(57)【要約】【課題】２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の両光学異性体を収率よく、工業的に有利に製造すること。【解決手段】２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−１）
【化１】
2005104866.tif 000015
（式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基または保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ２ はアリール基を表し、＊は不斉炭素を表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（Ｉ−２）
【化２】
2005104866.tif 000016
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（ＩＩ−１）
【化３】
2005104866.tif 000017
（式中、Ｘ− はアニオンを表し、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩または一般式（ＩＩ−２）
【化４】
2005104866.tif 000018
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する一般式（Ｉ−３）
【化５】
2005104866.tif 000019
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（Ｉ−４）
【化６】
2005104866.tif 000020
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（ＩＩ−３）
【化７】
2005104866.tif 000021
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩または一般式（ＩＩ−４）
【化８】
2005104866.tif 000022
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩を製造する方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ−１）
【化９】
2005104866.tif 000023
（式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基または保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ２ はアリール基を表す。）
で示されるシッフ塩基または一般式（ＩＩＩ−２）
【化１０】
2005104866.tif 000024
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示されるシッフ塩基をシアノ化剤と反応させることにより一般式（Ｉ−１）
【化１１】
2005104866.tif 000025
（式中、Ｒ１ およびＲ２は前記定義のとおりであり、＊は不斉炭素を表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたは一般式（Ｉ−２）
【化１２】
2005104866.tif 000026
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルを得、必要に応じ、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルに酸性物質を作用させることにより一般式（ＩＩ−１）
【化１３】
2005104866.tif 000027
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりであり、Ｘ− はアニオンを表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩または一般式（ＩＩ−２）
【化１４】
2005104866.tif 000028
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩とし、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する一般式（Ｉ−３）
【化１５】
2005104866.tif 000029
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（Ｉ−４）
【化１６】
2005104866.tif 000030
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（ＩＩ−３）
【化１７】
2005104866.tif 000031
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩または一般式（ＩＩ−４）
【化１８】
2005104866.tif 000032
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩を製造する方法。
【請求項３】
一般式（ＩＶ）
【化１９】
2005104866.tif 000033
（式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基または保護されていてもよい水酸基を表す。）
で示される３−アリールプロパナール誘導体に一般式（Ｖ−１）
【化２０】
2005104866.tif 000034
（式中、Ｒ２ はアリール基を表す。）
で示される光学活性アミンまたは一般式（Ｖ−２）
【化２１】
2005104866.tif 000035
（式中、Ｒ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性アミンとシアノ化剤を反応させることにより一般式（Ｉ−１）
【化２２】
2005104866.tif 000036
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであり、＊は不斉炭素を表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたは一般式（Ｉ−２）
【化２３】
2005104866.tif 000037
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルを得、必要に応じ、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルに酸性物質を作用させることにより一般式（ＩＩ−１）
【化２４】
2005104866.tif 000038
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりであり、Ｘ− はアニオンを表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩または一般式（ＩＩ−２）
【化２５】
2005104866.tif 000039
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩とし、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する一般式（Ｉ−３）
【化２６】
2005104866.tif 000040
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（Ｉ−４）
【化２７】
2005104866.tif 000041
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル、一般式（ＩＩ−３）
【化２８】
2005104866.tif 000042
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩または一般式（ＩＩ−４）
【化２９】
2005104866.tif 000043
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の製造方法に関する。
