(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（１）：2005002114.tif 000073[式中、Ｒ1、Ｒ1aは、水素、ハロゲン原子、アルキル、Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ａは、窒素を表し、隣接する−ＣＨＲ3−と一緒にテトラヒドロピロロ〔２，１−ｃ〕環を形成し、Ｘは、水素、アミノ、アミド、スルホンアミド、スルホン等]で示される化合物および薬剤。【効果】ＡＭＰＡレセプターの調節作用を有し、不安、抑うつ症候群、アルツハイマー、ピック病、ハンチントン舞踏病、神経変性疾患、記憶障害等の予防、治療効果を有する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005002114.tif 000037
［式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ1aは、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ａは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【化２】
2005002114.tif 000038
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し、
Ｒ5は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｘは、ＮＲ6Ｒ7、Ｓ（Ｏ）nＲ8もしくはＯＲ′8基、または複素環基を表すが、この場合：
Ｒ6は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、Ｓ（Ｏ）pＲ9、ＣＯＲ9またはＰ（Ｏ）ＯＲ9ＯＲ10を表し、
Ｒ7は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいはＲ6およびＲ7が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環基を形成し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なっていてもよく、水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；またはアリール基を表し、
Ｒ′8は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基を表し、
ｎおよびｐは、同一または異なっていてもよく、１または２を表す］で示される化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
基
【化３】
2005002114.tif 000039
が、それに結合するフェニルのｂ位にある、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＮＲ6Ｒ7もしくはＳ（Ｏ）nＲ8基、または複素環基である、請求項１、２および３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＮＲ6Ｒ7基である、請求項１、２、３および４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
【化４】
2005002114.tif 000040
が、それに結合するフェノキシ環構造のメタ位にある、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
【化５】
2005002114.tif 000041
が、それに結合するフェノキシ環構造のパラ位にある、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【化６】
2005002114.tif 000042
（式中、ｍは、１、２または３、好ましくは１を表す）を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
{３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル}メタンアミンおよびその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｎ−{３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］ベンジル}メタンスルホンアミドおよびその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｎ−{４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］ベンジル}メタンスルホンアミドおよびその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ａが、ＮＲ4基を表すか、またはＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ3基と一緒に環：
【化７】
2005002114.tif 000043
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（II）：
【化８】
2005002114.tif 000044
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
（ａ）テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
Ｃｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−ＣＨ2−ＣＯＣｌ    （III）
（式中、ｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
【化９】
2005002114.tif 000045
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
その後、塩基媒体中で環化させて、式（Ｖ）：
【化１０】
2005002114.tif 000046
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
場合によりアルコール性媒体またはジメチルホルミアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元に付して、式（VI）：
【化１１】
2005002114.tif 000047
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｖ）または（VI）で示される化合物を三臭化ホウ素の作用に付して、式（VII）：
【化１２】
2005002114.tif 000048
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
（ｂ）あるいは
式（VIII）：
【化１３】
2005002114.tif 000049
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（IX）：
【化１４】
2005002114.tif 000050
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、これを
◆金属水素化物を用いて還元して、式（Ｘ）：
【化１５】
2005002114.tif 000051
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XI）：
【化１６】
2005002114.tif 000052
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、
または、式（XII）：
【化１７】
2005002114.tif 000053
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（Ｘ）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（Ｘ）または（XI）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
【化１８】
2005002114.tif 000054
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）または（XIII）で示される化合物を式（XIV）：
【化１９】
2005002114.tif 000055
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または式（Ｉ）に関して定義したとおりのＲ1Ｒ1aＸＣ−基を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を式（Ｉ）に関して定義したとおりのＮＲ6Ｒ7基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ1）または式（Ｉ／ａ2）：
