(57)【要約】【課題】本発明の目的は、慢性気道疾患の予防剤及び／または治療剤としての臨床応用可能なＡＳＴ阻害剤を提供することにある。【解決手段】下記式（１）【化１】2005053850.tif 000030で表されるビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＡＳＴ阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2005053850.tif 000021
［式（１）中、Ｒ1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜８アルキル基、または、Ｃ１〜８アルコキシ基を表し、
Ｌは、直接結合またはＣ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、Ｃ１〜８アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜８アルキルアミノ基、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル基、スルホ基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル基、ビス（アルコキシカルボニル）メチル基、または５−テトラゾリル基を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、またはＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表し、
Ｘは、式：
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ4）−，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−，−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−，または−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル基、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはアリール基を表し、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、アリール基（該Ｒ4及びＲ5のアルキル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または５−テトラゾリル基によって置換されていてもよい。）を表す。）
を表し、
Ｙは、Ｃ４〜８シクロアルキル基（該Ｃ４〜８シクロアルキル基を構成するメチレン基は、カルボニル基により置き換えられていてもよく、或いは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノアルキル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、またはモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基によって置換されていてもよい。）、下記式Ｉ−１、または、Ｉ−２：
【化２】
2005053850.tif 000022
（式Ｉ−１およびＩ−２中、各々の環系において、メチレン基はカルボニル基により置き換えられていてもよく、また環内に不飽和結合を有してもよく、
Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜８アルキル基、またはＣ１〜８アルコキシ基を表し、
Ｗは、Ｃ−Ｈまたは窒素原子（ただし、５員環のときは、Ｗは窒素原子ではない。）を表し、
Ｚは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基（該アルキル基は、水酸基（ただし、ＺがＣ１のアルキル基の場合を除く。）、アミノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基（ただし、ＺがＣ１のアルキル基の場合を除く。）、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アミジノ基、または、下記式Ｉ−３
【化３】
2005053850.tif 000023
（式Ｉ−３中、Ｒ7は、Ｃ１〜８アルキル基（該アルキル基は、水酸基またはＣ１〜８アルコキシ基によって置換されていてもよい。）、アラルキル基、またはアリール基を表す。）である基を表す。）
である５〜８員環基を表し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、０〜３の整数（ただし、ｎが０〜１のときＷは窒素原子ではない。）を表す。]
で表されるビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＡＳＴ阻害剤。
【請求項２】
前記式（１）において、Ｒ1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキル基、または、Ｃ１〜４アルコキシ基を表し、
Ｌは、直接結合、またはＣ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、Ｃ１〜８アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基、モノ−若くはジ−Ｃ１〜８アルキルアミノ基、モノ−若くはジ−Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル基、スルホ基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル基、ビス（アルコキシカルボニル）メチル基、または５−テトラゾリル基を表し、
Ｒ3は、水素原子を表し、
Ｘは、式：
−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ4）−，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−，−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−，または−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−
（式中、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル基、またはＣ１〜１０アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ5は、水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基（該Ｒ4及びＲ5のアルキル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、 Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または５−テトラゾリル基によって置換されていてもよい）を表す。）
