(57)【要約】      （修正有） 【課題】４，５−エポキシモルヒナン誘導体は副作用の少ない有用な鎮痛剤、利尿剤であり、安定な形での医薬品組成物および安定化法。 【解決手段】４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、（１）亜硫酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、硫酸オキシキノリンなどの水溶性酸化防止剤、（２）没食子酸プロピル、メルカプトベンズイミダゾールなどの脂溶性酸化防止剤、（３）ＥＤＴＡ、クエン酸およびその塩、レシチンから選ばれるシネルギスト、（４）Ｄ-マンニトール、Ｄ-ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖から選ばれる糖類、（５）セスキオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする安定な医薬品組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、下記の(1)、(2)、(3)、(4)または(5)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品組成物。
(1) 亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) ＥＤＴＡもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト
(4) Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる糖類
(5) セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる界面活性剤
【請求項２】
４，５−エポキシモルヒナン誘導体が、一般式（Ｉ）
【化１】
2005002123.tif 000028
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
【化２】
2005002123.tif 000029
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＲ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ5が請求項２の定義に同じであり、Ｒ6が水素である請求項２記載の医薬品組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ5が水素または下記の基本骨格：
【化３】
2005002123.tif 000030
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）である請求項３記載の医薬品組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1がシクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ａが−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である請求項４記載の医薬品組成物。
【請求項６】
水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤またはシネルギストの含有量が組成物重量に対して0.00001〜10重量%である、請求項１ないし５のいずれかに記載の医薬品組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）
【化４】
2005002123.tif 000031
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
【化５】
2005002123.tif 000032
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩と、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる少なくとも１種の糖類を含有することを特徴とする注射剤。
【請求項８】
さらに下記の(1)、(2)または(3)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項７記載の注射剤。
(1) 亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) ＥＤＴＡもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト
【請求項９】
一般式（Ｉ）
【化６】
2005002123.tif 000033
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
【化７】
2005002123.tif 000034
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩と、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる少なくとも１種の界面活性剤を含有することを特徴とする外用剤。
【請求項１０】
さらに下記の(1)、(2)または(3)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項９記載の外用剤。
(1) 亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) ＥＤＴＡもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト
【請求項１１】
下記の(1)、(2)、(3)、(4)または(5)から選ばれる物質の少なくとも１種を用いることを特徴とする４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定化方法。
(1) 亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) ＥＤＴＡもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト
(4) Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる糖類
(5) セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる界面活性剤
【請求項１２】
４，５−エポキシモルヒナン誘導体が、一般式（Ｉ）
【化８】
2005002123.tif 000035
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
【化９】
2005002123.tif 000036
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項１１記載の安定化方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＲ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ5が請求項２の定義に同じであり、Ｒ6が水素である請求項１２記載の安定化方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ5が水素または下記の基本骨格：
【化１０】
2005002123.tif 000037
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）である請求項１３記載の安定化方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1がシクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ａが−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である請求項１４記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な医薬品組成物に関する。更に詳しくは、４，５−エポキシモルヒナン誘導体を有効成分とし、水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギスト、糖類または界面活性剤を含有させることを特徴とする４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネは強力な鎮痛作用を有し、術後疼痛、癌性疼痛等の疾患に用いられている。しかしながら、この薬物は依存形成、呼吸抑制作用、便秘等臨床上問題となる重篤な副作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする鎮痛薬である。
