(57)【要約】【課題】優れたTNF-α産生抑制活性と抗酸化活性を併せ持つ5-アミノピリミジン化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）    【化１】2005320273.tif 000009［式中、R1は水素原子、C1-C6アルキル又はフェニル、R2はフェニル、フェニルC1-C6アルキル、フェニルカルバモイル、ベンゾイル、ナフチル、クマリニル、C3〜C7シクロアルキル、ピリジニル又はチエニル、R3は水素原子又はC1-C6アルキル、R4は水素原子又はC1-C6アルキル、R5, R6は結合してモルホリノ、ピペリジノ又はピロリジニルを形成することを表わす。]で示される5-アミノピリミジン化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005320273.tif 000008
［式中、R1は水素原子、C1-C6アルキル又はフェニル、R2はフェニル（C1-C6アルキルカルボニルオキシ、１〜2個のC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、1〜2個のハロゲン原子、チアジアゾリル、C1-C6アルコキシカルボニル、フェニル又はベンジルオキシで置換されていてもよい）、フェニルC1-C6アルキル、フェニルカルバモイル（１〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ベンゾイル（C1-C6アルコキシ、シアノ又はピペリジノで置換されていてもよい）、ナフチル、クマリニル（C1-C6アルコキシで置換されていてもよい）、C3-C7シクロアルキル、ピリジニル又はチエニル、R3は水素原子又はC1-C6アルキル、R4は水素原子又はC1-C6アルキル、R5, R6は結合してモルホリノ、ピペリジノ又はピロリジニル（ヒドロキシC1-C6アルキルで置換されていてもよい）を形成することを表わす。]で示される5-アミノピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R3がメチル、R4が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3がメチル、R4が水素原子であり、R5とR6が結合してモルホリノを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３記載の少なくとも１つの化合物を有効成分とするTNF-αの産生抑制剤。
【請求項５】
請求項１〜３記載の少なくとも１つの化合物を有効成分とする抗酸化薬。
【請求項６】
薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共にTNF-α産生抑制成分として請求項１〜３記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に抗酸化成分として請求項１〜３記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
2005320273.tif 000002
［式中、R1は水素原子、C1-C6アルキル又はフェニル、R2はフェニル（C1-C6アルキルカルボニルオキシ、1〜2個のC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、1〜2個のハロゲン原子、チアジアゾリル、C1-C6アルコキシカルボニル、フェニル又はベンジルオキシで置換されていてもよい）、フェニルC1-C6アルキル、フェニルカルバモイル（1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ベンゾイル（C1-C6アルコキシ、シアノ又はピペリジノで置換されていてもよい）、ナフチル、クマリニル（C1-C6アルコキシで置換されていてもよい）、C3-C7シクロアルキル、ピリジニル又はチエニル、R3は水素原子又はC1-C6アルキル、R4は水素原子又はC1-C6アルキル、R5, R6は結合してモルホリノ、ピペリジノ又はピロリジニル（ヒドロキシC1-C6アルキルで置換されていてもよい）を形成することを表わす。]で示される5-アミノピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその5-アミノピリミジン化合物を有効成分とするTNF-α産生抑制剤および抗酸化薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
TNF-αが関与すると考えられる疾患としては、関節リウマチやベーチェット病等の自己免疫疾患、アレルギー、気管支喘息、敗血症、炎症性腸疾患、乾癬、血栓症、肝炎、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、脳梗塞等が知られている。又、最近では脳において、痴呆の原因物質とされるβ-アミロイドがミクログリアや星状細胞を活性化し、炎症性サイトカインであるTNF-αやIL-1を遊離させ、最終的に細胞内に過剰にカルシウムを蓄積させることにより神経細胞死が惹起されることが報告されており（非特許文献１参照）、脳虚血再灌流により産生される多量の活性酸素が血管内皮を障害し、記憶の中枢とされる海馬錐体細胞を選択的に壊死させることが報告されている（非特許文献２参照）。又、学習をさせたマウスに純酸素を吸引させると痴呆状態になることや、ビタミンEの投与によりこの状態を防ぐ事も示されている。更に、肝臓や脳組織では活性酸素量が炎症性サイトカインの産生量に影響を及ぼすことも分かってきた（非特許文献３参照）。これらのことはTNF-α産生抑制活性と抗酸化活性を併せ持つ物質は関節リウマチ、脳梗塞等の各種炎症性疾患に有用な医薬となり得ることを示唆している。
【０００３】
従来、TNF-α産生抑制活性を有する化合物としては、ピペリジニルピリミジン誘導体（特許文献１参照）、フタラジン誘導体（特許文献２参照）等種々報告されており、又、抗酸化活性を有する化合物もビタミンE誘導体（非特許文献４参照）、フェノール誘導体等多数報告されている。更に、このような作用を併せ持つ化合物（2,4-ピリミジンジオン誘導体）も報告されている（非特許文献５参照）。
【特許文献１】特表2001-511764号公報
【特許文献２】特開2000-191659号公報
【非特許文献１】Blasko I., Marx F., Steiner E., Hartmann T., Grubeck-Loebenstein B: TNF-α plus IFN-γ induce the production of Alzheimer beta-amyloid peptides and decrease the secretion of APPs, FASEB J .,13 (1), 63-68 (1999)；Viel JJ., McManus DQ., Smith SS., Brewer GJ.: Age- and concentration-dependent neuroprotection and toxicity by TNF in cortical neurons from beta-amyloid, J. Neurosci. Res., 64 (5), 454-465 (2000)
