(57)【要約】【課題】  Ｔ３血清アルブミンおよび水を含む安定な組成物を提供すること。【解決手段】  本発明は、Ｔ３血清アルブミンおよび水を含む安定な組成物を提供し、ここで、Ｔ３は、特に中性ｐＨで、少なくとも５日間の半減期を有する。本発明はさらに、有効な心機能を回復するために、心拍停止、および心臓の電気的停止を有する患者の緊急の処置のための方法を提供し、治療上有効な量の安定な組成物を患者に投与する工程を包含する。本発明は、Ｔ３またはこのアナログ、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性組成物を提供し、ここで、Ｔ３は、−３０℃〜７０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、およびより好ましくは０℃〜３０℃の温度範囲にて、少なくとも５日間の半減期を有する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ３、血清アルブミンおよび水を含有する組成物であって、Ｔ３の安定性は増加している、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、患者の処置のための、Ｔ３の安定な水性処方に関し、有効な心臓機能を回復させる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
血清アルブミンは、血液浸透圧の維持に関与する血清タンパク質画分であり、そして、ショック療法において、代用血漿として使用される。血清アルブミンはまた、多くの身体輸送および調節プロセスに寄与する。
【０００３】
他の多くの物質（例えば、Ｎ−オキシトリメチルアミン、アミノ酸、アルキル化アミノ酸、および糖）のように、血清アルブミンは、タンパク質を変性に対して安定化させるためのタンパク質保護剤として、および酵素活性を保存するためのタンパク質保護剤として、ならびに生物医学の処方物において、使用される。米国特許第５，８７６，９９２号は、タンパク質を安定化させる二糖類またはそれらの改変体とともに、血清アルブミンの使用を開示する。血清アルブミンは、尿タンパク質の完全性を保存するために、使用されている。米国特許第５，６７９，３１８号。さらに、血清アルブミンは、水溶液中でパクリタキセルを安定化する。ＷＯ  ００／０６１５２。
【０００４】
甲状腺ホルモンとしては、Ｌ型甲状腺（４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨードチロシン；以下Ｔ４）および３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔ３）が挙げられる。これらは、天然の供給源（例えば、ウシ甲状腺）から取得され得るか、または合成され得る。米国特許第２，８０３，６５４号。
【０００５】
患者に対して心血管の危険を伴って投与される甲状腺ホルモンは、心拍および心機能を回復するか、または改善する。甲状腺ホルモンは、心拍数および心拍力を増加し（従って、心臓血液拍出量を増加する）、そして、心拍停止の期間が有意に減少されることが見出された。Ｗｏｒｔｓｍａｎら（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４７：２４５〜２４８。甲状腺ホルモンの注入は、心拍停止、心停止、電気機械解離および他の種々の心臓病の状態にある患者の心蘇生に、有効である。甲状腺ホルモンの効果は、ほとんど即時的であり、そして、標準的な処置に失敗した時でさえ生じる。甲状腺ホルモンはまた、他の心臓の徴候（例えば、心筋症および徐脈性不整脈）においても、治療的な有効である。
【０００６】
甲状腺ホルモンのＴ３は通常、Ｔ４よりも少量で合成され、そして、血液および甲状腺中に存在する。しかし、分子基準で、Ｔ３はより強力であり、そして、その効果の始まりはＴ４よりも急速であり、そして、甲状腺において、および末梢組織における５’脱ヨウ素酵素によるＴ４の代謝によって、合成される。Ｔ４は、主にその有用性と６日〜７日と比較的長い半減期に起因して、今日の臨床使用において、好ましい甲状腺ホルモンである。なぜならば、Ｔ４は、ヒト血清中のチロキシン結合グロブリンへ貪欲に結合し、従って、代謝および排出から保護される。Ｔ３は、心拍停止の状態にある患者の蘇生において、Ｔ４よりもより高い効力およびより迅速な効果を有する。しかし、Ｔ３は、水溶液中で不安定であり、極端に短い半減期を有する。この短い半減期は、患者の処置において（特に、水性甲状腺ホルモン溶液の注入が必要である緊急な状態において）、Ｔ３の適用を限定している。
【０００７】
安定なＴ３処方物は、心臓病を有する患者の処置において所望され、かつ必要とされるが、安定な水性Ｔ３処方物の報告、または実際の使用はない。本発明は、当該分野において長年必要とされ、かつ所望される安定な水性Ｔ３処方物を扱う。
【０００８】
様々な文献が本明細書中で引用されている。これら文献の各々が、本明細書中に参考として援用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｔ３、血清アルブミンおよび水を含有する組成物であって、Ｔ３の安定性は増加している、組成物、である。
【００１０】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、約−３０℃〜約７０℃の温度範囲にて、少なくとも５日間の半減期を有する。
【００１１】
好適な実施形態において、前記組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する。
【００１２】
好適な実施形態において、前記組成物は、静脈内投与における使用に適する。
【００１３】
好適な実施形態において、前記組成物は、直接の心臓投与における使用に適する。
【００１４】
好適な実施形態において、前記組成物は、非経口投与における使用に適する。
【００１５】
好適な実施形態において、前記組成物は、粘膜投与における使用に適する。
【００１６】
好適な実施形態において、前記粘膜投与が、鼻腔内投与、吸入による投与および頬投与からなる群から選択される。
