(57)【要約】    【課  題】  工業的有利にテンパリング処理を実施でき、品質を一定化できる坐剤組成物及び坐剤、並びにその坐剤の製造方法の提供。    【解決手段】  水酸基価１５以下のハードファットと、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含んでなる坐剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸基価１５以下のハードファットと、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含んでなる坐剤組成物。
【請求項２】
ハードファットの水酸基価が８以下である請求項１記載の坐剤組成物。
【請求項３】
ハードファットの水酸基価が３以下である請求項１記載の坐剤組成物。
【請求項４】
トリグリセリドがトリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン及びトリカプリンから選択される少なくとも１種である請求項１〜３のいずれかに記載の坐剤組成物。
【請求項５】
トリグリセリドが炭素数６〜８の脂肪酸のトリグリセリドである請求項１〜３のいずれかに記載の坐剤組成物。
【請求項６】
トリグリセリドの含有量が全体量に対して３〜１０重量％である請求項１〜５のいずれかに記載の坐剤組成物。
【請求項７】
水酸基価３以下のハードファットと、全体量に対して３〜１０重量％のトリカプロインまたはトリカプリリンとからなる坐剤組成物。
【請求項８】
水酸基価１５以下のハードファットと、薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含んでなる坐剤。
【請求項９】
ハードファットの水酸基価が８以下である請求項８記載の坐剤。
【請求項１０】
ハードファットの水酸基価が３以下である請求項８記載の坐剤。
【請求項１１】
トリグリセリドが、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン及びトリカプリンから選択される少なくとも１種である請求項８〜１０のいずれかに記載の坐剤。
【請求項１２】
トリグリセリドが炭素数６〜８の脂肪酸のトリグリセリドである請求項８〜１０のいずれかに記載の坐剤。
【請求項１３】
トリグリセリドの含有量が全体量に対して３〜１０重量％である請求項８〜１２のいずれかに記載の坐剤。
【請求項１４】
水酸基価３以下のハードファットと、薬物と、全体量に対して３〜１０重量％のトリカプロインまたはトリカプリリンとを含んでなる坐剤。
【請求項１５】
薬物が、副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤及び麻薬からなる群から選ばれる１種類又は２種類以上である請求項８〜１４のいずれかに記載の坐剤。
【請求項１６】
水酸基価１５以下のハードファットを加温溶融し、加温溶融物に、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドを添加・混合した後、混合物を室温で固化させることを特徴とする坐剤組成物の製造法。
【請求項１７】
水酸基価１５以下のハードファットを４０℃〜８０℃で加温溶融し、加温溶融物に、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドを添加・混合した後、混合物を冷却、固化することを特徴とする坐剤組成物の製造法。
【請求項１８】
水酸基価１５以下のハードファットを加温溶融し、加温溶融物に薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを添加・混合した後、混合物を室温で固化させることを特徴とする坐剤の製造法。
【請求項１９】
水酸基価１５以下のハードファットを４０℃〜８０℃で加温溶融し、加温溶融物に薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを添加・混合した後、混合物を冷却、固化することを特徴とする坐剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定な坐剤組成物および坐剤ならびにそれらの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に医薬品で用いられる坐剤は、ハードファットを５０℃付近に加温して完全に溶融し、これに薬物を添加・混合したのち、冷却・固化することにより製造されている。しかしながら、坐剤基剤としてハードファットを単独で使用した場合には、特に高温保存条件下において、坐剤の変形やワレなどの品質劣化が起こりやすいという問題があった。また、坐剤製造直後の坐剤は融点が低く、不安定な状態であり、この状態が安定な状態へ移行するまでに長時間（２５℃付近で３ヶ月程度）を要するという問題があった。
上記問題を解決するために種々の検討がなされており、いくつかの坐剤が提案されている。たとえば、特許文献１には、ハードファットと形質無水珪酸、デキストリン脂肪酸エステルなどのゲル化剤とを含んでなる坐剤が記載されている。また、特許文献２には、ハードファットとポリエチレンとを含んでなる坐剤が記載されている。さらに、特許文献３及び４には、ハードファットと、ショ糖及び水、或いはさらにショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤とを含んでなる坐剤が記載されている。
しかしながら、上記特許文献１〜４に記載の坐剤は、高温保存条件においても変形やワレといった品質劣化が起こらないなどの優れた耐熱性を有するが、坐剤製造直後の不安定な状態から安定な状態へ移行するまでの時間は比較的長く、問題を残していた。
坐剤製造直後の不安定な状態から安定な状態へ移行させる処理はテンパリングと称され、このテンパリング処理時間が長期間となると、坐剤製造後すみやかに商品を市場に出すことができず、需要に的確に対応できないという問題がある。また市場で溶融後、再固化においても安定な状態での使用が困難となる。
【特許文献１】特開平１１−４９６６３号公報
【特許文献２】特開２０００−２８１５９０号公報
【特許文献３】特開２００３−９５９２２号公報
