(57)【要約】【課題】  炭素ー炭素不飽和結合を有する含フッ素アルコール誘導体、又はキラルなグリセロール１分子と２個のエステル結合もしくはエーテル結合で結合した新規な含フッ素不飽和脂質誘導体を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）【化１】2005239680.tif 000036（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ有機基を示す。Ｒ１とＲ３は、少なくとも１方がフッ素原子を含む有機基である。またＲ１とＲ３、Ｒ２とＲ４は、それぞれ同一でも異なっていても良い。Ｒ５はＨ、金属元素もしくは有機基であるか、又はＰを含む基もしくはＳを含む基を介して結合した有機基を示す。Ｘ１及びＸ２は、それぞれＣ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ＝ＣＨ）２を示す。またＸ１とＸ２は、同一でも異なっていても良い。ＹはＣＯを示す。ｎは０又は１である。）で表される含フッ素脂質誘導体及びその構造異性体である。【選択図】      なし 【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2005239680.tif 000031
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ有機基を示す。Ｒ１とＲ３は、少なくとも１方がフッ素原子を含む有機基である。またＲ１とＲ３、Ｒ２とＲ４は、それぞれ同一であっても異なっていても良い。Ｒ５は水素原子、金属元素もしくは有機基であるか、またはリン原子を含む基もしくは硫黄原子を含む基を介して結合した有機基を示す。Ｘ１及びＸ２は、それぞれＣ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ＝ＣＨ）２を示す。またＸ１とＸ２は、同一であっても異なっていても良い。Ｙはカルボニル基を示す。ｎは０または１である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【請求項２】
下記一般式（２）
【化２】
2005239680.tif 000032
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、いずれも前記したと同じ意味である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【請求項３】
下記一般式（３）
【化３】
2005239680.tif 000033
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、いずれも前記したと同じ意味である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【請求項４】
下記一般式（４）
【化４】
2005239680.tif 000034
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、いずれも前記したと同じ意味である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【請求項５】
下記一般式（５）
【化５】
2005239680.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は、いずれも前記したと同じ意味である。ただし、Ｒ１  
は、少なくとも１個のフッ素原子を含む有機基である。Ｒ６は親水性の有機基であるか、またはリン原子を含む基もしくは硫黄原子を含む基を介して結合した有機基を示す。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な含フッ素脂質誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
飽和・不飽和脂肪酸などの脂質、グリセロール１分子と２分子の飽和または不飽和脂肪酸によりエステル結合した脂質は界面活性性を有し、採鉱、金属加工、表面仕上げ、及び洗浄用などに使用される各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして広く使用されている。これらの用途の中でも、特に乳化剤、解乳化剤、洗浄剤、分散剤およびヒドロトロープ剤等として有用なものとされている。
【０００３】
従来、この種の不飽和脂肪酸のグリセロールエステルでは、グリセロール１分子と２分子の飽和または不飽和脂肪酸がエステル結合させて、残りの水酸基にリン酸基が結合した非環状のリン脂質化合物が生体内および人為的手段により合成されてきた。これらの物質は、その特性を改善すべく検討が進められている。これらの中で環状の部分を有する場合については、分子剛性の特性が改善されることが考えられ、環状リン脂質の合成が行われている。
また、フッ素原子の導入は、その撥水性を使用した表面改良材として利用されている。さらに炭素−フッ素結合が炭素−水素結合より強固（ブロック効果）であるため、フッ素原子の導入は化合物の安定性を増大させる。フッ素原子は、水素原子とほぼ同じファンデルワールス半径を有する（ミミック効果）ことから構造変化を伴わずに化合物の物性変化をもたらすことができる。
【０００４】
Ｖｉｅｒｌｉｎｇらは、フッ素化したグリセロリン脂質の合成について報告している。グリセロールとフッ素化した不飽和アルコール体およびエステル体とを結合させ、さらに親水基としてホスホコリン基またはホスホエタノールアミン基またはホスホエタノールアミンのポリエチレングリコール（メチルエーテル末端）の導入に成功している。グリセロリン脂質の不飽和は、エーテル体ではエンとジエン、エステル体ではエンのみの合成が報告されている（非特許文献１，２参照）。ところが、これらの化合物はすべてグリセロールの２級水酸基がラセミ体（Ｒ体とＳ体の混合物）であり、キラルなグリセロールのエーテル体およびエステル体を得るには至っていない。さらにジエンのエステル体および三重結合を有するフッ素誘導体の合成は行っていない。
