(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚損傷又は感染を緩和する貯蔵安定性混合物の提供。【解決手段】細菌性疾患の治療のための、過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシン又は薬剤として許容される塩類又はそれらのエステルの貯蔵安定性混合物を含む、局所的混合物を用いる方法。さらにこれらの方法は感染した皮膚領域からの特定の細菌の削減又は除去を企図し、それによって皮膚損傷又は感染を緩和する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が座瘡以外の上記細菌性疾患の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項２】
上記細菌性疾患がグラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択される細菌によって引き起こされることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
グラム陽性細菌は連鎖状球菌、ミクロコッカス、ブドウ球菌、桿菌、コリネバクテリウム、クロストリジウム、リステリア・モノサイトゲネス及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
連鎖状球菌がビリダンス型連鎖球菌、アガラクティエ連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、デュランス連鎖球菌、フェシウム連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、サングイス連鎖球菌、唾液連鎖球菌、ミショア（ｍｉｔｉｏｒ）連鎖球菌、コンステラータス連鎖球菌、インターメジウス連鎖球菌、アンギノサス連鎖球菌、ミレリ（ｍｉｌｌｅｒｉ）連鎖球菌、イニエ連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択されることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
上記ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択されることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
上記コリネバクテリウムがミニティッシマム（ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）コリネバクテリウム、ジュイケイウム（ｊｅｉｋｅｉｕｍ）コリネバクテリウム、ウレアリチカム（ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）コリネバクテリウム、乾燥コリネバクテリウム、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択されることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
上記クロストリジウムがガス菌クロストリジウム、破傷風クロストリジウム、ボツリヌスクロストリジウム、ディフィシルクロストリジウム、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択されることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記グラム陰性細菌が変形菌属、大腸菌、シュードモナス属、パスツレラ・ムルトシダ、エロモナス・ヒドロフィラ、ビブリオ・バルニフィカス、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択されることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
上記シュードモナス属が緑膿菌であることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
上記細菌性疾患が局所細菌性感染、膿痂疹、毛嚢炎、紅色陰癬、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が座瘡以外の上記細菌性疾患の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記局所用組成物が座瘡以外の細菌性疾患の治療に有効な付加的活性成分との同時又は連続した局所適用に適していることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項１２】
上記付加的活性成分が補助療法又は共療法のいずれかでの上記局所用組成物との投与のために調合されることを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
上記活性成分が他のマクロライド系抗生物質、殺菌薬品、静菌性薬品、洗浄剤、吸収剤、抗感染症薬、抗炎症薬、収斂剤、エモリエント、保湿剤、角質溶解剤、レチノイド、それらの塩類、及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が座瘡以外の上記細菌性感染の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項１５】
上記局所細菌性感染が一次感染、二次感染、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
膿痂疹の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が膿痂疹の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記膿痂疹の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項１７】
毛嚢炎の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が毛嚢炎の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記毛嚢炎の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項１８】
紅色陰癬の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が紅色陰癬の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記紅色陰癬の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項１９】
患者の皮膚において座瘡を引き起こす細菌以外の細菌を減らす又は除去するのに効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚において座瘡を引き起こす細菌以外の細菌の削減又は除去のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記患者の皮膚で座瘡を引き起こす細菌以外の細菌の削減又は除去において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項２０】
患者の敏感肌おける座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、上記患者の敏感肌において座瘡以外の上記細菌性疾患の治療ために局所用組成物が敏感肌を持つ患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記患者の皮膚で座瘡以外の上記細菌性疾患の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有し、さらに上記局所用組成物が上記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所投与に適切に調合されることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項２１】
上記局所用組成物が上記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所投与に適切に調合されることを特徴とする請求項１〜１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
上記局所用組成物が混合前に過酸化ベンゾイル分散液の粘度より低い粘度を有することを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
上記局所用組成物が、過酸化ベンゾイル分散液の付加後に、約５０，０００〜約２００，０００センチポイズの最終粘度を有することを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
上記局所用組成物が、過酸化ベンゾイル分散液の付加後に、約１００，０００〜約１８０，０００センチポイズの最終粘度を有することを特徴とする請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
上記過酸化ベンゾイル分散液が、上記局所用組成物の生成前に、約６０，０００〜約２５０，０００センチポイズの粘度を有することを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
上記過酸化ベンゾイル分散液が、上記局所用組成物の生成前に、約１１０，０００〜約２２０，０００センチポイズの粘度を有することを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
上記局所用組成物が約４．５〜約５の最終ｐＨを有することを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項２８】
上記局所用組成物が約４．６〜約４．８の最終ｐＨを有することを特徴とする請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
上記局所用組成物が一日一回の投与用に調合されることを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項３０】
上記一日一回投与が午前中に起こることを特徴とする請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
上記局所用組成物が一日二回の投与用に調合されることを特徴とする請求項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