【０００３】
近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体としてμ、δ、κの３つのタイプのオピオイド受容体の存在が明らかにされ、また精神作用を示すσオピオイド受容体も知られている。
【０００４】
モルヒネにみられるこれらの重篤な副作用はμ受容体とσ受容体アゴニスト特有のものであり、δ、κ受容体アゴニストには見られないといわれている。
【０００５】
４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、これらモルヒネ様の重篤な副作用を有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さらにσ受容体に全く親和性を示さない、強い鎮痛・利尿活性を持つκおよびδ受容体アゴニストであり、有用な鎮痛剤、利尿剤として期待されている（ＷＯ９３／１５０８１）。
【０００６】
しかしながら、これらの４，５−エポキシモルヒナン誘導体類は熱、光、酸素に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
【０００７】
したがって、これら一連の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を安定な形で製剤にすることは極めて有用である。
【０００８】
従来、モルヒナン誘導体であるモルヒネの安定化方法としては、例えば、特開平２−１６０７１９のように、モルヒネに塩基性成分を添加し製剤の安定性を改善する試み、また、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウム、トコフェロール等の抗酸化剤を組み合わせた安定化医薬組成物（ＤＥ２９７１９７０４）等が知られているが、４，５−エポキシモルヒナン誘導体類についての安定化組成物ならびに安定化方法は、未だ検討されていない。
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ９３／１５０８１
【特許文献２】特開平２−１６０７１９
【特許文献３】ＤＥ２９７１９７０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、この４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、下記の(1)、(2)、(3)、(4)または(5)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品組成物である。
(1) 亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) ＥＤＴＡもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト
(4) Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる糖類
(5) セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる界面活性剤
【発明の効果】
【００１２】
本発明の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定な医薬品製剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。また、医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることから、医薬品製造／保管時の取扱の改善、投与時の有効性、安全性ならびに使用性の向上につながる可能性を示唆しており、また、様々な剤形、投与ルートの選択、種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギスト、糖類または界面活性剤の少なくとも１種を含有することを特徴とする安定な医薬品組成物である。
【００１４】
本発明に用いられる４，５−エポキシモルヒナン誘導体としては、ＷＯ９３／１５０８１に記載されている方法により製造することができる、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００１５】
【化１】
2005002123.tif 000002
【００１６】
ここで、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ7は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9−を表し、Ｒ9は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
【００１７】
【化２】
2005002123.tif 000003
【００１８】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。
【００１９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。
【００２０】
Ｒ2およびＲ3は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００２１】
Ａは−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−（Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。
【００２２】
Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｓ−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。
【００２３】
Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
【００２４】
【化３】
2005002123.tif 000004
【００２５】
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。
【００２６】
Ｒ6は水素が好ましい。
【００２７】
特に好ましいのは17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩 （以下、化合物１という）、17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオルアミド]モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。
【００２８】
【化４】
2005002123.tif 000005
【００２９】
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。
【００３０】
薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体の配合量に関しては、１医薬品組成物中に占める薬効成分含量は治療効果のある量であればいくらでもよく、例えば０．０１〜１００００μｇ／医薬品組成物の範囲とすることができるが、通常は、０．１〜１０００μｇ／医薬品組成物の範囲が好ましい。
【００３１】
本発明に用いられる水溶性酸化防止剤として、亜硫酸塩、亜硝酸塩、アスコルビン酸類、チオール誘導体、硫酸オキシキノリン等が、脂溶性酸化防止剤としてフェノール系化合物類、脂溶性ビタミン類、アスコルビン酸エステル類、脂溶性ビタミン類、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾール等が、シネルギストとしてＥＤＴＡまたはその塩、クエン酸またはその塩、レシチン等が挙げられる。ここでいうシネルギストとは、それ単独での酸化防止効果は弱いが、他の酸化防止剤との組み合わせにより、その作用を増強させうるものである。
