(57)【要約】【課題】  頻尿、尿失禁等の疾患の治療に有用な高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬を提供する。【解決手段】    式（Ｉ）：2005053888.tif 000026〔式中、Ｒ１はアミノスルホニル、アルキルスルホニル等を、Ｒ２は水素、ハロゲンを、Ｒ３、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシを、環Ａはベンゼン、ピリジン等を、環Ｑは、ピラゾール、イソキサゾール等を示す。〕で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2005053888.tif 000021
〔式中、Ｒ１はハロゲン、アミノスルホニル、アルキルスルホニルまたはアルカノイルアミノスルホニルを示す。Ｒ２は水素またはハロゲンを示す。Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示す。環Ａはベンゼン、ピリジンまたはシクロアルカンを示す。環Ｑは、
2005053888.tif 000022
（式中、Ｒ５はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルを示す。Ｒ６は水素またはアルキルを示す。あるいはＲ５とＲ６とが一緒になってオキソを示してもよい。Ｒ７およびＲ８は水素を示すか、あるいは一緒になってオキソを示す。Ｒ９はカルボキシアルキルを示す。）を示す。あるいは、環Ｑと環Ａが結合してＲ３，Ｒ４とともに式：
2005053888.tif 000023
（式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義である。）により表される縮合環を形成してもよい。〕
により表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
2005053888.tif 000024
〔式中、Ｒ１ａはアミノ、アルキルまたはアルカノイルアミノを示す。Ｒ２は水素またはハロゲンを示す。Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示す。環Ａ’はベンゼンまたはシクロアルカンを示す。環Ｑ’は、
2005053888.tif 000025
（環中、Ｒ５はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルを示す。Ｒ６は水素またはアルキルを示す。あるいはＲ５とＲ６とが一緒になってオキソを示してもよい。）を示す。〕により表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項３】
（１）セレコキシブ、
（２）ロフェコキシブ、
（３）バルデコキシブ、
（４）パレコキシブ、
（５）チルマコキシブ、
（６）４−（４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、
（８）１−フルオロ−４−（２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−シクロペンテン−１−イル）ベンゼン、
（９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（１２）１−（３，３−ジメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）シクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル）−４−フルオロベンゼン、
（１３）４−（２−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（１４）エトリコキシブ、
（１５）４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）シクロブタノン、
（１６）５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−フェニル［１，３］チアゾロ〔３，２−ｂ〕［１，２，４］トリアゾール、
（１７）４−（６−フルオロ−７−メトキシ−３−トリフルオロメチルイソチオクロメノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−１（５Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（１８）リコフェロン
（１９）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２０）Ｎ−アセチル−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２１）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２３）４−［５−（２−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２４）４−［５−（３−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２５）４−［５−（２−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２６）４−［５−（３−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２９）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３０）４−［５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３１）４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３２）４−［５−（３−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３３）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３４）４−［５−（３−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３６）４−［５−（２−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３７）４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３８）５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
（３９）５−（４−メチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
（４０）５−（４−メチルフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
（４１）５−（４−メチルフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
