(57)【要約】【課題】  入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供すること。【解決手段】  下記一般式（１）で表わされる殺菌性ピリジン化合物。2005325036.tif 000025【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）または一般式（２）で表わされることを特徴とする殺菌性ピリジン化合物。
2005325036.tif 000023
2005325036.tif 000024
（上記式中のＺは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ1基（Ｒ1は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌性を有する新規なピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌や真菌などに抗菌活性を発揮するビス第四級アンモニウム塩化合物は古くから知られており、現在も抗菌剤として広く実用化されている。しかしながら、現在用いられている抗菌性のビス第四級アンモニウム塩化合物は、通常、抗菌活性は優れているが、同時に生分解生成物の残留毒性も高いため、実際の使用に関しては、環境に対する安全性と水に対する溶解性および安定性に問題があり、その適用範囲には制限があった。また、従来のビス第四級アンモニウム塩化合物は、抗菌力が糖質、蛋白質および脂質などに拮抗され、抗菌力がｐＨの低い（酸性）領域では低下し、かつ細胞芽胞に効果がないなどの欠点があった。
【０００３】
そこで、下記一般式（Ａ）および（Ｂ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献１参照）や、
2005325036.tif 000002
2005325036.tif 000003
（上記式中、Ｙはピリジン環、キノリン環、イソキノリン環またはチアゾリン環を、Ｒ1は炭素数２〜１０のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ2はＹの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｘはアニオンを示す。）
【０００４】
下記一般式（Ｃ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献２参照）、
2005325036.tif 000004
（上記式中、Ｚはピリジン環を示し、Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、各々水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数３〜１８のアルケニレン基を示し、Ｒ4はＺの環窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｘはアニオンを示す。）
【０００５】
下記一般式（Ｄ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献３参照）が報告されている。
2005325036.tif 000005
（上記式中、Ｚはピリジン環またはキノリン環を、Ｒ3は炭素数２〜１８のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ4はＺの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、Ｚの窒素原子以外の原子に結合した炭素数１〜３のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基あるいは水素原子を、Ｘはアニオンをそれぞれ示す。）
【０００６】
【特許文献１】特開平８−３０１７０３号公報
【特許文献２】特開平１０−０９５７７３号公報
【特許文献３】特開平６−３２１９０２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の従来公知のビス第四級アンモニウム塩化合物よりも抗菌活性に極めて優れ、かつ生分解後の化合物は、残留毒性が少なく、地球環境に優しいビス第四級アンモニウム塩化合物の開発が強く望まれている。
従って本発明の目的は、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記一般式（１）または一般式（２）で表わされることを特徴とする殺菌性ピリジン化合物を提供する。
2005325036.tif 000006
2005325036.tif 000007
（上記式中のＺは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ1基（Ｒ1は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
次に好ましい実施の形態を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
前記本発明の一般式（１）または一般式（２）で表わされる化合物は種々の方法で合成することができるが、１例を挙げれば、下記の通りである。すなわち、３−クロロメチルピリジン、４−クロロメチルピリジン、３−ブロモメチルピリジン、４−ブロモメチルピリジン、３−ヨードメチルピリジン、４−ヨードメチルピリジン、３−（メタンスルホニルオキシ）メチルピリジン、４−（メタンスルホニルオキシ）メチルピリジン、３−（ベンゼンスルホニルオキシ）メチルピリジン、４−（ベンゼンスルホニルオキシ）メチルピリジンまたはそれらの塩（以下「原料ピリジン化合物」という）と１，４−ブタンジオールとを反応させることにより、下記一般式（３）のピリジン化合物を合成する。該反応時においては、１，４−ブタンジオールに対して、原料ピリジン化合物の使用量は１当量モルから１．５当量モルが好ましく、１当量モルから１．１当量モルがさらに好ましい。
2005325036.tif 000008
【００１１】
原料ピリジン化合物と１，４−ブタンジオールとの反応により一般式（３）で表されるピリジン化合物を製する際には、種々の反応条件が可能である。本反応の実施には強塩基の存在が必須であり、これは１，４−ブタンジオールから対応するアルコキシドを生成することが重要だからである。本反応に使用できる強塩基としては、金属リチウム、金属カリウム、金属ナトリウムおよびその水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類、フェニルリチウム、リチウムターシャリブトキサイド、カリウムターシャリブトキサイド、ナトリウムターシャリブトキサイドなどの第３級アルカリ金属アルコキサイドが挙げられ、経済性、安全性および簡便性から、ナトリウムターシャリブトキサイドおよびカリウムターシャリブトキサイドが好適である。これらの強塩基は単独で用いても、２種以上組み合わせて用いても差し支えない。
【００１２】
本反応においては、原料ピリジン化合物の遊離塩基を原料として使用する場合、使用する強塩基は約１当量モルである。さらに、原料ピリジン化合物が塩を形成している場合は、使用する強塩基は、塩を中和するに足る約１当量モルと所望の反応に消費される約１当量モルを合した約２当量モルである。但し、転化率が低い場合は、原料ピリジン化合物が消失するまで、強塩基を追加しても差し支えない。塩を中和する際に使用する強塩基と、所望の反応に使用する強塩基は、同一でも異なっていても差し支えない。本反応の実施にあたっては、原料ピリジン化合物が強塩基との接触によって変化しやすいため、予め、１，４−ブタンジオールと強塩基との反応によりアルコキシドを生成させ、該アルコキシドと原料ピリジン化合物を処理するか、原料ピリジン化合物と１，４−ブタンジオールとを予め混合しておき、次いで、混合物中に強塩基を添加することが好ましい。原料ピリジン化合物が塩を形成している場合は、該化合物を遊離化させ得る量の強塩基を事前に添加し、前述の手順で処理することが可能である。
【００１３】
本反応は、通常、種々の溶媒の存在下に実施できるが、所望の反応に悪影響を及ぼさず、かつ、所望の反応において良好な転化率および選択率を与える溶媒としては、非プロトン性極性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド系溶媒などが好適に使用されるが、経済性、後処理の簡便さなどを考慮すると、ジメチルホルムアミドが最も好適な溶媒である。これらの溶媒は、単独で用いても、２種以上を混合して用いても差し支えない。溶媒の使用量は、原料ピリジン化合物の溶解度および１，４−ブタンジオールの溶解度および反応中に生成するアルカリ金属塩の分散様態を加味して、適宜選択できる。
【００１４】
本反応の温度は、−２０℃から使用する溶媒の常圧における沸点までを選択できる。好ましい反応温度は、−２０℃から室温であり、さらに好ましい反応温度は、−１０℃から１０℃である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーなどで追跡でき、原料の消失をもって反応の終了を確認できる。
【００１５】
