(57)【要約】      （修正有）【課題】高い柔軟性および変形性コーティングを備え、温血動物の体内に薬剤を輸送することができる薬学的調製物の提供。【解決手段】極性液体中で凝集体懸濁物を形成する少なくとも３つの両親媒性物質の組合せを用いる。溶解度が少なくとも２倍から１０倍異なる系成分の賢明な選択により、上記凝集体が拡張した、著しく適合性である表面を持つようにする。上記３つの系成分のうち少なくとも２つは溶解性物質であって、少なくともその１つが活性成分、好ましくは薬剤である。第三の成分を薬剤代わりに用いて同様の効果を得ることができる。さらに、キャリア製造および利用のための適切な方法も明らかにする。具体的に、上記複合凝集体を用いた非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の新規調合物についても言及する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：
少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；
少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；
少なくとも１つの第三の両親媒性成分と；
を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり；
第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり；そして
それにより凝集体が、２５％を超えて凝集体直径を変化させることなく、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えた半透性バリアを貫通することができる、
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。
【請求項２】
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：
少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；
少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；
少なくとも１つの第三の両親媒性成分と；
を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり；
第三の成分がＮＳＡＩＤであり；そして
それにより第一および第二の（しかし第三のでない）成分、または第一および第三の（しかし第二のではない）成分を含み、第二または第三の成分が第一の成分の濃度に対する相対濃度Ｘにて存在する拡張表面凝集体が、第一、第二および第三の成分をともに含む拡張表面凝集体よりも孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服する低い傾向を持ち、それにより組合された第二および第三の成分の濃度が相対濃度Ｘと同じかそれ以下である、
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。
【請求項３】
上記拡張表面凝集体が膜に包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である、請求項１または２に記載の懸濁物。
【請求項４】
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：
少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；
少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；
少なくとも１つの第三の両親媒性成分と；
を含み、第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分であり；
第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり；そして
それにより拡張表面凝集体が無傷の哺乳類皮膚を貫通し、それゆえ皮膚への溶液中の同じＮＳＡＩＤ塗布の結果と比較して、皮膚中のＮＳＡＩＤ濃度を上昇させることおよび／または皮膚を超えたＮＳＡＩＤ分布の到達を増大させることが可能である、
液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物。
【請求項５】
上記拡張表面凝集体が膜に包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分が膜形成脂質であり、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である、請求項４に記載の懸濁物。
【請求項６】
第三の（ＮＳＡＩＤ）成分がケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセンまたはピロキシカムである、請求項１から５のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項７】
第一の成分がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、およびガングリオシドから成る群より選択される、請求項１から６のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項８】
第一の成分が、ダイズ（マメ）、ココナッツ、オリーブ、サフラワーまたはヒマワリ、アマニ、オオマツヨイグサ、サクラソウ、およびキャスターオイルから成る群より選択される生物源のホスファチジルコリンである、請求項７に記載の懸濁物。
【請求項９】
第二の成分が表面活性剤である、請求項１から８のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項１０】
表面活性剤が５ｘ１０-7Ｍ〜１０-2Ｍの範囲の液体媒体中での溶解度を持つ、請求項９に記載の懸濁物。
【請求項１１】
表面活性剤が１０〜２０の親水性親油性比（ＨＬＢ）を持つ、請求項９に記載の懸濁物。
【請求項１２】
表面活性剤が、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからのポリエチレングリコール−ソルビタン長脂肪鎖エステル、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテル、および表面活性剤状非イオン性リン脂質からなる群より選択される、請求項８に記載の懸濁物。
【請求項１３】
第一の成分がホスファチジルコリンであり、第三の（ＮＳＡＩＤ）成分がケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムである、請求項１から１２のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項１４】
第二の成分が、ポリエチレングリコール鎖がポリヒドロキシエチレン極性基によって置換される、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテル型であるか、あるいは表面活性剤状非イオン性リン脂質である、請求項１３に記載の懸濁物。
【請求項１５】
凝集体が孔を貫通する前の平均凝集体直径が、平均孔直径より少なくとも４０％大きい、請求項１から１４のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項１６】
第一の成分および第二の成分が液体媒体中の溶解度において、平均で少なくとも１０倍異なる、請求項１から１５のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項１７】
第一の成分および第二の成分が液体媒体中の溶解度において、平均で少なくとも２倍異なる、請求項１から１６のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項１８】
少なくとも３つの両親媒性物質の総乾燥質量が０．０１重量％〜５０重量％である、請求項１から１７のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項１９】
少なくとも３つの成分によって形成された拡張表面が、平均半径１５ｎｍ〜５０００ｎｍに相当する平均曲率を持つ、請求項１から１８のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項２０】
少なくとも１つのさらなる膜不安定化成分が低級脂肪族アルコールである、請求項１から１９のいずれかに記載の懸濁物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載の懸濁物を含む薬学的調製物。
【請求項２２】
水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物であって、小胞が少なくとも１つの脂質成分から形成された膜によって包囲され、少なくとも２つの膜不安定化成分を含み、
それにより第一および第二の（しかし第三のでない）成分、または第一および第三の（しかし第二のではない）成分を含み、第二または第三の成分が第一の成分の濃度に対する相対濃度Ｘにて存在する拡張表面凝集体が、第一、第二および第三の成分をともに含む拡張表面凝集体よりも孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服する低い傾向を持ち、それにより組合された第二および第三の成分の濃度が相対濃度Ｘと同じかそれ以下である、
薬学的調製物。
【請求項２３】
水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物であって、小胞が少なくとも１つの脂質成分から形成された膜によって包囲され、少なくとも３つの膜不安定化成分を含み、
膜不安定化成分が表面活性剤、非ステロイド性抗炎症薬、および／または低級脂肪族アルコールを含み、それにより膜不安定化成分が哺乳類皮膚を貫通する小胞機能を向上させ、それゆえ皮膚への溶液中の同じＮＳＡＩＤ塗布の結果と比較して、皮膚中および皮膚を超えたＮＳＡＩＤ分布の到達を増大させる、
薬学的調製物。
【請求項２４】
第一の成分がホスファチジルコリンであり、第三の成分がケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、およびピロキシカムから成る群より選択されるＮＳＡＩＤである、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項２５】
表面活性剤が、ポリエチレングリコール鎖がポリヒドロキシエチレン極性基によって置換される、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテルであるか、あるいは表面活性剤状非イオン性リン脂質である、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項２６】
アルコールがｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、またはエタノールである、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項２７】
バルクｐＨ値が溶液中および拡張表面凝集体中のＮＳＡＩＤの見かけの解離定数（ｐＫａ）の対数を超え、後者のｐＫａが前者よりも高い、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項２８】
バルクｐＨ値が６．４〜８．３である、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項２９】
バルクイオン強度が０．００５〜０．３である、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項３０】
調合物粘度が５０ｍＰａ ｓ〜３０，０００ｍＰａ ｓである、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項３１】
第一の成分および第三の成分が、懸濁物中に１０／１〜１／１の相対モル比で存在する、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項３２】
第一の成分および第二の成分が、懸濁物中に４０／１〜４／１の相対モル比で存在する、請求項２３に記載の薬学的調製物。
【請求項３３】
管またはそうでなければパッケージの形で、請求項２１から３２のいずれかに記載の薬学的調製物の、少なくとも１用量を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、向上した変形性および改良されたバリア浸透能力を備えた、伸張表面を持つ
凝集体（伸張表面凝集体、ＥＳＡ）に関し、上記ＥＳＡは適切な液体媒体中で懸濁可能で
あり、少なくとも３つの両親媒性物質（両親媒性成分）を含み、特にそのような凝集体に
よるバリア浸透を用いたインビボでの非侵襲性薬剤用途のために、皮膚などの半透性バリ
アを通じた活性物質の輸送を向上させることができる。３つの両親媒性物質は、上記ＥＳ
Ａの膜を形成可能である少なくとも１つの膜形成化合物（ＭＦＣ）、およびそれら自体に
よってまたは相互に併用されて、より小さい凝集体（拡張表面を持たない）を形成する能
力によって区別される、および／または上記適切な液体媒体中での比較的高いその溶解度
により特徴付けられる少なくとも２つの膜不安定化化合物（ＭＤＣ1およびＭＤＣ2）を含
む。ＥＳＡは、少なくとも３つの両親媒性物質のうちの１つでありうる、少なくとも１つ
の生物活性化合物を装荷される。
【０００２】
本発明は、代表的なＥＳＡ半径（ＥＳＡが球状であると見なされる場合）が、バリアに
ＥＳＡが浸透した前後の、バリア中の孔の平均半径よりも少なくとも４０％大きい場合に
おいてもバリアに浸透可能である、拡張表面凝集体（ＥＳＡ）を含む調製物にも関する。
【０００３】
本発明は、少なくとも３つの両親媒性成分を含む複雑な拡張表面凝集体に基づいた、非
ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の新規調合物も扱う。これらの成分のうちの１つは
、安定した大型の二層膜をそれ自体で形成することができる。ＮＳＡＩＤを含む他の少な
くとも２つの両親媒性成分は、そのような膜を不安定化する傾向がある。上記凝集体は通
常、ＮＳＡＩＤイオンの化にも影響を及ぼす、適切な、例えば薬学的に許容される、極性
液体媒体中で懸濁される。通例は（共）表面活性剤である第二の両親媒性膜不安定化剤の
選抜は、生成される混合拡張表面凝集体の変形性を向上させることができる。この効果は
、他の系成分の賢明な選択によって支援されてもよい。本発明は、そのような凝集体によ
るバリア浸透および薬剤送達の改良を可能にする。本発明は、生成される混合凝集体懸濁
物中での、最適なＮＳＡＩＤ濃度、正しい総両親媒性物質濃度および、場合によって、両
親媒性物質イオン化を選択する方法も教示する。本発明は、温血生物に対する、それほど
頻繁ではないが温血動物における皮膚上での利用に重点を置いた、薬学的調合物中の、生
成される懸濁物の調製および利用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
活性成分の投与は、そのような成分に対する低いバリア浸透性によって活性分子の十分
な吸収を妨げる、皮膚などの天然バリアによって頻繁に制限される。
【０００５】
このバリア不浸透性問題を克服し、非侵襲性活性成分の投与を可能にする調製物の有効
性および使用は、多くの場合で好都合であろう。例えば人および動物において、そのよう
な調製物の経皮投与は、胃腸管内での分解から活性成分を保護し、おそらく体内での薬剤
の改変された治療上魅力的な分布を生じる；そのような非侵襲性投与は、活性成分の薬物
動態学に影響を及ぼし、それほど頻繁でないおよび／またはより簡単な疾患治療も可能に
しうる(G.Cevc.Exp.Opin.Invest.Drugs(1997)6:1887-1937)。植物の場合、角皮を通じた
、または角皮への向上した浸透は、所望の効果に対して要求される活性成分の濃度を低下
させることが可能であり、加えて環境の汚染を著しく減少させることができる(Price,C.E
.(1981)in:The Plant Cuticle(D.F.Cutler,K.L.Alvin,C.E.Price,Publisher)Academic,Ne
w York,pp.237252)。
【０００６】
皮膚浸透性を向上させる多くの方法が議論されてきた（例えばG.Cevc,1997,op.cit.を
参照）。最も顕著なのは、ジェット注入（古典的な総説については、Siddiqui & Chien C
rit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.(1987)3:195-208を参照）、電気の使用(Bumette & Ong
pipattanakul J.Pharm.Sci.(1987)76:765-773)または音響(Vyas et al.,J Microencapsul
(1995)12:149-54)皮膚摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）の使用、あるいは化学添加剤、
例えばある溶媒または表面活性剤などの使用である。そのような化学物質は一般に、皮膚
脂質中の活性成分のパーティショニング（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）および／または拡
散率を増大させることによって、皮膚浸透エンハンサとして作用する。
【０００７】
最もよく使用される浸透エンハンサは、非イオン性短鎖または長鎖アルコールおよび非
荷電表面活性剤など、アニオン性物質（特に脂肪酸）、カチオン性長鎖アミン、スルホキ
シドはもちろんのこと、各種のアミノ誘導体、および両性グリシナートならびにベタイン
である。しかしこれらのどれも皮膚または粘液バリアを通じた活性成分輸送の問題を、一
般に満足いくようには解決しない。
【０００８】
植物角皮の活性成分の浸透を向上させる目的で使用されてきた方法の概要は、Ｐｒｉｃ
ｅの研究（１９８１，ｏｐ．ｃｉｔ）にまとめられている。
【０００９】
懸濁物またはＯ／ＷまたはＷ／Ｏエマルジョンの形での１または複数の両親媒性物質の
上皮使用も、あまりに少ない改良をもたらしている。Ｇ．Ｃｅｖｃ（１９９７，ｏｐ．ｃ
ｉｔ．）が書いた広範囲にわたる総説は、リポソームがせいぜい、皮膚での薬剤保留時間
または安定性を改変できる、または皮膚表面を部分的に閉塞することにより経皮薬剤輸送
を向上させることができる理由を説明している。日本国特許出願第ＪＰ  ６１／２７１２
０４  Ａ２（８６／２７  １２０４）は、安定化物質としてのヒドロキノングルコシダル
に依存した、リポソームの安定化効果の例を提供している。
【００１０】
「経皮パッチ」の形のゲル形成剤と組合された、活性化成分を装荷された脂質小胞の使
用は、国際公開公報第８７／１９３８Ａ１号で提案された。しかし活性成分が皮膚に浸透
する能力は、感知可能なほど向上しなかった。脂質小胞と合わせた、透過促進ポリエチレ
ングリコールおよび脂肪酸の大量の使用は、皮膚上での閉塞の下で数時間にわたって適用
されるリドカイン含有調合物による中程度の局所麻酔のみを実現するために、Ｇｅｓｚｔ
ｅｓおよびＭｅｚｅｉ(1988,Anesth.Analg.67,1079-1081)によって要求された。
【００１１】
米国特許６，１９３，９９６は、皮膚浸透エンハンサを用いる感圧性皮膚接着剤につい
て述べている。すべてＨ．Ｈａｕｓｅｒによる欧州特許出願第ＥＰＡ  １０２  ３２４お
よび０  ０８８  ０４６および米国特許ＵＳ  ４，６１９，７９は、単膜不安定化成分を
用いて、単層小胞を調製するための方法について述べている。小胞は、各種薬剤のキャリ
アとして使用できる。しかしそのような小胞は、皮膚上で、または半透性バリアを通じた
輸送には使用されない。ＭｕｎｔｗｙｌｅｒおよびＨａｕｓｅｒによる欧州特許出願ＥＰ
Ａ  ０  １５２  ３７９は同様に、単層小胞の調製について述べている。しかし、これら
の小胞は、ヒトまたは動物の体を治療する前者の最終使用のためには、残りの多層リポソ
ームから分離する必要がしばしばあり、荷電薬剤の存在によって促進される。著者らも、
所望の単層リポソームを得るために、小胞調製中の薬剤を中和する潜在的な必要を指摘し
ている。さらにそのような小胞は、半透性バリアを通じた薬剤の輸送には使用されない。
【００１２】
すべて「Preparation for the application of agents in mini-droplets」という題の
、欧州特許ＥＰ  ０  ４７５  １６０、対応する米国特許６，１６５，５００およびカナ
ダ特許２，０６７，７５４は、本出願で述べられた懸濁物に関連する特殊な調製物につい
て述べている。これらの文書は、皮膚を含む半透性バリアを克服するための、極小液滴と
、または特に１つまたは２、３の膜状両親媒性結合体より成る小胞と結合した各種の薬剤
の使用を報告している。これらの参考文献は、単一の膜安定化成分を持つ調製物について
述べている。ＷＯ  ９８／１７２５５およびＡＵ  ７２４２１８は同様に、皮膚を通じた
多種多様の薬剤の輸送のための小胞について述べている。
【００１３】
皮膚リポソームテトラカイン(Gesztes A,Mezei M.「Topical anesthesia of the skin 
by liposome-encapsulated tetracaine.」Anesth.Analg.(1988),67:10791081)およびリド
カイン(Foldvari M,Gesztes A, Mezei M.「Dermal drug delivery by liposome encapsul
ation:clinical and electron microscopic studies.」J Microencapsul(1990),7:479-48
9)に関する比較的初期の２つの報告において、Ｍｅｚｅｉのグループは、そのような局所
使用薬剤の麻酔性能および対応するオートラジオグラフィーデータを報告した。不浸透性
（閉塞性）コーティングの下で、皮膚をリポソームカプセル化麻酔剤によって処置した場
合に、薬剤はヒトおよびモルモットの表皮および真皮に見出された。調合物は常に、多層
ダイズホスファチジルコリン小胞を含有していた。しかし報告は、皮膚を通じた(Foldvar
i M.「In vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vive efficacy of tetra
caine from liposomal and conventional vehicles.」Pharm Res(1994)11: 1593-1598)、
そして追加の油性成分を用いた(Foldvari M.「Effect of vehicle on topical liposomal
drug delivery:petrolatum bases.」J Microencapsul(1996),13: 589-600)リポソーム仲
介薬剤輸送を証明していない。この結論は、報告された最大輸送薬剤用量（５．３％）が
、報告された輸送脂質用量（０．２％）よりも２０倍高かったという事実により裏付けら
れる（Ｆｏｌｄｖａｒｉ，１９９４）。さらにＦｏｌｄｖａｒｉの調合物は明白に、適合
性に関してではなく、むしろ最高の薬剤保持／放出に関して最適化された。
【００１４】
Ｐ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｍ．Ｅ．Ｐｌａｎａｓ、Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｓ．Ｓａｎ
ｃｈｅｚ、およびＧ．Ｃｅｖｃは「Noninvasive,percutaneous induction of topical an
algesia by a new type of drug carriers and prolongation of the local pain-insens
itivity by analgesic liposomes」(Anesth.Analg.(1992),95:615-621)という論文におい
て、混合脂質４〜８％懸濁物（重量／体積）中のリドカイン（２％、遊離塩基として）を
通例装荷した表面活性剤含有調合物による研究の結果を報告している。脂質凝集体は、４
／１ｍｏｌ／ｍｏｌホスファチジルコリン／ナトリウムコラートから調製され、より容易
な製造のためにエタノール性脂質溶液（最終生成物中、７〜３重量％ＥｔＯＨ）によって
開始された。しかし、すべての試験懸濁物は、Ｐｌａｎａｓらにより不安定であることが
報告された。さらにＰｌａｎａｓらは、経皮ドラッグデリバリーに適するであろう安定な
薬剤調合物を調製する方法を開示できなかった。
【００１５】
ＰｅｔｅｒｓおよびＭｏｌｌ（１９９５）(「Pharmacodynamics of a liposomal prepa
ration for local anaesthesia」.Arzneimittelforschung(1995)，４５：１２５３−６は
、皮膚を通じた局所利用薬剤の透過について述べている。透過は、エタノールによって向
上し、拡散に基づき、そして閉塞の下で実現される。
【００１６】
Ｃａｒａｆａおよび共同研究者は、表面活性剤ベースのリン脂質遊離小胞の使用につい
て述べている(Carafa et al.,2002(「Lidocaine-loaded non-ionic surfactant vesicles
:characterisation and in vitro permeation studies.」Int J Pharm(2002),231:21-32)
。しかしそのような小胞は、ＭＦＣとＭＤＣの両者を同時に含まず、不満足である。
【００１７】
特に皮膚を通じたＮＳＡＩＤ送達における当分野の現状は経皮薬剤拡散であり、それは
皮膚上の薬剤濃度に比例し、皮膚バリア耐性に対して反比例し、そのことは拡散が皮膚浸
透性に比例すると言うのに等しい。
【００１８】
代表的なＮＳＡＩＤの溶解度は、１〜７．５のｐＨ範囲では１〜ｇ／ｍｌから０．５ｍ
ｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌの間の範囲である。これは数μＭ（few μＭ）および数十ｍＭ
（few tens μＭに相当し、高い値は常に、ＮＳＡＩＤが部分的にまたは完全にイオン化
されている最低酸性溶液（ｐＨ＞＞ｐＫａ）中で測定され、ｐＨ＜＜ｐＫａにおける溶解
度は常に非常に低い。したがって、皮膚を通じた拡散性ＮＳＡＩＤ輸送を最大にするため
に、値９を超えることがある最も高い許容可能なｐＨを常に使用すべきである。
【００１９】
最大ＮＳＡＩＤ溶解度の制限を使用して、浸透性または浸透エンハンサを使用すること
によって、皮膚を通じたＮＳＡＩＤ浸透（拡散）を改良する試みが行われた。浸透性エン
ハンサは、所与の薬剤濃度に対して、バリアを通じたＮＳＡＩＤ流量を上昇させるが、薬
剤分布の深さにはあまり影響を及ぼさない。さらに、皮膚上での従来の脂質調合物の使用
は、この制限に影響を及ぼさない。
【００２０】
例えばＨｅｎｍｉら１９９４(Chem Pharm Bull 42:651-655)は、水素添加ダイズリン脂
質（非常に堅い膜）によって形成された、油性ゲル中の３つの異なるＮＳＡＩＤ（ケトプ
ロフェン、フルルビプロフェンおよびイブプロフェン）を使用し、調製物を皮膚に塗布し
た。結論は、そのような脂質が皮膚に対して浸透向上効果を持たないが、むしろ試験薬剤
を可溶化するということであった。
【００２１】
Ｂｕｒｎｈａｍら１９９８(Clin J Sport Med 8:78-81)は、ＮＳＡＩＤを皮膚に塗布す
るために、一般に弱い膜不安定化両親媒性物質であるポリエチレンおよび不特定のポリプ
ロピレングリコール（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）のブロックコポリマーを使用した。リポソーム
有機ゲルをベースとする不特定のレシチン（ＰＬＯ）をさらに１日３回、１週間使用し、
ゲルを用いない１週間の「ウォッシュアウト」期間が続いた。著者らは、皮膚の下の薄い
組織層のみが処置されたことに注目し、それゆえ見かけ上陽性の結果どれも、皮膚を通じ
たＰＬＯからの遊離薬剤拡散によることを示唆した。有機ゲルは結果として、単に表面的
なリザーバーとして作用した。
【００２２】
Ｖｙａｓら(J Microencapsul 12:149-54,1995)は、ジクロフェナクを多層の１〜５μｍ
大型リポソーム中にｐＨ＝７．４にて包含させ、それを異なる条件下で皮膚に塗布した。
次に生じた全身性薬剤可用性を調査した。生じた混合脂質小胞は、軟膏ベースに包含させ
てラットの皮膚に塗布した。しかし、薬剤の任意の実質的な経皮送達を実現するためには
、超音波による皮膚穿孔が必要であり、試験したＮＳＡＩＤの大半は通例、塗布部位に見
出された。
【００２３】
Ｓｃｈｒａｍｌｏｖａら(Folia Biol(Praha)43:195-199,1997)はイブプロフェンを、１
０ｒｅｌ−％コレステロールを添加したダイズリン脂質から調製されたリポソームと結合
させ、当分野での理解は、後者は膜硬化剤であるということである。ｐＨ＝７．４の調合
物は、筋肉内注射されるか、または皮膚の閉塞下で塗布された。脂質小胞によるＮＳＡＩ
Ｄは、ラット脚の浮腫をやや減少させたが、著しくは減少させず、従来のクリームからの
薬剤よりも良好であったが、ＮＳＡＩＤ注射よりも少なかった。この論文はしたがって、
膜不安定化成分の使用よりもむしろ、膜安定化成分（コレステロール）の使用を教示して
いる。
【００２４】
皮膚浸透向上について研究したＳａｕｎｄｅｒｓら(J Pharm Pharm Sci 2:99-107,1999
)も、ＭＺＬローション中およびコンパレータゲル（どちらもＭｅｙｅｒ  Ｚａｌｌ  Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＭＺＬ）によって調製された）中に存在し、ナトリウムジクロ
フェナクを装荷することが主張された、不特定の組成物のリポソーム構造および形態を使
用した。脂質凝集体の変形性を低下させる、ＭＺＬ調合物中の油／水ベース中での油の存
在は、他の何かが皮膚を通じた小胞による効果的なドラッグデリバリーを妨げないならば
、皮膚を閉塞する。
【００２５】
Ｃａｌｐｅｎａら(Arzneimittelforschung 49:1012-1017,1999)は、レシチン（不特定
品質（ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ）の２．５％）およびコレステロール（
０．５％）と組合せたゲル形成材料の複合混合物中に１％薬剤を含有する６つの半固体調
合物による、ヒト皮膚を通じたジクロフェナクの浸透を研究した。しかし研究の結果は、
脂質小胞の使用は有益であることを示唆している（Ｃａｌｐｅｎａら，１９９９）。
【００２６】
イブプロフェンリシナートの皮膚浸透性データが研究され、溶液中または混合ミセル中
（ダイズホスファチジルコリンを含有）の薬剤については実際に等しい浸透速度と、対応
するリポソーム分散液についてはほぼ３倍低い速度が示された（Ｓｔｏｙｅら，１９９８
(Eur J Pharm Biopharm 46:191-200)。したがってリポソームは、説明した系での経皮薬
剤輸送を維持するという点で役にたたないことが結論付けられた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
出願人は、別のより溶解性でない両親媒性物質、例えばリン脂質から形成された二層膜
中へ表面活性剤を包含させることが、生じる複合膜の柔軟性を低下させられることを発見
した。このことは、二成分膜によって覆われた液滴の形の複合凝集体が、そうでなければ
比較的大型の凝集体が横断することを防止する半透性バリア中の孔横断能力を増強する。
さらに高い変形性の膜コーティングを備えた凝集体の使用は、哺乳類の皮膚の中への、お
よび／または哺乳類の皮膚を介した薬剤輸送を仲介することができる。これは混合膜柔軟
性および混合凝集体安定性を最大化するために、膜不安定化成分（＝ＭＤＣ）で、あまり
溶解性でない両親媒性物質であり、膜形成成分（＝ＭＦＣ）である表面活性剤を選択する
ことによって実現できる。さらに表面活性剤は、二層膜適合性を上昇させるように選択す
ることができる。出願人による特許出願、特にＷＯ９２／０３１２２およびＷＯ９８／１
７２５５０は、トランスバリア輸送用の脂質／表面活性剤混合物の使用に関する基本要件
について述べている。
【００２８】
本発明の目的は、活性成分を含む小胞または他の拡張表面凝集体（ＥＳＡ）の形の、バ
リアを通じて上記活性物を輸送可能な調製物であって、半透性バリアを介した改良された
浸透能力を持つ調製物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明のさらなる側面は、１つまたは少数の二層状の混合両親媒性物質コーティングを
用いた対応する混合両親媒性物質の拡張表面凝集体（ＥＳＡ）の形で適切な液体媒体中で
懸濁された、少なくとも１つの第一の（膜形成成分ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（
膜不安定化成分ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分ＭＤＣ）の両