（４２）５−（４−メチルフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、
（４３）４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（４４）４−［５−（３−ピリジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（４５）４−［５−メチル−３−（４−ブロモフェニル）イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
（４６）５−メチル−３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）イソキサゾール
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項４】
（１）セレコキシブ、
（２）ロフェコキシブ、
（３）バルデコキシブ、
（１０）４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（２１）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（２３）４−［５−（２−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３６）４−［５−（２−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（３７）４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（４３）４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（４４）４−［５−（３−ピリジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
（４５）４−［５−メチル−３−（４−ブロモフェニル）イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項５】
頻尿または尿失禁の予防または治療剤である請求項１〜４のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿、尿失禁、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャネルを含むイオンチャネルはすべての哺乳類細胞に認められ、それらはさまざまな生理学的プロセスおよび正常な細胞のホメオスタシス（恒常性）の調節に関わるものである。カリウムチャネルは一般に細胞の静止膜電位を制御し、またカリウムイオンの外向きの流れが細胞の脱分極後の原形質膜を再分極させる。
カリウムチャネルのサブタイプには多くのものがある。生理学的見地からは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは重要なサブタイプの１つであり、これは高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル（ＢＫチャネル）と規定され、神経組織および平滑筋中に存在する。細胞内カルシウム濃度および膜電位がこれら高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネルを制御する。例えば、高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネルは、細胞内カルシウム濃度の増加または膜の脱分極（電位の変化）によって、カリウムイオンの外向きの流出を可能にするように開放され、膜の脱分極及びそれに伴う細胞内カルシウム濃度上昇に対して抑制的に作用する。細胞内カルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、ある種の細胞型の増殖等のプロセスに必要とされる。従って、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口させる作用を有する薬物によって、神経細胞の興奮性を減弱させたり、神経末端からの伝達物質の放出を抑制したり、平滑筋の収縮を抑制する結果、脳梗塞、クモ膜下出血、頻尿・尿失禁等の疾患の治療が期待される。クモ膜下出血、頻尿・尿失禁等の疾患の治療が期待される。
また、ＢＫチャネルを開口させる薬物は、勃起不全などの性的機能不全の治療薬になりうることが示唆されている（特許文献１）。
【０００３】
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬としては、例えば、ピロール誘導体（例えば、特許文献２参照。）、フラン誘導体（例えば、特許文献３参照。）、窒素原子がフェニル基又はベンジル基で置換されている含窒素５員環誘導体（例えば、特許文献４参照。）、ジフェニルトリアゾール誘導体（例えば、非特許文献１参照。）等、種々報告されている。
また、セレコキシブ（Celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）等のシクロオキシゲナーゼ２阻害剤は慢性関節リウマチなどの炎症関連疾患の治療剤として用いられているが、これら化合物の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬としての用途は何ら報告されていない（例えば、特許文献５、特許文献６参照。）。
【特許文献１】国際公開第００／３４２４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／４０６３４号パンフレット
【特許文献３】特開２０００−３５１７７３号公報
【特許文献４】国際公開第９８／０４１３５号パンフレット
【特許文献５】特表平９−５０６３５０号公報
【特許文献６】特表平９−５００３７２号公報
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、２００２年、第４５巻、p.2942-2952
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、頻尿、尿失禁、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤として公知の特定の化合物が、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．  式（Ｉ）：
2005053888.tif 000002
〔式中、Ｒ１はハロゲン、アミノスルホニル、アルキルスルホニルまたはアルカノイルアミノスルホニルを示す。Ｒ２は水素またはハロゲンを示す。Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示す。環Ａはベンゼン、ピリジンまたはシクロアルカンを示す。環Ｑは、
2005053888.tif 000003
（式中、Ｒ５はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルを示す。Ｒ６は水素またはアルキルを示す。あるいはＲ５とＲ６とが一緒になってオキソを示してもよい。Ｒ７およびＲ８は水素を示すか、あるいは一緒になってオキソを示す。Ｒ９はカルボキシアルキルを示す。）を示す。あるいは、環Ｑと環Ａが結合してＲ３，Ｒ４とともに式：
