(57)【要約】  【課題】    重合による安定化が可能なチューブ状凝集体を形成しうる新規な糖脂質及びその微細繊維あるいはチューブ状凝集体を提供する。  【解決手段】    非対称の重合性双頭型糖脂質を用いて自己凝集体を形成させ、これを重合することにより、長期に安定な中空のチューブ状繊維が得られる。本発明は、下記一般式（化１）【化１】2005239632.tif 000008(式中、Ｇはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を表し、Ｘは水素原子、水酸基、カルボキシル基又はアミノ基を表し、ａ及びｂは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、０〜２０の整数を表す。）で表わされる重合性双頭型糖脂質、その凝集体、及びその凝集体を重合させて得られる中空のチューブ状重合体である。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（化１）
【化１】
2005239632.tif 000006
(式中、Ｇはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を表し、Ｘは水素原子、水酸基、カルボキシル基又はアミノ基を表し、ａ及びｂはそれぞれ０〜２０の整数を表す。）で表わされる重合性双頭型糖脂質。
【請求項２】
ＧがＤ−グルコピラノシル基又はＬ−グルコピラノシル基である請求項１記載の重合性双頭型糖脂質。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の重合性双頭型糖脂質からなり、平均外径が約８０〜５１００ｎｍ、平均内径が約５０〜２９００ｎｍである中空のチューブ状凝集体。
【請求項４】
請求項３に記載のチューブ状凝集体に放射線を照射することにより生成する中空のチューブ状重合体。
【請求項５】
前記放射線が紫外線又はガンマ線である請求項４記載の中空のチューブ状重合体。
【請求項６】
下記一般式
【化２】
2005239632.tif 000007
(式中、Ｇはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を表し、Ｘは水素原子、水酸基、カルボキシル基又はアミノ基を表し、ａ及びｂはそれぞれ０〜２０の整数を表し、ｎは重合の程度に依存する整数を表す。）で表わされる双頭型脂質重合体から成り、平均外径が約８０〜５１００ｎｍ、平均内径が約５０〜２９００ｎｍである中空のチューブ状重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な重合性双頭型糖脂質及びこの脂質により形成される中空のチューブ状凝集体並びにこの凝集体を重合させて得られる中空のチューブ状重合体に関する。この中空のチューブ状凝集体やチューブ状重合体は、機能性材料として、医薬・化粧品分野、電子情報分野、さらには食品工業、農林業、繊維工業などにおいて有用である。
【背景技術】
【０００２】
脂質が水中で自己集積して安定な分子集合体を形成することは古くから知られている。このような脂質から形成される分子集合体の製造方法としては、従来、天然由来のリン脂質から形成される球状の分子集合体（リポソームと呼ばれる）を薄膜法、熱分散法、溶液注入法、コール酸法、逆層蒸発法などにより製造する方法が知られている（非特許文献１）。しかしながら、これらの方法においては、複雑でかつ熟練した技術を必要とする上、形成した分子集合体は球状の単一膜リポソーム又は球状の多重膜リポソームであり、ナノメータースケールの極微細繊維状、あるいは微細なチューブ状の凝集体の形成はされない。
【０００３】
近年、ナノメータースケールの極微細繊維状、あるいは微細なチューブ状の凝集体の構築をめざしてジアセチレン基を含むリン脂質、糖脂質系の化合物が数多く報告された（非特許文献２、３）。これらは外径２０ｎｍ〜数十μｍのチューブ状構造体を与える。このような構造を与える分子はいずれも親水部（頭部）と疎水部（鎖）が一つずつの"一頭一鎖型"、あるいは親水部一つ疎水部二つの"一頭二鎖型"の脂質がほとんどである。逆に二頭一鎖型の双頭型脂質でこのようなチューブ状凝集体を形成する例は、世界で数例しか知られておらず（特許文献１、非特許文献４、５）、通常は二次元シート状の構造を与える。
【０００４】
これらのチューブ状凝集体は一般的に分散させた溶媒中でのみ安定であり、物理的振動や衝撃を加えたり、脂質がよく溶ける溶媒を加えたり加熱すると、特異的な構造は崩壊してしまう。この凝集体の構造を安定化及び不溶化するために、重合性官能基を含む両親媒性分子を合成し、得られた凝集体をラジカル開始剤や紫外線を用いて重合することも試みられている（非特許文献６）。しかし先に述べた双頭型脂質に重合性の官能基を導入した場合では、微細繊維状凝集体（特許文献２，３、非特許文献７）、あるいはテープ状集合体のみが得られ（非特許文献８）、チューブ状凝集体は得られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−３２２１９０
【特許文献２】特許第２８７６０４４号
【特許文献３】特許第２９０５８７５号
【非特許文献１】井上圭三著「生体膜実験法（下）」第185ページ、赤松他編、共立出版（1974年）
【非特許文献２】Journal of The American Chemical Society, vol.107, 509-510, 1985
【非特許文献３】Chemistry and Physics of Lipids, vol.47, 135-148, 1987
【非特許文献４】New Journal of Chemistry, vol.24, 1043-1048, 2000
【非特許文献５】Langmuir, vol. 17, 3162-3167, 2001
【非特許文献６】Polymer for Advanced Technologies, vol.5, 358-393, 1994
【非特許文献７】Journal of the American Chemical Society, vol.123, 3205-3213, 2001