親媒性成分の組合せに基づく調製物（preparation）を提供することであり、上記成分の
３つすべての組合せにより形成された上記ＥＳＡは、同じ濃度において、そして場合によ
って（in case）、上記の第一の両親媒性化合物（ＭＦＣ）の非存在時の物理化学効果の
調整後に、上記の少なくとも１つの第二および少なくとも１つの第三の両親媒性成分のみ
を含む凝集体の代表的な表面よりも、平均で少なくとも５０％広く拡張された、上記液体
媒体との接触表面を有する。
【００３０】
本発明のさらなる側面は、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物であって：皮膚上への
溶液中の同じ薬剤利用の結果と比較して、上記複合拡張表面凝集体（ＥＳＡ）が無傷の哺
乳類皮膚に浸透し、それゆえ皮膚中の薬剤濃度を上昇させ、および／または皮膚下の薬剤
分布の範囲を拡大することができるように、少なくとも１つの第一の膜形成成分（ＭＦＣ
）と；少なくとも１つの第二の膜不安定化成分（ＭＤＣ）と；少なくとも１つの第三の膜
不安定化成分（ＭＤＣ）であって、通例は薬剤である第三の成分とを含む、懸濁物（susp
ension）を提供することである。上記懸濁物の特殊なバージョンにおいて、上記拡張表面
凝集体は、膜包囲された液体充填小胞であり、上記第一の成分は膜形成脂質であり、そし
て上記第二および第三の成分は膜不安定化成分である。
【００３１】
本発明の別の側面は、１つまたは少数の二層状の混合両親媒性物質コーティングを用い
た混合両親媒性物質の拡張表面凝集体（ＥＳＡ）の形の適切な液体媒体中で懸濁された、
少なくとも１つの第一の（膜形成成分  ＭＦＣ）、少なくとも１つの第二の（膜不安定化
成分  ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分  ＭＤＣ）両親媒性成
分の組合せであって
−上記の少なくとも１つの第一の物質が自己凝集する傾向を持ち、上記液体媒体中で上
記の少なくとも１つの第二および上記１つの第三の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が
低く、第一に拡張表面を形成させ、
−上記の少なくとも１つの第二の物質が、上記液体媒体中で上記の少なくとも１つの第
一の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が高く、少なくとも１つの第一の物質のみを含有
する表面よりも少なくとも２倍小さく拡張される表面をそれ自体で形成する傾向があるか
、または表面の形成を補助し、
−上記の少なくとも１つの第三の物質も、上記液体媒体中で第一の物質よりも少なくと
も１０倍溶解性が高く、上記第一の物質の自己凝集体よりも少なくとも１０倍小さい凝集
数で自己凝集体を場合により形成し；そして
−上記の少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二のおよび少なくとも１つの第
三の物質を平衡状態で含む上記拡張表面が、同じ濃度において、そして場合によって、上
記の第一の両親媒性化合物（ＭＦＣ）の非存在時の物理化学効果の調整後に、少なくとも
１つの第二または１つの第三の物質のみにより形成された表面よりも少なくとも５０％大
きい拡張表面を有する、
組合せを提供することである。
【００３２】
本発明のなお別の側面は、１つまたは少数の好ましくは二層状の混合両親媒性物質コー
ティングを用いた、拡張表面（ＥＳＡ）を備えたの対応する混合凝集体の形で適切な液体
媒体中で懸濁された、少なくとも１つの第一の（膜形成成分ＭＦＣ）、少なくとも１つの
第二の（膜不安定化成分ＭＤＣ）、および少なくとも１つの第三の（膜不安定化成分ＭＤ
Ｃ）両親媒性成分の組合せに基づく調製物であって、上記ＭＦＣが単独で少なくとも５０
００の、および好ましくは１０，０００を超える凝集数の拡張表面凝集体を形成し、そし
て両方のＭＤＣ単独および両方のＭＤＣの組合せが、上記の適切な液体媒体と接触し、実
際に拡張された表面を持たず、そして５０００以下、好ましくは１０００以下の凝集数を
持つ、より小型の凝集体を形成する。
【００３３】
ともに拡張表面凝集体を形成する３つの両親媒性化合物を含む、本発明によるすべての
組成物は、定義された可溶化点を持つか、あるいはより高い濃度において拡張表面凝集体
を可溶化させる、０．１ｍｏｌ％超のこれらの成分の可溶化量を含む。
【００３４】
本発明のすべての実施形態は、上記３つの物質の中で特に、バリアおよび狭窄部（cons
triction）、例えば温血動物などの皮膚中へのおよび皮膚を通じた医療的または生物学的
目的の少なくとも１つの活性成分の塗布、投与または輸送に関して、調製物中で有用であ
る。
【００３５】
好ましくは、３つすべての上記両親媒性成分を含む拡張表面の周囲応力に対する適合性
は、代表的な測定値の少なくとも２０％だけ、または代表的な測定の標準偏差の少なくと
も２倍だけ（どちらか小さいほう）、対応する濃度にて使用される少なくとも１つの第一
および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性、または対応する濃
度にて少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を含む拡張表面
の適合性の、どちらか小さいほうを超過する。
【００３６】
適合性は、ｐ*値の逆数値として表すことができる。この具体的なｐ*値は通例、Ｐｍａ
ｘ値の５０％より高く、しばしば約６０％であり、そして好ましくは５７％である。
【００３７】
本発明者らは予想外にさらに、通例は二層膜の形である脂質ベースの、そうでなければ
安定である拡張表面凝集体を実質的に不安定化できる、一方がＮＳＡＩＤである、少なく
とも２つの両親媒性成分の各種の組合せが、生じる少なくとも三成分の凝集体の適合性を
相乗効果的に上昇できることを見出した。同時に、凝集体（膜）形状の変形性は、相乗効
果的に増強される。結果的に、狭い孔を通るそのような凝集体懸濁物の流量は増加される
、および／または、対応する多孔性バリアを通じてある流量を駆動させる特徴的な圧力が
低下される。
【００３８】
上記の少なくとも三成分の凝集体が半透性バリアを通じて移動する能力は、それゆえ促
進される。この発見は、二成分二層膜によって覆われた液滴が、単純な脂質二層によって
包囲された液滴に比較して、感知できるバリア横断能力をすでに持っているというこの発
見が、驚くべきことに与えられる。
【００３９】
少なくとも３つの両親媒性成分を用いた上記拡張表面凝集体の適合性の上昇および／ま
たはそのような凝集体を生物バリアを介して移動させるのに必要な圧力の低下は、重要な
、予想外の実際的な結果を持つ。詳細には、上記凝集体が生物半透性バリアの例として皮
膚に塗布される場合、ＮＳＡＩＤに結合した凝集体のそのようなバリアを通じた輸送は向
上し、さらに遠くに達する。後者の観察は、毛細血管内に直接入ることができる薬剤の、
およびそのような毛細管には大きすぎて入れない薬剤装荷凝集体の、皮膚血液ドレナージ
（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｂｌｏｏｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ）が存在する表面皮膚層における
ディファレンシャルクリアランス（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）に
よって説明可能である。これは、ＮＳＡＩＤキャリアが溶液からの薬剤よりもさらに遠く
に移動し、皮膚の薬剤塗布部位の下でより深い組織がＮＳＡＩＤによって処置できること
を意味する。このことについての説得力のある証拠を、実施例の１つに与える。単純なＮ
ＳＡＩＤリン脂質の組合せが、ＮＳＡＩＤ溶液に基づく従来の調製物よりも、皮膚を通じ
たより良好かつより深い薬剤輸送をすでに確保していることを考えると、そのような発見
は予想ない。
【００４０】
本発明のさらなる目的および利点は、最良の実施形態の調製物を含む、好ましい実施形
態の以下の説明から明らかになるであろう。
【００４１】
本説明において、上述および後述で用いられる一般用語は、以下の意味を持つ。
【００４２】
「凝集体（aggregate）」という用語は、かなりの数の同じまたは異なる種類の両親媒
性物質の群を示す。本発明の文脈で使用されるように、小型凝集体は、凝集数ｎa＞３を
持ち、すなわち少なくとも３つの分子を含むが、ｎa＜５０００を超えないか、またはさ
らに好ましくは、ｎa＜１０００、すなわちわずか５０００または１０００の分子を含有
する。「拡張表面凝集体（extended surface aggregate; ＥＳＡ）」、「拡張表面を備え
た凝集体」、「小胞（vesicle）」または「拡張表面」は、本発明の文脈で使用されるよ
うに、凝集数≧５０００を持ち、すなわち最低５０００の分子を含有し、および最も頻繁
には、なお多くの凝集数によって特徴付けられ、すなわちなお多数の分子を含有する。好
ましいＥＳＡは、ｎa＞１００００の、なおさらに好ましくはｎa＞５００００の凝集数を
持つ。凝集体を含有する調製物では別途指示されない限り、参照は常に、平均凝集数また
は凝集体あたりの分子の平均数に対して行われるであろう。「凝集数（aggregation numb
er）」という用語は、ともに凝集体を形成する分子の数と等しい。ｎa決定の該当する方
法は、当分野で周知である。
【００４３】
脂質凝集体が水で充填され、そして少なくとも１つの膜で包囲されている場合、それは
脂質小胞と呼ばれる。この説明で定義されるように膜は、好ましくは二層の形の、少なく
とも３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）の混合物である；膜不安定化成分
は本明細書では、潜在的にＭＦＣ−ＭＤＣの組合せ（すなわち混合両親媒性結合）である
。
【００４４】
本発明の凝集体は、半分、１つ、または複数の二層によってコーティングされる。これ
らは混合両親媒性物質コーティングとも呼ばれ、脂質単層、二層またはオリゴ層（ｏｌｉ
ｇｏｌａｙｅｒ）にそれぞれ相当する。
【００４５】
分子の一層（単層）のみを含む表面を持つ固体凝集体の場合、凝集体数と露出された単
一の分子表面Ｓmoleculeとの積によって与えられる凝集体表面Ｓaggregate
Ｓaggregate＝ｎaＳmolecule
Ｓmoleculeは、例えばラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）トラフ内で、あるいは回折測定
または反射測定法を用いて直接測定できるか、あるいはどの適切なコンピュータモデル（
例えばＨｙｐｅｒＣｈｅｍ）によっても計算することができる。
【００４６】
二層コーティングを備えた凝集体は、わずか半分の大きさの表面積を持つ：
Ｓaggregate＝（二層、ｎa）＝０．５Ｓaggregate（単層、ｎa）
【００４７】
球状凝集体の「凝集体半径」ｒaは、凝集体表面の平方根に比例する：
ｒaggregate＝（Ｓaggregate／４ＴＴ）0.5
他の凝集体形態は、適切な式の改変が必要である。
【００４８】
本発明の文脈における「バリア」は（例えばＥＰ  ０  ４７５  １６０およびＷＯ  ９
８／１７２５５においてのように）、貫通延伸する狭い孔を持つ体であり、そのような狭
い孔は、（球状と見なされる）ＥＳＡの半径よりも、上記ＥＳＡがそのような孔を通じて
浸透する前に、少なくとも２５％小さい半径を持つ。
【００４９】
孔と関連して使用される「狭い」という用語は、孔半径が著しく、通例、孔を横断する
その能力に関して試験した実体の半径よりも少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３
０％小さいことを示唆する。より狭い孔では必要な差は通例、より大きいはずである。し
たがって２５％限界の使用は、直径＞１５０ｎｍではかなり適しており、それに対してよ
り小さな系、例えば直径＜５０ｎｍでは、＞１００％の差の要件がさらに適している。約
２０ｎｍの直径では、少なくとも２００％の凝集体直径差がしばしば必要とされる。
【００５０】
バリアに関連して使用される「半透性（semipermeable）」という用語は、溶液がトラ
ンスバリア開口を横断することができるのに対して、非適合性凝集体（利用する「狭い」
孔の上の定義について十分に大きい、そのような開口より、通例１５０−２００％大きい
）の懸濁物は横断できないことを示唆する。ゲルラメラ相中の任意の一般的なホスファチ
ジルコリンから、あるいは任意の生物ホスファチジルコリン／コレステロール１／ｍｏｌ
／ｍｏｌ混合物から作成された従来の脂質小胞（リポソーム）あるいは比較できるほど大
型の油液滴は、すべて規定された相対直径を持ち、そのような非適合性凝集体の３つの例
である。
【００５１】
「安定性の」という用語は、試験凝集体がその直径を自発的に、または輸送関連の機械
的応力の下で（例えば半透性バリアを介した通過中に）許容されないほど変更しないこと
を意味し、このことはしばしば薬学的に許容される程度までを意味する。２０〜４０％の
変化は通常、許容されると見なされる；凝集体直径の半減または倍増はボーダーラインで
あり、直径のより大きな変化は通例許容されない。代わりにおよび非常に好都合に、圧力
下の孔横断から生じる凝集体直径の変化は、系の安定性を評価するのに使用される；次に
同じ基準が、必要な変更を加えて「狭い」孔について適用される。凝集体直径変化の正し
い値を得るために、流量／ボルテックス効果の補正が必要なことがある。これらの手順は
、出願人の刊行物、Ｃｅｖｃ  Ｇ．，Ｓｃｈａｔｚｌｅｉｎ  Ａ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｅ
ｎ  Ｈ．（２００２）Ultradeformable Lipid Vesicles Can Penetrate the Skin and ot
her SemiPermeable Barriers Intact.Evidence from Double Label CLSM Experiments an
d Direct Size Measurements.Biochim.Biophys.Acta 1564:21-30において、より詳細に述
べられている。
【００５２】
「バリア輸送抵抗」という用語は、所与バリアの、懸濁された凝集体を含むまたは含ま
ない所与の流体の輸送に対する抵抗について述べている。数学的に言えば、この抵抗は、
輸送駆動圧力および輸送速度（流量）の比：抵抗＝ｄｅｌｔａ  ｐ／ｊaによって与えら
れる。本文書の実施例の一部で使用される、さらに定量的な言い方では、バリア抵抗は、
所与の時間内のある時間圧力による、所与のバリアを介して濾過できる総流体体積によっ
て確認される。代わりに、ある流量を達成するのに必要な圧力は、バリア抵抗を機能的に
説明するために使用できる。
【００５３】
バリア輸送抵抗は一般に、所与の輸送障害物中の孔の数および総面積とともに直線的に
減少する。比較的小さい孔では、抵抗値は、主に摩擦／粘度効果による平均孔直径にも依
存することができる。これに加えてバリア輸送抵抗は、流体／懸濁物の特性に対して感受
性であり、それゆえ懸濁された粒子の適合性および時には濃度に強く依存する。第一次近
似において、この後者の感受性は、輸送中の弾性および粘性損失による。
【００５４】
「許容表面曲率（tolerable surface curvature）」を支配する凝集体「適合性」とい
う用語は、その特性、例えば形状、伸長比、および表面対体積比を容易に、そして本質的
に可逆的に変化させる能力として定義される。本発明で必須なのは、孔横断によって生じ
る異方性応力に合わせた凝集体の形状および特性の調整である。十分な適合性は、凝集体
が異なる一方向性の力または応力、例えば圧力を、「安定性」凝集体を定義する著しい断
片化なしに維持できることを示唆している。凝集体がこの条件を満たすバリアを通過する
場合、「適合性（adaptability）」および（形状）「変形性（deformability）」プラス
「浸透性（permeability）」は本質的に同等である。
【００５５】
それゆえ超変形性の混合脂質凝集体の、半透性バリア中の狭い孔を通じた非破壊性通過
は、高い凝集体適合性の特徴を示す。半径が平均凝集体半径の２倍小さい場合、凝集体は
、バリア内を断片化なしに通過するために、その形状および表面対体積比を少なくとも１
００％変更しなければならない。凝集体形状の容易かつ可逆性の変化は、高い凝集体変形
性を不可避的に示唆し、大規模な表面対体積比の適合を必要とする。表面対体積比の変化
はそれ自体：ａ）例えば懸濁液以外の、および懸濁液と不混和性の物質を含有する小型の
液滴の場合における、高い体積圧縮率；ｂ）例えば内部および外部小胞体積との間の流体
を自由に交換する小胞の場合における、高い凝集体膜浸透性を示唆する。
【００５６】
所与の凝集体懸濁物が、狭い孔を持つ半透性バリアを横断する性能の測定はそれゆえ、
実施例で述べるように、凝集体適合性を機能的に試験するための簡単な手段を提供する。
十分に安定性である凝集体の懸濁物のこの性能は、有効バリア輸送抵抗に、そして第一近
似においては小胞適合性ａv＝ａa（下付文字はｖおよびａはそれぞれ小胞および凝集体を
示す）に反比例する。その他の適合性の値が利用できない場合、バリア輸送抵抗の逆数値
または１／ｐ*値は、テキストでさらに定義され、懸濁物中での凝集体の適合性を特徴づ
けるために使用できる。
【００５７】
小胞状凝集体の適合性は、可逆性の小胞膜浸透性および変形性に依存する。脂質二層浸
透性は、確立された方法、例えば多くの科学論文およびPhospholipids Handbook,edited 
by G. Cevc for Marcel Dekker Publishers(New York,1993)で述べられている、浸透圧膨
潤法によって評価することができる。あまり直接的でなく、定量的でないが、なお有効な
小胞二層浸透性は、孔横断の前後の平均凝集体直径を比較することによってチェックでき
る：小胞の破裂および断片化は、凝集体膜の不浸透性を示す。脂質小胞の場合、後者は脂
質二層の不浸透性に等しい。開膜（Ｏｐｅｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）変形性は、脂質二層の
柔軟性によって支配される。この量は、二層曲げ弾性に比例し、それゆえ弾性膜曲げ係数
＝二層の弾性曲率係数＝Ｂによって決定される。後者のパラメータは、ピペット吸引測定
、小胞形状またはゆらぎ解析、原子間力顕微鏡中の応力下での二層変形などのを含む、当
分野で既知の複数の方法によって測定することができる。半径ｒvesを持つ小胞の二層曲
率弾性エネルギー密度は、Ｂ／２ｒves2によって与えられ、これは最小のＢ値を持つ大半
の弾性／柔軟性二層が、最も変形性であることを示す。流体中のホスファチジルコリン二
層では、ラメラ層Ｂ値は通例、約１０-19Ｊである。この値は少なくとも１つの適切なＭ
ＤＣ−ＭＦＣまたはＭＤＣ−ＭＤＣ−ＭＦＣ混合物について決定された対応する値よりも
少なくとも１桁大きく、それはＢ〜５  １０-17Ｊである。このことは、説明した三成分
両親媒性物質混合物が、非常に柔軟性の二層および高度に変形性の小胞を形成する理由を
説明する。
【００５８】
凝集体形状の適合性を低下させる傾向のあるどの系の特性も、平均凝集体半径よりも小
さい半径を持つ孔を通じた凝集体運動の可能性を低下させることを認識することが重要で
ある。形状変形性凝集体の中または間への、大型の非圧縮性体（例えば油液滴）の包含は
したがって、トランスバリア輸送を閉塞しないとしても低下させる。凝集体コアの非圧縮
性は、同様に負の効果を持つ。ほぼ非圧縮性の水の中で懸濁され、それを充填した（脂質
）小胞の形の凝集体は高い／最大の適合性を得るために、凝集体の変形中に小胞内部から
一部の水を排出しなければならない。膜硬化剤（コレステロールおよび他のステロール、
わずかな極性長鎖脂質などを、擬似ＭＦＣとして含む）の二層への導入も、生じる混合凝
集体の適合性を低下させる。多くの二層コーティング（＝膜）を備えた小胞状凝集体も比
較的非適合性であり（すなわちテキストでさらに定義するように、より低いａa値を持つ
）、２、３または１つのみのそのようなコーティングを備えた凝集体よりも、より大きい
力を用いて狭い孔の中を押されなければならない（すなわちテキストでさらに定義するよ
うに、より高いｐ*値を持つ）。この理由は明白である：最も簡単な近似において、凝集
体の適合性は、凝集体のリキッドケアを収容する（ｅｎｓｈｒｉｎｉｎｇ  ｌｉｑｕｉｄ
ｃａｒｅ）二層の数に反比例する。凝集体適合性に否定的な影響を及ぼすさらなる系の
変化は、同様な方法で解析することができる。
【００５９】
小胞が、その直径を５０％または１００％もの不確定範囲内の孔直径に非可逆的に調整
することなく狭い孔を通過できる場合、本文書の言い方での小胞二層膜は、柔軟性である
のと同様に浸透性であることが示されている。したがって、脂質凝集体の適合性を評価す
るために、以下の方法を使用することによって、本発明の別の側面を採用することが有用
である：
１）各種の輸送駆動トランスバリア圧力ｄｅｌｔａ  ｐについて、半透性バリアを通じ
た凝集体懸濁物の流量ｊaを（例えば重量測定により）測定する；
２）各測定流量値を対応する駆動圧力値で割ることによって、所与の懸濁物についてバ
リア貫通性Ｐの圧力依存を計算する：
Ｐ（ｄｅｌｔａ  ｐ）＝ｊa（ｄｅｌｔａ  ｐ）／ｄｅｌｔａ  ｐ；
３）終了および開始小胞直径の比２ｒves（ｄｅｌｔａ  ｐ）／２ｒves,0（式中、２ｒ
ves（ｄｅｌｔａ  ｐ）／は、ｄｅｌｔａ  ｐによって駆動された半透性バリア通過後の
小胞直径であり、２ｒves,0は開始小胞直径である）を（例えば動的光散乱によって）監
視し、必要ならば流量−速度効果の補正を行う；
４）凝集体の高い適合性および安定性の共存範囲を決定するために、両方のデータセッ
トＰ（ｄｅｌｔａ  ｐ）対ｒves（ｄｅｌｔａ  ｐ）／ｒves,0を整合させる；以下の例示
スキームで図式的に定義される必要な圧力値ｐ*および最大貫通性値Ｐmaxによって、Ｍａ
ｘｗｅｌｌ近似の枠組み内で実験の貫通性データをパラメータ化することも有用であるが
、絶対的に必須ではない。
【００６０】
図１〜４は、上述のアプローチの基礎を成す物理ならびに分子原理および対応する実験
データを解析するために使用される数学的モデルを概略的に例示する。
【００６１】
移動凝集体エネルギー（単数／複数の変形エネルギー、熱エネルギー、剪断作業など）
へのすべての寄与を単一の総エネルギーに合計することは、妥当と思われる。凝集体エネ
ルギーレベルの平衡個体数密度は次に、Ｍａｘｗｅｌｌの分布に一致すると見なしてもよ
い。活性化エネルギーよりも大きい総エネルギーＥ＞ＥAを備えたすべての凝集体は、最
終的にバリアを貫通すると結論付けられる。次に、そのような凝集体の孔横断確率は、所
与の：
【数１】
2005213261.tif 000002
によって与えられ、ｅは、活性化エネルギーＥAの単位での、無次元の凝集エネルギーで
ある。
【００６２】
したがって、所与の懸濁物に対するバリア貫通性を：
【数２】
2005213261.tif 000003
のように、輸送駆動圧力（＝駆動圧力差）ｐ（＝ｄｅｌｔａ  ｐ）の関数として書くこと
は妥当である。
【００６３】
Ｐmaxは、所与のバリアの可能な最大貫通性である（ゼロ輸送抵抗を持つ凝集体では、
この貫通性は懸濁媒体流量の貫通性と同一である）。ｐ*は、試験システムの感圧性、お
よびそれゆえ輸送抵抗を説明する調整可能なパラメータである。（固定孔半径を持つバリ
アでは、この感受性は凝集体特性のみの関数である。非相互作用粒子では、感受性は凝集
体適合性によって支配され、仮定：１／ｐ*に比例するａaを行うことができる）。
【００６４】
本発明の現在好ましい実施形態において、定量的な凝集体適合性の決定への実験的アプ
ローチは、小胞懸濁物を用いて達成可能な最大流量−圧力比のある事前定義された、実際
に関連性のある割合を得るために必要な逆圧差によって、小胞適合性値を確認することで
ある；５０〜６０％最大貫通性基準（Ｐmax）の使用は、合理的な結果を与える。特に、
本文書で与えたすべてのｐ*値は、Ｐmax値の５７％に相当する。そして適合性値は、興味
のない定数まで、Ｐmax値の５７％に相当するｐ*値の逆数値によって与えられる。
【００６５】
さらに２、３の合理的な仮定を行うことにより、実験的に決定された値を使用して、適
合性小胞凝集体のトランスバリア輸送のための活性化エネルギーＥAを計算することでき
る。二層変形−二層弾性エネルギーの作用への主要なエネルギー寄与；二層浸透化エネル
ギーは、場合によってはここでＥA値から差し引くことができる。最後に二層弾性エネル
ギーは、二層局率弾性エネルギー密度に変換可能であり、これはテキスト中で前に説明し
たように、二層の弾性曲率係数Ｂに依存する。弾性エネルギーが膜浸透化エネルギーより
もはるかに小さいと仮定すれば、二層浸透化エネルギーは独立に二層膜を破壊するのに必
要な作用に、およびそれゆえ二層溶解張力に関連付けることができる。簡単な脂質小胞で
は、これは特にＢ．Ｆｒｉｓｋｅｎのグループ（Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４：２９９６−
３００２（１９９８）およびＬａｎｇｍｕｉｒ  １６：９２８−９３３（２０００）を参
照）によって行われてきた。しかしながら、トランスバリア輸送用に凝集体懸濁物を最適
化するために、そのような詳細な解析は必要でなく、したがって本出願では使用しない。
【００６６】
「液体懸濁媒体（liquid suspending medium）」または「液体媒体」または「適切な液
体媒体」は、ＥＰ  ０  ４７５  １６０およびＷＯ  ９８／１７２５５で定義されている
。
【００６７】
「両親媒性物質（amphipat）」（または両親媒性成分）は、液体懸濁媒体と接触させた
ときに、ＥＳＡを形成すること、またはＥＳＡの適合性を改変することが可能な任意の物
質である。
【００６８】
最も広い定義では、両親媒性物質は２つの下位グループ、拡張表面凝集体（ＥＳＡ）を
形成することができる「膜形成化合物」（ＭＦＣ）または「表面結合」または「拡張表面
形成」または「表面支持物質」、および「膜不安定化化合物」（ＭＤＣ）に分けられる。
後者は通例、ＭＦＣによって形成されたＥＳＡをさらに適合性にする。
【００６９】
いくつかの側面において、３つの両親媒性化合物、ＥＳＡを形成する１つのＭＦＣおよ
び２つのＭＤＣは次に、上記の液体懸濁媒体と接触して、ＭＦＣが単独でＥＳＡを形成し
、一方のＭＤＣが単独で小型凝集体を形成し、もう一方のＭＤＣが単独で場合により小型
凝集体を形成し、そして両方のＭＤＣの組合せが小型の凝集体を形成することを定義され
る。ＥＳＡおよび小型凝集体は、上で示した凝集数によって定義される。
【００７０】
いくつかの側面において、３つの両親媒性化合物、ＥＳＡを形成する１つのＭＦＣおよ
び２つのＭＤＣは次に、液体懸濁媒体中でのその溶解度によって特徴付けられる。ＭＦＣ
は次に、ＭＤＣよりも溶解度が少なくとも２倍低いことが定義される。さらに好ましい実
施形態において、ＭＦＣは次に、ＭＤＣよりも溶解度が少なくとも１０倍低いことが定義
され、そして好ましい実施形態において、２つのＭＤＣの溶解度は、少なくとも２倍異な
る。代わりにまたは同時にＭＦＣは、ＭＤＣよりも溶解度が少なくとも１０倍低いことが
定義され、一方のＭＤＣが、ＭＦＣによって形成された凝集体の表面よりも少なくとも２
倍少なく拡張された表面を備えた凝集体を形成し、そしてもう一方のＭＤＣが、ＭＦＣに
よって形成された凝集体の凝集数より少なくとも１０倍少ない凝集数を備えた凝集体を形
成する。また別の可能性は、ＭＤＣを、通例は１０〜２０の、さらに良好には１２〜１８
の、そして最も好ましくは１３〜１７の親水性−親油性比（ＨＬＢ）によって特徴付けら
れる分子として定義することである。
【００７１】
いくつかの側面において、ＭＦＣおよびＭＤＣは、１つのＭＦＣと、少なくとも５０％
多く拡張された表面を備えた、２つの異なるＭＤＣ拡張表面凝集体との組合せを形成する
と定義され、拡張とは、同じ濃度において、そして場合によって、上記ＭＦＣの非存在時
の物理化学効果についての調整後に、２つの異なるＭＤＣを単独で含む凝集体の表面より
平均で大きいことを意味する。
【００７２】
いくつかの側面では、選択またはすべての定義が同時に適用される。
【００７３】
本発明の意味の範囲内で、ＭＦＣは以下で定義されるように、好ましくは脂質であり、
そしてさらに好ましくはリン脂質である。
【００７４】
本発明での意味の範囲内の両親媒性物質は、ＥＰ  ０  ４７５  １６０およびＷＯ  ９
８／１７２５５からも既知であるが、添付請求項で定義された制限の範囲内である、膜形
成物質および「エッジ活性（ｅｄｇｅ−ａｃｔｉｖｅ）（表面活性）」物質を含む。
【００７５】
「薬剤（drug）」という用語は、生物学的または治療的活性成分、例えば薬物を意味す
る。別途指摘しない限り、例えばＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘで見出せるような、世界保健機
関（ＷＨＣ））が提唱する一般名（推奨される医薬品国際一般的名称）が薬剤に使用され
、それはテキストでさらにより詳細に規定されている。
【００７６】
ポリペプチドの分子量と関連して使用される「低い」という用語は、１５００以下のモ
ル質量を意味し、同様の文脈において「中間の」という用語は、１５００〜５０００のモ
ル質量を示す。
【００７７】
有機ラジカル、例えば低級アルキル、低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルなどと関連して使用される「低級」という用語は、そのような有機ラジカルが、別途
明示的に定義しない限り、最大７の、好ましくは最大４つの炭素原子を含有することを意
味する。
【００７８】
脂質、表面活性剤または薬剤に結合された脂肪残基と関連して使用される「長い」とい
う用語は、独立してまたは共に、場合により、「脂肪鎖」のクラス名を持つアルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシ鎖中の１０〜２４の炭素原
子の存在を示す。この用語に暗黙に含まれるのは、さらに詳細に規定しないが、少なくと
も１つの分岐または環式、しかし非極性または微極性断片を備えた「脂肪鎖」である。
【００７９】
テキストでの角カッコの使用は、別途指摘しない限り、カッコ内に置かれた物質のモル
濃度に関係する。
【００８０】
「表面活性」および「エッジ活性（ｅｄｇｅ  ａｃｔｉｖｅ）」という用語は、ある第
三の化合物が、表面または界面を形成する少なくとも２つの化合物を含む系において表面
張力および／または界面張力を変化させる能力に関係する。
【００８１】
本明細書において、「化合物」、「物質」および「成分」の用語は一般に、しかしなが
ら完全に均質でないことを必要とする、単一化学種を示す。
【００８２】
「見かけの解離定数（apparent dissociation constant）」の用語は、薬剤の測定され
た解離（すなわちイオン化）定数を指す。ＮＳＡＩＤを含む多くの薬剤のこの定数は、バ
ルクにおいて、およびホモまたはヘテロ凝集体において異なる。ケトプロフェンでは、バ
ルクのｐＫａは約４．４であるのに対して、薬剤結合濃度を超えて測定されたｐＫａ値は
約５であり、バルク溶液の逆イオン強度とともにほぼ直線的に低下する。脂質二層に結合
されたケトプロフェンのｐＫａは総脂質濃度と同様に上昇し、５０ｍＭの一価緩衝液中で
５重量％および１６重量％の総脂質を含む懸濁物中でそれぞれ約６および６．４５である
。ジクロフェナクでは、バルク中のｐＫａが約４であるのに対して、脂質二層中の薬剤で
は、ｐＫａ〜６．１が決定された。メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、インド
メタシンおよびイブプロフェンの文献で報告されたバルクｐＫａはそれぞれ、４．２（お
よび１．９）、５．３、４．２−４．７、４．５、および４．３（または一部の報告では
５．３）である。
【００８３】
凝集体「変形性」という用語は、「適合性」という用語と密接に関連付けられる。著し
い凝集体断片化を生じない凝集体形状の任意の変化は、十分な凝集体変形性を特徴とし、
変形凝集体の表面対体積比の大幅な変化も示唆する。したがって変形性は、凝集体適合性
を決定するために提唱されたのと同じ種類の実験で測定することが可能であり、あるいは
可逆的形状変化を明らかにする最適な測定値によって評価することが可能である。
【００８４】
「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）という用語は通例、リポキシゲナーゼ、シ
クロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２拮抗薬として作用する化学物質
を示す。
【００８５】
例は、置換フェニルアセチックアシドまたは２−フェニルプロピオニックアシドの塩、
例えばアルクロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、クリンダナク、フェンクロラ
ク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナク、ジク
ロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン
、カルプロフェンまたはシクロプロフェン；２−インドール−３−イルまたはピロール−
２−イルラジカルを持つ鎮痛活性ヘテロアリールアセチックアシドまたは２−ヘテロアリ
