(57)【要約】【課題】  Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物を工業的に有利に製造し得る方法を提供すること【解決手段】  化合物（III）を、ボラン化合物（IIａ）またはボラン化合物（IIｂ）と水素化ホウ素ナトリウムとの低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中における混合物と反応させ、Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物（Ｉ）を得る。    【化１】2005145833.tif 000031（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−等を示し、Ｒは還元条件で不活性である基を示し、Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基等を示し、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は低級アルキル基等を示し、Ｙ１およびＹ２は、一方は酸素原子を示し、他方は水酸基を示し、‐‐‐は結合するＹ１またはＹ２が酸素原子のときは二重結合を示し、水酸基の時は単結合を示す。）【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の第一工程および第二工程を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化１】
2005145833.tif 000019
（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、２重結合はトランス異性体、シス異性体またはそれらの混合物を示す。）、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−（式中、ＯがＲに結合する。）を示し、Ｒは還元条件で不活性である基を有する芳香族基を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ独立して、低級アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。立体配置は相対的立体配置を意味する。）で表される化合物の製造方法；
第一工程：一般式（IIａ）：（Ｒ３）２Ｂ−ＯＲ４（式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４は低級アルキル基またはアリル基を示す。）で表されるボラン化合物または一般式（IIｂ）：（Ｒ５）３Ｂ（式中、Ｒ５は低級アルキル基を示す。）で表されるボラン化合物と、水素化ホウ素ナトリウムとの、低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中における混合物を得；
第二工程：一般式（III）：
【化２】
2005145833.tif 000020
（式中、Ｙ１およびＹ２は、一方は酸素原子を示し、他方は水酸基を示す。‐‐‐は結合するＹ１またはＹ２が酸素原子のときは二重結合を示し、水酸基の時は単結合を示す。他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を第一工程で得られた混合物と反応させ、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【請求項２】
請求項１記載の方法で得られる一般式（Ｉ）：
【化３】
2005145833.tif 000021
（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、２重結合はトランス異性体、シス異性体またはそれらの混合物を示す。）、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−（式中、ＯがＲに結合する。）を示し、Ｒは還元条件で不活性である基を有する芳香族基を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ独立して、低級アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。立体配置は相対的立体配置を意味する。）で表される化合物を加水分解する、一般式（Ｖ）：
【化４】
2005145833.tif 000022
（式中、各記号および立体配置は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩、および／または一般式（VI）：
【化５】
2005145833.tif 000023
（式中、各記号および立体配置は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（III）で表される化合物が、一般式（IIIａ）：
【化６】
2005145833.tif 000024
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（VII）：
【化７】
2005145833.tif 000025
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を水素化ナトリウムおよびアルキルリチウムと反応させ、対応するジアニオンとした後、一般式（VIII）：Ｒ−Ｘ−ＣＨＯ（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物と反応させて得られる一般式（IIIａ）：
【化８】
2005145833.tif 000026
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を使用する、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ−Ｘ−が、以下の式
【化９】
