(57)【要約】【課題】非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用剤における、皮膚より深い部分にある組織での浸透性、拡散性を改善し、皮膚刺激性が少ないのみならず、比較的高濃度の非ステロイド抗炎症剤含有の製剤における経皮吸収の鈍化を抑制し、非ステロイド系消炎鎮痛剤を炎症や痛みのある筋肉や関節組織などに効率的に投与できる消炎鎮痛外用剤を提供する。【解決手段】非ステロイド系消炎鎮痛剤として、アリール酢酸系非ステロイド消炎鎮痛剤を選択し、そのアリール酢酸系非ステロイド消炎鎮痛剤に抗ヒスタミン剤を添加することにより上記課題をすべて解決でき、従来にない良好な効果を有する消炎鎮痛外用剤の開発に成功したものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤および抗ヒスタミン剤を含有することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
【請求項２】
上記抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミンである請求項１に記載の消炎鎮痛外用剤
【請求項３】
上記アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤が、インドメタシンもしくはジクロフェナクナトリウムである請求項１および２に記載の消炎鎮痛外用剤
【請求項４】
上記消炎鎮痛外用剤の製剤１００質量部に対する該アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の割合が５以上の質量部であることを特徴とする請求項１、２および３に記載の消炎鎮痛外用剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤および抗ヒスタミン剤を含有し、皮膚よりも深い部分にある組織において優れた浸透性や拡散性を有する消炎鎮痛外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、比較的副作用の少ない消炎鎮痛剤として、非ステロイド抗炎症剤が知られている。非ステロイド抗炎症剤は、痛みを増強する代謝経路であるアラキドン酸カスケードのうち最初の反応を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害することによって、炎症や発痛に関わるプロスタグランジンの生成を抑制する作用を有する。
【０００３】
ところがプロスタグランジンは、炎症や発痛といった好ましくない作用を有する一方で生体内において多彩な作用を発揮するものであるため、非ステロイド抗炎症剤の投与によりプロスタグランジンの生成を必要以上に抑制すると、重篤な副作用が生じる場合がある。例えば、シクロオキシゲナーゼのアイソザイムであるシクロオキシゲナーゼＩ型は、胃粘膜保護や腎機能に関係しているため、これを非ステロイド抗炎症剤により阻害すると、消化官障害や腎機能障害が生じ得る。
従って、非ステロイド抗炎症剤について、これら副作用を比較的生じ難い外用剤としての開発が進められてきた。
【０００４】
しかし、非ステロイド抗炎症剤の中には経皮吸収投与量が悪く、外用剤として投与した場合の効果が、経口投与した場合に比べて極端に低下する場合がある。
【０００５】
そこで非ステロイド抗炎症剤の経皮吸収投与量を改善する技術が検討されているが、そのほとんどの技術は経皮吸収性を高める技術である。例えば、特許文献１にはインドメタシン貼付剤が開示されており、当該貼付剤は経皮吸収性に優れる上に皮膚刺激性の問題も無い旨が記載されている。この他にも経皮吸収性の改善を解決課題にし、非ステロイド抗炎症剤が皮膚を介して血中に到達するまでを観点において製剤設計された技術は多い。
【０００６】
しかしながら、血中濃度を指標とした経皮吸収性の評価試験は、非ステロイド抗炎症剤のドラッグデリバリーシステムの価値を評価するには決して満足できるものではない。なぜなら、非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤は局所的な消炎鎮痛を目的とするものであり、鎮痛剤が到達すべき点は、血中ではなく炎症や痛みを発している組織自体であるからである。
【０００７】
つまり、高い薬剤血中濃度を得るには、薬物は毛細血管が存在する真皮に到達できれば十分であるが、炎症や痛みを発する組織は、通常それより深部に存在する筋肉や関節組織であることが多い。そのため、非ステロイド抗炎症剤が十分な消炎鎮痛効果を発揮するには真皮より深い部分へ到達することが必須である。
それにもかかわらず、従来の製剤設計では、真皮より深い部位への浸透性や拡散性は考慮されていなかったのが実状である。
【０００８】
また、非ステロイド抗炎症剤の経皮吸収投与量を改善するもう一つの方法として非ステロイド抗炎症剤の製剤中濃度を高くする方法がある。
製剤中濃度を高濃度にすれば投与する皮膚単位面積あたりの薬物量が増加し、経皮吸収投与量も増加する。しかし、非ステロイド抗炎症剤の外用剤において、非ステロイド抗炎症剤の製剤中濃度を高くすることはと経皮吸収上、製剤上の重要な問題がある。
