(57)【要約】【課題】  骨、軟骨及び軟組織の空所の回復を促進すべく、解剖学上特有の、生体吸収可能な移植装置を提供するものである。【解決手段】  人間の関節障害の回復を促進するための移植装置を用いた好適な実施の形態は、アルギナートミクロ構造に取り囲まれた軟骨部を含み、これは、ヒアルロナンミクロ構造に取り囲まれた軟骨下骨部に結合される。軟骨部に選択的に分散されたアルギナートは、関節の軟骨を成長させるための軟骨細胞のための環境を増強する。軟骨下骨部に選択的に分散されたヒアルロナンは、間充織の細胞のための環境を増強し、その細胞はその部位のミクロ構造に移動し、骨芽細胞を区別する。ミクロ構造はその部位に可変の濃度で分散され得る。疎水性のバリヤは、これは意図的に軟骨下骨部ミクロ構造内に位置されるが、海綿状軟骨下骨内の酸素化された血液から軟骨組織を保護する。【選択図】  図１１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
接触面で軟骨下海綿骨質と接触する軟骨組織を再生すると共に、その軟骨下海綿骨質と滑液との間に位置する生体吸収可能なポリマー装置であって、
上記滑液と行き来する時に接触面に平行な方位を有し、互いに行き来する空スペースのネットワークを有する接面ゾーンと、
その接面ゾーンと接触面との間に位置され、上記その接面ゾーンと接触面との間にのびて行き来を与える空スペースを有する放射状ゾーンと、
で構成されることを特徴とする装置。
【請求項２】
生体吸収可能な装置における接面ゾーンは、上記接触面に対して平行に延びる通路を有すると共に、それぞれ平行に走る多数のポリマーストランドによって形成されており、
上記通路は接触面に対して平行かつ上記多数のポリマーストランドに対して略垂直にのびる少数のポリマーストランドによって分離されている請求項１記載の装置。
【請求項３】
生体吸収可能な装置における放射状ゾーンは、上記接触面に対して垂直に配列された生体吸収可能なポリマーの薄いシートを有する請求項２記載の装置。
【請求項４】
生体吸収可能な装置は、多孔性のミクロ構造が、上記３次元構造に属する細胞の付着を強化するための材料から形成されると共に、少なくとも上記接面ゾーンと放射状ゾーンのいずれか一方の空スペースに位置されており、かつ空スペースと定義する生体吸収可能なポリマーから分離して保持される請求項１−３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
生体吸収可能な装置における細胞付着強化材料は、アルギネートである請求項３記載の装置。
【請求項６】
生体吸収可能な装置は、フィブロネクチンのＲＧＤ付着部分が、空きスペース内で細胞付着強化材料により保持される請求項５記載の装置。
【請求項７】
生体吸収可能な装置における細胞付着強化材料は、上記ゾーン内の変化集団細胞内に存在する請求項４記載の装置。
【請求項８】
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、上記３次元構造内に浮游する高粘性のゲルに溶解する請求項４記載の装置。
【請求項９】
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料をその高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項８記載の装置。
【請求項１０】
生体吸収可能な装置は、上記接面ゾーン及び放射状ゾーンと軟骨下の海綿骨質からの側枝循環との親密な接触から保護するための手段である請求項１−９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
生体吸収可能な装置における保護手段は、放射状ゾーンとの接触面に界面活性バリアを備えた請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
組織内の空所の回復を促進するための生体吸収可能な装置は、内部３次元構造を供給する高分子から作られる構造を有し、その構造により上記３次元構造内の変化集団に保持される３次元構造に属する細胞の付着を強化するための材料からなることを特徴とする装置。
【請求項１３】
生体吸収可能な装置の構造は、表面に配置された第１及び第２を有すると共に、第１面から第２面にかけて減少する構造により保持される細胞付着強化材料の集団を有する請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
生体吸収可能な装置の構造は、互いに行き来する空所を有する多孔性のマクロ構造を呈し、その構造を形成する細胞付着強化材料は、上記互いに行き来する空所内に位置すると共に、多孔性のマクロ構造を形成するポリマーから分離して保持される請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、３次元構造内に浮游する高粘性ゲルに溶解する請求項１１−１４のいずれかに記載の装置。
【請求項１６】
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料を高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
組織内の空所の回復を促進するための生体吸収可能な装置は、少なくとも第１及び第２位置を有する内部３次元構造を供給する高分子からなる構造であり、上記３次元構造に属する細胞の付着を強化するための第１細胞付着強化材料が上記第１位置の構造により保持されると共に、第２位置は上記第１細胞付着強化材料より実質的に制約を受けないことを特徴とする生体吸収可能な装置。
【請求項１８】
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、３次元構造内に浮游する高粘性ゲル内に溶解する請求項１７記載の生体吸収可能な装置。
【請求項１９】
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料を高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項１８記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２０】
上記構造体に保持されている上記３次元構造物への上記第２の位置での細胞の付着を強化させる第２の細胞付着強化材料をさらに含み、このとき上記第１の位置には、上記第２の細胞付着強化材料がもたらされない請求項１７−１９のいずれかに記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２１】
上記第１の細胞付着強化材料が骨の再生を促進し、上記第２の細胞付着強化材料が軟骨の再生を促進する請求項２０記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２２】
上記第１の細胞付着強化材料が走化性を有する細胞間物質をヒラルロニン酸の形で含み、また、上記第２の細胞付着強化材料がアルギネートを含む請求項２０又は２１記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２３】
上記第２の細胞付着強化材料によって保持されるフィブロネクチンからなるＲＧＤ付着部分をさらに含む請求項２０−２２のいずれかに記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２４】
上記構造体が多孔質のマクロ構造の形態を有し、この多孔質のマクロ構造が、相互に連通し合った空隙を有し、また、上記第１の細胞付着強化材料及び第２の細胞付着強化材料が、各々多孔質のミクロ構造体を形成し、上記第１の細胞付着強化材料からなるミクロ構造体が上記第１の位置の上記相互に連通し合った空隙に位置されると共に、上記第２の多孔質のミクロ構造体が上記第２の位置の上記相互に連通し合った空隙に位置され、また各ミクロ構造体が、上記多孔質のマクロ構造を形成するポリマーからは離れて保持される請求項２３記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２５】
生体組織内の空隙の治癒を促進する生体吸収可能な装置であって、この装置の内部の３次元構造をもたらすポリマーと、上記３次元構造内に形成され、水性の液体がこの３次元構造を通過するのを阻止するバリアとからなる構造体を有することを特徴とする生体吸収可能な装置。
【請求項２６】
上記バリアが疎水性を有し、また、上記バリアの外側の上記３次元構造の少なくとも一方の面が親水性を有する請求項２５記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２７】
上記ポリマーが疎水性を有し、またこのポリマーが界面活性剤で処理されることにより親水性になる請求項２６記載の生体吸収可能な装置。
【請求項２８】
骨、軟骨、並びに柔組織における構造的空隙の治癒を促進する生体吸収可能な装置であって、多孔質のマクロ構造と、多孔質のミクロ構造とからなり、上記多孔質のマクロ構造が、生体吸収可能なポリマーからなり、多孔質構造をもたらすと共に、治癒されている上記空隙を補佐してその部分の構造的かつ機械的完全性を回復させ、また、上記多孔質のマクロ構造が互いに連通し合った空隙を含み、上記多孔質のミクロ構造が、上記多孔質のマクロ構造への細胞の付着を強化させる物質で形成されると共に上記相互に連通し合った空隙に位置され、また、この多孔質のミクロ構造が、上記多孔質のマクロ構造を形成する生体吸収可能なポリマーから離れて保持され、上記細胞付着強化材料がアルギン酸であることを特徴とする生体吸収可能な装置。
【請求項２９】
上記第１の物質が水溶すると高度の粘性を有するゲルになり、このゲルが上記３次元構造内で懸濁する請求項２８記載の生体吸収可能な装置。
【請求項３０】
液状の細胞培養媒体をさらに含み、上記細胞培養媒体が浮游した細胞を含み、上記細胞培養媒体が、上記第１の細胞付着強化材料に溶解すると高度の粘性を有するゲルになり、このゲルがその中に上記懸濁した細胞を閉じ込める請求項２９記載の生体吸収可能な装置。
【請求項３１】
生体吸収可能なポリマーから作られ、内部的で少なくとも第１及び第２位置を含む３次元構造を有する構造物を設けるステップと、
上記３次元構造への細胞の付着を強化するための第１細胞付着強化材料を設けるステップと、
上記第２位置が上記第１細胞付着強化材料から実質的に自由である間、上記第１細胞付着強化材料で上記第１位置を取り囲むステップと、
からなることを特徴とする方法。
【請求項３２】
上記構造物を設けるステップが、第１位置を設けるサブステップと、該第１位置から分離された第２位置を設けるサブステップと、上記第１位置と上記第２位置とを結合して上記構造物を形成するサブステップとからなり、
上記第１位置を取り囲むステップが、上記結合するステップの前に、上記第１位置を上記第１細胞付着強化材料で取り囲むステップからなる請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
上記構造物が第１及び第２の離間された表面を含み、
上記第１表面が上記第１位置に位置され、上記第２表面が上記第２位置に位置され、
上記取り囲むステップが、上記第１位置を上記第１表面を通して所定量の細胞付着強化材料で取り囲むステップであり、
該細胞付着強化材料が、上記第１位置付近に移送される細胞付着強化材料と等しいか或いは少量である請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
上記３次元構造への細胞の付着を強化するための第２細胞付着強化材料を設けるステップと、
上記第１位置が上記第２細胞付着強化材料から実質的に自由である間、上記第２細胞付着強化材料で上記第２位置を取り囲むステップとをさらに有する請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
上記第１細胞付着強化材料を設けるステップが、上記３次元構造内で懸濁された高粘性ゲルに溶解する第１細胞付着強化材料を設けるステップからなる請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
上記第１細胞付着強化材料が上記第１位置内で取り囲まれた後に、流体状の細胞培養媒体を設けるステップをさらに有し、
上記細胞培養媒体が懸濁された細胞を含み、上記細胞培養媒体が、上記第１位置内で取り囲まれた上記第１細胞付着強化材料を上記高粘性ゲルに溶解させて上記高粘性ゲル内の懸濁された細胞を捕獲する請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
生体吸収可能なポリマーから作られ、内部的な３次元構造を有する構造物を設けるステップと、
上記３次元構造への細胞の付着を強化させるための材料を設けるステップと、
上記３次元構造内で濃度変化する上記細胞付着強化材料で上記構造物を取り囲むステップと、
からなることを特徴とする方法。
【請求項３８】
組織内の空所にて回復組織細胞の成長を促進する機能的に特有の装置であって、生物的に親和性の材料から作られる構造物であって、上記材料が、上記回復組織細胞のこれに並置される組織への接触を制限し、遅延し、或いは妨げる３次元構造を提供する構造物を備えたことを特徴とする装置。
【請求項３９】
上記３次元構造が上記構造物内に積層される請求項３８記載の装置。
【請求項４０】
上記構造物が、隔壁によって部分的に或いは完全に密閉される少なくとも一つの表面を含む請求項３８記載の装置。
【請求項４１】
上記構造物が、メッシュによって覆われた少なくとも一つの表面を含む請求項３８記載の装置。
【請求項４２】
上記構造物の少なくとも第１部分が、非アニオン、カチオン、両性及び非陰イオン系界面活性剤からなるグループから選択された生理学的に許容できる界面活性剤を含む請求項３８−４１のいずれかに記載の装置。
【請求項４３】
上記界面活性剤が、界面活性剤を含まない構造物の第２部分への流体の浸透を促進するのに十分な多量の界面活性剤を遊離させるため、流体を上記構造物に引き込むのに十分な量を有する請求項４２記載の装置。
【請求項４４】
上記構造物の第１部分が上記構造物の第２部分に近接され、該構造物の第２部分が呼吸可能な疎水性のバリヤを生成するため界面活性剤に晒されない請求項４２記載の装置。
【請求項４５】
上記呼吸可能な疎水性のバリヤが、サイズが減小する疎水性のバリヤである請求項４４記載の装置。
【請求項４６】
少なくとも上記構造物の第１部分が、移植中の一時的な可撓性を付与する液体抽出可塑剤を含む請求項３８−４５のいずれかに記載の装置。
【請求項４７】
上記可塑剤が上記構造物に含まれ、その量が、全体の上記構造物の重量に対し５０％を越えない請求項４６記載の装置。
【請求項４８】
上記構造物が、上記可塑剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項４６記載の装置。
【請求項４９】
組織内の空所の回復を促進するための機能的に特有な装置であって、生物学的に適した材料から作られる構造物であって、上記材料が、多数の伸長チャンバからなる内部的な３次元構造を提供し、それぞれの上記伸長チャンバが直径と長さとを有し、上記チャンバの上記長さが上記直径の２倍より小さくない構造物を備えたことを特徴とする装置。
【請求項５０】
上記構造物が厚さを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全厚さを形成する請求項４９記載の装置。
【請求項５１】
上記構造物が長さと幅とを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全長と全幅とを形成する請求項４９記載の装置。
【請求項５２】
上記伸長チャンバが上記構造物内に積層される請求項５１記載の装置。
【請求項５３】
上記伸長チャンバが上記構造物内に無作為に配置される請求項４９記載の装置。
【請求項５４】
伸長されず且つ上記伸長チャンバに混合される付加チャンバがさらに組み合わされた請求項５３記載の装置。
【請求項５５】
上記構造物が、隔壁によって部分的に或いは完全に隔てられた少なくとも一つの表面を含む請求項４９記載の装置。
【請求項５６】
上記構造物が、メッシュによって覆われた少なくとも一つの表面を含む請求項４９記載の装置。
【請求項５７】
上記構造物の少なくとも一部が、非アニオン、カチオン、両性及びノニオン系界面活性剤からなるグループから選択された生理学的に許容できる界面活性剤を含む請求項４９−５６のいずれかに記載の装置。
【請求項５８】
上記界面活性剤がトリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸エステルである請求項５７記載の装置。
【請求項５９】
上記界面活性剤が、界面活性剤を含まない構造物の一部への流体の浸透を促進するのに十分な多量の界面活性剤を遊離させるため、流体を上記構造物に引き込むのに十分な量を有する請求項５７又は５８記載の装置。
【請求項６０】
少なくとも上記構造物の第１部分が、移植中の一時的な可撓性を付与する液体抽出可塑剤を有する請求項４９−５９のいずれかに記載の装置。
【請求項６１】
上記可塑剤が上記構造物に含まれ、その量が、全体の上記構造物の重量に対し５０％を越えない請求項６０記載の装置。
【請求項６２】
上記可塑剤がトリエチルシトラートである請求項６０又は６１記載の装置。
【請求項６３】
上記構造物が、上記可塑剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項６０−６２のいずれかに記載の装置。
【請求項６４】
少なくとも上記構造物の第１部分が生物学的活性剤を含む請求項４９−６３のいずれかに記載の装置。
【請求項６５】
上記構造物が、上記生物学的活性剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項６４記載の装置。
【請求項６６】
上記生物学的活性剤が、細胞固体群、生理学的に許容できる薬剤、生物学的遺伝子、プロテイン、ホルモン及び抗原並びにこれらの混合からなるグループから選択される請求項６４記載の装置。
【請求項６７】
上記生物学的適合性の材料が、生体内侵食可能な材料、生体吸収可能な材料、生体内侵食可能なポリマー材料及び生体吸収可能なポリマー材料からなるグループから選択された材料である請求項４９−６６のいずれかに記載の装置。
【請求項６８】
上記生物学的適合性の材料が、重合されたα−ヒドロキシ酸である請求項４９−６７のいずれかに記載の装置。
【請求項６９】
上記重合されたα−ヒドロキシ酸が、ＤＤ−ポリ乳酸又はＬＬ−ポリ乳酸である請求項６８記載の装置。
【請求項７０】
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと連絡する請求項４９−６８のいずれかに記載の装置。
【請求項７１】
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと交差する請求項４９−７０のいずれかに記載の装置。
【請求項７２】
第１及び第２部分と、
該第１部分及び第２部分に係合される生理学的に許容できる界面活性剤との組み合わせからなり、
上記第１部分及び第２部分が初期において上記界面活性剤から自由であり、流体が最終的に上記第１部分に引き込まれ、流体が最終的に上記第２部分に引き込まれるとき、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを除外するのに有効であり、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを許容するのに有効であることを特徴とする生体吸収可能な装置。
【請求項７３】
上記流体が漿液からなる請求項７２記載の装置。
【請求項７４】
体液を有する身体内への移植のための生体吸収可能な装置であって、生物学的適合性の材料から作られる構造物と、該構造物に含まれる流体抽出可能な可塑剤との組み合わせからなり、
上記可塑剤が、上記構造物が移植中において初期に可撓性になることを許容し、上記可塑剤が、上記構造物が可撓性を減少される移植後において上記体液により上記構造物から抽出可能となることを特徴とする生体吸収可能な装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般には細胞の移送及び培養に係る。特に、本発明はその一つの態様において、異なる組織構造パターンを有する少なくとも第１及び第２の並置された組織を再生するための解剖学上の特殊な装置を採用している。この装置は、上記第１組織の組織構造パターンに近い内部三次元構造を有する第１領域と、上記第２組織の組織構造パターンに近い内部三次元構造を有する第２領域とを具備している。さらに、本発明は、組織再生に関係する機能を有するような細胞のトラッピング（trapping)及び成長制御のためのドメイン（domain）にも関する。特に、透過性を有する生体吸収可能な(bioresorbable)ポリマーアッセンブリは、組織細胞によって上記装置を完全浸透・貫通・透過（penetration）するのを防止するか制限するか遅延させる一方、上記アッセンブリの組織統合(integration)を起こすことができるように構成されている。このようなアッセンブリは、(1)ユニットの外部で失われた組織のスペースメンテナンス及びその再生に用いることができると共に、(2)上記ユニット内で組織形成細胞の成長をコントロールする場合にも用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
人間の体内で医学的に骨や関節を治療・回復することは非常に難しい。その理由は１つは、材料の問題があるからである。各骨はスポンジのような密度の小さい内部と、これを囲む硬くて緻密な（密度の大きい）外部とからなっている。腕や足の長い骨、腿骨又は大腿骨は骨髄を含む内部を有している。物質としての骨は、主にカルシウム、リン及びコラーゲンとして知られている結合組織とから構成されている。
【０００３】
骨と骨は幾つかの異なるタイプの関節によりつながれている。関節の動きは、骨の端部を覆うスムースなヒアリン軟骨によって、また関節を裏側から補強すると共に潤滑する滑液膜によって強化（補強）される。例えば、股関節（臀部）の断面を考えてほしい。大腿骨の頂部（頭部）はヒアリン軟骨によって覆われている。この軟骨の近くには関節キャビティがある。関節キャビティの上には、腸骨に付設された寛骨臼のヒアリン軟骨がある。腸骨は臀部骨の拡張上位部分である。  外傷や関節炎等の病気によって引起こされる軟骨損傷は、肉体的変形及び機能喪失の主な原因となる。今日の医学では、軟骨を失った場合の主な治療法は、補綴材料による置換である。例えば、美容整形上の治療の場合にはシリコンが用いられ、関節を再整列させる場合には合金が用いられる。補綴術を用いる場合、通常、下部の組織や骨がかなり失われてしまい、元の軟骨によって可能であった機能は、完全には回復しない。また、補綴材は異物であるので、組織内で炎症を起こすこともある。さらに、永久的に異物が体内に存在することにより、長期的にみれば、感染・腐食及び不安定という問題も生じ得る。
【０００４】
真に、適合性（親和性・融和性）を有すると共に十分な機能性を有する補綴材が存在しないため、火傷や外傷によって鼻や耳を失った人はさらなる手術を受けなければならない。例えば、一本の下部肋骨から１つの軟骨を切分け（切取り）、必要な輪郭・形状に近づけ、この軟骨を上記鼻または耳がなくなった部位の皮膚の凹部（ポケット）に挿入する（埋込む）という手術を受けなければならない。  過去にあっては、骨の代替品として、本当の滅菌骨片・骨粉又は骨細胞を含有させた多孔質の外科手術用（矯正用・治療用）スチール材が用いられ、これが移植されていた。ほとんどの場合、損傷に対する治療は、外科的に行われていた。軟骨が退化・変性・変質してしまうことにより苦しむ患者には、鎮痛剤や抗炎症薬が与えられるだけであった。
【０００５】
