(57)【要約】【課題】  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有する化合物の提供。【解決手段】  一般式（Ｉ）    【化１】2005239670.tif 000051（式中、全ての記号は明細書に記載の通り。）で示される化合物、その製造方法およびその用途。  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有しており、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、炎症性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、中枢神経系疾患等の予防および／または治療に有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005239670.tif 000046
（式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し、
Ｒは、Ｃ１〜８アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、(1) −ＮＲ２０１Ｒ２０２、(2) −ＮＲ２０３ＣＯＣＯＯＲ２０４、(3) −ＮＲ２０５ＣＯＣＯＮＲ２０６Ｒ２０７、(4) −ＮＲ２０８ＣＯＣＯＮＲ２０９ＮＲ２１０Ｒ２１１、(5) −ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１３、(6) −ＣＯＮＲ２１４ＮＲ２１５Ｒ２１６、(7) −ＣＯＮＲ２１７ＮＲ２１８ＣＯＲ２１９、(8) −ＣＲ２２０＝ＮＯＲ２２１または (9) (a) −ＣＯＮＲ２２２ＮＲ２２３Ｒ２２４、(b) −ＣＯＮＲ２２５ＳＯ２Ｒ２２６および (c) Ｃｙｃ５から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２０３〜Ｒ２１１およびＲ２１４〜Ｒ２２６は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ１、(4) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または (5) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２８〜Ｒ４４およびＲ２２７〜Ｒ２３０は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ１または (4) −ＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７およびＣｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４５〜Ｒ４７は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ１または (4) Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は１〜５個のＲ４８で置換されていてもよい。）、
Ｒ４８は、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトロ基、(4) シアノ基、(5) −ＯＲ４９、(6) −ＮＲ５０Ｒ５１、(7) −ＣＯＯＲ５２、(8) −ＣＯＲ５３、(9) −ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、(10) −ＮＲ５６ＣＯＲ５７、(11) −ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、(12) −ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、(13) −ＳＲ６２、(14) −ＳＯ２Ｒ６３、(15) オキソ基、(16) トリフルオロメチル基、(17) トリフルオロメトキシ基、(18) ＝ＮＯＲ７８または (19) (a) ハロゲン原子、(b) ニトロ基、(c) シアノ基、(d) −ＯＲ４９、(e) −ＮＲ５０Ｒ５１、(f) −ＣＯＯＲ５２、(g) −ＣＯＲ５３、(h) −ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、(i) −ＮＲ５６ＣＯＲ５７、(j) −ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、(k) −ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、(l) −ＳＲ６２、(m) −ＳＯ２Ｒ６３、(n) オキソ基、(o) トリフルオロメチル基および (p) トリフルオロメトキシ基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４９〜Ｒ６３は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) フェニル基または (4) フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ５は、１〜５個の ＝ＮＯＲ７８で置換された、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２１２およびＲ２１３は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) (a) シアノ基、(b) −ＳＲ２２７、(c) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(d) −ＳＯ２Ｒ２２９および (e) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または、(3) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２は、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) −ＯＲ２０、(3) −ＮＲ６４Ｒ６５、(4) −ＣＯＯＲ６６、(5) −ＣＯＮＲ６７Ｒ６８、(6) −ＮＲ６９ＣＯＲ７０、(7) −ＳＯ２Ｒ７１、(8) −ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、(9) −ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、(10) −ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７、(11) Ｃｙｃ２または (12) (a) −ＯＲ２０、(b) −ＮＲ６４Ｒ６５、(c) −ＣＯＯＲ６６、(d) −ＣＯＮＲ６７Ｒ６８、(e) −ＮＲ６９ＣＯＲ７０、(f) −ＳＯ２Ｒ７１、(g) −ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、(h) −ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、(i) −ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７および (j) Ｃｙｃ２から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２０およびＲ６４〜Ｒ７７は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ２または (4) Ｃｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜６の単環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環を表し（ただし、該炭素環および複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および／またはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、
ＧおよびＪは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｅは、Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２１−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７８）−、−ＮＲ７９ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ８０−を表し（ただし、Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子および／または水酸基で置換されていてもよい。）、
Ｒ２１およびＲ７８〜Ｒ８０は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ３または (4) １〜５個のＣｙｃ３および／または水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ３は、Ｃ５〜６の単環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および／またはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、
Ｒ３は、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) Ｃ２〜８アルケニル基、(3) Ｃ２〜８アルキニル基、(4) ハロゲン原子、(5) −ＯＲ８１、(6) −ＮＲ８２Ｒ８３、(7) −ＮＲ８４ＣＯＲ８５、(8) −ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、(9) −ＣＯＯＲ８８、(10) −ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、(11) −ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２、(12) −ＳＲ９３、(13) −Ｓ（Ｏ）Ｒ９４、(14) −ＳＯ２Ｒ９５、(15) −ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７、(16) −ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００、(17) −ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、(18) ニトロ基、(19) シアノ基、(20) トリフルオロメチル基、(21) トリフルオロメトキシ基、(22) Ｃｙｃ４または (23) (a) ハロゲン原子、(b) −ＯＲ８１、(c) −ＮＲ８２Ｒ８３、(d) −ＮＲ８４ＣＯＲ８５、(e) −ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、(f) −ＣＯＯＲ８８、(g) −ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、(h) −ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２、(i) −ＳＲ９３、(j) −Ｓ（Ｏ）Ｒ９４、(k) −ＳＯ２Ｒ９５、(l) −ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７、(m) −ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００、(n) −ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、(o) ニトロ基、(p) シアノ基、(q) トリフルオロメチル基、(r) トリフルオロメトキシ基および (s) Ｃｙｃ４から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ８１〜Ｒ１０２は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ４または (4) Ｃｙｃ４、−ＯＲ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５および−ＣＯＯＲ１０６から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１０３〜Ｒ１０６は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ４または (4) Ｃｙｃ４および−ＯＲ１０７から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１０７は、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ４または (4) Ｃｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ４は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および／またはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、
ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、０または１〜７の整数を表し、
ｉは、０または１〜１２の整数を表し、
ｊは、０または１〜２の整数を表す。
ただし、(1) ｍが２以上を表すとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、(2) ｎが２以上を表すとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、(3) ｉが２以上を表すとき、Ｒ３は同じでも異なってもよく、(4) ｊが２を表すとき、Ｒは同じでも異なってもよく、(5) ＥがＣ１〜４アルキレン基を表す場合、
【化２】
2005239670.tif 000047
は一重結合または二重結合を表し、(6) ＥがＣ１〜４アルキレン基以外を表す場合、
【化３】
2005239670.tif 000048
は一重結合を表し、(7) Ｒ２０１とＲ２０２は同時に水素原子をとらず、(8) Ｒ２１２とＲ２１３は同時に水素原子をとらないものとする。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
ＧおよびＪが、それぞれ独立して炭素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａおよび環Ｂが、それぞれ独立してベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ−１）
【化４】
2005239670.tif 000049
（式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがメチル基または塩素原子であり、かつＲ２がメチル基であり、かつＲ３がフッ素原子である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
(1) ３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルベンゾヒドラジド、
(2) ３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルプロパノヒドラジド、
(3) （２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアクリロヒドラジド、
(4) Ｎ−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝プロパノイル）メタンスルホンアミド、
(5) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］ベンズアミド、
(6) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ'−フェニルベンゾヒドラジド、
(7) Ｎ'−アセチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾヒドラジド、
(8) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−プロピニル）ベンズアミド、
(9) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ'，３，５−トリメチル−Ｎ'−フェニルベンゾヒドラジド、
(10) Ｎ−（２−シアノエチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、
(11) （２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアクリロヒドラジド、
(12) メチル  （｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセタート、
(13) Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−オキソアセトアミド、
(14) Ｎ１−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ２−イソプロピルエタンジアミドおよび
(15) １−（２，６−ジクロロ−４−｛［（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル］アミノ｝フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項７】
(1) （３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、
(2) （３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロパンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチル−２−ピペリジノン、
(3) （３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イルペンタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン、