【化２０】
2005002114.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
【化２１】
2005002114.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、ｍおよびＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ1）および（Ｉ／ａ2）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、所望なら従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１３】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す、請求項１記載の式（I）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（XV）：
【化２２】
2005002114.tif 000058
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
ジメチルホルムアミドの存在下でクロロアセトンの作用に付して、式（XVI）：
【化２３】
2005002114.tif 000059
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを塩基性媒体中で転位反応に付して、式（XVII）：
【化２４】
2005002114.tif 000060
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これをベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
【化２５】
2005002114.tif 000061
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを酸性媒体中で加水分解に付して、式（XIXａ）：
【化２６】
2005002114.tif 000062
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
その窒素原子を、場合により、望ましい基Ｒ3の性質に応じて保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（XIX'ａ）：
【化２７】
2005002114.tif 000063
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3'は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、式（XIX）：
【化２８】
2005002114.tif 000064
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりであり、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で表される式（XIXａ）または（XIX'ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元に付して、式（XX）：
【化２９】
2005002114.tif 000065
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または水素化物の作用によってアルコールに変換して、そのヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
【化３０】
2005002114.tif 000066
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−または有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用に付して、式（XIXｂ）：
【化３１】
2005002114.tif 000067
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、
−式（XIXｂ）で示される化合物を触媒的還元に付して、式（XXII）：
【化３２】
2005002114.tif 000068
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（XIXｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
【化３３】
2005002114.tif 000069
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XX）〜（XXIII）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
【化３４】
2005002114.tif 000070
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（XXIV）で示される化合物を式（XIV）：
【化３５】
2005002114.tif 000071
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または式（Ｉ）に関して定義したとおりのＲ1Ｒ1aＸＣ−基を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を式（Ｉ）に関して定義したとおりのＮＲ6Ｒ7基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【化３６】
2005002114.tif 000072
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、所望なら従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でのそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１４】
１種以上の不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体と一緒に、活性成分として請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＭＰＡモジュレータなどの薬剤として使用するために、活性成分として請求項１〜１１のいずれか記載の化合物を含む請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
興奮性アミノ酸、特にグルタメートは、現在、神経可塑性の生理学的過程、ならびに学習および記憶の根底的メカニズムにおいて非常に重要な役割を演じると認識されている。病態生理学的研究によって、グルタミン酸作動性神経伝達における欠損が、アルツハイマー病の発現に密接に関連することが明らかに示された（Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
加えて、近年の数多くの研究によって、興奮性アミノ酸レセプターのサブタイプの存在およびそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
【０００４】
それらのレセプターのうち、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）レセプターは、生理学的な神経興奮性の現象、特に記銘の過程に含まれる現象に最も大きく関与すると思わる。例えば学習は、記憶および認知の過程に不可欠な脳の領域の１つ、海馬におけるＡＭＰＡのレセプターへの結合増加に関連することが示された。同様に、アニラセタムなどのヌートロピック薬（nootropic drug）が、神経細胞のＡＭＰＡレセプターを正に調節することが、極最近になって報告された（Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献で、これと同様の作用機序を有していて、記憶の機能を改善するものとしてベンズアミド構造の化合物が報告された（Synapse, 1993, 15, 326-329）。特に化合物ＢＡ７４は、それらの新規な薬理学的物質のうちで最も活性がある。
【０００６】
最後に、特許明細書ＥＰ６９２４８４は、ＡＭＰＡカレントの促進作用を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、特許明細書ＷＯ９９／４２４５６は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターのモジュレータとしての特定のベンゾチアジアジン化合物を記載している。
【０００７】
