(57)【要約】【課題】      人工骨や人工歯根、化粧品等に広く使用できる高結晶性の微粒子のハイドロキシアパタイト等と同じカルシウムとリンの比率をもつ高分子重合物の製造方法、組成物を提供する。【解決手段】  カルボキシル基を持つ酸とカルシウムイオンにより錯形成した酸組成物と、カルボキシル基および水酸基をもつリン組成物とを多価アルコール中で加熱することを特徴とするリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法を提供する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシル基を持つ酸とカルシウムイオンにより錯形成した酸組成物と、カルボキシル基および水酸基をもつリン組成物とを多価アルコール中で加熱することを特徴とするリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法。
【請求項２】
カルボキシル基を持つ酸が、カルボキシル基を３ケ以上もつクエン酸、酒石酸、リンゴ酸である請求項１のリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法。
【請求項３】
カルシウムイオンを供する組成物が、硝酸カルシウム、塩化カルシウム又は酢酸カルシウムである請求項１のリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法。
【請求項４】
カルボキシル基および水酸基をもつリン組成物が、Phosphonobutane Tricarboxylic Acid（以下、ＰＴＡと略す）であることを特徴とする請求項１のリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法。
【請求項５】
多価アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンの少なくとも１つである請求項１のリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法。
【請求項６】
リン酸カルシウムは、ハイドロキシアパタイトまたは各種イオンを置換固溶したハイドロキシアパタイト、及び／又はリン酸３カルシウムまたは各種イオンを置換固溶したリン酸３カルシウムである請求項１のリン−カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）、及びリン酸カルシウムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨や歯の無機主成分である微粒子のハイドロキシアパタイトやリン酸３カルシウム、及びハイドロキシアパタイトまたはリン酸３カルシウムと同じカルシウムとリンの比率を持つ高分子重合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイドロキシアパタイトは、骨や歯の無機主成分であり、生体親和性が良いことから古くから人工骨や、人工歯根としての研究がされ、現在ではその製品化も行なわれている。しかし、いまだ一般に広く使用できるような材料物性をもつものが得られていないのが現状である。
また、ハイドロキシアパタイトは、カラムクロマトグラフィー用カラム充填剤、吸着剤、化粧品などへの利用が期待されているが、これらに用いるためには、分散性が良く、取り扱い易いことが条件となり、まだ広く使用できるようなものができていないのが現状である。
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−３２５８３４号公報
【特許文献２】特開２００１−１７２５１１号公報
【特許文献３】特開平７−１９４９７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、人工骨、人工歯根、カラムクロマトグラフィー用カラム充填剤、吸着剤、化粧品等に広く使用できる高結晶性微粒子のハイドロキシアパタイトまたはリン酸３カルシウム、及びハイドロキシアパタイトまたはリン酸３カルシウムと同じカルシウムとリンの比率を持つ高分子重合物の製造方法、組成物の提供を目的としたものである。
【０００５】
これらの問題を解決するために種々の研究がなされている。
