(57)【要約】    【課  題】  抗菌性や抗酸化活性が期待される医薬化合物として、或いはその合成中間体として有用な１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物の新規な製造方法の提供。    【解決手段】  一般式（１）：【化１】2005239649.tif 000044で表される８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物を触媒および酸素供給源の存在下、０〜４０℃にて酸化し、所望により生成物をアシル化させて、一般式（２）：【化２】2005239649.tif 000045で表される化合物とし、ついで当該化合物を酸で処理することを特徴とする、１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2005239649.tif 000035
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表される８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物を触媒および酸素供給源の存在下、０〜４０℃にて酸化し、所望により生成物をアシル化して、一般式（２）：
【化２】
2005239649.tif 000036
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有し、Ｒ２は水素原子またはアシル基を示す）で表される化合物とし、ついで当該化合物を酸で処理することを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
2005239649.tif 000037
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表される１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物の製造方法。
【請求項２】
触媒が、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと酢酸コバルト（ＩＩ）またはアゾ系ラジカル開始剤とからなる混合物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）で表される８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物１当量に対する触媒の使用量が、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド０．０１〜０．１当量と酢酸コバルト（ＩＩ）０．００１〜０．１当量、またはＮ−ヒドロキシフタルイミド０．１〜１．０当量とアゾ系ラジカル開始剤０．０５〜０．２当量である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸素供給源が、空気、酸素ガスまたはこれらの混合気体である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
酸素供給源の分圧（酸素換算）が０．１〜１．０ＭＰａである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物の酸化反応において有機溶媒を用いる請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
酸が、希硫酸および／または酢酸である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
酸の使用量が、一般式（２）で表わされる化合物１当量に対して１．０〜５０当量である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（３）：
【化４】
2005239649.tif 000038
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表わされる化合物をトルフルオロ酢酸の存在下にトリアルキルシランにより還元することを特徴とする一般式（４）：
【化５】
2005239649.tif 000039
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法。
【請求項１０】
一般式（３）：
【化６】
2005239649.tif 000040
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表わされる化合物を、酸、溶媒および水素化触媒の存在下に水素化還元することを特徴とする一般式（４）：
【化７】
2005239649.tif 000041
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法。
【請求項１１】
酸が過塩素酸である請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
水素化触媒がパラジウム炭素触媒である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（４−ａ）：
【化８】
2005239649.tif 000042
（式中、Ｒ１１はＣ１−５アルコキシカルボニル基を示す）で表わされる化合物を金属水素化物で還元することを特徴とする一般式（５）：
【化９】
2005239649.tif 000043
で表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法。
【請求項１４】
金属水素化物が水素化リチウムアルミニウムまたはジイソブチルアルミニウムハライドである請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性や抗酸化活性などの生理活性に優れた医薬化合物として有用な、或いはその合成中間体として有用な、１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物および１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
植物成分には、各種の生理活性を有するテルペノイドが存在しており、これら化合物は医薬品や農薬などに利用されてきた。植物成分であるジテルペノイドとして、一般式（６）：
【化１】
2005239649.tif 000002
（式中、Ｒ１２はアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基またはメチル基を示し、Ｒ５およびＲ６はともに水素原子であるか、一方が水素原子で他方が水酸基であるか、または両者が一緒になって酸素原子を示し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基（例えば、イソプロピル基）を示し、Ｒ４は水素原子またはアルキル基（例えば、イソプロピル基）を示す）で表わされるポドカルパン骨核を有する各種の化合物が知られており、当該化合物が強い抗菌活性や抗酸化活性を有することも報告されている（非特許文献１〜６を参照）。特に、ペニシリンやセファロスポリンのようなβ−ラクタム系抗生物質が効かないメシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）にも抗菌活性を持つものがあり、医療での利用が期待されている。
【０００３】
従って、例えば一般式（３）：
【化２】
2005239649.tif 000003
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表されるで表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物が製造できれば、文献既知の方法に従って、前記一般式（６）で表わされるようなポドカルパン骨核を有する化合物へ容易に誘導することができる（非特許文献７、８参照）。
【０００４】
ところで、一般式（３）で表わされる化合物の従来製造法としては、例えば、下記反応式に示すように、クロム酸酸化の工程と引き続く変換工程を伴うのが一般的である（非特許文献９）。
【化３】
2005239649.tif 000004
（式中、Ａｃはアセチル基を、Ｂｕはブチル基を、Ｍｅはメチル基を意味する。）
上記クロム酸酸化方法は、毒性や腐食性が強いクロム酸を使用する点と目的物の収率が低いなどの問題がある。従って、一般式（３）で表わされる化合物を安全（毒性、製造装置の腐食を回避）に、効率的に且つ工業的に製造できる新規な製造法の確立が望まれている。
【非特許文献１】Ｇ．  Ｂ．  Ｅｖａｎｓら，「Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｔａｒｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  Ｐａｒｔ  １：  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｉｎｇ−Ｃ  ａｎｄ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ」，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９年，７巻，ｐ．１９５３−１９６４
【非特許文献２】Ｇ．  Ｂ．  Ｅｖａｎｓら，「Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｔａｒｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  Ｐａｒｔ  ２：  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃ−１２  ａｎｄ  Ｏ−１３」，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年，８巻，ｐ．１６５３−１６６２
