(57)【要約】【課題】  本発明は、カンデサルタンシレキセチル多形を提供することを課題とする。【解決手段】  本発明は、カンデサルタンシレキセチル形態及びそれらを調製する方法を供すること、そしてまた１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル形態を組み合わせることによって調製した医薬組成物を提供することを特徴とする。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチル溶媒和物。
【請求項２】
前記溶媒和物が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン/ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン/水、クロロホルム/ヘプタン、ジクロロメタン/酢酸イソアミル、ジクロロメタン、クロロホルム/アセトニトリル、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、メタノール、及びトルエン/メタノールの溶媒和物からなる群から選択されている、請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル形態。
【請求項３】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（c）当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、C1〜C4アルコール、C3〜C8エステル、又はアセトニトリルの少なくとも１つである方法。
【請求項４】
前記溶媒和物がC3〜C8エステル又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がブタノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記段階（b）の溶液を約４５℃〜約７０℃の温度で加熱している、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記段階（b）の溶液を還流温度で加熱している、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
更に、カンデサルタンシレキセチルを約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥させることを含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして混合物液を形成させ；
（b）当該溶液を水と組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、C1〜C4アルコール、ケトン、アルキルアミド又はアセトニトリルの少なくとも１つである方法。
【請求項１１】
前記溶媒がケトン、アルキルアミド又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、メタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がブタノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
水を滴下して加えている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
段階（b）の溶液を約４５℃以上の温度で加熱することを更に含んで成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
カンデサルタンシレキセチル形態VII又は形態VIIIを約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る、カンデサルタンシレキセチル形態Iを調製するための方法。
【請求項１７】
約６．１、７．３、１４．２、１７．５、及び２２．４±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル形態XIV。
【請求項１８】
約８．１、１０．４、１５．３、２０．５及び２５．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項１９】
（a）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液とトルエンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIVを沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製した、カンデサルタンシレキセチル形態XIV。
【請求項２０】
約７．３、８．２、１４．３、２０．５、及び２３．８±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターン、又は約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５cm-1において特徴的な吸収バンドを有するFTIRスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1。
【請求項２１】
約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８.０±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項２０に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２２】
（a）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量（portion）、及び第一のC1〜C4アルコール、酸、又はその両方で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱保護をしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；
（b）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（c）当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（d）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1。
【請求項２３】
前記方法中の段階（a）及び（c）における第一のC1〜C4アルコール又第二のC1〜C4アルコールがメタノールである、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1。
【請求項２４】
前記方法の段階（a）の酸がギ酸である、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1。
【請求項２５】
カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1を調製するための前記方法が更に、水と段階（a）の溶液を組み合わせることを含んで成る、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1。
【請求項２６】
約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４及び２１．７±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターン、又は約１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２cm-1に特徴的な吸収バンドを有するFTIRスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル形態XXII。
【請求項２７】
約７．１、８．９、１６．３、２０．５及び２４．０±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２８】
（a）粗製のカンデサルタンをC1〜C4アルコールに溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（c）当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XXII。
【請求項２９】
前記方法の段階（a）のアルコールがメタノールである、請求項２８に記載のカンデサルタンシレキセチル形態XXII。
【請求項３０】
約６．０、１２．０、１８．０、２１．０及び２２．４±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターン、又は１７５９、１７２７、１４６４、１４３８及び１０７１cm-1に特徴的な吸収バンドを有するFTIRスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル形態XXIII。
【請求項３１】
約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６及び２３．１±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項３０に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項３２】
（a）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のC1〜C4アルコール、及び水で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱保護をしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；
（b）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（c）当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（d）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XXIII。
【請求項３３】
前記方法の段階（a）及び（c）における前記第一のC1〜C4アルコール又前記第二のC1〜C4アルコールがメタノールである、請求項３２に記載のカンデサルタンシレキセチル形態XXIII。
【請求項３４】
前記方法の段階（d）の混合物にカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを播種している、請求項３２に記載のカンデサルタンシレキセチル形態XXIII。
【請求項３５】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法であって：
（a）請求項１７、２０、２６又は３０のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルの溶液をC1〜C4アルコール中で調製し；そして
（b）当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項３６】
前記アルコールがエタノールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記段階（b）の溶液を、約０℃〜約１０℃の温度で冷却している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法であって：
（a）請求項１７、２０、２６又は３０のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルのスラリーをC1〜C4アルコール中で調製し；そして
（b）当該スラリーからカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
前記スラリーを約−２０℃〜約２０℃の温度で冷却している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
約
６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θ；
６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θ；
６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θ；
６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θ；
７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θ；
６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θ；
６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θ；
６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θ；
６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θ；
６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θ；
６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θ；
７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４±０．２度２θ；
３．６±０．２度２θ；
６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θ；
６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θ；
６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θ；又は
６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θ、
にピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル。
【請求項４１】
約６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θにピークを有するX線粉回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；そして
（b）当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態IIIを沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒がケトン又はテトラヒドロフランの少なくとも１つである方法。
【請求項４２】
約６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態IIIを約４０℃〜約６０℃の温度で約８．９％の重量減少になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４３】
約６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態IIIを約４０℃〜約６０℃の温度で約１１％の重量減少になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４４】
約６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液とヘプタンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態VIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４５】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態VIを約４０℃〜約６０℃の温度で一定重量になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４６】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをトルエンで粉砕して混合物を形成させ；そして
（b）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態VIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４７】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液とブタノールを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態VIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４８】
約６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン溶媒中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（c）当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態VIIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４９】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液と溶媒の第一分量を組み合わせて第一混合物を形成させ；
（c）当該第一混合物を約１０℃未満の温度で冷却し；
（d）第一混合物を当該溶媒の第二分量と組み合わせて第二混合物を形成させ；そして
（b）当該第二混合物からカンデサルタンシレキセチル形態IXを沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒がアセトニトリル、tertブチルメチルエーテル、又はトルエンの少なくとも１つである方法。
【請求項５０】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態IXを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５１】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態Xを約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項５２】
約６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）カンデサルタンシレキセチル形態Xを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５３】
約６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム又はジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液と溶媒を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIを沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、又はtertブチルメチルエーテルの少なくとも１つである方法。
