(57)【要約】      （修正有）【課題】  ２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体およびこれを用いた抗癌剤を提供する。【解決手段】  下記式（Ｉ）：2005060390.tif 000016  ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、フッ素原子及びメトキシ基、Ｒは、水素原子、トロメタミン塩等の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物および該化合物を含む抗癌剤。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2005060390.tif 000014
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子を表わし、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または−（ＣＨ２）ｎＣＨ３を表わし、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ｍは、０〜４の整数である；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、−ＮＲ８Ｒ９、及び下記：
【化２】
2005060390.tif 000015
からなる群より選択される、またはＲ３及びＲ４は、互いに結合して、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−を形成する、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８及びＲ９は、上記と同様の定義であり；ならびに
Ｒは、水素原子である、
で示される、置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物。
【請求項２】
Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、水素原子であり；Ｒ３’は、水素原子、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３または−Ｘであり、この際、ｎ、Ｙ及びＸは、請求項１におけるのと同様の定義であり；Ｒ３は、水素原子であり；さらに、Ｒ４は、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、または−Ｘであり、この際、ｎ、Ｙ及びＸは、請求項１におけるのと同様の定義である、請求項１に記載の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物。
【請求項３】
Ｒ３’は、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、Ｒ４は、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、請求項１または２に記載の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物。
【請求項４】
Ｒ３’は、フッ素原子であり、Ｒ４は、メトキシである、請求項３に記載の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する、請求項１に記載の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物の塩。
【請求項７】
第４級アンモニウム塩である、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
製薬上許容できる無機塩である、請求項６に記載の塩。
【請求項９】
活性成分としての請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物または該化合物の製薬上許容できる塩、および該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤を含む、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、回盲部腫瘍、神経グリア芽細胞腫、骨癌、及び上咽頭の扁平上皮癌なる群から選択される充実性腫瘍細胞を殺すための薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物、および上記化合物を含むヒトの癌を治療するための薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キノロン誘導体は、最初に、細菌のＤＮＡジャイレースに作用する物質として発見されたため、抗菌剤として開発されてきた。近年、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ型が、このようなタイプのキノロン化合物の薬理学的なターゲットであることが分かり、様々なキノロン誘導体が合成された。例えば、置換基を有する２−フェニル−４−キノロン（Ａ）（下記式参照）群が合成され、これらは新規な有糸分裂阻害薬として機能すると考えれた（例えば、非特許文献１、２を参照）。より近年では、２−フェニルナフチリジン−４−オン（Ｂ）（下記式参照）（例えば、非特許文献３を参照）、２−フェニル−４−キナゾロン（Ｃ）（下記式参照）（例えば、非特許文献４、５を参照）、およびテトラヒドロ−２−フェニル−４−キノロン（Ｄ）（下記式参照）（例えば、非特許文献６を参照）などの多くの関連する類似体が合成され、これにより構造及び活性の関係（structure and activity relationships：ＳＡＲ）が確率できるようになった。これらの類似体のうち、３’，６位で２置換された２−フェニル−４−キノロン（Ａ−１）（下記式参照）（例えば、非特許文献７を参照）などの幾つかの化合物に、強い細胞毒性があることが分かった。
【０００３】
【化１】
2005060390.tif 000002
【非特許文献１】Kuo, S. C., Lee, H. Z., Juang, J. P., Lin, Y. T., Wu, T. S., Chang, J. J., Lednicer, D., Paull, K. D., Lin, C. M., Hamel, E. Synthesis and cytotoxicity of 1,6,7,8-substituted 2-(4'-substituted phenyl)-4-quinolones and related compounds: identification as antimitotic agents interacting with tubulin. J. Med. Chem. 1993, 36, 1146-56
【非特許文献２】Li, L., Wang, H. K., Kuo, S. C., Wu, T. S., Mauger, A., Lin. C. M., Hamel, E. Lee, K. H. Antitumor agents. 155. Synthesis and biological evaluation of 3',6,7- substituted 2-phenyl-4-quinolones as antimicrotubule agents. J. Med. Chem. 1994, 37, 3400-7
【非特許文献３】Chen, K., Kuo, S. C., Hsieh, M. C., Mauger, SA., Lin, C. M., Hamel, E., Lee, K. H. Antitumor agents. 174. 2',3',4',5,6,7-Substituted 2-phenyl-1,8-naphthyridin-4- ones: their synthesis, cytotoxicity, and inhibition of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 1997, 40, 2266-75
【非特許文献４】Xia, Y., Yang, Z. Y., Hour, M. J., Kuo, S. C., Xia, P., Bastow, K. F., Nakanishi, Y., Namrpoothiri, P., Hackl, T., Hamel, E., Lee, K. H. Antitumor Agents. Part 204: Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 2-Aryl Quinazolinones, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1193-6
【非特許文献５】Hour, M. J., Huang, L. J., Kuo, S. C., Xia, Y., Bastow, K. F., Nakanishi, Y., Hamel, E., Lee, K. H. 6-Alkylamino- and 2,3-dihydro-3'-methoxy-2-phenyl-4- quinazolinones and related compounds: their synthesis, cytotoxicity, and inhibition of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 2000, 43, 4479-87
【非特許文献６】Xia, Y., Yang, Z. Y., Xia, P., Bastow, K. F., Tachibana, Y., Kuo, S. C., Hamel, E., Hackl. T., Lee, K. H. Antitumor agents. 181. Synthesis and biological evaluation of 6,7,2',3',4'-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-2-phenyl-4-quinolones as a new class of antimitotic antitumor agents. J. Med. Chem. 1998, 41. 1155-62
【非特許文献７】Li, L., Wang, H. K., Kuo, S. C., Wu, T. S., Lednicer, D., Lin, C. M., Hamel, E., Lee, K. H. Antitumor agents. 150. 2',3',4',5',5,6,7-substituted 2-phenyl-4- quinolones and related compounds: their synthesis, cytotoxicity, and inhibition of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 1994, 37, 1126-35
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、細胞毒性の強い化合物のほとんどは、非常に親油性が高く、in vivoや臨床研究での使用には適さないという問題がある。
【０００５】
したがって、本発明は、in vivoや臨床研究での使用に適し、薬理特性に優れたキノロン誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的と達成するために鋭意検討を行なった結果、２−フェニル−４−キノロン骨格にカルボン酸基を導入すると、in vivoや臨床研究での使用に適し、優れた薬理特性が達成されることを見出した。本発明は、上記知見に基づいて、完成された。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2005060390.tif 000003
【０００９】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子を表わし、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または−（ＣＨ２）ｎＣＨ３を表わし、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ｍは、０〜４の整数である；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、−ＮＲ８Ｒ９、及び下記：
【００１０】
【化３】
2005060390.tif 000004
【００１１】
からなる群より選択される、またはＲ３及びＲ４は、互いに結合して、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−を形成する、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８及びＲ９は、上記と同様の定義であり；ならびに
Ｒは、水素原子である、
で示される、置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物に関する。
【００１２】
本発明はまた、活性成分としての上記式（Ｉ）の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物または該化合物の製薬上許容できる塩、および該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤を含む、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、回盲部腫瘍、神経グリア芽細胞腫、骨癌、及び上咽頭の扁平上皮癌なる群から選択される、特にヒトの、充実性腫瘍細胞を殺すための薬剤組成物に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の上記式（Ｉ）の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物またはその塩は、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、回盲部腫瘍、神経グリア芽細胞腫、骨癌、及び上咽頭の扁平上皮癌等の、充実性腫瘍細胞に対して優れた細胞毒性を示す新規な化合物である。このため、本発明の化合物は、上記したような癌／腫瘍を治療するための薬剤の活性成分として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を説明する。
【００１５】
本発明の第一は、下記式（Ｉ）：
【００１６】
【化４】
2005060390.tif 000005
【００１７】
で示される、置換基を有する（以降、「置換を有する」は、「置換型」とも称する）２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物を提供するものである。
【００１８】
上記式（Ｉ）において、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、水素原子（Ｈ）、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、または−ＮＲ８Ｒ９を表わす。この際、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。また、ｎは、０〜４の整数である。Ｙは、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を表わし、Ｘは、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、または臭素原子（Ｂｒ）を表わす。また、上記置換基−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、または−ＮＲ８Ｒ９中のＲ８及びＲ９は、水素原子、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または−（ＣＨ２）ｎＣＨ３を表わす。この際、Ｒ８及びＲ９は、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。また、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ｍは、０〜４の整数である。
【００１９】
また、上記式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素原子（Ｈ）、−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｘ、−ＮＲ８Ｒ９、または下記のいずれかの基：
【００２０】
【化５】
2005060390.tif 000006
【００２１】
を表わす。または、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−を形成してもよい。この際、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。また、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８及びＲ９は、上記と同様の定義であるため、ここでは説明を省略する（以下、同様）。さらに、上記式（Ｉ）において、Ｒは、水素原子（Ｈ）である。なお、上記式（Ｉ）中の置換基、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。
【００２２】
好ましくは、上記式（Ｉ）において、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６’は、水素原子であり；Ｒ３’は、水素原子、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３または−Ｘであり；Ｒ３は、水素原子であり；さらに、Ｒ４は、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、または−Ｘである。または、好ましくは、上記式（Ｉ）において、Ｒ３’は、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、Ｒ４は、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である。または、好ましくは、上記式（Ｉ）において、Ｒ３’は、フッ素原子であり、Ｒ４は、メトキシである。または、好ましくは、上記式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する。
【００２３】
したがって、本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物の特に好ましい例としては、下記スキーム３の化合物ＸＩ−１〜２２が挙げられる。
【００２４】
また、本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物は、塩の形態で提供されてもよい。
【００２５】
したがって、本発明の第二は、本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物の塩を提供することである。本発明の化合物の塩の形態は、特に制限されないが、第４級アンモニウム塩および／または製薬上許容できる無機塩であることが好ましく、上記式（Ｉ）中のＣＯＯＲの部分が第４級アンモニウム塩および／または製薬上許容できる無機塩の形態であることが特に好ましい。この際、塩は、単独で存在していてもあるいは２種以上の混合物の形態で存在していてもよい。
【００２６】
本発明において、本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物が第４級アンモニウム塩の形態で存在する場合の第４級アンモニウム塩の例としては、炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル；炭素原子数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルコールの一価の基、例えば、メタノール（ＣＨ２ＯＨ）、エタノール（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ｎ−プロパノール、イソプロピパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールの一価の基などから選ばれる３個の基が窒素原子に結合したものがある。この際、３個の基は、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。これらのうち、式（Ｉ）のＲが−Ｈ３Ｎ＋Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３であることが特に好ましい。
【００２７】
また、本発明の化合物が製薬上許容できる無機塩の形態で存在する場合の無機塩の例としては、特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、ならびに第１級、第２級及び第３級アンモニウム塩などが挙げられる。
【００２８】
したがって、本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物の塩の好ましい例としては、下記スキーム３の化合物ＸＩ−１〜２２の第４級アンモニウム塩及び製薬上許容できる無機塩が好ましく、第４級アンモニウム塩の形態がより好ましく、特に下記スキーム３の化合物Ｘ−１〜１１が好ましい。
【００２９】
本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物及びその塩の製造方法は、特に制限されず、公知の合成方法、置換方法などの技術が同様にして単独であるいは組み合わせて使用できるが、以下、本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物及びその第４級アンモニウム塩の製造方法の好ましい実施態様を、以下のスキーム１，２，３を参照しながら、説明する。
【００３０】
【化６】
2005060390.tif 000007
【００３１】
【化７】
2005060390.tif 000008
【００３２】
【化８】
2005060390.tif 000009
【００３３】
下記スキーム３に示されるようにして、目的化合物（ＩＸ）（本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物）は、置換型２−フェニル−４−キノロンの３−エトキシカルボニル誘導体（ＶＩＩ）を、水酸化ナトリウム等の塩基及び酢酸などによって加水分解することによって、合成できる。さらに、この化合物（ＩＸ）を、塩化ブチル／メタノール混合溶媒中で、トロメタミンなどで処理することによって、相当する塩（Ｘ）（本発明の置換型２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物の塩）が得られる。
【００３４】
