(57)【要約】【課題】体外血液内の凝集及び血小板の活性化を防止する。【解決手段】体外配管セット内に存在しうる最低体外抗凝血薬レベルを予測する手段、及び、体外配管セット内の抗凝血薬が前記予測最低体外抗凝血薬レベルより上に維持されるように抗凝血薬流を時間と共にどのように緩慢に変化させるかを決定する手段を含む装置。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドナー及び体外配管セット内の抗凝血薬のレベルを調整する装置であって、それによって、血液をドナーから血液プロセッサの体外配管セットの送入ライン内へ受取し；ある送入抗凝血薬レベルを達成するように該受取した血液へ抗凝血薬をある抗凝血薬流速で添加し；該血液を体外血液プロセッサ内で処理し；該処理された血液の少なくとも一部分を該体外配管セットの送出ラインに供給し；該送出ライン内の送出抗凝血薬レベルを決定し；所定の抗凝血薬レベルを有する前記処理された血液の少なくとも一部分を前記送出ラインを通してドナーにある注入速度で戻す装置であって、
該体外配管セット内に存在しうる最低体外抗凝血薬レベルを予測する手段、及び、
該体外配管セット内の抗凝血薬が前記予測最低体外抗凝血薬レベルより上に維持されるように抗凝血薬流を時間と共にどのように緩慢に変化させるかを決定する手段
を含む、装置。
【請求項２】
更に、
最高ドナー抗凝血薬レベルを予測する手段、及び、
該最高ドナー抗凝血薬レベルを超過しないような時間の関数として前記注入速度を変化させる手段
を含む、請求の範囲第１項に記載の装置。
【請求項３】
更に、
あるドナーの特有の最高抗凝血薬レベルを決定する手段、及び、
ドナー中の抗凝血薬レベルを該ドナー特有最高抗凝血薬レベル未満に維持するように前記最適抗凝血薬注入プロファイルを調節する手段
を含む、請求の範囲第１項または第２項に記載の装置。
【請求項４】
更に、
あるドナーの特有の最低体外抗凝血薬レベルを決定する手段、及び、
前記体外配管セット内の抗凝血薬レベルを前記ドナー特有最低体外抗凝血薬レベルより上に維持するように前記抗凝血薬流速を調節する手段
を含む、請求の範囲第１項−第３項のいずれか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
クロスレファレンス特許
本出願は、現在の米国特許第５，４２１，８１２号である、１９９２年３月４日付継続出願第０７／８４５，６７７号の一部継続出願である、１９９５年６月６日付継続出願第０８／４７２，９３１号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、流体配管システム(fluid tubingsystem）の分野、特に、体外（extracorporeal）配管システム内及び患者又はドナー内の１つ又はそれ以上の成分の流速(flow rate）及び濃度の制御に関する。特に本発明は、アフェレーシス・プロシージャ（apheresis procedures）のような血液処理（blood processing）で使用される血液配管セット（blood tubingset）内、及び配管システムが接続されるドナーまたは患者内の、抗凝血薬のような成分の流速及び濃度の制御に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アフェレーシス・プロシージャの効率は、ある所与のプロシージャ時間の間に処理される血液の量に大きく依存する。処理される血液の量は、患者（血液治療をされる者）又はドナー（血液成分を提供する者）から血液プロセッサ（blood processor)の体外配管セット内への血液の送入(inlet）流速と直接関連する。理解するべきこととして、請求の範囲で使用される「血液プロセッサ」又は「血液処理手段（blood processing means）」という用語には、その血液プロセッサ又は血液処理手段と流体連絡する体外配管セットも含まれる。請求の範囲で使用される「ドナー」という用語は患者又はドナー、又はその両者を示す。「一般的（generic)」ドナー／患者とは、統計的に決定される「正常な（normal）」生理特性を示すドナーのクラスの仮定の平均的ドナー／患者を示す。
【０００４】
ある所与のプロシージャ時間の間の、ドナー／患者の全血(whole blood）の体外配管セット内への送入流速が大きいほど、そのプロシージャ中に処理される血液の全量は多い。あるいは又、ある所与の量の血液を処理するのに要するプロシージャ時間は短い。しかし送入流速には幾つかの制約がある。例えば、アフェレーシス・プロシージャ中の血流停止（hemostasis）を防止して血液処理を行わせるためには抗凝血薬が必要である。抗凝血薬は典型的に体外配管セット内へ添加され、従ってドナー／患者へも注入される。一般的に、抗凝血薬が体外配管セットへ添加される流速が高いほど、ドナー／患者の送入流速は高くなりえ、従って所与のプロシージャ時間中に処理されうる血液の量は多い。あるいは所与の量の血液を処理するのに要するプロシージャ時間は短い。さらに、体外配管セット内の抗凝血薬の濃度が十分に高いレベルに維持されていることが重要である。もし体外配管セット内に十分な抗凝血薬がないと、凝集（clumping）または血小板活性化（platelet activation)あるいはその両者が生じうる。凝塊（clumps）または活性化した血小板を含む血液がドナー／患者に注入されると障害を惹起しうる。さらに体外配管セット内の凝集または血小板活性化は収集された血液成分の質を低下させうる。
【０００５】
しかし、血液処理プロシージャの間に抗凝血薬がドナー／患者へ還流または戻し注入される流速が急速過ぎないことが非常に重要である。ドナー／患者への抗凝血薬の注入が、ドナー／患者の代謝、腎臓、その他でのクリアランス処理（clearance process)による除去よりも急速に行われると、ドナー／患者内の抗凝血薬のレベルまたは濃度が高くなるだろう。ドナー／患者内の抗凝血薬のレベルが高くなり過ぎると有害な生理反応が生じうる。ドナー／患者が許容できる抗凝血薬の濃度に対するそのような制約も又、送入流速を制限し、従って処理される血液量を制限する。