【特許文献４】特開２００３−９５９２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、短時間でテンパリング処理を実施でき、品質を一定化できる坐剤組成物及び坐剤、並びにそれらの製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、水酸基価１５以下のハードファットと、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含有する坐剤組成物が、工業的有利にテンパリング処理を実施でき、短時間で安定な状態の坐剤組成物となりうることを知見し、上記した従来の問題を一挙に解決できることを見出した。さらに本発明者らは、上記知見に基づき検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１）  水酸基価１５以下のハードファットと、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含んでなる坐剤組成物、
【０００６】
２）  ハードファットの水酸基価が８以下である上記１）記載の坐剤組成物、
３）  ハードファットの水酸基価が３以下である上記１）記載の坐剤組成物、
【０００７】
４）  トリグリセリドがトリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン及びトリカプリンから選択される少なくとも１種である上記１）〜３）のいずれかに記載の坐剤組成物、
５）  トリグリセリドが炭素数６〜８の脂肪酸のトリグリセリドである上記１）〜３）のいずれかに記載の坐剤組成物、
【０００８】
６）  トリグリセリドの含有量が全体量に対して３〜１０重量％である上記１）〜５）のいずれかに記載の坐剤組成物、
【０００９】
７）  水酸基価３以下のハードファットと、全体量に対して３〜１０重量％のトリカプロインまたはトリカプリリンとからなる坐剤組成物、
【００１０】
８）  水酸基価１５以下のハードファットと、薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含んでなる坐剤、
【００１１】
９）  ハードファットの水酸基価が８以下である上記８）記載の坐剤、
１０）  ハードファットの水酸基価が３以下である上記８）記載の坐剤、
【００１２】
１１）  トリグリセリドが、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン及びトリカプリンから選択される少なくとも１種である上記８）〜１０）のいずれかに記載の坐剤、
１２）  トリグリセリドが炭素数６〜８の脂肪酸のトリグリセリドである上記８）〜１０）のいずれかに記載の坐剤、
【００１３】
１３）  トリグリセリドの含有量が全体量に対して３〜１０重量％である上記８）〜１２）のいずれかに記載の坐剤、
【００１４】
１４）  水酸基価３以下のハードファットと、薬物と、全体量に対して３〜１０重量％のトリカプロインまたはトリカプリリンとを含んでなる坐剤、
【００１５】
１５）  薬物が、副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤及び麻薬からなる群から選ばれる１種類又は２種類以上である上記８）〜１４）のいずれかに記載の坐剤、
【００１６】
１６）  水酸基価１５以下のハードファットを加温溶融し、加温溶融物に、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドを添加・混合した後、混合物を室温で固化させることを特徴とする坐剤組成物の製造法、
【００１７】
１７）  水酸基価１５以下のハードファットを４０℃〜８０℃で加温溶融し、加温溶融物に、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドを添加・混合した後、混合物を冷却、固化することを特徴とする坐剤組成物の製造法、
【００１８】
１８）  水酸基価１５以下のハードファットを加温溶融し、加温溶融物に薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを添加・混合した後、混合物を室温で固化させることを特徴とする坐剤の製造法、
【００１９】
１９）  水酸基価１５以下のハードファットを４０℃〜８０℃で加温溶融し、加温溶融物に薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを添加・混合した後、混合物を冷却、固化することを特徴とする坐剤の製造法、及び
【００２０】
２０）  固化物をさらに室温でテンパリングすることを特徴とする上記１８）又は１９）に記載の製造法、
に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、工業的有利にテンパリング処理を実施でき、特にテンパリングの処理時間が短く、短期間で品質の一定な坐剤組成物および坐剤を提供でき、また市場で溶融後、再固化しても短時間で安定な坐剤組成物及び坐剤となるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、水酸基価１５以下のハードファットと、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含有してなる坐剤組成物である。
本発明で使用されるハードファットは、医薬品添加物規格２００３に収載されている坐剤基剤であり、水酸基価１５以下のハードファットが好適に使用できる。水酸基価１５以下のハードファットとしては、例えば、ウイテップゾールＴＭＨ−５、ウイテップゾールＴＭＨ−３２、Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９（以上、ＳＡＳＯＬ社製）、ＮＯＶＡＴＡ  ２９９Ｎ（コグニスジャパン社製）、イソカカオＭＬ−３５（花王社製）等が挙げられる。水酸基価が１５より大きいハードファットでは、テンパリング時間を短縮できない。
本発明においては、ハードファットの水酸基価が０を超え８以下であるのが好ましく、１〜３であるのがより好ましい。
なお、本発明における「水酸基価」は、日本薬局方（第１４改正版）一般試験法の油脂試験法に従って測定される。
