(57)【要約】【課題】ハプロタイプブロックを考慮して疾患等に関係する遺伝子マーカを特定することができる遺伝子解析装置、遺伝子解析方法およびそのプログラムを提供する。【解決手段】マーカ選定処理部１３は、疾患グループの全ての個体で共通する塩基を疾患マーカとして選定する。ハプロタイプ推定処理部１４は、疾患グループおよび非疾患グループのハプロタイプとハプロタイプ頻度とを推定する。ブロック頻度算出部１５は、ハプロタイプ推定処理部１４が推定したハプロタイプ頻度の高いハプロタイプを基本ハプロタイプとし、基本ハプロタイプの一部より抽出した複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、各ハプロタイプにその塩基配列パターンが合致するかに応じてハプロタイプ頻度を累積加算して仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を疾患グループと非疾患グループ別に算出する。【選択図】  図１
2005044073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の疾患遺伝子を持つ複数の個体の集合である疾患グループおよび前記疾患遺伝子を持たない複数の個体の集合である非疾患グループの有する同一染色体上の遺伝子情報を基に疾患遺伝子の解析を行う遺伝子解析装置であって、
前記疾患グループおよび前記非疾患グループ別に、複数の前記個体の各々が有する前記染色体の複数のハプロタイプを推定するハプロタイプ推定手段と、
前記疾患グループおよび前記非疾患グループ別に、前記ハプロタイプ推定手段が推定した前記ハプロタイプを基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、設定した前記基本ハプロタイプの一部より抽出可能な複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てまたは一部の前記ハプロタイプの各々に対して前記仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、前記検証において合致する前記ハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで前記仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を算出するブロック頻度算出手段と、
前記ブロック頻度算出手段が算出した前記疾患グループの前記仮ハプロタイプブロックのブロック頻度と、前記非疾患グループの前記仮ハプロタイプブロックのブロック頻度との差を算出するブロック頻度差算出手段と
を具備することを特徴とする遺伝子解析装置。
【請求項２】
前記仮ハプロタイプブロックに含まれる任意の塩基毎に前記ブロック頻度差算出手段で算出した複数の前記ブロック頻度差の平均値を算出して、前記平均値に応じて前記疾患グループに共通する塩基を絞り込む絞り込み手段を更に具備することを特徴とする請求項１に記載の遺伝子解析装置。
【請求項３】
前記染色体を構成する塩基配列に含まれる一塩基多型となる塩基であって、前記疾患グループの全ての個体で共通する塩基を疾患マーカとして選定するマーカ選定手段を更に具備し、
前記ブロック頻度算出手段は、前記マーカ選定手段が選定した前記疾患マーカを含む仮ハプロタイプブロックについてブロック頻度を算出すること
を特徴とする請求項２に記載の遺伝子解析装置。
【請求項４】
前記ブロック頻度差算出手段は、前記ブロック頻度の差を算出する前に、各仮ハプロタイプブロック頻度に対して重み付けを与えてから差を算出することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の遺伝子解析装置。
【請求項５】
前記ブロック頻度算出手段は、前記ハプロタイプ推定手段が推定した前記ハプロタイプを基に、所定の閾値以上の前記ハプロタイプ頻度を有する１つまたは複数の前記ハプロタイプを１つまたは複数の前記基本ハプロタイプとして、１つまたは複数の前記基本ハプロタイプから１つ選択して処理対象として設定することを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の遺伝子解析装置。
【請求項６】
前記ブロック頻度算出手段は、複数の前記基本ハプロタイプから前記ハプロタイプ頻度の順に１つの基本ハプロタイプを選択して処理対象として設定することを特徴とする請求項５に記載の遺伝子解析装置。
【請求項７】
前記ハプロタイプ推定手段は、ＥＭ手法を用いることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の遺伝子解析装置。
【請求項８】
前記絞り込み手段は、前記平均値のばらつきが無くなるよう前記疾患マーカの総数を調整することで前記疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする請求項３に記載の遺伝子解析装置。
【請求項９】
前記マーカ絞り込み手段は、前記平均値のばらつきとして標準偏差を算出し、前記標準偏差が基準となる基準標準偏差値より小さくなるよう前記疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする請求項８に記載の遺伝子解析装置。
【請求項１０】
特定の疾患遺伝子を持つ複数の個体の集合である疾患グループおよび前記疾患遺伝子を持たない複数の個体の集合である非疾患グループの有する同一染色体上の遺伝子情報を基に疾患遺伝子の解析を行う遺伝子解析方法であって、
前記疾患グループおよび前記非疾患グループ別に、複数の前記個体の各々が有する前記染色体の複数のハプロタイプを推定する第１のステップと、
前記疾患グループおよび前記非疾患グループ別に、前記第１のステップで推定した前記ハプロタイプを基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、設定した前記基本ハプロタイプの一部より抽出可能な複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てまたは一部の前記ハプロタイプの各々に対して前記仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、前記検証において合致する前記ハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで前記仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を算出する第２のステップと、
前記第２のステップで算出した前記疾患グループの前記仮ハプロタイプブロックの前記ブロック頻度と、前記非疾患グループの前記仮ハプロタイプブロックの前記ブロック頻度との差を算出する第３のステップと
を有することを特徴とする遺伝子解析方法。
【請求項１１】
前記仮ハプロタイプブロックに含まれる任意の塩基毎に前記第３のステップで算出した複数の前記ブロック頻度差の平均値を算出して、前記平均値に応じて前記疾患グループに共通する塩基を絞り込む第４のステップを更に有することを特徴とする請求項１０に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１２】
前記染色体を構成する塩基配列に含まれる一塩基多型となる塩基であって、前記疾患グループの全ての個体で共通する塩基を疾患マーカとして選定するマーカ選定ステップを更に有し
