(57)【要約】【課題】  正確なＤＮＡの検査と、圧電単結晶基板の脱着を容易にする質量センサ素子の構造を得る。【解決手段】  課題を解決するために本発明は、圧電単結晶基板を使用した質量センサでホルダに質量センサ素子を保持する保持部が形成され、質量センサ素子がホルダと脱着可能な構造となっており、質量センサ素子の外形部に突出する凸部とホルダの凹部とが嵌合し、質量センサ素子の外形部に突出する凸部には、ホルダの凹部と電気的に導通を図る導通部分により質量センサとホルダとが一体となっていることで課題を解決する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧電単結晶基板を使用した質量センサにおいて、
ホルダに該質量センサ素子を保持する保持部が形成され、該質量センサ素子が前記ホルダと脱着可能な構造となっていることを特徴とする質量センサ。
【請求項２】
請求項１記載の挟持固定する該センサ素子の構造は、質量センサ素子の外形部に突出する凸部と前記ホルダの凹部とが嵌合し、前記質量センサ素子の外形部に突出する凸部には、前記ホルダの凹部と電気的に導通を図る導通部分により前記質量センサと前記ホルダとが一体となっていることを特徴とする質量センサ。
【請求項３】
請求項１記載の該質量センサ素子は該ホルダとの該嵌合部分で、前記ホルダの凹部では前記質量センサ素子の外形部に突出する凸部が僅かに移動できる形態になっていることを特徴とする質量センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧電単結晶基板上に介在する、種々の微少質量（物）を付着させたとき、質量変化を周波数変化の大きさで計測する「Ｓａｕｅｒｂｒｅｙの理論」を用いた、ＱＣＭ式の質量センサに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年では、地球環境汚染問題や、ヒトの遺伝子解明などの研究が進められており、例えば、環境ホルモン種の同定、抗原−抗体反応、高分子蛋白同士（ＤＮＡ−ＤＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡ）の結合反応、酵素反応の解析、プロテオーム解析などが盛んに行われている。そして、これら分析手法として、ガスクロマトグラフィ質量分析器（ＧＣ−ＭＳ）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）や、表面プラズモン共鳴計測装置（ＳＰＲ）の様な装置が使用されている。これら装置は、大型で高価な設備であると同時に分析感度はかなり高いが、試料の前処理にはかなりの手間と時間が必要だったり、更に、多成分の同時解析が困難などの問題がある。また、常々反応の過程をリアルタイムで観測したいという要求もあるが、上記設備ではそのようなことは不可能である。
【０００３】
抗原−抗体反応、ＤＮＡ−ＲＮＡ結合など、相補的結合反応が生じたとき、重量変化や、誘電率変化が発生する。ＱＣＭ式質量センサでは、このような微少な変化を捉えることが可能である。
圧電単結晶をセンサ素子として使用した質量センサでは、ｎｇレベルの重量測定が可能であることから、抗体（或いは、抗原）をデバイス表面に固定化することで抗原（或いは、抗体）の検知が可能となる。また、ＰＨや導電率についても、導電率変化を音響電気相互作用により検出することが可能となる。
【０００４】
そして、反応の過程を周波数変化として捉えられることから、周波数変化の様子をリアルタイム計測、記録することでリアルタイム定量解析が可能となる。
【特許文献１】特開平６−０１８３９４号公報
【特許文献２】特開２００１−１５３７７７号公報
【特許文献３】特開昭６２−０６４９３４号公報
【非特許文献１】(1) N.Miura,H.Higabashi,G.Sakai 他: Piezoelectric crystal immunosensor for sensitive detection of methamphetamine(stimulant drug) in human urine Proc. Fourth Int. Meeting on Chemical Sensors, Technical Digest, Tokyo. pp.13-17(1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
