(57)【要約】【課題】多数のアリールハロゲン化物を良好な化学的収率で経済的にモノアリールピペラジンに変換できる方法を提供する要望があった。【解決手段】式（Ｉ）［式中、Ａｒは明細書中に記載の意味を有する］の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）Ａｒ−Ｈａｌ［式中、Ａｒ及びＨａｌは明細書中に記載の意味を有する］の化合物とピペラジンとの反応を、配位子として式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは明細書中に記載の意味を有する］の化合物を有するパラジウム錯体の存在下に、かつアルカリ金属含有塩基の存在下に実施することを特徴とする方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005320332.tif 000004
［式中、
Ａｒは、全体で５〜１８個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式の芳香族基を表し、その際、１環あたりにどの環原子も酸素、硫黄及び窒素の群から選択されないか、又は１個の環原子が酸素、硫黄及び窒素の群から選択され、かつ単環式、二環式又は三環式の芳香族基は一置換又は多置換されていてよい］の化合物の製造方法であって、
・  式（ＩＩ）
Ａｒ−Ｈａｌ      （ＩＩ）
［式中、Ａｒは前記の意味を有し、かつＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表す］の化合物と
・  ピペラジンとを反応させ、
その際、該反応を
・  配位子として式（ＩＩＩ）
【化２】
2005320332.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ互いに無関係にＣ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ５〜Ｃ１１−アリールアルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノを表し、
基Ｒ５はそれぞれ互いに無関係にＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、フッ素、Ｃ４〜Ｃ１０−アリール又はＣ５〜Ｃ１１−アリールアルキルを表し、かつ矢印はそれぞれのアリール基への可能な結合位置を示し、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ互いに無関係に０、１、２又は３を表す］の化合物を有するパラジウム錯体の存在下に、かつ
・  アルカリ金属含有塩基の存在下に実施することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、アリールピペラジンを相応のアリールクロリド又は−ブロミド及びピペラジンから塩基及び、パラジウム塩及びビスアリール−ジアルキルホスフィンからなる触媒を使用して製造する方法である。
【背景技術】
【０００２】
モノアリールピペラジンは、特に医薬品作用物質の製造のための構成成分として使用される。
【０００３】
モノアリールピペラジンはアニリンから出発して、活性化されたジエチレンアミン、例えばジ（クロロエチル）アミンとの反応によって製造されることは公知である。この方法の欠点は、高置換アニリンが僅かしか商業的に入手できないことと、ひいては僅かなモノアリールピペラジンに関してのみ前記方法の経済性がもたらされるに過ぎないという事情である。
【０００４】
更にE.Brenner, R.Schneider, Y.Fort, Tetrahedron 58, (2002), 6913-6924から、モノアリールピペラジンを塩素化芳香族化合物とピペラジンとの酢酸ニッケル及び２，２′−ビピリジンからなる触媒を使用する反応によって製造されることは公知である。この方法の欠点は、この反応におけるモノアリール化とジアリール化との選択性は工業目的のためには８５：１５では低すぎること、更に１０モル％の極端に多量の毒性の酢酸ニッケルを使用せねばならないという事情である。
【０００５】
置換アリールハロゲン化物とピペラジンとのパラジウム−トリアリールホスフィン触媒を使用する反応はZhaoによって初めて記載された（S. Zhao, A.K. Miller, J.Berger, L.A. Flippin, Tetrahedron Letters, 37 (1997), 4463-4466）。しかしながらこの方法は、同様に許容できる化学的収率を達成するために２〜５モル％の多量の触媒量を必要とする。更に欠点として、４〜６当量のピペラジンという非常に高い過剰量を添加した場合に、ジアリールピペラジンと比較してモノアリールピペラジンの形成において高い選択性が達成できるに過ぎず、これは反応の後処理を困難にし、また反応の実施により高い費用をもたらすという事情がある。
【０００６】
反応の選択性は、単純に保護されたピペラジンを反応で使用することによって高めることができる（F.Kerrigan, C.Martin, G.H.Thomas, Tetrahedron Letters, 39 (1998), 2219-2222）。しかしながらこの対策は、保護されたピペラジンの製造と保護基の後の除去によって、全方法を不経済にする２つの不所望な付加的な工程段階をもたらす。
【０００７】
少量の触媒を使用する上での許容できる収率はパラジウム−トリスアルキルホスフィン触媒の使用によって達成される（M.Nishiyama, Y.Koie, EP0802173）。しかしながらこの方法の欠点は、６倍過剰のピペラジンを使用せねばならないことである。更にこの方法は非常に空気に敏感でかつ自然発火性のホスフィンを使用して実施するので、該方法の経済性は付加的に必要とされる安全措置によって損なわれる。更にこの方法は屡々高価なアリールブロミドを使用した場合にのみうまくいく。
【０００８】
空気に安定性のＮ−複素環式カルベン及びパラジウム塩からなる触媒並びにアルコラート強塩基の使用下でのアリールクロリド及びピペラジンの反応は同様に既に記載されている（S.R. Stauffer, S.Lee, J.P. Stambuli, S.I. Hauk, J.F. Hartwig, Organic Letters 2(10), 2000, 1423-1426）が、ここではアリールピペラジンの製造のために２モル％という多量の触媒量が必要であることが明言されている。
【特許文献１】EP0802173号
