(57)【要約】【課題】ＪＮＫを選択的に阻害し、かつ安全な（毒性が低く、かつ副作用も少ない）ＪＮＫ阻害剤の提供。【解決手段】式【化１】2005060247.tif 000197（式中、各記号は明細書と同義である）で表わされる化合物またはその塩。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005060247.tif 000195
〔式中、
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、
Ｘは二価の鎖状の炭化水素基を示し、
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、
Ｒ２は
置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、
アシル基、
置換されていてもよいアミノ基、
エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または
置換されていてもよいカルバモイル基を示す。
ただし、Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基の場合、環Ｂが有していてもよい置換基の数は２個以下である。〕で表される化合物またはその塩（ただし、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
６−ブロモ−２−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ブロモ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
２−（１−アセチルピペリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−メチルカルバモイルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［１−（３−カルボキシプロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［１−（４−カルボキシブチリル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、及び
６−クロロ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを除く。）。
【請求項２】
環Ａが式
【化２】
2005060247.tif 000196
〔式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが無置換のベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣ１−４アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい非芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ（ここで、ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基またはシアノ基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１または１３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項１５】
ＪＮＫ阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１８】
慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１９】
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項２０】
脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植後の拒絶の予防・治療剤である請求項１４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用なイソキノリノン骨格を有するｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ〔ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  （ＪＮＫ）〕阻害剤、ならびにＪＮＫ阻害作用を有する新規イソキノリノン誘導体、その製造方法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰＫには、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  （ＪＮＫ）  （別名：ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ））、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）の３種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対する特異的な応答を仲介している。
【０００３】
ＪＮＫにはｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３の３つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも１０種のアイソフォームが存在している（非特許文献１参照）。ｊｎｋ１およびｊｎｋ２は多くの組織で発現しているが、ｊｎｋ３は脳で特異的に発現していることから、ｊｎｋ３は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性ＭＡＰキナーゼファミリーのＪＮＫシグナル伝達系は、浸透圧変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている（非特許文献２参照）。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３やｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＤＥＮＮ）など各種転写因子や細胞死（アポトーシス）シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している（非特許文献３参照）。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてＪＮＫの慢性的な活性化が見られることから、ＪＮＫの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなＪＮＫの活性化が関与する病態または疾患を「ＪＮＫ関連病態または疾患」と表す。〕
【０００４】
ＪＮＫと各種ＪＮＫ関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりＪＮＫが活性化し、ストレスシグナルを伝達していることが知られている。ＪＮＫは、カテコラミン、アンジオテンシンＩＩやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子（ＢＮＰ／ＡＮＰ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、ＭＭＰｓなど）の発現を調節している（非特許文献４〜６参照）。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓ＪＮＫ活性が上昇していることや、ＭＫＫ７（ＪＮＫ選択的キナーゼ）心臓過剰発現マウスが心不全を呈することが報告され、心不全進行過程でのＪＮＫの関与が示唆されている（非特許文献７参照）。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるＪＮＫ阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制することが報告されている（非特許文献８参照）。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブＭＫＫ７はＪＮＫ活性を低下させ、心筋細胞死を抑制することが報告されている。このことから、ＪＮＫの阻害薬は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
【０００５】
ＪＮＫはＩＬ−２のプロモーターを活性化することで、Ｔ細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、ＪＮＫはＴｈ１とＴｈ２細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、ＪＮＫの阻害薬は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献９〜１３参照）。
【０００６】
リウマチ患者の滑膜細胞ではＪＮＫが活性化されており、ＪＮＫがＩＬ−１刺激滑膜細胞におけるＭＭＰ遺伝子の発現を調節していることから、リウマチ患者の関節破壊にＪＮＫが大きく関与していることが報告されている（非特許文献１４参照）。このことから、ＪＮＫの阻害薬はリウマチの治療に有効である可能性がある。
【０００７】
ＪＮＫ３ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、ＪＮＫ３はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている（非特許文献１５参照）。また、ＪＮＫ３は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからＪＮＫの阻害薬はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
【０００８】
また、ＪＮＫ１欠損マウスを使った実験から、ＪＮＫが肥満とインスリン抵抗性に関わる重要なメディエータであることが報告されている（非特許文献１６参照）。
【０００９】
これまで、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献１〜３に、ウラシル誘導体が特許文献４に、イソキサゾール誘導体が特許文献５に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献６〜８に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献９に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献１０にそれぞれ開示されている。しかしながら、これまでＪＮＫ阻害作用を有するイソキノリノン誘導体は報告されていない。
【００１０】
一方、イソキノリノン誘導体は、特許文献１１〜２１に開示されている。
【００１１】
【特許文献１】
国際公開第９９／３５９０６号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／３５９０９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９９／３５９２１号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／７５１１８号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第０１／１２６２１号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第０１／２３３７８号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第０１／２３３７９号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第０１／２３３８２号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第０１／１２６０９号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第０１／９１７４９号パンフレット
【特許文献１１】
特開平１０−２９８１６４号公報
【特許文献１２】
特開２０００−７２６７５号公報
【特許文献１３】
特開２０００−７２７５１号公報
【特許文献１４】
特開平５−１３２４６３号公報
【特許文献１５】
特開平６−３２１９０６号公報
【特許文献１６】
特開平７−０１０８４４号公報
【特許文献１７】
特開平７−０７６５７３号公報
【特許文献１８】
国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット
【特許文献１９】
特開平１０−２９８１６４号公報
【特許文献２０】
特開２０００−７２６７５号公報
【特許文献２１】
特開２０００−７２７５１号公報
【非特許文献１】
「エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」，１９９６年，第１５巻，ｐ．２７６０−２７７０
【非特許文献２】
「バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）」，  １９９７年，第１３３３巻，ｐ．Ｆ８５−Ｆ１０４
【非特許文献３】
「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）」，  １９９８年，  第９５巻，ｐ．２５８６−２５９１
【非特許文献４】
「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，  第２７０巻，ｐ．２９７１０−２９７１７
【非特許文献５】
「ファセブ・ジャーナル（ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」，  １９９６年，第１０巻，  ｐ．６３１−６３６
【非特許文献６】
「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，  １９９７年，第８０巻，  ｐ．１３９−１４６
【非特許文献７】
「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カディオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）」，  １９９９年，第３１巻，  ｐ．１４２９−１４３４
【非特許文献８】
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」，  １９９９年，第１０４巻，  ｐ．３９１−３９８
【非特許文献９】
「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，  １９９９年，第１６２巻，ｐ．３１７６−３１８７
【非特許文献１０】
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，  １９９８年，第２８巻，
ｐ．３８６７−３８７７
【非特許文献１１】
「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，  １９９７年，第１８６巻，  ｐ．９４１−９５３
【非特許文献１２】
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，  １９９６年，  第２６巻，  ｐ．９８９−９９４
【非特許文献１３】
「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，  １９９９年，  第９巻，  ｐ．１１６−１２５
【非特許文献１４】
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」，  ２００１年，第１０８巻，  ｐ．７３−８１
【非特許文献１５】
「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，  １９９７年，第３８９巻，  ｐ．８６５−８７０
【非特許文献１６】
「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，  ２００２年，  第４２０巻，  ｐ．３３３−３３６
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来のＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、ＪＮＫ阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性（安定性、溶解性など）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、ＪＮＫ関連病態または疾患に有効な医薬として優れたＪＮＫ阻害剤の開発が切望されている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療薬として、イソキノリノン骨格を有する有用でかつ安全なＪＮＫ阻害剤を提供するものである。
【００１４】
本発明者らは、鋭意種々研究を重ねた結果、イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記［１］〜［２０］に関するものである。
【００１６】
［１］  式
【化３】
2005060247.tif 000002
【００１７】
〔式中、
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、
Ｘは二価の鎖状の炭化水素基を示し、
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、
Ｒ２は
置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、
アシル基、
置換されていてもよいアミノ基、
エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または
置換されていてもよいカルバモイル基を示す。
ただし、Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基の場合、環Ｂが有していてもよい置換基の数は２個以下である。〕で表される化合物またはその塩（ただし、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
６−ブロモ−２−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ブロモ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
２−（１−アセチルピペリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−メチルカルバモイルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［１−（３−カルボキシプロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［１−（４−カルボキシブチリル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、及び
６−クロロ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを除く。）。
［２］  環Ａが式
【００１８】
【化４】