【００１７】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、少なくとも２週間の半減期を有する。
【００１８】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、少なくとも１ヶ月の半減期を有する。
【００１９】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、少なくとも３ヶ月の半減期を有する。
【００２０】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、少なくとも６ヶ月の半減期を有する。
【００２１】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、少なくとも１２ヶ月の半減期を有する。
【００２２】
好適な実施形態において、Ｔ３と前記血清アルブミンとの比率が、約０．００１と約０．１との間である。
【００２３】
好適な実施形態において、Ｔ３と前記血清アルブミンとの比率が、０．００２と０．０５との間である。
【００２４】
好適な実施形態において、前記血清アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。
【００２５】
好適な実施形態において、前記血清アルブミンが、ウシ血清アルブミンである。
【００２６】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、０．０２ｍｇ／ｍｌと０．８ｍｇ／ｍｌとの間の濃度を有する。
【００２７】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、０．０１ｍｇ／ｍｌと１．０ｍｇ／ｍｌとの間の濃度を有する。
【００２８】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、０．１ｍｇ／ｍｌと０．５ｍｇ／ｍｌとの間の濃度を有する。
【００２９】
好適な実施形態において、前記Ｔ３が、約０．１ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。
【００３０】
好適な実施形態において、ｐＨの範囲が約２．５〜約１１．５である。
【００３１】
好適な実施形態において、ｐＨの範囲が約４．０〜約１０である。
【００３２】
好適な実施形態において、ｐＨの範囲が約６．０〜約８．０である。
【００３３】
好適な実施形態において、ｐＨの範囲が約６．５〜約７．５である。
【００３４】
本発明は、有効な心機能を回復するための、心拍停止、または心臓の電気的停止を有する患者の処置法であって、治療上有効な量の、前記組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法、である。
【００３５】
好適な実施形態において、前記心拍停止が、電気機械解離によって引き起こされる。
【００３６】
好適な実施形態において、前記心臓の電気的停止が、疾患によって引き起こされる。
【００３７】
好適な実施形態において、前記患者の心腔への直接注入によってか、または該患者の中央静脈ラインへの直接非経口注入によって投与される。
【００３８】
好適な実施形態において、前記組成物が、非経口注入または非経口静脈内注入によって投与される。
【００３９】
好適な実施形態において、前記組成物が、前記患者の肺系へ直接的に投与される。
【００４０】
好適な実施形態において、前記組成物が、気管内直接注入によって前記肺系へ直接的に投与される。
【００４１】
好適な実施形態において、前記組成物が、前記患者の呼吸気道を介する注入によって、前記肺系へ直接的に投与される。
【００４２】
好適な実施形態において、前記組成物が、少なくとも１回の迅速なボーラス注入において投与される。
【００４３】
好適な実施形態において、前記組成物が、体重１ｋｇあたり０．１μｇと２０μｇとの間のＴ３にて投与される。
【００４４】
好適な実施形態において、前記組成物が、体重１ｋｇあたり０．２μｇと１０μｇとの間のＴ３にて投与される。
【００４５】
好適な実施形態において、前記組成物が、体重１ｋｇあたり０．３μｇと５μｇとの間のＴ３にて投与される。
【００４６】
好適な実施形態において、前記組成物が、体重１ｋｇあたり１００μｇのＴ３にて投与される。
【００４７】
好適な実施形態において、前記組成物が、点滴静注を介して投与される。
【００４８】
好適な実施形態において、前記組成物が、粘膜送達を介して投与される。
【００４９】
（発明の要旨）
本発明は、Ｔ３、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性薬学的組成物を含有する。再構成のための乾燥サンプルもまた、種々の薬学的調製物として、本発明によって含有される。
【００５０】
本発明はさらに、心拍停止、および心臓の電気的な停止を有する患者の緊急の処置のための方法に関し、Ｔ３、血清アルブミンおよび水の薬学的組成物の治療上有効な量を患者に投与することによって、有効な心機能を回復させる。
【００５１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｔ３またはこのアナログ、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性組成物を提供し、ここで、Ｔ３は、−３０℃〜７０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、およびより好ましくは０℃〜３０℃の温度範囲にて、少なくとも５日間の半減期を有する。本明細書中に記載される組成物は、Ｔ３が示されるような任意の条件における使用に、適している。本発明はまた、有効な心機能を回復するための、心拍停止および心臓の電気的停止を有する患者の処置法も提供し、この方法は、治療上有効な量の組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、組成物中のＴ３は、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも６ヶ月、および最も好ましくは少なくとも１年の半減期を有する。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、この組成物は、０．００１と０．１との間、好ましくは０．００２および０．０５の間の定量のＴ３および血清アルブミンを有する。本発明の別の実施形態において、この血清アルブミンは、ヒト血清アルブミンまたはウシ血清アルブミンである。本発明のさらに別の実施形態において、組成物中のＴ３は、０．０１ｍｇ／ｍｌと１．０ｍｇ／ｍｌとの間、好ましくは０．０２ｍｇ／ｍｌと０．８ｍｇ／ｍｌとの間、およびより好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌと０．５ｍｇ／ｍｌとの間の濃度を有する。
