(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＭＰＡレセプターのモジュレータ活性を有する新規な化合物とその製造方法の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2005002113.tif 000093〔式中、Ｒ1は、複素環基を表し、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＡは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に特定の窒素含有複素環を形成し、Ｒ5は、水素またはハロゲン原子を表す〕で示される化合物、それらの異性体および付加塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005002113.tif 000059
〔式中、
Ｒ1は、複素環基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ａは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【化２】
2005002113.tif 000060
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し、
Ｒ5は、水素またはハロゲン原子を表す。
複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、オキソ、チオキソ、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の同一または異なる基で置換されている単環または二環の芳香族または非芳香族基を意味すると理解される〕で示される化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
基
【化３】
2005002113.tif 000061
が、それと結合するフェニルのｂ位にある、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、単環の複素環基である、請求項１、２または３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、芳香族単環の複素環基である、請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、テトラゾリル、フリルまたはオキサゾリル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、それと結合するフェノキシ環構造のメタ位にある、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、それと結合するフェノキシ環構造のパラ位にある、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【化４】
2005002113.tif 000062
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
７−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシドである、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
７−〔３−（３−フリル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシドである、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
７−〔３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンである、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ａが、ＮＲ4基を表すか、またはＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ3基と一緒に環：
【化５】
2005002113.tif 000063
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（II）：
【化６】
2005002113.tif 000064
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、これを
（ａ）テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
Ｃｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−ＣＨ2−ＣＯＣｌ    （III）
（式中、ｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
【化７】
2005002113.tif 000065
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これをその後、塩基媒体中で環化させて、式（Ｖ）：
【化８】
2005002113.tif 000066
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
場合によりアルコール性媒体またはジメチルホルムアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元に付して、式（VI）：
【化９】
2005002113.tif 000067
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｖ）または（VI）で示される化合物を三臭化ホウ素の作用に付して、式（VII）：
【化１０】
2005002113.tif 000068
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
（ｂ）あるいは、式（II）で示される化合物を、
式（VIII）：
【化１１】
2005002113.tif 000069
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（IX）：
【化１２】
2005002113.tif 000070
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、これを
◆金属水素化物を用いて還元して、式（Ｘ）：
【化１３】
2005002113.tif 000071
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、式（IX）で示される化合物を、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XI）：
【化１４】
2005002113.tif 000072
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、または
式（II）で示される化合物を、式（XII）：
【化１５】
2005002113.tif 000073
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（Ｘ）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（Ｘ）または（XI）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
【化１６】
2005002113.tif 000074
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）または（XIII）で示される化合物を式（XIV）：
【化１７】
2005002113.tif 000075
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または複素環を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を対応するテトラゾリル基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ1）または式（Ｉ／ａ2）：