【非特許文献８】Advanced Materials, vol.12, 871-874, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らが既に開発した双頭型脂質から成るチューブ状凝集体（特許文献１）は安定使用に耐えられるものではなかった。一方、本発明者らが既に開発した双頭型脂質の微細繊維状凝集体（特許文献２，３）は繊維状であり、中空のチューブ状凝集体は得られていなかった。従って、本発明は、従来得られなかった、安定化が可能なチューブ状凝集体を形成しうる新規な糖脂質、そのチューブ状凝集体及びそのチューブ状重合体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下式（化１）に示すように重合性双頭型糖脂質を非対称とすることにより上記の課題を解決することが出来ることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明者らは、非対称の重合性双頭型糖脂質を合成し、これを用いて自己凝集体を形成させ、これを重合することにより、長期に安定な中空のチューブ状繊維を得ることができた。
【０００８】
即ち、本発明は、下記一般式（化１）
【化１】
2005239632.tif 000002
(式中、Ｇはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を表し、Ｘは水素原子、水酸基、カルボキシル基又はアミノ基を表し、ａ及びｂはそれぞれ０〜２０の整数を表す。）で表わされる重合性双頭型糖脂質である。
本発明は更に、このチューブ状凝集体に放射線を照射することにより生成する中空のチューブ状重合体である。
【０００９】
また、本発明は、下記一般式
【化２】
2005239632.tif 000003
(式中、Ｇはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を表し、Ｘは水素原子、水酸基、カルボキシル基又はアミノ基を表し、ａ及びｂはそれぞれ０〜２０の整数を表し、ｎは重合の程度に依存する整数を表す。）で表わされる非対称双頭型脂質重合体から成り、平均外径が約８０〜５１００ｎｍ、平均内径が約５０〜２９００ｎｍである中空のチューブ状重合体である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の中空のチューブ状重合体は、長期間にわたって安定であり、例えば、ファインケミカル工業分野、医薬、化粧品分野などにおいて薬剤や有用生体分子の包接・分離用材料、ドラッグデリバリ材料として、あるいはナノチューブに導電性物質や金属をコーティングすることによりマイクロ電子部品として電子・情報分野において有用である。さらには、ガス吸蔵材料としてエネルギー産業分野に、微少なチューブ構造を利用した人工血管、ナノチューブキャピラリ、ナノリアクターとして医療、分析、化学品製造分野などで有用であり、工業的利用価値が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の重合性双頭型糖脂質は、下記一般式（化１）
【化１】
2005239632.tif 000004
で表わされる。
この一般式(化１)中のＧは、糖のアノマー炭素原子に結合するヘミアセタール水酸基を除いた糖残基であり、この糖としては、例えば、グルコピラノース、ガラクトピラノース、ガラクトピラノース、マルトース、ラクトース、セロビオース、及びキトビオースが挙げられ、好ましくはグルコピラノースである。この糖は単糖又はオリゴ糖、好ましくは単糖である。この糖残基はＤ、Ｌ型、ラセミ体のいずれであってもよいが、天然由来のものは通常Ｄ型である。さらに、アルドピラノシル基においては、アノマー炭素原子は不斉炭素原子であるので、α−アノマー及びβ−アノマーが存在するが、α−アノマー及びβ−アノマー及びそれらの混合物のいずれであってもよい。とくにＧがＤ−グルコピラノシル基、Ｄ−ガラクトピラノシル基、特にＤ−グルコピラノシル基であるものが、原料の入手の点で容易で製造しやすいので好適である。
また、Ｇとしては、水酸基の一部又は全部が保護基、例えばアセチル基、ベンジル基、イソプロピリデン基などで保護されていてもよい。
【００１２】
上記一般式（化１）中の−（ＣＨ２）ａ−及び−（ＣＨ２）ｂ−で表される炭化水素基はそれぞれ炭素数が０〜２０の炭化水素基であり、好ましくは直鎖である。−（ＣＨ２）ａ−で表される炭化水素基は好ましくは炭素数が４〜１６、より好ましくは４〜１０である。−（ＣＨ２）ｂ−で表される炭化水素基は好ましくは炭素数が０〜８、より好ましくは８である。このような炭化水素基としては、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、及びエイコシル基などが挙げられる。
【００１３】
上記一般式（化１）で表わされる重合性双頭型糖脂質は、いかなる方法で合成されたものであってもよいが、例えば次に示す方法により製造することができる。
まず、一般式（化３）
アセチルＧ−Ｎ３
（式中、アセチルＧはすべての水酸基がアセチル基で保護されたＤ−又はＬ−グルコピラノースやＤ−又はＬ−ガラクトピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を表す。）で表わされるアジド糖の一種又は二種を、酸化白金などを用いて接触還元を行い、すべての水酸基がアセチル基で保護されたＤ−又はＬ−グルコピラノシルアミンやＤ−又はＬ−ガラクトピラノシルアミンとした後、これに一般式（化４）
【化４】
2005239632.tif 000005
（式中、ａとｂは上記のとおりである。）で表わされるジカルボン酸を過剰量添加して縮合させる。この縮合反応はオキサリルジクロリドを用いて、ジカルボン酸成分を相当するジカルボン酸塩化物に変換し、これをすべての水酸基がアセチル基で保護されたＤ−又はＬ−グルコピラノシルアミンやＤ−又はＬ−ガラクトピラノシルアミンとカップリングし、糖残基のアセチル化保護体を両端にもつ、ジアセチレン基を含む重合性双頭型糖脂質が得られる。これを単離精製後、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を作用させて、糖残基のアセチル基を脱保護し、ジアセチレンを含む重合性非対称双頭型脂質を得る。
