(57)【要約】【課題】芳香族系高分子を主要成分とし、実質的に均一構造からなる血液浄化膜において、安全性、血液濾過時の安定性が不充分であり、臨床治療に用いるに十分な特性を発現させる製造法が見出されていない。【解決手段】芳香族系疎水性高分子を主成分としてなる中空糸型血液浄化膜を乾湿式紡糸法により製造する際、疎水性高分子の還元粘度Ａ、紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂが、０．３６≦Ａ≦０．７８かつ０．２８≦Ｂ≦０．５０かつ０．１３≦Ａ×Ｂ≦０．２５の関係となる紡糸原液を用い、紡糸口金より空中に吐出された該紡糸原液を凝固浴に導き、凝固浴に浸漬後の中空糸型血液浄化膜に５％以上３０％以下の延伸を付与する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族系疎水性高分子を主成分としてなる中空糸型血液浄化膜を乾湿式紡糸法により製造する際、疎水性高分子の還元粘度Ａ、紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂが、
０．３６≦Ａ≦０．７８かつ０．２８≦Ｂ≦０．５０かつ０．１３≦Ａ×Ｂ≦０．２５
の関係となる紡糸原液を用い、紡糸口金より空中に吐出された該紡糸原液を凝固浴に導き、凝固浴に浸漬後の中空糸型血液浄化膜に５％以上３０％以下の延伸を付与することを特徴とする中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項２】
芳香族系疎水性高分子を主成分としてなる中空糸型血液浄化膜の製造において、疎水性高分子の還元粘度Ａと紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂが、
０．４５≦Ａ≦０．７５かつ０．３２≦Ｂ≦０．４５かつ０．１６≦Ａ×Ｂ≦０．２３
の関係となる紡糸原液を用いることを特徴とする請求項１記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項３】
中空糸型血液浄化膜が親水性高分子を含むことを特徴とする請求項１または２記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項４】
中空糸型血液浄化膜の製造において、紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂ、親水性高分子の重量分率Ｃが、
０．０２≦Ｃ≦０．０７かつ０．０７≦Ｃ／Ｂ≦０．２０
の関係となる紡糸原液を用いることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項５】
中空糸型血液浄化膜の製造において、中空形成に用いる芯剤として、流動パラフィンを用いることを特徴とする請求項１〜４いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項６】
芳香族系疎水性高分子が、ポリスルホン系高分子である請求項１〜５いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【請求項７】
親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項１〜６いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術】
本発明は、血液透析、血液濾過、血液濾過透析などの血液浄化療法に用いられる血液浄化膜の製造に関するものである。特に膜強度が強く、膜からの溶出物が少なく安全性に優れ、かつ安定な血液成分の選択分離性能の維持できる均一膜構造型の血液浄化用中空糸膜を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液浄化用中空糸膜は、その膜構造の特徴により大きく２種類に分類される。
一つは膜全体がほぼ均等な孔径からなり、電子顕微鏡などでの観察によっても明瞭な多孔質構造を持たない均一膜であり、もう一方は膜の表面部、特に血液と接触する面に緻密層を有し、他の部分が明瞭な多孔質あるいは巨大空洞部からなる非対称膜である。前者の均一膜は、膜全体で分離活性および膜の機械強度を担うのに対して、非対称膜は、緻密層を主体としての分離活性を持ち、他の部分（支持層）が膜の機械強度を担う。
