(57)【要約】【解決手段】  下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤。【化１】2005060311.tif 000016（式中、Ｚは−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−；ｎは０〜２；  Ｒ1はＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アセトキシ；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル。但し、Ｚが−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−で、Ｒ1が２位のヒドロキシルである場合を除く。）【効果】  本発明は、経口投与が可能で、副作用が少なくより安全性が高く、優れたニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療作用を示し、かつ製剤的に優れている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤。
【化１】
2005060311.tif 000015
（式中、Ｚは、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−を表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
Ｒ1は、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基またはアセトキシ基を表し、ｎが２である場合には、Ｒ1は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ2は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す。但し、Ｚが−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−であり、Ｒ1が２位のヒドロキシル基である場合を除く。）
【請求項２】
ニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤であって、
（１）請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、
及び（２）ガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそれらの製薬学的に許容される塩からなる群から各々選ばれる少なくとも一種を組み合わせることを特徴とする、ニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチルアラニン；
Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチルアラニン；及び
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］バリン；
から選ばれる化合物である請求項１または２に記載のニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチルアラニン；
Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチルアラニン；及び
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］バリン；
から選ばれる化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤に関する。また、本発明は、（１）Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの製薬学的に許容される塩、及び（２）ガバペンチンもしくはプレガバリンまたはそれらの製薬学的に許容される塩、からなる群から各々選ばれる少なくとも一種を組み合わせることを特徴とするニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤に関する。さらに、これらの医薬に有用な新規な該誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、侵害受容性疼痛、ニューロパシー性疼痛、心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛は、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。
【０００３】
ニューロパシー性疼痛は、末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次的損傷によって惹起されるか、機能異常によって引き起こされる痛みである（図説最新麻酔科学シリーズ４、痛みの臨床  第１章、檀健二郎、１９９８年、メジカルビュー社）。
ニューロパシー性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路（脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など）への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
【０００４】
ニューロパシー性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、及び、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。ニューロパシー性疼痛の代表である帯状疱疹後神経痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されている。そして、帯状疱疹後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアが帯状疱疹後神経痛の治療対象として注目されている。
【０００５】
ニューロパシー性疼痛において、慢性的な疼痛症状を訴え、疼痛そのものが日常生活に支障をきたしているような患者に対して鎮痛療法を行うことは、直接、生活（生命）の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を改善することにつながる。しかし、ニューロパシー性疼痛にはモルヒネを代表とする中枢性鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬やステロイドは無効であるとされており、実際の薬物療法では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬、メキシレチンなどの抗不整脈薬が転用、処方されている。ところが、これらの薬物には、副作用として、アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマ
ゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。特異的なニューロパシー性疼痛治療薬ではないこれらの薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ないニューロパシー性疼痛治療剤が求められている。
【０００６】
従来技術としては、特許文献１に、神経網膜変性疾患の治療剤として有用なアミド誘導体が知られている。また、特許文献２に、抗アンドロゲン薬として有用な新規アシルアミノ置換アシルアニリド誘導体の合成中間体として、２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アラニンが製造されたことが知られている。また、特許文献３に、抗痙攣薬の合成中間体として、Ｎ−ベンゾイル−２−メチルアラニンが製造されたことが知られている。更に、レイナード（Ｒｅｉｎａｕｄ）らが、論文（非特許文献１）に、ベンゾイック酸からサリチル酸への変換反応の中間物として、Ｎ−４−メチルベンゾイル−２−メチルアラニンが製造されたことが知られている。しかしながら、これら従来技術にはニューロパシー性疼痛に対する開示は全くない。
また、特許文献４には、鎮痛作用を有するサリチルアミド誘導体が開示されているが、ニューロパシー性疼痛（アロディニア）に対する作用については、何ら開示も示唆もない。また、これら化合物が医薬品として開発に成功したことの報告もない。
【０００７】
ニューロパシー性疼痛には、前記のような種々の薬物が用いられているが、抗癲癇薬のガバペンチンについて、特許文献５にガバペンチンとプレガバリンとの併用における疼痛治療剤が開示されている。また、特許文献６には、抗癲癇作用を持つ化合物とＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤及びこれらの組み合わせから選ばれる化合物との併用における疼痛軽減組成物が開示されている。しかしながら、ガバペンチンとＮ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体との併用については知られていない。
【０００８】
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。安全域がより広く、薬物動態学的特性により優れた薬剤が望まれている。
【０００９】
また、近年、医薬品による催不整脈作用、特に心電図におけるＱＴ間隔延長作用が注目を集めている。ＱＴ間隔延長作用を予測する評価方法として、ＨＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルに対する作用を検討する方法が知られている。心臓副作用における重要性が認識されているＨＥＲＧ電流に対する作用のない薬物を見出すことは医薬品開発において重要な課題のひとつである。
ニューロパシー性疼痛治療剤についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、ニューロパシー性疼痛治療剤については、加えて、先述した現在ニューロパシー性疼痛の治療に転用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない、且つ有用性の高いニューロパシー性疼痛治療剤が求められているのである。
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／２１５４３号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ９８／２２４３２号公報
【特許文献３】英国公開ＧＢ７５２６９２号公報
【特許文献４】仏国公開ＦＲ  Ｍ２１３７号公報
【特許文献５】国際公開ＷＯ０１／００１９８３号公報
【特許文献６】国際公開ＷＯ００／５３２２５号公報
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  ６１２−６１４頁、１９９０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、経口投与が可能であり、副作用が少なくより安全性が高く、有効性や薬物動態学的特性に優れた鎮痛剤、とりわけニューロパシー性疼痛治療剤に有用な化合物を提供することである。また、それらの製造方法、それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供することである。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など、カルバマゼピン、フェニトインの副作用である発疹、消化器症状、心毒性など、ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど、メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状などにおいて、あるいはＨＥＲＧ電流の抑制作用がないなど、少なくとも１つ以上を克服したヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な鎮痛剤、とりわけニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、副作用が少なくより安全性が高く、有効性に優れた鎮痛作用を有する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表される、特定のＮ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩が、(1)ラットホルマリンテストにおいて、優れた鎮痛作用を有すること、(2)ラット坐骨神経絞扼モデルにおいて傷害側で低下した触刺激に対する反応閾値を選択的に上昇させること（選択的な抗アロディニア作用）、(3)副作用が少なく安全性が高いこと、(4)ＨＥＲＧチャネル阻害作用がないこと、(5)良好な薬物動態学的特性を有すること、あるいは(6)ガバペンチンもしくはプレガバリンと併用することで鎮痛作用における相乗効果を有すること等の特徴を一つ以上有することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
