(57)【要約】【課題】  ＩＢＳ等の疾病の処置剤として有用な５−ＨＴ１Ａ作動作用と５−ＨＴ３拮抗作用を併せ持つ薬剤を提供すること。【解決手段】  式【式１】2005239578.tif 000119式中、Ａはベンゼン環又はピリジン、フランもしくはチオフェンから選ばれる複素環を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基等を表し、そしてＲ３は水素原子又は低級アルキル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３は一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成していてもよく、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表す、で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその塩を含む、５−ＨＴ１Ａ作動作用と５−ＨＴ３作用を併有する薬剤。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005239578.tif 000118
式中、
Ａ環は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又はアミノスルホニルオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、又は場合によりハロゲン原子もしくは低級アルキル基で置換されていてもよいピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる複素環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、アミノ低級アルキル基（この基アミノ部分は場合により低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されているか又は環状イミド基を形成していてもよい）又はフェニルシクロアルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表すか、或いは
Ｒ２及びＲ３は一緒になって場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環又はピペリジン環の残員を形成していてもよく、
Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含むことを特徴とする、セロトニン受容体サブタイプ１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）作動作用及びセロトニン受容体サブタイプ３（５−ＨＴ３）拮抗作用を併有する薬剤。
【請求項２】
Ａ環がハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を表す請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子を表す請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子又は低級アルキル基を表す請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がともに水素原子を表す請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩及びその製薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含むことを特徴とする、過敏性腸症候群、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、前立腺癌、総合失調症、頻尿、精神分裂病、過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、アルツハイマー病、間質性膀胱炎、嗜癖／禁断症状、慢性前立腺炎、認知障害、急性脳卒中から生じる虚血、ハンチントン病、一過性脳虚血発作、パーキンソン病、頭部もしくは脊髄の外傷、筋萎縮性側索硬化症、胎仔低酸素症、ＡＩＤＳ痴呆症、非潰瘍性消化不良、網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流性食道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、刺激反応性腸症候群、錐体外路障害、無呼吸もしくは無呼吸症、パニック症候群、振戦、短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、アルコール中毒症、癲癇、ニコチン依存症、睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、肥満、幼少期自閉症、せき、神経の圧迫による症候群、筋膜症候群、ニューロパシー、テンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）、疼痛性ジストロフィー、テンディノーシス（ｔｅｎｄｉｎｏｓｉｓ)、興奮症状（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、挿入テンドバシー（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、攻撃性（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ）、滑液包疾患、強迫性障害、関節周囲症（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、知能促進（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋内の過負荷症候群、性的機能不全、月経前緊張症候群、自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、痙攣、消化性潰瘍、躁病、胃炎、片頭痛、半月損傷、慢性多発性関節炎、関節症外傷、傍腫瘍性症状、局所離断性骨軟骨炎、腫瘍誘導性炎症性疾患、骨壊死、白濁性滲出、関節軟骨腫症、膠原病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後関節炎、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、じん肺、サルコイドーシス関節症、喉頭痙攣、肺脈管炎、肺肉芽腫、外因性アレルギー性肺胞炎、慢性疲労症候群又は緑内障の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記式（Ｉ）で示されるピペラジニルピリジン誘導体の、セロトニン受容体サブタイプ１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）作動作用とセロトニン受容体サブタイプ３（５−ＨＴ３）拮抗作用を併有する薬剤としての利用、殊に、該ピペラジニルピリジン誘導体を有効成分として含有する過敏性腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  Ｂｏｗｅｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；以下、「ＩＢＳ」という）等の処置剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＢＳは下痢や便秘等の便通異常や腹痛を主症状とする疾患で、腸管の器質的病変を認めない機能的疾患である。ＩＢＳは、腸管運動異常、内臓知覚過敏及び心理・社会的因子が相互に関連し合って成立している。
【０００３】
腸管には種々のセロトニン受容体サブタイプが存在するが、このうち、５−ＨＴ３は腸管収縮、腸液分泌、蠕動運動、内容物輸送等に関与している。したがって、ＩＢＳによる下痢症状が５−ＨＴ３拮抗薬によって改善されることがあり、実際に米国において、５−ＨＴ３拮抗薬であるアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）がＩＢＳ治療薬として承認されている。
【０００４】
特許文献１及び特許文献２には、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）あるいはグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）などの種々の５−ＨＴ３拮抗薬がＩＢＳ治療剤として有用であることが記載されている。
【０００５】
非特許文献１には、５−ＨＴ３受容体に対して選択的に親和性を有するピペラジニルピラジン誘導体が記載されているが、非特許文献１に記載されているピペラジニルピリジン誘導体の５−ＨＴ３受容体に対する作用は作動作用である。
【０００６】
一方、ＩＢＳには心理的・社会的因子も関与していることから、抗不安薬がＩＢＳの治療において何らかの有用性を示す可能性もあり、この可能性を拠り所にして、ベンゾジアゼピン系の抗不安薬がＩＢＳの治療の目的にて用いられる場合もある。最近、より副作用の少ない非ベンゾジアゼピン系化合物を含むセロトニン作動性の抗不安薬が開発され、それらの化合物のＩＢＳ治療における有用性が期待されている。
【０００７】
我が国においては、５−ＨＴ１Ａ作動薬であるタンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）がストレス性消化性潰瘍等を適応症として上市されている。しかしながら、当該化合物はＩＢＳの適応症を有していない。
【０００８】
非特許文献２には、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して選択的に親和性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。この文献においては、５−ＨＴ１Ａ受容体への選択性がα１受容体に対する選択性との比較において検討されている。
【０００９】
特許文献３及び４には、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性を有するアリールピペラジン誘導体が開示されている。これらの文献においては、アリールピペラジンの５−ＨＴ１Ａ受容体に対する作用に基づく精神的作用が検討されている。
【００１０】
上記のように、これまで、種々の５−ＨＴ３拮抗薬又は５−ＨＴ１Ａ作動薬が提案されているが、それらの化合物が５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用の両作用を併せ持つかどうかについては検討されていない。また、これまでに開発又は上市されている５−ＨＴ３拮抗薬又は５−ＨＴ１Ａ作動薬はいずれも、その作用が一方向性であるため、複数の成因を有するＩＢＳに対して十分な治療効果を発揮するまでには至っていない。
【００１１】
非特許文献３には、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ３の両受容体に対して親和性を有するベンズイミダゾール−アリルピペラジン誘導体が開示されている。しかしながら、この文献には、当該誘導体の神経系に対する作用について記載されているのみで、５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用をＩＢＳに対して作用させることについては記載されていない。
【特許文献１】ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／１７７５５パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，２８４，７７０号明細書
【特許文献３】欧州特許公開第３４３０５０号明細書
【特許文献４】特開２００１−９７９７８号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，４３６２−４３７９（１９９９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５７４−５８５（１９９７）
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，３１７７−３１８０（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主たる目的は、５−ＨＴ１Ａ作動作用と５−ＨＴ３拮抗作用を併有する薬剤を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、また、当該拮抗剤を有効成分とするＩＢＳ等の処置剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、式（Ｉ）
【化１】
2005239578.tif 000002
【００１５】
式中、
Ａ環は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい）アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又はアミノスルホニルオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、又は場合によりハロゲン原子もしくは低級アルキル基で置換されていてもよいピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる複素環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、アミノ低級アルキル基（この基のアミノ部分は場合により低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されているか又は環状イミド基を形成していてもよい）又はフェニルシクロアルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、そして
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表すか、或いは
Ｒ２及びＲ３は一緒になって場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環又はピペリジン環の残員を形成していてもよく、
Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含むことを特徴とする、５−ＨＴ１Ａ作動作用と５−ＨＴ３拮抗作用を併有する薬剤が提供される。
【００１６】
本発明によれば、また、上記薬剤を有効成分とするＩＢＳ等の処置剤が提供される。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１７】
したがって、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、中でも、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル基が好ましい。また、「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、中でも、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ基が好ましい。
【００１８】
本明細書において、「フェニル低級アルコキシ基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい）」は、未置換の又はハロゲン原子で置換されたフェニル基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロピルオキシ、フェニルブトキシ、２−クロロベンジルオキシ、２−ブロモベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２，４−ジクロロベンジルオキシ、１−（４−フルオロフェニルメチル）エトキシ基等を挙げることができる。この中でも特に、未置換の又は１個のハロゲン原子で置換されたベンジルオキシ基が好適である。
【００１９】
前記式（Ｉ）において、Ａ環の定義における「低級アルキルアミノ基」は、１個の低級アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基等を挙げることができ、特に、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−エチルアミノ基が好ましい。また、Ａ環の定義における「ジ低級アルキルアミノ基」は、同一のもしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等を挙げることができ、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基が好ましい。
【００２０】
また、前記式（Ｉ）のＡ環の定義における「低級アルキルチオ基」は、低級アルキル基で置換されたチオ基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソブチルチオ基等を挙げることができる。この中でも特に、メチルチオ基が好適である。また、Ａ環の定義における「低級アルキルスルフィニル基」は、低級アルキル基で置換されたスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等を挙げることができ、この中でも特に、メチルスルフィニル基が好適である。
【００２１】
前記式（Ｉ）において、Ａ環が「ベンゼン環」を表す場合の式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）