図５に示す質量センサは、抗原−抗体反応、ＤＮＡ−ＲＮＡ結合など、相補的結合反応を捕らえる場合、あらかじめセンサ素子の反応部（通常は、Ａｕ、Ａｌなどの金属電極）上に、対応する抗原や抗体、または、ＤＮＡなどの感応物を付加しておき、この状態で発振回路などにより固有振動周波数で励振させたまま溶液中に浸漬して対象物質との反応や結合の状態により変化する質量変化による周波数変化を計測することになる。
【０００６】
このとき、センサ素子の固有振動の姿態は「厚みすべり振動」であり、この振動姿態を自励する為、センサ素子の主面表裏には対抗して金属電極が必要となる。従って、この構成で溶液中に浸漬すると、２電極間には溶液を介して電気的リークの発生により、不安定、かつ、有限のインピーダンスをもって接続された回路が付加されることとなり、発振周波数は不安定となり計測が困難となる。
【０００７】
この対策として、反応などに寄与しない反対側主面上に絶縁処理を施し溶液中に浸漬することが考えられるが、励振の負荷が大きくなり、容易に発振させることが困難となる。従って、通常、反応主面は溶液中に露出せざるを得ないが、反対側の主面は気相中に露出する構造をとる。
従来の質量センサの構造例を図５に示す。これは、センサ素子の外周寸法に近似した円筒状のホルダの片端に、開口部を塞ぐようにしてセンサ素子をエポキシ系接着剤で固定、円筒内に溶液を導入できる構造とし、反対側主面は気相中に露出されているものである。
【０００８】
この構造は、気相、液相を分離することができるが、既にエポキシ接着剤で固定されているため、計測前に感応物を付加させる作業の困難性や、制限されたりする問題、また、小型化への対応では、センサ素子周辺部とは言え、主振動の伝播波が減衰し切れず残存する部位をしっかり固定することは、著しく振動の安定性を劣化させることになる。
【０００９】
本発明は、以上の問題点を解決するためになされたもので、ホルダ部に脱着可能な状態で挟持と嵌合により固定されるため、ホルダと質量センサ素子が脱着可能な構造となっていることから、センサ素子のみに感応物の取り付け作業を施した後に、容易にホルダに取り付けることが可能となり、感応物質や、その取り付け作業の自由度が大きく広げることができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、センサ素子単独で感応物質の付加処理が可能となるため、取り扱いが簡便で、感応物質材料の自由度、作業性が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
抗原−抗体反応や、ＤＮＡ−ＤＮＡ結合反応など、生体系由来の相補的結合反応を計測するＱＣＭ式質量センサに於ける計測は、このセンサが、リアルタイム定量解析も可能であり、反応形態を解析する上においても、非常に重要であり、メリットがある。種類の異なる多くの感応物質を扱い、マトリックス的に解析を試みるとき、センサ素子の反応部（通常は、Ａｕ、Ａｌなどの金属電極）上には、それに応じて多種類の感応物質を固定させる必要がある。本発明では、このようなとき、センサ素子単体での処理が可能となり、作業性が簡便・確実であるため高精度計測が可能となる。
【実施例１】
【００１２】
以下、添付図面に従って本発明の実施例を説明する。図１に示す本発明の質量センサも動作原理は従来の質量センサと同様で、抗原−抗体反応、ＤＮＡ−ＲＮＡ結合など、相補的結合反応を捕らえる場合、あらかじめセンサ素子の反応部（通常は、Ａｕ、Ａｌなどの金属電極）上に、対応する抗原や抗体、または、ＤＮＡなどの感応物を付加しておき、溶液中に浸漬すると、２電極間には溶液を介して電気的リークの発生により、不安定、かつ、有限のインピーダンスをもって接続された状態で発振回路などにより固有振動周波数で励振させたまま溶液中に浸漬して対象物質との反応や結合の状態により変化する質量変化による周波数変化を計測するものである。
【００１３】
構造的には質量センサ全体はホルダと質量センサ素子からなり、ホルダに質量センサ素子を保持する保持部が形成され、質量センサ素子がホルダと脱着可能な構造となっていることを特徴とする質量センサである。なお、ホルダの材質についてはセラミックなどを用いて形成するものである。
【００１４】