本発明の第一の態様は、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤である。
【化１】
2005060311.tif 000002
（式中、Ｚは、−Ｃ（ＣＨ3）2−、または−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−を表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
Ｒ1は、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基またはアセトキシ基を表し、ｎが２である場合には、Ｒ1は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ2は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す。但し、Ｚが−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−であり、Ｒ1が２位のヒドロキシル基である場合を除く。）
【００１４】
前記式（Ｉ）中のＲ1は、ヒドロキシル基、トリフルロメチル基またはアセトキシ基であることが好ましく、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基であることがより好ましい。Ｒ1の置換位置は、CONHが結合している炭素原子を１位として表現される。ｎ＝１の
場合には４位であることが好ましく、ｎ＝２の場合には、２位及び３位、２位及び４位、２位及び５位、２位及び６位、３位及び４位、３位及び５位、３位及び６位などが挙げられ、３位及び５位であることが好ましい。
前記式（Ｉ）中のＲ2は、水素原子であることが好ましい。
前記式（Ｉ）中のＺは、−Ｃ（ＣＨ3）2−であることが好ましい。
前記式（Ｉ）中で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物の好ましい例として、以下のものが挙げられる。Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン  エチルエステル、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチルアラニン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチルアラニン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｄ−バリン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチルアラニン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−ベンゾイル−２−メチルアラニン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（ｐ−トルオイル）−２−メチルアラニン、その製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物。
【００１５】
本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする抗アロディニア剤である。
本発明の第３の態様は、ニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤であって、
（１）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物、
及び（２）ガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物、からなる群から各々選ばれる少なくとも一種を組み合わせることを特徴とする、ニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤である。
第２及び第３の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基またはそれらの好ましい組み合わせ、或いは化合物もしくは光学活性体の好ましい例は、第１の態様と同じである。
【００１６】
本発明の第４の態様は、
Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチルアラニン；
Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチルアラニン；及び
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］バリン；
から選ばれる化合物もしくは光学活性体、またはそれらの塩、またはこれらの溶媒和物である。
本発明の第５の態様は、第４の態様に記載の化合物もしくは光学活性体、またはそれらの塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする医薬である。
【００１７】
本発明の第６の態様は、第４の態様に記載の化合物もしくは光学活性体、またはそれらの塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、ニューロパシー性疼痛の予防及び／または治療剤である。
本発明の第７の態様は、第４の態様の記載の化合物もしくは光学活性体、またはそれらの塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、抗アロディニア剤である。
【００１８】
本発明において、「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素原子数１ないし４のアルキル基を意味し、直鎖構造であっても分枝構造であっても良く、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、メチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
本発明に用いられる式（Ｉ）で表される化合物は、塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩基の例としては、製薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属の塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は、定法、例えば、当量の本発明の化合物と所望の塩基を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。