【００５４】
組成物はさらに、他の薬学的に有効な組成物または薬学的に受容可能な組成物（例えば、エピネフリン、アドレナリンおよび任意の賦形剤）を含み得る。薬学的に受容可能な賦形剤は等張性であり、そして、これらの賦形剤としては、生理食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の組成物におけるＴ３の生理学的条件下での増加した安定性および溶解性は、以前は利用可能でなかった種々の組成物の使用および製造を、可能にする。このような組成物を作製する方法は当該分野において既知であるが、以前はＴ３の使用には利用不可能であった。異なる送達手段のための様々な組成物を、本明細書中で提供する。これらの組成物としては、以下における使用に適する組成物が挙げられるが、これに限定されない：静脈内投与、直接心臓投与、非経口投与、粘膜投与、鼻腔内投与、吸入による投与および頬内投与。
【００５６】
組成物は、特に、吸入による送達における使用に適している。水溶液は、薬物送達において、乾燥処方物よりもはるかに効果的であるが、多くの薬剤の不安定性および溶液において凝集する傾向に起因して、ほとんど使用されていない。吸入などのための組成物の製造方法は、当該分野において既知である。米国特許第５，０１１，６７８号は、薬学的に活性な物質、生体適合性の両親媒性ステロイドおよび生体適合性の炭素噴霧剤を含む、適切な組成物を記載する。米国特許第５，００６，３４３号は、薬学的に活性な物質および肺の表面を横切るリポソームの輸送を強めるような量のリポソーム肺胞界表活性タンパク質を含む、適切な組成物を記載する。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態において、組成物は、患者の心腔への直接注入によって投与されるか、または患者の中心静脈ラインへの直接非経口注入によって投与されるか、または、非経口注入もしくは非経口静脈注入によって投与されるか、または患者の肺系へ直接投与されるか、または気管内直接注入によって肺系へ直接投与されるか、または患者の呼吸気道を介した注入によって肺系に直接投与されるか、または少なくとも１つの迅速なボーラス注入において投与される。この組成物はまた、静脈線点滴を介して、投与され得る。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、語句「治療上有効な量」とは、少なくとも１００μｇ／ｋｇまでの用量が有効であるが、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１μｇと２０μｇの間の、好ましくは０．２μｇと１０μｇの間の、そしてさらに好ましくは０．３μｇと５μｇの間のＴ３の用量を意味する。驚くべきことに、５μｇ／ｋｇおよび１００μｇ／ｋｇの用量は、同様の生理学的分布を生じるようである。従って、この組成物は、低濃度のＴ３の使用を許容し、その結果治療上有効な終末点を達成する。治療上有効な量はまた、Ｔ３に応答する全ての状態を処置するために必要とされる量を記載するために使用される。好ましくは、その量は、有効な心機能を回復する必要がある患者において、有効な心機能を回復するのに十分である。
【００５９】
本願全体に渡り、Ｔ３ａは、Ｔ３および血清アルブミンの組成物を示す。Ｔ３ａは、ｐＨ範囲２．５〜１１．５、好ましくは４．０〜１０、より好ましくは６．０〜８．０、そして最も好ましくは６．５〜７．５を有する。
【００６０】
本発明はまた、心臓血管障害を有する患者に対する液体Ｔ３処方物の非経口的な投与のための、パッケージ化された組み合せを含む。そのようなパッケージ化された組み合せは、Ｔ３処方物を、単独でもしくは生理学的に受容可能な希釈剤に溶解するか、または使用直前に希釈するために生理学的に受容可能な希釈剤との組み合わせかのいずれかを組み合わせて、注入するために適切なデバイスを含む。その希釈剤は、治療上受容可能な量で心機能を増強する、種々の治療上有効な物質（非限定的な例としてカルシウムおよびマグネシウムが挙げられる）をさらに含むように処方され得る。
【００６１】
Ｔ３ａは、他の標準的処置が失敗している場合に、心蘇生をもたらすことが、以下の実施例より明らかである。Ｔ３ａは、処置されたイヌにおいて、甲状腺機能亢進の症候を全く生じなかった。Ｔ３は、高い比活性を有し、そしてその後のβ−ブロッカー治療の必要性を低下または排除するように投与後は持続しないので、Ｔ３が従来は臨床的には使用されていないという事実にも関わらず、ヒトにおける使用に対して好ましい甲状腺ホルモンである。
【００６２】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明を制限するものではない。この実施例は、特にｐＨ中性環境において、Ｔ３単独と比較したＴ３ａの安定性、および心肺蘇生術中の、薬物投与の直後におけるＴ３の心臓への有益さを示す。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
（死亡率の指標としての急性心筋梗塞の間の甲状腺ホルモン）
心臓疾患を含む重篤な疾患において、甲状腺ホルモン系は一時的に下げられ得る。この「甲状腺機能正常な病的症候群」は、エネルギーを保存するための適応応答とみなされている。しかし、甲状腺ホルモンはまた、全身の血管抵抗を軽減させ、収縮性機能および弛緩性機能を改善し、そして血小板機能および脂質機能に対する有益な効果を与える。最近の実験データは、甲状腺ホルモン処置が心臓疾患を患ういくらかの患者に対して有用であることを示す。
【００６４】
