(57)【要約】【課題】  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害作用を有する新規ピペリジン誘導体を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１０】2005060376.tif 000012（式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１は、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す）で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005060376.tif 000011
［式中、ｍは０〜４の整数を表し、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ホルミルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはＲ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成する］で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルケニルである請求項１記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求項１または２記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項１または２記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ｍが０である請求項１〜５のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用なピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、ＰＤＥによって行われる。従って、ＰＤＥを阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。ＰＤＥには現在までに８種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なＰＤＥ阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［「トレンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９０年、第１１巻、ｐ．１５０、同１９９１年、第１２巻、ｐ．１９、「バイオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９８年、第２５０巻、ｐ．７５１］。
炎症性白血球細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ＩＣＡＭ）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く［「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カルジオロジー（Ｊｏｕｒａｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）」、１９８９年、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ）、Ｓ６１］。
気管平滑筋細胞内のｃＡＭＰ濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている［「ティー・ジェイ・トーフィー・イン・ディレクションズ・フォー・ニュー・アンチアズマ・ドラッグズ（Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ  ｉｎ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ  Ｄｒｕｇｓ）」、エス・アール・オドーネル（Ｓ．Ｒ．Ｏ’Ｄｏｎｅｌｌ）ら著、１９８８年、ｐ．３７、ビルクハウザー出版（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）］。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再灌流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてＰＤＥ−ＩＶがｃＡＭＰの分解に関与することが明らかになっている。従って、ＰＤＥ−ＩＶ選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患などに対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、ｃＡＭＰ上昇を伴うことにより、ＴＮＦα、インターロイキン（ＩＬ）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応などの進展遷延化を防止しうることが期待される。例えば、ＴＮＦαは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体のリン酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１９９４年、第９４巻、ｐ．１５４３］。同様に、ＴＮＦαがリウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が有効である可能性が示唆されている［「ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、１９９５年、第１巻、ｐ．２１１、同１９９５年、第１巻、ｐ．２４４］。
また、透析後や癌患者の疲労感に対するＴＨＦαの関与が報告されている［「インターナショナル・ジャーナル・オブ・アーティフィシャル・オーガンズ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ）」、１９９８年、第２１巻、ｐ．８３、「オンコロジー・ナーシング・フォーラム（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｆｏｒｕｍ）」、１９９２年、第１９巻、ｐ．４１９］。従って、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、疲労、倦怠などの改善に有効であることが期待できる。
ｃＡＭＰを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている［日本薬理学会第６８回年会（名古屋）、１９９５年、演題Ｐ３−１１６］。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬となる可能性が示唆されている［「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第７９巻、ｐ．４７７］。
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の治療および／または予防に有効である可能性が示唆されている［「ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、１９９８年、第１６０巻、ｐ．９２０］。
しかしながら、これまでに知られているＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、例えば、催吐作用などの副作用をも発現すると報告されている［カレント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ）、２００２年、第８巻、ｐ．１２５５］。
一方、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有するピペリジン誘導体が知られている（特許文献１および２参照）。
【特許文献１】国際公開第９４／２５４３７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１４２８０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有する新規ピペリジン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下の（１）〜（８）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2005060376.tif 000002
［式中、ｍは０〜４の整数を表し、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ホルミルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはＲ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成する］で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルケニルである（１）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）  Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１）または（２）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）  Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）または（２）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）  Ｒ３およびＲ４が水素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）  ｍが０である（１）〜（５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）  （１）〜（６）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