また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。本発明の化合物またはその塩にはこれら溶媒和物も含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、結晶であっても非結晶であってもよい。すなわち、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその光学活性体、またはそれらの塩またはこれらの溶媒和物に、結晶、非結晶、それらの溶媒和物の態様も含まれる。また、この結晶には、結晶多形のものも含まれる。
また、本発明には、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩、それらの溶媒和物の結晶多形も含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物には、不斉炭素を有する場合があり、光学活性なすべての異性体（エナンチオマー等）など各種混合物や単離された物質が存在しうるが、本発明においてはこれらすべてが包含される。かかる光学異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じてもなし得ることができる。
本発明において、ガバペンチンとは、欧米で市販されているＮｅｕｒｏｔｉｎの一般名であり、２−［１−（アミノメチル）シクロヘキサン］酢酸のことである。また、プレガバリンとは、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の一般名である。
【００２０】
[製造法]
次に、本発明の化合物の製造方法を示し、反応工程について説明する。本発明における式（Ｉ）で表される化合物は、公知の化合物を出発原料として、公知の方法を組み合わせた方法で製造できる。このうち式（Ｉ）で表される化合物の製造方法としては、次に説明する方法によるのが好ましい。なお、下式中において、Ｒ1、Ｒ2、Ｚは前記と同じ意味を示す。Ｒ3は、アルキル基、アルアルキル基、アリール基、または水素原子を示す。Ｒ1AはＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、アセトキシ基、または保護されたヒドロキシル基を示す。
【００２１】
【化２】
2005060311.tif 000003
本製造法は、式（II）で表されるアミノ酸誘導体またはその塩と、式（III）で表される安息香酸誘導体を縮合してアミド結合を形成することにより、式（Ｉ’）で表される化合物を得て、必要に応じ置換基（Ｒ1A）を変換することにより式（ I ）で表される化合物を得る方法である。
【００２２】
式（II）で表されるアミノ酸誘導体と、式（III）で表される安息香酸誘導体を縮合してアミド結合を形成する反応は、アミド合成やペプチド合成に一般に用いられている公知の方法で実施できる。例えば、新実験化学講座「有機化合物の合成と反応（II）」（丸善）、後藤俊夫、芝哲夫、松浦輝夫監修「有機化学実験のてびき４−合成反応〔II〕」（化学同人）などの成書に記載の方法などが挙げられる。例えば、具体的には、（１）式（III）のカルボン酸（Ｒ3＝Ｈ）またはカルボン酸エステル（Ｒ3＝Ｃ１−４アルキル基）と式（II）のアミンを混合して縮合する方法、（２）式（III）のカルボン酸を酸クロリドなどの酸ハライドや活性エステルに変換して式（II）のアミンと反応する方法、（３）式（III）のカルボン酸と式（II）のアミンを縮合剤の存在下に反応する方法、などが挙げられる。
【００２３】
上記（１）のアミド結合を形成させる反応を、カルボン酸またはカルボン酸エステルと、アミンとを混合して縮合する方法で実施する場合には、基質を室温以上の沸点の溶媒中に混合して加熱するか、または溶媒と共沸させて脱水または脱アルコールして縮合するのが好ましい。
上記（２）のアミド結合を形成させる反応を、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換してアミンと反応する方法で実施する場合には、対応するカルボン酸をチオニルクロリドやシュウ酸クロリドなどを用いて酸クロリドに変換するか、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ニトロフェノール、及びペンタフルオロフェノールなどを用いて種々の活性エステルに変換した後、アミンと反応させる。このアミンとの反応においては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を存在させてもよい。
【００２４】
（３）のアミド結合を形成させる反応を、カルボン酸とアミンを縮合剤の存在下に反応させる方法で実施する場合には、縮合剤として、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホソホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネイト（ＦＤＰＰ）などが用いられる。縮合反応においては、上記縮合剤とともに、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム或いは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を存在させてもよい。
【００２５】
式（Ｉ）でＲ1がヒドロキシル基である化合物を得る場合には、Ｒ1Aがアセトキシ基または保護されたヒドロキシル基である式（Ｉ’）の化合物を適宜脱保護する。この場合の保護基の導入・除去の方法は、保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年の総説に記載の方法により行うことができる。より具体的な保護基の例には、メチル基、エチル基、ｔ
−ブチル基などの低級アルキル基；ベンジル基、４−ニトロベンジル基などのアラアルキル基；トリメチルシリル基などの置換シリル基；アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基；ベンゼンスルホニル基、トシル基などのアリールスルホニル基；メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
式（Ｉ）中のＲ2が水素原子である化合物は、定法のエステル化反応によりＲ2がＣ１−４アルキル基であるエステル体に変換することが可能である。また、式（Ｉ）中のＲ2がＣ１−４アルキル基である化合物は、定法の加水分解反応により式（Ｉ）中のＲ2が水素原子であるカルボン酸に変換することが可能である。この変換反応は、種々の工程で適宜行うことができる。
