(57)【要約】【課題】  低融点物質を含有した製剤において、低融点物質の熱安定性を向上させることにより、低融点物質の融解による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、流動性に優れ、更に低融点物質の含有率が高い低融点物質及び多孔質物質を含有する組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】  ユビキノンなどの低融点物質を熔融させ、多孔質デキストリンなどの多孔質物質と混合し、低融点物質の融解による障害を防止した組成物である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
低融点物質と多孔質物質を混合した組成物。
【請求項２】
低融点物質の融解が防止された請求項１記載の組成物。
【請求項３】
低融点物質と多孔質物質の混合において、低融点物質を熔解した状態で混合することを特徴とする請求項１ないし２記載の組成物。
【請求項４】
水溶性ビタミンをさらに添加したことを特徴とする請求項１ないし３記載の組成物。
【請求項５】
低融点物質がユビデカレノンである請求項１ないし４記載の組成物。
【請求項６】
多孔質物質がケイ酸カルシウム、結晶セルロース及び多孔質デキストリンから選ばれる１つまたは２つ以上の組み合わせである請求項１ないし５記載の組成物。
【請求項７】
低融点物質を熔融した状態で多孔質物質と混合する過程を有する低融点物質と多孔質物質より成る組成物の製造方法である。
【請求項８】
低融点物質を熔融した状態で多孔質物質と混合する過程を有し、低融点物質、多孔質物質及び水溶性ビタミンを少なくとも含有する組成物の製造方法である。
【請求項９】
低融点物質がユビデカレノンである請求項７ないし８記載の製造方法である。
【請求項１０】
多孔質物質がケイ酸カルシウム、結晶セルロース及び多孔質デキストリンから選ばれる１つまたは２つ以上の組み合わせである請求項７ないし９記載の製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱安定性及び製剤操作性に優れたユビキノン含有組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性化した高血圧症、虚血性心疾患、弁膜疾患等の心機能の低下によって起こるうっ血症状、狭心症状の改善等に有効な物質であるユビキノンは、脂溶性薬物であるため、常法により単に製剤化した場合には、水への分散性が低いため偏在化するという問題がある。
【０００３】
そこで、乳化剤を混合することにより、前記ユビキノンの水に対する分散性を向上させ、製剤化することが提案されている（例えば、特許文献１〜８参照）。
しかしながら、これらの場合には、製剤化工程において、含水率を低下させる目的（水溶性ビタミンを含有させる場合は特に含水率を低下させることが望ましい）で６０℃以上の温度で乾燥を行うと、前記ユビキノンは融点が低い（例えばユビデカレノンの場合には４８℃）ため熔解し、製剤表面に赤班を発生し、製剤中で偏在化し、更に崩壊時間が延長されるという問題がある。この問題は、製剤化後に、保存状態が高温になる場合にも同様に生じる。
【０００４】
このため、製剤化工程における乾燥温度を低くし、製剤化する方法も提案されている（例えば、特許文献９参照）。しかしながら、この場合、乾燥によるユビキノンの熔解や崩壊遅延が発生するため、ユビキノン含有組成物における前記ユビキノンの含有率が低くなってしまうという問題がある。前記ユビキノンの高含有率組成物も提案されてはいるものの（例えば、特許文献１０参照）、この場合には、保持剤が処方されていないため、錠剤化したときに、錠剤の表面にべたつき感及び赤班が生じるという問題がある。
【０００５】
従って、熱安定性を向上させることによりユビキノンの熔融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れたユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法は未だ提供されていないのが現状である。
【０００６】
【特許文献１】特開昭５７−０５４１１６号公報
【特許文献２】特開昭５６−１０３１０９号公報
【特許文献３】特開昭５７−００４９１６号公報
【特許文献４】特開昭５９−０５１２１４号公報
【特許文献５】特開昭５９−１６１３１４号公報
【特許文献６】特開２００３−０５５２０３号公報
【特許文献７】特開昭５２−１３６９１２号公報
【特許文献８】特開昭５７−０５４１１７号公報
【特許文献９】特開昭５２−１３６９１１号公報
【特許文献１０】特開昭６０−０２８９１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、熱安定性を向上させることによりユビキノンの熔融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止可能であり、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れたユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
