(57)【要約】  【課題】  原料の入手が容易であり、高価な試薬を必要としないオルトアシル安息香酸誘導体の製造法を提供する。  【解決手段】  下記の式（１）で表されるフタル酸ジエステル類の過剰量に、式（２）で示されるグリニャール試薬を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（３）で示されるオルトアシル安息香酸誘導体の製造法。【化１】2005330218.tif 000018〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、を示し、Ｌは低級アルキル基を示し、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2005330218.tif 000016
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示し、Ｌは低級アルキル基を示す。〕
で表されるフタル酸ジエステル類の過剰量に、次式（２）：
Ｒ2ＭｇＸ  （２）
〔ここで、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
で示されるグリニャール試薬を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする下記式（３）：
【化２】
2005330218.tif 000017
〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを示す。〕
で示されるオルトアシル安息香酸誘導体の製造法。
【請求項２】
フタル酸ジエステル類をグリニャール試薬１モルに対して１．５〜５．０モル用いるものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
未反応のフタル酸ジエステル類を加水分解前に除去するものである請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
加水分解後に、３,３−ジアルキルフタリド類を逆抽出又は結晶化して除去するものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−置換フタリド誘導体の合成中間体として有用なオルトアシル安息香酸誘導体の安価な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−置換フタリド誘導体の中には優れた生理作用を有するものが多く、例えば３−アルキルフタリドは浴用剤の配合成分として有用であることが知られている（特許文献１参照）。また、当帰や川弓等の生薬中に含まれる３−アルキルフタリド誘導体は子宮平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用を有することが知られている。
【０００３】
斯かる３−アルキルフタリド誘導体は、オルトアシル安息香酸誘導体から不斉還元能を有する微生物を用いること等により一工程で収率よく合成できることが報告されている（特許文献２、非特許文献１参照）。従って、オルトアシル安息香酸誘導体は、３−アルキルフタリド誘導体の合成中間体として重要である。また、オルトアシル安息香酸からは、ヒドラジン類あるいはヒドロキシルアミン類との縮合によりフタラジノン類あるいはベンゾオキサジノン類などの複素環縮合物も容易に合成できるため、それらの原料としての有用性も高い。
【０００４】
オルトアシル安息香酸の製造法としては、（１）水素原子をカルボキシル基に変換する方法（特許文献３参照）、（２）ブロモ基をアシル基に変換する方法（非特許文献２参照）、（３）グリニャール試薬と塩化カドミウム等から調製される有機カドミウム化合物と無水フタル酸との反応（非特許文献３参照）が知られている。
しかしながら、（１）の方法では強塩基によるオルト位の活性化が必要であり、（２）の方法では原料としてオルトブロモ安息香酸やオルトブロモフェニルケトン等それ自体位置選択的合成が困難な化合物が必要であった。また、（３）の方法ではカドミウム化合物を用いるため工業的実施には安全性上の制約が大きい。
【０００５】
また、（４）フタル酸のグリニャール反応やカドミウム化合物を用いない無水フタル酸のグリニャール反応でも、オルトアシル安息香酸の収率は低く（非特許文献４参照）、また、（５）鉄カルボニル塩と無水フタル酸の反応も低収率であった（特許文献４参照）。更に、（６）無置換フタリドからの合成も知られているが（非特許文献５参照）、青酸ナトリウムを使うため、工業的実施には制約が大きかった。
【特許文献１】特公平５−６７６０６号公報
【特許文献２】特開平１０−２２９８９２号公報
【特許文献３】特開平４−１３４０８０号公報
【特許文献４】特開昭５０−１１２３１９号公報
【非特許文献１】T. Kitayama, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 3765.
【非特許文献２】L. Zhu, R. M. Wehmeyer, R. D. Rieke, J. Org. Chem, 1991, 56, 1445.
【非特許文献３】P. L. de Benneville, J. Org. Chem., 1941, 6, 462; A. A. Durrani, J. H. P. Tyman, J. C. S. Perkin I, 1979,2069.
