(57)【要約】【目的】一般式１に示される化合物および／またはその塩類は、生体に適用されたときには活性型へと代謝され、抗炎症作用、色素沈着防止・改善効果、発毛・育毛効果、抗酸化能、血行促進作用、ラジカルスカベンジャー作用等の生理活性を発揮するが、更に有効性を向上させることが課題の一つである。本発明は、一般式１および／またはその塩類と抗炎症成分を併用することにより、生体に対する安全性、組成物の経時的な安定性、有効性の向上に優れた外用剤の提供を可能にする。【構成】本発明における外用剤は、一般式１および／またはその塩類と抗炎症成分を含有する。ここでの一般式に示される化合物とはその塩や誘導体を含む。【特許請求の範囲】
【化１】
2005053785.tif 000017
【請求項１】
一般式１に示される化合物および／またはその塩と抗炎症成分の一種または二種以上とを配合することを特徴とする外用剤。
【請求項２】
一般式１に示される化合物および／またはその塩と抗炎症成分の一種または二種以上とを配合することを特徴とする肌荒れ防止用外用剤。
【請求項３】
一般式１に示される化合物および／またはその塩と抗炎症成分の一種または二種以上とを配合することを特徴とする美白用外用剤。
【請求項４】
一般式１に示される化合物および／またはその塩と抗炎症成分の一種または二種以上とを配合することを特徴とするニキビ用外用剤。
【請求項５】
一般式１に示される化合物および／またはその塩と抗炎症成分の一種または二種以上とを配合することを特徴とする育毛・発毛用外用剤。
【請求項６】
一般式１に示される化合物および／またはその塩の配合量が０．０００１〜５０．０重量％と、抗炎症成分０．０００１〜５．０重量％とを配合した請求項１に記載の外用剤。
【請求項７】
抗炎症成分がａ）グリチルレチン酸および／またはその塩／および／またはそのエステル、ｂ）グリチルリチン酸および／またはその塩／および／またはそのエステル、ｃ）アラントイン、ｄ）インドメタシンの中から選ばれる一種または二種以上である請求項１乃至請求項２に記載の外用剤。
【請求項８】
一般式１で表される化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２の少なくとも一方がナトリウムを含むことを特徴とする請求項１乃至請求項３に含まれる外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規かつ有効性の高い外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式１に示される化合物および／またはその塩類は単体では安定ながら、生体に適用されたときには活性型へと代謝され、抗炎症作用、色素沈着防止・改善効果、発毛・育毛効果、抗酸化能、血行促進作用、ラジカルスカベンジャー作用等の生理活性を発揮し、今後もその利用価値は高まると思われる。これまで、一般式１に示される化合物および／またはその塩類については、特許文献１、２や非特許文献１（サイクリック−ＡＭＰフォスホジエステラーゼ活性促進について）、非特許文献２（抗フリーラジカル活性）、非特許文献３（抗酸化的作用による虚血再潅流障害の低減）などがある。
【０００３】
【特許文献１】
特公平３−３２５５８
【特許文献２】
特開平１１−１９９４２４
【非特許文献１】
Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｐ４７７−４９０，５２２，１９７８
【非特許文献２】
Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐ４１−４８，Ｖｏｌ．２４，１９７６
【非特許文献３】
Ｖｅｓｔｎ  Ａｋａｄ  Ｍｅｄ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ  ，Ｎｏ．１２，Ｐ６３−７０，１９８９
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】
一般式１に示される化合物および／またはその塩類は、一般的な外用剤に配合することは可能であるが、更に有効性を向上させるべく期待されている。
本発明はこのような課題を解決して、有効性の優れた外用剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【問題点を解決するための手段】
本発明者らは、これらの諸問題に対し解決すべく手段を検討した結果、一般式１に示される化合物および／またはその塩類は、抗炎症成分と併用して外用剤中に配合されることにより、よりその生理活性が高められることを見出し、この成分を配合した外用剤を発明するに至った。
【０００６】
以下、本発明の構成について詳述する。
【０００７】
本発明で用いられる一般式１の物質は、肌あれに対し非常に有効な防御効果を持つ化合物である。これらの化合物は、生体に使用するとき、抗酸化能力に優れ、生体内における活性酸素、それに由来する過酸化脂質やフリーラジカルの弊害を予防したり、抗炎症作用や血行促進を代表とする生理活性作用を示し、ヒト皮膚における色素沈着を予防・改善したり、育毛・発毛効果を発揮する。
【０００８】