本反応によって得られた、一般式（３）で表されるピリジン化合物は常法により、反応混合物から取り出すことができる。例えば、反応終了後の混合物を固液分離することにより生成したアルカリ金属塩を取り除き、母液を減圧下に濃縮した後、残液を水に分散後に抽出し、抽出液を減圧濃縮すればよい。より高純度の化合物は、一般式（３）で表されるピリジン化合物の塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩などの無機もしくは有機酸の塩を生成させ、必要により、それらの再結晶を行った後に塩を中和し、常法で処理することで得ることができる。
【００１６】
次いで、一般式（３）で表されるピリジン化合物を、前記と同じ原料ピリジン化合物と強塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（４）で表されるピリジン化合物を製することができる。
2005325036.tif 000009
【００１７】
一般式（４）で表されるピリジン化合物は、前記一般式（３）で表される化合物を単離することなく製造することも可能である。例えば、前述のような操作で一般式（３）で表されるピリジン化合物を反応系に生成させ、次いで、強塩基の存在下に原料ピリジン化合物を作用させればよい。一般式（３）で表されるピリジン化合物もしくはその塩の使用量は、原料ピリジン化合物に対して、１〜１．５当量の使用が好ましく、さらに、１〜１．１当量の使用が好ましい。
【００１８】
前述したように、原料ピリジン化合物と一般式（３）で表されるピリジン化合物もしくはその塩の反応においては、原料ピリジン化合物が強塩基との接触によって変化しやすいため、予め、原料ピリジン化合物と強塩基の反応により、アルコキサイドを生成させた後に一般式（３）で表されるピリジン化合物を加えるか、一般式（３）で表されるピリジン化合物と原料ピリジン化合物とを予め混合しておき、次いで、強塩基を添加することが好ましい。原料ピリジン化合物が塩を形成している場合は、該化合物を遊離化させ得る量、通常は約１当量モルの強塩基を事前に添加し、前述の手順で処理することが可能である。
【００１９】
本反応においては、原料ピリジン化合物と１，４−ブタンジオールの反応において選択した強塩基の使用が可能であり、それらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いても差し支えない。強塩基の使用量は、原料ピリジン化合物が遊離塩基の場合、その約１当量モルが好ましい。但し、転化率が低い場合は、一般式（３）で表されるピリジン化合物および原料ピリジン化合物が消失するまで、強塩基を追加しても差し支えない。
【００２０】
本反応においては、原料ピリジン化合物と１，４−ブタンジオールとの反応において選択した溶媒の使用が可能であり、それらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いても差し支えない。溶媒の使用量は、一般式（３）で表されるピリジン化合物および原料ピリジン化合物の溶解度や反応中に生成するアルカリ金属塩の分散様態により、適宜選択できる。
【００２１】
本反応は、−２０℃から使用する溶媒の常圧下での沸点までを選択できる。好ましい反応温度は、−２０℃から室温であり、さらに好ましい反応温度は、−１０℃から１０℃である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーで追跡でき、原料の消失により反応の終了が確認できる。一般式（４）で表されるピリジン化合物は、常法により反応混合物から取り出すことが可能である。該化合物が結晶性の場合、再結晶を行うことでより高純度の化合物を得ることができる。該化合物が非結晶性の場合、該化合物の一塩酸塩、二塩酸塩、一酢酸塩、二酢酸塩などの無機もしくは有機酸塩を生成させ、必要に応じてそれらの再結晶を行った後に塩を中和し、常法により取り出すことで、高純度の化合物を得ることができる。
【００２２】
次いで、一般式（４）で表されるピリジン化合物と、下記一般式（５）で表わされる化合物を反応させることにより、前記一般式（１）または一般式（２）で表される本発明の殺菌性ピリジン化合物を得ることができる。
2005325036.tif 000010
（上記式中のＲはオクチル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ1基（Ｒ1は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である。）
【００２３】
本反応において、一般式（４）で表されるピリジン化合物に対する一般式（５）で表される化合物の使用量は、理論的に２当量モルである。但し、転化率が低い場合、さらに一般式（５）で表わされる化合物を多く用いても差し支えなく、大過剰に用いた場合は、回収して再使用することも可能である。
【００２４】
一般式（４）で表されるピリジン化合物と一般式（５）で表わされる化合物の反応においては溶媒の使用が可能である。好ましい溶媒としては、低級脂肪族アルコール、非プロトン性極性溶媒が挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ターシャリブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。ジメチルホルムアミドは、該反応の転化率および選択率が良好であること、後処理が簡便であること、経済性に優れていることなどから最も好ましい溶媒である。
【００２５】
これらの溶媒は、単独で用いても、２種以上を混合して用いても差し支えない。溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるピリジン化合物、一般式（５）で表わされる化合物の該溶媒への溶解度を考慮して適宜選択できる。
【００２６】
一方、該反応は、溶媒を使用せず、一般式（５）で表わされる化合物を過剰に使用して実施することも可能である。この場合、反応終了後に、未反応の一般式（５）で表される化合物は、反応混合物から分離、回収して再使用することができ、極めて効率的、かつ、経済的である。
【００２７】
本反応は、０℃から使用する溶媒もしくは一般式（５）で表される化合物の常圧における沸点で実施できる。好ましい温度は、室温から１００℃であり、さらに好ましい温度は、４０℃から８０℃である。反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーなどで追跡でき、原料の消失と目的とする前記一般式（１）または一般式（２）の殺菌性ピリジン化合物の生成量から反応の終了を判断できる。
【００２８】
さらに、該反応は、一般式（４）で表されるピリジン化合物を単離することなしに、一般式（４）で表されるピリジン化合物を含有する反応混合物に一般式（５）で表される化合物を添加して連続的に実施することも可能である。この場合、一般式（４）の化合物の製造に使用した溶媒をそのまま使用すればよい。
【００２９】
前記一般式（１）または一般式（２）で表される本発明の殺菌性ピリジン化合物は、常法により取り出すことが可能であり、常温で固体の化合物は、適切な溶媒系からの結晶化が可能である。また、この場合、適切な溶媒系を選択することにより、再結晶による精製が可能であり、高純度の目的物を得ることができる。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する。
＜実施例１＞
［下記構造式で示される化合物（３−Ａ）の合成］
2005325036.tif 000011
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）７５ｍｌに１，４−ブタンジオール８．２４ｇ（９１．４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。
【００３１】
このスラリー液に−８〜−３℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１．０ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド０．６８ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１５．０ｇ（９１．４５ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド１０．２ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）を添加した。
【００３２】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）であった。
【００３３】
反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去して油状の粗生成物（化合物（３−Ａ））１７．１ｇを得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３−Ａ）の面積％は７６．０％であった。
【００３４】
