(57)【要約】【課題】粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細で且つ粒子径が均一な球状タンパク質粉体とその製造方法を提供する。【解決手段】タンパク質溶液をノズルから吐出させつつ気流により破砕して当該溶液の微粒子を発生させる。微粒子の中から１１μｍ以下の粒子径を有する超微粒子を分別して取り出す。超微粒子を温風または乾燥雰囲気中で噴霧乾燥させる。その結果、平均粒子径が１１μｍ以下であり、且つ、粒子径の標準偏差が０．０８５以下である微細で粒子径の揃った非晶質の球状タンパク質粉体が得られる。この球状タンパク質粉体は、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細で且つ粒子径が均一であるので、粉末吸入法等により標的部位に選択的に導入できる。【選択図】  図７
2005060330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が１１μｍ以下であり、且つ、粒子径の標準偏差が０．０８５以下である球状タンパク質粉体。
【請求項２】
非晶質のタンパク質からなる請求項１記載の球状タンパク質粉体。
【請求項３】
前記タンパク質は、アルブミン、αグロブリン、βグロブリン、またはγグロブリンである請求項２記載の球状タンパク質粉体。
【請求項４】
タンパク質溶液をノズルから吐出させつつ気流により破砕して当該溶液の微粒子を発生させる微粒子発生ステップと、
前記微粒子発生ステップにて発生させた微粒子の中から１１μｍ以下の粒子径を有する超微粒子を分別して取り出す分別ステップと、
前記分別ステップにて取り出された超微粒子を温風または乾燥雰囲気中で噴霧乾燥させる乾燥ステップと、を有する球状タンパク質粉体の製造方法。
【請求項５】
前記乾燥ステップを実行するに際し、前記超微粒子に電荷を供給する電荷供給ステップを有する請求項４記載の球状アルブミン粉体の製造方法。
【請求項６】
前記タンパク質は、アルブミン、αグロブリン、βグロブリン、またはγグロブリンである請求項４または５記載の球状タンパク質粉体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、球状タンパク質粉体とその製造技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の体内動態を決める要因の一つに粒子径がある。投与する薬剤の粒子径を調整することにより、薬剤を特定の標的部位に到達させることができる。たとえば、粉末吸入法による薬剤投与の場合、図１３に示すように、標的部位に合わせて粒子径を適切に調整し且つ粒子径を揃えた薬剤粉体を投与することにより、咽喉、気管、気管支、肺胞に選択的に薬剤を導入することが可能である（特許文献１参照）。
【０００３】
しかし、従来の薬剤の製造方法では、薬剤もしくは薬物坦体とするべき材料を微粉末化し乾燥させる過程で粒子の破壊、摩擦、過熱等が生じるため、微細で且つ粒径の均一な薬剤粉体を製造することは困難であった。
【０００４】
とりわけタンパク質は、摩擦や過熱等によって損傷・劣化し易いため、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細すなわち、平均粒子径が１１μｍ以下で且つ粒子径の均一な球状タンパク質粉体を製造することは従来の技術では非常に困難であった。
【特許文献１】特開２００３−６２０７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細で且つ粒子径が均一な球状タンパク質粉体とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために、本発明の球状タンパク質粉体は、平均粒子径が１１μｍ以下であり、且つ、粒子径の標準偏差が０．０８５以下であることを特徴とする。
【０００７】
この球状タンパク質粉体は、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細で且つ粒子径が均一であるので、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入することができる。
【０００８】
