(57)【要約】【課題】  ドパミン系の機能異常に由来する疾患（例えばパーキンソン病、RLS、ADHD等）の治療等に有用なアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等を提供すること。【解決手段】  (E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬（例えばドパミンアゴニスト、MAO阻害剤、COMT阻害剤等）とを含有する医薬組成物等を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)式(I)
【化１】
2005060370.tif 000013
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と(b)ドパミン作用薬とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらにドパミン補充薬を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ドパミン作用薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
【化２】
2005060370.tif 000014
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項９記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である請求項１０記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である請求項９記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である請求項１２記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である請求項９記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である請求項１４記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および／または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンもしくはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項９〜１５のいずれかに記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ドパミン作用薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
【化３】
2005060370.tif 000015
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２３】
COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および／または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項１７〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
(a)式(I)
【化４】
2005060370.tif 000016
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と(b)ドパミン作用薬を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項２６】
ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項２５記載のキット。
【請求項２７】
ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である請求項２６記載のキット。
【請求項２８】
ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である請求項２５記載のキット。
【請求項２９】
MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である請求項２８記載のキット。
【請求項３０】
ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である請求項２５記載のキット。
【請求項３１】
COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である請求項３０記載のキット。
【請求項３２】
さらにドパミン補充薬を含有する第３成分を有する請求項２５〜３１のいずれかに記載のキット。
【請求項３３】
(a)式(I)
【化５】
2005060370.tif 000017
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項３４】
ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項３３記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項３５】
ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である請求項３４記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項３６】
ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である請求項３３記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項３７】
MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である請求項３６記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項３８】
ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である請求項３３記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項３９】
COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である請求項３８記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項４０】
さらにドパミン補充薬を含有し、該ドパミン補充薬をドパミン作用薬および／または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンもしくはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項３３〜３９のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項４１】
ドパミン系の機能異常に由来する疾患が感覚運動性神経疾患である請求項３３〜４０のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項４２】
ドパミン系の機能異常に由来する疾患がパーキンソン病である請求項３３〜４０のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【請求項４３】
ドパミン系の機能異常に由来する疾患がレストレス・レッグス症候群である請求項３３〜４０のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩はアデノシンA2受容体拮抗作用を示し、アデノシンA2受容体の機能亢進作用に基づく各種疾患、例えばパーキンソン病、うつ病、神経変性疾患等の治療剤として有用であることが知られている（例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４等参照）。
【０００３】
また、パーキンソン病動物モデルにおけるアデノシンA2A受容体拮抗剤とドパミンアゴニストの併用効果が知られている（例えば非特許文献１、非特許文献２等参照）。
【０００４】
一方、臨床において、パーキンソン病等の神経変性疾患、レストレス・レッグス症候群（RLS；Restless Legs Syndrome）等の感覚運動性神経疾患（Neurosensorimotor Disorder）等のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療に際して、例えばL-ドーパ（L-DOPA）、ドパミンアゴニスト、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）等の投与またはそれらの併用投与がなされている。しかし、ドパミンアゴニストでは、例えば悪心、吐気、幻覚、起立性低血圧、ジスキネジア、運動性合併症、RLSの増悪（Augmentation）等の副作用、COMT阻害剤では例えば運動性合併症、下痢、肝毒性等の副作用、MAO阻害剤では、例えば幻覚、悪心、嘔吐、ジスキネジア、起立性低血圧、不眠等の副作用等、精神系、神経系、循環器系、消化器系等への副作用が医療上の問題となっている（「ニューロロジー（Neurology）」、2001年、第56巻（suppl.5）、p.1s-88s、「エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス（Expert Opinion on Investigational Drugs）」、2002年、第11巻、p.501-514）。