（８）  （１）〜（６）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用なピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、１−デセニル、２−デセニルなどがあげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜１０のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
シクロアルキルおよび隣接する炭素原子と一緒になって形成される飽和炭素環におけるシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニルがあげられ、より具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
ヘテロアラルキルとしては、例えば炭素数１〜４のアルキレン鎖に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが結合した基があげられ、より具体的には４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、（２−ピリミジニル）メチル、（４−ピリミジニル）メチル、（５−ピリミジニル）メチル、（２−ピラジニル）メチル、（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（１−イミダゾリル）メチル、（２−イミダゾリル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、（２−オキサゾリル）メチル、（３−イソオキサゾリル）メチル、（２−ベンソフラニル）メチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（２−ピリミジニル）エチル、２−（４−ピリミジニル）エチル、２−（５−ピリミジニル）エチル、２−（２−ピラジニル）エチル、２−（２−フリル）エチル、２−（３−フリル）エチル、２−（２−チエニル）エチル、２−（３−チエニル）エチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、２−（２−イミダゾリル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、２−（２−オキサゾリル）エチル、２−（３−イソオキサゾリル）エチル、２−（２−ベンソフラニル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジル）プロピル、３−（２−ピリジル）プロピルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、チアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどがあげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、より具体的にはイミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的には１−ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがあげられる。
置換低級アルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよい）などがあげられる］アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ［該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ［該ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよく、該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］、置換もしくは非置換のシクロアルキル［該置換シクロアルキルにおける置換基（ｃ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよい）などがあげられる］、置換もしくは非置換のシクロアルケニル［該置換シクロアルケニルにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｃ）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基（ｄ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける２つのアルキルは同一でも異なっていてもよい）などがあげられる］、置換もしくは非置換の芳香族複素環基［該置換芳香族複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である］、置換もしくは非置換の脂環式複素環基［該置換脂環式複素環基における置換基（ｅ）としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける２つのアルキルは同一でも異なっていてもよい）などがあげられる］などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分は前記の低級アルキルと同義であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、芳香族複素環基および脂環式複素環基はそれぞれ前記のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、芳香族複素環基および脂環式複素環基と同義である。また、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルにおける置換基（ｆ）としては、前記置換低級アルキルなどにおける置換基（ａ）であげた基に加え、前記と同義の低級アルキルなどがあげられる。
置換アリール、置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルおよび置換芳香族複素環基における置換基（ｇ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ［該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ［該ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよく、該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル［該置換低級アルキルカルバモイルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］、置換もしくは非置換のジ低級アルキルカルバモイル［該ジ低級アルキルカルバモイルにおける２つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよく、該置換ジ低級アルキルカルバモイルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である］などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルにおける低級アルキル部分は前記の低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。
置換脂環式複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基における置換基（ｈ）としては、前記アリールなどにおける置換基（ｇ）であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］などの手段を用いることにより目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキニルである化合物（Ｉａ）は、以下の工程に従い製造することができる。
【０００８】
【化３】
2005060376.tif 000003
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表し、Ｒ１ａは、前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキニルを表し、Ｒ７は前記と同義の低級アルキルまたは前記と同義のアラルキルを表し、Ｒ８は前記と同義の低級アルキルを表す）
工程１−１
化合物（ＩＶ）は、国際公開第０２／１４２８０号に記載の方法またはそれに準じて製造することができる。また、以下の方法によっても製造することができる。
すなわち、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と１〜１０当量の化合物（ＩＩＩ）とを、溶媒中、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、必要に応じ０．０１〜１当量のヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドなどの添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などがあげられる。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ヘキサン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（ＩＩ）は、国際公開第０２／１４２８０号、国際公開第９３／１９７５０号もしくはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９８年、４１巻、ｐ．８２１に記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。化合物（ＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８６年、２３巻、ｐ．７３に記載の方法で、またはそれに準じて得ることができる。
工程１−２
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量のチオール化合物、酸、ヨウ化トリメチルシリルまたは硫化ナトリウムの存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜８０時間処理することにより製造することができる。
