(57)【要約】【課題】アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の提供。【解決手段】下記式（２）【化１】2005053890.tif 000039等で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤。
【化１】
2005053890.tif 000023
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
2005053890.tif 000024
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
アディポネクチン濃度低下及びＣ反応性蛋白濃度上昇及びＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤である請求項１記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である請求項１又は２のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【化３】
2005053890.tif 000025
【請求項４】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である請求項１又は２のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【化４】
2005053890.tif 000026
【請求項５】
塩酸塩の形態である請求項１から４のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
疾患が冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、及び虚血性脳血管障害からなる群から選ばれる請求項１から５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
疾患が狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、及び閉塞性動脈硬化症からなる群から選ばれる請求項１から５のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
疾患が閉塞性動脈硬化症である請求項１から５のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むアディポネクチン濃度上昇剤。
【化５】
2005053890.tif 000027
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化６】
2005053890.tif 000028
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項１０】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である請求項９に記載のアディポネクチン濃度上昇剤。
【化７】
2005053890.tif 000029
【請求項１１】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である請求項９に記載のアディポネクチン濃度上昇剤。
【化８】
2005053890.tif 000030
【請求項１２】
塩酸塩の形態である請求項９から１１のいずれかに記載のアディポネクチン濃度上昇剤。
【請求項１３】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むＣ反応性蛋白濃度低下剤。
【化９】
2005053890.tif 000031
〔上記式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化１０】
2005053890.tif 000032
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項１４】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である請求項１３に記載のＣ反応性蛋白濃度低下剤。
【化１１】
2005053890.tif 000033
【請求項１５】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である請求項１３に記載のＣ反応性蛋白濃度低下剤。
【化１２】
2005053890.tif 000034
【請求項１６】
塩酸塩の形態である請求項１３から１５のいずれかに記載のＣ反応性蛋白濃度低下剤。
【請求項１７】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むＩＬ−１８濃度低下剤。
【化１３】
2005053890.tif 000035
〔上記式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化１４】
2005053890.tif 000036
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項１８】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である請求項１３に記載のＩＬ−１８濃度低下剤。
【化１５】
2005053890.tif 000037
【請求項１９】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である請求項１３に記載のＩＬ−１８濃度低下剤。
【化１６】
2005053890.tif 000038
【請求項２０】
塩酸塩の形態である請求項１３から１５のいずれかに記載のＩＬ−１８濃度低下剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアディポネクチン濃度を上昇及び／又はＣ反応性蛋白濃度を低下及び／又はＩＬ−１８濃度を低下させる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アディポネクチンは脂肪細胞特異性の血漿蛋白であり、その血中濃度は肥満時に低下する（Biochem.Biophys.Res.Commun 257, 79-83, 1999）。また、２型糖尿病の患者（Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000;20:1595-1599）、及び冠動脈疾患患者においても年齢、肥満度とは無関係に、血中アディポネクチン濃度の低下が認められている。
アディポネクチンは、血管内皮細胞においてＴＮＦ−α刺激による単球接着を強く抑制すること（Circulation 102, 1296-1301, 2000；Circulation 100, 2473-2476，1999）、及び造血系に作用して単球の分化を抑制すること等の細胞生物学的作用が明らかになっており、抗動脈硬化作用、抗炎症作用を有することが推察される。
以上の知見から、血中アディポネクチン濃度の低下が内臓脂肪型肥満における病態発生の原因になっていると考えられている。
また、Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）は、代表的な炎症マーカーであり、慢性動脈閉塞症等の疾患において、動脈硬化の進展の危険因子として報告されている（現代医療  Vol.33, No7, 123-129,2001）。さらに、同じく炎症マーカーであるインターロイキン（ＩＬ）−１８は、Ｔ−リンパ球に作用してＴＮＦ−αの分泌を促進することが知られており（Eur. J. Immunol. 2000;30:3957-3060）、動脈硬化の進展に関わっていると考えられている。
【０００３】
一方、下記式（２）：
【化１】
2005053890.tif 000002
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT2受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。
【０００４】
