(57)【要約】【課題】  ４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造を有する環状非タンパク質構成アミノ酸を合成する新しい技術を提供する。【解決手段】  （I）マロン酸誘導体またはグリシン誘導体のアルデヒド化、（II）工程（I）で生成したジアルデヒド化合物とアミン類の縮合環化、（III）工程（II）で生成したジヒドロピリジン化合物の還元、（IV）工程（III）で生成したピペリジン化合物のクルチウス転位などを経て、式（５）−１で表される（Ｐ１はカルボン酸の保護基、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す）アミノ酸化合物またはその脱保護体を合成する。Ｒとして多種多様の置換基が導入されたアミノ酸化合物を得ることができる。【化１】2005104860.tif 000053【選択図】  図２
2005104860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）下記の式（１）−１で表されるマロン酸誘導体または下記の式（１）−２で表されるグリシン誘導体に、塩基の存在下、下記の式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤を反応させることにより、下記の式（２）−１または式（２）−２で表されるジアルデヒド化合物を調製する工程；
【化１】
2005104860.tif 000027
【化２】
2005104860.tif 000028
〔式（１）−１および式（１）−２においてＰ１はカルボン酸の保護基を示し、式（１）−１においてＲ１は炭素数１〜４のアルキル基を示し、式（１）−２においてＲ２はフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示す。〕
【化３】
2005104860.tif 000029
〔式（Ａ）において、Ｘは脱離基を示し、Ｙはアルデヒド基または環状もしくは非環状のアセタール基を示す。〕
【化４】
2005104860.tif 000030
【化５】
2005104860.tif 000031
〔式（２）−１および式（２）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ａ）に関連して既述したものと同義である。〕
（II）工程（Ｉ）で得られたジアルデヒド化合物（２）−１または（２）−２に、必要に応じてアルデヒドの脱保護を行なった後、下記の式（Ｂ）で表されるアミン類を縮合環化反応させることにより、下記の式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物を調製する工程；
【化６】
2005104860.tif 000032
〔式（Ｂ）においてＲは有機基を示す。〕
【化７】
2005104860.tif 000033
【化８】
2005104860.tif 000034
〔式（３）−１および式（３）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
（III）工程（II）で得られたジヒドロピリジン化合物（３）−１または（３）−２を還元することにより、下記の式（４）−１または式（４）−２で表されるピペリジン化合物を調製する工程；
【化９】
2005104860.tif 000035
【化１０】
2005104860.tif 000036
〔式（４）−１および式（４）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
（IV）（i）工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１を加水分解に供した後、クルチウス転位反応を起こさせ、下記の式（Ｃ）で表されるアルコールと反応させることにより、下記の式（５）−１で表されるアミノ酸化合物を調製する工程；
【化１１】
2005104860.tif 000037
〔式（Ｃ）において、Ｑは、アミノ基の保護基をＰ２で表したときにＰ２＝−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑの関係を満たす原子団を示す。〕
【化１２】
2005104860.tif 000038
〔式（５）−１において、Ｐ１、ＲおよびＰ２は、式（１）−１、式（１）−２、式（Ｂ）および式（Ｃ）に関連して既述したものと同義である。〕
（ii）−１  または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１にクルチウス転位反応を起こさせ、生成した下記の式（５）’で表されるイソシアネート化合物を単離し、
（ii）−２  該イソシアネート化合物を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程；
【化１３】
2005104860.tif 000039
〔式（５）’において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
（iii）または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−２を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程；
を含むことを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。
【化１４】
2005104860.tif 000040
〔式（５）−２において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
【請求項２】
工程（Ｉ）において、下記の式（Ａ）−１で表されるアルデヒド化剤を用いることを特徴とする請求項１に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。
【化１５】
2005104860.tif 000041
〔式（Ａ）−１において、Ｘ’は臭素原子またはヨウ素原子を示し、ｎは１または２である。〕
【請求項３】
工程（II）で得られた化合物（３）−１または（３）−２を工程（III）において、遷移金属触媒の存在下に水素ガスを用いて還元を行なうことを特徴とする請求項１または２に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。
【請求項４】
工程（IV）において、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位を行なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。
【請求項５】
下記の一般式（５）−１で表されることを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
【化１６】
2005104860.tif 000042
〔この式（５）−１において、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒは炭素数５以上の脂肪族もしくは脂環族の官能基または原子団を示す。〕
【請求項６】
次の構造式（ａ）〜（ｃ）のいずれかで表される請求項５に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
【化１７】
2005104860.tif 000043
【化１８】
2005104860.tif 000044
【化１９】
2005104860.tif 000045
【請求項７】
下記の一般式（５）−１で表されることを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
【化２０】
2005104860.tif 000046
〔この式（５）−１において、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒは光学活性部位を有する官能基または原子団を示す。〕
【請求項８】
次の構造式（ｄ）〜（ｇ）のいずれかで表される請求項７に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
【化２１】
2005104860.tif 000047
【化２２】
2005104860.tif 000048
【化２３】
2005104860.tif 000049
【化２４】
2005104860.tif 000050
【請求項９】
下記の式（３）−１で表されることを特徴とするジヒドロピリジン化合物。
【化２５】
2005104860.tif 000051
〔この式（３）−１において、Ｒは有機基を示し、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示す。〕
【請求項１０】
下記の式（３）−２で表されることを特徴とするジヒドロピリジン化合物。
【化２６】
2005104860.tif 000052
〔この式（３）−２において、Ｒは有機基を示し、Ｒ２はフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示し、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示す。〕
【請求項１１】
請求項１に記載の工程（Ｉ）および工程（II）を含むことを特徴とする請求項９または請求項１０に記載のジヒドロピリジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非タンパク質構成アミノ酸（非天然型アミノ酸）を合成する新規な技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