【化２】
2005239578.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有し、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又はアミノスルホニルオキシ基を表す、
で表すことができる。
【００２３】
またさらに、前記式（Ｉ）において、Ａ環が「ピリジン、フラン及びチオフェンから選ばれる複素環」を表す場合に、それが式（Ｉ）中のピリジン環と縮合して形成される複素環としては、例えば、１，６−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、フロ［３，４−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［３，４−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを挙げることができる。この中、１，６−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジンが好ましく、特に、１，６−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン及びチエノ［２，３−ｃ］ピリジンが好適である。
【００２４】
Ｒ２の定義において用いられる「フェニル低級アルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）」は、置換もしくは未置換のフェニル基で置換された低級アルキル基であり、ここで、フェニル基上の置換基としては、例えば、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２−クロロ、４−クロロ、３−ブロモ、４−ブロモ、４−ヨード、２−メチル、３−メチル、４−メチル、２−エチル、３−エチル、３−ｎ−プロピル、４−イソプロピル、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、３−エトキシ、４−イソプロピルオキシ、３，４−メチレンジオキシ基等を挙げることができ、中でも、４−フルオロ、４−クロロ、４−ブロモ、３−メチル、３−エチル、３−メトキシ、３−エトキシ及び３，４−メチレンジオキシ基が好ましい。また、上記低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル基が好適である。かくして、「フェニル低級アルキル基」の好適具体例としては、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−（４−クロロフェニル）エチル、３−（４−ブロモフェニル）−ｎ−プロピル、３−メチルベンジル、３−（３−エチルフェニル）−ｎ−ブチル、３−メトキシベンジル、４−（３−メトキシフェニル）−ｎ−ブチル及び（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル基を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ２の定義において用いられる「アミノ低級アルキル基（この基のアミノ部分は場合により低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されているか又は環状イミド基を形成していてもよい）」は、アミノ基で置換された低級アルキル基であり、ここで、「アミノ」は、未置換のアミノ基のみならず１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基及び環状イミド基を形成したアミノ基を包含する。また、該アミノ基に置換していてもよい低級アルキル基としては、好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル基が挙げられる。かくして、「アミノ低級アルキル基（この基のアミノ部分は場合により低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されているか又は環状イミド基を形成していてもよい）」の好適具体例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピル、４−アミノ−ｎ−ブチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｎ−プロピル及び３−フタルイミノ−ｎ−プロピル基を挙げることができる。
【００２６】
Ｒ２の定義において用いられる「フェニルシクロアルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）」は、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基が置換したシクロアルキル基であり、ここで、フェニル基上の置換基は、上記Ｒ２の定義における「フェニル低級アルキル基」のフェニル基上の置換基において述べたと同様の置換基を挙げることができる。また、該シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができ、中でも、シクロヘキシル基が好ましい。さらに、「フェニルシクロアルキル基」におけるフェニル基の置換位置は、シクロペンチル基の場合は３位、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基の場合は４位、シクロオクチル基の場合は５位が好ましい。かくして、「フェニルシクロアルキル基（この基のフェニル部分は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）」の好適具体例としては、４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル、４−（４−ブロモフェニル）シクロヘキシル、４−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル、４−（３−エチルフェニル）シクロヘキシル、４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル、４−（３−エトキシフェニル）シクロヘキシル及び４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２７】
本明細書において、Ａ環がベンゼン環を表す場合に形成されるイソキノリン環における該ベンゼン環上の置換基、すなわち、前記式（ＩＩＩ）におけるＲ５で表される基としては、例えば、５−クロロ、６−クロロ、７−クロロ、８−クロロ、５−フルオロ、７−フルオロ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−ヨード、５−メチル、６−メチル、７−メチル、８−メチル、５−エチル、５−ｎ−プロピル、５−ｓｅｃ−ブチル、５−フェニル、６−フェニル、７−フェニル、８−フェニル、５−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、７−ヒドロキシ、８−ヒドロキシ、５−メトキシ、６−メトキシ、７−メトキシ、８−メトキシ、５−エトキシ、７−エトキシ、５−イソプロピルオキシ、５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、５−ベンジルオキシ、７−ベンジルオキシ、５−（２−フェニル）エチルオキシ、５−（４−フルオロフェニル）メトキシ、７−（４−フルオロフェニル）メトキシ、５−（２−クロロフェニル）メトキシ、５−（３−ブロモフェニル）メトキシ、５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）メトキシ、６−（２，４−ジクロロフェニル）エトキシ、５−アミノ、６−アミノ、７−アミノ、８−アミノ、５−（Ｎ−メチルアミノ）、７−（Ｎ−メチルアミノ）、５−（Ｎ−エチルアミノ）、５−（Ｎ−イソブチルアミノ）、６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）、５−メチルチオ、６−メチルチオ、７−メチルチオ、８−メチルチオ、５−エチルチオ、５−ｎ−プロピルチオ、５−イソブチルチオ、６−イソプロピルチオ、５−メチルスルフィニル、６−メチルスルフィニル、７−メチルスルフィニル、８−メチルスルフィニル、５−エチルスルフィニル、６−イソプロピルスルフィニル、７−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、８−ｎ−ペンチルスルフィニル、５−アミノスルホニルオキシ、６−アミノスルホニルオキシ、７−アミノスルホニルオキシ、８−アミノスルホニルオキシ基等が挙げられ、中でも、５−クロロ、６−クロロ、７−クロロ、７−フルオロ、７−ブロモ、７−メチル、７−フェニル、７−ヒドロキシ、５−メトキシ、６−メトキシ、７−メトキシ、７−エトキシ、７−ベンジルオキシ、７−（４−フルオロフェニル）メトキシ、７−（Ｎ−メチルアミノ）、７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、７−メチルチオ、７−メチルスルフィニル、７−アミノスルホニルオキシ基が好ましく、特に、６−クロロ、７−クロロ、７−フルオロ、７−ブロモ、７−メチル、７−ヒドロキシ、７−メトキシ、７−エトキシ、７−ベンジルオキシ、７−（４−フルオロフェニル）メトキシ、７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、７−メチルチオ基が好適である。
【００２８】
また、本明細書において、Ａ環がベンゼン環を表す場合に形成されるイソキノリン環におけるピリジン環上の置換基、すなわち、前記式（Ｉ）においてＲ１で表される基としては、例えば、３−フルオロ、４−フルオロ、３−クロロ、４−クロロ、３−ブロモ、４−ブロモ、３−ヨード、４−ヨード、３−メチル、４−メチル、３−エチル、４−エチル、３−ｎ−プロピル、４−イソプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブチル、４−ｎ−ブチル、３−イソペンチル、４−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）基等が挙げられ、中でも、３−クロロ、４−クロロ、３−メチル、４−メチル基が好適である。かくして、Ａ環がベンゼン環を表す場合に形成されるイソキノリン環上の好ましい置換基としては、５−クロロ、６−クロロ、７−クロロ、７−フルオロ、７−ブロモ、７−メチル、７−フェニル、７−ヒドロキシ、５−メトキシ、６−メトキシ、７−メトキシ、７−エトキシ、７−ベンジルオキシ、７−（４−フルオロフェニル）メトキシ、７−（Ｎ−メチルアミノ）、７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、７−メチルチオ、７−メチルスルフィニル、７−アミノスルホニルオキシ、３−メチル−５−クロロ、４−メチル−６−クロロ、３−メチル−７−クロロ、３−メチル−７−フルオロ、３，７−ジメチル、３−メチル−７−ヒドロキシ、４−クロロ−７−メトキシ、４−メチル−７−ベンジルオキシ、３−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）メトキシ、３−クロロ−７−（Ｎ−メチルアミノ）、４−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）、３−メチル−７−メトキシ、４−メチル−７−メトキシ及び３−クロロ−７−メチル基を挙げることができる。
【００２９】
また、本明細書において、Ａ環がピリジン環を表す場合において形成される複素環が１，６−ナフチリジン環である場合に、この１，６−ナフチリジン環上の置換基としては、例えば、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、２−ブロモ、３−ブロモ、２−ヨード、２−メチル、３−メチル、４−メチル、２−エチル、２−ｎ−プロピル、２−ｓｅｃ−ブチル、２，７−ジクロロ、２，８−ジクロロ、３，７−ジクロロ、３，８−ジクロロ、４，７−ジクロロ、４，８−ジクロロ、８−クロロ−４−フルオロ、２，７−ジメチル、２，８−ジメチル、３，７−ジメチル、３，８−ジメチル、４，７−ジメチル、４，８−ジメチル、２−メチル−７−エチル、２−クロロ−７−メチル、３−クロロ−７−メチル、７−クロロ−２−メチル、７−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、２−クロロ、３−クロロ、３−フルオロ、３−ブロモ、３−メチル及び３クロロ−７−メチル基が好適である。
【００３０】
さらに、本明細書において、Ａ環がピリジン環を表す場合において形成される複素環が２，６−ナフチリジン環である場合に、この２，６−ナフチリジン環上の置換基としては、例えば、５−クロロ、７−クロロ、８−クロロ、５−フルオロ、７−フルオロ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−ヨード、５−メチル、７−メチル、８−メチル、５−エチル、７−ｎ−プロピル、８−ｓｅｃ−ブチル、３，５−ジクロロ、３，７−ジクロロ、３，８−ジクロロ、４，５−ジクロロ、４，７−ジクロロ、４，８−ジクロロ、４−クロロ−８−フルオロ、３，５−ジメチル、３，７−ジメチル、３，８−ジメチル、４，５−ジメチル、４，７−ジメチル、４，８−ジメチル、３−クロロ−５−メチル、３−クロロ−７−メチル、３−クロロ−８−メチル、４−クロロ−５−メチル、４−クロロ−７−メチル、４−クロロ−８−メチル、５−クロロ−３−メチル、５−クロロ−４−メチル、７−クロロ−３−メチル、７−クロロ−４−メチル、８−クロロ−３−メチル、８−クロロ−４−メチル基等を挙げることができ、中でも、５−クロロ、７−クロロ、７−フルオロ、７−ブロモ、７−メチル及び３，７−ジクロロ基が好適である。
【００３１】
さらに、本明細書において、Ａ環がピリジン環を表す場合において形成される複素環が２，７−ナフチリジン環である場合に、この２，７−ナフチリジン環上の置換基としては、例えば、５−クロロ、６−クロロ、８−クロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−ブロモ、６−ブロモ、５−ヨード、５−メチル、６−メチル、８−メチル、５−エチル、６−ｎ−プロピル、８−ｓｅｃ−ブチル、３，５−ジクロロ、３，６−ジクロロ、３，８−ジクロロ、４，５−ジクロロ、４，６−ジクロロ、４，８−ジクロロ、４−クロロ−８−フルオロ、３，５−ジメチル、３，６−ジメチル、３，８−ジメチル、４，５−ジメチル、４，６−ジメチル、４，８−ジメチル、５−クロロ−３−メチル、５−クロロ−４−メチル、６−クロロ−３−メチル、６−クロロ−４−メチル、８−クロロ−３−メチル、８−クロロ−４−メチル、３−クロロ−５−メチル、３−クロロ−６−メチル、３−クロロ−８−メチル、４−クロロ−５−メチル、４−クロロ−６−メチル、４−クロロ−８−メチル基等を挙げることができ、中でも、５−クロロ、６−クロロ、６−フルオロ、６−ブロモ、６−メチル、３，６−ジクロロ及び３，６−ジメチル基が好適である。
【００３２】
さらに、本明細書において、Ａ環がピリジン環を表す場合において形成される複素環が１，７−ナフチリジン環である場合に、この１，７−ナフチリジン環上の置換基としては、例えば、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、４−フルオロ、２−ブロモ、４−ブロモ、４−ヨード、２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−エチル、３−ｎ−プロピル、２−ｓｅｃ−ブチル、２，５−ジクロロ、２，６−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３，６−ジクロロ、４，５−ジクロロ、４，６−ジクロロ、５−クロロ−２−フルオロ、２，５−ジメチル、２，６−ジメチル、３，５−ジメチル、３，６−ジメチル、４，５−ジメチル、４，６−ジメチル、２−クロロ−５−メチル、２−クロロ−６−メチル、３−クロロ−５−メチル、３−クロロ−６−メチル、４−クロロ−５−メチル、４−クロロ−６−メチル、５−クロロ−２−メチル、６−クロロ−２−メチル、５−クロロ−３−メチル、６−クロロ−３−メチル、５−クロロ−４−メチル、６−クロロ−４−メチル基等を挙げることができ、中でも、２−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、２−ブロモ、２−メチル及び２，６−ジクロロ基が好適である。
【００３３】
またさらに、本明細書において、Ａ環がフラン環を表す場合において形成される複素環がフロ［３，２−ｃ］ピリジンである場合に、このフロ［３，２−ｃ］ピリジン上の置換基としては、上記「Ａがベンゼン環を表す場合のイソキノリン環におけるピリジン環上の置換基」において述べたと同様の置換基のほかに、例えば、２−クロロ、３−クロロ、２−フルオロ、２−ブロモ、２−ヨード、２−メチル、３−メチル、２−エチル、３−ｎ−プロピル、２，６−ジクロロ、２，７−ジクロロ、３，６−ジクロロ、３，７−ジクロロ、２，６−ジメチル、２，７−ジメチル、３，６−ジメチル、３，７−ジメチル、７−クロロ−３−フルオロ、２−クロロ−６−メチル、３−クロロ−６−メチル、２−クロロ−７−メチル、３−クロロ−７−メチル、６−クロロ−２−メチル、６−クロロ−３−メチル、７−クロロ−２−メチル、７−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、２−クロロ、３−クロロ、２−ブロモ、２−メチル、３−メチル、６−クロロ−２−メチル、６−クロロ−３−メチル、２，６−ジメチル、３，６−ジメチル及び７−クロロ−３−メチル基が好適である。
