(57)【要約】【課題】  緑内障の薬物療法は長期にわたるため、副作用の少ない薬剤が望まれている。【解決手段】  ＥＰ４アゴニストは眼圧低下作用、視神経保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有するので、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。  好ましくは、一般式（Ｉ）    【化１】2005060264.tif 000024（式中、すべての記号は明細書中と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの塩、またはそれらのプロドラッグを含有してなる眼疾患治療剤に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患予防および／または治療剤。
【請求項２】
緑内障予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項３】
高眼圧症予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項４】
眼圧降下剤である請求項２記載の剤。
【請求項５】
眼房水流出促進剤である請求項４記載の剤。
【請求項６】
視神経保護剤である請求項２記載の剤。
【請求項７】
視神経乳頭循環改善剤である請求項６記載の剤。
【請求項８】
交感神経作動剤、副交感神経作動剤、交感神経抑制剤、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害剤および高張浸透圧剤から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなる請求項１記載の剤。
【請求項９】
プロスタグランジン系薬剤が、イソプロピルウノストン、ラタノプロスト、ＦＰアゴニスト、ＥＰ２アゴニストおよびＤＰアゴニストから選択される１種または２種以上からなる請求項８記載の剤。
【請求項１０】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2005060264.tif 000015
（式中、
【化２】
2005060264.tif 000016
は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）ハロゲン原子を表わし、Ｔは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表わし、Ｘは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、Ａは、Ａ１またはＡ２を表わし、Ａ１は（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、Ａ２は−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−基を表わし、Ｇ１は（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｇ２は（１）−Ｙ−基、（２）−（ｒｉｎｇ１）−基、（３）−Ｙ−（ｒｉｎｇ１）−基、（４）−（ｒｉｎｇ１）−Ｙ−基、または（５）−Ｙ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１）−基を表わし、Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１−基を表わし、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｇは（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｄは、Ｄ１またはＤ２を表わし、Ｄ１は（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ｒ４基を表わし、Ｒ２は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表わし、Ｒ３は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ４は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基または（２）フェニル基を表わし、Ｄ２は（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、（７）−ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ８基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３基、（１３）
【化３】
2005060264.tif 000017
を表わし、Ｒ５はＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ８はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ９は、（１）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表わし、Ｒ１０は、（１）フェニル基または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、「ｍ」は、１または２を表わし、Ｚ１は、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、Ｚ２は、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲ１１−基、（５）−ＮＲ１２ＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ−基、（９）−ＳＯ２−基、（１０）−ＮＲ１３−基、（１１）−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５−基、（１２）−ＮＲ１６ＣＯＯ−基、（１３）−ＯＣＯＮＲ１７−基、または（１４）−ＯＣＯＯ−基を表わし、Ｚ３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）ｒｉｎｇ２、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８−基、またはｒｉｎｇ２で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１５アルキル基を表わし、Ｒ１１とＺ３基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表わしてもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、Ｅは、Ｅ１またはＥ２を表わし、Ｅ１は（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または（２）ｒｉｎｇ３を表わし、Ｅ２は（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、（２）ｒｉｎｇ４、または（３）ｒｉｎｇ５を表わし、ｒｉｎｇ１、およびｒｉｎｇ５は、１〜３個のＲ２１および／またはＲ２２で置換されてもよく、ｒｉｎｇ３は１〜２個のＲ２１で置換されてもよく、Ｅ２によって表わされるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１またはＲ２２で置換されており、さらに１〜２個のＲ２１および／またはＲ２２で置換されてもよく、ｒｉｎｇ４は必ず１個のＲ２２で置換されており、さらに１〜２個のＲ２１および／またはＲ２２で置換されてもよく、Ｒ１１とＺ３基が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環、またはｒｉｎｇ２はＲ２３で置換されてもよく、Ｒ２１は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（６）フェニル基を表わし、Ｒ２２は、（１）Ｃ２〜１０アルケニル基、（２）Ｃ２〜１０アルキニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（４）水酸基、（５）−ＮＲ２４Ｒ２５基、（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（８）−ＮＲ２４Ｒ２５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）ｒｉｎｇ６、（１０）−Ｏ−ｒｉｎｇ７、（１１）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１３）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１４）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（１５）−Ｏ−ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１６）−ＣＯＯＲ２６基、または（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表わし、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ２３は、（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、または（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ２７は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、ｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２、ｒｉｎｇ５、ｒｉｎｇ６、およびｒｉｎｇ７は（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、ｒｉｎｇ３およびｒｉｎｇ４は、（１）チエニル基、（２）フェニル基、または（３）フリル基を表わし、ｒｉｎｇ６、およびｒｉｎｇ７は１〜３個のＲ２８で置換されてもよく、Ｒ２８は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わす。ただし、（１）Ｔが酸素原子であり、かつＸが−ＣＨ２−基であり、かつＡがＡ１を表わし、かつＤがＤ１を表わすとき、ＥはＥ２を表わし、（２）ｒｉｎｇ５はＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表わさず、（３）ｒｉｎｇ６がフェニル基を表わすとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８で置換されているものとする。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項１１】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＩ）
【化４】
2005060264.tif 000018
（式中、
【化５】
2005060264.tif 000019
は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、Ｒａ（１）水素原子または（２）Ｃ１−４アルキルを表わし、Ｔａは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表わし、Ｘａは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、Ａａは、（１）環１ａまたは（２）Ｃ１−４アルキレンを表わし、Ｅａは置換されていてもよい環２ａを表わし、ｎは１−４の整数を表わし、環１ａは
【化６】
2005060264.tif 000020
（式中、矢印は結合部位を表わす。）
を表わし、環２ａは、Ｃ３−７シクロアルカン、
【化７】
2005060264.tif 000021
を表わし、環２ａは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）フェニル、（４）メトキシメチル、（５）トリフルオロメチル、（６）トリフルオロメトキシで置換されていてもよい。ただし、Ｔａが酸素原子を表わし、Ｘａが−ＣＨ２−基を表わしかつｎが２−４の整数を表わす時、Ａａは環１ａを表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項１２】
ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患予防および／または治療する方法。
【請求項１３】
ＥＰ４アゴニストが一般式（Ｉ）
【化８】
2005060264.tif 000022
（式中、すべての記号は請求項１０と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである請求項１２記載の眼疾患予防および／または治療する方法。
【請求項１４】
眼疾患予防および／または治療剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用。
【請求項１５】
ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化９】
2005060264.tif 000023
（式中、すべての記号は請求項１０と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障とは眼房水の循環障害により眼房水が蓄積し、持続的に眼圧が上昇し、視神経が圧迫され、一時的または永久的な視野欠損、視力低下を起こす視機能障害を特徴とする眼疾患である。また、発症原因は眼圧上昇であると言われているが、眼圧が正常値でも視神経に障害が現れる場合がある。これを正常または低眼圧緑内障という。反対に、眼圧が高くても視神経障害の現れない場合もある。これを高眼圧症という。上記の緑内障および高眼圧症の治療は、眼圧を下げることが有効である。緑内障および高眼圧症の治療には、例えば薬物治療、レーザー治療、手術治療が挙げられる。薬物治療では副作用を回避する局所投与である点眼剤が主流である。
【０００３】
眼圧下降のための薬剤の作用機序は、房水産生の抑制、および房水流出の促進である。前者には、例えばβブロッカー剤、炭酸脱水酵素阻害剤が、後者には、例えば副交感神経作動剤、α１ブロッカー剤、プロスタグランジン系薬剤が挙げられる。中には両作用を併せ持つ薬剤もある。緑内障の薬物療法は長期にわたるため、副作用をできるだけ抑える必要がある。従って、薬剤の眼圧下降効果と副作用を確認し、副作用の少ない薬剤を選択し、低濃度のものから投与する。１剤で効果が不十分な場合は、高濃度の薬剤あるいは作用機序の異なった薬剤を１剤ずつ追加する。現在、用いられている薬剤としては、例えば交感神経作動剤、副交感神経作動剤、交感神経抑制剤、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害剤、高張浸透圧剤がある。交感神経抑制剤であるβブロッカー剤に関連する副作用としては、気管支けいれんや息ぎれ、うつ状態、疲労、錯乱、性的不能、抜け毛、心不全、徐脈等が報告されている。交感神経作動剤である非選択的アドレナリン作動薬の局所使用は、アレルギーや中毒反応を起こす確率がかなり高い。α２アゴニスト剤は、眼圧を効果的に下げる。しかしアレルギー反応やタキフィラキシーの起こる率が高い。副交感神経作動剤であるコリン作動剤は、まれに白内障、結膜充血の症状が見られる。炭酸脱水酵素阻害薬は、疲労や食欲不振、抑うつ、感覚異常、血清電解質異常、胆石、血液疾患などの副作用がみられることがある。点眼後に口内に嫌な味がすると訴える患者もいる。
【０００４】
各種プロスタグランジン誘導体が緑内障に有効であることが報告されている（特許文献１参照。）。しかし、一般式（Ｉ）で示される化合物に関しては何ら記載されていない。
【０００５】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ４アゴニスト作用を有する化合物として報告されている（特許文献２参照。）。しかし、緑内障に関する記載はない。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０４７５１３号パンフレット
【０００７】
【特許文献２】国際公開第０３／００９８７２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
プロスタグランジン系薬剤として現在用いられている薬剤は、ＦＰアゴニストであるイソプロピルウノストンおよびラタノプロストである。ＦＰアゴニストは房水流出を促進する。房水流出経路には繊維柱帯流出経路およびブドウ膜強膜流出経路があり、ＦＰアゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進することが報告されている。ＦＰアゴニストはアレルギーの発生も少なく、全身性副作用もほとんど見られないが、主な副作用として虹彩、特に薄茶色の虹彩等での色素沈着の増強、ブドウ膜炎悪化等が報告されている。
【０００９】
ＥＰ４アゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進するだけでなく、繊維柱帯流出経路からの房水流出を促進させる。さらに、ＥＰ４アゴニストはメラニン産生細胞に作用しないためＦＰアゴニストに見られる前記の副作用等を回避できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、ＥＰ４アゴニストが眼圧低下作用を有することを見出し、本発明を完成した。さらに、本発明化合物は眼圧低下作用により、網膜および視神経神経保護し、また、網膜神経細胞死保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有する。したがって、ＥＰ４アゴニストは、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。
