(57)【要約】    【課題】  本発明は、吐出精度や吐出量の変動を抑え、安定した品質のマイクロアレイを製造する技術を提供することを目的としている。    【解決手段】  液滴吐出ヘッド１００を載置するホルダ２００であって、液滴吐出ヘッド１００の外周部を保持する保持部２０１と、液滴吐出ヘッド１００の上面を覆う開閉可能な蓋体２０２と、を有するホルダ２００により課題を解決する。このホルダ２００に載置される液滴吐出ヘッド１００の上面には、試料溶液が供給される複数の開口部があり、蓋体２０２は前記複数の開口部を覆うよう構成されている。蓋体２０２は、複数の開口部のうちの一つ又は幾つかごとに、独立して開閉可能に構成されていることが好ましい。【選択図】    図１
2005106752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液滴吐出ヘッドを載置するホルダであって、
前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、
前記液滴吐出ヘッドの上面を覆う開閉可能な蓋体と、
を有するホルダ。
【請求項２】
前記液滴吐出ヘッドの上面に試料溶液が供給される複数の開口部があり、前記蓋体が前記複数の開口部を覆うよう構成されている、請求項１に記載のホルダ。
【請求項３】
前記蓋体が前記複数の開口部のうちの一つ又は幾つかごとに独立して開閉可能に構成されている、請求項２に記載のホルダ。
【請求項４】
前記蓋体が制御手段からの制御信号に連動して自動で開閉可能に構成されている、請求項２又は請求項３に記載のホルダ。
【請求項５】
試料溶液を供給する開口部を備えた液滴吐出ヘッドを載置するホルダであって、
前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、
前記液滴吐出ヘッドの上面を覆う蓋体と、
前記蓋体上の前記開口部と対応する位置に形成されたバルブと、
を有するホルダ。
【請求項６】
前記バルブが電磁弁である、請求項５に記載のホルダ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のホルダと、
前記ホルダ内に保持され、試料溶液を収容する複数の収容室を備えた液滴吐出ヘッドと、
を有する液滴吐出装置。
【請求項８】
前記液滴吐出ヘッドが少なくとも一つの予備収容室を更に備える、請求項７に記載の液滴吐出装置。
【請求項９】
請求項７又は請求項８に記載の液滴吐出装置を備えたマイクロアレイの製造装置。
【請求項１０】
請求項７又は請求項８に記載の液滴吐出装置を使用して、基板上に液滴を吐出して、スポットを形成することを特徴とするマイクロアレイの製造方法。
【請求項１１】
試料溶液を収容する複数の収容室と、当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、
前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、当該液滴吐出ヘッドの収容室を覆う２以上に分割された蓋体とを有するホルダと、
前記液滴吐出ヘッドからの液滴の吐出状態を観察する観察手段と、
前記観察手段により観察された液滴の吐出状態に応じて前記蓋体の開閉を制御する制御手段と、
前記ノズルの開口面から前記ノズル内の試料溶液を吸引し、吐出不良を回復する回復手段とを備え、
前記制御手段は、前記観察した液滴が吐出不良であると判断したとき、当該不良ノズルに対応する収容室を覆う蓋体及び／又は当該不良ノズルに対応する収容室の近傍に位置する空の収容室を覆う蓋体を開き、それ以外の蓋体を閉じて、前記回復手段に吐出不良の回復処理を行わせることを特徴とするマイクロアレイの製造装置。
【請求項１２】
試料溶液を収容する複数の収容室と、当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、
前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、当該液滴吐出ヘッドの上面を覆う蓋体と、当該蓋体上の前記試料溶液を供給する開口部に対応する位置に形成されたバルブとを有するホルダと、
前記液滴吐出ヘッドからの液滴の吐出状態を観察する観察手段と、
前記観察手段により観察された液滴の吐出状態に応じて、前記バルブの開閉を制御する制御手段と、
前記ノズルの開口面から前記ノズル内の試料溶液を吸引し、吐出不良を回復する回復手段とを備え、
前記制御手段は、前記観察した液滴が吐出不良であると判断したときに、当該不良ノズルに対応する収容室の開口部上に設けられたバルブ及び／又は当該不良ノズルに対応する収容室の近傍に位置する空の収容室の開口部上に設けられたバルブを開き、それ以外のバルブを閉じて、前記回復手段に吐出不良の回復処理を行わせることを特徴とするマイクロアレイの製造装置。
【請求項１３】
液滴を吐出する複数のノズルと、前記複数のノズルにそれぞれ連通し、試料溶液を収容する複数の収容室と、各液滴収容室毎若しくは幾つかの液滴収容室毎に設けられて当該液滴収容室の開口部をそれぞれ覆う蓋体又は当該開口部上に蓋体を介して各々設けられたバルブと、を有する液滴吐出装置を用いて基板上に液滴を吐出する工程と、
前記液滴吐出ヘッドから吐出される液滴の状態を検出する工程と、
前記検出結果に基づいて前記ノズルの目詰まりを判断する工程と、
前記目詰まりを生じたノズルに対応する前記液滴収容室の蓋体又はバルブを開く工程と、
前記液滴吐出ヘッドの複数のノズルから吸い出しを行う工程と、
を含むことを特徴とするマイクロアレイの製造方法。
【請求項１４】
試料溶液を収容する複数の収容室と当該収容室の各々に連通する複数のノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの収容室上に当該収容室の開口部を一つ又は幾つかづつ覆うよう分割して設置された蓋体又は当該収容室の各開口部上に各々設置されたバルブとを有するホルダと、を含む液滴吐出装置を用いて基板上にスポットを形成するマイクロアレイの製造方法であって、
