(57)【要約】【課題】ジフルオロベンゾ−［１，３−ジオキソール−５−カルボン酸及びその誘導体の製造を容易に使用可能な出発材料から出発して工業的規模で可能とする方法が要求されていた。【解決手段】式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、臭素、塩素又はフッ素を表し、かつｎは０、１、２又は３を表す］の化合物を、式（ＩＩ）の化合物を、三フッ化ホウ素及びフッ化水素の存在下に反応させて、まずは式（ＩＩＩ）の化合物にして、そして式（ＩＩＩ）の化合物を場合により、三フッ化ホウ素及び／又はフッ化水素の少なくとも部分的な留去の後に、水性の酸性又はアルカリ性の環境において加水分解して製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005325117.tif 000006
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、臭素、塩素又はフッ素を表し、かつ
ｎは０、１、２又は３を表す］の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2005325117.tif 000007
の化合物を
・  三フッ化ホウ素及び
・  フッ化水素
の存在下に反応させて、まずは式（ＩＩＩ）
【化３】
2005325117.tif 000008
の化合物にして、そして式（ＩＩＩ）の化合物を場合により、三フッ化ホウ素及び／又はフッ化水素の少なくとも部分的な留去の後に、水性の酸性又はアルカリ性の環境において加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化４】
2005325117.tif 000009
で示され、置換基が請求項１記載の意味を有する化合物及びそのフェノラート。
【請求項３】
式（ＩＶ）
【化５】
2005325117.tif 000010
［式中、Ｒ１及びｎは請求項１記載の意味を有する］の化合物の製造方法であって、該方法が
・  請求項１記載の方法及び
・  塩素化剤との反応
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
医薬品、農業化学薬品又はその中間生成物の製造方法における、請求項２記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸及びその誘導体の製造方法並びに医薬品及び植物保護剤の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフルオロベンゾジオキソール−５−カルボン酸及びその誘導体は農業化学的作用物質及び医薬品作用物質のための前駆生成物として重要な役割を担う、ＵＳ４，８９５，８７１号も参照のこと。
【０００３】
今まで、ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸及びその誘導体の製造方法は２種類知られていた。例えば、ＵＳ４，８９５，８７１号は、ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソールから出発して、臭素化段階並びにリチウム化、二酸化炭素による急冷及び水性酸性後処理を伴う二段階の合成順序を記載している。高感受性の有機リチウム中間化合物に基づいて前記方法は工業的使用のためには有効でない。更にYagupolski, Troitskaya, Russ. J. Org. Chem., 30.9.1960, 3129-3132から、ベンゾジオキソール−５−カルボン酸をまず五塩化リンを用いて塩素化し、ジクロロベンゾジオキソール−５−カルボン酸塩化物にして、そして更に三フッ化アンチモンと反応させ、ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸フッ化物を得ることが知られている。三フッ化アンチモンが高価であることとその毒性に基づいてまたこの方法も工業的規模では使用できない。
【特許文献１】ＵＳ４，８９５，８７１号
【非特許文献１】Yagupolski, Troitskaya, Russ. J. Org. Chem., 30.9.1960, 3129-3132
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸及びその誘導体の製造を容易に使用可能な出発材料から出発して工業的規模でも可能な方法が要求されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2005325117.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、臭素、塩素又はフッ素を表し、かつ
ｎは０、１、２又は３を表す］の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【０００７】
【化２】
2005325117.tif 000003
の化合物を
・  三フッ化ホウ素及び
・  フッ化水素
の存在下に反応させて、まずは式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化３】
2005325117.tif 000004
の化合物にして、そして式（ＩＩＩ）の化合物を場合により、三フッ化ホウ素及び／又はフッ化水素の少なくとも部分的な留去の後に、水性の酸性又はアルカリ性の環境において加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法が見出された。
【０００９】
本発明の範囲は、全ての前記の、そして以下に挙げられる一般的に又は有利な範囲で挙げられる基の定義、パラメータ及び説明を互いに含み、またそれぞれの範囲及び有利な範囲の間での任意の組み合わせをも含む。
【００１０】