【００１４】
一方、一般式(化４）で表わされるジカルボン酸としては例えば３，５-オクタジインジオン酸、４，６−デカジインジオン酸、５，７―ドデカジインジオン酸、６，８−テトラデカジインジオン酸、７，９−ヘキサデカジインジオン酸、８，１０−オクタデカジインジオン酸、９，１１−イコサジインジオン酸、１０，１２―ドコサジインジカルボン酸、１１，１３−テトラコサジインジカルボン酸、１２，１４−ヘキサコサジインジカルボン酸などを用いることができる。
【００１５】
次に、本発明に従い前記一般式(化１、Ｘがカルボン酸基の場合）のカルボン酸型脂質を製造するための望ましい態様について説明する。まず、前記一般式(化３）で表わされるアジド糖の接触還元を、例えば該アジド糖をメタノールに溶解させ、触媒として酸化白金を用いて水素と接触させることによりアミノ糖への変換を行う。この際、パラジウム触媒を用いても同様に反応が進行するが、若干の副反応が生じるので、酸化白金の方が望ましい。
次に、アジド基が完全に還元されてアミノ基に変換されたことを薄層クロマトグラフィーで確認したのち、生成したアミノ糖を単離、精製することなく、これに前記一般式(化４）で表わされるジカルボン酸を縮合させる。この縮合反応は両者を等モル混合、反応させることで得られる。この際、反応溶媒として例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコールなどを用いることが出来るが、これらの中で、反応性、溶解性などの点からすることでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好適である。また縮合剤としては通常のペプチド合成において用いられる１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデート、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、イソブチルクロロフォルメート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデート、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、イソブチルクロロフォルメート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate；以下「ＢＯＰ」という。）、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール（1-hydroxybenzotriazole；以下「ＨＯＢｔ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate；以下「ＰｙＢＯＰ」という。）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate；以下「ＨＢＴＵ」という。）、及びジフェニル（２，３−ジハイドロ−２−チオキソ−３−ベンゾキサゾリル）ホスホネイト（diphenyl(2,3-dihydro-2-thioxo-3-benzoxazolyl)phosphonate；以下「ＤＢＰ」という。）などを挙げることができる。この中で酸ハロゲン化物を用いるか、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＨＯＢｔの組み合わせは高収率で反応するので好ましい。
反応温度としては−３０℃ないし３０℃の範囲が選ばれ、反応時間は通常３０分ないし１０時間である。
【００１６】
このようにして得られた組成性物は例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール２０／１）などを用いて精製することにより、高純度のものとすることが出来る。このような方法により得られたカルボン酸型脂質は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認できる。
さらにメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を作用させることで、糖残基部分が脱アセチル化された目的物をナトリウム塩の形で得る。さらに強酸性イオン交換樹脂を添加し、ナトリウム塩を中和し、カルボン酸形の目的物を得ることが出来る。上記脱アセチル化反応は定量的に進行するので、特に精製する必要は無いが、必要に応じて、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。
【００１７】
得られたカルボン酸型脂質は糖残基のアノマー炭素が１００％β体のものである。このことは、該カルボン酸型脂質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）がδ値で４．９ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数８．８Ｈｚ）を示すことから確認できる。
この化合物は例えば実測の元素分析値が誤差範囲内で計算値と一致し、また、赤外線吸収スペクトルでは１６９６ｃｍ−１に糖カルボキシル基に由来する特性吸収、１６３４ｃｍ−１、１５４９ｃｍ−１にアミドカルボニル基に由来する特性吸収を示す。さらに、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、室温）においては、δ値が１．２〜１．４ｐｐｍ（長鎖アルキレン鎖のメチレン水素）、１．５〜１．７ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．３〜２．４ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレン基の水素）、１．５〜１．７ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．３〜２．４ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレン基の水素）、２．０〜２．１ｐｐｍ（糖アセチル基の水素）、６．３〜６．４ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位のメチン水素）のシグナルが観測出来る。このことから、該化合物は、目的のカルボン酸型脂質であると同定できる。
