(57)【要約】【課題】ビタミンＡ及びその誘導体を安定に配合するための皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】次の成分（ａ）〜（ｃ）；  （ａ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体  （ｂ）スーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤  （ｃ）油溶性抗酸化剤を配合することを特徴とする皮膚外用剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（ａ）〜（ｃ）；
（ａ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
（ｂ）スーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤
（ｃ）油溶性抗酸化剤
を配合することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
成分（ｂ）の薬剤が、マイカイカ抽出物、エイジツ抽出物、キンギンカ抽出物、チャ抽出物から選ばれる一種又は二種以上であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
成分（ａ）を０．０１〜１質量％、成分（ｂ）を固形分換算で０．０００１〜０．１質量％それぞれ配合し、且つその配合質量比率（ａ）／（ｂ）が１０〜１０００であることを特徴とする請求項１又は２の何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
成分（ｂ）の薬剤が、水系溶媒によって抽出された植物抽出物であることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ及びその誘導体、スーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤、油溶性抗酸化剤とを配合する皮膚外用剤に関するものであり、より詳細には、ビタミンＡ及びその誘導体を安定に配合できる皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡ及びその誘導体は、表皮細胞の正常な角化を促す作用を有し、表皮細胞の異常角化に対して有効であることが知られている。また、真皮細胞においては、細胞外マトリックス産生を促進し、組織修復作用に対して有効であることも知られている。そのため、ビタミンＡ及びその誘導体は、皮膚角化症等の予防や治療、さらには皮膚老化の防止や回復に有効な成分として、これらの目的を有する様々な皮膚外用剤中に有効成分として配合されてきた（例えば、非特許文献１等参照）。
【０００３】
しかし、ビタミンＡ及びその誘導体は、酸、空気、光、熱、金属イオン等によって種々の異性化、分解、重合を起こし、変色や着色を生じる極めて不安定な物質である。このため、従来よりビタミンＡ及びその誘導体を安定に配合するための技術が検討されている。具体的には、酸化防止剤、キレート剤等を併用する技術が挙げられる（例えば、特許文献１〜３等参照）。
【非特許文献１】浜田祥男他著、フレグランスジャーナル、４月号、第７５頁、１９９８
【特許文献１】特許第３０１４７８０号公報（第１頁〜第１７頁）
【特許文献２】特開２００１-０１１４４１号公報（第１頁〜第１５頁）
【特許文献３】特許第３２８０７１２号公報（第１頁〜第５頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、酸化防止剤、キレート剤等を併用する技術では、ビタミンＡ及びその誘導体の変色や着色等を充分に解消することはできなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
かかる実情に鑑み、本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ビタミンＡ及び／又はその誘導体の安定化剤として、スーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤を用いることにより、経時的な着色や変色を効果的に防止できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜（ｃ）；
（ａ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
（ｂ）スーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤
（ｃ）油溶性抗酸化剤
を配合することを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【０００７】
更に、成分（ｂ）の薬剤が、マイカイカ抽出物、エイジツ抽出物、キンギンカ抽出物、チャ抽出物の一種又は二種以上から選ばれることを特徴とする前記皮膚外用剤を提供するものである。そして、成分（ａ）を０．０１〜１質量％、成分（ｂ）を固形分換算で０．０００１〜０．１質量％それぞれ配合し、且つその配合質量比率（ａ）／（ｂ）が１０〜１０００であることを特徴とする前記皮膚外用剤を提供するものである。更に、成分（ｂ）の薬剤が、水系溶媒によって抽出される植物抽出物であることを特徴とする前記何れかの皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、ビタミンＡ及び／又はその誘導体の安定性を顕著に向上させることが可能になったので、経時的な着色や変臭を防止するという優れた利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の皮膚外用剤に用いられる成分（ａ）は、ビタミンＡ及び／又はその誘導体であり、ビタミンＡ（レチノイン酸）、ビタミンＡアルコール（レチノール）、ビタミンＡアセテート（酢酸レチノール）、ビタミンＡパルミテート（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＡプロピオネート（プロピオン酸レチノール）、ビタミンＡリノレート（リノール酸レチノール）、β−カロチン、アスタキサンチン等が挙げられ、これらより一種又は二種以上を用いることができる。
