(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品合成の原料を提供する。【解決手段】以下の式2005002118.tif 000030により表記される化合物Ｎ−（３−ブチン−１−イル）Ｎ−ヒドロキシウレア。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005002118.tif 000029
により表される化合物Ｎ−（３−ブチン−１−イル）Ｎ−ヒドロキシウレア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野：
本発明は、１，４置換ピペラジン類、１，４置換ピペリジン類、および１−置換、４−アルキリデニルピペリジン類の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要：
ロイコトリエンは、関節炎、喘息、乾癬、および血栓症を含む炎症性およびアレルギー性反応において主要な役割を演ずる有力な局所仲介物質である。ロイコトリエンは、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化によって生成する直鎖エイコサノイドである。アラキドン酸は、５−リポキシゲナーゼにより酸化され、最終的にロイコトリエンＡ４、Ｂ４、Ｄ４、またはＥ４に転換する。１５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）を含むさまざまな生物学的に活性な代謝生成物への転換の役割を担っている。これら両仲介物質は、気管支狭窄、粘液分泌、および好酸球遊走能に寄与することにより喘息などの気道およびアレルギー性の疾患の発生機序と関係している。１または複数種のこのようなロイコトリエンの混合物は、有力な気管支収縮薬であることは知られている。したがって、ロイコトリエンは喘息の病理学において重要な役割を演ずることが分かっている。喘息におけるロイコトリエンの役割に関する厳密な証明は、経口投与された５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤（またはＬＴＤ４レセプター拮抗薬）が喘息患者に明らかな治療上の利益をもたらす幾つかの枢要な臨床試験により与えられた。これらの利益には、β作用薬およびコルチコステロイドなどの古典的な喘息療法の使用を減らすことが含まれる。
【０００３】
ある種のヒドロキシウレアとヒドロキシアミドで置換した芳香族化合物が５−ＬＯ阻害剤として働く可能性があることは当業界でよく知られている。例えば、国際公開第９２／０９５６７号および第９２／０９５６６号には、リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤として各種Ｎ−ヒドロキシウレアおよびヒドロキサム酸の化合物が開示されている。
【０００４】
一般にヒスタミンが炎症において大きな役割を演ずることが立証されている。抗ヒスタミン薬は、アレルギー制御に対して特によく確立されている。さらにヒスタミンは、喘息においても大きな役割を演ずると考えられる。例えば、ヒスタミンおよびシステイニルロイコトリエン（ｃＬＴ）は、共に気道の活動状態の重要な仲介物質であることが知られている。臨床研究は、ｃＬＴレセプター拮抗薬および抗ヒスタミン薬を組み合わせて１２人の喘息患者に投薬治療した結果、どちらか単独の作用物質のみの場合よりもはるかに早期喘息反応（ＲＡＲ）および遅発型喘息反応（ＬＡＲ）が減少したことを示している（Ａ．Ｒｏｑｕｅｔ等の論文、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１５５，１８５６（１９９７））。これは、ヒスタミンが喘息において大きな役割を果たすことを示している。
【０００５】
ある種の〔ビス（置換および／または非置換アリール）メチルおよびメチレン〕−１−ピペリジル化合物が抗ヒスタミン作用活性を持つことはよく知られており、多くの刊行物に開示されている。例えば、Ｙａｎｎｉ他の特許（米国特許第４，８１０，７１３号および米国特許第４，９５０，６７４号）には、喘息および鼻炎を含むアレルギー現象の治療用の〔〔（ビス（アリール）メチルまたはメチレン〕−１−ピペリジニル〕アルコキシ−アリールおよびヘテロアリール化合物について開示されている。Ｔｅｎｇ他の特許（米国特許第５，０７０，０８７号）には、アレルギーにおいて抗ヒスタミン効果をもつ〔ビス（アリール）メチルおよびメチレン〕−Ｎ−〔（フェノキシおよびフェニルチオ）アルキル〕ピペリジンが開示されている。
【０００６】
別の特許には、ロイコトリエンの放出を阻害する抗喘息薬および抗アレルギー薬として使用される〔ビス（アリール）メチル〕ピペラジン−１−イル化合物が示されている（例えば日本特許ＪＰ９７０７７７５４号）。米国特許第４，５２５，３５８号は、抗アレルギー、鎮痙、および抗ヒスタミン物質として２−〔４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕酢酸およびそのアミドについて教示している。日本特許ＪＰ７１３８２３０号には、抗アレルギー物質、例えば喘息および鼻炎の治療に有用な４−アラルキル−１−ピペラジニル不飽和カルボン酸誘導体が開示されている。国際公開第９７／２３４６６号には、鎮痛薬としてＮ−ジアリールメチルピペラジンの調製方法について記述されている。
【０００７】
しかしながら、従来技術はいずれもヒドロキシウレア部分の官能性を阻害する５−ＬＯおよび１５−ＬＯと、〔ビス（置換および／または非置換アリール）メチルおよびメチレン〕−１−ピペリジルまたは−１−ピペラジニル部分の抗ヒスタミン特性とを組み合わせて単一の実在物質にし、抗ヒスタミン剤および５−ＬＯ／１５−ＬＯ阻害剤としての両機能を持つ化合物を得ることについて教示し、示唆し、または思いめぐらしていない。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、二元特性を有する新規な化合物を提供するもので、各化合物はリポキシゲナーゼ阻害特性ならびに抗ヒスタミン特性の両者を持つ。好ましい実施形態において本発明の新規化合物は、各々５−ＬＯおよび／または１５−ＬＯ阻害剤とヒスタミンＨ１レセプター拮抗薬の両者として働く。
【０００９】
本発明の化合物は、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成分が存在していそうな状態の治療に役立つ。これらの状態には、好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎が含まれる。したがって本発明はまた、本発明の化合物を含む薬用組成物およびこの薬用組成物による喘息および鼻炎の治療方法を提供する。
【００１０】
本明細書に開示された化合物はまた、ロイコトリエンおよびヒスタミンの両者の関係する生物学的経路を研究するための、具体的にはさらにヒスタミンが気管支狭窄において果たす役割を解明するための研究ツールとして使用することができる。
【００１１】
本明細書中に引用された全ての特許出願、特許、およびその他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
化合物：
一実施態様において本発明は、幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、および薬剤として許容されるそれらの塩を包含する、式Ｉの化合物を含む。
【００１３】
【化１】
2005002118.tif 000002
【００１４】
上式で、
ＸおよびＸ′は独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、または−（Ｙ′）m−Ｗ′であり；
ＧおよびＧ′は合わさって
【００１５】
【化２】
2005002118.tif 000003
【００１６】
を形成し；
Ｄは−ＣＨ＝または＝Ｎ−であり；
Ｒ1およびＲ2は、別々に水素であるか、または合わさって−（ＣＨ2）n−（ただしｎは０、１、２、または３に等しい）であり；
ｍおよびｍ′は独立に０または１であり；
ＹおよびＹ′は−Ｌ1−または−Ｌ2−Ｖ（Ｚ）t−Ｌ3−（ただしｔは０または１）であり；
Ｌ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｑ）−、または−Ｎ（Ｒ3）−で置換される上記のうちの１つであり；
Ｌ2は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｑ′）−、または−Ｎ（Ｒ4）−で置換される上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）−Ｌ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ′）−または−Ｌ4（Ｑ′）−、あるいは（ｃ）直接結合であり；
Ｌ3は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｑ″）−、または−Ｎ（Ｒ5）−で置換される上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）直接結合であり；
Ｌ4は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｑ″）−、または−Ｎ（Ｒ5）−で置換される上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）直接結合であり；
Ｖは、（ａ）ｔが０のとき、二価アレーン、二価ヘテロアレーン、または二価の飽和ヘテロ環、あるいは（ｂ）ｔが１のとき、三価アレーンまたは三価ヘテロアレーンであり；
Ｑ、Ｑ′、およびＱ″は独立に、水素、−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ6または−ＡＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7であり；
ＷおよびＷ′は、ＷおよびＷ′の少なくとも１つが−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ9、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8であるという条件で、独立に−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ9、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、または、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8である。
【００１７】
Ｚは、−Ａ″Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ａ″Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ′）Ｒ11、−Ａ″Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ａ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ′）Ｒ11、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、ハロ、ＣＨ3、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、ＳＲ3、またはＳ（Ｏ）Ｒ3である。
【００１８】
Ａ、Ａ′およびＡ″は独立に、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、イロアルキルアリール、イロアリールアルキル、またはジイロアルキルアレーン、あるいは１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）2−で置換され、および／または１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ−で置換される上記のうちの１つであり；