【００１８】
次に、上記一般式（化１）で表わされる重合性双頭型糖脂質の別の製法を示す。
Ｎ−グリコシド型糖脂質の製法に特に制限はないが、このＮ−グリコシド型糖脂質は、例えば、一般式Ｇ−ＣＯＯＨ（式中、Ｇは一般式（化１）のＧと同じ意味をもつ。）で表わされる不飽和型長鎖カルボン酸又は一般式Ｇ−ＣＯＣｌで表わされる不飽和型長鎖カルボン酸クロライドを、アノマー位にアミノ基を有する糖アミンとを反応させて、Ｎ−グリコシド結合を形成させることによって、製造することができる。
【００１９】
この糖アミンの製法についても特に制限はないが、この糖アミンは、例えば、次のようにして製造することができる。
水に特定の糖（アルドピラノース又はそのオリゴ糖）と炭酸水素アンモニウムを溶解させる。このとき水溶液の温度は３７℃が好ましい。その結果、この炭酸水素アンモニウムは糖のアノマー炭素原子に結合するヘミアセタール水酸基に選択的に反応し、糖のアノマー炭素原子（１位）にアミノ基を有するアミノ化物、いわゆるアミノ糖が得られる。この反応においては、β体が選択的に得られる。
【００２０】
ジアセチレンモノカルボン酸として、１０−１２  ヘプタデカジイノイック  アシド（10-12 heptadecadiynoic acid）、２−４  ペンタデカジイノイック  アシド（2-4 pentadecadiynoic acid）、１０−１２  トリコサジイノイック  アシド（10-12 tricosadiynoic acid）、２−４  ヘプタデカジイノイック  アシド（2-4 heptadecadiynoic acid）、１０−１２  ペンタコサジイノイック  アシド（10-12 pentacosadiynoic acid）、２−４  ノナデカジイノイック  アシド（2-4 nonadecadiynoic acid）、１０−１２  ヘプタコサジイノイック  アシド（10-12 heptacosadiynoic acid）、２−４  ヘネイコサジイノイック  アシド（2-4 heneicosadiynoic acid）、及び１０−１２  ノナコサジイノイック  アシド（10-12 nonacosadiynoic acid）などを挙げることができる。この中で１０−１２  ヘプタデカジイノイック  アシド（10-12 heptadecadiynoic acid）及び１０−１２  トリコサジイノイック  アシド（10-12 tricosadiynoic acid）は得られる糖脂質の両親媒性のバランスや水中における融点などから望ましい。
【００２１】
不飽和型長鎖カルボン酸と糖アミンとの反応では、縮合剤を反応促進剤として用いてもよい。この縮合剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate；以下「ＢＯＰ」という。）、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール（1-hydroxybenzotriazole；以下「ＨＯＢｔ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate；以下「ＰｙＢＯＰ」という。）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate；以下「ＨＢＴＵ」という。）、及びジフェニル（２，３−ジハイドロ−２−チオキソ−３−ベンゾキサゾリル）ホスホネイト（diphenyl(2,3-dihydro-2-thioxo-3-benzoxazolyl)phosphonate；以下「ＤＢＰ」という。）などを挙げることができる。この中でＢＯＰ及びＨＯＢｔの組み合わせは高収率で反応するので好ましい。
【００２２】
上記糖アミンと不飽和型長鎖カルボン酸とからＮ−グリコシド結合を形成させる反応は、例えば、以下のようにして行うことができる。
縮合剤としてＨＯＢｔ及びＢＯＰを用いて、ジメチルスルホキシドを溶媒として室温で５時間以上磁気撹拌させる。収率を高めるために成分比は、糖アミン：脂肪酸：ＨＯＢｔ：ＢＯＰ＝１：１〜１００：１〜１００：１〜１００、特に１：２以上：３：１のモル比で反応させることが好ましい。つまり糖アミンに対して脂肪酸や縮合剤を過剰に加えることが好ましい。
ＨＯＢｔとＢＯＰの組み合わせ以外の縮合剤としての範囲は、ＤＢＰ単独使用、ＨＯＢｔとＨＢＴＵとの組み合わせ、ＨＯＢｔとＰｙＢＯＰとの組み合わせ、ＤＢＰとトリエチルアミン（triethylamine；ＴＥＡ）との組み合わせ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−diisopropyl ethylamine；ＤＩＥＡ）との組み合わせなどが挙げられる。
反応前に脂肪酸のカルボン酸を活性化させておくために、先に１０分間くらい脂肪酸と縮合剤を溶媒中で混ぜておいてから、糖アミンを加えることが望ましい。反応終了後、粗生成物をシリカゲルカラム及び再沈澱による分離精製操作によって高純度のものとすることができる。
【００２３】
上記糖アミンと不飽和型長鎖カルボン酸クロライドとからＮ−グリコシド結合を形成させる反応は、例えば、以下のようにして行うことができる。
塩基性物質の存在下、反応温度０℃で５時間以上磁気撹拌させる。溶媒としてメタノール、水、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。反応前に糖アミンのアミノ基を活性化させておくために、先に０℃で２時間くらい糖アミンと塩基性物質を溶媒中で混ぜておいてから、不飽和型長鎖カルボン酸クロライドを加えることが望ましい。
