(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤の血中濃度変化を灌流工程により再現できる方法、該工程を得るためのプログラム、及び該プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供する。【解決手段】  初期濃度ＣｂのＢ槽から初期濃度ＣａのＡ槽に灌流液を流入、流出させて、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（I）：2005249557.tif 000057のα、β、Ｃａ及びＣｂの値と、薬剤投与ｔ時間後の血中濃度を与える濃度式（IV）：2005249557.tif 000058  で表される２−コンパートメントオープンモデルを単回静注により得た血中濃度実測データに当てはめて得た、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値との間の関係式から、時間ｔにおける濃度式（Ｉ）と（IV）の値が等しくなることを利用して、上記濃度式（Ｉ）の上記パラメータを決定し、かつＶａ、Ｖｂ及びＦの値を設定して得た濃度式（Ｉ）に基づいて設定される灌流工程を実施する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−コンパートメントオープンモデルによってシミュレートされる薬剤の血中濃度変化を実際に試験管内に再現する方法であって、
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、
灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（I）：
【数１】
2005249557.tif 000035
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる上記濃度式（Ｉ）の各パラメータα、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
薬剤投与からｔ時間後の血中濃度を表す濃度式（IV）：
【数２】
2005249557.tif 000036
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを実際に薬剤を生体内に単回静注して投与した時の薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
が成り立つとき、時間ｔにおける濃度式（Ｉ）と濃度式（IV）の値が等しくなることを利用して、
上記パラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値から上記濃度式（Ｉ）の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを求めた後、求めた各パラメータの値を上記濃度式（Ｉ）に代入すると共に、Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を設定することで、濃度式（Ｉ）を決定し、決定した濃度式（Ｉ）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる単回静注した薬剤の血中濃度をＡ槽内に再現する方法。
【請求項２】
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、
灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（I）：
【数３】
2005249557.tif 000037
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる上記濃度式（Ｉ）の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
薬剤投与からｔ時間後の血中濃度を表す濃度式（IV）：
【数４】
2005249557.tif 000038
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルにおける、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
が成り立つとき、時間ｔにおける濃度式（Ｉ）と濃度式（IV）の値が等しくなることを利用して、
予め上記灌流工程のＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を任意に与えた後、実際に薬剤を生体内に単回静注して投与したときの薬剤の血中濃度実測データに上記濃度式（Ｉ）を当てはめて濃度式（Ｉ）における各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの内の残りの値を決定することにより、濃度式（Ｉ）を決定し、決定した濃度式（Ｉ）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、上記関係式から求める濃度式（IV）における各パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂで決定される２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる単回静注した薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現する方法。
【請求項３】
２−コンパートメントオープンモデルによってシミュレートされる薬剤の血中濃度変化を実際に試験管内に再現する方法であって、
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させることからなる、灌流開始からｔ（０≦ｔ≦Ｔｄ）時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【数５】
2005249557.tif 000039
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始濃度Ｃａが上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度：
【数６】
2005249557.tif 000040
として与えられるＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【数７】
2005249557.tif 000041
（式中、Ｃaは、上記後期灌流工程開始時におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
点滴投与終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）：
【数８】
2005249557.tif 000042
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを、実際に薬剤を生体内に点滴投与した時の点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
が成り立つとき、時間Ｔにおける濃度式（III）と濃度式（Ｖ）の値が等しくなることを利用して、
上記パラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値から上記濃度式（III）の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを求めた後、Ｃｃを求め、求めた各パラメータの値を上記濃度式（II）及び（III）に代入すると共に、Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を設定することで、上記濃度式（II）及び（III）を決定し、決定した濃度式（II）及び（III）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる点滴投与された薬剤の血中濃度をＡ槽内に再現する方法。
【請求項４】
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させることからなる、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【数９】
2005249557.tif 000043
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始濃度Ｃａが上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度：
【数１０】
2005249557.tif 000044
として与えられるＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【数１１】
2005249557.tif 000045
（式中、Ｃaは、上記後期灌流工程開始時におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
点滴投与終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）：
【数１２】
2005249557.tif 000046
