(57)【要約】【課題】ラセミ体のラクトンから、（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの両対掌体を、効率的に光学分割して高収率かつ高光学純度で得ることができる光学活性ラクトンの製造方法を提供する。【解決手段】（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミン（Ｒ−Ｓ体）又は（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン（Ｓ−Ｒ体）からなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマーの結晶を析出させた後の母液中に残存するジアステレオマー混合物を、酸との反応により閉環して光学活性ラクトンの混合物とし、さらに（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンと反応してＳ−Ｒ体又はＲ−Ｓ体を分離し、酸との反応により閉環し、ラセミ体のラクトン中の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの両対掌体を、高収率かつ高光学純度で製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｂ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｂ）の溶液から（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＲ−Ｓ体ジアステレオマーの結晶を析出させて結晶と母液を分離し、母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｃ）と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｄ）とし、該ラクトン混合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｅ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｅ）の溶液から（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＳ−Ｒ体ジアステレオマーの結晶を析出させて分離し、該Ｓ−Ｒ体ジアステレオマーと酸との反応により閉環して（Ｓ）−ラクトンを得ることを特徴とする光学活性ラクトンの製造方法。
【化１】
2005002010.tif 000014
【化２】
2005002010.tif 000015
（ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基であり、Ｒ２は、炭素数２〜６のアルキレン基である。）
【請求項２】
一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｆ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｆ）の溶液から（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＳ−Ｒ体ジアステレオマーの結晶を析出させて結晶と母液を分離し、母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｇ）と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｈ）とし、該ラクトン混合物（Ｈ）と（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｉ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｉ）の溶液から（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＲ−Ｓ体ジアステレオマーの結晶を析出させて分離し、該Ｒ−Ｓ体ジアステレオマーと酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンを得ることを特徴とする光学活性ラクトンの製造方法。
【化３】
2005002010.tif 000016
【化４】
2005002010.tif 000017
（ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基であり、Ｒ２は、炭素数２〜６のアルキレン基である。）
【請求項３】
結晶として分離された（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＲ−Ｓ体ジアステレオマーを、酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンを得る請求項１記載の光学活性ラクトンの製造方法。
【請求項４】
結晶として分離された（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＳ−Ｒ体ジアステレオマーを、酸との反応により閉環して（Ｓ）−ラクトンを得る請求項２記載の光学活性ラクトンの製造方法。
【請求項５】
炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）１モルに対して、（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミン１．２〜２モルを添加して反応させることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の光学活性ラクトンの製造方法。
