(57)【要約】【課題】  緩和な作用によって、器質萎縮性の疼痛を緩和するのみでなく、下肢の運動機能障害、下肢の筋肉減弱を改善する新たな和漢薬を提供する。【解決手段】  補骨脂、ニクズク、木香を混合し、湯剤ではなく、散剤もしくは米糊などの結合剤とともに丸剤にする。補骨脂、ニクズク、木香の混合比は、好ましくは５０重量部：５０重量部：２.５〜５重量部であって、１日２〜８ｇを２〜３回に分けて服用する。また、補骨脂は酒で炒ったものを用いるのが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
補骨脂、ニクズク、木香の混合物を有効成分とする下肢の運動機能改善薬。
【請求項２】
補骨脂が４０〜６０重量部、ニクズクが４０〜６０重量部、木香が２〜６重量部である請求項１に記載の下肢の運動機能改善薬。
【請求項３】
補骨脂、ニクズク、木香の混合物を有効成分とする下肢の筋肉増強薬。
【請求項４】
補骨脂が４０〜６０重量部、ニクズクが４０〜６０重量部、木香が２〜６重量部である請求項３に記載の下肢の筋肉増強薬。
【請求項５】
補骨脂、ニクズク、木香の混合物を有効成分とする器質萎縮性疼痛の軽減薬。
【請求項６】
補骨脂が４０〜６０重量部、ニクズクが４０〜６０重量部、木香が２〜６重量部である請求項５に記載の器質萎縮性疼痛の軽減薬。
【請求項７】
補骨脂、ニクズク、木香の混合物を有効成分とする抗転移性骨腫瘍薬。
【請求項８】
補骨脂が４０〜６０重量部、ニクズクが４０〜６０重量部、木香が２〜６重量部である請求項７に記載の抗転移性骨腫瘍薬。
【請求項９】
補骨脂、ニクズク、木香の混合物を、下肢の運動機能の改善、下肢の筋肉増強、器質萎縮性疼痛の軽減、転移性骨腫瘍の抑制のいずれかを目的として用いることを特徴とする用法。
【請求項１０】
補骨脂が４０〜６０重量部、ニクズクが４０〜６０重量部、木香が２〜６重量部である請求項９に記載の用法。
【請求項１１】
下肢の運動機能、器質萎縮性疼痛、下肢の筋肉の快復までは連続服用とし、前記症状の快復後は、症状出現時における頓服とする請求項９または１０のいずれかに記載の用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下肢の運動機能改善薬及び下肢の筋肉増強薬、器質萎縮性疼痛の軽減薬ならびに抗転移性骨腫瘍剤に関するものである。具体的には、補骨脂、ニクズク、木香からなる三神丸処方の新たな効能に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、治療に用いられる薬剤としては、いわゆる西洋薬と称されるものといわゆる漢方、和漢薬と称されるものに大別される。前者の西洋薬は、そのほとんどが合成薬であったり単一の動植物抽出成分であり、組成不明である抽出物を除いてはほぼ化学的に単一の化合物である。このものは、ある特定の薬理作用を狙って投与される場合がほとんどで、その作用は強く、時として人体に対して重篤な副作用を生じさせることがある。また、特定の症状改善を期待して投与されるにもかかわらず、十分に効果を発揮しない場合もあることも周知の事実である。
【０００３】
一方、後者の漢方、和漢薬は、現代医学（西洋医学）とはその考え方を異にする東洋医学に基礎を置き、西洋薬では治癒しえなかった症状でも治癒または軽快させることができる場合も多くある。また、その作用も西洋薬に比べ非常に緩和であり、副作用が少ないこともよく知られているところである。
【０００４】
ところで、骨折や骨腫瘍など骨の損傷を伴った骨障害には疼痛がつきものである。この疼痛は、骨障害の快復に伴って治まるが、まれに外科的に異常は見られなくなっても、疼痛だけが残る場合がある。また、これらの骨障害が下肢の筋肉減弱や筋力低下を引き起こし、歩行困難、座位困難などの運動機能障害を引き起こす場合もある。