本発明の球状タンパク質粉体は、非晶質タンパク質で構成されることが望ましい。球状タンパク質粉体が非晶質タンパク質からなることにより、これが結晶タンパク質からなる場合と比較して、球状タンパク質粉体の体内での溶け易さ（溶け難さ）の調整が容易になる。球状タンパク質粉体の体内での溶け易さを調整することにより、その生理作用の発現タイミングや発現時間をコントロールできる。また、この球状タンパク質粉体を薬物坦体に適用した場合、薬効の発現タイミングや発現時間をコントロールできる。
【０００９】
また、前記タンパク質として、アルブミン、αグロブリン、βグロブリン、γグロブリンのうちのいずれかを選択することにより、選択した物質に応じた生理作用発現機能を球状タンパク質粉体に持たせることができる。
【００１０】
また、本発明の球状タンパク質粉体に、その粉体原料と異なるタンパク質を用いたその他のタンパク製剤、インスリン、またはステロイドを含有させた粉体を粉末吸入法等により投与することにより、その他のタンパク製剤、インスリン、またはステロイドを標的部位に選択的に導入することができる。
【００１１】
上記課題を解決するために、本発明の球状タンパク質粉体の製造方法は、タンパク質溶液をノズルから吐出させつつ気流により破砕して当該溶液の微粒子を発生させる微粒子発生ステップと、前記微粒子発生ステップにて発生させた微粒子の中から１１μｍ以下の粒子径を有する超微粒子を分別して取り出す分別ステップと、前記分別ステップにて取り出された超微粒子を温風または乾燥雰囲気中で噴霧乾燥させる乾燥ステップと、を有することを特徴としている。
【００１２】
この方法によれば、平均粒子径が１１μｍ以下であり、且つ、粒子径の標準偏差が０．０８５以下である微細で粒子径の揃った非晶質の球状タンパク質粉体を製造することができる。
【００１３】
本発明の製造方法において、前記乾燥ステップを実行するに際し、前記超微粒子に電荷を供給する電荷供給ステップを有することが望ましい。すなわち、超微粒子を温風または乾燥雰囲気中で噴霧乾燥させるに際し、超微粒子に電荷を供給して超微粒の帯電状態を制御するのである。これにより超微粒子同士の付着や製造に使用する装置の内壁への付着を防止して、粒径の揃った球状タンパク質粉体を効率良く製造することができる。
【００１４】
また、前記タンパク質として、アルブミン、αグロブリン、βグロブリン、γグロブリンのうちのいずれかを選択すれば、アルブミン、αグロブリン、βグロブリン、またはγグロブリンからなる粒径の揃った球状タンパク質粉体を効率良く製造することができる。
【００１５】
また、前記タンパク質溶液に、その溶液中のタンパク質と異なるその他のタンパク製剤、インスリン、またはステロイドを含有させることにより、その他のタンパク製剤、インスリン、またはステロイドを含有した球状タンパク質粉体を製造することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の球状タンパク質粉体は、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細で且つ粒子径が均一であるので、粉末吸入法等により標的部位に選択的に導入することができる。
【００１７】
本発明の製造方法によれば、平均粒子径が１１μｍ以下であり、且つ、粒子径の標準偏差が０．０８５以下である微細で粒子径の揃った非晶質の球状タンパク質粉体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。
【００１９】
図１は本発明の製造方法により球状タンパク質粉体を製造するための超微粒子製造装置の構成図である。この超微粒子製造装置１は、超微粒子発生装置２と噴霧乾燥装置４とを備えて構成されている。
【００２０】
図２は、超微粒子製造装置を構成する超微粒子発生装置２の構成を示す図である。この図に示すように、超微粒子発生装置２は、下端部が閉じ上端部に蓋部１０ａを有する円筒形状の微粒子分別容器１０を備えている。この微粒子分別容器１０の蓋部１０ａには、タンパク質水溶液を気体により破砕微細化する二流体ノズル（微粒子発生ノズル）１２が設けられている。ここで二流体ノズル１２は、ノズルの先端部に設けられた液体噴出口から噴出されたタンパク質水溶液の外周部に気体噴出口から気体を噴出させ、タンパク質水溶液を気体により破砕微細化することによりタンパク質水溶液の微粒子を噴出させるものである。
【００２１】