を表し、
Ｙは、Ｃ４〜８シクロアルキル基（該Ｃ４〜８シクロアルキル基を構成するメチレン基は、カルボニル基により置き換えられていてもよく、或いは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノアルキル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、またモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基によって置換されていてもよい。）、
下記式ＩＩ−１
【化４】
2005053850.tif 000024
（式ＩＩ−１中、上記環系において、メチレン基はカルボニル基により置き換えられていてもよく、
Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、
Ｗは、Ｃ−Ｈ、または、窒素原子（ただし、５員環のときは、Ｗは窒素原子ではない。）を表し、
Ｚは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基（該アルキル基は、水酸基（ただし、ＺがＣ１アルキル基の場合を除く。）、アミノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基（ただし、ＺがＣ１アルキル基の場合を除く。）、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アミジノ基、または、下記式ＩＩ−２
【化５】
2005053850.tif 000025
（式ＩＩ−２中、Ｒ7は、Ｃ１〜８アルキル基（該アルキル基は、水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基によって置換されていてもよい。）、アラルキル基、またはアリール基を表す。）である基を表す。）である５〜８員環基を表し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、０〜３の整数（ただし、ｎが０〜１のときＷは窒素原子ではない。）を表す。
である請求項１記載のビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＡＳＴ阻害剤。
【請求項３】
下記式（２）
【化６】
2005053850.tif 000026
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子またはＣ１〜８アルコキシ基を表し、
Ｌは、結合、または、Ｃ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ2は、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜４アルキル基で置換されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、またはＣ１〜４アルキルカルボニル基を表し、
Ｘは、−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ4）−，または−ＮＨ−ＣＯ−，
（ここで、Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル基、またはＣ１〜１０アルキルスルホニル基（該アルキル基は、水酸基、アミノ基、フッ素原子、カルボキシル基、またはＣ１〜８アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい。）である。）
を表し、
Ｙは、Ｃ５〜６シクロアルキル基（Ｃ５〜６シクロアルキル基を構成するメチレン基は、カルバモイル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、または、カルボキシル基によって置換されていてもよい。）、または、下記式ＩＩＩ−１
【化７】
2005053850.tif 000027
（式ＩＩＩ−１中、Ｗは、Ｃ−Ｈ、または窒素原子（ただし、５員環のときはＷは窒素原子ではない。）を表し、
Ｚは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基（該アルキル基は、水酸基（ただし、ＺがＣ１アルキル基の場合を除く。）、アミノ基、カルボキシル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜４アルキルカルボニル基、アミジノ基、または下記式ＩＩＩ−２
【化８】
2005053850.tif 000028
（式ＩＩＩ−２中、Ｒ7は、Ｃ１〜４アルキル基（そのアルキル基は水酸基によって置換されていてもよい。））を表す。）である５〜８員環基を表し、
ｎは、０〜２の整数（ただし、ｎが０〜１のときＷは窒素原子ではない。）を表す。］
で表される請求項１または２に記載のビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含有するＡＳＴ阻害剤。
【請求項４】
前記式（２）において、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4）−（ここで、Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル基、またはＣ１〜１０アルキルスルホニル基（該アルキル基は、水酸基、アミノ基、フッ素原子、カルボキシル基、またはＣ１〜８アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい。）である基を表す。）である請求項３記載のビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含有するＡＳＴ阻害剤。
【請求項５】
前記式（２）において、Ｌは結合を表し、Ｒ2は、カルボキシル基またはメトキシカルボニル基を表し、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4）−（ここで、Ｒ4は、水素原子、メチル基または２−ヒドロキシエチル基を表す。）を表わし、Ｙは、式
【化９】
2005053850.tif 000029
を表わし、ｎは１を表す、請求項３または４記載のビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含有するＡＳＴ阻害剤。
【請求項６】
生体内で、請求項１〜５のいずれか一項に記載のビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を生成するプロドラッグ体を含有するＡＳＴ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のＡＳＴ阻害剤を含有する慢性気道疾患の予防剤及び／または治療剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項にに記載のＡＳＴ阻害剤を含有する癌の予防剤及び／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト気道トリプシン様酵素（以下、「気道特異的トリプシン様酵素」または「ＡＳＴ（Ａｉｒｗａｙ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ）」という）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ヒトの慢性気道炎症患者の喀痰中からＡＳＴが精製され（特許文献１、非特許文献１）、そのアミノ酸配列およびｃＤＮＡ配列が明らかになっている（特許文献２、特許文献３、特許文献４、非特許文献２）。
