(57)【要約】  【課題】  真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法の開発が望まれている。  【解決手段】  有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を治療の必要な哺乳動物に投与することで、哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法、およびかかる方法に使用するための組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法。
【請求項２】
インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまたはレパグリニドである請求項１記載の方法。
【請求項３】
ビグアニドがメトフォルミン、ブフォルミンまたはフェンフォルミンである請求項１記載の方法。
【請求項４】
インスリン感作物質が５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン）；またはそれらの医薬上許容される形態である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、ビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
インスリン分泌促進薬がスルホニル尿素である請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミドまたはトルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまたはレパグリニドである請求項１４または１５記載の組成物。
【請求項１７】
ビグアニドがメトフォルミン、ブフォルミンまたはフェンフォルミンである請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
インスリン感作物質が化合物（Ｉ）である請求項１４〜１７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる請求項１４〜１７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
有効な治療物質として使用するためのインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に使用するためのインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、ビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン）；またはそれらの医薬上許容される形態である請求項１４、２０または２１のいずれか１項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療法、詳細には真性糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）（または２型糖尿病）および真性糖尿病に付随する病状の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン分泌促進薬は、脾臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促進する化合物である。
スルホニル尿素は、インスリン分泌促進薬のよく知られた例である。スルホニル尿素は、血糖降下薬として作用し、２型糖尿病の治療に使用される。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド（glimepiride）、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。
ビグアニド血糖降下薬は、一般に、２型糖尿病の治療に使用される。１，１−ジメチルビグアニジン（またはメトフォルミン）はビグアニド血糖降下薬の一例である。
【０００３】
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、抗高血糖および抗高脂肪血症活性を有するものとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０３０６２２８号に開示された１の特定のチアゾリジンジオンは、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物（Ｉ）という）である。ＷＯ９４／０５６５９は、マレイン酸塩を包含する化合物（Ｉ）のある特定の塩を開示している。
化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られるある種の血糖降下薬の一例である。特に、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンインスリン感作物質である。
【０００４】
欧州特許出願公開第００８２０３号、０１３９４２１号、００３２１２８号、０４２８３１２号、０４８９６６３号、０１５５８４５号、０２５７７８１号、０２０８４２０号、０１７７３５３号、０３１９１８９号、０３３２３３１号、０３３２３３２号、０５２８７３４号、０５０８７４０号；国際特許出願公開第９２／１８５０１号、９３／０２０７９号、９３／２２４４５号ならびに米国特許第５１０４８８８号および５４７８８５２号もまた、ある特定のチアゾリジンジオンインスリン感作物質を開示している。
一般にインスリン感作活性を有するとみなされる別の一連の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０に開示される化合物を代表とするものである。これらの化合物は、本明細書では、「非環式インスリン感作物質」という。非環式インスリン感作物質の他の例は、米国特許第５２３２９４５号および国際特許出願公開ＷＯ９２／０３４２５およびＷＯ９１／１９７０２に開示されるものである。
【０００５】
他のインスリン感作物質の例は、欧州特許出願公開第０５３３９３３号、日本特許出願公開第０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示されるものである。
前記の公開公報は、出典明示により本明細書の一部とする。
【発明の開示】
【０００６】
今回、驚くべきことに、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬と化合物（Ｉ）との併用が血糖調節に対して特に有益な効果を提供することから、かかる組み合わせは、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に特に有用であることが示される。また、該治療は副作用が最小限であることも示される。
【０００７】
したがって、本発明は、ヒトのような哺乳動物における真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法であって、有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
該方法は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤およびビグアニド血糖降下薬の同時投与またはそれらの連続的な投与を含む。
同時投与は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を含む処方の投与または各薬物の別個の処方の本質的に同時の投与を包含する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療のための組成物の製造における化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の使用を提供する。
適当なインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質である。
適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物（Ｉ）である。
他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン（ciglitazone））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン（pioglitazone））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン（englitazone））を包含する。
