(57)【要約】    【課題】  ５−ＨＴ４受容体に対して強力な作動作用を示し、消化管運動促進または機能改善薬として有用な化合物の提供。    【解決手段】  下記式（Ｉ）の化合物又は塩〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はＨ、低級アルキル又は低級アルカノイル、Ｒ３は低級アルキル、Ｘは式（Ｘ−１）又は（Ｘ−２）を意味する［Ｒ４は低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル、不飽和の単環もしくは二環性ヘテロ環又は飽和の単環性ヘテロ環）又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ（Ｂは飽和の単環性ヘテロ環、ｎは０〜３の整数）を意味する（上記の両定義において、飽和の単環性へテロ環内にＮを含む場合、当該Ｎは低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルの置換基を有していてもよい）。Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ２−、Ｑ１は低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル、Ｑ２は低級アルケニル又は低級アルキニルを意味する。］。〕。【化１】2005104896.tif 000029【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化１】
2005104896.tif 000025
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ３は低級アルキル基を意味し、Ｘは下記式（Ｘ−１）または（Ｘ−２）で表される基を意味する。
【化２】
2005104896.tif 000026
［式中、Ｒ４は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル基、不飽和の単環もしくは二環性のヘテロ環または飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい）。］
【化３】
2005104896.tif 000027
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１は低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味し、Ｑ２は低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。）〕
【請求項２】
Ｒ１が塩素原子または臭素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｘが式（Ｘ−１）で表される基を意味する請求項２記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
下記式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化４】
2005104896.tif 000028
［式中、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ３１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ｒ４１は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ１（Ａ１はフェニル基または不飽和もしくは飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい）。］
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、「５−ＨＴ４受容体」と称することもある）に対する強力な作動（アゴニスト）作用を有する新規な２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、アミン部分にピペリジン環が結合し、そのピペリジン環の１位に（１−置換−４−ピペリジニル）メチル基を有し、ピペリジン環の４位で２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボン酸とアミド結合をする３置換ピリジン−３−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進に関与するセロトニン受容体の研究から、サブタイプである５−ＨＴ4受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド[シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル]−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド]のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、５−ＨＴ４受容体を活性化することに起因することが明らかとなった（例えば、後記非特許文献１及び２参照）。
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ４受容体を活性化する化合物は消化管の運動を促進することが期待されている。
【０００３】
また、ピペリジン環を有する化合物として、後記特許文献１には、下記式で表される化合物などが選択的に５−ＨＴ４受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。
【０００４】
【化１】
2005104896.tif 000002
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２およびＲ３は各々水素原子等であり、Ｒ４は低級アルコキシ基であり、ａおよびｉは１または２であり、ｂおよびｊは２または３であり、ｋは０、１または２であり、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−等であり、ｍは１または２であり、Ａは下記式[ａ]または[ｂ]
【０００５】
【化２】
2005104896.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ５ａとＲ６は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、Ｒ５ｂは水素原子等であり、Ｒ６は水素原子等であり、Ｒ７は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。）を意味する。]
【０００７】
また、ピペリジン環を有する化合物として、後記特許文献２には、下記式で表される化合物などが選択的に５−ＨＴ４受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。
【０００８】
【化３】
2005104896.tif 000004
【０００９】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）または（Ａ−３）で表される基を意味する。
【００１０】
−（ＣＨ２）ｐ −Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−ＣＯＲ９       （Ａ−１）
【００１１】
（式中、ｐは０、１、２、３、４または５を意味し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ９は低級アルコキシ基等を意味する。）
【００１２】
−ＣＯ−Ｒ１０            （Ａ−２）
【００１３】
（式中、Ｒ１０は置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する。）
【００１４】
−（ＣＨ２）ｑ −Ｚ−Ｒ１１    （Ａ−３）
【００１５】
（式中、ｑは０、１、２、３又は４を意味し、Ｚは−ＣＨ２−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、（１）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ２−である等。）]
【００１６】
【非特許文献１】ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献２】Ｙ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【特許文献１】特開平１１−１４７２号公報
【特許文献２】特開２０００−８００８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
背景技術で述べたメトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ４受容体を活性化する作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ２受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用のため臨床上使いづらい面がある。特にシサプリドは心臓への重篤な副作用が認められたため、臨床上使いづらい面がある。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来などにより消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれており、この点が背景技術の解決すべき問題点であるといえる。
【００１８】