ここで、上記反応において鍵となる中間体である、置換型２−フェニル−４−キノロンの３−エトキシカルボニル誘導体（ＶＩＩ）の合成を、下記スキーム１及び２に示す。まず、置換基を有するアニリン（Ｉ）を、置換基を有する塩化ベンジル（ＩＩ）と、適当な温度、例えば、室温で、トルエンなどの有機溶剤中で反応させて、相当するＮ−（置換型フェニル）−置換型ベンズアミド（ＩＩＩ）を得る。次に、このＮ−（置換型フェニル）−置換型ベンズアミド（ＩＩＩ）を、ＰＣｌ５などの塩素化剤で塩素化して、置換基を有するカルボキシイミドイルクロライド(carboximidoyl chloride)（ＩＶ）を得る。さらに、この化合物（ＩＶ）を、精製せずにあるいは公知の方法によって精製した後に、好ましくは精製せずに、トルエンなどの有機溶剤中でマロン酸ジエチルナトリウムで処理することによって、相当するＮ−［１−（置換型フェニル）−２−ジエトキシカルボニルビニル］−Ｎ−（４−置換型フェニル）アミン（Ｖ）を得る。
【００３５】
次工程では、これらのアミン中間体（Ｖ）を、精製せずにあるいは公知の方法によって精製した後に、好ましくは精製せずに用いて、適当な温度、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で、熱により環化して、相当するエチルで置換された２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ）を鍵となる中間体として得る。なお、当該化合物（ＶＩＩ）の形成と同時に、置換型２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−１〜４）が、エトキシカルボキシレートが脱離した誘導体(de-ethoxycarboxylate derivative)として、生成物である化合物ＶＩＩ−１〜３及びＶＩＩ−６の精製中に、得られる。これから、エトキシカルボニルを１個持つビニル誘導体（ＶＩ）もまた、中間体Ｖ−１〜３及びＶ−６の調製中に副反応産物として生成すること分かる。これから、エトキシカルボニルを１個持つビニル誘導体（ＶＩ−１）が単離される。このエトキシカルボニルを１個持つビニル中間体（ＶＩ−１）を環化すると、３’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−１）が形成する。
【００３６】
このようにして合成された中間体（ＶＩＩ）から、下記スキーム３に従って、目的化合物（ＩＸ）及び（Ｘ）が合成される。スキーム３に示されるように、化合物（ＶＩＩ）をまず、水酸化ナトリウム等の塩基及び酢酸などを用いてカルボン酸（ＩＸ）に加水分解した後、さらにこの加水分解物を、塩化ブチル／メタノール混合溶媒中で、トロメタミンで処理することによって、相当する塩（Ｘ）が得られる。
【００３７】
なお、本発明の化合物の製造方法としては、上記実施態様が好ましく使用されるものの、この方法に限定されるものではなく、本発明の化合物の製造方法のより詳細な例が、下記実施例に記載されている。また、上記実施態様では、第４級アンモニウム塩の製造例を示したが、例えば、ナトリウムやカリウム塩の場合には、上記と同様にして合成された化合物（ＩＸ）を、水中でおよそ等モルの水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどで、または等モルの水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを含む水溶液などで中和することによって、相当するナトリウム塩またはカリウム塩が得られる。
【００３８】
このようにして得られた化合物（ＩＸ）や（Ｘ）は、下記実施例において詳述されるように、充実性腫瘍細胞（特にヒト）に対して優れた抗腫瘍活性を示す。
【００３９】
したがって、本発明の第三は、活性成分としての本発明の式（Ｉ）の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物または該化合物の製薬上許容できる塩、および該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤を含む、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、回盲部腫瘍、神経グリア芽細胞腫、骨癌、及び上咽頭の扁平上皮癌なる群から選択される充実性腫瘍細胞を殺すための薬剤組成物を提供することである。例えば、本発明の抗癌剤は、本発明の本発明の化合物またはその製薬上許容できる塩（以下、「化合物／塩」とも称する）を、製薬上許容できる担体または希釈剤と組み合わせて含んでなり、癌化学治療の施行前または施行中、または施行後に、経口的または非経口的に患者に投与されることによって、上記したような癌や腫瘍を処置することができる。本発明の薬剤組成物を投与される患者は、特に限定されることなく、このような処置が必要である動物であればいずれでもよいが、好ましくは哺乳動物である。例えば、ラット、マウス、リス，ビーバー，トビウサギ，キヌゲネズミ，ヤマネ，トビネズミ，ヤマアラシ，テンジクネズミ等の齧歯動物；ヒト、サル、チンパンジー、オランウータン、キツネザル、ゴリラ等の霊長類；イヌ、ネコ、ラマ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウサギ、ニワトリ、カモなどが挙げられる。これらのうち、ラット、マウス、ヒト、他の霊長類が好ましく、ヒトが最も好ましい。
【００４０】
本発明の薬剤組成物を経口投与用とする場合には、本発明の化合物／塩を、適当な担体や希釈剤と組み合わせて使用する。この際、担体や希釈剤としては、特に制限されず、公知の担体が使用できるが、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等が挙げられる。本発明の化合物／塩を、このような担体／希釈剤と適宜混合して、錠剤、散剤（粉末）、丸剤、および顆粒剤等の固型製剤にすることができる。また、硬質または軟質のゼラチンカプセル等を用いてカプセル剤としてもよい。これらの固型製剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコポリマー等の被覆用基剤を用いて腸溶性被覆を施してもよい。さらに、本発明の化合物／塩を、精製水、生理食塩水等の一般的に用いられる不活性希釈剤に溶解して、必要に応じて、この溶液に浸潤剤、乳化剤、分散助剤、界面活性剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤とすることもできる。
【００４１】
また、本発明の薬剤組成物を非経口投与用とする場合には、本発明の化合物／塩を精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンガー溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、エタノール、グリセリン及び慣用される界面活性剤等の希釈剤と適当に組み合わせた滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョンとして、好ましくは注射用滅菌水溶液として、静脈内、皮下、筋肉内等に投与される。この際、液状製剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。また、本発明の薬剤組成物は、ローション剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤、散剤、粉剤もしくは用時溶解して塗布するための顆粒剤等の固形製剤として、標的部位およびその周辺部位に経皮的に投与してもよい。さらに、ペレットによる埋め込み、または坐薬用基剤を用いた坐薬として投与されることも可能である。上述したうち、好ましい製剤や投与形態等は、担当の医師によって選択される。
【００４２】
本発明の薬剤組成物の用量は、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定されるものであるが、通常、経口、非経口投与ともに、本発明の化合物／塩の投与量換算で、ラットでは、５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲であることが好ましく、ヒトでは、１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲であることが好ましい。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を参照しながら、本発明をより詳細に説明する。
【００４４】
なお、下記実施例において、融点（ｍｐ）は、Yanaco MP-500D融点測定器(Yanaco MP-500D melting point apparatus)で測定し、修正は行わなかった。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレットとしてシマヅＩＲ−４４０(Shimadzu IR-440)及びニコレットインパクト４００ＦＴ−ＩＲ分光光度計(Nicolet Impact 400 FT-IR spectrophotometer)で記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中でブルカー  アドバンス  ＤＰＸ−２００  ＦＴ−ＮＭＲ分光計(Bruker Advance DPX-200 FT-NMR spectrometer)で得た。また、下記実施例において、以下のような略称を使用する：ｓ＝一重項(singlet)；ｄ＝二重項(doublet)；ｔ＝三重項(triplet)；ｑ＝四重項(quartet)；ｍ＝多重項(multiplet)；ｂｒ＝ブロード。ＭＳスペクトルは、ＨＰ  ５９９５  ＧＣ−ＭＳ装置(HP 5995 GC-MS instrument)を用いて測定した。ＵＶスペクトルは、メタノール溶液として、シマヅＵＶ−１６０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ記録分光光度計(Shimadzu UV-160A UV-vis recording spectrophotometer)で記録した。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）は、China Medical College, Taiwanで行なったところ、結果は、算出値の±０．４％以内であった。
【００４５】
また、下記実施例において、化合物を表わす番号は、上記スキーム１〜３における番号によって規定される。
【００４６】
実施例１：３−クロロフェニル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１）の合成
２０±２℃で１００ｍｌトルエンにｐ−フルオロアニリン（Ｉ−１）（１１．１１ｇ，０．１ｍｏｌ）を溶かした溶液に、ｍ−塩化クロロベンゾイル（ＩＩ−１）（８．８１ｇ，０．０５ｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、得られた沈殿物を集め、エタノール（ＥｔＯＨ）で再結晶化して、３−クロロフェニル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１）を得た；無色の針状物（９．５９ｇ，７７％）；ｍｐ  １３４〜１３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３６−７．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．５１−７．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．７４−７．８４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．４１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３３０（−ＮＨ），１６５０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４９．７。分析算出値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，３．６３；Ｎ，５．６１、実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，３．６４；Ｎ，５．６２。
【００４７】
実施例２：３−フルオロフェニル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２）の合成
３−フルオロフェニル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−１（１１．１１ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−２（７．９３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（９．３２ｇ，８０％）；ｍｐ  １４７〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３４−７．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．４９−７．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．７５−７．８６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．３７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３３３（−ＮＨ），１６５１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２３３。分析算出値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，３．８９；Ｎ，６．０１、実測値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，３．８８；Ｎ，５．９９。
【００４８】
実施例３：３−メトキシフェニル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−３）の合成
３−メトキシフェニル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−３）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−１（１１．１１ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−３（８．５３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（７．１９ｇ，７５％）；ｍｐ  １０４〜１０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−５），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．２７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３０５（−ＮＨ），１６５０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４５。分析算出値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．７１、実測値：Ｃ，６８．７９；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．６９。
【００４９】
実施例４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−４）の合成
Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−４）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−１（１１．１１ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−４（７．０３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（８．２８ｇ，７７％）；ｍｐ  １６７〜１６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．９５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４４（−ＮＨ），１６５５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２１５。分析算出値：Ｃ，７２．５５；Ｈ，４．６８；Ｎ，６．５１、実測値：Ｃ，７２．７８；Ｈ，４．６７；Ｎ，６．５０。
【００５０】
実施例５：３−フルオロフェニル−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−５）の合成
３−フルオロフェニル−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−５）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−２（１２．７０ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−２（７．９３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（１０．２１ｇ，８２％）；ｍｐ  １５６〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ５’），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．５２−７．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．７１−７．８２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３２０（−ＮＨ），１６５６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４９．７。分析算出値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，３．６３；Ｎ，５．６１、実測値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，３．６４；Ｎ，５．６３。
実施例６：３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−６）の合成
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−６）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物ＩＩ−２（１２．７１ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−１（８．８２ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（１０．６４ｇ，８０％）；ｍｐ  １２４〜１２６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３８−７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ５’），７．５１−７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−５），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−４），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．８７−７．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，Ｈ−６），７．９８−８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｈ−２），１０．４６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３５３（−ＮＨ），１６５２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２６６。分析算出値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，３．４１；Ｎ，５．２６、実測値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，３．４２；Ｎ，５．２３。
【００５１】
実施例７：３−メトキシフェニル−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−７）の合成
３−メトキシフェニル−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−７）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−２（１２．７２ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−３（８．５３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（９．９２ｇ，７６％）；ｍｐ  １２３〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，Ｈ−４），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．４３−７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−５），７．４４−７．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），７．５０−７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−６），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−６）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３００（−ＮＨ），１６４９（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２６１．７。分析算出値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．３５、実測値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．３７。
【００５２】
実施例８：３−フルオロフェニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−８）の合成
