(57)【要約】      （修正有）【課題】経口投与可能で安全性に優れた糖尿病治療剤を提供する。【解決手段】  一般式（Ｉ）2005179372.tif 000008（式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基を、Ｒ２は水素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表されるキノリノン誘導体又はこれらの生理学的に許容される塩、および、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−エトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３−（２−ヘキセニルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−エトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（１−プロペニルオキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンからなる群から選ばれるキノリノン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2005179372.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基を、Ｒ２は水素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表されるキノリノン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項２】
Ｒ３がメチル基である請求項１に記載のキノリノン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項３】
３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−エトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３−（２−ヘキセニルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−エトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（１−プロペニルオキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンからなる群から選ばれるキノリノン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリノン誘導体又はこの生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から尿病治療剤としては、インシュリン、スルホニルウレア系化合物及びビグアナイド系化合物が知られている。しかしながら、インシュリンは経口投与が困難であり、スルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤かつ遷延性の低血糖を惹き起こすため問題となっており、またビグアナイド系化合物は重篤な乳酸アシドーシス及び低血糖を惹き起こすため現在ではほとんど用いられていない。従って、糖尿病患者に対しては、食事療法及び運動療法を中心に治療がなされているのが現状である。一方、本発明者らは本発明化合物を包含する、種々のベンゾピラン誘導体並びにその生理学的に許容される塩が優れた抗アレルギー作用を有することを既に見出している（特許文献１）。しかしながら、本発明のキノリノン誘導体が優れた糖尿病治療作用を有することは、従来全く知られていなかった。
【特許文献１】ＷＯ９２／１３８５２公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は経口投与可能で安全性に優れた糖尿病治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、既存糖尿病治療薬の問題点を解決するため、多数の化合物を合成し、それらの抗糖尿病作用を検討した結果、一般式（I）で表されるキノリノン誘導体が、経口投与により優れた抗糖尿病作用を有するとともにその毒性が低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、優れた糖代謝能改善作用を有する、経口投与可能で安全性に優れた糖尿病治療剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、
一般式（I）
【０００７】
【化１】
2005179372.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基を、Ｒ２は水素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表されるキノリノン誘導体又はこれらの生理学的に許容される塩、および、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−エトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３−（２−ヘキセニルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−エトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（１−プロペニルオキシ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンからなる群から選ばれるキノリノン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤を提供する。
【０００９】
以下、本発明の抗糖尿病作用を有する化合物について説明する。本発明の糖尿病治療剤は上記一般式（I）で示される化合物を有効成分とする。
【００１０】
一方、一般式（I）のＲ１としては炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。Ｒ１のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のどちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、更に好ましくは炭素数４〜８のアルキル基、特に好ましくは炭素数６のアルキル基が挙げられる。Ｒ２としては水素原子が挙げられる。Ｒ３の炭素数１〜３のアルキル基は直鎖状又は分岐状のどちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、更に好ましくはメチル基である。
【００１１】
本発明の糖尿病治療剤の有効成分として特に好ましいものは、一般式（I）においてＲ１が炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ２が水素原子及びＲ３がメチル基である化合物等が挙げられる。
【００１２】
次に本発明の具体的な化合物例を列挙する。
【００１３】
【表１】
2005179372.tif 000003
【００１４】
【表２】
2005179372.tif 000004
【００１５】
次に本発明におけるキノリノン誘導体の製造方法について述べる。