【非特許文献４】H. Simonis, K. Arand, Ber. 1910, 42, 3721; 刈米、清水、薬学雑誌,1953, 73, 336.
【非特許文献５】D. S. Watt, J. Org. Chem., 1974, 39, 2799.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、原料の入手が容易であって、高価な試薬を必要としないオルトアシル安息香酸誘導体の製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、入手が容易なフタル酸ジエステル類からグリニャール反応を用いて効率よくオルトアシル安息香酸誘導体を製造する方法について種々検討したところ、グリニャール試薬に対して過剰量のフタル酸ジエステル類を用いることにより、過剰反応を抑えることができ、効率よくオルトアシル安息香酸誘導体を製造できることを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、下記式（１）：
【０００９】
【化１】
2005330218.tif 000002
【００１０】
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示し、Ｌは低級アルキル基を示す。〕
で表されるフタル酸ジエステル類の過剰量に、次式（２）：
Ｒ2ＭｇＸ  （２）
〔ここで、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
で示されるグリニャール試薬を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする下記式（３）：
【００１１】
【化２】
2005330218.tif 000003
【００１２】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを示す。〕
で示されるオルトアシル安息香酸誘導体の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、オルトアシル安息香酸誘導体を効率よく安全に且つ安価で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明中、Ｒ1で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００１５】
Ｒ1で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にメチル基等が好ましい。
【００１６】
Ｒ1で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐アルコキシ基が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基等が好ましい。
【００１７】
Ｌで示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖アルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、オクチル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ2で示されるアルキル基としては、炭素数１〜２２の直鎖若しくは分岐アルキル基が挙げられ、このうち炭素数１〜１５のアルキル基が好ましく、特にメチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ペンタデシル基等が好ましく、特にオクチル基が好ましい。
【００１９】
Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００２０】
本発明のオルトアシル安息香酸誘導体の製造法は、下記反応式で示すとおり、グリニャール反応と加水分解反応の２工程からなる。すなわち、フタル酸ジエステル類（１）をグリニャール反応に付してオルトアシル安息香酸エステル誘導体（４）とし、次いで加水分解反応に付すことにより、目的のオルトアシル安息香酸誘導体（３）を得るものである。
【００２１】
【化３】
2005330218.tif 000004
【００２２】
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、を示し、Ｌは低級アルキル基を示し、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００２３】
フタル酸ジエステル類（１）とＲ2ＭｇＸ（２）との反応は、通常のグリニャール反応に用いられる条件で行うことができるが、フタル酸ジエステル類を溶媒に溶解した溶液に、Ｒ2ＭｇＸを溶媒に溶解した溶液を滴下して行うことが、過剰反応抑制の点から好ましい。
【００２４】