チオール化合物としては、例えばチオフェノール、メタンチオール、エタンチオールなどがあげられ、これらのアルカリ金属塩、例えばナトリウムチオフェノキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドなどもまた用いることができる。酸としては、例えば臭化水素／酢酸、塩化ピリジニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、塩化アルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−３
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３０当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、必要に応じ１〜３０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜６０℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
適当な塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などがあげられる。適当な溶媒としては、例えばピリジン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−４
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（Ｘ）とをスティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）に付すことにより製造することができる。
すなわち、化合物（ＶＩＩ）は、反応に不活性な溶媒中、化合物（ＶＩ）と１〜２０当量の化合物（Ｘ）とを、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、必要に応じ０．０１〜２０当量の適当な添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール、トリフェニルホスフィンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−５
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を適当な溶媒中、１〜３０当量のクロロギ酸１−クロロエチルと、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させ、次いで無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜５００当量の低級アルコールの存在下、０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
クロロギ酸１−クロロエチルとの反応、および低級アルコールでの処理に用いられる適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどがあげられる。
化合物（ＶＩＩＩ）はまた、化合物（ＶＩＩ）を接触還元反応に付すことによっても製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、０．０１〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素気流中、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量の例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、トリエチルシランなどの水素供与体の存在下、必要に応じ例えばアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間処理することによっても製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−６
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と１〜３０当量の化合物（ＸＩ）とを、適当な溶媒中、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、ピリジン、ジクロロメタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどがあげられる。
工程１−７
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＸ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、アルカリ水溶液または触媒量から１００当量の酸の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
アルカリ水溶液としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリを含有する水溶液があげられ、化合物（ＩＸ）に対して、１〜５００当量のアルカリを含有する水溶液が好ましい。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられる。適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＨＲ９ＣＨＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子または前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉｃ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉｂ）より以下の工程によっても製造することができる。
【０００９】
【化４】
2005060376.tif 000004
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉｂ）を反応に不活性な溶媒中、０．０１〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素気流中、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量の例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、トリエチルシランなどの水素供与体の存在下、必要に応じ例えばアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間処理することによって製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＣＨＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子または前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉｄ）は、以下の工程に従い製造することができる。
【００１０】
【化５】
2005060376.tif 000005
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）
工程３−１
化合物（ＸＩＩ）は、製造法１の工程１−３で得られる化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）とをパラジウム触媒の存在下で反応させた後、酸で処理することによって製造することができる。
すなわち、製造法１の工程１−３で得られる化合物（ＶＩ）を１〜１００当量の化合物（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）と、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じ０．０１〜５０当量の適当な塩基および／または適当な添加剤の存在下、−３０℃から１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させ、次いで、得られる反応混合物を０℃〜１５０℃の間の温度で、１〜３００当量の適当な酸で処理することにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられ、適当な添加剤としては、例えば塩化リチウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコールなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３−２
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＩＩ）を用い、製造法１の工程１−５〜工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は水素原子または前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である化合物（Ｉｅ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１１】
【化６】
2005060376.tif 000006
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ前記と同義である）
工程４−１
化合物（ＸＶＩ）は、製造法１の工程１−３で得られる化合物（ＶＩ）と１〜２０当量の化合物（ＸＶ）とを、反応に不活性な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒および１〜２０当量の適当な塩基の存在下、−２０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、化合物（ＸＶ）としては、例えば市販品を用いることができる。
工程４−２
化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＸＶＩ）を用い、製造法１の工程１−５〜工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｆ）は、以下の工程に従い製造することができる。