前記収容室に収容した試料溶液を対応する前記ノズルより吐出する吐出動作を行い、吐出不良を検出する吐出不良検出工程と、
前記吐出不良検出工程により吐出不良が検出されたとき、前記不良ノズルに対応する収容室を覆う蓋体又はバルブを開きそれ以外の蓋体又はバルブを閉じて前記液滴吐出ヘッドのノズル開口面を吸引する動作を行って、吐出不良を解消する吐出不良解消工程と、
を含むことを特徴とするマイクロアレイの製造方法。
【請求項１５】
試料溶液を収容する複数の収容室と当該収容室の各々に連通する複数のノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの収容室上に当該収容室の開口部を一つ又は幾つかづつ覆うよう分割して設置された蓋体又は当該収容室の各開口部上に各々設置されたバルブとを有するホルダと、を含む液滴吐出装置を用いて基板上にスポットを形成するマイクロアレイの製造方法であって、
前記収容室に収容した試料溶液を対応する前記ノズルより吐出する吐出動作を行い、吐出不良を検出する吐出不良検出工程と、
前記吐出不良検出工程により吐出不良が検出されたときに、吐出不良が検出されたノズルに対応する収容室の近隣に位置する空の収容室上に設置された蓋体又はバルブを開き、当該空の収容室に試料溶液を供給する供給工程と、
前記試料溶液を供給した収容室上の蓋体又はバルブ以外の蓋体又はバルブを閉じて、前記液滴吐出ヘッドのノズル開口面を吸引する動作を行い、前記予備収容室に供給した試料溶液を液滴吐出ヘッドのノズル先端まで充填させる充填工程と、
を含むことを特徴とするマイクロアレイの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロアレイの製造技術に関し、特に、多種多様な生体試料を基板上に配列させ得るマイクロアレイの製造技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＤＮＡの塩基配列の解読、及び遺伝子情報の機能解析が課題となっており、遺伝子発現パターンのモニタリング、新規遺伝子のスクリーニングをするための技術として、ＤＮＡマイクロアレイが利用されている。同アレイは、プローブＤＮＡを調製し、スライドガラスなどの基板上に高密度にスポッティングした後、蛍光標識したターゲットＤＮＡのうちプローブＤＮＡと相補的な塩基配列を有するターゲットＤＮＡをハイブリダイズさせ、蛍光パターンを観察することにより、遺伝子発現量を評価するものである。
【０００３】
従来は、このようなプローブＤＮＡの固定化は、接触ピンにより行われていた（特許文献１参照）。しかしながら、少数の接触ピンを用いた場合には、プローブ種を入れ替える際、洗浄操作を行わなければならず、また、ヘッドを、マイクロアレイ基板と試料溶液（プローブ溶液）を収容する容器との間で頻繁に移動させる必要があるなど、作業が煩雑であった。
【０００４】
このような状況下、近年、効率性、制御性等の観点から、液滴吐出法（いわゆるインクジェット方式を利用した吐出方法）によるマイクロアレイの形成法が注目されている。
【特許文献１】特開２０００−２８７６７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、液滴吐出法では、試料溶液の補充回数を減らし、効率化を図るためには、試料溶液を液体リザーバ（収容部）内に長時間保存することになる。
【０００６】
そのため、開口したリザーバを有する液滴吐出装置を用いた場合には、リザーバから液体が蒸発してしまい、試料溶液の濃度変化が生じ、吐出精度や吐出量が変動してしまうなどの問題があった。
【０００７】
そこで、本発明は、吐出精度や吐出量の変動を抑え、安定した品質のマイクロアレイを製造する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明のホルダは、液滴吐出ヘッドを載置するホルダであって、前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、前記液滴吐出ヘッドの上面を覆う開閉可能な蓋体とを有することを特徴としている。
【０００９】
これによれば、液滴吐出ヘッドに収容された試料溶液の濃度変化による吐出精度や吐出量の変動を防止し得る。また、蓋体が液滴吐出ヘッドではなく、ホルダに備えられているので、液滴吐出ヘッドの製造が容易となり、また、蓋体を毎回製造する必要がなくなるのでコストパフォーマンスに優れる。
【００１０】
前記液滴吐出ヘッドの上面に試料溶液が供給される複数の開口部があり、前記蓋体が前記複数の開口部を覆うよう構成されていることが好ましい。
【００１１】
これによれば、液滴吐出ヘッドの開口部を覆うことが可能となるので、試料溶液の蒸発による不具合を防止することが可能となる。
【００１２】
前記蓋体が前記複数の開口部のうちの一つ又は幾つかごとに独立して開閉可能に構成されていることが好ましい。
【００１３】
これによれば、例えば試料溶液の供給又は補給が必要な収容部に対応する蓋体など、所定の蓋体のみを開閉することが可能となるので、他の収容部内の試料溶液の濃度変化による不利益を防止することが可能となる。
【００１４】
前記蓋体が制御手段からの制御信号に連動して自動で開閉可能に構成されていることが好ましい。
【００１５】
これによれば、蓋体が自動開閉可能であるので、作業の効率化が図れる。
【００１６】
本発明の他の態様に係るホルダは、試料溶液を供給する開口部を備えた液滴吐出ヘッドを載置するホルダであって、前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、前記液滴吐出ヘッドの上面を覆う蓋体と、前記蓋体上の前記開口部と対応する位置に形成されたバルブと、を有することを特徴としている。
