(57)【要約】      （修正有）【課題】   フルオロプロリン類の新規製造方法を提供する。【解決手段】   一般式（１）2005213165.tif 000012（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）2005213165.tif 000013（Ｒ５，Ｒ６は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基示し、更にＲ６はＣＯ−Ｒ７、フルオレニルメトキシカルボニル基。Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換あるいは無置換のベンジルオキシ基。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）2005213165.tif 000014（Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は前記に同じ。）で表される化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005213165.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物と、一般式（２）
【化２】
2005213165.tif 000009
（式中、Ｒ５は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ６は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基、ＣＯ−Ｒ７、フルオレニルメトキシカルボニル基を表す。Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換あるいは無置換のベンジルオキシ基を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2005213165.tif 000010
（式中、Ｒ５は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ６は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基、ＣＯ−Ｒ７、フルオレニルメトキシカルボニル基を表す。Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換あるいは無置換のベンジルオキシ基を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（1）で表される化合物が、式（４）
【化４】
2005213165.tif 000011
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロプロリン類の製造方法に関する。フルオロプロリン類は、医薬製造中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
フッ素化合物を利用した新製品の開発は、機能性材料や生理活性物質をはじめ様々な分野で行われており、これに合わせて近年各種のフッ素含有化合物及びフッ素化剤が開発されつつある。その中でも、４−フルオロプロリンから誘導化される医薬および医薬中間体が数多く見受けられる。例えば以下の例が挙げられる。
【０００３】
Ｎ−メルカプトアセチル−４−置換−（Ｓ）−プロリン類はＡＣＥ阻害剤として効果的な化合物であると知られている。ＡＣＥ阻害剤は、近年、高血圧症や鬱血心不全の重要な治療薬となってきている。Ｎ保護化−４−フルオロプロリン類は、Ｎ−メルカプトアセチル−４−置換−（Ｓ）−プロリン類の合成前駆体として使用されている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。
【０００４】
Ｎ置換−２−シアノピロリジン類は、ＤＰＰIV阻害剤としての薬効が認められており、糖尿病、関節炎、骨粗しょう症等の治療薬として有用な化合物である。Ｎ置換−２−シアノピロリジン類のうち、４−フルオロ−２−シアノピロリジン類も例示されており、Ｎ保護化−４−フルオロプロリン類はその合成前駆体となり得る化合物である（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６）。
【０００５】
また、Ｎ保護化−４−フルオロプロリンの製造に関する文献も近年多く見受けられる（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００６】
ここで、フッ素化反応におけるフッ素化剤として主に使用されているものはサルファーフルオリド系の求核的フッ素化剤であり、その中でも特にジエチルアミノサルファートリフルオリド（以下、「ＤＡＳＴ」と略記する。）やビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（以下、「Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ」と略記する。）の使用例が圧倒的に多い。
【０００７】
ＤＡＳＴは水酸基、カルボキシル基、カルボニル基等の酸素含有官能基のフッ素化剤として有用な化合物である（特許文献７）。しかし、ＤＡＳＴの製造方法は−７８℃から−６０℃という低温で、危険性の高い四フッ化硫黄（ＳＦ４，沸点−３８℃，毒性気体）とジエチルアミノトリメチルシラン（Ｅｔ２ＮＳｉＭｅ３）を反応させて製造しており、特殊な製造設備が必要である。また、安全性においては、ＤＡＳＴの製造と使用において爆発があったという報告がある（非特許文献４）。ＤＡＳＴの発熱開始温度は８５℃付近であると報告されている。このような理由から、ＤＡＳＴは工業的に容易に使用可能なフッ素化剤であるとは言い難い化合物である。
【０００８】
Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒはＤＡＳＴと同等の反応性を有し尚かつＤＡＳＴの熱安定性を改良した化合物として知られている。しかし、Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒの製造においても原料として危険性の高い四フッ化硫黄を使用しなければならず、また発熱開始温度も１００℃付近であると報告されており、工業的使用における安全性は十分であるとは言えない（非特許文献５）。
【０００９】
上述のＤＡＳＴやＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒは酸素含有官能基のフッ素化剤として、汎用性が高く使用例も多い。しかし、使用原料の強い腐食性、爆発性および毒性のため製造に特殊な設備と技術が必要である。また、フッ素化剤自身も、その毒性や低い熱安定性のため使用上の危険性が高い。したがって、これらのフッ素化剤を利用してフルオロプロリン類を工業的に安全かつ容易に製造することが現状では困難である。
【特許文献１】米国特許第４２４１０７６号明細書
【特許文献２】米国特許第４１５４９３５号明細書
【特許文献３】ＷＯ０３／０５７６６６号公報
【特許文献４】ＷＯ０３／０５７１４４号公報
【特許文献５】ＷＯ０３／００２５３１号公報
【特許文献６】ＷＯ０３／００２５５３号公報
【特許文献７】米国特許第３９７６６９１号明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，８７５（１９８８）．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，１１６９                    （１９９８）．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３１，７４０３                    （１９９０）．
【非特許文献４】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４２，１３７（１９８９）．
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，７０４８（１９９９）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＤＡＳＴおよびＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒに代表されるサルファーフルオリド系フッ素化剤に比べて取り扱いが容易なフッ素化剤を用いてフルオロプロリン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、前記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、一般式（１）
