(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬アゴメラチンの中間体として有用な、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの新規な製造方法を提供する。【解決手段】７−メトキシ−１−テトラロンをシアノ酢酸と触媒存在下反応させ式（VII）の化合物を得る。次いで水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させ式（Ｉ）の化合物を得る。2005239718.tif 0000212005239718.tif 000022【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005239718.tif 000014
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（IV）：
【化２】
2005239718.tif 000015
で示される７−メトキシ−１−テトラロンを、式（Ｖ）：
【化３】
2005239718.tif 000016
で示されるシアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（VI）：
【化４】
2005239718.tif 000017
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］で示される化合物の存在下で反応させ、濾過及び塩基性溶液での洗浄後に式（VII）：
【化５】
2005239718.tif 000018
で示される（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを得ること、そして
式（VII）の化合物を水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させ、濾過及び蒸発による溶媒の除去後に式（Ｉ）の化合物を得ること、そして式（Ｉ）の化合物を、再結晶後に固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
−  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、
−  「アリール」及び「アリールアルキル」という用語を規定する「置換」という用語は、これらの基の芳香族残基が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１〜３個の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいことを意味し、
−  「アリル化合物」は、３〜１０個の炭素原子を含み、更に１〜５個の酸素原子を含んでいてもよく、そして少なくとも１個の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を含む、任意の分子として理解される］。
【請求項２】
式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換が、トルエンを還流しながら行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項３】
式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換のために使用される触媒が、式（VIa）：
【化６】
2005239718.tif 000019
［式中、Ｒa’は、非置換であるか、又は１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている、フェニル基を表し、ｎは、０又は１であり、そしてＲaは、直鎖（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表す］で示されるものであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項４】
Ｒが、ヘキシル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項５】
Ｒ'が、ベンジル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項６】
式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換のために使用される触媒が、式（VIII）：
【化７】
2005239718.tif 000020
で示されるヘプタン酸ベンジルアンモニウムであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項７】
アゴメラチンの合成における中間体として使用するための、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）−アセトニトリルである、式（VII）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換が、トルエンを還流しながら行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換において使用される水素化触媒が、パラジウムであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換において使用される水素化触媒が、５％パラジウム担持炭素であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換において使用される水素化触媒の量が、基質の重量に対して５重量％の触媒であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１２】
式（VII）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（VII）の化合物が、請求項１〜６のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを芳香族化、続いて還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜６及び８〜１１のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの工業的合成のための方法、及びアゴメラチン（agomelatine）、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業生産におけるその用途に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
2005239718.tif 000002
【０００４】
で示される化合物の工業的合成のための方法に関する。
【０００５】
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化９】
2005239718.tif 000003
【０００７】
で示される、アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの合成において有用である。
【０００８】
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的性質を有する。
【０００９】
実際これは、一方では、メラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2C受容体のアンタゴニストであるという二重の特色を有する。これらの性質は、中枢神経系、とりわけ重度の鬱病、季節性情緒障害、睡眠障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満の治療における活性を与える。
【００１０】
アゴメラチン、その製造法及びその治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP 0,447,285に記載されている。
【００１１】
この化合物の医薬品としての価値を考えると、容易に工業規模に移行可能であり、そして良好な収率でかつ卓越した純度でアゴメラチンが得られる、有効な工業的合成方法により、これを入手できることが重要である。
【００１２】
特許明細書EP 0,447,285は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、３０％未満の平均収率を与える、８工程でのアゴメラチンの製造法を記載している。
【００１３】
このプロセスは、ブロモ酢酸エチルを作用させ、続いて芳香族化及び鹸化することにより、対応する酸を得て、次にこれをアセトアミドに変換し、続いて脱水することにより、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得て、続いてこれを還元し、次に塩化アセチルと縮合させることを必要とする。
