(57)【要約】【課題】本発明では、今日臨床上で大きな問題となっている、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有する各種細菌感染症の治療薬として有用な新規カルバペネム誘導体を提供することを課題としている。【解決手段】次式（I）で示されるカルバペネム環上の２位にメチレンチオ基を介して、置換もしくは無置換のピリミジン環を有する新規なカルバペネム誘導体を提供する。【化１】2005104851.tif 000008              （I）【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【化１】
2005104851.tif 000007
（Ｉ）
［上記式中、
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
ニトロ基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
水酸基、
低級アルコキシ基、
置換された低級アルコキシ基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示し、
Ｒ６は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
ニトロ基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
水酸基、
低級アルコキシ基、
置換された低級アルコキシ基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示す、
請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
水酸基、
低級アルコキシ基、または
置換された低級アルコキシ基、
を示す、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
アミノ基、
アミノメチルカルボニルアミノ基、
水酸基、
メトキシ基、または
カルバモイルメトキシ基、
を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合する、請求項１〜４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３またはＲ５がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合する、請求項１〜４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合する、請求項１〜４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がアミノ基である請求項６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が水酸基である請求項６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がメトキシ基である請求項６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ４が水素原子であり、
Ｒ３または、Ｒ５のいずれか一方がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、もう一方が水素原子である、請求項６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が水素原子である請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ1がメチル基である請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が生体内で加水分解されうる基である請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
抗菌剤として用いられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有するカルバペネム化合物に関し、さらに詳しくは、カルバペネム環上の２位に、置換もしくは無置換のピリミジルチオメチル基を有する新規なカルバペネム誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム誘導体は、強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有することから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミペネム、パニペネム、メロペネム及びビアペネムなどが臨床の場で用いられている。
さらに、カルバペネム環の2位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究されており、特に、パニペネム、メロペネム及びビアペネムに代表されるようにカルバペネム環の2位に硫黄原子を介し、複素環を有する化合物群の研究が中心的になされている（例えば、非特許文献１参照）。
一方、カルバペネム環の2位からメチレンチオ基を介しヘテロ環(複素環)が結合する誘導体についても従来より研究されているが、臨床上求められている様な充分な抗菌力を有する化合物が得られていない。
メチレンチオ基を介したヘテロ環の化合物群については、種々のヘテロ環が例示及び開示されているが、具体的な抗菌力の開示がなく、とりわけ本発明のピリジル基に関しては、実施、及び、抗菌力についての報告がない（特許文献１〜４参照）。
【特許文献１】特開昭６１−１５１１９２号公報
【特許文献２】特開平１−９３５８６号公報
【特許文献３】特開平８−５９９６４号公報
【特許文献４】特表２００２−５１７３９４号公報
【非特許文献１】Expert Opinion on Therapeutic Patents, (英), 2001年, 11(8), p1267
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略す）、バンコマイシン耐性腸球菌（以下ＶＲＥと略す）、ペニシリン耐性肺炎球菌（以下ＰＲＳＰと略す）、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌(以下ＢＬＮＡＲと略す) 、β−ラクタマーゼ産生菌、及び耐性緑膿菌に対しては、必ずしも十分な抗菌力ではなく、これら感染症起因菌に対して有効な薬剤が求められている。
【０００４】
本発明では、それらの問題のうち、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有するカルバペネム誘導体を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される新規なカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有しており、かつ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を示すことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、
【化２】
2005104851.tif 000002
（Ｉ）
［上記式中、
Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
ニトロ基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
水酸基、
低級アルコキシ基、
置換された低級アルコキシ基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示し、
Ｒ６は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］
（２）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
ニトロ基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
水酸基、
低級アルコキシ基、
置換された低級アルコキシ基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示す、（１）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（３）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
水酸基、
低級アルコキシ基、または
置換された低級アルコキシ基、
を示す、（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（４）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、
残りの３つは同一でも異なっていても良く、それぞれ