【非特許文献３】Ｇ．  Ｂ．  Ｅｖａｎｓら，「Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｔａｒｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  Ｐａｒｔ  ３：  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｂ−ｒｉｎｇ」，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年，８巻，ｐ．１６６３−１６７５
【非特許文献４】Ｈ．  Ｈａｒａｇｕｃｈｉら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｎａｇｉ」，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ，１９９６年，５２巻，ｐ．５７３−５７６
【非特許文献５】Ｈ．  Ｈａｒａｇｕｃｈｉら，「Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｔａｒｏｌ，  ａ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｎａｇｉ」，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，１９９５年、６２巻，ｐ．１２２−１２５
【非特許文献６】Ｋ．  Ｎｉｃｏｌｓｏｎら，「Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｒｅｕｓ  ｂｙ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｅｓ」，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９年，１７９巻，ｐ．２３３−２３９
【非特許文献７】Ｈ．  Ａｋｉｔａら，「Ａｒｏｍａｔｉｃ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔａｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  −Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔａｎｅ  ｓｅｒｉｅｓ」、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ，１９８１年、２９巻，ｐ．１５６７−１５７９
【非特許文献８】Ｊ．  Ｇ．  Ｂｅｎｄａｌｌら，「Ｔｏｔａｒｏｌ：  ａ  ｎｏｎ−ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｔｅｒｐｅｎｏｉｄ」、Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ，１９９４年，４８巻，ｐ．８８３−９１７
【非特許文献９】Ｔ．  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  １９８８年，６１巻，ｐ．７２３−７２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、抗菌性や抗酸化活性が期待される医薬化合物として有用な、或いはその合成中間体として有用な、１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物および１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するために、第一に、安価で多量に入手可能な不均化ロジンから容易に単離されるデヒドロアビエチン酸を出発原料とし、しかも環境汚染物質の使用や排出を極力抑えた合成方法により、８，１１，１３−アビエタトリエン（後述する一般式（１）の化合物）を収得する方法を見出した。これにより、アビエタキノン化合物群（後述する一般式（３）であってＲ１がメチル基である化合物群）を製造するために有用である出発原料を、容易に入手できるようになった。また、当該一般式（１）の化合物を特定条件下に酸化反応させて、特定の過酸化物となし、ついで当該過酸化物を特定条件下に目的とするアビエタキノン系化合物に誘導することにより、前記課題を解決しうることを見出した。本発明はかかる知見に基づき完成したものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、
１）  一般式（１）：
【化４】
2005239649.tif 000005
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表される８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物を触媒および酸素供給源の存在下、０〜４０℃にて酸化し、所望により生成物をアシル化して、一般式（２）：
【化５】
2005239649.tif 000006
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有し、Ｒ２は水素原子またはアシル基を示す）で表される化合物とし、ついで当該化合物を酸で処理することを特徴とする、一般式（３）：
【化６】
2005239649.tif 000007
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表される１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物の製造方法、
【０００８】
２）  触媒が、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと酢酸コバルト（ＩＩ）またはアゾ系ラジカル開始剤とからなる混合物である上記１）に記載の製造方法、
【０００９】
３）  一般式（１）で表される８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物１当量に対する触媒の使用量が、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド０．０１〜０．１当量と酢酸コバルト（ＩＩ）０．００１〜０．１当量、またはＮ−ヒドロキシフタルイミド０．１〜１．０当量とアゾ系ラジカル開始剤０．０５〜０．２当量である上記２）に記載の製造方法、
【００１０】
４）  酸素供給源が、空気、酸素ガスまたはこれらの混合気体である上記１）〜３）のいずれかに記載の製造方法、
【００１１】
５）  酸素供給源の分圧（酸素換算）が０．１〜１．０ＭＰａである上記４）に記載の製造方法、
【００１２】
６）  ８，１１，１３−アビエタトリエン系化合物の酸化反応において有機溶媒を用いる上記１）〜５）のいずれかに記載の製造方法、
【００１３】
７）  酸が、希硫酸および／または酢酸である上記１）〜６）のいずれかに記載の製造方法、
【００１４】
８）  酸の使用量が、一般式（２）で表わされる化合物１当量に対して１．０〜５０当量である上記１）〜７）のいずれかに記載の製造方法、
【００１５】
９）  一般式（３）：
【化７】
2005239649.tif 000008
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表わされる化合物をトルフルオロ酢酸の存在下にトリアルキルシランにより還元することを特徴とする一般式（４）：
【化８】
2005239649.tif 000009
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法、
【００１６】
１０）  一般式（３）：
【化９】
2005239649.tif 000010
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルコキシカルボニル基またはメチル基を示す）で表わされる化合物を、酸、溶媒および水素化触媒の存在下に水素化還元することを特徴とする一般式（４）：
【化１０】
2005239649.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法、
【００１７】
１１）  酸が過塩素酸である上記１０）に記載の製造方法、
１２）  水素化触媒がパラジウム炭素触媒である上記１０）または１１）に記載の製造方法、
【００１８】
１３）  一般式（４−ａ）：
【化１１】
2005239649.tif 000012
（式中、Ｒ１１はＣ１−５アルコキシカルボニル基を示す）で表わされる化合物を金属水素化物で還元することを特徴とする一般式（５）：
【化１２】
2005239649.tif 000013
で表わされる１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物の製造方法、および
【００１９】
１４）  金属水素化物が水素化リチウムアルミニウムまたはジイソブチルアルミニウムハライドである上記１３）に記載の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法によれば、抗菌活性や抗酸化活性の強い植物成分として知られている医薬化合物として有用な、或いはその合成中間体として有用な、１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン系化合物や１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン系化合物を、安全（毒性、製造装置の腐食を回避）且つ収率よく工業的有利に製造できるという優れた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
〔原料：一般式（１）で表わされる化合物（Ｒ１＝メチル基）の製造方法〕