【０００３】
この酵素のもつ活性についてはｉｎ  ｖｉｔｒｏでいくつか検討がなされている。ＡＳＴは、粘液繊毛運動に対する関与をはじめ、ヒト気管支上皮細胞株からのＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインの産生増強作用を有することから（非特許文献３）、気道炎症の病態への関与の可能性が考えられている。さらに、ＡＳＴは、フィブリノーゲンの分解活性（非特許文献４）、およびプラスミノーゲンアクティベーター（プロウロキナーゼ）活性化作用などの酵素活性を有していることから（非特許文献５）、気道粘膜面におけるフィブリン形成を介して抗炎症的に作用したり、慢性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症を含む）、気管支喘息、副鼻腔気管支症候群、肺線維症、気道過敏症、肺高血圧症）ではその病態に深く関与している可能性が想定され、さらに癌の増殖もしくは転移などにも関与している可能性が考えられている。
【０００４】
一方で、下記に示されている一般式（１）の化合物は公知の化合物であり、特許文献５に、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用および血液凝固抑制作用を持ち、血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防剤および／または治療剤としての用途に関して記載されている。しかしながら、この一般式（１）の化合物がＡＳＴを阻害することは今まで全く知られていない。
【特許文献１】特開平７−０６７６４０号公報
【特許文献２】特許第３２０５２２６号公報
【特許文献３】米国特許第５８０４４１０号明細書
【特許文献４】欧州特許第６９９７６３号明細書
【特許文献５】国際公開第９９／２６９１８号パンフレット
【非特許文献１】安岡劭ら、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、（米国）、１９９７年、ｐ３００−３０８
【非特許文献２】山岡一良ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，１９９８年、（米国）、１９巻、２７３号、ｐ１１８９５−１１９０１
【非特許文献３】寺尾紀子ら、「１９９８年度日本呼吸器学会予講集」、（日本）、１９９８年、ｐ２９９
【非特許文献４】吉永純子ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ」、（日本）、１９９８年、４５巻、ｐ７７−８６
【非特許文献５】吉永純子ら、「１９９８年度病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター研究会予講集」、（日本）、１９９８年、ｐ４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、慢性気道疾患の予防剤及び／または治療剤としての臨床応用可能なＡＳＴ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記のような課題のもとに、ＡＳＴを阻害する化合物を見いだすべく、鋭意研究を重ねた結果、次の一般式（１）の化合物に意外にもＡＳＴ阻害剤活性があることを発見し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）：
【０００８】
【化１】
2005053850.tif 000002
［式（１）中、Ｒ1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜８アルキル基、または、Ｃ１〜８アルコキシ基を表し、
Ｌは、直接結合、またはＣ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、Ｃ１〜８アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基、モノ−若くはジ−Ｃ１〜８アルキルアミノ基、モノ−若くはジ−Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル基、スルホ基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル基、ビス（アルコキシカルボニル）メチル基、または５−テトラゾリル基を表し、
Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、またはＣ１〜８アルコキシカルボニル基を表し、
Ｘは、式：
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ4）−，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−，−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−，
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル基、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはアリール基を表し、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、アリール基（上記、Ｒ4及びＲ5のアルキル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または５−テトラゾリル基によって置換されていてもよい。）を表す。）
を表し、
Ｙは、Ｃ４〜８シクロアルキル基（該Ｃ４〜８シクロアルキル基を構成するメチレン基は、カルボニル基により置き換えられていてもよく、或いは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノアルキル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、またはモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基によって置換されていてもよい）、下記式Ｉ−１、またはＩ−２：
【０００９】
【化２】
2005053850.tif 000003
（式Ｉ−１およびＩ−２中、各々の環系において、メチレン基はカルボニル基により置き換えられていてもよく、また環内に不飽和結合を有してもよく、
Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１〜８アルキル基、またはＣ１〜８アルコキシ基を表し、