水素原子、
アミノ基、
アミノメチルカルボニルアミノ基、
水酸基、
メトキシ基、または
カルバモイルメトキシ基、
を示す、（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（５）Ｒ２がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合する、（１）〜（４）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（６）Ｒ３またはＲ５がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合する、（１）〜（４）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（７）Ｒ４がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合する、（１）〜（４）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（８）Ｒ２がアミノ基である（６）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（９）Ｒ２が水酸基である（６）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（１０）Ｒ２がメトキシ基である（６）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（１１）Ｒ２及びＲ４が水素原子であり、Ｒ３または、Ｒ５のいずれか一方がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、もう一方が水素原子である、（６）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（１２）Ｒ２がカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が水素原子である（５）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（１３）Ｒ１がメチル基である（１）〜（１２）のいずれか一項記載の化合物、
（１４）Ｒ６が生体内で加水分解されうる基である（１）〜（１３）のいずれか一項記載の化合物、
（１５）（１）〜（１４）のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（１６）（１）〜（１４）のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物、
（１７）抗菌剤として用いられる、（１）〜（１6）のいずれか一項に記載の医薬組成物、に関する。
【０００７】
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１−６、好ましくは１−４、のアルキル基を意味する。
基または基の一部としての低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
また、基または基の一部としての「低級アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「低級シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の単環のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を示す。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール基」という語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ヘテロアリール基」という語は、同一または異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を、一または複数個有する５または６員環の芳香族複素環を意味する。好ましくは、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンなどを表す。
【０００８】
化合物
Ｒ１は、好ましくは水素原子またはメチル基を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一つはカルバペネム環上の２位にメチレンを介して繋がる硫黄原子と結合し、残りの３つは同一でも異なっても良く、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、カルバモイル基、置換されたアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、置換されたアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、低級アルキルチオ基、または低級アルキルスルホニル基を示す。
「置換されたアミノ基、置換されたアミノカルボニル基」においてアミノ基の置換基とは、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキルカルボニル基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換された低級アルキル基、置換された低級アルコキシ基、置換された低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基」において低級アルキル基及び低級アルコキシ基の置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換されたアリール基、置換されたアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたヘテロアリールカルボニル基」においてアリール、および、ヘテロアリールの置換基は、水酸基、アミノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基等を表す。
【０００９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４、及びＲ５の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、置換された低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、置換された低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基などである。
さらに好ましくは、水素原子、水酸基、メトキシ基、カルバモイルメトキシ基、アミノ基、アミノメチルカルボニルアミノ基などである。
【００１０】
Ｒ6が「生体内で加水分解されうる基」である場合、その基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等の常用のものが挙げられる。
【００１１】
さらに好ましくは、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニルオキシ］エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、３−フタリジル基、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチル基などが挙げられる。
【００１２】
一般式（Ｉ）の塩は、製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩があげられる。
または、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸のような有機酸との塩などがあげられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、または、塩酸塩である。
【００１３】
次に、本発明による一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
１．(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２．(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
３．(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
４．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
６．(1S,5R,6S)-2-(2-カルバモイルメトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８．(1S,5R,6S)-2-(2,6-ジアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