従って、本発明は上記背景技術の問題点を解決し、５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、特許文献１及び２に開示されている化合物の構造とは異なる４−アミノ−１−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］ピペリジン誘導体に鋭意研究を重ねた結果、２−、５−、６−置換ピリジン−３−カルボン酸に４−アミノピペリジン環を結合させて得られた２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体が５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見出し、本発明を為すに至った。
【００２０】
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体、
【００２１】
【化４】
2005104896.tif 000005
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ３は低級アルキル基を意味し、Ｘは下記式（Ｘ−１）または（Ｘ−２）で表される基を意味する。
【００２２】
−ＣＯ−Ｒ４      （Ｘ−１）
[式中、Ｒ４は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル基、不飽和の単環もしくは二環性のヘテロ環または飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい。）。]
【００２３】
−Ｚ−Ｎ(Ｑ１)(Ｑ２)      （Ｘ−２）
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１は低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味し、Ｑ２は低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。）〕
【００２４】
およびそれらの生理的に許容される酸付加塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）、ならびに本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００２５】
さらに式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬が提供される。
【００２６】
また、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬が提供される。
【００２７】
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸などの有機酸塩が挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。また、場合によっては１個所以上の幾何異性体が存在し、これらの異性体も本発明の化合物に包含される。
【００３０】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００３１】
「低級アルキル基」は、特に断らない限り炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。
【００３２】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００３３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、塩素原子または臭素原子が好ましい。
【００３４】
「低級アルケニル基」とは、二重結合が少なくとも１ヶ所存在する炭素数２〜６よりなるアルケニル基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。例えばビニル、１−または２−メチル−ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−または３−ブテニル、１−または２−シクロペンテニル、１−または３−シクロヘキセニルおよび１，３−ブタジエニルが挙げられる。
【００３５】
「低級アルキニル基」とは、三重結合が少なくとも１ヶ所存在する炭素数２〜６よりなるアルキニル基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。例えばエチニル、１−または２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルおよび１−、２−、３−または４−ペンチニルが挙げられる。
【００３６】
「低級アルカノイル基」とは炭素数１〜６よりなるアルキル基にカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルがその具体例として挙げられる。
【００３７】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ基にカルボニル基が直接結合した基を意味し、低級アルコキシ基とは酸素原子に炭素数１〜６よりなるアルキル基が結合した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【００３８】
「不飽和の単環もしくは二環性のへテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む５員環〜１２員環のヘテロ環を意味し、具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾ−ル、ピリジン、インドール、ベンゾイソキサゾール、キノリンなどの環が挙げられる。
【００３９】
「飽和した単環性のへテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む４員環〜７員環のヘテロ環を意味し、具体例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロアゼピンなどの環が挙げられる。当該「飽和した単環性のヘテロ環」の環内に少なくとも１個の窒素原子を含む場合、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい。環内に少なくとも１個の窒素原子を含む場合においては、飽和した単環性のヘテロ環内において１〜２個の窒素原子を含むのが好ましく、当該窒素原子が低級アルコキシカルボニル基の置換基を有しているのが好ましい。具体例として、ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンなどが挙げられる。
【００４０】
式（Ｘ−１）の定義中、Ｒ４が−ＣＨ＝ＣＨ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｂであって、ＡまたはＢが窒素原子を含む飽和した単環性のヘテロ環の場合には、環内の炭素原子だけでなく窒素原子も−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎ−と直接結合していてもよい。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで好適なものとしては、Ｒ１が塩素原子または臭素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４２】
さらに好適な化合物は、式（Ｉ）において、Ｘが式（Ｘ−１）で表される基を意味し、ここにおいて、Ｒ４は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル基、不飽和の単環もしくは二環性のヘテロ環または飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）である（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい）化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４３】
一層好適な化合物としては、式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４４】
【化５】
2005104896.tif 000006
[式中、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ３１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ｒ４１は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ１（Ａ１はフェニル基または不飽和もしくは飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ２）n−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい。）。]
【００４５】
式（Ｉ−１）で表される特に好適な化合物としては、下記の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４６】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【００４７】
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【００４８】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００４９】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５０】
６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【００５１】