【０００３】
均一構造の血液浄化膜としての利点は、膜の厚みが薄くても強度を保持できることから、膜の厚みを薄くし、溶質の膜透過抵抗を低減させることができ、かつ血液浄化器の大きさをコンパクトにすることが可能である。また膜厚部全体で、分離活性を担うため、血液透析で懸念される透析液側からの汚染物質（細菌や発熱性物質など）の血液への侵入（逆拡散、逆濾過）の危険性が低減される。
【０００４】
一方、非対称膜は、膜の血液接触面の緻密層を主体として物質分離をおこなうため、膜を溶質が透過する際の摩擦抵抗は低く、濾過特性に優れる。しかしながら膜の構造保持のために、厚い支持層が必要となり透析器は大きくなり、また透析液側の孔径は極めて大きなものとなり透析液から血液中への汚染物質の浸入の危険性が高い。
【０００５】
従来技術において、血液透析膜に使用される膜素材とその構造においては、以下のように分類される。均一膜は、セルロース、酢酸セルロース、ポリメチルメタクリレート、エチレン−ピニルアルコール共重合体などのセルロース系、ビニル系素材からなり、非対称膜では、ポリスルホン系ポリマーと親水性ポリマーのブレンド、芳香族ポリアミドなどの芳香族系高分子が主体となっている。一部では、セルロース系高分子での非対称膜化（例えば、特許文献１、２参照）、ポリスルホン系高分子での均一膜化（例えば、特許文献３、４、５参照）などの技術も開示されているが、必ずしも血液浄化膜としての性能、安全性、生産性を十分に達成しているものではない。
【０００６】
また、製造方法と膜構造の関係は、主に中空糸を製造する際の、凝固液の接触過程との関係に左右される。高分子溶液からなる紡糸原液は、凝固液との接触により、溶液中の高分子成分と溶媒成分の相分離、それに続く高分子成分のゲル化、析出により膜が形成される。すなわち紡糸原液をノズルより吐出し、膜形成を行わせるための凝固のプロセスの違いも膜構造を決める要因となる。均一膜では、中空形成時の芯液として非凝固性のものを用い、中空糸を凝固浴に吐出し、外表部からの凝固により膜を形成させる。このプロセスでは、外表部の凝固に始まり膜内表部に至る膜形成をコントロールする技術となる。一方、非対称膜は中空糸の芯液に凝固性の液体を用いる事により、積極的に膜内表部の膜構造をコントロールする。
【０００７】
従来技術においては、上記素材と膜の形成方法の適性を勘案した最適な組合せでの膜製造が行われている。前述の先行技術にみられる組合せの再検討は、膜素材の持つ生体適合性と膜構造に基づく性能特性により、幅広い市場の要求と臨床効果に応えるための発明である。本願発明は、均一膜においての芳香族系の疎水性高分子からなる血液浄化膜の改良を実現している。
【０００８】
膜の分離性能の観点から均一膜、非対称膜を比較すると、均一膜は非対称膜に比べ分離活性の実質的な膜厚部が厚くなり、膜中の拡散抵抗および溶質と膜との接触頻度が上昇し透過性能の低下を起こしやすい。これは、均一膜の膜厚部への溶出の堆積、目詰まりによるものである。均一膜においてこの性能の経時劣化を防ぐ観点から、膜厚部に血液中のアルブミン、グロブリンなどのタンパク成分の侵入を防ぐことと、タンパクの吸着による目詰まりを防ぐことの２点が必要である。中空糸型の血液浄化膜においては、中空糸の内面部が血液と接する部分であり、膜構造上の上記課題においては特に考慮すべき点となる。
【０００９】
芳香族系高分子の均一膜においては、その疎水性特性によりタンパク吸着が多いことが問題となる。従来技術（例えば、特許文献４、５参照）からなる膜では、タンパク吸着量が、セルロース系均一膜に比して高い。これは、膜の均一性が十分とは言えず、膜の内表部の細孔がアルブミンの十分な侵入を阻止することが出来ていないこと、親水性高分子の含有がなされてはいるが、親水化に不十分であり膜の疎水特性が強いことによると考えられる。
【００１０】
【特許文献１】
特許第３２５３８６７号
【特許文献２】
特許第３２５３８８５号
【特許文献３】
特開昭５９−１１２０２７号
【特許文献４】
特開平９−２２０４５５号
【特許文献５】
特開２０００−４２３８３号
