(57)【要約】【課題】ＡＧＥの形成の阻害、ＡＧＥに伴う架橋の破壊または切断及びグルコースオキシダーゼの阻害を達成することにより皮膚の審美的な外観を改善する化合物、組成物及び方法の提供。【解決手段】チアゾール誘導体特に２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩を含む局所用化粧品または製薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005179341.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれる）から選ばれる）
の最終糖化生成物の阻害または開裂化合物またはその塩、並びに化粧品としてまたは製薬上許容できる媒体を含む局所適用の化粧品または製薬組成物であって、該化合物は皮膚に局所的に適用されたとき皮膚の外観を改善するのに有効な量で存在することを特徴とする化粧品または製薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル基、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＯＨまたはＯＲ（但し、Ｒは置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル及びアルキニル基から選ばれる）から選ばれる請求項１の組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２でありそしてＲ２及びＲ３が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシからなる群から選ばれる請求項２の組成物。
【請求項４】
Ｒ３がＮＨ２でありそしてＲ１及びＲ２が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシからなる群から選ばれる請求項２の組成物。
【請求項５】
Ｒ２がＣＨ３である請求項３の組成物。
【請求項６】
Ｒ２がＣＨ３である請求項４の組成物。
【請求項７】
Ｒ１がＮＨ２である請求項２の組成物。
【請求項８】
Ｒ３がＮＨ２である請求項２の組成物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３がＣＨ３である請求項３の組成物。
【請求項１０】
該化合物が全組成物の約０．０１−約３０重量％を構成する請求項１の組成物。
【請求項１１】
該化合物が全組成物の約０．５−約２０重量％を構成する請求項１０の組成物。
【請求項１２】
該化合物が全組成物の約１−約５重量％を構成する請求項１１の組成物。
【請求項１３】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩である請求項１の組成物。
【請求項１４】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である請求項１３の組成物。
【請求項１５】
該化合物が最終糖化生成物に関連する皮膚の症状を治療または予防するのに有効な量で存在する請求項１の組成物。
【請求項１６】
該化合物が皮膚中の最終糖化生成物を阻害または開裂するのに有効な量で存在する請求項１５の組成物。
【請求項１７】
該化合物が皮膚中のグルコースオキシダーゼを阻害するのに有効な量で存在する請求項１の組成物。
【請求項１８】
式
【化２】
2005179341.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環基から選ばれる）から選ばれる）
またはその塩のグルコースオキシダーゼ阻害化合物を含む組成物であって、該化合物はグルコースオキシダーゼを阻害するかまたは最終糖化生成物に関する症状を治療または予防するのに有効な量で存在することを特徴とする組成物。
【請求項１９】
該化合物が全組成物の約０．０１−約３０重量％を構成する請求項１８の組成物。
【請求項２０】
該化合物が全組成物の約１−約５重量％を構成する請求項１８の組成物。
【請求項２１】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩である請求項１８の組成物。
【請求項２２】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である請求項２１の組成物。
【請求項２３】
２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩及び化粧品としてまたは製薬上許容できる媒体を含む最終糖化生成物に伴う症状を予防、治療または復帰するための局所適用の化粧品または製薬組成物であって、該２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩が、皮膚に局所的に適用されるとき最終糖化生成物に関連する症状を治療、予防または復帰するのに有効な量で存在することを特徴とする化粧品または製薬組成物。
【請求項２４】
該２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩が、全組成物の約０．０１−約３０重量％を構成する請求項２３の組成物。
【請求項２５】