【請求項６】
Ｎ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマーと酸との反応を、非水溶性の有機溶媒と酸水溶液を媒体として行い、反応終了後に有機溶媒相と水相を分離し、水相にアルカリを添加して、（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとして回収する請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４記載の光学活性ラクトンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性ラクトンの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ラセミ体のラクトンから、（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの両対掌体を、効率的に光学分割して高収率かつ高光学純度で得ることができる光学活性ラクトンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エステル結合による環状構造を有するラクトン類は、香気物質として食品中に広く見いだされ、香りを与えるための有用素材として利用されている。ラクトン類の中でも、五員環構造のγ−ラクトンと、六員環構造のδ−ラクトンは特徴のある香気を有している。側鎖を有するラクトンは、側鎖が結合した炭素原子が不斉炭素原子であるために、Ｒ体とＳ体の光学異性体が存在し、２種類の光学異性体は、構造のみならず、匂いの強さも、香気、香味も異なる。果物などに含まれる天然に存在するラクトンは、Ｒ体又はＳ体に偏って存在するが、化学的に合成されたラクトンは、Ｒ体とＳ体が半分ずつ混ざり合ったラセミ体であるために、自然界に存在するラクトンとは、香気、香味が異なる。
中でも炭素数８〜１２のδ−ラクトンは、ベリー類や乳製品に含まれ、フルーティー、フローラルな香りを有するので、食品へ香りを付与するために利用されている。例えば、ミルクチョコレートフレーバが付与された菓子組成物として、δ−デカラクトンとδ−ドデカラクトンをそれぞれ０．０５〜４ｐｐｍ含む菓子組成物が提案されている（特許文献１）。
光学活性なＲ体又はＳ体のラクトンを、経済的に製造するために、さまざまな試みがなされている。例えば、短い培養期間及び高い基質濃度での作用を可能にするマッソイアラクトンからの微生物還元によるδ−デカラクトンの製造方法として、シュードモナス・エルギノーザなどのマッソイアラクトンの還元能を有する細菌を用いる方法が提案されている（特許文献２）。また、複雑な合成経路や光学分割を必要とせず、安価かつ簡単に光学活性δ−ラクトンを得ることができる光学活性δ−ラクトンの製造方法として、クリプトカリヤ  マソイア  ベックの樹皮の精油から分離された光学活性δ−デセノラクトン及び／又はδ−ドテセノラクトンを還元して、（Ｒ）−δ−デカラクトン及び／又は（Ｒ）−δ−ドデカラクトンを得る方法が提案されている（特許文献３）。微生物によりδ−ラクトンを製造する方法として、６−位置が二重結合である直鎖脂肪酸に乳酸菌などの微生物を作用させることにより５−ヒドロキシ脂肪酸とし、次いで酵母などの微生物を作用させることにより、δ−ラクトンを得る方法が提案されている（特許文献４）。さらに、香料材料として香気的に優れ、調合素材として応用できる安価な光学活性δ−ラクトンの製造方法として、ラセミ体ラクトンに微生物起源のリパーゼを作用させることによりラセミ体ラクトンを光学分割し、得られるヒドロキシカルボン酸を環化する方法が提案され、ラセミ体δ−オクタラクトン、ラセミ体δ−デカラクトン及びラセミ体δ−ドデカラクトンの分割が例示されている（特許文献５）。しかし、微生物を利用する反応には長時間を要し、また、天然物に由来する原料には海外から入手せざるを得ないものも多く、供給安定性に不安が残ることから、化学的な手段のみによって効率的に光学活性δ−ラクトンを製造し得る方法が求められている。
炭素数８〜１２のδ−ラクトンの光学異性体混合物を（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンと反応させて、Ｎ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物とし、該ジアステレオマー混合物の溶液から、（Ｒ）−δ−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマーの結晶を析出させ、該ジアステレオマーを加水分解処理し、次いでスルホン酸の存在下に環化反応し、光学活性の（Ｒ）−δ−ラクトンを得る方法、又は、炭素数８〜１２のδ−ラクトンの光学異性体混合物を（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンと反応させ、同様に処理して（Ｓ）−δ−ラクトンを得る方法が提案されている（特許文献６）。しかし、この方法では、ラセミ体のδ−ラクトンからどちらか一方の光学活性δ−ラクトンしか得ることができない。
【特許文献１】
特開２００１−９５４９０号公報（第２頁）
【特許文献２】
特開平１０−４２８８９号公報（第２頁）
【特許文献３】
特開平１０−１５８２５７号公報（第２−３頁）
【特許文献４】
再表ＷＯ０１／００４３３９号公報（第２−４頁、第１０頁）
【特許文献５】
特開平６−３１９５８９号公報（第２頁、第５頁）
【特許文献６】