微粒子分別容器１０内には、二流体ノズル１２により発生された微粒子を微粒子分別容器１０の下部まで整流して導く整流コーン(整流部材)１４が設けられている。ここで整流コーン１４の上部の開口部には、二流体ノズル１２の先端部が配置されている。また、微粒子分別容器１０内には、二次気体用コンプレッサ１６から延びる二次気体供給管１８が配置されており、二次気体用コンプレッサ１６からの二次気体は、整流コーン１４の下部の開口部付近に供給される。また、微粒子分別容器１０内には、整流コーン１４により微粒子分別容器１０の下部まで導かれた微粒子の浮上を抑制し、微粒子の選別を行う３枚の微粒子選別プレート２０，２２，２４が設けられている。
【００２２】
図３に示すように、微粒子選別プレート２０は、中央部に整流コーン１４が貫通する開口部２０ａが設けられた円板形状のプレート状部材であり、多数の微粒子通過孔２０ｂが設けられている。また、図４に示すように、微粒子選別プレート２２は、中央部に整流コーン１４が貫通する開口部２２ａが設けられた円板形状のプレート状部材であり、多数の微粒子通過孔２２ｂが設けられている。なお、微粒子通過孔２２ｂは、微粒子選別プレート２０の微粒子通過孔２０ｂの大きさよりも大きく形成されている。更に図５に示すように、微粒子選別プレート２４は、中央部に整流コーン１４が貫通する開口部２４ａが設けられた円板形状のプレート状部材であり、多数の微粒子通過孔２４ｂが設けられている。なお、微粒子通過孔２４ｂは、微粒子選別プレート２２の微粒子通過孔２２ｂの大きさよりも大きく形成されている。
【００２３】
微粒子分別容器１０の底部には、液体貯留容器２６に連通する液体排出口１０ｂが設けられている。微粒子分別容器１０の底部にたまったタンパク質水溶液は、液体排出口１０ｂから排出され液体貯留容器２６内に貯留される。
【００２４】
また、微粒子分別容器１０の蓋部１０ａには、微粒子分別容器１０内において微粒子から分別された超微粒子を吐出する吐出部２８が設けられている。ここで、吐出部２８は、微粒子分別容器１０の蓋部１０ａ取付けられた取付部２８ａ、取付部２８ａに接続された誘導管２８ｂにより構成されている。誘導管２８ｂには、吐出部２８から吐出される超微粒子に電荷を供給する電源装置４０が接続されている。
【００２５】
この電源装置４０により所望の直流高電圧を吐出部２８の誘導管２８ｂに給電し、吐出部２８から吐出される超微粒子に電荷を供給して帯電させる。このようにして超微粒子を帯電させ帯電量を制御することにより、吐出される超微粒子が装置の内壁等に付着したり粒子同士が再付着したりするのを防止することができる。
【００２６】
また、液体貯留容器２６と二流体ノズル１２との間には、タンパク質水溶液を二流体ノズル１２へ供給するための液体供給管３０が設けられている。この液体供給管３０には、二流体ノズル１２への液体供給量を調整するための電磁弁３２が設けられている。なお、二流体ノズル１２へは、液体貯留容器２６以外からも分岐供給管３０ａを介して溶液を供給することができる。また、ノズル供給用コンプレッサ３４と二流体ノズル１２との間には、ノズル用気体を二流体ノズル１２へ供給するための気体供給管３６が設けられている。
【００２７】
上述の二次気体用コンプレッサ１６により微粒子分別容器１０内に供給される二次気体の圧力、ノズル供給用コンプレッサ３４により二流体ノズル１２に供給されるノズル用気体の圧力及び電磁弁３２を介して二流体ノズル１２に供給されるタンパク質水溶液の量は、制御装置４２によって制御される。また、制御装置４２により、電源装置４０によって吐出部２８の誘導管２８ｂに供給される電荷量が制御される。
【００２８】
また、制御装置４２には、吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子径の分布を検出する粒子径検出部Ｓ１及び超微粒子の粒子量を検出する粒子量検出部Ｓ２が接続され、粒子径検出部Ｓ１及び粒子量検出部Ｓ２から検出値が入力される。なお、粒子径検出部Ｓ１及び粒子量検出部Ｓ２は、誘導管２８ｂに設けられている超微粒子取出口(図示せず)から取出された超微粒子の粒子径の分布及び超微粒子の粒子量を検出する。
【００２９】
また、制御装置４２には、吐出部２８から吐出させる超微粒子の粒子径を設定する粒子径設定部４４ａ、超微粒子の粒子量を設定する粒子量設定部４４ｂ及び超微粒子の帯電量(供給電荷量)を設定する帯電量設定部４４ｃが接続されている。
【００３０】