Ｗは、Ｃ−Ｈ、または、窒素原子（ただし、５員環のときは、Ｗは窒素原子ではない。）を表し、
Ｚは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基（そのアルキル基は、水酸基（ただし、ＺがＣ１アルキル基の場合を除く。）、アミノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基（ただし、ＺがＣ１アルキル基の場合を除く。）、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ１〜８アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アミジノ基、または、下記式Ｉ−３
【００１０】
【化３】
2005053850.tif 000004
（式Ｉ−３中、Ｒ7は、Ｃ１〜８アルキル基（そのアルキル基は水酸基またはＣ１〜８アルコキシ基によって置換されていてもよい。）、アラルキル基、またはアリール基を表す。）である基を表す。）
である５〜８員環基を表し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、０〜３の整数（ただし、ｎが０〜１のときＷは窒素原子ではない。）を表す。]
で表されるビフェニルアミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（以下「ビフェニルアミジン誘導体等」ということがある。）を含有するＡＳＴ阻害剤である。
【００１１】
さらに本発明は、上記ビフェニルアミジン誘導体等またはそのプロドラッグを投与し、ＡＳＴを阻害することによる慢性気道疾患又は癌の予防剤及び／または治療剤である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、慢性気道疾患の予防剤及び／または治療剤として臨床応用可能なＡＳＴ阻害剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
上記式（１）において、「Ｃ1〜8アルキル基」としては、炭素数１ないし８個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、オクチル基、またはイソオクチル基等を表わし、中でも炭素数１ないし４個のものが好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００１４】
「Ｃ1〜8アルコキシ基」とは、炭素数１ないし８個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基等であり、中でも炭素数１ないし４個のものが好ましく、メトキシ基、エトキシ基が最も好ましい。
【００１５】
「Ｃ1〜4アルキレン」とは、炭素数１ないし４個を有する直鎖状のアルキレンを意味し、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンである。
【００１６】
「Ｃ1〜8アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等を意味し、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、さらに好ましくはメトキシカルボニル基である。
【００１７】
「アリールオキシカルボニル基」とは、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、４−メチルフェノキシカルボニル基、３−クロロフェノキシカルボニル基、または４−メトキシフェノキシカルボニル基等を意味し、好ましくはフェノキシカルボニル基である。
【００１８】
「アラルコキシカルボニル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル基等を意味し、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
【００１９】
「アミノ酸」とは、天然、及び、非天然の市販のアミノ酸を意味し、好ましくはグリシン、アラニン、β−アラニンであり、さらに好ましくはグリシンである。
【００２０】
「Ｃ1〜8アルキルカルボニル基」としては、炭素数１ないし８個を有する直鎖または分枝状の炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基等を意味し、好ましくは炭素数１ないし４個のものであり、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基である。
【００２１】
「Ｃ1〜8アルキルスルフェニル基」とは、炭素数１ないし８個を有するアルキルスルフェニル基を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基等を表し、好ましくはメチルチオ基である。
【００２２】
「Ｃ1〜8アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないし８個を有するアルキルスルフィニル基を意味し、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基等を表し、好ましくはメチルスルフィニル基である。
【００２３】
「Ｃ1〜8アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし８個を有するアルキルスルホニル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、オクチルスルホニル基等であり、好ましくはメチルスルホニル基である。
【００２４】
「モノ−若しくはジ−Ｃ1〜8アルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基等を意味し、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基であり、さらに好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
【００２５】
「モノ−若しくはジ−Ｃ1〜8アルキルアミノスルホニル基」とは、具体的にはメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ジイソプロピルアミノスルホニル基、ジブチルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、イソブチルアミノスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ペンチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル基、ヘプチルアミノスルホニル基、オクチルアミノスルホニル基等を意味し、好ましくはメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基であり、さらに好ましくはメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基である。
【００２６】