【００１７】
これによれば、蓋体により、液滴吐出ヘッドの上面を覆うので、液滴吐出ヘッド内に含まれる試料溶液の蒸発を防止することが可能となる。また、蓋体にバルブを有することで、蓋体を開閉することなく、バルブを調整することで所定の収容室のみを外部と連通させることが可能となる。
【００１８】
本発明のさらなる他の態様に係るホルダは、上面に試料溶液が供給される複数の開口部を有する液滴吐出ヘッドを載置するホルダであって、前記液滴吐出ヘッドを保持する保持部と、前記液滴吐出ヘッドの上面を覆う開閉可能な蓋体と、前記蓋体上の前記開口部に対応する位置に形成された複数のバルブと、を有することを特徴としている。
【００１９】
これによれば、蓋体により、液滴吐出ヘッドの上面を覆うので、液滴吐出ヘッド内に含まれる試料溶液の蒸発を防止することが可能となる。また、蓋体にバルブを有することで、蓋体を開閉することなく、バルブを調整することで所定の収容室のみを外部と連通させることが可能となる。
【００２０】
前記バルブが電磁弁であることが好ましい。
【００２１】
電磁弁を用いることで、バルブの開閉の自動制御が可能となる。
【００２２】
本発明の液滴吐出装置は、上記ホルダと、前記ホルダ内に保持され、試料溶液を収容する複数の収容室を備えた液滴吐出ヘッドと、を有することを特徴としている。
【００２３】
これによれば、試料溶液の蒸発を防止することが可能となり、安定した吐出が可能となる。
【００２４】
前記液滴吐出ヘッドが少なくとも一つの予備収容室を更に備えることが好ましい。
【００２５】
これによれば、異なるノズルに連通する予備収容室を備えることで、ノズル詰まりが生じる等の吐出不良が生じた場合に容易にノズルの変更をすることが可能となる。予備収容室としては、複数の収容室の一部を空の状態としておき、吐出不良が生じたときにこの収容室を予備収容室として利用してもよい。
【００２６】
本発明のマイクロアレイの製造装置は、上記液滴吐出装置を備えていることを特徴としている。
【００２７】
これによれば、試料溶液の蒸発を防止することが可能となり、安定したマイクロアレイの製造が可能となる。
【００２８】
本発明のマイクロアレイの製造方法は、上記液滴吐出装置を使用して、基板上に液滴を吐出して、スポットを形成することを特徴としている。
【００２９】
これによれば、試料溶液の蒸発を防止することが可能となり、安定したマイクロアレイの供給が可能となる。
【００３０】
本発明の他の態様に係るマイクロアレイの製造装置は、試料溶液を収容する複数の収容室と、当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの外周を保持する保持部と、当該液滴吐出ヘッドの収容室を覆う２以上に分割された蓋体とを有するホルダと、前記液滴吐出ヘッドからの液滴の吐出状態を観察する観察手段と、前記観察手段により観察された液滴の吐出状態に応じて前記蓋体の開閉を制御する制御手段と、前記ノズルの開口面から前記ノズル内の試料溶液を吸引し、吐出不良を回復する回復手段とを備え、前記制御手段は、前記観察した液滴が吐出不良であると判断したときに、当該不良ノズルに対応する収容室を覆う蓋体及び／又は当該不良ノズルに対応する収容室の近傍に位置する空の収容室を覆う蓋体を前記制御手段によって開き、それ以外の蓋体を閉じて、前記回復手段に吐出不良の回復処理を行わせることを特徴としている。
【００３１】
これによれば、所定の収容室上の蓋体のみを開き、それ以外の収容室上の蓋体を閉じた状態にし得るので、特定の収容室に連通するノズルのみを選択的に吸引することが可能となるので、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄等を防止し得る。
【００３２】
本発明のマイクロアレイの製造装置は、試料溶液を収容する複数の収容室と、当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの外周を保持する保持部と、当該液滴吐出ヘッドの上面を覆う蓋体と、当該蓋体上の前記試料溶液を供給する開口部に対応する位置に形成されたバルブとを有するホルダと、前記液滴吐出ヘッドからの液滴の吐出状態を観察する観察手段と、前記観察手段により観察された液滴の吐出状態に応じて、前記バルブの開閉を制御する制御手段と、前記ノズルの開口面から前記ノズル内の試料溶液を吸引し、吐出不良を回復する回復手段とを備え、前記制御手段は、前記観察した液滴が吐出不良であると判断したときに、当該不良ノズルに対応する収容室の開口部上に設けられたバルブ及び／又は当該不良ノズルに対応する収容室の近傍に位置する空の収容室の開口部上に設けられたバルブを開き、それ以外のバルブを閉じて、前記回復手段に吐出不良の回復処理を行わせることを特徴としている。
【００３３】
これによれば、所定の収容室上のバルブのみを開き、それ以外の収容室上のバルブを閉じた状態とし、特定の収容室に連通するノズルのみを選択的に吸引することが可能となるので、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄等を防止し得る。
【００３４】
本発明のマイクロアレイの製造方法は、液滴を吐出する複数のノズルと、前記複数のノズルにそれぞれ連通し、試料溶液を収容する複数の収容室と、各液滴収容室毎若しくは幾つかの液滴収容室毎に設けられて当該液滴収容室の開口部をそれぞれ覆う蓋体又は当該開口部上に蓋体を介して各々設けられたバルブと、を有する液滴吐出装置を用いて基板上に液滴を吐出する工程と、前記液滴吐出ヘッドから吐出される液滴の状態を検出する工程と、前記検出結果に基づいて前記ノズルの目詰まりを判断する工程と、前記目詰まりを生じたノズルに対応する前記液滴収容室の蓋体又はバルブを開く工程と、前記液滴吐出ヘッドの複数のノズルから吸い出しを行う工程と、を含むことを特徴としている。