９．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-4-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１０．(1S,5R,6S)-2-(2-アミノアセチルアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１１．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有している。特に、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有している。
本発明による一般式（Ｉ）のうち、Ｒ６が生体内で加水分解されうる基である化合物（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、経口吸収性を示し、かつ、生体内で代謝により脱エステル化され、抗菌活性を有する活性本体（一般式（I’））を生成するので、本発明の一般式（Ｉ）は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明による一般式（Ｉ）のうち、Ｒ６が水素原子である化合物、またはその塩（Ｉ’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化３】
2005104851.tif 000003
［上記スキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等）を表し、Ｒ８は、カルボキシル保護基（例えば、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等）を表す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５と同一またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５に含まれる官能基（例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基など）が通常の保護基によって保護されたものを表す（ここで通常の保護基とは、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley &Sons, Inc. 出版)に記載のものを示す。）。ただし、一般式（IV）においてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか1つは、チオール基（−ＳＨ基)を表し、一般式（V）においてのＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか1つ、および、一般式（I’）においてのＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか1つはカルバペネム環上の2位にメチレンを介してつながる硫黄原子と結合している。
Ｒ１３は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表し、Ｗは脱離基を表し、好ましくは、ハロゲン原子、ジフェニルホスホリルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を表す。］
【００１６】
工程（i）におけるスキーム中の一般式（II）は常法（例えば、S. M. Schmitt, T. N. Saltsman, D. H. Shih and B. G. Christensen, J. Antibiotics, 41, 780 (1988)）により合成できる。
【００１７】
工程（i）における一般式（II）から一般式（III）への変換は、公知の方法（例えば、ＷＯ９６／２８４５５）に準じて、酸結合剤存在下、水酸基の活性化剤との反応により容易に行うことができる。また、Ｗがヨウ素原子の場合、ヘキサメチルリン酸トリアミド存在下、ヨウ素、三価リン試薬及び塩基を作用させることにより、容易に行うことができる。即ち、一般式（II）と、ヘキサメチルリン酸トリアミドとヨウ素とを、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィンなどの三価リン試薬と、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、不活性溶媒（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはこれらの混合溶媒）中で、−８０℃〜５０℃の温度において、１０分から２４時間反応させる。反応後、通常の後処理により一般式（III）を得ることができる。
【００１８】
次に、工程（ii）における一般式（III）と、一般式（IV）との反応は、一般式（III）に対して当量または過剰量の一般式（IV）を、適当な溶媒（アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒）中で、−８０℃〜５０℃において、１０分から４８時間反応させる。反応後、通常の後処理により一般式（V）を得ることができる。
【００１９】
工程（iii）において、一般式（V）の保護基Ｒ７及びＲ８、さらにＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２に保護基が含まれる場合はその保護基を脱保護して、本発明による一般式（I’）で示される化合物を得ることができる。保護基Ｒ７及びＲ８、さらにＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２に含まれる保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類により、当業者において周知な通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、テトラブチルアンモニウムフルオライド、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元もしくは亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。また、Ｒ７がアリルオキシカルボニル基であり、Ｒ８がアリル基であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２に含まれる保護基がアリルオキシカルボニル基またはアリル基である場合には、種々のパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いることにより容易に除去できる。
【００２０】
このようにして得られた一般式（I’）は、結晶化或いは、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製できる。
【００２１】
また、本発明による一般式（Ｉ）のＲ６が生体内で加水分解されうる基である化合物（Ｉ’’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化４】
2005104851.tif 000004
［上記スキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ１３は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表し、Ｒ１４は生体内で加水分解されうる基（化合物の項にて「Ｒ４が生体内で加水分解されうる基である場合」で定義したものと同じ意味を表す）を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3等の脱離基を表す。］
【００２２】
（I’）に対して必要に応じて１当量または過剰量の塩基（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、１当量または過剰量のアルキルハライド（上記スキーム中のＲ１４−Ｘを表す：例えば、ピバロイルオキシメチルヨーダイド、１−（ピバロイルオキシ）エチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、１−（イソブチリルオキシ）エチルヨーダイド、アセトキシメチルヨーダイド、１−（アセトキシ）エチルヨーダイド、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニルオキシ］エチルヨーダイド、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピルヨーダイド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド、３−フタリジルブロマイド、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチルブロマイド、等）を、単独または混合の不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等）中、−７０〜＋５０℃（好ましくは、−３０℃から＋２０℃）において、１０分から２４時間反応させることにより（Ｉ’’）を得ることができる。
