(57)【要約】      （修正有）【課題】ピリドン−縮合したアザ二環式−またはシチシン誘導体その製法および嗜癖治療におけるその用途の提供。【解決手段】2005060403.tif 000060  式（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は各々別個にＨ，ハロ，ＣＦ3，ヒドロキシ，シクロアルキル，シクロへテロアルキル等，Ｒ3はＨ，ベンジル，メチル等から選択される）のピリドン縮合したアザ二環式化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグ、その製造のための中間体および方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005060403.tif 000057
｛式中、Ｒ1およびＲ2は各々別個に、
ａ）Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ；置換されたアルキル、アリールおよびベンジルを包含する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールおよびベンジルである］、シアノ、Ｃ≡ＣＲ［ここでＲは、Ｈ；置換されたアルキル、アリールを包含する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールである］、−Ｓ（Ｏ）nＲ［ここでＲは、Ｈ；置換されたアルキル、アリールを包含する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、そしてｎは、０、１、２である］、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、アミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）モノアルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ5）2［ここで各Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される］；および
ｂ）ＣＯ2Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］；および
ｃ）場合によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリール、場合によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、場合によりベンゼン−縮合していてもよいヘテロアリールおよび場合によりベンゼン−縮合していてもよいシクロヘテロアルキル（ここで上記ヘテロアリール基は、１ないし４個のヘテロ原子を包含する５ないし１０個の原子を含み、上記シクロヘテロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を包含する４ないし８個の原子を含む）；
から選択され、
そしてここでａ）、ｂ）およびｃ）中のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール基のすべては、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ2Ｒ（ここでＲは、上記したとおりである）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ3は、Ｈ、場合により置換されていてもよいベンジルおよびメチルから選択されるが；
但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはなく、Ｒ3がＨであるときは、Ｈ、ＢｒおよびＣｌから選択されるときのＲ1およびＲ2は、同一であることはできない｝
のピリドン−縮合したアザ二環式化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
アリールが、場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、シクロアルキルが、場合により置換されていてもよくそして場合により不飽和であってもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいチエニル、フリル、ピラノ、ピロロ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、およびピリジルから選択され、そしてシクロヘテロアルキルが、場合により置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラノから選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＨ、ベンジルまたはメチルから選択され、そしてＲ1およびＲ2が各々別個に、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールである］から選択されるが；但し、Ｒ3がＨであるときは、Ｒ1およびＲ2は、両方ともにＨ、ＢｒおよびＣｌであることはなく、そしてＲ3がベンジルまたはメチルであるときは、Ｒ1およびＲ2は、水素ではない、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、フェニル、ビニル、フルオロ、ブロモ、クロロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）モノアルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ5）2［ここで各Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される］；（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール［ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ2Ｒから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］から選択される、請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素、場合により置換されていてもよいベンジルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで置換基は、上に記載されている）から選択され、そしてＲ1およびＲ2が各々別個に、水素、ハロ、シアノ、場合により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、アミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）モノアルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ5）2［ここで各Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールである］；（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（ここで置換基は、上に記載されている）から選択される、請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が各々別個に、水素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−および３−チエニル、ジメチルアミノから選択され、そしてＲ3が、水素、ベンジル、メチルから選択され、そしてＲ1およびＲ2が各々別個に、水素、ブロモ、クロロ、エチル、メチル、フルオロ、ビニルおよびフェニルから選択される、請求の範囲第５項に記載の化合物。
【請求項７】
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化２】
2005060403.tif 000058
［式中、Ｐは、Ｒ3として定義されるか、またはｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）から選択され、そしてＲ1およびＲ2は各々別個に、Ｈ、ハロ、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、エチニル、アシル、２−プロペニル、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、ボロン酸、アリールおよびヘテロアリールから選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはない］
の化合物。
【請求項１０】
Ｐがｔ−ＢＯＣ、アセチルおよびトリフルオロアセチルであり、そしてＲ1およびＲ2の各々が別個に、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２−プロペニル、ジメチルアミノ、ボロン酸から選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2が、両方ともに水素であることはない、請求の範囲第９項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｃＢｚ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ボロン酸−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｃＢｚ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−（１，２−プロパンジオール））−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される、請求の範囲第９項に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３】
2005060403.tif 000059
［式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）から選択され、そしてＲ1およびＲ2は各々別個に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはない］
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ2が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、ビニルおよびフェニルから選択される、請求の範囲第１２項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−ビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−ビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；  
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−エチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−エチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジエチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−メチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−メチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジメチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−フェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−フェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；および
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジフェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
から選択される、請求の範囲第１３項に記載の化合物。
【請求項１５】
ラセミ化合物、立体異性体およびその混合物より成る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１６】
3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉから選択される少なくとも１つの放射能標識を包含する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１７】
放射能標識が3Ｈである、請求の範囲第１６項に記載の化合物。
【請求項１８】
放射能標識が11Ｃである、請求の範囲第１６項に記載の化合物。
【請求項１９】
放射能標識が14Ｃである、請求の範囲第１６項に記載の化合物。
【請求項２０】
ニコチン嗜癖を減少させるのに、またタバコ製品の慢性的または長期使用の停止によって引き起こされる禁断症状の予防および治療のために有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグ、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または減少を助けるのに使用するための医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が、
９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される、請求の範囲第２０項に記載の組成物。
【請求項２２】
ニコチン嗜癖を減少させるのに、そしてまたタバコ製品の慢性的または長期使用の停止によって引き起こされる禁断症状の治療または予防のためにも有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与することより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させる方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、
９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される、請求の範囲第２２項に記載の組成物。
【請求項２４】
薬学的に受容できる酸付加塩が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、琥珀酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、マレイン酸およびマンデル酸より成る群から選択される酸の塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項２５】
哺乳動物に、嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害を治療するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することより成る、哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害を治療する方法。
【請求項２６】
哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害が、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ADD）、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥機能亢進障害（ADHD）、不安、肥満症、ツーレット症候群および潰瘍性大腸炎から選択される、請求の範囲第２５項に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、
９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される、請求の範囲第２６項に記載の方法。
【請求項２８】
その薬学的に受容できるキャリヤーおよび嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害を治療するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物より成る、哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害を治療するための組成物。
【請求項２９】
哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害が、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ADD）、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥機能亢進障害（ADHD）、不安、肥満症、ツーレット症候群および潰瘍性大腸炎から選択される、請求の範囲第２８項に記載の組成物。
【請求項３０】
式Ｉの化合物が、
９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される、請求の範囲第２８項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、アザ二環式化合物に関する。さらに特定すれば、それは、下記の式Ｉのピリドン−縮合したアザ二環式化合物に関する。式Ｉの化合物は、タバコまたはその他のニコチン含有製品の使用のような嗜癖病の治療において、そしてまたタバコ製品の慢性的または長期使用の停止によって引き起こされる禁断症状の治療または予防のためにも、有用である。これらの化合物はまた、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、不安、肥満症、ツーレット症候群および潰瘍性大腸炎のようなコリン作動性機能の低下に関連する神経学的および精神的障害の治療にも有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、また、ＡＤに関連する認識衰微および鬱病の両方を治療するためにイミプラミンのような抗鬱剤と組み合わせて；ＡＤに関連する認識衰微および鬱病の両方を治療するためにゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）のようなセロトニン取り込み阻害剤と組み合わせて；中枢ムスカリン性およびニコチン性受容体の両方を刺激するためにムスカリン様アゴニストと組み合わせて；コリン作動性促進を最大にするためにＮＧＦのような神経栄養因子と組み合わせて；アミロイドまたはタウ阻害剤のようにＡＤを遅くするかまたは停止させる薬剤と組み合わせて；使用することもできる。
【０００３】