ールプロピオニックアシド、例えばインドメタシン、ｏｘｍｅｔａｃｉｎ、イントラゾー
ル、アセメタジン、シンメタシン、ゾメピラク、トルメチン、コルピラクまたはチアプロ
フェニックアシド；鎮痛活性インデニルアセチックアシド、例えばスリンダク；鎮痛活性
ヘテロアリールオキシアセチックアシド、例えばベンザダックを含む；オキシカムファミ
リによるＮＳＡＩＤＳは、ピロキシカム、ドロキシカム、メロキシカム、テノキシカムを
含む；ＮＳＡＩＤクラスによるさらに興味深い薬剤は、メクロフェナメートなどである。
【００８６】
よく使用されるＮＳＡＩＤのリストを、以下の表に与える：
ＮＳＡＩＤ    一部の一般商標名
アセトアミノフェン      タイレノール
キミキフガ      Ａｒｔｒｏｌ
コリンサリチレート−Ｍｇサリチレート      Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ
ジクロフェナク      Ｎａ塩として：アポ−ジクロ、アポ−ジクロＳＲ、Ａｒｔｈｒｏｔ
ｅｃ、ジクロフェナクＥｃｔ、ノボ−ジフェナク、ノボ−ジフェナクＳＲ、Ｎｕ−ジクロ
、タロ−ジクロフェナク、ボルタレン、ボルタレンＳＲ；Ｋ塩として：ボルタレン・ラピ
ード
ジフルニサル      アポ−ジフルニサル、ドロビッド、ノボ−ジフルニサル、Ｎｕ−ジフ
ルニサル
エトドラク      ウルトラドール
フェノプロフェンカルシウム      ナフロン
フロクタフェニン      イダラック
フルルビプロフェン      ＡＮＳＡＩＤ、アポ−フルルビプロフェンＦＣ、フロベン、フ
ロベンＳＲ、ノボ−フルルプロフェン、Ｎｕ−フルルビプロフェン
イブプロフェン      アクティプロフェン、アドヴィル、アドヴィルＣｏｌｄ  ＆  Ｓｉ
ｎｕｓ、Ａｍｅｒｓｏｌ、アポ−イブプロフェン、エキセドリンＩＢ、メディプレン、モ
トリン、モトリンＩＢ、ノボ−プロフェン、ヌプリン、Ｎｕ−イブフロフェン
インドメタシン      アポ−インドメタシン、インドシド、インドシドＳＲ、インドレク
、ノボ−メタシン、Ｎｕ−インド、プロ−インド、ロダシン
ケトプロフェン      アポ−ケト、アポ−ケト−Ｅ、ノボ−ケト、ノボ−ケト−Ｅｃ、Ｎ
ｕ−ケトプロフェン、Ｎｕ−ケトプロフェン−Ｅ、オルヂス、オルヂスＥ、オルヂスＳＲ
、Ｏｒｕｖａｉｌ、ＰＭＳ−ケトプロフェン、ＰＭＳ−ケトプロフェン−Ｅ、Ｒｈｏｄｉ
ｓ、Ｒｈｏｄｉｓ−ＥＣ
ケトロラックトロメタミン  Ａｃｕｌａｒ、トラドール
マグネシウムサリチレート  Ｂａｃｋ−Ｅｓｅ−Ｍ、ドアンズ・バックエイク・ピル、Ｈ
ｅｒｂｏｇｅｓｉｃ
メフェナミックアシド      ポンスタン
ナブメトン      レラフェン
ナプロキセン      アポ−ナプロキセン、ナプロシン、アプロシン−Ｅ、ナキセン、ノボ
−ナプロックス、Ｎｕ−ナプロックス、ＰＭＳ−ナプロキセン；またはナトリウム形で：
アナプロックス、アナプロックスＤＳ、アポ−ナプロ−Ｎａ、ナプロキシン−Ｎａ、ノボ
−ナプロックスナトリウム、シンフレックス、シンフレックスＤＳ
オキシフェンブタゾン      オキシブタゾン
フェニルブタゾン      アルカフェニル、アルカフェニルブタゾン、アポ−フェニルブタ
ゾン、ブタゾリジン、ノボ−ブタゾン、フェニロンプラス
ピロキシカム      アポ−ピロキシカム、フェルデン、Ｋｅｎｒａｌ−ピロキシカム、ノ
ボ−ピロカム、Ｎｕ−ピロックス、ＰＭＳ−ピロキシカム、プロ−ピロキシカム、Ｒｈｏ
−ピロキシカム
サルサラート      ジスアルシド
ナトリウムサリチレート      アポ−スリン、ドッズ、ドッズ・エクストラ・ストレング
ス、スリンダク、クリノリル、ノボ−サンダク、Ｎｕ−スリンダク、スリンダク
テノキシカム      モビフレックス
チアプロフェニックアシド  アルバートチアフェン、アポ−チアプロフェニック、スルガ
ム、スルガムＳＲ
トルメチンナトリウム      ノボ−トルメチン、トレクチン
【００８７】
「リン脂質」という用語は例えば、式
【化９】
2005213261.tif 000004
を持ち、式中、ラジカルＲ１およびＲ２のうちの一方が水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ
４−アルキルを表し、もう一方のラジカルが長脂肪鎖、特にそれぞれ１０〜２４の炭素原
子を持つアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシを表
し、あるいはラジカルＲ１およびＲ２の両方が長脂肪鎖、特にそれぞれ１０〜２４の炭素
原子を持つアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシを
表し、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ４が水素、場合により置換され
たＣ１−Ｃ７−アルキルまたは５〜１２の炭素原子を持つカーボハイドレートラジカルを
表し、あるいはラジカルＲ１およびＲ２の両方が水素またはヒドロキシを表すならば、Ｒ
４はステロイドラジカルを表すか、あるいはその塩である。ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、
およびＲ４は通例、実際の利用中に脂質二層膜が流体ラメラ層（fluid lamellar phase）
内にあるように、そして選んだ薬剤と良好に適合するように選択される。
【００８８】
式１のリン脂質において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルという意味を持つＲ１、Ｒ２またはＲ
３は好ましくはメチルであるが、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルでもよい。
【００８９】
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアシルオキシという用語
は、その通常の意味を持つ。リン脂質に結合された長脂肪鎖も、通常のどの方法でも置換
できる。
【００９０】
アルキルＲ１またはＲ２は好ましくは、１０〜２４の偶数の炭素原子を持つ直鎖、例え
ばｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキ
サデシル（セチル）、ｎ−オクタデシル（ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）
、ｎ−ドコシル（ベヘニル）またはｎ−テトラコシル（リグノセリル）である。この定義
、および関連する以下のすべての定義において、中間の奇数の誘導体は有用であるが、あ
まり好ましくない。
【００９１】
アルケニルＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１２〜２４の偶数の炭素原子および
二重結合を持つ直鎖、例えば９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラ
デセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、９−シ
ス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライ
ニジルｊ、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エ
ライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニル（セト
レイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）である。この定義および関連
する以下のすべての定義において、残りの対応するトランス−誘導体は同様に潜在的に有
用であるが、あまり好ましくない。
【００９２】
アルコキシＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１０〜２４の偶数の炭素原子を持つ
直鎖、例えばｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデ
シルオキシ（ミリスチルオキシ）、ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オク
タデシルオキシ（ステアリルオキシ）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ
−ドコソイルオキシ（ベヘニルオキシ）またはｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリル
オキシ）である。
【００９３】
アルケニルオキシＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１２〜２４の偶数の炭素原子
を持つ直鎖、例えば９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テ
トラデセニルオキシ（ミリストレイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パル
ミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタデセニルオキシ（ペトロセリニルオキシ）、６
−トランス−オクタデセニルオキシ（ペトロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデ
セニルオキシ（オレイルオキシ）、９−トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニル
オキシ）、および９−シス−エイコセニル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニ
ル（セトレイニルオキシ）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）である
。
【００９４】
アシルオキシＲ１および／またはＲ２好ましくは、１０〜２４の偶数の炭素原子を持つ
直鎖、例えばアルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、好ましくはｎ−デカノイル
オキシ、ｎ−ドデカノイルオキシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（
ミリストイルオキシ）、ｎ−ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オク
タデカノイルオキシ（ステアロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイル
オキシ）、ｎ−ｎ−ドコソアニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイ
ルオキシ（リグノセロイルオキシ）である。
【００９５】
アルケノイルオキシＲ１および／またはＲ２は好ましくは、１０〜２０の偶数の炭素原
子を持つ直鎖、例えば９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス
−テトラデセノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセノイルオ
キシ（パルミトレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセリノ
イルオキシ）、６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）
、９−シス−オクタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセ
ノイルオキシエライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレ
イノイルオキシ）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−
シス−テトラコセノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）である。
【００９６】
場合により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルＲ４は例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ｎ−プロピル、イソブチルまたはｎ−ブチルであり、それは酸性基、例えばカルボ
キシまたはスルホによって、酸性および塩基性基、例えばカルボキシおよびアミノであっ
て、カルボキシ基に対してアルファ位にあるアミノ基によって、遊離またはエーテル化ヒ
ドロキシ基であって、２つのエーテル化ヒドロキシ基が二価ハイドロカーボンラジカル、
例えばメチレン、エチレン、エチリデン、１，２−プロピレンまたは２，２−プロピレン
によって相互に結合することが可能である、エーテル化ヒドロキシ基によって；あるいは
ハロゲン、例えばクロリンまたはブロミンによって、低級アルコキシカルボニル、例えば
メトキシまたはエトキシカルボニルによって、あるいは低級アルカンスルホニル、例えば
メタンスルホニルによって置換することができる。
【００９７】
置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルＲ４は例えば、カルボキシ低級アルキル、例えばカル
ボキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−カルボキシ−ｎ−プロピル、（オメガ−
アミノ−オメガ−カルボキシ低級アルキル、例えば２−アミノ−２−カルボキシエチルま
たは３−アミノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ低級アルキル、例えば２−
ヒドロキシエチルまたは２，３−ジヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、
例えばメトキシまたはエトキシメチル、２−メトキシエチルまたは３−メトキシ−ｎ−プ
ロピル、低級アルキレンジオキシ低級アルキル、例えば２，３−エチレンジオキシプロピ
ルまたは２，３−（２，２−プロピレン）−ジオキシ−プロピル、またはハロ低級アルキ
ル、例えばクロロまたはブロモメチル、２−クロロまたは２−ブロモエチル、２−または
３−クロロあるいは２−または３−ブロモ−ｎ−プロピルである。
【００９８】
置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルＲ４は好ましくは、トリ低級アルキルアンモニウムに
よって置換されたエチル、例えばトリメチルまたはトリエチルアンモニウム、例えば２−
トリメチルアンモニウムエチルまたは２−アンモニウムエチルであり、あるいは例えばオ
メガ−アミノ−オメガ−カルボキシ低級アルキル、例えば２−アミノ−２−カルボキシエ
チルである。
【００９９】
５〜１２の炭素原子を持つカーボハイドレートラジカルＲ４は例えば、アルドースまた
はケトースの形で存在するペントースまたはヘキソースから誘導された天然モノサッカラ
イドラジカルである。最も関連性のあるカーボハイドレートラジカル（ペントース、ヘキ
ソース、ジサッカライドなど）の詳細な定義は、同じ出願人によって特許ＥＰ  ０  ４７
５  １６０に与えられている。
【０１００】
ステロイドラジカルＲ４は例えば、ステロイド核の３位置に位置するヒドロキシ基を介
して、ホスファチジル基によってエステル化されたステロールラジカルである。
【０１０１】
ステロールラジカルは例えば、ラノステロール、シトステロール、コプロスタノール、
コレスタノール、グリココーリックアシド、エルゴステロールまたはスティグマステロー
ルラジカル、好ましくはコレステロールラジカルである。
【０１０２】
Ｒ４がステロイドラジカルを表す場合、Ｒ１およびＲ２は好ましくはヒドロキシであり
、Ｒ３は水素である。
【０１０３】
式１のリン脂質は、遊離酸の形または塩の形であることが可能である。塩は、式ＩＩの
遊離酸と塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えばリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムヒドロキシド、マグネシウムまたはカルシウムヒドロキシドの希釈された水溶液、
アミン、例えばモノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えばエチル、ジエチルまたは
トリエチルアミン、２−ヒドロキシエチル−トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミン、例えば
コリンの希釈水性アンモニア溶液または水溶液および塩基性アミノ酸、例えばリジンまた
はアルギニンとの反応により形成される。
【０１０４】
式１のリン脂質は、特に２つのアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２、例えばアルカノ
イルオキシまたはアルケノイルオキシ、例えばラウロイルオキシ、ミリストイルオキシ、
パルミトイルオキシ、ステアロイルオキシ、アラキノイルオキシ、オレオイルオキシ、リ
ノイルオキシまたはリノレオイルオキシを持ち、例えば異なるアシルオキシラジカルＲ１
およびＲ２を持つ天然レシチン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−トリメチルアンモニウムエチル
）またはセファリン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−アンモニウムエチル）、例えば異なるまた
は同じアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ卵レシチンまたは卵セファリンあるい
はダイズからのレシチンまたはセファリン、合成レシチン（＝ホスファチジルコリン）ま
たはセファリン（＝ホスファチジルエタノールアミン）、例えば１−パルミトイル−２−
オレオイルホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンあるいはジパル
ミトイル、ジステアロイル、ジアラキノイル、ジオレオイル、ジリノイルまたはジリノレ
オイルホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン、異なるアシルオキ
シラジカルＲ１およびＲ２を持つ天然ホスファチジルセリン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−ア
ミノ−２−カルボキシエチル）、例えばウシ脳からのホスファチジルセリン、異なるまた
同じアシルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ合成ホスファチジルセリン、例えばジオ
レオイル、ジミリストイルまたはジパルミトイルホスファチジルセリンあるいは異なるア
シルオキシラジカルＲ１およびＲ２を持つ天然ホスホファチジックアシド（Ｒ３およびＲ
４＝水素）である。
【０１０５】
式１のリン脂質は、Ｒ１およびＲ２が２つの同じアルコキシラジカル、例えばｎ−テト
ラデシルオキシまたはｎ−ヘキサデシルオキシ（合成ジテトラデシルまたはジヘキサデシ
ルホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン）を表し、Ｒ１がアルケ
ニルを表し、およびＲ２がアシルオキシ、例えばミリストイルオキシまたはパルミトイル
オキシ（プラスマロゲン、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−トリメチルアンモニウムエチル）を表
し、Ｒ１がアシルオキシを表し、そしてＲ２がヒドロキシ（天然または合成リソホスファ
チジルコリンまたはリソホスファチジルエタノールアミン、例えば１−ミリストイルまた
は１−パルミトイル−リソ−ホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミ
ン：天然または合成リソホスファチジルセリン、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−アミノ−２−カ
ルボキシエチル、例えばウシ脳からのリソホスファチジルセリンあるいは１−ミリストイ
ルまたは１−パルミトイル−リソ−ホスファチジルセリン、合成リソホスファチジルグリ
セリン、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝ＣＨ2ＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−、天然または合成リソホスフ
ァチジックアシド、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝水素、例えば卵リソホスファチジックアシドまた
は１−ラウロイル、１−ミリストイルまたは１−パルミトイル−リソホスファチジックア
シド）を表す、リン脂質でもある。
【０１０６】
上述のリン脂質に類似しており、後者と置換できる脂質は、例えばリソホスファチジル
コリン類似体、例えば１−ラウリル−１，３−プロパンジオール−３−ホスホリルクロリ
ン、モノグリセリド、例えばモノオレインまたはモノミリスチン、３位置に遊離またはエ
ステル化ホスホリルまたはホスホニル基を含有しないセレブロシド、ガングリオシド、ま
たはグリセリド、例えば３−ヒドロキシ基が上述のカーボハイドレートラジカル、例えば
ガラクトシルラジカル、例えばモノガラクトシルグリセリンの１つによってエステル化さ
れている上述のアシルまたはアルケニル基を持つ、ジアシルグリセリドまたは１−アルケ
ニル−１−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドである。
【０１０７】
上または下で述べる、キラル炭素原子を持つ脂質およびある表面活性剤は、本発明によ
って調製および使用される薬学的組成物中に、ラセミ混合物の形および光学的に純粋なエ
ナンチオマーの形の両方で存在することができる。
【０１０８】
「ステロールラジカル」という用語は、例えばラノステロール、シトステロール、コプ
ロスタノール、コレスタノール、グリココーリックアシド、エルゴステロールまたはステ
ィグマステロールラジカルが好ましくはコレステロールラジカルであることを意味するが
、当分野で既知のその他のステロールラジカルでもよい。
【０１０９】
「表面活性剤」という語もその通常の意味を持つ。関連する表面活性剤および表面活性
剤関連定義の長いリストが、参照により明示的に本明細書に含まれているＥＰ  ０  ４７
５  １６０およびＵＳＰ  ６  １６５  ５００に、そして適切な表面活性剤または薬学ハ
ンドブック、例えばHandbook of Industrial SurfactantsまたはUS Pharmacopoeia、Phar
m.Eu.などに与えられている。したがって以下のリストは選択対象を与えるのみであり、
本特許出願に関連して特に一般的または有用である、完全または排他的な複数の表面活性
剤クラスでは決してない。これは、イオン化長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖
脂肪アンモニウム塩、例えばアルキルまたはアルケノイル−トリメチル、ジメチルおよび
メチル−アンモニウム塩、アルキルまたはアルケノイル−サルフェート塩、長脂肪鎖ジメ
チル−アミノキシド、例えばアルキルまたはアルケノイル−ジメチル−アミノキシド、長
脂肪鎖例えばアルカノイル、ジメチル−アミノキシドおよび特にドデシルジメチル−アミ
ノキシド、長脂肪鎖、例えばアルキル−Ｎ−メチルグルカミドおよびアルカノイル−Ｎ−
メチルグルカミド、例えばＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−１０、Ｎ−長脂
肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３
−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカンスルホナート、例えば３−（アシルジメ
チルアンモニオ）−アルカンスルホナート、スルホンスクシナート塩の長脂肪鎖誘導体、
例えばビス（２−エチルアルキル）スルホンスクシナート塩、長脂肪鎖スルホベタイン、
例えばアシルスルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン、例えばＥＭＰＩＧＥＮ  ＢＢあるいは
ＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、または−３
−８、あるいはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、特にノナエチレン
−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖エーテル、特にポリ
エチレン−アシルエーテル、例えばノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデ
シルエーテルまたはオクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−イソ
アシルエーテル、例えばオクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、ポリエチ
レングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、例えばポリエチレングリコール−ソル
ビタン−アシルエステルおよび特にポリエチレングリコール−モノラウレート（例えばＴ
ｗｅｅｎ  ２０）、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート（例えばＴｗ
ｅｅｎ  ８０）、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノラウロレイアート、ポリエ
チレングリコール−ソルビタン−モノペトロセリナート、ポリエチレングリコール−ソル
ビタン−モノエライダート、ポリエチレングリコール−ソルビタン−ミリストレイラート
、ポリエチレングリコール−ソルビタン−パルミトレイニラート、ポリエチレングリコー
ル−ソルビタン−ペトロセリニラート、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、例
えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−ラウリ
ルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン
−セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエ
チレン−オレイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトレイルエーテル、ポリヒ
ドロキシエチレン−リノレイル、ポリヒドロキシエチレン−４、または６、または８、ま
たは１０、または１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレ
イルまたはリノエイルエーテル（Ｂｒｉｊシリーズ）、あるいは対応するエステルでは、
ポリヒドロキシエチレン−ラウレート、−ミリステート、−パルミテート、−ステアレー
トまたは−オレアート、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ４
５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレアート、ポリエトキシル化キャスターオイ
ル４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、例えばアルキレート
（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎシリーズ）、特にソルビタン−モノラウレート（Ａｒｌ
ａｃｅｌ  ２０、Ｓｐａｎ  ２０）またはモノオレアートとして、長脂肪鎖、例えばアシ
ル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ
−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドまたはオクタデカノイル−Ｎ
−メチルグルカミド、長脂肪鎖サルフェート、例えばアルキル−サルフェート、アルキル
サルフェート塩、例えばラウリル−サルフェート（ＳＤＳ）、オレイル−サルフェート；
長脂肪鎖チオグリコシド、例えばアルキルチオグリコシドおよび特にヘプチル−、オクチ
ル−、ノニルおよびデシル−ベータ−Ｄ−チオグルコピラノシド；各種のカーボハイドレ
ートの長脂肪鎖誘導体、例えばペントース、ヘキソースおよびジサッカライド、特にアル
キル−グルコシドおよびマルトシド、例えばヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニ
ル−およびデシル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシド；さらに
塩、特にコレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウ
ロデオキシコレート、タウロコレートのナトリウム塩、脂肪酸塩、特にオレアート、エラ
イダート、リノレアート、ラウレート、またはミリステート、最も頻繁にはナトリウム形
における、リソリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジックアシド、オク
タデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリンまたはホスフ
ァチジルコリン、ｎ−長脂肪鎖グリセロ−ホスファチジックアシド、例えばｎ−アシル−
グリセロ−ホスファチジックアシド、特にラウリルグリセロ−ホスファチジックアシド、
オレイル−グリセロ−ホスファチジックアシド、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール
、例えばｎ−アシル−ホスホリルグリセロール、特にラウリル−、ミリストイル−、オレ
イル−またはパルミトエロイル−ホスホリルグリセロール、ｎ−長脂肪鎖ホスホリルセリ
ン、例えばｎ−アシル−ホスホリルセリン、特にラウリル−、ミリストイル−、オレイル
−またはパルミトエロイル−ホスホリルセリン、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファ
チジックアシド、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホス
ホリルセリン、対応するエライドイル−、バクセニルリソリン脂質、対応する短鎖リン脂
質はもちろんのこと、すべての表面活性およびそれゆえ膜不安定化ポリペプチドも含む。
表面活性鎖は通例、流体状態であるように、または少なくともキャリア凝集体中での流体
鎖状態（ｆｌｕｉｄ−ｃｈａｉｎ  ｓｔａｔｅ）の維持に適合性があるように選択される
。
【０１１０】
「リン脂質のような表面活性剤」という用語は、本出願、特に請求項１０４および１０
５で言及した対応する表面活性剤と同様の溶解性、および他の関連特性を備えたリン脂質
を意味する。したがってリン脂質のような非イオン性表面活性剤は、関連する非イオン性
表面活性剤と同様の、水溶解性、および理想的には水拡散／交換速度なども持つべきであ
る。
【０１１１】
キラル炭素原子を持つ、以上および以下で触れる脂質およびある表面活性剤は、本発明
の方法によって調製および使用できる薬学的組成物中に、ラセミ混合物の形および光学的
に純粋なエナンチオマーの形の両方で存在することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つは膜形成性であり、そして少なくとも２つは膜不安定化性である、少な
くとも３つの両親媒性成分との複合ＥＳＡの懸濁物であって、適切な、例えば薬学的に許
容される極性液体媒体中で懸濁され、そして両親媒性物質のうちの１つに相当する少なく
とも１つの生物活性化合物を装荷される複合ＥＳＡの懸濁物について述べる。そのような
比較的大型の凝集体の不可欠な特性は、孔半径が著しく、すなわち少なくとも２５％およ
びしばしば４０％超、またはさらに良好には５０％超、そして最も好ましくは７０％を超
えて、バリア横断前の平均凝集体半径よりも小さい場合でも、半透性バリア中の孔を貫通
する能力である。本文書で紹介する凝集体の別の重要な特性は、２つの膜不安定化成分の
一方の比較的低い濃度であり、それはこの成分が独立してその目的で使用される場合に高
い凝集体形状変形性を達成するために必要な濃度よりも低い。高い凝集体変形性は、実際
に有用な、すなわち懸濁媒体の流量に桁が接近するような、バリアを通じた十分に高い懸
濁物流量に達するための前提条件である。もう一方の必要な条件はバリア横断後の平均凝
集体半径が孔半径よりも、なお少なくとも４０％、さらに頻繁には少なくとも５０％およ
び最も通例では少なくとも１００％大きいことを確保する、十分な凝集体安定性である。
半透性バリアを横断できる、凝集体の高い変形性および十分な安定性は、凝集体適合性と
いう用語にサブサマライズされ（ｓｕｂ−ｓｕｍｍａｒｉｓｅｄ）、ａaとしてパラメー
タ化される。高度に適合性の複合凝集体は、半透性バリア、例えば哺乳類皮膚などを通じ
