(57)【要約】【課題】アロステリックアデノシン受容体修飾物質としての医薬用途に関するもの。【解決手段】本発明は、式（ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ）で表される化合物、それらの化合物の製造法、それらの化合物の薬剤処方、ならびに低酸素症および虚血性損傷の保護、アデノシン感応性心臓不整脈の治療を含む用途に対するアロステリックアデノシン受容体修飾物質としての医薬用途に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓保護、神経系保護、痛み処理、遊離脂肪酸、トリグリセライドまたはグルコース水準の低減、糖尿病の補助治療、ＧＩ障害治療、緑内障治療、睡眠異常症治療、心臓ジスアリスメア（ペルオキシスマール上室性頻拍）治療、うっ血性心不全症治療または炎症治療のための薬剤製造における化合物の使用であって、化合物が、式ＩＡおよびＩＢ
【化１】
2005002129.tif 000016
【化２】
2005002129.tif 000017
［式中、Ｒ1が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロアセチルであり、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基、低級アルケニル、低級アルカノイル、アミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ5とＲ6が独立して水素、アルキル、または置換アルキル、
ｔが０、１、２、または３、
Ｚが、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−ＮＨ−アリール、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−ＮＨ−ａｌｋ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アルカリール、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アリール、Ｎ（ａｌｋ）2（+）（そしてＦ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、またはＩ-のような薬剤として許容される会合アニオン）；Ｎ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）q、またはＣＨ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）q、
［式中、Ｇｒが−ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−であり、
Ａｍが、−ＣＨ（ＮＨ2）−、自然に発生するアルファアミノ酸残基、またはそれらのアミノ保護残基であり、
Ａｌｋが、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、ｑが０のときは、Ａｌｋは、水素、低級アルキル、及び低級アルケニルではなく、
Ｐｈが、フェニル；１個以上の低級アルキル基で置換されたフェニル；または１個以上のニトロ基で置換されたフェニルであり、
ｍが０または１であり、そして、
ｎ、ｐおよびｑが独立して０、１または２であり、
ただし、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの少なくとも２つが０以外であり、ｍが１でＧｒが−ＣＯＯ−の時、ｐは０であり、ｑが１でＰｈがフェニルの時、ｐは０であるが、ただし、ＺがＮ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）qの時、−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）qはアセチルや４−クロロベンゾイルではなく；
ＸがＯ、ＳまたはＮ−ａｌｋであり］
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが同時に水素であることはなく、そして、Ｒ2およびＲ3が水素でＲ4がトリフルオロメチルである時、及び、Ｒ2およびＲ4が水素でＲ3が塩素である時は、Ｒ5およびＲ6が共にメチルではない］
で表される化合物よりなる群から選ばれる前記使用。
【請求項２】
心臓保護が、経皮血管形成術（ＰＴＤＡ）、血管形成術および心臓手術よりなる群から選ばれた外科的処置を行う時の短期間保護を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
心臓保護が、心筋梗塞症からの長期間保護を含む請求項１に記載の使用。
【請求項４】
神経系保護が、脳卒中予防、脳卒中治療または癲癇治療を含む請求項１に記載の使用。
【請求項５】
痛み処理が、糖尿病性神経障害、ポストヘルペス性神経痛またはその他の神経痛の治療を含む請求項１に記載の使用。
【請求項６】
化合物が、短時間持続性静脈注射、長時間持続性経口投与または長時間持続性静脈注射用の適切なキャリアー中に存在する請求項５に記載の使用。
【請求項７】
糖尿病治療が、インシュリン依存および非インシュリン依存性真性糖尿病治療、膵臓からインシュリン分泌刺激、またはインシュリンに対する組織感受性の増強を含む請求項１に記載の使用。
【請求項８】
ＧＩ障害治療が、下痢、過敏性腸疾病、過敏性腸症候群および失禁症よりなる群から選ばれた障害を治療することを含む請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物が式ＩＡの化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が式ＩＢの化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ1が水素、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、
ｔが０、１、２または３、
Ｚが、ＮＨ、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン−１−イル）、Ｎ−（３−メチルブテ−２−エン−１−イル）、Ｎ−（４−メチルフェニルスルフォニル）、Ｎ−（４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）またはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）であり、
ＸがＯ、ＳまたはＮ−ａｌｋ
である請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
心臓保護、神経系保護、痛み処理、遊離脂肪酸、トリグリセライドまたはグルコース水準の低減、糖尿病の補助治療、ＧＩ障害治療、緑内障治療、睡眠異常症治療、心臓ジスアリスメア（ペルオキシスマール上室性頻拍）治療、うっ血性心不全症治療または炎症治療のための薬剤製造における化合物の使用であって、化合物が、
（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−［（３，５−ジクロロ−４−アミノ）−フェニル］メタノン、
（２−アミノ−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）メタノン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（３−フェニルプロピ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（フェニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（フェニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（２−フェニルエチ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−［３−（フルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（２−フェニルエチ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（３−フェニルプロピ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（エトキシカルボニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（エトキシカルボニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（３−メチルブテ−２−エン−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−［４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、
４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−メチル−３−エトキシカルボニル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（４−メチルフェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６，６−ビス（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジニウムクロライド、
２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６，６−ビス（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジニウムクロライド、
２−アミノ−３−シアノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ（２，３−ｂ）ピリジン、
２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ（２，３−ｂ）ピリジン、
よりなる群から選ばれる前記使用。
【請求項１３】
化合物が哺乳類のアデノシン受容体の抑制に活性を示すか否かを測定する方法であって、分析すべき前記化合物と、以下の式ＩＡおよびＩＢ
【化３】
2005002129.tif 000018
【化４】
2005002129.tif 000019
［式中、Ｒ1が水素、アルキル、置換アルキル、またはハロアセチルであり、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、低級アルケニル、低級アルカノイル、アミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ5とＲ6が、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり
ｔが０、１、２、または３であり、
Ｚが、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−ＮＨ−アリール、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−ＮＨ−ａｌｋ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アルカリール、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アリール、Ｎ（ａｌｋ）2（+）（そしてＦ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、またはＩ-のような薬剤として許容される会合アニオン）；Ｎ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）q、またはＣＨ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）q、
［式中、Ｇｒが−ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−であり、
Ａｍが、−ＣＨ（ＮＨ2）−、自然に発生するアルファアミノ酸残基、またはそれらのアミノ保護残基であり、
Ａｌｋが、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、ｑが０のときは、Ａｌｋは、水素、低級アルキル、及び低級アルケニルではなく、
Ｐｈが、フェニル；１個以上の低級アルキル基で置換されたフェニル；または１個以上のニトロ基で置換されたフェニルであり、
ｍが０または１であり、そして、
ｎ、ｐおよびｑが独立して０、１または２であり、
ただし、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの少なくとも２つが０以外であり、ｍが１でＧｒが−ＣＯＯ−の時、ｐは０であり、ｑが１でＰｈがフェニルの時、ｐは０であるが、ただし、ＺがＮ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）qの時、−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ｐｈ）qはアセチルや４−クロロベンゾイルではなく；
ＸがＯ、ＳまたはＮ−ａｌｋであり］
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが同時に水素であることはなく、そして、Ｒ2およびＲ3が水素でＲ4がトリフルオロメチルである時、及び、Ｒ2およびＲ4が水素でＲ3が塩素である時は、Ｒ5およびＲ6が共にメチルではない］
で表される化合物よりなる群から選ばれる化合物との競合的結合の調査を行なうことを包含する前記方法。
【請求項１４】
化合物が式（ＩＡ）の化合物から選ばれる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＢ）の化合物から選ばれる請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1が水素、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立して水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、
ｔが０、１、２、または３、
Ｚが、ＮＨ、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン−１−イル）、Ｎ−（３−メチルブテ−２−エン−１−イル）、Ｎ−（４−メチルフェニルスルフォニル）、またはＮ−（４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）である
請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、
（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−［（３，５−ジクロロ−４−アミノ）−フェニル］メタノン、