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを、実際に薬剤を生体内に点滴投与した時の点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
が成り立つとき、時間Ｔにおける濃度式（III）と濃度式（Ｖ）の値が等しくなることを利用して、
予め上記後期灌流工程のＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を任意に与えた後、実際に薬剤を生体内に点滴投与したときの薬剤の血中濃度実測データに上記濃度式（III）に当てはめて濃度式（III）における各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの内の残りの値を決定すると共に、濃度式（II）におけるパラメータＣｃを決定し、決定した濃度式（II）及び（III）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、上記関係式から求める濃度式（Ｖ）における各パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂで決定される２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現する方法。
【請求項５】
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる実際に生体内に単回静注して投与された薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための灌流工程を設計するためのプログラムであって、
２−コンパートメントオープンモデルにおける、薬剤投与からｔ時間後の血中濃度を表す濃度式（IV）：
【数１３】
2005249557.tif 000047
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
を、実際に薬剤を生体内に単回静注して投与した時の薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、上記濃度式（IV）における、パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各値から、
上記灌流工程における灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（Ｉ）：
【数１４】
2005249557.tif 000048
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
のパラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを、関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
を用いて算出させる手段：
得られた各パラメータα、β、Ｃａ及びＣｂの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を、上記濃度式（Ｉ）に入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、上記濃度式（Ｉ）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラム。
【請求項６】
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、実際に薬剤を生体内に単回静注して投与したときの薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための潅流工程を設計するためのプログラムであって、
灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（I）：
【数１５】
2005249557.tif 000049
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
を、実際に薬剤を生体内に単回静注にて投与したときの薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより、上記濃度式（I）における、各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値を決定する手段；
上記灌流工程のＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、濃度式（Ｉ）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラム。
【請求項７】
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させ、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【数１６】
2005249557.tif 000050
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始時の薬剤液の濃度が上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度のＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる実際に生体内に点滴投与された薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための灌流工程を設計するためのプログラムであって、
点滴投与終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）：
【数１７】
2005249557.tif 000051
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを、実際に薬剤を生体内に点滴投与したときの点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる濃度式（Ｖ）におけるパラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各値から、
後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【数１８】
2005249557.tif 000052
（式中、Ｃaは、下記式で表される初期灌流工程開始Ｔｄ時間におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
【数１９】
2005249557.tif 000053
（式中、Ｃcは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
の各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃを、関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
を用いて算出させる手段；
得られた各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を、濃度式（III）に入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、上記濃度式（III）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラム。
【請求項８】
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させることからなる、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【数２０】
2005249557.tif 000054
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始時の薬剤液の濃度が上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度のＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、実際に生体内に点滴投与された薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための灌流工程を設計するためのプログラムであって、
後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【数２１】
2005249557.tif 000055
（式中、Ｃaは、下記式で表される初期灌流工程開始Ｔｄ時間におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
【数２２】
2005249557.tif 000056
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
を、実際に薬剤を生体内に点滴投与したときの点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより、上記濃度式（III）における各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃを決定する手段；