て活性成分を輸送するその能力が優れている。
【０１１３】
本発明は特に、他の系の成分の賢明な選択によって補助される混合凝集体の変形性を、
そのような凝集体によるバリア貫通を改良する効果にまで向上させられるような、系の１
つの膜不安定化両親媒性成分の選択に関する。本発明は、凝集体懸濁物中の正しい総両親
媒性物質濃度および、場合によって、両親媒性物質のイオン化を選択する方法も教示する
。本発明はさらに、温血動物上でまたはそれほど頻繁ではないが、温血動物内での皮膚上
への利用に重点を置いた、生じた懸濁物の薬学的調合物中での調製および利用にも関する
。
【０１１４】
本発明者らは予想外に、上述の二成分（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）凝集体中への追加の、適切
な両親媒性膜不安定化成分（ＭＤＣ2）の包含が、生じた三成分（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤ
Ｃ2）凝集体の適合性ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）＞ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）を上昇
させ、それゆえ生じた凝集体の形状変形性を増大させることを発見した。これはバリアを
通じて実質的な懸濁物流量を起こすために必要な圧力ｐ*を低下させる：ｐ*（ＭＦＣ＋Ｍ
ＤＣ1＋ＭＤＣ2）＜ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）。したがって、上記の少なくとも三成分の凝
集体が半透性バリアを通じて移動する機能は上昇する。この発見は、二成分二層膜によっ
て覆われた液滴が単純脂質二層に収容された液滴と比較して、やや高いバリア横断能力を
すでに持っていると考えられる：ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）＞＞ａa（ＭＦＣ）。
【０１１５】
明らかに、第二の膜不安定化成分として作用する第三の凝集体成分は、通常の予想を超
えた、輸送を許容する凝集体適合性を増加または補助する：ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤ
Ｃ２）＞ａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）およびａa（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）＞ａa（ＭＦＣ
＋ＭＤＣ2）。これは図５の挿入図に示されている。
【０１１６】
脂質（ＭＦＣ）、適切な第一の表面活性剤／両親媒性薬剤（ＭＤＣ1）および適切な第
二の表面活性剤／両親媒性薬剤（ＭＤＣ2）を含む三成分二層膜も、トランスバリア輸送
を達成するためにより低い駆動圧を必要とすることがある：ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤ
Ｃ2）＜ｐ*（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）。加えてまたは代わりに、二層不安定化第二両親媒性物
質のより少ない総量は、半透性バリアを横断できるような、十分な適合性の凝集体を得る
のに十分である。両方の膜不安定化化合物の役割は潜在的に、しかし必ずしも定量的でな
いが、置換可能である（図５を参照）。
【０１１７】
特に本発明者らは、高い適合性を備えた凝集体を含有する四元懸濁物（液体懸濁媒体Ｍ
ＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2、好ましくは水＋脂質＋薬剤＋表面活性剤）中で少なくとも膜不
安定化両親媒性物質として作用する上記第三の成分の相対濃度が、同様の適合性の凝集体
を含有する三元懸濁物（液体懸濁媒体＋ＭＦＣ＋ＭＤＣ2、好ましくは水＋脂質＋表面活
性剤）中の必要なＭＤＣ2、好ましくは表面活性剤の濃度以下に維持できることを発見し
た：
【数３】
2005213261.tif 000005
角カッコ内の値は、膜成分モル濃度を示す。実施例は、これに関する複数の例示を与える
。本発明者らの意見では、この現象は、２つの二層成分の作用間の、例えば両方の膜不安
定化構成要素（好ましくは両親媒性薬剤、表面活性剤；ＭＤＣ1、ＭＤＣ2）の間の相乗効
果を反映する。図５の挿入図に示したカップリングパラメータｍに対する適合性曲線の依
存性は、そのような考えを裏付けている。その上、本発明者らは、相互作用する２つの膜
不安定化成分がともに上記の三成分脂質二層を、これらのＭＤＣの１つを欠いた二成分二
層膜よりもさらに浸透性におよび／またはさらに柔軟性にすることを示唆する。このこと
は：ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］）＞ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］）
およびａa（［ＭＦＣ’］＋［ＭＤＣ1’］＋［ＭＤＣ2’］）＞ａa（［ＭＦＣ’］＋［Ｍ
ＤＣ2’］）を意味し、同じ濃度記号は同じ膜成分濃度を意味する。対応するｐ*値は通例
、ａa値と逆の挙動を示す。
【０１１８】
好ましくは凝集体適合性は、条件ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］）＞ａa
（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］）および／またはａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2
］）＞ａa（［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ2］）を満たし、ここで３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋
ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）を含む凝集体中の両方の膜不安定化化合物の合せたモル濃度［ＭＤＣ
1］＋［ＭＤＣ2］は、ＭＦＣの同じモル濃度において、２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋Ｍ
ＤＣ1）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ1］のモル濃度と等しいかそれ以下であり、および
／または２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ2］のモ
ル濃度よりも低いか、あるいは凝集体適合性は、
【数４】
2005213261.tif 000006
を満たし、３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）を含む凝集体中の合わせた
モル濃度［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］は、ＭＦＣの同じモル濃度において、２つの両親媒性
物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ1］のモル濃度よりも低く、およ
び／または２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）のみを含む凝集体中の［ＭＤＣ2］の
モル濃度よりも低い。対応するｐ*値は通例、ａa値と逆の挙動を示す。
【０１１９】
したがって第二の膜不安定化化合物を用いて、３つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋２つの異
なるＭＤＣ）を含む凝集体を形成し、それゆえ２つの両親媒性物質（ＭＦＣ＋ＭＤＣ）の
みを含む凝集体よりも高い凝集体適合性ａaを達成することができる。したがって３つの
両親媒性物質（ＭＦＣ＋２つの異なるＭＤＣ）を含む凝集体を形成することにより、ＭＤ
Ｃ1を用いてＭＦＣおよびＭＤＣ2を含む凝集体の適合性ａaを向上させることが可能であ
り、ＭＤＣ2を用いてＭＦＣおよびＭＤＣ1を含む凝集体の適合性ａaを向上させることが
可能である。同様に第二の膜不安定化化合物を用いて、２つの両親媒性物質を含む凝集体
にて単独で使用された場合にある適合性ａaを達成するために必要な第一の膜不安定化化
合物の量を減少させることができる。したがってＭＤＣ1を用いて３つの両親媒性物質を
含む凝集体（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1およびＭＤＣ2）を形成し、ある適合性ａaを達成するため
にＭＦＣおよびＭＤＣ2を含む凝集体中にて単独で使用された場合に必要なＭＤＣ2量を減
少させることが可能であり、および／またはＭＤＣ2を用いて３つの両親媒性物質を含む
凝集体（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1およびＭＤＣ2）を形成し、ある適合性ａaを達成するためにＭ
ＦＣおよびＭＤＣ1を含む凝集体中にて単独で使用された場合に必要なのＭＤＣ1量を減少
させることが可能である。好ましくは第二の膜不安定化化合物ＭＤＣ1またはＭＤＣ2）を
用いて、３つの両親媒性物質を含む凝集体（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）を形成し、それ
により２つの両親媒性物質を含む凝集体、一方は膜形成化合物およびもう一方は膜不安定
化化合物（ＭＦＣ＋ＭＤＣ1）または（ＭＦＣ＋ＭＤＣ2）のある適合性を達成するのに必
要な不安定化化合物の総モル量を減少させると、［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］
を含む両親媒性物質中の［ＭＤＣ1］＋［ＭＤＣ2］は、［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ1］を含む
両親媒性物質および／または［ＭＦＣ］＋［ＭＤＣ2］を含む両親媒性物質の［ＭＤＣ1］
よりも少ない。
【０１２０】
本発明者らは上の段落に挙げた特徴が、上述の多成分混合脂質小胞の皮膚を通じた輸送
に好ましく影響を及ぼすことに注目する。したがって、安定二層を形成する脂質に基づく
凝集体懸濁物中の少なくとも２つの二層不安定化両親媒性物質の同時存在は、対応する薬
学的調合物の半透性バリア、例えば皮膚への塗布に有利である。
【０１２１】
本発明者らはそれゆえ、非常に実用的かつ商業的可能性を備えた、かなり一般的であり
、以前に知られていない現象を明らかにする。例は、上述の少なくとも四元混合物中の三
成分凝集体（通例、２つの膜不安定化両親媒性物質を含む小胞）によって仲介される、各
種の生物バリアを通じた薬剤の輸送である。これに関する要件は、複合凝集体が、孔の通
過前に平均凝集体半径よりも少なくとも２５％小さい半径を持つ孔を横断する能力である
。孔は、皮膚を通じた通路の一部でもあり、上記の少なくとも四元混合物を経皮ドラッグ
デリバリーに適合させる。少なくとも１つの、極性であるが、低い溶解性の脂質（それ自
体は拡張凝集体を形成する）および少なくとも２つの比較的高い溶解性の両親媒性物質（
上述の脂質二層を不安定化させる傾向がある表面活性剤／薬剤）を含有する四元混合物は
結果として、温血生物体内への薬剤輸送を改良することができる。
【０１２２】
大半の薬剤は両親媒性である。多くのそのような分子は、特にイオン化形において、エ
ッジ活性（ｅｄｇｅ  ａｃｔｉｖｅ）でもあり、それゆえ親水性−疎水性境界に引き付け
られる。一部の薬剤は自己凝集するか、または少なくとも空気−水または脂質−水界面に
吸着する傾向がある；これは主に薬剤と脂質（凝集体）との間の疎水性、イオン性または
Ｈ結合の相互作用によるものであり、弱い薬剤−脂質結合体の形成を引き起こすことがあ
る。そのような結合体の溶解度および／または両親媒性は通例、包含される脂質または薬
剤単独よりもはるかに高い。このことは、両親媒性薬剤がある条件化で、脂質二層膜を不
安定化、あるいは浸透および可溶化さえすることができるためである。そのような薬剤は
次に、本発明の意味で膜不安定化成分（ＭＤＣ）として作用するが、これは必ずしもすべ
ての条件で事実ではない。通例、二層膜中での十分に高い薬剤溶解度および十分に高い薬
剤分配係数または二層膜への結合定数はどちらもその効果には必要である。これら２つの
パラメータの具体的で適切な値は、他の系の特徴（ｐＨ、塩およびその濃度、脂質濃度、
水分活性など）の選択に依存する。経験に基づく方法は、安定性の考慮事項が許せば、最
も水溶性である薬剤の最高の膜濃度が通常、最も良好に作用するということである。これ
らの条件も、ＥＰ  ０  ４７５  １６０による小型液滴を調製するために使用される可溶
化能力を持つ薬剤について満たされている。
【０１２３】
上述の問題を解決するために、本発明は、適切な液体媒体中に懸濁された少なくとも１
つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の両親媒性成分の組
合せに基づく、少数の二層状混合両親媒性物質コーティングを備えた対応する混合両親媒
性物質凝集体の形の調製物について述べ、ここで特に生物学的、医学的、免疫学的、また
は化粧用の目的で半透性バリアの孔または他の狭窄部の中への、またはそれらを通じた、
例えば温血動物などの皮膚を通じた、３つの両親媒性成分のうちの１つでもよい活性成分
の塗布、投与または輸送のために、上記三成分すべての組合せは、上記の少なくとも１つ
の第二のおよび少なくとも１つの第三の両親媒性成分を単独で含む凝集体の代表的な表面
よりも平均で少なくとも５０％多く拡張される、上記液体媒体と接触した拡張表面を形成
し、そして上記両親媒性成分を３つすべて含む拡張表面凝集体の周囲応力への適合性は、
少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を対応する濃度で含む
、拡張表面を備えた凝集体の適合性または少なくとも１つの第一および少なくとも１つの
第三の両親媒性成分を対応する濃度で含む、拡張表面を備えた凝集体の適合性のどちらか
小さいほうを、代表的な測定値の少なくとも２０％またはその標準偏差の少なくとも２倍
の、どちらか少ないほうだけ超える。
【０１２４】
上述の問題解決の代わりの定義において、適切な液体媒体中で懸濁された少なくとも１
つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の両親媒性成分の組
合せが１つまたは少数の二層状混合両親媒性物質コーティングを備えた、それゆえ拡張表
面を備えた混合両親媒性物質凝集体の形で使用され、ここで一方では、上記なくとも１つ
の第一の両親媒性成分、および他方では上述の少なくとも１つの第二および１つの第三の
両親媒性成分は、少なくとも上記体媒体と少なくとも２倍異なる溶解度を持ち、そして上
記の少なくとも１つの第一の物質は、自己凝集する傾向を持ち、上記液体媒体中で少なく
とも１つの第二および上記１つの第三の物質よりも少なくとも１０倍溶解性が低く、第一
に拡張表面を形成させることができる；さらに上記の少なくとも１つの第二の物質は、上
記液体媒体中で少なくとも１０倍は溶解度が高く、それ自体は少なくとも１つの第一の物
質を単独で含有する表面よりも少なくとも２倍少なく拡張する表面を形成する傾向がある
か、または表面の形成を補助し、そして上記の少なくとも１つの第三の物質も上記液体媒
体中で第一の物質よりも少なくとも１０倍溶解性であり、必要はないが上記第一の物質の
自己凝集体よりも少なくとも１０倍小さい凝集体数で自己凝集体を形成することがあり、
そして上記の少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二のおよびａｔ  ｌａｓｔ  
１つの第三の物質を平衡状態で含む上述の拡張表面は、少なくとも１つの第二または第三
の物質によって単独でおよび／またはともに両方によって形成された表面よりも少なくと
も５０％大きい拡張表面を持ち、そして好ましくは３つすべての上記両親媒性成分を含む
拡張表面を備えた凝集体は、代表的な測定値の少なくとも２０％またはその標準偏差の少
なくとも２倍のどちらか少ないほうだけ、対応する濃度で使用される少なくとも１つの第
一および少なくとも１つの第二の両親媒性成分を含む拡張表面の適合性または少なくとも
１つの第一および少なくとも１つの第三の両親媒性成分を対応する濃度で含む拡張表面の
適合性のどちらか小さいほうを超える、周囲応力に対する適合性を持ち、このすべてが、
特に医療用または生物学的目的のためにバリアおよび狭窄部、例えば温血動物などの皮膚
の中およびそれらを介した、上記３つの物質の中にありうる少なくとも１つの活性成分の
塗布、投与または輸送の目的を果たす。
【０１２５】
好ましい問題解決は、膜表面の形の上記表面の使用に依存する。
【０１２６】
適切な組合せはまた、前の段落で示した要件を満足し、同時に上記の少なくとも１つの
第二の物質が少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つ
の第三の物質を含む拡張表面の柔軟性を、少なくとも１つの第一の物質によってのみ形成
された表面あるいは少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形
成された表面と比較して向上させることができるようにする。
【０１２７】
さらに適切な組合せは、上記の少なくとも１つの第二のおよび１つの第三の物質がとも
に、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の
物質を含有する拡張表面の浸透性を、少なくとも１つの第一の物質によってのみ形成され
た表面あるいは少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質によって形成さ
れた表面と比較して向上させることによって要件を満たす。
【０１２８】
また上記の要件を満足する組合せは、少なくとも１つの第一の物質によって単独で形成
された拡張表面の平均直径よりも少なくとも１．４倍小さい最大直径を持つ狭窄部を介し
た横断の間に、強制されたより高い曲率に対する、上記１つの第一の、上記１つの第二の
および上記１つの第三の物質を含む拡張表面を備えた上記凝集体の相対安定性によって評
価される、高い曲率に耐える機能を向上させるような、上記の少なくとも１つの第二の物
質を含む。
【０１２９】
異なる成分の相対溶解度によって表現する場合、本出願によって教示される組合せは好
ましくは、懸濁媒体中の溶解度が平均で少なくとも１０倍異なる、少なくとも１つの第一
の物質および少なくとも１つの第二の物質を含む。好ましくはおよび／または代わりに、
少なくとも１つの第二の物質および少なくとも１つの第三の物質は、懸濁媒体中の溶解度
が平均で少なくとも２倍異なる。
【０１３０】
前の段落で述べたように、少なくとも３つの物質すべての選択された組合せと同様の、
上記１つの第一および上記１つの第三の物質と組合せて使用される上記少なくとも１つの
第二の物質の濃度が、上記１つの第一および上記１つの第二の物質のみを含む凝集体を周
囲応力に適合させるのに必要な濃度の８０％以下であるという事実によって特徴付けられ
る組合せを使用することがさらに推奨される。最後から二番目の段落の記述による好まし
い組合せにおいて、上述の少なくとも１つの第二の物質の濃度は、相対規定濃度の少なく
とも０．１％となる。さらに別の好ましい組合せにおいて、上記の少なくとも１つの第二
の物質の濃度は、相対規定濃度の１〜８０％になる。
【０１３１】
ａ）系におけるまたは少なくとも三成分の凝集体における上述の上述の第三の物質の溶
解度によって定義されるように、あるいはｂ）上記の少なくとも三成分の凝集体の安定性
に対する上記の少なくとも１つの第三の物質の負の作用によって決定されるように、上記
１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの第
三の物質の相対濃度を、系において上述の少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の
約０．１％となるように選択することによって、本出願で述べた問題を解決するのに適し
た組合せを定義することも可能である。このことは、少なくとも三成分の凝集体中で上記
の第三の物質の０．１％を超える飽和濃度が好ましくは使用されることを、あるいは０．
１％限度が上記の第三の物質の最大可能濃度に関係することを意味し、これにより少なく
とも三成分の凝集体がテキストで前に定義した必要な凝集体安定性基準を満たすことがで
きないという結果になる。
【０１３２】
その上、ａ）系におけるまたは少なくとも三成分の凝集体における上述の第三の物質の
溶解度によって定義されるように、あるいはｂ）上記少なくとも三成分の凝集体の安定性
に対する上記の少なくとも１つの第三の物質の有害な影響によって決定されるように、上
記１つの第一および上記１つの第二の物質と組合せて使用される上記の少なくとも１つの
第三の物質の相対濃度が、上記の少なくとも１つの第三の物質の最大可能濃度の１％〜９
９％、さらに好ましくは１０％〜９５％、および最も好ましくは２５％〜９０％となるよ
うに要求することによって、適切な組合せを定義することができ、これらの定義の定性的
意味は、前の段落で述べられている。
【０１３３】
問題を解決する両親媒性物質の組合せは好ましくは、少なくとも３つの両親媒性物質す
べての総質量としての乾燥質量の、０．０１重量％〜５０重量％を含有し、拡張表面を備
えた高い適合性の凝集体をともに形成する。より好ましい調合物において、この質量は０
．１重量％〜４０重量％、なおさらに好ましくは０．５重量％〜３０重量％および最も好
ましくは１重量％〜１５重量％となるように選択される。
【０１３４】
本出願に従って設計される両親媒性物質の組合せは、上記の少なくとも３つの物質を含
有し、好ましくは１５ｎｍ〜５０００ｎｍの平均半径に相当する平均表面曲率を備えた、
高い適合性を持つ拡張表面を形成する。特に好ましい選択は、上記の少なくとも３つの物
質を含み、３０ｎｍ〜１０００ｎｍ、さらに好ましくは４０ｎｍ〜３００ｎｍおよび最も
好ましくは５０ｎｍ〜１５０ｎｍの平均半径に相当する平均曲率を持つ、拡張された高い
適合性の表面を持つ系である。
【０１３５】
電解質の組成および濃度は、上記両親媒性物質の組合せの所望の特性に影響を及ぼす。
したがって、そしてＩ＝０．００１〜Ｉ＝１のイオン強度を達成するために、少なくとも
１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物質を含むが拡
張表面が懸濁され、一価および／または少数価（ｏｌｉｇｏｖａｌｅｎｔ）イオンを含む
、電解質のこれらの特徴を選択することが好ましい。さらに好ましい選択は、Ｉ＝０．０
２〜Ｉ＝０．５のイオン強度を生じ、なおさらに好ましくはＩ＝０．１〜Ｉ＝０．３とな
るように選択される。
【０１３６】
選択した電解質中のプロトン濃度は、イオン化系の場合は重要なパラメータである。し
たがって懸濁電解質のｐＨ値は好ましくは：ａ）上記の少なくとも１つの第二の物質がモ
ノイオン性である場合は、その見かけのイオン化定数（ｐＫａ）対数の付近で、または上
記の少なくとも１つの第二の物質が複数のイオン性基を持つ場合は、その溶解度を最大化
するようなｐＫａ値の付近で、あるいはｂ）上記の少なくとも１つの第二の物質がイオン
性でない場合は、上記の少なくとも３つの物質の中で最も迅速に崩壊する、またはそうで
なければ最も感受性であるために最適なｐＨの付近で選択すべきである。さらに詳細には
、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三の物
質を含む拡張表面が懸濁される極性媒体のｐＨ値は、ｐＨ＝ｐＫａ−３〜ｐＨ＝ｐＫａ＋
３であり、最終ｐＨ選択は、上記安定性考慮事項によっても影響を受ける。より狭い選択
が望ましい場合、電解質をａ）上記の少なくとも１つの第三の物質が高いｐＨでより溶解
性である場合には、ｐＨ＝ｐＫａ−１．５〜ｐＨ＝ｐＫａ＋２に、そしてｂ）上記少なく
とも１つの第三の物質が低いｐＨでより溶解性である場合には、ｐＨ＝ｐＫａ−２〜ｐＨ
＝ｐＫａ＋１．５に固定することが推奨され、最終ｐＨ選択は再度、安定性考慮事項に従
う。
【０１３７】
概説した問題にとって好ましい溶液は、液体媒体中であまり溶解性でない、および／ま
たは系中で表面形成物質である少なくとも１つの第一の物質が、（例えば本明細書におい
て定義部分で上述したように）脂質、好ましくはリン脂質であることと、液体媒体中でよ
り溶解性であり、および／または上記拡張表面の許容表面曲率または適合性を上昇させる
、少なくとも１つの第二の物質が、膜不安定化両親媒性物質および通例は表面活性剤であ
ることと、そして上記の少なくとも１つの第三の物質が、上記拡張表面の許容表面曲率ま
たは適合性を上昇させる独自の能力を持つ生物活性両親媒性成分か、または上記の少なく
とも第二の物質とは異なる、別の表面活性剤のどちらかであることを特徴とする、上記組
合せの使用である。第二および第三の物質は入れ替えできる。
【０１３８】
概説した問題を解決するために好都合に使用できる一部の好ましい両親媒性物質は、液
体中に懸濁または分散され、自己凝集することができる少なくとも１つの第一の物質、お
よび両方とも両親媒性である少なくとも１つの第二の物質ならびに少なくとも１つの第三
の物質の１または複数の層のコーティングによって包囲された微小な流体液滴の形で、ａ
）前者の物質および後者の２つの物質は、適切な液体懸濁媒体中での溶解度が少なくとも
１０倍異なるという条件で、あるいはｂ）少なくとも１つの第二および第三の物質のうち
でより溶解性であるホモ凝集体の平均半径または少なくとも１つの第一の、少なくとも１
つの第二のおよび少なくとも１つの第三の物質のヘテロ凝集体の平均半径が、３つのうち
で最も溶解性でない、上記の少なくとも１つの第一の物質のホモ凝集体の平均半径よりも
小さいという条件で、有利に配置される。
【０１３９】
本明細書で定義されるように、少なくとも１つの第一の物質のための好ましくおよび実
際に有用な選択は、極性または非極性の表面形成脂質である。この脂質はほとんどの場合
、二層膜を形成することが可能であり、好ましくはそれ自体で二層を形成する。溶解度の
観点から見た場合、そのような表面形成脂質は、液体懸濁媒体、例えば懸濁物支持極性媒
体中で好ましくは１０-12Ｍ〜１０-7Ｍの濃度範囲で溶解させることができる。
【０１４０】
生物学的用途では、脂質、生物源からの脂質、リポイド、対応する合成脂質および生化
学または化学変形、すなわちその誘導体の群から、本文書に述べる拡張表面を形成する少
なくとも１つの第一の物質を選択することが推奨される。
【０１４１】
前の段落の意味で特に好ましくかつ魅力的なのは、グリセリド、糖脂質、グリセロリン
脂質、イソプレノイド脂質、スフィンゴ脂質、ステロイド、ステリン（ｓｔｅｒｉｎｅ）
またはステロール、硫黄含有脂質、少なくとも１つのカーボハイドレート残基を含む脂質
、または他の極性脂肪誘導体を含む群であり、したがって上記拡張表面を形成する上記の
少なくとも１つの第一の物質のすべての適切な候補である。さらに詳細には、選択は、ホ
スファチジルコリン、ホスファチジル−エタノールアミン、ホスファチジルグリセロール
、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフ
ィンゴミエリン、スフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミド
ポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドの中
から行われる。
【０１４２】
本出願で概説した問題を解決する上記拡張表面形成物質は好ましくは、１つまたは２つ
の、しばしば異なる脂肪鎖を備えた、特にアシル−、アルカノイル−、アルキル−、アル
キレン−、アルケノイル−、アルコキシ、またはオメガシクロ−ヘキシル−、シクロ−プ
ロパン−、イソ−またはアンテイソ−分岐断片を備えた鎖、または他の実際に有用な脂肪
族鎖を備えたリポイドまたは脂質の群から選択される。ｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウ
リル）、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデ
シル（ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）、ｎ−ドコシル（ベヘニル）または
ｎ−テトラコシル（リグノセリル）、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス
−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）
、９−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペト
ロセライジニルｊ、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセ
ニル（エライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニ
ル（セトレイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）、ｎ−デシルオキシ
、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ
）ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシルオキシ（ステアリルオキ
シ）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ−ドコソイルオキシ（ベヘニルオ
キシ）またはｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリルオキシ）、９−シス−ドデセニル
オキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレイルオキ
シ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パルミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタ
デセニルオキシ、（ペトロセリニルオキシ）、６−トランス−オクタデセニルオキシ（ペ
トロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−
トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニルオキシ）、および９−シス−エイコセニ
ル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニル（セトレイニルオキシ）または９−シ
ス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）、ｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオ
キシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（ミリストイルオキシ）、ｎ−
ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ステア
ロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイルオキシ）、ｎ−ｎ−ドコソア
ニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイルオキシ（リグノセロイルオ
キシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス−テトラデセ
ノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）９−シス−ヘキサデセノイルオキシ（パルミト
レイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセレノイルオキシ）、
６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）、９−シス−オ
クタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセノイルオキシエ
ライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレイノイルオキシ
）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−シス−テトラコ
セノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）または対応するスフィンゴシン誘導体鎖を備えた
脂質の使用が好まれることがある。
【０１４３】
本明細書で概説した問題の好ましい適切な解決法は、上記少なくとも１つの第二の物質
が表面活性物質、例えば表面活性剤／洗剤である、両親媒性物質の組合せである。後者は
好ましくは非イオン性、両性イオン性、アニオン性およびカチオン性表面活性剤を含む群
から選択される。拡張表面を調製する液体懸濁媒体、例えば極性液体中で、５ｘ１０-7Ｍ
〜１０-2Ｍの範囲の溶解度を持つ表面活性剤を使用することが好ましい。
【０１４４】