【００１１】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明は、芳香族系高分子を主要成分とし、実質的に均一構造からなる安全性、血液濾過時の安定性に優れた中空糸型血液浄化膜の製造方法を提供することを目的としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、かかる目的を達成するために鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は以下の構成を有する製造方法により、本発明の課題を解決することができた。
（１）芳香族系疎水性高分子を主成分としてなる中空糸型血液浄化膜を乾湿式紡糸法により製造する際、疎水性高分子の還元粘度Ａ、紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂが、
０．３６≦Ａ≦０．７８かつ０．２８≦Ｂ≦０．５０かつ０．１３≦Ａ×Ｂ≦０．２５
の関係となる紡糸原液を用い、紡糸口金より空中に吐出された該紡糸原液を凝固浴に導き、凝固浴に浸漬後の中空糸型血液浄化膜に５％以上３０％以下の延伸を付与することを特徴とする中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（２）芳香族系疎水性高分子を主成分としてなる中空糸型血液浄化膜の製造において、疎水性高分子の還元粘度Ａと紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂが、
０．４５≦Ａ≦０．７５かつ０．３２≦Ｂ≦０．４５かつ０．１６≦Ａ×Ｂ≦０．２３
の関係となる紡糸原液を用いることを特徴とする（１）記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（３）中空糸型血液浄化膜が親水性高分子を含むことを特徴とする（１）または（２）記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（４）中空糸型血液浄化膜の製造において、紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率Ｂ、親水性高分子の重量分率Ｃが、
０．０２≦Ｃ≦０．０７かつ０．０７≦Ｃ／Ｂ≦０．２０
の関係となる紡糸原液を用いることを特徴とする（１）〜（３）いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（５）中空糸型血液浄化膜の製造において、中空形成に用いる芯剤として、流動パラフィンを用いることを特徴とする（１）〜（４）いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（６）芳香族系疎水性高分子が、ポリスルホン系高分子である（１）〜（５）いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
（７）親水性高分子がポリビニルピロリドンである（１）〜（６）いずれか記載の中空糸型血液浄化膜の製造方法。
【００１３】
本発明においては、疎水性高分子の還元粘度Ａが０．３６〜０．７８の間にあるのが好ましい。還元粘度が０．３６より低い場合、すなわち分子量の小さい疎水性高分子を用いて血液浄化用中空糸膜を製造する場合は、中空糸膜の機械的強度が低下するため膜の厚みを大きくしなければならない、ひいてはモジュールサイズが大きくなるなど中空糸膜のメリットであるコンパクト性が損なわれる可能性がある。また、膜厚が大きくなると、本願の目的とする血液成分の選択分離特性において、膜の物質透過抵抗が大きくなるなど望ましい血液浄化機能が得られない可能性がある。還元粘度が０．７８より大きくなると、紡糸原液への溶解性が低下し、製膜時の相分離挙動を制御するための紡糸原液に高分子非溶媒を添加するなどの血液性能の発現手段が制限されることがある。還元粘度Ａの好ましい範囲は０．４５〜０．７５である。
【００１４】