【００１４】
詳細には、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの調製は、６反応工程を必要とし、工業規模に移行すると、直ちにこのプロセスの実施の困難さを立証しているが、これらは主として、レフォルマトスキー（Reformatsky）反応により（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルが生じる、７−メトキシ−１−テトラロンに及ぼすブロモ酢酸エチルの作用を構成する、第１工程の再現性の問題により引き起こされる。
【００１５】
更に、続く（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルの芳香族化の工程は、しばしば不完全に終わり、そして鹸化後に精製の難しい生成物の混合物が得られる。
【００１６】
文献には、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、ＬｉＣＨ2ＣＮを作用させ、続いてＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）で脱水素し、最後に酸性媒体中で脱水することにより、３工程で（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得ることが記載されている（Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629）。全収率は、可もなく不可もない（７６％）が、詳細には脱水素反応に使用されるＤＤＱ及び第３工程において必要なベンゼン還流は、費用と環境の観点からの工業的要求を満たさない。
【００１７】
出願人は、今や、再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、医薬品活性成分としてのその使用に耐える純度のアゴメラチンが得られる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００１８】
特許明細書EP 0,447,285に記載された方法が遭遇した困難に対する代替法は、シアノ化合物を７−メトキシ−１−テトラロンと直接縮合することにより得られている。得られる縮合化合物は、激烈な条件を必要とせずに、容易に芳香族化に付すことができ、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルが得られること、そして費用と環境の観点からの工業的要求に適合する試薬を使用できることが更に必要であった。
【００１９】
（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルが、７−メトキシ−１−テトラロンからの直接合成の必要条件を満たす、理想的な合成中間体を構成するであろうこと、及び芳香族化工程のための優れた基質であろうことは明らかである。
【００２０】
テトラロンとアセトニトリル又はアセトニトリル化合物との直接縮合のための反応は、文献に報告されている。詳細には、特許明細書US 3,992,403は、ホスホン酸シアノメチルと６−フルオロ−１−テトラロンとの縮合を記載しており、そして特許明細書US 3,931,188は、直接次の反応に携わるシアノ中間体をもたらす、アセトニトリルとテトラロンとの縮合を記載している。
【００２１】
７−メトキシ−１−テトラロンに適用すると、アセトニトリルの縮合によって、図１：
【００２２】
【化１０】
2005239718.tif 000004
【００２３】
に照らして、「エキソ」が大部分を占め、そして「エンド」が小量部分を占める異性体の混合物が得られるが、このような混合物が得られることにより、次には激烈な芳香族化条件を必要とし、そしてこの条件は、アゴメラチンの合成を実施することを目的とする工業的要求には適合しない。
【００２４】
出願人は、今や、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを、再現性あるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、式（III）：
【００２５】
【化１１】
2005239718.tif 000005
【００２６】
で示される「エキソ」不純物（この不純物は、アゴメラチンの合成を実施することを目的とする工業的要求に適合する操作条件下で、続く芳香族化に付すことができない）を含まない（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを合成中間体として使用することにより、わずか２工程で、７−メトキシ−テトラロンから入手することができる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００２７】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１２】
2005239718.tif 000006
【００２９】
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（IV）：
【００３０】
【化１３】
2005239718.tif 000007
【００３１】
で示される７−メトキシ−１−テトラロンを、式（Ｖ）：
【００３２】
【化１４】
2005239718.tif 000008
【００３３】
で示されるシアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（VI）：
【００３４】
【化１５】
2005239718.tif 000009
【００３５】
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］で示される化合物の存在下で反応させ、濾過及び塩基性溶液での洗浄後に式（VII）：
【００３６】
【化１６】
2005239718.tif 000010
【００３７】
で示される（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを得ること、そして
式（VII）の化合物を水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させることにより、濾過及び蒸発による溶媒の除去後に式（Ｉ）の化合物を得ること、そして式（Ｉ）の化合物を、再結晶後に固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
−  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、
−  「アリール」及び「アリールアルキル」という用語を規定する「置換」という用語は、これらの基の芳香族残基が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１〜３個の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいことを意味し、
−  「アリル化合物」は、３〜１０個の炭素原子を含み、更に１〜５個の酸素原子を含んでいてもよく、そして少なくとも１個の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を含む、任意の分子として理解される］に関する。
【００３８】
特に、式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換のための反応において、生成する水は、蒸留により除去される。好ましくは、水の沸点以上の沸点を有する反応溶媒、更に好ましくは、例えば、キシレン、トルエン、アニソール、エチルベンゼン、テトラクロロエチレン、シクロヘキセン又はメシチレンのような、水との共沸混合物を生成する溶媒が使用される。
【００３９】
好ましくは、式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換は、トルエン又はキシレンを還流しながら、特にトルエンを還流しながら行われる。
【００４０】
式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換のための反応において、有利には、使用される触媒のＲ又はＲ’基の一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表し、そしてもう一方は、アリール又はアリールアルキル基を表す。特に、好ましい触媒は、式（VIa）：
【００４１】
【化１７】
2005239718.tif 000011
【００４２】
［式中、Ｒa’は、非置換であるか、又は１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている、フェニル基を表し、ｎは、０又は１であり、そしてＲaは、直鎖（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表す］で示されるものである。