【００３２】
具体的には、水溶性酸化防止剤として亜硫酸塩である亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸塩である亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸類であるL-アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオール誘導体であるチオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロールや硫酸オキシキノリン等が挙げられ、チオ硫酸ナトリウムが最も好ましい。
【００３３】
脂溶性酸化防止剤としては、フェノール系化合物である没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、脂溶性ビタミン類であるトコフェロール、脂溶性ビタミン類であるアスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレートやノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられ、中でも没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【００３４】
シネルギストとしてはＥＤＴＡまたはその塩、クエン酸またはその塩、レシチン等を例示することができ、塩としてはナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩が好ましく用いられる。中でもＥＤＴＡ、クエン酸が好ましい。
【００３５】
上記の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤およびシネルギストから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として用いる。また、少なくとも１種の糖類または界面活性剤と混合して用いることもできる。
【００３６】
酸化防止剤の配合量は、組成物重量に対して０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に好ましくは０．００１〜１重量％である。
【００３７】
酸化防止剤は、溶液中に溶解または分散させても、半固形物中あるいは固体中に分散させても十分な効果を発揮することが確認されており、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形の安定化に有効である。
【００３８】
本発明に用いられる糖類は、具体的には、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、マルトース、フルクトース、ショ糖、白糖等を例示することができる。
【００３９】
好ましくは、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、フルクトースを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは界面活性剤と混合して用いることもできる。
【００４０】
糖類の配合量は、組成物重量に対して０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、特に好ましくは１〜２０重量％である。
【００４１】
糖類は、特に注射剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、またはブドウ糖が注射剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、水溶性酸化防止剤であるチオ硫酸ナトリウム、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。
【００４２】
本発明に用いられる界面活性剤は、具体的には、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等を例示することができる。
【００４３】
好ましくは、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは糖類と混合して用いることもできる。
【００４４】
界面活性剤の配合量は、組成物重量に対して０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜２０重量％、特に好ましくは０．０１〜１０重量％である。
【００４５】
界面活性剤は、特に軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、坐剤等の外用剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもミリスチン酸グリセリルまたはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルが外用剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。
【００４６】
本発明の医薬品組成物には必要に応じて、使用可能な賦形剤、結合剤、増粘剤、可溶化剤、溶剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、基剤等の添加剤を加えても良い。
【００４７】
本発明において添加剤とは薬学的に許容しうるものであれば特に限定されるものではないが、例えば賦形剤として、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、増粘剤としてアラビアゴム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、溶剤として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、大豆油、等張化剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、溶解補助剤として、シクロデキストリン、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、緩衝剤として、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、基剤として、白色ワセリン、ウィテプゾル、プラスチベース、流動パラフィン等が挙げられる。
【００４８】
本発明の医薬品組成物は、薬学的に許容される投与形態であれば特に限定されるものではなく、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形に利用可能である。
【００４９】
以下、本発明の優れた効果を明らかにするため、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。
【実施例１】
【００５０】
メスフラスコに各種酸化防止剤をそれぞれ所定量添加した化合物１の水溶液（１０μｇ／ｍＬ）および未添加の化合物の水溶液を調製した。試験例１・２および比較例を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2005002123.tif 000006
【００５２】
安定性試験：試験例１・２および比較例の水溶液をアンプル密封後、８０度、５日間保存後の化合物１の薬物濃度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、残存率を算出し、水溶液安定性を評価した。
【００５３】
【表２】
2005002123.tif 000007
【００５４】
表２から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、酸化防止剤を０．１％添加した試験例１・２は残存率が高く顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【実施例２】
【００５５】
処方例１に示すように、化合物１（１０μｇ／ｍＬ）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜４および比較例を表３に示す。
