(57)【要約】【課題】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）へのアゴニスト活性を有し、血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症の治療剤、および／または動脈硬化の治療剤として有用である化合物を提供する。【解決手段】【化１】式（１）：2005179281.tif 000032［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素原子、水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等を、Ｒ９およびＲ１０は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等を、Ｒ１１およびＲ１２は水素原子、フッ素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等を、Ｗ１およびＷ２は酸素原子、硫黄原子等を、Ｒ１３はカルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等を表す。但し、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つは水素原子ではない。但しＲ9およびＲ10は同時に水素原子を表さない。］で表される化合物またはその塩。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2005179281.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。但し、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ７、またはＲ６とＲ８がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換基を有してもよい。
Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリール基、置換基を有してもよいＣ1−Ｃ11アシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、およびシアノ基より選ばれる基を表すか、または一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に炭素数３から７のシクロアルカン環を形成してもよく、当該シクロアルカン環は置換基を有してもよい。
但し、Ｒ9およびＲ10は同時に水素原子を表さない。
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に炭素数３から７のシクロアルカン環を形成してもよく、当該シクロアルカン環は置換基を有してもよい。
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または式：−Ｎ（Ｒ１６）−（Ｒ１６は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１３はカルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、またはテトラゾリル基を表す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（２）：
【化２】
2005179281.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ請求項１と同意義を表す。］で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（３）：
【化３】
2005179281.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ請求項１と同意義を表す。］で表される、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｗ２が酸素原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｗ２が硫黄原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｗ２が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｗ１が酸素原子である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｗ１およびＷ２が共に酸素原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２が硫黄原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｗ１が硫黄原子である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｗ１が硫黄原子であり、Ｗ２が酸素原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１３がカルボキシル基である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が水素原子以外の基である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子以外の基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
式（４）：
【化４】
2005179281.tif 000030
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ請求項１と同意義を表し、Ｒ１’はトリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す。］で表される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
式（５）：
【化５】
2005179281.tif 000031
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ請求項１と同意義を表し、Ｒ１’はトリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、Ｒ３’はフッ素原子を表す。］で表される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、低ＨＤＬ血症の治療剤。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、動脈硬化の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なビフェニル化合物、並びに、それらを有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）の活性化剤に関し、具体的な用途としては血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症の治療剤、および／または動脈硬化の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う転写制御因子として同定されたペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）は、核内レセプターファミリーに属したリガンド依存性転写制御因子である。ＰＰＡＲは当初、フィブラート系薬剤のようなペルオキシソーム増殖剤をリガンドとする、内因性のリガンド未知なオーファンレセプターとして同定された。これがＰＰＡＲαである。その後、ヒトを初めとした多くの生物種でそのｃＤＮＡホモログが同定され、現在哺乳動物で知られているＰＰＡＲとしては、それぞれ異なる染色体上に位置するα、γ、δの３種のサブタイプが存在する。
このうちＰＰＡＲδは1992年にクローニングされたが、生理的リガンドは不明であり、これまで特異的アゴニストが存在しなかったこともあって、ＰＰＡＲαやＰＰＡＲγに比べて、生理的役割に関する解析が遅れていた。
しかしながら、最近、ＰＰＡＲδ特異的アゴニストの文献が報告され（例えば、非特許文献１）、ＰＰＡＲδの生理的機能についての重要な知見が公開された。それによれば、ＰＰＡＲδの活性化はマクロファージにおいて細胞外へコレステロールを汲み出す機能を有するＡＢＣＡ１遺伝子の発現を促進し、その結果細胞からのコレステロールの引き抜きを増大させる。またインビボにおいても、ＰＰＡＲδの活性化は血中ＨＤＬ−コレステロールの増加に繋がることが示され、ＰＰＡＲδの生理的役割として、コレステロール逆転送系の活性化が考えられるようになった。これらのことから、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物には、血中ＨＤＬレベルの上昇作用、および、コレステロール逆転送系の活性化による動脈硬化病変の退縮作用が期待される。
ＰＰＡＲδアゴニスト作用を有する化合物としては、例えば開発番号ＧＷ−５０１５１６の化合物およびその類縁体が知られている（例えば特許文献１および非特許文献１参照。）。従来までは、この開発番号ＧＷ−５０１５１６の化合物およびその類縁体が唯一ＰＰＡＲδに対する強力で高選択的なアゴニストであった。
【特許文献１】国際公開第０１／００６０３号パンフレット
【非特許文献１】オリバー他(Oliver et al.)，プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスイズ(Proceedings of the National Academy of Sciences)，（米国），２００１年，第９８巻，ｐ．５３０６−５３１１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、ＰＰＡＲδ活性化作用を有し、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症治療剤、および／または動脈硬化の治療剤等として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその塩が、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次のものに関する。
〔１〕  式（１）：
【０００５】
【化１】
2005179281.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。但し、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ７、またはＲ６とＲ８がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換基を有してもよい。
Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリール基、置換基を有してもよいＣ1−Ｃ11アシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、およびシアノ基より選ばれる基を表すか、または一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に炭素数３から７のシクロアルカン環を形成してもよく、当該シクロアルカン環は置換基を有してもよい。
但し、Ｒ9およびＲ10は同時に水素原子を表さない。
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に炭素数３から７のシクロアルカン環を形成してもよく、当該シクロアルカン環は置換基を有してもよい。
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または式：−Ｎ（Ｒ１６）−（Ｒ１６は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１３はカルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、またはテトラゾリル基を表す。］で表される化合物またはその塩。
〔２〕  式（２）：
【０００６】
【化２】
2005179281.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ〔１〕と同意義を表す。］で表される、〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔３〕  式（３）：
【０００７】
【化３】
2005179281.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ〔１〕と同意義を表す。］で表される、〔１〕または〔２〕記載の化合物またはその塩。
〔４〕  Ｗ２が酸素原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔５〕  Ｗ２が硫黄原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔６〕  Ｗ２が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔７〕  Ｗ１が酸素原子である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔８〕  Ｗ１およびＷ２が共に酸素原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔９〕  Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２が硫黄原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１０〕  Ｗ１が硫黄原子である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１１〕  Ｗ１が硫黄原子であり、Ｗ２が酸素原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１２〕  Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１３〕  Ｒ１３がカルボキシル基である、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１４〕  Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が水素原子以外の基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１５〕  Ｒ５およびＲ６のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子以外の基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１６〕  式（４）：
【０００８】
【化４】
2005179281.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ〔１〕と同意義を表し、Ｒ１’はトリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す。］で表される、〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１７〕  式（５）：
【０００９】
【化５】