得られた各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を上記濃度式（III）に入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、上記濃度式（III）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラム。
【請求項９】
上記請求項５〜８のいずれかの項に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内に投与した薬剤の血中濃度変化を試験管内で再現するための方法、その方法に用いられる灌流システム（灌流工程）を得るためのプログラム、及び該プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体に関する。特に本発明は、実際に生体内に投与した薬剤の血中濃度が、理論解析モデルである所謂２−コンパートメントオープンモデルに従う濃度変化に沿った濃度パターンで推移する血中濃度を試験管内で再現する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
単回静注（静脈内急速注入：volus）、点滴静注（静脈内定速持続注入：infusion）、あるいは経口投与などの方法により生体内に投与された薬剤は、吸収、代謝、排泄により時間と共にその血中濃度が変化する。一般に単回静注や点滴静注により実際に静脈内に投与された薬剤の血中濃度は、濃度―時間軸のグラフに表すと、薬剤投与初期の急激な変化を示す部分（分布相：α相）とその後の緩やかな変化を示す部分（消失相：β相）との二相性を有して推移する。従って、グラフ上で血中濃度の実測データに基づく薬剤濃度変化に沿った曲線を与える数式を導き出すことで、任意の時間での薬剤濃度を推測することが可能となる。
【０００３】
実測データに基づく薬剤濃度変化に沿った曲線を与える数式は、一般にコンパートメント解析法を利用して導き出されている。この方法は、生体を単純な容器と見立てて、薬剤の動態を数式化して解析する方法であり、所謂１−コンパートメントオープンモデル（One compartment open model）と２−コンパートメントオープンモデル（Two compartment open model）が代表的である。そして単回静注や点滴静注に見られるように、血中濃度変化が二相性を有して推移するような薬剤の動態は、通常２−コンパートメントオープンモデルを用いて解析されている。２−コンパートメントオープンモデルは、セントラルコンパートメントと末梢コンパートメントの二つのコンパートメント（仮想の容器内）に薬剤が分布されるという考え方に基づき薬剤の動態を数式化したもので、例えば、単回静注により投与されたときのセントラルコンパートメントにおいては、投与ｔ時間後に予測される薬剤の血中濃度（理論上の薬剤濃度）Ｃ（ｔ）は下記式で与えられる。
【０００４】
【数２３】
2005249557.tif 000002
(IV)式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。
【０００５】
この理論濃度式を構成するパラメータ（ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂ）は、薬剤濃度変化の実測データから、例えば、逐次傾斜法などにより決定され、決定された濃度式から薬剤投与後ｔ時間における予測濃度を得ることができる。
なお、コンパートメント解析法については、例えば、辻彰著（「わかりやすい生物薬剤学」第２版、平成９年刊行、廣川書店）などに詳細に記載されている。
【０００６】
上記のように理論モデルから数式によって与えられる薬剤の血中濃度変化を試験管内で再現するためには、決定された濃度式におけるパラメータの値を利用して、実現可能な灌流工程を実施できる灌流システムを設計できることが必要である。
理論解析モデルである２−コンパートメントオープンモデルに基づき、実際に灌流システムを利用して灌流工程を設計し、該灌流工程に従って灌流液を流通させることにより、血中濃度変化を試験管内でシミュレーションした実験的２−コンパートメントオープンモデルに従うシステムが、例えば、（村川他、「生体内濃度にシミュレートした試験管内における抗生物質の殺菌作用（２）」Chemotherapy Jan．，1980, p．26-30）（非特許文献１）に提案されている。このシステムは、図１１に示されているように、容器Ａ（セントラルコンパートメントに相当）、容器Ｂ（末梢コンパートメントに相当）、及びポンプＰ１を介して容器Ａに灌流液を流速Ｆ１で供給するリザーバーＲを含み、また二つの容器Ａ及びＢは、ポンプＰ２を介して連結され、流速Ｆ２で薬剤液がその容器間を循環するように構成されている。リザーバーＲから容器Ａに流速Ｆ１で灌流液を流入させると、容器Ａ、Ｂは機密にされているため、同じ流速で容器Ａから薬剤液がオーバーフローし、Ｅから薬剤液が排出され、容器Ａ内で薬剤濃度変化が再現される。
【０００７】
上記灌流システムは、２−コンパートメントオープンモデルを忠実に再現するものであるが、灌流を行うために少なくとも二つのポンプが必要とされ、装置、その操作共に複雑である。また薬剤液が容器ＡとＢ間を循環するため、被検対象物が例えば細菌のような微小な浮遊物の場合、灌流液とともに容器ＡからＢに移動し、容器Ａ内で再現される薬剤濃度変化とは異なる薬剤濃度変化に曝されたものが、再び容器Ａに戻って検査対象に含まれるという問題もある。
【０００８】
【非特許文献１】村川他、「生体内濃度にシミュレートした試験管内における抗生物質の殺菌作用（２）」Chemotherapy Jan.，1980，p. 26-30
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、実際に生体内に投与した薬剤の血中濃度変化を簡易な灌流工程により再現できる方法、その方法を実施するための灌流工程を得るためのプログラム、及び該プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、２−コンパートメントオープンモデルによってシミュレートされる薬剤の血中濃度変化を実際に試験管内に再現する方法であって、
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、
灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（I）：
【００１１】
【数２４】
2005249557.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる上記濃度式（Ｉ）の各パラメータα、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
薬剤投与からｔ時間後の血中濃度を表す濃度式（IV）：
【００１３】
【数２５】
2005249557.tif 000004
【００１４】
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを実際に薬剤を生体内に単回静注して投与した時の薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
が成り立つとき、時間ｔにおける濃度式（Ｉ）と濃度式（IV）の値が等しくなることを利用して、
上記パラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値から上記濃度式（Ｉ）の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを求めた後、求めた各パラメータの値を上記濃度式（Ｉ）に代入すると共に、Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を設定することで、濃度式（Ｉ）を決定し、決定した濃度式（Ｉ）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる単回静注した薬剤の血中濃度をＡ槽内に再現する方法にある。
【００１５】
本発明はまた、被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、
灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（I）：
【００１６】
【数２６】
2005249557.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる上記濃度式（Ｉ）の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
薬剤投与からｔ時間後の血中濃度を表す濃度式（IV）：
【００１８】
【数２７】
2005249557.tif 000006
【００１９】
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルにおける、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
が成り立つとき、時間ｔにおける濃度式（Ｉ）と濃度式（IV）の値が等しくなることを利用して、