【非特許文献１】E.Brenner, R.Schneider, Y.Fort, Tetrahedron 58, (2002), 6913-6924
【非特許文献２】S. Zhao, A.K. Miller, J.Berger, L.A. Flippin, Tetrahedron Letters, 37 (1997), 4463-4466
【非特許文献３】F.Kerrigan, C.Martin, G.H.Thomas, Tetrahedron Letters, 39 (1998), 2219-2222
【非特許文献４】S.R. Stauffer, S.Lee, J.P. Stambuli, S.I. Hauk, J.F. Hartwig, Organic Letters 2(10), 2000, 1423-1426
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って更に、多数のアリールハロゲン化物を良好な化学的収率で経済的にモノアリールピペラジンに変換できる方法を提供する要望があった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ここで式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2005320332.tif 000002
［式中、
Ａｒは、全体で５〜１８個の環原子を有する芳香族基を表し、その際、１環あたりにどの環原子も酸素、硫黄及び窒素の群から選択されないか、又は１個又は２個の環原子が酸素、硫黄及び窒素の群から選択され、かつ単環式、二環式又は三環式の芳香族基は場合により一置換又は多置換されていている］の化合物の製造方法であって、
・  式（ＩＩ）
Ａｒ−Ｈａｌ      （ＩＩ）
［式中、Ａｒは前記の意味を有し、かつＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表す］の化合物と
・  ピペラジンとの反応を
・  配位子として式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化２】
2005320332.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ互いに無関係にＣ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ５〜Ｃ１１−アリールアルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、有利にはＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルコキシを表し、
基Ｒ５はそれぞれ互いに無関係にＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、フッ素、Ｃ４〜Ｃ１０−アリール又はＣ５〜Ｃ１１−アリールアルキルを表し、かつ矢印はそれぞれのアリール基への可能な結合位置を示し、かつ
ｎ及びｍはそれぞれ互いに無関係に０、１、２又は３を表す］の化合物を有するパラジウム錯体の存在下に、かつ
・  アルカリ金属含有塩基の存在下に実施することを特徴とする方法を見出した。
【００１３】
本発明の範囲は、全ての前記の、そして以下に挙げられる一般的に又は有利な範囲で挙げられる基の定義、パラメータ及び説明を互いに含み、またそれぞれの範囲及び有利な範囲の間での任意の組み合わせをも含む。
【００１４】
アルキルもしくはアルコキシは、それぞれ無関係に直鎖状、環式、分枝鎖状又は非分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、その際、前記の基は場合によりＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基によって更に置換されていてよい。同じことはアリールアルキル基のアルキレン部にも又はジ−アルキルアミノ基のアルキル部にも言える。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、例えばかつ有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、更に例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル及びｎ−ドデシルを表す。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシは、例えばかつ有利にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、更に例えばｎ−ヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、ｎ−デコキシ及びｎ−ドデコキシを表す。
【００１７】
ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノは、例えば有利にはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノを表す。
【００１８】
フルオロアルキルもしくはフルオロアルコキシは、それぞれ無関係に、フッ素原子によって一置換、多置換又は完全に置換されている直鎖状、環式、分枝鎖状又は非分枝鎖状のアルキル基もしくはアルコキシ基を表す。
【００１９】
例えばＣ１〜Ｃ１２−フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、ペルフルオロオクチル及びペルフルオロドデシルを表す。
【００２０】
例えばＣ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシは、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ノナフルオロブトキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロオクトキシ及びペルフルオロドデコキシを表す。
【００２１】
アリールは、それぞれ５〜１０個の骨格炭素原子を有し、かつ１環あたり複素芳香族性の１個、２個又は３個の骨格炭素原子が、窒素、硫黄又は酸素の群から選択されるヘテロ原子によって置換されていてよい基を表すか、又は有利には６〜１４個の骨格炭素原子を有する炭素環式の芳香族基を表す。
【００２２】