2005179281.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ〔１〕と同意義を表し、Ｒ１’はトリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、Ｒ３’はフッ素原子を表す。］で表される、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１８〕  〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
〔１９〕  〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤。
〔２０〕  〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤。
〔２１〕  〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、低ＨＤＬ血症の治療剤。
〔２２〕  〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、動脈硬化の治療剤。
本明細書に於いては上記式（１）で表される化合物またはその塩を、必要に応じ本発明化合物と略称する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明化合物における置換基を以下に説明する。なお、特に他の説明がない限り以下の説明は当該置換基が他の置換基の一部である場合にも該当する。
【００１１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基（イソプロピル基）、ブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基（イソブチル基）、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基とは、直鎖または分枝した炭素数２〜６のアルケニル基を意味し、具体的にはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基を挙げることができる。
Ｃ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基とは、直鎖または分枝した炭素数２〜６のアルケニル基で置換されたカルボニル基を意味し、具体的にはビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル基を挙げることができる。Ｒ１３に於けるＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基として好ましくはアリルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ6−Ｃ10アリール基とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的にはフェニル基、（１−または２−）ナフチル基が挙げられる。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００１２】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基とは、酸素原子の結合手の１つにＣ１−Ｃ６アルキル基が結合した基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が置換したアミノ基を意味し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が同一または異なって２つ置換したアミノ基を意味し、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基等を挙げることができる。
Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基とは、前記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００１３】
カルバモイル基とは、無置換のアミノカルボニル基を意味する。
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が窒素原子上に置換したアルキルカルバモイル基を意味し、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が、同一または異なって、窒素原子上に２つ置換したアルキルカルバモイル基を意味し、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基が置換したカルバモイル基を意味し、具体的にはシクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味し、具体的にはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基とは、炭素数６〜１０のアリール基が結合したスルホニルオキシ基を意味し、具体的にはベンゼンスルホニルオキシ基および（１−または２−）ナフチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
置換Ｃ６−Ｃ１０アリール基および置換Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。
置換Ｃ７−Ｃ１６アリールスルホニルオキシ基としてより具体的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
炭素数３から７のシクロアルカン環として具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタンを挙げることができる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ１１アシル基としてはホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニル基、およびＣ７−Ｃ１１アロイル基が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ１１アシルオキシ基とは、酸素原子の結合手の１つにＣ１−Ｃ１１アシル基が結合した基を意味する。
Ｃ１−Ｃ１１アシルアミノ基とは、Ｃ１−Ｃ１１アシル基により置換されたアミノ基を意味する。
Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基とは、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が置換したカルボニル基を意味し、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等を挙げることができる。
Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニル基とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基が置換したカルボニル基を意味し、具体的にはシクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等を挙げることができる。
Ｃ７−Ｃ１１アロイル基とは、フェニル基または（１−もしくは２−）ナフチル基が置換したカルボニル基を意味し、具体的にはベンゾイル基、１−ナフトイル基、および２−ナフトイル基が挙げられる。
置換Ｃ７−Ｃ１１アロイル基の置換基としてはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられ、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換Ｃ７−Ｃ１１アロイル基として具体的には、４−メトキシベンゾイル基、４-クロロベンゾイル基、２−トルオイル基、３−トルオイル基、４−トルオイル基等を挙げることができる。
【００１６】
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基における置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、例えばフェニル基、（１−または２−）ナフチル基等のアリール基、（２−、３−、または４−）ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル等の１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ビニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ１１アシルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子等を挙げることができる。
かかる置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、具体的にはベンジル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、アリル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−アミノエチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（アセトアミド）エチル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基として好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１７】
置換Ｃ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、および置換Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基等の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基が挙げられる。
【００１８】
置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基として好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
置換Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基における好ましい置換基としてフェニル基およびビニル基等を挙げることができる。かかる置換Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
置換（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基における好ましい置換基としてフェニル基を挙げることができる。かかる置換（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基としては、具体的にはベンジルカルバモイル基、２-ヒドロキシエチルカルバモイル基、２-メトキシエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
置換ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基における好ましい置換基としてフェニル基を挙げることができる。かかる置換ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基としては、具体的にはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００１９】
置換した炭素数３から７のシクロアルカン環、置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニル基、および置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニルオキシ基の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基およびＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１または２を表す。）、−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）としては、具体的には１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基が挙げられる。
そのようなＣ４−Ｃ６環状アミノカルボニル基上に置換する置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、炭素原子上の置換基として上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基が、窒素原子上の置換基として置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基が挙げられ、具体的には例えば４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基、４−アセチル−１−ピペラジニルカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基とは、アリール基が結合したアルコキシカルボニル基であって合計炭素数７〜１６のものを意味し、アルキル部分としてはＣ１−Ｃ６アルキル基が、アリール部分としてはフェニル基および（１−または２−）ナフチル基が挙げられる。
置換Ｃ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、アルキル基上の置換基として上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基が、アリール基上の置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ１３に於けるＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基として好ましくはベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２０】
飽和または不飽和の５員または６員炭素環として具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、およびベンゼン環が挙げられる。
置換した飽和または不飽和の５員または６員炭素環の置換基としてはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。
１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環のヘテロ原子としては酸素原子、硫黄原子、および窒素原子が挙げられる。
そのような飽和または不飽和の５員または６員複素環としては、例えばピロール、ピロリン、イミダゾール、ピリジン等の窒素原子を１〜２個含む５または６員環、オキサゾール等の窒素原子１個および酸素原子１個を含む５または６員環、チアゾール等の窒素原子１個および硫黄原子１個を含む５または６員環、１，３−ジオキソール、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン等の酸素原子を１〜２個含む５または６員環、またはチオフェン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジチイン等の硫黄原子を１〜２個含む５または６員環が挙げられる。