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【００５２】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５３】
（Ｒ）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５４】
（Ｓ）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５５】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５６】
（Ｒ）−６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５７】
（Ｓ）−６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５８】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００５９】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００６０】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００６１】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００６２】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（４−ピペリジニル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００６３】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（４−ピペリジニル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【００６４】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、および
【００６５】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド。
【発明の効果】
【００６６】
後述する試験例からも明らかなように本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すため、本発明の完成により本発明の化合物およびそれらの生理的に許容される塩を有効成分とする優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記の製法（ａ）〜（ｃ）の方法により製造することができる。
【００６８】
製法（ａ）
式（Ｉ）においてＸが式（Ｘ−１）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００６９】
【化６】
2005104896.tif 000007
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）：
【００７１】
Ｒ４−ＣＯＯＨ    （ＩＩＩ）
【００７２】
（式中、Ｒ４の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、８−ヒドロキシキノリンのエステル、２−ヒドロキシフェニルのエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドなどを添加して反応させてもよい。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００７６】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【００７７】
反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００７８】
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記化７および化９で示される方法により製造することができる。
【００８０】
【化７】
2005104896.tif 000008
【００８１】
［式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは下記式で表される置換基を意味する
【００８２】
【化８】
2005104896.tif 000009
【００８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は前掲と同じものを意味する。）。]
【００８４】
【化９】
2005104896.tif 000010
【００８５】
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３およびＭの定義は前掲と同じものを意味する。）
【００８６】
脱保護反応：（化７と化９における脱保護反応）
化７と化９において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが挙げられる。加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基などが挙げられる。
【００８７】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００８８】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセンなどの水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【００８９】
一方、Ｌ１で表される保護基としては、上記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【００９０】
還元反応：（化７の工程３および化９の工程４）
本還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類などにより異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
【００９１】
アルキル化反応：（化７の工程２ｂおよび化９の工程３ｂ）
上記化７の工程２ｂおよび化９の工程３ｂにおける式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００９２】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【００９３】
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【００９４】
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００９５】
また、上記化７の工程２ｂおよび化９の工程３ｂにおける式（Ｃ２ｂ）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
【００９６】
アミド化反応：（化７の工程２ａおよび工程５並びに化９の工程１および工程３ａ）
本アミド化反応は、後記製法（ｃ）に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、後記参考例１〜３に示す方法、或いは公知の方法により製造することができる。
【００９７】
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【００９８】
製法（ｂ）
式（Ｉ）においてＸが式（Ｘ−２）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００９９】
【化１０】
2005104896.tif 000011
【０１００】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物に、下記式（ＩＶ）：
【０１０１】
Ｍ−Ｚ−Ｎ(Ｑ１)(Ｑ２)       （ＩＶ）
【０１０２】
（式中、Ｍは脱離基を意味し、Ｚ、Ｑ１およびＱ２は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１０３】
記号Ｍで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
【０１０４】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１０５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。
【０１０６】
式（ＩＶ）の化合物は、市販で入手可能な対応するＨＮ(Ｑ１)(Ｑ２) の化合物に、前記製法（ａ）で述べた塩基の存在下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化スルフリル、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２,４,５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１,２,２,２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−５−エン−２,３−ジカルボキシイミジルなどを反応させることにより製造することができる。本反応は前記製法（ａ）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。
【０１０７】
上記の製法により、例えば以下に示す化合物を製造することができる。
【０１０８】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カ