予め上記灌流工程のＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を任意に与えた後、実際に薬剤を生体内に単回静注して投与したときの薬剤の血中濃度実測データに上記濃度式（Ｉ）を当てはめて濃度式（Ｉ）における各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの内の残りの値を決定することにより、濃度式（Ｉ）を決定し、決定した濃度式（Ｉ）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、上記関係式から求める濃度式（IV）における各パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂで決定される２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる単回静注した薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現する方法にある。
【００２０】
本発明は更に、２−コンパートメントオープンモデルによってシミュレートされる薬剤の血中濃度変化を実際に試験管内に再現する方法であって、
被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させることからなる、灌流開始からｔ（０≦ｔ≦Ｔｄ）時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【００２１】
【数２８】
2005249557.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始濃度Ｃａが上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度：  
【００２３】
【数２９】
2005249557.tif 000008
【００２４】
として与えられるＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【００２５】
【数３０】
2005249557.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｃaは、上記後期灌流工程開始時におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
点滴投与終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）：
【００２７】
【数３１】
2005249557.tif 000010
【００２８】
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを、実際に薬剤を生体内に点滴投与した時の点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
が成り立つとき、時間Ｔにおける濃度式（III）と濃度式（Ｖ）の値が等しくなることを利用して、
上記パラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値から上記濃度式（III）の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを求めた後、Ｃｃを求め、求めた各パラメータの値を上記濃度式（II）及び（III）に代入すると共に、Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を設定することで、上記濃度式（II）及び（III）を決定し、決定した濃度式（II）及び（III）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる点滴投与された薬剤の血中濃度をＡ槽内に再現する方法にある。
【００２９】
本発明は更に、被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させることからなる、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【００３０】
【数３２】
2005249557.tif 000011
【００３１】
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始濃度Ｃａが上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度：
【００３２】
【数３３】
2005249557.tif 000012
【００３３】
として与えられるＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【００３４】
【数３４】
2005249557.tif 000013
【００３５】
（式中、Ｃaは、上記後期灌流工程開始時におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
の各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値と、
点滴投与終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）：
【００３６】
【数３５】
2005249557.tif 000014
【００３７】
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを、実際に薬剤を生体内に点滴投与した時の点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各パラメータの値との間に関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
が成り立つとき、時間Ｔにおける濃度式（III）と濃度式（Ｖ）の値が等しくなることを利用して、
予め上記後期灌流工程のＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を任意に与えた後、実際に薬剤を生体内に点滴投与したときの薬剤の血中濃度実測データに上記濃度式（III）に当てはめて濃度式（III）における各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの内の残りの値を決定すると共に、濃度式（II）におけるパラメータＣｃを決定し、決定した濃度式（II）及び（III）に基づいて設定される灌流工程を実施することにより、上記関係式から求める濃度式（Ｖ）における各パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂで決定される２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現する方法にある。
【００３８】
本発明は更に、被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる実際に生体内に単回静注して投与された薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための灌流工程を設計するためのプログラムであって、
２−コンパートメントオープンモデルにおける、薬剤投与からｔ時間後の血中濃度を表す濃度式（IV）：
【００３９】
【数３６】
2005249557.tif 000015
【００４０】
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
を、実際に薬剤を生体内に単回静注して投与した時の薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる、上記濃度式（IV）における、パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各値から、
上記灌流工程における灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（Ｉ）：
【００４１】
【数３７】
2005249557.tif 000016
【００４２】
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
のパラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを、関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
を用いて算出させる手段：
得られた各パラメータα、β、Ｃａ及びＣｂの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を、上記濃度式（Ｉ）に入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、上記濃度式（Ｉ）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラムにある。
【００４３】
本発明は更に、被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、薬剤の初期濃度ＣａのＡ槽に薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽から灌流液をＢ槽に流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる灌流工程を実施することにより、実際に薬剤を生体内に単回静注して投与したときの薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための潅流工程を設計するためのプログラムであって、
灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（I）：
【００４４】
【数３８】
2005249557.tif 000017
【００４５】
（式中、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖa及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
を、実際に薬剤を生体内に単回静注にて投与したときの薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより、上記濃度式（I）における、各パラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂの値を決定する手段；
上記灌流工程のＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、濃度式（Ｉ）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラムにある。
【００４６】
本発明は更に、被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させ、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【００４７】
【数３９】
2005249557.tif 000018
【００４８】
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始時の薬剤液の濃度が上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度のＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、２−コンパートメントオープンモデルによりシミュレートされる実際に生体内に点滴投与された薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための灌流工程を設計するためのプログラムであって、
点滴投与終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）：
【００４９】
【数４０】
2005249557.tif 000019
【００５０】
（式中、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。）
で与えられる２−コンパートメントオープンモデルを、実際に薬剤を生体内に点滴投与したときの点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより得られる濃度式（Ｖ）におけるパラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの各値から、
後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【００５１】
【数４１】
2005249557.tif 000020
【００５２】
（式中、Ｃaは、下記式で表される初期灌流工程開始Ｔｄ時間におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
【００５３】
【数４２】
2005249557.tif 000021
【００５４】
（式中、Ｃcは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
の各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃを、関係式：
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
を用いて算出させる手段；
得られた各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を、濃度式（III）に入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、上記濃度式（III）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラムにある。
【００５５】
本発明は更に、被検体を入れてその薬剤作用評価を行う、灌流液で満たされたＡ槽に、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃの薬剤液を流入させ、Ａ槽から流出させることからなる、灌流開始からｔ時間後のＡ槽内の薬剤濃度が濃度式（II）：
【００５６】
【数４３】
2005249557.tif 000022
【００５７】
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
で与えられる初期灌流工程をＴｄ時間掛けて実施した後、
後期灌流開始時の薬剤液の濃度が上記初期灌流工程終了時のＴｄ時間における濃度のＡ槽及び薬剤の初期濃度ＣｂのＢ槽に、灌流液を該Ｂ槽から流入させ、Ｂ槽及びＡ槽内を流通させ、Ａ槽から流出させる後期灌流工程をＴｄ時間以降実施することにより、実際に生体内に点滴投与された薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現するための灌流工程を設計するためのプログラムであって、
後期灌流工程開始からＴ時間後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）：
【００５８】
【数４４】
2005249557.tif 000023
【００５９】
（式中、Ｃaは、下記式で表される初期灌流工程開始Ｔｄ時間におけるＡ槽内の薬剤液の濃度を示し、ＣｂはＢ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示し、Ｖａ及びＶｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
【００６０】
【数４５】
2005249557.tif 000024
【００６１】
（式中、Ｃｃは、Ｃ槽内の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、ＶａはＡ槽の容量を示し、Ｆは流速を示す。）
を、実際に薬剤を生体内に点滴投与したときの点滴終了後における薬剤の血中濃度実測データに当てはめることにより、上記濃度式（III）における各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃを決定する手段；
得られた各パラメータ、α、β、Ｃａ、Ｃｂ及びＣｃの値及びＶａ、Ｖｂ及びＦの中のいずれか一つの値を上記濃度式（III）に入力する手段；及び
Ｖａ、Ｖｂ及びＦの中の残りの値を算出させ、上記濃度式（III）を決定する手段；としてコンピュータを機能させてなる、試験管内薬剤濃度シミュレーション用灌流工程設計プログラムにある。
【００６２】
本発明は更に、上記プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体にある。
【発明の効果】
【００６３】
本発明では、理論（解析）モデルとしての２−コンパートメントオープンモデルを用いて予測される薬剤濃度変化を与える理論濃度式と一定の関係式で関係付けられた濃度式（I）又は（III）を与える灌流工程を用いることにより、実際に投与された薬剤の血中濃度変化を従来の２−コンパートメントオープンモデルを用いる解析法を利用して再現することができる。しかも本発明では、上記濃度式で与えられるパラメータを灌流工程設計に直接用いることができるため、灌流工程の設計を容易にすることができる。また設計された灌流工程は、１−コンパートメントオープンモデルに従うものであるため、簡易な灌流システムとして作製できるばかりでなく、灌流条件等の設定もシンプルであり、操作も容易である。さらに本発明で再現される灌流工程は１−コンパートメントオープンモデルに従うものであるから、薬剤濃度を再現するＡ槽（セントラルコンパートメント）に流入、流出する経路は一つずつで、一方向の灌流であるため薬剤液は循環することなく、従来の灌流システムで生じていた被検対象物の循環も生じることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
本発明のシミュレーション法を実施するための灌流システムを利用した灌流工程（以下、単に灌流回路と称する）を説明する。
図１は、本発明のシミュレーション法を実施する灌流システムの模式図である。
図１に示すように、この灌流システムには、Ｄａ（μｇ）量の薬剤Ｐｈが入った容量Ｖａ（ｍｌ）のＡ槽と、該Ａ槽に薬剤液を供給できるＤｂ（μｇ）量の薬剤Ｐｈが入った容量Ｖｂ（ｍｌ）のＢ槽とが含まれている。
【００６５】
上記灌流システムを用いる灌流工程は、以下のように実施される。
リザーバーＲから、灌流液Ｐｅを流速Ｆ（ｍｌ／分）で灌流する。Ｂ槽、Ａ槽では、流入した分だけ灌流液（薬剤液）が流出し、それぞれの液量は変わらない。Ｂ槽内では、薬剤液が初期濃度Ｃｂ（Ｄｂμｇ／Ｖｂｍｌ）から順次希釈されてＢ槽から流出し、Ａ槽に流入する。Ａ槽内に流入した薬剤液は、Ａ槽内の初期濃度Ｃａ（Ｄａμｇ／Ｖａｍｌ）の薬剤液と混合され、Ａ槽の容量Ｖａ（ｍｌ）を満たした後、流速Ｆ（ｍｌ／分）で連続的に流入する灌流液により更に希釈され、オーバーフローして灌流系外へ流出する。
