(57)【要約】【課題】  皮膚の表皮角化細胞におけるラミニン５の産生能の亢進賦活作用を有する作用剤の提供。【解決手段】  パントテン酸誘導体を有効成分とするラミニン５の産生促進剤。主として化粧品または皮膚科学的の分野で有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ）：
【化１】
2005179244.tif 000004
（式中、Ｘは２−ハイドロキシエチル基、２−ハイドロキシエチルオキシエチル基またはＤ−グルコサミン残基を表す。）
で示されるパントテン酸誘導体を有効成分とするラミニン５の産生促進剤。
【請求項２】
専ら基底膜の構造変化に随伴する皮膚の障害を予防または治療するためのものである請求項１記載のラミニン５産生促進剤。
【請求項３】
専ら創傷を治癒するためのものである請求項１記載のラミニン５産生促進剤。
【請求項４】
専ら表皮の分化を調節するためのものである請求項１記載のラミニン５産生促進剤。
【請求項５】
下記一般式（Ａ）：
【化２】
2005179244.tif 000005
（式中、Ｘは２−ハイドロキシエチル基、２−ハイドロキシエチルオキシエチル基またはＤ−グルコサミン残基を表す。）
で示されるパントテン酸誘導体を有効成分として美容業においてヒトの皮膚に外用して、該皮膚の表皮角化細胞におけるラミニン５の産生能を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧品あるいは皮膚科学的技術分野に関し、より具体的には、ラミニン５の産生促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚構造に関しては古くから顕微鏡および電子顕微鏡を用いて検討されてきたが、如何なる成分が皮膚の構造維持に寄与しているかに関しては明らかではなかった。しかし、１９９１年にバージェソン博士がラミニン５を発見し（例えば、非特許文献１参照。）、さらに、ラミニン５に対する自己免疫疾患および遺伝子にラミニン５を欠損する重篤な疾患の存在が発見された（それぞれ、非特許文献２及び３参照。）。この疾患において、表皮と真皮の境界部位に水泡形成が観察され、ラミニン５が両者の接着に必須の成分であることが明かとなった。ラミニン５は、表皮と真皮の境界部位に位置する基底膜と呼ばれる各種糖蛋白、プロテオグリカンより構成される構造体の主な構成成分である。ラミニン５は、さらに、表皮細胞の接着を促進する活性を有し、表皮細胞を直接基底膜に結合させる働きをしている（非特許文献４参照。）。また、上皮細胞はその細胞機能維持において基底膜成分に接着することが重要であることが知られている（非特許文献４参照。）。
【０００３】
これらのことより、ラミニン５は正常な基底膜構造を維持することによって皮膚の全体の構造維持に必須の役割を担っていることが予測される。具体的には、ラミニン５の産生促進は、ラミニン５の産生能の低下による基底膜の構造変化の修復（非特許文献５参照）、基底膜の構造が破壊されるような創傷の治癒（非特許文献６参照）およびラミニン５の産生能の低下による表皮の分化能の低下による皮膚障害を防止または治癒することに資する表皮の分化の調節（非特許文献７参照）に寄与する。すなわち、表皮基底細胞がきちんと基底膜に結合、接着していることが正常な皮膚機能発現に必須である。
【０００４】
したがって、上記具体的な機能を奏するためのラミニン５の産生を促進することによって基底膜構造の再構築等を誘導し、皮膚機能を改善する物質の同定および取得が期待されていた。
【非特許文献１】Ｒｏｕｓｓｅｌｌｅ  ら  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１４，５６７，１９９１
【非特許文献２】Ｆｉｎｅ  ら  Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２４，１１９，（１９９１）
【非特許文献３】Ａｂｅｒｄａｍ  ら，Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ６，２９９，（１９９４）
【非特許文献４】Ｓｃｈｍｉｄｈａｕｓｅｒ  ら，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｎ．  Ａｃａｄ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ８７，９１１８，（１９９０）
【非特許文献５】Ｔｓｕｎｅｎａｇａ  ら，Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  ６０３−６１３（１９９８）
【非特許文献６】Ｒｙａｎ  ら，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９，  ２２７７９−２２７８７  （１９９４）
【非特許文献７】Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １３３，  ４１７−４３０  （１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、上記の基底膜の構造変化の修復や基底膜の構造が破壊されるような創傷の治癒等の作用を奏するようにラミニン５の産生を促進する新たな物質の同定および提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上述のようなラミニン５の産生を促進しうる物質を取得すべく、広範な化合物について探索してきたところ、保湿作用、線維芽細胞賦活作用を併せ持つことから化粧料に使用した場合に皮膚の老化症状の防止または改善に有効であることが示唆されている一定のパントテン酸誘導体（特開２００１−３４８３６９号公報参照）が、ヒト表皮角化細胞におけるラミニン５の産生能を有意に向上しうることを見出した。
【０００７】
なお、特開２００１−３４８３６９号公報でも言及されているとおり、該公報に記載の発明者らが興味を有する賦活化の対象である線維芽細胞は、基底膜の下部組織である真皮中に存在し、該賦活はコラーゲン、エラスチンなどの線維性タンパク質やヒアルロン酸等の産生に関与することが知られている。一方、本発明者が興味を有するラミニン５は、真皮中でなく、それより上部組織または器官である表皮角化細胞において産生されるので、ラミニン５の産生能の低下に随伴する皮膚障害または疾患は、線維芽細胞の機能低下に伴うものとは区別できるか、またはそれらを予防または治癒をするためには異なる適用方法を採用することが望ましい場合（例えば、真皮まで、有効成分を送達する必要がない。）がある。
【０００８】
したがって、本発明は、下記の一般式（Ａ）で示されるパントテン酸誘導体を有効成分とするラミニン５の産生促進剤が提供される。
【０００９】
【化１】
2005179244.tif 000002
【００１０】
上式中、Ｘは２−ハイドロキシエチル基、２−ハイドロキシエチルオキシエチル基またはＤ−グルコサミン残基を表す。
【００１１】
本発明によれば、具体的な態様では、該ラミニン５促進剤は、専ら基底膜の構造変化に随伴する皮膚の障害を予防または治療するために用いられる。
【００１２】
本発明によれば、別の具体的な態様では、該ラミニン５促進剤は、専ら創傷を治癒するために用いられる。
【００１３】
本発明によれば、さらに別の具体的な態様では、該ラミニン５促進剤は、専ら表皮の分化を調節するために用いられる。
【００１４】
また別の発明として、一般式（Ａ）で示されるパントテン酸誘導体を有効成分として美容業においてヒトの皮膚に外用して、該皮膚の表皮角化細胞におけるラミニン５の産生能を向上させる方法も提供される。
【００１５】
また、皮膚、特に、ヒト表皮角化細胞におけるラミニン５の産生能の検出用またはスクリーニング用の試薬、例えば、ポジティブ対照等に使用できる。
