(57)【要約】【課題】  哺乳動物の中皮腫を治療する方法が提供される。【解決手段】  メチロール含有化合物が哺乳動物に胸腔内投与される。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の中皮腫を治療する方法であって、前記哺乳動物に中皮腫の腫瘍細胞を抑制する量の腫瘍抑制メチロール含有化合物を投与するステップを含み、メチロール含有化合物は前記哺乳動物に胸腔内投与される、方法。
【請求項２】
メチロール含有化合物は、哺乳動物の胸膜腔にカテーテルによって直接投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メチロール含有化合物を含む溶液を前記哺乳動物に静脈内注入するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
メチロール含有物は、１回以上の治療周期において投与され、各々の治療周期は、１回以上の投薬周期および１回以上の観察周期を含み、前記観察周期の間に、前記メチロール含有化合物は哺乳動物に投与されず、各々の投薬周期は、１日以上から最大約８日までの投与相を含み、前記投与相の間に前記メチロール含有化合物が毎日、前記メチロール含有化合物の約２ｇ〜６０ｇの合計１日投与量で投与され、各々の投薬周期は、約１日〜約１４日までの非投与相をさらに含み、この間に前記メチロール含有化合物は哺乳動物に投与されない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
非投与相は約１日〜１４日であり、３回以上の前記投与周期が採用される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
メチロール含有化合物は、タウロリジン、タウルルタム、タウロリジン誘導体、およびタウルルタム誘導体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
メチロール含有化合物は、タウロリジン、タウルルタムまたはその混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
メチロール含有化合物はタウロリジンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
タウロリジンは、約２ｇ〜約３０ｇの１日投与量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
メチロール含有化合物剤はタウルルタムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
タウルルタムは約４ｇ〜約６０ｇの１日投与量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
メチロール含有化合物は、１日当り約１５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
メチロール含有化合物は、１日当り約３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記胸腔内投与は、一連の部分的な投与量としてのメチロール含有化合物の１日投与量の注入を含み、各々の部分的な投薬注入の後に休止が続き、この間注入は行なわれない、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
各々の部分的な投与量は、２時間のコースにわたって注入され、その後に４時間の休止
が続く、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
各々の毎日の注入は、タウロリジン２重量％の４回の２５０ｍｌの投与量の部分を含み、各々の投与量の部分は約１時間から２時間のコースにわたって注入され、その後に約１時間〜６時間の非投与の休止が続く、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記中皮腫は胸膜中皮腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
電解質溶液は、メチロール含有化合物を含む前記溶液とともに投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
メチロール含有化合物は、メチロール含有タウリンアミド誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００３年９月２９日出願の、米国仮出願連続番号第６０／５０６，４９１号の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は中皮腫の治療に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の説明