2005145833.tif 000027
で表される基から選ばれる、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（IIIａ）：
【化１０】
2005145833.tif 000028
（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、２重結合はトランス異性体、シス異性体またはそれらの混合物を示す。）、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−（式中、ＯがＲに結合する。）を示し、Ｒは還元条件で不活性である基を有する芳香族基を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ独立して、低級アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ−Ｘ−が、式（IXａ）：
【化１１】
2005145833.tif 000029
で表される基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）：
【化１２】
2005145833.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ独立して、低級アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。立体配置は相対的立体配置を意味する。）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、立体選択的な還元反応によるＳｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｖ）：
【０００３】
【化１】
2005145833.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、２重結合はトランス異性体、シス異性体またはそれらの混合物を示す。）または−ＯＣＨ２−（式中、ＯがＲに結合する。）を示し、Ｒは還元条件で不活性である基を有する芳香族基を示し、立体配置は相対的立体配置を意味する。）で表されるＳｙｎ−１，３−ジオール化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）は、例えば高脂血症治療薬であるフルバスタチン等として有用である。
【０００５】
かかる化合物（Ｖ）の合成法としては、例えば、下記反応スキームに示される方法が報告されている（特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
2005145833.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は反応条件に不活性なエステル基であり；Ｒは還元条件下で不活性である基を有する芳香族基であり、Ｒ４はアリルまたは炭素原子１〜４個を有する低級アルキルであり、Ｒ３は炭素原子２〜４個を有する第一または第二アルキルであり、そしてＺ１およびＺ２の一つは酸素であり、他はヒドロキシである。）
【０００８】
この方法は、反応中間体として環状のボロネート化合物（２ａ）および／または（２ｂ）を経由することにより、立体選択的にアルコールに還元するものであり、この種の反応の立体選択性は、最適条件でｓｙｎ／ａｎｔｉ比が９９：１であることが報告されている（非特許文献１参照）。
【０００９】
係る反応系に水が存在する場合、Ｒ１が加水分解されてカルボン酸体が生成し得る。カルボン酸体は、環状ボロネート化合物（２ａ）および（２ｂ）の形成を阻害するので、一部にカルボン酸体が生成すると立体選択性が低くなる要因となる。したがって、反応系に水が出来るだけ混入しないように管理する必要がある。
【００１０】
また、たとえ禁水条件で行ったとしても、一般式（１）で表される化合物のエステル基は、Ｚ１との分子内エステル交換反応により、容易に対応するδ−ラクトン化合物に変換し得る。δ−ラクトン化合物は、もはや環状ボロネート化合物を形成し得ないので、一部にδ−ラクトン化合物が生成すると立体選択性を低くする要因となる。したがって、δ−ラクトン化合物が生成しないように反応条件を厳格に設定する必要がある。
【００１１】
このように、上記のＳｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法においては、分子内にエステル基が存在することによる様々な問題があり、工業的応用を制約する要因となりうる。
【００１２】
一方、当該還元反応において、下記スキームに示すように、エステル基をアミド基にした態様が開示されている（特許文献２参照）。
【００１３】
【化３】
2005145833.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ８またはＲ９は独立してＣ１―Ｃ１０アルキル等を示し、Ｒ１０はＣ１―Ｃ４アルキルを示す。）
しかし、特許文献２には該還元反応のｓｙｎ／ａｎｔｉ比については開示されていない。仮に最適条件の９９：１の立体選択性が得られたとしても、化合物（Ｖ）の用途である医薬品分野では、不純物の量は一般的に０．１％未満にする必要があるため、一般式（５）で表される化合物を化合物（Ｖ）の中間体とする場合、何らかの精製手段が必須である。しかしながら、一般式（５）で表される化合物は油状物であり、ジアステレオ純度を上げようとするとカラムクロマトグラフィーなどの非工業的手段が必要となる。
【００１５】
一般式（５）で表される化合物を結晶性の中間体に導いた後に、結晶化によりジアステレオ純度を上げることが考えられるが、一般式（５）で表される化合物の１，３−ジオール基は脱離を受けやすく化学的に不安定であるため、結晶性中間体に導く際に、１，３−ジオール基の保護、脱保護が必要となり（特許文献２参照）、工程数が増え、操作が煩雑になるなどの問題もあり、有利な方法とは言えない。
【特許文献１】特許第２８５３２２７号公報
