(57)【要約】【課題】  入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩を製造できる方法を提供すること。【解決手段】  ヒドロキシピリジン化合物の金属塩と、ジハロゲノアルカン化合物と、アルキルハライドとを用いる抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2005325037.tif 000014
で表されるヒドロキシピリジン化合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩とを極性溶媒中で反応させ、上記ヒドロキシピリジン化合物のアルカリ金属塩を生成せしめ、該塩と下記一般式（２）
Ｘ−Ａ−Ｙ
（ただし式中、Ａは炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、ＸおよびＹは個別に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、ＸとＹは同一でも異なっていてもよい）で表されるジハロゲノアルカン化合物とを極性溶媒中で反応させるか、または上記一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と上記一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物とをアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在下に極性溶媒中で反応させることにより、下記一般式（３）
2005325037.tif 000015
（ただし式中のＡは、前記定義の通りである）で表される二環性ピリジン化合物を製造し、該化合物と下記一般式（４）
Ｂ−Ｚ
（ただし式中、Ｂは炭素数４〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子である）で表されるアルキルハライドとを水性溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（５）
2005325037.tif 000016
（ただし式中のＡ、ＢおよびＺは前記定義の通りである）で表される抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物が、４−ヒドロキシピリジンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物が、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘキサンおよび１，６−ジヨードヘキサンから選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応、または一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と、一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物との反応に際して、使用するアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応、または一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と、一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物との反応において、使用する極性溶媒が、水、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルイミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜４の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応、または一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と、一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物との反応を、相関移動触媒の存在下に水溶媒中で行う請求項１〜５の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
使用する相関移動触媒が、第四級アンモニウムハライドである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（４）で表されるアルキルハライドが、オクチルクロライド、オクチルブロマイドおよびオクチルヨーダイドから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜７の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物と、一般式（４）で表されるアルキルハライドとの反応を、水と極性有機溶媒の混合溶媒中で行う請求項１〜８の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
水性溶媒として水とともに使用する極性有機溶媒が、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルイミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜９の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物と、一般式（４）で表されるアルキルハライドとの反応を、水中で行う請求項１〜１０の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物を単離することなく、一般式（４）で表されるアルキルハライドとの反応を行う請求項１〜１１の何れか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌や真菌などに抗菌活性を発揮するビス第四級アンモニウム塩化合物は古くから知られており、現在も抗菌剤として広く実用化されている。しかしながら、現在用いられている抗菌性のビス第四級アンモニウム塩化合物は、通常、抗菌活性は優れているが、同時に生分解生成物の残留毒性も高いため、実際の使用に関しては、環境に対する安全性と水に対する溶解性および安定性に問題があり、その適用範囲には制限があった。また、従来のビス第四級アンモニウム塩化合物は、抗菌力が糖質、蛋白質および脂質などに拮抗され、抗菌力がｐＨの低い（酸性）領域では低下し、かつ細胞芽胞に効果がないなどの欠点があった。
【０００３】
そこで、下記一般式（Ａ）および（Ｂ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献１参照）や、
2005325037.tif 000002
2005325037.tif 000003
