(57)【要約】 【課題】  血圧降下剤の中で比較的副作用の少ないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であるエナラプリル類似体の保存安定性がよい経皮吸収貼付剤を提供すること。【解決手段】  基剤が粘着剤層と支持体とからなり、その粘着剤層が一般式（Ｉ）    【化１】2005060291.tif 000006（式中、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を示す。）で表されるエナラプリル類似体を含有し、かつ該粘着剤層の表面ｐＨが７以上であるかまたは該粘着剤層がゴム系粘着剤である経皮吸収貼付剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤が粘着剤層と支持体とからなり、その粘着剤層が一般式（Ｉ）
【化１】
2005060291.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を示す。）で表されるエナラプリル類似体を含有し、かつ該粘着剤層の表面ｐＨが７以上であるかまたは該粘着剤層がゴム系粘着剤である経皮吸収貼付剤。
【請求項２】
エナラプリル類似体がエナラプリル・エチルエステルである請求項１記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項３】
粘着剤層が塩基性アクリル系粘着剤である請求項１または２記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項４】
粘着剤層がさらに脂肪酸エステルを含有する請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項５】
脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項４記載の経皮吸収貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧降下剤の一種のアンジオテンシン変換酵素（以下、「ＡＣＥ」と略す場合もある）阻害剤であるエナラプリルのプロドラッグを含有する基剤からなる経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
循環器疾患の中でも高血圧症は、ポピュラーな疾患であって、なおかつ種々の合併症を引き起こすことや、生活様式・食事の変化に伴い近年増加しつつある疾患であることが知られている。そして、高血圧症は成人病とも言われるように、高齢者に多い病気であり、他の消化器官疾患を有している場合には、消化器官疾患治療薬の副作用、例えば、嘔吐などによって、経口投与ができなかったり、消化器官における薬物の吸収が低くなっている可能性があるという理由から薬剤を経口投与よりも経皮吸収投与する方が好ましい。血圧降下剤として、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、α遮断剤、β遮断剤などが知られており、その中でも比較的副作用の少ないＡＣＥ阻害剤であるエナラプリルについて種々の研究が行われてきた。エナラプリルは、その活性体であるエナラプリラートの消化管吸収性の低さから経口投与では強い降圧作用を示さないために、プロドラッグとして合成されたものである（例えば、非特許文献１参照）。プロドラッグとは、ある活性体を化学的に修飾し、体内に取り込まれた後、元の活性体に復元するという手法である。実際に上市されているエナラプリルの経口剤はマレイン酸エナラプリル（以下、「ＭＥＰＬ」と略す場合もある）であり、このマレイン酸エナラプリルは経皮吸収性が悪いことから経皮吸収製剤の開発は極めて困難であったが、エナラプリルをプロドラッグ化することにより経皮吸収性が改善され、テープ製剤としての臨床的可能性が報告された（例えば、非特許文献２および３参照）。また、ＡＣＥ阻害剤であるカプトリルをプロドラッグ化したカプトリル類似体を含有する経皮吸収製剤が報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、実際にテープ製剤化するにあたっては経皮透過性だけでなく、保存安定性も非常に重要な要素となる。エナラプリルおよびマレイン酸エナラプリルは不安定な化合物であるため、製剤化する上で種々の工夫が行われている（例えば、特許文献２参照）が、ＡＣＥ阻害剤におけるプロドラッグの経皮吸収貼付剤で、保存安定性を報告したものはない。
【特許文献１】特開平８−４０８９６号公報
【特許文献２】特開２００１−１３１０６８号公報
【非特許文献１】医薬品の開発  ７  分子設計  首藤紘一編  １７６〜１７７頁  平成２年
【非特許文献２】第１２３年会、日本薬学会要旨集４、１０６頁、「エナラプリラート誘導体の経皮吸収性に関する検討」（トーアエイヨー）
【非特許文献３】ＴＨＥ  ＳＴＵＤＹ  ＯＦ  ＴＲＡＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＡＣＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ，Ｎｏｖｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２，２０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、血圧降下剤の中で比較的副作用の少ないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であるエナラプリル類似体の保存安定性がよい経皮吸収貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、エナラプリルをプロドラッグ化したエナラプリル類似体の原体および飽和ミリスチン酸イソプロピル溶液が７０℃で１週間保存しても安定であることを見出し、さらにそのエナラプリル類似体を含有する基剤として表面ｐＨ７以上の粘着剤またはゴム系粘着剤を用いることによって、経皮吸収性および保存安定性が良好な貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）  基剤が粘着剤層と支持体とからなり、その粘着剤層が一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2005060291.