(57)【要約】【課題】            硬質カプセル剤内に充填された医薬品の保存安定性の改善。特に、硬質カプセル剤の基剤がゼラチンであるゼラチンカプセル剤内に充填された医薬品の保存安定性の改善。【解決手段】        カプセル内の充填物に無機物質を配合することを特徴とするカプセル剤。無機物質が含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれた１種または２種以上を配合したものであることを特徴とする硬質カプセル剤。【選択図】          図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル内の充填物に無機物質を配合することを特徴とする硬質カプセル剤。
【請求項２】
硬質カプセルの基剤がゼラチンである請求項１に記載の硬質カプセル剤。
【請求項３】
無機物質が、含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれた１種または２種以上を配合したものであることを特徴とする請求項１または２に記載の硬質カプセル剤。
【請求項４】
無機物質がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項１または２に記載の硬質カプセル剤。
【請求項５】
無機物質の配合量が、カプセル内に充填される医薬品に対して０．１〜１００重量％の範囲であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項６】
硬質カプセル剤に充填される医薬品が固形または半固形状態の医薬品であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項７】
固形または半固形状態の医薬品が細粒または顆粒であることを特徴とする請求項６に記載の硬質カプセル剤。
【請求項８】
硬質カプセル剤に充填される医薬品に、機能性皮膜が施されていることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項９】
医薬品に施される機能性皮膜が腸溶性皮膜であることを特徴とする請求項７に記載の硬質カプセル剤。
【請求項１０】
医薬品に施される機能性皮膜が胃溶性皮膜であることを特徴とする請求項７に記載の硬質カプセル剤。
【請求項１１】
硬質カプセル剤に充填される医薬品が、機能性皮膜が施されている医薬品と機能性皮膜が施されていない医薬品とを混合したものであることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項１２】
機能性皮膜が施されている医薬品と、機能性皮膜が施されていない医薬品との混合比が、重量比で３：７から７：３の範囲であることを特徴とする請求項１１に記載の硬質カプセル剤。
【請求項１３】
硬質カプセル剤に充填される医薬品が、腸溶性皮膜を施した医薬品と、胃溶性皮膜を施した医薬品とを混合したものであることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項１４】
腸溶性皮膜を施した医薬品と、胃溶性皮膜を施した医薬品との混合比が、重量比で３：７から７：３の範囲であることを特徴とする請求項１３に記載の硬質カプセル剤。
【請求項１５】
硬質カプセル剤に充填される医薬品がペネム系抗生物質であることを特徴とする請求項１ないし１４のいずれかに記載した硬質カプセル剤。
【請求項１６】
硬質カプセル剤に充填されるペネム系抗生物質が（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩並びその誘導体、または誘導体の薬理学上許容されうる塩である請求項１５に記載の硬質カプセル剤。
【請求項１７】
硬質カプセル剤に充填されるペネム系抗生物質が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートである請求項１５に記載の硬質カプセル剤。
【請求項１８】
無機物質の配合量が、カプセル内に充填される医薬品であるペネム系抗生物質に対して１〜１００重量％の範囲であることを特徴とする請求項１５ないし１７のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項１９】
無機物質の配合量が、カプセル内に充填される医薬品であるペネム系抗生物質に対して１〜２５重量％の範囲であることを特徴とする請求項１５ないし１７のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項２０】
硬質カプセルに充填されるペネム系抗生物質が、機能性皮膜が施されているペネム系抗生物質と機能性皮膜が施されていないペネム系抗生物質とを混合したものであることを特徴とする請求項１５ないし１９のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項２１】
機能性皮膜が施されているペネム系抗生物質と、機能性皮膜が施されていないペネム系抗生物質との混合比が、重量比で５：５から７：３の範囲であることを特徴とする請求項２０に記載の硬質カプセル剤。
【請求項２２】
硬質カプセル剤に充填されるペネム系抗生物質が、腸溶性皮膜を施したペネム系抗生物質と、胃溶性皮膜を施したペネム系抗生物質とを混合したものであることを特徴とする請求項１５ないし１９のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項２３】
腸溶性皮膜を施したペネム系抗生物質と、胃溶性皮膜を施したペネム系抗生物質との混合比が、重量比で５：５から７：３の範囲であることを特徴とする請求項２２に記載の硬質カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプセル内に充填された薬物を安定に含有する硬質カプセル剤に関し、特に、薬物としてペネム系抗生物質を含有する硬質カプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
顆粒剤のような形態を有する粒剤は服薬しにくいため、一般に、粒剤を硬質カプセルに充填して服用されている。また、硬質カプセルは、薬物の単位服薬量を収容し、服用量がコントロールしやすく、且つ薬物の不快な味や臭いを隠蔽して、飲みやすくする利点もある。硬質カプセルは、現在ゼラチンを基材としたゼラチンカプセルが市場の大部分を占めている。しかしながら、ゼラチンカプセルの欠点として、アルデヒド基やカルボニル基を有する薬物を充填した場合、または薬物の分解によりアルデヒド様物質が発生した場合に、薬物のこれらの基やアルデヒド様物質とカプセルとが反応して、ゼラチンタンパクに架橋構造を形成し、カプセルを不溶化させることが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
これを回避する目的で、ゼラチンカプセルの主成分であるゼラチンをコハク化したり（特許文献１および２）、さらにコハク化ゼラチンにポリエチレングリコール（マクロゴール）を配合したりした改良が加えられている（特許文献３）。また、ゼラチンに代わりセルロース誘導体（特許文献４）や、デンプン質等（特許文献５）を基材としたカプセルが開発されている。しかしながら、これらの基材を用いたカプセルは、いまだ市場規模が小さく、製造コストがかさみ、ゼラチンカプセルに比べて値段が高い。また、ゼラチンカプセルは消化管内での溶解性が早く、溶解性などの品質のばらつきが少ないため、ゼラチンカプセルの需要は非常に高く、アルデヒド様物質を充填する場合に対するカプセル不溶化対策が望まれている。
【０００４】
これまでに、そのような対策がいくつか提案されている。例えば、亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤をカプセル内に添加することで、アルデヒド様物質の前駆体である過酸化物の生成を抑制し、硬質ゼラチンカプセルの不溶化が抑制できることが報告されている（非特許文献２および非特許文献３）。また、特許文献６にはゼラチンカプセルの不溶化を防止する手段として、カプセル充填物中にフリーラジカル捕獲剤を配合する方法が開示されている。さらには特許文献７には、アミノ酪酸が硬ゼラチンカプセルの不溶化を抑制すると記載されている。ただし、これらの物質の添加はカプセル自体の不溶化を防止、または抑制するものであって、カプセル内に充填された内容物の安定化を目的とするものではない。
【０００５】
ところで、硬質カプセル剤に充填される医薬品のうち薬物の一つとして挙げられるペネム系化合物は、ペニシリンとセファロスポリンの構造を融合するという概念に基づいて設計された非天然型のβ−ラクタム系化合物である（例えば、非特許文献４、特許文献８〜１１等参照）。
【０００６】