【００３５】
これによれば、特定の収容室に連通するノズルのみを選択的に吸引することが可能となるので、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄等を防止し得る。したがって、マイクロアレイの製造時の不吐出解消動作等による試料溶液の無駄を低減し得るので、製造コストを低減し得る。
【００３６】
本発明の他の態様に係るマイクロアレイの製造方法は、試料溶液を収容する複数の収容室と当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの収容室上に当該収容室及び予備収容室の開口部を一つ又は幾つかづつ覆うよう分割して設置された蓋体又は当該収容室の開口部上に各々設置されたバルブとを有するホルダと、を含む液滴吐出装置を用いて基板上にスポットを形成するマイクロアレイの製造方法であって、所定のノズルに繋がる収容室上の蓋体又はバルブを開き、それ以外の蓋体又はバルブを閉じた状態にして、ノズルの開口面を吸引する動作を行い、吐出不良の解消又はノズルの先端に試料溶液を充填する工程を含むことを特徴としている。
【００３７】
これによれば、特定の収容室に連通するノズルのみを選択的に吸引することが可能となるので、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄等を防止し得る。したがって、マイクロアレイの製造時の吐出準備動作等による試料溶液の無駄を低減し得るので、製造コストを低減し得る。
【００３８】
本発明の他の態様に係るマイクロアレイの製造方法は、試料溶液を収容する複数の収容室と当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの収容室上に当該収容室の開口部を一つ又は幾つかづつ覆うよう分割して設置された蓋体又は当該収容室の各開口部上に各々設置されたバルブとを有するホルダと、を含む液滴吐出装置を用いて基板上にスポットを形成するマイクロアレイの製造方法であって、前記収容室に収容した試料溶液を対応する前記ノズルより吐出する吐出動作を行い、吐出不良を検出する吐出不良検出工程と、前記吐出不良検出工程により吐出不良が検出されたとき、前記不良ノズルに対応する収容室を覆う蓋体又はバルブを開きそれ以外の蓋体又はバルブを閉じて前記液滴吐出ヘッドのノズル開口面を吸引する動作を行って、吐出不良を解消する吐出不良解消工程と、を含むことを特徴としている。
【００３９】
これによれば、特定の収容室に連通するノズルのみを選択的に吸引することが可能となるので、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄等を防止し得る。したがって、マイクロアレイの製造時の不吐出解消動作等による試料溶液の無駄を低減し得るので、製造コストを低減し得る。
【００４０】
本発明のさらなる他の態様に係るマイクロアレイの製造方法は、試料溶液を収容する複数の収容室と、当該収容室の各々に連通するノズルとを備えた液滴吐出ヘッドと、前記液滴吐出ヘッドの収容室上に当該収容室の開口部を一つ又は幾つかづつ覆うよう分割して設置された蓋体又は当該収容室の各開口部上に設置されたバルブとを有するホルダと、を含む液滴吐出装置を用いて基板上にスポットを形成するマイクロアレイの製造方法であって、前記収容室に収容した試料溶液を対応する前記ノズルより吐出する吐出動作を行い、吐出不良を検出する吐出不良検出工程と、前記吐出不良検出工程により吐出不良が検出されたときに、吐出不良が検出されたノズルに対応する収容室の近隣に位置する空の収容室上に設置された蓋体又はバルブを開き、当該予備収容室に試料溶液を供給する供給工程と、前記試料溶液を供給した収容室上の蓋体又はバルブ以外の蓋体又はバルブを閉じて、前記液滴吐出ヘッドのノズル開口面を吸引する動作を行い、前記予備収容室に供給した試料溶液を液滴吐出ヘッドのノズル先端まで充填させる充填工程と、を含むことを特徴としている。
【００４１】
これによれば、特定の収容室に連通するノズルのみを選択的に吸引することが可能となるので、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄等を防止し得る。したがって、マイクロアレイの製造時の吐出準備動作等による試料溶液の無駄を低減し得るので、製造コストを低減し得る。
【００４２】
前記吐出不良検出工程が、前記収容室に連通するノズルから吐出された液滴がレーザ光源と受光センサーとの間を通過する際のレーザ光線の受光強度変化により前記液滴の吐出の有無を判別することにより吐出不良を検出する工程であることが好ましい。
【００４３】
前記吐出不良検出工程が、前記基板上に形成されたスポットをＣＣＤカメラにより基板上を観察し、スポットの有無又はスポットの状態を判別することにより吐出不良を検出する工程であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、本発明の実施形態に付いて説明する。
＜第一の実施形態＞
図１は、本発明のホルダを含む液滴吐出装置の一態様を示す斜視図である。図２は、図１におけるＡ−Ａ断面図を示す。なお、図２の液滴吐出ヘッド１００の断面は、図３におけるａ点〜ｊ点に沿った断面に対応する。
【００４５】
図１及び図２に示すように、本発明の液滴吐出装置は、試料溶液を収容する複数の収容室を備えた液滴吐出ヘッド１００と、液滴吐出ヘッド１００の外周を保持する保持部２０１と、当該液滴吐出ヘッド１００の上面を覆う、開閉可能な蓋体２０２とを有するホルダ２００から主に構成されている。
（液体吐出ヘッド）
本発明に用いられる液滴吐出ヘッドについて具体的に説明する。
【００４６】