当該化合物の製造方法としては、格別限定されず、公知の各種方法を採用できる。しかしながら、デヒドロアビエチン酸を還元してアルコールとなし、当該アルコールを重金属の存在下に酸化してアルデヒドとなし、更に当該アルデヒドをメチル基に還元するという従来法を採用する場合には、有害なクロム酸などの重金属触媒を使用するため安全性に問題がある。そのため、本発明においては、当該化合物の製造における安全性とその収率の点で優れるため、下記反応式に示すような一連の反応工程を採用するのが好ましい。
【化１３】
2005239649.tif 000014
【００２２】
〔原料：一般式（１）で表わされる化合物（Ｒ１＝Ｃ１−５アルコキシカルボニル基）の製造方法〕
当該製造方法としては、格別限定はされず、例えば、酸触媒の存在下にデヒドロアビエチン酸とＣ１−５アルカノールを反応させてエステル化する公知各種の方法をそのまま適用することができる。なお、本明細書中、「Ｃ１−５アルコキシ」とは炭素数が１〜５であるアルコキシを意味し、「Ｃ１−５アルカノール」とは炭素数が１〜５のアルカノールを意味する。
【００２３】
〔一般式（１）の化合物から一般式（３）の化合物への誘導〕
本発明の一般式（３）の化合物の製造方法は、一般式（１）の化合物を、触媒および酸素供給源の存在下に酸化し、所望により生成物をアシル化する反応工程（１）と、一般式（２）の化合物を酸処理して一般式（３）の化合物とする反応工程（２）からなる。
【００２４】
〔反応工程（１）〕
反応工程（１）では、一般式（１）の化合物を、触媒および酸素の存在下に酸化反応させる。当該触媒としては、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと酢酸コバルト（ＩＩ）とからなる混合物、またはＮ−ヒドロキシフタルイミドとアゾ系ラジカル開始剤とからなる混合物が好適である。前者触媒の使用量は、一般式（１）の化合物１当量に対して、通常は、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドが０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０２〜０．０５当量、酢酸コバルト（ＩＩ）が０．００１〜０．１当量、好ましくは０．０１〜０．０５当量であり、後者触媒の使用量は通常、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドが０．１〜１．０当量、好ましくは０．２〜１．０当量、アゾ系ラジカル開始剤が０．０５〜０．２当量、好ましくは０．１〜０．２当量である。アゾ系ラジカル開始剤としては、例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，２−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス−２，４，４−トリメチルペンタンなどが挙げられる。酸素供給源としては、空気、酸素ガスまたはこれらの混合気体が好ましい。当該酸素供給源の供給圧力は格別限定されないが、通常は反応系の雰囲気における当該分圧（酸素換算）が０．１〜１．０ＭＰａの加圧条件とするのがよい。反応工程（１）においては、必ずしも有機溶媒を使用する必要はないが、反応効率をより考慮すれば有機溶媒を使用するのが好ましく、当該溶媒として、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ハロゲン系炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、ベンゼン、酢酸など一般的な各種溶媒が挙げられる。反応工程（１）における反応温度は、０〜４０℃、好ましくは１０〜３５℃である。反応工程（１）である酸化反応の終点は、薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣという）を用いて、原料である一般式（１）の化合物が消失したことを確認することにより容易に決定でき、反応時間は通常６〜４８時間程度、好ましくは２４〜４８時間である。使用溶媒が水溶性である場合は、当該反応溶液を水、または炭酸水素ナトリウム水溶液などの弱塩基水溶液に注ぐことにより、油状または固体の形態で粗生成物が得られる。使用溶媒が水不溶である場合は、当該反応溶液を水や前記弱塩基水溶液で洗浄した後、溶媒を留去することにより、粗生成物が得られる。通常は、当該粗生成物をカラムクロマトグラフィーや分取薄層クロマトグラフィーで精製・単離する。
【００２５】
前記の粗生成物をアシル化する場合には、次のようにして行うことができる。当該粗生成物をジクロロメタン、エーテル、酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒に溶解させる。当該溶液に、塩基（ピリジン、トリエチルアミンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在下でカルボン酸クロリド（例えば、塩化アセチル）やカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸）などのアシル化剤を加えて、アシル化する。当該アシル化剤の使用量は、粗生成物１当量に対して、通常は１．０〜１０．０当量程度、好ましくは２．０〜５．０当量である。当該塩基の使用量は、粗生成物１当量に対して、通常は０．１〜１０当量程度、好ましくは０．０〜１０当量である。アシル化反応の反応条件については、反応温度が通常０℃〜４０℃であり、好ましくは１０℃〜３０℃であり、反応時間が通常３〜７２時間であり、好ましくは６〜２４時間である。アシル化反応後、反応溶液を炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基の水溶液で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を減圧留去することにより、一般式（２）（但し、Ｒ２はアシル基を示す）で表わされる化合物を主生成物として得ることができる。使用溶媒が水溶性である場合は、水または前記のような弱塩基水溶液に注ぐことにより、油状または固体の形態でアシル化された粗生成物を得ることができる。使用溶媒が水不溶である場合は、前記と同様に洗浄した後、溶媒を留去することにより、アシル化された粗生成物が得られる。当該粗生成物はカラムクロマトグラフィーや分取薄層クロマトグラフィーなどで精製することができる。
【００２６】
アシル化前の前記粗生成物には、通常、３種の不純物が存在する。これら不純物とは、一般式（７）：
【化１４】
2005239649.tif 000015
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる化合物、一般式（８）：
【化１５】
2005239649.tif 000016
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる化合物、および一般式（９）：
【化１６】
2005239649.tif 000017
（式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する）で表わされる化合物である。
【００２７】
前記反応工程（１）の酸化反応における反応温度が室温程度であり、且つ反応時間を適宜に調節することにより、一般式（２）および一般式（７）で表わされる化合物を主生成物として得ることができる。
【００２８】
なお、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとアゾ系ラジカル開始剤からなる混合物を触媒として使用した場合には、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと酢酸コバルト（ＩＩ）との混合物を用いた場合と比べて、一般式（２）の化合物と一般式（７）の化合物の収率が一層高くなる点で、差異が認められる。また、前記の各方法で得られた生成物中の成分のうち、一般式（２）の化合物を除くその他の化合物（不純物）については、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとアゾ系ラジカル開始剤からなる混合物を用いて、再度、酸素酸化することにより、一般式（２）の化合物へ変換できる。そのため、必要であれば当該操作を適宜回数で行うことにより一般式（２）の化合物の収率を一層向上させることができる。
【００２９】
〔反応工程（２）〕
次いで、本発明における反応工程（２）について説明する。一般式（２）で表わされる化合物を、希硫酸または酢酸の存在下に、５０〜１１０℃、好ましくは８０〜１００℃で反応させることにより、一般式（３）で表わされる化合物を製造できる。本発明における反応工程（２）では、反応工程（１）で得られた粗生成物を単離したものを一般式（２）の化合物として用いることが、最終的な生成物（一般式（３）の化合物）の単離や精製の観点から好ましいが、反応工程（１）で得られた単離していない粗生成物（混合物）をそのまま反応工程（２）に用いても差し支えはない。希硫酸または酢酸の使用量は特に限定されないが、通常は一般式（２）の化合物に対して過剰であるのがよく、より具体的には、一般式（２）で表される化合物１当量に対して、１．０〜５０当量であるのがよい。一般式（２）で表わされる化合物は水に溶けないので、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を溶解補助の目的で用いると、反応効率を高めることができ有利である。当該溶解補助溶媒の使用量は希硫酸１００重量部に対して通常１０〜１５０重量部程度である。
本工程では、反応終了後、反応成績体を後処理してもよい。前記後処理等を行う場合、後処理等の具体的手段としては、自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィー法などによって分離精製する手段などが挙げられる。
【００３０】
[一般式（３）の化合物から一般式（４）の化合物への誘導]