薬理学的に適切な量のニコチンを中枢神経系に放出することができる物質は、公知の最も濫用された物質のひとつである。これらには、紙巻きタバコ、および”噛みタバコ”があるが、これらに限定はされない（Ｊ．Ｅ．Ｈｅｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ、Ｐｈ．Ｄ、Ｎｅｗ  Ｅｎｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．、１１９６、１９９５参照）。紙巻きタバコ喫煙は、肺ガン、気腫および心臓病に対する増大した危険性と結び付けられてきたし、合衆国においてニコチン濫用の組み合わせ効果から１９９５年には４００、０００人の人々が死亡するであろうということが見積もられている（Ｊ．Ａ．Ｃａｌｉｆａｎｏ、Ｊｒ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．、１２１４、１９９５参照）。ニコチンは、喫煙を試みる人々の４０％が後に身体的にそれに依存するようになる高嗜癖性薬物である。喫煙におけるようなニコチンの使用をやめる試みは、そのような試みの＞８０％が失敗に終わり、たいてい無効であった。やめるための試みのほとんどは、激しい禁断症状および切望症状のために最初の週で失敗に終わる。有効な療法は、タバコの使用の停止または減少を手助けし、禁断症などを予防し、禁断症状を予防し、切望を和らげ、そして同時に、喫煙によって得られるニコチンの強化効果に拮抗しなくてはならない。現今は、喫煙停止のためにいくつかの療法が有効であり、そしてほとんどのものが、パッチまたはガムの形のニコチンによる紙巻きタバコの置き換えを包含する。ニコチン使用をやめることにおける高い逆戻り率および低い総合的成功は、付加的で、ニコチンパッチまたはガムよりもより有効なニコチン嗜癖の治療のための療法に対する要求の証拠である。
【０００４】
慢性ニコチン中毒およびニコチンに対する嗜癖の治療のために使用する医薬組成物は、２つのグループに分けることができる。第１は、銀、鉄および銅の塩を包含する。これらの物質は、通常は溶液の形で、あるいはチューインガム調合品に混入させることによって、喫煙にたいする拒否反射を発現させるために使用する。この結果得られる反射は、口腔を塩の溶液で予備的にすすいだ後に、またはこのような塩を含有するチューインガムの使用後に、喫煙中口の中に強い不快な味が現れることに基づいている（Ｎａｓｉｒｏｖ外、”Ａｎａｂａｓｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｓｍｏｋｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ”、Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、第ＸII巻、１９７８、第２号、１４９−１５２参照）。
【０００５】
ニコチン嗜癖の抑制のために使用する第２の薬剤グループは、ニコチンのそれに類似する生物のＨ−コリン反応性系への作用を有する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（以後’シチシンと呼ぶ）、ロベリンおよびアナバシン塩酸塩、のようなアルカロイド性の物質より成る。これらの作用のメカニズムは、そのニコチンとの構造的な類似性およびこれらのアルカロイドとニコチンとの間の可能な”競合的な”拮抗作用による（Ｆ．Ｒ．Ｋｈａｌｉｋｏｖａ、Ｓ．Ｈ．Ｎａｓｉｒｏｖ、”Ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄ  Ａｎａｂａｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ”、Ｃｏｌｌ．”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”中、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｔａｓｈｋｅｎｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、４５７、１９７３、５−１６）。
【０００６】
米国特許第４，９７１，０７９号には、アナバシンまたはシチシンのような抗ニコチン作用アルカロイドによって改質されたカチオン交換基を含む生物学的に再吸収できるポリマーより成る組成物、およびこのものを含有するガムが記載されている。しかしながら、シチシンの効力は、それが脳バリヤーを貫通することができないために高くないことが分かった。［Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ．外、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｏｎ  Ｎｉｖｏｔｉｎｅ，Ｃｙｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｌｏｂｅｌｉｎｅ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２９、６１９−６２４（１９９０）］。Ｌａｂａｄｉｅ  Ｌ．Ｃ．（（Ｐｅｕｔ−ｏｎ  ｓｕｐｐｒｉｍｅｒ  ｌｅｓ  ｆａｃｔｅｕｒｓ  ｄｅ  ｒｉｓｑｕｅ  ｅｎ  ｂｒｏｎｃｈｏｐａｔｉｅ  ｃｈｒｏｎｉｑｕｅ  ｅｔ  ｅｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌｉｅｒ  ｌｅ  ｔａｂａｃ”、Ｍｅｄｉａｔｅｒ，ｍｅｄ．、１９７６、４、第１１２号、９７、９９））には、タバコ代用物としてのじゃがいも、トマト、ナスおよびジギタリスのようなその他のナス属植物の葉の使用が記載されている。
【０００７】
喫煙の発生率を低下させることにおける今日までの最も好結果の方法のひとつは、喫煙禁断症状を少なくすることを目的とするニコチン含有チューインガムに頼るものである。報告された成功率は、まだ比較的低いけれども、これまでに使用されてきたその他の方法の成功率のほぼ２倍である。［Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２８６、（１９８３）参照］。
【０００８】
ニコチンガムの使用は、味の悪さ、歯の装置の破壊および胃腸の不快を含むいくつかの問題に苦しみ、それによってニコチン嗜癖を抑制するためのそれらの使用を少なくする。さらに、ニコチン含有ガムは、ほとんどの喫煙家がニコチンに対して経験する切望を完全には満足させず、しかもしばしばニコチンガムがその患者にとって嗜癖となることがわかった。
【０００９】
気化し得るニコチン源を使用する擬似喫煙装置が、米国特許第４，２８４，０８９号で特許請求されている。紙巻きタバコそれ自体は不燃性であるけれども、それは、喫煙家を満足させるのに十分なほどには血中のニコチン水準を上昇させないであろうニコチン含有蒸気を放出する。その結果、多くの喫煙家が慣れていて、さらにその上に、多くの喫煙家がそれに依存するようになった一定の血中のニコチン水準に対する欲求を満足させることは示されなかった。さらに、米国特許第４，２８４，０８９号に教示された型の擬似喫煙装置はまた、口腔内に導入される相当量のニコチンの悪い味の被害も被る。さらに重要なことには、このニコチンは胸部内に浸透して、通常ニコチンによって提供され、それに喫煙家が慣れてきたあの感覚を刺激し、提供することはしない。
【００１０】
米国特許第５，０１６，６５２号に記載されたように、現今の第一線の喫煙停止療法として、使用者の血流への制御されたニコチン放出を行い、それによって喫煙の発生率を低下させるために有用な経皮パッチが記述されている。臨床的な試験は、偽薬での４ないし２１％と比較して、３０ないし４０％という離脱率（ニコチンパッチを用いて）を適用の最初の６週間中に達成することができることを示した［Ｋ．Ｊ．Ｐａｌｍｅｒ、Ｍ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ、Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ；Ｄｒｕｇｓ  ４４（３）  ４９８−５２９、（１９９２）］。しかしながら、長期の離脱率（＞６ケ月）は、かなりこれより低くて、１１−１８％の間まで落ちる。その結果、やめることができる喫煙家のより大きなパーセンテージを与えるであろうさらに有効な療法が、明らかに必要とされている。
【００１１】
発明の要約
本発明は、式
【００１２】
【化１】
2005060403.tif 000002
【００１３】
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、各々別個に、
ａ）Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲ＝Ｈ；置換されたアルキル、アリールおよびベンジルを包含する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールおよびベンジルである］、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡ＣＲ［ここでＲ＝Ｈ；置換されたアルキル、アリールを包含する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールである］、−Ｓ（Ｏ）nＲ［ここでＲ＝Ｈ；置換されたアルキル、アリールを包含する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールであり、そしてｎ＝０、１、２である］、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、Ｈ2Ｎ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）モノアルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ5）2［ここで各Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される］；および
ｂ）ＣＯ2Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］；および
ｃ）場合によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリール、場合によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、場合によりベンゼン−縮合していてもよいヘテロアリールおよび場合によりベンゼン−縮合していてもよいシクロヘテロアルキル［ここで上記ヘテロアリール基は、１ないし４個のヘテロ原子を包含する５ないし１０個の原子を含み、上記シクロヘテロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を包含する４ないし８個の原子を含む）；
から選択され、
そしてここでａ）、ｂ）およびｃ）中のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール基のすべては、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ2Ｒ（ここでＲは、上記したとおりである）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ3は、Ｈ，場合により置換されていてもよいベンジルおよびメチルから選択されるが；
但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはなく、Ｒ3がＨであるときは、Ｈ、ＢｒおよびＣｌから選択されるときのＲ1およびＲ2は、同一であることはできない｝
のピリドン−縮合したアザ二環式化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグに関する。
【００１４】
上記化合物において、”アリール”は、限定なしに、場合により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含し、”シクロアルキル”は、限定なしに、場合により置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含し、そして上記シクロアルキル基はまた不飽和であることもでき、そして”ヘテロアリール”は、限定なしに、チエニル、フリル、ピラノ、ピロロ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジニルおよびピリジルを包含し、そして上記”シクロヘテロアルキル”は、限定なしに、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラノを包含する。
【００１５】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3がＨ，ベンジルまたはメチルから選択され、そしてＲ1およびＲ2が各々別個に、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールである］およびアミノおよびモノおよびジ−置換アミノから選択されるが；但し、Ｒ3がＨであるときは、Ｒ1およびＲ2は、両方ともにＨ、ＢｒおよびＣｌであることはなく、そしてＲ3がベンジルまたはメチルであるときは、Ｒ1およびＲ2は、水素ではない、化合物である。
【００１６】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1およびＲ2が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、フェニル、ビニル、フルオロ、ブロモ、クロロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）モノアルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ5）2［ここで各Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される］；（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール［ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ2Ｒから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］から選択される化合物である。
【００１７】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3が場合により置換されていてもよいベンジルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで置換基は、上に記載されている）から選択され、そしてＲ1およびＲ2が各々別個に、水素、ハロ、シアノ、場合により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、アミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）モノアルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ5）2［ここで各Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択される］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールおよび（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールである］；（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール［ここで置換基は、上に記載されている］から選択される化合物である。
【００１８】
さらに特定すれば、本発明は、Ｒ1およびＲ2が各々別個に、水素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−および３−チエニル、ジメチルアミノから選択され、そしてＲ3が水素、ベンジル、メチルから選択され、そしてＲ1およびＲ2が各々別個に、水素、ブロモ、クロロ、エチル、メチル、フルオロ、ビニルおよびフェニルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
最も好ましい式Ｉの化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される。
【００２０】
最も好ましい式Ｉの化合物は：
９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される。
【００２１】
本発明はまた、式
【００２２】
【化２】
2005060403.tif 000003
【００２３】
［式中、Ｐは、Ｒ3として定義されるか、またはｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）から選択され、そしてＲ1およびＲ2は、各々別個に、Ｈ、ハロ、ボロン酸、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、エチニル、アシル、２−プロペニル、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはない］
の化合物にも関する。
【００２４】
好ましい上記のような式IIIの化合物は、Ｐがｔ−ＢＯＣ、アセチルおよびトリフルオロアセチルであり、そしてＲ1およびＲ2の各々が別個に、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２−プロペニル、ジメチルアミノから選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはない、化合物である。
【００２５】
最も好ましい式IIIの化合物は：
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｃＢｚ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ボロン酸−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｃＢｚ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−（１，２−プロパンジオール））−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
から選択される。
【００２６】
本発明はまた、式
【００２７】
【化３】
2005060403.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｒ4は、Ｈであり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）から選択され、そしてＲ1およびＲ2は、各々別個に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択されるが、但し、Ｒ1およびＲ2は、両方ともに水素であることはない］
の化合物にも関する。
【００２９】
さらに特定すれば、本発明は、Ｒ1およびＲ2が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、ビニルおよびフルオフェニルから選択される、上記のような式IIの化合物を提供する。
最も好ましい式IIの化合物は、
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−ビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−エチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；および
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−フェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；
から選択される。
【００３０】
