(57)【要約】【課題】  慢性炎症様症状を呈する皮膚疾患の表皮角質細胞裏面に現れる微絨毛様突起を改善する薬剤を提供する。【解決手段】  レチノイン酸またはその塩、レチナール、レチノール、レチノールアセテートまたはレチノールパルミテートのようなビタミンＡ誘導体を有効成分として配合する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＡ誘導体を有効成分とすることを特徴とする角質細胞微絨毛様突起改善剤。
【請求項２】
前記ビタミンＡ誘導体が、レチノイン酸またはその塩、レチナール、レチノール、レチノールアセテートまたはレチノールパルミテートであることを特徴とする請求項１に記載の角質細胞微絨毛様突起改善剤。
【請求項３】
ビタミンＡ誘導体を用いて角質細胞微絨毛様突起を改善することを特徴とする角質細胞微絨毛様突起の改善方法。
【請求項４】
前記ビタミンＡ誘導体が、レチノイン酸またはその塩、レチナール、レチノール、レチノールアセテートまたはレチノールパルミテートであることを特徴とする請求項３に記載の角質細胞微絨毛様突起の改善方法。
【請求項５】
ビタミンＡ誘導体を用いて角質細胞微絨毛様突起改善剤を製造することを特徴とするビタミンＡ誘導体の使用方法。
【請求項６】
前記ビタミンＡ誘導体が、レチノイン酸またはその塩、レチナール、レチノール、レチノールアセテートまたはレチノールパルミテートであることを特徴とする請求項５に記載の角質細胞微絨毛様突起改善剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性皮膚疾患時等に観察される角質細胞裏面の微絨毛様突起を改善する角質細胞微絨毛様突起改善剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、緩和な慢性炎症様症状を伴う皮膚疾患の角質細胞裏面にはしばしば微絨毛様突起が観察され、皮膚症状の悪化に影響を与えていると考えられていたが、この微絨毛様突起に対して効果的に作用する薬剤は開発されていなかった。また特許文献１には、口唇の荒れた部位では微絨毛様突起が消失するという口唇の荒れの評価方法が記載されているが、一般に知られている皮膚での知見とは異なることから、口唇特異的な現象と考えられる。また敏感肌における微絨毛様突起を改善する従来の技術としては、低アレルギー性のスキンケア化粧品を用いて改善したことが報告されているが、改善効果は保湿効果によるものであり、限定的である（非特許文献１、非特許文献２参照）。
一方、ビタミンＡ誘導体は、視覚機能、生殖機能など様々な全身機能に関与していることが広く知られている。皮膚への生理活性作用としては光老化皮膚を改善する作用、細胞増殖を亢進する作用や皮膚ターンオーバーの調整を行うことが知られている（非特許文献３参照）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００３‐１３９７７０号公報
【非特許文献１】柳他、「香粧会誌」、vol.25,pp.203-210(2001)
【非特許文献２】佐々木、山本、「日小皮会誌」、vol.10,pp.51-58(2001)
【非特許文献３】末木、Fragrance Journal,pp.85-91(1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このように、これまで緩和な慢性炎症様症状を伴う皮膚疾患の角質細胞裏面に微絨毛様突起が発現することは知られてきたが、その形成機序は明らかでなく、その対応薬剤も知られていなかった。
【０００５】
本発明はこのような従来の問題点を解決するためになされたもので、緩和な慢性炎症様症状を呈する皮膚疾患の表皮角質細胞裏面に現れる微絨毛様突起を改善する薬剤を提供し、併せて角質細胞微絨毛様突起の改善方法、および角質細胞微絨毛様突起改善剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、緩和な慢性炎症様症状に起因する表皮角質細胞裏面に現れる微絨毛様突起が、微弱炎症あるいはその他の原因で起きる角化細胞ターンオーバーの乱れにより起きることを見いだし、さらにビタミンＡおよびその誘導体が微絨毛様突起を改善することを見い出した。
【０００７】
すなわち、本発明の第一は、ビタミンＡ誘導体を有効成分とすることを特徴とする角質細胞微絨毛様突起改善剤である。微絨毛様突起を改善する薬剤についてはこれまでに全く知られていない。
【０００８】
角質細胞微絨毛様突起は角化細胞ターンオーバーの乱れによって生じ、この微絨毛様突起部では角質が重層化し、その結果、メラニンの排出が正常に行われずに滞留してシミとなる等、皮膚症状に影響を与える。本発明の角質細胞微絨毛様突起改善剤は、この角質細胞微絨毛様突起を改善するものである。本発明の具体的な適用としては、例えば老人性色素斑、敏感肌等に効果的に作用する。
【０００９】
本発明の第二は、ビタミンＡ誘導体を用いて角質細胞微絨毛様突起を改善することを特徴とする角質細胞微絨毛様突起の改善方法である。
【００１０】
本発明の第三は、ビタミンＡ誘導体を用いて角質細胞微絨毛様突起改善剤を製造することを特徴とするビタミンＡ誘導体の使用方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば表皮角質細胞裏面に現れる微絨毛様突起の改善効果の高い角質細胞微絨毛様突起改善剤が提供される。また本発明の角質細胞微絨毛様突起の改善方法によれば、表皮角質細胞裏面に現れる微絨毛様突起を効果的に改善することができる。さらに、本発明のビタミンＡ誘導体の使用方法によれば、表皮角質細胞裏面に現れる微絨毛様突起の改善効果の高い角質細胞微絨毛様突起改善剤を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明の最良の実施の形態について説明する。
本発明でいうビタミンＡ誘導体とはレチノイン酸およびその塩、レチナール、レチノール、レチノールアセテート、レチノールパルミテートなどが望ましい。
【００１３】
本発明の角質細胞微絨毛様突起改善剤におけるビタミンＡ誘導体の配合量は、改善剤全量中、０．００１〜１０．０質量％、好ましくは０．０１〜５．０質量％である。０．００１質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、１０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
【００１４】
また、本発明の角質細胞微絨毛様突起改善剤には、上記必須成分以外に、下記に示されるような化粧品、医薬部外品、医薬品において通常用いられる各種成分や添加剤の中から必要に応じて適宜配合することができる。
【００１５】