2005060247.tif 000003
【００１９】
〔式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である前記［１］の化合物。
［３］  Ｒ３がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である前記［２］の化合物。
［４］  環Ｂが２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環である前記［１］の化合物。
［５］  環Ｂが無置換のベンゼン環である前記［１］の化合物。
［６］  ＸがＣ１−４アルキレンである前記［１］の化合物。
［７］  Ｒ１が置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい非芳香族複素環基である前記［１］の化合物。
［８］  Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換されていてもよいアミノ基である前記［１］の化合物。
［９］  Ｒ２がアシル基である前記［１］の化合物。
［１０］  Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ（ここで、ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記［１］の化合物。
［１１］  Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である前記［１］の化合物。
［１２］  Ｒ１がヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基またはシアノ基である前記［１１］の化合物。
［１３］  前記［１］の化合物のプロドラッグ。
［１４］  前記［１］または［１３］の化合物を含有することを特徴とする医薬。
［１５］  ＪＮＫ阻害剤である前記［１４］の医薬。
［１６］  ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である前記［１４］の医薬。
［１７］  慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である前記［１４］の医薬。
［１８］  慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤である前記［１４］の医薬。
［１９］  アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である前記［１４］の医薬。
［２０］  脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植後の拒絶の予防・治療剤である前記［１４］の医薬。
【００２０】
【発明の実施の形態】
前記式（Ｉ）中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ「置換されていてもよいベンゼン環」を示す。
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ５−７シクロアルキル−アミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Ａおよび環Ｂ上の置換可能な位置に１〜３個置換されていてもよい。
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを示す。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、１−エチルプロピルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−７アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、特に好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
【００２１】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
【００２２】
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。アラルキル基は置換基を有していてもよく、置換位置はアリール部でもアルキル部でもどちらでもよく、どちらか一方または両方置換されている態様を含む。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００２３】
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、オキソ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、（ｖｉｉｉ）スルホ基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、（ｘｉ）フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、フェノキシ基、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基（例えば、メトキシフェニルなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例えば、シクロペンチルなど）、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、（ｘｉｖ）メルカプト基、チオキソ基、（ｘｖ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、（ｘｖｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｘ）アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘ）Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、（ｘｘｉｉ）４〜６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４〜６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４〜６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４〜６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４〜６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４〜６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｘｉｉｉ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、（ｘｘｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、（ｘｘｖ）５〜１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピペリジニル、イミダゾリル、テトラヒドロフリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基、オキソ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉ）５〜１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−、４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−、４−または５−チアゾリルカルボニル、３−、４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−、４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−、３−または４−ピリジルカルボニル、２−、４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉｉ）ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）、（ｘｘｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）および（ｘｘｖｉｉｉ）ベンズヒドリルなどが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１〜５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはアラルキル基である場合には、例えば、Ｃ１−１０アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、デシルなど）、Ｃ２−１０アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、フェニル−Ｃ２−４アルケニル基（例えばフェニルエテニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｃ７−２０アラルキル基（例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなど）、スチリル基、オキソ基などで置換されていてもよい。「炭化水素基」の「置換基」は置換可能な位置にｌ〜４個置換していてもよい。
また、「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基などの環状基である場合、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−５アルキレンオキシ基などの置換基を有していてもよく、あるいは、これらの環状基同士が縮合して、２環式または３環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、かかる縮合炭化水素基は、前述の「アルキル基」及び「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などが好ましく、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、フェニル基などがより好ましく、とりわけ、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基などが好ましい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１〜３種（好ましくは１〜２種）を少なくとも１個（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾリル、１，３−ジオキサインダニル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２，３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５〜６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環基」などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、カルボキシルおよびハロゲン原子から選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および５〜１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、複素環基（前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
また、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成してもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。
【００２４】
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばＲＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲＡＳＯ３Ｈなどのスルホン酸、例えばＲＡＳＯ２Ｈなどのスルフィン酸、例えばＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）ＯＨなどのリン酸（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的には−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＢ）（式中の記号は前記と同意義を示す）などが用いられる。
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などの置換基で置換されているスルフィニル基またはスルホニル基を表す。「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基ならびに複素環基は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては前記した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられ、該ヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、アシル基、アミノ基、複素環基（前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基および複素環基に置換していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環」における「複素環」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基など（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよく、また、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどであってもよい。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００２８】
前記式（Ｉ）中、環Ａとしては、式
【００２９】
【化５】
2005060247.tif 000004
【００３０】
（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環（すなわち、１−イソキノリノン骨格において、５位、７位および８位が無置換であり、６位に置換基Ｒ３を有する）が好ましく用いられる。
前記式中、Ｒ３としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが好ましく、なかでも、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいＣ１−６アルキル基など）、置換されていてもよいアミノ基などが好ましく、とりわけ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基などが好ましく、ハロゲン原子、メチル基などが特に好ましく用いられる。
【００３１】
前記式（Ｉ）中、環Ｂとしては、２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましい。また、環Ｂとしては、メタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましく、無置換のベンゼン環であることがさらに好ましい。
【００３２】
前記式（Ｉ）中、Ｘは「二価の鎖状の炭化水素基」を示す。
Ｘで示される「二価の鎖状の炭化水素基」としては、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素基であり、例えば、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２−メチルメチレン、イソブチルメチレン等）、Ｃ２−６アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン等）およびＣ２−８アルキニレン（例えば、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン等）等が用いられる。
Ｘとしては置換されていてもよいＣ１−６アルキレンが好ましく、Ｃ１−４アルキレンがより好ましい。
【００３３】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基」における「非芳香族環状炭化水素基」とは、非芳香族である、飽和又は不飽和、単環式または多環式の、環状炭化水素基であり、たとえば、前記したシクロアルキル基、シクロアルケニル基などが用いられる。「非芳香族環状炭化水素基」としては、飽和又は不飽和（好ましくは飽和）の、３〜１０員（好ましくは５〜７員）の単環式環状炭化水素基が好ましく、Ｃ３−８シクロアルキル基がより好ましく、Ｃ３−６シクロアルキル基がさらに好ましい。
【００３５】
該「置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基」における置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００３６】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における「非芳香族複素環基」は前記と同義であり、非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「チオエステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯＳＲＣ（ＲＣは前記と同意義を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも低級アルキルチオ−カルボニル、アリールチオ−カルボニル、アラルキルチオ−カルボニル、複素環チオカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルキルチオ−カルボニル」としては、例えば前記した「低級アルコキシカルボニル」の「低級アルコキシ」部分を「低級アルキルチオ」に変換した基などが用いられ、中でもメチルチオ−カルボニル、エチルチオ−カルボニル、プロピルチオ−カルボニル等のＣ１−３アルキルチオ−カルボニル等が好ましい。
該「低級アルキルチオ−カルボニル」は「低級アルキルチオ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールチオ−カルボニル」としては、例えばフェニルチオ−カルボニル、１−ナフチルチオ−カルボニル、２−ナフチルチオ−カルボニル等のＣ７−１２アリールチオ−カルボニル等が好ましい。
「アラルキルチオ−カルボニル」としては、例えばベンジルチオ−カルボニル、フェネチルチオ−カルボニル等のＣ７−１５アラルキルチオ−カルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルチオ−カルボニルなど）が好ましい。「複素環チオカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものなどが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールチオ−カルボニル」、「アラルキルチオ−カルボニル」および「複素環チオ−カルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