上記のようにして得られた一般式（３）で表わされる化合物とトリアルキルシラン（例えば、トリメチルシラン、トリエチルシランなど）とを、溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素−エーテラートなど）の存在下に、−２０℃〜室温程度で反応させることにより、当該オキソ基がメチレン基に還元された一般式（４）で表わされる化合物に変換できる。なお、トリアルキルシランの使用量は格別限定されないが、一般式（３）で表わされる化合物１当量に対して通常は２〜１０当量程度、好ましくは４〜８当量である。また、一般式（３）で表わされる化合物から一般式（４）で表わされる化合物に変換する他の方法もある。一般式（３）で表わされる化合物を酸（例えば、過塩素酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）を含有する有機溶媒（例えば、酢酸エチルなど）に溶解させ、水素化触媒（例えばパラジウム炭素触媒、ニッケル炭素触媒など）の存在下に水素化還元すればよい。当該酸の使用量は一般式（３）で表わされる化合物に対し通常は０．１〜１０００重量％程度、好ましくは１〜２００重量％であり、また当該水素化触媒の使用量は一般式（３）で表わされる化合物に対し通常は１０〜３００重量％程度である。水素の供給は、反応系内の水素雰囲気が０．１〜１０ＭＰａ程度となるようにすればよく、また反応温度は室温程度とされる。
【００３１】
[一般式（４−ａ）の化合物から一般式（５）の化合物への誘導]
更に、一般式（４−ａ）：
【化１７】
2005239649.tif 000018
（但し、Ｒ１１はＣ１−５アルコキシカルボニル基を示す）で表わされる化合物を、エーテル系溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）の存在下に金属水素化物（例えば水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハライド等）と−２０〜４０℃程度で反応させることにより、当該アルコキシカルボニル基がヒドロキシメチル基に還元され、一般式（５）で表わされる化合物に変換できる。金属水素化物の使用量は特に限定されないが、一般式（４−ａ）の化合物１当量に対して通常は２〜１０当量程度、好ましくは２〜５当量である。
【００３２】
上記のようにして製造された一般式（３）、（４）または（５）で表される化合物は、抗菌性や抗酸化活性などの生理活性に優れた医薬化合物として、或いはその合成中間体として用いられる。例えば、一般式（４）において、Ｒ１がメチル基である化合物はそれ自体抗菌作用を有する。また、一般式（３）、（４）または（５）で表される化合物は、さらに公知の手段を用いて変性反応に付すことにより、より有用な医薬化合物に導くことができる。例えば、一般式（４）において、Ｒ１がメチル基である化合物から、非特許文献７および８に記載の方法に従って、一般式（６）において、Ｒ１２がメチル基、Ｒ５およびＲ６が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がイソプロピル基である抗菌性化合物トタロールおよび一般式（６）において、Ｒ１２がメチル基、Ｒ５およびＲ６が水素原子、Ｒ３がイソプロピル基、Ｒ４が水素原子である抗菌性化合物センパルビロールをそれぞれ製造できる。また、上記抗菌性化合物トタロールからは、非特許文献２に記載の方法に従って、一般式（６）において、Ｒ１２がメチル基、Ｒ５およびＲ６が水素原子、Ｒ３およびＲ４がイソプロピル基である抗菌性化合物を製造できる。
【実施例】
【００３３】
以下に製造例、実施例および比較例を示すことにより本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに制限されるものではない。
【００３４】
製造例１  ８，１１，１３−アビエタトリエン〔一般式（１）の化合物（但し、Ｒ１はメチル基）〕の製造
冷却管、滴下ロートを取り付けた丸底フラスコに、デヒドロアビエチン酸１０．１７ｇ（３３．８７ｍｍｏｌ）とベンゼン２０ｃｍ３を加えて溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５滴加え、滴下ロートより塩化チオニル７．２ｃｍ３（１０１．６ｍｍｏｌ）を室温下に撹拌しながら３０分かけて滴下し、６０〜７０℃で３時間反応させた。放冷後、内容物をナスフラスコに移してベンゼンを減圧留去して、残存する塩化水素と塩化チオニルを除き、生成物を得た。赤外吸収スペクトル（以下、ＩＲという）により、当該生成物が目的とする酸塩化物であることを確認した。
【００３５】
ナスフラスコにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ＣＨ３ＯＮＨＣＨ３・ＨＣｌ）４．９５ｇ（５０．８１ｍｍｏｌ）を秤り取り、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）５０ｃｍ３を加えて縣濁させ、ついでトリエチルアミン１９．２ｃｍ３（１３５．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴下に撹拌しながら前記で得られた粗酸塩化物（全量）をＴＨＦ２０ｃｍ３に溶かした溶液を加えた。ついで、当該フラスコに塩化カルシウム管を取り付け、全体をアルミホイルで遮光し、攪拌下に室温で反応させた。ＴＬＣで反応を追跡し、酸塩化物のスポットが消失したことを確認して反応を終了した。
【００３６】
ＴＨＦを減圧留去し、酢酸エチル３０ｃｍ３および蒸留水３０ｃｍ３を加え、分液ロートに移して分液した。水層は酢酸エチル２０ｃｍ３で再抽出した。有機層は、１Ｍ  塩酸１５ｃｍ３で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｃｍ３で２回、飽和食塩水２０ｃｍ３で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液より酢酸エチルを減圧留去して粗生成物を得た。当該粗生成物をジイソプロピルエーテルで再結晶させて、白色針状結晶９．８２７ｇ（収率８４％）を得た。当該結晶は、分子量３４３．５０、融点１０３．２〜１０４．３℃であり、核磁気共鳴（以下、ＮＭＲという）およびＩＲ分析して、以下の構造式で示されるアミド化合物であることを確認した。
【００３７】
【化１８】
2005239649.tif 000019
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．２１（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、１．３３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、３．１７（３Ｈ，ｓ，Ｃ２１−Ｈ）、３．６２（３Ｈ，ｓ，Ｃ２２−Ｈ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝８．１５，１．７５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．１５  Ｈｚ）
【００３９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１７．４、１８．７、２１．８、２３．９、２５．５、３０．３、３３．４、３３．８、３４．５、３７．２、３７．７、４３．４、４７．９、６０．３、１２３．６、１２４．０、１２６．９、１３５．０、１４５．４、１４７．４、１７９．６
【００４０】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
２９００〜３０５０（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６５０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００４１】
丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム６９．５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を秤り取り、エーテル４ｃｍ３を加えた後、塩化カルシウム管を取り付け、系内雰囲気を窒素置換した。メタノール−氷浴下、当該フラスコ内に製造例１で得たアミド化合物５１１．２ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）をエーテル４ｃｍ３に溶かした溶液を加え、室温で反応させ、ＴＬＣで反応を追跡して２０分後に原料の消失を確認した。次いで、硫酸水素カリウム３８３．０ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）を蒸留水５ｃｍ３に溶かした溶液を反応系内に徐々に加えて反応を終了した。内容物にエーテル１０ｃｍ３を加え、分液ロートに移して分液した。水層はエーテル１０ｃｍ３で再抽出した。有機層は、２Ｍ  塩酸１０ｃｍ３で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｃｍ３で２回、飽和食塩水１０ｃｍ３で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを濾別し、濾液よりエーテルを減圧留去し、白色針状結晶４１６．９ｍｇ（収率９８％）を得た。当該結晶は、分子量２８４．４４、融点１８４．２〜１８４．４℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して以下の構造式で示される目的のアルデヒド化合物であることを確認した。
【００４２】
【化１９】
2005239649.tif 000020
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．０６（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、１．２４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、６．９０（１Ｈ，ｓ，Ｃ１４−Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝８．３４）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）