前記化合物（３−Ａ）の粗生成物を水３０ｍｌに溶解し、トルエンで洗浄した。その後、水層に食塩６ｇを加え、ジクロロメタン２０ｍｌ×２で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（３−Ａ）９．２１ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：５７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、面積％は９９．４％であった。（1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６７−１．７５（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ２．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、δ３．５２−３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ2）、δ３．６４−３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ2）、δ４．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、δ７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ）、δ７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ）、δ８．５２−８．５６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ×２）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］+）
【００３５】
ＨＰＬＣ（条件１）
・カラム：Inertsil ODS-3(GL Sciences)４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリル  Ａ：Ｂ＝７０：３０（一定）
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ
【００３６】
＜実施例２＞
［下記構造式で示される化合物（４−Ａ）の合成］
2005325036.tif 000012
ＤＭＦ２５ｍｌに前記化合物（３−Ａ）５．０ｇ（２７．５９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド３．１ｇ（２７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに５〜６℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩０．５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド０．３４ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを９回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩４．５ｇ（２７．４３ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド３．０６ｇ（２７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。
【００３７】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは０．６２ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）であった。
【００３８】
反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状物５．８ｇを得た。この粗生成物０．５ｇについてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製を行い、油状の前記化合物（４−Ａ）０．３ｇを得た。（1Ｈ−ＮＭＲ：δ１．７０−１．７４（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ３．５０−３．５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．５１（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ７．２５−７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ７．６５−７．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ａｒｏｍ  Ｈ×２）、δ８．５２−８．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+）
【００３９】
＜実施例３＞
［下記構造式の化合物（１）の合成］
2005325036.tif 000013
前記化合物（４−Ａ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド３５．５ｇ（１８３．８ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で２０時間反応を行った。
【００４０】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物より上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層油状物をアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を０℃でろ過、減圧乾燥を行い、灰白色結晶９．７ｇ（粗収率（前記化合物（４−Ａ）より）：８５％）を得た。
【００４１】
得られた結晶２ｇについてアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液で再結晶を行い、微灰白色結晶の化合物（１）１．６ｇを得た。（ｍ．ｐ．５２〜５３℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ０．８２−０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ3×２）、δ１．２５−１．３４（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）5−×２）、δ１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−×２）、δ２．０４−２．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ３．７０−３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ４．６７−４．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ４．８４（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ８．１１−８．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５６−８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．６９−８．９２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ−Ｂｒ］+）。
【００４２】
ＨＰＬＣ（条件２）
・カラム：Inertsil ODS-3(GL Sciences)４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリル  Ａ：７０％（１２ｍｉｎ保持）→（１０ｍｉｎ）→Ａ：５０％（１４ｍｉｎ保持）→Ａ：７０％
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ
【００４３】
＜実施例４＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：１，４−ブタンジオールカリウム塩−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン−ＤＭＦスラリーを滴下］
ＤＭＦ２０ｍｌに１，４−ブタンジオール１．３７ｇ（１５．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．７１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。
【００４４】
一方、ＤＭＦ１５ｍｌに３−クロロメチルピリジン塩酸塩２．５ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．７１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１，４−ブタンジオール−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン−ＤＭＦスラリーを−１７〜−１４℃で滴下した。