(4) （３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
(5) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  オキシム、
(6) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム、
(7) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシム、
(8) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシムおよび
(9) （３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［４−（ヒドロキシイミノ）−１−ピペリジニル］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）
【化５】
2005239670.tif 000050
（式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ＴＮＦ−α産生阻害剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
サイトカイン介在性疾患が中枢神経系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１７】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な含窒素複素環化合物、その製造方法およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ３８ Mitogen-activated protein キナーゼ（ｐ３８α／Ｍｐｋ２／ＲＫ／ＳＡＰＫ２ａ／ＣＳＢＰ）（以下、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（LPS）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニング（Nature, 372, 739 (1994)）された、種々の細胞外刺激（物理的刺激：浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射；化学的刺激：エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性サイトカインや成長因子）により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８等の炎症性サイトカインやケモカイン）等の産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。
【０００３】
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison's disease）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用であることが期待される。
【０００４】
一般式（Ａ）
【０００５】
【化１】
2005239670.tif 000002
【０００６】
［式中、ＡＡ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ１Ａは、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) Ｃ２〜８アルケニル基、(3) Ｃ２〜８アルキニル基、(4) ハロゲン原子、(5) −ＯＲ４Ａ、(6) −ＮＲ５ＡＲ６Ａ、(7) −ＮＲ７ＡＣＯＲ８Ａ、(8) −ＣＯＮＲ９ＡＲ１０Ａ、(9) −ＣＯＯＲ１１Ａ、(10) −ＳＯ２ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ、(11) −ＮＲ１４ＡＳＯ２Ｒ１５Ａ、(12) −ＳＲ１６Ａ、(13) −Ｓ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、(14) −ＳＯ２Ｒ１８Ａ、(15) −ＮＲ２２ＡＣＯＯＲ２３Ａ、(16) −ＮＲ２４ＡＣＯＮＲ２５ＡＲ２６Ａ、(17) −ＣＯＲ２７Ａ、(18) ニトロ基、(19) シアノ基、(20) トリフルオロメチル基、(21) トリフルオロメトキシ基、(22) Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｒ４Ａ〜Ｒ１８ＡおよびＲ２２Ａ〜Ｒ２７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｃｙｃ１Ａは、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は、１〜５個のＲ４８Ａで置換されていてもよい。）；Ｒ４８Ａは、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等を表し；Ｒ２Ａは、Ｃ１〜８アルキル基、−ＯＲ２０Ａ、−ＮＲ６４ＡＲ６５Ａ、−ＣＯＯＲ６６Ａ、−ＣＯＮＲ６７ＡＲ６８Ａ、−ＮＲ６９ＡＣＯＲ７０Ａ、−ＳＯ２Ｒ７１Ａ、−ＳＯ２ＮＲ７２ＡＲ７３Ａ、−ＮＲ７４ＡＳＯ２Ｒ７５Ａ、−ＮＲ７６ＡＣＯＯＲ７７Ａ、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｒ２０ＡおよびＲ６４Ａ〜Ｒ７７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｃｙｃ２Ａは、Ｃ５〜６の単環炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は、１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ＧＡおよびＪＡは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し；ＥＡは、Ｃ１〜４アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−等を表し（ただし、Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。）；ＢＡ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ３Ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ８１Ａ、−ＮＲ８２ＡＲ８３Ａ、−ＮＲ８４ＡＣＯＲ８５Ａ、−ＣＯＮＲ８６ＡＲ８７Ａ、−ＣＯＯＲ８８Ａ、−ＳＯ２ＮＲ８９ＡＲ９０Ａ、−ＮＲ９１ＡＳＯ２Ｒ９２Ａ、−ＳＲ９３Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４Ａ、−ＳＯ２Ｒ９５Ａ、−ＮＲ９６ＡＣＯＯＲ９７Ａ、−ＮＲ９８ＡＣＯＮＲ９９ＡＲ１００Ａ、−ＯＣＯＮＲ１０１ＡＲ１０２Ａ、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｒ８１Ａ〜Ｒ１０２Ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｃｙｃ４Ａは、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は、１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ｍＡは、０または１〜５の整数を表し；ｎＡは、０または１〜７の整数を表���；ｉＡは、０または１〜１２の整数を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
【０００７】
一方、一般式（Ｘ）
【０００８】
【化２】
2005239670.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基等を表し；Ｒ３Ｘは、水素原子、水酸基または−ＣＨ２ＮＲ６ＸＲ７Ｘを表し；Ｒ６ＸとＲ７Ｘは、一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン等を形成し；Ｒ４Ｘは、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を表し；ＸＸは、−（ＣＨ２）ｎＸ−ＮＲ８Ｘ−、−（ＣＨ２）ｎＸ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｑＸ−等を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物が、ＩＬ−１２阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献２参照）。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０３／０４３９８８号明細書
【特許文献２】ドイツ特許出願公開第１０００２５０９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これまでに知られているｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は、チトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰと略記する。）誘導作用を有するという問題点があった。ＣＹＰは医薬品の代謝に関わる重要な酵素の一つである。臨床において、医薬品は２種以上を併用することが多く、酵素誘導によって生体内のＣＹＰが増加すれば、目的とする医薬品あるいは併用薬の効果を減弱することがある。そのためＣＹＰ誘導作用を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は安全な医薬品になり得ない可能性がある。そこで、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および／または治療薬として有用であり、経口吸収性に優れ、かつＣＹＰ誘導作用のない、多剤併用が可能で、安全に投与できるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制し、かつＣＹＰ誘導作用のない、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規な含窒素複素環化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2005239670.tif 000004
【００１５】
（式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し、
Ｒは、Ｃ１〜８アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、(1) −ＮＲ２０１Ｒ２０２、(2) −ＮＲ２０３ＣＯＣＯＯＲ２０４、(3) −ＮＲ２０５ＣＯＣＯＮＲ２０６Ｒ２０７、(4) −ＮＲ２０８ＣＯＣＯＮＲ２０９ＮＲ２１０Ｒ２１１、(5) −ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１３、(6) −ＣＯＮＲ２１４ＮＲ２１５Ｒ２１６、(7) −ＣＯＮＲ２１７ＮＲ２１８ＣＯＲ２１９、(8) −ＣＲ２２０＝ＮＯＲ２２１または (9) (a) −ＣＯＮＲ２２２ＮＲ２２３Ｒ２２４、(b) −ＣＯＮＲ２２５ＳＯ２Ｒ２２６および (c) Ｃｙｃ５から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２０３〜Ｒ２１１およびＲ２１４〜Ｒ２２６は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ１、(4) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または (5) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２８〜Ｒ４４およびＲ２２７〜Ｒ２３０は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ１または (4) −ＯＲ４５、−ＮＲ４６Ｒ４７およびＣｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４５〜Ｒ４７は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ１または (4) Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は１〜５個のＲ４８で置換されていてもよい。）、
Ｒ４８は、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトロ基、(4) シアノ基、(5) −ＯＲ４９、(6) −ＮＲ５０Ｒ５１、(7) −ＣＯＯＲ５２、(8) −ＣＯＲ５３、(9) −ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、(10) −ＮＲ５６ＣＯＲ５７、(11) −ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、(12) −ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、(13) −ＳＲ６２、(14) −ＳＯ２Ｒ６３、(15) オキソ基、(16) トリフルオロメチル基、(17) トリフルオロメトキシ基、(18) ＝ＮＯＲ７８または (19) (a) ハロゲン原子、(b) ニトロ基、(c) シアノ基、(d) −ＯＲ４９、(e) −ＮＲ５０Ｒ５１、(f) −ＣＯＯＲ５２、(g) −ＣＯＲ５３、(h) −ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、(i) −ＮＲ５６ＣＯＲ５７、(j) −ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、(k) −ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、(l) −ＳＲ６２、(m) −ＳＯ２Ｒ６３、(n) オキソ基、(o) トリフルオロメチル基および (p) トリフルオロメトキシ基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４９〜Ｒ６３は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) フェニル基または (4) フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ５は、１〜５個の ＝ＮＯＲ７８で置換された、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２１２およびＲ２１３は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) (a) シアノ基、(b) −ＳＲ２２７、(c) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(d) −ＳＯ２Ｒ２２９および (e) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または、(3) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２は、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) −ＯＲ２０、(3) −ＮＲ６４Ｒ６５、(4) −ＣＯＯＲ６６、(5) −ＣＯＮＲ６７Ｒ６８、(6) −ＮＲ６９ＣＯＲ７０、(7) −ＳＯ２Ｒ７１、(8) −ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、(9) −ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、(10) −ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７、(11) Ｃｙｃ２または (12) (a) −ＯＲ２０、(b) −ＮＲ６４Ｒ６５、(c) −ＣＯＯＲ６６、(d) −ＣＯＮＲ６７Ｒ６８、(e) −ＮＲ６９ＣＯＲ７０、(f) −ＳＯ２Ｒ７１、(g) −ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３、(h) −ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、(i) −ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７および (j) Ｃｙｃ２から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ２０およびＲ６４〜Ｒ７７は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ２または (4) Ｃｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜６の単環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環を表し（ただし、該炭素環および複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および／またはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、
ＧおよびＪは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｅは、Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２１−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７８）−、−ＮＲ７９ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ８０−を表し（ただし、Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子および／または水酸基で置換されていてもよい。）、