（２−アミノ−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）メタノン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（３−フェニルプロピ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（フェニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（フェニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（２−フェニルエチ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−［３−（フルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（２−フェニルエチ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（３−フェニルプロピ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（エトキシカルボニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（エトキシカルボニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（３−メチルブテ−２−エン−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−［４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、
４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−メチル−３−エトキシカルボニル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（４−メチルフェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６，６−ビス（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジニウムクロライド、
２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン、
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６，６−ビス（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジニウムクロライド、
２−アミノ−３−シアノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ（２，３−ｂ）ピリジン、
２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ（２，３−ｂ）ピリジン、
よりなる群から選ばれる請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
薬剤を痛みの処理に使用する請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
痛みの処理が、糖尿病性神経障害、ポストヘルペス性神経痛または他種の神経性痛みの治療を含む請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のチオフェン誘導体およびアデノシン受容体のアロステリックモジュレーターとしてそれらを医薬に使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、表題“Allosteric Adenosine Receptor Modulators”（アロステリックアデノシン受容体モジュレーター）を有する、Pier G. Baraldi によって１９９７年１０月２９日に提出された米国特許出願第０８／９５９，７５８号の一部継続出願である。
【０００３】
アデノシン（略してＡｄｏ）は、心臓血管および他の器官系の多くの機能を調節するオータコイド（または局所ホルモン）である。Ａｄｏの作用は、Ａ1、Ａ2a、Ａ2bおよびＡ3と称される細胞表面受容体の少なくとも４種の特殊型によって仲介される。ヒトの身体のいたるところにアデノシン受容体（ＡｄｏＲs）が偏在しているので、それらの無差別の活性化は望ましくない副作用の原因となる。それ故、これらの受容体を目標にして組織的に管理する薬物はある程度の器官選択性を有することが望ましい。
【０００４】
Ａｄｏの全機能は、酸素（すなわちエネルギー）の供給と消費（すなわち仕事）とのバランスの制御にあると思われる。Ａｄｏは、血管を拡張させることによって酸素の供給を増加させ、そして細胞の機能を阻害することによって、例えば心拍数を遅くすることによって、酸素の消費すなわち仕事を減少させる。この保護機能と矛盾しないで、Ａ1ＡｄｏＲアゴニスト、Ａｄｏ取りこみ遮断薬およびＡｄｏデアミターゼ阻害剤は、細胞の損傷および低酸素症と虚血の間の機能不全を減少させることを示した。ＡｄｏおよびＡ1ＡｄｏＲアゴニストのこの保護的役割は、心臓、脳、肝臓および腸において示された。Ａｄｏのこの有利な作用および他の潜在的な有利な作用は、心筋虚血および卒中発作のような状態を改善することを目標としたＡｄｏ関連薬物の開発についての興味を増加させた。
【０００５】
しかし、Ａｄｏ受容体の広まった表現および十分に選択性のあるアデノシンアゴニストの欠除は、Ａｄｏの細胞保護性の性質を利用する直接作用型アゴニストの開発を成功させるのに大きな障害であった。
【０００６】
多くの化合物は、それぞれの受容体の第１次認知部位から別箇の部位において、しかし前記認知部位に機能的に連結した部位において、神経伝達物質、ホルモンおよびペプチド結合の作用を調節することは知られている。同じ受容体タンパク質における２個の異なった配位子の間の相互作用の形態は、結果的にお互いの結合および機能のエンハンスメント（enhancement）または阻害の形態において調節し、アロステリスム（allosterism）と称される。正（エンハンスメント）または負（阻害）のアロステリスムは、種々の生物学的活性剤の作用の重要なメカニズムである。種々のアロステリック相互作用が開発された。これらの最もよく知られている中には、ＧＡＢＡ受容体とベンゾジアゼピンとの間のアロステリック相互作用；心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）受容体とアミロライドとの間のアロステリック相互作用；デキストロメトルファン結合部位とロピジン（ropizine）との間のアロステリック相互作用；およびムスカリン受容体とガロアミン（gallamine）との間のアロステリック相互作用がある。培養細胞、心臓および脳のプレパレーション（preparation）についていくつかの２−アミノ−３−ベンゾイルチオフェンによるＡ1ＡｄｏＲのＡｄｏの作用のアロステリックモジュレーションが報告された。また、Ａ1ＡｄｏＲsのためのこれらの化合物の特異性が説明された。
【０００７】
直接作用型Ａｄｏアゴニストおよびヌクレオシド取り込み遮断薬に、別法としてＡｄｏのアロステリックモジュレーターを提供すること、好ましくは、それらの器官またはＡｄｏの産生が増加する所定の器官の局在領域だけにＡｄｏに対する応答を選択的に調節することができるアロステリックモジュレーターを提供すること、は有利である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それ故、本発明の目的は、Ａｄｏ機能のアロステリックモジュレーターを提供することである。
【０００９】
さらに本発明の目的は、直接作用型ＡｄｏＲアゴニストよりもさらに選択的治療効果を供するＡｄｏ機能のアロステリックモジュレーターを提供することである。
【００１０】
なおさらに本発明の目的は、Ａｄｏの有意な放出を生じる時間および場所を制限して全身的な副作用を最小にするＡｄｏ機能のアロステリックモジュレーターを投与する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
ＡｄｏＲアゴニストとしての活性、またある場合にはＡｄｏＲアンタゴニストとしての活性を有するアデノシン受容体のよく効きかつ選択性のあるアロステリックモジュレーターとして有効な化合物、およびそれらの製造方法、およびそれらの使用方法が開示される。
【００１２】
前記化合物は、次の一般式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣを有する：
【００１３】
【化７】
2005002129.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、またはハロアセチルであり；
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、低級アルケニル、低級アルカノイル、アミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−ＮＨ−アリール、ＮＣ（Ｘ）−ＮＨ−ａｌｋ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−ａｌｋ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アルカリル、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アリール、Ｎ（ａｌｋ）2（+）（および、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-またはＩ-のような結合した薬学的に許容できるアニオン）、Ｎ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）q、またはＣＨ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）q、
（式中、
Ｇｒは、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａｍは、−ＣＨ（ＮＨ2）−、アミノ酸残基、またはアミノ保護されたアミノ酸残基であり、
Ａｌｋは、水素、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンまたは置換アルケニレンであり、
Ａｒは、アリールまたは置換アリール（ただし、置換基には、１個またはそれより多くのアルキル基または置換アルキル基または１個またはそれより多くのニトロ基が含まれる）であり、
ｍは、０または１であり、
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２であり、
ただし、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの少なくとも１個は０より他の数であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ａｌｋである）
であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、または一緒になって５または６員の低級アルケニル環を形成し、
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であるならば、そのときは、Ｒ5およびＲ6の両方は、水素でもなくまたメチルでもない；
さらにただし、Ｒ2およびＲ3が水素であるならば、同時にＲ4はトリフルオロメチルであり、またはＲ2およびＲ4が水素であり、同時にＲ3がクロロであるならば、そのときは、
Ｒ5およびＲ6の両方はメチルでない；
Ｒ7は、水素、アルキル、Ｎ（ａｌｋ）2、置換アルキルまたはＯＨ（および結果的にＯＨがカルボニルに互変異性化されており、そしてイミンがＮＨ基に互変異性化されている互変異性体）であり；および
Ｙは、窒素、ＣＨ、Ｃ−ＣＮまたはＣ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8
（式中、Ｒ8は、水素、アルキルまたは置換アルキルである）である］。
【００１５】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてアデノシン受容体をアロステリック的に調節する方法に使用することができる。この方法には、アデノシン受容体を適度にするのに十分な式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の有効量を投与することが含まれる。正のアロステリスムは、心臓の保護、神経の保護、痛覚脱出、および睡眠障害、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、せきたてるような失禁、および緑内障の治療を包含する多数の有効な効果を生じる。負のアロステリスムは、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を治療する能力を包含する多数の有効な効果を生じる。
【００１６】
本発明の化合物は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および１種またはそれより多くの賦形剤を包含する医薬配合物に使用することができる。種々な化学中間体を使用して式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を造ることができる。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本出願により、ＡｄｏＲアゴニストとしての活性、またある場合にはＡｄｏＲアンタゴニストとしての活性を有するアデノシン受容体のよく効きかつ選択性のあるアロステリックモジュレーターとして有効な化合物、およびそれらの製造方法、およびそれらの使用方法が開示される。
【００１８】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてアデノシン受容体をアロステリック的に調節する方法に使用することができる。この方法には、アデノシン受容体を適度にするのに十分な式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の有効量を投与することが含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物および１種またはそれより多くの賦形剤を包含する医薬配合物に使用することができる。種々な化学中間体を使用して式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を造ることができる。
【００２０】
定義
本明細書に用いられているように、化合物は、もしそれがアデニル酸シクラーゼ（Ａ1）を完全に阻害することが可能であるならば、そして競合的結合測定法において［125Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡを置換することが可能であるならば、アデノシンＡ1のアゴニストである。
【００２１】
本明細書に用いられているように、化合物は、もしそれがアデニル酸シクラーゼ（Ａ1）を部分的に阻害することが可能であるならば、そして競合的結合測定法において［125Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡを置換することが可能であるならば、アデノシンＡ1の部分的アゴニストである。
【００２２】
本明細書に用いられているように、化合物は、もしそれがアゴニストのための阻害を防ぐことが可能であるならば、そして競合的結合測定法において［125Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡを置換することが可能であるならば、アデノシンＡ1のアンタゴニストである。
【００２３】