前記第２のステップは、前記マーカ選定ステップが選定した前記疾患マーカを含む仮ハプロタイプブロックについてブロック頻度を算出することを特徴とする請求項１１に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１３】
前記第３のステップは、前記ブロック頻度の差を算出する前に、各仮ハプロタイプブロック頻度に対して重み付けを与えてから差を算出することを特徴とする請求項１１に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１４】
前記第２のステップは、前記第１のステップで推定した前記ハプロタイプを基に、所定の閾値以上の前記ハプロタイプ頻度を有する１つまたは複数の前記ハプロタイプを１つまたは複数の前記基本ハプロタイプとして、１つまたは複数の前記基本ハプロタイプから１つ選択して処理対象として設定することを特徴とする請求項１０から請求項１３のいずれか１項に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１５】
前記第１のステップは、ＥＭ手法を用いることを特徴とする請求項１０から請求項１４のいずれか１項に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１６】
前記第４のステップは、前記平均値のばらつきが無くなるよう前記疾患マーカの総数を調整することで前記疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする請求項１２に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１７】
前記第４のステップは、前記平均値のばらつきとして標準偏差を算出し、前記標準偏差が基準となる基準標準偏差値より小さくなるよう前記疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする請求項１６に記載の遺伝子解析方法。
【請求項１８】
特定の疾患遺伝子を持つ複数の個体の集合である疾患グループおよび前記疾患遺伝子を持たない複数の個体の集合である非疾患グループの有する同一染色体上の遺伝子情報を基に疾患遺伝子の解析を行う遺伝子解析装置用のプログラムであって、
前記疾患グループおよび前記非疾患グループ別に、複数の前記個体の各々が有する前記染色体の複数のハプロタイプを推定する第１のステップと、
前記疾患グループおよび前記非疾患グループ別に、前記第１のステップで推定した前記ハプロタイプを基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、設定した前記基本ハプロタイプの一部より抽出可能な複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てまたは一部の前記ハプロタイプの各々に対して前記仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、前記検証において合致する前記ハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで前記仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を算出する第２のステップと、
前記第２のステップで算出した前記疾患グループの前記仮ハプロタイプブロックの前記ブロック頻度と、前記非疾患グループの前記仮ハプロタイプブロックの前記ブロック頻度との差を算出する第３のステップと
をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、複数の利用者端末より同一の情報を参照可能なネットワークシステムにおける遺伝子解析装置、遺伝子解析方法およびそのプログラムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、人間のＤＮＡ（デオキシリボ核酸）の塩基配列（以下、遺伝子構成とする）が解読され、それら遺伝子構成情報を利用した研究が盛んに行われている。例えば、人間の遺伝子構成の個体差と人間の疾患における個体差の関係について研究が行われている。任意の２人の人間はその遺伝子構成において９９．９％類似しているので、そのＤＮＡの塩基配列の大部分は同一である。しかし、個体間ではＤＮＡの塩基配列に変異がある。例えば、「一塩基多型（ＳＮＰ）」と呼ばれるＤＮＡの塩基配列内における所定の塩基位置（遺伝子座）で１つの塩基の種類（アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）のいずれか）が個体間で異なる現象がある。そして、このＳＮＰの配列の個体差と疾患の個体差の関係を特定するために遺伝統計学的解析が行われている。
【０００３】
この遺伝統計学的解析において、２本の染色体のそれぞれに連鎖する対立遺伝子のうち、一つの配偶子に存在する遺伝子の組合せであるハプロタイプを推定することが重要である。それは、一人の個体の遺伝子型すべてがわかったとしてもハプロタイプが分かるとは限らない（これを相が特定できないという）からである。すなわち、２つの染色体上のアレルを混合した状態でしか塩基配列を観測できないからである。
例えば、ＤＮＡの塩基配列の観測データ列は以下のように対立遺伝子の組合せとなる。
観測データ例：Ａ／Ｔ，Ｃ／Ｃ，Ｇ／Ｔ，Ａ／Ａ，…
※ここで「，」は、遺伝子座の区切りを示す。
【０００４】
上述したハプロタイプを推定する方法として、ＥＭ手法という手法がある。このＥＭ手法は、集団のハプロタイプの最尤頻度を推定することで、互いに家族関係が無く、複数の連鎖した遺伝子座において、相が不明の遺伝子型を持つ多数の個体のハプロタイプを推定するために用いられている手法である。
【０００５】
また、上述したハプロタイプは、染色体上で連鎖と言う遺伝子座同士の結びつきの強いいくつかの塊に分かれ、この塊をハプロタイプブロックという。すなわち、遺伝子の組み換えが行われる過程で連鎖が保持されている部分である。このハプロタイプブロックと遺伝子の組み換えについて図を用いて説明する。図１０は、ハプロタイプブロックと遺伝子の組み換えについて説明する図である。図１０に示すように、Ｎ世代目の父方の染色体ａと、母方の染色体ｂの組み換えと、Ｎ世代目の父方の染色体ｃと、母方の染色体ｄの組み換えが点線部分を境目に起こったとする。尚、実際には遺伝子の組み換えが世代交代時に必ず起こるとは限らない。
【０００６】
具体的には、Ｎ世代目からＮ＋１世代目に世代交代する際に、染色体ａを２分する部分染色体ａ１、ａ２と染色体ｂを２分する部分染色体ｂ１、ｂ２が、組み換えられて、部分染色体ａ１および部分染色体ｂ２から成る染色体ｅと、部分染色体ｂ１および部分染色体ａ２から成る染色体ｆが生成される。同様に、Ｎ世代目からＮ＋１世代目に世代交代する際に、染色体ｃを２分する部分染色体ｃ１、ｃ２と染色体ｄを２分する部分染色体ｄ１、ｄ２が、組み換えられて、部分染色体ｃ１および部分染色体ｄ２から成る染色体ｇと、部分染色体ｄ１および部分染色体ｃ２から成る染色体ｈが生成される。すなわち、染色体ｅおよび染色体ｆを相同染色体とする個体と、染色体ｇおよび染色体ｈを相同染色体とする個体が生成される。
【０００７】
