(57)【要約】【課題】コエンザイムＱ１０のバイオアベイラビリティーを長期間高い状態で維持し、かつ高濃度の製剤を得ることは困難であり、コエンザイムＱ１０の生理活性効果を得るためには、製剤へのコエンザイムＱ１０の添加量を増やさなければならないという問題が生じていた。また、コエンザイムＱ１０を油脂に溶解し、これを乳化剤を用いてマイクロエマルションにした製剤もあるが、水性溶媒を使用しているため、硬質タイプのカプセル（ゼラチンや澱粉で構成されたカプセル）に封入した場合、水性溶媒が該カプセルを変形、溶解させるという問題があった。【解決手段】コエンザイムＱ１０、リモネン及びポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤を含有する製剤を調製することにより、コエンザイムＱ１０を高濃度の状態維持すること、及び従来は不適であったゼラチンカプセル等への貯蔵が可能になった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ１０、リモネン、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤からなるコエンザイムＱ１０製剤。
【請求項２】
ｄ−リモネンがコエンザイムＱ１０製剤中に１０〜８０重量％含有する請求項１記載のコエンザイムＱ１０製剤。
【請求項３】
ポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤を、３０〜９０重量％含有する請求項１記載のコエンザイムＱ１０製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高濃度コエンザイムＱ１０含有製剤に関するものであり、詳しくは高濃度で安定なコエンザイムＱ１０マイクロエマルション予備濃縮物の経口投与を目的とした、ゼラチンなどのカプセルに封入した際もカプセルを変形或いは溶解させることなく貯蔵できるコエンザイムＱ１０製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年の健康志向の増加により、医薬品として使用されていた成分が一般の食品へも使用できるものが増加している。その中の一つであるコエンザイムＱ１０は、ユビキノン、補酵素Ｑ、ＣｏＱ、ＵＱとも呼ばれる油溶性成分であり、化１のような構造を有する。イソプレノイド鎖（ｎ）１〜１２が自然界に存在していることが知られているが、ヒトではｎ＝１０のコエンザイムＱ１０（ユビデカレノン）のみが存在する。
【０００３】
【化１】
2005060252.tif 000002
【０００４】
コエンザイムＱ１０は生体内で、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）産生に欠かせない成分として真核細胞のミトコンドリアに多く存在し、生体エネルギー産生の必須成分と言われている。
【０００５】
また、生体内で優れた抗酸化機能を発揮することが知られており、生体内で活性酸素が関与すると考えられている疾患、心筋梗塞、高血圧、狭心症、癌などの、いわゆる生活習慣病と呼ばれる疾病に対して予防効果が期待されている。
【０００６】
さらに、アルツハイマー、パーキンソン病、うつ病などの脳疾患、歯肉歯周病、筋ジストロフィー、肥満防止などにも効果があるとされ、心肺機能向上効果、新陳代謝促進による老化防止効果などがあるとされている。
【０００７】
コエンザイムＱ１０の生体内での需要の一部は、生体内合成によってまかなわれているが、それ以外は食物から取り入れている。生体内合成量は加齢により低下することが知られている。また食物から得られる量はごく僅かであるので、結果的に生体内でのコエンザイムＱ１０の総量は、加齢とともに減少することとなる。従って、生体内合成量を補う目的で、現在ではサプリメントとして摂取することが盛んに行なわれている。
【０００８】
コエンザイムＱ１０は油溶性の物質であり、現在市販されている経口投与型のコエンザイムＱ１０サプリメントは基本的にコエンザイムＱ１０の結晶粉末を油脂に分散させたタイプか油脂に溶解させたもの、および結晶粉末をカプセルに封入したものが大半である。このような状態のものは摂取されても、体内への吸収率、とりわけ空腹時の体内有効利用率（バイオアベイラビリティー）が非常に低いことが解っている。
【０００９】
