(57)【要約】【課題】光学分割剤として有用であることがわかった光学活性６−メトキシ−ナフチルグリコール酸（６−ＭｅＯ−ＮＧＡ）を製造する有利な方法を提供すること、および、この分割剤を使用して、光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法を提供すること。【解決手段】第一工程で、６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルに還元剤および光学活性酒石酸を作用させて、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡ−エチルを得、第二工程で、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡ−エチルを加水分解して、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡの粗生成物を得る。第三工程で、この粗生成物に光学活性な１−フェニルエチルアミンを加えてジアステレオマーを形成させ、析出したジアステレオマー塩を再結晶させることにより精製し、これを分解して、精製された光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡを取得する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）の
【化１】
2005060231.tif 000012
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を製造する方法であって、下記の諸工程からなる製造方法。
第一工程：下式（ＩＩ）の６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに、
【化２】
2005060231.tif 000013
（式中、Ｒ´はＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を表す。）
還元剤および光学活性な酒石酸を作用させて、光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得る工程、
第二工程：光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを加水分解し、光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸の粗生成物を得る工程、
第三工程：光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸の粗生成物に、下式（ＩＩＩ）の光学活性な１−フェニルエチルアミンもしくはその誘導体、
【化３】
2005060231.tif 000014
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示し、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチルまたはメトキシを表す。）
または、下式（ＩＶ）の光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体、
【化４】
2005060231.tif 000015
（式中、＊およびＲは上記した意味を有する。）
を加え、ジアステレオマー塩を析出させ、精製したジアステレオマー塩を複分解して、精製された光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を単離する工程。
【請求項２】
第一工程の出発原料である６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルが６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルである請求項１の製造方法。
【請求項３】
第一工程において用いる光学活性な酒石酸として、（Ｒ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合にはＬ−酒石酸を、（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合にはＤ−酒石酸を、それぞれ選択して使用する請求項１の製造方法。
【請求項４】
第一工程において用いる還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである請求項１の製造方法。
【請求項５】
第三工程において用いる光学活性なアミンとして、（Ｒ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合には（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを、（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合には（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを、それぞれ選択して実施する請求項１の製造方法。
【請求項６】
第一工程の出発原料である６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルを、６−ハロ−２−メトキシナフタレンに溶媒中でマグネシウムを作用させ、ついでシュウ酸ジエチルを加えることによって用意する工程を先立てた請求項２の製造方法。
【請求項７】
６−ハロ−２−メトキシナフタレンとして、６−ブロモ−２−メトキシナフタレンを使用して実施する請求項６の製造方法。
【請求項８】
第一工程の反応をテトラヒドロフラン溶媒中で実施し、第三工程のジアステレオマー塩の形成をエタノール−水混合溶媒中で実施する請求項１の製造方法。
【請求項９】
光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法であって、下記の一般式（ＩＩＩ）の１−フェニルエチルアミンもしくはその誘導体、
【化５】
2005060231.tif 000016
（式中、＊およびＲは請求項１に記載した意味を有する。）