臨床において、塩酸サルポグレラートは末梢循環改善作用を有する抗血小板剤として慢性動脈閉塞症に伴う虚血性諸症状の改善に用いられており、その作用は血小板及び血管平滑筋に存在する５HT2受容体を介した血小板凝集抑制及び血管収縮抑制とされている。しかし、塩酸サルポグレラート、及び、その他の抗血小板剤がアディポネクチン濃度を上昇させることは従来知られていない。また、ケタンセリンに代表される他のセロトニン拮抗剤においてもアディポネクチン濃度を上昇させるという報告はない。さらに、塩酸サルポグレラート、及び、その他の抗血小板剤が単剤でＣＲＰ又はＩＬ−１８の濃度を低下させたという報告はこれまでにない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の課題は、アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５HT2受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類がアディポネクチン濃度を上昇させる作用を有していること、及び、Ｃ反応性蛋白濃度及びＩＬ−１８濃度を低下させる作用を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【化２】
2005053890.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化３】
2005053890.tif 000004
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【０００７】
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及びＣ反応性蛋白濃度上昇及びＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤；
【化４】
2005053890.tif 000005
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤；
【化５】
2005053890.tif 000006
及び塩酸塩の形態である上記のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤が提供される。
【０００８】
また、上記のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
【０００９】
また、一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式（２）又は（３）で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
【００１０】
さらに別の観点からは、アディポネクチン濃度を上昇及び／又はC反応性蛋白濃度を低下及び／又はＩＬ−１８濃度を低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；並びにアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【００１１】
また、本発明は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度上昇剤を提供するものである。
【化６】
2005053890.tif 000007
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化７】
2005053890.tif 000008
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【００１２】
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度上昇剤；
【化８】
2005053890.tif 000009
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度上昇剤；
【化９】
2005053890.tif 000010
及び塩酸塩の形態の上記のアディポネクチン濃度上昇剤が提供される。
【００１３】
さらに別の観点からは、アディポネクチン濃度低下に起因する、及び／又はアディポネクチン濃度低下を伴う疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記のアディポネクチン濃度上昇剤が本発明により提供される。また、上記のアディポネクチン濃度上昇剤の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
【００１４】
また、一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式（２）又は（３）で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
【００１５】
さらに別の観点からは、アディポネクチン濃度を上昇させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；並びにアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【００１６】
また、本発明は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、Ｃ反応性蛋白濃度低下剤を提供するものである。
【化１０】
2005053890.tif 000011
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化１１】
2005053890.tif 000012
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【００１７】
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である上記のＣ反応性蛋白濃度低下剤；
【化１２】
2005053890.tif 000013
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である上記のＣ反応性蛋白濃度低下剤；
【化１３】
2005053890.tif 000014
及び塩酸塩の形態の上記のＣ反応性蛋白濃度低下剤が提供される。
【００１８】
さらに別の観点からは、Ｃ反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記のＣ反応性蛋白濃度低下剤が本発明により提供される。また、上記のＣ反応性蛋白濃度低下剤の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
【００１９】
また、一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、Ｃ反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式（２）又は（３）で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
【００２０】
さらに別の観点からは、Ｃ反応性蛋白濃度を低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；並びにＣ反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【００２１】
また、本発明は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、ＩＬ−１８濃度低下剤を提供するものである。
【化１４】
2005053890.tif 000015
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化１５】
2005053890.tif 000016
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【００２２】
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である上記のＩＬ−１８濃度低下剤；
【化１６】
2005053890.tif 000017
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である上記のＩＬ−１８濃度低下剤；
【化１７】
2005053890.tif 000018
