(57)【要約】  【課題】    ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールの新規なアルキルチオ化方法を提供する。  【解決手段】      一般式（ＩＩ）：Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）（式中、Ｘ1はハロゲン、およびＣｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で表わされる化合物またはその塩を、１）アラルキルチオール−アルキル化剤、２）アシルチオアルキルエステル−塩基、および３）ジアルキルジスルフィド、から選択されるいずれかの試薬と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）（式中、Ｒ1は低級アルキル、およびＣｙ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩等の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）：
Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）
（式中、、Ｘ1はハロゲン、およびＣｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ2−ＳＨ  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2はアラルキル）
で表わされる化合物またはその塩、およびアルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル、およびＣｙ1は前記と同意義）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
Ｃｙ1が、一般式（ＩＶ）：
【化１】
2005239630.tif 000035
で表わされる基であり、Ｒ2がベンジルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｖ）：
【化２】
2005239630.tif 000036
（式中、Ｒ1は低級アルキル、およびＲ3は低級アルキルまたはアリール）
で表わされる化合物を、塩基性物質、および一般式（ＩＩ）：
Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）
（式中、Ｘ1はハロゲン、およびＣｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で表わされる化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1およびＣｙ1は前記と同意義）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
Ｒ3がプロピルであり、Ｃｙ1が、一般式（ＩＶ）：
【化３】
2005239630.tif 000037
で表わされる基である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＶＩ）：
【化４】
2005239630.tif 000038
（式中、Ｘ1はハロゲン）
で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
Ｒ1Ｓ−ＳＲ1（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2005239630.tif 000039
（式中、Ｒ1は前記と同意義）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）：
Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）
（式中、Ｘ1はハロゲン、およびＣｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
Ｒ1Ｓ−ＳＲ1  （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル）で表わされる化合物、ならびに
以下の一般式（ＩＸ）、一般式（Ｘ）、および一般式（ＸＩＶ）で表される化合物から選択される化合物：
（Ｍ1）mＹ1  （ＩＸ）
（式中、Ｍ1はアルカリ金属、Ｙ1はＳ、ＯＨ、ＯＲ4（式中、Ｒ4は低級アルキル）、ＳＨ、またはＣＮ、Ｙ1がＳの場合はｍは２であり、Ｙ1がＯＨ、ＯＲ4、ＳＨ、またはＣＮの場合はｍは１である）、
Ｍ2（Ｙ2）n  （Ｘ）
（式中、Ｍ2はアルカリ土類金属、Ｙ2はＳ、ＯＨ、ＯＲ4（式中、Ｒ4は低級アルキル）、ＳＨ、またはＣＮ、Ｙ2がＳの場合はｎは１であり、Ｙ2がＯＨ、ＯＲ4、ＳＨ、またはＣＮの場合はｎは２である）、
および
（Ｚ1）3Ｐ  （ＸＩＶ）
（式中、Ｚ1は低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、またはアリールオキシ）で表わされる化合物の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1およびＣｙ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
Ｃｙ1が、一般式（ＩＶ）：
【化６】
2005239630.tif 000040
で表わされる基であり、一般式（ＩＸ）で表される化合物を用いる請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（ＸＩ）：
【化７】
2005239630.tif 000041
で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＸＩＩ）：
（Ｒ1Ｓ）pＭ3  （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｍ3はアルカリ金属またはアルカリ土類金属、Ｍ3がアルカリ金属の場合はｐは１、Ｍ3がアルカリ土類金属の場合はｐは２）と反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2005239630.tif 000042
（式中、Ｒ1は前記と同意義）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1がメチルである請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＸＩＩＩ）：
【化９】
2005239630.tif 000043
で表わされる塩の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化アリール、特に、ハロゲン化ビフェニルスルホン酸誘導体の新規なアルキルチオ化方法に関する。具体的には、１）アラルキルチオール−アルキル化剤、２）アシルチオアルキルエステル−塩基、３）ジアルキルジスルフィド、および４）アルキルチオレート塩を用いるアルキルチオ化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理活性を有する有用な化合物として、アルキルチオ基を有する化合物が知られている。例えば、アルキルチオ基で置換されたアリール基またはヘテロアリール基を有するスルホンアミド誘導体が報告されている（特許文献１、２、３および非特許文献１）。
これらの化合物を工業的に合成するために、その中間体であるアルキルチオ化されたアリール基またはヘテロアリール基を有するスルホン酸誘導体の大量合成法を確立することが重要である。
特許文献３には、簡便かつ経済的な、アルキルチオ基で置換されているビフェニル基を有する化合物の製造法として次のような反応が報告されている。
【化１】
2005239630.tif 000002