特開平１０−２５１２４４号公報（第２−３頁）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ラセミ体のラクトンから、（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの両対掌体を、効率的に光学分割して高収率かつ高光学純度で得ることができる光学活性ラクトンの製造方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマーの結晶を析出させた後の母液中に残存するジアステレオマー混合物を、酸との反応により閉環して光学活性ラクトンの混合物とし、さらに（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンと反応してジアステレオマーとすることにより、ラセミ体のラクトン中の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの両対掌体を光学分割して、高収率かつ高光学純度で得ることができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｂ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｂ）の溶液から（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＲ−Ｓ体ジアステレオマーの結晶を析出させて結晶と母液を分離し、母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｃ）と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｄ）とし、該ラクトン混合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｅ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｅ）の溶液から（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＳ−Ｒ体ジアステレオマーの結晶を析出させて分離し、該Ｓ−Ｒ体ジアステレオマーと酸との反応により閉環して（Ｓ）−ラクトンを得ることを特徴とする光学活性ラクトンの製造方法、
【化５】
2005002010.tif 000002
【化６】
2005002010.tif 000003
（ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基であり、Ｒ２は、炭素数２〜６のアルキレン基である。）、
（２）一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｆ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｆ）の溶液から（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＳ−Ｒ体ジアステレオマーの結晶を析出させて結晶と母液を分離し、母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｇ）と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｈ）とし、該ラクトン混合物（Ｈ）と（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｉ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｉ）の溶液から（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＲ−Ｓ体ジアステレオマーの結晶を析出させて分離し、該Ｒ−Ｓ体ジアステレオマーと酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンを得ることを特徴とする光学活性ラクトンの製造方法、
【化７】
2005002010.tif 000004
【化８】
2005002010.tif 000005
（ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基であり、Ｒ２は、炭素数２〜６のアルキレン基である。）、
（３）結晶として分離された（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＲ−Ｓ体ジアステレオマーを、酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンを得る第１項記載の光学活性ラクトンの製造方法、
（４）結晶として分離された（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのＳ−Ｒ体ジアステレオマーを、酸との反応により閉環して（Ｓ）−ラクトンを得る第２項記載の光学活性ラクトンの製造方法、
（５）炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）１モルに対して、（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミン１．２〜２モルを添加して反応させることを特徴とする第１項又は第２項記載の光学活性ラクトンの製造方法、及び、
（６）Ｎ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマーと酸との反応を、非水溶性の有機溶媒と酸水溶液を媒体として行い、反応終了後に有機溶媒相と水相を分離し、水相にアルカリを添加して、（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとして回収する第１項、第２項、第３項又は第４項記載の光学活性ラクトンの製造方法、
