(57)【要約】【課題】プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体およびその中間化合物、特に、該中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたデルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体の製造方法を提供すること。【解決手段】（１Ｒ，３Ｒ）−４−シクロペンテン−１，３−ジオール  ３−アセテート（カルボキシレート）を出発物質とするプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、（Ａ）（1Ｒ，３Ｒ）−４−シクロペンテン−１，３−ジオールの３位のマロン酸エステル付加化合物を得るα側鎖導入工程と、（Ｂ）プロスタグランディン誘導体のα側鎖を３位に有する（１Ｒ，３Ｒ）−４−シクロペンテン−１−オン化合物を得るα側鎖延長工程と、（Ｃ）プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とから、本発明の製造方法を構成する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物を出発物質とし、２−シクロペンテン−４−オン化合物の１位にα側鎖を有し、５位にω側鎖を有するプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、
（Ａ）パラジウム触媒と塩基の存在下に、前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物の１位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を得る前記α側鎖の一部導入工程と、
（Ｂ）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の炭素鎖を延長し、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得るα側鎖の延長工程と、
（Ｃ）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に前記ω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とからなるプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記プロスタグランディン誘導体が、デルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体である請求項１に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記α側鎖の一部導入工程（Ａ）における塩基が、金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれる１種であることを特徴とする請求項１または２に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記α側鎖の延長工程（Ｂ）が、少なくとも、
（ｂ１）前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、
（ｂ２）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記α側鎖の延長工程（Ｂ）が、さらに、
（ｂ３）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物にウィッティッヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、
（ｂ４）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項４に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記α側鎖の延長工程（Ｂ）が、さらに、
（ｂ５）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物を４ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が１つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、
（ｂ６）該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、
（ｂ７）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項４に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記プロスタグランディン誘導体が、５−デオキシ−デルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体である請求項６に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記プロスタグランディン誘導体合成工程（Ｃ）が、
（ｃ１）前記（Ｂ）工程で得られた前記（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に、３位の水酸基が保護されたｎ−オクタナールを縮合しアルドール化合物を合成する前記ω側鎖の導入工程と、
（ｃ２）該アルドール化合物の脱水反応により、前記ω側鎖の二重結合を形成する二重結合形成工程と、
（ｃ３）前記α側鎖の末端アルコールをカルボン酸に酸化してプロスタグランディン誘導体を得る酸化反応工程とからなることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法。
【請求項９】
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物を出発物質として、パラジウム触媒と特定塩基の存在下に該（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物の１位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの交換反応を行うことを特徴とする（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記特定塩基が、金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれる１種であることを特徴とする請求項９に記載の（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の製造方法。
【請求項１１】
下記一般式（１）
【化１】
2005330191.tif 000019
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基を表し、Ｒ2は炭素数１から３の有機基を表わす。）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物。
【請求項１２】
上記一般式（１）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を出発物質とし、プロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法であって、少なくとも、
（ｂ１）前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、
（ｂ２）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とするプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法。
【請求項１３】
さらに、（ｂ３）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物にウッティヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、
（ｂ４）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項１２に記載のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法。
【請求項１４】
さらに、（ｂ５）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物を４ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が１つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、
（ｂ６）該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、
（ｂ７）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することを特徴とする請求項１２に記載のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法。
【請求項１５】
プロスタグランディン誘導体の製造の中間化合物として有用な下記一般式（２）
【化２】
2005330191.tif 000020
（式中、Ｘは炭素−炭素不飽和結合を表し、Ｒ3は水酸基の保護基を表わす。）で示されるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物。
【請求項１６】
上記一般式（２）中、Ｘが炭素−炭素二重結合であることを特徴とする請求項１５に記載のプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物。
【請求項１７】
上記一般式（２）中、Ｘが炭素−炭素三重結合であることを特徴とする請求項１５に記載のプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物。
【請求項１８】
請求項１から８のいずれか１項に記載のプロスタグランディン誘導体の製造方法により製造されるプロスタグランディン誘導体。
【請求項１９】
下記一般式（３）
【化３】
2005330191.tif 000021
（式中、Ｒ4，Ｒ5は、独立して水素原子または炭素数１から５の有機基を表わす。）で示される５−デヒドロ−デルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体。
【請求項２０】
下記一般式（４）
【化４】
2005330191.tif 000022
（式中、Ｒ4は、独立して水素原子または炭素数１から５の有機基を表わす。）で示される５−デヒドロ−デルタ−１２，１４−プロスタグランディンＪ2誘導体。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のプロスタグランディン誘導体を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体、その中間化合物およびその製造方法に関し、特に、該中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたデルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランディン（以下、「ＰＧ」ともいう。）は、エイコサポリエン酸を出発物質として動物組織でアラキドン酸カスケードにより合成され、局所ホルモンとしての作用を有する一群の生理活性物質のことをいい、プロスタグランディンＡ〜Ｊの１０種類が知られている。これらのＰＧは、血圧降下・上昇、血小板凝集阻害・誘起、子宮収縮など様々な生理作用を有するため、各種のＰＧやその誘導体は、様々な効果を有する薬剤として開発されている。
【０００３】
近年、これらのＰＧの中でも、プロスタグランディンＪ2の誘導体であるデルタ−１２−プロスタグランディンＪ2（以下、「Δ12−ＰＧＪ2」ともいう。）は核内レセプターを制御する化合物として注目されている。また、Δ12−ＰＧＪ2およびその誘導体の５−デオキシデルタ−１２，１４−プロスタグランディンＪ2（以下、「５−ｄ−Δ12−ＰＧＪ2」ともいう。）は、抗ウィルス作用、ＰＰＡＲ−γ受容体アゴニスト作用、抗炎症作用、細胞保護作用など様々な作用を有することが知られている。
【０００４】
従来、Δ12−ＰＧＪ2は、プロスタグランディンＤ2（以下、「ＰＧＤ2」という。）をアルブミンまたは血漿で処理することにより製造されていた。この製造方法では、ＰＧＤ2の五員環の脱水反応と二重結合の転位反応によりΔ12−ＰＧＪ2が生成される（下記非特許文献１参照）。また、化学合成によりΔ12−ＰＧＪ2を製造する試みも報告されている（下記非特許文献２から６参照）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｆ．Ａ．Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３年，２５８巻，１１７１３−１１７１８頁
【非特許文献２】Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２年，２３巻，４０５７−４０６０頁
【非特許文献３】Ｓ．Ｓｕｇｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４年，３２巻，１１号，４６５８−４６６１頁
【非特許文献４】Ｋ．Ｍ．Ｍａｘｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ＆  ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２０００年，６２号，１５−２１頁
【非特許文献５】Ｊ．Ｆ．Ｂｒｉｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３年，１１７０−１１７４頁
【非特許文献６】Ｋ．Ｍ．Ｂｒｕｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４年，第６巻，第２号，１４９−１５２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記非特許文献１の製造方法では、同時に望ましくない二重結合の異性化反応や脱水反応を伴うため、純粋なΔ12−ＰＧＪ2を得ることはできなかった。また、上記非特許文献２および３の製造方法では、副反応により純粋なΔ12−ＰＧＪ2を得ることができず、上記非特許文献４および５の製造方法では、合成効率が極めて低く、実用性はほとんどなかった。また、上記非特許文献６の製造方法では、Δ12−ＰＧＪ2誘導体の製造方法としての汎用性がない。このように、従来、実用的なΔ12−ＰＧＪ2誘導体の製造方法はなかった。