【請求項５４】
約６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液と酢酸イソアミルを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５５】
請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液とトルエンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIVを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５６】
請求項２０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のC1〜C4アルコール、酸、又その両方中で形成させ；
（b）段階（a）の溶液を還流温度で加熱し；
（c）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（d）当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（e）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５７】
約６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液とアセトニトリルを組み合わせて沈殿を形成させ；そして
（c）カンデサルタンシレキセチル形態XVを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項５８】
約７．０、８．９、１６．７、１７．４及び１９．４±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態VIを加熱することを含んで成る方法。
【請求項５９】
約３．６±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態XIII又は形態XVを約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項６０】
約６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XVIIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６１】
約６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをアセトニトリル中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱し；
（c）当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（d）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIXを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６２】
約６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６３】
約６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θにピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を約２０℃〜約２５℃の温度で約７日以上に渡り沈殿が形成される迄維持し；そして
（c）カンデサルタンシレキセチル形態XXIを回収する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６４】
請求項２６に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）粗製のカンデサルタンをC1〜C4アルコールに溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（c）当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６５】
請求項３０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のC1〜C4アルコール、及び水中形成させ；
（b）段階（a）の溶液を還流温度で加熱し；
（c）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（d）当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（e）当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６６】
カンデサルタンシレキセチル形態IIを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルを水で粉砕し；そして
（b）カンデサルタンシレキセチル形態IIを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６７】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチル形態III、V、IX、XI、又はXIVを約１００℃の温度で約１３時間に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項６８】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（a）カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；
（b）当該溶液を水に注いで混合物を形成させ；そして
（c）当該混合物から非晶質カンデサルタンシレキセチルを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６９】
他の多形形態を約５重量％未満有するカンデサルタンシレキセチル形態III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XIV-1、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、又はXXIII。
【請求項７０】
最大約５００ミクロンの平均粒子サイズを有するカンデサルタンシレキセチル形態III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XIV-1、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、又はXXIII。
【請求項７１】
最大約２００ミクロンの平均粒子サイズを有する請求項７０に記載のカンデサルタンシレキセチル形態。
【請求項７２】
最大約５０ミクロンの平均粒子サイズを有する請求項７１に記載のカンデサルタンシレキセチル形態。
【請求項７３】
１以上の医薬的に許容できる賦形剤とカンデサルタンシレキセチル形態III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XIV-1、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、又はXXIIIの少なくとも１つを組み合わせることによって調製した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年２月１１日に提出されたPCT国際出願（番号未定）；２００５年２月１１日に提出された米国特許出願（番号未定）の優先権を主張し；そして本願は、２００４年２月１１日に提出されたU.S.仮出願第60/544,131号；２００４年５月１９日に提出された第60/572,672号；２００４年８月３日に提出された第60/607,180号；及び２００４年８月２８日に提出された第60/613,698号の優先権を主張し；その内容の全ては本明細書中参照によって組み込まれている。
【特許文献１】米国仮出願第60/544,131号
【特許文献２】米国仮出願第60/572,672号
【特許文献３】米国仮出願第60/607,180号
【特許文献４】米国仮出願第60/613,698号
【０００２】
発明の分野
本発明は、カンデサルタンシレキセチルの多形及びそれらを調製するための方法に関連する。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と１以上の本発明のカンデサルタンシレキセチル形態を組み合わせることによって調製された医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
カンデサルタンは、長期に渡り作用する、有力な、選択的AT１サブタイプアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストである。カンデサルタンは、とりわけ、循環系の疾患の例えば、高血圧疾患、心臓疾患（例えば、心臓肥大、心機能障害、心筋梗塞など）、動悸、脳出血、及び腎炎などを治療するための有用な治療剤である。カンデサルタンには高い効能があることが求められるが、経口的に投与された場合、吸収されるに乏しい。それ故に、プロドラッグカンデサルタンシレキセチルが開発された。カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管からの吸収の間に迅速且つ完全にカンデサルタンへと加水分解される。カンデサルタンの化学名は：２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタンシレキセチルの化学名は：（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートである。カンデサルタンシレキセチルは白〜オフホワイトの粉末であり、そして驚くほど水及びエタノールに可溶性である。カンデサルタンシレキセチルは、分子のエステル部分に不斉中心を含み、ラセミ混合物として売られている。
【０００４】
【化１】
2005330277.tif 000003
【０００５】
アンジオテンシンIIは、アンジオテンシン転換酵素（ACE、キナーゼII）によって触媒される反応においてアンジオテンシンＩから形成される。アンジオテンシンIIは、レニン−アンジオテンシン系の主要な抑制因子であり、血管収縮、アルドステロンの合成と放出の刺激、心臓刺激、及びナトリウムの腎再吸収などの効果を伴う。アンジオテンシンIIは、ある人が水分吸収、ナトリウム摂取の状態における変動及び他の生理的変化にあるにもかかわらず血圧を一定に保つのを助ける。アンジオテンシンIIは、ナトリウムの腎臓による排出を抑制をすること、ノルフェドリン再吸収を抑制すること及びアルドステロン生合成を刺激することなど調節の仕事をもする。カンデサルタンは、多くの組織、例えば、心臓平滑筋及び副腎において、アンジオテンシンIIがAT1レセプターに対して結合することを選択的に遮断することによって、アンジオテンシンIIの血管収縮及びアルドステロン分泌効果を遮断する。カンデサルタンは、AT1レセプターに対して結合するアンジオテンシンIIを抑制することによって、AT1レセプターが介在する血管収縮を中断させる。アンジオテンシンIIによって血管収縮を遮断させることは、高血圧を伴う患者に対して有利であることが発見されてきた。米国食品医薬局は、カンデサルタンを高血圧の治療のために単独でかあるいは他の抗高血圧剤との組み合わせにおいて承認している。
【０００６】
米国特許第5,196,444号は、カンデサルタンシレキセチルの１つの結晶形態のＣ型結晶（形態Ｉ）に関連する。この特許は、エステル化を可能にする酸性条件下で形態Ｉを生産するための方法にも関連する。
【特許文献５】米国特許第5,196,444号
【０００７】
カンデサルタンシレキセチルの治療効果は、製品へのより一層効率的な合成経路に対する要請、並びにカンデサルタンシレキセチルを、精製法のコストもしくは時間を増やしうる更なる化合物のロスもしくは余分な生成段階を伴わずに、高収率且つ高純度で提供する精製法に対する要請を生み出す。従って、この要請に応じるために、本発明は、新規カンデサルタンシレキセチル多形及びカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法を供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
本発明は、結晶質カンデサルタンシレキセチル溶媒和物を包含する。
【０００９】
前記カンデサルタンシレキセチルは、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン/ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン/水、クロロホルム/ヘプタン、ジクロロメタン/酢酸イソアミル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、クロロホルム/アセトニトリル、メタノール又はトルエン/メタノールの溶媒和物であって良い。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法に向けられており、当該方法は、
カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かしてある溶液を形成させ；
当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈澱させる、
ことを含んで成り、ここで当該溶媒は、C1〜C4アルコール、C3〜C8エステル、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。
【００１１】
好適な溶媒は、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。好適に、段階（b）の溶液は、約４５℃〜約７０℃の温度で、そして一層好適には還流温度で加熱されている。この方法は、更にカンデサルタンシレキセチルを約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥させることを含んで成る。
【００１２】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、
カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かしてある溶液を形成させ；
当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させる、
ことを含んで成り、ここで当該溶媒は、C1〜C4アルコール、ケトン、アルキルアミド、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。
【００１３】
好適な溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルである。好適に、水を当該溶液に対して滴下して加えている。この方法は更に、当該溶液を、水と組み合わせる前に、約４５℃以上の温度で加熱することを含んで成る。
【００１４】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、カンデサルタンシレキセチル形態VII又は形態VIIIを約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る。
【００１５】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形XIV、XZV-1、XXII、又はXXIIIの少なくとも１つをC1〜C4アルコール中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることを含んで成る。
【００１６】
好適なアルコールはエタノールである。好適に、この溶液を、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させるために、約０℃〜約１０℃の温度で冷却している。
【００１７】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形態XIV、XIV-I、XXII、又はXXIIIのスラリーをC1〜C4アルコール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを単離することを含んで成る。このスラリーは好適に、約−２０℃〜約２０℃の温度で冷却されている。
【００１８】
本発明の１つの実施態様は、６．１、７．３、１４．２、１７．５及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおけるX線粉末回折ピークを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（形態XIV）を包含する。形態XIVは、更に、約８．１、１０．４、１５．３、２０．５及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにおけるX線粉末回折ピークによって同定されて良い。形態XIVは、ジクロロメタンの溶媒和物であって良く；TGAにより約１６重量％のL.O.Dを伴う。
【００１９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；トルエンと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIVを沈殿させることを含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XIVを包含する。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、約７．３、８．２、１４．３、２０．５及び２３．８度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するX線粉末回折、又は約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５cm-1における特徴的吸収バンドを伴うFTIRスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（形態XIV-1）を含んで成る。形態XIV-1は、約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０度２θ、それら±０．２度２θにおけるX線粉末回折ピークによって更に同定されて良い。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1を包含する。その方法とは、トルエンもしくはジクロロメタンの第一分量（portion）、及び第一のC1〜C4アルコール、酸もしくはその両方中でトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを調製し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールを組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIV-1を沈殿させることを含んで成る。
【００２２】