を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性ラクトンの製造方法の第一の態様においては、一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｂ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｂ）の溶液から（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー（以下、「Ｒ−Ｓ体」と呼ぶ。）の結晶を析出させて結晶と母液を分離し、母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｃ）と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｄ）とし、該ラクトン混合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｅ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｅ）の溶液から（Ｓ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー（以下、「Ｓ−Ｒ体」と呼ぶ。）の結晶を析出させて分離し、該Ｓ−Ｒ体ジアステレオマーと酸との反応により閉環して（Ｓ）−ラクトンを得る。本態様の製造方法においては、分離されたＲ−Ｓ体を、酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンを得ることができる。
【化９】
2005002010.tif 000006
【化１０】
2005002010.tif 000007
ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基であり、Ｒ２は、炭素数２〜６のアルキレン基である。
本発明方法に用いる一般式［１］で表される構造を有する（Ｒ）−及び（Ｓ）−ラクトンの炭素数は７〜１５であり、より好ましくは８〜１２であり、さらに好ましくは１０、すなわち、デカラクトンである。Ｒ１の炭素数は３〜７であり、より好ましくは５である。Ｒ２の炭素数は２〜６であり、より好ましくは３、すなわち、δ−ラクトンである。
【０００６】
本発明方法に用いる一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ａ）の製造方法に特に制限はなく、例えば、（Ｒ）−δ−ラクトンと（Ｓ）−δ−ラクトンの混合物を製造する場合、一般式［３］で表される５−位置にヒドロキシル基を有する炭素数７〜１５のヒドロキシカルボン酸を、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを用いて脱水閉環することにより製造することができ、あるいは、一般式［４］で表される２−位置に置換基を有するシクロペンタノンをｍ−クロロ過安息香酸、ペルオキソ二硫酸カリウムなどを用いてバイヤー・ビリガー酸化することにより製造することもできる。
【化１１】
2005002010.tif 000008
ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基である。
上記のような化学反応によると、光学純度０％ｅｅ、すなわち（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの等モル混合物であるラセミ体が生成する。（Ｒ）−ラクトン又は（Ｓ）−ラクトンが好ましい生理活性を有する化合物であっても、ラセミ体はその特性を有しない場合が多く、例えば、ラクトンを香料として用いる場合は、通常は光学純度８０％ｅｅ以上が必要であるとされる。本発明方法によれば、化学的に合成されたラセミ体のラクトンを光学分割して、光学純度の高い（Ｒ）−ラクトン又は（Ｓ）−ラクトンを効率的に製造することができる。
本発明方法に用いる（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミン又は（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンは、一般式［５］で表される化合物である。
【化１２】
2005002010.tif 000009
ただし、式中、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基である。本発明方法において、Ｒ３がメチル基であること、すなわち、１−フェニルアルキルアミンが１−フェニルエチルアミンであることが好ましい。
【０００７】
本発明の製造方法の第一の態様においては、先ず一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と、（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとを反応させて、Ｒ−Ｓ体と（Ｓ）−ラクトンと（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンからなる一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー（以下、「Ｓ−Ｓ体」と呼ぶ。）の混合物（Ｂ）とする。ラクトンと１−フェニルアルキルアミンの反応条件に特に制限はなく、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの有機溶媒中で加熱することにより、ラクトンを開環アミド化して、Ｎ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドを得ることができる。