６〜１０個の骨格炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の炭素環式の芳香族基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル又はフルオレニルであり、５〜１４個の骨格炭素原子を有し、１環あたりどの骨格炭素原子も窒素、硫黄又は酸素の群から選択されるヘテロ原子によって置換されていないか、２個又は３個の骨格炭素原子が前記ヘテロ原子によって置換されていてよいが、全分子においては少なくとも１個の骨格炭素原子が前記のヘテロ原子によって置換されていてよい単環式、二環式又は三環式の複素芳香族基は、例えばピリジニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル又はキノリニルである。
【００２３】
更に炭素環式の芳香族基又は複素芳香族基は、１環あたり５個以下の同一又は異なる、フッ素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ又はジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノの群から選択される置換基で置換されていてよい。
【００２４】
アリールアルキルは、それぞれ無関係に前記の定義による直鎖状、環式、分枝鎖状又は非分枝鎖状のアルキル基であって、それが前記の定義によるアリール基によって一置換、多置換又は完全に置換されていてよい基を意味する。
【００２５】
以下に式（Ｉ）及び（ＩＩ）についての有利な置換型を定義する：
Ａｒは、有利には前記の定義によるアリールを表し、特に有利にはニトロ、シアノ、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノの群から選択される基で置換されていないか、一置換、二置換又は三置換されているフェニル又はナフチル基を表し、殊に有利にはフッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシの群から選択される基で置換されていないか、一置換、二置換又は三置換されているフェニル基を表す。
【００２６】
Ｈａｌは、有利には塩素又は臭素、特に有利には塩素を表す。
【００２７】
式（Ｉ）の特に有利な化合物は、４−トリフルオロメチルフェニルピペラジンであり、式（ＩＩ）の特に有利な化合物は４−トリフルオロメチルクロロベンゼン（しばしばまた４−クロロベンゾトリフルオリドとも呼称される）である。
【００２８】
以下に式（ＩＩＩ）についての有利な置換型を定義する：
Ｒ１及びＲ２は、有利にはそれぞれ無関係にイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、特に有利にはそれぞれ同一に前記の基を表し、かつ殊に有利にはそれぞれ同一にシクロヘキシルを表す。
【００２９】
Ｒ３及びＲ４は、有利にはそれぞれ無関係にＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノを表し、特に有利にはメチル、エチル、イソプロピル又はメトキシを表し、殊に有利にはそれぞれ同一に前記の基を表し、かつ有利な実施形ではそれぞれ同一にイソプロピル又はメトキシを表す。
【００３０】
ｎは有利には０又は１を表す。
【００３１】
ｍは有利には０を表す。
【００３２】
Ｒ５は、有利にはそれぞれ無関係にメチル、エチル、イソプロピル及びメトキシを表す。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の特に有利な化合物は［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン及び［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィンである。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は文献公知であり、かつ例えばE.R. Strieter, D.G. Blackmond, S.L. Buchwald, Journal of the American Chemical Society, 125, 2003, 13978-13980に従って製造可能である。
【００３５】
配位子として式（ＩＩＩ）の化合物を有するパラジウム錯体としては、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を含有する単離された又は前形成されたパラジウム錯体又は、パラジウム前駆体と式（ＩＩＩ）の化合物との反応媒体中での反応によって生ずるパラジウム錯体が該当する。
【００３６】
有利には該方法のために使用されるパラジウム錯体はパラジウム前駆体と式（ＩＩＩ）の化合物との反応媒体中での反応によって生成される。
【００３７】
適当なパラジウム前駆体は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応してパラジウム−リン配位を形成できる全てのパラジウム化合物である。
【００３８】
有利なパラジウム前駆体は：Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３又はアリルパラジウムクロリド又は−ブロミド又は式（ＩＶａ）
ＰｄＹ１２      （ＩＶａ）
［式中、Ｙ１はアニオン、有利にはクロリド、ブロミド、アセテート、プロピオネート、ニトレート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アセチルアセトネート、アリル又はシクロペンタジエニルを表す］のパラジウム化合物又は式（ＩＶｂ）
ＰｄＹ２２Ｌ２      （ＩＶｂ）
［式中、
Ｙ２はアニオン、有利にはクロリド、ブロミド、アセテート、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート、ノナフルオロブタンスルホネート、テトラフルオロボレート又はヘキサフルオロホスフェートを表し、かつ
Ｌはそれぞれニトリル、有利にはアセトニトリル、ベンゾニトリル又はベンジルニトリルを表すか、又はオレフィン、有利にはシクロヘキセン又はシクロオクテンを表すか、又は
Ｌ２は一緒になってジオレフィン、有利にはノルボルナジエン又は１，５−シクロオクタジエンを表す］のパラジウム化合物である。
【００３９】
パラジウム前駆体としては酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］が有利である。
【００４０】
パラジウムと式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、例えば１〜４であるが、有利には１．５〜２．５であり、かつ特に有利には１．５〜２．２であり、特に詳細には２であってよい。