（上記式中、Ｙはピリジン環、キノリン環、イソキノリン環またはチアゾリン環を、Ｒ1は炭素数２〜１０のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ2はＹの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｘはアニオンを示す。）
【０００４】
下記一般式（Ｃ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献２参照）、
2005325037.tif 000004
（上記式中、Ｚはピリジン環を示し、Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、各々水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数３〜１８のアルケニレン基を示し、Ｒ4はＺの環窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｘはアニオンを示す。）
【０００５】
下記一般式（Ｄ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献３参照）が報告されている。
2005325037.tif 000005
（上記式中、Ｚはピリジン環またはキノリン環を、Ｒ3は炭素数２〜１８のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ4はＺの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、Ｚの窒素原子以外の原子に結合した炭素数１〜３のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基あるいは水素原子を、Ｘはアニオンをそれぞれ示す。）
【０００６】
【特許文献１】特開平８−３０１７０３号公報
【特許文献２】特開平１０−０９５７７３号公報
【特許文献３】特開平６−３２１９０２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記従来技術においては、例えば、下記一般式で表される二環性ピリジニウム塩を製造する場合、ヒドロキシピリジン化合物を金属ナトリウムと反応させた後、ジハロゲノアルカン化合物と反応させているが、この方法では溶媒として金属ナトリウムに対して不活性な有機溶剤を使用することが必須であり、また、金属ナトリウムの取扱いが煩雑であるという課題がある。
2005325037.tif 000006
また、ピリジン環の窒素原子の四級化に際しては、反応の溶媒としてエタノールが提案されているが、該溶媒を用いて反応を行った場合、反応が円滑に進行せず、反応終了までに７０時間という長時間を要するという課題がある。
従って本発明の目的は、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的は以下の本発明により達成される。すなわち、本発明は、下記一般式（１）
2005325037.tif 000007
で表されるヒドロキシピリジン化合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩とを極性溶媒中で反応させ、上記ヒドロキシピリジン化合物のアルカリ金属塩を生成せしめ、該塩と下記一般式（２）
Ｘ−Ａ−Ｙ
（ただし式中、Ａは炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、ＸおよびＹは個別に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、ＸとＹは同一でも異なっていてもよい）で表されるジハロゲノアルカン化合物とを極性溶媒中で反応させるか、または上記一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物化合物と上記一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物とをアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在下に極性溶媒中で反応させることにより、下記一般式（３）
2005325037.tif 000008
（ただし式中のＡは、前記定義の通りである）で表される二環性ピリジン化合物を製造し、該化合物と下記一般式（４）
Ｂ−Ｚ
（ただし式中、Ｂは炭素数４〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子である）で表されるアルキルハライドとを水性溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（５）
2005325037.tif 000009
（ただし式中のＡ、ＢおよびＺは前記定義の通りである）で表される抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、本発明者らによって今回初めて単離された、一般式（１）で表されるヒドロキシピリジンの対応するアルカリ金属塩が、入手および取扱いの容易なアルカリ金属水酸化物、あるいはアルカリ金属炭酸塩から簡便に製造でき、かつ該金属塩が一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物と容易に反応し、高収率で所望の中間体である一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物を与える点で新規であり、かつ有効である。さらに、反応溶媒として水を選択できることは環境負荷の低減へ大きく寄与するものである。
【００１０】
公知の方法では、一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物をジメチルホルムアミド中にて金属ナトリウムと反応させた後、一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物と反応させることにより、所望の一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物を得ており、両者の比較において、本発明の方法がより有効であることは明らかである。
【００１１】
さらに、本発明者らは、一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物と一般式（４）で表されるアルキルハライドとの反応において、水性溶媒が一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物の溶解度を増大させることにより、反応が円滑に進行し、高収率で所望の一般式（５）で表される二環性ピリジニウム塩を与えることを見いだした。
【００１２】