【非特許文献２】Lewen A., Matz P., Chan PH.: Free radical pathways in CNS injury, J. Neurotrauma ,17 (10), 871-890 (2000) ；Nakashima M., Niwa M., Iwai T., Uematsu T.: Involvement of free radicals in cerebral vascular reperfusion injury evaluated in a transient focal cerebral ischemia model of rat, Free Radic. Biol. Med., 26 (5-6), 722-729 (1999)
【非特許文献３】Anderson MT.，Staal FJT.，Gitler C.，Herzenberg LA., Herzenberg LA.: Separation of oxidant-initiated and redox-regulated steps in the NF-κB signal transduction pathway, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 11527-11531 (1994)
【非特許文献４】Kuribayasi Y., Yoshida  K., Sakaue T., Okumura A., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 42(II), Nr. 9, 1072-1074(1992)
【非特許文献５】Goto Y., Watanabe N., Kogawa N., Tsuchiya M., etc.,  European Journal of Pharmacology, 438, 189-196(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、非特許文献５のようなTNF-α産生抑制活性と抗酸化活性を併せ持つ化合物の報告は少なく、その活性も満足するものではなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
かかる状況で、本発明者らは鋭意研究を進めた結果、ピリミジン環5位にアミノ基を有する一般式(I)のピリミジン化合物が、優れたTNF-α産生抑制活性と抗酸化活性を併せ持つことを見出し本発明を完成した。
【０００６】
本発明の5-アミノピリミジン化合物は前記一般式(I)で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
【０００７】
「C1-C6」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
【０００８】
「C3-C7」とは限定がなければ炭素数３〜７個を有する基を意味する。
【０００９】
「C1-C6アルキル」としてはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
「C3-C7シルロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
【００１１】
「ヒドロキシC1-C6アルキル」とは、上記「C1-C6アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
【００１２】
「フェニルC1-C6アルキル」とは、上記「C1-C6アルキル基」で定義される基のいずれかの炭素原子にフェニル基が結合した基を意味する。
【００１３】
「C1-C6アルキルチオ」とは、上記「C1-C6アルキル」で定義される基が結合したチオ基を意味する。
【００１４】
「C1-C6アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１５】
「C1-C6アルコキシカルボニル」とは、上記「C1-C6アルコキシ」で定義される基が結合したカルボニル基を意味する。
【００１６】
「C1-C6アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「C1-C6アルキル」で定義される基が結合したカルボニルオキシ基を意味する。
【００１７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００１９】
・5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００２０】
・5-アミノ-2-(4-メチルチオベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００２１】
・2-(4-アセトキシベンジルチオ)-5-アミノ-4,6-ジモルホリノピリミジン
【００２２】
・2-(4-アセトキシベンジルチオ)-5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００２３】
・5-アミノ-2-ベンジルチオ-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００２４】
・5-アミノ-4-[2-[(S)-(+)-ヒドロキシメチル]ピロリジニル]-2-(4-メトキシベンジルチオ)-6-モルホリノピリミジン
【００２５】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-2-(4-メチルベンジルチオ)-6-モルホリノピリミジン
【００２６】
・5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-ピペリジノピリミジン
【００２７】
・4,5-ジアミノ-2-ベンジルチオ-6-モルホリノピリミジン
【００２８】
・5-アミノ-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００２９】
・5-アミノ-2-(3,5-ジメトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００３０】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(3-フェニルプロピルチオ)ピリミジン
【００３１】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-フェナシルチオピリミジン