最近まで、移植や自家組織の（自家移植した）あるいは同系異種の軟骨から新たな軟骨を成長させようとする試みはほとんど失敗に終わっていた。ここで、軟骨を通って股関節内の骨に延びる損傷の例を考えてみよう。関節キャビティに平行に延びる底辺を有する三角形状の損傷を頭の中にイメージしてほしい。この三角形損傷は大腿部の頭部のヒアリン軟骨を完全に貫いて延び、また、損傷の頂点は大腿部の頭部から2.54ｃｍの所に位置するとする。現時点（この点）で、支持栄養素、成長（発育）因子及びモルフォゲン（形態形成剤）と共に、軟骨細胞及び骨細胞を含み且つ移送するためのミクロ構造とマクロ構造とから成る移植構造を適切に挿入する必要がある。これは、上記細胞等を患者の組織欠陥部に移植をした後に、上記細胞が生き続け、将来適度（適切）に分化することを保証するためである。現時点において骨細胞と共に移植されると軟骨細胞（コンドロサイト(chondrocytes)と呼ばれる）は、骨細胞に変性することがある。なぜなら、ヒアリン軟骨は無血管組織であり、血液等の高酸素引張（圧力）源との密接な接触から保護されなければならないからである。これとは対照的に、骨細胞は高酸素濃度及び血液を必要とする。
【０００６】
最近では、関節損傷・障害の治療について２つの異なるアプローチ（手法）が開発・研究されている。その１つは例えば特許文献１（米国特許第5,041,138号）に開示されており、構造体の生体吸収不可能なポリマーファイバを化学走性を示す細胞間物質・基質(chemotactic ground substance)でコーティングするものである。分離したミクロ構造は全く用いない。もう１つのアプローチは例えば特許文献２（米国特許第5,133,755号）に開示されており、化学走性を示す細胞間物質を、マクロ構造のボイドに位置され、マクロ構造を形成する生分解性ポリマーに保有されこれから分離されたミクロ構造として用いる。従って、生体吸収可能なポリマー構造に対するこれら化学走性を示す細胞間物質の最終的な空間的位置関係は、特許文献１（米国特許第5,041,138号）のものと特許文献２（米国特許第5,133,755号）のものとでは大きく異なる。
【０００７】
上記２つのアプローチの基本的な相違点により、３つの異なるデザイン的（設計的）及び工業的な結果が生ずる。第１に、生体吸収可能なポリマー構造と化学走性を示す細胞間物質との関係が、上記２つのアプローチでは異なる。第２に、装置の構造（組成）材料に対応する装置により保有される生物学的変更因子（modifier）の位置が異なる。第３に、柔細胞（実質組織細胞）の当初の位置が異なる。
【０００８】
上記２つのアプローチ共に、生体吸収可能なポリマー構造を採用し、また、化学的な走性を示す細胞間物質を用いている。しかしながら、上記２つのアプローチの間には以下の様な３つの相違点がある。
【０００９】
I．化学走性を示す細胞間物質と生体吸収可能なポリマー構造との関係
ポリマーファイバを化学走性を示す細胞間物質でコーティングすることによる設計的及び工学的結果は、双方の材料が融合し、構造的及び空間的視点からみると１つのユニットを形成することである。ポリマー構造のファイバ同士間のスペースには、細胞培養物質が加えられるまで、いかなる材料も存在しない。
【００１０】
これとは対照的に、ミクロ構造を用いるアプローチでは、化学走性を示す細胞間物質だけではなく、その他の材料（生体吸収可能なポリマーマクロ構造から分離され別個のものになっているもの）も用いる。ミクロ構造はマクロ構造のボイドスペース内に存在し、稀にマクロ構造と並置されるだけである。また、ミクロ構造を用いるアプローチは、マクロ構造ポリマーから空間的に分離している化学走性を示す細胞間物質と多糖を用い、同定できるミクロ構造（マクロ構造ポリマーから分離されて別個になっているもの）を形成する。
【００１１】
他の生物学的活性剤を保有することができる分離され別個のミクロ構造を有することによる設計的（デザイン的）及び工学的利点は、関節軟骨の医学的治療において見出すことができる。フィブロネクチンのＲＧＤ付着（吸着）部分はコンドロサイト（軟骨細胞）細胞を損傷部に付着させるための望ましい物質である。しかしながら、フィブロネクチンのＲＧＤ付着部分はそれだけでは、ミクロ構造を用いたアプローチにおいてミクロ構造のベロアを形成することができない。代わりに、ＲＧＤはマクロ構造の隙間に投入される前にミクロ構造材料とブレンドされ、最終的にミクロ構造ベロアに保有される。
【００１２】
II．装置の構成材料に対する、装置により保有される生物学的変更因子の位置
ポリマー構造のみを化学走性を示す細胞間物質でコーティングするということは、必然的に、化学走性を示す細胞間物質の位置のみが生体吸収可能なポリマー構造ファイバ上に見つけられることを意味する。ミクロ構造を用いるアプローチはミクロ構造を用いて生物学的変更因子（例えば、成長因子、モルフォゲン、薬剤その他）を保有させる。コーティングを利用するアプローチは、生分解性ポリマー構造により生物学的変更因子を保有できるにすぎない。
【００１３】
III．柔細胞（実質組織細胞）の当初位置
コーティングを利用するアプローチでは化学走性を示す細胞間物質を構造ポリマーの表面に付着し、装置のボイド（空所）部分にはミクロ構造が存在しないので、コーティングを利用するアプローチでは、一且装置が細胞培養媒体で完全に飽和状態になるとポリマー構造のファイバ同士間のスペース内で細胞外マトリックス材料のネットワーク（特にミクロ構造）を構築する可能性が排除される。コーティングを利用するアプローチは、ポリマーの表面の化学走性を示す細胞間物質の性質により、培養媒体を介して導入された全ての細胞が構造ポリマーの表面にただちに引付けられ、そこに付着するということを予め決めてしまう。
【００１４】
ポリマー構造の表面にのみ化学走性を示す細胞間物質が存在するようにした結果、コーティングされた装置によって収容することができる細胞の数に関して厳しい制限が課せられてしまう。細胞の容量についてのこのような制限は以下の２つの制限要因によって強制される。
（１）装置内に組込むことができる化学走性を示す細胞間物質の量が厳しく制限されていること。
（２）細胞付着用に利用可能な表面積が、構造ポリマーによって提供される表面積により制限されていること。
【００１５】
コーティングを利用するアプローチとは対照的に、装置のボイドスペースに化学走性を示す細胞間物質を設けるという上記ミクロ構造を利用したアプローチでは、装置の全ボイド部分を、その化学走性を示す細胞間物質のミクロ構造を収容するために用いることができる。
【００１６】
制御された成長及び誘導された組織再生のための生物学的細胞トラップ（trap）に関するものについては、最近では、歯周囲の欠陥の回復・再生に関する生物学的メカニズムについての知識は増加しており、その結果、誘導された組織再生（Guided Tissue Regeneration）として知られている治療法が開発された。このコンセプト・考え方は、治療中の歯周囲骨欠陥のためのスペースメンテナンスの理論に基づいている。柔らかい組織は欠陥部から取除かれ、周囲の柔らかい組織と、上歯茎の骨の歯周囲欠陥部（ボイド）との間にバリア部材が設けられる。このバリア部材により、柔らかい組織が欠陥部（ボイド）に戻ることが防止されると共に、ゆっくり成長する骨に対しては、上記ボイドを埋めて歯への付着を再び確固たるものにするのに十分な時間を与えることができる。これらバリア部材は次の２つの大きなグループに分けることができる。それらは、
（１）生体吸収可能な／生体腐食（侵食）可能なグループと、
（２）生体吸収不可能な／生体腐食（侵食）不可能なグループ、
である。生体吸収不可能なバリア部材（ポリテトラフルオロエチレン、チタンその他）は第２の手術によって取除かれなければならず、つまり、新たな外科的外傷を負うことになり、また副行循環の妥協により、新たに再生された骨に対してダメージを与えるリスクがある。生体吸収可能なバリア部材は、次の２つの欠点のいずれかを有する。即ち、生体吸収可能なバリア部材は固体であるか（この場合、隙間の（間質性の）流体の交換を阻止する）、あるいは、透過性を有する（この場合、柔らかい組織は素早く装置を通り抜けてしまう）。従って、組織透過を制限又は防止すると共に、隙間の流体の自由な交換を可能にすることができる新しい手段（装置）が望まれていた。
【００１７】
特許文献３（米国特許第4,181,983号）及び特許文献４（同4,186,444号）には多孔質の生体吸収可能なポリマー装置が開示されている。これら装置は組織欠陥を治療するためのものであり、海綿骨質に似た構造を有するように作られた生体吸収ポリマーから成り、柔らかい及び硬い組織が装置を素早く且つ完全に通過できるようにしたものである。特許文献５（米国特許第3,902,497号）の内容は特許文献３（米国特許第4,181,983号）及び特許文献４（第4,186,444号）の内容とほぼ一致しており、これもまた、柔らかい組織が短時間で完全に通過できるようにしたものである。
【００１８】
特許文献６（米国特許第4,442,655号）は、水溶液に形成される繊維素マトリックスを教示している。この繊維素マトリックスは一旦哺乳類動物の組織に設けられると、崩壊し、柔らかい組織の侵入に対してバリアの作用を発揮しない。
【００１９】
特許文献７（米国特許第4,563,489号）、特許文献８（同4,596,574号）及び特許文献９（同4,609,551号）は特許文献３（米国特許第4,181,983号）及び特許文献４（同4,186,444号）の内容とは異なるが、同じ目的を達成しようとするものである。即ち、組織欠陥を治療・回復させ、連続的でとぎれのない回復・治癒を実現しようとするものである。これは特許文献１（米国特許第5,041,138号）の目的と同じである。上記米国特許では、装置は、分岐する生体吸収可能な縫合糸（suture)からなる。
【００２０】
【特許文献１】米国特許５，０４１，１３８号明細書
【特許文献２】米国特許５，１３３，７５５号明細書
【特許文献３】米国特許４，１８１，９８３号明細書
【特許文献４】米国特許４，１８６，４４４号明細書
【特許文献５】米国特許３，９０２，４９７号明細書
【特許文献６】米国特許４，４４２，６５５号明細書
【特許文献７】米国特許４，５６３，４８９号明細書
【特許文献８】米国特許４，５９６，５７４号明細書
【特許文献９】米国特許４，６０９，５５１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかしながら、上記装置のいずれも、細胞トラップ又はバリアとして作用するようには作られていない。上記装置は全て、装置から逸出して欠陥ボイドに侵入する組織が、速く内成長することを促進するものである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
請求項１に係る発明は、
接触面で軟骨下海綿骨質と接触する軟骨組織を再生すると共に、その軟骨下海綿骨質と滑液との間に位置する生体吸収可能なポリマー装置であって、
上記滑液と行き来する時に接触面に平行な方位を有し、互いに行き来する空スペースのネットワークを有する接面ゾーンと、
その接面ゾーンと接触面との間に位置され、上記その接面ゾーンと接触面との間にのびて行き来を与える空スペースを有する放射状ゾーンと、
で構成されることを特徴とする装置である。
【００２３】
請求項２に係る発明は、
生体吸収可能な装置における接面ゾーンは、上記接触面に対して平行に延びる通路を有すると共に、それぞれ平行に走る多数のポリマーストランドによって形成されており、
上記通路は接触面に対して平行かつ上記多数のポリマーストランドに対して略垂直にのびる少数のポリマーストランドによって分離されている請求項１記載の装置である。
【００２４】
請求項３に係る発明は、
生体吸収可能な装置における放射状ゾーンは、上記接触面に対して垂直に配列された生体吸収可能なポリマーの薄いシートを有する請求項２記載の装置である。
【００２５】
請求項４に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、多孔性のミクロ構造が、上記３次元構造に属する細胞の付着を強化するための材料から形成されると共に、少なくとも上記接面ゾーンと放射状ゾーンのいずれか一方の空スペースに位置されており、かつ空スペースと定義する生体吸収可能なポリマーから分離して保持される請求項１−３のいずれかに記載の装置である。
【００２６】
請求項５に係る発明は、
生体吸収可能な装置における細胞付着強化材料は、アルギネートである請求項３記載の装置である。
【００２７】
請求項６に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、フィブロネクチンのＲＧＤ付着部分が、空きスペース内で細胞付着強化材料により保持される請求項５記載の装置である。
【００２８】
請求項７に係る発明は、
生体吸収可能な装置における細胞付着強化材料は、上記ゾーン内の変化集団細胞内に存在する請求項４記載の装置である。
【００２９】
請求項８に係る発明は、
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、上記３次元構造内に浮游する高粘性のゲルに溶解する請求項４記載の装置である。
【００３０】
請求項９に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料をその高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項８記載の装置である。
【００３１】
請求項１０に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、上記接面ゾーン及び放射状ゾーンと軟骨下の海綿骨質からの側枝循環との親密な接触から保護するための手段である請求項１−９のいずれかに記載の装置である。
【００３２】
請求項１１に係る発明は、
生体吸収可能な装置における保護手段は、放射状ゾーンとの接触面に界面活性バリアを備えた請求項１０記載の装置である。
【００３３】
請求項１２に係る発明は、
組織内の空所の回復を促進するための生体吸収可能な装置は、内部３次元構造を供給する高分子から作られる構造を有し、その構造により上記３次元構造内の変化集団に保持される３次元構造に属する細胞の付着を強化するための材料からなることを特徴とする装置である。
【００３４】
請求項１３に係る発明は、
生体吸収可能な装置の構造は、表面に配置された第１及び第２を有すると共に、第１面から第２面にかけて減少する構造により保持される細胞付着強化材料の集団を有する請求項１２記載の装置である。
【００３５】
請求項１４に係る発明は、
生体吸収可能な装置の構造は、互いに行き来する空所を有する多孔性のマクロ構造を呈し、その構造を形成する細胞付着強化材料は、上記互いに行き来する空所内に位置すると共に、多孔性のマクロ構造を形成するポリマーから分離して保持される請求項１３記載の装置である。
【００３６】
請求項１５に係る発明は、
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、３次元構造内に浮游する高粘性ゲルに溶解する請求項１１−１４のいずれかに記載の装置である。
【００３７】
請求項１６に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料を高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項１５記載の装置である。
【００３８】
請求項１７に係る発明は、
組織内の空所の回復を促進するための生体吸収可能な装置は、少なくとも第１及び第２位置を有する内部３次元構造を供給する高分子からなる構造であり、上記３次元構造に属する細胞の付着を強化するための第１細胞付着強化材料が上記第１位置の構造により保持されると共に、第２位置は上記第１細胞付着強化材料より実質的に制約を受けないことを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【００３９】
請求項１８に係る発明は、
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、３次元構造内に浮游する高粘性ゲル内に溶解する請求項１７記載の生体吸収可能な装置である。
【００４０】
請求項１９に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料を高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項１８記載の生体吸収可能な装置である。
【００４１】
請求項２０に係る発明は、
上記構造体に保持されている上記３次元構造物への上記第２の位置での細胞の付着を強化させる第２の細胞付着強化材料をさらに含み、このとき上記第１の位置には、上記第２の細胞付着強化材料がもたらされない請求項１７−１９のいずれかに記載の生体吸収可能な装置である。
【００４２】
請求項２１に係る発明は、
上記第１の細胞付着強化材料が骨の再生を促進し、上記第２の細胞付着強化材料が軟骨の再生を促進する請求項２０記載の生体吸収可能な装置である。
【００４３】
請求項２２に係る発明は、
上記第１の細胞付着強化材料が走化性を有する細胞間物質をヒラルロニン酸の形で含み、また、上記第２の細胞付着強化材料がアルギネートを含む請求項２０又は２１記載の生体吸収可能な装置である。
【００４４】
請求項２３に係る発明は、
上記第２の細胞付着強化材料によって保持されるフィブロネクチンからなるＲＧＤ付着部分をさらに含む請求項２０−２２のいずれかに記載の生体吸収可能な装置である。
【００４５】
請求項２４に係る発明は、
上記構造体が多孔質のマクロ構造の形態を有し、この多孔質のマクロ構造が、相互に連通し合った空隙を有し、また、上記第１の細胞付着強化材料及び第２の細胞付着強化材料が、各々多孔質のミクロ構造体を形成し、上記第１の細胞付着強化材料からなるミクロ構造体が上記第１の位置の上記相互に連通し合った空隙に位置されると共に、上記第２の多孔質のミクロ構造体が上記第２の位置の上記相互に連通し合った空隙に位置され、また各ミクロ構造体が、上記多孔質のマクロ構造を形成するポリマーからは離れて保持される請求項２３記載の生体吸収可能な装置である。
【００４６】
請求項２５に係る発明は、
生体組織内の空隙の治癒を促進する生体吸収可能な装置であって、この装置の内部の３次元構造をもたらすポリマーと、上記３次元構造内に形成され、水性の液体がこの３次元構造を通過するのを阻止するバリアとからなる構造体を有することを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【００４７】
請求項２６に係る発明は、
上記バリアが疎水性を有し、また、上記バリアの外側の上記３次元構造の少なくとも一方の面が親水性を有する請求項２５記載の生体吸収可能な装置である。
【００４８】
請求項２７に係る発明は、
上記ポリマーが疎水性を有し、またこのポリマーが界面活性剤で処理されることにより親水性になる請求項２６記載の生体吸収可能な装置である。
【００４９】
請求項２８に係る発明は、
骨、軟骨、並びに柔組織における構造的空隙の治癒を促進する生体吸収可能な装置であって、多孔質のマクロ構造と、多孔質のミクロ構造とからなり、上記多孔質のマクロ構造が、生体吸収可能なポリマーからなり、多孔質構造をもたらすと共に、治癒されている上記空隙を補佐してその部分の構造的かつ機械的完全性を回復させ、また、上記多孔質のマクロ構造が互いに連通し合った空隙を含み、上記多孔質のミクロ構造が、上記多孔質のマクロ構造への細胞の付着を強化させる物質で形成されると共に上記相互に連通し合った空隙に位置され、また、この多孔質のミクロ構造が、上記多孔質のマクロ構造を形成する生体吸収可能なポリマーから離れて保持され、上記細胞付着強化材料がアルギン酸であることを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【００５０】
請求項２９に係る発明は、
上記第１の物質が水溶すると高度の粘性を有するゲルになり、このゲルが上記３次元構造内で懸濁する請求項２８記載の生体吸収可能な装置である。
【００５１】
請求項３０に係る発明は、
液状の細胞培養媒体をさらに含み、上記細胞培養媒体が浮游した細胞を含み、上記細胞培養媒体が、上記第１の細胞付着強化材料に溶解すると高度の粘性を有するゲルになり、このゲルがその中に上記懸濁した細胞を閉じ込める請求項２９記載の生体吸収可能な装置である。
【００５２】
請求項３１に係る発明は、
生体吸収可能なポリマーから作られ、内部的で少なくとも第１及び第２位置を含む３次元構造を有する構造物を設けるステップと、
上記３次元構造への細胞の付着を強化するための第１細胞付着強化材料を設けるステップと、
上記第２位置が上記第１細胞付着強化材料から実質的に自由である間、上記第１細胞付着強化材料で上記第１位置を取り囲むステップと、
からなることを特徴とする方法である。
【００５３】
請求項３２に係る発明は、
上記構造物を設けるステップが、第１位置を設けるサブステップと、該第１位置から分離された第２位置を設けるサブステップと、上記第１位置と上記第２位置とを結合して上記構造物を形成するサブステップとからなり、
上記第１位置を取り囲むステップが、上記結合するステップの前に、上記第１位置を上記第１細胞付着強化材料で取り囲むステップからなる請求項３１記載の方法である。
【００５４】
請求項３３に係る発明は、
上記構造物が第１及び第２の離間された表面を含み、
上記第１表面が上記第１位置に位置され、上記第２表面が上記第２位置に位置され、
上記取り囲むステップが、上記第１位置を上記第１表面を通して所定量の細胞付着強化材料で取り囲むステップであり、
該細胞付着強化材料が、上記第１位置付近に移送される細胞付着強化材料と等しいか或いは少量である請求項３１記載の方法である。
【００５５】
請求項３４に係る発明は、
上記３次元構造への細胞の付着を強化するための第２細胞付着強化材料を設けるステップと、
上記第１位置が上記第２細胞付着強化材料から実質的に自由である間、上記第２細胞付着強化材料で上記第２位置を取り囲むステップとをさらに有する請求項３１記載の方法である。
【００５６】
請求項３５に係る発明は、
上記第１細胞付着強化材料を設けるステップが、上記３次元構造内で懸濁された高粘性ゲルに溶解する第１細胞付着強化材料を設けるステップからなる請求項３１記載の方法である。
【００５７】
請求項３６に係る発明は、
上記第１細胞付着強化材料が上記第１位置内で取り囲まれた後に、流体状の細胞培養媒体を設けるステップをさらに有し、
上記細胞培養媒体が懸濁された細胞を含み、上記細胞培養媒体が、上記第１位置内で取り囲まれた上記第１細胞付着強化材料を上記高粘性ゲルに溶解させて上記高粘性ゲル内の懸濁された細胞を捕獲する請求項３５記載の方法である。
【００５８】
請求項３７に係る発明は、
生体吸収可能なポリマーから作られ、内部的な３次元構造を有する構造物を設けるステップと、
上記３次元構造への細胞の付着を強化させるための材料を設けるステップと、
上記３次元構造内で濃度変化する上記細胞付着強化材料で上記構造物を取り囲むステップと、
からなることを特徴とする方法である。
【００５９】
請求項３８に係る発明は、
組織内の空所にて回復組織細胞の成長を促進する機能的に特有の装置であって、生物的に親和性の材料から作られる構造物であって、上記材料が、上記回復組織細胞のこれに並置される組織への接触を制限し、遅延し、或いは妨げる３次元構造を提供する構造物を備えたことを特徴とする装置である。
【００６０】
請求項３９に係る発明は、
上記３次元構造が上記構造物内に積層される請求項３８記載の装置である。
【００６１】
請求項４０に係る発明は、
上記構造物が、隔壁によって部分的に或いは完全に密閉される少なくとも一つの表面を含む請求項３８記載の装置である。
【００６２】
請求項４１に係る発明は、
上記構造物が、メッシュによって覆われた少なくとも一つの表面を含む請求項３８記載の装置である。
【００６３】
請求項４２に係る発明は、
上記構造物の少なくとも第１部分が、非アニオン、カチオン、両性及び非陰イオン系界面活性剤からなるグループから選択された生理学的に許容できる界面活性剤を含む請求項３８−４１のいずれかに記載の装置である。
【００６４】
請求項４３に係る発明は、
上記界面活性剤が、界面活性剤を含まない構造物の第２部分への流体の浸透を促進するのに十分な多量の界面活性剤を遊離させるため、流体を上記構造物に引き込むのに十分な量を有する請求項４２記載の装置である。
【００６５】
請求項４４に係る発明は、
上記構造物の第１部分が上記構造物の第２部分に近接され、該構造物の第２部分が呼吸可能な疎水性のバリヤを生成するため界面活性剤に晒されない請求項４２記載の装置である。