【特許文献１】欧州特許第0590919号明細書
【特許文献２】特許第2613355号公報
【特許文献３】特許第2928386号公報
【特許文献４】国際公開第99/12546号パンフレット
【非特許文献１】「エクスペリメンタル・ニューロロジー（Experimental Neurology）」、2000年、第162巻、p.321-327
【非特許文献２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、2000年、第408巻、p.249-255
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の（１）〜（４３）に関する。
【０００７】
（１）  (a)式(I)
【０００８】
【化６】
2005060370.tif 000002
【０００９】
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と(b)ドパミン作用薬とを含有する医薬組成物。
【００１０】
（２）  ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記（１）記載の医薬組成物。
【００１１】
（３）  ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である上記（２）載の医薬組成物。
【００１２】
（４）  ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である上記（１）記載の医薬組成物。
【００１３】
（５）  MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である上記（４）記載の医薬組成物。
【００１４】
（６）  ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である上記（１）記載の医薬組成物。
【００１５】
（７）  COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である上記（６）記載の医薬組成物。
【００１６】
（８）  さらにドパミン補充薬を含有する上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１７】
（９）  ドパミン作用薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
【００１８】
【化７】
2005060370.tif 000003
【００１９】
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２０】
（１０）  ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記（９）記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２１】
（１１）  ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である上記（１０）記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２２】
（１２）  ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である上記（９）記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２３】
（１３）  MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である上記（１２）記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２４】
（１４）  ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である上記（９）記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２５】
（１５）  COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である上記（１４）記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２６】
（１６）  さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および／または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための上記（９）〜（１５）のいずれかに記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
【００２７】
（１７）  ドパミン作用薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
【００２８】
【化８】
2005060370.tif 000004
【００２９】
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３０】
（１８）  ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記（１７）記載の医薬組成物。
【００３１】
（１９）  ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である上記（１８）記載の医薬組成物。
【００３２】
（２０）  ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である上記（１７）記載の医薬組成物。
【００３３】
（２１）  MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である上記（２０）記載の医薬組成物。
【００３４】
（２２）  ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である上記（１７）記載の医薬組成物。
【００３５】
（２３）  COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である上記（２２）記載の医薬組成物。
【００３６】
（２４）  さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および／または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための上記（１７）〜（２３）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３７】
（２５）  (a)式(I)
【００３８】
【化９】
2005060370.tif 000005
【００３９】
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と(b)ドパミン作用薬を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【００４０】
（２６）  ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記（２５）記載のキット。
【００４１】
（２７）  ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である上記（２６）記載のキット。
【００４２】
（２８）  ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である上記（２５）記載のキット。
【００４３】
（２９）  MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である上記（２８）記載のキット。
【００４４】
（３０）  ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である上記（２５）記載のキット。
【００４５】
（３１）  COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である上記（３０）記載のキット。
【００４６】
（３２）  さらにドパミン補充薬を含有する第３成分を有する上記（２５）〜（３１）のいずれかに記載のキット。
【００４７】
（３３）  (a)式(I)
【００４８】
【化１０】
2005060370.tif 000006
【００４９】
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５０】