図３に、液滴吐出ヘッド１００の一例を示す。同図に示すように、液滴吐出ヘッド１００は、多種類のＤＮＡやタンパク質等の生体関連試料溶液を収容可能なように複数の収容室（リザーバ）１０１が設けられており、各収容室１０１は、各々流路（マイクロチャンネル）１３１を介して、試料溶液を外部に吐出するための対応するノズル１０６に繋がっている。
【００４７】
より具体的には、液滴吐出ヘッド１００は、例えば図２に示すように、電極１０８が形成された電極基板１２１、試料溶液を吐出するための圧力を付与する加圧室１０５を備えた加圧室基板１２２、ノズル孔１０６を有するノズル基板１２３、及び上記試料溶液を収容するための収容室１０１を有する収容部１２０で要部が構成されている。なお、同図に示すように、必要に応じて、液滴吐出ヘッド１００は、収容室１０１と加圧室１０５を繋ぐ流路１３１が形成された流路基板１２４を含んでいてもよい。加圧室基板１２２、電極基板１２１、及びノズル基板１２３は、例えば、シリコン基板、ガラス等から形成され、また、収容部１２０は、ガラス、シリコン、樹脂等から形成される。液滴吐出ヘッド１００の大きさは、特に限定するものではないが、例えば、収容部１２０が約８ｃｍ×４ｃｍ、ノズル基板１２３が約１．４ｃｍ×１．２ｃｍである。
【００４８】
収容室１０１の上面は、試料溶液を供給可能なように開口している。試料溶液は、液滴吐出ヘッド上面のこの開口部より収容室１０１に供給され、各々マイクロチャンネル１３１を通じて加圧室１０５に導入され、振動板１０９の弾性変位による内部圧力の変動によってノズル孔１０６から液滴として吐出される。
【００４９】
また、通常、マイクロアレイの製造に使用される収容室１０１以外に、予備のノズルに繋がる予備収容室を設けることが好ましい。予備収容室は、複数設けた収容室の一部を予備収容室として振り分けることにより使用してもよい。これによれば、吐出不良が生じた場合に、吐出不良解消操作を行うことなく、又は、吐出不良解消操作をしても吐出不良が解消されない場合に、予備収容室を代わりに利用し得るので、新たな液滴吐出ヘッドを使用する必要がなく、コスト的にも作業効率的にも有利である。予備収容室は、通常、マイクロアレイの製造に使用する収容室に一定の割合で含めることが好ましく、予備収容室の数は、例えば、ノズル詰まりの起きる頻度等によって定めてもよい。予備収容室は、通常は空の状態となっており、吐出不良が生じた場合に新たな試料溶液を供給するか、又は吐出不良の生じた収容室に収容された試料溶液を移し変えることにより使用される。
【００５０】
なお、上記例では、液滴吐出ヘッド１００として、静電駆動方式によるものを挙げたが、これに限定するものではなく、圧電駆動（ピエゾ）方式、サーマルインクジェット方式によるものであってもよい。なお、静電駆動方式の液滴吐出ヘッドは、比較的に構造が簡単で、溶液の吐出量が安定しており、熱を用いないので溶液中の生体分子の変質を回避し、活性を維持することが可能となる。また、装置の小型化、低消費電力化を実現することができる。
（ホルダ）
次に、本実施形態のホルダについて説明する。
【００５１】
図４は、本実施形態のホルダを説明するための図である。同図に示すように、本発明のホルダ２００は、液滴吐出ヘッドを載置する載置板２０３と、液滴吐出ヘッド１００の外周を保持する保持部２０１と、液滴吐出ヘッド１００の上面を覆う蓋体２０２とから要部が構成されている。
【００５２】
載置板２０３は、液滴吐出ヘッド１００のノズル開口面に対応する部分に、液滴を吐出可能とするための吐出開口部２０７が設けられている。また、載置板２０３の液滴吐出ヘッドが載置される面上には、電極接点２０６及び電極接点２０６と配線で接続され、外部の接続端子と挿脱可能なコネクタ２０５が設けられており、これにより、外部にある制御回路（図示せず）と液滴吐出ヘッド相互間の信号の送受信が可能となっている。
【００５３】
保持部２０１は、載置板２０３上に液滴吐出ヘッドを載置した場合に、その外周部を保持し得るように形成されている。図４においては、保持部２０１は、液滴吐出ヘッドを両側から挟み込むように配置されている。なお、同図に示すように、保持部２０１は、液滴吐出ヘッドの外周部の一部を保持し得るものであればよいが、全部（側面全体）を囲むよう構成されていてもよい。また、保持部２０１は、蓋体２０２を支持する支持部材としての役割も担う。
【００５４】
蓋体２０２は、保持部２０１の載置板２０３が着設された側と反対側の端に開閉可能なように設けられる。具体的には、例えば断面略への字型の蓋体２０２の保持部２０１との接続側の両側面に小さな突起部を形成し、他方で、保持部２０１の蓋体２０２との接続部に蓋体２０２の側面を両側から挟持する突出部を設け、該突起部の内側に蓋体２０２の両側面に形成された突起部と嵌合し得る孔部２０４を形成し、この孔部２０４に突起部を嵌め合わせることで、蓋体２０２を開閉自在に構成し得る。また、蓋体２０２は、手動で開閉可能に構成されていてもよいが、外部からの制御信号に連動して自動的に開閉可能に構成されていてもよい。このような蓋体２０２の開閉機構としては、例えば図５に示すようなピストン機構を利用してもよい。同図に示すように、液滴吐出装置外部に、磁性材料からなるピストン４０１を内蔵させたシリンダ（図示せず）の周囲にソレノイドコイル４０２を配置させたピストン装置を設置する。一方で、液滴吐出ヘッド１００及びこれを保持するホルダ２００の各蓋体に対応する位置にピストンが挿通し得る微細孔５０３を設けておく。外部からの制御信号に応じてソレノイドコイル４０２に通電することにより、コイルの呈する電磁作用力によってピストン４０１が上下駆動し、液滴吐出装置の微細孔４０３にピストンが挿通されることにより蓋体２０２が開閉する。なお、この際、蓋体２０２には、例えばスプリング等により、蓋体の閉じる方向に応力が付与されるよう構成されていることが好ましい。このようなピストン装置は、例えば、ホームポジション（格納位置）に設置されていてもよく、より具体的には、後述する吸引ユニットに組み込まれていてもよい。