本明細書に用いられている用語「アルキル」は、好ましくは１〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子（低級アルキル）および最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシル、等、によって例示される。用語「アルキレン」および用語「低級アルキレン」は、相応するアルカンの２価基を意味する。さらに、本明細書に用いられているアルカンから誘導された名称を有する他の部分、例えばアルコキシル、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル、等は、「低級」によって変えられたとき、１０個またはそれより少ない炭素原子の炭素鎖を有している。炭素の最小数が１より大きい場合には、例えばアルケニル（最小２個の炭素）およびシクロアルキル（最小３個の炭素原子）、「低級」は、炭素の少なくとも最小数を意味すると理解される。
【００２４】
本明細書に用いられている用語「置換アルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する好ましくは１〜１０個の炭素原子（置換低級アルキル）のアルキル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、およびモノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロ環式アミノ、およびアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式から成る群から選ばれた異なった置換基を有する非対称ジ−置換アミンから成る群から選ばれる。本明細書に用いられているような、接頭語「置換」を有する他の部分は、前述で列挙した置換基の１個またはそれより多くを含むことが意図されている。
【００２５】
本明細書において用いられている用語「アルコキシ」は、基“アルキル−Ｏ−”（ただし、アルキルは前記定義と同じである）を意味する。好ましいアルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、等、が含まれる。
【００２６】
本明細書に用いられている用語「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつアルケニル不飽和の少なくとも１つ、好ましくは１〜２つを有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、等、が含まれる。
【００２７】
本明細書に用いられている用語「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつアルキニル不飽和の少なくとも１つ、好ましくは１〜２つを有するアルキニル基を意味する。
【００２８】
本明細書に用いられている用語「アシル」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（ただし、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書の中の定義と同じである）を意味する。
【００２９】
本明細書に用いられている用語「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ただし、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘキロ環式は、本明細書の中の定義と同じである））を意味する。
【００３０】
本明細書に用いられている用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和炭素環式基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、等、が含まれる。その他の点で、アリール置換基のための定義によって制約を加えられることがなければ、そのようなアリール基は、場合により、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換させることができる。そのような置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、トリハロメチルから成る群から選ばれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが含まれる。
【００３１】
本明細書に用いられている用語「シクロアルキル」は、単環式環または多縮合環を有する３〜１２個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、等、のような単環構造、またはアダマンタニル、等、のような多環構造が含まれる。
【００３２】
本明細書に用いられている用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロのいずれかである。
【００３３】
本明細書に用いられている用語「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子および（もし１個より多くの環が存在するならば）少なくとも１個の環の中に酸素、窒素および硫黄から成る群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族炭素環式基を意味する。
【００３４】
その他の点で、ヘテロアリール置換基のための定義によって制約を加えられることがなければ、そのようなヘテロアリール基は、場合により、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換させることができる。そのような置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、トリハロメチルから成る群から選ばれる。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。
【００３５】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、環の中に、１〜１５個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から成る群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する単環または多縮合環を有する１価の飽和または不飽和基を意味する。
【００３６】
ヘテロ環式置換基のための定義によってその他の点で制約を加えられることがなければ、そのようなヘテロ環式基は、場合により、１〜５個の置換基で置換させることができる。そのような置換基は、アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、トリハロメチル、等、から成る群から選ばれる。そのようなヘテロ環式基は、単環または多縮合環を有することができる。
【００３７】
１個またはそれより多くの置換基を含む前記基のどれに関しても、そのような基は、立体的に実際的でなくおよび／または合成的に可能でない置換または置換パターンを含まないことは、もちろん理解される。
【００３８】
「薬学的に許容できる塩」は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。それらの塩は、当業界においてよく知られている種々な有機および無機の対イオンから誘導され、例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、等、が含まれる。分子が塩基性官能基を含有しているときは、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、等、のような有機酸または無機酸の塩が薬学的に許容できる塩として使用される。
【００３９】
用語「保護基」または「ブロック基」は、化合物の１個またはそれより多くのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基（アミノラクタム、アミノラクトン、等、のようなそれらの中間体を含む）に結合したときにこれらの基に生じる反応を防ぐあらゆる基を意味し、かつ保護基は、従来の化学工程または酵素工程によって除去されヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を再生できる。好ましい除去可能なアミノをブロックする基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、等、のような従来の置換基が含まれ、それらは、生成物の性質と適合性のある従来の条件で除去することができる。
【００４０】
本明細書において用いられている用語「陰性変伝導作用（negative dromotropic effect）」は、心臓の神経組織の伝導速度における減少である。伝導速度のこの減速の結果として、Ｓ−Ｈ間隔は長くなる。
【００４１】
化合物の製造
本明細書において用いられている用語「アミノ酸」は、特別な立体化学の性質を顧慮しないでタンパク質の中に自然に見いだされるアミノ酸から選ばれたアルファアミノ酸を意味する。用語「保護されたアミノ酸」は、アルファアミン基が、前述で定義したような保護基で保護されたアミノ酸を意味する。用語「アミノ酸残基」および用語「アミノ酸部分（amino acid moiety）」は、本明細書において同意語に用いられている。
【００４２】
ある種の化合物は、十分に塩基性（例えば、アミノ誘導体）または酸性（例えば、カルボン酸誘導体）であり、塩を生成する。式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。当業者によって理解されるように、薬学的に許容できる塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のような無機酸との塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルモエート（palmoate）、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
化合物
化合物は、次の一般式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣを有する：
【００４４】
【化８】
2005002129.tif 000003
【００４５】
［式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、またはハロアセチルであり；
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、低級アルケニル、低級アルカノイル、アミノ、トリフルオロメチル、アミノアルキル、ニトロ、またはシアノであり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−ＮＨ−アリール、ＮＣ（Ｘ）−ＮＨ−ａｌｋ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−ａｌｋ、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アルカリル、Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｏ−アリール、Ｎ（ａｌｋ）2（+）（および、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-またはＩ-のような結合した薬学的に許容できるアニオン）、Ｎ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）q、またはＣＨ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）q、
（式中、
Ｇｒは、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａｍは、−ＣＨ（ＮＨ2）−、アミノ酸残基、またはアミノ保護されたアミノ酸残基であり、
Ａｌｋは、水素、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンまたは置換アルケニレンであり、
Ａｒは、アリールまたは置換アリール（ただし、置換基には、１個またはそれより多くのアルキル基または置換アルキル基または１個またはそれより多くのニトロ基が含まれる）であり、
ｍは、０または１であり、
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２であり、
ただし、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの少なくとも１個は０より他の数であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ａｌｋである）
であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、または一緒になって５または６員の低級アルケニル環を形成し、
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であるならば、そのときは、Ｒ5およびＲ6の両方は、水素でもなくまたメチルでもない；
さらにただし、Ｒ2およびＲ3が水素であるならば、同時にＲ4はトリフルオロメチルであり、またはＲ2およびＲ4が水素であり、同時にＲ3がクロロであるならば、そのときは、
Ｒ5およびＲ6の両方はメチルでない；
Ｒ7は、水素、アルキル、Ｎ（ａｌｋ）2、置換アルキルまたはＯＨ（および結果的にＯＨがカルボニルに互変異性化されており、そしてイミンがＮＨ基に互変異性化されている互変異性体）であり；および
Ｙは、窒素、ＣＨ、Ｃ−ＣＮまたはＣ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8は、水素、アルキルまたは置換アルキルである）である］。
【００４６】
特にこれら化合物には、式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ
［式中：
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり；
ｔは、１、２または３であり；
ｚは、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ2）1〜3フェニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）、Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン−１−イル）、Ｎ−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）、Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）、Ｎ−（４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）、またはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）であり；
Ｒ5およびＲ6は、両方が水素または両方がメチルであり、またはＲ5およびＲ6は、一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒ7は、水素またはメチルであり；
Ｒ8はエチルである］
の化合物が含まれる。
【００４７】
特定の化合物には次の化合物がある：
【表１】
2005002129.tif 000004
【表２】
2005002129.tif 000005
【表３】
2005002129.tif 000006
【００４８】
化合物の製造