【０００９】
まず、経皮吸収上の問題点として挙げられるのは非ステロイド抗炎症剤の生体組織内拡散性の問題である。従来、非ステロイド抗炎症剤の製剤濃度は１％の製剤でもそれ以上の濃度の製剤でも吸収量がほぼ同じで効果も変わらないことから、通常１％程度が適値とされているが、その現象は非ステロイド抗炎症剤の皮下組織内での拡散性が低いことに起因している。
非ステロイド抗炎症剤含有の外用剤を投与すると、非ステロイド抗炎症剤が皮膚に移行する。しかし、非ステロイド抗炎症剤の拡散性が低い場合には非ステロイド抗炎症剤が皮膚組織でとどまってしまう。その結果、皮膚組織における非ステロイド抗炎症剤濃度が上昇し、皮膚組織内での非ステロイド抗炎症剤が飽和した状態となる。よって、非ステロイド抗炎症剤の外用剤から皮膚組織への移行が鈍化していく。
【００１０】
つまり、外用剤の非ステロイド抗炎症剤の放出が非常に良い製剤であっても、皮膚組織での非ステロイド抗炎症剤の拡散が悪い場合には、製剤から皮膚への移行速度は、皮膚組織内で律速となる。そのため、低濃度に比べて高濃度非ステロイド抗炎症剤含有外用剤の吸収効率の鈍化が起こると考えられ、いくら非ステロイド抗炎症剤の濃度を上げたとしても消炎鎮痛効果にあまり反映されない。
【００１１】
また、皮下組織での非ステロイド抗炎症剤の拡散の問題を解決せずに高濃度非ステロイド抗炎症剤製剤を使用すると、皮膚刺激などの問題で安全性が低下するおそれがある。それは、皮膚組織での非ステロイド抗炎症剤濃度の上昇に伴い非ステロイド抗炎症剤そのものが刺激を引き起こすことが考えられるからである。
【００１２】
一方、特許文献２に記載されているジクロフェナクナトリウム含有乳化外用剤では、結晶中のジクロフェナクナトリウム濃度と共に、薬剤塗布部直下の筋肉組織中のジクロフェナクナトリウム濃度も試験されている。しかし、この筋肉中薬剤濃度は決して満足できるレベルではない上に、筋肉組織中での薬剤の拡散という観点からの実験はなされていない。
【００１３】
また、製剤の構成に関しては、特許文献１の貼付剤は、インドメタシン、ポリエチレングリコール、水溶性高分子化合物および架橋剤を構成成分としており、特許文献２の外用剤は、ジクロフェナクナトリウム、カルボン酸ジアルキルエステル、オレイルアルコールおよび多価アルコールを構成成分としている。つまり、これらの製剤では、溶媒等の皮膚吸収を利用して薬剤の経皮吸収性の向上を図っているが、この溶媒等は組織中で速やかに拡散することから、深部では薬剤を運搬できるほどの溶媒濃度は保てない。そのため、深部組織へ非ステロイド抗炎症剤を到達させることは困難である。
【００１４】
これらの技術に対して、特許文献３に記載の外用消炎鎮痛剤組成物は、非ステロイド抗炎症剤と共に、溶媒ではなく抗ヒスタミン剤を含有することを要旨としている。しかし、当該特許公報でも皮膚浸透性のみが試験されており、皮膚より深い組織での浸透性や拡散性は全く考慮されていない。
【００１５】
【特許文献１】特開２００１−２６５４０号公報
【特許文献２】特開平９−１２４５２号公報
【特許文献３】特開２００２−１２８６９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上述したようにこれまでにも非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤であって、皮膚透過性の改善を期したものは種々知られていた。
しかし従来の技術では、高濃度の非ステロイド抗炎症剤の利用技術について、皮下組織での非ステロイド抗炎症剤の拡散を考慮したものはなかった。
【００１７】
そこで、本発明が解決すべき課題は非ステロイド抗炎症剤含有外用剤の非ステロイド抗炎症剤を含有し、皮膚よりも深い部分にある組織において優れた浸透性や拡散性を有し、そのため、皮膚刺激性が少ないのみならず、し、非ステロイド抗炎症剤を炎症や痛みのある筋肉や関節組織などに効率的に投与できる消炎鎮痛外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上記課題を解決すべく、非ステロイド抗炎症剤の高濃度含有外用剤を種々調整し、その組織拡散性につき鋭意研究を重ねた。その結果、非ステロイド抗炎症剤としてアリール酢酸系のものを選択し、これに抗ヒスタミン剤を添加して外用剤とすれば、上記問題をすべて解決できることを見いだして、本発明を完成した。
即ち、本発明の消炎鎮痛本発明の消炎鎮痛外用剤は、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤および抗ヒスタミン剤を含有することを特徴とする。
