(57)【要約】【課題】高収率であり、フェノール性水酸基以外の部分に影響を与え難くて適用範囲が広く、安全性の確保が比較的容易なフェノール性水酸基の除去方法を提供する。【解決手段】エステル化工程として、フェノール性水酸基を有する化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸によってトリフルオロメタンスルホン酸エステルとする。次に、還元工程として、エステル化工程によって得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルをＰｄ／Ｃ触媒の存在下においてマグネシウムと反応させ、トリフルオロメタンスルホン酸基を水素に置換する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノール性水酸基を有する化合物をスルホン酸エステルとするエステル化工程と、
該スルホン酸エステルを白金族元素の存在下においてマグネシウムと反応させてスルホン酸基を水素に置換する還元工程と、からなることを特徴とするフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項２】
還元工程における反応溶媒はアルコールであることを特徴とする請求項１記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項３】
アルコールはメタノールであることを特徴とする請求項２記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項４】
スルホン酸エステルはアルキルスルホン酸エステルであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項５】
スルホン酸エステルはアルキル基の水素がフッ素置換されたフッ素置換アルキルスルホン酸エステルであることを特徴とする請求項４記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項６】
スルホン酸エステルはパーフルオロアルカンスルホン酸エステルであることを特徴とする請求項５記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項７】
白金族元素はパラジウムであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項８】
白金族元素は担体に担持されていることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【請求項９】
担体は炭素であることを特徴とする請求項８記載のフェノール性水酸基の除去方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェノール化合物における水酸基を水素に置換するフェノール性水酸基の除去方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノール性水酸基は、モルヒネ等の医薬品、植物に含まれるポリフェノール、カテキン等の精油成分等、生体と深く関わる物質の部分構造としてしばしば発現する。また、ビスフェノールＡやアルキルフェノール等、フェノール性水酸基を有する物質がいわゆる環境ホルモンとして内分泌攪乱作用を示すこともある。
【０００３】
こうした生体と深く関わるフェノール性水酸基を有する物質において、水酸基がどのような役割を担っているかを調べるためには、これらフェノール性水酸基を有する物質と、水酸基を除去した物質との比較をすることが必要となる。また、環境ホルモンを分解して無毒化するためにも、フェノール性化合物における水酸基を水素に置き換える、フェノール性水酸基の除去方法の確立が重要となる。
【０００４】
従来、フェノール性水酸基の除去方法としては、フェノール化合物を水素化アルミニウムリチウム等の強力な還元剤で直接置換する方法が知られている（例えば非特許文献１参照）。
【０００５】
【非特許文献１】Severin,T.;et al. Synthesis,1973,796
【０００６】
しかし、この方法は収率が低く、強力な還元剤を用いるためフェノール性水酸基以外の部分も還元される可能性があり、汎用的に用いることはできない。
【０００７】
上記方法より収率の良いフェノール性水酸基の除去方法として、フェノール性水酸基をテトラゾリルエーテル（非特許文献２）やイソウレア（非特許文献３）等の脱離しやすい置換基に変換した後、パラジウム触媒を用いた接触還元によって除去する方法も知られている。
【０００８】
【非特許文献２】Hussey,B.J;et al. Tetrahedron,1982,38,3775
【０００９】
【非特許文献３】Musliner,W.J.;et al. J.Am.Chem.Soc.1966,88,4271
【００１０】
これらの方法によれば、比較的高収率でフェノール性水酸基を除去することができる。しかし、テトラゾリルエーテルやイソウレア等の脱離基の導入は困難であり、基質に対する汎用性に欠けるという問題がある。
【００１１】
また、フェノール性水酸基をトリフレートに変換してから還元的に除去する方法（非特許文献４）や、トシレートに変換してから還元的に除去する方法（非特許文献５）も知られている。
【００１２】
【非特許文献４】Vowinkel,E.;et al. Chem.Ber.1974,107,1213
【００１３】
【非特許文献５】Sebok,P.;et al. J.Org.Chem.1994,59,6318
【００１４】
しかし、これらの方法では、適用できるフェノール性化合物に制限があり、汎用的に用いることができない。また、毒性の強いホスフィンリガンドを用いる必要があり、安全性の確保において問題となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、高収率であり、フェノール性水酸基以外の部分に影響を与え難くて適用範囲が広く、安全性の確保が比較的容易なフェノール性水酸基の除去方法を提供することを解決すべき課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明者らは、フェノール性水酸基をスルホン酸エステルに変換した後、白金族元素及びジエチルアミンの存在下、水素雰囲気下で接触還元することにより、フェノール性水酸基の除去が可能であることを既に発見している（非特許文献６参照）
【００１７】
【非特許文献６】日本薬学会第１２３年回講演要旨集２、９１頁（２００３）
【００１８】
発明者らは、その後、さらに鋭意研究を行った結果、還元剤として水素ガスの替わりにマグネシウムを用いれば、上記課題を解決できることを発見し、本発明を完成するに至った。
【００１９】
すなわち、本発明のフェノール性水酸基の除去方法は、フェノール性水酸基を有する化合物をスルホン酸エステルとするエステル化工程と、該スルホン酸エステルを白金族元素の存在下においてマグネシウムと反応させてスルホン酸基を水素に置換する還元工程とからなることを特徴とする。