【００３４】
またさらに、本明細書において、Ａ環がフラン環を表す場合において形成される複素環がフロ［３，４−ｃ］ピリジンである場合に、このフロ［３，４−ｃ］ピリジン上の置換基としては、例えば、１−クロロ、３−クロロ、１−フルオロ、１−ブロモ、１−ヨード、１−メチル、３−メチル、１−エチル、３−ｎ−プロピル、１，６−ジクロロ、３，６−ジクロロ、１，７−ジクロロ、３，７−ジクロロ、７−クロロ−３−フルオロ、１，６−ジメチル、１，７−ジメチル、３，６−ジメチル、３，７−ジメチル、１−クロロ−６−メチル、１−クロロ−７−メチル、３−クロロ−６−メチル、３−クロロ−７−メチル、６−クロロ−１−メチル、６−クロロ−３−メチル、７−クロロ−１−メチル、７−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、１−クロロ、３−クロロ、１−ブロモ、１−メチル、３−メチル、６−クロロ−１−メチル、３−クロロ−６−メチル及び６−クロロ−３−メチル基が好適である。
【００３５】
またさらに、本明細書において、Ａ環がフラン環を表す場合において形成される複素環がフロ［２，３−ｃ］ピリジンである場合に、このフロ［２，３−ｃ］ピリジン上の置換基としては、例えば、２−クロロ、３−クロロ、３−フルオロ、３−ブロモ、３−ヨード、２−メチル、３−メチル、３−エチル、２−ｎ−プロピル、２，４−ジクロロ、２，５−ジクロロ、３，４−ジクロロ、３，５−ジクロロ、４−クロロ−２−フルオロ、２，４−ジメチル、２，５−ジメチル、３，４−ジメチル、３，５−ジメチル、２−クロロ−４−メチル、２−クロロ−５−メチル、３−クロロ−４−メチル、３−クロロ−５−メチル、４−クロロ−２−メチル、４−クロロ−３−メチル、５−クロロ−２−メチル、５−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、２−クロロ、３−クロロ、３−ブロモ、３−メチル、２−メチル、２−クロロ−５−メチル、５−クロロ−２−メチル及び５−クロロ−３−メチル基が好適である。
【００３６】
さらに、本明細書において、Ａ環がチオフェン環を表す場合において形成される複素環がチエノ［３，２−ｃ］ピリジンである場合に、このチエノ［３，２−ｃ］ピリジン上の置換基としては、例えば、２−クロロ、３−クロロ、２−フルオロ、２−ブロモ、２−ヨード、２−メチル、３−メチル、２−エチル、３−ｎ−プロピル、２，６−ジクロロ、２，７−ジクロロ、３，６−ジクロロ、３，７−ジクロロ、２，６−ジメチル、２，７−ジメチル、３，６−ジメチル、３，７−ジメチル、７−クロロ−３−フルオロ、２−クロロ−６−メチル、３−クロロ−６−メチル、２−クロロ−７−メチル、３−クロロ−７−メチル、６−クロロ−２−メチル、６−クロロ−３−メチル、７−クロロ−２−メチル、７−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、２−クロロ、３−クロロ、２−ブロモ、２−メチル、３−メチル、６−クロロ−２−メチル、６−クロロ−３−メチル、２，６−ジメチル、３，６−ジメチル及び７−クロロ−３−メチル基が好適である。
【００３７】
さらに、本明細書において、Ａ環がチオフェン環を表す場合において形成される複素環がチエノ［３，４−ｃ］ピリジンである場合に、このチエノ［３，４−ｃ］ピリジン上の置換基としては、例えば、１−クロロ、３−クロロ、１−フルオロ、１−ブロモ、１−ヨード、１−メチル、３−メチル、１−エチル、３−ｎ−プロピル、１，６−ジクロロ、３，６−ジクロロ、１，７−ジクロロ、３，７−ジクロロ、７−クロロ−３−フルオロ、１，６−ジメチル、１，７−ジメチル、３，６−ジメチル、３，７−ジメチル、１−クロロ−６−メチル、１−クロロ−７−メチル、３−クロロ−６−メチル、３−クロロ−７−メチル、６−クロロ−１−メチル、６−クロロ−３−メチル、７−クロロ−１−メチル、７−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、１−クロロ、３−クロロ、１−ブロモ、１−メチル、３−メチル、６−クロロ−１−メチル、３−クロロ−６−メチル及び６−クロロ−３−メチル基が好適である。
【００３８】
さらに、本明細書において、Ａ環がチオフェン環を表す場合において形成される複素環がチエノ［２，３−ｃ］ピリジンである場合に、このチエノ［２，３−ｃ］ピリジン上の置換基としては、例えば、２−クロロ、３−クロロ、３−フルオロ、３−ブロモ、３−ヨード、２−メチル、３−メチル、３−エチル、２−ｎ−プロピル、２，４−ジクロロ、２，５−ジクロロ、３，４−ジクロロ、３，５−ジクロロ、４−クロロ−２−フルオロ、２，４−ジメチル、２，５−ジメチル、３，４−ジメチル、３，５−ジメチル、２−クロロ−４−メチル、２−クロロ−５−メチル、３−クロロ−４−メチル、３−クロロ−５−メチル、４−クロロ−２−メチル、４−クロロ−３−メチル、５−クロロ−２−メチル、５−クロロ−３−メチル基等を挙げることができ、中でも、２−クロロ、３−クロロ、３−ブロモ、３−メチル、２−メチル、２−クロロ−５−メチル、５−クロロ−２−メチル及び５−クロロ−３−メチル基が好適である。
【００３９】
本明細書において、Ｒ２及びＲ３が「一緒になって場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環又はピペリジン環を形成して」いる場合における好適な環としては、ピロリジン環を挙げることができ、また、該ピロリジン環又はピペリジン環上の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ベンジルオキシ、（２−フェニル）エトキシ基等を挙げることができ、中でも、ヒドロキシ、メトキシ及びベンジルオキシ基が好適である。
【００４０】
さらに、「ハロゲン原子」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含され、この中でも好ましいものとしてフッ素、塩素及び臭素原子を挙げることができる。
【００４１】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ａ環がハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を表す場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ５がハロゲン原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４２】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ１が水素原子を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｒ２が水素原子又は低級アルキル基を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｒ３及びＲ４がともに水素原子を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明により提供される薬剤を構成する前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、次のものを挙げることができる。
【００４６】
７−ピペラジン−１−イルフロ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−メチル−７−ピペラジン−１−イルフロ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（３−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−ピペラジン−１−イルフロ［３，２−ｃ］ピリジン、
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン、
３−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン、
４−ピペラジン−１−イルフロ［３，４−ｃ］ピリジン、
７−ピペラジン−１−イルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
３−クロロ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，４−ｃ］ピリジン、
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−ブロモ−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩、
２−ブロモ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−ブロモ−６−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩、
２−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩、
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩、
３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩、
３−ブロモ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
３−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  ２塩酸塩、
３−クロロ−７−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
３−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン  ２塩酸塩、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ピペラジン−１−イル−１，６−ナフチリジン、
７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１，６−ナフチリジン、
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン、
８−ピペラジン−１−イル−１，７−ナフチリジン、
８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン、
１−ピペラジン−１−イル−２，６−ナフチリジン、
１−ピペラジン−１−イル−２，７−ナフチリジン、
２−メチル−ピペラジン−１−イルフロ［３，２−ｃ］ピリジン、
７−メトキシ−３−メチル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−メトキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−メトキシ−４−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−ブロモ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−メトキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシイソキノリン、
７−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−メトキシ−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシ−イソキノリン、
６−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
６−メトキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシイソキノリン、
５−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
５−メトキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−メトキシイソキノリン、
７−メチル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−メチルイソキノリン、
７−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−フルオロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロイソキノリン、
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニルイソキノリン、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フェニルイソキノリン、
７−フェニル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
６−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
６−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
６−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
５−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
５−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
５−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−フルオロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−クロロ−１−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］イソキノリン、
７−メトキシ−１−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］イソキノリン、
７−クロロ−１−［４−［トランス−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］ピペラジン−１−イル］イソキノリン、
７−メトキシ−１−［４−［トランス−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］ピペラジン−１−イル］イソキノリン、
１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メトキシイソキノリン、
７−クロロ−１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリン、
８−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン、
５−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン、
７−クロロ−１−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリン、
１−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メトキシイソキノリン、
３−クロロ−１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリン、
３−クロロ−１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メチルイソキノリン、
７−クロロ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリン、
７−メトキシ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリン、
７−メチルチオ−１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イルイソキノリン、
７−メチルスルフィニル−１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イルイソキノリン、
７−ヒドロキシ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリン、
１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イル−７−ヒドロキシイソキノリン、
１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−７−スルファモイルオキシイソキノリン、
１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イル−７−スルファモイルオキシイソキノリン、
１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−クロロイソキノリン、
１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−ジメチルアミノイソキノリン、