「ビス（アルコキシカルボニル）メチル基」とは、具体的にはビス（メトキシカルボニル）メチル基、ビス（エトキシカルボニル）メチル基等を表し、好ましくはビス（メトキシカルボニル）メチル基である。
【００２７】
「Ｃ1〜10アルキル基」としては、炭素数１ないし１０個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、又は１−メチルノニル基等を表わし、中でも炭素数１ないし４個のものが好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００２８】
「Ｃ1〜10アルキルカルボニル基」としては、炭素数１ないし１０個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基等を意味し、好ましくは炭素数１ないし４個のものであり、さらに好ましくは、アセチル基、プロピオニル基である。
【００２９】
「Ｃ1〜10アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし１０個を有するアルキルスルホニル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、デシルスルホニル基等を表し、中でも、炭素数１ないし４個のものが好ましく、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基が特に好ましい。
【００３０】
「Ｃ3〜8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個を有するシクロアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基であり、好ましくはシクロプロピル基である。
【００３１】
「アリール基」としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等の炭化水素環アリール基、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリールを意味し、好ましくはフェニル基である。
【００３２】
「Ｃ4〜8シクロアルキル基」とは、炭素数４ないし８個を有するシクロアルキル基を意味し、具体的には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基であり、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００３３】
「アミノアルキル基」とは、アミノ基を有する炭素数１ないし８個の直鎖状アルキル基を意味し、具体的には、８−アミノオクチル基、６−アミノヘキシル基、４−アミノブチル基、２−アミノエチル基、アミノメチル基であり、好ましくは２−アミノエチル基、アミノメチル基である。
【００３４】
「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」とは、具体的にはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、 ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等であり、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基であり、さらに好ましくはエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基である。
【００３５】
「モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基」とは、具体的にはメチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、ジメチルアミノプロピル基、エチルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル基、メチルアミノブチル基、ジメチルアミノブチル基等を意味し、好ましくは、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基である。
【００３６】
Ｚとして窒素原子に結合する「Ｃ1〜10アルキル基」としては、炭素数１ないし１０個を有する直鎖または分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、又は、１−メチルノニル基等を表わし、中でも炭素数１ないし４個のものが好ましく、イソプロピル基、プロピル基が特に好ましい。
【００３７】
「アリールカルボニル基」としては、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、３−トリフルオロメチルベンゾイル基等を意味し、好ましくはベンゾイル基である。
【００３８】
「アラルキルカルボニル基」とは、具体的には、ベンジルカルボニル基、フェネチルカルボニル基、フェニルプロピルカルボニル基、１−ナフチルメチルカルボニル基、２−ナフチルメチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはベンジルカルボニル基である。
【００３９】
「アラルキル基」とは、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【００４０】
また、本発明の式（２）の化合物の置換基に対する上記の定義において、
「Ｃ1〜4アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、さらに好ましくはメトキシカルボニル基である。
【００４１】
「Ｃ1〜4アルキル基」としては、炭素数１ないし４個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、メチル基、エチル基が好ましい。
【００４２】
「Ｃ1〜4アルキルカルボニル基」としては、炭素数１ないし４個を有する直鎖または分枝状の炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等を意味し、好ましくはアセチル基、プロピオニル基である。
【００４３】
「Ｃ5〜6シクロアルキル基」とは、炭素数５ないし６個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、好ましくはシクロヘキシル基である。
【００４４】
「Ｃ1〜4アルコキシ基」とは、炭素数１ないし４個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、中でもメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００４５】
本発明化合物（１）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もある。このような塩は、医薬的に許容できる塩であれば特に限定されないが、具体的には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；並びに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類が酸付加塩として含まれ、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩や、メチルアミン塩、エチルアミン塩、リジン塩、オルニチン塩等の有機塩基との塩が、塩基との塩として挙げられる。