Ｒ１としては、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい非芳香族複素環基であるのが好ましい。
Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である場合、Ｒ１は、ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基またはシアノ基であるのが好ましい。
【００３８】
前記式（Ｉ）中、Ｒ２は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基；アシル基；エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基；置換されていてもよいカルバモイル基；または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ２が「エステル化されていてもよいカルボキシル基」である場合は、Ｒ２としては、置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいフェニル基など）および置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基であることが好ましく、
Ｒ２が「置換されていてもよいカルバモイル基」である場合、置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいフェニル基など）および置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル基であることが好ましい。
Ｒ２が「チオエステル化されていてもよいカルボキシル基」である場合は、置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）でチオエステル化されていてもよいカルボキシル基であることが好ましい。
また、Ｒ２が「置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基」である場合は、１−ヒドロキシＣ１−８アルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ２−４アルケニル基（好ましくは、ビニル基など）などが好ましい。
Ｒ２としてはアシル基が特に好ましい。Ｒ２がアシル基である場合、Ｒ２としては−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ（ここで、ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）が好ましい。−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチル、（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノオクタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−メチルペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−フェニルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピラジン−２−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エノイルなどが挙げられ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲＡが低級（Ｃ１−７）アルキル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイルなどのＲＡが式
【００３９】
【化６】
2005060247.tif 000005
【００４０】
（式中、ＲＡ’はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基である−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡがより好ましい。
Ｒ２としては、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが好ましく用いられ、そのなかでも、メトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが特に好ましく用いられる。
【００４１】
上記式（Ｉ）中、Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基の場合、環Ｂが有していてもよい置換基の数は２個以下であり、かつ、以下の化合物は除かれる：
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
６−ブロモ−２−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ブロモ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩、
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
２−（１−アセチルピペリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−（１−メチルカルバモイルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［１−（３−カルボキシプロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−ブロモ−２−［１−（４−カルボキシブチリル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、および
６−クロロ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル。
【００４２】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、特に区別しない限り、上記式（Ｉ）で表される化合物およびその塩を化合物（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００４３】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法で製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
方法Ａ
【００４４】
【化７】
2005060247.tif 000006
【００４５】
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００４６】
方法Ｂ
【００４７】
【化８】
2005060247.tif 000007
【００４８】
〔式中、Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式ＲＬ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＬはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００４９】
方法Ｃ
【００５０】
【化９】
2005060247.tif 000008
【００５１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
【００５２】
方法Ｄ
【００５３】
【化１０】
2005060247.tif 000009
【００５４】
〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を示し、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基等）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００５５】
方法Ａ
化合物（Ｉ）のＲ２がエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基である場合、式（ＩＩ）
【００５６】
【化１１】
2005060247.tif 000010
【００５７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩と式（ＩＩＩ）Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ１〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物（ＩＩＩ）又はその塩とを反応させた後、脱水させることによって化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【００５８】
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【００５９】
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
反応は化合物（ＩＩ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モル用いる。
反応温度は約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約１０℃〜約８０℃である。反応時間は化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分〜約７２時間、好ましくは約１５分〜約２４時間である。
【００６０】
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応工程で完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒としては、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応で用いる溶媒が用いられる。
反応温度は約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１２０℃である。反応時間は反応条件により異なるが、通常約１分〜約７２時間、好ましくは約１５分〜約１５時間である。
【００６１】
方法Ｂ
式（ＩＶ）
【００６２】
【化１２】
2005060247.tif 000011
【００６３】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）又はその塩と式（Ｖ）Ｌ−Ｘ−Ｒ１〔式中の記号は、Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式ＲＬ−ＳＯ２−Ｏ−（式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）又はその塩を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００６４】
本法は化合物（ＩＶ）又はその塩を、化合物（Ｖ）又はその塩（無機塩、有機塩等）を用いてアルキル化反応することにより行われる。
【００６５】
前記式中、ＲＬで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましい。ＲＬで示される「ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換された低級アルキル基」としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
【００６６】
ＲＬで示されるフェニル基の置換基としては、例えば低級アルキル基（前記したＲＬで示される低級アルキル基と同様の基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
【００６７】
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
【００６８】
またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応は化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）を約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モル用いる。
反応温度は約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約１００時間、好ましくは約１５分間〜約４８時間である。
【００６９】
方法Ｃ
式（ＶＩ）
【００７０】
【化１３】
2005060247.tif 000012
【００７１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）又はその塩を分子内環化させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
本環化反応は化合物（ＶＩ）又はその塩を塩基で処理することにより行われる。
【００７２】
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【００７３】
また本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
【００７４】
反応は化合物（ＶＩ）１モルに対して塩基を約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約３モル用いる。
反応温度は約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。
反応時間は化合物（ＶＩ）、塩基の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分〜約７２時間、好ましくは約１５分〜約２４時間である。
【００７５】
方法Ｄ
式（ＶＩＩ）
【００７６】
【化１４】
2005060247.tif 000013
【００７７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩と式（ＶＩＩＩ）
【００７８】
【化１５】
2005060247.tif 000014
【００７９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩とを反応させて、化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【００８０】
本法は化合物（ＶＩＩ）又はその塩と化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等）させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する。
【００８１】
本反応は通常塩基存在下に行い、かかる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
【００８２】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【００８３】
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウム化合物やニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
【００８４】
反応は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、化合物（ＶＩＩＩ）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、金属触媒、塩基及び溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【００８５】
方法Ｅ
化合物（Ｉ）のＲ２がカルボキシル基である式（Ｉｃ）
【００８６】
【化１６】
2005060247.tif 000015
【００８７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｃ）は、前記した方法Ａにより製造されるが、化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて修飾することで様々な誘導体を製造することができる。以下に具体例を挙げて説明する。
【００８８】
１）化合物（Ｉｃ）をエステル化することで、式（Ｉｄ）
【００８９】
【化１７】
2005060247.tif 000016
【００９０】
〔式中、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
【００９１】
本エステル化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）をＲ５−Ｑ〔Ｑは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式ＲＱ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＱはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記ＲＬと同様な基などを示す）で表される基などを示す〕で表される化合物と塩基存在下に反応させる方法、化合物（Ｉｃ）をＲ５−ＯＨで表されるアルコール類と酸触媒存在下に反応させる方法、縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いて縮合する方法、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等の試薬を用いる光延反応、さらには化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、酸アジド等）を塩基存在下にＲ５−ＯＨで表されるアルコール類と反応させる方法等を用いることができる。
【００９２】
２）化合物（Ｉｃ）を還元することで、式（Ｉｅ）
【００９３】
【化１８】
2005060247.tif 000017
【００９４】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
【００９５】
本還元反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等）を用いて還元する方法等を用いることができる。
【００９６】
３）化合物（Ｉｃ）をアミド化することで、式（Ｉｆ）
【００９７】
【化１９】
2005060247.tif 000018
【００９８】
〔式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基又は置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｆ）を製造することができる。
【００９９】
本アミド化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いる方法、あるいは化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
【０１００】
