(57)【要約】【課題】製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れ、さらに十分な刺激緩和効果を有する皮膚外用剤を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイルアミノジカルボン酸、ベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸またはその塩を配合する。【化１】2005145925.tif 000010  （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイルアミノジカルボン酸、ベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸またはその医薬上許容され得る塩付加体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2005145925.tif 000007
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3がそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基または水酸基であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｙがスルホニル基であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物がＮ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸またはＮ−ベンゾイルアスパラギン酸であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物と、皮膚への刺激原因物質とを含有することを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記皮膚への刺激原因物質が脂溶性薬剤成分および防腐剤から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする請求項５記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記脂溶性薬剤成分が紫外線吸収剤であることを特徴とする請求項６記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容され得る塩付加体からなることを特徴とする皮膚刺激緩和剤。
【化２】
2005145925.tif 000008
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物がＮ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸またはＮ−ベンゾイルアスパラギン酸であることを特徴とする請求項８記載の皮膚刺激緩和剤。
【請求項１０】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容され得る塩付加体を用いて皮膚刺激を緩和させることを特徴とする皮膚刺激緩和方法。
【化３】
2005145925.tif 000009
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイルアミノジカルボン酸またはベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸を含有する皮膚刺激緩和性を有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、皮膚外用剤には通常、水やアルコール類、塩分、油脂、ロウ類、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン油等の油分、粉末、界面活性剤や乳化剤、ゲル化剤等の基剤成分に加え、それぞれの目的に応じて、美白剤、抗老化剤、にきび用薬剤、収斂剤、肌荒れ防止剤、ビタミン剤などの薬剤、防腐剤や紫外線防止剤、色素、香料、安定化剤などの種々の機能性成分を配合している。
【０００３】
また皮膚外用剤は、その使用を保証するために、安全性を確保するような製剤設計がなされており、大多数の人には刺激を惹起することなく安全に使用することができる。しかしながら、こうした製剤設計にもかかわらず、皮膚外用剤に対して刺激を感じる人が存在している。例えば、低級アルコール過敏症患者は特定の成分（低級アルコール）に対して過敏に刺激を感じ、アトピー性疾患患者ではその疾患ゆえに特定の薬剤に過剰に刺激を感じることがある。
【０００４】
さらに、いわゆる敏感肌と総称されている肌質の人は、通常使用では感じることのない刺激を敏感に感じとることがある。目の周囲など、肌が敏感な部位に使用するために発生する刺激や、粉末が配合された製剤を肌にこすり付けるなどの使用方法により発生する刺激もある。加えて配合成分だけでなく、製剤系により刺激を生じることがある。あるいは強い日差しのもとなどの過酷な条件で使用する等の使用環境により生じる刺激もある。
このように皮膚外用剤の使用においては、多種多様の刺激の原因が存在し、これまで皮膚への刺激を緩和・予防する方法が種々検討されてきている。
【０００５】
例えば低級アルコールの刺激緩和のために、各種変性アルコールを配合したり、アルコールを一定期間熟成して用いたりしていたが、これらの方法では実効はほとんど上がっていなかった。これに対し、ハイドロキノンの配糖体（アルブチンなど）と低級アルコールをそれぞれ特定量配合した、低級アルコールの皮膚刺激性を緩和した皮膚外用剤が開示されている（特許文献１）。
【０００６】
また、サリシンを用いて刺激性及び／または紅斑性皮膚症状を抑制・予防する方法（特許文献２）や、フェルラ酸グルコシドを用いて刺激性及び／または紅斑性皮膚症状を抑制・予防する方法（特許文献３）が開示されている。さらに、特に低級アルコールに対する刺激低減方法として、特定のグルコース誘導体を有効成分とするアルコール刺激緩和剤（特許文献４）が開示されている。加えて、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸を用いた刺激緩和方法（特許文献５）も開示されている。
【０００７】
しかしながら、上記特許文献１に示される皮膚外用剤は、低級アルコールの刺激緩和効果に優れるものの、経時で製剤が着色するという問題、配合の際に系のｐＨに影響されるという問題や、酸化安定性に劣るという問題から配合に制限があり、また上記特許文献２に示されるサリシンは、グルコース結合基のベンジル位に水酸基を有するため、酸化安定性、光安定性、熱安定性等の安定性に問題がある。
【０００８】
さらに、上記特許文献３に示されるフェルラ酸グルコシドは製造が困難で高価であり、製剤の安定性の点でも問題がある。また二重結合部のシス−トランス変換が生じて黄色に変色するといった問題がある。加えて上記特許文献４に示すグルコース誘導体は製造が困難なものが多く、調製が容易でない。また経時で製剤が着色する、刺激緩和効果が十分でない等の問題がある。
【０００９】
そして、上記特許文献５に示すＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸は界面活性剤として化粧料等に使用されており、その界面活性能から乳化製剤等への製剤系の影響が大きく、また刺激緩和効果も十分ではないといった問題がある。
【００１０】
このような状況にあって製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れ、さらに十分な刺激緩和効果を有する薬剤の開発が強く望まれていた。
【００１１】
一方、アシルアミノ酸を配合した化粧料は、例えば特許文献６に開示されている。
【００１２】