【化１８】
2005002113.tif 000076
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
【化１９】
2005002113.tif 000077
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ1）および（Ｉ／ａ2）で示される化合物を、必要ならば精製技術によって精製し、所望ならば分離技術によって異性体に分離して、所望ならば薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１４】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す、請求項１記載の式（I）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（XV）：
【化２０】
2005002113.tif 000078
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
ジメチルホルムアミドの存在下でクロロアセトンの作用に付して、式（XVI）：
【化２１】
2005002113.tif 000079
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを塩基媒体中で転位反応に付して、式（XVII）：
【化２２】
2005002113.tif 000080
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これをベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
【化２３】
2005002113.tif 000081
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを酸媒体中で加水分解に付して、式（XIXａ）：
【化２４】
2005002113.tif 000082
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
その窒素原子を、場合により、望まれる基Ｒ3の性質に応じて保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（XIX'ａ）：
【化２５】
2005002113.tif 000083
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ′3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、式（XIX）：
【化２６】
2005002113.tif 000084
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりであり、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で表される式（XIXａ）または（XIX′ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元に付して、式（XX）：
【化２７】
2005002113.tif 000085
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または式（XIXａ）または（XIX′ａ）の化合物を、水素化物の作用によってアルコールに変換して、そのヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
【化２８】
2005002113.tif 000086
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−または式（XIXａ）または（XIX′ａ）の化合物を、有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用に付して、式（XIXｂ）：
【化２９】
2005002113.tif 000087
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、
−式（XIXｂ）で示される化合物を触媒的還元に付して、式（XXII）：
【化３０】
2005002113.tif 000088
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（XIXｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
【化３１】
2005002113.tif 000089
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XX）〜（XXIII）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
【化３２】
2005002113.tif 000090
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（XXIV）で示される化合物を式（XIV）：
【化３３】
2005002113.tif 000091
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または複素環を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を対応するテトラゾリル基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【化３４】
2005002113.tif 000092
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、必要ならば、精製技術によって精製し、所望ならば分離技術によって異性体に分離して、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基でのそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１５】
１種以上の不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体と組合せて、活性成分として請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＭＰＡモジュレータとしての薬剤として使用するための、活性成分として請求項１〜１２のいずれか記載の化合物を含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
興奮性アミノ酸、特にグルタメートは、現在、神経細胞の可塑性の生理学的過程、ならびに学習および記憶の根底的メカニズムにおいて非常に重要な役割を演じると認識されている。病態生理学的研究によって、グルタミン酸作動性神経伝達における欠損が、アルツハイマー病の発現に密接に関連することが明らかに示された（Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
加えて、近年の数多くの研究によって、興奮性アミノ酸レセプターのサブタイプの存在およびそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
【０００４】
それらのレセプターのうち、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）レセプターは、生理学的な神経興奮性の現象、特に記銘の過程に含まれる現象に最も大きく関与すると思わる。例えば学習は、記憶および認知の過程に不可欠な脳の領域の１つである海馬におけるＡＭＰＡのレセプターへの結合増加に関連することが示された。同様に、アニラセタムなどの向知性薬が、ニューロン細胞のＡＭＰＡレセプターを正に調節することが、ごく最近になって報告された（Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献で、ベンズアミド構造を有する化合物がこれと同様の作用機序を有していて、記憶機能を改善すると報告された（Synapse, 1993, 15, 326-329）。特に化合物ＢＡ７４は、それらの新規な薬理学的物質のうちで最も活性がある。