４）化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基をアミノ基に変換することで、式（Ｉｇ）
【０１０１】
【化２０】
2005060247.tif 000019
【０１０２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｇ）を製造することができる。
【０１０３】
本変換反応は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位、Ｈｏｆｍａｎｎ反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ反応のような自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド等）より酸アジド体に変換し、熱転位によりイソシアネート体を生成させ、そのイソシアネート体を直接加水分解するか、あるいはアルコール類と反応させて生じたアミンのカルバメート型保護基を脱保護する方法を用いることができる。
【０１０４】
方法Ｆ
式（Ｉｈ）
【０１０５】
【化２１】
2005060247.tif 000020
【０１０６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｈ）のイソキノリノン６位の置換基Ｒ３は、式（Ｉｉ）
【０１０７】
【化２２】
2005060247.tif 000021
【０１０８】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｉ）のイソキノリノン６位のハロゲン原子をさまざまな置換基Ｒ３に変換させることで製造可能である。
【０１０９】
本変換反応は、アミン、アルコキシドおよびチオラートを用いた求核付加反応、および金属触媒を用いた各種カップリング反応（鈴木カップリング反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄのアミノ化反応、一酸化炭素を用いたカルボニル挿入反応等）のような自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることにより行うことができる。例えば、化合物（Ｉｉ）のハロゲン原子がフッ素の場合は求核付加反応に適しており、ハロゲン原子がヨウ素、臭素あるいは塩素原子の場合にはカップリング反応に適している。本カップリング反応に用いる金属触媒や溶媒は前記の方法Ｄと同様のものが用いられる。
【０１１０】
本カップリング反応で導入できる置換基Ｒ３としては、例えば置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）、置換されていてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリル、２−メトキシカルボニルビニル、スチリルなど）、置換されていてもよいアルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなど）、置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、置換されていてもよい複素環基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル基、トリアゾリル基など）、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基など）、置換されていてもよい各種アミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、１−ピペリジノ基、アニリノ基、ピリジルアミノ基など）、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフタルイミド−１−イルオキシ基等が挙げられる。
【０１１１】
方法Ｈ
化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａおよび環Ｂが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
【０１１２】
例えば置換基としてカルボキシル基を有している場合、前記の方法Ｅで示したようなエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により種々の基に変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により種々の基に変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により種々の基に変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により種々の基に変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により種々の基に変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により種々の基に変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により種々の基に変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により種々の基に変換可能である。
【０１１３】
上述の製造方法Ａ〜Ｄにおいて用いられた原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、例えば以下に示すように自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１１４】
方法Ｉ
式（ＩＩ）
【０１１５】
【化２３】
2005060247.tif 000022
【０１１６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物（ＩＩ）又はその塩は、例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８：３１０６−２０（１９９５）に記載の方法などに準じて、式（ＩＸ）
【０１１７】
【化２４】
2005060247.tif 000023
【０１１８】
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物（ＩＸ）またはその塩と式（Ｘ）
【０１１９】
【化２５】
2005060247.tif 000024
【０１２０】
〔式中、Ｚは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式ＲＺ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＺはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記ＲＬと同様な基などを示す）で表される基などを示し、Ｒ８は低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）を示す。〕で表される化合物（Ｘ）又はその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物（ＩＩ）の３位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより３位エステル体を製造することができる。
【０１２１】
方法Ｊ
式（ＩＶ）
【０１２２】
【化２６】
2005060247.tif 000025
【０１２３】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）又はその塩は、式（ＩＩ’）
【０１２４】
【化２７】
2005060247.tif 000026
【０１２５】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ’）又はその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることで製造することができる。
【０１２６】
方法Ｋ
式（ＶＩ）
【０１２７】
【化２８】
2005060247.tif 000027
【０１２８】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）又はその塩は、式（ＩＸ）
【０１２９】
【化２９】
2005060247.tif 000028
【０１３０】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＸ）又はその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【０１３１】
【化３０】
2005060247.tif 000029
【０１３２】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩ）又はその塩と反応させることにより製造することができる。
【０１３３】
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＩＸ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｅ−３で説明した方法に準じて行われる。
【０１３４】
方法Ｌ
式（ＶＩＩ）
【０１３５】
【化３１】
2005060247.tif 000030
【０１３６】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩はたとえば次に示す方法により製造できる。
式（ＸＩＩ）
【０１３７】
【化３２】
2005060247.tif 000031
【０１３８】
〔式中、Ｒ９は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【０１３９】
【化３３】
2005060247.tif 000032
【０１４０】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）
【０１４１】
【化３４】
2005060247.tif 000033
【０１４２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を製造することができる。
【０１４３】
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｅ−３で説明した方法に準じて行われる。
【０１４４】
得られた化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を、前記の方法Ｃと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式（ＸＩＶ）
【０１４５】
【化３５】
2005060247.tif 000034
【０１４６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＶ）又はその塩を製造することができる。
【０１４７】
化合物（ＸＩＶ）またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）又はその塩を製造することができる。
【０１４８】
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、などの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
【０１４９】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【０１５０】
方法Ｍ
化合物（Ｉ）のＲ２がアシル基である化合物中、式（Ｉｋ）
【０１５１】
【化３６】
2005060247.tif 000035
【０１５２】
〔式中、Ｒ１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１１は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｋ）は、前記した方法Ａ〜Ｃにより製造される式（Ｉｍ）
【０１５３】
【化３７】
2005060247.tif 000036
【０１５４】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｍ）から自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて製造することができる。
【０１５５】
例えば、化合物（Ｉｍ）を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いてハロゲン化して式（Ｉｎ）
【０１５６】
【化３８】
2005060247.tif 000037
【０１５７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｎ）に変換した後、化合物（Ｉｎ）を式（ＸＶ）
Ｒ１１ＣＳＮＨ２（ＸＶ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
【０１５８】
ハロゲン化反応は、化合物（Ｉｍ）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより行うことができる。本反応は、所望により塩基の存在下で行う。
【０１５９】
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０１６０】
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が用いられる。
【０１６１】
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅等が用いられる。
【０１６２】
塩基の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０１６３】
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。  本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、水、芳香族アミン類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【０１６４】
反応温度は、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。反応時間は、通常約５分〜約７２時間、好ましくは約１０分〜約２４時間である。
【０１６５】
化合物（Ｉｎ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１６６】
化合物（Ｉｎ）と化合物（ＸＶ）との反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．８〜約５モルである。
【０１６７】
塩基の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約１〜約３０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、例えばピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。
【０１６８】
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−５〜約２００℃、好ましくは約５〜約１５０℃である。反応時間は、通常約５分〜約７２時間、好ましくは約０．５〜約４８時間である。
【０１６９】
方法Ｎ
方法Ｍで用いる化合物（ＸＶ）は、市販品を購入するか、あるいは以下に示す自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩ）
Ｒ１１ＣＮ（ＸＶＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩ）を塩基の存在下、硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドで処理することによって得られる。
【０１７０】
硫化水素またはアンモニウムスルフィドの使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１モル〜約３０モルである。
【０１７１】
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１〜約３０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
【０１７２】
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類、アミド類、スルホキシド類、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約−２０〜約８０℃、好ましくは約−１０〜約５０℃である。反応時間は、通常約５分〜約７２時間、好ましくは約０．５〜約４８時間である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１７３】
また、化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩＩ）
Ｒ１１ＣＯＮＨ２（ＸＶＩＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩＩ）に五硫化リン又はローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等の硫黄化試薬を反応させることによっても得られる。
【０１７４】
硫黄化試薬の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族アミン、ハロゲン化炭化水素類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応時間は、通常１０分〜約５０時間、好ましくは約３０分〜約１２時間である。反応温度は、通常約０〜約１５０℃、好ましくは約２０〜約１２０℃である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１７５】
上述の製造方法Ａ〜Ｎにおいて用いられた原料化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）は市販品を購入するか、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１７６】
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
【０１７７】
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１７８】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
【０１７９】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
【０１８０】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１〜４個程度である。
【０１８１】
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【０１８２】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
【０１８３】
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