非タンパク質構成アミノ酸は、通常のアミノ酸（天然型アミノ酸）には存しない特異な性状を呈するものとして、研究目的のみならず、創薬をはじめとする産業分野での利用が期待されている。
【０００３】
特に、α,α−ジ置換アミノ酸は、通常のアミノ酸のα位の水素をアルキル基等で置換した非タンパク質構成アミノ酸であり、（１）化学的に安定であること（２）脂溶性の大きいこと、（３）側鎖のコンフォメーション自由度を固定できること、（４）含有ペプチド（該アミノ酸を含有するペプチド）のコンフォメーション自由度を固定化し得ること、（５）含有ペプチドを生体内での安定化し得るなどの特徴を有することから、医薬品開発のための鍵化合物の一つとなっている（非特許文献１）。
【０００４】
このようなα,α−ジ置換アミノ酸として、アキラルな環状α,α−ジ置換アミノ酸である４−アミノピペリジン−４−カルボン酸が従来より知られており、この４−アミノピペリジン−４−カルボン酸は、含有ペプチドのコンフォメーションの自由度を制限することから、現在までに生理活性ペプチドの構造活性相関の研究や、医薬品開発の領域において試用されている。例えば、このアミノ酸を含有したペプチドの抗菌活性（非特許文献２）、抑制剤の脳内伝達物質であるＧＡＢＡアナログとしての利用（非特許文献３）、チロシンキナーゼ阻害剤（特許文献１）、表皮成長因子受容体阻害剤（特許文献２）、Ｃ型肝炎ウイルスポリメーラーゼ阻害剤（特許文献３）、システインプロテアーゼ阻害剤（特許文献４）、抗ＨＩＶ作用剤への利用（非特許文献４）などが報告されている。
【０００５】
「J. Org. Chem., 1996, 61, 7650-7651」（非特許文献５）には、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸またはその製薬上許容される塩が教示されているが、その製造は、アミノ酸の合成法として知られたStrecker法またはBucherer-Bergs法（特許文献５）によるものである。すなわち、図１に示されるように、ケトン（４−ピペリドン）にシアン化アルカリと塩化アンモニウムを作用させ、得られるアミノニトリルを酸で加水分解する（Strecker法）か、その改良法として、４−ピペリドンにシアン化アルカリと炭酸アンモニウムを反応させ、得られたヒダントイン誘導体をアルカリで加水分解する（Bucherer-Bergs法）ことにより、アミノ酸に導く。
【０００６】
従来から知られた如上のアミノ酸合成法は、危険なシアン化合物を用いる点で好ましくない。また、非特許文献５において開示されている４−アミノピペリジン−４−カルボン酸のピペリジン環の窒素原子に結合している原子または官能基（図１中、Ｚで示されている）は、水素原子、メチル基、ベンジル基などにすぎない。
【０００７】
このように、既述の先行技術において使用されているものも含め、従来より用いられている４−アミノピペリジン−４−カルボン酸におけるピペリジン環の窒素原子の置換基（Ｚ）は、極めて限られており、一般に、炭素数として４以下のアルキル基などの短い官能基、または多くの場合単環から成る芳香族基または複素環基に限定されていた。これは、置換された４−ピペリドンとして入手または合成できる置換基（Ｚ）の種類が限られたことに因る。さらに、置換基（Ｚ）として光学活性部位を有する官能基または原子団が導入された光学活性な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸の例は全く見出されていない。この理由は、図１に示されるようなアミノ酸合成法の原料となる４−ピペリドンを調製する際に、ラセミ化を生じることなく、所望の光学活性化合物を高純度で得ることは極めて難しい場合が存するからである。
【０００８】
４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸において、ピペリジン環の窒素原子に多種多様の官能基や原子団を結合させることができれば、それに応じた多様な構造のアミノ酸誘導体を得ることができ、既述のような環状α，α−ジ置換アミノ酸としての特性を活かした用途が一層拡大するものと期待できるが、そのための技術は見当たらない。
【非特許文献１】田中正一、有機合成化学協会誌、60, 125-136 (2002)。
【非特許文献２】Yokumら、J. Med. Chem., 1996, 39, 3603-3605。
【非特許文献３】Schousboeら、Journal of Neurochemistry (1979),33(1), 181-189。
【非特許文献４】Quanら、Journal of Medicinal Chemistry (2000),43(9), 1770-1779。
【非特許文献５】McLaughlin, Hammerら、J. Org. Chem., 1996, 61,7650-7651。
【特許文献１】PCT Int. Appl. (2003), 101pp.(WO  2003015778)。
【特許文献２】PCT Int. Appl. (2000), 137pp.(WO 2000055162)。
【特許文献３】PCT Int. Appl. (2003), 366pp.(WO 2003010141)。
【特許文献４】PCT Int. Appl. (2001), 424pp.(WO 2001044214)。
【特許文献５】Bergsら、German patent 566,094 (May 26, 1929)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成る環状非タンパク質構成アミノ酸においてピペリジン環の窒素原子に多種多様の置換基を導入することのできる新しい技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、各種の化学反応を創意工夫することにより上記のような環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体を合成する新規な方法を案出した。
【００１１】
かくして、本発明は、以下の工程（I）、（II）、（III）および（IV）を含むことを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸の製造方法を提供するものである。
（Ｉ）下記の式（１）−１で表されるマロン酸誘導体または下記の式（１）−２で表されるグリシン誘導体に、塩基の存在下、下記の式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤を反応させることにより、下記の式（２）−１または式（２）−２で表されるジアルデヒド化合物を調製する工程。
【００１２】
【化１】
2005104860.tif 000003
【００１３】
【化２】
2005104860.tif 000004
【００１４】
式（１）−１および式（１）−２においてＰ１はカルボン酸の保護基を示し、式（１）−１においてＲ１は炭素数１〜４のアルキル基を示し、式（１）−２においてＲ２はフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示す。
【００１５】
【化３】
2005104860.tif 000005
【００１６】
式（Ａ）において、Ｘは脱離基を示し、Ｙはアルデヒド基または環状もしくは非環状のアセタール基を示す。
【００１７】
【化４】
2005104860.tif 000006
【００１８】
【化５】
2005104860.tif 000007
【００１９】
式（２）−１および式（２）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ａ）に関連して既述したものと同義である。
（II）工程（Ｉ）で得られたジアルデヒド化合物（２）−１または（２）−２に、必要に応じてアルデヒドの脱保護を行なった後、下記の式（Ｂ）で表されるアミン類を縮合環化反応させることにより、下記の式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物を調製する工程。
【００２０】
【化６】
2005104860.tif 000008
【００２１】
式（Ｂ）においてＲは有機基を示す。
【００２２】
【化７】
2005104860.tif 000009
【００２３】
【化８】
2005104860.tif 000010
【００２４】
式（３）−１および式（３）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
（III）工程（II）で得られたジヒドロピリジン化合物（３）−１または（３）−２を還元することにより、下記の式（４）−１または式（４）−２で表されるピペリジン化合物を調製する工程。
【００２５】
【化９】
2005104860.tif 000011
【００２６】
【化１０】
2005104860.tif 000012
【００２７】
式（４）−１および式（４）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
（IV）（i）工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１を加水分解に供した後、クルチウス転位反応を起こさせ、下記の式（Ｃ）で表されるアルコールと反応させることにより、下記の式（５）−１で表されるアミノ酸化合物を調製する工程。
【００２８】
【化１１】
2005104860.tif 000013
【００２９】
式（Ｃ）において、Ｑは、アミノ基の保護基をＰ２で表したときにＰ２＝−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑの関係を満たす原子団を示す。
【００３０】
【化１２】
2005104860.tif 000014
【００３１】
式（５）−１において、Ｐ１、ＲおよびＰ２は、式（１）−１、式（１）−２、式（Ｂ）および式（Ｃ）に関連して既述したものと同義である。