該２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩が、全組成物の約０．５−約２０重量％を構成する請求項２４の組成物。
【請求項２６】
該２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩が、全組成物の約１−約５重量％を構成する請求項２５の組成物。
【請求項２７】
２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩を含む請求項２３の組成物。
【請求項２８】
皮膚の外観を改善する方法であって、該方法が、有効量の式
【化３】
2005179341.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれる）から選ばれる）
の最終糖化生成物の阻害または開裂化合物またはその塩、並びに化粧品としてまたは製薬上許容できる媒体を有する組成物を皮膚に局所的に適用することを特徴とする皮膚の外観を改善する方法。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル基、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＯＨまたはＯＲ（但し、Ｒは置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル及びアルキニルから選ばれる）から選ばれる請求項２８の方法。
【請求項３０】
Ｒ１がＮＨ２でありそしてＲ２及びＲ３が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシからなる群から選ばれる請求項２９の方法。
【請求項３１】
Ｒ３がＮＨ２でありそしてＲ１及びＲ２が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシからなる群から選ばれる請求項２８の方法。
【請求項３２】
Ｒ２がＣＨ３である請求項３０の方法。
【請求項３３】
Ｒ２がＣＨ３である請求項３１の方法。
【請求項３４】
Ｒ１がＮＨ２である請求項２９の方法。
【請求項３５】
Ｒ３がＮＨ２である請求項２９の方法。
【請求項３６】
Ｒ２及びＲ３がＣＨ３である請求項３０の方法。
【請求項３７】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩である請求項２８の方法。
【請求項３８】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である請求項３７の方法。
【請求項３９】
該改善が、しわ、顔面のすじ、老化の皮膚科学的徴候、皮膚の色調の損失、コラーゲンの損失、エラスチンの損失、皮膚の硬さの損失、劣った皮膚の組織、皮膚の光沢の損失、皮膚の弾性または弾力回復の損失及びやせた皮膚からなる群から選ばれる症状に関する請求項２８の方法。
【請求項４０】
該化合物が、最終糖化生成物に関連する皮膚の症状を治療または予防するのに有効な量で存在する請求項２８の方法。
【請求項４１】
該化合物が、皮膚中の最終糖化生成物を阻害または開裂するのに有効な量で存在する請求項４０の方法。
【請求項４２】
該化合物が、皮膚中のグルコースオキシダーゼを阻害するのに有効な量で存在する請求項２８の方法。
【請求項４３】
有効量の式
【化４】
2005179341.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれる）から選ばれる）
の最終糖化生成物の阻害または開裂化合物またはその塩を投与することを特徴とする最終糖化生成物に関連する症状を治療または予防する方法。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル基、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＯＨまたはＯＲ（但し、Ｒは置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル及びアルキニルから選ばれる）から選ばれる請求項４３の方法。
【請求項４５】
Ｒ２及びＲ３がＣＨ３でありそしてＲ１がＮＨ２である請求項４４の方法。
【請求項４６】
該化合物が全組成物の約０．０１−約３０重量％を構成する請求項４３の方法。
【請求項４７】
該化合物が全組成物の約１−約５重量％を構成する請求項４３の方法。
【請求項４８】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩である請求項４３の方法。
【請求項４９】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である請求項４８の方法。
【請求項５０】
該症状が、糖尿病、関節リウマチ、アルツハイマー病、尿毒症、神経毒及び動脈硬化からなる群から選ばれる請求項４３の方法。
【請求項５１】
式
【化５】
2005179341.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれる）から選ばれる）
のグルコースオキシダーゼ阻害化合物またはその塩を投与することを特徴とするグルコースオキシダーゼを阻害する方法。