【００２４】
このような反応の結果、糖のアノマー炭素原子（１位）にアミド結合を介して不飽和炭化水素基が結合した本発明のＮ−グリコシド型糖脂質が生成する。生成したＮ−グリコシド型糖脂質は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルや１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルによりその構造を確認することができる。
【００２５】
次に、以上のようにして合成した重合性双頭型糖脂質を用いて中空繊維状有機ナノチューブを製造する方法について述べる。
まず、原料の重合性双頭型糖脂質に対し水等の溶媒を加え加熱することにより、溶液を調製する。この溶液中の重合性双頭型糖脂質の濃度は高いほど好ましく、飽和であることが最も好ましい。
この水溶液を調製する際の溶媒としては、通常、水が単独で用いられるが、水と有機溶媒との混合溶媒を用いてもよい。この有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールなどの親水性溶媒が挙げられる。
この際、溶液中の溶媒の量が少なすぎると不溶部分が残るし、また溶媒の量が多すぎると飽和濃度に達しなくなるので、加える溶媒の量は重合性双頭型糖脂質の１０，０００〜４０，０００重量倍の範囲内で選ばれる。
この際の加熱温度は重合性双頭型糖脂質の溶解量を多くするために、できるだけ高いほうが好ましく、溶液の沸点まで上げるのが好ましいが、それよりも低い温度を用いてもよい。この温度は具体的には８０℃〜沸点、好ましくは９０℃〜沸点、最も好ましくは沸点である。
【００２６】
このようにして調製した重合性双頭型糖脂質の溶液を徐冷して、室温下に静置して中空繊維状有機ナノチューブを生成させる。この「徐冷」とは、特に加熱や冷却操作を行わないで温度を下げるという意味と、加熱や冷却操作を行い温度をコントロールしながらゆっくり下げるという２つの意味がある。従って、徐冷時の温度は、周囲の温度や装置の熱容量などによって異なる場合と、温度をコントロールする装置の設定に依存する場合がある。また「室温」とは特に過剰な加熱や冷却を行わない温度という意味であり、具体的には０〜４０℃、好ましくは２０℃付近の温度をいう。このようにして、徐冷十数時間〜数日間経過後、溶液から繊維状物質が析出してくる。
【００２７】
この繊維状物質を捕集し、風乾又は真空乾燥することにより、空気中で安定な中空のチューブ状凝集体を得ることができる。この中空のチューブ状凝集体のサイズは、Ｎ−グリコシド型糖脂質の構造によっても異なるが、平均外径が約８０〜５１００ｎｍ、平均内径（中空の平均径）が約５０〜２９００ｎｍであり、長さが数百ｎｍ〜数百μｍである。特に、末端（Ｘ）がアルキル基（又は水素原子）の場合には、平均外径が約１７０〜５１００ｎｍ、平均内径（中空の平均径）が約９０〜２９００ｎｍであり、長さが数百ｎｍ〜数百μｍであり、末端（Ｘ）がカルボキシル基の場合には、平均外径約８０〜１６０nm、内径約５０〜１００nm、長さ約０．５〜１００μｍである。
得られた中空繊維状有機ナノチューブの形態は、通常の光学顕微鏡を用いて容易に観察することができる。チューブ構造はレーザー顕微鏡、原子間力顕微鏡、電子顕微鏡を用いることにより、より詳細に確認することができる。
【００２８】
このようにして得た中空のチューブ状凝集体に放射線を照射することによって重合を行わせ、中空のチューブ状重合体を製造することができる。この際に用いる紫外線としては、紫外線、電子線、Ｘ線、レーザ光線、アルファ線、ベータ線、ガンマ線などの活性線があるが、特に紫外線及びガンマ線が有利である。この紫外線照射の場合は、５〜３００Ｗの低圧水銀灯を用い、波長２３０〜３００ｎｍの紫外線を５〜４０分間程度照射する。またガンマ線照射の場合は１．０×１０５〜１．０×１０６Ｒの線量で照射することによって行われる。このように照射すると、中空のチューブ状凝集体は、その形状、繊維径、繊維長を保持しながら、最初の白色から、最終的に赤色ないし紫色に変色する。この変色はジアセチレン基の重合反応に由来することが知られているので、これによって中空のチューブ状凝集体が重合体に変換したことが分かる。そのサイズは凝集体とほぼ同じである。
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
なお、薄層クロマトグラフィーのＲｆ値としては、クロロホルム／メタノール（容積比２０／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ１、クロロホルム／メタノール／水（容積比６４／３１／５）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ２とした。
【実施例１】
【００２９】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド５．０ｇ（１２．２ミリモル）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解しかき混ぜながらアジ化ナトリウム１５．８ｇ（２４３ミリモル）を加え、室温にて遮光下で一昼夜かき混ぜた。反応混合物をかき混ぜ下に氷水１０００ｍｌ中に滴下したのち、不溶物を塩化メチレン９００ｍｌで抽出し、有機相を氷水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を炉別した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥後、２−プロパノールから再結晶し、白色の針状結晶として２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−グルコピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値      Ｒｆ１＝０．６
融点  １３１−１３２℃