（ii）−１  または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１にクルチウス転位反応を起こさせ、生成した下記の式（５）’で表されるイソシアネート化合物を単離し、
（ii）−２  該イソシアネート化合物を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程。
【００３２】
【化１３】
2005104860.tif 000015
【００３３】
式（５）’において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
（iii）または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−２を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程。
【００３４】
【化１４】
2005104860.tif 000016
【００３５】
式（５）−２において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
【００３６】
さらに、本発明に従えば、以上のような方法によって合成されることのできる新規な構造の非天然型アミノ酸として、下記の一般式（５）−１で表されることを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体が提供される。
【化１５】
2005104860.tif 000017
【００３７】
この式（５）−１において、Ｐ１は、カルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒは、炭素数５以上の脂肪族もしくは脂環族の官能基または原子団、あるいは、光学活性部位を有する官能基または原子団を示す。
【発明の効果】
【００３８】
本発明に従えば、環状α，α―ジ置換アミノ酸である４−アミノピペリジン−４−カルボン酸において、そのピペリジン環の窒素原子に、これまでに報告例のない官能基や原子団を含む多種多様の置換基を導入することができ、その結果、各種の多様なアミノ酸誘導体を得ることができる。例えば、これまでは不可能であった嵩高い官能基や原子団が導入された４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸化合物またはその脱保護体が得られる。さらに、特に注目すべきこととして、本発明に従えば、これまでに全く例がなかった光学活性部位を有する官能基や原子団が導入された光学活性（キラル）な環状α，α−ジ置換アミノ酸である４−アミノピペリジン−４−カルボン酸化合物またはその脱保護体を得ることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、図２を参照しながら、本発明に従う環状非タンパク質構成アミノ酸の製造方法における各工程の説明を中心に本発明の実施の形態について説明する。以下の記述から明らかなように、本発明は、各種のアミン類の縮合反応をその前後の反応と至妙に組み合わせることにより、多種多様の置換基が導入された多様な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸誘導体の合成を可能にしたものである。
【００４０】
工程（Ｉ）：
本発明に従い環状非タンパク質構成アミノ酸を合成するには、先ず、式（１）−１で表されるマロン酸誘導体または式（１）−２で表されるグリシン誘導体に、塩基の存在下、式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤を反応させることにより、式（２）−１または式（２）−２で表されるジアルデヒド化合物を調製する。
【００４１】
ここで、式（１）−１および式（１）−２において、Ｐ１はよく知られたカルボン酸の保護基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基などの他、ベンジル基やフェナシル基などが挙げられる。また、式（１）−１においてＲ１は炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基などであり、式（１）−２においてＲ２はフェニル基、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示す。
【００４２】
これらのマロン酸誘導体（１）−１またはグリシン誘導体（１）−２と反応させる式（Ａ）のアルデヒド化剤において、Ｘはよく知られた脱離基であり、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子であるハロゲン原子であるが、トシル基のようなアリールスルホニル基、またはアルキルスルホニル基なども使用可能である。式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤において、Ｙはアルデヒド基または環状もしくは非環状のアセタール基であるが、環状または非環状のアセタール、すなわち、保護基を付したアルデヒドとして用いるのが好ましい。
【００４３】
かくして、式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤の好ましい例として、下記の式（Ａ）−１で表されるものが挙げられ、例えば、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランがこれに属する。
【化１６】
2005104860.tif 000018
【００４４】
式（Ａ）−１において、Ｘ’は臭素原子またはヨウ素原子を示し、ｎは１または２である。
工程（Ｉ）において、マロン酸誘導体（１）−１またはグリシン誘導体（１）−２とアルデヒド化剤（Ａ）との反応に際して共存させる塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム（ＫＯＢｕｔ）のような立体的に大きなアルコキシドが好ましく、この他に、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）やナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）などが使用できる。
工程（Ｉ）の反応は、以上のような化合物から成る系を一般に７０〜９０℃に加熱することによって行なわせる。
【００４５】
工程（II）：
次に、工程（Ｉ）で得られたジアルデヒド化合物（２）−１または（２）−２に、式（Ｂ）で表されるアミンを縮合環化反応させることにより、式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物を調製する。
このとき、工程（Ｉ）においてアルデヒド化剤としてアセタール類を用いた場合には、予め、その脱保護を行なう。アルデヒドの脱保護は、例えば塩酸などの酸を用いて酸性条件下で加水分解することにより実施する。
【００４６】
このようにして得られたジアルデヒドをＲ−ＮＨ２〔式（Ｂ）〕で表されるアミン類と反応させる。ここで、Ｒは一般的な有機基であり、特に制限はない。すなわち、本発明は、多くのアミン類がアルデヒド類と容易に縮合反応し、特に、式（２）−１や（２）−２で示されるような適当な長さのジアルデヒド構造を有する化合物と反応すると環化し得ることに基づくものであり、本発明用いられる式（Ｂ）で表されるアミン類におけるＲとしては、無置換または置換された、脂肪族基、脂環族基または芳香族基などの各種の官能基または原子団が適用可能であり、それらの分子構造中にヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｆなど）を含むものであってもよい。したがって、本発明で用いられる式（Ｂ）のアミン類とは、第一アミンの他、例えば、Ｎ−無置換酸アミドなどを包含するものである。
この工程（II）における反応は、一般に、式（２）−１または（２）−２のジアルデヒド化合物を含む溶液に目的のアミン類を添加し、室温下に攪拌することによって簡単に進行する。
【００４７】
工程（III）：
工程（II）で得られたジヒドロピリジン化合物（３）−１または（３）−２は、還元操作に供されて式（４）−１または式（４）−２で表されるピペリジン化合物が調製される。
還元操作は、特に限定されるものではないが、好ましい例として、遷移金属触媒の存在下に水素ガスを用いて行なう。使用される遷移金属触媒としては、Ｐｄ−Ｃ（パラジウム炭素）、ＰｔＯ２、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの遷移金属触媒を用いれば、常温・常圧下に水素気流を通すことにより還元を行なうことができる。
【００４８】
式（２）−１または式（２）−２のジアルデヒド化合物から、式（３）−１または式（３）−２のジヒドロピリジン化合物を経て、式（４）−１または式（４）−２のピペリジン化合物を調製するには、還元的アミノ化を行なうこともできる。すなわち、還元剤の存在下、式（２）−１または式（２）−２のジアルデヒド化合物と式（Ｂ）のアミン類を反応させることにより、式（４）−１または（４）−２のピペリジン化合物を得ることができる。好適な還元剤としては、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロイドリドなどが挙げられる。還元的アミノ化を行なう場合は、工程（II）と工程（III）とを合わせて１つの工程とみなすことができるが、本発明に従う非タンパク質構成アミノ酸の製造方法は、そのような態様も包含する。
【００４９】
以上のようなジアルデヒドとアミンの反応および還元反応により環状のピペリジン誘導体を得ることはこれまでにも報告があるが〔例えば、Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1, 24, 2900-2903