【００５５】
蓋体２０２には、また、液滴吐出ヘッドを載置した場合に、液滴吐出ヘッドの上面の各開口部に対応する位置に、開口部に密着し得るような、シール部材２０８が設けられているとよい。これにより、収容室１０１の密閉性を高めることが可能となる。
【００５６】
また、蓋体２０２は、液滴吐出ヘッド上面の開口部を一つずつ又は幾つかごとに覆い得るよう、分割して構成されている。具体的には、例えば、本実施形態では、液滴吐出ヘッドの両サイドから開口部を２つずつ覆うように片側１０個づつ、計２０個の蓋体２０２が形成されている（図１及び図３参照）。このように、蓋体２０２が分割して構成されていることで、所望の蓋体２０２のみを開閉可能となる。
【００５７】
なお、蓋体２０２の形状は、本実施形態に限定されるものではなく、例えば、平板状であってもよい。また、本実施形態においては、ホルダ２００の載置部２０３と保持部２０１は、別部材により形成されているが、これに限定されず、例えば、図５に示すように、載置部２０３と保持部２０１が一体形成されていてもよい。
（マイクロアレイの製造装置）
本発明のマイクロアレイの製造装置５００は、上記のような液滴吐出ヘッド１００及びホルダ２００を含む液滴吐出装置３００を備えている。このように、上記のような液滴吐出ヘッド１００及びホルダ２００を含む液滴吐出装置３００を備えることで、本発明の製造装置は、下記のような不良吐出の解消又は吐出準備動作にも対応可能となる。
【００５８】
図６は、マイクロアレイの製造装置の一実施態様を説明する図である。
【００５９】
本実施形態のマイクロアレイの製造装置５００は、基板１０上にスポットを複数配置してなるマイクロアレイを製造するためのものであり、テーブル５１０、Ｙ方向駆動軸５２０、液滴吐出ヘッド１００及びこれを保持するホルダ２００を含む液滴吐出装置３００、Ｘ方向駆動軸５３０、駆動部５４０、制御手段としての制御用コンピュータ６００、観察手段としてのＣＣＤ（Charged-Coupled Device）カメラ５５０、及び回復手段としての吸引ユニット５６０から要部が構成されている。なお、液滴吐出ヘッド１００及びホルダ２００としては、上述のものが使用できる。なお、位置の制御は、テーブル５１０、Ｙ方向駆動軸５２０、Ｘ方向駆動軸５３０、駆動部５４０、制御用コンピュータ６００によりなされる（位置制御手段）。
【００６０】
テーブル５１０は、マイクロアレイを構成する基板１０を載置するためのものである。このテーブル５１０は、複数の基板１０を載置可能となっており、例えば真空吸着によって各基板１０を固定可能に構成されている。
【００６１】
Ｙ方向駆動軸５２０は、テーブル５１０を図示のＹ方向に沿って自在に移動させるためのものである。このＹ方向駆動軸５２０は、駆動部５４０に含まれる駆動モータ（図示せず）と接続されており、当該駆動モータによる駆動力を得てテーブル５１０を移動させる。
【００６２】
液滴吐出装置３００は、制御用コンピュータ６００から供給される駆動信号に基づいて、生体分子溶液を基板１０に向けて吐出するものであり、溶液を吐出するノズル面がテーブル５１０に向かうように、Ｘ方向駆動軸５３０に設置される。
【００６３】
Ｘ方向駆動軸５３０は、液滴吐出装置３００を図示のＸ方向に沿って自在に移動させるためのものである。このＸ方向駆動軸５３０は、駆動部５４０に含まれる駆動モータ（図示せず）と接続されており、当該駆動モータによる駆動力を得て液滴吐出装置３００を移動させる
駆動部５４０は、Ｙ方向駆動軸５２０、Ｘ方向駆動軸５３０をそれぞれ駆動するモータやその他の駆動機構を含んで構成される。これらのモータ等が制御用コンピュータ６００から供給される駆動信号に基づいて動作することにより、基板１０が載置されたテーブル５１０と液滴吐出装置３００との相対位置が制御される。
【００６４】
制御用コンピュータ６００は、駆動部５４０の筐体内に設置されており、液滴吐出装置３００の動作（溶液の吐出タイミング、吐出回数等）を制御すると共に、駆動部５４０の動作を制御する。また、この制御用コンピュータ６００は、観察手段としてのＣＣＤカメラ５５０から出力される画像に対して所定の画像処理を行い、基板１０上の液滴の状態から液滴の吐出状態を検出する機能も担っている。さらに、制御用コンピュータ６００は、このようにして得られたと出状態の検出情報に基づいて、液滴吐出装置３００のホルダ２００に備えられた蓋体の開閉の制御を行う機能も有している。
【００６５】
観察手段としてのＣＣＤ（Charged-Coupled Device）カメラ５５０は、基板１０上に形成される液滴を撮影し、画像を得るためのものである。ＣＣＤカメラ５５０は、例えば、基板１０の上方、又は側方、或いはその両方に設置される。ＣＣＤカメラ５５０から撮影された画像情報は、制御用コンピュータ６００に出力される。
【００６６】
回復手段としての吸引ユニット５６０は、制御用コンピュータ６００により不良吐出が検出された場合に、ノズル内に試料溶液を吸引し、吐出不良解消動作（復帰動作）を行うものである。具体的には、例えば、液滴吐出ヘッドのノズル開口面に装着し吸引を行うためのキャップと、キャップとチューブを介して繋がれる吸引ポンプとを備え構成されている。
（マイクロアレイの製造方法）
本実施形態のマイクロアレイの製造方法では、上述の液滴吐出装置を使用して、基板上にスポットを形成し、マイクロアレイを製造する。
【００６７】
本実施形態におけるマイクロアレイの製造方法は、より具体的には、所定のノズルに繋がる収容室又は予備収容室上の蓋体を開き、それ以外の蓋体を閉じた状態にして、ノズルの開口面を吸引する動作を行い、吐出不良の解消又はノズルの先端に試料溶液を充填する工程を含むものである。
【００６８】