他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”ハロ”という言葉は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”アルキル”という言葉は、直鎖状、分枝鎖状または環状であることができ、直鎖および環成分ならびに分枝鎖および環成分を包含することができる。
【００３１】
他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”１個以上の置換基”という言葉は、１個から、利用できる結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基を指す。
本明細書中で使用するとき、”上記非芳香環の１個以上の炭素”という言葉は、上記のアリール縮合またはヘテロアリール縮合系のいずれかの非芳香環の一部であり、そして上記のアリール縮合系の芳香環の一部ではない炭素原子の１個ないしすべてを指す。
【００３２】
本明細書中で使用するとき、”上記芳香環の１個以上の炭素”という言葉は、上記のアリール縮合およびヘテロアリール縮合系のいずれかの芳香環の一部である炭素原子の１個ないしすべてを指す。
【００３３】
式Ｉの化合物は、光学的中心を有し、このため異なるエナンチオマー配置で生じることができる。本発明は、このような式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体、ならびにその混合物類を包含する。
【００３４】
本発明はまた、すべての放射能標識付けされた形の式Ｉの化合物にも関係する。好ましい放射能標識付けされた式Ｉの化合物は、放射能標識が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉから選択されるものである。このような放射能標識化合物は、代謝薬物動態学研究および動物とヒトとの両方における結合検定において調査および診断道具として有用である。
【００３５】
本発明はまた、ニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または減少において助けとなるのに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグ、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または減少を助けるのに使用するための医薬組成物にも関する。
【００３６】
本発明はまた、ニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用を減少させるのに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与することより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させる方法にも関する。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、琥珀酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
【００３８】
発明の詳細な説明
他に説明がある場合を除き、以下の反応工程および論議中のＲ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、および式Ｉ、II、III、IVおよびＶは、上記のように定義される。
【００３９】
【化４】
2005060403.tif 000005
【００４０】
【化５】
2005060403.tif 000006
【００４１】
【化６】
2005060403.tif 000007
【００４２】
【化７】
2005060403.tif 000008
【００４３】
【化８】
2005060403.tif 000009
【００４４】
下で論議するか、または上記反応工程１−３に具体的に示した反応の各々において、他に指示しない限り、圧力は臨界的ではない。約０．５気圧から約５気圧までの圧力が一般的に受容できるが、便宜上周囲圧、すなわち約１気圧、が好ましい。
【００４５】
反応工程１に関しては、化合物Ｖ（シチシン、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がすべて水素であるとき）を保護して、Ｐが、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ、メチル、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチルおよびベンゾイルを包含する当技術分野で公知の適当な窒素保護基である式IVの化合物を形成させる。所望ならば、このＮ−保護段階を削除することができる。化合物IV［またはＶ（Ｒ3がメチルまたはベンジルである）］をハロゲン化して、条件および反応化学量論に依ってＲ1およびＲ2の一方または両方がハロゲン原子、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロ、である式IIIのハロゲン化された生成物の混合物を形成させる。この結果、１モル当量の適当なハロゲン化剤を使用するときは、生成物IIIＡおよびIIIＢが優勢である。しかしながら、２モル当量のハロゲン化剤を使用するときは、化合物IIIＣが優勢である。窒素は、アセチルおよびトリフルオロアセチル、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ、ベンジル、メチルまたは当技術分野で公知の容易に除去し得るＮ−保護基のいずれかによって保護することができる。別法として、保護基を使用しなくてもよい。
【００４６】
ｔ−ＢＯＣ基は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルピロカーボネート、２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−２−フェニルアセトニトリル（ｔ−ＢＯＣ−ＯＮ）、ｔ−ＢＯＣ−アジド、塩化ｔ−ＢＯＣ、フッ化ｔ−ＢＯＣおよび２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミドまたは同様の試薬（ここでｔ−ＢＯＣは、有用な保護基である残基第三級ブトキシカルボニルを指す）のような試薬を用いて導入することができる。この反応は、適当な塩基（以下のもの：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンおよび、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンが包含されるが、これらに限定はされない）を含む適当な溶媒または溶媒の混合物［以下のもの：塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロエタンおよび水が包含されるが、これらに限定はされない］中で実施する。この反応は、完了に０．５ないし２４時間を要する。温度は臨界的ではなく、反応は、室温と溶媒または溶媒の混合物の還流温度との間で実施する。この反応は一般に、０．５気圧と２．０気圧との間の圧力、好ましくは大気圧、で実施する。それは好ましくは塩基としての重炭酸ナトリウムを含む塩化メチレンと水との混合物中で、ｔ−ＢＯＣジカーボネートを用いて還流温度で１−２時間実施する。もし保護基がＣＢＺ（カルボベンジルオキシ）であるならば、それは、式Ｖの化合物およびｔ−ＢＯＣ源の代わりの塩化カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ−Ｃｌ）から始めて、上記の一般的手順によって加えることができる。
【００４７】
反応工程３に関しては、Ｎ−メチルまたはＮ−ベンジル基は、適当な試薬を用いるシチシンまたは式Ｉ（またはＲ3が水素であるときはＶ）の化合物の窒素アルキル化によって導入することができる。適当なＮ−ベンジル化試薬としては、水素化ナトリウムまたはカリウム、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミンのようなトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミン、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物、イミダゾールおよびジメチルアミノピリジンのような塩基を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ＴＨＦおよび水およびその混合物類のような不活性溶媒中の、臭化物、塩化物およびヨウ化物のようなベンジルハロゲン化物およびメシレート、トシレートおよびトリフレートのようなスルホン酸エステルがある。水素化物のような塩基が水のようなプロトン性溶媒に対して反応性であるときは、非プロトン性溶媒を使用しなくてはならない。この反応は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、０．５時間ないし４８時間で実施することができる。それは、好ましくは、塩基として炭酸カリウムを使用して、アセトン中で塩化ベンジルを用いて、還流温度、大気圧で１−２時間実施する。
【００４８】
Ｎ−メチル化のためには、適当な試薬は、Ｎ−ベンジル化のための上記の条件を使用する、ヨウ化または臭化メチル、硫酸ジメチルおよびメチルトリフレートである。この反応は、好ましくは、塩基として炭酸カリウムを使用して、アセトン中でヨウ化メチルを用いて、還流温度で１−２時間実施する。
【００４９】
別法として、Ｎ−ベンジル化は、以下のようにして実施することができる。（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール、および塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭素および酢酸および水およびその混合物類のような不活性溶媒中の式Ｉ（またはＲ3が水素であるときはＶ）の化合物を、触媒量の酢酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いるかまたは用いないで、ベンズアルデヒドおよび、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラアルキルアンモニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは同様の試薬のような還元剤で、０℃と溶媒または溶媒の混合物の還流温度との間の温度、大気圧で０．５ないし４８時間、処理する。この反応は、好ましくは、ベンズアルデヒド、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸を用いてジクロロエタン中で室温で２時間実施する。
【００５０】
別法として、Ｎ−メチル化は、ホルムアルデヒドガス、ホルマリン、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンのようなホルムアルデヒド源および上記のような適当な還元剤を用いて上記のような不活性溶媒中で、または別法として、別の還元剤なしに還流しているギ酸のような溶媒中で、実施することができる。ホルムアルデヒド源がトリオキサンであるときは、この反応は、上記のギ酸のような酸の存在において実施しなくてはならない。Ｎ−メチル化はまた、１−１０気圧の水素ガス下で、ホルムアルデヒド源および炭素上のパラジウムのようなパラジウム触媒の存在において、メタノール、エタノールまたは水のような不活性溶媒中で１−２４時間実施することもできる。
【００５１】
第二級窒素の塩化アセチル、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸によるアシル化は、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル水またはＴＨＦのような適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中で実施することができる。通常は当量の塩基または過剰の塩基を使用する。ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、水酸化物、イミダゾール、またはジメチルアミノピリジンのような塩基を交換的に使用することができる。ピリジンまたは炭酸塩水溶液の場合におけるように、いくつかまたはすべての場合に、塩基は、溶媒として使用することができる。温度は、臨界的ではないが、一般には−２０℃と周囲温度との間に保持する。この反応は、完了のために０．５ないし２４時間を要する。最も好ましくは、アシル化剤は、ピリジンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中の無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸で、０℃ないし室温で１時間反応させる。
【００５２】
反応工程１に関しては、化合物IV（またはＲ3がメチルまたはベンジルであるときはＶ）の化合物の臭素化は、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１、３−ジブロモー５、５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミドまたは類似の試薬を用いて実施する。この反応は、重炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよびトリエチルアミンのようなトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミンのような適当な不活性塩基を用いるかまたは用いないで、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で０．５ないし２４時間で実施することができる。これは、好ましくは、塩化メチレン中でＮＢＳを用いて還流温度で１．５時間実施する。
【００５３】
化合物IVの塩素化は、同一溶媒および水の使用を包含する臭素化反応について上に記載した条件下で、０℃と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で０．５ないし２４時間、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）およびＮ−クロロアセトアミドまたは類似の試薬のような塩素化剤で処理することによって実施する。それは、好ましくは、塩化メチレン中でＮＣＳを用いて還流温度で１−２時間、または水中で塩素を用いて０℃で１−２時間、実施する。
【００５４】
化合物IVのヨウ素化は、塩素化または臭素化について上に記載した条件下で実施する。これには、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素またはＩＣＩまたは類似の試薬のようなヨウ素化剤での処理による同一溶媒および水の使用が包含される。ヨウ素化は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で、０．５−２４時間実施する。別法として、それは、炭酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのような適当な炭酸塩塩基を用いて、メタノールまたはメタノール−塩化メチレン中で実施する。それは好ましくは、ＩＣＩおよび炭酸カルシウムのような塩基を用いてメタノール−塩化メチレン中で実施する。
【００５５】
ハロゲン化反応は、一般に、厳密な時間、温度および試薬条件に依ってモノおよびジハロゲン化生成物の混合物を生成する。これらは、実験の項で詳細に述べるように特定の置換パターンに有利であるように変化させることができる。混合物は、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチル−ヘキサンのような溶媒または溶媒の混合物からの結晶化または研和によって単一生成物に精製することができる。別法として、混合物は、塩化メチレンまたはクロロホルムまたは酢酸エチルとメタノールとの混合物で、または同様に酢酸エチルとヘキサンとの混合物で、溶離するシリカゲルまたは別の保持体上のクロマトグラフィーによって分離することができる。それは好ましくは、ジエチルエーテルまたはジエチルエーテルとヘキサンのような別の溶媒との混合物からの結晶化によって、または塩化メチレンとメタノールとの混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分離する。
【００５６】
反応工程２は、Ｒ2が水素であり、そしてＲ1がブロモまたはヨードである化合物IIIＡによって例示されるような化合物IIIの式IIＡの化合物へのさらなる変換を具体的に示す。（以下の手順は、式IIIＡ、IIＡ、およびＩＡの化合物に関して論議されるけれども、これらは、等しくそのＢおよびＣ相当物に当てはまる）。その結果、場合により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールによるブロモまたはヨードの置換は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トランスベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭素上パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムトリスジベンジリデンアセトン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドまたはその他の配位パラジウム（０）またはパラジウム（II）源のようなパラジウム触媒の影響下でのブロミドまたはヨードまたはジブロミドと、テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスズ、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルトリ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスズまたはフェニルトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスズのような有機金属化合物との反応によって実施することができる。この反応は、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、メタノール、水またはＤＭＦのような溶媒中で、周囲温度から１３０℃までの温度、１−２気圧で６−４８時間で実施することができる。別法として、有機金属試薬は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルまたはアリール亜鉛ハロゲン化物（ここでハロゲン化物は、塩化物、臭化物およびヨウ化物を指す）であることができる。有機金属試薬はまた、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロアリールボロン酸の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステルであることもできる。最も好ましい条件には、ブロミドまたはジブロミドと、テトラメチルスズ、ビニル（トリメチル）スズ、ビニル（トリ−ｎ−ブチル）スズ、フェニル（トリメチル）スズおよびフェニル（トリ−ｎ−ブチル）スズのような有機スズ化合物との反応を、ＨＭＰＡ中でトランス−ベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在において４０ないし８００℃で２０ないし４０時間行うことが包含される。式IIの化合物（群）を形成させるためのその他の好ましい条件は、エタノールと水との混合物中で、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン）パラジウム（０）および炭酸または重炭酸ナトリウム、カリウムまたはリチウムのような適当な塩基（炭酸ナトリウムが一般には好ましい）の存在において、式IIIの化合物をアリール、アルケニルまたはヘテロアリールボロン酸で処理することである。