(2003)〕、アミノ酸を合成するために適用された例は存しない。
【００５０】
工程（IV）:
(i)以上のようにして工程（III）で得られた化合物は、最後の工程として、加水分解に供した後、クルチウス転位反応を起こさせ、更に、式（Ｃ）で表されるアルコールと反応させることにより、式（５）−１で表されるアミノ酸化合物を調製することができる。
ここで、式（Ｃ）において、Ｑは、アミノ基の保護基をＰ２で表したときに、Ｐ２＝−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑの関係を満たす原子団を示す。すなわち、本発明においては、式（Ｃ）で表されるアルコールのＱとして、アミノ基の保護基となり得る官能基（原子団）から−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を除いた構造のアルコールを用いる。アミノ基の保護基（Ｐ２）としては、一般的には、よく知られたＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル基）、またはＦｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
(ii)工程（IV）の別法として、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１にクルチウス転位反応を起こさせ、生成した式(５)’で表されるイソシアネート化合物を単離し、このイソシアネート化合物を加水分解（例えば塩酸を用いる）してもよく、これによって、式（５）−２で表されるようなアミノ基が脱保護された形態のアミノ酸化合物が得られる。
上述の工程（IV）の（i）または（ii）におけるクルチウス転位反応は、よく知られているように、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やナトリウムアジドのようなアジドを用いて100℃前後に加熱することによって行なえばよいが、中間体を取り出す必要がなく簡便且つ効率的に行なうことができるから、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式（４）−１のピペリジン化合物をＤＰＰＡと加熱反応させることが好ましい。
【００５２】
（iii）出発原料として式（１）−２で表されるグリシン誘導体を用いることにより工程（III）で式（４）−２のピペリジン化合物が生成する場合には、このピペリジン化合物を加水分解することにより直ちに式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を得ることができる。加水分解は、一般に、塩酸のような酸を用いて行なう。
以上のようにして工程（IV）で得られるアミノ酸化合物のカルボン酸の保護基（Ｐ１）やアミノ基の保護基（Ｐ２）は、必要に際して、既知の方法、例えば、カルボン酸の保護基はアルカリ加水分解により、また、アミノ基の保護基はＴＦＡによる酸処理や接触還元により除去することができる。
【００５３】
なお、式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物は、既述のように本発明に従うアミノ酸化合物を得るための中間体として用いられるのみならず、他の目的にも使用し得る有用化合物である。例えば、該化合物を用いて、工程（III）の還元（水素化）を行なうことなく後の工程を実施することにより、式（５）−１や式（５）−２に相当する化合物においてピペリジン環の代わりにジヒドロピリジン環から構成されているようなアミノ酸化合物を得ることも可能である。
【００５４】
かくして、本発明に従えば、下記の式（５）−１で表されるような非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体が提供される。既述のように、式（５）−１において、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す。また、脱保護体とは、保護基Ｐ１および／またはＰ２が除去されたフリーのカルボン酸および／またはアミノ基を有する形態のアミノ酸を指称する。
【００５５】
【化１７】
2005104860.tif 000019
【００５６】
ここで、本発明の特徴は、縮合反応させるアミン類（Ｒ−ＮＨ２）に応じて各種の多様な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造から成るアミノ酸化合物（およびそれを製造するときの中間体として有用なジヒドロピリジン化合物）を合成し得ることである。
すなわち、既述のように、本発明で用いられる式（Ｂ）で表されるアミン類におけるＲとしては、無置換または置換された、脂肪族基、脂環族基または芳香族基などの各種の官能基または原子団が適用可能であり、それらの分子構造中にヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｆなど）も含み得るので、それに応じて、各種の多様な置換基（Ｒ）を有するアミノ酸化合物（および、その中間体であるジヒドロピリジン化合物）が得られ、その中には、これまでに知られていなかった新規な化合物も含まれる。例えば、式（５）−１におけるＲとしてこれまでに報告例のない嵩高い置換基（原子団）である炭素数５以上の脂肪族もしくは脂環族の官能基または原子団が導入された新規な環状非タンパク質構成アミノ酸を得ることもできる。１例として、本発明の下記の構造式（ａ）〜（ｃ）で表されるような４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造の化合物を提供するが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
【００５７】
【化１８】
2005104860.tif 000020
【００５８】
【化１９】
2005104860.tif 000021
【００５９】
【化２０】
2005104860.tif 000022
【００６０】
さらに、本発明に従えば、これまでに全く知られていなかった光学活性部位を有する官能基または原子団を置換基（Ｒ）として導入した光学活性な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸を得ることもできる。下記の（ｄ）〜（ｇ）は、そのような光学活性の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の構造式を示すものがあるが、それらは単なる例であり、本発明に属する光学活性化合物はそれらに限られるものではない。
【００６１】
【化２１】
2005104860.tif 000023
【００６２】
【化２２】
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【００６３】
【化２３】
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【００６４】
【化２４】
2005104860.tif 000026
【実施例】
【００６５】
以下、本発明を更に具体的に説明するために実施例を記すが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
図３および図５に示すスキームに従って、それらの図および図４に示す化学構造式から成る本発明に従う環状非タンパク質構成アミノ酸を合成した。その結果を以下に示す。図３および図５の合成スキームは、図２に示す本発明の合成スキームの好ましい例として、実施例に適用されたものである。以下においては代表的な化合物についてそれぞれの工程における具体的な操作を示すとともに、他の化合物についてはそれぞれの工程において同様の操作により得られた化合物（生成物）の同定データのみを示している。各化合物の末尾の数字や記号は、図３〜図５に示す工程および化合物と対応している。
【００６６】
ジメチル−2,2-ビス(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)マロネート(2).
t-ブトキシカリウム(5.10g、45.4mmol)のDMSO(100mL)溶液にマロン酸ジメチル1(4.33mL、37.9mmol)を加え室温で1時間撹拌後2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(4.7mL、45.4mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。室温に戻した後、t-ブトキシカリウム(5.10g、45.4mmol)を加え室温で1時間撹拌し再び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(4.7mL、45.4mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=6:4)にて精製しジアルキル体（ジアルデヒド化合物）2(5.25g、47%)を得た。無色結晶；mp36-37℃；IR(KBr)2957、2903、1736cm-1；1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ5.02(t,J=4.8Hz,2H)、3.77-3.94(m,8H)、3.72(s,6H)、2.45(d,J=4.8Hz,4H)；EIMS m/z305(1%,M++H)、273(2)、215(2)、184(3)、73(100)；FAB(+)HRMS計算値C13H21O8(M++H)305.1236、実測値305.1241。
【００６７】
1-シクロペンチル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3a).