【０００７】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体、その中間化合物およびその製造方法、特に、該中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたデルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するためにデルタ−１２−プロスタグランディンＪ2（以下、「Δ12−ＰＧＪ2」ともいう。）の化学的製造方法について、特に、５員環にα側鎖を導入する反応について鋭意研究を進めたところ、Δ12−ＰＧＪ2の製造の鍵となる５員環にα側鎖が導入された中間化合物の合成に成功し、この中間化合物を経由する新規な化学合成法を用いたプロスタグランディン誘導体の製造方法を見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させるに至った。
【０００９】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物を出発物質とし、２−シクロペンテン−４−オン化合物の１位にα側鎖を有し、５位にω側鎖を有するプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、
（Ａ）パラジウム触媒と塩基の存在下に、前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物の１位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を得る前記α側鎖の一部導入工程と、
（Ｂ）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の炭素鎖を延長し、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得るα側鎖の延長工程と、
（Ｃ）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に前記ω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とからなることを特徴とする。
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、前記プロスタグランディン誘導体が、デルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体であることが好ましい。
また、この製造方法の前記α側鎖導入工程（Ａ）における塩基は、金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれるいずれか１種であることが好ましい。
【００１０】
前記プロスタグランディン誘導体の製造方法におけるα側鎖の延長工程（Ｂ）は、少なくとも、
（ｂ１）前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、
（ｂ２）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする。
【００１１】
前記工程（Ｂ）は、さらに、
（ｂ３）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物にウィッティッヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、
（ｂ４）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
【００１２】
また、前記工程（Ｂ）は、さらに、
（ｂ５）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物を４ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が１つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、
（ｂ６）該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、
（ｂ７）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
（ｂ５）から（ｂ７）工程により、５−デオキシ−デルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体を製造することができる。
【００１３】
前記プロスタグランディン誘導体の製造方法におけるプロスタグランディン誘導体合成工程（Ｃ）は、
（ｃ１）前記（Ｂ）工程で得られた前記（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に、３位の水酸基が保護されたｎ−オクタナールを縮合しアルドール化合物を合成する前記ω側鎖の導入工程と、
（ｃ２）該アルドール化合物の脱水反応により、前記ω側鎖の二重結合を形成する二重結合形成工程と、
（ｃ３）前記α側鎖の末端アルコールをカルボン酸に酸化してプロスタグランディン誘導体を得る酸化反応工程とからなることを特徴とする。
【００１４】
本発明の（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の製造方法は、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物を出発物質として、パラジウム触媒と特定塩基の存在下に該（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物の１位アシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことを特徴とする。
前記特定塩基としては、金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドおよび有機リチウムから選ばれる１種であることが好ましい。
【００１５】
本発明の（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物は、下記一般式（１）
【化１】
2005330191.tif 000002
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基を表し、Ｒ2は炭素数１から３の有機基を表わす。）で示される。
【００１６】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物である前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法は、上記一般式（１）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を出発物質とし、プロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法であって、少なくとも、
（ｂ１）前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、
（ｂ２）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする。
【００１７】
前記製造方法は、さらに、（ｂ３）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物にウッティヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、
（ｂ４）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
【００１８】
また、前記製造方法は、さらに、（ｂ５）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物を４ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が１つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、
（ｂ６）該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、
（ｂ７）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
【００１９】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造に有用な中間化合物は、下記一般式（２）
【化２】
2005330191.tif 000003
（式中、Ｘは炭素−炭素不飽和結合を表し、Ｒ3は水酸基の保護基を表わす。）で示されることを特徴とする。
前記中間化合物としては、上記一般式（２）中、Ｘが炭素−炭素二重結合であることを特徴とするプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物、および上記一般式（２）中、Ｘが炭素−炭素三重結合であることを特徴とするプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を挙げることができる。
【００２０】
本発明のプロスタグランディン誘導体は、以上の製造方法により製造されることを特徴とする。
また、本発明のプロスタグランディン誘導体としては、下記一般式（３）
【化３】
2005330191.tif 000004
（式中、Ｒ4，Ｒ5は、独立して水素原子または炭素数１から５の有機基を表わす。）で示される５−デヒドロ−デルタ−１２−プロスタグランディンＪ2誘導体、および下記一般式（４）
【化４】
2005330191.tif 000005
（式中、Ｒ4は、独立して水素原子または炭素数１から５の有機基を表わす。）で示される５−デヒドロ−デルタ−１２，１４−プロスタグランディンＪ2誘導体を挙げることができる。
【００２１】
本発明の医薬は、以上のプロスタグランディン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、初めての実用的なΔ12−ＰＧＪ2誘導体の化学的製造方法であり、各種のΔ12−ＰＧＪ2誘導体、各種の誘導体を有効成分として含有する医薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に、本発明の実施形態について説明する。
［プロスタグランディン誘導体の製造方法］
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物を出発物質とし、２−シクロペンテン−４−オン化合物の１位にα側鎖を有し、５位にω側鎖を有するプロスタグランディン誘導体の製造方法であって、
（Ａ）パラジウム触媒と塩基の存在下に、前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物の１位のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物を得る前記α側鎖の一部導入工程と、
（Ｂ）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の炭素鎖を延長し、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得るα側鎖の延長工程と、
（Ｃ）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に前記ω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体合成工程とからなることを特徴とする。
【００２４】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、下記の反応スキームにより示される。すなわち、一般式（５）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物のアシルオキシ基を前記工程（Ａ）により、一般式（１）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物（以下、「マロン酸ジエステル付加化合物」という。）に変換し、次に、前記工程（Ｂ）により、プロスタグランディン誘導体製造の鍵となる中間化合物である一般式（２）に示される（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物に変換する。さらに、この中間化合物（２）を前記工程（Ｃ）により変換し、目的のプロスタグランディン誘導体を得ることができる。
下記の反応スキームにより示される本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、鍵となる中間化合物（２）を経由することにより、Δ12−ＰＧＪ2の実用的な化学的製造が初めて可能となり、また、本製造方法は各種のΔ12−ＰＧＪ2誘導体を提供することができる。
【００２５】
【化５】
2005330191.tif 000006
【００２６】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、前記プロスタグランディン誘導体が、Δ12−ＰＧＪ2誘導体であることが好ましい。Δ12−ＰＧＪ2誘導体としては、１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体、５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2誘導体、５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体などの誘導体を挙げることができる。
【００２７】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程（Ａ）は、パラジウム触媒と塩基の存在下に（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことにより、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物を得るα側鎖の一部を導入する工程である。
【００２８】
前記工程（Ａ）の出発物質は、上記一般式（５）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物である。この化合物（５）中、４位の水酸基としては、遊離の水酸基であってもよく（上記一般式中、Ｒ1は水素原子）、または保護基によって保護された水酸基であってもよいが、保護基によって保護された水酸基が、反応収率の点から好ましい。
この保護基としては、アルコール性水酸基の保護基であり、１級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。このような保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（以下、「ＴＢＳ」ともいう。）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。これらの保護基の中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）が好ましい。