【００２３】
本発明で使用されるトリグリセリドは、炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドであれば特に限定されない。例えば炭素数４〜１０の飽和脂肪酸とグリセリンとがエステル結合したものが挙げられる。炭素数４〜１０の飽和脂肪酸としては、例えば酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸及びカプリン酸から選ばれる１種類又は２種類以上が挙げられる。上記トリグリセリドとしては、例えばトリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン又はこれらの混合物等が挙げられる。
炭素数４未満の脂肪酸のトリグリセリドおよび炭素数１０より大きい脂肪酸のトリグリセリドでは、テンパリング時間を短縮することが困難である。
【００２４】
本発明において、炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとの含有量は、全体量に対して、炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリド２〜１５重量％であるが、好ましくは３〜１０重量％である。２重量％未満ではテンパリング時間を充分短縮することができず、一方１０重量％より多くしても、坐剤が柔らかくなり使用時において坐剤形状を保たなくなるため、望ましくない。
【００２５】
本発明の坐剤組成物は、常法に従い製造できる。例えば、水酸基価１５以下のハードファットを加温溶融し、ついで全体量に対して２〜１５重量％となるように炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドを添加・混合し、ついで混合物を冷却固化することにより、本発明の坐剤組成物を製造できる。ハードファットの加温温度は、通常４０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜６０℃である。混合物の冷却温度は、通常、５℃〜３０℃である。冷却は、徐冷であってもよく、放冷であってもよい。
【００２６】
本発明の他の態様である坐剤は、水酸基価１５以下のハードファットと、薬物と、全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリドとを含んでなる坐剤である。
【００２７】
上記薬物としては、例えば、副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、麻薬、これらの混合物などが挙げられる。
【００２８】
上記副腎皮質ホルモン剤としては、例えば酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸トリアムシノロンなどが挙げられる。
【００２９】
上記局所麻酔剤としては、例えば塩酸リドカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、ジブカイン、塩酸プロカイン、プロカイン、塩酸テトラカイン、テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、クロロプロカイン、塩酸ブピバカイン、ブピバカイン、塩酸プロパラカイン、プロパラカイン、塩酸メピバカイン、メピバカイン、塩酸フェナカイン、フェナカイン、塩酸オキシブプロカイン、オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン、プロピトカイン、塩酸メプリルカイン、メプリルカイン、アミノ安息香酸エチル、オルソカイン、オキセサゼイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシデカン、ロートエキスなどが挙げられる。
【００３０】
上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、トルフェナム酸、フェナセチン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸、アミノピリン、イブプロフェン、エテンザミド、ピロキシカムなどが挙げられる。
【００３１】
上記消炎・鎮痒・創傷治癒剤としては、例えばグリチルレチン酸、ジメチルイソプロピルアズレン、イクタモ−ル、カンフル、クロタミトン、塩化リゾチ−ム、トリベノシド、硫酸アルミニウムカリウム、シコンエキス、セイヨウトチノキ種子エキス、ハマメリスエキス、加工ダイサン、精製卵黄レシチン、卵黄油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｌーメントール、ｄｌ−メントール、ユーカリ油、アラントイン、アルミニウム・クロルヒドロキシアラントイネートなどが挙げられる。
【００３２】
上記ビタミン剤としては、例えば酢酸トコフェロ−ル、トコフェロ−ル、エルゴカルシフェノール、パルミチン酸レチノ−ル、酢酸レチノ−ル、塩酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、塩酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リボフラビン、酪酸リボフラビン、ビタミンＡ油、強肝油、肝油などが挙げられる。
【００３３】
上記サルファ剤としては、例えばスルファジアジン、スルフィソミジン、スルフィソミジンナトリウム、ホモスルファミンなどが挙げられる。
【００３４】
上記抗生物質または抗真菌剤としては、例えばエリスロマイシン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸カナマイシン、クロトリマゾール、ミコナゾール、チニダゾール、硝酸ミコナゾール、オキシコナゾール、メトロニダゾール、硝酸イソコナゾール、トリコマイシン、ピマリシン、硝酸エコナゾールなどが挙げられる。
【００３５】
上記殺菌剤としては、例えばアクリノ−ル、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノ−ル、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン液、セトリミド、フェノ−ル、レゾルシンなどが挙げられる。