【００５７】
反応工程４は、Ｒ2、Ｒ4＝Ｈであり、そしてＲ1がブロモまたはヨードである化合物IIIＡによって例示されるような化合物IIIの式VIの化合物へのさらなる変換を具体的に示す。（以下の手順は、式IIIＡおよびVIＡの化合物に関して論議されるけれども、これらは、等しくそのＢおよびＣ相当物に当てはまる）。その結果、ブロモまたはヨードのカルボアルコキシまたはカルボキシによる置換は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのようなアルコール溶媒中で、または別法としてＤＭＳＯまたはＤＭＦのような適当な補助溶媒を用いるかまたは用いないで水中で、配位子を用いるかまたは用いないで触媒のパラジウム金属の存在において１−２００気圧の一酸化炭素ガス下でブロミドまたはヨードを反応させることによって実施することができる。炭素上パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなその他の配位結合したパラジウム（０）源またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム（II）塩、のようなパラジウム源がこの変換において有効である。この変換のための適当な配位子は：１，３−ジフェニルホスフィニルプロパン（ｄｐｐｐ）、１，３−ジフェニルホスフィニルエタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ジフェニルホスフィニルブタン（ｄｐｐｂ）、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販の二座配位の配位子である。反応は、炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウム、重炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウムまたは水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムのような適当な塩基の存在において実施した。この反応の温度は、１ないし２４時間で室温から１００℃まで変動することができる。最も好ましくは、この反応は、酢酸パラジウムおよびｄｐｐｐを含むメタノール中のヨージドまたはブロミドIIIＡを１６ｐｓｉの一酸化炭素および重炭酸カリウム下で７０℃で１６時間処理することによって実施する。
【００５８】
エステルの形成について上に記載したような同様の方法を、式IIIＡ（Ｒ1＝ＩまたはＢｒ）の化合物から式ＸVIIＡのカルボキサミドを生成するために使用することができる。その結果、置換または未置換カルボキサミドによるブロモまたはヨードの置換は、上に詳述したようなパラジウム源を使用する配位子を用いるかまたは用いない触媒のパラジウム金属の存在において、１−２００気圧の一酸化炭素ガス下でこのブロミドまたはヨージドを反応させることによって実施することができる。典型的には、アミンを溶媒として使用するか、またはもしそれが気体であるならば、それを不活性溶媒中の飽和溶液として使用する。好ましい条件としては、触媒のビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリドの存在において５０℃で２４時間、５０ｐｓｉの一酸化炭素下でベンジルアミンのようなアミンを溶媒として使用する。別法として、アミドＸVIIＡは、VIＡから、触媒を用いるかまたは用いないで、標準的なアンモノリシスまたはアミノ分解の条件下で製造することができる。こうして、不活性溶媒中の適当なアミンガスの飽和溶媒または、もしそれが液体であるならば、純粋アミン、を、大気圧または１−５気圧の高圧で加熱して、直接アミドを生成させる。別法として、この反応は、トリアルキルアルミニウムまたはトリアルキルスタンナンのような触媒を用いて、穏やかな条件下で実施することができる。
【００５９】
エステルまたはカルボキシレートVIならびにカルボキサミドＸVIIＡは、場合によりさらに、水素化物還元または有機金属求核試薬の添加によって化合物VII、VIII、IXおよびＸに変換することもできる。VIIの場合には、VIを還元するために少なくとも２当量の水素化物が必要とされ、一方VIIIの形成は、１当量の水素化物の添加を必要とするだけである。同様に、Ｘの場合には、Ｘを得るために少なくとも２当量の有機金属の添加が必要とされ、一方１当量の添加は、IXを得させるであろう。適当な実験条件の制御により、VIのモノまたはビス付加を得ることができ、そして各変換のための特殊な条件は、当技術分野で公知である（検討のために：Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  Ｂ．Ｔ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ編、第１巻、３９７−４５８、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１またはＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｍ．、ＡＣＳ  Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．１９９６参照）。工程VIからVIIIおよびVIIのための適当な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、カリウムまたはリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）、水素化アルミニウム、アミノ−ボランリチウム塩および類似試薬である。一般に、これらの反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメトキシエタンのような溶媒中で実施することができる。この反応の温度は、変わり得るが、−７８℃と周囲温度との間、または周囲温度と溶媒の還流点の間で実施することができる。この反応は一般に、完了のために０．５ないし２４時間を要し、一般に周囲圧で実施する。最も好ましい条件は、塩化メチレン中のＤＩＢＡＬ−Ｈで、−７８℃で３時間である。
【００６０】
工程VIからIXおよびＸならびにＸVIIからIXのための適当な有機金属試薬としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマグネシウム（ここで、ハロゲン化物は、場合により塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルクプラートまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルクプラートがある。さらに特定的には、メチルリチウム、ハロゲン化メチルマグネシウム、ｔ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウム、イソプロピルリチウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｎ−ブチルマグネシウム、ｓ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｓ−ブチルマグネシウムである。特に、メチルリチウムおよびハロゲン化メチルマグネシウムである。この反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたは類似の溶媒のようないくつかの不活性溶媒中で実施することができる。反応の温度は、変わり得るが、−７８℃と周囲温度との間または周囲温度と溶媒の還流点との間で実施することができる。この反応は一般に、完了のために０．５ないし２４時間を要し、一般に周囲圧で実施する。式Ｘの化合物は、また、第三アルコールの改変によって本発明の化合物に変換することもできる。例えば、式IXの化合物は、順序ＸからXIからXIIとそれに続くIXへの直接変換によって得ることができる。この順序は、それ自体この場合の主題の一部である個々の中間体の単離を行うかまたは行わないで完了することができる。ＸのXIへの変換は、酸性条件下で、または別法として、最初に第三アルコールをハロゲンまたはメシレート、トリフレート、トシレートまたはその他の適当な活性化基のような基のような適当な脱離基に変換し、続いて塩基触媒による脱離を行うことによって、実施することができる。酸性条件下での反応は、補助溶媒を含むかまたは含まない水中の以下の酸性試薬：酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸およびその他の類似の試薬、の１つを使用することができ、または別法としてシリカゲルを使用することができる。適当な溶媒には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦまたはジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンクロロホルムまたはジメトキシエタン、酢酸エチルアセトニトリルまたは類似の溶媒または溶媒の組み合わせ物がある。ＸからXIへの変換は、温度０℃ないし室温で、５分ないし５時間で完了することができる。最も好ましい条件は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、０℃ないし室温で２時間である。
【００６１】
ＸＩのIXへの変換は、中間体ＸIIの単離を行うかまたは行わないで実施することができる。ＸIIの形成は、水、アセトン、ｔ−ブタノール、ジオキサンまたはＴＨＦのような適当な溶媒または溶媒の組み合わせ物中で四酸化オスミウムまたは過マンガン酸カリウムのような試薬を用いて達成することができる。四酸化オスミウムは、もしＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはトリメチルアミンＮ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシドまたは過ヨウ素酸ナトリウムのような第２の酸化体と組み合わせるならば、触媒量で使用することができる。一般にこの反応は、室温で実施するが、０℃と溶媒の還流点との間で１２ないし４８時間実施してもよい。最も好ましい条件には、ジオキサン／水中で、室温で２４時間、触媒の四酸化オスミウムならびにＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、直接IXを得ることが包含される。別法として、ＸＩは、標準条件下でオゾンガスを用いて直接IXに変換してもよい。こうして、酸素中のオゾンを、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンクロロホルム、酢酸エチルおよびアセトニトリルまたは類似の溶媒あるいは溶媒の組み合わせ物のような適当な溶媒中のＸＩの溶液に導入することができる。この反応は、一般に−７８℃で実施するが、−７８℃ないし周囲温度で５分ないし１時間実施してもよい。スダンレッドのような指示薬は、反応が完了するときを指示するために使用してもよくまたは使用しなくてもよい。その後この反応を還元条件下で停止させて、生成物IXを得る。適当な還元剤としては、ジメチルスルフィド、亜鉛および酢酸、水素／炭素上パラジウム、トリフェニルホスフィンまたは類似の試薬があるが、これらに限定はされない。最も好ましい条件は、スダンレッド指示薬の存在における−７８℃での塩化メチレン中のオゾンおよびそれに続くジメチルスルフィドの添加である。
【００６２】
IIIＡ（Ｒ1＝ＢｒまたはＩ）のIXへの直接変換はまた、ハロゲン金属交換およびアシル化によって達成することもできる。その結果、ブロミドまたはヨージドIIIＡをリチウム、ナトリウム、マグネシウムまたは亜鉛のような金属で処理して相当する有機金属を形成させることができ、これを次に適当なアシル化剤でクエンチする。適当なアシル化剤には、エステル、チオエステル、酸、アミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド、無水物、酸塩化物および類似の薬剤がある。この反応は、直接金属を使用することによって、または、リチウムナフタリドのようなナフタレンまたはビフェニルのような芳香族試剤との金属錯体を先に形成させることによって、またはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ハロゲン化メチルマグネシウムまたは類似の試薬のような有機金属の使用によって、開始させることができる。この変換のための適当な溶媒には、ＴＨＦ、エーテル、ジメトキシエタンならびに類似の試薬がある。最も好ましい条件は、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで、−７８℃ないし０℃でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを用いて２．５時間である。
【００６３】
VIIIＡからIXＡへの直接変換は、VIＡからIXＡへの変換について上記したようにして達成することができるが、しかしながら、第２段階は、中間体の第二アルコール（示されていない）をケトンに変換することを要する。この変換のための適当な試薬には、三酸化クロムおよび三酸化クロムピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジウム、二クロム酸ピリジウム、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸、ＤＭＳＯと塩化オキサリルまたは無水トリフルオロ酢酸との混合物、およびアルコールをケトンに酸化することができるその他の周知の試薬がある。
【００６４】
反応工程５は、Ｒ２、Ｒ４＝Ｈであり、そしてＲ１がブロモまたはヨードである化合物IIIＡによって例示されるような化合物IIIの式ＸIII、ＸIV、ＸＶ、ＸVIの化合物へのそれ以上の変換を具体的に示している。（以下の手順は、式IIIＡ、およびＸIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡ、ＸVIＡの化合物に関して論議されているけれども、これらは等しくそのＢおよびＣ相当物に適用できる。）こうして、ブロモまたはヨードのシアン化亜鉛による置換は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは類似の溶媒のような極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒下で、周囲温度と１５０℃との間の温度、大気圧、６ないし４８時間で、ＸIII（Ｘ＝Ｎ）を与えた。適当な触媒としては、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなその他の配位結合したパラジウム（０）源またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム（II）塩：１，３−ジフェニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（ｄｐｐｐ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｂ）Ｐｄ（０）］、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（０）［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（０）］またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源があるが、これらに限定はされない。最も好ましい条件としては、ＤＭＦ中のシアン化亜鉛およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とともに８０℃で１６時間、ブロモまたはヨードIIIＡを使用する。
【００６５】
別法として、上記のものと同様にして、ブロモまたはヨードをアセチレンで置き換えて、ＸIII［Ｘ＝ＣＲ、ここでＲ＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（置換アルキル、アリールを包含する）］を得ることができる。従って、シアン化亜鉛をアセチレン（トリメチルシリルアセチレンまたはその他のアセチレン類のような）で置き換えることを除いて上記のように処理すると、ＸIII（Ｘ＝ＣＲ）が形成されるであろう。典型的には、この反応は、ヨウ化、臭化または塩化銅（Ｉ）のような触媒を含むジエチルアミンまたはピロリジンまたはその他の第二アミンのような溶媒中で、上記したようなパラジウム触媒の存在において実施する。この反応は、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度、大気圧で１ないし２４時間実施する。典型的には、それは、周囲温度で４時間実施する。
【００６６】
IIIＡ中のブロモまたはヨードの第一または第二アミンＲ，Ｒ’ＮＨ、［ここでＲおよびＲ’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールおよびベンジルのいずれかであることができる］による置換により、ＸIVを得る。典型的には、この反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度で実施する。典型的には、この反応は、トルエン中で約８０℃で実施する。この反応は、適当な配位子の存在においてパラジウム金属で触媒される。パラジウム源としては、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子の存在における、酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、または別法として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，３−ジフェニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（ｄｐｐｐ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｂ）Ｐｄ（０）］、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（０）［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（０）］またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源、があるが、これらに限定はされない。最も好ましくは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（０）［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］を使用する。典型的には、ナトリウム、カリウムまたはリチウムブトキシドまたはナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−アミロキシドをこの工程で使用する。最も好ましくは、ナトリウムｔ−ブトキシドを使用する。
【００６７】
