(57)【要約】【課題】  不快な味を有する薬物をコーティングによって味をマスキングした経口投与用製剤において、マスキング効果と薬物の溶出性を両立させる。【解決手段】  場合により賦形剤を混合した不快な味を有する薬物粒子を、胃溶性高分子と、医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子との混合物で被覆してなる経口投与用製剤。中間に胃溶性高分子被覆層を形成してもよい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により賦形剤を混合した不快な味を有する薬物粒子を、胃溶性高分子と、医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子との混合物で被覆してなる経口投与用製剤。
【請求項２】
場合により賦形剤を混合した不快な味を有する薬物粒子を胃溶性高分子で被覆し、さらに胃溶性高分子と、医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子との混合物で被覆してなる経口投与用製剤。
【請求項３】
胃溶性高分子は、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーである請求項１または２の製剤。
【請求項４】
医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子は、エチルセルロースまたはエチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマーである請求項１または２の製剤。
【請求項５】
胃溶性高分子と医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子の重量による混合比が、１：４ないし４：１である請求項１ないし４のいずれかの製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品製剤、詳しくは不快な味をマスキングする経口投与用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
不快な味を有する薬物の経口投与を容易にするため、薬物の不快な味をマスキングする製剤技術が知られている。その例として、特開昭４９−８１５２６号では、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セルロースアセテートジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、またはエチルセルロースから選ばれた壁材料ポリマーと、ワックス様物質を有機溶剤に溶解もしくは分散し、この液にマクロライド系抗生物質を溶解し、噴霧乾燥することによって苦味がマスキングされた製剤を得ている。この方法では塩化メチレンのような溶剤を多量に必要とし、かつスプレードライヤー装置と溶剤の回収に多大の投資を必要とする。
【０００３】
特開２０００−５３５６３号は、場合により糖類を混合した結晶セルロースの球状成形品を芯部とし、その表面に苦味を有する薬物を製剤助剤と共にコーティングもしくは成形被覆し、その上を苦味抑制層として水溶性可塑剤を含むエチルセルロースでコーティングしてなる細粒製剤を開示する。この製剤を経口投与すると芯部が口中に残り、ザラザラした感覚を与える。
【０００４】
一般に苦み等の不快な味のマスキングのため薬物を唾液および水に不溶なマスキング層を被覆する時、マスキング効果と薬物の溶出性が両立せず、両者を適度にバランスさせなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、不快な味を有する薬物をマスキング物質で被覆するに当り、マスキング効果と薬物の溶出性が両立する経口投与用製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、場合により賦形剤を混合した不快な味を有する薬物粒子を、胃溶性高分子と、医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子との混合物で被覆してなる経口投与用製剤が提供される。
【０００７】
他の面において本発明は、場合により賦形剤を混合した不快な味を有する薬物粒子を、胃溶性高分子で被覆し、さらに胃溶性高分子と、医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶高分子との混合物で被覆してなる経口投与用製剤を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明では、マスキングポリマー混合物を溶液としてコーティングし、連続フィルムとして被覆でき、該ポリマー混合物は胃溶性ポリマーを含むので、薬物の不快な味のマスキング効果と、薬物の溶出性を両立させることができる。製剤は流動層造粒コーティング装置を使用して日常的な操作で製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、苦味等の不快な味を有する薬物のすべてに適用することができる。薬物はその状態および単位投与量に応じて任意に賦形剤と混合して使用される。賦形剤との混合は薬物粒子の帯電性を弱め、コーティングを容易にする。ここでいう「賦形剤」とは、糖、糖アルコール、結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのほか、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、タルク等を含む。エチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーが好ましい。混合する場合賦形剤は薬物の１〜８０重量％、特に１〜５０重量％の量で使用するのが好ましい。