人工骨用として、表面にアパタイト層が形成されたチタン−有機ポリマー複合材料「人工骨に好適な高分子材料」特開２００２−３２５８３４号公報が、医療用材料としてリン酸カルシウム系粒子の活性基と高分子基体の活性基とを化学反応させたリン酸カルシウム−高分子複合体「リン酸カルシウム−高分子複合体、製造方法及び用途」特開２００１−１７２５１１号公報が開示されている。
【０００６】
また、吸着剤、脱臭剤、カラムクロマトグラフィー用カラム充填剤用として、ポリマー粒子表面がリン酸カルシウム系化合物で被覆された粒状ポリマー複合体「粒状ポリマー複合体及びその製造方法」特開平７−１９４９７０号公報が開示されている。
【０００７】
さらに化粧品用として、球状炭酸カルシウム、球状炭酸カルシウム・アパタイト複合体、シリコーン処理球状炭酸カルシウム・アパタイト複合体を配合した化粧料「化粧料」特開平８−１２５２７号公報等が開示されている。
【０００８】
このようなアパタイトおよびリン酸カルシウムの複合体を合成するには、有機金属化合物を出発原料としたゾルーゲル法を用いるが一般的である。しかし、液相法の中でも均質性に優れているといわれているゾルーゲル法でもゾルという粒子状態を経由することから完全な均質系の合成とは言いきれない面があり、不均質な反応を引き起こす可能性がある。
また、原料に用いる有機リンは人体に対して毒性をもつものが多く、使用する原料にも制約があった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ゾルーゲル法とおなじゲル法のひとつであり、ゾルーゲル法の問題点であるゾルを経由しないでゲルをえることの可能な錯体重合法をもちいてハイドロキシアパタイトの合成を試みた結果、高結晶性微粒子のハイドロキシアパタイト、リン酸３カルシウム、及びハイドロキシアパタイト、リン酸３カルシウムと同じカルシウムとリンの比率をもつ高分子重合物の製造方法、組成物の発明に到達したものである。
【００１０】
カルシウムイオン錯化剤としてカルボキシル基を３ケ以上もった組成物と所定量の硝酸カルシウムとをエチレングリコール等の多価アルコール中に入れ、カルシウムイオンを錯化した酸組成物を調製する。このときの錯化剤の配合はカルシウム化合物１．０モルに対し錯化剤１．１モル以上を加える。
さらに、これにリンとカルボキシル基とをもった組成物をリン原料として所定のＣａ／Ｐモル比になるように加え、その調合物を１２０℃以上に加熱しながら撹拌する。加熱脱水反応の進行にともない所望のＣａ／Ｐモル比をもつカルシウムとリンを含有する高分子重合物が得られる。
【００１１】
この重合反応は、それぞれの原料組成物のカルボキシル基および水酸基の脱水によるエステル化反応であり、脱水縮合反応を促進させるには１２０〜１３０℃くらいの沸点をもつ供沸点化合物を溶媒に加えても良い。得られた高分子重合物の粘性は、それに含まれる未反応物および溶媒の量によって異なる。３００℃程度の加熱または減圧脱気を行うと、未反応成分および溶媒等が揮発して乾燥ゲルとして得ることができる。
【００１２】
さらに、得られた重合物を６００℃以上で焼成することにより、調合時のＣａ／Ｐモル比を１．５０にして得た重合物の場合にはリン酸３カルシウムが、Ｃａ／Ｐモル比を１．６７にして得た重合物の場合にはハイドロキシアパタイトが、Ｃａ／Ｐモル比を１．００〜１．５０以下にして得た重合物の場合にはリン酸３カルシウムと二リン酸カルシウムとの混合物が、Ｃａ／Ｐモル比を１．６７以上〜２．０にして得た重合物の場合にはハイドロキシアパタイトと酸化カルシウムの混合物が得られる。
【００１３】
さらに反応系にカルシウムイオンと同時に置換固溶する金属イオンを添加すると、金属イオンを固溶したハイドロキシアパタイトまたはリン酸３カルシウムを合成することができる。
カルシウム原料には溶媒である多価アルコールに可溶な硝酸カルシウムや塩化カルシウムが、リン原料にはリンとカルボキシル基および水酸基を構造内にもった2-Phosphonobutane-1,2,4-Tricarboxylic Acid（ＰＴＡ）が、金属イオンの錯化剤にはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸が、溶媒および重合化剤にはエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンが、共沸点化合物にはキシレンやトルエンが好適である。なお、リン源として用いた2-Phosphonobutane-1,2,4-Tricarboxylic Acid（ＰＴＡ）は、人体に対し刺激性のない安全性の高いものである。
【発明の効果】
【００１４】