【００２６】
[実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２７】
実験例１  ［ラットホルマリン誘発疼痛反応に対する抑制効果］
ドーク（Ｄｏａｋ）らの方法（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．） ２８１巻，３１１頁，１９９５年）に従って行った。即ち、ラットの左足蹠に、０．５％ホルマリン溶液 ５０μＬを皮下注入し、直後より始まる注入足に対する舐める、噛む行動の持続時間をストップウォッチで計測し、５分間毎にそれらの積算値を記録した。ホルマリン誘発により二相性の特徴ある疼痛反応が認められ、誘発後１０分以内に認められた疼痛を第１相、１０分より４５分までに認められた疼痛を第２相の疼痛反応とした。被験化合物はホルマリン注入３０分前に経口投与した。そして、被験化合物のホルマリン誘発による第２相疼痛反応に対する抑制率を次式により求め、結果を表１に示した。ちなみに、対照薬物であるガバペンチン３０ｍｇ／ｋｇの経口投与は第２相における疼痛反応を３４％、塩酸メキシレチン３０ｍｇ／ｋｇの経口投与は第２相における疼痛反応を２５％抑制した。
本発明の被験化合物は、後記の各実施例で製法を示した化合物を用いた。
抑制率（％）＝［（ＰＲcontrol−ＰＲtest）／（ＰＲcontrol）］× １００
ＰＲtest  ：ホルマリン＋被験化合物投与群疼痛反応時間（秒）
ＰＲcontrol：ホルマリン誘発対照群疼痛反応時間（秒）
【００２８】
【表１】
2005060311.tif 000004
上記の結果より、本発明化合物は，経口投与によりホルマリン誘発による疼痛反応を抑制した。同時に，一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い
毒性が示された。
【００２９】
また、被験化合物とガバペンチンをホルマリン注入３０分前に同時に経口投与し、それらの相互作用を検討した結果を表２に示した。
【表２】
2005060311.tif 000005
上記の結果より、本発明化合物とガバペンチンとを併用することにより相乗的に鎮痛作用が強くなることが示された。
【００３０】
実験例２  ［ラット坐骨神経絞扼モデルにおける有効性］
ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）らの方法（ペイン（Ｐａｉｎ） ３３巻，８７頁，１９８８年）に従って坐骨神経絞扼モデルを作製した。即ち、ラットをペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ、 ｉ．ｐ．で麻酔し、皮膚を切開後、左大腿二頭筋を鈍性切開した。坐骨神経を周辺組織より剥離し、手術用クロミックガット（４−０あるいは３−０）にて約１ｍｍ間隔で４箇所緩く絞扼した後、手術部位を縫合して飼育ケージに戻して飼育した。なお、偽手術群は、坐骨神経を剥離するまでの同様の処置を行った。坐骨神経絞扼手術の２週間以降に、フォンフライフィラメント（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔ）を用いて触刺激に対する反応閾値を測定した。坐骨神経絞扼ラットに被験化合物を経口投与した１時間後に、剛性強度の低い順にフィラメントを足底（踵付近から中央部）に押し当て、挙上反応を示した強度を反応閾値（カットオフ：２８．８４ｇ）とした。結果を表３に示した。
【００３１】
【表３】
2005060311.tif 000006
【００３２】
本試験において、坐骨神経を絞扼した傷害側のみに、触刺激に対する顕著な反応閾値の低下、すなわちアロディニアが認められた。
本発明化合物は、坐骨神経を絞扼した傷害側の反応閾値を上昇させたが、正常側の反応閾値にはほとんど影響を与えなかった。一方、ガバペンチンおよび塩酸メキシレチンは傷害側だけでなく正常側の反応閾値も上昇させた。したがって、本発明化合物は、神経の損傷部位に選択的な抗アロディニア作用を示すことが明らかとなった。
【００３３】
実験例３  ［毒性試験］
６週齢のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒ系の雌性ラットに実施例２、実施例４、実施例５及び実施例６の化合物を１０００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められなかった。
６週齢のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒ系の雌性ラットに実施例２、実施例４、実施例５及び実施例６の化合物を２５０、５００及び１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回１４日間強制経口投与したところ、いずれの用量においても最終回投与終了後２４時間まで死亡例はなく、一般症状観察、体重及び摂餌量測定においても異常は認められなかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてめだった毒性的所見は観察されなかった。
【００３４】
実験例４  ［ＨＥＲＧ Ｋ+チャネルに対する影響］
実施例２（３００μmol／Ｌ）、実施例５（３００μmol／Ｌ）及び実施例６（１００μmol／Ｌ）の化合物を、それぞれ表記の濃度においてＣＨＯ−Ｋ１／ＨＲＥＧ細胞株を用いたパッチクランプ（ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ）法により検討した結果、 ＨＥＲＧ Ｋ+チャネルに対する阻害は認められなかった。
【００３５】
実験例５  ［ファーマコキネティクス］
８週齢のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎｎｏｖｅｒ系の雌性ラット，および２または３年齢の雄性ビーグル犬を用いて、実施例２、実施例４、実施例５及び実施例６の化合物の経口単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、いずれの化合物もバイオアベイラビリティは良好であった。また、いずれの化合物もヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用は認められなかった。従って、薬物相互作用は起きにくいと考えられる。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソームにおいて代謝を受けにくかった。従って、肝臓における代謝を受けにくいと考えられる。
【００３６】