本発明が関係するベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物は、新規であることに加えて、意外にも先行技術に記載された類似構造の化合物の活性よりも著しく優れた、ＡＭＰＡカレントに関する薬理学的活性を呈する。それらは、年齢、不安または抑うつ症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する記憶および認知の障害の治療または予防のためのＡＭＰＡモジュレータとして有用である。
【０００８】
本発明は、より具体的には、
式（Ｉ）：
【０００９】
【化３７】
2005002114.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ1aは、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ａは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【００１１】
【化３８】
2005002114.tif 000003
【００１２】
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し、
Ｒ5は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｘは、ＮＲ6Ｒ7、Ｓ（Ｏ）nＲ8もしくはＯＲ′8基、または複素環基を表し、この場合：
Ｒ6は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、Ｓ（Ｏ）pＲ9、ＣＯＲ9またはＰ（Ｏ）ＯＲ9ＯＲ10を表し、
Ｒ7は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいはＲ6およびＲ7が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環基を形成し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なっていてもよく、水素原子；場合により１個以上のハロゲンで置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；またはアリール基を表し、
Ｒ′8は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基を表し、
ｎおよびｐは、同一または異なっていてもよく、１または２を表す］で示される化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関し、
◆複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、オキソ、チオキソ、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の同一または異なる基で置換された単環または二環の芳香族または非芳香族基を意味すると理解され、
◆アリール基は、単環の芳香族基または二環基のうち、少なくとも１個の環が、場合によりハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により１個以上のヒドロキシ基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、オキソ、チオキソ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基で置換されている）、アミノカルボニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、モノ−もしくはジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル）アミノ、モノ−もしくはジ−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ、ＰＯ（ＯＲa）（ＯＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、ベンジルオキシ、およびフェニル（場合によりハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、ヒドロキシ、および直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される１個以上の同一または異なる基で置換されている）から選択される１個以上の同一または異なる基で置換されている芳香族炭化水素であるものを意味すると理解される。
【００１３】
薬学的に許容され得る酸としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１４】
薬学的に許容され得る塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられる。
【００１５】
基
【化３９】
2005002114.tif 000004
【００１６】
は、好ましくはそれに結合するフェニルのｂ位にある。
【００１７】
好ましくはＲ1aおよびＲ2基は、水素原子である。
【００１８】
基
【化４０】
2005002114.tif 000005
【００１９】
は、好ましくはそれに結合するフェノキシ環構造のメタ−またはパラ−位にある。
【００２０】
Ｘは、好ましくはＮＲ6Ｒ7もしくはＳ（Ｏ）nＲ8基、または複素環基を表す。
【００２１】
特に基Ｘは、好ましくはＮＲ6Ｒ7基（式中、Ｒ6は、水素原子またはＳ（Ｏ）nＲ9基を表し、Ｒ7は、水素原子を表す）、例えば基ＮＨＳＯ2Ｍｅ、ＮＨＳＯ2ｉＰｒ、ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＮＨ2などである。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【００２３】
【化４１】
2005002114.tif 000006
【００２４】
（式中、ｍは、１、２または３、好ましくは１を表す）を形成する化合物である。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、
{３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル}メタンアミン、
Ｎ−{３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］ベンジル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］ベンジル}メタンスルホンアミドである。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
【００２７】
Ａが、ＮＲ4基を表すか、またはＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ3基と一緒に環：
【００２８】
【化４２】
2005002114.tif 000007
【００２９】
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（II）：
【００３０】
【化４３】
2005002114.tif 000008
【００３１】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
（ａ）テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
【００３２】
Ｃｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−ＣＨ2−ＣＯＣｌ    （III）
【００３３】
（式中、ｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
【００３４】
【化４４】
2005002114.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
その後、塩基媒体中で環化させて、式（Ｖ）：
【００３６】
【化４５】
2005002114.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
場合によりアルコール性媒体またはジメチルホルミアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元に付して、式（VI）：
【００３８】
【化４６】
2005002114.tif 000011
【００３９】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｖ）または（VI）で示される化合物を三臭化ホウ素の作用に付して、式（VII）：
【００４０】
【化４７】
2005002114.tif 000012
【００４１】
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
（ｂ）あるいは
式（VIII）：
【００４２】
【化４８】