好適に、前記第一又は第二のC1〜C4アルコールはメタノールである。好適な酸はギ酸である。この方法は更に、水とトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を組み合わせることを含んで成る。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４及び２１．７度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するX線粉末回折、又は約１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２cm-1における特徴的吸収バンドを有するFTIRスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（形態XXII）を包含する。形態XXIIは、約７．１、８．９、１６．３、２０．５、及び２４．０度２θにおけるX線粉末回折ピークによって更に同定されて良い。形態XXIIはメタノールの溶媒和物であり；約４重量％〜約２０重量％のT.G.AによるL.O.D.を伴う。
【００２４】
本発明の他の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを包含する。その方法とは、粗製のカンデサルタンをC1〜C4アルコールに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを沈殿させることを含んで成る。好適なアルコールはメタノールである。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、約６．０、１２．０、１８．０、２１．０、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するX線粉末回折、又は約１７５９、１７２７、１４６４、１４３８、及び１０７１cm-1における特徴的吸収バンドを有するFTIRスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（形態XXIII）を包含する。形態XXIIIは、約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６、及び２３．１度２θ、それら±０．２度２θにおけるX線粉末回折ピークによって更に同定されて良い。形態XXIIIはトルエン/メタノールの溶媒和物であって良く；約５重量％〜約４５重量％のT.G.AによるL.O.D.を伴う。
【００２６】
本発明の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを包含する。その方法とは、トルエンもしくはジクロロメタンの第一分量、第一のC1〜C4アルコール、及び水中でトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を調製し、そしてトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールを組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを沈殿させることを含んで成る。
【００２７】
好適に、前記第一又は第二のC1〜C4アルコールはメタノールである。当該混合物には、カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを沈殿させるためにカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを播種して良い。
【００２８】
本発明は次のX線粉末回折パターンのピークを特徴とするカンデサルタンシレキセチルをも包含する。６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θ；６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θ；６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θ；６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θ；７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θ；６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θ；６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θ；６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θ；６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θ；６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θ；６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θ；７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４±０．２度２θ；３．６±０．２度２θ；６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θ；６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θ；６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θ；並びに６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θ。
【００２９】
本発明は更に他の多形形態を約５重量％未満有するカンデサルタンシレキセチル形態III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XIV-1、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、又はXXIIIを包含する。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明のカンデサルタンシレキセチル形態に最大約５００ミクロン、好適には最大約２００ミクロン、そして一層好適には最大約５０ミクロンの平均粒度を有する。
【００３１】
他の実施態様において、本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル形態を組み合わせることによって調製された医薬組成物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、カンデサルタンシレキセチル溶媒和物を包含する。
【００３３】
前記カンデサルタンシレキセチルは、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン/ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン/水、クロロホルム/ヘプタン、ジクロロメタン/酢酸イソアミル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、クロロホルム/アセトニトリル、メタノール又はトルエン/メタノールの溶媒和物であって良い。
【００３４】
本発明は、カンデサルタンシレキセチル形態及びそれらを調製するための方法を包含する。本発明は、本発明の、粒子の形態にありうるカンデサルタンシレキセチル形態を含んで成る医薬組成物、及び当該医薬組成物を使用する循環系疾患を治療する方法をも包含する。加えて、本発明は、本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル形態と１以上の医薬的に許容できる賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物を調製する方法をも包含する。
【００３５】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中形態でIIIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約６〜約８重量％である。形態IIIは、TGAによる乾燥減量（L.O.D）が約８．６重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。形態IIIはテトラヒドロフランの溶媒和物（T.G.Aによる約６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態IIIは、約６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態IIIは更に、約１２．６、２２．７、２４．６、２５．３、及び２５．９度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１を参照のこと。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態IVと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を約０．２〜０．３重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約６重量％である。形態IVはTGAによる乾燥減量（L.O.D）が約７重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。形態III はテトラヒドロフランの溶媒和物（約７重量％のT.G.AによるL.O.D.を伴う）であって良い。形態III は、約６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態IVは更に、約７．３、１２．７、２２．５、２３．４、及び２５．８度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図２を参照のこと。
【００３７】
本発明の更なる実施態様は、本明細書中で形態Vと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約６重量％である。形態VはTGAによる乾燥減量（L.O.D）が約６重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。形態Vは、約６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態Vは更に、約９．２、１３．２、１７．４、２０．０、及び２２．８度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図３を参照のこと。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態IVと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．４重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約１７重量％である。形態VIはTGAによる乾燥減量（L.O.D）が約１７重量％である、ジクロロメタン/ヘプタンの溶媒和物でありうる。形態VIは、約６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態IVは更に、約１２．６、１４．８、１５．５、２４．０、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図４を参照のこと。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中で形態VIIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約３〜約７重量％である。形態VIIはTGAによる乾燥減量（L.O.D）が約７重量％である、トルエンの溶媒和物でありうる。形態III はジクロロメタン/ヘプタンの溶媒和物（T.G.Aによる約３重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態IVは、約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態VIIは更に、約８．３、１４．４、１８．８、１９．４、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図５を参照のこと。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態VIIIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．２重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約３〜約４重量％である。形態VIII はTGAによる乾燥減量（L.O.D）が約４重量％である、メチルエチルケトンの溶媒和物でありうる。形態VIIIは、約６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態VIIIは更に、約１１．９、１８．９、１９．４、２２．５、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図６を参照のこと。
【００４１】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態IXと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．４重量％有する。形態IXは、約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態IXは更に、約９．２、１０．２、１４．８、１９．１、及び２０．８度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図７を参照のこと。
【００４２】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態Xと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を約５〜１１重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約１５〜約１７重量％である。形態Xは、ジオキサン/水の溶媒和物（T.G.Aによる約１６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態Xは、約６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態Xは更に、約１０．８、２０．７、２２．４、２４．９、及び２７．９度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図８を参照のこと。
【００４３】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中で形態XIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．７重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約６重量％である。形態XIは、クロロホルム/ヘプタンの溶媒和物（T.G.Aによる約６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XIは、約６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XIは更に、約７．４、１３．４、１５．８、１８．６、及び２２．２度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図９を参照のこと。
【００４４】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態XIIIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．２重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約８重量％である。形態XIIIは、ジクロロメタン/酢酸イソアミルの溶媒和物（T.G.Aによる約８重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XIIIは、約６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XIIIは更に、約１０．１、１８．１、２１．３、２３．４、及び２４．６度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１０を参照のこと。
【００４５】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中で形態XIVと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．３重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約１６重量％である。形態XIVは、ジクロロメタンの溶媒和物（T.G.Aによる約１６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XIVは、約６．１、７．３、１４．２、１７．５、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XIVは更に、約８．１、１０．４、１５．３、２０．５、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１１を参照のこと。
【００４６】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中で形態XIV-1と規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含する。形態XIV-1はX線粉末回折又はFTIRのうちの少なくとも１つを特徴とする。このX線粉末回折パターンは、図１２に実質的に描かれているように約７．３、８．２、１４．３、２０．５、及び２３．８度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有する。形態XIV-1は更に、約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０度２θにおけるX線粉末回折ピークを更に特徴とする。FTIRスペクトルは、約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５cm-1に特徴的吸収バンドを有する。図２０及び図２１のａ〜ｃ（拡大図）を参照のこと。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中で形態XVと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．５重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約８重量％である。形態XVは、クロロホルム/アセトニトリルの溶媒和物（T.G.Aによる約８重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XVは、約６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XVは更に、約９．３、１２．０、１３．３、１８．３、及び２３．３度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１３を参照のこと。