即ち、任意添加成分として、グリセリン、ワセリン、尿素、ヒアルロン酸、ヘパリン等の保湿剤、ＰＡＢＡ誘導体（パラアミノ安息香酸、エスカロール５０７等）、桂皮酸誘導体（ネオヘリオパン、パルソールＭＣＸ、サンガードＢ等）、サリチル酸誘導体（オクチルサリチレート等）、ベンゾフェノン誘導体（ＡＳＬ−２４、ＡＳＬ−２４Ｓ等）、ジベンゾイルメタン誘導体（パルソールＡ、パルソールＤＡＭ等）、複素環誘導体（チヌビン系等）、酸化チタン等の紫外線吸収剤・散乱剤、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、乳酸、リンゴ酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、サリチル酸、カフェイン、タンニン等の皮脂抑制剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の殺菌・消毒剤、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸、グアイアズレン、アズレン、アラントイン、ヒノキチオール、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸等の抗炎症剤、アルブチン、コウジ酸、エラグ酸、胎盤抽出液等の美白剤、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の抗酸化剤、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、石炭酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の収斂剤、グルコース、フルクトース、マルトース、ショ糖、トレハロース、エリスリトール、マルトース、キシリトール、ラクチトール等の糖類、甘草、カミツレ、マロニエ、ユキノシタ、芍薬、カリン、オウゴン、オウバク、オウレン、ジュウヤク、イチョウ葉等の各種植物エキスなどの他、油性成分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材等を適宜配合することができる。
【００１６】
本発明の角質細胞微絨毛様突起改善剤とは、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、浴用剤等、従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わない。また、本発明の角質細胞微絨毛様突起改善剤は、化粧料として用いるだけでなく、医薬品，医薬部外品としても有用である。
【実施例】
【００１７】
次に、本発明を実施例および比較例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。配合量はすべて質量％である。
【００１８】
(1)微絨毛様突起改善効果の評価法
緩和な慢性炎症様症状を呈する慢性皮膚疾患患者に薬剤配合ローションを３ヶ月間適用し、その適用前後で患者皮膚からセロハンテープを用いて角層を採取する。採取した角層を常法により電子顕微鏡サンプル調製を行い、角層裏面の微絨毛様突起の走査型電子顕微鏡観察を行う。電子顕微鏡視野で５視野を観察し、角層裏面の微絨毛様突起の改善効果を下記のように３段階でスコア化する。
【００１９】
（評価基準）
４：顕著な改善効果が見られる。
３：改善効果が見られる。
２：やや改善効果が見られる。
１：改善効果が見られない。
【００２０】
(2)老人性色素斑患者の微絨毛様突起改善効果
５名の老人性色素斑患者４群に表１に示すような薬剤およびその量で２種類のビタミンＡ誘導体配合ローション、陰性対照としてビタミンＣ配合ローションおよびプラセボローションを１日２回、３ヶ月間連用使用した。その使用前と使用後に同一場所からセロハンテープを用いたテープストリッピングにより角層を採取し、走査型電子顕微鏡により微絨毛様突起の改善効果を観察し、上記の基準で評価した。その平均値を表１に示す。
【００２１】
【表１】
2005239623.tif 000002
【００２２】
表１から明らかなようにビタミンＡ誘導体には微絨毛様突起を改善する効果があった。
【００２３】
(3) 敏感肌被験者の微絨毛様突起改善効果
５名の敏感肌被験者４群に表２に示すような薬剤およびその量で２種類のビタミンＡ誘導体配合乳液、陰性対照としてビタミンＥ配合乳液およびプラセボ乳液を１日２回、３ヶ月間連用使用した。その使用前と使用後に同一場所からセロハンテープを用いたテープストリッピングにより角層を採取し、走査型電子顕微鏡により微絨毛様突起の改善効果を観察し、上記の基準で評価した。その平均値を表２に示す。
【００２４】
【表２】
2005239623.tif 000003
【００２５】
表２から明らかなようにビタミンＡ誘導体には微絨毛様突起を改善する効果があった。
【００２６】
(4) アトピー性皮膚炎患者の微絨毛様突起改善効果
５名のアトピー性皮膚炎患者４群の無疹部に表３に示すような薬剤およびその量で２種類のビタミンＡ誘導体配合乳液、陰性対照としてビタミンＥ配合乳液およびプラセボ乳液を１日２回、３ヶ月間連用使用した。その使用前と使用後に同一場所からセロハンテープを用いたテープストリッピングにより角層を採取し、走査型電子顕微鏡により微絨毛様突起の改善効果を観察し、上記の基準で評価した。その平均値を表３に示す。
【００２７】
【表３】
2005239623.tif 000004
【００２８】
表３から明らかなようにビタミンＡ誘導体には微絨毛様突起を改善する効果があった。
次に、本発明による角質細胞微絨毛様突起改善剤の処方例を示す。
【００２９】
実施例１  軟膏
（処方）
ワセリン                        ８５．０  質量％
レチノイン酸                      ０．１
レチノールパルミテート            ４．９
流動パラフィン                      残余
（製法）
常温、脱酸素状態でワセリンと流動パラフィンを混合し均一にした後、レチノイン酸、レチノールパルミテートを加え、均一になるまで混和する。
【００３０】
実施例２  クリーム
（処方）
ステアリン酸                        ５．０  質量％
ステアリルアルコール                ４．０
イソプロピルミリステート          １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル  ３．０
プロピレングリコール              １０．０
レチノイン酸                        １．０
苛性カリ                            ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０１
防腐剤                                適量
香料                                  適量
イオン交換水                          残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、脱酸素状態でレチノイン酸を加え、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３１】
実施例３  クリーム
（処方）
ステアリン酸                        ２．０  質量％
ステアリルアルコール                ７．０
水添ラノリン                        ２．０
スクワラン                          ５．０
２−オクチルドデシルアルコール      ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）
セチルアルコールエーテル  ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル  ２．０
プロピレングリコール                ５．０
レチノールパルミテート              ０．３
ヒアルロン酸ナトリウム              ０．１
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０３
エチルパラベン                      ０．３
香料                                  適量
