(57)【要約】【課題】  タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコア計算に関する欠点及び問題を軽減し、病気に関するタンパク質に大きな結合親和力を有するリガンドを判別するシステムを得ること。【解決手段】  一実施例では、タンパク質リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）スコアを計算するシステムは反発項モジュールを含み、そのモジュールは、タンパク質リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するために使用可能な１以上のパラメータにアクセスする。１以上のパラメータは、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する。反発項モジュールは、１以上のアクセスしたパラメータを用いて、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算する。反発項モジュールは、タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために、計算した反発項を通信する。【選択図】  図１
2005085270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算するシステムであって、当該システムは反発項モジュールより成り、前記反発項モジュールは：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスし、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応し；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算し；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信する；
ことを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第１のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離の値より成り；及び
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第２のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された井戸深さの値より成る；
ことを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項３】
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算する方法であって：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスするステップであって、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するステップ；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するステップ；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信するステップ；
を有することを特徴とする方法。
【請求項４】
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算するためのソフトウエアプログラムであって、当該ソフトウエアプログラムは、コンピュータ読み取り可能な媒体に格納され：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスするステップであって、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するステップ；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算ステップ；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信するステップ；
を実行させることを特徴とするソフトウエアプログラム。
【請求項５】
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算するシステムであって：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスする手段であって、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するところの手段；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算する手段；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信する手段；
を備えることを特徴とするシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に化学的な相互作用に関連し、特にタンパク質リガンド錯体（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ）のＰＭＦスコア計算することに関連する。
【背景技術】
【０００２】
病気を治す又は治療するのに使用される薬は１以上のリガンドを含み、そのリガンドはタンパク質の機能を抑制する或いは変更するために１以上のタンパク質に結合する。リガンド及びタンパク質間の結合する親和力は、タンパク質の機能を変えるリガンドの能力を少なくとも部分的に決定する。例として、タンパク質に結合する大きな親和力を有するリガンドは、そのタンパク質に結合する小さな親和力を有するリガンド以上に、そのタンパク質の機能を変えることに効果的である。その結果として、病気に関するタンパク質に対して大きな結合親和力を有するリガンドは、そのタンパク質に対して小さな結合親和力を有するリガンド以上に、その病気を治す又は治療するのに使用される薬の有望な候補になる。
【０００３】
