(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、農薬、液晶化合物等の機能性材料を製造するための中間体として利用される光学活性な含フッ素環状化合物を、安価で、しかも収率良く製造する。【解決手段】式（II）の光学活性な環状エポキシ化合物に、アミンの存在下、又はアミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下で、四フッ化ケイ素を反応させることにより、式（Ｉ）の新規な光学活性含フッ素環状化合物を製造する。2005239637.tif 000020（Ｒは、Ｈ、ハロゲン原子、アルコキシ基等で、ｎは０〜８の整数である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）で表される２個の不斉炭素を有する光学活性含フッ素環状化合物。
【化１】
2005239637.tif 000014
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又は複素環基を示し、水素原子及びハロゲン原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）
【請求項２】
次式（II）で表される光学活性エポキシ化合物と四フッ化ケイ素とを、アミンの存在下、又はアミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下に、反応させることを特徴とする請求項１に記載の光学活性含フッ素環状化合物の製造方法。
【化２】
2005239637.tif 000015
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又は複素環基を示し、水素原子及びハロゲン原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）
【請求項３】
次式（III）で表される２個の不斉炭素を有する光学活性含フッ素環状化合物。
【化３】
2005239637.tif 000016
（式中、Ｒ２は、水素原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、カルボキシル基、又は複素環基を示し、水素原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）
【請求項４】
次式（IV）で表される光学活性エポキシ化合物と四フッ化ケイ素とを、アミンの存在下、又はアミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下に、反応させることを特徴とする請求項３に記載の光学活性含フッ素環状化合物の製造方法。
【化４】
2005239637.tif 000017
（式中、Ｒ２は、水素原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、カルボキシル基、又は複素環基を示し、水素原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）
【請求項５】
次式（Ｖ）又は式（VI）で表される２個の不斉炭素を有する光学活性含フッ素環状化合物。
【化５】
2005239637.tif 000018
（式中、Ｒ２は、水素原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、カルボキシル基、又は複素環基を示し、水素原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。）
【請求項６】
次式（VII）又は式（VIII）で表される光学活性エポキシ化合物と四フッ化ケイ素とを、アミンの存在下、又はアミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下に反応させ、式（VII）から式（Ｖ）の化合物を、又は式（VIII）から式（VI）の化合物を、それぞれ製造することを特徴とする請求項５に記載の光学活性含フッ素環状化合物の製造方法。
【化６】
2005239637.tif 000019
（式中、Ｒ２は、水素原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、カルボキシル基、又は複素環基を示し、水素原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、あるいは液晶化合物等に要求される機能性を保有する材料を製造するために必要な中間体としての利用が期待される、式（Ｉ）に記載の新規な光学活性含フッ素環状化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポキシドのフッ素化開環反応としては、当該エポキシ化合物にアミンおよびアンモニウム塩、あるいはアミンおよび水の存在下に四フッ化ケイ素を反応させる方法が既に提案されている（非特許文献１）。しかし、この場合、光学活性な化合物は得られていない。
【０００３】
また、ＨＦ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＨＦ−ＫＦ系試薬、ＨＦ−アミン系試薬等を用い、エポキシドを開環させる方法が古くから知られているが、これらの方法は一般に反応温度が高く、転位副反応が起こりやすく、また光学純度が維持できない場合等があり、さらには耐食性などに優れた特別な反応容器を必要とする等の種々の問題があった。
【０００４】
また、ラセミ体から光学分割により光学活性体を得る方法が知られているが、式（Ｉ）に記載の光学活性な含フッ素環状化合物を製造する方法は未だ確立されていない。
【０００５】
特に、上記の種々の方法により、式（Ｉ）に記載の通りの光学活性な含フッ素環状化合物を合成できることは知られていなかった。