2005053888.tif 000004
（式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義である。）により表される縮合環を形成してもよい。〕
により表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００７】
２．  式（ＩＩ）：
2005053888.tif 000005
〔式中、Ｒ１ａはアミノ、アルキルまたはアルカノイルアミノを示す。Ｒ２は水素またはハロゲンを示す。Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示す。環Ａ’はベンゼンまたはシクロアルカンを示す。環Ｑ’は、
2005053888.tif 000006
（環中、Ｒ５はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルを示す。Ｒ６は水素またはアルキルを示す。あるいはＲ５とＲ６とが一緒になってオキソを示してもよい。）を示す。〕により表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する前記１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００８】
３．  後述する（１）〜（４６）から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する前記１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００９】
４．  後述する（１）〜（３）、（１０）、（２１）〜（２３）、（３６）、（３７）および（４３）〜（４５）から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する前記１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１０】
５．  頻尿または尿失禁の予防または治療剤である前記１〜４に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１１】
本発明の有効成分化合物は、４〜６員環を有し、かつ、その隣接する位置で２つの６員環が置換した点に構造的な共通の特徴を有し、この構造的な特徴によって優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有する。
【００１２】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、フッ素、塩素が好ましい。
Ｒ１におけるアルキルスルホニルとしては、例えば炭素数１〜４個のアルキルスルホニルが挙げられ、具体的にはメチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられ、メチルスルホニルが好ましい。
Ｒ１におけるアルカノイルアミノスルホニルとしては、例えば炭素数２〜４個のアルカノイルアミノスルホニルが挙げられ、具体的にはアセチルアミノスルホニル、プロピオニルアミノスルホニルなどが挙げられる。さらに当該アルカノイルアミノ部はアルカリ金属（ナトリウムなど）と塩を形成していてもよい。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１ａにおけるアルキルとしては、例えば炭素数１〜４個のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチルなどが挙げられ、メチルが好ましい。
Ｒ３およびＲ４におけるアルコキシとしては、例えば炭素数１〜４個のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシなどが挙げられ、メトキシが好ましい。
環Ａおよび環Ａ’におけるシクロアルカンとしては、例えば炭素数３〜７個のシクロアルカンが挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサンなどが挙げられ、シクロヘキシルが好ましい。
Ｒ５におけるハロアルキルとしては、例えば炭素数１〜４個のハロアルキルが挙げられ、具体的にはクロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ９におけるカルボキシアルキルとしては、例えば炭素数１〜４個のカルボキシアルキルが挙げられ、具体的にはカルボキシメチルが挙げられる。
Ｒ１ａにおけるアルカノイルアミノとしては、例えば炭素数２〜４個のアルカノイルアミノが挙げられ、具体的にはアセチルアミノ、プロピオニルアミノなどが挙げられる。さらに、当該アルカノイルアミノ部はアルカリ金属（ナトリウムなど）と塩を形成していてもよい。
本発明の有効成分化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩等が挙げられる。
【００１３】
本発明の有効成分である化合物（１）〜（１８）は、下記表１および表２の構造を有している。
【００１４】
【表１】
2005053888.tif 000007
【００１５】
【表２】
2005053888.tif 000008
【００１６】
化合物（１）〜（１８）は、それぞれ以下の公報に記載の製造方法に従って製造することができる。
（１）国際公開第９５／１５３１６号パンフレット（特表平９−５０６３５０号公報）、
（２）国際公開第９５／００５０１号パンフレット（特表平９−５００３７２号公報）、
（３）国際公開第９７／３８９８６号パンフレット（特表２０００−５０９０２９号公報）、
（４）国際公開第９６／２５４０５号パンフレット（特表平１１−５０３７２２号公報）、
（５）国際公開第９６／１９４６３号パンフレット（特開平９−５２８８２号公報）、
（６）国際公開第００／２３４２６号パンフレット（特表２００２−５２７５０８号公報）、
（７）欧州特許出願公開第８６３１３４号明細書（特開平１０−２５１２２０号公報）、
（８）国際公開第９５／１１８８３号パンフレット（特表平９−５０４２８８号公報）、
（９）国際公開第９５／１５３１６号パンフレット（特表平９−５０６３５０号公報）、
（１０）国際公開第９７／２９７７６号パンフレット（特表２０００−５０４７２３号公報）、
（１１）国際公開第９９／１４２０５号パンフレット（特表２００１−５１６７５０号公報）、
（１２）国際公開第９５／３０６５６号パンフレット、
（１３）欧州特許出願公開第７９９８２３号明細書（特開平９−３２３９７１号公報）、
（１４）国際公開第９８／０３４８４号パンフレット（特表平１１−５１４００８号公報）、
（１５）国際公開第９７／３６８６３号パンフレット（特表２０００−５１０４４４号公報）、
（１６）国際公開第９６／０９３０４号パンフレット、
（１７）国際公開第９６／４１６２６号パンフレット（特表平１１−５０７６７０号公報）、
（１８）特開平３−１４１２６１号公報
【００１７】
