(57)【要約】【目的】光老化により出現するシワの改善効果に優れたシワ改善剤を提供する。【構成】下記一般式（１）【化１】2005179189.tif 000004（但し、式中Ｒは炭素原子数１〜９の直鎖又は分岐鎖状の、飽和又は不飽和炭化水素基を示す）で表されるファルネシル酢酸アルキルエステルの少なくとも一種以上を配合することを特徴とするシワ改善剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2005179189.tif 000003
（但し、式中Ｒは炭素原子数１〜９の直鎖又は分岐鎖状の、飽和又は不飽和炭化水素基を示す）で表されるファルネシル酢酸エステルの少なくとも一種以上を配合することを特徴とするシワ改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、老化に伴い、特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的および美容的に健やかな状態に保つ効果を有するファルネシル酢酸エステルを含有するシワ改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトをはじめとするすべての生物の臓器は、誕生して成長した後、加齢と伴に徐々に衰え、やがて機能停止し、機能停止した部分がある一定以上になると死に至る。その機能が徐々に衰えて行く状態を老化と呼んでいる。皮膚は、まわりの環境から直接影響を受けており、生体内部の環境を維持する重要な機能を持っているため全てが機能停止に至ることはあまりないが、シワ、シミ、くすみ、タルミなど老化徴候が顕在化しやすい臓器であり、日光に暴露される露光部位では特に顕著である。
【０００３】
皮膚の老化が進行すると、酸化ストレスなどの刺激に対する防御が弱まり、皮膚内部環境を乱す原因となり、さらに老化を進める。特に、露光部位では紫外線照射などが原因となる強い酸化ストレスに常に曝されていることから、老化の進行が顕著である。このような皮膚の変化を光老化と呼んでおり、そのような皮膚では、表皮が肥厚し、真皮では大多数を占める構成成分であるコラーゲンが減少することにより皮膚表面でシワが深く大きくなるなど美容上も好ましくない状態となる。
【０００４】
光老化が進行した結果生じるシワに対して改善効果を有する物質として、米国ではレチノイン酸が処方箋薬として用いられているが、副作用が強く安全性にも問題があるため、我が国では承認に至っていない。また、体内に吸収された後レチノイン酸に転換され効果を発揮すると言われているレチノール（ビタミンＡ）や抗酸化およびコラーゲン合成促進効果を持つアスコルビン酸（ビタミンＣ）、抗酸化効果の強いトコフェロール（ビタミンＥ）などシワ改善物質として提案されているが（例えば、特許文献１、特許文献２参照）、これらは十分に満足する効果が得られない欠点があった。したがって、これまでにシワを改善する物質として、十分に満足する効果を有し、安全性も有するものはなかった。
【特許文献１】特開平７−１６５５６７号公報
【特許文献２】特開昭６２−１６４６０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、老化により、特に露光部位で顕著に顕在化するシワの改善効果に優れ、美容的にも健やかな皮膚に保つ効果に優れたファルネシル酢酸エステルを配合することを特徴とするシワ改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、次のシワ改善剤が老化により、特に露光部位で顕著に出現するシワを改善し、美容的にも皮膚を健やかに保つ効果および安全性に優れることを確認して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【化２】
2005179189.tif 000002
（但し、式中Ｒは炭素原子数１〜９の直鎖又は分岐鎖状の、飽和又は不飽和炭化水素基を示す）で表されるファルネシル酢酸エステルの少なくとも一種以上を配合することを特徴とするシワ改善剤にある。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、加齢に伴い特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的および美容的に健やかな状態に保つシワ改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。ファルネシル酢酸エステルは、ファルネシル酢酸（5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoic  acid）と炭素原子数１〜９の直鎖又は分岐鎖状の飽和又は不飽和アルコールとのエステルである。炭素原子数１〜９の直鎖又は分岐鎖状の飽和又は不飽和アルコールを例示すると、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチルブタノール、ジメチルプロパノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、２−エチルヘキサノール、４−エチルヘキサノール、ノナノール、アリルアルコール、クロチルアルコール、２−ブテノール、２−ペンテノール、３−ヘキセノール、２−ヘプテノール、フェノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０００９】
上記一般式（１）中、Ｒで示される炭化水素基の炭素原子数は１〜９であり、更に好ましくは炭化水素基の炭素原子数が１〜５である。炭化水素基の炭素原子数が９を超えると溶解性が悪く、また使用感触上好ましくない。これらのファルネシル酢酸エステルは、通常市販されているものをそのまま、或いは蒸留等常法によって精製した後に使用することも可能でであり、公知のエステル化の方法でファルネシル酢酸と各種アルコールから、或いは市販品であるファルネシル酢酸ゲラニルエステルからのエステル交換反応により容易に合成することができる。
【００１０】
これらのファルネシル酢酸エステルは、それぞれ単独で配合しても、または２種以上を組み合わせて配合してもよい。また、これらのファルネシル酢酸エステルの配合量は、シワ改善剤の総量を基準としてそれぞれ０．００１〜１０．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましい。ファルネシル酢酸エステルの配合量が０．００１％未満では本発明の目的とする効果が十分に得られない場合があり、配合量が１０．０％を越えても、その増加分に見合った効果の向上は望めない場合があり、また使用時の感触が悪くなり製剤化上支障をきたす傾向があるため好ましくない。
【００１１】