上記局所用組成物がゲル、クリーム、ローション、懸濁液、乳状液、軟膏、フォーム、及びそれらの混合物から成るグループから選択されることを特徴とする請求項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上記局所用組成物が塗布具を伴った投与に適していることを特徴とする請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
上記塗布具が綿撒糸、パッド、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されることを特徴とする請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
上記局所用組成物が使用ユニットとして５ｇより少ない局所用組成物のパッケージで提供されることを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項３６】
上記局所用組成物が約３０℃より低い温度で貯蔵されることを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項３７】
上記過酸化ベンゾイルが約６５％〜約８０％純粋であることを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項３８】
上記調合薬が約０．５重量％〜約２０重量％の過酸化ベンゾイルを含むことを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項３９】
上記調合薬が約１重量％〜約１２．５重量％の過酸化ベンゾイルを含むことを特徴とする請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
上記調合薬が約１．５重量％〜約６．２５重量％の過酸化ベンゾイルを含むことを特徴とする請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
上記組成物がさらに少なくとも一つの付加的不活性成分を上記組成物の安定性を高めるのに有効な量で含むことを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
上記少なくとも一つの付加的不活性成分がカルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ２ナトリウム）、メチルパラベン、ポロキサマー、グリセリン、ジメチコーン、ケイ酸、水酸化物ナトリウム、精製水、それらの派生物、及びそれらの混合物から成るグループから選択されることを特徴とする請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
上記組成物が抗菌抵抗性細菌感染、アトピー性皮膚炎、臭汗症、慢性爪周囲炎、Ｆｏｘ−Ｆｏｒｄｙｃｅ病、Ｈａｉｌｅｙ−Ｈａｉｌｅｙ病、汗腺膿瘍、間擦疹、貨幣状皮膚炎、耳漏、口囲皮膚炎、口角炎、術前皮膚予防、仮性毛嚢炎、乾癬、壊疽性膿皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚潰瘍、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択される関連する皮膚疾患の治療が可能であることを特徴とする請求項１〜２０記載の医薬組成物。
【請求項４４】
上記請求項に記載した医薬組成物と実質的に同一する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年２月２７日に出願された、第１０/７８７２３１号米国仮出願の優先権を主張するものであり、その内容はその全体が参照により開示に含まれる。
【０００２】
本発明の目的は、細菌性疾患の治療のための、過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシン又は薬剤として許容される塩類又はそれらのエステルの貯蔵安定性混合物を含む、局所的混合物を用いる方法に関する。さらにこれらの方法は感染した皮膚領域からの特定の細菌の削減又は除去を企図し、それにより皮膚損傷又は感染を緩和する。
【背景技術】
【０００３】
人間の皮膚は表皮及び真皮の複合材料である。表皮の最上層部は角質層である。この層は皮膚中で最も硬い層であると同時に、周囲環境から最も影響を受ける層でもある。角質層の下は表皮の内部部分である。表皮の下、真皮の最上層部は真皮乳頭層であり、皮膚の微起伏を定義する比較的にゆるい結合の組織から成っている。真皮乳頭層の下層に位置する真皮網状層は空間的に組織される堅い結合組織である。また真皮網状層は粗いしわにも関連する。真皮の基部には皮下層がある。
【０００４】
皮膚の主要な機能には保護、排泄、分泌、吸収、体温調節が含まれる。これらの機能は、老化及び過度の日光曝露に起因するような、例えば乾燥、刺激、及び皮膚内の組織変化により悪影響を受ける。
【０００５】
皮膚内部には多数の異なった固有細菌が存在する。これらのバクテリアには、健康な皮膚中に通常存在する様々なミクロコッカス及び類ジフテリア菌が含まれる。しかしながら、皮膚に悪影響をもたらす様々な他の細菌にも皮膚は感染する。
【０００６】
このような細菌感染はある場合においては毛胞口及び小胞管中の皮脂の体積により生じうる。皮脂腺で作られた皮脂はかたまりになり、皮膚の毛胞にコメドとして知られる堅い栓を形成しうる。そしてこれは次には毛胞口の角質増殖を引き起こし、完全に小胞管をふさぎうる。コメドが毛胞口に形成されると、その中に存在する細菌が皮脂を食し、体の免疫システムを活性化し、細菌に関する他の非感染性の皮膚病又は疾患とともに、細菌感染を引き起こしうる。これらの細菌性疾患は、皮膚障害、炎症、はれ、発赤、膿疱、嚢胞、小結節、丘疹、及び他の様々な皮膚の悪影響及び病気を引き起こしうる。同様に、細菌感染又は転移は、他の皮膚病に続いて生じるものであろう。
【０００７】
従来、一次感染は一般的にテトラサイクリン、エリスロマイシン、及びミノサイクリンを含めた経口／全身投与の抗生物質で治療されてきた。しかしながら、このような全身的治療は、二次感染を取り除くには比較的遅くなる傾向がある。加えて、全身的に投与される抗生物質は同時に、腹部の痙攣、黒舌、倦怠感、うつ病、吐き気、及び他の様々な副作用を含む、多くの望ましくない副作用を引き起こすことがある。
【０００８】
それゆえに、全身投与ではない、局所的に運ばれる治療法がこれらの難点のいくつかを緩和するために提案されてきた。しかし、局所的に投与される場合、もし細菌により発達した抵抗力のせいで長期間使用されれば、ある種の抗生物質はその効力を失う可能性がある。さらに、皮膚科学的な細菌疾病は、皮膚の防御機能及びそれによる薬物吸収の困難さの観点から、局所的な製薬組成物を伴った有効な治療に時に反することがある。
【０００９】
細菌疾患の将来見込みのある治療に用いられる様々な局所的抗生物質組成物が当技術分野で周知である。これらの局所的組成物はその強力な酸化作用により抗菌性作用を及ぼす過酸化ベンゾイルと同様に、抗生物質テトラサイクリン、エリスロマイシン、及びクリンダマイシンを個々に含んでいた。しかしながら、過酸化物成分の強い酸化作用は組成物の不安定化につながりうる。また過酸化ベンゾイルも皮脂抑制性、刺激性、及びコメドリティックな薬剤として作用する。
【００１０】
現在利用可能な製品の一つである、ミシガン州カラマズーのファルマシア&アップジョン社によるクレオシンＴ（登録商標）ブランド、リン酸クリンダマイシン局所溶液は、１％のリン酸クリンダマイシンを含む局所溶液である。しかしながら、クレオシンＴ（登録商標）にはいくつかの難点がある。第一に、処方が５０％のイソプロピルアルコール及び水を含んでいることである。この処方は皮膚を過度に乾燥させたり刺激したりすることがしばしば示されている。第二に、薬剤師による調合としての組成物は、室温での長期にわたる貯蔵に必要な安定性を欠いている。
【００１１】
少なくとも二つの活性な抗菌性薬品を配合させた局所用組成物は、一般的に薬剤師による調剤が必要であるというかなりの難点を有し、冷蔵が必須である。３ヶ月間の室温保存の後、組成物は効能及び有効性を喪失し、新しいものと交換されなければならない。
【００１２】
例えば、現在利用可能な配合製品は、３％のエリスロマイシン及び５％の過酸化ベンゾイルを含むベンゾマイシン（登録商標）ブランドの局所用ゲル（Ｄｅｒｍｉｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州バーウィン）である。しかしながら、ベンゾマイシン（登録商標）はいくつか難点がある。第一に、製品が一つ目の容器に過酸化ベンゾイルゲル、二つ目の容器にエリスロマイシン粉末として薬局に供給されることである。該製品は上述のように、薬剤師による調剤が必要であり、薬剤師は（１）エリスロマイシンをアルコールに溶解し、（２）ゲルにエリスロマイシン溶液を加え、さらに（３）外観上均質になるまで攪拌しなければならない。第二に、調合剤として組成物中に存在するアルコールは、実質上、全組成物の１６％となり、特に過酸化ベンゾイルとの配合で皮膚を過度に乾燥し、刺激することが証明されている。第三に、薬剤師による調合としての組成物（すなわち、再構成又は配合の後）は室温での長期貯蔵に必要な安定性を欠く。本調合製品は冷蔵で３ヶ月まで貯蔵可能である。
【００１３】
同様に、現在入手可能な配合製品であるベンザクリン（登録商標）（Ｄｅｒｍｉｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルバニア州バーウィン）は１％のクリンダマイシン及び５％の過酸化ベンゾイルを含んだ局所用ゲルである。しかしながら、ベンザクリン（登録商標）もまたいくつかの難点を有す。例えば、製品は薬局に一つ目の容器に過酸化ベンゾイルゲル、二つ目の容器にクリンダマイシン粉末として供給されるため、それらは薬剤師により調合されなければならない。それゆえに、調合製品はわずか２ヶ月しか貯蔵できないため、室温で長期貯蔵するために必要な安定性に欠いている。薬剤師による調合の必要性により、それはまた、薬品の不十分な溶解又は非溶解性の会合物の形成の結果である変動性／不純物の問題を抱える。これはかなりの患者が、皮膚に塗布する際に製品がしばしば「ザラザラする」と感じ、皮膚摩擦によりさらに炎症及び痛みが悪化すると報告する原因である。最後に、効果的であるためには、この組成物はラベルの指示に従って少なくとも一日二回局所塗布しなければならない。
【００１４】