【００３２】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-フェニルエチルチオ)ピリミジン
【００３３】
・5-アミノ-2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイルメチルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００３４】
・5-アミノ-2-[2-(4-メトキシベンゾイル)エチルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００３５】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-ピリジニルメチルチオ)ピリミジン
【００３６】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(1-フェニルエチルチオ)ピリミジン
【００３７】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジルチオ]ピリミジン
【００３８】
・5-アミノ-2-[4-(メトキシカルボニル)ベンジルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００３９】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-ピペリジノフェナシルチオ)ピリミジン
【００４０】
・5-アミノ-2-(4-シアノフェナシルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００４１】
・5-アミノ-2-[3-(メトキシカルボニル)ベンジルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００４２】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-ジフェニルメチルチオピリミジン
【００４３】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-テニルチオ)ピリミジン
【００４４】
・5-アミノ-2-(4-ベンジルオキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００４５】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-ピリジニルメチルチオ)ピリミジン
【００４６】
・5-アミノ-2-(3-フルオロベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００４７】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-フェニルベンジルチオ)ピリミジン
【００４８】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(1-ナフチルメチルチオ)ピリミジン
【００４９】
・5-アミノ-2-[(7-メトキシクマリン-4-イル)メチルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００５０】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-ナフチルメチルチオ)ピリミジン
【００５１】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-フルオロベンジルチオ)ピリミジン
【００５２】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-フルオロベンジルチオ)ピリミジン
【００５３】
・5-アミノ-2-(2,4-ジフルオロベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン
【００５４】
又、本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体およびそれらの混合物が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含まれる。
【００５５】
又、本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとってもよい。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
【００５６】
[製造工程]
一般式(I)で表される本発明の化合物は、下記反応式に示されるように、2通りの方法で製造することができる。
（方法１）
【００５７】
【化２】
2005320273.tif 000003
（式中、Yは塩素原子又は臭素原子を表わし、R1, R2, R3, R4, R5, R6は前記定義に同じ）
【００５８】
4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(II)を出発原料とし、溶媒中、塩化水素補足剤の存在下で、アルキルハライド(III)を反応させることで化合物(IV)が得られる。この反応で用いる塩化水素補足剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。この反応においては化合物II１モルに対して１〜1.5モルの化合物IIIを１〜1.5モルの塩化水素補足剤の存在下で室温〜100℃の温度で１〜２時間反応させる。次に化合物(IV)を過剰の塩素化剤を溶媒とし室温〜100℃の温度で１〜２時間反応させるか、或いはジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の塩基性溶媒中で２〜３モルの塩素化剤を反応させて化合物(V)とする。
【００５９】
次に化合物(V)を過剰のアミン(VI)と共に０℃〜室温で１〜２４時間反応させ、好ましくは室温で２４時間反応させ化合物(VII)を得る。次に過剰のアミン(VIII)と共に室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ化合物 (IX)を得る。本反応は上述の溶媒と塩基を用いて行ってもよい。又、化合物(VIII)が低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。次に化合物(IX)を酢酸或いは水−酢酸の混合溶媒中０℃〜室温で１〜２モルの亜硝酸ナトリウムと5分〜5時間反応させた後還元し化合物式(I)を得る。還元剤としてパラジウム炭素を用いて水素添加する場合は、酢酸エチル、酢酸、酢酸−無水酢酸、エタノール、メタノール、DMF、メチルセロソルブを溶媒とし、室温〜１００℃、1〜5気圧で0.5〜48時間行う。還元剤としてハイドロサルファイトナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いる場合は、メタノール、エタノール又はそれらと水の混合溶媒を使用し１〜１０モルの還元剤と室温〜１００℃で0.5〜24時間反応させる。