【００４４】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
２９００〜３０５０（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１７４０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００４５】
丸底フラスコに、ジエチレングリコール１００ｃｍ３およびヒドラジン１水和物７．６ｃｍ３（８９．２２ｍｍｏｌ）を加え１００℃まで加温した後、前記アルデヒド化合物７．３２ｇ（１４．８７ｍｍｏｌ）とエーテル２０ｃｍ３からなる溶液を徐々に加えて、１時間反応させた。ついで、当該フラスコ内に水酸化カリウム  ７．３１ｇ（７４．３５ｍｍｏｌ）を加え、過剰のヒドラジン１水和物を留去しながら、系内温度を２１０℃になるまで徐々に昇温し、同温度で２時間反応を継続した。放冷後、内容物を分液ロートに移し、蒸留水３００ｃｍ３、ヘキサン２００ｃｍ３およびエーテル５０ｃｍ３を加えて分液した。水層はエーテル１００ｃｍ３で３回再抽出した。有機層は、蒸留水４０ｃｍ３で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール）により精製し、白色粉末状結晶６．０７３ｇ（収率８７％）を得た。当該結晶は、分子量２７０．５、融点４３．８〜４４．７℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して以下の構造式で示される目的とするアビエタ−８，１１，１３−トリエンであることを確認した。
【００４６】
【化２０】
2005239649.tif 000021
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、０．９４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、１．１８（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．２０〜１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）
【００４８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１９．１、１９．３、２１．６、２４．０、３０．５、３３．３、３３．４、３７．５、３８．９、４１．８、５０．４、１２３．８、１２４．３、１２６．８、１３４．９、１４５．４、１４７．６
【００４９】
実施例１  〔一般式（２）（但し、Ｒ１がＣＯＯＭｅ）で表わされる化合物の合成（反応工程（１）：使用触媒（Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド／酢酸コバルト（ＩＩ））
ナスフラスコに、デヒドロアビエチン酸メチル１５７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタル酸イミド（以下、ＮＨＰＩという）４．０８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を秤り取り、アセトニトリル４ｃｍ３を加えて溶解させた後、酢酸コバルト４水和物５．０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。系内の雰囲気を酸素で置換した後、撹拌下に３０°Ｃで４８時間反応させた。内容物よりアセトニトリルを減圧留去し、粗生成物を得た。当該粗生成物をエーテル２０ｃｍ３に溶解し、当該溶液を分液ロートに移した。エーテル層を１０ｃｍ３の蒸留水で４回洗浄し、分液した後、当該エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ついで、エーテルを減圧留去して得た油状の粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン／エーテル＝３／１）により精製した。Ｒｆ値が上から順に、７−オキソ−８，１１，１３−アビエタトリエン酸メチル（一般式（７）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅである化合物）を３２．２ｍｇ（２０％）、１３−アセチル−８，１１，１３−ポドカルパトリエン酸メチル（一般式（９）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅである化合物）を２０．４ｍｇ（１３％）、１５−アセチルヒドロペルオキシ−７−オキソ−８，１１，１３−アビエタトリエン酸メチル（一般式（２）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅ、Ｒ２がアセチル基である化合物）を２０．７ｍｇ（１２％）、１５−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１１，１３−アビエタトリエン酸メチル（一般式（８）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅである化合物）を８１．２ｍｇ（４７％）を得た。これら化合物はいずれも文献既知であり、スペクトル測定の結果に基づきいずれも当該既知構造と一致することを確認した。なお、反応条件および生成物の単離収率を表１に示す。
【００５０】
実施例２〜５および比較例１  〔一般式（２）（但し、Ｒ１がＣＯＯＭｅ）で表わされる化合物の合成（反応工程（１）：使用触媒（Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド／酢酸コバルト（ＩＩ））
実施例１において、触媒量、反応温度および反応時間のいずれかを表１に示すように変更した他は実施例１と同様にして反応させた。結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2005239649.tif 000022
【００５２】
表１より、一般式（２）で表わされる化合物を主に生成させるには、反応温度を低くするか、反応時間を短くするのがよいことがわかる。
【００５３】
実施例６  〔一般式（２）（但し、Ｒ１がＣＯＯＭｅ、Ｒ２がアセチル基）で表わされる化合物の合成（反応工程（１）：使用触媒（Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド／アゾ系ラジカル開始剤））
ナスフラスコに、デヒドロアビエチン酸メチル１．８８７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を秤り取り、アセトニトリル７５ｃｍ３を加えて溶解させた後、ＮＨＰＩ  ９７８．８ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，２−ジメチルバレロニトリル）３６９．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系内を酸素で置換し、３０℃で２４時間反応させた。内容物よりアセトニトリルを減圧留去すると白色結晶（ＮＨＰＩの結晶）が析出したので、エーテル：ヘキサン＝１：２（４５ｃｍ３）を加えて濾別した。濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン１０ｃｍ３に溶かし、氷浴下で撹拌しながら４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（以下、ＤＭＡＰという）４３９．８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）と無水酢酸  ３．４０ｍｇ（３６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて反応を継続し、ＴＬＣにより原料の消失を確認して２４時間経過した時点で反応を終了した。ジクロロメタンを減圧留去して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル５０ｃｍ３で抽出した。分液後、水層は酢酸エチル２０ｃｍ３で再抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｃｍ３で２回、飽和食塩水１０ｃｍ３で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製・単離して、淡黄色の油状物５２３．５ｍｇ（収率２７％）、および白色粉末状結晶９４７．１ｍｇ（収率３９％）を得た。前者の油状物は、分子量３２８．５、融点が  ℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して、７−オキソデヒドロアビエチン酸メチル（一般式（７）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅである化合物）であることを確認した。また、後者結晶は分子量４０２．５、融点が９４．４〜９５．１℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して、１５−アセチルヒドロペルオキシ−７−オキソデヒドロアビエチン酸メチル（一般式（２）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅ、Ｒ２がアセチル基である化合物）であることを確認した。なお、反応条件および生成物の単離収率を表２に示す。
【００５４】
【化２１】
2005239649.tif 000023
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．２３（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、１．３４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、３．６５（３Ｈ，ｓ，Ｃ２１−Ｈ）、７．２９〜７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．３９〜７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ）