これらの理由から、細菌疾病の治療に有効な、貯蔵安定性の局所用組成物の必要性が残っている。特に、酒さの治療のための、クリンダマイシンのような抗菌性組成物の活性と過酸化ベンゾイルの活性を組み合わせた製品を、上述の不都合な点が少ない又は全く伴わずに、供給することが望ましいだろう。このような組成物は、従来の組成物に関する調合及び安定性の問題を解決したものであるべきであり、そして、刺激が少なく、調合が容易で、調合後に滑らかな濃度を有し、実質上均一であり、十分に安定性があり、そして冷蔵を伴っても伴わなくとも十分に長い貯蔵期間を有するという、改善した組成物を供給すべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、細菌性疾患を治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記細菌性疾患の治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚における細菌性疾病の治療のための方法に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
好ましい実施の形態において、本発明は、上記細菌を削減又は除去するのに有効な量の局所用組成物の上記細菌に感染した患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記細菌の削減又は除去において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚からの細菌の削減又は除去のための方法にも関するものである。
【００１７】
その他の好ましい実施の形態において、本発明は、上記細菌性疾患を治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の敏感な皮膚の領域への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記敏感肌での細菌性疾患の治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、敏感肌を持つ患者において細菌性疾患を治療するための方法に関するものである。
【００１８】
さらに好ましい実施の形態において、本発明は、局所細菌性疾患を治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記局所細菌性疾患の治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚における局所細菌感染の治療のための方法に関するものである。
【００１９】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、膿痂疹を治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記膿痂疹の治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚における膿痂疹の治療のための方法に関するものである。
【００２０】
もう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、毛嚢炎を治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記毛嚢炎の治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚における毛嚢炎の治療のための方法に関するものである。
【００２１】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、紅色陰癬を治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記紅色陰癬の治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚における紅色陰癬の治療のための方法に関するものである。
【００２２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、細菌性疾患の治療に有効な量の局所用組成物の患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記細菌性疾患の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記局所用組成物が上記細菌性疾患の治療に有効な付加的活性成分と同時又は連続して局所投与されることを特徴とする、患者の皮膚における細菌性疾患の治療のための方法に関するものである。
【００２３】
その他の好ましい実施の形態において、本発明は、患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が座瘡以外の上記細菌性感染の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００２４】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が座瘡以外の上記細菌性感染の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記局所用組成物が座瘡以外の細菌性疾患の治療に有効な付加的活性成分との同時又は連続した局所適用に適していることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００２５】
もう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、患者の皮膚における座瘡以外の局所細菌性感染の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が上記患者の皮膚における座瘡以外の局所細菌性感染の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が座瘡以外の上記局所細菌性感染の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００２６】
さらなる好ましい実施の形態において、本発明は、膿痂疹の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が膿痂疹の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記膿痂疹の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００２７】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、毛嚢炎の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が毛嚢炎の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記毛嚢炎の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００２８】
他の好ましい実施の形態において、本発明は、紅色陰癬の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が紅色陰癬の治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記紅色陰癬の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００２９】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、座瘡の原因となる細菌以外の細菌の削減又は除去に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、上記患者の皮膚で座瘡の原因となる細菌以外の細菌を削減又は除去するために局所用組成物が患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記皮膚での座瘡の原因となる細菌以外の細菌を削減又は除去における局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００３０】
もう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、座瘡以外の細菌性疾患の治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、敏感肌での座瘡以外の細菌性疾患の治療のために局所用組成物が敏感肌の患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記座瘡以外の細菌性疾患の治療における局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記組成物が上記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所適用に適するように調合されることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
（定義）
本明細書で使われているように「細菌性疾患」という用語は、細菌により引き起こされるどんな状態、感染、病気又は疾患をもさす。
【００３２】
本明細書で使われているように「皮膚疾患」という用語は、患者の皮膚を苦しめるどんな状態、感染、病気又は疾患をもさす。
【００３３】
「感受性」という用語は、感受性、炎症、かぶれ及びその他同種のものを測定するための適切な分析におけるパラメーターに例示されるように、皮膚のかぶれ又は皮膚の炎症の度合いを示す。ヨルダンＷ．Ｐ．１９９４年、Ｄｒａｉｚｅ累積刺激パッチテストのヨルダン／キング修正、Ｃｌａｉｒｏｌ研究第９４０４６号、試験日１９９４年１０月３日〜１９９４年１１月１１日に記載されているように、そのような分析の一つはヨルダンーキング分析であり、全内容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００３４】
「商業目的」という用語は、輸送時間、保管、流通、及び冷蔵を含む、アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）の規則や規定に従う時間の長さ又は貯蔵状態を必要とするどんな目的をもさす。
（組成物）
【００３５】
本発明の目的は患者の細菌疾病を治療するために様々な局所用組成物を用いる方法に関する。これらの局所用組成物は好ましくは過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含む。さらに、局所用組成物は好ましくは、細菌疾病の治療において局所用組成物の効力を高める粘着性を有す。
【００３６】
ここに用いられる組成物の過酸化ベンゾイル成分は分散液として導入されている。この分散液に含まれている過酸化ベンゾイルは医薬品グレードの過酸化ベンゾイルである。さらに、分散液における過酸化ベンゾイルは微細に分割された粉末の懸濁液の形状、又は含水の顆粒状物質の形状をしているかもしれない。適切な過酸化ベンゾイル成分の準備は、医学及び特許文献によく記されている。