このペネム系化合物のうち、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（以下、ファロペネムという）は、種々の感染症に対する経口治療薬として使用されており、ペネム環という新規な骨格により、メチシリン感性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、化膿連鎖球菌、肺炎球菌のみならず、従来のβ−ラクタム系抗生剤では十分効果が及ばなかったペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、口腔連鎖菌、腸球菌をはじめとするグラム陽性菌に強い抗菌活性を示し、また、インフルエンザ菌などのグラム陰性菌、バクテロイデス属などの嫌気性菌まで幅広く抗菌力を示すことが報告（非特許文献４参照）されており、期待されている抗生物質である。
【０００７】
しかしながら、ファロペネムを含む水溶性のペネム系化合物を経口投与により服用する場合には、一般的に他のβ−ラクタム系化合物と同様、脂溶性の化合物に比べて、消化管での吸収性は良くないことが知られている（非特許文献５）。このような状況を鑑み、ファロペネム自身の安定性、および経口投与における薬剤の吸収性を改善する目的で、ファロペネムの遊離カルボキシル基を（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基によりエステル化し、脂溶性を高めたプロドラッグ型の化合物、すなわち、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（以下、ファロペネムダロキセートという）が開発された（特許文献１２および１３）。
【０００８】
このファロペネムダロキセートは、嫌気性菌に対して特に強い抗菌活性を有し、且つ毒性が低い特徴を有している。また、このファロペネムダロキセートの経口吸収率は７０％以上と良好なものであり、小腸上部から速やかに吸収された後、体内においてエステル結合が加水分解され、抗菌活性を持つファロペネムに変換され、抗菌活性を示すものである。
【０００９】
【非特許文献１】PHARM TECH JAPAN Vol.14 No.3 p67-76(1998)
【非特許文献２】1995年 第32回薬剤学懇談会研究討論会講演要旨集p46-49
【非特許文献３】1998年第８回固形製剤処方研究会シンポジウム  講演要旨集,p61-68
【非特許文献４】化学療法の領域，Vol.13, No.10, p.74-80, 1997
【非特許文献５】製剤学改定第２版、大塚開昭信ら、南江堂
【非特許文献６】日本医薬品添加物事典2000,日本医薬品添加剤協会編集,薬事日報社
【００１０】
【特許文献１】特開昭６１−１８６３１４号公報
【特許文献２】特開平７−２５２１３８号公報
【特許文献３】特開平６−７２８６２号公報
【特許文献４】特許第２５５２９３７号
【特許文献５】特開２０００−２０２００３号公報
【特許文献６】特開平８−９９８６９号公報
【特許文献７】特開２０００−２６２８２号公報
【特許文献８】特開昭６１−２０７３８７号公報
【特許文献９】特開昭６３−１６２６９４号公報
【特許文献１０】特開昭６０−２２２４８６号公報
【特許文献１１】特開昭５４−１１９４８６号公報
【特許文献１２】特開平６−７２８７５号公報
【特許文献１３】特開平６−１２８２６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、カプセル内に充填された医薬品、特に薬物を安定に含有する硬質カプセル剤に関し、詳細には、薬物としてペネム系抗生物質を含有する硬質ゼラチンカプセル剤において、硬質ゼラチンカプセルの不溶化と、機能性被膜の変質を防止したカプセル剤を提供することを目的とする。
【００１２】
抗生物質にあっては、一般に体内における有効血中濃度以上の血中濃度を持続する時間が長い方が、抗菌活性が有効に発揮される。したがって、経口剤の場合には、抗生物質が消化管内で徐々に吸収され、持続的に効果を発揮する持続性製剤の開発が望ましいものといえる。前述したファロペネムダロキセートにあっても同様であり、このファロペネムダロキセートの場合には、小腸上部において主に吸収され、小腸上部以降の消化器官内ではほとんど吸収されないことから、本発明者らはファロペネムダロキセートの持続性製剤の開発を検討した。
【００１３】
その目的のため、先ず、薬物の消化管内の通過を平均化でき、経口吸収率および血中における薬物の動態の個人差をできるだけ少なくするために顆粒剤を選択し、そのうえ、服用のしやすさから、顆粒剤を硬質カプセルに充填したカプセル剤とすることを検討した。その上で、小腸上部におけるファロペネムダロキセートの通過量、および服用後の通過時間をコントロールするために、経口投与後において胃内で速やかに製剤が崩壊して薬物が溶出する顆粒（以下、速溶性顆粒という）と、胃内消化液のｐＨでは被膜が溶解せず、小腸上部に達した後に小腸の消化液のｐＨに依存して被膜が溶解した後、製剤が崩壊して薬物が溶出する腸溶性顆粒との組み合わせからなる複合顆粒剤とすることを検討した。
【００１４】
本発明者らは、かかる複合顆粒剤を開発するにあたり、先ずファロペネムダロキセートの素顆粒に腸溶性皮膜を施した腸溶性顆粒を調製して、その保存試験を行った。その結果、保存後の腸溶性顆粒にあっては、薬物の溶出時間が遅延するものであった。これは、保存中に素顆粒中に含まれるファロペネムダロキセートが分解し、そのファロペネムダロキセート由来の分解物と腸溶性被膜の接触により、腸溶性被膜が変質することが原因であると考えられた。
【００１５】
一般に、薬物による腸溶性皮膜の変質が考えられる場合には、素顆粒と腸溶性被膜との間にシールコート（サブコート層）を施す手法が汎用されている（非特許文献２）。そこで、常法により素顆粒にシールコートした後に、更に腸溶性皮膜を施した腸溶性顆粒を調製し、腸溶性顆粒の保存試験を同様に行ったところ、腸溶性顆粒からの薬物溶出時間はシールコートを施さなかった腸溶性顆粒に比べて改善されたものの、シールコートだけではファロペネムダロキセートの安定性は不十分であった（後記する実施例１を参照）。このことから、腸溶性被膜の変質の原因は、ファロペネムダロキセートに由来する分解物の腸溶性被膜への直接接触以外に、シールコートを通過できるガス状の分解物が発生しており、そのガス状の分解物が、腸溶性被膜を変質させるものと考えられた。
【００１６】
また、別に、ファロペネムダロキセートの素顆粒にシールコートを施した速溶性顆粒と、この速溶性顆粒に腸溶性皮膜を施した腸溶性顆粒とからなる複合顆粒剤を調製し、硬質ゼラチンカプセルに充填した状態で保存したところ、硬質ゼラチンカプセルが不溶化する現象が認められた（後記する実施例２のカプセル剤−１／表４及び表５を参照）。この現象は、ファロペネムダロキセートを苛酷温度条件下に保存すると、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）  ５−［テトラヒドロフリル］チアゾール−４−カルボキシレート（以下、化合物２という）が主分解物して生成することが確認されており（図１参照）、この化合物２はファロペネムダロキセートのβ−ラクタム環が開裂した結果生成され、その分解機構から化合物２の生成と同時に、低分子のガス状アルデヒド様物質が生成することから、このガス状アルデヒド様物質が硬質ゼラチンカプセルを不溶化したと考えられた（図１参照）。
【００１７】
また、更に、図２に示すように、ファロペネムダロキセートを硬質ゼラチンカプセルと接触しない状態で、密閉したガラス容器内に共存させ、６０℃（成り行き湿度）で７日間保存し、ファロペネムダロキセートの変化を確認した。その結果を表１に示すが、保存開始後３日目以降には、化合物２の生成量が増加するとともに、硬質ゼラチンカプセルが不溶化した。これらの試験結果から、硬質ゼラチンカプセルが不溶化する現象は、ファロペネムダロキセートの分解により、低分子のガス状アルデヒド様物質が生成され、そのガス状アルデヒド様物質が硬質ゼラチンカプセルを不溶化しているものであることが確認された。
なお、図１，２中においては、ファロペネムダロキセートを「化合物１」として表している。
【００１８】
表１：ファロペネムダロキセートと硬質ゼラチンカプセルの非接触下の密閉保存における、化合物２の生成とカプセルの不溶化
【００１９】
【表１】
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【００２０】
注１：高速液体クロマトグラフィー分析によるクロマトグラム上の全ピーク面積に対する比率で記載した。
注２：３７℃の水３０ｍＬに保存後のカプセルのボディを浸し、３分後に目視観察した。
【００２１】
