(57)【要約】【課題】医薬の合成中間体として有用なフェノキシエチルハライド類の工業的に有利な製法と、その製法を利用したタムスロシンの製造方法を提供する。【解決手段】１）下記式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物とを相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させることにより式（III）の化合物を製造する。【化１】2005325026.tif 000018（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示し、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）２）前記方法により２−エトキシフェノールと１，２−ジハロゲノエタンとを反応させて下記式（VI）の化合物（式中、Ｘは前記と同じ）を得、これと式（VII）の化合物とを反応させて式（VIII）の化合物（タムスロシン）を製造する。【化２】2005325026.tif 000019【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005325026.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示す）で表される化合物と、式（II）  
【化２】
2005325026.tif 000011
（式中、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを、相間移動触媒の存在下、アルカリ性水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させることを特徴とする式（III）
【化３】
2005325026.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは前記と同じ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
活性水素を持たない置換基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｘが臭素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（IV）
【化４】
2005325026.tif 000013
で表される２−エトキシフェノールと、式（Ｖ）
【化５】
2005325026.tif 000014
（式中、Ｘは前記と同じ）で表される１，２−ジハロゲノエタンとを、相関移動触媒の存在下、アルカリ性水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させて式（VI）
【化６】
2005325026.tif 000015
（式中、Ｘは前記と同じ）で表される２−（２−エトキシフェノキシ）エチルハライドとし、これに式（VII）
【化７】
2005325026.tif 000016
で表される５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを反応させることを特徴とする式（VIII）
【化８】
2005325026.tif 000017
で表される５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド又はその塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の合成中間体又は医薬として有用なフェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ジェー  アウグスタイン（J. AUGSTEIN）らは、アリルオキシアルキルハライドの一般的な製造方法の例として、フェノールに対し１．２５倍〜２倍モルのアルキレン−α，ω−ジハライドを反応させる方法（１工程）を開示している（非特許文献１参照）。しかし、本発明者らがこの方法を追試したところ、副反応によりα，ω−ビス（フェノキシ）アルカンが多量に生成すること、さらに反応途中で実質的に反応が進まなくなること、これを進めるには大量の塩基性化合物の添加が必要となり、しかも反応終了までに１〜２週間かかることが判った。
【０００３】
一方加藤らは、前記非特許文献１の副反応の問題点を克服する方法として、アルコキシフェノールに炭酸エチレン又は酸化エチレンを反応させて（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールとし（第１工程）、これにスルフォニルハロゲン化物を反応させて（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物を得（第２工程）、次いで臭化リチウム等のハロゲン化物を反応させて（アルコキシフェノキシ）エチルハライドを得る（第３工程）方法、得られたハライドにスルファモイル置換フェネチルアミン類を反応させてα１−遮断剤のタムスロシン（一般名）を含むスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を製造する方法（第４工程）を開示している（特許文献１）。
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J.Med.Chem.）８（３），３６３（１９６５）
【特許文献１】特開２０００−２２９９０１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、できるだけ少ない工程で工業的有利に置換若しくは非置換フェノキシエチルハライドおよびその誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、先ず、置換若しくは非置換フェノキシエチルハライドの製造方法を検討するに当たり、工程数の少ない前記非特許文献１の方法を追試し、副生成物の生成比率を可能な限り小さくする条件について鋭意研究した。その過程において、フェノール類と１，２−ジハロゲノエタンとを相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させたところ、目的化合物に対する副生成物比率が激減し、しかも短時間で反応が終了することを見出し、さらに検討を加えて第一の発明を完成した。
また、前記の方法にしたがって２−エトキシフェノールと１，２−ジブロモエタンとを反応させて製造した２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドと、５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（特公平６−６５６５）とを反応させると、工業的有利に５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（タムスロシン）を製造することができることを見出し、第二の発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明によれば、
［Ｉ］式（１）
【化９】
2005325026.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基を示す）で表される化合物と、式（II）  
【化１０】
2005325026.tif 000003
（式中、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを、相間移動触媒の存在下、アルカリ性水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させることを特徴とする式（III）
【化１１】
2005325026.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは前記と同じ）で表される化合物の製造方法、
【０００８】
［２］活性水素を持たない置換基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基である前記［１］に記載の方法、
【０００９】