【００１１】
すなわち、本発明は、
１．  ＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患予防および／または治療剤、
２．  緑内障予防および／または治療剤である前記１記載の剤、
３．  高眼圧症予防および／または治療剤である前記１記載の剤、
４．  眼圧降下剤である前記２記載の剤、
５．  眼房水流出促進剤である前記４記載の剤、
６．  視神経保護剤である前記２記載の剤、
７．  視神経乳頭循環改善剤である前記６記載の剤、
８．  交感神経作動剤、副交感神経作動剤、交感神経抑制剤、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害剤および高張浸透圧剤から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなる前記１記載の剤、
９．  プロスタグランジン系薬剤が、イソプロピルウノストン、ラタノプロスト、ＦＰアゴニスト、ＥＰ２アゴニストおよびＤＰアゴニストから選択される１種または２種以上からなる前記８記載の剤、
１０．  ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2005060264.tif 000002
【００１３】
（式中、
【００１４】
【化２】
2005060264.tif 000003
【００１５】
は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）ハロゲン原子を表わし、Ｔは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表わし、Ｘは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、Ａは、Ａ１またはＡ２を表わし、Ａ１は（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、Ａ２は−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−基を表わし、Ｇ１は（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｇ２は（１）−Ｙ−基、（２）−（ｒｉｎｇ１）−基、（３）−Ｙ−（ｒｉｎｇ１）−基、（４）−（ｒｉｎｇ１）−Ｙ−基、または（５）−Ｙ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１）−基を表わし、Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１−基を表わし、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｇは（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｄは、Ｄ１またはＤ２を表わし、Ｄ１は（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ｒ４基を表わし、Ｒ２は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表わし、Ｒ３は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ４は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基または（２）フェニル基を表わし、Ｄ２は（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、（７）−ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ８基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３基、（１３）
【００１６】
【化３】
2005060264.tif 000004
【００１７】
を表わし、Ｒ５はＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ８はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ９は、（１）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表わし、Ｒ１０は、（１）フェニル基または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、「ｍ」は、１または２を表わし、Ｚ１は、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、Ｚ２は、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲ１１−基、（５）−ＮＲ１２ＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ−基、（９）−ＳＯ２−基、（１０）−ＮＲ１３−基、（１１）−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５−基、（１２）−ＮＲ１６ＣＯＯ−基、（１３）−ＯＣＯＮＲ１７−基、または（１４）−ＯＣＯＯ−基を表わし、Ｚ３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）ｒｉｎｇ２、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８−基、またはｒｉｎｇ２で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１５アルキル基を表わし、Ｒ１１とＺ３基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表わしてもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、Ｅは、Ｅ１またはＥ２を表わし、Ｅ１は（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または（２）ｒｉｎｇ３を表わし、Ｅ２は（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、（２）ｒｉｎｇ４、または（３）ｒｉｎｇ５を表わし、ｒｉｎｇ１、およびｒｉｎｇ５は、１〜３個のＲ２１および／またはＲ２２で置換されてもよく、ｒｉｎｇ３は１〜２個のＲ２１で置換されてもよく、Ｅ２によって表わされるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１またはＲ２２で置換されており、さらに１〜２個のＲ２１および／またはＲ２２で置換されてもよく、ｒｉｎｇ４は必ず１個のＲ２２で置換されており、さらに１〜２個のＲ２１および／またはＲ２２で置換されてもよく、Ｒ１１とＺ３基が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環、またはｒｉｎｇ２はＲ２３で置換されてもよく、Ｒ２１は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（６）フェニル基を表わし、Ｒ２２は、（１）Ｃ２〜１０アルケニル基、（２）Ｃ２〜１０アルキニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（４）水酸基、（５）−ＮＲ２４Ｒ２５基、（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（８）−ＮＲ２４Ｒ２５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）ｒｉｎｇ６、（１０）−Ｏ−ｒｉｎｇ７、（１１）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１３）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１４）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（１５）−Ｏ−ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１６）−ＣＯＯＲ２６基、または（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表わし、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ２３は、（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、または（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ２７は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、ｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２、ｒｉｎｇ５、ｒｉｎｇ６、およびｒｉｎｇ７は（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、ｒｉｎｇ３およびｒｉｎｇ４は、（１）チエニル基、（２）フェニル基、または（３）フリル基を表わし、ｒｉｎｇ６、およびｒｉｎｇ７は１〜３個のＲ２８で置換されてもよく、Ｒ２８は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わす。ただし、（１）Ｔが酸素原子であり、かつＸが−ＣＨ２−基であり、かつＡがＡ１を表わし、かつＤがＤ１を表わすとき、ＥはＥ２を表わし、（２）ｒｉｎｇ５はＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表わさず、（３）ｒｉｎｇ６がフェニル基を表わすとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８で置換されているものとする。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１記載の剤、
