(57)【要約】【課題】  医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換アセトフェノンの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールを、１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、トリフルオロメチル置換アセトフェノンを製造する。本発明の製造方法は、生産性および操作性が著しく改善されており、より安価に製造できる方法である。また反応の選択性が非常に高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、高い純度で工業的に製造するための極めて有効な方法でもある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2005213149.tif 000012
［式中、トリフルオロメチル基は任意の置換位置を採る］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールを、１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、一般式［２］
【化２】
2005213149.tif 000013
［式中、トリフルオロメチル基は任意の置換位置を採る］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを製造する方法。
【請求項２】
式［３］
【化３】
2005213149.tif 000014
で示される１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを、１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、式［４］
【化４】
2005213149.tif 000015
で示される３’−トリフルオロメチルアセトフェノンを製造する方法。
【請求項３】
式［５］
【化５】
2005213149.tif 000016
で示される１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを、１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、式［６］
【化６】
2005213149.tif 000017
で示される４’−トリフルオロメチルアセトフェノンを製造する方法。
【請求項４】
酢酸および水以外には反応溶媒を使用しないことを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の、トリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法。
【請求項５】
反応終了液を静定することにより二層分離し、下層のトリフルオロメチル置換アセトフェノンを分液回収することを特徴とする、請求項４に記載の、トリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とするトリフルオロメチル置換アセトフェノンは医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
トリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法としては、（１）パラジウム触媒の存在下に酸素を用いて酸化する方法（非特許文献１）、（２）セシウムフルオロキシスルフェート（ＣｓＳＯ4Ｆ）を用いて酸化する方法（非特許文献２）、（３）三酸化クロムを用いて酸化する方法（非特許文献３）、（４）コバルト触媒とアルデヒドの存在下に酸素を用いて酸化する方法（非特許文献４）、（５）マンガン触媒とピバルアルデヒドの存在下に酸素を用いて酸化する方法（非特許文献５）、（６）基質を反応溶媒に溶解して次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて二層系で酸化する方法（特許文献１）および（７）大過剰の酢酸の存在下に次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する方法（非特許文献６）が報告されていた。また本発明に関連する技術として、（８）酢酸の存在下に、本発明の基質に類似する化合物を反応溶媒に溶解して低濃度次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する方法（特許文献２）および（９）酢酸の存在下に脂肪族アルコール類を、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する方法（非特許文献７）が報告されていた。
【特許文献１】特開２００１−７２６３８号公報
【特許文献２】昭６４−１９０３３号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（英国），２００２年，ｐｐ．３０３４〜３０３５
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），１９９７年，６２，ｐｐ．４９１６〜４９２０
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），１９８１年，２４，ｐｐ．５２５〜５３２
【非特許文献４】Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（独国），２００１年，ｐｐ．１２３５〜１２４７
【非特許文献５】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（英国），１９９８年，ｐｐ．９８９〜９９０
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（英国），２０００年，４１，ｐｐ．２７５９〜２７６３
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），１９８０年，４５，ｐｐ．２０３０〜２０３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体であるトリフルオロメチル置換アセトフェノンの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００５】
非特許文献１から非特許文献５の方法では、高価な遷移金属や調整が煩雑な金属錯体を触媒に用いる必要があり、また触媒量の使用においても充分な触媒活性を得るためには比較的多くの触媒量を必要とした。さらに有害廃棄物の観点からも工業的な製造方法には遷移金属の使用を避けることが望まれていた。
【０００６】
次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化は非常に安価な方法で、有害廃棄物の観点からも工業的な製造方法として好適な手法である。しかしながら次亜塩素酸ナトリウムはその水溶液が簡便に調整でき工業的に安価に利用できるが、高濃度なものでも有効塩素濃度が１８％程度以下であり、比較的希釈された溶液として反応に供さなければならないという問題点があった。従って反応の生産性を上げるために反応容量を如何に圧縮できるかが、次亜塩素酸ナトリウムによる酸化の重要な課題としてあった。
【０００７】
特許文献１および特許文献２の方法では、多量の反応溶媒や低濃度次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用しており、その生産性は低いものであった。
【０００８】
また非特許文献６においては、本発明で対象とする基質である１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを、大過剰の酢酸の存在下に、ごく限られた量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する例が報告されていたが、研究の目的からさらに第三成分を含む反応系でもあり、本発明の目的とする工業的な製造方法とは非常にかけ離れた反応系であった。