これに対し、マイクロエマルション予備濃縮物として投与した場合には、コエンザイムＱ１０の体内への吸収率が非常に高くなることが示されている（特許文献１）。マイクロエマルション予備濃縮物とは、親油性物質を乳化剤を用いて溶解した状態のものをいい、体内の水や胃液、腸液等の水性媒質に接触すると乳化し、マイクロエマルションを形成する系のことである。すなわち、本発明に係るコエンザイムＱ１０製剤は、コエンザイムＱ１０を含む親油性物質を、リモネンとポリソルベートを用いて可溶化させたもので、製剤の状態ではコエンザイムＱ１０含有親油性物質はマイクロエマルションとはなっていないが、水性媒質を接触させると、サブミクロンオーダーのマイクロエマルションを形成する自己乳化型の製剤である。
【００１０】
ここで問題となるのがコエンザイムＱ１０の油脂への溶解性の問題である。コエンザイムＱ１０は油溶性の物質である為、殆んどの油脂類と混ざり合い溶解するが、それ自体は常温（２５℃前後）では黄色〜黄橙色の粉末状結晶物であり、溶解度は普通の食用油脂（菜種油）などの場合、１０％以下となる。先の特許文献１で示される方法にて調製した１０％コエンザイムＱ１０マイクロエマルション予備濃縮物は、加熱溶解を行なう為に、調製直後にはコエンザイムＱ１０が油脂に溶解しているが、常温に戻るとコエンザイムＱ１０の結晶が濃縮物中に析出してしまい、本来の目的であるマイクロエマルションを形成できないという問題がある。係る方法においては、乳化剤を添加することによってコエンザイムＱ１０の溶解度はさらに低下し、コエンザイムＱ１０の含有量を５％としても調製後１週間でコエンザイムＱ１０結晶の析出が確認され、製品価値は失われてしまった。
【００１１】
このような事実から、乳化剤を用いてコエンザイムＱ１０含有製剤を調製することは可能であるが、コエンザイムＱ１０含有量は低くせざるを得ず（例えば１％のものなど）、長期間コエンザイムＱ１０のバイオアベイラビリティーを維持し続けるためには、高濃度の製剤にしなければならない。
【００１２】
コエンザイムＱ１０の濃度を高める別の方法として、コエンザイムＱ１０を油脂に溶解し、これを他の水性媒質（水やグリセリン、プロピレングリコールなど）に乳化剤を用いてマイクロエマルション化した製剤もある（特許文献２乃至４）。この方法であれば加熱溶解させたコエンザイムＱ１０はすぐにマイクロエマルションに乳化される為、コエンザイムＱ１０含有量１０％のものでも、結晶の析出などの問題は生じず、高濃度製剤化が可能である。実際にこのような形態のコエンザイムＱ１０製剤が既に市販されている。
【００１３】
しかし、このような製剤はマイクロエマルション化のために必ず水性媒質を用いなければならず、経口投与の製剤化の際に一般的に用いられるゼラチン、または澱粉で構成された柔軟質または硬質タイプのカプセル型容器に封入した場合、含まれている水性媒質がカプセルを変形・溶解させてしまい、保存中に内容物が流出するという問題が生じる。
【００１４】
【特許文献１】Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ：  ＥＰ１２４９２３０
【特許文献２】特開昭５５−１６７２１８号
【特許文献３】特開昭５７−４９１６号
【特許文献４】特開２００３−５５２０３号
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、コエンザイムＱ１０のバイオアベイラビリティーを長期間高い状態で維持し、かつ高濃度の製剤を得ることは困難であり、製剤中のコエンザイムＱ１０の残存量が減少すると、コエンザイムＱ１０が持つ生理活性効果を期待することができなくなり、コエンザイムＱ１０の添加量を増やさなければならないという問題が生じていた。このようなことから、高濃度のコエンザイムＱ１０を含有する製剤を得ることは、コエンザイムＱ１０の有効活用において極めて重要なことである。
【００１５】
これに対し、従来より利用されていた製剤化に関する技術では、バイオアベイラビリティーの高い高濃度のコエンザイムＱ１０製剤を、ゼラチンカプセル中で長期間安定に保持するには不十分なものであった。
【００１６】
本願発明は以上のような課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、高濃度のコエンザイムＱ１０を含有する製剤を調製可能とし、生理活性作用を有するコエンザイムＱ１０を容易に、効率よく摂取でき、より多くの消費者に受け入れられるコエンザイムＱ１０製剤の開発につなげることにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
以上の目的を達成するために、本願発明者らが鋭意研究を重ねた結果、コエンザイムＱ１０、リモネン及びポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤を含有することにより、コエンザイムＱ１０を高濃度の状態でゼラチンカプセルに貯蔵が可能になるとの知見を得て、本願発明を完成するに至った。