（３４）  ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記（３３）記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５１】
（３５）  ドパミンアゴニストがプラミペキソール（pramipexole）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）またはカベルゴリン（cabergoline）である上記（３４）記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５２】
（３６）  ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）である上記（３３）記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５３】
（３７）  MAO阻害剤が塩酸セレギリン（selegiline hydrochloride）またはメシル酸サフィナミド（safinamide mesylate）である上記（３６）記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５４】
（３８）  ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤（COMT阻害剤）である上記（３３）記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５５】
（３９）  COMT阻害剤がエンタカポン（entacapone）またはトルカポン（tolcapone）である上記（３８）記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５６】
（４０）  さらにドパミン補充薬を含有し、該ドパミン補充薬をドパミン作用薬および／または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための上記（３３）〜（３９）のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５７】
（４１）  ドパミン系の機能異常に由来する疾患が感覚運動性神経疾患である上記（３３）〜（４０）のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５８】
（４２）  ドパミン系の機能異常に由来する疾患がパーキンソン病である上記（３３）〜（４０）のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【００５９】
（４３）  ドパミン系の機能異常に由来する疾患がレストレス・レッグス症候群である上記（３３）〜（４０）のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
【発明の効果】
【００６０】
本発明により、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
以下、式(I)
【００６２】
【化１１】
2005060370.tif 000007
【００６３】
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンを化合物(I)という。
【００６４】
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩等があげられ、具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩等の有機酸塩等があげられる。
【００６５】
化合物(I)の製造法は特に限定されないが、例えば特開平6-211856号公報、欧州特許第0590919号明細書、特開平9-040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００６６】
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸等を加えて塩を形成させればよい。
【００６７】
また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の医薬組成物またはキットに使用することができ、本発明の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩に包含される。
【００６８】
ドパミン作用薬としては、ドパミン受容体を刺激する作用、脳内ドパミンを増加させる作用等を有するものであればいずれでもよいが、例えばドパミンアゴニスト、MAO阻害剤、COMT阻害剤等があげられ、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
【００６９】
ドパミンアゴニストとしては、ドパミン受容体を刺激するものであればいずれでもよいが、例えばブロモクリプチン（bromocriptine）、ペルゴリド（pergolide）、カベルゴリン（cabergoline）等の麦角誘導体アゴニスト、タリペキソール（talipexole）、ロピニロール（ropinirole）、プラミペキソール（pramipexole）、ロチゴチン（rotigotine）等の非麦角誘導体アゴニスト、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、例えばメシル酸塩、塩酸塩等があげられる）等があげられ、中でもプラミペキソール、メシル酸ペルゴリド、塩酸ロピニロールまたはカベルゴリンが好ましい。
【００７０】
【化１２】
2005060370.tif 000008
【００７１】
MAO阻害剤としては、モノアミンオキシダーゼを阻害することによりドパミンの分解を抑制するものであればいずれでもよいが、例えばセレギリン（selegiline）、サフィナミド（safinamide）、それらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、例えばメシル酸塩、塩酸塩等があげられる）等があげられ、中でも塩酸セレギリンまたはメシル酸サフィナミドが好ましい。
【００７２】
【化１３】
2005060370.tif 000009
【００７３】
COMT阻害剤としては、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼを阻害することによりドパミンの分解を抑制するものであればいずれでもよいが、例えばエンタカポン（entacapone）、トルカポン（tolcapone）等が好ましい。
【００７４】
【化１４】
2005060370.tif 000010
【００７５】
本発明の医薬組成物は、ドパミン系の機能異常に由来する疾患、例えばパーキンソン病、レストレス・レッグス症候群（RLS；Restless Legs Syndrome）等の感覚運動性神経疾患（Neurosensorimotor Disorder）、知覚運動性神経疾患、注意欠陥多動障害（ADHD；Attention Deficit Hyperactivity Disorder）等の精神系障害疾患の治療および／または予防等に使用することができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物で使用される化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。また、これらにさらに一般的に使用されているドパミン補充薬［例えばカルビドーパ（carbidopa；(S)−α−ヒドラジノ−3,4−ジヒドロキシ−α−メチルベンゼンプロパン酸一水和物）、塩酸ベンセラジド（benserazide hydrochloride；DL−セリン 2−[(2,3,4−トリヒドロキシフェニル)メチル]ヒドラジド塩酸塩）等のドーパ脱炭酸酵素阻害薬（DCI；dopa-decarboxylase inhibitor）とL-DOPAとの組み合わせ（DCIとL-DOPAの比率は特に限定されないが、L-DOPAに対しDCI1〜100重量%、好ましくは10〜50重量%の範囲で組み合わされる）、L-DOPA等］を組み合わせて使用または投与してもよい。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤等の形態として用いることが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これらは同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。時間を置いて別々に使用または投与する際には、組み合わせる製剤の特性（作用発現時間、作用発現ピーク等）に合わせて時間を置けばよく、その間隔、および使用または投与の順番は特に限定されないが、例えば5分間〜72時間、好ましくは30分間〜30時間の間隔を置いて使用または投与される。
【００７７】