有機化学の技術における当業者は、反応性官能基およびもろい官能基は、しばしば、特別な反応の前に、または一連の反応の前に、保護し、次いで最後の反応が完了した後に原形にもどさなければならないことは認識しているであろう。通常、基はそれらを比較的安定な誘導体に転化することによって保護される。例えば、ヒドロキシル基はエーテル基に転化され、アミン基はアミドまたはカルバメートに転化される。保護および脱保護の方法、また「ブロッキング」および「脱ブロッキング」として知られている方法は、よく知られており、当業界において広く実施されている。例えば、T. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York（１９８１）または Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. McOmie, Plenum Press, London（１９７３）を参照。
【００４９】
【化９】
2005002129.tif 000007
【００５０】
式ＩＢの化合物は有利には経路図１によって造られる。
【００５１】
工程１において、式（ＩＩ）の化合物を、モルホリンおよび分子状硫黄の存在において、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、約５０℃〜約６５℃において、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式ＩＡ（式中、Ｒ1は水素である）の化合物を得る。
【００５２】
工程２により、工程１からの式（ＩＢ）（式中、Ｒ1は水素である）の化合物を、Ｒ1Ｘ（式中、Ｒ1は水素より他のものであり、そしてＸは、離脱基である）と反応させることにより、式（ＩＡ）（式中、Ｒ1は水素より他のものである）の化合物を造る。求核置換反応および離脱基の議論のためには、J. March, Advanced Organic Chemistry, Chapter 10, John Wiley & Sons, New York（１９８５）のような標準の有機化学のテキストを参照。式（ＩＩ）の化合物は商業的に利用でき、または当業者に知られた方法により造ってもよい。式（ＩＩＩ）の化合物であるベンゾフェノン誘導体は、当業者に既知の方法によって造ってもよく、また有利には経路図２によって造ることもできる。
【００５３】
【化１０】
2005002129.tif 000008
【００５４】
経路図２において、式（ＩＶ）の化合物である置換アセトフェノンを、酢酸のようなプロトン性の極性溶媒中において臭素分子でアルファ臭素化し、式（Ｖ）の相応するアルファブロモ化合物を得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、水、エタノール、またはそれらの混合液のような極性溶媒中において、式（Ｖ）の化合物を、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのようなシアンイオン源と反応させることにより造ることができる。
【００５５】
【化１１】
2005002129.tif 000009
【００５６】
経路図３に示されているように、式（ＩＡ1）（式中、ＺはＮＨである）の化合物は、酸性条件下、例えば酢酸中の臭化水素により式（ＶＩ）の化合物のＣＯ−Ｎウレタン結合を加水分解することによって造ることができる。
【００５７】
次には、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物の相応量で置換することにより経路図１の反応と類似の方法において造ってもよい。前駆体化合物の合成の間、ピペリジノン部分のカルボニル基を、例えば式（ＶＩＩＩ）に見られるように、それをエチレンジオキシ誘導体に転化することによって、保護することが必要である。
【００５８】
【化１２】
2005002129.tif 000010
【００５９】
保護基またはブロッキング基は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成後に除いて式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。
【００６０】
式（ＩＡ）（式中、Ｚは置換窒素、すなわち、Ｎ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）qである）の化合物は、極性溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または第三級アミンのような弱塩基の存在において、式Ｘ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）q（式中、Ｘは離脱基である）の化合物を反応させることにより求核置換によって造ることができる（March, supra参照）。
【００６１】
【化１３】
2005002129.tif 000011
【００６２】
経路図４により、式（ＩＣ）の化合物は、エタノールのようなプロトン性極性溶媒中で、ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下、式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより式（ＩＢ）（式中、Ｒ1は水素である）の相応化合物から造りピリジン部分を形成することができる。（もしＹが窒素であるならば、そのときはＲ8’はＨ2であり、もしＹがＣＨであるならば、そのときはＲ8’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8である）。この反応は、反応体、溶媒および塩基を約０℃において混合し、次いで約１０時間還流下で加熱することにより有利に実施できる。式ＩＣ（式中、Ｙが窒素である、すなわちＲ8はＨ2である）の化合物は、約１８０℃において約５時間、式Ｒ7−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（例えば、Ｒ7が水素であるならばホルムアミド）の化合物と反応させることにより、式（ＩＢ）の相応化合物から造ることができる。
【００６３】
式（ＩＡ）（式中、ＺはＮ−（Ｇｒ）m（Ａｍ）n（Ａｌｋ）p（Ａｒ）qであり、Ａｍは、アミノ酸または保護されたアミノ基を有するアミノ酸であり、そしてｍ、ｐ、およびｑは０である）の化合物は、相応する化合物（ただし、ＺはＮＨである）をアミノ酸の保護された誘導体と反応させることにより造ることができる。保護されたアミノ酸の例は、ＢＯＣ−チロシン（ＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＨ）（ただし、“ＢＯＣ”は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3である。好ましくは、反応は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で行われる。アミノ酸のＢＯＣ誘導体の製造は、タンパク質およびペプチド化学の技術においてよく知られている。所望により、ＢＯＣ部分は、アミノ酸残基をもとに戻す技術において知られている標準手順により除くことができる。
【００６４】
第四級アンモニウムを含む化合物、例えば６位置に第四級アンモニウム化合物を含む化合物は、慣用のアルキル化条件を使用して、所望の位置におけるアミンを過剰のハロゲン化アルキルと反応させて造ることができる。尿素結合を有する化合物は、６位置におけるアミンを所望のイソシアネートと反応させることにより造ることができる。ウレタンは、６位置におけるアミンを所望のアルキルクロロカーボネートと反応させることにより造ることができる（例えば、Morrison & Boyd, Organic Chemistry, Fourth Edition, Allyn & Bacon, Inc., Boston,１９８３，page８４０に見られるように）。
【００６５】
化合物の使用方法
化合物は次の記載事項のために使用することができる：
・低酸素症および／または虚血により誘発された損傷（例えば、卒中、梗塞）に対する保護；
・アデノシン感受性心臓不整脈の治療；
・抗刺激痛（すなわち鎮痛薬）；
・抗けいれん薬；
・心臓の保護、ショートターム（short term）（例えば、経皮血管形成術（ＰＴＤＡ）、血管形成術および心臓の手術の前）およびロングターム（long term）（特に高い危険の患者における心筋梗塞症の予防、特に高い危険の患者における梗塞損傷の還元）；
・うっ血性心不全の治療；
・神経の保護、卒中の予防、卒中の治療、アルツハイマー病の治療、およびてんかんの治療；
・一般的に神経痛の異なった形態を含む痛みの治療、例えば糖尿病性ニューロパシー（diabetic neuropathy）、ヘルペス後神経痛（post herpetic neuralgia）；
・抗脂質に使用：遊離脂肪酸、トリグリセライド、グリコースの減少；
・インスリンおよび非インスリン依存性糖尿病を含む糖尿病の治療の補助：膵臓からのインスリンの分泌の刺激、インスリンの組織感受性の増加；
・下痢のようなＧＩ障害の治療、過敏性の腸の病気、過敏性の腸の症候群、過敏性の膀胱、せきたてる失禁のような失禁；
・緑内障の治療；
・睡眠中の無呼吸のような睡眠障害；
・心臓非不整脈（cardiac disarrythmias）(パーオキシスマル（peroxysmal）上室性頻拍症)の治療；
・手術後の痛みのための麻酔と組み合わせての使用；
・炎症の治療；
・診断上の使用、例えば前述の医療条件の１つまたはそれより多くの存在を決定するための使用、または（例えば、種々の結合検査によって決めるような競合障害により）Ａ1Ａｄｏ受容体に結合させるための他の化合物の有効性を決めるためのふるい分け検査における使用；および
・Ａ1ＡｄｏＲアゴニストを使用するための他の適応。
【００６６】
化合物は医療的に許容できる方法により投与することができる。投与の適当な方法には、経口、直腸、局所または非経口（皮下、筋肉および静脈）の投与が含まれ、経口または非経口の投与が好ましい。
【００６７】
アデノシン受容体のアロステリックモジュレーターとして有効であるために必要とする化合物の量は、もちろん、治療される個々の哺乳動物によって変わるが、最後には医者または獣医の判断による。考慮すべきファクターには、治療すべき状態、投与の経路、調剤の性質、哺乳動物の体重、表面積、年齢、および一般的状態、および投与すべき特定の化合物が含まれる。しかし、適当な有効用量は、１日につき約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは１日につき約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。
【００６８】
１日の全用量は、１回の用量、多数回の用量例えば１日につき２〜６回の用量として投与してもよく、または選定した継続時間に静脈内に注入することによって投与してもよい。前述した範囲以上の投与量または範囲以下の投与量も本発明の範囲内であり、所望によりまた必要により個々の患者に投与してもよい。例えば、７５ｋｇの哺乳動物のためには、用量範囲は、１日につき約７５ｍｇ〜約２２０ｍｇであり、典型的な用量は、１日につき約１５０ｍｇである。もし分離した多数回の用量が指示されるならば、治療は、典型的には、化合物の５０ｍｇを１日につき３回投与される。
【００６９】
調剤（Formulations）
前述の化合物は、好ましくは、投与の様式のための許容できる担体と一緒に活性化合物、すなわち（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物、を含む調合剤において投与される。薬学的に許容できる適当な担体は当業者に知られている。組成物には、場合により、他の治療上活性な成分、例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、治癒促進剤、抗炎症薬、免疫抑制薬、発育因子、代謝拮抗物質、細胞接着分子（ＣＡＭｓ）、細胞障害剤（cytotoxic agents）、抗体、血管新生剤、抗凝血薬、および麻酔薬／鎮痛薬を含ませることができる。担体は、調剤の他の成分と和合性があり、かつそれらは受け入れる人に有害でない点において薬学的に許容できなければならない。
【００７０】
調剤には、経口、直腸、局所、または（皮下、筋肉および静脈を含む）非経口の投与のために適当な担体を含むことができる。好ましい担体は、経口または非経口の投与のために適当な担体である。
【００７１】
非経口の投与のために適当な調剤には、有利には、好ましくは受容者の血液と等浸透性の活性化合物の無菌水性調剤が含まれる。それ故、そのような調剤には、有利には、蒸留水、蒸留水または塩水中の５％ブドウ糖を含ませてもよい。また、有用な調剤には、適当な溶媒で希釈することにより、前述の非経口の投与のために適当な溶液を生成する、式（Ｉ）の化合物を含有する濃厚溶液または固体が含まれる。
【００７２】
腸溶性投与のためには、化合物は、カプセル、カシェ剤（cachets）、錠剤またはトローチ剤のような別々の単位において不活性担体の中に入れることができる。それら各々には、活性化合物の予め定められた量が、粉末または粒体として、または水性液体または非水性液体中の懸濁液または溶液、例えばシロップ、エリキシル剤、エマルションまたはドラフト（draught）として、含まれている。適当な担体はデンプンまたは糖であり、そして滑剤、フレーバー（flavoring）、結合剤および同様な性質の他の物質を含んでいる。
【００７３】
錠剤は、圧縮または成形（molding）によって造ることができ、場合により、1種またはそれより多くのアクセサリ成分と共に圧縮または成形により造ってもよい。圧縮された錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または粒体、場合により、例えば結合剤、滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤と混合した粉末または粒体において、活性化合物を適当な機械で圧縮することにより造ることができる。成形された錠剤は、活性化合物の粉末と適当な担体との混合物を適当な機械で成形することにより造ることができる。
【００７４】
シロップまたは懸濁液は、糖例えばサッカロースの濃い水溶液に活性化合物を加えることによって造ることができ、それに、また、アクセサリ成分を加えてもよい。そのようなアクセサリ成分には、フレーバー、糖の結晶化を遅らせる剤、または他の成分の溶解度を増加させる剤、例えば多価アルコール例えばグリセロールまたはソルビトールのような剤を含ませることもできる。
【００７５】
また、化合物は、溶液、軟膏、クリーム、ゲル、ローションまたは重合体物質（例えば、プルロニック（PluronicTM）、ＢＡＳＦ）の局所適用によって局部的に投与することができ、それらは、製薬業の技術において知られている慣用技術により造ることができる。溶液、軟膏、クリーム、ゲル、ローションまたは重合体物質および活性成分に加えて、そのような局所用の調剤に、また、保存薬、香料、および追加の活性薬剤を含ませてもよい。
【００７６】
直腸の投与用調剤は、坐薬基材のための慣用の担体、例えばココアバターまたはウィテップソルＳ５５（Witepsol Ｓ５５）［ダイナマイトノベルケミカル、ドイツ国（Dynamite Nobel Chemical, Germany）の商標］を用いた坐薬として提供できる。
【００７７】
