(57)【要約】【課題】  耐寒性、成形加工性に優れた医療用凍結バッグを提供することが求められている。具体的には、液体窒素の温度である−１９６℃でも破損することなく、十分な強度を有する医療用凍結バッグを提供することが求められている。【解決手段】  液体窒素の温度である−１９６℃でも破損することなく、十分な強度を有する耐寒性、成形加工性に優れ、極低温下で血液、体液及び細胞浮遊溶液を無菌、無毒状態で保存することができる医療用凍結バッグを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
超高分子量ポリエチレンフィルムの両面を該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムで溶着した３層フィルムからなる医療用凍結バッグ。
【請求項２】
熱可塑性樹脂が、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−メタクリル酸エステル共重合体または直鎖状低密度ポリエチレンである請求項１に記載の医療用凍結バッグ。
【請求項３】
超高分子量ポリエチレンの粘度法で測定された重量平均分子量が１００万以上、または光散乱法で測定された重量平均分子量が３００万以上である請求項１に記載の医療用凍結バッグ。
【請求項４】
３層フィルムの厚さが約５０〜５００μｍである請求項１に記載の医療用凍結バッグ。
【請求項５】
３層フィルムの厚さが約１００〜２５０μｍである請求項４に記載の医療用凍結バッグ。
【請求項６】
超高分子量ポリエチレンフィルムの両面に該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、かつ該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムを溶着して得られる３層フィルムとポート部分とを成形することを特徴とする医療用凍結バッグの成形方法。
【請求項７】
超高分子量ポリエチレンフィルムの両面を該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムで溶着した３層フィルムからなる医療凍結バッグに血液、体液または細胞浮遊溶液を充填し、約−８０〜−１９６℃で保存することを特徴とする医療用凍結バッグの保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超高分子量ポリエチレンフィルムの両面を該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムで溶着した３層フィルムからなる医療用凍結バッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液成分を凍結保存する方法としてジメチルスルホキシド等の凍害保護剤を添加し−８０〜−１９６℃程度の超低温で保存する方法が知られている。このような極低温下保存の場合、極低温下でも使用でき、更に滅菌処理が可能で使用上簡便な凍結バッグが必要となる。血液保存用に使用されている軟質塩化ビニル製バッグは−４０℃では脆化してしまい、極低温下では外部からのごくわずかな衝撃によっても破損してしまう。
【０００３】
そのため、−８０〜−１９６℃の極低温下で血液成分を保存するバッグとしては、従来、ポリイミド樹脂フィルムとフッ素化エチレンプロピレン重合体フィルムとの積層フィルムからなるもの（特許文献１）や、テトラフルオロエチレンとエチレンの共重合体フィルムからなるものや、内層をフッ素エチレンプロピレン重合体、外層をポリイミド樹脂とした二層積層したもの（特許文献２）等が提案されている。しかし、ポリイミドは、高分子材料中最も熱伝導率が低いもののひとつであるため、凍結スピードが遅く、内容物の品質に影響する。また、ポリイミド樹脂やフッ素系樹脂は融点が非常に高く、成型加工性に乏しい。上記積層フィルムはポリエステル、ポリウレタン、エポキシ系等の接着剤により接着されているため、低温保存中に接着層が硬化し、積層フィルムが剥離してくることがあり、凍結バッグとしては適さない。
【０００４】
ポリイミド樹脂やフッ素系樹脂以外の樹脂を用いた冷凍バッグとしては、電子線照射し２軸延伸されたエチレン−酢酸ビニール共重合体のフィルムを用いたもの（特許文献３）、２軸延伸された架橋ポリエチレンフィルムを用いたもの（特許文献４）、内側の超高分子量ポリエチレンの層と、該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある外側の熱可塑性樹脂の層が加熱溶着された２層フィルムからなるもの（特許文献５）等が提案されている。
しかしながら、上記エチレン−酢酸ビニール共重合体のフィルムは、一般のフィルムよりも低温下の破損は低いものの、−１９６℃の超低温下では、弾性を失いバッグが破損し、凍結バックとして十分な性能を有しているとはいえない。
