(57)【要約】【課題】  血管系病態の治療及び予防のための新規方法を提供することを目的とする。【解決手段】  ジピリダモール又は医薬として許容可能なそれらの塩を、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンII拮抗薬との組み合わせにおいて含む医薬組成物の有効量を、そのような治療が必要なヒトに対して投与することを含む、血管系病態の治療及び予防方法、及びジピリダモール又は医薬として許容され得るそれらの塩、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンII拮抗薬を含む、同時、別々又は順次的な使用のための医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
適応症（Ａ）の治療及び予防方法であって、該適応症が、急性心筋梗塞、二次性心筋梗塞及び心血管性死から選ばれ、
それらが必要なヒトにおいて用いられるもの；
適応症（Ｂ）の治療及び予防方法であって、該適応症が、肺塞栓症、網膜血管性疾患、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、虚血性末梢循環疾患、心筋虚血(狭心症)、血栓性血小板減少性紫斑病及び心筋梗塞後の進行性心不全から選ばれ、
それらが必要な患者において用いられるもの；
適応症（Ｃ）の予防又は治療方法であって、それは使用される薬剤の器官保護、組織保護及び血管保護作用により明らかに影響され得るものであり、
該適応症が、腎保護、例えば腎不全又は糖尿病性ネフロパシー、
左心室肥大、血管肥大、例えば血管手術後の血管壁の肥厚予防、血管形成術後の動脈再発狭窄症の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性脈管障害及び糖尿病性網膜症の予防から選ばれるもの；
適応症（Ｄ）の予防又は治療方法であり、該適応症が、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、また、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺癌、肺血管疾患、及び深呼吸の間の空気の流れに対する抵抗性の増加、
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺及び乳癌における上皮組織の増殖能の低下、敗血症症候群の治療、肺の損傷形態、例えば胃内容物の吸引性肺炎、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓症、心肺バイパス、Ｏ2毒性、出血性膵炎、間質性及び気管支肺炎、上皮細胞及び間質性細胞の増殖、膠原質蓄積又は線維症から選ばれるもの；
ここで、上記方法は、ジピリダモール又は医薬として許容可能なそれらの塩を、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンII拮抗薬との組み合わせにおいて含む医薬組成物の有効量を、そのような治療が必要なヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
アンギオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ジピリダモール又は医薬として許容され得るそれらの塩、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンII拮抗薬を含む、同時、別々又は順次的な使用のための医薬組成物。
【請求項４】
アンギオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の適応症（Ａ）〜（Ｄ）の予防又は治療用医薬組成物を製造するための、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンII拮抗薬との組み合わせてなるジピリダモール又は医薬として許容され得るそれらの塩の使用。
【請求項６】
アンギオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンである、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下のものに関する；
適応症（Ａ）の治療及び予防方法であって、該適応症が、急性心筋梗塞、二次性心筋梗塞及び心血管性死(cardiovascular death)から選ばれ、
それらが必要なヒトに、具体的には、心血管系病態(events)のリスクの高いヒト、例えば高血圧患者において用いられるもの；
適応症（Ｂ）の治療及び予防方法であって、該適応症が、肺塞栓症、網膜血管性疾患、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、虚血性末梢循環疾患、心筋虚血(狭心症)、血栓性血小板減少性紫斑病及び心筋梗塞後の進行性心不全から選ばれ、
それらが必要な患者に、具体的には、動脈、静脈及び中心及び末梢血管諸現象を含む血管系病態のリスクが一般的に高いヒトに、例えば糖尿病、肥満及び高血圧の患者において用いられるもの；
【０００２】
適応症（Ｃ）の予防又は治療方法であって、それは使用される薬剤の器官保護(organoprotective)、組織保護(tissue-protective)及び血管保護(vasculoprotective)作用により明らかに影響され得るものであり、
該適応症が、腎保護(renoprotection)、例えば腎不全又は糖尿病性ネフロパシー、