ＭおよびＭ′は独立に、水素、薬剤として許容されるカチオン、または代謝で切断可能な基であり；
−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−中のイオウと結合している酸素を除いては、１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）2−で置換される場合、および１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ−で置換される場合、そのような置換が結果として２つのヘテロ原子が互いに共有結合することにならないという条件で；
またさらに、ｍが０のとき、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8でないという条件で；
またさらに、Ａが直接結合の場合、置換基−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ6中においてＲ6は水素であることはできないという条件で；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキリアリールアルキル、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）2−で置換され、および／または１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ−で置換される上記のうちの１つである。
【００１９】
好ましくは本発明の化合物は、式Ｉ′：
【００２０】
【化３】
2005002118.tif 000004
【００２１】
と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容されるその塩を有するものであって、その各変数は、
ＸおよびＸ′が独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｗが、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ9、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8；
であることを除いては上記の定義と同様である。
【００２２】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、式Ｉ″：
【００２３】
【化４】
2005002118.tif 000005
【００２４】
と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容されるその塩により与えられ、その変数は各々上記の定義と同様である。
【００２５】
他の好ましい実施形態において式Ｉの化合物は、下記の式ＩＩおよびＩＩＩ
【００２６】
【化５】
2005002118.tif 000006
【００２７】
と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容されるその塩により表され、その変数は各々上記の定義と同様である。
【００２８】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物とその幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容されるその塩の、より好ましい実施形態は、その各変数が下記のとおりであることを除いては上記の定義と同様の化合物である。
【００２９】
１．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｗが−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であるか、または
２．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ1−（ただし、Ｌ1はアルキニレン、イロアルコキシ、またはイロアルコキシアルキル）であるか、または
３．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ2−Ｖ（Ｚ）t−Ｌ3−であり、ｔが０であり、Ｖが１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり、Ｌ2がイロアルコキシであり、Ｌ3がアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるか、または
４．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ2−Ｖ（Ｚ）t−Ｌ3−であり、ｔが０であり、Ｖが２，５−フリレンであり、Ｌ2がアルキレンであり、Ｌ3がアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるか、または
５．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ2−Ｖ（Ｚ）t−Ｌ3−であり、ｔが１であり、Ｌ2がイロアルコキシであり、Ｖが三価ヘテロアレーンであり、Ｚが−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11または−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ10であり、Ｗが−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【００３０】
６．ＸおよびＸ′がＦであり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ2−Ｖ（Ｚ）t−Ｌ3−であり、ｔが０であり、Ｖが１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであり、Ｌ2がイロアルコキシであり、Ｌ3がアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
本発明の化合物には下記のように表Ｉに示すものが含まれる。
【００３１】
【表１】
2005002118.tif 000007
【００３２】
【表２】
2005002118.tif 000008
【００３３】
【表３】
2005002118.tif 000009
【００３４】
【表４】
2005002118.tif 000010
【００３５】
【表５】
2005002118.tif 000011
【００３６】
【表６】
2005002118.tif 000012
【００３７】
【表７】
2005002118.tif 000013
【００３８】
【表８】
2005002118.tif 000014
【００３９】
【表９】
2005002118.tif 000015
【００４０】
【表１０】
2005002118.tif 000016
【００４１】
【表１１】
2005002118.tif 000017
【００４２】
【表１２】
2005002118.tif 000018
【００４３】
【表１３】
2005002118.tif 000019
【００４４】
【表１４】
2005002118.tif 000020
【００４５】
【表１５】
2005002118.tif 000021
【００４６】
【表１６】
2005002118.tif 000022
【００４７】
特に好ましい化合物は表Ｉのうち下記に列挙したものである。
【００４８】
化合物１、５、１１、１２、１３、１７、２３、２４、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、および９４が、より好ましい。最も好ましい化合物は、１７、３２、３４、３５、４６、５２、および８０である。
【００４９】
定義：
下記の段落は、本発明の化合物を構成するさまざまな化学的分子部分の定義を提供するものであり、特に明記しない限りこの明細書および特許請求の範囲を通じて一律に適用される。
【００５０】
用語、アルキルは、一価のＣ1からＣ6の飽和した直鎖、分枝、または環状のアルカン部分を意味し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。アルキル基は任意選択で、当業者には周知のように、または例えばＧｒｅｅｎｅ等の著書、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９の中に教示されているように、これらには限定されないがハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリーロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステル、またはホスホン酸エステルからなる群から選択され、非保護または必要に応じて保護いずれかのＲ3または１もしくは複数の分子部分を含む任意の適切な基で置換することができる。
【００５１】
用語アルコキシは、自由原子価をもつ−Ｏ−末端を有するアルキル部分、例えばＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−を意味し；
用語イロアルコキシは、水素原子がアルキル部分から除去されて二価のラジカルを生ずるアルコキシ（上記の定義による）、例えば−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−を意味する。
【００５２】
用語イロアルコキシアルキルは、アルキル部分が同じかまたは異なる各アルキル部分上に１つの自由原子価を有する二価のジアルキルエーテル部分、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−を意味する。
【００５３】
用語アルキレンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアルキル部分（上記の定義による）、例えば−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
【００５４】
用語アルケニルは、任意選択で上記のように置換される、一価のＣ2〜Ｃ6の直鎖、分枝、あるいはＣ5〜6の場合は少なくとも１つの二重結合をもつ環状の炭化水素を意味する。
【００５５】
用語アルケニレンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアルケニル部分（上記の定義による）、例えば−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−を意味する。
【００５６】
用語アルキニルは、少なくとも１つの三重結合をもつ一価のＣ2〜Ｃ6の直鎖または分枝状の炭化水素（任意選択で上記の通り置換される）を意味し、具体的にはアセチレニル、プロピニル、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2（ＣＨ3）を含む−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2（アルキル）が含まれる。
【００５７】
用語アルキニレンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアルキニル部分（上記の定義による）、例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−を意味する。
【００５８】