【００１６】
＜発明の具体的な態様＞
本発明における有効成分とする一般式（Ａ）で示されるパントテン酸誘導体は、上述したとおり、特開２００１−３４８３６９号公報に記載の既知化合物であるので、そこに記載された方法により得られるものを利用するのが都合よい。
【００１７】
本発明のラミニン５産生促進剤は、具体的な使用目的に応じて、化粧料または皮膚科学的使用分野で処方されており、そしてラミニン５産生する表皮角化細胞と接触しうる如何なる剤形であることもできる。このような剤形として、通常、水溶液、油液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、マイクロカプセル、粉末、顆粒、カプセル、固形剤等を挙げることができる。それ自体既知の方法でこれらの形態に調製した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤、注射剤、内服剤（錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤等）、坐剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧、注射、飲用、挿入することができる。これらの剤形の中でも、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等の皮膚外用剤が、本発明の目的に適する製剤例であると理解されている。ここで記す皮膚外用剤には、医薬品、医薬部外品、化粧料が含まれ、以下同様の意味で用いることとする。
【００１８】
前段で記した製剤には、それらの製剤を調製する際に常用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、薬効成分、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を適宜配合できる。これら各種成分を本発明の皮膚賦活剤に配合する場合には、本発明の所期の効果を損なわない範囲内で可能である。
【００１９】
前記油脂類としては、液体油脂、固体油脂、ロウ類、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル油、シリコーン類がある。
【００２０】
すなわち、液体油脂としては、アボガド油、ツバキ油、月見草油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等が、固体油脂としては、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等、ロウ類としては、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、ＰＯＥラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等、炭化水素油としては、流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の油分が挙げられる。
【００２１】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン（ベヘニン）酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。
【００２２】
高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）、２−デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の分岐鎖アルコール等が挙げられる。
【００２３】
合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００２４】
シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジェンポリシロキサンなどの環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム等が挙げられる。
【００２５】
前記界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤がある。
【００２６】
アニオン界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリウム等が挙げられる。
【００２７】
カチオン界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム）、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００２８】
両性界面活性剤としては、例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミタゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００２９】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α′−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等が挙げられる。
【００３０】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、プルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００３１】
前記防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。
【００３２】
前記金属イオン封鎖剤としては、エデト酸ナトリウム塩、ＥＤＴＡ等が挙げられる。
【００３３】
前記水溶性高分子としては、天然の高分子、半合成の高分子、合成の高分子、無機の高分子がある。
【００３４】
天然の水溶性高分子としては、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、タマリンドガム、キサンタンガム、ペクチン、カンテン、クインスシード（マルメロ）、アルゲコロイド（カッソウエキス）、デンプン（コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ）、グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子等が挙げられる。
【００３５】
半合成の水溶性高分子としては、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、硫酸セルロースジメチルジアルキル（１２〜２０）アンモニウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子等が挙げられる。
【００３６】
合成の水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール２０００、４０００、６０００等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等が挙げられる。
【００３７】
無機の水溶性高分子としては、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３８】