【０００５】
このような場合、疼痛に対して西洋薬でいうところの鎮痛薬の投与が効果的ではあるが、鎮痛薬の投与は痛みを感じさせなくするという対症療法的な治療にしか過ぎない。また、歩行困難や関節の曲げ伸ばしの不自由など下肢における運動機能障害は、疼痛に起因する場合もあるが、疼痛の除去だけでは改善することは少なく、下肢の筋肉増強、筋力強化など根本的治療が必要であることが多い。それにもかかわらず筋肉増強、筋力強化について根本的治療法が確立されているとも言えない。一方、和漢薬等に頼る場合には、腰痛治療のための補陰湯、下肢の萎え衰えに効果があるとされる続断丸などが選択されるが、上記のような下肢の筋肉減弱や筋力低下、骨の損傷および骨障害に伴う疼痛や下肢運動機能障害には十分な効果を発揮するものではなかった。
【０００６】
なお、補陰湯に使われている補骨脂に関して言うと、生薬単味で用いられることはなく、例えば補骨脂、ニクズク、木香から成る三神丸や補陰湯のような漢方方剤に用いられるにすぎない。また、例えば特開平７−１０９２２５号公報（特許文献１）にはその抽出物から得られた骨強度増強及び骨石灰化作用剤が開示され、特開平１０−１５８１７７号公報（特許文献２）にはその抽出物を痛み抑制剤として使用する旨が開示されているが、これらは補骨脂中の特定成分だけに着目されたものであって、和漢薬として着目されたものではなく上記症状に対しての効果も不明である。
【０００７】
三神丸の基本構成は、「本草綱目」によると、補骨脂、ニクズク、木香＝８：４：２であって、ニクズクと補骨脂からなる二味（二神丸）に木香を加えたものであるとされ、木香を加えることにより、二神丸の効果を身体全体に巡らしやすくしてニ味の薬効を強めたものであるとされている。また、古典における二神丸や三神丸の効用は、単に脾胃の虚寒による下痢（虚寒性の下痢）を治療するためのものに過ぎなかった。
【特許文献１】特開平０７−１０９２２５号公報
【特許文献２】特開平１０−１５８１７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記従来技術に鑑みてなされたものであって、緩和な作用によって、器質萎縮性の疼痛を緩和し、下肢の筋肉の萎え衰えや骨障害に伴う下肢の運動機能障害を改善する和漢薬を提供することを目的としている。そこで、本発明者らは、上記補陰湯や続断丸に共通して使用される補骨脂を中心とした漢方処方について研究を重ねたところ、三神丸とほぼ同様の処方が上記目的を達成できることのみならず、転移性骨腫瘍の抑制剤としても効果を発揮することを見出し、本願発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明では、補骨脂、ニクズク、木香の混合物を下肢の運動機能改善薬として用い、また、補骨脂、ニクズク、木香の混合物を下肢の筋肉増強薬、器質萎縮性疼痛の軽減薬および抗転移性骨腫瘍薬として用いている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、いわば三神丸の新たな効能を提供するものであり、本発明の薬剤によれば、副作用が少なく、従来の治療法では快復困難であった器質萎縮性疼痛、下肢の運動機能不全、下肢筋肉の萎え衰えが改善される。また、転移性骨腫瘍の拡大、転移が抑制される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明による下肢の運動機能改善薬および下肢の筋肉増強薬、器質萎縮性疼痛の軽減薬ならびに抗転移性骨腫瘍薬は、補骨脂、ニクズク、木香の混合物からなる。補骨脂は、オランダビュ、別名を破故紙とも称され、Psoralea corylifolia L.の乾燥した実である。ニクズクは、Myristica fragrans Houttuyn の種子の種皮をはいだ子仁である。木香は、Saussureae lappa Clarke の根である。