【０００９】
非特許文献７の方法では、本発明で対象とする反応条件を用いて脂肪族アルコール類を酸化する例が開示されていたが、本発明で対象とする基質である１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールを酸化する例は全く開示されていなかった。１−フェニルエタノール類を酢酸の存在下に次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する場合には、芳香環が塩素化された不純物を副生するという重大な問題点があった（非特許文献６）。この問題点を回避するために、基質を反応溶媒で希釈したり、二層系で反応を行ったり、または低純度次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用して該不純物の副生を制御していた。次亜塩素酸ナトリウムによる酸化の生産性を上げるためには、酢酸および水以外には反応溶媒を一切使用せず、高濃度次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用し、さらに酢酸の使用量も可能な限り削減することが直接的な手法である。しかしながらこの様な厳しい反応条件を採用した場合には、上述した様な不純物の副生を伴う可能性が極めて高く、本発明で対象とする基質である１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールが高い生産性を維持したままで不純物の副生を伴わずに良好に酸化できるか否かについては全く不明であった。
【００１０】
このようにトリフルオロメチル置換アセトフェノンを安価に且つ高い生産性で純度良く工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールを、１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、トリフルオロメチル置換アセトフェノンを効率よく製造できることを見出した。
【００１２】
本発明の製造方法では、酢酸および水以外には反応溶媒を一切使用する必要がなく、通常容易に入手できるもののうち特に高い濃度の次亜塩素酸ナトリウム水溶液が使用でき、さらに酢酸の使用量も２０当量以下に削減できることから、次亜塩素酸ナトリウムによる酸化の高い生産性を達成している。またこの様な厳しい反応条件を採用しても、芳香環が塩素化された様な不純物の副生を伴わずに良好に酸化できることを明らかにした。さらに本反応系では、反応終了液を静定することにより二層分離し、下層を分液回収するだけで高い純度のトリフルオロメチル置換アセトフェノンを得ることができる。酢酸および水以外には反応溶媒や抽出溶媒を一切使用しないことから、溶媒の濃縮等の煩雑な後処理操作を全く必要としない。
【００１３】
本発明者らは、上記のようにトリフルオロメチル置換アセトフェノンを製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。
【００１４】
本発明の製造方法は、生産性および操作性が著しく改善されており、より安価に製造できる方法である。また反応の選択性が非常に高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、高い純度で工業的に製造するための極めて有効な方法でもある。
【００１５】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１６】
【化７】
2005213149.tif 000002
【００１７】
［式中、トリフルオロメチル基は任意の置換位置を採る］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールを、１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、一般式［２］
【００１８】
【化８】
2005213149.tif 000003
【００１９】
［式中、トリフルオロメチル基は任意の置換位置を採る］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、式［３］
【００２１】
【化９】
2005213149.tif 000004
【００２２】
で示される１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを、１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、式［４］
【００２３】
【化１０】
2005213149.tif 000005
【００２４】
で示される３’−トリフルオロメチルアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００２５】
また、本発明は、式［５］
【００２６】
【化１１】
2005213149.tif 000006
【００２７】
で示される１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを、１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、式［６］
【００２８】
【化１２】
2005213149.tif 000007
【００２９】
で示される４’−トリフルオロメチルアセトフェノンを製造する方法を提供する。
【００３０】
また、本発明は、酢酸および水以外には反応溶媒を使用しないことを特徴とする、上記の何れかに記載の、トリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、反応終了液を静定することにより二層分離し、下層のトリフルオロメチル置換アセトフェノンを分液回収することを特徴とする、上記の、トリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明のトリフルオロメチル置換アセトフェノンの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造方法は、一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールを、１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールに対して２０当量以下の酢酸の存在下に、有効塩素濃度が１０％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することによりなる。
【００３３】
本発明の反応は、酢酸および、次亜塩素酸ナトリウム水溶液の水以外には反応溶媒を使用しなくとも、酸化が良好に進行することを特徴とする。そこで本反応を実施するにあたっては、特別に反応溶媒を使用しないで行うことが好ましい。
【００３４】
一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールのトリフルオロメチル基の置換位置としては、オルト位、メタ位、パラ位が挙げられる。その中でも特にメタ位およびパラ位の基質が良好に反応するためより好ましい。
【００３５】
一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールは全ての置換位置の化合物が既知であり、特に対応するトリフルオロメチル置換ベンズアルデヒドとメチルグリニャール試薬を反応させることにより簡便に製造することができる。
【００３６】
次亜塩素酸ナトリウム水溶液の有効塩素濃度としては、１０％以上を使用すればよく、１０〜１５％の任意に濃度が調整された次亜塩素酸ナトリウム水溶液が市販されており、これらを利用することが簡便である。さらに高い生産性を得るには、１２％以上の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用することがより好適である。また有効塩素濃度が１５％を超えるものの使用については、その経時安定性の無さおよび工業的な入手の困難さから必ずしも好適ではない。