2005002114.tif 000013
【００４３】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（IX）：
【００４４】
【化４９】
2005002114.tif 000014
【００４５】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、これを
◆金属水素化物を用いて還元して、式（Ｘ）：
【００４６】
【化５０】
2005002114.tif 000015
【００４７】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XI）：
【００４８】
【化５１】
2005002114.tif 000016
【００４９】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、
または、式（XII）：
【００５０】
【化５２】
2005002114.tif 000017
【００５１】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（Ｘ）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（Ｘ）または（XI）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
【００５２】
【化５３】
2005002114.tif 000018
【００５３】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）または（XIII）で示される化合物を式（XIV）：
【００５４】
【化５４】
2005002114.tif 000019
【００５５】
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または式（Ｉ）に関して定義したとおりのＲ1Ｒ1aＸＣ−基を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を式（Ｉ）に関して定義したとおりのＮＲ6Ｒ7基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ1）または式（Ｉ／ａ2）：
【００５６】
【化５５】
2005002114.tif 000020
【００５７】
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
【００５８】
【化５６】
2005002114.tif 000021
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、ｍおよびＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ1）および（Ｉ／ａ2）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、所望なら従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００６０】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す式（I）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（XV）：
【００６１】
【化５７】
2005002114.tif 000022
【００６２】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
ジメチルホルムアミドの存在下でクロロアセトンの作用に付して、式（XVI）：
【００６３】
【化５８】
2005002114.tif 000023
【００６４】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを塩基性媒体中で転位反応に付して、式（XVII）：
【００６５】
【化５９】
2005002114.tif 000024
【００６６】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これをベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
【００６７】
【化６０】
2005002114.tif 000025
【００６８】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを酸性媒体中で加水分解に付して、式（XIXａ）：
【００６９】
【化６１】
2005002114.tif 000026
【００７０】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
その窒素原子を、場合により、望ましい基Ｒ3の性質に応じて保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（XIX'ａ）：
【００７１】
【化６２】
2005002114.tif 000027
【００７２】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3'は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、式（XIX）：
【００７３】
【化６３】
2005002114.tif 000028
【００７４】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりであり、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で表される式（XIXａ）または（XIX'ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元に付して、式（XX）：
【００７５】
【化６４】
2005002114.tif 000029
【００７６】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または水素化物の作用によってアルコールに変換して、そのヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
【００７７】
【化６５】
2005002114.tif 000030
【００７８】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−または有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用に付して、式（XIXｂ）：
【００７９】
【化６６】
2005002114.tif 000031
【００８０】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、
−式（XIXｂ）で示される化合物を触媒的還元に付して、式（XXII）：
【００８１】
【化６７】
2005002114.tif 000032
【００８２】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（XIXｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
【００８３】
【化６８】
2005002114.tif 000033
【００８４】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XX）〜（XXIII）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
【００８５】
【化６９】
2005002114.tif 000034
【００８６】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（XXIV）で示される化合物を式（XIV）：
【００８７】
【化７０】
2005002114.tif 000035
【００８８】
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または式（Ｉ）に関して定義したとおりのＲ1Ｒ1aＸＣ−基を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を式（Ｉ）に関して定義したとおりのＮＲ6Ｒ7基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【００８９】
【化７１】
2005002114.tif 000036
【００９０】
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、所望なら従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００９１】
本発明は、１種以上の適切で不活性かつ非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、坐剤、乳剤、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射可能製剤、懸濁内服薬などが挙げられる。
