(57)【要約】【課題】本発明は医薬中間体として有用な、高純度で色相の良好な４−ヒドロキシカルバゾール類を、高収率で工業的に有利に製造する方法を提供するものである。【解決手段】１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を貴金属触媒の存在下、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水素反応を行ない、反応終了後貴金属触媒を除去した後、芳香族炭化水素系溶媒中より４−ヒドロキシカルバゾール類を析出することにより、高純度で色相の良好な４−ヒドロキシカルバゾール類を、高収率で工業的に有利に製造方法することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)
【化１】
2005179298.tif 000005
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素して
式（２）
【化２】
2005179298.tif 000006
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される４−ヒドロキシカルバゾール類を製造するに際し、貴金属触媒の存在下、芳香族炭化水素系溶媒を用いて反応を行ない、反応終了後貴金属触媒を除去した後、芳香族炭化水素系溶媒中より４−ヒドロキシカルバゾール類を析出させることを特徴とする４−ヒドロキシカルバゾール類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）が１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾールであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
芳香族炭化水素系溶媒がメシチレンであることを特徴とする請求項１、２いずれか記載の製造方法。
【請求項４】
貴金属触媒がパラジウム又は白金を含有する触媒であることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の製造方法。
【請求項５】
貴金属触媒の使用量が１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類に対して貴金属量で０．１〜２．０重量％であることを特徴とする請求項１〜４いずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体として有用な４−ヒドロキシカルバゾール類を工業的有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素して４−ヒドロキシカルバゾール類を合成する方法としては、アルカリ水溶液中でラネーニッケル触媒を用いて反応する方法が知られている（特許文献１）。しかし、この方法では反応時間が５０〜７０時間と長く工業的に有利な方法とは言えない。
【０００３】
貴金属触媒を用いた方法としては、二酸化炭素中パラジウム−カーボン触媒を用いて２７０℃で反応する方法が知られている（非特許文献１）。しかし、この方法では高温反応を伴い工業的規模で容易に実施可能な方法ではない。
【０００４】
貴金属触媒下、芳香族炭化水素系溶媒を用いた方法としては、メシチレン溶媒中パラジウム−カーボン触媒を用いて反応する方法が知られている（非特許文献２）。しかし、この文献には反応条件等の詳細な記載はなく、また反応後、塩酸水による精製工程も必要としている。さらに、別の文献（非特許文献３）によると、収率も低い等工業的規模の生産において確立された有利な方法とは言えない。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６３−４５３３
【０００６】
【非特許文献１】J.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．,１９５５,３４７５
【０００７】
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,１９６４,７（２）,１５８−１６０
【０００８】
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ．,２００２,１２（２０）,２９５７−２９６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は医薬中間体として有用な、高純度で色相の良好な４−ヒドロキシカルバゾール類を、高収率で工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（１）
【００１１】
【化３】
2005179298.tif 000002
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を脱水素して式（２）
【００１２】
【化４】
2005179298.tif 000003
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表される４−ヒドロキシカルバゾール類を製造するに際し、貴金属触媒の存在下、芳香族炭化水素系溶媒を用いて反応を行ない、反応終了後貴金属触媒を除去した後、芳香族炭化水素系溶媒中より４−ヒドロキシカルバゾール類を析出することにより、従来法に比して極めて簡単な操作で、工業的に有利に収率良く、高純度で色相の良好な４−ヒドロキシカルバゾール類を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
以下本発明について更に詳細に説明する。
本発明において用いられる１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類としては下式（１）で表される。
【化５】
2005179298.tif 000004
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
【００１４】
Ｒ１〜Ｒ７は特に限定されないが、好ましくは水素、アルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、更に好ましくは水素又はアルキル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。これらの中でも、メチル基、エチル基が特に好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル基、キシリル基、メシチル基等を挙げることができる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｏ−アニシル基、ｍ−アニシル基、ｐ−アニシル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基、ｍ−フルオロベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
【００１５】
本発明において用いられる貴金属触媒としては、一般に水添触媒として使用される周期律表第VIII属金属、例えばパラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム等の貴金属を含むものが有効であり、具体的にはパラジウム−ブラック、パラジウム−カーボン、パラジウム−シリカゲル、パラジウム−アルミナ、白金―カーボン、ルテニウム−カーボン、ロジウム−アルミナ等が挙げられる。これらの触媒の中でも、触媒活性や経済性の点からパラジウム又は白金を含むものが好ましく、さらに好ましくはパラジウム又は白金を１〜２０重量％含むパラジウム−カーボン又は白金−カーボンである。
【００１６】
貴金属触媒の使用量は１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類に対して貴金属量で通常０．１〜２．０重量％、好ましくは０．５〜１.５重量％である。触媒の使用量が０．１重量％未満の場合、反応が極めて遅く好ましくない。また２．０重量％をこえても、添加量に相応した著しい効果が認められず、経済性の点で好ましくない。