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｏ９Ｎ３として）
Ｃ            Ｈ            Ｎ
計算値（％）  ４５．０４      ５．１３    １１．２６
実測値（％）  ４５．３６      ５．１０    １１．１４
【００３０】
得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．２４ｇ（６．０ミリモル）を脱水メチルアルコール６０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金０．３２ｇ（１．４ミリモル）を加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを用いて吸引ろ過後、ろ液に脱水Ｎ, Ｎ’ージメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。これに脱水ピリジン３滴を加え、真空下において溶媒を留去し、目的の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンを得た。目的物については、単離精製すること無しに薄層クロマトグラフィーにより確認した（Ｒｆ＝０．８）。
【００３１】
次に、１０，１２−ドコサジインジカルボン酸６．５５ｇ（１８ミリモル）の脱水Ｎ, Ｎ’ージメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６３ｇ（１２ミリモル）を室温で加え、２０分撹拌した後、１−エチル−３−（３’?ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３．４５ｇ（１８ミリモル）の脱水塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液を１５分で滴下した。これに精製していない２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン２．０８ｇ（６．０ミリモル）を加え、室温で１６．５時間撹拌した。これにクロロホルム（１５０ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ）、クエン酸（１００ｍｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出液:クロロホルム／メタノール=１０／０から９５／５へ変化]で精製することにより、無色油状の２０−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−β−Ｄ−グルコピラノシル）カルバモイル］９，１１−エイコサジインカルボン酸を得た（１．２４５ｇ、収率３０％）。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値      Ｒｆ１＝０．３
元素分析値（Ｃ３６Ｈ５３Ｏ１２Ｎ１として）
Ｃ            Ｈ            Ｎ
計算値（％）  ６２．５０      ７．７２      ２．０２
実測値（％）  ６２．４８      ７．８８      ２．１１
【００３２】
得られた５１．２ｍｇ（０．０７４ミリモル）を脱水メチルアルコール（１．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０．０５Ｍナトリウムメトキシド１．６３ｍｌ（０．０８２ミリモル）を加え室温で２時間撹拌後、０．０５Ｍナトリウムメトキシド０．３ｍｌ（０．０１５ミリモル）を加えた。これを２．５時間撹拌し、さらに０．０５Ｍナトリウムメトキシド０．３ｍｌ（０．０１５ミリモル）を加え、１時間撹拌した。これに酸性樹脂を加え、ｐＨを６〜７にしたのち、上澄みを取り出し、減圧濃縮した。これを乾燥させ、目的の生成物（以下「重合性双頭型糖脂質Ｉ」という。）を得た（３６．８ｍｇ、９５％）。この化合物の１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチャート（重ジメチルスルホキシド中、２５℃）を図１に示す。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値      Ｒｆ２＝０．３
元素分析値（Ｃ２８Ｈ４５Ｏ８Ｎ１として）
Ｃ            Ｈ            Ｎ
計算値（％）  ６４．２２      ８．６６      ２．６７
実測値（％）  ６４．０９      ８．７９      ２．６２
【実施例２】
【００３３】
実施例１で得た重合性双頭型糖脂質Ｉ（２．５ｍｇ、０．００４８ミリモル）をフラスコにとり、これに蒸留水５ｍｌを加え、震蕩により分散後、インキュベーターを用いて１００℃まで加熱、溶解し、室温まで徐冷（０．１℃毎分）した。これにより外径１００〜１４０ｎｍ、内径６０〜１００ｎｍ、長さ０．５〜１００μｍのチューブ状集合体を得た。その形態は走査型電子顕微鏡から容易に確認できた。得られた観察像を図２に示す。
【実施例３】
【００３４】
実施例１で得た重合性双頭型糖脂質Ｉ（２．４７ｍｇ、０．００４７ミリモル）をフラスコにとり、これに蒸留水５ｍｌを加えた。これに０．０１Ｍ  ＮａＯＨ  ２８．２μｌ（脂質に対して０．０６当量）を加え震蕩により分散後、インキュベーターを用いて加熱溶解し、室温（２０℃）まで徐冷（０．１℃毎分）し、室温で１日放置した。このとき溶液のｐＨは７．０から６．９に変化した。これにより外径７０〜１３０ｎｍ、内径５０〜９０ｎｍ、長さ０．５〜５０μｍのチューブ状集合体を得た。その形態は走査型透過電子顕微鏡から容易に確認できた。得られた観察像を図３に示す。
【実施例４】
【００３５】
実施例１で得た重合性双頭型糖脂質Ｉ（５ｍｇ、０．００９６ミリモル）をフラスコにとり、これにｐＨ５．２のリン酸緩衝水溶液（０．２Ｍ）５ｍｌを加え震蕩により分散後、インキュベーターを用いて加熱溶解し、室温まで徐冷（０．１℃毎分）した。これにより外径１１０〜１７０ｎｍ、内径５０〜９０ｎｍ、長さ０．５〜５０μｍのチューブ状集合体を得た。その形態は走査型透過電子顕微鏡から容易に確認できた。得られた観察像を図４に示す。
