(57)【要約】      （修正有）【課題】安全で、強力な抗菌作用を示すキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物の中間体である３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体をブロム化し、３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造し、得られた３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の４位のヒドロキシ基をフッ素化して、３−ブロモメチル−４−置換ピロリジン誘導体を製造し、シクロプロピルアミン誘導体を反応させて、３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造した後、アミノ基の保護基を脱離することを特徴とする一般式（６）2005239617.tif 000014（式中、Ｒ２は水素原子またはフッ素原子を表す。）で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005239617.tif 000008
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を表す。）
で示される（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体をブロム化し、一般式（２）
【化２】
2005239617.tif 000009
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）
で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造し、得られた一般式（２）で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の４位のヒドロキシ基をフッ素化して、一般式（３）
【化３】
2005239617.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）
で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造し、一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体に、一般式（４）
【化４】
2005239617.tif 000011
（式中、Ｒ2は水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示されるシクロプロピルアミン誘導体を反応させて、一般式（５）
【化５】
2005239617.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ。）
で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造した後、１位のアミノ基の保護基を脱離することを特徴とする一般式（６）
【化６】
2005239617.tif 000013
（式中、Ｒ２は前記定義に同じ。）
で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体の中間体である３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。
【０００３】
近年になってグラム陽性菌を中心に各種抗菌剤に耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）あるいはバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などが増加し、治療の大きな妨げになっている。従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陽性菌に対する抗菌力が本質的に弱いため、これらの耐性菌に対する治療薬として十分な効力を有しているとは言い難い。さらにキノロンカルボン酸系抗菌剤に対して耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）の増加も治療をさらに困難なものにしている。
【０００４】
３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル基を有するキノロンカルボン酸誘導体の例は知られているが（特許文献１、２）、耐性菌に対する抗菌力や安全性については明らかとなっていない。  係る実情に鑑み、本発明者らは抗菌力や安全性に優れた４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル基を有するピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体を開示し（特許文献３）、また同様な置換基を有するキノロンカルボン酸誘導体を提供した（特許文献４）。これらの特許文献には
その中間体である３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換ピロリジン誘導体の製造例が記載されている。中でも極めて有用な中間体である３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの製造にあっては製造工程、収率、試薬等の点で量産、工業化には問題があった。
【特許文献１】特開昭５９−６７２６９号公報
【特許文献２】ＷＯ９７／４００  パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０３／０７８４３９  パンフレット
【特許文献４】特願平２００３−３１８８９７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規な３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル基を有するピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体やキノロンカルボン酸誘導体の中間体である３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の工業的に優れた製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は
一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005239617.tif 000002
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を表す。）
で示される（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体をブロム化し、一般式（２）
【０００８】
【化２】
2005239617.tif 000003
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）
で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造し、得られた一般式（２）で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の４位のヒドロキシ基をフッ素化して、一般式（３）
【０００９】
【化３】
2005239617.tif 000004
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）
で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造し、一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体に、一般式（４）
【００１０】
【化４】
2005239617.tif 000005
（式中、Ｒ２は水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示されるシクロプロピルアミン誘導体を反応させて、一般式（５）
【００１１】
【化５】
2005239617.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ。）
で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造した後、１位のアミノ基の保護基を脱離することを特徴とする一般式（６）
【００１２】
【化６】
2005239617.tif 000007
（式中、Ｒ２は前記定義に同じ。）
で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明方法により、３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができるので、この化合物を原料として、耐性菌に対する抗菌力や安全性に優れた新規な４−フルオロ−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル基を有するキノロンカルボン酸誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明方法の出発物質となるのは、前記一般式（１）で表される（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体である。式中、Ｒ１として表されるアミノ基の保護基は、特に限定されないが、例えばベンジルオキシカルボニル基やtert−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００１５】
前記一般式（１）で示される（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体の製造方法としては、例えば以下の方法を挙げることができる。
【００１６】
（（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノールは（３Ｒ，４Ｓ）−デオキシ−３−Ｃ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−アロフラノース（Turks, Scientific Proceedings of Riga University. Series: Material Science and applied Chemistry. Riga ２０００，１３６−１４１．）を酸で処理した後、三フッ化ほう素エーテル錯体の存在下でトリエチルシランを用いて還元し、さらに過よう素酸ナトリウムで酸化した後、水素化ほう素ナトリウムで処理するか、（３Ｒ，４Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］ピロリジン−３−オール（Filicevら、Carbohydrate Research ２００１，３０３，１５５−１２２．）をベンジルオキシカルボニル化し、次いで過よう素酸ナトリウムで酸化した後、水素化ほう素ナトリウムで処理することにより製造できる。また（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノールはEvansらの報告（J. Med. Chem. ２００３，４６，５２７１−５２７６．）に順じて製造することができる。
【００１７】
本発明方法の第一工程は、前記一般式（Ｉ）で示される（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体をブロム化し、前記一般式（２）で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造する工程である。
【００１８】
前記一般式（２）で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造する方法としては、以下の方法を示すことができる。
【００１９】