疎水性高分子の重量分率Ｂは、０．２８〜０．５０の間にあることが望ましい。この理由は、重量分率が低すぎると、製膜後の中空糸膜の空孔率が低くなり、前述の特許文献３に開示されている膜のごとく、中空糸の内面の開孔が大きくなったり、外面の開孔が小さい構造になりやすくなる。この場合、中空糸の内部から外部に向かって血液成分のろ過を行なう血液浄化操作においては、血中タンパク質などの目詰まりが起こり、ろ過安定性が悪くなることがある。また、前記構造を有する中空糸膜は、親水性高分子の中空糸内側部への溶出も助長するため、溶出量が大きくなり安全性の低下を招くことがある。重量分率が高すぎる場合は、紡糸原液の溶解性の低下および粘度の上昇が起き、安定して中空糸の製造が出来ない、あるいは真円の中空糸が作れないなど中空糸の成形加工が困難になることがある。重量分率Ｂの好ましい範囲は０．３２〜０．４５である。
【００１５】
本願発明では、芳香族系疎水性高分子を含有する紡糸原液において、該高分子の還元粘度Ａと重量分率Ｂとの積Ａ×Ｂは０．１３以上０．２５以下が好ましい。この範囲に調製することによって、中空糸膜形成時の膜構造の均一性を向上し、膜の目詰まり特性を大きく改善させている。還元粘度は、重量当りの高分子の大きさを反映する値であり、大きな還元粘度値を示す程、分子量や溶液系での分子の広がりの大きいことを示す。また紡糸原液中の含有率は、溶液中の高分子の含有重量を示す。従って還元粘度Ａと重量分率Ｂの積Ａ×Ｂは、紡糸原液中の高分子の容積密度、高分子が占める容積部を反映する値となる。本願では、この値を０．１３以上とすることにより、その紡糸原液より製造される均一膜の均一性、特に内表面部における膜孔の制御を可能にした。
紡糸原液中の高分子が占める容積密度が高いと膜成形時に誘起される高分子リッチ相と溶媒リッチ相への相分離の際に高分子の拡散が阻害され、膜全体が高分子濃厚相の状態でゲル化することになる。そうすると、中空糸膜の膜厚方向に異方性を有する構造になりやすい。このため、相分離の最終過程で形成される完全に高分子と非溶媒のみで構成された状態の膜において、高分子部の膜厚方向での均一性が増す。
一方、紡糸原液中の高分子容積密度が低すぎると、相分離において高分子拡散が増し、さらには高分子自体の凝固液への脱落が発生し、膜厚方向で凝固液（非溶媒）の侵入面と反対面の間において構造の異方性を生じてしまう。特に、中空糸の外面からの凝固の場合は、内面に溶媒リッチ部が生じ、結果的に内面の開孔が高い構造となる。この構造は、前述のとおり血液成分の内から外の除去には適さない。
上記Ａ×Ｂ値が０．１３より小さい時は、このような点から膜の均一性が十分でなく、膜は凝固浴接触面で緻密となり易く、反対面側で孔径が大きくなるような非対称性が現れてくることが見出される。また０．２５より大きくなると、紡糸原液の粘度が高くなりすぎて、紡糸口金より吐出する際の圧力が高くなるため、実質的に中空糸の製造が困難になることがある。より好ましくは、Ａ×Ｂ値が０．１６以上０．２３以下である。
【００１６】
本願発明においては、中空糸の乾湿式紡糸において紡糸口金より前記紡糸原液を凝固浴に吐出した後の延伸を５％以上３０％以下が好ましい。ここでいう延伸とは、凝固浴に吐出後の中空糸が最初に接する第１の巻取りローラー速度（紡糸速度Ｖ１）に対し、最終の巻取り紡糸速度（Ｖ２）より、（Ｖ２−Ｖ１）／Ｖ１にて算出される速度比である。延伸の付与工程は、凝固の中期段階で実施するのが好ましく、凝固浴に吐出した後の次の工程でのローラー間の延伸が好ましい。凝固浴への吐出から０．２〜３．０ｓｅｃの時間スケールでの段階での延伸が効果的である。この過程では、膜からの脱溶媒は完全ではなく、高分子はまだ溶媒和された状態にあり、延伸による極度の分子配向や歪が発生しない状態で膜形成を制御することができる。
【００１７】
紡糸原液からなる中空糸は、高度な均一性を有するように密な高分子のゲル化状態により形成されるものである。このため、膜としての透過性能を発現するための手段として、延伸による細孔の制御を行なうことにより、血液浄化膜としての適切な透過性能を発揮させるものである。延伸は、５％〜３０％が好ましい。５％未満では、細孔の形成が不充分であり所望の透過性能が得られないことがある。また３０％より大きな延伸を掛けると、延伸に伴う細孔の配向、扁平化が大きくなり、内表面の平滑性の低下による血液成分の吸着、目詰まり上昇と考えられる分離特性の低下が起こる可能性がある。より好ましい延伸は２５％以下、さらに好ましくは２０％以下、よりさらに好ましくは１５％以下である。
【００１８】
