(57)【要約】【課題】  フェニレフリン又はその塩が経時的に分解せず、着色、変色を起こさず安定な医薬組成物の提供。【解決手段】  次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）フェニレフリン又はその塩、（Ｂ）カルビノキサミン又はその塩、（Ｃ）クエン酸、酒石酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエデト酸塩から選ばれる１種又は２種以上、を含有する医薬組成物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）フェニレフリン又はその塩、
（Ｂ）カルビノキサミン又はその塩、
（Ｃ）クエン酸、酒石酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエデト酸塩から選ばれる１種又は２種以上、
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
クエン酸、酒石酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエデト酸塩から選ばれる１種又は２種以上を添加することを特徴とするフェニレフリン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを含有する医薬組成物中のフェニレフリン又はその塩の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニレフリン又はその塩が経時的に安定であるカルビノキサミン又はその塩とフェニレフリン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニレフリン又はその塩は、強力な血管収縮作用を有し、それを有効成分とする医薬組成物は抗鼻炎薬等として使用されている。しかしながら、フェニレフリン又はその塩は、他の化合物と共存させ長時間保存すると分解して着色又は変色し、経時安定性が劣るという問題がある。例えば、塩酸フェニレフリンはアルカリ、第二鉄塩、酸化剤との配合禁忌があり（非特許文献１）、アスパラギン酸カリウム等のアミノ酸又はアミノ酸塩が共存する水溶液中では、着色又は変色劣化が著しいことが知られている（特許文献１）。
フェニレフリンの安定化方法として、ソルビン酸又はその塩を安定化剤とすることが知られている（特許文献１）が充分な安定性は得られない。
【０００３】
一方、カルビノキサミン又はその塩は抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用を有し、感冒に伴う鼻炎、アレルギー性鼻炎等による鼻閉の治療改善薬として使用されている。
【０００４】
フェニレフリン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩を併用すると、種々の症状に対応できる抗鼻炎薬が得られることが期待されるが、この組成物中においてもフェニレフリン又はその塩は、同様に経時安定性が悪いという問題があった。
【特許文献１】特公平７−８０７６０号公報
【非特許文献１】「第十四改正日本薬局方解説書」、株式会社廣川書店、Ｃ−８８０、「配合変化」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、フェニレフリン又はその塩及びカルビノキサミン又はその塩を配合した組成物中における、フェニレフリン又はその塩の安定化を検討してきたが、前記ソルビン酸の塩を添加しても、フェニレフリン又はその塩の安定性は改善されなかった。
【０００６】
本発明の目的は、フェニレフリン又はその塩及びカルビノキサミン又はその塩を有効成分として含有し、フェニレフリン又はその塩が経時的に安定な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、フェニレフリン又はその塩をカルビノキサミン又はその塩と併用した医薬組成物中におけるフェニレフリン又はその塩の安定化法について鋭意検討を進めた結果、特定の酸又は塩を配合すると、経時安定性が著しく改善することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）フェニレフリン又はその塩、
（Ｂ）カルビノキサミン又はその塩、
（Ｃ）クエン酸、酒石酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエデト酸塩から選ばれる１種又は２種以上、
を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、クエン酸、酒石酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエデト酸塩から選ばれる１種又は２種以上を添加することを特徴とするフェニレフリン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを含有する医薬組成物中のフェニレフリン又はその塩の安定化方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の医薬組成物は、フェニレフリン又はその塩が経時的に分解せず、着色、変色を起こさず安定である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で使用するフェニレフリンの塩としては、薬学的に許容されている塩であれば特に制限されず、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。フェニレフリン又はその塩（成分（Ａ））としては、塩酸フェニレフリンが特に好ましい。
フェニレフリン又はその塩は、医薬組成物中に０．０３〜９０重量％、特に０．２〜６０重量％含有するのが好ましい。
【００１１】
本発明で使用するカルビノキサミンの塩としては、薬学的に許容されている塩であれば特に制限されず、マレイン酸塩、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられる。カルビノキサミン又はその塩（成分（Ｂ））としては、マレイン酸カルビノキサミンが特に好ましい。
