(57)【要約】 【課題】  Ｐ２Ｘアンタゴニストの新たな薬理効果（医薬用途）を見い出すこと。【解決手段】  ８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸六ナトリウム塩（ＮＦ２７９）、２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸一リチウム三ナトリウム塩（ＴＮＰ−ＡＴＰ）などのＰ２Ｘアンタゴニストは、優れた掻痒抑制効果を有するので、眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤として有用である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ２Ｘアンタゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤。
【請求項２】
Ｐ２Ｘアンタゴニストが８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸若しくは２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸またはそれらの医薬として許容される塩類である請求項１記載の掻痒治療剤。
【請求項３】
８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸若しくは２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸またはそれらの医薬として許容される塩類を有効成分とする掻痒治療剤。
【請求項４】
掻痒が眼掻痒である請求項１〜３記載の掻痒治療剤。
【請求項５】
眼掻痒がアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、ドライアイ、眼瞼炎および眼科手術に伴う掻痒である請求項４記載の掻痒治療剤。
【請求項６】
剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項４または５記載の掻痒治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘアンタゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
かゆみは、皮膚や粘膜の表皮−真皮接合部に存在するかゆみ受容器が、伝達物質（掻痒惹起物質）により刺激され、その刺激が中枢神経に伝えられ、かゆみとして感じられている。かゆみを誘発させる伝達物質としては、例えばヒスタミン、キニン、胆汁酸塩、サブスタンスＰ、プロスタグランジンなどが広く知られている。
【０００３】
掻痒としては、例えば人間や動物に生じる眼掻痒、皮膚掻痒、耳鼻掻痒、全身性掻痒などが知られている。眼掻痒を伴う疾患としては、例えばアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、眼科手術に伴う掻痒などが挙げられる。また、皮膚掻痒を伴う疾患としては、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾皮症、皮膚感染症等が知られている。掻痒は、患者の日常生活のＱＯＬを低下させるだけでなく、掻くことで症状をより悪化させる原因にもなっている。
【０００４】
Ｐ２Ｘレセプターは、ＡＴＰをリガンドとするＰ２レセプターのサブタイプ（他のサブタイプとしてＰ２Ｙレセプターがある）であってＮａ+、Ｋ+およびＣａ++に対して透過性のイオンチャネルとして機能し、神経細胞における痛覚受容に関与すると考えられている。特許文献１にはＰ２アンタゴニストが免疫過剰やアレルギー疾患の治療に有効であることが記載されている。また、特許文献２には、Ｐ２−プリノセプター阻害剤（特にＰ２Ｙ−プリノセプター阻害剤）が喘息、アレルギー、炎症性肺疾患、気管支狭窄等の疾患の治療に有効であることが記載されている。しかし、これらの特許文献では、Ｐ２Ｘレセプターの掻痒抑制作用に関しては全く検討されていない。
【特許文献１】国際公開第０２／７１０６２号パンフレット
【特許文献２】特表２００１−５１８１１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記したように、Ｐ２Ｘアンタゴニストは、医薬として種々の薬理効果を有するが、さらに新たな薬理効果として痒み治療において有効性を見い出すことは興味ある課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、Ｐ２Ｘアンタゴニストの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行なったところ、ヒスタミン惹起掻痒評価モデルを用いた眼掻痒抑制試験において、８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸六ナトリウム塩（ＮＦ２７９）、２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸一リチウム三ナトリウム塩（ＴＮＰ−ＡＴＰ）などのＰ２Ｘアンタゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用して、神経細胞における痒み信号の伝達を制御することにより、優れた掻痒抑制作用を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）  Ｐ２Ｘアンタゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤、
（２）  Ｐ２Ｘアンタゴニストが８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸若しくは２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸またはそれらの医薬として許容される塩類である前項（１）記載の掻痒治療剤、
（３）  ８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸若しくは２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸またはそれらの医薬として許容される塩類を有効成分とする掻痒治療剤、
（４）  掻痒が眼掻痒である前項（１〜３）記載の掻痒治療剤、
（５）  眼掻痒がアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、ドライアイ、眼瞼炎および眼科手術に伴う掻痒である前項（４）記載の掻痒治療剤、および
（６）  剤型が点眼剤または眼軟膏である前項（４〜５）記載の掻痒治療剤である。
【０００８】
本発明において、医薬として許容される塩類は、特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。より好ましい塩は、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩である。また、第四級アンモニウム塩、水和物および溶媒和物も本発明の医薬として許容される塩類に包含される。さらに、幾何異性体、光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
【０００９】
本発明のＰ２Ｘアンタゴニストは、Ｐ２Ｘアンタゴニストであれば特に制限されないが、例えばＮＦ２７９、ＴＮＰ−ＡＴＰ、６，６−［（３，３’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アゾ）ビス［４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ナフタレンジスルホン酸］（Evans  Blue）、ピリドキサールリン酸−６−アゾフェニル−２’，４’−ジスルホン酸（PPADS）、８，８’−［カルボニルビス（イミノ−３，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸六ナトリウム塩（NF０２３）、４−［（2S）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニル イソキノリンスルホン酸エステル（KN６２）、２−［（１，５−ジヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−８−メチル−３−オキシド［１，３，２］ジオキサホスフェピノ［５，６−ｃ］ピリジン−６−イル）アゾ］−１，４−ベンゼンジスルホン酸（MRS２２２０）などが挙げられる。
【００１０】
かゆみは、末梢神経終末に存在するかゆみ受容器が、ヒスタミンなどの伝達物質（掻痒惹起物質）により刺激され、末梢神経細胞膜上に発現するイオンチャネルが開口することで陽イオンが細胞内に流入し、神経細胞が興奮することにより、その刺激が中枢神経に伝えられ、かゆみとして感じられる。一方、Ｐ２Ｘレセプターは、Ｎａ+、Ｋ+およびＣａ++に対して透過性のイオンチャネルであり、末梢神経細胞上に発現していることが報告されている（Neuroscience Letters 337:81-84, 2003）。そこで、Ｐ２Ｘアンタゴニストは、末梢神経細胞内への陽イオンの流入を抑制することにより、かゆみ刺激の中枢への伝達を抑制できるのではないかとの仮説をたて、Ｐ２Ｘアンタゴニストとして知られている代表的な化合物を用いて検証した。
【００１１】