【特許文献２】国際公開第９４／２０４９２号パンフレット
【非特許文献１】「オルガニックプロセスリサーチ＆デバロップメント（Organic Process Research & Development）、米国、２００１年、第５巻、ｐ．５１９−５２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明が解決しようとする課題は、上記に挙げられた問題を解決し、Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物を工業的に有利に製造し得る方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、エステル基より化学的に安定なアミド基に着目し、Ｒが芳香族基である場合も高立体選択的な還元が行い得ることを見出した。さらに得られるＳｙｎ−１，３−ジオール化合物をそのまま再結晶することにより、容易に医薬品として充分な純度を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下に示すとおりである。
【００１８】
（１）以下の第一工程および第二工程を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【００１９】
【化４】
2005145833.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、２重結合はトランス異性体、シス異性体またはそれらの混合物を示す。）、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−（式中、ＯがＲに結合する。）を示し、Ｒは還元条件で不活性である基を有する芳香族基を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ独立して、低級アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。立体配置は相対的立体配置を意味する。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）の製造方法；
第一工程：一般式（IIａ）：（Ｒ３）２Ｂ−ＯＲ４（式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４は低級アルキル基またはアリル基を示す。）で表されるボラン化合物（以下、ボラン化合物（IIａ）ともいう。）または一般式（IIｂ）：（Ｒ５）３Ｂ（式中、Ｒ５は低級アルキル基を示す。）で表されるボラン化合物（以下、ボラン化合物（IIｂ）ともいう。）と、水素化ホウ素ナトリウムとの、低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中における混合物を得；
第二工程：一般式（III）：
【００２１】
【化５】
2005145833.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は、一方は酸素原子を示し、他方は水酸基を示す。‐‐‐は結合するＹ１またはＹ２が酸素原子のときは二重結合を示し、水酸基の時は単結合を示す。他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう。）を第一工程で得られた混合物と反応させ、化合物（Ｉ）を得る。
（２）上記（１）記載の方法で得られる化合物（Ｉ）を加水分解する、一般式（Ｖ）：
【００２３】
【化６】
2005145833.tif 000007
【００２４】
（式中、各記号および立体配置は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）またはその塩、および／または一般式（VI）：
【００２５】
【化７】
2005145833.tif 000008
【００２６】
（式中、各記号および立体配置は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VI）ともいう。）の製造方法。
（３）化合物（III）が、一般式（IIIａ）：
【００２７】
【化８】
2005145833.tif 000009
【００２８】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（IIIａ）ともいう。）である、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）一般式（VII）：
【００２９】
【化９】
2005145833.tif 000010
【００３０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VII）ともいう。）を水素化ナトリウムおよびアルキルリチウムと反応させ、対応するジアニオンとした後、一般式（VIII）：Ｒ−Ｘ−ＣＨＯ（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下。化合物（VIII）ともいう。）と反応させて得られる化合物（IIIａ）を使用する、上記（３）記載の製造方法。
（５）Ｒ−Ｘ−が、以下の式
【００３１】
【化１０】
2005145833.tif 000011
【００３２】
で表される基（以下、それぞれ置換基（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）および（IXｄ）ともいう。）から選ばれる、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）化合物（IIIａ）。
（７）Ｒ−Ｘ−が、置換基（IXａ）である、上記（６）記載の化合物。
（８）一般式（Ｉａ）：
【００３３】
【化１１】
2005145833.tif 000012