アセタール2(1g、3.29mmol)のTHF(20mL)溶液に10%HCl(20mL)を加え12時間撹拌した。重曹を加え反応溶液を中性にし、シクロペンチルアミン(280mg、3.29mmol)のTHF(5mL)溶液を加え3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)で精製しジヒドロピリジン化合物3a(497mg、57%)を得た。無色結晶；mp41-42℃；IR(KBr)2955、2874、1734、1676、1599、1434cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(d,J=8.1Hz,2H)、4.74(d,J=8.1Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.56(quintet,J=7.0Hz,1H)、1.85-1.89(m,2H)、1.66-1.69(m,2H)、1.51-1.60(m,4H)；FAB(+)HRMS計算値C14H20NO4(M++H)266.1392、実測値266.1392。
【００６８】
1-ヘキシル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3b).
シクロペンチルアミンの代わりに1-ヘキシルアミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3bを得た。収率55%；無色油状；IR(neat)2953、2928、1736、1679、1600cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(d,J=7.9Hz,2H)、4.71(d,J=7.9Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.08(t,J=7.2Hz,2H)、1.44-1.58(m,2H)、1.26-1.32(m,6H)、0.88(t,J=6.8Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C15H24NO4(M++H)282.1705、実測値282.1710。
【００６９】
1-アダマンタニル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3c).
シクロペンチルアミンの代わりに1-アダマンタニルアミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3cを得た。収率36%；無色結晶；mp155-156℃(recryst.from  CHCl3)；IR(KBr)2911、2852、1734、1674、1595cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(d,J=8.3Hz,2H)、4.72(d,J=8.3Hz,2H)、3.72(s,6H)、2.16-2.11(m,3H)、1.77-1.82(m,6H)、1.55-1.72(m,6H)；FAB(+)HRMS計算値C19H26NO4(M++H)332.1862、実測値332.1860。
【００７０】
1-[(1S)-フェニルエチル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3d).
シクロペンチルアミンの代わりに1-[(1S)-フェニルエチル]アミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3dを得た。収率60%；無色油状；[α]D28-7.53(c0.95,CHCl3)；IR(neat)2978、2954、2902、1739cm-1；1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ7.22-7.37(m,5H)、6.18(d,J=8.0Hz,2H)、4.77(d,J=8.0Hz,2H)、4.45(q,J=6.9Hz,1H)、3.73(s,6H)、1.56(d,J=6.9Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C17H20NO4(M++H)302.1392、実測値302.1397。
【００７１】
1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3e).
シクロペンチルアミンの代わりに1-[(1S)-1-メチルプロピル]アミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3eを得た。収率38%；無色油状；[α]D25+12.5(c0.94,CHCl3)；IR(neat)2967、2877、1737、1677、1599、1432、1414、1312、1252、1197、1160cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.11(d,J=7.7Hz,2H)、4.72(d,J=7.7Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.06(m,1H)、1.43-1.53(m,2H)、1.16(d,J=6.7Hz,3H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C13H20NO4(M++H)254.1392、実測値254,1388。
【００７２】
1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3f).
シクロペンチルアミンの代わりに1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]アミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3fを得た。収率56%；無色結晶；mp80-81℃(recryst.from  CHCl3-MeOH)；[α]D23-22.5(c
0.70,CHCl3)；IR(KBr)2985、2972、2935、2893、1733、1675、1596cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.26(d,J=8.1Hz,2H)、4.77(d,J=8.1Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.48(dt,J=7.6,10.3Hz,1H)、2.29-2.44(m,2H)、1.96-2.04(m,2H)、1.75-1.83(m,2H)、1.23(s,3H)、1.04(d,J=7.1Hz,3H)、1.00(s,3H)、0.92(d,J=10.1Hz,1H)；FAB(+)HRMS計算値C19H28NO4(M++H)334.2018、実測値334.2019。
【００７３】
1-シクロペンチル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4a).
5%Pd-C(100mg)とジヒドロピリジン化合物3a(213mg,0.803mmol)のメタノール溶液(10mL)を水素気流下、室温で12時間撹拌した。反応液を二重濾過しPdを濾去し、得られた濾液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、ジエステル（ピペリジン化合物）4a(159mg,73%)を得た。無色結晶；mp59-60℃(recryst.from  CHCl3)；IR(KBr)2963、2869、2806、2763、1728cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.46-2.40(m,5H)、2.17(t,J=5.6Hz,4H)、1.80-1.86(m,2H)、1.63-1.71(m,2H)、1.50-1.57(m,2H)、1.33-1.42(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7(q)、67.4(t)、53.2(q)、52.5(s)、49.4(d)、30.8(d)、30.5(d)、24.1(d)；FAB(+)HRMS計算値C14H24NO4(M++H)270.1705、実測値270.1705。
【００７４】
1-ヘキシル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4b).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3bを用い同様にしてピペリジン化合物4bを得た。収率80%；無色油状；IR(neat)2952、2930、2857、1736cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.41(m,4H)、2.27(t,J=7.7Hz,2H)、2.13-2.20(m,4H)、1.45(m,2H)、1.27-1.30(m,6H)、0.88(t,J=7.2Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C15H28NO4(M++H)286.2018、実測値286.2014。
【００７５】
1-アダマンタニル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4c).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3cを用い同様にしてピペリジン化合物4cを得た。収率82%；無色結晶；mp68-69℃(recryst.from  CHCl3-MeOH)；IR(KBr)2905、2849、1734cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,6H)、2.59-2.65(m,4H)、2.12-2.17(m,4H)、2.04-2.09(m,3H)、1.54-1.70(m,12H)；FAB(+)HRMS計算値C19H30NO4(M++H)336.2175、実測値336.2179。
【００７６】
1-[(1S)-フェニルエチル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4d).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3dを用い同様にしてピペリジン化合物4dを得た。収率67%；無色油状：[α]D24-15.4(c  0.30,CHCl3)；IR(neat)3026、2972、2953、2811、1733cm-1；1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ7.21-7.30(m,5H)、3.71(s,6H)、3.31(q,J=6.8Hz,1H)、2.31-2.47(m,4H)、2.05-2.15(m,4H)、1.32(d,J=6.7Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C17H24NO4(M++H)306.1705、実測値306.1701。
【００７７】
1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4e).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3eを用い同様にしてピペリジン化合物4eを得た。収率86%；無色油状；[α]D28+9.91(c
0.91,CHCl3)；IR(neat)2961、1736、1446、1248cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.48-2.54(m,2H)、2.38-2.46(m,3H)、2.10-2.16(m,4H)、1.51(m,1H)、1.25(m,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.87(t,J=7.4Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C13H24NO4(M++H)258.1705、実測値258.1710。
【００７８】
1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4f).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3fを用い同様にしてピペリジン化合物4fを得た。収率76%；無色結晶；mp69-70℃(recryst.from  CHCl3-MeOH)；[α]D24-24.2(c  1.6,CHCl3)；IR(KBr)2992、2935、2873、1732cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.86(dt,J=6.4,9.9Hz,1H)、2.51-2.61(m,4H)、2.21(m,1H)、2.15(t,J=5.4Hz,4H)、1.98-2.06(m,2H)、1.90(m,1H)、1.74-1.80(m,2H)、1.18(s,3H)、1.06(d,J=7.1Hz,3H)、0.97(s,3H)、0.87(d,J=9.5Hz,1H)；FAB(+)HRMS計算値C19H32NO4(M++H)338.2331、実測値338.2328。
【００７９】
1-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4g).