【００６６】
上記灌流工程におけるＡ槽内の薬剤の濃度式は、下記式（Ｉ）で与えられる。
【００６７】
【数４６】
2005249557.tif 000025
【００６８】
式（Ｉ）において、Ｃa及びＣｂは、それぞれＡ槽及びＢ槽中の薬剤液の初期濃度（Ｃa＝Ｄａ／Ｖａ（μｇ／ｍｌ）及びＣｂ＝Ｄｂ／Ｖｂ（μｇ／ｍｌ））を示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂ（１／分）を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａ（１／分）を示す。
【００６９】
上記濃度式（Ｉ）は、下記の手順で導くことができる。
まず、図１に示す灌流システムにおいて、Ｂ槽には薬剤を入れないで、Ａ槽（容量：Ｖa（ｍｌ））にのみＤａ量（μｇ）の薬剤Ｐｈを入れ、リザーバーＲから灌流液Ｐｅを流速Ｆ（ｍｌ／分）で灌流させた場合を考える。灌流開始からｔ時間（分）後のＡ槽内の薬剤濃度変化は、理論式として下記式（Ｉ−Ａ）で与えられる。なお、この濃度式を与える灌流システムは、所謂１−コンパートメントオープンモデルとして知られており、図２に示される。
【００７０】
【数４７】
2005249557.tif 000026
【００７１】
ここで、ＣaはＡ槽内の薬剤液の初期濃度（Ｄa／Ｖa（μｇ／ｍｌ））を示し、αは、Ａ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａ（１／分）を示す。
次に、図１に示す灌流システムにおいて、Ａ槽には薬剤を入れないで、Ｂ槽（容量：Ｖｂｍｌ）にのみＤｂ（μｇ）量の薬剤Ｐｈを入れ、リザーバーＲから灌流液Ｐeを流速Ｆ（ｍｌ／分）で灌流させた場合を考える。この灌流工程では、灌流開始からｔ時間（分）後におけるＡ槽内の薬剤濃度変化は、理論濃度式として下記式（Ｉ−Ｂ）で与えられる。なお、この濃度式を与える灌流システムは、所謂一次吸収過程のある１−コンパートメントオープンモデルとして知られており、図３に示される。
【００７２】
【数４８】
2005249557.tif 000027
【００７３】
ここで、Ｃｂは、Ｂ槽中の薬剤液の初期濃度（Ｄｂ／Ｖｂ（μｇ／ｍｌ））を示し、αは、Ａ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａ（１／分）を示し、βは、Ｂ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂ（１／分）を示す。
上記図２に示す灌流システムと図３に示す灌流システムとは、それぞれ独立なシステムとして成り立つが、今回求める図１に示す灌流システムは、Ａ槽及びＢ槽共に同じ薬剤Ｐｈを入れて灌流させたシステムであり、上記図２と図３に示す各灌流システムを組み合わせたシステムにおける灌流系になる。従って、図１に示す灌流システムにおけるＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（Ｉ）は、図２に示す灌流システムを用いて得られるＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（Ｉ−Ａ）と図３に示す灌流システムを用いて得られるＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（Ｉ−Ｂ）とを加えたものとなる。
【００７４】
図１に示す灌流回路を用いてＡ槽内に上記濃度式（Ｉ）に従って実現される濃度変化は、２−コンパートメントオープンモデルに従うことは、次のように説明することができる。
２−コンパートメントオープンモデルにおいて、薬剤投与からｔ時間後における血中濃度は前述のように、下記濃度式（IV）で示される。
【００７５】
【数４９】
2005249557.tif 000028
【００７６】
式（IV）において、ＣＡ、ＣＢは時間ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。
上記濃度式（IV）は以下のように書き換えることができる。
【００７７】
【数５０】
2005249557.tif 000029
【００７８】
書き換え後の式と濃度式（Ｉ）における各パラメータを比較すると、濃度式（IV）と濃度式（Ｉ）とが等しくなるのは、下記の関係が成り立つときである。
（１）α＝Ｆ／Ｖａ＝Ｋａ
（２）β＝Ｆ／Ｖｂ＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
即ち、上記関係式が成立する場合には、本発明に係る灌流回路を用いて与えられる上記濃度式（I）は、２−コンパートメントオープンモデルを用いて与えられる濃度式（IV）と同等に扱うことができる。
【００７９】
上記図１に示す本発明に係る灌流回路を用いて、実際に生体内に単回静注で投与された薬剤の血中濃度変化をシミュレートする方法を説明する。
血中濃度のシミュレーションには、上記図１に示す灌流回路を設計することが必要であるが、そのためには、上記濃度式（Ｉ）のパラメータ（Ｃａ、Ｃｂ、Ｖａ、Ｖｂ及びＦ）を決定することが必要になる。
実際に単回静注して投与された薬剤の血中濃度実測データ（以下、単に実測データと称することもある）が、すでに２−コンパートメントオープンモデルの濃度式（IV）を用いて所謂逐次傾斜法などのグラフ法により解析され、パラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値が与えられている場合には、その値をそのまま灌流回路の設計に用いることができる。
【００８０】
一方、実測データが２−コンパートメントオープンモデルに従うと予想されるが、未だ濃度式（IV）によって解析されていない場合には、従来から知られた所謂逐次傾斜法などのグラフ法を利用して実測データに濃度式（IV）を当てはめ、パラメータ、ＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値を決定することができる。この行程は、従来からコンピュータを用いて行われており、そのような手法を利用することができる。
【００８１】
上記パラメータＣＡ、ＣＢ、Ｋａ及びＫｂの値が決定されると、予め灌流回路のパラメータ、Ｖａ，ＶｂおよびＦの中のいずれか一つの値を設定しておくことで、濃度式（IV）と濃度式（Ｉ）と間の上記関係式（１）〜（４）を利用して、濃度式（Ｉ）におけるパラメータ、Ｃａ、Ｃｂ及び、Ｖａ，Ｖｂ及びＦの中の予め値を設定しておいたパラメータ以外のパラメータの値を導くことができる。これにより、薬剤の血中濃度変化をＡ槽内に再現する灌流回路の設計に必要なパラメータを決定することができる。
Ｖａ、Ｖｂ及びＦのどれを予め与えるかは任意であるが、実際には、Ａ槽は被検体を入れてサンプリングを行うため、その形状、容量が特定されていてシミュレートする薬剤毎に変更しないほうが都合よいので、Ｖａの値をまず与える場合が多い。これにより、Ｆ、Ｖｂが求められるが、この計算上求められた値を目標値として、実際に設定可能な有効桁数で設定値を与える。なお、速度定数の僅かな変化が濃度変化に大きな影響を与えるので、目標値を算出するのに用いたパラメータで決定された濃度式（IV）の濃度変化と、実際に実施可能な設定値を濃度式（I）に代入して得られる濃度変化とをグラフとして表し、その誤差が実用上問題ない範囲であることを検証しておくことが望ましい。そのために、目標値が与えるグラフを予め表示しておき、設定値を変化させる毎にその設定値が与えるグラフを表示して、比較できるようにしたコンピュータプログラムを利用することができる。
【００８２】
また、実測データが２−コンパートメントオープンモデルに従うと予想されるが、未だ濃度式（IV）によって解析されていない場合に、実測データに直接濃度式（Ｉ）を当てはめることにより、その構成パラメータ、Ｃａ、Ｃｂ、Ｖａ、Ｖｂ及びＦの値を求めることもできる。実測データに濃度式（I）を当てはめ、パラメータを決定する方法としては、例えば所謂グラフ法を用いることができる。
この方法は、まず、実測データを片対数グラフ上にプロットし、濃度式（Ｉ）を決定するのに必要なパラメータ、Ｃａ、Ｃｂ、Ｖａ、Ｖｂ及びＦの値を適当に与え、濃度式（Ｉ）と、その構成要素である濃度式（Ｉ−Ａ）と濃度式（Ｉ−Ｂ）をあわせてグラフ上に描く。濃度式（Ｉ−Ｂ）は原点からスタートし、急速にピークを迎えた後、右肩下がりにほぼ直線的に減少する。一方、濃度式（Ｉ−Ａ）は単純減少の直線を描く。その和である濃度式（Ｉ）のグラフが、実測データの各点にできる限り沿う（一致する）ように、パラメータの値を調節することにより、最終的に最適なパラメータ値を得る方法である。
【００８３】
具体的には、予め灌流回路のパラメータ、Ｖａ，ＶｂおよびＦの中のいずれか一つ、ここではＶａの値を設定しておき、まずＣａの値を投与直後の血液濃度の実測値に近い値に設定し、Ｆの値を調節して濃度式（Ｉ−Ａ）の直線が、濃度式（Ｉ）のグラフの前半部分の急激に減少する曲線部分に濃度軸上で接するように調節する。次にＶｂを調節して濃度式（Ｉ−Ｂ）の後半に現れる直線部分が、実測データの後半に現れる直線部分の各点のできるだけ近くを通過するように描いた直線と平行になるようにする。ついでＣｂの値を調節して、濃度式（Ｉ−Ｂ）を平行に上下させて実測データの直線部分と重なるようにする。
さらにグラフをみながら、予め設定したＶａ以外のパラメータを調節して、濃度式（I）の波形がほぼ全域で実測値の各点と重なるようにする。