【００２９】
前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物（５）中、１位のアシルオキシ基としては、１位炭素から脱離しマロン酸ジエステルと置換されるものであれば特に限定されない。これらのアシルオキシ基において、上記一般式（５）中のＲ6としては、メチル基、エチル基、プロピル基などの低級アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３０】
前記工程（Ａ）の置換反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下において、マロン酸ジエステルの活性メチレンがシクロペンテノン環のアシルオキシ基の結合する１位の炭素原子を攻撃することで起こる。このパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど広範なパラジウム触媒を用いることができる。
塩基としては、従来用いられてきた水素化ナトリウムのような金属水素化物ではなく、金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドまたは有機リチウム化合物が好ましい。金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドとしては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドが好ましく、有機リチウム化合物としては、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。
マロン酸ジエステルとしては、特に限定することなく各種の低級アルキル基をもつマロン酸ジエステルを用いることができ、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ルチル−ｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。これらの中でも、反応性および価格の点からマロン酸ジメチルが好ましい。
【００３１】
前記工程（Ａ）の結果物である（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物は、上記一般式（１）で示される。一般式（１）におけるＲ1は出発物質に依存し、Ｒ2は前記工程（Ａ）に用いるマロン酸ジエステルに依存し、これらの化合物により様々な（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸エステル付加化合物を得ることができる。
【００３２】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で得られた前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物（１）の炭素鎖を延長し、上記一般式（２）で示される前記プロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得るα側鎖を延長する工程である。
このα側鎖を延長する工程としては、既知の化学反応を組み合わせた様々な工程を用いることができる。これらの工程の中でも、例えば、次に述べる工程は効率的に（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る工程として好ましい。
【００３３】
すなわち、前記工程（Ｂ）は、少なくとも、
（ｂ１）前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、
（ｂ２）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とから構成することができる。
【００３４】
前記工程（Ｂ）は、さらに、
（ｂ３）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物にウッティッヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、
（ｂ４）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
これらの（ｂ１）から（ｂ４）工程により、上記一般式（２）におけるＸが炭素−炭素二重結合である（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得ることができる。この化合物は、α側鎖５位に二重結合を有するΔ12−ＰＧＪ2誘導体、１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体の有用な中間化合物として利用できる。
【００３５】
また、前記工程（Ｂ）は、さらに、
（ｂ５）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物を４ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が１つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、
（ｂ６）該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、
（ｂ７）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
これらの（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ５）から（ｂ７）工程により、上記一般式（２）におけるＸが炭素−炭素三重結合である（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得ることができる。この化合物は、α側鎖５位に三重結合を有する５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2誘導体、および５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体の有用な中間化合物として利用できる。
【００３６】
工程（Ｂ）の１例としての前記工程は、下記の反応スキームにより示すことができる。すなわち、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物（１）を前記工程（ｂ１）および（ｂ２）により、下記一般式（６）で示されるアルデヒド化合物に変換し、次に、該アルデヒド化合物を前記工程（ｂ３）により、下記一般式（７）で示される（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の前駆体化合物に変換することができる。
該（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の前駆体化合物（７）は脱保護により、目的の（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（２）に導くことができる。
【００３７】
【化６】
2005330191.tif 000007
【００３８】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程（Ｃ）は、前記（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に前記プロスタグランディン誘導体のω側鎖を導入し、前記プロスタグランディン誘導体のコア構造を構築した後、前記プロスタグランディン誘導体に変換するプロスタグランディン誘導体を合成する工程である。
このプロスタグランディン誘導体を合成する工程としては、既知の化学反応を組み合わせた様々な工程を用いることができる。これらの工程の中でも、例えば、次に述べる工程は効率的にプロスタグランディン誘導体を合成する工程として好ましい。
【００３９】
すなわち、前記工程（Ｃ）は、
（ｃ１）前記（Ｂ）工程で得られた前記（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の５位に、３位の水酸基が保護されたｎ−オクタナールを縮合しアルドール化合物を合成する前記ω側鎖の導入工程と、
（ｃ２）該アルドール化合物の脱水反応により、前記ω側鎖の二重結合を形成する二重結合形成工程と、
（ｃ３）前記α側鎖の末端アルコールをカルボン酸に酸化してプロスタグランディン誘導体を得る酸化反応工程とから構成することができる。
【００４０】
工程（Ｃ）の１例としての前記工程は、下記の反応スキームにより示すことができる。すなわち、（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（２）を前記工程（ｃ１）により、下記一般式（９）で示されるアルドール化合物に変換する。次に、該アルドール化合物を前記工程（ｃ２）により、下記一般式（１０）で示される１２位の二重結合を有する化合物に変換し、さらに前記工程（ｃ３）によりプロスタグランディン誘導体（１３）を得ることができる。
【００４１】
【化７】
2005330191.tif 000008
【００４２】
［プロスタグランディン誘導体］
本発明のプロスタグランディン誘導体は、以上のプロスタグランディン誘導体の製造方法により製造されることを特徴とする。
本発明のプロスタグランディン誘導体としては、様々なプロスタグランディン誘導体を挙げることができる。この中でも、Δ12−ＰＧＪ2誘導体であることが好ましい。Δ12−ＰＧＪ2誘導体としては、１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体、５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2誘導体、５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体などの誘導体を挙げることができる。
これらのΔ12−ＰＧＪ2誘導体は核内レセプターを制御する化合物であり、また、Δ12−ＰＧＪ2およびその誘導体の５−デオキシデルタ−１２，１４−プロスタグランディンＪ2（以下、「５−ｄ−Δ12−ＰＧＪ2」ともいう。）は、抗ウィルス作用、ＰＰＡＲ−γ受容体アゴニスト作用、抗炎症作用、細胞保護作用など様々な作用を有する。したがって、これらのΔ12−ＰＧＪ2誘導体は医薬品の有効成分として用いることが期待される。
【００４３】
前記Δ12−ＰＧＪ2誘導体としては、下記一般式（１４）で示されるΔ12−ＰＧＪ2や、その誘導体である１５−エピ−Δ12−ＰＧＪ2、１４−メチル−Δ12−ＰＧＪ2、１６−メチル−Δ12−ＰＧＪ2、２０−ノル−Δ12−ＰＧＪ2などを挙げることができる。
【００４４】
前記１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体としては、下記一般式（１５）で示される１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2や、その誘導体である１５−エピ−Δ12−ＰＧＪ2、１６−メチル−Δ12−ＰＧＪ2、２０−ノル−１５−デオキシ−Δ12−ＰＧＪ2などを挙げることができる。
【００４５】
前記５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2誘導体としては、下記一般式（１６）で示される５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2や、その誘導体である１５−エピ−Δ12−ＰＧＪ2、１４−メチル−Δ12−ＰＧＪ2、１６−メチル−Δ12−ＰＧＪ2、２０−ノル−Δ12−ＰＧＪ2などを挙げることができる。
【００４６】
前記５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2誘導体としては、下記一般式（１７）で示される５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2や、その誘導体である１５−エピ−Δ12−ＰＧＪ2、１６−メチル−Δ12−ＰＧＪ2、２０−ノル−１５−デオキシ−Δ12−ＰＧＪ2などを挙げることができる。
【００４７】
【化８】
2005330191.tif 000009
【００４８】
［（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物（１）の製造方法］
本発明のプロスタグランディン誘導体の中間化合物である（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物の製造方法は、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物を出発物質として、パラジウム触媒と特定塩基の存在下に前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物のアシルオキシ基とマロン酸ジエステルとの置換反応を行うことを特徴とする。
【００４９】
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法における工程（Ａ）で述べたように、前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物の製造方法における出発物質は、上記一般式（５）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物である。この化合物（５）中、４位の水酸基としては、遊離の水酸基であってもよく（上記一般式中、Ｒ1は水素原子）、または保護基によって保護された水酸基であってもよいが、保護基によって保護された水酸基が、反応収率の点から好ましい。
この保護基としては、アルコール性水酸基の保護基であり、１級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。このような保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。これらの保護基の中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）が好ましい。
【００５０】
前述の通り、前記（１Ｒ，４Ｓ）−１−アシルオキシ−２−シクロペンテン−４−オール化合物（５）中、１位のアシルオキシ基としては、１位炭素から脱離しマロン酸ジエステルとの交換されるものであれば特に限定されない。これらのアシルオキシ基において、上記一般式（５）中のＲ6としては、メチル基、エチル基、プロピル基などの低級アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００５１】