リン酸カルシウムの重合物は人工骨、人工歯根等の生体材料として、またコーティング用のリン酸カルシウム原料として、さらに微粒子の粒状形状したリン酸カルシウムはカラムクロマトグラフィー用カラム充填剤、吸着剤、化粧品等として幅広く使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に本発明の実施例と試験例について説明するが、本発明の範囲がこれによって限定されるものではない。
【実施例１】
【００１６】
硝酸カルシウム四水和物４．７５ｇと無水クエン酸７．７２ｇを、エチレングリコール３２．６ｇ中に加えて約５０℃で溶解した。さらに、この溶液中にＰＴＡ（Phosphonobutane Tricarboxylic Acid）６．４５ｇを加え、撹拌しながら液温を１２０℃〜１３０℃に上昇させ、３時間撹拌してポリマー状のゲルを得た。このゲルを乾燥し、そのＸ線回折装置を用いて構造を調べた結果、結晶性を持たない非晶質な構造を持つことを明らかにした。
【００１７】
また、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光分析計）でＣＨ2 の他にＣＯＯ- 基やエステル結合の吸収が認められ、エステル反応による重合物であることを裏付けた。さらにこのゲルを１０００℃で加熱燃焼させてえた試料をＸ線回折装置によって同定した結果、ハイドロキシアパタイトの単一相であった。
【００１８】
また、この際に熱分析による重量変化を調べたところ４００℃から７００℃にかけて、大きな発熱反応をともなう約６８mass％の減量が認められた。これらのことから、得られたゲルの組成を想定すると、カルシウム錯化した酸組成物とリン組成物とのモル比が１．６７で、加熱減量から求めた有機分を考慮すると脱水重合に関与するエチレングリコールは１〜２モル程度ふくんだ高分子状のゲルであることが解った。
【００１９】
すなわち、アパタイトと同じカルシウムとリンの比を持つポリマーであると考えられ、これまでの開発経緯から、その組成は(((CH2)2(COO)3Ca)x (CH2CH2O)y C(CH2COO)3 PO3 z)n、ｘ／ｚ＝１．６７、ｙ／ｘ＝１〜２と想定される。なお、重合に関与するエチレングリコール（CH2CH2O）の量は、反応時間を長くするか、加熱温度を高くすることにより、増加させることができる。
このゲルを加熱して得たハイドロキシアパタイトを電子顕微鏡にて調べた結果、０．１〜３μｍの粒子径をもつ粒状形態のハイドロキシアパタイトであった。
【実施例２】
【００２０】
硝酸カルシウム四水和物４．８２ｇとクエン酸７．７２ｇを、エチレングリコール３２．６ｇ中に加えて約５０℃で溶解した。さらにこの溶液中にＰＴＡ（Phosphonobutane Tricarboxylic Acid）７．２０ｇを混合し、かくはんしながら液温を１２０℃〜１３０℃に上昇させ、３時間撹拌してポリマー状のゲルを得た。
このゲルを乾燥し、そのＸ線回折装置を用いて構造を調べた結果、結晶性を持たない非晶質な構造であった。また、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光分析計）でＣＨ2 の他にＣＯＯ- 基やエステル結合の吸収が認められ、エステル反応による重合物であることを裏付けた。
【００２１】
さらにこのゲルを１０００℃で加熱燃焼させてえた試料をＸ線回折装置によって同定した結果、リン酸３カルシウム（結晶学的にはβ型リン酸３カルシウムである）の単一相であった。また、この際に熱分析による重量変化を調べたところ４００℃から７００℃にかけて、大きな発熱反応をともなう約７０mass％の減量が認められた。
これらのことから、得られたゲルの組成を想定すると、カルシウム錯化した酸組成物とリン組成物とのモル比が１．５０で、加熱減量から求めた有機分を考慮すると脱水重合に関与するエチレングリコールは１〜２モル程度ふくんだ高分子状のゲルであることが解った。
【００２２】
すなわち、リン酸３カルシウムと同じカルシウムとリンの比を持つポリマーであると考えられる。その組成は(((CH2)2(COO)3Ca)x (CH2CH2O)y C(CH2COO)3 PO3 z)n、ｘ／ｚ＝１．５０、ｙ／ｘ＝１〜２と想定される。
このゲルを加熱して得たリン酸３カルシウムを電子顕微鏡にて調べた結果、０．１〜３μｍの粒子径をもつ粒状形態のリン酸３カルシウムであった。
【実施例３】
【００２３】