【００４５】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、カリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで添加した。３−クロロメチルピリジンのピーク消失確認後、反応混合物に氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．７１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、先に調製したものと同量の３−クロロメチルピリジン−ＤＭＦスラリーを−２０〜−１７℃で滴下した。反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、カリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで添加した。３−クロロメチルピリジンのピーク消失確認後、反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。
【００４６】
この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）３．７９ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９１．８％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は６４．５％であった。
【００４７】
＜実施例５＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：ＤＭＦ−１，４−ブタンジオール−３−クロロメチルピリジン塩酸塩のスラリーにカリウムtert−ブトキシドを分割して添加］
ＤＭＦ５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１．３７ｇ（１５．２０ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）を加え、−２０〜−１３℃でカリウムtert−ブトキシド６．８４ｇ（６０．９６ｍｍｏｌ）を１０分割して添加した。
【００４８】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は１．０ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは８．７ｇ（７７．５３ｍｍｏｌ）であった。
【００４９】
反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）４．３１ｇ（粗収率（３−クロロメチルピリジン塩酸塩より）：８６．５％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は７２．８％であった。
【００５０】
＜実施例６＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：実施例５のスケールアップ］
ＤＭＦ２５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）、３−クロロメチルピリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）を加え、−１９〜−１２℃でカリウムtert−ブトキシド６８．４ｇ（０．６０９６ｍｏｌ）を２０分割して添加した。
【００５１】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で添加した。
【００５２】
追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は８．０ｇ（０．０３６６ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは２３．９ｇ（０．２１３０ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）４１．０ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９８．８％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は６８．８％であった。
【００５３】
＜実施例７＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：１，４−ブタンジオールモノカリウム塩−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを交互に添加］
【００５４】
ＤＭＦ２５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１７．１ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。このスラリーに−１５〜−１０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド３．４２ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−１６〜−７℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド６．８４ｇ（６０．９６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド５１．３ｇ（０．４５７２ｍｏｌ）を添加した。
【００５５】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。
【００５６】
追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．６５ｇ（０．０３６６ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは４．９６ｇ（０．０４４２ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。
【００５７】
この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）４０．９ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９８．６％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は８９．２％であった。
【００５８】
得られた粗生成物２ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス０．２７ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）を吹き込んだ。混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ａ）の１塩酸塩１．１ｇを得た（収率：４８．０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、化合物の面積％は９７．５％であった。
【００５９】
＜実施例８＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：１，４−ブタンジオール−カリウムtert−ブトキシド−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン塩酸塩−ＤＭＦ溶液を滴下して前記化合物（３−Ａ）を生成させ、その反応混合物に３−クロロメチルピリジン塩酸塩を加えたスラリーにカリウムtert−ブトキシド−ＤＭＦ溶液を滴下］
ＤＭＦ１００ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド３４．２ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）を添加し、５℃以下で３０分撹拌した。このスラリーに４〜１０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩２５．０ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。
【００６０】
次に反応混合物に３−クロロメチルピリジン塩酸塩２５．０ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１７．１ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を０℃以下で添加後、カリウムtert−ブトキシド１７．１ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を−１０〜０℃で３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。
【００６１】