左心室肥大、血管肥大、例えば血管手術後の血管壁の肥厚予防、血管形成術後の動脈再発狭窄症の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性脈管障害及び糖尿病性網膜症の予防から選ばれるもの；
適応症（Ｄ）の予防又は治療方法であり、該適応症が、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、また、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺癌、肺血管疾患、及び深呼吸の間の空気の流れに対する抵抗性の増加、
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺及び乳癌(breast cancer)における上皮組織の増殖能の低下、敗血症症候群の治療、肺の損傷形態、例えば胃内容物の吸引性肺炎、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓症(fat embolia)、心肺バイパス、Ｏ2毒性、出血性膵炎、間質性及び気管支肺炎、上皮細胞及び間質性細胞の増殖、膠原質蓄積又は線維症から選ばれるもの；
【０００３】
ここで、それらの方法は、有効量のジピリダモール（ＤＩＰ）を、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）及びアンギオテンシン（ＡＮＧ）II拮抗薬と組み合わせて、そのような治療が必要なヒトに対して、共投与することを含んでおり；
また、上記適応症の治療において、同時、別々又は順次的な使用のための組み合わせ処方として、ＤＩＰをＡＳＡ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせにおいて含む、好適な医薬組成物；及び
ＡＳＡとの組み合わせにおいて、ＤＩＰとの組み合わせて使用される場合の、上記適用症の治療用医薬組成物の製造のためのＡＮＧII拮抗薬の使用。
上記の適応症の予防方法は、当該適用症に関するリスクを低減するか、当該適応症のリスクが高い患者集団において当該適応症の発生率を低減するものと理解されるべきである。
【背景技術】
【０００４】
置換ピリミド-ピリミジン類に密接に関連した、ジピリダモール、｛2,6-ビス（ジエタノールアミノ）-4,8-ジピペリジノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン｝及びそれらの製造方法は、例えば、米国特許第3,031,450号に記載されている。ＤＩＰは、1960年代初めに、冠拡張薬として導入された。また、それは、アデノシン取りこみ阻害による血小板凝集阻害性を有することも知られている。後に、ＤＩＰは、ウサギモデルの脳の動脈循環研究において、血栓形成を減少させることが示された。これらの研究により、抗血栓剤としてのその使用が導かれ、それは、すぐに、脳卒中予防、冠動脈バイパスの開存性維持及び弁置換術のような応用に、また、冠動脈血管形成術前の処置に関して、最適な治療法となった。
さらに、European Stroke Prevention Study ２(ESPS-2；J Neurol Sci.1996年;143:1〜13頁；Neurology 1998年；51：17〜19頁)は、ＤＩＰ単独による治療が、卒中リスクの低下において、低用量アスピリンと同等に効果的であり、また、ＤＩＰとアスピリンとの組み合わせ療法が、アスピリン単独の場合の２倍以上効果的であることを示した。
ＤＩＰは、多くのメカニズムを介して、血栓症を阻害すると思われる。初期の研究では、それがアデノシンの取りこみを阻害することが示され、アデノシンは強力な内因性抗血栓性化合物であることが見出された。また、ＤＩＰは、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害し、それにより細胞内ｃ−ＡＭＰが増加することが示された。
【０００５】
また、ＤＩＰは、抗酸化性を有し（Free Radic. Biol.Med. 1995年;18:239〜247頁）、それがその抗血栓作用に起因する可能性がある。酸化された場合、低比重リポ蛋白は、マクロファージ上のスカベンジャーレセプターにより認識されるようになり、それはアテローム性動脈硬化の進行において必然的な段階であると仮定される（Ann. Rev. Med. 1992年;43:219-25）。
ＤＩＰによるフリーラジカル形成阻害は、実験用肝繊維症において、繊維形成(fibrinogenesis)を阻害すること（Hepatolgy 1996;24:855-864）及びアミノヌクレオシド腎症の実験動物において、酸素ラジカル及び蛋白尿を抑制することが見出された（Eur. J.Clin. Invest. 1998年；28:877〜883頁；Renal Physiol. 1984年；7：218〜226頁）。また、脂質過酸化反応の阻害が、ヒト非腫瘍性肺組織において観察された（Gen.Pharmacol. 1996年；27:855〜859頁）。
【０００６】
ＡＮＧIIは、病理生理学において、具体的には、ヒトにおける最も強力な血圧上昇剤として、主要な役割を担っている。従って、ＡＮＧII拮抗薬は、哺乳類における高血圧及びうっ血性心不全の治療に適している。ＡＮＧII拮抗薬の例は、EP-A-0 502 314、EP-A-0 253 310、EP-A-0 323 841、EP-A-0 324 377、US-A-4,355,040及び US-A-4,880,804に記載されている。具体的なＡＮＧII拮抗薬としては、サルタン類、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン(telmisartan)又はバルサルタン、さらにはオルメサルタン及びタソサルタンが挙げられる。