【００４６】
また、本発明の化合物は、適当な有機溶媒および／または水と配位して溶媒和物を形成してもよく、例えば水和物等が挙げられる。
【００４７】
式（１）で表される化合物として好ましい化合物を表１に示す。
【００４８】
【化４】
2005053850.tif 000005
【００４９】
【表１】
2005053850.tif 000006
【００５０】
【表２】
2005053850.tif 000007
【００５１】
【表３】
2005053850.tif 000008
【００５２】
【表４】
2005053850.tif 000009
【００５３】
【表５】
2005053850.tif 000010
【００５４】
【表６】
2005053850.tif 000011
【００５５】
【表７】
2005053850.tif 000012
【００５６】
【表８】
2005053850.tif 000013
【００５７】
【表９】
2005053850.tif 000014
【００５８】
【表１０】
2005053850.tif 000015
【００５９】
【表１１】
2005053850.tif 000016
【００６０】
【表１２】
2005053850.tif 000017
【００６１】
【表１３】
2005053850.tif 000018
【００６２】
【表１４】
2005053850.tif 000019
【００６３】
このうち好ましくは、表１に示した化合物のうち化合物番号１４、７８、８７、９８、１０３、１１６、１１７、１１９、１２０、１５２、１７０、２５１、２５２、２５９、２６０、２６５、２６６、２７８、２７９、２８０、２９６、３１３、３１４、３３２、３３３、３５０、３８６、４０４、４２１であり、特に好ましくは、１４、７８、８７、１１６、２５２、２５９、２６０、２６６、２７８、２７９、２８０であり、その適用によるＡＳＴ阻害剤である。
【００６４】
一般式（１）で示される本発明のＡＳＴ阻害剤に係わる化合物の製造は、前述の国際公開特許ＷＯ９９２６９１８号公報記載の方法により実施することができる。本発明においては、原料化合物または反応中間体が、反応に影響しうる水酸基、アミノ基、カルボキシル基などの置換基を有する場合、かかる官能基を適宜保護してエーテル化の反応を行い、しかる後に該保護基を脱離せしめることが望ましい。保護基としては、それぞれの置換基に対して通常用いられる保護基であって、保護、脱保護の工程で他の部分に悪影響を及ぼさない置換基であればとくに制限はなく、たとえば水酸基の保護基としては、トリアルキルシリル基、Ｃ1〜4アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アシル基、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としては、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アシル基などが挙げられ、カルボキシル基の保護基としては、Ｃ1〜4アルキル基などが挙げられる。脱保護反応はそれぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行うことができる。
【００６５】
一般式（１）で表される本発明化合物化合物は、例えば下記式で示される方法により製造される。
【００６６】
【化５】
2005053850.tif 000020
［上記式（１−ａ）、（１−ｂ）、（１−ｃ）、（１）中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｙはそれぞれ一般式（１）における定義に等しく、Ｙ1は一般式（１）で定義される置換基のうちＹ上の置換基Ｚとして式［Ｉ−３］で示される構造を持たない置換基を表し、Ｘ1、Ｅはそれぞれ種々の縮合反応によりＸで表される結合を形成しうる反応性の置換基を表し、Ｒ8、Ｒ9はＣ1〜4のアルキル基を表す。］
【００６７】
すなわち、式（１−ａ）で表される化合物に対してＥ−（ＣＨ2）n−Ｙ1で表される化合物を作用させ適当な縮合反応によりニトリル体（１−ｂ）を得ることができる。
【００６８】
このうち、Ｘとして酸素原子を持つニトリル体（１−ｂ）は、例えば一般的な塩基性条件下におけるエーテル化反応により得ることができる。すなわち、式（１−ａ）で表されるビフェニルアルキルブロミド体（ここではＸ1はハロゲン原子を表す。）に対し、塩基存在下、Ｅ−（ＣＨ2）n−Ｙ1（ここではＥはＯＨを表す。）で表されるアルコール類を混合することにより本発明化合物の前駆体であるニトリル体を製造する。反応はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの非プロトン性炭化水素類、ＤＭＦ、ＨＭＰＡなどの非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒などを用いて行われ、塩基としては、酸化バリウム、酸化亜鉛などの金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが用いられる。反応は通常、０〜１００℃で３〜７２時間攪拌して進行する。好ましくはＴＨＦやエーテルなどの無水脂肪族エーテル類中、水素化ナトリウムを用いて、２０〜８０℃にて８〜３６時間行われる。
【００６９】
Ｘとして窒素原子を持つニトリル体（１−ｂ）は、例えば一般的な塩基性条件下におけるアミノ基のアルキル化反応の条件を用いて得ることができる。すなわち、式（１−ａ）で表されるビフェニルアルキルブロミド体（ここではＸ1はハロゲン原子を表す。）に対し、塩基として作用する炭酸カリウムなどの無機塩や３級アミン類などのアミン類存在下、Ｅ−（ＣＨ2）n−Ｙ1（ここではＥはＮＨ2を表す。）で表されるアミン類を混合することにより本発明化合物の前駆体であるニトリル体を製造する。得られた２級アミン体に対して同様の反応条件下、Ｒ４−Ｅ（ここではＥはハロゲン原子を表す。）で表されるアルキル化剤を反応させることによって、本発明化合物である３級アミン体を製造することができる。反応は通常、適当な溶媒中、アルキル化剤とアミンを任意の比で混合し、冷却ないし室温ないし加熱下、１〜９６時間攪拌して行われる。反応は通常、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩やトリエチルアミン、ピリジンなどの有機３級アミン類を用い、溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、あるいはＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応に影響しない溶媒類、もしくはそれらの混合溶媒が用いられ、アルキル化剤とアミン体の比を１：１０〜１０：１にして行われる。好ましくはアルキル化剤とアミン体の比を１：５〜１：１にして、室温ないし加熱下、２〜２４時間行われる。