また前述のＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸に代表されるＮ−長鎖アシルアミノジカルボン酸は界面活性剤として広く利用されているが、界面活性剤以外での利用については前述の特許文献５に記載されているもののみである。またその他の化粧料用途でのアシルアミノジカルボン酸としては化粧品種別配合規格に収載されているＮ−アセチルグルタミン酸が公知である。
【特許文献１】特開昭６１−２２７５１４号公報
【特許文献２】特開平１０−３６２３８号公報
【特許文献３】特開平１０−３６２３９号公報
【特許文献４】特許第３３０８７６３号公報
【特許文献５】特表２０００−５１７３３５号公報
【特許文献６】特開昭４９−８５２４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、ベンゾイルアミノジカルボン酸またはベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸を配合した皮膚外用剤は存在せず、ましてやこの物質の刺激緩和効果については一切知られていない。このような事情に鑑み、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、ある種のベンゾイルアミノジカルボン酸及びベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸が製剤の機能や形態に影響を与えることなく、十分な刺激緩和効果を有することを見出した。
そこで本発明は、製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れ、さらに十分な刺激緩和効果を有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイルアミノジカルボン酸、ベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸またはその医薬上許容され得る塩付加体を含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
【００１５】
【化４】
2005145925.tif 000002
【００１６】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）
【００１７】
また本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及び／またはその医薬上許容され得る塩付加体からなることを特徴とする皮膚刺激緩和剤が提供される。
【００１８】
【化５】
2005145925.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）
【００２０】
ここで、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸またはＮ−ベンゾイルアスパラギン酸であることが好ましい。
【００２１】
さらに本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及び／またはその医薬上許容され得る塩付加体を用いたことを特徴とする皮膚刺激緩和方法が提供される。
【００２２】
【化６】
2005145925.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表し、ｎは１または２である。）
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、皮膚への刺激原因物質、例えば脂溶性薬剤（特に紫外線吸収剤）に起因する皮膚刺激が低減された皮膚外用剤を提供することができる。
また、本発明の皮膚刺激緩和剤は、皮膚への刺激原因物質に起因する皮膚刺激の緩和に優れている。
さらに本発明によれば、製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れ、さらに十分な刺激緩和効果を有する皮膚刺激緩和方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明について詳述する。
本発明で使用するベンゾイルアミノジカルボン酸、ベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸およびその医薬上許容され得る塩付加体は、前記一般式（I）で表される化合物及びその光学異性体及び医薬上許容され得る塩付加体である。
【００２６】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3において炭素数が１〜４のアルキル基とは鎖状及び分岐したアルキル基のことを表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。炭素数が１〜４のアルコキシ基とは鎖状及び分岐したアルコキシ基を表し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられる。
【００２７】
炭素数が１〜４のアルキルアミノ基とは鎖状及び分岐したモノアルキル及びジアルキルアミノ基を表し、ジアルキル基の場合、２つのアルキル基がそれぞれ独立に炭素数が１〜４のアルキル基を成してよい。具体的にはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基等があげられる。炭素数が１〜４のアシル基とは鎖状及び分岐したアシル基のことを表し、具体的にはアセチル基、プロパノイル基、ブチリル基等があげられる。
【００２８】
またハロゲン基としては、クロロ、ブロモ、フルオロなどが挙げられる。
【００２９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ独立して水素原子、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基または水酸基であることが好適であり、さらに水素原子が好適である。また、Ｙはカルボニル基またはスルホニル基を表すが、スルホニル基が好適である。また、ｎは１または２の整数を表すが、２が好適である。
【００３０】
本発明に使用される上記一般式（Ｉ）で表される化合物の例としては、Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、Ｎ−トルイルアスパラギン酸、Ｎ−アニソイルアスパラギン酸、Ｎ−クロロベンゾイルアスパラギン酸、Ｎ−フルオロベンゾイルアスパラギン酸、Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルアスパラギン酸、Ｎ−（アセチルベンゾイル）アスパラギン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−メトキシベンゼンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−クロロベンゼンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−ジメチルアミノベンゼンスルホニルアスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−トルイルグルタミン酸、Ｎ−アニソイルグルタミン酸、Ｎ−クロロベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−フルオロベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−（アセチルベンゾイル）グルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−メトキシベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−クロロベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−ジメチルアミノベンゼンスルホニルグルタミン酸等がある。