置換した、１または２個のヘテロ原子を含む飽和の３員、４員、５員または６員複素環の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、炭素原子上の置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、およびハロゲン原子が、窒素原子上の置換基として置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基が挙げられる。
【００２１】
式（１）で表される化合物は、例えば以下の製法によって合成することができる。
すなわち、式（６）：
【００２２】
【化６】
2005179281.tif 000007
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立して、水素原子、適宜保護された水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは前記と同意義を表す。）、または−Ｎ（Ｒ３５）−（Ｒ３５は保護基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。Ｒ２１とＲ２２、またはＲ２３とＲ２４がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換されていてもよい。Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。Ｘは脱離基を表す。］で表されるビフェニル化合物と、式（７）：
【００２３】
【化７】
2005179281.tif 000008
［式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はそれぞれ独立して、水素原子、適宜保護された水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは前記と同意義を表す。）、または−Ｎ（Ｒ３５）−（Ｒ３５は前記と同じ意味を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。但し、Ｒ２５とＲ２７、またはＲ２６とＲ２８がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換されていてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２およびＷ１は前記と同意義を表す。Ｗ３は酸素原子、硫黄原子または式：−Ｎ（Ｒ３６）−（Ｒ３６は置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または保護基を表す。）で表される基を表す。Ｒ３３は置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基を表す。］で表される化合物とを塩基の存在下反応させた後に、必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、式（１）で表される化合物を得ることができる。
【００２４】
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒等を挙げることができる。
用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の無機塩基、および、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基を挙げることができる。
【００２５】
反応溶媒と塩基との組み合わせを選択する際には、反応溶媒自身が使用する塩基に対して安定であることが必要であり、特に有機金属塩基を用いる場合には注意が必要である。例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）等の有機金属塩基を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒が好適であり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基や水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒が好適である。
上述の各反応における反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、概ね３０分ないし２〜３日の間である。また、反応を促進するために必要に応じて、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ素塩や、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒等を添加剤として加えることができる。
【００２６】
なお、式（６）で表されるビフェニル化合物における脱離基Ｘとしては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（メシルオキシ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基（トシルオキシ基）等を挙げることができる。
式（６）で表されるビフェニル化合物、および（７）で表される化合物上に存在する水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基は、本反応を行う前に予め保護しておくことが好ましい。これらの保護基は、本反応条件下で安定であり、かつ、本反応終了後に必要に応じ適宜脱保護可能なものを選択することが望ましい。かかる保護基の選択は他の置換基の種類に大きく依存するが、アミノ基の保護基としては例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）のようなカルバメート系の保護基を、水酸基の保護基としては例えばアセチル基、ベンゾイル基等のエステル系保護基や、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等のエーテル系保護基を、カルボキシル基の保護基としては例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アリル等のエステル型の保護基を挙げることができる。なお、このような保護基の導入法、脱保護法および選択の方法に関しては、例えばGreeneら著、Protecting Groups in Organic Synthesis（Second Edition、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991）に記載の内容を参考にすることができる。
【００２７】
式（１）におけるＲ１３がカルボキシル基である化合物の入手を所望する場合には、該エステル基を加水分解すればよい。かかるエステル基の加水分解方法としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、当量ないしは大過剰量の水の存在下で、例えば水酸化セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を作用させる方法を挙げることができる。
また、Ｒ１３がベンジルオキシカルボニル基である場合には、パラジウム−活性炭（Ｐｄ−Ｃ）を触媒として用いる接触水素添加によっても加水分解を行うことができる。
また、Ｒ１３がアリルオキシカルボニル基である場合には、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジメドン、ポリメチルヒドロシロキサン等のアリルスキャベンジャーの存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒を用いる方法によっても加水分解を行うこともできる。
また、Ｒ１３がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸を用いる方法によっても、加水分解を行うことができる。
いずれの反応においても、反応温度は用いる試薬や溶媒の種類により異なるが、氷冷から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる試薬との組み合わせにより大きく異なるが、概ね１０分ないし２〜３日の間である。
【００２８】
なお、式（７）で表される化合物は公知の方法により合成が可能であり、その具体的な例は、例えばＷＯ０１／００６０３等に記載されている。なお、ＷＯ０１／００６０３においては、式（７）で表される化合物のうちＷ１が硫黄原子であるものを、相当するクロロスルホニル体を錫粉末を用いることにより還元して得ているが、錫粉末に代えて亜鉛粉末を用いても反応は同様に進行し、同一の目的物を得ることができる。またこの化合物は、相当するクロロスルホニル体に対して、例えば含水ジオキサンのような溶媒中、当量ないしは１０当量のトリフェニルホスフィンを作用させることによっても得ることができる。
あるいは、式（７）で表される化合物は、式（８）：
【００２９】
【化８】
2005179281.tif 000009
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｗ１、およびＷ２は前記と同意義を表す。Ｒ１７は水素原子または保護基を表す。）で表される化合物と式（９）： 
【００３０】
【化９】
2005179281.tif 000010
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３３、およびＸは前記と同意義を表す。）で表される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下反応させた後に、必要に応じ保護基Ｒ１７を脱保護することによって得ることができる。
【００３１】
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒等を挙げることができる。
用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の無機塩基、および、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基を挙げることができる。
【００３２】
反応溶媒と塩基との組み合わせを選択する際には、反応溶媒自身が使用する塩基に対して安定であることが必要であり、特に有機金属塩基を用いる場合には注意が必要である。例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）等の有機金属塩基を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒が好適であり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基や水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒が好適である。
上述の各反応における反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、概ね３０分ないし２〜３日の間である。  また、反応を促進するために必要に応じて、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ素塩や、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒等を添加剤として加えることができる。
【００３３】
なお、式（８）で表される化合物における保護基Ｒ１７としては、Ｗ１が酸素原子または硫黄原子である場合には、例えばアセチル基、ベンゾイル基等のエステル系保護基や、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等のエーテル系保護基を、Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−（式中、Ｒ１６は前記と同意義を表す。）で表される基である場合には、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）のようなカルバメート系の保護基を挙げることができる。これらの化合物は、公知化合物の一方の官能基−Ｗ１Ｈを適宜選択的に保護することによっても入手することができる。かかる保護基Ｒ１７の導入法、脱保護法および選択の方法に関しては、例えばGreeneら著、Protecting Groups in Organic Synthesis（Second Edition、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991）に記載の内容を参考にすることができる。
また、本反応においては使用する塩基の量を１当量とすることにより、式（８）で表される化合物におけるＲ１７が水素原子の場合でも、目的とする式（７）で表される化合物を入手することが可能である。この方法は、例えば、Ｗ１が酸素原子でありＷ２が硫黄原子である場合、Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−（式中、Ｒ１６は前記と同意義を表す。）で表される基でありＷ２が硫黄原子である場合等に、特に有効である。具体的には、溶媒として例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒を用い、塩基として１当量のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いて、チオール基のみを選択的にアニオン化させた後に、式（９）で表される化合物を加えれば良い。
【００３４】
また、上記の式（６）で表されるビフェニル化合物は、式（１０）：
【００３５】
【化１０】
2005179281.tif 000011
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は前記と同意義を表し、Ｙはヨウ素原子、臭素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］で表される化合物と、式（１１）：
【００３６】
【化１１】
2005179281.tif 000012
［式中、Ｒ２３およびＲ２４は前記と同意義を表す。Ｒ３７は式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−ＭｎＸ４（式中、Ｘ４は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−Ｓｎ（Ｒ３９）３（式中、Ｒ３９はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）、または式：―Ｂ（ＯＲ４０）２（式中、Ｒ４０は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または２つのＲ４０が一緒になってオルトフェニレン基、エチレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基または１，３−プロピレン基を形成する。）で表される基を表す。Ｒ３８は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、モルホリルカルバモイル基、Ｎ，Ｏ−ジメチルカルバモイル基、式：−ＣＲ９Ｒ１０ＯＲ４１（式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。Ｒ４１は水素原子または水酸基の保護基を表す。）、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基、またはニトリル基で表される基を表す。］で表される有機金属化合物とのカップリング反応、あるいは、式（１２）：
【００３７】
【化１２】
2005179281.tif 000013
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ３７は前記と同意義を表す。］で表される有機金属化合物と、式（１３）：