Ｒ２１およびＲ７８〜Ｒ８０は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ３または (4) １〜５個のＣｙｃ３および／または水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ３は、Ｃ５〜６の単環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および／またはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、
Ｒ３は、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) Ｃ２〜８アルケニル基、(3) Ｃ２〜８アルキニル基、(4) ハロゲン原子、(5) −ＯＲ８１、(6) −ＮＲ８２Ｒ８３、(7) −ＮＲ８４ＣＯＲ８５、(8) −ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、(9) −ＣＯＯＲ８８、(10) −ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、(11) −ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２、(12) −ＳＲ９３、(13) −Ｓ（Ｏ）Ｒ９４、(14) −ＳＯ２Ｒ９５、(15) −ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７、(16) −ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００、(17) −ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、(18) ニトロ基、(19) シアノ基、(20) トリフルオロメチル基、(21) トリフルオロメトキシ基、(22) Ｃｙｃ４または (23) (a) ハロゲン原子、(b) −ＯＲ８１、(c) −ＮＲ８２Ｒ８３、(d) −ＮＲ８４ＣＯＲ８５、(e) −ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、(f) −ＣＯＯＲ８８、(g) −ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０、(h) −ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２、(i) −ＳＲ９３、(j) −Ｓ（Ｏ）Ｒ９４、(k) −ＳＯ２Ｒ９５、(l) −ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７、(m) −ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００、(n) −ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、(o) ニトロ基、(p) シアノ基、(q) トリフルオロメチル基、(r) トリフルオロメトキシ基および (s) Ｃｙｃ４から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ８１〜Ｒ１０２は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ４または (4) Ｃｙｃ４、−ＯＲ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５および−ＣＯＯＲ１０６から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１０３〜Ｒ１０６は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ４または (4) Ｃｙｃ４および−ＯＲ１０７から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１０７は、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基、(3) Ｃｙｃ４または (4) Ｃｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｃｙｃ４は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基および／またはトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、
ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、０または１〜７の整数を表し、
ｉは、０または１〜１２の整数を表し、
ｊは、０または１〜２の整数を表す。
ただし、(1) ｍが２以上を表すとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、(2) ｎが２以上を表すとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、(3) ｉが２以上を表すとき、Ｒ３は同じでも異なってもよく、(4) ｊが２を表すとき、Ｒは同じでも異なってもよく、(5) ＥがＣ１〜４アルキレン基を表す場合、
【００１６】
【化４】
2005239670.tif 000005
【００１７】
は一重結合または二重結合を表し、(6) ＥがＣ１〜４アルキレン基以外を表す場合、
【００１８】
【化５】
2005239670.tif 000006
【００１９】
は一重結合を表し、(7) Ｒ２０１とＲ２０２は同時に水素原子をとらず、(8) Ｒ２１２とＲ２１３は同時に水素原子をとらないものとする。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］  ＧおよびＪが、それぞれ独立して炭素原子である前項［１］記載の化合物；
［３］  環Ａおよび環Ｂが、それぞれ独立してベンゼン環である前項［１］記載の化合物；
［４］  一般式（Ｉ−１）
【００２０】
【化６】
2005239670.tif 000007
【００２１】
（式中、すべての記号は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前項［１］記載の化合物；
［５］  Ｒがメチル基または塩素原子であり、かつＲ２がメチル基であり、かつＲ３がフッ素原子である前項［４］記載の化合物；
［６］  (1) ３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルベンゾヒドラジド、
(2) ３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルプロパノヒドラジド、
(3) （２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアクリロヒドラジド、
(4) Ｎ−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝プロパノイル）メタンスルホンアミド、
(5) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］ベンズアミド、
(6) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ'−フェニルベンゾヒドラジド、
(7) Ｎ'−アセチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾヒドラジド、
(8) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−プロピニル）ベンズアミド、
(9) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ'，３，５−トリメチル−Ｎ'−フェニルベンゾヒドラジド、
(10) Ｎ−（２−シアノエチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、
(11) （２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアクリロヒドラジド、
(12) メチル  （｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセタート、
(13) Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−オキソアセトアミド、
(14) Ｎ１−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ２−イソプロピルエタンジアミドおよび
(15) １−（２，６−ジクロロ−４−｛［（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル］アミノ｝フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる前項［１］記載の化合物；
［７］  (1) （３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、
(2) （３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロパンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチル−２−ピペリジノン、
(3) （３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イルペンタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン、
(4) （３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
(5) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  オキシム、
(6) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム、
(7) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシム、
(8) ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシムおよび
(9) （３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［４−（ヒドロキシイミノ）−１−ピペリジニル］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる前項［１］記載の化合物；
［８］  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［９］  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である前項［８］記載の組成物；
［１０］  ＴＮＦ−α産生阻害剤である前項［８］記載の組成物；
［１１］  サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［８］記載の組成物；
［１２］  サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前項［１１］記載の組成物；
［１３］  サイトカイン介在性疾患が中枢神経系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である前項［１１］記載の組成物；
［１４］  炎症性疾患が慢性関節リウマチである前項［１２］記載の組成物；
［１５］  前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［１６］  前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法；
［１７］  ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［１８］  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
【００２２】
本明細書中、環Ａで表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」とは、例えば、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環アリール」等が挙げられ、該「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環アリール」にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４.４］ノナン、スピロ［４.５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、環Ａで表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」とは、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が挙げられ、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。また、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環としては、例えば、アザスピロ［４.４］ノナン、オキサザスピロ［４.４］ノナン、ジオキサスピロ［４.４］ノナン、アザスピロ［４.５］デカン、チアスピロ［４.５］デカン、ジチアスピロ［４.５］デカン、ジオキサスピロ［４.５］デカン、オキサザスピロ［４.５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
【００２４】
本明細書中、環Ｂで表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」は、前記の環Ａで表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」と同じ意味を表す。
【００２５】
本明細書中、環Ｂで表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」は、前記の環Ａで表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表す。
【００２６】
本明細書中、Ｃｙｃ１で表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」は、前記の環Ａで表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」と同じ意味を表す。
【００２７】
本明細書中、Ｃｙｃ１で表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」は、前記の環Ａで表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表す。
【００２８】
本明細書中、Ｃｙｃ２で表される「Ｃ５〜６の単環式炭素環」とは、例えば、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜６の単環式炭素環アリール」等が挙げられ、該「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜６の単環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、Ｃｙｃ２で表される「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」とは、例えば、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環」等が挙げられ、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環」のうち、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン環等が挙げられる。また、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、Ｃｙｃ３で表される「Ｃ５〜６の単環式炭素環」は、前記のＣｙｃ２で表される「Ｃ５〜６の単環式炭素環」と同じ意味を表す。
【００３１】
本明細書中、Ｃｙｃ３で表される「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」は、前記のＣｙｃ２で表される「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」と同じ意味を表す。
【００３２】
本明細書中、Ｃｙｃ４で表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」は、前記の環Ａで表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」と同じ意味を表す。
【００３３】
本明細書中、Ｃｙｃ４で表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」は、前記の環Ａで表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表す。
【００３４】
本明細書中、Ｃｙｃ５で表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」は、前記の環Ａで表される「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」と同じ意味を表す。
【００３５】
本明細書中、Ｃｙｃ５で表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」は、前記の環Ａで表される「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表す。
【００３６】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基またはその異性体を表す。
【００３７】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基またはその異性体を表す。
【００３８】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基またはその異性体を表す。