３−フルオロフェニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−８）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（１２．３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−２（７．９３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（１０．７８ｇ，８８％）；ｍｐ  １６１〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．２６−７．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６２−７．７２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３２０（−ＮＨ），１６５０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４５。分析算出値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．７１、実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，４．９５；Ｎ，５．６９。
【００５３】
実施例９：３−クロロフェニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−９）の合成
３−クロロフェニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−９）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（１２．３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−１（８．８２ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（１０．５７ｇ，８１％）；ｍｐ  １４６〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−６），８．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４５（−ＮＨ），１６５０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２２７。分析算出値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．３５、実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．３６。
【００５４】
実施例１０：３−メトキシフェニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１０）の合成
３−メトキシフェニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１０）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（１２．３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−３（８．５３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（１０．０２ｇ，７８％）；ｍｐ  １０７〜１０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ３），３．８３（３Ｈ，ｓ，３−ＯＣＨ３），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−４），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−５），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−６），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３０４（−ＮＨ），１６４４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２５７。分析算出値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，５．８８；Ｎ，５．４４、実測値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，５．９０；Ｎ，５．４５。
【００５５】
実施例１１：Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１１）の合成
Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１１）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（１２．３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−４（７．０３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（９．６５ｇ，８５％）；ｍｐ  １５３〜１５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５０−７．５７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−６），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３３２（−ＮＨ），１６４９（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２２７。分析算出値：Ｃ，７３．９９；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．１６、実測値：Ｃ，７４．１５；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．１５。
【００５６】
実施例１２：Ｎ−フェニルベンズアミド（ＩＩＩ−１２）の合成
Ｎ−フェニルベンズアミド（ＩＩＩ−１２）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−４（９．２３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−４（７．０３ｇ，０．０５ｍｏｌ）から得た。針状物；（８．１３ｇ，８２％）；ｍｐ  １５６〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４），７．１８−７．５０（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．８９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４５（−ＮＨ），１６５６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７（Ｍ＋）。分析算出値：Ｃ，７９．１７；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．１０、実測値：Ｃ，７９．３５；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．０８。
【００５７】
実施例１３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド（ＩＩＩ−１３）の合成
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド（ＩＩＩ−１３）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−２（６．３８ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−６（３．９７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．８６ｇ，７８％）；ｍｐ  ９４．５〜９６．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５２−７．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．５５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４８（−ＮＨ），１６６１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４９。分析算出値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，３．６３；Ｎ，５．６１、実測値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，３．６１；Ｎ，５．６０。
【００５８】
実施例１４：２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１４）の合成
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１４）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−２（６．３８ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−５（４．３８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（５．１０ｇ，７７％）；ｍｐ  ９３．７〜９５．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４５−７．６２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３００（−ＮＨ），１６５９（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２６５。分析算出値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，３．４１；Ｎ，５．２６、実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，３．３９；Ｎ，５．２７。
【００５９】
実施例１５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド（ＩＩＩ−１５）の合成
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド（ＩＩＩ−１５）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−２（６．３８ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−７（４．２７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（５．０９ｇ，７８％）；ｍｐ  ５６．１〜５８．７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，Ｈ−５），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−６），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．２７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４４（−ＮＨ），１６５１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２６１。分析算出値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．３５、実測値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．３４。
【００６０】
実施例１６：Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１６）の合成
Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１６）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−２（６．３８ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−４（３．５１ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．６８ｇ，８１％）；ｍｐ  １４０．９〜１４１．２℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４８−７．５９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−６），１０．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３５０（−ＮＨ），１６５５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２３１。分析算出値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．０５、実測値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，４．３６；Ｎ，６．０６。
【００６１】
実施例１７：２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１７）の合成
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１７）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−１（５．５６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−６（３．９７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．６６ｇ，８０％）；ｍｐ  １０２．０〜１０４．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．５２−７．７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．４６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４６（−ＮＨ），１６５３（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２３３。分析算出値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，３．８９；Ｎ，６．０１、実測値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，３．８８；Ｎ，６．０３。
【００６２】
実施例１８：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１８）の合成
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−１８）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−１（５．５６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−５（４．３８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．７３ｇ，７６％）；ｍｐ  ９３．３〜９６．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４０−７．６１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．５８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２８８（−ＮＨ），１６５７（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４９。分析算出値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，３．６３；Ｎ，５．６１、実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，３．６４；Ｎ，５．５９。
【００６３】
実施例１９：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド（ＩＩＩ−１９）の合成
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシベンズアミド（ＩＩＩ−１９）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−１（５．５６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−７（４．２７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．８４ｇ，７９％）；ｍｐ  ７９．６〜８０．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，Ｈ−５），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−６），７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３２９（−ＮＨ），１６４７（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４５。分析算出値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．７１、実測値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，４．９４；Ｎ，５．７２。
【００６４】
実施例２０：２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２０）の合成
２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２０）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（６．１６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−６（３．９７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．７２ｇ，７７％）；ｍｐ  ８３．１〜８４．３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．２８−７．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．５３−７．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），７．６２−７．７０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３６４（−ＮＨ），１６４７（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４５。分析算出値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．７１、実測値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．７０。
【００６５】
実施例２１：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２１）の合成
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２１）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（６．１６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−５（４．３８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．８９ｇ，７５％）；ｍｐ  １１３．２〜１１４．７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４４−７．６０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２９０（−ＮＨ），１６５５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２６１。分析算出値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．３５、実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．３３。
【００６６】
実施例２２：２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２２）の合成
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２２）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（６．１６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−７（４．２７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（５．０１ｇ，７８％）；ｍｐ  ４９．５〜５１．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７２（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，２−ＯＣＨ３），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，Ｈ−５），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６１−７．６７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），９．９６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４４（−ＮＨ），１６６１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２５７。分析算出値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，５．８８；Ｎ，５．４４、実測値：Ｃ，７０．００；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．４３。
【００６７】
実施例２３：４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２３）の合成