【００１８】
本願発明におけるコエンザイムＱ１０とは、上述のようにユビキノン、補酵素Ｑ、ＣｏＱ、ＵＱ或いはユビキノンのイソプレノイド鎖（ｎ）が１０であるユビキノン１０（ユビデカレノンともいう）とも呼ばれる脂溶性成分をいう。
【００１９】
コエンザイムＱ１０の添加量は、その溶解度の問題から従来では１０％以下、乳化剤を使用したマイクロエマルション予備濃縮物の形態では、製剤１００重量％に対し０．１〜３重量％しか含有することはできなかった。しかし、本願発明に係る製剤では、その含有量を５〜１５重量％と大幅に増加することが可能となる。コエンザイムＱ１０の添加量が２０重量％以上となると、保存中にコエンザイムＱ１０が結晶化して好ましくない。コエンザイムＱ１０の添加量を当該範囲内で適宜調整することは可能であり、目的とする製剤に応じた添加量をとることが可能である。
【００２０】
本発明に用いられるリモネンは、天然の柑橘類等から抽出し精製した、あるいは化学的に合成されたｄ−リモネンを含有するものであれば良く、適宜濃度を調整して使用することができる。さらにｄ−リモネンを含有する柑橘系精油類、例えばオレンジ、レモン、グレープフルーツ、ライムなどの果皮、果肉などよりプレスして得られた成分を遠心分離などの方法により、油分だけを分取したもの、水蒸気蒸留により取り出したオイル部分、果汁を濃縮する際に減圧蒸留にて得られる溜分、または食用油脂にて抽出された成分、溶媒抽出された後、溶媒を除去したものなど、通常の精油類の製造に用いられる方法で得られるものを使用することができる。さらに、係る柑橘系精油類にｄ−リモネンを適宜添加して使用することもできる。
【００２１】
本発明に係る製剤への添加量はｄ−リモネンとして１０〜８０重量％、好ましくは２０〜６０％がよい。添加量が少ないと、コエンザイムＱ１０の可溶化が不十分となり、また、添加量が多すぎると香味が強くなり好ましくない。
【００２２】
本願発明で使用するポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤としては、一般的にはポリソルベートと呼ばれているもので、アトラス社から「Ｔｗｅｅｎ」の名称で市販されている以下のようなものを例示することができる。
【００２３】
Ｔｗｅｅｎ２０  ：ソルビタンモノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）
Ｔｗｅｅｎ４０  ：ソルビタンモノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）
Ｔｗｅｅｎ６０  ：ソルビタンモノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）
Ｔｗｅｅｎ８０  ：ソルビタンモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）
Ｔｗｅｅｎ６５  ：ソルビタントリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）
Ｔｗｅｅｎ８５  ：ソルビタントリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）
他に市販されているものとしてレオドール、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ、ＮＩＫＫＯＬ、などが知られており、効果の高いものとしてはそれぞれレオドールＴＷ−Ｏ１２０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ６０，ＥＬ、ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０などが本発明に用いるものとして適している。
【００２４】
本発明に係る高濃度コエンザイムＱ１０含有可溶化製剤の製法は、従来の製剤の製造原料として、リモネンとポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤を追加し常法により製造するだけで良いため、既存の製造設備を利用できる点で工業的にも有利である。
【００２５】
さらに、これらリモネン、ポリオキシエチレンソルビタンエステルタイプの乳化剤以外にも、製剤の安定化を目的として本願発明の効果を損なわない限度において必要に応じて、色素、香料、保存料、糊料、ｐＨ調整剤、その他ミネラル類等を任意に添加することができる。