以上の実験結果から、本発明化合物は、経口投与で、ラットホルマリン誘発疼痛反応を抑制し、ニューロパシー性疼痛のモデルであるラット坐骨神経絞扼モデルにおいて傷害側選択的な鎮痛効果を示した。また、本発明化合物とガバペンチンとを併用すると効力を増強させることが示された。さらに、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、本発明化合物の極めて低い毒性が示された。また、本発明化合物は、ＨＥＲＧチャネルに対する阻害作用が認められなかった。また、本発明化合物は良好な薬物動態学的特性を有することが示された。
従って、本発明の化合物は、動物の疼痛モデルで優れた鎮痛効果を有すること、副作用が少なく安全性が高く、良好な薬物動態的特性を有することから、優れた鎮痛剤、とりわけ、経口投与可能なニューロパシー性疼痛治療剤、あるいはガバペンチンとの併用剤として期待できる。
【００３７】
本発明化合物は、以下の特定の疼痛疾患、中枢性のニューロパシー（例えば、脊髄の傷害により生じ得る）、末梢性のニューロパシー（例えば、反射性交感神経性ジストロフィー症（ＲＳＤ））、急性期帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛、術後痛、癌性疼痛、腰痛関連ニューロパシー、脊髄損傷後疼痛、視床痛、下肢痛、カウザルギー、反射性交感神経性萎縮症、慢性頭痛、歯痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチに伴う疼痛などに使用できるが、それらに限定されない。また、これらの慢性疼痛疾患における時間経過に伴う徴候の悪化を防止または阻害する目的にも使用できる。
【００３８】
また、本発明化合物は、痛覚過敏（有害刺激に対して過度に反応する現象）、アロディニア（軽く触られただけでも痛みとして感じる状態）、自発痛（何もしないのに痛い）などの症状を示す疼痛疾患にも有効である。
更に、本発明化合物は、疼痛疾患のみならず、痙攣、癲癇、痴呆（脳血管性、老人性）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、かゆみを伴う疾患、過敏性腸症候群などにも使用されうる。
【００３９】
一方、本発明化合物とガバペンチンとを併用することにより相乗的に鎮痛作用、とりわけニューロパシー性疼痛抑制作用が強くなることから、ガバペンチン単独では無効な患者に対しても効果が期待できる。また、ガバペンチンの用量を減じられることから、ガバペンチンの高用量での傾眠やめまいなどの前述した副作用の発現を抑制あるいは軽減することも期待できる。
ニューロパシー性疼痛治療の観点から、本発明化合物と併用される薬物には、ガバペン
チンの他、プレガバリン、或いはアミトリプチリンなどの抗うつ薬；カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬；メキシレチンなどの抗不整脈薬等、ニューロパシー性疼痛に転用し、処方されているものが挙げられる。好ましくは、ガバペンチンまたはプレガバリンである。
本発明化合物とガバペンチンとを併用する場合、組み合わせる活性成分の相対的用量（本発明化合物：併用される薬物、質量比）は、広い範囲で変えることができる。例えば、１００：１〜１：１００が挙げられ、１０：１〜１：１０であることが好ましく、５：１〜１：５であることがより好ましい。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【００４０】
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、１−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【００４１】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、軟膏剤、パッチ剤、坐剤、注射剤、舌下投与剤、液剤、粉剤、懸濁剤、鼻腔投与剤、徐放化製剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、鼻腔内投与等により患者に投与し得る。また、疼痛を感じた時に患者自身が直ちに鎮痛薬を投与できるｐａｔｉｅｎｔ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ（ＰＣＡ）専用インフューザや簡易インフューザによる投与、無針注射器による投与、イオンフォトレシスによる薬物の経皮投与等のような手法を用いることもできる。
【００４２】
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．０５ｍｇ〜３０．０ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２５ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
【実施例】
【００４３】
以下に、本発明を更に詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）またはジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０）を用い、融点（ｍ．ｐ．）の測定にはメトラーＦＰ９０とメトラーＦＰ８２ＨＴ（メトラー・トレド（株）製、ＭＥＴＴＬＥＲＦＰ９０とＭＥＴＴＬＥＲＦＰ８２ＨＴ）を用い、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には島津ＬＣ−１０Ａ（島津製作所（株）製）をそれぞれ用いた。下記実施例の式中で、Ｅｔはエチル基、Ａｃはアセチル基を示す。
なお、本発明および実施例で用いる原料および試薬は、全て公知の手法により調製するか、または市販のものを使用できる。また、実施例におけるカラムクロマトグラフィーの溶媒の量比は容量比で示す。
【００４４】
［実施例１］Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン  エチルエステルの合成
【化３】
2005060311.tif 000007