アルキルもしくはアルコキシはそれぞれ無関係に直鎖状、環状の、分枝鎖状又は非分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、その際、前記基は場合によりＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基によって更に置換されていてよい。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、例えばかつ有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル及びｎ−ドデシルを表す。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシは、例えばかつ有利にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、ｎ−デコキシ及びｎ−ドデコキシを表す。
【００１３】
フルオロアルキルもしくはフルオロアルコキシは、それぞれ無関係に直鎖状、環状の、分枝鎖状又は非分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基であって、それがフッ素原子によって一置換、多置換又は完全に置換されている基を表す。
【００１４】
例えばＣ１〜Ｃ１２−フルオロアルキルはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、ペルフルオロオクチル及びペルフルオロドデシルを表す。
【００１５】
例えばＣ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシはトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ノナフルオロブトキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロオクトキシ及びペルフルオロドデコキシを表す。
【００１６】
以下に、有利な置換型を定義する：
Ｒ１は特に有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、塩素、フッ素及び臭素を表し、特に有利には塩素又はフッ素を表す。
【００１７】
ｎは有利には０、１又は２を表し、特に有利には０又は１を表し、殊に有利には０を表す。
【００１８】
式（ＩＩ）の有利な化合物は、２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール、２，２−ジフルオロ−（５−クロロベンゾ）−［１，３］−ジオキソール及び２，２−ジフルオロ−（５−ブロモベンゾ）−［１，３］−ジオキソールである。
【００１９】
式（Ｉ）の有利な化合物は、２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸、６−クロロ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸及び２，２−ジフルオロ−（６−ブロモベンゾ）［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸である。
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は今までに記載されておらず、従って不可欠な中間体として同様に本発明に含まれる。前記の有利な範囲を含む意味はこの場合にＲ１とｎについても同様に通用する。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の有利な化合物は、２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸−２−ヒドロキシフェニルエステル、６−クロロ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルエステル及び５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸−２−ヒドロキシフェニルエステルである。
【００２２】
本発明による方法は三フッ化ホウ素及びフッ化水素の存在下に実施される。この場合に当業者には、それぞれ別個に言及しなくても、両者の成分が一緒になってテトラフルオロホウ酸を形成しうることは明らかである。
【００２３】
三フッ化ホウ素と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、例えば０．１〜１０であってよいが、有利には０．３〜３であり、かつ特に有利には０．４〜０．７であってよい。より多量も可能でであるが、非経済的である。
【００２４】
フッ化水素と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、例えば０．１〜１００であってよいが、有利には１〜３０であり、かつ特に有利には２〜１５であってよい。より多量も可能でであるが、非経済的である。
【００２５】
反応温度は、第一工程で例えば−３０〜１００℃であってよく、有利には０〜５０℃であり、反応圧は０．５〜１００バールであり、有利には０．９〜１２バールであってよい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物、三フッ化ホウ素及びフッ化水素の供給順序は任意であるが、実用性の理由から、有利にはフッ化水素と三フッ化ホウ素を混合し、引き続き式（Ｉ）の化合物を混合するか、又は式（Ｉ）の化合物をまずフッ化水素と混合し、そして次いで三フッ化ホウ素を混合する。
【００２７】
第一工程で生ずる式（ＩＩＩ）の化合物を、有利には三フッ化ホウ素及び／又はフッ化水素の少なくとも部分的な留去の後に水性の酸性又はアルカリ性の環境において加水分解して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２８】
部分的にとは、この場合に有利には過剰の三フッ化ホウ素及び／又はフッ化水素の６０〜９８％の留去を意味する。
【００２９】
有利には水性のアルカリ性環境における加水分解を行い、その際、一般に慣用のように水性のアルカリ性とは２５℃で７より高いｐＨ値を意味する。加水分解のために、この場合に、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、有利にはアルカリ金属水酸化物又はそのれぞれの水溶液を使用してよく、水酸化カリウムの１〜５０質量％の水溶液が特に有利である。