前記交換反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下において、マロン酸ジエステルの活性メチレンがシクロペンテノン環のアシルオキシ基の結合する１位の炭素原子を攻撃することで起こる。このパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど広範なパラジウム触媒を用いることができる。
塩基としては、従来用いられてきた水素化ナトリウムのような金属水素化物ではなく、金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドまたは有機リチウム化合物が好ましい。金属ｔｅｒｔ−ブトキサイドとしては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドが好ましく、有機リチウム化合物としては、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。
マロン酸ジエステルとしては、特に限定することなく各種の低級アルキル基をもつマロン酸ジエステルを用いることができ、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ルチル−ｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。これらの中でも、反応性および価格の点からマロン酸ジメチルが好ましい。
【００５２】
前記工程（Ａ）の結果物である（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位マロン酸エステル付加化合物は、上記一般式（１）で示される。一般式（１）におけるＲ1は出発物質に依存し、Ｒ2は前記工程（Ａ）に用いるマロン酸ジエステルに依存し、これらの化合物により様々な（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位マロン酸エステル付加化合物を得ることができる。
【００５３】
本発明の（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物の製造方法は、塩基として、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いることにより、目的のマロン酸ジエステル付加化合物（１）を高収率で得ることができるため、プロスタグランディン誘導体の中間化合物の製造方法として有用であるばかりでなく、一般的なシクロペンテン環への側鎖導入方法としても極めて有用である。
【００５４】
［（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位マロン酸エステル付加化合物（１）］
本発明のプロスタグランディン誘導体の中間化合物は、上記一般式（１）で示される（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物である。
一般式（１）中、Ｒ1は水酸基の保護基を表し、Ｒ2は炭素数１から３の有機基を表わす。このＲ1は、アルコール性水酸基の保護基であり、１級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。このような保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。これらの保護基の中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）が好ましい。
またＲ2は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのような低級のアルキル基であり、これらのアルキル基のなかでも、価格の点からメチル基が好ましい。
【００５５】
本発明の（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジエステル付加化合物（１）は、プロスタグランディン誘導体の中間化合物として有用であるばかりでなく、一般的なシクロペンテン環へ側鎖導入された中間化合物としても極めて有用である。
【００５６】
［（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（２）の製造方法］
本発明のプロスタグランディン誘導体の中間化合物である、上記一般式（２）で示される（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物の製造方法は、前述のプロスタグランディン誘導体の製造方法で示したように、少なくとも、
（ｂ１）前記（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位にマロン酸ジエステルが付加した化合物の脱炭酸反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を得る脱炭酸反応工程と、
（ｂ２）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール−１−酢酸化合物を還元してアルデヒド化合物に変換する還元反応工程とを有することを特徴とする。
【００５７】
前記製造方法は、さらに、（ｂ３）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物にウッティヒ試薬を反応させ、炭素−炭素二重結合が導入された前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素−炭素二重結合の導入反応工程と、
（ｂ４）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
【００５８】
また、前記製造方法は、さらに、（ｂ５）前記（ｂ２）工程のアルデヒド化合物を４ハロゲン化炭素との縮合反応後、強塩基による脱ハロゲン化水素反応により、炭素数が１つ増加したアセチレン化合物を得る炭素−炭素三重結合の導入反応工程と、
（ｂ６）該アセチレン化合物を塩基存在下ハロゲン化炭素化合物と反応させ、前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物を得る炭素鎖延長反応工程と、
（ｂ７）該（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オール化合物の４位の水酸基を酸化して前記α側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物を得る酸化反応工程とを有することができる。
【００５９】
以上の製造方法により得られる（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（２）は、後述するように、プロスタグランディン誘導体の中間化合物として極めて有用である。
【００６０】
［（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（２）］
本発明のプロスタグランディン誘導体製造の有用な中間化合物は上記一般式（２）で示されるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物であることを特徴とする。
本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法においては、鍵となるこの中間化合物（２）を経由することにより、Δ12−ＰＧＪ2の実用的な化学的製造が初めて可能となり、また、本製造方法は各種のΔ12−ＰＧＪ2誘導体を提供することができる。
一般式（２）中、Ｘは炭素−炭素不飽和結合を表し、Ｒ3は水酸基の保護基を表わす。このＲ3は、アルコール性水酸基の保護基であり、２級のアルコール水酸基の保護基が脱保護を受けない選択的な条件下で脱保護できる保護基であれば特に限定されない。このような保護基としては、パラメトキシベンジル基（以下、「ＰＭＢ」ともいう。）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを挙げることができる。これらの保護基の中でもパラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）が好ましい。
【００６１】
前記中間化合物は、上記一般式（２）中、Ｘが炭素−炭素二重結合であるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物であってもよく、また、Ｘが炭素−炭素三重結合であるプロスタグランディン誘導体のα側鎖を１位に有する（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物であってもよい。これらの（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（１８）および（１９）を下記に示した。このような（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（１８）および（１９）の好ましい化合物として、後述する水酸基がパラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護された化合物（２８）および（３３）を挙げることができる。
【００６２】
【化９】
2005330191.tif 000010
【００６３】
本発明の医薬は、以上のプロスタグランディン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。
前述のように、以上のプロスタグランディン誘導体は様々な生理活性を有する。これらのなかでも、Δ12−ＰＧＪ2誘導体は核内レセプターを制御する化合物であり、また、Δ12−ＰＧＪ2およびその誘導体の５−デオキシデルタ−１２，１４−プロスタグランディンＪ2（以下、「５−ｄ−Δ12−ＰＧＪ2」ともいう。）は、抗ウィルス作用、ＰＰＡＲ−γ受容体アゴニスト作用、抗炎症作用、細胞保護作用など様々な作用を有する。したがって、これらのΔ12−ＰＧＪ2誘導体は医薬の有効成分として用いることが期待される。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明する。なお、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００６５】
＜実施例１＞（１Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−４−オールの１位のマロン酸ジメチルエステル付加化合物（２２）の合成
本発明の（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−４−オールの１位マロン酸ジエステル付加化合物（１）の中で、Ｒ1＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、Ｒ2＝ＣＨ3である下記化学式（２２）で示される化合物を下記スキームにより合成した。
【００６６】
【化１０】
2005330191.tif 000011
【００６７】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シクロペンテン−１−イル  アセテート（２１）
５員環モノアセテートである（１Ｒ，４Ｓ）−２−シクロペンテン−１−イル  アセテート［相当するジアセテートをブタ膵臓エステラーゼを用いて不斉加水分解し製造した。］（２０）１．５２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）２２ｍＬ溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ｔ−ＢｕＭｅ2ＳｉＣｌ）［東京化成株式会社製］２．４２ｇ（１６．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２時間反応させた。飽和重曹水とヘキサンを加え反応を停止した後，激しくかきまぜた。ヘキサン層を分離し，水層をヘキサンで抽出した。抽出液を１つに集め，乾燥後，減圧濃縮し，得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して、（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シクロペンテン−１−イル  アセテート（２１）２．５８ｇを得た（収率：９４％）。ＮＭＲ分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｔ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ,１Ｈ）。
【００６８】
ジメチル  （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シクロペンテン−１−イル  マロネート（２２）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（ｔ−ＢｕＯＫ）［メルクジャパン株式会社製］２．１９ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）サスペンジョン１８ｍＬの中にジメチルマロネート［東京化成株式会社製］２．４６ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分かきまぜた。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［トリフェニルホスフィン存在下、塩化パラジウムＰｄＣｌ2をヒドラジン還元して製造した。］５６４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２ｍＬに溶解した化合物（２３）２．５０ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に加温して３時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分かち、水層をヘキサンで抽出した。抽出液を１つに集め、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して、マロネート付加体（２２）２．９８ｇを得た（収率：９３％）。ＮＭＲ分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）,１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４，１１，５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）。
【００６９】
＜実施例２＞（１Ｒ）−４−シクロペンテン−１−オン化合物（２１）の合成
本発明の（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（１８）の中で、Ｒ1＝ＰＭＢである下記化学式（２８）で示される化合物を下記スキームにより合成した。
【００７０】
【化１１】
2005330191.tif 000012
【００７１】
メチル  （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シクロペンテン−１−イル  アセテート（２３）