本発明の掻痒治療剤は、後述するヒスタミン惹起掻痒評価モデルを用いた眼掻痒抑制試験の結果から明らかなように、末梢神経終末に直接的に作用して、神経細胞における痒み信号の伝達を制御するので、あらゆる要因による痒みに対して優れた掻痒抑制効果を発揮する。したがって、これは人間および動物に生じる眼掻痒、皮膚掻痒、耳鼻掻痒、全身性掻痒などの掻痒に対して治療・抑制効果を奏することが期待できる。特に好ましくは、これは眼掻痒の治療剤として用いられる。
【００１２】
眼掻痒にはアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎、ドライアイ、結膜炎、角膜ヘルペス、角膜潰瘍などの種々の眼疾患や眼科手術に伴って発症するものが含まれる。
【００１３】
本発明の掻痒治療剤は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００１４】
また、本発明の掻痒治療剤は、非経口でも、経口でも投与することができる。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等）、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、発布剤、リニメント剤等）、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点鼻剤、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００１５】
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００１６】
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
【００１７】
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００１８】
ゲル剤は、例えば有効成分を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００１９】
クリーム剤は、例えば有効成分を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００２０】
湿布剤は、例えば有効成分を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００２１】
貼付剤は、例えば有効成分を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００２２】
リニメント剤は、例えば有効成分を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００２３】
噴霧剤、およびスプレー剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【００２４】
吸入剤には、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は、例えば吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【００２５】
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００２６】
眼掻痒治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
【００２７】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００２８】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
【００２９】
pH調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００３０】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００３１】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００３２】
保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００３３】
本発明の掻痒治療剤を含有する点眼剤は、ｐＨを４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００３４】
掻痒治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３０ｍｇを１日１〜数回（例えば、１〜３回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜３％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１〜３％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１〜数回（例えば、１〜４回）塗布すればよい。
【００３５】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【発明の効果】
【００３６】
眼掻痒抑制試験を実施したところ、ＮＦ２７９、ＴＮＰ−ＡＴＰなどのＰ２Ｘアンタゴニストは、ヒスタミン惹起掻痒評価モデルにおいて優れた掻痒抑制効果を発揮するので、眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下に、薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
［薬理試験］
ヒスタミン惹起掻痒評価モデルを用いた眼掻痒抑制試験
ヒスタミン惹起掻痒評価モデルを用いて、８，８’−［カルボニルビス（イミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ−４，１−フェニレンカルボニルイミノ）］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸六ナトリウム塩（ＮＦ２７９）および２’，３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン酸一リチウム三ナトリウム塩（ＴＮＰ−ＡＴＰ）の眼掻痒抑制作用を検討した。
【００３９】
（実験方法）
ＮＦ２７９およびＴＮＰ−ＡＴＰを生理食塩液に０．１％、１．０％(Ｗ／Ｖ)の濃度となるように溶解し、５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼に、それぞれ１０ μＬ／眼ずつ点眼投与した。投与１０分後にも同一濃度のＮＦ２７９およびＴＮＰ−ＡＴＰを点眼投与した（投与回数合計２回）。なお、コントロールとして生理食塩液を用いた。
【００４０】
ＮＦ２７９およびＴＮＰ−ＡＴＰの２回目の点眼投与から５分後に、ヒスタミン０．３％(Ｗ／Ｖ)を溶解した生理食塩液を、前記モルモットの両眼に１０ μＬ／眼ずつ、点眼投与して眼掻痒を誘発した。
【００４１】
ヒスタミン点眼後のモルモットの眼引っ掻き行動をビデオ撮影し、１眼ごとに後肢で眼を引っ掻く一連の行動をカウントすることにより、眼掻痒の抑制効果を評価した。表１に、ヒスタミン投与後３０分間の眼引っ掻き回数および眼引っ掻き行動抑制率の平均値を示す。なお、例数は各８眼である。
【００４２】
眼引っ掻き行動抑制率＝１００−[被験化合物の眼引っ掻き回数]÷[コントロールの眼引っ掻き回数]×１００
【表１】
2005325104.tif 000002
【００４３】
（実験結果） 
表１より、ＮＦ２７９およびＴＮＰ−ＡＴＰを点眼投与したモルモットの眼引っ掻き回数は、コントロールに比べて著しく減少するので、これらのＰ２Ｘアンタゴニストは優れた眼掻痒抑制作用を有する。
【００４４】
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
【００４５】
１．点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
【００４６】
処方例１
１００ｍｌ中
ＮＦ２７９                                        １００ｍｇ
濃グリセリン                                      ５００ｍｇ
ポリソルベート８０                                ２００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                      適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                                適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                          適量
【００４７】
処方例１と同様にして、ＮＦ２７９を１００ｍｌ中に１０ｍｇ、５０ｍｇ、１０００ｍｇ含有する点眼剤を調製することができる。
【００４８】
２．眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
【００４９】
処方例２
１００ｇ中
ＴＮＰ−ＡＴＰ                              ２００ｍｇ
流動パラフィン                               １０ｇ
白色ワセリン                                  適量
【００５０】
処方例２と同様にして、ＴＮＰ−ＡＴＰの添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を調製できる。