別法として、化合物は、リポソーム（liposomes）またはミクロスフェア（microspheres）（または、微粒子）で投与してもよい。患者に投与するためのリポソームおよびミクロスフェアの製造方法は、当業者によく知られている。米国特許第４,７８９,７３４号（この特許明細書の記載は、本明細書の記載の一部として本明細書に入れられる）には、リポソーム中の生物学的物質をカプセル化する方法が記載されている。本質的に、前記物質を水性溶液に溶解し、適当なリン脂質および脂質を、必要により界面活性剤と一緒に加え、必要なだけ透析しまたは超音波処理にかける。既知方法の論評は、G. Gregoriadis, Chapter１４,“Liposomes”, Drug Carriers in Biology and Medicine, pp.２８７−３４１（Academic Press,１９７９）によって供されている。ポリマーまたはタンパク質から形成されたミクロスフェアは、当業者によく知られており、血流の中に直接消化管を通して通路を作ることができる。別法として、化合物を包含させ、そしてミクロスフェアまたはミクロスフェアの複合物を、数日から数か月の範囲の期間にわたってゆっくり放出させるために差しこむこともできる。例えば、米国特許第４,９０６,４７４号、同第４,９２５,６７３号および同第３,６２５,２１４号を参照。なお、これら特許明細書の記載は、本明細書の記載の一部として本明細書に入れられる。
【００７８】
好ましい微粒子（microparticles）は、ポリグリコリド、ポリラクチドおよびそれらのコポリマーのような生物分解性ポリマーから造られたものである。当業者は、薬物放出の所望速度および所望用量を包含する種々な因子により適当な担体系を容易に決めることができる。
【００７９】
調剤は、単位用量形態で有利に提供することができ、製薬技術においてよく知られているあらゆる方法によって造ることができる。全ての方法には、活性化合物を、１種またはそれより多くのアクセサリー成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。一般的に、調剤は、活性化合物を、液体担体または微粉砕した固体担体と、均質かつ密接に一緒にし、次いで、生成物を所望の単位用量形態に成形することによって造られる。
【００８０】
前述の成分に加えて、調剤には、場合によりさらに、医薬調剤に利用される１種またはそれより多くのアクセサリー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレイバー剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、懸濁剤、保存剤（抗酸化剤を含む）、等、を含ませてもよい。
【００８１】
化合物の活性の程度の決定
化合物の活性は、次の検査のいずれかを用いる慣用以下の実験を使用して容易に決めることができる。
【００８２】
結合測定法
プロトティピカルアロステリックエンハンサー（prototypical allosteric enhancer）ＰＤ８１，７２３（実施例４において造った；Bruns et al., Mole. Pharm.,３８：９３９（１９９０），Cao et al. Gen Pharmac.２６：１５４５（１９９５）および Amoah-Apraku et al., J. Pharm. Exper. Ther．２６６（２）：６１１（１９９３））は、Ａ1ＡｄｏＲにおいて促進および阻害の両方の活性を有している。ベンゾイルチオフェン誘導体の新シリーズの効果は、ヒトのＡ1ＡｄｏＲ（ＣＨＯ−ｈｕＡ1ＡｄｏＲ）に安定して発現するＣＨＯ細胞から造った膜に結合するアゴニスト［3Ｈ］ＣＣＰＡおよびアンタゴニスト［3Ｈ］ＣＰＸの両方について決定した。促進活性は、結合する［3Ｈ］ＣＣＰＡの増加の大きさによって評価し、阻害および（またはアンタゴニスト）活性は、［3Ｈ］ＣＰＸの特別の結合のために競争するためのベンゾイルチオフェン誘導体の効能（potency）によって評価した。ｈｕＡ1ＡｄｏＲを発現するＣＨＯ細胞の膜の調製のために使用した方法およびラジオリーガンド結合測定法のためのプロトコルは、Kollias-Baker et al.（ＪＰＥＴ，２８１，７６１（１９９７）および Circ. Res.,７５，９６１（１９９４）に記載されている。
【００８３】
機能検査
前述の研究（Amoah-Apraku et al., J. Pharmacol Exp. Ther.，２６６，６１１（１９９３）および Kollias-Baker, supra）において、プロトティピカル  アロステリック  エンハンサーＰＤ８１，７２３は、ヒス（Ｓ−Ｈ）束間隔（His（Ｓ−Ｈ）bundle interval）（陰性変伝導効果（negative dromotropic effect））に、刺激のＡ1ＡｄｏＲを仲介とする延長を選択的に高めることを示したが、Ａｄｏによって生じるＡ2−ＡｄｏＲを仲介とする冠状血管拡張を増加しなかった。それ故、モルモットの分離し灌流させた心臓におけるＡｄｏの陰性変伝作用により化合物２０の効果を決めた。モルモットの分離し灌流させた心臓のプレパレーション（preparation）およびヒス束心電図の記録方法およびＳ−Ｈ間隔の測定方法は前に報告した。
【００８４】
結果
ラジオリーガンドによる結合測定方法
（Radioligand Binding Assays）
組換えｈｕＡ1ｄｏＲを発現するＣＨＯ細胞に結合するアゴニストおよびアンタゴニストについてのベンゾイルチオフェン誘導体化合物２０の効果を研究した。特に、組換えＣＨＯ−ｈｕＡ1ＡｄｏＲに、アゴニストラジオリーガンド［3Ｈ］ＣＣＰＡ（２ｎＭ）およびアンタゴニストラジオリーガンド［3Ｈ］ＣＰＸ（１ｎＭ）を結合させることについての化合物２０の効果を決定した。第１Ａ図に示されるように、［3Ｈ］ＣＣＰＡの特別な結合についての化合物２０の効果は、２つの相があり、７μＭまでの濃度においては結合を増加させたが、その後は［3Ｈ］ＣＣＰＡの特別な結合を減少させた。対照的に、化合物２０は、アンタゴニストラジオリーガンド［3Ｈ］ＣＰＸの結合を高めなかった、そして１μＭより大きな濃度において［3Ｈ］ＣＰＸの特別な結合を減少させた（第１Ｂ図を参照）。値は、４つの心臓の平均±ＳＥＭである。各データ点は、２〜３つの実験から決めた特別な結合の平均±ＳＥＭを表している。第２Ａ−Ｄ図および第３Ａ−Ｄ図も第１Ａ図に同様であるが、他の化合物による［3Ｈ］ＣＣＰＡの結果を示している。
【００８５】
機能の研究
ラジオリーガンド結合測定法の結果と矛盾しないで、化合物２０は、濃度依存のやり方においてＡｄｏによって生じる陰性変伝導効果（Ｓ−Ｈ間隔の延長）をエンハンスした（第４Ａ図）。１μＭ化合物２０の存在において、３μＭのアデノシンは、４つの心臓の２つにおいて２°Ａ−Ｖブロックを生じた。値は、４匹のモルモットの平均±ＳＥＭである。例えば、０．１、０．５および１.０μＭの化合物２０は、３μＭのＡｄｏによって誘発されたＳ−Ｈ延長を、３２％、７７％、および３１１％まで、それぞれエンハンスした。１.０μＭの化合物２０において、Ａｄｏの陰性変伝導効果は最大であり、４つの心臓の２つにおいて２°Ａ−Ｖブロックを顕現させた。対照的に、化合物２０の不存在において、Ａｄｏの同じ濃度（３μＭ）は、Ｓ−Ｈ間隔を１１±ｍｓｅｃまで延長させた。化合物２０によるＡｄｏの変伝導効果のエンハンスメントは、Ａ1ＡｄｏＲSの活性化によって仲介され、化合物２０の存在においてＡｄｏによって生じたＳ−Ｈ間隔の延長は、Ａ1ＡｄｏＲアンタゴニストＣＰＸの１０μＭによって逆転されることが示された（第４Ｂ図）。ＣＰＸによる化合物２０の効果の逆転は、エンハンスメントがＡ1ＡｄｏＲにより仲介されたことを確立した。
【００８６】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の観点を説明するものであり、限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例で用いる記号と約束事は、現代の国際的科学文献、例えばthe Journal of the American Chemical Society (J.Am.Chem.Soc.) および Tetrahedronで使用するものと一致するように心がけた。
【００８７】
実施例１．（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（フェニル）メタノン：化合物１の作成
Ａ．フェナシルブロマイド、式（Ｖ）の化合物を作成するための一般的方法
酢酸（５０ｍｌ）に溶解した臭素（５５ｍｍｏｌ）の溶液を、式（ＩＶ）の化合物であるアセトフェノン（５０ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸（１００ｍｌ）中に、攪拌しながら３０分かけて滴下した。得られた懸濁液を５０℃で１時間加熱した後、氷水（５００ｍｌ）中に注いだ。沈殿したフェナシルブロマイド、式（Ｖ）の化合物をろ過し、冷水で３回洗浄し、最後にエタノールから結晶化させた（Rather および Reid著,J.Am.Chem.Soc.４１，７７，（１９１９）参照）。
【００８８】
Ｂ．置換ベンゾイルアセトニトリル、式（ＩＩＩ）の化合物を作成するための一般的方法
上記のステップＡで作成したフェナシルブロマイドのエタノール溶液を、蒸留水に溶解した青酸カリの水溶液と反応させた。反応をＴＬＣ操作により監視し、この間溶液色は黄−橙色から黄赤色に変化した。反応が完結した時に、大量の砕氷を加え、溶液を酢酸で酸性にした。沈殿として得られたベンゾイルアセトニトリルをろ過し、冷水で洗浄した後空気乾燥した。
【００８９】
Ｃ．（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（フェニル）メタノンの作成
式（ＩＩ）の化合物であってＲ5およびＲ6がメチルであるメチルエチルケトン（０．０１ｍｏｌ）、式（ＩＩＩ）の化合物であってＲ2、Ｒ3およびＲ4が水素であるベンゾイルアセトニトリル（０．０１ｍｏｌ）、イオウ（０．０１ｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍｏｌ）の等モル量の混合物を、エタノール（４ｍｌ）中で攪拌し、６０℃で１時間加熱した（ＴＬＣ操作）。この後、懸濁液を１夜放置し、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いてクロマトグラフ分析した。（ｍｐ１４０〜１４１℃、収率８０％）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｓ、３Ｈ），２．１３（ｓ、３Ｈ）；６．４４（ｓｂ、２Ｈ）；７．４３〜７．５４（ｍ、５Ｈ）
【００９０】
実施例２〜６：化合物２〜６
次に述べる式（ＩＢ）の化合物を、前記のスキーム１の方法を用い、並びに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の適切な前駆体化合物を用いて実施例１に準じた方法で作成した。所望する式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が市販品として入手できない場合は、実施例１、セクションＡおよびＢに従い作成すればよい。
【００９１】
２：  （２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−［（３，５−ジクロロ−４−アミノ）−フェニル］メタノンの作成
（ｍｐ１５５〜１５７℃、収率８８％）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．７１（ｓ、３Ｈ），２．１６（ｓ、３Ｈ）；４．７９（ｓｂ、２Ｈ）；６．０３（ｓｂ、２Ｈ）；７．４８（ｓ、２Ｈ）
【００９２】
３：  （２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（４−クロロ−フェニル）メタノンの作成
（ｍｐ１２８〜１３０℃、収率８９％）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．５４（ｓ、３Ｈ），２．１３（ｓ、３Ｈ）；６．４７（ｓｂ、２Ｈ）；７．３５〜７．４８（ｍ、４Ｈ）
【００９３】
４：  （２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタノンの作成
（ｍｐ１０３〜１０５℃、収率７８％）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．４８（ｓ、３Ｈ），２．１３（ｓ、３Ｈ）；６．６７（ｓｂ、２Ｈ）；７．５４〜７．７５（ｍ、４Ｈ）
【００９４】
５：  （２−アミノ−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）メタノンの作成
（ｍｐ１７８〜１８０℃、収率８１％）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．２７（ｄ、１Ｈ），６．７２（ｄ、１Ｈ）；７．５２〜７．６３（ｍ、４Ｈ）；８．３９（ｓｂ、２Ｈ）
【００９５】
６：  （２−アミノ−３−チエニル）−フェニルメタノンの作成
（ｍｐ１５０〜１５２℃、収率７５％）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：６．１１（ｄ、１Ｈ），６．８７（ｄ、１Ｈ）；７．０５（ｓｂ、２Ｈ）；７．３〜７．７（ｍ、５Ｈ）
【００９６】
実施例７．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物７の作成
Ａ．８−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオクサ−８−アザスピロ［４，５］デカンの作成
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に１，４−ジオクサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（３４．９ｍｍｏｌ、５ｇ）を溶解し、よく攪拌し、氷冷した溶液に、トリエチルアミン（５２．４ｍｍｏｌ、７．３ｍｌ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（４２ｍｍｏｌ、５．９３ｍｌ）を滴下した。懸濁液を室温で２４時間攪拌し、沈殿した固体をろ過した。有機溶液を真空下で蒸発させて油状残留物を得て、これをシリカゲル上でエチルエーテルと石油エーテルの混合物で溶離させてクロマトグラフ分析し、定量的な量で８−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６３（ｍ、４Ｈ），３．５６（ｍ、４Ｈ）；３．８９（ｓ、４Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；７．２８（ｓ、５Ｈ）
【００９７】
Ｂ．１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オン
室温でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に８−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（０．０３７ｍｏｌ、１０ｇ）を溶解し、攪拌した溶液に５％塩酸（２０ｍｌ）を滴下した。溶液を１８時間攪拌し（ＴＬＣ操作）、さらに真空下で蒸発させて小容量（２０ｍｌ）に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に真空下で蒸発させて、１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オンを得た。このものは実質的に純度が高く、精製することなく次ステップに用いた（収率９２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６３（ｍ、４Ｈ），３．５６（ｍ、４Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；７．２８（ｓ、５Ｈ）