本発明方法において、ラクトンと１−フェニルアルキルアミンの反応におけるモル比に特に制限はないが、ラクトン１モルに対して１−フェニルアルキルアミン１．２〜２モルであることが好ましく、１−フェニルアルキルアミン１．４〜１．８モルであることがより好ましい。ラクトン１モルに対して１−フェニルアルキルアミン１．２〜２モルを用いて開環アミド化反応することにより、Ｎ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドを高い収率で得ることができる。
【０００８】
本発明の製造方法の第一の態様においては、Ｒ−Ｓ体とＳ−Ｓ体の混合物（Ｂ）の溶液から、Ｒ−Ｓ体を結晶として析出させる。Ｒ−Ｓ体は、Ｓ−Ｓ体より溶解度が小さいので、溶液を過飽和状態とすることにより、選択的にＲ−Ｓ体を結晶として析出させることができる。溶液を過飽和状態にする方法に特に制限はなく、例えば、溶液を冷却して温度を下げることができ、溶液から溶媒を蒸発させて濃縮することができ、溶液の圧力を上昇させて溶解度を低下させることができ、あるいは、ラクトンと１−フェニルアルキルアミンに比べて、Ｒ−Ｓ体の溶解度が小さい場合には、ラクトンと１−フェニルアルキルアミンの反応により直接過飽和状態の溶液を得ることもできる。本発明方法においては、Ｒ−Ｓ体の晶析に際して、必要に応じて種晶を添加することができる。種晶を添加することにより、過飽和度が低い状態から結晶の成長を促進し、良質の結晶を得ることができる。
【０００９】
本発明の製造方法の第一の態様においては、析出したＲ−Ｓ体の結晶と母液を分離する。結晶と母液を分離する方法に特に制限はなく、例えば、沈降分離、遠心分離、ケークろ過、圧搾などを挙げることができる。結晶状のＲ−Ｓ体を酸と反応させて閉環することにより、（Ｒ）−ラクトンを得ることができる。Ｒ−Ｓ体を酸と反応させる方法に特に制限はなく、例えば、結晶状のＲ−Ｓ体を非水溶性の有機溶媒に溶解し、塩酸、硫酸などの酸の水溶液を加え、有機相と水相が存在する不均一系で撹拌下に加熱することにより、Ｒ−Ｓ体を酸と反応させることができる。この反応によって、Ｒ−Ｓ体は（Ｒ）−ラクトン及び１−フェニルアルキルアミンの塩となる。１−フェニルアルキルアミンの塩は水相に、（Ｒ）−ラクトンは有機相にそれぞれ分配される。有機相を分離して有機溶媒を留去することにより、（Ｒ）−ラクトンを単離することができる。単離された（Ｒ）−ラクトンは、さらに減圧蒸留などにより精製して純度を高めることができる。反応に使用する酸の量に特に制限はないが、結晶状のＲ−Ｓ体に対して、１．１〜２モル倍であることが好ましく、１．３〜１．８モル倍であることがより好ましい。結晶状のＲ−Ｓ体に対して、１．１〜２モル倍量の酸を使用することにより、Ｒ−Ｓ体と酸との反応効率を高め、（Ｒ）−ラクトンを高い収率で得ることができる。
【００１０】
母液には、結晶化しきれずに残った少量のＲ−Ｓ体と多量のＳ−Ｓ体が含まれている。母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物を酸と反応させて、（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｄ）とする。混合物（Ｄ）は、（Ｒ）−ラクトンよりも（Ｓ）−ラクトンを多く含んでいる。Ｎ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物と酸との反応による閉環は、先に説明したＲ−Ｓ体と酸との反応と同様に行うことができる。
本発明の製造方法の第一の態様においては、次にラクトン混合物（Ｄ）を（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンと反応させ、Ｓ−Ｒ体と（Ｒ）−ラクトンと（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンからなる一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー（以下、「Ｒ−Ｒ体」と呼ぶ。）を得る。さらに、Ｓ−Ｒ体とＲ−Ｒ体の混合物（Ｅ）の溶液から、Ｓ−Ｒ体を結晶として析出させる。Ｓ−Ｒ体は、Ｒ−Ｒ体より溶解度が小さいので、溶液を過飽和状態とすることにより、選択的にＳ−Ｒ体を結晶として析出させることができる。溶液を過飽和状態にする方法に特に制限はなく、例えば、上述した冷却法、蒸発法、加圧法、反応法などを挙げることができる。また、Ｓ−Ｒ体の晶析に際して、必要に応じて種晶を添加することができる。
【００１１】
結晶として分離されたＳ−Ｒ体を、酸と反応させて閉環することにより、（Ｓ）−ラクトンを得る。Ｓ−Ｒ体を酸と反応させる方法及び（Ｓ）−ラクトンの単離方法は、先に説明したＲ−Ｓ体と酸との反応方法及び（Ｒ）−ラクトン単離方法と同様に行うことができる。
なお、水相中の１−フェニルアルキルアミン塩は、１−フェニルアルキルアミンとして回収することができる。具体的には、１−フェニルアルキルアミン塩の溶解している水相にアルカリを添加し、１−フェニルアルキルアミンとし、これにトルエンなどの有機溶媒を用いて抽出する。そして有機溶媒抽出液から有機溶媒を留去して、１−フェニルアルキルアミンを単離し、水相から分離した１−フェニルアルキルアミンと合わせて蒸留することにより、１−フェニルアルキルアミンを精製し、光学分割剤として循環再使用することができる。
【００１２】