【０００５】
また、Ｌｕらは、Ｒｆ−Ｃ≡Ｃ−ＲとＲｆ−（ＣＨ＝ＣＨ）２−Ｒの合成に成功している。その事例として、ＲｆはＣｌ（ＣＦ２）ｎ（ｎ＝２，４，８）とＣＦ３とＣ２Ｆ５、Ｒはｎ−ＣｎＨｍ（ｎ，ｍ＝３，７；５，１１；６，１３；８，１７）と（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝６，９）を組合せた化合物のみが報告されている（非特許文献３参照）。しかし、Ｚ体の合成および親水性基の導入、グリセロール誘導体の合成は行っていない。
【０００６】
また、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈは、一部をフッ素化した（Ｚ）−５−デセニルアセテートを合成し、また三重結合の導入にも成功しているものの、炭素数１０個の化合物に限定されており、さらに水酸基には脱保護可能な官能基（アセチル基またはメトキシメチル基またはｔ−ブチルメチルシリル基）の導入のみである（非特許文献４参照）。Ｅ体の合成および親水性基の導入、グリセロール誘導体の合成は行っていない。
Ｂｕｃｈａｎａｎらは、一部をフッ素化した（Ｚ）−１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７，１８，１８−ヘプタデカフルオロ−オクタデカ−８−エノイック酸とそのアルコール体の合成を報告している。その水酸基には脱保護可能なテトラヒドロピラニル基の導入のみが報告されている（非特許文献５参照）。しかし、三重結合体の合成、Ｅ体の合成、親水性基の導入、グリセロール誘導体の合成には至っていない。
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，７９，４０５−４２５（１９９６）
【非特許文献２】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１０７，３３７−３５４（２００１）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１（４３），１１７６５−１１７７４（１９９５）
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７（１），１３２−１３７（１９９２）
【非特許文献５】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１１９，２０７−２０９（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来の技術における上記した実状に鑑みてなされたものである。すなわち、本発明の目的は、エン（ＣＨ＝ＣＨ）、イン（Ｃ≡Ｃ）もしくはジエン（（ＣＨ＝ＣＨ）２）という炭素ー炭素不飽和結合を有する含フッ素アルコール誘導体、またはキラルなグリセロール１分子と２個のエステル結合もしくはエーテル結合により結合されて得られる新規な含フッ素不飽和脂質誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題について鋭意研究を重ねた結果、含フッ素不飽和アルコール誘導体を合成できることを見出し、さらに、これらの含フッ素不飽和アルコール誘導体もしくは酸化により得られたカルボン酸またはその誘導体とグリセロールを反応させると、グリセロールが２個のエステルもしくはエーテル結合した新規な含フッ素不飽和脂質誘導体を合成できることを見出した。また、その際、原料物質として、キラルな化合物である示性式ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨで示される化合物を用いると、キラルな化合物群を選択的に製造できることを知見し、本発明を完成させるに至った。つまり、本発明では、キラルなグリセロールまたはグリセロールの１位もしくは２位、または１位と２位の水酸基を保護したものを光学分割もしくは酵素を用いた分割により得たもの、または、（Ｓ）−（＋）−２，２―ジメチル−１，３―ジオキソラン−４−メタノールもしくは（Ｒ）−（―）−２，２―ジメチル−１，３―ジオキソラン−４−メタノール、または、（Ｒ）−（＋）−３―ベンジロキシ−１，２―プロパンジオールもしくは（Ｓ）−（−）−３―ベンジロキシ−１，２―プロパンジオールを用いるものである。
【００１０】
すなわち、本発明によれば、下記１．〜５．に示す含フッ素脂質誘導体が提供される。
１．一般式（１）
【化１】
2005239680.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ有機基を示す。Ｒ１とＲ３は、少なくとも１方がフッ素原子を含む有機基である。またＲ１とＲ３、Ｒ２とＲ４は、それぞれ同一であっても異なっていても良い。Ｒ５は水素原子、金属元素もしくは有機基であるか、またはリン原子を含む基もしくは硫黄原子を含む基を介して結合した有機基を示す。Ｘ１及びＸ２は、それぞれＣ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ＝ＣＨ）２を示す。またＸ１とＸ２は、同一であっても異なっていても良い。Ｙはカルボニル基を示す。ｎは０または１である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【００１１】
２．一般式（２）
【化２】
2005239680.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、いずれも前記したと同じ意味である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【００１２】