【００１０】
場合により賦形剤を混合した薬物粒子は、マスキング層を形成するため、胃溶性高分子と、医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子との混合物の溶液を噴霧し、乾燥する。この高分子混合物溶液の溶剤は医薬品製剤コーティングに使用される有機溶剤である。環境フレンドリーな溶剤が好ましく、とりわけエタノールおよび含水エタノールが最も好ましい。
【００１１】
胃溶性ポリマーの典型例は、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＥ）およびそれらの混合物である。
【００１２】
医薬品製剤コーティングに使用される溶剤に可溶な水不溶性高分子の例は、エチルセルロース、エチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマーなどである。エタノールに可溶なエチルセルロースが好ましい。
【００１３】
胃溶性高分子と他の高分子の割合は、重量で１：４ないし４：１、特に１：３ないし３：１が好ましい。
【００１４】
マスキング層を形成する前に、場合により賦形剤を混合した薬物粒子を上に述べた胃溶性高分子で中間コーティングしてもよい。
【００１５】
場合により賦形剤を混合した薬物粒子のマスキング層による被覆および胃溶性高分子による中間被覆は、流動層造粒コーティング装置を使用して実施するのが好ましい。
【００１６】
マスキング層で被覆した造粒物はそのまま経口投与することができるが、常用の補助成分と共に顆粒剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、錠剤、口腔内崩壊錠剤の経口投与製剤に製剤することができる。使用する補助成分はこの分野では良く知られており、例えば崩壊剤、結合剤、分散化剤、甘味剤、滑沢剤、流動化剤、香料、着色剤などである。
【００１７】
以下に限定を意図しない実施例および比較例により本発明を例証する。これらの例では薬物としてテオフィリンおよびクラリスロマイシンを使用しているが、不快な味を有する他の薬物にも広く本発明を適用できることは自明であろう。
【００１８】
実施例１
テオフィリン２５０ｇとエチルセルロース１２５ｇにエタノールを加えてハイスピードミキサーで練合し、乾燥した。得られた顆粒をハンマーミルで粉砕し、得られた微粉末３００ｇをコーティングに使用した。
９５％エタノール３６８０ｇに、エチルセルロース６０ｇとアミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＥ）１４０ｇを溶解し、これにタルク１２０ｇを分散してコーティング液を調製した。
流動層造粒コーティング装置（マルチプレックスＭＰ−０１）に微粉末３００ｇを投入し、上のコーティング液を噴霧して造粒物を得た。この造粒物３１０ｇに、マンニトール６１５ｇと、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｇを加え、均一に混合し、これをヒドロキシプロピルセルロース２０ｇの水溶液を結合液として流動層造粒し、顆粒剤を得た。
【００１９】
実施例２
クラリスロマイシン３００ｇと、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギッドＲＳ）６０ｇをハンマーミルで混合粉砕した。
８５％エタノール２５００ｇにアミノアルキルメタクリレート（オイドラギットＥ）２７４ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム９６ｇを分散し、中間コーティング液を調製した。
流動層造粒コーティング装置（マルチプレックスＭＰ−０１）にクラリスロマイシンとオイドラギットＲＳの混合微粉末３２９ｇを投入し、中間コーティング液を噴霧し、中間被覆造粒物を得た。
９０％エタノール１２００ｇに、エチルセルロース６０ｇ、オイドラギットＥ２４ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム２４ｇを分散して最終コーティング液を調製した。
マルチプレックスＭＰ−０１に中間被覆造粒物２９６ｇを投入し、最終コーティング液を噴霧して造粒した。得られた造粒物１２３ｇにマンニトール１８６．７５ｇ、コーンスターチ１７．５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム７ｇ、酸化マグネシウム７ｇ、サッカリンナトリウム１．７５ｇを均一に混合し、ヒドロプロピルセルロース７ｇの水溶液を結合液として流動層造粒し、顆粒剤を得た。