しかしながら、この方法は、メチルメルカプタンの入手性に問題があり工業的にふさわしい方法ではない。また、アルキルチオ化の出発原料としては、ハロゲン化ビフェニルとしては、臭化ビフェニルスルホン酸塩を用いた例が報告されているだけである。
また、一般的なハロゲン化アリールをアルキルチオ化する反応としては、次のような方法が知られている。
特許文献４には、アルキルメルカプタンと塩基を相間移動触媒存在下で反応させ、ハロベンゼンからアルキルチオベンゼン誘導体を製造する方法が開示されている。しかしながら、ハロゲン化ビフェニルやフルオロベンゼンに関する記載はない。
【化２】
2005239630.tif 000003
非特許文献２には、ナトリウムエチルチオレートをハロゲン化ビフェニルと反応させてアルキルチオ化する方法が報告されている。しかし、この反応では、ナトリウムエチルチオレートが過剰に存在すると、エチル基が脱離したチオール体が得られることも報告されている。また、反応試薬としてベンジルメルカプタンを用いた例は報告されていない。
【化３】
2005239630.tif 000004
非特許文献３には、チオアセテートと塩基を反応させて、in situでチオレートを発生させて、ハロゲン化物とカップリング反応をしている例が報告されている。
【化４】
2005239630.tif 000005
非特許文献４には、ジスルフィドのＳ−Ｓ結合の開裂を用いたアルキルチオ化反応として、ジメチルスルフィドとｓ−ブチルリチウムを用いて、ブロモフェノチアジンにメチルチオ基を導入している例が報告されている。しかしながら、ハロゲン化ビフェニル基にジアルキルジスルフィドを反応させた例は報告されていない。
【化５】
2005239630.tif 000006
また、非特許文献５には、硫化ナトリウムを用いて、ジスルフィド結合を還元的に切断する反応が報告されている。しかし、ジアルキルジスルフィドと、硫化ナトリウムまたは水酸化アルカリとを反応させて、アルキルチオ化剤として用いている例は報告されていない。
【化６】
2005239630.tif 000007
【特許文献１】国際公開第９７／２７１７４パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０８００４１パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／１０１９４４パンフレット
【特許文献４】特開平８−１４３５３４号公報
【非特許文献１】田村嘉則ら、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー (J. Med. Chem.) 1998年、第41巻、第４号、p. 640-649
【非特許文献２】ティエッコ（M. Tiecco）ら、シンセシス（Synthesis）1983年、 p.751-755
【非特許文献３】チョオウ（H. F. Chow）ら、テトラヘドロン  レターズ （Tetrahedron Lett.） 1996年、第37巻、p. 1049-1052
【非特許文献４】エブドラップ（S. Ebdrup）、ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー  パーキン  トランサクション  Ｉ（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I）、1998年、 p. 1147-1150
【非特許文献５】ブラワォイ（A. Burawoy）ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー (J. Chem. Soc.) 1950年、 p. 469-477
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ハロゲン化アリール誘導体またはハロゲン化ヘテロアリール誘導体、特に、ハロゲン化ビフェニルスルホン酸誘導体をアルキルチオ化するにあたってより安全で工業化に適したアルキルチオ化方法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、新規なアルキルチオ化方法を見出し、以下の発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、１）一般式（ＩＩ）：
Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）
（式中、Ｘ1はハロゲン、およびＣｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ2−ＳＨ  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2はアラルキル）で表わされる化合物またはその塩、およびアルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル、およびＣｙ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩の製造方法、に関する。
さらに詳しくは、以下の２）〜１０）に関する。
【０００６】
２）  Ｃｙ1が、一般式（ＩＶ）：
【化７】
2005239630.tif 000008
で表わされる基であり、Ｒ2がベンジルである１）記載の製造方法。
３）  一般式（Ｖ）：
【化８】
2005239630.tif 000009
（式中、Ｒ1は低級アルキル、およびＲ3は低級アルキルまたはアリール）で表わされる化合物を、塩基性物質、および一般式（ＩＩ）：
Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）
（式中、Ｃｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、およびＸ1はハロゲン）で表わされる化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1およびＣｙ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
４）  Ｒ3がプロピルであり、Ｃｙ1が、一般式（ＩＶ）：
【化９】
2005239630.tif 000010
で表わされる基である３）記載の製造方法。
５）  一般式（ＶＩ）：
【化１０】
2005239630.tif 000011
（式中、Ｘ1はハロゲン）で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＶＩＩ）
Ｒ1Ｓ−ＳＲ1（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2005239630.tif 000012
（式中、Ｒ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
６）  一般式（ＩＩ）：
Ｘ1−Ｃｙ1  （ＩＩ）
（式中、Ｘ1はハロゲン、およびＣｙ1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
Ｒ1Ｓ−ＳＲ1  （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル）で表わされる化合物、ならびに
以下の一般式（ＩＸ）、一般式（Ｘ）、および一般式（ＸＩＶ）で表される化合物から選択される化合物：
（Ｍ1）mＹ1  （ＩＸ）
（式中、Ｍ1はアルカリ金属、Ｙ1はＳ、ＯＨ、ＯＲ4（式中、Ｒ4は低級アルキル）、ＳＨ、またはＣＮ、Ｙ1がＳの場合はｍは２であり、Ｙ1がＯＨ、ＯＲ4、ＳＨ、またはＣＮの場合はｍは１である）、
Ｍ2（Ｙ2）n  （Ｘ）
（式中、Ｍ2はアルカリ土類金属、Ｙ2はＳ、ＯＨ、ＯＲ4（式中、Ｒ4は低級アルキル）、ＳＨ、またはＣＮ、Ｙ2がＳの場合はｎは１であり、Ｙ2がＯＨ、ＯＲ4、ＳＨ、またはＣＮの場合はｎは２である）、
および
