(57)【要約】【課題】  優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物を得るために有用な中間体化合物の有利な製造方法を提供すること。【解決手段】  下記にしたがって、中間体化合物（５ａ）または（５ｂ）に変換する。2005145960.tif 000013【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005145960.tif 000011
（式中、Ｘは水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｙはフッ素原子、塩素原子または臭素原子、Ｚはフッ素原子または塩素原子を意味する。）で表される化合物とメルドラム酸を反応させた後に、酸処理または酸触媒存在下で低級アルコール処理を行うことを特徴と
する、式（II）
【化２】
2005145960.tif 000012
（式中、ＸおよびＹは先と同義、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒが水素原子、メチル基またはエチル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが塩素原子、Ｙが塩素原子およびＺがフッ素原子である請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ−４（ＶＬＡ−４）に対する優れた阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。
【０００３】
近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。
【０００４】
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物、例えば、下記の式（１）で表される化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている。（特許文献１参照）。
【０００５】
【化１】
2005145960.tif 000002
【０００６】
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物の製造中間体として、下記の一般式（II）で表される化合物は重要である。
【０００７】
【化２】
2005145960.tif 000003
（式中、Ｘは水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｙはフッ素原子、塩素原子または臭素原子、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味する。）
【０００８】
上記一般式（II）で表される化合物のうちで、Ｒが水素原子でありＸおよびＹが塩素原子である化合物については、２，５−ジクロロ−４−ニトロトルエンのメチル基の臭素化、次いで２，５−ジクロロ−４−ニトロベンジルブロミドをシアノ化して２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルアセトニトリルに導き、最後にシアノ基の加水分解で２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル酢酸に導く方法による製造例が報告されているが、本製造方法は多工程を要する問題を有している（非特許文献１参照）。
【０００９】
また、上記一般式（II）においてＲが水素原子である４−ニトロフェニル酢酸誘導体については、４−クロロニトロベンゼン誘導体または４−フルオロニトロベンゼン誘導体とマロン酸エステル類から、水素化ナトリウムや炭酸カリウムのような塩基を用いて４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体に導き、さらに、４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体を塩酸のような鉱酸処理することにより、対応するフェニル酢酸誘導体に変換した製造例が報告されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４参照）。また、４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体の製造方法に関しては、２，５−ジクロロ４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体についての製造例が特許文献５においても報告されている。
【００１０】
しかし、上記のような４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体の鉱酸処理によるフェニル酢酸誘導体への変換法は、加水分解に引き続く脱炭酸工程で、高温にて、かつ、1日から数日もの長時間を要する欠点を有している。
【００１１】
さらに、４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体から対応する４−ニトロフェニル酢酸誘導体に変換する方法としては、水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解、引き続いて塩酸や硫酸のような鉱酸で遊離酸に変換すると同時に、脱炭酸を進行させる方法もあるが、操作が煩雑で多時間を要する等の問題点を有している（非特許文献２参照）。
【００１２】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００２／０５３５３４パンフレット
【特許文献２】特開昭５３−５０１６１号公報
【特許文献３】特開昭５７−１６８３０号公報
【特許文献４】特開昭５７−１６８４０号公報
【特許文献５】特許第３３５００５１号公報
【非特許文献１】Ａｎｎ． Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｌ．，６９，６５−７２ (１９７１)
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，４１１６−４１１９（１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物、例えば、上記式（１）に記載の化合物の製造中間体として重要な上記一般式（２）に示した中間体化合物を得るために有利な製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は従来法の欠点を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、商業的に入手可能な原料を用い、温和な条件かつ短時間で、有用中間体化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１６】