【請求項５２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル基、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＯＨまたはＯＲ（但し、Ｒは置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル及びアルキニルから選ばれる）から選ばれる請求項５１の方法。
【請求項５３】
Ｒ２及びＲ３がＣＨ３でありそしてＲ１がＮＨ２である請求項５２の方法。
【請求項５４】
該化合物が２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である請求項５１の方法。
【請求項５５】
有効量の２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩及び化粧品としてまたは製薬上許容できる媒体を有する組成物を皮膚に局所的に適用することを特徴とする皮膚の外観を改善する方法。
【請求項５６】
該２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールが塩酸塩として存在する請求項５５の方法。
【請求項５７】
該改善が、しわ、顔面のすじ、老化の皮膚科学的徴候、皮膚の色調の損失、コラーゲンの損失、エラスチンの損失、皮膚の硬さの損失、劣った皮膚の組織、皮膚の光沢の損失、皮膚の弾性または弾力回復の損失及びやせた皮膚からなる群から選ばれる症状に関する請求項５５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の組織及び弾性を改善する組成物及び方法に一般に関する。さらに特に、本発明は、最終糖化生成物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔ）の形成を阻害し、最終糖化生成物に関する架橋を破壊しそしてグルコースオキシダーゼの機能を阻害するチアゾール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化による皮膚の外観及び組織の劣化は、一部、皮膚中の異常なコラーゲン及びエラスチン蛋白の蓄積による。これらの異常な蛋白は、最終糖化生成物（「ＡＧＥ」）の存在により損なわれた機能性を有する。ＡＧＥは、コラーゲン及びエラスチンのような蛋白の化学的及び機械的性質を変える架橋した蛋白構造物である。ＡＧＥにおける年令に関連した増加は、皮膚の線維の剛さに関連し、低下した皮膚の色調、たるみ及び外観を生ずる。
【０００３】
ＡＧＥは、還元糖と蛋白、アミノ酸またはリピドのアミノ基との間の非酵素糖化反応の最終の化学的な結果である。皮膚では、コラーゲン及びエラスチンのような蛋白に存在する遊離のアミンは、グルコースのカルボニル基と反応して、シッフ塩基として知られている共有結合を形成する。これらの初期の糖化生成物は、１９１２年にプロセスを初めて発見したフランスの化学者にちなんで命名された「メイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）反応」として知られている一連の化学反応を行う。メイラード反応は、最終的に、架橋したポリマー性のカルボニル−アミン化合物を生成する。ＡＧＥを特徴とする架橋した蛋白は、特に長寿の蛋白例えばコラーゲン及びエラスチンに年令とともに蓄積する。従って、ＡＧＥは、細胞の老化の重要な分子の指標である。
【０００４】
ＡＧＥの形成は、Ｄ−グルコースをＤ−グルコノラクトン及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）への反応を触媒化する酵素のグルコースオキシダーゼの存在によってさらに悪化する。Ｈ２Ｏ２の細胞内のレベルは、直接的な蛋白の損傷、並びにグルコースの酸化的劣化により生成するケトアルデヒドのような非常に活性な酸素種を生ずる。非常に活性な酸素種例えばケトアルデヒドは、ＡＧＥ形成に導かれる蛋白の存在下糖化を行う（非特許文献１及び２）。
【０００５】
皮膚の外観及び組織の年令に関係する劣化に加えて、ＡＧＥは、糖尿病（非特許文献３及び４）、動脈硬化（非特許文献５）、アルツハイマー病（非特許文献６及び７）、尿毒症（非特許文献８）、関節リウマチ（非特許文献９）及び喫煙に伴う損傷（非特許文献１０）を含む種々の疾患の病原に関係している。ＡＧＥは、また食品の品質の低下及び褐変に関係している（非特許文献１１）。
【０００６】
ＡＧＥの作用を緩和する従来のアプローチは、アミノグアニジン（非特許文献１２及び１３）のようなＡＧＥ形成の阻害剤の使用を含む。他のアプローチは、ＡＧＥ由来蛋白の架橋を切断する架橋「破壊剤」の使用を含む（非特許文献１４）。この後者のアプローチは、既に発生した細胞の損傷を復帰させる可能性のために見込みがある。しかし、このアプローチは、現在のところ、皮膚コラーゲンに形成されたＡＧＥ架橋を開裂する限られた価値を有するに過ぎない（非特許文献１５）。
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｕｎｔ，Ｊ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｗｏｌｆｆ，Ｓ．（１９９１）Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ａ  ｃａｕｓａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２，１１５−１２３．
