(57)【要約】【課題】  抗真菌剤の殺菌効果を高めることによって皮膚真菌感染性疾患の治療に有効且つ安全に使用できる外用医薬組成物を提供する。また、抗真菌剤の殺菌効果を増強する方法を提供する。【解決手段】  外用医薬組成物については、抗真菌剤、並びにビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を配合して外用医薬組成物を調製する。抗真菌剤の殺菌力向上方法については、抗真菌剤に、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を配合する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗真菌剤、並びにビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する外用医薬組成物。
【請求項２】
外用医薬組成物中の抗真菌剤の割合が、０.０１〜２０重量％である請求項１に記載する外用医薬組成物。
【請求項３】
外用医薬組成物中のビタミンＥ類の割合が、０.１〜２０重量％未満である請求項１または２に記載する外用医薬組成物。
【請求項４】
外用医薬組成物１００重量％中のビタミンＡ類の割合が、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合（２種以上含む場合はその総和）に換算して０.０１〜２０重量％であって、外用医薬組成物を１００ｇに調整した場合に、ビタミンＡ類を１０００〜１００万ビタミンＡ単位の割合で含むものである、請求項１乃至３のいずれかに記載する外用医薬組成物。
【請求項５】
抗真菌剤が、モルホリン系化合物、ベンジルアミン系化合物、イミダゾール系化合物、及びアリルアミン系化合物よりなる化合物群から選択される少なくとも１つである請求項１乃至４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
抗真菌剤が、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸ネチコナゾール、及び塩酸テルビナフィンよりなる群から選択される少なくとも１種である請求項１乃至５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項７】
白癬、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、膣トリコモナス症、癜風、乾癬及び脂漏性皮膚炎よりなる群から選択される皮膚真菌感染症の治療薬である請求項１乃至６のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項８】
抗真菌剤に、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、抗真菌剤の殺菌力増強方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤を有効成分とする外用医薬組成物に関する。さらに本発明は、抗真菌剤の殺菌力を増強する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫やたむし等の皮膚白癬や皮膚カンジダ症などの皮膚真菌感染性疾患の治療には、従来より抗菌剤、特に抗真菌剤が使用されている。例えば、特許文献１には、イミダゾール誘導体またはトリアゾール誘導体等の抗真菌剤の使用が提案され、また特許文献２には、ビフォナゾールやクロトリマゾールなどの抗真菌剤の使用が提案されている。しかしながら、抗真菌剤だけでは、その治療効果は充分でなく、その一方で、治療効果を増強するために抗真菌剤の使用量を増やすと、皮膚刺激性など、皮膚に対して悪影響を及ぼすことがある。また抗真菌剤の作用を補助するために、複数の薬剤を併用することも各種提案されているが（例えば、特許文献３等参照のこと）、その結果、皮膚に対して悪影響が生じる場合もある。特に、真菌感染によって損傷した皮膚患部に外用剤を適用する場合は、健康な皮膚に対して用いる場合よりも、より高い安全性が求められる（例えば、特許文献４等参照）。
【０００３】
このため、従来から、皮膚真菌感染性疾患の治療に際して、より安全な外用剤を提供するためにも、抗真菌剤の殺菌効果を高める方法が要望されている。
【特許文献１】特開昭５７−１２０５１６号公報
【特許文献２】特開昭６１−２８２３１６号公報
【特許文献３】特開２００２−２８４７０２号公報
【特許文献４】特開平９−３０９８２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、その目的は、抗真菌剤の殺菌効果を高めることによって皮膚真菌感染性疾患の治療に有効且つ安全に使用できる、外用医薬組成物を提供することである。さらに本発明の目的は、抗真菌剤の殺菌効果を増強する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討していたところ、抗真菌剤にビタミンＡ類またはビタミンＥ類のいずれか一方もしくは両方を組み合わせて用いることにより、抗真菌剤の殺菌効果が増強することを見いだして本発明を完成した。
【０００６】
本発明は、かかる知見に基づいて開発されたものであり、下記の態様を有するものである：
項１．  抗真菌剤、並びにビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する外用医薬組成物。
【０００７】
当該項１に記載する発明には、下記の態様の発明が含まれる：