タウロリジン（taurolidine）（ビス−（１，１−ジオキソペルヒドロ−１，２，４−チアジアジニル−４）メタン）はガイストリヒ・ファルマ（Geistlich Pharma）によって開発された。これは白い結晶性物質であり、最大２％まで水溶性である。これは、タウリンアミドの２分子およびホルムアルデヒドの３分子からなり、メチレン基でつながれた二環構造を形成する。
【０００４】
タウロリジンは、主に抗生作用および抗内毒素作用を有する。このタウロリジンの効果は、その活性代謝生成物によって媒介され、この活性代謝生成物は活性メチロール基、すなわちメチロール・タウルルタムおよびメチロール・タウリンアミドの供与体である。活性メチロール基は細菌の細胞壁および内毒素の第一級アミノ基と反応することによって不活性化する。
【０００５】
抗菌および抗毒素薬剤のタウロリジン、および、関連した生成物のタウルルタム等のメチロール移送剤は、とりわけ腫瘍の治療で用いられる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の毒性に対して変性効果を及ぼすものとして示されている。さらに、メチロール移送剤の活動は、正常な細胞系の成長が著しく抑制されなかったという点で、選択的であるものとして示されている。
【０００６】
タウロリジンは、作用部位に３つのメチロール基を移送することによって作用し、タウルルタムは、非常に耐性がある化合物のタウリンアミドの遊離によって、それ自身が単一のメチロール基を移送する中間代謝生成物である。したがって、２つの化合物は、本質的に同じ機構によって作用する。なお、メチロールの移送は、多くの非常に毒性の抗腫瘍薬剤を特徴づけるメチルの移送と対比されるべきである。タウロリジンおよびタウルルタムは低い毒性を有し、正常細胞に対して細胞毒性ではない。
【０００７】
腫瘍内のおよび曝露間の試剤の濃度を上げることによって化学療法の有効性を高めるためのアプローチにおいて、化学療法薬が、分布のための拡散に依存して局所的に投与される。局所療法において、この抗新生物剤は、腫瘍それ自体または腫瘍のまわりの領域に導入される。結果として生じる勾配圧力は、腫瘍への抗新生物剤の拡散をもたらす。この投与方法は、腫瘍内の薬剤の濃度を高めるだけでなく、系統的な投与と比較して他の細胞における濃度をさらに低くする。
【０００８】
局所的な腫瘍治療の１つのこのようなアプローチは、いわゆる対流増強薬物送達（ＣＥＥＤ）であり、薬物が腫瘍または周囲の細胞に浸出する。薬物は対流による輸送によって分布され、これはほとんどの場合にカテーテルの装着を必要とする投与方法である。さらに、タウロリジン溶液は、点滴または腹膜炎の場合には腹腔の洗浄溶液として用いられる
。術後の点滴において、意識のある患者は、副作用として、刺激および時として灼熱感を報告している。
【０００９】
悪性胸腔中皮腫は、米国で１年あたり約１５００人の死をもたらす珍しい腫瘍である。しかしながら、これは珍しいにもかかわらず、近年高い頻度で記録されている。これは環境発ガン性物質、アスベストとの関連で、報道においてかなりの関心を集めている。アスベストに晒されることと関連性のある中皮腫は、長い潜伏期、すなわち最初に晒されたときから２０年から４０年以上の後で初めて現れる。何年も前にアスベストに多量に晒されることによって、中皮腫は今後数十年間で深刻な健康問題となることが予想される。
【００１０】
最近、たとえばドイツでは、この病気の９００の新たな症例が毎年予測されることになっている。この病気はアスベストで汚染された労働物質の使用および非常に長い潜伏期間と関連しているために、新たな症例の急増が予測される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
治療法の選択肢は、緩和的なまたは急進的な多様な治療法の概念を静観することによって広げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、哺乳動物の中皮腫を治療する方法を提供し、この方法は当該哺乳動物に中皮腫の腫瘍細胞を抑制する量の腫瘍抑制メチロール含有化合物を投与するステップを含み、このメチロール含有化合物は当該哺乳動物へ胸腔内投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
詳細な説明
中皮腫は、治療が最も困難な病気である。なぜなら、外科治療、放射線療法、化学療法のみ、またはそのさまざまな組合せは、臨床試験における生存に重要な影響を与えないからである（平均生存時間は９ヶ月から１５ヶ月である）。
【００１４】
本発明の一実施例に従って、中皮腫を治療する方法が提供され、中皮腫と診断された患者は、腫瘍細胞の抑制に十分な量のメチロール含有化合物を投与される。特に、胸腔に端を発する中皮腫は本発明の方法で治療される。
【００１５】
一実施例は、１回以上の治療周期におけるメチロール移送剤の投与を含む。各々の治療周期は、１回以上の投薬周期および１回以上の観察周期を含む。さらに、各々の投薬周期は、投与相および非投与（休止）相を含む。各々の投薬周期の投与相は、約１日から８日間にわたって胸膜腔に１日投与量のメチロール移送剤を胸腔内投与し、その後に約１日から１４日の非投与（休止）相が続き、この相ではメチロール移送剤は投与されない。