３．一般式（３）
【化３】
2005239680.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、いずれも前記したと同じ意味である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【００１３】
４．一般式（４）
【化４】
2005239680.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、いずれも前記したと同じ意味である。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【００１４】
５．一般式（５）
【化５】
2005239680.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は、いずれも前記したと同じ意味である。ただし、Ｒ１  
及びＲ２は、少なくとも１方がフッ素原子を含む有機基である。Ｒ６は親水性の有機基であるか、またはリン原子を含む基もしくは硫黄原子を含む基を介して結合した有機基を示す。）で表される含フッ素脂質誘導体。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、同一分子内に含フッ素有機基とキラルなグリセロールがエステル結合またはエーテル結合した新規化合物を提供するものである。これらの化合物は、界面活性性を有するものであり、産業界および家庭における、例えば、金属加工、採鉱、表面仕上げ、洗浄や清浄、化粧品、医薬、食品加工及び調理などの分野において、殊に乳化剤、解乳化剤、洗浄剤、分散剤あるいはヒドロトロープ剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の前記一般式（１）〜（５）で表される含フッ素不飽和脂質誘導体において、まず基Ｒ１〜Ｒ６ついて、その内容を具体的に説明する。
基Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ有機基であるが、その中で、Ｒ１とＲ３は、少なくとも１方がフッ素原子を含む有機基である。またＲ１とＲ３、Ｒ２とＲ４は、それぞれ同一であっても異なっていても良い。また、基Ｒ５は水素原子、金属元素もしくは有機基であるか、またはリン原子を含む基もしくは硫黄原子を含む基を介して結合した有機基である。Ｒ６は親水性の有機基であるか、またはリン原子を含む基もしくは硫黄原子を含む基を介して結合した有機基である。その中のリン原子を含む基としては、Ｐ、ＰＯ、ＰＯ２、ＰＯ３などが含まれる。また、硫黄原子を含む基としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２などが含まれる。
【００１７】
次に、Ｘ１及びＸ２は、同一であっても異なっていても良く、それぞれＣ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨ及び（ＣＨ＝ＣＨ）２から選ばれる不飽和炭化水素基である。また、Ｙはカルボニル基であって、そのカルボニル基の個数を示すｎは、０または１である。
【００１８】
前記有機基としては、（１）アルキル基、（２）環状アルキル基、（３）アリール基、（４）アラルキル基からなる基から選ばれるものであることが好ましい。また、親水性とは、有機基に水酸基、カルボン酸またはその金属塩（Ｎａ、Ｋ、Ｍｇなど）、リン酸基、スルホン酸基またはそれらの金属塩（Ｎａ、Ｋ、Ｍｇなど）などが結合しているものである。
以下、これらの基について、さらに詳細に説明する。
【００１９】
（１）アルキル基については以下のとおりである。アルキル基は、直鎖あるいは分岐状アルキル基から選ばれる基である。その炭素数は、通常１００個以下、好ましくは７２個以下、さらに好ましくは３２個以下であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等を挙げることができる。
（２）環状アルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等を挙げることができる。
（３）アリール基としては、フエニル基、ナフタレン基等を挙げることができる。
（４）アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
【００２０】
前記のアルキル基、環状アルキル基、アリール基又はアラルキル基に置換していても良い置換基としては、本発明の化合物を製造する際に、製造反応に関与しない基であれば差し支えない。置換あるいは未置換アリール基、カルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルまたはアリールスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン等が例示される。酸素原子、窒素原子、硫黄原子などが結合を介しても良い（ポリエチレングリコールなど）。
【００２１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よう素原子を挙げることができる、有機基に置換した状態であってもよい。金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属、ホウ素、アルミニウム、チタン、錫、鉄などの金属原子を挙げることができる。有機基がこれらを介して含まれていてもよい。
【００２２】
上記一般式中のＲ５とＲ６は、前記の（１）〜（４）から選ばれる基を含み、さらにその他に、（５）糖類、（６）アミン類、（７）アミノ酸類、（８）ペプチド類、（９）核酸からなる群から選ばれる基であっても良く、また、リン酸や硫酸などを介して有機基が結合していても良い。