【００５６】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６９０〜１７５０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００５７】
【化２２】
2005239649.tif 000024
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．２８（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．３６（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、１．９６（３Ｈ，ｓ，Ｃ２３−Ｈ）、３．６６（３Ｈ，ｓ，Ｃ２１−Ｈ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、８．０１〜８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ）
【００５９】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６９０〜１７８０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００６０】
実施例７〜１０  〔一般式（２）で表わされる化合物（但し、Ｒ１がＣＯＯＭｅ）の合成（反応工程（１）：使用触媒（Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド／アゾ系ラジカル開始剤））
実施例６において、触媒量を表２に示すように変更した他は実施例６と同様にして反応させた。結果を表２に示す。
【００６１】
【表２】
2005239649.tif 000025
【００６２】
実施例１１  〔一般式（２）（但し、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がアセチル基）表わされる化合物の合成（反応工程（１）：使用触媒（Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド／アゾ系ラジカル開始剤））
ナスフラスコに、製造例１で得た８，１１，１３−アビエタトリエン５４０．５ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を秤り取り、アセトニトリル２５ｃｍ３を加えて溶解させた後、ＮＨＰＩ  ３２５．８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，２−ジメチルバレロニトリル）１２３．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。系内の雰囲気を酸素で置換し、３０℃で２４時間反応させた。当該時点でＴＬＣにより原料の消失を確認し、反応を終了した。内容物からアセトニトリルを減圧留去すると白色結晶（ＮＨＰＩの結晶）が析出したので、エーテル：ヘキサン＝１：２（３０ｃｍ３）を用いて当該結晶を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン５ｃｍ３に溶かし、氷浴下で撹拌しながらＤＭＡＰ  １４６．５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）と無水酢酸１．１３ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて反応を継続し、ＴＬＣにより原料の消失を確認して１０時間経過した時点で反応を終了した。減圧下にジクロロメタンを留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル４０ｃｍ３を加えて分液した。水層は酢酸エチル２０ｃｍ３で再抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  １０ｃｍ３で２回、飽和食塩水１０ｃｍ３で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製・単離して、白色粒状結晶２８１．４ｍｇ（収率３９％）と、白色粉末状結晶２３９．４ｍｇ（収率４２％）を得た。前者は分子量２８４．４、融点９０．１〜９１．３℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して７−オキソアビエタ−８，１１，１３−トリエン（一般式（８）中、Ｒ１がメチル基である化合物）であることを確認した。また、後者は分子量３５８．５、融点８０．５〜８１．０℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１５−アセチルペルオキシ−７−オキソアビエタ−８，１１，１３−トリエン（一般式（２）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅ、Ｒ２がアセチル基である化合物）であることを確認した。
【００６３】
【化２３】
2005239649.tif 000026
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．９３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、１．００（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、１．２６（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、７．２８〜７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．３７〜７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．８７〜７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）
【００６５】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
２９００〜３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６８０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００６６】
【化２４】
2005239649.tif 000027
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．９５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、１．２５（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．６６，１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、１．９５（３Ｈ，ｓ，Ｃ２２−Ｈ）、７．３７〜７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．７０〜７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、８．０１〜８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）
【００６８】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６９０〜１７８０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００６９】
実施例１２  〔一般式（７）（但し、Ｒ１がＣＯＯＭｅ）で表わされる化合物から一般式（２）（但し、Ｒ１がＣＯＯＭｅ、Ｒ２が水素原子）で表わされる化合物への変換〕
ナスフラスコに、７−オキソデヒドロアビエチン酸メチル５７７．７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を秤り取り、アセトニトリル２５ｃｍ３を加えて溶解させた後、ＮＨＰＩ  ２８７．３ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，２−ジメチルバレロニトリル）１０８．１ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。系内の雰囲気を酸素で置換し、３０℃で４８時間反応させた。当該時点でＴＬＣにより原料の消失を確認し、反応を終了した。内容物からアセトニトリルを減圧留去すると白色結晶（ＮＨＰＩの結晶）が析出したので、エーテル：ヘキサン＝１：３（２４ｃｍ３）を用いて当該結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粒状結晶５３７．６ｍｇ（収率８４％）を得た。当該結晶は分子量３６６．４、融点１２８．８〜１３０．０℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１５−ヒドロペルオキシ−７−オキソアビエタ−８，１１，１３−トリエン（一般式（２）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅ、Ｒ２がアセチル基である化合物）であることを確認した。なお、原料回収量は３５．９ｍｇ（収率６％）であった。
【００７０】
【化２５】
2005239649.tif 000028