【０００９】
適当なインスリン分泌促進薬はスルホニル尿素を包含する。
適当なスルホニル尿素は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。
さらに、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロラミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド（glisentide）、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド（glyclopyamide）およびグリシクラミド（glycylamide）を包含する。
さらに適当なインスリン分泌促進薬は、レパグリニド（repaglinide）を包含する。
適当なビグアニド血糖降下薬は、メトフォルミン、ブフォルミンまたはフェンフォルミン、特にメトフォルミンである。
【００１０】
一の特定の態様において、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
特に、該方法は、１日あたり２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。
【００１１】
化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬が各々、適宜、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物のような医薬上許容される誘導体を包含する医薬上許容される形態で投与されることは理解できよう。本明細書ではある特定の例において、関連のインスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬に用いられる名称は、該活性物質の個々の医薬形態に関連し得る。すなわち、活性物質の全ての医薬上許容される形態自体が本発明に包含されることが理解されよう。
化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される塩の形態は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるものを包含する。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される塩は、マレイン酸塩である。
【００１２】
化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される溶媒和物形態は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるもの、特に水和物を包含する。
インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の適当な医薬上許容される形態は、使用される特定の化合物に依存するが、選択される特定の化合物の既知の医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版の３４１頁およびそこに引用される頁参照）のような標準的な参考テキストにおいて見出されるか、または引用されている。
【００１３】
化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、例えば、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載される既知方法を用いて調製してもよい。前記の特許および特許出願、例えば、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
化合物（Ｉ）は、いくつかの互変体の１つとして存在していてもよく、その全ての互変体は、個々の互変体またはその混合物として化合物（Ｉ）なる語に包含される。化合物（Ｉ）は、キラル炭素原子を含有し、したがって、２種までの立体異性体として存在できる。化合物（Ｉ）なる語は、個々の異性体であっても、異性体の混合物であっても、ラセミ化合物を包含するこれらの異性体の全てを包含する。
【００１４】
好ましいインスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬は、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版の３４１頁およびそこに引用される頁参照）に見られるかまたは引用される既知方法にしたがって調製される。
本明細書で使用する場合、「糖尿病に付随する病状」なる語は、真性糖尿病自体に付随する病状および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。また、「糖尿病に付随する病状」なる語には、糖尿病の前の状態に付随する病状も包含される。
本明細書で使用する場合、「糖尿病の前の状態に付随する病状」なる語は、遺伝的なインスリン抵抗を包含するインスリン抵抗、グルコース耐性障害および高インスリン血症のような病状を包含する。
【００１５】
「真性糖尿病自体に付随する病状」なる語は、高血糖、急性のインスリン抵抗を包含するインスリン抵抗を包含する。真性糖尿病自体に付随するさらなる病状は、高血圧および心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵抗に付随する病状を包含する。インスリン抵抗に付随する病状は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘導化インスリン抵抗および妊娠糖尿病を包含する。
「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に２型糖尿病に付随する腎疾患、神経障害および網膜症を包含する。
２型糖尿病に付随する腎疾患は、腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、高血圧性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。２型糖尿病に付随するさらなる腎疾患は、ネフローゼ症候群を包含する。
【００１６】
疑問を回避するために、本明細書中ではスカラー量に関しては、医薬上許容される形態における化合物（Ｉ）のｍｇ量を包含し、化合物（Ｉ）自体について用いられるものとする。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）は、２ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。
真性糖尿病は、好ましくは２型糖尿病である。
本発明の治療により提供される血糖調節に対して特に有益な効果は、個々の活性物質の効果の合計に関して予想される調節に比例した共同的効果であることが示される。
適当には、インスリン感作物質は、第１の投与の薬剤である。血糖調節は、常法を用いて、例えば、絶食血漿グルコースまたはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）のような血糖調節の典型的に使用される指標の測定によって、特徴付けられてもよい。かかる指標は、標準的な方法、例えば、Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345および390ならびにFrank P., ’Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements’, Clinical Products 1988に記載される方法を用いて決定される。
【００１７】
好ましい態様において、本発明の治療にしたがって使用される場合、各活性物質の投薬レベルは、血糖調節に対する純粋に付加的な効果から要求されるであろうレベルよりも小さい。
また、本発明の治療が個々の薬剤と比較して、進行性グリコシル化終末産物（ＡＧＥ）、レプチンおよびその比率の改善を包含する全てのコレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質のレベルに改善をもたらし、特に、その比率の改善を包含する全てのコレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質に改善をもたらすであろうことが示唆される。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方を包含する：例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学的に許容される化合物を包含する。