イオン交換水                          残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行う。その後、脱酸素状態で、レチノールパルミテートを加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３２】
実施例４  クリーム
（処方）
固形パラフィン                        ５．０  質量％
ミツロウ                            １０．０
ワセリン                            １５．０
流動パラフィン                      ４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル    ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノラウリン酸エステル    ２．０
石けん粉末                            ０．１
硼砂                                  ０．２
レチナール                            ３．５
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム      ０．１
セリン                                １．０
トラネキサム酸                        １．０
亜硫酸水素ナトリウム                  ０．０３
エデト酸三ナトリウム                  ０．１
エチルパラベン                        ０．３
香料                                    適量
イオン交換水                            残余
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。冷却後に脱酸素状態でレチナールを添加し、十分に混合する。
【００３３】
実施例５  乳液
（処方）
ステアリン酸                        ２．５  質量％
ワセリン                            ５．０
流動パラフィン                    １０．０
レチノールアセテート                ０．２
ポリオキシエチレン（１０モル）
モノオレイン酸エステル    ２．０
ポリエチレングリコール１５００      ３．０
トリエタノールアミン                １．０
カルボキシビニルポリマー            ０．０５
４−メトキシサリチル酸カリウム      ２．０
トリメチルグリシン                  ３．０
ヒポタウリン                        ０．１
尿素                                ０．１
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０１
エチルパラベン                      ０．３
香料                                  適量
イオン交換水                          残余
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。脱酸素状態で他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。脱酸素状態で水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３４】
実施例６  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス              １．０  質量％
ミツロウ                                  ２．０
ラノリン                                ２０．０
流動パラフィン                          １０．０
スクワラン                                ５．０
レチノール                                ３．０
ビタミンＥアセテート                      ０．１
イソステアリン酸                          ０．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル        ４．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノオレイン酸エステル    １．０
ラウリンジメチルアミノ酢酸ベタイン        ０．５
プロピレングリコール                      ７．０
アルブチン                                ５．０
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０１
エチルパラベン                            ０．３
香料                                      適量
イオン交換水                              残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。脱酸素状態で油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３５】
実施例７  ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール                １０．０  質量％
ジプロピレングリコール                １５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）
オレイルアルコールエーテル    ２．０
カルボキシビニルポリマー                １．０
苛性ソーダ                              ０．１５
Ｌ−アルギニン                          ０．１
レチノイン酸ナトリウム                  ０．０１
2−ヒドロキシ−4−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム  ０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水  ０．０５
メチルパラベン                          ０．２
香料                                    適量
イオン交換水                            残余
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、脱酸素状態で９５％エタノールにレチノイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００３６】
実施例８  美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）      １０．０  質量％