このように、個別に開閉可能に設けられた蓋体を選択的に開閉することにより、所定のノズルのみを選択的に吸引することが可能となり、不要な吸引による試料溶液の無駄を防止し得る。また、空の状態の予備収容室がある場合には、収容室上部が開口した状態であると圧力のロスが起こって吸引できないが、蓋体を閉じることにより圧力のロスを防止し得るので、空の予備収容室があってもそのほかのノズルの吐出準備操作又は吐出不良解消操作を行うことが可能となる。
【００６９】
図７は、マイクロアレイの製造工程を説明する図である。同図を参照しながら、本実施形態のマイクロアレイの製造方法について具体的に説明する。
【００７０】
まず、吐出不良検出工程において、収容室１０１に収容した試料溶液を連通するノズル１０６より吐出する吐出動作を行い、光学的手段により吐出不良を検出する（Ｓ１）。
【００７１】
このような光学的手段としては、例えば、ＣＣＤ（Charged-Coupled Device）カメラ５５０より基板１０上に形成された液滴の画像を得て、画像認識処理をした後、標準の画像と比較することで吐出不良の判別を行い、吐出不良を検出する方法が挙げられる。また、基板１０上に液滴が形成されたか否かを判断することにより、吐出不良を検出してもよい。さらに、液滴吐出ヘッド１００から基板１０上に吐出される液滴の飛行軌道と交わる位置にレーザ光源と受光センサーを設置して、液滴がレーザ光源と受光センサーを通過する際のレーザ光源の受光強度変化によって、液滴の吐出の有無を判別することにより吐出不良を検出してもよい。
【００７２】
次に、吐出不良解消工程において、吐出不良が検出された場合には、不良ノズルに対応する収容室１０１を覆う蓋体２０２を開き、それ以外の蓋体２０２を閉じた状態にして、液滴吐出ヘッド１００のノズル開口面を吸引ポンプにて吸引し、吐出不良を解消する（Ｓ２）。このように、不良ノズルに対応する収容室１０１を覆う蓋体２０２を開き、それ以外を閉じた状態で吸引操作を行うので、吐出不良が生じたノズルのみを選択的に吸引することが可能となり、他のノズルから試料溶液が漏れることによる試料溶液の無駄を一層低減することが可能となる。
【００７３】
この工程は、具体的には下記工程により行われる。
（１）吐出不良が検出された場合、液滴吐出装置３００を、ホームポジション（格納位置。例えば、図６における、吸引ユニット５６０の設置位置）に移動する。
（２）制御用コンピュータ６００により割り出された吐出不良が検出されたノズルの位置情報に基づき、不良ノズルに対応する収容室１０１（又は予備収容室）上の蓋体２０２が開かれる。
（３）次に、吸引ユニット５６０の吸引キャップを上昇させて、液滴吐出ヘッド１００のノズル開口面に吸引キャップを押しあて、密着させる。
（４）吸引ポンプを駆動して、所定時間吸引キャップ内の空気を吸引する。これにより、ノズル内に詰まった試料塊等を吸引除去することが可能となるので、液滴吐出ヘッドの不良吐出を解消し、試料溶液をノズル先端まで補充し得る。
（５）所定の吸引時間終了後、吸引ポンプを停止して、吸引キャップ内の圧力を大気圧に戻し、吸引キャップをノズル開口面から外して、定位置に下降させる。
【００７４】
なお、工程（２）及び（３）の順序は問わない。
【００７５】
また、この吐出不良解消工程において、吐出不良が解消しなかった場合、さらに、下記の予備収容室への試料溶液の供給工程（Ｓ３）及び予備収容室に繋がるノズルの先端に試料溶液を充填する充填工程（Ｓ４）を行ってもよい。
【００７６】
まず、試料溶液の供給工程においては、吐出不良が検出されたノズルに対応する収容室の近隣に位置する予備収容室上に設置された蓋体を開き、予備収容室内に試料溶液を供給する（Ｓ３）。この際、予備収容室内に供給する試料溶液は、吐出不良が検出されたノズルに対応する収容室に収容された試料溶液を移し変えてもよく、また、新たに調製した試料溶液を用いてもよい。なお、新たな試料溶液を調製する際には、濃度又は成分を調整した試料溶液を用いることも可能である。
【００７７】
次に、充填工程において、吸引ユニット５６０により、液滴吐出ヘッドのノズル開口面側を吸引することにより、ノズル先端まで試料溶液を充填する（Ｓ４）。この充填工程は、前述の不良吐出工程とほぼ同様の手順で行われる。
【００７８】
このように、予備収容室を用い、供給工程及び充填工程を行うことで、代替ノズルが容易に利用可能となるので、吐出不良が解消しない場合でも液滴吐出ヘッドを交換することなく、マイクロアレイの製造を開始又は再開することが可能となる。
【００７９】
なお、この供給工程及び充填工程は、吐出不良検出工程の後に、吐出不良解消工程を行わずに、この工程の代わりに行われてもよい。また、マイクロアレイ上に吐出している間は、常にまたは時々蓋体を開き、収容室の圧力が下がり過ぎないように配慮する必要があるが、それに代わり、蓋体に、充填工程、吐出不良解消工程に影響のない大きさの微小な大気連通孔を設けてもよい。
【００８０】
本実施形態によれば、上記のようなホルダを用いることで、液滴吐出ヘッド上面の開口部を覆うことが可能となるので、試料溶液の濃度変化による吐出精度や吐出量の変動といった不具合を防止し得る。また、蓋体が液滴吐出ヘッドではなく、ホルダ側に備えられていることで、液滴吐出ヘッドの製造が容易となり、蓋体を毎回製造する必要がなくなるのでコストパフォーマンスにも優れる。また、ホルダの蓋体を複数に分割することにより、所望の蓋体のみを開閉することで、毎回収容室の開口部全体を外気にさらすことなく、試料溶液の充填等の動作が可能となるので、試料溶液の濃度変化等による不具合を一層防止することが可能となる。
【００８１】
また、本実施形態の液滴吐出装置によれば、上記のようなホルダを備えることで、濃度変化等の不具合を防止し得るので、安定した吐出が可能となる。
【００８２】