【００６６】
請求項４５に係る発明は、
上記呼吸可能な疎水性のバリヤが、サイズが減小する疎水性のバリヤである請求項４４記載の装置である。
【００６７】
請求項４６に係る発明は、
少なくとも上記構造物の第１部分が、移植中の一時的な可撓性を付与する液体抽出可塑剤を含む請求項３８−４５のいずれかに記載の装置である。
【００６８】
請求項４７に係る発明は、
上記可塑剤が上記構造物に含まれ、その量が、全体の上記構造物の重量に対し５０％を越えない請求項４６記載の装置である。
【００６９】
請求項４８に係る発明は、
上記構造物が、上記可塑剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項４６記載の装置である。
【００７０】
請求項４９に係る発明は、
組織内の空所の回復を促進するための機能的に特有な装置であって、生物学的に適した材料から作られる構造物であって、上記材料が、多数の伸長チャンバからなる内部的な３次元構造を提供し、それぞれの上記伸長チャンバが直径と長さとを有し、上記チャンバの上記長さが上記直径の２倍より小さくない構造物を備えたことを特徴とする装置である。
【００７１】
請求項５０に係る発明は、
上記構造物が厚さを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全厚さを形成する請求項４９記載の装置である。
【００７２】
請求項５１に係る発明は、
上記構造物が長さと幅とを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全長と全幅とを形成する請求項４９記載の装置である。
【００７３】
請求項５２に係る発明は、
上記伸長チャンバが上記構造物内に積層される請求項５１記載の装置である。
【００７４】
請求項５３に係る発明は、
上記伸長チャンバが上記構造物内に無作為に配置される請求項４９記載の装置である。
【００７５】
請求項５４に係る発明は、
伸長されず且つ上記伸長チャンバに混合される付加チャンバがさらに組み合わされた請求項５３記載の装置である。
【００７６】
請求項５５に係る発明は、
上記構造物が、隔壁によって部分的に或いは完全に隔てられた少なくとも一つの表面を含む請求項４９記載の装置である。
【００７７】
請求項５６に係る発明は、
上記構造物が、メッシュによって覆われた少なくとも一つの表面を含む請求項４９記載の装置である。
【００７８】
請求項５７に係る発明は、
上記構造物の少なくとも一部が、非アニオン、カチオン、両性及びノニオン系界面活性剤からなるグループから選択された生理学的に許容できる界面活性剤を含む請求項４９−５６のいずれかに記載の装置である。
【００７９】
請求項５８に係る発明は、
上記界面活性剤がトリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸エステルである請求項５７記載の装置である。
【００８０】
請求項５９に係る発明は、
上記界面活性剤が、界面活性剤を含まない構造物の一部への流体の浸透を促進するのに十分な多量の界面活性剤を遊離させるため、流体を上記構造物に引き込むのに十分な量を有する請求項５７又は５８記載の装置である。
【００８１】
請求項６０に係る発明は、
少なくとも上記構造物の第１部分が、移植中の一時的な可撓性を付与する液体抽出可塑剤を有する請求項４９−５９のいずれかに記載の装置である。
【００８２】
請求項６１に係る発明は、
上記可塑剤が上記構造物に含まれ、その量が、全体の上記構造物の重量に対し５０％を越えない請求項６０記載の装置である。
【００８３】
請求項６２に係る発明は、
上記可塑剤がトリエチルシトラートである請求項６０又は６１記載の装置である。
【００８４】
請求項６３に係る発明は、
上記構造物が、上記可塑剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項６０−６２のいずれかに記載の装置である。
【００８５】
請求項６４に係る発明は、
少なくとも上記構造物の第１部分が生物学的活性剤を含む請求項４９−６３のいずれかに記載の装置である。
【００８６】
請求項６５に係る発明は、
上記構造物が、上記生物学的活性剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項６４記載の装置である。
【００８７】
請求項６６に係る発明は、
上記生物学的活性剤が、細胞固体群、生理学的に許容できる薬剤、生物学的遺伝子、プロテイン、ホルモン及び抗原並びにこれらの混合からなるグループから選択される請求項６４記載の装置である。
【００８８】
請求項６７に係る発明は、
上記生物学的適合性の材料が、生体内侵食可能な材料、生体吸収可能な材料、生体内侵食可能なポリマー材料及び生体吸収可能なポリマー材料からなるグループから選択された材料である請求項４９−６６のいずれかに記載の装置である。
【００８９】
請求項６８に係る発明は、
上記生物学的適合性の材料が、重合されたα−ヒドロキシ酸である請求項４９−６７のいずれかに記載の装置である。
【００９０】
請求項６９に係る発明は、
上記重合されたα−ヒドロキシ酸が、ＤＤ−ポリ乳酸又はＬＬ−ポリ乳酸である請求項６８記載の装置である。
【００９１】
請求項７０に係る発明は、
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと連絡する請求項４９−６８のいずれかに記載の装置である。
【００９２】
請求項７１に係る発明は、
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと交差する請求項４９−７０のいずれかに記載の装置である。
【００９３】
請求項７２に係る発明は、
第１及び第２部分と、
該第１部分及び第２部分に係合される生理学的に許容できる界面活性剤との組み合わせからなり、
上記第１部分及び第２部分が初期において上記界面活性剤から自由であり、流体が最終的に上記第１部分に引き込まれ、流体が最終的に上記第２部分に引き込まれるとき、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを除外するのに有効であり、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを許容するのに有効であることを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【００９４】
請求項７３に係る発明は、
上記流体が漿液からなる請求項７２記載の装置である。
【００９５】
請求項７４に係る発明は、
体液を有する身体内への移植のための生体吸収可能な装置であって、生物学的適合性の材料から作られる構造物と、該構造物に含まれる流体抽出可能な可塑剤との組み合わせからなり、
上記可塑剤が、上記構造物が移植中において初期に可撓性になることを許容し、上記可塑剤が、上記構造物が可撓性を減少される移植後において上記体液により上記構造物から抽出可能となることを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【発明の効果】
【００９６】
本発明によれば、ユニットの外部で失われた組織のスペースメンテナンス及びその再生を図ることができると共に、ユニット内で組織形成細胞の成長をコントロールすることができるという優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
以下、本発明の好適一実施の形態を説明する。
【００９８】
本発明の解剖学上の特殊な装置は、色々な組織損傷部に組織細胞を移送したり、生体（条件）内で組織細胞を培養したりするための、生きている補綴物（組織・物質）又は移植物（組織・物質）である。この装置の全マクロ構造は生体吸収可能なポリマーから成っている。
【００９９】
上記解剖学上の特殊な装置は、マクロ構造と、ミクロ構造と、組織からの又は生体（条件）内で培養された遊離（free）前駆体細胞と、生物学的に活性な薬剤（agent）（例えば会合する成長因子、モルフォゲン、薬物及び治療剤）とを組み込んだものである。
【０１００】
軟骨及び骨の損傷を治療するための実施例における上記解剖学上の特殊な装置は、２つの主な領域を有している。それは、軟骨領域と、軟骨下領域(subchondral bone region)である。
【０１０１】
上記軟骨領域は２つの別個のゾーンから成るマクロ構造を有している。上記軟骨領域の接線方向ゾーンは滑膜流体にぴったりと接触している。上記軟骨領域の径方向ゾーンは、接線方向ゾーンと軟骨下領域との間に位置し、軟骨領域の約70〜90％を占めている。径方向ゾーンは複数のボイドによって窓があるようになっている垂直方向に向けられたプレートによって区別される。軟骨領域の径方向ゾーンは接触面において軟骨下領域のマクロ構造と密接に結合されている。
【０１０２】
最も好適な形態における上記軟骨領域のミクロ構造材料はアルギネート又はヒアルロナンである。アルギネート（アルギン酸としても知られている）は生体（条件）外及び内で培養された細胞の双方を移送するために用いられると共に、装置内において生体（条件）内細胞培養システム（系）を確立するためにも用いられる。アルギン酸は化学走性（を示す性質）を全く有していないが、関節軟骨欠陥を治癒する装置に用いる場合に特に適している。なぜならアルギン酸は軟骨細胞（コンドロサイト）の培養と移送を促進するからである。
【０１０３】
アルギネートミクロ構造の構成とマクロ構造内における特定の配置位置とによって、ミクロ構造材料を軟骨下領域から分離する機会が与えられる。アルギネートミクロ構造の第１の機能は、軟骨細胞を装置の軟骨領域にのみ運ぶことである。この機能は、軟骨細胞集団を生体（条件）外細胞培養媒体と共にそのアルギネートゲル内に封鎖することによってなされる。ミクロ構造の第２の機能は、軟骨領域のすぐ近くの軟骨下領域に十分な軟骨細胞を存在させて、骨と軟骨とを十分に（反応能を有するように）結合することである。
【０１０４】
ミクロ構造材料の選択的濃度勾配（グラディエント）はマクロ構造ボイドのある領域内で選択的に変化させて、異なる組織条件に必須な異なる生物学的特徴に影響を与えるようにしてもよい。
【０１０５】
１つの装置のマクロ構造は、異なる組織及び生物学的性質・特徴及び条件に応じて、マクロ構造ボイドスペースの異なる領域において複数の異なる材料から構成されていても良い（その幾つかの材料は化学走性を示さないものである）。
【０１０６】
上記解剖学的に特殊な装置の軟骨下領域は生物学的に受入れることができる生体吸収可能なポリマーから成るマクロ構造を有している。このポリマーは１ピースの多孔質体として構成され、「ランダムなサイズ、ランダムな位置及びランダムな形状を有する相互連結されたボイド（各ボイドは他の全てのボイドと連通し、多孔質体の外部全てにも実質的に連通している）」を有している。（「」内は米国特許第4,186,448号から引用した）。ポリ乳酸（ＰＬＡ：Polylactic acid)は上述のような相互連通する３次元構造のボイドの内で作られるものであり、マクロ構造を形成するために現在用いられているポリマーである。ヒドロキシ酸基の化合物のその他のものは、同じような構造に作られるならば、全ての生体吸収可能なポリマーがそうであるように、ＰＬＡと同じように使用することができる。
【０１０７】
本発明のグロス又はマクロ構造は、軟骨生成（形成）及び骨（格）生成（形成）のために次の３つの大きな機能を発揮する。
(1) 機械的（力学的・物理的）、建築的（機械的・設計的）及び構造的（形態的）反応能・能力の回復。
(2) 石灰化しない及びする新しい組織の発生（生成）、成長及び進化・進展に適する、生物学的に受け入れ可能で且つ機械的（力学的・物理的）に安定な表面構造を提供すること。
(3) 機械的（力学的・物理学的）及び構造的（形態的）反応能（能力）を有さない本発明の構成要素のキャリアとして作用すること。
【０１０８】
移植装置のミクロ構造は種々の多糖から成っており、好適態様にあっては、アルギネートが用いられているが、ヒアルロン酸（以下「ＨＹ」と略すこともある）であってもよい。本体部材のポリ乳酸マクロ構造の隙間には、マクロ構造のところで説明したのと同じ相互連結ボイド構造を有するベロアのようなミクロ構造物質を充填する（但し、顕微鏡的スケールでの話）。化学走性を示す細胞間物質ミクロ構造（ＨＹ）の機能は、
（１）装置全体（全域）の流体（流動性）血液を引付けること、
（２）間充織の（間葉性の）細胞移動及び集成（アグリゲーション）のための化学走性を提供すること、
（３）骨誘発及び軟骨誘発剤のキャリアとして作用すること、
（４）負に帯電した創傷・挫傷環境を形成及び保持（保守）すること、並びに、
（５）その他の結合組織物質同士を凝集反応させること及び上記その他の結合組織物質とＨＹ自身を凝集反応させること、
である。化学走性を示す細胞間物質の他の例としては、フィブロネクチンやフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分（これは特に関節軟骨の再構築に有効である）が挙げられる。
【０１０９】
骨誘発剤、即ち骨形態形成タンパク質は骨形成細胞に分化する（べく）原始的な間充織細胞を誘発する能力を有している。別の骨形成剤は、骨由来の成長因子であり、より成熟した間充織細胞の活動を刺激して新しい骨組織を形成する。使用可能なその他の生物学的に活性な薬剤（特に関節軟骨の再構築のためのもの）としては、変換（transforming）成長因子β（ベータ）と塩基性の繊維芽細胞成長因子が挙げられる。
【０１１０】
本発明の他の態様では、上記解剖学的に特殊な移植装置は、結合組織の形成のために回収された前駆体細胞の移送装置として働く。このように捕らえられた前駆体細胞を有する装置は、損傷治療部位に締まりばめ挿入することができる。本発明の好適な態様では、フィブロネクチンのＲＧＤ付着部分により処理されたミクロ構造ベロア（即ち、最も好適な態様では、ヒアルロナン又はアルギネート）は、損傷治療部位に運ばれるフリーな前駆体細胞の付着を容易にする。
【０１１１】
本発明の大きな利点及び特徴には以下のものがある。
【０１１２】
１．接線領域の有窓型（窓が形成されたような構造の）ポリマーストランド（strand：線維、糸状体）の構成により、径方向領域のボイドスペースに対して水平方向に向けられた相互連通ボイドスペースのネットワークが形成される。このことにより、上記構成は関節軟骨組織について解剖学的に特殊なものであると言える。
【０１１３】
２．軟骨領域の径方向ゾーンによって、水平面内にボイドスペースが形成される。上記ボイドスペースは垂直方向に向けられたポリマーシートを貫通し、垂直方向に位置されたボイドスペース同士を相互連通する。
【０１１４】
３．軟骨下領域との接触面における軟骨領域の径方向ゾーンは、蜂の巣状の多数の孔を形成し（有し）、これら孔には、上記径方向及び接線方向ゾーンを介して上記接触面からとぎれないスペースが連通している。そして、上記孔は最終的には滑液（関節液）につづいている。
【０１１５】
４．疎水性バリアはある目的を有したゾーンを形成する。このゾーンは、軟骨下領域のマクロ構造ポリマーの連続性をとぎれさすことなしに、また、マクロ構造ポリマー内においていかなる化学変化をも起こさせることなしに形成される。
【０１１６】
５．ミクロ構造は、マクロ構造ボイドネットワークの１つ又は複数の別々の場所に意図的に位置される一方、マクロ構造ボイドネットワークのその他の場所にはミクロ構造材料は設けられない。
【０１１７】
６．ミクロ構造材料の濃度勾配（グラディエント）はマクロ構造ボイドの所定の領域内で選択的に変えられることにより、異なる組織条件に必須な異なる生物学的特徴に影響を及ぼす。
【０１１８】
７．異なる組織的及び生物学的特徴を具備するための条件に応じて（基づいて）、マクロ構造ボイドの異なる領域に設けられた複数の異なる材料からなる組成を有する１つの解剖学的に特殊な装置にミクロ構造が与えられる。
【０１１９】
８．マクロ構造内でミクロ構造を用いることによって、１つ又は複数のタイプの生物学的変更因子（モディファイア）を下記の箇所等へ移送するための複数の場所が提供される。箇所としては、
（１）マクロ構造の表面
（２）マクロ構造とミクロ構造の間にトラップさせる
（３）ミクロ構造の表面
（４）ミクロ構造の内部、及び／又は
（５）ミクロ構造の水和ドメインの内部（但し、ミクロ構造の多糖からまだ分離されており、マクロ構造のポリマーからも分離されている）
などが挙げられる。
【０１２０】
９．細胞の３次元構造が維持される。
【０１２１】
１０．各細胞の全表面が、ミクロ構造とその荷物である生物学的に活性な薬剤と相互作用を行うのに最適な条件に保持される。
【０１２２】
１１．各細胞はミクロ構造材料によってコーティングされる。ヒアルロン酸の場合、上記ミクロ構造材料は天然の細胞外マトリックスを高パーセンテージ含む。  １２．フリーな細胞は半流動体環境内に保持されるので、これら細胞は最適な細胞密度を有する複数の領域を形成すべく動くことができる。
【０１２３】
１３．細胞は、高濃度のフリーであり、可溶化され且つ未付着の生物学的に活性な薬剤の近傍に保持される。
【０１２４】
１４．生物学的に活性な薬剤の移送をすることができる。
【０１２５】
１５．骨誘発／骨形成及び（又は）軟骨誘発／軟骨形成剤（薬）並びにその他の治療物質（即ち、治療中の組織に適した生きている細胞、細胞栄養素媒体、種々の成長因子、モルフォゲンその他の生物学的に活性なタンパク質）を移送することができる。
【０１２６】
１６．骨形成／軟骨形成部に導く負に帯電した環境が作られる。
【０１２７】
１７．装置は完全に生体吸収可能であるので、装置を取除くためのさらなる手術が不必要になる。
【０１２８】
１８．前駆体治療細胞を損傷治療部位へ移送することができる。
【０１２９】
１９．装置及び治療部位へのフリーな前駆体細胞の付着を促進する。
【０１３０】
また、本発明の目的には次の事項が含まれる。
【０１３１】
１．異なる構造及び化学的特性を有する複数の生体吸収可能なポリマーを１つのユニットに結合・統合すること。この結合（統合）体の合成構造は、治療中の臓器又は組織の柔細胞及び間質（基質・礎質）組織の構造の複製を作る（を２倍にする）ための特別な構造になっている。また、この結合体の構成要素ポリマーは全体の中における特定の位置に適した化学的特性を有するように合成される。本発明のこの目的は最適な態様に係る、関節軟骨欠陥を治療するための装置の一例において見出すことができる。軟骨領域構造は軟骨下領域（海綿状骨）構造に結合されて、関節軟骨用の解剖学上特殊な構成を有する１つの生体吸収可能なポリマー移植片（インプラント）を形成する。
【０１３２】
２．完成装置の特定の部分が、治療中の特定の組織によって要求される特定の機能を発揮することができるように、ミクロ構造材料を所定の位置に配置すること。
【０１３３】
３．特定の移植片の特別な生物学的機能に基づいて、上記解剖学的に特殊な装置内のミクロ構造材料を分離すること。
【０１３４】
４．軟骨細胞（コンドロサイト）を上記装置の軟骨領域にのみ運ぶこと、及び軟骨細胞集団（群）を生体（条件）外細胞培養媒体と共にそのミクロ構造（アルギネート）ゲル内に封鎖・隔離することによって、軟骨欠陥内での軟骨細胞の生体機能(life function)を支援・維持すること。
【０１３５】
５．軟骨領域のすぐ近くの軟骨下領域に十分な軟骨細胞を存在させることによって、反応能を有する骨と軟骨の結合（部）が新たに形成された軟骨と新たに形成された骨との間に確立される（作られる）こと。
【０１３６】
６．化学走性を示す細胞間物質等の細胞付着強化材料を保有する（運搬する）と共に支持する生体吸収可能な構造を提供すること。この構造は不完全に相互連結間隙を有する糸状体（線条・単繊維状）ベロアの形態をとる。
【０１３７】
７．アルギネート又はＨＹ流体相（フェーズ）とＰＬＡ構造相との接触を保持すること及びアルギネート又はＨＹのみの電気陰性という化学的性質によって、電気陰性電位（ポテンシャル）を発生すること。
【０１３８】
８．アルギネート又はＨＹ／ＰＬＡ表面相互作用により発生する内発的な電流と、ミクロ構造に本来備わっている電気陰性との相乗効果を生じさせるべく、外来性の電気信号を移植装置に付与できるような生物物理学的条件及び環境を作ること。
【０１３９】
９．ポリラクテート(polylactate)、アルギネート／ヒアルロン酸並びに化学的骨誘発／骨形成及び／又は／軟骨誘導／軟骨形成剤（薬）の独自の並置・並列配置を形成すること。
【０１４０】
１０．化学走性を示す細胞間物質等の細胞付着強化材料を、ソリッド(solid)又は／及びオープンな細胞網構造の生分解性ポリマーと並置すること。
【０１４１】
１１．治療部位に前駆体治療細胞を運んで支持するための生分解性構造を提供すること。
【０１４２】
１２．治療部位への移送のために、フリーな前駆体細胞の付着を容易にする（促進する）条件及び環境を作ること。
【０１４３】
本発明の好適実施例に係る装置及び方法が、先天的な奇形、骨組織及び（又は）柔組織の生理学的病状、菌鰓組織の損傷、事故及び（又は）外科的・機能的（非器質的）な萎縮（症）によってもたらされた哺乳類の骨及び軟骨の欠失、欠陥、空隙、及びその構造上の不連続性を治療するために開示されている。本発明の好適実施例の解剖学的に特別に改良された移植装置の第一の目的は、軟骨の細胞及びこれに付随の接骨（synthesis）生成物（主に、インヴィトロで培養されたコラーゲン・タイプ２）を関節の軟骨の欠陥部に輸送し、そこで確実に定着させることができる手段をもたらすことである。
【０１４４】
本発明の好適実施例による解剖学的に特別な装置は、特に２つの主要な部分、即ち軟骨の領域と、インターフェイス面に接合した軟骨下の骨領域とからなる。本装置の軟骨の領域及び軟骨下の骨領域の各々は、マクロ構造を有し、各マクロ構造は、同種のポリマーとしての若しくは２種類かそれ以上の共重合体のコンビネーションとしての生体吸収可能な（bioresorbable）ポリマーから構成され、上記のポリマーは、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、若しくはポリグリコール酸の共重合体、ポリ無水物、ポリデプシペプチド（polydepsipeptides）、ポリオルトエステル（polyorthoester）などのポリ（アルファー水酸基酸）グループから選択される。最新の動物研究用の試作品としての装置がホモポリマーのD,D-L,Lポリ乳酸を用いて既に製作されている。
【０１４５】
本好適実施例において軟骨下の骨領域で使用される生体吸収可能なポリマーは、米国特許第4,186,448号及び特許文献２（第5,133,755号）で説明されているタイプの海綿骨質と同様の構造を有する。尚、ここで同特許の特許番号を挙げることにより、その内容が本明細書に開示されたものとする。
【０１４６】
上記の（本装置の）軟骨領域は、本発明の解剖学的に特別に改良された装置の10％〜30％を構成し、この軟骨領域は接線方向ゾーン及び径方向ゾーンを含み、各ゾーンはそれぞれ構造的に顕著なパターンを有する。径方向ゾーンは、接線方向ゾーンと軟骨下の骨領域との間に位置する。接線方向ゾーンはその垂直方向の厚さが約100μｍであり、（関節）骨液と直接に接触する。以下「垂直」とは、軟骨組織の軟骨下の骨とのインターフェイス面に垂直に位置した方向、即ち、本装置の軟骨領域と軟骨下の骨領域との間のインターフェイス面に垂直に位置した方向を指すものとする。上記の接線方向ゾーンは、互いに平行に延びると共に水平面に配置される大きい方のポリマー製ストランド（状の構造体）（以下、大ストランドと称する）によって形成され、この大ストランドが、水平方向での幅が約100〜120μｍの水平方向に延びるチャンネル（溝）を形成する。以下、水平方向とは、軟骨組織の軟骨下の骨とのインターフェイス面に平行に位置された方向、即ち、本装置の軟骨領域と軟骨下の骨領域との間のインターフェイス面に平行な位置方向を指すものとする。ポリマー製大ストランドによって形成されたチャンネルは、小さい方のポリマー製ストランド（以下、小ストランドと称する）のネットワークによって互いに隔てられている。これらのポリマー製小ストランドもやはり水平面に配置され、ポリマー製大ストランドとほぼ直角に交わると共にその水平方向の長さが約650μｍである。接線方向ゾーンのポリマー製ストランドの全てに、複数の空隙が窓状に形成される。この窓状に空隙を形成されたポリマー製ストランドの構成により、相互に連絡しあった複数の空隙（これらの空隙は、径方向ゾーンの空隙に対して水平方向に位置される）から成るネットワークがもたらされる。