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２３）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−３（６．１６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−８（３．９７ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（５．０２ｇ，８２％）；ｍｐ  １７０．６〜１７２．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−６），１０．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３２９（−ＮＨ），１６５１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４５。分析算出値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．７１、実測値：Ｃ，６８．５２；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．７０。
【００６８】
実施例２４：２−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＩＩＩ−２４）の合成
２−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＩＩＩ−２４）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−４（４．６６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−５（４．３８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．８５ｇ，８４％）；ｍｐ  ９６．４〜９８．３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，Ｈ−４’），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４４−７．６１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１０．５３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２６５（−ＮＨ），１６４９（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２３１。分析算出値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．０５、実測値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．０６。
【００６９】
実施例２５：Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］ベンズアミド（ＩＩＩ−２５）の合成
Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］ベンズアミド（ＩＩＩ−２５）を、実施例１に記載されるのと同様にして、化合物Ｉ−５（６．８６ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び化合物ＩＩ−４（３．５１ｇ，０．０２５ｍｏｌ）から得た。無色の針状物（４．７６ｇ，７９％）；ｍｐ  １０９．６〜１１１．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．００（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５’），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，Ｈ−６’），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−２’），７．５０−７．５７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−６），１０．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３１２（−ＮＨ），１６４５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２４１。分析算出値：Ｃ，６９．７０；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．８１、実測値：Ｃ，６９．６８；Ｈ，４．５９；Ｎ，５．８０。
【００７０】
実施例２６：Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジエトキシカルボニルビニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｖ−１）、Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニルビニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（ＶＩ−１）、エチル３’−クロロ−６−フルオロ−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１）、及び３’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−１）の合成
方法Ａ
ＰＣｌ５（２．２４ｇ，０．０１ｍｏｌ）を、化合物ＩＩＩ−１（２．５０ｇ，０．０１ｍｏｌ）に添加した後、この混合物を１１０℃まで加熱し、さらに１時間攪拌した後、真空下で蒸発させることによって、カルボキシイミドイルクロライド(carboximidoyl chloride)（ＩＶ−１）を、粘性のある液体として得た。
【００７１】
別途、マロン酸ジエチル（４．８ｇ，０．０３ｍｏｌ）を、２０±２℃で、無水エタノール（５０ｍｌ）におけるＮａ０（０．７２ｇ，０．０３ｍｏｌ）の溶液に、滴下した。この混合物を、５０±２℃で、１時間攪拌した。続いて、真空下でエタノールを除去することによって、マロン酸ジエチルナトリウム(sodium diethyl malonate)をゲルとして得た。
【００７２】
次に、化合物ＩＶ−１を、トルエン（２０ｍｌ）に溶解し、トルエン（２０ｍｌ）におけるマロン酸ジエチルナトリウムの懸濁液に添加した。このようにして得られた混合物を、１１０℃で４時間、反応させた。濾過後、濾液を濃縮し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物Ｖ−１及びＶＩ−１を、黄色がかった、粘性のある液体として得た。
【００７３】
さらに精製することなく、この粘性のある液体を、１７０℃で４時間加熱して、黄色がかった固体を得、さらにこれをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：１  ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ）によって精製し、ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨで再結晶化することによって、化合物ＶＩＩ−１（１．２１ｇ，３５％）及びＶＩＩＩ−１（０．４１ｇ，１５％）が得られた。
【００７４】
化合物ＶＩＩ−１：無色の針状物；ｍｐ  ２１５〜２１７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），７．４４−７．６１（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７１−７．９２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２３，１６１５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４５．５。分析算出値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０５、実測値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，３．８０；Ｎ，４．０４。
【００７５】
化合物ＶＩＩＩ−１：非晶質で無色；ｍｐ  ２７１〜２８９℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），７．５７−７．８１（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．９２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２’），１１．９０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６３０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２７３。分析算出値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，３．３１；Ｎ，５．１、実測値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，３．２９；Ｎ，５．１１。
【００７６】
方法Ｂ
上記方法Ａと同様の方法にしたがって、化合物Ｖ−１及びＶＩ−１を調製した。この黄色がかった粘性のある液体を、ＣＨＣｌ３を溶出液として、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２，２−ジエトキシカルボニルビニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｖ−１）（１．８４ｇ，４７％）及びＮ−［１−（３−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニルビニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（ＶＩ−１）（１．０９ｇ，３４％）を得た。化合物Ｖ−１（１．１７ｇ，３ｍｍｏｌ）を１７０℃で４時間加熱することによって、黄色がかった固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ）によって精製することによって、化合物ＶＩＩ−１（０．８４ｇ，８１％）が得られた。化合物ＶＩ−１（０．９６ｇ，３ｍｍｏｌ）から、化合物ＶＩＩ−１の合成に使用されたのと同様の方法を用いることによって、化合物ＶＩＩＩ−１（０．６０ｇ，７３％）が生成した。
【００７７】
化合物Ｖ−１：ｍｐ  ７０〜７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ２−），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ２−），６．６７−６．７８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５），６．８１−６．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．７７−７．９０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２０，１７２５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３９１．５。分析算出値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，４．８９；Ｎ，３．５７、実測値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，４．９１；Ｎ，３．５６。
【００７８】
化合物ＶＩ−１：ｍｐ  ５２〜５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ２−），４．９９（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ２−），６．６４−６．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．１６−７．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．２７−７．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’），７．７９−７．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），１２．５６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３９１．５。分析算出値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．３８、実測値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，４．７４；Ｎ，４．３８。
【００７９】
実施例２７：エチル３’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２）及び３’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−２）の合成
エチル３’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２）及び３’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−２）を、化合物ＶＩＩ−１及びＶＩＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＩＩＩ−２（２．３３ｇ，０．０１ｍｏｌ）からを調製した。
【００８０】
化合物ＶＩＩ−２：無色の針状物（１．２１ｇ，３８％）；ｍｐ  ２０９〜２２０℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），７．３８−７．４９（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．５９−７．７８（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２２８（−ＮＨ），１７２２，１６１２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２９。分析算出値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，３．９８；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，３．９７；Ｎ，４．２６。
【００８１】
化合物ＶＩＩＩ−２：非晶質で無色（０．３３ｇ，１３％）；ｍｐ  ２５２〜２７８℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．５７−７．８５（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），１１．８７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６３５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２５７。分析算出値：Ｃ，７０．０４；Ｈ，３．５３；Ｎ，５．４５、実測値：Ｃ，６９．７８；Ｈ，３．５３；Ｎ，５．４６。
【００８２】
実施例２８：エチル３’−メトキシ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−３）及び３’−メトキシ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−３）の合成
エチル３’−メトキシ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−３）及び３’−メトキシ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−３）を、化合物ＶＩＩ−１及びＶＩＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＩＩＩ−３（２．４５ｇ，０．０１ｍｏｌ）から調製した。
【００８３】
化合物ＶＩＩ−３：無色の針状物（１．０９ｇ，３２％）；ｍｐ  ２１４〜２１６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），７．１２−７．１５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｈ−５’），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８），１２．１９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４１。分析算出値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．１０、実測値：Ｃ，６７．０１；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．１１。
【００８４】
化合物ＶＩＩＩ−３：非晶質で無色（０．３２ｇ，１２％）；ｍｐ  ２３６℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），７．５３−７．６３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．６８−７．９１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６３１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２６９。分析算出値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，４．４９；Ｎ，５．２０、実測値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，４．４７；Ｎ，５．２１。
【００８５】
実施例２９：エチル３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−６）及び３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−４）の合成
エチル３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−６）及び３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−４）を、化合物ＶＩＩ−１及びＶＩＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＩＩＩ−６（８．１２ｇ，０．０３ｍｏｌ）から調製した。
【００８６】
化合物ＶＩＩ−６：無色の針状物（４．８９ｇ，４５％）；ｍｐ  ２１０〜２２８℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．５０−７．７７（６Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ５’，Ｈ−６’），８．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），１２．３１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２０，１６３１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３６２。分析算出値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，３．６２；Ｎ，３．８７、実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，３．６３；Ｎ，３．８７。
【００８７】
化合物ＶＩＩＩ−４：非晶質で無色（０．４６ｇ，１６％）；ｍｐ  ２７５〜２８６℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），７．５９−７．８０（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’，Ｈ−８），７．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），７．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６３６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２９０。分析算出値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，３．１３；Ｎ，４．８３、実測値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，３．１２；Ｎ，４．８３。
【００８８】
実施例３０：エチル２’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１７）及び２’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−５）の合成
エチル２’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１７）及び２’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−５）を、方法Ａと同様の方法を用いて、化合物ＩＩＩ−１７（２．３３ｇ，０．０１ｍｏｌ）から調製した。
【００８９】
化合物ＶＩＩ−１７：無色の針状物（０．８２ｇ，２５％）；ｍｐ  ２０７．９〜２０９．１℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．３３−７．４６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５０−７．７５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，Ｈ−５），１２．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１５，１６１８（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２９。分析算出値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，３．９８；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，３．９９；Ｎ，４．２４。
【００９０】