次に、Ｎ＋１世代目の父方の染色体ｆと、母方の染色体ｇの組み換えと、Ｎ＋１世代目の父方の染色体ｅと、母方の染色体ｈの組み換えが図１０に示す点線部分を境目に起こったとする。具体的には、Ｎ＋１世代目からＮ＋２世代目に世代交代する際に、染色体ｆを２分する部分染色体ｆ１、ｆ２と染色体ｇを２分する部分染色体ｇ１、ｇ２が、組み換えられて、部分染色体ｆ１および部分染色体ｇ２から成る染色体ｖと、部分染色体ｇ１および部分染色体ｆ２から成る染色体ｘが生成される。同様に、染色体ｅを２分する部分染色体ｅ１、ｅ２と染色体ｈを２分する部分染色体ｈ１、ｈ２が、組み換えられて、部分染色体ｅ１および部分染色体ｈ２から成る染色体ｙと、部分染色体ｈ１および部分染色体ｅ２から成る染色体ｚが生成される。すなわち、染色体ｖおよび染色体ｘを相同染色体とする個体と、染色体ｙおよび染色体ｚを相同染色体とする個体が生成される。
【０００８】
ここで、例えば、Ｎ＋２世代目の染色体ｖは、４つのハプロタイプブロックから構成されているといえる。すなわち、４種類の連鎖が保持されていると言える。以上に示すように、ハプロタイプブロックは、世代交代が進むにつれて、細かく分割されるものであり、ハプロタイプが判明したとしても、ハプロタイプブロックを特定することは難しい。一般的に、上述した遺伝統計学的解析において、家系データ（世代交代の関係）が得られる場合と、家系データが得られない場合がある。上述したハプロタイプブロックの特定は、家系データが得られない場合に特に困難となる。
【０００９】
次に、遺伝統計学的解析により「一塩基多型（ＳＮＰ）」配列の個体差と疾患の個体差の関係を特定する従来の方法について説明する。例えば、ＳＮＰｓ（複数のＳＮＰ）ハプロタイプ解析では、相が特定されていないＳＮＰｓデータを、疾患患者から採取した疾患グループとその疾患は発症していない人から採取した非疾患グループに分け、上述したＥＭ手法などにより、ハプロタイプを推定する。次に、特定したハプロタイプを基に、疾患グループを特徴付けるような特定の遺伝子座における塩基（遺伝子マーカ）の推定を行う。具体的には、疾患グループに共通の遺伝子マーカであって、非疾患グループでは共通でない遺伝子マーカを特定して、それが疾患グループを特徴づける遺伝子マーカと推定する。すなわち、ある特定のＳＮＰがある特定の疾患を引き起こす遺伝子であるか否かを推定する。以下、推定された疾患グループのハプロタイプの集合には存在し、非疾患グループのハプロタイプの集合には存在しないハプロタイプを「疾患ハプロタイプ」、それ以外を「非疾患ハプロタイプ」と記述する。
【００１０】
また、上述した遺伝統計学的解析により「一塩基多型（ＳＮＰ）」配列の個体差と疾患の個体差の関係を特定することができると疾患につながる危険発症因子を検出することができるようになる。
例えば、人間における気管支喘息発症を引き起こすかまたは将来子孫に先天的に気管支喘息発症を伝達する可能性を有する遺伝的変異を含む遺伝子の多型を検出する検出方法が開示されている（例えば特許文献１参照。）。
【００１１】
【特許文献１】
特開２００２−２１８９９７号公報
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上述した遺伝統計学的解析において、正確にハプロタイプを推定できたとしても、ハプロタイプブロックを考慮せずに、疾患グループの遺伝子マーカを特定すると、ハプロタイプブロックは異なるが偶然に遺伝子の組み換えにより疾患グループにのみ共通の遺伝子マーカを得た場合に、その部分を誤って疾患グループの遺伝子マーカと特定してしまうという問題がある。
【００１３】
また、ハプロタイプを推定できたとしても、更にハプロタイプブロックを精度よく推定するのは、遺伝子の世代交代の様子が分かる家系データが得られない場合に特に困難となるという問題がある。
【００１４】
本発明は、上述した事情を考慮してなされたもので、ハプロタイプブロックを考慮して疾患等に関係する遺伝子マーカを特定することができる遺伝子解析装置、遺伝子解析方法およびそのプログラムを提供することを目的とする。
また、本発明は、ハプロタイプの推定情報を基に、ハプロタイプブロックを精度良く推定することができる遺伝子解析装置、遺伝子解析方法およびそのプログラムを提供することを目的とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
この発明は、上述した課題を解決すべくなされたもので、本発明による遺伝子解析装置においては、特定の疾患遺伝子を持つ複数の個体の集合である疾患グループおよび疾患遺伝子を持たない複数の個体の集合である非疾患グループの有する同一染色体上の遺伝子情報を基に疾患遺伝子の解析を行う遺伝子解析装置であって、疾患グループおよび非疾患グループ別に、複数の個体の各々が有する染色体の複数のハプロタイプを推定するハプロタイプ推定手段と、疾患グループおよび非疾患グループ別に、ハプロタイプ推定手段が推定したハプロタイプを基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、設定した基本ハプロタイプの一部より抽出可能な複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てまたは一部のハプロタイプの各々に対して仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、検証において合致するハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を算出するブロック頻度算出手段と、ブロック頻度算出手段が算出した疾患グループの仮ハプロタイプブロックのブロック頻度と、非疾患グループの仮ハプロタイプブロックのブロック頻度との差を算出するブロック頻度差算出手段とを具備することを特徴とする。
【００１６】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記仮ハプロタイプブロックに含まれる任意の塩基毎にブロック頻度差算出手段で算出した複数のブロック頻度差の平均値を算出して、平均値に応じて疾患グループに共通する塩基を絞り込む絞り込み手段を更に具備することを特徴とする
【００１７】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記染色体を構成する塩基配列に含まれる一塩基多型となる塩基であって、疾患グループの全ての個体で共通する塩基を疾患マーカとして選定するマーカ選定手段を更に具備し、ブロック頻度算出手段は、マーカ選定手段が選定した疾患マーカを含む仮ハプロタイプブロックについてブロック頻度を算出することを特徴とする。
【００１８】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記ブロック頻度差算出手段は、ブロック頻度の差を算出する前に、各仮ハプロタイプブロック頻度に対して重み付けを与えてから差を算出することを特徴とする。
【００１９】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記ブロック頻度算出手段は、ハプロタイプ推定手段が推定したハプロタイプを基に、所定の閾値以上のハプロタイプ頻度を有する１つまたは複数のハプロタイプを１つまたは複数の基本ハプロタイプとして、１つまたは複数の基本ハプロタイプから１つ選択して処理対象として設定することを特徴とする。
【００２０】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記ブロック頻度算出手段は、複数の基本ハプロタイプからハプロタイプ頻度の順に１つの基本ハプロタイプを選択して処理対象として設定することを特徴とする。