病気に関するタンパク質に大きな結合親和力を有するリガンドを判別するために、複数のタンパク質リガンド錯体（各々が複数のリガンドの１つとタンパク質とを含む）のポテンシャル平均力（ＰＭＦ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅａｎ  ｆｏｒｃｅ）が計算され、互いに比較される。タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアは、タンパク質及びリガンド間の結合する親和性を示す。より小さな（より否定的な）ＰＭＦスコアを有するタンパク質リガンド錯体中のリガンドは、より高いＰＭＦスコアを有するタンパク質リガンド錯体中のリガンド以上に、病気の治療に使用する薬の有望な候補になる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコア計算に関する欠点及び問題点を軽減又は解消することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様では、必要な影響を管理するシステムは、反発項モジュールを含み、その反発項モジュールは、前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスする。前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する。反発項モジュールは、１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算する。反発項モジュールは、計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信する。
【０００６】
本発明の一態様は、１以上の技術的利益を与える。タンパク質リガンド錯体の構造を更に正確に予見するために、一態様が使用されてもよい。タンパク質及びリガンド間の結合親和力と、タンパク質リガンド錯体における原子配置とを更に正確に計算するために、一態様が使用されてもよく、それらはリガンドの動作モードの決定に役立つ。タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを更に正確に計算するために、一態様が使用されてもよい。一態様では、タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアは、（ファンデルワールス・ポテンシャル、静電ポテンシャル、及び水素結合ポテンシャルのような）より精密なＰＭＦポテンシャルに従って算出され、そのポテンシャルは、タンパク質リガンド原子対における反発力を引き起こすかもしれない。タンパク質リガンド原子対における２原子間の更に正確なＰＭＦポテンシャルを計算するために、一態様が使用されてもよい。
【０００７】
所定の実施態様は、これらの技術的利益の全部又は一部を含んでいてもよいし、又は全く含んでなくてもよい。所定の実施態様は、１以上の他の技術的利益を与え、それらの内の１以上は、図面、明細書及び特許請求の範囲により当業者に充分に理解されるであろう。
【０００８】
本発明並びにその特徴及び利点に関する更に完全な理解を得るために、添付図面に関連する以下の説明が参照される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
図１は、タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算する例示的システム１０を示す。システム１０は、コンピュータシステム１２及びＰＭＦスコア付けモジュール又はＰＭＦスコア評価モジュール１４より成る。一実施例では、モジュールはソフトウエア、ハードウエア又は双方を含んでもよい。コンピュータシステム１２は、ユーザが入力を与えること及びＰＭＦ評価モジュール１４からの出力を受信することを可能にする。コンピュータシステム１２は、入力を行い且つＰＭＦ評価モジュール１４からの出力を受信するための１以上のグラフィックユーザインターフェース（ＧＵＩ）を形成する１以上のモジュールを含んでもよい。ＰＭＦ評価モジュール１４は、ユーザにより指定された１以上のタンパク質リガンド錯体の１以上のＰＭＦスコアを計算し、計算したＰＦＭスコアをユーザに返す。タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアは、そのタンパク質リガンド錯体におけるタンパク質とリガンドとの間の結合親和性を示し、タンパク質リガンド錯体におけるタンパク質とリガンドとの間の結合親和性は、そのタンパク質の機能を抑制する或いは修正するリガンドの能力を示す。ＰＭＦ評価モジュール１４は、以下に説明されるような、１以上の反発項を計算する反発項モジュール１６を含む。ＰＭＦ評価モジュール１４は、タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを算出するためにＰＭＦスコアデータ１８を使用する。ＰＭＦスコアデータ１８は、ＰＦＭ評価モジュール１４がタンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために使用するデータである。一実施例では、ＰＭＦスコアデータ１８は、（最小結合エネルギー距離及び井戸深さ値のような）経験的に導出されたパラメータを含み、そのパラメータは、以下に説明されるようにタンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために使用される。システム１０の要素は互いに離れているように説明及び図示されているが、システム１０のいかなる要素も、何らかの適切な方法で、適切な他の任意の要素と組合わせられてもよいことを本発明は想定している。非限定的な例として、特定の実施例では、ＰＭＦ評価モジュール１４はコンピュータシステム１２で実行される。別の例として、特定の実施例では、ＰＭＦスコアを計算スコアデータ１８はコンピュータシステム１２にて格納される。
【００１０】
タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために、ＰＭＦ評価モジュール１４は、タンパク質リガンド錯体におけるタンパク質リガンド原子対各々のＰＭＦスコアを計算し、計算したＰＭＦを互いに組合わせる。非限定的な一例として、特定の実施例では、ＰＭＦスコア（ＰＭＦＳｃｏｒｅ）は：
【００１１】
【数１】
2005085270.tif 000003