【０００６】
いろいろなアフェレーシス・プロシージャで一般的に使用されている抗凝血薬は酸性クエン酸塩デキストロース（acid citrate dextrose）（「ＡＣＤ」）のようなクエン酸塩及びヘパリンを含有する溶液である。クエン酸塩は、血液の凝固に要するイオン化したカルシウムを結合させることによって血液の凝固を防ぐ。しかしイオン化カルシウムは又、骨格筋や心筋の収縮のような様々な他の生理機能及び神経機能にとって重要なものである。低カルシウム血症、イオン化カルシウムの減少はテタニーや心不全に関係する。さらに、クエン酸塩がドナー／患者にあまり急速に注入されると、特に不安、悪寒、痙攣といった副作用が生じる。
【０００７】
ヘパリンは、プロトロンビンからトロンビンが形成されるのを防ぐことによって凝血を阻止する。しかし多過ぎるヘパリンは低血圧や発赤を惹起しうる。さらにヘパリンは典型的にその半減期が長いので、血液処理プロシージャが終了した後も長い期間に亘ってヘパリンがドナー／患者の血液に抗凝血作用を及ぼす。従って、処理される血液の量を最大にしながら、同時に、血液プロセッサの体外配管セット内に保持される抗凝血薬の量とドナー／患者に注入される量とを注意深く制御することが望まれるのである。
【０００８】
従来、体外配管システム内とドナー／患者内との抗凝血薬のレベルは、抗凝血薬が血液処理ユニットの体外配管セットへ添加される供給速度を制御することによって間接的且つ不正確に制御されており、ドナー／患者への抗凝血薬の注入速度を直接に制御することはなかった。そのような方式（approach）では、抗凝血薬を加えられた血液がドナー／患者へ戻される前にプロシージャ自体によって体外配管セットから除去される抗凝血薬を勘考しないので、不正確なものである。例えば、血漿収集プロシージャ（plasma collection procedures）の間に血漿収集ラインの中で、又、血球採取プロシージャ（cell harvesting procedures）の間に血球収集ラインの中で相当な量の抗凝血薬がとりさられる。さらに上記方式は、再循環によってドナー／患者から配管セットへ加えられる代謝されなかった(unmetabolized）抗凝血薬も勘考せず、又、全血漿交換プロシージャの間に血漿又はアルブミンのような置換流体により配管セットに加えられる抗凝血薬も勘考しない。さらに上記方式では、プロシージャの間抗凝血薬を一定の速度で配管セットへ供給する。従って上記方式では又、プロシージャの間抗凝血薬を実質的に一定の抗凝血薬注入速度でドナー／患者へ注入する。
【０００９】
ある幾つかの方式では、体外配管セットから除去される抗凝血薬を勘考して患者へ注入される抗凝血薬の量を決定する。しかしそれらのより最近の方式でも、抗凝血薬の患者への注入は全プロシージャを通して一定の速度で行われる。従ってそれら最近の方式は、ドナー／患者の血液と注入された抗凝血薬との分子相互作用を勘考しないので、ある所与のプロシージャの間に処理される血液の量を最大にすることはない。例えば、それら最近の方式は、抗凝血薬がドナー／患者へ注入される注入速度を設定する場合に、注入される抗凝血薬の、ドナー／患者の腎臓排泄、腎臓再吸収、又は代謝のクリアランスの動力学を勘考しない。むしろそれら最近の方式では、プロシージャの間、抗凝血薬を一定の速度でドナー／患者へ注入する。
【００１０】
現在、ドナー／患者へ注入される抗凝血薬のその一定の注入速度は、全ての潜在的なドナー／患者に対してしばしば経験的に得られる。典型的にはその一定の注入速度は、大部分のドナー／患者についてその生理的副作用が殆んど無いという結果が認められてきたレベルに設定される。このレベルの注入速度で、もし副作用が認められたら、典型的には医療ケアワーカーがその注入速度を低く下げる。ある方式では、非常に一般的にドナー／患者の個々人の間にある相違を勘考する。例えばある方式では、一定の抗凝血薬注入速度を設定する際に、あるドナー／患者の全血液量をそのドナー／患者の代謝容量の概略的な代替値(rough surrogate ）として考慮する。この一般的適用できる注入速度は問題がある。というのは、あるドナー／患者が許容できる抗凝血薬の濃度はドナー／患者一人一人によって異なるからである。従って、一人のドナー／患者で許容されるであろう注入速度プロファイル（infusion rate profile)も、別のドナー／患者では副作用を起し、又さらに別のドナー／患者ではより多くの血液を処理するようにより高くなりうる。
【００１１】
配管セット内の抗凝血薬レベルを決めるのに、配管セットから除去される抗凝血薬を勘考するある最近の方式では、アフェレーシス・プロシージャの間血液の凝集（clumping）及び／又は凝固（clotting）を防止するのに、プロシージャの終端におけるよりもプロシージャの開始時の方でより多くの抗凝血薬が必要であるという観察結果に従い、プロシージャ中、配管セット内の抗凝血薬濃度を、概略的な段階的様式（a roughstep by step fashion）で変化させることが行われる。さらに上記方式では、その体外抗凝血薬レベルを変化させる場合に、再循環される代謝されなかった抗凝血薬を勘考しない。上記段階的様式ではしばしば、流体の送入流速のような流速が急激に変化することになる。流体流速の不必要な急激な変化は緩慢な変化より望ましくないものでありうる。急激な変化は、血小板フェレーシス・プロシージャ（plateletpheresis procedure）での血小板のような収集された血液成分の質及び／又は純度を低くしうる。
【００１２】