【０００６】
最後に、特許明細書ＥＰ６９２４８４は、ＡＭＰＡ電流の促進作用を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、特許明細書ＷＯ９９／４２４５６は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターのモジュレータとしての特定のベンゾチアジアジン化合物を記載している。
【０００７】
本発明が関連するベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物は、新規であることに加えて、意外にも先行技術に記載された類似構造の化合物の活性よりも著しく優れた、ＡＭＰＡ電流に関する薬理学的活性を呈する。それらは、年齢、不安または抑うつ症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する記憶および認知の障害の治療または予防のためのＡＭＰＡモジュレータとして有用である。
【０００８】
より具体的には、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００９】
【化３５】
2005002113.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ｒ1は、複素環基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ａは、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【００１１】
【化３６】
2005002113.tif 000003
【００１２】
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し、
Ｒ5は、水素またはハロゲン原子を表す。
複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、オキソ、チオキソ、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の同一または異なる基で置換されている単環または二環の芳香族または非芳香族基を意味すると理解される〕で示される化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１３】
薬学的に許容され得る酸としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１４】
薬学的に許容され得る塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられる。
【００１５】
基
【００１６】
【化３７】
2005002113.tif 000004
【００１７】
は、好ましくはそれと結合するフェニルのｂ位にある。Ｒ1は、好ましくは単環の複素環基を表す。
【００１８】
非常に好ましくは、Ｒ1は、例えばテトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、フリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル基など、窒素、硫黄および酸素、特に窒素および酸素から選択される１〜４個のへテロ原子を含む芳香族単環の複素環基を表し、特にテトラゾリル、フリルおよびオキサゾリルを表す。
【００１９】
同様に有利な手法において、Ｒ1は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を含む単環の複素環基、特にオキサチアジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリルおよびモルホリニル基を表す。
【００２０】
有利には、基Ｒ1は、非置換か、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、例えばメチル基で置換されているか、またはオキソもしくはチオキソ基で置換されている。
【００２１】
Ｒ1基は、好ましくはそれと結合するフェノキシ環構造のメタ−またはパラ−位にある。
【００２２】
好ましくはＲ2基は、水素原子である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
【００２４】
【化３８】
2005002113.tif 000005
【００２５】
（式中、ｍは、１、２または３、好ましくは１を表す）を形成する化合物である。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、７−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、７−〔３−（３−フリル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、および７−〔３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンである。
【００２７】
本発明の好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
【００２９】
Ａが、ＮＲ4基を表すか、またはＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ3基と一緒に環：
【００３０】
【化３９】
2005002113.tif 000006
【００３１】
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（II）：
【００３２】
【化４０】
2005002113.tif 000007
【００３３】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、これを
（ａ）テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
【００３４】
Ｃｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−ＣＨ2−ＣＯＣｌ    （III）
【００３５】
（式中、ｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
【００３６】
【化４１】
2005002113.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これをその後、塩基媒体中で環化させて、式（Ｖ）：
【００３８】
【化４２】
2005002113.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
場合によりアルコール性媒体またはジメチルホルムアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元に付して、式（VI）：
【００４０】
【化４３】
2005002113.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｖ）または（VI）で示される化合物を三臭化ホウ素の作用に付して、式（VII）：
【００４２】
【化４４】
2005002113.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ｍは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
（ｂ）あるいは、式（II）で示される化合物を、
式（VIII）：
【００４４】
【化４５】
2005002113.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（IX）：
【００４６】
【化４６】
2005002113.tif 000013
【００４７】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、これを
