(57)【要約】【課題】目的とする脂肪族アミンを収率よく、選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することのない脂肪族アミンのアルキル化方法を提供する。【解決手段】脂肪族アミン及びニトリル化合物をメタノールに溶解させ、さらに10％Pd/Cあるいは5％Rh/Cを加えて、水素雰囲気下で攪拌する。その後、反応液をろ過し、抽出した後、溶媒を減圧留去させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族アミンとニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項２】
白金族元素は担体に担持されていることを特徴とする請求項１記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項３】
担体は炭素であることを特徴とする請求項２記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項４】
白金族元素はパラジウムであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項５】
さらに、酸を添加することをを特徴とする請求項４記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項６】
酸は有機酸及び／又は有機酸塩であることを特徴とする請求項５記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項７】
白金族元素はロジウムであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【請求項８】
反応溶媒としてメタノールを用いることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載の脂肪族アミンのアルキル化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は脂肪族アミンのアルキル化方法に関する。本発明を用いることにより、目的とする脂肪族第二アミンや脂肪族第三アミンを選択的に高収率で合成することができる。
【背景技術】
【０００２】
脂肪族第二アミンや脂肪族第三アミンは、医薬品の合成中間体等、多くの化学工業製品に用いられる、極めて重要な化学物質である。
【０００３】
従来より、脂肪族第二アミンや脂肪族第三アミンの合成方法として、第一アミンをハロゲン化アルキル化合物によってアルキル化する方法が知られている。しかし、この方法では、第一アミンがモノアルキル化された脂肪族第二アミンだけでなく、ジアルキル化反応やトリアルキル化反応が進行して、第三アミンやアンモニウム塩も生成する。このため、目的とする脂肪族アミンを高選択的に製造することは困難である。また、副生成物として、無機塩類がハロゲン化アルキル化合物の当量分だけ生成するため、その無機塩類を分離し、処分をしなければならないという問題もある。
【０００４】
他の脂肪族アミンの製造方法として、アルデヒド類を還元的にアルキル化する方法も知られている。しかし、この方法であっても、生成物は脂肪族第二アミンと脂肪族第三アミンの混合物となってしまい、目的とする脂肪族アミンを選択的に製造することはやはり困難である。
【０００５】
目的とする脂肪族アミンを選択的に合成する方法として、Emersonらは、芳香属アミンと脂肪族アルデヒドとをRaney  Niの存在下で反応させる方法を見出した（非特許文献１参照）。この方法によれば、第三アミンの副生を１０％までに抑え、第二アミンを選択的に製造することができる。
【０００６】
【非特許文献１】Emerson,w.s.;Waters,P.M.  Journal of American Chemical Society 1939,61,3145
【０００７】
しかしながら、この方法では、基質重量の６倍以上という大量のRaney  Niを必要とするうえ、未反応物質も残存して収率が悪いという問題がある。また、アルデヒド類は一般に高い毒性を有しており、生物に対する突然変異を引き起こす可能性も示唆されているため、その取り扱いには十分な注意が必要である。
【０００８】
目的とする脂肪族アミンを選択的に得るためのその他の方法としては、保護基を利用した合成法の手法が知られている。すなわち、第一アミンをベンゾイル化し、次にベンゾイル化された第一アミンをハロゲン化アルキルでモノアルキル化し、最後にベンゾイル基を脱離させる方法である。この方法によれば、第三アミンを副生させることなく第二アミンを選択的に合成することができる。
【０００９】
しかし、この方法は保護基の導入及び保護基の脱離のために工程数が多くなり、収率が悪くなり、ひいては製造コストの高騰化を招来することとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、目的とする脂肪族アミンを収率よく、選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することのない脂肪族アミンのアルキル化方法を提供することを解決すべき課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明者らは、白金族元素の存在下、還元雰囲気において、ニトリル化合物が芳香族アミンのアルキル化剤として作用することを既に発見している（非特許文献２参照）