マロネート付加体（２２）２．８ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）［柳島製薬株式会社製］１１．３２ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）［東京化成株式会社製］３０ｍＬ、および水３ｍＬから成る混合物を１３０℃に熱しながら１０時間反応させた。室温に戻し、水とヘキサンを加え、激しくかき混ぜた後、２層を分離し、水層をヘキサンで４回抽出した。抽出液を１つに集め、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアセテート誘導体（２３）２．０５ｇを得た（収率：８９％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］31D：−１９（ｃ０．５６，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４２，１２５２，１０８５，８３６，７７６ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，６，５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００７２】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シクロペンテン−１−イル  エタナール（２４）
アセテート誘導体（２３）１．８ｇ（６．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２６ｍＬ溶液を７０℃に冷却し、この中にＤｉｂａｌ−Ｈ［関東化学株式会社製］７．９８ｍＬ（０．９５Ｍ，７．５９ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液をゆっくりと加えた。これを４５分後に、水とエーテルの混合溶液の中に注いだ。さらにフッ化ナトリウム（ＮａＦ）［米山薬品工業株式会社製］２．８ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かきまぜ、セライト濾過をした。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアルデヒド（２４）１．４２ｇを得た（収率：８９％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］30D：−２３（ｃ０．３８，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２６，８３６，７７５ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，６，５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，２Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４４，−４．４２，１８．３，２６．１，３８．１，４０．９，５０．６，７７．２，１３５．０，１３５．４，２０１．６。
【００７３】
ウィッティッヒ化合物（２６）
１，５−ジブロモペンタン［東京化成株式会社製］から調製した臭化５−パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）オキシペンタンを用いて、常法により臭化５−パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）オキシペンチルホスホニウム（２５）調製した。
この臭化５−パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）オキシペンチルホスホニウム（２５）２．０５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２５ｍＬのサスペンジョンを０℃に冷却し、この中にＮａＮ（ＴＭＳ）2［アルドリッチジャパン株式会社製］５．０ｍＬ（１Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下した。氷浴をはずし、３０分間かきまぜ、続いて−７０℃に冷却した。この中にアルデヒド（２４）０．６ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を加え、−７０℃にて１時間かき混ぜた。その後、２時間かけて室温に戻し、さらに１０時間かき混ぜた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分かち、水層をヘキサンで抽出した。有機層を１つに集め、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してウィッティッヒ化合物（２６）０．９０ｇを得た（収率：８４％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６１２，１５１３，１２４９ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．３４，−４．３１，１８．４，２６．２，２６．５，２７．３，２９．６，３４．０，４０．８，４４．５，５５．４，７０．１，７２．６，７７．７，１１３．８，１２８．１，１２９．２，１３０．５４，１３０．７５，１３４．１，１３６．７，１５９．０。
【００７４】
アルコール化合物（２７）
ウィッティッヒ化合物（２６）１．２１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２８ｍＬの中にフッ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ4ＮＦ）［東京化成株式会社製］３．３６ｍＬ（１Ｍ，３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。室温にて５時間かきまぜ、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて反応を停止した。有機層を分かち、水層を酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアルコール化合物（２７）８３５ｍｇを得た（収率：９５％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］26D：＋５１（ｃ０．５１，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０９，１６１３，１５１３，１２４７ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒs，１Ｈ），１．９８−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２６．３，２７．２，２９．４，３３．７，３９．８，４４．５，５５．３，７０．０，７２．５，７７．２，１１３．７，１２７．６，１２９．２，１３０．６，１３１．１，１３３．４，１３８．１，１５９．０。
【００７５】
（１Ｒ）−４−シクロペンテン−１−オン化合物（２８）
ピリジニウムクロロクロメート（以下、「ＰＣＣ」ともいう。）７６５ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）の入ったジクロロメタン２０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、この中にアルコール化合物（２７）７５０ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３ｍＬを１滴ずつ加えた。滴下終了後、３時間かきまぜ、エーテルで希釈した。生じた混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して（１Ｒ）−４−シクロペンテン−１−オン化合物（２１）６９０ｍｇを得た（収率：９３％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］29D：＋１０６（ｃ０．３９，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１１，１６１２，１５８６，１５１２，１２４７ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１９，６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），５．２８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．５６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２６．３，２７．２，２９．５，３２．０，４０．６，４１．５，５５．３，６９．９，７２．６，１１３．７，１２５．７，１２９．２，１３０．６，１３２．４，１３４．０，１５９．０，１６７．９，２０９．６。
【００７６】
＜実施例３＞（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（２２）の合成
（１Ｒ）−２−シクロペンテン−４−オン化合物（１９）の中で、Ｒ1＝ＰＭＢである下記化学式（３３）で示される化合物を下記スキームにより合成した。
【００７７】
【化１２】
2005330191.tif 000013
【００７８】
ジブロマイド化合物（２９）
トリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ3）［和光純薬株式会社製］４．３６ｇ（１６．６４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン溶液３６ｍＬを氷冷し、この中に四臭化炭素（ＣＢｒ4）［東京化成株式会社製］２．７６ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分後、（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シクロペンテン−１−イル  エタナール（２４）１．０ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍＬをゆっくり滴下した。３０分かきまぜた後、ヘキサンを加え、生じた不溶物をセライト濾過して除いた。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製してジブロマイド化合物（２９）１．２５ｇを得た（収率：７６％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０５８，１２５６，１０８６，８３６，７７５ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄｔ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．３，１８．４，２６．１，３９．２，４０．３，４２．８，７７．３，８９．３，１３５．１，１３５．５，１３７．０。
【００７９】
アセチレン化合物（３０）
前記ジブロマイド体（２９）１．１５ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０ｍＬを−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）［自家調製した。］３．２ｍＬ（２．２５Ｍ，７．２５ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下した。３０分間−７８℃に保ち、続いて氷浴に浸けた。さらに３０分間反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物をヘキサンで数回抽出し、集めた抽出液を乾燥、減圧濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアセチレン化合物（３０）６０５ｍｇを得た（収率：８８％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１３，１２５６，１０７９，８３６，７７５  ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，６，５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ）。
【００８０】
４−ブロモブタノール  ＰＭＢエーテル（３１）
５０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）［米山薬品工業株式会社製］１．２２ｇ（２５．４４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ８２ｍＬを加え０℃に冷却し、この中にパラメトキシベンジルアルコール（以下、「ＰＭＢ−ＯＨ」とも略す。）［東京化成株式会社製］２．６４ｍＬ（２１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷浴を外し、３０分間かきまぜ、その後１，４−ジブロモブタン［東京化成株式会社製］５．０ｍＬ（４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をヘキサンを用いて数回抽出した。抽出液を一つに集め、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して４−ブロモブタノール  ＰＭＢエーテル（３１）４．７５ｇを得た（収率：８２％）。ＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２８．５，２９．９，３３．９，５５．４，６９．０，７２．７，１１３．８，１２９．２，１３０．５，１５９．１。
【００８１】
アルコール化合物（３３）
アセチレン化合物（３０）１８０ｍｇ（０．７６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６ｍＬを−７８℃に冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン（以下、「ＤＭＰＵ」ともいう。）［東京化成株式会社製］１．５ｍＬとｎ−ＢｕＬｉおよび４−ブロモブタノール  ＰＭＢエーテル（３１）の０．７６ｍＬ（１．９Ｍ，０．９１３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下した。−７８℃にて１時間、０℃にて５時間、室温に戻して５時間反応を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液とヘキサンを加えて反応を停止した。有機層を分離し，水層を２回ヘキサン抽出した。抽出液を一つに集め，乾燥，減圧濃縮し，得られた粗生成物を短いシリカゲルカラムを通してエーテル化合物（３２）を得た。