４−アセトキシ安息香酸１０．８ｇのトルエン（１２０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル８．８ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍＬを加え、外温８０〜９０℃で３０分撹拌した。放冷後、反応液を濃縮し、この濃縮残渣の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、氷冷下、ザ  ジャーナル  オブ  オルガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第４７巻，２９８２頁（１９８２年）に記載されている方法で合成した２−メチルアラニン  エチルエステル塩酸塩の塩化メチレン（１５０ｍＬ）懸濁溶液に１０分間で滴下、続いてピリジン１４．５ｍＬを滴下後室温で１６時間攪拌した。反応液に水１００ｍＬを加え、有機層を分液後、１mol／Ｌ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜酢酸エチル）で精製して標題化合物１４．３ｇを白色粉末として得た。（収率８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１０１．２〜１０２．２℃
【００４５】
［実施例２］Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
【化４】
2005060311.tif 000008
実施例１で合成したＮ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニン  エチルエステル４．００ｇのエタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．６４ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌後、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を１mol／Ｌ塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで懸濁後、濾取して標題化合物２．９７ｇを白色粉末として得た。（収率９８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：２２５．８〜２２７．９℃
【００４６】
［実施例３］Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
【化５】
2005060311.tif 000009
実施例２で合成したＮ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチルアラニン１．５０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル０．９６ｍＬ、ピリジン１．６３ｍＬを順次加え、外温５０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液に水７５ｍＬを加え、１mol／Ｌ塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１９／１）で精製し、標題化合物０．２８ｇを白色粉末として得た。（収率１６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：１７１．０〜１７３．８℃
【００４７】
［実施例４］Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチルアラニンの合成
【化６】
2005060311.tif 000010
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド６．１４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド９．６７ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン９．２９ｍＬを順次加え、室温で２０分間攪拌した。こ
の溶液を氷冷下、２−メチルアラニン５．００ｇの水（１００ｍＬ）溶液に滴下した後、ジイソプロピルエチルアミン１６．９ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応液を１mol／Ｌ塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで懸濁後、濾取して標題化合物６．９６ｇを白色粉末として得た。（収率４２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．５２（２Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：１８０．４〜１８４．７℃
【００４８】
［実施例５］Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｄ−バリンの合成
【化７】
2005060311.tif 000011
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．２２ｇ，４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド０．２８ｍＬ、およびＤ−バリン０．２０ｇから実施例４と同様にして標題化合物０．４４ｇを白色粉末として得た。（収率８９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３５−４．２２（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１０（１Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１２２．６〜１２４．８℃
ＨＰＬＣ光学純度：９９％ｅ．ｅ．
ＨＰＬＣの測定条件を以下に示す。
カラム；ＣＡＩＲＡＬＰＡＫ  ＷＨ
溶媒；０．２５ｍＭ硫酸銅水溶液−アセトニトリル＝８０：２０
【００４９】
［実施例６］Ｎ−[４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル]−２−メチルアラニンの合成
【化８】
2005060311.tif 000012
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．２５ｇ，４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド０．３２ｍＬ、および２−メチルアラニン０．２０ｇから実施例４と同様にして標題化合物０．３７ｇを白色粉末として得た。（収率６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：２１５．４〜２１９．３℃
【００５０】
［実施例７］Ｎ−ベンゾイル−２−メチルアラニンの合成
【化９】
2005060311.tif 000013