具体的にはＲ１，Ｒ２はそれぞれ水素、アルキル基、アシル基、酸化エチレン、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の１つ以上から選ばれ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、アシル基等からひとつ以上選ばれ、必要に応じて組み合わせてもよい。これらの選択により溶解性、ゲル形成性、自己会合性等の物性を変化させることができる。
【０００９】
本発明で用いられる一般式１に示される化合物は、好ましくは、Ｒ１，Ｒ２の少なくともひとつがナトリウムまたはカリウムである。さらに含有量は、特に限定されるものではないが０．０００１〜５０重量％とすることが好ましく、０．０００１重量％未満では生理活性を発揮するのに充分でない場合があり、５０重量％を超えて含有することは可能であるが外用剤として経済性、使用性の面から好ましくない。
【００１０】
また、本発明における抗炎症成分の役割は非常に大きいものがある。本発明では一般式１に示される化合物および／またはその塩類と抗炎症成分を併用することにより、その外用剤の有効性が向上することを見出した。
【００１１】
本発明で用いられる抗炎症成分の種類は特に限定されないが、例えばグリチルレチン酸またはその塩／またはそのエステル、グリチルリチン酸またはその塩／またはそのエステル、アラントイン、インドメタシン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチウム、グアイアズレン、γ−オリザノール、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アスピリン、サリチル酸またはその塩／またはそのエステル、アセトアミノフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ブフェキサマック、フェニルブタゾン、ヒドロコルチゾンまたはその塩／またはそのエステル、プレドニゾロンまたはその塩／またはそのエステル、ベタメタゾンまたはその塩／またはそのエステル、トリアムシノロンまたはその塩／またはそのエステル、トラネキサム酸等の中から選ばれる一種または二種以上である請求項１乃至請求項２に記載の外用剤。
【００１２】
本発明で用いられる抗炎症成分の配合量は特に限定されないが、０．０００１〜５．０重量％、さらに好ましくは０．０１〜１．０重量％である。その配合量が０．０００１重量％未満では、抗炎症成分併用においても充分な効果が得られず、５．０重量％を超えて配合することは可能であるが、使用感触の面でべとつきを感じ、デメリットとなる場合があり、経済的にも好ましくない。
【００１３】
本発明の組成物は上記必須成分の他に、通常の外用剤に用いられる化粧料、医薬部外品、医薬品等の各種成分、さらに食品に用いられる成分を配合することができる。例えば油性成分、脂質、保湿剤、増粘剤、薬効成分、殺菌・防腐剤、顔料、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、可塑剤、香料、アミノ酸、甘味料、着色料等を適宜配合することができる。さらにゲル形成能や乳化能を補助する役割で他の界面活性剤も配合することができる。
【００１４】
具体的には油性成分としては、例えば炭化水素、植物由来油、昆虫由来油、動物油脂、トリグリセライド、高級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸のエステル、シリコーン油、セラミド、セラミド様油剤、スフィンゴ脂質等が挙げられる。保湿剤としては、例えば多価アルコール、高分子多糖類、植物抽出エキス、微生物の代謝物などが挙げられる。増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベントナイト等の粘土鉱物等が挙げられる。薬効成分としては、例えば各種ビタミンおよびその誘導体、アミノ酸類およびその誘導体、各種動植物抽出物等が挙げられる。さらに乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ステアロイル乳酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、リン脂質等の両性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤が挙げられる。
【００１５】
本発明の外用剤は公知の方法により製造することができ、化粧料、医薬部外品、医薬品等の分野を問わず利用できるものであり、その剤型は目的に応じて任意に選択でき、クリーム、乳液、ローション、ゲル、軟膏、パック、スティック等の形態とすることができる。
【００１６】
【本発明による効果】
次に本発明による効果を具体的な実施例を挙げ説明する。これらの実施例は効果を具体的に説明するもので、発明の範囲を限定するものではない。実施例中の配合量は重量％である。
【００１７】
実施例１
［試験方法］
本発明の肌あれの予防効果を示すため実験を行った。
この試験は人為的に肌あれを誘発するため石けんによる手洗いを繰り返し、肌あれの起こりやすい状態を作り、本発明に基づく製剤が如何に有効に肌あれを防止しうるかを示すものである。