アセタール2(0.515g,1.69mmol)のTHF(10mL)溶液に10%HCl(10mL)を加え6時間撹拌した。重曹を加え反応溶液を中性にし、L-アラニノール(127mg,1.69mmol)のTHF(3mL)溶液を加え5時間撹拌した。溶媒を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去して残渣（未精製ジヒドロピリジン化合物）を得た。5%Pd-C(200mg)と未精製ジエナミン体のメタノール溶液(20mL)を水素気流下、室温で15時間撹拌した。反応液を二重濾過し、得られた濾液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロフォルム：メタノール＝９：１)にて精製し、ジエステル（ピペリジン化合物）4g(81mg,18%)を得た。無色油状；[α]D28+18.8(c  0.84,CHCl3)；IR(neat)3348(br)、2954、2841、1731、1600cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(s,6H))、3.40(dd,J=5.3,10.5Hz,1H)、3.30(t,J=10.5Hz,1H)、2.80(m,1H)、2.64-2.70(m,2H)、2.37-2.43(m,2H)、2.12-2.23(m,5H)、0.87(d,J=6.7Hz,3H)
【００８０】
メチル-1-シクロペンチル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5a).
ジエステル（ピペリジン化合物）4a(200mg,0.743mmol)のメタノール(7mL)溶液に0.1N  NaOH水溶液(7.43mL,0.743mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のベンゼン(7mL)溶液にジフェニルホスホリルアジド(DPPA,0.192mL,0.891mmol)、トリエチルアミン(Et3N,0.124mL,0.891mmol)及びベンジルアルコール(0.092mL,0.891mmol)を加え6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製しアミノ酸化合物5a(132mg,49%)を得た。無色結晶；mp78-79℃(recryst.fromCHCl3-MeOH)；IR(KBr)3331、2951、2870、2814、2765、1735、1715、1690、1526cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.34(m,5H)、5.09(s,2H)、5.02(s,1H)、3.68(br
s,3H)、2.79(m,2H)、2.50(quintet,J=7.9Hz,1H)、2.13-2.31(m,4H)、2.01(m,2H)、1.84(m,2H)、1.70(m,2H)、1.54(m,2H)、1.40(m,2H)；FAB(+)HRMS計算値C20H29N2O4(M++H)361.2127、実測値361.2128。
【００８１】
メチル-1-ヘキシル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5b).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4bを用い同様にしてアミノ酸化合物5bを得た。収率37%；無色油状；IR(neat)3348、2953、2930、1739、1716、1522cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.34(m,5H)、5.09(s,2H)、5.02(s,1H)、3.68(br
s,3H)、2.70(m,2H)、2.31(t,J=7.7Hz,2H)、2.11-2.30(m,4H)、2.00(m,2H)、1.47(m,2H)、1.25-1.36(m,6H)、0.88(t,J=6.5Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C21H33N2O4(M++H)377.2440、実測値377.2445。
【００８２】
メチル-1-アダマンタニル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5c).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4cを用い同様にしてアミノ酸化合物5cを得た。収率50%；無色結晶；mp112-113℃；IR(CDCl3)3438、2908、2853、1736、1724、1501cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.39(m,5H)、5.09(s,2H)、4.95(s,1H)、3.68(br
s,3H)、2.92-2.95(m,2H)、2.42(t,J=10.8Hz,2H)、2.10-2.18(m,7H)、1.56-1.76(m,12H)；FAB(+)HRMS計算値C25H35N2O4(M++H)427.2597、実測値427.2599。
【００８３】
メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5d).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4dを用い同様にしてアミノ酸化合物5dを得た。収率41%；無色油状；[α]D25-23.2(c0.49,CHCl3)；IR(neat)3346、3030、2952、2815、2767、1732、1710、1520cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.37(m,10H)、5.02(s,2H)、4.91(br
s,1H)、3.67(br s,3H)、3.41(q,J=6.5Hz,1H)、2.83(m,1H)、2.62(m,1H)、1.93-2.25(m,6H)、1.36(d,J=6.5Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C23H29N2O4(M++H)397.2127、実測値397.2126。
【００８４】
メチル-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5e).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4eを用い同様にしてアミノ酸化合物5eを得た。収率58%；無色油状；[α]D25+8.75(c1.0,CHCl3)；IR(neat)2961、2933、1739、1715、1523、1502、1454、1270、1234cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.35(m,5H)、5.09(s,2H)、4.93(br
s,1H)、3.69(br s,3H)、2.60-2.65(m,2H)、2.42-2.51(m,2H)、2.36(m,1H)、2.10-2.20(m,2H)、1.98-2.01(m,2H)、1.55(m,1H)、1.27(m,1H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C19H29N2O4(M++H)349,2127、実測値349.2130。
【００８５】
メチル-1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5f).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4fを用い同様にしてアミノ酸化合物5fを得た。収率27%；無色結晶；mp106-107℃(recryst.from MeOH)；[α]D24-21.7(c0.89,CHCl3)；IR(KBr)3356、2920、1735、1712cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.36(m,5H)、5.09(s,2H)、4.97(br
s,1H)、3.69(brs,3H)、2.90(dt,J=4.5,5.7Hz,1H)、2.74-2.80(m,2H)、2.47(quintet,J=10.9Hz,2H)、2.13-2.25(m,3H)、1.76-2.09(m,7H)、1.19(s,3H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、0.97(s,3H)、0.88(d,J=9.55Hz,1H)；FAB(+)HRMS計算値C25H37N2O4(M++H)429.2753、実測値429.2758。
【００８６】
メチル-1-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5g).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4gを用い同様にしてアミノ酸化合物5gを得た。無色油状；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.40(m,5H)、5.19(s,2H)、5.09(br  s,1H)、3.67(s,3H)、3.30-3.40(m,2H)、2.00-2.90(m,10)、0.84(d,J=6.7Hz,3H)。
【００８７】
4-アミノ-1-[(1S)-1-メチルプロピル]ピペリジン-4-カルボン酸（5eの脱保護体）.