公知の方法では、本反応の溶媒としてエタノールのみが提案されているが、該溶媒を用いて反応を行った場合、反応が円滑に進行せず、反応終了までに７０時間を要している。これに対し、本発明の方法を用いれば反応時間の短縮が可能であり、より経済的である。さらに、本反応が水溶媒のみで進行することは本発明者らが初めて見いだした事実である。本反応を水溶媒で行った場合、反応系は一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物が溶解している水相と一般式（４）で表されるアルキルハライドを含む有機相の２相系となる。
【００１３】
これらの反応系は基質（反応物）の接触確率が小さく、十分な反応速度が得られないことは当業者にとっては良く知られている。しかしながら、本発明の反応系においては、反応の初期に微量生成した所望の一般式（５）で表される二環性ピリジニウム塩もしくはその生成中間体である二環性ピリジニウム化合物のモノ四級塩が相関移動作用を有するために、反応が円滑に進行することが特異的であり、この発見が本発明の根拠となっている。本反応において、初期反応速度を増大させるために、一般的に使用される第四級アンモニウム塩などの相関移動触媒を添加することは何ら差し支えなく、有効な手段である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
次に発明を実施するための最良の形態を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
本発明に使用されるヒドロキシピリジン化合物としては、２−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピリジンおよび４−ヒドロキシピリジンが挙げられる。これらのヒドロキシピリジン化合物は、極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩と反応させることにより、相当するヒドロキシピリジン化合物のアルカリ金属塩を生成する。
【００１５】
ここで使用できるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。該塩生成反応に使用する上記無機塩基としては、塩生成能および経済性の観点から、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムが最も好ましい。
【００１６】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジンに対するアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の使用量は、０．１〜２．０当量であり、収率および経済性の点から好ましくは１．０当量である。当該塩生成反応は極性溶媒中で実施できる。極性溶媒としては、水、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどが挙げられ、これらは単独でも混合して使用しても差し支えない。
【００１７】
上記炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ターシャリブタノールが挙げられる。溶媒の使用量は、反応温度における基質の溶解度を考慮して適宜選択できる。塩生成反応の温度は適宜選択できるが、通常は室温から使用する極性溶媒の沸点の範囲である。生成可能な塩としては、それぞれ、２−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピリジン、および４−ヒドロキシピリジンのリチウム塩、カリウム塩、またはナトリウム塩である。これらのアルカリ金属塩は、必要に応じて固液分離および乾燥などを行うことにより、単離して次の反応に用いてもよいし、単離せずに、塩生成に使用した同一の溶媒中で、連続的に次の反応に用いてもよい。
【００１８】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジンのアルカリ金属塩は、極性溶媒中で一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物と反応させることにより、一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物が得られる。
なお、一般式（１）で表されるヒドロキシピリジン化合物と一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物とを前記アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在下に極性溶媒中で反応させることによっても一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物が得られる。
【００１９】
上記反応に使用できる極性溶媒としては、水、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどが挙げられ、これらは単独でも混合して使用しても差し支えない。炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ターシャリブタノールが挙げられる。溶媒の使用量は反応温度における基質の溶解度を考慮して適宜選択できる。
【００２０】
本反応を実施するに当たり、好適な溶媒は水であり、この場合、ヒドロキシピリジンのアルカリ金属塩を含む水相とジハロゲノアルカン化合物を含む有機相の２相系での反応となるため、反応速度を増大させるために相関移動触媒の使用が好ましい。
【００２１】
使用できる相関移動触媒としては、第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類、クリプタンド類が挙げられるが、経済性と効果の点から第四級アンモニウムハライドの使用が好ましい。例えば、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムヨーダイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、Ｎ−ラウリルピリジニウムクロライド、ポリ（４−メチルスチリル）トリメチルアンモニウムクロライドなどの第四級アンモニウムハライドが使用できる。相関移動触媒の使用量は、基質であるヒドロキシピリジンのアルカリ金属塩に対して０．１〜１０モル％である。
【００２２】