である。Ａｉｊ（ｒ）は、距離ｒにおける原子対形式ｉｊに関するタンパク質リガンド原子対のＰＭＦであり、ｋｌは原子対形式ｉｊに関するタンパク質リガンド原子対である。原子対形式ｉｊのタンパク質リガンド原子対は、タンパク質原子タイプｉの第１原子と、リガンド原子タイプｊの第２原子とを含む。タンパク質リガンド原子対のＰＭＦは、タンパク質リガンド原子対における２原子間の相互作用エネルギに対応する。タンパク質リガンド原子対のＰＭＦを計算するために、タンパク質の原子はタンパク質原子タイプにより定められ、リガンドの原子はリガンド原子タイプにより定められる。原子タイプは、元素（炭素、酸素、水素等）とローカルな結合環境（極性脂肪族、非極性脂肪族、極性芳香族、非極性芳香族、水素結合ドナー、水素結合アクセプタ等）により定められる。リガンド原子タイプの例は、非極性炭素ｓｐ３脂肪族；炭素又は水素以外の原子に結合した極性ｓｐ３炭素；１つの炭素に結合したｓｐ窒素；及び他の適切なリガンド原子タイプを含む。タンパク質原子タイプの例は、非極性脂肪族炭素；炭素又は水素以外の原子に結合した極性脂肪族ｓｐ２又はｓｐ３炭素；正に帯電した窒素；水素結合アクセプタのような硫黄；平面的環状構造における窒素；及び他の適切なタンパク質原子タイプを含む。特定の実施例では、３４個のリガンド原子タイプと１６個のタンパク質原子タイプがある。ここで、原子タイプに関するリファレンスは、タンパク質原子タイプ、リガンド原子タイプ又は適切ならば双方を含む。
【００１２】
タンパク質リガンド原子対のＰＭＦは、１以上の原子対分布関数をデータに適用することによって導出され、そのデータは、ブルックヘブンタンパク質データバンク（ＰＤＢ）によるデータ又は生体情報科学に関する共同研究（ＲＣＳＢ）で保持されるＰＤＢによるデータのような分析されたタンパク質リガンド錯体を記述する。非限定的な例として、特定の実施例では：
【００１３】
【数２】
2005085270.tif 000004
であり、ここで、ｋＢはボルツマン因子であり、Ｔは絶対温度であり、
【００１４】
【数３】
2005085270.tif 000005
はリガンド体積補正因子であり、ρｉｊｂｕｌｋは所定の距離にて生じる原子タイプｉｊの数密度である。特定の実施例では、タンパク質−リガンド原子対における２原子間の短距離相互作用を説明するために、反発項が使用され、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算する。非限定的な一例として、特定の実施例では、原子対タイプｉｊのタンパク質−リガンド原子対における２原子が、ある距離だけ互いに離れている場合に、反発項が上記の数式に導入され、その距離は、分析されたタンパク質リガンド錯体を記述するデータにおいて、原子対タイプｉｊが現れない最大距離より短い。特定の実施例では、タンパク質−リガンド原子対中の２原子間の短距離相互作用が、４ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい場合に、上記の数式は反発項で置き換えられる。
【００１５】
反発項は、タンパク質−リガンド原子対中の２原子間の反発力に対応する。反発力は、タンパク質−リガンド原子対中の２原子を互いに反発させ、その反発力は、２原子間のファンデルワールス（ＶＤＷ）ポテンシャル、静電ポテンシャル及び水素結合ポテンシャル等による結果である。反発力は特定のポテンシャルからの結果として記載されたが、本発明は、適切ないかなるポテンシャルの適切な任意の組合せによる反発力をも考慮できる。特定の実施例では、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される反発項は、（１）タンパク質−リガンド原子対の最小結合エネルギ距離及び（２）タンパク質−リガンド原子対のポテンシャル井戸の深さに従って計算される。タンパク質−リガンド原子対の最小結合エネルギ距離は、タンパク質−リガンド原子対中の２原子間の距離であって、タンパク質−リガンド原子対中の２原子間の最小結合エネルギに対応する距離である。タンパク質−リガンド原子対の井戸深さは、タンパク質−リガンド原子対中の２原子間の結合する相互作用量に対応する。
【００１６】
従来のＰＭＦスコア評価では、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用されてもよい反発項を計算するために、タンパク質−リガンド原子対中の２原子のＶＤＷ半径の総和に対応する最小結合エネルギ距離が使用されている。更に、従来のＰＭＦ評価では、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを算出するのに使用されてもよい反発項を計算するために、タンパク質−リガンド原子対中の２原子の堅さ（ｈａｒｄｎｅｓｓ）に対応する井戸深さ値が使用されている。ＶＤＷ半径はＶＤＷポテンシャルを説明するが、上述したような、反発力を生じさせる他のポテンシャル（静電ポテンシャルや水素結合ポテンシャル等）を説明しない。その結果、従来のＰＭＦ評価は、反発力を引き起こすＶＤＷポテンシャル以外のポテンシャルを説明せず、従って、タンパク質リガンド錯体の不正確なＰＭＦスコアを作ってしまう。
【００１７】
これに対して、本発明の特定の実施例では、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される反発項を計算するために、反発項モジュール１６は、最小結合エネルギ距離の値を使用し、その値は、経験的に導出された最小結合エネルギー距離の値に対応する。特定の実施例では、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを算出するのに使用される反発項を計算するために、反発項モジュール１６は、経験的に導出された井戸深さの値に対応する井戸深さの値を使用する。特定の実施例では、原子対タイプの各々が、経験的に導出された結合エネルギ距離の値及び経験的に導出された井戸深さの値に対応してもよい。タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦ計算に使用される反発項を計算するために、反発項モジュール１６は、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプを決定し、決定された原子対タイプに対応する経験的な最小結合エネルギ距離値及び経験的な井戸深さ値にアクセスし、アクセスした値を用いてタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算する。上述したように、原子対タイプに対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値は、ＰＭＦスコアデータ１８の１以上のテーブルに格納されてもよい。