図６は、超微粒子製造装置を構成する噴霧乾燥機４の構成を示す図である。この図に示すように、噴霧乾燥機４は、乾燥容器５０を有しており、この乾燥容器５０の上部に超微粒子発生装置２の吐出部２８の誘導管２８ｂが接続されており、超微粒子発生装置２により発生された超微粒子が乾燥容器５０内に供給される。また、この乾燥容器５０の上部には、ヒータ５２及びフィルタ５４を介して送風機５６が接続されており、送風機５６の運転により温風が乾燥容器５０内に供給される。
【００３１】
乾燥容器５０の排出口５０ａには、パイプ５８の一端が接続されており、パイプ５８の他端が第１サイクロン６０と接続されている。この第１サイクロン６０の下端部には、排気口６０ａが設けられ、上端部はパイプ６２を介して第２サイクロン６４の上端部と接続されている。この第２サイクロン６４の下端部には、取出口６４ａが設けられている。
【００３２】
次に、この実施の形態の超微粒子製造装置１を用いた球状タンパク質粒体の製造方法について、球状アルブミン粒体の製造方法を例にとり説明する。
【００３３】
まず、超微粒子発生装置２の粒子径設定部４４ａにより吐出部２８から吐出させる超微粒子の粒子径の設定を行い、粒子量設定部４４ｂにより吐出部２８から吐出させる超微粒子の粒子量を設定する。ここで超微粒子の粒子径の設定値は、製造すべき球状アルブミン粒体の平均粒子径に応じて、１１μｍ（好ましくは７μｍ）以下の任意の値に設定される。また、帯電量設定部４４ｃにより、吐出部２８から吐出させる超微粒子の帯電量を設定する。ここで帯電量の設定は、吐出部２８の誘導管２８ｂ及び噴霧乾燥装置４の内壁等の不要な部分に超微粒子が付着せず、好ましくは発生した超微粒子同士が再結合しないような値を適宜設定する。超微粒子同士が再結合しないようにするには、超微粒子を電気的に中性にすることが好ましい。
【００３４】
この超微粒子の粒子径の設定、超微粒子の粒子量の設定及び超微粒子の帯電量の設定が終了した後、アルブミン水溶液の超微粒子を発生させる。すなわち、この超微粒子発生装置２においては、ノズル供給用コンプレッサ３４から気体供給管３６を介して二流体ノズル１２に空気（ノズル用気体）が供給されると、この空気が二流体ノズル１２の先端部の気体噴出口から噴出され、この噴出力により液体貯留容器２６内のアルブミン水溶液が吸上げられ、液体供給管３０を介して二流体ノズル１２に供給される。
【００３５】
二流体ノズル１２においては、液体噴出口から噴出される溶液が気体噴出口から噴出される空気により破砕微細化されて、アルブミン水溶液の微粒子が噴出される。この二流体ノズル１２から噴出されたアルブミン水溶液の微粒子は、整流コーン１４内を通って微粒子分別容器１０の下部まで導かれる。一方、二次気体用コンプレッサ１６からの空気（二次気体）が二次気体供給管１８を介して整流コーン１４の下部の開口部付近に供給される。
【００３６】
微粒子分別容器１０の下部まで導かれたアルブミン水溶液の微粒子は、二流体ノズル１２から噴出された空気及び二次気体による上昇流により、微粒子選別プレート２０，２２，２４により浮上を抑制されつつ、微粒子選別プレート２０，２２，２４に設けられた微粒子通過孔２０ｂ，２２ｂ，２４ｂを通って、徐々に微粒子分別容器１０内を浮上する。すなわち、まず微粒子選別プレート２４を通過した微粒子は、微粒子選別プレート２２により浮上が抑制され、微粒子選別プレート２４と微粒子選別プレート２２の間に所定の粒子径を有する微粒子が滞留する。ここで粒子径の大きい微粒子は、重力により微粒子分別容器１０の底部に落下する。
【００３７】
また、微粒子選別プレート２２を通過した微粒子は、微粒子選別プレート２０により浮上が抑制され、微粒子選別プレート２２と微粒子選別プレート２０の間に所定の粒子径を有する微粒子が滞留する。ここで粒子径の大きい微粒子は、重力により微粒子分別容器１０の底部に落下する。なお、微粒子選別プレート２２と微粒子選別プレート２０の間に滞留する微粒子の粒子径は、微粒子選別プレート２４と微粒子選別プレート２２の間に滞留する微粒子の粒子径よりも小さくなっている。
【００３８】
このようにして微粒子が微粒子分別容器１０内を浮上するにしたがい、粒子径の大きい微粒子は、微粒子分別容器１０の底部に落下し、平均粒径が７μ以下の均一な粒子径の超微粒子のみが微粒子分別容器１０の吐出部２８から吐出される。ここで吐出部２８から吐出される超微粒子は、帯電量設定部４４ｃにより設定した帯電量に対応する電荷を有している。すなわち、制御装置４２は、帯電量設定部４４ｃにより設定した値に基づいて、電源装置４０に対して制御信号を出力し、電源装置４０により吐出部２８の誘導管２８ｂに供給される電荷量の制御を行う。なお、微粒子分別容器１０の底部にたまったアルブミン水溶液は、液体排出口１０ｂから排出され液体貯留容器２６に貯留され再利用される。