【００７０】
以上のようにして得られたニトリル体（１−ｂ）に対して、通常、周知のアミジノ化の反応条件、すなわち、酸性条件下でＲ8−ＯＨで表されるアルコール類を作用させ、引き続きアンモニアを作用させることによりビフェニルアミジン誘導体（１）を得ることができる。例えば、ニトリル体（１−ｂ）とアルコール類からイミダート体（１−ｃ）を得る反応は、ニトリル体を塩化水素、臭化水素などのハロゲン化水素を含有するＣ1〜4のアルコール類（Ｒ8−ＯＨ）に溶解して撹拌することにより進行する。反応は通常、−２０〜３０℃にて１２〜９６時間行われる。好ましくは塩化水素のメタノールもしくはエタノール溶液中、−１０〜３０℃で２４〜７２時間行われる。得られたイミダート体（１−ｃ）とアンモニアの反応は、イミダート体をアンモニアまたはヒドロキシルアミン、ヒドラジン、カルバミン酸エステルなどのアミン類を含むメタノール、エタノールなどのＣ1〜4のアルコール類、またはジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、またはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合溶媒中で撹拌することにより進行し、ビフェニルアミジン誘導体（１）が生成する。反応は通常、−１０〜＋５０℃の温度で１〜４８時間行われる。好ましくはメタノールまたはエタノール中、０〜３０℃にて２〜１２時間行われる。
【００７１】
式（１）で表される本発明化合物化合物のうち、置換基Ｙが式（５）で表される構造の置換基Ｚを有するビフェニルアミジン誘導体は、更に上記で得られたビフェニルアミジン誘導体（１）について周知のイミドイル化反応によって得ることができる。例えば、イミドイル化反応は、ＹがＹ1であるビフェニルアミジン誘導体（１）と当量もしくは過剰のイミダート類（Ｒ7−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ9）を、水、あるいはメタノール、エタノールなどのＣ1〜4のアルコール類、あるいはジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、塩基存在下で混合、撹拌することにより進行する。反応は通常、室温にて１〜２４時間行う。用いる塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
【００７２】
なお、式（１）で示される化合物はその他公知のエーテル化、アミジノ化、加水分解、アルキルイミドイル化、アミド化、エステル化など、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
【００７３】
以上のようにして製造されるビフェニルアミジン誘導体（１）は周知の方法、たとえば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により、単離、精製することができる。また、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、通常の造塩反応を施すことにより製造できる。
【００７４】
一般式（１）で表されるビフェニルアミジン誘導体等を含有する、ＡＳＴ阻害剤の活性は以下のような方法で測定することができる。すなわち、組換えＡＳＴを２ｎｇ／ｍＬ、Ｔｗｅｅｎ２０を０．０１％含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．６）０．０５ｍＬに対し、被検化合物含有ＤＭＳＯ溶液を２μＬ、および合成基質Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（ＭＣＡ：メチルクマリンアミド）を３０μＭ含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．６）０．０５ｍＬを加え、２４℃で６分間インキュベートする。経時的に生成したＡＭＣ量を蛍光測定により測定し（蛍光４６０ｎｍ、励起光３８０ｎｍ）、化合物の酵素活性阻害能を測定する。この手法により、被検化合物濃度を変えて、ＩＣ50（５０％の阻害活性を示すモル濃度）を阻害活性値として求めることができる。
【００７５】
一般式（Ｉ）で表されるビフェニルアミジン誘導体等のＩＣ50値は、０．１〜１００μＭであり、好ましくは１〜１０μＭである。
【００７６】
このことから一般式（１）で表されるビフェニルアミジン誘導体等は、ＡＳＴ阻害活性を有するＡＳＴ阻害剤として用いることができるものであり、更に、慢性気道疾患もしくは癌の予防剤及び／または治療剤として臨床応用可能である。
【００７７】
投与方法としては、経口投与、非経口投与等がある。投与量は、患者の症状、年齢、体重、疾患の症状の程度により適宜、増減することができる。例えば、経口投与の場合、成人一人当たり１〜３０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜５００ｍｇ／日が適当である。投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等を挙げることができる。これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加剤と共に、公知の製剤技術により製造することができる。また、非経口投与の場合は、成人一人当たり、０．０１〜３００ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ／日を気道内投与、皮下投与、静脈内投与、点滴静脈内投与、座薬等による直腸内投与等により適用することができる。
【００７８】
ＡＳＴ阻害剤の効果としては、ＰＣＴ国際出願ＪＰ０１／０７３４９に開示されているように、ＡＳＴが関係している病態に絡む疾患の予防剤及び／または治療剤としての利用が期待される。すなわち、ＡＳＴのもつ分泌細胞に対する分泌促進あるいは粘液産生亢進作用、凝固・線溶系における作用、気道リモデリングへの作用、気道炎症への作用、線維芽細胞・上皮細胞・せん毛細胞・平滑筋細胞・杯細胞の増殖および障害に対する作用、癌の増殖や転移に関する作用、粘液繊毛運動に対する作用、抗ウイルス感染作用等の生理作用を抑制もしくは修飾し、病態における改善および治療に用いることが期待できる。
【００７９】
さらにＡＳＴ阻害剤は、ＡＳＴがＰＡＲ（プロテアーゼ活性化受容体）を活性化することから、ＰＡＲのもつ分泌細胞に対する分泌促進作用（粘液腺細胞、漿液腺細胞、杯細胞の粘液産生亢進作用、神経細胞・神経内分泌細胞への分泌亢進作用、気道上皮細胞におけるクロライドイオン分泌促進作用など）、上皮細胞あるいは内皮細胞を介した血管、気道、腸管などの弛緩作用や、平滑筋に対する収縮作用、線維芽細胞や上皮細胞などの炎症性サイトカイン産生誘導および増強作用、線維芽細胞・上皮細胞（繊毛細胞、杯細胞、基底細胞）・平滑筋細胞・分泌腺細胞などの細胞増殖および障害に対する作用、神経細胞に対する過敏性の増強作用等の生理作用を抑制もしくは修飾し、病態における改善および治療に用いることが期待できる。
【００８０】