◆金属水素化物を用いて還元して、式（Ｘ）：
【００４８】
【化４７】
2005002113.tif 000014
【００４９】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、式（IX）で示される化合物を、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XI）：
【００５０】
【化４８】
2005002113.tif 000015
【００５１】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、または
式（II）で示される化合物を、式（XII）：
【００５２】
【化４９】
2005002113.tif 000016
【００５３】
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（Ｘ）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（Ｘ）または（XI）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
【００５４】
【化５０】
2005002113.tif 000017
【００５５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）または（XIII）で示される化合物を式（XIV）：
【００５６】
【化５１】
2005002113.tif 000018
【００５７】
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または複素環を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を対応するテトラゾリル基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ1）または式（Ｉ／ａ2）：
【００５８】
【化５２】
2005002113.tif 000019
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
【００６０】
【化５３】
2005002113.tif 000020
【００６１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ1）および（Ｉ／ａ2）で示される化合物を、必要ならば従来の精製技術によって精製し、所望ならば従来の分離技術によって異性体に分離して、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００６２】
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す式（I）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（XV）：
【００６３】
【化５４】
2005002113.tif 000021
【００６４】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
これをジメチルホルムアミドの存在下でクロロアセトンの作用に付して、式（XVI）：
【００６５】
【化５５】
2005002113.tif 000022
【００６６】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを塩基媒体中で転位反応に付して、式（XVII）：
【００６７】
【化５６】
2005002113.tif 000023
【００６８】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これをベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
【００６９】
【化５７】
2005002113.tif 000024
【００７０】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
これを酸媒体中で加水分解に付して、式（XIXａ）：
【００７１】
【化５８】
2005002113.tif 000025
【００７２】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それの窒素原子を、場合により、望まれる基Ｒ3の性質に応じて保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（XIX'ａ）：
【００７３】
【化５９】
2005002113.tif 000026
【００７４】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ′3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、式（XIX）：
【００７５】
【化６０】
2005002113.tif 000027
【００７６】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりであり、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で表される式（XIXａ）または（XIX'ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元に付して、式（XX）：
【００７７】
【化６１】
2005002113.tif 000028
【００７８】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または式（XIXａ）または（XIX'ａ）の化合物を、水素化物の作用によってアルコールに変換して、そのヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
【００７９】
【化６２】
2005002113.tif 000029
【００８０】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−または式（XIXａ）または（XIX'ａ）の化合物を、有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用に付して、式（XIXｂ）：
【００８１】
【化６３】
2005002113.tif 000030
【００８２】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成して、
−式（XIXｂ）で示される化合物を触媒的還元に付して、式（XXII）：
【００８３】
【化６４】
2005002113.tif 000031
【００８４】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（XIXｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
【００８５】
【化６５】
2005002113.tif 000032
【００８６】
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に定義したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XX）〜（XXIII）で示される化合物において、基Ｒ′1と、基Ｒ′2が直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合には基Ｒ′2とをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
【００８７】
【化６６】
2005002113.tif 000033
【００８８】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（XXIV）で示される化合物を式（XIV）：
【００８９】
【化６７】
2005002113.tif 000034
【００９０】
（式中、Ｒ″1は、シアノ基または複素環を表す）で示されるボロン酸化合物と反応させて、（基Ｒ″1がシアノ基を表す場合には、場合により基Ｒ″1を対応するテトラゾリル基に変換した後）式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