以上のようにして得られたエステル体（Ｉ’’）は、沈殿化、結晶化またはセファデックスなどを用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【００２３】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有しており、かつ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても安定である。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。
とりわけ、一般式（Ｉ）中でＲ６が生体内で加水分解されうる基である化合物は経口による吸収性に優れ、経口剤として用いることが可能である利点を有する。
本発明による化合物及びその薬学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人１日１人当たり約２５ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回または数回にわけて投与することができる。
【００２４】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル342 mgの乾燥塩化メチレン12 mL溶液に、アルゴン雰囲気下、-50℃で、トリフェニルホスフィン245 mg、トリエチルアミン131 μL、次いでヨウ素238 mgを加え遮光した。同温で１時間攪拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド326 μLを滴下しさらに30分間攪拌した。同温で2-アミノ-4-メルカプトピリミジン142 mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン163 μL を加え、その後0℃まで徐々に昇温しながら3時間攪拌した。酢酸エチル30 mLを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1/1）で精製することにより(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル239 mgを得た。
【００２６】
NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.1 Hz), 3.21-3.31 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J1=8.0 Hz, J2=2.6 Hz), 4.01 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.16 (1H, dd, J1=9.5 Hz, J2=2.6 Hz), 4.60-4.88 (5H, m), 5.11 (2H, br s), 5.08-5.15 (1H, m), 5.25-5.48 (4H, m), 5.86-6.04 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.4 Hz)
【００２７】
b) (1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル239 mgの乾燥テトラヒドロフラン(以下、ＴＨＦとする。)6 mL溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)58 mgとジメドン176 mgを加えアルゴン雰囲気下室温で30分間攪拌した。水10 mLと飽和重曹水1 mLを加え、酢酸エチル50 mLで２回洗浄し、水相を1Ｎ 塩酸水溶液でpH 7.27に調製した。水相を約2 mLまで濃縮し、コスモシール40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー(2%メタノール水)で精製することにより表題の化合物97 mgを得た。
【００２８】
NMR (D2O) δ(HOD=4.65 ppm): 0.99 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J1=6.4 Hz, J2=3.0 Hz), 3.52 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J1=9.9 Hz, J2=3.0 Hz), 4.02-4.10 (1H, m), 4.70 (1H, d, J=14.6 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.81 (1H, J=5.6 Hz)
MS (FAB); m/z 373 (M++1)
【実施例２】
【００２９】
(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム70 mgをN,N-ジメチルホルムアミド(以下、ＤＭＦとする。)3 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム3 mgとピバロイルオキシメチルヨーダイド36 μLを加え、1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液25 mLを加え、酢酸エチル30 mLで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水50 mLで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム :メタノール=10:1)で精製することにより、表題の化合物45 mgを得た。
【００３０】
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 3.98  (1H, d, J=14.4 Hz), 4.19 (1H, dd, J1=10.0 Hz, J2=3.0 Hz), 4.20-4.27 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=14.4 Hz), 5.13 (2H, br s), 5.88 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=5.6 Hz)
MS (FAB); m/z 465 (M++1)
【実施例３】
【００３１】
(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
(1S,5R,6S)-2-(2-アミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム89 mgをDMF3 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム3 mg、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド68 mgを加え、1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液30 mLを加え、酢酸エチル30 mLで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水50 mLで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=10 : 1)で精製することにより、表題の化合物43 mgを得た。
【００３２】
NMR (CDCl3) δ: 1.00-2.00(19H, m), 3.21-3.38 (2H, m), 3.74 & 3,94 (total 1H, J=14.4 Hz), 4.13-4.25 (2H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 4.82 & 4.99 (total 1H, d, J=14.4 Hz), 5.14 (2H, br s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m)
MS (FAB); m/z 521 (M++1)
【実施例４】
【００３３】
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
実施例1a)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル272 mg及び4-チオウラシル 95 mgより、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル198 mgを得た。4-チオウラシルを加える際にDMF7.5 mL を加え、室温まで徐々に昇温し、20時間攪拌した。
