(57)【要約】      （修正有）【課題】再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、医薬品活性成分としてのその使用に耐える純度のアゴメラチンが得られる、新しい工業的合成方法を提供する。【解決手段】７−メトキシ−１−テトラロンを、シアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（ＶＩ）で示される化合物の存在下で反応させ、濾過及び水酸化ナトリウム溶液での洗浄後、再結晶してアゴメラチンの合成において有用な（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）−アセトニトリルを固体の形態で単離する方法。2005239716.tif 000018［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005239716.tif 000012
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（IV）：
【化２】
2005239716.tif 000013
で示される７−メトキシ−１−テトラロンを、式（Ｖ）：
【化３】
2005239716.tif 000014
で示されるシアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（VI）：
【化４】
2005239716.tif 000015
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］で示される化合物の存在下で反応させ、濾過及び水酸化ナトリウム溶液での洗浄後に式（Ｉ）の化合物を得ること、そして式（Ｉ）の化合物を、再結晶後に固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
−  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、
−  「アリール」及び「アリールアルキル」という用語を規定する「置換」という用語は、これらの基の芳香族残基が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１〜３個の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいことを意味する］。
【請求項２】
反応が、トルエンを還流しながら行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項３】
使用される触媒が、式（VIa）：
【化５】
2005239716.tif 000016
［式中、Ｒa’は、非置換であるか、又は１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている、フェニル基を表し、ｎは、０又は１であり、そしてＲaは、直鎖（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表す］で示されるものであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項４】
Ｒが、ヘキシル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項５】
Ｒ'が、ベンジル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項６】
使用される触媒が、式（VII）：
【化６】
2005239716.tif 000017
で示されるヘプタン酸ベンジルアンモニウムであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項７】
アゴメラチンの合成における中間体として使用するための、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）−アセトニトリルである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜６のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを芳香族化、続いて還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルの工業的合成のための方法、及びアゴメラチン（agomelatine）、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業生産におけるその用途に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
2005239716.tif 000002
【０００４】
で示される化合物の工業的合成のための方法に関する。
【０００５】
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化８】
2005239716.tif 000003
【０００７】
で示される、アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの合成において有用である。
【０００８】
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的性質を有する。
【０００９】
実際これは、一方では、メラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2C受容体のアンタゴニストであるという二重の特色を有する。これらの性質は、中枢神経系、とりわけ重度の鬱病、季節性情緒障害、睡眠障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満の治療における活性を与える。
【００１０】
アゴメラチン、その製造法及びその治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP 0,447,285に記載されている。
【００１１】
この化合物の医薬品としての価値を考えると、容易に工業規模に移行可能であり、そして良好な収率でかつ卓越した純度でアゴメラチンが得られる、有効な工業的合成方法により、これを入手できることが重要である。
【００１２】
特許明細書EP 0,447,285は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、３０％未満の平均収率を与える、８工程でのアゴメラチンの製造法を記載している。
【００１３】
このプロセスは、ブロモ酢酸エチルを作用させ、続いて芳香族化及び鹸化することにより、対応する酸を得て、次にこれをアセトアミドに変換し、続いて脱水することにより、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得て、続いてこれを還元し、次に塩化アセチルと縮合させることを含む。
【００１４】
工業規模への移行は、直ちにこのプロセスの実施の困難さを立証しているが、これらは主として、レフォルマトスキー（Reformatsky）反応により（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルが生じる、７−メトキシ−１−テトラロンに及ぼすブロモ酢酸エチルの作用を構成する、第１工程の再現性の問題により引き起こされる。
【００１５】
更に、続く（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルの芳香族化の工程は、しばしば不完全に終わり、そして鹸化後に精製の難しい生成物の混合物が得られる。
【００１６】
出願人は、今や、再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、医薬品活性成分としてのその使用に耐える純度のアゴメラチンが得られる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００１７】
特許明細書EP 0,447,285に記載された方法が遭遇した困難に対する代替法は、シアノ化合物を７−メトキシ−１−テトラロンと直接縮合することにより得られている。得られる縮合化合物は、容易に芳香族化に付すことができ、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルが得られることが更に必要であった。
【００１８】
（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルが、７−メトキシ−１−テトラロンからの直接合成の必要条件を満たす、理想的な合成中間体を構成するであろうこと、及び芳香族化工程のための優れた基質であろうことは明らかである。
【００１９】
テトラロンとアセトニトリル又はアセトニトリル化合物との直接縮合のための反応は、文献に報告されている。詳細には、特許明細書US 3,992,403は、ホスホン酸シアノメチルと６−フルオロ−１−テトラロンとの縮合を記載しており、そして特許明細書US 3,931,188は、直接次の反応に携わるシアノ中間体をもたらす、アセトニトリルとテトラロンとの縮合を記載している。
