果を表１に示す。これより、本発明の皮膚外用剤によれば、速やかに紫外線照射の悪影響を鎮静できることが判る。即ち、リン脂質小球体に有効成分を含有させることにより、その経皮吸収性が高まっていることが確認できた。
【００２０】
【表１】
2005325076.tif 000002
【００２１】
＜試験例２＞
乳液１に於ける、リン脂質小球体の安定性を確かめた。即ち、乳液１を４０℃に１ヶ月保存し、顕微鏡下観察し、リン脂質小球体の形状を観察した。観察の指標は、顕微鏡下の５視野における、全小球体数に対する、正常な形状の小球体の百分率を用いた。同時に、デカグリセリントリステアレートとデカグリセリンモノオレートとをＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテルに置換した比較例１も、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）をスクワランに置換した比較例２も同様に調整し、安定性試験を行った。結果を表２に示す。これより本発明の皮膚外用剤に於いてはリン脂質小球体の安定性が優れており、この安定性がポリグリセリンの脂肪酸エステルとＮ−アシルグルタミン酸のジエステルの組合せに由来するものであることが判る。
【００２２】
【表２】
2005325076.tif 000003
【実施例２】
【００２３】
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液２を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９５．３％であり、二種のポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有させる形態が好ましいことが判った。
【００２４】
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質                                    ２．１質量％
ダイズリン脂質                                            ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質                                          ０．３質量％
グリセリン                                              ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール                                  １４．２質量％
希釈液１（製造例１）                                      ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
抽出物（製造例２）                                        ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物                ３    質量％
ロ）
ダイズ蛋白                                                ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体                                  ３    質量％
水                                                      ５４．８質量％
【００２５】
ハ）
スクワラン                                                ８    質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）
「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製）             ５    質量％
マカデミアナッツ油                                        ２    質量％
ステアリルアルコール                                      ２．５質量％
ステアリン酸                                              １    質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油        ０．５質量％
水素添加リン脂質                                          ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノオレート                                ４    質量％
メチルパラベン                                            ０．３質量％
フェノキシエタノール                                      ０．３質量％
グリセリン                                              ５３．７質量％
ジグリセリン                                              ３    質量％
マルメロ抽出物                                            ２    質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル                            ０．５質量％
１，３−ブタンジオール                                    ８    質量％
水                                                        ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１                                          ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
【実施例３】
【００２６】
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液３を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９６．２％であり、少なくとも二種のポリグリセリンの脂肪酸エステルとして、不飽和脂肪酸のエステルと飽和脂肪酸のエステルと組み合わせて含有させる形態が好ましいことが判った。
【００２７】
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質                                    ２．１質量％
ダイズリン脂質                                            ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質                                          ０．３質量％
グリセリン                                              ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール                                  １４．２質量％
希釈液１（製造例１）                                      ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２）                                        ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物                ３    質量％
ロ）
ダイズ蛋白                                                ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体                                  ３    質量％
水                                                      ５４．８質量％
【００２８】
ハ）
スクワラン                                                ８    質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）
「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製）             ５    質量％
マカデミアナッツ油                                        ２    質量％
ステアリルアルコール                                      ２．５質量％
ステアリン酸                                              １    質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油        ０．５質量％
水素添加リン脂質                                          ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノステアレート                            ２    質量％
デカグリセリントリステアレート                            ２    質量％
メチルパラベン                                            ０．３質量％
フェノキシエタノール                                      ０．３質量％
グリセリン                                              ５３．７質量％
ジグリセリン                                              ３    質量％
マルメロ抽出物                                            ２    質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル                            ０．５質量％
１，３−ブタンジオール                                    ８    質量％
水                                                        ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１                                          ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
【実施例４】
【００２９】
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液４を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９５．９％であり、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／べへニル／オクチルドデシル）が判った。
【００３０】
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質                                    ２．１質量％
ダイズリン脂質                                            ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質                                          ０．３質量％
グリセリン                                              ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール                                  １４．２質量％
希釈液１（製造例１）                                      ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２）                                        ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物                ３    質量％
ロ）
ダイズ蛋白                                                ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体                                  ３    質量％
水                                                      ５４．８質量％
【００３１】
ハ）
スクワラン                                                ８    質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／べへニル／オクチルドデシル）
５    質量％
マカデミアナッツ油                                        ２    質量％
ステアリルアルコール                                      ２．５質量％
ステアリン酸                                              １    質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油        ０．５質量％
水素添加リン脂質                                          ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノステアレート                            ２    質量％
デカグリセリントリステアレート                            ２    質量％
メチルパラベン                                            ０．３質量％
フェノキシエタノール                                      ０．３質量％
グリセリン                                              ５３．７質量％
ジグリセリン                                              ３    質量％
マルメロ抽出物                                            ２    質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル                            ０．５質量％
１，３−ブタンジオール                                    ８    質量％
水                                                        ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１                                          ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
【実施例５】
【００３２】
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液５を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９６．９％であり、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／べへニル／オクチルドデシル）が判った。
【００３３】
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質                                    ２．１質量％
ダイズリン脂質                                            ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質                                          ０．３質量％
グリセリン                                              ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール                                  １４．２質量％
希釈液１（製造例１）                                      ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２）                                        ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物                ３    質量％
ロ）
ダイズ蛋白                                                ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体                                  ３    質量％
水                                                      ５４．８質量％
【００３４】
ハ）
スクワラン                                                ８    質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／べへニル／オクチルドデシル）
５    質量％
マカデミアナッツ油                                        ２    質量％
ステアリルアルコール                                      ２．５質量％
ステアリン酸                                              １    質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油        ０．５質量％
水素添加リン脂質                                          ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノステアレート                            ２    質量％
デカグリセリントリステアレート                            ２    質量％
メチルパラベン                                            ０．３質量％
フェノキシエタノール                                      ０．３質量％
グリセリン                                              ５３．７質量％
ジグリセリン                                              ３    質量％
マルメロ抽出物                                            ２    質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル                            ０．５質量％
１，３−ブタンジオール                                    ８    質量％
水                                                        ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１                                          ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は安定にリン脂質小球体を配合する皮膚外用剤に応用できる。