【００３９】
吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子径の分布は、粒子径検出部Ｓ１により検出され、超微粒子の粒子量は、粒子量検出部Ｓ２により検出される。粒子径検出部Ｓ１及び粒子量検出部Ｓ２により検出された検出値は、制御装置４２に入力される。制御装置４２においては、吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子径が粒子径設定部４４ａにより設定された値になるように、また超微粒子の粒子量が粒子量設定部４４ｂにより設定された値になるように、二次気体用コンプレッサ１６、電磁弁３２及びノズル供給用コンプレッサ３４に対して制御信号を出力し、二流体ノズル１２に供給される空気の圧力及び二流体ノズル１２に供給される溶液の量を制御すると共に、微粒子分別容器１０内に供給される二次気体の圧力を制御する。
【００４０】
すなわち、制御装置４２においては、粒子径検出部Ｓ１により検出された超微粒子の粒子径が粒子径設定部４４ａにより設定された大きさよりも大きい場合には、ノズル供給用コンプレッサ３４を制御して、二流体ノズル１２に供給される空気の圧力を高くする。また、二次気体用コンプレッサ１６を制御して微粒子分別容器１０内に供給される空気の圧力を高くする。これにより吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子径を小さくする。
【００４１】
一方、粒子径検出部Ｓ１により検出された超微粒子の粒子径が粒子径設定部４４ａにより設定された大きさよりも小さい場合には、ノズル供給用コンプレッサ３４を制御して、二流体ノズル１２に供給される空気の圧力を低くする。また、二次気体用コンプレッサ１６を制御して微粒子分別容器１０内に供給される空気の圧力を低くする。これにより吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子径を大きくする。
【００４２】
なお、二流体ノズル１２に供給される空気の圧力、微粒子分別容器１０内に供給される空気の圧力の何れか一方を制御することにより、吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子径を制御することができるが、二流体ノズル１２に供給される空気の圧力と微粒子分別容器１０内に供給される空気の圧力の両方を制御することにより、より精度良く超微粒子の粒子径を制御することができる。
【００４３】
また、粒子量検出部Ｓ２により検出された微粒子量が粒子量設定部４４ｂにより設定された量よりも少ない場合には、電磁弁３２に対して制御信号を出力して、二流体ノズル１２に供給される溶液の量を増加させる。これにより吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子量が多くなる。一方、粒子量検出部Ｓ２により検出された微粒子量が粒子量設定部４４ｂにより設定された量よりも多い場合には、電磁弁３２に対して制御信号を出力して、二流体ノズル１２に供給される溶液の量を減少させる。これにより吐出部２８から吐出される超微粒子の粒子量が少なくなる。
【００４４】
この超微粒子発生装置２においては、粒子径検出部Ｓ１により検出された超微粒子の粒子径が粒子径設定部４４ａにより設定され粒子径となり、粒子量検出部Ｓ２により検出された粒子量が粒子量設定部４４ｂにより設定された粒子量となるまで上述の制御が繰り返される。そして、その後、超微粒子発生装置２において発生させた超微粒子を噴霧乾燥機４に供給する。
【００４５】
噴霧乾燥機４の乾燥容器５０内に供給された超微粒子は、送風機５６の運転によりヒータ５２及びフィルタ５４を介して乾燥容器５０内に供給される温風により浮遊（流動）しつつ乾燥され粉末化して、徐々に落下し取出口５０ａから第１サイクロン６０に供給される。また、第１サイクロン６０に供給された超微粒子は、更に第２サイクロン６４に供給され、熱風は第１サイクロン６０の排気口６０ａから排気される。なお、乾燥された超微粒子は、第２サイクロン６４の取出口６４ａから取出される。
【００４６】