【００９８】
Ｃ．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（０．０１ｍｏｌ）、ベンゾイルアセトニトリル（０．０１ｍｏｌ）、イオウ（０．０１ｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍｏｌ）の等モル量の混合物をエタノール（４ｍｌ）中で攪拌し、６０℃で１時間加熱した（ＴＬＣ操作）。この後、懸濁液を１夜放置し、混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いてクロマトグラフ分析した。（ｍｐ１３８〜１４０℃、収率８０％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９２（ｍ、２Ｈ），３．４２（ｔ、２Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；６．８７（ｓｂ、２Ｈ）；７．３５〜７．４６（ｍ、５Ｈ）
【００９９】
実施例８．２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物８の作成
実施例７で作成したように、酢酸（２ｍｌ）に保護２−アミノ−３−ベンゾイル−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０１ｍｏｌ）を加え、冷却し、攪拌した懸濁液に、酢酸（１０ｍｌ）に溶解したＨＢｒ（３３％）の溶液を加えた。室温で４時間攪拌（ＴＬＣ操作）後、ｎ−へキサンを加え、得られた懸濁液を真空下で蒸発させて固体を得た。これを水（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（５％溶液）で中和した。沈殿した固体をシリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物で溶離させてクロマトグラフ分析し、２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
（ｍｐ１６０〜１６２℃、収率９２％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．７９（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、２Ｈ）
【０１００】
実施例９．２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物９の作成
ベンゾイルアセトニトリルに代わって相当量のベンゾイルアセトニトリルの４−クロロ誘導体を用いた以外は、実施例７の方法に準じて実施し、２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。（ｍｐ６０〜６２℃、収率８８％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９４（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｔ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；５．１６（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｓｂ、２Ｈ）；７．３６〜７．４５（ｍ、４Ｈ）
【０１０１】
実施例１０．２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１０の作成
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンに代えて、実施例９のように作成した相当量の２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−ベンジルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを用いた以外は、実施例８の方法に準じて実施した。
（ｍｐ１６４〜１６６℃、収率９０％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、２Ｈ）；２．８４（ｔ、２Ｈ）；３．８２（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｓｂ、２Ｈ）；７．２９〜７．４８（ｍ、５Ｈ）
【０１０２】
実施例１１．２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（３−フェニルプロペ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１１の作成
３−フェニルプロピルピペリジン−４−オン（０．０１ｍｏｌ）（実施例７、ステップＡおよびＢの方法に準じた方法で作成した）、３−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニトリル（０．０１ｍｏｌ）、イオウ（０．０１ｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍｏｌ）の等モル量の混合物をエタノール（４ｍｌ）中で攪拌し、６０℃で１時間加熱した（ＴＬＣ操作）。この後、懸濁液を１夜放置し、混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いてクロマトグラフ分析した。
（ｍｐ１７６〜１７８℃、収率７８％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８８〜２．００（ｍ、４Ｈ）；２．４５〜２．７１（ｍ、６Ｈ）；３．４４（ｓ、２Ｈ）；６．８３（ｓｂ、２Ｈ）；７．１７〜７．４８（ｍ、９Ｈ）
【０１０３】
実施例１２．２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（フェニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１２の作成
３−フェニルプロピルピペリジン−４−オンの代わりに相当量のベンジルピペリジン−４−オンを用い、ならびに３−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニトリルの代わりに相当量の４−クロロベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は、実施例１１と同様の方法で実施した。（ｍｐ１５５〜１５７℃、収率７８％）
【０１０４】
実施例１３．２−アミノ−３−［３−（フルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（フェニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１３の作成
３−フェニルプロピルピペリジン−４−オンの代わりに相当量のベンジルピペリジン−４−オンを用いた以外は、実施例１１と同様の方法で実施した。（ｍｐ５８〜６０℃、収率８８％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）：１．７８〜１．８７（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｔ、２Ｈ）；３．４２（ｓ、２Ｈ）；３．６３（ｓ、２Ｈ）；７．０１（ｓｂ、２Ｈ）；７．２８〜７．７４（ｍ、９Ｈ）
【０１０５】
実施例１４．２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（２−フェニルエチ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１４の作成
３−フェニルプロピルピペリジン−４−オンの代わりに相当量のフェニルエチルピペリジン−４−オンを用い、ならびに３−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニトリルの代わりに相当量の４−クロロベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は、実施例１１と同様の方法で実施した。（ｍｐ１４８〜１５０℃、収率６２％）
【０１０６】
実施例１５．２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−（２−フェニルエチ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１５の作成
３−フェニルプロピルピペリジン−４−オンの代わりに相当量のベンジルピペリジン−４−オンを用いた以外は、実施例１１と同様の方法で実施した。（ｍｐ１３７〜１３８℃、収率８１％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）：１．８９（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｔ、２Ｈ）；２．６７〜２．８７（ｍ、４Ｈ）；３．５１（ｓ、２Ｈ）；６．９９（ｓｂ、２Ｈ）；７．１７〜７．３３（ｍ、５Ｈ）；７．５３〜７．７４（ｍ、４Ｈ）
【０１０７】
実施例１６．２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（３−フェニルプロピ−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１６の作成
３−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニトリルの代わりに相当量の４−クロロベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は、実施例１１と同様の方法で実施した。（ｍｐ９８〜１００℃、収率６５％）
【０１０８】
実施例１７．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１７の作成
実施例８で作成した２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、微粉末無水炭酸カリ（１．９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２ｇ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、６５℃で１夜加熱した。その後（ＴＬＣ操作）に、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフにより酢酸エチルおよび石油エーテル溶液を用いて溶離精製し、所望の化合物を得た。（ｍｐ１６４〜１６５℃、収率７７％）
【０１０９】
実施例１８．２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−６−（エトキシカルボニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１８の作成
２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２ｍｍｏｌ）の代わりに当量の２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを用い、ならびにヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）の代わりに当量のエトキシカルボニルメチルイオジドを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施した。（ｍｐ１０５〜１０６℃、収率７０％）
【０１１０】
実施例１９．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（エトキシカルボニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物１９の作成
ヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）の代わりに当量のエトキシカルボニルメチルイオジドを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施した。（ｍｐ１１５〜１１７℃、収率８３％）
【０１１１】
実施例２０．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（３−メチルブテ−２−エン−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物２０の作成
ヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）の代わりに当量のジメチルアリルイオジンを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施した。（ｍｐ７６〜７８℃、収率９０％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６３（ｓ、３Ｈ）；１．７３（ｓ、３Ｈ）；１．９４（ｍ、２Ｈ）；２．４４（ｔ、２Ｈ）；３．０６（ｄ、２Ｈ）；３．４２（ｓ、２Ｈ）；５．２６（ｔ、１Ｈ）；６．８０（ｓｂ、２Ｈ）；７．３５〜７．５０（ｍ、５Ｈ）
【０１１２】
実施例２１．２−アミノ−３（４−クロロ−ベンゾイル）−６−［４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物２１の作成
２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２ｍｍｏｌ）の代わりに等量の２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを用い、ヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）の代わりに等量のｐ−ニトロフェニルエチルイオジドを用いる以外は、実施例１７と同様の方法で実施した。（ｍｐ１５０〜１５２℃、収率７２％）
【０１１３】
実施例２２．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［４−ニトロ−（２−フェニルエチ−１−イル）］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物２２の作成
ヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）の代わりに等量のｐ−ニトロフェニルエチルイオジドを用いる以外は、実施例１７と同様の方法で実施した。（ｍｐ８９〜９１℃、収率７０％）
【０１１４】
実施例２３．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物２３の作成
アルゴン雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）に溶解した２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７７５ｍｍｏｌ）の氷冷しよく攪拌した溶液に、ＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＨ（０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０８、０．４４５ｇ）を加えた。１夜攪拌後、混合物を真空下で蒸発させ固体の残留物を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を真空下で蒸発させて固体を得、これをシリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテルを用いて溶離してクラマトグラフ分析し、黄色固体の２−アミノ−３−ベンゾイル−６−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