一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物としては、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨードエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジヨードプロパン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジブロモブタン、１，４−ジヨードブタン、２，３−ジクロロブタン、２，３−ジブロモブタン、２，３−ジヨードブタン、１，３−ジクロロブタン、１，３−ジブロモブタン、１，３−ジヨードブタン、１，５−ジクロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジヨードペンタン、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘキサン、１，６−ジヨードヘキサン、１，８−ジクロロオクタン、１，８−ジブロモオクタン、１，８−ジヨードオクタン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブロモデカン、１，１０−ジヨードデカン、１，１２−ジクロロドデカン、１，１２−ジブロモドデカン、１，１２−ジヨードドデカン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−６−クロロヘキサン、１−ブロモ−８−クロロオクタンなどが挙げられる。これらのジハロゲノアルカン化合物の使用量は、ヒドロキシピリジンのアルカリ金属塩に対して１０モル％から１００モル％であり、４０モル％から６０モル％が好ましく、５０モル％が最も好ましい。
【００２３】
本反応の温度は、通常は室温から使用する溶媒の常圧下における沸点の範囲を選択できるが、これに制限されるものではなく、場合によっては加圧状態を保持できれば溶媒の常圧下の沸点以上の反応温度を選択することも可能である。
【００２４】
反応の進行は液体クロマトグラフィーなどによって追跡が可能であり、原料の残存や目的とする二環性ピリジン化合物の生成量から反応の終了を判断できる。反応終了後は、反応溶媒を常圧もしくは減圧下に留去した後適切な溶媒で反応生成物を抽出後に抽出溶媒を留去すればよい。目的物が常温で固体であれば、必要に応じて再結晶などの精製操作を行うことで、より純度の高い目的物を得ることも可能である。
【００２５】
本反応を水を溶媒として実施した場合の目的物の取り出しはより簡便である。反応終了時に該反応温度において目的物が溶解している場合は、目的物が常温で固体の場合、冷却後に析出した結晶部を固液分離すればよい。この際、析出が見られなかった場合は水を濃縮操作により系外に除去し、必要に応じて冷却などの操作を加えた後に固液分離すればよい。
【００２６】
本反応においてはアルカリ金属ハライド類が副生するため、目的物の水に対する溶解度と副生アルカリ金属ハライド類の水に対する溶解度を考慮して晶析操作を行う温度、水量を決定すればよい。場合によっては目的物にアルカリ金属ハライド類が混入するが、これは水洗浄もしくは水からの再結晶操作によって除去可能である。目的物が常温で液体の場合は、定法により後処理を行った後に、蒸留やクロマトグラフィーなどの操作により、高純度の目的物を得ることが可能である。
【００２７】
一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物は、水性溶媒中で一般式（４）で表されるアルキルハライド類と反応させることにより、一般式（５）で表される抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩を与える。
【００２８】
一般式（４）で表されるアルキルハライドとしては、ブチルクロライド、ブチルブロマイド、ブチルヨーダイド、ヘキシルクロライド、ヘキシルブロマイド、ヘキシルヨーダイド、オクチルクロライド、オクチルブロマイド、オクチルヨーダイド、ノニルブロマイド、デシルブロマイド、ラウリルクロライド、ラウリルブロマイド、オクタデシルクロライド、オクタデシルブロマイド、オクタデシルヨーダイド、２−ブロモペンタン、３−ブロモペンタン、２−ブロモデカン、２−ブロモドデカンなどが挙げられる。これらのアルキルハライド類の使用量は、一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物に対して１．０〜１０倍モルであり、好ましくは２．０〜３．０倍モルであり、さらに好ましくは２．０〜２．２倍モルである。
【００２９】
本反応における水性溶媒は、水、および水と極性有機溶媒の混合物である。溶媒の使用量、および水と極性有機溶媒の混合比は、基質の反応温度における溶解度を考慮して適宜選択できる。使用できる極性有機溶媒としては、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどが挙げられ、これらは単独で使用しても混合して使用しても差し支えない。炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ターシャリブタノールが挙げられる。
【００３０】
本反応の温度は、通常は、室温から使用する溶媒の常圧下の沸点を選択できる。反応系の密閉を維持できれば、溶媒の沸点以上の反応温度を選択して加圧下で行うことも可能である。
【００３１】
前述したように、本反応は水単独の溶媒でも実施できるのが特徴である。この場合の水の使用量は、反応温度において一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物を溶解するに十分な量が好ましい。水溶媒中の反応は、当初は液−液の２相系で進行し、触媒無しでも実施できるが、初期速度を確保するために事前に相関移動触媒を添加することも有効な手段である。相関移動触媒としては、第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類、クリプタンド類が使用できるが、有効性、経済性を考慮すると、第四級アンモニウムハライドの使用が好ましい。第四級アンモニウムハライドとしては、一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物の合成に用いた化合物群が共通して使用できる。なお、本反応を水溶媒中で行う場合は、反応系のｐＨを中性に保持することが好ましい。
【００３２】
一般式（１）で表されるヒドロキシピリジンのアルカリ金属塩と一般式（２）で表されるジハロゲノアルカン化合物の反応を行った後、生成した一般式（３）で表される二環性ピリジン化合物を単離することなく、連続的に一般式（４）で表されるアルキルハライド類と反応させ、目的とする一般式（５）で表される二環性ピリジニウム塩を得ることも可能である。
【００３３】
本反応の進行は液体クロマトグラフィーなどで追跡でき、基質の残存量、および目的物の生成量から反応の終了を確認できる。反応終了後は常法により目的物を取り出すことができる。例えば、目的物が常温で固体の化合物の場合、反応混合物を冷却し、析出した結晶を固液分離すればよい。目的物の溶媒に対する溶解度が大きく、晶析が困難な場合は、溶媒を適切な条件で留去した後、晶析や固液分離を行えばよい。得られた結晶性の目的物を適当な溶媒から再結晶することにより、高純度の目的物を得ることも可能である。目的物が常温で液体の化合物の場合、反応混合物から適当な溶媒を使用して目的物を抽出後に溶媒を留去すればよい。
【実施例】
【００３４】
次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、ここに述べる実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものと解してはならない。なお、以下において「％」とあるのは特に断りのない限り質量基準である。
