(57)【要約】【課題】  抗ヒスタミン薬の催眠作用を利用した、「寝つきが悪い」、「眠りが浅い」といった多くの現代人の抱える一時的な不眠症状を緩和し快適な睡眠を確保することができる、安全性に優れた睡眠改善剤を提供すること。【解決手段】  抗ヒスタミン薬と、ビタミン類および／またはミネラルからなる群から選ばれる化合物の１種または２種以上とを配合することを特徴とする睡眠改善剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ヒスタミン薬と、ビタミン類および／またはミネラルからなる群から選ばれる化合物の１種または２種以上とを配合することを特徴とする睡眠改善剤。
【請求項２】
抗ヒスタミン薬がエタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬である請求項１記載の睡眠改善剤。
【請求項３】
エタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬がジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩である請求項２記載の睡眠改善剤。
【請求項４】
ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩を、成人１回当たりの投与量として２５〜７５ｍｇの範囲で使用する請求項３記載の睡眠改善剤。
【請求項５】
エタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬がドキシラミンまたはその酸付加塩である請求項２記載の睡眠改善剤。
【請求項６】
ドキシラミンまたはその酸付加塩を、成人１回当たりの投与量として１２.５〜５０ｍｇの範囲で使用する請求項５記載の睡眠改善剤。
【請求項７】
ビタミン類がビタミンＣおよびビタミンＢ群から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の睡眠改善剤。
【請求項８】
ビタミンＢ群がビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびこれらの塩並びにこれらの誘導体から選ばれる１種または２種以上である請求項７記載の睡眠改善剤。
【請求項９】
ミネラルがカルシウムおよび／またはマグネシウムである請求項１記載の睡眠改善剤。
【請求項１０】
ビタミン類および／またはミネラルの配合量が、抗Ｈ１ヒスタミン薬１００重量部に対し、０.０００２〜６０００重量部である請求項１ないし９の何れかに記載の睡眠改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠改善剤に関し、更に詳細には、抗ヒスタミン薬とビタミン類および／またはミネラルとを含有する新規な睡眠改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレス社会や環境不良により、不眠に悩む人が多くなってきている。現代人の８割が不眠の経験があるという調査結果もあり、日本人の５人に１人以上の人が不眠に悩んでいるといわれている。
【０００３】
このような不眠に対し、抗ヒスタミン薬を有効成分とする睡眠改善剤が、アメリカ・イギリス・ドイツ・カナダなどの欧米はもとより、本邦においても、一般用医薬品あるいは処方箋のいらない医薬品として一時的な不眠症状を緩和するために提供されている。
【０００４】
ところで、不眠といっても、その状態により、入眠障害（寝ようと思って布団に入っても寝つきが悪く、なかなか眠れない）、熟眠障害（睡眠時間をたっぷりとったつもりでも、ぐっすり眠った感じがしない）、中途覚醒（夜中に何度も目が覚めてしまい、そのあと再び寝つくのが難しい）、早期覚醒（朝早く目が覚めてしまい、まだ眠りたいのに眠れなくなってしまう）などの様々なタイプがある。このような様々なタイプの不眠患者に対しては、抗ヒスタミン薬だけでは、睡眠改善剤としての効果が充分に得られないこともあった。
【０００５】
また、抗ヒスタミン薬の催眠作用を増強する為に、西洋チャボトケイソウ抽出エキスとの併用（特許文献１）や、カノコソウ（吉草根）および／または酸棗仁との併用（特許文献２）等が試みられているが、これらの催眠作用を有する生薬と抗ヒスタミン薬の併用は効果の増強は望めても、安全性に問題があり、多くの患者に対し、一般用医薬品の睡眠改善剤として提供することは困難であった。
【０００６】
【特許文献１】特開平４−３６２４３号公報