用語アリールは、一価フェニル（好ましくは）、ビフェニル、またはナフチルを意味する。アリール基は任意選択で、当業者には周知のように、または例えばＧｒｅｅｎｅ等の著書、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９の中に教示されているように、これには限定されないがハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリーロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステル、またはホスホン酸エステルからなる群から選択され、非保護または必要に応じて保護いずれかの１もしくは複数の分子部分を含む任意の適切な基、好ましくはハロ（フルオロを含むがこれには限定されない）、アルコキシ（メトキシを含む）、アリーロキシ（フェノキシを含む）、Ｗ、シアノ、またはＲ3で置換することができる。
【００５９】
用語、アリーレンおよび二価アレーンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアリール部分（上記の定義による）、例えば−Ｃ6Ｈ4−を意味する。
【００６０】
用語三価アレーンは、水素原子が除去されて三価のラジカルを生じるアリーレン部分（上記の定義による）、例えば
【００６１】
【化６】
2005002118.tif 000023
【００６２】
を意味する。
【００６３】
用語イロアルキルアリールは、一方の空位の原子価がアルキル部分上にあり、もう一方がアリール部分上にある、二価のアルキル置換アリール部分、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−を意味する。
【００６４】
用語イロアリールアルキルは、一方の空位の原子価がアルキル部分上にあり、もう一方がアリール部分上にある、二価のアリール置換アルキル部分、例えば−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−ＣＨ2−を意味する。
【００６５】
用語ジイロジアルキルアレーンは、各アルキル部分（同一でも異なっていてもよい）上に１つの空位の原子価が存在する、二価のジアルキル置換アレーン、例えば−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
【００６６】
用語へテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮを意味する。
【００６７】
用語へテロ環は、１もしくは複数の環の炭素がへテロ原子で置換されている、上記で定義した環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を意味する。
【００６８】
用語、ヘテロアリーレンおよび二価ヘテロアレーンは、芳香環中に少なくとも１つのイオウ、酸素、または窒素を含むアリ−レン（または二価ヘテロアレーン）を意味し、任意選択でアリール基を上記のように置換することができる。非限定的な例には、フリレン、ピリジレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピリミジレン、チエニレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、テトラアゾリレン、ピラジニレン、ピリミジレン、キノリレン、イソキノリレン、ベンゾチエニレン、イソベンゾフリレン、ピラゾリレン、インドリレン、プリニレン、カルバゾリレン、ベンズイミダゾリレン、およびイソオキサゾリレンがある。
【００６９】
用語、三価ヘテロアレーンは、水素原子が除去されて三価のラジカルを生じるヘテロアリーレン部分（上記の定義による）、例えば
【００７０】
【化７】
2005002118.tif 000024
【００７１】
を意味する。
【００７２】
用語ハロは、クロロ、フルオロ、ヨード、またはブロモを意味する。
【００７３】
アルキル、アルケニル、またはアルキニル（またはこれらの二価ラジカルの片われ）のメチレンが、Ｏ、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）2−で置換される場合、それはその分子部分の任意の適切な位置、すなわち末端または内部位置のいずれでもよく、例えばＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−、およびＣＨ3ＮＨＣＨ2−である。
【００７４】
本明細書に記載されたラジカルな分子部分上の空位の原子価は、分子部分内の原子のいずれか１つ（または二価ラジカルの場合は複数）で起こる可能性がある。例えば一価のＣ3アルキル部分には、プロピルおよびイソプロピルの両者が含まれる。別の例で、二価のＣ4アルキレン部分には、テトラメチレン（−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2−）およびエチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−）の両者が含まれる。
【００７５】
用語、有機または無機アニオンは、マイナスの電荷を帯びる有機または無機分子部分を意味し、塩のマイナスの部分として用いることができる。
【００７６】
用語「薬剤として許容されるカチオン」とは、プラスの電荷を帯び、例えば塩の中の対カチオンとして薬用物質と一緒に投与することができる有機または無機分子部分を意味する。薬剤として許容されるカチオンは当業者には周知であり、ナトリウム、カリウム、および第四アンモニウムが含まれるがこれらには限定されない。
【００７７】
用語「代謝により切断可能な基」は、それが結合している分子から生体内で切断される分子部分を意味し、有機または無機アニオン；薬剤として許容されるカチオン、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、およびブチリルを含む（アルキル）Ｃ（Ｏ））、アルキル、リン酸エステル、硫酸エステル、およびスルホン酸エステル；ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−；または（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−が含まれるがこれらには限定されない。
【００７８】
用語、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、３０μＭ以下で酵素を抑制する化合物を意味する。用語、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、３０μＭ以下で酵素を抑制する化合物を意味する。
【００７９】
本明細書で用いられる用語、薬剤として許容される塩または錯体は、上記で同定された化合物の所期の生物学的活性を保持し、好ましくない毒物学的影響を最少ないし全く示さない塩または錯体を意味する。このような塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびにフマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸により形成される塩が含まれるがこれらには限定されない。化合物はまた、当業者には周知の薬剤として許容される第四塩として投与することもでき、具体的には式−ＮＲ+Ｚ-の第四アンモニウム塩（ただし、Ｒは水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、およびジフェニル酢酸塩など）である）が含まれるがこれには限定されない。
【００８０】
用語、薬剤として活性な誘導体は、受体に投与する場合、本明細書に開示された化合物を直接にまたは間接的に提供する能力のある任意の化合物を意味する。
【００８１】
合成体系：
図１〜９および実施例１〜７に表示した合成体系は、本発明による化合物をどのようにして製造することができるかを例示するものである。当業者ならばこれらの体系および明細を日常的に改変および／または適合させて本発明の任意の化合物を合成することができるはずである。
薬用組成物ならびに治療および投与の方法：
本発明の化合物は、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成分が存在していそうな状態の治療に役立つ。これらの状態には、好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎が含まれる。化合物は、ヒスタミンＨ−１レセプター拮抗薬として作用することにより、５−リポキシゲナーゼなどのリポキシゲナーゼ酵素を抑制することにより、または二元活性を示すことにより、すなわちヒスタミンＨ−１レセプター拮抗薬と５−リポキシゲナーゼなどのリポキシゲナーゼの阻害剤の両者として作用することによりこの生物学的活性を示す。
【００８２】
ロイコトリエンが仲介するおよび／またはヒスタミンが仲介する状態（好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎）を治療する必要性のある被験者は、有効量の１もしくは複数の上記の同定された化合物、あるいは酸素ラジカルの形成を低減するために薬剤として許容できるキャリヤーまたは希釈剤に混ぜた、薬剤として許容できるその誘導体または塩をその患者に投与することにより治療することができる。活性な材料は、任意の適切な経路により、例えば経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、または局所的に；液体、クリーム、ゲル、または固体の形態で；頬側もしくは鼻のスプレイ、またはエーロゾルを介して；投与することができる。
【００８３】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を治療用途の薬剤の製造に使用することに関する。特に本発明は式Ｉの化合物を、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成分が存在していそうな状態の治療に役立つ薬剤の製造に使用することに関する。本発明は、喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎、好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎の治療に有用な薬剤を製造するために式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００８４】
本発明はさらに、薬剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明は、喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎、好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎の治療用の薬剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
活性な化合物は、治療される患者に重大な有毒作用を与えることなく治療に有効な量を患者に送達するのに十分な量の薬剤として許容されるキャリヤーまたは希釈剤の中に包含される。活性な化合物のあらゆる前述の状態に対する好ましい用量は、約０．０１から３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１日当たり受体の体重１ｋｇ当たり０．５から約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所用量は、適切なキャリヤー中に０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲にあるはずである。薬剤として許容される誘導体の有効量の範囲は、送達すべき親化合物の重量を基準にして計算することができる。誘導体自体が活性を示す場合、有効量は誘導体の重量を用いて、または当業者に周知の他の手段により上記のように見積もることができる。