一般式（I）で示されるキノリノン誘導体は以下のように製造することが出来る。尚、以下の記述において、特に断らない限りＲ１、Ｒ２、Ｒ３は前述と同様である。
【００１６】
【化２】
2005179372.tif 000005
【００１７】
まず、商業的に入手可能なメタニトロフェノール（I）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアセトン等の溶媒中で無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム等の塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることによりＲ２を導入し（II）とする事が出来る。アルキル化剤としてはハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸化エステル等が挙げられるが、ハロゲン化アルキルの場合は３０〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃、ジアルキル硫酸エステルを用いた場合は−２０〜４０℃、好ましくは−１０〜３０℃で反応させることが望ましい。また、アルカリ金属とハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸化エステル等のアルキル化剤を反応させることによっても同様に（II）を合成することが出来る。Ｒ２がアルケニル基の場合も同様のアルケニル化剤を用いて同様に（II）を合成出来る。
【００１８】
続いて、（II）をメタノール、エタノール等のアルコール等に溶解し、亜鉛又はスズ等の金属粉とともに攪拌するとアニリン体（III）が得られる。反応温度は２０℃から溶媒の沸点の範囲が望ましいが、好ましくは沸点である。また、（II）をメタノール、エタノール等のアルコール等に溶解し、これにパラジウム−炭素又は白金黒等を触媒として加え、水素雰囲気で激しく攪拌することによっても（III）を合成することが出来る。
【００１９】
（III）をモノアルキル化して窒素上にアルキル基を導入するとＮ−アルキルアニリン体（IV）が得られる。モノアルキル化の方法を以下に述べる。（III）を塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中か、もしくは無溶媒の無水酢酸と０〜１４０℃、好ましくは２０〜１００℃で反応させてＮ−アセチル化する。得られるＮ−アセチルアニリン体をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウムとハロゲン化アルキルを加えて０〜６０℃の温度で、好ましくは２０〜４０℃で攪拌し、Ｎ−アセチル−Ｎ−アルキルアニリン体が得られる。これをエタノール中、水酸化カリウム水溶液と加熱還流すると脱アセチル化することが出来、Ｎ−アルキルアニリン体（IV）が得られる。
【００２０】
このＮ−アルキルアニリン体（IV）をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン等の塩基の存在下、−１０〜２０℃において塩化エチルマロニルと反応させるとマロナミン酸エチルエステル体（V）が得られる。（V）をエタノールに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液を加えて加水分解するとマロナミン酸体（VI）が得られる。（VI）をオキシ塩化リン中、無水塩化亜鉛を触媒として４０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃に加熱するか又はポリリン酸中で５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃に加熱する等のフリーデルクラフツ型反応により容易に環化し、４−ヒドロキシキノリン体（VII）とする事が出来る。また、マロナミン酸体（VI）を無水酢酸中で６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃に加熱して得られる４−アセトキシキノリン体をエタノール中水酸化ナトリウム水溶液等によって加水分解しても４−ヒドロキシキノリン体（VII）を得ることが出来る。
【００２１】
４−ヒドロキシキノリン体（VII）を酢酸に溶解し、ヨードベンゼンジアセテートを２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で反応させると、その３位をアセトキシ化する事が出来、これにより３−アセトキシ−４−ヒドロキシキノリン誘導体（VIII）が得られる。更に、３−アセトキシ−４−ヒドロキシキノリン体（VIII）をテトラヒドロフラン中、−２０〜３０℃、好ましくは−５〜２０℃においてクロロメチルメチルエーテルと反応させると４位水酸基にメトキシメチル基を保護基として導入することが出来（IX）、続いてメタノール、エタノール等の非水溶媒中で金属アルコキシドを作用させることにより３位のアセチル基を除去し、得られた３−ヒドロキシ体（X）を前述の如くアルキル化又はアルケニル化する（XI）。
【００２２】
更にその後、４位のメトキシメチル基を８０％酢酸水溶液中で加熱するか又はメタノール中トルエンスルホン酸を触媒として作用させることにより除去すると、３，７−ジアルキルキノリノン誘導体（XII）を製造することが出来る。３−アルキルキノリノン誘導体を製造する場合は、メタニトロフェノール（I）の水酸基をベンジル基で保護した上、前述の如く操作して（XII）を作製し、更に（XII）の７位を脱ベンジル化する。
【００２３】
また、本発明のキノリノン誘導体の生理学的に許容される塩（以下これらもまとめて本発明化合物という）も本発明の範囲に含まれる。ここでいう生理学的に許容される塩とは、例えば上記に示される化合物のアルカリ付加塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無毒の塩が挙げられ、公知の方法により製造出来る。
【００２４】
本発明化合物を有効成分とする糖尿病治療剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。
【００２５】
かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。
【００２６】
これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。
【００２７】
前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を列挙すると、以下のようである。まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００２８】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００２９】
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００３０】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００３１】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００３２】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
【００３３】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【００３４】
コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００３５】