【００３１】
このうち特に、一般式（Ｉ）がＮ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸またはＮ−ベンゾイルアスパラギン酸が好ましい。
【００３２】
本発明で使用する上記一般式（Ｉ）で表される化合物にはラセミ体、光学異性体が存在し、さらには置換基によってはジアステレオマー等が存在する場合があるが、そのいずれであっても本発明の効果を損なうものではなく、従って上記一般式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体、光学異性体、また場合によってはジアステレオマーのそれぞれ単品及び／または混合物も本発明に包含される。
【００３３】
また、本発明で使用する上記一般式（Ｉ）で表される化合物は医薬上許容され得る塩基と塩付加体を形成することができるが、上記一般式（Ｉ）及びその塩付加体間において効果に関して相違が生じるものではなく、むしろ使用する製剤の性質によって使い分けるべきものである。上記一般式（Ｉ）で表される化合物と塩付加体を形成する医薬上許容され得る塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩等が上げられる。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される化合物と医薬上許容されうる塩基とで形成される塩付加体は、モノ塩体、ジ塩体の２種が存在するが、この両者において効果に相違があるものではなく、製剤のｐＨに応じて適宜使い分けることができる。また、本発明において上記一般式（Ｉ）で表される化合物と医薬上許容され得る塩基とで形成される塩付加体は予め調製されたものであってもよい。
【００３５】
本発明で使用される上記一般式（Ｉ）で表される化合物は公知物質であり、通常用いられる方法により容易に合成することができる。例えばグルタミン酸と塩化ベンゾイルを水酸化ナトリウム水溶液中で反応させることによりベンゾイルグルタミン酸が合成でき、グルタミン酸と塩化ベンゼンスルホニルを水酸化ナトリウム水溶液中で反応させることによりベンゼンスルホニルグルタミン酸が合成できる。
【００３６】
本発明で使用される上記一般式（Ｉ）で表される化合物を光学活性体として得るためには、光学活性な原料、試薬又は触媒等を用いればよく、また、配座異性体及び幾何異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行なうことで、純粋な配座異性体及び幾何異性体として得ることができる。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Theodora W. Greene、Peter G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis等に従って実施できる。
【００３７】
本発明にかかる上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、その作用機序は明らかではないが、皮膚外用剤に含有することで、その皮膚外用剤に含まれている皮膚刺激原因物質に起因する刺激を低減もしくは予防することができる。該刺激原因物質は一般に皮膚外用剤に配合し得る成分であれば特に限定されるものではないが、本発明においては脂溶性薬剤成分、防腐剤が挙げられ、これらの成分に対する刺激緩和効果に特に優れる。脂溶性薬剤成分としては例えば紫外線吸収剤が挙げられる。
【００３８】
しかして本発明は、Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸およびＮ−ベンゾイルアスパラギン酸から選択される１種または２種と皮膚への刺激原因物質とを含有することを特徴とする皮膚外用剤を含むものである。
【００３９】
脂溶性薬剤および防腐剤の例を下記に示す。
１．レチノールおよびその誘導体
レチノール（ａｌｌトランス型、１３−シス型）、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等。
【００４０】
２．紫外線吸収剤
パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡと略す）ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート、アミルサリチレート、メンチルサリチレート、ホモメンチルサリチレート、オクチルサリチレート、フェニルサリチレート、ベンジルサリチレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリチレート、パラメトキシ桂皮酸２−エチルへキシル、ジ−ｐ−メトキシ桂皮酸−モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイルジパラメトキシシンナメート、３，４，５−トリメトキシ桂皮酸−３−メチル−４−[メチルビス（トリメチルシロキシ）シリル]ブチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４．４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄｌ−カンファー、２−フェニル−５−メチルベンズオキサゾール、２，２’−ジヒドロキシ−５−メチルフェニルベンズトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンズトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンズトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン等。
【００４１】
３．防腐剤
フェノキシエタノール、安息香酸及びその塩類、サリチル酸及びその塩類、フェノール、ソルビン酸及びその塩類、デヒドロ酢酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロクレゾール、ヘキサクロロフェン、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、オルトフェニルフェノール、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、臭化アルキルイソキノリウム、トリクロロカルバニリド、ハロカルバン、感光素２０１号、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、メチルクロロイソチアゾリノン。メチルイソチアゾリノン液、ビサボロール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、トリクロロサリチルアニリド、トリブロモサリチルアニリド等
【００４２】
本発明では特に、刺激性を有する下記の紫外線吸収剤の刺激緩和に好適に使用される。
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル（商品名：パルソールＭＣＸ）
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（商品名：パルソール１７８９）
トリメトキシケイ皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル（商品名：サンシェルターＳＰ）
パラジメチルアミノ安息香酸メチル（商品名：エスカロール５０６）
【００４３】
本発明において上記一般式（Ｉ）で表される化合物の配合量は、脂溶性薬剤成分（レチノール及びその誘導体、紫外線吸収剤、防腐剤等）等の刺激原因物質の配合量に応じて適宜決定される。