【００３６】
上記血管収縮剤としては、例えばエピネフリン液、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンなどが挙げられる。
【００３７】
上記抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリンなどが挙げられる。
【００３８】
上記麻薬としては、例えば塩酸モルヒネ、塩酸エチルモルヒネ、硫酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が挙げられる。
薬物の配合割合は一概に言えないが、坐剤全体に対して０．１〜１０重量％程度である。
【００３９】
本発明の坐剤には、必要により吸収調節剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤などが配合されていてもよい。
【００４０】
上記吸収調節剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。
【００４１】
上記界面活性剤としては、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤などが挙げられる。カチオン性界面活性剤の種類としては、例えばアンモニウム型やベンザルコニウム型などが挙げられる。アンモニウム型のカチオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウムクロライド（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）、メチル・ポリオキシエチレン・アルキルアンモニウムクロライド（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）、アルキル・Ｎ−メチルピリジウムブロマイド（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）、モノまたはジアルキル（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）メチル化アンモニウムクロライド、アルキル（例えばＣ１２〜１８）ペンタメチルプロピレンジアミンジクロライドなどが挙げられる。ベンザルコニウム型の界面活性剤としては、例えば、アルキルジメチルベンザルコニウムクロライド（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）、ベンゼトニウムクロライド（オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド）などが挙げられる。
【００４２】
アニオン性界面活性剤の種類としては、例えばサルフェート型、スルホネート型、カルボン酸型又はホスフェート型などが挙げられる。サルフェート型のアニオン性界面活性剤としては、例えばアルキルサルフェート（例えば脂肪酸：Ｃ１２〜１８、塩：Ｎａ、ＮＨ４又はアルカノールアミン）、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェート（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８、塩：Ｎａ、ＮＨ４又はアルカノールアミン）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルサルフェート（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８、塩：ＮＨ４、アルカノールアミン、Ｃａ）、ポリオキシエチレンベンジル（またはスチリル）フエニル（またはフェニルフェニル）エーテルサルフェート（例えば塩：Ｎａ、ＮＨ４、アルカノールアミン）、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマーサルフェート（例えば塩：Ｎａ、ＮＨ４、アルカノールアミン）などが挙げられる。
【００４３】
スルホネート型のアニオン性界面活性剤としては、例えばパラフィン（アルカン）スルホネート（例えばパラフィン又はアルカン：Ｃ１２〜２２、塩：Ｎａ、Ｃａ又はアルカノールアミン）、α−オレフィンスルフォン酸塩（例えばα−オレフィン：Ｃ１４〜１６、塩：Ｎａ又はアルカノールアミン）、ジアルキルスルホサクシネート（例えばアルキル：Ｃ８〜１２、塩：Ｎａ、Ｃａ又はＭｇ）、アルキルベンゼンスルホネート（アルキル：Ｃ１２、塩：Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、アルキルアミン、アルカノール、アミン又はシクロヘキシルアミン）、モノまたはジアルキル（例えばアルキル：Ｃ３〜６）ナフタレンスルホネート（塩：Ｎａ、ＮＨ４、アルカノールアミン、Ｃａ又はＭｇ）、ナフタレンスルホネート・ホルマリン縮合物（例えば塩：Ｎａ又はＮＨ４）、アルキル（例えばＣ８〜１２）ジフェニルエーテルジスルホネート（例えば塩：Ｎａ又はＮＨ４）、リグニンスルホネート（例えば塩：Ｎａ又はＣａ）、ポリオキシエチレンアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）フエニルエーテルスルホネート（例えば塩：Ｎａ）、ポリオキシエチレンアルキル（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）エーテルスルホコハク酸ハーフエステル（例えば塩：Ｎａ）などが挙げられる。
【００４４】
カルボン酸型のアニオン性界面活性剤としては、例えば脂肪酸塩（例えば、脂肪酸：Ｃ１２〜１８、塩：Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４又はアルカノールアミン）、Ｎ−メチル−脂肪酸サルコシネート（例えば、脂肪酸：Ｃ１２〜１８、塩：Ｎａ）、樹脂酸塩（例えば塩：Ｎａ又はＫ）などが挙げられる。
【００４５】