項1-1．  抗真菌剤、及びビタミンＡ類を含有する外用医薬組成物。
項1-1-1．外用医薬組成物中の抗真菌剤の割合が、０.０１〜２０重量％である項1-1に記載する外用医薬組成物。
項1-1-2．外用医薬組成物中のビタミンＡ類の割合が、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合（２種以上含む場合はその総和）に換算して０.０１〜２０重量％である項1-1または項1-1-1に記載する外用医薬組成物。
項1-1-3．外用医薬組成物を１００ｇに調整した場合に、ビタミンＡ類を１０００〜１００万ビタミンＡ単位の割合で含むものである、項1-1乃至項1-1-2のいずれかに記載する外用医薬組成物。
項1-1-4．ピルビン酸またはその塩、脂肪酸アミド、及びニトロイミダゾール誘導体を含まない項1-1乃至項1-1-3のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項1-1-5．さらにビタミンＥ類を含有する項1-1乃至項1-1-4のいずれかに記載する外用医薬組成物。
項1-1-6．外用医薬組成物中のビタミンＥ類の割合が、０.１〜２０重量％未満である項1-1-5に記載する外用医薬組成物。
項1-2．  抗真菌剤、及びビタミンＥ類を含有する外用医薬組成物。
項1-2-1．外用医薬組成物中のビタミンＥ類の割合が、０.１〜２０重量％未満である項1-2に記載する外用医薬組成物。
項1-2-2．ビタミンＥ類が油溶性のものである項1-2または項1-2-1記載の外用医薬組成物。
項1-2-3．ビタミンＥ類がビタミンＥトコフェリル誘導体以外のものである項1-2乃至項1-2-2のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項1-2-4．スクワラン、ピルビン酸またはその塩、及びニトロイミダゾール誘導体を含まない項1-2乃至項1-2-3のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項1-2-5．さらにビタミンＡ類を含有する項1-2乃至項1-2-4のいずれかに記載する外用医薬組成物。
項1-2-6．外用医薬組成物中のビタミンＡ類の割合が、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合（２種以上含む場合はその総和）に換算して０.０１〜２０重量％である項1-2-5に記載する外用医薬組成物。
項1-2-7．外用医薬組成物を１００ｇに調整した場合に、ビタミンＡ類を１０００〜１００万ビタミンＡ単位の割合で含むものである、項1-2-5または項1-2-6に記載する外用医薬組成物。
【０００８】
項２．抗真菌剤が、モルホリン系化合物、ベンジルアミン系化合物、イミダゾール系化合物、及びアリルアミン系化合物よりなる化合物群から選択される少なくとも１つである項１のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項３．抗真菌剤が、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸ネチコナゾール、及び塩酸テルビナフィンよりなる群から選択される少なくとも１種である項１に記載の外用医薬組成物。
項４．白癬、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、膣トリコモナス症、癜風、乾癬及び脂漏性皮膚炎よりなる群から選択される皮膚真菌感染症の治療薬である項１乃至３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【０００９】
項５．抗真菌剤に、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、抗真菌剤の殺菌力増強方法。
当該項５に記載する発明には、下記の態様の発明が含まれる：
項5-1．抗真菌剤１００重量部に対してビタミンＡ類を、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合として（２種以上含む場合はその総和として）、０.０５〜２０００００重量部の割合で配合する項５に記載する殺菌力増強方法。
項5-2．抗真菌剤１ｇに対して、ビタミンＡ類を、５０〜１００００万ビタミンＡ単位となるような割合で配合する項５または項5-1に記載する殺菌力向上方法。
項5-3．抗真菌剤１００重量部に対してビタミンＥ類を０．５〜２０００００重量部未満の割合で配合する項５又は項5-1に記載する殺菌力増強方法。
項5-4．抗真菌剤が、モルホリン系化合物、ベンジルアミン系化合物、イミダゾール系化合物、及びアリルアミン系化合物よりなる化合物群から選択される少なくとも１つである項５乃至項5-3のいずれかに記載する殺菌力増強方法。
項5-5．抗真菌剤が、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸ネチコナゾール、及び塩酸テルビナフィンよりなる群から選択される少なくとも１種である項５乃至5-4のいずれかに記載の殺菌力増強方法。
項5-6．白癬、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、膣トリコモナス症、癜風、乾癬及び脂漏性皮膚炎よりなる群から選択される皮膚真菌感染症の治癒効果を向上する方法である、項５乃至5-5のいずれかに記載の殺菌力増強方法。
【００１０】
