(57)【要約】【課題】高比放射能化が期待でき、しかも高収率を維持しうる１１ＣＨ３Ｉの製造方法を提供する。【解決手段】水素ガスを含む窒素ガスにプロトンを照射することにより生成した１１Ｃを照射容器内で直接に［１１Ｃ］ＣＨ４に変換し、ついでこれをハロゲンガスと反応管内で反応させて１１ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を生成させる方法において、該照射容器内を予めプロトンにより予備照射して、混入している非放射性炭素を除去した後に本照射すること、ならびに該１１ＣＨ３Ｘおよび該ハロゲンガスを該反応管内を循環させないシングルパス法により、該反応管内を通過させること、およびその最適条件を提供することを特徴とする。【選択図】      図１
2005053804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素ガスを含む窒素ガスにプロトンを照射することにより生成した１１Ｃを照射容器内で直接に［１１Ｃ］ＣＨ４に変換し、ついでこれをハロゲンガスと反応管内で反応させて［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を生成させる方法において、該照射容器内を予めプロトンにより予備照射して、混入している非放射性炭素を除去した後に本照射すること、ならびに該［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘおよび該ハロゲンガスを、該反応管内を循環させないシングルパス法により、該反応管内を通過させること、を特徴とする［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘの製造方法。
【請求項２】
予備照射が、本照射と同程度もしくはそれより大きい電流値で行われる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
水素ガスを含む窒素ガスにおける水素ガス濃度が２〜２０％である請求項１もしくは記載の製造方法。
【請求項４】
ハロゲンがヨウ素もしくは臭素である請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
照射容器がアルミニウム製またはアルミニウム合金製である請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
照射容器が、切削油を用いないで旋盤加工された請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
反応管がハロゲン反応管部および主反応管部よりなる請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
【請求項８】
主反応管部が石英製である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
ハロゲン反応管部の温度が室温〜９０℃である請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
主反応管部の温度が５００〜８５０℃である請求項７記載の製造方法。
【請求項１１】
反応系におけるガス流量が１０〜３００ｍＬ／分である請求項１〜１０のいずれか記載の製造方法
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか記載の製造方法により得られた［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘを用いて［１１Ｃ］標識薬剤を製造することを特徴とする［１１Ｃ］標識薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘおよび［１１Ｃ］標識薬剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医学、薬学、生化学等の分野において、ＰＥＴ（ポジトロン断層撮影診断法）は、生体機能の定量的な生理学的画像を得るための手段として有用である。１１Ｃ、１３Ｎ，１５Ｏ等のポジトロン放出核種は、生物学的に活性なトレーサー中にその化学的挙動に影響を与えないで導入できるからである。ＰＥＴにおいて用いられるポジトロン放出核種のうち、１１Ｃによる被標識化合物の標識化は、通常１１Ｃ  ヨウ化メチルを標識化剤として用いるが、１１Ｃの半減期が２０．４分と短いため、必要に応じて使用現場で迅速に合成することが必要である。
【０００３】