【００１０】
成分（ａ）は前記した物質の中でも、安定性と有効性の観点より、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＡアセテート、ビタミンＡプロピオネート、ビタミンＡリノレート等のビタミンＡ脂肪酸エステルが好ましい。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤における、成分（ａ）の配合量は、特に限定されるものではないが、０．０１〜１質量％（以下、単に［％］と記す）が好ましい。成分（ａ）をこの範囲で配合すると、安定性と有効性により優れた皮膚外用剤を得ることができる。
【００１２】
一方、本発明の皮膚外用剤に用いられる成分（ｂ）は、スーパーオキサイド除去活性測定試験により求められるスーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤である。本発明に用いられる成分（ｂ）の薬剤は、このスーパーオキサイド除去率が７５％以上であることが必須であり、７５％未満では成分（ａ）を安定化することはできない。
【００１３】
成分（ｂ）の前記スーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤としては、特に限定されるものではないが、マイカイカ抽出物、エイジツ抽出物、キンギンカ抽出物、チャ抽出物等の植物抽出物が挙げられ、これらより一種又は二種以上を用いることができる。前記植物抽出物は、それぞれ次の植物から抽出されるものであり、その産地や栽培方法等は特に限定されない。具体的には、マイカイカ抽出物はバラ科の落葉性の低木ハマナス（Rosa  rugosa  Thunb.）の花蕾、エイジツ抽出物はバラ科の落葉性の低木ノイバラ（Rosa  multiflora  Thunb.）の果実、キンギンカ抽出物はつる性の常緑低木のスイカズラ（Lonicera  japonica  Thunb.）の花蕾、チャ抽出物はツバキ科の常緑樹チャ（Camellia sinensis）の葉茎部から、それぞれ抽出されるもの等が挙げられる。
【００１４】
前記植物抽出物における抽出方法は、特に限定されるものではないが、例えば、各種植物を乾燥、細切、圧搾、或いは発酵等、適宜処理を施した後、低温もしくは室温〜加温下で溶媒により抽出する方法を挙げることができる。次いで、必要に応じて、イオン交換樹脂等による濾過、吸着、脱色等の精製を施しても良い。
【００１５】
また、前記植物を抽出する溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、低級１価アルコール（メチルアルコール、エチルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、その他の水系溶媒、低級アルキルエステル（酢酸エチル等）、炭化水素（ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル等）、アセトニトリル、その他の疎水系溶媒等が挙げられ、これらより一種又は二種以上を用いることができる。これら溶媒の中でも、成分（ａ）のビタミンＡ及び／又はその誘導体をより安定に配合するためには、前記水系溶媒が特に好ましい。
【００１６】
このような成分（ｂ）は、市販品であるマイカイカ抽出液  ＬＡ（エタノール水溶液抽出、丸善製薬社製、固形分濃度約２．５％）、エイジツ抽出液（エタノール水溶液抽出、丸善製薬社製、固形分濃度約８．５％）、キンギンカエキス  ＮＯ.８０（エタノール水溶液抽出、長岡香料社製、固形分濃度約４．５％）、緑茶リキッド（エタノール水溶液抽出、一丸ファルコス社製、固形分濃度約０．１％）、紅茶リキッド（エタノール水溶液抽出、一丸ファルコス社製、固形分濃度約２．３％）、紅ウーロンチャ抽出液ＢＧ（１，３−ブチレングリコール水溶液抽出、丸善製薬社製、固形分濃度約１％）等が挙げられ、本発明の皮膚外用剤にそのまま用いることができる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤における成分（ｂ）の配合量は、特に限定されるものではないが、固形分換算で０．０００１〜０．１％が好ましく、固形分換算で０．０００５〜０．０５％が特に好ましい。成分（ｂ）をこの範囲で配合すると、安定性と有効性により優れた皮膚外用剤を得ることができる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤における成分（ａ）と成分（ｂ）の配合質量比（ａ）／（ｂ）は、特に限定されるものではないが、１０〜１０００であることが好ましい。成分（ａ）と成分（ｂ）をこの範囲で配合すると、安定性と有効性が特別顕著な皮膚外用剤を得ることができる。
【００１９】
更に、本発明の皮膚外用剤に用いられる成分（ｃ）は、油溶性抗酸化剤である。具体的には、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、「ＢＨＴ」と略す）、ブチルヒドロキシアニソール（以下、「ＢＨＡ」と略す）、ソルビン酸、ルチン、没食子酸プロピル、ビタミンＥ（α、β、γ、δ−トコフェロール）、ビタミンＥアセテート（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥリノレート（リノール酸トコフェロール）等の油溶性ビタミンＥ誘導体、テトラへキシルデカン酸アスコルビル、アスコルビン酸ジパルミテート等の油溶性ビタミンＣ誘導体等が挙げられ、これらの一種又は二種以上を用いることができる。
【００２０】