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を示す。）で表されるエナラプリル類似体を含有し、かつ該粘着剤層の表面ｐＨが７以上であるかまたは該粘着剤層がゴム系粘着剤である経皮吸収貼付剤、
（２）  エナラプリル類似体がエナラプリル・エチルエステルである上記（１）記載の経皮吸収貼付剤、
（３）  粘着剤層が塩基性アクリル系粘着剤である上記（１）または（２）記載の経皮吸収貼付剤、
（４）  粘着剤層がさらに脂肪酸エステルを含有する上記（１）〜（３）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤、
（５）  脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである上記（４）記載の経皮吸収貼付剤などに関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、経皮吸収性および保存安定性が良好なエナラプリル類似体含有経皮吸収貼付剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、エナラプリル類似体を含有する粘着剤層と支持体とからなり、該粘着剤層の表面ｐＨが７以上であることまたは該粘着剤層がゴム系粘着剤であることを特徴とする貼付剤である。
本発明に用いられるエナラプリル類似体は、エナラプリルのプロリン部位をアルキルエステル化することによって得られる。エナラプリルをエステル化する方法は、通常の化学的手段を使用することができ、例えば、カルボン酸アニオンと第１級ハロゲン化アルキルとの間のＳＮ２反応によってエステルを得ることができる。エナラプリルをアルキルエステル化することで疎水性が増すために経皮吸収性が親薬物のエナラプリルよりも高くなり、角質層を透過した後に親薬物エナラプリルに復元される。
【００１０】
本発明の式（Ｉ）で表されるエナラプリル類似体において、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を示し、具体的には、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。なかでも経皮吸収性を考慮すると、エチル基が好ましい。エナラプリル類似体は血圧降下剤として効果を有する量で、例えば、粘着剤に対して、約２〜６５重量％、エナラプリル換算で約２〜６０重量％、好ましくは約５〜４５重量％、エナラプリル換算で約５〜４０重量％で含有させることができる。また、ヒト用貼付剤とするときは、製剤１枚当たりの薬物量として約５〜１００ｍｇとするのが好ましい。
【００１１】
本発明の貼付剤は、通常、支持体の一面に粘着剤層が形成されているものであれば特に限定されないが、支持体としては薬物不透過性のものが好ましく、例えば、ポリエチレンテレフタレート、セルロース、不織布、またはこれらの積層体などが挙げられる。粘着剤層としては保存安定性を考慮して、表面ｐＨが７以上であるかまたはゴム系粘着剤である必要がある。酸性条件下ではエナラプリルアルキルエステルが内部脱水縮合反応を起こすために不安定であるため、粘着剤層の表面ｐＨは７以上であることが必要であり、皮膚刺激性を生起しないようにするためには好ましくは表面ｐＨ７〜１０である。ゴム系粘着剤を使用するのは酸性下でも薬物を安定的に保持するとともに、粘着剤がｐＨの変動により特性変化しにくいためである。
【００１２】
表面ｐＨ７以上の粘着剤として、塩基性アクリル系粘着剤、塩基性ビニルエステル系粘着剤、塩基性ビニルエーテル系粘着剤等が挙げられるが、経皮吸収性を考慮すると、表面ｐＨ７以上の塩基性アクリル系粘着剤が好ましい。なお、表面ｐＨとは、粘着剤層の露出表面ｐＨであり、粘着剤層の表面に生理食塩水を１、２滴滴下し、平衡状態になったときのｐＨを測定した値である。
【００１３】
塩基性アクリル粘着剤としては、表面ｐＨが７以上であれば、特に限定されない。例えば、（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸へキシルエステル、（メタ）アクリル酸へプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステルの如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルと該エステルのうち一つ以上と共重合可能な単量体との共重合体が挙げられる。共重合可能な単量体としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルの如きヒドロキシル基含有単量体および（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドの如きアミド基含有アクリル系単量体およびこれらの混合物が挙げられる。
【００１４】
ゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーおよびこれらの混合物が挙げられる。これらのうち、不飽和基を分子内に有さないポリイソブチレンを用いることが好ましい。