【００１６】
別の実施例において、中皮腫は、上述の直接の胸膜内投与に加えてメチロール移送剤を含む溶液の静脈内注入によって治療される。
【００１７】
本発明に従った中皮腫の治療のための好ましいメチロール移送剤は、タウロリジン、タウルルタムおよびその混合物である。
【００１８】
本発明は、タウロリジン等のメチロール移送剤の、細胞の毒性を誘発し、かつＦａｓ−リガンド媒介アポトーシスを増強する能力に関するものである。タウロリジンおよびその同属タウルルタムの双方は、薬物の濃度におけるガン細胞のＦａｓリガンドのアポトーシ
ス効果を増強し、これ自体は、実際的に細胞の生存能力に効果を示さない。たとえば、ヒト悪性グリオーマ細胞系ＬＭ−２９９において、細胞の生存能力は、タウロリジンまたはタウルルタムのみでインキュベーションした後で直接減じられた。この効果はＦａｓ−リガンドによるＬＮ−２２９細胞の破壊を強化した。したがって、アポトーシスによる細胞の死を誘発するメチロール移送剤の使用は、本発明におけるような中皮腫を治療するための手段を提供する。
【００１９】
この治療は、中皮腫で苦しむ哺乳動物に、アポトーシスによる腫瘍性細胞の死を誘発するのに十分な量の活性メチロール含有化合物を含む組成物を投与することによって行なわれる。「メチロール含有化合物」または「メチロール移送剤」は、生理学上の条件下でメチロール分子を含むまたはメチロール分子を生成することができる化合物のことを意味する。メチロール含有化合物は、Ｒ−ＣＨ2−ＯＨ基を有することを特徴とし、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロ基である。本発明はまた、Ｒ−ＣＨ2−ＯＨ構造を含む化合物を生成するまたはこれに変換することのできる化合物の使用を含む。
【００２０】
メチロール移送剤は、タウロリジンおよびタウルルタムならびにその誘導体等のメチロール含有化合物を含む。化合物タウロリジンおよびタウルルタムは、米国特許第５，２１０，０８３号で開示されている。他の好適なメチロール含有化合物は、タウリンアミド誘導体および尿素誘導体を含む。本発明において有用な、タウロリジン、タウルルタム、タウリンアミドおよび尿素の誘導体の例は、ＷＯ０１／３９７６３Ａ２で見つけることができる。本発明に従って用いるための特に好ましいメチロール移送剤は、タウロリジン、タウルルタム、その生物活性の誘導体、および、その混合物である。
【００２１】
代替的に、化合物はタウリンアミド誘導体または尿素誘導体である。本発明において有用な、タウロリジン、タウルルタム、タウリンアミドおよび尿素の誘導体の例は、ＷＯ０１／３９７６３Ａ２で見つけることができる。
【００２２】
アポトーシスによるガン細胞の死を誘発するのに好適な他のメチロール含有化合物は、１，３，−ジメチロール−５，５−ジメチルヒダントイン、ヘキサメチレン・テトラミンまたはノキシチオリン（noxythiolin）を含むが、これらに限定されない。タウロリジンまたはタウルルタムの誘導体は、タウロリジンまたはタウルルタムそれぞれの腫瘍性の活動の少なくとも１０％を有するスルホンアミド化合物を意味する。スルホンアミド化合物は、Ｒ2Ｎ−ＳＯ2Ｒ’の式を有するものである。本明細書に記載された化合物の誘導体は、参照化合物、たとえばタウロリジンまたはタウルルタムとは構造的に異なるかもしれないが、好ましくは参照化合物の生物学的活性、たとえばアポトーシスによる細胞の死の誘発の少なくとも５０％を保持する。好ましくは、誘導体は、参照化合物の生物学的活性の少なくとも７５％、８５％、９５％、９９％、または１００％を有する。場合によっては、誘導体の生物学的活性は、参照化合物の活性のレベルを超えるかもしれない。誘導体は、参照化合物が有さない特徴または活性を有するかもしれない。たとえば、誘導体は、毒性を減じられるかまたは臨床半減期を延長されるかもしれない。
【００２３】
中皮腫で苦しむ哺乳動物の治療は、哺乳動物、たとえばヒトの患者にメチロール含有化合物を投与することによって行なわれる。この化合物は、たとえば胸膜腔に点滴注入することによって、腫瘍の位置に直接投与される。代わりに、ウェハまたはスポンジ等の侵食され得るまたは再吸収可能な固体マトリックスを胸膜腔に直接に埋込んで、化合物を直接投与することができる。さらに、メチロール含有化合物は、このようなメチロール含有化合物の胸腔内投与と組み合わせて、患者に対して系統的に、たとえば経口投与または静脈内投与されてもよい。さらに、患者は、一層の効果を得るために、メチロール含有化合物の投与の期間中に、たとえば４２℃まで暖められ得る。一実施例に従うと、タウロリン（Taurolin）（登録商標）２％タウロリジンが、悪性中皮腫の患者の胸膜腔にカテーテルに
よって胸腔内投与される。
【００２４】