具体的な構造を図２に示す。図２は、圧電単結晶基板１の主面両面に電極２を形成してなる本発明の質量センサに使用される質量センサ素子３の断面図（図２（ａ））と斜視図（図２（ｂ））を示す。本素子の振動姿態は「厚みすべり振動」であり、溶液の粘性や密度に応じて周波数を選定する。このとき、基本波の周波数を変える方法や、オーバトーン振動で周波数を変更する方法が用いられ通常、数ＭＨｚ〜数十ＭＨｚの振動が多く使用される。図２（ａ）は溶液に浸漬する方の金属電極２に対し感応物質を付加した一例を描画し、図２（ｂ）にはセンサ素子上に金属電極２を形成した一例を示した図である。通常、感応物質は、スピンコート、蒸着、沈着、ＬＢ膜形成などで形成される。
【００１５】
図３は本発明の特徴部分を図１の矢印Ａ方向から見て示した斜視図である。圧電単結晶基板を使用した質量センサでホルダに質量センサ素子を保持する保持部が形成され、質量センサ素子がホルダと脱着可能な構造となっていることは図１で図示している。その特徴である要部については、質量センサ素子の外形部に突出する凸部とホルダの凹部とが嵌合し、質量センサ素子の外形部に突出する凸部には、ホルダの凹部と電気的に導通を図る導通部分により質量センサとホルダとが一体となっていることを図３では描画している。
【００１６】
また特に図示はしないが、図３に示すように質量センサ素子３をホルダの上部に配置するようなホルダを構成した場合、ホルダに溶液を入れ漏れないようにホルダの一方を塞ぎ、質量センサ素子３をホルダ内の溶液に浮かせるように配置した場合などは、質量センサ素子の外形部に突出する凸部４と、ホルダの凹部５の適度なはめあいでホルダに質量センサ素子３を保持することができる。そのために僅かな移動できる余裕が形成されている。
【００１７】
そして、質量センサ素子はホルダとの該嵌合部分で、ホルダの凹部では質量センサ素子の外形部に突出する凸部が僅かに移動できる形態になっていることから、
あらかじめセンサ素子の反応部（通常は、Ａｕ、Ａｌなどの金属電極）上に、対応する抗原や抗体、または、ＤＮＡなどの感応物を付加しておき、この状態で発振回路などにより固有振動周波数で励振させたまま溶液中に浸漬して対象物質との反応や結合の変化を測定するときの一連の質量センサ素子の保持と調整を簡略化することができる。
【００１８】
図４は本発明の質量センサを用いて質量を計測する装置の構成図の例である。図４で示す構成は、発振回路共々、温度変動の影響を除外する目的で、正確に温度制御された恒温槽内に置かれ、更に、測定に使用される溶液もこの恒温槽の温度条件で管理される。周波数の計測には、周波数カウンタが用いられるが、カウンタの基準は、Ｒｂ発振、及び高安定水晶発振器で作られた信号を使用することが望ましい。周波数カウンタで得られたデータはコンピュータで、希望するアルゴリズムで処理が出来る構造となっている。
【００１９】
以上本発明の実施例に記載のとおり、ホルダと質量センサ素子が脱着可能な構造となっており、ホルダ部に脱着可能な状態で挟持と嵌合により圧電単結晶基板１を固定することから、特に図示はなされていないが圧電単結晶基板１の固定部分にはホルダ内部の溶液が漏れ出さないようにシール構造となっていることは言うまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本センサは、溶液内での反応、結合に対する質量変化を計測する例について述べてきたが、例えば、ダイオキシンなどの環境汚染物質の含有量計測のような気相中の計測に関しても有効であり、多種多様の感応物質の加工の簡便性や、センサ素子の支持がソフトに固定できるため、非常に安定した周波数が得られるため、計測環境が気相・液相を問わず、正確な測定が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の液相計測質量センサの一例を示す概念図である。
【図２】本発明に使用するセンサ素子を示す部分拡大図である。
【図３】本発明の特徴である要部に着目した部分拡大図である。
【図４】本発明の質量センサ素子を用いた質量計測装置の構成例を示す概念図である。
【図５】従来の液相計測質量センサの一例を示す概念図である。
【符号の説明】
【００２２】
１    圧電単結晶基板
２    電極
３    質量センサ素子
４    質量センサ素子の外形部に突出する凸部
５    ホルダの凹部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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