【００１２】
【化７】
2005060376.tif 000007
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｐｈはフェニルを表す）
工程５−１
化合物（ＸＶＩＩ）は、製造法１の工程１−３で得られる化合物（ＶＩ）を用い、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９７年、第６２巻、ｐ．１２６８などに記載の方法で、またはそれらに準じて製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩ）と１〜２０当量のＲ５Ｒ６ＮＨ（ＸＶＩＩＩ）とを、反応に不活性な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒および１〜２０当量の適当な塩基の存在下、必要に応じ０．１〜２０当量の適当な添加剤の存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、アセトニトリル、グライムなどがあげられる。
工程５−２
化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＸＶＩＩ）を用い、製造法１の工程１−５〜工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
化合物（Ｉｆ）のうち、Ｒ５およびＲ６が水素原子である化合物（Ｉｆａ）は以下の工程によっても製造することができる。
工程５−３
化合物（ＸＩＸ）は、製造法１の工程１−３で得られる化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＸＩ）を用い、工程５−１に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程５−４
化合物（ＸＸ）は、化合物（ＸＩＸ）を用い、製造法２に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程５−５
化合物（Ｉｆａ）は、化合物（ＸＸ）を用い、製造法１の工程１−６〜工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＦ＝ＣＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＣＨＦＣＨＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｇ）または（Ｉｈ）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００１３】
【化８】
2005060376.tif 000008
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）
工程６−１
化合物（ＸＸＩＩ）は、製造法１の工程１−４で得られる化合物（ＶＩＩａ）を用い、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９９０年、第４６巻、ｐ．４２５５などに記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩａ）を反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１〜１０当量のトリエチルアミン・三フッ化水素の存在下、−７８℃〜６０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより、化合物（ＸＸＩＩ）を製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程６−２
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩＩ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
適当な塩基としては、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）などがあげられる。適当な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程６−３
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を用い、製造法１の工程１−５〜工程１−６に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程６−４
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＸＩＶ）を用い、製造法１の工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程６−５
化合物（ＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＩＶ）を用い、製造法２に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程６−６
化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＸＸＶ）を用い、製造法１の工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
製造法７
化合物（Ｉａ）のうち、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアラルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基である化合物（Ｉｉ）は、製造法１で得られる化合物（ＶＩＩａ）より以下の工程によっても製造することができる。
【００１４】
【化９】
2005060376.tif 000009
（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ1a、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ａは前記Ｒ２の定義のうち、水素原子、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環基を除いた基を表し、Ｒ２ｂは前記Ｒ２ａと同義である）
工程７−１
化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＶＩＩａ）を用い、製造法１の工程１−２に記載の方法と同様にして製造することができる。
工程７−２
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩ）と１〜３０当量の化合物（ＸＸＶＩＩ）とを、溶媒中、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、必要に応じ０．０１〜３０当量のヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばピリジン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程７−３
化合物（Ｉｉ）は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を用い、製造法１の工程１−５〜工程１−７に記載の方法と同様にして製造することができる。
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる
上記各製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００１５】
【表１】
2005060376.tif 000010
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：組み換えヒトＰＤＥ−ＩＶ酵素阻害試験
ヒトＰＤＥｃＤＮＡ（ＨＳＰＤＥ４Ａ）を、ＨＬ−６０細胞より単離した。予想されるアミノ酸配列は、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ，Ｇ．）ら［「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、１９９３年、１３巻、ｐ．６５５８］の報告した配列（ＨＳＰＤＥ４Ａ４）と同一である。この組み換えタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞を用いて発現させた。ＰＤＥ活性は、Ｋｉｎｃａｉｄ  Ｒ．Ｌ．およびＭａｎｇａｎｉｅｌｌｏ  Ｖ．Ｃ．の方法［「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」、１９８８年、１５９巻、ｐ．４５７］に従い、次の二段階過程により測定した。基質には［３Ｈ］ｃＡＭＰ（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）を用い、反応は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ  ７．２）、ＭｇＣｌ２（１ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＳｏｙｂｅａｎ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、３０℃で１０〜３０分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した５’−ＡＭＰを５’−ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ａ−２５でクロマトグラフィーによる処理を行い、溶出した［３Ｈ］アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はＤＭＳＯに溶解して（濃度１．７％）添加した。