本発明に配合される上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜２０．０質量％の範囲で配合されることが好ましく、より好ましくは０．５〜１０．０質量％の範囲である。これ以下の配合量では所望の効果は得られず、またこれ以上の配合量では皮膚外用剤の効果を損なうものとなる。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤は、敏感肌やアトピー患者の刺激緩和及び防止効果があり、活性剤や製剤による刺激に関しても緩和効果を有する。
本発明にかかる皮膚外用剤には、一般に化粧料、医薬品に配合し得る任意の成分を配合することができる。具体的には紫外線吸収剤、保湿剤、ビタミン類、美白剤、収斂剤、清涼剤、各種の抽出物等の薬効成分、界面活性剤、液体油脂、固体油脂、ロウ類、エステル油、炭化水素油、シリコーン類、ステロール類、水溶性高分子、油溶性高分子、キレート剤、中和剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、抗菌剤、粉末、香料、色素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本発明の皮膚外用剤の製剤形態は限定されることがなく、例えば、液状、ゲル状、ペースト状、乳液状、クリーム状、粉末状、固体状等の任意の性状や、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、ジェル、エアゾール等、任意の系の剤型が適用される。
【００４６】
またその使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック等のフェーシャル化粧品やファンデーションの他、メーキャップ化粧品、芳香化粧品、入浴剤等に用いる事ができるが、これらの例示に限定されるものではない。
本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤における刺激物質若しくは製剤により生じる刺激や塗布時に生じる刺激が低減、緩和若しくは予防されたものである。
【実施例】
【００４７】
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。
【００４８】
実施例１〜４、比較例１、２
下記表１に示す組成の試料を常法により調製し、刺激緩和性試験に供した。
【００４９】
【表１】
2005145925.tif 000005
【００５０】
（刺激緩和性試験）
表１に記載した実施例１〜４及び比較例１，２を以下に示す試験方法により刺激緩和性を評価した。その結果を下記表２に示す。
【００５１】
（試験方法）
刺激原因物質及び刺激緩和剤を配合した各試料０．０５ｍｌを被験者（女性２５名、男性２５名）の上腕内側部に塗布し、パッチテストを行った。
【００５２】
（評価方法）
塗布部皮膚の状態（紅斑、浮腫、痂皮などの皮膚反応）を目視にて、また刺激感の有無を被験者の自己申告に基づいて、下記基準により判定した。
【００５３】
（評価基準）
◎：紅斑、刺激ともになし。
○：紅斑はほとんど見られなかったが、わずかな刺激若しくはわずかな肌荒れが見られた。
△：わずかな紅斑が見られ、明らかな刺激感があった。
×：明らかな紅斑あるいは浮腫、痂皮が見られ、明らかな刺激感があった。
【００５４】
【表２】
2005145925.tif 000006
【００５５】
表２の結果より明らかなように、刺激緩和剤としてベンゾイル及び／またはベンゼンスルホニルアミノジカルボン酸を配合した実施例１〜４では、刺激緩和剤を配合しない比較例１及び他の刺激緩和剤を配合した比較例２のいずれと比較しても刺激緩和効果に優れていることがわかる。
以下に本発明の刺激緩和剤を配合した皮膚外用剤の処方例を挙げる。
【００５６】
実施例５（サンスクリーン）
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                ７．５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン    ０．１
二酸化チタン                                        ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン                  ３０．０
ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体                ３．０
有機変性モンモリロナイト                            ０．８
１，３−ブチレングリコール                          ５．０
アルブチン                                          ５．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸                    ３．０
水酸化ナトリウム                                    ０．４８
防腐剤                                              適量
香料                                                適量
精製水                                              残余
【００５７】
実施例６（クリーム）
（Ａ）
スクワラン                                          ６．０
ワセリン                                            ５．０
ステアリルアルコール                                ３．０
ステアリン酸                                        ３．０
グリセリルモノステアレート                          ３．０
ポリアクリル酸エチル                                １．０
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン    ７．５
ポリアミド樹脂粉末                                  ５．０
エタノール                                        ４０．０
防腐剤                                              適量
香料                                                適量
（Ｂ）
１，３−ブチレングリコール                          ７．０
エデト酸三ナトリウム                                ０．０５
カチオン性増粘剤                                    ３．０
乳酸                                                ０．６
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸            ３．０
水酸化ナトリウム                                    ０．８６
精製水                                              残余
（製法）
（Ａ）の成分を加熱融解し、（Ｂ）を攪拌しながら加える。ホモミキサーで処理し、乳化粒子を細かくした後、攪拌しながら急冷し、クリームを得る。
【００５８】
実施例７（化粧水）
（Ａ）
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                  ２．０