上記の四元懸濁物での使用に適した表面活性剤の長いリストは、上で定義部分に与えた
。
【０１４５】
本出願で扱う問題の解決のために、関与する両親媒性物質の中での電荷−電荷または電
荷−極性ヘッドグループ相互作用が重要なことがある。そのような場合、以下の検討を行
うことができる：少なくとも１つの第二の物質が荷電されている場合、少なくとも１つの
第三の物質は荷電していなくてもよく、そして少なくとも１つの第二の物質が荷電してい
ない場合には、理想的には少なくとも１つの第三の物質が荷電しているべきである；上記
の少なくとも１つの第一および１つの第二または上記の少なくとも１つの第一のおよび１
つの第三の物質それぞれについても、同様の組合せの選好が可能である。少なくとも１つ
の荷電両親媒性物質を用いて少なくとも３つの異なる成分を含む凝集体を調製する場合、
少なくとも１つの第一の、１つの第二のおよび１つの第三の物質によって形成される拡張
凝集体表面は好ましくは１％〜７５％の荷電成分を含有するように選択される。なおさら
に有利な選択は、少なくとも１つが荷電されており、５％〜５０％の荷電成分および最も
好ましくは１０％〜３０％の荷電成分を含有する、少なくとも１つの第一の、１つの第二
のおよび１つの第三の物質の組合せを使用することである。
【０１４６】
ある場合では、いずれも少なくとも１つの第二または少なくとも１つの第三の物質の役
割を果たすことが可能であり、場合によってはそのような第二の／第三の物質が単独で、
少なくとも１つの第一の物質単独よりも少ない拡張表面を形成する、表面支持の少なくと
も１つの第一の物質としてホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ
−モノ−またはＮ−ジ−メチル、ホスファチジックアシドまたはそのメチルエステル、ホ
スファチジルセリンおよび／またはホスファチジルグリセロールおよびリソリン脂質、特
にリソホスファチジックアシド、リソメチルホスファチジックアシド、リソホスファチジ
ルグリセロール、リソホスファチジルコリン、部分的にＮ−メチル化されたリソホスファ
チジルエタノールアミン、あるいはコレート、デオキシコレート、グリココレート、グリ
コデオキシコレートの１価塩、または十分に極性のステロール誘導体、またはラウレート
、ミリステート、パルミテート、オレアート、パルミトレアート、エライダートの適切な
塩形または他の薬学的に許容される長鎖脂肪酸塩および／または上記脂肪族鎖を備えたＴ
ｗｅｅｎ−、Ｍｙｒｊ−、またはＢｒｉｊ−表面活性剤、あるいはＴｒｉｔｏｎ、長鎖脂
肪スルホナート、−スルホベタイン、−Ｎ−グルカミドまたは−ソルビタン（Ａｒｌａｃ
ｅｌまたはＳｐａｎ）表面活性剤を含有するような、本出願の請求項による組合せを使用
することが好ましい。
【０１４７】
概説した問題を好都合に解決する好ましい組合せは代わりに、少なくとも１つの第二の
物質または１つの第三の物質とは異なる、しかしそうでなければ同様の表面活性剤クラス
から選択される表面活性剤がその目的のために選択されない限り、場合により、少なくと
も１つの第二または１つの第三の物質として、脂質膜を不安定化させることのできる生物
活性両親媒性物質を含有してもよい。
【０１４８】
適切な少なくとも１つの第三または第二の物質を選択するために利用できる、有用な経
験から得た方法として、液体懸濁媒体、例えば極性液体中でそのような物質の、１０-6Ｍ
〜１Ｍとなる溶解度を選択することが好ましい。
【０１４９】
一部の実施形態では、脂質二層の表面に吸着するが、上記の拡張脂質二層表面が形成さ
れる極性液体とよく混和するか、または極性液体中に合理的に溶解する、少なくとも１つ
の第三または第二の両親媒性物質の役割を果たすそのような分子を探し出すことが好まし
い。
【０１５０】
少なくとも１つの第三または第二の物質が役割を果たすことのできるそのような薬剤ま
たは薬剤形を、場合により、特にこの役割が少なくとも１つの第一のおよび／または少な
くとも１つの第二または第三の物質それぞれによって果たされない場合に使用することは
、さらに好ましく、実際に有用である。そのような場合、その目的を最もよく果たす、薬
剤のそのようなイオン化または塩形が選択される。その趣旨で、バルクｐＨ、電解質組成
および濃度の値、および必要な場合には異なる短鎖アルコールまたは他の短鎖極性両親媒
性物質を含む共溶媒も、適切に選択される。
【０１５１】
本研究で述べた問題を解決するのに適した薬剤は、式
【化１０】
2005213261.tif 000007
（式中、
ａ）Ｒａは疎水性基を表し、そしてＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄは相互に独立してそれぞれ
水素、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、２−ヒドロキシエチル、アリルまたはサイクルＣ３−Ｃ６
−アルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表すか、またはラジカルＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄの
うち２つがともに−ＨＮ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、−Ｎ（２−ヒドロキシエ
チル）−によってまたは酸素によって場合により割込まれたＣ４−またはＣ５−アルキレ
ンを表し、あるいは；ｂ）ＲａおよびＲｂが２つの疎水性基であるか、またはともに疎水
性基を表し、ＲｃおよびＲｄが相互に独立してそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
アリルまたはシクロＣ３−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、あるいはｃ）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはともに、疎水性基を表し、そしてＲｄは水素またはＣ１−Ｃ４−
アルキルを表し、そしてＡ-は、薬学的に許容される酸のアニオンを表す）
の置換アンモニウム化合物のクラスに、式
【化１１】
2005213261.tif 000008
【０１５２】
（Ｒａは疎水性基を表し、Ｙ+は、薬学的に許容される塩基のカチオンを表す）のカルボ
キシリックアシドとして、式
【化１２】
2005213261.tif 000009
（上の式３で、Ｒａは疎水性基を表し、ＲｂおよびＲｃは相互に独立して、それぞれ水素
またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す）のアルファ−アミノ酸化合物として、式
【化１３】
2005213261.tif 000010
（式中、Ｒａは疎水性基を表し、そしてＹ+は薬学的に許容される塩基のカチオンを表す
）
のホスホリックアシドモノエステルとして、または疎水性基Ｒａおよび親水性基としてイ
ミダゾリン、イミダゾリジンまたはヒドラジノ基を持つ化合物の酸添加塩として、
属することが可能である。
【０１５３】
薬物として使用できる式１の置換アンモニウム化合物において、ａ）の場合、疎水性基
Ｒａは、酸素または硫黄原子に割り込まれることが可能である脂肪族炭化水素ラジカルで
あり、基−ＣＯ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−またはヒドロキシを含んでもよく、１〜３の場合により置換された単環、脂
肪族または芳香族炭化水素ラジカルによって、場合により置換された二または三環、芳香
族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、場合により置換された単環、芳香族、部分
飽和または飽和ヘテロ環によって、または場合により置換された二または三環、芳香族ま
たは部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環によって置換されることが可能である。
【０１５４】
疎水性基Ｒａは、場合により置換された単環、脂肪族または芳香族炭化水素ラジカルあ
るいは二環、脂肪族またはベンゾ縮合炭化水素ラジカルであることも可能である。親水性
基は、例えば式
【化１４】
2005213261.tif 000011
（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは相互に独立してそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキ
ル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピル、または２−ヒドロキシエ
チルを表し、あるいは式中、ラジカルＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうち２つはともに、ピペ
リジノ、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジニルまたはモルホリノを表し、および他のラジカルは水素を表す）
の基である。
【０１５５】
薬物として使用できる式１の置換アンモニウム化合物において、ｂ）の場合、Ｒａおよ
びＲｂは、１つまたは２つの場合により置換された単環、脂肪族または芳香族ｈｙｄｒｏ
ｃａｒｂａｎラジカルによって、または場合により置換された単環、芳香族、部分飽和ま
たは飽和ヘテロ環によって置換することができる、２つの疎水性基、例えば２つの脂肪族
炭化水素ラジカルであるか、あるいはＲａおよびＲｂはともに、場合により置換された単
環、芳香族、飽和、部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環を表す。親水性基は、式
【化１５】
2005213261.tif 000012
（式中、ＲｃおよびＲｄは相互に独立してそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好
ましくはメチルを表す）の基である。
薬物として使用できる式１の置換アンモニウム化合物において、ｃ）の場合、Ｒａ、Ｒ
ｂおよびＲｃは、疎水性基を形成し、場合により置換された芳香族、部分飽和またはベン
ゾ縮合へテロ環をともに表す。親水性基は式
【化１６】
2005213261.tif 000013
（式中、Ｒｄは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表す）の基である
。
【０１５６】
Ａ-は、薬学的に許容される酸、例えば鉱酸のアニオン、例えばクロリド、ハイドロジ
ェンサルフェートまたはジハイドロジェンホスフェートイオン、ブロミドまたはヨージド
イオン、あるいは有機酸、例えば低級アルカンカルボキシリックアシドのアニオン、例え
ばアセテートイオン、不飽和カルボキシリックアシドのアニオン、例えばフマレートまた
はマレアートイオン、ヒドロキシアシドのアニオン、例えばラクテート、タートレートま
たはシトレートイオン、あるいは芳香族酸のアニオン、例えばサリチレートイオンである
。
【０１５７】
薬物として使用できる式２のカルボキシリックアシドにおいて、疎水性基Ｒａは、場合
により置換された単環、芳香族炭化水素ラジカルによってまたは場合により置換された二
または三環式、芳香族または部分飽和炭化水素ラジカルによって、場合により置換された
単環、芳香族または部分飽和ヘテロ環によってまたは場合により置換された二または三環
式、芳香族、部分飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環によってまたはステロイドラジカルによ
って置換可能な脂肪族炭化水素ラジカルであるか、あるいはＲａは、場合により置換され
た単環、芳香族炭化水素ラジカル、または場合により置換された二または三環式、芳香族
または部分飽和炭化水素ラジカル、場合により置換された単環、芳香族または部分飽和ヘ
テロ環あるいは飽和またはベンゾ縮合ヘテロ環である。
【０１５８】
薬学的に許容される塩基のカチオンＹ+は、例えばアルカリ金属イオン、例えばリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムイオン、アルカリ土類金属イオン、例えばマグネシウムま
たはカルシウムイオン、あるいはアンモニウムまたはモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ
４−アルキルアンモニウムイオン、例えばトリメチル−、エチル−、ジエチル−またはト
リエチル−アンモニウムイオン、２−ヒドロキシエチル−トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルア
ンモニウムイオン、例えばクロリニル、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジンまたはア
ルギニンのカチオンである。
【０１５９】
生物活性を持つ式２のカルボキシリックアシド塩または塩形成によりそれらに変換でき
るカルボキシリックアシド例えば、ジカルボキシリックアシドにより２１位置にてエステ
ル化されるグルココルチコイドの塩、例えばメチルプレドニゾロンナトリウムスクシナー
ト、プレドニゾロンナトリウムスクシナート；スクシニックアシドによりエステル化でき
る３，２０−ジオキソ−５β−プレグナン型の短期麻薬、例えばヒドロキシジオンスクシ
ナートナトリウムまたは１１，２０−ジオキソ−３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−
プレグナン、例えばアルファキソロン、または２１−化合物、例えばアルファドロン；胆
汁分泌促進物質（ｃｈｏｌｅｒｉｔｉｃｓ）の塩、例えばコーリックアシドまたはデオキ
シコーリックアシドの塩；鎮痛薬、例えば置換フェニルアセチックアシドまたは２−フェ
ニルプロピオニックアシドの塩、例えばアルクロフェナク、イブフェナク、イブプロフェ
ン、クリンダナク、フェンクロラク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフ
ェン、フェンクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、ナ
プロキセン、ベンゾキサプロフェン、カルプロフェンまたはシクロプロフェン；例えば場
合により置換された二または三環式芳香族、式
【化１７】
2005213261.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は相互に独立してそれぞれ、水素、メチル、クロリンまた
はトリフルオロメチル、例えばメフェナミックアシド、フルフナミックアシド、トルフェ
ナミックアシドまたはメクロフェナミックアシドを表す）の鎮痛活性アントラニリックア
シド誘導体；鎮痛活性アニリノ置換ニコチニックアシド誘導体、例えばミフルミックアシ
ド、クロニキシンまたはフルニキシン；２−インドール−３−イルまたはピロール−２−
イルラジカルを持つ鎮痛活性ヘテロアリールアセチックアシドまたは２−ヘテロアリール
プロピオニックアシド、例えばインドメタシン、オキスメタシン、イントラゾール、アセ
メタジン、シンメタシン、ゾメピラク、トルメチン、コルピラックまたはチアプロフェニ
ックアシド；鎮痛活性インデニルアセチックアシド、例えばスリンダク；鎮痛活性ヘテロ
アリールオキシアセチックアシド、例えばベンザダック、平滑筋を刺激するプロスタノイ
ックアシド、例えばＰＧＥ２（ジノプロストン）、ＰＧＦ２アルファ（ジノプロスト）、
１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＦ２アルファ、
（カルボプロスト）（±）１５（Ｘｉ）−１５−メチル−１３，１４−ジヒドロ−１１−
デオキシ−ＰＧＥ１（デプロスチル）、１５（Ｓ）−１５−メチル−１１−デオキシ−Ｐ
ＧＥ１（ドキサプロスト）、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１７−フェニル−１８，
１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２アルファ、１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０
−テトラノル−ＰＧＦ２アルファ、例えばクロプロステノールまたはフルプロステノール
、またはＮ−メチルスルホニル−１５−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−ＰＧＦ２アルファ（スルプロストン）；静菌剤、例えばナリキシジックアシド誘導体
の塩、例えば６β−または７β−アシルアミノ基とともに抗生活性を持ち、発酵によって
半合成的にまたは完全合成的に得られる６β−アシルアミノ−ペニシラニックアシドまた
は７β−アシルアミノセファロスポラニックアシド誘導体または３位置で改変された７β
−アシルアミノセファロスポラニックアシド誘導体中に存在する、ナリキシジックアシド
、シノキサシン、オキソリニックアシド、ピロニジックアシドまたはピペニジックアシド
、ペニシラニックアシドおよびセファロスポラニックアシド誘導体の塩、例えばペニシリ
ンＧまたはＶ、フェネシチリン、プロピシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシ
リン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、シクラシリン、エピシリン、メシリナム
、メチシリン、アズロシリン、スルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシ
リン、カリンダシリン、アジドシリンまたはシクラジリンという名前で知られるようにな
ったペニシラニックアシド誘導体、またはセファクロール、セフロキシム、Ｃｅｆａｚｌ
ｕｒ、セファセトリル、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファログ
リシン、セフォキシチン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セフタジジン
、セフォニシド、セフォタキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セファロチン、セ
フラジン、セファマンドール、セファノン、セファピリン、セフロキサジン、セファトリ
ジン、セファゼドン、セフトリキソンまたはセフォラニドという名前で知られるようにな
ったセファロスポリン誘導体、および他のβ−ラクタム抗生物質、例えばモキサラクタム
、クラブラニックアシド、ノカルジシンＡ、スルバクタム、アズトレオナムまたはチエナ
マイシン；または４−［ビス−（２−クロロエチル）−アミノ−フェニル］−ブチリック
アシド構造を持つ抗悪性腫瘍薬、例えばクロラムブシル、または２つのカルボキシ基を持
つ抗悪性腫瘍薬、例えばメトトレキサートである。
【０１６０】
生物活性を持つ式３の化合物は例えば、疎水性基がヒドロキシフェニルによって置換さ
れたメチル、例えばＬ−チロシン、Ｌ−ドーパ、アルファ−メチルドーパまたはメチロシ
ン；ヨウ素置換フェニルラジカルを持つ甲状腺ホルモン、例えばレボ−チロシン、ジヨー
ドチロシンまたはリオチロシン；あるいはアミノ酸構造を持つ抗悪性腫瘍薬、例えばメル
ファレンである、神経伝達物質である。
【０１６１】
生物活性非極性、疎水性基を持つ式４の化合物において、Ｒａはグルココルチコイドラ
ジカルであり、Ａ+はナトリウム、例えばベタメタゾンジナトリウムホスフェート、デキ
サメタゾンジナトリウムホスフェート、コルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾンホス
フェート、プレドニゾロンジナトリウムホスフェートまたはパラメタゾン−２１−ジナト
リウムホスフェートであり、疎水性基および親水性基としてイミダゾリン、イミダゾリジ
ンまたはヒドラジノ基を持つ塩型化合物は例えば、抗うつ活性ヒドラジン誘導体の塩、例
えばイプロニアジド、ニアラミド、イソカルボキサジド、フェネルジン、フェニプラジン
、メバナジンまたはフェノキシプロパジン；イミダゾリン構造を持つ交感神経興奮剤、例
えばナファゾリン、テトリゾリン、トラマゾリン、キシロ−メタゾリンまたはｏｘｙｉｎ
ｅｔａｚｏｌｉｎｅ；ｎ−交感神経遮断剤、例えばフェントラミンまたはトラゾリン、あ
るいはイミダゾリン構造を持つ中枢作用性血圧降下薬、例えばクロニジン、トロニジンま
たはフルトニジン；またはヒドラジノ基を持つ血管拡張剤、例えばジヒドラジン、ヒドラ
ラジンまたはピコドララジンである。
【０１６２】
薬剤として作用する、上記組合せにおける上記少なくとも１つの第三の両親媒性物質は
、副腎皮質抑制剤、β−抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同
化剤、麻酔剤、鎮痛剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬
、気管支鎮痙薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）、抗生物質、抗うつ剤、抗精
神病剤、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン
作用薬、酵素、補酵素または対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物
阻害剤、抗低張剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療
薬、パーキンソン病またはアルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤
、消毒薬、呼吸蘇生薬（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎａｌｅｐｔｉｃ）または呼吸刺激
薬、気管支拡張剤、強心剤、化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経
節遮断薬、グルココルチコイド、ａｎｔｉｆｌｅｗ  ａｇｅｎｔ、止血剤、催眠薬、免疫
グロブリンおよびその断片、免疫活性物質、生物活性カーボハイドレート、生物活性カー
ボハイドレート誘導体、避妊薬、偏頭痛治療薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬
、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、小型ペ
プチド、小型ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮剤または交感神経遮断剤、副交感神
経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬ま
たはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑
制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せでありうる。
【０１６３】
上記少なくとも１つの第二または第三の成分として薬剤を使用する場合、その含有率は
好ましくは、上記拡張表面を形成する上記物質の３つすべての総質量に対して０．１ｒｅ
ｌ．％〜６０ｒｅｌ．％で選択される。いくらか狭く、さらに好ましい選択は、上記拡張
表面を形成する上記物質の３つすべての総質量に対して０．５ｒｅｌ．％から５０ｒｅｌ
．％、さらに有利には１ｒｅｌ．％〜４０ｒｅｌ．％を使用することである。
【０１６４】
概説した問題を解決する、両親媒性物質の組合せにおける上記少なくとも１つの第三の
物質は、低分子量免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、生体触媒、補酵素、
ホルモン、またはある生物学的に重要な物質作用の低分子量作用薬または拮抗薬でありう
る。
【０１６５】
膜不安定化特性を備えた低〜中程度重量のどのポリペプチドも、適切な形および濃度で
上記組合せに包含されれば、本発明の文脈において有用である。
【０１６６】
上述した本発明の１つの重要な側面において、少なくとも１つの第二または少なくとも
第三の両親媒性成分の一方は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０１６７】
本発明の１つの重要な側面において、本発明は、少なくとも１つの第一の両親媒性成分
と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを
含み、第一の両親媒性成分が小胞膜形成脂質成分であり、第二および第三の成分が膜不安
定化成分であり、第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、液体媒体
中の拡張表面凝集体の懸濁物に基づく調製物であって、上記凝集体が貫通前に平均凝集体
直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えた半透性バリアを、その直径を２５％以上変
化させずに貫通することができるような、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物に基づく
調製物を提供する。
【０１６８】
本発明の別の側面では、少なくとも１つの第一の両親媒性成分；少なくとも１つの第二
の両親媒性成分；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み、第一の両親媒性成分が
凝集体、通例、膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が凝集体、通例、膜不安定
化成分であり；第三の成分がＮＳＡＩＤである、液体媒体中の拡張表面凝集体の懸濁物で
あって、第二および第三の成分が組合せ相対濃度Ｘ以下で存在する場合に、第一および第
二の成分のみによって、あるいは第一および第三の成分のみによって形成され、第二また
は第三の成分がそれぞれ相対濃度Ｘにて存在する拡張表面が、第二および第三の成分の両
方によって形成された拡張表面よりも、孔横断前に平均凝集体直径より少なくとも５０％
小さい直径を持つ孔を備えたバリアを克服するより低い傾向を持つような、液体媒体中の
拡張表面凝集体の懸濁物が提供される。さらに詳細には、この例は：ａ）第一の成分の濃
度と比較して第二および第三の成分が組合せ濃度Ｘと同じかそれ以下で存在する場合に、
第一および第二の成分のみで形成され、第二の成分が相対濃度Ｘで存在する上記拡張表面
Ｘが、第一、第二および第三の成分によって形成された拡張表面よりも、孔横断前の平均
凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを克服するためのより低い傾
向を持つこと；あるいはｂ）第一および第三の成分のみで形成され、第三の成分が相対濃
度Ｘで存在するそのような拡張表面が、第一、第二および第三の成分によって形成され、
第二および第三の成分がともに第一の成分の濃度と比較して濃度Ｘ以下で存在する拡張表
面よりも、孔横断前に平均凝集体直径より少なくとも５０％小さい直径を持つ孔を備えた
バリアを克服するより低い傾向を持つことを意味する。
【０１６９】
本発明のなお別の側面において：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも
１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両
親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分である、液
体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体であって、第三の成分がＮＳＡＩＤであり；第二ま
たは第三の成分の、そうでなければ２つの両親媒性成分混合物への包含が、単に第一およ
び第二、または第一および第三の成分それぞれ含む凝集体を含有する懸濁物の流量よりも
、貫通前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を通じた懸濁物流量（所与の
トランスバリア圧、デルタｐにて）を増加させるような、液体媒体中で懸濁された拡張表
面凝集体が提供される。さらに詳細には、第三の成分の包含が、単に第一および第二の成
分を含むより単純な凝集体を含有する懸濁物の流量と比較して上記懸濁物の流量を増加さ
せるか、あるいは第二の成分の包含が、単に第一および第三の成分を含むより単純な凝集
体を含有する懸濁物の流量と比較して上記懸濁物の流量を増加させる。
【０１７０】
本発明のさらなる側面において、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体は：少なくと
も１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性成分と；少なくとも１
つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性成分が膜形成脂質成分であり；第二お
よび第三の成分が膜不安定化成分であり、第三の成分がＮＳＡＩＤであり、そして第二ま
たは第三の成分の、元の二成分混合物への添加が、第一および第三または第一および第二
の成分のみのそれぞれの組合せを含有する凝集体と比較して、少なくとも３つの成分を含
む生じた拡張表面凝集体の凝集体適合性を上昇させる。さらに詳細には、第三の成分の包
含が、第一および第二の成分のみを含む拡張表面凝集体の凝集体適合性を上昇させるか；
あるいは第二の成分の包含が、第一および第三の成分のみを含む拡張表面凝集体の凝集体
適合性を上昇させる。
【０１７１】
本発明のまた別の側面は、少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの
第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み、第一の両親媒性
成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が凝集体不安定化成分である、液体
媒体中で懸濁された拡張表面凝集体であって、第三の成分がＮＳＡＩＤであり；そして第
二または第三の成分の、そうでなければ２つの両親媒性成分混合物への包含が、単に第一
および第二の、または第一および第三の成分をそれぞれ含む凝集体と比較して、貫通前の
平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔の凝集体貫通に必要な駆動圧を低下させ
るような、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体を提供する。さらに詳細には、第二の
成分の包含が、単に第一および第三の成分を含む凝集体と比較して、貫通前の平均凝集体
直径よりも少なくとも５０％小さい孔の凝集体貫通に必要な駆動圧を低下させ；あるいは
、第三の成分の包含が、単に第一および第二の成分を含む凝集体と比較して、貫通前の平
均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔の凝集体貫通に必要な駆動圧を低下させる
。
【０１７２】
本発明のさらなる側面は：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの
第二の両親媒性成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性
成分が膜形成脂質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分である、液体媒体
中で懸濁された拡張表面凝集体であって、第三の成分がＮＳＡＩＤであり、そして第二ま
たは第三の成分の、そうでなければ２つの両親媒性成分混合物への包含が、単に第一およ
び第二の、または第一および第三の成分をそれぞれ含む凝集体と比較して、拡張表面凝集
体の変形性を上昇させるような、液体媒体中で懸濁された拡張表面凝集体を提供すること
である。さらに詳細には、第三の成分の包含が、単に第一および第二の成分を含む凝集体
と比較して、拡張表面凝集体の変形性を上昇させるか；または第二の成分の包含が、単に
第一および第三の成分を含む凝集体と比較して、拡張表面凝集体の変形性を上昇させる。
【０１７３】
本発明は、膜包囲、液体充填小胞の形の、それにより上記第一の成分が膜形成脂質であ
り、そして上記第二のおよび第三の成分が膜不安定化成分である、上記拡張表面凝集体の
調製および使用を教示する。
【０１７４】
本発明は：少なくとも１つの第一の両親媒性成分と；少なくとも１つの第二の両親媒性
成分と；少なくとも１つの第三の両親媒性成分とを含み；第一の両親媒性成分が膜形成脂
質成分であり；第二および第三の成分が膜不安定化成分である、液体媒体中での拡張表面
凝集体の懸濁物であって、第三の成分が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるよ
うな、そして上記拡張表面凝集体が無傷の哺乳類皮膚を貫通することが可能であり、それ
ゆえ皮膚への溶液中の同じＮＳＡＩＤの塗布の結果と比較して、皮膚中のＮＳＡＩＤ濃度
の上昇および／または皮膚下のＮＳＡＩＤ分布の到達の向上が可能であるような、液体媒
体中での拡張表面凝集体の懸濁物を含む。上記懸濁物の特殊なバージョンにおいて、上記
拡張表面凝集体は、膜包囲、液体充填小胞であって、上記第一の成分が膜形成脂質であり
、そして上記第二および第三の成分が膜不安定化成分である。
【０１７５】
