(57)【要約】【課題】  効率的に脱灰を抑制し再石灰化を促進する効果を有し、長期間の保存安定性に優れたう蝕予防用組成物を提供する。【解決手段】  歯牙へ塗布して使用することを特徴とされるう蝕予防用組成物を、(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）：1〜３０重量％と、(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウム：０.０１〜１０重量％と、(ｃ)粘稠剤：０.５〜４０重量％と、更に含有させることがある（ｅ）フッ化ナトリウム，フッ化スズ，モノフルオロリン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも一種のフッ素化合物：０.０１〜５.０重量％と、(ｄ)水：残部とから成る構成にする。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）：１〜３０重量％と、(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウム：０.０１〜１０重量％と、(ｃ)粘稠剤：０.５〜４０重量％と、(ｄ)水：残部とから成り、歯牙へ塗布して使用することを特徴とするう蝕予防用組成物。
【請求項２】
(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）：１〜３０重量％と、(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウム：０.０１〜１０重量％と、(ｃ)粘稠剤：０.５〜４０重量％と、（ｅ）フッ素化合物：０.０１〜５.０％重量％と、(ｄ)水：残部とから成り、歯牙へ塗布して使用することを特徴とするう蝕予防用組成物。
【請求項３】
（ｅ）フッ素化合物が、フッ化ナトリウム，フッ化スズ，モノフルオロリン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも一種である請求項２に記載のう蝕予防用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯の脱灰を抑制し再石灰化を促進する効果を有するう蝕予防用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、う蝕予防成分として、カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（以下、CPP-ACPと記す）が知られている。このCPP-ACPは、牛乳のタンパク質（カゼイン）由来ペプチドと無機質（非結晶性リン酸カルシウム）の複合体から成る物質で、その構成要素の中に歯の無機成分であるカルシウムやリンを含んでいるため、歯の脱灰と再石灰化に影響を与えているとされている（例えば、非特許文献１，２参照。）。
【０００３】
CPP-ACPによるう蝕予防には、歯質の再石灰化作用と歯質の脱灰抑制作用との２つのプロセスが考えられる。歯質の再石灰化作用は、CPP-ACPによりエナメルの表層下脱灰病変内部へカルシウムとリンのイオンが持続的に供給される結果として説明することができる。歯質の脱灰抑制作用は、エナメル表面の唾液中又は歯垢内部においてCPP-ACP由来のカルシウムとリンのイオンによってこれらのイオン濃度が過飽和状態に保たれていることにより、エナメル表層のリン酸カルシウムの溶解度は著しく低下し歯が溶け難くなるという論理に基づいている。
【０００４】
また、フッ素は、再石灰化を促進する，歯質の耐酸性を向上させる，プラーク細菌へ抗菌性を示すと共に酸産生を抑制する等の効果が知られており、フッ素を含むカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（以下、CPP-ACFPと記す）も、う蝕予防に効果がある。
【０００５】
このような作用を有するCPP-ACP及びCPP-ACFPを含有することによりう蝕の予防を補助する、ガムやキャンディなどの食品や、歯磨剤や洗口剤などの口腔ケア用組成物が開示されている（例えば、特許文献１，２参照。）。
【０００６】
しかしながら、口腔内においてCPP-ACPのう蝕予防効果を充分に発揮させるためには、CPP-ACPを長時間滞在させる必要があり、例えばCPP-ACPを配合したガムの場合には、２粒（３ｇ）を同時に、１日４回、２０分間を目安に２週間噛む必要がある（非特許文献３）。
【０００７】
このような１日に何度も適用することは一般的なライフスタイルを考えると困難であるため、1日１回の適用でもCPP-ACPのう蝕予防効果を発揮させることができるように、CPP-ACPを含有するペースト状又はクリーム状の口腔ケア用組成物を歯牙へ塗布するなどで適用する方法が検討されてきた。
【０００８】
しかしながら、CPP-ACPを含有する従来のペースト状又はクリーム状の口腔ケア用組成物は、長期間保存した場合にゲル化や塊が生じるなど状態が不均一になるという問題があった。
【０００９】
【特許文献１】特表２００２−５００６２６号公報
【特許文献２】特表２００２−５４０１２９号公報
【非特許文献１】Reynolds EC et al. “Anticariogenicity of calcium phosphate complexes of tryptic casein phosphopeptides in the rat” J Dent Res. 1995 Jun;74(6):1272-9.
【非特許文献２】Reynolds EC “Remineralization of enamel subsurface lesions by casein phosphopeptide-stabilized calcium phosphate solutions.” J Dent Res. 1997 Sep;76(9):1587-95.
