(57)【要約】【課題】小口径の血管の損傷時に血管壁を修復する生体適合性を有する血管壁修復材料を提供すること。【解決手段】炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる、血管壁修復材料。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる、血管壁修復材料。
【請求項２】
炭素を構成元素として含む高分子材料が、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリ乳酸、又はポリグラクチンである、請求項１に記載の血管壁修復材料。
【請求項３】
炭素を構成元素として含む高分子材料の表面がコラーゲンで被覆されている、請求項１又は２に記載の血管壁修復材料。
【請求項４】
ドース量φが１×１０１３≦φ＜１×１０１６個／ｃｍ２  となる範囲でイオン注入を行うことによって、イオン衝撃による改質を行う、請求項１から３の何れかに記載の血管壁修復材料。
【請求項５】
炭素を構成元素として含む高分子材料の表面の少なくとも一部にドース量φが１×１０１３≦φ＜１×１０１６個／ｃｍ２  となる範囲でイオン注入を行うことを特徴とする、血管壁修復材料の製造方法。
【請求項６】
炭素を構成元素として含む高分子材料が、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリ乳酸、又はポリグラクチンである、請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、損傷した血管の治療のために使用することができる血管壁修復材料、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ステントとは、金属線をメッシュ状に編み、閉塞した血管および非血管内腔を拡張することによりその機能を回復させるデバイスである。現在まで報告されている代表的ステントはＴｉ−Ｚｒ系合金からなる医療器具（特願平１１−３７５０５７（特開２００１−３１２６号公報））などがある。この医療用具の合金の表面にはヘパリンが共有結合していることにより血液凝固を防止しているが、ヘパリンは経時的に徐放し、長期の抗血栓性を維持することに対して問題があった。
【０００３】
ステントは、メッシュ状であることから金属線と金属線の間に隙間が存在する。腹部大動脈や消化管のような大口径の管腔内治療の場合、金属と血液との反応による初期血栓の生成や、管腔壁から隙間を通じて組織や細胞の侵入が生じる。しかし、ステントが閉塞部位を拡張させる機能が十分発揮されれば、その後の治癒に大きな影響を及ぼさないことが一般的である。しかし、冠状動脈のような小口径血管の場合、ステントの閉塞部位を拡張する機能が十分発揮されていても、金属と血液との反応による初期血栓の生成および管腔壁からステントの隙間を通じて組織や細胞が侵入し、結果的に自家の血管を自家の組織で閉塞させてしまう例が非常に多い。従って、小口径の場合、閉塞部位の拡張することができるステントとともに、ステント自体への抗血栓性の付与および管腔壁からの過剰な自家組織の進入を防止する人工血管の複合化が必要不可欠である。これらのステントと組み合わせる人工血管については、特願平９−１４５０３２（特開平１０−３２８２１４号公報）に記載されている。しかし、この特許文献に記載のステント用人工血管においても、ヘパリンには長期の抗血栓性に問題があり、コラーゲンなど皮膜処理に関しては皮膜層の密着性を長期間維持できないという問題があった。以上の通り、このようにステントおよびステントグラフトに関して抗血栓性は非常に重要な問題である。
【０００４】
抗血栓性表面の形成のために現在まで様々な手法がとられた。代表的な方法は下記の通りである。
１．化学的手法
抗血栓性を目的とする化学的表面改質は古くから行われてきた。過去には種々の官能基を導入する方法、静電的性質を利用し、ポリカチオンとポリアニオンの比率を変える方法）など行われた。その他で代表的な抗血栓性処理は以下の方法があげられる。
【０００５】
（１）ハイドロゲルの利用
ポリ２ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミドなどの水溶性ポリマーを架橋し、高含水率のハイドロゲルが血液適合性を有することが報告された。
（２）排除体積効果の利用
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなど表面にグラフトし、材料表面に運動性親水性高分子を導入することでタンパク質の吸着を減少させ血液凝固を抑制させた。
（３）生理活性物質の固定化
材料表面に抗凝固剤であるヘパリンあるいは線溶系酵素ウロキナーゼを固定化する方法がある。また凝固因子に対して阻害効果を持つプロテインＣの触媒作用を有するトロンボモジュリン固定化材料などが試みられた。
【０００６】
２．物理的処理