【００９２】
有用な投与量は、障害の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変動してもよく、１回以上の投与で１日あたり１〜５００ｍｇの範囲内である。
【００９３】
以下の実施例は、本明細書を例示しており、限定するものではない。
【００９４】
用いた出発原料は、公知の製品、または公知の操作手順によって製造された生成物である。
【００９５】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析など）によって決定した。
【００９６】
実施例１：｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝メタンアミン塩酸塩
工程Ａ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール５，５−ジオキシド
塩化メチレン２５ml中のＢＢｒ3（６８．７５mmol）の溶液を、塩化メチレン３５０ml中の７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド２７．５mmolの０℃に冷却した溶液に滴加した。撹拌を周囲温度で２４時間実施した。反応混合物を、氷と水の混合物に注ぎ、懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で数回すすぎ、吸引下で濾過し、真空下で乾燥させて、目的生成物を得た。
【００９７】
融点：＞３００℃
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％          Ｎ％            Ｓ％
計算値      ５０．４１      ４．２３      １１．７６      １３．４６
実測値      ５０．００      ４．１９      １１．２８      １３．４１
【００９８】
工程Ｂ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾニトリル
塩化メチレン２００ml中に上記工程で得られた生成物７．０６mmol、３−シアノフェニルボロン酸（１１．０２mmol）、酢酸銅（II)（１１．０２mmol）、ピリジン（２２．０mmol）および４Åモレキュラーシーブ約５００mgを含有する懸濁液を、２４時間撹拌した。更なる塩化メチレン１００mlを加えて、反応混合物を希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、次にシリカカラム上に直接置いて、それを塩化メチレン／メタノール  ９５／５系で溶離した。目的生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、残渣を少量のエチルエーテルに取った。固体を濾取した後、目的生成物を白色粉末の形態で回収した。
【００９９】
融点：２２９〜２３３℃
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％          Ｎ％            Ｓ％
計算値      ６０．１７      ３．８６      １２．３８      ９．４５
実測値      ５９．４２      ３．９６      １２．２９      ９．６３
【０１００】
工程Ｃ：｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝メタンアミン塩酸塩
ＬｉＡｌＨ4  １１２mg（２．９５mmol）を、無水ＴＨＦ  ２０ml中の上記工程の生成物０．５８mmolの溶液に少量ずつ加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。イソプロパノール１．５mlおよび飽和ＮａＣｌ水溶液１．５mlを連続して滴加して、過剰の水素化物を加水分解した。アルミニウム塩を濾取し、濾液を蒸発乾固した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ3水溶液  ９５／５／０．５の混合物で溶離する、シリカカラムのクロマトグラフィーに付した。アミンを含有する画分を蒸発させた後、メレンゲをエーテル性ＨＣｌに取った。溶液を蒸発乾固し、残渣を最小量のイソプロパノールに再溶解した。目的生成物を結晶化し、濾過により回収した。 
【０１０１】
融点：１４５℃
元素分析：
Ｃ％        Ｈ％          Ｎ％          Ｓ％        Ｃｌ％
計算値      ５３．４７    ５．２８    １１．００      ８．４０    ９．２８
実測値      ５３．０９    ５．３４    １０．６５      ８．３０    ９．３０
【０１０２】
実施例２：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2  ２mlに溶解したメタンスルホン酸無水物（０．２０mmol）を、Ｅｔ3Ｎ  ０．３４mmolを含有するＣＨ2Ｃｌ2  １０ml中の実施例１で得られた化合物（０．１３６mmol）の氷浴冷却した溶液に、滴加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応溶液を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下で蒸発させた後、残渣をエチルエーテルで粉砕してより固体にし、濾過した後、標記生成物を得た。
【０１０３】
融点：１８３〜１９０℃
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％          Ｎ％            Ｓ％
計算値      ５１．０６      ５．００      ９．９２      １５．１４
実測値      ５１．０９      ５．３３      ９．５８      １５．５５
【０１０４】
下記の実施例は、適切な出発材料から出発して、実施例１又は２に記載の手順に従って調製した。
【０１０５】
実施例３：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝アセトアミド
【０１０６】
融点：５８℃
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％            Ｎ％          Ｓ％
計算値      ５８．９０      ５．４６      １０．８５      ８．２８
実測値      ５８．５１      ５．７３      １０．３６      ７．８２
【０１０７】
実施例４：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）アセトアミド
【０１０８】
実施例５：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１−フルオロエチル）アセトアミド
【０１０９】
実施例６：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジルイソプロピルスルホン
【０１１０】
実施例７：｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチルイソプロピルスルホン
【０１１１】
実施例８：１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１−フルオロエチルイソプロピルスルホン
【０１１２】
実施例９：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝（トリフルオロ）メタンスルホンアミド
【０１１３】
融点：１０４〜１１３℃
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％          Ｎ％            Ｓ％
計算値      ４５．２８      ３．８０      ８．８０      １３．４３
実測値      ４６．２０      ３．８７      ８．５８      １３．８４
【０１１４】
実施例１０：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）（トリフルオロ）メタンスルホンアミド
【０１１５】
実施例１１：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝フルオロエチル）（トリフルオロ）メタンスルホンアミド
【０１１６】
実施例１２：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０１１７】
実施例１３：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０１１８】