従来、［１１Ｃ］標識薬剤、たとえば［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ合成には［１１Ｃ］ＣＯ２  を出発物質として、ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦおよびＨＩとの反応により生成した［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを反応中間体として利用することにより得るのが最も一般的である（たとえば、非特許文献１）。この方法においては高収率で、しかも安定的に［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉが得られるが、難点は準備作業が大変であること、高い比放射能が得られにくいこと、繰り返し製造にも不向きなことである。これに対し、［１１Ｃ］ＣＨ４  を出発物質とし、Ｉ２  との反応により直接［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを製造する方法は、収量は半分程度に低下するが、繰り返し製造に適していること、準備作業が簡単なこと、高比放射能化に適していること、等の利点を有する（たとえば、非特許文献２）。しかし、この方法は一般的に、第１段階で［１１Ｃ］ＣＯ２を製造し、その後で触媒により、［１１Ｃ］ＣＨ４  に変換し、これをＩ２  蒸気と一緒に石英製反応管内を循環させることにより［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを生成させ、それを捕集して利用する方法である。この方法の難点は、［１１Ｃ］ＣＯ２  による汚染が避けられず、また、比較的高温でＩ２  蒸気を循環させるため、７〜８回の製造でＩ２  を交換する必要があり、さらに経路内でＩ２  が詰まり易いことである。さらに循環などの作業のために時間がかかり、［１１Ｃ］ＣＨ４が減衰して消失し易い。
【０００４】
一方、循環させないシングルパス法も提案されており、この方法は循環に伴う上記の難点は自動的に解消されるが、当然に収率は低下することになる（非特許文献３）。
【０００５】
さらに、ターゲットガスに水素を混合し、ターゲット内で直接に１１ＣＨ４を製造する方法も知られており、この方法とシングルパスＩ２  法を組合わせた１１ＣＨ３Ｉの製造方法も検討されているが、高比放射能化を達成するための具体的方法などについては知られていなかった（非特許文献４）。
【０００６】
【非特許文献１】
Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｌａｒｇｅ  Ｓｃａｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ            ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ［１１Ｃ］Ｒｏ１５−１７８８  ｆｏｒ  ＰＥＴ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｅ          ｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．  ３６，  ９７１  −            ９７６，  １９８５
【非特許文献２】
Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．、  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ［１１Ｃ］Ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎ  ｂｙ  Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ            ｏｆ  ［１１Ｃ］Ｍｅｔｈａｎ．  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．  ４８，  １５３  −  １５７，  １９９７．
【非特許文献３】
Ｌｉｎｋ  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．、  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ  ｂｙ  ｓｉｎｇｌｅ  Ｐａｓｓ  Ｒｅ          ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ［１１Ｃ］ＣＨ４  ｗｉｔｈ  Ｉ２．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ＆  Ｂｉｏｌ．  ２４，  ９３  −  ９７，  １          ９９７．
【非特許文献４】
Ｎｏｇｕｃｈｉ  Ｊ．，  Ｍｕｔｏｈ  Ｍ．，  Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ．  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｉｎｇｌｅ  Ｐａ          ｓｓ  Ｉ２  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ［１１Ｃ］Ｒｏ１５−４５１３  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  ４４  （ｓｕｐ          ｐｌ．１），  Ｓ９９５  −  Ｓ９９６，  ２００１．