また、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、上記公報記載の製造方法に準じて製造することができる。例えば、下記化合物（１９）〜（４６）が製造された。
【００１８】
【表３】
2005053888.tif 000009
【００１９】
【表４】
2005053888.tif 000010
【００２０】
【表５】
2005053888.tif 000011
【００２１】
本発明の有効成分化合物は、経口的にも非経口的にも投与することができ、薬理的に許容し得る担体又は希釈剤と共に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
かかる経口投与製剤のための医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等の慣用のものを挙げることができる。
一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
本発明の有効成分化合物の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の有効成分化合物は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極させるので、例えば高血圧、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に伴う咳、脳卒中、脳虚血、外傷性脳障害等の予防、軽減及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に、実験例をあげて本発明の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
実験例１
〔ウサギ摘出膀胱標本における弛緩作用〕
ウサギ（体重2.0kg〜3.5kg）から摘出した膀胱を直ちに氷冷したクレブス栄養液(118mM NaCl、4.7mM KCl、2.55mM CaCl2、1.18mM MgSO4、1.18mM KH2PO4、24.88mM NaHCO3及び11.1mM グルコースを含有する)に浸漬し、周囲の結合組織を除去した。膀胱は内腔の膜状組織を除いた後、尿路に対して縦走する方向に幅３〜４ｍｍに切断し，縦走筋方向に全長約５ｍｍの条片とした。
オルガンバスに、３７℃に加温した95%O2-5%CO2の混合ガスを十分に通気したクレブス栄養液を満たし、標本の上下端に綿糸を結び付け、一方をオルガンバス下端に、もう一方をストレインゲージトランスデューサーに固定した。等尺性に標本から発生する張力を測定し、ペンレコーダー上に連続的に記録した。標本は静止張力が２．０ｇとなるように伸長した。静止張力が安定した時点で、オルガンバス内にカリウムイオンの濃度が30mMとなるようにKCl溶液を添加し、標本を収縮させた。
安定した収縮を示した標本に、被検薬物は公比10で累積的にオルガンバスに添加し、用量−反応曲線を得た。薬物の添加開始直前の発生張力を０%弛緩、累積添加終了後、栄養液中に10-4Ｍパパベリンを添加した際の発生張力を１００%弛緩として、薬物添加によるそれぞれの標本の弛緩率を百分率で示し、被験薬の作用は弛緩率５０％となる用量（ＩＣ５０）（μＭ）として表６に示した。
【００２５】
【表６】
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【００２６】
実験例２
〔ウレタン麻酔ラットのＳＰ誘発律動性収縮に対する作用〕
実験には、体重２００−３００ｇのＳＤ系雌性ラット（９−１２週齢）を使用した。ウレタン麻酔後（１．２ｇ／ｋｇ、皮下投与）、自発呼吸下にて両輸尿管および外尿道口より膀胱内にカニューレを挿入した。他端は三方活栓を介して圧トランスデューサーおよびインフュ−ジョンポンプに連結した。さらに頚部から血圧測定用カニューレを左頚動脈に挿入した。薬液の静脈内投与用に左大腿静脈に、さらにSubstance Pの持続注入用に右大腿静脈にそれぞれカニューレを挿入した。血圧、心拍数および膀胱内圧が安定した後、膀胱用カニューレを介して約０．６ｍｌの生理食塩水を負荷した。約10分後に微量注入器を用いてSubstance Pの静脈内への持続注入 (0.33μg/kg/min)を開始した。必要に応じて膀胱内の生理食塩水の量を増減して安定した律動性収縮を誘導した。膀胱内圧、血圧、心拍数の変化は連続的にレコーダーに記録した。一定の収縮の発現が約１５分程度持続することを確認した後、0.5 % Tween 80水溶液に縣濁させた試験化合物を静脈内投与用カニューレを介して投与した。評価項目は律動性膀胱収縮の抑制時間及び膀胱収縮力とし、試験化合物投与後３５分まで観察した。
その結果、本発明の有効成分化合物は膀胱収縮力には影響せずに律動性膀胱収縮の発現を抑制した。また薬物0.25 mg投与時の律動性収縮の発現頻度を１００％抑制した時間（分）を表７に示した。
【００２７】
【表７】
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また高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネルの特異的阻害剤であるイベリオトキシン（0.15mg/kg、静脈投与）の前投与により、本発明の有効成分化合物の律動性膀胱収縮発現抑制作用は減弱した。よって本発明の有効成分化合物は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を介した頻尿、尿失禁等の予防・治療薬として有用であることが示された。
【００２８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物で、その他の好ましい化合物としては、以下の化合物があげられる。
【００２９】
【表８】
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【００３０】
【表９】
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【００３１】
【表１０】
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【００３２】
【表１１】
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【００３３】
【表１２】
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【００３４】
【表１３】
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【００３５】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の有効成分化合物は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有することから、高血圧、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に伴う咳、脳卒中、脳虚血、外傷性脳障害等の予防、軽減及び／又は治療薬として有用である。また、本発明の有効成分化合物は、毒性も低く、医薬として高い安全性を有する。