【００２０】
７−メトキシ−１−テトラロンに適用すると、アセトニトリルの縮合によって、図１：
【００２１】
【化９】
2005239716.tif 000004
【００２２】
に照らして、「エキソ」が大部分を占め、そして「エンド」が小量部分を占める異性体の混合物が得られるが、このような混合物が得られることにより、次には激烈な芳香族化条件を必要とし、そしてこの条件は、アゴメラチンの合成を実施することを目的とする工業的要求には適合しない。
【００２３】
出願人は、今や、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを、再現性あるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、特に式（III）：
【００２４】
【化１０】
2005239716.tif 000005
【００２５】
で示される「エキソ」不純物（この不純物は、アゴメラチンの合成を実施することを目的とする工業的要求に適合する操作条件下で、続く芳香族化に付すことができない）を含まずに、入手することができる新しい工業的合成方法を開発した。
【００２６】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２７】
【化１１】
2005239716.tif 000006
【００２８】
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（IV）：
【００２９】
【化１２】
2005239716.tif 000007
【００３０】
で示される７−メトキシ−１−テトラロンを、式（Ｖ）：
【００３１】
【化１３】
2005239716.tif 000008
【００３２】
で示されるシアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（VI）：
【００３３】
【化１４】
2005239716.tif 000009
【００３４】
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］で示される化合物の存在下で反応させ、濾過及び水酸化ナトリウム溶液での洗浄後に式（Ｉ）の化合物を得ること、そして式（Ｉ）の化合物を、再結晶後に固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
−  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、
−  「アリール」及び「アリールアルキル」という用語を規定する「置換」という用語は、これらの基の芳香族残基が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１〜３個の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいことを意味する］に関する。
【００３５】
特に、反応中に生成する水は、蒸留により除去される。好ましくは、水の沸点以上の沸点を有する反応溶媒、更に好ましくは、例えば、キシレン、トルエン、アニソール、エチルベンゼン、テトラクロロエチレン、シクロヘキセン又はメシチレンのような、水との共沸混合物を生成する溶媒が使用される。
【００３６】
好ましくは、この反応は、トルエン又はキシレンを還流しながら、特にトルエンを還流しながら行われる。
【００３７】
有利には、使用される触媒のＲ又はＲ’基の一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表し、そしてもう一方は、アリール又はアリールアルキル基を表す。特に、好ましい触媒は、式（VIa）：
【００３８】
【化１５】
2005239716.tif 000010
【００３９】
［式中、Ｒa’は、非置換であるか、又は１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている、フェニル基を表し、ｎは、０又は１であり、そしてＲaは、直鎖（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表す］で示されるものである。
【００４０】
有利には、Ｒa’は、非置換又は置換フェニル基、特に非置換フェニル基を表す。
【００４１】
好ましいＲa基は、ヘキシル基である。
【００４２】
有利には、ｎは１である。
【００４３】
本発明のプロセスに使用される好ましい触媒は、式（VII）：
【００４４】
【化１６】
2005239716.tif 000011
【００４５】
で示されるヘプタン酸ベンジルアンモニウムである。
【００４６】
有利には、式（VI）の化合物は、濾過と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｓｒ（ＯＨ）2又はＮＨ4ＯＨのような、無機又は有機塩基性溶液での、そして特に水酸化ナトリウム溶液での洗浄後に得られる。
【００４７】
このプロセスは、以下の理由から特に興味深い：
−  工業規模で専ら「エンド」化合物を入手することができる。この結果は、このタイプの反応に関する文献（「エキソ」／「エンド」混合物が得られることを最も多く報告している）を考慮すると全く驚くべきことである（Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026）。この結果は、反応触媒として、このような反応に現在使用されている酢酸アンモニウムの代わりに式（VI）の化合物を使用することに起因している（Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890）。
−  得られる変換の比率が、酢酸を使用して観測できる値（ここでは比率は、７５％を超えない）とは異なり、非常に高い（９７％を超える）。
【００４８】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、新しく、かつアゴメラチンの合成における中間体として有用であり、そしてこれは、芳香族化、続いて還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付される。
【００４９】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００５０】
実施例１：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の、７−メトキシ−１−テトラロン８５．０kg、シアノ酢酸６０．３kg及びヘプタン酸１５．６kgを、ベンジルアミン１２．７kgの存在下で導入した。この混合物を加熱還流した。出発基質全てが消失したら、溶液を冷却して濾過した。得られた沈殿物をトルエンで洗浄し、次に得られた濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて中性になるまで水で洗浄した。蒸発による溶媒の除去後、生じた固体をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を９０％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：４８〜５０℃
【００５１】
実施例２：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の、７−メトキシ−１−テトラロン８５．０kg、シアノ酢酸６０．３kg及びヘプタン酸１５．６kgを、アニリン１１．０kgの存在下で導入した。この混合物を加熱還流した。出発基質全てが消失したら、溶液を冷却して濾過した。得られた沈殿物をトルエンで洗浄し、次に得られた濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて中性になるまで水で洗浄した。蒸発による溶媒の除去後、生じた固体をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を８７％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：４８〜５０℃
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2005239716.tif 000019
2. Detailed Description of the Invention
2005239716.tif 000020
2005239716.tif 000021
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2005239716.tif 000023
2005239716.tif 000024
2005239716.tif 000025
2005239716.tif 000026
1. Claims
2005239716.tif 000027
2005239716.tif 000028
2005239716.tif 000029
1. Abstract
2005239716.tif 000030
2. Representative Drawing
None