【００１２】
【化１】
2005213165.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物が、一般式（２）で表される化合物中の水酸基をフッ素原子に置換する反応に有効であることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１４】
即ち、本発明は、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）
【００１５】
【化２】
2005213165.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ５は置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ６は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基、ＣＯ−Ｒ７、フルオレニルメトキシカルボニル基を表す。Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換あるいは無置換のベンジルオキシ基を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【００１７】
【化３】
2005213165.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ５は置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ６は置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基、ＣＯ−Ｒ７、フルオレニルメトキシカルボニル基を表す。Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換あるいは無置換のベンジルオキシ基を表す。）で表される化合物の製造方法であり、
２）一般式（1）で表される化合物が、式（４）
【００１９】
【化４】
2005213165.tif 000005
【００２０】
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである前記１）記載の製造方法である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、特殊な設備も必要とせず、取り扱いが容易なフッ素化剤を使用してフルオロプロリン類を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
一般式（１）で表される化合物のＲ１〜Ｒ４はアルキル基またはアリール基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基であり、アルキル基は直鎖状または分岐状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基等が挙げられ、同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
また、Ｒ１とＲ３が結合して２個の窒素原子を含んだヘテロ５員環または６員環を構成していてもよい。このような環の例としては、イミダゾリジン環、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン環等が挙げられる。
【００２５】
更には、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４がそれぞれ結合して、窒素原子を含む炭素数３〜５のヘテロ環を構成していてもよい。このような環の例としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。
【００２６】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、ビス−ジメチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジエチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−プロピル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジイソプロピルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ−ジフルオロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−プロピル）イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジイソプロピルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−ブチル）イミダゾリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’,Ｎ’−メチル，フェニル−１，１−ジフルオロメタンジアミン、ビス（１−ピペリジル）ジフルオロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン等が挙げられる。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（以下、「ＤＦＩ」と略記する。）は特に好ましい。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、一般式（５）
【００２８】
【化５】
2005213165.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表されるテトラアルキルクロロホルムアミジニウムクロリドとフッ素のアルカリ金属塩を溶媒中でハロゲン交換反応させることにより、安全かつ容易に得ることができる。
【００３０】
ハロゲン交換反応に用いるフッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム等が使用可能である。好ましくは経済的、反応効率的にも有利なフッ素化反応用スプレードライフッ化カリウムがよい。
【００３１】
使用するフッ素のアルカリ金属塩の使用量は、反応基質により左右されるが、一般式（５）で表される化合物に対して、好ましくは２．５当量以上、更に好ましくは３〜４当量である。２．５当量未満では、ハロゲン交換反応の進行が不十分で、反応成績があまり大きく向上しない場合がある。
【００３２】
ハロゲン交換反応の反応温度は、反応基質により左右されるが、反応速度と生成物の安定性の面から、通常５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲である。反応時間は通常５〜１５時間、好ましくは６〜１０時間である。
【００３３】
一般式（５）で表される化合物は、一般式（６）
【００３４】
【化６】
2005213165.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物に、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩素化リン等の塩素化剤を反応させることにより容易に得ることができる。このうち、ホスゲンは多量に安価にウレタン業界で使用されており、経済的にも有利である。
【００３６】
例えば、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドの製造は、特開昭５９−２５３７５号公報に記載されている方法で容易に製造することができる。
【００３７】
次に、一般式（２）で表される化合物に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される化合物を製造する方法について説明する。
【００３８】
本発明で使用される一般式（２）および（３）中のＲ５は、置換あるいは無置換のアルキル基（炭素数１〜６）またはアリール基を表す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