急性心筋梗塞中の甲状腺ホルモンの有用性は、予後のために重要である。急性心筋梗塞を患う継続性の患者（年齢６８±１２歳）３３１人中で、冠状疾患集中治療病棟（ＣＣＵ）に到着時の甲状腺ホルモンレベルを、健常なコントロールに対して比較すると、甲状腺ホルモン系の有意なダウンレギュレーションが示される。年齢、性別、甲状腺ホルモン、ＣＫＢ、これまでの心筋梗塞、狭心症、心不全および糖尿病を考慮した多変量分析において、中央値０．４１ｎｍｏｌ／Ｌを越えるリバースＴ３（ｒＴ３）の血清濃度が、心筋梗塞後に独立危険因子として同定された。最初の１月以内の死亡可能性オッズ比は、１０，８（９５％信頼区間２，３−５１，７  ｐ０，００３）であり、そして一年以内では、３，０（１，２−７，３  ｐ０，０２）であった。
【００６５】
図１は、生存率対時間を示す。従って、急性心筋梗塞を患う患者における増加したｒＴ３血清濃度は、その心筋梗塞から最初の一年以内の死亡についての、新規でこれまで未確認の独立した危険因子である。
【００６６】
（実施例２）
（実験の詳細）
（麻酔）
全ての動物を一晩絶食させ、そして静脈内チオペンタールナトリウム（体重１ｋｇ当たりペントサルナトリウム  １５〜２５ｍｇ）により麻酔を誘導した。インキュベーションおよび人工呼吸器（Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｒａｅｇｅｒ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＡＶＥ−Ｋ、シリアルナンバー５０３３）による人工呼吸の後、２％イソフルラン（Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ  Ｖａｐｏｒｉｚｅｒ，Ｒ−Ｖａｐｏｒ，Ｒ−２４０４５）および酸素により麻酔を維持した。ＥＣＧ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  モデル番号７８３４６Ａ）。酸素飽和を継続してモニターした。手術前に、全ての動物に、マレイン酸アセプロマジン（０．２５〜０．５ｍｇ）を筋肉内投与し、手術中に乳酸加リンガー液を静脈内に（２５０ｍｌ〜３５０ｍｌ／ｈｒ）投与した。
【００６７】
（方法）
８．５Ｆｒ．のカテーテルシースを右大腿動脈内に導入し、そしてそのサイドアームを、全身性動脈血圧を継続的に測定するための溶液変換器に接続した。２つの側孔を有する圧力変換器、開口末端を有する２つの電極、長さ１２５ｃｍおよび直径０．０３８インチを有する先端をなした、７Ｆｒ．Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ  Ａ−２  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ，１  ＬｕｍｅｌｅｃＴＭ（ロット番号３０３９５９０８、カタログ番号５２８−７２４，Ｃｏｒｄｉｓ，ＵＳＡ）を、カテーテルシースを通って進行させて、そして左心室内に位置させた。全身性左心室圧を継続的に測定することが出来た。増幅器（ＰＭ−１０００，ＣＷＥ  Ｉｎｃ．，Ａｒｄｍｏｒｅ，ＰＡ）を用いて、圧力変換器からのアナログ信号を得た。
【００６８】
８．５Ｆｒ．のカテーテルシースを右大腿静脈内に導入し、そして、開口末端および側孔を有する７Ｆｒ．ＭＰ  Ａ２、Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ高流量カテーテル（カタログ番号５２７−７４２，Ｃｏｒｄｉｓ，ＵＳＡ）を、Ｔ３ａを注入するため、右心室に位置させた。もう一つの７Ｆｒ．カテーテルシースを左大動脈に導入し、そして６Ｆｒ．ピッグテールカテーテル（カタログ番号５２７−６５４Ｓ、１１０ｃｍ、１５５°角）を、右心室内にＴ３ａを注入した後の動脈血サンプルを採取するために、下行大動脈内に位置させた。ＥＣＧ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ、モデル番号７８３４６Ａ、シリアル番号２３２０Ａ００５２２）を継続的にモニターした。温度モニター装置（Ｔ．ＳＩＮ、日本、ＹＳＩシリーズ４００サーミスターのために設計された）を、データ取得システムに接続し、体温を継続的に測定するために、全ての動物の外耳内に導入した。
【００６９】
（細動）
７Ｆｒ．Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ  Ａ−２  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｃａｔｈｅｔｅｒの２つの遠位末端を、変圧器（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｒ）に接続した。電気システムは、１５Ｖ、２０ｍＡ、ＡＣ電流をペーシングカテーテルシステムを介して送達可能である。麻酔を停止した。右心室からの静脈血サンプルを採取した。眼瞼反射は数分間で回復した。
【００７０】
眼瞼反射をフィンガー方法システムにより確認し、そして眼瞼の頻繁なまばたきが得られる場合、心室細動のための方法を実行した。心臓に細動を起こすため、１５Ｖ、２０ｍＡ  ＡＣをペーシングカテーテルを経由して直接左心室心筋に通した。心室細動の電気的な誘導のための時間は、平均４〜５秒だった。時折、心室細動のために、５秒と１５秒との間のより長い期間の電気的誘導を必要とした。
【００７１】
（Ｔｈｕｍｐｅｒを用いた心蘇生）
無処置の心室細動４．５分後、および呼吸器の補助無しで、少なくとも６０ｍｍＨｇの圧迫中に動脈ピーク圧を生じるように設定した、Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＨＵＭＰＥＲ（登録商標）（Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｒａｐｉｄｓ，ＭＩ，Ｍｏｄｅｌ  ｎｏ．１００４，Ｓｅｒｉａｌ  ｎｏ．２２５２）を用いて、心肺蘇生術（ＣＰＲ）を開始し、Ａｍｉｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの手引きに従い、手動の胸部圧迫を実施して、明確な脈拍の生成を刺激した。
【００７２】