本工程の反応は前記一般式（１）で示される（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体にトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンの存在下で四臭化炭素を、適当な溶媒中で通常−７８℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃の温度で、通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより実施できる。この際、四臭化炭素は前記一般式（１）の（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体に対し等モル以上、好ましくは１〜３倍モル量の割合で使用することができ、また、トリアリールホスフィン及びトリアルキルホスフィンは前記一般式（１）の（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール誘導体に対し等モル以上、好ましくは１〜３倍モル量の割合で使用することができる。本工程の反応で使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類があげられる。
【００２０】
本発明方法の第二工程は、前記一般式（２）で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の４位のヒドロキシ基をフッ素化して、前記一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造する工程である。
【００２１】
前記一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造する方法としては、以下の方法を示すことができる。
【００２２】
本工程の反応は前記一般式（２）で示される３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体に、適当な溶媒中でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドなどのジアルキルアミノ硫黄トリフルオリドを、通常−７８℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃の温度で、通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより実施できる。この際、ジアルキルアミノ硫黄トリフルオリドは前記一般式（２）の３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体に対し、等モル以上、好ましくは１〜５倍モル量の割合で使用することができる。本反応で使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。
【００２３】
また本工程の反応は前記一般式（２）の３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体に適当な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基の存在下で、ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド、１−オクタンスルホニルフルオリドなどのペルフルオロアルキルスルホニルフルオリド類を、通常−７８℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃の温度で、通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間反応させることによっても実施できる。この際、ペルフルオロアルキルスルホニルフルオリドは前記一般式（２）の３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体に対し、等モル以上、好ましくは１〜５倍モル量の割合で使用することができ、また有機塩基は前記一般式（２）の３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体に対し、等モル以上、好ましくは１〜５倍モル量の割合で使用することができる。本反応で使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。
【００２４】
本発明の第三工程は、前記一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体に、前記一般式（４）で示されるシクロプロピルアミン誘導体を反応させて、前記一般式（５）で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造する工程である。
【００２５】
前記一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体に、前記一般式（４）で示されるシクロプロピルアミン誘導体を反応させる方法としては、以下の方法がある。
【００２６】
本工程の反応は前記一般式（３）で示される３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体に無溶媒あるいは適当な溶媒中、必要ならば塩基の存在下で、前記一般式（４）のシクロプロピルアミン誘導体を通常−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃の温度で、通常１０分〜７２時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより実施できる。この際、前記一般式（４）のシクロプロピルアミン誘導体は前記一般式（３）の３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体に対し、等モル以上、好ましくは１０〜１００倍モル量の割合で使用することができる。本反応で必要に応じて使用される塩基としては、たとえば水素化ナトリウムなどの金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなどの金属アミド類が挙げられる。これらの塩基は、通常、一般式（３）の化合物に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モル量の割合で使用することができる。本反応で使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。  
【００２７】
本発明方法の第四工程は、前記一般式（５）で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体のアミノ基の保護基Ｒ１を脱離して、前記一般式（６）で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を製造方法する工程である。
【００２８】
アミノ基の保護基を脱離するには、通常の方法を採用すればよく、例えば保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合には、適当な溶媒中でパラジウム炭素などのパラジウム触媒の存在下、通常、０．１〜１０ＭPa、好ましくは0.1〜1MPaの水素圧で、通常、０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で、通常１０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間の範囲内で接触還元を行うことにより実施できる。この際、前記一般式（５）の３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体の重量に対し、通常、０．０１〜１０倍、好ましくは０．０５〜２倍の重量のパラジウム触媒を使用することができる。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類などが挙げられる。
【００２９】
またアミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には無溶媒あるいは適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸を、通常、−７８〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃の範囲内で、通常１０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間の範囲内で作用させることにより実施できる。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればいずれも使用することができ、たとえば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。
【００３０】
前記一般式（６）で示される３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体は不斉炭素を有するが、キラルシントンを用いることにより、本発明の方法で任意の立体配置を有する３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を得ることができる。
【００３１】
実施例
次に本発明を、参考例および実施例をもって詳細に説明する。
＜参考例１＞
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノールの合成
Ａ法：（３Ｒ，４Ｓ）−デオキシ−３−Ｃ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフラノース（１４．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色泡状物質（１０．１ｇ）を得た。
【００３２】
上記の褐色泡状物質（９．６４ｇ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合し、トリエチルシラン（９．４０ｍＬ）及び三フッ化ほう素・ジエチルエーテル錯体（３．８０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混液に溶解し、過よう素酸ナトリウム（１３．９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、水素化ほう素ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水素化ほう素ナトリウム（０．６１ｇ）を追加し、室温でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色タール状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（５．０７ｇ）を得た。
【００３３】
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｓ）−４−[（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル]ピロリジン−３−オール（０．７６ｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらクロロぎ酸ベンジル（０．５８ｍＬ）を滴下した後、さらに１時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、さらに３０分撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−テトラヒドロフラン（１：１）混液で洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣をエタノール（３２ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混液に溶解し、過よう素酸ナトリウム（１．８５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、水素化ほう素ナトリウム（２４２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトン（２ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（８２８ｍｇ）を得た。