一般式（２）および（３）中のＲ６は、アミノ基の保護基を表す。具体的には置換あるいは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基、ＣＯ−Ｒ７、フルオレニルメトキシカルボニル基を表す。Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換あるいは無置換のベンジルオキシ基を表す。
【００４０】
例えば、メチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基、４−メトキシトリチル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
一般式（２）で表される化合物の立体配置に関しては、すべての立体異性体および立体異性体の混合物が含まれる。例えば、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン類、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン類、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン類、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン類等の立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【００４２】
上述のサルファーフルオリド系求核的フッ素化剤による水酸基のフッ素化反応は、立体反転で進行することが知られている（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，３５，５１３（１９８８）．：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，３４０６（１９７９）．）。同様に、一般式（１）で表される化合物による一般式（２）で表される化合物のフッ素化反応も、おもに立体反転で進行する。例えば、一般式（１）で表される化合物による（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルのフッ素化反応では、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロプロリンメチルエステルが主生成物として得られる。
【００４３】
一般式（１）で表される化合物の使用量は化学量論量以上、好ましくは１．０〜２．０倍であるが、更に好ましくは１．４〜１．６倍である。
【００４４】
一般式（２）で表される化合物に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される化合物を製造する際の反応溶媒は、一般式（１）で表される化合物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
一般式（２）で表される化合物に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される化合物を製造する際の反応温度は、反応基質、溶媒により左右されるが、反応速度、一般式（１）で表される化合物の安定性の面からして、一般には０〜９０℃、好ましくは５０〜８０℃である。
【００４６】
フッ素化反応により生成した一般式（３）で表される化合物は、蒸留、抽出等の常法により反応混合物から容易に取り出すことができる。
【００４７】
反応終了後、一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物として回収、再利用できるために経済的に有利である
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
〔製造例１〕
２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）の製造
１Ｌガラス製フラスコに、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（以下、「ＣＤＣ」と略記する）（９９．７４ｇ，０．５９０ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（１０２．８４ｇ，１．７７０ｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以下、「ＤＭＩ」と略記する）（３２９．１４ｇ）を装入して窒素雰囲気下８０℃で６時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾別した後、無機塩をＤＭＩ約１６０ｇで洗浄した。得られた反応液中のＤＦＩ濃度は１５．１％であった（ＤＦＩ７６．３ｇ，収率９５．０％／ＣＤＣ）。反応液から減圧蒸留によりＤＦＩ７２．５ｇを得た（純度９９％，蒸留収率９５％）。
【実施例１】
【００４９】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロプロリンメチルエステル（以下、「Ｚ−ＦＰＲＭ」と略記する。）の製造
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（以下、「Ｚ−ＨＰＲＭ」と略記する。）（０．２８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トルエン（２．６１ｇ）をＰＦＡ製容器に装入し、これにＤＦＩ（０．１９ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、８０℃で５時間反応させた。反応後、Ｚ−ＨＰＲＭの転化率は９９．０％であり、Ｚ−ＦＰＲＭの反応収率は９６．０％であった。
【００５０】
引き続いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に加えて、有機層を分液後、水層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層を水（３０ｍｌ）および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮して粗Ｚ−ＦＰＲＭを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製を行い、Ｚ−ＦＰＲＭ（０．１５ｇ，単離収率５３．０％）を得た。Ｚ−ＦＰＲＭの非旋光度の測定値は、次のとおりであった。
比旋光度〔α〕２５Ｄ＝−４９．７（ｃ＝０．４，１，４−ジオキサン）
【００５１】
［比較例１］
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロプロリンメチルエステル（Ｚ−ＦＰＲＭ）の製造
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Ｚ−ＨＰＲＭ）（０．２８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．３５ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．２４ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、２５℃で５時間反応させた。反応後、Ｚ−ＨＰＲＭの転化率は８４．５％であり、Ｚ−ＦＰＲＭの反応収率は８２．０％であった。
【００５２】
引き続いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に加えて、有機層を分液後、水層をジクロロメタンで抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層を水（３０ｍｌ）および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮して粗Ｚ−ＦＰＲＭを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製を行い、Ｚ−ＦＰＲＭ（０．１２ｇ，単離収率４３．０％）を得た。なお、ＤＡＳＴを用いて得られる、Ｚ−ＦＰＲＭの文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，８７５（１９８８）に記載の比旋光度の測定値は、次のとおりである。
比旋光度〔α〕２６Ｄ＝−４８．３（ｃ＝０．４，１，４−ジオキサン）