【００３８】
【化１３】
2005179281.tif 000014
［式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３８、およびＹは前記と同意義を表す。］で表される化合物とのカップリング反応によりビフェニル構造を構築し、引き続き、Ｒ３８を適宜変換することにより合成することができる。
【００３９】
このようなアリール−アリールクロスカップリング反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、パラジウム、ロジウムまたはニッケル触媒を用い、必要に応じて添加剤を加えることによって進行させることが可能である。
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル系溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、水、あるいはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。Ｒ３７が式：―Ｂ（ＯＲ４０）２（式中、Ｒ４０は前記と同意義を表す。）で表される基である場合は、上述の溶媒のいずれをも用いることが可能であるが、他の有機金属試薬を用いる場合には非水系の溶媒中で反応を行うのが好ましい。例えば、Ｒ３７が式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は前記と同意義を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は前記と同意義を表す。）または式：−ＭｎＸ４（式中、Ｘ４は前記と同意義を表す。）で表される基である場合にはエーテル系溶媒が、Ｒ３７が式：−Ｓｎ（Ｒ３９）３（式中、Ｒ３９は前記と同意義を表す。）で表される基である場合にはエーテル系溶媒または高極性非プロトン性溶媒が好ましい。
用いる触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、パラジウム−活性炭等のパラジウム系の触媒、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジクロロジロジウム等のロジウム系の触媒、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル、塩化ニッケル、塩化ニッケル・トリエチルアミン錯体等のニッケル系の触媒を挙げることができる。これらの触媒は、基質に対して０．０１モル％の触媒量ないし２〜３当量の範囲で使用される。
【００４０】
必要に応じて用いる添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメトキシリン、トリ（２−フリル）リン等の有機リン試薬、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒等が挙げられる。
塩基の存在下で反応を行う場合に用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩基、および、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基を挙げることができる。
上述の各反応における反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、概ね３０分ないし２〜３日の間である。
なお、上述のアリール−アリールクロスカップリング反応において、Ｒ３７が式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は前記と同意義を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は前記と同意義を表す。）または式：−ＭｎＸ４（式中、Ｘ４は前記と同意義を表す。）で表される基である場合には、これらは相当するハロゲン化アリールより系内で調製してクロスカップリング反応に用いることが望ましい。
上述のアリール−アリールクロスカップリング反応において操作性、汎用性の点から特に好ましいのはＲ３７が式：―Ｂ（ＯＲ４０）２（式中、Ｒ４０は前記と同意義を表す。）で表される基である場合であり、かかるクロスカップリング反応は「鈴木−宮浦カップリング反応」と称されている。「鈴木−宮浦カップリング反応」も上記反応条件下で行うことが可能である。
【００４１】
上記反応で得られた式（１４）：
【００４２】
【化１４】
2005179281.tif 000015
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ３８は前記と同意義を表す。］で表されるビフェニル化合物を用いて、式（１５）：
【００４３】
【化１５】
2005179281.tif 000016
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は前記と同意義を表す。］で表されるビフェニル化合物を合成するには、以下に示す方法を用いることができる。
【００４４】
Ｒ３８が水素原子である場合には、Ｒ２3またはＲ２４の少なくとも一方がＲ３８とベンゼン環上で互いに隣り合って存在し、かつＲ２３またはＲ２４がフッ素原子、適宜保護された水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、または（炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、のいずれかである場合に、有機金属塩基を作用させた後に式（１６）：
【００４５】
【化１６】
2005179281.tif 000017
［式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。］で表される化合物を添加することで、式（１５）で表される化合物を得ることができる。かかる有機金属塩基としては、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、必要に応じてＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン等の有機塩基を共存させて用いることができる。
【００４６】
Ｒ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基の場合は、これらを還元剤を用いて還元するか、または式（１７）：
【００４７】
【化１７】
2005179281.tif 000018
［式中、Ｒ９は前記と同意義を表す。Ｒ４２はハロゲン原子、リチウム原子、式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、または式：−ＣｅＸ５２（式中、Ｘ５は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で表される基を表す。］で表される化合物を作用させることにより、式（１５）で表される化合物を得ることができる。かかる還元剤としては、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を挙げることができる。式（１７）で表される化合物を用いる場合、必要に応じて金属リチウム、金属マグネシウム、ヨウ化銅、二塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化セリウム、二ヨウ化サマリウム等の金属試薬を添加剤として用いることができる。
【００４８】
また、Ｒ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基の場合は、シアン化試薬の作用により、Ｒ９がニトリル基である式（１５）で表される化合物を得ることができる。かかるシアン化試薬としては、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化トリメチルシリル等が挙げられ、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化トリメチルシリル、塩化パラトルエンスルホニル、またはテトライソプロポキシチタン等を添加剤として用いることができる。
【００４９】
また、Ｒ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基の場合は、塩基存在下、クロロホルム、ブロモホルム、ヨードホルム等のハロホルムの作用により、Ｒ９がカルボキシル基である式（１５）で表される化合物を得ることができる。かかる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等が挙げられ、必要に応じて、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒等を添加剤として用いることができる。
【００５０】
Ｒ３８がカルボキシル基またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基である場合には、式（１７）で表される化合物を２当量以上作用させることによって、式（１５）で表される化合物を得ることができる。
【００５１】
Ｒ３８がカルボキシル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、モルホリルカルバモイル基、Ｎ，Ｏ−ジメチルカルバモイル基、またはニトリル基の場合は、式（１７）で表される化合物を作用させることによって、Ｒ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基に変換でき、さらに上述の方法で式（１５）で表される化合物を得ることができる。
【００５２】
Ｒ３８が式：−ＣＲ９Ｒ１０ＯＲ４１（式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。Ｒ４１は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される基である場合には、適宜脱保護することにより、式（１５）で表される化合物を得ることができる。
【００５３】
更に式（１５）で表される化合物の水酸基を適宜脱離基Ｘに変換することにより、上述の式（６）で表されるビフェニル化合物へと変換することができる。例えばＸが臭素原子である化合物を得る方法としては、溶媒中、三臭化リンを作用させる方法、トリフェニルホスフィンの共存下四臭化炭素を作用させる方法等を挙げることができ、Ｘが塩素原子である化合物を得る方法としては、溶媒中、塩化チオニルを作用させる方法、トリフェニルホスフィンの共存下四塩化炭素を作用させる方法等を挙げることができる。このように水酸基を適宜脱離基に変換する方法に関しては、例えばHarrison、Wade、Smithら著、Compendium of Organic Synthetic Methods（Vol. 1-9、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1971-2001）に記載されている。また、式（１４）で表される化合物で、Ｒ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の場合は、そのアルキル基中のベンジル位炭素原子上に直接脱離基Ｘを導入することにより、上述の式（６）で表されるビフェニル化合物へと変換することができる。例えば、四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼンまたはクロロベンゼン等の溶媒中、触媒量のα，α'−アゾビス（イソブチロニトリル）または過酸化ジベンゾイル等のラジカル開始試薬存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化試薬を作用させる方法等を挙げることができる。
【００５４】
式（１）で表される化合物はまた、例えば以下の製法によっても合成することができる。
すなわち、式（１８）：
【００５５】
【化１８】
2005179281.tif 000019
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＷ２は前記と同意義を表す。Ｗ４は酸素原子、硫黄原子または式：−Ｎ（Ｒ３６）−（Ｒ３６は前記と同意義を表す。）で表される基を表す。］で表される化合物と、前記の式（９）で表される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下反応させた後に、必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、式（１）で表される化合物を得ることができる。
式（１８）で表される化合物と式（９）で表される化合物との反応における反応条件は、前記の式（８）で表される化合物と式（９）で表される化合物との反応における反応条件を適用することが可能である。
【００５６】
なお、式（１８）で表される化合物は、式（１９）：
【００５７】
【化１９】
2005179281.tif 000020
［式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｗ１、およびＷ２は前記と同意義を表す。Ｒ１８は水素原子または保護基を表す。］で表される化合物と、前記の式（６）で表されるビフェニル化合物とを反応させた後に、必要に応じ保護基Ｒ１８を脱保護することによって得ることができる。
ここで、Ｒ１８における保護基は、前出のＲ１７における保護基と同様のものが挙げられる。
式（１９）で表される化合物と式（６）で表される化合物との反応における反応条件は、前記の式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物との反応における反応条件を適用することが可能である。
また本反応においても、使用する塩基の量を１当量とすることにより、式（１９）で表される化合物におけるＲ１８が水素原子の場合でも、目的とする式（１８）で表される化合物を入手することが可能である。この方法は、例えば、Ｗ１が硫黄原子でありＷ２が酸素原子である場合、Ｗ１が硫黄原子でありＷ２が式：−Ｎ（Ｒ１６）−（式中、Ｒ１６は前記と同意義を表す。）で表される基である場合等に、特に有効である。具体的には、溶媒として例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒を用い、塩基として１当量のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いて、チオール基のみを選択的にアニオン化させた後に、式（６）で表される化合物を加えれば良い。
【００５８】
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３が置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、または炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）である化合物は、前述の方法により合成した式（１）で表される化合物のうちＲ１３がカルボキシル基であるものから誘導できる。すなわち、式（１）で表されるカルボン酸のカルボキシル基を種々のアミンまたはその塩と反応させてアミド化することによって合成できる。
カルボキシル基のアミド化の具体的な方法としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒中、必要に応じて例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の添加剤の共存下に、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、ＥＤＣＩあるいはＷＳＣ・ＨＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いて種々のアミンまたはその塩と縮合させる方法等を例示することができる。