【００３９】
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基またはその異性体を表す。
【００４０】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン基またはその異性体を表す。
【００４１】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニレン基とは、エテン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレン、オクタジエニレン基またはその異性体を表す。
【００４２】
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００４３】
本発明において、好ましい基、好ましい環および好ましい原子を以下に列記するが、ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表す。
【００４４】
本発明において、環ＡとしてはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環が好ましい。より好ましいのはベンゼン環である。
【００４５】
本発明において、環ＢとしてはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環が好ましい。より好ましいのはベンゼン環である。
【００４６】
本発明において、ＥとしてはＣ１〜４アルキレン基が好ましい。より好ましいのはメチレン基である。
【００４７】
本発明において、Ｇとしては炭素原子が好ましい。
【００４８】
本発明において、Ｊとしては炭素原子が好ましい。
【００４９】
本発明において、Ｒとしてはメチル基または塩素原子が好ましい。
【００５０】
本発明において、Ｒ１としては (1) −ＮＲ２０１Ｒ２０２、(2) −ＮＲ２０３ＣＯＣＯＯＲ２０４、(3) −ＮＲ２０５ＣＯＣＯＮＲ２０６Ｒ２０７、(4) −ＮＲ２０８ＣＯＣＯＮＲ２０９ＮＲ２１０Ｒ２１１、(5) −ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１３、(6) −ＣＯＮＲ２１４ＮＲ２１５Ｒ２１６、(7) −ＣＯＮＲ２１７ＮＲ２１８ＣＯＲ２１９、(8) −ＣＲ２２０＝ＮＯＲ２２１または (9) (a) −ＣＯＮＲ２２２ＮＲ２２３Ｒ２２４、(b) −ＣＯＮＲ２２５ＳＯ２Ｒ２２６および (c) Ｃｙｃ５から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基またはＣ２〜８アルケニル基が好ましい。より好ましくは−ＣＲ２２０＝ＮＯＲ２２１である。
【００５１】
本発明において、Ｒ２０１およびＲ２０２としては (1) 水素原子または (2) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ２〜８アルケニル基が好ましい。より好ましくは (1) 水素原子または (2) (k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ２〜８アルケニル基である。
【００５２】
本発明において、Ｒ２１２およびＲ２１３としては (1) 水素原子、(2) (k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または (3) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基が好ましい。より好ましくは (1) 水素原子、(2) シアノ基および−ＳＲ２２７から選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基または (3) Ｃ２〜８アルケニル基である。
【００５３】
本発明において、Ｒ２２０およびＲ２２１としては (1) 水素原子または (2) (a) −ＯＲ２８、(b) −ＮＲ２９Ｒ３０、(c) −ＮＲ３１ＣＯＲ３２、(d) −ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、(e) −ＣＯＯＲ３５、(f) −ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７、(g) −ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９、(h) −ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２、(i) −ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４、(j) Ｃｙｃ１、(k) シアノ基、(l) −ＳＲ２２７、(m) −Ｓ（Ｏ）Ｒ２２８、(n) −ＳＯ２Ｒ２２９および (o) ＣＯＲ２３０から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基が好ましい。より好ましくは (1) 水素原子または (2) Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基およびピロリジニル基から選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基である。
【００５４】
本発明において、Ｒ２０３〜Ｒ２１１、Ｒ２１４〜Ｒ２１９およびＲ２２２〜Ｒ２３０としては水素原子、Ｃ１〜８アルキル基およびＣｙｃ１が好ましい。より好ましくは水素原子、メチル基、イソプロピル基およびフェニル基である。
【００５５】
本発明において、Ｃｙｃ１としてはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環が好ましい。より好ましいのはピロリジン環である。
【００５６】
本発明において、Ｃｙｃ５としてはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環が好ましい。より好ましいのはピぺリジン環である。
【００５７】
本発明において、Ｒ２としてはＣ１〜８アルキル基が好ましい。より好ましいのはメチル基である。
【００５８】
本発明において、Ｒ３としてはハロゲン原子が好ましい。より好ましいのはフッ素原子である。
【００５９】
本発明において、ｍとしては１が好ましい。
【００６０】
本発明において、ｎとしては０または１〜３が好ましい。より好ましいのは１である。
【００６１】
本発明において、ｉとしては０または１〜３が好ましい。より好ましいのは１または２である。
【００６２】
本発明において、ｊとしては２が好ましい。
【００６３】
本発明において、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上記した組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。より好ましくは一般式（Ｉ−１）
【００６４】
【化７】
2005239670.tif 000008
【００６５】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物であり、最も好ましくは一般式（Ｉ−１−１）
【００６６】
【化８】
2005239670.tif 000009
【００６７】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）または一般式（Ｉ−１−２）
【００６８】
【化９】
2005239670.tif 000010
【００６９】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）または一般式（Ｉ−１−３）
【００７０】
【化１０】
2005239670.tif 000011
【００７１】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）または一般式（Ｉ−１−４）
【００７２】
【化１１】
2005239670.tif 000012
【００７３】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）または一般式（Ｉ−１−５）
【００７４】
【化１２】
2005239670.tif 000013
【００７５】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）または一般式（Ｉ−１−６）
【００７６】
【化１３】
2005239670.tif 000014
【００７７】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物である。
【００７８】
また、本発明において、実施例に記載された化合物はすべて好ましい。
【００７９】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をも全て包含する。
【００８０】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００８１】
【化１４】
2005239670.tif 000015
【００８２】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００８３】
【化１５】
2005239670.tif 000016
【００８４】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００８５】
【化１６】
2005239670.tif 000017
【００８６】
はα−配置、β−配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
【００８７】
【化１７】
2005239670.tif 000018
【００８８】
は、α−配置とβ−配置の任意の比率の混合物であることを表す。
【００８９】
［塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
【００９０】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ―オキシドは、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
【００９１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。
【００９２】
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
【００９３】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【００９４】
本発明化合物の命名および番号付けは、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development 社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭを用いて行った。例えば、以下の構造式は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノンと命名された。
【００９５】
【化１８】
2005239670.tif 000019
【００９６】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、後述の実施例に示す方法または公知の方法、例えば国際公開第０３／０４３９８８号明細書に記載された方法、以下に示す［Ａ］〜［Ｈ］の方法、これらに準ずる方法もしくは Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を適宜改良し組み合わせることによって製造することができる。なお、各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
【００９７】
［Ａ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＮＲ２０１Ｒ２０２を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
【００９８】
【化１９】
2005239670.tif 000020
【００９９】
（式中、Ｒ２−ＡおよびＲ３−Ａは、それぞれＲ２およびＲ３と同じ意味を表すが、Ｒ２−ＡおよびＲ３−Ａによって表される基に含まれる水酸基、アミノ基、メルカプト基およびカルボキシ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ａ−１］および［Ａ−２］の方法によって製造できる。
【０１００】
［Ａ−１］  一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１０１】
【化２０】
2005239670.tif 000021
【０１０２】
（式中、Ｌは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表し、その他の記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−Ａ）
【０１０３】
【化２１】
2005239670.tif 000022
【０１０４】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンを反応させることによって製造することができる。
【０１０５】
一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−Ａ）で示されるアミンの反応は公知であり、以下の（Ａ）または（Ｂ）に示す方法に従って行なうことができる。
【０１０６】
（Ａ）  有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）等）中または無溶媒で、−７８℃〜２００℃で行なうことができる。
【０１０７】
（Ｂ）  有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中、金属塩（酢酸パラジウム等）および配位子（トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等）存在下、塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミルオキシド等）を添加して、−７８℃〜２００℃で行なうことができる。
【０１０８】
［Ａ−２］  一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ−Ａ）
【０１０９】
【化２２】
2005239670.tif 000023
【０１１０】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンと一般式（Ｖ−Ａ）
【０１１１】
【化２３】
2005239670.tif 000024
【０１１２】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルキル化反応に付すことによって製造することができる。
【０１１３】
このアルキル化反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えばブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセン−７)等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド等）、脱離基を有する化合物を加え、−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。
【０１１４】
［Ｂ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＮＲ２０３ＣＯＣＯＯＲ２０４を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
【０１１５】
【化２４】
2005239670.tif 000025
【０１１６】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｂ−１］の方法によって製造できる。
【０１１７】
［Ｂ−１］  一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ−Ｂ）
【０１１８】
【化２５】
2005239670.tif 000026
【０１１９】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンと一般式（ＶＩ）
【０１２０】
【化２６】
2005239670.tif 000027
【０１２１】
（式中、Ｒ２０４は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
【０１２２】
このアミド化反応は公知であり、例えば
（Ａ）  酸ハライドを用いる方法、
（Ｂ）  混合酸無水物を用いる方法、
（Ｃ）  縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１２３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（Ａ）  酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（Ｂ）  混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（Ｃ）  縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、または無溶媒で、塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１２４】
これら（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１２５】
［Ｃ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＮＲ２０５ＣＯＣＯＮＲ２０６Ｒ２０７を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｃ）
【０１２６】
【化２７】
2005239670.tif 000028
【０１２７】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｃ−１］および［Ｃ−２］の方法によって製造できる。
【０１２８】
［Ｃ−１］  一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ−Ｃ）