１１．  ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＩ）
【００１８】
【化４】
2005060264.tif 000005
【００１９】
（式中、
【００２０】
【化５】
2005060264.tif 000006
【００２１】
は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、Ｒａ（１）水素原子または（２）Ｃ１−４アルキルを表わし、Ｔａは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表わし、Ｘａは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、Ａａは、（１）環１ａまたは（２）Ｃ１−４アルキレンを表わし、Ｅａは置換されていてもよい環２ａを表わし、ｎは１−４の整数を表わし、環１ａは
【００２２】
【化６】
2005060264.tif 000007
【００２３】
（式中、矢印は結合部位を表わす。）
を表わし、環２ａは、Ｃ３−７シクロアルカン、
【００２４】
【化７】
2005060264.tif 000008
【００２５】
を表わし、環２ａは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）フェニル、（４）メトキシメチル、（５）トリフルオロメチル、（６）トリフルオロメトキシで置換されていてもよい。ただし、Ｔａが酸素原子を表わし、Ｘａが−ＣＨ２−基を表わしかつｎが２−４の整数を表わす時、Ａａは環１ａを表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１記載の剤、
１２．  ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患予防および／または治療する方法、
１３．  ＥＰ４アゴニストが一般式（Ｉ）
【００２６】
【化８】
2005060264.tif 000009
【００２７】
（式中、すべての記号は前記１０と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１２記載の眼疾患予防および／または治療する方法、
１４．  眼疾患予防および／または治療剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用、
１５．  ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
【００２８】
【化９】
2005060264.tif 000010
【００２９】
（式中、すべての記号は前記１０と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１４記載の使用に関する。
【００３０】
本発明におけるＥＰ４アゴニストとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が好適である。一般式（Ｉ）で示される化合物の定義は、国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに詳細に記載されている。さらに、好ましくは一般式（ＩＩ）で示される化合物である。
【００３１】
本明細書中、Ｃ１−４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。
【００３２】
本明細書中、Ｃ１−４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
【００３３】
本明細書中、Ｃ３−７シクロアルカンとは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンを表わす。
【００３４】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００３５】
【化１０】
2005060264.tif 000011
【００３６】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００３７】
【化１１】
2005060264.tif 000012
【００３８】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００３９】
【化１２】
2005060264.tif 000013
【００４０】
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表し、
【００４１】
【化１３】
2005060264.tif 000014
【００４２】
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
【００４３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００４５】
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
【００４６】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００４７】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００４８】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【００４９】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
【００５０】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００５１】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【００５２】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。
【００５３】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
【００５４】
［医薬品への適用］
ＥＰ４アゴニストは、眼圧低下作用、視神経保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有するので、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。
【００５５】
さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＥＰ４アゴニスト作用を有するので、前記疾患の予防および／または治療に有用である。
【００５６】
本発明の眼疾患治療剤は、１）該本発明の剤の治療効果の補完および／または増強、２）該本発明の剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明の剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００５７】
本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００５８】
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の剤１重量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の剤の治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００５９】