（Ｚ1）3Ｐ  （ＸＩＶ）
（式中、Ｚ1は低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、またはアリールオキシ）で表わされる化合物の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｓ−Ｃｙ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1およびＣｙ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
７）  Ｃｙ1が、一般式（ＩＶ）：
【化１２】
2005239630.tif 000013
で表わされる基であり、一般式（ＩＸ）：Ｍ1mＹ1（式中、Ｍ1、Ｙ1、およびｍは前記と同意義）で表される化合物を用いる６）記載の製造方法。
８）  一般式（ＸＩ）：
【化１３】
2005239630.tif 000014
で表わされる化合物またはその塩を、一般式（ＸＩＩ）：
（Ｒ1Ｓ）pＭ3  （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｍ3はアルカリ金属またはアルカリ土類金属、Ｍ3がアルカリ金属の場合はｐは１、Ｍ3がアルカリ土類金属の場合はｐは２）と反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2005239630.tif 000015
（式中、Ｒ1は前記と同意義）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
９）  Ｒ1がメチルである１）〜８）のいずれかに記載の製造方法。
１０）  式（ＸＩＩＩ）：
【化１５】
2005239630.tif 000016
で表わされる塩の結晶。
【０００７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
Ｒ1の「低級アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルが好ましい。特に、メチルが好ましい。
Ｒ3の「低級アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルが好ましい。特に、プロピルが好ましい。
Ｒ4の「低級アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。さらに、Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましい。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
Ｚ1の低級アルキルおよび低級アルキルオキシの「低級アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルが好ましい。特に、メチル、エチルが好ましい。
【０００８】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」としては、単環状、縮合環状芳香族炭化水素、もしくは２個ないし３個の芳香環が連続して結合している芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、ビフェニル（２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル）等が挙げられる。
Ｃｙ1における「アリール」としてはフェニル、ナフチル、ビフェニルが好ましい。特に、４−ビフェニルが好ましい。
Ｒ3における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｚ1におけるアリールおよびアリールオキシの「アリール」としてはフェニルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリ−ル」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、ビフェニルメチル（例えば、２−ビフェニルメチル、３−ビフェニルメチル、４−ビフェニルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチル、４−ビフェニルメチルが挙げられる。
Ｒ2における「アラルキル」としては「Ｃ１−Ｃ６アルキル」に「フェニル」または「ビフェニル」が置換したものが好ましい。さらに、ベンジルおよび４−ビフェニルメチルが好ましい。特にベンジルが好ましい。
【０００９】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ベンゾジオキソラニル（例えば、５−ベンゾジオキソラニル）等が挙げられる。
Ｃｙ1における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
【００１０】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「アルカリ金属」とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムを意味する。好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられる。
本明細書中、「アルカリ土類金属」とは、ベリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウムを意味する。好ましくは、マグネシウム、カルシウムが挙げられる。
【００１１】
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘプチル等）、低級アルケニル（ビニル、アリル、プロペニル等）、低級アルキニル（エチニル、２−プロピニル等）ヒドロキシ、低級アルキルオキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等）、低級アルケニルオキシ（ビニルオキシ、アリルオキシ等）、メルカプト、低級アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ等）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル（メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等）、ハロ低級アルキル（トリフルオロメチル等）、ハロ低級アルキルオキシ（トリフルオロメチルオキシ等）、置換されていてもよいアミノ（アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、置換されていてもよいアミノカルボニル（アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等）、アシル（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）、アシルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、低級アルキルスルホニル（メチルスルホニル、エチルオキシ等）、グアニジノ、アゾ基、ウレイド、カルバモイル、フェニル、ナフチル、またはスルホン酸等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｃｙ1における「置換されていてもよいアリール」または「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、低級アルキル、ハロゲン、スルホ（−ＳＯ3Ｈ）が好ましい。スルホン酸が特に好ましい。
【００１２】