【００８６】
本発明の方法は、ロイコトリエンが仲介するおよび／またはヒスタミンが仲介する状態（好ましくは喘息および鼻炎）に苦しむ哺乳類（好ましくはヒト）に、その状態を軽減するのに十分な量の本発明による薬用組成物を投与することを含む。化合物は、これには限定されないが単位用量形態当たり活性成分を１から３０００ｍｇ、好ましくは５から５００ｍｇ含有するものを含む、任意の適切な単位用量形態で投与するのが便利である。１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇ、より好ましくは２５〜２５０ｍｇの経口投薬量が通常便利である。
【００８７】
活性成分は、約０．００１〜３０μＭ、好ましくは約０．０１〜１０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば任意選択で生理的食塩水に溶かした活性成分の溶液または製剤、または水性の媒質の静脈内注射により達成するか、あるいは活性成分の大型丸剤として投与することができる。
【００８８】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、体内分布、失活、および排出速度、ならびに当業者に周知のその他の要因に左右されることになる。投薬量の値はまた、軽減されるべき状態の度合いにより変わることは留意すべきである。さらに任意の特定の被験者にとって、具体的な投薬量の管理は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門家としての判断に従って時の経過とともに調整されるべきであること、また本明細書中に示した濃度範囲は単なる例示であり、特許請求された組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことを理解すべきである。活性成分は一度に投与してもよく、または複数のより小さな用量に分けてさまざまな時間間隔で投与してもよい。
【００８９】
経口用組成物は通常、不活性の希釈剤または食用に適するキャリヤーを含む。これらはゼラチンのカプセル中に封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。経口治療による投与のために、活性化合物を賦形剤と混ぜ、錠剤、トローチ剤、またはカプセルの形態で用いることができる。薬剤として適合する結着剤、および／または補助材を組成物の一部として包含してもよい。
【００９０】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ剤などは、任意の下記の成分または類似の性質の化合物、すなわち微結晶セルロース、ゴムトラガント、またはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｒｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑動剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジの風味などの香味料を含有することができる。用量単位形態がカプセルの場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体キャリヤーを含有することができる。さらに用量単位形態は、用量単位の物理的形態を改変するいろいろな別の材料、例えば砂糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを含有することができる。
【００９１】
活性化合物あるいはその薬剤として許容される塩または誘導体は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーファー、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて甘味料としてショ糖、ある種の保存料、色素と着色剤、および香味料を含有することができる。
【００９２】
活性化合物あるいはその薬剤として許容される塩または誘導体はまた、所期の作用を損なわない他の活性な材料、またはプソイドエフェドリン、抗生物質、抗真菌薬、その他の消炎鎮痛薬、または抗ウィルス化合物のようなアドレナリン作動薬などの所期の作用を補う材料と混合することができる。
【００９３】
非経口的、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、または局所的用途に使用される溶液または懸濁液は下記の成分、すなわち注射用の水などの無菌の希釈液、生理食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌性物質；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整用物質を包含するすることができる。親の調剤は、アンプル、使い捨ての注射器、またはガラスもしくはプラスティック製の多種の用量バイアル中に封入することができる。
【００９４】
静脈内に投与する場合、好ましいキャリヤーは、生理的食塩水またはリン酸緩衝塩類液（ＰＢＳ）である。
【００９５】
一実施形態において活性な化合物は、移植およびマイクロカプセル送達システムを含む制御された放出用の配合物など、体からの急速な排除に対して化合物を保護することになるキャリヤーと共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生物分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような配合物の調製方法は、当業者には明らかなはずである。材料はまた、市場でＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＣＡ）およびＧｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ）から得ることもできる。リポソームの懸濁液もまた、薬剤として許容されるキャリヤーである可能性がある。これらは当業者には周知の方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製することができる。例えばリポソーム配合物は、無機溶媒中に適切な脂質（ステロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を溶解し、次いで蒸発させて容器の表面に乾燥した脂質の薄いフィルムを残すことにより調製することができる。次いで、活性な化合物またはその一リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手で旋回させて容器の側面から脂質材料を解放し、脂質の凝集塊を分散させ、それによりリポソームの懸濁液を形成する。
【００９６】
下記の実施例は例示の目的でのみ提供され、どのようなやり方でも本発明を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。当業者ならば、下記の実施例の日常的な変形形態および修正形態を発明の精神または範囲を逸脱することなく得ることができることを理解するはずである。
【実施例】
【００９７】
実施例
実施例１
Ｎ−{〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕メチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物１、図１）の調製
４−（２−ブロモエトキシ）ベンジルアルコール（化合物１０１）：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシベンジルアルコール（２．０ｇ、１６．１１ｍモル）の溶液に炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３２ｍモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（３．０３ｇ、１６．１３ｍモル）を加えた。反応物を室温でさらに２０時間撹拌し、次いで水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して１０１（１．７ｇ、４５．７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．６４（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）。
【００９８】
４−{２−〔４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル〕エトキシ}ベンジルアルコール（化合物１０３）：
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした１０１（２０５ｍｇ、０．８９ｍモル）と〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（２３０ｍｇ、０．８０ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１２２．０ｍｇ、１．２１ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して１０３（３３０ｍｇ、９４．１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【００９９】
Ｎ−{〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕メチル}フェノキシ−カルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１０４）：
０℃でＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かした１０３（３３０ｍｇ、０．７６ｍモル）、フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（２５１．６ｍｇ、０．９２ｍモル）、およびトリフェニルホスフィン（２２５．２ｍｇ、０．８６ｍモル）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１７４．１ｍｇ、０．８６ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して１０４（４１０ｍｇ、７８．４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｍ，１０Ｈ）。
【０１００】
Ｎ−{〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕メチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物１）：
ねじぶた式容器にメタノール（１５ｍｌ）に溶かした１０４（４１０ｍｇ、０．５９ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。この容器に液体ＮＨ3（２〜３ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライアイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤を蒸発させた。化合物１をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ１９：１）により分離した（２１５ｍｇ、７３．２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｂｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１０１】
実施例２
Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物１２、図２）の調製
４−（２−ブロモエトキシ）−１−ヨードベンゼン（化合物１０５）：
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（１０．０ｇ、４５．４５ｍモル）の溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１．１７ｍモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１，２−ジブロモメタン（１７．０７ｇ、９０．９１ｍモル）を加えた。反応物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン）により精製して１０５（２．７ｇ、１８．２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．６３（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）。
【０１０２】
４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（化合物１０６）：
１０５（２．７ｇ、８．２６ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（６９６．３ｍｇ、９．９４ｍモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１５ｇ、１．６４ｍモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３１７．１ｍｇ、１．６７ｍモル）の混合物にトリエチルアミン（４５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して１０６（１．３ｇ、５８．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）。
【０１０３】
４−{４−〔２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）エトキシ〕フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（化合物１０７）：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした１０６（１．５ｇ、５．５８ｍモル）と〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（１．６ｇ、５．５９ｍモル）の溶液にトリエチルアミン（８７１．２ｍｇ、８．６３ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して１０７（２．６ｇ、９８．１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１０４】
Ｎ−{４−〔４−（２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１０８）：
０℃でＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶かした１０７（１．５ｇ、３．１６ｍモル）、フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（１．０５ｇ、３．８５ｍモル）、およびトリフェニルホスフィン（９３７．１ｍｇ、３．５７ｍモル）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７２１．４ｍｇ、３．５７ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して１０８（１．４ｇ、６０．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０１０５】
Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミン（化合物１２）：
ねじぶた式容器にメタノール（５０ｍｌ）に溶かした１０８（１．４ｇ、１．９２ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。この容器に液体ＮＨ3（６ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライアイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤を蒸発させた。化合物１２をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ１９：１）により分離した（５８０ｍｇ、５６．９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｂｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｍ，６Ｈ）。
【０１０６】
実施例３
Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ブチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物１７、図３）の調製
４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕ｂｕｔａｎ−１−ｏｌ（化合物１０９）：
メタノール（１５ｍｌ）に溶かした１０６（１．３ｇ、４．８３ｍモル）の溶液を、木炭（１３０ｍｇ）上でバルーン圧で７時間、パラジウムの１０％以上を水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させて１０９（１．３１ｇ、９９．２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）。
【０１０７】
Ｎ−{４−〔４−（２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）エトキシ〕フェニル}ｂｕｔａｎ−１−ｏｌ（化合物１１０）：
ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かした１０９（１．３ｇ、４．７６ｍモル）と〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（１．３９ｇ、４．８６ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（７６２．３ｍｇ、７．５５ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、水を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して１１０（２．４２ｇ、１０４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、  ７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
Ｎ−{４−〔４−（２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）エトキシ）フェニル〕ｂｕｔａｎ−１−ｏｌ}フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１１１）：
０℃でＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶かした１１０（１．５ｇ、３．１４ｍモル）、フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（１．０５ｇ、３．８５ｍモル）、およびトリフェニルホスフィン（９３８．０ｍｇ、３．５８ｍモル）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７２４．０ｍｇ、３．５８ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して１１１（１．５８ｇ、６８．７％）を得た。
【０１０９】
Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ブチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物１７）：
ねじぶた式容器にメタノール（５０ｍｌ）に溶かした１１１（１．５８ｇ、２．１６ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。この容器に液体アンモニア（６ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライアイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤を蒸発させた。化合物１７を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ１９：１）により分離し、さらに溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いた再結晶化により精製した（５５０ｍｇ、４７．４％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１０】
実施例４
メチル−２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベンゾアート（化合物３６、図４）、２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベンズアミド（化合物３５、図４）、および２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕安息香酸（化合物３７、図５）の調製
４−ヨードフェノール、酢酸メチル（化合物１１２）：
メタノール（１００ｍｌ）に溶かした５−ヨードサリチル酸（５．０ｇ、１８．９４ｍモル）の溶液に数滴の硫酸を添加した。反応物を還流により２４時間撹拌した。反応溶媒（メタノール）を蒸発させて体積を小さくし、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標題の化合物（３．５ｇ、６６．５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】
メチル２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）ベンゾアート（化合物１１３）：
１１２（２．０ｇ、７．１９ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（６５５．２ｍｇ、９．３５ｍモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．４２ｍモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２７６．３ｍｇ、１．４５ｍモル）の混合物に、トリエチルアミン（４０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して１１３（１．６ｇ、１０１．３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６８（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）。
【０１１２】
メチル２−（２−ブロモエトキシ）−５−（４−ヒドロキシ−ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）ベンゾアート（化合物１１４）：
ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした１１３（１．６ｇ、７．２７ｍモル）の溶液に、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９１ｍモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（５．４７ｇ、２９．０９ｍモル）を加えた。反応物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して１１４（７１０ｍｇ、２９．８％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０１１３】
メチル２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−（４−ヒドロキシ−ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）ベンゾアート（化合物１１５）：
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした１１４（３００．０ｍｇ、０．９２ｍモル）と〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（２６２．４ｍｇ、０．９２ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１３９．０ｍｇ、１．３８ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌し、水を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して１１５（５１０ｍｇ、１０２．４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１４】
Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−３−（メトキシカルボニル）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１１６）：
０℃でＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした１１５（３２０．０ｍｇ、０．６０ｍモル）、フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（１９８．４ｍｇ、０．７３ｍモル）、およびトリフェニルホスフィン（５５．７ｍｇ、０．２１ｍモル）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７８．２ｍｇ、０．６８ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して１１６（３５０ｍｇ、７３．９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，８Ｈ）、７．４０（ｍ，１２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
メチル２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベンゾアート（化合物３６）および２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベンズアミド（化合物３５）：
ねじぶた式容器にメタノール（２０ｍｌ）に溶かした１１６（３５０ｍｇ、０．４４ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。この容器に液体アンモニア（３ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライアイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤を蒸発させた。化合物３６を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ１９：１）により白色固体として分離した。化合物３５と３６の混合物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９：１）により精製して追加の化合物３６（合計３１ｍｇ）と化合物３５（化合物３６を約５％含む）を得た。化合物３５を化合物３６から、溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶化によりさらに分離した（３５ｍｇ）。
【０１１６】
化合物３６：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｂｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
化合物３５：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、５．４２（ｂｓ，２Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕安息香酸（化合物３７）：
小型の丸底フラスコに化合物３６（３０ｍｇ、０．０５ｍモル）を入れた。このフラスコに１ＭＫＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（０．３０ｍｌ、０．３０ｍモル）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。１ＭＨＣｌ／エーテル（０．３０ｍｌ、０．３０ｍモル）を加え、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９：１）により精製して白色固体として３７を得た（９ｍｇ、３１．４％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０１１９】
実施例５
アミノＮ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジル}エトキシ）フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物３２、図７）の調製
４−（２−ブロモエトキシ）−１−ヨードベンゼン：
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（２５ｇ、１１０ｍモル）およびＫ2ＣＯ3（３１ｇ、２２０ｍモル）の撹拌溶液に、１，２−ジブロモエタン（５ｍｌ、５５ｍモル）を１時間かけて添加した。溶液を５０℃に加熱し、Ａｒの下で夜通し撹拌した。反応を完全なものにするために追加の試薬、１，２−ジブロモエタン（２０ｍｌ、２２０ｍモル）およびＫ2ＣＯ3（６ｇ、４３ｍモル）を加え、混合物を５０℃でさらに１２時間、Ａｒの下で加熱した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶剤を蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィによりヘキサンと混ぜた１０％酢酸エチルで溶出して精製し、白色固体として標題の化合物を得た（５．５ｇ、１７ｍモル）。
【０１２０】
４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェノール〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ：
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした４−（２−ブロモエトキシ）−１−ヨードベンゼン（５．５ｇ、１７ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（１．９ｍｌ、２５ｍモル）、ＣｕＩ（９５２ｍｇ、５ｍモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ、５ｍモル）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（３．５ｍｌ、２５ｍモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室温で夜通しＡｒの下で撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて反応混合物を溶解し、セライトにより濾過して大部分のＰｄを除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して精製した。標題の化合物４ｇが明るい茶色の固体として得られた。
【０１２１】
４−〔４−（２−{４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン）ピペリジル}エトキシ）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ：
８−クロロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピリジノ〔２，３−ｄ〕〔７〕アヌレン（２．５ｇ、７．７５ｍモル）、および４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェノール〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（２．５ｇ、９．２ｍモル）をジクロロメタンに溶解した。この溶液にＥｔ3Ｎ（２．６ｍｌ、１８．５ｍモル）を加え、反応物をＡｒの下で還流させて夜通し加熱した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた。ジクロロメタンと混ぜた１０％ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィによる精製後、未反応の出発原料を回収した。標題の化合物を白色固体として得た（１．９ｇ、３．７６ｍモル）。
【０１２２】
フェニル{Ｎ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノオキシ}ホルマート：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした４−〔４−（２−{４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン）ピペリジル}エトキシ）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（１．９ｇ、３．７６ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍモル）、およびＮ，Ｏ−ビス−（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ、４．７ｍモル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９５０ｍｇ、４．７ｍモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室温まで温まるに任せ、１時間撹拌した。反応が完了したら溶剤を真空の下で蒸発させた。生成物を、ジクロロメタンと混ぜた１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。標題の化合物４．５ｇ（わずかに不純物を含む）が得られた。
【０１２３】
アミノ−Ｎ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−Ｎ−ヒドロキシアミド：