ホスフェート型のアニオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキル（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）エーテルホスフェート（例えば塩：Ｎａ又はアルカノールアミン）、ポリオキシエチレンモノまたはジアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）フェニルエーテルホスフェート（例えば塩：Ｎａ又はアルカノールアミン）、ポリオキシエチレンベンジル（またはスチリル）化フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルホスフェート（例えば塩：Ｎａ又はアルカノールアミン）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー（例えば塩：Ｎａ又はアルカノールアミン）、ホスファチジルコリン・ホスファチジルエタノールイミン（レシチン）、アルキル（例えばＣ８〜１２）ホスフェートなどが挙げられる。
【００４６】
両性界面活性剤としては、例えば、ベタイン型又はグリシン型などが挙げられ、より具体的には、ジアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）ジアミノエチルベタイン、アルキル（例えばＣ１２〜１８）ジメチルベンジルベタイン、ジアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）ジアミノエチルグリシン、アルキル（例えばＣ１２〜１８）ジメチルベンジルグリシンなどが挙げられる。
【００４７】
非イオン性界面活性剤の種類としては、例えば、糖エステル型、脂肪酸エステル型、アルコール型、アルキルフェノール型、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型、アルキルアミン型、ビスフェノール型、多芳香環型、シリコン系、フッ素系、植物油型などが挙げられる。
糖エステル型の非イオン性界面活性剤としては、例えばソルビタン脂肪酸エステル（例えば脂肪酸：Ｃ１２〜１８）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば脂肪酸：Ｃ１２〜１８）、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００４８】
脂肪酸エステル型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば脂肪酸：Ｃ１２〜１８）、ポリオキシエチレン樹脂酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸ジエステル（例えば脂肪酸：Ｃ１２〜１８）などが挙げられる。
アルコール型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）などが挙げられる。
アルキルフェノール型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）フェニルエーテル、ポリオキシエチレンジアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）フェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（例えばアルキル：Ｃ８〜１２）フェニルエーテルホルマリン縮合物などが挙げられる。
【００４９】
ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルキル（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテルなどが挙げられる。
アルキルアミン型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルアミン（例えばアルキル：Ｃ１２〜１８）、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば脂肪酸：Ｃ１２〜１８）などが挙げられる。
ビスフェノール型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン脂肪酸ビスフェニルエーテルなどが挙げられる。
【００５０】
多芳香環型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリアルファオレフィンベンジルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテル、ポリアルファオレフィンスチリルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテルなどが挙げられる。
シリコン系、フッ素系の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤などが挙げられる。
植物油型の非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００５１】
上記溶解補助剤としては、例えばシクロデキストリン、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレングリコ−ルなどが挙げられる。
上記安定化剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール、ノルジヒドログアレチック酸、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシラート、Ｌ−アスコルビン酸、エリソルビン酸、システイン、アセチルシステイン、チオグリセロールなどが挙げられる。
【００５２】
上記防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖などの糖類、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールなどの糖アルコール、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、小麦デンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００５３】