【実施例５】
【００３６】
実施例１で得た重合性双頭型糖脂質Ｉ（５ｍｇ、０．００９６ミリモル）をフラスコにとり、これに蒸留水５ｍｌを加えた。これに０．０１Ｍ  ＮａＯＨ、９５５μｌ（脂質に対して１当量）を加え震蕩により分散後、インキュベーターを用いて加熱溶解し、室温（２０℃）まで１日放置した。この溶液をガラス製サンプル瓶（３ｍｌ用）に１ｍｌとり、直径約１ｍｍの穴を開けた栓をした。さらにこれを０．１％酢酸水溶液が３ｍｌ入ったガラス製サンプル瓶（５０ｍｌ用）にいれ、２週間室温で放置した。これにより外径７０〜１３０ｎｍ、内径５０〜９０ｎｍ、長さ０．５〜５０μｍのチューブ状集合体を得た。その形態は走査型透過電子顕微鏡から容易に確認できた。得られた観察像を図５に示す。
【実施例６】
【００３７】
実施例２で得た中空繊維状チューブの凝集体を含む水溶液（濃度  １ｍＭ）を石英製ガラスセルに採り、室温でアルゴン雰囲気下において２４時間ＵＶ照射（重水素ランプ、出力  ４  Ｗ，２５４ｎｍ）した。その結果、色が透明から、赤紫色に変色し、ジアセチレンが重合した形のポリジアセチレンに変化することが分かった。得られた中空繊維状チューブの重合体を、ＵＶスペクトルを用いて観察すると、ＵＶ照射前にはなかったピークが５４２ｎｍ及び４９８ｎｍに観られた。得られた中空繊維状チューブの重合体を、走査型電子顕微鏡を用いて観察すると、外径１００〜１４０ｎｍ、内径  ５０〜１００ｎｍ、長さが０．５〜５０μｍの中空繊維状チューブ構造が確認できた。この中空繊維状チューブの重合体の紫外線照射下における吸光度変化を図６に、電子顕微鏡写真を図７に示す。
【実施例７】
【００３８】
実施例２で得た中空繊維状チューブの凝集体を含む水溶液（濃度  １ｍＭ）を石英製ガラスセルに採り、室温でアルゴン雰囲気下においてガンマ線（１．０３×１０６Ｒ）を照射した。その結果、色が透明から、赤紫色に変色し、ジアセチレンが重合した形のポリジアセチレンに変化することが分かった。得られた中空繊維状チューブの重合体を、走査型電子顕微鏡を用いて観察すると、外径１００〜１４０ｎｍ、内径  ５０〜１００ｎｍ、長さが０．５〜５０μｍの中空繊維状チューブ構造が確認できた。この中空繊維状チューブの重合体の電子顕微鏡写真を図８に示す。
【実施例８】
【００３９】
フラスコに、Ｄ−（＋）−グルコピラノース（Fluka社製、１．０ｇ、５．５５ミリモル）を採り、水５０ｍＬを加えて溶解した。これに炭酸水素アンモニウム（Wako社製）１０ｇをフラスコの底に結晶が析出するまで加えた。これを３〜５日間、３７℃の油浴中で磁気撹拌した。反応中飽和状態を保つために、炭酸水素アンモニウムをときどき加えた。炭酸水素アンモニウムの全体量は４０〜５０ｇであった。反応は薄層クロマトグラフィーにより追跡した（Ｒｆ値＝０．４０、展開溶媒：酢酸エチル／酢酸／メタノール／水（容積比４／３／３／１））。後処理として反応系から未反応の炭酸水素アンモニウムを除くために、冷却して炭酸水素アンモニウムを結晶として析出させた。この方法以外にも、反応系に水を適当量加えて濃縮することで気化させたり、又は脱塩装置を利用して、未反応の炭酸水素アンモニウムを除いてもよい。このようにしてβ−Ｄ−グルコピラノシルアミンを得た。
【００４０】
アルミホイルで覆い遮光したフラスコに１０，１２−ヘプタデカジイノイック  アシド（東京化成工業株式会社製、２００ｍｇ、０．７６ミリモル）をジメチルスルホキシド３ｍＬに溶解させたものを入れて、反応系とした。ＨＯＢｔ（WAKO社製、１１７ｍｇ、０．７６ミリモル）及びＢＯＰ（WAKO社製、１．０１ｇ、２．２９ミリモル）をジメチルスルホキシド１．０ｍＬに溶解させたものを、反応系に加え３７℃で１０分間磁気撹拌した。
次に、上記で得たβ−Ｄ−グルコピラノシルアミン（４１０ｍｇ、２．２９ミリモル）を反応系に加え、３７℃で１８時間磁気撹拌して、反応させた。この反応は薄層クロマトグラフィーにより追跡した（Ｒｆ値＝０．５１、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（容積比４／１））。
得られた粗生成物を酢酸エチル／メタノール（容積比４／１）混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、次に酢酸エチル／メタノール（容積比３／１）混合溶媒を溶媒として再沈澱を行い、白色固体のＮ−（１０，１２−ヘプタデカジイノイル）−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン（４９ｍｇ、収率１５％）を得た。
【００４１】
この生成物の物理的性質は次のとおりである。
融点：１６８℃
この生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、２５℃）を図９に示す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図９）においては、δ値が０．８７ｐｐｍ（炭化水素基のメチル基の水素）、１．２４−１．４４ｐｐｍ（炭化水素基のメチレン基の水素）、２．０９ｐｐｍ（炭化水素基のうち、アミド結合部分から数えて第１番目のメチレン基の水素）、２．２８ｐｐｍ（炭化水素基のうち、ジアセチレン基部分から数えて第１番目のメチレン基の水素）、３．０４−３．６２ｐｐｍ（糖鎖のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びC６の炭素に連結した水素）、４．４５−４．９３ｐｐｍ（糖鎖のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、及びC６の炭素に連結した水酸基）、４．７０ｐｐｍ（糖鎖のＣ１の炭素に連結した水素，dd，J1,2 ９．２Hz）、及び８．２３ｐｐｍ（アミド基の窒素に連結した水素，d，J1,NH ８．８Hz）であった。
これら本実施例で得たＮ−グリコシド型糖脂質についての分析値は誤差範囲内で構造式(化１)と一致した。
【実施例９】
【００４２】