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の従来法の難点を克服し、高比放射能化が期待でき、しかも高収率を維持しうる１１ＣＨ３Ｉの製造方法を提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水素ガスを含む窒素ガスにプロトンを照射することにより生成した１１Ｃを照射容器内で直接に［１１Ｃ］ＣＨ４に変換し、ついでこれをハロゲンガスと反応管内で反応させて［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を生成させる方法において、該照射容器内を予めプロトンにより予備照射して、混入している非放射性炭素を除去した後に本照射すること、ならびに該［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘおよび該ハロゲンガスを、該反応管内を循環させないシングルパス法により、該反応管内を通過させること、およびその最適条件を提供すること、を特徴とする［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘの製造方法、を要旨とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘの製造方法においては、水素ガスを含む窒素ガスにプロトンを照射することにより生成した１１Ｃを照射容器内で直接に［１１Ｃ］ＣＨ４に変換し、ついでこれをハロゲンガス  と反応管内で反応させて［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を生成させる方法において、該照射容器内を予めプロトンにより予備照射して、混入している非放射性炭素を除去した後に、本照射すること、ならびに該［１１Ｃ］ＣＨ３Ｘおよび該ハロゲンガスを該反応管内を循環させないシングルパス法により、該反応管内を通過させる。上記の予備照射は、本照射と同程度もしくはそれより大きい電流値で比較的短時間行われるのが好適である。上記の水素ガスを含む不活性ガスにおける水素ガス濃度は、通常２〜２０％、好適には３〜１０％程度である。上記のハロゲンとしては通常ヨウ素もしくは臭素である。上記の照射容器はアルミニウム製もしくはアルミニウム合金製であるのが好ましく、さらには切削油等の炭素を含有する流体を用いないで旋盤加工されたものが好ましい。さらに、上記反応管はハロゲン反応管部および主反応管部よりなり、主反応管部は好ましくは石英製である。そして、ハロゲン反応管部内の温度は通常室温〜９０℃、好ましくは４０〜７０℃である。一方、主反応管部内の温度は通常５００〜８５０℃、好ましくは５８０〜７００℃である。また、反応系におけるガス流量は通常１０〜３００ｍＬ／分、好適には３０〜１５０ｍＬ／分である。
【００１０】
本発明の好適な実施態様についてさらに説明する。
１）照射容器内における［１１Ｃ］ＣＨ４の直接製造：
たとえば５％程度のＨ２を含むＮ２ガスに、たとえば１４ＭｅＶ程度のエネルギーを有するプロトンを照射すると、生成した１１Ｃの９０％程度は照射容器内で直接［１１Ｃ］ＣＨ４として生成する。この［１１Ｃ］ＣＨ４を標識反応の出発物質として利用することにより、大気中および試薬中に吸蔵されているＣＯ２によるその後の汚染が回避できる。また、［１１Ｃ］ＣＯ２を捕集し、還元剤で［１１Ｃ］ＣＨ４に変換する必要がないため、合成経路が簡略化され、汚染のリスクが回避できるとともに、そのための時間も不要となるため、１１Ｃの時間減衰による損失も防ぐことができ、高比放射能化に有利である。
２）シングルパスヨウ素法の採用：
これにより、循環用のポンプ、生成した［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ捕集用のトラップ、［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ離脱用のヒータ、これらに関連するバルブ類等も不要となり、装置が極めて簡素化されうる。さらに、合成時間も短縮しうる。この結果、１）と同様に、非放射性炭素による同位体希釈が低減され、時間減衰による１１Ｃの損失も低下する。また、これらの簡素化により装置の小型化が可能になり、狭いホットセル内に設置するのに有利である。
３）反応条件の最適化：
シングルパス法を採用した場合、収率の低下が予想される。これを防ぐために、ヨウ素カラム温度、反応温度、ガス流量の最適化を図り、循環法に近い反応収率を達成し得る。これにより、合成経路の大幅な簡素化、合成時間の短縮、同位体希釈の回避が可能となる。
４）予備照射の採用：
本照射の前に照射容器を実際の条件で短時間照射し、照射容器内もしくは表面に混入している非放射性炭素を焼出し、生成物を廃棄して再度ガスを充填した。この操作を数回繰り返して残留非放射性炭素の除去を行なった。この際、１１Ｃ、１３Ｎ等の短寿命核種が高濃度に生成するため、そのままガスを外部に排出できない。したがって、たとえばモレキュラーシーブを充填した捕集管、および内部に邪魔板のある１００Ｌ程度の排気タンクを通して生成ガスを廃棄することにより、放射能を減衰させうる。このようにして、本来混入するであろう照射容器内の非放射性炭素の混入を防止しうる。