【００２１】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記ハプロタイプ推定手段は、ＥＭ手法を用いることを特徴とする。
【００２２】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記マーカ絞り込み手段は、平均値のばらつきが無くなるよう疾患マーカの総数を調整することで疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする。
【００２３】
また、本発明による遺伝子解析装置の一態様例においては、上記マーカ絞り込み手段は、平均値のばらつきとして標準偏差を算出し、標準偏差が基準となる基準標準偏差値より小さくなるよう疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする。
【００２４】
また、本発明による遺伝子解析方法においては、特定の疾患遺伝子を持つ複数の個体の集合である疾患グループおよび疾患遺伝子を持たない複数の個体の集合である非疾患グループの有する同一染色体上の遺伝子情報を基に疾患遺伝子の解析を行う遺伝子解析方法であって、疾患グループおよび非疾患グループ別に、複数の個体の各々が有する染色体の複数のハプロタイプを推定する第１のステップと、疾患グループおよび非疾患グループ別に、第２のステップで推定したハプロタイプを基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、設定した基本ハプロタイプの一部より抽出可能な複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てまたは一部のハプロタイプの各々に対して仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、検証において合致するハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を算出する第２のステップと、第２のステップで算出した疾患グループの仮ハプロタイプブロックのブロック頻度と、非疾患グループの仮ハプロタイプブロックのブロック頻度との差を算出する第３のステップとを有することを特徴とする。
【００２５】
また、本発明による遺伝子解析方法の一態様例においては、上記仮ハプロタイプブロックに含まれる任意の塩基毎に第３のステップで算出した複数のブロック頻度差の平均値を算出して、平均値に応じて疾患グループに共通する塩基を絞り込む第４のステップを更に有することを特徴とする。
【００２６】
また、本発明による遺伝子解析方法の一態様例においては、上記染色体を構成する塩基配列に含まれる一塩基多型となる塩基であって、疾患グループの全ての個体で共通する塩基を疾患マーカとして選定するマーカ選定ステップを更に有し第２のステップは、マーカ選定ステップが選定した疾患マーカを含む仮ハプロタイプブロックについてブロック頻度を算出することを特徴とする。
【００２７】
また、本発明による遺伝子解析方法の一態様例においては、上記第３のステップは、ブロック頻度の差を算出する前に、各仮ハプロタイプブロック頻度に対して重み付けを与えてから差を算出することを特徴とする。
【００２８】
また、本発明による遺伝子解析方法の一態様例においては、上記第２のステップは、第１のステップで推定したハプロタイプを基に、所定の閾値以上のハプロタイプ頻度を有する１つまたは複数のハプロタイプを１つまたは複数の基本ハプロタイプとして、１つまたは複数の基本ハプロタイプから１つ選択して処理対象として設定することを特徴とする。
【００２９】
また、本発明による遺伝子解析方法の一態様例においては、上記第５のステップは、平均値のばらつきが無くなるよう疾患マーカの総数を調整することで疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする。
【００３０】
また、本発明による遺伝子解析方法の一態様例においては、上記第５のステップは、平均値のばらつきとして標準偏差を算出し、標準偏差が基準となる基準標準偏差値より小さくなるよう疾患マーカの絞り込みを行うことを特徴とする。
【００３１】
また、本発明によるプログラムにおいては、特定の疾患遺伝子を持つ複数の個体の集合である疾患グループおよび疾患遺伝子を持たない複数の個体の集合である非疾患グループの有する同一染色体上の遺伝子情報を基に疾患遺伝子の解析を行う遺伝子解析装置用のプログラムであって、疾患グループおよび非疾患グループ別に、複数の個体の各々が有する染色体の複数のハプロタイプを推定する第１のステップと、疾患グループおよび非疾患グループ別に、第２のステップで推定したハプロタイプを基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、設定した基本ハプロタイプの一部より抽出可能な複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てまたは一部のハプロタイプの各々に対して仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、検証において合致するハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を算出する第２のステップと、第２のステップで算出した疾患グループの仮ハプロタイプブロックのブロック頻度と、非疾患グループの仮ハプロタイプブロックのブロック頻度との差を算出する第３のステップとをコンピュータに実行させるためのプログラムである。
【００３２】
以上に示したように、本発明による遺伝子解析装置、遺伝子解析方法およびそのプログラムによれば、疾患グループおよび非疾患グループ別にハプロタイプを推定して、推定したハプロタイプより例えばハプロタイプ頻度の高いものを基本ハプロタイプとして設定し、基本ハプロタイプの一部より抽出した複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てのハプロタイプの各々に対して仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、検証において合致するハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を疾患グループと非疾患グループ別に算出して、算出した疾患グループと非疾患グループのブロック頻度の差を算出するので、ハプロタイプブロックを考慮して疾患グループに特有の塩基配列パターンを特定することができる。これにより、ハプロタイプブロックを考慮して疾患等に関係する疾患マーカ（遺伝子マーカ）を特定することができる。
【００３３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
まず、本発明の一実施形態における遺伝子解析装置の機能構成について図を用いて説明する。図１は、本発明の一実施形態における遺伝子解析装置の機能構成を示す図である。図１において、１は、遺伝子解析装置であり、後述する遺伝子情報データベース１２に格納する遺伝子情報を基に解析処理を行うコンピュータである。尚、本実施形態における遺伝子解析装置１が、遺伝子解析の対象とする遺伝子や遺伝子情報は以下の制約に応じたものとする。
・特定の疾患を有する個体の遺伝子情報および非疾患の個体の遺伝子情報が解析対象データである。
・疾患遺伝子は必ず発症する。
・同一染色体上の単一の塩基が疾患の原因である。
【００３４】