【特許文献２】特開平１０−１７４８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の課題は、抗ヒスタミン薬の催眠作用をより多くの患者が利用することができ、「寝つきが悪い」、「眠りが浅い」といった多くの現代人の抱える一時的な不眠症状を緩和し、快適な睡眠を確保することができる、安全に優れた睡眠改善剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、これらの状況に鑑みて鋭意検討した結果、睡眠効果を得るのに必要な量の抗ヒスタミン薬に、一般的に使用されるビタミン類および／またはミネラルを配合することによって、抗ヒスタミン薬の催眠作用が増強されることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち本発明は、抗ヒスタミン薬と、ビタミン類および／またはミネラルからなる群から選ばれる化合物の１種または２種以上とを配合することを特徴とする睡眠改善剤である。
【発明の効果】
【００１０】
抗ヒスタミン薬にビタミン類および／またはミネラルを配合することによって、抗ヒスタミン単独の睡眠改善剤に比べ、より優れた睡眠改善効果を得ることが可能になった。
そして、本発明の睡眠改善剤に使用されるビタミン類やミネラルは、一般的に広く使用される安全性の高いものであるため、本発明の睡眠改善剤自体の高い安全性も保証しうるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の睡眠改善剤は、睡眠効果を得るに必要な量の抗ヒスタミン薬に、さらに、ビタミン類および／またはミネラルを配合することにより調製される。
【００１２】
本発明の睡眠改善剤に用いる抗ヒスタミン薬としては、抗Ｈ１ヒスタミン作用を有するものであれば特に限定されないが、エタノールアミン系、フェノチアジン系、ピペラジン系、ピペリジン系、プロピルアミン系などの抗Ｈ１ヒスタミン薬を用い得る。
【００１３】
本発明に用いる抗Ｈ１ヒスタミン薬の好ましい具体例としては、エタノールアミン系では、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミンなどを、フェノチアジン系では、プロメタジン、メキタジン、アリメマジン、イソチペンジルなどを、ピペラジン系では、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジンなどを、ピペリジン系では、ヒドロキシジン、シプロヘプタジンなどを、プロピルアミン系では、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロムフェニラミンなどを挙げることができる。さらに好ましい具体例としては、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミンなどのエタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬を挙げることができる。これらのエタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬の中でも、ジフェンヒドラミン、ドキシラミンを用いることが特に好ましい。これらの抗Ｈ１ヒスタミン薬は、１種または２種以上を混合して用いてもよい。
【００１４】
これら抗ヒスタミン薬は、遊離塩基そのままで使用しても良いが、塩酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、ジフェニルジスルホン酸、酒石酸、タンニン酸、テオクル酸、ラウリル硫酸、硫酸、パモ酸、ヒベンズ酸、マレイン酸等の酸付加塩の形として使用しても良い。
【００１５】
これらの抗ヒスタミン薬の好ましい酸付加塩は、抗ヒスタミン薬の種類によって相違するが、例えば、ジフェンヒドラミンの場合の好ましい酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミンが挙げられ、特に好ましい酸付加塩としては塩酸ジフェンヒドラミンが挙げられる。また、ドキシラミンの好ましい酸付加塩としてはコハク酸ドキシラミンを、クレマスチンの好ましい酸付加塩としてはフマル酸クレマスチンを、ジフェニルピラリンの好ましい酸付加塩としては、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェニルピラリンを、カルビノキサミンの好ましい酸付加塩としてはマレイン酸カルビノキサミンを挙げることができる。
【００１６】
本発明の睡眠改善剤においては、睡眠効果を得るのに必要な量の抗ヒスタミン薬を配合する必要がある。この抗ヒスタミン薬の配合量は、それぞれの抗ヒスタミン薬によって異なり、また、遊離塩基あるいは、その酸付加塩の種類によっても異なり、一概には言えないが、成人１回当たりの投与量としておよそ１〜２００ｍｇとなるようにすることが好ましい。
【００１７】