【非特許文献１】清水真、吉岡宏輔、テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Lett.), 29, 4101(1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、光学活性なエポキシ化合物からその光学純度を維持したままフッ素化開環反応により光学活性な含フッ素環状化合物を得ることであり、即ち、下記一般式（Ｉ）
【０００７】
【化７】
2005239637.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又は複素環基を示し、水素原子及びハロゲン原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）で表される光学活性な含フッ素環状化合物と、これら化合物を安価且つ高収率に得るための製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明に係わる式（Ｉ）に記載の光学活性な含フッ素環状化合物は新規であり、従ってこれらの化合物を製造するための方法も新規である。
【００１０】
そして、本発明に係わる光学活性な含フッ素環状化合物は、医薬、農薬、あるいは液晶化合物等の機能性材料の中間体として非常に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意研究の結果、容易に合成できる光学活性なエポキシ化合物（式（II））に、アミンの存在下、アミン及びアンモニウム塩の存在下、又はアミン及び水の存在下で、四フッ化ケイ素を反応させることにより、その光学純度を維持したままで新規な光学活性含フッ素環状化合物（式（Ｉ））を収率良く製造する方法を見出した。また本反応は、比較的安価な製造方法でもある。
【００１２】
即ち、本発明は、次式（Ｉ）
【００１３】
【化８】
2005239637.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又は複素環基を示し、水素原子及びハロゲン原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）で表される新規な光学活性な含フッ素環状化合物を提供するものであり、
当該化合物の製造方法として、
次式（II）
【００１５】
【化９】
2005239637.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ、Ｃ* 、ｎは前述の通り。）で示される光学活性なエポキシ化合物を、アミンの存在下、アミン及びアンモニウム塩の存在下、又はアミン及び水の存在下で、四フッ化ケイ素と反応させることにより、その光学純度を維持したままで製造する方法をも提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、医薬、農薬あるいは液晶化合物などの機能性材料を製造するため必要とされる中間体として有用な、光学活性な含フッ素環状化合物を、高収率で容易に、しかも安価に合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。前記式（Ｉ）と式（II）とにおいて、Ｒで示される原子団をさらに詳細に述べると、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、複素環基などである。そして、上記アルキル基としては、炭素数１〜２０の直鎖あるいは分岐のアルキル基を挙げることができ、上記シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。また、上記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジニル基などが挙げられる。またさらに、上記のアルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、シクロアルキル基、又はアリール基は、それぞれ置換基を有していてもよく、その置換基としては、さらにアルキル基、オレフィン、アセチレン、芳香環基、水酸基、ハロゲン基、アミノ基、カルボキシル基、エステル、シアノ基、複素環基、アミドなどを挙げることができる。
【００１９】
また、前記式（Ｉ）と式（II）において、Ｒが、保護された水酸基の場合、その水酸基の保護基としては、メチル基やアリル基等のようなアルキル保護基、ベンジル基やｐ−メトキシベンジル基やトリフェニルメチル基のようなベンジル系保護基、あるいはアリールメチル系保護基、２−メトキシエトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル基や−ＣＨ２ＯＣＨ２Ａｒ基（Ａｒ：アリール）のようなアルキルエーテル系保護基等、慣用的に用いられている保護基を挙げることができる。
【００２０】
そして特に本発明による製造方法では、アセチル基やベンゾイル基のようなエステル基を水酸基の保護基として用いた場合、含フッ素環状化合物（Ｉ）は得られるものの、その収率は低く、分子内転位により環状トリオール誘導体が主生成物として与えられ、好ましくないことがわかった。
【００２１】
すなわち、本発明のもう一つの態様は、次式（III）で表される２個の不斉炭素を有する光学活性含フッ素環状化合物を提供することである。
【００２２】
【化１０】
2005239637.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ２は、水素原子、アミド、アルキル基、ビニル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、カルボキシル基、又は複素環基を示し、水素原子を除く各官能基は、それぞれ置換基を有するものも含む。Ｃ* は、光学活性が誘起された不斉炭素を表す。またｎは、０〜８の整数を示し、ｎが０のときは、４員環を構成することを表すとともに２個の不斉炭素を有する化合物を表す。）