このベースライン条件を達成するために必要な圧迫力を記録し、そしてその後の胸部圧迫の供給の間、圧迫力を変更しなかった。換気を、圧力制限（３０ｃｍＨ２Ｏ）し、１００％酸素を供給した。圧迫比を、圧迫／弛緩比１：１および圧迫／換気比５：１での、１分間当たり６０回の圧迫に設定した。
【００７３】
データ取得（１ファイル１０分以上）を、除細動および回復後の全体の過程をカバーするように、心室細動後４分に開始した。塩基欠乏を直すために、炭酸水素ナトリウムの２回注入（体重１ｋｇ当たり０．５ｍ等量）を、ＴＨＵＭＰＥＲ心肺蘇生術（ＣＰＲ）の間に、２分間以内で投与した。
【００７４】
フェーズ１ａは、初期実験、手動の胸部圧迫（ＣＰＲ）および内部除細動器を使用する、基礎的な方法論を開発することに向けられた。心室細動および心室除細動の誘導は、サイズ不一致（ヒトに対して設計した電極をより小さな大きさの動物において使用した）に起因して、内部電極を用いて問題となった。後半の実験において、内部システムを、減圧（ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ）変圧器（心室細動の誘導のため）を介してＡＣ電源に接続された、ＬＶペーシングカテーテル、および新規の外部の「不干渉（ｈａｎｄｓ−ｏｆｆ）」除細動器と置き換えた。手動の胸部圧迫を、ＴＨＵＭＢＥＲ心肺蘇生術（ＣＰＲ）システムと置き換えた。
【００７５】
この実験において、Ｔ３ａを除細動前３０秒に投与した。好ましくは、Ｔ３ａ注入を除細動後６０〜９０秒に投与した。
【００７６】
フェーズ１ｂにおいて、自発的循環の回復は、プロトコルに変更をして、８匹中７匹において達成された。１匹の動物（Ｔ３＃１５）が、操作中に動脈解離を受け、これにより研究から除外された。２匹の動物がＴ３ａ無しに自発循環の回復を有した。
【００７７】
さらなる実験的な長期にわたる研究室レベルの研究およびヒトの臨床研究が、この薬物および新規の心肺蘇生術の技術を使用する有効性を決定するために必要とされる。
【００７８】
（Ｔ３を使用する改良型心臓生命補助（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｌｉｆｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔ））
Ｖ−ｆｉｂ誘導後６分で、Ａｄｖｅｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｌｉｆｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔアルゴリズムに従って、除細動性ショックを与え、これは、初期エネルギーレベル２００ジュールで開始し、次いで３００ジュールに増加し、そしてうまく行かなかった場合、３６０ジュールに増加した。リドカイン、アトロピンおよびエピネフリンを心肺蘇生術に使用しなかった。
【００７９】
Ｐｈｙｓｉｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｐａｃｋ  ９Ａシステム（Ｐｈｙｓｉｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｉｎｃ．，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，ＵＳ）を動物の除細動のために使用した。患者のＥＣＧケーブル（３−リード，ＡＨＡ，Ｐｈｙｓｉｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＰＮ９−１０４１８−０２）を、同時の同調的除細動および非同調的除細動のために全ての動物に接続した。ＱＵＩＣＫ−ＣＯＭＢＯ除細動ケーブル（Ｐｈｙｓｉｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  ＰＮ８０６７１７）を、ＥＤＧＥ  ＳＹＳＴＥＭＴＭ治療電極と共に使用して、全ての動物に取り付けた。１つの電極（＋、黒ケーブルコネクタ）を、動物の胸骨に対して左側（心筋の先端に向けて電極の中心を左腋窩中線に置く）に配置した。別の電極（−、赤ケーブルコネクタ）を、右腋窩中線における動物胸部の右側面部分の先端側に配置した。
【００８０】
２００ジュールのカウンターショックを、動物に除細動を起こすために投与した。一匹の動物において、さらなるカウンターショックを必要とした。ＴＨＵＭＰＥＲ心肺蘇生術を、自発的血行循環を回復するまで継続した。除細動後６０秒〜９０秒に、ボーラス用量のＴ３ａを右心室内に注入した。大動脈圧のトレースを、Ｔ３ａ注入の時間を示すために瞬間的にゼロに設定した。３０秒後、左心室の血液サンプルを採取してＴ３ａ血中レベルを決定した。Ｔ３ａ注入後短時間（３０〜９０秒後）で、大部分の例において、自発的循環の回復を達成した。
【００８１】
自発的循環の回復を、少なくとも６０ｍｍＨｇの収縮期動脈圧を有する拍動リズムとして定義した。さらなる介入または薬物を投与しなかった。乳酸加リンガー液注入を、約１０ｍＬ／ｋｇ／ｈｒに維持した。動物を呼吸器に再度繋ぎ、そして数分後、イソフルラン麻酔を比率０．５％で再開した。麻酔を注意深く維持し、心臓の代償不全を避けた。大動脈圧および左心室圧における全てのさらなる変化について、さらに３０分間、その動物を観察した。別の静脈血サンプルを心室細動の１５分後に採取した。代表的な結果を、図２〜図６に示す。
【００８２】
（実施例３  トリヨードサイロニン−ヒト血清アルブミンの調製物（Ｔ３ａ））
１００μｇ  Ｔ３／ｍｌ（１．５×１０−４Ｍ）を、ｐＨ７．２で生理学的濃度の５％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ、５０ｍｇ／ｍｌ、７６２μＭ）と組み合わせた。Ｔ３とアルブミンとの間の結合親和性が低い場合、ホルモン−アルブミン複合体は、迅速に解離する。本明細書中に提供される実施例は、この高い能力および低い親和性結合の複合体が、通常の血清Ｔ３濃度で１０００倍より多く結合し、中性ｐＨで溶液中のＴ３を維持し、そして静脈中に投与後に、Ｔ３を短時間で組織に利用可能にする能力において、理想的であることを示す。
【００８３】
体内で、アルブミン（６６ｋＤ）は、約１５％〜２０％の総血清Ｔ３と結合する。残りのＴ３は、サイロキシン結合性グロブリン（ＴＢＧ）およびトランスサイレチンを含む別の血中タンパク質により結合され、つまり血清中のホルモンの９９％がタンパク質結合性である。