【００４３】
有利には、Ｒa’は、非置換又は置換フェニル基、特に非置換フェニル基を表す。
【００４４】
好ましいＲa基は、ヘキシル基である。
【００４５】
有利には、ｎは１である。
【００４６】
本発明のプロセスの式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換において使用される好ましい触媒は、式（VIII）：
【００４７】
【化１８】
2005239718.tif 000012
【００４８】
で示されるヘプタン酸ベンジルアンモニウムである。
【００４９】
有利には、式（VII）の化合物は、濾過と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｓｒ（ＯＨ）2又はＮＨ4ＯＨのような、無機又は有機塩基性溶液での、そして特に水酸化ナトリウム溶液での洗浄後に得られる。
【００５０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換は、トルエン又はキシレンを還流しながら、特にトルエンを還流しながら行われる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換において好ましく使用される触媒は、例えば、パラジウム、白金、ニッケル、Ａｌ2Ｏ3（そして特にパラジウム）のように、オキシド型であるか又は担持されているかのいずれかの触媒である。有利には、１〜２０％パラジウム担持炭素が、そして更に詳細には５％又は１０％パラジウム担持炭素が使用される。好ましくは、パラジウム担持炭素は、基質の重量に対して１〜１０重量％の範囲（そして特に５％）の触媒の量で使用される。式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換のための反応において好ましく使用される水素受容体は、アリル化合物であり、特にアクリル酸アリル又はアリルグリシジルエーテルである。本発明のプロセスの好ましいアクリル酸アリルは、メタクリル酸アリルである。
【００５２】
このプロセスは、以下の理由から特に興味深い：
−  工業規模で専ら式（VII）の「エンド」化合物を入手することができる。この結果は、このタイプの反応に関する文献（「エキソ」／「エンド」混合物が得られることを最も多く報告している）を考慮すると全く驚くべきことである（Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026）。この結果は、反応触媒として、このような反応に現在使用されている酢酸アンモニウムの代わりに式（VI）の化合物を使用することに起因している（Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890）。
−  式（VII）の化合物への式（IV）の化合物の変換の比率が、酢酸を使用して観測できる値（ここでは比率は、７５％を超えない）とは異なり、非常に高い（９７％を超える）。
−  式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換のための、アリル化合物の存在下での水素化触媒の使用は、現在使用されているキノンとは異なり、費用と環境の観点からの工業的要求に完全に適合する。
−  更に、特に式（IX）：
【００５３】
【化１９】
2005239718.tif 000013
【００５４】
で示される対応する還元生成物を含まずに、専ら式（Ｉ）の化合物を工業規模で入手することができる。
−  最後に、観測される式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換の比率が高く、９０％を超える。
【００５５】
本発明のプロセスにより得られる式（VII）の化合物は、新しく、かつアゴメラチンの合成における中間体として有用であり、そしてこれは、芳香族化、続いて還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付される。
【００５６】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことにより、アゴメラチンが得られる。
【００５７】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００５８】
実施例１：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
工程Ａ：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の、７−メトキシ−１−テトラロン８５．０kg、シアノ酢酸６０．３kg及びヘプタン酸１５．６kgを、ベンジルアミン１２．７kgの存在下で導入した。この混合物を加熱還流した。出発基質全てが消失したら、溶液を冷却して濾過した。得られた沈殿物をトルエンで洗浄し、次に得られた濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて中性になるまで水で洗浄した。蒸発による溶媒の除去後、生じた固体をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を９０％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：４８〜５０℃
【００５９】
工程Ｂ：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の５％パラジウム担持炭素１２．６kgを導入し、これを加熱還流し；次にトルエンに溶解した（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル９６．１kgを加え、更にはメタクリル酸アリル６３．７kgを加えた。還流しながら反応を続けて、気相クロマトグラフィーにより追跡した。出発基質全てが消失したら、反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濾過した。蒸発によるトルエンの除去後、生じた固体残渣をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を９１％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：８３℃
【００６０】
実施例２：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
工程Ａ：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の、７−メトキシ−１−テトラロン８５．０kg、シアノ酢酸６０．３kg及びヘプタン酸１５．６kgを、アニリン１１．０kgの存在下で導入した。この混合物を加熱還流した。出発基質全てが消失したら、溶液を冷却して濾過した。得られた沈殿物をトルエンで洗浄し、次に得られた濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて中性になるまで水で洗浄した。蒸発による溶媒の除去後、生じた固体をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を８７％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：４８〜５０℃
【００６１】
工程Ｂ：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
手順は実施例１の工程Ｂと同様とした。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2005239718.tif 000023
2. Detailed Description of the Invention
2005239718.tif 000024
2005239718.tif 000025
2005239718.tif 000026
2005239718.tif 000027
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2005239718.tif 000029
2005239718.tif 000030
2005239718.tif 000031
2005239718.tif 000032
2005239718.tif 000033
1. Claims
2005239718.tif 000034
2005239718.tif 000035
2005239718.tif 000036
2005239718.tif 000037
1. Abstract
2005239718.tif 000038
2. Representative Drawing
None