【０１４７】
径方向ゾーンは軟骨領域の70〜90％を構成する。径方向ゾーンは、垂直方向に配置された薄いポリマー製のシートで構成され、これらのポリマー製シートには水平方向（平面）及び垂直方向（平面）に位置付けられた複数の空隙が窓状に形成されている。径方向ゾーンの垂直方向に位置付けられた空隙は、軟骨領域と軟骨下の骨領域とのインターフェイス面から接線方向ゾーンまで干渉されずに（垂直方向に）延びる。一方、径方向ゾーンの水平方向に延びる空隙は、垂直方向に位置付けられたポリマー製シートを貫き、これによって垂直方向に位置付けられた空隙が互いに連絡し合う。
【０１４８】
径方向ゾーンのインターフェイス面において、径方向ゾーンの垂直方向に位置付けられた空隙の断面が露出される。インターフェイス面に形成された径方向ゾーンの（横断面の）パターンは、一つ一つ分離した複数の孔からなる蜂の巣状のパターンとして形容できる。この一つ一つ分離した複数の孔の大部分は、その孔の直径が約200〜250μｍである。これらの孔はほぼ円形である。孔の中には薄いポリマー製の膜で部分的に閉塞されているものもある。これらの孔を介して、空隙が、インターフェイス面から径方向ゾーン及び接線方向ゾーンを通って、（関節）滑液にアクセスする接線方向ゾーンの空隙まで干渉されずに連通する。
【０１４９】
軟骨域は、生体吸収可能なポリマー技術の当業者によって一般に実施されている既に確立された技術を用いて形成されてよい。そうした（形成）方法には、注入成型、真空発泡、スピニング中空（hollow）フィラメント、溶媒蒸発、可溶微粒子浸出などがあり、また、これらの方法を組合わせて用いても構わない。但し、上記の幾つかの方法においては、ガラス転移温度を十分低いレベルに低下させ、ポリマーの変質を起こさずにポリマーを流動化させるために、可塑剤が必要となろう。
【０１５０】
ウサギの膝に使用すべく製作された装置において、軟骨域の厚さは約（1000±200）マイクロメータに制限された。人間に用いる場合、軟骨域の厚さは最大で約3.0ｍｍ（つまり3000μｍ）まで増加することができる。
【０１５１】
軟骨域のマクロ構造ポリマーは、軟骨下の骨域のマクロ構造ポリマーに、この２つのポリマー構造の間に溶媒の侵入若しくは化学的反応を引き起こさない加熱溶融等の工程によって接合される。
【０１５２】
軟骨域及び軟骨下の骨域の２つのポリマー構造域の間に上記の工程によりもたらされる結合は、非常に強力であり、本装置を梱包するとき必然的に加わる衝撃や力、また移植作業の結果として本装置に加わるどのような力にも耐えられ、本装置の内部構造の空隙に歪みが生じたりすることがない。
【０１５３】
アルギネートは、生体外及び生体内で培養された細胞を輸送する上で、また、生体内細胞培養システムを生体吸収可能な移植装置内に定着させる上で、軟骨域において最も好適なミクロ構造材料である。アルギネートが、関節軟骨の欠陥を治療する解剖学的に特別な装置で使用に特に適している理由は、アルギネートが、今まで知られている限りでは、血管形成誘導性を一切有さず、軟骨細胞を培養しまた輸送するため既に一般に使用されると共に、それらの使用例において良好な結果を挙げているからである。
【０１５４】
アルギネートは、英名brown seawoodとしても知られるPhaeophyceaeから採れる多糖類である。アルギネートは、Macrocystis pyrifirera（南北アメリカ、ニュージランド、オーストラリア及びアフリカの沿岸に生育する巨大な海藻）から採取されることが多い。他の多糖類、例えば様々な種類の紅藻類から抽出される寒天やカラゲーニンあるいはヒアルロナン（hyaluronan）も、軟骨細胞の輸送及び培養のため構成された生体吸収可能なシステムにおいて用いられるミクロ構造の材料として適当である。
【０１５５】
アルギネートは、Ｄ−マンヌロン酸（D-mannuronic acid）の連結ユニット若しくはＬ−グルロン酸（L-guluronic acid）の連結ユニット、若しくはＤ−マンヌロン酸の残基とＬ−グルロン酸の残基を交互に配置した多糖類ポリマーから構成される。アルギネートのサンプルの正確な（化学的）構成は、そのサンプルが採取された海藻（Macrocystis pyrifirera）のどの亜種に属するかによって異なる。
【０１５６】
本発明の好適実施例では、ケルトン−ＨＶと呼ばれる精製されたアルギン酸ナトリウム塩が用いられる。上記のミクロ構造の材料のもう一つの好適実施例としては、カルシウムでクロスリンケージされたアルギネートか、若しくはアルギン酸からの他の製剤で、細胞輸送及び細胞培養のためすぐに使用できる適当なアルギン酸の親水コロイドゲルをもたらすものが考えられる。
【０１５７】
（例えば、特許文献２（米国特許第5,133,755号）に説明されている）従来の構成において、ミクロ構造の好適材料はヒアルロナン（即ち、ヒアルロナン酸）、ヒアルロナン酸塩、ＨＡ及びＨＹである。従来の例において、ヒアルロナン酸は、本装置の内部空隙の容量全体に、均一に分布していた。一方、本発明の実施例によれば、ミクロ構造を空隙全体に分布させるかどうかは、その構成が治療されている組織に有益であるか否かによって選択できる。本発明によれば、空隙のどの部分にミクロ構造を分布させるかを自由に決定でき、また、本装置の全空隙の容量全体にミクロ構造を分布させる場合でも、本装置の内部域での移植された細胞数を制御する手段として、ミクロ構造の材料の濃度勾配を変えることができる。
【０１５８】
ミクロ構造にアクセスする手段により、
１）生分解性ポリマーから成るマクロ構造、
２）ミクロ構造たんぱく質、又は、
３）ミクロ構造多糖類を含む生物学的変更因子（biological modifiers）、
をミクロ構造に導入してよい。
【０１５９】
このようにミクロ構造体アクセス手段は複数の構造体を輸送できるので、本装置に於て生物学的変更因子を導入する場合、以下の五つの異なるタイプの導入位置（方法）がもたらされる。即ち、
１）ポリマー製マクロ構造の内部面に導入する場合、
２）ミクロ構造体の外部面に位置する化学走性を有する細胞間物質に導入する場合、
３）生分解性を有するポリマーと化学走性を有する細胞間物質との間に導入する場合、
４）ミクロ構造内部に位置する化学走性を有する細胞間物質の内部に導入して保持させる場合、
５）ヒアルロナン酸若しくはアルギン酸のミクロ構造の水和域内部にヒアルロナン酸／アルギネートの多糖類からは引き離して導入し、ここに閉じ込める場合である。
【０１６０】
上記５番目の導入位置の場合、生物学的変更因子は、多糖類ミクロ構造の水和域に捕えられるので、その意味では、（生物学的変更因子が元々溶解していた）水溶液にまだ溶解していると言える。つまり、（生物学的変更因子の一つとしての）生物学的活性を有するエージェント因子は、ヒアルロナン酸若しくはアルギン酸のミクロ構造には付着しているものの、まだ、水の中に溶けている、即ちヒアルロナンの水和域に閉じ込められた状態なので、多糖類には物理的に接触していない。欠陥のある生体組織に、生物学的活性を有するエージェント因子を収めたこの「コンテナ」を届ける上記の方法は、（従来技術の）特許文献１（米国特許第5,041,138号）のコーティングによるアプローチでは達成不可能である。
【０１６１】
化学走性を有する細胞間物質（具体的に言えば、ベロア（velour）状のヒアルロナン酸若しくはアルギン酸に保持されたフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分）から成る（乾燥した状態では）フィラメント状のベロアを、本装置の空隙内部に設けることができる。この空隙を水、水に溶かした細胞培養媒体若しくは液状の血液で満たすと、（乾燥した状態ではベロア状の）化学走性を有する細胞間物質が溶解して、高い粘性を有するゲルになる。このゲルにおいて、化学走性を有する細胞間物質は、溶解した多糖類のストランドの網状組織として維持され、ポリマーのマクロ構造の空隙内部に依然として浮遊している。
【０１６２】
もし、細胞培養媒体が液体であって、これが本装置に浸潤してゲルが生成されると、培養媒体内に懸濁している細胞は、ゲルの粘性のためゲル内部に一時的に閉じ込められる。ゲルの粘度及びゲルがある程度高い粘度を維持できる時間は以下のファクタ、即ち、
１）ミクロ構造の当初の分子量、
２）ミクロ構造の生体内での分解率（速度）、
３）（分解せずに）残っているミクロ構造を希酌すると共にミクロ構造が分解して生じた生成物をその領域から除去する間質（性）液の利用可能度、
４）マクロ構造の間隙内に設置されたマクロ構造の設置当初の濃度、
によって決定される。
【０１６３】
（本装置内に）輸送された柔組織細胞がミクロ構造のゲルによって一時的に拘束されることにより、これらの細胞には、二つの非常に重要な生物学的プロセスを進行させる時間が与えられる。第一の生物学的プロセスは、柔組織細胞が、ミクロ構造と柔組織細胞の原形質膜のＣＤ４４Ｈレセプタとの直接的な相互作用を介して、ミクロ構造と結合するプロセスと、同じく柔組織細胞が、ミクロ構造に取りこまれている可能性のあるフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分と結合するプロセスである。第２の生物学的プロセスは、柔組織細胞と、他の生物学的変更因子（ミクロ構造自体に取り込まれている場合とミクロ構造の他糖類の水和域によって捕らえられて水に溶解している場合とがある）との結合プロセスである。
【０１６４】
生体内に移植されてから約12〜72時間が経過すると、ミクロ構造のゲルの粘度が減少し、ミクロ構造体の内容物（その分子量は既に減少している）及び生存している細胞集団（ミクロ構造に直接的に付着しているか、又はフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分を介して付着している）は、マクロ構造のポリマーによって提供される構造面に着床せざるを得なくなる。
【０１６５】
（以前には）ミクロ構造のゲルによって満たされていた空隙は、今や間質（性）液と、移植された親細胞の体細胞分裂によって作り出されたより多くの数の柔細胞とによって満たされる。本好適実施例の関節軟骨の再生においては、移植された細胞を、これが血液及び側枝循環（collateral circulation）に接近しないよう守ることが求められる。それゆえ、血液製剤が軟骨域の空隙に到達してはならない。しかし、他の（軟骨以外の）組織の再生を図る場合、血液を本装置の間隙内に出来るだけ早く導入することが望ましい。よって、（関節軟骨以外の組織の再生を図る）上記の例の場合、生存している側枝循環から本装置の間隙部に侵入するフィブリン（即ち血餅）、内皮の出芽（endothelial budding）及び肉芽組織等の細胞間物質が、本装置内部の空隙において他の上記の物質と共に発見されても構わない。
【０１６６】
本装置（のミクロ構造）と細胞のレセプタとが相互作用を及ぼすことは、細胞移植を達成すべくミクロ構造へアプローチする上で、一つの重要な利点である。特許文献２（米国特許第5,133,755号）に伴う細胞移植の生物学的プロセスは、その全てにおいて、様々なたんぱく質及び多糖類と、移植される細胞の原形質膜又は細胞壁に位置する特定のレセプタとの相互作用によって仲介される。上記の特定のレセプタもたんぱく質から成っている。
【０１６７】
移植された細胞は、ミクロ構造に、またミクロ構造によって支持されたフィブロネクチンＲＧＤ付着部分に、移植された細胞の原形質膜に位置するその細胞の特定の（たんぱく質からなる）レセプタと、ミクロ構造複合体の特定のアミノ酸配列若しくはアミンのグループとの相互作用を介して付着する。例えば、移植された細胞のレセプタとＲＧＤ付着部分との間に相互作用が働く場合がある。もう一つの例としては、移植された細胞の（原形質）膜のレセプタ（ＣＤ４４Ｈなど）と、ミクロ構造のヒアルロナン酸との間に直接的な相互作用が働く場合である。更にもう一つの例としては、移植された細胞の膜のレセプタとミクロ構造のアルギン酸との間に相互作用が働く場合である。
【０１６８】
移植する細胞を輸送装置に入れた後、直ちにこの移植された細胞を３次元構造のミクロ構造に付着することにより、そのミクロ構造の粘度が限界値（critical level）以下に減少するまでの間、以下の結果が得られる。
【０１６９】
それらは、
１）移植された細胞の３次元構成が保存されること、
２）各細胞の全表面積を、（細胞が）ミクロ構造及びこれに積載された生物学的活性を有するエージェント因子と相互作用を持つ上で最適の条件に保存すること、
３）各細胞をミクロ構造物質（ヒアルロナン酸の場合、自然に発生する細胞外マトリックスを高い割合で含む）でコーティングすること、
４）細胞が自由に動いて最適の細胞密度を有する複数の領域を確立できるように、細胞を半流動的な環境に維持すること、
５）水溶性にされると共にミクロ構造に付着していない生物学的活性を有する高濃度のエージェント因子に非常に接近した位置に細胞を維持すること、
６）ミクロ構造の多糖類の水和域に保持されている生物学的活性を有する治療用たんぱく質を、その３次元構成を乱さずに維持する（ゆえにその生物学的活動を最適状態に維持する）こと、
である。
【０１７０】
細胞移植においては、ポリマー構造に化学走性を有する細胞間物質のみを直接コーティングしただけでも、移植された細胞の生存を助ける効果は得られる。しかし、この場合、柔軟性のないマクロ構造面に付着される結果、移植された細胞の３次元構造に歪みが生じ、その原形質膜の表面積のうち生物学的活性を有するエージェント因子との相互作用に利用できる面積が減少してしまう可能性がある。  本発明は、再生されている成熟した解剖学的組織に固有の特定の機能を（その組織の近くで）発揮する本装置の特定の部分に、ミクロ構造物質を計画的に位置することによって、従来の技術とは異なっている。本装置内の特定の部分にだけミクロ構造物質を配置するのは、本装置の一部分においてだけ特別な生物学的機能を発揮させ、この生物学的機能を移植された装置の他の部分からは隔離する必要があるからである。
【０１７１】
本発明のさらに好適な実施例において、ミクロ構造の第１の目的は、軟骨細胞を本装置の軟骨領域にのみ送り込むと共に、この軟骨細胞の集団を生体外細胞培養媒体と共にミクロ構造のアルギネートゲルの内部に封鎖することによって、（患者である）哺乳類の軟骨欠陥部で軟骨細胞がその生命機能を発揮するのを助けることである。また、ミクロ構造の第２の目的は、軟骨域に当接する軟骨下の骨領域に充分な（数の）軟骨細胞を提供し、新しく再生されている軟骨と骨との間に望ましい骨と軟骨との結合をもたらすことである。
【０１７２】
本発明の発明の概念の１つは、マクロ構造の空隙の網状組織内部に設置されたミクロ構造の濃度を変化させ、生体外から持ち込まれる治療要素が、（装置内において）それが最も必要とされる所に確実に且つ最も多量に存在するようにすることである。上記の治療要素として知られ、生体外培養基から本装置内に持ち込まれる生物的活性を有するエージェント因子の例として、細胞母集団、生成ファクタ、形態形成因子（morphogens）、他の治療上のエージェント因子である薬品その他がある。ミクロ構造の上記のような濃度変化は、（装置の）接合前、本装置のマクロ構造の空隙あるいは本装置の諸領域にミクロ構造の溶液を流し込む前に、その溶液の濃度を変えることによって達成される。
【０１７３】
本発明のさらに好適な実施例において、ベロア状のアルギネートは、軟骨域の接線方向ゾーン及び径方向ゾーンのこれに当接した場所の内部で、その濃度が最も高くなる。アルギネートのミクロ構造の濃度（勾配）は、上記の最高濃度地点から、径方向ゾーンと軟骨下の骨域とのインターフェイス面に向かって低下する。アルギネートのミクロ構造ベロアは、軟骨下の骨域の約500〜800μｍの部分（正確にはインターフェイス面から下の約500〜800μｍの部分）でその濃度が最低になる。
【０１７４】
本発明のもう１つの発明の概念として、同じ（１つの）生体吸収可能な移植装置内部の幾つかの地点に、２つもしくはそれ以上のミクロ構造物質を別々にかつ計画的に設置し、各ミクロ構造が、（それが）設置されている解剖学的に特別な（移植装置の）各地点において生物学的機能を他の地点とは隔絶して遂行させることにより、複数かつ変化に富んだ生物学的機能を遂行できる。例えば、大型の骨−軟骨部の欠損の場合であれば、その骨再生が意図されている軟骨下の領域において、ミクロ構造のためにヒアルロナンのベロアを用いることが要求されよう。一方、軟骨再生用の装置の軟骨域のミクロ構造物質としては、アルギネートのベロアが適している。異なる種類のミクロ構造物質を設置する場合は、（装置の）各領域が接合される前に、各領域に異なる種類のミクロ構造物を施せば良い。つまり、本装置もしくは本装置の各領域に、各領域を接合する前にまず最初の面から所望の量（ただし、マクロ構造の空隙全体の容量以下）のミクロ構造物質を施し、次に反対の面から、マクロ構造の空隙の残りの容量に等しい量の（前とは）異なる種類のミクロ構造物質を施せば良い。
【０１７５】
軟骨域と軟骨下の骨域との間のインタフェースにおける重要な地点を除き、軟骨下の骨域のポリマーは、米国特許第4,186,448号において説明されている湿潤剤を用いて処理することにより、親水性を持たせている。上記のインターフェイス表面の下方約500〜800μｍからインターフェイス表面に至る部分において、軟骨下の骨域のマクロ構造ポリマーには、例えば全装置もしくはその軟骨下の骨域を界面活性剤で処理してからその疎水性を有するバリア面の界面活性剤を非活性化する（あるいはバリア面を界面活性剤で処理せずその他の部分だけを界面活性剤で処理する）ことによって、疎水性を持たせる。同様に、単純な（すなわち構造物が１つの）あるいは複雑な（すなわち構造物が２つ以上の）内部構造物を有する装置内の疎水性を有するバリア（面）を、特定のポリマー区域を界面活性剤で選択的に処理する以外の手段で作成してよい。例えば、生体吸収可能なポリマーの小繊維を有する独立した１つの構成を、界面活性剤で処理せずに製作し、この構成を、装置の（他の）２つの部分（これらの部分のポリマーは既に親水性を持つようにされている）の間に嵌め込んでもよい。
【０１７６】
軟骨下の骨域の親水性ポリマーのうち軟骨下の骨に最も近接した部分を介して、毛細現象によりこの（バリア面）地点にもたらされた水性の液体（特に血液）は、この付近の軟骨下の骨域の疎水性ポリマーにより、それ以上軟骨域に向かって進行するのを妨げられる。つまり、疎水性を有する小繊維を有する膜の間隙の長期的な目的は、ここで細胞を成長させることであるが、また、この膜は、水性の液体が（親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの間の）バリア面を通過するのを防止する効果を（移植後）直ちに発揮するわけである。
【０１７７】
軟骨再生のため使用される装置において、この疎水性バリアは著しい進歩かつ改良である。なぜなら、ヒアリン（hyaline）質の軟骨（特に関節の関節軟骨）は、血管の通っていない組織であり、血液のような高い酸素膨脹力を有するものとは緊密に接触せぬよう保護されなければならない。（ちなみに）軟骨組織の欠陥部に移植の（外科的）準備を行う場合、軟骨部分だけでなくその下に横たわる軟骨下の骨（海綿骨質と称される）も多少切除して欠陥部を形成することが、軟骨域の下に確実に新しい骨を形成させ、その骨と新しく再生されている軟骨との間の適当な結合をもたらすうえで必要である。
【０１７８】
そして、上記のように（移植準備において）海綿骨質が切除される場合、軟骨下の海綿骨質及びこれに付随した骨髄の側枝循環が盛んに行われる。もし、培養された軟骨細胞（特に軟骨部の細胞）が、この側枝循環によってもたらされた血液と接触すると、軟骨細胞は、その軟骨細胞としての表現型を維持できなくなる。  培養された軟骨細胞の大部分を、これらが血液の側枝循環と緊密に接触しないよう保護し、軟骨細胞がその軟骨細胞としての表現型を維持すると共に、（装置）の軟骨域のマクロ構造のポリマーによって指定された構造パターンでコラーゲン（タイプ）IIを生成し続けるようにすることが、非常に重要である。本発明の好適実施例の上述の疎水性バリアによって、この目的を達成できる。
【０１７９】
つまり、本発明の解剖学的に特別な生体吸収可能装置は、移植の終了によって再生されることになる成熟した組織に極めて類似するように製作されたマクロ構造を有することが理解されよう。また、本発明の解剖学的に特別な生体吸収可能な装置は、マクロ構造、ミクロ構造、生体外で培養された細胞、培養媒体及び付随の成長ファクタ、形態形成因子、薬品及び他の治療上のエージェント因子を含む。
【０１８０】
本発明の好適実施例によれば、本発明の好適実施例に基づく解剖学的に特別な生体吸収可能な装置を関節軟骨の欠陥の治療において、軟骨細胞、成長ファクタ、形態形成因子、及び他の生物学的活性を有するエージェント因子の輸送用システムとして利用できる。特に、好適実施例において説明すれば、まず、移植される細胞のもととなる適当な組織が採取され、採取された細胞は、通常の軟骨細胞培養方法を用いて培養される。なお、好適実施例におけるこの特定の細胞の種類は、関節の軟骨の軟骨細胞である。軟骨の疾患部あるいは損傷部を外科的に除去し、軟骨及び軟骨下の骨の欠陥部（欠陥部が軟骨下の海綿骨質に約0.5〜1.0ｃｍ食い込むようにする）を形成することにより、軟骨の欠陥部が準備される。移植される装置と欠陥部とほぼ同じ形状を有し、装置は、組織の欠陥部に圧入などによって押入される。生体外で培養された細胞の懸濁液が、マイクロリットル注入器（普通、ミクロ構造を施された軟骨域のマクロ構造の空隙の容量にぴったり一致するものを用いる）によって測り取られ、軟骨域の接線方向ゾーンの外面に注入される。注入された液は、最終的に（関節）滑液と接触する。そして、関節組織が適切な位置に戻され、傷口が縫合される。
【０１８１】
本好適実施例が軟骨細胞の輸送及びその生体内での培養に関するものであるにせよ、本発明の教示するところ及びその教示の結果として製作される有用な装置は、動物及び植物にとって治療上の価値があれば、どんな種類の細胞であってもこれを輸送し、またその生存を継続させることを意図している。軟骨細胞以外の治療上価値がある細胞の例としては、インシュリンを生成するランゲルハンス島細胞、肝臓組織を再生する能力を有する肝臓の柔組織細胞、ある種の腫瘍に対する免疫システムを刺激するのに用いられる腫瘍細胞などがある。
【０１８２】
本発明の好適実施例による解剖学的に特別な機能を有する装置及び方法が、生体組織内の空隙の治癒を促進するために開示されている。これらの装置及び方法により、間質液の細胞内部への浸潤を遅らせ、制限し、もしくは防止することができると共に、本装置の間隙内での細胞の成長の制御、本装置の構造要素への細胞の付着の促進、栄養分を含む間質液の細胞への供給、老廃物を含む間質液の細胞からの除去を同時に達成できる。上記の間質液の供給及び除去は、これらを本装置に組み込んで行っても、本装置の外部に構成して行っても構わない。上記の特徴は、他の組織と緊密に接触する生体組織を治療する上で、細胞が成長する間この他の組織との緊密な接触を遅らせ、制限し、もしくは防止する必要がある場合、有効である。そのような医学的応用例は多岐にわたるが、例えば以下の例を含む（但し、これに制限されない）。それらは、火傷用人工移植組織もしくは外傷用医薬材料、床ずれ用医薬材料、眼窩床（orbital floor）移植、口蓋裂用医薬材料、上顎洞連通用医薬材料、頭蓋骨欠陥用医薬材料、内出血の制御、動脈及び静脈修復装置、肝臓もしくは腎臓もしくは膵臓の組織再生用人工臓器基質（matrixes）、臓器修復基質（matrixes）、筋肉修復基質（matrixes）、骨及び軟骨の再生、薬品及び他の生物学的変更因子の配送、歯根膜、歯周（根）バリア等である。本発明の装置（の本質的な機能）は、他の組織と緊密に接触する生体組織を治療する上で、細胞が成長する間この他の組織との緊密な接触を遅らせ、制限し、もしくは防止する必要がある場合、また、栄養分を含む間質液の細胞への供給並びに廃棄物質を含む間質液の細胞からの除去（この供給並びに除去は共に本装置の内部及び外部に制限される）が要求される場合、有効である。さらに、損傷を受けていない生体組織が修復されている組織に干渉しないように、本発明の装置を修復されている組織の外側に位置してもよい。上述の医学的応用例は、当業者であれば、本発明の好適実施例の以下の説明を参照することにより容易に理解されよう。