上記抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミンが好ましく、また上記アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤はインドメタシンまたはジクロフェナクナトリウムが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明に係るアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤を含有する消炎鎮痛外用剤は、皮下組織内での拡散性が良好になり、５％以上のアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤含有の外用剤の経皮吸収性が顕著に改善されている。更に高濃度のアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の皮膚刺激性を低減される。また、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の溶解剤に対する溶解度を増すことにより製剤上、製造上にも利便性が高くなっている。
従って、本消炎鎮痛外用剤は消炎鎮痛剤として極めて優れたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明に係る外用剤が享有する最大の特長は、抗ヒスタミン剤を含有せしめることにより、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤が皮膚を透過した後における皮膚組織以下での浸透性や拡散性に極めて優れる点にある。
即ち、従来にも非ステロイド抗炎症剤と抗ヒスタミン剤を併用した外用剤は存在したが、主として皮膚透過性の向上を目的としたものであって、患部へ直接薬剤が到達するための拡散性等は考慮されていなかった。
【００２１】
しかし、本発明者らは、非ステロイド抗炎症剤としてアリール酢酸系のものを選択し、抗ヒスタミン剤を併用すれば、深部組織への浸透性や拡散性を顕著に改善できることを見出して、本発明を完成した。
【００２２】
また、本発明の外用剤は経皮吸収性にも優れる上に、薬剤濃度の上昇に伴う吸収効率の鈍化も改善されており、更にはアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤が有する皮膚刺激性も抑制されており、安定性も良い。
以下に、斯かる特徴を発揮する本発明の実施形態、及びその効果について説明する。
【００２３】
本発明に使用される「アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤」は、非ステロイド抗炎症剤のうち芳香族炭化水素基インドール基などのヘテロアリール基を含むアリール基により置換されている酢酸をその構造中に有し、且つ当該酢酸のα位がメチレン基である（つまり構造中の酢酸基が前記アリール基にのみ置換されており、低級アルキル基などの他の基により置換されていない）ものをいう（「医療薬  日本医薬品集」，日本医薬情報センター編，（株）じほう、「今日の治療薬解説と便覧」．水島裕  編，南江堂などを参照）。従って、構造中の酢酸残基がアリール基とともにメチル基にも置換されているイブプロフェン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸などのように「アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤」に分類されるものは、本発明の「アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤」には含まれない。
【００２４】
本発明の「アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤」としては、例えばインドメタシン等のインドール酢酸系；ジクロフェナク，イブフェナク，アルクフェナク，メチアジン酸，アンフェナク等のフェニル酢酸系；スリンダクなどのインデニル酢酸系、トルメチン等のピロール酢酸系；ナブメトンなどのナフチル酢酸系等の非ステロイド抗炎症剤及びこれらの塩を挙げることができ、これらより一種または二種以上を選択して使用することが好ましい。これらのアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の中でもインドメタシンまたはジクロフェナクは特に好ましい。後述する実施例により、良好な結果を示すことが実証されているからである。また、インドメタシンは基剤に溶解していない状態では経皮吸収性が悪い一方で、溶解状態では安定性が劣ることが知られているが、本発明の構成を採用すれば、これらの問題も解決され得る。
【００２５】
「抗ヒスタミン剤」はヒスタミン受容体のサブタイプ毎に大きく２群に分類される。じんま疹、湿疹、皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の治療に効果があるヒスタミン受容体Ｈ１阻害剤と胃酸分泌を抑制し消化性潰瘍の治療に効果があるヒスタミン受容体Ｈ２阻害剤である。
【００２６】
本発明に使用される「抗ヒスタミン剤」は、従来医療用抗ヒスタミン剤として使用されているものであれば特に限定はされないが、特にヒスタミン受容体Ｈ１阻害剤が好ましく、例えばジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アリメマジン、クレマスチン、クロルフェニラミン、メキタジン等のヒスタミン受容体Ｈ１阻害剤、およびこれらの塩を挙げることができ、これらより一種または二種以上を選択して使用することが好ましい。