【００３４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）ともいう。）。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の製造方法によれば、還元反応において、立体選択性を低下させる要因となり得るエステル基の加水分解やラクトン化の懸念がほどんどないため、厳格な禁水条件や工程管理をせずとも、高立体選択的還元反応を安定して行うことができる。また、得られる化合物（Ｉ）の結晶性が良いので、そのまま再結晶での精製が可能であり、Ｓｙｎ−１，３−ジオール基の保護、脱保護を介して結晶性中間体に導くことなしに、わずか一回の再結晶で医薬品の中間体として充分な純度を達成することができるので、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明における記号の定義を説明する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５で示される「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル等である。
【００３７】
Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「窒素原子以外に一つの酸素原子を含んでいてもよい非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ３で示される「低級アルキル基」とは、上記低級アルキル基と同じものが挙げられ、好ましくはメチル、エチルである。
【００３９】
Ｒ４で示される「低級アルキル基」とは、上記低級アルキル基と同じものが挙げられ、好ましくはメチル、エチルである。
【００４０】
Ｒで示される「還元条件で不活性である基を有する芳香族基」は特に制限されないが、好ましくは、以下の一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）で表される基（以下、それぞれ置換基（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）ともいう。）である。
【００４１】
【化１２】
2005145833.tif 000013
【００４２】
（式中、Ｒ１ａは低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等を示し、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示し、Ｒ５ａおよびＲ６ａは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示す。）
【００４３】
【化１３】
2005145833.tif 000014
【００４４】
（式中、Ｒ１ｂは低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等を示し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示し、Ｒ５ｂは、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示し、Ｒ６ｂは、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示す。）
【００４５】
【化１４】
2005145833.tif 000015
【００４６】
（式中、Ｒ１ｃは低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等を示し、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示し、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示す。）
【００４７】
【化１５】
2005145833.tif 000016
【００４８】
（式中、Ｒ１ｄは低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等を示し、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）等を示し、Ｒ５ｄおよびＲ６ｄは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、−ＣＯＮＨＲ７ｄ等を示す。ここで、フェニル基が有してもよい置換基としては、低級アルキル基（上記の低級アルキル基と同じものが例示される。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）等が挙げられ、Ｒ７ｄとしては、置換基を有していてもよいフェニル（前記置換基を有していてもよいフェニルと同義である。）等が挙げられる。）
【００４９】
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）および化合物（VI）の立体配置は、相対的立体配置を意味し、当該相対的立体配置を有するジアステレオマーのラセミ体、およびその光学活性体が含まれる。
【００５０】
化合物（Ｖ）の塩としては、カルボン酸塩、例えば、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基塩（例、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等）等が挙げられる。
【００５１】
本発明の好ましい態様について、以下に説明する。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基が好ましく、メチルまたはエチルがより好ましい。
【００５３】
Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。この場合において−ＣＨ＝ＣＨ−の幾何異性はトランス異性体が好ましい。
【００５４】
Ｒは、置換基（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）が好ましく、置換基（Ａ）がより好ましい。