表面の親水性、疎水性を変化させる目的で紫外線照射、グロー放電、プラズマ放電などが利用された。抗血栓性を目的とした例で代表的なものはプラズマ処理法である。種々の材料表面を窒素、水素、酸素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素のプラズマ処理を施し、血液適合性の改善が行われた。特に窒素プラズマ処理ではほとんどの材料に対して改善が見られた。
【０００７】
ステントおよびステントグラフトの抗血栓性処理に関しては、抗血小板剤及び抗トロンビン剤を含むポリマーを基材の外周面及び／又は内周面に被覆したステント（特願２０００−１２５５（特開２００１−１９０６８７号公報））、弾性線材で構成された管状構造物の内面及び外面に、四弗化エチレン樹脂多孔質体の管状膜を配置し、内面側及び外面側の管状膜相互間を部分的に熱融着させることを特徴とするステントの製造方法（特願平５−２８５７４９（特開平７−２４０７２号公報））、一酸化窒素供与体を含有する細胞外マトリックスを有する血管内治療用材料、および、該血管内治療用材料と、該血管内治療用材料を保持する保持体とを備える血管内治療用器具（特願２０００−８６７７（特開２００１−１９８２０９号公報））、略円筒形状に形成され、該円筒形状の外面と内面を連通する複数の開口が形成された縮径可能なステント本体と、該ステント本体を被覆する熱可塑性樹脂層と、該ステント本体の外周及び／または内周を被覆し、該開口を塞ぐとともに、該熱可塑性樹脂層に固着された筒状カバーとを備えることを特徴とする生体内留置用ステント（特願平６−３１５５８５（特開平８−１４１０９０号公報））などがある。しかしながらこれらの方法は、抗血栓性と同時に細胞接着性を与えるものではなく、抗血栓性処理面は血液凝固のみ付与され、細胞接着性処理面は細胞の接着性のみを付与させるだけである。
【０００８】
【特許文献１】
特開２００１−３１２６号公報
【特許文献２】
特開平１０−３２８２１４号公報
【特許文献３】
特開２００１−１９０６８７号公報
【特許文献４】
特開平７−２４０７２号公報
【特許文献５】
特開２００１−１９８２０９号公報
【特許文献６】
特開平８−１４１０９０号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
心臓外科、血管外科あるいは脳外科手術の際にしばしば血管壁を損傷する。その損傷した血管が小口径の場合、損傷と共に血管が収縮し、血流路の阻害が生じる。本発明が解決しようとする課題は、小口径の血管の損傷時に血管壁を修復する生体適合性を有する血管壁修復材料を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、炭素を構成元素として含む高分子材料の表面をイオン衝撃により改質することにより、抗血栓性と自己修復性とを併有した血管壁修復材料を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明によれば、炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる、血管壁修復材料が提供される。
【００１２】
好ましくは、炭素を構成元素として含む高分子材料は、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリ乳酸、又はポリグラクチンである。
好ましくは、炭素を構成元素として含む高分子材料の表面はコラーゲンで被覆されている。
好ましくは、ドース量φが１×１０１３≦φ＜１×１０１６個／ｃｍ２  となる範囲でイオン注入を行うことによって、イオン衝撃による改質を行う。
【００１３】
本発明の別の側面によれば、炭素を構成元素として含む高分子材料の表面の少なくとも一部にドース量φが１×１０１３≦φ＜１×１０１６個／ｃｍ２  となる範囲でイオン注入を行うことを特徴とする、血管壁修復材料の製造方法が提供される。好ましくは、炭素を構成元素として含む高分子材料が、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリ乳酸、又はポリグラクチンである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明は、心臓外科、血管外科あるいは脳外科などの手術時に血管壁あるいは血管に損傷を生じた際に使用できる血管壁修復材料に関するものである。本発明の概要を図１及び図２を参照して説明する。
【００１５】
（１）血管壁修復方法（図１）
手術時に血管壁を損傷し、出血をきたした場合、損傷部を修復する素材が必要である。大口径の血管の場合、血流速度が速いために血栓形成などは生じないため修復材料の抗血栓性は問題とならないが直径３  ｍｍ以下の小口径に関しては血液凝固が生じるため、素材の抗血栓性が問題となる。本発明による生体適合性を有する高分子材料は、図１に示す様に小口径の血管損傷時にラッピングによって出血を防止することができる。血管壁への固定はクリップおよびフィブリングルーにて行うことができる。
【００１６】
（２）修復用材料への抗血栓性と自己修復性の付与技術（図２）
修復用材料の基材は可塑性がある高分子材料であれば、いかなる素材でも可能である。本発明の一例としては、図２に示すように修復用素材表面にタイプＩコラーゲンをコーティングすることができる。このコーティングされた表面にイオンビームを照射し、抗血栓性および細胞接着性を付与することができる。