【００１８】
図２は、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値のテーブル例３０を示し、その値はタンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するのに使用される。ＰＭＦスコアデータ１８はテーブル３０を含む。列３２ａは原子対タイプに対応し、列３２ｂは経験的に導出された最小結合エネルギ距離に対応し、列３２ｃは井戸深さの値に対応する。行３４の各々は１つの原子対タイプに対応する。行３４及び列３２の交差点は、データを含むセルを決定する。タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される反発項を計算するのに使用される経験的に導出された結合エネルギ距離の値を決定するために、ＰＭＦ評価モジュール１４は、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する行３４にアクセスし、列３２ｂ及び行３４における経験的に導出された最小結合エネルギ距離にアクセスする。非限定的な例として、タンパク質−リガンド原子対は、タンパク質原子タイプＣＦの第１原子と、リガンド原子タイプＮＰの第２原子とを有する。ＰＭＦ評価モジュール１４は行３４ｄ及び列３２ｂの交差点のセルにアクセスし、反発項を計算するのに使用される経験的に導出された最小結合エネルギ値（４．２オングストローム）に決定し、その反発項は、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される。
【００１９】
タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される反発項を計算するのに使用される経験的に導出された井戸深さの値を決定するために、ＰＭＦ評価モジュール１４は、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する行３４にアクセスし、列３２ｃ及び行３４における経験的に導出された最小結合エネルギ距離の値にアクセスする。非限定的な例として、タンパク質−リガンド原子対は、タンパク質原子タイプＣＦの第１原子と、リガンド原子タイプＮＣの第２原子とを有する。ＰＭＦ評価モジュール１４は行３４ｃ及び列３２ｃの交差点のセルにアクセスし、反発項を計算するのに使用される経験的に導出された井戸深さの値（０．４２２５−ｋｃａｌ／ｍｏｌ）に決定し、その反発項は、タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される。特定の経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値に関する特定のテーブルが説明され示されたが、本発明は、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び移動深さの適切ないかなる値に関する適切な任意のテーブル（又は適切な他のデータ構造）をも考慮している。
【００２０】
特定の実施例では、反発項を計算するのに使用される経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値を得るために、複数の原子対タイプに対応する最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値に関する複数の集合が作成され、それらの集合は複数の分析されたタンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために使用され、それらの集合の値は、分析されるタンパク質リガンド錯体に関する実際の測定された結合親和力と比較される。最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値に関して作成された集合中の最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値であって、分析されるタンパク質リガンド錯体に関する実際に測定された結合親和力に最も一致するものは、タンパク質リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用される反発項を計算するために反発項モジュール１６で使用される。
【００２１】
非限定的な例として、特定の実施例では、最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値に関する第１集合が生成される。原子対タイプの各々は、最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値に関して作成された集合中の最小結合エネルギ距離の値及び井戸深さの値を有する。第１集合中の１以上の値は、人手を介して生成されてもよい。第１集合中の１以上の値は、自動的に生成されてもよい。第１集合中の１以上の値は、（遺伝的アルゴリズムのような）ランダムなプロセスに従って生成されてもよい。遺伝的アルゴリズムは、コンピュータシステムによって自動的に実行されてもよい。最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の第１集合は、複数のタンパク質リガンド錯体の各々のＰＭＦスコアを計算するために使用される。計算されたＰＭＦスコアは、タンパク質リガンド錯体各々の構造を予測するのに使用される。
【００２２】
タンパク質リガンド錯体について予見された構造は、そのタンパク質リガンド錯体の実際に分析された構造と比較される。特定の実施例では、タンパク質リガンド錯体の各々に関する予見された構造及び実際に分析された構造の間の二乗平均平方根値（ＲＭＳ）の偏移が計算される。タンパク質リガンド錯体の各々に関する予見された構造及び実際に分析された構造の間のＲＭＳ偏移は、タンパク質リガンド錯体の各々に関する予見された構造及び実際に分析された構造の間における原子配置の１以上の相違を示す。予見された構造及び実際に分析された構造の間における原子配置に何らの相違もなかったならば、２つの構造間のＲＭＳ偏移はゼロである。第１集合の値のＲＭＳ偏移の平均が計算され、その平均を用いて、原子対タイプにおける第１集合の値及び実際の反発力間の一致度を測定してもよい。