【００４１】
パラジウムと式（Ｉ）の化合物とのモル比は、例えば０．０００００１〜０．０５であるが、有利には０．００００１〜０．０１、特に有利には０．０００１〜０．００１であってよい。
【００４２】
本発明による方法は、アルカリ金属含有塩基の存在下に実施される。アルカリ金属含有塩基は、例えばかつ有利にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルカノラート、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム、ナトリウム又はカリウムのメタノラート、エタノラート、ｎ−プロパノラート又はｉ−プロパノラート、ｎ−ブタノラート、ｉ−ブタノラート、ｓ−ブタノラート又はｔ−ブタノラート又はｉ−ペンタノラートであり、特に有利にはナトリウム又はカリウムの水酸化物又は第三級ブタノラートであり、殊に有利には水酸化ナトリウムである。
【００４３】
アルカリ金属含有塩基と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、例えば１〜２．２であるが、有利には１．２〜１．６であり、特に有利には１．４であってよい。より多量であってもよいが、非経済的である。
【００４４】
ピペラジンと式（Ｉ）の化合物とのモル比は、例えば１〜３であるが、有利には１．５〜２であり、特に有利には１．５であってよい。より多量であってもよいが、非経済的である。
【００４５】
有利な実施形においては、本発明は更に有機溶剤の存在下に実施される。有機溶剤としては、特に芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びキシレン；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドン及びＮ−メチルカプロラクタム；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチル−又は−ジエチルエーテル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、第三級アミン、例えばトリ−ｎ−ブチルアミン又はトリエチルアミン又はかかる有機溶剤の混合物が適している。
【００４６】
有機溶剤としては、芳香族炭化水素とエーテルとの混合物、例えば特にトルエン及びテトラヒドロフランとからの混合物、芳香族炭化水素とアルコールとの混合物、例えば特にトルエンとメタノール並びに第三級アミンとからの混合物が特に選択される。
【００４７】
反応温度は、例えば３０〜１５０℃であり、有利には６０〜１５０℃、特に有利には７０〜１２０℃であってよく、反応圧は０．５〜１００バールであり、大気圧が有利である。
【００４８】
本発明のようにして、式（Ｉ）の化合物を高い純度及び収率で容易に得ることができる。
【００４９】
本発明による方法の利点は特に、少量の触媒量であっても、高過剰のピペラジンを使用することなく高い化学的収率のモノアリールピペラジンを得られることにある。
【実施例】
【００５０】
実施例１〜６
比較試験
クロロベンゾトリフルオリド（１８．５ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ）を４００ｍｌのキシレン中に装入し、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。無水のナトリウム−ｔ−ブチラート（１３．５ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、入念に空気を排除してトリス−ｔ−ブチルホスフィン（８１ｍｇ、０．４ミリモル）とパラジウム−ジベンジリデンアセトン（４１ｍｇ、０．０５ミリモル）を１０ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針（Ueberfuehrungsnadel）を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を１２０℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。溶剤を真空中で除去し、そして粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって単離した。１２．４ｇ（５４ミリモル、理論値の５４％）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが得られた。
【００５１】
実施例１
クロロベンゾトリフルオリド（１８．５ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ、１５０ミリモル）を１２０ｍｌのトルエン及び８０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中に溶解させ、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。無水のナトリウム−ｔ−ブチラート（１３．５ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン（４１ｍｇ、０．１ミリモル）及びパラジウム−ジベンジリデンアセトン（２０ｍｇ、０．０２５ミリモル）を１０ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を９０℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。濾液を希塩酸を用いてｐＨ３で抽出した。水相を分離し、そして水酸化ナトリウム液を用いてｐＨ１０に調整した。沈殿した白色固体を濾過分離し、そして高真空中で乾燥させた。２１．４ｇ（９３ミリモル、理論値の９３％）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが得られた。固体中の生成物含有量は定量的プロトンＮＭＲにより＞９９％であると確認された。
【００５２】
実施例２