【０１８３】
以下説明される細胞の生体内封入についての実施例は、複雑かつ変化に富むように思われるかもしれないが、数多くのストローが構造的に相互作用を行っている状態を類推すれば、全容を速やかに理解できよう。各ストローは、細長い（円筒形の）室部を形成し、各室部は、その直径の２倍以上の長さを有する。この細長い室部は、構造体内に無作為に設置されてよく、これは、箱の中に投げ込まれた複数の細長いストローが互いにもつれ合っている状態を類推すればよい。なお、このとき、ストローを層状に積み重ねるなど、入念できちんとした構成にしてもよい。これらの細長い室部の直径及び長さは互いに異なっていてもよく、また、その長さが（上記の類推の）「箱」である構造体の全長、全ての厚さ及び（又は）全幅にわたっていても構わない。細長い室部は、鉛直でも、湾曲していてもよい。細長い形状を有さない他の室部（例えば立方体、球、円錐、不規則な立体等）を、上記の細長いチャンネルを有した室部と共に、様々な濃度で混入してもよい。
【０１８４】
本発明の装置の構造体（上記の「箱」に相当する）の３次元的内部構造における細長い室部もしくはチャンネルによって、以下の３つの機能がもたらされる。第１の機能は、構造的支持機能である（円筒形は、技術工学において最も強靭な形状として知られている）。第２の機能としては、上記の細長い室部によって、全装置部位にアクセスする網状組織もしくは導管システムがもたらされ、この網状組織もしくは導管システムを介して、栄養分が細胞に供給されると共に老廃物が除去される。最後に、第３の機能として、細長い室部により、細胞が付着するための大型で平らな面領域がもたらされる。
【０１８５】
本発明の装置内部で上記の細長い室（チャンネル）部を使用する本来の目的は、移植された細胞をその中に閉じこめると共に、独自の方法でそれらの細胞の成長を制御することである。（本装置の）この機能の基礎となっているのは、細胞が生物学的に受容可能な物質から成る広く平らな面領域と接触すると、細胞は速やかにこの面領域に付着すると共に、細胞外基質をこの面領域に配置するという事実である。移植された細胞の上記の活動により、本装置の網状組織の通路が速やかに塞がれ、移植された細胞を本装置内部に効果的に閉じこめると共に、他の細胞が装置に侵入して来るのを防止する。生体内吸収可能な装置及びこれに付着した細胞とで、生体組織バリアが形成される。本装置の使用寿命が尽きる頃には、細長い室部の全てが生体組織で満たされ、移植された当初の本装置の形状に類似した生体組織の塊が形成されることになる。
【０１８６】
本発明の装置の特徴は、その構造物を多少操作したり、構成を追加したりすることにより、向上又は修正できる。本発明の装置の構造物は、注入成型、真空発泡、スピニング中空フィラメント、溶媒蒸発、あるいはこれらの方法を自由に組み合わせることによって形成可能である。
【０１８７】
(1)  構造の修正
上記の細長い室部が、他の細長い室部と交差するように装置を構成すれば、装置内の細長い室部が急に方向転換したりする構成になるので、繊維性結合（firous connective）組織など、成長力の旺盛な組織の成長を制御するのに使用できる。この場合、交差し合った細長い室部を層状に積み重ねたり、あるいはその厚みを増すことによって、より込め細かな制御を達成できる。また、細長い形状を有さない他の室部を様々な濃度で付加することによっても、細胞及び組織の成長をさらにきめ細かく制御できる。
【０１８８】
(2)  表面の修正
本装置の表面を部分的にあるいは完全にシールする隔壁等によって本装置を修正し、（細胞が）側枝循環にアクセスするのを制限もしくは防止したり、本装置の中央域にアクセスする細胞の位置及び数を制御したりできる。また、メッシュや織物を用いることにより、細胞の一部をそのサイズによって除去したり、あるいは、壊れた血小板が本装置に入り込む前にこれを捕捉する表面積を増加させることができる。
【０１８９】
(3)  海面活性剤を制御しながら使用すること
多孔室かつ疎水性を有する生体吸収可能なポリマーに、生理学的に受容可能な界面活性剤を付加することにより、体液のこの部分への完全な浸潤が促進される。界面活性剤の例としては、非陰イオン系（ananionic）、陽イオン系、両向性（amphoteric）及び非イオン系の界面活性剤が含まれる。トリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸塩（Triethanolamine dodecylbenzyl sulfonate）の重量比濃度１％溶液が、装置への瞬間的な浸潤を図る場合においては、良好な結果を示す。しかし、浸潤を遅らせることにより細胞の移植を遅らせる場合は、もっと低濃度の溶液でよい。また、まだ界面活性剤によって処理されていないポリマー層もしくはポリマー部分を、界面活性剤によって処理されたポリマー層もしくはポリマー部分に隣接して有する装置を用いることにより、生体吸収可能な疎水性を有するバリアを形成し、これにより、装置が成長力の旺盛な細胞と接触する場合、本発明の装置の細胞捕捉能力をさらに高めることが出来る。
【０１９０】
生体吸収可能な多孔室の装置における界面活性剤のもう一つの新しい使用法として、疎水性を有する層に間質液をゆっくり浸潤させる方法がある。つまり、親水性を有するポリマー層もしくはポリマー部分における界面活性剤の濃度を増加させ、充分な濃度の界面活性剤が間質液によって運ばれるようにして、間質液の疎水性を有するポリマー層への浸潤を容易にするのである。疎水性を有するポリマー層に間質液が浸潤する深さは、親水性ポリマー層内部の界面活性剤の濃度及び（同ポリマー層内部での）間質液利用可能度によって、また、疎水性ポリマー層の重量に応じて変化する。特に、1.5％のトリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸塩を含んだ層もしくは部分を有する多孔質の（D,D-L,L-ポリ乳酸を使用した）装置を、ウシの胎児の血漿で処理した場合、本装置内にウシの胎児血漿が浸潤すると共に充分な量の界面活性剤がもたらされ、血漿流が疎水性ポリマー層に向かっている状態では、ウシの胎児血漿が、未だこれによって処理されていない（疎水性）ポリマー層若しくはポリマー部分に５分以内に容易に取り込まれる（別の言い方をすれば、トリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸塩が上記の疎水性ポリマー層もしくはポリマー部分に５分以内に容易に取り込まれる。
【０１９１】
この浸潤時間は、幾つかの方法（但しこれらに限定されない）によって増減できる。これらの方法には、親水性を有するには僅かに不十分な量の界面活性剤を疎水性ポリマー層内にもたらすこと、親水性ポリマー層内の界面活性剤の量を増減すること、ポリマーの表面を界面活性剤でコーティングして、より短時間で界面活性剤が疎水性ポリマー中にもたらされるようにすること、あるいは、これらの方法を適宜組み合わせることが含まれる。つまり、本発明の装置は、界面活性剤の供給方法及び（又は）供給量を変化させることにより、疎水性を有するバリアを永久的に、あるいは一時的に使用できると共に、バリアのサイズを縮小することもできる。
【０１９２】
(4)  可塑剤の制御された使用
必要なときは、可塑剤（その質量は装置全体の質量の50％を超えない）を装置に組入れてフレキシビリティを与える。このように可塑剤を添加・追加することは、使用される生体吸収可能なポリマーが装置に十分なフレキシビリティを与えない場合に、あるいは、材料の分子量が小さすぎて脆い装置になってしまう場合に必要とされるであろう。
【０１９３】
多孔質の生体吸収可能なポリマーに可塑剤を使用する場合のその他の新規な用途（目的）は、一時的なフレキシビリティを与えることである。治癒され再生される組織への移植の間、トリエチルシトレート等の可塑剤（これは体液から抽出可能なもの）を用いて上記装置に一時的なフレキシビリティを与える。可塑剤が装置から浸出されると、装置は弱いフレキシビリティを有し、比較的硬くなる。その他のクエン酸エステルとしては、水で抽出可能なもの（特に分子量が402ダルトン未満のもの）がある。
【０１９４】
(5)  その他の添加物
物理学的に受入れ可能な薬剤、生物学的変更因子、タンパク質、ホルモン及び抗原並びにそれらの混合物等の生物学的に活性な薬剤を、本発明の装置と共に用いても良い。この場合、上記添加物は生体吸収可能な塊状物に含まれるようにするか、生体吸収可能な塊状物の表面に付着させる。これら物質は上記装置の第１の目的を増進するために、あるいは、本発明の装置を用いて第２の目的を達成するために使用されることもある。
【０１９５】
界面活性剤と同様に、上記可塑剤及び／又はその他の添加物を本発明の装置の一部に含めることができると共に、装置の他の部分には実質的に可塑剤及び／又はその他の添加物が存在しないようにすることができる。
【実施例】
【０１９６】
本発明の好適な生物学的細胞トラップの実施例を述べる。
【０１９７】
本発明の好適実施例は、機能等の回復させる手術に用いられる歯周（囲）バリアとして使用される装置に関する。特に、この装置は、重合化されたアルファヒドロキシ酸等のポリマー材料、生体吸収可能な材料、ポリマー材料及び生体腐食（侵食）性材料を含む生体適合性材料からなる。最適な態様においては、0.5％重量トリエタノールアミンドデシルベンジルスルフォナーテ（triethanolamine dodecylbenzyl sulfonate）の存在下で、Ｄ、Ｄ−Ｌ、Ｌ−ポリ乳酸が厚さ350−500μｍのシート状のものにされる。図２４に最も良く示されているように、装置の本体は複数の長い室から構成されており、これら室はその他の長い室と交差して突然方向転換する。この構造により、十分な量の新しい骨が形成されて欠陥部を満たすまで、攻撃的な（aggressive）成長繊維芽細胞の貫通を遅らせる。図２５に最も良く示されているように、粘膜性骨膜との接触面における装置の表面は、Ｄ、Ｌ−ポリ乳酸の密に編まれたメッシュからなる。図２６に最も良く示されているように、骨ボイドと接触する装置の表面は、個体（中実）隔離部材によりシールされた長い室を20−35％有している。この装置は、治療され再生されるべき組織に接触するようにひひの歯周欠陥部上に置かれると、20％／月の速度で繊維芽細胞により侵され、治療骨ボイドとの接触を５カ月遅延させる。
【０１９８】
従って、本願において開示された発明は当該発明の一般的特徴及び精神から離れること無く別の形態・態様で具現化され得るものであり（その幾つかは上述されている）、本明細書に記載された実施例は全て例示であり何等の限定的意味も有さない。本発明の技術的範囲は、上記実施例ではなく、添付の請求の範囲により決められるものであり、請求の範囲と均等と考えられる全ての変更は本発明に包含される。
【０１９９】
本発明の好適な形態において、軟骨部は接線帯を含み、接線帯は空所スペースを連絡する網状組織を含み、空所スペースは水平配向を有すると共に滑液の流体に連絡し且つ径方向帯を含み、径方向帯は複数の空所スペースを含み、空所スペースは、水平面及び垂直面の両方に配向され、接線帯と軟骨下骨部との間の連絡を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】ミクロ構造のアルギネートを省略した場合の軟骨領域の接線方向ゾーンの構造とマクロ構造の平面図である。
【図２】図１の拡大図である。
【図３】図２の拡大図である。
【図４】図３の拡大図である。
【図５】いかなるミクロ構造も有さない装置全体の断面図である。
【図６】図５の縮小図である。
【図７】接触面における軟骨領域の径方向ゾーンの断面図である。
【図８】図７の拡大図である。
【図９】図８の拡大図である。
【図１０】図９の拡大図である。
【図１１】装置全体の断面図である。
【図１２】図１１の拡大図である。
【図１３】装置全体の断面図であり、疎水性バリアを示す図である。
【図１４】疎水性バリアの異なる色の例を示す装置全体の断面図である。
【図１５】アルギネートミクロ構造が設けられた図１の接線方向ゾーンの軟骨領域の平面図である。
【図１６】図１５の拡大図である。
【図１７】図１６の拡大図である。
【図１８】図１７の拡大図である。
【図１９】アルギネートミクロ構造が設けられた装置全体の断面図である。
【図２０】図１９の拡大図である。
【図２１】図２０の拡大図である。
【図２２】図２１の拡大図である。
【図２３】アルギネートが間隙に設けられた場合の接触面における軟骨領域の径方向ゾーンの断面図である。
【図２４】本発明の好適な教示に基づく歯周部バリアの断面図である。
【図２５】粘膜性骨膜と接触する図２４の歯周部バリアの表面の図である。
【図２６】骨のボイドと接触する図２４の歯周部バリアの表面の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年8月31日(2005.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織内の空所の回復を促進するための生体吸収可能な装置は、内部３次元構造を供給する高分子から作られる構造を有し、その構造により上記３次元構造内の変化集団に保持される３次元構造に属する細胞の付着を強化するための材料からなることを特徴とする装置。
【請求項２】
生体吸収可能な装置の構造は、表面に配置された第１及び第２を有すると共に、第１面から第２面にかけて減少する構造により保持される細胞付着強化材料の集団を有する請求項１記載の装置。
【請求項３】
生体吸収可能な装置の構造は、互いに行き来する空所を有する多孔性のマクロ構造を呈し、その構造を形成する細胞付着強化材料は、上記互いに行き来する空所内に位置すると共に、多孔性のマクロ構造を形成するポリマーから分離して保持される請求項２記載の装置。
【請求項４】
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、３次元構造内に浮游する高粘性ゲルに溶解する請求項１−３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料を高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項４記載の装置。
【請求項６】
生体組織内の空隙の治癒を促進する生体吸収可能な装置であって、この装置の内部の３次元構造をもたらすポリマーと、上記３次元構造内に形成され、水性の液体がこの３次元構造を通過するのを阻止するバリアとからなる構造体を有することを特徴とする生体吸収可能な装置。
【請求項７】
上記バリアが疎水性を有し、また、上記バリアの外側の上記３次元構造の少なくとも一方の面が親水性を有する請求項６記載の生体吸収可能な装置。
【請求項８】
上記ポリマーが疎水性を有し、またこのポリマーが界面活性剤で処理されることにより親水性になる請求項７記載の生体吸収可能な装置。
【請求項９】
組織内の空所の回復を促進するための機能的に特有な装置であって、生物学的に適した材料から作られる構造物であって、上記材料が、多数の伸長チャンバからなる内部的な３次元構造を提供し、それぞれの上記伸長チャンバが直径と長さとを有し、上記チャンバの上記長さが上記直径の２倍より小さくない構造物を備えたことを特徴とする装置。
【請求項１０】
上記構造物が厚さを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全厚さを形成する請求項９記載の装置。
【請求項１１】
上記構造物が長さと幅とを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全長と全幅とを形成する請求項９記載の装置。
【請求項１２】
上記伸長チャンバが上記構造物内に積層される請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
上記伸長チャンバが上記構造物内に無作為に配置される請求項９記載の装置。
【請求項１４】
伸長されず且つ上記伸長チャンバに混合される付加チャンバがさらに組み合わされた請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
上記構造物が、隔壁によって部分的に或いは完全に隔てられた少なくとも一つの表面を含む請求項９記載の装置。
【請求項１６】
上記構造物が、メッシュによって覆われた少なくとも一つの表面を含む請求項９記載の装置。
【請求項１７】
上記構造物の少なくとも一部が、非アニオン、カチオン、両性及びノニオン系界面活性剤からなるグループから選択された生理学的に許容できる界面活性剤を含む請求項９−１６のいずれかに記載の装置。
【請求項１８】
上記界面活性剤がトリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸エステルである請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
上記界面活性剤が、界面活性剤を含まない構造物の一部への流体の浸透を促進するのに十分な多量の界面活性剤を遊離させるため、流体を上記構造物に引き込むのに十分な量を有する請求項１７又は１８記載の装置。
【請求項２０】
少なくとも上記構造物の第１部分が、移植中の一時的な可撓性を付与する液体抽出可塑剤を有する請求項９−１９のいずれかに記載の装置。
【請求項２１】
上記可塑剤が上記構造物に含まれ、その量が、全体の上記構造物の重量に対し５０％を越えない請求項２０記載の装置。
【請求項２２】
上記可塑剤がトリエチルシトラートである請求項２０又は２１記載の装置。
【請求項２３】
上記構造物が、上記可塑剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項２０−２２のいずれかに記載の装置。
【請求項２４】
少なくとも上記構造物の第１部分が生物学的活性剤を含む請求項９−２３のいずれかに記載の装置。
【請求項２５】
上記構造物が、上記生物学的活性剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項２４記載の装置。
【請求項２６】
上記生物学的活性剤が、細胞固体群、生理学的に許容できる薬剤、生物学的遺伝子、プロテイン、ホルモン及び抗原並びにこれらの混合からなるグループから選択される請求項２４記載の装置。
【請求項２７】
上記生物学的適合性の材料が、生体内侵食可能な材料、生体吸収可能な材料、生体内侵食可能なポリマー材料及び生体吸収可能なポリマー材料からなるグループから選択された材料である請求項９−２６のいずれかに記載の装置。
【請求項２８】
上記生物学的適合性の材料が、重合されたα−ヒドロキシ酸である請求項９−２７のいずれかに記載の装置。
【請求項２９】
上記重合されたα−ヒドロキシ酸が、ＤＤ−ポリ乳酸又はＬＬ−ポリ乳酸である請求項２８記載の装置。
【請求項３０】
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと連絡する請求項９−２８のいずれかに記載の装置。
【請求項３１】
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと交差する請求項９−３０のいずれかに記載の装置。
【請求項３２】
第１及び第２部分と、
該第１部分及び第２部分に係合される生理学的に許容できる界面活性剤との組み合わせからなり、
上記第１部分及び第２部分が初期において上記界面活性剤から自由であり、流体が最終的に上記第１部分に引き込まれ、流体が最終的に上記第２部分に引き込まれるとき、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを除外するのに有効であり、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを許容するのに有効であることを特徴とする生体吸収可能な装置。
【請求項３３】
上記流体が漿液からなる請求項３２記載の装置。
【請求項３４】
体液を有する身体内への移植のための生体吸収可能な装置であって、生物学的適合性の材料から作られる構造物と、該構造物に含まれる流体抽出可能な可塑剤との組み合わせからなり、
上記可塑剤が、上記構造物が移植中において初期に可撓性になることを許容し、上記可塑剤が、上記構造物が可撓性を減少される移植後において上記体液により上記構造物から抽出可能となることを特徴とする生体吸収可能な装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般には細胞の移送及び培養に係る。特に、本発明はその一つの態様において、異なる組織構造パターンを有する少なくとも第１及び第２の並置された組織を再生するための解剖学上の特殊な装置を採用している。この装置は、上記第１組織の組織構造パターンに近い内部三次元構造を有する第１領域と、上記第２組織の組織構造パターンに近い内部三次元構造を有する第２領域とを具備している。さらに、本発明は、組織再生に関係する機能を有するような細胞のトラッピング（trapping)及び成長制御のためのドメイン（domain）にも関する。特に、透過性を有する生体吸収可能な(bioresorbable)ポリマーアッセンブリは、組織細胞によって上記装置を完全浸透・貫通・透過（penetration）するのを防止するか制限するか遅延させる一方、上記アッセンブリの組織統合(integration)を起こすことができるように構成されている。このようなアッセンブリは、(1)ユニットの外部で失われた組織のスペースメンテナンス及びその再生に用いることができると共に、(2)上記ユニット内で組織形成細胞の成長をコントロールする場合にも用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
人間の体内で医学的に骨や関節を治療・回復することは非常に難しい。その理由は１つは、材料の問題があるからである。各骨はスポンジのような密度の小さい内部と、これを囲む硬くて緻密な（密度の大きい）外部とからなっている。腕や足の長い骨、腿骨又は大腿骨は骨髄を含む内部を有している。物質としての骨は、主にカルシウム、リン及びコラーゲンとして知られている結合組織とから構成されている。
【０００３】
骨と骨は幾つかの異なるタイプの関節によりつながれている。関節の動きは、骨の端部を覆うスムースなヒアリン軟骨によって、また関節を裏側から補強すると共に潤滑する滑液膜によって強化（補強）される。例えば、股関節（臀部）の断面を考えてほしい。大腿骨の頂部（頭部）はヒアリン軟骨によって覆われている。この軟骨の近くには関節キャビティがある。関節キャビティの上には、腸骨に付設された寛骨臼のヒアリン軟骨がある。腸骨は臀部骨の拡張上位部分である。  外傷や関節炎等の病気によって引起こされる軟骨損傷は、肉体的変形及び機能喪失の主な原因となる。今日の医学では、軟骨を失った場合の主な治療法は、補綴材料による置換である。例えば、美容整形上の治療の場合にはシリコンが用いられ、関節を再整列させる場合には合金が用いられる。補綴術を用いる場合、通常、下部の組織や骨がかなり失われてしまい、元の軟骨によって可能であった機能は、完全には回復しない。また、補綴材は異物であるので、組織内で炎症を起こすこともある。さらに、永久的に異物が体内に存在することにより、長期的にみれば、感染・腐食及び不安定という問題も生じ得る。
【０００４】
真に、適合性（親和性・融和性）を有すると共に十分な機能性を有する補綴材が存在しないため、火傷や外傷によって鼻や耳を失った人はさらなる手術を受けなければならない。例えば、一本の下部肋骨から１つの軟骨を切分け（切取り）、必要な輪郭・形状に近づけ、この軟骨を上記鼻または耳がなくなった部位の皮膚の凹部（ポケット）に挿入する（埋込む）という手術を受けなければならない。  過去にあっては、骨の代替品として、本当の滅菌骨片・骨粉又は骨細胞を含有させた多孔質の外科手術用（矯正用・治療用）スチール材が用いられ、これが移植されていた。ほとんどの場合、損傷に対する治療は、外科的に行われていた。軟骨が退化・変性・変質してしまうことにより苦しむ患者には、鎮痛剤や抗炎症薬が与えられるだけであった。
【０００５】