【００３４】
NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J1=8.0 Hz, J2=2.9 Hz), 4.18 (1H, dd, J1=9.7 Hz, J2=2.9 Hz), 4.36 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.56-4.87 (5H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 5.24-5.48 (4H, m), 5.86-6.03 (2H, m), 6.25 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.99-8.03 (1H, m)
【００３５】
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例１-b)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル198 mgより表題の化合物56 mgを得た。
【００３６】
NMR(D2O) δ: (HOD=4.65 ppm): 1.02 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.97-4.03 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.56 (1H, d, J=14.1 Hz), 6.47 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=6.8 Hz)
MS (ES); m/z 352 (M++1)
【実施例５】
【００３７】
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム112 mgをDMF 5 mLに溶解後、アルゴン雰囲気下、-30℃でピバロイルオキシメチルヨーダイド48 μLを加え、1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液25 mLを加え、酢酸エチル20 mLで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水30 mLで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム :メタノール=10:1)で精製することにより、表題の化合物73 mgを得た。
【００３８】
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.20-3.32 (2H, m), 4.19-4.27 (2H, m), 4.30 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.58 (1H, d, J=13.8 Hz), 5.87 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.27 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=6.8 Hz)
MS (FAB); m/z 466 (M++1)
【実施例６】
【００３９】
(1S,5R,6S)-2-(2-カルバモイルメトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-カルバモイルメトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル130 mgを乾燥THFに溶解し、アルゴン雰囲気下0℃で2-ヨードアセトアミド153 mg及びジイソプロピルエチルアミン144 μLを加え、室温で19時間攪拌した。反応液に酢酸エチル40 mLを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝20/1）で精製することにより(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-カルバモイルメトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル73 mgを得た。
【００４０】
NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J1=8.0 Hz, J2=2.9 Hz), 4.17 (1H, dd, J1=9.7 Hz, J2=2.9 Hz), 4.28 (1H, d, J=13.4 Hz), 4.45 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.51 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.60-4.87 (5H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 5.26-5.48 (4H, m), 5.59 (1H, br s), 5.88-6.05 (2H, m), 6.26 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.68 (1H, br s), 7.43 (1H, 7.1 Hz)
MS (FAB);m/z 533 (M++1)
【００４１】
b) (1S,5R,6S)-2-(2-カルバモイルメトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例１ｂ）と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-カルバモイルメトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル73 mgより、表題の化合物31 mgを得た。
【００４２】
NMR (D2O) δ: (HOD=4.65 ppm): 1.01 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J1=6.4 Hz, J2=2.9 Hz), 3.92 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.98 (1H, dd, J1=9.8 Hz, J2=2.9 Hz), 4.03-4.11 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.54 (1H, d, J=14.1 Hz), 6.49 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=6.8 Hz)
MS (FAB); m/z 431 (M++1)
【実施例７】
【００４３】
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
実施例6a)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル160 mgとヨードメタン126 μL及びジイソプロピルエチルアミン354 μLより、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル153 mgを得た。
【００４４】
NMR (CDCl3) δ: 1.26(3H, d, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.1 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J1=7.8 Hz, J2=2.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J1=10.0 Hz, J2=2.9 Hz), 4.34 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.56-4.87 (5H, m), 5.07-5.15 (1H, m), 5.25-5.47 (4H, m), 5.87-6.03 (2H, m), 6.16 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=6.8 Hz)
【００４５】
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル152 mgより、表題の化合物41 mgを得た。
【００４６】
NMR (D2O) δ(HOD=4.65 ppm): 1.02(3H, d, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, d, 6.3 Hz), 3.08 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J1=6.3 Hz, J2=2.7 Hz), 3.36 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J1=9.7 Hz, J2=2.7 Hz), 4.04-4.12 (1H, m), 4.55 (1H, d, J=14.3 Hz), 6.46 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=6.9 Hz)