本発明の好ましい実施例において、中皮腫のためのタウロリジンによる治療は、３回の治療周期において中皮腫と診断された患者にタウロリジンを投与するステップを含む。各々が６週間の治療周期で、タウロリン（登録商標）（２％タウロリジン）が患者に胸腔内投与される。６週間の治療周期は、３週間のタウロリジン治療（３回の投薬周期）および３週間の観察を含む。
【００２５】
別の実施例に従うと、タウロリン（登録商標）２％タウロリジン（タウロリジン）が、悪性胸膜中皮腫の患者に胸腔内および静脈内投与される。好ましい実施例において、タウロリジンは、３回の治療周期におけるタウロリジンの胸腔内投与と同時にまたはその後のいずれかに静脈内投与される。各々の６週間の治療周期において、タウロリン（２％タウロリジン）が患者に投与され、各々の６週間の治療周期は、３週間のタウロリジン治療（３回の投薬周期）および３週間の観察を含む。
【００２６】
さらに、好ましい実施例において、電解質がメチロール含有化合物とともに投与される。メチロール含有化合物を胸膜腔に胸腔内投与するために、等張液を用いるかまたは電解質を注入してもよい。用いられる電解質は、それを患者に投与する前に、３７℃から３８℃（患者の体温）まで予熱される。さらにメチロール含有化合物の静脈内投与は、中心カテーテルまたはポートを介した低速滴量注入を通して行なわれ得る。好ましい静脈内注入において、低速滴下速度は毎分４０滴である。さらに、静脈内投与は、完全な電解質溶液を注入することによって補足され得る。
【００２７】
ガン細胞におけるアポトーシスを誘発するのに十分な濃度で、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを使用して、特に腫瘍の外科的切除の後に転移が広がるのを防ぐことが有益である。悪性の患者は典型的にヒトである。標準的な治療法の選択肢が利用できない悪性の胸膜中皮腫という組織学的に確認された診断を受けた１８歳以上の男女の患者が、効果的に治療され得る。特に、本発明に従った中皮腫の治療は、哺乳動物の患者におけるこのような腫瘍の治療のために、ガン細胞におけるアポトーシスを誘発するのに十分な濃度で、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを使用するステップを含む。
【００２８】
本発明に従った中皮腫の治療は、アポトーシスの誘発による哺乳動物の患者の中皮腫の治療用に製薬組成を調製するために、ガン細胞におけるアポトーシスを誘発するのに十分な濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを用いるステップを含む。本発明に従った効果的な投薬量のメチロール移送剤は、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり１５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは１日当たり３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の医薬的投与単位を含み得る。代わりに、投与量はグラム／日ベースで、約２〜６０ｇ／日から投与することができる。好ましい投与量は、約２．５〜３０ｇ／日のタウロリジン、４〜６０ｇ／日のタウルルタム、またはその混合物の範囲であるかもしれない。最も好ましい投薬は、約１０〜２０ｇ／日のタウロリジン、２０〜４０ｇ／日のタウルルタム、またはその混合物の範囲にある。
【００２９】
注射または注入のために好適な製剤は、タウロリジンまたはタウルルタム濃度を上げた溶液を与えるために、１つ以上の可溶化剤、たとえばグルコース等のポリオールを含む等張液を含み得る。このような溶液は、ＥＰ２５３６６２Ｂ１に記載されている。このような溶液におけるタウロリジンまたはタウルルタムの濃度は、１〜６０ｇ／リットルの範囲であり得る。
【００３０】
メチロール移送剤は、一般的に水に溶けにくい。したがって、これは、タウロリジンまたはタウルルタム、たとえば５ｇ〜３０ｇのタウロリジンおよび／またはタウルルタムを
含む比較的大量の水溶液を投与することが必要とされることが多い。本発明に従った投与のための好ましい溶液は、約０．５〜３％のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを含む。
【００３１】
好ましくは点滴注入による合計１日投与量の胸腔内投与量は、胸膜腔においてカテーテルを介して行なうことができる。さらに、メチロール含有化合物の胸腔内および静脈内送達の組合せの場合、静脈内投与は、２４時間にわたって一貫した速度で行なうことができる。静脈内投与は、投与量の一部のより高速な注入計画を介してもよく、投与量の各々の部分、たとえば２時間にわたる２５０ｍｌの２％タウロリジン溶液（５ｇの投与量）の注入の間に休止があり、その後に４時間の短い休止が続いて、２４時間の注入期間のコースを繰返して、合計１日投与量である２０ｇを達成してもよい。代わりに、２５０ｍｌの２％タウロリジン溶液が、１時間にわたって注入され、投与量の一部の間に１時間の休止があり、これを１日投与量が達成されるまで繰返して、合計１日静脈内投与量が、２４時間未満（すなわちおよそ半日）のコースで与えられて、その日の残りの時間に点滴注入が行なわれないようにしてもよい。