上記段階的様式の変数は、大部分のドナー／患者に一般的に適用できるように経験的に求められる。それは一般的なドナー／患者について求められるので、なお問題が多いままでありうる。凝集及び／又は凝固を防止するように設定される体外配管セット内で必要とされる抗凝血薬の濃度も又、ドナー／患者の個々人ごとに異なるからである。一般的に適用できる可変の体外抗凝血薬レベルを使用した場合、配管セット内の抗凝血薬の濃度は、必要よりも高い濃度に維持されることになろう。
【００１３】
従って、有害な生理的副作用を惹起すること無しに、ある所与のプロシージャにおいて処理されうる血液の量を増大するように、又は、ある所与の量の血液を処理するのに要する所与のプロシージャを最短にするように、ドナー／患者へ注入される抗凝血薬の注入速度の制御を最適なものにすることが望まれる。さらに、血液の凝集及び／又は凝固を最少にするように設定される結合体外配管セット内の抗凝血薬の濃度の制御を最適なものにすることが望まれる。又、抗凝血薬レベルの制御を、広範なクラスのドナー／患者について一般的に行うのではなく、特定のドナー／患者個人について特別に行うことが望まれる。
【００１４】
１９９５年６月６日出願米国出願第０８／４７２，９３１号、及びこれと同時継続である米国特許第５，４２１，８１２号は、アフェレーシス・プロシージャ中の抗凝血薬の制御の著しい進歩を記述している。
【００１５】
文献ＥＰ−Ａ−０６５４２７７は、最適化能を有する血液成分回収システムを記載する。このシステムプロセスパラメータは、少なくとも１つのプロセスパラメータの最大化に基づく、所定の血液成分収量によって構成されたインプットから誘導される。
本発明によるさらなる著しい進歩が展開されるのは、そのような背景に対してである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の摘要
本発明の重要な態様は、ドナー／患者の有害な反応の可能性を最少にしながら、アフェレーシス及び／又は血液処理プロシージャの間に処理される血液の量を最大にする方法及び装置にある。
【００１７】
本発明の他の重要な態様は、血液プロセッサの体外配管セット内の抗凝血薬のレベルを最適にしながら、アフェレーシス及び／又は血液処理プロシージャの間に処理される血液の量を最大にする方法及び装置にある。
【００１８】
本発明の他の重要な態様は、抗凝血薬を添加した血液のある時間内の送入流速を増大し、これによってある所与のプロシージャ時間の間に処理される血液の量を増大する、又は所要のプロシージャ時間を短縮する方法と装置にある。
【００１９】
本発明の他の重要な態様は、ドナー／患者への抗凝血薬注入速度を時間の関数として変化させることによって、処理される血液の量を増大する、又は所要プロシージャ時間を短縮する方法と装置にある。
【００２０】
本発明の他の重要な態様は、注入された抗凝血薬のドナー／患者の生理的処理を含め、ドナー／患者内の抗凝血薬の蓄積を勘考して、ドナー／患者への抗凝血薬注入速度を時間の関数として変化させることによって、送入流速を増大する方法と装置にある。
【００２１】
本発明の他の重要な態様は、体外配管セットへ再循環される代謝されなかった抗凝血薬を勘考して、体外配管セットへの抗凝血薬供給速度を時間の関数として変化させる方法と装置にある。
【００２２】
本発明の他の重要な態様は、最高の許容可能なドナー／患者抗凝血薬レベルを超えることなく、より迅速に抗凝血薬蓄積を行える注入速度プロファイルでドナー／患者へ抗凝血薬を注入することによって送入流速を最適にする方法と装置にある。
【００２３】
本発明の他の重要な態様は、体外配管セットの抗凝血薬レベルを、プロシージャ全体を通して、時間に依存した最低許容レベルより上に保持する速度で、体外配管セット内の抗凝血薬濃度を緩慢に変化させ、それによって体外血液内の凝集及び血小板の活性化を防止する方法と装置にある。
【００２４】
本発明の他の重要な態様は、特定のドナー／患者のための最高許容抗凝血薬レベルを決定する方法と装置にある。
【００２５】
本発明の他の重要な態様は、特定のドナー／患者のための体外配管セット内の最低許容抗凝血薬レベルを決定する方法と装置にある。
【００２６】
本発明の他の重要な態様は、最適抗凝血薬注入速度プロファイルをプロシージャの過程で少なくても１度変化させることができるようにする方法と装置にある。
【００２７】
それらの態様に従って、本発明は、ドナー／患者への抗凝血薬注入速度を最適にすることにより、血液プロセッサの体外配管セット内の抗凝血薬を添加されたドナー／患者の血液の送入流速を増大する方法及び装置を包含する。本発明は、体外配管セットを有する血液プロセッサを包含する。その配管セットは、ドナー／患者から全血を受取する送入(inlet）ライン、この送入ラインの全血へ抗凝血薬を添加する抗凝血薬ライン、分画された（fractionated）血液成分を採取する種々な収集ライン、及び、抗凝血薬を添加された収集されなかった血液又は血液成分をドナー／患者へ戻す送出（outlet）ラインを包含しうる。それらラインの幾つか又は全てに、ぜん動ポンプ（peristaltic pump）とすることができるポンプが備えられ、流体を制御された流速でそれぞれのラインを通して流動させる。コントローラがそれぞれのポンプの速度を制御し、従ってそのポンプを備える配管ライン中の流体の流速を制御する。送入ライン中の抗凝血薬濃度は、送出ライン中の抗凝血薬流速から独立して変えられる。
【００２８】
１人のドナー／患者は抗凝血薬をある所与のレベルだけ許容できる。そのレベルが超過すると、ドナー／患者は有害な生理的副作用を受けるだろう。その最高許容抗凝血薬レベルはドナー／患者の特有値（specific）であり、即ち、有害な副作用を惹起するクエン酸塩のレベルはドナー／患者一人一人によって異なる。最高許容抗凝血薬レベルは、ドナー／患者へ注入される抗凝血薬の速度と量を限定し、これは配管セットへの抗凝血薬の供給速度を限定し、これが又送入流速を限定し、そしてこれはさらに、ある所与のプロシージャの間に処理される血液の量を限定する。
【００２９】