【００４８】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中で形態XVIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．８重量％有する。形態XIV、約７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XVIは更に、約８．３、１１．３、１５．１、２０．５、及び２３．７度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１４を参照のこと。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中で形態XVIIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を１．２重量％有する。形態XVIIは、約３．６度２θ、±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XVIIは更に、図１５に示すように、約２０．０度２θにおいて最大の広いX線粉末回折ピークによって同定されて良い。
【００５０】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態XVIIと規定した他のカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を約３０重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約３５重量％である。形態XVIIIはTGAによる乾燥減量（L.O.D）が約３５重量％である、ジオキサン/水の溶媒和物でありうる。形態XVIIIはテトラヒドロフラン/水の溶媒和物（T.G.Aによる約２７重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XVIIIは、約６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XVIIIは更に、約１２．８、１６．３、１８．０、２３．３、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１６を参照のこと。
【００５１】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中で形態XIXと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．２重量％有する。形態XIXは約１１重量％の含水率を有して良く、そしてTGAによって測定された重量減は約１６重量％である。形態XIXはアセトニトリル/水の溶媒和物（T.G.Aによる約６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XIXは、約６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XIXは更に、約９．１、１２．０、１５．１、２０．６、及び２５．０度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１７を参照のこと。
【００５２】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中で形態XXと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約１６重量％である。形態XXは、クロロホルム/アセトニトリルの溶媒和物（T.G.Aによる約１６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XXは、約６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XXは更に、約７．４、１１．８、２１．５、２５．０、及び３１．４度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１８を参照のこと。
【００５３】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中で形態XXIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約６重量％である。形態XXIは、テトラヒドロフランの溶媒和物（T.G.Aによる約６重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XXIは、約６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XXIは更に、約１０．８、１８．３、２２．４、２３．３、及び２５．６度２θ、それら±０．２度２θにX線回折ピークによって同定されて良い。図１９を参照のこと。
【００５４】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中で形態XXIIと規定したカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を０．５重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約４重量％〜約８重量％である。形態XXIIは、メタノールの溶媒和物（T.G.Aによる約４重量％〜約２０重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XXIIは、X線粉末回折パターン又はFTIRのうちの少なくとも１つを特徴としうる。形態XXIIは約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４、及び２１．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンによって同定されて良い。形態XXIIは更に、約７．１、８．９、１６．３、２０．５及び２４．０度２θ、それら±０．２度２θにおけるXRDピークによって同定されて良い。形態XXIIのX線粉末回折ピークは図２２に実質的に描かれている。形態XXIIは、１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２cm-1に特徴的な吸収バンドを有するFTIRスペクトルを特徴とする。形態XXIIのFTIRスペクトルは図２３に実質的に描かれている。XXIIの拡大したFTIRスペクトルは図２４a〜cに実質的に描かれている。
【００５５】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で形態XXIIIと規定した他のカンデサルタンシレキセチル形態を包含し、それは、水を約０．２〜約０．４重量％有し、そしてTGAによって測定された重量減は約５重量％〜約４５重量％である。形態XXIIIは、トルエン/メタノールの溶媒和物（T.G.Aによる約５重量％〜約４５重量％のL.O.D.を伴う）であって良い。形態XXIIIは、X線粉末回折又はFTIRのうちの少なくとも１つに由来するデータを特徴として良い。形態XXIIIは、６．０、１２．０、１８．０、２１．０、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するX線粉末回折パターンを特徴としうる。形態XXIIIは更に、約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６、及び２３．１度２θ、それら±０．２度２θにおけるX線回折ピークを更に特徴として良い。形態XXIIIのX線粉末回折パターンは、実質的に図２５に描かれている。形態XXIIIは１７５９、１７２７、１４６４、１４３８、及び１０７１cm-1に吸収バンドを有するFTIRスペクトルを特徴としうる。形態XXIIIのFTIRは図２６実質的に描かれている。形態XXIIIの拡大FTIRは実質的に図２７のa〜cに描かれている。
【００５６】
本発明は多形上純粋なカンデサルタンシレキセチル形態III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XIV-1、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、又はXXIIIをも包含する。用語「多形上純粋」とはカンデサルタンシレキセチル形態が他の多形形態を総重量の約５％未満含むことを意味する。好適に他の多形形態は形態Iである。
【００５７】
本発明は平均粒子サイズ約５００μｍ超、好適には約３００μｍ超、そして一層好適には約２００μｍ超を有するカンデサルタンシレキセチル多形を包含する。一層更に好適に、カンデサルタンシレキセチル多形は、約１００μｍ超の平均粒子サイズ、そして最も好適には、約５０μｍ超の平均粒子サイズを有する。
【００５８】
用語「平均粒子サイズ」とは平均粒子直径を意味し、それは当業者に公知の任意の方法によって測定されて良い。例えば、以下の方法：ふるい、沈降、エレクトロゾーンセンシング（コールターカウンター）、顕微鏡、又は低角度光散乱（LALLS）が使用されて良い。
【００５９】
本明細書中で開示されたサイズのカンデサルタンシレキセチルは当業界で周知の方法によって獲得されて良い（米国特許第４，１５１，２７３号、４，１９６，１８８号、４，３０２，４４６号、４，８４０，７９９号及び５，２７１，９４４号を参照のこと）。粒子サイズを下げる１つの慣用技術は、超微粉砕化による。超微粉砕化とは、粒子に対する力の適用を伴い、それによって粒子の破壊をもたらすことを含む方法である。かかる力は、粒子の高速での衝突によって適用されて良い。超微粉砕化は、例えば、粉砕によってかあるいはエアージェット粉砕装置によって行われて良い。
【００６０】
本発明は、本発明のカンデサルタンシレキセチル形態を調製するための方法をも包含する。
【００６１】
本発明の１つの実施態様において、カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法は、第２の形態のカンデサルタンシレキセチルを獲得するために、第１の形態のカンデサルタンシレキセチルを加熱することを含んで成る。この方法は更に、減圧下で加熱することを含んで成って良い。好適に、温度は約１００℃であり、そしてもし加熱が減圧下、例えば２０mbarで行われていれば、この温度は約４８℃〜約５０℃である。表１には方法の変形を要約している。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却せしめ；そして当該沈殿を回収することを含んで成る。任意に、この方法は更に、当該溶液を加熱することを含んで成る。任意に、当該産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させて良い。溶解段階で使用した溶媒、当該溶媒を加熱する温度、冷却温度、及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。例３、４、９、１５、２０及び３０は本発明の方法を説明する。溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール(IPA)、メタノール、又はテトラヒドロフラン(THF)の少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。第一の溶媒の量は、カンデサルタンシレキセチルを実質的に溶かすために十分であるべきだ。用語「実質的に溶けた」とは、本明細書中で使用される場合、約８０％以上のカンデサルタンシレキセチルが解けていることを意味する。当業者は実験をほとんどしない又は全くしなくとも、溶媒の十分な量を容易に決定できる。
【００６４】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かし、そしてこの混合物を加熱して溶液を形成させ；水を当該溶液に対して加え、当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却し；そして沈殿を回収することを含んで成る。この溶液に対して水を滴下して加えて良いかあるいはこの溶液を水へと注いで良く、この場合の水の温度は室温(２０℃〜２５℃)であって良いかあるいは氷浴で冷却されていて良い。任意に、この方法は更に、前記溶液を第二のある時間に渡り冷却する、又は沈殿を乾燥させる、１以上の段階を含んで成る。任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階で使用する溶媒；水を加える方法；溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。例２、５、６、１９、１７及び２８は本発明の方法を説明する。この溶媒には、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール(IPA)、メタノール、又はテトラヒドロフラン(THF)のうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６５】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かし、そしてこの混合物を加熱して溶液を形成させ；第二の溶媒を当該溶液に対して加え、当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却し；そして当該沈殿を回収することを含んで成る。この溶液に対して第二の溶媒を滴下して加えて良い。任意に、この方法は更に、前記溶液をある時間に渡り加熱し；当該溶液を第二のある時間に渡り冷却し；当該沈殿を乾燥させる、１以上の段階を含んで成る。任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階で使用する溶媒；第二の溶媒を加える方法；溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。例1２、２１〜２４、及び２９は本発明の方法を説明する。この前記第一の溶媒には、クロロホルム又はジクロロメタン(DCM)のうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらには限定されない。前記第二の溶媒には、アセトニトリル、ブタノール、シクロヘキサン、酢酸イソアミル、ヘプタン、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、又はトルエンのうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６６】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液に対して第二の溶媒を加え、当該溶液を第一冷却温度へと冷却せしめ；第三の溶媒を加え；当該溶液を第二の冷却温度に冷却して沈殿を形成させ；そして当該沈澱を回収することを含んで成る。この溶液に対して第二の溶媒及び第三の溶媒を滴下して加えて良い。任意に、前記方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成りうる。この任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階並びに第二の段階及び第三の段階で使用する溶媒；第二の溶媒又は第三の溶媒を加える方法；第一冷却温度又は第二冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。例１７は本発明の方法を説明する。
【００６７】
好適に、この前記第二の溶媒を、溶液を沈殿させる前に当該溶液に対して注いでいる。第二の溶媒又は第三の溶媒には、アセトニトリル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、又はトルエン少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６８】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶液中で沈殿が形成されるまで粉砕し、そして当該沈殿を加熱することを含んで成る。任意に、この方法は更に、溶液を加熱し；当該溶液を冷却し；又は当該沈殿を乾燥させることの少なくとも１つを含んで成る。この任意に乾燥段階は、産物を特異的温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。粉砕段階で使用する溶媒；当該溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。例８及び１４は本発明の方法を説明する。
【００６９】
溶液を沈殿せしめることは、連続的又は段階的に行われて良い。例えば、冷却段階は、連続的に約２０〜２７℃で行われて良い。冷却段階は段階的に行われても良く、最初に約２５〜２７℃で、そして約０℃〜５℃で行われて良い。段階的冷却の他の例は、溶液を最初の温度の約０〜５℃に至らせ、そして当該溶液を約２５℃〜２７℃の温度に至らせる。好適に、冷却段階は、溶液を撹拌しながら冷却することを含んで成る。
【００７０】
この方法は更に、沈殿を乾燥させる段階を含んで成りうる。本発明の１つの実施態様において、乾燥は、沈殿を、当該沈殿回収のために使用したフィルター上で乾燥させることを含んで成る。本発明の他の実施態様において、沈殿を乾燥させることは、減圧下、例えば２０mbar、約４０〜５０℃で一定の重量にするために行われて良い。沈殿を乾燥させることは、連続的又は段階的に行われて良い。
【００７１】
以下は、本発明の各カンデサルタンシレキセチル形態を調製するための方法である。
【００７２】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そしてカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることを含んで成る。溶媒としては、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、アセトニトリル、又はそれらの混合物が挙げられうる。好適に、当該アルコールは、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、又はエタノールのうちの少なくとも１つである。好適に、エステルは酢酸エチルである。
【００７３】
本明細書中で開示した他の溶媒を含め、前記溶媒の量は、カンデサルタンシレキセチルを溶かすために実質的に十分な量であるべきだ。用語「実質的に溶解した」とは、約８０％以上のカンデサルタンシレキセチルが溶けていることを意味する。当業者は、実験を殆どしないかあるいは全くせずとも、溶媒の十分な量を容易に特定できる。
【００７４】
溶液は、約４５℃〜約７０℃の温度に加熱されて良い。好適に、溶液は約５０℃〜約６４℃の温度で加熱されている。そしてまた好適に、溶媒がメタノールである場合、この溶液は還流温度で加熱されている。この溶液は、カンデサルタンシレキセチルの溶解を促すために加熱されている。
【００７５】
この溶液は、沈殿を形成させるために、好適には室温で冷却されて良い。この溶液は、カンデサルタンシレキセチルを完全に溶かすために予め加熱されており、結晶化を起こすためには極端な冷却は不要であり、そして容易に溶解することにより生じる収率減少がない。物質が容易に溶解する場合、物質を適切に結晶化せしめて収率を高めるためにより低い温度へと冷却することが必須である。
【００７６】