そこで、ガス状アルデヒド様物質の生成を防止または抑制するための手段として、硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤の添加や、過酸化物の発生源になるフリーラジカルの発生防止策としてフリーラジカル捕獲剤の添加が考えられたが、これらの物質は医薬品添加剤としての使用量が限られているという制限がある。
【００２２】
例えば経口剤としての最大使用量は、亜硫酸水素ナトリウムでは１６０ｍｇ程度、亜硫酸ナトリウムでは２００ｍｇ、フリーラジカル捕獲剤のトコフェロールは６ｍｇ、ピロリン酸ナトリウムでは４ｍｇと制限されている（非特許文献６参照）。このように使用できる量が少ない場合には、ガス状アルデヒド様物質の生成の防止または抑制効果には不十分であり、カプセルの不溶化が完全に防止できない場合がある。
【００２３】
また、ファロペネムダロキセートの場合には、過酸化物の発生源になるフリーラジカルを介してガス状アルデヒド様物質が生成されるのではなく、上述したようにファロペネムダロキセートの分解により直接ガス状アルデヒド様物質が生成すると考えられるため、抗酸化剤やフリーラジカル捕獲剤の添加では、ガス状アルデヒド様物質の生成を防止または抑制することができない。本発明者らは、ファロペネムダロキセートの分解により生成されるガス状アルデヒド様物質が原因と考えられる腸溶性被膜の変質を防止でき、かつ硬質ゼラチンカプセルの不溶化を防止できる手段について、更に研究を進めた。
【００２４】
そこで、本発明者らは、ガス状物質の吸着を目的として、多孔質性でその表面積が非常に大きく、吸油・吸水能に富み、且つ医薬品或いは医薬品添加物として人体に対する安全性が確立されている無機物質を、ファロペネムダロキセートとともにカプセル内に充填することを試みた。その結果、かかる無機物質を充填することにより、ファロペネムダロキセートの分解により生成するガス状アルデヒド様物質を吸収し、ガス状アルデヒド様物質が原因と考えられる腸溶性被膜の変質を防止でき、かつ硬質ゼラチンカプセルの不溶化を防止できることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
すなわち、本発明は、カプセル内に充填された医薬品を安定に含有する硬質カプセル剤に関し、さらに詳細には、医薬品としてペネム系抗生物質を含有する硬質ゼラチンカプセル剤において、医薬品の分解により生成されるガス状物質による硬化ゼラチンカプセルの不溶化防止と、機能性被膜の変質防止を、無機物質を添加することにより防止したカプセル剤を提供するものである。
【００２６】
より詳細には、本発明は、
（１）カプセル内の充填物に無機物質を配合することを特徴とする硬質カプセル剤；
（２）硬質カプセルの基剤がゼラチンである（１）に記載の硬質カプセル剤；
（３）無機物質が、含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれた１種または２種以上を配合したものであることを（１）または（２）に記載の硬質カプセル剤；
（４）無機物質がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであることを特徴とする（１）または（２）に記載の硬質カプセル剤；
（５）無機物質の配合量が、カプセル内に充填される医薬品に対して０．１〜１００重量％の範囲であることを特徴とする（１）ないし（４）に記載の硬質カプセル剤；
（６）硬質カプセル剤に充填される医薬品が固形又は半固形状態の医薬品であることを特徴とする（１）ないし（５）に記載の硬質カプセル剤；
（７）固形または半固形状態の医薬品が細粒または顆粒であることを特徴とする（６）に記載の硬質カプセル剤；
（８）硬質カプセル剤に充填される医薬品に、機能性皮膜が施されていることを特徴とする（１）ないし（７）に記載の硬質カプセル剤；
（９）医薬品に施される機能性皮膜が腸溶性皮膜であることを特徴とする（７）に記載の硬質カプセル剤；
（１０）医薬品に施される機能性皮膜が胃溶性皮膜であることを特徴とする（７）に記載の硬質カプセル剤；
（１１）硬質カプセル剤に充填される医薬品が、機能性皮膜が施されている医薬品と機能性皮膜が施されていない医薬品とを混合したものであることを特徴とする（１）ないし（１０）に記載の硬質カプセル剤；
（１２）機能性皮膜が施されている医薬品と、機能性皮膜が施されていない医薬品との混合比が、重量比で３：７から７：３の範囲であることを特徴とする（１１）に記載の硬質カプセル剤；
（１３）硬質カプセル剤に充填される医薬品が、腸溶性皮膜を施した医薬品と、胃溶性皮膜を施した医薬品とを混合したものであることを特徴とする（１）ないし（７）に記載の硬質カプセル剤；
（１４）腸溶性皮膜を施した医薬品と、胃溶性皮膜を施した医薬品との混合比が、重量比で３：７から７：３の範囲であることを特徴とする（１３）に記載の硬質カプセル剤；
（１５）硬質カプセル剤に充填される医薬品がペネム系抗生物質であることを特徴とする（１）ないし（１４）に記載した硬質カプセル剤；
（１６）硬質カプセル剤に充填されるペネム系抗生物質が（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩並びその誘導体、または誘導体の薬理学上許容されうる塩である（１５）に記載の硬質カプセル剤；
（１７）硬質カプセル剤に充填されるペネム系抗生物質が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートである（１５）に記載の硬質カプセル剤；
（１８）無機物質の配合量が、カプセル内に充填される医薬品であるペネム系抗生物質に対して１〜１００重量％の範囲であることを特徴とする（１５）ないし（１７）に記載の硬質カプセル剤；
（１９）無機物質の配合量が、カプセル内に充填される医薬品であるペネム系抗生物質に対して１〜２５重量％の範囲であることを特徴とする（１５）ないし（１７）に記載の硬質カプセル剤；
（２０）硬質カプセルに充填されるペネム系抗生物質が、機能性皮膜が施されているペネム系抗生物質と機能性皮膜が施されていないペネム系抗生物質とを混合したものであることを特徴とする（１５）ないし（１９）に記載の硬質カプセル剤；
（２１）機能性皮膜が施されているペネム系抗生物質と、機能性皮膜が施されていないペネム系抗生物質との混合比が、重量比で５：５から７：３の範囲であることを特徴とする（２０）に記載の硬質カプセル剤；
（２２）硬質カプセル剤に充填されるペネム系抗生物質が、腸溶性皮膜を施したペネム系抗生物質と、胃溶性皮膜を施したペネム系抗生物質とを混合したものであることを特徴とする（１５）ないし（１９）に記載の硬質カプセル剤；
（２３）腸溶性皮膜を施したペネム系抗生物質と、胃溶性皮膜を施したペネム系抗生物質との混合比が、重量比で５：５から７：３の範囲であることを特徴とする（２２）に記載の硬質カプセル剤を提供する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明により、硬質ゼラチンカプセルに充填された医薬品、特にペネム系抗生物質を充填した場合の、保存中におけるカプセル内の医薬品の分解で発生するガス状の物質によるカプセルの不溶化と医薬品に施した機能性被膜の変質を、無機物質をカプセル内の充填物に配合することによって防止でき、保存性のよいカプセル剤が提供できる。
また、ガス状の物質による医薬品に施した機能性皮膜の変質が起こらず、用途に応じて施した機能性皮膜の目的が維持でき、持続性製剤等の機能を充分に果たすことができる製剤設計を行うことができる。
【００２８】
特に、強力な抗菌活性を有し、経口投与により抗菌効果の持続性に優れた、ペネム系抗生物質であるファロペネムダロキセートを含有するカプセル剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明に用いられるペネム系抗生物質としては、抗菌活性を有し、感作性および経口毒性がない等の安全性を有し、医薬上許容されるものであれば、特に限定されない。また、これらは遊離のカルボン酸であっても、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩やリジンなどのアミノ酸塩あるいはアンモニウム塩などの医薬上許容される塩のいずれでもよい。そのなかでも、好ましくは、前述したファロペネムのカルボキシル基を、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基によりエステル化した脂溶性の高いプロドラッグ型のペネム系抗生物質であるファロペネムダロキセートを挙げることができる。
またカプセル中に充填する薬物の含量は、薬物の種類や適応疾患に応じて適宜決定すればよい。例えば、ファロペネムダロキセートを用いる場合には、カプセル内に充填する内容物に対して１０〜９０重量％程度配合するのがよい。
【００３０】