本発明は、クエン酸塩が一般的ドナー／患者の体内に時間の関数として蓄積する速度をモデル化する。この蓄積のモデル化に当って本発明は、腎臓のクエン酸塩排泄、腎臓のクエン酸塩再吸収、代謝のクエン酸塩クリアランス、及び内因性のクエン酸塩生成を含む幾つかの生理的因子を勘考する。本発明はこのモデル化された抗凝血薬蓄積を用いて、一般的ドナー／患者に関して定められた最高許容抗凝血薬レベルを超えることなく、その一般的ドナー／患者内の抗凝血薬の蓄積をより迅速にすることにより、プロシージャ中に処理される血液の量を増大できるような最適注入速度プロファイルを算出する。このようにして注入速度を最適にすることにより、本発明は、主としてプロシージャの開始時の送入流速を増大し、これによってある所与のプロシージャの間に処理されうる血液の総量を増大する。
【００３０】
本発明は又、上記モデルを使用して、時間の関数としてドナー／患者から体外配管セットへ再循環されるであろう代謝されなかった抗凝血薬又はクエン酸塩の量を予測する。本発明は、時間と共に抗凝血薬流速に対する送入流速の比（「送入／ＡＣ比」）を調節することにより、送入ラインへ再循環されるドナー／患者血液内の増加するクエン酸塩濃度を調整する。本発明は又、時間と共に送入／ＡＣ比を調節することにより、プロシージャの始めの方で必要と見做されたより高いレベルの体外抗凝血薬を調整する。その調節は、体外配管セットの送入流速又はその他の流速を急激に変化させることなく、緩慢に行われる。
【００３１】
さらに本発明は、体外抗凝血薬レベルを所定の最低許容抗凝血薬レベルより高く保ちながら、抗凝血薬流速に対する送入流速を時間と共に変化する調節を制御する。ここで「レベル」という用語は濃度又は全（総）量（total quantity）を意味する。その所定の最低許容抗凝血薬レベルは又時間と共に変化し、そして凝集及び／又は血小板活性化を防止するレベルに予設定（preset）される。凝集及び／又は凝固を防止するに必要な最低許容抗凝血薬レベルは、プロシージャの終端時におけるよりも開始時においてより高いことが認められている。再度いうと、その所定の最低許容レベルはドナー／患者の特有値である。即ち、凝集及び／又は凝固を防止するように設定される体外配管セット内に必要な抗凝血薬の最低レベルはドナー／患者ごとに異なる。
【００３２】
本発明は、最高許容ドナー／患者抗凝血薬レベルと配管セット内の最低許容抗凝血薬レベルとの両方を、ある特定のドナー／患者に対しあつらえて設定することができる。本発明は、先行の(prior）ドナー／患者許容レベルをある特定のドナー／患者に対しコントローラのメモリーに記憶させることができる。もしその先行ドナー／患者許容レベルで有害な作用が認められた場合には、本発明は、特定の患者に対する減小されたドナー／患者レベルを計算し、そしてこの新規なドナー／患者許容レベルがその特定ドナー／患者に対し記憶される。反対に有害な作用が認められない場合には、本発明は増大されたドナー／患者許容レベルを計算し、そしてこの新規なより高いドナー／患者許容レベルが記憶されることができる。同様に、体外配管セット内に必要なドナー／患者の特有の最低許容抗凝血薬レベルが記憶又は再計算され、そしてそれらを確実にするために特定のドナー／患者に対し再計算され、記憶される。
【００３３】
本発明は、ドナーから血液をある送入流速で受取するための手段、
該血液を処理するための手段及び
該処理された血液の少なくとも一部分をドナーにある注入速度で戻すための手段を含む、ドナーからの血液を処理するための体外血液処理装置において、
ドナー中に存在しうる抗凝血薬の最高レベルを予測するための手段、
ドナー中の抗凝血薬のレベルを算定するための手段、
ドナー中の該算定抗凝血薬レベルがドナー中の前記予測最高抗凝血薬レベルを超過しないように血液に添加される抗凝血薬の量を変化させるための手段、及び、
ドナー中の前記算定抗凝血薬レベルが前記予測最高レベルを超過するのを防止しながら同時に前記送入流速を最大にするように、ドナーに戻される前記処理された血液の注入速度を変化させるための手段
を含むことを特徴とする装置に関する。
【００３４】
本発明は更に、ドナーから血液を取出すための手段、
該血液を体外血液処理装置内で処理するための手段及び
該処理された血液の少なくとも一部分をドナーにある流速で戻すための手段を含む、ドナーからの血液を体外血液処理装置内で処理するための装置において、
体外血液処理装置内の血液中に存在しうる抗凝血薬の最低レベルを予測するための手段、
体外血液処理装置内の血液中の抗凝血薬のレベルを算定するための手段、
体外血液処理装置内の抗凝血薬の前記算定レベルが常に体外血液処理装置内の血液中の抗凝血薬の前記予測最高レベルを超過するように、血液に添加される抗凝血薬の量を変化させるための手段、及び、
体外血液処理装置内の血液中の抗凝血薬の前記算定レベルが体外血液処理装置内の抗凝血薬の前記予測最低レベルを超過するようにしながら同時に前記ドナーに戻される処理された血液の流速を最大にするように、このドナーに戻される血液流速を変化させるための手段
を含むことを特徴とする装置に関する。
【００３５】
本発明のその他の目的が、添付図面を参照に以下に続ける記述及び請求の範囲から明らかになろう。それら図面を通して同じ符号は同じ部分を指示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
仮想の血液アフェレーシス・プロシージャのための流路が図１に示される。この図１の流路は、実際のアフェレーシス・プロシージャを描くものではなく、様様な可能なプロシージャで使用される可能な流路の実例を示すものである。以下に述べるように、実際のプロシージャは一般的に、図１に示される流路の全部は含まず、むしろその図示の流路のサブセット（subset）と、そして追加の流路（図示せず）を含むものになろう。実際のプロシージャで使用されるサブセットは、そのプロシージャの性質によって依存するであろう。さらに図１は、２針プロシージャを示す。当該技術者には明らかなように、本発明は単針プロシージャでも同様に使用できる。
【００３７】