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ｉ．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、抗真菌剤に加えて、ビタミンＡ類またはビタミンＥ類のいずれか一方、またはそれらの両方を含有することを特徴とするものである。
【００１１】
ここで抗真菌剤としては、真菌の生育を阻止あるいは該病原菌を致死させる性質を有する物質のことであり、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、フェンチコナゾール、ジノコナゾール、チオコナゾール、クロコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ナイスタチン、及びアンホテリシンB等のイミダゾール系化合物：アモロルフィン等のモルホリン系化合物；テルビナフィン等のアリルアミン系化合物：ブテナフィン等のベンジルアミン系化合物：シクロピロクスオラミン等のピリミジン系化合物：その他、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、モクタール、シッカニン、トリコマイシン、ピロールニトリン、エキサラミド、トルシクラート、トルナフタート、ハロプロジン、並びにこれらの薬学上許容される酸付加塩を挙げることができる。これらは１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００１２】
酸付加塩としては、上記化合物の塩酸塩、硝酸塩または酢酸塩等の無機酸塩、並びに乳酸、酒石酸またはマレイン酸などの有機酸塩を挙げることができる。具体的な酸付加塩としては、例えば塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、塩酸アモロルフィン、塩酸テルビナフィン、及び塩酸ブテナフィン等の塩酸付加塩；硝酸イソコナゾール、硝酸イコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、及び硝酸ミコナゾール等の硝酸付加塩を例示することができる。
【００１３】
好ましくは、イミダゾール系化合物、モルホリン系化合物、アリルアミン系化合物及びベンジルアミン系化合物のいずれかに属する化合物である。より具体的には、例えば塩酸ネチコナゾール（イミダゾール系化合物）、塩酸アモロルフィン（モルホリン系化合物）、塩酸テルビナフィン（アリルアミン系化合物）、及び塩酸ブテナフィン（ベンジルアミン系化合物）を挙げることができる。
【００１４】
本発明の医薬組成物におけるこれらの抗真菌剤の含有量は、真菌の生育を阻止あるいは該病原菌を致死する効果がある限り特に制限されないが、通常０.０１〜２０重量％、好ましくは０.１〜１０重量％、より好ましくは０.１〜５重量％の範囲である。
【００１５】
本発明の外用医薬組成物は、大きく分けて、上記抗真菌剤に加えてビタミンＡ類を含有する外用医薬組成物、及び上記抗真菌剤に加えてビタミンＥ類を含有する外用医薬組成物の２つに分類することができる。以下、これらの外用医薬組成物について説明する。
【００１６】
(I-1) 抗真菌剤及びビタミンＡ類を含有する外用医薬組成物
本発明においてビタミンＡ類とは、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、及びこれらの薬学的に許容される塩、並びにこれらの薬学的に許容される誘導体を意味する。なお、ビタミンＡ類は単品（例えば、純品）であっても、また上記成分を含有する組成物（例えば、混合物または粗精製物）の形態であってもよい。ここで誘導体としては、ビタミンＡ類に属するものであって薬学的に許容されるものであればよく、具体的には、薬学上許容されるレチノールのＣ1〜Ｃ30エステル、好ましくはレチノールのＣ2〜Ｃ20エステルが含まれる。日本薬局方に収載されているビタミンＡ類としては、例えば肝油、強肝油、ビタミンＡ油、酢酸レチノール及びパルミチン酸レチノール等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の外用医薬組成物におけるこれらのビタミンＡ類の含有量は、上記抗真菌剤の殺菌効果を増強する効果を有する範囲であれば、特に制限されない。通常、最終の外用医薬組成物を１００ｇに調整した場合、その中にビタミンＡ類が１０００〜１００万ビタミンＡ単位、好ましくは１万〜５０万ビタミンＡ単位、より好ましくは５万〜５０万ビタミンＡ単位の割合で含まれていることが好ましい。この限りにおいて、特に制限されないが、外用医薬組成物１００重量％中に配合するビタミンＡ類の割合は、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合として（２種以上含む場合はその総和として）、０.０１〜２０重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０.０２〜１０重量％、より好ましくは０.０５〜２重量％の範囲である。
【００１８】
なお、本発明の外用医薬組成物は、本発明の効果を損なわないことを限度として、所望の他の薬効成分を含むこともできる。これらの薬効成分としては、例えば塩酸クロルヘキシン、塩化ベンザルコニウム、フェノール及び液状フェノールなどの殺菌・消毒剤；例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；例えばクロタミトンなどの鎮痒剤；例えばサルチル酸などの角質軟化剤；例えばリドカイン、塩酸リドカイン及び塩酸ジブカイン等の局所麻酔剤；例えばグリチルレチン酸、及びβ−グリチルレチン酸等の抗炎症剤；例えばｌ−メントール等の局所刺激剤；酸化亜鉛などの収斂保護剤；グリセリン、ラノリン、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、及びヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤；その他、副腎皮質ホルモン、サルファ剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗ウイルス剤、組織修復促進剤、免疫抑制剤、清涼化剤、ビタミンＤ３類、止血剤などを例示することができる。