上記式（III）の化合物は、次式（IV）で表される光学活性エポキシ化合物と四フッ化ケイ素とを、アミンの存在下、又はアミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下に、反応させることにより与えられる。
【００２４】
【化１１】
2005239637.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｒ２、Ｃ* 、ｎは前述の通り。）
そして、上記式（III）で表される２個の不斉炭素を有する光学活性含フッ素環状化合物としては、特に、次の式（Ｖ）又は（VI）で表される化合物（ｎ＝１又は２）であることが好ましい（式中、Ｒ２、Ｃ* は前述の通り。）。
【００２６】
【化１２】
2005239637.tif 000007
【００２７】
次に、本発明の前記式（Ｉ）で表される光学活性な含フッ素環状化合物の製造方法について詳しく説明する。
【００２８】
本発明の製造方法で出発原料として使用される前記式（II）で表される光学活性エポキシ化合物の代表的化合物としては、（＋）−１−ベンジロキシメチル−５−オキサ−ビシクロ［２，１，０］ペンタン、（＋）−１−ベンジロキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン、（＋）−１−ベンジロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［４，１，０］ヘプタン、（＋）−１−ベンジロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［５，１，０］オクタン、（＋）−１−ベンジロキシメチル−９−オキサ−ビシクロ［６，１，０］ノナン、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１０−オキサ−ビシクロ［７，１，０］デカンなど、（＋）−１−アルキル−５−オキサ−ビシクロ［２，１，０］ペンタン、（＋）−１−アルキル−６−オキサ−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン、（＋）−１−アルキル−７−オキサ−ビシクロ［４，１，０］ヘプタン、（＋）−１−アルキル−８−オキサ−ビシクロ［５，１，０］オクタン、（＋）−１−アルキル−９−オキサ−ビシクロ［６，１，０］ノナン、（＋）−１−アルキル−１０−オキサ−ビシクロ［７，１，０］デカンなど、（＋）−１−アリル−５−オキサ−ビシクロ［２，１，０］ペンタン、（＋）−１−アリル−６−オキサ−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン、（＋）−１−アリル−７−オキサ−ビシクロ［４，１，０］ヘプタン、（＋）−１−アリル−８−オキサ−ビシクロ［５，１，０］オクタン、（＋）−１−アリル−９−オキサ−ビシクロ［６，１，０］ノナン、（＋）−１−アリル−１０−オキサ−ビシクロ［７，１，０］デカンなどの化合物類、さらには、上記光学活性エポキシ化合物の（＋）が（−）となった化合物類を挙げることができる。
【００２９】
また、本発明の製造方法で使用される出発原料としては、上記の式（II）で表される化合物の他、縮合多環炭化水素系光学活性エポキシ化合物も使用できる。例えば、下記式（ｉａ）〜式（ｖａ）に示したような多環式光学活性エポキシドを出発原料として、アミンの存在下、又はアミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下に、当該出発原料と四フッ化ケイ素とを反応させることにより、下記式（ｉｂ）〜式（ｖｂ）で示すような一連の縮合多環式化合物を合成することができる。
【００３０】
【化１３】
2005239637.tif 000008
【００３１】
【化１４】
2005239637.tif 000009
【００３２】
ここで、これらの式（II）、又は式（ｉａ）〜式（ｖａ）で表されるような光学活性なエポキシ化合物は、シャープレス不斉エポキシ化反応(J.A.C.S., 1987, 109, 5765)、キラルなケトン触媒による不斉エポキシ化反応(Synthesis, 2000, 1979)、又はキラルなサレン不斉触媒による不斉エポキシ化反応(J.A.C.S., 1994, 116, 9333)などにより、容易に合成することができる。
【００３３】
そして、これらの式（II）、又は式（ｉａ）〜式（ｖａ）で表される光学活性エポキシ化合物を、四フッ化ケイ素と反応させることにより、それぞれ本発明の前記式（Ｉ）、又は式（ｉｂ）〜式（ｖｂ）で表される光学活性な含フッ素環状化合物が得られる。
【００３４】
その際、上記式（II）、又は式（ｉａ）〜式（ｖａ）で表される光学活性エポキシ化合物と、四フッ化ケイ素との反応は、アミンの存在下、アミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下で行うことが必要である。
【００３５】
上記のアミンの代表的例としては、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を挙げることができる。
【００３６】
また、上記のアンモニウム塩の例としては、テトラブチルアンモニウムフルオリドやテトラエチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド等のフッ化第四アンモニウムが挙げられる。
【００３７】
これら式（II）、又は式（ｉａ）〜式（ｖａ）で表される光学活性エポキシ化合物と四フッ化ケイ素との反応は、四フッ化ケイ素の使用量を過剰にして行うことが好ましい。本発明の方法では四フッ化ケイ素の常圧雰囲気下あるいは加圧下で反応を行うことが好ましい。四フッ化ケイ素の反応圧力は０．０１〜２０ＭＰａの範囲で行うことが適切であり、好ましくは０．０１〜１０ＭＰａである。反応圧力が０．０１ＭＰａより低い場合、反応速度が遅く、２０ＭＰａより高い場合は、反応操作が難しくなるので好ましくない。