【００３０】
アルカリ性の加水分解では、まず式（ＩＩＩ）に相当する、同様に本発明に含まれるフェノラートが生じ、それから式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩が形成する。
【００３１】
式（Ｉ）による遊離のカルボン酸の遊離のために、アルカリ性の加水分解により有利には酸性化させるが、２５℃で遊離されるべき酸より高い、有利には少なくとも２単位高いｐＫａ値を示す酸を用いて酸性化させる。例えば場合により水で希釈された硫酸を使用してよい。
【００３２】
本発明のようにして、式（Ｉ）の化合物は高純度かつ高収率で容易に得ることができる。
【００３３】
本発明は更に式（ＩＶ）
【００３４】
【化４】
2005325117.tif 000005
［式中、Ｒ１及びｎは前記の意味及び有利な範囲を有する］の化合物の製造方法であって、該方法は前記の方法及び更なる工程として塩素化剤との反応を含むことを特徴とする方法を含む。
【００３５】
塩素化剤としては、例えばかつ特に塩化チオニル、ホスゲン及び塩化ホスホリルが適当である。
【００３６】
本発明による式（ＩＩＩ）の化合物及びそのフェノラートは、特に医薬品、農業化学薬品又はその中間生成物の製造方法において使用するために適当である。
【実施例】
【００３７】
実施例１：
２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸２−ヒドロキシフェニルエステル：
８８０ｍｌのＨＦを０℃で装入し、そして２５９ｇのＢＦ３を３０分以内で圧入する。引き続き１０００ｇのジフルオロベンゾジオキソールを３０分以内で添加し、そして１バールの窒素を圧入する。温度を３０分以内で１５℃にまで高め、そして引き続き１５℃で１０時間撹拌する。
【００３８】
該バッチを１５００ｇの氷水に圧送し、そして結晶性の沈殿物を塩化メチレンの添加によって溶解させる。有機相を分離し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ〜５に調整する。再び有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮させる。８１１ｇの無色の固体が得られる（４３．３％に相当、もしくは使用されるジフルオロベンゾジオキソールに対して８６．６％）。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．８３（ｂ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）
実施例２：
２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−カルボン酸：
１０１２ｇのＨＦを０℃で装入し、そして２５７ｇのＢＦ３を６０分以内で圧入する。引き続き１０００ｇのジフルオロベンゾジオキソールを６０分以内に添加し、そして温度を３０分以内で１５℃にまで高める。引き続き１５℃で１６時間撹拌する。引き続き常圧で５５℃の内部温度までで７７３ｇのＨＦを留去する。
【００４０】
５ＬのＫＯＨ溶液（１０％）を装入し、そして冷却しながら蒸留の残留物を滴加する。添加が完了した後に５０℃で６時間撹拌し、その際、ｐＨ値をＫＯＨの添加によって１０〜１１の間に保持する。引き続き該バッチを冷却し、沈殿物を吸引分離し、そして母液を硫酸でｐＨ５に調整する。吸引分離及び乾燥の後に５２９ｇのベージュ色の固体が得られる。収率：４０．７％、ジフルオロベンゾジオキソールに対する８１．４％に相当）。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３．５２（ｂ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）
実施例３：
６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸−２−ヒドロキシフェニルエステル：
８３０ｇのＨＦを０℃で装入し、そして２１１ｇのＢＦ３を３０分以内で圧入する。引き続き１０００ｇの５−クロロ−ジフルオロベンゾジオキソールを３０分以内で添加し、そして温度を３０分以内で１５℃にまで高める。引き続き１５℃で１０時間撹拌する。
【００４２】
該バッチを１５００ｇの氷水に添加し、そして結晶性の沈殿物を塩化メチレンの添加によって溶解させる。有機相を分離し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ〜５に調整する。再び有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮させる。１１２２ｇの無色の固体が得られる。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．３２（ｂ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）
実施例４：
６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸：
７２３ｍｌのＨＦを０℃で装入し、そして２１２ｇのＢＦ３を６０分以内で圧入する。引き続き１０００ｇの５−クロロジフルオロベンゾジオキソールを６０分以内に添加し、そして温度を３０分以内で１５℃にまで高める。引き続き１５℃で１６時間撹拌する。次いで常圧で５５℃の内部温度まででＨＦを留去する。
【００４４】
５ＬのＫＯＨ溶液（１０％）を装入し、そして冷却しながら蒸留の残留物を滴加する。添加が完了した後に５０℃で６時間撹拌し、その際、ｐＨ値をＫＯＨの添加によって１０〜１１の間に保持する。引き続き該バッチを冷却し、沈殿物を吸引分離し、そして母液を硫酸でｐＨ５に調整する。吸引分離及び乾燥の後に４６６ｇの帯ベージュ色の固体が得られる。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３．５２（ｂ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）