【実施例１】
【００３４】
参考例１で合成した（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノールを用いて、（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを合成した。
【００３５】
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（５０３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらし四臭化炭素（７３０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ＝３１４ （Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ＋） Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ３（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値  ３１４．０３９２
実測値  ３１４．０３４６．
【００３６】
第二工程
Ａ法：（３Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン（２．７０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．３０ｍＬ）を滴下した後、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に氷水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）次いで飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄褐色タール状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン（２．２０ｇ）を得た。
【００３７】
Ｂ法：（３Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン（４９２ｍｇ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３５ｍＬ）を加えた後、氷水浴上で冷却しながらペルフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリド（０．４２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２℃で３０分、さらに室温で５時間攪拌した後、シリカゲルパッド上にあけ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン（４２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ＝３１６ （Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ＋） Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値  ３１６．０３４８
実測値  ３１６．０３６２．
【００３８】
第三工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン（４１５ｍｇ）とシクロプロピルアミン（０．９１ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を混合し、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にシクロプロピルアミン（４．５５ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ＝２９３ （Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ＋） Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値  ２９３．１６６５
実測値  ２９３．１６９８．
【００３９】
第四工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２．２９ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２２９ｍｇ）を加え、水素気流中、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物中の触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、無色油状の（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１．１４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＣＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５９ （Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ＋） Ｃ８Ｈ１６ＦＮ２（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値  １５９．１２９８
実測値  １５９．１３１６．
【実施例２】
【００４０】
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（３．６４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（４．４１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（８４ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（５．５７ｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１３時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（８ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）次いで飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｓ、４Ｒ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（３．１７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９ （Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ＋） Ｃ１０Ｈ１８ＢｒＮＯ３（Ｍ＋）として
計算値  ２７９．０４７０
実測値  ２７９．０４７１．
【００４１】
第二工程
Ａ法：（３Ｓ、４Ｒ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１．９７ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．９０ｍＬ）を滴下した後、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に氷水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄褐色タール状の（３Ｓ、４Ｓ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．６４ｇ）を得た。
Ｂ法：（３Ｓ、４Ｒ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（５６１ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５０ｍＬ）を加えた後、氷水浴上で冷却しながらペルフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリド（０．９３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２℃で１時間攪拌した後、シリカゲルパッド上にあけ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄色油状の（３Ｓ、４Ｓ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（４４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８１ （Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ＋） Ｃ１０Ｈ１７ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋）として
計算値  ２８１．０４２７
実測値  ２８１．０４７０．
【００４２】
第三工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．９１ｇ）とシクロプロピルアミン（２３．６ｍＬ）を混合し、８０℃で２３時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１．６７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５８ （Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ＋） Ｃ１３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋）として
計算値  ２５８．１７４４
実測値  ２５８．１７５６．
【００４３】
第四工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１．８１ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．４０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（１０．８ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル−テトラヒドロフラン混液を加え、析出晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン二トリフルオロ酢酸塩（２．１９ｇ）を得た。
【００４４】
（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン二トリフルオロ酢酸塩（２．０９ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、無色油状の（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（７８５ｍｇ）を得た。本化合物は実施例１で得た化合物と一致した。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明方法により、新規な７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物の中間体である３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン誘導体を安全且つ安価に製造することができる。そのため、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物を安価に製造することができる。