化合物ＶＩＩＩ−５：非晶質で無色（０．４６ｇ，１８％）；ｍｐ  ２６７．２〜２６８．７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．１９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），７．３６−７．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５５−７．７８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−４’，Ｈ−６’），１２．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２４２（−ＮＨ），１６０３（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２５７。分析算出値：Ｃ，７０．０４；Ｈ，３．５３；Ｎ，５．４５、実測値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，３．５０；Ｎ，５．４１。
【００９１】
実施例３１：エチル２’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２１）及び２’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−６）の合成
エチル２’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２１）及び２’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン（ＶＩＩＩ−６）を、方法Ａと同様の方法を用いて、化合物ＩＩＩ−２１（２．６１ｇ，０．０１ｍｏｌ）から調製した。
【００９２】
化合物ＶＩＩ−２１：無色の針状物（１．５４ｇ，４３％）；ｍｐ  １６７．２〜１６８．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．４６−７．６６（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），１２．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２４，１６１８（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３５７。分析算出値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．５１；Ｎ，３．９１、実測値：Ｃ，３．８０；Ｈ，４．５０；Ｎ，３．９０。
【００９３】
化合物ＶＩＩＩ−６：非晶質で無色（０．４３ｇ，１５％）；ｍｐ  ２７０．９〜２７２．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．５０−７．６８（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），１１．９６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２４６（−ＮＨ），１６０５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２８５。分析算出値：Ｃ，６７．２６；Ｈ，４．２３；Ｎ，４．９０、実測値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，４．２１；Ｎ，４．８８。
【００９４】
実施例３２：エチル６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−４）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−４を得た；無色の針状物（４．２９ｇ，４６％）；ｍｐ  ２７７〜２７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．５６−７．６７（５Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．７３−７．７９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２３２（−ＮＨ），１７２０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１１．分析算出値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，４．５３；Ｎ，４．５０、実測値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，４．５４；Ｎ，４．４８。
【００９５】
実施例３３：エチル３’−フルオロ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−５）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−５を得た；無色の針状物（５．９１ｇ，５７％）；ｍｐ  ２３７〜２３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．３７−７．６７（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１５，１６３０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４５．８。分析算出値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０５、実測値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，３．８０；Ｎ，４．０７。
【００９６】
実施例３４：エチル３’−メトキシ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−７）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する方実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−７を得た；無色の針状物（５．８０ｇ，５４％）；ｍｐ  ２１１〜２３６℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），６．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６’），６．９５−７．１０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，Ｈ−７），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３５７．８。分析算出値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．５１；Ｎ，３．９２、実測値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，４．５３；Ｎ，３．９１。
【００９７】
実施例３５：エチル３’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−８）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−８を得た；無色の針状物（６．４４ｇ，６３％）；ｍｐ  ２１１〜２１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．３４−７．４８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−５），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−８），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７０９，１６３２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４１。分析算出値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．１０、実測値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，４．７４；Ｎ，４．０９。
【００９８】
実施例３６：エチル３’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−９）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−９を得た；無色の針状物（６．６５ｇ，６２％）；ｍｐ  １９３〜２１０℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．３７−７．５２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−５），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−８），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３５７．８。分析算出値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．５１；Ｎ，３．９２、実測値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．９４。
【００９９】
実施例３７：エチル３’，６−ジメトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１０）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１０を得た；無色の針状物（６．２５ｇ，５９％）；ｍｐ  ２４２〜２４３℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．０８−７．１３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−５’），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−８），１２．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７３１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３５３。分析算出値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．９６、実測値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，５．４１；Ｎ，３．９５。
【０１００】
実施例３８：エチル６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１１）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１１を得た；無色の針状物（５．７２ｇ，５９％）；ｍｐ  ２２５〜２２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−５），７．５４（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２３．４。分析算出値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，５．３０；Ｎ，４．３３、実測値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，５．２９；Ｎ，４．３４。
【０１０１】
実施例３９：エチル２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１２）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１２を得た；無色の針状物（４．２２ｇ，４８％）；ｍｐ  ２１１〜２１３℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．３５−７．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−７，Ｈ−８），７．６９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１９，１６２６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋）．分析算出値：Ｃ，７３．７１；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．７８、実測値：Ｃ，７３．６０；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．７９。
【０１０２】
実施例４０：エチル６−クロロ−２’−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１３）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１３（０．９７ｇ，２８％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２３９．７〜２４１．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．３３−７．６７（５Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，Ｈ−７），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５），１２．４８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１６，１６２３（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４５。分析算出値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０５、実測値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，３．７７；Ｎ，４．０７。
【０１０３】
実施例４１：エチル２’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１４）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１４（１．０８ｇ，３０％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２３２．３〜２３４．２℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．４７−７．６７（５Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−７），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−５），１２．４９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２６，１６２３（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３６１。分析算出値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，３．６２；Ｎ，３．８７、実測値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，３．６１；Ｎ，３．８９。
【０１０４】
実施例４２：エチル６−クロロ−２’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１５）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１５（１．１８ｇ，３３％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２２１．７〜２２４．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，Ｈ−５’），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，Ｈ−６’），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．１Ｈｚ，Ｈ−４’），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，Ｈ−７），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５），１２．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２２，１６２６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３５７。分析算出値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．５１；Ｎ，３．９１、実測値：Ｃ，６３．７５；Ｈ，４．４９；Ｎ，３．９０。
【０１０５】
実施例４３：エチル６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１６）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１６（０．８５ｇ，２６％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２３５．５〜２３７．３℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．５７（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．６９−７．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−５），１２．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１７，１６２３（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２７．分析算出値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，４．３１；Ｎ，４．２７、実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，４．２９；Ｎ，４．２４。
【０１０６】
実施例４４：エチル２’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１８）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１８（１．１７ｇ，３４％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２１５．３〜２１６．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．４８−７．６９（６Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，Ｈ−５），１２．４６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２１９（−ＮＨ），１７２２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４５。分析算出値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０５、実測値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，３．７８；Ｎ，４．０７。
【０１０７】
実施例４５：エチル６−フルオロ−２’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−１９）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−１９（０．９２ｇ，２７％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２００．８〜２０２．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，Ｈ−５’），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−６’），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，Ｈ−４’），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，Ｈ−５），１２．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７２０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４１。分析算出値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．１０、実測値：Ｃ，６６．８７；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．０８。
【０１０８】
実施例４６：エチル２’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２０）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−２０（１．３０ｇ，３８％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２２７．７〜２２９．４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．３２−７．６７（７Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），１２．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１９，１６２２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４１。分析算出値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．１０、実測値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．１２。
【０１０９】