【非特許文献２】Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ，Ｊ．Ｍ．Ｃ．（１９９１）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２９６ｐｐ．，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｘｆｏｒｄ．
【非特許文献３】Ｂｒｏｗｎｌｅｅ  Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｓ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．１９９５；４６；２２３−３４．
【非特許文献４】Ｂｒｏｗｎｌｅｅ  Ｍ．Ｃｅｒａｍｉ  Ａ．Ｖｌａｓｓａｒａ  Ｈ．Ａ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１８，１３１５−１３２１
【非特許文献５】Ｂｌｏｗｎｌｅｅ  Ｍ．Ｖｌａｓｓａｒａ  Ｈ．Ｋｏｏｎｅｙ  Ａ．Ｕｌｒｉｃｈ  Ｐ．Ｃｅｒａｍｉ  Ａ．Ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄａｉｂｅｔｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｗａｌｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８９；２３２；１６２９−１６３２．
【０００８】
【非特許文献６】Ｖｉｔｅｋ  ＭＰ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ  Ｋ．Ｇｌｅｎｄｅｎｉｎｇ  ＪＭ．Ｓｔｏｐａ  Ｅ．Ｖｌａｓｓａｒａ  Ｈ．Ｂｕｃａｌａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４；９１；４７６６−７０．
【非特許文献７】Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｉｌｌａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１；５７１０−５７１４．
【非特許文献８】Ｏｄａｎｉ，Ｈ．Ｓｈｉｎｚａｔｏ，Ｔ．，Ｕｓａｍｉ，Ｊ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｆｒｙｅ，Ｅ．，Ｂａｙｎｅｓ，Ｊ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｍａｅｄａ，Ｋ．１９９８．Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｇｌｙｏｘａｌ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｕｒｅｍｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｅｓｓ  ｉｎ  ｕｒｍｉａ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４２７；３８１−３８５．
【非特許文献９】Ｖｅｒｚｉｊｌ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ｂｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ：Ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｗｈｉｃｈ  ａｇｅ  ｉｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００２．４６（１）；１１４−１２３．
【非特許文献１０】Ｃｅｒａｍｉ、Ｃ．，Ｈｏｕｎｄｓ，Ｈ．，Ｎｉｃｈｏｌｌ，Ｉ．，Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ，Ｔ．，Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｄ．，Ｖａｎｐａｔｔｅｒｎ，Ｓ．，Ｌｅｅ，Ａ．，Ａｌ−Ａｂｅｄ，Ｙ．，Ｖｌａｓｓａｒａ，Ｈ．，Ｂｕｃａｌａ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．１９９７．Ｔｏｂａｃｃｏ  ｓｍｏｋｅ  ｉｓ  ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４；１３９１５−１３９２０．
【０００９】
【非特許文献１１】Ｓｐａｎｙａｒ、Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｉｌｌａｒｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｐｅｒｉｏｄ．Ｐｏｌｙｔｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．，２０（１９７６），ｐｐ．３７１−３７８．