本は発明の皮膚外用剤における成分（ｃ）の配合量は、特に限定されるものではないが、０．０１〜５％が好ましい。成分（ｃ）をこの範囲で配合すると、安定性と有効性により優れた皮膚外用剤を得ることができる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤には、前記必須成分以外に、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、低級アルコール、多価アルコール、油性成分、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、色素、香料等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤とは、化粧水、美容液、乳液、クリーム、化粧油等の化粧料、医薬部外品、軟膏剤、リニメント剤、パップ剤等の外用医薬品を包括して表している。また、その剤形としては、水中油、油中水、水中油中水等の乳化型、可溶化型、水系液状型、油性液状型等の何れでも良いが、本発明の効果が顕著な剤形は水中油型である。更に、その形態としては、液状、乳液状、クリーム状、固形状、エアゾール、貼付剤等の何れでも良い。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬部外品、外用医薬品等の基材に、成分（ａ）〜成分（ｃ）を配合させることができれば、製造方法は特に限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに何等制約されるものではない。
【００２５】
スーパーオキサイド除去活性測定試験方法及び試験例：
以下に示したスーパーオキサイド除去活性測定試験方法により求められる各種薬剤のスーパーオキサイド除去率を表１に示した。
【００２６】
（スーパーオキサイド除去活性測定試験方法）
０．０５Ｍ  炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．２）２．４ｍＬに基質溶液［３．０ｍＭ  キサンチン（０．０５Ｍ  炭酸ナトリウム緩衝液に溶解）］０．１ｍＬ，３．０ｍＭ  ＥＤＴＡ  ０．１ｍＬ、０．１５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン  ０．１ｍＬ、０．７５ｍＭ  ニトロブルーテトラゾリウム  ０．１ｍＬ及び各被験試料０．１ｍＬを混合し、２５℃で１０分間放置した。次いで、酵素溶液［キサンチンオキシダーゼ溶液（精製水にて約０．０４ｕｎｉｔｓ／ｍＬに希釈）］０．１ｍＬを加えて反応を開始し、２５℃で２０分間インキュベートした後、６ｍＭ  ＣａＣｌ２０．１ｍＬを加えて反応を停止する。次いで５６０ｎｍにおける吸光度（Ａ）を測定する。
【００２７】
対照には被験試料のかわりに精製水を加えた試料の吸光度（Ｂ）、また各被験試料のブランクには、６ｍＭ  ＣａＣｌ２０．１ｍＬを加えて反応停止後に、キサンチンオキシダーゼ０．１ｍＬを添加した試料の吸光度（Ｃ）を測定し、下記数１より、各被験試料のスーパーオキサイド除去率を算出する。
【００２８】
【数１】
2005104962.tif 000002
【００２９】
Ａ：試料の酵素反応による吸光度
Ｂ：対照の酵素反応による吸光度
Ｃ：試料の無酵素反応による吸光度
【００３０】
【表１】
2005104962.tif 000003
【００３１】
実施例１〜６及び比較例１〜３：水中油型クリーム
表２に示す組成の水中油型クリームを下記製法により調製し、以下に示す評価方法により評価し結果を併せて表２、表３に示した。なお、表中の成分（１５）から（１８）の各薬剤の配合量は固形分換算での配合量である。
【００３２】
【表２】
2005104962.tif 000004
【００３３】
【表３】
2005104962.tif 000005
【００３４】
（製  法）
Ａ．成分（１）〜（８）を７０℃に加熱溶解する。
Ｂ．成分（９）〜（１４）及び（２１）を混合し、７０℃に加熱する。
Ｃ．ＢにＡを添加し、乳化する。
Ｄ．Ｃを室温まで冷却し、成分（１５）〜（２０）を添加し、均一混合する。
Ｅ．Ｄを容器に充填して水中油型クリームを得た。
【００３５】
〔評価方法１：パルミチン酸レチノールの残存率〕
前記実施例及び比較例の製造直後のパルミチン酸レチノール含有量を１００％とし、各試料を４０℃の恒温槽に６ヶ月間保管した後のパルミチン酸レチノール含有量を測定し、その値より残存率（％）を算出した。尚、本発明においては、この残存率が８０％以上であると安定性が良好と判断する。
【００３６】
〔評価方法２：変臭及び変色の経時変化〕
前記実施例及び比較例の水中油型クリームを４０℃及び５℃の恒温槽に各６ヶ月間保管し、５℃保管品を基準として４０℃保管品を相対比較し、以下に示す評価基準に従って評価した。
（評価基準）
評価結果              ：  判  定
変化なし          ：    ◎
軽微な変化がある  ：    ○
やや変化がある    ：    △
かなり変化がある  ：    ×
【００３７】
表２の結果から明らかなように、本発明に係わる実施例１〜６の水中油型クリームは、４０℃で６ヶ月間保管してもパルミチン酸レチノールの残存率が良好であり、経時的な変臭や変色が生じない優れた皮膚外用剤であった。一方、表３の結果から明らかなように、本発明の必須成分である成分（ｃ）の油溶性抗酸化剤を含有しない比較例１は、パルミチン酸レチノールの残存率が７５％と低く、且つ、変臭及び変色も生じ、安定性に劣っていた。また、本発明の必須成分である成分（ｂ）のスーパーオキサイド除去率が７５％以上の薬剤を含有しない比較例２は、パルミチン酸レチノールの残存率が７９％と低く、且つ、変臭及び変色も生じ、安定性に劣っていた。更に、本発明の必須成分である成分（ｂ）の代わりにスーパーオキサイド除去率が４．６％のＬ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウムを用いた比較例３は、パルミチン酸レチノールの残存率が７７％と低く、且つ、変臭及び変色も生じ、安定性に劣っていた。