回収されたサルタンシレキセチル形態Ｉは任意に、約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥されて良い。カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、減圧下、例えば、約５０mbar未満の圧力、好適に約２０mbar〜約３０mbarの減圧下で乾燥させられて良い。
【００７７】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；水と溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、C1〜C4アルコール、ケトン、アルキルアミド、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。好適に、前記アルコールは、メタノール、イソプロパノール、又はエタノールのうちの少なくとも１つである。好適に、ケトンはアセトンである。好適にアルキルアミドはジメチルホルミアミドである。
【００７８】
この溶液は室温付近で維持されて良く、又はそれは加熱されて良い。この溶液は、好適に約４５℃〜約８０℃、そして一層好適には約５０℃〜約７５℃の温度で加熱されて良い。
【００７９】
好適に、水は溶液に対して滴下して加えられて良い。溶媒がアセトンである場合、この溶液は好適に水中へと注がれている。この方法において、水がアンチ溶媒（anti-solvent）として使用されている。
【００８０】
回収されたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉは任意に、約３５℃〜約６０℃、好適に、約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥されている。カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、減圧下、例えば、約５０mbar未満の圧力、又は約３０mbarの圧力下で乾燥されて良い。
【００８１】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形態VII又は形態VIIIを加熱することを含んで成る。形態VII又は形態VIIIは、約９０℃〜約１２０℃、好適には約１００℃の温度で加熱されて良い。形態VII又は形態IIIは、約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されて良い。
【００８２】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形態XIV、XIV-１、XXII又はXXIIIのうちの少なくとも１つをC1〜C4アルコールに溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることを含んで成る。好適に、前記アルコールはエタノールである。
【００８３】
この溶液は任意に冷却されて良い。この溶液は、もし冷却されるなら、好適に約０℃〜約１０℃、一層好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却されて良い。
【００８４】
回収されたカンデサルタンシシレキセチル形態Ｉは、任意に約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されて良い。カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、減圧下、例えば、約５０mbar未満の圧力、好適には、約１０mbar未満の圧力で乾燥させられて良い。
【００８５】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための他の方法は、無水エタノール中でカンデサルタンシレキセチル形態XIV、XIV-I、XXII、又はXXIIIのスラリーを調製し；そしてカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを当該スラリーから単離することを含んで成る。
【００８６】
好適に、前記混合物は、約−２０℃〜約２０℃、一層好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で冷却されて良い。
【００８７】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態IIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルを水中で沈殿が形成されるまで粉砕し、そして当該沈殿から形態IIを回収することを含んで成る。好適に、粉砕されたカンデサルタンシレキセチルは形態Ｖである。粉砕は室温で行われて良い。沈殿はろ過によって回収されて良い。
【００８８】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態IIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態IIIを沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、ケトン又はテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つである。好適に、前記ケトンはアセトンである。
【００８９】
この溶液は任意に加熱されて良い。この溶液は、もし加熱されるなら、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約５５℃〜約５６℃の温度で冷却されて良い。
【００９０】
カンデサルタンシレキセチル形態IIIを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフランに溶かして溶液を形成させ；そして当該溶液を水と組み合わせて沈殿を形成させ；当該沈殿を単離し；そして当該沈殿を乾燥させカンデサルタンシレキセチル形態IIIを獲得することを含んで成る。
【００９１】
この溶液は水と組み合わせる前に任意に加熱されて良い。この溶液は、もし加熱されるなら、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約５５℃〜約５６℃で冷却されて良い。
【００９２】
この混合物は、水の添加後、任意に冷却されて良い。この混合物は、もし加熱されるなら、好適に約０℃〜約１０℃、一層好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却されて良い。
【００９３】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、一層好適には約５０℃〜約５２℃の温度で乾燥されて良い。好適に、この沈殿は、約５０mbar未満の圧力の下、好適には約１０mbarの圧力の下で乾燥されて良い。
【００９４】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態IVを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態IIIを乾燥させ約８．９％の重量減少にすることを含んで成る。
【００９５】
好適に、形態IIIは、約４０℃〜約６０℃、一層好適には約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、形態IIIは、５０mbar未満の圧力下、一層好適には約２０mbarの圧力の下で乾燥させられている。
【００９６】
本発明の他の実施形態は、カンデサルタンシレキセチル形態Vを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態IIIを乾燥させ約１１％の重量減少することを含んで成る。
【００９７】
好適に、形態IIIは約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、形態IIIは約５０mbar未満の圧力下、一層好適には約２０mbarの圧力下で乾燥させられている。
【００９８】
カンデサルタンシレキセチル形態VIを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；ヘプタンと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態VIを沈殿させることを含んで成る。
【００９９】
この混合物はヘプタンの添加後に任意に冷却させられて良い。もし冷却されるなら、当該混合物は約−５℃〜約１５℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度で冷却されている。
【０１００】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態VIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態VIIを乾燥させることを含んで成る。
【０１０１】
好適に、形態VIは、一定重量にするために乾燥させられている。用語「一定重量」とは、カンデサルタンシレキセチル形態の重量が、乾燥法の間に総重量の約３％を越えて変動しないだろうことを意味する。好適に、形態VIは、約４０℃〜約６０℃の温度、一層好適には約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。形態IVは約５０mbar未満の圧力下で、一層好適には約２０mbarの圧力下で行われている。
【０１０２】
カンデサルタンシレキセチル形態VIIを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形態をトルエン中で沈殿が形成される迄粉砕し、そして当該沈殿を回収することを含んで成る。粉砕は、上昇した温度で、好適には約４０℃〜約６０℃で、一層好適には約５０℃で行われて良い。好適に、カンデサルタンシレキセチルは、約１時間に渡り約５０℃の温度で粉砕されている。好適に、粉砕されたカンデサルタンシレキセチルは形態Ｉである。
【０１０３】
そしてまた好適に、カンデサルタンシレキセチルは、約５０℃〜約７０℃の温度で、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で約２４時間に渡り粉砕されている。
【０１０４】
沈殿は、ろ過によって回収されて良い。沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃〜約５２℃の温度で乾燥させられて良い。好適に、沈殿は、約５０mbar未満の圧力下、一層好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられて良い。
【０１０５】
カンデサルタンシレキセチル形態VIIを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；ブタノールと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態VIIを沈殿させることを含んで成る。
【０１０６】
前記混合物はブタノールの添加後に任意に冷却させられて良い。もし冷却されるなら、当該混合物は約−５℃〜約−２０℃、一層好適には約−１１℃〜約−１４℃の温度で冷却されている。
【０１０７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態VIIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態VIをメチルエチルケトンに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態VIIIを沈殿させることを含んで成る。
【０１０８】
この溶液は、約５０℃〜約７０℃の温度で加熱されている。好適に、この溶液は約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されている。
【０１０９】
この溶液は、カンデサルタンシレキセチル形態VIIIを沈殿させるために任意に冷却させられている。もし冷却されるなら、当該溶液は好適に室温へ、一層好適にはその後、約０℃〜約１０℃、最も好適には、約４℃〜約６℃の温度で冷却されている。
【０１１０】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態IXを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を溶媒の第一分量と組み合わせて第一混合物を形成させ；当該第一混合物を約１０℃未満の温度で冷却し；当該溶媒の第二分量と当該第一混合物を組み合わせて第二混合物を形成させ；そして当該第二混合物からカンデサルタンシレキセチル形態IXを沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、アセトニトリル、tert-ブチルメチルエーテル、又はトルエンのうちの少なくとも１つである。
【０１１１】
好適に、溶媒の第一分量は、滴下して加えられている。
【０１１２】
好適に、前記第一混合物は、溶媒の第二分量を添加する前に、約−１０℃〜約１０℃、一層好適には、当該第一混合物は約０℃へ氷浴上で冷却されている。
【０１１３】
前記第二混合物は、溶媒の第二分量を添加した後に、好適に約−２５℃〜約５℃、一層好適には、約−１５℃〜約０℃の温度で冷却されている。
【０１１４】
前記沈殿は、任意に約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、前記沈殿は、約５０mbar未満の圧力下で、一層好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられて良い。
【０１１５】
カンデサルタンシレキセチル形態IXを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態IXを沈殿させることを含んで成る。
【０１１６】
好適に、前記トルエンは滴下して加えられている。前記混合物は、任意に、トルエンの添加後に、好適に約−２５℃〜約５℃、一層好適に約−１５℃〜約０℃の温度で冷却されて良い。
【０１１７】
前記沈殿は、任意に約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、前記沈殿は、約５０mbar未満の圧力下で、一層好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられている。
【０１１８】
カンデサルタンシレキセチル形態IXを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形態Xを加熱することを含んで成る。形態Xは約９０℃〜約１２０℃、好適には、約１００℃の温度で加熱されて良い。形態Xは約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されて良い。
【０１１９】
本発明の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態Xを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水と組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態Xを沈殿させることを含んで成る。
【０１２０】
好適に、水は滴下して加えられている。
【０１２１】
この溶液は、水が組み合わされる前に任意に加熱されて良い。もし加熱されるなら、この溶液は、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には約５０℃の温度で加熱される。この混合物は、水の添加後に、好適には氷浴上で任意に冷却されて良い。
【０１２２】
この沈殿は、約３５℃〜約５０℃、好適には約４０℃〜約４５℃の温度で乾燥させられて良い。この沈殿は約５０mbar未満の圧力下で、好適には、約３０mbarの圧力下で乾燥させられて良い。
【０１２３】
カンデサルタンシレキセチル形態Xを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Xを沈殿させることを含んで成る。
【０１２４】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を溶媒と組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIを沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、又はtert-ブチルメチルエーテルのうちの少なくとも１つである。
【０１２５】
好適に、前記溶媒は、滴下して加えられている。この混合物は、前記溶媒の添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で、一層好適には約０℃で任意に冷却されて良い。
【０１２６】
前記沈殿は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられて良い。好適に、この沈殿は約５０mbar未満の圧力下で、一層好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられている。
【０１２７】
カンデサルタンシレキセチル形態XIを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をシクロヘキサンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIを沈殿させることを含んで成る。
【０１２８】
好適に、前記シクロヘキサンは、滴下して加えられている。この混合物は、シクロヘキサンの添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で、一層好適には約０℃で任意に冷却されて良い。
【０１２９】
前記沈殿は任意に、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されて良い。この沈殿は約５０mbar未満の圧力下で、好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられている。
【０１３０】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XIIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を酢酸イソアミルと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIIIを沈殿させることを含んで成る。
【０１３１】
好適に、前記酢酸イソアミルは、滴下して加えられている。この混合物は、前記酢酸イソアミルの添加後に、そして好適には約０℃で任意に冷却されて良い。
【０１３２】
前記沈殿は任意に、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されて良い。好適に、この沈殿は約５０mbar未満の圧力下で、一層好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられている。
【０１３３】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XIVを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIVを沈殿させることを含んで成る。
【０１３４】