＜１＞  低融点物質と多孔質物質を混合した組成物である。
＜２＞  低融点物質の融解が防止された＜１＞記載の組成物である。
＜３＞  低融点物質と多孔質物質の混合において、低融点物質を熔融した状態で混合することを特徴とする＜１＞ないし＜２＞記載の組成物である。
＜４＞  水溶性ビタミンをさらに添加したことを特徴とする＜１＞ないし＜３＞記載の組成物である。
＜５＞  低融点物質がユビデカレノンである＜１＞ないし＜４＞記載の組成物である。
＜６＞  多孔質物質がケイ酸カルシウム、結晶セルロース及び多孔質デキストリンから選ばれる１つまたは２つ以上の組み合わせである＜１＞ないし＜５＞記載の組成物である。
＜７＞  低融点物質を熔融した状態で多孔質物質と混合する過程を有する低融点物質と多孔質物質より成る組成物の製造方法である。
＜８＞  低融点物質を熔融した状態で多孔質物質と混合する過程を有し、低融点物質、多孔質物質及び水溶性ビタミンを少なくとも含有する組成物の製造方法である。
＜９＞  低融点物質がユビデカレノンである＜７＞ないし＜８＞記載の製造方法である。
＜１０＞  多孔質物質がケイ酸カルシウム、結晶セルロース及び多孔質デキストリンから選ばれる１つまたは２つ以上の組み合わせである＜７＞ないし＜９＞記載の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、従来における問題を解決し、熱安定性を向上させることにより、ユビキノンなどの低融点物質の融解による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、ユビキノンなどの低融点物質の含有率が高いにも拘わらず流動性に優れているために、打錠工程、又はカプセル充填工程などにおいて、スムーズに均一な量を測定し、又は充填することが可能なユビキノンなどの低融点物質と多孔質物質が混合された組成物、及び、前記低融点物質含有組成物を効率的に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明における組成物は、低融点物質と多孔質物質を混合されたものであり、さらに必要に応じて水溶性ビタミン及びその他の成分を含有してなる。
【００１１】
（低融点物質）
本発明における低融点物質は、ユビキノン、ビタミンE、ビタミンＫ、ＤＨＡ、ＥＰＡなどを挙げることができ、特にユビキノンが好ましい。
前記ユビキノンは、別名コエンザイムＱとよばれ、例えば、コエンザイムＱ１０、コエンザイムＱ９、コエンザイムＱ８、コエンザイムＱ７、コエンザイムＱ６などが挙げられる。
【００１２】
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、心機能の低下を防止し、肌の老化を防ぐ等の点でコエンザイムＱ１０（ユビデカレノンとも称される）が好ましい。
【００１３】
前記ユビキノンは、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記ユビキノンを合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができる。
【００１４】
前記ユビキノンの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、混合する多孔質物質に応じて適宜選択することができるが、０．０１〜７５質量％が好ましく、０．０３〜５０質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０１質量％未満であると、固形化後の錠剤の含量均一性にバラツキが発生することがあり、７５質量％を超えると、前記多孔質物質に吸着されない物が発生し、固形化後に、錠剤表面に赤班を発生し、崩壊時間の延長が発生することがある。
また、前記組成物にさらに賦形剤等を添加した製剤とした場合は、製剤全体から見た前記ユビキノンの含有率は当然下がることになる。
【００１５】
（多孔質物質）
前記多孔質物質としては、特に制限はなく、目的に応じて公知ものの中から適宜選択することができるが、例えば、多孔質デキストリン、結晶セルロース及びケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。
【００１６】
前記多孔質物質は、入手が容易であり、市販品であれば、多孔質デキストリンはパインフロー及びパインフローＳ（松谷化学工業製）、結晶セルロースはアビセル（旭化成工業製）、ケイ酸カルシウムはフローライトＲＥ（エーザイ製）などを挙げることができる。
【００１７】
前記多孔質物質の含有量としては、前記低融点物質の含有量により下限値が決まることになり、前記低融点物質３重量部に対し前記多孔質物質１重量部以上であり、前記低融点物質１重量部に対し前記多孔質物質１重量部以上が好ましい。
【００１８】