たとえば、抗Ｈ１ヒスタミン薬として塩酸ジフェンヒドラミンまたはクエン酸ジフェンヒドラミンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は２５〜７５ｍｇとすることが好ましく、特に５０ｍｇとすることが好ましいので、１回分の投与量がこれと対応する量となるよう睡眠改善剤に配合することが好ましい。また、コハク酸ドキシラミンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は１２.５〜５０ｍｇとすることが好ましく、特に２５ｍｇとすることが好ましいので、これに対応した量を睡眠改善剤に配合することが好ましい。更に、クレマスチンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は１〜２ｍｇとすることが好ましく、ジフェニルピラリンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は１〜１２ｍｇとすることが好ましく、マレイン酸カルビノキサミンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は４〜１２ｍｇとすることが好ましいので、これらに対応した配合量で睡眠改善剤を調製することが好ましい。
【００１８】
一方、本発明の睡眠改善剤に用いられるビタミン類およびミネラルのうち好適なものとしては、ビタミンＣ、ビタミンＢ群、カルシウム、マグネシウムを挙げることができ、これらビタミン類およびミネラルは１種または２種以上を混合して用いることができる。
【００１９】
このうち、ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等のアスコルビン酸およびその金属塩等を挙げることができる。
【００２０】
また、ビタミンＢ群としては、チアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸チアミンジスルフィド（硝酸ビスチアミン）、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、ジベンゾイルチアミンなどのビタミンＢ１およびその塩並びにその誘導体、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドなどのビタミンＢ２およびその塩並びにその誘導体、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、リン酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサミンなどのビタミンＢ６およびその塩並びにその誘導体、コバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンなどのビタミンＢ１２およびその塩並びにその誘導体、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカートなどのナイアシンおよびその塩並びにその誘導体、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノール、パンテチンなどのパントテン酸およびその塩並びにその誘導体、ビオチン、葉酸、オロチン酸、オロチン酸カリウム、オロチン酸マグネシウム、オロチン酸コリンなどのオロチン酸およびその塩並びにその誘導体、パンガミン酸、パンガミン酸カルシウムなどのパンガミン酸およびその塩並びにその誘導体、チオクト酸（リポ酸）、チオクト酸アミドなどのチオクト酸およびその塩並びにその誘導体、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその塩並びにその誘導体、イノシトール、イノシトールヘキサニコチネートなどのイノシトールおよびその塩並びにその誘導体、コリン、オロチン酸コリン、酒石酸水素コリンなどのコリンおよびその塩並びにその誘導体等のビタミンおよびビタミン様作用物質を挙げることができる。これらビタミンＢ群の中でもビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびこれらの塩並びにこれらの誘導体からなる群から選ばれる１種または２種以上が好適である。
【００２１】
更に、カルシウムとしては、グルコン酸カルシウム、りん酸水素カルシウム、無水りん酸水素カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、５'−リボヌクレオチドカルシウム、硫酸カルシウム、りん酸三カルシウム、プロピオン酸カルシウム、りん酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアロイル乳酸カルシウム、酸化カルシウム等が挙げられる。
【００２２】
また更に、マグネシウムとしては、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物等が挙げられる。
【００２３】
本発明の睡眠改善剤におけるビタミン類および／またはミネラルの配合量は、その種類によって異なるため、一概には言えないが、抗Ｈ１ヒスタミン薬の催眠効果を増強するための成人１回当たりの投与量は、おおよそ０.１μｇ〜３.０ｇの範囲であるので、これに対応した量とすれば良い。