本明細書中、「アルキル化剤」とは、有機化合物にアルキル基を導入する反応に用いられる試薬を意味する。ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルフィン酸アルキル、スルホン酸アルキル、硫酸ジアルキル、リン酸アルキルエステル、亜リン酸アルキルエステル、炭酸ジアルキル、硝酸エステル、酢酸エステル、テトラアルキルアンモニウム塩、グリニャール試薬（臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム等）、アルキルリチウム（メチルリチウム、ブチルリチウム等）、および有機銅化合物（ジメチル銅酸リチウム等）等が挙げられる。
ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、塩化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、ヨウ化ブチル、臭化ブチル、塩化ブチル、ヨウ化ｓ−ブチル、臭化ｓ−ブチル、塩化ｓ−ブチル、ヨウ化ｔ−ブチル、臭化ｔ−ブチル、塩化ｔ−ブチル等が挙げられる。
炭酸ジアルキルとしては炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプロピル、炭酸ジブチル、炭酸ジｓ−ブチル、炭酸ジｔ−ブチル等が挙げられる。
スルフィン酸アルキルとしては、スルフィン酸メチル、スルフィン酸エチル、スルフィン酸プロピル、スルフィン酸イソプロピル、スルフィン酸ブチル等が挙げられる。
スルホン酸アルキルとして、アルキルトリフラート（メチルトリフラート、エチルトリフラート、プロピルトリフラート、イソプロピルトリフラート、ブチルトリフラート等）、アルキルトシラート（メチルトシラート、エチルトシラート、プロピルトシラート、イソプロピルトシラート、ブチルトシラート等）、アルキルメシラート（メチルメシラート、エチルメシラート、プロピルメシラート、イソプロピルメシラート、ブチルメシラート等）、アルキルブロシラート（メチルブロシラート、エチルブロシラート、プロピルブロシラート、イソプロピルブロシラート、ブチルブロシラート）、アルキルベンゼンスルホナート（メチルベンゼンスルホナート、エチルベンゼンスルホナート、プロピルベンゼンスルホナート、イソプロピルベンゼンスルホナート、ブチルベンゼンスルホナート等）が挙げられる。
硫酸ジアルキルとしては硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジプロピル、硫酸ジイソプロピル、硫酸ジブチル、硫酸ジｓ−ブチル、硫酸ジｔ−ブチル等が挙げられる。
リン酸アルキルエステルとしては、リン酸トリアルキル（リン酸トリメチル、リン酸トリエチル等）、リン酸ジアルキル（リン酸ジメチル、リン酸ジエチル等）、リン酸モノアルキル（リン酸モノメチル、リン酸モノエチル等）が挙げられる。
亜リン酸アルキルエステルとしては、亜リン酸トリアルキル（亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル等）、亜リン酸ジアルキル（亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル等）、亜リン酸モノアルキル（亜リン酸モノメチル、亜リン酸モノエチル等）が挙げられる。
硝酸エステルとしては、トリフルオロメチル硝酸エステルが挙げられる。
酢酸エステルとしては、トリフルオロメチル酢酸エステルが挙げられる。
テトラアルキルアンモニウム塩としては、フェニルトリメチルアンモウニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモウニウムブロミド、フェニルトリメチルアンモウニウムアイオダイド、水酸化フェニルトリメチルアンモウニウム等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルフィン酸アルキル、スルホン酸アルキル（アルキルトリフラート、アルキルトシラート、アルキルメシラート、アルキルブロシラート、アルキルベンゼンスルホナート等）、硫酸ジアルキル、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに好ましくは、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルホン酸アルキル（アルキルトシラート、アルキルメシラート等）、硫酸ジアルキル、テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。
特に好ましくは、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、メチルトシラート、エチルトシラート、メチルメシラート、エチルメシラート、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、フェニルトリメチルアンモウニウムクロリド等が挙げられる。
最も好ましくは、炭酸ジメチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「塩基性物質」とは、水に溶かしたときに塩基性を示す物質を意味する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。
【発明の効果】
【００１４】
安全で、温和な条件で反応を行えることから、大量合成、ひいては工業化に適したハロゲン化アリール誘導体およびハロゲン化ヘテロアリール誘導体のアルキルチオ化反応を見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学活性体）やラセミ体を含むものである。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００１６】
１）アラルキルチオール−アルキル化剤、２）アシルチオアルキルエステル−塩基、３）ジアルキルジスルフィド、４）アルキルチオレート塩、を用いるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールのアルキルチオ化方法について簡単に述べる。当量数が記載されている場合は、原料に対する当量数である。
【００１７】
１）アラルキルチオール−アルキル化剤法
【化１６】
2005239630.tif 000017
（式中、Ｘ1、Ｃｙ1、Ｒ1、およびＲ2は前記と同意義）
一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と溶媒を混合した液、１〜３０当量、好ましくは１．５当量〜１０当量の一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、および、１〜３０当量、好ましくは１．５当量〜１０当量の塩基性物質を、５０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させる。反応液中に、アルキル化剤を１〜５０当量、好ましくは２当量〜３０当量を加え、３０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させる。通常行われる後処理を行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を得ることができる。置換基に酸性基を有する場合は、後処理の際に、塩基性物質の水溶液を１〜５０当量、好ましくは２当量〜３０当量を加え、３０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させることにより、目的とする塩に誘導することができる。
原料の化合物（ＩＩ）のＸ1としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が挙げられる。特に、臭素原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）のＣｙ1としては、置換されていてもよいアリールが好ましい。さらに、酸性基で置換されていてもよいビフェニルが好ましい。特に、一般式（ＩＶ）：