ルボキサミド、
【０１０９】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
【０１１０】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１１１】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１１２】
Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１１３】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
【０１１４】
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、および
【０１１５】
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド。
【０１１６】
製法（ｃ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）：
【０１１７】
【化１１】
2005104896.tif 000012
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（ＶＩ）：
【０１１９】
【化１２】
2005104896.tif 000013
【０１２０】
（式中、Ｘは前記の式（Ｘ−１）または式（Ｘ−２）で表される基を意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、８−ヒドロキシキノリンのエステル、２−ヒドロキシフェニルのエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１２２】
式（Ｖ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドなどを添加して反応させてもよい。
【０１２３】
式（Ｖ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＶＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１２４】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（Ｖ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【０１２５】
反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１２６】
式（Ｖ）の化合物は、後記参考例１〜３に示す方法、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１２７】
また、式（ＶＩ）の化合物は、例えば下記化１３で示される方法により製造することができる。
【０１２８】
【化１３】
2005104896.tif 000014
【０１２９】
（式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｍ、ＺおよびＸの定義は前掲と同じものを意味する。）
上記化１３の工程２は、前記製法（ａ）および（ｂ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【０１３０】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱などの常法により単離、精製される。
【０１３１】
式（Ｉ）で表される化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件などにより、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１３２】
下記に示す試験から明らかなように、本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すので、５−ＨＴ４受容体作動薬として５−ＨＴ４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬などの薬剤誘発による便秘、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気などの治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【０１３３】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、通常０.０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【０１３５】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）で表される化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じてなど張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１３６】
これらの製剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０.０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【実施例】
【０１３７】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルなどにより行った。
【０１３８】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【０１３９】
[再結晶溶媒]
Ｅ    ：エタノール、
ＡＣ  ：アセトン、
ＩＰ  ：イソプロパノール、
Ｔ    ：トルエン、
ＤＥ  ：ジエチルエーテル、
ＡＮ  ：アセトニトリル。
【０１４０】
[ＮＭＲ]
ｓ  ：一重線、
ｄ  ：二重線、
ｔ  ：三重線、
ｍ  ：多重線、
ｂｒ.ｓ：幅広い一重線、
Ｊ  ：結合定数。
【０１４１】
参考例１：
６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造：
【０１４２】
方法１：（１）  ２−メトキシ−６−（ｐ−トルエンスルフィニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル６.１ｇ、ベンジルアミン３.６ｇ、ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を１００℃で２３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１から５／１で溶出される２つのフラクションを得た。低極性部分は６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルで２.４ｇを固体として得、高極性部分は目的物（６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル）で１.６ｇを固体として得た。
【０１４３】
方法２：（２−１）  ベンジルアミン１７.１ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液に氷冷却下、二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカルボナート３４.９ｇを滴下した。室温で１５.５時間攪拌した後、反応液を水洗さらに飽和食塩水での洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン３４.５ｇを油状物として得た。
【０１４４】
（２−２）  上記生成物３４.５ｇのジメチルホルムアミド４００ｍｌ溶液中に氷冷下、約６０％水素化ナトリウム７.０ｇを少しずつ加えた。内温を４０℃から５０℃に昇温した後、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン３４.６ｇをゆっくり加えた。同温度で２.５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含む残渣６２.７ｇを得た。
【０１４５】
（２−３）  粗製の上記生成物６２.７ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１２３.４ｇ、テトラヒドロフラン８００ｍｌの混合物を１８.５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロ−３−トリメトキシメチルピリジンと６−ベンジルアミノ−２−メトキシ−３−トリメトキシメチルピリジンの混合物５０.８ｇを得た。
【０１４６】
（２−４）  上記混合物５０.８ｇをメタノール６００ｍｌと水５.７ｇに溶解し、５％硫酸水溶液３ｍｌを加えて６０℃から７０℃で４.５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルと６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物４３.６ｇを得た。
【０１４７】
（２−５）  上記混合物１７.５ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３６.５ｇ、テトラヒドロフラン３５０ｍｌの混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、粗製の６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの固体を得、この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１０／１）で溶出・精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、目的物２.８ｇを結晶として得た。