【００３２】
一実施例に従うと、１本のビン（２５０ｍｌ）の２％タウロリジンが、胸膜中皮腫の患者に、２４時間の期間において胸腔内投与され、これとともに、４本のビン（各々が２５０ｍｌ）の２％タウロリジン溶液が、毎分４０滴、６時間毎に１本の割合で静脈内投与される。投薬周期は、一般的に５日間にわたる毎日の注入の投与相を有し、その後に２日間の休止相が続く。投薬周期における合計投薬量は、胸腔内投与される２５ｇのタウロリジン、および各１週間の周期で静脈内投与される１００ｇのタウロリジンを含み得る。
【００３３】
代わりに、本発明の第２の実施例に従うと、投与相は毎日の投薬計画を含み、２５０ｍｌタウロリジン２％溶液が胸腔内投与され、２５０ｍｌの２％タウロリジン溶液が２時間のコースにわたって静脈内投与され、その後に４時間の休止が続いて、合計１日投与量を達成するまで２４時間にわたって繰返される。
【００３４】
本発明の第３の実施例に従うと、投与相は毎日の投薬計画を含み、２５０ｍｌの２％タウロリジン溶液が胸腔内投与され、２５０ｍｌの２％タウロリジン溶液が１時間にわたって注入され、その後に１時間の休止が続いて、１日の静脈内投与量が達成されるまで繰返される。合計胸腔内投与量が（たとえば）２０ｇである場合、この投薬計画は、７時間の期間にわたって、１日静脈投与量である４回の２５０ｍｌの２％タウロリジンの注入を行なうことになる。その日の残りの時間に静脈投与は行なわれない。
【００３５】
特に好ましい実施例において、患者は、少なくとも１日、好ましくは少なくとも３日、最も好ましくは約５日および最高約８日間の連続した投与相を有する投薬周期にあてられ、各々の投与相の後に約１日から１４日の非投与相が続いて、この間メチロール含有化合物は患者に投与されない。各々の投与相において、メチロール含有化合物が毎日投与される。たとえば、１，２，３，４，５，６，７および／または８日の投与相を採用することができ、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３および／または１４日の非投与相を採用することもできる。少なくとも一回の投薬周期を採用することができ、好ましくは３回以上の投薬周期が治療周期ごとに採用される。たとえば、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０回以上の連続した投薬周期を採用することができる。１回以上の投薬周期および一回以上の観察周期を含む少なくとも１回の治療周期が採用され、好ましくは３回以上の治療周期を採用することができる。観察周期は、１週間以上、好ましくは３週間の非投与相を含み、患者は安全であること、および治療への反応を観察される。このような投薬計画は、患者について驚くべき、予期せぬ結果を示している。１つの特に好ましい実施例において、各々が３回の投薬周期および１回の３週間にわたる観察周期を有する３回の治療周期が採用され、各々の投薬周期は５日の投与相を含み、その
後に２日の非投与相が続く。好ましくは、毎日の投与の際に、２５０ｍｌのタウロリジン２％溶液が毎日患者に静脈投与され、２５０ｍｌの２％タウロリジン溶液が毎日４回、患者に静脈内投与される。このような投薬計画は、胸膜中皮腫で苦しむ患者の状態に、驚くほどの予期せぬ著しい改善をもたらした。
【００３６】
さらに他の実施例において、抗痙攣剤および／もしくは抗浮腫療法および／もしくは抗生物質、ならびに／または流体および電解質代替物の共投与が行なわれる。
【００３７】
１  抗痙攣剤
好ましくは、治療中の厄介な問題を回避するために、患者を治療の前に抗痙攣剤投薬で安定させるべきである。これは、部分的に外来ベースで便利に投与して、望ましくない投薬でのいかなる緊急の安定化も防ぐことができる。バルプロ酸は、第１の選択肢の薬剤であり、この投与量は、血中濃度検査に従って決定され、かつ２回の単一の投与量で投与されるべきである。通常、１２００ｍｇ〜１５００ｍｇの投与量が必要とされる。バルプロ酸による治療では十分でない場合、ラモトリジンとの併用療法が可能である。アレルギーの場合またはバルプロ酸が許容されない場合に、主な安定化はラモトリジンによってなされるべきである。フェニトニンおよびカルバマゼピンは使用禁止とする。
【００３８】
２  抗浮腫療法
抗浮腫療法は必要不可欠な場合にのみ投与され得る。なぜなら、さもなければ巣状神経症状が生じるまたは激化するかもしれず、または大脳内の圧力が症状を発展させるかもしれないからである。タウロリジンが投与される前または投与された後に、デキサメタゾンが与えられるべきである。抗浮腫療法は、最低限の投与量を用いることによってデキサメタゾンとともに投与されるべきである。胃を保護するために、ラニチジン１×１５０ｍｇ／日との共療法が与えられ得る。この療法で胃に問題が観察された場合、腔１−２×２０ｍｇ／日での代替の治療が施されるべきである。
【００３９】