【化１７】
2005239630.tif 000018
で表わされるビフェニルが好ましい。
一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸性基を有する場合、原料としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が好ましい。特に、カリウム塩が好ましい。
塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、または水酸化カルシウム等が挙げられる。ベンジルメルカプタンと反応させる塩基性物質としては、水酸化カリウムが好ましい。後処理に用いる塩基性物質としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
溶媒としては、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒または、これらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。特に、Ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のＲ2としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよび４−ビフェニルメチルが挙げられる。ベンジル、および４−ビフェニルメチルが好ましい。特に、ベンジルが好ましい
アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルホン酸アルキル、および硫酸ジアルキルが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル等が挙げられる。特に好ましくは、炭酸ジメチルが挙げられる。
出発原料である一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸性基などの塩を形成する置換基を有する場合は、目的の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その塩、例えばスルホン酸塩として得ることが望ましい。目的である一般式（Ｉ）で表される化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、またはそれらの混合塩として得ることが好ましい。
【００１８】
２）アシルチオアルキルエステル−塩基法
【化１８】
2005239630.tif 000019
（式中、Ｘ1、Ｃｙ1、Ｒ1、およびＲ3は前記と同意義）
１〜３０当量、好ましくは１．５当量〜１０当量の一般式（Ｖ）で表される化合物またはその塩と溶媒を混合した液、および１〜６０当量、好ましくは１．５当量〜２０当量の塩基性物質を、０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜５０℃で０．０２〜１０時間、好ましくは０．１〜５時間反応させる。反応液中に、一般式（ＩＩ）で表される化合物を加え、３０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃で０．０２〜１０時間、好ましくは０．１〜５時間反応させる。さらに、反応液中に、アルキル化剤を１０当量以上、好ましくは２０当量以上加え、必要があれば水も加え、３０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．１〜１０時間、好ましくは０．２時間〜５時間反応させる。通常行われる後処理を行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を得ることができる。置換基に酸性基を有する場合は、後処理の際に、塩基性物質の水溶液を１〜５０当量、好ましくは２当量〜３０当量を加え、３０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させるにより、目的とする塩に誘導することができる。
一般式（Ｖ）の置換基のＲ3としては低級アルキルまたはアリールが挙げられる。特に、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルが好ましい。特に、プロピル基が好ましい。
原料の化合物（ＩＩ）のＸ1としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が挙げられる。特に、臭素原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）のＣｙ1としては、置換されていてもよいアリールが好ましい。さらに、酸性基で置換されていてもよいビフェニルが好ましい。特に、一般式（ＩＶ）：
【化１９】
2005239630.tif 000020
で表わされるビフェニルが好ましい。
一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸性基を有する場合、原料としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が好ましい。特に、カリウム塩が好ましい。
塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、または水酸化カルシウム等が挙げられる。アシルチオアルキルエステルと反応させる塩基性物質としては、水酸化カリウムが好ましい。後処理に用いる塩基性物質としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
溶媒としては、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒または、これらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。Ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。
アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルホン酸アルキル、および硫酸ジアルキルが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル等が挙げられる。特に好ましくは、炭酸ジメチルが挙げられる。
出発原料である一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸性基などの塩を形成する置換基を有する場合は、目的の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その塩、例えばスルホン酸塩として得ることが望ましい。目的である一般式（Ｉ）で表される化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、またはそれらの混合塩として得ることが好ましい。
【００１９】
３）ジスルフィド法
【化２０】
2005239630.tif 000021
（式中、Ｘ1、Ｃｙ1およびＲ1は前記と同意義）
一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩、および、１〜３０当量、好ましくは１．５〜１０当量の求核剤を溶媒と混合した液に、０．５〜１０当量、好ましくは０．８〜５当量の、一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を加えて、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間反応させる。反応液中に、アルキル化剤を１〜５０当量、好ましくは２〜３０当量を加え、３０〜２５０℃、好ましくは５０〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間反応させる。通常行われる後処理を行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を得ることができる。通常行われる後処理を行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を得ることができる。置換基に酸性基を有する場合は、後処理の際に、塩基性物質の水溶液を１〜５０当量、好ましくは２当量〜３０当量を加え、３０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させるにより、目的とする塩に誘導することができる。