【０１４８】
参考例２：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
【０１４９】
（１）６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２.３ｇ、１０％パラジウム炭素０.７ｇ、エタノール６０ｍｌ、酢酸６ｍｌの混合物を室温下常圧で接触還元を行った。理論量の水素ガスの吸収を確認後、触媒を減圧下で濾去し、濾液を減圧で留去して得た残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを固体として１.５ｇ得た。
【０１５０】
（２）上記生成物１.５ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１.１ｇ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１.６ｇを得た。
【０１５１】
（３）上記生成物１.５５ｇ、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液７.５ｍｌ、メタノール２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。水溶液の液性を２ｍｏｌ／ｌ塩酸水で酸性（約７.５ｍｌ加えた）にした後、析出した固体を濾取、水洗後、乾燥して目的物１.４ｇを得た。
【０１５２】
参考例３：
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
【０１５３】
参考例２の（２）におけるＮ−クロロコハク酸イミドの代わりにＮ−ブロモコハク酸イミドを用い、参考例２（２）および（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１５４】
参考例４：
１−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
【０１５５】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
【０１５６】
（２）上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８.６ｇを固体として得た。融点１５５〜１５８℃
【０１５７】
（３）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４.４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。融点１５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１５８】
（４）上記生成物１６.５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。融点１３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１５９】
参考例５：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
【０１６０】
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７.８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６.０ｇを油状物として得た。
【０１６１】
参考例６：
４−アミノ−１−[１−（３−シクロヘキセン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造：
【０１６２】
（１）１−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３５ｇのエタノール３００ｍｌ−水１５ｍｌ溶液中に１０％パラジウム炭素３.０ｇを加え、中圧下（２.５〜３.０ｋｇｆ／ｃｍ２）４時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。固体状の残渣をジエチルエテールで摩砕、濾過、乾燥して１−（４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２４ｇを白色固体として得た。
【０１６３】
（２）上記生成物１.０ｇ、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸０.４７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０.７１ｇ、塩化メチレン１５ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、固体状の残渣を酢酸エチルで再結晶して、１−［（３−シクロヘキセン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン０.６８ｇを白色結晶として得た。
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3, δ ｐｐｍ）:０.９５−１.２０（２Ｈ, ｍ）,１.２５−１.５３（２Ｈ, ｍ）,１.４４（９Ｈ, ｓ）,１.６−２.２（１３Ｈ, ｍ）,２.３３（１Ｈ, ｍ）,２.５４（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,２.６１−２.８２（３Ｈ, ｍ）,３.００（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,３.４４（１Ｈ, ｍ）,３.９２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１２.８ Ｈｚ）,４.４１（１Ｈ, ｍ）,４.６３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１３.５ Ｈｚ）,５.６０−５.８０（２Ｈ, ｍ）.
【０１６５】
（３） 上記生成物０.６８ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に室温でトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、更に３０分攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣にトルエンを加え、再度溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム溶液で液性をアルカリ性に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的物を０.５ｇ得た。
【０１６６】
以下に示す参考例Ａは中間体（ＩＩ）の参考例である。
【０１６７】
参考例Ａ：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
【０１６８】
（１）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸４９０ｍｌのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３９０ｍｇを室温で加え、１時間攪拌した後、４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン７９０ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して６−アミノ−Ｎ−[ [１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル] −５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド１.０ｇを油状物として得た。
【０１６９】
（２）上記生成物１.０ｇ、メタンスルホン酸１.９ｇ、アニソール２.２ｇ、クロロホルム２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却し、大部分の有機層をデカンテーションで除いた後、残渣を水に溶解した。水溶液をクロロホルムで洗浄し、水層に固体の炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して目的物０.３ｇをアモルファスとして得た。
【０１７０】
（３）上記遊離塩基を常法に従ってフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩・１／４水和物を得た。融点 １７５―１７７℃（エタノールから再結晶）
【０１７１】
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6, δｐｐｍ）：１.１−１.４（２Ｈ, ｑ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,１.４５−１.６（２Ｈ, ｑ, Ｊ＝１０.０ Ｈｚ）,１.８（５Ｈ, ｄ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,２.０−２.２５（４Ｈ, ｍ）,２.７−２.９（４Ｈ, ｍ）,３.３（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,３.８（１Ｈ, ｂｒ.ｓ）,３.９２（３Ｈ, ｓ）,６.５３（２Ｈ, ｓ）,６.９２（２Ｈ, ｓ）,７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７ Ｈｚ）,７.９１（１Ｈ, ｓ）.