追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は６．５ｇ（０．０３９６ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは８．８９ｇ（０．０７９２ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１５０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）４３．２ｇ（粗収率（３−クロロメチルピリジン塩酸塩より）：９２．１％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は８７．８％であった。
【００６２】
＜実施例９＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：ＤＭＦ−１，４−ブタンジオール−３−クロロメチルピリジン塩酸塩のスラリーにカリウムtert−ブトキシドのＤＭＦ溶液を滴下］
ＤＭＦ２００ｍｌに１，４−ブタンジオール６．８７ｇ（０．０７６２ｍｏｌ）、３−クロロメチルピリジン塩酸塩２５．０ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、−１１〜−５℃でカリウムtert−ブトキシド３５．９ｇ（０．３１９９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。室温で一晩熟成後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．５ｇ（０．０１５２ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは３．４２ｇ（０．０３０５ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１５０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン１００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）２０．１ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９６．６％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は８０．３％であった。
【００６３】
＜実施例１０＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：実施例７のスケールアップ］
ＤＭＦ７５０ｍｌに１，４−ブタンジオール４１．２ｇ（０．４５７ｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド５１．３ｇ（０．４５７ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩７．５ｇ（４５．７２ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド５．１ｇ（４５．４５ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返した。これ以降の添加は、−６〜−１℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩７．５ｇ（４５．７２ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１０．２ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１５０．０ｇ（０．９１４５ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１５３．０ｇ（１．３６４ｍｏｌ）を添加した。
【００６４】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩はなく、カリウムtert−ブトキシドは１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３００ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン５００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）１１１．９ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：８９．９％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は９３．９％であった。
【００６５】
＜実施例１１＞
［前記化合物（１）の合成：反応溶媒−メタノール／アセトニトリル混液］
メタノール／アセトニトリル＝３：１（ｖ／ｖ）混液５０ｇに前記化合物（４−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）とオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７ｍｏｌ）を加え、還流下１３５時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層に酢酸エチルを添加して混合物を冷却、析出した結晶を−１８℃で濾別、ケークを酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して前記化合物（１）２０．３ｇ（粗収率：８３．９％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９１．４％であった。
【００６６】
＜実施例１２＞
［前記化合物（１）の合成：反応溶媒−ＤＭＦ］
ＤＭＦ２５ｍｌに前記化合物（４−Ａ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ）とオクチルブロマイド３５．５ｇ（０．１８４ｍｏｌ）を加え、５０〜５５℃で８６時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物からＤＭＦとオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物（１）１２．９ｇ（粗収率：１０６．６％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９３．０％であった。
【００６７】
＜実施例１３＞
［前記化合物（１）の合成：無溶媒での反応、反応温度４５〜５５℃］
前記化合物（４−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７１ｍｏｌ）を加え、４９〜５２℃で５０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物を冷却し、析出結晶を室温で濾別、酢酸エチル２０ｍｌで結晶を洗浄し、減圧乾燥して前記化合物（１）２１．２ｇ（粗収率：８７．６％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９３．３％であった。
【００６８】
＜実施例１４＞
［前記化合物（１）の合成：無溶媒での反応、反応温度７５〜８０℃、エタノール／酢酸エチル混液で結晶化］
前記化合物（４−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７１ｍｏｌ）を加え、７５〜７７℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物より上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層にエタノール１０ｍｌを添加して溶解し、溶解液を酢酸エチル２００ｍｌ中に注加した。混合物を冷却し、析出した結晶を−１０℃で濾別、酢酸エチル１０ｍｌで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物（１）１７．４ｇ（粗収率：７１．９％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９５．２％であった。
【００６９】
＜実施例１５＞
［前記化合物（１）の合成：エタノール／酢酸エチル混液の比率を変更し、反応条件を以下の通りにした他は実施例１４と同様］
前記化合物（４−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７１ｍｏｌ）を加え、７５〜７７℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物にエタノール１０ｍｌを添加して静置すると、上層が前記化合物（１）のエタノール溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を酢酸エチル５００ｍｌ中に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を５℃で濾別、酢酸エチル１０ｍｌで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物（１）２０．８ｇ（粗収率：８６．０％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９０．８％であった。
【００７０】
＜実施例１６＞