７−メチルアミノ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−エチルアミノ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−ジメチルアミノ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−ジメチルアミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシイソキノリン、
１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］イソキノリン、
７−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  塩酸塩、
７−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン、
７−エトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−ベンジルオキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン、
７−スルファモイルオキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  塩酸塩、など。
【００４７】
本明細書における前記式（Ｉ）の化合物は、そのほとんどが文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，４３６２−４３７９（１９９９）など）に記載された既知の化合物であり、たとえ未知の化合物であったとしても、文献等に記載の合成方法又は後記製造例に従って容易に合成することができる。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の薬剤は、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ３の両者が関連する疾患の治療、処置のため、例えば、ヒト、その他の哺乳動物の過敏性腸症候群、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、前立腺癌、総合失調症、頻尿、精神分裂病、過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、アルツハイマー病、間質性膀胱炎、嗜癖／禁断症状、慢性前立腺炎、認知障害、急性脳卒中から生じる虚血、ハンチントン病、一過性脳虚血発作、パーキンソン病、頭部もしくは脊髄の外傷、筋萎縮性側索硬化症、胎仔低酸素症、ＡＩＤＳ痴呆症、非潰瘍性消化不良、網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流性食道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、刺激反応性腸症候群、錐体外路障害、無呼吸もしくは無呼吸症、パニック症候群、振戦、短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、アルコール中毒症、癲癇、ニコチン依存症、睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、肥満、幼少期自閉症、せき、神経の圧迫による症候群、筋膜症候群、ニューロパシー、テンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）、疼痛性ジストロフィー、テンディノーシス（ｔｅｎｄｉｎｏｓｉｓ)、興奮症状（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、挿入テンドバシー（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、攻撃性（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ）、滑液包疾患、強迫性障害、関節周囲症（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、知能促進（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋内の過負荷症候群、性的機能不全、月経前緊張症候群、自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、痙攣、消化性潰瘍、躁病、胃炎、片頭痛、半月損傷、慢性多発性関節炎、関節症外傷、傍腫瘍性症状、局所離断性骨軟骨炎、腫瘍誘導性炎症性疾患、骨壊死、白濁性滲出、関節軟骨腫症、膠原病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後関節炎、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、じん肺、サルコイドーシス関節症、喉頭痙攣、肺脈管炎、肺肉芽腫、外因性アレルギー性肺胞炎、慢性疲労症候群又は緑内障の治療、処置等のために有用である。
【００５０】
本発明の薬剤における５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用は、以下に述べる実験によって示すことができる。
（１）ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する化合物の親和性の測定（インビトロ）：
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜標本（パッカードバイオサイエンシーズ社（Packard Bioscience）より購入）０．２５ｍＬ（約５０ユニット）を２４．７５ｍＬのインキュベーションバッファーＡ液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸、１０ｍｍｏｌ／Ｌの硫酸マグネシウム、０．５ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ及び０．１％アスコルビン酸の混合物の水溶液を、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて２７℃においてｐＨ７．４に調整したもの）に加え、膜標本懸濁液Ａ液とした。また、各被検化合物を２７０μｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ溶液とした後、インキュベーションバッファーＡ液を用いて所定の濃度まで希釈し、化合物溶液とした。
【００５１】
ポリプロピレン製チューブに、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ハイドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン；第一化学薬品株式会社より購入）のインキュベーションバッファーＡ溶液２０μＬ（ただし、反応混合物中の［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度が０．２５ｎｍｏｌ／Ｌとなるように、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度を調整）及び２０μＬの化合物溶液を入れ、さらに膜標本懸濁液Ａ液５００μＬを加えて、２７℃で６０分間インキュベーションした。Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、インキュベーションバッファーＡ液に０．３％濃度となるようにポリエチレンイミンを加えた溶液に前もって浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターで急速にフィルトレーションすることにより反応を停止させた後、４℃に冷却した５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸約５ｍＬを用いてフィルターを洗浄し、再度、同様の操作によりフィルターを洗浄した。
【００５２】
フィルターに残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ａｌｏｋａ社製、ＬＳＣ−５１００）で測定した。０．２５ｎｍｏｌ／Ｌの濃度における［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの５−ＨＴ１Ａ受容体への結合に対する各被検化合物の抑制率（％）、すなわち、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する各被検化合物の親和性は以下の式により算出することができる。なお、非特異結合の割合は１０μｍｏｌ／Ｌの濃度の８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いた場合の放射活性を測定することにより算出し、それをもって各被検化合物の測定値を修正した。
【００５３】
【数１】
2005239578.tif 000004
【００５４】
（２）ヒト５−ＨＴ３受容体に対する化合物の親和性の測定（インビトロ）：
ヒト５−ＨＴ３受容体を発現させたＨＥＫ−２９３細胞膜標本（バイオリンクス株式会社より購入）０．０５ｍＬ（約５０マイクロアッセイ）を２４．９５ｍＬのインキュベーションバッファーＢ液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸、５ｍｍｏｌ／Ｌの塩化マグネシウム及び１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡの混合物の水溶液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて２５℃においてｐＨ７．５に調整したもの）に加えてホモジナイズし、膜標本懸濁液Ｂ液とした。また、各被検化合物を２７０μｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ溶液とした後、インキュベーションバッファーＢ液を用いて所定の濃度まで希釈し、化合物溶液とした。
ポリプロピレン製チューブに、［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４（第一化学薬品株式会社より購入）のインキュベーションバッファーＢ溶液２０μＬ（ただし、反応混合物中の［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４の濃度が０．５ｎｍｏｌ／Ｌとなるように、［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４の濃度をあらかじめ調整）及び２０μＬの化合物溶液を入れ、さらに膜標本懸濁液Ｂ液５００μＬを加えて、２５℃で６０分間インキュベーションした。Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、インキュベーションバッファーＢ液に０．５％濃度となるようにポリエチレンイミンを加えた溶液に前もって浸しておいたＧＦ／Ｂフィルターで急速にフィルトレーションすることにより反応を停止させた後、４℃に冷却した５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸約５ｍＬを用いてフィルターを洗浄し、再度、同様の操作によりフィルターを洗浄した。
フィルターに残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ａｌｏｋａ社製、ＬＳＣ−５１００）で測定した。０．５ｎｍｏｌ／Ｌの濃度における［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４の５−ＨＴ３受容体への結合に対する各被検化合物の抑制率（％）、すなわち、５−ＨＴ３受容体に対する各被検化合物の親和性は以下の式により算出することができる。なお、非特異結合の割合は１０μｍｏｌ／Ｌの濃度のトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ：ＩＣＳ２０５−９３０）を用いた場合の放射活性を測定することにより算出し、それをもって各被検化合物の測定値を修正した。
【００５５】
【数２】
2005239578.tif 000005
【００５６】
５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ３受容体に対する、１００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度における各被検化合物の親和性を下記表Ａに示す。なお、５−ＨＴ３受容体に対する化合物の親和性の測定に用いるＢＲＬ−４３６９４及びｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ２０５−９３０）は以下の構造式で示される。
【化３】
2005239578.tif 000006
【００５７】
【表１】
2005239578.tif 000007
【００５８】
（３）ラットに対する５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用の測定（インビボ）：
７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群あたり４〜５匹に分けた。これを実験環境に２度馴化させ、２度目の馴化の１週間後に透明なプラスチックケースに入れ、被検化合物１０ｍｇ／ｋｇ（１Ｎ−塩酸に溶解した後、適量の生理食塩液にて希釈したもの）を腹腔内投与した。化合物の投与直前並びに投与後５、１０、２０及び３０分後に、ｌｏｗｅｒ  ｌｉｐ  ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ（ＬＬＲ）及びｆｌａｔ  ｂｏｄｙ  ｐｏｓｔｕｒｅ（ＦＢＰ）についての行動観察を行い、これを４段階（０：無反応、１：微反応、２：中程度反応、３：最大反応）で評価した。そして、各測定ポイントにおける各群の評価の最大値を求めた。その結果を下記表Ｂに示す。
【００５９】
【表２】
2005239578.tif 000008
【００６０】
（４）ラットに対する５−ＨＴ３受容体拮抗作用の測定（インビボ）：
２７０〜４１０ｇのＳＤ系雄性ラットの腹腔内にウレタン１．２５ｇ／ｋｇ（蒸留水に溶解したもの）を投与して麻酔した後、左頚動脈に血圧測定及び心拍数測定用、右頚静脈に化合物投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。血圧及び心拍数が安定した後、５−ヒドロキシトリプタミン  クレアチニン  サルフェート（以下、セロトニンという。）３００μｇ／ｋｇを静脈内に急速に投与し、一過性に発現する徐脈反応（ＢＣ１）を観察した。次に、セロトニン投与後に再び血圧及び心拍数が安定したところで、被検化合物を静脈内に投与し、投与１０分後に再びセロトニン３００μｇ／ｋｇを急速静脈内投与した際に発現する一過性の徐脈（ＢＣ２）を観察した。各被検化合物の徐脈発現抑制率、すなわち、ＢＪ反射抑制率は以下の式により算出することができる。
【００６１】
【数３】
2005239578.tif 000009
【００６２】
各被検化合物の徐脈発現抑制率を下記表Ｃに示す。
【００６３】
【表３】
2005239578.tif 000010
【００６４】
かくして、本発明の式（Ｉ）で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を含むことを特徴とする５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用を併有する薬剤は、ヒト、その他の哺乳動物の治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６５】
本発明の薬剤は、その用途に応じて、無毒性の添加剤とともに、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用しうる無毒性の添加剤としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該製剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６６】
該製剤中における本発明の式（Ｉ）で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩の含有量は、その剤形などに応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６７】
本発明の薬剤の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、好適には０．０２〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００６８】
以下、製剤例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。
製剤例１
錠剤：
ｍｇ／錠  
活性成分                                              ５．０
でん粉                                              １０．０
乳糖                                                ７３．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム                １０．０
タルク                                                １．０