該他の薬剤としては、例えば、交感神経作動剤（α２アゴニスト：例えば塩酸アプラクロニジン等、β２アゴニスト：例えば塩酸ジピベフリン等）、副交感神経作動剤（例えば塩酸ピロカルピン、カルバコール、または臭化ジスチグミン等）、交感神経抑制剤（α１ブロッカー：例えば塩酸ブナゾシン等、βブロッカー：例えばマレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、または塩酸ベタキソロール等、α１βブロッカー：例えば塩酸レボブノロール、ニプラジロール等）、プロスタグランジン系薬剤（例えばイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ＦＰアゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、またはＤＰアゴニスト等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えばアセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミド等）、高張浸透圧剤（例えばグリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、またはＤ−マンニトール等）等が挙げられる。
【００６０】
本発明化合物は、人間および動物に生じる眼疾患に対して治療・抑制効果を奏する。より好ましくは、緑内障治療剤として用いられる。
【００６１】
本発明の眼疾患治療剤は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００６２】
また、本発明の眼疾患治療剤および併用剤は、非経口でも、経口でも投与することができる。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等）等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００６３】
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００６４】
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
【００６５】
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００６６】
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００６７】
眼疾患治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
【００６８】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００６９】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
【００７０】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００７１】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００７２】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００７３】
保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００７４】
本発明の眼疾患治療剤を含有する点眼剤は、ｐＨを４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００７５】
眼疾患治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３０ｍｇを１日１〜数回（例えば、１〜３回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは０．０００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは０．０００００１〜１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．００００１〜０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１〜数回（例えば、１〜４回）塗布すればよい。
【００７６】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【発明の効果】
【００７７】
ＥＰ４アゴニストはブドウ膜強膜流出経路および繊維柱帯流出経路からの房水流出を促進させ、眼圧を低下させる。さらに、ＥＰ４アゴニストはメラニン産生細胞に作用しないため副作用を回避できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
［生物学的実施例］
予め十分に馴化を行った雄性ウサギ（NewZealandWhite，２．０−３．０ｋｇ）に、基剤（PBSpH7.2，0.5％Tween80含）で０．０１％（ｗ／ｖ）に調製した（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸（以下、化合物Ａと記す。）または（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１３−エン酸（以下、化合物Ｂと記す。）を、午前１０時から１１時の間に、片眼に５０μＬ点眼した。対眼は無処置とした。眼圧測定直前に０．４％塩酸オキシブプロカインを点眼して局所麻酔し、化合物Ａまたは化合物Ｂの点眼前および点眼２時間後に眼圧を測定した。眼圧は眼圧計を用いて測定した。例数は８眼とした。
【００７９】
化合物Ａまたは化合物Ｂを点眼投与したウサギの眼圧は、化合物処置前に比べて有意に減少した。これより、ＥＰ４アゴニストが優れた眼圧下降作用を有することが示された。
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
１．点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製した。
処方例１
滅菌精製水に濃グリセリンおよびポリソルベート８０を加えた後、化合物Ａを加え溶解し、滅菌精製水で全量１００ｍＬとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、下記処方の点眼液を得た。
【００８０】
１００ｍＬ中
・化合物Ａ                                            １０ｍｇ
・濃グリセリン                                        ２．５ｇ
・ポリソルベート８０                                ２００ｍｇ
・滅菌精製水                                        適量
処方例１と同様にして、化合物Ａを１００ｍｌ中に５ｍｇ、２５ｍｇ、５００ｍｇ含有する点眼剤等を調製することができる。また、化合物Ａに代えて、本発明の他のＥＰ４アゴニストを用いることができる。
２．眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製した。
処方例２
流動パラフィンと白色ワセリンをあらかじめ加熱滅菌した。化合物Ａを流動パラフィンと十分研和後、白色ワセリンを加えて全量１００ｇとし、十分練り合わせ、下記処方の眼軟膏を得た。
【００８１】
１００ｇ中
・化合物Ａ                                      １０ｍｇ
・流動パラフィン                                １０ｇ
・白色ワセリン                                  適量
処方例２と同様にして、化合物Ａの添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を調製できる。また、化合物Ａに代えて、本発明の他のＥＰ４アゴニストを用いることができる。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
ＥＰ４アゴニストは眼圧低下作用、網膜および視神経神経保護作用、網膜神経細胞死保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有するため、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。したがって、ＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患治療剤は、医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】化合物Ａの点眼前および点眼２時間後の処置眼と対照眼の眼圧差を表わすグラフである。
【図２】化合物Ｂの点眼前および点眼２時間後の処置眼と対照眼の眼圧差を表わすグラフである。
【図１】
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【図２】
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