［３］Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｘが臭素である前記［１］に記載の方法、
【００１０】
［４］式（IV）
【化１２】
2005325026.tif 000005
で表される２−エトキシフェノールと、式（Ｖ）
【化１３】
2005325026.tif 000006
（式中、Ｘは前記と同じ）で表される１，２−ジハロゲノエタンとを、相関移動触媒の存在下、アルカリ性水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させて式（VI）
【化１４】
2005325026.tif 000007
（式中、Ｘは前記と同じ）で表される２−（２−エトキシフェノキシ）エチルハライドとし、これに式（VII）
【化１５】
2005325026.tif 000008
で表される５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを反応させることを特徴とする式（VIII）
【化１６】
2005325026.tif 000009
で表される５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド又はその塩酸塩の製造方法を提供することができる。
【発明の効果】
【００１１】
前記［１］〜［３］の本発明によれば、α１−遮断剤等の医薬中間体として有用な置換又は非置換フェノキシエチルハライドを、市販の原料を用いて一工程でしかも副生成物の生成を数％以下に抑えて短時間で収率よく製造することができる。
また、前記［４］の本発明によれば、タムスロシンを少ない工程数で製造でき、精製も容易となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において式（Ｉ）で表される化合物と式（II）で表される化合物との各使用量、又は２−エトキシフェノールと１，２−ジハロゲノエタンとの各使用量は、通常前者１倍モルに対して、後者を１〜２０倍モル、好ましくは５〜１５倍モルである。
【００１３】
この工程で用いられるアルカリ性水溶液は、水に水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基性化合物を溶解させたものを使用すればよい。また、水不溶性有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨードエタン等が好ましく、中でも１，２−ジブロモエタンが好ましい。
【００１４】
また、この工程で用いられる相間移動触媒としては、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の既存のアンモニウム塩のほか、反応中に溶媒の一つとして用いたハロゲン化アルキルや鉱酸と反応して四級ないし三級アンモニウム塩となり得るアミン類、例えば溶媒の一つとして１，２−ジブロモエタンを用いた場合のトリ−ｎ−ブチルアミン等も好適に用いられる。また、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロマイド、１−ｎ−ブチルピリジニウムブロマイド、１５−クラウン−５等も有効に用いられる。
【００１５】
この工程の反応温度は、通常２０〜１５０℃程度が好ましく、より好ましくは
９０〜１２０℃である。この場合３〜８時間程度で反応が終了する。
【００１６】
本発明中の式（VII）で表される化合物と式（VI）で表される化合物との各使用量は、通常、前者１倍モルに対して後者を１倍モルないしやや過剰用いると良い。
この両者の反応は、通常有機溶媒中で行われる。その有機溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等が好ましく、中でも２−ブタノールがより好ましい。
反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲が好ましく、特に８５℃前後がより好ましい。反応は通常６〜２４時間で終了する。
【実施例１】
【００１７】
（１）２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイド
２−エトキシフェノール１３．８ｇ（０．１モル）、１，２−ジブロモエタン１８８ｇ（１．０モル）、トリ−ｎ−ブチルアミン０．９３ｇ（０．００５モル）及び水１４ｍｌを混合し、１時間加熱還流したのち４０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを４時間かけて滴下する。滴下後室温まで冷却し、有機層を分取して減圧濃縮する。濃縮残渣をtert−ブチルメチルエーテル２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄する。乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析出する。これを濾取して２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドの白色結晶２０ｇ（収率８２％）を得る。
融点：４２−４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２６−６．８７（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ），４．０９（２Ｈ，ｑ），３．６５（２Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｑ）−（Ｍ＋）：２４５，２４６［Ｍ］＋．
【実施例２】
【００１８】
（２）５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩
５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド１３ｇ（０．０５３３モル）と２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイド１３ｇ（０．０５３１モル）とをイソプロピルアルコール１９５ｍｌに溶解し、約８時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと臭化水素との白色塩を濾過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮して５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを含む乳濁油状物を得、これをメタノール５０ｍｌに溶解し、塩酸ガスを吹き込む。析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶して５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の白色結晶７．４３ｇを得た（収率３１％）。
融点：２２８−２３０℃
元素分析：理論値（％）：Ｃ ５３．９８   Ｈ ６．５７   Ｎ ６．３０
実測値（％）：Ｃ ５３．７８   Ｈ ６．４８   Ｎ ６．３４
比旋光度［α］２０Ｄ：−１８．６℃（Ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
光学純度：９９．９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．４８（２Ｈ，brd），６．８８−７．０９（６Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｄ），４．３４（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），４．０２（２Ｈ，ｑ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ）．
【産業上の利用可能性】
【００１９】
置換又は非置換フェノキシエチルハライドの製造方法に係る本第一発明は、タムスロシンのみならず他のα１−遮断剤等の医薬中間体の簡便な製造方法として利用できる。
また、本第二発明は、工程数が短く精製が容易なタムスロシンの製造方法として利用できる。