【００１２】
本発明における補骨脂、ニクズク、木香の配合比は、いわゆる従来から用いられている三神丸の処方とは異なる配合比であって、好ましくは補骨脂４０〜６０重量部、ニクズク４０〜６０重量部、木香２〜６重量部であり、通常は、補骨脂５０重量部、ニクズク５０重量部、木香２.５〜５重量部の約１０：１０：０.５〜１である。木香は、補骨脂とニクズクの二味の作用を全身に巡らすことを目的に配合されている。木香もニクズクも、補骨脂に対する量比がこれよりも多くなるとその作用が強く出すぎ、これよりも少ないと十分な効果が得られない。
【００１３】
本発明の下肢運動機能改善薬等は、散剤または丸剤として提供され服用される。散剤とするには、補骨脂、ニクズクおよび木香の粉末を単に混ぜ合わせるか、各生薬を混ぜ合わせたものを粉末にすればよい。また、丸剤とするには、これらの混合粉末に、なつめの果肉や米糊などの結合剤を均等に混ぜ合わせ、球状に成形すればよい。なお、本発明においては、湯剤や抽出剤（湯剤を濃縮してエキス状や粉末状にしたもの）は好ましくない。三神丸は、湯剤にすると和漢薬の作用が弱まり、期待される効果を得ることができないからである。
【００１４】
また、補骨脂は乾燥しただけのものでもよいが、それをさらに酒で炒ったものを用いるのが好ましい。この場合、補骨脂が浸る程度に酒を加えたのち、乾燥するまで炒ればよい。また、酒は飲用のものであればよく、日本酒もしくは焼酎を用いるのが好ましい。
【００１５】
本発明の投与対象とする患者は、下肢の運動機能が低下している者や下肢の筋肉が減弱している者、器質萎縮性の疼痛を有する者である。下肢の運動機能が低下しているとは、例えば、骨障害のために歩行困難や座位の姿勢がとれない、膝の曲げ伸ばしに不自由がある場合などを指し、多くの場合、歩行時や座位時、曲げ伸ばし時に疼痛を伴う。また、疼痛の有無にかかわらず、下肢の筋力の低下（筋肉の質的低下）や筋肉の減弱（筋肉の量的低下）、すなわち下肢の萎え衰えのために下肢の運動機能が害されている場合も本発明の処方の適用対象となりえる。また、疼痛や下肢の萎え衰えは見られないが、骨障害快復後に、原因不明の運動機能障害を発症している場合も本発明の投与対象に含まれる。このように、下肢の萎え衰えや骨障害により運動機能が低下している者（動物を含めて）すべてが対象となる。これらの中でも、骨に何らかの障害を現在患っている者もしくは快復した者、老人や糖尿病、腎不全、肝障害などの慢性疾患を有する者が特に好ましい対象である。ここで、骨障害とは、骨折、捻挫やひびだけでなく、椎間板ヘルニア、骨粗鬆症、リウマチ、骨腫瘍など、骨または関節に何らかの異常が現れる場合を言う。すなわち、本発明の下肢の運動機能障害改善薬は、骨障害罹患中もしくは快復後に残った下肢のしびれ、下肢の筋肉の萎縮などに伴う歩行困難や座位困難に有効に作用する。そして、本発明の薬剤は、運動機能障害を引き起こすような筋肉の萎え衰えを改善し、健常状態に快復させようとするものであって、例えばステロイドホルモンのように、すでに健常状態にある筋肉を増強するものでもない。
【００１６】
また、本発明にいう器質萎縮性の疼痛とは、下肢の筋肉の減弱や拘縮を伴うか、もしくは現在または過去における骨障害に伴う疼痛である。疼痛を訴える部位は、下肢ないし全身の骨または関節近位であることが多い。具体的に言えば、前述の腰痛や膝関節痛、そして、骨折後遺症、椎間板ヘルニア、骨粗鬆症、リウマチ等の骨障害に伴う痛みである。さらに、このような疼痛をもたらす背景に、例えば（１）老化現象、（２）糖尿病、腎不全、肝障害などの慢性疾患が体質的素因として存在することである。（１）は、加齢に伴い、生体の器質（各種の臓器筋肉等）が徐々にその機能を果たせなくなっていく現象である。（２）は長期間にわたる慢性疾患が、全身の器質障害を招くと考えられていることによる。