実施例４７：エチル４’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２２）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−２２（１．５３ｇ，４５％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２０２．３〜２０４．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），７．３２−７．４４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．５９−７．６７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１２．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１３，１６０８（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３４１。分析算出値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．１０、実測値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，４．７１；Ｎ，４．１１。
【０１１０】
実施例４８：エチル６，７−メチレンジオキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ−２３）の合成
化合物ＶＩＩ−１の調製に関する実施例２６  方法Ａと同様の方法に従って、化合物ＶＩＩ−２３（１．３８ｇ，４１％）を得た；無色の針状物；ｍｐ  ２３７．２〜２３８．８℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），６．１７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），７．５４（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），１１．９３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １７１５，１６３４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３３７。分析算出値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，４．４８；Ｎ，４．１５、実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．１２。
【０１１１】
実施例４９：３’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１）の合成
化合物ＶＩＩ−１（１．０４ｇ，３ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまで（約１時間）、１０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）中で攪拌した。この溶液を５±２℃に冷却し、希釈ＨＣｌによって酸性にした。得られた沈殿物を、濾過によって集めて、水洗し、ＥｔＯＨで再結晶化することによって、所望のカルボン酸を得た；非晶質で無色（０．８６ｇ，９０％）；ｍｐ  ２６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−６’），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−５’），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’），７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，Ｈ−７），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５４（−ＮＨ），１６３１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１７．７。分析算出値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，２．８６；Ｎ，４．４１、実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，２．８５；Ｎ，４．３９。
【０１１２】
実施例５０：３’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２）の合成
３’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−２（０．９９ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．７８ｇ，８６％）；ｍｐ  ２７２℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２７−７．３３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８，８．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６７７，１６２０（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３０１．３。分析算出値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，３．０１；Ｎ，４．６５、実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，３．０１；Ｎ，４．６７。
【０１１３】
実施例５１：６−フルオロ−３’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−３）の合成
６−フルオロ−３’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−３）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−３（１．０２ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．８４ｇ，８９％）；ｍｐ  ２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０６−７．１１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．８６−７．９３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５０（−ＮＨ），１６７９，１６１７（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１３．３。分析算出値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，３．８６；Ｎ，４．４７、実測値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，３．８６；Ｎ，４．４５。
【０１１４】
実施例５２：６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−４）の合成
６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−４）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−４（０．９３ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．７６ｇ，８９％）；ｍｐ  ２９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２（５Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．７４−７．９５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−２’，Ｈ−６’），１３．０８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），１５．５０（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６７４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２８３。分析算出値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，３．５６；Ｎ，４．９４、実測値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，３．５７；Ｎ，４．９２。
【０１１５】
実施例５３：３’−フルオロ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−５）の合成
３’−フルオロ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−５）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−５（１．７３ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．４０ｇ，８８％）；ｍｐ  ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３７−７．５８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍＨ−７，Ｈ−８），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−５），１２．３８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４３０（−ＮＨ），１６８７，１６３５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１７．７。分析算出値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，２．８６；Ｎ，４．４１、実測値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，２．８６；Ｎ，４．４２。
【０１１６】
実施例５４：３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−６）の合成
３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−６）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−６（１．８１ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．５２ｇ，９１％）；ｍｐ  ２６０℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，Ｈ−４’），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，Ｈ−５’），７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，Ｈ−７），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５２（−ＮＨ），１６８０，１６３５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３３４．２。分析算出値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，２．７２；Ｎ，４．１９、実測値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，２．７０；Ｎ，４．２０。
【０１１７】
実施例５５：３’−メトキシ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−７）の合成
３’−メトキシ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−７）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−７（１．７９ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．４６ｇ，８９％）；ｍｐ  ２４３℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−５’），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−７），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−５），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ），１５．３７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５０（−ＮＨ），１６７５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２９．７。分析算出値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，３．６７；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，３．６６；Ｎ，４．２６。
【０１１８】
実施例５６：３’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−８）の合成
３’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−８）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−８（１．７１ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．４６ｇ，９３％）；ｍｐ  ２６８℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６’），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１−７．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−５），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６８０，１６２５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１３．３。分析算出値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，３．８６；Ｎ，４．４７、実測値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，３．８７；Ｎ，４．４９。
【０１１９】
実施例５７：３’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−９）の合成
３’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−９）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−９（１．７９ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．４８ｇ，９０％）；ｍｐ  ２２３℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．４３−７．６６（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−７，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−８），１３．１５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４４４（−ＮＨ），１６７９，１６２４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２９．７。分析算出値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，３．６７；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，３．６７；Ｎ，４．２４。
【０１２０】
実施例５８：３’，６−ジメトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１０）の合成
３’，６−ジメトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１０）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１０（１．６３ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．５０ｇ，９２％）；ｍｐ  ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０３−７．０８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−２’），７．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８），１３．０３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），１６．０２（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５５（−ＮＨ），１６７７，１６２４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２５．３。分析算出値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，４．６５；Ｎ，４．３１、実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，４．６７；Ｎ，４．２９。
【０１２１】
実施例５９：６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１１）の合成
６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１１）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１１（１．６２ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．６２ｇ，８５％）；ｍｐ  ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．４９−７．５０（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５０（−ＮＨ），１６７２，１６１９（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２９５．３。分析算出値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，４．４４；Ｎ，４．７４、実測値：Ｃ，６９．３７；Ｈ，４．４６；Ｎ，４．７５。
【０１２２】
実施例６０：６−クロロ−２’−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＸＩ−１２）の合成
６−クロロ−２’−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＸＩ−１２）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１３（０．６３ｇ，２ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．５８ｇ，９２％）；ｍｐ  ２２７．６〜２２９．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５０−７．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，Ｈ−７），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５），１５．９６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５２（−ＮＨ），１６８２，１６３４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１７。分析算出値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，２．８６；Ｎ，４．４１、実測値：Ｃ，６０．５１；Ｈ，２．８５；Ｎ，４．３９。
【０１２３】
実施例６１：２’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１３）の合成
２’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１３）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１４（０．６７ｇ，２ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．５９ｇ，８９％）；ｍｐ  ２４２．８〜２４４．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４３−７．６３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，Ｈ−７），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−５），１３．５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１５．７４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４６６（−ＮＨ），１６９０，１６３２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３３３。分析算出値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，２．７１；Ｎ，４．１９、実測値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，２．７２；Ｎ，４．２０。
【０１２４】
実施例６２：６−クロロ−２’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１４）の合成