次に、実施例８で得たＮ−（１０，１２−ヘプタデカジイノイル）−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン１ｍｇをフラスコに秤取し、これに水１０ｍＬを加え、油浴を用いて加熱し、９５℃にて３０分間還流して分散させ、その後十数時間室温で静置した。
得られた水溶液を、走査型電子顕微鏡を用いて観察すると、内径が０．２〜２．９μｍ、外径が１．７〜５．１μｍの中空繊維状の有機ナノチューブ材料を確認することができた。さらに、光学顕微鏡で観察すると長さが数十μｍの針状構造が確認できた。この有機ナノチューブの走査型電子顕微鏡写真を図１０及び図１１に、光学顕微鏡写真を図１２及び図１３に示す。
【実施例１０】
【００４３】
シャーレに、実施例９で得た有機ナノチューブを含む水溶液を採り、室温で自然乾燥させた。白色の有機ナノチューブは乾燥するとピンク、赤、あるいはダイダイ色などに着色した。これをアルゴン雰囲気下において５分間ＵＶ照射（２５４ｎｍ）した。得られた有機ナノチューブ重合体を、光学顕微鏡を用いて観察すると、長さが数十μｍの針状構造が確認できた。この有機ナノチューブ重合体の光学顕微鏡写真を図１４及び図１５に示す。
【実施例１１】
【００４４】
アルミホイルで覆い遮光したフラスコに１０，１２−トリコサジイノイック  アシド（東京化成工業株式会社製、２００ｍｇ、０．５８ミリモル）をジメチルスルホキシド３ｍＬに溶解させたものを入れて、反応系とした。ＨＯＢｔ（WAKO社製、８９ｍｇ、０．５８ミリモル）及びＢＯＰ（WAKO社製、７６５ｍｇ、１．７３ミリモル）をジメチルスルホキシド１．０ｍＬに溶解させたものを、反応系に加え３７℃で１０分間磁気撹拌した。
次に、実施例８で得たβ−Ｄ−グルコピラノシルアミン（３１０ｍｇ、１．７３ミリモル）を反応系に加え、３７℃で２１時間磁気撹拌して、反応させた。この反応は薄層クロマトグラフィーにより追跡した（Ｒｆ値＝０．５０、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（容積比４／１））。
得られた粗生成物を酢酸エチル／メタノール（容積比４／１）混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、次に酢酸エチル／メタノール（容積比３／１）混合溶媒を溶媒として再沈澱を行い、白色固体のＮ−（１０，１２−トリコサジイノイル）−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン（４９ｍｇ、収率１７％）を得た。
この生成物の物理的性質は次のとおりである。
融点：１５０℃
【実施例１２】
【００４５】
次に、実施例１１で得たＮ−（１０，１２−ヘプタデカジイノイル）−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン１ｍｇをフラスコに秤取し、これに水１５ｍＬを加え、油浴を用いて加熱し、９５℃にて３０分間還流して分散させ、その後十数時間室温で静置した。
得られた水溶液を、走査型電子顕微鏡を用いて観察すると、内径が９０〜５５０ｎｍ、外径が１７０〜８９０ｎｍの中空繊維状の有機ナノチューブ材料を確認することができた。さらに、光学顕微鏡で観察すると長さが数〜数十μｍの針状構造が確認できた。
【実施例１３】
【００４６】
石英ガラス製セルに、実施例１１で得た有機ナノチューブを含む水溶液を採り、これをアルゴン雰囲気下においてＵＶ照射（２５４ｎｍ）した。白色の有機ナノチューブはピンク、赤、あるいはダイダイ色などに着色した。得られた有機ナノチューブ重合体を、ＵＶスペクトルを用いて観察すると、ＵＶ照射前にはなかったピークが５４２ｎｍ及び４９８ｎｍに観られた。またＣＤスペクトルでは、ＵＶ照射前にはなかったピークが５２９ｎｍ及び４９７ｎｍに負のコットン効果として観察された。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実施例１で得た化合物の１Ｈ-ＮＭＲスペクトル図を示す図である（濃度は４ｍｇ／０．６ｍｌ、重クロロホルム中、２５℃、６００ＭＨｚ）。
【図２】実施例２で得たチューブ状凝集体の走査型電子顕微鏡像を示す図である。
【図３】実施例３で得たチューブ状凝集体の走査型透過電子顕微鏡像を示す図である。
【図４】実施例４で得たチューブ状凝集体の走査型透過電子顕微鏡像を示す図である。
【図５】実施例５で得たチューブ状凝集体の走査型透過電子顕微鏡像を示す図である。
【図６】実施例６の紫外線照射下での重合による中空繊維状チューブの吸光度変化を示す図である。
【図７】実施例６で得た中空繊維状チューブの凝集体の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。
【図８】実施例７で得た中空繊維状チューブの凝集体の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。
【図９】実施例８で作製したＮ−グリコシド型糖脂質（Ｎ−（１０，１２−ヘプタデカジイノイル）−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】実施例８で得た有機ナノチューブの走査型電子顕微鏡写真を示す図である。写真のサイズは縦２４．３μｍ×横８．７μｍである。
【図１１】実施例８で得た有機ナノチューブの光学顕微鏡写真を示す図である。写真のサイズは縦２６μｍ×横４９μｍである。
【図１２】実施例１０で得た有機ナノチューブ重合体の光学顕微鏡写真を示す図である。写真のサイズは縦１３μｍ×横５６μｍである。
【図１】
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【図６】
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【図９】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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