次に、遺伝子解析装置１の内部構成について説明する。符号１１は、制御部であり、遺伝子解析装置１内のデータの流れや各処理部の制御を行う。１２は、遺伝子情報データベースであり、疾患グループの遺伝子情報および非疾患グループの遺伝子情報を格納する。尚、上述したように疾患グループとは、相が特定されていない疾患患者から採取したＳＮＰｓの集合であり、非疾患グループとは、その疾患は発症していない人から採取したＳＮＰｓの集合である。また、遺伝子情報データベース１２は、後述する本願発明の遺伝子解析の結果得られた遺伝子情報も格納できるものとする。
【００３５】
ここで、遺伝子情報データベース１２の構成例について説明する。図２は、図１に示した遺伝子情報データベース１２の構成例を示す図である。図２に示すように、遺伝子情報として、個体を識別する“個体コード”に関連づけて、各個体の以下に示すような情報を格納する。“塩基情報”とは、“個体コード”で特定される個体の一塩基多型（ＳＮＰ）に関する情報である。尚、“塩基情報”に含まれる塩基の情報は、各個体の遺伝子を観測して得た塩基（アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）のいずれか）の観測データよりＳＮＰの部分を抜き出した情報である。この時、相同染色体上のアレルを混合した状態でしか塩基配列を観測できないので、相が特定されていない状態である。
【００３６】
“個体情報”とは、“個体コード”で特定される個体に関する情報であり、例えば“疾患情報”および“年齢・性別情報”より構成される。“疾患情報”とは、遺伝子に起因する疾患を持っているか否かおよび、持っている場合は、その疾患の種類などに関する情報である。“年齢・性別情報”とは、“個体コード”で特定される個体の年齢や性別など個体自身に関する情報である。“マーカ情報”とは、後述する遺伝子の解析において注目する塩基およびその遺伝子座に関する情報であり、本実施形態ではＳＮＰｓである。また、疾患グループの個体の“マーカ情報”は、疾患遺伝子の候補となる疾患マーカに関する情報も含む。“ハプロタイプ情報”とは、後述する遺伝子の解析の過程で得るハプロタイプに関する情報であり、上述した“塩基情報”の相を特定した情報である。“ハプロタイプブロック情報”とは、後述する遺伝子の解析の過程で得るハプロタイプブロックに関する情報であり、
【００３７】
次に、１３は、マーカ選定処理部であり、遺伝子情報データベース１２より疾患グループの遺伝子情報である“マーカ情報”に含まれる各遺伝子座のマーカにおいて塩基が全ての個体で共通するマーカを疾患マーカとして選定する。マーカ選定処理部１３における選定例について図を用いて説明する。図３は、図１に示したマーカ選定処理部１３における選定例を示す図である。図３に示すように、まず、マーカ選定処理部１３は、疾患グループの個体である疾患１〜疾患６の遺伝子情報に含まれるＳＮＰｓであるマーカ１〜２０までの“マーカ情報”を遺伝子情報データベース１２より読み出す。
【００３８】
ここで、図３の枠３１〜３３に示すように、マーカ３、６、１１は全疾患個体に塩基Ａが存在する。すなわち、マーカ選定処理部１３は、疾患１〜疾患６の全ての個体に共通する塩基Ａを含むマーカ３、６、１１を疾患マーカとして選定する。また、マーカ選定処理部１３が選定した疾患マーカに関する情報は、遺伝子情報データベース１２に“マーカ情報”として格納される。なお、必ずしも疾患マーカを予め選定しておく必要はないが、後述する絞り込み処理をより効率的に行う為に本実施形態では予め疾患マーカの候補を選定しておくという例で説明する。
【００３９】
次に、１４は、ハプロタイプ推定処理部であり、ＥＭ手法を用いて、疾患１〜６のハプロタイプの最尤頻度を推定して、複数のハプロタイプおよびその頻度を算出する。ここで、疾患１〜６の遺伝子情報は、互いに家族関係が無く、マーカ１〜２０を付与した遺伝子座において、相が不明の遺伝子型を持つ。また、ハプロタイプ推定処理部１４は、非疾患グループの個体についても、同様にマーカ１〜２０のハイプロタイプを推定する。具体的には、ハプロタイプ推定処理部１４は、遺伝子情報データベース１２より読み出した疾患グループのマーカ１〜２０における複数のハプロタイプを推定し、其々のハプロタイプが全個体に対して現れる頻度も算出している。
【００４０】
尚、本実施形態においては、ハプロタイプ推定処理部１４は、ＥＭ手法を用いてハプロタイプを推定したがこの限りではなく、ハプロタイプを推定する種々の方法を用いて好適である。また、ハプロタイプ推定処理部１４が推定したハプロタイプに関する情報は、遺伝子情報データベース１２に“ハプロタイプ情報”として格納される。また、ハプロタイプ推定処理部１４が、推定するハプロタイプは複数あり、本実施形態においては、その集合をハプロタイプ集合と呼ぶ。
【００４１】
１５は、ブロック頻度算出部であり、ハプロタイプ推定処理部１４が推定したハプロタイプおよびハプロタイプ頻度を基に処理対象とする基本ハプロタイプを設定し、その基本ハプロタイプより疾患ハプロタイプ集合のマーカ１〜２０における任意の一連の塩基配列パターンを抜き出して仮ハプロタイプブロックとし、その仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンがハプロタイプ集合の全てまたは一部のハプロタイプの同じ遺伝子座において合致する場合に、そのハプロタイプ頻度を累積加算することで仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を算出する。尚、ブロック頻度算出部１５は、非疾患ハプロタイプ集合に対しても同様に仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を算出する。また、仮ハプロタイプブロックは、マーカ１〜マーカ２０より任意の一連の塩基配列パターンを抜き出すものなので、マーカ１〜マーカ２０の一連となる組み合わせの数だけあり、ブロック頻度算出部１５は、全ての仮ハプロタイプブロックに対してブロック頻度を算出する。
【００４２】
具体的には、ブロック頻度算出部１５は、ハプロタイプ推定処理部１４が推定したハプロタイプのうち、その頻度が所定の閾値θ以上のものを基本ハプロタイプとして、更に最も頻度の高い基本ハプロタイプを処理対象として設定する。例えば、ブロック頻度算出部１５は、マーカ１〜２０に対応した基本ハプロタイプ“ＡＧＡＡＣＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＣＡＡ”を処理対象に設定する。
【００４３】
次に、ブロック頻度算出部１５は、設定した基本ハプロタイプの一部を仮ハプロタイプブロック（例えば“ＡＧＡＡＣ”）として抽出する。次に、ブロック頻度算出部１５は、抽出した仮ハプロタイプブロックのマーカ列“ＡＧＡＡＣ”と、ハプロタイプ集合の全てまたは一部の各ハプロタイプの同じ遺伝子座の配列とが合致するか否かを検証して、その検証で合致するハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで、仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を算出する。以上の、仮ハプロタイプブロックの抽出とそのブロック頻度の算出を、ブロック頻度算出部１５は、基本ハプロタイプの一部となる全ての組み合わせに対して行う。尚、上述したマッチングに利用するハプロタイプ集合の一部のハプロタイプとは、例えば、ハプロタイプ頻度が閾値θ以上の基本ハプロタイプでないハプロタイプである。これにより、ハプロタイプブロックの検出精度が向上する場合がある。