本発明の光学活性ラクトンの製造方法の第二の態様においては、一般式［１］で表される構造を有する炭素数７〜１５の（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの混合物（Ａ）と（Ｒ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｆ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｆ）の溶液からＳ−Ｒ体の結晶を析出させて結晶と母液を分離し、母液中に含まれるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｇ）と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンとの混合物（Ｈ）とし、該ラクトン混合物（Ｈ）と（Ｓ）−１−フェニルアルキルアミンとの反応により、一般式［２］で表されるＮ−（１−フェニルアルキル）ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー混合物（Ｉ）とし、該ジアステレオマー混合物（Ｉ）の溶液からＲ−Ｓ体の結晶を析出させて分離し、該Ｒ−Ｓ体と酸との反応により閉環して（Ｒ）−ラクトンを得る。本態様の製造方法においては、分離されたＳ−Ｒ体を、酸との反応により閉環して（Ｓ）−ラクトンを得ることができる。
【化１３】
2005002010.tif 000010
【化１４】
2005002010.tif 000011
ただし、式中、Ｒ１は、炭素数３〜７のアルキル基であり、Ｒ２は、炭素数２〜６のアルキレン基である。
本発明の製造方法の第二の態様は、反応させる光学活性なフェニルアルキルアミンの順序が、第一の態様と逆になっているだけで、第一の態様と同様の方法で行うことができる。
【００１３】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、実施例において、光学純度は、高速液体クロマトグラフィーにより、下記の条件で測定した。
（１）Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−ヒドロキシカルボン酸アミドのジアステレオマー過剰率
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ  ５ＳＩＬ［和光純薬工業（株）］（４．６ｍｍ×２５０ｎｍ）
移動相：７５％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２５４ｎｍ
（２）光学活性δ−デカラクトンのエナンチオマー過剰率
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＢ−Ｈ［ダイセル化学工業（株）］（４．６ｍｍ×２５０ｎｍ）
移動相：４％  ２−プロパノール／ｎ−ヘキサン
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
実施例１
実施例１の反応経路を式［６］に示す。ただし、式中、Ｒ１はｎ−ペンチル基を表わす。
【化１５】
2005002010.tif 000012
（１）アミドの合成と光学分割
反応容器に、ラセミ体のδ−デカラクトン２０４．３部、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン２３２．７部及びトルエン４３４部を仕込み、加熱して１０時間還流し、Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−ヒドロキシデカン酸アミドのジアステレオマー混合物のトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーによる分析で、収率９６．１％であった。トルエンの一部を留去し、２−プロパノールを添加して、溶媒をトルエン：２−プロパノール２０：１（重量比）の混合溶媒２２３部とし、３００ｒｐｍで撹拌しながら、４０℃から２０℃まで２℃／ｈで冷却し、析出したＲ−Ｓ体の結晶をろ別し、減圧下に加熱、乾燥した。Ｒ−Ｓ体１３６．８部（収率３９．２％）が得られ、その光学純度は８２．３％ｄｅであった。
（２）（Ｒ）−δ−デカラクトン
得られたＲ−Ｓ体１３６．８部をトルエン４１１部に溶解し、２０重量％塩酸１２９部を加え、撹拌しながら８６℃で２時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる分析で、δ−ラクトン転化率９７．７％であった。トルエン相を分離し、水相をトルエン各８６．５部で２回抽出し、トルエン相を合わせて減圧下にトルエンを留去し、粗（Ｒ）−δ−デカラクトン７４．５部（収率３６．５％）を得た。得られた粗（Ｒ）−δ−デカラクトンをさらに減圧蒸留して、精製（Ｒ）−δ−デカラクトン５８．７部（収率２８．８％）を得た。精製（Ｒ）−δ−デカラクトンの沸点は１１８℃（２．７Ｐａ）であり、光学純度は８２．２％ｅｅであった。精製（Ｒ）−δ−デカラクトンは、フレッシュでファッティなバター状の香気を有していた。
（３）（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの回収
トルエン抽出後の水相に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１３〜１４に調整し、有機相として分離した（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを分液し、さらに水相をトルエン各８６．５部を用いて２回抽出し、抽出液をからトルエンを留去し、合計して（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン５７．３部（回収率２４．６％）を回収した。