【００１９】
本発明の外用医薬組成物は、後述するように、その他、製剤化並びにその安定化の為に、薬学上許容される各種の担体並びに添加剤を配合することもできる。但し、ピルビン酸またはその塩、脂肪酸アミド、及びニトロイミダゾール誘導体に属する化合物を含まないことが望ましい。
【００２０】
本発明の外用医薬組成物は、ビタミンとして上記ビタミンＡ類を配合するものであって、他のビタミン（例えば、ビタミンＥ類）を含有する必要はない。但し、配合を制限するものではなく、例えばビタミンＥ類を組み合わせて用いる場合には、ビタミンＥ類を０.１〜２０重量％未満の範囲で配合することができる。好ましくは０.１〜１５重量％、さらに好ましくは０.１〜１０重量％の範囲である。なお、ビタミンＥ類としては、後述するものを挙げることができる。
【００２１】
(I-2) 抗真菌剤及びビタミンＥ類を含有する外用医薬組成物
本発明においてビタミンＥ類とは、トコフェロール、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される誘導体を意味する。ここで誘導体としては、ビタミンＥ類に属するものであって薬学的に許容されるものであればよく、具体的には、薬学上許容されるトコフェロールのＣ1〜Ｃ30エステル、好ましくはトコフェロールのＣ2〜Ｃ20エステルが含まれる。日本薬局方に収載されているものとしては、例えばコハク酸d-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロールカルシウム、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール酢酸カルシウム、酢酸トコフェロール、及びトコフェロール等が挙げられる。日本薬局方収載外のものとしては、例えば酢酸d-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロール、d-δ-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、ニコチン酸DL-α-トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノール酸DL-α-トコフェロール、d-α-トコフェロール、及び天然ビタミンＥ等を挙げることができる。本発明が対象とするビタミンＥ類は、好適には油溶性のものである。ビタミンＥトコフェリル誘導体（例えば、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000-スクシナート等）などのように、水への溶解性が改善されたビタミンＥの水溶性誘導体である必要は必ずしもない。
【００２２】
本発明の外用医薬組成物におけるこれらのビタミンＥ類の含有量は、上記抗真菌剤の殺菌効果を増強する効果を有する範囲であれば、特に制限されない。通常、０.１〜２０重量％未満の範囲から適宜選択することができる。好ましくは０.１〜１５重量％、より好ましくは０.１〜１０重量％の範囲である。
【００２３】
本発明の外用医薬組成物は、ビタミンとして上記ビタミンＥ類を配合するものであって、他のビタミンを含有する必要はない。但し、配合を制限するものではなく、例えばビタミンＡ類を組み合わせて用いることもできる。この場合、最終の外用医薬組成物を１００ｇとした場合、その中にビタミンＡ類が１０００〜１００万ビタミンＡ単位、好ましくは１万〜５０万ビタミンＡ単位、より好ましくは５万〜５０万ビタミンＡ単位の割合で含まれるように調整することができる。この限りにおいて、特に制限されないが、外用医薬組成物１００重量％中に配合するビタミンＡ類の割合としては、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合として（２種以上含む場合はその総和として）、０.０１〜２０重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０.０２〜１０重量％、より好ましくは０.０５〜２重量％の範囲である。
【００２４】
なお、ビタミンＡ類としては前述のものを挙げることができる。ビタミンＥ類とＡ類の両方を含む製剤として、トコフェロール・ビタミンＡ油（1g中トコフェロール20mg、ビタミンＡ油5mg[5,000ビタミンＡ単位])（ユベラJuvela軟膏：サンノーバーエーザイ社製）を挙げることができる。
【００２５】
抗真菌剤、ビタミンＥ類及びビタミンＡ類の３成分を含む本発明の外用医薬組成物において、各成分の含有量の特に好ましい組み合わせは、抗真菌剤０.０１〜２０重量％、ビタミンＥ類０.１〜２０重量％未満、及びビタミンＡ類０.０１〜２０重量％（1000〜100万ビタミンＡ単位／100g医薬組成物）；好ましくは抗真菌剤０.１〜１０重量％、ビタミンＥ類０.１〜１５重量％、及びビタミンＡ類０.０２〜１０重量％（1万〜50万ビタミンＡ単位／100g医薬組成物）；より好ましくは抗真菌剤０.１〜５重量％、ビタミンＥ類０.１〜１０重量％、及びビタミンＡ類０.０５〜２重量％（5万〜50万ビタミンＡ単位／100g医薬組成物）である。