上記２軸延伸フィルムではヒートシール操作によってシール部分及びその周辺でフィルムが収縮してしわになり、実際の使用においては手荒な取扱いをするとしばしば破損し、内容物の安全な保存ができないという欠点を有している。
上記の超高分子量ポリエチレンと相溶性のある外側の熱可塑性樹脂の層が加熱溶着された２層フィルムからなるバッグは、超低温下では強度を有するものの、超高分子量ポリエチレンの分子鎖が長いことから超高分子量ポリエチレン同士のシールが困難である。
【０００５】
超高分子量ポリエチレンは、耐衝撃性、耐摩耗性、自己膨潤性、耐薬品性、耐寒性および無毒性である点で非常に優れているものの、極めて高い溶融粘度を有しているため、フィルムの製造方法は通常、粉末の原料レジンを圧縮成形等でブロック状成形品とした後、切削加工によって作製している。上記のように製造されたフィルムでは、その表面状態が粗面となっているので成形加工は決して容易ではない。また、バリがあるとフィルム表面のポリエチレンが脱落・剥離する可能性があり、医療用バッグとして用いた場合、異物混入の原因となる。また、圧縮加工成形は成形時にエアが取り込まれた状態になりやすく、次の工程で切削されたフィルムにピンホールが生じる可能性がある。
またシート同士あるいはシートとポート部品をヒートシールする場合、超高分子量ポリエチレンは重量平均分子量（粘度法）が１００万以上と高いため、ポリエチレン分子鎖の流動性が悪く分子鎖同士が絡み合いにくい。そのため超高分子量ポリエチレンのヒートシールが難しく、バッグの安定した製造ができないという問題があった。
【０００６】
【特許文献１】特公昭４９−８０７９号公報
【特許文献２】実公昭５５−５５０６９号公報
【特許文献３】特公昭５５−４４９７７号公報
【特許文献４】特公昭６２−５７３５１号公報
【特許文献５】特開平０８−１７３５０５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
耐寒性、成形加工性に優れた医療用凍結バッグの開発が求められている。具体的には、液体窒素の温度である−１９６℃でも破損することなく、十分な強度を有する医療用凍結バッグが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、極低温下で血液、体液及び細胞浮遊溶液を保存する際に、バッグが破損することなく保存することを可能にし、成形加工性に優れた医療用凍結バッグに関する。
即ち本発明は、
（１）超高分子量ポリエチレンフィルムの両面を該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムで溶着した３層フィルムからなる医療用凍結バッグ、
（２）熱可塑性樹脂が、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−メタクリル酸エステル共重合体または直鎖状低密度ポリエチレンである上記（１）項に記載の医療用凍結バッグ、
（３）超高分子量ポリエチレンの粘度法で測定された重量平均分子量が１００万以上、または光散乱法で測定された重量平均分子量が３００万以上である上記（１）項に記載の医療用凍結バッグ、
（４）３層フィルムの厚さが約５０〜５００μｍである上記（１）項に記載の医療用凍結バッグ、
（５）３層フィルムの厚さが約１００〜２５０μｍである上記（４）項に記載の医療用凍結バッグ、
（６）超高分子量ポリエチレンフィルムの両面に該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、かつ該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムを溶着して得られる３層フィルムとポート部分とを成形することを特徴とする医療用凍結バッグの成形方法、および
（７）超高分子量ポリエチレンフィルムの両面を該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該超高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂のフィルムで溶着した３層フィルムからなる医療凍結バッグに血液、体液または細胞浮遊溶液を充填し、約−８０〜−１９６℃で保存することを特徴とする医療用凍結バッグの保存方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の医療用凍結バッグは、成形加工性が優れ、しかも極低温環境下で血液、体液及び細胞浮遊溶液を保存する際に、バッグが破損することなく保存することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明における医療用凍結バッグは、血液、体液及び細胞浮遊溶液を極低温下で保存するためのバッグであり、超高分子量ポリエチレンフィルムと、該超高分子量ポリエチレンフィルムの両面に積層された該超高分子量ポリエチレンよりも融点が低く、該高分子量ポリエチレンと相溶性のある熱可塑性樹脂（以下、単に熱可塑性樹脂と略記）のフィルムからなる３層フィルムから形成されたことを特徴としている。上記３層フィルム合計の厚さは、約５０〜５００μｍ、好ましくは約１００〜２５０μｍである。本発明の医療用凍結バッグのフィルムは、少なくとも上記３層からなっていればよく、必要に応じさらにフィルムの両面または片面に熱可塑性樹脂のフィルムを積層させてもよい。