必要があれば、硫化物Ｍ12Ｓ（式中、Ｍ1はアルカリ金属）または硫化物Ｍ2Ｓ（式中、アルカリ土類金属）で表わされる化合物と、一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の存在下で反応させることもできる。１〜３０当量、好ましくは１．５〜１０当量の硫化物Ｍ12ＳまたはＭ2Ｓを溶媒と混合した液を、１〜３０当量、好ましくは１．５〜１０当量の一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物と、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜５時間反応させる。反応液に一般式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を加えて、３０〜２５０℃、好ましくは５０〜１８０℃で０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間反応させる。アルキル化、後処理等は上記条件と同様に行なうことができる。
硫化物（Ｍ1）2ＳまたはＭ2Ｓとしては、（Ｍ1）2Ｓ（式中、Ｍ1はアルカリ金属）が好ましい。硫化ナトリウム、硫化カリウムが好ましく、特に、硫化ナトリウムが好ましい。
原料の化合物（ＩＩ）のＸ1としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が挙げられる。特に、臭素原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）のＣｙ1としては、置換されていてもよいアリールが好ましい。さらに、酸性基で置換されていてもよいビフェニルが好ましい。特に、一般式（ＩＶ）：
【化２１】
2005239630.tif 000022
で表わされるビフェニルが好ましい。
一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸性基を有する場合、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩が好ましい。特に、カリウム塩が好ましい。
求核剤としては、硫黄に対して求核性が高い試薬が好ましい。たとえば、Ｍ1Ｙ3（式中、Ｍ1はアルカリ金属、Ｙ3はＯＨ、ＯＲ4（式中、Ｒ4は低級アルキル）、ＳＨ、またはＣＮ）、もしくはＭ2（Ｙ4）2（式中、Ｍ2はアルカリ土類金属、Ｙ4はＯＨ、ＯＲ4（式中、Ｒ4は低級アルキル）、ＳＨ、またはＣＮ）、もしくは（Ｚ1）3Ｐ（式中、Ｚ1は低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、またはアリールオキシ）であらわされる化合物があげられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、またはトリフェニルホスファイト等が挙げられる。さらに好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、または水酸化カルシウム等が挙げられる。特に好ましくは、水酸化カリウムが挙げられる。
塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、または水酸化カルシウム等が挙げられる。後処理に用いる塩基性物質としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物としては、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジプロピルジスルフィド、ジイソプロピルジスルフィド、ジブチルジスルフィド、ジイソブチルジスルフィド、ジ（ｓｅｃ−ブチル）ジスルフィド、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジスルフィド等が挙げられる。ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィドが好ましい。特に、ジメチルジスルフィドが好ましい。
溶媒としては、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒または、これらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。Ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。硫化物Ｍ12Ｓ（式中、Ｍ1はアルカリ金属）または硫化物Ｍ2Ｓ（式中、アルカリ土類金属）で表わされる化合物の存在下で反応させる場合の溶媒は、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが好ましい。
アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルホン酸アルキル、および硫酸ジアルキルが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル等が挙げられる。特に好ましくは、炭酸ジメチルが挙げられる。
出発原料である一般式（ＩＩ）で表される化合物が酸性基などの塩を形成する置換基を有する場合は、目的の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その塩、例えばスルホン酸塩として得ることが望ましい。目的である一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、またはそれらの混合塩として得ることが好ましい。
【００２０】
４）アルキルチオレート法
【化２２】
2005239630.tif 000023
（式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｍ3、およびｐは前記と同意義）
一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩と溶媒を混合した液、および、１〜３０当量、好ましくは１．５当量〜１０当量の（Ｒ1Ｓ）pＭ3またはその水溶液と、５０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で０．２時間〜２０時間、好ましくは０．５時間〜１０時間反応させる。反応液中に、アルキル化剤を１〜５０当量、好ましくは２当量〜３０当量を加え、３０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させる。通常行われる後処理を行うことにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得ることができる。
一般式（ＶＩ）のＸ1によっては、（Ｒ1Ｓ）pＭ3の水溶液と溶媒を混合した後、６６７〜２６６７０Ｐａ（５〜２００Ｔｏｏｒ）、好ましくは、１３３３〜１３３４０Ｐａ（１０〜１００Ｔｏｏｒ）の減圧下、５０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で加熱条件下、０．２時間〜２０時間、好ましくは０．５時間〜１０時間で脱水した後、一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩と５０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で０．２時間〜２０時間、好ましくは０．５時間〜１０時間の条件で反応させることにより収率が向上する場合がある。