大脳内の圧力が非常に高められ、かつデキサメタゾンの効き目が十分でない場合に、特に最大４×２５０ｍｌ／日の投与量でのマンニトールによる治療が可能である。
【００４０】
３  抗生物質療法
以下に列挙した抗生物質のうちの１つによる計算された抗生物質治療が、感受性試験に到達するまで与えられ得る。
尿路感染
主要：コトリモキサゾール
代替：ドキシサイクリン
肺炎
主要：エリスロマイシン
代替：ドキシサイクリン
以下の抗生物質は、必要不可欠な場合（最も深刻な生命にかかわる感染の場合）および感度状態がそれを保証する場合に、初めて用いられるべきである。以下の抗生物質とは、キノロン（Chino lone）、ペニシリン、セファロスポリンである。
【００４１】
４  胸腔内および静脈内タウロリジン２％療法と関連した流体および電解質による置換
２５０ｍｌの量の完全な電解質溶液が、好ましくは、２５０ｍｌのタウロリジン２％による注入と同時に、かつそれと並行して同じ注入速度で与えられる。電解質および血球数は、１日当たり２回監視されて、中心静脈圧力は１日に１回検査されるべきである。
【００４２】
高ナトリウム血症が観察された場合、最初に脱水が原因であるかどうかを決定すべきである。利尿薬は、液体が同時に置換される場合、および脱水が理由から除外された後で初
めて用いられるべきである。
【００４３】
メチロール含有化合物は、それのみでまたは１つ以上の追加の抗新生物剤と組合せて投与される。一実施例において、補助剤はアポトーシス以外の機構によって腫瘍細胞を殺す。たとえば、代謝拮抗物質、プリンもしくはピリミジン類似化合物、アルキル化剤、架橋剤（たとえばプラチナ化合物）および挿入剤、ならびに／または抗生物質が併用療法投薬計画において投与される。補助剤は、メチロール含有剤の前に、後に、またはそれと同時に与えられる。
【００４４】
たとえば、メチロール移送剤は、５−フルオ−ウラシル（５−ＦＵ）等のフルオピリミジンとともに投与することができる。フルオピリミジンの効果的な１日当りの投与量は、製薬投与単位当り約０．１〜１０００ｍｇの範囲であるかもしれない。５−ＦＵの効果的な投薬量は、約１００〜５０００ｍｇ／ｍ2体表面積の範囲であり、好ましくは約２００〜１０００ｍｇ／ｍ2体表面積であり、より好ましくは約５００〜６００ｍｇ／ｍ2体表面積の範囲内であるかもしれない。５−ＦＵは、典型的に、注射のために２５０ｍｇまたは５００ｍｇのアンプルで、または経口投与のために２５０ｍｇのカプセルで与えられる。
【００４５】
別の実施例に従うと、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを含む溶液は、約１〜２０ｇ／ｌ、好ましくは約５ｇ／ｌの範囲内の量のタウリンをさらに含む。
【００４６】
本発明で用いられ得る溶液および治療が実施例で述べられる。
【００４７】
実施例１：等張液２％タウロリジン
直接の胸腔内投与または静脈内点滴注入のための１つの好適な組成が以下に示されている。
【００４８】
等張滅菌溶液、１００ｍｌ
２．０ｇ  タウロリジン
５．０ｇ  ＰＶＰ１６ＰＦＵＰ蒸留水追加溶液１００ｍｌ（ＰＨ７．２〜７．３）
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例２：タウリンおよび電解質を有する等張タウロリン７溶液２％タウロリジン
直接の胸腔内投与または静脈内点滴注入のための別の好適な組成が以下に示されている。
【００４９】
等張滅菌溶液、１００ｍｌ
２．０ｇ  タウロリジン
５．０ｇ  ＰＶＰ１７ＰＦＵＰ
０．５ｇ  タウリン
０．３ｇ  塩化ナトリウム
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例３：タウリンおよび電解質を有する等張タウロリン７リンゲル液２％タウロリジン
直接胸腔内投与または静脈内点滴注入のための別の好適な組成が以下に示されている。
【００５０】
等張滅菌溶液、１００ｍｌ
２．０ｇ  タウロリジン
５．０ｇ  ＰＶＰ１７ＰＦＵＰ
０．５ｇ  タウリン
０．２６ｇ  塩化ナトリウム
０．００３３ｇ  塩化カリウム
０．００４ｇ  塩化カルシウム２Ｈ2Ｏ
０．００３ｇ  炭酸水素ナトリウム
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例４：タウリンおよび電解質を有するタウロリン７リンゲル乳酸塩２％タウロリジン
直接胸腔内投与または静脈内点滴注入のための別の好適な組成が以下に示されている。
【００５１】
等張滅菌溶液、１００ｍｌ
２．０ｇ  タウロリジン
５．０ｇ  ＰＶＰ１７ＰＦＵＰ
０．５ｇ  タウリン
０．２０ｇ  塩化ナトリウム
０．０１３ｇ  塩化カリウム
０．００９ｇ  塩化カルシウム２Ｈ2Ｏ
０．００３３ｇ  乳酸ナトリウム５０％溶液（欧州薬局方）
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例５：タウルルタム溶液
１つの好ましい溶液は、