【００６０】
（方法２）
【化３】
2005320273.tif 000004
（式中、R1, R2, R3, R4, R5, R6, Yは前記定義に同じ）
【００６１】
ピリミジン環の4位、6位にアミン類を有し2位がメトキシベンジルチオ基である化合物 (XI)をトリフルオロ酢酸中で反応させ、脱メトキシベンジル化しチオール(XII)を得る。この反応はアニソールを添加することにより円滑に進行する。通常は室温〜還流温度で0.5〜24時間反応させる。好ましくは還流温度下0.5〜１時間で行う。次に化合物(XII)を（方法１）に示した化合物(IV)の製造と同様の操作により、化合物(IX)とし、続いてニトロ化した後還元することにより、化合物(I)を製造することができる。
【００６２】
なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
【００６３】
本発明の一般式(I)の化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の各種の方法によって製造することができる。用いる適当な酸としては、無機酸では例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等、有機酸では例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
【００６４】
次に、一般式(I)で表わされる本発明の化合物のTNFα産生抑制活性と抗酸化活性を説明する。なお、試験における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。
【００６５】
TNF-α産生抑制活性試験
（方法）
DMSOで段階的に希釈した被験化合物をLewis系雄性ラット末梢血単核球の培養液に加えるとともに、LPS（10 ng/ml）で細胞を刺激した。CO２インキュベータ内で90分間培養した後、培養上清に含まれるTNF-αの含量をM. M. HoganとS. N. Vogelの方法（Current Protocols in Immunology, 2000, 6.10.1-6.10.5）に従い、測定した。すなわち、末梢血単核球の培養上清でL929細胞を18時間培養し、生存している細胞の数を測定した。細胞数の計測は、細胞をクリスタルバイオレットで染色した後、メタノールでクリスタルバイオレットを溶出し、吸光度（590nm）を測定することによりIC50値を求めた。
【００６６】
抗酸化活性試験（ラット脳ホモジネート自動酸化試験）
（方法）
Wistar系雄性ラット（300〜380 g前後）から大脳を摘出し、生理的食塩液を加え、20% 脳ホモジネートを作製した。脳ホモジネート200μl、PBS (−) 200μlおよびDMSOに溶解した被験化合物の4μlを混和し（100倍希釈）、160回／分の振盪数で37℃、2時間インキュベートして過酸化脂質を生成させた。5分間冷却した後、生成された過酸化脂質をチオバルビツール酸法によってTBARSとして測定した。すなわち、 8.1%ドデシル硫酸100μl、pH3.5に調整した20%酢酸750μl、0.8% チオバルビツール酸750μlを加えて60分間煮沸し、冷却後、蒸留水500μl、N-ブタノール・ピリジン（15:1）2.5 mlを加えて5分間振盪後、3000 rpmで10分間遠心分離した上清の吸光度を532nmにて測定した。例数は2例とした。
【００６７】
各被験化合物の過酸化脂質生成抑制効果：各濃度における吸光度/溶媒対照の吸光度ｘ100で算出した結果からsigmoid曲線を描き、ロジット変換した上でIC50値を算出した。
【００６８】
TNF-α産生抑制活性および抗酸化活性結果を以下の表１に示す。
【００６９】
【表１】
2005320273.tif 000005
【００７０】
上記表１の試験結果から、本発明の化合物が優れたTNF-α産生抑制活性および抗酸化活性を有することは明らかである。
【００７１】
次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけヒトに適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
【００７２】
本発明の化合物は経口又は非経口で投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤および分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
【００７３】
投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量として10〜300mgを１回或いは分割して投与することができる。
【発明の効果】
【００７４】
本発明の化合物は、優れたTNF-α産生抑制活性と抗酸化活性を併せて発揮する効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
次に、本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７６】
実施例１）
5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン(化合物１)
【化４】
2005320273.tif 000006
【００７７】
（１-１）4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(i)（50g, 346mmol）、Et3N(62.7ml, 450mmol)、4-メトキシベンジルクロライド（52.8ml, 381mmol）のDMF（500ml）溶液を100℃で1時間45分加熱撹拌した。反応液を水にあけしばらく撹拌し、析出した結晶を濾取し、風乾して4,6-ジヒドロキシ-2-（4-メトキシベンジルチオ）ピリミジン（ii）を75.2g（収率82％）得た。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ: 3.80(3H, s), 4.39(2H, s), 6.85(2H, m), 7.31(2H, m)
【００７８】
（１-２）この化合物（ii）（21.4g、81mmol）にPOCl3(45.5ml, 487mmol)、ジメチルアニリン（20ml, 162mmol）を加え、100℃で1.5時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥し溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）で分離精製し、4,6-ジクロロ-2-（4-メトキシベンジルチオ）ピリミジン（iii）を15.4g（収率63％）得た。
【００７９】