【０１８４】
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
【０１８５】
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０１８６】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連病態または疾患、例えば、慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、糖尿病性腎症、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー疾患、肥満症、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害などの神経変性疾患、脊椎損傷、脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植後の拒絶などの予防・治療剤として用いることができる。好ましくは、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害、臓器移植後の拒絶等の予防・治療剤である。
【０１８７】
本発明の化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、急性または慢性心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど）、β受容体拮抗薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）、Ｃａ拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、利尿薬（例、ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬；スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬など）、ジギタリス製剤（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ感受性増強薬（例、ピモベンダンなど）、抗凝固薬（例、ワーファリン、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）、抗不整脈薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；アミオダロンなどのカリウムチャンネル遮断薬；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチェンネル遮断薬など）、ＰＤＥ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、糖尿病治療薬（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素剤；塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなどのビグアナイド剤；ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；インスリン、グルカゴン；エパルレスタットなどの糖尿病性合併症治療薬など）、抗肥満薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除��動器、心室ペーシング術、バチスタ手術、心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリンなどの血液凝固阻止薬；ウロキナーゼなどの血栓溶解薬；アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、アクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、クロピドグレルなどの抗血小板薬など）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬（例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など）、ＰＴＣＡやＣＡＢＧなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬（例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など）、免疫調節薬または免疫抑制薬（例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど）、ステロイド（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α薬（例、エタナーセプト、インフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７、ＣＤＰ−５７１、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合蛋白、抗ＴＮＦ−α抗体など）、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、ＭＫ−６６３、バルデコキシブ、ＳＣ−５７６６６、チラコキシブ、Ｓ−２４７４、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど）等と併用可能である。
【０１８８】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ、ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【０１８９】
本発明の化合物（Ｉ）はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２〜８５重量％、好ましくは５〜７０重量％である。
【０１９０】
化合物（Ｉ）を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０１９１】
例えば、化合物（Ｉ）を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１９２】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【０１９３】
結合剤の例としては、５〜１０重量％デンプンのり液、１０〜２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１〜５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
【０１９４】
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【０１９５】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
【０１９６】
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
【０１９７】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【０１９８】
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
【０１９９】
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０２００】
更に、化合物（Ｉ）を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【０２０１】
化合物（Ｉ）を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、慢性または急性心不全（拡張型、肥大型または拘束型心筋症）、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、慢性関節リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ））として約１〜１０００ｍｇ、好ましくは約３〜３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０〜２００ｍｇであり、これらを１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【０２０２】
本発明の化合物（Ｉ）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０２０３】
本発明の化合物（Ｉ）と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物（Ｉ）→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物（Ｉ）１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２０４】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２０５】
実施例、参考例における略号の意味は以下のとおりである。
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、Ｍ：モル濃度。
【０２０６】
また、実施例におけるＬＣ−ＭＳ分析は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社  ＺＭＤ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ
【０２０７】
また、実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
【０２０８】
混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ        ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ        ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ        ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ        ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ      ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ        ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ      ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ    ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ        ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＣＤＣｌ３    ：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ  ：プロトン核磁気共鳴
【０２０９】
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌの塩基配列を示す。
【０２１０】
【実施例】
参考例１
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン
［工程１］  ２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）及びトルエン（６０ｍｌ）の混合物に、室温、攪拌下、塩化チオニル（１．４ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。ついで、残渣、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合液に、室温、攪拌下、１−アミノブタン−２−オール（１．５４ｇ）を加え、９０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水、希塩酸及び飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンズアミドを得た。
［工程２］  工程１で得た２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンズアミド、トリエチルアミン（１２ｍｌ）及びジメチルスルホキシド（１２０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下、三酸化硫黄・ピリジン（１１．０ｇ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応終了を確認後、系内に氷水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミドを得た。
［工程３］  工程２で得た２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミドのエタノール溶液（５２ｍｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２０ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル＝４／１より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ０．９０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．９９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．４  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ９．５５  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０２１１】
参考例２
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１と同様の方法により、２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ０．９０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．００  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．２９−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ９．５７  （１Ｈ，  ｂｒ）．  ＨＰＬＣ：  １００  ％  （４．２０  ｍｉｎ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２（Ｍ＋Ｈ），
３１４．
【０２１２】
参考例３
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に４−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３７ｍｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製して、表題化合物（１４２ｍｇ，  ２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１１−１．６４  （４Ｈ，  ｍ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），    ３．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３−４．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．８  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ）．
【０２１３】
実施例１
２−（３−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．５６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（２２０ｍｇ）を添加後室温で１０分間攪拌した。２−（３−ブロモプロピル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．０１ｇ）を加えた後に８時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／２）で精製し、表題化合物（１３５ｍｇ，  ５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．５５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．１７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ３．８６−３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６９−７．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８２−７．９１  （２Ｈ，  ｍ  ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ）．
【０２１４】
実施例２
２−（４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オンと２−（３−ブロモブチル）−イソインドリン−１，３−ジオンから実施例１と同様の方法で表題化合物（３９５ｍｇ，  １５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．７５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．６６−１．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．８４−３．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．３１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．５３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６７−７．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９−７．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ）．
【０２１５】
実施例３
２−（４−アミノブチル）−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン塩酸塩