フェニル{Ｎ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノオキシ}ホルマート（４．５ｇ）を、ＮＨ3で飽和したＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。系をゴムの隔膜でシールし、混合物を室温で夜通し撹拌した。溶剤を真空の下で蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィによりジクロロメタンに１０％混ぜたＮＨ3で飽和したＭｅＯＨで溶出して精製し、標題の化合物、すなわち化合物３２（８００ｍｇ）を得た（別法では、反応を圧力管中で行なうことができる）。
【０１２４】
実施例６
Ｎ−{４−〔４−（３−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミドの調製（化合物５２）
４−（２−ブロモプロポキシ）−１−ヨードベンゼン：
ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（１５ｇ、７０ｍモル）およびＫ2ＣＯ3（１２．４ｇ、９０ｍモル）の撹拌溶液に、１，２−ジブロモプロパン（７．８ｍｌ、９０ｍモル）を１時間かけて添加した。溶液を５０℃に加熱し、Ａｒの下で夜通し撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶剤を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ上でヘキサンと混ぜた１０％酢酸エチルで溶出して精製し、白色固体として標題の化合物（１０ｇ、２９ｍモル）を得た。
【０１２５】
４−〔４−（２−ブロモプロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−ｏｌ：
ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶かした４−（２−ブロモプロポキシ）−１−ヨードベンゼン（１０ｇ、２９ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（２．６ｍｌ、３７ｍモル）、ＣｕＩ（９８０ｍｇ、５．２ｍモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．６ｇ、５．２ｍモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６．０ｍｌ、４４ｍモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室温で夜通しＡｒの下で撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて化合物を溶解し、溶液をセライトにより濾過して大部分のＰｄを除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して精製した。明るい茶色の固体として標題の化合物２．６ｇを得た。
【０１２６】
４−{４−〔３−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）プロポキシ〕フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ：
〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１．６ｇ、５．６ｍモル）および４−〔４−（２−ブロモプロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（２．０ｇ、７．０４ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ3Ｎ（１ｍｌ、７．０４ｍモル）を１滴ずつ添加し、溶液をＡｒの下で夜通し還流して加熱した。溶剤を蒸発させ、化合物をシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチルで溶出して精製した。白色の固体として標題の化合物２．０ｇを得た。
【０１２７】
Ｎ−{４−〔４−（３−{４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした４−{４−〔３−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）プロポキシ〕フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（１．６ｇ、５．６ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．１ｍモル）、およびＮ，Ｏ−ビス−（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（１．４ｇ、５．１ｍモル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．０ｇ、５．１ｍモル）を１滴ずつ添加した。次いで反応物を室温まで温まるに任せ、１時間撹拌した。反応の完了後、溶剤を真空の下で蒸発させた。化合物の更なる精製は行なわなかった。
【０１２８】
Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物５２）：
Ｎ−{４−〔４−（３−{４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマートをＭｅＯＨに溶解し、凝縮（ドライアイス／アセトン）したＮＨ3２０ｍｌを圧力管中で加えた。圧力管を閉じ、室温まで温まるに任せた。夜通し撹拌した後、圧力をゆっくり解放し、キャップを除去して系を大気にさらし、次いで溶剤を真空の下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィによりジクロロメタンに１０％混ぜたＮＨ3で飽和したＭｅＯＨで溶出して精製し、標題の化合物、すなわち化合物５２（１．０５ｇ）を得た。
【０１２９】
実施例７
アミノ−Ｎ−{４−〔４−（４−{４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジニル}ブトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−Ｎ−ヒドロキシアミドの調製（化合物８０、図６）
１−（４−ブロモブトキシ）−４−ヨードベンゼン（１１７）：
ＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（１００ｇ、０．５ｍモル）およびＫ2ＣＯ3（７０ｇ、０．５ｍモル）の撹拌溶液に、１，４−ジブロモブタン（１００ｍｌ、０．８４ｍモル）を１時間かけて添加した。溶液を室温のＡｒの下で夜通し撹拌した。Ｈ2Ｏ（１０００ｍｌ）を加え、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。次いで有機相をブライン１０００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して白色の固体（１００ｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）δ２．１５〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、３．５０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）。
【０１３０】
４−〔４−（４−ブロモブトキシ）フェノール〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（１１８）：
ジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶かした１１７（１００ｇ、０．３ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（４５ｍｌ、０．６ｍモル）、ＣｕＩ（８００ｍｇ、４．２ｍモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．９ｇ、４．２ｍモル）の溶液を０℃（氷浴）に冷却した。低温を保ちながらＥｔ3Ｎ（８４ｍｌ、０．６ｍモル）を１滴ずつ添加した。次いで混合物を室温で温め、Ａｒの下で夜通し撹拌した。真空の下でジクロロメタンを除去した。得られた半固体を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、疎孔シリカゲルを通過させてヘキサンと混ぜた１０％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ５０％：ヘキサン５０％により溶出して黄褐色の固体７５ｇを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）δ２．１０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）。
【０１３１】
化合物１１９：
４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）ピペラジン（５８ｇ、０．２モル）および１１８（７４ｇ、０．２５モル）をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液にＥｔ3Ｎ（４３ｍｌ、０．３１モル）を加えた。この混合物をＡｒの下で室温で４８時間撹拌した。真空の下で溶剤を蒸発させた後、得られた半固体を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、疎孔シリカゲルを通過させてＥｔＯＡｃ５０％：ヘキサン５０％、続いてＥｔＯＡｃにより溶出し、所望の化合物を取り出した。溶液を濃縮して純度９０％のオフホワイトの泡沫（７０ｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）δ１．７８〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、２．７２〜２．４５（ｍ，１２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，４Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３２】
化合物８０：
ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かした１１９（７０ｇ、０．１４モル）、トリフェニルホスフィン（４５ｇ、０．１７モル）、およびＮ，Ｏ−ビス−（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（４６ｇ、０．１７モル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３４ｍｌ、０．１７モル）を１滴ずつ添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温まで温まるに任せ、１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣにより確認した。溶剤を真空の下で除去し、粗材料を７００ｍｌのアンモニアで飽和させたＭｅＯＨに溶解した。混合物を、ゴムの隔膜でシールした丸底フラスコの中で夜通し撹拌した。反応物を酸／塩基抽出により後処理し、濃縮し、疎孔シリカゲル（４５ｇ）を通過させてジクロロメタンと混ぜた１０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物を還流ＥｔＯＡｃ５００ｍｌにより再結晶させ、室温で夜通し冷却して純粋な化合物２０ｇを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）δ１．７８〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、２．５７〜２．４５（ｍ，１０Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓｂｒ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，４Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３３】