【００２３】
最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値に関する第２集合が作成され、上記と同様に、その第２集合の値の平均ＲＭＳ偏移が算出される。第１集合の値の平均ＲＭＳ偏移は、第２集合の値の平均ＲＭＳと比較される。第１集合の値の平均偏移が、第２集合の値の平均ＲＭＳ偏移より小さいならば、第１集合の値は、１以上の最小結合エネルギ距離の値、井戸深さの値又は双方を含み、それらの値は、第２集合の値における１以上の最小結合エネルギの値、井戸深さの値又は双方よりも好ましい値である。第１集合の値の平均偏移が、第２集合の値の平均ＲＭＳ偏移より大きいならば、第２集合の値は、１以上の最小結合エネルギ距離の値、井戸深さの値又は双方を含み、それらの値は、第１集合の値における１以上の最小結合エネルギの値、井戸深さの値又は双方よりも好ましい値である。第１及び第２集合の値に関する平均ＲＭＳ偏移が互いに等しいならば、第１集合の値は１以上の最小結合エネルギ距離の値、井戸深さの値又は双方を含み、それらの値は第２集合の値における１以上の最小結合エネルギ距離の値、井戸深さの値又は双方に等しい。
【００２４】
第２集合の値の内の１以上の値は、人手を介して作成されてもよい。非限定的な例として、ユーザは、第１集合の値の結果を検討し、第１集合の値における１以上の最小結合エネルギ距離の値、井戸深さの値又は双方を修正し、第２集合の値を作成してもよい。第２集合の値の内の１以上の値は、自動的に生成されてもよい。第２集合の値の内の１以上の値は、（遺伝的アルゴリズムのような）ランダムプロセスに従って生成されてもよい。非限定的な例として、遺伝的アルゴリズムは、第２集合の値を生成するために第２集合の値に適用されてもよい。
【００２５】
上述したように、最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値に関する１以上の付加的な集合が生成され、値に関する付加的な集合の各々に関する平均ＲＭＳ偏移が算出される。平均ＲＭＳ偏移は、最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値の１以上を見出すために互いに比較され、その値は、分析されるタンパク質リガンド錯体の実際に測定された構造、結合親和力又は双方に最も合致するものである。値の付加的な集合中の１以上の値は、人手を介して生成されてもよい。非限定的な例として、ユーザは、１以上の以前の集合の値に関する結果を検討し、１以上の以前の集合の値の１以上における最小結合エネルギ距離、井戸深さ値又は双方の１以上を修正し、付加的な集合の値を生成してもよい。付加的な集合の値の中の１以上の値は自動的に生成されてもよい。付加的な集合の値の中の１以上の値は、（遺伝的アルゴリズムのような）ランダムプロセスに従って生成されてもよい。非限定的な例として、遺伝的アルゴリズムは、付加的な集合の値を生成するために１以上の先行する集合の値に適用されてもよい。特定の実施例では、複数の集合値の生成を通じて、１つの集合の値が最終的に生成され、その値は、分析されるタンパク質リガンド錯体の実際に測定された結合親和力に最も（又は最も確からしく）一致するものである。
【００２６】
適切ないかなる数の集合値が生成されてもよい。非限定的な例として、最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値の所定数の集合が生成されてもよい。他の例では、最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値の集合は、所定の閾値を下回る平均ＲＭＳ偏移に達するまで生成されてもよい。他の例では、最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値の集合は、平均ＲＭＳ偏移の所定の減少率に達するまで生成されてもよい。平均ＲＭＳ偏移における所定の減少率は、ある地点に対応し、その地点では、更なる値を生成することが、分析されるタンパク質リガンド錯体の実際に測定された結合親和力に、実質的によりよい一致性を与える傾向にないものである。特定の実施例では、最小結合エネルギ及び井戸深さ値（及び可能な他のパラメータ）は、分析されるタンパク質リガンド錯体における結合親和性及び活性度を記述するデータにおける予測された傾向及び測定された傾向の間の偏差に従って決定されてもよい。
【００２７】
図３は、タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算する方法例を示す。本方法はステップ１００から始まり、コンピュータシステム１２におけるユーザが、ＰＭＦ評価用のタンパク質リガンド錯体を指定する。ステップ１０２では、ＰＭＦ評価モジュール１４が、指定されたタンパク質リガンド錯体に関するＰＭＦスコアデータ１８にアクセスする。ＰＭＦスコアデータ１８は、指定されたタンパク質リガンド錯体中のタンパク質及びリガンドを記述する。一例として、ＰＭＦスコアデータ１８は、タンパク質における原子数並びに各原子の種類及び位置を記述してもよい。他の例では、ＰＭＦスコアデータ１８は、リガンド内の原子数並びに各原子の種類及び位置を記述してもよい。ステップ１０４では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、指定されたタンパク質リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対を識別する。ステップ１０６では、識別されたタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するために反発項が使用されるべきである場合に、本方法はステップ１０８に進む。
【００２８】