MS (FAB); m/z 388 (M++1)
【実施例８】
【００４７】
(1S,5R,6S)-2-(2,6-ジアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2,6-ジアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
実施例1a)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル367 mg及び2,4-ジアミノ-6-メルカプトピリミジン192 mgより、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2,6-ジアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル255 mgを得た。2,4-ジアミノ-6-メルカプトピリミジンを加える際にDMF13 mL を加え、室温まで徐々に昇温し、18時間攪拌した。
【００４８】
NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J1=8.1 Hz, J2=2.9 Hz), 4.01 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J1=9.7 Hz, J2=2.9 Hz), 4.60-4.85 (9H, m), 5.07-5.18 (1H, m), 5.25-5.48 (4H, m), 5.87-6.03 (1H, m), 8.02 (1H, s)
【００４９】
b) (1S,5R,6S)-2-(2,6-ジアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-(2,6-ジアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル255 mgより、表題の化合物98 mgを得た。
【００５０】
NMR (D2O) δ(HOD=4.65 ppm): 0.97 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.14-3.23 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J1=6.1 Hz, J2=3.0 Hz), 3.43 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J1=9.7 Hz, J2=3.0 Hz), 4.02-4.1 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=15.1 Hz), 5.72 (1H, s)
MS (FAB); m/z 388 (M++1)
【実施例９】
【００５１】
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-4-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-4-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
実施例1a)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル337 mg及び4-メルカプトピリミジン（J. Chem. Soc., 792 (1961)） 103 mgより、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-4-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル351 mgを得た。4-メルカプトピリミジンを加える際にDMF3 mLを加えた。
【００５２】
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.1 Hz), 3.19-3.31 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J1=8.1 Hz, J2=3.0 Hz), 4.15 (1H, dd, J1=9.9 Hz, J2=3.0 Hz), 4.20 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.50-4.88 (5H, m), 5.07-5.16 (1H, m), 5.25-5.50 (4H, m), 5.86-6.04 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.92 (1H, s)
【００５３】
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-4-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-4-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル351 mgより、表題の化合物121 mgを得た。
【００５４】
NMR (D2O) δ: (HOD=4.65 ppm): 0.99 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J1=6.4 Hz, J2=3.0 Hz), 3.65 (1H, d, 14.6 Hz), 3.91 (1H, dd, J1=10.0 Hz, J2=3.0 Hz), 4.01-4.09 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=14.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J1=5.9 Hz, J2=1.5 Hz), 8.26 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.67 (1H, d, J=1.5 Hz)
MS FAB); m/z 358 (M++1)
【実施例１０】
【００５５】
(1S,5R,6S)-2-(2-アミノアセチルアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-2-(2-アリルオキシカルボニルアミノ-アセチルアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
実施例1a)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル397 mg及び(4-メルカプトピリミジン-2-イルカルバモイル)メチル-カルバミン酸アリル291 mgより、(1S,5R,6S)-2-(2-アリルオキシカルボニルアミノ-アセチルアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル436 mgを得た。(4-メルカプトピリミジン-2-イルカルバモイル)メチル-カルバミン酸アリルを加える際にDMF11 mLを加えた。
【００５６】
NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J=7.6 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J1=8.0 Hz, J2=2.9 Hz), 4.17 (1H, dd, J1=9.9 Hz, J2=2.9 Hz), 4.51 (1H, br s), 4.58-4.90 (9H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 5.20-5.49 (7H, m), 5.70 (1H, br s), 5.86-6.03 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=5.4 Hz)
【００５７】
b) (1S,5R,6S)-2-(2-アミノアセチルアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして(1S,5R,6S)-2-(2-アリルオキシカルボニルアミノ-アセチルアミノピリミジン-4-イル)チオメチル-6-((1R)-1-アリルオキシカルボニルオキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル218 mg、ジメドン188 mg及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム41 mgより、表題の化合物89 mgを得た。