または下記の一般式（ＩＶ）の１−（１−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体、もしくは１−（２−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体
【化６】
2005060231.tif 000017
（式中、＊およびＲは請求項１に記載した意味を有する。）
に対し、前記の式（Ｉ）の光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を作用させ、得られたジアステレオマー塩を複分解して光学活性なアリールアルキルアミンを単離することからなる製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学分割剤として有用な新規化合物である、下式（Ｉ）の光学活性６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸（以下「６−ＭｅＯ−ＮＧＡ」と略記する）の製造方法に関する。
【化７】
2005060231.tif 000002
本発明はまた、この光学分割剤を使用したアミンの光学分割にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡは、抗炎症剤として広く知られるナプロキセンに類似の構造をもつ化合物であり、すぐれた薬理作用を有することも示唆されている。製造方法は古くから研究されているが、既知の方法は収率が低く、また、ラセミ体を光学分割する分割剤として、有毒で高価なシンコニンやブルシンを使用しなければならないという欠点もあり（ＵＳＰ３，９３１，２６９）、実用的な方法ではなかった。
【０００３】
光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡに類似した構造の化合物を製造する方法としては、光学活性な２−ナフチルグリコール酸（以下「ＮＧＡ」と略記する）の製造方法が知られている。その方法は、２−アセトナフトンを出発原料としてラセミＮＧＡを合成し、光学活性アミンを用いて分割するというものである（特開平１１−１９３２６０）。しかし、この方法は収率が１０％以下ときわめて低く、実用には遠い。
【０００４】
６−ＭｅＯ−ＮＧＡに類似した構造をもつ別の化合物の製造方法として、フェニルグリコール酸（以下「ＰＧＡ」と略記する）の製造方法が知られている。既知の方法は、フェニルグリオキシル酸エステルに光学活性酒石酸と水素化ホウ素ナトリウムを加え、不斉還元して光学活性なフェニルグリコール酸エステルを製造する（特開平２−２１７）。このエステルを常法によって加水分解すれば、ＰＧＡが得られる。
【０００５】
この方法の問題点は、加水分解の際に光学活性ＰＧＡがラセミ化する傾向があることである。たとえば、光学活性フェニルグリコール酸エチルをアルコール溶媒中、水酸化カリウムで加水分解すると、得られるＰＧＡの光学純度は半分以下に低下すると報告されている（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１５  （１９１９）  ６０２−６１３）。したがって、この方法で光学純度の高いＰＧＡを得るには、精製を繰り返さなければならない。このように、類似化合物を含めて、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡを高収率かつ高光学純度で得ることのできる実用的な方法は、まだ開発されていなかった。
【０００６】
一方、上述したＮＧＡやＰＧＡなどの光学活性アリールグリコール酸を使用した光学分割は、従来から広く知られている。出願人も、光学活性な１−アリールまたは２−アリールアルキルアミンの分割に光学活性なＮＧＡを使用する光学活性アミン製造方法を発明し、すでに開示した（特開平１１−１９３２６０）。そこに開示の発明は、光学活性なアミンでラセミＮＧＡを分割して、光学活性なＮＧＡを得ることも包含している。
【０００７】
しかし、既知の光学活性アリールグリコール酸を光学分割剤として用いても、それぞれの分割剤によって成績よく分割できるアミンの種類は限られていた。たとえば、１−トリルエチルアミン類を分割する場合、ＮＧＡはｐ−トリル体を分割できるが、位置異性体であるｏ−トリル体は分割できない（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，  ２０００，  １３３９）。また、ＰＧＡはｏ−トリル体を分割できるが、ｐ−トリル体は分割できない（前掲特開平１１−１９３２６０）。このように、既知の光学分割剤には、被分割化合物の化学構造がわずかに変化しただけで分割の成績が大きく異なるという、共通の問題があった。
【０００８】
その後の発明者らの研究により、６−ＭｅＯ−ＮＧＡが光学分割剤としてすぐれた性能を有することが確認された。そこで、上述した既知の諸方法を参考にして合成方法を検討した結果、高収率かつ高光学純度で６−ＭｅＯ−ＮＧＡが得られる、有利なルートを確立するに至った。その合成方法は、従来常識とされてきたところと異なる。
【０００９】
前述のように、光学活性なフェニルグリコール酸エステルを加水分解して光学活性ＰＧＡを得ようとしても、ラセミ化してしまうから、光学活性なアリールグリコール酸エステルの加水分解による光学活性なアリールグリコール酸の製造は、不利な方法であると考えられてきた。しかし、発明者らは、光学活性な６−メトキシグリコール酸エステルは、加水分解してもラセミ化が一部分に止まることを見出した。さらに、加水分解によって得た光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡ粗生成物を精製するには、大量かつ安価に両鏡像体が得られる光学活性１−フェニルエチルアミンなどを用いると有利であることを見出した。既知の光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの製造方法は、ラセミ体を分割するので、理論的に収率が５０％を超えることができないのに対し、この方法によれば、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの収率が６０％を超える。
【００１０】