【００３７】
ここでいう有効塩素濃度（％）とは、有効塩素量（ｇ）を溶液の容量（ｍｌ）で割り、１００を乗じた値である。ここで有効塩素量（ｇ）は、次亜塩素酸ナトリウム水溶液中に存在する酸化性の塩素の量をＣｌ2に換算したもので、ＣｌＯ-、ＨＣｌＯ、Ｃｌ2等のモル数を合計した値（ｍｏｌ）に、塩素（Ｃｌ2）の分子量（７０．９）を乗じて得ることができる（ソーダハンドブック、日本ソーダ工業会、１９９８年、ｐｐ．３６０〜３７０）。有効塩素濃度（％）は、市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液に表示されている。
【００３８】
次亜塩素酸ナトリウム水溶液の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノール１モルに対して、概ね当量から小過剰量を使用すると、高い反応変換率が達成でき、また経済的である。具体的には、一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノール１モルに対して、有効塩素量に換算して０．９モル以上を使用すればよく、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．１〜２．０モルがより好ましい。
【００３９】
酢酸の使用量としては、一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノール１モルに対して２０モル以下を使用すればよく、１〜１７モルが好ましく、特に３〜１５モルがより好ましい。
【００４０】
一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノール、酢酸および次亜塩素酸ナトリウム水溶液の反応のさせ方としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される１−トリフルオロメチル置換フェニルエタノールと酢酸の反応混合液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を徐々に滴下して反応を行うことが、反応を制御しやすいため、好適である。
【００４１】
反応温度条件としては、通常は-１０〜+６０℃であり、-５〜+５０℃が好ましく、特に０〜+４０℃が、反応の制御が特に容易で、操作も簡便であるため、より好ましい。
【００４２】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は０．１〜２４時間である。但し反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００４３】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［２］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンの粗生成物を得ることができる。反応終了液に過剰に使用した次亜塩素酸ナトリウムが残存する場合には、亜硫酸ナトリウム等の還元剤の水溶液で還元した後で後処理操作を行うことが好適である。特に本発明の製造方法では、反応終了液を静定することにより二層分離し、下層の目的生成物を分液回収するだけで、一般式［２］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを高い純度で得ることができるので、この方法を採用することが好ましい。粗生成物は必要に応じて、活性炭処理、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、さらに高い純度のものを得ることができる。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］  下記式
【００４５】
【化１３】
2005213149.tif 000008
【００４６】
で示される１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）エタノール １９０ｇ（１．０ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に、酢酸 ５２５ｇ（８．７ｍｏｌ，８．７ｅｑ．）を加え、内温を５〜２５℃に制御しながら、有効塩素濃度１３％次亜塩素酸ナトリウム水溶液 ７１０ｍｌ（１．８３Ｍ，１．３ｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を３時間かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応の変換率は１００％であった。反応終了液を静定し、下層の、下記式
【００４７】
【化１４】
2005213149.tif 000009
【００４８】
で示される３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの粗生成物を分液回収した。該回収品を蒸留精製（７２℃／１０７０Ｐａ）することにより、上記式で示される３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの高純度品 １７３ｇを得た。収率は９２％であった。ガスクロマトグラフィーの純度は９９％以上であった。生成物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／２．６６（ｓ，３Ｈ），７．６２（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８３（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．１５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２１（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／９８．９３（ｓ，３Ｆ）．
［実施例２］  下記式
【００４９】
【化１５】
2005213149.tif 000010
【００５０】
で示される１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノール １９０ｇ（１．０ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に、酢酸 ５２５ｇ（８．７ｍｏｌ，８．７ｅｑ．）を加え、内温を５〜２５℃に制御しながら、有効塩素濃度１３％次亜塩素酸ナトリウム水溶液 ７１０ｍｌ（１．８３Ｍ，１．３ｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を３時間かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応の変換率は１００％であった。反応終了液を静定し、下層の、下記式
【００５１】
【化１６】
2005213149.tif 000011
【００５２】
で示される４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの粗生成物を分液回収した。該回収品を蒸留精製（８２℃／１６００Ｐａ）することにより、上記式で示される４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの高純度品 １６９ｇを得た。収率は９０％であった。ガスクロマトグラフィーの純度は９９％以上であった。生成物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／２．６５（ｓ，３Ｈ），７．７４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．０７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／９８．６４（ｓ，３Ｆ）．