本発明のシワ改善剤は、皮膚化粧料や外用剤として医薬品や入浴剤等に適用でき、剤型としては、例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることができる。尚、本発明のシワ改善剤には上記の他に色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００１２】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を詳説する。
【００１３】
製造例１（ファルネシル酢酸メチルエステル）
メタノール（１５０ｍＬ）に金属ナトリウム（２５２ｍｇ）を加え、室温下３０分間攪拌し、ナトリウムエトキシドを調製した。ここへファルネシル酢酸ゲラニルエステル（３．０１ｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、加熱還流下１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸（０．７０ｍＬ）を加えて中和した。減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、これをろ過することにより析出した酢酸ナトリウムを除いた。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）、減圧蒸留により精製し、１．１５ｇのファルネシル酢酸メチルエステルを無色油状で得た。
【００１４】
製造例２（ファルネシル酢酸ブチルエステル）
ブタノール（１５０ｍＬ）に金属ナトリウム（２４６ｍｇ）を加え、室温下６０分間攪拌し、ナトリウムブトキシドを調製した。ここへファルネシル酢酸ゲラニルエステル（３．０１ｇ）のブタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、１１０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸（０．７０ｍＬ）を加えて中和した。減圧下濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで希釈し、これをろ過することにより析出した酢酸ナトリウムを除いた。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）、減圧蒸留により精製し、１．００ｇのファルネシル酢酸ブチルエステルを無色油状で得た。
【００１５】
実施例１（ファルネシル酢酸メチルエステル配合シワ改善剤）
製造例１のファルネシル酢酸メチルエステルを配合したシワ改善剤を、光老化させた皮膚に適用し、そのシワ改善効果を次の試験方法により調べた。
【００１６】
（試験方法）
１． 実験動物
試験開始時１０週齢のヘアレスマウス１群１０匹を用いた。
【００１７】
２． シワ改善効果の測定
２−１．光老化条件
光老化は、ＵＶＡとＵＶＢを１日１回、週５回、８週間照射することで誘発させた。照射量は、ＵＶＡが２０Ｊ／ｃｍ２、２５Ｊ／ｃｍ２、３０Ｊ／ｃｍ２、ＵＶＢが２０ｍＪ／ｃｍ２、３０ｍＪ／ｃｍ２、４０ｍＪ／ｃｍ２と、１週ごとに照射量を増量し、３週目以降は最大量を照射した。
【００１８】
２−２．シワ改善効果の評価方法
シワ改善効果はシワスコアと表皮厚により評価した。シワスコアは、Ｂｉｓｓｅｔｔらの方法（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４６：３６７−３７８、１９８７）に従って採点した。すなわち、シワの大きさおよび深さを肉眼で総合的に評価し、「大きく深いシワが確認できる」を３、「シワが確認できる」を２、「シワが確認できない」を１、「正常なキメが観察される」を０の４段階で採点した。表皮厚の測定は、全層皮膚を採取して定法に従って皮膚切片標本を作製したのちヘマトキシリン・エオシン染色を施し、表皮の厚さを画像解析ソフト（マイクロアナライザー、日本ポラデジタル社製）で測定した。
【００１９】
２−３．試料と操作
５０％エタノール水溶液（基剤）に、製造例１で得られたファルネシル酢酸エステル１．０％を配合した試料を調製した（実施例１）。また基剤のみの試料を比較例１とした。
まず、これら試料０．１ｍＬをヘアレスマウスの背部皮膚（直径約２．５ｃｍ）に１日１回、１週間に５回の頻度で、ＵＶ照射開始後５週目から照射終了後４週目まで塗布した。そして、塗布終了後にシワスコアを採点し、屠殺後、皮膚を採取し表皮厚を測定した。シワスコアと表皮厚ともに、基剤（比較例１）塗布群を対照として比較した。
【００２０】
（シワスコア評価結果）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
群          シワスコア値（値は平均値±ＳＥ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例１塗布群      ２．１５  ±  ０．０９
比較例１塗布群      ２．５５  ±  ０．１１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００２１】
実施例１のシワ改善剤塗布群では、比較例１塗布群と比較して有意に低いシワスコア値を示し、光老化により誘発したシワに対し、ファルネシル酢酸エステルが有効であることが示された。
【００２２】
（表皮厚測定結果）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
群          表皮厚（μｍ、値は平均値±ＳＥ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例１塗布群      ３６．８８  ±  ３．１４
比較例１塗布群      ４１．１６  ±  ２．６０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００２３】
実施例１のシワ改善剤塗布群では、比較例１塗布群と比較して有意に薄い表皮厚を示し、光老化により肥厚する表皮に対し、ファルネシル酢酸エステルが肥厚を軽減する効果を有することが示された。尚、レチノイン酸を本試験系に適用した場合、シワスコアおよびコラーゲン含有量には有効であるが、表皮厚に関しては肥厚を増進する方向に働き、この作用が安全性を問題視する一要因となっていた。それに比べ、ファルネシル酢酸メチルエステルにはそのような作用もなく、通常の安全性試験においても何等問題は無かった。
【００２４】
実施例２（ファルネシル酢酸ブチルエステル配合シワ改善剤）
製造例２のファルネシル酢酸ブチルエステルを配合したシワ改善剤に関し、上記実施例１と同様の試験によりシワ改善効果を確認したところ、対照である比較例１塗布群と比較して、シワスコア値において有意に低い値を、表皮厚において有意に薄い表皮厚を示した。