【非特許文献１２】Ｒａｈｂａｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉ．Ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６２；６５１−６５６，１９９９．
【非特許文献１３】Ｋｏｃｈａｋｉａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ−ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｉｌ  ｔｅｎｄｏｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎ  ＳＴＺ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５；１６９４−１７００．１９９６．
【非特許文献１４】Ｖａｓａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ａｇｅｎｔ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｎａｔｕｒｅ．３８２；２７５−２７８．１９９６．
【非特許文献１５】Ｙａｎｇ，Ｓ．，Ｔｈｏｒｐｅ，Ｓ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｂａｙｎｅｓ，Ｊ．Ｗ．ＡＧＥ−ｂｒｅａｋｅｒｓ  ｆａｉｌ  ｔｏ  ｂｒｅａｋ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．４９（Ｓｕｐｐｌ．１），Ａ１３０，２０００．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、ＡＧＥを阻害する化合物、組成物及び方法は、常に求められている。また、ＡＧＥに伴う架橋を破壊する化合物、組成物及び方法も常に求められている。さらに、グルコースオキシダーゼを阻害する化合物、組成物及び方法について常に求められている。
【００１１】
以下の目的の１つ以上を達成することにより皮膚の審美的な外観を改善する化合物、組成物及び方法を提供するのが本発明の目的である。
１．ＡＧＥの形成の阻害。
２．ＡＧＥに伴う架橋を破壊または切断。
３．グルコースオキシダーゼの阻害。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記の目的に従って、本発明の１つの構成は、最終糖化生成物の形成を阻害する組成物及び方法を提供する。本発明の他の構成は、最終糖化生成物に伴う架橋を破壊する組成物及び方法を提供する。本発明のさらなる構成は、グルコースオキシダーゼを阻害する組成物及び方法を提供する。本発明の好ましい実施では、開示された化合物、組成物及び方法は、３つのこれらの目的のすべてを達成する。しかし、これらの目的の１つ以上を達成する化合物、組成物及び方法が本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるだろう。
【００１３】
本発明の化合物、組成物及び方法は、ＡＧＥの存在に伴う皮膚の症状を予防、治療、復帰または緩和するのに有用である。しかし、本発明は、それらに限定されない。例えば、本発明の化合物、組成物及び方法は、ＡＧＥの存在に伴うすべての症状を予防、治療、復帰または緩和するのに有用であることも包含される。
【００１４】
以下に示される式Ｉ
【化６】
2005179341.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれる）から選ばれる）
【００１６】
のチアゾール誘導体またはその塩が、ＡＧＥの形成を阻害するか、またはＡＧＥに伴う架橋を開裂するのに有用であることが、驚くべきことに分かった。その上、式Ｉのチアゾール誘導体がグルコースオキシダーゼを阻害するのに有用であることも驚くべきことに分かった。
【００１７】
従って、本発明の１つの構成は、式Ｉの最終糖化生成物阻害または開裂化合物またはその塩を含み、該化合物が皮膚に局所的に適用されたとき最終糖化生成物に関連する症状を治療または予防するのに有効な量で存在する局所適用の化粧品組成物を提供する。
【００１８】
本発明の第二の構成は、式Ｉのグルコースオキシダーゼ阻害化合物またはその塩を含み、該化合物が皮膚に局所的に適用されたときグルコースオキシダーゼを阻害するのに有効な量で存在する局所適用の化粧品組成物を提供する。
【００１９】
本発明の上記の態様の好ましい実施では、式Ｉの化合物は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩である。好ましくは、塩は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である。従って、本発明の他の構成は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩及び化粧品として許容できる媒体を含み、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩は、皮膚に局所的に適用されたとき最終糖化生成物に関連する症状を治療、予防または復帰するのに有効な量で存在する、最終糖化生成物に伴う症状を予防、治療または復帰するための局所適用化粧品組成物を提供する。