６−クロロ−２’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１４）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１５（０．６６ｇ，２ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．５９ｇ，９０％）；ｍｐ  ２２１．１〜２２３．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，Ｈ−５’），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，Ｈ−６’），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４，１．４Ｈｚ，Ｈ−４’），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，Ｈ−７），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５），１３．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１５．５７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６８０，１６３４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２９。分析算出値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，３．６７；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，；Ｈ，３．６６；Ｎ，４．２３。
【０１２５】
実施例６３：６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１５）の合成
６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１５）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１６（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．２８ｇ，９３％）；ｍｐ  ２５４．２〜２５５．６℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，Ｈ−７），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−５），１３．０５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１５．２８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６８４，１６３４（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ２９９。分析算出値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，３．３６；Ｎ，４．６７、実測値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，３．３６；Ｎ，４．６６。
【０１２６】
実施例６４：２’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１６）の合成
２’，６−ジフルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１６）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１７（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．２６ｇ，８７％）；ｍｐ  ２３３．４〜２３４．７℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５５−７．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．７７−７．８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，Ｈ−５），１３．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１５．７６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５４（−ＮＨ），１６７２，１６１６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３０１。分析算出値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，３．０１；Ｎ，４．６５、実測値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，３．００；Ｎ，４．６６。
【０１２７】
実施例６５：２’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１７）の合成
２’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１７）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１８（０．６３ｇ，２ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．５６ｇ，８８％）；ｍｐ  ２６９．１〜２７１．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４５−７．６３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．７８−７．９２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，Ｈ−５），１３．５３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１５．７５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６８４，１６１２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１７。分析算出値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，２．８６；Ｎ，４．４１、実測値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，２．８３；Ｎ，４．３８。
【０１２８】
実施例６６：６−フルオロ−２’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１８）の合成
６−フルオロ−２’−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１８）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−１９（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．２８ｇ，９０％）；ｍｐ  ２５４．２〜２５５．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．０３−７．１５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，Ｈ−６’），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．４Ｈｚ，Ｈ−４’），７．７９−７．８６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１５．７４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４７０（−ＮＨ），１６７６，１６１１（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１３。分析算出値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，３．８６；Ｎ，４．４７、実測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，３．８８；Ｎ，４．４６。
【０１２９】
実施例６７：２’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１９）の合成
２’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−１９）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−２０（０．６３ｇ，２ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．５６ｇ，８９％）；ｍｐ  ２４９．１〜２５１．３℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−８），１３．３９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  １６７４，１６１６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１３。分析算出値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，３．８６；Ｎ，４．４７、実測値：Ｃ，６５．２１；Ｈ，３．８３；Ｎ，４．４６。
【０１３０】
実施例６８：２’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２０）の合成
２’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２０）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−２１（０．９９ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．９１ｇ，９２％）；ｍｐ  ２６４．２〜２６７．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．４４−７．６２（５Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ−５），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８），１３．４２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４６２（−ＮＨ），１６７８，１６１６（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３２９。分析算出値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，３．６７；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，３．６５；Ｎ，４．２７。
【０１３１】
実施例６９：４’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２１）の合成
４’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２１）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−２２（１．２５ｇ，４ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（１．１４ｇ，９１％）；ｍｐ  ２７３．６〜２７５．３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．５４−７．６１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８），１３．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４６６（−ＮＨ），１６８０，１６２２（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３１３。分析算出値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，３．８６；Ｎ，４．４７、実測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，３．８５；Ｎ，４．４７。
【０１３２】
実施例７０：６，７−メチレンジオキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２２）の合成
６，７−メチレンジオキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸（ＩＸ−２２）を、実施例４９の化合物ＩＸ−１の調製と同様にして、化合物ＶＩＩ−２３（０．９３ｇ，３ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．８６ｇ，９３％）；ｍｐ  ２６７．５〜２６９．２℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．４９（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），１２．９０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４５４（−ＮＨ），１６８４，１６４５（−Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ３０９。分析算出値：Ｃ，６６．０２；Ｈ，３．５８；Ｎ，４．５３、実測値：Ｃ，６６．０５；Ｈ，３．５７；Ｎ，４．５２。
【０１３３】
実施例７１：３’−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−１）の合成
塩化ブチル（２０ｍｌ）における化合物ＩＸ−１（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、トロメタミン（０．１２ｇ，１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）及びさらなる２０ｍｌの塩化ブチルで処理することによって、０．４１ｇ（９３％）の白色固体沈殿物が得られ、これを、減圧下で、５０℃で、一晩乾燥した；ｍｐ  ２４１℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４６（ＣＨ２ＯＨ），５．１６（３Ｈ，ｂｒ，ＯＨ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，Ｈ−７），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，Ｈ−８），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３４３２，３２２８ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４３８．８。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３４】
実施例７２：３’，６−ジフルオロ−２-フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−２）の合成
３’，６−ジフルオロ−２-フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−２）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−２（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４０ｇ，９４％）；ｍｐ  ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４９（ＣＨ２ＯＨ），５．０８（ｂｒ，ＯＨ），７．０４−７．１５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，Ｈ−７），７．６９−７．８２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３９１ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４２２．４。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３５】
実施例７３：３’−メトキシ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−３）の合成
３’−メトキシ−６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−３）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−３（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４０ｇ，９３％）；ｍｐ  ２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．５０（ＣＨ２ＯＨ），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．１１（３Ｈ，ｂｒ，ＯＨ），６．８４−６．８９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．６７−７．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３８４ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４３４．４。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３６】
実施例７４：６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−４）の合成
６−フルオロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−４）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−４（０．２８ｇ，１ｍｍｏｌ）及びトロメタミン（０．１２ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．３６ｇ，８９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７１（３×ＣＨ２ＯＨ），５．１２（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．５８−７．９１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−２’，Ｈ−６’）；ｍｐ  ＞３００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３７８ｃｍ−１；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４０４．４。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３７】
実施例７５：３’−フルオロ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−５）の合成
３’−フルオロ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−５）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−５（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４１ｇ，９３％）；ｍｐ  ２６２℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６０（３×ＣＨ２ＯＨ），５．１５（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），７．０６−７．１５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−２’），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−８），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３７５ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４３８．８。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３８】
実施例７６：３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−６）の合成
３’，６−ジクロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−６）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−６（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４３ｇ，９４％）；ｍｐ  ２７２℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６０（３×ＣＨ２ＯＨ），５．１５（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），７．２５−７．３３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−８），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２２８ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．３。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３９】
実施例７７：３’−メトキシ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−７）の合成