【００２３】
有機基に関して、前記（１）〜（４）以外の基の場合について説明する。
（５）糖類としては特に制限はないが、通常は単糖類、オリゴ糖類である。単糖類としてペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、ヘプトース、アミノ糖が挙げられ、具体的にはアラビノース、リボース、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ラムノース、フコース、ジギトキソース、チマロース、オレアンドロース、ジギタロース、アピオース、ハマメロース、ストレプトース、セドヘプチュロース、コリオース、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシ−２−メチルアミノグルコースなどが例示される。オリゴ糖類として非還元性オリゴ糖、還元性オリゴ糖が挙げられ、具体的にはショ糖、トレハロース、ゲンチアノース、ラフィノース、乳糖、セルビオース、麦芽糖、ゲンチオビオースなどが例示される。
【００２４】
（６）アミン類としては、通常含まれる炭素の炭素数５０以下、酸素数２０以下、窒素数３０以下、硫黄数５以下のもの、好ましくは、炭素数３５以下、酸素数５以下、窒素数１５以下、硫黄数３以下のもの、より好ましくは、炭素数２〜２０、酸素数３以下、窒素数２〜１０、硫黄数１以下の範囲で構成されるものである。
アミン類としては、ハロゲン原子で置換されていても良く、そのハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、１個以上置換されていても良い。また、リン酸基とアミノアルコールが結合しても良い。アミノアルコールとしてコリン、エタノールアミン、セリンが挙げられる。
【００２５】
（７）アミノ酸類としては、具体的にはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、トリコロミン酸、イボテン酸、キスカリン酸、カナバニン、カイニン酸、ドモイ酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−（メチレンシクロプロピル）グリシン、ヒポグリシンＡ、３−シアノアラニン、アベナ酸、ムギネ酸、ミモシン、レボドパ、β−ヒドロキシ−γ−メチルフルタミン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、パントテン酸、ラミニン、ベタシアニンなどが例示される。また、タウリンなどのスルホン酸基を有するアミン類なども挙げられる。
【００２６】
（８）ペプチド類としては、特に制限されるものではないが、通常含窒素ポリマーであって、２個以上のアミノ酸の重縮合化合物またはタンパク質、ミオグロビン、ヘモグロビンなどのポリペプチドなどが挙げられる。
【００２７】
（９）核酸としては、ヌクレオシド、ヌクレオチド、もしくはヌクレオチド単位のポリマー鎖が挙げられる。ヌクレオシドは、シトシン、チミン、アデニン、グアニンの塩基と２−デオキシリボースまたはリボースの糖が結合したものが挙げられる。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖にリン酸基が結合したものが挙げられる。チミンはウラシルでもよい。
【００２８】
また、前記一般式（１）〜（４）で表される化合物の立体配置は、グリセロールの２級水酸基に応じて表現することができる。すなわち、グリセロールの２級水酸基がＲ配置のものとＳ配置のものとで示される。
【００２９】
本発明の化合物の製法については、中間体の合成例を含めた実施例などを挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例などによって何ら限定されるものではない。なお、以下に示す化合物番号は、図１〜図３に示すものと同じである。
【００３０】
［化合物１の合成］
【化６】
2005239680.tif 000007
８−ブロモオクタン−１−オールの無水エーテル溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６当量）とパラトルエンスルホン酸・１水和物（０．１当量）加え、室温で１８時間攪拌した。炭酸カリウムを加え、濾過後、減圧下溶媒を留去し、化合物１を得た。（ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を示す）
【００３１】
［化合物２の合成］
【化７】
2005239680.tif 000008
氷冷下、リチウムアセチリド・エチレンジアミン（１．１当量）の無水ジメチルスルホキシド懸濁液に化合物１の無水ジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。氷水を加え、ヘキサンで抽出後、減圧下溶媒を留去し、減圧蒸留により化合物２を５５〜７５％で得た。
【００３２】
［化合物３の合成］
【化８】
2005239680.tif 000009
化合物２のアセトニトリル−水溶液にペルフルオロオクチルヨーダイド（１．２当量）、炭酸水素ナトリウム（０．５当量）、ハイドロサルファナトリウム（０．５当量）を順に加え、室温で４時間撹拌した。水を加えて希釈し、エーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物３を６１〜８１％で得た。
【００３３】
［化合物４の合成］
【化９】
2005239680.tif 000010
−２０℃のカリウムｔ−ブトキシド（２．５当量）の無水エーテル溶液に化合物３の無水エーテル溶液を滴下し、−２０℃〜０℃で２〜３時間攪拌した。３Ｍの塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物４を７７〜９７％で得た。
【００３４】
［化合物５の合成］
【化１０】