【００３５】
実施例１
水５０ｇに攪拌下、４−ヒドロキシピリジン２８．５ｇ（０．３ｍｏｌ）および４８％水酸化ナトリウム水溶液２５．０ｇ（０．３ｍｏｌ）を加え、４５〜５５℃で３０分熟成した。熟成後、１０℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、冷水２０ｇで洗浄し、減圧下１３０℃で乾燥し４−ヒドロキシピリジンのナトリウム塩２７．８ｇを得た（収率７９．２％）。
【００３６】
実施例２
水３０ｇに攪拌下、４−ヒドロキシピリジン２８．５ｇ（０．３ｍｏｌ）および４８％水酸化カリウム水溶液３５．１ｇ（０．３ｍｏｌ）を加え、４５〜５５℃で３０分熟成した。熟成後、５℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、冷水２０ｇで洗浄し、減圧下１３０℃で乾燥し４−ヒドロキシピリジンのカリウム塩２９．５ｇを得た（収率７３．９％）。
【００３７】
実施例３
水４７．５ｇに攪拌下、４−ヒドロキシピリジン３８．０ｇ（０．４ｍｏｌ）、１，６−ジクロロヘキサン３１．０ｇ（０．２ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．５ｇおよび４８％水酸化ナトリウム水溶液３３．３ｇ（０．４ｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間反応した。反応後、水２５．０ｇを加え析出しているＮａＣｌを溶解し、５℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、冷水２０ｇで洗浄、減圧下８０℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジン３４．６ｇを得た（収率６３．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９８．５％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジンであった。
【００３８】
上記化合物の分析データは以下の通りであった。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４８〜１．６２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ＝１．７８〜１．９２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ＝４．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＣＨ2×２）、δ＝６．７８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ＝８．４１（４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）
【００３９】
実施例４
４８％水酸化カリウム水溶液３５０．６ｇ（３．０ｍｏｌ）に攪拌下、４−ヒドロキシピリジン２８５．０ｇ（３．０ｍｏｌ）、１，６−ジクロロヘキサン２３２．５ｇ（１．５ｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム３．８ｇを加え、８０℃で１５時間反応した。反応後、水７００．０ｇを加え析出しているＫＣｌを溶解し、５℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、冷水２００ｇで洗浄および減圧下８０℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジン２９６．０ｇを得た（収率７２．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９９．５％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジンであった。
【００４０】
実施例５
ジメチルホルムアミド２３．４ｇに攪拌下、４−ヒドロキシピリジンのナトリウム塩１１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）を加え、内温を５〜１０℃に冷却し、１，６−ジブロモヘキサン１２．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後、室温で５時間反応し水２５．０ｇを加え、５℃まで冷却、析出した結晶を濾別し、冷水１０ｍｌで洗浄、減圧下８０℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジン８．７ｇを得た（収率６２．０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９９．８％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジンであった。
【００４１】
実施例６
１−ブロモオクタン３８．６ｇに攪拌下、水１１．３ｇ、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．２ｇおよび４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジン５．４ｇを加え１０５℃で１０時間反応した。２０℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、水２０ｇで洗浄、減圧下１００℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイド１２．０ｇを得た（収率９１．０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９９．０％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイドであった。
【００４２】
上記化合物の分析データは以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ3×２）、δ＝１．２０〜１．４０（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）5×２）、δ＝１．４０〜１．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ＝１．７０〜１．８０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ＝１．８０〜１．９５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ＝４．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ＝４．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ＝７．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ＝８．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）