【００１１】
本発明における超高分子量ポリエチレンとは、低圧法により重合されたポリエチレンであり、重量平均分子量が粘度法で１００万以上、または光散乱法で３００万以上のどちらかを満たすものであり、上限は特にないが、現時点では約６００万程度（粘度法）が当業者の製造しうる限界である。超高分子量ポリエチレンは、汎用の低密度ポリエチレンなどとは異なり、耐衝撃性、耐摩耗性、自己膨潤性、耐薬品性、耐寒性および無毒性である点で非常に優れた性質を示す。
【００１２】
さらに、超高分子量ポリエチレンフィルムは、高分子量であるために粘度が高く、粉末の原料樹脂を圧縮成形等でブロック状成形品とした後、切削加工によってフィルム状に成形される。フィルムの厚みは、ピンホールの発生を抑え、シール強度を有し、急速な冷凍及び解凍に耐えうる厚さであることが好ましい。さらに具体的にはフィルムの厚みは、好ましくは約２５〜２５０μｍ、より好ましくは約５０〜１５０μｍである。
【００１３】
本発明における熱可塑性樹脂のフィルムとは、該超高分子量ポリエチレンフィルムに剥離されない程度に接着可能であり、成形加工性に優れたものが選択される。したがって、該超高分子量ポリエチレンの融点（約１３４〜１３８℃）よりも低く、該高分子量ポリエチレンと相溶するものが選択される。相溶とは、２種類以上の樹脂が不都合な分離をおこさず、また化学反応も起こさずに均質に混ざり合う能力を意味する。相溶は、実験上上記超高分子量ポリエチレンと上記熱可塑性樹脂を混合した組成物を、示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定で測定した時、上記超高分子量ポリエチレンと上記熱可塑性樹脂のガラス転移温度（Ｔｇ）が単一のピークとして観測される状態を言う。相溶でない場合、樹脂に対応するガラス転移温度（Ｔｇ）のピークがそれぞれ観測される。該熱可塑性樹脂のフィルムの厚さは、約１２．５〜１２５μｍ、好ましくは約２５〜７５μｍである。
【００１４】
上記熱可塑性樹脂の好適な例としては、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンの他にも、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−メタクリル酸エステル共重合体などのエチレン系共重合体、スチレンブタジエンゴムの水素添加物とポリエチレンとの熱可塑性樹脂組成物、スチレンブタジエンゴムの水素添加物とポリプロピレンとの熱可塑性樹脂組成物などが挙げられる。なかでも好ましくは低密度ポリエチレンもしくはエチレン−酢酸ビニル共重合体が挙げられる。さらに好ましくは直鎖状低密度ポリエチレンである。ここで、低密度ポリエチレンの密度範囲は、約０．９１０〜０．９２５ｇ／ｃｍ３が好適に用いられる。
【００１５】
直鎖状低密度ポリエチレンは、チーグラー・ナッタ触媒やメタロセン触媒などの触媒を用いて穏和な条件下で重合する。直鎖状低密度ポリエチレンは、一般の低密度ポリエチレンの枝分かれ構造が抑えられている分子構造であるために、その成型品はヒートシール強度、耐寒性、耐ストレスクラッキング性（長期間外部環境にさらしても劣化が起こりにくい性質）に優れている。上記触媒は、重合後に除去もしくは少量だけ使用しそのまま含有された状態でフィルム状に加工されるが、本発明の凍結バッグは医療用であるために、触媒はなるべく残存しないものを用いることが好ましい。
【００１６】
３層フィルムの製造方法は、熱溶着法にて行われる。具体的には、超高分子量ポリエチレンフィルムの両面に上記熱可塑性樹脂を熱ローラなどで加熱溶融しながら押し出し、加圧して接合させることにより行われる。熱ローラの温度は、約１５０〜２５０℃が好ましく、より好ましくは約１７０〜２００℃である。
【００１７】
上記３層フィルムによる医療用凍結バッグの成形方法は、同じ寸法にカットされた２枚の３層フィルムを、血液、体液及び細胞浮遊溶液を流入出するためのポートを間に挟んだ状態で重ね合わせ、縁部をヒートシールにより溶着させることによりバッグ状に成形させる。この時、ポート部分は角部に設けると貴重な血液、体液及び細胞浮遊溶液の浪費を極力少なくすることができて好ましい。ポート部分は、内層の熱可塑性樹脂のフィルムと相溶であり、ある程度可撓性であることが好ましく、超低密度ポリエチレンなどで作製したものが挙げられる。ポート部分は必要に応じ複数個設けてもよい。
【００１８】
本発明の医療用凍結バッグは、例えば、厚さ７５μｍの超高分子ポリエチレンフィルムの両面を厚さ５０μｍ直鎖状低密度ポリエチレンフィルムで挟み、固着させた３層フィルムを寸法１５０×２００ｍｍになるようにカットした後、常法に従いシートを２枚重ね合わせてヒートシール法により縁部を熱溶着させることにより製造される。