実施例１４：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１−フルオロエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０１１９】
実施例１５：７−｛〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕フェノキシ｝−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２０】
実施例１６：７−｛３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕フェノキシ｝−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２１】
実施例１７：７−｛３−〔１−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕フェノキシ｝−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２２】
実施例１８：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝プロパン−２−スルホンアミド
【０１２３】
融点：１１２〜１１８℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５３．２０      ５．５８      ９．３１      １４．２０
実験値％      ５３．３６      ５．８０      ９．２４      １４．５２
【０１２４】
実施例１９：７−〔３−（１Ｈ−ピロロ−１−イルメチル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
遊離アミン形態の実施例１で得られた生成物２００mg（０．５８mmol）および２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１０５μl（０．８１mmol）を、水２．５ml、ＡｃＯＨ  ０．９５mlおよびジクロロ−１，２−エタン２．８５mlの２相混合物に加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、周囲温度に戻し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。目的生成物をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン  ７５／２５）により精製した。
【０１２５】
融点：１５０〜１５２℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ              Ｎ            Ｓ
理論値％      ６３．７８      ５．３５      １０．６３      ８．１１
実験値％      ６３．６５      ５．２８      １０．３８      ８．４１
【０１２６】
実施例２０：１−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝メタンアミン塩酸塩
手順は、工程Ｂで３−シアノフェニルボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸異性体に代えて、実施例１と同様にした。
【０１２７】
融点：１６５〜１７２℃
元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ          Ｃｌ
理論値％      ５３．４７    ５．２８    １１．００    ８．４０    ９．２８
実験値％      ５４．０８    ５．１６    １０．４６    ８．２５    ９．４２
【０１２８】
実施例２１：Ｎ−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝メタンスルホンアミド
手順は、実施例２０で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１２９】
融点：１０４〜１１０℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５１．０５      ５．００      ９．９２      １５．１４
実験値％      ５１．２４      ５．４５      ９．１７      １４．９４
【０１３０】
実施例２１の２個の鏡像異性体を、Chiralpak AD（登録商標）カラム、溶離剤：ＣＨ3ＣＮ／ｉＰｒＯＨ／ＤＥＡ  １０００／２／１のキラルクロマトグラフィーにより分離した。２個の鏡像異性体を、上記条件で溶離された順に実施例２２および２３に示す。 
【０１３１】
実施例２２：Ｎ−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝メタンスルホンアミド、鏡像異性体１
【０１３２】
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５１．０５      ５．００      ９．９２      １５．１４
実験値％      ５０．４８      ５．０８      ９．６３      １５．５３
【０１３３】
実施例２３：Ｎ−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝メタンスルホンアミド、鏡像異性体２
【０１３４】
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５１．０５      ５．００      ９．９２      １５．１４
実験値％      ５０．７７      ５．０６      ９．７０      １５．４７
【０１３５】
実施例２４：Ｎ−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝アセトアミド
手順は、メタンスルホン酸無水物を塩化アセチルに代え、出発材料として実施例２０で得られたアミンを使用し、実施例２と同様にした。
【０１３６】
融点：１５８〜１６１℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ              Ｎ            Ｓ
理論値％      ５８．９０      ５．４６      １０．８５      ８．２８
実験値％      ５８．８５      ５．６９      １０．６５      ８．５１
【０１３７】
実施例２５：Ｎ−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−２，２，２−トリルフルオロアセトアミド
手順は、メタンスルホン酸無水物をトリフルオロ酢酸無水物に代え、出発材料として実施例２０で得られたアミンを使用し、実施例２と同様にした。
【０１３８】
融点：１３６〜１３８℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論値％      ５１．７０      ４．１１      ９．５２      ７．２６
実験値％      ５１．８４      ４．２４      ９．３６      ７．４８
【０１３９】
実施例２６：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−４−フルオロベンズアミド
手順は、メタンスルホン酸無水物を４−フルオロベンゾイルクロリドに代え、出発材料として実施例２０で得られたアミンを使用し、実施例２と同様にした。
【０１４０】
融点：１０４〜１０８℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論値％      ６１．６６      ４．７４      ８．９９      ６．８６
実験値％      ６１．４１      ４．８１      ８．７２      ６．６６
【０１４１】
実施例２７：７−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝アセトニトリル
塩化メチレン２００ml中の２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール５，５−ジオキシド１．１５ｇ（４．７７mmol）、〔４−（シアノメチル）フェニル〕ボロン酸１．００ｇ（６．２１mmol）、酢酸銅（II)１．３ｇ（７．１５mmol）、ピリジン１．１６ml（１４．３１mmol）および４Åモレキュラーシーブ約５００mgから構成される懸濁液を一晩撹拌した。更なる塩化メチレン１００mlを加えて、反応混合物を希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、次にシリカカラム上に直接置いて、それを塩化メチレン／メタノール  ９９／１系で溶離した。目的生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、残渣を少量のエチルエーテルに取った。固体を濾取した後、標記生成物をベージュ色粉末の形態で得た。