【００２０】
本発明の他の構成では、最終糖化生成物に伴う症状を予防、治療または復帰する方法が提供される。この態様による方法は、式１の最終糖化阻害または開裂化合物またはその塩を投与することからなる。
【００２１】
この態様の好ましい実施では、しわ、顔面のすじ、老化の皮膚科学的徴候、皮膚の色調の損失、コラーゲンの損失、エラスチンの損失、皮膚の硬さの損失、劣った皮膚の組織、皮膚の光沢の損失、皮膚の弾性または弾力回復の損失及びやせた皮膚を含むがこれらに限定されないＡＧＥに伴う皮膚の症状を予防、治療または復帰する方法が使用される。
【００２２】
本発明の他の構成は、式Ｉの最終糖化生成物阻害化合物またはその塩を投与することからなる最終糖化生成物の形成を阻害する方法を提供する。
本発明のさらなる構成は、式Ｉの最終糖化生成物開裂化合物またはその塩を投与することからなる最終糖化生成物を開裂する方法を提供する。
【００２３】
本発明の他の構成は、式Ｉのグルコースオキシダーゼ阻害化合物またはその塩を投与することからなるグルコースオキシダーゼを阻害する方法を提供する。
前記の態様の好ましい実施では、方法は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩を投与することからなる。
【００２４】
従って、本発明の上記の構成による好ましい態様は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩を投与することからなる最終糖化生成物に伴う症状を予防、治療または復帰する方法を提供する。好ましくは、塩は２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である。この態様による好ましい方法は、しわ、顔面のすじ、老化の皮膚科学的徴候、皮膚の色調の損失、コラーゲンの損失、エラスチンの損失、皮膚の硬さの損失、劣った皮膚の組織、皮膚の光沢の損失、皮膚の弾性または弾力回復の損失及びやせた皮膚を含むがこれらに限定されないＡＧＥに伴う皮膚の症状を治療するのに有用である。
本発明のこれらの構成及び他の構成は、本発明の以下の詳細な記述及び請求の範囲を参照してさらに明確に理解できるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の以下の記述及び請求の範囲において、使用される用語は、それ以外に特定されない限り、それらの本来かつ慣用された意味を有するものと理解すべきである。本明細書で使用されるとき、用語「最終糖化生成物」及び「ＡＧＥ」は、同義的に使用され、そして任意の糖化合物と任意の蛋白、リピドまたはＤＮＡ分子または任意の蛋白、リピドまたはＤＮＡ含有分子または構造物との反応から生ずるすべての生成物をいう。ＡＧＥは、これらの用語が当業者で使用されるように、「メイラード反応」の生成物及び「アマドリ転位後」の生成物を含むがこれらに限定されない。用語「最終糖化生成物阻害」は、それによりＡＧＥ形成が阻害されるすべての工程を含み、シッフ塩基の形成、アマドリ化合物の形成及びアマドリ転位後の阻害を包含するがこれらに限定されない。その上、用語「最終糖化生成物阻害」は、ＡＧＥの形成に含まれる可逆反応及び不可逆反応の両者の阻害を含む。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物に関して使用される場合、用語「最終糖化生成物阻害」、「最終糖化生成物開裂」、「グルコースオキシダーゼ阻害」及び「最終糖化生成物阻害または開裂」は、これらの性質の１つ以上を有しない化合物を式Ｉの化合物の範囲から除外することを目指している。従って、例えば、式Ｉの「最終糖化生成物阻害または開裂」化合物は、ＡＧＥの形成の阻害またはＡＧＥに伴う架橋の開裂またはその両者を行う式Ｉの化合物からなる。
本発明は、ＡＧＥの形成を阻害するかまたはＡＧＥに伴う架橋を開裂するのに有用な以下に示される式Ｉ
【００２７】
【化７】
2005179341.tif 000003
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ３、ＳＯ３Ｒ、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（但し、ＲはＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれ、そしてＲａ及びＲｂは独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選ばれる）から選ばれる）のチアゾール化合物またはその塩を提供する。さらに、式Ｉの化合物は、グルコースオキシダーゼを阻害するのに有用である。
【００２９】
式Ｉの好ましいチアゾール誘導体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル基、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＲ、ＣＮ、ＯＨまたはＯＲ（但し、Ｒは置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル、アルケニル及びアルキニルから選ばれる）から選ばれるもの及びその塩である。
【００３０】