一方、本発明で使用する無機物質とは、多孔質性でその表面積が非常に大きく、吸油・吸水能および圧縮成形性などに優れた無機医薬品添加物を指す。このような無機物質の例としては、含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを挙げることができる。本発明ではこれらの例に限らず、その他の無機物質を適宜選択して、１種または２種以上のものを使用できる。
本発明が提供するカプセル内の充填物に配合される無機物質の量は、無機物質の種類によって、或いは発生が予想される医薬品の分解物等の量に応じて、適宜決定することができるが、カプセル内に充填される医薬品に対して０．１〜１００重量％の範囲が好ましい。カプセル内に充填する医薬品がペネム系抗生物質の場合、薬物に対して１〜１００重量％、更に好ましくは１〜２５重量％の範囲が好ましい。
【００３１】
これらの無機物質は、製剤学的には、散剤、細粒剤および顆粒剤の流動性改善剤として、またそれ以外にも、賦形剤、結合剤、崩壊助剤、固結防止剤や粉末吸着化剤として、広く用いられているが、医薬品の分解生成物を吸収するために薬効成分とともにカプセル内に充填し使用される点は、本発明者が全く新規に見出した事項である。なお、これらの無機物質が流動性改善剤として使用される場合には、粒状医薬品に対して通常０．１〜１重量％添加される。また、医薬品添加剤としての無機物質の最大経口投与量は、カオリン（含水ケイ酸アルミニウム）５０４ｍｇ、合成ケイ酸アルミニウムで１．８ｇ、軽質無水ケイ酸で２．６ｇ、含水二酸化ケイ素で３．８ｇ、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムで１．０５ｇであり（非特許文献６参照）、したがって、本発明にあっては、その範囲内で、目的に応じた添加量を選択することができる。
【００３２】
本発明が提供するカプセル剤において、カプセル内に充填する固形または半固形状態の医薬品の剤型としては、散剤、細粒剤、顆粒剤を挙げることができる。これらの製剤は有効成分である薬物、当該無機物質および他の添加剤を配合して常法により製造してカプセルに充填することができる。また、散剤、細粒剤、顆粒剤のフィルムコーティング層内に当該無機物質を内包させてもよい。さらには薬物および無機物質以外の他の添加剤を配合して常法により製造し、この製剤と無機物質を単純混合後に、あるいは各々別個にカプセルに充填することもできる。
【００３３】
例えば、機能性の被膜を施した細粒剤、顆粒剤の場合には、賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、グルコース等の単糖類、デキストリン、デキストラン、プルラン等の多糖類、トウモロコシデンプン、α−デンプン、カルボキシメチルデンプンなどのデンプン類、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのセルロース類が挙げられる。
【００３４】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやポリビニルピロリドンなどが挙げられる。可塑剤としてはマクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６００、マクロゴール６０００などのマクロゴール類、ポリソルベート８０、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。水溶性のフィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
【００３５】
さらに、機能性のフィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE（Eudragit（登録商標）E100）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（Eudragit（登録商標）RS）、メタクリル酸コポリマーL（Eudragit（登録商標）L100）、メタクリル酸コポリマーLD（Eudragit（登録商標）L30D55）、メタクリル酸コポリマーS（Eudragit（登録商標）S100）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（Eudragit（登録商標）NE30D）などを挙げることができる。
上記した添加剤の配合量は、製剤として求められる特性などの点から適宜設定される。
【００３６】
本発明においては、カプセル内に充填された医薬品が、カプセルの保存中に分解し発生するガス状アルデヒド様物質を、カプセル内の充填物に配合された無機物質によって吸着させ、かかるガス状アルデヒド様物質に起因するカプセルの不溶化と、医薬品に施した機能性被膜の変質を防止することができる。機能性皮膜が変質を起こさないため、用途に応じて施した機能性皮膜の目的が維持でき、持続性製剤等の機能を充分に果たすことができる製剤設計を行うことができるものである。
【実施例】
【００３７】
以下に、本発明をより詳細に説明するため、前出のファロペネムダロキセートを用いて検討した実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３８】
実施例１：
下記の表２に示す成分の組成比で、ファロペネムダロキセートを含有する腸溶性顆粒−１、腸溶性顆粒−２および速溶性顆粒−１を得た。
すなわち、ファロペネムダロキセート、乳糖およびトウモロコシデンプンを攪拌造粒機に投入して混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して結合液を調製し、これを攪拌造粒機に添加して練合造粒した。練合物を円筒造粒機に投入して目開き０．８ｍｍスクリーンで押し出し造粒して顆粒を得た。これを流動層造粒機に投入して流動層乾燥させた。乾燥した顆粒を整粒機に投入して整粒し、１８メッシュの篩を通過し、且つ３０メッシュの篩上に残る素顆粒を得た。
【００３９】
別にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クエン酸トリエチルおよびタルクを水に溶解または分散させた腸溶性コート溶液１を調製した。上記で得た素顆粒を流動層造粒機に投入し、該腸溶性コート溶液１を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の腸溶性顆粒−１を得た。また、該素顆粒を流動層造粒機に投入してヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０とタルクを水に溶解または分散させたシールコート溶液を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の速溶性顆粒−１を得た。別にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クエン酸トリエチルおよびタルクを水に溶解または分散させた腸溶性コート溶液２を調製した。速溶性顆粒−１を流動層造粒機に投入して該腸溶性コート溶液２を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の腸溶性顆粒−２を得た。
得られた速溶性顆粒および腸溶性顆粒について、それぞれ電子顕微鏡で観察し、皮膜が顆粒に形成されていることを確認した。以下、シールコートを含む皮膜を施した顆粒を調製した場合は、必ず電子顕微鏡で観察し、皮膜の形成を確認したうえで使用した。
【００４０】
表２：ファロペネムダロキセートを含む腸溶性顆粒−１、腸溶性顆粒−２および速溶性顆粒−１の処方
【００４１】
【表２】
2005239696.tif 000004
【００４２】
得られた腸溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２について、下記の表３に示す保存形態で安定性を評価した。すなわち、腸溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２のそれぞれ１．５ｇ力価相当量をガラス瓶に入れて密栓し、４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間保存した。保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。
その結果を、以下の表３に示す。
【００４３】
表３  腸溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２の安定性
【００４４】
【表３】
2005239696.tif 000005
【００４５】