（４）δ−デカラクトン及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの回収
析出したＲ−Ｓ体の結晶をろ別したときに発生したろ液を、減圧下に加熱して溶媒を留去し、Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−ヒドロキシデカン酸アミドのジアステレオマー混合物１９３．９部（収率５５．６％）と（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン６９．７部（回収率３０．０％）の混合物を得た。ジアステレオマー混合物の光学純度は、Ｓ−Ｓ体５２．２％ｄｅであった。この混合物に、トルエン３５４部と２０重量％塩酸３４０部を加え、撹拌しながら８６℃で２時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる分析で、δ−ラクトン転化率９８．３％であった。トルエン相を分離し、水相をトルエン各２６０部で２回抽出し、トルエン相を集めて減圧下にトルエンを留去し、δ−デカラクトン１０５．５部（収率５１．８％）を得た。また、水相に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１３〜１４に調整し、有機相として分離した（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを分液し、さらに水相をトルエン各２６０部を用いて２回抽出し、抽出液をからトルエンを留去し、合計して（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン１４９．６部（回収率６４．３％）を回収した。
（５）回収δ−デカラクトンのアミド化と光学分割
反応容器に、上記のδ−デカラクトン１０５．５部、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン１２０．５部及びトルエン２２５部を仕込み、加熱して１０時間還流し、Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−ヒドロキシデカン酸アミドのジアステレオマー混合物のトルエン溶液を得た。ガスクロマトグラフィーによる分析で、収率９４．３％であった。トルエンの一部を留去し、２−プロパノールを添加して、溶媒をトルエン：２−プロパノール２０：１（重量比）の混合溶媒１１５部とし、３００ｒｐｍで撹拌しながら、５０℃から３０℃まで２℃／ｈで冷却し、析出したＳ−Ｒ体の結晶をろ別し、減圧下に加熱、乾燥した。Ｓ−Ｒ体１０７部（収率３０．６％）が得られ、その光学純度は９０．２％ｄｅであった。
（６）（Ｓ）−δ−デカラクトン
得られたＳ−Ｒ体１０７部をトルエン３２１部に溶解し、２０重量％塩酸１０１部を加え、撹拌しながら８６℃で２時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる分析で、δ−ラクトン転化率９８．０％であった。トルエン相を分離し、水相をトルエン各８６．５部で２回抽出し、トルエン相を集めて減圧下にトルエンを留去し、粗（Ｓ）−δ−デカラクトン５６．４部（収率２７．７％）を得た。得られた粗（Ｓ）−δ−デカラクトンをさらに減圧蒸留して、精製（Ｓ）−δ−デカラクトン４４．８部（収率２２．０％）を得た。精製（Ｓ）−δ−デカラクトンの沸点は１１８℃（２．７Ｐａ）であり、光学純度は９０．１％ｅｅであった。精製（Ｓ）−δ−デカラクトンは、フレッシュクリームのソフトな甘い香気を有していた。
（７）（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの回収
トルエン抽出後の水相に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１３〜１４に調整し、有機相として分離した（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを分液し、さらに水相をトルエン各８６．５部を用いて２回抽出し、抽出液をからトルエンを留去し、合計して（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン４４．５部（回収率３６．９％）を回収した。
主要な原材料、製品及び回収品の物質収支を、第１表に示す。
【００１４】
【表１】
2005002010.tif 000013
【００１５】
従来は、ラセミ体δ−デカラクトンと（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの反応により得られるＮ−（１−フェニルエチル）−５−ヒドロキシデカン酸アミドのジアステレオマー混合物から、Ｒ−Ｓ体を晶析させてろ別し、閉環反応により得られる（Ｒ）−δ−デカラクトンのみを製品とし、ろ液中に残存するジアステレオマーは光学純度が低いために、ろ液は産業廃棄物として処理していた。本発明方法によれば、ろ液からフレッシュクリームのソフトな甘い香気をもつ有用な香料となる（Ｓ）−δ−デカラクトンを製造して製品とすることができ、さらに、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを高回収率で回収して循環使用することができる。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の光学活性ラクトンの製造方法によれば、ラセミ体のラクトンを１−フェニルアルキルアミンを光学分割剤として光学分割し、光学純度の高い（Ｒ）−ラクトンと（Ｓ）−ラクトンの両対掌体を高い収率で得ることができ、さらに、光学分割に用いた１−フェニルアルキルアミンを高い回収率で回収することができる。