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．３５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、１．５９，１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、３．６６（３Ｈ，ｓ，Ｃ２１−Ｈ）、７．３７〜７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６７〜７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０４〜８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００７２】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３３００〜３６００（Ｏ−Ｈ伸縮振動）、３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６８０〜１７４０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００７３】
実施例１３  〔一般式（７）（但し、Ｒ１がメチル基）で表わされる化合物から一般式（２）（但し、Ｒ１がメチル基）で表わされる化合物への変換〕
ナスフラスコに、７−オキソアビエタトリエン１．５９６ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）を秤り取り、アセトニトリル８５ｃｍ３を加えて溶解させた後、ＮＨＰＩ  ９１５．０ｍｇ（５．６１ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，２−ジメチルバレロニトリル）３４５．１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。系内の雰囲気を酸素で置換し、３０℃で４８時間反応させた。当該時点でＴＬＣにより原料の消失を確認し、反応を終了した。内容物からアセトニトリルを減圧留去すると白色結晶（ＮＨＰＩの結晶）が析出したので、エーテル：ヘキサン＝１：３（４０ｃｍ３）を用いて当該結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色針状結晶１．５８７ｇ（収率８９％）を得た。当該結晶は分子量３１６．４３、融点１４１．５〜１４２．２℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して７−オキソ−１５−ヒドロペルオキシ−８，１１，１３−アビエタトリエン（一般式（２）中、Ｒ１がメチル基である化合物）であることを確認した。なお、原料回収量は５３．４ｍｇ（収率３％）であった。
【００７４】
【化２６】
2005239649.tif 000029
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．９３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、１．００（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９−Ｈ）、１．２４（３Ｈ，ｓ，Ｃ２０−Ｈ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｃ１６−ＨおよびＣ１７−Ｈ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．６５〜７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、８．０５〜８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ）
【００７６】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３３００〜３５００（Ｏ−Ｈ伸縮振動）、２８００〜３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６８０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００７７】
実施例１４  〔一般式（２）（但し、Ｒ１がメトキシカルボニル基、Ｒ２がアセチル基）で表わされる化合物から一般式（３）（但し、Ｒ１がメトキシカルボニル基）で表わされる化合物への変換〕
ナスフラスコに、一般式（２）（但し、Ｒ１がメトキシカルボニル基、Ｒ２がアセチル基）で表わされる化合物８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を秤り取り、酢酸３ｃｍ３を加えて溶解させた後、９０〜９５°Ｃに加温して同温度で６時間反応させた。放冷後、内容物を水で稀釈し、当該希釈液のｐＨが７．０になるよう２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。当該中和液を酢酸エチル２０ｃｍ３で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｃｍ３で２回洗浄した後、分液した。当該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧留去して粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末状結晶５４ｍｇ（収率８９％）を得た。当該結晶は分子量３０２．４、融点１９６．９〜１９７．４℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１３−ヒドロオキシ−７−オキソ−８，１１，１３−ポドカルパトリエン−１５−酸メチル（一般式（３）中、Ｒ１がＣＯＯＭｅである化合物）であることを確認した。
【００７８】
【化２７】
2005239649.tif 000030
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．２３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１７−Ｈ）、１．３４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１６−Ｈ）、３．６７（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、７．０７〜７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．５８〜７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ）
【００８０】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３４００（Ｏ−Ｈ伸縮振動）、３０００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６８０〜１７４０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００８１】
実施例１５  〔一般式（２）（但し、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がアセチル基）で表わされる化合物から一般式（３）（但し、Ｒ１がメチル基）で表わされる化合物への変換〕
ナスフラスコに、７−オキソ−１５−アセチルペルオキシ−８，１１，１３−アビエタトリエン１．０２９ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を秤り取り、酢酸３ｃｍ３を加えて溶解させた後、９０〜１００°Ｃに加温して無水状態で１時間反応させた。放冷後、内容物を水で稀釈したところ油状物が析出したので酢酸エチル２０ｃｍ３を加えて油状物を溶解させた後、当該希釈液のｐＨが７．０になるよう２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。当該中和液に酢酸エチル２０ｃｍ３を加えて分液した。水層は、酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｃｍ３で２回および飽和食塩水１５ｃｍ３で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、母液を減圧留去して粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体５７４．２ｍｇ（収率７７％）を得た。当該固体は分子量２５８．３６、融点２０６．３〜２０６．８℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１３−ヒドロオキシ−７−オキソポドカルパ−８，１１，１３−トリエン（一般式（３）中、Ｒ１がメチル基である化合物）であることを確認した。
【００８２】
【化２８】
2005239649.tif 000031
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．９３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１５−Ｈ）、１．００（３Ｈ，ｓ，Ｃ１６−Ｈ）、１．２０（３Ｈ，ｓ，Ｃ１７−Ｈ）、６．９７〜７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ＝２．７９Ｈｚ）、７．２３〜７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．３０〜７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ）
【００８４】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１
３３００〜３６００（Ｏ−Ｈ伸縮振動）、２９００〜３０５０（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６８０〜１７００（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００８５】
実施例１６  〔１３−ヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエン−１６−酸メチルの製造〕