反応に使用される溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル系溶媒を用いるのが好ましく、これらにトルエン、キシレン等を混合して用いてもよい。特に、コスト、操作性の点から、テトラヒドロフラン、トルエンを用いるのが好ましい。
【００２５】
尚、上記フタル酸ジエステル類溶液は、フタル酸ジエステル類１モルに対して、溶媒  ０〜１０Ｌ、特に０．１〜５Ｌを用いるのが、コスト、操作性の点から好ましい。また、Ｒ2ＭｇＸ溶液については、Ｒ2ＭｇＸ  １モルに対して溶媒０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．２〜５Ｌ用いるのが好ましい。
【００２６】
フタル酸ジエステル類とＲ1ＭｇＸの混合割合は、フタル酸ジエステル類をＲ1ＭｇＸに対して過剰に用いることが必要である。
通常、エステルに対してグリニャール反応を行う場合、生成するケトンが原料のエステルより反応性が高いため１当量で反応を止めるのは難しく、ケトンが更に反応した３級アルコールが生成してしまうと考えられるが、フタル酸ジエステル類を過剰に用いることにより、過剰反応が抑えられる。斯かる点から、フタル酸ジエステル類は、Ｒ2ＭｇＸ  １モルに対して１．１〜１０モル、好ましくは１．５〜５．０モル用いるのが好ましい。
【００２７】
グリニャール試薬溶液のフタル酸ジエステル類溶液への滴下は、グリニャール試薬１モルを１〜５０時間程度かけて滴下するのが操作性の点から好ましい。
反応は、−７８〜６０℃、特に−２０〜２０℃で行うのが好ましい。
【００２８】
加水分解反応は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて行うのが好ましく、特に水酸化カリウムを用いるのが好ましい。
アルカリの濃度は、０．１Ｎ〜１０Ｎ、特に１Ｎ〜６Ｎとするのが好ましく、使用量は、反応時に使用するフタル酸ジエステル類１モルに対して１モル〜５モルが好ましい。
反応は、２０〜８０℃で、１０分〜５時間行うのが好ましい。
【００２９】
上記グリニャール反応においては、主生成物であるオルトアシル安息香酸エステル誘導体（４）の他、例えば原料としてフタル酸ジメチル、グリニャール試薬としてＣ8Ｈ7ＭｇＢｒを用いた場合には、以下に示す３−アルコキシフタリド類（Ａ）、３−アルキリデンフタリド類（Ｂ）、３，３−ジアルキルフタリド類（Ｃ）が副生されるが、（Ａ）及び（Ｂ）については、上記の加水分解反応によりオルトアシル安息香酸誘導体（３）に変換できる。従って、グリニャール反応終了後、反応生成物を単離することなく、そのまま加水分解反応に付すのが好ましい。
【００３０】
【化４】
2005330218.tif 000005
【００３１】
反応混合物から目的物の単離は、常法、例えば洗浄、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により行えばよいが、未反応のフタル酸ジエステル類については、加水分解反応を行う前に、減圧蒸留等で除去しておくのが精製工程の負担軽減の点から好ましい。また、３，３−ジアルキルフタリド類（Ｃ）の除去は、加水分解反応終了後、塩基性条件下での逆抽出による有機相への除去、結晶化及び濾過による除去等により行うことが、目的物の精製を容易にする点から好ましい。
【００３２】
尚、原料であるフタル酸ジエステル類（１）は、市販品を用いることができ、グリニャール試薬（Ｒ2ＭｇＸ）は、常法に従いハロゲン化アルキルとマグネシウムより製造することができる。
【実施例】
【００３３】
実施例１  オルトノナノイル安息香酸の合成
フタル酸ジメチル３８８．４ｇをテトラヒドロフラン５００ｍＬとトルエン５００ｍＬの混合溶媒に溶解し、５℃付近にてオクチルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン５００ｍＬとトルエン５００ｍＬの混合溶液）を滴下した。反応液に２Ｎ塩酸を加え有機層を抽出し、溶媒及びフタル酸ジメチルを留去した。２Ｎ水酸化力リウム水溶液を加え６０℃付近にて０．５時間反応させ、室温付近でトルエンを加え水層を抽出した。塩酸、トルエンを加え有機層を抽出し、溶媒を留去し、晶析（ヘキサン）にて精製し、オルトノナノイル安息香酸１３４．６ｇを得た。
【００３４】
オルトノナノイル安息香酸
【化５】
2005330218.tif 000006
白色粉状結晶
収率：51.3%
融点：55.5〜56.3℃
IR(KBr, cm-1) : 3425, 2947, 3921, 2855, 1727, 1465, 1396, 1290, 1091, 885, 773.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86(t, 3H, J=14.0Hz), 1.22〜1.34(m, 12H), 2.22(bs, 2H), 3.94(bs, 1H), 7.53(d, 1H, J=7.6Hz), 7.57(dt, 1H, J=0.9, 7.6Hz), 7.70(dt, 1H, J=0.9, 7.6Hz), 7.85(d, 1H, J=7.6Hz).