その結果、シールコートを施していない腸溶性顆粒−１では、４０℃／相対湿度７５％の１ヶ月間保存において、力価残存率は９８％以下に低下し、試験開始時に比べてカプセルから顆粒が放出されるまでの時間が延長した。
一方、シールコートを施した腸溶性顆粒−２では、４０℃／相対湿度７５％の１ヶ月間保存において、力価残存率は９８％以上であり、腸溶性顆粒−１に比べてｐＨ６．８液で顆粒が放出されるまでの時間が改善したが、ｐＨ６．５液での顆粒が放出されるまでの時間に改善はなく、シールコートだけでは安定化効果は十分でないと判断された。
【００４６】
実施例２：
実施例１で得られた速溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２について、下記表４に示す各々４０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤−１を得た。
これとは別に、速溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２について、各々４０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して、ゼラチンカプセルに充填し、さらに無機物質として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０．０ｍｇを入れたカプセル剤−２を得た。
【００４７】
表４：速溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【００４８】
【表４】
2005239696.tif 000006
【００４９】
得られたカプセル剤−１およびカプセル剤−２について、下記表５に示す保存形態で安定性を評価した。すなわち、カプセル剤−１およびカプセル剤−２の各々のカプセル１２個をガラス瓶に入れて、シリカゲル１ｇを添加して密栓し、４０℃／相対湿度７５％で４ヶ月間、または２５℃（成り行き湿度）で１２ヶ月間保存した。
保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を、高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。
その結果を、まとめて表５に示す。
【００５０】
表５：速溶性顆粒−１および腸溶性顆粒−２を充填したゼラチンカプセル剤のガラス瓶包装での安定性
【００５１】
【表５】
2005239696.tif 000007
【００５２】
その結果、無機物質であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合していないカプセル剤−１では、４０℃／相対湿度７５％の４ヶ月間保存、および２５℃（成り行き湿度）で１２ヶ月間保存において、試験開始時に比べてカプセルから顆粒が放出されるまでの時間が延長するとともに、顆粒からの薬物の溶出時間も延長した。また、力価残存率も９８％以下に低下した。
一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合したカプセル剤−２では、カプセル剤−１と同じ条件で保存しても、顆粒が放出されるまでの時間および顆粒からの薬物の溶出時間は試験開始時と同じであった。また、カプセル剤−２の力価残存率は９８％以上でありカプセル剤−１より高かった。
以上より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、ファロペネムダロキセートを含有する顆粒を充填したゼラチンカプセルの不溶化、および顆粒からの薬物溶出速度低下の双方、ならびに含量低下に対して抑制または防止効果を示した。
【００５３】
実施例３：
下記表６に示す成分の組成比で、ファロペネムダロキセートの速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を得た。
すなわち、ファロペネムダロキセート、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびマクロゴール６０００を攪拌造粒機に投入して混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して結合液を調製し、これを攪拌造粒機に添加して練合造粒した。練合物を円筒造粒機に投入して目開き０．８ｍｍスクリーンで押し出し造粒して顆粒を得た。これを流動層造粒機に投入して流動層乾燥させた。乾燥した顆粒を整粒機に投入して整粒し、１８メッシュの篩を通過し、且つ３０メッシュの篩上のある素顆粒を得た。
別にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０とタルクを水に溶解または分散させたシールコート溶液を調製した。上記で得た素顆粒を流動層造粒機に投入して、該シールコート溶液を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の速溶性顆粒−２を得た。
また、別にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを水に溶解または分散させた腸溶性コート溶液３を調製した。上記で得た速溶性顆粒−２を流動層造粒機に投入して、腸溶性コート溶液３を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の腸溶性顆粒−３を得た。
【００５４】
表６：ファロペネムダロキセートを含む速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３の処方
【００５５】
【表６】
2005239696.tif 000008
【００５６】
得られた速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、下記表７に示す各々９０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して、硬質ゼラチンカプセルに充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３６．０ｍｇを入れたカプセル剤−３を得た。
【００５７】
表７：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【００５８】
【表７】
2005239696.tif 000009
【００５９】
得られたカプセル剤−３について、下記表８に示す保存形態で安定性を評価した。
すなわち、カプセル１５個をガラス瓶に入れて、シリカゲル１．５ｇを添加して密栓し、４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間保存した。保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。なお、４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間保存したカプセル剤−３の全内容物を、新しい同型ゼラチンカプセルに充填しなおしてものも、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。
その結果をまとめて表８に示した。
【００６０】
表８：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したゼラチンカプセル剤−３のガラス瓶包装での安定性
【００６１】
【表８】
2005239696.tif 000010
【００６２】
その結果、カプセル剤−３に充填した速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３には、強いゼラチン架橋反応を誘引する過酸化物質を多く発生させると報告のあるマクロゴール６０００およびクエン酸トリエチルが添加されていた（非特許文献２および非特許文献３参照）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加により、４０℃／相対湿度７５％の１ヶ月間保存において、試験開始時に比べてカプセルから顆粒が放出されるまでの時間の延長はわずかであった。
また、４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間保存したカプセル剤−３の全内容物を新しい同型ゼラチンカプセルに充填しなおして溶出試験を行った結果、顆粒からの薬物の溶出時間は試験開始時と同じであった。さらに保存後の力価残存率は９８％以上であった。
以上より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムはゼラチンの架橋反応を誘引する物質がカプセル内に添加されている場合でも、抑制または防止効果を示した。
【００６３】
実施例４：