本試験において、化合物１、２および４は、薬物濃度１μｍｏｌ／Ｌにおいて６０％以上の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、気管内、経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、吸入剤、外用剤などがあげられる。徐放的な適応もまた利用できる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなり、例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填することにより製造される。吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。
外用剤としては、特に限定されるものではないが、例えば基剤に活性成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、ローション剤など）、基剤に活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレンなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローションなどの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコールなどのポリマー；オリーブ油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばエタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ 、好ましくは０．０１〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。気管内投与（吸入剤）の場合、成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例、参考例および製剤例で説明する。
【実施例１】
【００１６】
[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸（化合物１）
工程１：
参考例１で得られる1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(13.25 g)をＤＭＦ(123 mL)に溶解し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(340 mg, 0.48 mmol)、トリブチルビニルチン(7.3 mL, 25 mmol)および無水塩化リチウム(7.39 g, 174 mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。さらにトリブチルビニルチン(0.73 mL, 2.50 mmol)を加え、同温度で50分間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、フッ化アンモニウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することで、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルを得た。次いで、得られた1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルに氷冷下、4 mol/L 塩化水素−酢酸エチル溶液(26.4 mL, 105 mmol)を滴下した。析出した固体をろ取することにより、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(7.94 g, 78% (参考例１の工程３より２工程))を淡黄色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 13.17 (br s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 17.8, 1.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.32-3.07 (m, 4H), 2.17 (br d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H).
工程２：
上記工程１で得られた化合物(4.16 g, 9.83 mmol)を酢酸エチル(50 mL)に懸濁し、氷冷下で、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(9.83 mL, 9.83 mmol)を滴下した。次に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、クロロギ酸1-クロロエチル(1.27 mL, 11.8 mmol)を加え、2時間加熱還流した。さらにクロロギ酸1-クロロエチル(0.210 mL, 1.95 mmol)を加え1時間還流した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にメタノール(70 mL)を加え1時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジエチルエーテルを加え結晶化させることにより、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩（2.88 g, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 10.0 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 5.77 (dd, J = 18.0, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.10-1.55 (m, 8H).
工程３：
上記工程２で得られた化合物(2.38 g, 7.15 mmol)を、ＤＭＦ(25 mL)に懸濁し、ブロモ酢酸エチル(0.951 mL, 8.57 mmol)および炭酸カリウム(1.98 g, 14.3 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。さらにブロモ酢酸エチル(0.159 mL, 1.43 mmol)を加え、1時間攪拌した後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル(30 mL)に溶解し、4 mol/L 塩化水素−酢酸エチル溶液(3.57 mL, 14.3 mmol)を加え、析出した固体をろ取することにより、[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸エチルエステル塩酸塩(2.20 g, 73.4%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 13.7 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 17.8, 1.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90-3.60 (m, 4H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.10-1.55 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程４：
上記工程３で得られる化合物(2.21 g, 5.27 mmol)を、エタノール(30 mL)に懸濁し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(15.8 mL, 15.8 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次に反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、1 mol/L塩酸で中和し、析出した結晶をろ取した。次いで得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をイソプロピルアルコールで洗浄し、標記化合物１(1.19 g, 63.7%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 17.8, 1.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 6H).    
【実施例２】
【００１７】
[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸（化合物２）
実施例１で得た化合物１(250 mg, 0.706 mmol)を酢酸エチル(10 mL)とメタノール(10 mL)の混合溶媒に溶解し、含水10%パラジウム炭素(0.90 g)を加え、水素気流下、室温で20時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールおよびジイソプロピルエーテルより結晶化させ、標記化合物２(0.052 g, 20.7%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.03-1.60 (m, 8H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【実施例３】
【００１８】
[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸（化合物３）
標記化合物３は、原料化合物において、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルに代えて参考例１と同様にして合成した1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルを用いる以外は実施例１と同様にして合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 10.5, 17.9 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 1.4, 11.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.25 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.95 (br t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 2H).