【００２４】
具体的には、例えばビタミンＣの成人１回当たりの投与量は、通常５〜３０００ｍｇの範囲にあり、好ましくは２５〜２０００ｍｇであり、更に好ましくは５０〜５００ｍｇであるので、これに対応した量を睡眠改善剤に配合すればよい。
【００２５】
また、ビタミンＢ群の配合量は、ビタミンＢ群の種類によって異なるが、１回当たりの投与量は、およそ０.１μｇ〜１.５ｇの範囲にあるので、これに対応した量とすればよい。より詳しくは、ビタミンＢ１の成人１回当たりの投与量は、通常０.１〜５００ｍｇの範囲にあり、好ましくは０.５〜２００ｍｇであり、更に好ましくは１〜１００ｍｇであるのでこれに対応した量を睡眠改善剤中の配合量として決定すればよい。ビタミンＢ２の成人１回当たりの投与量は、通常０.５〜１８０ｍｇの範囲にあり、好ましくは１〜９０ｍｇであり、更に好ましくは２〜４５ｍｇである。ビタミンＢ６の成人１回当たりの投与量は、通常０.１〜５００ｍｇの範囲にあり、好ましくは１〜２００ｍｇであり、更に好ましくは５〜１００ｍｇである。ビタミンＢ１２の成人１回当たりの投与量は、通常０.０００１〜１５ｍｇの範囲にあり、好ましくは０.０００５〜３ｍｇであり、更に好ましくは０.００１〜１.５ｍｇである。ナイアシンの成人１回当たりの投与量は、通常０.１〜１０００ｍｇの範囲にあり、好ましくは１〜８００ｍｇであり、更に好ましくは１２〜４００ｍｇである。パントテン酸の成人１回当たりの投与量は、通常０.１〜１２０ｍｇの範囲にあり、好ましくは１〜６０ｍｇであり、更に好ましくは５〜３０ｍｇである。ビオチンの成人１回当たりの投与量は、通常０.００１〜１０ｍｇの範囲にあり、好ましくは０.００５〜１ｍｇであり、更に好ましくは０.０１〜０.５ｍｇである。葉酸の成人１回当たりの投与量は、通常０.０１〜１００ｍｇの範囲にあり、好ましくは０.０５〜２０ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜１０ｍｇである。オロチン酸の成人１回当たりの投与量は、通常１〜５００ｍｇの範囲にあり、好ましくは５〜２００ｍｇであり、更に好ましくは１０〜１００ｍｇである。パンガミン酸の成人１回当たりの投与量は、通常０.０００１〜１ｍｇの範囲にあり、好ましくは０.０００５〜０.５ｍｇであり、更に好ましくは０.００１〜０.１ｍｇである。チオクト酸（リポ酸）の成人１回当たりの投与量は、通常０.１〜５００ｍｇの範囲にあり、好ましくは１〜２００ｍｇであり、更に好ましくは２〜１００ｍｇである。パラアミノ安息香酸の成人１回当たりの投与量は、通常１〜１５００ｍｇの範囲にあり、好ましくは２〜１０００ｍｇであり、更に好ましくは１０〜５００ｍｇである。イノシトールの成人１回当たりの投与量は、通常１〜８００ｍｇの範囲にあり、好ましくは５〜４００ｍｇであり、更に好ましくは１０〜２００ｍｇである。コリンの成人１回当たりの投与量は、通常１〜１５００ｍｇの範囲にあり、好ましくは２〜１０００ｍｇであり、更に好ましくは１０〜５００ｍｇである。従って、上で列記したビタミン類を使用する場合は、これに対応した量を睡眠改善剤中の配合量とすればよい。
【００２６】
一方、ミネラルとしてカルシウムを使用する場合、抗Ｈ１ヒスタミン薬の催眠効果を増強するための成人１回当たりの投与量は、通常カルシウムとして、２５００ｍｇ以下であり、好ましくは２〜６００ｍｇであり、さらに好ましくは５〜３００ｍｇであるので、これに対応した量を睡眠改善剤中の配合量とすればよい。
【００２７】
また、ミネラルとしてマグネシウムを使用する場合、抗Ｈ１ヒスタミン薬の睡眠効果を増強するための成人１回当たりの投与量は、通常マグネシウムとして、７００ｍｇ以下であり、好ましくは１〜３２０ｍｇであり、さらに好ましくは２〜１６０ｍｇであるので、これに対応した量を睡眠改善剤中の配合量とすればよい。
【００２８】
本発明の睡眠改善剤は、抗Ｈ１ヒスタミン薬とビタミン類および／またはミネラルとの他、必要に応じて公知の製剤添加剤などを使用し、通常行われている製剤化方法で製造することができる。この際の抗Ｈ１ヒスタミン薬とビタミン類および／またはミネラルとの使用割合は、使用するものの種類によっても相違するが、一般的には、抗Ｈ１ヒスタミン薬１００重量部に対し、ビタミン類および／またはミネラルを０.０００２〜６０００重量部程度とすることが好ましく、特に、０.００２〜１０００重量部とすることが望ましい。
【００２９】
上記の製剤化に使用される製剤添加剤としては、賦形剤、基剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、消泡剤、糖衣剤、剤皮、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、可溶化剤、緩衝剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、乳化剤、懸濁剤、分散剤、抗酸化剤、充填剤、粘稠剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤・香料、芳香剤、着色剤などが挙げられる。