実施例３で得られた速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、下記表９に示す各々４５．０ｍｇ力価および３０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して、硬質ゼラチンカプセルに充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０.０ｍｇを入れたカプセル剤−４を得た。
【００６４】
表９：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【００６５】
【表９】
2005239696.tif 000011
【００６６】
得られたカプセル剤−４について、下記表１０に示す保存形態で安定性を評価した。
すなわち、カプセル１０個をフィルムがグラシン紙、シートがポリ塩化ビニルから成るＰＴＰ包装を行い、このＰＴＰ包装１０個（カプセル数／計５０個）をアルミ袋に入れてシリカゲル４．２ｇを添加してヒートシールで密封し、４０℃／相対湿度７５％で２ヶ月間保存した。保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。その結果を、まとめて表１０に示した。
【００６７】
表１０：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したゼラチンカプセル剤のＰＴＰ／アルミ袋包装での安定性
【００６８】
【表１０】
2005239696.tif 000012
【００６９】
その結果、カプセル剤−４に充填した速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３には、強いゼラチン架橋反応を誘引する過酸化物質を多く発生させると報告のあるマクロゴール６０００およびクエン酸トリエチルが添加されていたが、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加により、４０℃／相対湿度７５％の２ヶ月間保存において、試験開始時に比べてカプセルから顆粒が放出されるまでの時間の延長は極わずかであり、顆粒からの薬物の溶出時間は試験開始時とほぼ同じであった。また保存後の力価残存率は９８％以上であった。
以上より、カプセル内に添加したメタケイ酸アルミン酸マグネシウムはＰＴＰ／アルミ袋包装においても、実施例３のガラス瓶包装と同様に抑制または防止効果を示した。
【００７０】
実施例５：
実施例３で得られた速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、下記表１１に示す各々９０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して、コハク化ゼラチンを主成分したカプセル（以下、コハク化ゼラチンカプセルという）に充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｍｇを入れたカプセル剤−５を得た。
【００７１】
表１１：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したコハク化ゼラチンカプセル剤の処方
【００７２】
【表１１】
2005239696.tif 000013
【００７３】
得られたカプセル剤−５について、下記表１２に示す保存形態で安定性を評価した。
すなわち、カプセル１５個をガラス瓶に入れてシリカゲル１．５ｇを添加して密栓し、５０℃（成り行き湿度）で２週間保存した。保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。
その結果を、まとめて表１２に示した。
【００７４】
表１２：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したコハク化ゼラチンカプセル剤のガラス瓶包装での安定性
【００７５】
【表１２】
2005239696.tif 000014
【００７６】
その結果、カプセル剤−５に充填した速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、顆粒からの薬物の溶出時間は試験開始時と同じであった。さらに保存後の力価残存率は98％以上であった。また、コハク化ゼラチンを主成分にしたカプセルを用いたため、アルデヒド様物質の結合によるゼラチンの架橋反応は発生せず、カプセルから顆粒が放出されるまでの時間の延長は認められなかった。
以上より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムはコハク化ゼラチンカプセル内に充填された顆粒に対しても抑制または防止効果を示した。
【００７７】
実施例６：
実施例３で得られた速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、下記表１３に示す各々９０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して、セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤としたカプセル（以下、ＨＰＭＣカプセルという）に充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０．０ｍｇを入れたカプセル剤−６を得た。
【００７８】
表１３：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したＨＰＭＣカプセル剤の処方
【００７９】
【表１３】
2005239696.tif 000015
【００８０】
得られたカプセル剤−６について、下記表１４に示す保存形態で安定性を評価した。
すなわち、カプセル１５個をガラス瓶に入れて、シリカゲル１．５ｇを添加して密栓し、５０℃（成り行き湿度）で２週間保存した。保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。
その結果をまとめて表１４に示した。
【００８１】
表１４：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したＨＰＭＣカプセルのガラス瓶包装での安定性
【００８２】
【表１４】
2005239696.tif 000016
【００８３】
その結果、カプセル剤−６に充填した速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、顆粒からの薬物の溶出時間は試験開始時と同じであった。さらに保存後の力価残存率は９８％以上であった。また、非ゼラチンを基剤にしたＨＰＭＣカプセルを用いたため、アルデヒド様物質によるカプセルの不溶化は発生せず、カプセルから顆粒が放出されるまでの時間の延長は認められなかった。
以上より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムはHPMCカプセル内に充填された顆粒に対しても抑制または防止効果を示した。
【００８４】
なお、上記実施例で行った、ファロペネムダロキセートの含量測定における高速液体クロマトグラフ法の条件は、以下のとおりである。
オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したステンレス製の高速液体クロマトグラフ用カラム（Ｉｎｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍ）を用いた。カラム温度は４０℃に設定した。移動相には、トリフルオロ酢酸０．００５ｖ／ｖ％含む水とアセトニトリルを９対１に混合したＡ液、およびトリフルオロ酢酸０．００５ｖ／ｖ％含むアセトニトリルのＢ液を用いた。移動相の組成制御条件では、Ｂ液の初期濃度を５％とし、分析開始後、Ｂ液を一定量ずつ増加させて４０分で６０％になるよう設定した。流量は、１．５ｍＬ／分とした。検出機には、紫外吸光光度計を用い、２４０ｎｍの測定波長を用いた。内標準液にはパラオキシ安息香酸プロピル０．２７５ｗ／ｖ％を含むアセトニトリル溶液を用いた。なお、測定したファロペネムダロキセートの含量について、試験開始時に対する保存後の残存率（％）を算出した。
【００８５】
また、上記実施例で行った、顆粒およびカプセルの溶出試験の条件は、以下のとおりである。
日本薬局方溶出試験法にしたがって行った。パドル法で行い、パドルの回転数は１００ｒｐｍとした。試験液には水の他、ｐＨ１．２（日本薬局方第１液）、およびｐＨ５．５、ｐＨ６．０、ｐＨ６．５、ｐＨ６．８に調整したＣｌａｒｋ−Ｌｕｂｓ緩衝液を各々９００ｍＬ用いた。試験液の温度は３７±１℃に設定した。試料については、顆粒の場合はファロペネムダロキセートとして１００ｍｇ力価相当量を試験液に投入し、カプセルの場合はカプセル１個をシンカーに入れて試験液に投入した。