前記水溶性ビタミンは、特に制限はなく、ビタミンB群、ビタミンＣ群などが挙げられる。ビタミンＢ群には、例えば塩酸チアミン、硝酸チアミン、チアミンピロリン酸等のビタミンＢ1 類、リボフラビン、リン酸リボフラビン及びその塩類、フラビンアデニンジヌクレオチド、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ2 類、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、リン酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサミン及びそれらの塩類等のビタミンＢ6 類、コバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等のビタミンＢ12類、ニコチン酸及びその塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸及びその塩類、パンテノール、パンテチン、葉酸及びその塩類、ビオチン等が挙げられる。ビタミンＣ類としては、アスコルビン酸及びその塩類（例えば、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム）又は誘導体（例えば、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸パルミテート）が挙げられる。
【００１９】
前記組成物が前記水溶性ビタミンを含有する場合、組成物（製剤）中では、含水率が低い方が前記水溶性ビタミンは安定である。そこで、含水率を下げるためには、高温下での製剤化が必要となり、低融点物質を含有する製剤においては、本願発明が特に有用である。
【００２０】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、甘味剤、嬌味剤、抗酸化剤、清涼化剤、着香剤・香料、ｐＨ調整剤、芳香剤、防腐剤、保存剤、着色剤、オレイン酸、などが挙げられる。
【００２１】
前記ユビキノンを含有する前記組成物が、オレイン酸を含有する場合には、ユビキノンの体内への吸収性が向上する点で好ましい。
【００２２】
前記着色剤としては、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに用いることができる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、オイルイエロー（黄色３号）、スーダンII（黄色５号）、タートラジン（黄色４号）、インジゴカルミン等のタール系色素、β−カロチン、リボフラビン等の天然系色素、カルミン、黄色三二酸化鉄、赤色酸化鉄、褐色酸化鉄、クマザサエキス、マッチャ末等の天然色素、などが挙げられる。
【００２３】
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。前記ユビキノンを含有する前記組成物は、これらの色素を含有する場合には、前記ユビキノンの光安定性が向上する点で好ましい。
【００２４】
本発明における低融点物質と多孔質物質を混合したことにより防止される低融点物質の融解とは、製剤化において流動性に影響を与えない程度で防止されていれば良く、融解による赤斑等も目視の範囲で判断して、問題ない程度、融解が防止されていれば良い。
【００２５】
本発明にかかる組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、末剤、カプレット剤、カプセル剤、などとして使用できる。
【００２６】
本発明にかかる組成物の使用方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などとして好適に使用することができる。
【００２７】
（組成物の製造方法）
本発明にかかる組成物は、低融点物質を熔融した状態で多孔質物質と混合することにより得られる。
【００２８】
具体的には、低融点物質の融点以上の温水で循環させたメカノミルに多孔質物質を投入し、攪拌しながら油状化させた低融点物質を徐々に添加する。加える低融点物質の量は、低融点物質の吸着状況を目視で確認しながら、低融点物質がメカノミル上部にダマが形成される直前まで添加することができる。その後、冷却の工程を経て、低融点物質が添加された多孔質物質を得ることができ、錠剤にするには、さらに公知の製剤学的手法の組み合わせにより製造することができる。
【００２９】
より具体的には、例えば、前記ユビキノンを含有するの前記組成物の場合、錠剤は以下のようにして製剤することができる。
【００３０】
６０℃の温水で循環させたメカノミルにパインフローを投入し、攪拌しながら油状化させたユビキノンを徐々に添加する。加えるユビキノンの量は、ユビキノンの吸着状況を目視で確認しながら、ユビキノンがメカノミル上部にダマが形成される直前まで添加する。このようにして得られたユビキノンとパインフローが混合された組成物を冷却し、整粒機にかけて整粒する。（当該整粒された組成物は、本願発明の組成物を顆粒として使用する場合に利用できる。）
【００３１】
さらに、当該整粒された組成物を、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカルシウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムをタンブラー型混合機（例えばＴＭ−１５等）を用い、混合後、その混合末を打錠機（例えば、HT-AP15SS、畑鐵工所等）により打錠し錠剤を得る。