【００８４】
３７℃でのリン酸緩衝化生理食塩水中でのアルブミンに対するＴ３の結合特性は、部位１で結合定数１．０×１０５Ｍ−１、および部位２〜部位６では６．９×１０３Ｍ−１を呈する。Ｇｒａｙ（１９７９），Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ、第３版、１巻、Ｌｏｎｄｏｎ：Ａｃａｄｅｍｉｃ、５７６頁。本明細書中に示されるように、Ｔ３ａの調製物は、約９０％のアルブミン結合性Ｔ３を含み、これは、投与される場合、迅速に解離する。以下のＴ３ａ組成の調製物：５％ヒト血清アルブミンとＴ３／水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｇＴ３／ｍｌ  ０．０５Ｎ  ＮａＯＨ）との組合せは、中性のｐＨ７．２であり、そして溶液中で１００％溶解性である、Ｔ３ａ調製物を生成する。
【００８５】
（実施例４  Ｔ３を用いた心蘇生およびＴ３ａ組成物の生物学的利用能の研究）
本研究において使用されたＴ３調製物は、以下のように調製されたＴ３ａ処方物である。（１）Ｔ３を、生理学的濃度のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（５０ｍｇ／ｍｌ）中に、濃度０．１０ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ７．４で溶解した。そのサンプルを、室温で保存し、（２）Ｔ３ａを、体重１ｋｇ当たり４μｇのボーラス用量として、除細動開始後１分に注入し、そして（３）ベースラインの血清Ｔ３値を、心室細動の誘導前に各々の動物に対して取得した。その後の血液サンプルを、ボーラス注入後０．５分〜１．５分に、そしてまた１５分〜２０分および３０分に、各々、動脈循環血より採取した。血清Ｔ３濃度の変化を図７に示し、血清総量Ｔ３レベル（ｎｇ／ｄｌ）を、注入後の時間の関数として示す。
【００８６】
８７±６ｎｇ／ｄｌのベースラインの血清Ｔ３レベルは、イヌについての生理的範囲内であり、そしてこの濃度は、ボーラスＴ３注入後１分で１００倍に増加され、そして３０分間の心蘇生の間にわたり高く維持された。
【００８７】
（実施例５  Ｔ３ａの免疫アッセイ、ならびに細動および除細動手順におけるＴ３ａ薬物を用いた２相介入中の血行力学パラメーターの決定）
血液サンプルを免疫アッセイに送る前に、各々の実験において、全ての血液サンプルを、赤い蓋の血液分離チューブ中に収集した。これらのチューブを、４℃で１０分間、卓上遠心機で２５００ｒｐｍで遠心分離して、血清から細胞を分離した。次いでその血液サンプルを、−４℃で保存および凍結した。
【００８８】
結果のセクションを、フェーズＩａ（ｎ＝９）およびフェーズＩｂ（ｎ＝８）に分割した。血行力学データは、フェーズＩａにおいて一貫して利用可能ではなかった。なぜなら、３匹の動物を除いて自発性の回復も誘導性の回復もなかったからである。この相においては、Ｔ３ａの使用を、３匹のイヌに対してのみ限定したが、エピネフリンを５匹のイヌにおいて使用した。この相を、フェーズＩｂパラメータの開発に向けた。
【００８９】
フェーズＩｂにおいて、２匹の動物が自発的な回復を示した。一匹の動物においては、血行力学的圧力が安定せず、そしてエピネフリン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の注入を必要とし、低下した血行力学的圧力を増加させた。その他の動物は、心室細動の４．５分後に自発的に回復した。この動物において、この圧力は、比較的安定であったが、ＶＦ前の血行力学データよりも低い。同一の動物において、６分の心室細動を誘導し、そして２分間心肺蘇生術を施した。この動物に除細動を起こし、そして６０秒後Ｔ３ａを投与した。この動物を、Ｔｈｕｍｂｅｒ心肺蘇生術にさらに１分間〜２分間維持し、そして完全に蘇生させた。この動物をさらに３０分間観察し、そして血圧は完全に安定であった。その血行力学的圧力は、ＶＦ前の血行力学データよりも高かった。
【００９０】
ＨＳＶ−０２  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒを本試験に使用した。ＨＳＶ−０２  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒについての操作手引きは、ＨＳＶ−０２  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒのマニュアル中に見出され得る。表１および表２は、細動および除細動手順におけるＴ３ａを用いた２相介入中の血行力学パラメータを示す。
【００９１】
【表１】
2005060409.tif 000002
【００９２】
＊ＬＶペーシングカテーテルの盲目的操作の間に、大動脈解離が生じた。
【００９３】
フェーズＩｂにおいて、自発的な循環の回復を、８匹の試験動物のうち７匹において達成した。表１において、１匹の動物（Ｔ３＃１５）は、動脈解離を有し、従ってその動物を手順から排除し、そして２匹の動物は、Ｔ３ａを用いずに自発的な循環の回復を有した。さらに、これらの８匹の動物のうちの１匹において、その循環が不安定であり、そして循環を維持するためにエピネフリンおよび外的な圧迫を必要とした。さらに、１匹の動物において、ＣＰＲを適用する前の非支持の期間を６分に延長し、そしてこの動物（Ｔ３＃１８）は、Ｔ３ａを用いて、循環の完全な回復を有した。このフェーズ（すなわち、フェーズＩｂ）において、予備的な研究では、Ｔ３ａは、自発的な心肺の循環の回復に明らかに効果的であった。
【００９４】
【表２】
2005060409.tif 000003
【００９５】
＊サンパー（ｔｈｕｍｐｅｒ）は、この大型犬において作用せず、そして手動の胸部圧迫によってＣＰＲを与えた。
【００９６】
＊＊除細動は、不可能であり、そして除細動器は、適切に作用しなかったようであった。
【００９７】
