(57)【要約】      （修正有）【課題】  医薬品アゴメラチンの重要な合成中間体である式（Ｉ）の化合物の製造法及び（Ｉ）を用いるアゴメラチンの工業的合成法に関する。2005239717.tif 000009【解決手段】  式（Ｉ）の化合物、すなわち（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルは、メタクリル酸アリル等の特定のアリル化合物の存在下パラジウム触媒等の水素化触媒を用いて対応する３，４−ジヒドロナフタレン化合物を脱水素して製造できる。又、アゴメラチンすなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、式（Ｉ）の化合物を還元、次に無水酢酸でアセチル化して工業的に製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005239717.tif 000007
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（III）：
【化２】
2005239717.tif 000008
で示される（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを、水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させ、濾過及び蒸発による溶媒の除去後に式（Ｉ）の化合物を得ること、そして式（Ｉ）の化合物を、再結晶後に固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
「アリル化合物」は、３〜１０個の炭素原子を含み、更に１〜５個の酸素原子を含んでいてもよく、そして少なくとも１個の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を含む、任意の分子として理解される］。
【請求項２】
反応が、トルエンを還流しながら行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項３】
水素化触媒が、パラジウムであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項４】
水素化触媒が、５％パラジウム担持炭素であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項５】
使用される水素化触媒の量が、基質の重量に対して５重量％の触媒であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜５のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの工業的合成のための方法、及びアゴメラチン（agomelatine）、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業生産におけるその用途に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
2005239717.tif 000002
【０００４】
で示される化合物の工業的合成のための方法に関する。
【０００５】
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化４】
2005239717.tif 000003
【０００７】
で示される、アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの合成において有用である。
【０００８】
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的性質を有する。
【０００９】
実際これは、一方では、メラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2C受容体のアンタゴニストであるという二重の特色を有する。これらの性質は、中枢神経系、とりわけ重度の鬱病、季節性情緒障害、睡眠障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満の治療における活性を与える。
【００１０】
アゴメラチン、その製造法及びその治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP 0,447,285に記載されている。
【００１１】
この化合物の医薬品としての価値を考えると、容易に工業規模に移行可能であり、そして良好な収率でかつ卓越した純度でアゴメラチンが得られる、効果的な工業的合成方法により、これを入手できることが重要である。
【００１２】
特許明細書EP 0,447,285は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、３０％未満の平均収率を与える、８工程でのアゴメラチンの製造法を記載している。
【００１３】
このプロセスは、ブロモ酢酸エチルを作用させ、続いて芳香族化及び鹸化することにより、対応する酸を得て、次にこれをアセトアミドに変換し、続いて脱水することにより、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得て、続いてこれを還元し、次に塩化アセチルと縮合させることを必要とする。
【００１４】
詳細には、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの調製は、６反応工程を必要とし、工業規模に移行すると、直ちにこのプロセスの実施の困難さを立証しているが、これらは主として、レフォルマトスキー（Reformatsky）反応により（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルが生じる、７−メトキシ−１−テトラロンに及ぼすブロモ酢酸エチルの作用を構成する、第１工程の再現性の問題により引き起こされる。
【００１５】
更に、続く（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルの芳香族化の工程は、しばしば不完全に終わり、そして鹸化後に精製の難しい生成物の混合物が得られる。
【００１６】
文献には、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、ＬｉＣＨ2ＣＮを作用させ、続いてＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）で脱水素し、最後に酸性媒体中で脱水することにより、３工程で（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得ることが記載されている（Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629）。全収率は、可もなく不可もない（７６％）が、詳細には脱水素反応に使用されるＤＤＱ及び第３工程において必要なベンゼン還流は、費用と環境の観点からの工業的要求を満たさない。
【００１７】
出願人は、今や、再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、医薬品活性成分としてのその使用に適合する純度のアゴメラチンが得られる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００１８】
特許明細書EP 0,447,285に記載された方法が遭遇した困難に対する代替法は、激烈な条件を必要とせず、そして費用と環境の観点からの工業的要求に適合する試薬を使用することが可能な、基質の芳香族化を考えることであった。
【００１９】
出願人は、今や、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを、再現性あるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに入手することができる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００２０】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化５】
2005239717.tif 000004
【００２２】
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（III）：
【００２３】
【化６】
2005239717.tif 000005
【００２４】
で示される（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを、水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させ、濾過及び蒸発による溶媒の除去後に式（Ｉ）の化合物を得ること、そして式（Ｉ）の化合物を、再結晶後に固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
「アリル化合物」は、３〜１０個の炭素原子を含み、更に１〜５個の酸素原子を含んでいてもよく、そして少なくとも１個の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を含む、任意の分子として理解される］に関する。
【００２５】
好ましくは、この反応は、トルエン又はキシレンを還流しながら、特にトルエンを還流しながら行われる。
【００２６】
好ましく使用される触媒は、例えば、パラジウム、白金、ニッケル、Ａｌ2Ｏ3（そして特にパラジウム）のように、オキシド型であるか又は担持されているかのいずれかの触媒である。有利には、１〜２０％パラジウム担持炭素が、そして更に詳細には５％又は１０％パラジウム担持炭素が使用される。好ましくは、パラジウム担持炭素は、基質の重量に対して１〜１０重量％の範囲（そして特に５％）の触媒の量で使用される。好ましく使用される水素受容体は、アリル化合物であり、特にアクリル酸アリル又はアリルグリシジルエーテルである。本発明のプロセスの好ましいアクリル酸アリルは、メタクリル酸アリルである。
【００２７】
このプロセスは、以下の理由から特に興味深い：
−  アリル化合物の存在下での水素化触媒の使用は、現在使用されているキノンとは異なり、費用と環境の観点からの工業的要求に完全に適合する、
−  更に、特に式（IV）：
【００２８】
【化７】
2005239717.tif 000006
【００２９】
で示される対応する還元生成物を含まずに、専ら式（Ｉ）の化合物を工業規模で入手することができる、
−  最後に、観測される変換の比率が高く、９０％を超える。
【００３０】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことにより、アゴメラチンが得られる。
【００３１】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００３２】
実施例１：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の５％パラジウム担持炭素１２．６kgを導入し、これを加熱還流し；次にトルエンに溶解した（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル９６．１kgを加え、更にはメタクリル酸アリル６３．７kgを加えた。還流しながら反応を続けて、気相クロマトグラフィーにより追跡した。出発基質全てが消失したら、反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濾過した。蒸発によるトルエンの除去後、生じた固体残渣をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を９１％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：８３℃
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2005239717.tif 000010
2. Detailed Description of the Invention
2005239717.tif 000011
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2005239717.tif 000014
2005239717.tif 000015
1. Claims
2005239717.tif 000016
2005239717.tif 000017
1. Abstract
2005239717.tif 000018
2. Representative Drawing
None