必要がある場合は、後処理の際に、塩基性物質の水溶液を１〜５０当量、好ましくは２当量〜３０当量を加え、３０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃で０．５〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間反応させるにより、目的とする塩に誘導することができる。
一般式（ＶＩ）のＸ1としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が挙げられる。特に、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
Ｘ1が臭素原子の場合、脱水操作を行なうことが好ましい。
原料としては、一般式（ＶＩ）で表される化合物のリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩が好ましい。特に、カリウム塩が好ましい。
（Ｒ1Ｓ）pＭ3としては、Ｒ1ＳＮａ、Ｒ1ＳＫ、（Ｒ1Ｓ）2Ｍｇ、（Ｒ1Ｓ）2Ｃａが挙げられる。Ｒ1ＳＮａ、Ｒ1ＳＫが好ましい。特に、Ｒ1ＳＮａが好ましい。水溶液の場合は、１〜３０％のＲ1ＳＮａまたはＲ1ＳＫの水溶液が好ましい。特に５〜２５％のＲ1ＳＮａ水溶液が好ましい。
溶媒としては、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒または、これらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。Ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。
アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル、スルホン酸アルキル、および硫酸ジアルキルが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化アルキル、炭酸ジアルキル等が挙げられる。特に好ましくは、炭酸ジメチルが挙げられる。
目的の一般式（ＶＩ）で表される化合物は、その塩、例えばスルホン酸塩として得ることが望ましい。目的である一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、またはそれらの混合塩として得ることが好ましい。
実施例
【００２１】
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＣ：炭酸ジメチル
ＮａＳＭｅ：ナトリウムチオメトキシド
ＤＭＤＳ：ジメチルジスルフィド
【実施例１】
【００２２】
アラルキルチオール−アルキル化剤
【化２３】
2005239630.tif 000024
ベンジルメルカプタン８８４ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム４２０ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、化合物（１）０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、４時間攪拌した。次いで、８０℃まで冷却し、炭酸ジメチル２．４ｍＬ（２８．４ｍｍｏｌ）および水５ｍＬを加え、８０℃で３時間攪拌した。一夜静置後、反応液に４８％水酸化ナトリウム５９３ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾過し、水およびアセトンで洗浄した。得られた結晶をアセトン５ｍＬに懸濁し、室温で０．５時間攪拌した。次いで、濾過し、アセトンで洗浄後、乾燥して、化合物（２）を１６８ｍｇ（収率３８．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,ｐｐｍ）  δ２．５１（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．７２（ｍ，６Ｈ）.
【実施例２】
【００２３】
アシルチオアルキルエステル−塩基
【化２４】
2005239630.tif 000025
Ｓ−メチルチオブタノエート８４１ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム８４１ｍｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌後、化合物（１）０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルピロリジノン（２．５ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。次いで、８０℃に冷却し、水５ｍＬおよび炭酸ジメチル２．５ｍＬ（大過剰）を加え、８０℃で１時間攪拌してＨＰＬＣ上７０．９％の化合物（２ｂ）を得た。
【実施例３】
【００２４】
ジアルキルジスルフィド
【化２５】
2005239630.tif 000026
化合物（１）５００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム４２１ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、ジメチルジスルフィド６６９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、５時間攪拌した。一夜室温で放置後、炭酸ジメチル８３１ｍｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応液に４８％水酸化ナトリウム７１０ｍｇ（８．５ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌後、氷冷下でさらに１時間攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄後、乾燥して化合物（２）と（２ａ）の混合物を４４０ｍｇ（収率９８％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,ｐｐｍ）  δ２．５１（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６−７．７０（ｍ，６Ｈ）.
【実施例４】
【００２５】
ジアルキルジスルフィド
【化２６】
2005239630.tif 000027
化合物（１）１０．０ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム８．４ｇ（１４２．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、ジメチルジスルフィド１３．４ｇ（１４２．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、５時間攪拌した。次いで、８０℃に冷却し炭酸ジメチル１６．７ｇ（１８５．３ｍｍｏｌ）を３０分で滴下し、２時間攪拌した。一夜放置後、５℃でさらに１時間攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄後、乾燥して化合物（２ｂ）と無機塩の混合物を１０．１ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ,ｐｐｍ）  δ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．５５（ｍ，６Ｈ）.