ナスフラスコに、１３−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１１，１３−ポドカルパトリエン−１６−酸メチル１００．２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１．５ｃｍ３（１９．５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、トリエチルシラン０．１３ｃｍ３（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、当該フラスコに塩化カルシウム管を取り付け、室温で反応させた。反応開始から１時間後、トリエチルシラン同量のを追加した。反応開始から１４時間後、反応を終了した。内容物からトリフルオロ酢酸などを減圧留去し、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末状結晶６８．５２ｍｇ（収率７２％）を得た。当該結晶は分子量２８８．３８、融点１５９．３〜１５４．０℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１３−ヒドロオキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエン−１６−酸メチル（一般式（４）中、Ｒ１がメトキシカルボニル基である化合物）であることを確認した。
【００８６】
【化２９】
2005239649.tif 000032
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
１．１７（３Ｈ，ｓ，Ｃ１７−Ｈ）、１．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ１６−Ｈ）、３．６８（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８−Ｈ）、６．４９〜６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ）、６．６０〜６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，８．４９Ｈｚ）、７．０５〜７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）
【００８８】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３４００（Ｏ−Ｈ伸縮振動）、２９００（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１７２０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）
【００８９】
実施例１７  〔１３−ヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエンの製造〕
ナスフラスコに、１３−ヒドロキシ−７−オキソポドカルパ−８，１１，１３−トリエン３９６．７ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸７．１０ｃｍ３（９２．１ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、氷浴下でトリエチルシラン１．１２ｃｍ３（７．６８ｍｍｏｌ）を加えて、当該フラスコに塩化カルシウム管を取り付け、室温に戻して反応させ、１９時間後に反応を終了した。内容物にトルエン１０ｃｍ３を加えてからトリフルオロ酢酸などを減圧留去し、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：イソプロピルエーテル）により精製し、白色粉末状結晶２８２．４ｍｇ（収率７５％）を得た。当該結晶は分子量２４４．３７、融点１７５．０〜１７５．２℃であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１３−ヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエン（一般式（４）中、Ｒ１がメチル基である化合物）であることを確認した。
【００９０】
【化３０】
2005239649.tif 000033
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｃ１５−Ｈ）、０．９４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１６−Ｈ）、１．１５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１７−Ｈ）、６．４９〜６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ）、６．５８〜６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）
【００９２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，６３ＭＨｚ）δｐｐｍ
１７．０、１９．０、２１．６、２４．９、３０．４、３３．３、３３．４、３７．３、３９．０、４１．７、５０．６、１１２．９、１１４．９、１２５．６、１３６．８、１４２．９、１５２．８
【００９３】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１
３１００〜３６２０（Ｏ−Ｈ伸縮振動）、２９００〜３０５０（Ｃ−Ｈ伸縮振動）、１６２０（Ｃ＝Ｃ伸縮振動）
【００９４】
実施例１８  〔１３−ヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエンの製造〕
１３−ヒドロキシ−７−オキソポドカルパ−８，１１，１３−トリエン２５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｃｍ３と７０％過塩素酸０．２ｃｍ３に溶かし、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加えて、水素置換した。０．１ＭＰａの水素雰囲気下に１２時間室温で撹拌しながら反応を行った。反応終了後、内容物を濾過して１０％パラジウム炭素を除去した。濾液の酢酸エチル層は水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、分液した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを除去することにより、白色固体として１３−ヒドロキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン２３５ｍｇ（収率９６％）を得た。
【００９５】
実施例１９  〔１３，１６−ジヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエンの製造〕
フラスコに、１３−ヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパン−１６−酸メチル１６８．２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）およびトルエン５ｃｍ３を加え溶解させた。ついで、メタノール−氷浴下、水素化イソブチルアルミニウム１．８ｃｍ３を徐々に加え、３０分後に室温に戻して１０分間反応させた後、ＴＬＣで原料の消失を確認して反応を終了した。氷浴下で１Ｍ塩酸１０ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３を加え、当該内容物を分液ロートに移し、酢酸エチル層を分液した。水層は酢酸エチル２０ｃｍ３再抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｃｍ３で２回、ついで飽和食塩水１５ｃｍ３で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液より溶媒を減圧留去して白色固体１３８．０ｍｇ（収率９６％）を得た。当該固体は分子量２６０．３７であり、ＮＭＲおよびＩＲ分析して１３，１６−ジヒドロキシ−８，１１，１３−ポドカルパトリエン（一般式（５）中、Ｒ１がヒドロキシメチル基である化合物）であることを確認した。
【００９６】
【化３１】
2005239649.tif 000034
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，ＴＭＳ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ
０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１６−Ｈ）、１．１８（３Ｈ，ｓ，Ｃ１７−Ｈ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｃ１４−Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ１２−Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｃ１１−Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００９８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，６３ＭＨｚ）δｐｐｍ
１６．４、１７．７、１７．８、２４．２、３４．１、３５．９、３６．７、３７．８、４２．７、７０．２、１１２．０、１１３．８、１２４．２、１３５．３、１４０．４、１５３．５
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明の製造方法は、抗菌性や抗酸化活性などの生理活性に優れた医薬化合物として、或いはその合成中間体として有用である。