【００８６】
実施例７：
持続性製剤として徐放性顆粒を用いたカプセル剤の製造例を以下に挙げる。
【００８７】
表１５：ファロペネムダロキセートを含む徐放性顆粒−１の処方
【００８８】
【表１５】
2005239696.tif 000017
【００８９】
表１５に示す成分の組成比で徐放性顆粒−１を得た。すなわち、ファロペネムダロキセートにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を加えて湿式練合し、流動層乾燥後３０メッシュの篩で通過した。別にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液およびタルクを水に分散させた徐放性コート溶液を調製した。篩過した顆粒を転動流動層造粒機に投入して、徐放性コート溶液を噴霧しながら転動流動層コーティングし、所望の徐放性顆粒−１を得た。
【００９０】
表１６：速溶性顆粒−２および徐放性顆粒−２を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【００９１】
【表１６】
2005239696.tif 000018
【００９２】
表１６に示すように、得られた徐放性顆粒−１の１５０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して硬質ゼラチンカプセルに充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０．０ｍｇを入れたカプセル-剤−７を得た。またこれとは別に実施例３で得られた速溶性顆粒−２及び徐放性顆粒−１について各々９０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して硬質ゼラチンカプセルに充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０．０ｍｇを入れたカプセル-剤−８を得た。
【００９３】
実施例８：
表１７：ファロペネムダロキセートを含む速溶性顆粒−３及び腸溶性顆粒−４の処方
【００９４】
【表１７】
2005239696.tif 000019
【００９５】
表１７に示す成分の組成比でファロペネムダロキセートの速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４を得た。すなわち、ファロペネムダロキセート、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びマクロゴール６０００を攪拌造粒機に投入して混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して結合液を調製し、これを攪拌造粒機に添加して練合造粒した。練合物を円筒造粒機に投入して目開き０．８ｍｍスクリーンで押し出し造粒して顆粒を得た。これを流動層造粒機に投入して流動層乾燥させた。乾燥した顆粒を整粒機に投入して整粒し、１８メッシュの篩を通過し、且つ３０メッシュの篩上のある素顆粒を得た。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびタルクを水に溶解または分散させたシールコート溶液を調製した。素顆粒を流動層造粒機に投入してシールコート溶液を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の速溶性顆粒−３を得た。これとは別にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０とタルクを水に溶解または分散させたシールコート溶液を調製した。素顆粒を流動層造粒機に投入してシールコート溶液を噴霧しながら流動層でシールコートした。さらに別にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを水に溶解または分散させた腸溶性コート溶液を調製した。シールコートした顆粒を流動層造粒機に投入して腸溶性コート溶液を噴霧しながら流動層コーティングし、所望の腸溶性顆粒−４を得た。
【００９６】
表１８：速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【００９７】
【表１８】
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【００９８】
得られた速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４について、表１８に示す各々９０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して硬質ゼラチンカプセルに充填したカプセル剤−９を得た。カプセル剤−９には、速溶性顆粒−３のシールコート成分であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが５．５ｍｇ含まれる。この量はカプセル内のファロペネムダロキセートに対して２．６重量％に相当する。
【００９９】
得られたカプセル剤−９について、表１９に示す保存形態で安定性を評価した。すなわち、カプセル１２個をガラス瓶に入れてシリカゲル１．０ｇを添加して密栓し、４０℃／相対湿度７５％で２ヶ月間保存した。保存後の試料について、ファロペネムダロキセートの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定するとともに、日本薬局方の第二法（パドル法）で溶出試験を行った。その結果を表中に示した。
【０１００】
表１９：速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４を充填したゼラチンカプセルのガラス瓶包装での安定性
【０１０１】
【表１９】
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【０１０２】
その結果、カプセル内のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が５．５ｍｇと少量であったため、４０℃／相対湿度７５％の２ヶ月間保存において、試験開始時に比べてカプセルから顆粒が放出されるまでの時間は延長した。しかしながら、４０℃／相対湿度７５％で２ヶ月間保存したカプセル剤−９の全内容物を新しい同型ゼラチンカプセルに充填しなおして溶出試験を行った結果、顆粒からの薬物の溶出時間は試験開始時と同じであった。
以上より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは少量の配合でも機能性被膜の変質を防止できることが明らかとなった。
【０１０３】
実施例９：
【０１０４】
表２０：速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【０１０５】
【表２０】
2005239696.tif 000022
【０１０６】
実施例８で得られた速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４について、表２０に示す各々１５０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して硬質ゼラチンカプセルに充填したカプセル剤−１０およびカプセル剤−１１を得た。
【０１０７】
得られたカプセル剤−１０およびカプセル剤−１１をヒト（成人５名）に食後経口投与して、１２時間後まで経時的に採血して血漿中のファロペネムダロキセートの抗菌活性体であるファロペネム濃度を求め、さらに薬動力学的バラメータを算出した。ファロペネムの血漿中推移を図３および図４に示すとともに、薬動力学的バラメータを表２１に示した。
【０１０８】
表２１：ファロペネムダロキセートを含むカプセル剤をヒトに経口投与した際の薬動力学的バラメータ
【０１０９】
【表２１】
2005239696.tif 000023
【０１１０】
表２１中、生物学的利用率(F)=(AUC/Dose)/(AUCiv/Doseiv),AUCiv=57.1μg・hr/mL,Doseiv=7.74mg/kg (500mg/man)、尿中回収率＝ファロペネムとしての回収量である。
【０１１１】
その結果、速溶性顆粒−３を充填したカプセル剤−１０および腸溶性顆粒−４を充填したカプセル剤−１１を経口投与すると、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は各々２．２時間およ３．６時間であった。また、最高血漿中濃度（Cmax）および生物学的利用率はカプセル剤−１０で４．３５μｇ／ｍＬおよび７２．１％、カプセル剤−１１で６．５３μｇ／ｍＬおよび９５．５％であり、カプセル剤−１１の方が高かった。この結果より、血漿中有効ファロペネム濃度をできるだけ持続させるには、生物学的利用率の低い速溶性顆粒−３の配合量を腸溶性顆粒−４に比べて若干多くした方が良いと判断し、速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４の配合比が６：４である複合顆粒を選択するに至った。