前記粉末成分としては、タルク、カオリン、雲母、絹雲母（セリサイト）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、バーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄、カーボンブラック、低次酸化チタン等の無機黒色系顔料、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料、群青、紺青等の無機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等の金属粉末顔料、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、青色４０４号、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号、青色１号などのジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフィル、β−カロチン等の天然色素等、チタンイエロー、カーサミン、紅花赤等の色剤、等が挙げられる。
【００３９】
前記紫外線防御剤としては、化学的に紫外線を吸収する物質である「紫外線吸収剤」と、物理的作用によって紫外線を散乱および反射させる物質である「紫外線遮断剤」の両者を含む。
【００４０】
すなわち、長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤として、メチルアントラニレート、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤、例えば２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４，４′−ジメトキシベンゾフェノン、２，２′，４，４′−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン塩酸、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４′−フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤、例えば２，２′−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２′−ヒドロキシ−５′−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２′−ヒドロキシ−５′−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤、例えばジアニソイルメタン、４−メトキシ−４′−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等を挙げることができる。  これらの長波長紫外線吸収剤の中でも、４−メトキシ−４′−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体、たとえば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩は安全性及び有効性に優れた長波長紫外線吸収剤であり、好ましいものである。
【００４１】
また、中波長紫外線（ＵＶＢ）吸収剤として、パラアミノ安息香酸（以下、ＰＡＢＡという。）、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡアミルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレングリコールサリシレート、エチレングリコールサリシレート、ミリスチルサリシレート、メチルサリシレート、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、メトキシケイ皮酸オクチル、３，４，５−トリメトキシケイ皮酸−３−メチル−４−［メチルビス（トリメチルシロキシ）シリル］ブチル、ｐ−ジメトキシケイ皮酸モノエチルエステル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤、３−（４′−メチルベンジリデン）−ｄ，１−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ、１−カンファー、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンチン−２−オン等のカンファー誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、ジベンザラジン等を挙げることができる。
【００４２】
さらに、紫外線遮断剤として、酸化チタン（ＴｉＯ２）、タルク（ＭｇＳｉＯ２）、カルミン（ＦｅＯ２）、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛（ＺｎＯ）等を挙げることができる。
【００４３】
前記保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等を挙げることができる。
【００４４】
前記薬効成分としては、アルブチン、ビタミンＣおよびその誘導体、コウジ酸胎盤抽出物、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体、幼牛血液抽出物等の賦活剤、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等の血行促進剤：硫黄、チアントール等の抗脂漏剤、多様な目的から、オクバク抽出成分、オウレン抽出成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ抽出成分、バーチ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ゼニアオイ抽出成分、アイリス抽出成分、ブドウ抽出成分、ヨクイニン抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラン抽出成分、センキュウ抽出成分、ショウキョウ抽出成分、オトギリソウ抽出成分、オノニス抽出成分、ローズマリー抽出成分、ニンニク抽出成分、トウガラシ抽出成分、チンピ、トウキ等、レチノール、酢酸レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンヌクレオチド等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオクタノエート等のビタミンＢ２類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、ＤＬ−α−トコフェロール−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルジカリウム等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビタミン類、を挙げることができる。
【００４５】
なお、その薬剤成分に関しては、その配合により本発明の所期の効果が損われない範囲で広く配合することができる。
【００４６】
こうして調製された本発明の製剤は、ヒトの皮膚に局所的に塗布する場合は、有効成分たるパントテン酸誘導体を、製剤または組成物の総重量当り、０．０００１重量％以上、好ましくは、０．０００５重量％〜１重量％含めるのがよい。しかし、例えば、皮膚障害の種類または程度を考慮して、当該技術分野の専門家または医師の意見に基づき、上記以外の濃度で調剤してもよく、患者またはかかる製剤による処置を必要とする個体が必要とする量が適用されるまで連続的または間欠的に局所投与することができる。本発明に従う製剤は、ヒト表皮角化細胞におけるラミニン５の産生能の亢進活性を有するので、皮膚の、殊に基底膜の構造変化に随伴する機能低下を防止し、また、皮膚の賦活化を促進することができる。
【００４７】
以下、特定の例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