元素分析：
2005325037.tif 000010
【００４３】
実施例７
水４７．５ｇに攪拌下、４−ヒドロキシピリジン３８．０ｇ（０．４ｍｏｌ）、１，６−ジクロロヘキサン３１．０ｇ（０．２ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．５ｇおよび４８％水酸化ナトリウム水溶液３３．３ｇ（０．４ｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間反応した。反応後、水２５．０ｇを加え析出しているＮａＣｌを溶解し、５℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、冷水２０ｇで洗浄、減圧下８０℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジン３４．６ｇを得た（収率６３．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９８．５％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジンであった。
【００４４】
実施例８
水３９．６ｇに攪拌下、４−ヒドロキシピリジン３１．７ｇ（０．３３３ｍｏｌ）、１，６−ジクロロヘキサン２５．８ｇ（０．１６６ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．２ｇおよび４８％水酸化ナトリウム水溶液２７．７ｇ（０．３３３ｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間反応した。反応後、５０℃まで冷却し析出しているＮａＣｌを濾別し、濾液をさらに５℃まで冷却し析出した結晶を濾別して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジンの湿体５８．０ｇを得た。
【００４５】
１−ブロモオクタン１９３．０ｇ（１．０ｍｏｌ）中に攪拌下、４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジンの湿体５８．０ｇおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．５ｇを加え１１０℃で３時間反応した。反応後、室温まで冷却しメタノール７０ｍｌを加え分液させ４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイド−メタノール相２２２．３ｇを得た。この溶液に水５００．０ｇを加え５℃まで冷却し析出した結晶を濾別し、水５０．０ｇで洗浄、減圧下８０℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイド６５．０ｇを得た（収率５９．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９８．７％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイドであった。
【００４６】
実施例９
オクチルブロマイド６９５．２ｇ（３．６ｍｏｌ）に攪拌下、２−プロパノール２２９．３ｇ、４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ジピリジン９８．０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を加え、８０〜９５℃で１０時間反応した。反応終了後、水１１９０ｇを加え、６５〜８０℃で３０分静置後分液し、オクチルブロマイド相５６１．２ｇおよび水相１６２６．５ｇを得た。得られた水相に水１１９０ｍｌを加え、５℃まで冷却し析出した結晶を濾過し、２４０ｍｌの１０％２−プロパノール水溶液で洗浄し、減圧下８０℃で乾燥して４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイド１９７．７ｇを得た（収率８３．４％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析すると、純度９９．９％の４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイドであった。
【００４７】
試験例１
実施例９で得られた４，４’−（１，６−ヘキサメチレンジオキシ）ビス（１−オクチル）ピリジニウムブロマイド（以下「本発明の化合物」という）の各種細菌に対する静菌活性を測定した。対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌懸濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液と混合し、３７℃、２４時間静置培養後、増殖の有無によりＭＩＣ値を決定した。供試菌としてグラム陰性菌１０種およびグラム陽性菌６種を用いた。その結果を表１に示す。
【００４８】
2005325037.tif 000011
【００４９】
試験例２
本発明の化合物の各種細菌に対する殺菌活性（ＭＢＣ）を測定した。対照化合物にはヨウ化ベンザルコニウムを用いた。供試菌としてグラム陰性菌５種およびグラム陽性菌４種を用い、前記と同様にして最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を測定した。その結果を表２に示す。
【００５０】
2005325037.tif 000012
【００５１】
試験例３
本発明の化合物の真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。対照化合物にはＴＢＺ（２−（４’−チアゾリル）ベンズイミダゾール）を用いた。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、サブロー培地を用い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調製した。希釈薬剤溶液１ｍｌと胞子液１ｍｌを混合し、インキュベーダー中で３０℃、１週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度を生じていないところをＭＩＣとした。その結果を表３に示す。
【００５２】
2005325037.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明によれば、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に抗微生物活性を有する二環性ピリジニウム塩を製造できる方法を提供することができる。