【実施例５】
【００２６】
ジアルキルジスルフィド
【化２７】
2005239630.tif 000028
硫化ナトリウム１．１ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｍＬを加え、ジメチルジスルフィド１．３ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２５分攪拌後、化合物（１）１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間攪拌し、次いで１５０℃で７時間攪拌して溶解して、ＨＰＬＣ上化合物（２ａ）を２８．２％、化合物（３）を４４．０％得た。
【実施例６】
【００２７】
アルキルチオレート塩
【化２８】
2005239630.tif 000029
化合物（４）０．２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリジノン２ｍＬ加え、次いでＮａＳＭｅ０．２４ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２時間攪拌して、ＨＰＬＣ上化合物（２ａ）を７９．１％得た。
【実施例７】
【００２８】
アルキルチオレート塩
【化２９】
2005239630.tif 000030
化合物（４）０．２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリジノン２ｍＬ加え、次いで１５％ＮａＳＭｅ水溶液１．６１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間攪拌して、ＨＰＬＣ上化合物（２ａ）を１２．５％得た。
参考例１
【００２９】
【化３０】
2005239630.tif 000031
１５％ＮａＳＭｅ水溶液１３．３ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリジノン２０ｍＬを加え、６６６６Ｐａ（５０ｔｏｒｒ）、１２０℃で１．５時間攪拌し脱水（９．８ｇ）した。次いで、室温まで冷却後、化合物（１）２．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間攪拌してＨＰＬＣ上化合物（２ａ）を３２．７％、化合物（３）を６５．６％得た。
参考例２
【００３０】
【化３１】
2005239630.tif 000032
化合物（５）１２０ｇ（０．５１mol）をクロロホルム（６００ｍL）に溶解し、クロロ硫酸７２．０ｇ（０．６２mol）を加えた。この溶液を室温下で１．５時間攪拌した。析出した結晶を濾過しクロロホルムで洗浄した。乾燥して、化合物（１ａ）を１４４．５２ｇ（収率９０％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）  １１２９，８１３ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,ｐｐｍ）  δ７．６１−７．７０（ｍ，８Ｈ）．
参考例３
【００３１】
【化３２】
2005239630.tif 000033
化合物（１ａ）２０ｇ（０．０６４mol）を水（４０ｍL）に溶解し、水酸化カリウム８．３３ｇ（０．１３mol）を加えた。この溶液を室温下で１．５時間攪拌した。析出した結晶を濾過し水で洗浄した。乾燥して、化合物（１）を２０．８３ｇ（収率９３％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）  １１２９，８１３ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,ｐｐｍ）  δ７．６１−７．７０（ｍ，８Ｈ）．
参考例４
【００３２】
【化３３】
2005239630.tif 000034
化合物（６）１５．０ｇ（８７．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム７５ｍＬに溶解し、クロロ硫酸１２．２ｇ（１０４．７ｍｍｏｌ）を３０分で滴下後、室温で４時間攪拌した。次いで、反応液に水４５ｍＬを加え、静置して二層分離させた後に有機層を除去した。得られた水溶液に、水酸化カリウム９．８ｇ（１７４．７ｍｍｏｌ）／水２３ｍＬ水溶液を１５分で滴下し、１時間室温で攪拌した。析出した結晶を濾過し、水とクロロホルムで洗浄後乾燥して、化合物（４）を２２．０ｇ（収率８７．０％）得た。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明を用いることで、安価で入手容易な試薬を用いて安全に、大量合成に適した工業的に利用可能な、アルキルチオ化反応を行なうことができる。特に、ハロゲン化ビフェニルスルホン酸のアルキルチオ化反応の工業的製造方法に適している。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】式（ＸＩＩＩ）で表わされる４’−メチルチオ−ビフェニルスルホン酸・１／２ナトリウム・１／２カリウム塩（分子式：Ｃ13Ｈ11Ｓ2Ｏ3・１／２Ｎａ・１／２Ｋ、分子量：３１０．３９）のＸ線結晶回折の結果を表わしている。結晶系は三斜晶系であり、空間群、格子定数等は次の通りである。                                        ＿                                                                空間群：Ｐ１、格子定数：ａ = 9.13(2)Å、ｂ = 27.35(15)Å、ｃ = 5.43(2)Å、α = 95.7(4)°、β = 94.1(4)°、γ = 81.7(3)°、Ｖ = 1333(9)Å3、単位格子中の分子数：Ｚ = 4
【図１】
2005239630.tif 000044