【０１１２】
実際に速溶性顆粒−３および腸溶性顆粒−４の配合比が６：４である実施例８で得られたカプセル剤−９（複合顆粒１５０ｍｇ力価）をヒト（５名）に食後経口投与して、経時的に採血して血漿中のファロペネムダロキセートの抗菌活性体であるファロペネム濃度を求め、さらに薬動力学的バラメータを算出した。ファロペネムの血漿中推移を図５に示すとともに、薬動力学的バラメータを上記表２１に併せて示した。
その結果、経口投与３０分後で血漿中濃度は１μｇ／ｍＬに達した（図５参照）。一方、カプセル−１１では経口投与１時間後でも血漿中濃度は１μｇ／ｍＬに達しておらず（図４参照）、速溶性顆粒と腸溶性顆粒を６：４にした複合顆粒にすることにより、経口投与後速やかに血漿中ファロペネム濃度が上昇することが確認できた。さらに１μｇ／ｍＬ以上の濃度を投与後６時間まで維持することができた。
【０１１３】
実施例１０：
実施例３で得られた速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、表２２に示す各々４５．０ｍｇ力価および３０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して硬質ゼラチンカプセルに充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｍｇを入れたカプセル剤−１２を得た。また、これとは別に速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３について、表２２に示す各々９０．０ｍｇ力価および６０．０ｍｇ力価に相当する量を秤量して硬質ゼラチンカプセルに充填し、さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０．０ｍｇを入れたカプセル剤−１３を得た。
表２２：速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３を充填したゼラチンカプセル剤の処方
【０１１４】
【表２２】
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【０１１５】
得られたカプセル剤−１２を１カプセル（７５ｍｇ力価）、カプセル剤−１３を１カプセル（１５０ｍｇ力価）または２カプセル（３００ｍｇ力価）をヒト（成人６名）に食後経口投与して、１２時間後まで経時的に採血して血漿中のファロペネムダロキセートの抗菌活性体であるファロペネム濃度を求め、さらに薬動力学的バラメータを算出した。ファロペネムの血漿中推移を図６に示すとともに薬動力学的バラメータを表２３に示した。
【０１１６】
表２３：ファロペネムダロキセートを含むカプセル剤をヒトに経口投与した際の薬動力学的バラメータ
【０１１７】
【表２３】
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【０１１８】
表２１中、生物学的利用率(F)=(AUC/Dose)/(AUCiv/Doseiv),AUCiv=57.1μg・hr/mL,Doseiv=7.74mg/kg (500mg/man)、尿中回収率＝ファロペネムとしての回収量である。
【０１１９】
その結果、カプセル剤−１２を１カプセル（７５ｍｇ力価）、カプセル剤−１３を１カプセル（１５０ｍｇ力価）または２カプセル（３００ｍｇ力価）を経口投与すると、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は各々２．８３時間、２．００時間および２．６７時間であり、ほぼ同じであった。AUC（血漿中濃度−時間曲線下面積）は、カプセル剤−１２（７５ｍｇ力価）で５．０９μｇ／ｈｒ／ｍＬ、カプセル剤−１３（１５０ｍｇ力価）で１１．７７μｇ／ｈｒ／ｍＬ、カプセル剤−１３（３００ｍｇ力価）で２４．４７μｇ／ｈｒ／ｍＬであり、投与量に比例して増加した。生物学的利用率および尿中回収率はカプセル剤−１２（７５ｍｇ力価）で６０．９%および１３．０%、カプセル剤−１３（１５０ｍｇ力価）で６７．１%および１３．５%、カプセル剤−１３（３００ｍｇ力価）で７５．６%および１４．１%であり、投与量による差異はほとんどなかった。
この結果より、速溶性顆粒−２および腸溶性顆粒−３の配合比が６：４である複合顆粒およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを充填したカプセル剤をヒトに経口投与した際には、ファロペネムダロキセートの７５ｍｇ力価から３００ｍｇ力価において、薬物動態的には線形の薬物速度論で説明できることが示唆され、投与設計のしやすいカプセル剤であると結論できた。
【０１２０】
上述の実施例で行った血液および尿の処理方法、血漿中および尿中のファロペネム含量測定における高速液体クロマトグラフ法の条件は、以下の通りである。
採取した血液および尿を前処理してから使用した。すなわち、血液及び尿を３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離後に上清を分取した。血液では上清（血漿）２００μＬにアセトニトリル２００μＬを加えては攪拌後、４℃、１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。この上清２００μＬを１０ｍＭリン酸緩衝液８００μＬで希釈し、その２００μＬを高速液体クロマトグラフに注入した。尿では上清１００μＬに１０ｍＭリン酸緩衝液９００μＬを加えて攪拌後、この試料液５０μＬを１０ｍＭリン酸緩衝液９５０μＬで希釈し、その２００μＬ高速液体クロマトグラフに注入した。
【０１２１】
高速液体クロマトグラフ条件は以下の通りとした。すなわち、オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したステンレス製の高速液体クロマトグラフ用カラム（Ｉｎｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍ）を用いた。カラム温度は室温に設定した。移動相には、リン酸でｐＨ２に調整した２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液の６８０ｍＬにアセトニトリル３２０ｍＬを混合した液を用いた。流量は１ｍＬ／分になるように調整した。検出機には、紫外吸光光度計を用い、３１８ｎｍの波長で測定した。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
以上記載のように、本発明により硬質ゼラチンカプセルに充填された医薬品、特にペネム系抗生物質を充填した場合の保存中におけるカプセル内の医薬品の分解で発生するガス状の物質によるカプセルの不溶化と医薬品に施した機能性被膜の変質を、無機物質をカプセル内の充填物に配合することによって防止でき、保存安定性がよいカプセル剤が提供できる。
また、本発明により、強力な抗菌活性を有し、経口投与により抗菌効果の持続性に優れた、ペネム系抗生物質であるファロペネムダロキセートを含有する保存安定性が良いカプセル剤が提供されることより、その医療上の貢献度は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、ファロペネムダロキセートが分解し、化合物２の生成と同時に、低分子のガス状アルデヒド様物質が生成する化学反応を説明する図である。
【図２】図２は、ファロペネムダロキセートを硬質ゼラチンカプセルと接触しない状態で、密閉したガラス容器内に共存させ、６０℃、成り行き湿度で７日間保存し、その状態を検討した試験の模式を示した図である。
【図３】図３は、カプセル剤−１０をヒトに経口投与した際の、ファロペネムの血漿中濃度の推移を示した図である。
【図４】図４は、カプセル剤−１１をヒトに経口投与した際の、ファロペネムの血漿中濃度の推移を示した図である。
【図５】図５は、カプセル剤−９をヒトに経口投与した際の、ファロペネムの血漿中濃度の推移を示した図である。
【図６】図６はカプセル剤−１２およびカプセル剤−１３をヒトに経口投与した際の、ファロペネムの血漿中濃度の推移を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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