(57)【要約】【課題】高価な試剤や毒性の高い試剤を用いることなく、生産効率よく、式（２）2005104930.tif 000012（Ｒ１およびＲ２は置換されていてもよいアルキル基等を、Ｒ３およびＲ４は水素原子等を、Ｒ５は置換されていてもよいアリール基を表わす。）で示されるキナゾリノン化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）2005104930.tif 000013（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同一の意味を表わし、Ｒ６は低級アルキル基を表わす。）で示されるアミノ化合物に、三級アミンを作用させることを特徴とする式（２）で示されるキナゾリノン化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中、式（１）
2005104930.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ3およびＲ4は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。ここで、Ｒ3およびＲ4が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ3およびＲ4が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｒ6は低級アルキル基を表わす。）
で示されるアミノ化合物に、三級アミンを作用させることを特徴とする式（２）
2005104930.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物の製造方法。
【請求項２】
三級アミンが、その共役酸の酸解離定数ｐＫａ（２５℃、水溶液）が８以上の三級アミンである請求項１に記載のキナゾリノン化合物の製造方法。
【請求項３】
その共役酸の酸解離定数ｐＫａ（２５℃、水溶液）が８以上の三級アミンが１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンである請求項２に記載のキナゾリノン化合物の製造方法。
【請求項４】
式（３）
2005104930.tif 000011
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ6は低級アルキル基を表わし、Ｒ7およびＲ8は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表わす。ここで、Ｒ7およびＲ8が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ7およびＲ8が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ9はフェニル基を表わす。）
で示されるアミノ化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリノン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（２）
2005104930.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ3およびＲ4は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ3およびＲ4が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ3およびＲ4が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物は、例えば虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等の予防または治療薬や頻尿・尿失禁治療薬等として有用なキナゾリン誘導体の合成中間体として有用である（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
かかるキナゾリン化合物を製造する方法としては、例えば２−アミノベンジルアミン化合物とカルボニルジイミダゾールとを反応させる方法（例えば非特許文献１、特許文献１参照。）や２−アミノベンジルアミン化合物とホスゲンとを反応させる方法（例えば非特許文献２参照）等が知られている。しかしながら、前者の方法は、カルボニルジイミダゾールが高価で、しかも副生するイミダゾールの除去操作が煩雑であるという問題があり、後者の方法は、毒性の高いホスゲンを用いるという問題があった。一方、このような高価な試剤や毒性の高い試剤を用いずに、キナゾリノン骨格を形成する方法として、２−アミノベンジルアミン化合物とクロロ炭酸アルキルエステルとをピリジン中で反応させる方法（例えば非特許文献３）が知られているが、反応時間が長く、生産効率という面では必ずしも十分満足し得る方法ではなかった。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−４１４６５号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４，１９０７（１９８６）
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，２４０１（１９８８）
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９，１０３（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者らは、高価な試剤や毒性の高い試剤を用いることなく、生産効率よく、式（２）で示されるキナゾリノン化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、式（１）
2005104930.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ3およびＲ4は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。ここで、Ｒ3およびＲ4が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ3およびＲ4が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｒ6は低級アルキル基を表わす。）
で示されるアミノ化合物に、三級アミンを作用させることにより、容易にキナゾリノン骨格が形成され、目的とする式（２）で示されるキナゾリノン化合物が得られることを見いだし、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、式（１）
2005104930.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ3およびＲ4は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。ここで、Ｒ3およびＲ4が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ3およびＲ4が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｒ6は低級アルキル基を表わす。）
で示されるアミノ化合物に、三級アミンを作用させることを特徴とする式（２）
2005104930.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、生産効率よく上記式（２）で示されるキナゾリノン化合物を製造することができるため、工業的により有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（１）
2005104930.tif 000006
で示されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。
【０００９】
置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基およびこれらアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリール基、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等で置換された、例えばメトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。また、これらアルキル基の一つまたは二つ以上の炭素原子が、例えば酸素原子、水素原子が遊離していない三級化された窒素原子で置換されたもの、例えば１−ベンジルピペリジン−２−イル基、１−ベンジルピペリジン−３−イル基、１−ベンジルピペリジン−４−イル基等が挙げられる。
【００１０】
置換されていてもよいアリール基としては、無置換のフェニル基、ナフチル基等および、これらフェニル基、ナフチル基等を構成する芳香環の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えば前記アルキル基、例えば前記アルコキシ基、前記ハロゲン原子等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が挙げられる。
【００１１】
また、上記アミノ化合物（１）の式中、Ｒ3およびＲ4は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいアルコキシ基としては、前記置換されていてもよいアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、４−ヘプチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、例えば二個の前記置換されていてもよいアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジベンジルアミノ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１２】
Ｒ3およびＲ4が隣接する炭素原子に結合している場合は、Ｒ3およびＲ4が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよく、かかる環構造としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
【００１３】
また、上記アミノ化合物（１）の式中、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｒ6は低級アルキル基を表わす。置換されていてもよいアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
【００１４】
かかるアミノ化合物（１）としては、例えばα−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−２−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−３−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−２−メトキシベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−３−メトキシベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４−メトキシベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−２−フルオロベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−３−フルオロベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４−フルオロベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，４−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，６−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４，６−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、
【００１５】
α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（５−フルオロ−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（６−フルオロ−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（５−ジメチルアミノ−３−フルオロ−２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（６−ジメチルアミノ−３−フルオロ−２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−２−エトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（５−ジメチルアミノ−４−フルオロ−２−エトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（６−ジメチルアミノ−４−フルオロ−２−エトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、