【００２５】
以上の結果から、実施例１、２のファルネシル酢酸エステルを配合したシワ改善剤が、比較例１と比較して明らかに、光老化によるシワを改善する効果を有することが示された。
【００２６】
実施例３、比較例２（スキンローション）
下記組成のスキンローション（実施例３、比較例２）を下記の調製法に従って調製し、それを試料として以下に従ってシワ改善効果を評価した。
５名の目尻にシワのある健常人（女性、４４〜５５歳）を被検者として、実施例３及び比較例２のスキンローションそれぞれを、左右のどちらかに決めて、朝洗顔後、及び夕方入浴後の１日２回、２ヵ月間（６０日）連続で目尻のシワの部分（各試料ごとに目尻を中心に約４ｃｍ２、２×２ｃｍ）に約０．２ｍＬずつ塗布してもらった。そして最終塗布後に左右の目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケートに答えてもらった。
【００２７】
（組成）
原  料  成  分                              配合量（％）
Ａ成分
（１）オリーブ油                              １０．０
（２）ミリスチン酸イソプロピル                  １．０
（３）モノラウリン酸
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン    ０．５
（４）プロピレングリコール                      １．０
（５）グリセリン                                ２．０
Ｂ成分
（６）メチルパラベン                            ０．１
（７）エタノール                                ７．０
（８）精製水                                    残  量
Ｃ成分
（９）ファルネシル酢酸メチルエステル            ２．０（実施例３）
または  ０（比較例２）
【００２８】
（製法）
Ｃ成分のファルネシル酢酸メチルエステルをＢ成分に添加して均一に溶解した後、Ａ成分を添加して混合撹拌分散し、次いで容器に充填した。使用時には内容物を均一に振盪分散して使用した。
【００２９】
アンケート結果をもとに、皮膚（シワ）の状態に関する各項目において、比較例２より実施例３のスキンローションのほうが有効であると回答した人数を以下に示す。
【００３０】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
項目                人数（名）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
シワが目立たなくなった      ５
皮膚が柔らかくなった        ４
皮膚にハリがでた            ５
皮膚につやがでた            ３
皮膚があかるくなった        ４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３１】
本試験結果から実施例３のスキンローションは、比較例２と比較して明らかにシワを改善しており、さらに、光老化により悪化する柔軟性や色調までもが改善されたことが分かる。また、本発明のスキンローションによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【００３２】
実施例４（スキンクリーム）
製造例１のファルネシル酢酸メチルエステルを配合したスキンクリームを下記組成と製法にて調製した。
【００３３】
（組成）
原  料  成  分                              配合量（％）
Ａ成分
（１）密ロウ                                    ２．０
（２）ステアリン酸                              ５．０
（３）ステアリルアルコール                      ５．０
（４）還元ラノリン                              ２．０
（５）スクワレン                              ２０．０
（６）モノステアレートソルビタン                ３．０
（７）モノステアレート
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン    ３．０
（８）プロピレングリコ−ル                      ５．０
Ｂ成分
（９）メチルパラベン                            ０．２
（１０）精製水                                  残  量
Ｃ成分
（１１）ファルネシル酢酸メチルエステル          ２．０
【００３４】
（製法）
Ｃ成分のファルネシル酢酸メチルエステルをＢ成分に配合した後、Ａ，Ｂ成分を各々８０℃に加熱溶解し、混合して撹拌しつつ、３０℃まで冷却してスキンクリ−ムを調製した。
【００３５】
事前アンケートで目尻のシワを肌悩みとして挙げた２０名の健常人（女性，５０〜５５歳）に、前記スキンクリームを１週間以上使用してもらった。シワの状態に関して下記項目のアンケート調査を行い、各項目ごとに使用前と比較して使用後にそう思うと回答した人の人数を以下に示した。
【００３６】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
項目                人数（名）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
シワが目立たなくなった    １９
シワの大きさが減少した    １７
シワの数が減少した          ５
シワが増えた                ０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３７】
本試験結果から実施例４のスキンクリームは、使用前と比較してシワが目立たなくなったと実感しているヒトがほぼ全員で、その要因としてシワの数よりもシワの大きさを軽減することで、光老化によるシワを改善したことが分かる。また、本発明のスキンクリームによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。  
【産業上の利用可能性】
【００３８】
皮膚化粧料や外用剤として医薬品や入浴剤等に適用でき、剤型的には例えばロ−ション類、乳液類、クリ−ム類、パック類等とすることができ、皮膚の美容の面から非常に有用である。