本願発明では、疎水性高分子を主成分としてなる血液浄化膜の製造方法であるが、親水性高分子との混合からなる紡糸原液を用いることも可能である。親水性高分子の含有により、透水性の向上や血漿タンパク吸着の抑制、血小板の活性化抑制が行なわれ、より血液浄化膜としての好適な特性が発現しやすくなる。この場合は、親水性成分を添加しすぎると、血液浄化膜の単位面積りの溶出が増加するため、好適には紡糸原液中の添加率（Ｃ）は０．０２から０．０７の割合である。疎水性高分子に対する比率（Ｃ／Ｂ）は０．０７から０．２０が好ましい。本願発明者らの研究によれば、Ｃ／Ｂが０．０７より低い場合、親水性高分子の添加の効果が発揮されにくく、膜としては疎水性の強い特性を表すことがある。すなはち、前述の血液成分との相互作用が大きく現れてくる結果であると考える。また０．２０より高くなると、疎水性高分子のマトリックスからなる膜を構成する高分子固相中での親水性高分子の存在が過剰になると推定され、結果的に親水性高分子の溶出が多くなることがあることが判った。
【００１９】
また、親水性高分子を含有させた場合は、膜の構造によっても溶出挙動が左右され、溶出に関わる安全性への影響が大きい。すなわち、特許文献３に開示されているように、膜の成形法によっては中空糸膜の外面に緻密な孔を持ち、内部に大きな開孔を有するような、高度な異方性の構造を持つ膜ができる。この場合は、親水性高分子の溶出にも異方性を生じ、膜内部への選択的溶出が起こる。これは、中空糸内部に血液を循環させる中空糸型の血液浄化器では、安全上の不利益を生じさせる。従って、本願発明では、前述の紡糸原液を用いることにより、密な膜構造を形成、中空糸内側部への膜含有成分の溶出を低減させることを実現させるものである。
【００２０】
本願発明に用いられる芳香族系疎水性高分子は、ポリスルホン系、ポリアミド系、ポリエステル系、ポリイミド系などの高分子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適には、製膜性、溶液への溶解性などの点からポリスルホン系が好ましく、市販されており入手が容易であり、本発明の特性が得られやすいポリスルホン、ポリエーテルスルホンがより好ましい。
【００２１】
本願発明に用いられる親水性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリビニルアルコールおよびセルロース系などの高分子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適には、疎水性高分子との相溶性、安全性などの点からポリビニルピロリドンが好ましい。ポリビニルピロリドンの分子量としては重量平均分子量１０，０００〜１，５００，０００のものを用いることができる。具体的にはＢＡＳＦ社より市販されている分子量９，０００のもの（Ｋ１７）、以下同様に４５，０００（Ｋ３０）、４５０，０００（Ｋ６０）、９００，０００（Ｋ８０）、１，２００，０００（Ｋ９０）を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００２２】
本願発明における血液浄化用中空糸膜の製造方法における好ましい態様について、以下に具体例を示す。均一構造型の中空糸膜を製造するための乾湿式紡糸プロセスを用い、非凝固性の内液を芯液に用いた紡糸方法が最適な様態である。
紡糸原液は、請求項に示す組成からなる芳香族系疎水性高分子と親水性高分子に対する共通溶媒と疎水性高分子に対する非溶媒の混合系溶媒に溶解した溶液からなる。原液は、加温により均一溶解される。この溶液を１２０℃程度の口金温度に保持された２重管スリット口金から吐出し、１〜１００ｃｍの乾式長を持つ空中部を走行後、凝固浴に導く。この際、中空部の芯液として口金中心孔より流動パラフィンを同時に吐出する。この紡糸原液と芯液の吐出量、ならびに口金直下での紡糸速度（ドラフト）により中空糸のディメンジョンが決定される。血液浄化用中空糸膜は、内径２００μｍ前後が最適であり、膜厚は任意に設定される。本願においては膜厚を１２μｍ〜４０μｍ程度にするのが好ましい。より好ましくは１５〜３０μｍ、さらに好ましくは１５〜２５μｍ、よりさらに好ましくは１５〜１７μｍである。凝固浴は、紡糸原液に用いたのと同じ溶媒、非溶媒の水溶液からなり温度制御される。