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬は、例えば、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩に対しドパミン作用薬0.0001〜10000重量%の範囲で組み合わされる。より具体的には例えば、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩に対し、プラミペキソール0.0001〜1000重量%、メシル酸ペルゴリド0.0001〜1000重量%、塩酸ロピニロール0.0001〜1000重量%、カベルゴリン0.0001〜10000重量%、塩酸セレギリン0.0001〜10000重量%、エンタカポン0.01〜10000重量%、トルカポン0.01〜10000重量%の範囲でそれぞれ組み合わされ、より好ましくはプラミペキソール0.001〜300重量%、メシル酸ペルゴリド0.0005〜100重量%、塩酸ロピニロール0.001〜100重量%、カベルゴリン0.001〜1000重量%、塩酸セレギリン0.001〜500重量%、エンタカポン0.1〜4000重量%、トルカポン0.1〜4000重量%の範囲でそれぞれ組み合わされる。
【００７８】
さらにドパミン補充薬が組み合わされる場合には、例えばドパミン作用薬に対しドパミン補充薬0.001〜200000重量%、好ましくは0.1〜100000重量%の範囲で組み合わされる。
【００７９】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば(a)化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、(b)ドパミン作用薬を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。さらにL-DOPA製剤が組み合わされる場合には、L-DOPA製剤を含有する第３成分を上記のように別途製剤化し、上記の２成分系のキットに組み合わせて３成分系のキットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【００８０】
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分、必要に応じて第３成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
【００８１】
次に、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩およびドパミン作用薬を併用投与することによるドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
ハロペリドールのようなドパミン受容体拮抗薬の投与で誘発されるカタレプシーは、各種神経伝達物質の相互作用の研究や薬剤探索研究において汎用性の高い運動障害の症候モデルとして利用されている［「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Eur. J. Neurosci.）」、2001年、第14巻、p.1287-1293、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）」、2002年、第450巻、p.141-151.）］。
【００８２】
5〜6週齢の雄性ddYマウス（体重20〜26g、日本SLC）を1群10匹用いて実験を行った。予備飼育期間中は、室温23±1℃、湿度55±5%の動物室内で飼育し、餌および水は自由に摂取させた。試験開始2時間前にハロペリドール（1mg/kg、シグマ社製を0.5%メチルセルロース（MC）を含有した注射用蒸留水（大塚製薬社製）に0.1mg/mLの濃度で懸濁溶解）を腹腔内投与してカタレプシーを惹起させた。
カタレプシーは、第１表に示すカタレプシースコアの判定基準［サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）、1999年、第147巻、p.90-95］に従い評価した。
【００８３】
【表１】
2005060370.tif 000011
【００８４】
ドパミン作用薬、ドパミン補充薬（50mg/kg；L-DOPA:塩酸ベンセラジド=4:1）および化合物(I)はそれぞれ0.5%MCを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）への懸濁液として試験に用いた。ドパミン作用薬を含む懸濁液およびドパミン補充薬を含む懸濁液の投与時間は、それぞれ作用発現ピークが化合物(I)の作用発現ピークと重なるように設定した。ドパミン作用薬の単独投与群またはドパミン作用薬と化合物(I)の併用投与群には、それぞれの設定時間に従い、ドパミン作用薬を含む懸濁液またはドパミン作用薬を含む懸濁液とドパミン補充薬を含む懸濁液を、それぞれ経口投与した（マウス体重10gあたり0.1mL）。ドパミン作用薬と化合物(I)の併用投与群には、さらに、化合物(I)を含む懸濁液を、溶媒対照群には試験化合物を含まない溶液［0.5%MCを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）］を、試験の1時間前にそれぞれ経口投与した（マウス体重10gあたり0.1mL）。投与1時間後に1匹ずつ高さ4.5cm、幅1.0cmの台にマウス両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシーを測定した。
【００８５】
効果の判定においては、1群10匹のカタレプシースコアの平均値±標準誤差を算出し、その値が３点以下になった場合を作用ありと判定した。この際、少なくともドパミン作用薬に関して4用量の投与群を設け、スコア３以下の個体を「カタレプシー緩解作用が認められた個体」と判断した。カタレプシーを50%の動物で緩解するドパミン作用薬の量（ED50値）をプロビット法により算出した。
【００８６】
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩およびドパミン作用薬の併用効果は、例えば以下を指標により評価した。
【００８７】
ドパミン作用薬を単独投与した場合のED50値と、ドパミン作用薬と化合物(I)0.01mg/kg（このときの化合物(I)の投与量は、化合物(I)単独では有意な作用を示さない量である）を併用投与した場合のED50値とを比較した。その結果を第２表に示す。
【００８８】
【表２】
2005060370.tif 000012
【００８９】
第２表から、化合物(I)およびドパミン作用薬を併用投与することにより、ドパミン作用薬および／または化合物(I)の薬効が増強され、ドパミン作用薬を単独で投与する場合と比較して低用量のドパミン作用薬でのカタレプシーの緩解がみられた。つまり、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩およびドパミン作用薬を併用することにより、ドパミン作用薬および／または化合物(I)の薬効の増強、低用量でのドパミン作用薬および／または化合物(I)の投与等が可能となり、その結果、ドパミン作用薬および／または化合物(I)の薬効の改善、副作用の低減等がなされたドパミン系の機能異常に由来する疾患（例えばパーキンソン病、RLS、ADHD等）の治療が可能であると考えられる。
【００９０】
上述したように、本発明の医薬組成物は、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
【００９１】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
【００９２】
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
【００９３】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
【００９４】
上記の目的で、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬を、以下の用量で投与するのが好ましい。
【００９５】
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜1000mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜500mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜300mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。より具体的には、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、プラミペキソール、トルカポン、エンタカポンまたは塩酸ロピニロールとを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜500mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜200mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜100mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、メシル酸ペルゴリドまたはカベルゴリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜700mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜300mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜100mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と塩酸セレギリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜1000mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜400mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜200mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００９６】