【００２６】
これらの製造原料を用いて製造された本発明に係るコエンザイムＱ１０製剤は、その用途に応じてカプセルに充填しカプセル剤とする方法、公知の担体に吸着させて乾燥させてタブレット状に形成、又は噴霧乾燥など公知の方法により粉末化したものが例示できる。好ましくはカプセル剤である。
【００２７】
【実施例】
以下、本願発明を実施例を用いて説明するが、本願発明はこれらに何等限定されるものではない。また、特に記載の無い限り「部」とは、「重量部」を意味するものとする。
＜処方＞
2005060252.tif 000003
【００２８】
＜製法＞
以下の製法に従い、本発明に係るコエンザイムＱ１０のマイクロエマルション予備濃縮物である実施例１及び２と、その比較例１〜４を調製した。
【００２９】
実施例１では、コエンザイムＱ１０をｄ−リモネン含量９０％以上の柑橘系精油類であるオレンジオイルに添加し、６０℃に加熱してコエンザイムＱ１０を溶解した。次いで、溶解したコエンザイムＱ１０に乳化剤であるレオドールＴＷ−Ｏ１２０を攪拌しながら添加し、均一に混合した。
【００３０】
実施例２も、実施例１と同様に、コエンザイムＱ１０をｄ−リモネンに添加し、６０℃に加熱してコエンザイムＱ１０を溶解した。次いで、溶解したコエンザイムＱ１０に乳化剤であるＴｗｅｅｎ８０を攪拌しながら添加し、均一に混合した。
【００３１】
比較例１では、コエンザイムＱ１０をオレイン酸に添加し、６０℃に加熱してコエンザイムＱ１０を溶解した。次いで、溶解したコエンザイムＱ１０に乳化剤であるレオドールＴＷ−Ｏ１２０を攪拌しながら添加し、均一に混合した。
【００３２】
比較例２でも、コエンザイムＱ１０を中鎖トリグリセライドに添加し、６０℃に加熱してコエンザイムＱ１０を溶解した。次いで、溶解したコエンザイムＱ１０に乳化剤であるＴｗｅｅｎ８０を攪拌しながら添加し、均一に混合した。
【００３３】
比較例３では、コエンザイムＱ１０を中鎖トリグリセライドに添加し、オレイン酸を加えた後に６０℃に加熱してコエンザイムＱ１０を溶解した。次いで、溶解したコエンザイムＱ１０に乳化剤であるＴｗｅｅｎ８０を攪拌しながら添加し、均一に混合した。
【００３４】
比較例４では、中鎖トリグリセライドにコエンザイムＱ１０を添加し、７５℃に加熱して溶解した。一方で、グリセリンにショ糖脂肪酸エステルを溶解したものを調製し、攪拌下で溶解したコエンザイムＱ１０を添加混合した後、ホモジナイザーにより圧力４５０ｋｇ／ｃｍ２で乳化した。
【００３５】
比較実験１
実施例１〜２及び比較例１〜４を調製直後及び５℃にて１ヶ月保存し、これを水にて１０倍に希釈して粒子径をレーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所製）により測定した。
【００３６】
＜結果＞
2005060252.tif 000004
【００３７】
何れも調製直後はサブミクロンオーダーのマイクロエマルションを形成しているが、保存後は、比較例１〜３ではコエンザイムＱ１０の結晶が多量に析出し、上記のような結果となった。
【００３８】
比較例４及び実施例１〜２は保存前後で殆んど差を認めず、サブミクロンの粒子を保っていた。
【００３９】
また、比較例１〜３は製剤が固まってしまい、ハンドリングが困難な状態であった。
【００４０】
比較実験２
実施例１〜２及び比較例１〜４をガラス製の保存容器に入れ、５℃及び２５℃の温度にて保存し、経時的な状態の変化の観察を行なった。
【００４１】
＜結果＞
2005060252.tif 000005
【００４２】
表中○印  ：  コエンザイムＱ１０結晶の析出なく、異常を認めない。
表中×印  ：  コエンザイムＱ１０結晶の析出を認める。
【００４３】
上記比較実験２より、実施例では６ヶ月後もコエンザイムＱ１０の結晶析出は認められなかったが、比較例１〜３では結晶の析出が認められ、ペースト状に固化してしまった。
【００４４】
また、比較例４では６ヶ月後も結晶の析出は認められず、透明で充分な流動性を保っていた。
【００４５】
比較実験３
実施例１〜２及び比較例１〜４をゼラチンソフトカプセルに入れ、４０℃に保存して状態を評価した。
【００４６】
＜結果＞
2005060252.tif 000006
【００４７】
表中○印  ：  異常なし。
表中△印  ：  カプセル僅かに変形
表中×印  ：  カプセル大きく変形
実施例１〜２及び比較例１〜３では、６ヶ月保存後もカプセルに異常は認められなかったが、比較例４ではカプセルが変形し、最終的には内容物が漏れ出てきた。