さらに発明者らは、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡを分割剤として用いれば、広い範囲のアリールアルキルアミンの光学活性体が効率よく得られることを確認した。前述のように、ＮＧＡやＰＧＡのような従来の光学分割剤は、被分割化合物の化学構造がわずかに変化しただけで、分割成績が大きく変動する。これに対し、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを分割剤とすれば、１−トリルエチルアミンのｏ−体とｐ−体のような位置異性体のみならず、置換基が異なる構造異性体に対しても、すぐれた分割成績が得られる。つまり、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを１種類用いるだけで、多種類の光学活性アリールアルキルアミンが効率よく得られる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、こうした発明者らの新しい知見に基づいて、第一には、光学分割剤として有用な光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを製造する有利な方法を提供することにあり、第二には、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを使用して、アリールアルキルアミンを光学分割して、光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一の目的である、下式（Ｉ）の光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを製造する方法は、
【化８】
2005060231.tif 000003
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
下記の諸工程からなる。
第一工程：下式（ＩＩ）の６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに、
【化９】
2005060231.tif 000004
（式中、Ｒ´はＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を表す。）
還元剤および光学活性な酒石酸を作用させて、光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得る工程、
第二工程：光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを加水分解し、光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸の粗生成物を得る工程、
第三工程：光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸の粗生成物に、下式（ＩＩＩ）の光学活性な１−フェニルエチルアミンもしくはその誘導体、
【化１０】
2005060231.tif 000005
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示し、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチルまたはメトキシを表す。）
または、下式（ＩＶ）の光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体、
【化１１】
2005060231.tif 000006
（式中、＊およびＲは上記した意味を有する。）
を加え、ジアステレオマー塩を析出させ、精製したジアステレオマー塩を複分解して、精製された光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を単離する工程。
【００１３】
以上の合成ルートを図示すれば、つぎのとおりである。
【化１２】
2005060231.tif 000007
【００１４】
本発明の第二の目的である、光学活性なアリールアルキルアミンを製造する方法は、下記の一般式（ＩＩＩ）の１−フェニルエチルアミンもしくはその誘導体、
【化１３】
2005060231.tif 000008
（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示し、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチルまたはメトキシを表す。）
または下記の一般式（ＩＶ）の１−（１−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体、もしくは１−（２−ナフチル）エチルアミンもしくはその誘導体
【化１４】
2005060231.tif 000009
（式中、＊およびＲは上記した意味を有する。）
に対し、前記の式（Ｉ）の光学活性な６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸を作用させ、得られたジアステレオマー塩を複分解して光学活性なアリールアミンまたはナフチルアミンを単離することからなる。
【００１５】
【発明の実施形態】
第一工程の出発原料である６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルは、既知の方法によって製造することができる。たとえば、６−ハロ−２−メトキシナフタレンを原料とし、これにマグネシウムを作用させ、さらにシュウ酸ジアルキルエステルを添加するという方法である。シュウ酸ジアルキルエステルとしてジエチルエステルを使用すれば、６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルが得られ、これが出発原料として好適である。６−ハロ−２−メトキシナフタレンとしては、６−ブロモ−２−メトキシナフタレンが好適である。
【００１６】
出発原料製造工程におけるマグネシウムの添加は、常温でもよいが、シュウ酸ジエチルの添加は、冷却下に実施することが好ましい。添加後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下に減少させたのち目的物を溶媒抽出して乾燥し、溶媒および未反応シュウ酸ジエチルを除去し、再沈殿法による精製を行なうことが好ましい。それにより６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルを精製物として得ることができ、以後の工程を有利に進めることができる。