本発明の１つの好ましい態様では、式Ｉのチアゾール誘導体は、少なくとも１つのアミノ基（ＮＨ２）を含む。この態様による化合物は、好ましくは、Ｒ１がＮＨ２でありそしてＲ２及びＲ３が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシからなる群から選ばれるものから選ばれる。本発明の他の好ましい態様では、Ｒ３はＮＨ２でありそしてＲ１及びＲ２は独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシからなる群から選ばれる。
【００３１】
本発明の他の好ましい態様では、式Ｉのチアゾール誘導体は、少なくとも１つのメチル基（ＣＨ２）を含む。さらに好ましいチアゾール誘導体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の任意の２つがメチル基であるものである。この態様による最も好ましいチアゾール誘導体は、Ｒ２がメチル基でありそしてＲ１またはＲ３の何れかがメチル基であるものである。この態様による１つの特に有用な化合物は、Ｒ２及びＲ３がＣＨ３でありＲ１がＮＨ２である式Ｉのチアゾール誘導体である。この化合物は、本明細書では、ＩＵＰＡＣ命名法に従って「２−アミノ−４、５−ジメチル−１、３−チアゾール」または「２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾール」とよばれる。
【００３２】
式Ｉのチアゾール誘導体の任意の塩が本発明の範囲内にあることは理解されるだろう。好ましい態様では、式Ｉのチアゾール誘導体は、塩酸塩として提供される。２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩は、また本発明の実施に特に有用であることが分かっている。
本発明は、式Ｉの１つ以上の化合物を含む化粧品組成物を提供する。
【００３３】
本発明の１つの態様は、式ＩのＡＧＥ阻害または開裂化合物またはその塩を含み、化合物が皮膚に局所的に適用されたときＡＧＥ関連症状を治療または予防するのに有効な量で存在する、局所適用の化粧品組成物を提供する。
【００３４】
本発明の他の態様は、式Ｉのグルコースオキシダーゼ阻害化合物またはその塩を含み、化合物は皮膚に局所的に適用されたときグルコースオキシダーゼを阻害するのに有効な量で存在する、局所適用の化粧品組成物を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩及び化粧品として許容できる媒体を含み、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩が皮膚に局所的に適用されたときＡＧＥ関連症状を治療、予防または復帰するのに有効な量で存在する、局所適用の化粧品組成物を提供する。
【００３６】
化粧品組成物は、任意の量の式Ｉのチアゾール誘導体を含む。好ましくは、化粧品組成物は、化粧品組成物の全重量に基づいて、約０．０１−約３０重量％、さらに好ましくは約０．５−約２０重量％そして最も好ましくは約１−約５重量％のチアゾール誘導体を含む。
【００３７】
本発明の組成物は、１つ以上の化粧品としてまたは製薬上許容できる媒体中で提供できる。本発明による化粧品としてまたは製薬上許容できる媒体は、当業者に周知の任意の媒体を含み、そしてローション、軟膏、フォーム、ムース、マスク、ポマード、スプレイ、スティック、漿液、濡れナプキン、パッチ、溶液、クリーム及びゲルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
化粧品組成物は、他の活性及び不活性の成分を所望により含み、そして助剤、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、表面活性剤、フィルム形成剤、キレート剤、ゲル化剤、濃厚化剤、エモリエント、湿潤剤、モイスチャライザー、ビタミン、ミネラル、粘度及び／またはレオロジー変性剤、日焼け止め、角質溶解剤、色素除去剤、レチノイド、ホルモン性化合物、アルファ−ヒドロキシ酸、アルファ−ケト酸、抗ミコバクテリア剤、抗かび剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、リピド性化合物、抗アレルギー剤、Ｈ１またはＨ２抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗刺激剤、抗新生物剤、免疫系亢進剤、免疫系抑制剤、抗にきび剤、麻酔剤、防腐剤、昆虫忌避剤、皮膚清涼感付与化合物、皮膚保護剤、皮膚浸透増強剤、剥離剤、潤滑剤、香料、着色剤、染料、色素除去剤、色素低下剤、保存料、安定剤、製薬剤、光安定剤及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明は、また式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。本発明の１つの態様では、式ＩのＡＧＥ阻害または開裂化合物またはその塩を投与することからなるＡＧＥに伴う症状を予防、治療、復帰または緩和する方法を提供する。
【００４０】
本発明の他の態様は、式ＩのＡＧＥ阻害化合物またはその塩を投与することからなるＡＧＥの形成を阻害する方法である。
本発明の他の態様は、式ＩのＡＧＥ開裂化合物またはその塩を投与することからなるＡＧＥを開裂する方法である。