【００５９】
あるいは、式（１）で表されるカルボン酸を酸塩化物とした後に、種々のアミンまたはその塩と反応させてアミド化することによっても、目的物を合成することができる。すなわち、かかるカルボン酸を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の共存下、塩化チオニルまたは塩化オキザリルと反応させることにより、酸塩化物へと変換することができる。かくして得られた酸塩化物を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、必要に応じて例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、種々のアミンまたはその塩と反応させることにより、目的物を得ることができる。
【００６０】
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３がカルバモイル基である化合物は、上述の酸塩化物を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、アンモニア気体またはアンモニア水と反応させることによって合成することができる。
更に、かくして得られた化合物のカルバモイル基を、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やＮ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中、ピリジンや２，６−ルチジンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、ニトリル基へと変換し、次いで、例えばトルエンのような溶媒中、酸化ジブチルスズ（IV）の存在下、トリメチルシリルアジドと反応させることにより、式（１）で表される化合物のうちＲ１３がテトラゾリル基である化合物へと変換することもできる。
【００６１】
前記式（１）で表される化合物またはその塩は置換基によっては不斉炭素原子を含み光学活性体が存在する場合があるが、前記式（１）で表される化合物がラセミ体の場合は、光学分割または光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって式（１ａ）：
【００６２】
【化２０】
2005179281.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ前記と同意義を表す。］で表される（＋）−体である化合物と式（１ｂ）：
【００６３】
【化２１】
2005179281.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ前記と同意義を表す。］で表される（−）−体である化合物の２つの光学活性体にそれぞれ単離することができる。光学分割は光学活性な塩基を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。
【００６４】
また、式（１ａ）で表される化合物、および式（１ｂ）で表される化合物は、前出の式（１５）で表される化合物の光学活性体である式（１５ａ）：
【００６５】
【化２２】
2005179281.tif 000023
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は前記と同意義を表す。］で表される（＋）−体であるビフェニル化合物、と式（１５ｂ）：
【００６６】
【化２３】
2005179281.tif 000024
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は前記と同意義を表す。］で表される（−）−体であるビフェニル化合物を用いて合成することもできる。
すなわち、式（１５ａ）で表される化合物と式（１５ｂ）で表される化合物をそれぞれ別個に水酸基を脱離基Ｘに変換し、得られた化合物を式（７）で表される化合物と反応させるか、または式（１９）で表される化合物との反応に引き続き式（９）で表される化合物と反応させるかした後に、必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、式（１ａ）で表される化合物と式（１ｂ）で表される化合物を得ることができる。
【００６７】
式（１５ａ）で表される化合物と式（１５ｂ）で表される化合物は、前記式（１５）で表される化合物がラセミ体の場合は、光学分割または光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によってそれぞれ単離することができる。光学分割は光学活性な塩基を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。
または、式（１４）で表される化合物に不斉還元または不斉炭素−炭素結合生成反応を施すことで、どちらか一方の立体が優先した化合物を選択的に得ることができる。不斉還元としては例えば、式（１４）で表される化合物中のＲ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基の場合に、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物に不斉修飾剤を添加する方法や、不斉配位子を修飾した光学活性金属触媒存在下で行う不斉水素化反応を適用することができる。かかる不斉修飾剤として例えば、（Ｒ）−（＋）−１，１'−ビ−２−ナフトール（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬ）、（Ｓ）−（−）−１，１'−ビ−２−ナフトール（（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ）に代表されるアルコール性の修飾剤、（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノールに代表されるアミノアルコール性の修飾剤、（Ｓ）−（＋）−２−（２，６−キシリジノメチル）ピロリジン、（Ｒ）−（−）−２−（２，６−キシリジノメチル）ピロリジンに代表されるジアミン性の添加剤等を挙げることができる。かかる不斉配位子を修飾した光学活性金属触媒として例えば、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル］ルテニウム（II）、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル］ルテニウム（II）、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル］［（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（II）、ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル］［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（II）等のルテニウム金属錯体化合物等を挙げることができる。不斉炭素−炭素結合生成反応としては例えば、式（１４）で表される化合物中のＲ３８が置換基を有してもよいＣ１−Ｃ11アシル基の場合に、式（１７）で表される化合物、シアン化試薬、またはハロホルム等の反応試薬に不斉修飾剤を添加して行う、カルボニル基への不斉１，２−付加反応を適用することができる。かかる不斉修飾剤としては、上述の金属水素化物を用いる不斉還元で例示された化合物と同様の化合物が挙げられる。
【００６８】
上述の方法により合成される本発明の化合物を反応液から単離・精製するには、反応生成物の単離・精製において通常使用される手段を用いることができる。すなわち、反応混合物から目的物を単離・精製する場合は、反応混合物からの通常の単離・精製法、例えば溶媒抽出、イオン交換樹脂、担体としてシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取、再結晶等を用いることができ、これらの単離・精製法は単独又は組み合わせて行うことができる。
【００６９】
前記式（１）で表される化合物またはその塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
また、前記式（１）で表される化合物またはその塩は置換基によっては不斉炭素原子を含み光学活性体が存在する場合があるが、それらには各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明の化合物においては、それらの塩、好ましくは医薬的又は獣医薬的に許容される塩も本発明の範疇に含まれる。ここで、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩；および、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げることができる。
これらの塩は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル等の適当な溶媒中、対応する塩基または酸を作用させることによって調製することができる。
【００７０】
本発明の化合物またはその塩を投与する際には、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。また本発明の化合物またはその塩は、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる他、スプレー剤の型で鼻孔内投与することもできる。
投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、通常は１日１ないし３回、経口的または経静脈的に投与する方法が好ましい。投与量は一回当たり１００μｇ〜２ｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを用いることができ、投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有する治療剤には、対象疾患に罹患するおそれのある患者に対して予防的に投与するものも含まれる。
【００７１】
本発明の化合物の具体例を、以下に例示する。ただし本発明の化合物は、これらの例示化合物に限定されるものではない。
なお、以下の表中Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、Ｂｕはｎ−ブチル基を、Ｐｈはフェニル基を表す。
以下の実施例に於いてはこれらの化合物を必要に応じ化合物番号で参照する。
【００７２】
【表１】
2005179281.tif 000025
【００７３】
以下、製造例および実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７４】
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物１）の合成
（実施例１−１）  ４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−カルバルデヒドの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（700.0 mg, 3.448 mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（683.5 mg, 3.616 mmol）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（100.0 mg, 0.087 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（15 ml）に炭酸カリウム（1000.0 mg, 7.235 mmol）の水溶液（3 ml）を加え、還流下２時間攪拌後、室温まで冷却した。反応溶液に飽和重曹水を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、784.9 mgの目的物を白色固体として得た（収率85％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：10.43 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=2.6, 6.4 Hz), 7.84 (1H, ddd, J=2.6, 5.0, 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, dd, J=8.6, 9.7 Hz).
（実施例１−２）  １−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エタノールの合成
０℃下、実施例１−１で得られた４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−カルバルデヒド（205.6 mg, 0.767 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）にメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（0.93 mol/l, 1.00 ml, 0.930 mmol）を加え、０℃下３０分攪拌した後、室温下３０分攪拌した。反応溶液に10％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製することにより、176.7 mgの目的物を白色固体として得た（収率81％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.74 (1H, dd, J=2.4, 7.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.65 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=2.4, 4.7, 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 10.1 Hz), 5.26 (1H, q, J=6.4 Hz), 2.09 (1H, bs), 1.56 (3H, d, J=6.4 Hz).
【００７５】
（実施例１−３）  ３−（１−ブロモエチル）−４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニルの合成
実施例１−２で得られた１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エタノール（176.7 mg, 0.626 mmol）をジクロロメタン（5 ml）に溶解し、これにトリフェニルホスフィン（262.0 mg, 1.000 mmol）次いで四臭化炭素（500.0 mg, 1.511 mmol）を加え、室温下３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、188.0 mgの目的物を無色の油状物質として得た（収率87％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.72 (1H, dd, J=2.4, 7.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=2.4, 4.7, 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.6, 9.7 Hz), 5.52 (1H, q, J=7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J=7.0 Hz).