ラクトバイオニック酸（Lactobionic acid）          ３５．８３０ｇ
アデノシン                                          １．３４０ｇ
ラフィノース五水和物                              １７．８３０ｇ
ヒドロキシエチル澱粉（ＨＥＳ）ＰＬ４０／０．５    ５０．０００ｇ
グルタチオン                                        ０．９２９ｇ
アロプリノール                                      ０．１３６ｇ
タウルルタム                                      １０．０００ｇ
Ｋｃｌ                                              ５．２００ｇ
ＭｇＳＯ4７Ｈ2Ｏ                                    １．２３０ｇ
ｐＨ７．８までＮａＯＨ２５％ＧＶ
ＮａＯＨペレットメルク６４８２
蒸留水                                              ９００ｍｌ
を含む。
【００５２】
この溶液は、１２１ＥＣで１６分から滅菌された。滅菌の後のｐＨは７．２であり、溶液を用いることのできる状態のｐＨは７．４７であった。
【００５３】
実施例６：タウロリジン２％溶液を用いて中皮腫の患者を治療するための３周期の治療計画
１本のビン（２５０ｍｌ）の２％タウロリジン溶液が、毎日胸膜腔においてカテーテルを介して、中皮腫の患者に投与され、これは４本のビン（各々が２５０ｍｌ）の２％タウロリジン溶液とともに投与され、４本のビンの２％タウロリジン溶液は、毎分４０滴、６時間毎に１本の割合で当該患者に静脈内投与される。投薬周期は、５日間にわたる毎日の点滴注入の投与相、その後に続く２日の非投与相からなる。この投薬周期は２回繰り返され（３回の１週間にわたる投薬周期）、その後に３週間の観察周期が続き、１回の治療周期を完了する。この６週間の治療周期は、合計３回の治療周期となるようにあと２回繰返される。
【００５４】
実施例７：ヒトの患者における中皮腫の治療
治療され得るヒトの患者は、標準的な治療法の選択肢が利用できない悪性中皮腫という組織学的に確認された診断を受けた１８歳以上の男女である可能性がある。この基準は、病気の相がIII／IV（ＩＭＩＧ分類）の相であるとき、または外科治療および／もしくは
化学療法の第１線の治療の後に進行性の病気にかかった患者において、満たされる。このようなプロトコールの他の適格性基準を満たす、ＭＭという第１の診断を受け、かつ７０歳または７５歳以上のエージェントである年上の患者は、胸腔内でおよび／または静脈内でタウロリジンを受け得る。
【００５５】
各々の患者は医学評価を受け、この医学評価は、その患者が標準的な治療法の選択肢が利用できない（組織学的な確認を有すべき）胸膜に端を発する悪性中皮腫であるという、患者の医療記録を再検討することによって確立される。
【００５６】
各々の患者は、胸膜腔に到達できない場合には、２回目および６回目の間に胸膜カテーテルを取り付けられる。
【００５７】
３週間にわたる治療の後に、３週間にわたる観察が続いて、１つの治療周期をなす。
【００５８】
３周期は、
・  胸腔：毎日５日間      １ｘ２５０ｍｌタウロリン(登録商標)２％タウロリジン
・  静脈：毎日５日間      ４ｘ２５０ｍｌタウロリン(登録商標)２％タウロリジン
各々の３週間にわたるタウロリジンの治療期間の後で、患者は３週間ほど安全であるかどうかを観察される。安全性であることは、すべての患者において、生命徴候、身体検査、臨床検査の評価、有害事象、１２負荷心電図、および胸部Ｘ線の測定によって評価される。患者は、望まれれば、追加の周期にわたって同じ投与レベルのタウロリジンによって治療され得る。
【００５９】
予備の抗腫瘍活動が、治療周期IIの終わりに、胸腔鏡検査、胸部ＣＴおよびＰＥＴスキャン、胸膜液におけるインターロイキン−６（ＩＬ−６）、肺機能検査および性能状態によって評価される。腫瘍に退縮があるかまたは腫瘍に進行がない場合、患者はさらに６週間の周期にわたって治療され得る。
【００６０】
中皮腫の患者の一部のみが胸腔内の点滴注入によって治療されることができない。なぜなら肺細胞および胸壁の間に肋骨内面空間がないからである。これは、胸腔内での点滴注入のために胸部カテーテルを挿入することが可能であるかどうかをコンピュータ断層撮影によって検査されなければならない。代わりに、手術の後に肋間間隙（補助的な肋間間隙）があるかもしれない。
【００６１】
実施例８：タウロリジンによる中皮腫の治療
以下は、２回の治療周期にわたる個人の治療に関する事例である。
【００６２】
患者の特徴
患者：４４歳、男性
診断：２年前に悪性中皮腫にかかる（ＩＭＩＧスタディエーション（stadiation）に従うと相III）
以前の治療：シス−プラチナ／ジェムシタビン（Gemcitabine）による治療、胸膜滲出の局部的な再発