【０１２９】
【化２８】
2005239670.tif 000029
【０１３０】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンと一般式（ＶＩＩ−Ｃ）
【０１３１】
【化２９】
2005239670.tif 000030
【０１３２】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
【０１３３】
このアミド化反応は公知であり、例えば前記した［Ｂ−１］に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１３４】
［Ｃ−２］  一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−Ｃ）
【０１３５】
【化３０】
2005239670.tif 000031
【０１３６】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンを反応させることによって製造することができる。
【０１３７】
この反応は公知であり、例えば前記した［Ａ−１］の（Ａ）に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１３８】
［Ｄ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＮＲ２０８ＣＯＣＯＮＲ２０９ＮＲ２１０Ｒ２１１を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）
【０１３９】
【化３１】
2005239670.tif 000032
【０１４０】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｄ−１］および［Ｄ−２］の方法によって製造できる。
【０１４１】
［Ｄ−１］  一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ−Ｄ）
【０１４２】
【化３２】
2005239670.tif 000033
【０１４３】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンと一般式（ＶＩＩ−Ｄ）
【０１４４】
【化３３】
2005239670.tif 000034
【０１４５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
【０１４６】
このアミド化反応は公知であり、例えば前記した［Ｂ−１］に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１４７】
［Ｄ−２］  一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−Ｄ）
【０１４８】
【化３４】
2005239670.tif 000035
【０１４９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるアミンを反応させることによって製造することができる。
【０１５０】
この反応は公知であり、例えば前記した［Ａ−１］の（Ａ）に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１５１】
［Ｅ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＣＯＮＲ２１２Ｒ２１３を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｅ）
【０１５２】
【化３５】
2005239670.tif 000036
【０１５３】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｅ−１］の方法によって製造できる。
【０１５４】
［Ｅ−１］  一般式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
【０１５５】
【化３６】
2005239670.tif 000037
【０１５６】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ−Ｅ）
【０１５７】
【化３７】
2005239670.tif 000038
【０１５８】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンをアミド化反応に付すことによって製造することができる。
【０１５９】
このアミド化反応は公知であり、例えば前記した［Ｂ−１］に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１６０】
［Ｆ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＣＯＮＲ２１４ＮＲ２１５Ｒ２１６を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｆ）
【０１６１】
【化３８】
2005239670.tif 000039
【０１６２】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｆ−１］の方法によって製造できる。
【０１６３】
［Ｆ−１］  一般式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ−Ｆ）
【０１６４】
【化３９】
2005239670.tif 000040
【０１６５】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンをアミド化反応に付すことによって製造することができる。
【０１６６】
このアミド化反応は公知であり、例えば前記した［Ｂ−１］に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１６７】
［Ｇ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＣＲ２２０＝ＮＯＨを表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｇ）
【０１６８】
【化４０】
2005239670.tif 000041
【０１６９】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｇ−１］の方法によって製造できる。
【０１７０】
［Ｇ−１］  一般式（Ｉ−Ｇ）で示される化合物は、一般式（ＩＸ）
【０１７１】
【化４１】
2005239670.tif 000042
【０１７２】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示されるカルボニル化合物とヒドロキシアミンを反応させることによって製造することができる。
【０１７３】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等）中、脱水剤（無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ（商品名）等）の存在下または非存在下、酸（塩酸、酢酸等）または塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在下、２０℃〜還流温度で行なわれる。
【０１７４】
［Ｈ］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｍが１で、Ｒ１が−ＣＲ２２０＝ＮＯＲ２２１を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｈ）
【０１７５】
【化４２】
2005239670.tif 000043
【０１７６】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ｈ−１］または［Ｈ−２］の方法によって製造できる。
【０１７７】
［Ｈ−１］  一般式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物は、一般式（ＩＸ）で示されるカルボニル化合物と一般式（Ｘ）
【０１７８】
【化４３】
2005239670.tif 000044
【０１７９】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示されるアミンを反応させることによって製造することができる。
【０１８０】
この反応は公知であり、例えば前記した［Ｇ−１］に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１８１】
［Ｈ−２］  一般式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｇ）で示されるオキシム化合物と一般式（Ｖ−Ｈ）
【０１８２】
【化４４】
2005239670.tif 000045
【０１８３】
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルキル化反応に付すことによって製造することができる。
【０１８４】
このアルキル化反応は公知であり、例えば前記した［Ａ−２］に示した方法と同様にして行うことができる。
【０１８５】
出発原料または試薬として用いる一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｈ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ−Ｃ）、（ＶＩＩ−Ｄ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、国際公開第０３／０４３９８８号明細書に記載された方法、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０１８６】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１８７】
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１８８】
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１８９】
［本発明化合物の薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（activating transcription factor 2；ＡＴＦ−２，Cell Signaling社, #9224L）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology社, #14-251）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Cell Signaling社, #9221L）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（100 ng/tube）を含有する１０ μＬのキナーゼ緩衝液（Cell Signaling社, #9802）に既知濃度の本発明化合物を１０ μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションする。次に、２０ μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションし、２０ μＬのＳＤＳバッファー（187.5 mM Tris /6% SDS /30% グリセロール /150 mM DTT /0.03% ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。１００℃で５分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０ μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（10-20%，第一化学薬品（株））にて電気泳動する。泳動後、常法によりPVDF膜（Sequi-Blot（商品名）,0.2 μm, BIO-RAD）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を1.5時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（0.02M Tris /0.137M NaCl /0.05% Tween 20, pH7.6）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギIgG， horseradish peroxide linked whole antibody, Amersham LIFE SCIENCE）を１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Western blotting detection reagent；Amersham Pharmacia Biotech)を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出する。
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与による in vivo での効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に0.5%メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、0.5時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ, 055:B5, Difco）を１ mg/kg の用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には0.5％ＭＣを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm，3 min，4℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社(#MTA00)およびEndogen社（#EM2IL6）のELISAキットを用いて定量する。
【０１９０】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全である。
【０１９１】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば炎症性疾患［例えば炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison's disease）、関節炎（例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えばクローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えばアレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば中枢神経障害（例えば脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば糖尿病等］、骨疾患［例えば骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば悪性腫瘍（例えば悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えばウィルス感染（例えばサイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用である。
【０１９２】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのサブタイプ（α、β、β２、γ、δ）のうち、αを特異的に阻害するもの、およびα以外も阻害するものを含む。
【０１９３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、またはそれらの塩としての薬理学的に許容される塩（例えば、酸付加塩等）、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物等）、またはそのプロドラッグを前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１９４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えばラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
【０１９５】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１９６】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１９７】
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０１９８】
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。
【０１９９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０２００】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２０１】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２０２】
非経口投与のための注射剤としては、全ての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
【０２０３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２０４】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０２０５】
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【０２０６】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）該化合物の副作用の低減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２０７】