【００３０】
また、本発明の睡眠改善剤の剤形は、錠剤、カプレット、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、内服液剤などの内服製剤とすることができ、特に内服固形製剤とすることが好ましい。
【００３１】
また、本発明の睡眠改善剤は、１日１回就寝前に服用する形態であることが好ましい。
【００３２】
本発明の睡眠改善剤において、ビタミン類および／またはミネラルが抗Ｈ１ヒスタミン薬の催眠効果を増強する作用機序は不明な部分もあるが、例えば、ビタミンＢ群は精神や神経を安定させる作用があり、これが催眠効果の増強に関連しているものと考えられる。また、ビタミンＣでは、そのホルモンの分泌を促する効果が、カルシウムでは、その副交感神経に働きかけ、リラックスさせる効果が、マグネシウムでは刺激に対する神経の興奮を鎮める効果などが、それぞれ催眠効果の増強に関連しているものと考えられる。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実 施 例  １
錠  剤：
塩酸ジフェンヒドラミン ２００ｇ、ビスベンチアミン ２０ｇ、塩酸ピリドキシン ４０ｇ、シアノコバラミン ２ｇ、乳糖 ３０４ｇ、とうもろこしでんぷん １００ｇ、結晶セルロース ３１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ２０ｇ、ポリビニルピロリドン ２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒９１８ｇに、タルク ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００３５】
実 施 例  ２
錠  剤：
塩酸ジフェンヒドラミン １００ｇ、塩酸チアミン ２ｇ、シアノコバラミン １ｇ、ニコチン酸アミド ３０ｇ、パントテン酸カルシウム ２０ｇ、酪酸リボフラビン １０ｇ、アスコルビン酸 １００ｇ、グルコン酸カルシウム ３０ｇ、乳糖 ３１７ｇ、結晶セルロース ３１８ｇ、クロスカルメロースナトリウム ２０ｇ、軽質無水ケイ酸 ４８ｇ、ヒドロキシプロピルロース ２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム ９ｇおよびタルク  ９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００３６】
実 施 例  ３
顆粒剤：
塩酸ジフェンヒドラミン ５０ｇ、アスコルビン酸カルシウム ５００ｇ、塩酸チアミン ２０ｇ、リボフラビン ２ｇ、塩酸ピドキシン ２０ｇ、シアノコバラミン ０.５ｇ、葉酸 ０.４ｇ、ビオチン ０.５ｇ、オロチン酸 ６０ｇ、パンガミン酸カルシウム ０.２ｇ、チオクト酸 ５ｇ、イノシトール ５０ｇ、酒石酸水素コリン ２５ｇ、グルコン酸カルシウム ２００ｇ、マンニトール ５０１.４ｇ、バレイショデンプン ５２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇおよび軽質無水ケイ酸 ２０ｇ、香料 ２０ｇを用いて常法により顆粒とし、１包あたり２ｇとなるように分包して分包顆粒剤９００包を得た。
【００３７】
実 施 例  ４
カプセル剤：
塩酸ジフェンヒドラミン ２００ｇ、塩酸チアミン １００ｇ、塩酸ピリドキシン ２００ｇ、シアノコバラミン ０.５ｇ、結晶セルロース １２０ｇ、乳糖 １０９.５ｇ、とうもろこしでんぷん ７０ｇを均一に混合して混合粉末を製し、１カプセルあたり２００ｍｇとなるように硬カプセル（サイズ２号）に充填し、カプセル剤３８００個を得た。
【００３８】
実 施 例  ５
被覆錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン ２００ｇ、ベンフォチアミン ８０ｇ、リン酸リビフラビンナトリウム ３２ｇ、リン酸ピリドキサール ８０ｇ、リン酸水素カルシウム ２４０ｇ、乳酸カルシウム ２４０ｇ、結晶セルロース ３６０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２００ｇ、クロスカメロースナトリウム ４０ｇ、乳糖 ４２４ｇ、軽質無水ケイ酸 ９６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４８ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒１８３６ｇに、タルク １８ｇ、ステアリン酸マグネシウム １８ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠７０００錠を得た。この素錠６０００錠を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を１５０ｇ、マクロゴール６０００を１０ｇ、酸化チタン ２２ｇおよびタルク １８ｇを含有する１０％水系コーティング液を、ハイコーター（フロイント産業）にて、素錠に対し、乾燥状態で５ｍｇ／錠でスプレーコーティングし、被覆錠剤を得た。