【００４４】
ここで、ブロック頻度算出部１５によるブロック頻度の算出例を示す。図４は、ブロック頻度算出部１５による疾患ハプロタイプ集合におけるブロック頻度の算出結果のグラフ例を示す図である。図４に示すグラフにおいて、マーカ始点の軸は、仮ハプロタイプブロックの始点を示すＳ１〜Ｓ２０までの変化を示す軸である。また、マーカ終点の軸は、仮ハプロタイプブロックの終点を示すＥ１〜Ｅ２０までの変化を示す軸である。このＳ１〜Ｓ２０およびＥ１〜Ｅ２０は、図３のマーカ１〜２０に対応している。例えば、（Ｓ１、Ｅ５）が指定されると、上述した基本ハプロタイプの１番目から５番目までのマーカ列“ＡＧＡＡＣ”を指定している。また、頻度の軸は、上述した始点および終点で特定される仮ハプロタイプブロックのブロック頻度であり、上述したブロック頻度算出部１５が算出する値である。図４に示すように、ブロック頻度算出部１５は、基本ハプロタイプの一部となる（Ｓｎ、Ｅｍ）（ｎ、ｍ＝１〜２０：ｎ≦ｍ）の組み合わせの全てを仮ハプロタイプブロックとしてブロック頻度を求める。
【００４５】
また、図４に示すように、ブロック頻度が同じ値になっている（図４で棚状になっている部分）複数の仮ハプロタイプブロック（以下、仮ハプロタイプブロック群とする）は、１つのハプロタイプブロックと見なすことができる。以上に示すように、本実施形態における遺伝子解析装置１は、ハプロタイプブロックを精度よく推定することができる。
【００４６】
１６は、ブロック頻度差算出部であり、ブロック頻度算出部１５が算出した疾患ハプロタイプ集合の仮ハプロタイプブロックのブロック頻度と、非疾患ハプロタイプ集合の仮ハプロタイプブロックのブロック頻度との差を算出する。この時、非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合の仮ハプロタイプブロックを比べてブロック頻度の違いが大きいエリアは、疾患遺伝子を含むハプロタイプブロックを示している可能性が大きい。すなわち、非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差をとることで、疾患遺伝子を含むハプロタイプブロックを推定することができる。
【００４７】
ここで、ブロック頻度差算出部１６が非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差を算出する例を示す。図５は、ブロック頻度差算出部１６が非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差を算出したグラフ例を示す図である。図５に示すグラフは、図４に示すグラフと同様に、マーカ始点の軸、マーカ終点の軸を有する。また、図５の縦軸は、図４と異なり、非疾患ハプロタイプ集合の上述した始点および終点で特定される仮ハプロタイプブロックのブロック頻度と、疾患ハプロタイプ集合の同じ始点および終点で特定される仮ハプロタイプブロックのブロック頻度の差である頻度差を示す軸であり、上述したブロック頻度差算出部１６が算出する値である。
【００４８】
また、図５に示すように、非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合ではマーカ始点がＳ１〜Ｓ３で始まるブロック頻度の差が顕著である（図５の頻度差の大きな部分）。このブロック頻度の差が顕著であるところに疾患遺伝子が含まれている可能性が高い。このことについて、図を用いて説明する。図６は、本実施形態における非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差を求めることの妥当性を説明するための図である。図６において、ＯＲは、オリジナル疾患ハプロタイプであり、遺伝子配列が組み換わる前のオリジナルであって、疾患遺伝子のマーカＭ１を含むハプロタイプである。このオリジナル疾患ハプロタイプＯＲが、何世代かの世代交代を経て疾患ハプロタイプＢＨ１〜ＢＨ３と、非疾患ハプロタイプＧＨ１〜ＧＨ６のハプロタイプを持つ個体が生じたとする。
【００４９】
この時、疾患ハプロタイプＢＨ１〜ＢＨ３の全てに共通する塩基であるマーカＭ１〜Ｍ３が抽出されたとする。このマーカＭ１の塩基が例えばＡ（アデニン）だったとして、同じ塩基Ａが非疾患ハプロタイプＧＨ２およびＧＨ４の同じ位置にも含まれている。これを仮にマーカＭ１’とする。また、疾患ハプロタイプＢＨ１〜ＢＨ３のマーカＭ３と同じ位置に同じ塩基が、非疾患ハプロタイプＧＨ６にも含まれている。図６に示しているハプロタイプブロックが分からないと仮定した場合には、非疾患ハプロタイプにマーカＭ１’、Ｍ３が含まれており、またマーカＭ２が含まれていないことから、マーカＭ１が疾患遺伝子マーカであると安易に決めることができない。なぜならば、非疾患ハプロタイプに含まれているマーカＭ１’、Ｍ３は疾患ハプロタイプに含まれているマーカＭ１、Ｍ３と別由来の異なるハプロタイプブロックであるか否か分からないからである。また、疾患ハプロタイプに含まれるマーカＭ２はそれぞれが同一由来のハプロタイプブロックでないことがわからないからである。
【００５０】
ここで、図６を見ても分かるように、疾患ハプロタイプＢＨ１〜ＢＨ３において、疾患遺伝子を含むマーカＭ１の附近は、ハプロタイプブロックが保存されているが、非疾患ハプロタイプＧＨ１〜ＧＨ６においては、マーカＭ１を含むハプロタイプブロックが保存されておらず、同じ位置に同じ塩基Ａを含んではいるものの、疾患ハプロタイプのＭ１とは別由来のブロックに属していることがわかる。更に、疾患ハプロタイプに含まれるマーカＭ２の附近に注目してみると、何れの疾患ハプロタイプＢＨ１〜ＢＨ３にも同じ位置に同じマーカＭ２が含まれているものの、ハプロタイプブロックを比べると、ＢＨ１はＢＨ２及びＢＨ３とは別由来のブロックに属していることがわかる。すなわち、疾患ハプロタイプＢＨ１〜ＢＨ３が共通して有するハプロタイプブロックであって、非疾患ハプロタイプＧＨ１〜ＧＨ６には全く含まれないハプロタイプブロックがあればその部分に疾患遺伝子が含まれている可能性が高いといえる。疾患ハプロタイプにのみ共通して含まれるマーカＭ２は別由来のブロックの塩基であるため、疾患マーカではなく、この図６の例で示されるハプロタイプでは、マーカＭ１だけが疾患マーカであると推定できる。
【００５１】
そこで、本実施形態においては、仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を疾患ハプロタイプと非疾患ハプロタイプで比べることで、疾患ハプロタイプが共通して有するハプロタイプブロックであって、非疾患ハプロタイプには全く含まれないハプロタイプブロックを推定している。なお、ブロック頻度差算出部１６は、疾患ハプロタイプと非疾患ハプロタイプのブロック頻度の差を算出するに際して、疾患ハプロタイプと非疾患ハプロタイプのブロック頻度夫々に前もって重み付けを与えてから差を求めるようにしても良い。
以上に示すように、本実施形態における遺伝子解析装置１は、ブロック頻度差により疾患遺伝子を含むハプロタイプブロックを推定することができる。
【００５２】