【００２６】
なお、本発明の外用医薬組成物は、本発明の効果を損なわないことを限度として、他の所望な薬効成分を含むこともできる。これらの薬効成分としては、例えば塩酸クロルヘキシン、塩化ベンザルコニウム、フェノール及び液状フェノールなどの殺菌・消毒剤；例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；例えばクロタミトンなどの鎮痒剤；例えばサルチル酸などの角質軟化剤；例えばリドカイン、塩酸リドカイン及び塩酸ジブカイン等の局所麻酔剤；例えばグリチルレチン酸、及びβ−グリチルレチン酸等の抗炎症剤；例えばｌ−メントール等の局所刺激剤；酸化亜鉛などの収斂保護剤；グリセリン、ラノリン、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、及びヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤；その他、副腎皮質ホルモン、サルファ剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗ウイルス剤、組織修復促進剤、免疫抑制剤、清涼化剤、ビタミンＤ３類、止血剤などを例示することができる。
【００２７】
本発明の外用医薬組成物は、後述するように、その他、製剤化並びにその安定化の為に、薬学上許容される各種の担体並びに添加剤を配合することもできる。但し、スクワラン、ピルビン酸またはその塩、及びニトロイミダゾール誘導体に属する化合物を含まないことが望ましい。
【００２８】
前述する（I-1）及び（I-2）の外用医薬組成物はいずれも、特にその剤形が制限されるものではなく、例えば、基材中に上記各成分（抗真菌剤、ビタミンＡ類及び／又はビタミンＥ類）を溶解または混合分散させて、粉末状、クリーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形態に調製したもの（例えば、散剤、軟膏剤、坐剤（膣錠を含む）、リニメント剤、クリーム剤、ローション剤、噴霧剤等）、基材や粘着剤中に上記各成分を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（例えばハップ剤、プラスター剤、テープ剤等）などを挙げることができる。
【００２９】
なお、上記基剤としては、前述する条件のもと、本発明で用いる各成分が、基剤中に均一に融解・配合・分散されうるものであって薬学的に許容されるものであればよく、散剤、軟膏剤、坐剤（膣錠を含む）、リニメント剤、クリーム剤、ローション剤、噴霧剤などの基剤として従来公知のものを用いることができる。例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、大豆油、ホホバ油、アボカド油、椿油、落花生油、牛脂、豚脂、ラノリン等、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの油脂類；白色ワセリン；流動パラフィン、シリコーン油、揮発性シリコーン油、ペトロラタム等の鉱油；ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、プラスチベース（商品名；大正製薬（株）製））；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸；乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類；セチルアルコール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル等の非イオン性界面活性剤；セチル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、N-アシルグルタミン酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；トリエタノールアミン；水などを挙げることができる。
【００３０】
上記支持体は、その剤形（例えば、パップ剤、プラスター剤、テープ剤など）に応じて適宜選択される。例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート等の樹脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織布など、並びにこれらの積層シートを挙げることができる。
【００３１】
上記粘着剤は、薬学的に許容されるものであればよく、従来公知のものを用いることができる。例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられる。
【００３２】
さらに必要に応じて、アスコルビン酸、トコフェロール、クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；デヒドロ酢酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、及びチモールなどの防腐剤；ポリエチレングリコール、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシプロピルセルロース等の増粘剤；クエン酸、乳酸、塩酸、及びホウ酸などの酸、またはリン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びトリエタノールアミン等のアルカリなどの緩衝剤（ｐＨ調整剤）；カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤などを配合することもできる。
【００３３】
本発明の外用医薬組成物は、その形態に応じて汎用の外用製剤について慣用的に用いられる製造方法に従って調製することができる。本発明の外用医薬組成物は、皮膚患部に塗布若しくは噴霧または挿入して使用することができる。
【００３４】
その使用量は、患部の症状の程度や大きさ、疾患の種類等によって異なるが、通常、１日あたり０.０１〜１０ｇを、１回若しくは複数回にわけて使用される。
【００３５】
本発明の外用医薬組成物が対象とする外用疾患は、真菌によって生じる感染症（皮膚真菌症、皮下真菌症、及び粘膜真菌症）、及びそれによって生じる二次的疾患であり、具体的には白癬菌によって生じる白癬（白癬菌症）；カンジダ菌によって生じる皮膚カンジダ症や膣カンジダ症：トリコモナス原虫の感染によって生じる膣トリコモナス症；癜風菌によって生じる癜風；その他、乾癬及び脂漏性皮膚炎などを例示することができる。白癬（白癬菌症）には、白癬菌によって生じる皮膚疾患である汗疱性白癬、小水疱性斑状白癬、頭部浅在性白癬（しらくも）、頑癬、足部白癬・手部白癬（みずむし）、体部白癬（たむし・ぜにたむし）、陰股部白癬（いんきんたむし）、及び毳毛部白癬などが含まれる。
【００３６】
本発明の外用医薬組成物（(I-1)、(I-2)）は、抗真菌剤にビタミンＡ類または／及びビタミンＥ類を組み合わせて用いることにより、抗真菌剤を単独で使用するよりも殺菌効果に優れている。このため、目的に応じて、抗菌力はそのままに使用量を低減することも可能であり、効能及び副作用の点から好ましい皮膚外用剤である。
【００３７】
II．抗真菌剤の殺菌力を増強する方法
本発明の方法は、抗真菌剤にビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を組み合わせて使用することによって実施することができる。
【００３８】
ここで、対象とする抗真菌剤としては、前記（Ｉ）に記載するものを挙げることができる。好ましくは、モルホリン系化合物、ベンジルアミン系化合物、イミダゾール系化合物、及びアリルアミン系化合物に属するものである。具体的には、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸ネチコナゾール、及び塩酸テルビナフィンを挙げることができる。
【００３９】
当該抗真菌剤に組み合わせて用いられるビタミンＡ類としては、前記（Ｉ）に記載するものを挙げることができる。好ましくは、肝油、強肝油、ビタミンＡ油、酢酸レチノール及びパルミチン酸レチノールであり、より好ましくは肝油、ビタミンＡ油、及びパルミチン酸レチノールを挙げることができる。
【００４０】
抗真菌剤と組み合わせて用いられるビタミンＡ類の配合割合としては、抗真菌剤の殺菌力、特に白癬菌、カンジダ菌、トリコモナス原虫または癜風菌等の真菌に対する殺菌力を増強・向上する割合であれば特に制限されず、用いる抗真菌剤の種類に応じて適宜選択調整することができる。例えば、抗真菌剤１ｇに対して、５０〜１００００万ビタミンＡ単位となるような範囲でビタミンＡ類を用いることができる。好ましくは１０００〜５００万ビタミンＡ単位、より好ましくは１万〜５００万ビタミンＡ単位となるような範囲での使用である。なお、この限りにおいて特に制限されないが、抗真菌剤１００重量部に対するビタミンＡ類の割合は、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合として（２種以上含む場合はその総和として）、０.０５〜２０００００重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは０.２〜１００００重量部、より好ましくは１〜２０００重量部の範囲である。
【００４１】
また抗真菌剤に組み合わせて用いられるビタミンＥ類としては、前記（Ｉ）に記載するものを挙げることができる。好ましくはコハク酸d-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロールカルシウム、コハク酸トコフェロール酢酸カルシウム、酢酸トコフェロール、及びトコフェロールであり、より好ましくは酢酸トコフェロール、酢酸d-α-トコフェロール、及びトコフェロールを例示することができる。
【００４２】
抗真菌剤と組み合わせて用いられるビタミンＥ類の配合割合としては、抗真菌剤の殺菌力、特に白癬菌、カンジダ菌、トリコモナス原虫または癜風菌等の真菌に対する殺菌力を増強・向上する割合であれば特に制限されず、用いる抗真菌剤の種類に応じて適宜選択調整することができる。例えば、抗真菌剤１００重量部に対して、ビタミンＥ類を０.５〜２０００００重量部未満、好ましくは１〜２００００重量部、より好ましくは２〜１００００重量部の割合で配合することができる。
【００４３】