本発明により製造される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩のうち、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、μ−選択的オピオイド受容体作用薬の合成中間体として有用な（Ｄ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能であり（参考例１および参考例２参照）、また（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、鎮痛薬の合成中間体として有用な（Ｌ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能である［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４５巻、１３９５頁（２００２年）および国際出願ＷＯ９８／０５４２１参照］。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性２−アミノ−４−アリールブチロニトリルの製造方法としては、（１）ラセミ体の２−アミノ−４−アリールブチロニトリルに微生物を接触させて、（Ｓ）体を選択的に加水分解し、（Ｒ）体をそのまま残存させることにより取得する方法（例えば、特許文献１参照）、または、（２）ラセミ体の２−アミノ−４−アリールブチロニトリルに酵素を接触させて、（Ｓ）体のアミノ基を選択的にアシル化し、（Ｒ）体をそのまま残存させることにより取得する方法（例えば、非特許文献１参照）が知られている。
【０００３】
【特許文献１】特開平２−３１６９４号公報（第５頁）
【非特許文献１】テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、２００１年、第１２巻、ｐ．２２２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の方法（１）は、２−アミノ−４−アリールブチロニトリルの（Ｒ）−体のみが得られる方法であり、しかも加水分解反応における基質濃度が極めて希薄（０．０１％）であって生産性が低い。また、上記の方法（２）も、２−アミノ−４−アリールブチロニトリルの（Ｒ）−体のみが得られる方法であり、しかもその光学純度が４６％ｅ．ｅ．と低い。これらの従来法は２−アミノ−４−アリールブチロニトリルの（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の両異性体を工業的に有利に製造し得る方法ではない。  
【０００５】
本発明の目的は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の両光学異性体を収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ−１）
【０００７】
【化１】
2005104866.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基または保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ２ はアリール基を表し、＊は不斉炭素を表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）と称する］、一般式（Ｉ−２）
【０００９】
【化２】
2005104866.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）と称する］、一般式（ＩＩ−１）
【００１１】
【化３】
2005104866.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｘ− はアニオンを表し、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）と称する］または一般式（ＩＩ−２）
【００１３】
【化４】
2005104866.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ 、Ｒ２ および＊は前記定義のとおりである。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）と称する］を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する一般式（Ｉ−３）
【００１５】
【化５】
2005104866.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル［以下、これを光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）と称する］、一般式（Ｉ−４）
【００１７】
【化６】
2005104866.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル［以下、これを光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）と称する］、一般式（ＩＩ−３）
【００１９】
【化７】
2005104866.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩［以下、これを光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−３）と称する］または一般式（ＩＩ−４）
【００２１】
【化８】
2005104866.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｘ− 、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩［以下、これを光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−４）と称する］を製造する方法である。
【００２３】
本発明は、一般式（ＩＩＩ−１）
【００２４】
【化９】
2005104866.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示されるシッフ塩基［以下、これをシッフ塩基（ＩＩＩ−１）と称する］または一般式（ＩＩＩ−２）
【００２６】
【化１０】
2005104866.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示されるシッフ塩基［以下、これをシッフ塩基（ＩＩＩ−２）と称する］をシアノ化剤と反応させることにより２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）を得、必要に応じ、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルに酸性物質を作用させることにより２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）とし、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−３）または光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−４）を製造する方法である。
【００２８】
本発明は、一般式（ＩＶ）
【００２９】
【化１１】
2005104866.tif 000012
【００３０】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示される３−アリールプロパナール誘導体［以下、これを３−アリールプロパナール誘導体（ＩＶ）と称する］に一般式（Ｖ−１）
【００３１】
【化１２】
2005104866.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性アミン［以下、これを光学活性アミン（Ｖ−１）と称する］または一般式（Ｖ−２）
【００３３】
【化１３】
2005104866.tif 000014
【００３４】