【００５６】
（処方例１）注射剤：
化合物１                 １ｍｇ
等張化剤              0.9〜５ｇ
注射用蒸留水             適  量
合  計             １００ｍＬ
【００５７】
【表３】
2005002123.tif 000008
【００５８】
安定性試験：試験例１〜４および比較例の水溶液を窒素バブリング後、アンプルへ密封した。アンプルを８０度、７日間保存後のサンプル中化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、加速保存後の安定性を評価した。
【００５９】
【表４】
2005002123.tif 000009
【００６０】
表４から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、試験例１〜４は薬物残存率が著しく高く、注射剤の加速保存において、糖類の等張化剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【実施例３】
【００６１】
処方例２に示すように、化合物１（１０μｇ／ｍＬ）の５％マンニトール水溶液にチオ硫酸ナトリウムを所定量添加した注射液および未添加の注射剤を得た。試験例１〜３および比較例を表５に示す。
【００６２】
（処方例２）注射剤：
化合物１                  １ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム      ０〜１ｇ
マンニトール                ５ｇ
注射用蒸留水              適  量
合  計              １００ｍＬ
【００６３】
【表５】
2005002123.tif 000010
【００６４】
安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプル密封した。アンプルを１２０度、６０分間加熱滅菌後のサンプル中化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、滅菌後製剤安定性を評価した。
【００６５】
【表６】
2005002123.tif 000011
【００６６】
表６から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１〜３は薬物純度が高く、注射剤の滅菌行程において、チオ硫酸ナトリウムの顕著な化合物１の安定化効果を示した。またチオ硫酸ナトリウムの添加量の影響は０．１〜１．０％の間で認められずいずれの添加量でも同等の安定化効果をしめした。
【実施例４】
【００６７】
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、乳糖およびアビセルＰＨ−１０１の混合物に滴下・混合し造粒物を得た。本品を４０度１２時間乾燥して処方例３に示すような顆粒剤を得た。試験例１〜９および比較例を表７に示す。
【００６８】
（処方例３）顆粒剤：
化合物１                      １００ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム              ０〜１ｇ
アビセルＰＨ−１０１              ３１ｇ
乳糖                              適  量
合  計                        １００ｇ
【００６９】
【表７】
2005002123.tif 000012
【００７０】
安定性試験：試験例１〜９および比較例の顆粒剤を製造直後の、化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、製剤安定性を評価した。
【００７１】
【表８】
2005002123.tif 000013
【００７２】
表８から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１〜９の顆粒剤中薬物純度は顕著に高く、顆粒においても化合物１の安定化効果を示した。また、試験例６〜９にてチオ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したところ、０．１〜０．２％で最も高い安定化効果を示した。
【実施例５】
【００７３】
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、乳糖、アビセルＰＨ−１０１およびＨＰＣ−ＳＬの混合物に滴下・混合し造粒物を得た。本品を４０度１２時間乾燥して整粒後ステアリン酸マグネシウムと混合し打錠成形し、処方例４に示すような錠剤を得た。実施した試験例１および比較例を表９に示す。
【００７４】
（処方例４）錠剤：
化合物１                        １００ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム                ０〜１ｇ
アビセルＰＨ−１０１                ３０ｇ
ＨＰＣ−ＳＬ                          ３ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．５ｇ
乳糖                                適  量
合  計                          １００ｇ
【００７５】
【表９】
2005002123.tif 000014
【００７６】
安定性試験：試験例１および比較例の錠剤を瓶に密閉後、４０度、７５％Ｒ．Ｈ．で３ヶ月間保存後の化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、製剤安定性を評価した。
【００７７】
【表１０】
2005002123.tif 000015
【００７８】
表１０から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１は残存率が高く、錠剤においても顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【実施例６】
【００７９】
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、ポリエチレングリコール４００溶解して処方例５に示すようなソフトカプセル用充填液を調製した。実施した試験例１〜３および比較例を表１１に示す。
【００８０】
（処方例５）ソフトカプセル用充填液：
化合物１                          ４０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム            ０〜０．１ｇ
精製水                                ２ｇ
ポリエチレングリコール４００        適  量
合  計                          １００ｇ
【００８１】
【表１１】
2005002123.tif 000016
【００８２】
安定性試験：試験例１〜３および比較例のソフトカプセル用充填液をアンプル密封後、８０度、１週間保存後の化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、充填液安定性を評価した。
【００８３】
【表１２】
2005002123.tif 000017
【００８４】
表１２から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１〜３は残存率が高く、本充填液中においても酸化防止剤の顕著な化合物１の安定化効果を示した。また、チオ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したところ、添加量の増加とともに、安定化効果は増大することが明らかとなった。
【実施例７】
【００８５】
試験例１および比較例のソフトカプセル用充填液を窒素バブリングにより脱気後、処方例６に示すゼラチン皮膜に１００ｍｇ充填し、ソフトカプセル剤を調製した。試験例１および比較例を表１３に示す。
【００８６】
（処方例６）ソフトカプセル用ゼラチン皮膜：
ゼラチン                    ２１ｇ