試料は、既に肌あれ防止効果の明らかな一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１，Ｒ２にナトリウムが合計１．５モル付加、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。各試料の処方を下記表１および表２に示す。
【表１】
2005053785.tif 000002
【表２】
2005053785.tif 000003
［被験者］
皮膚疾患のない健常成人男性１６名（２５〜４４歳）、女性８名（２６〜３８歳）を選出した。
［試験方法］
１．被験者は２時間以上のインターバルを挟み１日に５回比較例１、比較例３、比較例４および比較例５を片手に設定した２０×２０ｍｍの４ヶ所の塗布部位にそれぞれ塗布する。比較例２、実施例１−１、実施例１−２および実施例１−３は反対の手の甲に設定した２０×２０ｍｍの４ヶ所の塗布部位にそれぞれ塗布する。ただし、いずれの試料も試験期間中は同一の手の甲の同一塗布部に入れ換えること無く塗布することとする。
２．試料塗布後３０分から１時間経過時に市販固形石けんを用いぬるま湯にて手洗いを３回する。
３．以上の手順を２週間繰り返し、自己申告によるアンケートを実施した。
［結果］
試験終了後に実施したアンケートの結果は、以下の通りであった。
【表３】
2005053785.tif 000004
［考察］
アンケート結果に示す通り、比較例２〜５は比較例１に比較して明らかに肌あれを予防していることが示される。これは一般式１で示される化合物のナトリウム塩、又は他の抗炎症成分が有効に肌あれを防いでいることを示すものである。しかしながら実施例１−１〜１−３においては更に顕著に肌あれを防ぐ効果があることが示され、一般式１で示される化合物とグリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン等の抗炎症成分を併用することにより、肌あれを予防する効果に優れる外用剤を提供できることが示された。
【００１８】
実施例２
［試験方法］
本発明の美白効果を示すため実験を行った。
試料は、既に美白効果の明らかな一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１，Ｒ２にナトリウムが合計１．５モル付加、Ｒ３は水素、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。各試料の処方を下記表４および表５に示す。
【表４】
2005053785.tif 000005
【表５】
2005053785.tif 000006
［被験者］
皮膚疾患のない健常成人男性１６名（２５〜４４歳）を選出した。
［試験方法］
１．被験者は上腕内側部８ヵ所（１０×２０ｍｍ）に、各被験者の２ＭＥＤのＵＶ−Ｂを１日おきに３回照射し色素位沈着部位を作る。
２．紫外線照射１週間後色素沈着部位の明度を色差計（村上色彩研究所製分光測色計）を用い、明度を示すＬ値を測定後、８ヵ所の色素沈着部位にそれぞれ比較例６、比較例７、比較例８、比較例９、比較例１０、実施例２−１、実施例２−２および実施例２−３の試料を１日３回塗布する。ただし、いずれの試料も試験期間中は同一箇所に入れ換えること無く塗布することとする。
３．４週間経過後に試験部位の明度を測定し、下式１に基づき色素沈着改善度（ｄＬ）を算出する。この値は大きいほど改善度が高いことを示すものである。
ｄＬ  ＝  ４週間後のＬ値  −  塗布開始時のＬ値    （式１）
［結果］
【表６】
2005053785.tif 000007
［考察］
表６に示す通り、比較例７は比較例６に比較して明らかに明度が増していることが示される。比較例８〜１０は比較例６に比較して有意な明度の変化は認められなかった。これは一般式１で示される化合物のナトリウム塩が有効に色素沈着を防いでいることを示すものである。しかしながら実施例２−１〜２−３においては更に顕著に色素沈着を防ぐ効果があることが示され、一般式１で示される化合物とグリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン等の抗炎症成分を併用することにより、色素沈着を予防する効果に優れる外用剤を提供できることが示された。
【００１９】
実施例３
［試験方法］
本発明のニキビの予防・治癒効果を示すため実験を行った。
試料は、既にニキビの予防・治癒効果の明らかな一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１，Ｒ２にナトリウムが合計１．５モル付加、Ｒ３，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ４は水素、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。これに抗炎症成分を併用することによる効果を示すものである。各試料の処方を下記表７および表８に示す。
【表７】
2005053785.tif 000008
【表８】
2005053785.tif 000009
［被験者］
皮膚疾患のない健常成人男性６名（２６〜３２歳）、女性９名（２１〜３４歳）を選出した。