【００１７】
第一工程の反応は、媒体中で実施することが有利である。適切な媒体の例を挙げれば、６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルを不斉還元するには、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略記する）溶媒中で実施することが好ましい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好都合に使用できる。
【００１８】
６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに作用させる光学活性な酒石酸は、目的とするエステルに応じて、つぎのように選択する。すなわち、
（Ｒ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合にはＬ−酒石酸、
（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エステルを得ようとする場合にはＤ−酒石酸、である。
【００１９】
反応は還元剤と光学活性酒石酸との錯体を使用した不斉還元反応であるから、まず還元剤と酒石酸とを反応させて、錯体を形成した後、これを６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルに作用させることが好ましい。具体的な手順としては、上記した錯体の溶液中に６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エステルの溶液を滴下する。この反応は冷却下に実施することが好ましい。反応終了後は、溶媒を減圧下に留去させたのち、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて溶媒抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥してから溶媒を除去するという手順に従うことが望ましい。
【００２０】
第二工程の加水分解は、アルカリ条件下が適当である。しかし、得られた粗生成物中の光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡは、一部分がラセミ化する。ラセミ化反応は、温度が高く、反応時間が長いほど、また強アルカリ性であるほど、進行しやすい。ラセミ化を最小限に止めるためには、短時間、かつマイルドな反応条件が好ましい。具体的には、反応温度を５０℃程度とし、１０分間程度反応させて加水分解を終了し、速やかに中和して冷却する。それにより、６−ＭｅＯ−ＮＧＡのラセミ化を極力防いで、光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの粗生成物を得ることができる。
【００２１】
第三工程も、媒体中で実施することが有利である。ジアステレオマー塩形成反応の媒体は、アルコール−水混合溶媒、代表的にはエタノール−水混合溶媒で、容積比にして７：３の混合比のものが好適である。使用する光学活性アリールアルキルアミンは、１−アリールアルキルアミン、具体的には１−フェニルエチルアミン誘導体、１−（１−ナフチル）エチルアミン誘導体および１−（２−ナフチル）エチルアミン誘導体が好ましい。経済的な観点からすれば、大量かつ安価に両鏡像体が入手できる、光学活性１−フェニルエチルアミンが好適である。
【００２２】
ここでも、光学活性な６−ＭｅＯ−ＮＧＡの粗生成物に作用させるべきアミンは、目的とする光学活性体に応じて選択する。光学活性アリールアルキルアミンとして１−フェニルエチルアミンを使用する場合、
（Ｒ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡを得ようとする場合には（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、
（Ｓ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡを得ようとする場合には（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを、それぞれ選択する。
【００２３】
ジアステレオマー塩が析出した反応混合物は、濾過または遠心分離により、難溶性の塩を得る。より高い光学純度の製品を得ることを所望するのであれば、ジアステレオマー塩を、適切な溶媒で再結晶して精製すればよい。得られた塩を複分解し、（Ｒ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡまたは（Ｓ）−６−ＭｅＯ−ＮＧＡを取得する解塩は、この塩が有機アミンとカルボン酸の塩であることから、酸または塩基を作用させればよい。より具体的には、エーテル等の有機溶媒と水との混合液中で、ジアステレオマー塩に塩酸水溶液のような無機の強酸を作用させる。これによって、光学純度の高い光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡを得ることができる。
【００２４】
難溶性のジアステレオマー塩を取り出した母液には、反対の鏡像体である光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡが残っているので、後記する実施例に見るように、それを取り出すことができる。
【００２５】
【参考例】
［６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルの製造］
アルゴン雰囲気下に、５０ｍＬ二口フラスコに乾燥したＴＨＦ５ｍＬおよびマグネシウム１．２８ｇを装入し、マグネチックスターラーで激しく撹拌した。そこへ、６−ブロモ−２−メトキシナフタレン８．１９ｇをＴＨＦ２５ｍＬに溶解した液を、ゆっくりと滴下した。発熱が始まった後は適度に滴下量を調整し、発熱した状態を保った。滴下終了後、３０分間加熱還流し、得られた溶液を０℃まで冷却した。これを「溶液Ａ」とする。
【００２６】