（実施例１−４）  （４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
実施例１−３で得られた３−（１−ブロモエチル）−４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル（188.0 mg, 0.542 mmol）と参考例１−２で得られた（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（111.0 mg, 0.542 mmol）のＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液（5 ml）に炭酸カリウム（500.0 mg, 1.538 mmol）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（19.2 mg, 0.052 mmol）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応溶液に10％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製することにより、227.2 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率88％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.68 (1H, dd, J=2.5, 6.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=2.5, 5.0, 8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.6, 9.7 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.65-6.55 (2H, m), 5.58 (1H, q, J=6.4 Hz), 4.53 (2H, s), 4.22 (2H, q, J= 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.65 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz).
（実施例１−５）  （４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例１−４で得られた（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（227.2 mg, 0.477 mmol）をテトラヒドロフラン（6 ml）とメタノール（3 ml）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液に10％硫酸水素カリウム水溶液を加え液性を弱酸性にした後、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去し、207.7 mgの目的物を白色固体として得た（収率97％）。
融点  １４０−１４１℃。
【実施例２】
【００７６】
実施例１と同様の手法により、以下の化合物を得た。
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸  （化合物２）；  白色固体（ナトリウム塩）；  融点（ナトリウム塩）２２７−２３２℃（分解）。
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸  （化合物３）；  無色の油状物；  FT-IR (film) ν：1735, 1618, 1492, 1323, 1203, 1163, 1122, 1111, 1070, 1029, 1014, 846, 817, 704 cm-1.
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−メチルプロポキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸  （化合物４）；  無色の油状物；  FT-IR (film) ν：1735, 1618, 1493, 1323, 1257, 1203, 1163, 1122, 1111, 1070, 1030, 1014, 847, 818, 802, 703 cm-1.
［４−（｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］ペンチル｝オキシ）−２−メチルフェノキシ］酢酸  （化合物５）；  無色の油状物；  FT-IR (film) ν：1735, 1618, 1492, 1323, 1203, 1163, 1122, 1111, 1070, 1034, 1014, 847, 818, 704 cm-1.
｛４−［［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（フェニル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸  （化合物６）；  白色固体；  融点  １７４−１７６℃。
【実施例３】
【００７７】
［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸  （化合物７）の合成
（実施例３−１）  ［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（ヒドロキシ）酢酸の合成
塩化リチウム（32.0 mg, 0.746 mmol）と水酸化カリウム（84.0 mg, 1.49 mmol）を水（1.3 ml）と１，４−ジオキサン（1.3 ml）の混合溶媒に溶かし、０℃下実施例１−１で得られた４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−カルバルデヒド（100.0 mg, 0.373 mmol）とブロモホルム（0.039 ml, 0.447 mmol）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、69.0 mgの目的物を白色結晶として得た（収率59％）。
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ：7.91 (1H, dd, J=7.1, 2.6 Hz), 7.84 (4H, s), 7.84-7.77 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=10.1, 8.6 Hz), 6.07 (1H, s).
（実施例３−２）  ［４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸エチルの合成
実施例３−１で得られた［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（ヒドロキシ）酢酸（600.0 mg, 1.91 mmol）のエタノール溶液（4 ml）に、０℃にて塩化チオニル（0.28 ml, 3.81 mmol）を滴下し、室温で３時間３０分攪拌した。反応溶液を飽和重曹水中に注ぎ、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、0.562 gの［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（ヒドロキシ）酢酸エチルを無色の油状物として得た（収率86％）。
上記の方法で得られた［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（ヒドロキシ）酢酸エチル（100.0 mg, 0.292 mmol）のジクロロメタン溶液（1 ml）に、０℃にて塩化チオニル（0.062 ml, 0.702 mmol）と１，２，３−ベンゾトリアゾール（10.0 mg, 0.08 mmol）を加え、室温下３時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（2 ml）に溶解し、参考例１−２で得られた（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（61.0 mg, 0.292 mmol）、炭酸カリウム（200.0 mg, 1.46 mmol）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（11.0 mg, 0.029 mmol）を加え、室温下１４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにより希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、109.0 mgの目的物を無色の油状物として得た（２工程収率70％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.84 (1H, dd, J=6.6, 2.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, ddd, J=9.2, 4.4, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=9.2, 8.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 6.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.93 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.34-4.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz).
（実施例３−３）  ［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸の合成
実施例３−２で得られた［４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸エチル（88.0 mg, 0.165 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、71.0 mgの目的物を白色結晶として得た（収率90％）。
融点  １０１−１０６℃。
【実施例４】
【００７８】
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物８）の合成
（実施例４−１）［４−（アセチルオキシ）−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸エチルの合成  
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの替わりに、参考例１−１で得られた４−アセトキシ−３−メチルフェノール（0.265 g, 1.26 mmol）を用いて、実施例３−２と同様の方法により反応を行うことで、0.255 gの目的物を無色の油状物として得た（２工程収率50％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.84 (1H, dd, J=6.6, 2.4 Hz), 7.69 (2H, J=8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (1H, ddd, J=8.6, 5.0, 2.4 Hz), 7.22 (1H, dd, 9.2, 8.6 Hz), 7.03-6.86 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=8.6, 2.9 Hz), 5.97 (1H, s), 4.35-4.17 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz).
（実施例４−２）４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノールの合成
実施例４−１で得られた［４−（アセチルオキシ）−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸エチル（720.0 mg, 1.468 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 ml）に、０℃下ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（1.1 mmol/l, 6.8 ml, 7.480 mmol）を滴下し、室温下５時間攪拌した後、還流下４時間攪拌した。反応溶液に10％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去することにより、583.2 mgの目的物を白色結晶として得た（収率98％）。
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ：8.79 (1H, s), 7.90-7.65 (6H, m), 7.33 (1H, t, J=9.1 Hz), 6.69 (1H, s), 6.62-6.50 (2H, m), 5.39 (1H, t, J=5.0 Hz), 5.17 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.94-3.78 (1H, m), 3.78-3.62 (1H, m), 2.01 (3H, s).
【００７９】
（実施例４−３）（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
実施例４−２で得られた４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノール（580.0 mg, 1.427 mmol）をＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（10 ml）に溶解し、炭酸カリウム（600.0 mg, 4.341 mmol）とブロモ酢酸エチル（500.0 mg, 2.994 mmol）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に10％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、528.1 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率75％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.66 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=6.8, 2.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=8.6, 4.9, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.5, 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.57 (1H, dd, J=5.7, 5.3 Hz), 4.53 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.95 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.92 (1H, d, J=5.7 Hz), 2.23 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.4 Hz).
（実施例４−４）（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例４−３で得られた（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（8.0 mg, 0.0162 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、8.0 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率100％）。
FT-IR (film) ν：1734, 1616, 1496, 1323, 1202, 1163, 1120, 1111, 1070, 1039, 1014, 847, 822, 704 cm-1.
【実施例５】
【００８０】
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−メトキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９）の合成
（実施例５−１）（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−メトキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
実施例４−３で得られた（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（117.7 mg, 0.239 mmol）をＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（10 ml）に溶解し、60％水素化ナトリウム（14.3 mg, 0.357 mmol）とヨウ化メチル（67.8 mg, 0.478 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に10％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製することにより、91.0 mgの目的物を無色の油状物として得た。（収率75％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.70-7.62 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1H, ddd, J=2.4, 5.0, 6.3 Hz), 7.16 (1H, t, J=9.1 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 6.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.64 (1H, q, J=3.5 Hz), 4.52 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.82 (1H, dd, J=7.1, 10.8 Hz), 3.72 (1H, dd, J=3.5, 10.8 Hz), 3.43 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz).