［試験方法］
１．被験者は２時間以上のインターバルを挟み１日に５回Ａグループ５名は比較例１１を右前額部に、比較例１２を左前額部に、Ｂグループ５名は比較例１３を右前額部に、実施例３−１を左前額部に、Ｃグループ５名は比較例１４を右前額部に、実施例３−２を左前額部に塗布する。ただし、いずれの試料も試験期間中は同一部に入れ換えること無く塗布することとする。
２．４週間経過後にニキビの予防・治癒効果を自己申告により下記の４段階で評価する。
よく改善された      ２
改善された          １
変化なし          −１
悪化した          −２
［結果］
試験終了後に実施した自己申告の結果の平均スコアは、以下の通りであった。
【表９】
2005053785.tif 000010
［考察］
アンケート結果に示す通り、比較例１２は比較例１１に比較してニキビに対する予防・治癒効果が優れていることが示される。これは一般式１で示される化合物のナトリウム塩がニキビの予防・治癒に対し有効であることを示すものである。しかしながら実施例３−１および実施例３−２においては更に顕著に有効性があることが示され、一般式１で示される化合物とグリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン等の抗炎症成分を併用することにより、より有効性を向上させることが示された。
【００２０】
実施例４
［試験方法］
本発明の育毛・発毛効果を示すため実験を行った。
試料は、既に育毛・発毛効果の明らかな一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１，Ｒ２にナトリウムが合計１．５モル付加、Ｒ３，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ４は水素、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。これに抗炎症成分を併用することによる効果を示すものである。各試料の処方を下記表１０に示す。
【表１０】
2005053785.tif 000011
［実験］
実験動物としてＩＣＲマウス（雄、６週齢、平均体重２５ｇ）を用い、背部から両側腹部全体をバリカンにて刈毛した。翌日より本発明の実施例の育毛ローションを被験部皮膚に毎日朝夕２回、一匹当たり０．１ｍＬを塗布した。動物は一群４〜６匹とし、Ａ、Ｂ、Ｃの三群で行い、Ａ群は実験動物の右側腹部に比較例１６、左側腹部に比較例１５、Ｂ群は右側腹部に実施例４−１、左側腹部に比較例１５、Ｃ群は右側腹部に実施例４−２、左側腹部に比較例１５をそれぞれ塗布した。発毛状態の判定は、肉眼判定の評価点を比較することにより行った。
発毛効果は発毛スコアーを表１１に示すような判定基準で判定し、その平均値を指標として評価した。ただし、対照は比較例１５を用いた。
【表１１】
2005053785.tif 000012
［結果］
実験開始後、２０日目および３０日目に、表１１に示す判定基準により肉眼判定し、一匹当たりの平均評価点を求めた。これらの実験結果をまとめて表１２に示す。
【表１２】
2005053785.tif 000013
［考察］
発毛促進効果の結果に示す通り、比較例１６は対照の比較例１５に比較して育毛・発毛効果が優れていることが示される。これは一般式１で示される化合物のナトリウム塩が育毛・発毛に対し有効であることを示すものである。しかしながら実施例４−１および実施例４−２においては更に顕著に有効性があることが示され、一般式１で示される化合物とグリチルレチン酸、インドメタシン等の抗炎症成分を併用することにより、より有効性を向上させることが示された。
【００２１】
次に本発明による効果を具体的な実施例を挙げて説明する。これらの実施例は発明の範囲を限定するものではない。実施例中の配合量は重量％である。
実施例５
一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１およびＲ２ともナトリウム、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。
【表１３】
2005053785.tif 000014
得られたアクネローションは、良好な使用感触と安全性・安定性を示した。
【００２２】
実施例６
一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１およびＲ２ともナトリウム、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。
【表１４】
2005053785.tif 000015
得られたヘアトニックは、良好な使用感触と安全性・安定性を示した。
【００２３】
実施例７
一般式１で表される化合物のナトリウム塩（Ｒ１，Ｒ２にナトリウムが合計１．５モル付加、Ｒ３は水素、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はメチル基、Ｒ７はＣ１６Ｈ３３）を使用した。
【表１５】
2005053785.tif 000016
得られた保湿クリームは、良好な使用感触と安全性・安定性を示した。