器質萎縮性の疼痛とは、このような老化や慢性病に伴う器質の成長・保持機能の低下が体質的な素因となり、それらが原因に深く関与している疼痛である。例えばレントゲン所見による骨の異常や器質障害が見られなくても、老化や慢性病などの体質的素因が疼痛を引き起こしていると想定される場合などである。このように、本発明の器質萎縮性疼痛の軽減薬は、老化現象や慢性疾患を体質的要素として備え、下肢の筋肉減弱・筋肉低下、もしくは骨障害に伴う疼痛を効果的に改善する。したがって、これらの要因とは全く無関係である痛み、例えば風邪による頭痛などは投与対象外とされる。
【００１７】
本発明の薬剤は上記薬効だけでなく転移性の骨腫瘍に対しても薬効を有する。本発明の抗転移性骨腫瘍剤は、転移性骨腫瘍すなわち他臓器の癌や他の部位の肉腫が骨に転移した症状を対象とするが、その根本的な治癒を目指すものではなく、腫瘍部位の拡大を抑制し、さらには他臓器への転移を防ぐものである。また、転移性骨腫瘍の場合、その多くは激痛を伴うものであり、本発明に係る薬剤は、併せてこうした転移性骨腫瘍に伴う疼痛の緩和をも図る。
【００１８】
本発明における投与量は症状によっても異なるが、和漢薬として成人１日２〜８ｇであり、それを２回ないし３回に分けて服用するのが好ましい。また、投与量は体重や症状によって適宜加減するのが好ましく、例えば動物（体重が２０ｋｇの犬）の場合には成人（体重６５ｋｇ）の場合の約１／３〜１／４である。また、その用法は、少なくとも１〜７日の連続服用であって、疼痛が現れなくなり、あるいは下肢の運動機能、好ましくは下肢の筋肉の減弱が快復するまで服用される。わずか１日程度の投与によって症状が軽快される場合もあるが、通常、連続投与される期間は３日〜１４日程度である。そして、症状が軽快した後は、痛みや筋肉の減弱や拘縮、運動障害を生じた場合に頓服的に、例えば１回〜数回程度服用するのが好ましい。この場合の頓服とは、西洋薬に言う鎮痛薬のように痛みがある場合にその都度服用することを言うのではなく、１日２〜３回程度のいわゆる常法的な服用を短期間（１〜２日程度）行うことを意味する。このように、本発明の治療剤は、症状の軽減までは連続服用し、その後は頓服的な服用によって再発した下肢の運動機能障害や下肢の萎え衰え、器質萎縮性の疼痛を速やかに抑えることができる。なお、連続服用と頓服的な服用とでは１日当たりの服用量は同じである。
【００１９】
以下、本発明について実際の症例を参照しながらさらに具体的に説明する。
【実施例１】
【００２０】
〔骨折後遺症による疼痛の緩和ならびに運動機能の快復〕
尾底骨骨折の後遺症として、患部の激痛による座位困難と腰痛のある女性患者（４９才）に投与した。骨折から４週間後に、レントゲン所見で骨は完全に接ぎ合わさっていたが、骨折２ヶ月後においても、座位困難な症状が見受けられ、骨折箇所近傍にて激痛を感じていた。その後、徐々に痛みは治まったが、骨折の快復から８ヶ月経過した後、再び腰痛および骨折箇所近傍に疼痛が再発し、立位困難な状況に陥った。このときには臀部から足に掛けて肉が落ちてしまい、左足の静脈瘤の痛みも伴っていた。そこで、常法に従って続断丸料（煎じ）を３０日、その後補陰湯を１０日間投与したが、効果はほとんどなかった。
【００２１】
この患者に対して、本発明処方の薬剤を投与した。薬剤は、補骨脂５０ｇを日本酒に浸した後弱火で日本酒をすっかりと飛ばして煙の出るまでじっくりと炒り、冷ましたところでニクズク５０ｇと混ぜ、さらに木香３ｇを加えてこれを粉末として米糊適量で丸薬（１０３０丸）に調整された。患者には、１日３回各２０丸を服用させた。
【００２２】
その結果、驚くことに投与開始の翌日には、腰から尾底骨近位の痛みが半減し、気分が軽快した。その後、７日間毎日投与を続けることによって、臀部から足にかけて筋肉の付きの改善が見られ、腰から尾底骨近位の痛みはもちろんのこと、足の静脈瘤の痛みもほぼなくなり、歩行困難はほぼ解消された。