下記の表ＩＩに、特に好ましい化合物のＮＭＲデータの例を提供する。
【０１３４】
【表１７】
2005002118.tif 000025
【０１３５】
実施例８
ＣＨＯ−ＫＩ  Ｈ１Ｒ結合測定の実験計画
この検定は通常、化合物がヒスタミンＨ１レセプター結合リガンドとして作用する能力を測定するために用いられる。この検定はヒトのクローン化されたＨ１レセプターを使用するので、ある化合物をヒトに投与したとき予想されることの良い近似値を提供することができる。
【０１３６】
検定手順の詳細は下記のとおりである。ヒトのクローン化されたＨ１レセプターを発現するＣＨＯ−ＫＩ細胞を組織培養皿中で密集成長させる。細胞をＤ−ＰＢＳ緩衝液（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて収集し、４℃に保ち、遠心分離して細胞をペレット化した（４℃、５００ｇ、１０分間）。最終の細胞ペレットを均一化し、トリス／ショ糖緩衝液（トリス２０ｍＭ、ショ糖２５０ｍＭ、４℃のｐＨ７．４）を用いて再度懸濁した。膜調製物の分割量を−７０℃で保管する。
【０１３７】
検定の当日、膜調製物を解凍し、遠心分離する（ローターＴＬＡ１００．３、４℃、１５分間、２３，０００ｒｐｍ）。ペレットを、最初にトリス／ショ糖緩衝液中に再度懸濁し、次いで必要に応じてさらに検定緩衝液Ａ（Ｎａ／ＫＰＯ4５０ｍＭ、ＭｇＣｌ2２ｍＭ、ＢＳＡ０．５％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．５）を用いて希釈する。
【０１３８】
結合測定のために、最終的にＤＭＳＯ１％（ｖ／ｖ）を含む緩衝液Ａに溶かした膜調製物、試験化合物、および3Ｈ−ピリラミン（最終的に２ｎＭ）を、９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で３７℃で３時間インキュベートする。非特異的な結合を１０μＭピリラミンの存在下で決定する。９６ウェルのハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いて、０．１％（ｖ／ｖ）ＲＥＩで前処理したＧＦ／Ｂフィルタープレート上で９６ウェルのプレートを回収する。プレートは、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ社）シンチレーション液を加えた後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ中でカウントする。次いで、ヒスタミンＨ１レセプターの各化合物に対するＫｉをこれらの計数から計算する。結果を後掲の表１に表示する。
【０１３９】
実施例９
ヒトの全血液中におけるＬＴＢ4産生の抑制
この検定は、化合物がカルシウムイオン透過担体で刺激されたヒトの血液からのロイコトリエンＢ4の産生を抑制する能力を試験するものである。このロイコトリエンＢ4の産生は５−リポキシゲナーゼ酵素の活性化が媒介するので、この検定により化合物がヒトの５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制する能力を予測する。
【０１４０】
検定の手順は下記のとおりである。血液を正常なヒトのボランティアから採り、ヘパリンを含む管に入れる。ヘパリン添加された血液１ｍｌを、ピペットで１．５ｍｌのポリプロピレン製の管に分注する。この試料に、ＤＭＳＯ中に溶解したいろいろな濃度の試験化合物（５μｌ）またはビヒクル対照用としてのＤＳＭＯ５μｌのいずれかを加える。これらの試料を３７℃の水浴中で１５分間インキュベートする。次いで、５μｌのカルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（最終濃度５０μＭ）を各試料に加え、渦巻き運動による撹拌を行ない、３０分間水浴の中に戻す。次いで試料を４℃、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行なう。上澄み５０μｌを、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）緩衝液９５０μｌを入れた予め冷却したエッペンドルフ管に移す。引き続き、市販のＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を使用して試料中のＬＴＢ4の産生を測定する。次いでビヒクル対照用の試料中に産生したＬＴＢ4レベルを、試験化合物を加えたものと比較した。これから各濃度の試験化合物によるＬＴＢ4産生の抑制パーセントを計算し、各試験化合物のＬＴＢ4産生の抑制に対するＩＣ50を決定する。
【０１４１】
結果を後掲の表１に表示する。
【０１４２】
【表１８】
2005002118.tif 000026
【０１４３】
実施例１０
生体内の抗ヒスタミン作用活性
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ社から体重３５０〜４００グラムの雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットを入手した。ヒスタミン活性の抑制をＫｏｎｚｅｔｔおよびＲｏｓｓｌｅｒの方法（Ｎａｏｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．１９５，７１〜７４（１９４０））により測定した。麻酔を施したモルモットに人工呼吸を受けさせた。気管の内圧が記録された。ヒスタミンの連続的な静脈内注射により気管支狭窄を誘発させた。試験化合物を、ヒスタミン投与に先だって予め決められた時点で１％メトセルロース懸濁液として経口投与した。
【０１４４】
結果（表２）は、経口による投薬後の複数時点における選択された化合物によるヒスタミン誘発性気管支狭窄の抑制パーセントを示す。５０％以上の抑制が有意と考えられる。
【０１４５】
【表１９】
2005002118.tif 000027
【０１４６】
この表から本発明の化合物は、ヒスタミン誘発性気管支狭窄を抑制する能力に関してすぐれた活性を有することが分かる。さらに、１回の服用により投与された化合物の幾つかは長期間の抗ヒスタミン作用活性を有する。例えば２７は２ｍｇ／ｋｇの用量で、経口による投薬後６時間でも未だヒスタミン誘発性気管支狭窄を９１％抑制した。
【０１４７】
これらの実験もまた、試験された化合物が経口投与により生体内利用可能であることを示している。
【０１４８】
実施例１１
生体内の５−リポキシゲナーゼ活性
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ社から体重３５０〜４００グラムの雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットを入手した。化合物は、経口投薬用にメトセルロース中の体積１％（１〜２ｍｇ／ｍｌ）で調製した。動物を５つのグループに分けた。各検定にはビヒクルを投与した対照グループが含まれている。動物の各グループは、ビヒクルまたは化合物のいずれかを経口摂取により投薬された。動物は投薬後、１、３、または６時間休ませた。対照用の動物は３時間休ませた。適切な時間に、動物にウレタン１．５ｇ／ｋｇ、ｉｐを用いて麻酔をかけた。血液は心臓穿刺によりヘパリン添加されたシリンジに引き込んだ。
【０１４９】
血液（０．５ｍｌ）を別々にラベルした１．５ｍｌのエッペンドルフ管に等分した。各試料に１５ｍＭアラキドン酸５μｌを負荷し、３７℃の水浴の中に５分間置いた。５分後、血液を５ｍＭのＡ２３１８７（カルシウムイオン透過担体）５μｌで刺激し、さらに３０分間水浴の中に保持した。３０分後、血液試料を水浴から取り出し、１４，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。血漿をＥＩＡ緩衝液まで希釈し、ＥＩＡを製造業者の手引書（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）に従って行なった。
【０１５０】
結果（表３）は、経口投薬後の複数時点における選択された化合物の５−リポキシゲナーゼの抑制パーセントを示す。５０％以上の抑制が有意と考えられる。
【０１５１】
【表２０】
2005002118.tif 000028
【０１５２】
この表から本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制する能力に関してすぐれた活性を有することが分かる。さらに、１回の服用で投与された化合物の幾つかは長期間の５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する。例えば８７は２ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投薬後６時間でも未だ５−リポキシゲナーゼ活性を９４％抑制した。
【０１５３】
これらの実験もまた、試験された化合物が経口投与により生体内利用可能であることを示している。
【０１５４】
実施例１２
１５−リポキシゲナーゼの抑制
この検定は、化合物がアラキドン酸に対する１５−リポキシゲナーゼの作用を介して１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）の産生を抑制する能力を試験するものである。１５−リポキシゲナーゼをウサギの腹膜の多形核白血球から精製した。酵素は、アラキドン酸を１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＰＥＴＥ）へ転換（アラキドン酸の１５番炭素の酸素化）する役割を担っており、次いでそれは１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）に還元される。検定の手順は下記のとおりである。アラキドン酸を１５−ＨＥＴＥとともに３７℃で５分間、いろいろな濃度の試験化合物（１０-8から１０-5Ｍ）の存在または不在下で共インキュベートする。次いで各試料中の１５−ＨＥＴＥの産生を放射線免疫検定により測定する。次いでビヒクル対照用試料中に産生された１５−ＨＥＴＥのレベルを、試験化合物を加えたものと比較する。これから各濃度の試験化合物による１５−ＨＥＴＥ産生の抑制パーセントを計算する。ＩＣ50（ｎＭ）は、化合物１、３２、３５、５２、および８０に対して、それぞれ１３００、１７０、４６、６１、および１１０であった。
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】化合物１の合成を表示する図である。
【図２】化合物１２の合成を表示する図である。
【図３】化合物１７の合成を表示する図である。
【図４】化合物３５および３６の合成を表示する図である。
【図５】化合物３７の合成を表示する図である。
【図６】化合物８０の合成を表示する図である。
【図７】化合物３２の合成を表示する図である。
【図８】化合物４６の合成を表示する図である。
【図９】化合物２７の合成を表示する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2005002118.tif 000036
【図７】
2005002118.tif 000037
【図８】
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【図９】
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