【化３】
2005145960.tif 000004
（式中、Ｘは水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｙはフッ素原子、塩素原子または臭素原子、Ｚはフッ素原子または塩素原子を意味する。）
で表される化合物とメルドラム酸を反応させた後に、酸処理または酸触媒存在下で低級アルコール処理を行うことを特徴とする、下記式（II）
【００１７】
【化４】
2005145960.tif 000005
（式中、ＸおよびＹは先と同義、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法を用いることにより、特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示しかつ高い安全性を有する医薬化合物を効率的に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の製造方法は下記一般式（２）で示される化合物を出発物質とする下記工程図に示す工程からなっている。一般式（２）で示される化合物は、市販のものを入手してもよいし、または、文献記載の方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ（１９７７），４２（６），２００１−１７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ８１，（１９５９）， ９４−１０１．参照）で合成してもよい。また、市販のハロゲノベンゼン誘導体を用いて混酸等を用いたニトロ化を行うことによっても製造することができる。
【００２０】
【化５】
2005145960.tif 000006
【００２１】
一般式（２）、（４）、（５ａ）および（５ｂ）において、  
Ｘは水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、特に、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２２】
Ｙはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、特に、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２３】
一般式（２）において、Ｚはフッ素原子または塩素原子を表し、特に、フッ素原子が好ましい。また、Ｘが塩素原子、Ｙが塩素原子、Ｚがフッ素原子である場合が最も好ましい。
【００２４】
一般式（５ｂ）において、Ｒ２は低級アルキル基を意味し、炭素数１〜６の低級アルキル基が好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。
【００２５】
[工程１]
本工程は塩基の存在下、前記一般式（２）で示される２，５−ジハロ−１−フルオロニトロベンゼンと化学量論的に１当量〜２当量、好ましくは１当量〜１．２当量の範囲のメルドラム酸（３）を反応させる工程である。
【００２６】
前記一般式（２）で示される２，５−ジハロ−１−フルオロニトロベンゼンとしては２，５−ジクロロ−１−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−１，５−ジフルオロニトロベンゼン、５−クロロ−１，２−ジフルオロニトロベンゼン、１，２，５−トリフルオロニトロベンゼンが挙げられる。１，２，５−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼンは商業的に入手することが可能であり、または対応する市販の１，２，５−トリハロゲノベンゼンから混酸などを用いた公知のニトロ化により容易に製造できる。
【００２７】
本工程に用いる塩基としては１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜４当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、または１，１，３，３−テトラメチルグアニジンのような有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、または１，１，３，３−テトラメチルグアニジンのような有機塩基が挙げられる。
【００２８】
反応に用いる有機溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランのような不活性エーテル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルフォキシドのような非プロトン性極性溶媒が挙げられ、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドがより好ましい。反応温度は室温〜１００℃の範囲で実施でき、好ましく室温〜８０℃の範囲である。
【００２９】
中間体（４）を精製することなく、同一溶媒、同一反応容器（ワンポット）で次の[工程２]または[工程３]を実施してもよいし、一旦、中間体（４）を粗結晶等として得てもよい。粗結晶を水洗後、風乾して次の [工程２]または[工程３]を実施する方が高収率で化合物（１）に変換できる。粗結晶を得るには、反応液を、水溶液中、または用いた塩基と化学量論的に当量または過剰量の希塩酸など鉱酸を含む水溶液中に注ぎ、析出結晶をろ過すればよい。
【００３０】
[工程２]
本工程は酸性条件で中間体（４）を２，５−ジハロフェニル酢酸誘導体（５ａ）に変換するものである。中間体（４）を［工程１］からワンポットで実施する場合は、反応液中に、用いた塩基の２当量〜５当量の範囲で、酸を加え、室温〜１００℃の範囲で、好ましくは５０℃〜１０0℃の範囲で加熱撹拌することによって達成できる。加える酸としては０．５規定〜３規定、好ましくは１規定〜２規定の希塩酸、希硫酸等の鉱酸、クエン酸水溶液のような有機酸が挙げられる。
【００３１】
一方、一旦ろ取した中間体（４）を用いる場合は、ろ取した粗結晶に０．５規定〜３規定、好ましくは１規定〜２規定の希塩酸、希硫酸等の鉱酸を加え、室温〜１００℃の範囲で、好ましくは５０℃〜８０℃の範囲で加熱撹拌することによって達成できる。本工程では有機溶媒を用いてもよく、用いる有機溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランのような不活性エーテル系溶媒等が挙げられ、この中でテトラヒドロフラン等が好ましい。
【００３２】
[工程３]