【００３７】
本明細書で用いる組成物中の過酸化ベンゾイル成分は、通常、過酸化ベンゾイルの全組成物の重量の約０．５％〜約２０％の量で存在する。好ましい実施の形態において、本明細書で用いる組成物は過酸化ベンゾイルの全組成物の約１重量％〜約１２．５重量％含んでいる。特に好ましい実施の形態においては、ここで用いる組成物は過酸化ベンゾイルを約１．５重量％〜約６．２５重量％含んでいる。ここで用いる組成物は、それらが過酸化ベンゾイルの標準偏差±０．０７以内で生成されうるという点において明らかではない。
【００３８】
さらに、本明細書で用いる組成物は効果的に、過酸化ベンゾイル組成物が溶媒以外で０．０１重量％以上の過酸化ベンゾイル不純物を有しないように維持している。
【００３９】
好ましい実施の形態においては、用いる過酸化ベンゾイルは約６５％〜約８０％純粋であり、残りは精製水である。
【００４０】
混合に先立ち、過酸化ベンゾイル分散液は約６０，０００〜約２５０，０００センチポイズという好ましい粘度を有する。特に好ましい実施の形態においては、過酸化ベンゾイル分散液は混合前に約１１０，０００〜約２２０，０００センチポイズの粘度を有す。
【００４１】
本方法において用いるクリンダマイシン成分は、好ましくはクリンダマイシンの医薬品グレードの塩類又はエステルである。製薬学的に許容されるクリンダマイシンの塩類、エステル、又は溶媒化合物は、望ましい薬理的な活性を有し、また、生物学的でなく別の点でゆうがいであるものではないという物を差す。塩類、エステル、又は溶媒化合物は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヘドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びアンデカン酸塩のような無機性又は有機性の酸とともに形成されうる。
【００４２】
本明細書で有用な塩基性塩類、エステル、又は溶媒化合物は、アンモニウム塩、リチウムのようなアルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ酸塩のような有機塩基を伴った塩類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を伴った塩類を含む。また、塩基性窒素含有グループは、１）メチル基、エチル基、プロピル基、及び塩化ブチル、臭化物、及びヨウ化物のような低ハロゲン化アルキル基、２）ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩のような硫酸ジアルキル、３）塩化化合物、臭化物、及びヨウ化物のような一つ以上のハロゲン化合物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル基のような長鎖アルキル基、４）ベンジル及びフェネチル臭化物などのような、アリル又はアリルアルキルハロゲン化合物のような薬剤で４つに分けられる。
【００４３】
リン酸クリンダマイシン（エステル）及びクリンダマイシン塩酸塩（塩類）は、それらのゲル化試薬に対する適合性及び局所利用の長い歴史のために、本明細書の組成物で使われうるクリンダマイシンの好ましい製薬学的に許容される塩類及びエステルである。
【００４４】
本明細書で用いる組成物のクリンダマイシン成分は一般的に全組成物の約０．９重量％〜約２．５重量％の量で存在する。好ましい実施の形態において組成物は約０．５重量％〜約１．５重量％のクリンダマイシンを含む。特に好ましい実施の形態においては、本明細書で用いる組成物は約１．２重量％のクリンダマイシンを含む。本方法で用いる組成物は、含有するクリンダマイシンの標準偏差が±０．０１５以内になるようにそれらが生成されうるという点でユニークである。
【００４５】
さらに、本明細書で用いる組成物は効果的に、クリンダマイシン組成物が０．０２重量％以上のクリンダマイシン分解物を有しないように維持している。
【００４６】
最終組成物においては、過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの比率は約１．８：１〜約１２：１である。過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの比率が約４：１〜約５：１である組成物は特に有用である。さらに、最終組成物は約５０，０００〜約２００，０００センチポイズの最終粘度を有することが好ましい。特に好ましい実施の形態においては、最終組成物は約１００，０００〜約１８０，０００センチポイズの最終粘度を有する。
【００４７】
本明細書で用いられる組成物の特に好ましい実施の形態においては、最終局所的組成物は混合前の過酸化ベンゾイル分散液の粘度より低い粘度を有する。過酸化ベンゾイル分散液の粘度よりも低いこの最終粘度は、本方法で用いられる組成物は混合が容易で、分解物の含有が少なく、そして以前から当分野で周知の組成物よりも均一化の度合いが高いということを証明している。
【００４８】
その他の好ましい実施の形態において、最終組成物は約４．５〜約５の最終ｐＨを示す。特に好ましい実施の形態において、最終組成物は約４．６〜約４．８の最終ｐＨを示す。この狭く決められたｐＨは、以前から当分野で周知のものと比較して該組成物の高度な貯蔵安定性に幾分関与している。これら特に粘度及びｐＨ特性を考慮して、本方法で用いられる組成物は商業目的にかなう貯蔵安定性である。
【００４９】
好ましい実施の形態において、本方法で用いられる組成物は、約３０℃より低温で貯蔵されるとき特に安定である。
【００５０】
本組成物は調剤の際に配合を必要とせず、さらに過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの相対的不和合性にもかかわらず、貯蔵温度次第で無期限に貯蔵可能である。これは以前から周知の製剤よりも明らかに有利であることを示している。
【００５１】
本方法は好ましくは一日一回又は一日二回の投与用に調剤された組成物を用いる。好ましい実施の形態において、一日一回投与は患者の薬剤服用順守を増すため、及び炎症の抑制に最も有利な皮膚の状態を考慮するために、朝又は午前中に行われる。朝の投与のさらなる利点は、患者が夜に顔に過酸化ベンゾイル製品を塗り、そして「色つきの」枕カバー又はシーツなどに薬品が接して布地に白い斑点ができる際に時折見られる、布地の漂白の手間を最小化することである。過酸化ベンゾイル分散液は最終組成物と同様、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、乳状液、軟膏、フォーム、又はそれらの混合物の形状をとる。液体や香油を含む、当業者に知られる他の表面治療組成物は、本発明の目的の範囲内にあるものとしてさらに考慮されている。さらに、本発明の目的はこれらの組成物のどれでも塗布具とともに適用することを企図する。有用な塗布具の限定されない例は、綿撒糸、パッド及びそれらの組み合わせを含める。加えて、本発明の目的はこれら局所用組成物のどれもが使用単位として５ｇ局所用組成物より少ないパッケージで提供されることをさらに企図する。
【００５２】
水中油又は油中水型のような乳状液は、局所用製剤のための基剤（媒介物又は運搬体）と同様に、有効成分の有効性を提供し、及び／又は、基剤成分又は有効成分に起因するアレルギー及び刺激性反応（例えば接触性皮膚炎）を避けるように選択される。
【００５３】
本明細書で用いられる組成物において有用なクリームもまた、油及び水の半固形乳剤であってもよい。それらは皮膚にすり込む際、容易に塗布でき見えなくなる。
【００５４】
本明細書で用いられる組成物において有用なローションは水又はアルコールベースにおける粉状原料の懸濁液（例えばカラミン）と同様に、水ベースの乳状液（例えばいくつかのコルチコステロイド）も含む。さらに塗布のしやすさだけでなく、ローションは冷たいため、激しい炎症性及び滲出性病変の乾燥を助ける。
【００５５】
例えば、活性のある組成物を含んだ適切なローション又はクリームは、一つ又はそれ以上の以下の混合物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０（ポリキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート）、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノル、ベンジルアルコール及び水の中に懸濁又は溶解することができる。
【００５６】
本明細書で有用な軟膏は油性でわずかな水を含み、べたべたした感触であるがしかし一般的に良く許容されており、特に潤った皮膚に塗布する場合、皮膚を滑らかにするのに最もよく用いられる。これらの軟膏は硬い外皮、苔蘚化、又は積み重なった皮膚の鱗屑を伴った病変に好ましく、いくらかの侵食された又は開いた病変（例えば鬱血性潰瘍）に対してはクリーム状製剤よりも刺激性が少ないかもしれない。軟膏の薬品は多くの場合クリームよりも有効である。
【００５７】
組成物は、例えば以下の一つ以上の混合液：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン組成物、乳化ワックス及び水、に懸濁又は溶かしこんだ組成物を含んだ、適した軟膏に調剤できる。
【００５８】
重症例においては、特に胴体又は末端部が酒さに侵されている場合に閉塞性療法が本明細書で有用であるかもしれない。治療部位を通気性のない閉塞性の包帯剤で覆うことは局所用コルチコレステロイドの吸収及び有効性を高める。クリーム又は軟膏は閉塞性療法においてローションよりも一般的に刺激性が少ないため、一般的に、ポリエチレンフィルム（プラスチックの家庭用ラップ）をクリーム又は軟膏をおおって一晩適用する。プラスチックテープは薬をしみこまされ、孤立した又は不応性の病変の治療に特に好都合であるが、子供及び（頻度は低いものの）大人は、広範囲にわたる長期の閉鎖性療法後に脳下垂体及び副腎機能の低下を経験するかもしれない。
【００５９】
本組成物において有用な適切なゲル化剤は、中性、陰イオン、及び陽イオンのポリマー、及びそれらの混合物のような水性のゲル化剤を含む。インスタントな組成物において有用な代表的なポリマーは、カルボキシポリメチレンのようなカルボキシビニルポリマーを含む。好ましいゲル化剤はオハイオ州クリーブランドのＮｏｖｅｏｎ  Ｉｎｃから入手可能であるような、カルボポル（登録商標）ブランドのポリマーである。適切なゲル化剤はカルボポル（登録商標）ポリマーを含む。カルボポル（登録商標）ポリマーは高分子量であり、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールと架橋される。カルボポル（登録商標）共重合体はアクリル酸のポリマーであり、長鎖（Ｃ１０−Ｃ３０）アルキルアクリル酸塩により修飾され、そしてアリルペンタエリスリトールと架橋される。