【００２０】
実施例３
クラリスロマイシン３００ｇと、オイドラギットＲＳ６０ｇをハンマーミルで混合粉砕し、微粉末とした。
８５％エタノール２５００ｇにオイドラギットＥ２７４ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム９６ｇを分散し、中間コーティング液を調製した。
マルチプレックスＭＰ−０１に上の微粉末３２９ｇを投入し、中間コーティング液を噴霧して中間被覆造粒物を得た。
最終コーティング液は、９０％エタノール１５００ｇにエチルセルロース７５ｇとオイドラギットＥ３７．５ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム３７．５ｇを分散して調製した。
マルチプレックスＭＰ−０１に中間被覆造粒物３００ｇを投入し、最終コーティング液を噴霧し、マスキング層をコーティングした。
得られた造粒物１３２ｇに、マンニトール１７７．７５ｇ、コーンスターチ１７．５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム７ｇ、酸化マグネシウム７ｇ、サッカリンナトリウム１．７５ｇを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース７ｇの水溶液を造粒液として使用し、流動層造粒して顆粒剤を得た。
【００２１】
比較例１
クラリスロマイシン３００ｇと、エチルセルロース６０ｇにエタノールを加えてハイスピードミキサーで練合し、乾燥後ハンマーミルで粉砕し、微粉末とした。
８０% エタノール１４３５ｇにオイドラギットＥ１６５ｇを溶解し、これにステアリン酸マグネシウム４９．５ｇを分散した液を、上の微粉末３００ｇに流動層コーティングし、得られた造粒物１１６ｇに、マンニトール１９１．５ｇ、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム１７．５ｇ、酸化マグネシウム１１ｇ、アスパルテーム７ｇを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース７ｇの水溶液を用いて流動層造粒し、顆粒剤を得た。
【００２２】
比較例２
実施例３の中間被覆造粒物２５０ｇを、８０％エタノール１０００ｇにエチルセルロース５０ｇを溶解した溶液にタルク３５ｇを分散した最終コーティング液で流動層コーティングし、造粒物を得た。この造粒物１２８ｇに、マンニトール１８１．７５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム７ｇ、酸化マグネシウム７ｇ、サッカリンナトリウム１．７５ｇを混一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース７ｇの水溶液を使用して流動層造粒し、顆粒剤を得た。
【００２３】
溶出試験
実施例１，２，３および比較例３の顆粒剤について、第１３改正日局溶出試験法に従って溶出試験を行った。各検体１ｇを取り、実施例１の顆粒剤についてはｐＨ１．２，ｐＨ６．８および水で試験した。結果を図１のグラフに示す。
実施例２，３および比較例２の顆粒剤については酸性側（ｐＨ５．０）と、中性側（ｐＨ６．８）において試験した。結果を図２および３のグラフに示す。
【００２４】
官能試験
実施例２，３および比較例１，２の顆粒剤について苦味の官能試験を行った。
各検体１ｇを水２５ｍｌに懸濁し、これを健康成人７名に服用させ、表１の評価基準に従って苦味の程度を点数で評価させた。また各検体の懸濁液を４℃で１日静置したものについて同じ試験を行った。調製直後の結果を表２に、４℃で１日静置後の結果を表３に示す。
【００２５】
【表１】
2005060310.tif 000002
【００２６】
【表２】
2005060310.tif 000003
【００２７】
【表３】
2005060310.tif 000004
【００２８】
次に実施例３の顆粒剤と市販のクラリスロマイシン製剤について苦味を比較するため、各検体１ｇを市販のスポーツドリンク（大塚製薬（株）製ポカリスウエット）２５ｍｌに懸濁した液を健康成人４人に服用させ、１分後、３分後、５分後に前と同様に点数で評価させた。ただし、被検者が苦くて飲めないと判断した場合は、その段階で試験は中止した。結果を表４に示す。
【００２９】
【表４】
2005060310.tif 000005
【００３０】
考察
溶出試験および苦みの評価試験の結果から、本発明の製剤は薬物の溶出率と苦みのマスキング効果の両方を満足させることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明は、不快な味を有する薬物を服用し易く剤形とするため、医薬品産業分野において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施例１の顆粒剤の溶出グラフ。
【図２】酸性側における実施例２，３および比較例２の顆粒剤の溶出グラフ。
【図３】中性側における実施例２，３および比較例２の顆粒剤の溶出グラフ。
【図１】
2005060310.tif 000006
【図２】
2005060310.tif 000007
【図３】
2005060310.tif 000008