また、併用する他の薬剤の、（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２０８】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０２０９】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０２１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０２１１】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０２１２】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０２１３】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤（例えば抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等）、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
【０２１４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
【０２１５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
【０２１６】
ステロイド薬としては例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０２１７】
エラスターゼ阻害薬としては、例えばＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
【０２１８】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【０２１９】
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【０２２０】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えばサラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
【０２２１】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えばＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
【０２２２】
接着分子阻害薬としては、例えばα４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
【０２２３】
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合蛋白等も含まれ、例えばインフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
【０２２４】
抗ＩＬ−１製剤としては、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えばアナキンラ等が挙げられる。
【０２２５】
抗ＩＬ−６製剤としては、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、ＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えばＭＲＡ等が挙げられる。
【０２２６】
免疫調節薬としては、例えばメトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド等が挙げられる。
【０２２７】
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
【０２２８】
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０２２９】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えばプランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４等が挙げられる。
【０２３０】
抗コリン薬としては、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
【０２３１】
局所麻酔薬としては、例えば塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
【０２３２】
防御因子増強薬としては、例えばスクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
【０２３３】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
【０２３４】
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
【０２３５】
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
【０２３６】
キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
【０２３７】
去痰薬としては、例えばアンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
【０２３８】
抗生物質としては、例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。これらは吸入剤として用いてもよい。
【０２３９】
抗ヒスタミン薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【０２４０】
抗サイトカイン薬としては、非蛋白質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものは全て含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えばＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えばＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えばＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えばインターロイキン４、インターロイキン１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
【０２４１】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えばトラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
【０２４２】
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えば国際公開００／３５９０６号、同００／３５９０９号、同００／３５９２１号、同００／６４８７２号または同００／７５１１８号明細書に記載の化合物等が挙げられる。
【発明の効果】
【０２４３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有し、また低毒性であるため、例えば、サイトカイン介在性疾患（例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、感染症等）等の予防および／または治療剤として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２４４】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２４５】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【０２４６】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０２４７】
アモルファスであることは偏光顕微鏡にて確認した。
実施例１（１）：３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゾヒドラジド
３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］安息香酸（110 mg, 0.27 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.7 mL）溶液に、１，１−ジメチルヒドラジン（18 mg, 0.29 mmol）を加えて氷浴下撹拌し、ここに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ, 45 mg, 0.29 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ, 56 mg, 0.29 mmol）を加え、３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ → 酢酸エチル : メタノール = 9:1）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（103 mg）を得た。
白色アモルファス；
ＭＳ(MALDI, Pos.)：456 (M + H)+, 478 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.73, 2.00, 2.36, 2.53, 2.69, 3.33, 6.84, 7.14, 7.73；
ＴＬＣ：Rf 0.48 (酢酸エチル : メタノール = 4:1)。
実施例１（２）〜実施例１（４）
３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を、１，１−ジメチルヒドラジンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例１（１）と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例１（２）：３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルプロパノヒドラジド
白色アモルファス；
ＭＳ(MALDI, Pos.)：484 (M + H)+, 506 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.72, 1.97, 2.33, 2.49, 2.71, 2.91, 3.31, 6.09, 6.81, 7.26；
ＴＬＣ：Rf 0.35 (酢酸エチル : メタノール = 4:1)。
実施例１（３）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアクリロヒドラジド
アモルファス；
ＭＳ(MALDI, Pos.)：482 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.74, 2.01, 2.38, 2.57, 2.74, 3.36, 6.13, 6.16, 6.82, 6.82, 7.15, 7.26, 7.43, 7.49, 7.56, 7.57；
ＴＬＣ：Rf 0.33 (酢酸エチル : メタノール = 9:1)。
実施例１（４）：Ｎ−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝プロパノイル）メタンスルホンアミド
アモルファス；
ＭＳ(MALDI, Pos.)：519 (M + H)+, 541 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.73, 2.00, 2.36, 2.60, 2.76, 3.18, 3.35, 6.81, 7.07, 7.15；
ＴＬＣ：Rf 0.58 (酢酸エチル : メタノール = 9:1)。
実施例２（１）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］ベンズアミド
４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル安息香酸（2.57 g, 7.0 mmol）のトルエン（14 mL）溶液に、塩化チオニル（1.5 mL）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、以下の物性値を有する酸クロリド（2.53 g）を得た。
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.54, 2.09, 2.17, 2.26, 2.49, 2.72, 3.21, 7.11, 7.84。
【０２４８】
次いで、２−（メチルチオ）エチルアミン（12 mg, 0.13 mmol）およびトリエチルアミン（0.018 mL, 0.13 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液に、上記の酸クロリド（50 mg, 0.13 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液を加え振とうした。反応液を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ → 酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 7:2:1）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（49 mg）を得た。
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：443 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.48, 2.08, 2.14, 2.23, 2.39, 2.54, 2.72, 3.16, 3.64, 6.50, 7.12, 7.47；
ＴＬＣ：Rf 0.28 (酢酸エチル)。
実施例２（２）〜実施例２（７）
４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を、２−（メチルチオ）エチルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例２（１）と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例２（２）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ’−フェニルベンゾヒドラジド
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：460 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.47, 2.09, 2.15, 2.24, 2.40, 2.54, 2.70, 3.21, 6.29, 6.91, 7.13, 7.53, 7.90；
ＴＬＣ：Rf 0.41 (酢酸エチル)。
実施例２（３）：Ｎ’−アセチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾヒドラジド
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：426 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.47, 2.10, 2.13, 2.19, 2.38, 2.54, 2.69, 3.18, 7.11, 7.51, 8.90；
ＴＬＣ：Rf 0.24 (酢酸エチル : メタノール = 9:1)。
実施例２（４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−プロピニル）ベンズアミド
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：407 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.47, 2.07, 2.13, 2.22, 2.27, 2.40, 2.53, 2.69, 3.20, 4.22, 6.21, 7.12, 7.46；
ＴＬＣ：Rf 0.53 (酢酸エチル)。
実施例２（５）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ’，３，５−トリメチル−Ｎ’−フェニルベンゾヒドラジド
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：474 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.31, 1.47, 2.09, 2.16, 2.24, 2.40, 2.54, 2.70, 3.29, 6.87, 7.26, 7.55, 7.74；
ＴＬＣ：Rf 0.41 (酢酸エチル)。
実施例２（６）：Ｎ−（２−シアノエチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：422 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.31, 1.48, 2.08, 2.13, 2.22, 2.39, 2.55, 2.71, 3.20, 3.66, 6.64, 7.13, 7.45；
ＴＬＣ：Rf 0.30 (酢酸エチル)。
実施例２（７）：（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアクリロヒドラジド
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：438 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.47, 1.56, 2.07, 2.12, 2.21, 2.38, 2.51, 2.57, 2.66, 2.69, 3.20, 6.17, 7.06, 7.19, 7.28, 7.64；
ＴＬＣ：Rf 0.47 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 10:1:1)。
実施例３：メチル  （｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセタート
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（200 mg, 0.52 mmol）のピリジン（2.6 mL）溶液に氷浴下、メチルオキサリルクロリド（0.053 mL, 0.57 mmol）を滴下し，３０分間撹拌した。反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（248 mg）を得た。
ＭＳ(MALDI, Pos.)：471 (M + H)+, 493 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.74, 2.00, 2.38, 2.56, 2.72, 3.33, 3.95, 6.83, 7.15, 7.67, 9.38；
ＴＬＣ：Rf 0.67 (酢酸エチル : メタノール = 9:1)。
実施例４（１）：Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−オキソアセトアミド
実施例３で製造した化合物（102 mg, 0.22 mmol）のメタノール（3.0 mL）および１，４−ジオキサン（1.0 mL）の混合溶液に、１，１−ジメチルヒドラジン（1.0 mL）を滴下し、一晩撹拌した。反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをジイソプロピルエーテル−ヘキサン混合溶媒にて洗浄後乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（103 mg）を得た。
ＭＳ(MALDI, Pos.)：499 (M + H)+, 521 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.72, 1.99, 2.37, 2.54, 2.71, 3.33, 6.82, 7.15, 7.74, 8.09, 9.45；
ＴＬＣ：Rf 0.47 (酢酸エチル : メタノール = 9:1)。
実施例４（２）：Ｎ１−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ２−イソプロピルエタンジアミド
１，１−ジメチルヒドラジンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例４（１）と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
ＭＳ(MALDI, Pos.)：498 (M + H)+, 520 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.26, 1.72, 1.99, 2.37, 2.53, 2.66, 2.72, 3.34, 4.10, 6.82, 7.15, 7.31, 7.74, 9.43；
ＴＬＣ：Rf 0.58 (酢酸エチル)。
実施例５：１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル］アミノ｝フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（80 mg, 0.21 mmol）のアセチルアセトン（3 mL）溶液を１４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン = 4:1 → 1:1）により精製し，以下の物性値を有する本発明化合物（29 mg）を得た。
黄色アモルファス；
ＭＳ(MALDI, Pos.)：467 (M + H)+, 489 (M + Na)+；
ＮＭＲ：δ 1.72, 1.99, 2.08, 2.11, 2.34, 2.51, 2.69, 3.34, 5.25, 6.82, 7.15, 12.51；
ＴＬＣ：Rf 0.33 (酢酸エチル : ヘキサン = 3:1)。
実施例６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−ヒドロキシ−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン（2.00 g, 4.94 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、トリエチルアミン（10 mL）、３−ブチン−１−オール（693 mg, 9.88 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（112 mg,0.59 mmol）を加え脱気後、アルゴン置換し、ここにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（226 mg, 0.20 mmol）を加えた後９０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン = 3:2）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（1.18 g）を得た。
淡褐色アモルファス；
ＮＭＲ：δ 1.29, 1.45, 1.81, 2.06, 2.08-2.15, 2.30-2.60, 2.62-2.74, 3.07-3.28, 3.78, 6.99-7.25；
ＴＬＣ：Rf 0.35 (酢酸エチル : ヘキサン = 7:3)。
実施例７：４−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−３−ブチン−１−イル  メタンスルホナート
実施例６にて製造した化合物（668 mg, 1.69 mmol）のピリジン（10 mL）溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（384 μL, 5.07 mmol）を加え、２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。本化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Rf 0.67 (酢酸エチル : ヘキサン = 4:1)。
実施例８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７にて製造した化合物の２−プロパノール（1.52 mL）溶液に、50％ジメチルアミン水溶液（3.04 mL, 33.8 mmol）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール : 28％アンモニア水 = 19:1:0.1 → 9:1:0.1）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（555 mg）を得た。
無色オイル；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：421 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.29, 1.45, 2.08, 2.29, 2.38, 2.55, 2.68, 3.16, 7.16；
ＴＬＣ：Rf 0.20 (酢酸エチル : メタノール : 28％アンモニア水 = 9:1:0.1)。
実施例９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例８にて製造した化合物（140 mg, 0.33 mmol）の95％含水トリフルオロ酢酸（2.0 mL）の溶液を、８５℃で６０時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 9:1:0.1）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（99 mg）を得た。
淡褐色オイル；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：439 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.48, 1.90, 2.12, 2.23, 2.24, 2.40, 2.54, 2.70, 2.97, 3.18, 7.14, 7.68；
ＴＬＣ：Rf 0.42 (ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 9:1:0.1)。
実施例９（２）〜実施例９（３）
３−ブチン−１−オールの代わりに相当するアルコール誘導体を、50％ジメチルアミン水溶液の代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例６→実施例７→実施例８→実施例９（１）と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンタノイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン  塩酸塩
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：453 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.46, 1.86, 2.11, 2.24, 2.53, 2.70, 2.81, 3.02, 3.19, 7.13, 7.65, 12.24；
ＴＬＣ：Rf 0.13 (ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 100:5:1)。
実施例９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（５−ピロリジン−１−イルペンタノイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン  塩酸塩
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：479 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.48, 1.98, 2.16, 2.24, 2.47, 2.70, 2.79, 3.03, 3.19, 3.79, 7.12, 7.65, 12.26；
ＴＬＣ：Rf 0.26 (ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 100:5:1)。
実施例１０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例９（１）で製造した化合物（190 mg, 0.43 mmol）のエタノール（4 mL）溶液に、ピリジン（0.042 mL, 0.52 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（154 mg, 2.2 mmol）を加え２時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、残さに水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 8:1:0.1）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（139 mg）を得た。
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：454 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.12, 1.40, 1.54, 1.92, 2.02, 2.09, 2.21, 2.36, 2.66, 3.06, 3.31, 7.13, 7.34, 11.07；
ＴＬＣ：Rf 0.33 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 8:1:1)。
実施例１０（２）〜実施例１０（４）
実施例９（１）で製造した化合物の代わりに相当するケトン誘導体を用いて、実施例１０（１）と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例１０（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロパンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチル−２−ピペリジノン  塩酸塩
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：466 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.13, 1.45, 1.90, 2.04, 2.12, 2.34, 2.68, 3.04, 3.34, 3.58, 7.14, 7.28, 7.42, 10.28, 11.67；
ＴＬＣ：Rf 0.50 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 8:1:1)。
実施例１０（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イルペンタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン  塩酸塩
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：494 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.11, 1.25, 1.41, 1.68, 1.88, 2.02, 2.10, 2.35, 2.68, 2.89, 3.05, 3.25, 3.43, 7.13, 7.28, 10.61, 11.20；
ＴＬＣ：Rf 0.43 (ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 10:1:0.1)。
実施例１０（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン  塩酸塩
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：468 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.12, 1.43, 1.66, 1.93, 2.02, 2.10, 2.37, 2.68, 3.01, 3.25, 7.13, 7.27, 10.20, 11.19；
ＴＬＣ：Rf 0.19 (ジクロロメタン : メタノール : 28％アンモニア水 = 10:1:0.1)。
実施例１１：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  オキシム（syn体）
４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（96 mg, 0.27 mmol）のエタノール（3 mL）溶液に、ピリジン（0.026 mL, 0.33 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（94 mg, 1.4 mmol）を加え２時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒にて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さを酢酸エチルにて洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（67 mg）を得た。
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：369 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.12, 1.43, 1.92, 2.01, 2.09, 2.35, 2.66, 3.06, 3.32, 7.13, 7.29, 8.02, 11.17；
ＴＬＣ：Rf 0.57 (酢酸エチル)。
実施例１２（１）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム  塩酸塩
実施例１１にて製造した化合物（120 mg, 0.33 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（5 mL）溶液に、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（235 mg, 1.6 mmol）および炭酸カリウム（450 mg, 3.3 mmol）を加え、９０℃で１．５時間撹拌し、次いで１００℃でさらに２時間撹拌した。放冷後、反応液を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ → 酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 7:2:1）にて精製した。得られた化合物（78 mg）の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、ジイソプロピルエーテルを加え、以下の物性値を有する本発明化合物（78 mg）を得た。
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：440 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.12, 1.44, 1.93, 2.03, 2.11, 2.32, 2.67, 2.80, 3.04, 3.32, 3.42, 4.45, 7.14, 7.27, 7.36, 8.22, 10.20；
ＴＬＣ：Rf 0.44 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 8:1:1)。
実施例１２（２）〜実施例１２（３）
ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩の代わりに相当するハライド誘導体を用いて、実施例１２（１）と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例１２（２）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシム  塩酸塩