ＡＮＧIIは、その血圧上昇作用の他に、さらなる特徴である成長促進作用が知られており、それは左心室肥大、血管肥厚、アテローム性動脈硬化症、腎不全及び卒中の一因となる。一方、ブラジキニンは、血管拡張及び組織保護作用を及ぼし、それは、例えば、ウィーネン（W.Wienen）ら、「Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic(D) rats」 2nd. Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism、 1999年2月15日〜18日、The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50に開示されている。
【０００７】
ロサルタン及びイルベサルタンは、腎保護作用(renoprotective effect)を示し、それは、第一の臨床試験において見出され、例えば、アンダーソン(S. Andersen)ら、「Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy」 Kidney Int 57(2), 601〜606頁(2000年)により開示されている。
ＡＮＧII拮抗薬は、ＡＴ1レセプターを選択的に阻害するが、ＡＴ2レセプターはそのままにし、ここで、ＡＴ2レセプターは、抗-成長及び組織再生作用において役割を担うものであり、無競争である(unopposed)。
ＡＮＧII拮抗薬を用いた完全な(completed)臨床試験が、ＡＣＥ阻害薬を用いた場合と同様の血圧降下及び組織保護作用を示すと思われ、それは、例えば、スミス（D.H.G. Smith）ら、「Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension」、 Adv. Ther 1998年, 15:229〜240頁及びカールベルグ（B.E. Karlberg）ら、「Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1  receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension」、J Hypertens 1999年、17：293〜302頁に開示されている。
EP-A-1 013 273は、上皮下領域におけるＡＴ1レセプターの増加又は上皮におけるＡＴ2レセプターの増加に関連した疾患の治療のため、特に、幾つかの肺疾患の治療のための、ＡＴ1レセプター拮抗薬又はＡＴ2レセプターモジュレーターの使用を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、ＡＳＡ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせにおけるＤＩＰの投与が、上記適応症(A)〜(D)の予防又は治療において、予期されない効果を提供することが見出された。
ＡＳＡは、血小板に直接作用して凝集を阻害し、より詳細には、それは、血小板シクロオキシゲナーゼを非可逆的にアセチル化することにより、従って、強力な血栓性を有するトロンボキサンの産生を阻害する。しかしながら、高用量において、アスピリンは内皮細胞に作用し(cross over)（N.Eng.J.Med.1984年；311:1206〜1211）、そこで、プロスタサイクリン（血小板凝集の強力な自然の阻害物質であり「アラキドン酸カスケード」の副産物である）の産生を妨げる(N.Engl.J.Med.1979年；300：1142〜1147頁)。これらの観察は、ＡＳＡによる低用量の抗血小板療法の概念を導き、トロンボキサンの阻害を最大限にする一方、プロスタサイクリンの損失を最小限にした (Lancet 1981年；1:969〜971頁)。本発明の予防方法において、低用量のＡＳＡと、ＤＩＰ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせが好ましい。
【０００９】
第一の態様から見ると、本発明は、以下のものを提供する；
適応症（Ａ）の予防及び治療方法であって、該適応症が、急性心筋梗塞、二次性心筋梗塞及び心血管性死から選ばれ、
それらが必要なヒトに、具体的には、心血管系諸現象のリスクの高いヒト、例えば高血圧患者において用いられるものであり；
適応症（Ｂ）の予防及び治療方法であって、該適応症が、肺塞栓症、網膜血管性疾患、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、虚血性末梢循環疾患、心筋虚血(狭心症)、血栓性血小板減少性紫斑病及び心筋梗塞後の進行性心不全から選ばれ、上記方法が、それらが必要な患者に、具体的には、動脈、静脈及び中心及び末梢血管諸現象を含む血管系諸現象のリスクが一般的に高いヒト、例えば糖尿病、肥満及び高血圧の患者において用いられ；
適応症（Ｃ）の予防及び治療方法であって、それは、使用される薬剤の器官保護、組織保護及び血管保護作用により明らかに影響され得るものであり、該適応症が、腎保護、例えば腎不全又は糖尿病性ネフロパシー、
左心室肥大、血管肥大、例えば血管手術後の血管壁の肥厚予防、血管形成術後の動脈再初狭窄症の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性脈管障害及び糖尿病性網膜症の予防から選ばれ；また、
適応症（Ｄ）の予防及び治療方法であって、該適応症が、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、また、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺癌、肺血管疾患、及び深呼吸の間の空気の流れに対する抵抗性の増加、