（式中、Ｒ２ は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性アミン［以下、これを光学活性アミン（Ｖ−２）と称する］とシアノ化剤を反応させることにより２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）を得、必要に応じ、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルに酸性物質を作用させることにより２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）とし、得られた２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を溶媒中でルイス酸の存在下または不存在下に、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩の置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで異性化させることにより、対応する光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−３）または光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−４）を製造する方法である。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルの（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の両光学異性体を収率よく、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
上記一般式中、Ｘ− が表すアニオンとしては、例えば、Ｆ− 、Ｃｌ− 、Ｂｒ− 、Ｉ− などのハロゲン原子のアニオン；ＨＳＯ４−、ＳＯ４２− 、ＮＯ３−、ＰＯ４３−などの鉱酸のアニオン；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸のアニオン；酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸などのカルボン酸のアニオンなどが挙げられる。
【００３７】
Ｒ１ が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ１ が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。
【００３９】
Ｒ１ が表す保護されていてもよい水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシメチル基などの置換基を有していてもよいアルキル基；ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基などの置換基を有していてもよいアラルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などの三置換シリル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基などのアシル基などが挙げられる。
【００４０】
Ｒ２ が表すアリール基としては、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
【００４１】
次に、各工程について順を追って説明する。
第１工程：３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）に光学活性アミン（Ｖ−１）または光学活性アミン（Ｖ−２）を反応させることによりシッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）を得る工程
【００４２】
３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）としては、例えば３−フェニルプロパナール、３−（２−クロロフェニル）プロパナール、３−（２−ブロモフェニル）プロパナール、３−（２−ニトロフェニル）プロパナール、３−（２−シアノフェニル）プロパナール、３−（２−メトキシフェニル）プロパナール、３−（３−クロロフェニル）プロパナール、３−（３−ブロモフェニル）プロパナール、３−（３−ニトロフェニル）プロパナール、３−（３−シアノフェニル）プロパナール、３−（３−メトキシフェニル）プロパナールなどが挙げられる。
【００４３】
光学活性アミン（Ｖ−１）または光学活性アミン（Ｖ−２）としては、例えば（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−ナフチルエチルアミン、（−）−１−ナフチルエチルアミン、（＋）−２−ナフチルエチルアミン、（＋）−２−ナフチルエチルアミンなどが挙げられる。これらのなかでも、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−フェニルエチルアミンを用いるのが好ましい。光学活性アミン（Ｖ−１）または光学活性アミン（Ｖ−２）の使用量は、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）に対して０．９〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、１〜１．２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００４４】
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合溶媒などが使用される。これらのうち、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコールが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）に対して５〜５０倍重量の範囲であるのが好ましい。
【００４５】
反応温度は、−２０〜１００℃の範囲であるのが好ましく、０〜４０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００４６】
本反応においては、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）を溶媒に溶解した後、光学活性アミン（Ｖ−１）または光学活性アミン（Ｖ−２）と反応させることによりシッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）を形成するのが好ましく、得られた反応混合物は、精製操作を行うことなく第２工程の反応に付すことができる。
【００４７】
また、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）を溶媒に溶解した後、光学活性アミン（Ｖ−１）または光学活性アミン（Ｖ−２）と反応させることによりシッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）を形成する際、反応系から生成する水を共沸などの操作により除去してもよい。
【００４８】
第２工程：シッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）をシアノ化剤と反応させて２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）を得る工程
【００４９】
シッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）は、シアノ化剤と立体選択的に反応して、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）のジアステレオマー混合物を形成する。
【００５０】
また、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）に光学活性アミン（Ｖ−１）または光学活性アミン（Ｖ−２）およびシアノ化剤を反応させることにより、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）のジアステレオマー混合物を形成させることもできる。
【００５１】
シアノ化剤としては、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化水素、アセトンシアンヒドリンなどのシアンヒドリン類が挙げられる。シアノ化剤の使用量は、シッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）に対して０．５〜３倍モルの範囲であるのが好ましく、１．０〜２．０倍モルの範囲であるのが好ましい。
【００５２】
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；またはこれらの混合溶媒などが使用される。溶媒の使用量は、溶媒の種類、混合溶媒の場合にはその混合組成によっても異なるが、シッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）対して０．３０〜３０倍重量の範囲であるのが好ましい。
【００５３】
反応温度は、０〜４０℃の範囲であるのが好ましい。
【００５４】