ステアリン酸マグネシウム                              １．０    
１００．０
活性成分を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
【製造例】
【００６９】
製造例１
【化４】
2005239578.tif 000011
【００７０】
無水ピペラジン８．６ｇをエチレングリコール１００ｍｌに溶解し、７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジンを加え、１４０℃で一晩撹拌した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−ピペラジン−１−イルフロ［２，３−ｃ］ピリジン１．５２ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２０３（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）
製造例２
製造例１と同様にして、７−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【化５】
2005239578.tif 000012
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１７（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
製造例３
製造例１と同様にして、４−ピペラジン−１−イルフロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化６】
2005239578.tif 000013
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２０３（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）
製造例４
製造例１と同様にして、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【化７】
2005239578.tif 000014
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１７（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
製造例５
製造例１と同様にして、７−ピペラジン−１−イルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【化８】
2005239578.tif 000015
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１９（Ｍ＋），１５１（ｂａｓｅ）
製造例６
製造例１と同様にして、７−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【化９】
2005239578.tif 000016
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３３（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
製造例７
製造例１と同様にして、４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化１０】
2005239578.tif 000017
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１９（Ｍ＋），１５１（ｂａｓｅ）
製造例８
製造例１と同様にして、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化１１】
2005239578.tif 000018
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３３（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３３（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
製造例９
製造例１と同様にして、２−ブロモ−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩を得た。
【化１２】
2005239578.tif 000019
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋），２２９（ｂａｓｅ）
製造例１０
製造例１と同様にして、２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化１３】
2005239578.tif 000020
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例１１
製造例１と同様にして、２−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩を得た。
【化１４】
2005239578.tif 000021
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３３（Ｍ＋），１７７（ｂａｓｅ）
製造例１２
製造例１と同様にして、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩を得た。
【化１５】
2005239578.tif 000022
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３０〜３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１７７（ｂａｓｅ）
製造例１３
製造例１と同様にして、３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  ２塩酸塩を得た。
【化１６】
2005239578.tif 000023
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６〜３．３２（ｍ，８Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋），２２９（ｂａｓｅ）
製造例１４
製造例１と同様にして、３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化１７】
2005239578.tif 000024
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９〜３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３７〜３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例１５
製造例１と同様にして、３−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  ２塩酸塩を得た。
【化１８】
2005239578.tif 000025
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．６０〜３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１７９（ｂａｓｅ）
製造例１６
製造例１と同様にして、３−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン  ２塩酸塩を得た。
【化１９】
2005239578.tif 000026
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．９８〜３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５２〜３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例１７
製造例１と同様にして、７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【化２０】
2005239578.tif 000027
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
製造例１８
製造例１と同様にして、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化２１】
2005239578.tif 000028
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３３（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
製造例１９
製造例１と同様にして、５−ピペラジン−１−イル−［１，６］ナフチリジンを得た。
【化２２】
2005239578.tif 000029
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１６〜３．１４（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋），１４６（ｂａｓｅ）
製造例２０
製造例１と同様にして、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，６］ナフチリジンを得た。
【化２３】
2005239578.tif 000030
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９〜８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋），１５８（ｂａｓｅ）
製造例２１
製造例１と同様にして、５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，６］ナフチリジンを得た。
【化２４】
2005239578.tif 000031
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８〜８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４２（Ｍ＋），１５８（ｂａｓｅ）
製造例２２
製造例１と同様にして、８−ピペラジン−１−イル−［１，７］ナフチリジンを得た。
【化２５】
2005239578.tif 000032
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋），１４６（ｂａｓｅ）
製造例２３
製造例１と同様にして、８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジンを得た。
【化２６】
2005239578.tif 000033
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋），１５８（ｂａｓｅ）
製造例２４
製造例１と同様にして、８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−［１，７］ナフチリジンを得た。
【化２７】
2005239578.tif 000034
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４２（Ｍ＋），１５８（ｂａｓｅ）
製造例２５
製造例１と同様にして、２−メチル−ピペラジン−１−イルフロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
【化２８】
2005239578.tif 000035
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１７（Ｍ＋），１６１（ｂａｓｅ）
製造例２６
製造例１と同様にして、７−メトキシ−３−メチル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化２９】
2005239578.tif 000036
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），１８８（Ｂａｓｅ）
製造例２７
製造例１と同様にして、７−メトキシ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化３０】
2005239578.tif 000037
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７３〜２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８５（Ｍ＋），２１５（ｂａｓｅ），２０２
製造例２８
製造例１と同様にして、７−メトキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化３１】
2005239578.tif 000038
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３１〜３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），２０１，１８８（ｂａｓｅ）
製造例２９
製造例１と同様にして、７−メトキシ−４−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化３２】
2005239578.tif 000039
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５，（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７５〜２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ： ３０５（Ｍ＋），２３５，８３（ｂａｓｅ）
製造例３０
製造例１と同様にして、７−ブロモ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化３３】
2005239578.tif 000040
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４〜８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．１９（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９２（Ｍ＋），２３５，２２３（ｂａｓｅ）
製造例３１
製造例１と同様にして、７−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化３４】
2005239578.tif 000041
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３〜８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．４７〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．２６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋），２３５，８３（ｂａｓｅ）
製造例３２
製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化３５】
2005239578.tif 000042
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．６９（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例３３
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化３６】
2005239578.tif 000043
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７９〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例３４
製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化３７】
2005239578.tif 000044
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７〜３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．１３（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋），１７４（ｂａｓｅ）
製造例３５
製造例１と同様にして、１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化３８】
2005239578.tif 000045
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，１．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１〜３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１３（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋），１４５（ｂａｓｅ）