ジブチルヒドロキシトルエン        ０．０１
ポリオキシエチレン（２０モル）
オクチルドデカノール    １．０
パントテニールエチルエーテル      ０．１
レチナール                        ０．１
ＡＡ−２Ｇ                        ２．０
ユキノシタエキス                  ０．１
オウゴンエキス                    ０．１
メチルパラベン                    ０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                    ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                        ５．０
ジプロピレングリコール          １０．０
亜硫酸水素ナトリウム              ０．０３
カルボキシビニルポリマー          ０．２
メタリン酸ナトリウム              ０．１
染料                                適量
精製水                              残余
（製法）
Ａ相を脱酸素状態で混合溶解し、均一にしたＣ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加える。
【００３７】
実施例９  液状化粧料(これを含浸させたシート状化粧料)
（処方）
（水相）
グリセリン                              １０．０  質量％
１，３−ブチレングリコール                ５．０
キサンタンガム                            ０．１
カルボキシビニルポリマー                  ０．１
クエン酸                                  ０．１
クエン酸ナトリウム                        ０．２
乳酸                                      ０．１
エデト酸三ナトリウム                      ０．１
精製水                                    残余
（アルコール相）
エタノール                              １０．０
ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンデシルテトラデシルエーテル    １．０
レチノイン酸                              ０．２
香料                                      適量
（製法）
水相とに溶解し、脱酸素状態で均一に溶解させたアルコール相に水相を添加し、均一混合させる。
【００３８】
実施例１０  Ｗ／Ｏ乳化タイプ 乳液
（処方）
（水相）
イソプロピルアルコール                １０．０  質量％
ジプロピレングリコール                  ２．０
塩化カリウム                            ０．５
エデト酸３ナトリウム                    ０．１
ジイソステアリン酸ジグリセリル          ０．５
ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン        １．０
メチルパラベン                          ０．１
イオン交換水                            残余
（油相）
オクタメチルシクロテトラシロキサン    ２５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン      １５．０
アミノプロピルジメチコン                ３．０
球状ポリメチルメタクリレート            ２．０
（平均粒径１０μｍ）
トリメチルシロキシケイ酸                ５．０
グリチルレチン酸ステアリル              ０．１
ユーカリ油                              ３．０
レチノール                              ０．１
香料                                    適量
（製法）
ユーカリ油にレチノールを溶解した後、脱酸素状態で均一に分散した油相に加える。油相に均一に溶解した水相を脱酸素状態で添加し、ホモミキサーにて均一分散し、乳化物を得る。
【００３９】
実施例１１  クリーム
（処方）
（油相）
ベントン３８（ナショナルレッド社）      ２．０  質量％
ジグリセリンジイソステアリン酸          １．０
シクロメチコン                        １０．０
ワセリン                                ５．０
スクワラン                            １５．０
レチノールパルミテート                  ５．０
香料                                    適量
（水相）
ジプロピレングリコール                  ５．０
メチルパラベン                          ０．２
アルギニン                              ０．１
アセチルシステイン                      １．０
精製水                                  残余
（製法）
脱酸素状態で均一に混合した油相に、均一に溶解した水相を添加し、ホモミキサーにて均一に混合する。
【００４０】
実施例１２  乳液
（処方）
（油相）
ステアリルアルコール                      １．０  質量％
スクワラン                                ３．０
メチルフェニルポリシロキサン              ３．０
トリオクタノイン                          １．０
イソステアリン酸イソステアリル            ０．５
レチノールアセテート                      ２．０
香料                                      適量
（水相）
グリセリン                                ５．０
ジプロピレングリコール                    ２．０
ソルビトール                              ３．０
カルボキシビニルポリマー                  ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体  ０．１
エデト酸二ナトリウム                      ０．１
ポリアクリルアミド                        ０．５
ポリアクリル酸ナトリウム                  ０．５
苛性カリ                                  ０．１
クエン酸                                  ０．１
クエン酸ナトリウム                        ０．２
（製法）
脱酸素状態で均一分散した油相に均一溶解させた水相を添加し、ホモミキサーにて均一分散する。