治療の特徴
タウロリジン２％で治療され、タウロリジンによる静脈内および胸腔内投与を３週間にわたって２回の周期で行なう。
【００６３】
Ｉ．Ｖ  毎日４本のビンを５日間、３週間（２周期）
Ｉ．Ｐ  毎日１本のビンを５日間、３週間（２周期）
主な副作用
Ｉ．Ｖ  点滴注入の位置における軽い局部的な灼熱、一時的な症候性高血圧（hypthension）
Ｉ．Ｐ  点滴注入の位置における局部的な灼熱、重度の胸部灼熱
上記の副作用によって治療が中断されることはなかった。
【００６４】
予備的な反応評価
臨床：呼吸困難の大幅な減少
ＣＴ応答：ＲＥＣＩＳＴ基準に従うとＣＲ
この治療は、患者の状態に驚くべき予期せぬ著しい改善をもたらした。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月3日(2004.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に胸腔内投与される、哺乳動物の中皮腫の治療で用いられる中皮腫の腫瘍細胞を抑制するメチロール含有化合物。
【請求項２】
哺乳動物の胸膜腔にカテーテルによって直接投与される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
メチロール含有化合物を含む溶液を前記哺乳動物に静脈内注入するステップをさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
メチロール含有化合物は、１回以上の治療周期において投与され、各々の治療周期は、１回以上の投薬周期および１回以上の観察周期を含み、前記観察周期の間に、前記メチロール含有化合物は哺乳動物に投与されず、各々の投薬周期は、１日以上から最大約８日までの投与相を含み、前記投与相の間に前記メチロール含有化合物が毎日、前記メチロール含有化合物の約２ｇ〜６０ｇの合計１日投与量で投与され、各々の投薬周期は、約１日〜約１４日までの非投与相をさらに含み、この間に前記メチロール含有化合物は哺乳動物に投与されない、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
非投与相は約１日〜１４日であり、３回以上の前記投与周期が採用される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
タウロリジン、タウルルタム、タウロリジン誘導体、およびタウルルタム誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
タウロリジン、タウルルタムまたはその混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
タウロリジンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
タウロリジンは、約２ｇ〜約３０ｇの１日投与量で投与される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
タウルルタムである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
タウルルタムは約４ｇ〜約６０ｇの１日投与量で投与される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１日当り約１５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１日当り約３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記胸腔内投与は、一連の部分的な投与量としてのメチロール含有化合物の１日投与量の注入を含み、各々の部分的な投薬注入の後に休止が続き、この間注入は行なわれない、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
各々の部分的な投与量は、２時間のコースにわたって注入され、その後に４時間の休止が続く、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各々の毎日の注入は、タウロリジン２重量％の４回の２５０ｍｌの投与量の部分を含み、各々の投与量の部分は約１時間から２時間のコースにわたって注入され、その後に約１時間から６時間の非投与の休止が続く、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記中皮腫は胸膜中皮腫である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
電解質溶液は、メチロール含有化合物を含む前記溶液とともに投与される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
メチロール含有タウリンアミド誘導体を含む、請求項１に記載の化合物。
【外国語明細書】
2005104982000001.pdf