＊＊＊細動および除細動手順を、この動物において３回試験し、最初に外的な除細動器を試験した。２分間の待機の後、その動物に、炭酸水素ナトリウムおよびＣＰＲを添加した１ｍｇのエピネフリンを与えて、その動物を除細動した。同じ実験を、３分間隔で行い、この時、エピネフリンの後にＴ３ａをまた用い、そして、そのイヌは、正常な圧力発生を伴い除細動された。本発明者らは、さらに、同じ実験を、４分間隔でＴ３ａを用いて実施した。その結果は、即時的であり、その動物は、非常に迅速に圧力を発生した。そのイヌは、完全に回復した。
【００９８】
＊＊＊＊†内的な除細動手順のための電極を、部分的に移動させた（特にその電極の１つを上大動脈に移動させた）。除細動は、即時的には達成されなかった。エピネフリンおよびリボカイン注射を与えた。最終的に、この動物は、除細動されたが、圧力発生は生じなかった（５０ジュール）。
【００９９】
‡動物は、細動され、そして９２０ボルト、１４ｍｓ、抵抗７０オーム、および４９．２ジュールのショックによって、除細動は、達成されなかった。血圧回復は、全く観察されなかった。その動物を、１ｍＬのエピネフリンの注射によって３〜４回、除細動して、除細動を達成した。しかし、自発的な回復はなかった。開胸によって心臓を直接的に圧迫することで心臓マッサージを与えた。この動物に対する研究は、これで終了した。
【０１００】
＊＊＊＊＊細動は、３分間であった。しかし除細動の後、脈拍はなかった。この動物に再びＶＦを行い、そして除細動した。低い圧力が生じ、そして外的な除細動器を適用した。完全な機能は、回復しなかった。この研究に関して、ペントバルビタール麻酔を用いた。
【０１０１】
＊＊＊＊＊＊ξこの動物を、２分間に１回で、数回、除細動した。この動物は、いずれの薬物も用いることなく、完全に回復した。３分で、エピネフリンが必要とされた分、これは、３回のショックを必要とした。この動物は、除細動されたが、さらに３分間後、回復され得なかった。
【０１０２】
Ψ内部電極を、細動手順の間、そのイヌの位置の変化に起因して、数回移動させた。この除細動手順は、成功しなかった。
【０１０３】
フェーズＩａは、基本的な方法論の開発に対して専念された。循環の回復は、手動の胸部圧迫（ＣＰＲ）を用いた７匹の動物のうち３匹において達成された。３匹の動物において、除細動後の血液力学的データは、細動前のデータよりも低かった。心室細動（ＶＦ）の誘導が、その内部電極に問題があり、そして除細動が、そのサイズのミスマッチ（すなわち、ヒトのために設計された電極を、より小さなサイズの動物に用いたこと）に起因して問題となったことが見出された。この実験において、予備実験で内的な除細動器を用い、そしてＴ３ａを除細動の直前（３０秒）に与えた。さらに、残りの２匹のイヌには、手動のＣＰＲの代わりにＴＨＵＭＰＥＲ  ＣＰＲを用いた。サンパーＣＰＲは、良好に作用し、そして続くフェーズＩｂのＴ３ａ実験のために用いられた。手動の胸部圧迫を、除細動およびＴａ３またはエピネフリンの注射の後、さらに５分間維持した。エピネフリンのボーラス注射（１００μｇ／ｋｇ）を、無作為で５匹のイヌに用いた。
【０１０４】
（実施例６）
（単独のＴ３と比較したＴ３ａの安定性を決定するための研究）
これらの研究に用いたトリヨード−Ｌ−サイロニン調製物を、以下のように調製されるＴ３ａ処方物において用いた。Ｔ３を、ｐＨ７．４で、０．１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、生理学的な濃度のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（５０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解した。このサンプルを、図８に示すような特定の期間にわたり、室温で保存した。
【０１０５】
Ｔ３を、０．０５ＮのＮａＯＨ／生理食塩水に溶解し、そしてｐＨをｐＨ７またはｐＨ１０に調整して、０．１０ｍｇ／ｍｌの濃度のＴ３の、２種類の別々の調製物を提供した。これらの２種類の調製物を、Ｔ３ａとして、類似の条件下で保存し、そして図８にＴ３−ｐＨ１０およびＴ３−ｐＨ７として示した。全てのストックＴ３調製物中の総Ｔ３濃度を、最初に作製された時および示された時間に、本明細書中に記載されるラジオイムノアッセイを用いて決定した。
【０１０６】
図８に示される結果は、以下を示す。Ｔ３ａ処方物中のＴ３濃度は、分析の１３ヶ月にわたり、元の調製物から変わらないままであった。ｐＨ１０の生理食塩水溶液中のＴ３の濃度は、室温での１３ヶ月間の保存後、元の調製物の７１±７％まで減少した。ｐＨ７の生理食塩水溶液中のＴ３の濃度は、室温での２ヶ月間の保存後に測定した時、元の調製物の１４±５％まで減少した。３７℃で１３ヶ月間保存されたＴ３ａは、Ｔ３の初期濃度の８７±５％を維持した。
【０１０７】
（実施例７）
（Ｔ３ａのインビボでの薬物動態を決定するための研究）
（単一のボーラス投与後の血清中でのＴ３の半減期および安定性）
図９は、心蘇生のイヌモデルにおける血清Ｔ３のレベルを示し、そのモデルにおいて、イヌに、除細動および心臓停止の直後に、体重１ｋｇあたり４μｇのＴ３を与えた。所望される効果（心臓に対するＴ３の即時的（３０分以内）な効果の要件としての蘇生中のＴ３投与、それに続く、血清からのＴ３の迅速な分解）が、見られた。
【０１０８】
結果は、血清Ｔ３のレベルが、薬物投与後２分間以内に９０００ｎｇ／ｄｌより高くまで増加したことを示した。これらの血清Ｔ３のレベルは、この高いレベルで３０分間維持した。
【０１０９】
（げっ歯目モデルにおける薬物動態学的研究）
薬物のボーラス投与後の血清のＴ３の分解または減少をさらに研究するために、以下の研究を実施した。ラットに、以下の２種類の用量で、Ｔ３を筋肉内注射した：体重１Ｋｇあたり５μｇおよび体重１ｋｇあたり１００μｇ。血液サンプルを、７２時間の期間にわたって収集し、そして本明細書中に記載されるラジオイムノアッセイによって血清中の総Ｔ３を測定した。結果を、図１０および図１１に示す。
【０１１０】
図１０および図１１は、以下を示す。血清Ｔ３のレベルの迅速な増加は、投与されたボーラス用量に比例した。ピーク値は、薬物投与の３０分以内に得られた。薬物注射の２時間以内に、血清Ｔ３のレベルは、低用量および高用量に関して、各々、ピーク値の９０％および６４％まで、有意に減少した。薬物注射の２４時間後に、血清Ｔ３のレベルは、ピーク値の１０％まで減少し、そしてそれは、正常な生理的範囲であった。体重１ｋｇあたり５μｇまたは体重１ｋｇあたり１００μｇのＴ３のいずれかの注射後の、血清中のＴ３の半減期は、同一であった。