ＴＢＳエーテル（２７）の脱保護に準じ、ＴＨＦ８ｍＬとＢｕ4ＮＦ［東京化成株式会社製］１．１４ｍＬ（１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，１．１４ｍｍｏｌ）を用いて、合成したアセチレン化合物（３０）の脱シリル化を行ない、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物（３３）１９３ｍｇを得た（アセチレン体（３０）からの収率：８１％、２工程）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］28D：＋５０（ｃ０．３１，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，１６１２，１５１３，１２４８ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ）１．５０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ  s，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１８．６，２５．１，２５．９，２９．０，３９．１，４３．５，５５．３，６９．６，７２．６，７６．９，７９．２，８１．７，１１３．７，１２９．２，１３０．６，１３４．３，１３７．０，１５９．０。
【００８２】
エノン化合物（３４）
アルコール体（３３）の酸化に準じ、アルコール体（３２）１９０ｍｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）［東京化成株式会社製］１９５ｍｇ（０．９０５ｍｍｏｌ）を用いて１時間反応させた。同様の後処理を行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してエノン化合物（３３）１７７ｍｇを得た（収率：９４％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
：［α］28D：＋１０７（ｃ０．６２，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１４，１６１２，１５１２，１２４７ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１９，７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２  ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１８．６，２４．０，２５．８，２９．０，４０．２，４０．６，５５．４，６９．６，７２．６，７６．４，８２．４，１１３．７，１２９．２，１３０．６，１３４．６，１５９．０，１６６．７，２０９．２。
【００８３】
＜実施例４＞デルタ１２−プロスタグランディンＪ2（Δ12−ＰＧＪ2）（１４）の合成
Δ12−ＰＧＪ2合成のω鎖の原料として用いる３−ＴＢＳオキシ−オクタナール（３９）を下記スキームにより合成した。
【００８４】
【化１３】
2005330191.tif 000014
【００８５】
エポキシアルコール化合物（３５）
チタンテトライソプロポキサイド  Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）4［純正化学株式会社製］０．６９ｍＬ（２．３３ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−ジイソプロピルタートレート  Ｌ−（＋）−ＤＩＰＴ［東京化成株式会社製］０．５９ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブ［アルドリッチジャパン株式会社製］６００ｍｇ存在下、２−ヘプテノール（３４）［東京化成株式会社製］１．２ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（以下、「ＴＢＨＰ」ともいう。）［自家調製した。］２．３ｍＬ（５．７１Ｍ  ｉｎ  ジクロロメタン，２．７８ｍｍｏｌ）  用いて不斉エポキシ化した（−２０℃，９時間）。通常の後処理を行い、シリカゲルクロマトグラフィー精製後，再結晶してエポキシアルコール化合物（３５）１．１１ｇを得た（収率：８２％）。ＮＭＲ分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α]24D：−４３（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ3）；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．６６（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ）。
文献値［α]25D：−４２．７（ｃ４．７，ＣＨＣｌ3）；Ｙ．Ｇａｏ，Ｒ．Ｍ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．Ｋｌｕｎｄｅｒ，Ｓ．Ｙ．Ｋｏ，Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５７６５−５７８０。
【００８６】
（Ｓ）−１，３−オクタンジオール（３６）
エポキシアルコール化合物（３５）１５０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ溶液にジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）［和光純薬株式会社製］０．６５ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、１０時間反応させた。反応溶液を水０．４ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）、エーテルＥｔ2Ｏ１０ｍＬ、およびフッ化ナトリウム（ＮａＦ）［米山薬品工業株式会社製］３５０ｍｇ（８．３ｍｍｏｌ）の入っている混合物の中に注ぎ、３０分間激しくかきまぜた後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製して１，３−オクタンジオール（３６）１３４ｍｇを得た（収率：８８％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１０５５ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６−３．９４（ｍ，３Ｈ）。
【００８７】
（Ｓ）−１，３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］オクタン（３７）
（Ｓ）−１，３−オクタンジオール（３６）１．７０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）２２ｍＬ溶液の中にイミダゾール［東京化成株式会社製］３．１６ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）５．２５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間かけてシリル化した。５員環シリルエーテル（２１）合成の時と同様の後処理・精製を行い、ジシリル化合物（３７）３．６４ｇを得た（収率：９４％）。ＮＭＲ分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８８】
（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］オクタン−１−オール（３８）
ジシリル化合物（３７）３８０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍＬとジクロロメタン６ｍＬの中に溶かし、この中にピリジウムパラトルエンスルホン酸（以下、「ＰＰＴＳ」ともいう。）［東京化成株式会社製］３４２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下、１４時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し，生成物を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してモノアルコール化合物（３８）２２６ｍｇを得た（収率：７６％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］27D：＋１８（ｃ０．６２，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１２５５，１０５８，８３６，７７４ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．５，−４．２，１４．２，１８．２，２２．８，２５．２，２６．０，３２．１，３６．９，３７．８，６０．４，７２．１。
【００８９】
（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］オクタナール（３９）
モノアルコール化合物（３８）１．１８ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４５ｍＬ溶液の中にＰＣＣ［東京化成株式会社製］１．９５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）を加え３時間激しくかきまぜた後、エーテルで希釈した。エノン（２８）を合成した時と同様の後処理・精製を行い、アルデヒド化合物（３９）１．１０ｇを得た（収率：９４％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］27D：＋６．７（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１３，１２５６，１０９５，８３６，７７６ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．５，−４．２，１４．２，１８．２，２２．８，２５．０，２５．９，３１．９，３８．０，５１．０，６８．４，２０２．３。
アルデヒド（３９）のエナンチオマーは文献既知であり、別ルートで合成されている。［α]24D：−５．０（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）；Ｓ．Ｋｉｙｏｏｋａ，Ｍ．Ａ．Ｈｅｎａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４,５５１１−５５２３。
【００９０】
デルタ１２−プロスタグランディンＪ2（Δ12−ＰＧＪ2）（１４）を下記スキームにより合成した。
【００９１】
【化１４】
2005330191.tif 000015
【００９２】
ジエノン化合物（４３）
常法に従い、ジイソプロピルアミン（ｉ−Ｐｒ）2ＮＨ［東京化成株式会社製］０．１５ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４ｍＬ、ｎ−ＢｕＬｉ（１．９０Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ，０．３７ｍＬ）からリチウムジイソプロピルアミド（以下、「ＬＤＡ」ともいう。）のＴＨＦ溶液を調製し、−７８℃に冷却した。この中に、エノン化合物（２８）１０９ｍｇ（０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを滴下し、２０分間経た後、アルデヒド化合物（３９）１０８ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍＬを加えた。３０分間かきまぜ、その後飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテルの混合溶液の中に注いだ。１５分後、有機層を分かち、水層を２回酢酸エチルで抽出した。抽出液を１つにまとめ、乾燥・濃縮した。得られたアルドール粗生成物（４０）はｓｙｎ体とａｎｔｉ体の１：３混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通し次の反応に用いた。
このようにして得たアルドール粗生成物（４０）とトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）０．２４ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．５ｍＬに溶解し０℃に冷却した。この中にメシルクロライド（ＭｓＣｌ）［東京化成株式会社製］０．０５３ｍＬ（０．６８５ｍｍｏｌ）を滴下し４５分間反応させた。飽和重曹水を加えて反応を停止し、生成物を２回酢酸エチルで抽出した。抽出液を１つにまとめ、乾燥・濃縮した。得られたメシレート化合物（４１）は短いシリカゲルカラムを通し次の反応に用いた。
アルミナ［アイシーエヌ  バイオメディカルズ社製］３５３ｍｇのジクロロメタン・サスペンジョン５ｍＬの中に、メシレート化合物（４１）のジクロロメタン２ｍＬ溶液を滴下した。室温下、１０時間かきまぜ、セライト濾過した。減圧下、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してジエノン化合物（４２）１１４ｍｇを得た（エノン化合物（２８）からの収率：５９％，３工程）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］26D：＋９６（ｃ０．４３，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０５，１６５７，１５１３，１２４９ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．２０−１．６４（ｍ，１２Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．２８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．５６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９(ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４，−４．２，１４．２，１８．３，２２．８，２５．１，２６．０，２６．４，２７．３，２９．６，３０．７，３２．１，３７．４，３７．５，４３．６，５５．４，７０．０，７１．６，７２．６，１１３．６，１２５．１，１２９．２，１３０．７，１３２．４５，１３２．５１，１３４．８，１３８．７，１５９．０，１６１．５，１９６．２，１３２．４，１３２．６，１３４．８，１３８．７，１６１．５，１９６．２。
【００９３】
アルコール化合物（４３）