製造例３６
製造例１と同様にして、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化３９】
2005239578.tif 000046
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７４〜２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋），１５７（ｂａｓｅ）
製造例３７
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化４０】
2005239578.tif 000047
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．４４（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋），１５７（ｂａｓｅ）
製造例３８
製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化４１】
2005239578.tif 000048
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７０〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０８〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），１７５（ｂａｓｅ）
製造例３９
製造例１と同様にして、１−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシ−イソキノリンを得た。
【化４２】
2005239578.tif 000049
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７０〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３〜３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．５７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例４０
製造例１と同様にして、６−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化４３】
2005239578.tif 000050
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１２（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例４１
製造例１と同様にして、６−メトキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化４４】
2005239578.tif 000051
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７４〜２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例４２
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシイソキノリンを得た。
【化４５】
2005239578.tif 000052
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例４３
製造例１と同様にして、５−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化４６】
2005239578.tif 000053
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３９〜３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１１（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋），１７４（ｂａｓｅ）
製造例４４
製造例１と同様にして、５−メトキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化４７】
2005239578.tif 000054
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５０〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７４〜２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例４５
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−メトキシイソキノリンを得た。
【化４８】
2005239578.tif 000055
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例４６
製造例１と同様にして、７−メチル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化４９】
2005239578.tif 000056
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．１３（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）
製造例４７
製造例１と同様にして、７−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化５０】
2005239578.tif 000057
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）
製造例４８
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−メチルイソキノリンを得た。
【化５１】
2005239578.tif 000058
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８０〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５９〜２．５２（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５５（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）
製造例４９
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化５２】
2005239578.tif 000059
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１〜３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．１４（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１７９（ｂａｓｅ）
製造例５０
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化５３】
2005239578.tif 000060
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例５１
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化５４】
2005239578.tif 000061
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７９〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７５（Ｍ＋），９７（ｂａｓｅ）
製造例５２
製造例１と同様にして、７−フルオロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化５５】
2005239578.tif 000062
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８〜３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４５（Ｍ＋），１７５（ｂａｓｅ）
製造例５３
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロイソキノリンを得た。
【化５６】
2005239578.tif 000063
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７９〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋），１７５（ｂａｓｅ）
製造例５４
製造例１と同様にして、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニルイソキノリンを得た。
【化５７】
2005239578.tif 000064
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０〜８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋），２３３（ｂａｓｅ）
製造例５５
製造例１と同様にして、１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フェニルイソキノリンを得た。
【化５８】
2005239578.tif 000065
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０〜８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８１〜２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１７（Ｍ＋），２３３（ｂａｓｅ）
製造例５６
製造例１と同様にして、７−フェニル−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化５９】
2005239578.tif 000066
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７〜３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２１〜３．１４（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋），２２０（ｂａｓｅ）
製造例５７
製造例１と同様にして、６−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化６０】
2005239578.tif 000067
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１７〜３．１２（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１７９（ｂａｓｅ）
製造例５８
製造例１と同様にして、６−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化６１】
2005239578.tif 000068
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ） 
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例５９
製造例１と同様にして、６−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化６２】
2005239578.tif 000069
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） 
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７５（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例６０
製造例１と同様にして、５−クロロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化６３】
2005239578.tif 000070
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１３（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋），１７９（ｂａｓｅ）
製造例６１
製造例１と同様にして、５−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化６４】
2005239578.tif 000071
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋），８３（ｂａｓｅ）
製造例６２
製造例１と同様にして、５−クロロ−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化６５】
2005239578.tif 000072
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７５（Ｍ＋），９７（ｂａｓｅ）
製造例６３
製造例１と同様にして、７−フルオロ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化６６】
2005239578.tif 000073
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１９〜３．１４（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３１（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
製造例６４
製造例１と同様にして、１−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化６７】
2005239578.tif 000074
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２〜４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９６〜３．２７（ｍ，３Ｈ），２．４８〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８〜１．９２（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋），１７５（ｂａｓｅ）
製造例６５
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］イソキノリンを得た。
【化６８】
2005239578.tif 000075
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５〜６．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．５０（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０９（Ｍ＋），１９１（ｂａｓｅ），１２１，１０７
製造例６６
製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］イソキノリンを得た。
【化６９】
2005239578.tif 000076
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．６５（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．４７（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ），１２１，１０７
製造例６７
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−［４−［トランス−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］ピペラジン−１−イル］イソキノリンを得た。
【化７０】
2005239578.tif 000077
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．７２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５３〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０９〜２．００（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３５（Ｍ＋），４２０，１９１（ｂａｓｅ），１２１，１０７
製造例６８
製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−［４−［トランス−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル］ピペラジン−１−イル］イソキノリンを得た。