これら抗ヒスタミン剤のうち、ジフェンヒドラミンが、特に好ましい。後述する実施例において良好な結果を示すことが実証されているからである。
【００２７】
また、使用される「抗ヒスタミン剤」は、アミノ基などの陽イオンを有するものが好ましい。当該陽イオン基とアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の酢酸構造におけるカルボキシル基がイオン会合することにより、それぞれのイオン基部分を疎水性部分で被覆して薬物動態を改善し、溶解性、非ステロイド抗炎症剤高濃度外用剤における経皮吸収性、拡散性及び皮膚刺激性が改善されると考えられるからである。
【００２８】
例えば、これら抗ヒスタミン剤をインドメタシンやジクロフェナクナトリウムと共に溶解する場合、インドメタシンやジクロフェナクナトリウム単独の場合には溶解し難かった溶媒、例えばエステル類にも溶解するようになり、溶解剤の選定に対する幅が広がり、より良好な製剤の調整が可能となる。また、インドメタシンやジクロフェナクナトリウムを溶解するのに量が多く必要な溶解剤にも相溶性が良くなり、少量の溶解剤で溶解できるようになり、製造時にも困難が少なくなる。その上、ジクロフェナクやインドメタシンとこれらの抗ヒスタミン剤とを加温混合するだけでも油状分を形成し、溶解剤無しでも製剤化が可能となる。即ち、本発明は抗ヒスタミン剤を高濃度非ステロイド抗炎症剤含有外用剤の経皮吸収性向上や皮膚刺激性の低減に使用するだけでなく、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の溶解補助剤又は溶解剤としても用い得る。更に、その理由は明らかではないが、これら抗ヒスタミン剤を含有せしめることにより、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の経皮吸収性も改善され得る。
【００２９】
抗ヒスタミン剤の含有割合は、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤１質量部に対して０．２〜５質量部である場合に特に上記効果が高い。
【００３０】
本発明の外用剤に配合されるアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の配合量は制限されないが、外用剤全体に対して０．５〜５０質量％が好ましい。更に好ましくは３〜３０％質量％で、特に好ましくは５〜２０％である。配合量０．５質量％未満であると抗炎症効果があまり期待できず、配合量３％以上になると抗ヒスタミン剤による非ステロイド抗炎症剤の製剤濃度上昇による吸収の鈍化の改善効果が発揮でき、質量５％以上でさらにその効果が良好となるからである。また、５０質量％を超えると副作用が強くなり、２０質量％を超えると製剤的に問題が多くなるからである。また、本発明の外用剤に配合される抗ヒスタミン剤の配合量は、外用剤全体に対して０．１〜３０質量％が好ましく、更に１〜２０質量％が好ましい。配合量が１質量％未満であるとアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の経皮吸収性向上効果が不十分となり、５０質量％を超えると副作用が強くなることがあるからである。
【００３１】
本発明の有効成分として利用できる抗ヒスタミン剤の塩としては、例えばフッ化水素塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；および、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、タンニン酸塩等のカルボン酸塩を挙げることができる。
【００３２】
本発明に係る外用剤の剤型としては、例えば軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性パップ剤などを挙げることができるが、外用剤として用いられている剤形であるならば、特に限定はされない。
【００３３】
本発明の外用剤には，必要に応じて，基剤（例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリイソブチレン、ポリブテン、液状ポリイソプレン等のゴム類；ワセリン、セタノール、ミツロウ、ラノリン、流動パラフィン等の油類；カルボキシビニルポリマー、アクリル酸デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム等の水溶性高分子；グリセリン；マクロゴール；無水ケイ酸等）、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、着色剤，滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤やマグロゴール等）、乳化剤、増粘剤、湿潤剤（例えば、グリセリン等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、グリセリン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等）、抗酸化剤（例えば亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄ１−α−トコフェロール等）、佐薬（例えばハッカ油、Ｌ−メントール、カンファー、チモール、酢酸トコフェロール、グリチルレチン酸、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等）、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを通常の配合量で配合できる。