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．２５ｇ，ベンゾイルクロリド０．２５ｍＬ、および２−メチルアラニン０．２０ｇから実施例４と同様にして標題化合物０．１８ｇを白色粉末として得た。（収率４５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．３５（３Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：１９２．３〜１９５．８℃
【００５１】
［実施例８］Ｎ−（ｐ−トルオイル）−２−メチルアラニンの合成
【化１０】
2005060311.tif 000014
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．２５ｇ，ｐ−トルオイルクロリド０．２８ｍＬ、および２−メチルアラニン０．２０ｇから実施例４と同様にして標題化合物０．１３ｇを白色粉末として得た。（収率３０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１２．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：２００．１〜２０３．０℃
【００５２】
[製剤例]
次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】
製剤例１  錠剤
実施例２の化合物                      １００ｇ
乳糖                                  １３７ｇ
結晶セルロース                          ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
【００５４】
製剤例２  フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ９ｇ
マクロゴール６０００                      １ｇ
酸化チタン                                ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
【００５５】
製剤例３  カプセル剤
実施例４の化合物                        ５０ｇ
乳糖                                  ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
【００５６】
製剤例４  カプセル剤
実施例２の化合物                        ５０ｇ
ガバペンチン                            ５０ｇ
乳糖                                    ６３ｇ
トウモロコシデンプン                    ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １０ｇ
タルク                                    ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例２の化合物、ガバペンチン、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，カプセル剤とする。
【００５７】
製剤例５  散剤
実施例１の化合物                      ２００ｇ
乳糖                                  ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
【００５８】
製剤例６  顆粒剤、細粒剤
実施例３の化合物                      １００ｇ
乳糖                                  ２００ｇ
結晶セルロース                        １００ｇ
部分α化デンプン                       ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例３の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
【００５９】
製剤例７  注射剤
実施例２の化合物                            ２ｇ
プロピレングリコール                    ２００ｇ
注射用蒸留水                                適量
上記成分を秤量した後、実施例２の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１，０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬずつ分注し、熔封して注射剤とする。
【００６０】
製剤例８  坐剤
実施例７の化合物                      １００ｇ
ポリエチレングリコール１５００        １８０ｇ
ポリエチレングリコール４０００        ７２０ｇ
実施例７の化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって１ｇず
つの坐剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明化合物は、以下の特定の疼痛疾患、中枢性のニューロパシー（例えば、脊髄の傷害により生じ得る）、末梢性のニューロパシー（例えば、反射性交感神経性ジストロフィー症（ＲＳＤ））、急性期帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛、術後痛、癌性疼痛、腰痛関連ニューロパシー、脊髄損傷後疼痛、視床痛、下肢痛、カウザルギー、反射性交感神経性萎縮症、慢性頭痛、歯痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチに伴なう疼痛などに使用できるが、それらに限定されない。また、これらの慢性疼痛疾患における時間経過に伴なう徴候の悪化を防止または阻害する目的にも使用できる。
また、本発明化合物は、疼痛疾患のみならず、痙攣、癲癇、痴呆（脳血管性、老人性）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、かゆみを伴う疾患、過敏性腸症候群などにも使用できる。
さらに、ニューロパシー性疼痛治療の観点から、本発明化合物とガバペンチンとを併用することによって、ガバペンチンのその薬効の増強、あるいは副作用の軽減にも使用されうる。