2005239680.tif 000011
氷冷下、化合物４のアセトン溶液にジョーンズ試薬を反応溶液が褐色を保持するまで滴下後、室温で１．５時間攪拌した。２−プロパノールを加え、濾過後、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物５を７２〜９２％で得た。
【００３５】
［化合物６の合成］
【化１１】
2005239680.tif 000012
化合物４のエタノール溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５当量）を加え、５５℃で１時間加熱した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムグラフィー（１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物６を８８〜１００％で得た。
【００３６】
［化合物７の合成］
【化１２】
2005239680.tif 000013
化合物６のトルエン溶液に当量の無水酢酸、酢酸、トリフェニルホスフィンと触媒料のビスベンジリデンアセトンパラジウムを順に加え、１１０℃で１５〜１８時間加熱した。冷後、濾過し、減圧下溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）のより精製し、化合物７を５５−７５％で得た。（Ａｃは、アセチル基を示す）
【００３７】
［化合物８の合成］
【化１３】
2005239680.tif 000014
化合物７のメタノール溶液に炭酸ナトリウムを加え、室温で１８時間攪拌し後、減圧下、溶媒を留去した。水を加えて希釈し、エーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物８を８０−９５％で得た。
【００３８】
［化合物９の合成］
【化１４】
2005239680.tif 000015
氷冷下、化合物８のアセトン溶液にジョーンズ試薬を反応溶液が褐色を保持するまで滴下した後、室温で１．５時間攪拌した。２−プロパノールを加え、濾過後、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（１５〜２５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物９を７０〜９０％で得た。
【００３９】
［化合物１０ａ、１０ｂの合成］
【化１５】
2005239680.tif 000016
化合物３のメタノール溶液にパラトルエンスルホン酸・１水和物（０．１当量）を加え、室温で１８時間攪拌し後、減圧下、溶媒を留去した。水を加えて希釈し、エーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムグラフィー１５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物１０ａと１０ｂを８８〜１００％で得た。
【００４０】
［化合物１１ａの合成］
【化１６】
2005239680.tif 000017
−７８℃に冷却した化合物１０ａの無水テトラヒドロフラン溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４〜５当量）を加えた。１時間後、メタノールを加え、０℃までゆっくりと温度を上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後，減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物１１ａを７１〜９１％で得た。
【００４１】
［化合物１１ｂの合成］
【化１７】
2005239680.tif 000018
−７８℃に冷却した化合物１０ｂの無水テトラヒドロフラン溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４〜５当量）を加えた。１時間後、メタノールを加え、０℃までゆっくりと温度を上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後，減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物１１ｂを７１〜９１％で得た。
【００４２】
［化合物１２ａの合成］
【化１８】
2005239680.tif 000019
氷冷下、化合物１１ａのアセトン溶液にジョーンズ試薬を反応溶液が褐色を保持するまで滴下後、室温で１．５時間攪拌した。２−プロパノールを加え、濾過後、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物１２ａを７２〜９２％で得た。
【００４３】
［化合物１２ｂの合成］
【化１９】
2005239680.tif 000020
氷冷下、化合物１１ｂのアセトン溶液にジョーンズ試薬を反応溶液が褐色を保持するまで滴下後、室温で１．５時間攪拌した。２−プロパノールを加え、濾過後、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、化合物１２ｂを７２〜９２％で得た。
【実施例１】
【００４４】
［化合物１３の合成］
【化２０】
2005239680.tif 000021
氷冷下、２．５当量の２−ブロモエチルジクロロホスフェートのクロロホルム溶液に、２．５当量のトリエチルアミン、化合物６のクロロホルム溶液を滴下し、同温にて4時間撹拌した後、０．１Ｎ塩化カリウム水溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した後、アセトニトリル：クロロホルム：イソプロパノール＝１：１：１混合溶媒と３０％トリエチルアミン水溶液を加え、７０℃で２時間加熱した。冷後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５：２５：４〜６５：３５：８＝クロロホルム：メタノール：水）にて精製し、化合物１３を収率４９〜６９％で得た。（ＰＣは、ホスホコリン基を示す）