ラミニン５の産生能の測定試験：
（１）  表皮角化細胞の培養
表皮角化細胞はヒト包皮より単離し、カルシウム濃度の低い表皮角化細胞増殖培地（ＫＧＭ）にて培養した。この培地には牛脳下垂体抽出液とＥＧＦを添加した。細胞は第４代までＫＧＭで培養後、トリプシ−ＥＤＴＡ処理によって接着細胞を浮遊させ、ろ過によって細胞のアグリゲートを除き、均一な細胞懸濁液を得た。遠心分離によって細胞を集め、ＤＭＥＭ−Ｆ１２（２：１）−０．１％ＢＳＡに８×１０４／ｍｌとなるように再懸濁させた。この細胞懸濁液を０．５ｍｌ、２倍濃度の有効成分（被検薬物）を含む同培地０．５ｍｌに加えた。培養は２４穴プレートを用いて、３７℃にて２４時間行った。培養終了時に、培養上清をエッペンドルフチューブに移し、１００００ｒｐｍ５分間遠心分離し、上清を新たなチューブに移し、ラミニン５の測定の日まで−２０℃に保存した。細胞内と培養プラスチック上に結合したラミニン５を可溶化するため、各種の界面活性剤を含むトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を各穴に添加し、一晩−２０℃に保存した。翌日、超音波処理を行い、再度凍結した。翌日、再度溶解後、１００００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清をチューブに移し、ラミニン５の測定の日まで−２０℃に保存した。
【００４８】
（２）  サンドイッチＥＬＩＳＡ法によるラミニン５の測定
培養上清、細胞層に存在するラミニン５はサンドイッチＥＬＩＳＡ法にて測定した。９６穴ＥＬＩＳＡプレートの固層にラミニン５のラミニンα３鎖に対するモノクローナル抗体、ＢＭ１６５、を結合させた。ラミニン５をサンドイッチして測定するため、もう一種の抗体としてラミニンβ３鎖に対するモノクローナル抗体である６Ｆ１２を予めビオチン化（ｂ−６Ｆ１２）して用いた。本法では、機能を発揮しうるヘテロトリマー体（α３β３γ２）のみを測定し、ヘテロダイマー（β３γ２）を検出しない。ｂ−６Ｆ１２を含む３％ゼラチン・リン酸緩衝溶液を予め入れておいた各穴に試料を添加する。試料の穴内での最終希釈率は培養液が１／４、細胞層が１／１０とした。抗原抗体反応は３７℃２時間行い、洗浄した後、アビヂンＨＲＰ（ホースラディシュパーオキシダーゼ）溶液を添加し、更に、３０分から１時間反応させた。洗浄後、ＨＲＰの基質であるＡＢＴＳ溶液を加え、４０５ｎｍの吸光度をＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて測定した。検量線は０〜４０ｎｇ／ｍｌの範囲で作成した。
【００４９】
ラミニン５の産生量は、培地中に遊離された量と細胞層に残った量との総和を求め、薬物無添加（対照）群を１００％としたときの相対値で示した。
【００５０】
（３）  結果
結果を下記表１に示す。
【００５１】
【表１】
2005179244.tif 000003
【００５２】
表１から明らかなとおり、本発明に使用されるパントテン酸誘導体は、ヒトの表皮角化細胞のラミニン５の産生を著しく向上させる。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例で用いるパーセンテージは、特記しない限り、重量／重量％を意味する。
実施例１  クリーム
（処方）                                                     （％）      
ポリオキシエチレン（２０モル付加）セチルアルコールエーテル    １．０
メチルフェニルポリシロキサン（２０ｃｓ）                      ２．０
流動パラフィン                                                ３．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン                    ５．０
Ｎ−パントテノイル−２−（２−アミノエトキシ）エタノール      １．０
レチノール                                                    ０．１
プロピレングリコール                                          ５．０
グリセリン                                                    ２．０
エチルアルコール                                            １５．０
カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール９４１，Ｂ．Ｆ．
Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｎｙ）
０．３
ヒドロキシプロピルセルロース                                  ０．１
２−アミノメチルプロパノール                                  ０．１
防腐剤                                                        適量
香料                                                          適量
イオン交換水                                                  残余
実施例２  乳液
（処方）                                                     （％）
ステアリン酸                                                  ２．５
ワセリン                                                      ５．０
流動パラフィン                                              １０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル          ２．０
ポリエチレングリコール１５００                                ３．０
トリエタノールアミン                                          １．０
カルボキシビニルポリマー（同上）                              ０．００５
Ｎ−パントテノイル−２−アミノエタノール                      ０．５
サイコ抽出物                                                  ０．１
亜硫酸水素ナトリウム                                          ０．０１
エチルパラベン                                                ０．３
香料                                                          適量
イオン交換水                                                  残余
実施例３  化粧水
（処方）                                                     （％）
エタノール                                                    ５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                ２．０