本発明は、この明細書においてＡＣＤと参照されるクエン酸塩含有抗凝血薬溶液と関連して記述される。しかし当該技術者には理解されるように、本発明は、全てのクエン酸塩含有抗凝血薬溶液、及びこれらの酢酸塩含有変形物（variants）を以って直接に実施することができるものである。又当該技術者には理解されるように、本発明は、ヘパリン、あるいは、身体内の既知の崩壊速度（known decayrate）、又は、生体力学モデルによって記述できる崩壊プロファイル（decayprofile)を有する任意の抗凝血薬と共に使用できるものである。もっともそれらの変数の多少の調節は必要とされうる。
【００３８】
ドナー／患者から全血が送入ライン（inlet line）１２の方へ及び通って取出される。抗凝血薬槽１４からＡＣＤのような抗凝血薬が抗凝血薬ポンプ１６により抗凝血薬ライン１８を通して体外配管セット８１の送入ライン１２へ押送される（pumped）。この抗凝血薬を添加された全血は送入ポンプ２４によりある送入流速で血液プロセッサ又はセパレータ・システム２６へ押送される。配管セット８１内の体外抗凝血薬のレベルは、抗凝血薬流速に対する送入流速の比で表わされる。この比は本明細書において送入／ＡＣ比と参照される。セパレータ・システム２６は、ＣＯＢＥ  ＢＣＴ社で製造されるＳＰＥＣＴＲＡＲ（登録商標）ブランドのアフェレーシス・システムで使用される遠心分離機のような、連続流型の遠心分離機とすることができる。セパレータ・システム２６は又、その他の連続型式又はバッチ型式の遠心分離システム及び薄膜分離システムのような、血液をその諸成分に分離する任意の他のシステムにすることができる。本発明はさらに、透析システムのような他の体外循環システムに応用することができる。
【００３９】
セパレータ・システム２６は、全血を、血漿、血小板、白血球、赤血球、又は任意のそれらの組合せのような様々な血液成分に分画（fraction）する。血漿は血漿ポンプ２８によって血漿収集ラインへ及び血漿収集バッグ３２の中へ取出される。血球は血球ポンプ２９により血球収集ライン３３を通して血球収集バッグ３５へ取り出される。戻りライン３４が、収集されなかった成分をドナー／患者へ戻す。戻りライン３４に置換流体ライン３８が流体連絡している。置換流体ポンプ４０が置換流体槽４２から置換流体を置換流体ライン３８内へ押送する。戻りライン３４の送出端（outlet end）はドナー／患者へ入る。上記の種々なポンプを通る流れはマイクロプロセッサをベースとするコントローラ８０によって監視され制御される。コントローラ８０は通常の電線４４，４６，４８，５０及び５２によって種々なぜん動ポンプに接続される。
【００４０】
送入ライン１２への全血と抗凝血薬との送入流速は、ドナー／患者から全血が取出される速さを決定し、従ってある所与のプロシージャ時間の間に処理される血液の量、換言するとプロシージャが実施される速さを決定する。送入流速は幾つかの実際上の考慮条件によって制約される。それら条件には、ドナー／患者が有害な生理的副作用を受けずに許容できる抗凝血薬又はクエン酸塩の最高レベル、及び、凝集及び／又は凝固を防ぐために体外配管セット内に維持しなければならない抗凝血薬の最低レベルが含まれる。送入流速を制約するその他の実際上の考慮条件として、ドナー／患者の血管をつぶすことなくドナー／患者から血液を採取する速度、及び血液プロセッサ自体によって課される機能的限界がある。ドナー／患者が毎回のプロシージャでそれぞれのドナー／患者について副作用を起さずに許容でき、且つ配管セット内の凝集や凝固を防止するような、クエン酸塩の実際のレベルを測定するのは現実的でない。そこで本発明は、それらの値を算定する（estimate）。
【００４１】
本発明において、最高許容ドナー／患者算定クエン酸塩濃度（maximum 
allowable donor／patient estimated citrate concentration)（「ＭＡＤＥＣ」）は広般なクラスのドナー／患者に対して特定される。本発明では、公開されているデータと観察結果に基いて、それ未満であればある所与のクラスの大部分のドナー／患者が有害な副作用を受けないようなＭＡＤＥＣを経験的に決定される。本発明では又、時間と共に変化するＭＡＤＥＣを勘考して調節も行われる。さらに本発明は、後に詳述するように、特定のドナー／患者に対するＭＡＤＥＣを決定することもできる。ドナー／患者内の抗凝血薬レベルは、体外配管セット８１内の抗凝血薬レベルから独立的に変えられる。従って本発明は、配管セット８１を取付けられたドナー／患者内の抗凝血薬レベルとは異なる、配管セット８１内の最低算定定状状態体外クエン酸塩濃度（minimum estimated steady-s
tate extracorporeal citrateconcentration)（「ＭＥＳＥＣ」）を決定する。本発明においてＭＥＳＥＣは広般なクラスのドナー／患者に対して経験的に定立される。本発明では、公開のデータと観察結果とに基いて、それより大きければ体外血液が大部分のドナー／患者について凝集及び／又は凝固が生じないようなＭＥＳＥＣを経験的に定立される。本発明では又、後に詳述するように、特定なドナー／患者に対するＭＥＳＥＣも決めることができる。
【００４２】
本発明は、一般的適用可能又は特定のＭＡＤＥＣを超えることはないが、しかしプロシージャの間に任意の時点で送入流速を最大にする、従って処理される血液の総量を最大にすることができる抗凝血薬注入速度プロファイルを計算する。本発明は又、体外配管セットに添加される抗凝血薬の量を経時的に(over time）減少させることができるが、その体外抗凝血薬を一般適用又は特定のＭＥＳＥＣ未満にすることはない送入／ＡＣ比を計算する。プロシージャの開始時においては、凝集を防ぐためにはＭＥＳＥＣより高い抗凝血薬濃度が必要なことが観察された。本発明は、送入／ＡＣ比を最適にする際にこのより高い開始時体外抗凝血薬濃度も取扱う。
【００４３】