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺及び乳癌における上皮組織の増殖能の低下、敗血症症候群の治療、肺の損傷形態、例えば胃内容物の吸引性肺炎、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓症、心肺バイパス、Ｏ2毒性、出血性膵炎、間質性及び気管支肺炎、上皮細胞及び間質性細胞の増殖、膠原質蓄積又は線維症から選ばれ；
ここで、上記方法は、そのような治療を必要としているヒトに、ＤＩＰ又は医薬として許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を、ＡＳＡ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせにおいて、投与することを含む。
【００１０】
第二の態様から見ると、本発明は、ＤＩＰ又は医薬として許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物であって、ＡＳＡ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせにおいて、同時、別々又は順次的な投与に適合されたものを提供する。
本発明による医薬組成物は、一つの製剤において有効成分を含む固定量コンビネーション（fixed dose combination）と、また、以下のものを含むパーツのキットを含むことを意図している；
治療上効果的なＤＩＰを含む医薬組成物を含有する、第一のコンテインメント；及び
ＡＳＡを含む医薬組成物及び医薬として許容され得る担体を含有する、第二のコンテインメント
(c)  ＡＮＧII拮抗薬を含む医薬組成物を含有する、第三のコンテインメント。
異なる態様から見ると、本発明は、それらが必要な患者の上記適応症(A)〜(D)の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、ＡＳＡ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせてなるＤＩＰ又は医薬として許容され得るそれらの塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、上記(A)〜(D)の予防及び／又は治療のための新規かつ改良されたアプローチを提供し、それは、有効量の医薬組成物であって、有効成分のＤＩＰ又は医薬として許容され得るそれらの塩を、ＡＳＡ及びＡＮＧII拮抗薬との組み合わせにおいて含むものを、患者に投与することを含む。
本発明の方法において、市販の、経口用ＤＩＰ遅効性(retard)、速効性(instant)又は非経口用の製剤のいずれを使用してもよいが、遅延性製剤が好ましく、例えば、商品名Persantin（登録商標）として入手可能なもの、又は、すでにＡＳＡとの組み合わせにおいて商品名Asasantin（登録商標）又はAggrenox（登録商標）として入手可能な製剤があげられる。好適なＤＩＰ遅効性製剤は、EP-A-0032562に開示されており、速効性製剤は、EP-A-O068191に、ＡＳＡとＤＩＰとの組み合わせはEP-A-0257344に記載されており、それらは参照文献としてここに含まれるものとする。当技術分野において公知のいずれのＡＮＧII拮抗薬を、本発明の方法において使用してもよく、例えば、サルタン類、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン（商品名Micardis（登録商標））、バルサルタン、オルメサルタン、又はタソサルタンがあげられ、それらの塩又はそれらの多形体(polymorph)を含み、例えば、Rote Liste（登録商標）2003、Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany又はPhysician's Desk Reference、57版、2003年に開示される用量を、使用してもよい。
【００１２】
本発明による予防方法において、ＤＩＰの血漿濃度は、約０.２〜５μmol/L、好ましくは約０.５〜２μmol/L、又は、特には約０.８〜１.５μmol/Lに維持してもよい。ＤＩＰは、１日投与量５０〜７５０ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２００〜４５０ｍｇにおいて、例えば１日２回２００ｍｇを経口投与することが可能である。
ＡＳＡに関して、三成分系薬物療法のこの構成成分は、1日投与量１０〜２００ｍｇ、好ましくは２５〜１００ｍｇ、最も好ましくは３０〜７５ｍｇ、例えば、1日２回２５ｍｇを経口投与してもよい。
【００１３】
第三の成分に関して、ＡＮＧII拮抗薬のテルミサルタンが好ましい。この成分を、１日投与量１０〜２００ｍｇ、例えば、１日投与量２０、４０、８０又は１６０ｍｇ、好ましくは１日投与量４０〜１６０ｍｇ、最も好ましくは６０〜１００ｍｇ、例えば、１日１回２０又は４０ｍｇを経口投与することが可能である。
【００１４】
本発明による具体的な予防方法は、１日２回２００ｍｇを経口投与されるＤＩＰ、１日２回２５ｍｇを経口投与されるＡＳＡ、及び１日１回２０、４０又は８０ｍｇを経口投与されるテルミサルタンの組み合わせを含む。
本発明のすべての態様に関して、ＤＩＰ、ＡＳＡ及びテルミサルタンの組み合わせが好ましく、具体的には上記の経口投与量におけるものが最も好ましい。
【外国語明細書】
2005060359.tif 000002
2005060359.tif 000003
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