コハク化ゼラチン            ２１ｇ
グリセリン                  ２３ｇ
酸化チタン                ０．７ｇ
精製水                      適  量
合  計                  １００ｇ
【００８７】
【表１３】
2005002123.tif 000018
【００８８】
安定性試験：試験例１および比較例のソフトゼラチンカプセルを瓶に密閉後、４０度、７５％Ｒ．Ｈ．、１箇月保存後の、ソフトカプセル中化合物１の薬物濃度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、ソフトカプセルの安定性を評価した。
【００８９】
【表１４】
2005002123.tif 000019
【００９０】
表１４から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１は残存率が高く、ソフトカプセルにおいても酸化防止剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【実施例８】
【００９１】
化合物１及び所定量のチオ硫酸ナトリウムを溶解した水溶液、あるいは未添加の水溶液に、ゲル化剤としてヒロドキシプロピルメチルセルロースを、保湿剤としてポリエチレングリコール４０００、保存剤としてパラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸ブチルを溶解して処方例７に示すような水性ゲル剤を調製した。実施した試験例１および比較例を表１５に示す。
【００９２】
（処方例７）水性ゲル剤：
化合物１                                   １ｍｇ
ヒロドキシプロピルメチルセルロース           ２ｇ
ポリエチレングリコール４０００             １５ｇ
チオ硫酸ナトリウム                    ０〜０.１ｇ
パラオキシ安息香酸エチル                ０.０３ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル                ０.０２ｇ
精製水                                    適  量
合  計                                 １００ｇ
【００９３】
【表１５】
2005002123.tif 000020
【００９４】
安定性試験：試験例１および比較例の水性ゲル剤をアルミチューブに密閉後、６０度、７５％Ｒ．Ｈ．、１箇月保存後の水性ゲル剤中化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、水性ゲル剤の安定性を評価した。
【００９５】
【表１６】
2005002123.tif 000021
【００９６】
表１６から明らかなように、比較例のチオ硫酸ナトリウム無添加系に比べ、０.１％添加系の試験例１は過酷条件下の保存においても薬物純度が高く、水性ゲル剤においても、チオ硫酸ナトリウムによる顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【実施例９】
【００９７】
処方例８に示すように、化合物１を界面活性剤に加温して溶かし込み、流動パラフィンならびに白色ワセリンと混合し、ワセリン軟膏剤を得た。試験例１〜６および比較例を表１７に示す。
【００９８】
（処方例８）ワセリン軟膏剤：
化合物１                              １ｍｇ
界面活性剤                              ５ｇ
流動パラフィン                        １５ｇ
白色ワセリン                          適  量
合  計                            １００ｇ
【００９９】
【表１７】
2005002123.tif 000022
【０１００】
製造時安定性試験：試験例１〜６および比較例の軟膏を調製直後の軟膏中、主分解物（N-oxide体）の生成率を純度試験法（ＨＰＬＣ−ＵＶ法）により測定し、軟膏の製造時安定性を評価した。
【０１０１】
【表１８】
2005002123.tif 000023
【０１０２】
表１８から明らかなように、比較例の界面活性剤添加系に比べ、試験例１〜６は主分解物の生成が抑制され、特に、試験例５・６のモノミリスチン酸グリセリルあるいはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの使用により顕著な安定化効果を示した。
【実施例１０】
【０１０３】
処方例９に示すように、化合物１およびクエン酸をモノミリスチン酸グリセリンに加温して溶かし込み、流動パラフィンならびに白色ワセリンと混合し、クエン酸の所定量添加あるいは未添加のワセリン軟膏剤を得た。試験例１・２および比較例を表１９に示す。
【０１０４】
（処方例９）ワセリン軟膏剤：
化合物１                              １ｍｇ
モノミリスチン酸グリセリル              ５ｇ
クエン酸                         ０〜０.１ｇ
流動パラフィン                        １５ｇ
白色ワセリン                          適  量
合  計                            １００ｇ
【０１０５】
【表１９】
2005002123.tif 000024
【０１０６】
安定性試験：試験例１・２および比較例の軟膏をアルミチューブに密閉後、６０度、７５％Ｒ．Ｈ．、０.５箇月保存後の軟膏中化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、軟膏の安定性を評価した。
【０１０７】
【表２０】
2005002123.tif 000025
【０１０８】
表２０から明らかなように、比較例のクエン酸無添加系に比べ、試験例１・２は薬物純度が高く、ワセリン軟膏においてもクエン酸（シネルギスト）による顕著な化合物１の安定化効果を示した。
【実施例１１】
【０１０９】
処方例１０に示すように、化合物２（５０μｇ／ｍＬ）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜３および比較例を表２１に示す。
【０１１０】
（処方例１０）注射剤：
化合物２                   ５ｍｇ
等張化剤                0.9〜５ｇ
注射用蒸留水               適  量
合  計               １００ｍＬ
【０１１１】
【表２１】
2005002123.tif 000026
【０１１２】
安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプルへ密封した。アンプルを１２１度、３０分間高圧蒸気滅菌後のサンプル中化合物２の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、滅菌後の薬物安定性を評価した。
【０１１３】
【表２２】
2005002123.tif 000027
【０１１４】
表２２から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、試験例１〜３は薬物残存率が著しく高く、注射剤の高圧蒸気滅菌行程において、糖類の等張化剤による顕著な化合物２の安定化効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、上記試験の結果から明らかなごとく、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定な医薬品製剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。また、医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることから、医薬品製造／保管時の取扱の改善、投与時の有効性、安全性ならびに使用性の向上につながる可能性を示唆しており、また、様々な剤形、投与ルートの選択、種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。