凝固液の濃度は０〜７０ｗｔ％、温度は０〜７０℃である。より好ましくは、５〜５０ｗｔ％、５〜４０℃である。凝固液に浸漬された紡糸原液は、相分離、脱溶媒過程により膜形成が行なわれ、中空糸膜が形成される。この過程において、中空糸を複数のローラー間を走行させることにより延伸を付与する。好ましくは、凝固槽中に複数のローラーを設け、凝固槽に突入した中空糸が最初に接するローラーまたはガイド間でのドラフトによりほぼ所望のディメンジョンを形成した後に、凝固槽中で延伸を付与する。凝固槽への突入から延伸までの時間は、０．２〜３．０秒の間に実施されることが好ましい。こうして形成された中空糸膜は、洗浄による紡糸原液の溶媒、非溶媒の除去、細孔保持剤付与、乾燥を経て巻き取られ、本願発明の中空糸膜を得る。孔径保持剤の付与は、乾燥工程での膜の収縮を抑制するためにあらかじめ、細孔中に非乾燥性の液体を含浸させておくものであり、好ましくはグリセリンが用いられ、グリセリンの水溶液中に中空糸膜を走行させることにより細孔へのグリセリン水溶液置換が実施される。孔径保持に必要なグリセリン水溶液濃度は、２０〜７０ｗｔ％であり、より好ましくは４０〜６０ｗｔ％である。同様に中空糸膜の乾燥は、加熱気流中を走行させることにより、グリセリンと共に含浸した水分の除去を行ない、実質的に乾燥された中空糸膜を得る。こうして得られた中空糸膜は、ボビンにチーズ状に巻き取る。
【００２３】
巻き取られた中空糸膜は、血液浄化用モジュールに組立て評価に用いる。例を示すと、中空糸膜は約１０，０００本の糸束として円筒状のモジュールケースに装填され、両端部をウレタン樹脂で接着後、切断により中空部を開口させる。この後、遠心力や通気による物理的処理、または炭化水素系などの溶剤で芯液である流動パラフィンを洗浄除去し、洗浄溶剤も乾燥などにより除去する。このようにして中空糸型の血液浄化用モジュールを得る。さらに血液浄化器として臨床にて使用する場合は、γ線滅菌、ＥＯＧ滅菌、高圧蒸気滅菌などによる滅菌処理が施される。
【００２４】
本願発明で得られた中空糸型血液浄化膜は、血液をろ過した際のろ過圧の変動が少なく、通常の血液浄化療法で施行される数時間（３〜５時間）のろ過では、ほぼ一定の値の透水性をもつ。安定性の目安として、血液浄化モジュールの膜面積１．５ｍ２あたりのろ過速度を２０ｍｌ／ｍｉｎとしてろ過を行なった時のろ過圧の変動から計算される、水の透過係数（ＭＦＲ）がろ過開始１５ｍｉｎの値に対し、１２０ｍｉｎの値の保持率が８０％以上であることが好ましい。本願発明の血液浄化用中空糸膜は、この特性を有するものである。より好ましくは８５％以上、さらに好ましくは９０％以上である。
【００２５】
また、安全性については、本願発明での中空糸膜では、親水性高分子を膜に含有させた場合に、親水性高分子の膜からの溶出量として考えることができる。本願発明では、血液浄化療法を施行中の血中への親水性高分子の溶出量を判定するために、４０ｖｏｌ％エタノールによる、血液浄化用中空糸膜の循環抽出試験法を採用した。本願発明の血液浄化用中空糸は、親水性高分子の抽出量が、数〜１０ｍｇ程度と低値であることが好ましい。
以上、本願発明に示す製造法に基づき提供される血液浄化用中空糸膜は、性能、安全性ともに良好な効果を発揮するものである。
【００２６】
【実施例】
以下に本発明について実施例を用いて具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
なお実施例及び比較例中において評価項目の測定は、下記の方法で行った。
【００２７】
（還元粘度の測定）
芳香族系疎水性高分子の１重量％のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を作成し、オストワルド型粘度計にて、２５℃条件にて、所定容量のキャピラリー流動時間を測定（Ｔ１）する。別途測定のＤＭＦのみの流動時間（Ｔ２）により、還元粘度（ＲＶ）は、Ｔ１／Ｔ２−１の関係により算出される。
【００２８】
（親水性高分子の溶出量の測定）