【実施例４】
【００１９】
[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸（化合物４）
標記化合物４は、原料化合物において、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルに代えて参考例１と同様にして合成した1-ベンジル-4-(3-シクロプロピルメチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルを用いる以外は実施例１と同様にして合成した。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 11.4, 17.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 1.7, 17.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 1.7, 11.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).
【実施例５】
【００２０】
(±)-2-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸（化合物５）
工程１：
ＤＭＦ(8 mL)に、実施例１の工程２で得られる4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(0.54 g, 1.6 mmol)、炭酸カリウム(0.45 g, 3.2 mmol)および2-ブロモプロピオン酸エチル(0.41 g, 2.3 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて希釈した懸濁液を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製することにより、(±)-2-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸エチルエステル(0.45 g, 70%)を無色油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 17.7, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.08-2.70 (m, 4H), 2.11-1.65 (m, 12H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 
工程２：
上記工程１で得られた化合物(0.12 g, 0.30 mmol)を、実施例１の工程４に記載の方法に準じて加水分解することにより、標記化合物５(0.035 g, 32%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 17.8, 1.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.37-2.90 (m, 4H), 2.50-1.64 (m, 12H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 
【実施例６】
【００２１】
3-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸（化合物６）
工程１：
ＴＨＦ(20 mL)に、実施例１の工程２で得られる4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(0.50 g, 1.5 mmol)、トリエチルアミン(1.8 g, 18 mmol)およびアクリル酸メチル(3.1 g, 36 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、45℃で48時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて希釈した懸濁液を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製することにより、3-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸メチルエステル(0.36 g, 63%)を橙色油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 17.9, 11.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.10-1.64 (m, 12H).  
工程２：
上記工程１で得られた化合物(0.12 g, 0.31 mmol)を、実施例１の工程４に記載の方法に準じて加水分解することにより、標記化合物６(0.084 g, 73%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 18.0, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.28-1.65 (m, 12H). 
【実施例７】
【００２２】
{4-シアノ-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-(1-フルオロエテニル)フェニル]ピペリジン-1-イル}酢酸（化合物７）
工程１：
実施例１の工程１で得られる1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(770 mg, 2.0 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン・三フッ化水素 (3.2 mL, 20 mmol)のジクロロメタン(7.0 mL)溶液およびN-ブロモスクシンイミド(430 mg, 2.4 mmol)を添加した後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をＴＨＦ(21 mL)に溶解した。ここへ氷冷下、tert-ブトキシカリウムの1 mol/L ＴＨＦ溶液(7.9 mL, 7.9 mmol)を添加した後、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより、1-ベンジル-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-(1-フルオロエテニル)フェニル]ピペリジン-4-カルボニトリル(650 mg, 81%)を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 54, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 22, 2.3 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.20-1.60 (m, 12H).
工程２：
上記工程１で得られた化合物(650 mg, 1.6 mmol)を1,2-ジクロロエタン(16 mL)に溶解し、クロロギ酸1-クロロエチル(0.26 mL, 2.4 mmol)を添加した後、1時間加熱還流した。次いで反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール(15 mL)を添加した後、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を2 mol/L塩酸に溶解した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより、4-[3-シクロペンチルオキシ-4-(1-フルオロエテニル)フェニル]ピペリジン-4-カルボニトリル(450 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 54, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 22, 2.3 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.40-1.60 (m, 12H).
工程３：
上記工程２で得られた化合物(450 mg, 1.4 mmol)をＤＭＦ(14 mL)に溶解し、炭酸カリウム(400 mg, 2.9 mmol)およびブロモ酢酸ベンジル(0.27 mL, 1.7 mmol)を添加した後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１：１)で精製することにより、{4-シアノ-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-(1-フルオロエテニル)フェニル]ピペリジン-1-イル}酢酸ベンジルエステル(400 mg, 60%)を得た。
1H NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 54, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 21, 2.3 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.30-1.60 (m, 12H).