氷令したジエノン化合物（４２）のジクロロメタン３．６ｍＬ溶液の中に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（以下、「ＤＤＱ」ともいう。）［東京化成株式会社製］６６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え４５分間かきまぜた。生じた反応混合物をセライト濾過し，濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してアルコール化合物（４３）７７ｍｇを得た（収率：９１％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ），１．２−１．７（ｍ，１２Ｈ），１．９５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．５６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４，−４．２，１４．２，１８．３，２２．８，２５．１，２５．９，２６．０，２７．３，３０．８，３２．１，３２．５，３７．５，４３．６，６２．８，７１．７，１２５．３，１３２．４，１３２．６，１３４．８，１３８．７，１６１．５，１９６．２。
【００９４】
アルデヒド化合物（４４）
アルコール体（４３）４５ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、０℃に冷却後、ＰＣＣ［東京化成株式会社製］４５ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷浴を外し、２．５時間かきまぜた後、エノン化合物（２８）を合成したときと同様の後処理を行い、アルデヒド化合物（４４）を４２ｍｇ単離した（収率：９４％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］29D：＋５７（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０９，１６４９，８３６，７７５ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．５３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４，−４．２，１４．２，１８．３，２２．０，２２．８，２５．１，２６．０，２６．８，３０．７，３２．１，３７．４，３７．５，４３．４０，４３．４４，７１．６，１２６．２，１３１．２，１３２．７，１３５．０，１３８．５，１６１．２，１９６．１，２０１．９。
【００９５】
カルボン酸化合物（４５）
アルデヒド化合物（４４）４２ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン［東京化成株式会社製］０．１０３ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液１．３  ｍＬの中にｐＨ３．６のリン酸緩衝液０．６１ｍＬとＮａＣｌＯ2［米山薬品工業株式会社製］（純度８０％，１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）水溶液０．５ｍＬを加えた。３時間反応させた後、真空ポンプにつないで低沸点成分を除いた。残った油状物質をリン酸緩衝液（ｐＨ３．６）に希釈し、酢酸エチルを用いて数回抽出した。集めた抽出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してカルボン酸化合物（４５）３９ｍｇを得た（収率：８９％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２２９，１６９９，１６５２，１２５２，８３６，７７５ｃｍ-1;
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，１２Ｈ），１．１８−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．５６（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４，−４．２，１４．２，１８．３，２２．８，２４．６，２５．１，２６．０，２６．８，３０．７，３２．０，３３．３，３７．４，３７．５，４３．６，７１．８，１２６．２，１３１．３，１３２．７，１３４．９，１３８．６，１６１．５，１７８．１，１９６．３。
【００９６】
Δ12−ＰＧＪ2（１４）
５５％フッ化水素（ＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を１：１９の割合で混合し、この溶液０．２ｍＬを０℃に冷却したカルボン酸化合物（４５）９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）に加えた。１５分後飽和食塩水に注ぎ、生成物を３回酢酸エチルで抽出した。集めた抽出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製してΔ12−ＰＧＪ2（１４）６．２ｍｇを得た（収率：９２％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０９，１６９９，１６５３ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８８（ｔＪ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９７】
＜実施例５＞１５−デオキシ−Δ12−ＰＧＪ2（１５）を下記スキームにより合成した。
【００９８】
【化１５】
2005330191.tif 000016
【００９９】
アルドール化合物（４８）
アルドール化合物（４０）の合成法に従い、アルドール化合物（４７）を合成した。簡単に記すと、ＬＤＡのＴＨＦ溶液を（ｉ−Ｐｒ）2ＮＨ［東京化成株式会社製］０．１４５ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ６ｍＬ、およびｎ−ＢｕＬｉ０．４４ｍＬ（１．９０Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ,０．８４ｍｍｏｌ）から調製し，これにエノン化合物（２８）１３０ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを加えた。つづいて、（Ｅ）−２−オクタナール（４６）［東京化成株式会社製］０．０７４ｍＬ（０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを滴下した。こうして生成したアルドール化合物（４７）はｓｙｎ体とａｎｔｉ体の１：３混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通して次の反応に用いた。
【０１００】
ジエノン化合物（４８）
前記アルドール化合物（４７）のジクロロメタン４ｍＬ溶液を−１５℃に冷却し、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）０．２９ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）とメシルクロライド（ＭｓＣｌ）［東京化成株式会社製］０．０６４ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、飽和重曹水を加えて反応を停止し、生成物を２回酢酸エチルで抽出した。抽出液をひとつにまとめ、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してジエノン化合物（４８）１２１ｍｇを単離した（エノン化合物（２８）からの収率：６９％，２工程）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８５，１６３１，１５１２，１２４８ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．６（ｍ，１０Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２  Ｈ），５．２０−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４６（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．３２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２H），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１４．２，２２．６，２６．４，２７．３，２８．６，２９．６，３１．０，３１．５，３３．６，４３．７，５５．４，７０．０，７２．６，１１３．８，１２５．１，１２５．７，１２９．２，１３０．６，１３１．７，１３２．５，１３５．１，１３５．２，１４６．７，１５９．０，１６０．７，１９７．２。
【０１０１】
アルコール化合物（４９）
ＰＭＢエーテル化合物（４２）の脱保護に従い、ジクロロメタン１．２ｍＬと水０．１ｍＬから成る混合溶媒中、ＤＤＱ［東京化成株式会社製］４３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用いてジエノン化合物（４８）５３ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の脱保護を０℃４５分間かけて行なった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物（４９）３５ｍｇを合成した（収率：９３％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］25D：＋１７８（ｃ０．３６，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２１，１６８５，１６２９，１２０７ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１−１．７（ｍ，１１Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．６０（ｍ，２Ｈ），６．１６−６．４０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
アルデヒド化合物（５０）
アルコール化合物（４３）からアルデヒド化合物（４４）の合成方法に従い、アルコール化合物（４９）３５ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、ＰＣＣ［東京化成株式会社製］３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を用いて２．５時間酸化反応を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルデヒド化合物（５０）３２ｍｇを合成した（収率：９２％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２７，１６９５，１６３２，１２０６ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．７２（ｍ，８Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．５２（ｍ，２Ｈ），６．１４−６．４０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１４．２，２２．０，２２．７，２６．８，２８．７，３０．９，３１．６，３３．６，４３．４，４３．６，１２５．６，１２６．１，１３１．３，１３１．６，１３５．０，１３５．３，１４６．９，１６０．４，１９７．１，２０２．０。
【０１０３】
１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2（１５）
アルデヒド化合物（４４）の酸化反応に従い、アルデヒド化合物（５０）３２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール１．４ｍＬおよびｐＨ３．６のリン酸緩衝液０．６６ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、この中に２−メチル−２−ブテン［東京化成株式会社製］０．１１ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ2［米山薬品工業株式会社製］（純度：８０％，１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）水溶液０．５３ｍＬを加えた。室温下、３時間反応させシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、１５−デオキシ−Δ
12,14−ＰＧＪ2（１５）３１ｍｇを合成した（収率：９２％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。５００ＭＨｚで測定した1Ｈ−ＮＭＲにより、１４，１５位のオレフィンをｔｒａｎｓと特定できた。
［α]26D：＋１９３（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０３，１７０７，１６２８，１２０９ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．５６（ｍ，２Ｈ），６．１６−６．４２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１４．２，２２．６，２４．６，２６．７，２８．６，３０．９，３１．６，３３．４，３３．６，４３．６，１２５．６，１２６．１，１３１．３，１３１．９，１３５．０，１３５．３，１４７．０，１６０．７，１７８．５，１９７．５；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．４９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝１５，１１，１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，２．５，１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
＜実施例６＞５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2（１６）を下記スキームにより合成した。
【０１０５】
【化１６】
2005330191.tif 000017
【０１０６】
アルドール化合物（５１）