【００４５】
化合物１３は１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。その結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）：１．２５−１．４３（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、９Ｈ）、３．７１（ｂｓ、２Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｂｓ、２Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＦＣｌ３、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）：−８０．７１（ｔ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、３Ｆ）、−９６．０５（ｍ、２Ｆ）、−１２１．１（ｍ、２Ｆ）、−１２１．８（ｍ、４Ｆ）、−１２２．５〜−１２２．７（ｍ、４Ｆ）、−１２６．０（ｍ、２Ｆ）。
【実施例２】
【００４６】
化合物１７、１８の合成
［化合物１４ａの合成］
【化２１】
2005239680.tif 000022
アルゴン雰囲気下、細かく砕いた３０当量の水酸化カリウムにジメチルスルホキシドを加え、懸濁状とした。水冷下、（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのジメチルスルホキシド溶液を滴下した。次に３．５当量のベンジルブロミドを滴下した。室温で３時間撹拌させた後、氷水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に通して精製して得られた化合物に１０％酢酸水溶液を加え、９０度で３時間加熱した。冷後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０〜１００％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に通して精製し、化合物１４ａを７０〜９０％で得た。
【００４７】
［化合物１４ｂの合成］
【化２２】
2005239680.tif 000023
アルゴン雰囲気下、細かく砕いた３０当量の水酸化カリウムにジメチルスルホキシドを加え、懸濁状とした。水冷下、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのジメチルスルホキシド溶液を滴下した。次に３．５当量のベンジルブロミドを滴下した。室温で３時間撹拌させた後、氷水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に通して精製して得られた化合物に１０％酢酸水溶液を加え、９０度で３時間加熱した。冷後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０〜１００％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に通して精製し、化合物１４ｂを７０〜９０％で得た。
【００４８】
［化合物１５の合成］
【化２３】
2005239680.tif 000024
氷冷下、化合物６の無水塩化メチレン溶液にトリエチルアミン（２当量）、メタンスルホニルクロリド（１当量）を加えた。１〜２時間攪拌後、氷水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に通して精製し、化合物１４ｂを７０〜９０％で得た。（Ｍｓは、メタンスルホニル基を示す）
【００４９】
［化合物１６の合成］
【化２４】
2005239680.tif 000025
水素化ナトリウムの無水テトラヒドロフラン溶液に化合物１４ａを加え、室温で４時間攪拌し、さらに６５℃で１時間加熱した。そこに化合物１５の無水テトラヒドロフラン溶液に化合物を加え、３日間加熱還流した。冷後、氷水を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン） に通して精製し、化合物１６を５８−７８％で得た。
【００５０】
化合物１６は１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。その結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．６０（ｍ、９Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．２８−１．４７（ｍ、１６Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３）：−８０．６４（ｔ、Ｊ＝９．７１Ｈｚ、６Ｆ）、−９５．５８（ｍ、４Ｆ）、−１２０．４９（ｍ、４Ｆ）、−１２１．８８（ｍ、８Ｆ）、−１２２．５５〜−１２２．７４（ｍ、８Ｆ）、−１２６．０３（ｍ、４Ｆ）。
【００５１】
［化合物１７の合成］
【化２５】
2005239680.tif 000026
氷冷下、化合物１６の塩化メチレン溶液にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた後、少量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを加え、８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン） に通して精製し、化合物１７を５８−７８％で得た。
【００５２】