IIIＡ中のブロモまたはヨードのスルフィドＲＳＨ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールおよびベンジルのいずれかであることができる］による置換により、ＸVI（ここでｎ＝０，１，２）を得る。典型的には、この反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度で実施する。典型的には、この反応は、トルエン中で約８０℃で実施する。この反応は、適当な配位子の存在においてパラジウム金属で触媒される。パラジウム源としては、トリフェニルホスフィン、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子の存在における、酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、または別法として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，３−ジフェニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（ｄｐｐｐ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｂ）Ｐｄ（０）］、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（０）［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（０）］またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源、があるが、これらに限定はされない。最も好ましくは、１，３−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］を使用する。スルホキシド（式中ｎ＝１）またはスルホン（式中ｎ＝２）を得るための新しく形成させたスルフィド（式中ｎ＝０）の酸化は、当技術分野で公知の酸化のための標準条件下で達成することができる。典型的には、酸素、過酸化水素、オキソン（ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸または、過酢酸および次亜塩素酸のようなその他の過酸のような酸化体を使用することができる。
【００６８】
別法として、IIIＡ中のブロモまたはヨードの置換は、アルケンまたは適当なビニルエーテルを用いて実施して、ＸＶＡを形成させることができる。このオレフィンまたはビニルエーテルは、環系の一部であってもよいか、または二者択一的に、それは、非環系の一部であってもよい。こうしてＸＶ中のＲは、単純に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはベンジルであるかまたは二者択一的にそれはオレフィンを包含する環の一部であることができる。この環の大きさは、典型的には５、６、７または８個の原子を含む。この反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは類似の溶媒のような適当な極性非プロトン性溶媒中で、周囲温度と１５０℃との間の温度、大気圧で０．５ないし２４時間実施する。典型的にはこの反応は、ＤＭＦ中、約９０℃で実施する。この反応は、トリフェニルホスフィン、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子を用いるかまたは用いないで、典型的には酢酸パラジウムまたは二塩化パラジウムの形のパラジウムによって触媒される。この反応はまた、酢酸ナトリウム、リチウムまたはカリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在または不在において、または別法として塩化、臭化、酢酸またはヨウ化テトラブチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモニウム塩の存在または不在において、実施することもできる。典型的にはこの反応は、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、酢酸テトラ−ブチルアンモニウム、酢酸カリウムを使用して、ＤＭＦ中、約９０℃で１６時間、IIIＡとジヒドロフランとの間で実施する。また、IIIＡとブチルビニルエーテルとの間の反応は、ＤＭＦ中、９０℃で１．５時間、酢酸パラジウム、ｄｐｐｆおよびトリエチルアミンを用いて実施する。得られる生成物は、オレフィン炭素結合を保有しており、この結合は、当技術分野で公知の標準条件下でさらに反応を受けることができる。これらには、水素化およびまた酸水溶液との反応があるが、これらに限定はされない。
【００６９】
ｔ−ＢＯＣ保護基は、溶媒または補助溶媒として水を使用するかまたはメタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、塩化メチレンおよびクロロホルムまたはその混合物類のような無水有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸のような酸で処理することによって、上記の保護された生成物IIIＡ、IIＡ、VIＡ、VIIＡ、VIIIＡ、IXＡ、ＸＡ、ＸＩＡ、ＸIIＡ、ＸVIIＡ、ＸVIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡ、およびＸVIＡから容易に除去して、化合物ＩＡ（反応工程２）（式中、Ｒ3は、水素であり、そしてＲ1は、各々先に定義したとおりである）を形成させることができる。生成物は、その酸塩として得られ、この酸塩を次に、一般には水中で適当な塩基（以下のもの：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物、が包含されるが、これらに限定はされない）で処理すると、所望の物質を遊離塩基形として得ることができる。
【００７０】
ベンジルおよびＣＢＺ保護基は、メタノール、水、酢酸および酢酸エチルのような溶媒中で、周囲温度ないし約５０℃の温度で、炭素上パラジウム、水酸化パラジウムおよびパラジウム塩酸塩のような触媒の存在において１ないし１０気圧の水素ガスで処理することによって、式IIIＡ、IIＡ、VIＡ、VIIＡ、VIIIＡ、IXＡ、ＸＡ、ＸＩＡ、ＸIIＡ、ＸVIIＡ、ＸIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡ、およびＸVIＡの化合物から除去することができる。
【００７１】
Ｒ3が水素である化合物ＩＡは、ベンジル化またはメチル化によるＮ保護のために上記したように処理して、Ｒ3がベンジルまたはメチルである化合物ＩＡを形成させることができる。
【００７２】
別法として、もし化合物ＩＡ中のＲ3がベンジルまたはメチルでなくてはならず、そして保護基Ｐがベンジルまたはメチルであるならば、化合物ＩＡは化合物IIIＡ、IIＡ、VIＡ、VIIＡ、VIIIＡ、IXＡ、ＸＡ、ＸＩＡ、ＸIIＡ、ＸVIIＡ、ＸIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡおよびＸVIＡに相当するので、脱保護段階は必要ではない。もしＰがトリフルオロアセチル基のようなアシル基であるならば、そのときはそれは、希酸または塩基での処理によって除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。こうして重炭酸、炭酸または水酸化ナトリウム水溶液およびメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは類似の不活性溶媒のような補助溶媒による処理を使用することができる。また、メタノールおよびナトリウムメトキシドを使用することができる。別法として、希塩酸のような酸水溶液を、上記のような不活性補助溶媒と組み合わせて使用することができる。反応の温度は、０℃から溶媒の還流点までの範囲であることができる。
【００７３】
式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩（本明細書中では以後”活性化合物”）は、経口、経皮（例えばパッチの使用による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれでも投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。治療を受けている患者の体重および状態および選択された特定の投与経路に依って変動が必然的に起こるであろうけれども、これらの化合物は、最も望ましくは、単一または分割量で１日当たり約０．２５ｍｇから１５００ｍｇまで、好ましくは１日当たり約０．２５ないし約３００ｍｇ、の範囲の用量で投与される。しかしながら、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇないし約１０ｍｇの範囲内である用量水準を使用するのが最も望ましい。変動は、それにもかかわらず、選択される医薬製剤の型およびそのような投与が実施されている期間および間隔に依ると同様に、治療を受けている人の体重および状態およびかれらの個々の反応に依って起こるであろう。いくつかの場合には、前述した範囲の下限より下の用量水準が十分以上であり得て、一方その他の場合にはさらに大きな用量が何ら有害な副作用を引き起こすことなく使用することができるが、但しそのようなさらに大きな用量は、最初は１日をとおして投与するためにいくつかの小用量に分割される。
【００７４】
本活性化合物は、単独で、または薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて、先に示したいくつかの経路のいずれかによって投与することができる。さらに特定すれば、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与することができ、例えばこれらは、錠剤、カプセル剤、経皮用パッチ、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー剤、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ剤、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類するものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーには、固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒がある。さらに、経口用医薬組成物は、適当に甘味をつけ、および／または矯味矯臭することができる。一般に、本活性化合物は、重量で約５．０％から約７０％までの範囲の濃度水準でこのような剤形中に存在する。
【００７５】
経口投与用には、ミクロクリスタリンセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、澱粉（好ましくはトウモロコシ、じゃがいもまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩解剤、ならびにポロビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤とともに使用することができる。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤を、錠剤化目的のために使用することができる。同様の型の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の賦形剤としても使用することができ；この関連で好ましい物質としてはまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールもある。経口投与用に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれるときは、本活性成分は、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色料および、もし所望ならば乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせ物のような希釈剤、と組み合わせることができる。
【００７６】
非経口投与用には、ゴマまたは落花生油のいずれか中またはプロピレングリコール水溶液中の活性化合物の溶液を使用することができる。必要ならば水溶液は適当に緩衝化させるべきであり（好ましくは８より大きいｐＨ）、そして液体希釈剤は、最初に等張にされる。これらの水溶液は、静脈内注射に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射に適している。無菌条件下でのすべてのこれらの溶液の製造は、当技術分野に習熟した人々には周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
【００７７】
本活性化合物を局所投与することも可能であり、これは、標準的な製薬法に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、パスタ剤、軟膏およびこれに類するものによって行うことができる。
【００７８】
生物学的検定
特異受容体に結合するニコチンを抑制する際の本活性化合物の有効性を、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ、Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ、Ｋ．Ｇ．の方法［Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．、２９、４４８−５４、（１９８６）中］およびＡｎｄｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｊ．およびＡｒｎｅｒｉｃ、Ｓ．Ｐ．の方法［Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  3Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ、3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  3Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２５３、２６１−６７（１９９４）中］の変法である下記の手順によって決定する。
【００７９】
手順
チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）からの雄のスプラーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００−３００ｇ）を、グループに分けて、つるしてあるステンレス鋼ワイヤーの檻に閉じ込めて、１２時間の明／暗サイクル（午前７時−午後７時が明期間）に保った。これらのラットには、標準的なプリナ（Ｐｕｒｉｎａ）ラット固形飼料および水を無制限に与えた。
【００８０】
これらのラットを首切りによって殺した。首切り後、直ちに脳を取り除いた。いくつかの改良を加えたＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９、４４８−４５４、（１９８６））の方法に従って脳組織から膜を調製した。全脳を取り除いて、氷−冷緩衝剤ですすぎ、ブリンクマン・ポリトロン（商標）（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰｏｌｙｔｒｏｎTM）、セッティング６、を使用して３０秒間、０℃で１０容の緩衝剤（ｗ／ｖ）中にホモジェネートさせた。この緩衝剤は、室温でｐＨ７．５の５０ｍＭトリスＨＣｌから成っていた。このホモジェネートを遠心分離（１０分；５０，０００×ｇ；０ないし４℃）によって沈降させた。上澄みを注ぎ出して、膜をポリトロンで静かに再懸濁させ、再度遠心分離した（１０分；５０，０００×ｇ；０ないし４℃）。２回目の遠心分離の後、この膜を、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で検定緩衝剤中に再懸濁させた。この標準検定緩衝剤の組成は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、であり、室温でｐＨ７．４を有していた。
【００８１】
ホウケイ酸塩ガラス試験管内で常套検定を実施した。検定混合物は、典型的には、最終インキュベーション体積１．０ｍＬ中の０．９ｍｇの膜タンパク質から成っていた。３セットの試験管を準備して、各セットの試験管には各々、５０μＬの賦形剤、ブランク、または試験化合物溶液を含有していた。各管に２００μＬの検定緩衝剤中の［3Ｈ］−ニコチンを加え、続いて７５０μＬの膜懸濁液を加えた。各管中の最終ニコチン濃度は、０．９ｎＭであった。ブランク中の最終シチシン濃度は、１μＭであった。賦形剤は、水５０ｍＬ当たり３０μＬの１Ｎ酢酸を含有する脱イオン水より成っていた。試験化合物およびシチシンを賦形剤に溶解させた。膜懸濁液を管に添加した後、渦巻かせることによって検定を開始した。試料を氷冷した震盪している水浴中で０ないし４℃でインキュベートした。インキュベーションは、ブランデル（商標）（ＢｒａｎｄｅｌTM）マルチ−マニフォールド組織収穫機を用いてホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／ＢTMグラスファイバーフィルターを通して真空下で迅速濾過することによって停止させた。検定混合物の最初の濾過に続いて、フィルターを氷冷検定緩衝剤で２回（各々５ｍｌ）洗浄した。次にこのフィルターを計数バイアル内に置いて、放射能の定量前に２０ｍＬのレディー・セイフ（商標）（Ｒｅａｄｙ  ＳａｆｅTM）［ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）］と激しく混合した。試料を、４０−５０％効率のＬＫＢ  ワラッチ・ラックベータ（Ｗａｌｌａｃｈ  ＲａｃｋｂｅｔａTM）（商標）液体シンチレーションカウンター中で計数した。すべての決定を三重反復した。
【００８２】
計算
膜への特異結合（Ｃ）は、賦形剤のみおよび膜を含有する試料における総結合（Ａ）と膜およびシチシンを含有する試料における非特異結合（Ｂ）との間の差である、すなわち、
特異結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）。
【００８３】
試験化合物の存在における特異結合（Ｅ）は、試験化合物の存在における総結合（Ｄ）と非特異結合（Ｂ）との間の差である、すなわち（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）。
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００。
【００８４】
試験した本発明の化合物は、１μＭより小さいＩＣ50値を示した。
製造例
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）
１リットルの丸底フラスコに、１０ｇｍ（０．０５３ミリモル）の（−）−シチシンを充填し、続いて３２０ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌの水の混合物を充填した。この２相混合物を、６．６２ｇｍ（０．０７９ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理し、最後に１２．６ｇｍ（０．５８ミリモル）のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートで処理した。反応混合物を１．５時間加熱して還流させた。この混合物を冷却した後、ブラインで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。１４．４ｇｍ（９４％粗製物）の標題生成物が得られ、このものを直接次の段階に使用した。