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。溶解補助剤としては、エチレンジアミン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００３６】
基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセリン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルアルコール、セタノール等）等が挙げられる。
【００３７】
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
【００３８】
最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。また、かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％の濃度で含有している事が望ましい。
【００３９】
本発明化合物を含有する糖尿病治療剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変える事が出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ投与する事が好ましい。また、上記投与量は１日１回叉は数回に分けて投与する事が出来る。これらは患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
【００４０】
本発明の糖尿病治療剤は、上記の一般式（I）で示される化合物を有効成分とする。このような化合物として、具体的には、上記表１〜表２に記載した化合物を一例として挙げることができる。
【００４１】
本糖尿病治療剤の投与にあったっては、一般に、一般式（I）で示される化合物を適当な製剤形態に調整して、適当な投与方法で患者に投与する。投与方法、投与量、投与回数等は、患者の症状にあわせて医師が決定すればよい。
【実施例】
【００４２】
以下に実施例によって本発明化合物の糖尿病治療作用について具体的に説明するが、もとより本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４３】
（実施例１）マウス急性毒性試験
本実施例は、本発明化合物の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて、表１〜表２に記載の化合物１〜１５をマウス（IＣＲ系雄性 体重２０〜２５ｇ、ｎ＝３）に１０００又は２０００ｍｇ／ｋｇ強制経口投与した。経口投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より概略の５０％致死量（ＬＤ50：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。この結果、本発明化合物のＬＤ50は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、極めて安全性が高い事が判明した。
【００４４】
（実施例２）ストレプトゾトシン糖尿病モデルによる薬効試験
本実施例は、本発明化合物の糖尿病治療作用を確認するために行った。ストレプトゾトシン糖尿病モデルは、従来より一般的に糖尿病治療薬の効力評価に用いられている病態動物モデルである（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。以下に試験方法を説明する。
【００４５】
６週齢の雄性ＳＤ系ラット（１群６匹）の尾静脈にストレプトゾトシンを１回投与することにより糖尿病を惹起した。本発明化合物（化合物１〜３２）は、０．５％メチルセルロース水溶液（ＭＣ）に懸濁し、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇをストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与の１時間前に経口投与し、その翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日に５０％グルコース水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を測定（ｏ−トルイジン・ホウ酸）した。
【００４６】
尚、正常対照群としてＳＴＺを投与せずに０．５％ＭＣを投与した群、病態対照群としてＳＴＺを投与して０．５％ＭＣを投与した群及び陽性対照群としてＳＴＺを投与してニコチン酸アミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を設けた。ニコチン酸アミドはＳＴＺ糖尿病モデルに対して有効であることが報告されている（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。
【００４７】
糖尿病は糖代謝能力が低下し高血糖を呈する疾患である。本実施例においてはグルコース投与１時間後に血糖値のピークを認めるが、病態対照群では最高血糖値が３７０ｍｇ／ｄｌであり、正常対照群では最高血糖値は１７３ｍｇ／ｄｌであった。病態対照群の最高血糖値は正常対照群のそれと比較して約２倍を示し、病態対照群では糖代謝能力の低下が認められた。
【００４８】
本発明化合物の活性は、式１により病態対照群の血糖値に対する抑制率（％）を算出し表３に示した。
【００４９】
（式１）
抑制率（％）＝〔１−（本発明化合物又は陽性対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）／（病態対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）〕×１００
【００５０】
【表３】
2005179372.tif 000006
【００５１】
表３に示すように本発明の化合物１〜４，６，９，１０および１２は病態対照群に比較して、優れた血糖値の低下が認められ、糖代謝能力が改善されていた。本実施例により本発明化合物は糖尿病に対して有用であることが明らかである。
【００５２】
（実施例３）  （５％散剤）
化合物６                ５０ｍｇ
乳糖                  ９５０ｍｇ  
１０００ｍｇ／錠
乳鉢で、化合物の結晶を粉砕し、それに乳糖を添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、５％散剤とした。
【００５３】
（実施例４）  （２０ｍｇ錠）
化合物１                                ２０ｍｇ
６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖    ７５ｍｇ
ステアリン酸タルク                        ２ｍｇ
バレイショデンプン                        ３ｍｇ    
１００ｍｇ／錠
上記記載の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。またステアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合しステアリン酸タルクとした。化合物１、  ６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タルク、バレイショデンプンをよく混合し、常法により打錠した。