本反応で得られた反応混合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより精製可能であるが、通常、精製操作を行うことなく第３工程の反応に付すことができる。
【００５５】
第３工程：２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）を異性化させることにより、対応する光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）または光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）を得る工程
【００５６】
本発明者は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）はそれぞれ、プロトン性溶媒に溶解させた状態にすれば、該２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルの置換アミノ基が有する立体構造を保持したままで、比較的容易にそのシアノ基のα−位の炭素が異性化し、また非プロトン性溶媒中においてもルイス酸の存在下に容易にそのシアノ基のα−位の炭素が異性化するという現象を見出した。本工程は、かかる現象と、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）中に含まれる２種類のジアステレオマーが、シッフ塩基（ＩＩＩ−１）またはシッフ塩基（ＩＩＩ−２）がシアノ化剤と反応する際の立体選択性の差異に由来して、一方のジアステレオマー過剰状態を形成する現象を組み合わせたものであり、本発明の特徴的部分をなす。
【００５７】
すなわち、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）をプロトン性溶媒と混合するか、またはルイス酸の存在下に非プロトン性溶媒と混合する場合、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）中の過剰なジアステレオマーは、その飽和溶解量を超える量が析出してくる。一方、この過程で、溶媒に溶解しているジアステレオマーは、そのシアノ基のα−位の炭素に異性化が起こり、かかる異性化により、新たにジアステレオマーが系内に生成してくるが、上記のとおり、その飽和溶解量を超える量が析出する。したがって、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）をプロトン性溶媒と混合するか、またはルイス酸の存在下に非プロトン性溶媒を混合する場合には、溶媒に溶解している両ジアステレオマーが、一方の過剰なジアステレオマーに転換されて析出してくることになる。
【００５８】
本発明者は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）に酸性物質を作用させて得られる２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）についても、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）と同様の現象が見られることを見出した。
【００５９】
すなわち、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）をプロトン性溶媒と混合するか、またはルイス酸の存在下に非プロトン性溶媒と混合する場合、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）中の過剰なジアステレオマーは、その飽和溶解量を超える量が析出してくる。一方、この過程で、溶媒に溶解しているジアステレオマーは、そのシアノ基のα−位の炭素に異性化が起こり、かかる異性化により、新たにジアステレオマーが系内に生成してくるが、上記のとおり、その飽和溶解量を超える量が析出する。したがって、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）をプロトン性溶媒と混合するか、またはルイス酸の存在下に非プロトン性溶媒を混合する場合には、溶媒に溶解している両ジアステレオマーが、一方の過剰なジアステレオマーに転換されて析出してくることになる。
【００６０】
したがって、本発明によれば、従来は副生成物とみなされる立体配置を有する２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルジアステレオマーも、目的とする立体配置を有する２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルジアステレオマーに転換することが可能となり、高い効率で光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−３）または光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−４）を得ることができる。
【００６１】
２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）を２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）に変換する際に用いる酸性物質としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸；酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸などのカルボン酸などが挙げられる。酸性物質の使用量は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）に対して０．５〜２．０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．７〜１．０倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００６２】
本工程で用いられるプロトン性溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、非プロトン性溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらのうち、ルイス酸を添加しない場合には、プロトン性溶媒であるメタノールを用いるのが好ましく、またルイス酸を添加する場合には、非プロトン性溶媒である酢酸エチルを用いるのが好ましい。溶媒の使用量は、溶媒の種類、混合溶媒の場合にはその混合組成によっても異なるが、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）を完全に溶解させることのない量であるのが好ましく、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）対して０．２５〜２５倍重量の範囲であるのが好ましい。
【００６３】
ルイス酸としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムなどが挙げられる。ルイス酸の使用量は、経済性の観点から２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）に対して０．０１〜２．０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．５倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００６４】
反応温度は、０〜４０℃の範囲であるのが好ましい。
【００６５】
本工程は、例えば、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−１）、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−２）、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−１）または２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−２）に、これらを完全に溶解させることのない量の溶媒を加え、懸濁状態の混合液とし、該混合液を所定温度で攪拌することにより実施され、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−３）または光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−４）が結晶として得られる。析出した光学活性体の分離は、ろ過、遠心分離、デカンテーションなどの通常の分離方法を採用して行うことができる。