【００６０】
他の適切なゲル化剤はアラビアゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グアールガム、キサンタンガム、セルロースガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマーを含む。
【００６１】
ここで用いられる組成物はさらに少なくとも一つの付加的不活性成分を上記組成物の安定性を高めるのに有効な量で含むことができる。無毒性で、不活性、及び有効な運搬体は本明細書で使われる組成物の調剤に用いることができる。ヒトへの投与のため他の製薬組成物の調剤で用いられるよく知られる運搬体は、これらの組成物にも有用であろう。この点について製薬学的に許容される運搬体、賦形剤及び希釈剤は、以下に記載されているように当業者に周知である：Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｔｎｄｅｘ第１３版、Ｂｕｄａｖａｒｉら、Ｅｄｓ．Ｍｅｒｃｋ&Ｉｎｃ、ニュージャージー州ローウェー、（２００１年）、ｔｈｅ  ＣＴＦＡ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｔｏｉｌｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１０版（２００４年）、及び「Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ」アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）管理オフィス、１９９６年１月、その内容は参考のためその全てが本明細書に記載される。このような有用な製薬学的に許容される賦形剤、運搬体及び希釈液の例には、本明細書での使用に好ましいものの中にある蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、ハンク溶液、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
【００６２】
これら付加的な成分は、効果的な調剤及び投与手順と同様に当技術分野で周知であり、以下のような標準教科書に記載されている：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ：治療学の薬理学的基礎、第８版、Ｇｉｌｍａｎら、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９９０年）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、ペンシルバニア州イーストン；Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃａｌｏｇｙ、第８版、（２０００年、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、ニューヨーク州１００１６）、それぞれは参考のためその全てが本明細書に記載されている。
【００６３】
本組成物で用いることが可能な、好ましい不活性成分の例は、カルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム、メチルパラベン、ポロキサマー、グリセリン、ジメチコーン、ケイ酸、水酸化ナトリウム、精製水、及びそれらの混合物を含むが、これらに限ったものではない。
【００６４】
インスタントな局所用組成物において状況に応じて提供されるその他の成分には、プロピレングリコロールのような保湿剤、アルコール（有機及び無機アルコールのどちらも）のような溶剤、及び、メチルパラベン及びプロピルパラベンのような抗菌防腐剤を含む。また、局所用組成物は、水酸化ナトリウムのような初期成分及び最終製品のｐＨを調節するために用いられる有機又は無機の基剤も含む。
（付加的活性成分）
【００６５】
本明細書に記載の本発明の目的は、さらに、皮膚疾患又は皮膚病の局所治療において有用であるとして当業者に周知の、付加的活性成分の投与を企図する。これらの付加的活性成分は、細菌性疾患の治療のための過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシンを含む、上記記載の局所用組成物と同時に又は連続して、局所的に又は経口で投与される。それゆえに、付加的活性成分は、補助療法又は共療法のいずれかにおいて局所用組成物と共に投与される。すなわち、付加的活性成分は、局所用組成物の成分として、又はもう一つの別の組成物としてのいずれかで投与される。このもう一つの別の組成物は経口又は局所用組成物のいずれかでありえる。
【００６６】
代表的な付加的活性成分は、他のマクロライド系抗生物質、殺菌薬品、静菌性薬品、洗浄剤、吸収剤、抗感染症薬、抗炎症薬、収斂剤（タンパク質を沈殿させ、皮膚を縮ませ収縮させる乾燥剤）、エモリエント（皮膚の軟化剤）、保湿剤、角質溶解剤（表皮の鱗屑細胞を柔らかくし、緩ませ、そして剥離を促進する薬品）、レチノイド、それらの塩類、及びこれらの混合物を含むが、しかしこれらに限ったものではない。
【００６７】
本明細書で考慮される代表的な付加的なマクロクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、それの塩類、及びこれらの混合物をふくむが、しかしこれらの限ったものではない。マクロライドは構造及び活性において類似している。全てのマクロライドは容易に吸収され、細菌のタンパク質合成を抑制することにより主として静菌性である。これらの薬品は、腸球菌を除く好気性及び嫌気性のグラム陽性球菌及びグラム陰性嫌気性菌に対して活性を有し、本明細書で有用でありえる。
【００６８】
本明細書で企図される代表的な殺菌薬品（すなわち細菌を殺す）は、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、それらの塩類、及びそれらの混合物を含むが、しかしこれらに限定しない。
【００６９】
本明細書で企図される代表的な静菌性薬品（すなわち細菌の成長を遅らせる）は、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、サルファ剤、それらの塩類、及びそれらの混合物を含むが、しかしこれらに限定しない。しかしながら、いくつかの殺菌薬品がある種の微生物に対し静菌性であるかもしれず、またその逆もあるかもしれないことがよく知られている。これらの薬品は当技術分野で周知であり、例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第１３版、第３節、１５３章抗菌薬、２００１年、参考のためその全てが本明細書に記載される。
【００７０】
さらに、本製剤は、一般のせっけん及び中性洗剤での予洗いのような、補助療法及び治療とともに用いられるかもしれない。しかしながら、抗菌性せっけん及び研磨剤はある種の細菌性感染の刺激性を高める可能性があり、濾胞薬の使用を困難にするため、特殊な細菌性皮膚疾患の治療の場合、選択は重要である。このような濾胞薬は局所用抗生物質及び防腐剤と同様に、病変内局注コルチコステロイドも含むことができる。
【００７１】
他の併用療法は、増殖抑制効果及び抗菌性効果を持つ、２０％のクリーム状のアゼライン酸を含む。
【００７２】
本明細書で企図するさらなる併用療法は、０．０２５％、０．０５％、又は０．１％クリーム、０．０５％液、又は０．０１％又は０．０２５％ゲル中の局所用トレチノイン（レチノイン酸）である。さらに、新しい局所用レチノイドである、ディファリン（登録商標）（Ｄｉｆｆｅｒｉｎ）ブランドのアダプレン（ａｄａｐｌｅｎｅ）０．１％ゲル、Ｇａｌｄｅｒｍａ研究所、サンアントニオ、テキサス、が最近アメリカで認可されており、局所用トレチノインよりも刺激性がわずかに減るため有用でありうる。併用療法において有用であるかもしれない他のレチノイドは、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ社、カリフォルニア州サンディエゴの、アリトレチノインを含有するペンレチン（登録商標）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、及びベキサロテンを含有するターグレチン（登録商標）(Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ)を含む。レチノイドは、過度の刺激を避けるため慎重にかつ夜に塗布しなければならないため、これらの薬品を併用する療法は、結果を出すために長期間用いられるかもしれない。例えば、レチノイド療法は、本方法と一致して一日一回の治療を開始しそれを続ける。レチノイドを使用中の太陽光への露出、及び他の薬品の同時使用はひどい刺激を避けるために制限されている。しかしながら、何週又は何ヶ月にわたる連続の交互療法は有用でありうる。
【００７３】
ＯＴＣ薬品、様々なサルファ・レゾルシノール配合、及び経口抗生物質を含む他の局所用薬品はまた、細菌性疾患を治療する際に、本組成物との組み合わせにおいて有益である。
【００７４】
それゆえに、本発明の好ましい実施の形態は、さらに患者における細菌性疾患の治療のための方法に関する。過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシンの配合の上記患者への投与を含み、上記配合が低量のリンコマイシンリン酸スルホキシド及びリンコマイシンスルホキシド、すなわち、クリンダマイシンから由来しうる、又はクリンダマイシンを形成するために修飾されうる成分を含むことを特徴とする。
（細菌性疾患の治療方法）
【００７５】
本明細書に記載の組成物は、患者における細菌性疾患を治療する方法において使用が好ましい。これらの方法を行うために、本組成物は細菌性疾患に侵された患者の皮膚に局所的に投与されるのが好ましい。好ましい様相において、患者は人間である。最も好ましい実施の形態において、細菌性疾患は皮膚又は皮膚科学の細菌性疾患、すなわち皮膚を侵すものである。
【００７６】
細菌性疾患のどんな特定の原因にも限定されていない一方、好ましい実施の形態において、本方法は皮膚損傷、炎症、腫れ、発赤、膿胞、嚢胞、小結節、丘疹、皮脂腺の肥大、これらの組み合わせ、及び様々な他の皮膚影響から成るグループから選択される結果を示す細菌性疾患の治療を含む。
【００７７】
特に好ましい実施の形態においては、細菌性疾患は局所細菌感染、膿痂疹、毛嚢炎、紅色陰癬、細菌性膣炎、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択される。局所細菌性感染の好ましい例は、一次感染、二次感染、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されたものを含む。