１７は、マーカ絞り込み処理部であり、マーカ選定処理部１３が選定した疾患マーカを含むロック頻度差算出部１６が算出した仮ハプロタイプブロックのブロック頻度差の平均値を疾患マーカ毎に算出して、算出した各疾患マーカの平均値の標準偏差ＳＢを算出して、基準となる基準標準偏差δと比較する処理を行う。ここで基準標準偏差δより標準偏差ＳＢが大きい場合（平均値にばらつきがある場合）には、マーカ絞り込み処理部１７は、ブロック頻度差の平均値が最も小さい疾患マーカを外した各疾患マーカについてブロック頻度差算出部１６が算出したブロック頻度の差の平均値を求める処理を再度行う。また、ここで基準標準偏差δより標準偏差ＳＢが小さい場合（平均値にばらつきがない場合）には、マーカ絞り込み処理部１７は、基本ハプロタイプに関連付けてマーカ情報を出力する。このマーカ絞り込み処理部１７の出力するマーカ情報は、遺伝子情報データベース１２に、“マーカ情報”として更に格納される。
【００５３】
ここで、上述した疾患マーカの絞り込み例について図を用いて説明する。図７は、マーカ絞り込み処理部１７における疾患マーカの絞り込み処理例を示す図である。図７に示すように、マーカ選定処理部１３が、マーカ１〜２０の中より疾患マーカとしてマーカ３、６、１１、１４、１５、１６を選定しているとする。また、基本ハプロタイプは、“ＡＧＡＡＣＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＣＡＡ”であり、その頻度は０．４１６６である。まず、一回目の処理で、マーカ絞り込み処理部１７が、選定された疾患マーカ３、６、１１、１４、１５、１６のそれぞれを含む、始点Ｓ１から終点Ｅ２０までの組み合わせとなる仮ハプロタイプブロックのブロック頻度差の平均値を算出する。
【００５４】
図７においては、疾患マーカ３＝−０．００６２、疾患マーカ６＝０．０５７２、疾患マーカ１１＝０．１３４９、疾患マーカ１４＝０．１２５０、疾患マーカ１５＝０．１０８６、疾患マーカ１６＝０．１００４という平均値が算出されている。次に、マーカ絞り込み処理部１７は、それらの平均値の標準偏差ＳＥを算出する。図７に示すように、標準偏差ＳＥ＝０．０４８２が算出されている。ここで、基準標準偏差δ＝０．０３５であった場合、標準偏差ＳＥ＞基準標準偏差δとなる。この時、マーカ絞り込み処理部１７は、図７の枠７１で示した平均値の最も小さい疾患マーカ３を外して、疾患マーカ６、１１、１４、１５、１６に対して再度ブロック頻度差の平均値を算出する。この時、マーカ絞り込み処理部１７は、疾患マーカ６、１１、１４、１５、１６を含む仮ハプロタイプブロックであって、始点Ｓ１〜Ｓ３を含まない仮ハプロタイプブロックのブロック頻度差の平均値を算出する。
【００５５】
図７においては、疾患マーカ６＝０．１０１１、疾患マーカ１１＝０．１８２９、疾患マーカ１４＝０．１５８１、疾患マーカ１５＝０．１３４２、疾患マーカ１６＝０．１２２０という平均値が算出されている。次に、マーカ絞り込み処理部１７は、それらの平均値の標準偏差ＳＥ＝０．０２８４を算出する。基準標準偏差δ＝０．０３５であり、標準偏差ＳＥ＜基準標準偏差δなので、マーカ絞り込み処理部１７は、基本ハプロタイプに関連付けて疾患マーカ情報を保持または出力する。尚、基本ハプロタイプが複数ある場合は、全ての基本ハプロタイプに対して、上述したブロック頻度算出部１５によるブロック頻度の算出、ブロック頻度差算出部１６によるブロック頻度差の算出、マーカ絞り込み処理部１７による疾患マーカを絞り込む処理を行う。
【００５６】
以上により、図８に示すような複数の基本ハプロタイプと絞り込まれた疾患マーカの対応データが得られる。この、対応データにおいて図８の枠８１に示すように、全ての基本ハプロタイプにおいて疾患マーカ１１が残っている。すなわち、疾患マーカ１１が疾患遺伝子を示すマーカである可能性が大きい。よって、マーカ絞り込み処理部１７は、保持している対応データの中から疾患マーカとして残る頻度の最も高い疾患マーカを選択して、疾患遺伝子を示す遺伝子マーカとして出力する。なお、本実施形態では、同一染色体上の単一の塩基が疾患の原因であることを想定して説明したが、例えば、複数の塩基が疾患の原因であることも考えられる。その場合、マーカ絞り込み処理部１７が、疾患マーカとして残る頻度が他のマーカと比較して特に高い傾向にある複数のマーカを選択して疾患遺伝子を示す遺伝子マーカとして出力するようにしても良い。以上の構成により、遺伝子解析装置１は、ハプロタイプブロックを考慮して疾患等に関係する遺伝子マーカを特定することができる。
【００５７】
尚、遺伝子解析装置１は、図示していないが、マウスやキーボードなどの入力装置および、ＣＲＴ（Ｃａｔｈｏｄｅ  Ｒａｙ  Ｔｕｂｅ）や液晶ディスプレイなどの表示装置を具備してもよい。尚、本実施形態においては、マーカ絞り込み処理部１７が、保持している対応データの中から最も疾患マーカとして残る頻度の高い疾患マーカを、疾患遺伝子を示す遺伝子マーカとして選択したが、この限りではなく、上述した図８に示すような対応データを表示装置に表示して人間が経験などを踏まえて疾患遺伝子を示す遺伝子マーカを判断してもよい。
【００５８】
また、図１に示した遺伝子解析装置１の各処理部は、専用のハードウェアにより実現されるものであってもよく、また、各処理部はメモリおよびＣＰＵ（中央演算装置）により構成され、各処理部の機能を実現する為のプログラムをメモリに読み込んで実行することによりその機能を実現させるものであってもよい。
また、上記メモリは、ハードディスク装置や光磁気ディスク装置、フラッシュメモリ等の不揮発性のメモリや、ＣＤ−ＲＯＭ等の読み出しのみが可能な記録媒体、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）のような揮発性のメモリ、あるいはこれらの組み合わせによるコンピュータ読み取り、書き込み可能な記録媒体より構成されるものとする。
【００５９】
次に、図１に示した遺伝子解析装置１における遺伝子解析の動作について説明する。
図９は、図１に示した遺伝子解析装置１において遺伝子解析の動作を示すフロー図である。図９に示すように、まず、ステップＳ１において、遺伝子解析装置１のマーカ選定処理部１３は、解析の対象となる疾患ハプロタイプ集合の遺伝子情報を遺伝子情報データベース１２から読み出して疾患マーカを選定する。次に、ステップＳ２において、ハプロタイプ推定処理部１４がＥＭ手法を用いて、疾患ハプロタイプ集合および非疾患ハプロタイプ集合における複数のハプロタイプおよびその頻度を算出する。次に、ステップＳ３において、ブロック頻度算出部１５は、ハプロタイプ推定処理部１４が推定したハプロタイプのうち、その頻度が所定の閾値θ以上のものを基本ハプロタイプとし、最も頻度の高い基本ハプロタイプを処理対象として設定する。
【００６０】
次に、ステップＳ４において、ブロック頻度算出部１５は、設定した基本ハプロタイプの一部を抽出した仮ハプロタイプブロックのマーカ列と、ハプロタイプ集合に含まれるハプロタイプの一部とにマッチングするものがあれば、そのハプロタイプ頻度を加算することで、仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を算出する。この時、ブロック頻度算出部１５は、基本ハプロタイプの一部における全ての組み合わせを仮ハプロタイプブロック（以下、全仮ハプロタイプブロックとする）として、其々のブロック頻度を算出する。また、ブロック頻度算出部１５は、疾患ハプロタイプ集合および非疾患ハプロタイプ集合のそれぞれの個体集合に対して全仮ハプロタイプブロックのブロック頻度を算出する。
【００６１】