また、さらにドパミン補充薬を同時にまたは時間を置いて別々に投与する場合には、その用量は、通常一日当たり、1〜2000mg/kg、好ましくは10〜1000mg/kgで、通常一日一回ないし数回にわけて投与する。
【００９７】
非経口的に例えば注射剤として投与する場合、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.0005〜500mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜200mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜100mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。より具体的には、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、プラミペキソール、トルカポン、エンタカポンまたは塩酸ロピニールとを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.0005〜100mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜80mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜20mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、メシル酸ペルゴリドまたはカベルゴリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.0005〜200mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜100mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜50mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と塩酸セレギリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.001mg〜500mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜200mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜100mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００９８】
また、さらにドパミン補充薬を同時にまたは時間を置いて別々に投与する場合には、その用量は、通常一日当たり、0.01〜1000mg/kg、好ましくは0.1〜500mg/kg、さらに好ましくは0.5〜250mg/kgで、通常一日一回ないし数回にわけて投与する。
【００９９】
また上記の目的で、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で1つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
【０１００】
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【実施例１】
【０１０１】
錠剤（化合物(I)）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物(I)20mgを含有する）を得る。
処方  化合物(I)                            20  mg
乳糖                                143.4mg
馬鈴薯澱粉                           30  mg
ヒドロキシプロピルセルロース          6  mg
ステアリン酸マグネシウム              0.6mg
200  mg
【実施例２】
【０１０２】
錠剤（プラミペキソール）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プラミペキソール20g、乳糖296.8gおよび馬鈴薯澱粉70gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたりプラミペキソール10mgを含有する）を得る。
処方  プラミペキソール                     10  mg
乳糖                                148.4mg
馬鈴薯澱粉                           35  mg
ヒドロキシプロピルセルロース          6  mg
ステアリン酸マグネシウム              0.6mg
200  mg
【実施例３】
【０１０３】
錠剤（化合物(I)と塩酸セレギリン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)20g、塩酸セレギリン5g、乳糖300.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物(I)10mgと塩酸セレギリン2.5mgを含有する）を得る。
処方  化合物(I)                            10  mg
塩酸セレギリン                        2.5mg
乳糖                                150.4mg
馬鈴薯澱粉                           30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース          6  mg
ステアリン酸マグネシウム              0.6mg
200  mg
【実施例４】
【０１０４】
注射剤（化合物(I)）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物(I)2mgを含有する）を得る。
処方  化合物(I)                             2   mg
精製大豆油                          200   mg
精製卵黄レシチン                     24   mg
注射用グリセリン                     50   mg
注射用蒸留水                          1.72mL
2.00mL
【実施例５】
【０１０５】
注射剤（エンタカポン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。エンタカポン1gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたりエンタカポン2mgを含有する）を得る。
処方  エンタカポン                          2   mg
精製大豆油                          200   mg
精製卵黄レシチン                     24   mg
注射用グリセリン                     50   mg
注射用蒸留水                          1.72mL
2.00mL
【実施例６】
【０１０６】
注射剤（化合物(I)とメシル酸ペルゴリド）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gおよびメシル酸ペルゴリド0.5gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物(I)2mg、メシル酸ペルゴリド1mgを含有する）を得る。
処方  化合物(I)                             2   mg
メシル酸ペルゴリド                    1   mg
精製大豆油                          200   mg
精製卵黄レシチン                     24   mg
注射用グリセリン                     50   mg
注射用蒸留水                          1.72mL
2.00mL