【００９１】
【化６８】
2005002113.tif 000035
【００９２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、必要ならば従来の精製技術によって精製し、所望ならば従来の分離技術によって異性体に分離して、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００９３】
本発明は、１種以上の適切で不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体と組合せて、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射用製剤、懸濁内服薬などが挙げられる。
【００９４】
有用な投与量は、障害の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変動してもよく、１日あたり１〜５００ｍｇの範囲内の量を１回以上で投与する。
【００９５】
以下の実施例は、本明細書を例示しており、限定するものではない。
【００９６】
用いた出発原料は、公知の製品、または公知の操作手順によって製造される生成物である。
【００９７】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析など）によって決定した。
【００９８】
実施例１：７−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェノール
塩化メチレン２５ml中のＢＢｒ3  ６８．７５mmolの溶液を、塩化メチレン３５０ml中の７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド２７．５０mmolの０℃に冷却した溶液に滴加した。撹拌を周囲温度で２４時間実施した。反応混合物を、氷と水の混合物に注ぎ、懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で数回すすぎ、吸引下で濾過し、真空下で乾燥させて、目的生成物を得た。
【００９９】
【表１】
2005002113.tif 000036
【０１００】
工程Ｂ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾニトリル
塩化メチレン２００ml中に上記工程に記載の生成物７．０６ml、３−シアノフェニルボロン酸１１．０２mmol、酢酸銅（II)１１．０２mmol、ピリジン２２mmol及び４Åモレキュラーシーブ５００mgを含有する懸濁液を、２４時間撹拌した。更に塩化メチレン１００mlを加えて、反応混合物を希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、次にシリカカラム上に直接置いて、それを塩化メチレン／メタノール  ９５／５系で溶離した。目的生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、残渣を少量のエチルエーテルに取った。固体を濾取した後、目的生成物を白色粉末の形態で回収した。
【０１０１】
【表２】
2005002113.tif 000037
【０１０２】
工程Ｃ：７−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
ジ−（ｎ−ブチル）−スズ酸化物０．３５mmolを、ジオキサン５０mlに上記工程で得られた生成物３．５３mmol及びアジドトリメチルシラン７．０７mmolを含有する溶液に加え、混合物を２４時間還流した。混合物を周囲温度に戻し、ジオキサンを蒸発させ、残渣をメタノールに再溶解し、混合物を再び濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１０％重炭酸ナトリウム溶液を使用して、抽出を実施した。塩基性水相を合わせ、酢酸エチルで１回洗浄し、１N  ＨＣｌで酸性化した。形成した白色の沈殿物を濾取して、目的生成物を得た。
【０１０３】
【表３】
2005002113.tif 000038
【０１０４】
工程Ｄ：７−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
エタノール１０ml及び上記工程で得られた生成物０．５２mmolをＮａＢＨ4  １．５８mmolの存在下、３０分間還流した。混合物を周囲温度に戻し、１N  ＮＣｌ  １０mlを加えた。懸濁液を撹拌し、次に濾過して、目的生成物を白色粉末の形態で得て、それをエタノールから再結晶させて、標記生成物を得た。
【０１０５】
【表４】
2005002113.tif 000039
【０１０６】
実施例２：７−〔３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：７−〔３−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
ビス（トリ−ｎ−ブチル）スズ酸化物２００μl（０．３９mmol）を、無水エタノール２０ml中の実施例１で得られた生成物（３００mg、０．７８mmol）の懸濁液に加え、溶液を１０分間還流した。エタノールを蒸発させ、ヨウ化メチル１mlを加え、撹拌を周囲温度で一晩実施した。沈殿物を濾取して、１−及び２−メチル−２Ｈ−テトラゾール異性体の混合物を得て、それを精製して、標記生成物を得た。
【０１０７】
工程Ｂ：７−〔３−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ａで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１０８】
【表５】
2005002113.tif 000040
【０１０９】
実施例３：７−〔３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：７−〔３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
アセトニトリル４mlで希釈したヨウ化メチル１６３μlを、水４ml及びＮａＯＨ  １０５mg中の実施例１の工程Ｃで得られた生成物（５００mg）の溶液に滴加した。混合物を２時間還流し、反応混合物を周囲温度に戻した。沈殿物が形成され、それを濾取すると、それは標記生成物に相当した。
【０１１０】
【表６】
2005002113.tif 000041
【０１１１】
工程Ｂ：７−〔３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１１２】
【表７】
2005002113.tif 000042
【０１１３】
下記の実施例４〜１２は、工程Ｂで適切なボロン酸を使用し、官能基を所望のヘテロアリールに変換し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
【０１１４】
実施例４：７−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１１５】
実施例５：７−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１１６】
実施例６：７−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１１７】
実施例７：７−〔３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１１８】
実施例８：７−〔３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１１９】
実施例９：７−〔３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２０】
実施例１０：７−〔３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２１】
実施例１１：７−〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２２】
実施例１２：７−〔３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