【０１１１】
図１２は、一定期間にわたる、血清中のＴ３の対数プロットから計算された、７時間のＴ３の半減期を示す。
【０１１２】
（実施例８）
（心筋細胞へのＴ３の取り込みを決定するための研究）
心肺蘇生後の心臓に対するＴ３の潜在的な生物学的利益を理解するために、蘇生手順について用いられる時間枠内での、心筋細胞への薬物の取り込みを検証することが重要である。
【０１１３】
精製した培養心筋細胞を用いて、心臓へのＴ３の取り込み速度を測定するための研究を設計した。心筋細胞へのＴ３の取り込みのタイムコースを、放射性標識化したＴ３（１２５Ｉ−Ｔ３）での細胞の処理によって追跡した。
【０１１４】
その結果は、Ｔ３が、１０−８Ｍの用量のＴ３（６５０ｎｇ／ｄｌと等価の血清レベルＴ３）への曝露の５分間以内に、細胞の核において検出されること、およびＴ３の取り込みが、約２時間で飽和に達したことを示した。これらの結果を、図１３に示す。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態を詳述してきたが、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明は、上の説明に示す特定の詳細によって限定されるべきでないことは、それらの多くの明らかなバリエーションが、本発明の精神または範囲のいずれからも逸脱することなく可能であること同様、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、死亡率を、急性心筋梗塞の間の甲状腺ホルモンのレベルの関数として記載する。
【図２】図２は、除細動（５分間のＶＦ）後の血液力学的データを示す。
【図３】図３は、Ｔ３ａの効果を試験するための詳細な手順を記載する（プロトコル１）。
【図４Ａ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｂ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｃ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｄ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｅ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｆ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｇ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図４Ｈ】図４Ａから図４Ｈは、血中Ｔ３レベルに対するＴ３ａ注入の効果を示す。
【図５】図５は、Ｔ３ａ注入後の左心室（ＬＶ）圧を示す。
【図６Ａ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｂ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｃ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｄ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｅ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｆ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｇ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｈ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図６Ｉ】図６は、Ｔ３ａの複数の動物モデルでの研究の結果を提供する。表６Ｇおよび表６Ｈにおいて、＊は、ＥＣＧデータの点が、総合的に以下の圧力に関連しない場合を示し；心室細動（ＶＦ）と洞調律との間を区別することのみを示す。
【図７】図７は、イヌにおける心蘇生の間の総血清Ｔ３レベル（ｎｇ／ｄｌ）を、Ｔ３ａ注入後の時間の関数として示す。
【図８】図８は、１３ヶ月にわたり測定したｐＨ依存性のＴ３およびＴ３ａの安定性を示すグラフである。
【図９】図９は、イヌにおける心蘇生の間の、Ｔ３注入後の血清Ｔ３レベルを示すグラフである。
【図１０】図１０は、５μｇ／ｋｇのＴ３の単回での投与後の血清Ｔ３レベルを示すグラフである。
【図１１】図１１は、１００μｇ／ｋｇのＴ３のボーラス投与後の血清Ｔ３を示すグラフである。
【図１２】図１２は、単回の注入後の血清Ｔ３の半減期を示すグラフである。
【図１３】図１３は、ラット新生児の筋細胞の核の画分への、１２５Ｉ−Ｔ３の取り込みを示すグラフである。
【図１】
2005060409.tif 000004
【図２】
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【図３】
2005060409.tif 000006
【図４Ａ】
2005060409.tif 000007
【図４Ｂ】
2005060409.tif 000008
【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
2005060409.tif 000010
【図４Ｅ】
2005060409.tif 000011
【図４Ｆ】
2005060409.tif 000012
【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図５】
2005060409.tif 000015
【図６Ａ】
2005060409.tif 000016
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
2005060409.tif 000021
【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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