次に、ステップＳ５において、ブロック頻度差算出部１６は、ブロック頻度算出部１５が算出した各仮ハプロタイプブロックにおける疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度と、非疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差を算出する。次に、ステップＳ６において、マーカ絞り込み処理部１７は、マーカ選定処理部１３が選定した各疾患マーカについて、ブロック頻度差算出部１６が算出したブロック頻度の差の平均値およびそれらの平均値の標準偏差ＳＢを算出する。次に、ステップＳ７において、マーカ絞り込み処理部１７は、算出した標準偏差ＳＢと基準となる基準標準偏差δとを比較する処理を行う。
【００６２】
ここで、標準偏差ＳＢ≧基準標準偏差δの場合（ステップＳ７のＮＯ）には、ステップＳ８に進み、マーカ絞り込み処理部１７は、ブロック頻度差の平均値が最も小さい疾患マーカを１つ外す。次に、ステップＳ６に戻り、マーカ絞り込み処理部１７は、残った疾患マーカに対して疾患マーカ別の各仮ハプロタイプブロックのブロック頻度差の平均値およびそれら平均値の標準偏差を算出する。またこの時、上述したように、マーカ絞り込み処理部１７は、処理対象とする仮ハプロタイプブロックの範囲をステップＳ８で外した疾患マーカを含まないものとする。
【００６３】
また、標準偏差ＳＢ＜基準標準偏差δの場合（ステップＳ７のＹＥＳ）には、ステップＳ９に進み、マーカ絞り込み処理部１７は、ブロック頻度算出部１５が基本ハプロタイプと判断した全ての基本ハプロタイプに対してステップＳ３〜Ｓ７までの処理を行ったか否かを判断する。ここで、全ての基本ハプロタイプを処理していないと判断した場合（ステップＳ９のＮＯ）には、ステップＳ３に戻り、ブロック頻度算出部１５は、閾値θ以上と判断した複数の基本ハプロタイプ中より、未処理であって最も頻度の高い基本ハプロタイプを次の処理対象として設定する。また、全ての基本ハプロタイプを処理したと判断した場合（ステップＳ９のＹＥＳ）には、ステップＳ１０へ進み、マーカ絞り込み処理部１７は、基本ハプロタイプと疾患マーカの絞り込み結果の対応データを参照して、絞り込みで残った頻度の最も高い疾患マーカを、疾患遺伝子を示す遺伝子マーカとして特定する。
【００６４】
以上の動作により、遺伝子解析装置１は、家系データが得られないような場合でもハプロタイプブロックを考慮して疾患等に関係する遺伝子マーカを特定することができる。従ってハプロタイプブロックは異なるが偶然に遺伝子の組み換えにより疾患ハプロタイプにのみ共通の遺伝子マーカを得たような場合であっても、その部分を誤って疾患ハプロタイプの遺伝子マーカと特定してしまうという問題を避けることができる。尚、ステップＳ１における疾患マーカの選定処理は、本実施形態に示すように最初に行う必要はなく、ステップＳ６の前に一度行っていればよい。
【００６５】
尚、上述した実施形態においては、遺伝子解析装置１は、１台のコンピュータより構成されていたが、この限りではなく、例えば、遺伝子情報データベース１２を管理するデータベースサーバより遺伝子情報を参照する遺伝子解析システムのような構成であっても構わない。
【００６６】
また、本発明の実施形態は、コンピュータがプログラムを実行することによって実現することができる。また、プログラムをコンピュータに供給するための手段、例えばかかるプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体又はかかるプログラムを伝送する伝送媒体も本発明の実施形態として適用することができる。また、上記のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体等のプログラムプロダクトも本発明の実施形態として適用することができる。上記のプログラム、記録媒体、伝送媒体およびプログラムプロダクトは、本発明の範疇に含まれる。
【００６７】
また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発メモリ（ＲＡＭ）のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。
【００６８】
また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。
また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現する為のものであっても良い。さらに、前述した機能をコンピュータシステムに既に記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であっても良い。
【００６９】
以上、この発明の実施形態について図面を参照して詳述してきたが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。
【００７０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明による遺伝子解析装置、遺伝子解析方法およびそのプログラムによれば、疾患グループおよび非疾患グループ別にハプロタイプを推定して、推定したハプロタイプより例えばハプロタイプ頻度の高いものを基本ハプロタイプとして設定し、基本ハプロタイプの一部より抽出した複数の塩基配列パターンを複数の仮ハプロタイプブロックとして、全てのハプロタイプの各々に対して仮ハプロタイプブロックの塩基配列パターンが合致するか否かを検証して、検証において合致するハプロタイプのハプロタイプ頻度を累積加算することで仮ハプロタイプブロックの頻度であるブロック頻度を疾患グループと非疾患グループ別に算出して、算出した疾患グループと非疾患グループのブロック頻度の差を算出するので、ハプロタイプブロックを考慮して疾患グループに特有の塩基配列パターンを特定することができる。これにより、ハプロタイプブロックを考慮して疾患等に関係する疾患マーカ（遺伝子マーカ）を特定することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施形態における遺伝子解析装置の機能構成を示す図である。
【図２】図１に示した遺伝子情報データベース１２の構成例を示す図である。
【図３】図１に示したマーカ選定処理部１３における選定例を示す図である。
【図４】ブロック頻度算出部１５による疾患ハプロタイプ集合におけるブロック頻度の算出結果のグラフ例を示す図である。
【図５】ブロック頻度差算出部１６が非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差を算出したグラフ例を示す図である。
【図６】本実施形態における非疾患ハプロタイプ集合と疾患ハプロタイプ集合のブロック頻度の差を求めることの妥当性を説明するための図である。
【図７】マーカ絞り込み処理部１７における疾患マーカの絞り込み処理例を示す図である。
【図８】複数の基本ハプロタイプと絞り込まれた疾患マーカの対応データを示す図である。
【図９】図１に示した遺伝子解析装置１において遺伝子解析の動作を示すフロー図である。
【図１０】ハプロタイプブロックと遺伝子の組み換えについて説明する図である。
【符号の説明】
１        遺伝子解析装置
１１      制御部
１２      遺伝子情報データベース
１３      マーカ選定処理部
１４      ハプロタイプ推定処理部
１５      ブロック頻度算出部
１６      ブロック頻度差算出部
１７      マーカ絞り込み処理部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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