本発明の坐剤は、常法に従って製造することができる。例えば、水酸基価１５以下のハードファットを加温溶融し、得られた加温溶融物に、薬物及び全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリド、必要により吸収調節剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤などをそれぞれ添加・混合し、ついで、混合物を固化させることにより製造することができる。薬物と前記トリグリセリドの添加順序は、特に限定されず、薬物を添加後、トリグリセリドを添加してもよく、逆にトリグリセリドを添加後、薬物を添加してもよく、或いは薬物とトリグリセリドとを同時に添加してもよい。水酸基価１５以下のハードファットの加温溶融温度は、通常、約４０〜８０℃であり、好ましくは４０〜６０℃である。固化は、例えば、混合物を鋳型に流し込み冷却することによって好適に実施できる。冷却は上記混合物を固化できさえすれば特に限定されず、徐冷、放冷のいずれであってもよい。また、冷却温度は、上記ハードファットの融点以下であれば特に限定されない。
また、本発明の坐剤は、前記で得られた坐剤組成物を加温溶融し、得られた加温溶融物に、薬物及び全体量に対して２〜１５重量％の炭素数４〜１０の脂肪酸のトリグリセリド、必要により吸収調節剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤などをそれぞれ添加・混合し、ついで、混合物を固化させることによっても製造することができる。
【実施例１】
【００５４】
（処方１）
トリカプロイン酸グリセロール                                  １７５ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９）          適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）を５０℃に加温して溶融し、これにトリカプロイン酸グリセロールを加えて均一に混和し、アルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤組成物を製造した。
【実施例２】
【００５５】
（処方２）
トリカプリン酸グリセロール                  ８７．５ｍｇ
ハードファット（ＮＯＮＡＴＡ  ２９９Ｎ）        適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（ＮＯＮＡＴＡ  ２９９Ｎ、水酸基価：１．７）を５０℃に加温して溶融し、これにトリカプリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、アルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤組成物を製造した。
【実施例３】
【００５６】
（処方３）
トリカプリリン酸グリセロール                    １７５ｍｇ
ハードファット（ウイテップゾール  Ｈ−５）        適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（ウイテップゾール  Ｈ−５、水酸基価：３．８）を５０℃に加温して溶融し、これにトリカプリリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、アルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤組成物を製造した。
【実施例４】
【００５７】
（処方４）
トリカプリリン酸グリセロール                                  ５２．５ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９）          適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）を５０℃に加温して溶融し、これにトリカプリリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、アルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤組成物を製造した。
【実施例５】
【００５８】
（処方５）
トリカプリリン酸グリセロール                                    ８７．５ｍｇ
トリカプリン酸グリセロール                                      ８７．５ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９）            適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）を５０℃に加温して溶融し、これにトリカプリリン酸グリセロール及びトリカプリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、アルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤組成物を製造した。
【実施例６】
【００５９】
（処方６）
トリブチリン酸グリセロール                                    １７５ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９）          適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）を５０℃に加温して溶融し、これにトリブチリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、アルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤組成物を製造した。
【実施例７】
【００６０】
（処方７）
ジクロフェナックナトリウム                        ２５ｍｇ
トリカプリン酸グリセロール                    ８７．５ｍｇ