【００１９】
さらに、本発明の医療用凍結バッグは、例えば、厚さ１００μｍの超高分子ポリエチレンフィルムの片面を厚さ７５μｍの直鎖状低密度ポリエチレンフィルム、もう一方の片面を７５μｍエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルムで挟み、固着させた３層フィルムを寸法１５０×２００ｍｍになるようにカットした後、常法に従いシートを２枚重ね合わせてヒートシール法により縁部を熱溶着させることにより製造される。
【００２０】
上記３層フィルムは、超高分子量ポリエチレンフィルムの両面に、なめらかな面を有する融点の低い熱可塑性樹脂が積層されているため、粗面である超高分子量ポリエチレンフィルムの剥離を防止できる。さらに、内層においては、ヒートシールなどで容易にかつ安定的にバッグ形状に加工でき、しかも超高分子量ポリエチレンフィルムの剥離による血液、体液および細胞浮遊液への異物の混入を防止することができ、また熱可塑性樹脂がなめらかな面であるために、赤血球または細胞などの生体組織を傷つけることもない。外層においては、ポリエチレン製ラベルなどをヒートシールにより、貼り付けることが容易であり、また外部からの異物の混入を防止することができる。
【００２１】
本発明の医療用凍結バッグは、例えば赤血球、血小板、血漿等の血液成分や、骨髄液、その他の体液、細胞浮遊液の保存に好適である。本発明の医療用凍結バッグは約−８０〜−１９６℃の極低温下でも十分耐えうるものであるが、赤血球、血小板、血漿等の血液成分や、骨髄液、その他の体液、細胞浮遊液などを実際に保存する場合は、これらの組織を損傷させないために徐々に冷却することが好ましい。具体的には、一度ディープフリーザー（凍結機）などで約−８０℃まで冷却した後、液体窒素内に移すことによって保存する。保存している血液、細胞などを使用する際は、例えば約３７〜４０℃の温浴などの加温手段によって解凍することができる。
【実施例】
【００２２】
以下に本発明を、実施例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
厚み７５μｍの超高分子量ポリエチレン（粘度法による重量平均分子量が約１５０万）の切削フィルム（ニューライト、作新化学工業社製）の両面を、厚み５０μｍの直鎖状低密度ポリエチレンフィルム（モアテック３５００Ｚ、出光興産社製）にてはさみ、熱ラミネート法により３層フィルムを作製した。上記フィルムを寸法１５０×２００ｍｍになるようにカットしたシートを２枚重ね合わせてヒートシール法により縁部を熱溶着させることにより容量１００ｍｌの医療用凍結バッグを作成した。
【００２４】
実施例２
厚み７５μｍの超高分子量ポリエチレン（粘度法による重量平均分子量が約１００万）の切削フィルム（ニューライト、作新化学工業社製）の外表面を、厚み５０μｍの直鎖状低密度ポリエチレンフィルム（モアテック３５００Ｚ、出光興産社製）、内表面を厚み５０、７５または１００μｍの直鎖状低密度ポリエチレンフィルム（モアテック３５００Ｚ、出光興産社製）にてはさみ、熱ラミネート法により３層フィルムを作製した。上記フィルムを寸法１５０×２００ｍｍになるようにカットしたシートを２枚重ね合わせてヒートシール法により縁部を熱溶着させることにより容量１００ｍｌの医療用凍結バッグ３種類を作成した。
【００２５】
実験例
実施例１で作製された医療用凍結バッグにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５％（ｖ／ｖ）水溶液１００ｍｌを充填し、十分に空気をぬいた後、アルミ製のケースに収納した。アルミ製ケースに収納したバッグをディープフリーザー（凍結機）にて−８０℃、４時間静置し、凍結させた。次にこの凍結したバッグを液体窒素内に移し、１週間保存した。保存したバッグを、アルミケースから取り出し、３７〜４０℃の温浴中でバッグを解凍し、バッグに破損、液体窒素の混入などに異常がないことを目視観察した。比較として容量１００ｍｌの市販されているエチレン−酢酸ビニル共重合体製バッグ（ＥＶＡ、フィルムの厚み：３７５μｍ；ネクセル社製、米国）とポリエチレン製バッグ（ＰＥ、フィルムの厚み：７０μｍ；チャーターメド社製、米国）のいずれも目視観察１０回でそれぞれ同様な実験を行った。
【００２６】
その実験の結果を表１に示す。エチレン−酢酸ビニル共重合体製バッグ（ＥＶＡ）は供試バッグの２０％、ポリエチレン製バッグ（ＰＥ）は供試バッグの１０％が破損したのに対して、本発明の医療用凍結バッグは、２００個という膨大な試験数をこなしたにも関わらず、一つも破損が見られなかった。
【００２７】
【表１】
2005193013.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明によれば、液体窒素の温度である−１９６℃でも破損することなく、十分な強度を有する耐寒性、成形加工性に優れた医療用凍結バッグを提供することでき、極低温下で血液、体液及び細胞浮遊溶液を無菌、無毒状態で保存することができる。