【００３４】
本発明に係る外用剤の使用量は、含有有効成分の種類、患者の症状や年齢等により異なるが、一般的には、成人に対して１日１回〜数回適用することが好ましい。更に好適には、１日１〜２回適用するが、症状によっては投与回数を増やしてもよい。
【００３５】
次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【実施例１】
【００３６】
先ず、表1の配合比に従って、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤であるインドメタシンを含有する供試液Ｎｏ．１〜２を調製した。
【００３７】
【表１】
2005213192.tif 000002
【００３８】
これとは別に、ゼラチン５％，ミリスチン酸イソプロピル３％，カルメロースナトリウム１％，ポリビニルアルコール３％，ポリソルベート８０を１％，グリセリン１２％，および精製水７５％を均一溶液となる様に加温混合し、これを所定容器中へ深さ４ｃｍで加えてから冷却し、ゲルを作成した。
【００３９】
このゲル上へ５００ｍｇ／ｃｍ２で各供試液Ｎｏ．１〜２を重層した。これを室温で7日間放置した後、上層より１ｃｍごとにゲルを切り出し、上層から４つの各画分におけるインドメタシンの濃度を測定した。濃度測定は、ゲルをすり潰した後メタノールで抽出し、これを高速液体クロマトグラフィーで分析することにより行った。また、結果は１サンプルにつきＮ＝４で得た値の平均値として図１に示す。
【００４０】
図１は、基剤としてポリエチレングリコールを用いインドメタシンを含有する供試液Ｎｏ．１，２（濃度１０％）の浸透拡散性を示したグラフであり、画分２，３，４のインドメタシン濃度を重層した重層棒グラフである。尚、画分１は供試液に直接触れる部分であるので、測定は行っていない。
【００４１】
当該結果よりインドメタシンの浸透拡散性の度合いを画分２，３，４における濃度の和で比較すると、ジフェンヒドラミンを配合した供試液は浸透拡散性が改善されている。即ち、ジフェンヒドラミンを配合することによってインドメタシンの浸透拡散性は大幅に向上することが実証された。
【実施例２】
【００４２】
表１の配合に従って調製した、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤であるインドメタシンを含有する供試液Ｎ０．１〜２を用い、肉片に対する浸透拡散性を試験した。
【００４３】
まず、直径９ｃｍのシャーレにガーゼをひき、供試液Ｎｏ．１，２を１０ｇ加えて湿らせた。赤みの牛肉を２×２×４ｃｍの直方体状に切り出し、ガーゼ上に２×２ｃｍが底面となる様に肉片をおき、ラップして４℃で４８時間放置した。その後、肉片を下層より１ｃｍごとに切り出し、下から画分０〜１ｃｍ，１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍの３つの画分において、インドメタシンの濃度を測定した。濃度測定は、肉片をすり潰してメタノールで抽出した後、高速液体クロマトグラフィーにて行った。試験は各供試液につきＮ＝６で行い、その平均値を図２に示す。
【００４４】
図２は左から供試液１と２の画分１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍのインドメタシン濃度を示すグラフである。尚、画分０〜１ｃｍは供試液と直接接触していた部分であるので、除外した。
【００４５】
当該結果より、インドメタシンの浸透拡散性はジフェンヒドラミンを配合した場合に顕著に改善され、深さ２〜３ｃｍの画分にまで及ぶことが分かった。従って、アリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の抗ヒスタミン剤添加による浸透拡散性の向上効果は、ゲルのみならず実際の筋肉組織でも観察されることが実証された。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
従来の非ステロイド抗炎症剤含有の外用剤はその効果が良好とは言えないが、皮下組織深くに非ステロイド抗炎症剤を移行することのできる本発明を使用することにより、これまでにない良好な効果を持つ非ステロイド抗炎症剤含有の外用剤を提供しうる可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】インドメタシンを含有する供試液の浸透拡散性を示した説明図である。
【図２】インドメタシンを含有する供試液の浸透拡散性を示した説明図である。
【図１】
2005213192.tif 000003
【図２】
2005213192.tif 000004