上記のように、この製造方法では、二流体ノズル１２の液体噴出口からアルブミン水溶液を噴出させつつ、二流体ノズル１２の気体噴出口から気体を噴出させることにより、アルブミン水溶液を気流により破砕微細化してアルブミン水溶液の微粒子を発生させる微粒子発生ステップと、この微粒子発生ステップにて発生させた微粒子の中から微粒子選別プレート２４、２２、２０等を使用して１１μｍ以下の粒子径を有する超微粒子を分別して取り出す分別ステップと、この分別ステップにて取り出された超微粒子を噴霧乾燥機４の乾燥容器５０内にて温風により浮遊させつつ乾燥させる乾燥ステップと、この乾燥ステップを実行するに際し、超微粒子に電荷を供給する電荷供給ステップと、を経ることにより球状アルブミン粉体を製造する。
【００４７】
この製造方法によれば、アルブミン水溶液の微粒子を発生させ、この微粒子を微粒子径（質量）で分別し、平均粒子径が１１μｍ以下の均一な粒子径を有するアルブミン溶液の超微粒子群を発生させることができる。したがって、最終的に乾燥されて製造される超微粒子郡からなる球形アルブミン粉体は、平均粒子径が１１μｍ以下で粒子径の揃ったものとすることができる。
【００４８】
また、アルブミン溶液の超微粒子群を温風により浮遊させつつ乾燥させるに際し、超微粒子に電荷を供給して超微粒の帯電状態を制御するようにしたので、超微粒子同士または装置の内壁との超微粒子の衝突や付着を抑制して、粒子径および形状が均一である球形アルブミン粉体を効率良く製造することができる。すなわち、乾燥処理中における超微粒子の損傷を防止して、凹みや破損などの少ない球形アルブミン粉体を製造することができる。
【００４９】
本発明の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真を図７、図８および図９に示す。また、凍結乾燥法を用いた従来の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真を図１０および図１１に示す。それぞれの撮影倍率は、図７と図１０が７００倍、図８と図１１が４７０倍、図９が２００００倍である。
【００５０】
図７、図８および図９に示されている球状アルブミン粉体（本発明の球状アルブミン粉体）は、平均粒子径が約２μｍであり、粒子径および形状が均一である。一方、図１０および図１１に示されている球状アルブミン粉体（従来の球状アルブミン粉体）は、平均粒子径が約２０μｍであり、粒子径および形状が不均一である。
【００５１】
図１２は球状アルブミン粉体の粒子径と存在個数（相対粒子量）との関係（実測結果）を示している。また、下記の表１は、図１２中の各測定結果Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩにおける粒子径のメディアン、モード、平均値および標準偏差を示している。測定結果Ｉ、ＩＩは本発明の製造方法により球状アルブミン粉体を製造した場合、測定結果ＩＩＩは本発明の製造方法における粒子選別（分別ステップ）を実施しなかった場合の結果を示している。
【００５２】
【表１】
2005060330.tif 000003
【００５３】
この測定結果から、本発明の製造方法によれば標準偏差が０．０８５以下の粒子径の均一な球状アルブミン粉体を製造できることが分かる。一方、粒子選別を実施しなかった場合には、標準偏差が本発明の製造方法の場合の２倍以上となり、粒子径が不均一な球状アルブミン粉体しか製造できないことが分かる。
【００５４】
本発明の製造方法により製造された球状アルブミン粉体は、粉末吸入法等により薬剤を標的部位に選択的に導入できる程に微細で且つ粒子径が均一であるので、粉末吸入法等により標的部位に選択的に導入することができる。
【００５５】
また、本発明の製造方法により製造した球状アルブミン粉体の結晶構造を調べたところ、非晶質アルブミンで構成されていることが分かった。アルブミン水溶液の超微細粒子を温風で浮遊させつつ急速に乾燥させたことにより、結晶化する前に超微細粒子の乾燥が終了したため、非晶質になったものと考えられる。球状アルブミン粉体が非晶質アルブミンからなることにより、これが結晶アルブミンからなる場合と比較して、球状アルブミン粉体の体内での溶け易さ（溶け難さ）の調整が容易になる。球状アルブミン粉体の体内での溶け易さを調整することにより、その生理作用の発現タイミングや発現時間をコントロールすることができる。また、この球状アルブミン粉体を薬物坦体に適用した場合、薬効の発現タイミングや発現時間をコントロールすることができる。
【００５６】