３’−メトキシ−６−クロロ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−７）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−７（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（４．１ｇ，９２％）；ｍｐ  ２６１℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．１０（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），６．８２−６．９０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−８），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ−５）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３７９ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４５０．９。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４０】
実施例７８：３’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−８）の合成
３’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−８）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−８（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４１ｇ，９５％）；ｍｐ  ２６８〜２６９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８１（３×ＣＨ２ＯＨ），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．７８（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），７．０８−７．３４（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２５６ｃｍ−１（ｂｒ，−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４３４．４。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４１】
実施例７９：３’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−９）の合成
３’−クロロ−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−９）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−９（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４２ｇ，９４％）；ｍｐ  １４４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８５（３×ＣＨ２ＯＨ），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．８１（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’，Ｈ−７），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ−５），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３４１ｃｍ−１（−ＮＨ），１６２１ｃｍ−１（−Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４５０．９。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４２】
実施例８０：３’，６−ジメトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−１０）の合成
３’，６−ジメトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−１０）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−１０（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．４２ｇ，９３％）；ｍｐ  ２２５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７４（３×ＣＨ２ＯＨ），４．８５（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），６．８３−６．９１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．１７−７．２９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−２’），７．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３２５２ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４４６．５。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４３】
実施例８１：６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−１１）の合成
６−メトキシ−２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸トロメタミン塩（Ｘ−１１）を、実施例７１の化合物Ｘ−１の調製で記載したのと同様の方法に従って、化合物ＩＸ−１１（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）及びトロメタミン（０．１２ｇ，１ｍｍｏｌ）から得た；非晶質で無色（０．３９ｇ，９３％）；ｍｐ  ＞３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３７（３×ＣＨ２ＯＨ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．８８（３Ｈ，ｂｒ，３×ＯＨ），７．２２−７．３３（６Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’，Ｈ−７），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−５），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−８）；ＩＲ（ＫＢｒ）  ν  ３３８２ｃｍ−１（−ＮＨ）；ＭＳ（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  ４１６．４。分析値Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４４】
実施例８２
上記実施例で製造した化合物の一部について、下記評価を行なった。
【０１４５】
＜予備的な細胞毒性アッセイ＞
化合物について、従来記載される方法[Lee, K. H., Lin, Y. M., Wu, T. S., Zhang, D. C., Yamagishi, T., Hayashi, T., Hall, I. H., Chang, J. J., Wu, R. Y., Yang, T. H. The cytotoxic principles of Prunella vulgaris, Psychotria serpens, and Hyptis capitata: Ursolic acid and related derivatives. Planta Med. 1988, 54, 308-11; Boyd, M. R. Status of the National Cancer Institute preclinical antitumor drug discovery screen: implications for selection of new agents for clinical trial.  Devita, V. T., Jr. Hellman, S., Rosenberg, S. A., Eds, J. B. Cancer: Principles及びPractice of Oncology Update, 1989, 3: pp1-12, Lippincoft: Philadephia; Monks, A., Scudiero, D., Skehan, P., Shoemaker, R., Paull, K., Vistica, D., Hose, C., Langley, J., Cronise, P., Vaigro-Wolff, A., Gray-Goodrich, M., Campbell, H., Mayo, J., Boyd, M. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-66]に従って、Chapel Hill所在のSchool of Pharmacy, University of North Carolinaのヒト腫瘍細胞系のパネルにおけるin vitroの細胞毒性を試験した。この際、細胞系としては、ヒト卵巣癌（１Ａ９）、回盲部腫瘍(ileocecal carcinoma)（ＨＣＴ−８）、肺癌（Ａ−５４９）、神経グリア芽細胞腫（Ｕ−８７−ＭＧ）、骨癌（ＨＯＳ）、上咽頭の扁平上皮癌（ＫＢ）、上咽頭のＰ−ｇｐ−発現性扁平上皮癌(P-gp-expressing epidermoid carcinoma of the nasopharynx)（ＫＢ−ＶＩＮ）、及び黒色腫（ＳＫＭＥＬ−２）細胞系が使用された。各化合物の細胞毒性効果は、５０％阻害を引き起こすのに必要な薬剤モル濃度を表わす、ＥＤ５０値として得た。
【０１４６】
＜ヒト癌細胞系パネルに対する評価＞
細胞系
実施例５６と同様にして合成された化合物ＩＸ−８について、下記３９種のヒト癌細胞系のパネルに対する成長阻害活性を評価した：乳癌、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１；肺癌、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ４６０、Ａ−５４９、ＤＭＳ２７３、及びＤＭＳ１１４；結腸癌、ＨＧＣ−２９９８、ＫＭ−１２、ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１５、及びＨＣＴ−１１６；卵巣癌、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、及びＳＫＯＶ−３；乳癌、ＭＣＦ−７；腎癌、ＲＸＦ−６３１Ｌ及びＡＣＨＮ；黒色腫、ＬＯＸ−ＩＭＶＩ；脳腫瘍、Ｕ２５１、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＦ−２６８、ＳＮＢ−７５、及びＳＮＢ−７８；ならびに前立腺癌、ＤＵ−１４５及びＰＣ−３；胃癌、ＭＫＮ−１、ＭＫＮ−７、ＭＫＮ−２８、ＭＫＮ−４５、ＭＫＮ−７４、及びＳｔ−４；乳癌、ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−４、及びＨＢＣ−５。上記のうち肺癌、結腸癌、卵巣癌、乳癌、腎癌、黒色腫、脳腫瘍、及び前立腺癌は、National Cancer Institute (Frederick, MD)より得た。また、胃癌及び乳癌（ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−４、及びＨＢＣ−５）は、Stinson, S. F., Alley, M. C., Kopp, W. C., Fiebig, H. H., Mullendore, L. A., Pittman, A. F., Kenney, S., Keller, J., Boyd, M. R. Morphological及びimmunocytochemical characteristics of human tumor cell lines for use in a disease-oriented anticancer drug screen. Anticancer Res. 1992, 12, 1035-53; Satoh, A., Takayama, E., Kojima, K., Ogawa, H., Yamori, T., Sato, S., Kawaguchi, T., Tsuruo, T., Yoshimoto, K., Kine, T., Matsumoto, I. Expression of carbohydrate-binding protein p33/41 in human tumor cell lines. J. Biochem. 1996, 119, 346-53; Motoyama, T., Hojo, H., Watanabe, H. Comparison of seven cell lines derived from human gastric carcinomas. Acta. Pathol. Jpn. 1986, 36, 65-83に記載される。また、評価は、National Cancer Instituteの方法を修飾した方法[Lee, K. H., Lin, Y. M., Wu, T. S., Zhang, D. C., Yamagishi, T., Hayashi, T., Hall, I. H., Chang, J. J., Wu, R. Y., Yang, T. H. The cytotoxic principles of Prunella vulgaris, Psychotria serpens,及びHyptis capitata: Ursolic acid及びrelated derivatives. Planta Med. 1988, 54, 308-11; Monks, A., Scudiero, D., Skehan, P., Shoemaker, R., Paull, K., Vistica, D., Hose, C., Langley, J., Cronise, P., Vaigro-Wolff, A., Gray-Goodrich, M., Campbell, H., Mayo, J., Boyd, M. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-66; Paull, K. D., Shoemaker, R. H., Hodes, L., Monks, A., Scudiero, D. A., Rubinstein, L., Plowman, J., Boyd, M. R. Display及びanalysis of patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm. J. Natl. Cancer. Inst. 1989, 81, 1088-92]に従って、行なった。
【０１４７】
＜細胞成長阻害の測定およびデータ分析＞
細胞成長阻害の測定方法は、Monks, A., Scudiero, D., Skehan, P., Shoemaker, R., Paull, K., Vistica, D., Hose, C., Langley, J., Cronise, P., Vaigro-Wolff, A., Gray-Goodrich, M., Campbell, H., Mayo, J., Boyd, M. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-66; amori, T., Sato, S., Chikazawa, H., Kadota, T. Anti-tumor efficacy of paclitaxel against human lung cancer xenografts. Jpn. J. Cancer Res. 1997, 88, 1205-10に詳細に記載されている。簡単にいうと、細胞を５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ  １６４０の入った９６ウェル  プレートに適当な密度で播種した。細胞を、薬剤に４８時間さらした。次に、細胞の成長を、Skehan et al [Skehan, P., Storeng, R., Scudiero, D., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenney, S., Boyd, M. R. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-12]に記載される、スルホロダミンＢアッセイに従って測定した。データを、従来記載される方法[Monks, A., Scudiero, D., Skehan, P., Shoemaker, R., Paull, K., Vistica, D., Hose, C., Langley, J., Cronise, P., Vaigro-Wolff, A., Gray-Goodrich, M., Campbell, H., Mayo, J., Boyd, M. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-66]に従って、算出した。５２５ｎｍでのコントロールウェルの吸光度（Ｃ）及び試験ウェルの吸光度（Ｔ）を、それぞれ、測定した。さらに、０時（薬剤添加時）の、試験ウェルの吸光度（Ｔ０）を測定した。これらの測定結果を用いて、薬剤の各濃度での細胞成長阻害を、下記式によって算出される成長率（％）として表わす。
【０１４８】
【数１】
2005060390.tif 000010
【０１４９】
また、５０％成長阻害パラメーター（ＧＩ５０）を決定した。
【０１５０】
＜結果＞
１．抗腫瘍活性の予備的なスクリーニング
抗腫瘍活性の予備的なスクリーニングは、ヒト肺癌（Ａ−５４９）細胞系で試験された細胞毒性に基づいて行なった。表１に示されるように、置換型２−フェニル−４−キノロン（化合物ＶＩＩ−５、ＶＩＩ−７〜１０）の３−エトキシカルボニル誘導体は、有意な活性を示さなかった。３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）のうち、２−フェニル基のメタ（ｍ）位がＯＣＨ３基で置換される（化合物ＩＸ−３、７、１１）と、顕著な細胞毒性は示されなかった。ＥＤ５０値は、２０μｇ／ｍＬを超える値であった。これに対して、２−フェニル基のメタ（ｍ）位がフッ素原子（Ｆ）で置換される（化合物ＩＸ−２、５、８）と、細胞毒性は非常に増加した。特に、３’−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−  ４−キノロン−３−カルボン酸（化合物ＩＸ−８）は、最も強力な化合物であり、ＥＤ５０が０．１９μｇ／ｍＬであった。メタ位をフッ素原子（Ｆ）から塩素原子（Ｃｌ）に置換する（化合物ＩＸ−１、６、９）と、活性は減少するが、ｍ−メトキシ誘導体（化合物ＩＸ−３、７、１０）よりは活性が高い。２−フェニル基のメタ（ｍ）位に置換基が存在しない（化合物ＩＸ−１１）場合には、抗腫瘍活性はあまりよくない。
【０１５１】
【表１】
2005060390.tif 000011
【０１５２】
次に、化合物ＩＸのトロメタミン塩（化合物Ｘ）の細胞毒性を表２に示す。ＳＡＲ（構造及び活性の関係（structure and activity relationships)）はカルボン酸（化合物ＩＸ）の場合と同様である、即ち、３’−フルオロ−誘導体（化合物Ｘ−２、５、８）が最も良好な活性を有し、次が３’−クロロ−誘導体（化合物Ｘ−１、６、９）であり、３’−メトキシ誘導体（化合物Ｘ−３、７、１０）の活性が最も弱い。これらの塩のうち、化合物ＩＸ−８の相当する塩（化合物Ｘ−８）は、やはり、最も良好な抗腫瘍活性を示し、ＥＤ５０は２．４μｇ／ｍＬであった。
【０１５３】
【表２】
2005060390.tif 000012
【０１５４】
２．化合物ＩＸ−８及びＸ−８の、ＨＴＬＣの複製に対する活性
上記１．における化合物ＩＸ及びＸのＳＡＲから、２−フェニル基のメタ位の置換基の大きさが活性にかなりの影響を及ぼすと考えられる。特に、２−フェニル基とキノロン環との間の共平面性が活性に強い影響を及ぼすことが考察される。また、予備的なスクリーニングの結果から、化合物ＩＸ−８及びＸ−８は、Ａ−５４９に対して最も良好な細胞毒性を有することが示された。このため、これらの２種の化合物についてさらに、他の８種のヒト腫瘍細胞系（ＨＴＣＬ）で試験し、これらの細胞系の複製時の活性を評価した。
【０１５５】
すなわち、化合物ＩＸ−８及びＸ−８の抗腫瘍活性を、以下の８種の癌細胞系でさらに試験した：ＣＡＫＩ、ＨＯＳ、ＫＢ、ＫＢ−ＶＩＮ、ＳＫ−ＭＥＬ−２、Ｕ８７−ＭＧ、ＨＣＴ−８及びＩＡ９。結果を表３に示す。表３に示されるように、これらの２種の化合物は、８種ほとんどすべての癌細胞系に対して顕著な阻害を示した。また、これらの２種の化合物は、高レベルの薬剤耐性のあるＰ−糖タンパク質を有することが知られている、ヒト卵巣癌細胞（ＩＡ９）に対して非常に活性が高いことが示される。これらの癌細胞に対する化合物ＩＸ−８のＩＣ５０は、たった０．０３μｇ／ｍＬである。ゆえに、当該化合物は、特に薬剤耐性のある卵巣癌に対して、処置用の薬剤としての開発が有意に期待される。
【０１５６】
一方、表３に示されるように、化合物ＩＸ−８は、ビンクリスチンに対して感受性のある及びビンクリスチンに対して耐性のあるＫＢ細胞に対して同等の活性を示す。このため、化合物ＩＸ−８は、上咽腔のビンクリスチン耐性扁平上皮癌に対しても、処置用の薬剤としての開発が有意に期待される。
【０１５７】
３．ヒト癌細胞系パネルに対する化合物ＩＸ−８の評価
前記細胞毒性のスクリーニングから、化合物ＩＸ−８は、優れた抗腫瘍活性を有することが示された。この化合物についてさらに、５種の乳癌、６種のＣＮＳ癌、５種の結腸癌、７種の肺癌、１種の黒色腫、５種の卵巣癌、２種の腎癌、６種の胃癌、及び２種の前立腺癌の、ヒト癌細胞系のパネルに対して、抗腫瘍活性を評価した。すなわち、これらの様々な癌細胞を、９６ウェルのプレートで培養した。化合物ＩＸ−８を、１０−４〜１０−８Ｍの５種の異なる量で使用し、４８時間、細胞と一緒に培養した。細胞を、スルホロダミンＢで染色して、細胞数をアッセイした。コンピューターで分析することによって、用量反応曲線を得た。ＧＩ５０は、この曲線から得た。
【０１５８】
化合物ＩＸ−８は、ほとんどの癌細胞系に対して活性があった。ｌｏｇＧＩ５０のＭＧ−ＭＩＤ（平均成長中点(mean growth midpoint)）は、−６．２２Ｍである。特に、化合物ＩＸ−８は、ＨＧＣ２９９８に対して最も有効であり、ｌｏｇＧＩ５０は−６．８６Ｍである；次に有効なのは、ＯＶＣＡＲ−４に対してであり、ｌｏｇＧＩ５０は−６．７６Ｍである。
【０１５９】
【表３】
2005060390.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明の置換基を有する２−フェニル−４−キノロン−３−カルボン酸化合物及びその塩は、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、回盲部腫瘍、神経グリア芽細胞腫、骨癌、及び上咽頭の扁平上皮癌などの、充実性腫瘍の治療用途に適用できる。