【００２０】
本発明のフェノール性水酸基の除去方法では、エステル化工程及び還元工程が、ともに高収率で反応が進行する。また、還元工程は比較的温和な条件であり、フェノール性水酸基以外の部分に影響を与え難いため、適用できる基質の範囲が広い。さらに、使用する薬品も比較的毒性が弱く、安全性を確保しやすい。また、水素ガスではなくマグネシウムを用いるため、水素ガスを導入するための水素ボンベやレギュレーターや流量計等が不要であり、取り扱いの危険度も小さくなる。
【００２１】
なお、発明者らの試験結果によれば、還元工程は一電子捕捉剤であるテトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）の添加によって完全に阻害されることから、還元工程における化学反応は、一電子移動を経由するメカニズムで進行するものと考えられる。すなわち、白金属元素がスルホン酸エステルのフェノールのベンゼン環に配位してπ−Ｐｄ錯体を形成する。これにより電子不足となったベンゼン環にマグネシウムから一電子移動が起こり、アニオンラジカルが形成される。そして、スルホン酸アニオンが脱離し、フェニルラジカルを経て溶媒から水素が引き抜かれ、水素化が終了するのであると推定される。
【００２２】
還元工程における反応溶媒はアルコールを用いることができる。発明者らの試験結果によれば、還元工程は反応溶媒をアルコールとすることにより、迅速に進行する。この作用は、アルコールがメタノールである場合に特に効果的である。これは、おそらくアルコールがフェニルラジカルへの水素の供給源になっているものと推定される。
【００２３】
また、エステル化工程で合成されるスルホン酸エステルは、アルキルスルホン酸エステルであることが好ましい。発明者らの試験結果によれば、スルホン酸エステルがアルキルスルホン酸エステルであれば、還元工程での反応が容易に進行する。これは、アルキルスルホン酸エステルのアルキル基が、マグネシウムからベンゼン環への一電子移動に影響を与えないからであると推定される。特にスルホン酸エステルが、パーフルオロアルカンスルホン酸エステルのように、アルキル基の水素がフッ素置換されたフッ素置換アルキルスルホン酸エステルであれば、還元工程でのスルホン酸基の脱離が容易となるため好適である。
【００２４】
また、還元工程で用いる白金族元素は、パラジウムとすることができる。発明者らの試験結果によれば、白金族元素がパラジウムである場合、還元工程での反応が容易に進行する。
【００２５】
さらに、白金族元素は、パラジウム黒や白金黒等のように単体をそのままで用いてもよいが、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることもできる。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められる。また、反応後の触媒の回収も容易となる。発明者らは、担体として炭素を用いれば、還元工程での反応が極めて容易に進行することを確認している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明を具体化した実施例１〜６について説明する。
【００２７】
＜エステル化工程＞
実施例１〜６では、下式に示すように、エステル化工程として各種のフェノール化合物を出発物質とし、無水トリフルオロメタンスルホン酸によってエステル化した。
【００２８】
【化１】
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【００２９】
すなわち、まず表１に示すフェノール誘導体5mmolをトルエン10mlに溶解し、30％リン酸カリウム水溶液10mlを加え、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸6mmolを滴下する。滴下終了後室温に戻し30分間攪拌する。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、トルエン層を分取し、水10ｍｌ、飽和食塩水10ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、該当するトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。
【００３０】
【表１】
2005239595.tif 000003
【００３１】
＜還元工程＞
次に、還元工程として、下式に示すように、エステル化工程によって得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルをＰｄ／Ｃ触媒及びマグネシウムの存在下において反応させた。
【００３２】
【化２】
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【００３３】
すなわち、エステル化工程で得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステル0.5mmolと、マグネシウム金属0.6mmolと、炭素担体に対して10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃ10質量％と（Aldrich社製 20,569-9）をメタノール2mlに加えて、アルゴンガスを導入しながら室温下、24時間攪拌する。その後反応液を0.45μｍのメンブランフィルターによってろ過し、溶媒を減圧留去し、さらに残留分にエーテル10ｍｌと水10ｍｌとを加え抽出し、エーテル層を分取後、水10ｍｌ、飽和食塩水10ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、トリフルオロメタンスルホン酸基が水素に変換された生成物を得た。生成物の収率を表２に示す。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
表２から分かるように、全ての実施例において、還元工程によってフェノール性水酸基が水素に置換された。特に実施例１〜３では収率が８８％以上であり、極めて高収率であった。また、実施例１は電子放出基であるメトキシ基が３つ結合しており、従来法では極めて水素置換が困難と考えられる。また、実施例６から分かるように、還元工程においてナフタレン骨格は還元されることなく、スルホン酸基のみが選択的に還元されている。以上の結果から、フェノール性水酸基の除去方法として、実施例の方法は極めて汎用性に優れていることが分かった。なお、実施例４〜６における単離収率が低いのは、生成物の沸点が低いため、溶媒を減圧留去する際に、生成物も留去したことによるものであり、反応収率としては高いものであった。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、フェノール化合物における水酸基を水素に置換された化合物を得ることができる。