アルドール化合物（４０）の合成法に従い、アルドール化合物（５１）を合成した。簡単に記すと、ＬＤＡのＴＨＦ溶液を（ｉ−Ｐｒ）2ＮＨ［東京化成株式会社製］０．２３ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ９ｍＬ、およびｎ−ＢｕＬｉ０．６７ｍＬ、（１．９０Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ，１．２７ｍｍｏｌ）から調製し、これにエノン（１５）２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを加え、つづいて，アルデヒド化合物（３９）１９９ｍｇ（０．７７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍＬを滴下した。こうして生成したアルドール化合物（５１）はｓｙｎ体とａｎｔｉ体の１：３混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通して次の反応に用いた。
【０１０７】
ジエノン化合物（５３）
アルドール化合物（４０）をジエノン（４２）へ変換した時と同じ操作を前記アルドール化合物（５１）について行い、ジエノン化合物（５３）を合成した。簡単に記すと、アルドール（５２）のジクロロメタン６．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）０．４５ｍＬ（３．２３ｍｍｏｌ）存在下、ＭｓＣｌ［東京化成株式会社製］０．１０ｍＬ（１．２９ｍｍｏｌ）を反応させてメシレート化合物（５２）を合成した。続いて、メシレート化合物（５２）をジクロロメタン７ｍＬに溶解し、アルミナ［アイシーエヌ  バイオメディカルズ社製］４９６ｍｇを加えた。室温下、１０時間反応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してジエノン化合物（５３）１５１ｍｇを単離した（エノン化合物（３３）からの収率：４３％，３工程）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］28D：＋９８（ｃ０．３８，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０８，１６６２，１２４６，１０９１ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．７４（ｍ，１２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０８】
アルコール化合物（５４）
ＰＭＢエーテル化合物（４２）の脱保護に従い、ジクロロメタン２ｍＬと水０．１ｍＬから成る混合溶媒中、ＤＤＱ［東京化成株式会社製］６３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用いてジエノン化合物（５３）１０２ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の脱保護を０℃、４５分間かけて行なった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物（５４）７３ｍｇを合成した（収率：９２％）
［α］29D：＋１５８（ｃ０．６１，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４１，１７０３，１６５３ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．６８（ｍ，１２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７，４，２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４．−４．２，１４．２，１８．２，１８．６，２２．８，２２．９，２５．１，２５．２，２６．０，３１．９，３２．０，３７．３，３７．４，４２．８，６２．５，７１．５，７６．３，８２．９，１３３．１，１３５．４，１３７．８，１６０．９，１９６．２。
【０１０９】
アルデヒド化合物（５５）
アルコール化合物（４３）からアルデヒド化合物（４４）の合成方法に従い、アルコール化合物（５４）２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、ＰＣＣ［東京化成株式会社製］１５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて２時間酸化反応を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルデヒド化合物（５５）１８ｍｇを合成した（収率：９０％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．６２（ｍ，７Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−４．４，−４．１，１４．２，１８．２６，１８．３２，２１．５，２２．８，２３．０，２５．１，２６．０，３２．１，３７．４，３７．５，４２．７，４２．９，７１．６，７７．４，８１．８，１３３．１，１３５．４，１３７．８，１６０．６，１９５．７，２０１．７。
【０１１０】
カルボン酸化合物（５６）
アルデヒド化合物（４４）の酸化反応に従い、アルデヒド化合物（５５）１８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール［東京化成株式会社製］０．５５ｍＬおよびｐＨ３．６のリン酸緩衝液０．２６ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、この中に２−メチル−２−ブテン［東京化成株式会社製］０．１１ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ2（純度：８０％，１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）水溶液０．２１ｍＬを加えた。室温下、３時間反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してカルボン酸化合物（５６）１７．５ｍｇを合成した（収率：９１％）。ＮＭＲ分析および赤外分析の結果は以下の通りであった。
ＩＲ（ｎｅａｔ）３２５３，１７０７，１６５３，８１３，７７５ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４−５．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１１】
５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2（１６）
ＴＢＳエーテル化合物（４５）の脱保護に従い、５５％ＨＦとＭｅＣＮの１：１９混合溶液０．４ｍＬをカルボン酸化合物（５６）１７ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）に加え、０℃にて１５分間反応させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して５−デヒドロ−Δ12−ＰＧＪ2（１６）１２ｍｇを合成した（収率：９５％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］26D：＋１９９（ｃ０．１４，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１６９９，１６５２ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１２】
＜実施例７＞５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2（１７）を下記スキームにより合成した。
【０１１３】
【化１７】
2005330191.tif 000018
【０１１４】
アルドール化合物（５７）
アルドール化合物（４０）の合成法に従い、アルドール化合物（５７）を合成した。簡単に記すと、ＬＤＡのＴＨＦ溶液を（ｉ−Ｐｒ）2ＮＨ［東京化成株式会社製］０．１１３ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ６ｍＬ、およびｎ−ＢｕＬｉ０．３４ｍＬ（１．９０Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ，０．６４６ｍＬ）から調製し、これにエノン化合物（３３）１０１ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍＬを加えた。つづいて、（Ｅ）−２−オクテナール（４６）０．０５８ｍＬ（０．３８８ｍｍｏｌ）を滴下した。こうして生成したアルドール化合物（５７）ｓｙｎ体とａｎｔｉ体の１：３混合物であったが、分離せず、酢酸エチルとともに短いシリカゲルカラムを通して次の反応に用いた。
【０１１５】
ジエノン化合物（５９）
前記アルドール化合物（５７）のジクロロメタン３ｍＬ溶液を−１５℃に冷却し、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）０．２３ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ［東京化成株式会社製］０．０５ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、飽和重曹水を加えて反応を停止し、生成物を２回酢酸エチルで抽出した。抽出液をひとつにまとめ、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してジエノン化合物（５９）９６ｍｇを単離した（エノン化合物（３３）からの収率：７１％，２工程）。ＮＭＲ分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．７５（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１４．２，１８．７，２２．６，２３．６，２５．８，２８．７，２９．１，３１．６，３３．６，４３．２，５５．４，６９．７，７２．７，７７．２，８２．９，１１３．８，１２５．４，１２９．２，１３０．７，１３２．０，１３４．３，１３５．６，１４７．３，１５９．１，１６０．２，１９６．８。
【０１１６】
アルコール化合物（６０）
ＰＭＢエーテル化合物（４２）の脱保護に従い、ジクロロメタン１．２ｍＬと水０．０６ｍＬから成る混合溶媒中、ＤＤＱ［東京化成株式会社製］４５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）を用いてジエノン化合物（５９）５５ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）の脱保護を０℃、４５分間かけて行なった。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルコール化合物（６０）３４ｍｇを合成した（収率：９０％）。ＮＭＲ分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．８３（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６，９，２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６，４，３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４，（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１７】
アルデヒド化合物（６１）
アルコール化合物（４３）からアルデヒド化合物（４４）の合成方法に従い、アルコール化合物（６０）３５ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、ＰＣＣ［東京化成株式会社製］３８ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）を用いて２時間酸化反応を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製してアルデヒド化合物（６１）３２ｍｇを合成した（収率：９２％）。ＮＭＲ分析の結果は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６，４．５，２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１４．２，１８．３，２１．５，２２．６，２３．４，２８．６，３１．６，３３．６，４２．８，４２．９，７７．３，８１．８，１２５．３，１３２．０，１３４．２，１３５．８，１４７．４，１５９．８，１９６．７，２０１．８。
【０１１８】
５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2（１７）
アルデヒド化合物（４４）の酸化反応に従い、アルデヒド化合物（６１）２５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール［東京化成株式会社製］１．１ｍＬおよびｐＨ３．６のリン酸緩衝液０．５３ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、この中に２−メチル−２−ブテン［東京化成株式会社製］０．０９ｍＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ2［米山薬品工業株式会社製］（純度：８０％，１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）水溶液０．４２ｍＬを加えた。室温下、３時間反応させシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して５−デヒドロ−１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ2（１７）２４ｍｇを合成した（収率：９１％）。ＮＭＲ分析、赤外分析および偏光度分析の結果は以下の通りであった。
［α］27D：＋１５７（ｃ０．２２，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１００，１６９９，１６３０，１２０９ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１４．２，１８．３，２２．６，２３．４，２３．９，２８．６，３１．６，３２．８，３３．７，４３．０，７７．４，８１．７，１２５．３，１３２．２，１３４．２，１３５．７，１４７．６，１６０．２，１７８．１，１９７．１。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
以上のように、本発明のプロスタグランディン誘導体の製造方法は、プロスタグランディン誘導体に有用であり、特に、デルタ１２−プロスタグランディンＪ2誘導体の製造に適しているため、医薬の有効成分として期待されるデルタ１２−プロスタグランディンＪ2誘導体を提供できる。