クロロベンゾトリフルオリド（１８．５ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ、１５０ミリモル）を１２０ｍｌのトルエン及び８０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中に溶解させ、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。無水のナトリウム−ｔ−ブチラート（１３．５ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン（１６４ｍｇ、０．４ミリモル）及び酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ミリモル）を１０ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を９０℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。濾液を希塩酸を用いてｐＨ３で抽出した。水相を分離し、そして水酸化ナトリウム液を用いてｐＨ１０に調整した。沈殿した白色固体を濾過分離し、そして高真空中で乾燥させた。２１．８ｇ（９５ミリモル、理論値の９５％）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが得られた。固体中の生成物含有量は定量的プロトンＮＭＲにより＞９９％であると確認された。
【００５３】
実施例３
クロロベンゾトリフルオリド（１８．５ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ、１５０ミリモル）を１２０ｍｌのトルエン及び８０ｍｌのメタノールの混合物中に溶解させ、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。水酸化ナトリウム（５．６ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン（９５ｍｇ、０．２ミリモル）及びパラジウム−ジベンジリデンアセトン（４０ｍｇ、０．０５ミリモル）を１０ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を７８℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。濾液を希塩酸を用いてｐＨ３で抽出した。水相を分離し、そして水酸化ナトリウム液を用いてｐＨ１０に調整した。沈殿した白色固体を濾過分離し、そして高真空中で乾燥させた。２１．８ｇ（９５ミリモル、理論値の９５％）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが得られた。固体中の生成物含有量は定量的プロトンＮＭＲにより＞９９％であると確認された。
【００５４】
実施例４
クロロベンゾトリフルオリド（１８．５ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ、１５０ミリモル）を２００ｍｌのトリ−ｎ−ブチルアミン中に溶解させ、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。無水のナトリウム−ｔ−ブチラート（１３．５ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン（４１ｍｇ、０．１ミリモル）及びパラジウム−ジベンジリデンアセトン（２０ｍｇ、０．０２５ミリモル）を５ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を１１０℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。濾液を真空中で濃縮し、そして希塩酸を用いてｐＨ３で抽出した。水相を分離し、そして水酸化ナトリウム液を用いてｐＨ１０に調整した。沈殿した白色固体を濾過分離し、そして高真空中で乾燥させた。２２．１ｇ（９６ミリモル、理論値の９６％）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが得られた。固体中の生成物含有量は定量的プロトンＮＭＲにより＞９９％であると確認された。
【００５５】
実施例５
ブロモベンゾトリフルオリド（２２．５ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ、１５０ミリモル）を２００ｍｌのトルエン中に溶解させ、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。無水のナトリウム−ｔ−ブチラート（１３．５ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン（９５ｍｇ、０．２ミリモル）及び酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１ミリモル）を１０ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を１１０℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。濾液を希塩酸を用いてｐＨ３で抽出した。水相を分離し、そして水酸化ナトリウム液を用いてｐＨ１０に調整した。沈殿した白色固体を濾過分離し、そして高真空中で乾燥させた。２２．１ｇ（９６ミリモル、理論値の９６％）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが得られた。固体中の生成物含有量は定量的プロトンＮＭＲにより＞９９％であると確認された。
【００５６】
実施例６
４−シアノクロロベンゼン（１３．８ｇ、１００ミリモル）及びピペラジン（１２．９ｇ、１５０ミリモル）を１２０ｍｌのトルエン及び８０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中に溶解させ、そして窒素の導通によって室温で１５分間脱気した。無水のナトリウム−ｔ−ブチラート（１３．５ｇ、１４０ミリモル）を添加し、そして更に１０分間脱気した。別の容器中で、［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ジシクロヘキシルホスフィン（９５ｍｇ、０．２ミリモル）及びパラジウム−ジベンジリデンアセトン（４０ｍｇ、０．０５ミリモル）を１０ｍｌの脱気されたテトラヒドロフラン中で窒素下に撹拌した。３０分後にこの触媒溶液を注入針を用いてより大きな容器中に室温で滴加した。完全に添加した後に、反応を９０℃の内部温度に加熱した。８時間後に反応を５０℃にまで冷却し、そして沈殿した固体と濾過分離した。濾液を希塩酸を用いてｐＨ３で抽出した。水相を分離し、そして水酸化ナトリウム液を用いてｐＨ１０に調整した。沈殿した白色固体を濾過分離し、そして高真空中で乾燥させた。１７．８ｇ（９５ミリモル、理論値の９５％）のＮ−（４−シアノフェニル）ピペラジンが得られた。固体中の生成物含有量は定量的プロトンＮＭＲにより＞９９％であると確認された。