［前記化合物（１）の合成：エタノール／酢酸エチル混液の比率を変更し、反応条件を以下の通りにした他は実施例１４と同様。粗生成物をアセトニトリル／酢酸エチル混液で再結晶］
前記化合物（４−Ａ）１００．０ｇ（０．３６７ｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０９．１ｇ（３．６７ｍｏｌ）を加え、７５〜７８℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物にエタノール９７ｍｌを添加して静置すると、上層が前記化合物（１）のエタノール溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を酢酸エチル２９００ｍｌ中に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を３℃で濾別、酢酸エチル１００ｍｌで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物（１）２１５．８ｇ（粗収率：８９．３％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９３．１％であった。
【００７１】
得られた結晶２１２ｇをアセトニトリル５９２ｍｌ、酢酸エチル１９５３ｍｌの混液で再結晶を行い、前記化合物（１）１９２．１ｇ（精製収率：９０．６％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は９６．４％であった。
【００７２】
＜実施例１７＞
［前記化合物（１）の合成：３−クロロメチルピリジンのベンゼンスルホン酸塩から前記化合物（４−Ａ）を合成。前記化合物（４−Ａ）を単離せずに前記化合物（１）を合成］
ＤＭＦ３５ｇに１，４−ブタンジオール３．２ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を加え、１０〜２０℃でカリウムtert−ブトキシド３．９ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を添加した。このスラリーに１０〜２５℃で３−クロロメチルピリジン・ベンゼンスルホン酸塩２０．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｇ）溶液を滴下し、同時にカリウムtert−ブトキシド１６．８ｇ（０．１５ｍｏｌ）を分割して添加した。添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを２０℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは１．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）であった。
【００７３】
反応混合物より無機塩を濾別、ケークを１０ｇのＤＭＦで洗浄した。ろ洗液にオクチルブロマイド９６．０ｇ（０．５ｍｏｌ）を添加、６０℃で７２時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｇで洗浄、ろ洗液からＤＭＦとオクチルブロマイドを減圧下に留去し、油状の前記化合物（１）４１．１ｇ（粗収率（３−クロロメチルピリジン・ベンゼンスルホン酸塩より）：８９．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１）のピークの面積％は８７．８％であった。
【００７４】
＜実施例１８＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：塩基をナトリウム−tert−ブトキシドに代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例７と同様］
ＤＭＦ２５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、氷冷下ナトリウムtert−ブトキシド１４．６５ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−１５〜−１０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド２．９３ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−１６〜−７℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド５．８６ｇ（６０．９７ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド４３．９５ｇ（０．４５７３ｍｏｌ）を添加した。
【００７５】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とナトリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．５ｇ（０．０１５２ｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシドは２．９３ｇ（０．０３０５ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）３９．４ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９４．９％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は８８．３％であった。
【００７６】
＜実施例１９＞
［前記化合物（４−Ａ）の合成：３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルを使用した反応］
ＤＭＦ１５ｍｌに１，４−ブタンジオール０．９ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜０℃で３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル２．５ｇ（１０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。−５〜０℃で３０分撹拌後、反応混合物にカリウムtert−ブトキシド１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で添加した。このスラリーに−５〜０℃で３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル２．５ｇ（１０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。
【００７７】
滴下終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル化合物とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。追加した３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルは０．２５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは０．２２ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（４−Ａ）２．４ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：８８．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ａ）の面積％は８５．８％であった。
【００７８】
＜実施例２０＞
［下記構造式で示される化合物（３−Ｂ）の合成：３−クロロメチルピリジン塩酸塩から４−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例１と同様］
2005325036.tif 000014
ＤＭＦ７５ｍｌに１，４−ブタンジオール８．２４ｇ（９１．４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−１０〜−５℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩１．５ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１．０３ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返した。
【００７９】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、４−クロロメチルピリジンのピークが消失するまでカリウムtert−ブトキシドを１０℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは１．０３ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去し油状の粗生成物１７．０ｇを得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３−Ｂ）の面積％は６３．０％であった。