融点：１５６〜１５８℃
【０１４２】
工程Ｂ：７−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
ＤＭＦ  ３ml中の工程Ａで得られた生成物３００mg（０．８４４mmol）、アジ化ナトリウム１６４mg（２．５３mmol）およびＮＨ4Ｃｌ  １１３mg（２．１１mmol）の懸濁液を、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に戻し、１N  ＨＣｌ  ２０mlに注いだ。抽出（ＡｃＯＥｔ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発乾固を実施した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
【０１４３】
融点：２０９〜２１２℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ              Ｎ            Ｓ
理論値％      ５４．２６      ４．５５      ２１．０９      ８．０５
実験値％      ５４．１８      ４．４４      ２０．６７      ８．０５
【０１４４】
実施例２８：３−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
工程Ａ：２−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−Ｎ′−ヒドロキシエタンイミドアミド
トリエチルアミン２．５１ml（１８．０mmol）を、ＤＭＳＯ  ４ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩１．２５ｇ（１８．０mmol）の溶液に加え、懸濁液を１０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。実施例２７工程Ａで得られた生成物９９２mg（３．００mmol）を、濾液に加え、溶液を７５℃で１時間３０分間撹拌した。溶液を周囲温度に戻し、水を使用して反応混合物に沈殿物を生じさせた。沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
【０１４５】
工程Ｂ：３−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
１，１′−チオカルボニルジイミダゾール３４８mg（１．９５mmol）、次にＤＢＵ  ５３０μl（３．５１６mmol）を、ＣＨ3ＣＮ  ８ml中の工程Ａで得られた生成物（３３０mg、０．８５mmol）の懸濁液に加えた。反応溶液を周囲温度で一晩撹拌した。１N  ＨＣｌ  ２０mlを加え、抽出（ＣＨ2Ｃｌ2）、洗浄（飽和ＮａＣｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発乾固を実施した。標記生成物を黄色のロウの形態で得て、それを未精製の状態で次に工程に使用した。 
【０１４６】
工程Ｃ：３−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
エタノール（１２ml）中の工程Ｂで得られた生成物（２９０mg、０．６８mmol）をＮａＢＨ4（７７mg、２．０３mmol）の存在下、周囲温度で１時間撹拌した。１  ＨＣｌ  １０mlを加え、抽出（ＣＨ2Ｃｌ2）を実施した。標記生成物をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。 
【０１４７】
融点：１２４〜１２６℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ              Ｎ              Ｓ
理論値％      ５３．０１      ４．２１      １３．０１      １４．９０
実験値％      ５３．０５      ４．３７      １２．３２      １５．２０
【０１４８】
実施例２９：Ｎ−（１−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：１−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エタノン
塩化メチレン１５０ml中の２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール５，５−ジオキシド３．０ｇ（１２．４８mmol）、４−（アセチルフェニル）ボロン酸３．１８ｇ（１８．７３mmol）、酢酸銅（II)３．４２ｇ（１８．８２mmol）、ピリジン３．０３ml（３７．１５mmol）および４Åモレキュラーシーブ約５００mgから構成される懸濁液を一晩撹拌した。更なる塩化メチレン１００mlを加えて、反応混合物を希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、次にシリカカラム上に直接置いて、それをＣＨ2Ｃｌ2／アセトン  ９９／１系で溶離した。目的生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、残渣をエチルエーテルに取った。固体を濾取した後、標記生成物を白色粉末の形態で回収した。 
融点：１５２〜１５４℃
【０１４９】
工程Ｂ：（１−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）アミン
チタン（IV）イソプロポキシド１．６５ml（５．６３mmol）を、７Nアンモニア性メタノール５ml中の工程Ａで得られた生成物１．０ｇ（２．８０mmol）の溶液に滴加した。撹拌を周囲温度で一晩実施し、ＮａＢＨ4  ４２４mg（１１．２０mmol）を加え、撹拌を２時間続けた。水（２〜３ml）を加えて反応混合物に沈殿物を生じさせ、白色の沈殿物を濾取した。濾液を取っておいた。沈殿物をＡｃＯＥｔに懸濁し、撹拌を３０分間実施し、濾過を実施した。この濾液を最初の濾液と合わせ、ＡｃＯＥｔを用いて抽出を繰り返した。有機相を合わせ、洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させて、標記生成物を得た。
【０１５０】
工程Ｃ：Ｎ−（１−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
手順は、出発材料として上記工程Ｂの生成物を使用し、実施例２と同様にした。 
【０１５１】
融点：１２２〜１２７℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５２．１６      ５．３０      ９．６０      １４．６６
実験値％      ５１．９３      ５．８１      ９．３２      １４．５９
【０１５２】
実施例３０：Ｎ−（１−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
手順は、工程Ａで（４−アセチルフェニル）ボロン酸を（３−アセチルフェニル）ボロン酸に代えて、実施例２９工程Ａ、ＢおよびＣと同様にした。
【０１５３】
融点：８３〜８４℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５２．１６      ５．３０      ９．６０      １４．６６
実験値％      ５２．０３      ５．２８      ９．２０      １４．８１
【０１５４】
実施例３１：Ｎ−｛４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2  ５０ml中の２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール５，５−ジオキシド５．７４mg（３．３７mmol）、（４−｛〔メチル（メチルスルホニル）アミノ〕メチル｝フェニル）ボロン酸９２６mg（４．０４mmol）、酢酸銅（II）９２０mg（５．０６mmol）、ピリジン８１７μl（１０．１０mmol）および４Åモレキュラーシーブ約４ｇから構成される懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１／１）ですすいだ。濾液を濃縮し、次にシリカカラム上に直接置いて、それをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５系で溶離した。目的生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、残渣をエチルエーテルに取った。固体を濾取した後、標記生成物を白色粉末の形態で回収した。
【０１５５】
融点：１４２〜１４４℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ              Ｓ