【００３８】
実施例７：水中油型乳液
（成分）                                                    （％）
（１）モノステアリン酸ソルビタン                            ０．３
（２）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２０Ｅ．Ｏ．）                                        ０．１
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                      ０．２
（４）ステアリン酸                                          ０．５
（５）セタノール                                            ０．５
（６）スクワラン                                            ３．０
（７）流動パラフィン                                        ４．０
（８）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                    ２．０
（９）メチルポリシロキサン                                  １．０
（１０）酢酸レチノール                                      ０．２
（１１）ｄｌ−α−トコフェロール                            ０．０１
（１２）パラベン                                            ０．２
（１３）カルボキシビニルポリマー                            １．０
（１４）水酸化ナトリウム                                    ０．０５
（１５）グリセリン                                          ５．０
（１６）１，３−ブチレングリコール                          ７．０
（１７）精製水                                                残量
（１８）エチルアルコール                                    ５．０
（１９）紅茶抽出物＊５                                    ０．００１
（２０）香料                                                  適量
＊５  紅茶リキッド（エタノール水溶液抽出、一丸ファルコス社製）。上記配合量は固形分換算量。
【００３９】
（製法）
Ａ．成分（１３）〜（１７）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１）〜（１２）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後（１８）〜（２０）を加え、均一混合する。
Ｅ．Ｄを容器に充填して水中油型乳液を得た。
【００４０】
実施例７の水中油型乳液は、４０℃で６ヶ月間保管しても酢酸レチノールの残存率が良好であり、経時的な変臭や変色が生じない優れた皮膚外用剤であった。
【００４１】
実施例８：水中油型軟膏
（成分）                                                  （％）
（１）ステアリン酸                                        １８．０
（２）セタノール                                          ４．０
（３）ＢＨＡ                                              ０．２
（４）ビタミンＡ                                          ０．５
（５）パラベン                                            適量
（６）トリエタノールアミン                                ２．０
（７）グリセリン                                          ５．０
（８）精製水                                              残量
（９）緑茶抽出物＊６                                      ０．００５
（１０）酵母抽出物                                        ０．５
＊６  緑茶リキッド（エタノール水溶液抽出、一丸ファルコス社製）。上記配合量は固形分換算量。
【００４２】
（製法）
Ａ．成分（６）、（７）及び（８）の一部を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｂ．成分（１）〜（５）を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｃ．ＡをＢに徐々に加える。
Ｄ．Ｃを冷却しながら（８）の残部で溶解した（９）〜（１０）を加え、均一混合する。
Ｅ．Ｄを容器に充填して水中油型軟膏を得た。
【００４３】
実施例８の水中油型軟膏は、４０℃で６ヶ月間保管してもビタミンＡの残存率が良好であり、経時的な変臭や変色が生じない優れた皮膚外用剤であった。
実施例８によって得られた軟膏は経時安定性に優れ、美肌効果の高い軟膏であった。