また本発明の態様は、第三の成分が上で定義したようにＮＳＡＩＤであり、最も好まし
くはケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン
またはピロキシカムである、上記懸濁物を供給することである。これらのまたは他のＮＳ
ＡＩＤ成分を用いて上記懸濁物を調製するために、第一の、安定な膜形成成分は生物源か
らの脂質、リポイド、対応する合成脂質またはリポイド、あるいはその変形から成る群よ
り選択される。この文脈において、グリセリド、糖脂質、グリセロリン脂質、イソプレノ
イド脂質、スフィンゴ脂質、ステロイド、ｓｔｅｒｉｎｅまたはステロール、硫黄含有脂
質、少なくとも１つのカーボハイドレート残基を含む脂質、または他の極性脂肪誘導体の
中から選択することが好ましい。特に好ましい選択は、ホスファチジルコリン、ホスファ
チジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジックアシド、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリン
脂質、グリコスフィンゴ脂質、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、
スフィンゴプラスマロゲン、またはガングリオシドの群である。
【０１７６】
薬学的調合物を調製するために、処理の間に温度、ｐＨ、イオン強度、個々の成分（例
えば膜不安定化剤（ｄｅｓｔａｂｉｌｉｓｅｒ）、調合物安定剤、殺菌剤）または総脂質
濃度、あるいは懸濁物粘度を変化させて、製品を複数のステップにて調製することは、賢
明かつ必要である。
【０１７７】
上記組合せの調製に関する実に詳細な提案は、最終小胞懸濁物を均質化するために、目
的のために濾過が使用される場合は０．０１μｍ〜０．１μｍの孔直径を備えた、さらに
好ましくは０．０２μｍ〜０．３μｍの孔直径を備えたフィルタ材料、およびなおさらに
０．０５μｍ〜０．１５μｍの孔直径の望ましいフィルタを用いて、参照により本明細書
に含まれているＥＰ  ０  ４７５  １６０およびＵＳＰ  ６  １６５  ５００に与えられ
ている。当分野で既知の機械的均質化の、または脂質小胞調製物の他の方法も同様に有用
である。
【０１７８】
適切かつ実際に有用な増粘剤のリストは、ＰＣＴ／ＥＰ９８／０８４２１に与えられて
おり、それは多数の興味深い殺菌剤および抗酸化剤も示唆している；したがってＰＣＴ／
ＥＰ９８／０８４２１の対応する部分は、参照により本出願に含まれている。実際の実験
は、スルファイト、例えばナトリウムスルファイト、カリウムスルファイト、ビスルファ
イトおよびメタスルファイト；および硫黄あるいはリン原子も含有するおそらく他の水溶
性抗酸化剤（例えば理想的にはスルファイトと同様の活性スペクトルを備えた、ピロサル
フェート、ピロホスフェート、ポリホスフェート）、エリソルベート、タルトラート、グ
ルタメートなど、またはＬ−トリプトファンにおいてさえ）は、上記調合物に対する多少
の抗酸化保護を与えることが確認されており、最終的な選択は通例の制約に従う。しかし
、どの親水性抗酸化剤も常時、親油性抗酸化剤、例えばＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトル
エン）またはＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）と組合せる必要がある。
【０１７９】
本発明のさらなる側面は、第一の懸濁物成分が好ましくは、１つまたは２つの必ずしも
同一ではない、特にアシル−、アルカノイル、アルキル−、アルキレン−、アルケニル−
、アルコキシを備えた脂肪鎖、またはオメガ−シクロヘキシル−、シクロ−プロパン−、
イソ−またはアンテイソ−分岐断片を備えた鎖、あるいは対応する鎖混合物を持つ脂質か
ら選択されることを教示する。有用な鎖は、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ
−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（パルミチル）、ｎ−オクタデシル（
ステアリル）、ｎ−エイコシル（アラキニル）、ｎ−ドコシル（ベヘニル）または、ｎ−
テトラコシル（リグノセリル）、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テ
トラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、９
−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセ
ライジニル）、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル
（エライジニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、９−シス−ドコセニル（
セトレイニル）または９−シス−テトラコソイル（ネルボニル）、ｎ−デシルオキシ、ｎ
−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ）、
ｎ−ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシルオキシ（ステアリルオキシ
）、ｎ−エイコシルオキシ（アラキニルオキシ）、ｎ−ドコソイルオキシ（ベヘニルオキ
シ）または、ｎ−テトラコソイルオキシ（リグノセリルオキシ）、９−シス−ドデセニル
オキシ（ラウロレイルオキシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレイルオキ
シ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パルミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタ
デセニルオキシ、（ペトロセリニルオキシ）、６−トランス−オクタデセニルオキシ（ペ
トロセライジニルオキシ）、９−シス−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−
トランス−オクタデセニルオキシ（エライジニルオキシ）、および９−シス−エイコセニ
ル（ガドレイニルオキシ）、９−シス−ドコセニル（セトレイニルオキシ）または９−シ
ス−テトラコソイル（ネルボニルオキシ）、ｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオ
キシ（ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラデカノイルオキシ（ミリストイルオキシ）、ｎ−
ヘキサデカノイルオキシ（パルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ステア
ロイルオキシ）、ｎ−エイコサノイルオキシ（アラキノイルオキシ）、ｎ−ｎ−ドコソア
ニルオキシ（ベヘノイルオキシ）およびｎ−テトラコサノイルオキシ（リグノセロイルオ
キシ）、９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオキシ）、９−シス−テトラデセ
ノイルオキシ（ミリストレオイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセノイルオキシ（パルミ
トレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセレノイルオキシ）
、６−トランス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオキシ）、９−シス−
オクタデセノイルオキシ（オレオイルオキシ）、９−トランス−オクタデセノイルオキシ
エライジノイルオキシ）、および９−シス−エイコセノイルオキシ（ガドレイノイルオキ
シ）、９−シス−ドコセノイルオキシ（セトレイノイルオキシ）および９−シス−テトラ
コセノイルオキシ（ネルボノイルオキシ）または対応するスフィンゴシン誘導体鎖を含み
、あるいは、特に配列６，９−シス、９，１２−シスまたは場合によって、１２，１５−
シスにおける対応する二重結合組合せ、あるいは、特に配列６，９，１２−シスまたは９
，１２，１５−シスにおける関連する三重結合組合せが好ましい。生物、および好ましく
は植物起源のホスファチジルコリンにおける好ましい選択は、ダイズ（マメ）、ココナツ
、オリーブ、サフラワーまたはヒマワリ、アマニ、オオマツヨイグサ、サクラソウ、また
はキャスターオイルなどから抽出された脂質を使用することであり、一般に入手可能な他
の生物源、例えば卵なども選択肢である。
【０１８０】
本発明により、脂質膜を不安定化する傾向のある第二の懸濁物成分は、好ましくは表面
活性剤である。選択された表面活性剤は、非イオン性、両性イオン性、アニオン性および
カチオン性表面活性剤の群に属することができる。約５ｘ１０-7Ｍ〜約１０-2Ｍの範囲の
液体媒体中の溶解度を持つ、そのようなどの表面活性剤も優先的に選択される。拡張表面
凝集体の上述の懸濁物に有用な表面活性剤の別の定義は、１０〜２０、好ましくは１２〜
１８および最も好ましくは１３〜１７の間である親水性−親油性比（ＨＬＢ）に関する。
本発明による非イオン性表面活性剤の良好な選択は、ポリエチレングリコール−ソルビタ
ン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルか
らおよびポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エステルまたは−エーテルからである；好ま
しくは、そのような表面活性剤分子あたりのエチレングリコールまたはヒドロキシエチレ
ン単位の数は、６〜３０、さらに好都合には８〜２５および最もかつ通例に１２〜２０の
範囲で選択される。代わりに、上記非イオン性表面活性剤に似た水溶解度を備えた非イオ
ン性リン脂質は、同じ効果のために使用できる。例は、リソ−リン脂質、あるホスファチ
ジルグリセロール、１つの長鎖および１つの短鎖（Ｃ１−Ｃ６）を備えたリン脂質などを
含む。生じた複合拡張表面凝集体の十分な流動性を確保するために、そのような極性基に
結合される疎水性鎖は、十分に短いか、または不飽和であることが優先的に選択される；
この点で、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノラウレートおよびポリエチレング
リコール−ソルビタン−モノオレアート、ポリエチレングリコール−モノラウレートおよ
びポリエチレングリコール−モノオレアートまたはポリエチレングリコール−モノラウレ
ート−エーテルおよびポリエチレングリコール−モノオレアート−エーテルが良好な選択
肢である。さらに詳細には、本発明の文脈において、表面活性剤分子あたり６〜３０、さ
らに好ましくは８〜１５および最も好ましくは１２〜２０のエチレングリコール（すなわ
ちオキシエチレンまたはＯＥ）単位を持つ、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノ
オレアートまたはモノラウレート（例えばＴｗｅｅｎ  ８０またはＴｗｅｅｎ  ２０）で
ある、あるいはポリエチレングリコール−オレアートまたはラウレート（すなわちＰＯＥ
−オレアートまたはＰＯＥ−ラウレート）である、あるいはポリエチレングリコール−オ
レイル−エーテルまたはラウリルエーテルである表面活性剤を使用することが好ましい。
【０１８１】
本発明の別の側面は、上記懸濁物において、第一の成分としてのホスファチジルコリン
と、第三の上記成分としてのケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インド
メタシン、ナプロキセン、またはピロキシカムを組合せることである。好ましい選択は、
第一としてのダイズホスファチジルコリンと、第三の成分としてのケトプロフェン、ジク
ロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンまたはピロキシカムの組合
せである。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態において、第二の成分は、非イオン性表面活性剤、例えばポ
リエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコール−長脂
肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテルあるいはポリヒドロキシ
エチレン極性基を備えた対応する表面活性剤である。好ましい選択は、ポリエチレングリ
コール−ソルビタン−モノオレアートまたは−ラウレートの、ポリエチレングリコール−
モノオレアートまたは−ラウレートの、あるいはポリエチレングリコール−オレイル−エ
ーテルまたは−ラウリル−エーテルの第二の成分としての使用である。生じた懸濁物にお
いて、表面活性剤分子あたり６〜３０、さらに好ましくは８〜１５および最も好ましくは
１２〜２０のエチレングリコール（すなわちオキシエチレンまたはＯＥ）単位を備えたポ
リエチレングリコール（ＰＥＧまたはＰＯＥ）極性ヘッドを持つ、第二の成分が好ましく
は選択される。代わりに、上記非イオン性表面活性剤と同様の水溶解度を持つ非イオン性
リン脂質が、同様の目的に使用できる。その上、流体状態にあるか、または少なくともキ
ャリア凝集体のそのような状態と適合性である疎水性鎖が常時選択される。
【０１８３】
本発明の別の好ましい実施形態は、凝集体が孔を貫通する前に、興味のあるバリア内の
平均孔直径よりも少なくとも４０％大きい平均直径を持つ凝集体を含むような、上記懸濁
物を提供することである。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態において、拡張表面凝集体は、孔貫通前に平均孔直径よりも
少なくとも５０％大きい平均凝集体直径を持つことが提案される。好ましくは、凝集体が
孔を貫通する前の平均凝集体直径は、平均孔直径よりも少なくとも７０％、さらになお好
ましくは少なくとも１００％、および最も好ましくは少なくとも１５０％大きい。
【０１８５】
本発明の別の側面は、第一の成分および第二の成分液体媒体中の溶解度が、平均で少な
くとも１０倍異なる懸濁物を提供することである。第二および第三の成分の溶解度の好ま
しい差は、平均で少なくとも２倍である。
【０１８６】
本発明のさらに好ましい実施形態において、上記懸濁物は０．０１重量％〜５０重量％
の、少なくとも３つの両親媒性成分の総乾燥質量を含む。さらに好ましい選択は、調合物
調製および／または利用の時点で、この総乾燥質量を０．１重量％〜４０重量％に維持す
ることであり、さらに良好には、０．５重量％〜３０重量％に維持することであり、最良
には３つの両親媒性成分の総乾燥質量を１重量％〜１５重量％で選択することである。
【０１８７】
本発明のまた別の側面は、１５ｎｍ〜５０００ｎｍ、好ましくは３０ｎｍ〜１０００ｎ
ｍ、さらに好ましくは４０ｎｍ〜３００ｎｍおよび最も好ましくは５０ｎｍ〜１５０ｎｍ
の平均凝集体直径に相当する平均曲率を備えた、三成分によって形成された拡張表面凝集
体の懸濁物を提供することである。
【０１８８】
本発明の別の側面は、低級脂肪族アルコールであって、そのアルコールが少なくとも１
つのさらなる第二の成分として膜不安定化成分の役割を果たすような膜分配係数および極
性を備えた低級脂肪族アルコールを含有する、拡張表面凝集体の懸濁物の使用を提言する
ことである。そのような用途に潜在的に適したアルコールは、モノアルコール、ジオール
、あるいは低炭素数（Ｃ１−Ｃ６）のある程度までのポリオール、およびそのエーテルを
含む；好ましい例は、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、プロ
ピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル
またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルまたはモノブ
チルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルおよび類似製
品である。好ましい選択は、好ましくはＯＨ残基がともにグループ化された、単純アルコ
ール、短鎖ジオールまたは短鎖トリオールであり、対応するメチル−、エチル−、または
ブチル誘導体も可能性である。これは特に、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ま
たは２−プロパノール、ｎ−ブタノール、または２−ブタノール、１，２−プロパンジオ
ール、１，２−ブタンジオールを含む；エタノールが使用される場合、総アルコールなら
びに脂質濃度は、孔貫通凝集体との実際に有用なエタノール結合が確保されるように選択
される。特に拡張表面凝集体の適合性を上昇させるために使用されるならば、最初に１０
重量％の総脂質懸濁物の場合、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタ
ノール、およびベンジルアルコールがそれぞれ１５重量％、１０重量％、８重量％、４重
量％および２重量％までの濃度で使用されることが好ましい。他のアルコールについて公
表された水−膜分配係数は、他のアルコールの、またはアルコール組合せの好ましい濃度
を選択するために、これらの提案とともに使用することができる。
【０１８９】
本発明の重要なさらなる側面は、本発明による懸濁物を含む薬学的調製物を提案するこ
とである。そのような懸濁物中の凝集体の非常に好都合かつ好ましい形は、水性媒体中の
液体充填小胞の形であり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、および一方が
ＮＳＡＩＤである少なくとも２つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲され、それによ
り第一および第二の成分のみあるいは第一および第三の成分のみによって形成され、第二
または第三の成分それぞれが相対濃度Ｘにて存在する拡張表面が、第二および第三の成分
が組合せ相対濃度Ｘ以下で存在する場合に、第一、第二および第三の成分によってともに
形成される拡張表面に比べて、孔横断前の平均凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい
孔を備えたバリアを克服するより低い傾向を持つ。
【０１９０】
また本発明の重要な側面は、水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物を
教示することであり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、そして少なくとも
３つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲されており、それによって膜不安定化成分が
、第一および第三の、または第一および第二の成分のみのそれぞれの組合せを含有する凝
集体と比較して、少なくとも３つの成分を含む生じた拡張表面凝集体の適合性を上昇させ
るように、膜不安定化成分は、少なくとも１つの表面活性剤、少なくとも１つの低級脂肪
族アルコールおよび少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含む。
【０１９１】
本発明のさらなる側面は、水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物を教
示することであり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、そして少なくとも３
つの膜不安定化成分を含む膜によって包囲されており、それによって膜不安定化成分が小
胞の変形性を上昇させ、そして小胞が、その直径を２５％以上変化させずに貫通前の平均
凝集体直径よりも少なくとも５０％小さい孔を備えたバリアを貫通することができるよう
に、膜不安定化成分は、少なくとも１つの表面活性剤、少なくとも１つの低級脂肪族アル
コールおよび少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含む。
【０１９２】
本発明の異なる側面は、水性媒体中の液体充填小胞の懸濁物を含む薬学的調製物を教示
することであり、小胞は少なくとも１つの脂質成分から形成され、そして少なくとも３つ
の膜不安定化成分を含む膜によって包囲されており、それによって膜不安定化成分が表面
活性剤、低級脂肪族アルコールおよび非ステロイド性抗炎症薬を含み、それによって膜不
安定化成分が、小胞の哺乳類皮膚を貫通する能力を上昇させ、それゆえ皮膚への溶液中の
ＮＳＡＩＤ利用の結果と比較して、皮膚およびそれ以上へのＮＳＡＩＤの到達を向上させ
る。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態は、ホスファチジルコリンが第一の成分の役割を果たし、Ｎ
ＳＡＩＤ、例えばケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、
ナプロキセン、またはピロキシカムが第三の成分である、薬学的調製物を含有する小胞を
提供する。
【０１９４】
本発明の別の好ましい実施形態において、薬学的調製物は、非イオン性表面活性剤、好
ましくはポリエチレングリコールソルビタン−長脂肪鎖エステル、ポリエチレングリコー
ル−長脂肪鎖エステルまたはポリエチレングリコール−長脂肪鎖エーテルを含有し、ポリ
エチレングリコール鎖は、ポリヒドロキシエチレン極性基により潜在的に置換される。特
に好ましいのは、ポリエチレングリコール−ソルビタン−モノオレアート（例えばＴｗｅ
ｅｎ  ８０）またはラウレート（例えばＴｗｅｅｎ  ２０）、あるいはポリオキシエチレ
ン−モノオレアート（例えばＣｉｔｈｒｏｌ  １０ＭＯ／Ｃｈｅｍａｘ  Ｅ−１０００）
または−ラウレート（例えばＣｉｔｈｒｏｌ  １０ＭＬ）あるいはポリオキシエチレン−
オレイル−エーテル（例えばＢｒｉｊ  ９８）または−ラウリル−エーテル（例えば  Ｂ
ｒｉｊ  ３５）である。代わりに、上記非イオン性表面活性剤と同様の水溶解度を持つ非
イオン性リン脂質が好ましい非イオン性表面活性剤として使用される。
【０１９５】
本発明の関連する実施形態において、上記薬学的調製物は、好ましくはｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは２−ブタノール、１，
２−プロパンジオール、または１，２−ブタンジオール、そのメチル−またはエチル−誘
導体、あるいはエタノールから選択されるアルコールを含有する。エタノールを使用する
場合、孔貫通凝集体との実際に有用なエタノール結合を確保するように、総アルコールな
らびに脂質濃度が選択される。
【０１９６】
また本発明の側面は、溶液中および拡張表面凝集体中のＮＳＡＩＤの見かけの解離定数
（ｐＫａ）の対数を超えるバルクｐＨ値によって特徴付けられる、そのような薬学的調製
物を提供することであり、後者のｐＫａは前者より高い。好ましくはバルクｐＨ値は、拡
張表面凝集体中のＮＳＡＩＤのｐＫａを超えた０．２ｐＨ〜２．２ｐＨ単位となるように
選択され、さらに好ましくはこのｐＫａを超えた０．５ｐＨ〜１．９ｐＨ単位であり、そ
して理想的には、そのようなｐＫａを超えた０．８ｐＨ〜１．６ｐＨ単位である。具体的
には、特に興味深いＮＳＡＩＤ、ケトプロフェンまたはイブプロフェンの場合、選択され
たバルクｐＨは６．４〜８．３であり、さらに好ましくは６．７〜８であり、および最も
好ましくは７〜７．７である；ジクロフェナクでは、好ましいバルクｐＨは６．２〜８．
１であり、さらに好ましくは６．５〜７．８であり、および最も好ましくは６．８〜７．
５である；ナプロキセンでは、対応する好ましいｐＨ値は６．３〜８．２であり、さらに
好ましくは６．６〜７．９であり、および最も好ましくは６．９〜７．６である；ピロキ
シカムでは、懸濁物のバルクｐＨの選択肢は、７．２〜９であり、さらに好ましくは７．
３〜８．５であり、および最も好ましくは７．４〜８．２である。
【０１９７】
本発明の別の側面は、上記薬学的調製物のバルクイオン強度が０．００５〜０．３、な
お良好には０．０１〜０．２、および最良には０．０５〜０．１５となるように選択する
ことである。
【０１９８】
本発明の好ましい実施形態において、上記薬学的調合物は５０ｍＰａ  ｓ〜３０，００
０ｍＰａ  ｓの粘度を持つ。好ましくは調合物粘度は、１００ｍＰａ  ｓ〜１０，０００
ｍＰａ  ｓ、なお良好には２００ｍＰａ  ｓ〜５０００ｍＰａ  ｓ、および最も好ましく
は４００ｍＰａ  ｓ〜２０００ｍＰａ  ｓとなるように選択される。そのような粘度を達
成するために、少なくとも１つの増粘剤が上記薬学的調合物に添加され、正確な選択およ
びそのような剤の濃度は、周囲温度、ｐＨ、イオン強度、他の粘度調節剤（グリセロール
など）の存在などによって変わる。
【０１９９】
本発明の文脈において有用な増粘剤は、通例薬学的に許容される親水性ポリマーであり
、部分エーテル化セルロース誘導体、例えばカルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、
ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチル−セルロース；ポリア
クリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロ
ピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、
メタリルスルホナート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、
ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プ
ロピレンフマレート−コ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルトアミド
（ヒドラジン架橋）ヒアルロニックアシド、シリコーンを含む、完全合成親水性ポリマー
；天然ゴム、例えばアルギネート、カラーギナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカント
（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロース；その混合物およ
びさらなる誘導体またはコポリマーおよび／または他の生物学的に許容されるポリマーを
含む。
【０２００】
上記薬学的調合物中のそのような増粘剤の大半は、０．１重量％〜１０重量％の重量濃
度で利用される。
【０２０１】
本発明の薬学的調合物の使用では、以下の親水性ポリマーが特に好ましい：部分エーテ
ル化セルロース誘導体、例えばカルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプ
ロピルセルロースまたはポリアクリレートのクラスからの完全合成親水性ポリマーの中で
、例えばポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル
）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、特にカルボポール。
【０２０２】
最も好ましくはそのような調合増粘剤は、例えばヒアルロニックアシドまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含む、一般に皮膚上で使用されるポリサッカライドおよび
その誘導体から選択される；ポリアクリレートの群からの特に好ましい選択肢はカルボポ
ールの群、例えばそれぞれの場合で個別の、または組合されたカルボポール  グレード９
７４、９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４を含む。カルボポール（例えばカ
ルボポール９７４）が浸透性バリアおよび皮膚を通じたＮＳＡＩＤ送達を向上させるため
に、懸濁物ベースの多成分調合物の増粘に使用される場合、ポリマー濃度は好ましくは、
０．３重量％〜５重量％、より良好には０．５重量％〜３重量％および最良には０．７５
重量％〜１．７５重量％となるように選択される。ある粘度を得るためのメーカーの勧告
は、同様の目的に調合物中で他のポリマーまたはポリマー組合せを使用するために、これ
らの誘導濃度と組合せることができる。
【０２０３】
本発明の別の好ましい実施形態は、合成フェノール性化合物およびその誘導体、キノン
基含有物質、芳香族アミン、エチレンジアミン誘導体、各種のフェノール酸、対応するア
ミドおよびチオカルボキサミド類似体を含む、トコフェロールおよびその誘導体；アスコ
ルビックアシドおよびその塩；プリマキン、キナクリン、クロロキン、ヒドロキシクロロ
キン、アザチオプリン、フェノバルビタール、アセトアミノフェン）；アミノサリシリッ
クアシドおよび誘導体；メトトキサレート、プロブコール、硫黄またはホスフェート原子
含有抗酸化剤、チオウレア；キレート化剤、種々の内在性防御系（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅ
ｏｕｓ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｄｅｆｅｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、および酵素抗酸化
剤などの中から通例選択される、上記薬学的調合物中での少なくとも１つの抗酸化剤の使
用である。一方が親油性、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒ
ドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、またはｔｅｒｔ−ブチ
ルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）であり、およびもう一方が親水性、例えばキレート化剤、特
にＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、またはデスフェラール、および／またはスルファイト、例えばナ
トリウムまたはカリウムメタビスルファイト、ピロサルフェート、ピロホスフェートまた
はポリホスフェートである、少なくとも２つの抗酸化剤の組合せが好ましい。ブチル化ヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は通例、０．００１
重量％〜２重量％、さらに好ましくは０．００２５重量％〜０．２重量％、および最も好
ましくは０．００５重量％〜０．０２重量％の濃度で使用される；ＥＤＴＡまたはＧＤＴ
Ａ濃度は通例、０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．００５重量％〜０．５重量
％、さらに好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％および最も好ましくは０．０５〜０
．９７５重量％となるように選択される；スルファイト、例えばナトリウムまたはカリウ
ムメタビスルファイトは好ましくは、０．００１重量％〜５重量％、さらに好ましくは０
．００５重量％〜０．５重量％、および最も好ましくは０．０１重量％〜０．１５重量％
の濃度範囲で使用される。
【０２０４】
本発明の好ましい実施形態において、薬学的調製物は、適正な作用に必要であるように
、および制御因子体によって許容されるように、少なくとも１つの殺菌剤を０．１重量％
〜５重量％の範囲で含有する。
【０２０５】
同様に、本発明による上記薬学的調製物における安定性脂質膜を形成するリン脂質成分
と、そのような膜を不安定化する第三の表面活性剤状成分とのモル濃度比は、４０／１〜
４／１であることが望ましい。さらに好ましくはそのようなモル比は、３０／１〜７．５
／１であり、２０／１〜１０／１の比が最も好ましい。
【０２０６】
本発明のさらなる側面は、管またはそうでなければパッケージ形内に、生物バリア、例
えば皮膚を克服するのに適した凝集体と結合したＮＳＡＩＤを含有する少なくとも１用量
の薬学的調製物を含む、キットを作成することを提案することである。
【０２０７】
本発明の別の側面は、上記薬学的調製物を温血哺乳類の皮膚に塗布することによって、
末梢痛および／または炎症を治療する方法を提案することである。
【０２０８】
本発明のさらなる側面は、目的のために非閉塞性パッチの使用が望ましいならば、ＮＳ
ＡＩＤ送達の深さを制御するために区域あたりの異なる調合物用量を選択することである
。
【０２０９】
本発明の特別の実施形態において、上記薬学的調合物中でＮＳＡＩＤの少なくとも１用
量が利用され、そして利用が例えば１日５回まで反復され、必要ならば好ましい選択肢は
１日２回の利用である。
【０２１０】
現在の好ましい薬学的調製物において、第一の、すなわちリン脂質成分および第三の、
すなわちＮＳＡＩＤ成分は、１０／１〜１／１のモル範囲で存在する。これら２つの成分
のさらに好ましいモル範囲は、５／１〜２／１であるか、さらには４／１〜２．５／１で
あり、最も好ましい組成は、３／１付近のリン脂質／ＮＳＡＩＤモル比を持つ。
【０２１１】
最後だからといって重要でないということではなく、本発明により、皮膚の下に、およ
び下の筋肉組織または隣接する関節内にＮＳＡＩＤを送達するために、通例は拡張表面凝
集体を貫通するバリアの形の、経皮キャリアを使用することが考えられている。
【０２１２】