【００３９】
実 施 例  ６
被覆錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン ２００ｇ、アスコルビン酸 ２００ｇ、パントテン酸カルシウム ４０ｇ、結晶セルロース ３１０ｇ、乳糖 ２４０ｇ、クロスポピドン １０ｇ、軽質無水ケイ酸 ２０ｇ、タルク １０ｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３６００錠を得た。この素錠３０００錠を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を１５０ｇ、マクロゴール６０００を１０ｇ、酸化チタン １６ｇおよびタルク ２４ｇを含有する１０％水系コーティング液を、ハイコーター（フロイント産業）にて、素錠に対し、乾燥状態で１０ｍｇ／錠でスプレーコーティングし、被覆錠剤を得た。
【００４０】
実 施 例  ７
顆粒剤：
塩酸ジフェンヒドラミン １００ｇ、アスコルビン酸 ２００ｇ、アスコルビン酸カルシウム ２００ｇ、硝酸チアミン ６ｇ、リボフラビン ４ｇ、塩酸ピリドキシン ６ｇ、シアノコバラミン １ｇ、パンテノール １０ｇ、イノシトールヘキサニコチネート １６０ｇ、マンニトール ９４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２００ｇ、ともろこしでんぷん ８７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ６ｇ、軽質無水ケイ酸 ２０ｇ、アスパルテーム ２０ｇ、アセスルファムカリウム ２０ｇ、香料 ２０ｇを用いて常法により顆粒とし、１包あたり１ｇとなるように分封して分包顆粒剤１８００包を得た。
【００４１】
実 施 例  ８
顆粒剤：
塩酸ジフェンヒドラミン １００ｇ、アスコルビン酸 ２００ｇ、アスコルビン酸カルシウム ２００ｇ、塩酸フルスルチアミン ４０ｇ、リボフラビン ４ｇ、塩酸ピリドキシン ６ｇ、シアノコバラミン １ｇ、グリセロリン酸カルシウム ２００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １２０ｇ、マンニトール １１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２４０ｇ、ともろこしでんぷん ８６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ７ｇ、軽質無水ケイ酸 ２４ｇ、アスパルテーム ２４ｇ、アセスルファムカリウム ２４ｇ、香料 ２４ｇを用いて常法により顆粒とし、１包あたり１.２ｇとなるように分封して分包顆粒剤１８００包を得た。
【００４２】
比 較 例  １
カプセル剤：
塩酸ジフェンヒドラミン ２００ｇ、結晶セルロース ２２０ｇ、乳糖 ２６０ｇおよびとうもろこしでんぷん １２０ｇを均一に混合して混合粉末を製し、１カプセルあたり２００ｍｇとなるように硬カプセル（サイズ２号）に充填し、比較カプセル剤３８００個を得た。
【００４３】
比 較 例  ２
カプセル剤：
塩酸チアミン １００ｇ、塩酸ピリドキシン ２００ｇ、シアノコバラミン ０.５ｇ、結晶セルロース ２２０ｇ、乳糖 ２０９.５ｇおよびとうもろこしでんぷん ７０ｇを均一に混合して混合粉末を製し、１カプセルあたり２００ｍｇとなるように硬カプセル（サイズ２号）に充填し、比較カプセル剤３８００個を得た。
【００４４】
試 験 例  １
催眠試験：
実施例４および比較例１並びに２で得られたカプセル剤を、軽度の不眠傾向にある成人１２名を対象に７日間、就寝前約３０分に１カプセル服用させ、入眠障害（寝つき：寝つきが悪く、なかなか眠れない）、熟眠障害（睡眠時間をたっぷりとったつもりでも、ぐっすり眠った感じがしない）、中途覚醒（夜中に何度も目が覚めてしまい、そのあと再び寝つくのが難しい）、早期覚醒（朝早く目が覚めてしまい、まだ眠りたいのに眠れなくなってしまう）に対する薬剤の効果について試験を行った。試験の評価は、良い、やや良い、変わらない、やや悪い、悪いの５段階で行った。入眠障害、熟眠障害、中途覚醒および早期覚醒の改善の結果を表１に改善率（％）として示した。
【００４５】
【表１】
2005325070.tif 000002
【００４６】
以上の結果から明らかなように、本発明の催眠改善剤は、比較製剤に比べ寝つき、熟眠障害、中途覚醒および早期覚醒の改善が優れていた。
以  上