【非特許文献３】Shen P et al. “Remineralization of enamel subsurface lesions by sugar-free chewing gum containing casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate.” J Dent Res. 2001 Dec;80(12):2066-70.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで本発明は、効率的に脱灰を抑制し再石灰化を促進する効果を有し、長期間の保存安定性に優れたう蝕予防用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）と、(ｂ)カルボキシメチルセルロースナトリウムと、(ｃ)粘稠剤と、(ｄ)水とを組合せた組成物において、(ｂ)カルボキシメチルセルロースナトリウムとして特定のエーテル化度を持つカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いると、効率的に脱灰を抑制し再石灰化を促進する効果を有し、長期間保存安定性に優れたう蝕予防用組成物を得ることを究明して本発明を完成したのである。更により優れた再石灰化効果を付与するために、フッ素化合物を加えるとより好ましいことも究明したのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
即ち、本発明は、
(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）：１〜３０重量％と、(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウム：０．０１〜１０重量％と、(ｃ)粘稠剤：０.５〜４０重量％と、(ｄ)水：残部とから成り、歯牙へ塗布して使用することを特徴とするう蝕予防用組成物と、
(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）：１〜３０重量％と、(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウム：０．０１〜１０重量％と、(ｃ)粘稠剤：０.５〜４０重量％と、（ｅ）フッ素化合物：０.０１〜５.０重量％と、(ｄ)水：残部とから成り、歯牙へ塗布して使用することを特徴とするう蝕予防用組成物と
に関するものであり、後者のう蝕予防用組成物においてフッ素化合物はフッ化ナトリウム，フッ化スズ，モノフルオロリン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも一種が好ましく使用できる。
【００１３】
以下、本発明に係るう蝕予防用組成物について説明する。
(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）は、食用又は歯科的に許容されるものであれば特に制限されず、例えばホスホペプチドにカルシウム，無機リン酸，任意にフッ素を混合し、この混合物を濾過し、乾燥する方法（特表2002-500626号公報参照）にて調整したものを用いるのが組成及び結晶化度の点で好ましい。
【００１４】
ここで、(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）の配合量は組成物全体の１〜３０重量％であり、特に１〜１０重量％であることが好ましい。１重量％未満であるとカルシウムとリンの供給が不十分でう蝕予防効果が得られず、３０重量％を超えると組成物の粘度が高くなりすぎる。
【００１５】
(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウムは、長時間保存安定性を得るために配合され、そのエーテル化度が０.７〜１.０であることが必要であり、特に０.８５〜０.９５が好ましい。その理由は、エーテル化度が０.７未満であると配合する効果が得られず、１.０を超えるとCPP-ACP及び／又はCPP-ACFP中に存在するカルシウムの影響を受け易く、不溶性の沈殿を生じたりゲル化するため保存性が悪くなる。
【００１６】
(ｂ)エーテル化度が０.７〜１.０であるカルボキシメチルセルロースナトリウムの配合量は組成物全体の０.０１〜１０重量％、特に好ましくは１〜５重量％である。０.０１％重量未満であると組成物の粘度が低く、歯牙へ塗布した時に唾液によって簡単に流されてしまうためう蝕を予防する効果が得られず、１０重量％を超えると組成物の粘度が高く歯へ塗布する際に組成物が拡がり難く、また使用感も悪い。
【００１７】
本発明に係るう蝕予防用組成物は歯へ塗布して使用し、組成物中に配合されている(ａ)カゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムホスフェート複合体（CPP-ACP）及び／又はカゼインホスホペプチド−アモルファスカルシウムフルオライドホスフェート複合体（CPP-ACFP）が口腔内に滞留することによるう蝕予防効果を得るため、(ｃ)粘稠剤を用いることが必要である。(ｃ)粘稠剤としてはグァーガム，カジブビーンガム，タラガム，タマリンドシードガム，アラビアガム，トラガントガム，カラヤガム，カラギナン，キサンタンガム，ジェランガム，カードラン，キチン，キトサン，キトサミンなどの天然物，グリセリン，プロピレングリコール，アルギン酸ナトリウム，アルギン酸プロピレングリコールエステル，デンプングリコール酸ナトリウム，デンプンリン酸エステルナトリウム，ポリアクリル酸ナトリウム，ポリビニルピロリドンなどの有機合成物や，炭酸カルシウム，珪酸カルシウム，シリカ微粉末，非晶質含水シリカ，疎水性シリカなどの無機合成物などを例示することができる。
【００１８】
