(57)【要約】【課題】本発明は式（１）【化１】2005179297.tif 000009（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）で表される医薬中間体として有用な、高純度の４−ヒドロキシカルバゾール類を、短時間に工業的に有利に製造する方法を提供するものである。【解決手段】式（１）で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を貴金属触媒の存在下、ケトン類溶媒を用いて１００〜２５０℃で脱水素反応を行なうことにより、対応する高純度の４−ヒドロキシカルバゾール類を極めて短時間に、工業的に有利に製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005179297.tif 000006
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素して式（２）
【化２】
2005179297.tif 000007
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）で表される４−ヒドロキシカルバゾール類を製造するに際し、式（３）
【化３】
2005179297.tif 000008
（式中Ｒ８,Ｒ９はアルキル基またはアリール基を示す）
で表されるケトン類を反応溶媒として用い、貴金属触媒の存在下１００〜２５０℃の温度で反応を行なうことを特徴とする４−ヒドロキシカルバゾール類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）が１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾールであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（３）のケトン類がジイソブチルケトンであることを特徴とする請求項１、または２記載の製造方法。
【請求項４】
貴金属触媒がパラジウム又は白金を含有する触媒であることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体として有用な４−ヒドロキシカルバゾール類を工業的に有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素して４−ヒドロキシカルバゾール類を合成する方法としては、アルカリ水溶液中でラネーニッケル触媒を用いて反応する方法が知られている（特許文献１）。しかし、この方法では反応時間が５０〜７０時間と長く、工業的に有利な方法とは言えない。
【０００３】
貴金属触媒を用いた方法としては、二酸化炭素中パラジウム−カーボン触媒を用いて２７０℃で反応する方法が知られている（非特許文献１）。しかし、この方法では高温反応を伴い工業的規模で容易に実施可能な方法ではない。
【０００４】
また、貴金属触媒下、溶媒を用いた方法としては、メシチレン溶媒中パラジウム−カーボン触媒を用いて反応する方法が知られている（非特許文献２、３）。しかし、これらの方法で１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素した場合、原料および生成物質の溶解度が低いため、反応時間が長い等の欠点がある。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６３−４５３３号公報
【０００６】
【非特許文献１】J.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．,１９５５,３４７５
【０００７】
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,１９６４,７（２）,１５８−１６０
【０００８】
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ．,２００２,１２（２０）,２９５７−２９６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は医薬中間体として有用な、高純度の４−ヒドロキシカルバゾール類を、短時間に工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（１）
【００１１】
【化４】
2005179297.tif 000002
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素して式（２）
【化５】
2005179297.tif 000003
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される４−ヒドロキシカルバゾール類を製造するに際し、式（３）
【化６】
2005179297.tif 000004
（式中Ｒ８,Ｒ９はアルキル基またはアリール基を示す）
で表されるケトン類を溶媒として用い、貴金属触媒の存在下１００〜２５０℃の温度で反応することにより、従来法に比して極めて短時間に、工業的に有利に高純度の４−ヒドロキシカルバゾール類を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
以下本発明について更に詳細に説明する。
本発明において用いられる１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類としては下式（１）で表される。
【化７】
2005179297.tif 000005
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
【００１３】
Ｒ１〜Ｒ７は特に限定されないが、好ましくは水素、アルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、更に好ましくは水素又はアルキル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。これらの中でも、メチル基、エチル基が特に好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、キシリル基、メシチル基等を挙げることができる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｏ−アニシル基、ｍ−アニシル基、ｐ−アニシル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基、ｍ−フルオロベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
【００１４】
本発明において用いられる貴金属触媒としては一般に水添触媒として使用される周期律表第VIII属金属、例えばパラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等の貴金属を含むものが有効であり、具体的にはパラジウム−ブラック、パラジウム−カーボン、パラジウム−シリカゲル、パラジウム−アルミナ、白金―カーボン、ルテニウム−カーボン、ロジウム−アルミナ等が挙げられる。これらの触媒の中でも、触媒活性や経済性の点からパラジウム又は白金を含むものが好ましく、さらに好ましくはパラジウム又は白金を１〜２０重量％含むパラジウム−カーボン又は白金−カーボンである。
【００１５】