Cbz保護したアミノ酸エステル(66mg,0.188mmol)のメタノール溶液(4mL)に0.1N
NaOH水溶液(4mL)を加えて30分間加熱還流した。10%塩酸にて中和した後、溶媒を留去した。残渣と5％Pd-C(50mg)のメタノール溶液(5mL)を水素雰囲気下、接触還元した。パラジウム触媒を濾去後、濾液をイオン交換樹脂にて精製しアミノ酸を得た。
無色結晶；mp240℃(decomp) IR(KBr)3422(br)、2970、1665cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14-3.25(m,5H)、2.21-2.30(m,2H)、1.75-1.86(m,3H)、1.54(m,1H)、1.26(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
【００８８】
メチル-1-シクロペンチル-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(6a).
ジエステル（ピペリジン化合物）4a(254mg,0.943mmol)のメタノール(10mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(9.43mL,0.943mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のtert-ブタノール(10mL)溶液にDPPA(0.447mL,2.08mmol)、Et3N(0.158mL,1.13mmol)を加え6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝96：4)にて精製し、アミノ酸化合物6a(156mg,51%)を得た。無色油状；IR(neat)3354、2956、2870、1732、1716cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.68(brs,1H)、3.72(s,3H)、2.80(m,2H)、2.54(quintet,J=7.8Hz,1H)、2.29(m,2H)、2.18(dt,J=3.1,12.2Hz,2H)、1.97(m,2H)、1.82-1.89(m,2H)、1.64-1.72(m,2H)、1.49-1.59(m,2H)、1.37-1.45(m,2H)、1.43(s,9H)；FAB(+)HRMS計算値C17H31N2O4(M++H)327.2284、実測値327.2279。
【００８９】
メチル-1-ヘキシル-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(6b).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4bを用い同様にしてアミノ酸化合物6bを得た。収率13%；無色油状；IR(neat)3365、2931、2859、2813、2775、1743、1705cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66(brs,1H)、3.72(s,3H)、2.69-2.72(m,2H)、2.33(t,J=7.7Hz,2H)、2.13-2.25(m,4H)、1.95-1.98(m,2H)、1.43-1.50(m,2H)、1.43(s,9H)、1.24-1.32(m,6H)、0.88(t,J=6.7Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C18H35N2O4(M++H)343.2597,実測値343.2597。
【００９０】
メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(6d).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4dを用い同様にしてアミノ酸化合物6dを得た。収率43%；無色油状；[α]D26-18.2(c  0.68,CHCl3)；IR(neat)3367、2975、2813、1740、1705、1495、1451cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.38(m,5H)、4.61(br  s,1H)、3.71(s,3H)、3.38(q,J=6.5Hz,1H)、2.84(m,1H)、2.59(m,1H)、2.08-2.26(m,4H)、1.82-2.01(m,2H)、1.42(s,9H)、1.34(d,J=6.5Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C20H31N2O4(M++H)363.2284,実測値363.2282。
【００９１】
メチル-1-シクロペンチル-4-[(フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミノ]ピペリジン-4-カルボキシレート(7a).
ジエステル（ピペリジン化合物）4a(124mg,0.460mmol)のメタノール(5mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(4.60mL,0.460mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のベンゼン(3mL)溶液にDPPA(0.119mL,0.553mmol)およびEt3N(0.077mL,0.553mmol)を加え1時間加熱還流した。さらに9-フルオレニルメタノール(108mg,0.553mmol)を加え5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、アミノ酸化合物7a(121mg,59%)を得た。無色結晶；mp160℃(decomposition)；IR(KBr)3371、2953、2867、1729、1605、1448cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=7.5Hz,2H)、7.59(d,J=7.5Hz,2H)、7.40(t,J=7.5Hz,2H)、7.31(t,J=7.5Hz,2H)、4.93(br s,1H)、4.42(d,J=5.8Hz,2H)、4.23(t,J=5.8Hz,1H)、3.68(brs,3H)、2.71-2.82(m,2H)、2.51(quintet,J=7.9Hz,1H)、2.11-2.29(m,4H)、1.91-2.09(m,2H)、1.84-1.86(m,2H)、1.65-1.73(m,2H)、1.54-1.60(m,2H)、1.35-1.44(m,2H);FAB(+)HRMS計算値C27H33N2O4(M++H)429.2440,実測値429.2436。
【００９２】
メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-[(フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミノ]ピペリジン-4-カルボキシレート(7d).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4dを用い7aの合成と同様にしてアミノ酸化合物7dを得た。収率46%；無色結晶；mp50-51℃；[α]D24-11.6(c  0.44,CHCl3)；IR(KBr)3345、2970、2951、1738、1521、1448cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=7.3Hz,2H)、7.56(d,J=7.3Hz,2H)、7.37(t,J=7.3Hz,2H)、7.22-7.30(m,7H)、4.97(br
s,1H)、4.38(br  s,2H)、4.19(br  s,1H)、3.65(br  s,3H)、3.37(m,1H)、2.79(m,1H)、2.58(m,1H)、1.90-2.15(m,6H)、1.33(d,J=6.0Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C30H33N2O4(M++H)485.2440,実測値485.2440。
【００９３】
メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-イソシアネイトピペリジン-4-カルボキシレート
(8d).