本発明による薬学的調合物を調製するために使用できる潜在的な成分のリストは、Ｗａ
ｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣで定期的に出版されるCosmetic Ingredient Review(CIR Compend
ium)に、およびGRAS(Generally Recognised As Safe)化合物のリストを含む、適切な食品
医薬品局または他の監督官庁の出版物に記載されている。
【０２１３】
本明細書のさらなる明確な目的は、薬剤キャリア、薬剤デポーとしての、または他の種
類の薬用または生物学的用途のための、本明細書で述べる両親媒性物質の組合せを教示す
ることである。その目的のために、小型液滴をともに包囲する、少なくとも１つの第一の
物質、少なくとも１つの第二および少なくとも１つの第三の物質によって形成される膜の
形で、必要な拡張表面が好都合に提供される。次に、薬剤などの生物活性を備えた物質は
、表面にて上記液滴と主に結合するか、あるいは主に液滴に含有されて、生物活性物質が
作用すると考えられる場所まで液滴によって運搬される。
【０２１４】
本出願で提唱するような、組成物を調製するための比較的詳細な提案は、参照により本
明細書に含まれているＥＰ  ０  ４７５  １６０およびＵＳ  ６  １６５  ５００に記載
されている。凝集体懸濁物を調製するために濾過が使用される場合、孔直径が０．０１μ
ｍ〜０．１μｍ、さらに好ましくは孔直径が０．０２μｍ〜０．３μｍ、なおさらに有利
には孔直径が０．０５μｍ〜０．１５μｍである濾材が、均質化に使用される。
【０２１５】
本特許出願はさらに、生物学的、化粧用および／または薬学的活性成分の適切な調合物
を提供することにより、概説した問題を解決するような組合せを調製するための適切な方
法であって：ａ）少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第二の物質によって形成
された上記拡張表面が、少なくとも１つの第一の物質のみよりも適合性であり、そして少
なくとも１つの第二の物質のみによって形成された表面が拡張されないように、上記液体
懸濁媒体と接触したときに拡張表面をともに形成する、少なくとも１つの第一および少な
くとも１つの第二の物質を選択するステップと、代わりに；ｂ）少なくとも１つの第一お
よび少なくとも１つの第三の物質によって形成された上記拡張表面が、少なくとも１つの
第一の物質のみよりも適合性であり、および少なくとも１つの第三の物質のみで形成され
た表面が、この物質が自己凝集する場合に拡張されないように、上記媒体に接触させたと
きにともに拡張表面を形成する少なくとも１つの第一および少なくとも１つの第三の物質
を選択するステップと；およびｃ）生じた少なくとも三成分の組合せの表面が少なくとも
１つの第一および１つの第二の物質のみから調製された表面よりも、または少なくとも１
つの第一および１つの第三の物質のみによって形成された表面よりもなお適合性であるよ
うに、少なくとも１つの第一の、少なくとも１つの第二の、および少なくとも１つの第三
の物質の上記組合せを生成して、最終調製物を得るために、制御された機械的断片化によ
って形成された上記拡張表面に上記第三の物質が少なくとも部分的に包含されるように、
好ましくは少なくとも１つの第三の物質の存在下で、または少なくとも１つの第三の物質
と混合される前に、少なくとも２または３すべての上記物質の組合せを、制御された機械
的断片化によって懸濁物に加えるステップと、を含む方法を教示する。
【０２１６】
制御された機械的断片化の上記手段と同様に、濾過、圧力変化または機械的均質化、あ
るいは振とう、攪拌、または混合を使用することが特に好ましい。凝集体懸濁物を調製す
るために使用される液体媒体の望ましい中間または最終特性は、本セクションの前の段落
に定義されている。
【０２１７】
本特許出願はさらに、抗糖尿病薬、成長因子、免疫調節剤、酵素、認識分子、副腎皮質
抑制剤、抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、駆虫薬、同化剤、麻酔剤、
鎮痛薬、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化薬、抗喘息薬、気管支鎮痙薬
（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）、抗生物質、抗うつ剤、抗精神病剤、解毒剤
、制吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、酵素、補酵素または
対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、覚醒薬、薬剤活性の生物阻害剤、抗低張剤（ａｎｔｉ
ｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）、抗凝血剤、抗真菌剤、筋無力症治療薬、パーキンソン病またはア
ルツハイマー病用の薬剤、抗炎症薬、解熱剤、抗リウマチ剤、消毒薬、呼吸蘇生薬（ｒｅ
ｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎａｌｅｐｔｉｃ）または呼吸刺激薬、気管支拡張剤、強心剤、
化学療法薬、冠動脈拡張剤、細胞成長抑止剤、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイ
ド、ａｎｔｉｆｌｅｗ  ａｇｅｎｔ、止血剤、催眠薬、免疫活性物質、避妊、偏頭痛治療
薬、ミネラロコルチコイド、モルヒネ拮抗薬、筋肉弛緩剤、麻薬、神経治療薬、神経弛緩
薬、神経伝達物質またはその拮抗薬、ペプチド、ペプチド誘導体、眼科薬、交感神経興奮
剤または交感神経遮断剤、副交感神経刺激剤または副交感神経遮断剤、疥癬薬、散瞳薬、
精神刺激薬、鼻科薬、睡眠導入薬またはその拮抗薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、血管収
縮薬または血管拡張薬、ウィルス抑制剤、外傷治療物質、または上述の薬剤の組合せを含
む群から選択される少なくとも１つの活性剤を含有する、上記の少なくとも四元混合物の
使用に基づく方法を教示する。
【０２１８】
上述の方法は、提案された少なくとも３つの両親媒性物質それ自体、あるいは生理学的
に適合する極性流体中に溶解された少なくとも３つの両親媒性物質を使用すること、ある
いは水または水混和性流体を、または溶媒和仲介剤（ｓｏｌｖａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔ
ｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）中で、極性溶液とともに含むことのどちらかを当てにすることがで
きる。共溶媒の使用も可能である。
【０２１９】
上記凝集体調合物を調製するための好ましい、特に実用的な方法は、二層膜を不安定化
する少なくとも１つの表面活性剤または表面活性剤状両親媒性物質、および少なくともも
う１つの膜不安定化、生物活性成分または追加の表面活性剤を、上記極性溶液中に含有す
る。
【０２２０】
必要な場合、方法は、１つ以上の調合物または凝集体成分の流体相への添加によって、
例えば逆相からの蒸発、注射または透析によって、あるいは追加の機械的応力によってさ
えも、引き起こされる上記表面の形成を含むことができる。
【０２２１】
その上、上記表面の形成が濾過によって引き起こされ、濾材が幅０．０１μｍ〜０．８
μｍの孔を持つ調製方法を使用することが好ましいこともある。最も好都合または有利な
孔直径の選択は、所望の最終凝集体寸法に、そしてフィルタを介した予想または達成され
た懸濁物流量にも依存する。より高い流量率はより強い剪断および比較的小さい小胞直径
を生じ、懸濁物粘度も重要である。
【０２２２】
凝集体懸濁物を製造するために濾過を使用する場合、複数のフィルタを連続にまたは並
列に使用することが好都合である。後者の場合、各種フィルタの孔直径は、直径が異なっ
ていてもよい。
【０２２３】
本発明による懸濁物を調製するための、好ましい好都合な方法は、上記薬剤およびキャ
リアが上記拡張表面の形成後に少なくとも部分的に結合できるようにするような方法であ
る。
【０２２４】
さらに好都合には、薬剤分子が結合する上記拡張表面を調合物の利用直前に調製するこ
とができる。所望かつ可能である場合には、適切な濃縮物または凍結乾燥物からこれを行
うことができる。
【０２２５】
前のテキストで述べた物質の組合せに基づく選択された薬学的組成物を含む単一容器を
使用することが、実際に好都合である。上記容器をパッケージの一部にすることも好都合
である。
【０２２６】
本特許出願はさらに、残りの生物の体表にまたは体内に適切に選択された薬学的組成物
を適用することによって温血動物に対する治療効果を生成するための方法を教示し、それ
により物質の適切な組合せの選択が、本明細書の請求項にしたがって行われる。
【０２２７】
本明細書で述べる方法の特殊な利用は、適用薬物用量および治療的利用の結果に対する
制御を確実にするような投与量を選択することである。
【０２２８】
投与の前日の間に、生じた調合物の体内または体表への投与前の好ましくは３６０分以
内、さらに好ましくは６０分以内、最も好ましくは３０分以内の時間枠に、薬剤を含まな
い凝集体の懸濁物に薬剤を結合によって装荷することが好ましく、実際に有用である。
【０２２９】
本発明によって行われる治療の方法は通例、温血動物の体表または体内での治療活性を
供えた薬学的組成物の少なくとも１用量の投与を含む。
【０２３０】
最後だからといって重要でないということではなく、本発明は、本明細書で述べるよう
に適切な組成物を発見する方法について教示している。本方法は、ａ）明確なバリア、ま
たは各種バリアの孔を介した、薬剤と結合した懸濁物中の凝集体の流量を、バリアにわた
って作用する駆動力または駆動圧の関数として決定するステップと；ｂ）特徴的な流量対
圧力または貫通性対圧力曲線に適合するような適切なモデルの枠組み内でデータを記述す
るステップと；ｃ）特にｐ*およびＰmaxなどの、特徴的な系パラメータを推定するステッ
プと；ｄ）利用する調合物を最適化するまたは特徴付けるために、上記パラメータを利用
するステップとを含む。式（*）は、そのようなデータを記述および解析するのに特に適
しているとして推奨され、本明細書で請求されている。
【実施例】
【０２３１】
以下の実施例は、制限を設定または線引きすることなく本発明を説明する。すべての温
度は摂氏である。キャリア直径はナノメーターであり、圧力はパスカル（Ｐａ）であり、
他の単位は標準ＳＩ系に相当する。比およびパーセンテージは、別途表示しない限りモル
で与える。
【０２３２】
すべての測定は、別途規定する場合を除いて、室温にて実施した。凝集体適合性／バリ
ア輸送抵抗測定では、テスト温度は、プラス／マイナス２度以内で一定であった。凝集体
サイズ測定では、温度精度はプラス／マイナス０．１度であった。バルク懸濁物のｐＨ値
は、市販の（ゲル）電極によって決定した。すべての物質は、別途表示しない限り、受け
取ったまま使用し、ｐ．ａ．品質であった。モル質量は、公表されている参照データと同
一であると見した。
【０２３３】
懸濁物粘度は、通例は室温にて、１５０ｌ／秒に相当する２０ＲＰＭを用いて、回転粘
度計によって測定した。
【０２３４】
バリア輸送抵抗および凝集体適合性の決定
同じ出願者による以前の特許出願におけるテスト小胞懸濁物の輸送に対するバリア抵抗
は、「浸透」抵抗と呼ばれた。本文書においては、バリアを通じて拡散（＝浸透）するの
ではなく、むしろバリアを貫通するという事実を強調するために、さらに正確な用語「貫
通」抵抗が使用される。
【０２３５】
第一次近似において、簡単な実験方法（ＳＥＭ）に頼り、バリア輸送抵抗（任意単位）
が０．２マイクロメートルのフィルタ中を比較的小型の小胞の懸濁物を良好な効果で駆動
させるために必要な圧力（任意単位）に比例していると見なす（本発明者らの実験では、
平均孔直径が１５０ｎｍより大きいおよび小さい小胞それぞれに対して少なくとも４０％
〜５０％である、およびさらに好ましくはテストした懸濁物中の平均小胞直径よりも少な
くとも１００％小さいときに、多孔性フィルタは浸透性バリアとして作用する）。次にバ
リア輸送抵抗は、ほかの場所で（ＥＰ  ０  ４７５  １６０およびＵＳＰ  ６  １６５  
５００において）および本文書にて０．２マイクロメートルフィルタに言及した場合は必
ず、１〜１０の相対単位で与える。古い出版物で浸透性と呼ばれているバリア貫通性は、
逆バリア抵抗値によって識別される。凝集体適合性は、例えばCritical Reviews in Ther
apeutic Drug Carrier Systems 13:257-388(1996)またはAdv.Drug Delivery Rev.18:349-
378(1996)で説明されているように、前の値の直接関数である。
【０２３６】
相対貫通性およびバリア抵抗値の使用も好都合である。これらの値は、所与の懸濁物お
よびその支持媒体（例えば水）を用いて測定された貫通性／浸透性の比、または対応する
バリア抵抗値の比によって与えられ、例えば：（相対）貫通性ηＰrel＝Ｐsuspension／
Ｐmediumである。一定の駆動圧を用いて測定したトランスバリア流量データの同様の使用
は、各種の調合物についてバリア貫通性／浸透性のさらに直接的ではあるが、なお相対的
な基準を与える。そのような比較および計算の理論的説明は、Critical Reviews in Ther
apeutic Drug Carrier Systems 13:257-388(1996)に与えられている。
【０２３７】
絶対バリア輸送抵抗または貫通性データを得るために、そして分子的条件でこれらの値
を解釈するために、定義セクションで簡潔に述べた改良分析方法が必要である（例えば特
に、式（*）を参照）。絶対貫通性データ、およびそれゆえ凝集体適合性データを得るた
めに、トランスバリア流量は、最初に連続的に測定される（これは、本文書またはBiochi
m.Biophys.Acta 1368:201-215(1998)に述べられているように実施できる）。次にテスト
懸濁物のバリア抵抗／貫通性の値は、前のセクションで与えた説明にしたがって、式（*
）を用いて流量対圧力データから計算される。計算した抵抗／貫通性の値から、例えばａ
a＝１／ｐ*と仮定することによって、混合凝集体の適合性を説明する好都合なパラメータ
が推定される。
【０２３８】
それゆえ凝集体適合性は、最大の実現可能な流量−圧力比の、規定の実際に関連する割
合を得るために必要とされる逆圧差によって確認される；５０〜６０％の最大貫通性基準
の使用が合理的な結果を与える。特に、本文書で与えたすべてのｐ*値は、Ｐmax値の５７
％に相当する。所与の懸濁物−バリア組合せの最大貫通性が測定できない場合、テスト凝
集体が懸濁される媒体に対するバリアの貫通性が代用物として使用される：Ｐmax＝ｆｘ
懸濁媒体流量／駆動圧。次に、比例定数は通例、些少な摩擦効果を考慮するために、５７
％よりも最大３倍（およびさらに多くは最大２倍）小さいと見なされる。
【０２３９】
結果の例を図４および５？に与える。後者の図は、パラメータ「ｐ*」（圧力単位で、
バリア輸送抵抗に比例する）および「最大貫通性」（＝Ｐmax；圧力単位あたりの流量で
、バリア多孔性を示す））の意味も図式的に説明する。
【０２４０】
凝集体サイズ（直径）の決定。平均凝集体（たいていは小胞）の直径は、動的光散乱を
用いて測定した（２、３のサンプルでは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒ器械を
用いて、大半のサンプルではＡＬＶ５０００  相関器を備えた器械を用いて。キュムラン
ト解析法およびソフトウェアパッケージ「Ｃｏｎｔｉｎ」の装備を用いて、Ｚｅｔａ−Ｓ
ｉｚｅｒによって得られた相関曲線を解析した。ＡＬＶ測定を解析するために、メーカー
によって納入されたソフトウェア（キュムラント解析または「Ｃｏｎｔｉｎ」）を利用し
た。
【０２４１】
実施例１〜１２０：
組成：
３７．７４−８４．５ｍｇ    エタノール性溶液として導入された、ダイズからのホスフ
ァチジルコリン（ＳＰＣ，〜８５％純度、ＭＦＣ）
ＳＰＣ／ＥｔＯＨ＝１／１ＶＮおよび約１０％の荷電リン脂質を含有（おそらくアニオ
ン性ホスファチジルグリセロール）
１８７−３４．９ｍｇ    ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ８０、医薬品等級；ＭＤＣ1）
５．６−２０ｒｅｌ．ｍｏｌ％    リン脂質を所与の量で置換するナトリウムドデシルサ
ルフェート（ＳＤＳ、ｐ．ａ．；ＭＤＣ2）
ａｄ  １ｍｌ    等張ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２４２】
目的：塩基性膜形成系成分として、脂質との組合せで使用される２つの異なる表面活性
剤の、膜不安定化、およびそれゆえ凝集体適合性向上と活性との相乗効果をテストするこ
と。
【０２４３】
懸濁物の調製。脂質／表面活性剤比を１／１〜９／１の範囲で変化させるシリーズを調
製するために、リン脂質および表面活性剤の必要量を緩衝液にピペットで加え、１０％脂
質懸濁物を得た。これらは最初に室温にて５日間攪拌し、次に０．８マイクロメートルの
ポリカーボネートフィルターを用いて予備濾過して、開始凝集体直径を限定した。平均小
胞直径（２ｒves）は、約０．２マイクロメートルであるテストフィルタの孔の公称直径
（２ｒpore）の少なくとも２倍を超えることが判定および確認された。これは、動的光散
乱を用いて、例えばＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒ器械を使用して実施された。
【０２４４】
輸送（孔貫通）能力。輸送抵抗は、滅菌ホルダ内の０．２マイクロメートルフィルタを
通過しないテスト懸濁物の体積と同じと見なされる（テストには、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ（
ドイツ、ゲッティンゲン）のすぐに使用できる市販の「ブルー」フィルタユニットを使用
する）。このことは、相対ＳＰＣ含有量が６／１（ＳＰＣ／Ｔｗ）より低い場合に、輸送
抵抗が増加するＴｗｅｅｎ含有量とともに低下することを明らかにする；ＥＰ  ０  ４７
５  １６０の実施例４０〜４９も参照。この傾向は、混合脂質凝集体中のナトリウムドデ
シルサルフェートの存在によって高められる。後者は、半透性バリアを横断するために必
要なＴｗｅｅｎの最小量を、ますますより低い相対濃度値に移動させる。
【０２４５】
例えば混合両親媒性物質凝集体中のＳＰＣの１２ｍｏｌ％がＳＤＳによって置換される
場合、懸濁物は、相対ＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ濃度が１５／１という低さでも、実際に輸送抵
抗なしで０．２マイクロメートルの孔を備えたバリア内を押し通されることが可能である
。ＳＤＳ含有量のさらなる増加は、本テストシリーズで測定したように、状況を改善しな
い。これに対して、ＳＤＳ含有量をＳＰＣに対して１０ｍｏｌ％以下に減少させると、生
じる四元懸濁物の貫通機能の明らかな劣化を示す。図６からわかるようにＳＤＳ濃度が約
２ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％である場合に、むしろ低い輸送抵抗がここではＳＰＣ／Ｔｗｅｅ
ｎ  ７／１（１０ｍｏｌ％ＳＤＳ濃度の場合）およびＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ  ４／１につい
て測定される。これに対して、ＳＤＳを含まない、および／またはわずかなＴｗｅｅｎお
よびＳＤＳを含む懸濁物について、最大バリア抵抗値１０が見いだされ、その特性は、や
はり特徴的な抵抗値１０を持つ単純な一成分リポソームの特性に近づいている。
【０２４６】
テスト後の小胞直径の決定は、公称孔直径よりもなお少なくとも１．３倍大きいことを
確認する。
【０２４７】
実施例１２１〜１２９：
組成：
１４．２ｍｇ    ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）
８５．８ｍｇ    実施例１〜１２０と同様の、ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰ
Ｃ）
０−１７．５ｒｅｌ．ｍｏｌ％    ＳＰＣに関して、リン脂質を所与の量で置換するナト
リウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）
ａｄ  １ｍｌ    等張ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２４８】
目的：実施例１〜１２０と同様に、各種の表面活性剤作用の拡張表面凝集体特性に対す
る相乗効果をテストすること。
【０２４９】
懸濁物の調製。小胞懸濁物を調製するために使用した方法は、実施例１〜１２０と同様
であった。両方のテストシリーズ間の唯一顕著な相違は、実施例１２１〜１２９で使用し
た小胞の平均直径および多分散性がやや大きいことであった。
【０２５０】
凝集体懸濁物の輸送機能（孔貫通能力および適合性）。半透性バリアの懸濁物流量（＝
トランスバリア流量）に対する抵抗を特徴付けるために、実施例１〜１２０と同じ方法を
使用した。抵抗は二層中の相対ＳＤＳ濃度の関数として測定し、バリアを超える懸濁物流
量を最大にし、バリア輸送抵抗値を最小にするために必要な、この後者の表面活性剤の際
小量を決定した。実験データは、閾値限界が６ｍｏｌ％付近であり、２〜６ｍｏｌ％領域
に多少の不確定性があることを示唆している。このことは、測定した抵抗値がここで多少
高いことを除いて、第一のテストシリーズ（実施例１〜１２０）の結果と一致する。これ
は異なる開始小胞直径および多分散性によって説明できる。結果を以下の表に与える。
【０２５１】
表１：平均凝集体直径より少なくとも〜５０％小さい孔を備えた半透性バリアの通過に
関する、基本構成要素としてホスファチジルコリン（ＳＰＣ；ＭＦＣ）を含有する混合脂
質膜の抵抗への、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ＭＤＣ1；ＳＰＣに対して１０ｍｏｌ％ｒｅｌ．）
に加えた、第二の表面活性剤（ＭＤＣ2）としてのＳＤＳの効果。
【表１】
2005213261.tif 000015
【０２５２】
実施例１３０〜１３１：
組成：
［５２．１ｍｇ    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、実際の量＝５２．２
ｍｇ−のＮａ  Ｃｈｏｌ量
４５．２ｍｇ    ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）
５，１０，１５ｍｏｌ％    ナトリウムコレート＝Ｎａ  Ｃｈｏｌ（懸濁物中のＳＰＣに
対して）
ａｄ  １ｍｌ    等張ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２５３】
目的：実施例１〜１２０と同様であるが、各種の荷電表面活性剤（ＳＤＳの代わりのコ
レート）を使用。
【０２５４】
懸濁物の調製。開始懸濁物は前の例と同様に調製した。しかし実際の測定前にテスト調
合物中で小胞をさらに均質に作成するために、開始懸濁物を８０ｎｍ孔のフィルタで予備
濾過した。これによって、ＡＬＶ  ５０００相関器およびパーソナルコンピュータを用い
た動的光散乱で決定したように、直径約１２０ｎｍの小胞が得られた。
【０２５５】
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。実際の輸送テストは、比較的狭い孔（３０ｎｍ
）のフィルタによって、そのような半透性フィルタのテスト懸濁物に対する貫通性を特徴
付けるために、フィルタに印加する異なる圧力を使用して行った。これは、第三の膜不安
定化成分としてわずか５ｍｏｌ％のコレートを含む小胞の孔貫通機能、およびそれゆえ適
合性を超えた、１０ｍｏｌ％および１５ｍｏｌ％コレートを含む小胞でのかなり類似した
貫通機能を明らかにした（図３を参照）。これらの結果は、図７に示すモデル結果に基づ
いて予測されるように、第二の表面活性剤の混合脂質二層への包含が膜適合性を比例的に
上昇させないことを示している。
【０２５６】
実施例１３２〜１３８：
組成：
表２を参照  ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
表２を参照  ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）；
表２を参照  Ｔｗｅｅｎ  ８０、表２を参照
Ａｄ  １ｍｌ  ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２５７】
目的：混合凝集体適合性および半透性バリアを横断する相対能力に関して、脂質（ＳＰ
Ｃ）懸濁物中の表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０）と組合された膜不安定化薬剤（ＫＴ）の
相乗効果をテストすること。
【０２５８】
テスト懸濁物の調製。決められたリン脂質および薬剤の量を機械的均質化を用いて懸濁
物中に入れた。その生じた平均凝集体直径は、約１００ｎｍであった。
【０２５９】
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。窒素ガスによって加圧された容器からのテスト
懸濁物の流出を時間の関数として測定し、測定容器内の開口の前で２０ｎｍ孔フィルタを
通じた物質輸送の圧力依存性を決定した。測定した流量データから、テストした混合両親
媒性物質小胞の適合性を定義する、有効「バリア貫通性」は、本テキストに述べたように
計算した。測定曲線も、可能な最大の懸濁物流量／圧力比の５７％を達成するために必要
な圧力ｐ*に関して解析した。テストシリーズの結果は、ケトプロフェンとＴｗｅｅｎの
両方が膜不安定化成分として作用できることを示している。結果として、これら２つの系
成分のどちらも、ＫＴまたはＴｗｅｅｎ  ８０を含まない懸濁物中での基準リポソームで
ある、単純なホスファチジルコリンと比較して、テスト懸濁物がバリアを貫通する機能を
向上させる。上記膜不安定化成分の組合せを使用する場合、拡張表面凝集体の適合性は、
適正な非イオン性のＴｗｅｅｎベースＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）懸濁物を用
いて測定した値まで上昇し、表面活性剤濃度は、四元混合物中で使用される濃度よりもは
るかに高い。表２に与えたデータは、結論を正当化する。データは、混合ＳＰＣ／ＫＴ／
Ｔｗｅｅｎ小胞が懸濁された単純緩衝液（基準液）に関係するデータとも比較される。
【０２６０】
表２：緩衝液中で共懸濁されたリン脂質（ＳＰＣ；ＭＦＣ）、薬剤（ＫＴ；ＭＤＣ1）
、およびＴｗｅｅｎ  ８０（ＭＤＣ2）の各種四元懸濁物を用いて行った、孔貫通実験の
実験ならびに適合結果；ＴＬ＝総脂質
【表２】
2005213261.tif 000016
【０２６１】
実施例１３９〜１４２：
組成：
７５．０ｍｇ    飽和エタノール性溶液として使用される、ダイズからのホスファチジル
コリン（ＳＰＣ）
ＳＰＣ量＝７５ｍｇ−表３に与えるＢｒｉｊ  ９８含有量
２５．０ｍｇ    ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
表３を参照    Ｂｒｉｊ  ９８
Ａｄ  １ｍｌ    ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２６２】
目的：脂質（ＳＰＣ）拡張表面凝集体における膜不安定化薬剤（ＫＴ）と組合わされた
各種の表面活性剤（Ｂｒｉｊ）の適合性／孔貫通性補助活性をテストすること。
【０２６３】
懸濁物調製は、実施例１３２〜１３５と本質的に同じであった。
【０２６４】
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。ＳＰＣ／ＫＴ三元懸濁物の向上した適合性が、
第四の成分としてのＴｗｅｅｎの独自の特徴であるかどうかをテストするために、別の表
面活性剤の効果を調査した。アニオン性ＫＴとそのような添加物との間の望ましくい静電
相互作用を避けるために、非荷電Ｂｒｉｊ  ９８（オレイル鎖、分子あたり２０オキシエ
チレン単位）を選択した。生じたＳＰＣ／ＫＴ／Ｂｒｉｊ  ３／１／０−０．３２３  ｗ
／ｗ／ｗ混合物の貫通性は、を用いて最後に計算した。
【０２６５】
Ｂｒｉｊ  ９８を用いて測定した同様のシリーズの結果を表３に与える。
【０２６６】
表３：各種相対濃度で脂質（ＳＰＣ；ＭＦＣ）、薬剤（ＫＴ；ＭＤＣ1）およびＢｒｉ
ｊ  ９８（ＭＤＣ２）を含有する懸濁物のトランスバリア流量に関する、式（*）に基づ
いた適合結果、ＳＰＣおよびＢｒｉｊはともに総脂質（ＴＬ）を表す
【表３】
2005213261.tif 000017
§引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実施例１６では８０％を超える実
験データの不確定性を説明しない。
【０２６７】
実施例１４３〜１４６：
組成：
１００ｍｇ    総脂質（ＴＬ、ＳＰＣおよびＴｗｅｅｎ  ８０を含む）
表４を参照    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
表４を参照    Ｔｗｅｅｎ  ８０
表４を参照    ジクロフェナク
表４を参照    エタノール（ＥｔＯＨ）
５．２５      ベンジルアルコール
Ａｄ  １ｇ    １５４ｍＭ  ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．２
【０２６８】
目的：２つの膜不安定化両親媒性物質としての表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０）および
薬剤（ジクロフェナク）、および追加および潜在的な第二の膜不安定化両親媒性物質とし
ての短鎖アルコール（エタノール）の効果をテストすること。
【０２６９】
小胞調製は実質的に、ＷＯ  ９８／１７２５５の実施例に述べられているように実施し
たが、さらに新しいバージョンのバリア貫通アッセイを用いて、小胞凝集体の適合性を評
価した。歴史的比較のために、同様の総組成を持つが、エタノールを欠いた小胞をテスト
した（実施例を参照。結果を図８および表４に与える。
【０２７０】
孔貫通アッセイの制限された測定範囲により、本テストシリーズでテストした拡張表面
凝集体の適合性の概算見積りを得ることのみが可能であった。エタノールを含有する調製
物の見積られたｐ*値は、このアルコールの不在時に測定された〜４．８ＭＰａから〜１
．６ＭＰａに低下された（しかし、表４に与えた標準偏差は適合ルーチンのみから生じる
ため、これらのテストにおける実験可変性は少なくとも５０％であったことに留意する必
要がある）。変化の方向は合理的であるが、ｐ*の計算絶対差は重要ではない。
【０２７１】
表４：テストの駆動圧および凝集体適合性の解析の結果
【表４】
2005213261.tif 000018
§引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実施例１６では８０％を超える実
験データの不確定性を説明しない。
【０２７２】
図８および表４に与えたデータは、エタノールがテストした脂質凝集体をさらに適合性
にすることを示す。しかし効果は、Ｔｗｅｅｎ  ８０など表面活性剤を使用する場合より
もはるかに小さい（表２を参照）。
【０２７３】
それゆえ膜不安定化薬剤（ジクロフェナク）および短鎖アルコールの単純使用は従来技
術で開示された膜軟化剤と同様に、本発明で開示された調合物よりも著しく劣った適合性
を備えた拡張表面凝集体しか生成しない。
【０２７４】
特に、ＷＯ  ９８／１７２５５の実施例８で述べた調合物は、狭い孔を備えた半透性バ
リアを横断できるが、さらなる改良の余地を残している。ジクロフェナク装荷小胞を含有
するエタノールは確かに、エタノールを含まない小胞よりも適合性である。しかし前者の
小胞が、表２に述べたホスファチジルコリン、非イオン性表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０
）およびケトプロフェンの三元混合物よりもはるかに高いｐ*値を持ち、それゆえ適合性
とは程遠いにもかかわらず；表面活性剤状の膜不安定化成分、例えばＴｗｅｅｎ  ８０の
有益な効果は、バリアを通じた改変調合物のより低いｐ*値および／またはより高い流量
に直接反映される。結論は、後者の調合物がエタノールを含有する場合には、実際にはｉ
ｎａｆｆｅｃｔｅｄされる。
【０２７５】
したがって、少なくとも２つの膜不安定化成分が、拡張表面を備えた凝集体中に拡張表
面凝集体の適合性を最大限にするために十分な量で存在することを論ずることが有効であ
る。脂質、エタノールおよび薬剤の単なる使用は、従来技術で開示されているように、目
標に到達するためには不十分である。
【０２７６】
実施例１４７〜１５０
組成：
８０．０−７１．４ｍｇ    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
２０−２８．６ｍｇ    ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）、一定の両親媒性物質量を
達成するために、懸濁物中のＳＰＣを置換