（実施例５−２）（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−メトキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例５−１で得られた（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−メトキシエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（91.0 mg, 0.180 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、86.0 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率100％）。
FT-IR (film) ν：1735, 1492, 1323, 1201, 1163, 1121, 1111, 1070, 1014, 847, 820, 704 cm-1.
【実施例６】
【００８１】
（４−｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物１０）の合成
（実施例６−１）［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例４−１で得られた［４−アセチルオキシ−３−メチルフェノキシ］［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］酢酸エチル（250.0 mg, 0.51 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、196.0 mgの目的物を白色固体として得た（収率91％）。
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ：8.90 (1H, bs), 7.86 (1H, dd, J=6.6, 2.4 Hz), 7.82 (4H, s), 7.82-7.75 (1H, m), 5.88 (1H, s), 2.06 (3H, s).
（実施例６−２）２−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）アセトアミドの合成
実施例６−１で得られた［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）酢酸（169.0 mg, 0.40 mmol）のＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液（3 ml）に塩化アンモニウム（65.0 mg, 1.21 mmol）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（92.0 mg, 0.48 mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54.0 mg, 0.40 mmol）およびトリエチルアミン（0.169 ml, 1.21 mmol）を加え、室温下１５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、127.0 mgの目的物を白色固体として得た（収率76％）。
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ：8.90 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=6.6, 2.4 Hz), 7.83 (4H, s), 7.75 (1H, ddd, J=8.3, 5.0, 2.4 Hz), 7.54 (1H, br. s), 7.36 (1H, dd, J=9.5, 8.3 Hz), 6.68-6.60 (2H, m), 5.68 (1H, s), 2.04 (3H, s).
【００８２】
（実施例６−３）（４−｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノールの替わりに、実施例６−２で得られた２−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）アセトアミド（60.0 mg, 0.143 mmol）を用いて、実施例４−３と同様の方法により反応を行うことで、63.0 mgの目的物を白色固体として得た（収率87％）。
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ：7.98 (1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.95 (1H, br. s), 7.88 (4H, s), 7.81 (1H, ddd, J=9.0, 4.9, 2.4 Hz), 7.64 (1H, br. s), 7.42 (1H, dd, J=9.5, 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.77 (2H, m), 5.84 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.40 (2H, s), 2.20 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz).
（実施例６−４）（４−｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例６−３で得られた（４−｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（43.0 mg, 0.0851 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、41.0 mgの目的物を白色固体として得た（収率100％）。
融点  ２１４−２１５℃。
【実施例７】
【００８３】
（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソプロポキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸  （化合物１１）の合成
（実施例７−１）２−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
実施例６−１で得られた［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）酢酸（393.0 mg, 0.935 mmol）のＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液（18 ml）に塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（273.0 mg, 2.80 mmol）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（215.0 mg, 1.12 mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（126.0 mg, 0.935 mmol）およびトリエチルアミン（0.390 ml, 2.80 mmol）を加え、室温下１５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、318.0 mgの目的物を無色アモルファスとして得た（収率73％）。
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ：7.88 (1H, dd, J=2.6, 6.8 Hz), 7.68-7.62 (4H, m), 7.56 (1H, ddd, J=2.4, 5.0, 9.0 Hz), 7.19 (1H, t, J=9.1 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.36 (1H, s), 4.73 (1H, s), 3.61 (3H, s), 3.21 (3H, s), 2.19 (3H, s).
（実施例７−２）１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）アセトンの合成
実施例７−１で得られた２−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（100.0 mg, 0.216 mmol）のジエチルエーテル溶液（2 ml）にメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（0.93 mol/l, 0.511 ml, 0.475 mmol）を加え、０℃下１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、97.0 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率100％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.70 (1H, dd, J=2.4, 6.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=2.4, 5.0, 9.0 Hz), 7.23 (1H, t, J=9.1 Hz), 6.79-6.77 (1H, m), 6.68-6.62 (2H, m), 5.83 (1H, s), 4.54 (1H, s), 2.32 (3H, s), 2.20 (3H, s).
【００８４】
（実施例７−３）（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソプロポキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−２−メチルフェノールの替わりに、実施例７−２で得られた１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）アセトン（97.0 mg, 0.216 mmol）を用いて、実施例４−３と同様の方法により反応を行うことで、84.0 mgの目的物を白色固体として得た（収率77％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.68 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=2.4, 4.7, 8.8 Hz), 7.22 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.84 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz).
（実施例７−４）（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソプロポキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例７−３で得られた（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソプロポキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（84.0 mg, 0.168 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、27.0 mgの目的物を無色アモルファスとして得た（収率34％）。
FT-IR (film) ν：1732, 1618, 1497, 1323, 1201, 1163, 1120, 1111, 1070, 1014, 848, 822, 802, 704 cm-1.
【実施例８】
【００８５】
（４−｛シアノ［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸  （化合物１２）の合成
（実施例８−１）（４−｛シアノ［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
実施例６−３で得られた（４−｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（229.0 mg, 0.453 mmol）のＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液（3 ml）に塩化メタンスルホニル（0.250 ml, 2.718 mmol）とピリジン（0.512 ml, 6.340 mmol）を加え、室温下２時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、182.0 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率82％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.94 (1H, dd, J=2.4, 6.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.65 (1H ,m), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.04 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz).
（実施例８−２）（４−｛シアノ［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸の合成
実施例８−１で得られた（４−｛シアノ［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（182.0 mg, 0.373 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、65.0 mgの目的物を無色アモルファスとして得た（収率35％）。
FT-IR (film) ν：2390, 1727, 1616, 1497, 1323, 1202, 1163, 1120, 1111, 1070, 1014, 847, 822, 808, 700 cm-1.
【実施例９】
【００８６】
[４−（｛１−[４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル]エチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ]酢酸（化合物１３）の合成
（実施例９−１）[４−（｛１−[４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル]エチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ]酢酸エチルの合成
実施例１−３で得られた３−（１−ブロモエチル）−４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル（104.2 mg, 0.300 mmol）と参考例２で得られた（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（67.9 mg, 0.300 mmol）のＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液（3 ml）に炭酸カリウム（200.0 mg, 1.447 mmol）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液に10％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製することにより、132.0 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率89％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43-7.30 (2H, m), 7.15-7.03 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.59 (2H, s), 4.58 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz).
（実施例９−２）[４−（｛１−[４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル]エチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ]酢酸の合成
実施例９−１で得られた[４−（｛１−[４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル]エチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ]酢酸エチル（132.0 mg, 0.268 mmol）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、124.5 mgの目的物を無色の油状物として得た（収率100％）。
FT-IR (film) ν：1735, 1489, 1323, 1224, 1190, 1163, 1108, 1070, 1014, 893, 846, 818 cm-1.