好適に、前記トルエンは、滴下して加えられている。任意に、当該トルエンは２つに小分けして加えられて良く、ここで当該混合物は、トルエンの第一分量を加えた後に、好適に氷浴において冷却され、しかる後に第二分量の添加が続く。この混合物は、形態XIVを沈殿させるために、−２０℃〜０℃の温度で、一層好適には−１０℃で、任意に冷却させられて良い。好適に、前記沈殿は、ろ過によって乾燥させられている。
【０１３５】
カンデサルタンシレキセチル形態XIVは、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、形態XIVをC1〜C4アルコール中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Iを沈殿させることによって転換されて良い。
【０１３６】
カンデサルタンシレキセチル形態XIVは、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉへとカンデサルタンシレキセチル形態XIVのスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチル形態Iを単離することによって転換させられても良い。
【０１３７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XIV-Iを調製するための方法に向けられており、当該方法は、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のC1〜C4アルコール、酸、又はその両方中で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護してカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XIV-１を沈殿させることを含んで成る。
【０１３８】
濃縮は蒸発によって行われて良い。蒸発は、約５０℃〜約７０℃の温度で、一層好適には約６０℃の温度で行われて良い。蒸発は、約５０mbar未満の圧力下で、一層好適には約３０mbarの圧力下で行われて良い。残留物は粘性油の形態であって良い。
【０１３９】
任意に、水はトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液に対して加えられて良い。好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチル溶液を調製するために使用されるトルエン又はジクロロメタンは、トルエンである。好適に、前記第一のC1〜C4アルコールはメタノールである。好適に前記第二のC1〜C4アルコールはメタノールである。好適に、前記第一のC1〜C4アルコール及び第二のC1〜C4アルコールは同じであり、好適にはメタノールである。好適に、前記酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸と酢酸の混合物、及び塩化水素酸と硫酸の混合物からなる群から選択されている。一層好適に、前記酸はギ酸である。
【０１４０】
好適に、反応時間は約１０時間以上である。反応時間は、反応の進行及び/又は完了をHPLCによってモニタリングすることにより容易に決定されて良い。
【０１４１】
好適に、残留物を溶解させた後、カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1は、当該混合物を約０℃〜約１０℃、好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却させることによって沈殿させられている。
【０１４２】
カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1は、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、形態XIV-1をC1〜C4アルコールへと溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることによって転換されて良い。
【０１４３】
カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1は、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチル形態Iを単離することによって転換されても良い。
【０１４４】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XVを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて沈殿を形成し；当該沈殿を単離し；そして当該沈殿を乾燥させカンデサルタンシレキセチル形態XVを回収することを含んで成る。
【０１４５】
好適に、前記アセトニトリルは、滴下して加えられている。この混合物はアセトニトリルの添加後、好適には氷浴において沈殿が形成される迄、任意に冷却されて良い。
【０１４６】
好適に、沈殿は約４０℃〜約６０℃、一層好適には約４５℃の温度で乾燥させられている。好適に、当該沈殿は、約５０mbar未満の圧力下、一層好適には約３０mbarの圧力下で乾燥させられている。
【０１４７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XVIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態VIを加熱することを含んで成る。形態VIは、約９０℃〜約１２０℃、好適には約１００℃の温度で加熱されて良い。形態VIは約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されて良い。
【０１４８】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XVIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態XIII又はXVを加熱することを含んで成る。形態XIII又は形態XVは、約９０℃〜約１２０℃、好適には１００℃の温度で加熱されて良い。形態XIII又は形態XVは、約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されて良い。
【０１４９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XVIIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフランに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水へと注いで混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XVIIIを沈殿させることを含んで成る。
【０１５０】
この溶液は、水に対して注がれる前に任意に加熱されて良い。当該溶液は、もし加熱されるなら、好適に約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されて良い。
【０１５１】
前記水は、約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約５℃でありうる。混合物は水の添加の後に、好適には約−５℃〜約１０℃、一層好適には約５℃〜約７℃の温度で任意に冷却されて良い。
【０１５２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XIXを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをアセトニトリルに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水に注いで混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルを沈殿させることを含んで成る。
【０１５３】
この溶液は、水に対して注がれる前に任意に加熱されて良い。もし加熱されるなら、当該溶液は、好適に約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６４℃の温度で加熱されて良い。
【０１５４】
水は約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度であって良い。混合物は、水の添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度で任意に冷却されて良い。
【０１５５】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XXを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXを沈殿させることを含んで成る。
【０１５６】
好適に、アセトニトリルは滴下して加えられている。当該混合物は、アセトニトリルの添加の後、好適には氷浴中で、沈殿が形成される迄任意に冷却されて良い。好適に、沈殿物はろ過によって回収されている。
【０１５７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XXIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXIを沈殿させることを含んで成る。
【０１５８】
好適に、カンデサルタンシレキセチル形態XXIは、約７日以上後に、一層好適には約３週後に沈殿せられて良い。
【０１５９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XXIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、粗製のカンデサルタンを、約４５℃以上の温度でC1〜C4アルコールに溶かして溶液を形成させ；そしてカンデサルタンシレキセチル形態XXIIを沈殿させることを含んで成る。好適に、前記アルコールはメタノールである。
【０１６０】
好適に、この溶液は約５０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で加熱されている。
【０１６１】
カンデサルタンシレキセチル形態XXIIは、当該溶液を、好適には約−１０℃〜約２０℃の温度で、一層好適には−５℃〜約５℃の温度で、約６時間〜約１６時間に渡り、好適には１６時間に渡り、沈殿が形成される迄冷却することによって沈殿させられて良い。
【０１６２】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で任意に乾燥させられて良い。好適に、当該沈殿は、約５０mbar未満の圧力下、一層好適には、約１０mbarの圧力下で乾燥させられていて良い。
【０１６３】
カンデサルタンシレキセチル形態XXIIは、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、形態XXIIをC1〜C4アルコールに溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることによって転換されて良い。
【０１６４】
カンデサルタンシレキセチル形態XXIIは、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、カンデサルタンシレキセチル形態XXIIのスラリーを無水エタノール中で調製し；そしてカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを当該スラリーから単離することによって転換されて良い。
【０１６５】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを調製するための方法に向けられており、当該方法は、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のC1〜C4アルコール及び水の中で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；トルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のC1〜C4アルコールと当該残留物を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを沈殿させることを含んで成る。
【０１６６】
好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチル溶液を調製するために使用されるトルエン又はジクロロメタンはトルエンである。好適に、前記第一のC1〜C4アルコールはメタノールである。好適に前記第二のC1〜C4アルコールはメタノールである。好適に、第一のC1〜C4アルコール及び第二のC1〜C4アルコールは同じであり、一層好適にはメタノールである。好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液は、還流温度で約２．５〜約６時間に渡り、好適には約３時間に渡り維持されている。
【０１６７】
濃縮は蒸発によって行われて良い。蒸発は、約３０℃〜約６０℃、一層好適には約４５℃で行われて良い。蒸発は、約１００mbar未満の圧力下、一層好適には約９０mbarの圧力下で行われて良い。残留物は粘性油の形態にあって良い。
【０１６８】
好適に、前記残留物は、ジクロロメタン又はトルエンの第二分量及び第二のC1〜C4アルコールと約４５℃〜約５５℃、一層好適には約５０℃の温度で組み合わされている。生じる混合物は、約３５℃〜約４５℃の温度で任意に冷却されて良く；そして更に−１５℃〜約１５℃、好適には約−５℃〜約５℃の温度で約１〜１２時間に渡り、沈殿が形成される迄冷却されて良い。任意に、この混合物には、カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIを獲得するためにカンデサルタンシレキセチル形態XXIIが播種されて良い。
【０１６９】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で任意に乾燥させられて良い。この沈殿は、約５０mbar未満の圧力下で、好適には約１０mbarの圧力下で乾燥させられて良い。
【０１７０】
カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIは、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、形態XXIIIをC1〜C4アルコール中で溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを沈殿させることによって転換させられて良い。
【０１７１】
カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIは、カンデサルタンシレキセチル形態Iへと、形態XXIIIのスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチル形態Iを単離することによって転換させられて良い。
【０１７２】
本発明の他の実施態様は、非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態III、V、IX、XI又はXIVを約１００℃で約１３時間に渡り加熱することを含んで成る。
【０１７３】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形態をジオキサン中で調製して溶液を形成させ；当該溶液を水中へ注いで混合物を形成させ；そして当該混合物から非晶質カンデサルタンシレキセチルを沈殿させることを含んで成る。
【０１７４】
好適に、この溶液は、約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されている。好適に、溶液を水へと注いだ後、生じる混合物を撹拌して冷却している。好適に、この混合物を約−１５℃〜約１５℃、一層好適には約−１０℃〜約０℃の温度で冷却している。
【０１７５】
本発明のカンデサルタンシレキセチル形態は、医薬組成物の形態において使用されて良い。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチルを組み合わせることによって調製した医薬組成物を包含する。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチルを含んで成る医薬組成物をも包含する。他の実施態様において、本発明は、本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル形態と１以上の医薬的に許容できる賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物を調製する方法をも包含する。
【０１７６】
本発明は更に、循環系の疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の本発明の組成物を必要とするホニュウ動物に対して投与することを含んで成る方法をも包含する。
【０１７７】
医薬組成物は１以上の希釈剤又は賦形剤の例えば、担体、充填剤、バルキング剤、結合剤、湿潤剤、錠剤分解促進剤、界面活性剤、潤滑剤などが挙げられる。当業界で共通する公知且つ幅広く使用されている全ての賦形剤が医薬組成物中で使用されて良い。担体としては、限定されないが、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、及びケイ酸が挙げられるがそれらに限定はされない。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、シンプルシロップ（simple syrup）、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、シェラク(shelac)、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤分解促進物質としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、アガー粉末、ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、及びラクトースが挙げられるがそれらに限定されない。分解促進阻害物質としては、白糖、ステアリン、ココナッツバター、及び水素化された油が挙げられるがそれらに限定されない。吸収促進剤としては、第四アンモニウム塩基、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれらに限定されない。湿潤剤としては、グリセリン及びデンプンが挙げられるがそれらに限定されない。吸収剤としては、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、及びコロイド状ケイ酸が挙げられるがそれらに限定されない。使用される流動促進剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、シュウ酸粉末、及びポリエチレングリコールが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤は更に、共通の公知のコーティング物質でコーティングされて良く、例えば、糖コーティングした錠剤、ゼラチンフィルムでコーティングした錠剤、腸溶性コーティングした錠剤、フィルムコーティングした錠剤、二層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。