【０１７２】
実施例１：
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミドの製造：
【０１７３】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド１.０ｇおよびトリエチルアミン０.３ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液中に塩化メタクリロイル２７４ｍｇを室温で加え、２時間攪拌した。反応液を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（９／１）で溶出・精製して目的物１.０ｇをアモルファスとして得た。常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２２４〜２２５℃（エタノールから再結晶）
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δｐｐｍ）：０.８５−１.１（２Ｈ, ｍ）,１.４７−１.９５（７Ｈ, ｍ）,１.８４（３Ｈ, ｓ）,２.１−２.３（４Ｈ, ｍ）,２.４−３.１（４Ｈ, ｍ）,３.７−４.０５（２Ｈ, ｍ）,３.９２（３Ｈ, ｓ）,４.２９（１Ｈ, ｍ）,４.９２（１Ｈ, ｓ）,５.１２（１Ｈ, ｓ）,６.６０（２Ｈ, ｓ）,６.９１（２Ｈ, ｓ）,７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.７ Ｈｚ）,７.９１（１Ｈ, ｓ）.
【０１７５】
実施例２：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
【０１７６】
（１） １−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３５ｇのエタノール３００ｍｌと水１５ｍｌの混合溶液中に１０％パラジウム炭素３.０ｇを加え、中圧下（２.５〜３.０ｋｇ／ｃｍ２）４時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。固体状の残渣をジエチルエテールで摩砕、濾過、乾燥して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン２４ｇを白色固体として得た。
【０１７７】
（２） 上記生成物２.０ｇ、ビニル酢酸０.６４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１.４２ｇ、塩化メチレン２０ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、２０％炭酸カリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２.０ｇを白色固体として得た。
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3, δ ｐｐｍ）:０.９５−１.１５（２Ｈ, ｍ）,１.３−１.５５（２Ｈ, ｍ）,１.４４（９Ｈ, ｓ）,１.６−２.１５（７Ｈ, ｍ）,２.１４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.７ Ｈｚ）,２.５５（１Ｈ, ｍ）,２.６６−２.８５（２Ｈ, ｍ）,２.９８（１Ｈ, ｍ）,３.１４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６ Ｈｚ）,３.４５（１Ｈ, ｍ）,３.８２（１Ｈ, ｍ）,４.４１（１Ｈ, ｍ）,４.５９（１Ｈ, ｍ）,５.０７−５.１（２Ｈ, ｍ）,５.９５（１Ｈ, ｍ）.
【０１７９】
（３）上記生成物１.５ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に室温でトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、更に３０分攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣にトルエンを加え、再度溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、２０％炭酸カリウム水溶液で液性をアルカリ性に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して４−アミノ−１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン１.０ｇを淡黄色油状物として得た。
（４）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸０.４ｇおよびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール０.３５ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を、室温で２時間攪拌した。この中に上記生成物を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、目的物０.７ｇを淡黄色油状物として得た。常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２０３〜２０４℃（エタノールから再結晶）
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δｐｐｍ）：０.８６−１.１（２Ｈ, ｍ）,１.４４−１.９（７Ｈ, ｍ）,２.０−２.３（４Ｈ, ｍ）,２.４９（１Ｈ, ｍ）,２.６８−２.８５（２Ｈ, ｍ）,２.９６（１Ｈ, ｍ）,３.１１（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.２ Ｈｚ）,３.７−４.０（２Ｈ, ｍ）,３.９１（３Ｈ, ｓ）,４.３２（１Ｈ, ｍ）,４.９５−５.２（２Ｈ, ｍ）,５.８５（１Ｈ, ｍ）,６.５９（２Ｈ, ｓ）,６.９０（２Ｈ, ｓ）,７.６４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.７ Ｈｚ）,７.９０（１Ｈ, ｓ）.