【００５５】
さらに、Ｒ−Ｘ−としては、置換基（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）または（IXｄ）が好ましく、置換基（IXａ）がより好ましい。
【００５６】
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１が水酸基であり、Ｙ２が酸素原子であるのが好ましい。
【００５７】
ボラン化合物としては、ボラン化合物（IIａ）が好ましく、Ｒ３がメチル、エチルであり、かつＲ４がメチル、エチルであるもの、具体的にはジエチルメトキシボラン、ジメチルメトキシボラン等が好ましい。
【００５８】
本発明は、以下のスキームに表される。
【００５９】
【化１６】
2005145833.tif 000017
【００６０】
（式中、各記号、‐‐‐および立体配置は前記と同義を示す。）
すなわち本発明は、ボラン化合物（IIａ）またはボラン化合物（IIｂ）と、水素化ホウ素ナトリウムとの、低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中における混合物を得る第一工程；化合物（III）を第一工程で得られた混合物と反応させ、化合物（Ｉ）を得る第二工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法であり、更には第三工程として、第二工程で得られる化合物（Ｉ）を加水分解することによる、化合物（Ｖ）またはその塩および／または化合物（VI）の製造方法である。
【００６１】
本発明の方法では、上記スキームに示すように、反応中間体として上記一般式（IVａ）〜（IVｃ）で表される環状のボロネート化合物（以下、環状ボロネート化合物等ともいう。）を介することにより、立体選択的にＳｙｎ異性体を得ることができると考えられる。
原料である化合物（III）にはエステル基が存在しないため、第二工程において、環状ボロネート化合物等の形成を阻害する要因である、エステル基の加水分解やラクトン化の懸念がほとんどないので、厳格な禁水条件や工程管理をせずとも、安定した選択率（ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝９７：３以上）でＳｙｎ異性体を得ることができ、さらに得られるＳｙｎ異性体は結晶性が良いためにそのまま再結晶などによりジアステレオ純度を容易に上げることができるので、工業的に有利である。以下、各工程について説明する。
【００６２】
１．第一工程
第一工程は、例えば、低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中にボラン化合物（IIａ）またはボラン化合物（IIｂ）（以下、併せてボラン化合物等ともいう。）および水素化ホウ素ナトリウムを同時または順次添加する；低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中に予め仕込んだボラン化合物等に水素化ホウ素ナトリウムを添加する；あるいは低級アルコールおよびテトラヒドロフランを含有する混合溶媒中に予め仕込んだ水素化ホウ素ナトリウムにボラン化合物等を添加することにより行われる。
【００６３】
ボラン化合物等の使用量は、第二工程で使用する化合物（III）に対し、通常０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．５当量である。
【００６４】
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、ボラン化合物等に対し、通常１〜１０当量、好ましくは１．２〜６当量である。
【００６５】
第一工程で使用される低級アルコールとは、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコールであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
【００６６】
混合溶媒中、低級アルコールとテトラヒドロフランの混合比は、通常１：２〜１：６（ｖ／ｖ）、好ましくは１：３〜１：５（ｖ／ｖ）である。
【００６７】
混合溶媒の使用量は、ボラン化合物等に対し、通常５〜１００倍重量、好ましくは１０〜５０倍重量である。
【００６８】
第一工程は、通常−１００〜３０℃、好ましくは−９０〜−６０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分〜１２０分、好ましくは１５分〜６０分である。
【００６９】
２．第二工程
第二工程は、例えば、第一工程で得られた混合物に化合物（III）の溶液を添加（好ましくは滴下）するか；または化合物（III）の溶液に第一工程で得られた混合物を添加（好ましくは滴下）することにより行うことができる。
【００７０】
化合物（III）の溶液は、低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等、あるいはその混合溶媒の溶液が挙げられるが、好ましくは第一工程で用いた低級アルコールとテトラヒドロフランの混合溶媒であり、好ましい混合比も第一工程と同じである。
【００７１】
当該溶媒の使用量は、化合物（III）に対し、通常３〜１００倍重量、好ましくは５〜２０倍重量である。
【００７２】
第二工程は、通常−１００〜−４０℃、好ましくは−９０〜−７０℃の温度範囲で行われる。同温度範囲を維持するため、第一工程で得られた混合物および化合物（III）の溶液を当該温度範囲に維持し、１０分〜１２時間かけて滴下するのが好ましい。
添加終了後、通常１時間〜８時間、好ましくは１．５時間〜４時間さらに反応させる。
【００７３】