【００８０】
粗生成物を水３０ｍｌに溶解し、トルエンで洗浄した。その後、水層に食塩６ｇを加え、ジクロロメタン２０ｍｌ×２で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（３−Ｂ）９．２１ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：５７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、面積％は９９．４％であった。（1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ２．４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、δ３．５４−３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2）、δ３．６６−３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2）、δ４．５３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、δ７．２４−７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５５−８．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］+）
【００８１】
＜実施例２１＞
［下記構造式で示される化合物（４−Ｂ）の合成：３−クロロメチルピリジン塩酸塩から４−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例７と同様］
2005325036.tif 000015
ＤＭＦ４９ｍｌに１，４−ブタンジオール２．７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド３．４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜−３℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．６８ｇ（６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−５〜−２℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で４−クロロメチルピリジン塩酸塩９．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１０．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を添加した。
【００８２】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ｂ）のピークが確認されたので、４−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ｂ）のピークが消失するまで、４−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを１０℃以下で添加した。追加した４−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは２．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。
【００８３】
この濃縮残液に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、溶解液を水で洗浄後、溶媒を留去し、黄色結晶の前記化合物（４−Ｂ）を得た。該化合物の結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は７０．５％であった。得られた粗生成物５ｇ（１８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール２３．３ｇで再結晶を行い、白色結晶の前記化合物（４−Ｂ）２．７ｇを得た。（ｍ．ｐ．９８．６〜１００．２℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７５−１．７９（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ３．５３−３．５７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．５２（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ７．２３−７．２７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ８．５５−８．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+）
【００８４】
＜実施例２２＞
［下記構造式の化合物（２）の合成：前記化合物（４−Ｂ）を４−クロロメチルピリジン塩酸塩から誘導したものに代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例３と同様］
2005325036.tif 000016
前記化合物（４−Ｂ）２．０ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド２１．３ｇ（１１０．３ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で５３時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）のピークは消失していた。反応混合物からオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物（２）５．２ｇ（粗収率：１０７．７％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、化合物（２）のピークの面積％は８１．３％であった。
【００８５】
＜実施例２３＞
［前記化合物（４−Ｂ）の精製：塩酸塩での精製。（塩酸モル比：前記化合物（４−Ｂ）に対して１．５）］
前記化合物（４−Ｂ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール１５．０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス１．０１ｇ（２７．７０ｍｍｏｌ）を２０〜４０℃で吹き込んだ。混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ｂ）の２塩酸塩４．４ｇを得た（収率：６９．８％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９７．９％であった。
【００８６】
＜実施例２４＞
［前記化合物（４−Ｂ）の精製：塩酸塩での精製。（塩酸モル比：前記化合物（４−Ｂ）に対して２．０）］
前記化合物（４−Ｂ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール１５．０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス１．３４ｇ（３６．７５ｍｍｏｌ）を２０〜４０℃で吹き込んだ。混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ｂ）の２塩酸塩５．７ｇを得た（収率：９０．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９６．１％であった。
【００８７】
＜実施例２５＞
［前記化合物（４−Ｂ）の精製：塩酸の吹き込み温度を６０〜６５℃に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例２３と同様］
前記化合物（４−Ｂ）１５．０ｇ（５５．０８ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール４５．０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス４．０ｇ（０．１０９７ｍｏｌ）を６０〜６５℃で吹き込んだ。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ｂ）の２塩酸塩１７．２ｇを得た（収率：９０．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９７．９％であった。
【００８８】
＜実施例２６＞
［前記化合物（４−Ｂ）の精製：硫酸塩での精製（硫酸モル比：前記化合物（４−Ｂ）に対して１．０）］
前記化合物（４−Ｂ）１５．０ｇ（５５．０８ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール２２．５ｇに溶解し、溶解液に９８％硫酸５．５ｇ（５４．９６ｍｍｏｌ）を７０〜７５℃で滴下した。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ｂ）の２硫酸塩１７．２ｇを得た（収率：４７．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９４．６％であった。