（１-３）この化合物（iii）（3.0g、10mmol)を40%メチルアミン-メタノール溶液（20ml）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=1：2)で分離精製し4-クロロ-2-(4-メトキシベンジルチオ)-6-メチルアミノピリミジン（iv）を1.64g(収率56%)得た。
NMR(CDCl3)δ：2.93(3H, d, J=5.2Hz), 3.79(3H, s), 4.30(2H, s), 6.04(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz)
【００８０】
（１-４）この化合物(iv)（10.3g, 35mmol)をモルホリン（50ml, 0.57mol)に溶かし、80℃で終夜加熱撹拌した。室温まで放冷しモルホリンを減圧留去した後水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水洗し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールより再結晶し2-(4-メトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ- 6-モルホリノピリミジン(v)を10.2g(収率84%)得た。
NMR(CDCl3)δ：2.86(3H, d, J=5.2Hz), 3.52-3.56(4H, m), 3.73-3.77(4H, m), 3.78(3H, s), 4.29(2H, s), 4.66-4.69(1H, m), 5.12(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz)
【００８１】
（１-５）この化合物(v)（5.0g, 14.4mmol)を酢酸（50ml）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（1.49g, 21.6mmol)の水（10ml）溶液を水冷下滴下し、室温で５時間撹拌した。酢酸を減圧留去し酢酸エチルに溶解したのち、2N NaOH, 水の順で洗浄後MgSO4で乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、Pd/C 1.0gを加え常圧で４時間接触還元に付した。セライトを用いてPd/Cを濾過し、濾液を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン=２：１)により分離精製し、題記化合物を1.28g(収率25%)得た。
融点：79.5-84℃
MS m/z: 361(M+)
NMR(CDCl3)δ：2.82(2H, brs), 3.02(3H, d, J=5.1Hz), 3.11-3.16(4H, m), 3.78(3H, s), 3.79-3.83(4H, m), 4.33(2H, s), 4.52-4.55(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz),  7.35(2H, d, J=8.6Hz)
【００８２】
実施例１と同様の方法で相当する出発原料から下記化合物を製造した。
【００８３】
・5-アミノ-2-(4-メチルチオベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物２）
融点:112-113℃
MS m/z: 377(M+)
NMR(CDCl3)δ：2.50(3H, s), 2.72(2H, brs), 3.01(3H, d, J=4.9Hz), 3.12(4H, m), 3.80(4H, m), 4.30(2H, s), 4.50(1H, m), 7.20(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz)
【００８４】
・2-(4-アセトキシベンジルチオ)-5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物３）
oil
MS m/z: 389(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.27(3H, s), 2.82(2H, brs), 3.00(3H, d, J=4.9Hz), 3.11(4H, m), 3.80(4H, m), 4.35(2H, m), 4.55(1H, brs), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz)
【００８５】
・5-アミノ-2-ベンジルチオ-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物４）
融点:87-92℃
MS m/z: 331(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.82(2H, brs), 3.02(3H, d, J=5.0Hz), 3.10-3.15(4H, m), 3.78-3.83(4H, m), 4.38(2H, s), 4.5-4.6(1H, m), 7.20-7.31(3H, m), 7.42-7.45(2H, m)
【００８６】
・5-アミノ-4-[2-[(S)-(+)-ヒドロキシメチル]ピロリジニル]-2-(4-メトキシベンジルチオ)-6-モルホリノピリミジン（化合物５）
MS m/z: 375(M+)
NMR(CDCl3)δ:1.50-2.00(5H, m), 2.44(2H, brs), 3.00(3H, d, J=4.9Hz), 3.48-3.84(4H, m), 3.80(3H, s), 4.44(2H, s), 4.50(1H, m), 5.26(1H, m), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz)
【００８７】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-2-(4-メチルベンジルチオ)-6-モルホリノピリミジン（化合物６）
oil
MS m/z: 345(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.31(3H, s), 3.01(3H, d, J=4.1Hz), 3.13(4H, m), 3.80(4H, m), 4.33(2H, s), 4.54(1H, brs), 7.07(2H, d, J=7.9Hz), 7.31(2H, d, J=7.9Hz)
【００８８】
・5-アミノ-2-(4-メトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-ピペリジノピリミジン（化合物７）
oil
MS m/z: 359(M+)