５）照射容器のクリーン加工：
照射容器材料としては、たとえばアルミニウムまたはアルミニウム合金、好適にはＡ５０５６等が用いられる。通常、これらの材料は切削油を用いて旋盤加工されるが、本発明においては切削油を使用しないのが好適である。これは、微量に残存した油が照射により分解され非放射性炭素として系内に混入することを防ぐためである。さらに、組み立てに際しては、ゴム製のオーリング等を使用しないですべて金属製のシールを使用するのが好適である。
【００１１】
本発明の合成系統図の一例を図１に示す。
【００１２】
この図１は［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ合成とそれを利用して［１１Ｃ］標識化合物を製造するまでの系統図の１例を示す。
【００１３】
Ｖ１〜Ｖ１２；電磁弁（特にＶ１，Ｖ２は高圧用）、ＰＧ−１〜ＰＧ−２；圧力センサー、ＲＧ；圧力レギュレーター、ＲＩ−１〜ＲＩ−２；放射能センサー、ＦＭ／ＦＣ；マスフローメーター／コントローラー、１；アルミニウムまたはアルミニウム合金製照射容器、２；ヨウ素反応部で、ヨウ素結晶数グラムを石英管内に充填し前後を石英ウールで挟み込んだ構造になっている。周りは電気炉１で囲まれ温度調節ができる。３；石英製主反応管部；石英製空カラムを電気炉２で囲み、８００℃まで温度調節できるようにしたもの；である。
【００１４】
水素を５％含む高純度窒素ガスをＶ１を開いてＰＧ−１が１５気圧になるまで照射容器中に充填し、Ｖ１を閉じる。１８ＭｅＶプロトン２０μＡで３０分程度照射し、Ｖ２，Ｖ３，Ｖ５，Ｖ６，Ｖ７経由で照射ガスを流す。このとき照射容器中で、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応で生成した［１１Ｃ］ＣＨ４は液体Ａｒ温度下、Ｐｏｒａｐａｋ  Ｑ（商標）トラップに捕集される。捕集終了後、液体Ａｒを除き、トラップを加熱しながら所定の温度に保った反応管に、Ｖ４，Ｖ５，Ｖ６、反応管、Ｖ８，Ｖ９，Ｖ１０，Ｖ１１経由でＨｅガスを所定の流速で流し、［１１Ｃ］ＣＨ４を［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉに変換し、反応容器中に捕集する。この際、不純物は反応管出口のアスカライト（商標）および途中に挿入したアスカライトで除去される。反応容器は事前に反応基質を含んだ溶媒を入れ、冷風で冷却しておくと［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉの捕集効率も向上し、時間も短縮されるため収率の向上にも効果的である。反応終了後反応混合物はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）に送られ、精製され、調剤処理を施された後、薬剤となる。
【００１５】
図１に示すように、事前に照射容器（１）に５％水素ガスを含む窒素ガスを１５気圧程度充填し、サイクロトロンで加速した１８ＭｅＶのプロトンを２０μＡ程度で数分間照射し、排気する。この処置を２〜３回繰り返す。その後、同一条件で本照射を３０分程度行う。これにより照射容器（１）内で１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応で１１Ｃを製造すると同時に［１１Ｃ］ＣＨ４に変換した。照射終了後、直ちに［１１Ｃ］ＣＨ４を  ターゲットガスとともに液体アルゴンで冷却したＰｏｒａｐａｋ‐Ｑ（商標）トラップに通すことにより［１１Ｃ］ＣＨ４を捕集した。照射容器（１）内に生成した［１１Ｃ］ＣＨ４を液体アルゴンで冷却したＰｏｒａｐａｋ  Ｑ（商標）に捕集し、その他のガスは廃棄ライン経由で排気される。捕集終了を放射能モニターＲＩ−１で確認し、液体アルゴンを取り除く。Ｈｅガスをマスフローコントローラ・モニタ（図中ＦＭ／ＦＣ）で好ましくは５０ｍＬ／分に制御しつつＰｏｒａｐａｋ  Ｑカラムに流し、［１１Ｃ］ＣＨ４を反応管（ヨウ素反応管部（２）、石英製主反応カラム（３））に輸送する。ヨウ素を充填したヨウ素反応管部（２）（５０℃）、何も充填していない石英製主反応管部（３）（６３０℃）を通過する際に［１１Ｃ］ＣＨ４は［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉに変換され、固体二酸化炭素（「ドライアイス」）または液体窒素の吹き付け等で冷却した容器中に捕集する。この際、反応管出口付近および途中に挿入した精製管で導入されたヨウ素は除去される。このとき、好ましくはアスカライト（商標）（水酸化ナトリウム系の二酸化炭素吸収剤）を充填しておくとさらに効率が良くなるので好適である。さらに、上記ヨウ素を除去した後、［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを反応容器中に前もって入れておいた溶媒中に捕集し、このとき、溶媒中に反応基質を予め入れておき、所定の反応をさせた後、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等を用いて分離精製し、調剤処理を施すことにより様々な１１Ｃ標識薬剤を得ることができる。