第二工程の反応終了後、反応混合物には環状ボロネート化合物等が含まれていると考えられるが、通常の後処理により、環状ボロネート化合物等を開環して、化合物（Ｉ）に導くことができる。例えば、反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液および／または有機溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、ｎ−へキサン等）を加えることにより反応を止め、酢酸エチル、トルエン、メチルイソブチルケトン等で抽出後、水洗、乾燥、濃縮等により、化合物（Ｉ）の粗成物を単離することができる。さらに再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィー等で精製することができる。
【００７４】
第二工程で得られる化合物（Ｉ）のうちＲ−Ｘ−が置換基（IXａ）のもの、すなわち化合物（Ｉａ）は新規化合物であり、高脂血症治療薬であるフルバスタチンの合成中間体として有用である。
【００７５】
３．第三工程
第三工程は、化合物（Ｉ）を通常の加水分解条件、例えば、水性溶媒中、酸または塩基と反応させることにより行うことができるが、酸性条件では、化合物（Ｉ）の水酸基がβ脱離等の副反応を起こす虞があるため、塩基と反応させるのが好ましい。
【００７６】
水性溶媒としては、水と低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）との混合溶媒が好ましく、水とメタノールまたは水とエタノールとの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（Ｉ）に対して５〜１００倍重量であり、好ましくは１０〜５０倍重量である。
【００７７】
加水分解に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。当該塩基は水溶液として用いるのが好ましく、塩基の使用量としては、化合物（Ｉ）に対して１〜１０当量であり、好ましくは１．５〜５当量である。
【００７８】
加水分解に用いる酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量としては、化合物（Ｉ）に対して０．００１〜０．５当量であり、好ましくは０．０１〜０．１当量である。
【００７９】
第三工程は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、通常３０分〜８時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【００８０】
加水分解を塩基を用いて行った場合、化合物（Ｖ）の当該塩基との塩を含む反応混合物が得られる。当該反応混合物は、濃縮乾固するか、あるいは極性溶媒（例えば、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン等）で抽出、水洗、濃縮して、化合物（Ｖ）と当該塩基との塩を単離することができ、さらに晶析等により精製することができる。
また、当該反応混合物を酸（塩酸、硫酸等）でｐＨ０〜４に中和後、酢酸エチル等で抽出、水洗、濃縮することにより、化合物（Ｖ）のフリー体および／または化合物（VI）を単離することができる。
【００８１】
加水分解を酸を用いて行った場合、化合物（Ｖ）のフリー体および／または化合物（VI）を含む反応混合物が得られる。当該反応混合物は、常法、例えば酢酸エチル等で抽出、水洗、濃縮することにより、化合物（Ｖ）のフリー体および／または化合物（VI）を単離することができる。当該反応混合物を塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）で処理することにより、化合物（Ｖ）と当該塩基との塩を得ることができる。
【００８２】
本発明に使用されるボラン化合物（IIａ）は、公知化合物であり、例えばAnn., p.352（1975）、Tetrahedron Letters, 28, p.155(1987)、Chemistry Letters, p.1923-1926（1987）等に記載の方法により得ることができ、また、市販品を用いてもよい。また、ボラン化合物（IIｂ）は、公知化合物であり、市販品を用いることができる。
【００８３】
本発明の原料である化合物（III）、例えば化合物（IIIａ）は新規化合物であり、高脂血症治療薬であるフルバスタチン等の合成中間体として有用である。
【００８４】
化合物（IIIａ）は、米国特許第４７３９０７３号明細書に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち下記スキームに示すように、溶媒中において、化合物（VII）を水素化ナトリウムおよびアルキルリチウムと反応させて一般式（VIIａ）で表されるジアニオン（以下、ジアニオン（VIIａ）ともいう。）とした後、化合物（VIII）と反応させることにより製造される。
【００８５】
【化１７】
2005145833.tif 000018
【００８６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
以下、化合物（IIIａ）の製造方法を説明する。
【００８７】
使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、メチルシクロペンチルエーテル等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００８８】
まず、溶媒中に仕込んだ水素化ナトリウムに化合物（VII）の溶液を滴下して、活性メチレンがアニオン化されたモノアニオンを得た後、アルキルリチウムを滴下してジアニオン（VIIａ）を生成させるのが好ましい。
【００８９】
化合物（VII）の使用量は、化合物（VIII）に対し、通常０．８〜１．５当量であり、好ましくは１〜１．３当量である。
【００９０】
水素化ナトリウムの使用量は、化合物（VII）に対し、通常１〜１．５当量であり、好ましくは１．０５〜１．３当量である。
【００９１】
アルキルリチウムとしては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等が挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。アルキルリチウムの使用量は、化合物（VII）に対し、通常０．８〜１．５当量であり、好ましくは０．９〜１．２当量である。