【００３８】
また、上記光学活性エポキシ化合物と四フッ化ケイ素との反応において、アミンの添加量は、出発原料の前記式（II）で表される光学活性エポキシ化合物に対して０．２〜１０当量、より好ましくは０．５〜５当量である。該アミンの添加量が０．２当量より少ない場合、反応速度が遅く、副生成物の量が増加する。また１０当量より多い場合、反応後の生成物の単離が煩雑となる。
【００３９】
アンモニウム塩あるいは水の添加量は、原料のエポキシドに対して０．２〜６当量が適当であり、好ましくは０．５〜４当量である。アンモニウム塩と水は同時に使用する必要がないが、水を使用する場合、その添加量が重要である。水を使用する場合、反応混合物がゲル状となり、生成物の分離が煩雑であると報告されているが（特開平２−２３５８２８号公報）、本発明では、正確に水の添加量を制御することにより、反応混合物がゲルにならず、生成物の分離が容易であることを特に見出した。
【００４０】
即ち、前記式（II）、又は式（ｉａ）〜式（ｖａ）で表される光学活性エポキシ化合物を、アミンとアンモニウム塩との存在下、又はアミンと水との存在下に、四フッ化ケイ素と反応させる場合、当該光学活性エポキシ化合物に対して、アミンの添加量が０．２〜１０当量であり、かつアンモニウム塩あるいは水の量が０．２〜６当量であることが、反応混合物をゲル化させないために特に重要である。
【００４１】
本発明の反応に使用される溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等の含ハロゲン非プロトン性溶媒、ジエチルエーテルやｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のジアルキルエーテルが好ましい。
【００４２】
反応温度は−２０〜１２０℃の範囲で行うことが好ましい。反応温度が−２０℃より低い場合、反応速度が非常に遅い。一方、反応温度が１２０℃より高い場合、副反応による副生成物の顕著な増加が見られた。反応時間は、反応温度などの条件にもよるが、温度−１０〜６０℃の場合おおよそ０．２〜１０時間が好ましい。
【００４３】
上記反応の終了後、当該反応生成物について、加水分解、有機層−水層分離、抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による通常の後処理（分離・精製）を行うことによって、本発明の前記式（Ｉ）で表される新規な光学活性含フッ素環状化合物を得ることができる。
【００４４】
以上の製造方法により得られる、本発明の前記式（Ｉ）で表される光学活性な含フッ素環状化合物を列記すれば、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロブタン−２−オール、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロペンタン−２−オール、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロヘキサン−２−オール、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロヘプタン−２−オール、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロオクタン−２−オール、（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロノナン−２−オールなど、（＋）−１−アルキル−１−フルオロシクロブタン−２−オール、（＋）−１−アルキル−１−フルオロシクロペンタン−２−オール、（＋）−１−アルキル−１−フルオロシクロヘキサン−２−オール、（＋）−１−アルキル−１−フルオロシクロヘプタン−２−オール、（＋）−１−アルキル−１−フルオロシクロオクタン−２−オール、（＋）−１−アルキル−１−フルオロシクロノナン−２−オール、また、（＋）−１−アリル−１−フルオロシクロブタン−２−オール、（＋）−１−アリル−１−フルオロシクロペンタン−２−オール、（＋）−１−アリル−１−フルオロシクロヘキサン−２−オール、（＋）−１−アリル−１−フルオロシクロヘプタン−２−オール、（＋）−１−アリル−１−フルオロシクロオクタン−２−オール、（＋）−１−アリル−１−フルオロシクロノナン−２−オールなどであり、さらには、上記光学活性含フッ素環状化合物類の（＋）が（−）となった化合物類、例えば、（−）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロアルカン−２−オール誘導体類（アルカンとしては、ブタンやペンタン等）を挙げることができる。
【００４５】
また、下記式（viａ）〜式（ｘａ）で表される縮合多環炭化水素系光学活性エポキシ化合物を原料として用い、式（ｉａ）〜式（ｖａ）の各々の化合物から式（ｉｂ）〜式（ｖｂ）の各々の化合物を製造する方法と同様な条件で反応させると、それぞれ下記式（viｂ）から式（ｘｂ）のような縮合多環式光学活性な含フッ素化合物が得られる。
【００４６】
【化１５】
2005239637.tif 000010
【００４７】
また、式（III）（および式（Ｖ）又は式（VI））で表される２個の不斉炭素を有する光学活性含フッ素環状化合物も、対応する光学活性エポキシ化合物（IV）（および（VII）又は（VIII））を使用し、式（Ｉ）で表される化合物と同様な条件で反応させることにより得ることができる。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明が以下の実施例によって限定されるものではない。