実施例２で得た２−（４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８８ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁溶液にヒドラジン一水和物（１ｍｌ）を添加し、５時間加熱還流した。不溶物を濾取して取り除き、溶媒を減圧留去後、エタノール（２０ｍｌ）に溶解した。濃塩酸（１ｍｌ）を加えて溶媒を減圧留去後、トルエン（１０ｍｌ）を加えて再濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（２５１ｍｇ，  ＞９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．７９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．４５−１．６０  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．８０−３．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ）．
【０２１６】
実施例４
Ｎ−（４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリニル）ブチル）アセトアミド
実施例３で得た２−（４−アミノブチル）−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン塩酸塩（２１５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、無水酢酸（０．０８ｍｌ）を添加後、室温で１０時間撹拌した。酢酸エチルと水で分配し、有機層を１規定塩酸、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→０／１）で精製し、表題化合物（１９４ｍｇ，  ８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．７９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  １．５１−１．６６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−７．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．３３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．７８−３．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ）．
【０２１７】
実施例５
（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）アセトニトリル
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（９６ｍｌ）に、室温攪拌下、水素化ナトリウム（０．４３ｇ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。次いで、ブロモアセトニトリル（０．７１ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ０．８１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ２．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．４８−７．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．７  Ｈｚ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ），  ３９７．
【０２１８】
実施例６
［６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］アセトニトリル
（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）アセトニトリル（３００ｍｇ）、メタノール（３ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合液に、０℃、攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．７６−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６（１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２１９】
実施例７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ）に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物（９６ｍｇ，  ８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．６０−２．００  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ）．
【０２２０】
実施例８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルから表題化合物（９３  ｍｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０−２．００  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．４９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．７  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ）．
【０２２１】
実施例９
２−（２−アミノエチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（５．５  ｇ）から表題化合物（化合物１、５．２５  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｄ２Ｏ）δ：  ３．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．２０−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８０−７．９０  （１Ｈ，
ｍ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【０２２２】
実施例１０
２−（３−アミノプロピル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（５．５  ｇ）から表題化合物（化合物２，  ５．３２  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｄ２Ｏ）δ：  １．９５−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．５５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２０−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７５−７．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２２３】
実施例１１
６−ブロモ−２−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル  （５．０  ｇ）から表題化合物（化合物３，  ５．１２  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｄ２Ｏ）δ：  ２．００−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２２４】
実施例１２
２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（５．５  ｇ）から表題化合物（化合物４，  ３．２６  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｄ２Ｏ）δ：  ０．９６  （３Ｈ，  ｓ），  １．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）．
【０２２５】
実施例１３
２−（４−アミノブチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（５．５  ｇ）から表題化合物（化合物５，  ３．１９  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｄ２Ｏ）δ：  １．５０−１．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２２６】
実施例１４
６−ブロモ−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
実施例７と同様な操作法によって、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（５．５  ｇ）から表題化合物（化合物６，  ２．９７  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｄ２Ｏ）δ：  ２．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２６−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【０２２７】
実施例１５
２−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
２−（４−アミノブチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．４ｇ）、酢酸（４３ｍｇ）、ＷＳＣ（０．２１ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．３１ｇ）を得た。
融点：１７０−１７２℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．３４  −１．４７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５９  −１．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．２７  −  ７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  −  ７．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７６  −  ７．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）
【０２２８】
実施例１６
６−ブロモ−２−［３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］プロピル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
２−（３−アミノプロピル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３ｇ）、シクロヘキサンカルボン酸（７０．９ｍｇ）、ＷＳＣ（０．１６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．０９２ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
融点：１５０−１７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５  −１．８５  （１２Ｈ，  ｍ），  １．９７  −  ２．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３  −  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２６  −  ７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  −  ７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７２  −  ７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）
【０２２９】
実施例１７
２−（３−［［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ］プロピル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
２−（３−アミノプロピル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３ｇ）、３−（アセチルアミノ）安息香酸（９９ｍｇ）、ＷＳＣ（０．１６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．０９２ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．３ｇ）を得た。
融点：２２０−２２１℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．８７  −  ２．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  −  ４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２７  −  ７．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３  −  ７．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．４  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ），  １０．０５  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２３０】
実施例１８
６−ブロモ−２−［３−（ヘキサ−５−イノイルアミノ）プロピル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
２−（３−アミノプロピル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３ｇ）、ヘキサ−５−イン酸（６２ｍｇ）、ＷＳＣ（０．１６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．０９２ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
融点：１７７−１７８℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．６０  −１．７２  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３  −１．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０  −  ２．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ３．０４  −  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  −  ３．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２６  −  ７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４３  −  ７．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．７  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２３１】
実施例１９
６−ブロモ−２−［３−［ヘキサ−５−イノイル（メチル）アミノ］プロピル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
６−ブロモ−２−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３ｇ）、ヘキサ−５−イン酸（６０ｍｇ）、ＷＳＣ（０．１６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．０９２ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．２７ｇ）を得た。融点：１２７−１２９℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．８８  −  ２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１３  −  ３．５２（２Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３０  −  ４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．１４  −  ７．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３  −  ７．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．４  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  １０．０５  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２３２】
実施例２０
６−ブロモ−２−［［１−（イソキノリン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３ｇ）、イソキノリン−３−カルボン酸（８８ｍｇ）、ＷＳＣ（０．１５ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ）、トリエチルアミン（０．０９４ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