【０１２３】
実施例１３：３−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程Ａ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
トリエチルアミン６１６μl（４．４２mmol）を、ＤＭＳＯ  １．５ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３０７mg、４．４２mmol）の溶液に加え、懸濁液を１０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。次に実施例１工程Ｂで得られた生成物２５０mg（０．７３７mmol）を、濾液に加え、溶液を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に戻し、水を使用して沈殿物を生じさせた。ガム状の白色ペーストが観察され、ＣＨ2Ｃｌ2を加えて硬化させた。沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
【０１２４】
【表８】
2005002113.tif 000043
【０１２５】
工程Ｂ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ′−〔（エトキシカルボニル）オキシ〕ベンゼンカルボキシイミドアミド
クロロギ酸エチル６５μl（０．６５mmol）を、ＤＭＦ  １．５ml及びピリジン５９μl（０．７２mmol）中の工程Ａで得られた生成物（２４４mg、０．６５mmol）の０℃に冷却した溶液に滴加した。撹拌を０℃で３０分間実施し、水を使用して反応混合物に沈殿物を生じさせた。沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
融点：１０１〜１０５℃
【０１２６】
工程Ｃ：３−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
上記工程で得られた生成物（２２０mg、０．４９mmol）を、キシレン（３ml）で２時間撹拌還流した。混合物を周囲温度に戻し、沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
融点：>２５０℃
【０１２７】
工程Ｄ：３−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
手順は、工程Ｃで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１２８】
【表９】
2005002113.tif 000044
【０１２９】
実施例１４：３−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
工程Ａ：３−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
ＣＨ3ＣＮ  ６ml中の実施例１３の工程Ａで得られた生成物（３００mg、０．８１mmol）の懸濁液に、チオカルボニルジイミダゾール２３９mg（１．２１mmol）、次にＤＢＵ  ４８１μl（３．２２mmol）を加えた。反応溶液を周囲温度で１時間撹拌した。蒸発乾固及びシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）を実施した。形成した生成物を含有する画分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨで粉砕し、濾過により標記生成物を回収した。
【０１３０】
【表１０】
2005002113.tif 000045
【０１３１】
工程Ｂ：３−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
手順は、工程Ａで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１３２】
【表１１】
2005002113.tif 000046
【０１３３】
実施例１５：７−〔３−（２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：７−〔３−（２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
ＴＨＦ  １５ml中の実施例１３の工程Ａで得られた生成物（２５０mg、０．６７mmol）の０℃に冷却した懸濁液に、ピリジン１０９μl（１．３４mmol）を加え、次にＣＨ2Ｃｌ2  ３mlに溶解した塩化チオニル７２μl（１．０１mmol）を滴加した。撹拌を０℃で３０分間実施し、混合物を、更に１時間撹拌しながら、周囲温度に戻した。蒸発乾固を実施し、残渣を水で粉砕して、より固体にした。沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
【０１３４】
工程Ｂ：７−〔３−（２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ａで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１３５】
【表１２】
2005002113.tif 000047
【０１３６】
実施例１６：７−〔３−（２−フリル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：７−（３−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、出発材料として、（３−ブロモフェニル）ボロン酸及び実施例１の工程Ａで得られた生成物を使用し、実施例１の工程Ｂと同様にした。
【０１３７】
工程Ｂ：７−〔３−（２−フリル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
トルエン４ml中の工程Ａで得られた生成物（２００mg、０．５０mmol）、２−（トリブチルスタンニル）フラン２２２μl（０．６６mmol）及びテトラキストリフェニルホスフィン３０mg（０．０２５mmol）の懸濁液を、４５分間還流した。トルエンを真空下で蒸発させ、残渣をＳｉＯ2のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン  ９６／４）に付して、標記生成物を得た。
【０１３８】
【表１３】
2005002113.tif 000048
【０１３９】
工程Ｃ：７−〔３−（２−フリル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ｂで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１４０】
【表１４】
2005002113.tif 000049
【０１４１】
実施例１７：７−〔３−（３−フリル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：７−〔３−（３−フリル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
エタノール６ml及び水１．８mlの混合物中の実施例１６の工程Ａで得られた生成物（３００mg、０．７６mmol）、３−フランボロン酸１１１mg（０．９９mmol）、Ｋ2ＣＯ3  １３７mg（０．９９mmol）及びテトラキストリフェニルホスフィン４５mg（０．０３８mmol）の懸濁液を、Ｎ2下、８０℃で３時間加熱した。エタノールを真空下で蒸発させ、残渣を水及び１N  ＨＣｌに取った。沈殿物を濾取して、標記生成物を得た。
融点：１２８〜１３２℃
【０１４２】
工程Ｂ：７−〔３−（３−フリル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ａで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１４３】
【表１５】
2005002113.tif 000050
【０１４４】
実施例１８：７−〔３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ａで３−フランボロン酸を１，３−オキサゾール−５−イルボロン酸に代えて、実施例１７と同様にした。