【００１６】
α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−２−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−４−メチルベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−２−メトキシベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−メトキシベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−４−メトキシベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−２−フルオロベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−フルオロベンジルアミン、α−（２−メトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−４−フルオロベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−２−メチルベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−メチルベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−４−メチルベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−２−メトキシベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−メトキシベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−４−メトキシベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−２−フルオロベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−フルオロベンジルアミン、α−［２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−４−フルオロベンジルアミン、α−（４，５−メチレンジオキシ−２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（３−メトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン等が挙げられる。
【００１７】
かかるアミノ化合物（１）は、塩基の存在下に、対応するアミノ化合物と、例えばクロロ炭酸エチル等のハロ炭酸エステル化合物とを、例えば０〜２５℃で反応させることにより製造することができる。
【００１８】
なお、かかるアミノ化合物（１）のうち、下記式（３）
2005104930.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ6は低級アルキル基を表わし、Ｒ7およびＲ8は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表わす。ここで、Ｒ7およびＲ8が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ7およびＲ8が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ9はフェニル基を表わす。）
で示されるアミノ化合物は、新規な化合物であり、例えば特開平７−４１４６５号公報等に記載の、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等の予防または治療薬や頻尿・尿失禁治療薬等として有用なキナゾリン誘導体の新規な合成中間体となり得る。
【００１９】
本反応は、アミノ化合物（１）に三級アミンを作用せしめるものであるが、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、例えばピリジン、キノリン、Ｎ−メチルピロリドン等の含窒素複素環系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えば１，４−ジオキサン、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、非プロトン性極性溶媒、含窒素複素環系溶媒が好ましく、ピリジンが特に好ましい。かかる溶媒の使用量は、アミノ化合物（１）に対して、通常１〜５０重量倍である。
【００２０】
反応温度は、通常０℃〜３００℃の範囲であり、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲である。
【００２１】
三級アミンとしては、アンモニアの三つの水素原子が置換基で置換されたものであればよく、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ヘキサメチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン等のその共役酸の酸解離定数ｐＫａ（２５℃、水溶液）が、８以上の三級アミンが挙げられ、なかでも１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンが好ましい。かかる三級アミンの使用量は、アミノ化合物（１）に対して、通常０．０１モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎても経済的に不利になりやすいため、実用的には、アミノ化合物（１）に対して、１モル倍以下である。
【００２２】
本反応は、通常アミノ化合物（１）、三級アミンおよび溶媒を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
【００２３】
反応終了後、例えば反応液を濃縮処理することにより、式（２）
2005104930.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物（以下、キナゾリノン化合物（２）と略記する。）を取り出すことができる。また、例えば反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、キナゾリノン化合物（２）を取り出すこともできる。
【００２４】
取り出したキナゾリノン化合物（２）は、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００２５】
かくして得られるキナゾリノン化合物（２）としては、例えば３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５，６−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００２６】
３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−フルオロ−８−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００２７】
３，４−ジヒドロ−１−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン等が挙げられる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００２９】
参考例１
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン２２．２ｇをピリジン１１０ｇに加熱溶解した。５℃まで冷却した後、かきまぜながらクロロ炭酸エチル７．１ｇを２時間で滴下した。同温度にて１時間保温した後、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣと略記する。）にて分析したところ、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの純度は９８．６％であった。減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残渣に、トルエンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、十分に攪拌した後、静置し、水層を分液除去した。得られた有機層を水洗浄した後、濃縮処理し、濃縮残渣にトルエンを加え、さらに濃縮処理した。もう一度濃縮残渣にトルエンを加え、濃縮処理し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン２．４ｇを得た。収率：９８％。
【００３０】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，１１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
実施例１
前記参考例１と同様に実施して得られたＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミン２００ｍｇをピリジン１ｇに溶解し、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン８．２ｍｇを加え、４時間加熱還流させ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む反応液を得た。該反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの純度は９５．４％で、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンに対する原料Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値比）は０．９％であった。
【００３２】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６，９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５＆１０．０Ｈｚ），７．０８−７．３９（ｍ，１２Ｈ）
【００３３】
比較例１
前記実施例１において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを用いない以外は実施例１と同様に実施した。４時間加熱還流後の反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンに対する原料Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値比）は１０．１％であった。さらに６時間加熱還流を行ったところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンに対するＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値比）が０．８％となった。
【００３４】
実施例２
前記実施例１において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンに代えてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．７ｍｇを用いた以外は実施例１と同様に実施した。４時間加熱還流後の反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンに対する原料Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値比）は４．４％であった。
【００３５】
実施例３
前記実施例２において、ピリジンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（同体積量）を用いた以外は実施例２と同様に実施した。４時間加熱還流後の反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンに対する原料Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値比）は０．１％であった。
【００３６】
実施例４
前記実施例１において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６．６ｍｇを用いた以外は実施例１と同様に実施した。４時間加熱還流後の反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンに対する原料Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ベンジルアミンの残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値比）は３．７％であった。