ハードファット（ウイテップゾール  Ｈ−３２）      適量    
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（ウイテップゾール  Ｈ−３２、水酸基価：２．６）を５０℃に加温して溶融し、これにトリカプリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、これにジクロフェナックナトリウムを分散させ、４０℃付近まで冷却し、これをアルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤を製造した。
【実施例８】
【００６１】
（処方８）
酢酸プレドニゾロン                                            １ｍｇ
リドカイン                                                  ６０ｍｇ
アラントイン                                                ２０ｍｇ
酢酸トコフェロール                                          ６０ｍｇ
グリチルレチン酸                                            １５ｍｇ
トリカプリリン酸グリセロール                            ８７．５ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９）    適量      
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）を５０℃に加温して溶融し、これにリドカイン及び酢酸トコフェロールを加えて溶かし、これにトリカプリリン酸グリセロールを加えて均一に混和し、更に酢酸プレドニゾロン、グリチルレチン酸及びアラントインを分散させ、４０℃付近まで冷却し、これをアルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤を製造した。
【比較例１】
【００６２】
６０℃で溶融したハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）をアルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化して坐剤組成物を製造した。
【比較例２】
【００６３】
（処方９）
酢酸プレドニゾロン                                          １ｍｇ
リドカイン                                                ６０ｍｇ
アラントイン                                              ２０ｍｇ
酢酸トコフェロール                                        ６０ｍｇ
グリチルレチン酸                                          １５ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９）    適量      
全量  １７５０ｍｇ
ハードファット（Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ  ２９９、水酸基価：１．２）を５０℃に加温して溶融し、これにリドカイン及び酢酸トコフェロールを加えて溶かし、これに酢酸プレドニゾロン、グリチルレチン酸及びアラントインを分散させ、４０℃付近まで冷却し、これをアルミニウム製の鋳型に流し込み、室温（２５℃）で固化させて坐剤を製造した。
【００６４】
（試験例１）上昇融点法
測定試料は、実施例１〜６及び比較例１の坐剤組成物並びに実施例７〜８及び比較例２の坐剤をそれぞれ約７０℃で溶融し、よく攪拌した後、気泡が入らないようにして毛細管中に吸い上げ約１０ｍｍの高さとした。その後、毛細管中から坐剤組成物や坐剤が流出しないようにそのままの状態を保ちながら、少なくとも１時間氷上に放置した後、２５℃及び３０℃の保存温度にそれぞれ２つに分けて１週間保存した。保存していない製造直後の坐剤組成物及び坐剤、２５℃の保存温度で保存した坐剤組成物及び坐剤並びに３０℃の保存温度で保存した坐剤組成物及び坐剤の各融点を、日本薬局方（第１４改正版）一般試験法の融点測定法に従い測定した。結果は、表１の通りである。
【００６５】
【表１】
2005213177.tif 000002
【００６６】
上記表１から、本願実施例においては、２５℃１週間保存した場合と、３０℃１週間保存した場合とで、融点がほぼ同一で、品質が一定であることがわかる。これに対し、比較例においては、２５℃１週間保存した場合と、３０℃１週間保存した場合とで融点に差があり、品質が一定でないことがわかる。
【００６７】
（試験例２）軟化時間
実施例１〜８および比較例１〜２で得られた坐剤組成物または坐剤について、製造直後、２５℃１週間保存後、３０℃１週間保存後に、３７℃における軟化時間を欧州薬局方の「脂溶性坐剤の軟化時間の測定法」に準じて測定した。すなわち、３７℃に調温した恒温水槽中に軟化時間測定用のガラス器具を設置し、ガラスチューブ内の坐剤組成物及び坐剤を先端を下にして設置した。そのチューブ内に水（３７．０℃）を５ｍL入れ、金属棒（７．５ｇ）を坐剤の上に置き、計測を始めた。金属棒が坐剤組成物及び坐剤を突き抜け、ガラスチューブの底に達したときの時間を軟化時間とした。結果は、表２の通りである。
【００６８】
【表２】
2005213177.tif 000003
【００６９】
上記表２から、本願実施例においては、２５℃１週間保存した場合と３０℃１週間保存した場合とで軟化時間がほぼ同じであり、速やかに安定な状態になることが分かる。一方、比較例では、２５℃１週間保存した場合、製造直後の軟化時間とほぼ同じであり、３０℃１週間保存した場合とで軟化時間に大きな差があり、短時間では品質が一定にならないことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明により、品質が一定でかつ安定な坐剤組成物及び坐剤が提供される。