NMR(CDCl3)δ:1.70(6H, m), 2.70(3H, brs), 3.00(3H, d, 4.9Hz), 3.05(4H, m), 3.78(3H, s), 4.30(2H, s), 4.55(1H, m), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.7Hz)
【００８９】
・4,5-ジアミノ-2-ベンジルチオ-6-モルホリノピリミジン（化合物８）
融点:188-191℃
MS m/z: 317(M+)
NMR(CDCl3)δ:3.19(4H, t, J=4.8Hz), 3.80(4H, t, J=4.8Hz), 4.34(2H, s), 7.17-7.43(5H, m)
【００９０】
実施例２）
5-アミノ-2-シクロヘキシルメチルチオ-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物9）
【化５】
2005320273.tif 000007
【００９１】
（２-１）実施例１-４で得た2-(4-メトキシベンジルチオ)-6-メチルアミノ- 4-モルホリノピリミジン（5.41g, 15.6mmol）とアニソール(2.0ml, 18.7mmol)をトリフルオロ酢酸(50ml)に加え0.5時間加熱環流した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8〜9とし、析出した沈殿物を濾取し、水洗後更にエーテルで洗浄し2-メルカプト-6-メチルアミノ-4-モルホリノピリミジン(vii)を3.41g(収率97%)得た。
NMR(DMSO-d6)δ：2.81(3H, d, J=3.9Hz), 3.61(8H, m), 5.38(1H, s), 7.06(1H, brs)
【００９２】
（２-２）この化合物（vii）(300mg, 1.33mmol)を脱水DMF(5ml)に溶かし、0℃冷却下60%水素化ナトリウム(60mg, 1.46mmol)を加え0.5時間撹拌した。同温度でシクロヘキシルメチルブロミド (0.2ml, 1.46mmol)を滴下し、室温に戻し更に2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、水洗し、MgSO4で乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン＝1：1）にて分離精製し2-シクロヘキシルメチルチオ-6-メチルアミノ-2-モルホリノピリミジン（viii）を235mg(収率55%)得た。
NMR(CDCl3)δ： 0.90-1.90(11H, m), 2.85(3H, d, J=5.3Hz), 2.95(2H, d, J=6.8Hz), 3.54(4H, m), 3.76(4H, m), 4.65(1H, m), 5.10(1H, s).
【００９３】
（２-３）この化合物（viii）(200mg, 0.62mmol)、亜硝酸ナトリウム(64mg, 0.93mmol)、酢酸(3ml)およびPd/C(50mg)を用い、実施例１-５と同様の方法により題記化合物を176mg（収率84%）得た。
融点：74-76.5℃
MS m/z: 337(M+)
NMR(CDCl3)δ：0.90-2.00(11H, m), 2.80(2H, brs), 3.00(5H, m), 3.14(4H, m), 3.81(4H, m), 4.50(1H, m)
【００９４】
実施例２と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
【００９５】
・5-アミノ-2-(3,5-ジメトキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物10）
oil
MS m/z: 391(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.86(2H, brs), 3.02(2H, d, J=4.9Hz), 3.13(4H, m), 3.76(6H, s), 3.80(4H, m), 4.31(2H, s), 4.55(1H, brs), 6.32(1H, m), 6.60(1H, m)
【００９６】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(3-フェニルプロピルチオ)ピリミジン（化合物11）
融点:131-134℃
MS m/z: 359(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.06(2H, m), 2.74-2.79(4H, m), 2.98(3H, d, J=4.8Hz), 3.08-3.13(6H, m), 3.80(4H, m), 4.53(1H, brs), 7.17-7.27(5H, m)
【００９７】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-フェナシルチオピリミジン（化合物12）
融点:113-120℃
MS m/z: 359(M+)
NMR(CDCl3) δ:2.79(2H, brs), 2.87(3H, d, J=4.8Hz), 2.98(4H, m), 3.70(4H, m), 4.52(1H, brs), 4.55(2H, s), 7.47-7.61(3H, m), 8.05-8.08(2H, m)
【００９８】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-フェニルエチルチオ)ピリミジン（化合物13）
oil
MS m/z: 345(M+)
NMR(CDCl3)δ:3.03-3.09(7H, m), 3.15(4H, m), 3.32(2H, m), 3.82(4H, m), 4.56(1H, brs), 7.21-7.33(5H, m)
【００９９】
・5-アミノ-2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイルメチルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物14）
融点:102℃
MS m/z: 410(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.85(2H, brs), 3.02(3H, d, J=4.9Hz), 3.16(4H, m), 3.80(4H, m), 3.87(2H, s), 4.68(1H, brs), 6.74-6.89(2H, m), 8.22-8.29(1H, m)
【０１００】
・5-アミノ-2-[2-(4-メトキシベンゾイル)エチルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物15）
oil