また、本実施形態のマイクロアレイの製造装置によれば、上記のようなホルダを備えることで、濃度変化等の不具合を防止し得るので、安定したマイクロアレイの製造が可能となる。また、ホルダの開口部を一つ又は幾つかごとに覆う個別に開閉可能な蓋体を有するホルダを用いることで、所定の蓋体のみを開くことが可能であるので、吸引手段によりノズルの吸引を行った際に、所定のノズルのみを選択的に吸引することが可能となる。したがって、吐出不良が生じた場合や新たに試料溶液を充填する場合といったノズル吸引動作が必要な場合に、全ノズルを吸引することなく選択的に一部のノズルのみを吸引することが可能となるので、吐出不良解消動作時又は充填動作時における試料溶液の無駄を一層低減することが可能となる。また、空の予備収容室がある場合においても、蓋体を閉じることで吸引力のロスを防止することができ、吐出不良解消又は充填動作が可能となる。
【００８３】
また、本実施形態のマイクロアレイの製造方法によれば、上記ホルダを有することで、試料溶液の蒸発を防止することが可能となり、安定したマイクロアレイの提供が可能となる。また、ホルダの開口部を一つ又は幾つかごとに覆う個別に開閉可能な蓋体を有するホルダを用いることで、所定の蓋体のみを開くことが可能であるので、吸引手段によりノズルの吸引を行った際に、所定のノズルのみを選択的に吸引することが可能となる。したがって、吐出不良が生じた場合や新たに試料溶液を充填する場合といったノズル吸引動作が必要な場合に、全ノズルを吸引することなく選択的に一部のノズルのみを吸引することが可能となるので、吐出不良解消動作時又は充填動作時における試料溶液の無駄を一層低減することが可能となる。また、空の予備収容室がある場合においても、蓋体を閉じることで吸引力のロスを防止することができ、吐出不良解消又は充填動作が可能となる。
＜第二の実施形態＞
第一の実施形態において、複数に分割された蓋体が各々独立して、開閉可能に構成されているホルダを開示したが、第二の実施形態においては、複数の蓋体の代わりに、一の蓋体で全ての収容室の開口面を覆い、蓋体上の各収容室の対応する位置に各々バルブが設けられているホルダについて説明する。
【００８４】
図８に、他の実施形態に係るホルダを示す。同図に示すように、本発明のホルダ２００は、液滴吐出ヘッドを載置する載置板２０３と、液滴吐出ヘッドの外周を保持する保持部２０１と、液滴吐出ヘッドの上面を覆う蓋体２０２と、バルブ２１０とから要部が構成されている。なお、上述した第１の実施形態のホルダ２００と共通する構成要素については同符号を付して詳細な説明を省略し、主に相違点に着目して説明を行う。
【００８５】
蓋体２０２は、一枚の板状部材から構成されており、この板状部材上の液滴吐出ヘッド１００の収容室１０１の開口部と対応する位置に各々バルブ２１０が設けられている。このバルブ２１０は、外部からの制御信号に連動して開閉可能に構成されていてもよく、このようバルブ２１０としては例えば電磁バルブが用いられる。
【００８６】
なお、本例では、一の蓋体２０２上にバルブ２１０を設けた例について開示したが、蓋体は第一の実施形態と同様、複数に分割されていてもよい。
【００８７】
このようなホルダは、第一の実施形態のホルダ２００と同様に、上記のような液滴吐出装置３００、マイクロアレイの製造装置５００及びマイクロアレイの製造方法に好適に利用することが可能である。
【００８８】
本実施形態によれば、蓋体が設けられているので、試料用液の濃度変化による吐出精度や吐出量の変動を防止し得る。また、蓋体上にバルブを設けることで、試料溶液の供給や上記の吸引操作の際に、蓋体を開閉する必要がなく、対応する各々のバルブを開閉することで外部と連通することが可能となる。したがって、試料溶液の供給や、ノズル吸引時の外気の供給を、各収容室ごとに容易に行うことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、本発明のホルダを含む液滴吐出装置の一態様を示す斜視図である。
【図２】図２は、図１におけるＡ−Ａ断面図である。
【図３】図３は、液滴吐出ヘッドの一例を示す図である。
【図４】図４は、本実施形態のホルダを説明するための図である。
【図５】図５は、本発明の他の態様に係るホルダを含む液滴吐出装置を示す断面図である。
【図６】図６は、マイクロアレイの製造装置の一実施態様を説明する図である。
【図７】図７は、マイクロアレイの製造工程を説明する図である。
【図８】図８は、本発明の他の態様に係るホルダを含む液滴吐出装置を示す斜視図である。
【符号の説明】
【００９０】
１０・・・基板、１００・・・液滴吐出ヘッド、１０１・・・収容室、１０５・・・加圧室、１０６・・・ノズル、１０８・・・電極、１０９・・・振動板、１２０・・・収容部、１２１・・・電極基板、１２２・・・加圧室基板、１２３・・・ノズル基板、１２４・・・流路基板、１３１・・・流路、２００・・・ホルダ、２０１・・・保持部、２０２・・・蓋体、２０３・・・載置板、２０４・・・孔部、２０５・・・コネクタ、２０６・・・電極接点、２０７・・・吐出開口部、２０８・・・シール部材、２１０・・・バルブ、３００・・・液滴吐出装置、４０１・・・ピストン、４０２・・・ソレノイドコイル、４０３・・・微細孔、５００・・・マイクロアレイの製造装置、５０３・・・微細孔、５１０・・・テーブル、５２０・・・Ｙ方向駆動軸、５３０・・・Ｘ方向駆動軸、５４０・・・駆動部、５５０・・・カメラ、５６０・・・吸引ユニット、６００・・・制御用コンピュータ
【図１】
2005106752.tif 000003
【図２】
2005106752.tif 000004
【図３】
2005106752.tif 000005
【図４】
2005106752.tif 000006
【図５】
2005106752.tif 000007
【図６】
2005106752.tif 000008
【図７】
2005106752.tif 000009
【図８】
2005106752.tif 000010