実施例１
滴下ロートおよびコンデンサーを付した１００ｍｌ三口フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．６３ｇおよび水０．３５ｍｌを順次仕込んだ。反応器内をＳｉＦ４常圧雰囲気にした後、ｔ−ブチルメチルエーテル１５ｍｌで希釈した１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジロキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン（９３％ e.e.）を氷冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で反応の終了を確認した後、攪拌しながら３０ｍｌの飽和ＫＦ水溶液を添加した。有機相を分液した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロペンタン−２−オール０．８９ｇを得た。収率は８１％、比旋光度[α］２０Ｄは３８．０５（ｃ＝０．９４  ＣＨＣｌ３）であった。上記生成物の光学純度をMosher法で測定した結果、光学純度が９３％ e.e.であることが分かった。
【００４９】
【化１６】
2005239637.tif 000011
【００５０】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［BRUKER社製、ＡＶ３００Ｍ］の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、標準物質：テトラメチルシラン）
δ  7.42〜7.24 ppm (m, 5H)
4.68 ppm (d, J=12.0 Hz, 1H)
4.55 ppm (d, J=12.0 Hz, 1H)
4.40〜4.22 ppm (m, 1H)
3.85 ppm (s, 1H)
3.73 ppm (dd, J1=16.8 Hz, J2=11.1 Hz, 1H)
2.52 ppm (d, J=4.2 Hz, 1H)
2.22〜2.02 ppm (m, 1H)
1.94〜1.53 ppm (m,5H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）
δ(ppm)  137.51, 128.56, 127.97, 127.78, 106.99(d, J=177.5 Hz),
77.37(d, J=25.0 Hz), 73.70, 71.44(d, J=25.2 Hz), 32.62(d, J=22.9 Hz),
32.60, 21.32；
１９Ｆ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、標準物質：ＣＦＣｌ３）
δ  −153.6〜−154.6 ppm (m, 1F)
実施例２
滴下ロートおよびコンデンサーを付した１００ｍｌ三口フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル２８ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．５９ｇおよび水０．３２ｍｌを順次仕込んだ。反応器内をＳｉＦ４常圧雰囲気にした後、ｔ−ブチルメチルエーテル１８ｍｌで希釈した１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジロキシメチル−７−オキサ−ビシクロ［４，１，０］ヘプタン（９４％ e.e.）を氷冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、攪拌しながら３０ｍｌの飽和ＫＦ水溶液を添加した。有機相を分液した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロヘキサン−２−オール０．８６ｇを得た。収率は７９％、比旋光度[α]２５Ｄは１５．０（ｃ＝０．９７  ＣＨＣｌ３）であった。上記生成物の光学純度をMosher法で測定した結果、光学純度が９４％ e.e.であることが分かった。
【００５１】
【化１７】
2005239637.tif 000012
【００５２】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［BRUKER社製、ＡＶ３００Ｍ］の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、標準物質：テトラメチルシラン）
δ  7.39〜7.25 ppm (m, 5H)
4.63 ppm (d, J=12.0 Hz, 1H)
4.58 ppm (d, J=12.0 Hz, 1H)
4.03〜3.92 ppm (m, 1H)
3.75 ppm (dd, J1=23.1 Hz, J2=11.1 Hz, 1H)
3.64 ppm (dd, J1=21.1 Hz, J2=11.1 Hz, 1H)
2.45 ppm (d, J=3.9 Hz, 1H)
2.05〜1.78 ppm (m, 2H)
1.72〜1.47 ppm (m,4H)
1.47〜1.33 ppm (m,2H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）
δ(ppm)  137.66, 128.43, 127.80, 127.67, 96.46(d, J=174.4 Hz),
73.67, 72.09(d, J=24.2 Hz), 70.47(d, J=27.2 Hz), 29.70(d, J=2.6 Hz),
29.11(d, J=20.4 Hz), 21.33(d, J=5.3 Hz), 20.70；
１９Ｆ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、標準物質：ＣＦＣｌ３）
δ  −160.1〜−161.7 ppm (m, 1F)