【００１７】
本発明における脱水素反応は、使用する芳香族炭化水素系溶媒の還流温度以下、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃で７〜２５時間反応を行なうことにより達成される。また、反応は生成する４−ヒドロキシカルバゾール類の空気に対する反応性を抑えるため、窒素等の不活性ガス雰囲気下または気流下で行なうのが望ましい。
【００１８】
反応終了後、貴金属触媒を熱時濾過により除去した後、芳香族炭化水素系溶媒を冷却し、析出した結晶を濾取することにより、目的とする４−ヒドロキシカルバゾール類を得る。
【００１９】
本発明において、脱水素反応溶媒および４−ヒドロキシカルバゾール類析出溶媒として芳香族炭化水素系溶媒を用いた場合、生成した４−ヒドロキシカルバゾール類への着色が抑えられ、類白色の結晶を得ることが出来る。また、反応中の副生成物の生成が抑制され、かつ生成した副生成物を芳香族炭化水素系溶媒中に除去できるため、高収率で高純度の目的物を得ることができる。本発明において用いられる脱水素反応溶媒と、４−ヒドロキシカルバゾール類析出溶媒は同一であっても、異なっていても良い。即ち、反応後触媒を除いた濾液をそのまま用いて４−ヒドロキシカルバゾール類を析出しても良く、また、他の芳香族炭化水素系溶媒と混合、または置換後に４−ヒドロキシカルバゾール類を析出しても良い。芳香族炭化水素系溶媒の具体例としては、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、アミルベンゼン、キシレン、ジエチルベンゼン、ジアミルベンゼン、シメン、メシチレン、ナフタレン、ジメチルナフタレン、ビフェニル等があげられる。これらの溶媒の中でも沸点、収率、経済性などの点で、特にメシチレン（ｂｐ.１６４℃）が好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の方法によれば、従来法に比して極めて簡単な操作で、収率良く高純度で色相の良好な４−ヒドロキシカルバゾール類を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２２】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール２４．４ｇ、メシチレン２７４ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）３．６ｇ（パラジウム含量０．１８ｇ）を入れ、窒素気流下、分留器で水を除きながら１６４℃まで徐々に昇温した後、還流下２０時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液よりメシチレン約１８０ｇを減圧濃縮した。残った液を室温まで徐々に冷却し、結晶を析出させた後、これを濾取、乾燥させ、白色の４−ヒドロキシカルバゾール結晶２１．５ｇ（収率８９％）を得た。この結晶をＬＣ分析した結果、純度９９．７％であった。
【実施例２】
【００２３】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール１２．２ｇ、メシチレン１３７ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）３．６ｇ（パラジウム含量０．１８ｇ）を入れ、窒素気流下、分留器で水を除きながら１６４℃まで徐々に昇温した後、還流下１７時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液よりメシチレン約９０ｇを減圧濃縮した。残った液を室温まで徐々に冷却し、結晶を析出させた後、これを濾取、乾燥させ、白色の４−ヒドロキシカルバゾール結晶１０．８ｇ（収率９０％）を得た。この結晶をＬＣ分析した結果、純度９９．５％であった。
【実施例３】
【００２４】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール６．０ｇ、メシチレン７０ｇおよび２％白金−カーボン（５０％含水品）４．５ｇ（白金含量０．０４５ｇ）を入れ、窒素気流下、分留器で水を除きながら１６４℃まで徐々に昇温した後、還流下１６時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液を室温まで徐々に冷却し、結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ、白色の４−ヒドロキシカルバゾール結晶１９．４ｇ（収率８３％）を得た。この結晶をＬＣ分析した結果、純度９９．７％であった。
【実施例４】
【００２５】
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール２４．４ｇ、ｐ−シメン４００ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）３．６ｇ（パラジウム含量０．１８ｇ）を入れ、窒素気流下、分留器で水を除きながら１７７℃まで徐々に昇温した後、還流下１８時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別した後、濾液を室温まで徐々に冷却し、結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ、白色の４−ヒドロキシカルバゾール結晶２０．８ｇ（収率８６％）を得た。この結晶をＬＣ分析した結果、純度９９．５％であった。
【００２６】
（比較例１）
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、ジエチレングリコールジエチルエーテル３０ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）１．６ｇ（パラジウム含量０．０８ｇ）を入れ、窒素気流下、１６２℃まで徐々に昇温した後、還流下２２時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別し黒紫色の濾液を得た。これに塩酸水を加え結晶を取り出した後、クロロベンゼンに溶解し、活性炭を加え１００℃で脱色処理後、再結晶を行い、得られた結晶を濾取、乾燥させたところ、赤茶褐色の４−ヒドロキシカルバゾール結晶１．７ｇ（収率４２．１％）を得た。
【００２７】
（比較例２）
反応容器に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４．０ｇ、ジイソブチルケトン３０ｇおよび１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）０．４ｇ（パラジウム含量０．０２ｇ）を入れ、窒素気流下、１６９℃まで徐々に昇温した後、還流下８時間反応を行なった。反応終了後、熱時濾過により触媒を濾別し、黒紫色の濾液を得た。この濾液より、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて目的物を抽出後、塩酸水を加え結晶を取り出した。この結晶をクロロベンゼンに溶解し、活性炭を加え１００℃で脱色処理後、再結晶を行い、得られた結晶を濾取、乾燥させたところ、淡茶色の４−ヒドロキシカルバゾール結晶２．６ｇ（収率６６．４％）を得た。
【００２８】
（比較例３）
ジエチレングリコールジエチルエーテルの代わりにＮ−メチル−２−ピロリドンを用いる以外は比較例１と同様に仕込み、１７２℃で１０時間反応を行なった後、反応液より触媒を濾別し、濾液をＬＣ分析した結果、４−ヒドロキシカルバゾールの収率は５７．２％であり、副生成物としてカルバゾールが２６％生成していた。
【００２９】
（比較例４）
ジエチレングリコールジエチルエーテルの代わりにｏ−ジクロロベンゼン用いる以外は比較例１と同様に仕込み、１４８℃で１０時間反応を行なった後、反応液より触媒を濾別し、濾液をＬＣ分析した結果、反応率は２０％であった。