MS m/z: 403(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.83(2H, brs), 2.97(3H, d, J=4.9Hz), 3.11(4H, m), 3.44(4H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.54(1H, brs), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.93(2H, d, J=9.0Hz)
【０１０１】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-ピリジニルメチルチオ)ピリミジン（化合物16）
融点:182-184℃
MS m/z: 332(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.80(2H, brs), 3.00(3H, d, J=4.8Hz), 3.10(4H, m), 3.80(4H, m), 4.30(2H, s), 4.60(1H, m), 7.40(2H, d, J=6.1Hz), 8.50(2H, d, J=6.1Hz)
【０１０２】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(1-フェニルエチルチオ)ピリミジン（化合物17）
融点:127-129℃
MS m/z: 345(M+)
NMR(CDCl3)δ:1.80(3H, d, J=9.0Hz), 2.80(2H, brs), 3.00(3H, d, J=5.0Hz), 3.10-3.20(4H, m), 3.80-3.90(4H, m), 4.50-4.60(1H, m), 5.00(1H, q, J=9.0Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.40-7.50(2H, m)
【０１０３】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジルチオ]ピリミジン（化合物18）
融点:188-195℃
MS m/z: 415(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.80(2H, brs), 3.00(3H, d, J=5.0Hz), 3.10-3.20(4H, m), 3.80-3.90(4H, m), 4.40(2H, s), 4.50-4.60(1H, m), 7.60(2H, d, J=9.0Hz), 8.00(2H, d, J=9.0Hz), 8.60(1H, s)
【０１０４】
・5-アミノ-2-[4-(メトキシカルボニル)ベンジルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物19）
融点:88-90℃
MS m/z: 389(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.80(2H, brs), 3.00(3H, d, J=5.0Hz), 3.10-3.20(4H, m), 3.70-3.80(4H, m), 3.90(3H, s), 4.40(2H, s), 4.50-4.60(1H, m), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 8.00(2H, d, J=9.0Hz)
【０１０５】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-ピペリジノフェナシルチオ)ピリミジン（化合物20）
融点:99-100℃
MS m/z: 442(M+)
NMR(CDCl3)δ:1.50-1.70(6H, m), 2.80(2H, brs), 2.90(3H, d, J=4.9Hz), 3.02(4H, m), 3.71(4H, m), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 7.95(2H, d, J=9.0Hz)
【０１０６】
・5-アミノ-2-(4-シアノフェナシルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物21）
融点:132-137℃
MS m/z: 384(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.80(2H, brs), 2.89(3H, d, J=4.6Hz), 3.02(4H, m), 3.75(4H, m), 4.52(2H, s), 7.75(2H, d, J=7.9Hz), 8.14(2H, d, J=7.9Hz)
【０１０７】
・5-アミノ-2-[3-(メトキシカルボニル)ベンジルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン (化合物22)
融点:106-110℃
MS m/z: 389(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.83(2H, brs), 3.02(3H, d, J=4.9Hz), 3.10-3.14(4H, m), 3.78-3.83(4H, m), 3.90(3H, s), 4.39(2H, s), 4.53-4.56(1H, m), 7.35(1H, t, J=7.7Hz), 7.65(1H, d, J=7.7Hz), 7.88(1H, d, J=7.7Hz), 8.15(1H, s)
【０１０８】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-ジフェニルメチルチオピリミジン (化合物23)
融点:168℃
MS m/z: 407(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.76(2H, brs), 2.92(3H, d), 3.00(4H, m), 3.76(4H, m), 4.46(1H, m), 6.20(1H, s), 7.10-7.50(10H, m)
【０１０９】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-テニルチオ)ピリミジン（化合物24）
融点:88-90℃
MS m/z: 337(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.84(2H, brs), 3.03(3H, d, J=5.1Hz), 3.14-3.18(4H, m), 3.79-3.84(4H, m), 4.56-4.58(3H, m), 6.88(1H, dd, J=5.3Hz, 3.5Hz), 7.01(1H, dd, J=3.5Hz, 1.3Hz), 7.12 (1H, dd, J=5.3Hz, 1.3Hz)
【０１１０】
・5-アミノ-2-(4-ベンジルオキシベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物25）
oil