【００４１】
本発明の追加の態様は、式Ｉのグルコースオキシダーゼ阻害化合物またはその塩を投与することからなるグルコースオキシダーゼを阻害する方法である。
前記の態様の好ましい実施では、方法は２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩を投与することからなる。
【００４２】
従って、本発明の好ましい態様は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールまたはその塩を投与することからなるＡＧＥに伴う症状を予防、治療または復帰する方法である。好ましくは、塩は２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールの塩酸塩である。
【００４３】
生体におけるＡＧＥに伴う症状を予防、治療、復帰または緩和する方法が使用できる。本発明の好ましい実施では、方法は、ＡＧＥに伴う皮膚の症状を予防、治療または復帰するのに使用され、その症状は、しわ、顔面のすじ、老化の皮膚科学的徴候、皮膚の色調の損失、コラーゲンの損失、エラスチンの損失、皮膚の硬さの損失、劣った皮膚の組織、皮膚の光沢の損失、皮膚の弾性または弾力回復の損失及びやせた皮膚を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「皮膚の外観を改善する」は、上記の症状を含むがこれらに限定されない皮膚の任意の症状における検出可能な改善を意味する。
【００４４】
本発明の方法の好ましい実施では、式Ｉのチアゾール誘導体は、皮膚に局所的に適用される。
本発明の方法が有用であると考えられる他の症状は、糖尿病、関節リウマチ、アルツハイマー病、尿毒症、神経毒及び動脈硬化を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
しかし、本発明は、生体におけるＡＧＥ関連症状に限定されない。開示された方法は、例えば食品の品質の低下のようなすべてのＡＧＥ関連状態を予防、処理、復帰または緩和するのに有用であると考えられる。その上、局所的な投与に加えて、本発明の方法は、また例えば経口または静脈内の適用によりそして栄養補給剤によって投与できる。
（実施例）
【実施例１】
【００４６】
この実施例は、ＡＧＥ形成を阻害する本発明の化合物の有効性を記述する。
蛋白及び糖を含むコントロール管は、３７℃でインキュベートしたとき、少量の残存する液体によりまたは液体なしにゲルを形成する。このゲルは、糖化に伴う広範囲の架橋を示す。対照的に、コントロール管のすべての内容物プラスＡＧＥ阻害化合物である２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌ、残存する液体を含む処理管は、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールが有効なＡＧＥ阻害剤であることを示す。
【実施例２】
【００４７】
この実施例は、サンドイッチ酵素結合イムノソルベント検定法を使用して、ＡＧＥに伴う架橋を破壊する本発明の化合物の有効性を示す。
蛋白及び糖の混合物をインキュベートしてＡＧＥを表す架橋を形成し、そしてマルチ穴プレートに入れた。プレートを次に２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌまたは緩衝液の何れかにより処理した。処理後、プレートを水洗して架橋の破壊によって解放されたすべての遊離の蛋白を除いた。蛋白と反応性のある抗体を次にプレートに加えてプレート内の定量的なレベルの蛋白を得た。
【００４８】
２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌにより処理されたプレートでは、コントロールプレートと比較してプレート中に結合される抗体は少なく、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌが糖化に伴う架橋を破壊するのに有効であることを示した。
【実施例３】
【００４９】
この実施例は、酵素であるグルコースオキシダーゼを阻害する本発明の化合物の有効性を示す。
グルコースオキシダーゼの阻害に関する２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌの有効性をテストするために、市販のグルコースオキシダーゼキットを使用した。Ｈ２Ｏ２の生成が、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌを含むサンプルにおいてコントロールサンプルに比べて６０％より大きく低下したことをアッセイは示し、２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾールＨＣｌがグルコースオキシダーゼの阻害に有効であることを示す。
【実施例４】
【００５０】
本発明の実施に有用な式Ｉの化合物の例は、表１に示される化合物を含むが、それらに限定されない。
【００５１】
【表１】
2005179341.tif 000004
【００５２】
本発明は、好ましい態様の前記の記述によって述べられたが、当業者は、請求の範囲に示された本発明の趣旨または範囲から離れることなく、これらの態様の改変及び変化を行うことができることを理解するだろう。