【実施例２】
【００２３】
〔続発性骨腫瘍に伴う激痛緩和、歩行快復および腫瘍の転移阻止〕
腰部に転移した骨腫瘍のために激痛を生じ、歩行困難に陥っていた女性患者（７５才）に投与した。この患者は、乳癌のため右乳房全摘したのち抗癌剤による治療が行われていたが、副作用のため抗癌剤の投与が中止された。その後、真武湯と炙甘草湯が投与されたが、元気さは快復したものの疼痛の緩和にまでは至らなかった。
【００２４】
そこで、補骨脂２５ｇ、ニクズク２５ｇ、木香２ｇを粉末にして散剤としたものを１日３ｇ、炙甘草湯と真武湯を併用しながら１日２〜３回に分けて３日間服用させたところ、腰痛が２、３日で治まり、その結果病院内を歩行できるようになった。また、その後は腰痛が感じられた場合に当該薬剤を１日〜２、３日服用して状態が良くなると服用を中止し、腰痛が感じられた場合に同じ処方の薬剤を服用すれば、その都度下肢の痛みが治まり、歩行困難になるようなことはなかった。また、本薬剤投与開始後、他の治療は施されていないが約３年間新たな部位における癌の発生もしていない。なお、処方には実施例１と同様に酒で炒った補骨脂を使った。
【実施例３】
【００２５】
〔椎間板ヘルニアに伴う激痛緩和および歩行快復〕
椎間板ヘルニアを患い手術により外科治療を試みたが、依然として下肢の疼痛と麻痺が残り、杖なしでは歩行困難であった女性患者（４３才）に投与した。患者は、下肢が冷え、けいれんを起こし、このけいれんが痛みを憎悪させているとも訴えたので、下肢の冷えとけいれんを押さえるために、芍薬甘草エキス（ツムラ社製）５ｇと加工ブシ（三和生薬社製）６錠それに補骨脂２０ｇ、ニクズク２０ｇ、木香２gをそれぞれ粉末にして混ぜ合わせたもの４ｇを、１日２回に分けて兼用させた。その結果、投与開始３日後には、冷えやけいれんは半減し、痛みもやや減少した。引き続いて６日分（前記と同種同量）投与したところ、原因不明の突然の下血で入院したが、下血が治まってからは疼痛やけいれんはすっかりと治まり、健常人と同様に歩行できるようになった。この突然の下血は、漢方医学でいう瞑眩にあたると考えられる。
【実施例４】
【００２６】
〔老人の膝関節痛に伴う激痛緩和〕
糖尿病、膝関節痛を患った女性患者（８０才）に投与した。患者は、一年前から老人性痴呆が激しくなっており、整形外科に通院して鎮痛剤の投与をうけるたびに、不安、錯乱、記憶障害などの精神神経系の症状を悪化させていた。下肢の疼痛に対しては、防己黄蓍湯、牛車腎気丸、黄耆建中湯を各１ヶ月間投与したが無効であった。そこで、本発明の薬剤（補骨脂５０ｇ、ニクズク５０ｇ、木香３ｇからなる散剤）を１回１グラム１日２回１４日間投与すると、疼痛に対し著効が見られたので休薬した。その２０日後にやや痛みが出て来たため、炙甘草湯と一日おきに交互に服用させると痛みは激減した。なお、実施例１と同様に酒で炒った補骨脂を使った。
【実施例５】
【００２７】
〔座骨神経痛の改善と歩行快復〕
座骨神経痛で、歩行困難および肩凝りを訴える女性患者（７９才）に投与した。患者は、整形外科に受診した際、「骨密度が低く骨粗鬆症の傾向がある」と指摘されていた。鎮痛剤を処方され服用していたが、症状の改善は見られなかった。このため本発明の薬剤（補骨脂５０ｇ、ニクズク５０ｇ、木香３ｇからなる散剤）１回１グラム１日２回７日服薬すると、下肢の痛みがとれ、歩行ができるようになった。続けて、本薬剤を１４日分投薬すると、歩行困難が快復したのみならず肩凝りもとれたため、服薬を中止した。
【実施例６】
【００２８】
〔老犬におけるリウマチ障害の激痛緩和および歩行快復〕