上述の最適注入速度プロファイルを予測するため、本発明は先ず第１に、一般的なドナー／患者の身体内のクエン酸塩濃度の経時変化を計算する。本発明は、一般的ドナー／患者内のクエン酸塩の動態（kinetics）のより一般的な多コンパートメント生体動力学モデル(muli-compartment biodynamic model）のより単純化された１コンパートメント変形を用いて、その変化するドナー／患者クエン酸塩濃度を計算する。当該技術者には明らかなように、本発明で使用されうる、ドナー／患者の身体内のクエン酸塩のような成分の動態を記述するモデルのコンパートメントの数は任意にすることができる。同様に当該技術者に明らかなように、抗凝血薬としてクエン酸塩が使用される場合、ドナー／患者の身体内のカルシウムの動態を記述するモデルも本発明で使用できる。
【００４４】
図２は、本発明のより一般的な多コンパートメント・モデルを概略的に示す。第１のコンパートメント（Ｖｂ）８２は、ドナー／患者の全血液量（「ＴＢＶ」）及びドナー／患者の間隙流体の一部に概念的に相関する。第２のコンパートメント（Ｖｉ）８４は、ドナー／患者の細胞内流体及びドナー／患者の間隙流体の残部に概念的に相関する。配管セット８１内の血液量がボックス８６で表示される。
ドナー／患者から体外配管セット８１への全血の流れがＱｗｂで示される。配管セット８１の送入ライン１２内の抗凝血薬を添加された血液の流れがＱｉｎで示される。抗凝血薬槽１４から配管セット８１の送入ライン１２への抗凝血薬の流れがＱａｃで示される。収集された血液成分の流れがＱｃで示される。配管セット８１からドナー／患者への戻り血液の流れがＱｒｅｔで示される。
【００４５】
ドナー／患者内の第１コンパートメント８２から第２コンパートメント８４へのクエン酸塩移動速度(citrate transfer rate）がＦｂｉで示され、そしてドナー／患者内の第２コンパートメント８４から第１コンパートメント８２へのクエン酸塩移動速度がＦｉｂで示される。腎臓クリアランス、代謝ブレークダウン、及び内因性クエン酸塩生成によるドナー／患者からのクエン酸塩移動速度がＦｒｅで示される。腎臓再吸収からのクエン酸塩移動速度がＦｒｒで示される。
【００４６】
図２に示されるクエン酸塩動態は、下記の方程式で表わされるようにドナー／患者内のクエン酸塩蓄積について腎臓クエン酸塩クリアランス、腎臓クエン酸塩再吸収、代謝クエン酸塩クリアランス、及び内因性クエン酸塩生成の作用を勘考するように経時的に計算される。それらの下記の方程式が幾つかの共通項を含むことを理解されるはずである。１つの方程式に対して定められる項は同様にして後続の方程式に対して定められる。従って各方程式は、先の方程式で前に定められなかった新しい項だけを定める。
【００４７】
下記の関係は図２に概略的に示されるドナー／患者クエン酸塩モデルを完全に定める。
ＶＢ＝ａＶＴＢ
ＶＩ＝ｂＶＴＢ
ＦＢＩ＝ＫＢＩＶＢＣＢ
ＦＩＢ＝ＫＩＢＶＩＣＩ
ＦＲＥ＝ＫＲＥＶＢＣＢ
ＦＲＲ＝ＫＲＲＶＴＢ
ここで
ＶＴＢ＝ドナー／患者全血液量（ml）
ＣＢ＝ＶＢ内のクエン酸塩濃度（μ mol／ml）
ＣＩ＝ＶＩ内のクエン酸塩濃度（μ mol／ml）
ａ，ｂ，Ｋ＝人体内の測定されたクエン酸塩濃度にモデルを相関させることによって経験的に定められた定数
【００４８】
公開データの３つの独立したセットに上記モデルを相関させて、下記の定数値が見出された。
ａ＝１．６
ｂ＝２．５
ＫＢＩ＝０．５／分
ＫＩＢ＝０．２／分
ＫＲＥ＝０．１４／分
ＫＲＲ＝ａＫＲＥＣＢＯ＝０．２２４ＣＢＯμ mol／ml／分−１
ここで
ＣＢＯ＝ｔが０の場合のＣＢに対する初期条件
送入流速は全ての条件において下記のように定められる。
Ｑｉｎ＝０．００１  ＩＲＰＶＴＢ
ここで
Ｉ＝ＴＢＶ１リットル当りml／分のドナー／患者への抗凝血薬注入速度
Ｒ＝Ｑｉｎ／ＱＡＣ＝上記のように定められる送入／ＡＣ比
Ｐ＝患者への送出ライン３４内の抗凝血薬流に対する送入ライン１２内の抗凝血薬流の比
【００４９】
上記モデルの目的は、Ｉ、Ｒ、Ｐ、及びＣＢＯが既知のとき、時間の関数としてＣＢを算定することである。Ｐは、特許第５，４２１，８１２号に記述されているように、ある特別なドナー／患者に対するプロシージャの実施態様の詳細によって決められる。ある所与のプロシージャ時間中に処理される血液の量を最大にするように、ドナー／患者へ注入されるクエン酸塩の最適な制御を行う一般化された方程式(generalized equations）を展開するために、モデルは以下のように解析される。
【００５０】
当該技術者には明らかなように、通常の方式でＶＢとＶＩのクエン酸塩バランスに基く線形微分方程式(linear differential equations）を解析的に解くことが時間の関数としてのＣＢを算定する。このより一般的な多コンパートメント・モデルの単純化された単コンパートメント変形を用いて、上記生理的プロセスを適切に算定できることがわかった。本発明者らは、その単純化単コンパートメント・モデルが、多コンパートメント・モデルと実質的に同様に正確に、ドナー／患者内のクエン酸塩濃度の経時変化を計算できることを見出した。本発明は、上記多コンパートメント・モデルの単純化単コンパートメント・モデルを用いて、送入流速を最大にする最適抗凝血薬注入速度プロファイルを計算する。送入流速を最大にする１つの方法は、ＭＡＤＥＣを迅速に達成し、そしてプロシージャ時間の残余時間そのＭＡＤＥＣを維持することである。これによってプロシージャの開始時の送入流速が増大され、従ってプロシージャ中に処理される血液の総量も多くする。
【００５１】
本発明は線形微分方程式を用いて数学的伝達関数（mathematical tranfer 
function）を導く。この数学的伝達関数は、通常の方法で、時間の関数としてのＩの陽方程式(explicit equation）を展開するのに用いられ、この方程式は又時間の関数としての任意の所要のＣＢを与える。ＱＩＮの実際的な制約が許す限り迅速にドナー／患者クエン酸塩濃度がＭＡＤＥＣに近付き、これによってプロシージャ中に処理される血液の全体積を最大にすることが所望される場合、上記Ｉの方程式が、その所望のＣＢプロファイルを満足する抗凝血薬送入速度のための最適時間プロファイルを表わす。