ステップ１０８では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値のテーブル３０にアクセスする。ＰＭＦスコアデータ１８はテーブル３０を含んでもよい。ステップ１１０では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、識別されたタンパク質−リガンド原子対に対応する最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値を決定するためにテーブル３０を使用する。ステップ１１２では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、決定した最小結合エネルギ距離及び井戸深さ値を利用して、反発項を計算する。ステップ１１４では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、計算した反発項を用いて、識別したタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算し、その時点で本方法はステップ１１８に進む。ステップ１０６で、識別されたタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するために、反発項が使用されるべきでないならば、本方法はステップ１１６に進む。
【００２９】
ステップ１１６では、ＰＭＦ評価モジュール１４が、判別されたタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを反発項なしに計算する。ステップ１１８では、指定されたタンパク質リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦが算出されていなかったならば、本方法はステップ１０４に戻る。ステップ１１８にて、指定されたタンパク質リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対各々のＰＭＦが算出されていたならば、本方法はステップ１２０に進む。ステップ１２０では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、指定されたタンパク質リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対の算出したＰＭＦを用いて、指定されたタンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算する。ステップ１２２では、ＰＭＦ評価モジュール１４は、計算したＰＭＦスコアをコンピュータシステム１２のユーザに通知し、その時点で本方法は終了する。図３には方法の特定のステップが特定の順序で行なわれるように説明及び示されたが、本発明は、上述の方法の適切ないかなるステップも、適切な任意の順序で行なわれ得ることを考慮している。
【００３０】
本発明は、いくつかの実施例と共に説明されてきたが、多くの変更、変形、代替、変換及び修正が当業者に示唆されるであろうし、本発明はそのような変更、変形、代替、変換及び修正を、添付の特許請求の範囲内に包含することを意図する。本発明は、特許請求の範囲に反映されない明細書中のいかなる記述いかなる方法によって限定されることを意図しない。
【００３１】
以下、本発明により教示される手段を例示的に列挙する。
【００３２】
（付記１）
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算するシステムであって、当該システムは反発項モジュールより成り、前記反発項モジュールは：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスし、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応し；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算し；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信する；
ことを特徴とするシステム。
【００３３】
（付記２）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するパラメータの１つが、前記タンパク質−リガンド原子対に対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離である
ことを特徴とする付記１記載のシステム。
【００３４】
（付記３）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するパラメータの１つが、前記タンパク質−リガンド原子対に対応する経験的に導出された井戸深さの値である
ことを特徴とする付記１記載のシステム。
【００３５】
（付記４）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第１のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離の値より成り；及び
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第２のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された井戸深さの値より成る；
ことを特徴とする付記１記載のシステム。
【００３６】
（付記５）
複数のタンパク質−リガンド原子対に対応する複数の経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合が、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された結合エネルギ距離及び井戸深さの値より成り、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合は、複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対に対する最良の合致性を与える
ことを特徴とする付記４記載のシステム。
【００３７】
（付記６）
複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対は、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）にて記述される
ことを特徴とする付記５記載のシステム。
【００３８】
（付記７）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合と複数の分析されたタンパク質−リガンド原子対との間の最良の合致性は：
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合に応じて予想されたタンパク質−リガンド錯体構造；及び