【００８９】
＜実施例２７＞
［前記化合物（４−Ｂ）の精製：硫酸塩での精製（硫酸モル比：前記化合物（４−Ｂ）に対して１．５）］
前記化合物（４−Ｂ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール２０ｍｌに溶解し、溶解液に９８％硫酸５．５ｇ（５４．９６ｍｍｏｌ）を４５〜６０℃で滴下した。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ｂ）の２硫酸塩１０．６ｇを得た（収率：６１．６％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９４．９％であった。
【００９０】
＜実施例２８＞
［前記化合物（４−Ｂ）の精製：硫酸塩での精製（硫酸モル比：前記化合物（４−Ｂ）に対して２．０）］
前記化合物（４−Ｂ）２０．０ｇ（７３．４３ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール４０ｍｌに溶解し、溶解液に９８％硫酸１４．７ｇ（０．１４６８ｍｏｌ）を６０〜８０℃で滴下した。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（４−Ｂ）の２硫酸塩２７．５ｇを得た（収率：７９．９％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９４．７％であった。
【００９１】
＜実施例２９＞
［前記化合物（４−Ｂ）の合成：１，４−ブタンジオールのモノナトリウム塩スラリーに４−クロロメチルピリジン塩酸塩−ＤＭＦスラリーとナトリウム−tert−ブトキシドのＤＭＦ溶液を同時に滴下］
ＤＭＦ８０ｍｌに１，４−ブタンジオール８．４３ｇ（０．０９３５ｍｏｌ）を加え、氷冷下ナトリウムtert−ブトキシド９．０ｇ（０．０９３６ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに０〜５℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩３４．１ｇ（４５．７２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１００ｍｌのスラリーとナトリウムtert−ブトキシド３７．０ｇ（０．３８５０ｍｏｌ）／ＤＭＦ６０ｍｌの溶液を同時に滴下した。
【００９２】
滴下終了後、室温で１時間反応して、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンのピークは検出されず、前記化合物（３−Ｂ）のピークもほぼ消失した。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ６０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。得られた残液２８．３ｇにイソプロピルアルコール８４．９ｇを加えて溶解し、溶解液に塩化水素ガス６．９ｇ（０．１８９２ｍｏｌ）を６０〜６５℃で吹き込んだ。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、イソプロピルアルコール１４．２ｍｌで結晶を洗浄して、前記化合物（４−Ｂ）の２塩酸塩の湿体３６．１ｇを得た。得られた湿体を水１８．１ｇで溶解後、液苛性ソーダでｐＨ１０〜１１．５に調整し、トルエン１００ｍｌで抽出、トルエン層を水２０ｍｌで洗浄後、トルエンを減圧下に留去して油状の前記化合物（４−Ｂ）２２．２ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：８７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）の面積％は９７．５％であった。
【００９３】
＜実施例３０＞
［前記化合物（２）の合成：精製した前記化合物（４−Ｂ）を使用し、反応条件を以下の通りにした他は実施例１４と同様］
前記化合物（４−Ｂ）２０．０ｇ（０．０７３４ｍｏｌ、ＨＰＬＣ（条件１）：９８．２面積％）にオクチルブロマイド１４１．８ｇ（０．７３４３ｍｏｌ）を加え、７５〜７８℃で２０．５時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（４−Ｂ）のピークは消失していた。反応混合物にアセトニトリル１９．３ｍｌを添加して静置すると、上層が前記化合物（２）のアセトニトリル溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を８０℃１０Ｔｏｒｒまで減圧濃縮し、油状の前記化合物（２）４４．９ｇ（粗収率：９３．０％）を得た。得られた油状物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（２）のピークの面積％は９７．５％であった。（1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ０．８６−０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ3×２）、δ１．２６−１．３５（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）5−×２）、δ１．８０−１．８５（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−×２）、δ２．０５−３．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ３．７２−３．７５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．６８−４．７２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．８５（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ８．１３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ８．８５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）
【００９４】
試験例１＜本発明の前記化合物（１）の各種細菌に対する静菌活性＞
対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌懸濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液と混合し、３７℃、２４時間静置培養後、増殖の有無によりＭＩＣ値を決定した。
供試菌としてグラム陰性菌１０種およびグラム陽性菌６種を用いた。その結果を表１に示す。
【００９５】
2005325036.tif 000017
【００９６】
試験例２＜本発明の化合物（１）の各種細菌に対する殺菌活性（ＭＢＣ）＞
対照化合物には、ヨウ化ベンザルコニウムを用いた。供試菌としてグラム陰性菌５種およびグラム陽性菌４種を用い、前記と同様にして最小殺菌０濃度（ＭＢＣ）を測定した。その結果を表２に示す。
【００９７】
2005325036.tif 000018
【００９８】
試験例３＜本発明の化合物（１）の真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定＞
対照化合物にはＴＢＺ（２−（４’−チアゾリル）ベンズイミダゾール）を用いた。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、サブロー培地を用い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調製した。希釈薬剤溶液１ｍｌと胞子液１ｍｌを混合し、インキュベーダー中で３０℃、１週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度を生じていないところをＭＩＣとした。その結果を表３に示す。
【００９９】
2005325036.tif 000019
【０１００】
試験例４＜本発明の前記化合物（２）の各種細菌に対する静菌活性＞
前記試験例１と同様にして表４に記載の結果を得た。
2005325036.tif 000020
【０１０１】
試験例５＜本発明の化合物（２）の各種細菌に対する殺菌活性（ＭＢＣ）＞
前記試験例２と同様にして表５に記載の結果を得た。
2005325036.tif 000021
【０１０２】
試験例６＜本発明の化合物（２）の真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定＞
前記試験例３と同様にして表６に記載の結果を得た。
2005325036.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明によれば、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することができる。