【００８５】
【数１】
2005060403.tif 000010
【００８６】
実施例１
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−ブロモ−ｔ−ＢＯＣシチシン）
２５０ｍｌの丸底フラスコに、１００ｍｌの塩化メチレン中の１．８７ｇｍ（６．４ミリモル）のｔ−ＢＯＣシチシンを加えた。この溶液を１．１４ｇｍ（６．４ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して、反応混合物を１．５時間加熱して還流させた。混合物を室温まで冷却して、水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を塩化メチレン：メタノール（９９：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。３つの生成物を得た。最も極性の小さい物質を９，１１−ジブロモｔ−ＢＯＣ−シチシンとして識別した。最も極性の大きい物質を１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシンとして識別した。中間の極性の２番目に溶出した物質が、標題生成物の９−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン１．３４ｇｍ（５７％）であった。
【００８７】
９−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン：
【００８８】
【数２】
2005060403.tif 000011
【００８９】
９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン：
【００９０】
【数３】
2005060403.tif 000012
【００９１】
１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン：
【００９２】
【数４】
2005060403.tif 000013
【００９３】
実施例２
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−ブロモシチシン）
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の実施例１の標題生成物（１．２８ｇｍ；３．５ミリモル）の溶液を、酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）の溶液で処理した。３０分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および真空乾燥後に、０．９２ｇｍ（８７％）の標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。この塩酸塩を塩化メチレンおよび１２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理することによって遊離塩基を製造した。
【００９４】
融点［未補正、トーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）キャピラリー装置］＞２７０℃。
【００９５】
【数５】
2005060403.tif 000014
【００９６】
Ｃ11Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析  計算値：Ｃ，４１．９９；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．９０；実測値：Ｃ，４１．８０；Ｈ，５．０５；Ｎ，８．８８。
実施例２の方法に従って、実施例３および４の化合物を製造した。
【００９７】
実施例３
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン
【００９８】
【数６】
2005060403.tif 000015
【００９９】
実施例４
９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩
【０１００】
【数７】
2005060403.tif 000016
【０１０１】
実施例５
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）およびＮ−ｔ−ＢＯＣ−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）
５０ｍｌの丸底フラスコに、２５ｍｌの塩化メチレン中の１．１９ｇｍ（４．１ミリモル）のｔ−ＢＯＣシチシンを加えた。上記の溶液に０．５５ｇｍ（４．１ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えて、反応混合物を１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却してから、水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を塩化メチレン：メタノール（９８：２）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの化合物を得た。最も極性の小さい物質を９−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（０．０６２ｇｍ）として識別し、２番目に溶出した物質は、１１−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（０．９１４ｇｍ）であった。
【０１０２】
９−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン：
【０１０３】
【数８】
2005060403.tif 000017
【０１０４】
１１−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン：
【０１０５】
【数９】
2005060403.tif 000018
【０１０６】
実施例６
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−クロロ−シチシン、塩酸塩）
過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）の溶液を、過剰の酢酸エチル中の実施例５の最も極性の小さい生成物（０．０６３ｇｍ；０．１９ミリモル）に加えた。３０分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および１０分の真空乾燥後に、０．０４１ｇｍ（９５％）の標題生成物を得た。
【０１０７】
【数１０】
2005060403.tif 000019
【０１０８】
実施例７
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−クロロシチシン、ＨＣｌ塩）
過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）を、酢酸エチル中の実施例５の極性の大きい方の生成物（０．０７９ｇｍ；０．２４ミリモル）に加えた。３０分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および短時間（１０分）の真空乾燥後に、０．０５０ｇｍの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。
【０１０９】
【数１１】
2005060403.tif 000020
【０１１０】
実施例８
９，１１−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジクロロシチシン）
１０ｍｌの丸底フラスコに、３ｍｌの水中の０．２ｇｍ（０．６９ミリモル）のｔ−ＢＯＣ−シチシンを加え、この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液を、塩素ガスで飽和させた水２ｍｌで処理して、１．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物（２１０ｍｇ）を、次に続く反応に直接使用した。
【０１１１】
３５ｍｌの丸底フラスコに、上記の生成物（０．２１ｇｍ）および１２ｍｌの１：１ジオキサン：酢酸エチルを加えた。この溶液を、白色沈殿が形成されるまで、ＨＣｌガスで飽和させた。混合物を２時間加熱して還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、最初に塩化メチレン、メタノール（９６：４）で溶離し、続いて９５：５塩化メチレン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの化合物を得た。最も極性の小さい（最初に溶出した）物質を９，１１−ジクロロシチシン（６５ｍｇ）として識別し、２番目に溶出した、すなわち極性の大きい方の、物質は、１１−クロロシチシン（４０ｍｇ）（上でも製造した）であった。両方の化合物を、エーテル：エタノール１０：１中のＨＣｌ（ガス）でＨＣｌ塩に変えた。
【０１１２】
９，１１−ジクロロシチシン：
【０１１３】
【数１２】
2005060403.tif 000021
【０１１４】
実施例９
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチルシチシン）
６ｍｌの丸底フラスコに、０．１３２ｇｍ（０．３６ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１の標題生成物）および１．５ｍｌのヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加えた。この溶液を、０．０４３ｇｍ（０．０５７ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．１５３ｍｌ（１．１ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、３０時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。５０ｍｇ（４５％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
【０１１５】
【数１３】
2005060403.tif 000022
【０１１６】
実施例１０
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−メチル−シチシン、ＨＣｌ塩）
酢酸エチル中の実施例９の標題生成物（０．０５０ｇｍ；０．１６ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）の溶液で処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）と塩化メチレンとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ（０．５％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の２％メタノールで溶離）にかけた。回収した生成物を次に、メタノール−エーテル中でＨＣｌガスで処理した。濾過および１０分の真空乾燥後に、２５ｍｇの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。
【０１１７】
【数１４】
2005060403.tif 000023
【０１１８】
実施例１１
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−メチル−シチシン、ＨＣｌ塩）
５ｍｌのウィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）フラスコに、０．０３０ｇｍ（０．０８１ミリモル）の１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１で製造したような）および０．５ｍｌのＨＭＰＡを加えた。この溶液を、０．００９ｇｍ（０．０１ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．０３５ｍｌ（０．２５ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、４２時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。２０ｍｇ（８１％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
【０１１９】
【数１５】
2005060403.tif 000024
【０１２０】
実施例１２
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−メチル−シチシン、ＨＣｌ塩）
酢酸エチル中の実施例１１の標題生成物（０．０２０ｇｍ；０．０６５ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液と塩化メチレンとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ（塩化メチレン中の１％メタノールで溶離）にかけた。回収した所望の生成物を次に、メタノール−エーテル中でＨＣｌガスで処理した。濾過および短時間の真空乾燥を行って、６ｍｇの標題生成物を得た。メタノール：エーテル１：１０からの再結晶により、分析試料を製造した。
【０１２１】
【数１６】
2005060403.tif 000025
【０１２２】
実施例１３
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）
１２５ｍｌの丸底フラスコに、６５ｍｌのメタノール中の２．２４ｇｍ（７．７ミリモル）のｔ−ＢＯＣ−シチシンを加えた。この溶液を１．３２ｇｍ（１５．８ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理し、０℃まで冷却した。２５ｍｌの塩化メチレン中の臭素（０．８１０ｍｌ、１５．８ミリモル）の溶液を滴加して、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と塩化メチレンとの間に分配させた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥させた。溶媒を真空蒸発させた。得られた泡沫（３．３ｇｍ）を、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１２３】
【数１７】
2005060403.tif 000026
【０１２４】
実施例１４
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジメチルシチシン）
５ｍｌのウィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）フラスコに、０．１３９ｇｍ（０．３１０ミリモル）の実施例１３の生成物および１．５ｍｌのＨＭＰＡを加えた。この溶液を、０．０６０ｇｍ（０．０７９ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．４１３ｍｌ（２．９８ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、１２時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。４４ｍｇ（４５％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
【０１２５】
【数１８】
2005060403.tif 000027
【０１２６】
実施例１５
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９，１１−ジメチル−シチシン、ＨＣｌ塩）
酢酸エチル中の実施例１４からの標題生成物（０．０４４ｇｍ；０．１３８ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨと塩化メチレンとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ（２％メタノール、１％ＮＨ4ＯＨ、９７％塩化メチレンで溶離）にかけた。回収した所望の生成物を次に、メタノール−エーテル中でＨＣｌガスで処理した。濾過および１０分の真空乾燥後に、１２ｍｇの標題生成物を得た。メタノール：エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。融点＞２７０℃。
【０１２７】
実施例１６
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１−ビニル−ｔ−ＢＯＣシチシン）
６ｍｌの丸底フラスコに、０．０６６ｇｍ（０．１７８ミリモル）の１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１に従って製造した）および１．５ｍｌのヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加えた。この溶液を、０．０２２ｇｍ（０．０３ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．１６１ｍｌ（０．５５ミリモル）のテトラビニルスズで処理した。反応混合物を、７２時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。２２ｍｇ（４０％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
【０１２８】
【数１９】
2005060403.tif 000028
【０１２９】
実施例１７
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−ビニル−シチシン、ＨＣｌ塩）
酢酸エチル中の実施例１６の標題生成物（０．０２２ｇｍ；０．０６９ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）で処理した。３０分後に、沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および１０分の真空乾燥後に、０．０１４ｇｍの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２１７ｐ＋１。
【０１３０】
実施例１８
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−シチシン）
４ｍｌの丸底フラスコに、１ｍｌの酢酸エチル中の０．０２５ｇｍ（０．０７９ミリモル）の実施例１６の標題生成物を加えた。この溶液を、硫酸バリウム上のパラジウム触媒８ｍｇで処理した後、１気圧の水素ガス下に２時間置いた。反応混合物を濾過し、濃縮して油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％メタノール）により、２１ｍｇ（８０％）の標題生成物を得た。
【０１３１】
【数２０】
2005060403.tif 000029
【０１３２】
実施例１９
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−エチル−シチシン、ＨＣｌ塩）
酢酸エチル中の実施例１８の生成物（０．０２０ｇｍ；０．０６３ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）で処理した。３０分後に、沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および１０分の真空乾燥後に、０．０１２ｇｍの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２１９Ｐ＋１。