【００３２】
また、水溶性ビタミン類を添加する場合は、前記整粒された組成物に、ビタミンＢ1類等を乳糖、コーンスターチを賦形剤として結合剤ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）を用いて撹拌造粒（例えば、バーチカルグラニュレーター１５Ｌ等を利用）又は流動層造粒を行い、得られた造粒末をパワーミルを用い、整粒後、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカルシウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムをタンブラー型混合機（例えばＴＭ−１５等）を用い、混合後、その混合末を打錠機（例えば、HT-AP15SS、畑鐵工所等）により打錠し錠剤を得る。
【００３３】
本発明にかかる前期組成物の製造方法によると、前記ユビキノンを含有する前記組成物の熱安定性を向上させることにより前記ユビキノンの融解による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、前記ユビキノン含有率が高いにも拘わらず、融解が起こらないため、流動性を向上させ、製剤工程を容易ならしめるることができる。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明の実施例について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３５】
＜試験１＞
多孔質物質を含め各吸着担体を、１）ケイ酸カルシウム（フローライトRＥ）、２）結晶セルロース（アビセル101）、３）多孔質デキストリン（パインフロー）、４）多孔質デキストリン（パインフローS）、５）Ｄ−マンニトール（マンニット）、６）乳糖（DMV）及び、７）トウモロコシデンプン（コーンスターチ）の7種類を用意した。
【００３６】
これら吸着担体それぞれ50gを60℃の温水で循環させたメカノミルに投入し、800rpmに攪拌しながら油状化したユビキノン（日清ファルマ社製、コエンザイムＱ１０）を徐々に添加した。ユビキノンの吸着状況を目視で確認しながら、吸着限界点（吸着されないCoQ10がメカノミル上部にダマを形成する点を吸着限界点とした）から各吸着担体に対するユビキノンの最大添加可能量（g）を算出した。ユビキノンを最大添加した各吸着担体を冷却し、パワーミル（昭和化学（株）製、１．２ｍｍφスクリーン）で整粒し、各顆粒を得た。
【００３７】
表１は前記の実験結果を示した。なお、（ユビキノン最大添加量（g）／吸着担体質量（50g））×100より、添加可能なユビキノンの最大配合率（％）を算出した。
【００３８】
＜表１＞
吸着担体  ユビキノン最大添加量（g）  最大配合率（％）
実施例１    １）          23.25                    46.5
実施例２    ２）          9.00                      18.0
実施例３    ３）          18.75                    37. 5
実施例４    ４）          20.10                    40.2
比較例１    ５）          2.65                      5.3
比較例２    ６）          3.45                      6.9
比較例３    ７）          6.95                      13.9
【００３９】
＜試験２＞熱安定性評価
試験１で得た各顆粒14g（対照品のユビキノン原薬は10g）を、赤外線水分計（FD-240、ケット科学研究所製）を用いて、40〜100℃まで10℃ずつ昇温させ（加熱時間：20分）、融解状況（油状を呈しているか）を目視にて評価した。
【００４０】
＜表２＞
吸着担体        融解状態
対照品              ５０℃以上で融解状態
実施例１    １）      融解なし
実施例２    ２）      融解なし
実施例３    ３）      融解なし
実施例４    ４）      融解なし
比較例１    ５）      ５０℃以上でわずかに融解
比較例２    ６）      ５０℃以上でわずかに融解
比較例３    ７）      ５０℃以上でわずかに融解
【００４１】
比較例では、顆粒中でユビキノンが熔解を起こしているため、赤班の発生がみられ、顆粒の流動性が悪くなっていた。
【００４２】
以上の実施例及び比較例により、ユビキノン含有顆粒の製剤工程において、ユビキノンを多孔質物質に吸着させることにより含有量が多く、また流動性及び熱安定性に優れた製剤が得られることが分かった。即ち、ユビキノンの融解による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長が防止されていることが判る。