理論値％      ５２．１６      ５．３０      ９．６０      １４．６６
実験値％      ５１．９９      ５．５５      ９．４３      １４．８６
【０１５６】
実施例３２：｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝ジメチルアミン
工程Ａ：メチル３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾアート
手順は、出発材料として、実施例１工程Ａで得られた化合物および〔（３−メトキシカルボニル）フェニル〕ボロン酸を使用し、実施例１工程Ｂと同様にした。 
【０１５７】
融点：２１１〜２１４℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論値％      ５８．０６      ４．３３      ７．５２      ８．６１
実験値％      ５７．７０      ４．５４      ７．２９      ８．３７
【０１５８】
工程Ｂ：３−〔３−（アミノスルホニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェノキシ〕安息香酸
１N  ＮａＯＨ  １８ml中の工程Ａで得られた生成物（１．１ｇ、２．５５mmol）の懸濁液を、溶液が得られるまで９５℃で加熱した。溶液を周囲温度に戻し、１N  ＨＣｌで酸性化し、抽出した（ＣＨ2Ｃｌ2）。有機相を合わせ、洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、標記生成物を沈殿させ、濾過により回収した。 
【０１５９】
工程Ｃ：３−〔（２，３−ジヒドロ−５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕安息香酸
ＴＨＦ  ２５ml中の工程Ｂで得られた生成物（８５０mg、２．２６mmol）の懸濁液をＤＢＵ  ６７５μl（４．５２mmol）の存在下、１時間還流した。周囲温度に戻し、１N  ＨＣｌで酸性化し、標記生成物に相当する白色の沈殿物を濾取した。
【０１６０】
元素分析：
Ｃ            Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論値％      ５６．９８      ３．９４      ７．８２      ８．９５
実験値％      ５７．１５      ４．１３      ７．６８      ９．１６
【０１６１】
工程Ｄ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 
ＣＨ2Ｃｌ2  ２０ml中の工程Ｃで得られた生成物（１．４０ｇ、３．９１mmol）の懸濁液に、２滴のＤＭＦを加え、次にＣＨ2Ｃｌ2  ２mlで希釈した塩化オキサリル６８４μl（７．８１mmol）を滴加した。撹拌を周囲温度で２時間３０分間実施し、蒸発乾固を実施し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2  １５mlに取り、Ｅｔ3Ｎ  １．１ml（７．８１mmol）を加え、次にＴＨＦ中のジメチルアミン２M溶液２．９４ml（５．８７mmol）を加えた。撹拌を周囲温度で１時間実施した。反応混合物を０．５N  ＨＣｌで酸性化し、抽出した（ＣＨ2Ｃｌ2）。有機相を合わせ、洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、標記生成物を沈殿させ、濾過により回収した。 
【０１６２】
元素分析：
Ｃ            Ｈ              Ｎ            Ｓ
理論値％      ５９．２１      ４．９７      １０．９０      ８．３２
実験値％      ５９．２３      ５．０９      １０．４７      ７．９７
【０１６３】
工程Ｅ：｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝ジメチルアミン
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１M溶液３．７２ml（３．７２mmol）を、ＴＨＦ  ２０ml中の工程Ｄで得られた生成物５７７mg（１．４９mmol）の懸濁液に、滴加した。反応混合物が溶液になるのを観察し、撹拌を周囲温度で３時間実施した。水を滴加して、ガスの発生が停止するまで過剰の水素化物を加水分解した。懸濁液を１０分間撹拌し、水２０mlを加え、抽出をＡｃＯＥｔで実施した。有機相を合わせ、洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残渣をシリカカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）によるクロマトグラフィーに付して、標記生成物を得た。
【０１６４】
融点：１２２℃
元素分析：
Ｃ            Ｈ              Ｎ            Ｓ
理論値％      ６１．１０      ６．２１      １１．２５      ８．５９
実験値％      ６１．３２      ６．１９      １１．０６      ８．５２
【０１６５】
本発明生成物の薬理学的研究
ＡＭＰＡによりXenopus卵母細胞に誘発される興奮性電流の試験
方法ａ：
ｍＲＮＡを、グアニジニウムチオシアナート／フェノール／クロロホルム法により、雄Wistarラットの大脳皮質から調製した。poly−（Ａ+）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロースのクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞１つ当たり５０ngの量を注入した。卵母細胞を１８℃で２日〜３日間インキュベートして、レセプターを発現させ、次に８〜１０℃で保存した。 
【０１６６】
電気生理学的記録を、２電極を使用する「電位固定」法（第３の電極は基準とするために、浴中に置いた）により、ＯＲ２媒体中、Plexiglass（登録商標）チャンバーにおいて２０〜２４℃で実施した（J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334）。
【０１６７】
全ての化合物を、インキュベーション媒体により投与し、電流を投与期間の終了時に測定した。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で使用した。試験したそれぞれの化合物において、ＡＭＰＡ単独（５〜５０nA）により誘発される、電流の強度を２倍（ＥＣ２Ｘ）にする、又は５倍（ＥＣ５Ｘ）にする濃度を測定した。
【０１６８】
ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性作用を大幅に増強し、その活性は、参照化合物よりも明らかに極めて優れている。特に実施例１の化合物は、３．５μMのＥＣ２Ｘおよび９．２μMのＥＣ５Ｘを有し、実施例２の化合物では、０．３５μMのＥＣ２Ｘおよび２．６μMのＥＣ５Ｘを有し、そして実施例２１の化合物では、０．１μMのＥＣ２Ｘおよび０．５６μMのＥＣ５Ｘを有する。
【０１６９】
医薬組成物
それぞれＮ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝メタンスルホンアミド（実施例２）を１００mg含有する錠剤１０００錠を調製する配合
【０１７０】
Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンジル｝メタンスルホンアミド（実施例２）                １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ２ｇ
小麦デンプン                              １０ｇ
乳糖                                    １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｇ
タルク                                      ３ｇ
【外国語明細書】
1. Title of Invention
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2. Detailed Description of Invention
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1.Claims
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1. Abstract
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2. Representative Drawing
None