前記予想されたタンパク質−リガンド錯体構造に対応する実際に分析されたタンパク質−リガンド錯体構造；
の間の二乗平均平方根値（ＲＭＳ）の偏差に応じて決定される
ことを特徴とする付記５記載のシステム。
【００３９】
（付記８）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の複数の集合が生成され、互いに比較され、複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対に最良の合致性を与える、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合を決定する
ことを特徴とする付記７記載のシステム。
【００４０】
（付記９）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の複数の集合の１以上が：
１以上の人手を介するプロセス；及び
１以上の自動的なプロセス；
の１以上に従って生成される
ことを特徴とする付記７記載のシステム。
【００４１】
（付記１０）
前記１以上の自動的なプロセスが、遺伝的アルゴリズムを実行するステップより成る
ことを特徴とする付記９記載のシステム。
【００４２】
（付記１１）
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算する方法であって：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスするステップであって、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するステップ；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するステップ；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信するステップ；
を有することを特徴とする方法。
【００４３】
（付記１２）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するパラメータの１つが、前記タンパク質−リガンド原子対に対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離である
ことを特徴とする付記１１記載の方法。
【００４４】
（付記１３）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するパラメータの１つが、前記タンパク質−リガンド原子対に対応する経験的に導出された井戸深さの値である
ことを特徴とする付記１１記載の方法。
【００４５】
（付記１４）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第１のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離の値より成り；及び
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第２のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された井戸深さの値より成る；
ことを特徴とする付記１１記載の方法。
【００４６】
（付記１５）
複数のタンパク質−リガンド原子対に対応する複数の経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合が、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された結合エネルギ距離及び井戸深さの値より成り、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合は、複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対に対する最良の合致性を与える
ことを特徴とする付記１４記載の方法。
【００４７】
（付記１６）
複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対は、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）にて記述される
ことを特徴とする付記１５記載の方法。
【００４８】
（付記１７）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合と複数の分析されたタンパク質−リガンド原子対との間の最良の合致性は：
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合に応じて予想されたタンパク質−リガンド錯体構造；及び
前記予想されたタンパク質−リガンド錯体構造に対応する実際に分析されたタンパク質−リガンド錯体構造；
の間の二乗平均平方根値（ＲＭＳ）の偏差に応じて決定される
ことを特徴とする付記１５記載の方法。
【００４９】
（付記１８）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の複数の集合が生成され、互いに比較され、複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対に最良の合致性を与える、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合を決定する
ことを特徴とする付記１７記載の方法。
【００５０】
（付記１９）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の複数の集合の１以上が：
１以上の人手を介するプロセス；及び
１以上の自動的なプロセス；
の１以上に従って生成される
ことを特徴とする付記１７記載の方法。
【００５１】
（付記２０）
前記１以上の自動的なプロセスが、遺伝的アルゴリズムを実行するステップより成る
ことを特徴とする付記１９記載の方法。
【００５２】
（付記２１）