【００１８】
本発明の方法において、活性薬剤は、好ましくは、医薬組成物形態で投与される。前記のように、かかる組成物は、全ての薬剤または薬剤のうち１つのみを含む。
したがって、１の態様において、本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
かかる組成物は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を混合することにより調製してもよい。
【００１９】
通常、組成物は経口投与に適応する。しかしながら、それらは、他の投与様式、例えば、非経口投与、舌下または経皮投与に適応し得る。
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、座剤、復元可能な散剤あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体調製物の形態であってもよい。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与量の形態であることが好ましい。
【００２０】
経口投与のための単位投与量供給形態は、錠剤およびカプセル剤であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含有してもよい。
組成物は、好ましくは、関連する毎日の投薬に適する量の単位投与形態である。
【００２１】
インスリン感作物質の適当な投与量は、前記の特許および特許出願において開示されるものを包含する。
単位投与量を包含する化合物（Ｉ）の適当な投与量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
治療において、薬剤は、１日に１〜６回投与してもよいが、最も好ましくは、１日に１または２回である。
化合物（Ｉ）の特定の投与量は、２ｍｇ／日、１日に２ｍｇを２回投与する４ｍｇ／日および１日に４ｍｇを２回投与する８ｍｇ／日である。
【００２２】
スルホニル尿素のようなインスリン分泌促進薬またはビグアニド血糖降下薬の単位投与量を包含する適当な投与量は、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co.）, Martindale The Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版、３４１頁およびそこに引用された頁）に記載または引用されたこれらの化合物の単位投与量を包含する既知投与量を包含する。
したがって、スルホニル尿素の場合、グリベンクラミドの典型的な毎日の投与量は、２．５〜２０ｍｇの範囲内、たとえば、１日に１０ｍｇを２回かまたは１日に２０ｍｇを１回であり；グリピジドの典型的な毎日の投与量は、２．５〜４０ｍｇの範囲内であり；グリクラジドの典型的な毎日の投与量は、４０〜３２０ｍｇの範囲内であり；トラザミドの典型的な毎日の投与量は、１００〜１０００ｍｇであり；トルブタミドの典型的な毎日の投与量は、１０００〜３０００ｍｇであり；クロルプロパミドの典型的な毎日の投与量は１００〜５００ｍｇであり；グリキドンの典型的な毎日の投与量は１５〜１８０ｍｇである。
【００２３】
レパグリニドは、通常０．５ｍｇ〜４ｍｇの範囲内の量で、通常、食餌と一緒に、１日の典型的な最大投与量が１６ｍｇまでの量で投与され得る。
ビグアニド血糖降下薬に関して、メトフォルミンの適当な投与量は、５００ｍｇ（例えば、１日に２または３回）または８５０ｍｇ（例えば、１日に２回）の単位投与量で１日に３０００ｍｇまでを包含し、メトフォルミンの投与量の１例は、１回５００ｍｇを１日に５回までである。
固形経口組成物は、混合、充填または打錠の常法によって調製され得る。繰り返し混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物中に分配させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法によって、特に腸溶性被覆剤で被覆してもよい。
【００２４】
経口液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸；および所望により、フレーバーまたは着色料のような通常の添加剤を含有してもよい。
【００２５】
非経口投与の場合、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製され、使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液を調製する場合、化合物を注射用の水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプル中に充填して密封する前に、フィルター滅菌できる。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような佐剤をビヒクル中に溶解できる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去できる。非経口懸濁液は、化合物（Ｉ）を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、ろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌できる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含され、化合物の一様な分配が容易になる。
【００２６】
組成物は、投与方法によって、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性成分を含有してもよい。
組成物は、所望により、記載または印刷された使用説明書が添付されたパックの形態であってもよい。
組成物は、標準的な参考テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co.）, Martindale The Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）およびHarry's Cosmeticology（Leonard Hill Books）（例えば、第３１版、３４１頁およびそこに引用された頁）に開示されるような常法にしたがって調製および処方される。
【００２７】
本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる、有効な治療物質として使用されるための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療のための薬剤の製造のための化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の特にその２〜１２ｍｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の使用を提供する。
特に、本発明は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる、真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
【００２８】
２〜４ｍｇの範囲は、２．１〜４、２．２〜４、２．３〜４、２．４〜４、２．５〜４、２．６〜４、２．７〜４、２．８〜４、２．９〜４または３〜４ｍｇの範囲を包含する。
４〜８ｍｇの範囲は、４．１〜８、４．２〜８、４．３〜８、４．４〜８、４．５〜８、４．６〜８、４．７〜８、４．８〜８、４．９〜８、５〜８、６〜８または７〜８ｍｇの範囲を包含する。
８〜１２ｍｇの範囲は、８．１〜１２、８．２〜１２、８．３〜１２、８．４〜１２、８．５〜１２、８．６〜１２、８．７〜１２、８．８〜１２、８．９〜１２、９〜１２、１０〜１２または１１〜１２ｍｇの範囲を包含する。
前記の投与範囲における本発明の組成物または方法について、不都合な毒物学的効果は予想されない。
【００２９】
化合物（Ｉ）の組成
濃縮物の調製：錠剤化濃縮物を以下の成分を用いて調製した。
【００３０】
【表１】
2005213273.tif 000002
＊工程中に除去される
次いで、濃縮物を以下の成分を用いて錠剤に処方した。
【００３１】
【表２】
2005213273.tif 000003
他の活性物質に関する組成物は、前記の出版物に記載されるとおりである。