【００９２】
ジアニオン（VIIａ）を生成させる反応は、通常−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、水素化ナトリウムと反応させるのに通常１０分〜３時間、好ましくは２０分〜９０分であり、アルキルリチウムとの反応時間は通常３０分〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。
【００９３】
かくして得られたジアニオン（VIIａ）を含む混合物に、化合物（VIII）の溶液を添加（好ましくは滴下）することにより、化合物（IIIａ）を製造することができる。
【００９４】
ジアニオン（VIIａ）と化合物（VIII）との反応は、通常−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃の温度範囲で行われる。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間である。
【００９５】
得られた化合物（IIIａ）は、常法により単離精製することができる。例えば、反応混合物を酸性水溶液（例えば、酢酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液、希塩酸水溶液等）に注いでクエンチし、酢酸エチル等で抽出、水洗、濃縮することにより単離することができる。更に、再結晶、シリカゲルクロマトゲラフィー等で精製することができる。
【００９６】
化合物（III）として光学活性体を用いた場合には、化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）または化合物（VI）の光学活性体が得られるので好ましい。化合物（III）の光学活性体は、例えば、特開２００３−２７７３２４号公報、特開平３−５８９６７等に記載の方法またはその改変法に準じて合成することができる。
【００９７】
化合物（IIIａ）の原料である化合物（VII）は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。
例えば、Ｒ１Ｒ２ＮＨ（式中、各記号は前記と同義である。）で表されるアミンとアセト酢酸エステルまたはジケテンとの反応により、製造することができる（米国特許第４１２９５９６号明細書参照）
【００９８】
化合物（VIII）は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、Ｒ−Ｘ−が置換基（IXａ）である化合物（VIII）は特許文献１、Ｒ−Ｘ−が置換基（IXｂ）である化合物（VIII）は特許第２６４８８９７号公報、Ｒ−Ｘ−が置換基（IXｃ）である化合物（VIII）は特許第３１３０３４２号公報、Ｒ−Ｘ−が置換基（IXｄ）である化合物（VIII）は特許第２０１９４３２号公報に記載の方法によりそれぞれ製造することができる。
【００９９】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０１００】
実施例１
７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−へプト−６Ｅ−エン酸  ジメチルアミドの合成
水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  流動パラフィン、４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合溶液に、アセト酢酸  ジメチルアミド（１．１６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液を約−５℃で約３０分かけて滴下後、室温で３０分間熟成した。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｉｎ  ヘキサン、５．６３ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下後、５０分間攪拌した。３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロパナール（２．３１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(６．５ｍｌ)溶液を−５〜０℃で、３５分間かけて滴下し、反応終了まで攪拌した。反応液を酢酸（１．５ｍｌ）−水（２５ｍｌ）液に流入後、分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせた。有機層は食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、褐色の油状の粗生成物を得た。さらに、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：アセトン＝３：１）で精製し、微黄色固体の表題化合物を２．１１ｇ得た。収率６４．５％
【０１０１】
1H-NMR (400MHz, in CDCl3) δ in ppm : 1.65(6H, d, J=7Hz), 2.37(0.1H, m), 2.66(0.9H, dd, J=15, 4Hz), 2.68(0.9H, dd, J=15, 3Hz), 2.98(3H, s), 3.00(3H, s), 3.51(1H, d, J=4Hz), 3.52, 3.54(each 0.9H, d, J=15Hz), 4.80(0.1H, broad s), 5.12(0.1H, s), 4.72(1H, m), 4.84(1H, m), 5.68 (1H, dd, J=16, 6Hz), 6.73(1H, dd, J=16, 2Hz), 7.05-7.13(3H, m), 7.18(1H, m), 7.40(2H, m), 7.52(2H, m). 