【００３５】
実施例２〜１１
実施例１の方法に従って、下記に示す実施例１〜１１の化合物を合成した。
【００３６】
実施例２  オルトプロピオニル安息香酸
【化６】
2005330218.tif 000007
白色粉状結晶
収率：19.3%
融点：89.8〜91.0℃
IR(KBr, cm-1) :3316, 2973, 2932, 2884, 1742, 1467, 1345, 1294, 1134, 1066, 907, 702.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.24 (s, 3H), 4.24 (bs,1H), 7.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.56 (td, 1H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.70 (td, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
【００３７】
実施例３  オルト-3-エチルヘプタノイル安息香酸
【化７】
2005330218.tif 000008
油状
収率：60.7%
IR(ATR, cm-1) :2958, 2928, 2873, 2859, 2661, 1741, 1693, 1466, 1379, 1283, 756.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (m, 6H), 1.22〜1.38 (m, 8H), 1.82 (bs, 1H), 2.61 (bs, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (td, 1H, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 6.4 Hz).
【００３８】
実施例４  オルトヘキサデカノイル安息香酸
【化８】
2005330218.tif 000009
白色粉状結晶
収率：34.5%
融点：78.5〜79.3℃
IR(ATR, cm-1) :3418, 2916, 2850, 1724, 1465, 1396, 1288, 1090, 897, 880, 701.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.20〜1.34 (m, 26H), 2.20 (bs, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.58 (td, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.70 (td, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
【００３９】
実施例５  オルトノナノイル-4,5-ジクロロ安息香酸
【化９】
2005330218.tif 000010
白色粉状結晶
収率：63.8%
融点：134.5〜135.8℃
IR(ATR, cm-1) :2957, 2919, 2851, 2539, 1689, 1546, 1421, 1303, 1248, 899.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.24〜1.32 (m, 11H), 1.42 (bs, 1H), 2.33 (bs, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
【００４０】
実施例６  オルトノナノイル-4-メトキシ安息香酸
【化１０】
2005330218.tif 000011
白色粉状結晶
収率：42.8%
融点：77.8〜79.0℃
IR(ATR, cm-1) : 2921, 2850, 2568, 1694, 1680, 1598, 1333, 1304, 1246,1026, 858, 781.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20〜1.44 (m, 12H), 2.20 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
【００４１】
実施例７  オルトノナノイル-4-メチル安息香酸
【化１１】
2005330218.tif 000012
油状
収率：17.4%
IR(ATR, cm-1) :3372, 2953, 2924, 2854, 1743, 1693, 1432, 1285, 1255, 1084, 912, 888, 827.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.15〜1.50 (m, 12H), 2.22 (bs, 2H), 2.48 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73 (s, 1H).
【００４２】
実施例８  オルトノナノイル-5-メチル安息香酸
【化１２】
2005330218.tif 000013
油状
収率：18.3%
IR(ATR, cm-1) :3372, 2953, 2924, 2855, 1743, 1690, 1432, 1285, 1255, 1084, 912, 888, 827.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.23〜1.28 (m, 10H), 1.37 (bs, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.44 (s, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63 (s, 1H).
【００４３】
実施例９  オルトノナノイル-4-トリフルオロメチル安息香酸
【化１３】
2005330218.tif 000014
油状
収率：14.7%
IR(ATR, cm-1) :3388, 2927, 2857, 1755, 1705, 1327, 1251, 1173, 1134, 900, 698.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.20〜1.42 (m, 12H), 2.26 (bs, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
【００４４】
実施例１０  オルトノナノイル-5-トリフルオロメチル安息香酸
【化１４】
2005330218.tif 000015
油状
収率：37.5%
IR(ATR, cm-1) :3377, 2927, 2856, 1752, 1703, 1328, 1258, 1172, 1131, 1061, 909, 56.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.20〜1.45 (m, 12H), 2.28 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.14 (s, 1H).