【００５２】
本発明は前記のＩに対する陽方程式を適用し、これをコントローラ８０の使用に適用する。本発明は、上記Ｉの陽方程式により算定されるＣＢを用い、ドナー／患者から体外配管セット８１へ再循される代謝されなかったクエン酸塩を勘考することによって送入／ＡＣ比Ｒを最大にする。本発明は又、プロシージャの開始時に必要であると観察された、より高い体外クエン酸塩濃度を勘考する。
【００５３】
既述のように、下記の方程式は共通項を含むことを理解されるはずである。１つの方程式に決められる項は同じ様にして後続の方程式にも決められる。従って各方程式は、先行の方程式で前に決められなかった新しい項だけを決める。下記の方程式において、ＣＢの下付き文字Ｂは、単コンパートメント・モデルの指示されたドナー／患者クエン酸塩濃度では余分なものであるので省略された。ＱＩＮの下付き文字ＩＮも、複雑を避けるために省略されている。
【００５４】
下記の方程式は、プロシージャ中の任意の時点又は開始時における送入流速ＱＩＮに対する任意の制約、及び、ＭＡＤＥＣをドナー／患者の特有性に適合させる調節を含む、多くのプロシージャ要件に適応するように決められる。
【００５５】
本発明のここに示す好適な実施形態は、Ｃの所要の最適のプロファイルの形を、臨界的に減衰される１次関数（critically damped firstorder function）の形に決めることを含む。その関数は下記で与えられる。
【００５６】
Ｃ＝Ｃ０＋（ＣＣＲＩＴ−Ｃ０）〔１−ｅｘｐ（−γαｔ）〕
ここで
ＣＣＲＩＴ＝ＭＡＤＥＣ（μ mol／ml）
γ＝ＣがＣＣＲＩＴに接近する速度を決めるパラメータ
α＝単コンパートメント・モデルでの崩壊定数（decay constant）＝０．０３４８／分
ｔ＝時間（分）
Ｃ０＝ｔが０でのＣ（μ mol／ml）
最適クエン酸塩注入速度Ｉの形の対応する数式は、
Ｉ／ＩＣＲＩＴ＝１＋（γ−１）ｅｘｐ（−γαｔ）
ＩＣＲＩＴはＣＣＲＩＴに対応し、下記で与えられる。
ＩＣＲＩＴ＝（ＣＣＲＩＴ−Ｃ０）（１０００αａ／ＣＡＣ）
ＣＡＣ＝抗凝血薬中のクエン酸塩濃度（μ mol／ml）
【００５７】
先の全てのモデル化考察から導かれる、ＣとＩとのそれら２つの最適な関係式を使って得られる陽方程式は下記の通りである。これら方程式は、ラン(run）の任意の時点ｔＮからランの終端までの最適抗凝血薬注入制御を表わすように決められる。ここでｔＮは、Ｉを影響する条件のＮ回目の変化が命令される時点である。ｔ＝ｔ０＝０のとき、又は例えば送入流制約スタートアップが終了する（inlet-flow-limited startupends)ときの、プロシージャ開始時を含め、ｔＮが生じるときはいつも下記の諸段階が実施される。
【００５８】
1.  ｔＮにおけるＩの新しい値Ｉ（ｔＮ）Ｎを計算する。
Ｉ（ｔＮ）Ｎ＝１０００Ｑ（ｔＮ）Ｉ／ＲＰＶＴＢ
Ｑ（ｔＮ）Ｉは、ｔ＝ｔＮにおける流れＱと異なる、そしてＩと関連する所与の送入流である。そこで全ての後続の変化は、ｔ＝０における初期条件に依存する。
【００５９】
2.  ｔＮにおけるγの新しい値γＮを計算する。
2005161093.tif 000003
γＮは、例えば、観察されたいかなる抗凝血薬注入速度効果も軽減するための、任意の送入値として操作者によって特定化することができる。γ＝１は、定数Ｉでの抗凝血薬注入制御ＩＣＯＮＳＴに相当する。
【００６０】
3.  ｔＮにおける新しい時間シフト（time shift）τＮを計算する。
τＮ＝（γＮ−１／γＮ）（ｔＮ＋τＮ−１）−ｔＮ
τＮは各ｔＮに独得な（unique）時間シフトである。この時間シフト技法は通常の技法で、この場合は、プロシージャ開始時がｔ＝０であるよりむしろｔ＝τＮである、プロシージャ開始時から、
2005161093.tif 000004
の最適ＩプロファイルがγＮを使用するのに等しいものであるように時間スケールをシフトすることにより、Ｉ（ｔＮ）Ｎ及びＩ（ｔＮ）Ｎ−１に対してＣ（ｔＮ）を合致する技法である。
【００６１】
4.  どちらが先であるにせよ、プロシージャの残余時間の、又はｔＮ＋１までの最
適抗凝血薬注入プロファイルを実施する。即ち、
2005161093.tif 000005
γＮ＝１である場合、Ｉ＝ＩＣＯＮＳＴである。一般的に、ＣＣＲＩＴはプロシージャの終端にちょうど到達するから、ＩＣＯＮＳＴ＞ＩＣＲＩＴである。プロシージャ開始時で定数Ｉを用いるオプションが選ばれる場合、ｔＰを用いるＩＣＯＮＳＴのバリエーションを利用してプロシージャ時間をより短かくする利点を得ることができる。この場合ＩＣＯＮＳＴは次のように与えられる
ＩＣＯＮＳＴ／ＩＣＲＩＴ＝〔１−ｅｘｐ（−αｔＰ）〕−１
【００６２】
5.  Ｃは下記のように与えられ、そして必要であればＣ（ｔＮ＋１）を計算するの
に用いられる。
2005161093.tif 000006
【００６３】
コントローラ８０がマイクロプロセッサを含む場合、上記方程式は数秒ごとに繰返し再求値（reevaluate）されよう。従って何等かの条件が変化する場合には、それに従って、抗凝血薬注入速度制御を含むシステムの制御が適応する。
【００６４】
本発明は又、経時的に体外抗凝血薬レベルを変えることができる。本発明は、ドナー／患者から送入ライン１２内の受取血液に再循環される代謝されなかったクエン酸塩を勘考して、所定のＭＥＳＥＣを維持するための適当な抗凝血薬供給速度を決める。ドナー／患者内の抗凝血薬蓄積が有意になるようにプロシージャ期間と処理される血液量とが充分に大きい場合には、抗凝血薬槽１４から抗凝血薬ライン１８を通じて抗凝血薬が送入血液へ添加される速度は、ドナー／患者から送入ライン１２へ再循環される代謝されなかったクエン酸塩を勘考するように、時間と共に変えられる。
【００６５】