なお、この行程は、例えば、濃度式（Ｉ）の各パラメータに直接値を入力して変更する毎に、その入力値に対する濃度式から決定されるグラフを逐次描くことができるコンピュータプログラムなどを利用することで最適な濃度式を導くことができる。
このようにして得られたＣａ、Ｃｂ、Ｖａ、Ｖｂ及びＦのパラメータで設定される灌流回路は、上記関係式から換算して
Ｋａ＝Ｆ／Ｖａ
Ｋｂ＝Ｆ／Ｖｂ
ＣＡ＝Ｃａ−Ｃｂ・Ｖｂ／（Ｖｂ−Ｖａ）
ＣＢ＝Ｃｂ・Ｖｂ／（Ｖｂ−Ｖａ）
のパラメータで表される２−コンパートメントオープンモデルを実現する。
【００８４】
次に、本発明のシミュレーション法を実施するための別の灌流回路を利用した灌流工程を説明する。
図４は、本発明のシミュレーション法を実施する別の灌流システムの模式図である。
図４に示すように、この灌流システムには、所定容量Ｖａ（ｍｌ）のＡ槽と、該Ａ槽に所定濃度の薬剤液を供給できる所定量Ｄｂ（μｇ）の薬剤Ｐｈが入った所定容量Ｖｂ（ｍｌ）のＢ槽と、Ａ槽とＢ槽との間に配置され、Ａ槽に所定濃度の薬剤液を供給できる所定量Ｄｃ（μｇ）の薬剤Ｐｈが入った所定容量Ｖｃ（ｍｌ）のＣ槽とが含まれている。
これは、前述の単回静注で投与された薬剤の血中濃度のシミュレーション法を実施する前にＣ槽からＡ槽に薬剤を流入させる工程を付け加え、点滴投与された薬剤の血中濃度をシミュレートする灌流実験方法としたものである。この灌流システムを用いる灌流工程は、以下のように実施される。
【００８５】
まず、灌流開始からＴｄ時間（分）掛けて初期灌流工程を実施する。この初期灌流工程は、Ｂ槽からＡ槽への薬剤液の流入を停止した状態で、Ｃ槽から初期濃度Ｃｃ（Ｄｃμｇ／Ｖｃｍｌ）の薬剤液を流速Ｆ（ｍｌ／分）で、灌流液で満たされたＡ槽に流入させる工程であり、Ｔｄ時間（分）までで終了し、その時点でＣ槽からＡ槽への薬剤液の流入を停止する。この初期灌流工程は、図５に示す所謂１−コンパートメントオープンモデルの点滴静注モデルとして知られており、この初期灌流工程を実施する間の灌流開始からｔ（０≦ｔ≦Ｔｄ）時間（分）後のＡ槽内の薬剤濃度変化は、理論濃度式として、下記式（II）で与えられる。
【００８６】
【数５１】
2005249557.tif 000030
【００８７】
式(II)において、Ｃcは、Ｃ槽中の薬剤液の初期濃度を示し、αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示す。
【００８８】
上記初期灌流工程に引き続いて、直ちにＢ槽からＡ槽への灌流に切り替え、後期灌流工程を実施する。後期灌流工程では、リザーバーＲから灌流液Ｐｅを流速Ｆ（ｍｌ／分）でＢ槽に流入させる。Ｂ槽内では、薬剤液が初期濃度Ｃｂ（Ｄｂμｇ／Ｖｂｍｌ）から希釈されて、Ｂ槽から流出し、Ａ槽に流入する。Ａ槽内に流速Ｆ（ｍｌ／分）で流入した薬剤液は、後期灌流工程開始時点でのＡ槽内の初期濃度Ｃａの薬剤液と混合され、Ａ槽を所定容量Ｖａ（ｍｌ）を満たした後、更に希釈され、薬剤液はＡ槽からオーバーフローされる。
【００８９】
この後期灌流工程では、Ａ槽には、Ｔｄ時間掛けて実施された初期灌流工程が終了した直後の薬剤液が満たされた状態、即ち、Ａ槽内の初期濃度Ｃａが、
【００９０】
【数５２】
2005249557.tif 000031
【００９１】
として与えられた状態にあり、これをＡ槽の初期濃度として後期灌流工程が開始される。従って、前述の理論濃度式（Ｉ）を利用して、後期灌流工程開始からＴ時間（分）後のＡ槽内の薬剤濃度変化は、理論濃度式として、下記式（III）で与えられる。
【００９２】
【数５３】
2005249557.tif 000032
【００９３】
式（III）において、Ｃａは、上記式で示される後期灌流工程開始時のＡ槽内の薬剤濃度を示し、Ｃｂは、Ｂ槽中の薬剤液の初期濃度（Ｃｂ＝Ｄb／Ｖｂ）を示し、Ｖｂ、ＤｂはＢ槽の容量と薬剤量を示す。αはＡ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖａを示し、βはＢ槽における薬剤液の速度定数Ｆ／Ｖｂを示す。Ｆは薬剤液又は灌流液の流速を示す。
【００９４】
実際にＴｄ時間（分）を掛けて点滴静注によって生体に投与された薬剤の点滴終了後の血中濃度変化は、単回静注した薬剤の血中濃度実測データで示される薬剤濃度変化と同様に所謂二相性で推移する。即ち、点滴終了後の血中濃度は２‐コンパートメントオープンモデルで解析可能であり、単回静注の理論濃度式（IV）と全く同等に、次の濃度式を当てはめて得られるＫａ，Ｋｂ，ＣＡ，ＣＢの各パラメータで表される。
【００９５】
【数５４】
2005249557.tif 000033
【００９６】
式（Ｖ）において、ＣＡ、ＣＢは時間Ｔ＝０のときの各理論コンパートメントの薬剤濃度を示し、ＣＡ＋ＣＢは、点滴投与終了直後の血中濃度を示す。Ｋａ及びＫｂはそれぞれ薬剤液の速度定数を示す。
従って、点滴終了からＴ時間後の血中濃度を表す濃度式（Ｖ）と後期灌流工程開始からＴ時間（分）後のＡ槽内の薬剤濃度を与える濃度式（III）のそれぞれのパラメータの間に
【００９７】
（１）α＝Ｋａ
（２）β＝Ｋｂ
（３）Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ
（４）Ｃｂ＝ＣＢ・（Ｋａ‐Ｋｂ）／Ｋａ
の関係式が成り立つとき、濃度式（Ｖ）と濃度式（III）の値は等しくなる。
ここでＣａは初期灌流工程で与えられるから、時間Ｔｄにおいて、Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢを与えるＣｃは、
（５）Ｃｃ＝（ＣＡ＋ＣＢ）／（１−ｅ-Ka・Td）
の関係式で与えられる。
【００９８】
後期灌流工程における上記濃度式（III）は、初期灌流工程開始からの時間をｔ時間（分）として表すと、この工程の実施時間は、Ｔｄ時間以降、即ち、ｔ＞Ｔｄ（Ｔ＝ｔ−Ｔｄ）となり、下記式のように表すことができる。
【００９９】
【数５５】
2005249557.tif 000034
【０１００】
上記濃度式（II）および（III）で表される一連の灌流工程の条件を初期灌流工程開始時に与えるパラメータ、Ｃｃ、Ｃｂ、Ｖａ、ＶｂおよびＦも、単回静注の時と同様の方法で濃度式（Ｖ）のＣＡ，ＣＢ，ＫａおよびＫｂの各パラメータを決定した後、Ｖａ、ＶｂおよびＦのうち、いずれか一つを決定した上で上記関係式（１）〜（５）から導くことができる。また、単回静注の場合と同様に、計算上求められた目標値と、設定可能な有効桁数で与えられた設定値との誤差を検証するために、濃度式（II）と濃度式（III）を時間Ｔｄで繋ぎあわせたグラフを表示させ、目標値と設定値の比較できるようにしたコンピュータプログラムを利用することができる。
【０１０１】
また、単回静注の場合と同様、点滴静注終了後の実測データが２−コンパートメントオープンモデルによって解析されていない場合には、濃度式（II）と濃度式（III）を時間Ｔｄで繋ぎあわせたグラフが実測データの各点に重なるように、パラメータの値を調節することで、最適なパラメータを得ることができる。この行程にはパラメータを変更し入力する毎に逐次グラフを描くコンピュータプログラムを利用することができる。
【０１０２】
次に、本発明の薬剤の血中濃度変化を試験管内でシミュレートさせるための灌流工程設計用プログラム（以下、シミュレーション用プログラム）について説明する。
図６は、本発明のシミュレーション用プログラムが組み込まれた、ハードウエアとソフトウエアからなるコンピュータの構成図である。コンピュータには、所定のメニュー選択、命令、データ入力などを行うためのキーボードやテンキー、マウス等からなる入力装置、予め記録された、シミュレーション用プログラムに従って演算処理を行う中央処理装置（ＣＰＵ）、プログラムや各種のデータ、あるいは演算処理結果などを記憶するハードディスク、メモリなどからなる記憶装置、及び得られた処理結果などを出力するための表示装置、更に処理結果などを印刷するためのプリンタなどからなる出力装置などが含まれる。また本発明のシミュレーション用プログラムを手段として機能させるコンピュータとしては、特に限定されることなく、本発明で要求される演算処理が可能ないずれのコンピュータを用いることができる。
【０１０３】
実際に生体内に単回静注又は点滴静注された薬剤についての血中濃度変化を示す実測データは、例えば、表計算ソフトや、データベースソフトを用いてデータベース化して記憶しておくことができる。
【０１０４】
図７は、本発明の血中濃度シミュレーション用灌流工程設計のためのプログラムの処理フローの一例を示すものである。この例は、単回静注した薬剤の血中濃度実測データから灌流工程設計に必要な濃度式（I）を決定する処理フローを示しており、以下のフローで処理される。
まず、実際に単回静注した薬剤の血中濃度実測データを入力する。コンピュータには、入力された実測データに従って２−コンパートメントオープンモデルに従う濃度式（IV）のパラメータ（Ｋａ、Ｋｂ、ＣＡ、ＣＢ）を決定できるように演算処理機能、グラフ作成機能等を持たせておく。
具体的には、例えば、入力された実測データを逐次傾斜法で解析し、濃度式（IV）の最適なパラメータを求める工程をプログラム化しておき、実測データが片対数グラフ上に表示されて、その後半の直線部分が現れると、この部分と一致する直線の傾き（−Ｋｂ）とその切片（ＣＢ）を決定することができるようにしておく。また、実測データの前半部分の上記直線に一致しない部分の値から、それぞれの時間でのこの直線の値を減じた値をグラフ上に表示して現れる直線部分と一致するもう一つの直線を与え、その直線の傾き（−Ｋａ）と切片（ＣＡ）を決定することができる。