【０１８１】
実施例３〜６：
実施例２（２）におけるビニル酢酸の代わりに対応する各種カルボン酸を用い、実施例２（２〜４）と同様に反応・処理して下記第１表で表される化合物を得た。
【０１８２】
【化１４】
2005104896.tif 000015
【０１８３】
【表１】
2005104896.tif 000016
【０１８４】
実施例７〜１２：
実施例２（２）におけるビニル酢酸の代わりに対応する各種カルボン酸および実施例２（４）の６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸を用い、実施例２（２〜４）と同様に反応・処理して下記第２表で表される化合物を得た。
【０１８５】
【化１５】
2005104896.tif 000017
【０１８６】
【表２】
2005104896.tif 000018
【０１８７】
実施例１３：
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（４−ピペリジニル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
【０１８８】
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド０.７ｇ（８.３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。氷冷下、固体の水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し目的物を、淡黄色油状物を定量的に０.４６ｇ得た。定法に従い目的物の２．５フマル酸塩・１／４水和物を得た。
【０１８９】
実施例１４〜１６：
実施例１３における原料の代わりに対応する４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン体を用い、実施例１３と同様に反応・処理して下記第３表で表される化合物を得た。
【０１９０】
【化１６】
2005104896.tif 000019
【０１９１】
【表３】
2005104896.tif 000020
【０１９２】
上記の実施例で製造した化合物に加えて、例えば以下に示す化合物も製造することができる。
【０１９３】
６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（２−ブチノロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１９４】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（２−ヘキシノロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１９５】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（２−プロピオロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１９６】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（トランス−１−シンナモイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１９７】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−フロイル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１９８】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（２−フロイル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０１９９】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−チエニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【０２００】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−ピペリジニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【０２０１】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−テトラヒドロフリル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
【０２０２】
６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（トランス、トランス−２，４−ペンタジエノイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０２０３】
６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロペンテン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
【０２０４】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（３−テトラヒドロフリル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、および
【０２０５】
６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（３−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド。
【０２０６】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ4）受容体結合試験
５−ＨＴ4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法［British J. Pharmacol., 1993, 109, 618参照］に準拠して行った。
【０２０７】
Std-Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Hepes）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７.４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８,０００ Ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【０２０８】
アッセイチューブには、０.１ｎＭの[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８（化学名：[１−[２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０２０９】
[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。その結果、実施例１、３、４および９（各々フマル酸塩）のＩＣ50はそれぞれ２４.７８、１６.９７、２３.５２及び１５.９５ ｎＭを示した。
【０２１０】
上記セロトニン４（５−ＨＴ4）受容体結合試験の他に、マウス排便試験においても本発明の化合物は優れたマウス排便促進作用を示した。
【０２１１】
次に製剤に関する実施例を挙げる。
【０２１２】
製剤例１：錠剤の製造
下記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、所望の錠剤を得た。
【０２１３】
【表４】
2005104896.tif 000021
【０２１４】
製剤例２：カプセル剤の製造
常法により、下記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、所望のカプセル剤を得た。
【０２１５】
【表５】
2005104896.tif 000022
【０２１６】
製剤例３：散剤の製造
常法により、下記成分を混合した後、散剤を製造し、所望の散剤を得た。
【０２１７】
【表６】
2005104896.tif 000023
【０２１８】
製剤例４：注射剤の製造
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０.２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌することにより所望の注射剤を得た。
【０２１９】
【表７】
2005104896.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬などの薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができる。特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であり、これらの治療剤を提供することができる。