なお、上記の実施の形態では、球状アルブミン粉体の製造方法について説明したが、原料タンパク質として、αグロブリン、βグロブリン、γグロブリンのうちのいずれかを選択すれば、αグロブリン、βグロブリン、またはγグロブリンからなる粒径の揃った球状タンパク質粉体を効率良く製造することができる。
【００５７】
また、超微細粒子化する前のタンパク質溶液に、その溶液に溶かしたタンパク質と異なるタンパク質を用いたその他のタンパク製剤、インスリン、またはステロイドを含有させておくことにより、その他のタンパク製剤、インスリン、またはステロイドを含有した球状タンパク質粉体を製造することができる。
【００５８】
また、本発明の製造方法によれば、平均粒子径が１μｍ以下の球状タンパク質粉体を製造することも可能である。したがって、非経口製剤や血管内注入用分散性製剤としても適用可能な球状タンパク質粉体や薬物坦体を製造することも可能である。
【００５９】
また、上記の実施の形態では、水溶性のタンパク質を原料とする球状タンパク質粉体おおびその製造方法について説明したが、原料タンパク質が水に不溶の場合は、その他の溶剤（希中性塩類など）に原料タンパク質を溶解させてなるタンパク質溶液を超微粒子化し、粒子選別し、温風または乾燥雰囲気中で浮遊させつつ乾燥させることにより、水に不溶のタンパク質を原料とする球状タンパク質粉体を製造することも可能である。
【００６０】
また、上記のようにして製造された球状タンパク質粉体は、凍結乾燥法を用いて製造されてきた従来のタンパク質粉体の代わりに使用することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明の製造方法により球状タンパク質粉体を製造するための超微粒子製造装置の構成例を示すブロック図である。
【００６２】
【図２】図１中の超微粒子発生装置の構成例を示す概略構成図である。
【００６３】
【図３】図２中の微粒子選別プレートの構成例を示す平面図である。
【００６４】
【図４】図２中の微粒子選別プレートの構成例を示す平面図である。
【００６５】
【図５】図２中の微粒子選別プレートの構成例を示す平面図である。
【００６６】
【図６】図１中の超微粒子発生装置の構成例を示す概略構成図である。
【００６７】
【図７】本発明の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真の代用図である。
【００６８】
【図８】本発明の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真の代用図である。
【００６９】
【図９】本発明の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真の代用図である。
【００７０】
【図１０】従来の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真の代用図である。
【００７１】
【図１１】従来の方法により製造された球状アルブミン粉体の走査型電子顕微鏡写真の代用図である。
【００７２】
【図１２】球状アルブミン粉体の粒子径と存在個数（相対粒子量）との関係（実測結果）を示す図である。
【００７３】
【図１３】粉末吸入法による薬剤投与の場合における、薬剤の平均粒子径と到達部位との関係を示す説明図である。
【符号の説明】
【００７４】
１  超微粒子製造装置
２  超微粒子発生装置
４  噴霧乾燥装置
１０  微粒子分別容器
１２  二流体ノズル（微粒子発生ノズル）
２０，２２，２４  微粒子選別プレート
４０  電源装置（電荷供給源）
４４ａ  粒子径設定部
４４ｃ  帯電量設定部
５０  乾燥容器
５６  送風機
Ｓ１  粒子径検出部
Ｓ２  粒子量検出部
【図１】
2005060330.tif 000004
【図２】
2005060330.tif 000005
【図３】
2005060330.tif 000006
【図４】
2005060330.tif 000007
【図５】
2005060330.tif 000008
【図６】
2005060330.tif 000009
【図１２】
2005060330.tif 000010
【図１３】
2005060330.tif 000011
【図７】
2005060330.tif 000012
【図８】
2005060330.tif 000013
【図９】
2005060330.tif 000014
【図１０】
2005060330.tif 000015
【図１１】
2005060330.tif 000016