【００１２】
【非特許文献２】日本プロセス化学会２００３サマーシンポジウム講演要旨集６０頁
【００１３】
この方法を脂肪族アミンに応用すれば、脂肪族アミンのアルキル化も行えるのではないかと考え、鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明の脂肪族アミンのアルキル化方法は、脂肪族アミンとニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする。
【００１５】
本発明の脂肪族アミンのアルキル化方法では、脂肪族アミンとニトリル化合物とをパラジウムやロジウム等の白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させることによって、ニトリル化合物のアルキル基が脂肪族アミンに結合し、高収率でアルキル化される。さらに、このアルキル化反応は、上記非特許文献２に記載されている芳香族アミンのアルキル化の場合とは異なり、白金属の元素を選択することによって、モノアルキル化で反応を停止させたり、ジアルキル化まで反応を進行させたりすることができる。例えば、白金族元素としてロジウムを用いれば、モノアルキル化が主反応となり、パラジウムを用いれば、ジアルキル化が主反応となる。このため、白金族元素を選択することにより、脂肪族第二アミンや脂肪族第三アミンを選択的に合成することが可能となる。そして、さらには、脂肪族第一アミンのモノアルキル化反応を行って脂肪族第二アミンを合成した後、別のニトリル化合物によってさらに異なるアルキル基を脂肪族第二アミンに導入することにより、三つの異なるアルキル基を有する非対称第三アミンを僅か２段階で合成することができる。
【００１６】
したがって、本発明の脂肪族アミンのアルキル化方法によれば、目的とする脂肪族アミンを収率よく、選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することもない。
【００１７】
白金族元素は、パラジウム黒や白金黒等のように単体をそのまま用いることもできるが、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることが好ましい。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められる。また、反応後の触媒の回収も容易となる。発明者らは、担体として炭素を用いれば、目的とする脂肪族アミンを極めて収率よく、高選択的に合成できることを確認している。
【００１８】
白金族元素はパラジウムとすることができる。白金族元素としてパラジウムを用いれば、脂肪族アミンのジアルキル化が主反応となるため、脂肪族第三アミンを選択的に合成することができる。
【００１９】
白金族元素がパラジウムである場合には、さらに酸を添加することが好ましい。発明者らの試験結果によれば、白金族元素にパラジウムを用いて脂肪族アミンのジアルキル化を行う場合、酸を添加すれば、さらに高選択的に脂肪族第三アミンを合成することができるとともに、反応が促進されて未反応原料の残存率を減らすことができる。この場合、酸として有機酸及び／又は有機酸塩を用いれば、脂肪族第三アミンを高収率で得ることができる。
【００２０】
また、白金族元素はロジウムとすることもできる。白金族元素としてロジウムを用いれば、脂肪族アミンのモノアルキル化が主反応となるため、脂肪族第二アミンを選択的に合成することができる。
【００２１】
本発明の脂肪族アミンのアルキル化方法では、反応溶媒としてプロトン性溶媒や非プロトン性溶媒を用いることができ、混合溶媒とすることもできる。発明者らの試験結果によれば、反応溶媒がメタノールであれば、ニトリル化合物がほぼ定量的にアルキル化剤として働くため、好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を具体化した実施例１〜３５について説明する。
【００２３】
（実施例１〜１８）
実施例１〜１８では、下式に示すように、脂肪族アミン（１）をＰｄ／Ｃ触媒及びニトリル化合物の存在下において水素雰囲気下で反応させて、アルキル化を行った。
【００２４】
【化１】
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【００２５】
すなわち、まず表１に示す脂肪族アミン1mmol及びニトリル化合物5mmol（ただし実施例１では3mmol）を1mlのメタノールに溶解させる（実施例３、５、７、９〜１３、１５、１６では、さらに酸として酢酸アンモニウム1mmolも溶解させる）。そして、さらに炭素担体に対して10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃを10質量％加え（ただし実施例１０、１８では、20質量％、実施例１１では30質量％とした）、水素雰囲気下、所定の時間攪拌する。その後、反応液を0.45μｍのメンブランフィルターでろ過してＰｄ／Ｃを除去し、さらに酢酸エチルによってＰｄ／Ｃを洗浄して洗浄液をろ液と合わせる。こうして得られたろ液に酢酸エチル10mlと水10mlとを加え、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去させることにより、表１に示す割合でアルキル化された脂肪族アミンを得た。なお、脂肪族アミン及びニトリル化合物は、表１において特に記載がない場合、市販品を特に精製することなくそのまま用いた。また、ニトリル化合物を蒸留して用いる場合には、水素化カルシウム存在下において蒸留を行った。また、10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃは、Aldrich社（20,569-9）を用いた。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