上記と同様の方法で、硝酸カルシウム四水和物を塩化カルシウム二水和物３．７９ｇに変えて、それに対するモル比（Ｃａ／Ｐモル比）が１．０〜１．５０以下になるようにＰＴＡ（Phosphonobutane Tricarboxylic Acid）７．２４ｇ〜１０．８６ｇ以下の間で作成したところ、リン酸カルシウムポリマーは、すでに示した実施例１および実施例２の場合と同じ結晶性を持たない非晶質な構造を持つゲルをえることができた。
これを１０００℃で加熱燃焼させてえた試料をＸ線回折装置によって同定した結果、調製時のＣａ／Ｐモル比が１．０の場合には二リン酸カルシウムであったが、それを増加させるとともにリン酸３カルシウムも混合して生成した。
また、この際に熱分析による重量変化を調べたところ４００℃から７００℃にかけて、大きな発熱反応をともなう約７０mass％の減量が認められた。
【００２４】
これらのことから、得られたゲルの組成を想定すると、カルシウム錯化した酸組成物とリン組成物とのモル比が１．０から１．５０以下で、加熱減量から求めた有機分を考慮すると脱水重合に関与するエチレングリコールは１〜２モル程度ふくんだ高分子状のゲルであることが解った。
このゲルを加熱して得たリン酸カルシウムを電子顕微鏡にて調べた結果、０．１〜３μｍの粒子径をもつ粒状形態であった。
【実施例４】
【００２５】
Ｍｇ／（Ｃａ＋Ｍｇ）比を０．１とした硝酸カルシウム四水和物４．３４ｇと硝酸マグネシウム六水和物０．５２ｇとの混合物と、さらにクエン酸７．７２ｇをエチレングリコール３２．６ｇ中に加えて約５０℃で溶解した。さらにこの溶液中にＰＴＡ（Phosphonobutane Tricarboxylic Acid）７．２０ｇを混合し、撹拌しながら液温を１２０℃〜１３０℃に上昇させ、３時間撹拌してポリマー状のゲルを得た。
このゲルを１０００℃で加熱燃焼させてえた試料をＸ線回折装置によって同定した結果、結晶性の高い、マグネシウムイオンを固溶したリン酸３カルシウムの単一相であった。このことから得られたゲルの組成を想定すると、カルシウムとマグネシウムの両方を錯化した酸組成物とリン組成物とのモル比が１．５０の比率でエステル結合し、さらにそれには加熱減量から求めた有機分を考慮すると脱水重合に関与するエチレングリコールが１〜モル程度含んだ高分子状のゲルであることが解った。
【実施例５】
【００２６】
塩化カルシウム二水和物２．９６ｇと酒石酸５．７０ｇを、プロピレングリコール４０ｇ中に加えて約５０℃で溶解した。さらに、この溶液中にＰＴＡ（Phosphonobutane Tricarboxylic Acid）６．４５ｇを加え、撹拌しながら液温を１２０℃〜１３０℃に上昇させ、３時間撹拌してポリマー状のゲルを得た。
このゲルを１０００℃で加熱燃焼させてえた試料をＸ線回折装置によって同定した結果、ハイドロキシアパタイトの単一相であった。また、この際に熱分析による重量変化を調べたところ４００℃から７００℃にかけて、大きな発熱反応をともなう約６８mass％の減量が認められた。
【００２７】
これらのことから、得られたゲルの組成を想定すると、カルシウム錯化した酸組成物とリン組成物とのモル比が１．６７で、加熱減量から求めた有機分を考慮すると脱水重合に関与したプロピレングリコールをふくんだ高分子状のゲルであることが解った。
このゲルを加熱して得たハイドロキシアパタイトを電子顕微鏡にて調べた結果、０．１〜３μｍの粒子径をもつ粒状形態のハイドロキシアパタイトであった。
【実施例６】
【００２８】
硝酸カルシウム四水和物４．８２ｇとリンゴ酸５．００ｇ、グリセリン５０ｇ中に加えて約５０℃で溶解した。さらにこの溶液中にＰＴＡ（Phosphonobutane Tricarboxylic Acid）７．２０ｇを混合し、撹拌しながら液温を１２０℃〜１３０℃に上昇させ、３時間撹拌してポリマー状のゲルを得た。
このゲルを１０００℃で加熱燃焼させてえた試料をＸ線回折装置によって同定した結果、リン酸３カルシウム（結晶学的にはβ型リン酸３カルシウムである）の単一相であった。これらのことから、得られたゲルの組成を想定すると、カルシウム錯化した酸組成物とリン組成物とのモル比が１．５０で、加熱減量から求めた有機分を考慮すると脱水重合に関与したグリセリンをふくんだ高分子状のゲルであることが解った。
【００２９】
すなわち、リン酸３カルシウムと同じカルシウムとリンの比を持つポリマーであると考えられた。
このゲルを加熱して得たリン酸３カルシウムを電子顕微鏡にて調べた結果、０．１〜３μｍの粒子径をもつ粒状形態のリン酸３カルシウムであった。