【００１６】
本発明方法によれば、照射容器内における［１１Ｃ］ＣＨ４の直接生成は、数μＡ程度の弱い電流値では９８％程度と極めて高い収率が得られるが、電流値を増大させるとその収率は次第に低下し、２０μＡ（程度）では９０％程度にまで低下したが、実用的には十分な収率である。
【００１７】
一方、［１１Ｃ］ＣＨ４から［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉへの変換に対し、ヨウ素反応管部温度、石英製主反応管部温度、Ｈｅガス流速をパラメータとしてその最適化を図った。
［１１Ｃ］ＣＨ４から［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉへ変換する際の最適条件を求めるため、ヨウ素反応管温度、主反応管温度、Ｈｅガス流速をパラメーターとして実験を行った。
【００１８】
（ａ）ヨウ素反応管温度の影響；主反応管温度を６６０℃、Ｈｅガス流速を５０ｍＬ／分と固定し、ヨウ素反応管温度を４０℃〜７０℃まで変化させその収率変化を測定した。その結果、５０℃で最大の収率が得られた。また、ヨウ素反応管温度が今回の測定範囲温度外であっても収量は低下するが［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉは生成するであろうことが推測された。
【００１９】
（ｂ）主反応管温度の影響；ヨウ素反応管温度を５０℃、Ｈｅガス流速を５０ｍＬ／分と固定し、主反応管温度を５８０℃〜７００℃まで変化させ、［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉの収率に対する影響を調べた。その結果、６３０℃で最大の収率が得られた。また、主反応管温度が今回の測定範囲温度外であっても収量は低下するが［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉは生成するであろうことが推測された。
【００２０】
（ｃ）Ｈｅガス流速の影響；ヨウ素反応管温度を５０℃、主反応管温度を６３０℃と固定し、Ｈｅガス流速を３０〜１００ｍＬ／分まで変化させ、［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉの収率に対する影響を調べた。その結果、５０ｍＬ／分で最大の収率が得られた。また、Ｈｅガス流速が今回の測定範囲流量外であっても収量は低下するが［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉは生成するであろうことが推測された。
【００２１】
その結果を図２に示す。図２において、すなわち、ヨウ素反応管部温度５０℃、石英製主反応管部温度６３０℃、Ｈｅガス流速５０ｍＬ／分のとき、［１１Ｃ］ＣＨ４についての［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉへの変換収率は最高の４３％に達した。
【００２２】
このようにして合成した［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを用いて、ベンゾジアゼピン受容体の部分インバースアンタゴニストである、臨床利用可能な［１１Ｃ］Ｒｏ１５−４５１３を比放射能１２７＋／−６９  Ｃｉ／μｍｏｌ、合成終了時における収量４１＋／−１３ｍＣｉを得ることができた。この水準は、比放射能で従来の最高水準の１０倍程度、収量は１／２〜１／３程度であった。収量は少ないとはいえ、２例のＰＥＴ検査を行うのに十分な量であった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、高比放射能［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉ等を比較的高収率で安定的に、しかも、同じセットでたとえば３０回以上、繰り返し製造しうる製造方法を提供しうる。従って、極微量で強い生理活性を発現する超高生理活性物質の生体内挙動、脳内において極微量しか存在しない神経受容体の定量化等、従来未開拓の分野であった極低濃度領域の研究の発展に寄与することが期待される。これは、医学、生理学分野だけでなく、超高感度計測を必要とし、また非侵襲的外部計測を必要とするような一般的な領域にも応用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の合成系統図の一例を示す。
【図２】反応条件の最適化を図るため種々の条件で反応を行った結果を示す。
【符号の説明】
１…照射容器
２…ヨウ素反応管部
３…石英製主反応管部
【図１】
2005053804.tif 000003
【図２】
2005053804.tif 000004