最近まで、移植や自家組織の（自家移植した）あるいは同系異種の軟骨から新たな軟骨を成長させようとする試みはほとんど失敗に終わっていた。ここで、軟骨を通って股関節内の骨に延びる損傷の例を考えてみよう。関節キャビティに平行に延びる底辺を有する三角形状の損傷を頭の中にイメージしてほしい。この三角形損傷は大腿部の頭部のヒアリン軟骨を完全に貫いて延び、また、損傷の頂点は大腿部の頭部から2.54ｃｍの所に位置するとする。現時点（この点）で、支持栄養素、成長（発育）因子及びモルフォゲン（形態形成剤）と共に、軟骨細胞及び骨細胞を含み且つ移送するためのミクロ構造とマクロ構造とから成る移植構造を適切に挿入する必要がある。これは、上記細胞等を患者の組織欠陥部に移植をした後に、上記細胞が生き続け、将来適度（適切）に分化することを保証するためである。現時点において骨細胞と共に移植されると軟骨細胞（コンドロサイト(chondrocytes)と呼ばれる）は、骨細胞に変性することがある。なぜなら、ヒアリン軟骨は無血管組織であり、血液等の高酸素引張（圧力）源との密接な接触から保護されなければならないからである。これとは対照的に、骨細胞は高酸素濃度及び血液を必要とする。
【０００６】
最近では、関節損傷・障害の治療について２つの異なるアプローチ（手法）が開発・研究されている。その１つは例えば特許文献１（米国特許第5,041,138号）に開示されており、構造体の生体吸収不可能なポリマーファイバを化学走性を示す細胞間物質・基質(chemotactic ground substance)でコーティングするものである。分離したミクロ構造は全く用いない。もう１つのアプローチは例えば特許文献２（米国特許第5,133,755号）に開示されており、化学走性を示す細胞間物質を、マクロ構造のボイドに位置され、マクロ構造を形成する生分解性ポリマーに保有されこれから分離されたミクロ構造として用いる。従って、生体吸収可能なポリマー構造に対するこれら化学走性を示す細胞間物質の最終的な空間的位置関係は、特許文献１（米国特許第5,041,138号）のものと特許文献２（米国特許第5,133,755号）のものとでは大きく異なる。
【０００７】
上記２つのアプローチの基本的な相違点により、３つの異なるデザイン的（設計的）及び工業的な結果が生ずる。第１に、生体吸収可能なポリマー構造と化学走性を示す細胞間物質との関係が、上記２つのアプローチでは異なる。第２に、装置の構造（組成）材料に対応する装置により保有される生物学的変更因子（modifier）の位置が異なる。第３に、柔細胞（実質組織細胞）の当初の位置が異なる。
【０００８】
上記２つのアプローチ共に、生体吸収可能なポリマー構造を採用し、また、化学的な走性を示す細胞間物質を用いている。しかしながら、上記２つのアプローチの間には以下の様な３つの相違点がある。
【０００９】
I．化学走性を示す細胞間物質と生体吸収可能なポリマー構造との関係
ポリマーファイバを化学走性を示す細胞間物質でコーティングすることによる設計的及び工学的結果は、双方の材料が融合し、構造的及び空間的視点からみると１つのユニットを形成することである。ポリマー構造のファイバ同士間のスペースには、細胞培養物質が加えられるまで、いかなる材料も存在しない。
【００１０】
これとは対照的に、ミクロ構造を用いるアプローチでは、化学走性を示す細胞間物質だけではなく、その他の材料（生体吸収可能なポリマーマクロ構造から分離され別個のものになっているもの）も用いる。ミクロ構造はマクロ構造のボイドスペース内に存在し、稀にマクロ構造と並置されるだけである。また、ミクロ構造を用いるアプローチは、マクロ構造ポリマーから空間的に分離している化学走性を示す細胞間物質と多糖を用い、同定できるミクロ構造（マクロ構造ポリマーから分離されて別個になっているもの）を形成する。
【００１１】
他の生物学的活性剤を保有することができる分離され別個のミクロ構造を有することによる設計的（デザイン的）及び工学的利点は、関節軟骨の医学的治療において見出すことができる。フィブロネクチンのＲＧＤ付着（吸着）部分はコンドロサイト（軟骨細胞）細胞を損傷部に付着させるための望ましい物質である。しかしながら、フィブロネクチンのＲＧＤ付着部分はそれだけでは、ミクロ構造を用いたアプローチにおいてミクロ構造のベロアを形成することができない。代わりに、ＲＧＤはマクロ構造の隙間に投入される前にミクロ構造材料とブレンドされ、最終的にミクロ構造ベロアに保有される。
【００１２】
II．装置の構成材料に対する、装置により保有される生物学的変更因子の位置
ポリマー構造のみを化学走性を示す細胞間物質でコーティングするということは、必然的に、化学走性を示す細胞間物質の位置のみが生体吸収可能なポリマー構造ファイバ上に見つけられることを意味する。ミクロ構造を用いるアプローチはミクロ構造を用いて生物学的変更因子（例えば、成長因子、モルフォゲン、薬剤その他）を保有させる。コーティングを利用するアプローチは、生分解性ポリマー構造により生物学的変更因子を保有できるにすぎない。
【００１３】
III．柔細胞（実質組織細胞）の当初位置
コーティングを利用するアプローチでは化学走性を示す細胞間物質を構造ポリマーの表面に付着し、装置のボイド（空所）部分にはミクロ構造が存在しないので、コーティングを利用するアプローチでは、一且装置が細胞培養媒体で完全に飽和状態になるとポリマー構造のファイバ同士間のスペース内で細胞外マトリックス材料のネットワーク（特にミクロ構造）を構築する可能性が排除される。コーティングを利用するアプローチは、ポリマーの表面の化学走性を示す細胞間物質の性質により、培養媒体を介して導入された全ての細胞が構造ポリマーの表面にただちに引付けられ、そこに付着するということを予め決めてしまう。
【００１４】
ポリマー構造の表面にのみ化学走性を示す細胞間物質が存在するようにした結果、コーティングされた装置によって収容することができる細胞の数に関して厳しい制限が課せられてしまう。細胞の容量についてのこのような制限は以下の２つの制限要因によって強制される。
（１）装置内に組込むことができる化学走性を示す細胞間物質の量が厳しく制限されていること。
（２）細胞付着用に利用可能な表面積が、構造ポリマーによって提供される表面積により制限されていること。
【００１５】
コーティングを利用するアプローチとは対照的に、装置のボイドスペースに化学走性を示す細胞間物質を設けるという上記ミクロ構造を利用したアプローチでは、装置の全ボイド部分を、その化学走性を示す細胞間物質のミクロ構造を収容するために用いることができる。
【００１６】
制御された成長及び誘導された組織再生のための生物学的細胞トラップ（trap）に関するものについては、最近では、歯周囲の欠陥の回復・再生に関する生物学的メカニズムについての知識は増加しており、その結果、誘導された組織再生（Guided Tissue Regeneration）として知られている治療法が開発された。このコンセプト・考え方は、治療中の歯周囲骨欠陥のためのスペースメンテナンスの理論に基づいている。柔らかい組織は欠陥部から取除かれ、周囲の柔らかい組織と、上歯茎の骨の歯周囲欠陥部（ボイド）との間にバリア部材が設けられる。このバリア部材により、柔らかい組織が欠陥部（ボイド）に戻ることが防止されると共に、ゆっくり成長する骨に対しては、上記ボイドを埋めて歯への付着を再び確固たるものにするのに十分な時間を与えることができる。これらバリア部材は次の２つの大きなグループに分けることができる。それらは、
（１）生体吸収可能な／生体腐食（侵食）可能なグループと、
（２）生体吸収不可能な／生体腐食（侵食）不可能なグループ、
である。生体吸収不可能なバリア部材（ポリテトラフルオロエチレン、チタンその他）は第２の手術によって取除かれなければならず、つまり、新たな外科的外傷を負うことになり、また副行循環の妥協により、新たに再生された骨に対してダメージを与えるリスクがある。生体吸収可能なバリア部材は、次の２つの欠点のいずれかを有する。即ち、生体吸収可能なバリア部材は固体であるか（この場合、隙間の（間質性の）流体の交換を阻止する）、あるいは、透過性を有する（この場合、柔らかい組織は素早く装置を通り抜けてしまう）。従って、組織透過を制限又は防止すると共に、隙間の流体の自由な交換を可能にすることができる新しい手段（装置）が望まれていた。
【００１７】
特許文献３（米国特許第4,181,983号）及び特許文献４（同4,186,444号）には多孔質の生体吸収可能なポリマー装置が開示されている。これら装置は組織欠陥を治療するためのものであり、海綿骨質に似た構造を有するように作られた生体吸収ポリマーから成り、柔らかい及び硬い組織が装置を素早く且つ完全に通過できるようにしたものである。特許文献５（米国特許第3,902,497号）の内容は特許文献３（米国特許第4,181,983号）及び特許文献４（第4,186,444号）の内容とほぼ一致しており、これもまた、柔らかい組織が短時間で完全に通過できるようにしたものである。
【００１８】
特許文献６（米国特許第4,442,655号）は、水溶液に形成される繊維素マトリックスを教示している。この繊維素マトリックスは一旦哺乳類動物の組織に設けられると、崩壊し、柔らかい組織の侵入に対してバリアの作用を発揮しない。
【００１９】
特許文献７（米国特許第4,563,489号）、特許文献８（同4,596,574号）及び特許文献９（同4,609,551号）は特許文献３（米国特許第4,181,983号）及び特許文献４（同4,186,444号）の内容とは異なるが、同じ目的を達成しようとするものである。即ち、組織欠陥を治療・回復させ、連続的でとぎれのない回復・治癒を実現しようとするものである。これは特許文献１（米国特許第5,041,138号）の目的と同じである。上記米国特許では、装置は、分岐する生体吸収可能な縫合糸（suture)からなる。
【００２０】
【特許文献１】米国特許５，０４１，１３８号明細書
【特許文献２】米国特許５，１３３，７５５号明細書
【特許文献３】米国特許４，１８１，９８３号明細書
【特許文献４】米国特許４，１８６，４４４号明細書
【特許文献５】米国特許３，９０２，４９７号明細書
【特許文献６】米国特許４，４４２，６５５号明細書
【特許文献７】米国特許４，５６３，４８９号明細書
【特許文献８】米国特許４，５９６，５７４号明細書
【特許文献９】米国特許４，６０９，５５１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかしながら、上記装置のいずれも、細胞トラップ又はバリアとして作用するようには作られていない。上記装置は全て、装置から逸出して欠陥ボイドに侵入する組織が、速く内成長することを促進するものである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
請求項１に係る発明は、
組織内の空所の回復を促進するための生体吸収可能な装置は、内部３次元構造を供給する高分子から作られる構造を有し、その構造により上記３次元構造内の変化集団に保持される３次元構造に属する細胞の付着を強化するための材料からなることを特徴とする装置である。
【００２３】
請求項２に係る発明は、
生体吸収可能な装置の構造は、表面に配置された第１及び第２を有すると共に、第１面から第２面にかけて減少する構造により保持される細胞付着強化材料の集団を有する請求項１記載の装置である。
【００２４】
請求項３に係る発明は、
生体吸収可能な装置の構造は、互いに行き来する空所を有する多孔性のマクロ構造を呈し、その構造を形成する細胞付着強化材料は、上記互いに行き来する空所内に位置すると共に、多孔性のマクロ構造を形成するポリマーから分離して保持される請求項２記載の装置である。
【００２５】
請求項４に係る発明は、
生体吸収可能な装置における第１細胞付着強化材料は、３次元構造内に浮游する高粘性ゲルに溶解する請求項１−３のいずれかに記載の装置である。
【００２６】
請求項５に係る発明は、
生体吸収可能な装置は、液状の細胞培養中膜と、浮游細胞を有する細胞培養中膜と、高粘性のゲル内に浮游する細胞を捕獲するための第１細胞付着強化材料を高粘性ゲル内に溶解する細胞培養中膜とからなる請求項４記載の装置である。
【００２７】
請求項６に係る発明は、
生体組織内の空隙の治癒を促進する生体吸収可能な装置であって、この装置の内部の３次元構造をもたらすポリマーと、上記３次元構造内に形成され、水性の液体がこの３次元構造を通過するのを阻止するバリアとからなる構造体を有することを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【００２８】
請求項７に係る発明は、
上記バリアが疎水性を有し、また、上記バリアの外側の上記３次元構造の少なくとも一方の面が親水性を有する請求項６記載の生体吸収可能な装置である。
【００２９】
請求項８に係る発明は、
上記ポリマーが疎水性を有し、またこのポリマーが界面活性剤で処理されることにより親水性になる請求項７記載の生体吸収可能な装置である。
【００３０】
請求項９に係る発明は、
組織内の空所の回復を促進するための機能的に特有な装置であって、生物学的に適した材料から作られる構造物であって、上記材料が、多数の伸長チャンバからなる内部的な３次元構造を提供し、それぞれの上記伸長チャンバが直径と長さとを有し、上記チャンバの上記長さが上記直径の２倍より小さくない構造物を備えたことを特徴とする装置である。
【００３１】
請求項１０に係る発明は、
上記構造物が厚さを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全厚さを形成する請求項９記載の装置である。
【００３２】
請求項１１に係る発明は、
上記構造物が長さと幅とを有し、上記伸長チャンバが上記構造物の全長と全幅とを形成する請求項９記載の装置である。
【００３３】
請求項１２に係る発明は、
上記伸長チャンバが上記構造物内に積層される請求項１１記載の装置である。
【００３４】
請求項１３に係る発明は、
上記伸長チャンバが上記構造物内に無作為に配置される請求項９記載の装置である。
【００３５】
請求項１４に係る発明は、
伸長されず且つ上記伸長チャンバに混合される付加チャンバがさらに組み合わされた請求項１３記載の装置である。
【００３６】
請求項１５に係る発明は、
上記構造物が、隔壁によって部分的に或いは完全に隔てられた少なくとも一つの表面を含む請求項９記載の装置である。
【００３７】
請求項１６に係る発明は、
上記構造物が、メッシュによって覆われた少なくとも一つの表面を含む請求項９記載の装置である。
【００３８】
請求項１７に係る発明は、
上記構造物の少なくとも一部が、非アニオン、カチオン、両性及びノニオン系界面活性剤からなるグループから選択された生理学的に許容できる界面活性剤を含む請求項９−１６のいずれかに記載の装置である。
【００３９】
請求項１８に係る発明は、
上記界面活性剤がトリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸エステルである請求項１７記載の装置である。
【００４０】
請求項１９に係る発明は、
上記界面活性剤が、界面活性剤を含まない構造物の一部への流体の浸透を促進するのに十分な多量の界面活性剤を遊離させるため、流体を上記構造物に引き込むのに十分な量を有する請求項１７又は１８記載の装置である。
【００４１】
請求項２０に係る発明は、
少なくとも上記構造物の第１部分が、移植中の一時的な可撓性を付与する液体抽出可塑剤を有する請求項９−１９のいずれかに記載の装置である。
【００４２】
請求項２１に係る発明は、
上記可塑剤が上記構造物に含まれ、その量が、全体の上記構造物の重量に対し５０％を越えない請求項２０記載の装置である。
【００４３】
請求項２２に係る発明は、
上記可塑剤がトリエチルシトラートである請求項２０又は２１記載の装置である。
【００４４】
請求項２３に係る発明は、
上記構造物が、上記可塑剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項２０−２２のいずれかに記載の装置である。
【００４５】
請求項２４に係る発明は、
少なくとも上記構造物の第１部分が生物学的活性剤を含む請求項９−２３のいずれかに記載の装置である。
【００４６】
請求項２５に係る発明は、
上記構造物が、上記生物学的活性剤から実質的に自由である第２部分を含む請求項２４記載の装置である。
【００４７】
請求項２６に係る発明は、
上記生物学的活性剤が、細胞固体群、生理学的に許容できる薬剤、生物学的遺伝子、プロテイン、ホルモン及び抗原並びにこれらの混合からなるグループから選択される請求項２４記載の装置である。
【００４８】
請求項２７に係る発明は、
上記生物学的適合性の材料が、生体内侵食可能な材料、生体吸収可能な材料、生体内侵食可能なポリマー材料及び生体吸収可能なポリマー材料からなるグループから選択された材料である請求項９−２６のいずれかに記載の装置である。
【００４９】
請求項２８に係る発明は、
上記生物学的適合性の材料が、重合されたα−ヒドロキシ酸である請求項９−２７のいずれかに記載の装置である。
【００５０】
請求項２９に係る発明は、
上記重合されたα−ヒドロキシ酸が、ＤＤ−ポリ乳酸又はＬＬ−ポリ乳酸である請求項２８記載の装置である。
【００５１】
請求項３０に係る発明は、
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと連絡する請求項９−２８のいずれかに記載の装置である。
【００５２】
請求項３１に係る発明は、
少なくとも幾つかの上記伸長チャンバが他のチャンバと交差する請求項９−３０のいずれかに記載の装置である。
【００５３】
請求項３２に係る発明は、
第１及び第２部分と、
該第１部分及び第２部分に係合される生理学的に許容できる界面活性剤との組み合わせからなり、
上記第１部分及び第２部分が初期において上記界面活性剤から自由であり、流体が最終的に上記第１部分に引き込まれ、流体が最終的に上記第２部分に引き込まれるとき、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを除外するのに有効であり、上記第１部分での上記界面活性剤の初期の濃縮が界面活性剤が上記第２部分に引き込まれることを許容するのに有効であることを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【００５４】
請求項３３に係る発明は、
上記流体が漿液からなる請求項３２記載の装置である。
【００５５】
請求項３４に係る発明は、
体液を有する身体内への移植のための生体吸収可能な装置であって、生物学的適合性の材料から作られる構造物と、該構造物に含まれる流体抽出可能な可塑剤との組み合わせからなり、
上記可塑剤が、上記構造物が移植中において初期に可撓性になることを許容し、上記可塑剤が、上記構造物が可撓性を減少される移植後において上記体液により上記構造物から抽出可能となることを特徴とする生体吸収可能な装置である。
【発明の効果】
【００５６】
本発明によれば、ユニットの外部で失われた組織のスペースメンテナンス及びその再生を図ることができると共に、ユニット内で組織形成細胞の成長をコントロールすることができるという優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
以下、本発明の好適一実施の形態を説明する。
【００５８】
本発明の解剖学上の特殊な装置は、色々な組織損傷部に組織細胞を移送したり、生体（条件）内で組織細胞を培養したりするための、生きている補綴物（組織・物質）又は移植物（組織・物質）である。この装置の全マクロ構造は生体吸収可能なポリマーから成っている。
【００５９】
上記解剖学上の特殊な装置は、マクロ構造と、ミクロ構造と、組織からの又は生体（条件）内で培養された遊離（free）前駆体細胞と、生物学的に活性な薬剤（agent）（例えば会合する成長因子、モルフォゲン、薬物及び治療剤）とを組み込んだものである。
【００６０】
軟骨及び骨の損傷を治療するための実施例における上記解剖学上の特殊な装置は、２つの主な領域を有している。それは、軟骨領域と、軟骨下領域(subchondral bone region)である。
【００６１】
上記軟骨領域は２つの別個のゾーンから成るマクロ構造を有している。上記軟骨領域の接線方向ゾーンは滑膜流体にぴったりと接触している。上記軟骨領域の径方向ゾーンは、接線方向ゾーンと軟骨下領域との間に位置し、軟骨領域の約70〜90％を占めている。径方向ゾーンは複数のボイドによって窓があるようになっている垂直方向に向けられたプレートによって区別される。軟骨領域の径方向ゾーンは接触面において軟骨下領域のマクロ構造と密接に結合されている。
【００６２】
最も好適な形態における上記軟骨領域のミクロ構造材料はアルギネート又はヒアルロナンである。アルギネート（アルギン酸としても知られている）は生体（条件）外及び内で培養された細胞の双方を移送するために用いられると共に、装置内において生体（条件）内細胞培養システム（系）を確立するためにも用いられる。アルギン酸は化学走性（を示す性質）を全く有していないが、関節軟骨欠陥を治癒する装置に用いる場合に特に適している。なぜならアルギン酸は軟骨細胞（コンドロサイト）の培養と移送を促進するからである。
【００６３】
アルギネートミクロ構造の構成とマクロ構造内における特定の配置位置とによって、ミクロ構造材料を軟骨下領域から分離する機会が与えられる。アルギネートミクロ構造の第１の機能は、軟骨細胞を装置の軟骨領域にのみ運ぶことである。この機能は、軟骨細胞集団を生体（条件）外細胞培養媒体と共にそのアルギネートゲル内に封鎖することによってなされる。ミクロ構造の第２の機能は、軟骨領域のすぐ近くの軟骨下領域に十分な軟骨細胞を存在させて、骨と軟骨とを十分に（反応能を有するように）結合することである。
【００６４】
ミクロ構造材料の選択的濃度勾配（グラディエント）はマクロ構造ボイドのある領域内で選択的に変化させて、異なる組織条件に必須な異なる生物学的特徴に影響を与えるようにしてもよい。
【００６５】
１つの装置のマクロ構造は、異なる組織及び生物学的性質・特徴及び条件に応じて、マクロ構造ボイドスペースの異なる領域において複数の異なる材料から構成されていても良い（その幾つかの材料は化学走性を示さないものである）。
【００６６】
上記解剖学的に特殊な装置の軟骨下領域は生物学的に受入れることができる生体吸収可能なポリマーから成るマクロ構造を有している。このポリマーは１ピースの多孔質体として構成され、「ランダムなサイズ、ランダムな位置及びランダムな形状を有する相互連結されたボイド（各ボイドは他の全てのボイドと連通し、多孔質体の外部全てにも実質的に連通している）」を有している。（「」内は米国特許第4,186,448号から引用した）。ポリ乳酸（ＰＬＡ：Polylactic acid)は上述のような相互連通する３次元構造のボイドの内で作られるものであり、マクロ構造を形成するために現在用いられているポリマーである。ヒドロキシ酸基の化合物のその他のものは、同じような構造に作られるならば、全ての生体吸収可能なポリマーがそうであるように、ＰＬＡと同じように使用することができる。
【００６７】
本発明のグロス又はマクロ構造は、軟骨生成（形成）及び骨（格）生成（形成）のために次の３つの大きな機能を発揮する。
(1) 機械的（力学的・物理的）、建築的（機械的・設計的）及び構造的（形態的）反応能・能力の回復。
(2) 石灰化しない及びする新しい組織の発生（生成）、成長及び進化・進展に適する、生物学的に受け入れ可能で且つ機械的（力学的・物理的）に安定な表面構造を提供すること。
(3) 機械的（力学的・物理学的）及び構造的（形態的）反応能（能力）を有さない本発明の構成要素のキャリアとして作用すること。
【００６８】
移植装置のミクロ構造は種々の多糖から成っており、好適態様にあっては、アルギネートが用いられているが、ヒアルロン酸（以下「ＨＹ」と略すこともある）であってもよい。本体部材のポリ乳酸マクロ構造の隙間には、マクロ構造のところで説明したのと同じ相互連結ボイド構造を有するベロアのようなミクロ構造物質を充填する（但し、顕微鏡的スケールでの話）。化学走性を示す細胞間物質ミクロ構造（ＨＹ）の機能は、
（１）装置全体（全域）の流体（流動性）血液を引付けること、
（２）間充織の（間葉性の）細胞移動及び集成（アグリゲーション）のための化学走性を提供すること、
（３）骨誘発及び軟骨誘発剤のキャリアとして作用すること、
（４）負に帯電した創傷・挫傷環境を形成及び保持（保守）すること、並びに、