また、ＡＳＴ阻害剤は、ＡＳＴがＥＧＦＲ経路を活性化することから、ＥＧＦＲ活性化による作用として、分泌細胞（粘液腺細胞、漿液腺細胞、杯細胞、扁平上皮細胞、癌細胞など）に対する分泌物産生亢進作用やサイトカイン産生亢進作用、線維芽細胞や内皮細胞、上皮細胞、平滑筋細胞などＥＧＦＲ経路を有する様々な細胞に対する炎症性サイトカイン産生誘導および増強作用、線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、せん毛細胞、杯細胞、基底細胞、扁平上皮細胞、癌細胞、平滑筋細胞、分泌腺細胞などＥＧＦＲ経路を有する様々な細胞に対する細胞増殖作用等の生理作用を抑制もしくは修飾し、病態における改善および治療に用いることが期待できる。
【００８１】
ところで、慢性気道疾患において、持続的な炎症とともに問題とされている病態として粘液分泌の過剰亢進による病態の悪化が挙げられる（Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｄａｒｅ．Ｍｅｄ．，１５０：Ｓ６−１３，１９９４  ）。上記疾患に属するＤＰＢ（びまん性汎細気管支炎）に対するエリスロマイシンのようなマクロライド系の薬剤の効果が日本において知られているが（Ｎａｇａｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，５８（３−４）：１４５−１４９）、抗生物質であるため、欧米などでは好んで使用されているわけではない。
【００８２】
さらに粘液の過剰産生亢進や分泌細胞の増生に関して、主たる原因となるターゲット分子に関しては種々の説があるものの（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８５：６８２−６８９，１９９０  ）、それらに基づいて創製された薬剤の中に有効な治療剤はいまだ存在していない。よって、ＣＯＰＤ（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）に代表される慢性気道疾患において、粘液の過剰な分泌産生亢進を抑制する有効な薬剤が世界的に望まれている。
【００８３】
一方、ＡＳＴを阻害する化合物がＡＳＴによって惹起される粘液糖蛋白質の産生亢進を抑制できること、またＡＳＴによって惹起されるＭｕｃ５ＡＣの遺伝子発現亢進を抑制できること、さらにＡＳＴによって惹起される細胞膜表面上のｐｒｏＥＧＦおよびｐｒｏＨＢ−ＥＧＦの切断が抑制されること等がＰＣＴ国際出願ＪＰ０１／０７３４９で明らかとなっており、ＡＳＴ阻害剤が粘液の過剰な分泌産生亢進を抑制する可能性を示している。
【００８４】
従って、ＡＳＴ阻害剤は、ＡＳＴの直接的、間接的な作用から、慢性気道疾患および癌の新しい予防剤及び／または治療剤となり得るものである。
【００８５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００８６】
［参考例］
ＡＳＴの調製
特許第３２０５２２６号公報、ＵＳ５８０４４１０号明細書、ＥＰ６９９７６３号明細書およびＹａｍａｏｋａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１９）：１１８９５−１１９０１，１９９８に開示されているｃＤＮＡ配列に基づいて組換えバキュロウイルスベクターを調製し、昆虫細胞に感染させることにより組換えＡＳＴを産生させ、その細胞画分より組換えＡＳＴを精製した。すなわち、昆虫細胞（Ｔｎ−５細胞）を単層で５×１０6 個／ｍＬの密度まで生育させ、培地を除去した後、細胞あたりＭＯＩ（Ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）＝０．２−０．５になるように組換えＡＳＴ発現バキュロウイルスを含む無血清培地を加えて感染させ、３日間培養し、ＡＳＴを発現させた。発現した蛋白質の確認は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび抗ＡＳＴペプチド抗体を用いたウエスタンブロット法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１２，１９５−２０３，１９８１）によって行った。
【００８７】
遠心分離（約５００×ｇ）で上清と細胞を分離した。４５０ｍＬに相当する細胞をＭ−ＰＥＲ（Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ、ＰＩＥＲＣＥ社製）１００ｍＬに懸濁し、室温で３０分インキュベートした。さらに超音波破砕を１５分間氷上で行い、可溶化した。得られた可溶化物を１００００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心し、上清を回収した。回収した上清を１リットルの５０ｍＭ  酢酸ナトリウム（ｐＨ４）／０．０１％  ＰＥＧ６０００にて室温で２時間撹拌しながら透析したのち、４℃、１００００ｒｐｍで３０分間遠心して上清を回収した。
【００８８】
次にこの試料にＢＳＡを添加し（終濃度１００μｇ／ｍＬ）、２リットルの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）／０．５Ｍ  ＮａＣｌ／０．０１％  ＰＥＧ６０００にて２回透析した後、４℃で１００００ｒｐｍ、３０分間遠心して上清を回収した。回収した上清をベンザミジンセファロース６Ｂ（１０ｍＬベッドボリューム）にのせ、１００ｍＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）／０．５Ｍ  ＮａＣｌ／０．０１％  ＰＥＧ６０００にてカラムを洗浄した。さらに８０ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）にてカラムを洗浄したのち、１０ｍＭ  ＨＣｌ（ｐＨ２）にて結合蛋白を溶出した。溶出後、各フラクションについて吸光度（２８０ｎｍ）を測定し、メインピークを集めた。そしてＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を行って分子量約３０ｋＤの蛋白質を検出、確認し、これを精製組換えＡＳＴ標品として凍結保存した。
【００８９】
［実施例］
ＡＳＴ阻害活性評価
上記参考例で取得した、組換えＡＳＴを２ｎｇ／ｍＬ、Ｔｗｅｅｎ２０を０．０１％含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．６）０．０５ｍＬに対し、ビフェニルアミジン誘導体含有ＤＭＳＯ溶液を２μＬ、および合成基質Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（ＭＣＡ：メチルクマリンアミド）を３０μＭ含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．６）０．０５ｍＬを加え、２４℃で６分間インキュベートした。経時的に生成したＡＭＣ量を蛍光測定により測定し（蛍光４６０ｎｍ、励起光３８０ｎｍ）、化合物の酵素活性阻害能を評価した。
【００９０】
この評価法において、下記の化合物はＩＣ５０（５０％の阻害活性を示すモル濃度）が１０μＭ以下であった。
化合物番号  １４、７８、８７、１１６、２５２、２５９、２６０、２６６、２７８、２７９、２８０