融点：２２０−２２４℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．１９  −  １．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６−  １．５７  （１Ｈ，  ｍ），  １．６４  −１．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００  −  ２．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８  −  ２．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２  −  ３．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６６  −  ３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８０  −  ４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  −  ４．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５  −  ７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  −  ７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７２  −  ７．８７  （３Ｈ，  ｍ），  ８．００  −  ８．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１３  −  ８．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ８．２２  −  ８．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ９．３２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２３３】
実施例２１
６−ブロモ−２−（［１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノイル］ピペリジン−４−イル］メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３ｇ）、４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸（６６ｍｇ）、ＷＳＣ（０．１５ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ），トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶として表題化合物（０．２１ｇ）を得た。
融点：１７５−１７８℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．０５  −１．３０  （２Ｈ，ｍ），  １．４３  −１．６３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２  −  ２．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  −  ２．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ２．７６  −  ２．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５  −  ３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８４  −  ３．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２７  −  ４．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２７  −  ７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２  −  ７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ９．０  Ｈｚ），  ８．００  −  ８．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【０２３４】
実施例２２
６−ブロモ−２−［１−（シクロペンチルアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
実施例７で得られた化合物の０．１２Ｍ    ＤＭＦ溶液（５００μＬ、６０μｍｏｌ）にトリエチルアミン（９．３μＬ）を加え、シクロペンチルメチルカルボン酸の０．１８Ｍ    ＤＣＭ溶液（４００μＬ、７２μｍｏｌ）およびＨＯＢｔとＷＳＣとの０．１０Ｍ    ＤＣＭ溶液（７２０μＬ、７２μｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭ（３ｍｌ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて抽出し、有機層をフェーズセップチューブ（ワットマン社製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２７．１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９０％（保持時間：２．２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０２３５】
実施例２３〜３６２
実施例７から実施例１４において合成された８種類のイソキノロン骨格を有するアミン誘導体部分に対し、式：Ｒａ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒａは
【０２３６】
【化３９】
2005060247.tif 000038
【０２３７】
である）で表わされる、４８種類の市販品のカルボン酸を用いて、実施例２１に記載する方法と同様の方法により反応および後処理を行うことにより、表１に示す実施例２３〜３６２の化合物を得た。
【０２３８】
【表１】
2005060247.tif 000039
2005060247.tif 000040
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【０２３９】
実施例３６３
２−［６−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］プロパン酸
ＤＭＦ（１滴）を、２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（３．１０  ｇ）、塩化チオニル（７．３  ｍｌ）及びＴＨＦ（１５  ｍｌ）の混合液に加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をトルエンで２回共沸した。残渣をＴＨＦ（４５  ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５  ｍｌ）及びＮ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１７  ｇ）を加え、３日間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：５、１：２）で精製し、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４４  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４４  ｇ）のアセトニトリル（５５  ｍｌ）溶液にＤＢＵ（２．２４  ｍｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、ヨウ化メチル（０．９３  ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、残渣をピリジン（５０  ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却し、塩化チオニル（０．６２  ｍｌ）を滴下した。反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、残渣をアセトニトリル（４０  ｍｌ）に溶解した。次いで、ＤＢＵ（２．２４  ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４、１：３）で精製し、６−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（２．８  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．７４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．２０−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
６−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（４．９４  ｇ）に４Ｎ  ＨＣｌ−酢酸エチル溶液（５０  ｍｌ）を加え、室温で６２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に無水エーテルを加え、沈殿をろ取し、無水エーテルで洗浄し、乾燥すると表題化合物（３．４４  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．６０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【０２４０】
実施例３６４
２−［３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］プロパン酸
ＤＭＦ（３滴）を、２−ベンゾイル安息香酸（７．８７  ｇ）、塩化チオニル（２５．４  ｍｌ）及びＴＨＦ（５５  ｍｌ）の混合液に加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をトルエンで２回共沸した。残渣をＴＨＦ（１５０  ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９．７  ｍｌ）及びＮ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５６  ｇ）を加え、３日間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：５、１：２）で精製し、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０１  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０１  ｇ）のアセトニトリル（２００  ｍｌ）溶液にＤＢＵ（８．４３  ｍｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、ヨウ化メチル（３．５１  ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、残渣をピリジン（２１９  ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却し、塩化チオニル（２．７３  ｍｌ）を滴下後、反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、残渣をアセトニトリル（１６７  ｍｌ）に溶解した。次いで、ＤＢＵ（３．０８  ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４、１：３）で精製し、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（６．７９  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．７５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．１８−７．６０  （８Ｈ，  ｍ），  ７．４０−８．４５  （１Ｈ，  ｍ）．  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（４．９４  ｇ）に４Ｎ  ＨＣｌ−酢酸エチル溶液（５０  ｍｌ）を加え、室温で６２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に無水エーテルを加え、沈殿をろ取し、無水エーテルで洗浄し、乾燥すると表題化合物（３．４４  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．６０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．８０  （７Ｈ，  ｍ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）．
【０２４１】
実施例３６５
２−［６−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−４−メチルペンタン酸
実施例３６３と同様の操作によって表題化合物（５．６４  ｇ）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ０．８０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．５５−１．７０  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５０−４．７０  （１Ｈ，  ｍ），    ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２４２】
実施例３６６
２−［３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−４−メチルペンタン酸
実施例３６３と同様の操作によって表題化合物（６．０５  ｇ）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ０．８０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．５５−１．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５５−４．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２０−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【０２４３】
実施例３６７
［６−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（４．５  ｇ）、グルシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（８．３８  ｇ）、トリエチルアミン（７．６    ｍｌ）メタノール（７０  ｍｌ）及びＴＨＦ（７０  ｍｌ）の混合物を５０℃で４日間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４、１：３）で精製し、６−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（６．１０  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
６−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（６．１０  ｇ）をピリジン（１４６  ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却し、塩化チオニル（１．８１  ｍｌ）を滴下後、反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４、１：３）で精製し、６−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（５．５０  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．  ６−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（５．５０  ｇ）にトリフルオロ酢酸（９  ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去し、残渣に無水エーテルを加え、沈殿をろ取し、無水エーテルで洗浄し、乾燥すると表題化合物（４．３５  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２４４】
実施例３６８
［３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸
１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチル（５．０  ｇ）、グルシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１２．８  ｇ）、トリエチルアミン（１１．０    ｍｌ）メタノール（７０  ｍｌ）及びＴＨＦ（７０  ｍｌ）混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）で精製し、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（７．２２  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（７．２２  ｇ）をピリジン（２０６  ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却し、塩化チオニル（２．５６  ｍｌ）を滴下し、反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル‐水で分液した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４、１：３）で精製し、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（５．７３  ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（５．７３  ｇ）にトリフルオロ酢酸（１１．２  ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去し、残渣に無水エーテルを加え、沈殿をろ取し、無水エーテルで洗浄し、乾燥すると表題化合物（４．８１  ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ３．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２５−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）．
【０２４５】
実施例３６９
３−［６−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］プロパン酸
実施例３６７と同様の操作によって表題化合物（７．６０  ｇ）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ２．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０２４６】
実施例３７０
３−［３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］プロパン酸
実施例３６８と同様の操作によって表題化合物（５．６５  ｇ）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ２．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３０−８．４０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２４７】
実施例３７１