（５）その他の結合組織物質同士を凝集反応させること及び上記その他の結合組織物質とＨＹ自身を凝集反応させること、
である。化学走性を示す細胞間物質の他の例としては、フィブロネクチンやフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分（これは特に関節軟骨の再構築に有効である）が挙げられる。
【００６９】
骨誘発剤、即ち骨形態形成タンパク質は骨形成細胞に分化する（べく）原始的な間充織細胞を誘発する能力を有している。別の骨形成剤は、骨由来の成長因子であり、より成熟した間充織細胞の活動を刺激して新しい骨組織を形成する。使用可能なその他の生物学的に活性な薬剤（特に関節軟骨の再構築のためのもの）としては、変換（transforming）成長因子β（ベータ）と塩基性の繊維芽細胞成長因子が挙げられる。
【００７０】
本発明の他の態様では、上記解剖学的に特殊な移植装置は、結合組織の形成のために回収された前駆体細胞の移送装置として働く。このように捕らえられた前駆体細胞を有する装置は、損傷治療部位に締まりばめ挿入することができる。本発明の好適な態様では、フィブロネクチンのＲＧＤ付着部分により処理されたミクロ構造ベロア（即ち、最も好適な態様では、ヒアルロナン又はアルギネート）は、損傷治療部位に運ばれるフリーな前駆体細胞の付着を容易にする。
【００７１】
本発明の大きな利点及び特徴には以下のものがある。
【００７２】
１．接線領域の有窓型（窓が形成されたような構造の）ポリマーストランド（strand：線維、糸状体）の構成により、径方向領域のボイドスペースに対して水平方向に向けられた相互連通ボイドスペースのネットワークが形成される。このことにより、上記構成は関節軟骨組織について解剖学的に特殊なものであると言える。
【００７３】
２．軟骨領域の径方向ゾーンによって、水平面内にボイドスペースが形成される。上記ボイドスペースは垂直方向に向けられたポリマーシートを貫通し、垂直方向に位置されたボイドスペース同士を相互連通する。
【００７４】
３．軟骨下領域との接触面における軟骨領域の径方向ゾーンは、蜂の巣状の多数の孔を形成し（有し）、これら孔には、上記径方向及び接線方向ゾーンを介して上記接触面からとぎれないスペースが連通している。そして、上記孔は最終的には滑液（関節液）につづいている。
【００７５】
４．疎水性バリアはある目的を有したゾーンを形成する。このゾーンは、軟骨下領域のマクロ構造ポリマーの連続性をとぎれさすことなしに、また、マクロ構造ポリマー内においていかなる化学変化をも起こさせることなしに形成される。
【００７６】
５．ミクロ構造は、マクロ構造ボイドネットワークの１つ又は複数の別々の場所に意図的に位置される一方、マクロ構造ボイドネットワークのその他の場所にはミクロ構造材料は設けられない。
【００７７】
６．ミクロ構造材料の濃度勾配（グラディエント）はマクロ構造ボイドの所定の領域内で選択的に変えられることにより、異なる組織条件に必須な異なる生物学的特徴に影響を及ぼす。
【００７８】
７．異なる組織的及び生物学的特徴を具備するための条件に応じて（基づいて）、マクロ構造ボイドの異なる領域に設けられた複数の異なる材料からなる組成を有する１つの解剖学的に特殊な装置にミクロ構造が与えられる。
【００７９】
８．マクロ構造内でミクロ構造を用いることによって、１つ又は複数のタイプの生物学的変更因子（モディファイア）を下記の箇所等へ移送するための複数の場所が提供される。箇所としては、
（１）マクロ構造の表面
（２）マクロ構造とミクロ構造の間にトラップさせる
（３）ミクロ構造の表面
（４）ミクロ構造の内部、及び／又は
（５）ミクロ構造の水和ドメインの内部（但し、ミクロ構造の多糖からまだ分離されており、マクロ構造のポリマーからも分離されている）
などが挙げられる。
【００８０】
９．細胞の３次元構造が維持される。
【００８１】
１０．各細胞の全表面が、ミクロ構造とその荷物である生物学的に活性な薬剤と相互作用を行うのに最適な条件に保持される。
【００８２】
１１．各細胞はミクロ構造材料によってコーティングされる。ヒアルロン酸の場合、上記ミクロ構造材料は天然の細胞外マトリックスを高パーセンテージ含む。  １２．フリーな細胞は半流動体環境内に保持されるので、これら細胞は最適な細胞密度を有する複数の領域を形成すべく動くことができる。
【００８３】
１３．細胞は、高濃度のフリーであり、可溶化され且つ未付着の生物学的に活性な薬剤の近傍に保持される。
【００８４】
１４．生物学的に活性な薬剤の移送をすることができる。
【００８５】
１５．骨誘発／骨形成及び（又は）軟骨誘発／軟骨形成剤（薬）並びにその他の治療物質（即ち、治療中の組織に適した生きている細胞、細胞栄養素媒体、種々の成長因子、モルフォゲンその他の生物学的に活性なタンパク質）を移送することができる。
【００８６】
１６．骨形成／軟骨形成部に導く負に帯電した環境が作られる。
【００８７】
１７．装置は完全に生体吸収可能であるので、装置を取除くためのさらなる手術が不必要になる。
【００８８】
１８．前駆体治療細胞を損傷治療部位へ移送することができる。
【００８９】
１９．装置及び治療部位へのフリーな前駆体細胞の付着を促進する。
【００９０】
また、本発明の目的には次の事項が含まれる。
【００９１】
１．異なる構造及び化学的特性を有する複数の生体吸収可能なポリマーを１つのユニットに結合・統合すること。この結合（統合）体の合成構造は、治療中の臓器又は組織の柔細胞及び間質（基質・礎質）組織の構造の複製を作る（を２倍にする）ための特別な構造になっている。また、この結合体の構成要素ポリマーは全体の中における特定の位置に適した化学的特性を有するように合成される。本発明のこの目的は最適な態様に係る、関節軟骨欠陥を治療するための装置の一例において見出すことができる。軟骨領域構造は軟骨下領域（海綿状骨）構造に結合されて、関節軟骨用の解剖学上特殊な構成を有する１つの生体吸収可能なポリマー移植片（インプラント）を形成する。
【００９２】
２．完成装置の特定の部分が、治療中の特定の組織によって要求される特定の機能を発揮することができるように、ミクロ構造材料を所定の位置に配置すること。
【００９３】
３．特定の移植片の特別な生物学的機能に基づいて、上記解剖学的に特殊な装置内のミクロ構造材料を分離すること。
【００９４】
４．軟骨細胞（コンドロサイト）を上記装置の軟骨領域にのみ運ぶこと、及び軟骨細胞集団（群）を生体（条件）外細胞培養媒体と共にそのミクロ構造（アルギネート）ゲル内に封鎖・隔離することによって、軟骨欠陥内での軟骨細胞の生体機能(life function)を支援・維持すること。
【００９５】
５．軟骨領域のすぐ近くの軟骨下領域に十分な軟骨細胞を存在させることによって、反応能を有する骨と軟骨の結合（部）が新たに形成された軟骨と新たに形成された骨との間に確立される（作られる）こと。
【００９６】
６．化学走性を示す細胞間物質等の細胞付着強化材料を保有する（運搬する）と共に支持する生体吸収可能な構造を提供すること。この構造は不完全に相互連結間隙を有する糸状体（線条・単繊維状）ベロアの形態をとる。
【００９７】
７．アルギネート又はＨＹ流体相（フェーズ）とＰＬＡ構造相との接触を保持すること及びアルギネート又はＨＹのみの電気陰性という化学的性質によって、電気陰性電位（ポテンシャル）を発生すること。
【００９８】
８．アルギネート又はＨＹ／ＰＬＡ表面相互作用により発生する内発的な電流と、ミクロ構造に本来備わっている電気陰性との相乗効果を生じさせるべく、外来性の電気信号を移植装置に付与できるような生物物理学的条件及び環境を作ること。
【００９９】
９．ポリラクテート(polylactate)、アルギネート／ヒアルロン酸並びに化学的骨誘発／骨形成及び／又は／軟骨誘導／軟骨形成剤（薬）の独自の並置・並列配置を形成すること。
【０１００】
１０．化学走性を示す細胞間物質等の細胞付着強化材料を、ソリッド(solid)又は／及びオープンな細胞網構造の生分解性ポリマーと並置すること。
【０１０１】
１１．治療部位に前駆体治療細胞を運んで支持するための生分解性構造を提供すること。
【０１０２】
１２．治療部位への移送のために、フリーな前駆体細胞の付着を容易にする（促進する）条件及び環境を作ること。
【０１０３】
本発明の好適実施例に係る装置及び方法が、先天的な奇形、骨組織及び（又は）柔組織の生理学的病状、菌鰓組織の損傷、事故及び（又は）外科的・機能的（非器質的）な萎縮（症）によってもたらされた哺乳類の骨及び軟骨の欠失、欠陥、空隙、及びその構造上の不連続性を治療するために開示されている。本発明の好適実施例の解剖学的に特別に改良された移植装置の第一の目的は、軟骨の細胞及びこれに付随の接骨（synthesis）生成物（主に、インヴィトロで培養されたコラーゲン・タイプ２）を関節の軟骨の欠陥部に輸送し、そこで確実に定着させることができる手段をもたらすことである。
【０１０４】
本発明の好適実施例による解剖学的に特別な装置は、特に２つの主要な部分、即ち軟骨の領域と、インターフェイス面に接合した軟骨下の骨領域とからなる。本装置の軟骨の領域及び軟骨下の骨領域の各々は、マクロ構造を有し、各マクロ構造は、同種のポリマーとしての若しくは２種類かそれ以上の共重合体のコンビネーションとしての生体吸収可能な（bioresorbable）ポリマーから構成され、上記のポリマーは、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、若しくはポリグリコール酸の共重合体、ポリ無水物、ポリデプシペプチド（polydepsipeptides）、ポリオルトエステル（polyorthoester）などのポリ（アルファー水酸基酸）グループから選択される。最新の動物研究用の試作品としての装置がホモポリマーのD,D-L,Lポリ乳酸を用いて既に製作されている。
【０１０５】
本好適実施例において軟骨下の骨領域で使用される生体吸収可能なポリマーは、米国特許第4,186,448号及び特許文献２（第5,133,755号）で説明されているタイプの海綿骨質と同様の構造を有する。尚、ここで同特許の特許番号を挙げることにより、その内容が本明細書に開示されたものとする。
【０１０６】
上記の（本装置の）軟骨領域は、本発明の解剖学的に特別に改良された装置の10％〜30％を構成し、この軟骨領域は接線方向ゾーン及び径方向ゾーンを含み、各ゾーンはそれぞれ構造的に顕著なパターンを有する。径方向ゾーンは、接線方向ゾーンと軟骨下の骨領域との間に位置する。接線方向ゾーンはその垂直方向の厚さが約100μｍであり、（関節）骨液と直接に接触する。以下「垂直」とは、軟骨組織の軟骨下の骨とのインターフェイス面に垂直に位置した方向、即ち、本装置の軟骨領域と軟骨下の骨領域との間のインターフェイス面に垂直に位置した方向を指すものとする。上記の接線方向ゾーンは、互いに平行に延びると共に水平面に配置される大きい方のポリマー製ストランド（状の構造体）（以下、大ストランドと称する）によって形成され、この大ストランドが、水平方向での幅が約100〜120μｍの水平方向に延びるチャンネル（溝）を形成する。以下、水平方向とは、軟骨組織の軟骨下の骨とのインターフェイス面に平行に位置された方向、即ち、本装置の軟骨領域と軟骨下の骨領域との間のインターフェイス面に平行な位置方向を指すものとする。ポリマー製大ストランドによって形成されたチャンネルは、小さい方のポリマー製ストランド（以下、小ストランドと称する）のネットワークによって互いに隔てられている。これらのポリマー製小ストランドもやはり水平面に配置され、ポリマー製大ストランドとほぼ直角に交わると共にその水平方向の長さが約650μｍである。接線方向ゾーンのポリマー製ストランドの全てに、複数の空隙が窓状に形成される。この窓状に空隙を形成されたポリマー製ストランドの構成により、相互に連絡しあった複数の空隙（これらの空隙は、径方向ゾーンの空隙に対して水平方向に位置される）から成るネットワークがもたらされる。
【０１０７】
径方向ゾーンは軟骨領域の70〜90％を構成する。径方向ゾーンは、垂直方向に配置された薄いポリマー製のシートで構成され、これらのポリマー製シートには水平方向（平面）及び垂直方向（平面）に位置付けられた複数の空隙が窓状に形成されている。径方向ゾーンの垂直方向に位置付けられた空隙は、軟骨領域と軟骨下の骨領域とのインターフェイス面から接線方向ゾーンまで干渉されずに（垂直方向に）延びる。一方、径方向ゾーンの水平方向に延びる空隙は、垂直方向に位置付けられたポリマー製シートを貫き、これによって垂直方向に位置付けられた空隙が互いに連絡し合う。
【０１０８】
径方向ゾーンのインターフェイス面において、径方向ゾーンの垂直方向に位置付けられた空隙の断面が露出される。インターフェイス面に形成された径方向ゾーンの（横断面の）パターンは、一つ一つ分離した複数の孔からなる蜂の巣状のパターンとして形容できる。この一つ一つ分離した複数の孔の大部分は、その孔の直径が約200〜250μｍである。これらの孔はほぼ円形である。孔の中には薄いポリマー製の膜で部分的に閉塞されているものもある。これらの孔を介して、空隙が、インターフェイス面から径方向ゾーン及び接線方向ゾーンを通って、（関節）滑液にアクセスする接線方向ゾーンの空隙まで干渉されずに連通する。
【０１０９】
軟骨域は、生体吸収可能なポリマー技術の当業者によって一般に実施されている既に確立された技術を用いて形成されてよい。そうした（形成）方法には、注入成型、真空発泡、スピニング中空（hollow）フィラメント、溶媒蒸発、可溶微粒子浸出などがあり、また、これらの方法を組合わせて用いても構わない。但し、上記の幾つかの方法においては、ガラス転移温度を十分低いレベルに低下させ、ポリマーの変質を起こさずにポリマーを流動化させるために、可塑剤が必要となろう。
【０１１０】
ウサギの膝に使用すべく製作された装置において、軟骨域の厚さは約（1000±200）マイクロメータに制限された。人間に用いる場合、軟骨域の厚さは最大で約3.0ｍｍ（つまり3000μｍ）まで増加することができる。
【０１１１】
軟骨域のマクロ構造ポリマーは、軟骨下の骨域のマクロ構造ポリマーに、この２つのポリマー構造の間に溶媒の侵入若しくは化学的反応を引き起こさない加熱溶融等の工程によって接合される。
【０１１２】
軟骨域及び軟骨下の骨域の２つのポリマー構造域の間に上記の工程によりもたらされる結合は、非常に強力であり、本装置を梱包するとき必然的に加わる衝撃や力、また移植作業の結果として本装置に加わるどのような力にも耐えられ、本装置の内部構造の空隙に歪みが生じたりすることがない。
【０１１３】
アルギネートは、生体外及び生体内で培養された細胞を輸送する上で、また、生体内細胞培養システムを生体吸収可能な移植装置内に定着させる上で、軟骨域において最も好適なミクロ構造材料である。アルギネートが、関節軟骨の欠陥を治療する解剖学的に特別な装置で使用に特に適している理由は、アルギネートが、今まで知られている限りでは、血管形成誘導性を一切有さず、軟骨細胞を培養しまた輸送するため既に一般に使用されると共に、それらの使用例において良好な結果を挙げているからである。
【０１１４】
アルギネートは、英名brown seawoodとしても知られるPhaeophyceaeから採れる多糖類である。アルギネートは、Macrocystis pyrifirera（南北アメリカ、ニュージランド、オーストラリア及びアフリカの沿岸に生育する巨大な海藻）から採取されることが多い。他の多糖類、例えば様々な種類の紅藻類から抽出される寒天やカラゲーニンあるいはヒアルロナン（hyaluronan）も、軟骨細胞の輸送及び培養のため構成された生体吸収可能なシステムにおいて用いられるミクロ構造の材料として適当である。
【０１１５】
アルギネートは、Ｄ−マンヌロン酸（D-mannuronic acid）の連結ユニット若しくはＬ−グルロン酸（L-guluronic acid）の連結ユニット、若しくはＤ−マンヌロン酸の残基とＬ−グルロン酸の残基を交互に配置した多糖類ポリマーから構成される。アルギネートのサンプルの正確な（化学的）構成は、そのサンプルが採取された海藻（Macrocystis pyrifirera）のどの亜種に属するかによって異なる。
【０１１６】
本発明の好適実施例では、ケルトン−ＨＶと呼ばれる精製されたアルギン酸ナトリウム塩が用いられる。上記のミクロ構造の材料のもう一つの好適実施例としては、カルシウムでクロスリンケージされたアルギネートか、若しくはアルギン酸からの他の製剤で、細胞輸送及び細胞培養のためすぐに使用できる適当なアルギン酸の親水コロイドゲルをもたらすものが考えられる。
【０１１７】
（例えば、特許文献２（米国特許第5,133,755号）に説明されている）従来の構成において、ミクロ構造の好適材料はヒアルロナン（即ち、ヒアルロナン酸）、ヒアルロナン酸塩、ＨＡ及びＨＹである。従来の例において、ヒアルロナン酸は、本装置の内部空隙の容量全体に、均一に分布していた。一方、本発明の実施例によれば、ミクロ構造を空隙全体に分布させるかどうかは、その構成が治療されている組織に有益であるか否かによって選択できる。本発明によれば、空隙のどの部分にミクロ構造を分布させるかを自由に決定でき、また、本装置の全空隙の容量全体にミクロ構造を分布させる場合でも、本装置の内部域での移植された細胞数を制御する手段として、ミクロ構造の材料の濃度勾配を変えることができる。
【０１１８】
ミクロ構造にアクセスする手段により、
１）生分解性ポリマーから成るマクロ構造、
２）ミクロ構造たんぱく質、又は、
３）ミクロ構造多糖類を含む生物学的変更因子（biological modifiers）、
をミクロ構造に導入してよい。
【０１１９】
このようにミクロ構造体アクセス手段は複数の構造体を輸送できるので、本装置に於て生物学的変更因子を導入する場合、以下の五つの異なるタイプの導入位置（方法）がもたらされる。即ち、
１）ポリマー製マクロ構造の内部面に導入する場合、
２）ミクロ構造体の外部面に位置する化学走性を有する細胞間物質に導入する場合、
３）生分解性を有するポリマーと化学走性を有する細胞間物質との間に導入する場合、
４）ミクロ構造内部に位置する化学走性を有する細胞間物質の内部に導入して保持させる場合、
５）ヒアルロナン酸若しくはアルギン酸のミクロ構造の水和域内部にヒアルロナン酸／アルギネートの多糖類からは引き離して導入し、ここに閉じ込める場合である。
【０１２０】
上記５番目の導入位置の場合、生物学的変更因子は、多糖類ミクロ構造の水和域に捕えられるので、その意味では、（生物学的変更因子が元々溶解していた）水溶液にまだ溶解していると言える。つまり、（生物学的変更因子の一つとしての）生物学的活性を有するエージェント因子は、ヒアルロナン酸若しくはアルギン酸のミクロ構造には付着しているものの、まだ、水の中に溶けている、即ちヒアルロナンの水和域に閉じ込められた状態なので、多糖類には物理的に接触していない。欠陥のある生体組織に、生物学的活性を有するエージェント因子を収めたこの「コンテナ」を届ける上記の方法は、（従来技術の）特許文献１（米国特許第5,041,138号）のコーティングによるアプローチでは達成不可能である。
【０１２１】
化学走性を有する細胞間物質（具体的に言えば、ベロア（velour）状のヒアルロナン酸若しくはアルギン酸に保持されたフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分）から成る（乾燥した状態では）フィラメント状のベロアを、本装置の空隙内部に設けることができる。この空隙を水、水に溶かした細胞培養媒体若しくは液状の血液で満たすと、（乾燥した状態ではベロア状の）化学走性を有する細胞間物質が溶解して、高い粘性を有するゲルになる。このゲルにおいて、化学走性を有する細胞間物質は、溶解した多糖類のストランドの網状組織として維持され、ポリマーのマクロ構造の空隙内部に依然として浮遊している。
【０１２２】
もし、細胞培養媒体が液体であって、これが本装置に浸潤してゲルが生成されると、培養媒体内に懸濁している細胞は、ゲルの粘性のためゲル内部に一時的に閉じ込められる。ゲルの粘度及びゲルがある程度高い粘度を維持できる時間は以下のファクタ、即ち、
１）ミクロ構造の当初の分子量、
２）ミクロ構造の生体内での分解率（速度）、
３）（分解せずに）残っているミクロ構造を希酌すると共にミクロ構造が分解して生じた生成物をその領域から除去する間質（性）液の利用可能度、
４）マクロ構造の間隙内に設置されたマクロ構造の設置当初の濃度、
によって決定される。
【０１２３】
（本装置内に）輸送された柔組織細胞がミクロ構造のゲルによって一時的に拘束されることにより、これらの細胞には、二つの非常に重要な生物学的プロセスを進行させる時間が与えられる。第一の生物学的プロセスは、柔組織細胞が、ミクロ構造と柔組織細胞の原形質膜のＣＤ４４Ｈレセプタとの直接的な相互作用を介して、ミクロ構造と結合するプロセスと、同じく柔組織細胞が、ミクロ構造に取りこまれている可能性のあるフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分と結合するプロセスである。第２の生物学的プロセスは、柔組織細胞と、他の生物学的変更因子（ミクロ構造自体に取り込まれている場合とミクロ構造の他糖類の水和域によって捕らえられて水に溶解している場合とがある）との結合プロセスである。
【０１２４】
生体内に移植されてから約12〜72時間が経過すると、ミクロ構造のゲルの粘度が減少し、ミクロ構造体の内容物（その分子量は既に減少している）及び生存している細胞集団（ミクロ構造に直接的に付着しているか、又はフィブロネクチンのＲＧＤ付着部分を介して付着している）は、マクロ構造のポリマーによって提供される構造面に着床せざるを得なくなる。
【０１２５】
（以前には）ミクロ構造のゲルによって満たされていた空隙は、今や間質（性）液と、移植された親細胞の体細胞分裂によって作り出されたより多くの数の柔細胞とによって満たされる。本好適実施例の関節軟骨の再生においては、移植された細胞を、これが血液及び側枝循環（collateral circulation）に接近しないよう守ることが求められる。それゆえ、血液製剤が軟骨域の空隙に到達してはならない。しかし、他の（軟骨以外の）組織の再生を図る場合、血液を本装置の間隙内に出来るだけ早く導入することが望ましい。よって、（関節軟骨以外の組織の再生を図る）上記の例の場合、生存している側枝循環から本装置の間隙部に侵入するフィブリン（即ち血餅）、内皮の出芽（endothelial budding）及び肉芽組織等の細胞間物質が、本装置内部の空隙において他の上記の物質と共に発見されても構わない。
【０１２６】
本装置（のミクロ構造）と細胞のレセプタとが相互作用を及ぼすことは、細胞移植を達成すべくミクロ構造へアプローチする上で、一つの重要な利点である。特許文献２（米国特許第5,133,755号）に伴う細胞移植の生物学的プロセスは、その全てにおいて、様々なたんぱく質及び多糖類と、移植される細胞の原形質膜又は細胞壁に位置する特定のレセプタとの相互作用によって仲介される。上記の特定のレセプタもたんぱく質から成っている。
【０１２７】
移植された細胞は、ミクロ構造に、またミクロ構造によって支持されたフィブロネクチンＲＧＤ付着部分に、移植された細胞の原形質膜に位置するその細胞の特定の（たんぱく質からなる）レセプタと、ミクロ構造複合体の特定のアミノ酸配列若しくはアミンのグループとの相互作用を介して付着する。例えば、移植された細胞のレセプタとＲＧＤ付着部分との間に相互作用が働く場合がある。もう一つの例としては、移植された細胞の（原形質）膜のレセプタ（ＣＤ４４Ｈなど）と、ミクロ構造のヒアルロナン酸との間に直接的な相互作用が働く場合である。更にもう一つの例としては、移植された細胞の膜のレセプタとミクロ構造のアルギン酸との間に相互作用が働く場合である。
【０１２８】
移植する細胞を輸送装置に入れた後、直ちにこの移植された細胞を３次元構造のミクロ構造に付着することにより、そのミクロ構造の粘度が限界値（critical level）以下に減少するまでの間、以下の結果が得られる。
【０１２９】
それらは、
１）移植された細胞の３次元構成が保存されること、
２）各細胞の全表面積を、（細胞が）ミクロ構造及びこれに積載された生物学的活性を有するエージェント因子と相互作用を持つ上で最適の条件に保存すること、
３）各細胞をミクロ構造物質（ヒアルロナン酸の場合、自然に発生する細胞外マトリックスを高い割合で含む）でコーティングすること、