工程４：
上記工程３で得られた化合物(100 mg, 0.22 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL, 0.65 mmol)を添加した後、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した後、2 mol/L塩酸を添加した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、標記化合物７(46 mg, 57%)を白色固体として得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 55, 2.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 21, 2.3 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.65-2.35 (m, 2H), 2.10-1.50 (m, 10H).
【実施例８】
【００２３】
{4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-4-シアノピペリジン-1-イル}酢酸（化合物８）
工程１：[4-シアノ-4-(4-エテニル-3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸  
実施例１の工程１で得られる1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-エテニルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩 (0.60 g, 1.4 mmol) をジクロロメタン (46 mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、0℃に冷却した。三臭化ホウ素 (1 mol/Lジクロロメタン溶液, 2.84 mL, 2.84 mmol)を内温4℃以下で滴下し、0℃で30分間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することにより、標記化合物 (0.15 g, 33%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.00-7.30 (m, 6H), 6.99-6.87 (m, 3H), 5.78 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 4H).
工程２：4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル
上記工程１で得られる[4-シアノ-4-(4-エテニル-3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]酢酸 (0.55 g, 1.7 mmol) をDMF (20 mL)に溶解し、参考例２で得られたトルエン-4-スルホン酸  1-アセチルピペリジン-4-イルメチルエステル (1.34 g, 4.32 mmol)、炭酸カリウム (0.95 g, 6.9 mmol)およびヨウ化ナトリウム (0.65 g, 4.3 mmoL) を加え、70℃で１日攪拌した。さらにトルエン-4-スルホン酸-1-アセチルピペリジン-4-イルメチルエステル (0.43 g, 1.4 mmol)、炭酸カリウム (0.48 g, 3.4 mmol)およびヨウ化ナトリウム (0.26 g, 1.7 mmoL) を加え、70℃で4日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をトルエン (50 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩 (1.41 g, 5.61 mmol) を加え、8時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとクロロホルムの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1 〜 2 : 1）で精製することにより、標記化合物 (0.16 g, 20%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.06-6.91 (m, 3H), 5.75 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.63-2.47 (m, 3H), 2.18-1.86 (m, 7H), 2.12 (s, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H).
工程３：4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩
上記工程２で得られた4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル (0.16 g, 0.35 mmol) を用い、実施例１の工程２に記載の方法と同様にして、標記化合物 (0.15 g, 定量的)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.53-7.51 (m, 1H), 7.12-6.93 (m, 3H), 5.77 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.26-3.71 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.19-1.94 (m, 10H), 1.40-1.29 (m, 2H).
工程４：{4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-4-シアノピペリジン-1-イル}酢酸エチルエステル
上記工程３で得られた4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩 (0.15 g, 0.37 mmol) およびブロモ酢酸エチル (0.053 mL, 0.48 mmol) を用い、を実施例１の工程３に記載の方法と同様にして、標記化合物 (0.13 g, 77%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 3H), 5.77 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87-3.77 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.28-1.86 (m, 7H), 2.12 (s, 3H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程５：{4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-4-シアノピペリジン-1-イル}酢酸
上記工程４で得られた{4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-4-シアノピペリジン-1-イル}酢酸エチルエステル (0.12 g, 0.26 mmol) を用い、実施例１の工程４に記載の方法と同様にして、標記化合物８ (0.034 g, 31%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.04-3.83 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.11-3.01 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 2H).
【実施例９】
【００２４】
{4-シアノ-4-[4-エテニル-3-(3-フリルメトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イル}酢酸（化合物９）
実施例８の工程３〜５と同様にして、実施例８の工程２で得られる4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリルと同様にして合成した1-ベンジル-4-[4-エテニル-3-(3-フリルメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-カルボニトリルを用い、標記化合物 (0.045 g, 38%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.54 (brd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 3.3, 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.2, 17.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 1.3, 17.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 1.3, 11.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.96 (brt, J = 11.3 Hz, 2H), 2.37 (brt, J = 14.8 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H). 