【０１７８】
本発明の１つの実施態様は、医薬組成物を調製する方法に向けられており、当該方法は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明によって包含された全ての形態を組み合わせることを含んで成る。様々な型の投与形態がこの方法から、治療目的に応じて調製されて良く、それは例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、溶液、懸濁、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、注射調製物(溶液及び懸濁)などである。
【０１７９】
医薬組成物を錠剤化する場合、当業界で共通する公知の全ての賦形剤が使用されて良い。例えば、担体としては、ラクトース、デンプン、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン及びタルクなどが挙げられるがそれらに限定されない。結合剤としては、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、及びエタノールが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤分解促進物質としては、アガー、及びラミナリアが挙げられるがそれに限定されない。
【０１８０】
医薬組成物を座薬の形状にするために、当業界で共通する公知の全ての賦形剤が使用されて良い。例えば、賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、及び合成グリセリドが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１８１】
注射可能医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁は滅菌され、そして好適に血液に対して等張であるように調製される。注射製剤は、当業界で共通して使用される担体を使用して良い。例えば、注射可能調製物のための担体としては、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシイソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリル、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられるがそれらに限定されない。当業者は、実験を殆どしない又は全くしなくとも、注射可能調製物を等張にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を容易に決定できるだろう。更なる成分の例えば、可溶化剤、緩衝剤、及び鎮痛剤も加えられて良い。もし必要なら、着色剤、防腐剤、香料、調味料、甘味剤、及び他の医薬も、循環系の疾患を治療する間に所望の調製物に対して加えられて良い。
【０１８２】
本発明の循環系の疾患を治療するための医薬組成物を投与する方法は、特に限定されてはおらず、年齢、性別、及び患者の症状に依存して、様々な調製物において投与されて良い。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁、エマルション、顆粒及びカプセルが経口的に投与されて良い。注射製剤は、個々に又は注射輸液の例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液と混合されて静脈内に投与されて良い。もし必要であれば、注射調製物は、単独で筋内に、皮内に、皮下又は腹膜内に投与されて良い。座薬は直腸に対して投与されて良い。
【０１８３】
循環系を治療するための医薬組成物中に含まれた治療上有効な量のカンデサルタンシレキセチルは、循環系に関連した症状を治療、改善、又は軽減するために十分な用量であるべきだ。本発明の、循環系疾患を治療するための医薬組成物の投与量は、使用の方法、年齢、性別、及び患者の状態に依存するだろう。典型的に、約４mg〜３２mgのカンデサルタンシレキセチルが投与形態単位に含まれていて良い。
【０１８４】
本発明は初手の好適な実施態様を参照に記載されているが、他の実施態様も、当業者には、本明細書を考慮することで明らかだろう。本発明は、多形形体及びそれらを調製するための方法を詳細に記載した下の例を参照することによって更に特定されるだろう。当業者には、材料と方法の両方に対する変更が本発明の範囲を逸脱することなく行われて良いことが明らかだろう。
【実施例】
【０１８５】
実施例
カンデサルタンシレキセチル形態をScintagX線粉末回折計モデルX'TRA、Cu-管固体状態検出器を使用して同定した。サンプルホルダーは丸い標準的なアルミニウムサンプルホルダーであり、２５(直径)×０．５mm(深さ)のキャビティーを伴うラフゼロバックグランド石英プレートを伴っていた。走査パラメーターは範囲：２〜４０であり、ある場合は２〜３０度２θ；走査モード：連続走査；段階サイズ：０．０５度；及び３度/分の速度であった。
【０１８６】
典型的に、熱重量分析(TGA)によって乾燥減量(L.O.D.)を測定するために、試料を約２５℃〜２００℃へ、加熱速度約１０℃/分で、窒素ガスを流速４０ml/分でパージングしながら加熱した。
【０１８７】
実施例１：非晶質カンデサルタンシレキセチルの調製
カンデサルタンシレキセチル形態III(０．５g)をガラス容器に置き、そして静電オーブン(static oven)中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱し、非晶質カンデサルタンシレキセチルを獲得した。この方法を、形体V、IX、XI及びXIVでも行い、非晶質カンデサルタンシレキセチルを獲得した。
【０１８８】
実施例２：非晶質カンデサルタンシレキセチルの調製
カンデサルタンシレキセチル(５g)をジオキサン(１５．５g)に溶かして約６０℃〜６２℃の温度に加熱し、溶液を形成させた。溶液を水(５０g、約２０℃〜２５℃)に対して注いだ場合、粘性の塊として固体が形成された。その後、この溶液を撹拌して最初に約５℃〜７℃に約３０分に渡り冷却し、そして−１０℃〜０℃に約３０分に渡り冷却し、当該溶液内で沈殿を形成させた。沈殿をろ過にとって回収し、そしてフィルター上で約２時間に渡り乾燥させ、そして湿った非晶質形態(７g)を獲得した。湿った非晶質形態の一部(４．６３g)を減圧、２０mbar下、約５０℃〜５２℃で２時間に渡り乾燥させ、非晶質形態(３．４１g)を獲得した。
【０１８９】
実施例３：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
カンデサルタンシレキセチル(５g)をブタノール(６４．７g)中にアルゴンの下で溶かし、そして約６２℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を２０℃〜２５℃に冷却して約１２時間に渡り撹拌し、その後沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収して(湿った)形態Ｉを獲得した。
【０１９０】
実施例４：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
例３の手順を様々な溶媒及び温度を使用して繰り返した。一般に、当該方法は、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉ(C)(５g)を溶媒中に溶かして、当該混合物をある温度に加熱して溶液を形成させ、当該溶液を約２０℃〜２５℃の温度に冷却し、そして当該温度を沈殿が形成されるまで(時間)維持し、当該沈殿をろ過によって回収し、そして沈殿を乾燥させた。任意に、もし必要なら、任意に当該沈殿を洗浄しても良い。結果を表１にまとめている。
【０１９１】
【表２】
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【０１９２】
実施例５：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉ(C)(５g)を溶媒中に溶かして、溶液を形成させた。水を当該溶液に対して沈殿が形成されるまで滴下して加えた。この溶液を約２０℃〜２５℃に冷却して撹拌した(時間１)。その後、この溶液を氷水で約０℃に冷却して撹拌した(時間２)。沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下(３０mbar)で乾燥させ、形態Ｉを獲得した。任意に、もし必要なら、任意に当該沈殿を、乾燥前に洗浄(２０ml)しても良い。結果を表２にまとめている。
【０１９３】
【表３】
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【０１９４】
実施例６：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉ(C)(５g)をアセトン中に溶かして６２℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を水(５０g、約２０℃〜２５℃)に注いで沈殿を形成させた。この溶液を３０分に渡り撹拌して粘性の塊を獲得し、次いで約３０分に渡り０℃に冷却した。この沈殿をろ過によって回収し、そしてフィルター上で約０．５〜１時間に渡り乾燥させ、湿試料形態Ｉを獲得した。それを２０mbar、５０℃〜５２℃で乾燥させて一定重量にし、形態Ｉを獲得した。
【０１９５】
実施例７：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
カンデサルタンシレキセチル形態VII(０．５g)をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを獲得した。この方法を形態VIIIでも行った。
【０１９６】
実施例８：カンデサルタンシレキセチル形態IIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態V(３．２６g)を約２０℃〜約２５℃で２４時間に渡り水(６０g)で破砕して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収してフィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、形態IIを獲得した。
【０１９７】
実施例９：カンデサルタンシレキセチル形態III の調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)をアルゴン下で溶媒中に溶かして５５℃〜５６℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液をろ過して、約２５℃〜２７℃へ冷却し、そして約２時間に渡り撹拌し、その時間の間に沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収し、洗浄して、フィルター上約１５分に渡り乾燥させ、形態IIIを獲得した。溶媒がアセトンである場合(１７．４g)、第一の冷却後に、溶液を約０℃〜５℃で約１時間に渡り撹拌した。この方法により形態III（５．３５g）を獲得した。溶媒がTHF(７g)である場合、この方法により形態III(４．７g)を獲得した。
【０１９８】
この方法をTHFで繰り返したが、水(５g)を溶液に対して加えて当該溶液を撹拌しながら最初に約１時間に渡り約２０℃〜２５℃に冷却し、次いで約５℃〜７℃に冷却し、そしてその後約４４時間に渡り４℃〜８℃に冷却した。沈殿が形成され、そしてそれをろ過によって回収し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させて形態II及び形態IIIを獲得した。沈殿混合物を減圧下(１０mbar)、約５０℃〜５２℃で乾燥させ形態IIIを獲得した。
【０１９９】
実施例１０：カンデサルタンシレキセチル形態IVの調製
カンデサルタンシレキセチル形態III(１．７８g)を減圧下(２０mbar)、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし(約３０分)、形態IV(１．６２g)を獲得した。
【０２００】
実施例１１：カンデサルタンシレキセチル形態Vの調製
カンデサルタンシレキセチル形態III(２．０９g)を減圧下(２０mbar)、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし(約１時間)、形態V(１．８６g)を獲得した。
【０２０１】
実施例１２：カンデサルタンシレキセチル形態VIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)をアルゴン下でDCM(６．６ml)中に溶かして約２０℃〜２５℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液に対してヘプタン(９ml)を徐々に加えて、この溶液を約０℃〜５℃に冷却し、そして約１５分に渡り沈殿が形成されるまで撹拌した。この溶液を約２５℃〜２７℃に加温した。沈殿をろ過によって回収し、ヘプタン(１０ml)で洗浄し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させて形態VIを獲得した。
【０２０２】
実施例１３：カンデサルタンシレキセチル形態VIIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態VI（２．０５g）を減圧下(２０mbar)、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし(約１時間)、形態VII(１．９０g)を獲得した。
【０２０３】
実施例１４：カンデサルタンシレキセチル形態VIIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)をトルエン(３０ml)により５０℃で１時間に渡り粉砕した。懸濁を約２０℃〜約２５℃に冷却して沈殿を形成した。この沈殿をろ過によって回収し、フィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、形態VIIを獲得した。
【０２０４】
この手順を、形態Ｉをトルエン(５０ml)中で溶かし、そして約６０℃〜６２℃に約２４時間に渡り加熱することによって繰り返した。沈殿を回収してフィルター上で乾燥させて湿形態VII(４．２６g)を獲得した。湿形態VII(１．７３g)の一部分を減圧下(３０mbar)、約５０℃〜５２℃で乾燥させて一定重量にし、乾燥形態VII(１．７３g)を獲得した。
【０２０５】
実施例１５：カンデサルタンシレキセチル形態VIIの調製
カンデサルタンシレキセチル(１g)をDCM(１．９g)中に約２０℃〜２５℃で溶かして、溶液を形成させ、しかる後にブタノール(８．１g)を添加した。この溶液を約−１１℃〜−１４℃で６日に渡り沈殿が形成される迄維持した。この沈殿をろ過(約５時間)によって回収し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させて形態VIIを獲得した。
【０２０６】
実施例１６：カンデサルタンシレキセチル形態VIIIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)をアルゴン下MEK(２１．１g)中に溶かして約６０℃〜約６２℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液をろ過し、最初に約２５℃〜２７℃に冷却せしめ、そして約４℃〜６℃へと４８時間に渡り冷却し、その後沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収してフィルター上約３０分に渡り乾燥させて形態VIII(２．８８g)を獲得した。
【０２０７】
実施例１７：カンデサルタンシレキセチル形態IXの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)を第一の溶媒中に溶かして溶液を形成させ、そして第二の溶媒を約２５℃で滴下して加えた。この溶液を０℃に氷浴中で冷却し、第三の溶媒を加えた。この溶液を沈殿が形成される迄冷却した。沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下(３０mbar)で乾燥させて形態IXを獲得した。結果を下の表３にまとめている。
【０２０８】
【表４】
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【０２０９】
実施例１８：カンデサルタンシレキセチル形態IXの調製
カンデサルタンシレキセチル形態X(０．５g)をガラス容器中において静電オーブン中約１００℃で１３時間に渡り加熱し、カンデサルタンシレキセチル形態IXを獲得した。
【０２１０】
実施例１９：カンデサルタンシレキセチル形態Xの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)をジオキサン(２５ml)中に溶かして、約５０℃へと加熱し、そしてこの溶液に対して水(１５ml)を沈殿が形成され始める迄滴下して加えた。この溶液を撹拌し、そして冷却して約３０分に渡り約２５℃にし、そして氷水で冷却して約１時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上水(１０ml)で洗浄し、減圧下(３０mbar)、４０℃〜４５℃で約２時間に渡り乾燥させ、形態Xを獲得した。
【０２１１】
実施例２０：カンデサルタンシレキセチル形態Xの調製
カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させた。この溶液を２０℃〜２５℃で約１〜３週に渡り維持して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、そしてフィルター上で乾燥させて形態Xを獲得した。カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(２g)から、２５℃で１週間後、形態Xが収率６５．５％においてもたらされた。３週に渡り放置した場合、ジオキサン(２５．４g)中、カンデサルタンシレキセチル(４g)から形態X(２．８７g)がもたらされた。
【０２１２】
実施例２１：カンデサルタンシレキセチル形態XIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)を第一の溶媒中に溶かして第二の溶媒をこの溶液に対して２５℃で滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下(３０mbar)、５０℃で乾燥させて形態Ｉを獲得した。結果を下の表４にまとめている。
【０２１３】
【表５】
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【０２１４】
実施例２２：カンデサルタンシレキセチル形態XIIIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(２．５g)を約２５℃でDCM(３．５ml)に溶かして溶液を形成させ、そして酢酸イソアミル(３５ml)を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、そして約３時間に渡り撹拌して沈殿を獲得した。この沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下(３０mbar)、５０℃で約７．５時間に渡り乾燥させ、形態XIIIを獲得した。
【０２１５】