４）細胞が自由に動いて最適の細胞密度を有する複数の領域を確立できるように、細胞を半流動的な環境に維持すること、
５）水溶性にされると共にミクロ構造に付着していない生物学的活性を有する高濃度のエージェント因子に非常に接近した位置に細胞を維持すること、
６）ミクロ構造の多糖類の水和域に保持されている生物学的活性を有する治療用たんぱく質を、その３次元構成を乱さずに維持する（ゆえにその生物学的活動を最適状態に維持する）こと、
である。
【０１３０】
細胞移植においては、ポリマー構造に化学走性を有する細胞間物質のみを直接コーティングしただけでも、移植された細胞の生存を助ける効果は得られる。しかし、この場合、柔軟性のないマクロ構造面に付着される結果、移植された細胞の３次元構造に歪みが生じ、その原形質膜の表面積のうち生物学的活性を有するエージェント因子との相互作用に利用できる面積が減少してしまう可能性がある。  本発明は、再生されている成熟した解剖学的組織に固有の特定の機能を（その組織の近くで）発揮する本装置の特定の部分に、ミクロ構造物質を計画的に位置することによって、従来の技術とは異なっている。本装置内の特定の部分にだけミクロ構造物質を配置するのは、本装置の一部分においてだけ特別な生物学的機能を発揮させ、この生物学的機能を移植された装置の他の部分からは隔離する必要があるからである。
【０１３１】
本発明のさらに好適な実施例において、ミクロ構造の第１の目的は、軟骨細胞を本装置の軟骨領域にのみ送り込むと共に、この軟骨細胞の集団を生体外細胞培養媒体と共にミクロ構造のアルギネートゲルの内部に封鎖することによって、（患者である）哺乳類の軟骨欠陥部で軟骨細胞がその生命機能を発揮するのを助けることである。また、ミクロ構造の第２の目的は、軟骨域に当接する軟骨下の骨領域に充分な（数の）軟骨細胞を提供し、新しく再生されている軟骨と骨との間に望ましい骨と軟骨との結合をもたらすことである。
【０１３２】
本発明の発明の概念の１つは、マクロ構造の空隙の網状組織内部に設置されたミクロ構造の濃度を変化させ、生体外から持ち込まれる治療要素が、（装置内において）それが最も必要とされる所に確実に且つ最も多量に存在するようにすることである。上記の治療要素として知られ、生体外培養基から本装置内に持ち込まれる生物的活性を有するエージェント因子の例として、細胞母集団、生成ファクタ、形態形成因子（morphogens）、他の治療上のエージェント因子である薬品その他がある。ミクロ構造の上記のような濃度変化は、（装置の）接合前、本装置のマクロ構造の空隙あるいは本装置の諸領域にミクロ構造の溶液を流し込む前に、その溶液の濃度を変えることによって達成される。
【０１３３】
本発明のさらに好適な実施例において、ベロア状のアルギネートは、軟骨域の接線方向ゾーン及び径方向ゾーンのこれに当接した場所の内部で、その濃度が最も高くなる。アルギネートのミクロ構造の濃度（勾配）は、上記の最高濃度地点から、径方向ゾーンと軟骨下の骨域とのインターフェイス面に向かって低下する。アルギネートのミクロ構造ベロアは、軟骨下の骨域の約500〜800μｍの部分（正確にはインターフェイス面から下の約500〜800μｍの部分）でその濃度が最低になる。
【０１３４】
本発明のもう１つの発明の概念として、同じ（１つの）生体吸収可能な移植装置内部の幾つかの地点に、２つもしくはそれ以上のミクロ構造物質を別々にかつ計画的に設置し、各ミクロ構造が、（それが）設置されている解剖学的に特別な（移植装置の）各地点において生物学的機能を他の地点とは隔絶して遂行させることにより、複数かつ変化に富んだ生物学的機能を遂行できる。例えば、大型の骨−軟骨部の欠損の場合であれば、その骨再生が意図されている軟骨下の領域において、ミクロ構造のためにヒアルロナンのベロアを用いることが要求されよう。一方、軟骨再生用の装置の軟骨域のミクロ構造物質としては、アルギネートのベロアが適している。異なる種類のミクロ構造物質を設置する場合は、（装置の）各領域が接合される前に、各領域に異なる種類のミクロ構造物を施せば良い。つまり、本装置もしくは本装置の各領域に、各領域を接合する前にまず最初の面から所望の量（ただし、マクロ構造の空隙全体の容量以下）のミクロ構造物質を施し、次に反対の面から、マクロ構造の空隙の残りの容量に等しい量の（前とは）異なる種類のミクロ構造物質を施せば良い。
【０１３５】
軟骨域と軟骨下の骨域との間のインタフェースにおける重要な地点を除き、軟骨下の骨域のポリマーは、米国特許第4,186,448号において説明されている湿潤剤を用いて処理することにより、親水性を持たせている。上記のインターフェイス表面の下方約500〜800μｍからインターフェイス表面に至る部分において、軟骨下の骨域のマクロ構造ポリマーには、例えば全装置もしくはその軟骨下の骨域を界面活性剤で処理してからその疎水性を有するバリア面の界面活性剤を非活性化する（あるいはバリア面を界面活性剤で処理せずその他の部分だけを界面活性剤で処理する）ことによって、疎水性を持たせる。同様に、単純な（すなわち構造物が１つの）あるいは複雑な（すなわち構造物が２つ以上の）内部構造物を有する装置内の疎水性を有するバリア（面）を、特定のポリマー区域を界面活性剤で選択的に処理する以外の手段で作成してよい。例えば、生体吸収可能なポリマーの小繊維を有する独立した１つの構成を、界面活性剤で処理せずに製作し、この構成を、装置の（他の）２つの部分（これらの部分のポリマーは既に親水性を持つようにされている）の間に嵌め込んでもよい。
【０１３６】
軟骨下の骨域の親水性ポリマーのうち軟骨下の骨に最も近接した部分を介して、毛細現象によりこの（バリア面）地点にもたらされた水性の液体（特に血液）は、この付近の軟骨下の骨域の疎水性ポリマーにより、それ以上軟骨域に向かって進行するのを妨げられる。つまり、疎水性を有する小繊維を有する膜の間隙の長期的な目的は、ここで細胞を成長させることであるが、また、この膜は、水性の液体が（親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの間の）バリア面を通過するのを防止する効果を（移植後）直ちに発揮するわけである。
【０１３７】
軟骨再生のため使用される装置において、この疎水性バリアは著しい進歩かつ改良である。なぜなら、ヒアリン（hyaline）質の軟骨（特に関節の関節軟骨）は、血管の通っていない組織であり、血液のような高い酸素膨脹力を有するものとは緊密に接触せぬよう保護されなければならない。（ちなみに）軟骨組織の欠陥部に移植の（外科的）準備を行う場合、軟骨部分だけでなくその下に横たわる軟骨下の骨（海綿骨質と称される）も多少切除して欠陥部を形成することが、軟骨域の下に確実に新しい骨を形成させ、その骨と新しく再生されている軟骨との間の適当な結合をもたらすうえで必要である。
【０１３８】
そして、上記のように（移植準備において）海綿骨質が切除される場合、軟骨下の海綿骨質及びこれに付随した骨髄の側枝循環が盛んに行われる。もし、培養された軟骨細胞（特に軟骨部の細胞）が、この側枝循環によってもたらされた血液と接触すると、軟骨細胞は、その軟骨細胞としての表現型を維持できなくなる。  培養された軟骨細胞の大部分を、これらが血液の側枝循環と緊密に接触しないよう保護し、軟骨細胞がその軟骨細胞としての表現型を維持すると共に、（装置）の軟骨域のマクロ構造のポリマーによって指定された構造パターンでコラーゲン（タイプ）IIを生成し続けるようにすることが、非常に重要である。本発明の好適実施例の上述の疎水性バリアによって、この目的を達成できる。
【０１３９】
つまり、本発明の解剖学的に特別な生体吸収可能装置は、移植の終了によって再生されることになる成熟した組織に極めて類似するように製作されたマクロ構造を有することが理解されよう。また、本発明の解剖学的に特別な生体吸収可能な装置は、マクロ構造、ミクロ構造、生体外で培養された細胞、培養媒体及び付随の成長ファクタ、形態形成因子、薬品及び他の治療上のエージェント因子を含む。
【０１４０】
本発明の好適実施例によれば、本発明の好適実施例に基づく解剖学的に特別な生体吸収可能な装置を関節軟骨の欠陥の治療において、軟骨細胞、成長ファクタ、形態形成因子、及び他の生物学的活性を有するエージェント因子の輸送用システムとして利用できる。特に、好適実施例において説明すれば、まず、移植される細胞のもととなる適当な組織が採取され、採取された細胞は、通常の軟骨細胞培養方法を用いて培養される。なお、好適実施例におけるこの特定の細胞の種類は、関節の軟骨の軟骨細胞である。軟骨の疾患部あるいは損傷部を外科的に除去し、軟骨及び軟骨下の骨の欠陥部（欠陥部が軟骨下の海綿骨質に約0.5〜1.0ｃｍ食い込むようにする）を形成することにより、軟骨の欠陥部が準備される。移植される装置と欠陥部とほぼ同じ形状を有し、装置は、組織の欠陥部に圧入などによって押入される。生体外で培養された細胞の懸濁液が、マイクロリットル注入器（普通、ミクロ構造を施された軟骨域のマクロ構造の空隙の容量にぴったり一致するものを用いる）によって測り取られ、軟骨域の接線方向ゾーンの外面に注入される。注入された液は、最終的に（関節）滑液と接触する。そして、関節組織が適切な位置に戻され、傷口が縫合される。
【０１４１】
本好適実施例が軟骨細胞の輸送及びその生体内での培養に関するものであるにせよ、本発明の教示するところ及びその教示の結果として製作される有用な装置は、動物及び植物にとって治療上の価値があれば、どんな種類の細胞であってもこれを輸送し、またその生存を継続させることを意図している。軟骨細胞以外の治療上価値がある細胞の例としては、インシュリンを生成するランゲルハンス島細胞、肝臓組織を再生する能力を有する肝臓の柔組織細胞、ある種の腫瘍に対する免疫システムを刺激するのに用いられる腫瘍細胞などがある。
【０１４２】
本発明の好適実施例による解剖学的に特別な機能を有する装置及び方法が、生体組織内の空隙の治癒を促進するために開示されている。これらの装置及び方法により、間質液の細胞内部への浸潤を遅らせ、制限し、もしくは防止することができると共に、本装置の間隙内での細胞の成長の制御、本装置の構造要素への細胞の付着の促進、栄養分を含む間質液の細胞への供給、老廃物を含む間質液の細胞からの除去を同時に達成できる。上記の間質液の供給及び除去は、これらを本装置に組み込んで行っても、本装置の外部に構成して行っても構わない。上記の特徴は、他の組織と緊密に接触する生体組織を治療する上で、細胞が成長する間この他の組織との緊密な接触を遅らせ、制限し、もしくは防止する必要がある場合、有効である。そのような医学的応用例は多岐にわたるが、例えば以下の例を含む（但し、これに制限されない）。それらは、火傷用人工移植組織もしくは外傷用医薬材料、床ずれ用医薬材料、眼窩床（orbital floor）移植、口蓋裂用医薬材料、上顎洞連通用医薬材料、頭蓋骨欠陥用医薬材料、内出血の制御、動脈及び静脈修復装置、肝臓もしくは腎臓もしくは膵臓の組織再生用人工臓器基質（matrixes）、臓器修復基質（matrixes）、筋肉修復基質（matrixes）、骨及び軟骨の再生、薬品及び他の生物学的変更因子の配送、歯根膜、歯周（根）バリア等である。本発明の装置（の本質的な機能）は、他の組織と緊密に接触する生体組織を治療する上で、細胞が成長する間この他の組織との緊密な接触を遅らせ、制限し、もしくは防止する必要がある場合、また、栄養分を含む間質液の細胞への供給並びに廃棄物質を含む間質液の細胞からの除去（この供給並びに除去は共に本装置の内部及び外部に制限される）が要求される場合、有効である。さらに、損傷を受けていない生体組織が修復されている組織に干渉しないように、本発明の装置を修復されている組織の外側に位置してもよい。上述の医学的応用例は、当業者であれば、本発明の好適実施例の以下の説明を参照することにより容易に理解されよう。
【０１４３】
以下説明される細胞の生体内封入についての実施例は、複雑かつ変化に富むように思われるかもしれないが、数多くのストローが構造的に相互作用を行っている状態を類推すれば、全容を速やかに理解できよう。各ストローは、細長い（円筒形の）室部を形成し、各室部は、その直径の２倍以上の長さを有する。この細長い室部は、構造体内に無作為に設置されてよく、これは、箱の中に投げ込まれた複数の細長いストローが互いにもつれ合っている状態を類推すればよい。なお、このとき、ストローを層状に積み重ねるなど、入念できちんとした構成にしてもよい。これらの細長い室部の直径及び長さは互いに異なっていてもよく、また、その長さが（上記の類推の）「箱」である構造体の全長、全ての厚さ及び（又は）全幅にわたっていても構わない。細長い室部は、鉛直でも、湾曲していてもよい。細長い形状を有さない他の室部（例えば立方体、球、円錐、不規則な立体等）を、上記の細長いチャンネルを有した室部と共に、様々な濃度で混入してもよい。
【０１４４】
本発明の装置の構造体（上記の「箱」に相当する）の３次元的内部構造における細長い室部もしくはチャンネルによって、以下の３つの機能がもたらされる。第１の機能は、構造的支持機能である（円筒形は、技術工学において最も強靭な形状として知られている）。第２の機能としては、上記の細長い室部によって、全装置部位にアクセスする網状組織もしくは導管システムがもたらされ、この網状組織もしくは導管システムを介して、栄養分が細胞に供給されると共に老廃物が除去される。最後に、第３の機能として、細長い室部により、細胞が付着するための大型で平らな面領域がもたらされる。
【０１４５】
本発明の装置内部で上記の細長い室（チャンネル）部を使用する本来の目的は、移植された細胞をその中に閉じこめると共に、独自の方法でそれらの細胞の成長を制御することである。（本装置の）この機能の基礎となっているのは、細胞が生物学的に受容可能な物質から成る広く平らな面領域と接触すると、細胞は速やかにこの面領域に付着すると共に、細胞外基質をこの面領域に配置するという事実である。移植された細胞の上記の活動により、本装置の網状組織の通路が速やかに塞がれ、移植された細胞を本装置内部に効果的に閉じこめると共に、他の細胞が装置に侵入して来るのを防止する。生体内吸収可能な装置及びこれに付着した細胞とで、生体組織バリアが形成される。本装置の使用寿命が尽きる頃には、細長い室部の全てが生体組織で満たされ、移植された当初の本装置の形状に類似した生体組織の塊が形成されることになる。
【０１４６】
本発明の装置の特徴は、その構造物を多少操作したり、構成を追加したりすることにより、向上又は修正できる。本発明の装置の構造物は、注入成型、真空発泡、スピニング中空フィラメント、溶媒蒸発、あるいはこれらの方法を自由に組み合わせることによって形成可能である。
【０１４７】
(1)  構造の修正
上記の細長い室部が、他の細長い室部と交差するように装置を構成すれば、装置内の細長い室部が急に方向転換したりする構成になるので、繊維性結合（firous connective）組織など、成長力の旺盛な組織の成長を制御するのに使用できる。この場合、交差し合った細長い室部を層状に積み重ねたり、あるいはその厚みを増すことによって、より込め細かな制御を達成できる。また、細長い形状を有さない他の室部を様々な濃度で付加することによっても、細胞及び組織の成長をさらにきめ細かく制御できる。
【０１４８】
(2)  表面の修正
本装置の表面を部分的にあるいは完全にシールする隔壁等によって本装置を修正し、（細胞が）側枝循環にアクセスするのを制限もしくは防止したり、本装置の中央域にアクセスする細胞の位置及び数を制御したりできる。また、メッシュや織物を用いることにより、細胞の一部をそのサイズによって除去したり、あるいは、壊れた血小板が本装置に入り込む前にこれを捕捉する表面積を増加させることができる。
【０１４９】
(3)  海面活性剤を制御しながら使用すること
多孔室かつ疎水性を有する生体吸収可能なポリマーに、生理学的に受容可能な界面活性剤を付加することにより、体液のこの部分への完全な浸潤が促進される。界面活性剤の例としては、非陰イオン系（ananionic）、陽イオン系、両向性（amphoteric）及び非イオン系の界面活性剤が含まれる。トリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸塩（Triethanolamine dodecylbenzyl sulfonate）の重量比濃度１％溶液が、装置への瞬間的な浸潤を図る場合においては、良好な結果を示す。しかし、浸潤を遅らせることにより細胞の移植を遅らせる場合は、もっと低濃度の溶液でよい。また、まだ界面活性剤によって処理されていないポリマー層もしくはポリマー部分を、界面活性剤によって処理されたポリマー層もしくはポリマー部分に隣接して有する装置を用いることにより、生体吸収可能な疎水性を有するバリアを形成し、これにより、装置が成長力の旺盛な細胞と接触する場合、本発明の装置の細胞捕捉能力をさらに高めることが出来る。
【０１５０】
生体吸収可能な多孔室の装置における界面活性剤のもう一つの新しい使用法として、疎水性を有する層に間質液をゆっくり浸潤させる方法がある。つまり、親水性を有するポリマー層もしくはポリマー部分における界面活性剤の濃度を増加させ、充分な濃度の界面活性剤が間質液によって運ばれるようにして、間質液の疎水性を有するポリマー層への浸潤を容易にするのである。疎水性を有するポリマー層に間質液が浸潤する深さは、親水性ポリマー層内部の界面活性剤の濃度及び（同ポリマー層内部での）間質液利用可能度によって、また、疎水性ポリマー層の重量に応じて変化する。特に、1.5％のトリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸塩を含んだ層もしくは部分を有する多孔質の（D,D-L,L-ポリ乳酸を使用した）装置を、ウシの胎児の血漿で処理した場合、本装置内にウシの胎児血漿が浸潤すると共に充分な量の界面活性剤がもたらされ、血漿流が疎水性ポリマー層に向かっている状態では、ウシの胎児血漿が、未だこれによって処理されていない（疎水性）ポリマー層若しくはポリマー部分に５分以内に容易に取り込まれる（別の言い方をすれば、トリエタノールアミンドデシルベンジルスルホン酸塩が上記の疎水性ポリマー層もしくはポリマー部分に５分以内に容易に取り込まれる。
【０１５１】
この浸潤時間は、幾つかの方法（但しこれらに限定されない）によって増減できる。これらの方法には、親水性を有するには僅かに不十分な量の界面活性剤を疎水性ポリマー層内にもたらすこと、親水性ポリマー層内の界面活性剤の量を増減すること、ポリマーの表面を界面活性剤でコーティングして、より短時間で界面活性剤が疎水性ポリマー中にもたらされるようにすること、あるいは、これらの方法を適宜組み合わせることが含まれる。つまり、本発明の装置は、界面活性剤の供給方法及び（又は）供給量を変化させることにより、疎水性を有するバリアを永久的に、あるいは一時的に使用できると共に、バリアのサイズを縮小することもできる。
【０１５２】
(4)  可塑剤の制御された使用
必要なときは、可塑剤（その質量は装置全体の質量の50％を超えない）を装置に組入れてフレキシビリティを与える。このように可塑剤を添加・追加することは、使用される生体吸収可能なポリマーが装置に十分なフレキシビリティを与えない場合に、あるいは、材料の分子量が小さすぎて脆い装置になってしまう場合に必要とされるであろう。
【０１５３】
多孔質の生体吸収可能なポリマーに可塑剤を使用する場合のその他の新規な用途（目的）は、一時的なフレキシビリティを与えることである。治癒され再生される組織への移植の間、トリエチルシトレート等の可塑剤（これは体液から抽出可能なもの）を用いて上記装置に一時的なフレキシビリティを与える。可塑剤が装置から浸出されると、装置は弱いフレキシビリティを有し、比較的硬くなる。その他のクエン酸エステルとしては、水で抽出可能なもの（特に分子量が402ダルトン未満のもの）がある。
【０１５４】
(5)  その他の添加物
物理学的に受入れ可能な薬剤、生物学的変更因子、タンパク質、ホルモン及び抗原並びにそれらの混合物等の生物学的に活性な薬剤を、本発明の装置と共に用いても良い。この場合、上記添加物は生体吸収可能な塊状物に含まれるようにするか、生体吸収可能な塊状物の表面に付着させる。これら物質は上記装置の第１の目的を増進するために、あるいは、本発明の装置を用いて第２の目的を達成するために使用されることもある。
【０１５５】
界面活性剤と同様に、上記可塑剤及び／又はその他の添加物を本発明の装置の一部に含めることができると共に、装置の他の部分には実質的に可塑剤及び／又はその他の添加物が存在しないようにすることができる。
【実施例】
【０１５６】
本発明の好適な生物学的細胞トラップの実施例を述べる。
【０１５７】
本発明の好適実施例は、機能等の回復させる手術に用いられる歯周（囲）バリアとして使用される装置に関する。特に、この装置は、重合化されたアルファヒドロキシ酸等のポリマー材料、生体吸収可能な材料、ポリマー材料及び生体腐食（侵食）性材料を含む生体適合性材料からなる。最適な態様においては、0.5％重量トリエタノールアミンドデシルベンジルスルフォナーテ（triethanolamine dodecylbenzyl sulfonate）の存在下で、Ｄ、Ｄ−Ｌ、Ｌ−ポリ乳酸が厚さ350−500μｍのシート状のものにされる。図２４に最も良く示されているように、装置の本体は複数の長い室から構成されており、これら室はその他の長い室と交差して突然方向転換する。この構造により、十分な量の新しい骨が形成されて欠陥部を満たすまで、攻撃的な（aggressive）成長繊維芽細胞の貫通を遅らせる。図２５に最も良く示されているように、粘膜性骨膜との接触面における装置の表面は、Ｄ、Ｌ−ポリ乳酸の密に編まれたメッシュからなる。図２６に最も良く示されているように、骨ボイドと接触する装置の表面は、個体（中実）隔離部材によりシールされた長い室を20−35％有している。この装置は、治療され再生されるべき組織に接触するようにひひの歯周欠陥部上に置かれると、20％／月の速度で繊維芽細胞により侵され、治療骨ボイドとの接触を５カ月遅延させる。
【０１５８】
従って、本願において開示された発明は当該発明の一般的特徴及び精神から離れること無く別の形態・態様で具現化され得るものであり（その幾つかは上述されている）、本明細書に記載された実施例は全て例示であり何等の限定的意味も有さない。本発明の技術的範囲は、上記実施例ではなく、添付の請求の範囲により決められるものであり、請求の範囲と均等と考えられる全ての変更は本発明に包含される。
【０１５９】
本発明の好適な形態において、軟骨部は接線帯を含み、接線帯は空所スペースを連絡する網状組織を含み、空所スペースは水平配向を有すると共に滑液の流体に連絡し且つ径方向帯を含み、径方向帯は複数の空所スペースを含み、空所スペースは、水平面及び垂直面の両方に配向され、接線帯と軟骨下骨部との間の連絡を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】ミクロ構造のアルギネートを省略した場合の軟骨領域の接線方向ゾーンの構造とマクロ構造の平面図である。
【図２】図１の拡大図である。
【図３】図２の拡大図である。
【図４】図３の拡大図である。
【図５】いかなるミクロ構造も有さない装置全体の断面図である。
【図６】図５の縮小図である。
【図７】接触面における軟骨領域の径方向ゾーンの断面図である。
【図８】図７の拡大図である。
【図９】図８の拡大図である。
【図１０】図９の拡大図である。
【図１１】装置全体の断面図である。
【図１２】図１１の拡大図である。
【図１３】装置全体の断面図であり、疎水性バリアを示す図である。
【図１４】疎水性バリアの異なる色の例を示す装置全体の断面図である。
【図１５】アルギネートミクロ構造が設けられた図１の接線方向ゾーンの軟骨領域の平面図である。
【図１６】図１５の拡大図である。
【図１７】図１６の拡大図である。
【図１８】図１７の拡大図である。
【図１９】アルギネートミクロ構造が設けられた装置全体の断面図である。
【図２０】図１９の拡大図である。
【図２１】図２０の拡大図である。
【図２２】図２１の拡大図である。
【図２３】アルギネートが間隙に設けられた場合の接触面における軟骨領域の径方向ゾーンの断面図である。
【図２４】本発明の好適な教示に基づく歯周部バリアの断面図である。
【図２５】粘膜性骨膜と接触する図２４の歯周部バリアの表面の図である。
【図２６】骨のボイドと接触する図２４の歯周部バリアの表面の図である