【０１０５】
また、実測データからこの各点を通過する直線の傾きと切片は、最小二乗法によって求めることができる。これにより、実測データから直線の導出に用いる各点が選択されると、これらの点の近似直線の傾きと切片が決定され、またグラフ上に表示することができる。
なお、上記演算処理機能等は、既存のソフト、例えばマイクロソフトエクセル［Microsoft(登録商標) Excel］などの表計算ソフトに備わった、演算処理、グラフ作成機能を利用して、そのソフト上で作動するプログラムとして作成し、利用してもよい。
図８は、上記プログラムを実行することにより、片対数グラフ上にプロットした血中濃度の実測データ、後半の直線部分に沿う近似曲線（直線：曲線１）、この直線の値を実測データの各値から減じたものを片対数グラフ上にプロットし直し、これにより現れる直線部分に沿う近似曲線（直線：曲線２）を示したグラフである。実測データにほぼ重なるように濃度式（IV）が決定されていることがわかる。
【０１０６】
次に、決定されたパラメータ（Ｋａ、Ｋｂ、ＣＡ、ＣＢ）を、濃度式（IV）と濃度式（Ｉ）との関係式（α＝Ｋａ、β＝Ｋｂ、Ｃａ＝ＣＡ＋ＣＢ、及びＣｂ＝ＣＢ・（Ｋａ―Ｋｂ）／Ｋａ）に代入することで、濃度式（Ｉ）におけるパラメータ（α、β、Ｃａ、及びＣｂ）を求めるようにしておく。Ｖａ、Ｖｂ及びＦは、任意であるため、これらの値の一つを決定すると、α＝Ｆ／Ｖａ、β＝Ｆ／Ｖｂの関係式から、他のパラメータの値も決定するようにしておく。
なお、こうして計算上求められたパラメータは有効桁数が多く、そのまま灌流工程の設計に用いることは、設定精度の点から難しい。そこで実際に設定し灌流工程を実施することが可能な精度の範囲で灌流工程のパラメータＶａ、Ｖｂ及びＦを設定し、この設定値を入力することで、αおよびβを計算させ、目標値として示される計算上求められたα、βと比較し、逐次グラフ上に描かせることで、ほぼ実用上問題なく濃度式（ＩＶ）を再現する薬剤濃度変化をＡ槽内に再現する灌流工程を設計することができる。
薬剤を点滴投与した時の血中濃度実測データから濃度式（II）及び（III）を決定する処理フローも上記の方法を利用した処理フローから同様に作成することができる。
本発明のプログラムは、コンピュータが読み取り可能な記録媒体、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、ＭＯ、ＣＤ、及びＤＶＤ等に記録して保存することが可能である。
【実施例】
【０１０７】
以下に、本発明の実施例を記載する。
[実施例１]
本発明の薬剤濃度シミュレーション法を利用して単回静注して投与された薬剤の血中濃度変化を再現する場合の例を示す。
使用した実測された薬剤の血中濃度データは、薬剤（アンピシリン）１ｇを短時間に静脈内に投与（単回静注）して得られたものであり、一般に知られているものである。
まず、実測データに２−コンパートメントオープンモデルの濃度式（IV）を当てはめて、決定された濃度式（IV）におけるパラメータを用いて、パラメータに関する濃度式（IV）と濃度式（I）との間の関係式（１）〜（４）から濃度式（I）におけるパラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを決定すると共に、Ｖａを２０ｍｌに設定することで、Ｆ、Ｖｂ、Ｄａ及びＤｂを得た。なお、これらのパラメータの決定に際しては、表計算ソフト、マイクロソフトエクセル［Microsoft(登録商標)Excel］上で、その機能を利用して作動するプログラムを用いて行った。
Ａ槽：容量（Ｖａ）２０ｍｌ、薬剤量（Ｄａ）２１２０μｇ
Ｂ槽：容量（Ｖｂ）１２６ｍｌ、薬剤量（Ｄｂ）２３９４μｇ
灌流速度Ｆ：１．５ｍｌ／分
【０１０８】
次に、上記で決定されたパラメータを用いて、図１に示す灌流回路を設計した。図９は、決定された濃度式（Ｉ）に従ってＡ槽内に再現されることが予測される薬剤濃度の変化と、実際に灌流工程を実施し、所定の各時間にＡ槽から流出する灌流液を採取し、バイオアッセイ法にて液中に含まれる薬剤濃度を測定した結果をプロットしたグラフである。図９に示すように、実測されたＡ槽内薬剤濃度は、設計通り、濃度式（Ｉ）により理論上予測される濃度変化をほぼ忠実に再現できていることがわかる。再現性は灌流装置の精度に依存しているが、本発明のシミュレーション法が理論的に正しいことを実証するものである。
【０１０９】
なお、上記シミュレーション法は、２−コンパートメントオープンモデルに従う濃度式（IV）を用いて濃度式（I）におけるパラメータを決定したものであるが、実測データに直接濃度式（I）を当てはめる方法を利用しても同様にパラメータを決定することができた。そして決定したパラメータを用いることで、上記同様に実測データを再現できる灌流工程を設計できることも確かめられた。
【０１１０】
[実施例２]
本発明の薬剤濃度シミュレーション法を利用して点滴投与された薬剤の血中濃度変化を再現する場合の例を示す。
使用した実測された薬剤の血中濃度データは、薬剤（セファゾリン）１ｇを３０分かけて一定速度で持続的に静脈内に投与（点滴静注）して得られたものであり、一般に知られているものである。
まず、点滴投与後の実測データを２−コンパートメントオープンモデルに従う濃度式（Ｖ）に当てはめて、決定された濃度式（Ｖ）におけるパラメータを用いて、パラメータに関する濃度式（Ｖ）と濃度式（III）との間の関係式（１）〜（５）から濃度式（III）におけるパラメータ、α、β、Ｃａ及びＣｂを決定すると共に、濃度式（II）におけるパラメータＣｃを決定し、Ｖａを２０ｍｌに設定することで、Ｆ、Ｖｂ、Ｄａ、Ｄｂ、及びＣｃを得た。
なお、これらのパラメータの決定に際しては、表計算ソフト、マイクロソフトエクセル［Microsoft(登録商標) Excel］上で、その機能を利用して作動するプログラムを用いて行った。
Ａ槽：容量（Ｖａ）２０ｍｌ
Ｂ槽：容量（Ｖｂ）２０４ｍｌ、薬剤量（Ｄｂ）１４２８０μｇ
Ｃ槽：容量（Ｖｃ）４２ｍｌ、薬剤量（Ｄｃ）６２５８μｇ
灌流速度Ｆ：１．４ｍｌ／分
【０１１１】
次に、上記で決定されたパラメータを用いて、図４に示す灌流回路を設計した。
図１０は、決定された濃度式（II）及び濃度式（III）に従ってＡ槽内に再現されることが予測されるセファゾリンの濃度変化と、実際に灌流工程を実施し、所定の各時間にＡ槽から流出する灌流液を採取し、バイオアッセイ法にて液中に含まれるセファゾリン濃度を測定した結果をプロットしたグラフである。図１０に示すように、実測されたＡ槽内薬剤濃度は、設計通り、濃度式（II）及び濃度式（III）により理論上予測される濃度変化をほぼ忠実に再現できていることがわかる。
【０１１２】
なお、上記シミュレーション法は、点滴終了後における実測データを２−コンパートメントオープンモデルに従う濃度式（Ｖ）を用いて濃度式（III）におけるパラメータを決定したものであるが、実測データに直接濃度式（III）を当てはめる方法を利用しても同様にパラメータを決定することができた。そして決定したパラメータを用いることで、上記同様に実測データを再現できる灌流工程を設計できることも確かめられた。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】本発明の血中濃度シミュレーション法を実施するために用いられる灌流システムの模式図である。
【図２】最も基本的な１−コンパートメントモデルに従う灌流システムの模式図である。
【図３】１−コンパートメントモデルに従う灌流システムの模式図である。
【図４】本発明の血中濃度シミュレーション法を実施するために用いられる別の灌流システムの模式図である。
【図５】１−コンパートメントモデルに従う灌流システムの模式図である。
【図６】本発明のシミュレーション用プログラムが組み込まれた、ハードウエアとソフトウエアからなるコンピュータの構成図である。
【図７】本発明のシミュレーション用プログラムにおける処理フローの一例を示す。
【図８】入力した単回静注により投与された薬剤の血中濃度実測データから２−コンパートメントオープンモデルに従う濃度式（IV）のパラメータを決定するプロセスを示す図である。
【図９】本発明の薬剤濃度変化シミュレーション法を単回静注に適用した場合の例を示すもので、決定された濃度式（I）に従ってＡ槽内に再現される予想される薬剤濃度の変化と、実際に設計した灌流回路を用いて得られた薬剤濃度の測定結果とをプロットしたグラフである。
【図１０】本発明の薬剤濃度変化シミュレーション法を点滴静注に適用した場合の例を示すもので、決定された濃度式（II）及び（III）に従ってＡ槽内に再現される予想される薬剤濃度の変化と、実際に設計した灌流回路を用いて得られた薬剤濃度の測定結果とをプロットしたグラフである。
【図１１】２−コンパートメントモデルに従って設計された従来の灌流システムの模式図である。
【図１】
2005249557.tif 000059
【図２】
2005249557.tif 000060
【図３】
2005249557.tif 000061
【図４】
2005249557.tif 000062
【図５】
2005249557.tif 000063
【図６】
2005249557.tif 000064
【図７】
2005249557.tif 000065
【図８】
2005249557.tif 000066
【図９】
2005249557.tif 000067
【図１０】
2005249557.tif 000068
【図１１】
2005249557.tif 000069