前述するようにビタミンＡ類またはビタミンＥ類はそれぞれ単独で抗真菌剤と組み合わせて用いられることによって、抗真菌剤が単独で奏する殺菌力、特に白癬菌、カンジダ菌、トリコモナス原虫または癜風菌等の真菌に対する殺菌力を増強・向上することができるが、ビタミンＡ類とビタミンＥ類とを組み合わせることもできる。この場合の、ビタミンＡ類とビタミンＥ類との組み合わせとしては、例えばビタミンＡ油と酢酸トコフェロールとの組み合わせ、ビタミンＡ油と酢酸d-α-トコフェロールとの組み合わせ、パルミチン酸レチノールと酢酸トコフェロールとの組み合わせを挙げることができる。またこの場合のビタミンＡ類の配合割合としては、抗真菌剤１ｇに対して、ビタミンＡ類が５０〜１００００万ビタミンＡ単位、好ましくは１０００〜５００万ビタミンＡ単位、より好ましくは１〜５００万ビタミンＡ単位となるような割合を挙げることができる。この限りにおいて特に制限されないが、抗真菌剤１００重量部に対するビタミンＡ類の割合は、ビタミンＡ１、ビタミンＡ２、ビタミンＡ３、ビタミンＡ酸、3,4-ジデヒドロレチノール、これらの薬学的に許容される塩、またはこれらの薬学的に許容される誘導体の配合割合として（２種以上含む場合はその総和として）、０.０５〜２０００００重量部の範囲である。好ましくは０.２〜１００００重量部、より好ましくは１〜２０００重量部の範囲である。また、抗真菌剤１００重量部に対するビタミンＥ類の割合としては、０.５〜２０００００重量部未満、好ましくは１〜２００００重量部、より好ましくは２〜１００００重量部の範囲を挙げることができる。
【００４４】
本発明の方法によれば、抗真菌剤にビタミンＡ類または／及びビタミンＥ類を組み合わせて用いることにより、抗真菌剤単独の殺菌効果、特に白癬菌、カンジダ菌、トリコモナス原虫または癜風菌等の真菌に対する殺菌力を増強することができる。よって本発明は、抗真菌剤の殺菌効果、または抗真菌剤を含む組成物の殺菌効果を増強するために有効に利用することができる。抗真菌剤の殺菌力を増強することによって、抗真菌剤やそれを含む組成物（外用医薬組成物）の水虫やたむし等の白癬症やカンジダ症などの皮膚真菌感染症の治癒効果を向上することができる。また、抗真菌剤の殺菌力を増強することによって、有効な殺菌効果を維持しながら外用医薬組成物に配合する抗真菌剤を減量することが可能であり、その結果、経済的であり、しかも可能性として生じ得る副作用を防止することができる。
【発明の効果】
【００４５】
第１の発明である外用医薬組成物は、抗真菌剤にビタミンＡ類またはビタミンＥ類のいずれか少なくとも一方が含まれているので、真菌、特に白癬菌、カンジダ菌、トリコモナス原虫または癜風菌等の真菌に対する殺菌効果が、抗真菌剤を単独で使用する場合よりも高く、またビタミンＡ類またはビタミンＥ類のいずれか少なくとも一方とを併用することにより、殺菌効果はそのままに抗真菌剤を減量することが可能で、その結果、可能性として生じ得る副作用を防止することができる。ゆえに本発明の外用医薬組成物は、より安全で、効き目の優れた白癬治療剤（例えば、水虫・たむし用治療薬）、癜風治療剤、カンジダ症治療剤またはトリコモナス治療剤、並びに真菌感染によって二次的に生じる皮膚疾患の治療剤など、外用剤として有効に使用することができる。
【００４６】
また第２の発明によれば、抗真菌剤にビタミンＡまたはビタミンＥのいずれか少なくとも一方を併用することにより、抗真菌剤の真菌に対する殺菌効力、特に白癬菌、カンジダ菌、トリコモナス原虫または癜風菌等の真菌に対する殺菌効力を増強することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下、実施例等を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１〜３及び比較例１
表１に示す各成分を混合して、全成分が基材に溶解するまで攪拌して、ローション剤を調製した。
【００４９】
【表１】
2005104924.tif 000002
【００５０】
試験例１  モルモットの実験的白癬に対する治療効果（殺菌力評価）
上記で得られたローション剤（実施例１〜３、比較例１）を供試剤として、逆培養試験法に基づいて、本発明の外用医薬組成物の白癬に対する治療効果を調べた。
【００５１】
まず、ハートレー系雄性モルモット（８週齢６匹：体重400〜600ｇ）に実験的に白癬を発症させ、治療効果を検討した。まず、モルモットの背部（脊柱より左右２cm離した体側部、各２cm x２cm、５カ所/匹）の毛を毛抜きで抜毛したのち、当該部位を２ｃｍ角の布粘着テープで２回ストリッピングし、皮膚角質層上部を除去した。翌日（菌接種当日）、再度抜毛部位を２ｃｍ角の布粘着テープで１回ストリッピングし、皮膚角質層上部を除去し、菌接種直前に酒精綿で当該皮膚表面を消毒した。この部分に、２×107分生子／mlに調製した接種菌（Tricophyton mentagrophytes TIMM 1189）の胞子懸濁液０.１ｍｌを塗布した。
【００５２】
各モルモットにつき、菌接種した皮膚表面５部位のうち４部位に実施例１〜３及び比較例１のローション０.３ｍｌ塗布し、残り１部位は無処置対照箇所（菌液接種のみ）とした。ローションの塗布は、菌接種５日後から１日１回、１０日間連続して行った。
【００５３】
＜逆培養試験＞
(1) 菌接種後１５日目にエーテル麻酔下で安楽死させる。
(2) 各被験部位の皮膚を切り取る。
(3) 0.1％ゼットコンク液20mLを加えた50mLの遠心管に摘出した皮膚を入れ、ボルテックスミキサーを用いて約30秒間攪拌し消毒する。
(4) 生理食塩水20mLを加えた50mLの遠心管に消毒後の皮膚を入れて、約30秒間攪拌して消毒剤を洗浄する。
(5) 皮膚を適当な大きさの６個の小片に分割する。
(6) 各小片の皮膚表皮側を下にした状態で抗生剤添加サブロー寒天平板培地上に載せ、恒温培養装置で27℃、14日間培養する。培養結果の判定は培養開始後15日目に行う。
(7) 皮膚小片の周囲に、T. mentagrophytesのコロニーが、１個でも発育したものを菌陽性と判断する。小片別菌陰性率（％）は、被験物質群毎に下式により求める。
【００５４】
小片別菌陰性率（％）＝〔菌陰性小片数／総小片数〕 × 100
【００５５】