【００６６】
このようにして得られた光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−３）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ−４）、光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−３）または光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ−４）は、そのまま最終目的化合物への合成反応に付することができる程度の光学純度を有しているが、必要に応じて再結晶などの精製操作を行うことにより、その光学純度をさらに高めることが可能である。
【００６７】
本発明において出発原料として用いられる３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）は、例えば、スチレン誘導体をロジウム触媒の存在下に一酸化炭素および水素と反応させることにより製造することができる。
【実施例】
【００６８】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００６９】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、２０分間で１２℃まで自然に昇温させたところ、結晶が析出しはじめた。さらに、３０分間で２５℃まで昇温した後、２０時間撹拌した。反応混合液を０℃まで冷却し、グラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル６．０８ｇ（純度９９％、２３．０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で下記に示す条件で分析して決定した。
【００７０】
使用カラム：ｗａｋｏｓｉｌ・５ＳＩＬ（カラム径４．６ｍｍ、カラム長２５０ｍｍ）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
移動相：へキサン／酢酸エチル（容量比９５／５）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：２５℃
【００７１】
融点：９７．０〜９８．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝＋１１４．７°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９８．１％ｄ．ｅ．（上記分析条件における両異性体の保持時間：２０．０分、２２．９分）
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０８−７．３３（ｍ，１０Ｈ）
【００７３】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２４．８、３１．７、３５．５、４７．７、５６．６、１２０．４、１２６．３、１２６．９、１２７．６、１２８．３、１２８．５、１２８．７、１４０．１、１４３．１
【００７４】
実施例２
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびエタノール２０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間で２５℃まで昇温し、５時間撹拌したところ、結晶が析出した。その後、４０時間撹拌し、反応混合液を０℃まで冷却し、グラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル５．７８ｇ（純度９９％、２１．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られた（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００７５】
融点：９６．０〜９７．５℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−１１３．５°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９６．５％ｄ．ｅ．（上記分析条件における両異性体の保持時間：２０．０分、２２．９分
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０８−７．３３（ｍ，１０Ｈ）
【００７７】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２４．８、３１．７、３５．５、４７．７、５６．６、１２０．４、１２６．３、１２６．９、１２７．６、１２８．３、１２８．５、１２８．７、１４０．１、１４３．１
【００７８】
実施例３
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩の合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール６．７０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミン６．７５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン４．２６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、５０分間で４０℃まで昇温した後、５時間撹拌した。その後、反応混合液に濃硫酸２．４５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加したところ、結晶が析出した。さらに、同温度で１５時間撹拌した後、５℃以下に冷却し、結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩１３．１ｇ（純度９９％、４０．０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００７９】
融点：１３８．５〜１４０．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−６７．１°（ｃ０．５、メタノール、２５℃）
光学純度：９５．４％ｄ．ｅ．（上記分析条件における両異性体の保持時間：１９.８分、２２．５分）
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．２０−７．３８（ｍ，９Ｈ）
【００８１】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：２１．２、３２．５、３４．８、３５．６、５３．４、５８．６、１０５．５、１１３．５、１２６．９、１２７．５、１２８．３、１２９．３、１２９．４、１２９．７、１３０．８．１
【００８２】
実施例４
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル１５ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、５０分間で２５℃まで自然に昇温した。塩化亜鉛６８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの種結晶０．１ｇを加えたところ、結晶が析出しはじめた。その後、１４時間撹拌し、反応混合液を０℃まで冷却し、グラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル６．００ｇ（純度９９％、２３．０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００８３】
融点：９７．０〜９８．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝＋１１４．９°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９８．４％ｄ．ｅ．
【００８４】
実施例５
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、得られた反応混合液から溶媒を留去し、淡黄色油状物質として、下記の物性を有する（Ｒ）−Ｎ−（３−フェニルプロピリデン）−１−フェニルエチルアミンのシス体とトランス体の混合物５．６３ｇ（純度９９％、２３．８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．４６−１．４９（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．３４（ｍ，１０Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）