【０１３３】
実施例２０
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニルシチシン）
５ｍｌの丸底フラスコに、０．０７６ｇｍ（０．２０５ミリモル）の１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１の方法に従って製造した）および１．０ｍｌのＨＭＰＡを加えた。この溶液を、０．０２５ｇｍ（０．０３ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．２０８ｍｌ（０．６４ミリモル）のトリブチルフェニルスズで処理した。反応混合物を、４８時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。６４ｍｇ（８５％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
【０１３４】
【数２１】
2005060403.tif 000030
【０１３５】
実施例２１
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニルシチシン、ＨＣｌ塩）
酢酸エチル中の実施例２０からの生成物（０．０６４ｇｍ；０．１７４ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌ（ガス）で処理した。３０分後に、沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および短時間の真空乾燥後に、０．０４３ｇｍの標題生成物を得た。メタノール：エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。
【０１３６】
【数２２】
2005060403.tif 000031
【０１３７】
質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６７ｐ＋１。
実施例２２
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−ブロモ−３−メチルシチシン）
５ｍｌの丸底フラスコに、２ｍｌのアセトン中の０．０３５ｇｍ（０．１３０ミリモル）の９−ブロモシチシン（先に製造した）を加えた。得られた溶液に、０．０２１７ｇｍ（０．２５８ミリモル）の炭酸カリウムおよび８．１μｌ（０．２１８ミリモル）のヨウ化メチルを加えた。反応混合物を、１．５時間加熱して還流させた後、真空蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１４ｍｇ（３８％）の所望の生成物を得た。
【０１３８】
【数２３】
2005060403.tif 000032
【０１３９】
実施例２３
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジル−９−ブロモシチシン）
１０ｍｌの丸底フラスコに、２ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の０．０４５ｇｍ（０．１６７ミリモル）の９−ブロモシチシン（実施例２の方法に従って製造した）を加えた。上記の溶液を、０．０１８７ｇｍ（０．１８４ミリモル）のベンズアルデヒド、９．６μＬの酢酸および０．０５３ｇｍ（０．２５ミリモル）の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンと１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、固体を得た。塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１６ｍｇ（２７％）の標題生成物を得た。
【０１４０】
【数２４】
2005060403.tif 000033
【０１４１】
実施例２４
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジル−９−クロロ−シチシン）および
３−ベンジル−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジル−１１−クロロシチシン）
Ｎ−ベンジルシチシンの製造：２５ｍｌの丸底フラスコに、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の０．５１０ｇｍ（２．６８ミリモル）のシチシンを加えた。上記の溶液を、０．２７２ｍｌ（２．６８ミリモル）のベンズアルデヒド、１５３μｌの酢酸および０．８５２ｇｍ（４．０２ミリモル）の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンと１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、固体を得た。塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、４３４ｍｇ（５８％）の標題生成物を得て、このものを次の段階に使用した。
【０１４２】
【数２５】
2005060403.tif 000034
【０１４３】
３５ｍｌの丸底フラスコに、１７ｍｌの塩化メチレン中の０．４３４ｇｍ（１．５４ミリモル）の上記のＮ−ベンジルシチシンを加えた。上記の溶液に０．２０７ｇｍ（１．５４ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えて、反応混合物を１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却してから、過剰の水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、塩化メチレン：メタノール（９９．５：０．５）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの生成物を得た。最も極性の小さい物質（最初に溶出した）を９−クロロ−Ｎ−ベンジルシチシン４０ｍｇとして識別した。
【０１４４】
【数２６】
2005060403.tif 000035
【０１４５】
極性の大きい方の、２番目に溶出した物質は、１１−クロロ−Ｎ−ベンジル−シチシン２５０ｍｇであった；
【０１４６】
【数２７】
2005060403.tif 000036
【０１４７】
９−ヨード−ｔ−ｂｏｃ−シチシンの製造
５０ｍｌのメタノール中の１．０６ｇｍ（３．６ミリモル）のｔ−ｂｏｃシチシンの溶液に、５４８ｍｇ（５．５ミリモル）の炭酸カルシウムを加え、続いてジクロロメタン中の１Ｍ溶液としての一塩化ヨウ素の溶液（５．５ｍｌ、５．５ミリモル）を滴加（２０分かけて）した。混合物を室温で５時間撹拌した後、チオ硫酸塩水溶液と重炭酸塩水溶液との混合物で反応停止させた。この混合物に酢酸エチルを加えて、有機相を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル  ヘキサン（７：３）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。７３７ｍｇ（４８％）の所望のヨード−ｔ−ｂｏｃシチシンを得た。
【０１４８】
【数２８】
2005060403.tif 000037
【０１４９】
９−モルホリノシチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンおよび５ｍｌのトルエンを入れた。このフラスコを真空排気した後、アルゴンガス下に置いた。溶液を、０．０２７ｍｌ（０．３１ミリモル）のモルホリン、３５ｍｇ（０．３６ミリモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１２ｍｇ（０．０１９ミリモル）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）で処理した。この混合物を、標準的な真空源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度アルゴン下に置いた。触媒のビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）（ｄｐｐｅ2−Ｐｄ）、１０ｍｇ（０．０１ミリモル）を加えて、反応混合物をもう一度真空下に短時間置いた後、アルゴン下、大気圧に移した。反応混合物を３０分間１３０℃に加熱した。反応の進行の監視は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって行うことができた。次に溶媒を真空濃縮し、残留物を直接、酢酸エチル  ヘキサン（８／２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。９−モルホリノ−ｔ−ｂｏｃシチシンを油として得た。
【０１５０】
【数２９】
2005060403.tif 000038
【０１５１】
ｔ−ｂｏｃ保護基の除去を、無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌとともに室温で一晩撹拌することによって行って、１３ｍｇ（１４％）の９−モルホリノ−シチシン塩酸塩を得た；質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２７６ｐ＋１。
【０１５２】
下記の誘導体を、この手順によって製造した：
９−ベンジルアミノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン：
【０１５３】
【数３０】
2005060403.tif 000039
【０１５４】
９−ベンジルアミノ−シチシン塩酸塩：
【０１５５】
【数３１】
2005060403.tif 000040
【０１５６】
９−ピロリジノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン：
【０１５７】
【数３２】
2005060403.tif 000041
【０１５８】
９−ピロリジノ−シチシン：質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６０ｐ＋１。
９−ジメチルアミノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン：
【０１５９】
【数３３】
2005060403.tif 000042
【０１６０】
９−ジメチルアミノ−シチシン：
【０１６１】
【数３４】
2005060403.tif 000043
【０１６２】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２３４．１６０６
実測値  ２３４．１６１３
９−アセチル−シチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、４ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを入れた。このフラスコを真空排気した後、アルゴンガス下に置いた。溶液を、０．０４５ｍｌ（０．３２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１７５ｍｌ（１．３５ミリモル）のブチルビニルエーテル、４．２ｍｇ（０．００７６ミリモル）のジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、および１．５ｍｇ（０．０００７５ミリモル）の酢酸パラジウムで処理した。この混合物を、真空源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度１気圧のアルゴン下に置いた。反応混合物を１時間１００℃に加熱すると、混合物は黒色になった。ＴＬＣ分析（９／１酢酸エチル／ヘキサン）は、この反応が完了していないことを示し、１５ｍｇ（０．０６７ミリモル）の酢酸パラジウムおよび４２ｍｇ（０．０７６ミリモル）のｄｐｐｆを加えた。この混合物を、真空源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度アルゴン下に置いた。加熱を再開して０．５時間１００℃に加熱した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を５０％飽和ブライン溶液中に注ぎ、１／１酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させて、９０ｍｇの粗製油を得た。９／１酢酸エチル／ヘキサン（８／２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーより、４５ｍｇ（７１％）の所望の９−アセチル−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。
【０１６３】
【数３５】
2005060403.tif 000044
【０１６４】
ｔ−ｂｏｃ保護基の除去を、無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌとともに室温で一晩撹拌することによって行って、褐色粉末を得た。この塩酸塩を、２５％ＮａＯＨ溶液での処理および塩化メチレンを用いた抽出によって遊離塩基に変換した。活性炭で処理し、濾過した後、有機相の蒸発後の残留物を、９７：２：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、所望の９−アセチル−シチシンを遊離塩基として得た。この物質を、無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌを用いて塩酸塩に変えた（１２．６ｍｇ２０％）。
【０１６５】
【数３６】
2005060403.tif 000045
【０１６６】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ２３３．１２９０
実測値  ２３３．１２８６
９−（２−テトラヒドロフラニル）−シチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、３００ｍｇ（０．８１ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン、０．０６１ｍｌ（０．８１ミリモル）の２３、ジヒドロフランおよび１０ｍｌのＤＭＦを入れた。この溶液を、２３０ｍｇ（２．４ミリモル）の酢酸カリウム、２２５ｍｇ（０．８１ミリモル）の酢酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、５．２ｍｇ（０．０２ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび４．５ｍｇ（０．０２ミリモル）の酢酸パラジウムで処理した。この混合物を、窒素下で１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却してから、５０％ブライン溶液と１：１酢酸エチル／ヘキサンとのあいだに分配させた。有機相をもう一度飽和ブラインで洗浄してから、乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製９−（２−［２，３−ジヒドロフラン］）−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを、３ｍｌのエタノール中で１０％炭素上パラジウムを用いて、４５ｐｓｉ水素ガス下で５分間水素化した。触媒を除去し、濾液を真空蒸発させて、粗製の９−（２−テトラヒドロフラン）−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。保護基を、ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸０．０２０ｍｌとともに１０分間加熱することによって除去した。反応混合物を水に加え、溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥させ、真空蒸発させた。
【０１６７】
【数３７】
2005060403.tif 000046
【０１６８】
残留物（３０ｍｇ）を無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩（３４ｍｇ１４％）に変えた。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６１ｐ＋１。
【０１６９】
９−シアノシチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、１０ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．８１ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン、１２４ｍｇ（１．０５ミリモル）のシアン化亜鉛および４７０ｍｇ（０．４１ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを入れた。この反応混合物を、１６時間８０℃に加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過した後、５０％飽和重炭酸塩溶液との間で分配させ、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させた。９−シアノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン：
【０１７０】
【数３８】
2005060403.tif 000047
【０１７１】
保護基を、ジクロロエタン中の１０当量のトリフルオロ酢酸とともに１時間加熱することによって除去した。混合物を室温まで冷却してから、水と塩化メチレンとの間に分配させた。水性相を水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ−１２にした。有機相を分離して、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。９−シアノシチシンを、無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌで処理することによって塩酸塩に変えた１０２ｍｇ（５１％）
【０１７２】
【数３９】
2005060403.tif 000048
【０１７３】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２１６．１１３７
実測値  ２１６．１１３４
９−（２−プロペニル）シチシン、９−（２−プロピル）シチシンおよび９−アセチルシチシンの製造
２−プロペニルボロン酸
−７８℃の、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２−ブロモプロペン（２．６ｍｌ、０．０３１モル）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１２．６ｍｌ（０．０３２モル）を滴加した（０．５ｍｌ／分）。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、１０．５ｍｌ（０．０４５モル）のホウ酸トリイソプロピルで５分かけて処理した。この反応混合物を２時間撹拌した後、ゆっくり室温まで温めた。この反応を、ｐＨ＝１まで２Ｎ  ＨＣｌを加えることによって停止させ、１／２の体積まで濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで３回抽出してから、０℃でｐＨを濃ＨＣｌで１．０に調整した。水性層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させて、０．８８ｇｍ（３３％）を得た。この粗生成物を次の段階に直接使用した。