【００７８】
他の好ましい実施の形態において、細菌性疾患はグラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択された細菌によって引き起こされる。それゆえに、本方法はさらに患者の皮膚からのこれらの細菌の削減及び除去を企図する。
【００７９】
本明細書で治療可能なグラム陽性細菌の好ましい、限定されないが、その例として、連鎖状球菌属、ミクロコッカス属、ブドウ球菌属、桿菌属、コリネバクテリア属、クロストリジウム属、リステリア・モノサイトゲネス、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されるものを含める。
【００８０】
本方法により考慮される治療可能な連鎖状球菌属の好ましい限定されないが、その例として、ビリダンス型連鎖球菌、アガラクティエ連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、デュランス連鎖球菌、フェシウム連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、サングイス連鎖球菌、唾液連鎖球菌、ミショア（ｍｉｔｉｏｒ）連鎖球菌、コンステラータス連鎖球菌、インターメジウス連鎖球菌、アンギノサス連鎖球菌、ミレリ（ｍｉｌｌｅｒｉ）連鎖球菌、イニエ連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択される。
【００８１】
本方法により考慮される治療可能なブドウ球菌属の好ましい限定されないが、その例として、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択される。
【００８２】
本方法により考慮される治療可能なコリネバクテリア属の好ましい限定されないが、その例として、ミニティッシマム（ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）コリネバクテリア、ジュイケイウム（ｊｅｉｋｅｉｕｍ）コリネバクテリア、ウレアリチカム（ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）コリネバクテリア、乾燥コリネバクテリア、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択される。
【００８３】
本方法により考慮される治療可能なクロストリジウム属の好ましい限定されないが、その例として、ガス菌クロストリジウム、破傷風クロストリジウム、ボツリヌスクロストリジウム、ディフィシルクロストリジウム、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択される。
【００８４】
本方法により考慮される治療可能なグラム陰性細菌の好ましい限定されないが、その例として、変形菌属、大腸菌、シュードモナス属、パスツレラ・ムルトシダ、エロモナス・ヒドロフィラ、ビブリオ・バルニフィカス、及びそれらの組み合わせから成るグループより選択される。
【００８５】
本方法により考慮される治療可能なシュードモナス属の好ましい限定されないが、その例として、緑膿菌がある。
【００８６】
細菌性疾患の除去後、本局所用組成物の適用は、最初の又は他の細菌性疾患のない状態に皮膚を維持するために一日に一回続けられる。
【００８７】
本組成物がこれらの皮膚細菌に殺菌作用を行った後、細菌に対する炎症性応答は減少し始める。しかしながら、死細菌の残骸は、時に６〜８週を必要とする体の浄化作用がそれらを完全に排除するまではまだある程度の皮膚応答を引き起こしうる。細菌疾患からの長期間の開放の後、典型的なサインが再び現れ始め、治療が繰り返される。このような再治療が一年に一回又は二回以上あるべきではない。
【００８８】
さらに好ましい実施の形態において、本方法は敏感肌の患者での細菌性疾患の治療を含む。この点において、本局所用組成物は敏感な皮膚領域、炎症を起こした皮膚領域、又は感染した皮膚領域に局所的に塗布される。
【００８９】
他の好ましい実施の形態において、本組成物の局所適用は敏感肌に関連する発赤、皮膚充血、及び顔面潮紅を減少させる。
【００９０】
また、本明細書に記載されている細菌性疾患の治療は、細菌性疾患に侵された皮膚に関連する、関係する、又はそこで一般によく起こる、他の皮膚状態、感染、病気又は疾患の治療も可能である。これらの他の皮膚疾患は抗菌抵抗性細菌感染、アトピー性皮膚炎、臭汗症、慢性爪周囲炎、剥離性炎症性膣炎、Ｆｏｘ−Ｆｏｒｄｙｃｅ病、Ｈａｉｌｅｙ−Ｈａｉｌｅｙ病、汗腺膿瘍、間擦疹、貨幣状皮膚炎、耳漏、口囲皮膚炎、口角炎、術前皮膚予防、仮性毛嚢炎、乾癬、壊疽性膿皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚潰瘍、及びそれらの組み合わせを含むがそれに限定されない。本方法は、これらの付加的な皮膚疾患を、上記の細菌性疾患と組み合わせて又は別々に治療することを企図する。
【００９１】
好ましい実施の形態において、これら他の皮膚疾患は本組成物による治療の後に改善する。  
【００９２】
他の好ましい実施の形態においては、本発明の目的はさらに、冷蔵されている過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシンの化合物の患者への投与を含む、患者における細菌性疾患の治療方法に関する。この化合物は、以下に提示したデータに従って、特有の分解特徴を有す。
（調剤過程）
【００９３】
本発明の目的はさらに、過酸化ベンゾイルが約５．９％〜約７．２％で、粘度が約６０，０００〜約２５０，０００センチポイズである過酸化ベンゾイル中間分散液を約１５〜約２５℃の温度で作り、最終産物において活性な、約０．５重量％〜約１．５重量％のクリンダマイシンを含む組成物質の産生に十分なクリンダマイシン中間溶液を約１５〜約２５℃の温度で作り、そして最終ｐＨが約４．５〜約５．０である過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシン混合物を産生するのに十分な条件下で上記過酸化ベンゾイル中間分散液及び上記クリンダマイシン中間溶液を混合するステップを含み、上記混合物が約５０，０００〜約２００，０００センチポイズの粘度を有し、治療期間に貯蔵安定性及び有効性を提供するのに十分な不活性成分を上記組成物が含むことを特徴とする、細菌性疾患を治療するための貯蔵安定性な局所用組成物を調合する工程に関する。  
【００９４】
本過程によって作られた混合物は、好ましくはクリンダマイシン溶液中間物質と混合した過酸化ベンゾイルゲル中間物質を含む。過酸化ベンゾイルゲル中間物質は好ましくは約５．９重量％〜約７．２重量％の過酸化ベンゾイルを含む。
【００９５】
また、組成物は好ましくは、過酸化ベンゾイル又はクリンダマイシンを単独で有し共には有さない局所用の処方と比較して、約１重量％〜約３重量％少ない水を含んで製造される。このような処方は思いがけなくも、より皮膚感受性の低い組成物という結果となる。
【００９６】
本組成物の調剤過程に言及して、ゲルは最初に作られる。ゲルは、カルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム及びＥＤＴＡ２ナトリウムから成り、メチルパラベンが防腐剤として加えられる。精製水は希釈液として用いられる。
【００９７】
ゲル作製後、湿潤剤及び皮膚軟化剤が加えられる。ｐＨを調節した後、最終組成物作成のために活性成分が加えられる。
【００９８】
上で議論されているように、活性成分は不活性成分に同時又は別々に加えられることができる。
【００９９】
合成の配合は、室温（例えば２２℃）及び相対又は周囲湿度で少なくとも３ヶ月の安定性を維持する。
（投薬方法／投薬量）
【０１００】
有効であるために、本方法で用いる本組成物用の投薬方法は目的領域に容易に作用しなければならない。特に、細菌性疾患は顔、胸、背中上部、末端部に影響を与えることが知られている。
【０１０１】
抗生物質及び過酸化ベンゾイルの投薬量は当技術分野で周知であり、上記条件の治療を最大にするように選択される。採用された特効のある組成物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び栄養状態、投与時間、排出率、薬の配合、治療している特定の病気の深刻さ、及び投与方式等の様々な要因によって特定の患者に対する特効のある服用量レベルは変化するだろう。一般的に、生体外での投薬効力結果は患者への投与のための適切な服用量において有用なガイダンスを提供できる。動物モデルでの研究もまた有益である。適切な投薬レベルを決定する条件は当技術分野で周知であり、本発明の目的のために本明細書に記載されている。
【０１０２】
生物学的利用能、吸収速度定数、分布の見かけ体積、非結合断片、全身クリアランス、不変排出断片、一回循環新陳代謝、消失速度定数、半減期及び平均滞留時間のような薬物動態のパラメーターは当技術分野で周知である。
【０１０３】
一日一回投与による露出の減少は多くの薬物動態パラメーターに影響を与え、皮膚過敏や炎症、及び本明細書で論じられる他の毒性を回避するための初期メカニズムを提供する。クリンダマイシン及び過酸化ベンゾイル組成物用のベネフィット／リスク比を考慮にいれるさらなる処方が調合されるかもしれない。これら組成物の毒性のレベルは知られており、クレオシンＴ及びベンザクリンの添付文書、及びそれらの臨床試験から報告された有害事象のレベルに言及される。特に、賦形剤で皮膚の乾燥（６％）、掻痒（<１％）、皮膚剥離（−）、紅斑（<１％）及び日焼け（−）と報告されているのと比較して、ベンザクリンでは以下：皮膚の乾燥（１２％）、掻痒（２％）、皮膚剥離（２％）、紅斑（１％）及び日焼け（１％）の事象が報告されており、つまり賦形剤のおおよそ２倍の副作用である。
【０１０４】
過酸化ベンゾイルは角質溶解性であり、例えば皮膚の表面で細胞の軟化及び膨張を引き起こすため、皮膚の外層は剥離又は容易に取り除くことができ、これにさらされる時間の減少は刺激を減らすことになる。塗布に際して、過酸化ベンゾイルは安息香酸に変換し、抗菌及び抗真菌特性を有す。さらに、本処方の低ｐＨは抗菌特性と同様に皮膚への付加的な角質溶解性の効果を有するかもしれない。過酸化ベンゾイルはまた製剤内で防腐剤としても作用する。クリンダマイシンはｐＨがｐＨ６より高いと退化するので、本明細書に記載するようにこのレベルよりも低いｐＨを保つ必要がある。本処方はこれら及び他の要因を考慮に入れて、感受性、痛み、及び／又は炎症を減らすように作られる。
【０１０５】
一日一回量の組成物を含む単回投薬キット及びパッケージを作成することができる。本組成物の単回投与、単位投与、及び一日一回使い捨て容器は本発明の目的の範囲内として企図される。
【０１０６】