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算するためのソフトウエアプログラムであって、当該ソフトウエアプログラムは、コンピュータ読み取り可能な媒体に格納され：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスするステップであって、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するステップ；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算ステップ；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信するステップ；
を実行させることを特徴とするソフトウエアプログラム。
【００５３】
（付記２２）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するパラメータの１つが、前記タンパク質−リガンド原子対に対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離である
ことを特徴とする付記２１記載のソフトウエアプログラム。
【００５４】
（付記２３）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するパラメータの１つが、前記タンパク質−リガンド原子対に対応する経験的に導出された井戸深さの値である
ことを特徴とする付記２１記載のソフトウエアプログラム。
【００５５】
（付記２４）
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第１のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された最小結合エネルギ距離の値より成り；及び
前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する第２のパラメータが、前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された井戸深さの値より成る；
ことを特徴とする付記２１記載のソフトウエアプログラム。
【００５６】
（付記２５）
複数のタンパク質−リガンド原子対に対応する複数の経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合が、タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応する経験的に導出された結合エネルギ距離及び井戸深さの値より成り、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合は、複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対に対する最良の合致性を与える
ことを特徴とする付記２４記載のソフトウエアプログラム。
【００５７】
（付記２６）
複数の実際に分析されたタンパク質−リガンド原子対は、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）にて記述される
ことを特徴とする付記２５記載のソフトウエアプログラム。
【００５８】
（付記２７）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合と複数の分析されたタンパク質−リガンド原子対との間の最良の合致性は：
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合に応じて予想されたタンパク質−リガンド錯体構造；及び
前記予想されたタンパク質−リガンド錯体構造に対応する実際に分析されたタンパク質−リガンド錯体構造；
の間の二乗平均平方根値（ＲＭＳ）の偏差に応じて決定される
ことを特徴とする付記２５記載のソフトウエアプログラム。
【００５９】
（付記２８）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の複数の集合が生成され、互いに比較され、複数の実際に測定されたタンパク質−リガンド原子対に最良の合致性を与える、経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の集合を決定する
ことを特徴とする付記２７記載のソフトウエアプログラム。
【００６０】
（付記２９）
経験的に導出された最小結合エネルギ距離及び井戸深さの値の複数の集合の１以上が：
１以上の人手を介するプロセス；及び
１以上の自動的なプロセス；
の１以上に従って生成される
ことを特徴とする付記２７記載のソフトウエアプログラム。
【００６１】
（付記３０）
前記１以上の自動的なプロセスが、遺伝的アルゴリズムを実行するステップより成る
ことを特徴とする付記２９記載のソフトウエアプログラム。
【００６２】
（付記３１）
タンパク質−リガンド錯体の平均力ポテンシャル（ＰＭＦ）のスコアを計算するシステムであって：
前記タンパク質−リガンド錯体中のタンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算するのに使用可能な１以上のパラメータにアクセスする手段であって、前記１以上のパラメータは前記タンパク質−リガンド原子対の原子対タイプに対応するところの手段；
１以上のアクセスしたパラメータを用いて、前記タンパク質−リガンド原子対のＰＭＦを計算するのに使用可能な反発項を計算する手段；及び
計算した反発項を、前記タンパク質−リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するために通信する手段；
を備えることを特徴とするシステム。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するシステム例を示す。
【図２】タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算するのに使用する、経験的に導出された最小結合エネルギー距離及び井戸深さのテーブル例を示す。
【図３】タンパク質リガンド錯体のＰＭＦスコアを計算する方法例を示す。
【符号の説明】
【００６４】
１０  システム
１２  コンピュータシステム
１４  ＰＭＦ評価モジュール
１６  反発項モジュール
１８  ＰＭＦスコアデータ
３０  テーブル
【図１】
2005085270.tif 000006
【図２】
2005085270.tif 000007
【図３】
2005085270.tif 000008