歯へ直接塗布するという使用方法を考慮すると、組成物の粘度は２５℃において1,000〜500,000cPであることが適しており、20,000〜200,000cPが最適である。従って、(ｃ)粘稠剤の配合量は組成物全体の０.５〜４０重量％、特に１０〜３０重量％であることが好ましい。
【００１９】
本発明に係るう蝕予防用組成物は、より優れた再石灰化効果を付与するために、フッ素化合物を０.０１〜５.０％重量％配合することが好ましく、特に好ましくは０.０５〜０.２重量％である。０.０１重量％未満であると充分な再石灰化効果が得られ難く、５.０重量％を超えると人体への安全性の面で好ましくない。フッ素化合物としてはフッ化ナトリウム，フッ化スズ，モノフルオロリン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも一種が好ましく使用でき、その配合量をフッ素原子量で換算すると０.００５〜０.５重量％である。フッ素化合物を一種のみ配合する場合の配合量としては、フッ化ナトリウム：０.０１１〜１.１０重量％，フッ化スズ：０.０２〜２.０％，モノフルオロリン酸ナトリウム：０.０３７〜３.７重量％が例示できる。
【００２０】
本発明に係るう蝕予防用組成物は、歯へ直接塗布するためｐＨは、５.５〜９.５の範囲に調製するのが好ましく、その範囲に保つ方法は特に制限されるものではないが、例えばCPP-ACP，CPP-ACFPの構成成分でもあるリン酸、又はその塩の水溶液を添加して調整するなどが好ましい。
【００２１】
なお、本発明に係るう蝕予防用組成物には、通常のう蝕予防用組成物に用いられる甘味料，着色料，保存料，防カビ剤，香料等の添加剤を適宜配合することもできるのは勿論である。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００２３】
フッ素化合物を使用しない場合の実施例１〜１０の組成の配合を表１に、フッ素化合物を使用する場合の実施例１１〜２０及び比較例１〜４の組成の配合を表２に、またそれら組成物のｐＨ及び２５℃における粘度を表３及び表４に纏めて示す。
【００２４】
＜保存安定性の評価＞
表１及び表２に示す組成で配合したう蝕予防用組成物を６０℃の環境下で１週間保管した後の状態を観察した。結果を表３及び表４に纏めて示す。
【００２５】
＜再石灰化効果の評価＞
Reynolds EC “Remineralization of enamel subsurface lesions by casein phosphopeptide-stabilized calcium phosphate solutions.” J Dent Res. 1997 Sep;76(9):1587-95に記載の方法に準じて、牛歯を用い試験管の中で行った。
（1）  牛歯を歯科用樹脂で包埋し、縦７mm×横１mmのエナメル試験面を作製した。これをエナメルブロックとした。
（2）  エナメルブロックを３７℃の雰囲気内で４日間、次に示す配合の脱灰液４０mlに浸し、人工う蝕を作製した。
脱灰液（ｐＨ：４.８）の配合
乳酸：０.１mol／Ｌ
塩化カルシウム：１.５m・mol／Ｌ
リン酸二水素カリウム：０.９m・mol／Ｌ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（セロゲンHE-1500F，第一工業製薬社製）：１重量％
（3）  人工う蝕を作製したエナメルブロックの表面の約１／２の部分に、再石灰化を生じさせないために、エナメルバーニッシュを塗布し、このエナメルブロックを、実施例１〜２０及び比較例１〜４を蒸留水で５倍希釈したスラリー液に１０日間浸漬し、再石灰化処理を行った。なお、モノフルオロリン酸ナトリウムが配合されている実施例１８，１９及び２０では、上記スラリー液に酸性ホスファターゼ（コムギ由来，ＳＩＧＭＡ）を０.０２５units/mL添加した。
（4）  エナメルブロックから、厚さ約100μm程度の薄切片を作製した。
（5）  (4)の薄切片のＸ線写真を撮影し、表面からの距離とその部分における輝度とから、脱灰した部分と再石灰化した部分のミネラル量を画像解析装置を用いて計算し、再石灰化率を求めた。数値が大きいほど再石灰化したことを示している。結果を表３及び表４に纏めて示す。
【００２６】
＜口腔内滞留性の評価＞
表１及び表２に示す組成で配合したう蝕予防用組成物を、歯面全体に歯ブラシで塗布し、１時間後の唾液中のカルシウムイオン濃度を測定することで評価した。結果を表３及び表４に纏めて示す。
【００２７】
【表１】
2005145952.tif 000002
【００２８】
【表２】
2005145952.tif 000003
【００２９】
【表３】
2005145952.tif 000004
【００３０】
【表４】
2005145952.tif 000005
【００３１】
表３から明らかなように、CPP-ACP及び／又はCPP-ACFPを含有するう蝕予防用組成物に、特定のエーテル化度で特定したカルボキシルメチルセルロースナトリウムを選択して配合することにより、う蝕の予防に有効で長期保存安定性に優れたう蝕予防用組成物を得られることが確認された。
また表４から明らかなように、CPP-ACP及び／又はCPP-ACFPを含有するう蝕予防用組成物に、特定のエーテル化度で特定したカルボキシルメチルセルロースナトリウムを選択して配合し、更にフッ素化合物を配合することにより、フッ素化合物を配合しない場合より更にう蝕の予防に有効で長期保存安定性に優れたう蝕予防用組成物を得られることが確認された。
【００３２】
本発明に係るう蝕予防用組成物は、CPP-ACP及び／又はCPP-ACFPを含有し、エーテル化度が０.７〜１.０のカルボキシメチルセルロースナトリウムを配合しているため、再石灰化促進効果を有し、長期保存安定性に優れたう蝕予防用組成物であり、更にフッ素化合物を配合した場合には、フッ素化合物を配合しない場合より更に再石灰化促進効果を有し、長期保存安定性に優れたう蝕予防用組成物であり、歯科口腔衛生の向上に寄与するところの非常に大なるものである。