【実施例１０】
【００８７】
（＋）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物１４）および（−）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物１５）の合成
実施例１で得られた（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物１）540 mgを以下の条件で光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取を行い、先に流出する成分と後に流出する成分とに分離精製して、それぞれ流出した溶液を減圧下濃縮した。各残渣をそれぞれテトラヒドロフラン（6 ml）とメタノール（3 ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液に10％硫酸水素カリウム水溶液を加え液性を弱酸性にした後、有機物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒留去することにより、209 mgの（＋）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸を無色アモルファスとして、229 mgの（−）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
カラム：長さ約２５ｃｍ、内径約２０ｍｍのステンレス管に、粒子径５μｍのО−パラトルイルオキシセルロース誘導体を表面にコーティングしたシリカゲルを充填したカラム（商品名CHIRALCEL（登録商標） OJ-H（ダイセル化学工業株式会社））。
移動層：ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸＝89.95/9.95/0.1
流速  ：9.9 ml/min
検出波長：254 nm
比旋光度（＋）−体：［α］D27 ＋166.8°（ｃ＝0.552，メタノール）
比旋光度（−）−体：［α］D27 −163.2°（ｃ＝1.029，メタノール）
【００８８】
各光学活性体のナトリウム塩は、以下の方法により合成した。
（＋）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（192.0 mg, 0.428 mmol）のメタノール(10 ml)溶液に、室温下28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.414 ml, 0.423 mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、残渣をトルエンで希釈し、再び減圧下溶媒留去することにより析出した固体をジエチルエーテルで洗浄することで、200.0 mgの（＋）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸ナトリウムを無色固体として得た。また、同様の方法により、（−）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（199.0 mg, 0.449 mmol）より、205.0 mgの（−）−（４−｛１−［４−フルオロ−４'−（トリフルオロメチル）−１，１'−ビフェニル−３−イル］エトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸ナトリウムを無色固体として得た。
（＋）−ナトリウム塩の融点：195-200℃（分解）
（−）−ナトリウム塩の融点：227-232℃（分解）
（＋）−ナトリウム塩の比旋光度：［α］D26 ＋152.1°（ｃ＝0.958，メタノール）
（−）−ナトリウム塩の比旋光度：［α］D27 −163.8°（ｃ＝1.017，メタノール）
【実施例１１】
【００８９】
参考例１
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（化合物１の合成中間体）の合成
（参考例１−１）  ４−アセトキシ−２−メチルフェノールおよび４−アセトキシ−３−メチルフェノールの合成
２−メチル−１，４−ハイドロキノン（9.39 g, 75.6 mmol）をＤＭＦ（30 ml）に溶解し、炭酸カリウム（20.7 g, 150 mmol）を加え、氷冷下撹拌した。ここへ無水酢酸（4.7 ml, 50 mmol）を滴下し、同温で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濾過操作を行なった。濾上物をトルエンで洗浄後、濾洗液を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、1.86 g の４−アセトキシ−２−メチルフェノール（収率15％）および1.50 g の４−アセトキシ−３−メチルフェノール（収率12％）をそれぞれ得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 2-メチル異性体 δ：6.83 (1H, d, J= 2.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 8.6 and 2.6 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.81 (1H, s), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 3-メチル異性体 δ：6.83 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.64 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J= 8.4 and 2.8 Hz), 5.00 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.11 (3H, s).
（参考例１−２）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
参考例１５−１で得られた４−アセトキシ−２−メチルフェノール（200 mg, 1.20 mmol）をＤＭＦ（3 ml）に溶解し、炭酸カリウム（333 mg, 2.41 mmol）を加え、氷冷下撹拌した。ここへブロモ酢酸エチル（221 mg, 1.32 mmol）のＤＭＦ（1 ml）溶液を滴下し、室温で３時間半撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、275 mgの（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを無色油状物質として得た。（収率91％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：6.89 (1H, d, J= 2.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J= 8.6 and 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.61 (2H, s), 4.26 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.30 (3H, t, J= 7.2 Hz).
上記の方法で得られた（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（2.293 g, 9.09 mmol）をエタノール（12 ml）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（2.51 g, 18.2 mmol）を加えて、同温で１時間、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈して濾過操作を行なった。濾上物をエタノールで洗浄後、濾洗液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、1.576 gの目的物を白色固体として得た。（収率83％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：6.65 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.61 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J= 2.8 and 8.6 Hz), 4.80 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.26 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.24 (3H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.2 Hz).
【００９０】
参考例２
（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成  
［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（1.00 g, 3.42 mmol）と亜鉛粉末（0.522 g, 34.2 mmol）のエタノール懸濁液（100 ml）に４規定塩酸ジオキサン溶液（4.28 ml, 17.1 mmol）を室温下で加え、３０℃まで昇温した後２時間攪拌した。更に亜鉛粉末（1.04 g, 68.4 mmol）と４規定塩酸ジオキサン溶液（9.56 ml, 34.2 mmol）を室温下加え、７０℃まで昇温した後２時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、エーテルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、718 mgの目的物を油状物として得た（収率93％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.14 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.60 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.33 (1H, s), 2.24 (3H, s), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz).
【実施例１２】
【００９１】
実験例１  ＰＰＡＲδアゴニスト活性試験
培養COS-1細胞を1.0 x 105 cells/ml、0.5 ml/wellで24穴培養皿に撒き込んだ(第１日)。第２日に、以下の（１）〜（３）の3種のプラスミドDNAを一過性に細胞に導入した。（１）PPARδ-LBD（リガンド結合領域、ligand binding domain）と、酵母の転写因子であるGal-4のDNA結合ドメインを融合した蛋白質を強制発現するプラスミド。（２）Gal-4が結合するDNA配列をプロモーター領域に持つ、ホタル由来ルシフェラーゼレポータープラスミド。（３）ウミシイタケ由来ルシフェラーゼ発現プラスミド。
DNA導入の4時間後、培地を被験化合物（0.1〜1000 nM）を添加した培地に交換した。化合物添加16時間後、細胞を溶解し、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性を測定した。
DNA導入効率は、ウミシイタケ由来ルシフェラーゼ活性で補正した。
各化合物のアゴニスト活性は、試験した最大濃度（すなわち、1000nM）における活性の50％の活性を与える値をEC50と定義し、0.1〜1000 nMの範囲で得られた用量反応曲線からEC50値を算出して求めた。
実施例の化合物それぞれについてのPPARδアゴニスト活性 EC50値を以下に示す。
なお表中「NA」は、1000nMにおけるルシフェラーゼ活性が、被検化合物の非添加条件におけるルシフェラーゼ活性の５倍以下であったことを意味する。
【００９２】
【表２】
2005179281.tif 000026
【実施例１３】
【００９３】
実験例２  ＰＰＡＲδアゴニストの血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）上昇作用試験
マウス（C57BL/6J、７週令、雄性；日本クレア）を試験に使用した。正常食（ＣＥ２；日本クレア）の自由摂食条件下、マウスに被検化合物を１日１回強制経口投与し、これを６日間継続した。被検化合物の用量としては、１．５ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ群を設定した。被検化合物は０．５％メチルセルロース液に懸濁または溶解し、これを投与液として用いた。対照群（薬物非投与群）には、０．５％メチルセルロース液のみを投与した。被検化合物の最終投与日の翌日にマウスの腹部大動脈より血液を採取し、血清を調製した。調製した血清中のＨＤＬコレステロール値を市販キット（ＨＤＬ−コレステロール  Ｅ−テストワコー；和光純薬）を用いて測定した。薬物非投与群のＨＤＬコレステロール値に対する、被検化合物投与群のＨＤＬコレステロール値の割合から、ＨＤＬコレステロール値の上昇率を求めた。
実験結果として、例えば、実施例１０の化合物１４の場合、対照群と比較して２８％のＨＤＬコレステロール値の上昇が認められ、実施例１０の化合物１５の場合、対照群と比較して２９％のＨＤＬコレステロール値の上昇が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）へのアゴニスト活性を有しており、また、正脂血マウスの血中高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）濃度を上昇させる。従って血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症の治療剤、および／または動脈硬化の治療剤として有利に用いることができる。
本発明化合物は特に、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つは水素原子ではない、即ちこれらが結合する炭素原子上に置換基を有することで無置換の化合物に比べペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）へのアゴニスト活性が向上している。