３００ｍＬ二口フラスコに、あらかじめ蒸留しておいたシュウ酸ジエチル１５．３２ｇと乾燥ＴＨＦ４０ｍＬとを加え、−７８℃に冷却して撹拌した。そこへ、上記の溶液Ａをゆっくりと滴下した。滴下終了後、−７８℃のまま約３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。溶媒を減圧留去したのち、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出して得た有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。加熱して未反応のシュウ酸ジエチルを除去し、再沈殿法により精製した。６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチルを無色の結晶として、９８％の収率で得た。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ３．９７（ｓ，３Ｈ）；  ４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２    Ｈｚ，２Ｈ）；  ７．１６（ｓ，１Ｈ）；  ７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｈ）；  ７．８０（ｄ，Ｊ    ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；  ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，    １Ｈ）；  ８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）  ２８５０−３０００，  １７３０，  １６８０，  １６２０，  １４８０，  １３８０，  １２６０，  １１６０，      １０２０，  ９１０，  ８５０，  ８００  ｃｍ−１
【００２８】
【実施例１】光学活性６−ＭｅＯ−ＮＧＡの製造
第一工程：光学活性６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エチルの製造
アルゴン雰囲気下に、３００ｍＬ二口フラスコ内で、上記６−メトキシ−２−ナフチルグリオギザル酸エチル１９．５ｇと、乾燥したＴＨＦ１６０ｍＬとを混合した。これを「溶液Ｂ」とする。別の３００ｍＬ二口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム１１．４ｇ、乾燥したＴＨＦ１６０ｍＬおよびＬ−（＋）−酒石酸４５．１ｇを装入し、−７８℃に冷却して、この温度で撹拌した。そこへ溶液Ｂを滴下した。滴下終了後、温度を−７８℃に保ったまま３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸１００ｍＬを滴下したのち、１５分間撹拌した。
【００２９】
ＴＨＦを減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル１００ｍＬを用いて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、溶媒を減圧留去した。光学活性６−メトキシ−２−ナフチルグリコール酸エチルを、収率９８％、光学純度７４％ｅ．ｅ．で得た。光学純度は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＵＶ  ２５４ｎｍ
溶媒  ヘキサン／２−プロパノール＝９／１
【００３０】
外観：無色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ３．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；  ３．９３    （ｓ，３Ｈ）；  ４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ）；  ５．２９）ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；  ７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．１８      （ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．３６（ｓ，１Ｈ）；  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；    ７．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）  ３０００−３６００，  １６６０−１７６０，  １６２０，  １６００，  １５００，  １４８０，  １４６０，  １３      ９０，  １２６０，  １２１０，  １１６０，  １０８０，  １０２０，  ９６０，  ９００，  ８５０，  ８１０，  ７４０  ｃｍ−１
【００３１】
第二工程：光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの製造
５００ｍＬ一口フラスコに、２−プロパノール２５０ｍＬと、第一工程で得た光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡ−エチル１９．４ｇとを入れ、そこに水酸化カリウム溶液２０．３ｇを加え、５０℃において１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、真空にして乾燥した後、３Ｎ塩酸２００ｍＬを加えて、目的とする光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを遊離させて、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）４００ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、つづいて真空乾燥した。
【００３２】