貴金属触媒の使用量は１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類に対して貴金属量で通常０．１〜２．０重量％、好ましくは０．５〜１.５重量％である。触媒の使用量が０．１重量％未満の場合、反応が極めて遅く好ましくない。また２．０重量％をこえても、添加量に相応した著しい効果が認められず、経済性の点で好ましくない。
【００１６】
本発明における脱水素反応は、使用するケトン類溶媒の還流温度以下、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃で５〜１５時間反応を行なうことにより達成される。また、反応は生成する４−ヒドロキシカルバゾール類の空気に対する反応性を抑えるため、窒素等の不活性ガス雰囲気下または気流下で行なうのが望ましい。
【００１７】
本発明において、脱水素反応溶媒としてケトン類溶媒を用いた場合、原料や生成物の溶解性に優れ、脱水素反応が極めて早く、また、反応中の副生成物の生成が抑制されるため、短時間で高純度の目的物を得ることができる。ケトン類溶媒の具体例としては、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、エチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルペンチルケトン、メチルヘキシルケトン、メチルヘプチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトン、アセトフェノン等があげられる。これらの溶媒の中でも、沸点、収率、経済性などの点で特にジイソブチルケトン（ｂｐ.１６９℃）が好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に用いる溶媒は、原料や生成物の溶解性に優れ、脱水素反応が極めて早く、また、反応中の副生成物の生成が抑制されるため、従来法に比して極めて短時間に、工業的に有利に高純度の４−ヒドロキシカルバゾール類を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２０】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、ジイソブチルケトン３０ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）０．４ｇ（パラジウム含量０．０２ｇ）を入れ、窒素気流下１６９℃まで徐々に昇温した後、還流下８時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液をＬＣ分析した結果、反応率９９．６％で３．６８ｇ（収率９３.１％）の４−ヒドロキシカルバゾールが生成していた。
【００２１】
（参考例１）
実施例１で得られた濾液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１９ｇを加え、室温で攪拌後、水層を分液する。この操作を２回行いアルカリ水溶液中に目的物を抽出した。このアルカリ水溶液に、攪拌下、塩酸水を徐々に滴下して、ｐＨ１に調整した。生成物を濾取し、水で洗浄後、乾燥して３．１６ｇの４−ヒドロキシカルバゾールを結晶で得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．１％であった。
【実施例２】
【００２２】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、ジイソブチルケトン３０ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）１．０ｇ（パラジウム含量０．０５ｇ）を入れ、窒素気流下、１６９℃まで徐々に昇温した後、還流下６時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液をＬＣ分析した結果、反応率９９．８％で３．７７ｇ（収率９５.５％）の４−ヒドロキシカルバゾールが生成していた。
【００２３】
（参考例２）
実施例２で得られた濾液を用いて、参考例１と同様の操作を行なった結果、３．２８ｇの４−ヒドロキシカルバゾールを結晶で得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．３％であった。
【実施例３】
【００２４】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、メチルヘキシルケトン４０ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）１．２ｇ（パラジウム含量０．０６ｇ）を入れ、窒素気流下、１７３℃まで徐々に昇温した後、還流下６時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液をＬＣ分析した結果、反応率９９．８％で３．７５ｇ（収率９５.０％）の４−ヒドロキシカルバゾールが生成していた。
【００２５】
（参考例３）
実施例２で得られた濾液を用いて、参考例１と同様の操作を行なった結果、３．２４ｇの４−ヒドロキシカルバゾールを結晶で得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．０％であった。
【００２６】
（比較例１）
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、メシチレン４５ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）０．６ｇ（パラジウム含量０．０３ｇ）を入れ、窒素気流下、１６４℃まで徐々に昇温した後、還流下１０時間反応を行なった。反応液を一部採取し、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液をＬＣ分析した結果、反応率８８．３％で３．２４ｇ（収率８２．０％）の４−ヒドロキシカルバゾールが生成していた。これを更に１０時間（計２０時間）反応させると、反応率９９.５％となった。
【００２７】
（比較例２）
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、ジエチレングリコールジエチルエーテル３０ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）１．６ｇ（パラジウム含量０．０８ｇ）を入れ、窒素気流下、１６２℃まで徐々に昇温した後、還流下２２時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液をＬＣ分析した結果、反応率９０．１％で２．３８ｇ（収率６０．２％）の４−ヒドロキシカルバゾールが生成していた。副生成物としてカルバゾールが１８％生成していた。
【００２８】
（比較例３）
ジエチレングリコールジエチルエーテルの代わりにＮ−メチル−２−ピロリドンを用いる以外は比較例２と同様に仕込み、１７２℃で１０時間反応を行なった後、比較例２と同様に分析した結果、４−ヒドロキシカルバゾールの収率は５７．２％であり、副生成物としてカルバゾールが２６％生成していた。
【００２９】
（比較例４）
ジエチレングリコールジエチルエーテルの代わりにｏ−ジクロロベンゼン用いる以外は比較例２と同様に仕込み、１４８℃で１０時間反応を行なった後、比較例２と同様に分析した結果、反応率は２０％であった。