実施例３
滴下ロートおよびコンデンサーを付した１００ｍｌ三口フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．６４ｇおよび水０．３６ｍｌを順次仕込んだ。反応器内をＳｉＦ４常圧雰囲気にした後、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌに溶解させた（１Ｓ，５Ｓ）−１−（２−メトキシエトキシ）メトキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、９３％ e.e.）を氷冷下で滴下した。室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、攪拌しながら３０ｍｌの飽和ＫＦ水溶液を添加した。有機相を分液した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−（２−メトキシエトキシ）メトキシメチル−１−フルオロシクロペンタン−２−オール０．８８ｇを得た。収率は８０％、比旋光度［α]２０Ｄは４９．５２（ｃ＝１．００  ＣＨＣｌ３）であった。上記生成物の光学純度をMosher法で測定した結果、光学純度が９３％ e.e.であることが分かった。
【００５３】
【化１８】
2005239637.tif 000013
【００５４】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［BRUKER社製、ＡＶ３００Ｍ］の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、標準物質：テトラメチルシラン）
δ  4.79 ppm (d, J=6.9 Hz, 1H)
4.76 ppm (d, J=6.9 Hz, 1H)
4.31〜4.25 ppm (m, 1H)
3.96 ppm (d, J=11.4 Hz, 1H)
3.86 ppm (d, J=11.4 Hz, 1H)
3.83〜3.68 ppm (m, 2H)
3.59 ppm (d, J=3.3 Hz, 1H)
3.57 ppm (d, J=4.2 Hz, 1H)
3.40 ppm (s, 3H)
3.08〜3.03 ppm (m, 1H)
2.17〜2.04 ppm (m, 1H)
1.95〜1.61 ppm (m, 5H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）
δ(ppm)  106.31(d, J=177.3 Hz), 95.60, 75.89(d, J=32.5 Hz),
71.68, 68.47(d, J=21.9 Hz), 67.22, 58.91, 32.16, 31.78(d, J=22.3 Hz),
21.81；
１９Ｆ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３、標準物質：ＣＦＣｌ３）
δ  −157.2〜−157.8 ppm (m, 1F)
比較例１
滴下ロートおよびコンデンサーを付した１００ｍｌ三口フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．６２ｇおよび水０．３７ｍｌを順次仕込んだ。反応器内をＳｉＦ４常圧雰囲気にした後、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌに溶解させた（１Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイロキシメチル−６−オキサ−ビシクロ[３，１，０］ヘキサン（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、９３％ e.e.）を氷冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、攪拌しながら３０ｍｌの飽和ＫＦ水溶液を添加した。有機相を分液した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、（１Ｓ，２Ｓ）−（１−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルベンゾエート０．３６ｇを得た。その収率は３３％であった。上記生成物の光学純度をMosher法で測定した結果、光学純度が５７％ e.e.であることが分かった。
比較例２
滴下ロートおよびコンデンサーを付した１００ｍｌ三口フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌ及び１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジロキシメチル−６−オキサ−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン（９３％ e.e.）を仕込んだ。氷冷下でｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌに溶解させた１．７３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを滴下した後、室温で４０時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、有機層を分液し、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した結果、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１−ベンジロキシメチル−１−フルオロシクロペンタン−２−オール０．４８ｇを得た。その収率は４１％であった。上記生成物の光学純度をMosher法で測定した結果、光学純度が６１％ e.e.であることが分かった。