【化７１】
2005239578.tif 000078
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１６〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．９８（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３１（Ｍ＋），４１６，１８７（ｂａｓｅ），１２１
製造例６９
製造例１と同様にして、１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化７２】
2005239578.tif 000079
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１〜４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９２〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．７３（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９１（Ｍ＋），３７６，２８２，１８７（ｂａｓｅ），１７４
製造例７０
製造例１と同様にして、１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化７３】
2005239578.tif 000080
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２〜７．９９（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３H），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），２４２，２０１，１８７（ｂａｓｅ）
製造例７１
製造例１と同様にして、１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化７４】
2005239578.tif 000081
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７７（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ），１７４，１３５
製造例７２
製造例１と同様にして、１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化７５】
2005239578.tif 000082
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６５〜１．５２（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７３
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリンを得た。
【化７６】
2005239578.tif 000083
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２４〜３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９３〜２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６３〜１．５１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７４
製造例１と同様にして、８−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１，７−ナフチリジンを得た。
【化７７】
2005239578.tif 000084
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６〜４．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１９〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７〜２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７５（ｍ、１Ｈ），１．５６〜１．５０（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７５
製造例１と同様にして、５−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１，６−ナフチリジンを得た。
【化７８】
2005239578.tif 000085
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０〜８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７〜２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５〜１．５０（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７６
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリンを得た。
【化７９】
2005239578.tif 000086
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７７
製造例１と同様にして、１−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メトキシイソキノリンを得た。
【化８０】
2005239578.tif 000087
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２〜２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７８
製造例１と同様にして、３−クロロ−１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イソキノリンを得た。
【化８１】
2005239578.tif 000088
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４７（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例７９
製造例１と同様にして、３−クロロ−１−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メチルイソキノリンを得た。
【化８２】
2005239578.tif 000089
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０〜３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５〜２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．５１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０１（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例８０
製造例１と同様にして、７−クロロ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリンを得た。
【化８３】
2005239578.tif 000090
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７〜２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４５〜１．２８（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０１（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
製造例８１
製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリンを得た。
【化８４】
2005239578.tif 000091
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８〜２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４２〜１．３２（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
製造例８２
製造例１と同様にして、７−メチルスルファニル−１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イルイソキノリンを得た。
【化８５】
2005239578.tif 000092
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９４〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９７〜１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９９（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例８３
【化８６】
2005239578.tif 000093
【０１５２】
まず、製造例１と同様にして、７−メチルスルファニル−１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イルイソキノリン２８５ｍｇを得た。これに、３０％過酸化水素水１ｍｌ及び酢酸０．５ｍｌを加え、室温で１５分攪拌後、アンモニア水でアルカリ性としてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４）で精製し、７−メタンスルフィニル−１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イルイソキノリン２３５ｍｇ（７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３〜８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０〜２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６２〜１．４６（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１５（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例８４
【化８７】
2005239578.tif 000094
【０１５３】
まず、製造例１と同様にして、７−メトキシ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリン６１０ｍｇを得た。これに、４７％臭化水素酸水溶液８ｍｌを加え２時間加熱還流した。冷後、５規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝０．５：５：４５）で精製し７−ヒドロキシ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリン５００ｍｇ（８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５〜２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３９〜１．２６（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
製造例８５
製造例８４と同様にして、１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イル−７−ヒドロキシイソキノリンを得た。
【化８８】
2005239578.tif 000095
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２〜３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１〜２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５５〜２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５９〜１．４９（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例８６
製造例８４において合成した７−ヒドロキシ−１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルイソキノリン１０５ｍｇをＮ−メチルピロリドン３ｍｌに溶解し、これにスルファモイルクロリド１．００ｇを加え室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：１０：９０）で精製し、１−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−７−スルファモイルイソキノリン８５ｍｇ（７５％）を得た。
【化８９】
2005239578.tif 000096
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２〜３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４〜２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３〜１．２１（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６２（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
製造例８７
製造例８６と同様にして、１−（Ｓ）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラン−２−イル−７−スルファモイルイソキノリンを得た。
【化９０】
2005239578.tif 000097
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１８〜３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８６〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５３〜１．４１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４８（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
製造例８８
ステップ１：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−クロロイソキノリンの合成。
【化９１】
2005239578.tif 000098
【０１５７】
１，７−ジクロロイソキノリン３．９６ｇ及びベンジルピペラジン１０．５０ｇの混合物を１５０℃で３時間攪拌した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水素で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−クロロイソキノリン４．７８ｇ（７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋），１９１，１５９，９１（ｂａｓｅ）
ステップ２：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−ジメチルアミノイソキノリンの合成。
【化９２】
2005239578.tif 000099
【０１５８】
上記ステップ１で合成した１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−クロロイソキノリン１．０１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した後、これに酢酸パラジウム２０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル４８ｍｇ、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド４５０ｍｇ及び２．０Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを加えて封管し、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１９）で精製して、１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−ジメチルアミノイソキノリン２６１ｍｇ（２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４６（Ｍ＋），３３０，２００（ｂａｓｅ），１８７，９１
ステップ３：７−ジメチルアミノ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンの合成。