【表２】
2005104924.tif 000003
【００５６】
なお、上記塩酸テルビナフィンに代えて、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、または塩酸ネチコナゾール、をそれぞれ用いた場合も同様の結果が得られた。
【００５７】
処方例１
下記の処方に従って、常法によりスプレー剤を調製した。
塩酸アモロルフィン                                      ０．２（ｇ）
ビタミンＡ油（100万ビタミンＡ単位/g）                   １．０
リドカイン                                              ０．５
イソプロピルメチルフェノール                            ０．０６
l-メントール                                            ０．２
dl-カンフル                                             ０．１
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル    １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                          ４．０
タルク                                                  ３．０
アルコール                                            ２９．９４
液化石油ガス                                          ６０．０      
合  計                                              １００．０  ｇ。
【００５８】
処方例２
下記の処方に従って、常法によりクリーム剤を調製した。
塩酸ブテナフィン                                        １．０（ｇ）
酢酸トコフェロール                                      ２．０                  
リドカイン                                              ２．０
ジフェンヒドラミン                                      １．０
イソプロピルメチルフェノール                            ０．１
l-メントール                                            ０．２
dl-カンフル                                             ０．１
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル    １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                          ４．０
タルク                                                  ３．０
アルコール                                            ２５．６
液化石油ガス                                          ６０．０          
合    計                                            １００．０ｇ。
【００５９】
処方例３
下記の処方に従って、常法により液剤を調製した。
塩酸ネチコナゾール                                     １．０（ｇ）
パルミチン酸レチノール（100万ビタミンＡ単位/g）        ０．５                  
酢酸d-α-トコフェロール                                １．０                  
塩化ベンゼトニウム                                     ０．１
l-メントール                                           １．０
dl-カンフル                                            ０．１
アルコール                                           ９６．３    
合  計                                              １００．０ｇ。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明によれば、殺菌力に優れ、また皮膚刺激性が緩和な外用医薬組成物を提供することができる。特に本発明の外用医薬組成物は、白癬菌による感染によって生じる皮膚疾患、例えば水虫やたむし等の白癬、またカンジダ症に対して有効に使用することができる。さらに本発明によれば、抗真菌剤の特に白癬菌に対する抗菌活性を増強することができる。また、本発明によれば、抗真菌剤の抗菌活性の増強によって使用量を低減することができ、これによって抗真菌剤が生じ得る不都合な副作用（例えば、皮膚刺激性）を緩和低減することが可能となる。