本組成物はパッケージの安定性を増強するために、実質的に無反応の薄板状パッケージでの貯蔵用に調合される。この新しい貯蔵方法は従来の紙ベースのパッケージと比較して増強したパッケージ安定性をもたらす。
【０１０７】
単一小包ごとの組成物の量は約０．１ｍＬ〜約２０．０ｍＬの幅であり、好ましくは約０．５〜約５．０ｍＬ、より好ましくは約１〜約３ｍＬの間である。
【０１０８】
特に、適用前に前もって混合又は調剤する必要条件なしに、長期貯蔵が可能な組成物を調合するための能力もまた企図されている。つまり、本組成物は約３〜約１８ヶ月間、好ましくは約３〜約１５ヶ月、より好ましくは約３〜約１２ヶ月間及びどの期間でも交互に約６〜約１８ヶ月間を含む期間にわたる貯蔵において予想外に安定性を保つ。この点について、本製品は流通及び薬局貯蔵段階の間は冷蔵されるかもしれないが、本製品は患者により室温で貯蔵される場合には上で述べたように約３ヶ月及びより長期の冷蔵は必要としない。
【０１０９】
また、一日一回使い捨てパッケージも、患者、特に１０代の若者の薬剤服用遵守を増進するかもしれない。
【０１１０】
局所用調合の安定性及び有効性は、周辺温度又は室温で少なくとも３〜１８ヶ月永続する。最終産物中のクリンダマイシン量がより多ければより大きな安定性が維持されることがわかってきている。貯蔵温度により退化速度が遅くなるため、冷蔵下では安定性は無期限に維持される。この向上した安定性により薬剤師及び他の薬物分配者にもはや調剤の際に配合を必要としない製品が提供される。配合はもはや必要ないため製造の段階で同質性が調節され、さらに、本組成物は希釈液としてアルコールを使用せず、一般的にそれらと関係のある乾燥又は刺激の影響を取り除く。
【０１１１】
組成物の安定性は、最終産物中のクリンダマイシンの量及び過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの比率に依存してより長い期間にわたって維持される。例えば、１．２％のクリンダマイシンが組成物中に存在するとき、貯蔵寿命は有効性を維持しつつ室温で７〜１４ヶ月間に達する。対照的に、わずか１．０２％のクリンダマイシンのみが使用される場合、製品の貯蔵寿命は３ヶ月に近い。
【０１１２】
パッケージ材料成分及び製造技術の違いは、以下のデータにより証明される安定性試験中、７〜１４ヶ月の期間にわたって様々な定式応答を引き起こす：
【表１】
2005239705.tif 000002
【０１１３】
退化を管理するものとしてのクリンダマイシン量に加えて、組成物が貯蔵される温度が組成物の安定を維持する期間の長さを決定している。組成物が室温（２５℃）より低い温度で貯蔵されるとき、安定性は無期限に保たれる。例えば、組成物を６℃で適切な量の余剰のクリンダマイシンと貯蔵すると、予想される貯蔵期間は３〜５年間という結果となる。
【０１１４】
好都合なことに、最終産物は薬剤師による調合の必要がない。加えて、不純物の製品への侵入及びそれの汚染の機会の減少により、正確な量の遵守は可能である。
【０１１５】
特定のｐＨで組成物を維持することにより、クリンダマイシンを酸化及び退化させる過酸化ベンゾイルの傾向は非常に弱められ、そして製品は長期間、一般的に数ヶ月又はそれ以上にわたって室温で保存される間、安定したままである。加えて、本組成物は長期間室温で貯蔵した後も実質的に無臭のままであることがわかっている。クリンダマイシン溶液が古くなるにつれてしばしば強い不快な臭いを発するようになるためこれは驚くべきことである。このような臭いの存在は患者の顔に塗布する局所用製剤では容認できない。
【０１１６】
以下の例は好ましい実施の形態の例証であり、本明細書で表した発明の目的を制限していると解釈されるものではない。ポリマー分子量は全て分子量の平均値である。全てのパーセンテージは最終輸送システム又はもし他の方法で示されなければ調合された製剤の重量パーセントに基づいており、総計は１００重量％になる。
【０１１７】
例において、下記の成分が用いられる：カルボマー及び高分子乳化剤（ポリアクリレーツ）、例としてはオハイオ州クリーブランドのＮｏｖｅｏｎ  Ｉｎｃ．社のカルボポル（登録商標）９４０；デラウェア州ニューキャッスルのＵｎｉｇｅｍａ社のモナメート（登録商標出願中）ＬＡ−１００のような、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム；ニュージャージー州パーシッパニーのＢＡＳＦ有限会社のポロキサマー１８２、又はプルラケア（登録商標）Ｌ−６２でも知られるような、乳化剤−可溶化剤−安定化剤阻害ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー；ミシガン州ミッドランドのＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ有限会社のドウフルイド（Ｄｏｗ  Ｆｌｕｉｄ）２００（登録商標）でも知られるジメチコーンのような界面活性剤−軟化剤−潤滑剤−可塑剤；ＥＤＴＡ２ナトリウムのような金属イオン封鎖剤；及びケイ酸と吸収剤。
【実施例１】
【０１１８】
高度に安定したゲル組成物は以下の成分を用いて調合される。活性成分は過酸化ベンゾイル及びリン酸クリンダマイシンである。製剤はゲルとして５重量％の過酸化ベンゾイル及び１．２重量％のリン酸クリンダマイシンを含むように調合される。残りの成分は不活性又は補助物である。
【表２】
2005239705.tif 000003
【０１１９】
ゲルはインスタントな組成物の生成のために下記のものと混合される：
【表３】
2005239705.tif 000004
【実施例２】
【０１２０】
下記の成分処方が対等に混合され、高度に安定化した製品の生成のためその後に化合する時、下記の組成物が得られる。
【表４】
2005239705.tif 000005
【０１２１】
ゲルはインスタントな組成物の生成のために下記のものと混合される：
【表５】
2005239705.tif 000006
【表６】
2005239705.tif 000007
【０１２２】
ゲルはインスタントな組成物の生成のために下記のものと混合される：
【表７】
2005239705.tif 000008
【０１２３】
得られた混合物は本質的に１０％の過酸化ベンゾイルと本質的に２％のクリンダマイシンである。
【実施例３】
【０１２４】
表８及び表９は活性成分の安定性を示している。１４ヶ月分析を５．９％過酸化ベンゾイル及び１％クリンダマイシンゲル製剤で行った。測定は３ヶ月後及びその後は８ヶ月前まで一ヶ月毎に行った。８ヶ月目には測定は行わなかった。その後は、９、１２及び１４ヶ月目に測定を行った。組成物は３つの異なる温度、例えば、６℃、２５℃、３０℃で貯蔵した。クリンダマイシンのレベルを各温度で測定し、同様に過酸化ベンゾイルの量でも行った。結果は以下のようである：
【表８】
2005239705.tif 000009
【表９】
2005239705.tif 000010
【実施例４】
【０１２５】
表１０及び表１１は５％過酸化ベンゾイル及び１．２％クリンダマイシンを含む組成物中の活性成分の安定性を示している。
【０１２６】
１２６］組成物の６ヶ月分析は、例３の手順に従い、また異なる量のクリンダマイシン及び過酸化ベンゾイルを利用して行われた。
【表１０】
2005239705.tif 000011
【表１１】
2005239705.tif 000012
【実施例５】
【０１２７】
表１２から表２０は活性成分の安定性を示している。少なくとも２４時間の分析を例３の手順に従って行った。測定は、記された月数の間は６℃で、その後２５℃で９１日間貯蔵した後に行われた。
【０１２８】
１２８］下記の表中のカラムは以下の要素を示している（％ｗ／ｗ）：
カラムＡ−クリンダマイシン
カラムＢ−クリンダマイシン塩酸
カラムＣ−クリンダマイシンＢ−２リン酸
カラムＤ−クリンダマイシンリン酸スルホキシド異性体１（クリンダマイシン・ディグラデート１）
カラムＥ−クリンダマイシンリン酸スルホキシド異性体２（クリンダマイシン・ディグラデート２）
カラムＦ−クリンダマイシンリン酸スルホキシド（クリンダマイシン・ディグラデート３）
【表１２】
2005239705.tif 000013
【表１３】
2005239705.tif 000014
【表１４】
2005239705.tif 000015
【表１５】
2005239705.tif 000016
【表１６】
2005239705.tif 000017
【表１７】
2005239705.tif 000018
【表１８】
2005239705.tif 000019
【表１９】
2005239705.tif 000020
【表２０】
2005239705.tif 000021
【実施例６】
【０１２９】
局所細菌性疾患を患う患者を、本明細書に記載の過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシンを含む局所用組成物を用いて治療する。患者の状態が改善する又は回復することが予想されるだろう。
【実施例７】
【０１３０】
膿痂疹を患う患者を、本明細書に記載の過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシンを含む局所用組成物を用いて治療する。患者の状態が改善する又は回復することが予想されるだろう。
【実施例８】
【０１３１】
毛嚢炎を患う患者を、本明細書に記載の過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシンを含む局所用組成物を用いて治療する。患者の状態が改善する又は回復することが予想されるだろう。
【実施例９】
【０１３２】
紅色陰癬を患う患者を、本明細書に記載の過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシンを含む局所用組成物を用いて治療する。患者の状態が改善する又は回復することが予想されるだろう。
【０１３３】
１３３］このように記載してきた本発明の目的は、多くの方法で同じことが修飾される又は変更されることが明白であろう。このような修正及び変更は本発明の技術的範囲からの逸脱とはみなされず、また、全てのそのような修正及び変更は本請求項の範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月7日(2005.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が前記患者の皮膚における座瘡以外の細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療のために患者に投与されることを特徴とし、前記局所用組成物が座瘡以外の前記細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項２】