実施例２３：カンデサルタンシレキセチル形態XIVの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I(C)(５g)を約２５℃でDCM(６．６ml)に溶かして溶液を形成させ、そしてトルエン(１５ml)を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、そしてトルエン(３ml)を沈殿が形成される迄序々に加えた。この溶液を約−１０℃で約２時間に渡り冷却した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上トルエン(５ml)で洗浄し、そして当該フィルター上約３０分に渡り乾燥させて形態XIVを獲得した。
【０２１６】
実施例２４：結晶化による形態XIVからの形態Ｉの調製
形態XIV(４３．７５g 湿)を無水エタノール中(２１５〜３６３mL、６〜１０体積)に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクターに戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、冷無水エタノール(２３〜３５mL)で洗浄して５０℃/１０mbarで乾燥させて一定重量にして形態Ｉを獲得した。
【０２１７】
実施例２５：再スラリー化による形態XIVからの形態Iの調製
形態XIV(乾燥ベースで４０g、L.O.D.＜１５％)を、無水エタノール(２４４ml、6ml/g)中２５℃で１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃に冷却して、この温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール(８０ml)で洗浄し、そして５０℃/１０mbarで乾燥させて一定重量にして形態Ｉを獲得した。
【０２１８】
実施例２６：カンデサルタンシレキセチル形態XVの調製
カンデサルタンシレキセチル形態（C）（５g）をクロロホルム（７．５ml）に２５℃で溶かして溶液を形成させ、そしてアセトニトリル（５５ml）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で沈殿が形成され始まる迄冷却した。この溶液を約２時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収して、フィルター上で冷アセトニトリル（５ml）で洗浄し、減圧下（３０mbar）、４５℃で約１時間に渡り撹拌し、形態XV（３．７g）を獲得した。
【０２１９】
実施例２７：カンデサルタンシレキセチル形態XVIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態VI（０．５g）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチル形態XVIを獲得した。
【０２２０】
実施例２８：カンデサルタンシレキセチル形態XVIIIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態XIII（０．５g）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチル形態XVIIを獲得した。この手順を形態XVでも行った。
【０２２１】
実施例２９：カンデサルタンシレキセチル形態XVIIIの調製
カンデサルタンシレキセチル形態I（C）（５g）をTHF（８．９g）中に溶かして約６０℃〜６２℃に加熱し溶液を形成させた。この溶液を冷水（５０g、約５℃）へと注いで沈殿を形成した。この溶液を約５℃〜７℃に冷却して約１時間に渡り撹拌した。この沈殿をろ過により回収してフィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、形態XVIIIを獲得した。
【０２２２】
実施例３０：カンデサルタンシレキセチル形態XIXの調製
カンデサルタンシレキセチル（５g）をアセトニトリル（８６．５g）中に溶かし、そして約６０℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を冷水（２５０g、約０℃〜５℃）に対して注いで沈殿を形成させた。この溶液を０℃〜５℃で約１時間に渡り撹拌した。この沈殿をろ過によって回収して、フィルター上、約３０分に渡り乾燥させ、湿形態XIX（５．８３g）を獲得した。湿形態XIX（３．１６g）の一部を減圧下（２０mbar）、約５０℃〜５２℃で乾燥させ、一定重量にして形態XIX（２．６３g）を獲得した。
【０２２３】
実施例３１：カンデサルタンシレキセチル形態XXの調製
カンデサルタンシレキセチル（５g）をクロロホルム（７．５ml）中に約２５℃で溶かし、溶液を形成させ、そしてアセトニトリル（５５ml）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で沈殿が形成され始まるまで冷やし、そしてこの溶液を約２時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上、冷アセトニトリル（５ml）で洗浄し、形態XXを獲得した。
【０２２４】
実施例３２：カンデサルタンシレキセチル形態XXIの調製
カンデサルタンシレキセチル（２g）をTHF（５．２g）中に２０℃〜２５℃で溶かして溶液を形成させた。この溶液をろ過して約３週に渡り２０℃〜２５℃で維持し、沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、フィルター上で３０分に渡り乾燥させ、形態XXI（２．１２g）を獲得した。
【０２２５】
実施例３３：カンデサルタンシレキセチル形態XXIIの調製
粗製のカンデサルタン（３１g）をメタノール（１９８ml）中に５０℃で溶かし、この溶液をろ過してリアクターに戻し、この溶液を−５℃〜５℃に冷却して、約１６時間に渡りこの温度で維持し、固体をろ過によって回収し、そして冷メタノール（１８．６ml）で洗浄して形態XXIIを獲得し、それを５０℃、１０mbarで、一定重量になる迄乾燥させて形態XXII（２５．４g、８１．１％）を獲得した。
【０２２６】
本明細書中で使用している場合、「粗製のカンデサルタン」とは、微量のトルエンを含有するカンデサルタンを意味し、ここでトルエンは、当業者が、不純物であると認識するだろう量で存在している。
【０２２７】
実施例３４：結晶化による形態XXIIからの形態Ｉの調製
形態XXII（２５g、湿）を無水エタノール（９０〜２８０ml、５〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクター中に戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２０〜３５ml）で洗浄して、白色固体を獲得し、それを５０℃/１０mbarで一定重量へと乾燥させて、形態Ｉを獲得した。
【０２２８】
実施例３５：再スラリー化による形態XXIIからの形態Ｉの調製
形態XXIII（乾燥ベースで２０g、L.O.D.＜１５％）を無水エタノール（１００ml、5ml/g）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（２０ml）で洗浄し、形態Ｉを獲得した。
【０２２９】
実施例３６：カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIの調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（TCS、３５０g、４１０.３mmol）、トルエン（１０５０ml）、メタノール（２１００ml）、及び（１７．５ml）を約３時間に渡り還流させた（HPLCコントロール）。この溶媒を４５℃、９０mbarで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得し、残留物を５０℃で、トルエン/メタノール（１０４１g、９５：５w/w）の混合物に溶かして１３９１gの透明な溶液を獲得した。
【０２３０】
２３０gのこの溶液を冷却して約３５℃〜約４５℃にして、次いでCNS結晶無水物を播種した。混合物を−５℃〜５℃の温度に冷却して；この溶液をこの温度で１時間に渡り維持し；沈殿した固体をろ過によって回収し、トルエンとメタノールの冷混合物（３５ml、９５：５ｗ/ｗ）で洗浄し、形態XXIIIを獲得し、それを５０℃、１０mbarで重量が一定になる迄乾燥させ、白色固体（３３．６６g、８９．１％）形態XXIIIを獲得した。
【０２３１】
実施例３７：結晶化による形態XXIIからの形態Ｉの調製
形態XXIII（３３g、湿）を無水エタノール（１７０〜２８０ml、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクター中に戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２０〜３５ml）で洗浄して、それを５０℃/１０mbarで一定重量へと乾燥させて、形態Ｉを獲得した。
【０２３２】
実施例３８：再スラリー化による形態XXIIIからの形態Ｉの調製
形態XXIII（乾燥ベースで４０g、L.O.D.＜１５％）を無水エタノール（２４１ml、６ml/g）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（４０ml）で洗浄し、５０℃/１０mbarで乾燥させて一定重量にして形態Ｉを獲得した。
【０２３３】
実施例３９：カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（TCC、３０．０g、３５．１７mmol）、トルエン（１８０ml）、メタノール（１８０ml）、及び水（１．６ml）を約１３時間に渡り還流させた（HPLCコントロール）、そしてこの溶媒を６０℃/３０mbarで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得した。
【０２３４】
残留物の一部（１０．４g）を５０℃で、トルエン/メタノール（２０．８g、９：１、w/w）の混合物に溶かした。この溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持し、沈殿した固体をろ過し、フィルター上、トルエン/メタノールの混合物（５．０g、９：１w/w）でろ過し、５０℃/１０mbarで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（５．５g、７８．６％）として形態XIV-1を獲得した。
【０２３５】
実施例４０：カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（TCC、３０．０g、３５．１７mmol）、トルエン（１８０ml）、メタノール（１８０ml）、及びギ酸（１．６g）を約１０時間に渡り還流させ（HPLCコントロール）、この溶媒を６０℃/３０mbarで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得した。
【０２３６】
この残留物を、トルエン/メタノール（７３．０g、９：１w/w）の混合物に溶かしてこの溶液を４〜８℃で約２２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過し、フィルター上トルエン/メタノールの冷混合物（１５．０g、９：１w/w）で洗浄し、そして５０℃/１０mbarで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（１６．９g、７８．６％）として形態XIV-1を獲得した。
【０２３７】
実施例４１：カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（TCC、３０．０g、３５．１７mmol）、トルエン（１８０ml）、メタノール（１８０ml）、及びギ酸（１．６g）及び水（０．６３g）の溶液を約１０時間に渡り還流させ（HPLCコントロール）、この溶媒を６０℃/３０mbarで蒸発させ、残留物を粘性油（約３１g、カンデサルタンの理論上の収率は２１．４７g）として獲得した。
【０２３８】
残留物の一部（１０．８g）を５０℃で、トルエン/メタノール（２１．６g、８：２、w/w）の混合物に溶かしてこの溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、フィルター上トルエン/メタノールの混合物（５．０g、８：２w/w）の混合物で洗浄し、５０℃/１０mbarで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（４．７g、６３．０％）、HPLCによる純度９７．６６％の形態XIV-1を獲得した。
【０２３９】
残留物の一部（１０．１g）を５０℃で、トルエン/メタノール（２０．２g、７．５：２.５w/w）の混合物に溶かし、この溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持し、この後−１１℃〜−１３℃で約６時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過し、フィルター上トルエン/メタノールの混合物（５．０g、７．５：２.５w/w）の混合物で洗浄し、５０℃/１０mbarで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（４．８g、６７．０％）の形態XIV-1を獲得した。
【０２４０】
実施例４２：結晶化による形態XIV-1からの形態Ｉの調製
形態XXV-1（３５g、湿）を無水エタノール（１７０〜２８０ml、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液を−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２３〜３５ml）で洗浄して、そして５０℃/１０mbarで一定重量へと乾燥させて、形態Ｉを獲得した。
【０２４１】
実施例４３：再スラリー化による形態XIV-1からの形態Ｉの調製
形態XIV-1（乾燥ベースで４４５g、L.O.D.＜１７％）を無水エタノール（２６７０ml、６ml/g）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、冷無水エタノール（４５０ml）で洗浄し、そして５０℃/１０mbarで乾燥させて一定重量にし形態Ｉを獲得した。
【図面の簡単な説明】
【０２４２】
【図１】カンデサルタンシレキセチル形態IIIのX線回折粉末パターンを示す。
【図２】カンデサルタンシレキセチル形態IVのX線回折粉末パターンを示す。
【図３】カンデサルタンシレキセチル形態ＶのX線回折粉末パターンを示す。
【図４】カンデサルタンシレキセチル形態VIのX線回折粉末パターンを示す。
【図５】カンデサルタンシレキセチル形態VII のX線回折粉末パターンを示す。
【図６】カンデサルタンシレキセチル形態VIIIのX線回折粉末パターンを示す。
【図７】カンデサルタンシレキセチル形態IXのX線回折粉末パターンを示す。
【図８】カンデサルタンシレキセチル形態ＸのX線回折粉末パターンを示す。
【図９】カンデサルタンシレキセチル形態XIのX線回折粉末パターンを示す。
【図１０】カンデサルタンシレキセチル形態XIIIのX線回折粉末パターンを示す。
【図１１】カンデサルタンシレキセチル形態XIVのX線回折粉末パターンを示す。
【図１２】カンデサルタンシレキセチル形態XVI-1のX線回折粉末パターンを示す。
【図１３】カンデサルタンシレキセチル形態XVのX線回折粉末パターンを示す。
【図１４】カンデサルタンシレキセチル形態XVIのX線回折粉末パターンを示す。
【図１５】カンデサルタンシレキセチル形態XVIIのX線回折粉末パターンを示す。
【図１６】カンデサルタンシレキセチル形態XVIIIのX線回折粉末パターンを示す。
【図１７】カンデサルタンシレキセチル形態XIXのX線回折粉末パターンを示す。
【図１８】カンデサルタンシレキセチル形態XXのX線回折粉末パターンを示す。
【図１９】カンデサルタンシレキセチル形態XXIのX線回折粉末パターンを示す。
【図２０】カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1のFTIRスペクトルを示す。
【図２１ａ】カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1のX線回折粉末パターンを示す。
【図２１ｂ】カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1のX線回折粉末パターンを示す。
【図２１ｃ】カンデサルタンシレキセチル形態XIV-1のX線回折粉末パターンを示す。
【図２２】カンデサルタンシレキセチル形態IIIのXXII線回折粉末パターンを示す。
【図２３】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIのFTIRスペクトルを示す。
【図２４ａ】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIの拡大X線回折粉末パターンを示す。
【図２４ｂ】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIの拡大X線回折粉末パターンを示す。
【図２４ｃ】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIの拡大X線回折粉末パターンを示す。
【図２５】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIの粉末X線回折パターンを示す。
【図２６】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIのFTIRスペクトルを示す。
【図２７ａ】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIの拡大したFTIRスペクトルを示す。
【図２７ｂ】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIの拡大したFTIRスペクトルを示す。
【図２７ｃ】カンデサルタンシレキセチル形態XXIIIの拡大したFTIRスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１ａ】
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【図２１ｂ】
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【図２１ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４ａ】
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【図２４ｂ】
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【図２４ｃ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７ａ】
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【図２７ｂ】
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【図２７ｃ】
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【外国語明細書】
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