老化による障害で、後足の運動機能障害を発症し、歩行困難・排尿姿勢不可になった犬（生後１１年、雌の小型改良型コリー、体重約１８ｋｇ）に本発明の薬剤を投与した。この犬は、レントゲンによる診断では骨に異常は見られず、老化性のリウマチと診断されていた。このため、快復は不可能と診断され、本薬剤投与前の処置は鎮痛剤の投与のみであった。そこで、補骨脂２０ｇ、ニクズク２０ｇ、木香１ｇを粉末にした混合物を１日１回食餌皿に入れ、自由摂取させたところ、痛みを伝える悲痛な鳴き声は投与後直ちに半減し、約１０日の投与で悲痛な鳴き声はすっかりと治まり、散歩に連れ出すと元気に走り回るようになり、自由な歩行と排尿姿勢がスムーズにできるようになった。なお、実施例１と同様に酒で炒った補骨脂を使った。
【実施例７】
【００２９】
〔老犬における腰砕け現象の歩行快復〕
老化による障害で、後足の萎えと腰砕け現象を発症し、何度も転倒するようになった犬（生後１３年、雌のシベリアンハスキー）に本薬剤を投与した。この犬は、痛みはなく排尿・排便の姿勢にも異常はないが、歩こうとすると転倒を繰り返すために、散歩に連れ出すことは中止していた。最初の発作から一週間後に、補骨脂２０ｇ、ニクズク２０ｇ、木香１ｇを粉末にした混合物を１日３回各１ｇを３日分投与した。翌日には、足の運びが良くなっており、転倒しなくなったため、その後は投与を中止した。しかし、投与を中止すると再び転倒するため、本薬剤を７日間連続して再投与したところ、走らせない限りは転倒しないまでに快復した。体重も、腰砕け現象の前駆症状として３ヶ月で３２ｋｇから２７ｋｇまで落ち込んでいたものが、投与開始３ヶ月で２９ｋｇ以上にまで快復した。
【００３０】
このように、本発明の薬剤によれば、器質萎縮性の疼痛を劇的に改善するだけでなく、下肢の運動機能低下、下肢の筋肉低下・減弱をすみやかに改善できる。
【００３１】
東洋医学では、健康状態とは「陰気」と「陽気」の均衡が取れた状態であるとし、何らかの症状が現れている場合に「陰気」と「陽気」の均衡が何れか一方に偏っていると評価する。「陰気」「陽気」は生体の全ての機能を大きく二分した概念であって、「陽気」とは生体の活動を司るための総元締めの概念であり、「陰気」とは生体の器質の成長・保持などの器質機能を司るための総元締めの概念として捉えられている。一般に老化現象と呼ばれる症候群や、長期間にわたり慢性疾患を患った病態は、この「陰気」が過少となった状態である。老人や糖尿病、腎不全、肝障害などの慢性疾患をもつ患者は、体内における「陰気」と「陽気」の均衡が崩れており、骨の「陰気」の流通不全を起こしやすく、全身の陰精不足に陥りやすい素地がある。この骨の「陰気」が正常に流れなければ、器質を成長させ保持する全身の「陰気」の機能低下が起こり、臓器細胞、骨組織や筋肉をはじめとする全身の器質は、徐々に衰退していくと考えられている。すなわち、骨の「陰気」が流通不全となれば、生体が保有しているすべての器質造成が不良となって、臓器萎縮、骨障害、下肢の筋肉の萎え衰えや運動機能障害、器質萎縮性疼痛などを生じる。このような骨の「陰気」の流通不全により、下肢の運動機能が低下している者、下肢の筋肉が減弱している者、器質萎縮性疼痛を有する者に本発明の薬剤が投与されると、いわゆる「陰気」と「陽気」の均衡が快復し、「陰気」の主要な作用である全身の器質の造成と保持が図られる。そして、その結果としてこれらの症状が緩和される。
【００３２】
上記実施例においてはいずれも１〜１４日の短期服用でありながらも、本処方の服用開始を境に症状が激変し、なおかつ、この時点で服薬を中止しても病態の改善はそれ以降、長期間維持された。また、症状が再燃した後も、僅かな期間における頓服的な服用で、再び病態は改善されている。すなわち、服用開始後に、疼痛の改善、下肢の運動機能改善、下肢の筋肉増強、羸痩の改善、転移性骨腫瘍の抑止に至る幅広い症状の激変が観察されており、この点においても、本薬剤のもつ効能は、単に補骨脂による鎮痛効果や骨強度の増強作用だけではないと考えられる。