【０１７４】
【数４０】
2005060403.tif 000049
【０１７５】
９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン
９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン１．０ｇｍ（０．００２７モル）および２−プロペニルボロン酸１．２ｇｍ（０．０１４モル）の混合物を、８６．０ｍｌのエタノール−水（９：１）ならびに０．９４ｇｍ（０．００８９モル）の炭酸ナトリウムおよび０．１ｇｍ（０．０８６ミリモル）のテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム中に溶解させた。この反応混合物をアルゴンガス下で１８時間加熱して還流させた。室温まで冷却してから、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、水、そして次にブラインで洗浄した。蒸発によって得た粗製物質を、溶離のために勾配溶媒を使用するシリカゲル上のパッド−クロマトグラフにかけた。こうしてこのカラムを５０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて８０％酢酸エチル／ヘキサン、そして最後に１％メタノール酢酸エチル、でフラッシして、濃縮および真空乾燥後に、９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。（０．９３ｇｍ、定量）。
【０１７６】
【数４１】
2005060403.tif 000050
【０１７７】
保護基を、１００ｍｌのジクロロエタン中の５ｍｌのトリフルオロ酢酸で４５分間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してから、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、続いてブライン、で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、９−（２−プロペニル）シチシンを得た
【０１７８】
【数４２】
2005060403.tif 000051
【０１７９】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２３１．１４９７
実測値  ２３１．１４８３
９−アセチル−ｔ−ｂｏｃ−シチシン
４５ｍｌのジオキサン中の上記からの９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン（５０１ｍｇ、１．５ミリモル）を、１，９ｇｍ（０．１９ミリモル）の四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の２．５％溶液）で処理して、室温で４時間撹拌した。緑色の反応混合物を水（５ｍｌ）および３５０ｍｇ（３ミリモル）のｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理した。０．５時間後に、この溶液を６８０ｍｇ（３．２ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、反応混合物を一晩撹拌した。混合物の色は、このとき淡黄色であり、沈殿が形成された。反応混合物を水および２ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで処理して、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１％メタノール／酢酸エチルで溶離しながらシリカゲルのパッドを通して、蒸発後に、４３３ｍｇ（８６％）のアセチル−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを固体として得た。
【０１８０】
【数４３】
2005060403.tif 000052
【０１８１】
９−（２−プロピル）シチシン
４０ｍｌのメタノール中の９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン（４１８ｍｇ、１．２ミリモル）を、２０９ｍｇの１０％炭素上パラジウムで処理した。混合物をパー（Ｐａｒｒ）震盪器中で３５ｐｓｉ水素圧下に７時間置いた。次に反応混合物を濾過して、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配させた。有機相を乾燥させ、蒸発させて、３０５ｍｇ（７３％）の所望の生成物を得た。
【０１８２】
【数４４】
2005060403.tif 000053
【０１８３】
保護基を、１００ｍｌのジクロロエタン中の５ｍｌのトリフルオロ酢酸で４５分間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してから、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、続いてブライン、で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この残留物を無水の酢酸エチル中の３Ｎ  ＨＣｌで処理することによって塩酸塩を製造して、９−（２−プロピル）シチシンを得た
【０１８４】
【数４５】
2005060403.tif 000054
【０１８５】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２３３．１６５４
実測値  ２３３．１６５８
９−カルボメトキシシチシン
４０ｍｌのメタノール中の６００ｍｇ（１．６２ミリモル）の９−ブロモ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンの混合物を、１０ｍｇ（０．０４ミリモル）の酢酸パラジウム、２０ｍｇ（０．０５ミリモル）の１，３−ジフェニルホスフィニルプロパン（ｄｐｐｐ）および９１７ｍｇ（９．２ミリモル）の重炭酸カリウムで処理した。反応混合物をパー（Ｐａｒｒ）装置中に入れてから、真空を用いて脱気した。次にこの容器を１６ｐｓｉの一酸化炭素圧下に置いて、ゆっくり７０℃に加熱した。反応物を１６時間撹拌するとその間に圧力が３６ｐｓｉまで上昇した。反応混合物を冷却して、窒素雰囲気でパージした後、濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。４８５ｍｇ（８６％）の９−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。
【０１８６】
【数４６】
2005060403.tif 000055
【０１８７】
保護基は、６７ｍｇのエステルを、１０ｍｌのジクロロエタン中の０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸で２０分間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してから、水酸化物水溶液および塩化メチレンで処理した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、無水の酢酸エチル中の３Ｎ  ＨＣｌで処理して９−カルボメトキシシチシン塩酸塩（１１ｍｇ）を得た。
【０１８８】
【数４７】
2005060403.tif 000056
【０１８９】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3＋Ｈに対する計算値  ２４９．１２３９
実測値  ２４９．１２３１
Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−９−シチシンカルボキシアルデヒド
−７８℃の、４０ｍｌの塩化メチレン中の５２７ｍｇ（１．５ミリモル）の９−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンの溶液を、塩化メチレン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液１．６７ｍｌ（１．６７ミリモル）で処理して、低温で３時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止させて、０℃まで温めた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル中の１．５−３％のＭｅＯＨより成る勾配溶離を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、２９２ｍｇ（６０％）の所望のアルデヒドを得た。
【０１９０】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ２１９．１１３４
実測値  ２１９．１１２３
９−（２−メトキシフェニル）シチシンの製造
１８ｍｌのエタノール−水（９：１）中の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン［２５１ｍｇ（０．６８ミリモル）］および１１４ｍｇ（０．７５ミリモル）のｏ−メトキシフェニルボロン酸の溶液を、１８６ｍｇ（１．７ミリモル）の炭酸ナトリウムで処理した後、真空下に置いた。真空排気したフラスコをアルゴンで１気圧にした後、１７ｍｇ（０．０１５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。このフラスコを簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置き、６時間加熱して還流させた。暗色の反応混合物を室温まで冷却してから、固体の塊を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を、最初に８：２酢酸エチルヘキサン、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカパッド上のクロマトグラフにかけた。生成物の９−（２−メトキシフェニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン（２５０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。保護基を、室温で無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌで処理し、続いてメタノールエーテルから再結晶させることによって除去して、２０４ｍｇ（９８％）の塩酸塩を得た。
【０１９１】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ２９７．１６０３
実測値  ２９７．１５８４
９−（２，６−ジフルオロフェニル）シチシンの製造
５０ｍｌのＴＨＦ中の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン［７４０ｍｇ（２．０ミリモル）］および１．２ｍｌ（５．２ミリモル）のホウ酸トリイソプロピルの溶液を、−７８℃に冷却した後、０．８５ｍｌ（２．１ミリモル）の２．５Ｍｎ−ブチルリチウムを滴加した。この反応混合物を、−７８℃で３時間、そして０℃で２時間、撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌで反応停止させた。大部分のＴＨＦを蒸発させて、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた固体を最少量のエーテルで研和して、５９０ｍｇ（８８％）のＮ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン−９−ボロン酸生成物をボロン酸と無水物との混合物として得た。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ３３５ｐ＋１。
【０１９２】
１４０ｍｇ（１．３ミリモル）の炭酸ナトリウムを含有する１０ｍｌのエタノール−水（９：１）中でＮ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン−９−ボロン酸［１００ｍｇ（０．３ミリモル）］および５７．６ｍｇ（０．３ミリモル）の２，６−ジフルオロ−１−ブロモベンゼンの混合物を製造した。このフラスコを簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置いた。この混合物を１４ｍｇ（０．０１２ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置き、１６時間加熱して還流させた。反応混合物を濾過し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に溶解させて、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、最初に８：２酢酸エチルヘキサン、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカ上のパッドクロマトグラフにかけた。これによって５１ｍｇ（４０％）の９−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。保護基を、還流温度で３時間、５ｍｌの塩化メチレン中の０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させて、無水の酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌで処理して、９−（２，６−ジフルオロフェニル）シチシンン塩酸塩（２１ｍｇ）を得た。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ３０３ｐ＋１。
【０１９３】
上記のようにして下記の化合物を製造した：
９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ14Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２８５．１２１５
実測値  ２８５．１２０３
９−（４−メトキシフェニル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２９７ｐ＋１
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ３２５．１９１６
実測値  ３２５．１８９７
９−（２−ベンゾフラニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ３０７．１
実測値  ３０７．１４５１
９−（２−チエニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ15Ｈ16Ｎ2ＯＳ＋Ｈに対する計算値  ２７３．１０６２
実測値  ２７３．１０５５
９−（３−チエニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ15Ｈ16Ｎ2ＯＳ＋Ｈに対する計算値  ２７３．１０６２
実測値  ２７３．１０３６  
９−［３−（４−メチルチエニル）］シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ16Ｈ18Ｎ2ＯＳ＋Ｈに対する計算値  ２８７．１２１８
実測値  ２８７．１２１３
９−［２−（３−メチルチエニル）］シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ16Ｈ18Ｎ2ＯＳ＋Ｈに対する計算値  ２８７．１２１８
実測値  ２８７．１２２３
９−［３−（２−フルオロピリジル）］シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２８６．１３５６
実測値  ２８６．１３３８
９−（２−ピリジル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６８ｐ＋１
９−（２−フラニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ２５７．１２９０
実測値  ２５７．１３０５
９−（３−フラニル）シチシン  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ２５７．１２９０
実測値  ２５７．１２９９
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ３３５ｐ＋１
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３３５．１３７１
実測値  ３３５．１３６７
９−フェニルシチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６７ｐ＋１
１１−フェニルシチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６７ｐ＋１
９−（２−メチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２８１．１６５４
実測値  ２８１．１６３２
９−（３−アセチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2＋Ｈに対する計算値  ３０９．１６０３
実測値  ３０９．１６１７
９−（２−クロロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３０１．１１０８
実測値  ３０１．１１１４
９−（３，４−ジクロロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３３５．０７１８
実測値  ３３５．０６９２
９−（２−フルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２８５．１４０３
実測値  ２８５．１３７９
９−（４−フルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２８５．１４０３
実測値  ２８５．１３９７  
９−（３−フルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ２８５．１４０３
実測値  ２８５．１４０１  
９−（３，５−ジフルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３０３．１３０９
実測値  ３０３．１２９５
９−（２，４−ジフルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３０３．１３０９
実測値  ３０３．１２９７
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ16ＦＣｌＮ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３１９．１０１３
実測値  ３１９．１００９
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ３１５ｐ＋１
９−（２，５−ジフルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ＋Ｈに対する計算値  ３０３．１３０９
実測値  ３０３．１３３５
９−（２−チアゾリル）シチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２７４ｐ＋１