及び塩酸塩の形態の上記のＩＬ−１８濃度低下剤が提供される。
【００２３】
さらに別の観点からは、ＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記のＩＬ−１８濃度低下剤が本発明により提供される。また、上記のＩＬ−１８濃度低下剤の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
【００２４】
また、一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、ＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式（２）又は（３）で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
【００２５】
さらに別の観点からは、ＩＬ−１８濃度を低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；並びにＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
【００２７】
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００２８】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。
【００２９】
【表１】
2005053890.tif 000019
【００３０】
【表２】
2005053890.tif 000020
【００３１】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
【００３２】
一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００３３】
【化１８】
2005053890.tif 000021
【００３４】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００３５】
本発明において、アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患とは、アディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇を伴う疾患と同義である。
本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び／又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるアディポネクチンの濃度を上昇させる、及び／又はアディポネクチンの濃度低下を抑制する作用を有しており、アディポネクチン濃度低下による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び／又は治療剤は、アディポネクチン濃度上昇剤として有用であり、特に血中アディポネクチン濃度上昇剤として有用である。本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明のＣ反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるＣ反応性蛋白の濃度を低下させる、及び／又はＣ反応性蛋白の濃度上昇を抑制する作用を有しており、Ｃ反応性蛋白濃度上昇による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び／又は治療剤は、Ｃ反応性蛋白濃度低下剤として有用であり、特に血中Ｃ反応性蛋白濃度低下剤として有用である。本発明のＣ反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明のＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるＩＬ−１８の濃度を低下させる、及び／又はＩＬ−１８の濃度上昇を抑制する作用を有しており、ＩＬ−１８濃度上昇による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び／又は治療剤は、ＩＬ−１８濃度低下剤として有用であり、特に血中ＩＬ−１８濃度低下剤として有用である。本発明のＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００３９】
本発明のアディポネクチン濃度低下及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇及び／又はＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００４０】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。データは平均値±ＳＤで表し、ベースラインと塩酸サルポグレラート投与後の変化の相関については一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。Ｐ値＜０．０５を統計的に有意であるとした。
【００４２】
（例１）糖尿病合併閉塞性動脈硬化症患者８名（男：女＝３：１、平均年齢±ＳＤ＝６４±１３歳）に、塩酸サルポグレラート１００ mg錠を１日３回、３ヶ月間、経口投与した。投与前（ベースライン）、投与２週間後、１ヶ月後、２ヶ月後、及び３ヶ月後にすべての被験者から血液を採取した。アディポネクチン濃度はラジオイムノアッセイキット（LINCO Research, Inc. Missouri, USA）を用いて取り扱い説明書に従って測定した。高感度ＣＲＰ濃度はベーリング・ネフェロメーター・アナライザー（BNIITM）で測定した。
【００４３】
その結果、血中アディポネクチン濃度は塩酸サルポグレラート投与後２、３ヶ月で有意に増加した（ベースライン13.4±9.8に対し、それぞれ36.2±10.8、34.5±11.1 μg/ml）。高感度ＣＲＰ値は塩酸サルポグレラート投与後２週、1ヶ月及び3ヶ月で有意に低下した（ベースライン0.20±0.13に対し、それぞれ0.02±0.01、0.03±0.03、0.03±0.02 mg/dl）。
【００４４】
（例２）糖尿病合併閉塞性動脈硬化症患者８名（男：女＝３：１、平均年齢±ＳＤ＝６４±１３歳）に、塩酸サルポグレラート１００ mg錠を１日３回、２ヶ月間、経口投与した。投与前（ベースライン）、投与２週間後、１ヶ月後、及び２ヶ月後にすべての被験者から血液を採取し、測定に用いた。ＩＬ−１８濃度はケミルミネセンスと組み合わせたエンザイムイムノアッセイキットを用いて取り扱い説明書（Medical & Biological Laboratories Co. Ltd, Nagoya, Japan）に従って測定した。
【００４５】
その結果、ＩＬ−１８値は塩酸サルポグレラート投与後２ヶ月で有意に低下した（表３）。
【表３】
2005053890.tif 000022
【００４６】
以上の結果から分かるように、塩酸サルポグレラートは血液中のアディポネクチン濃度を上昇させると同時に、高感度ＣＲＰ及びＩＬ−１８濃度を低下させた。さらに被験者の下肢の冷感程度が減少し、塩酸サルポグレラート投与による臨床症状の改善が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び／又は治療剤はアディポネクチン濃度を上昇させることができるため、アディポネクチン濃度低下に起因する、及び／又はアディポネクチン濃度低下を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。また、Ｃ反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤はＣ反応性蛋白濃度を低下させることができるため、Ｃ反応性蛋白濃度上昇に起因する、及び／又はＣ反応性蛋白濃度上昇を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、ＩＬ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤はＩＬ−１８濃度を低下させることができるため、ＩＬ−１８濃度上昇に起因する、及び／又はＩＬ−１８濃度上昇を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。