ａｄ  １ｍｌ    ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．２、必要ならばＮａＯＨによって再調
節
【０２７７】
目的：ＮＳＡＩＤであるケトプロフェンが、拡張表面を備えた混合両親媒性物質凝集体
を、狭い孔を貫通するために十分適合性にされることを証明すること。
【０２７８】
テスト懸濁物の調製。規定されたリン脂質および薬剤の量を、機械的均質化を用いて懸
濁物中に加えた。その生じた平均凝集体直径は約１００ｎｍであった。参照のために、Ｓ
ＰＣおよびナトリウムコレートを３．７５／１ｍｏｌ／ｍｏｌ比で含む類似の懸濁物を使
用した。
【０２７９】
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。窒素ガスによって加圧された容器からのテスト
懸濁物の流出を時間の関数として測定し、測定容器内の開口の前で２０ｎｍ孔フィルタを
通じた物質輸送の圧力依存性を決定した。測定した流量データから、テストした混合両親
媒性物質小胞の適合性を定義する、有効「バリア貫通性」は、本テキストに述べたように
計算した。測定曲線も、可能な最大の懸濁物流量／圧力比の５７％を達成するために必要
な圧力ｐ*に関して解析した。計算したｐ*値は、２．４１±０．１５ＭＰａ（平均値標準
誤差）から１．６６±０．０７ＭＰａを通じて１．３６±０．１０ＭＰａまで、上昇する
薬剤濃度とともに低下した。このことは、二層の柔軟性および浸透性を間違いなく促進す
る、薬剤の膜不安定化活性を示す。ＳＰＣ／ＫＴ  ３／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物と参照ア
ニオン性Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）懸濁物の本質的に同じｐ*値を示す、さ
らに詳細な情報を表５に与える。ｐ*値から小胞適合性を推定するために、懸濁物粘度か
らの寄与を含まれねばならないか、またはそれが無視できることが既知でなければならな
い。しかし、最後の行の包含により以下の表で実施されるように、適切な参照調合物との
比較を行える限り、このことは問題ではない。
【０２８０】
本テストシリーズにおいて、そして本明細書で報告された他の実際の例において、狭い
孔の横断後の最終凝集体直径は、孔直径よりも少なくとも３００％、そして通例は４００
％大きく、最終対開始凝集体直径比は通例＞０．７０であり、３０％未満、さらに頻繁に
はわずか１０〜２０％の断片化を示している。
【０２８１】
表５：各種の脂質／薬剤、ＳＰＣ／ＫＴ比によって特徴付けられる懸濁物を用いて実施
した、バリア貫通性（流量／圧力比）実験の式（*）に基づく適合結果
【表５】
2005213261.tif 000019
§引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実験データの不確定性を説明せず
、後者はしばしば２０〜３０％に達する。§§これらのＴｆｓ小胞は、ＳＰＣ／Ｎａコレ
ート  ３．７５／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物から調製した。
【０２８２】
これらの実験結果の図式表現を図９に与える。
【０２８３】
実施例１５１〜１５３：
組成：
７５．０、７５．０、３７．７ｍｇ    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
２５．０、２５．０、０．０ｍｇ      ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
０．０、２５．４、６２．３ｍｇ      Ｔｗｅｅｎ  ８０
０．０、０．０、３７．７ｍｇ        エタノール
ａｄ  １ｍｌ                        ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２８４】
目的：拡張表面凝集体適合性に関して、第二および第一の膜不安定化両親媒性物質（そ
れぞれＴｗｅｅｎ  ８０、ケトプロフェン）の相乗効果をテストすること。
【０２８５】
懸濁物調製は、実施例１４７〜１５０と本質的に同様であった。
【０２８６】
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）。５ｍｏｌ％  Ｔｗｅｅｎを含むテスト懸濁物の
トランスバリア流量は、単にリン脂質（塩基性両親媒性物質）およびケトプロフェン（表
面活性、膜不安定化、表面活性剤状両親媒性物質として）成分を含有する調合物よりもは
るかに高い。このことは、駆動圧によって分割された上記懸濁物流量の圧力依存性を示す
図１０から、明確にわかる。
【０２８７】
実施例１５４〜１５８：
凝集体の組成：
７５．０ｍｇ    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、実際の値は：７５ｍｇ
である−Ｔｗｅｅｎ  ８０量（ｍｇ）
２５．０ｍｇ    ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
以下の表を参照    Ｔｗｅｅｎ  ８０
ａｄ  １ｍｌ    ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
参照緩衝液：    ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０２８８】
目的：第二の膜不安定化両親媒性物質としての表面活性剤の相対濃度の、拡張表面混合
両親媒性物質凝集体の適合性に対する効果を研究すること。
【０２８９】
懸濁物の調製：実施例１４７〜１５０と同様。
【０２９０】
小胞輸送機能（孔貫通能力／適合性）データは、本テストシリーズで測定したように、
実施例１４７〜１５０で得られた発見結果を確認および拡張している。第二の膜不安定化
成分として作用するＴｗｅｅｎは、この表面活性剤が四元混合物中に少量のみ存在する場
合でも、Ｔｗｅｅｎの相対濃度が少なくとも約２．５ｍｏｌ％、そしてなお良好には５ｍ
ｏｌ％である限り、テスト懸濁物がバリアを貫通する機能を向上させる。表６に与えるデ
ータは、結果を正当化する。それらは、参照非イオン性ＴｗｅｅｎベースのＴｒａｎｓｆ
ｅｒｓｏｍｅ（登録商標）調合物（参照Ｔｆｓ）および混合両親媒性物質小胞が懸濁され
た緩衝液（参照液）と比較されている。
【０２９１】
実施例１５７の懸濁物粘度は、２０ＲＰＭにおいて、約７３０ｍＰａであった。
【０２９２】
表６：Ｔｗｅｅｎ  ８０の各種相対濃度において緩衝液中に共懸濁されたリン脂質（Ｓ
ＰＣ；安定膜形成成分）、薬剤（ＫＴ；第一の膜不安定化成分）、およびＴｗｅｅｎ  ８
０（第二の膜不安定化成分）の各種四元懸濁物を用いて実施した孔貫通実験の適合結果
【表６】
2005213261.tif 000020
§引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実験データの不確定性を説明せず
、後者はしばしば２０〜３０％に達する。
参照Ｔｆｓ小胞は、等モル（５０／５０ｍｏｌ／ｍｏｌ）のＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ  ８０
混合物から調製された。
【０２９３】
実施例１５９−１６０：
組成：
４３．６５ｍｇ  ダイズからのホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
７２．００ｍｇ  Ｔｗｅｅｎ  ８０
３４．３５ｍｇ  ケトプロフェン
６．０８ｍｇ    ナトリウムヒドロキシド
５．２５ｍｇ    ベンジルアルコール
３６．５１ｍｇ  エタノール９６％
ａｄ  １ｇ     １５４ｍＭ  ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．４
【０２９４】
目的：一般に本出願で述べた調合物の新規性を確認すること。
【０２９５】
目的のために、そのような従来技術文書からの潜在的に関連する明示的教示すべてを組
合せて、以前の関連特許（出願）に与えた最も近い実施例を再現した。実験手順は、さら
に新しい解析方法の使用を除いて、それに応じて選択された。
【０２９６】
懸濁物の調製：一方では、膜不安定化成分として作用する表面活性剤Ｔｗｅｅｎ  ８０
の濃度は、ＵＳＰ  ６  １６５  ５００（または相当するＥＰ  ０４７５  １６０  Ａ１
）の実施例４０〜４９によって提案されたレベルで使用された。そのような混合物につい
てテストしたバリア抵抗に比例するその逆数値によって表現される、そのような混合物の
適合性が０に近づくため、ホスファチジルコリンおよびＴｗｅｅｎ  ８０の当モル混合物
が選択された。他方、脂質二層に結合し、そのような膜をさらに柔軟性にする、部分イオ
ン化ケトプロフェンは、第二の膜不安定化成分として使用された。そのような薬剤は、２
つの他のＮＳＡＩＤ：ジクロフェナクおよびイブプロフェンに関するＷＯ  ９８／１７２
５５で、例えば実施例８〜１７および１８−２５に明示的に教示されている。
【０２９７】
それゆえテストした膜組成、上昇したモルＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ  ８０比とともに、ＳＰ
Ｃ／ＫＴ／Ｔｗｅｅｎ  ８０混合物について表６て示された最適ＳＰＣ／ＫＴ比に一致し
た。そして総脂質濃度に対するケトプロフェンの重量パーセントは３／１であり、それゆ
えモル比４／１〜１／４を範囲とする、ジクロフェナクに関するＷＯ  ９８／１７２５５
の上記実施例で教示されたものと同様であった。またＷＯ  ９８／１７２５５により、等
張ホスフェート緩衝液を用いて生じた混合脂質小胞を懸濁させた。
【０２９８】
所与の割合で混合された成分の水和は、透明で黄色がかった流体を生成した。これは、
ミセル懸濁物を示し、テストした混合脂質凝集体がコロイド状には安定でないことを示唆
する。そのような懸濁物中の凝集体の平均直径の、動的光散乱による決定は、結論を確認
した（平均粒径約２２ｎｍ、これは小胞の存在と矛盾する）。
【０２９９】
対応する緩衝液を用いた調製物の１５％総脂質から１０％総脂質の希釈、本質的に同じ
観測の実施はさらに、結果を確証した。Ｔｗｅｅｎ  ８０によるホスファチジルコリン可
溶化に関する既存情報に基づいて、それゆえ約３０ｍｏｌ％ケトプロフェンを装荷したＳ
ＰＣ／Ｔｗｅｅｎ  ８０  ２／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物を作成する、表面活性剤相対濃度
の２倍の低下さえ、不安定な凝集体をなお生じた。
【０３００】
実施例１５８で提案されたやや低い相対モル濃度をはるかに超えたＴｗｅｅｎ  ８０の
添加はそれゆえ、三成分脂質凝集体を可溶化点まで、またはこの点付近に不安定化する。
したがって特許ＷＯ  ９８／１７２５５およびＥＰ  ０４７５  １６０  Ａ１の関連実験
の教示の組合せから生じた組成物は、拡張表面凝集体の必要な安定性基準を満足せず、結
果として本出願に対して従来技術を示していない。
【０３０１】
比較実施例１６１〜１６２：
組成：
６６．７１ｍｇ    ダイズ−ホスファチジルコリン
１１．００ｍｇ    Ｔｗｅｅｎ  ８０
２２．２１ｍｇ    ケトプロフェン
０．００／６６．７１ｍｇ    エタノール（ＥｔＯＨ；それぞれ実施例１６および１７）
１１．５６ｍｇ    ＮａＯＨ（３０％）
０．５０ｍｇ      Ｎａメタビスルファイト
１．００ｍｇ      ジナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）
０．２０ｍｇ      ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
１．４６ｍｇ      メチルパラベン
１．００ｍｇ      リナオロール
５．２５ｍｇ      ベンジルアルコール
ａｄ  １ｇ        ７．８ｍＭ  ホスフェート緩衝液、ｐＨ＝７．２
【０３０２】
目的：最初に、エタノールの膜不安定化および凝集体適合性向上効果が、前の発明で述
べた濃度の範囲にあることを確認すること（ＵＳＰ  ６  １６５  ５００または同等のＥ
Ｐ  ０４７５  １６０  Ａ１を参照）。表７に与えた結果は、従来技術で提案された凝集
体の適合性が新たに提案された調合物の適合性よりもはるかに劣っていることを確認する
。
【０３０３】
第二に、拡張表面凝集体の本質的な特徴に対する系安定剤（Ｎａメタビスルファイト；
ＥＤＴＡ；ＢＨＴ、ベンジルアルコール）の効果をテストすること。結果は、半透性バリ
アを横断する懸濁物機能を決定する系パラメータ、すなわち圧力ｐ*および凝集体適合性
が、そのような添加剤によって、許容されないほど影響は受けないことを確認した。
【０３０４】
懸濁物の調製。エタノールを含まず、実施例１５７と同じ濃度でケトプロフェンを含有
する、総脂質１７．１４％の小胞中間調合物を、エタノールと同じ質量のＳＰＣと混合し
た。これは、ＷＯ  ９８／１７２５５に与えられている実施例８〜１７にできるだけ一致
するように実施された。薬学的調合物の要求も満足するために、複数の懸濁物安定化剤（
ＥＤＴＡ、ＢＨＡ、メチルパラベン、およびベンジルアルコール）を調合物に包含させた
。実施例１４７〜１５０と同様にキャラクタリゼーションを行った。
【０３０５】
表７：実施例１５および１６の駆動圧および凝集体適合性の結果
【表７】
2005213261.tif 000021
§引用誤差は、解析データの不確定性のみを説明し、実験データの不確定性を説明しな
い。
【０３０６】
特に、小胞を狭い孔内で駆動させるために必要な圧力ｐ*は、ＥｔＯＨの存在下で０．
２３３ＭＰａから０．１３３ｍＰａに低下することが見出された；このことは、約４０％
の低下であり、それゆえ非有意限度に近い（比較については表６を参照）。理由は、研究
状況でのｐ*では２０〜３０％である、制限されたアッセイの分解能である。
【０３０７】
絶対的に言って（Ｓｐｅａｋｉｎｇ  ｉｎ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｔｅｒｍｓ）、そして
Ｔｗｅｅｎ  ８０によって生じた凝集体適合性に対する明確な効果の大きさとの比較を行
うと（表６および７を参照）、ＵＳＰ  ６  １６５  ５００、ＥＰ  ０４７５  １６０  
Ａ１  およびＷＯ  ９８／１７２５５で開示された範囲内のエタノールは、テストした凝
集体の適合性を中程度に向上させるのみである。ＵＳＰ  ６  １６５  ５００（または同
等のＥＰ  ０４７５  １６０  Ａ１）における実施例５０〜６１を比較することによって
、同様の結論に達した。
【０３０８】
実験１６１および１６２および１５７による結果の比較はさらに、テストした系の保存
料（Ｎａメタビスルファイト；ＥＤＴＡ；ＢＨＴ、ベンジルアルコール）は、望ましい拡
張表面凝集体の適合性にマイナスの影響も与えないことも、ナノ多孔性バリアを通じた十
分な懸濁物輸送を駆動するために必要な圧力をあまり変化させないことも確認している。
【０３０９】
実施例１６３〜１６５：
組成：
７５ｍｇ          ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、
２５ｍｇ          ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
以下の表を参照    Ｔｗｅｅｎ  ８０（ＳＰＣを参照したｍｏｌ％）
ａｄ  １ｍｌ      水または５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０３１０】
目的：バルク無機電解質のイオン強度の、そのような電解質中で懸濁された混合両親媒
性物質凝集体に対する影響をテストすること。
【０３１１】
懸濁物の調製およびキャラクタリゼーション。テスト懸濁物は、緩衝液が場合により実
際に同じｐＨ値を持つ水と交換されたことを除いて、実施例１４７〜１５０と本質的に同
様に調製した。このことは重要な結果を有した。７付近のｐＨを有するバルク電解質溶液
のイオン強度（Ｉ）が変化するとき、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）懸濁物中の
ケトプロフェン分布およびイオン化度も変化する。これは、拡張表面凝集体適合性を調節
―大半の場合は低下させ、このことは所与の調合物組成に基づく生成物を設計する場合に
考慮する必要がある。この実験的な証拠を表８に与える。
【０３１２】
表８：異なる緩衝液系中にＫＴを薬剤として含む各種四元懸濁物の、トランスバリア流
量／駆動圧比（バリア貫通性）に関する、式（*）に基づく適合結果
【表８】
2005213261.tif 000022
【０３１３】
実施例１６６〜１６７：
組成：
７５．０ｍｇ    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、
２５ｍｇ        ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
１２．４ｍｇ    Ｔｗｅｅｎ  ８０
ａｄ  １ｍｌ    緩衝液ｐＨ＝７．２およびｐＨ＝７．７
【０３１４】
懸濁物の調製およびキャラクタリゼーション：前のテストシリーズを参照。
【０３１５】
目的：ｐＫａ（ＫＴ）〜６．４以上でｐＨとともに上昇するケトプロフェンイオン化の
、薬剤装荷混合脂肪小胞の適合性に対する効果をテストすること。
【０３１６】
結果：３つの両親媒性成分を含有する単純調合物の適合性は、その唯一適定可能な成分
、ケトプロフェンのイオン化状態に依存することが確認された。詳細な結果を以下の表９
に与える。
【０３１７】
表９：異なるｐＨでのＫＴ−Ｔｆｓ懸濁物の圧力正規化トランスバリア流量の、式（*
）に基づく適合結果
【表９】
2005213261.tif 000023
【０３１８】
実施例１６８〜１６９：
組成：
１００ｍｇ／ｍｌ    大型の単層小胞懸濁物としてのダイズからのホスファチジル
コリン（ＳＰＣ）
２５４ｍｇ／ｍｌ    溶液中のケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
緩衝液ｐＨ＝７．２およびｐＨ＝７．７
ＳＰＣ凝集体懸濁物中のＫＴの上昇する相対比を生じるために
実験中に混合。
【０３１９】
目的：ケトプロフェンの脂質二層膜を可溶化する機能をテストすること。
【０３２０】
結果：ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）膜を可溶化する機能は、ケトプロフェン
の１Ｍ溶液の連続添加中に大型単層小胞の懸濁物（１０重量％）の濁度を測定することに
よって決定した。第一のテストシリーズでは、これはｐＨ＝７．４の５０ｍＭホスフェー
ト緩衝液中で実施し、そこでは薬剤の５０％超がイオン化され、薬剤の５０％超が小胞結
合しているが、脂質膜を大幅に不安定化しない主に非荷電形である。これらの条件下でテ
ストされたＳＰＣ小胞は、多少のイオン化ケトプロフェンの存在にもかかわらず測定でき
る程度には可溶化されなかったが、前の実施例で示されたように部分的に不安定化されて
いた。
【０３２１】
第二の実験は、ｐＨ＝１１．６で実施したが、その条件下ではすべてのケトプロフェン
分子が脱プロトン化され、それゆえ最大可溶化、すなわち膜不安定化能力を持つ。小胞二
層中の薬剤のモル比がケトプロフェン／ＳＰＣ−１０．８／１モル／モルを超えたときに
、ＳＰＣ膜の可溶化がここで観察された。ＳＰＣ−ケトプロフェン結合はそれゆえ、膜可
溶化能力を備えた弱結合錯体を形成する。
【０３２２】
実施例１７０〜１７４：
組成：
７５．０ｍｇ    ダイズからのホスファチジルコリン（ＳＰＣ、飽和エタノール性溶液と
して使用）実際の数値は：７５ｍｇである−Ｂｒｉｊ含有量
２５．０ｍｇ    ケトプロフェン、ナトリウム（ＫＴ）
以下の表を参照  Ｂｒｉｊ  ９８
ａｄ  １ｍｌ    ホスフェート緩衝液（ｐＨ＝７．２）
【０３２３】
目的：懸濁物中のケトプロフェン／ＳＰＣ拡張表面凝集体の狭い孔を通じた流量を増加
させるための、Ｔｗｅｅｎ  ８０とは異なる別の表面活性剤、Ｂｒｉｊの有用性を証明す
ること。
【０３２４】
懸濁物調製は、実施例１４７〜１５０と本質的に同様であった。
【０３２５】
流量の決定。ＳＰＣ、ＫＴおよび場合によりＢｒｉｊ  ９８を含有する拡張表面凝集体
の懸濁物の流量は、凝集体適合性の決定に使用するのと同じ装置を用いて測定した。唯一
の違いは、懸濁物のキャラクタリゼーションに単一の駆動力のみを試供することであった
。比較のために、ＫＴを装荷した、およびＢｒｉｊを含まないＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ
ｓ（登録商標）の比を計算した（＝相対流量）。
【０３２６】
Ｂｒｉｊ  ９８、極性ヘッド内に２０のＯＥ単位を持つポリオキシエチレン−オレイル
−エーテルによって測定したテストシリーズの結果を表１０に与える。
【０３２７】
表１０：０．１ＭＰａのトランスバリア圧によって駆動された半透性バリア中の２０ｎ
ｍ孔を通じた混合両親媒性物質懸濁物の流量
Ｂｒｉｊ  ９８含有率［ＳＰＣのｍｏｌ％］
【表１０】
2005213261.tif 000024
【０３２８】
実施例１７５〜１７８：
ＫＴ調合物Ｂの組成（１７５を除く）：
重量％
２．８５７    ケトプロフェン
７．１４３    ホスファチジルコリン
３．０００    グリセロール
２．０８７    ナトリウムヒドロキシド、５０％（ＦＣＣ）
０．１２０    ホスフェート緩衝塩
０．１００    リナオロール
０．１００    ジナトリウムエデテート  ＥＤＴＡ
１．２５０    Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９７４
０．１００    Ｃａｒｂｏｍｅｒ  １３４２
１．０００    プロピレングリコール
０．２００    エチルパラベン
０．５２５    ベンジルアルコール
０．０２０    ブチル化ヒドロキシトルエン
８１．４９９    水
【０３２９】
ＫＴ調合物Ａの組成（１７６を除く）：
重量％
２．２９０    ケトプロフェン
６．８７０    ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
０．８５０    ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）
３．６５１    エタノール９６％
０．９３０    ＮａＯＨ（ナトリウムヒドロキシド）
０．２３５    ホスフェート緩衝塩
０．０５０    ナトリウムメタビスルファイト
０．０２０    ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
０．１００    ジナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）
０．２５０    メチルパラヒドロキシベンゾアート
０．５２５    ベンジルアルコール
０．１００    リナオロール
１．２５０    Ｃａｒｂｏｍｅｒ（カルボポール９８０）
３．００    グリセロール
７９．８７９    水
【０３３０】
市販の局所調合物Ｇａｂｒｉｌｅｎ（１７７を除く）：医師用卓上参考書（ｄｅｓｋ  
ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に従って、調製物は９６％エタノール、３
−プロパノール、１０％アンモニア溶液および精製水中のＣａｒｂｏｍｅｒを添加した２
５ｍｇＫＴ／ゲルｇを含有する。
【０３３１】
市販の経口調合物ケトプロフェンラショファーム（ＫＴラショファーム）（１７８を除
く）：医師用卓上参考書（ｄｅｓｋ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に従
って、各フィルム錠剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、ＳｉＯ2、コーンスターチ、
タルカム、クロスカルメロースナトリウム、Ｍｇステアレート、ヒプロメロース、マクロ
ゴール、グリセロール、色素Ｅ１７１およびＥ１７２に加えて、ＫＴ  ５０ｍｇを含有す
る。
【０３３２】
どちらも拡張表面小胞を含有する調合物ＡおよびＢの調製は、実質的に例えば実施例１
４７〜１５０で述べたように行った。市販のコンパレータは地元の薬局で購入し、入手し
たそのままで使用した。
【０３３３】
方法：テスト用のブタに番号を付け、動物に中心静脈カテーテルを埋め込んだ。各動物
の後肢の塗布区域は電気バリカンで剃り、温水と石鹸で洗浄した。次に１０ｃｍｘ１０ｃ
ｍ（＝１００ｃｍ2）の塗布区域に印を付けた。
【０３３４】
サンプリング期間の時間ゼロにおいて、各テスト動物から血液２ｍｌをクエン酸コーテ
ィングバイアル内にサンプリングして、血漿を生成させた。ブタに約６０分間麻酔をかけ
て、テスト薬物の適切な用量をブタの塗布区域に塗布するか、あるいは動物に経口的に与
えた。さらに血漿サンプル（それぞれ０．５ｍｌ）を、使用の０．５、１、２、３、５、
８および１２時間後に採取した。サンプルは分析まで凍結保存した。
【０３３５】
ケトプロフェン濃度は、試料均質化後の筋肉サンプルの場合、標準方法を用いてＨＰＬ
Ｃによって決定した。曲線下の面積（ＡＵＣ）は、すべての時点のデータを積分すること
によって計算した。
【０３３６】
実験の結果を表１１および図１１に与える。個々の薬物動態学データセットはむしろ散
在しており、小さいグループサイズのために平均に匹敵する標準偏差を生じるのに対して
、データ全体の解析は、２つの両親媒性物質成分の調合物と比較した、少なくとも３つの
両親媒性物質成分の調製物の、ＮＳＡＩＤ（ケトプロフェン）を皮膚の塗布部位の下の深
くへ送達する優位性を証明していない。調査した組織の深さが大きくなるほど、観察され
た利点は大きくなる（表面筋肉＝０−１．５ｃｍ；深部筋肉＞１．５ｃｍ）。
【０３３７】
表１１ａ：ブタにおいて各種ＫＴ調合物を用いて測定した、曲線下の面積（ＡＵＣ0-8h
［ｎｇｘｍｇ-1ｘｈ］）
【表１１ａ】
2005213261.tif 000025
【０３３８】
表１１ｂ：表面筋肉組織中のケトプロフェン（ＫＴ）濃度（ｎｇ／ｍｇ）
【表１１ｂ】
2005213261.tif 000026
【０３３９】
表１１ｃ：深部筋肉組織中のケトプロフェン（ＫＴ）濃度（ｎｇ／ｍｇ）
【表１１ｃ】
2005213261.tif 000027
【０３４０】
実施例１７９〜１８０：
キャリア懸濁物中のケトプロフェンの組成（ＫＴ―Ｔｆｓ溶液）：
重量％
３．４３５    ケトプロフェン（ＫＴ）
１０．３０５    ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）
１．２７５    ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）
５．４７７    エタノール９６％
０．５３３    ＮａＯＨ（ナトリウムヒドロキシド）
０．２３５    ホスフェート緩衝液塩
０．０５０    ナトリウムメタビスルファイト
０．０２０    ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
０．１００    ジナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）
０．２５０    メチルパラヒドロキシベンゾアート
０．５２５    ベンジルアルコール
０．１００    リナオロール
３．００    グリセロール
７４．６９５    水
【０３４１】
キャリアゲル中のケトプロフェンの組成（ＫＴ−Ｔｆｓゲル）：
第一の四成分が１．５倍に希釈され、ｐＨ＝７．２に緩衝されたＣａｒｂｏｍｅｒ（カ
ルボポール９８０）が最終濃度１．２５重量％となるように含まれていることを除いて、
実験１７９と同様。
【０３４２】
目的：ＮＳＡＩＤ装荷拡張表面凝集体が薬剤（ケトプロフェン）を皮膚の塗布部位の下
の深くへ送達する機能に対する、調合物粘度および粘度調節剤としての増粘剤の存在の効
果をテストすること。
【０３４３】
方法は、経口コンパレータが含まないことを除いて、実験１７５〜１７８と同様であっ
た。各グループでは、合計４匹のブタを使用した。
【０３４４】
曲線の下の面積（ＡＵＣ）は、皮膚の薬剤塗布部位の下の各種の組織（血漿、表示せず
）および筋肉中で測定したすべてのＰＫ（薬物動態的）データを積分することによって測
定した。表面（０〜１．５ｃｍ）および深部（＞１．５ｃｍ）筋肉で得られた結果は表１
２に与えられ、ＫＴ−Ｔｆｓゲルで使用された増粘剤が所望の懸濁物粘度約７３０ｍＰａ
を達成する有害な効果を示さない。どちらかといえば、テストゲル中に存在する増粘剤は
有益である。
【０３４５】
表１２ａ：ブタにおける２種類のキャリアベースのケトプロフェン（ＫＴ）調合物で測
定した、曲線の下の面積（ＡＵＣ0-8h［ｎｇ  ｍｇ-1ｈ］）
【表１２ａ】
2005213261.tif 000028
【０３４６】
表１２ｂ：表面筋肉組織中のＫＴ濃度（ｎｇ／ｍｇ）
【表１２ｂ】
2005213261.tif 000029
【０３４７】
表１２ｃ：深部筋肉組織中のＫＴ濃度（ｎｇ／ｍｇ）
【表１２ｃ】
2005213261.tif 000030
【図面の簡単な説明】
【０３４８】
【図１】形状変形：孔横断中の凝集体形状変形の図式表現。
【図２】エネルギーコスト変形：半透性バリア中の狭い孔を通過する強制された凝集体から発生した、凝集体変形の各種状態に関連するエネルギーレベル。
【図３】変形および貫通性：バリア内で懸濁物を駆動させるトランスバリア圧の関数としての、半透性多孔性バリアの、バリア中の平均孔直径よりも小さい小胞の懸濁物に対する貫通性。
【図４】トランスバリア輸送の活性化エネルギーを低下させる、凝集体変形および孔横断中の凝集体収容脂質二層内での分子再分布。
【図５】脂質二層適合性に対して膜不安定化成分が果たす役割の図式表現。第二の膜不安定化成分の相対濃度の効果を挿入図に示す。膜形成成分としての脂質（ＭＦＣ）に基づく混合三成分二層中の膜不安定化成分（表面活性剤；ＭＤＣ1＋ＭＤＣ2）の絶対濃度およびそのような成分の相対濃度の関数としての、二層小胞適合性。第二の膜不安定化成分の存在は、脂質二層の変形性および浸透性を上昇させることにより、二層適合性を不均衡に、間違いなく上昇させることができる。これはおそらく、ここでパラメータｍに比例する、ＭＤＣ1−ＭＤＣ2カップリング／相互作用によるものである；示されていないが、ＭＦＣ−ＭＤＣ1またはＭＦＣ−ＭＤＣ2カップリング／相互作用は同様に重要でありうる。絶対適合性の値および正確な曲線の形は、モデルパラメータの具体的な選択に依存し、したがって示したものと異なる可能性がある。
【図６】簡単な実験方法（ＳＥＭ）によって測定した、混合リン脂質（ＳＰＣ、ＭＦＳ）Ｔｗｅｅｎ  ８０（第一の膜不安定化両親媒性物質、ＭＤＣ1）二層中の、相対濃度の上昇を伴う第二の膜不安定化両親媒性物質（ＳＤＳ；ＭＤＣ２）の、バリア輸送抵抗に対する効果。曲線は単に視線を誘導するために引かれている。生じる混合脂質懸濁物の孔直径０．２マイクロメートルのバリアを通る濾過に対する抵抗に対する、第一の両親媒性系成分（リン脂質；ＳＰＣ）に比較して第二（Ｔｗｅｅｎ８０＝）および第三（表面活性剤ＤＳ）の両親媒性系成分のモル比を変化させることの効果を示す（左パネル）。開始および最終小胞直径は、平均孔直径よりも著しく大きかった。
【図７】第二の表面活性剤の濃度の関数としての、狭い孔を通過させられる混合二層小胞の３つの異なる懸濁物に対する、圧力依存バリア貫通性。生じる脂質小胞懸濁物がトランスバリア静水圧の影響下でバリアを貫通する能力に対する、リン脂質二層を含有する別の表面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０）との混合物中の荷電生物表面活性剤、ナトリウムコレートの効果を例示する。第二の表面活性剤の濃度の関数としての、狭い孔を通過させられる混合二層小胞の３つの異なる懸濁物に対する、圧力依存バリア貫通性。
【図８】実施例１４３（●）および１４４（○）に述べるように調製した懸濁物の貫通性を示す。曲線は、式（*）を用いて、Ｍａｘｗｅｌｌのエネルギー分布モデルの枠組み内で計算した。
【図９】各種のＳＰＣ／ＫＴ混合物の貫通曲線：△＝２．５／１  ＳＰＣ／ＫＴ、◆  ３／１  ＳＰＣ／ＫＴ、▽  ４／１  ＳＰＣ／ＫＴ、□  基準懸濁物としてのＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ  １／１  Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）。曲線は、式（*）を用いて、本明細書で上述したデータフィッティングモデル（ｄａｔａ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）の枠組み内で計算した。
【図１０】１０  ｒｅｌ−ｍｏｌ％のＴｗｅｅｎ  ８０を含まない（○）および含まない（●）、ＳＰＣ／ＫＴ  ３／１モル／モル調合物の貫通曲線。基準Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）。曲線は、式（*）を用いてデータに適合させた。
【図１１】ブタで試験を行った（ｎ＝４）各種のケトプロフェン（ＫＴ）調合物によって測定した薬物動態学的結果から計算した、薬剤の累積送達を反映する、曲線下の面積（ＡＵＣ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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