親水性高分子の溶出は、４０ｖ／ｖ％ＥｔＯＨ水溶液を用いた抽出試験により実施した。中空糸膜モジュールの中空糸内側に４００ｍｌの純水を流してプライミング（水充填、泡抜き）を行なった後、モジュール内の充填水を４０ｖ／ｖ％ＥｔＯＨ水溶液で置換した。中空糸外側のモジュールケース内にも４０ｖ／ｖ％ＥｔＯＨ水溶液を満たし封止した。続いて４０℃の条件下で２００ｍｌの４０ｖ／ｖ％ＥｔＯＨ水溶液を１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で１時間の循環を実施した後、循環液を回収し、液中の親水性高分子（ポリビニルピロリドン）濃度を求める。循環液の総流量と親水性高分子の濃度より、抽出された親水性高分子の総重量を算出し、抽出したモジュールの中空糸内面膜面積１ｍ２辺りの抽出量を求めた。なお、ポリビニルピロリドンの濃度測定はＫ．Ｍｕｅｌｌｅｒの方法（Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ．Ｈｅｌｖ．，４３，１０７（１９６８））により実施した。
【００２９】
（中空糸膜の透水性の測定）
透水性（以下ＵＦＲとする）の測定は、以下の手順による。中空糸膜モジュールに純水を満たし、３７℃の条件下で、膜の内側に通じるモジュール片端を栓で閉じ、もう一方の片端入口から純水を加圧により通液する。この時、膜を通じて外側に出てくる純水の透過速度と膜間圧力差を圧力を数点変化させて測定する。透水速度と膜間圧力差の関係を直線近似し、その傾き、および中空糸モジュールの膜面積からＵＦＲ（単位はｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２）を算出する。
【００３０】
（血液系での濾過安定性の評価）
中空糸膜モジュール、膜面積１．５ｍ２を使用し、ヘマトクリット３５％の牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎの流速で中空糸の内側に灌流した。同時に、中空糸外側から２０ｍｌ／ｍｉｎの流速で濾過を開始した。灌流、濾過の開始から１５分後の膜間圧力差と濾過流量より牛血での透水速度（以下ＭＦＲとする）を算出した。この値をＡとし、灌流、濾過の開始から１２０分後に、同様にＭＦＲを算出しこの値をＢとした。血液での濾過の安定性（以下Ｃ％値とする）は、Ｂ／Ａ×１００（％）で算出した。
【００３１】
（実施例１）
還元粘度（Ａ）０．４８であるポリエーテルスルホン（ＰＥＳ；住友化学社製、スミカエクセル）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）とトリエチレングリコール（ＴＥＧ）の混合液（重量比で８：２混合溶液）に、濃度（Ｂ）３５重量％、濃度（Ｃ）７重量％になるように１２０℃にて混合溶解し、紡糸原液を作成した。この原液のＡ×Ｂ値は０．１６８、Ｃ／Ｂ値は０．２００である。この紡糸原液を、二重環状スリット口金の外周部より口金部温度１２５℃で吐出、中心孔から流動パラフィンを芯液として吐出した。口金から、凝固槽までの乾式部分４０ｍｍを経て凝固層内に紡糸原液を導き膜の凝固を行なった。凝固槽は、ＮＭＰとＴＥＧ（８：２）の混合水溶液からなり、ＮＭＰ／ＴＥＧ混合物の重量％（凝固浴濃度）が１０重量％、温度を２５℃とした。この凝固工程中での中空糸は、まず最初にガイドと接触し、その直後に２つの駆動ローラー間で延伸比７％の延伸を付与し、次いで洗浄槽を通過させることにより溶媒を除去し、３０重量％のグリセリン水溶液槽を通過させ中空糸にグリセリンを含浸させ、乾燥を行なった。乾燥後の中空糸膜は、内径が２００μｍ、膜厚は１５μｍであった。
【００３２】
中空糸膜は、血液透析用のモジュールに組み込み膜面積１．５ｍ２のモジュールを作成した。このモジュールを用いて、ＰＶＰの溶出量試験、透水性試験、血液濾過安定性試験を実施した。結果は、表１に示すごとく、血液ろ過安定性が９５％と良好であり、親水性高分子の溶出量が９．４ｍｇであった。
【００３３】
（実施例２〜６）
表１に示す組成からなる紡糸原液を用い、実施例１と同様の中空糸膜製造工程により、中空糸膜を製造した。中空糸膜製造工程における延伸比、乾式長、口金温度、凝固槽濃度、温度、グリセリン浸漬濃度は、表１に示すとおりである。作成した中空糸のディメンジョンはいずれも、内径２００μｍ、膜厚１５μｍ付近である。
これらの中空糸膜を用いて、ＰＶＰの溶出量試験、透水性試験、血液濾過安定性試験を実施した。結果は、表１に示す。いずれも、血液ろ過安定性に優れ、親水性高分子の溶出量が１０ｍｇ以下と軽微なものであった。