【実施例１０】
【００２５】
{4-シアノ-4-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]ピペリジン-1-イル}酢酸（化合物１０）
実施例８の工程３〜５と同様にして、実施例８の工程２で得られる4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリルと同様にして合成した1-ベンジル-4-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]ピペリジン-4-カルボニトリルを用い、標記化合物 (0.016 g, 24%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 17.7, 11.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.7, 1.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H).
【実施例１１】
【００２６】
{4-シアノ-4-[4-エテニル-3-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イル}酢酸（化合物１１）
実施例８の工程３〜５と同様にして、実施例８の工程２で得られる4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-エテニルフェニル]-1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリルと同様にして合成した1-ベンジル-4-[4-エテニル-3-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-カルボニトリルを用い、標記化合物 (0.031 g, 50%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 18.2, 11.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.30 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.50-1.70 (m, 4H).
【００２７】
参考例１：1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
工程１：
国際公開第０２／１４２８０号に記載の方法に準じて得られた(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(7.25 g, 31.34 mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(10 mol/L, 100 mL)に懸濁し、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８６年、２３巻、ｐ．７３に記載の方法に準じて得られたN-ベンジル-N,N-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(8.42 g, 31.34 mmol)およびヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド(1.59 g, 3.13 mmol)を加え、100℃で90分間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(31.8 mL, 127 mmol)を滴下した。析出した固体をろ取することにより、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(5.33 g, 40%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 13.20 (br s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.23 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.29-3.07 (m, 4H), 2.16 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.71-1.55 (m, 2H).
工程２：
上記工程１で得られる化合物(20.0 g, 46.8 mmol)をＤＭＦ(225 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下にナトリウムチオメトキシド(含量95 %, 21.43 g, 290.5 mmol)を加え、110℃で68時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、4 mol/L 塩化水素−酢酸エチル溶液(26.4 mL, 106 mmol)を氷冷下で滴下した。析出した固体をろ取することにより、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(19.81 g, 定量的)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 13.20 (br s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.57 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.29-3.06 (m, 4H), 2.15 (br d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 6H).
工程３：
上記工程２で得られた化合物(10.00 g, 24.22 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(10.1 mL, 109 mmol)を滴下し、内温 -8℃で15分間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.3 mL, 32 mmol)を15分かけて加え、同温度で70分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(1.7 mL, 18 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.82 mL, 4.9 mmol)を加え、同温度で40分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することにより、1-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(13.25 g)を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく、次工程に用いた。
参考例２：トルエン-4-スルホン酸  1-アセチルピペリジン-4-イルメチルエステル
工程１：1-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)エタノン
ピペリジン-4-イルメタノール (3.00 g, 26.0 mmol))をクロロホルム (30 mL)に溶解し、0℃に冷却後、トリエチルアミン (2.08 mL, 39.1 mmol)および塩化アセチル (0.745 mL, 27.3 mmol) を加え、0℃で15分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(1 mL)およびアセトン(1 mL)を加え反応を停止させた後、生じた沈殿をろ取により除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 1 : 0 〜 9 : 1）で精製することにより、標記化合物 (1.41 g, 34%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 4.67-4.61 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.29-1.07 (m, 2H).
工程２：トルエン-4-スルホン酸  1-アセチルピペリジン-4-イルメチルエステル
上記工程１で得られた化合物 (1.41 g, 8.97 mmol) をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、トリエチルアミン (2.50 mL, 17.9 mmol)、塩化  p-トルエンスルホニル (2.56 g, 13.5 mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン (0.55 g, 4.5 mmol) を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより、標記化合物 (2.74 g, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.57 (m, 3H), 1.22-1.05 (m, 2H).
【００２８】
製剤例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                            ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
製剤例２：錠剤（化合物２）
化合物２  ４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２                            ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
製剤例３：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３  １ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３                          ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                １０        ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム水溶液              適量
注射用蒸留水                        適量        
２．００  ｍＬ