前記局所用組成物が前記座瘡以外の細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療に有効な付加的活性成分と同時又は連続する局所投与のために適するように調合された請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記付加的活性成分が他のマクロライド系抗生物質、殺菌薬品、静菌性薬品、洗浄剤、吸収剤、抗感染症薬、抗炎症薬、収斂剤、エモリエント、保湿剤、角質溶解剤、レチノイド、それらの塩類、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記細菌性疾患が、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌によって引き起こされる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記細菌が、連鎖状球菌、ミクロコッカス、ブドウ球菌、桿菌、コリネバクテリウム、クロストリジウム、リステリア・モノサイトゲネス、ビリダンス型連鎖球菌、アガラクティエ連鎖球菌、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、デュランス連鎖球菌、フェシウム連鎖球菌、ミュータンス連鎖球菌、サングイス連鎖球菌、唾液連鎖球菌、ミショア（mitior）連鎖球菌、コンステラータス連鎖球菌、インターメジウス連鎖球菌、アンギノサス連鎖球菌、ミレリ（milleri）連鎖球菌、イニエ連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ミニティッシマム（minutissimum）コリネバクテリウム、ジュイケイウム（jeikeium）コリネバクテリウム、ウレアリチカム（urealyticum）コリネバクテリウム、乾燥コリネバクテリウム、ガス菌クロストリジウム、破傷風クロストリジウム、ボツリヌスクロストリジウム、ディフィシルクロストリジウム、変形菌属、大腸菌、シュードモナス属、パスツレラ・ムルトシダ、エロモナス・ヒドロフィラ、ビブリオ・バルニフィカス、緑膿菌、及びそれらの組み合わせから選択される請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記細菌性疾患又は局所的細菌感染が、局所細菌性感染、膿痂疹、毛嚢炎、紅色陰癬、１次時感染、2次感染、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
患者の皮膚において座瘡を引き起こす細菌以外の細菌を減らす又は除去するのに効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステル、及び製薬学的に許容される運搬体から成る貯蔵安定性混合物を含み、該局所用組成物が前記患者の皮膚において座瘡を引き起こす細菌以外の細菌の削減又は除去のために患者に投与されることを特徴とし、前記局所用組成物が前記患者の皮膚で座瘡を引き起こす細菌以外の細菌の削減又は除去において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項８】
患者の敏感肌おける座瘡以外の細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステル、及び製薬学的に許容される運搬体から成る貯蔵安定性混合物を含み、前記患者の敏感肌において座瘡以外の細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療ために局所用組成物が敏感肌を持つ患者に投与されることを特徴とし、前記局所用組成物が前記患者の皮膚で前記座瘡以外の細菌性疾患又は局所的細菌感染の治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有し、さらに前記局所用組成物が前記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所投与に適切に調合されることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項９】
前記局所用組成物が混合前に過酸化ベンゾイル分散液の粘度より低い粘度を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記局所用組成物が、過酸化ベンゾイル分散液の付加後に、５０，０００〜２００，０００センチポイズの最終粘度を有する請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記過酸化ベンゾイル分散液が、前記局所用組成物の生成前に、６０，０００〜２５０，０００センチポイズの粘度を有する請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記局所用組成物が４．６〜４．８の最終ｐＨを有する請求項1〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記局所用組成物が一日一回又は一日二回の投与用に調合される請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記局所用組成物がゲル、クリーム、ローション、懸濁液、乳状液、軟膏、フォーム、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記局所用組成物が塗布具を伴った投与に適する請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記局所用組成物が使用ユニットとして５ｇより少ない局所用組成物のパッケージで提供される請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記局所用組成物が３０℃以下で貯蔵される請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記過酸化ベンゾイルの純度が６５〜８０％である請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記混合物が０．５〜２０重量％の過酸化ベンゾイルを含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、さらに少なくとも一つの付加的不活性成分を前記組成物の安定性を高めるのに有効な量で含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも一つの付加的不活性成分が、カルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ２ナトリウム）、メチルパラベン、ポロキサマー、グリセリン、ジメチコーン、ケイ酸、水酸化物ナトリウム、精製水、それらの派生物、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、抗菌抵抗性細菌感染、アトピー性皮膚炎、臭汗症、慢性爪周囲炎、Fox-Fordyce病、Hailey-Hailey病、汗腺膿瘍、間擦疹、貨幣状皮膚炎、耳漏、口囲皮膚炎、口角炎、術前皮膚予防、仮性毛嚢炎、乾癬、壊疽性膿皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚潰瘍、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される関連の皮膚疾患を治療することが可能である請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
ここで用いられる組成物はさらに少なくとも一つの付加的不活性成分を上記組成物の安定性を高めるのに有効な量で含むことができる。無毒性で、不活性、及び有効な運搬体は本明細書で使われる組成物の調剤に用いることができる。ヒトへの投与のため他の製薬組成物の調剤で用いられるよく知られる運搬体は、これらの組成物にも有用であろう。この点について製薬学的に許容される運搬体、賦形剤及び希釈剤は、以下に記載されているように当業者に周知である：The Merck Tndex第１３版、Budavariら、Eds.Merck&Inc、ニュージャージー州ローウェー、（2001年）、the CTFA(Cosmetic Toiletry and Fragrance Association)International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook、第１０版（2004年）、及び「Inactive Ingredient Guide」アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）管理オフィス、1996年１月、その内容は参考のためその全てが本明細書に記載される。このような有用な製薬学的に許容される賦形剤、運搬体及び希釈液の例には、本明細書での使用に好ましいものの中にある蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、ハンク溶液、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
これら付加的な成分は、効果的な調剤及び投与手順と同様に当技術分野で周知であり、以下のような標準教科書に記載されている：Goodman and Gillman’s：治療学の薬理学的基礎、第８版、Gilmanら、Pergamon Press（1990年）；Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１７版、Mack Publishing Co、ペンシルバニア州イーストン；Harry’s Cosmeticalogy、第８版、（2000年、Chemical Publishing Co.、Inc.、ニューヨーク、ニューヨーク州10016）、それぞれは参考のためその全てが本明細書に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本明細書で企図される代表的な静菌性薬品（すなわち細菌の成長を遅らせる）は、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、サルファ剤、それらの塩類、及びそれらの混合物を含むが、しかしこれらに限定しない。しかしながら、いくつかの殺菌薬品がある種の微生物に対し静菌性であるかもしれず、またその逆もあるかもしれないことがよく知られている。これらの薬品は当技術分野で周知であり、例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第１３版、第３節、１５３章抗菌薬、２００１年、参考のためその全てが本明細書に記載される。
【外国語明細書】
2005239705000001.pdf