【０１４５】
【表１６】
2005002113.tif 000051
【０１４６】
実施例１９：７−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：７−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、出発材料として２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを使用し、実施例１６の工程Ｂと同様にした。
融点：２０５〜２０７℃
【０１４７】
工程Ｂ：７−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、工程Ａで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１４８】
【表１７】
2005002113.tif 000052
【０１４９】
実施例２０：７−〔３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝アミン２５０mg（０．７５mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１３７μl（１．０６mmol）を、水２．５ml、ＡｃＯＨ  １．２５ml及びジクロロ−１，２−エタン３．７５mlの２相混合物に加えた。撹拌を８０℃で１時間実施し、混合物を室温に戻し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。標記生成物をシリカカラムのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン  ７０／３０）により精製した。
【０１５０】
【表１８】
2005002113.tif 000053
【０１５１】
実施例２１：７−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
ＣＨ3ＣＮ  ６ml中の｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝アミン３００mg（０．９０mmol）、Ｎａ2ＣＯ3  １９２mg（１．８１mmol）、ＮａＩ  ５mg、２−ブロモエチルエーテル１２６μl（０．９０５mmol）の混合物を一夜還流した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2に取り、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。真空下で蒸発させた後、目的生成物をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン  ９６／４）により精製した。
【０１５２】
【表１９】
2005002113.tif 000054
【０１５３】
実施例２２：７−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：４−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾニトリル
手順は、３−シアノフェニルボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸に代えて、実施例１の工程Ｂと同様にした。
融点：２３９〜２４２℃
【０１５４】
工程Ｂ：７−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、出発材料として工程Ａで得られた生成物を使用し、実施例１の工程Ｃと同様にした。
【０１５５】
工程Ｃ：７−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
手順は、出発材料として工程Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１５６】
【表２０】
2005002113.tif 000055
【０１５７】
実施例２３：５−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程Ａ：メチル３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾアート
手順は、３−シアノフェニルボロン酸を〔３−（メトキシカルボニル）フェニル〕ボロン酸に代えて、実施例１の工程Ｂと同様にした。
【０１５８】
【表２１】
2005002113.tif 000056
【０１５９】
工程Ｂ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾヒドラジド
ＭｅＯＨ（３０ml）及びＤＭＦ（６ml）の混合物中の工程Ａで得られた生成物５００mg（１．３４mmol）及びヒドラジン一水和物９７８μl（２０．１３mmol）の懸濁液を２４時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水を反応混合物に加え、標記生成物に相当する沈殿物を濾取した。
融点：１９７〜２０１℃
【０１６０】
工程Ｃ：５−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３．７ml）及びＤＭＦ（３．７ml）の混合物中の工程Ｂで得られた生成物１５０mg（０．４０mmol）、１，１′−カルボニルジイミダゾール８５mg（０．５２mmol）及びＥｔ3Ｎ  ９５μl（０．６８mmol）の懸濁液を３時間還流した。混合物を周囲温度に戻し、１N  ＨＣｌで酸性化した。白色の沈殿物が形成され、それを濾取して、標記生成物を得た。
【０１６１】
工程Ｄ：５−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、工程Ｃで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【０１６２】
【表２２】
2005002113.tif 000057
【０１６３】
本発明生成物の薬理学的研究
ＡＭＰＡによりアフリカツメガエル卵母細胞に誘発される興奮性電流の試験
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、グアニジニウムチオシアナート／フェノール／クロロホルム法により、雄Wistarラットの大脳皮質から調製した。poly−（Ａ+）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロースのクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞１つ当たり５０ngの量を注入した。卵母細胞を１８℃で２日〜３日間インキュベートして、レセプターを発現させ、次に８〜１０℃で保存した。 
【０１６４】
電気生理学的記録を、２電極を使用する「電位固定」法（第３の電極は基準とするために、浴中に置いた）により、ＯＲ２媒体中、プレキシグラス（登録商標）チャンバーにおいて２０〜２４℃で実施した（J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334）。
【０１６５】
すべての化合物を、インキュベーション媒体により投与し、電流を投与期間の終了時に測定した。ＡＭＰＡを、１０μMの濃度で使用した。試験したそれぞれの化合物について、ＡＭＰＡ単独（５〜５０nA）により誘発される電流の強度を２倍（ＥＣ２Ｘ）にする、又は５倍（ＥＣ５Ｘ）にする濃度を測定した。
【０１６６】
ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性作用を大幅に増強し、その活性は、参照化合物よりも明らかに極めて優れている。特に実施例１の化合物は、０．２μMのＥＣ２Ｘ、そして０．８μMのＥＣ５Ｘを有し、実施例１７の化合物は、４．５μMのＥＣ２Ｘ、そして１１．５μMのＥＣ５Ｘを有し、実施例１８の化合物は、０．６６μMのＥＣ２Ｘ、そして４μMのＥＣ５Ｘを有していた。
【０１６７】
【表２３】
2005002113.tif 000058
【外国語明細書】
2005002113000001.pdf