表１から、いずれも出発物質の脂肪族アミンがニトリル化合物によってアルキル化されており、その生成物はモノアルキル化よりジアルキル化のほうが主成分となる傾向にあることが分かる。すなわち、パラジウムを触媒として使用した場合、脂肪族アミンのジアルキル化を選択的に行うことができるのである。また、実施例２と実施例３との比較から、酸物質として酢酸アンモニウムを加えた場合には、酢酸アンモニウムを加えない場合に比べて、ジアルキル化の割合が増えることが分かる（同様の傾向は実施例４と実施例５との比較、及び実施例６と実施例７との比較においても認められた）。このことから、酸の添加によって、より選択的にジアルキル化されることが分かる。
【００２８】
（実施例１９〜３４）
実施例１９〜３４では、下式に示すように、脂肪族アミンをＲｈ／Ｃ触媒及びニトリル化合物の存在下において水素雰囲気下で反応させて、アルキル化を行った。
【００２９】
【化２】
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【００３０】
すなわち、まず表２に示す脂肪族アミン1mmol及びニトリル化合物2mmol（ただし実施例３２では5mmol）を1mlのメタノールに溶解させる。そして、さらに炭素担体に対して5質量％のＲｈが担持されているＲｈ／Ｃを10質量％加え、水素雰囲気下で所定の時間攪拌する。その後、反応液を0.45μｍのメンブランフィルターでろ過してＲｈ／Ｃを除去し、さらに酢酸エチルによってＲｈ／Ｃを洗浄して洗浄液をろ液と合わせる。こうして得られたろ液を上記実施例１〜１８の場合と同様の抽出・減圧留去操作を行い、表２に示す割合で脂肪族アミンを得た。なお、脂肪族アミン及びニトリル化合物は、表２において特に記載がない場合、市販品を特に精製することなくそのまま用いた。また、ニトリル化合物を蒸留して用いる場合には、水素化カルシウム存在下において蒸留を行った。また、5質量％のＲｈが担持されているＲｈ／Ｃは、和光純薬工業株式会社のWAKO（186-01011）を用いた。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
表２から、いずれも出発物質の脂肪族アミンがニトリル化合物によってアルキル化されており、その生成物はモノアルキル化の段階で終了していることが分かる。すなわち、ロジウムを触媒として使用すれば、脂肪族アミンのモノアルキル化を選択的に行うことができるのである。
【００３３】
（実施例３５）
実施例３５では、下式に示すように、まず脂肪族第一アミンであるデシルアミンをＲｈ／Ｃ触媒及びブチロニトリルの存在下において水素雰囲気下で反応させて、ブチル化された脂肪族第二アミンを得る。そして、さらにこうして合成された脂肪族第二アミンをＰｄ／Ｃ触媒及びアセトニトリルの存在下において水素雰囲気下で反応させて、エチル化された非対称の脂肪族第三アミンを得た。
【００３４】
【化３】
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【００３５】
すなわち、デシルアミン（78.7 mg, 0.5 mmol）、ブチロニトリル（69.1 mg, 1 mmol）及び5% Rh/C（7.9 mg, 10 wt% of the substrate）をメタノール（1 mL）中に懸濁し、水素雰囲気下で撹拌する。34時間後、0.45μｍのメンブランフィルターでRh/Cを除去しメタノールで洗浄後、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによりN-ブチルデシルアミン（87.3 mg, 82%）を得た。
【００３６】
続いてN-ブチルデシルアミン（53.4 mg, 0.25 mmol）、アセトニトリル（51.3 mg, 5 mmol）及び10% Pd/C（10.7 mg, 20 wt% of the substrate）をメタノール（0.5 mL）中に懸濁し、水素雰囲気下で撹拌する。28時間後、0.45μｍのメンブランフィルターでPd/Cを除去し、メタノールで洗浄後、減圧濃縮することによりN-ブチル-N-エチルデシルアミン（55.5 mg, 92%）を得た。
【００３７】
このように、Ｒｈ／Ｃ触媒とＰｄ／Ｃ触媒とを使い分け、異なるニトリル化合物によってアルキル化を２回行うことにより、非対称の脂肪族第三アミンを高選択的に高収率で得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は目的とする脂肪族第二アミンや脂肪族第三アミンを選択的に高収率で合成することに利用可能である。