ドナー／患者が許容できる最高クエン酸塩濃度に迅速に到達し、それを維持するように、ドナー／患者への抗凝血薬添加血液の注入速度が変えられる場合、抗凝血薬流速に対する送入流速の下記のような適切な比Ｒを達成するように送入ライン１２への抗凝血薬添加速度が調節される。
Ｒ＝（ＣＡＣ−Ｃ）／（ＣＴＳ−Ｃ）
ここで
ＣＴＳ＝配管セット８１内のターゲット体外クエン酸塩濃度（μ mol／ml）
【００６６】
プロシージャの開始時の間、ＭＥＳＥＣによって要求されるよりも高い体外抗凝血薬濃度が必要なことが観察された。従ってプロシージャ開始時の体外抗凝血薬濃度はＭＥＳＥＣより高くすべきである。そこでＣＴＳが時間の関数であることが好適である。ＣＴＳは完全にドナー／患者次第であり、そして時間プロファイル関数で乗算されるＭＥＳＥＣで表わされる。場合によってプロシージャの間、ＭＥＳＥＣは体外配管セット８１内の最低定状状態体外抗凝血薬濃度を定める。
【００６７】
図３は、単純化された単コンパートメント・モデルの最適抗凝血薬注入速度の使用が、プロシージャ時間の残余時間の間ＭＡＤＥＣ又はこれ未満に維持される迅速なドナー／患者クエン酸塩蓄積を生じることを示すグラフを表わしている。ドナー／患者内のクエン酸塩濃度（μ mol／ml）が縦軸にプロットされる。プロシージャ時間（分）が横軸にプロットされる。曲線８８は、２針プロシージャ（dual needleprocedure)（「ＤＮ」）の間に本発明の最適の注入速度プロファイルＩｏｐｔで抗凝血薬が注入される場合のドナー／患者クエン酸塩蓄積を示す。曲線９０は、２針プロシージャの間に一定注入速度Ｉｃｏｎｓｔで抗凝血薬が注入される場合のドナー／患者クエン酸塩蓄積を示す。曲線９２は、単針（single needle）プロシージャ（「ＳＮ」）の間に本発明の最適注入速度プロファイルＩｏｐｔで抗凝血薬が注入される場合のドナー／患者クエン酸塩蓄積を示す。曲線９４は、単針プロシージャの間に一定注入速度Ｉｃｏｎｓｔで抗凝血薬が注入される場合のドナー／患者クエン酸塩蓄積を示す。縦軸からの距離ｄ１，ｄ２における曲線の不連続は、送入流制約スタートアップの終了を示す（図３参照）。
【００６８】
本発明はある特別のドナー／患者に対してＭＡＤＥＣとＭＥＳＥＣをあつらえることができる。ある所与のドナー／患者に対し最適の可変的な注入速度がランされ、そして有害な副作用が観察された場合、ＭＡＤＥＣは医療ケアワーカーによって下方へ調整される。あるいは又、本発明を使って、副作用の徴候が出るドナー／患者クエン酸塩濃度が計算されることができる。この場合その計算されたドナー／患者クエン酸塩濃度は、ＭＡＤＥＣを手動的又は自動的に下方へ調整するベースとして用いられる。本発明は、この新しいより低いＭＡＤＥＣを使って、前記方程式で記述されるようにして、当該ドナー／患者のための新しい最適の可変的な注入速度プロファイルを計算する。この新しい低ＭＡＤＥＣと新しい最適可変注入速度は本発明のコントローラ８０に記憶され、そしてドナー／患者の将来の血液処理プロシージャで使用される。同様に、当該患者で有害な副作用が観察されない場合には、医療ケアワーカーはＭＡＤＥＣを上方へ調整する。本発明は、この新しいより高いＭＡＤＥＣを使って、前記方程式の記述のようにして、新しい最適可変注入速度を計算する。再び、この新しい高ＭＡＤＥＣと最適可変注入速度はコントローラ８０あるいはその他の適当なデータ記憶装置又は媒体に記憶され、当該ドナー／患者で将来使用される。
【００６９】
同様に、ある所与のドナー／患者で用いられたＭＥＳＥＣが血液プロセッサの配管セット内の血液の凝固及び／又は凝集をもたらした場合には、医療ケアワーカーはこのＭＥＳＥＣを上方へ調整する。本発明は、この新しいより高いＭＥＳＥＣを使って新しい抗凝血薬供給速度を計算し、これによって抗凝血薬流速に対する送入流速の適切な比を達成し、従って配管セット内の抗凝血薬の適切な濃度を達成する。この新しいＭＥＳＥＣと供給速度はコントローラ８０あるいはその他の適当なデータ記憶装置又は媒体に記憶され、当該ドナー／患者で将来使用される。
【００７０】
既述したように、本発明は又、ヘパリン、又はその他の予測可能な崩壊速度をもった任意の抗凝血薬も使用できる。もっともモデル内の変数の多少の調節は必要とされうる。
【００７１】
以上の記述は、抗凝血薬レベルの監視又は調節（又はその両方）をするために抗凝血薬レベルの数値計算を行うというものである。本発明を利用するのに実際の数値計算は必要ないことは理解されよう。実際の数値を取扱うのではなく、本発明は例えば、様々な流速を他の様々な流速及びパラメータに依存させて相対的に調整し、これによって実際には数量化されない抗凝血薬レベルを最適に求めることができるのである。そのようなプロシージャは請求の範囲内に規定される。
【００７２】
ここに好適な実施形態を参照して本発明を記述してきたが、本発明の範囲内でなお様々な変化形が可能である。従ってここに開示した特定の実施形態は何等制約的なものでないことは認められよう。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】本発明が適用される仮想のアフェレーシス・プロシージャのための流路を示す。
【図２】本発明と共に使用できるドナー／患者内のクエン酸塩蓄積の多コンパートメント・モデル(multi-compartment model）の簡単な概略図である。
【図３】単針血液処理プロシージャ（single needleblood processing procedure)と２針(dual needle）血液処理プロシージャとの両方において、クエン酸塩がドナー／患者に一定の注入速度で注入される場合と、本発明の最適な注入速度プロファイル(optimized infusionrate profile）で注入される場合との、ドナー／患者の体内のクエン酸塩の蓄積を比較するグラフである。
【図１】
2005161093.tif 000007
【図２】
2005161093.tif 000008
【図３】
2005161093.tif 000009