カルビノキサミン又はその塩は、医薬組成物中に０．０２〜９０重量％、特に０．１〜４０重量％含有するのが好ましい。
【００１２】
本発明で使用する成分（Ｃ）は、フェニレフリン又はその塩をカルビノキサミン又はその塩とを含有する医薬組成物中において、フェニレフリン又はその塩が経時的に分解し、着色及び変色するのを抑制する安定化剤であって、クエン酸、酒石酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエデト酸塩の群から選ばれ、１種又は２種以上を適宜混合して使用される。これらの安定化剤は水和物、例えば塩化カルシウムニ水和物、塩化マグネシウム六水和物等であってもよい。エデト酸塩としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウムニナトリウム等が挙げられる。
【００１３】
成分（Ｃ）は、フェニレフリン又はその塩の安定化効果の点から医薬組成物中に０．１〜１０．０重量％、特に０．３〜５．２重量％含有するのが好ましい。
【００１４】
成分（Ｃ）の配合方法は、特に限定されず、例えば、粉末として配合する、溶媒に溶解後配合する方法等が挙げられる。粉末として添加する方法としては、市販の製品のまま添加するか又は粉砕して添加する。溶媒としては水、エタノール、メタノール、２−プロパノール又は水−エタノール混合物等が挙げられるが、特に水-エタノール混合物が好ましい。
【００１５】
本発明の医薬組成物の剤型は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤型が挙げられる。
これらの剤型の製剤を調製するに際に使用する担体としては、乳糖、デンプン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、結晶セルロース、植物末等の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリコーン油等の滑沢剤；界面活性剤；着色剤；矯味剤；矯臭剤；溶解補助剤；保存剤等が挙げられる。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、特にくしゃみ、鼻みず、鼻づまり、頭重等の鼻炎薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、低血圧治療薬等として有用であって、その投与量は成人１日あたり１０mg〜１０ｇ、好ましくは５０mg〜３ｇ程度であり、この１日あたりの投与量を１〜数回に分けて投与する。また、フェニレフリン又はその塩は成人１日あたり３〜６０mg、好ましくは６〜３０mg、カルビノキサミン又はその塩は１．６〜３２mg、好ましくは３．２〜１６mg量投与するのが好ましい。
【実施例】
【００１７】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
下記組成の各配合成分を秤量し、４２メッシュ篩で篩過することにより混合した後、５０重量％エタノール水溶液(３mL)を滴下しながら乳鉢にて粉砕し、練合し、更にハコ型乾燥機にて乾燥して医薬組成物を得た。製造した医薬組成物をビン容器に入れて密封して、５０℃の恒温槽に１０日保存後の塩酸フェニレフリン量をＨＰＬＣにて測定し、対初期値に対する残存％を算出した。結果を表１に示す。
【００１９】
医薬組成物
組成：塩酸フェニレフリン                  １．００ｇ
マレイン酸カルビノキサミン          １．６０
精製白糖                          ２６．５４
成分（Ｃ）又は比較化合物（表１）  表１に記載する量
【００２０】
【表１】
2005060294.tif 000002
【００２１】
マレイン酸カルビノキサミンを含有しない医薬組成物（２）では塩酸フェニレフリンは安定であったが、マレイン酸カルビノキサミンを配合した医薬組成物（１）では塩酸フェニレフリンの経時安定性が低下した。
これに対して、本発明の成分（Ｃ）を含有する医薬組成物は、何れも長時間高温で保存しても安定であった。また、本発明の医薬組成物は、５０℃で１０日保存した後でも、着色、変色は認められなかった。
【００２２】
実施例２
塩化カルシウム、塩化マグネシウムの含有量を変えて、医薬組成物中の塩酸フェニレフリンの安定性を、実施例１と同様にして測定した。
医薬組成物の組成：塩酸フェニレフリン                    １．００ｇ
マレイン酸カルビノキサミン            １．６０
精製白糖                            ２６．５４
塩化カルシウム又は塩化マグネシウム  表２に記載する量
【００２３】
【表２】
2005060294.tif 000003
【００２４】
何れの医薬組成物中においても、塩酸フェニレフリンは経時安定性に優れていた。また、保存後においても着色、変色は認められなかった。
【００２５】
実施例３
医薬組成物の製造：
塩酸フェニレフリン１１．０重量部、マレイン酸カルビノキサミン１６．８重量部、アビセルＰＨ−Ｆ２０  １５．０重量部及び精製白糖（ＦＳ−２）２５４．６重量部を混合し、塩化カルシウム２水和物２．０重量部、エタノール（９５）４０重量部及び精製水４０重量部を加え、混合練合（バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０：パウレック（株）製）した後、流動層乾燥機（Parugura PDX-10：松井製作所（株）製）を使用して乾燥し、次いで、整粒（クアドロコーミルＱＣ−１９７Ｓ：パウレック（株）製）して顆粒（粒径０．７１〜１．０mm）を製造した。
【００２６】
製造した顆粒を２号カプセルに充填し、５０℃に静置保存した後の塩酸フェニレフリンの残存量は、１０日後で９７．７％、１ヵ月後で９１．９％と経時安定性に優れていた。また、保存後においても着色、変色は認められなかった。