MS m/z: 437(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.82(2H, brs), 3.01(3H, d, J=4.8Hz), 3.12(4H, m), 3.80(4H, m), 4.32(2H, s), 4.50(1H, m), 5.03(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.45(7H, m)
【０１１１】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-ピリジニルメチルチオ)ピリミジン（化合物26）
融点:135-137℃
MS m/z: 332(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.81(2H, brs), 2.95(3H, d J=5.0Hz), 3.07(4H, m), 3.78(4H, m), 4.51(2H, s), 4.55(1H, m), 7.11(1H, m), 7.55(2H, m), 8.51(1H, m)
【０１１２】
・5-アミノ-2-(3-フルオロベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物27）
融点:82-85℃
MS m/z: 349(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.83(2H, brs), 3.01(3H, d, J=5.1Hz), 3.09-3.14(4H, m), 3.78-3.83(4H, m), 4.35(2H, s), 4.55-4.58(1H, m), 6.85-6.94(1H, m), 7.15-7.26(3H, m)
【０１１３】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-フェニルベンジルチオ)ピリミジン（化合物28）
融点:148-149℃
MS m/z: 407(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.83(2H, brs), 3.03(3H, d, J=5.1Hz), 3.12-3.16(4H, m), 3.79-3.83(4H, m), 4.42(2H, s), 4.53-4.56(1H, m), 7.28-7.48(3H, m), 7.50-7.59(6H, m)
【０１１４】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(1-ナフチルメチルチオ)ピリミジン（化合物29）
融点:133-134℃
MS m/z: 381(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.84(2H, brs), 3.03(3H, d, J=4.3Hz), 3.13-3.18(4H, m), 3.78-3.82(4H, m), 4.87(2H, s), 7.38(1H, dd, J=8.4Hz, 7.0Hz), 7.47-7.53(2H, m), 7.62(1H, d, J=7.0Hz), 7.75 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85(1H, dd, J=9.2Hz, 2.4Hz), 8.21(1H, d, J=7.3Hz)
【０１１５】
・5-アミノ-2-[(7-メトキシクマリン-4-イル)メチルチオ]-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物30）
融点:190-195℃
MS m/z: 429(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.88(2H, brs), 2.95(3H, d, J=4.9Hz), 3.07(4H, m), 3.77(4H, m), 3.87(3H, s), 4.43(2H, s), 4.58(1H, m), 6.49(1H, s), 6.83(2H, s), 7.65(1H, m)
【０１１６】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-ナフチルメチルチオ)ピリミジン（化合物31）
融点:113-115℃
MS m/z: 381(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.82(2H, brs), 3.03(3H, d, J=4.3Hz), 3.11-3.15(4H, m), 3.78-3.83(4H, m), 4.50-4.54(3H, m), 7.40-7.47(2H, m), 7.58(1H, dd, J=8.4Hz, 1.9Hz), 7.77-7.81(3H, m), 7.89(1H, brs)
【０１１７】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(4-フルオロベンジルチオ)ピリミジン（化合物32）
融点:75-80℃
MS m/z: 349(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.83(2H, brs), 3.01(3H, d, J=4.9Hz), 3.10-3.14(4H, m), 3.78-3.83(4H, m), 4.33(2H, s), 4.55-4.57(1H, m), 6.95(2H, t, J=8.6Hz), 7.39(2H, dd, J=8.6Hz, 5.4Hz)
【０１１８】
・5-アミノ-4-メチルアミノ-6-モルホリノ-2-(2-フルオロベンジルチオ)ピリミジン（化合物33）
融点:128℃
MS m/z: 349(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.82(2H, brs), 3.01(3H, d, J=5.1Hz), 3.10-3.14(4H, m), 3.78-3.82(4H, m), 4.42(2H, s), 4.55-4.56(1H, m), 6.97-7.07(2H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.52(1H, dt, J=7.7Hz, 1.8Hz)
【０１１９】
・5-アミノ-2-(2,4-ジフルオロベンジルチオ)-4-メチルアミノ-6-モルホリノピリミジン（化合物34）
融点:87-93℃
MS m/z: 367(M+)
NMR(CDCl3)δ:2.83(2H, brs), 3.01(3H, d, J=5.0Hz), 3.10-3.14(4H, m), 3.78-3.83(4H, m), 4.36(2H, s), 4.55-4.56(1H, m), 6.74-6.81(2H, m), 7.48-7.51(1H, m)