LC-MS  m/z: 436.8 (M+H)+, 419.1(M-H2O+H)+. （測定装置: LCQ advantage.）
M.p. 142.7-143.1℃(測定装置: Mettler FP62)
【０１０２】
実施例２
７−［３−(４−フルオロフェニル)−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ｓｙｎ−ジヒドロキシヘプト−６Ｅ−エン酸  ジメチルアミドの合成
４：１(ｖ／ｖ)のＴＨＦ−メタノール混合溶媒（５ｍｌ）を−７８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ，５ｍｍｏｌ）とジエチルメトキシボラン（１０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に−７８℃に冷却した実施例１で得られた７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６Ｅ−エン酸  ジメチルアミド（４３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール(４：１，３ｍｌ)溶液を３５分かけて滴下、その後、反応液を２時間半攪拌した。反応液に５％重曹水（０．５ｍｌ）とｎ−ヘプタン（１ｍｌ）を加え、室温まで攪拌した。酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）を添加、攪拌、分液した。得られた酢酸エチル層を食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、油状物の粗製品を０．４５ｇ得た。
【０１０３】
ＨＰＬＣ測定（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，３９ｍｍ×１５０ｍｍ, ３５℃、移動層：７０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ、保持時間：ｓｙｎ異性体：９．０分、ａｎｔｉ異性体：９．７分）を行ったところ、１，３−ジオールのｓｙｎ／ａｎｔｉ比は９８：２であった。得られた粗製品を酢酸エチル（３ｍｌ）−ｎ−ヘプタン（６ｍｌ）の混合溶媒から晶析させ、白色固体の表題化合物を３４６ｍｇ得た。その１，３−ジオールのｓｙｎ／ａｎｔｉ比は上記と同様のＨＰＬＣ条件で測定したところ９９．９：０．１であった。収率７９．４％
【０１０４】
M.p. 136.4-136.6℃(測定装置: Mettler FP62)。
1H-NMR (400MHz, in CDCl3) δ in ppm：1.42-1.61(2H, m), 1.66(6H, dd, J=7, 2Hz), 2.35(1H, dd, J=16, 9Hz), 2.43(1H, dd, J=16, 3Hz), 2.97(3H, s), 3.00(3H, s), 4.25(1H, m), 4.51(1H, m), 4.87(1H, m), 5.70(1H, dd, J=16, 5Hz), 6.71(1H, dd, J=16, 2Hz), 7.05-7.11(3H, m), 7.18(1H, m), 7.41(2H, m), 7.53(2H, m).
【０１０５】
13C-NMR (125MHz, in CDCl3) δ in ppm: 21.8, 35.2, 37.1, 39.5, 42.3, 47.7, 68.9, 72.2, 111.6, 115.0(d, J=22Hz), 117.8, 119.2, 119.4, 121.5, 128.3, 131.9, 132.0, 134.0, 134.8, 139.1, 161.2(d, J=240Hz), 172.0.
LC-MS m/z: 438.9 (M+H)+, 420.9(M-H2O+H)+, 403.1(M-2H2O+H)+。
【０１０６】
実施例３
７−［３−（４‐フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ｓｙｎ−ジヒドロキシ−ヘプト−６Ｅ−エン酸  ナトリウム塩の合成
実施例２で得られた７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ｓｙｎ−ジヒドロキシ−ヘプト−６Ｅ−エン酸  ジメチルアミド（９５．４ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）と混合後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、約１０時間加熱、微還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮、ｎ−ブタノール（５ｍｌ）−水（４ｍｌ）を加え、攪拌、分液した。水層をｎ−ブタノール（４ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせた。イオン交換水（２ｍｌ×３回）洗浄、減圧濃縮して、表題化合物を９４ｍｇ得た。見かけ収率９９．７％。
【０１０７】
ＨＰＬＣ測定（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８, ３９ｍｍ×１５０ｍｍ,  ４３℃、移動層：６５％（ｖ／ｖ）のメタノール−０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水、１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：ｓｙｎ異性体：１０．９分、ａｎｔｉ異性体：１２．６分）を測定することにより、その１，３‐ジオールのｓｙｎ／ａｎｔｉ比は９９．６：０．４であった。
【０１０８】
1H-NMR (400MHz, in CD3OD) δ in ppm: 1.48-1.53 (1H, m), 1.64(6H, d, J=7Hz), 1.64-1.69(1H, m), 2.26(1H, dd, J=15, 7Hz), 2.34(1H, dd, J=15, 5Hz), 3.96(1H, m), 4.37(1H, m), 4.92(1H, m), 5.72(1H, dd, J=16, 6Hz), 6.68(1H, d, J=16Hz), 6.99(1H, m), 7.10-7.16(3H, m), 7.39-7.43(3H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz).
【０１０９】
13C-NMR (125MHz, in CD3OD) δ in ppm: 21.9, 44.7, 45.1, 68.4, 71.7, 112.6, 115.4, 115.9, 116.1, 119.8, 119.9, 120.4, 122.5, 129.5, 133.0, 133.1, 134.8, 136.4, 140.7, 162.6(d, J=249Hz), 180.3.
LC-MS   m/z: 410.4 (M-Na)-.