テトラオクタン酸ペンタエリスリチル                    １．０
ポリオキシエチレン（２０）オレイルアルコールエーテル  ０．５
エタノール                                          ６０．０
香料                                                  適量
防腐剤                                                適量
（Ｂ）
ソルビット                                            ４．０
ジプロピレングリコール                                ６．０
乳酸                                                  ０．１
クエン酸                                              ０．１
クエン酸ナトリウム                                    ０．０５
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸                      ３．０
水酸化ナトリウム                                      ０．５１
ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム  適量
エデト酸三ナトリウム                                  適量
精製水                                                残余
（製法）
（Ｂ）を調整する。別にエタノールに（Ａ）のほかの成分を溶解して（Ａ）を調整し、これを（Ｂ）に加えて可溶化し、ろ過して化粧水を得る。
【００５９】
実施例８（乳液）
（Ａ）
ステアリン酸                                  ２．０
セチルアルコール                              ０．５
流動パラフィン                              １０．０
ポリオキシエチレン（１０）オレイン酸エステル  １．０
ソルビタントリオレート                        １．０
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル          ３．０
テトラオクタン酸ペンタエリスリチル            １．５
ミリスチン酸イソプロピル                      ２．０
シリカ                                        ３．０
防腐剤                                        適量
香料                                          適量
（Ｂ）
ジプレングリコール                            ５．０
トリエタノールアミン                          １．０
ヘクトライト                                  １．０
クエン酸                                      ０．２
エタノール                                  ５５．０
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸    ３．０
水酸化ナトリウム                              ０．８８
精製水                                        残余
（製法）
（Ｂ）を調整し、７０℃に保つ。（Ａ）の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ。（Ｂ）に（Ａ）を加えてホモミキサーで均一に乳化、攪拌しながら急冷し、乳液を得る。
【００６０】
実施例９（日焼け止めヘアージェル）
（Ａ）
カーボポール９４０                            ０．６
（Ｂ）
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸              ３．０
水酸化ナトリウム                              ０．４８
精製水                                        残余
（Ｃ）
トリエタノールアミン                          ０．１
（Ｄ）
エタノール                                  １４．０
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル          ７．５
アクリル酸メトキシエチル／アクリル酸
ヒドロキシエチル／アクリル酸ブチル共重合体  １．０
ポリエチレングリコール                        １．０
ジメチコーン共重合体                          ４．０
メチルパラベン                                ０．２５
プロピルパラベン                              ０．０５
香料                                          適量
（製法）
（Ａ）を（Ｂ）に攪拌溶解し、（Ｃ）を加えた後、分散機にて分散する。これにＤを加え、攪拌し、目的のヘアージェルを得る。
【００６１】
実施例１０（日焼け止め乳化ファンデーション）
（Ａ）
精製水                                          残余
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸        １．５
１，３−ブチレングリコール                      ５．０
エタノール                                      ７．０
（Ｂ）
タルク                                          ７．０
二酸化チタン                                  １０．０
酸化亜鉛                                        ２．０
無水ケイ酸                                      ２．０
ナイロンパウダー                                ４．０
着色顔料                                        ２．０
（Ｃ）
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル          １５．０
オクタメチルシクロテトラシロキサン            １０．０
ロジンペンタエリスリットエステル                １．５
ジイソオクタン酸ネオペンチルグリコール          ５．０
トリイソオクタン酸グリセリン                    ２．０
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン    １．５
トリメチルシロキシケイ酸樹脂                    ５．０
（製法）
（Ａ）を攪拌後、十分に混合粉砕された（Ｂ）を添加し、ホモミキサー処理する。（Ｃ）を溶解後これに加えホモミキサー処理し、日焼け止め乳化ファンデーションを得る。