（ｍｐ１４３〜１４５℃、収率８４％）
【０１１５】
実施例２４．２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン：化合物２４の作成
メチルエチルケトンの代わりに相当量のシクロヘキサノンを用いる以外は、実施例１と同様の方法で実施した。（ｍｐ１５０〜１５２℃、収率７５％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４６〜１．４９（ｍ、２Ｈ）；１．６９〜１．８０（ｍ、４Ｈ）；２．４７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）；６．７１（ｓｂ、２Ｈ）；７．３７〜７．５０（ｍ、５Ｈ）
【０１１６】
実施例２５．４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：化合物２５の作成
ホルムアミド（７ｍｌ）に２−アミノ−３−チエニル−フェニルメタノン（５ｍｍｏｌ）を分散させた懸濁液を開放容器内で１８０℃の温度で５時間加熱した。残渣をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で希釈して、活性炭で処理し、セライト５０３（ろ過助剤の商標）の小パッドを用いてろ過した。ろ液に水（３０ｍｌ）を添加して環化化合物を沈殿させ、同一溶剤を用いて再結晶させた。
（ｍｐ１３５〜１３７℃）
【０１１７】
実施例２６．２−メチル−３−エトキシカルボニル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン：化合物２６の作成
無水エタノール（２０ｍｌ）に２−アミノ−３−チエニル−フェニルメタノンを加え氷冷し攪拌した溶液に、エチルアセトアセテート（０．０５５ｍｏｌ）を加えた。この混合物に０℃でナトリウムエチラート（１００ｍｇ）を加え、約１０時間還流した。反応（ＴＬＣ操作）完結後，真空下で溶液を蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。結合した有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色残留物を得、これをテトラヒドロフラン／ヘキサンから結晶化させた。
（ｍｐ１１８〜１２０℃）
【０１１８】
実施例２７．２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−シクロペンタ［ｂ］チオフェン：化合物２７の作成
メチルエチルケトンの代わりに相当量のシクロペンタノンを用い、ベンゾイルアセトニトリルの代わりに相当量の４−ブロモ−ベンゾイルアセトニトリルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施した。（ｍｐ２０５〜２０６℃、収率８７％）、（ＣＤＣｌ3）：２．１〜２．１３（ｍ、４Ｈ）；２．６３〜２．６８（ｍ、２Ｈ）；６．９９（ｓｂ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．５３（ｄ、２Ｈ）
【０１１９】
実施例２８．２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（４−メチルフェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン：化合物２８の作成
アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２０ｍｌ）に２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７８ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を加え、よく攪拌し氷冷した溶液に、トリエチルアミン（０．１６２ｍｌ）を添加し、さらにｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．９３ｍｍｏｌ、１７７ｍｇ）を少量づつ加えた。懸濁液を室温で２４時間攪拌し、沈澱した固体をろ過した。有機溶液を真空下で蒸発させ、固体の残留物を得た。これをシリカゲル上でエチルエーテルおよび石油エーテル混合物を用いて溶離しクラマトグラフ分析して、２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（４−メチルフェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。（ｍｐ１６５〜１６７℃、収率８５％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）；３．０７（ｔ、２Ｈ）；３．５１（ｓ、２Ｈ）；６．７６（ｓｂ、２Ｈ）；７．３〜７．６７（ｍ、９Ｈ）
【０１２０】
実施例２９．４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：化合物２９の作成
２−アミノ−３−チエニル−フェニルメタノン（５ｍｍｏｌ）の代わりに相当量の２−アミノ−３−ベンゾイル−シクロペンタ［ｂ］チオフェンを用いた以外は、実施例２５と同様の方法で実施した。同様に、実施例１の方法により２−アミノ−３−ベンゾイル−シクロペンタ［ｂ］チオフェンを作成できる。
【０１２１】
実施例３０．２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３０の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）とフェニルイソシアネート（１．２当量）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／軽油３／７）で精製して、所望の化合物を固体として得た。（ｍｐ２１６〜２１７℃）
【０１２２】
実施例３１．２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３１の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）と３−メチル−ブテ−２−エン−イルブロマイドを加えた。溶液を室温で４時間攪拌し濃縮して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。
（ｍｐ１１８〜１２０℃）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６３（ｓ、３Ｈ）；１．７３（ｓ、３Ｈ）；１．９４（ｍ、２Ｈ）；２．４５（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）；３．４１（ｓ、２Ｈ）；５．２６（ｍ、１Ｈ）；６．７７（ｂｓ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４）；７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４）
【０１２３】
実施例３２．２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−６−（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３２の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）とプロペ−２−エン−イルブロマイド（１．２当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し濃縮して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。
（ｍｐ１１８〜１２０℃）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）；３．４２（ｓ、２Ｈ）；５．１４〜５．２４（ｍ、２Ｈ）；５．８２〜５．９５（ｍ、１Ｈ）；６．８２（ｂｓ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）；７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）
【０１２４】
実施例３３．２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３３の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）とフェニルイソシアネート（１．２当量）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／軽油３／７）で精製し、所望の化合物を固体として得た（ｍｐ８９〜９０℃）。
【０１２５】
実施例３４．２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（（（フェニル）アミノ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３４の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）とフェニルイソシアネート（１．２当量）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／軽油３／７）で精製し、所望の化合物を固体として得た（ｍｐ８９〜９０℃）。
【０１２６】
実施例３５．２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３５の作成
実施例７および８の方法を用いて、ベンゾイルアセトニトリルに対してｐ−ブロモベンゾイルアセトニトリルを置き換えて、表題の化合物を固体として得た（ｍｐ１８５〜１８７℃）。
【０１２７】
実施例３６．２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３６の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）および３−メチル−ブテ−２−エン−イルブロマイド（１．２当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。
（ｍｐ７３〜７５℃）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６４（ｓ、３Ｈ）；１．７４（ｓ、３Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；５．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）；３．４１（ｓ、２Ｈ）；５．２７（ｍ、１Ｈ）；６．９１（ｂｓ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）；７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４）
【０１２８】
実施例３７．２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−６−（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３７の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）およびプロペ−２−エン−イルブロマイド（１．２当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し濃縮して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た。
（ｍｐ１１６〜１１８℃）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６）；３．４２（ｓ、２Ｈ）；５．１５〜５．２５（ｍ、２Ｈ）；５．８０〜６．００（ｍ、１Ｈ）；６．８１（ｂｓ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）；７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）
【０１２９】
実施例３８．２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３８の作成
実施例７および８の方法を用いて、ベンゾイルアセトニトリルに対してｐ−イオドベンゾイルアセトニトリルを置き換えて、表題の化合物を固体として得た（ｍｐ２３０〜２３１℃）。
【０１３０】
実施例３９．２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−６−（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物３９の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−イオドベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）と３−メチル−ブテ−２−エン−イルブロマイド（１．２当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し濃縮して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を得た（ｍｐ１４８〜１５０℃）。
【０１３１】
実施例４０．２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物４０の作成
２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジンを、ベンジルオキシカルボニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させ、表題の化合物を固体として得た（ｍｐ８３〜８５℃）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｍ、２Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；５．１５（ｓ、２Ｈ）；６．７２（ｂｓ、２Ｈ）；７．３５〜７．６６（ｍ、１４Ｈ）
【０１３２】
実施例４１：２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６，６−ビス（３−メチル−ブテ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジニウムクロライド：化合物４１の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）とプロペ−２−エン−イルブロマイド（２．４当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し濃縮して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を固体として得た（ｍｐ１８３〜１８５℃）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８２（ｓ、６Ｈ）；１．８５（ｓ、６Ｈ）；２．３０（ｍ、２Ｈ）；３．７０（ｍ、２Ｈ）；４．０７（ｍ、４Ｈ）；４．７５（ｓ、２Ｈ）；５．２６（ｍ、２Ｈ）；７．４０〜８．５０（ｍ、１１Ｈ）