ジエステル（ピペリジン化合物）4d(200mg,0.655mmol)のメタノール(8mL)溶液に0.1N  NaOH水溶液(6.55mL,0.655mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のベンゼン(5mL)溶液にDPPA(0.169mL,0.786mmol)およびEt3N(0.110mL,0.786mmol)を加え2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製しイソシアネート8d(105mg,56%)を得た。無色結晶；mp171-172℃(recryst.from  EtOAc)；[α]D25-27.0(c  1.4,CHCl3)；IR(KBr)3377、3295、2973、2824、2251、1740、1651、1553、1450cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.32(m,4H)、7.24(m,1H)、3.80(s,3H)、3.44(q,J=6.8Hz,1H)、2.94(m,1H)、2.67(m,1H)、2.05-2.34(m,4H)、1.77(mz,1H)、1.67(m,1H)、1.36(d,J=6.8Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C16H21N2O3(M++H)289.1552,実測値289.1550。
【００９４】
メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-アミノピペリジン-4-カルボキシレート(9d).
イソシアネート8d(81mg,0.281mmol)に10%HCl水溶液(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒を減圧下留去しアミノ酸化合物9d(47mg,64%)を得た。無色油状；[α]D26-14.9(c  1.7,CHCl3)；3375、3305、2951、2816、1729、1600cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.32(m,5H)、3.70(s,3H)、3.41(q,J=6.7Hz,1H)、2.60(m,1H)、2.42-2.52(m,3H)、2.03-2.15(m,2H)、1.63(br  s,2H)、1.48-1.57(m,2H)、1.36(d,J=6.7Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C15H23N2O2(M++H)263.1760,実測値263.1758。
【００９５】
tert-ブチル-メチル-2,2-ビス(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル-)マロネート(11).
t-ブトキシカリウム(1.55g,13.8mmol)のDMSO(100mL)溶液にマロン酸t-ブチルメチル10(2g,11.5mmol)を加え室温で1時間撹拌後、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(2.30g,13.8mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。室温に戻した後、t-ブトキシカリウム(1.55g,13.8mmol)を加え室温で1時間撹拌し、再び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(2.30g,13.8mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:4)にて精製しジアルキル体（ジアルデヒド化合物）11(1.29g,33%)を得た。無色油状;IR(neat)2978、2888、1732cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(t,J=4.9Hz,2H)、3.79-3.93(m,8H)、3.71(s,3H)、2.40(d,J=4.9Hz,4H)、1.43(s,9H)；FABMSm/z 347(M++H)。
【００９６】
1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシカルボニル)-1,4-ジヒドロピリジン(12).
アセタール11(620mg,1.79mmol)のTHF(15mL)溶液に5%HCl(15mL)を加え12時間撹拌した。重曹を加え反応溶液を中性にし、(S)-フェニルエチルアミン(217mg,1.79mmol)のTHF(5mL)溶液を加え12時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85：15)で精製しジヒドロピリジン化合物12(205mg,33%)を得た。無色油状；[α]D22-4.92(c  0.85,CHCl3)；IR(neat)2978、1731、1678、1602cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.34(m,5H)、6.16(d,J=8.0Hz,2H)、4.74(d,J=8.0Hz,2H)、4.44(q,J=7.3Hz,1H)、3.72(s,3H)、1.56(d,J=7.3Hz,3H)、1.44(s,9H)；FABMS m/z 344(M++H)。
【００９７】
1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン(13).
5%Pd-C(70mg)とジヒドロピリジン化合物12(205mg,0.597mmol)のメタノール溶液(7mL)を、水素気流下、室温で6時間撹拌した。反応液を二重濾過しPdを濾去し、得られた濾液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：3)にて精製し、ジエステル（ピペリジン化合物）13(130mg,63%)を得た。無色油状；[α]D24-14.5(c  0.96,CHCl3)；IR(neat)2974、2810、1731、1450cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.29(m,5H)、3.70(s,3H)、3.33(q,J=7.0Hz,1H)、2.43-2.50(m,2H)、2.33-2.40(m,2H)、2.07(m,4H)、1.41(s,9H)、1.33(d,J=7.0Hz,3H)；FABMS  m/z  348(M++H)。
【００９８】
tert-ブチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-[(フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミノ]-ピペリジン-4-カルボキシレート(14).
ジエステル（ピペリジン化合物）13(190mg,0.547mmol)のメタノール(5mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(6.56mL,0.656mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗モノカルボン酸のベンゼン(5mL)溶液にDPPA(0.l41mL,0.656mmol)およびEt3N(0.052mL,0.656mmol)を加え1時間加熱還流した。さらに9-フルオレニルメタノール(129mg,0.656mmol)を加え6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：4)で精製し、アミノ酸化合物14(80mg,28%)を得た。無色結晶；mp77-78℃(recryst.from  CHCl3-MeOH)；[α]D26-11.9(c  0.22,CHCl3)；IR(neat)3338、2974、2814、1730、1521、1449cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=7.5Hz,2H)、7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.39(t,J=7.5Hz,2H)、7.24-7.34(m,7H)、4.80(br  s,1H)、4.38(d,J=5.8Hz,2H)、4.21(t,J=5.8Hz,1H)、3.40(q,J=6.5Hz,1H)、2.82(m,1H)、2.60(m,1H)、1.85-2.12(m,6H)、1.40(s,9H)、1.37(d,J=6.5Hz,3H)；FABMS m/z 526(M+)。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明は、医薬品開発における鍵化合物として利用が試みられているα，α−ジ置換アミノ酸の分野において、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造を有する各種の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成を可能にするので、この分野における一層の発展に資するものと期待される。特に多種多様のアミノ酸誘導体を提供することにより、コンビナトリアル化学の手法を用いる医薬品をはじめとする新しい有用物質の開発に貢献できる。
【０１００】
このような場合において、例えば、ピペリジン環の窒素原子に嵩高い置換基を有する４−アミノピペリジン−４−カルボン酸は、含有ペプチドのコンホメーション自由度制限を介して、これまでに知られているものより安定化したペプチド化合物を創成し得る。また、本発明に従えば、これまで例のない光学活性な多数の４−アミノピペリジン−４−カルボン酸誘導体を得ることができるので、従来のように数の限られている天然のアミノ酸に基づくことなく、多数の新しいタイプの不斉試薬や不斉触媒などを出現させるものと期待される。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】従来法による環状非タンパク質構成アミノ酸化合物（４−アミノピペリジン−４−カルボン酸）の合成スキームを概示する。
【図２】本発明による環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成スキームを示す。
【図３】実施例の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成スキームを示す。
【図４】本発明に従う環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の好ましい例を示す。
【図５】実施例の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成スキームを示す。
【図１】
2005104860.tif 000054
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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