本工程は酸性条件で中間体（４）を２，５−ジハロフェニル酢酸エステル誘導体（５ｂ）に変換するものである。本工程は工程１からワンポットで行うこともできるが、一旦ろ取した中間体（４）を用いるのが好ましく、これを乾燥後、有機溶媒に溶解し、変換するＲ２に対応する低級アルコールを化学量論的な１当量〜２０当量加えるか、対応する低級アルコールを溶媒として用いても良く、触媒量の濃硫酸、またはｐ−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸のような有機酸を加え、室温〜１００℃の範囲で、好ましくは５０℃〜８０℃の範囲で加熱撹拌することによって達成できる。本工程で用いる有機溶媒としては対応する低級アルコールの他、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランのような不活性エーテル系溶媒等が挙げられる。
【実施例】
【００３３】
実施例１
２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル酢酸
【００３４】
【化６】
2005145960.tif 000007
【００３５】
２，５−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ，４７．６２ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（６．９ｇ，４７．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、攪拌下に無水炭酸ナトリウム（１３．２ｇ，９５．２４ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃〜９０℃で３時間撹拌した。反応液を、冷却した後、攪拌下に氷水（５００ｍｌ）に注いだ。析出粗結晶を減圧下にろ取、水洗した。粗結晶を精製することなくＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸（５０ｍｌ）を加え、攪拌下に１時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、先に抽出したものと合わせて飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して得られる結晶をｎ−ヘキサンを用いて減圧下にろ取し、ｎ−ヘキサン洗浄後、乾燥して標題物（９．６ｇ，８１％）を淡黄色微細針状結晶として得た。
MP: 153-172℃
1H-NMR (CDCl3) δ：3.87 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.99 (1H, s).
IR (ATR) cm-1 : 1695, 1516, 1331, 1281, 1240, 1088. 
Anal. Calcd for C8H5Cl2NO4: C, 38.43; H, 2.02; Cl, 28.36; N, 5.60. 
Found: C, 38.46; H, 2.10; Cl, 28.01; N, 5.37.
【００３６】
実施例２
２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル酢酸
【００３７】
【化７】
2005145960.tif 000008
【００３８】
２，５−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３ｇ，１４．２９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２．５ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、攪拌下に無水炭酸ナトリウム（２．４ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃〜９０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却した後、クエン酸（９ｇ，４２．８６ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、析出した結晶を減圧下にろ取した。ろ取した結晶を水洗後、乾燥して標題物（１．７ｇ，４８％）を淡黄色微細針状結晶として得た。得られた化合物の各種機器スペクトルデータは実施例１で製造したものと完全に一致した。
【００３９】
実施例３
２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル酢酸  エチルエステル
【００４０】
【化８】
2005145960.tif 000009
【００４１】
２，５−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（７．６ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド（DMAC）（２５ｍｌ）に溶解し、攪拌下に無水炭酸カリウム（１５．１３ｇ，１０９．５ｍｍｏｌ）を加え、外温５５〜６５℃で３９時間撹拌した。反応液を冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、ついで６規定塩酸水溶液（３７ｍｌ）を添加した。析出物を減圧下にろ取し、水洗後、減圧にて乾燥を行い、粗結晶（１５．５０g）を得た。
【００４２】
本粗結晶を精製することなく、うち１０ｇに、エタノール（４０ｍｌ）と濃硫酸（０．４ｍｌ）を加え、２時間加熱還流を行い、冷却後、水（４０ｍｌ）を添加した。析出した結晶をろ過し、水洗後、減圧下乾燥し、標題物（７．５３ｇ、８８．１％）を淡黄色微細針状結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.80(s, 2H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.97(s, 1H).
【００４３】
実施例４
５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸  エチルエステル
【００４４】
【化９】
2005145960.tif 000010
実施例３と類似の方法で、５−クロロ−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて実施することにより、標題物を結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.31 (3H, m), 3.72-3.70 (2H, m), 4.20 (2H, ddt, J = 14.3, 7.2, 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.70-7.66 (1H, m).  
MS (ESI) m/z, 262 (M++1), 264 (M++3).