不純物の存在が確認されたため、さらに１Ｎ水酸化カリウム溶液２００ｍＬを加え、エーテルで３回抽出した。水相に６Ｎ塩酸を４０ｍＬ加え、前述のように光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを遊離させ、ＭＥＫ４０ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して真空乾燥した。収率９７％、光学純度３９％ｅ．ｅ．で、光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを得た。光学純度は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
ＵＶ  ２５４ｎｍ
溶媒  ｐＨ２  ＨＣｌＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ＝８／２
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ３．８６（ｓ，３Ｈ）；  ４．１２−４．３４（ｍ，２Ｈ）；  ５．１３（ｓ，１Ｈ）；  ７．１    ５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．２９（ｓ，１Ｈ）；  ７．７４−７．８８（ｍ，３Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）  ３０００−３６００，  １６６０−１７６０，  １６２０，  １６００，  １５００，  １４８０，  １４６０，      １３９０，  １２６０，  １２２０，  １１６０，  １０８０，  １０２０，  ９６０，  ８５０，  ８１０，  ７４０，  ６９０  ｃｍ−１
【００３４】
第三工程：（Ｒ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの精製
５００ｍＬナス型フラスコに、第二工程で得た光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡ１７．０ｇと、エタノール−水混合溶媒（エタノール：水＝７：３）を加え、加熱撹拌した。十分溶解したところで、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを加え、ジアステレオマー塩を析出させて、濾過により結晶を取得した。再結晶を３回行なったのち、１Ｎ塩酸を２００ｍＬ加え、ＭＥＫ２００ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してから、真空乾燥を行なった。収率７０％で、（Ｒ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを得た。ここでも光学純度は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
ＵＶ  ２５４ｎｍ
溶媒  ｐＨ２  ＨＣｌＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ＝８／２
【００３５】
【実施例２】（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの取得
第三工程において（Ｒ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡのジアステレオマー塩を濾過分離した残りの母液から、溶媒を減圧留去し、真空乾燥してから１Ｎ塩酸溶液を加えて、６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡ１１．２ｇを遊離させた。（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン５．９ｇを加え、析出したジアステレオマー塩を３回再結晶させて精製した。上述の（Ｒ）−体を取得したときと同様にして、収率６６％、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上の成績で、（Ｓ）−６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを得た。光学純度は、上記と同じ条件の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００３６】
【実施例３】アリールアルキルアミンの光学分割
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に該当する種々の１−アリール（または１−ナフチル）エチルアミンのラセミ体０．５ｍｍｏｌと、光学活性な６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの０．５ｍｍｏｌとをナス型フラスコに入れ、溶媒を適量加えて、加熱して溶解した。溶媒は、水、エタノールおよびメタノールから１種または２種をえらび、種々の割合で混合したものである。完全に溶解したのち、３０℃の恒温槽内に数時間静置した。溶液に１Ｎ水酸化カリウム溶液を加えてアミンを遊離させ、高速液体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を測定した。
【００３７】
エナンチオマー過剰率測定の条件は、下記のとおりである。
2005060231.tif 000010
【００３８】
分割対象としたラセミアミンの種類、収率、光学純度、分割効率および溶媒の組成を、下記の表に示す。
【００３９】
2005060231.tif 000011
「収率」は、使用したアミンの半量を基準とする。
「分割効率」は、収率と光学純度との積である。
【００４０】
【発明の効果】
光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡの製造に関し、既知の方法はラセミ体の光学分割によるため、理論的に収率が５０％を超えることがない。これに対し本発明の方法は、そのような制約がなく、出発原料基準でさえ収率６５％に達し、従来技術をはるかに凌駕する水準を実現した。このようにして本発明は、医薬中間体などの製造に用いられる種々のアリールアルキルアミンを、効率よく分割することができる有用な光学分割剤を工業的に有利に製造し、廉価に提供することを可能にした。
【００４１】
本発明の光学活性６−ＭｅＯ−２−ＮＧＡを使用したアリールアミンまたはナフチルアミンの光学分割は、既知の分割剤であるＭＡやＮＧＡを使用した場合と比較して、好成績で分割できるアミンの種類が多い。すなわち、１種類の分割剤で、多種類の光学活性アリールアルキルアミンを製造することが可能である。