【００８６】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２４．４、３０．６、３１．６、３２．３、３５．０、３７．１、５１．２、６９．１、６９．６、１２５．５、１２５．７、１２６．０、１２６．４、１２６．５、１２６．８、１２６．９、１２８．０、１２８．２、１２８．３、１２８．４、１２８．５、１２８．６、１２９．０、１３９．９、１４０．７、１４１．０、１４１．５、１４４．８、１４５．８、１６２．５、１６２．８
【００８７】
次いで、（Ｒ）−Ｎ−（３−フェニルプロピリデン）−１−フェニルエチルアミン５．６３ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を再びメタノール２０ｍｌに溶解し、氷浴で５℃に冷却した。得られた溶液にアセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間で２５℃まで昇温し、５時間攪拌したところ、結晶が析出した。その後、２４時間撹拌し、反応混合液を０℃まで冷却し、グラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル５．７８ｇ（純度９９％、２１．９ｍｍｏｌ、収率９２％：（Ｒ）−Ｎ−（３−フェニルプロピリデン）−１−フェニルエチルアミン基準）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００８８】
融点：９６．０〜９７．５℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝＋１１３．５°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９６．６％ｄ．ｅ．
【００８９】
実施例６
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル１５ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、５０分間で２５℃まで自然に昇温した。得られた反応混合液から、溶媒などの揮発性成分をロータリーエバポレータで留去し、白色固体として、２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物（光学純度：５０．０％ｄ．ｅ．）６．６０ｇを得た。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００９０】
次いで、２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物（光学純度：５０．０％ｄ．ｅ．）６．６０ｇを２５℃でメタノール２０ｍｌに懸濁し、２０時間撹拌した。得られた反応混合液を０℃まで冷却し、グラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル６．０４ｇ（純度９９％、２２．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００９１】
融点：９６．５〜９８．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝＋１１４．５°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９７．９％ｄ．ｅ．
【００９２】
参考例１
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸の合成
冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル１．００ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）、濃塩酸７．５ｍｌおよび酢酸５ｍｌを入れ、９５℃で５時間加熱した。２５℃まで冷却した後、４Ｎ水酸化カリウム水溶液２５ｍｌを３０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸０．８８ｇ（純度９９％、３．１１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
【００９３】
融点：＞２５０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−１７．９°（ｃ０．５、ＡｃＯＨ、２５℃）
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ＤＣｌ，ｐｐｍ）δ：１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０７−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）
【００９５】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２０．６、３０．８、３１．６、５６．７、５７．６、１２６．８、１２８．６、１２８．７、１２９．０、１２９．７、１２９．８、１６９．８
【００９６】
参考例２
（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩の合成
温度計、水素ガス導入用キャピラリー、オフガス排出用バブラーおよびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸０．３０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌおよび濃塩酸０．１１ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で溶解させた。次いで、１０％活性炭担持パラジウム（エヌイーケミキャット社製、ＮＣＡ−１９）３０ｍｇを仕込み、水素ガス導入用キャピラリーから水素ガスをバブリングしながら４８時間撹拌した。その後、反応器を窒素ガスで置換し、触媒を膜ろ過により除去した。ろ液を濃縮し、（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩０．２２ｇ（純度９８％、１．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。得られた（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で下記に示す条件で分析して決定した。
【００９７】
使用カラム：ＣｒｏｗｎＰａｃｋ  ＣＲ（＋）（カラム径４．６ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１．７）／メタノール（容量比８５／１５）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４５℃
【００９８】
融点：＞２５０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−４７．２°（ｃ１．０、１Ｎ  ＨＣｌ、２５℃）
光学純度：９９．０％ｄ．ｅ．（上記分析条件における両異性体の保持時間：１３．９分、２９．９分）
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，Ｄ２ Ｏ＋ＴＦＡ，ｐｐｍ）δ：１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９１−７．０１（ｍ，５Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【０１００】
本発明により製造される光学活性２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩のうち、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、μ−選択的オピオイド受容体作用薬の合成中間体として有用な（Ｄ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能であり、また（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、鎮痛薬の合成中間体として有用な（Ｌ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能である。