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：466 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.51, 2.13, 2.19, 2.40, 2.53, 2.70, 3.21, 3.40, 4.64, 7.14, 7.28, 8.02；
ＴＬＣ：Rf 0.36 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 20:1:1)。
実施例１２（３）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド  Ｏ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシム  塩酸塩
白色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：454 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.29, 1.47, 2.05, 2.11, 2.20, 2.41, 2.69, 2.80, 3.19, 4.24, 7.12, 7.27, 7.96；
ＴＬＣ：Rf 0.26 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 20:1:1)。
実施例１３：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］-１-ブテン−１−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−ピペリジノン  塩酸塩
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（351 mg, 2.5 mmol）のイソプロパノール（2.9 mL）溶液に、（３Ｅ）−４−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝−３−ブテン−１−イル  メタンスルホナート（232 mg, 0.49 mmol）のイソプロパノール（2 mL）溶液を加え、８０℃で４時間撹拌した。放冷後、溶媒を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ → 酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 7:2:1）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（226 mg）を得た。
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：521 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.38-1.53, 1.73-1.81, 2.04-2.11, 2.15, 2.32-2.44, 2.44-2.62, 2.64-2.72, 3.10-3.30, 3.93-4.00, 6.06-6.21, 6.33, 6.98-7.25；
ＴＬＣ：Rf 0.50 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 8:1:1)。
実施例１４：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［４−オキソ−１−ピペリジニル］−１−ブテン−１−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−ピペリジノン  塩酸塩
実施例１３にて製造した化合物（224mg, 0.36 mmol）に、氷浴下、濃塩酸（2 mL）を加え、４時間撹拌した。反応液を冷水酸化ナトリウム水溶液に注いで中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さを乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（135 mg）を得た。
褐色アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：477 (M + H)+；
ＮＭＲ：δ 1.30, 1.39-1.53, 2.05-2.11, 2.16, 2.32-2.65, 2.65-2.72, 2.74-2.83, 3.10-3.31, 6.09-6.22, 6.35, 6.98-7.24；
ＴＬＣ：Rf 0.50 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 8:1:1)。
実施例１５：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［４−（ヒドロキシイミノ）−１−ピペリジニル］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−２−ピペリジノン  塩酸塩
実施例１４にて製造した化合物（133 mg, 0.28 mmol）のエタノール（3 mL）溶液に、ピリジン（0.027 mL, 0.33 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（96 mg, 1.4 mmol）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒にて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ → 酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 7:2:1）にて精製した。得られた化合物（137 mg）の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、ジイソプロピルエーテルを加え、以下の物性値を有する本発明化合物（128 mg）を得た。
アモルファス；
ＭＳ(APCI, Pos. 20V)：492 (M + H)+；
ＮＭＲ(DMSO-D6)：δ 1.12, 1.42, 1.90, 1.99, 2.07, 2.35, 2.66, 3.11, 3.63, 6.19, 6.45, 7.12, 7.29, 10.62, 10.84；
ＴＬＣ：Rf 0.54 (酢酸エチル : メタノール : トリエチルアミン = 8:1:1)。
【０２４９】
［生物学的実施例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
【０２５０】
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（以下ＡＴＦ−２と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
【０２５１】
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology #14-251）を含有するキナーゼ緩衝液（25 mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、5 mM  β−グリセロリン酸、2 mM  ジチオスレイトール、0.1 mM  Ｎａ３ＶＯ４、10 mM  ＭｇＣｌ２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（5 μＬ）（6.25 ng protein /well）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（5 μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（5 μg/mL）（Upstate Biotechnology #14-432）、アデノシン三リン酸（90 μmol/L）（Sigma #FL-AAS）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Cell Signaling Technology #9221L））を5 μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、0.25％ＢＳＡ、100 ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を5 μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２の複合体量をAlpha ScreenTM Rabbit Detectionキット（Packard #6760607）を用いて測定した。
【０２５２】
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
【０２５３】
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝Ｘ１００
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
【０２５４】
その結果、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害活性を有することが分かった。例えば、（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン（以下、化合物Ａと略記する。）は、９２ｎＭのＩＣ５０値を示した。
（２）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１を用いた、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
【０２５５】
［実験方法］
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、RPMI-1640と略記する。）を用いて、40 ng/mLに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ；Difco #3120-25-0）、および本発明化合物を含有するRPMI-1640を、共に50 μＬ添加した。RPMI-1640を用いて、２ｘ１０６cells/mLに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬 #06-202）細胞懸濁液を、100 μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Invitrogen #850090192）を用いて測定した。
【０２５６】
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
【０２５７】
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝Ｘ１００
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
【０２５８】
ＡＢ：ＬＰＳ非惹起下での測定値
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することが分かった。例えば化合物Ａは、２０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
（３）ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物の in vivo での効果を検討した。
【０２５９】
［実験方法］
雌性Lewラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、2時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ, 055:B5, Difco）を10 μg/kgの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm，3 min，4℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、Genzyme/Techne社(#10516)のELISAキットを用いて定量した。
【０２６０】
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
【０２６１】
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／ＡＣ｝Ｘ１００
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、図１に示すように、化合物Ａは10 mg/kgの投与量で、ＬＰＳ刺激によるｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＮＦ−α産生を８８％抑制した。
（４）ヒトＣＹＰ３Ａ４誘導作用の評価
［実験方法］
HepG2細胞は、改変イーグルＭＥＭ培地アール（Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) with Earle's Salts without L-Glutamine、ICN社、製品番号1210254）に、１／１００量のイーグルＭＥＭ培地用非必須アミノ酸（Non-Essential Amino Acids For MEM Eagle (100Ｘ)、ICN社、製品番号1681049）、Antibiotic-Antimycotic（(100Ｘ)、GIBCO社、製品番号15240-096）、Ｌ−グルタミン−200 mM（(100Ｘ)、GIBCO社、製品番号25030-081）および１／１０量のウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum、Sigma社、製品番号F9423）を混和した培地（ＭＥＭ（＋））を用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。２〜３日に一度培地交換を行い、１週間に一度、コンフルエントになるまで培養した細胞の約１／５を継代した。225 cm2培養フラスコでほぼコンフルエントになるまで培養したHepG2細胞を、２４穴プレート（IWAKI社、製品番号3820-024）に５Ｘ１０４個／ＭＥＭ（＋） ５００μＬ／穴になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２日間培養した後、以下の形質導入を行った。２４穴プレート１穴当たり、ＭＥＭ（100 μＬ）に、自家調製したｈＰＸＲベクター（10 ng）、ＣＹＰ３Ａ４ベクター（200 ng）およびｐＲＬ−ＴＫベクター（200 ng）を混和した溶液に、予め調製したＴｆｘＴＭ−２０試薬（0.75 μＬ、Promega社、製品番号E2391、取扱説明書に従って調製）を添加し、数回転倒混和した後に、室温で１５分間放置した（ＤＮＡ・リポソーム混合液）。２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した後（１穴あたり1 mL）、調製したＤＮＡ・リポソーム混合液（100 μＬ）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養後、ＭＥＭ（＋）（440 μＬ／穴）および被験化合物（１％ＤＭＳＯを含むＭＥＭ（＋）で終濃度の１０倍に調製したもの、60 μＬ／穴）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２日間培養した。被験化合物添加後２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）（１穴あたり1 mL）で１回洗浄した後、細胞溶解バッファー（Passive Lysis Buffer (PLB)、100 μＬ／穴）を添加し、室温で１５分間以上放置した（細胞溶解液）。調製した細胞溶解液のうち20 μＬ／穴を９６穴ホワイトプレート（パーキンエルマー社、製品番号23300）に移し替え、ルミノメーター（ベルトールドジャパン社、Microlumat LB96P）を用いて、ルシフェラーゼアッセイ試薬ＩＩ（Luciferase Assay ReagentII (LARII)、100 μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、ストップ＆グロー試薬（Stop&Glo Reagent、100 μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、各々の化学発光を測定した。添付試薬（PLB、LARIIおよびストップ＆グロー試薬）の調製方法および操作手順については、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Dual-LuciferaseR Reporter Assay System、Promega社、製品番号E1910）の取扱説明書に従った。
【０２６２】
ＣＹＰ３Ａ４誘導活性は、陽性対照薬としてリファンピシン（10 μmol/L）使用時のＣＹＰ３Ａ４転写活性の上昇を１００％として計算した。例えば、化合物Ａは、10 μＭで１７％の誘導活性を示した。
【０２６３】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
・（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン  （5.0 ｋｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）  （0.2 ｋｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）  （0.1 ｋｇ）；
・微結晶セルロース  （4.7 ｋｇ）。
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
・（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン  （2.0ｋｇ）；
・マンニトール  （20 ｋｇ）；
・蒸留水  （500 Ｌ）。
【産業上の利用可能性】
【０２６４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは低毒性であるため、医薬品原薬として利用可能であり、またｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有するため、慢性関節リウマチ等のサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。