【００１５】
また、本発明の貼付剤は、公知の経皮吸収促進剤、安定剤、溶解補助剤、充填剤、着色剤、皮膚刺激防止剤等を含有してもよい。エナラプリル類似体の経皮吸収性を向上させるため、経皮吸収促進剤を含有することが好ましく、特に脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチルなどのアジピン酸エステル類、セバシン酸ジイソプロピルなどのセバシン酸ジエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソテトラデシルなどのミリスチン酸エステル類、ラウリル酸エチル、ラウリル酸へキシルなどのラウリル酸エステル類、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシルなどのオレイン酸エステル類、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸へキサデシル、パルミチン酸イソステアリルなどのパルミチン酸エステル類、クエン酸トリエチル、酢酸ベンジル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルなどおよびこれらの混合物が挙げられる。これらのうち、上記粘着剤との相溶性や製剤調製時の加熱工程での非揮散性、非分解性の点から、炭素数が８〜１８、好ましくは炭素数が１０〜１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級アルキル基とからなる脂肪酸エステルを用いることが好ましく、特にミリスチン酸イソプロピル（以下、「ＩＰＭ」と略す場合もある）が好ましい。脂肪酸エステルは、粘着剤に対して、通常約０〜５５重量％、好ましくは約２０〜４０重量％含有させることができる。
【００１６】
本発明の貼付剤は、例えば、本発明のエナラプリル類似体を粘着剤中に含有させ、支持体に取り付けて所定の大きさに裁断することによって得ることができる。
【実施例】
【００１７】
以下、参考例、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例および比較例中、「％」は「重量％」を示す。
［参考例１］エナラプリル・エチルエステル（以下、「ＥＰＬＥ」と略す場合もある）の合成
マレイン酸エナラプリル５ｇにヘキサン３０ｍＬ、ブロモエタン４．５ｍＬ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６ｍＬを加え、２時間加熱還流し、その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、油状のエナラプリル・エチルエステル（ＥＰＬＥ）を４．１ｇ（収率９５．７％）得た。
ＴＬＣ（キーゼルゲル６０、酢酸エチル１００％）：Ｒｆ＝０．６０
ＦＴ−ＩＲ (ｃｍ-１)：１７４０（エステルＣ＝Ｏ）、１６４９（アミドＣ＝Ｏ）、３３２４（Ｎ−Ｈ）、７４９、７０２（ベンゼン環）
１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)（δ）：４．２０ (２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−)、１．１７ (３Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−)
［実施例１］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルヘキシル８２％、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル８％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１０％からなる塩基性粘着剤（1)）中に、全膏体に対してエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［実施例２］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルへキシル８２％、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル８％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１０％からなる塩基性粘着剤（1)）中に、全膏体に対してエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、また、ミリスチン酸イソプロピルを４０％含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［実施例３］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルヘキシル６０％、メタクリル酸メチル３０％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１０％からなる塩基性粘着剤（2)）中に、全膏体に対してエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［実施例４］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルへキシル６０％、メタクリル酸メチル３０％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１０％からなる塩基性粘着剤（2)）中に、全膏体に対してエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、また、ミリスチン酸イソプロピルを４０％含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［実施例５］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをポリイソブチレン（粘度平均分子量２．