化合物１７は１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。その結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：３．３９−３．６０（ｍ、９Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｂｓ、２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．２８−１．４７（ｍ、１６Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３）：−８０．６４（ｔ、Ｊ＝９．７１Ｈｚ、６Ｆ）、−９５．５８（ｍ、４Ｆ）、−１２０．４９（ｍ、４Ｆ）、−１２１．８８（ｍ、８Ｆ）、−１２２．５５〜−１２２．７４（ｍ、８Ｆ）、−１２６．０３（ｍ、４Ｆ）。
【００５３】
［化合物１８の合成］
【化２６】
2005239680.tif 000027
氷冷下、２．５当量の２−ブロモエチルジクロロホスフェートのクロロホルム溶液に、２．５当量のトリエチルアミン、化合物１７のクロロホルム溶液を滴下し、同温にて4時間撹拌した後、０．１Ｎ塩化カリウム水溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した後、アセトニトリル：クロロホルム：イソプロパノール＝１：１：１混合溶媒と３０％トリエチルアミン水溶液を加え、７０℃で２時間加熱した。冷後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５：２５：４〜６５：３５：８＝クロロホルム：メタノール：水）にて精製し、化合物１８を４９−６９％で得た。
【００５４】
化合物１８は１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより同定した。その結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：４．００−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．２５−３．６５（ｍ、９Ｈ）、３．０９（ｓ、９Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．２８−１．４７（ｍ、１６Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３）：−８０．６４（ｔ、Ｊ＝９．７１Ｈｚ、６Ｆ）、−９５．５８（ｍ、４Ｆ）、−１２０．４９（ｍ、４Ｆ）、−１２１．８８（ｍ、８Ｆ）、−１２２．５５〜−１２２．７４（ｍ、８Ｆ）、−１２６．０３（ｍ、４Ｆ）。
【実施例３】
【００５５】
化合物２０、２１の合成
［化合物１９の合成］
【化２７】
2005239680.tif 000028
化合物１２ａと化合物１４ｂのジメチルホルムアミド溶液に１．２当量の４−ジメチルアミノピリジンおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、室温で２４時間攪拌した。氷水を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出し、冷１０％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に通して精製し、化合物１９を得た。
【００５６】
［化合物２０の合成］
【化２８】
2005239680.tif 000029
氷冷下、化合物１９の塩化メチレン溶液にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた後、少量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを加え、８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン） に通して精製し、化合物２０を得た。
【００５７】
［化合物２１の合成］
【化２９】
2005239680.tif 000030
氷冷下、２．５当量の２−ブロモエチルジクロロホスフェートのクロロホルム溶液に、２．５当量のトリエチルアミン、化合物２０のクロロホルム溶液を滴下し、同温にて4時間撹拌した後、０．１Ｎ塩化カリウム水溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した後、アセトニトリル：クロロホルム：イソプロパノール＝１：１：１混合溶媒と３０％トリエチルアミン水溶液を加え、７０℃で２時間加熱した。冷後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５：２５：４〜６５：３５：８＝クロロホルム：メタノール：水）にて精製し、化合物２１を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の含フッ素脂質誘導体は、同一分子内に含フッ素有機基とエステル結合またはエーテル結合を持つ新規な化合物であって、界面活性性を有することから、広範な技術分野に用いられる界面活性剤などとして利用できるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明における含フッ素脂質誘導体の合成中間体の一例の合成経路を示す化学反応式である。
【図２】本発明における含フッ素脂質誘導体の一例の合成経路を示す化学反応式である。
【図３】本発明における他の含フッ素脂質誘導体の一例の合成経路を示す化学反応式である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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