【００５８】
NMR (D2O) δ: (HOD=4.65 ppm): 0.99 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.14-3.24 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J1=6.1 Hz, J2=3.0Hz), 3.44 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.95 (1H, dd, J1=10.2 Hz, J2=3.0 Hz), 3.99-4.10 (3H, m), 4.77 (1H, d, J=14.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz)
MS (FAB); m/z 408 (M++1)
【実施例１１】
【００５９】
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
実施例1a)と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル500 mg及び2-メルカプトピリミジン145 mgより、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)- 1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル263 mgを得た。
【００６０】
NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, d, J=1.7 Hz), 0.85 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.1 Hz), 3.21(1H, dd, J=3.1 Hz, 6.1 Hz), 3.29(1H, m), 3.99(1H, d, J=14.2 Hz), 4.75(1H, dd, J=10.2 Hz, 2.9 Hz), 4.18(1H, m), 4.71-4.84(2H, m), 4.87(1H, d, J=14.2 Hz), 5.25(1H, dd, J=10.5 Hz, 1.5 Hz), 5.45(1H, dd, J=17.2 Hz, 1.5 Hz), 6.02(1H, m), 6.98(1H, t, J=4.9 Hz), 8.50(2H, d, J=4.9 Hz)
【００６１】
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)- 1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル260 mg を乾燥THF 8 ml に溶解し、アルゴン雰囲気下室温で酢酸0.5 ml, テトラブチルアンモニウムフルオライド 1.0 M テトラヒドロフラン溶液 4 ml を加え同温で18時間撹拌した。酢酸エチルを40 ml 加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1/2）で精製することにより(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリルを116 mg 得た。
【００６２】
NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, d, J=7.3 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.27(1H, dd, J=6.5 Hz, 2.9 Hz), 3.33(1H, dq, J=7.6 Hz), 4.00(1H, d, J=14.1 Hz), 4.17(1H, dd, J=10.0 Hz, 2.9 Hz), 4.22(1H, dq, J=6.5 Hz), 4.70-4.88(2H, m), 4.88(1H, d, J=14.1 Hz), 5.27(1H, dd, J=10.4 Hz, 1.2 Hz), 5.45(1H, dd, J=17.3 Hz, 1.5 Hz), 5.95-6.05(1H, m), 6.95(1H, t, J=4.8 Hz), 8.50(2H, d, J=4.8 Hz)
【００６３】
c) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例１ｂ）と同様にして、(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)チオメチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル110 mgより、表題の化合物44 mgを得た。
【００６４】
NMR (DMSO-d6) ) δ(DMSO=2.49 ppm): 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.11(3H, d, J=6.1 Hz), 2.88(1H, dq, J=7.0 Hz), 2.98(1H, dd, J=6.8 Hz, 2.7 Hz), 3.88(2H, dd, J=9.5Hz, 2.7 Hz), 3.98(1H, d, J=12.9 Hz), 4.91(1H, brs), 5.05(1H, d, J=12.9 Hz), 7.18(1H, t, J=4.8 Hz), 8.61(2H, d, J=4.8 Hz)
＜合成例１＞
【００６５】
2-アミノ-4-メルカプトピリミジン
2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-チオール（J. Chem. Soc., 792 (1961)）1.7 gを水35 mLとアンモニア水5 mLに溶解させ、3時間で亜鉛を計10.5 gを3回に分けて加え80℃で3.5時間攪拌した。反応液を濾過しアンモニア水と水で洗浄し、濾液を濃縮した。塩酸を用いてpH4に調製し、酢酸エチル250 mLで4回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し2-アミノ-4-メルカプトピリミジンの粗結晶1.3 gを得た。
【００６６】
NMR (DMSO-d6) δ(DMSO=2.49 ppm): 6.39 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=5.8 Hz)
MS (FAB); m/z 128 (M++1)
【００６７】
＜合成例２＞
(4-メルカプトピリミジン-2-イルカルバモイル)メチル-カルバミン酸アリル
2-アミノ-4-メルカプトピリミジン100 mgをDMF5 mLに溶解させ、アルゴン雰囲気下室温で、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩330 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物22 mg及びアリルオキシカルボニルアミノ酢酸276 mgを2回に分けて加え室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチル30 mLを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液50 mLで2回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10/1）で精製し、次いでセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物48 mgを得た。
【００６８】
NMR (CDCl3) δ: 4.10 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.60-4.70 (3H, m), 5.25-5.50 (3H, m), 5.80-6.00 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=6.3 Hz)
MS (FAB); m/z 269 (M++1)
【００６９】
【表１】
2005104851.tif 000005
【００７０】
＜試験例１＞
抗菌活性
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μg/mL）をCHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968.記載の方法に準じて測定し、結果を表２に示した。測定培地は、Sensitivity Disk agar-N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、106 CFU / mLである。
【００７１】
【表２】
2005104851.tif 000006
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対して強い抗菌力を有している。