１１±０．２３×１０６、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−１４０、エクソン化学社製）５２重量部、ポリイソブチレン（粘度平均分子量６００００、ＨＩＭＯＬ６Ｈ、日本石油化学社製）２８重量部、脂肪族系炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０重量部からなるゴム系粘着剤（3)）中に全膏体に対してエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、また、ミリスチン酸イソプロピルを４０％含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［実施例６］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをポリイソブチレン（粘度平均分子量０．９０±０．１５×１０６、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−８０、エクソン化学社製）１０重量部、ポリイソブチレン（粘度平均分子量４００００、ＨＩＭＯＬ４Ｈ、日本石油化学社製）１５重量部、ポリブテン（粘度平均分子量１２６０、ＨＶ−３００、日本石油化学社製）３重量部、脂肪族系炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学社製）７重量部からなるゴム系粘着剤（4)）中に、全膏体に対してエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［比較例１］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルへキシル９５％、アクリル酸５％からなるアクリル系粘着剤（5)）中にエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［比較例２］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルへキシル９０％、アクリル酸２−ヒドロキシエチル１０％からなるアクリル系粘着剤（6)）中にエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［比較例３］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルへキシル７５％、Ｎ−ビニルピロリドン２２％、アクリル酸３％からなるアクリル系粘着剤（7)）中にエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［比較例４］
参考例１で得たエナラプリル・エチルエステルをアクリル酸２−エチルヘキシル６０％、２−メトキシエチルアクリレート３０％、２−ヒドロキシエチルアクリレート１０％からなるアクリル系粘着剤（8)）中にエナラプリル換算５％（エチルエステルの場合、５．３７％）になるように含有させ、また、ミリスチン酸イソプロピルを４０％含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［比較例５］
マレイン酸エナラプリルをアクリル酸２−エチルへキシル７５％、Ｎ−ビニルピロリドン２２％、アクリル酸３％からなるアクリル系粘着剤（7)）中にエナラプリル換算５％（マレイン酸エナラプリルの場合、６．５４％）になるように含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
［比較例６］
マレイン酸エナラプリルをアクリル酸２−エチルへキシル８２％、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル８％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１０％からなる塩基性粘着剤（1)）中にエナラプリル換算５％（マレイン酸エナラプリルの場合、６．５４％）になるように含有させ、また、ミリスチン酸イソプロピルを４０％含有させ、支持体に２５μｍのポリエチレンテレフタレートを用いて、厚み４０μｍ、面積１０ｃｍ２の貼付剤を得た。
【００１８】
以上の実施例１〜６および比較例１〜６の貼付剤の組成を表１に示す。
【００１９】
【表１】
2005060291.tif 000003
【００２０】
［試験例１］
上記の各実施例、および比較例にて作製した経皮吸収貼付剤について、７０℃密閉状態にて１週間保存後での各製剤中の薬物含有の安定性を検討した。各製剤を有機溶剤に振盪抽出し、抽出液中の薬物量を高速液体クロマトグラフィーにて測定して薬物含有率を求め、薬物含有率９０％以上を○、薬物含有率８０〜９０％未満を△、薬物含有率８０％未満を×と判定した。これらの結果を表２に示す。
［試験例２］
上記の各実施例、および比較例にて作製した経皮吸収貼付剤について、粘着剤層の露出表面に生理食塩水を１、２滴滴下し、平衡状態時のｐＨを測定した。この結果を表２に示す。
【００２１】
【表２】
2005060291.tif 000004
【００２２】
表２から、薬物としてエナラプリル・エチルエステルを用い、粘着剤として塩基性粘着剤またはゴム系粘着剤を用いた貼付剤は、薬物の保存安定性が良好であることがわかる。