６−ブロモ−２−  ［２−（シクロプロピルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３６３で得られた化合物の０．１２Ｍ    ＤＭＦ溶液（５００μＬ、６０μｍｏｌ）に対し、シクロプロピルアミンの０．１８Ｍ    ＤＣＭ溶液（４００μＬ、７２μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ、ＷＳＣの０．１０Ｍ    ＤＣＭ溶液（７２０μＬ、７２μｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭ（３ｍｌ）、および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて抽出し、有機層をフェーズセップチューブ（ワットマン社製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製することにより標題化合物を得た。
収量：２０．８ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ分析：純度  ９６％（保持時間：２．０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９（Ｍ＋Ｈ）
【０２４８】
実施例３７２〜５９５
実施例３６３から実施例３７０において合成された８種類のイソキノロン骨格を有するカルボン酸誘導体部分に対し、
【０２４９】
【化４０】
2005060247.tif 000124
【０２５０】
の、４８種類の市販品のアミンを用いて、実施例３７１に記載する方法と同様の方法により反応および後処理することにより、表２に示す実施例３７２〜５９５の化合物を得た。
【０２５１】
【表２】
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【０２５２】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
2005060247.tif 000181
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
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（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2005060247.tif 000183
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2005060247.tif 000184
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2005060247.tif 000185
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
2005060247.tif 000186
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
2005060247.tif 000187
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
2005060247.tif 000188
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０２５３】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例４で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０２５４】
実験例１
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を  鋳型とし、Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．らが報告（Ｃｅｌｌ  ，７６，  １０２５−１０３７（１９９４））しているＪＮＫ１遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＪＮＫ１−Ｕ：
５’−ＡＣＡＡＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＡＧＣＡＧＡＡＧＣＡＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣ  −３’（配列番号：１）
ＪＮＫ１−Ｌ：
５’−  ＴＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＴＡＡ  −３’
（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ  反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ３  μｌ、１２．５μＭ  プライマー溶液各  ２．５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水  ８  μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１  ｎｇ／ｍｌ）を１  μｌ、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ  ＬＡ  Ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）  ０．５  μｌ、滅菌蒸留水  １７．５  μｌを混合した。調製した下層混液に  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を  １  個添加し、７０℃  で  ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え  ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを  ３５  回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＪＮＫ１遺伝子を含む１．２  ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、  制限酵素ＫｐｎＩ，  ＸｈｏＩ消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）の４．８ｋｂ    ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片へ挿入したプラスミドｐＦＢＪＮＫ１を作製した。プラスミドｐＦＢＪＮＫ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１を調製した。
【０２５５】
（２）ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を  鋳型とし、Ｆｏｌｔｚ，Ｉ．Ｎ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１５），９３４４−９３５１  （１９９８））しているＭＫＫ７遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＭＫＫ７−Ｕ：
５’−  ＡＣＣＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＧＣＧＧＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧ−３’（配列番号：３）
ＭＫＫ７−Ｌ：
５’−  ＡＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧ  −３’
（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ  反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ３μｌ、１２．５  μＭ  プライマー溶液各  ２．５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水  ８  μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓ｃＤＮＡ（１  ｎｇ／ｍｌ）を１  μｌ、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ  ＬＡ  Ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）  ０．５μｌ、滅菌蒸留水  １７．５μｌを混合した。調製した下層混液に  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を  １  個添加し、７０℃  で  ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え  ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを  ３５  回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ７遺伝子を含む１．３  ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ  ｖｅｃｔｏｒ（ノバジェン）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ７を得た。
Ｗａｎｇ，Ｙ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１０），５４２３−５４２６，１９９８）している構成的活性型ＭＫＫ７（２７１番目のＳｅｒをＡｓｐ、２７５番目のＴｈｒをＡｓｐ）を作製するためにプライマーセット
ＣＡＭ７−Ｕ：
５’−  ＧＧＣＣＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧ−３’
（配列番号：５）
ＣＡＭ７−Ｌ：
５’−  ＣＡＧＣＣＧＧＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＧＧＣＧＧＣＣ  −３’
（配列番号：６）
を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｋｉｔ  （Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ７を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）の４．８ｋｂ    ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ７の１．３ｋｂ      ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７を作製した。プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７を調製した。
【０２５６】
（３）ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニング
ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニングは、骨格筋ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を  鋳型とし、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．らが報告（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ８５（２３），  ９１４８−９１５２  （１９８８））しているｃＪＵＮ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ｃＪＵＮ−Ｕ：
５’−  ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＡＣＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＧＡＡＡＣＧＡＣＣ−３’
（配列番号：７）
ｃＪＵＮ−Ｌ：
５’−  ＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＣＧＧＧＣＧＡＣＧＣ  −３’
（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法によりｃＪＵＮのＮ末７９アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。  ＰＣＲ  反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０  ｘ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ３  μｌ、１２．５  μＭ  プライマー溶液各  ２．５  μｌ、滅菌蒸留水  １０  μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋ｃＤＮＡ（１  ｎｇ／ｍｌ）を１  μｌ、１０  ｘ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ２  μｌ、ＴａＫａＲａ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）  ０．５  μｌ、滅菌蒸留水  ２４．５  μｌを混合した。調製した下層混液に  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を  １  個添加し、７０℃  で  ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え  ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で３０秒間のサイクルを  ３５  回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｃＪＵＮ遺伝子を含む２４０ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、  制限酵素ＥｃｏＲＩ，  ＮｏｔＩで消化し、プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−１  （アマシャム・ファルマシア社）の４．９ｋｂ    ＥｃｏＲＩ−ＮｏｔＩ断片へ挿入したプラスミドｐＧＥＪＵＮを作製した。
【０２５７】
（４）活性型ＪＮＫ１の調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように１０％牛胎児血清を含む１００ｍｌ    Ｓｆ−９００  ＩＩ  ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７をそれぞれ０．２ｍｌ添加した後、さらに６０時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍｌ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ  ７．５），  １％  ＴｒｉｔｏｎＸ，  １３０ｍＭ  ＮａＣｌ，  １ｍＭ  ＥＤＴＡ，  １ｍＭ  ＤＴＴ，  ２５ｍＭ  β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  ２０μＭ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，  １ｍＭ  ＡＰＭＳＦ，  １ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ  （シグマ社）を用いて、活性型ＪＮＫ１を精製した。
【０２５８】
（５）組換え型ｃＪＵＮの調製
プラスミドｐＧＥＪＵＮを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９を作製した。ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン，  ５ｇ／ｌイーストエキストラクト，  １０ｇ／ｌ  塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌ  を新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養し、１ｍＭ  ＩＰＴＧ  （和光純薬）を添加してさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。２０ｍｌのＬｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｂ−ＰＥＲ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ  （ピアス）、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  （ベーリンガー））に懸濁した後、室温１０分間振盪した。遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）を行い、その上清をＲｅｄｉｐａｃｋ  ＧＳＴ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア社）を用いてＧＳＴ−ｃＪＵＮ融合蛋白質を精製した。
【０２５９】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
５０ｎｇ  活性型ＪＮＫ１と１μｇ  ｃＪＵＮを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ  ７．５）、１０  ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５  μｌ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ、０．０１μＣｉ  ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ  ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。
【０２６０】
実験結果
表３にヒトＪＮＫ１の阻害作用を示す。
【０２６１】
【表３】
2005060247.tif 000189
【０２６２】
表３の結果から、本発明の化合物（Ｉ）は優れたＪＮＫ阻害活性を有することがわかる。
【０２６３】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全なＪＮＫ阻害剤と有用であり、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤として用いることができる。
【０２６４】
【配列表フリーテキスト】
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌのヌクレオチド配列
【配列表】
2005060247.tif 000190
2005060247.tif 000191
2005060247.tif 000192
2005060247.tif 000193
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