オレイルアルコール                                            ０．１
２−エチルヘキシル−Ｐ−ジメチルアミノベンゾエート            ０．１８
１，３−ブチレングリコール                                    ９．５
グリセリン                                                    ２．０
ピロリドンカルボン酸ナトリウム                                ０．５
ニコチン酸アミド                                              ０．３
Ｎ−パントテノイル−Ｄ−グルコサミン                          ０．１
アルブチン                                                    １．０
β−シクロデキストリン                                        １．０
エリスリトール                                                ０．０５
香料                                                          適量
イオン交換水                                                  残余
実施例４  美容液
（処方）                                                   （％）
エチルアルコール（９５％）                                  １０．０
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール            １．０
Ｎ−パントテノイル−２−（２−アミノエトキシ）エタノール      ０．０５
シカクマメエキス                                              １．５
メチルパラベン                                                ０．１５
水酸化カリウム                                                ０．１
グリセリン                                                    ５．０
ジプロピレングリコール                                      １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                          ０．０３
カルボキシビニルポリマー（同上）                              ０．２
イオン交換水                                                  残余
実施例５  固形ファンデーション
（処方）                                                    （％）
タルク                                                      ４３．１
カオリン                                                    １５．０
セリサイト                                                  １０．０
亜鉛華                                                        ７．０
二酸化チタン                                                  ３．８
黄色酸化鉄                                                    ２．９
赤色酸化鉄                                                    １．０
黒色酸化鉄                                                    ０．２
スクワラン                                                    ８．０
イソステアリン酸                                              ４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン                                ３．０
オクタン酸イソセチル                                          ２．０
Ｎ−パントテノイル−２−アミノエタノール                      ０．０１
防腐剤                                                        適量
香料                                                          適量
実施例６  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）                                                   （％）
二酸化チタン                                                １０．３
セリサイト                                                    ５．４
カオリン                                                      ３．０
黄色酸化鉄                                                    ０．８
ベンガラ                                                      ０．３
黒色酸化鉄                                                    ０．２
デカメチルシクロペンタシロキサン                            １１．５
流動パラフィン                                                ４．５
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン                  ４．０
イオン交換水                                                ５０．０
１，３−ブチレングリコール                                    ４．５
Ｎ−パントテノイル−Ｄ−グルコサミン                          １．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル                            ３．０
防腐剤                                                        適量
香料                                                          適量