【００３４】
（比較例１）
還元粘度（Ａ）０．４８のポリエーテルスルホン（ＰＥＳ；住友化学社製、スミカエクセル）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）とトリエチレングリコール（ＴＥＧ）の混合液（重量比で８：２混合溶液）に、濃度（Ｂ）２３重量％、濃度（Ｃ）３重量％になるように１２０℃にて混合溶解し、紡糸原液を作成した。この原液のＡ×Ｂ値は０．１１０、Ｃ／Ｂ値は０．１３０である。この紡糸原液を、二重環状スリット口金の外周部より口金部温度１２５℃で吐出、中心孔から流動パラフィンを芯液として吐出した。口金から、凝固槽までの乾式部分４０ｍｍを経て凝固層内に紡糸原液を導き膜の凝固を行なった。凝固槽は、ＮＭＰとＴＥＧ（８：２）の混合水溶液からなり、ＮＭＰ／ＴＥＧ混合物の重量％（凝固浴濃度）が１０重量％、温度を２５℃とした。この凝固工程中での中空糸は、まず最初にガイドと接触し、その直後に２つの駆動ローラー間で延伸比７％の延伸を付与し、次いで洗浄槽を通過させることにより溶媒を除去し、３０重量％のグリセリン水溶液槽を通過させ中空糸にグリセリンを含浸させ、乾燥を行なった。乾燥後の中空糸膜は、内径が２００μｍ、膜厚は１５μｍであった。
【００３５】
中空糸膜は、血液透析用のモジュールに組み込み膜面積１．５ｍ２のモジュールを作成した。このモジュールを用いて、ＰＶＰの溶出量試験、透水性試験、血液濾過安定性試験を実施した。結果は、表１に示すごとく、血液ろ過安定性が８０％以下と低く、親水性高分子の溶出量が３２．５ｍｇと高いものであった。紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率が低いため、中空糸膜の血液接触面の細孔径が大きくなりすぎ、血液処理時血液中のタンパク等が細孔に目詰まりを起こし血液ろ過安定性が低下したものと思われた。また、同様の理由により親水性高分子の溶出量が増加したものと思われた。
【００３６】
（比較例２〜７）
表１に示す組成からなる紡糸原液を用い、比較例１と同様の中空糸膜製造工程により、中空糸膜を製造した。中空糸膜製造工程における延伸比、乾式長、口金温度、凝固槽濃度、温度、グリセリン浸漬濃度は、表１に示すとおりである。作成した中空糸のディメンジョンは、いずれも内径２００μｍ、膜厚１５μｍ付近である。
これらの中空糸膜を用いて、ＰＶＰの溶出量試験、透水性試験、血液濾過安定性試験を実施した。結果は、表１に示すごとく、血液ろ過安定性と親水性高分子溶出の低減、いずれもが良好となるものは得られなかった。
【００３７】
（比較例８）
還元粘度（Ａ）０．７５のポリエーテルスルホン（ＰＥＳ；住友化学社製、スミカエクセル）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）とトリエチレングリコール（ＴＥＧ）の混合液（重量比で８：２混合溶液）に、濃度（Ｂ）３８重量％、濃度（Ｃ）３重量％になるように１２０゜Ｃにて混合溶解し、紡糸原液を作成した。この原液のＡ×Ｂ値は０．２８５、Ｃ／Ｂ値は０．０７９である。この紡糸原液を、二重環状スリット口金の外周部より口金部温度１２５℃で吐出により中空糸紡糸を試みたが、紡糸原液吐出時の背圧が高く、安定して紡糸を行うことができなかった。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
【発明の効果】
本発明に示す中空糸型血液浄化膜は、血液透析、血液濾過、血液濾過透析などの血液浄化療法に用いるに際し、膜からの溶出物が少なく安全性に優れ、かつ安定な血液成分の選択分離性能の維持できる均一膜構造型の血液浄化膜を提供するものである。従って、慢性腎不全患者の透析治療や急性血液浄化治療などに用いられる血液浄化デバイスとして極めて有用なものとなる。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月25日(2003.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
【表１】
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