【化９３】
2005239578.tif 000100
【０１５９】
上記ステップ２で合成した１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−ジメチルアミノイソキノリン２５０ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、この混合物を水素雰囲気下室温にて１６時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）で精製し、７−ジメチルアミノ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン４６ｍｇ（２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５６（Ｍ＋），２００，１８７（ｂａｓｅ）
製造例８９
製造例８８で得られた化合物を常法によりメチル化し、７−ジメチルアミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化９４】
2005239578.tif 000101
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋），２００，１８７（ｂａｓｅ）
製造例９０
製造例８８と同様にして、７−メチルアミノ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化９５】
2005239578.tif 000102
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４２（Ｍ＋），１９８，１８６，１７３（ｂａｓｅ）
製造例９１
製造例８９と同様にして、７−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリンを得た。
【化９６】
2005239578.tif 000103
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５６（Ｍ＋），１８６（ｂａｓｅ），１７３，１５７
製造例９２
ステップ１：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペラジンの合成。
【化９７】
2005239578.tif 000104
【０１６３】
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン２５ｍｌ及びジイソプロピルアミン２．７８ｇの混合物に、氷冷下にて、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１７．５ｍｌを滴下し、そのまま３０分攪拌した。これに、氷冷下にて、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペラジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８０，２１，３０１９−３０２０を参照して製造したもの）２．５０ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液を滴下し、そのまま３時間攪拌した後、５−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール２．３０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を氷冷下にて滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応液を室温とし、１８時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペラジン２．８４ｇ（６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．５２〜４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３３４（Ｍ＋），２７８，１４４，５７（ｂａｓｅ）
ステップ２：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの合成。
【化９８】
2005239578.tif 000105
【０１６４】
上記ステップで合成した２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペラジン２．００ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、これに水素化リチウムアルミニウム１．００ｇを加え１６時間加熱還流した。反応液に１０％水酸化カリウム水溶液を加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１９）で精製し、２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．２７ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．０２〜３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７８〜３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９６〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２０（Ｍ＋），２１９，５７（ｂａｓｅ）
ステップ３：１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）−７−メトキシイソキノリンの合成。
【化９９】
2005239578.tif 000106
【０１６５】
上記ステップで合成した２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン３２０ｍｇ、１−クロロ−７−メトキシイソキノリン２００ｍｇ及びトリエチルアミン１１０ｍｇの混合物を、エチレングリコール２ｍｌ中にて１５０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）−７−メトキシイソキノリン２１０ｍｇ（４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３３〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４７７（Ｍ＋），３４２（ｂａｓｅ），１８７，１３５
ステップ４：１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシイソキノリンの合成。
【化１００】
2005239578.tif 000107
【０１６６】
上記ステップで合成した１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）−７−メトキシイソキノリン１５０ｍｇを４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌ中にて１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）で精製し、１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシイソキノリン６９mｇ（５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．６４（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７７（Ｍ＋），２４２（ｂａｓｅ），１８７，１３５
製造例９３
【化１０１】
2005239578.tif 000108
【０１６７】
アセトン１０ｍｌ中に７−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン５０ｍｇ、４−フルオロ臭化ベンジル１００ｍｇ及びトリエチルアミン１００ｍｇを加えて、５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１９）で精製し、１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシイソキノリン５２ｍｇ（７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５〜３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．６７（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５１（Ｍ＋），１８７（ｂａｓｅ）
製造例９４
製造例９３と同様にして、１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］イソキノリンを得た。
【化１０２】
2005239578.tif 000109
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜６．９９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４７〜３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５〜２．６８（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋），１５７（ｂａｓｅ）
製造例９５
ステップ１：１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−７−ヒドロキシイソキノリンの合成。
【化１０３】
2005239578.tif 000110
【０１６９】
７−メトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン４．００ｇ及び４７％臭化水素酸水溶液４０ｍｌの混合物を２時間加熱還流した。冷後、５規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、次いで１，４−ジオキサン３０ｍｌ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート３．９４ｇを加えて、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１９）で精製し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）７−ヒドロキシイソキノリン４．６３ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４〜３．２６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋），１７３（ｂａｓｅ）
ステップ２：７−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  塩酸塩の合成。
【化１０４】
2005239578.tif 000111
【０１７０】
上記ステップで合成した１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）７−ヒドロキシイソキノリン７０ｍｇ及び４規定塩酸酢酸エチル溶液３ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、７−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  塩酸塩４３ｍｇ（収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．５６（ｍ，２Ｈ），４．０６〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６８〜３．５９（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋），１７３（ｂａｓｅ）
製造例９６
【化１０５】
2005239578.tif 000112
【０１７１】
７−メトキシ−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン７９５ｍｇ及び４７％臭化水素酸水溶液８ｍｌの混合物を２．５時間加熱還流した。冷後、２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：１０：９０）で精製し７−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン６７３ｍｇ（８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．１９（ｍ，２Ｈ），３．４８〜３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７０〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋），１７３（ｂａｓｅ）
製造例９７
【化１０６】
2005239578.tif 000113
【０１７２】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−７−ヒドロキシイソキノリン１０５ｍｇをアセトン１０ｍｌに溶解した後、炭酸カリウム９３ｍｇ及びヨウ化エチル５５ｍｇを加え２時間加熱還流した。ヨウ化エチル５５ｍｇを追加して２時間還流した後、炭酸カリウム４８ｍｇ及びヨウ化エチル５５ｍｇを追加して、更に、一晩還流した。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−７−エトキシイソキノリン１０２ｍｇ（９０％）を得た。
次にこれを、４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌ中にて、室温で３０分攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし酢酸エチルで抽出、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４）で精製し７−エトキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン６７ｍｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８〜３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．１４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋），１８８（ｂａｓｅ）
製造例９８
製造例９７と同様にして、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化１０７】
2005239578.tif 000114
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．２９〜３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１３〜３．０６（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋），１０９（ｂａｓｅ）
製造例９９
製造例９７と同様にして、７−ベンジルオキシ−１−ピペラジン−１−イルイソキノリンを得た。
【化１０８】
2005239578.tif 000115
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．２４〜３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０８〜３．０２（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１９（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
製造例１００
製造例９７と同様にして、７−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブトキシ］−１−ピペラジン−１−イルイソキノリン  塩酸塩を得た。
【化１０９】
2005239578.tif 000116
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８９〜７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５７〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７９〜３．６３（ｍ，８Ｈ），１．８７〜１．７７（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋），１６０（ｂａｓｅ）
実施例１０１
実施例９７と同様にして、７−スルファモイルオキシ−１−ピペラジン−１−イソキノリン  塩酸塩を得た。
【化１１０】
2005239578.tif 000117
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９〜８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５〜３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４０〜３．３１（ｍ，４Ｈ）