【０１３３】
実施例４２．２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物４２の作成
実施例７および８の方法を用いて、ベンゾイルアセトニトリルをｐ−フルオロベンゾイルアセトニトリルに置き換えて、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジンを作成した。この化合物をベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させて、表題の化合物を固体として得た（ｍｐ９０〜９２℃）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９６（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｍ、２Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；５．１５（ｓ、２Ｈ）；６．７１（ｂｓ、２Ｈ）；７．０５〜７．５２（ｍ、９Ｈ）
【０１３４】
実施例４３．２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン：化合物４３の作成
実施例７および８の方法を用いて、ベンゾイルアセトニトリルをｐ−フェニルベンゾイルアセトニトリルに置き換えて、表題の化合物を固体として得た（ｍｐ１８５〜１８７℃）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７５（ｍ、２Ｈ）；２．４０（ｂｓ、１Ｈ）；２．６（ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｓ、２Ｈ）；７．４４〜７．７７６（ｍ、９Ｈ）；８．１６（ｂｓ、２Ｈ）
【０１３５】
実施例４４：２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−６，６−ビス（プロペ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジニウムクロライド：化合物４４の作成
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えた２−アミノ−３−（４−フェニルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２当量）とプロペ−２−エン−イルブロマイド（２．４当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し濃縮して、残留物を結晶化により精製し、固体の表題の化合物を固体として得た（ｍｐ１４９〜１５１℃）。
【０１３６】
実施例４５：２−アミノ−３−シアノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ（２，３−ｂ）ピリジン：化合物４５の作成
実施例８で作成した２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンをマロノジニトリルのカルボアニオンと反応させて、固体の表題の化合物を作成した（ｍｐ１５２〜１５４℃）。
【０１３７】
実施例４６：２−ヒドロキシ−３−シアノ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ（２，３−ｂ）ピリジン：化合物４６の作成
実施例８で作成した２−アミノ−３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンをエチルシアノアセテートのカルボアニオンと反応させて、固体の表題の化合物を作成した（ｍｐ２０６℃）。
【０１３８】
実施例４７．薬剤の処方
（Ａ）経皮薬系−１０００パッチ用
2005002129.tif 000012
シリコーン流体と活性化合物を一緒に混合し、コロイド二酸化ケイ素を加えて粘度を高めた。続いて、この材料を、下記の基材；ポリエステル剥離ライナー、シリコーンポリマーまたはアクリルポリマーよりなる皮膚接触性接着剤、ポリオレフィン製調節膜、および不浸透性ポリエステル多層ラミネート製の裏地膜を含むヒートシールした高分子ラミネート材に塗布する。得られたラミネートシートを１０ｃｍ2のパッチに裁断した。
【０１３９】
（Ｂ）経口錠剤
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活性化合物と澱粉に水を加えて練り粒状にして乾燥した。乾燥粒体にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を十分にブレンドした。ブレンドした混合物を加圧して錠剤に成型した。
【０１４０】
（Ｃ）注射薬−１ｍｌアンプル、１０００本用
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活性化合物および緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解した。次に、攪拌しながら注射用水を加え、得られた溶液をろ過、アンプルに充填、密封し、その後オートクレーブで殺菌した。
【０１４１】
（Ｄ）連続注射薬−１０００ｍｌ用
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【０１４２】
実施例４８．化合物の評価
上記実施例１−２９に記載した化合物を、アデノシンＡ1受容体のアロステリズム高揚能力について評価した。その結果を以下にＴ１〜Ｔ２９として記録した。
【０１４３】
材料と方法
化合物Ｔ１〜Ｔ２９は、Medco Research, Incより供給を受けた。アデノシンＡ1受容体作用薬Ｎ6シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）とアデニリルシクラーゼ活性薬ホルスコリンは、Research Biochemicals, Incから購入した。ロリプラムはBerlex Labs.からの贈与製品である。アデノシン脱アミノ酵素はSigma Chemicalから購入した。ハム用Ｆ−１２培養地と胎児ウシ血清は、GIBCO Life Technologiesから購入した。細胞培養プラステイック容器および抗生物質Ｇ−４１８は、Fisher Scientificから入手した。
【０１４４】
化合物の評価のために選択した組織標本は、約８０００ｆｍｏｌ／ｍｇ蛋白質濃度で組換えヒトアデノシンＡ１受容体を表現する中国産ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞であった。これらの細胞は、知られた方法（Shryock他「Mol. Pharmacol.」１９９８年、５３：８８６〜８９３、その内容を本明細書中で参考として援用する）を用いて培養した。
【０１４５】
記録
培養ＣＨＯ細胞のｃＡＭＰ含量に関する各化合物の効果を、ホルスコリン（１〜１．５μＭ）、ロリプラン（２０μＭ）、アデノシン受容体作用薬ＣＰＡ（０．０５〜０．１ｎＭ）、およびアデノシン脱アミノ酵素（２Ｕ／ｍｌ）の存在下で測定した。ホルスコリンは、アデニリルシクラーゼの活性および細胞中のｃＡＭＰ含量を増すために用い、ロリプラムは、ｃＡＭＰを劣化させるｃＡＭＰホスホジエステラーゼの活性を阻止するために用いた。アデノシン脱アミノ酵素は、培養地に内在するアデノシンを分解するために用いた。
【０１４６】
実験を開始するために、１２−穴培養プレートの各穴で成長したＣＨＯ細胞を、ハンクの緩衝サリン溶液で一度洗浄して成長培地を除いた。ハンク溶液自体も除き、且つホルスコリン、ロリプラム、ＣＰＡ、アデノシン脱アミノ酵素、と評価対象の化合物を含む３６℃のハンク溶液で置換した。６分間培養後、溶液を取り除き、５０ｍＭの塩酸で置換して薬効を終了させ、細胞を溶解し、さらなる酵素生成とｃＡＭＰの代謝を防いだ。
【０１４７】
細胞からの酸抽出物のｃＡＭＰ含量は、前記したように放射免疫定量法により測定した（（Shryock他「Mol. Pharmacol.」１９９８年、５３：８８６〜８９３）。各実験では、並行して４〜５の化合物を、夫々４種の濃度、０．０１、０．１、１および１０μＭで試験した。対照として、ＣＰＡ（０．１〜１０ｎＭ）の効果を各実験で測定した。細胞サンプルの蛋白質含量は、対照標準としてアルブミン付のキット形式のバイオ−ラッドを用いてブラッドフォード法で測定した。
【０１４８】
結果
これらの化合物は、アデノシンＡ1受容体を表現するＣＨＯ細胞に対して、アデノシンＡ1受容体作用薬ＣＰＡの効果を高め、および中和するように作用した。全２９種の化合物の効果は、図５〜１０（棒グラフ）と図１１〜１６（濃度応答プロット）に示した。化合物Ｔ３、Ｔ５、Ｔ７、Ｔ９、Ｔ１３、Ｔ１９およびＴ２１は、低濃度のＣＰＡ（０．０５〜０．１ｎＭ）の存在でｃＡＭＰ含量を減少させた。ＣＨＯ試験によれば、これらの化合物はアデノシンＡ1受容体作用薬の作用のアロステリック強化剤となることが示された。化合物Ｔ５、Ｔ７、Ｔ９およびＴ１３は、最良の強化剤である。化合物Ｔ７は、最高の潜在能力と最大効果を有していた。数種の化合物（例えばＴ１１、Ｔ１２、Ｔ２３、Ｔ２４およびＴ２７）は、ＣＰＡ作用の拮抗剤として作用した。低濃度における２種の化合物（Ｔ６およびＴ１５）は、ＣＰＡの作用を高めたが、しかし高濃度においてはＣＰＡの作用を中和した。
【０１４９】
当業者は、ルーチンに過ぎない実験を行うことにより、明細書に記載した本発明の特定の実施形態と同等の多くの形態を認知、または確認できるものであり、それらの同等の実施形態は、本請求の範囲に包含した。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】第１Ａ図および第１Ｂ図は、組換えヒトのアデノシンＡ１受容体（ｈｕＡ1ＡｄｏＲ）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣からの膜（ＣＨＯ）に、アロステリックエンハンサーの２−アミノ−３−ベンゾイル−６−（３−メチルブチ−２−エン−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（化合物／実施例Ｎｏ．２０）の濃度（ｌｏｇＭ）の関数として、アゴニスト［3Ｈ］２−クロロ−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（［3Ｈ］ＣＣＰＡ）（第１Ａ図）およびアタゴニスト［3Ｈ］８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（［3Ｈ］ＣＰＸ）（第１Ｂ図）の特別な結合（対照の％）を示すグラフである。
【図２】第２Ａ〜Ｄ図は、種々なアロステリックエンハンサーの濃度（ｌｏｇＭ）の関数として、アゴニスト［3Ｈ］２−クロロ−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（［3Ｈ］ＣＣＰＡ）の特別な結合（対照の％）を示すグラフである。第２Ａ図において、円は、化合物／実施例２１からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例２２からの結果を表わす。第２Ｂ図において、円は、化合物／実施例２０からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例２８からの結果を表わす。第２Ｃ図において、円は、化合物／実施例７からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例９からの結果を表わす。第２Ｃ図において、円は、化合物／実施例１０からの結果を表わす。
【図３】第３Ａ〜Ｄ図は、種々なアロステリックエンハンサーの濃度（ｌｏｇＭ）の関数として、アゴニスト［3Ｈ］２−クロロ−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（［3Ｈ］ＣＣＰＡ）の特別な結合（対照の％）を示すグラフである。第３Ａ図において、円は、化合物／実施例１３からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例１８からの結果を表わす。第３Ｂ図において、円は、化合物／実施例２４からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例５からの結果を表わす。第３Ｃ図において、円は、化合物／実施例２７からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例１１からの結果を表わす。第３Ｄ図において、円は、化合物／実施例１６からの結果を表わし、正方形は、化合物／実施例１４からの結果を表わす。
【図４】第４Ａ図は、時間（ｍｓｅｃ）対濃度（μＭ）の関数として、モルモットの分離した心臓における、化合物２０によるアデノシンの陰性変伝導効果（Ｓ−Ｈ間隔の延長）の濃度依存の薬効の増加（potentiation）を示すグラフである。  第４Ｂ図は、時間（ｍｓｅｃ）対濃度（μＭ）の関数として、モルモットの分離した心臓における、化合物２０によるエンハンスメントについてのＡ1ＡｄｏＲアンタゴニストＣＰＸの効果を示すグラフである。
【図５】第５図は、ヒトの組換えＡ1を発現するＣＨＯ細胞のｃＡＭＰ含量（Ｐモル／ｍｇタンパク質）についての実施例１〜４における化合物の効果を示すグラフである。バール（Ｂａｒ）１はＣＰＡのない結果を示す。バール２は、０．１ｎＭ  ＣＰＡの結果を示す。バール３は、０．１ｎＭ  ＣＰＡおよび試験した化合物の０．０１μＭの結果を示す。バール４は、０．１ｎＭ  ＣＰＡおよび試験した化合物の０．１μＭの結果を示す。バール５は、０．１ｎＭ  ＣＰＡおよび試験した化合物の１．０μＭの結果を示す。バール６は、０．１ｎＭ  ＣＰＡおよび試験した化合物の１０μＭの結果を示す。ＣＰＡ基のためには、バール１および２は、前述の如くである。バール３〜６は、それぞれ、０．３、１、３および１０ｎＭ  ＣＰＡでのインキュベーション（incubation）を表わす。
【図６】第６図は、実施例５〜９の化合物を使用し、第５図と同じ効果を示すグラフである。
【図７】第７図は、実施例１０〜１４の化合物を使用し、第５図と同じ効果を示すグラフである。
【図８】第８図は、実施例１５〜１９の化合物を使用し、第５図と同じ効果を示すグラフである。
【図９】第９図は、実施例２０〜２４の化合物を使用し、第５図と同じ効果を示すグラフである。
【図１０】第１０図は、実施例２５〜２９の化合物を使用し、第５図と同じ効果を示すグラフである。
【図１１】第１１図は、ＣＰＡの存在におけるｃＡＭＰの％変化対試験した化合物の濃度（ｌｏｇＭ）として示したように、ＣＰＡの存在におけるＣＨＯ細胞のｃＡＭＰ含量についての実施例１〜４の化合物の効果を示すグラフである。第５図からのデーターをこの図のために再プロットした。
【図１２】第１２図は、第１１図と同じ効果を示すグラフである。第６図からのデータをこの図のために再プロットした。
【図１３】第１３図は、第１１図と同じ効果を示すグラフである。第７図からのデータをこの図のために再プロットした。
【図１４】第１４図は、第１１図と同じ効果を示すグラフである。第８図からのデータをこの図のために再プロットした。
【図１５】第１５図は、第１１図と同じ効果を示すグラフである。第９図からのデータをこの図のために再プロットした。
【図１６】第１６図は、第１１図と同じ効果を示すグラフである。第１０図からのデータをこの図のために再プロットした。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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