【００１７】
以下、本発明の実施方法についてさらに具体的に説明する。
本発明で使用される炭素を構成元素として有する高分子材料は、生体適合性があり、操作が容易である材料であれば特に限定されず任意の材料を使用できる。本発明で好ましい高分子材料としては、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエステル、または生分解性高分子（例えば、ポリ乳酸、又はポリグラクチンなど）が挙げられ、特に延伸ポリテトラフルオロエチエン（ｅＰＴＦＥ）が好ましい。さらに本発明では、上記したような炭素を構成元素として含む高分子材料の表面を、コラーゲンで被覆することが好ましい。
【００１８】
本発明の血管壁修復材料の高分子材料の表面の少なくとも一部は、イオン衝撃により改質されている。注入するイオン種としてはＨ＋  ，Ｈｅ＋  ，Ｃ＋  ，Ｎ＋  ，Ｎｅ＋  ，Ｎａ＋  ，Ｎ＋  ，Ｏ＋  ，Ａｒ＋，Ｋｒ＋  等が例示されるが、溶出して細胞の成育を阻害するものでなければこれらに特に限定されるものではない。
【００１９】
ドース量φは、１×１０１３≦φ＜１×１０１６個／ｃｍ２  の範囲であることが好ましい。１０１３個／ｃｍ２より低いと、細胞接着性の顕著な改善効果が小さくなり、１０１６個／ｃｍ２  より高いと高分子材料が破壊され易くなり、何れも好ましくない。より好ましくは、ドース量φは、１×１０１３≦φ＜１×１０１５個／ｃｍ２  の範囲である。
【００２０】
イオン加速エネルギーに関しては、その高低によりエネルギー伝達機構に差異が生ずるものと考えられるが、実用的には、加速エネルギーは数十ｋｅＶから数ＭｅＶの範囲であり、例えば、１０ｋｅＶから１０ＭｅＶの範囲内であり、加速エネルギーの下限値は例えば、１０ｋｅＶ、２０ｋｅＶ、３０ｋｅＶ、５０ｋｅＶまたは１００ｋｅＶとすることができ、加速エネルギーの上限値は例えば、１０ＭｅＶ、９ＭｅＶ、８ＭｅＶ、５ＭｅＶ、３ＭｅＶ、１ＭｅＶとすることができ、上記した下限値と上限値の任意の組合せの範囲内とすることができる。
【００２１】
ビーム電流密度はおおよそ０．５μＡ／ｃｍ２  を越えない範囲に設定することが好ましい。これは、ビーム電流密度が過大になるとターゲットである高分子材料の温度が上がり過ぎ、高分子材料自身が劣化する上、細胞の接着性が低下する恐れがあるからである。
【００２２】
本発明においてイオン衝撃を与える手段としてはイオン注入が挙げられる。イオン注入は、その反応自体がイオン・ビームと被注入材料（ターゲット材料）との間の相互作用に限られる。しかも、イオン入射エネルギーを選択することにより表面から任意に深さイオンを埋め込むことができ、極めて制御性に優れている。これは、プラズマ処理にはない特徴である。注入されたイオンは、比較的質量の軽いイオンに対しては拡散初期に電子阻止能が働き、比較的質量の重いイオンに対しては始めから核阻止能が働くという機構上の差異はあるものの、高分子材料に格子振動による加熱をもたらし（熱的非平衡状態）、溶融，アモルファス化等を引き起こす。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【００２３】
【実施例】
実施例１：修復材料の抗血栓性、自己修復性
動物実験用の修復用基材はｅＰＴＦＥ（ゴアテックスＥＰＴＦＥパッチＩＩ：ＰＳＭ−０１２００）を用いた。コラーゲン（高研  コラーゲン酸性溶液  ＣＥＬＬＧＥＮ  ＩＡＣ−１３）でコーティングした後、Ｈｅ＋イオンビーム照射（１ｘ１０１４  ｉｏｎｓ／ｃｍ２）を行った。日本白ウサギの頸動脈を露出して、人為的に血管壁に損傷（約０．５  ｍｍの穴）を加え、上述のイオンビーム照射したコラーゲンコートｅＰＴＦＥで血管壁をラッピング後、クリップおよびフィブリングルーにて固定した。３ヶ月後血管を取り出し、ホルマリンにて固定の後に組織学検査（ＨＥ染色）を行った。図３に血管修復後３ヶ月目の組織学写真を示す。血管損傷部（血管壁欠落部）に血栓の形成は見られなかった。加えて新生内膜の形成が観察された。この動物実験による評価では１週間留置３例、１ヶ月留置２例、３ヶ月留置２例の開存性を得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明により、小口径の血管の損傷時に血管壁を修復する生体適合性を有する血管壁修復材料およびその製造方法が提供されることになった。本発明の血管壁修復材料は、抗血栓性と自己修復性とを併有しており、損傷血管の修復材料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、損傷血管の修復方法を示す。
【図２】図２は、修復用材料表面への抗血栓性、細胞接着性の付与を示す。
【図３】図３は、血管修復後３ヶ月目の組織学写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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