(57)【要約】【課題】  骨代替物の提供。【解決手段】  第１３因子を含む溶液で完全にもしくは部分的に含浸された多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型材料からなる、またはその細孔の少なくともいくらかが第１３因子を含有する溶液で充満されているものからなる骨代替物が記載されている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１３因子を含有する溶液で完全にもしくは部分的に含浸された多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型材料からなる、またはその細孔の少なくともいくらかが第１３因子を含有する溶液で充満されているものからなる骨代替物。
【請求項２】
生体適合性の連続気泡型材料が少なくとも部分的に生体吸収性であり、また好ましくはヒドロキシアパタイトまたは燐酸三カルシウムからなる請求項１に記載の骨代替物。
【請求項３】
少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３５％の間隙率を有する請求項１に記載の骨代替物。
【請求項４】
細孔の５０％より多くが２００〜５００ミクロンの範囲の直径を有する請求項１に記載の骨代替物。
【請求項５】
個々の細孔を連結する通路が１０〜４００ミクロン、好ましくは２００〜３００ミクロンの範囲の直径を有する請求項１に記載の骨代替物。
【請求項６】
自己骨髄由来の細胞を追加的に含む請求項１に記載の骨代替物。
【請求項７】
骨膜から得られる細胞を追加的に含む請求項１に記載の骨代替物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型材料からなる骨代替物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＷＯ０２／１５９５０には、生体適合性の連続気泡型（open−cell）基材が真空下に置かれ、そして自由流動性の形状の骨誘導性および／または骨形成性の物質が、この基材の細孔中に発生させた真空によってこの細孔中に吸引される、骨代替材料を製造する方法が開示されている。この方法は、生体適合性基材の細孔内に骨誘導性および／または骨形成性の物質を含み、多孔性基材中に成長する新規な骨細胞のための網状構造として役立つ骨代替材料を製造することを可能にする。
【０００３】
既知のこの方法は、骨再生のためにすでに使用されている方法を著しく改善する。しかしながら、骨再生がさらに一層簡単化されまた促進されるべきとの要請がある。
【０００４】
全身的投与での凝固第１３因子は、その創傷治癒効果の外に、早期の仮骨形成相および後期の仮骨成熟相に対して有益な効果をも及ぼすことが追加的に開示されている。この場合、仮骨の機械的負荷担持能力の著しい増加がみられる。骨の治癒の結果は選定する投与量と密接に関連する。最適な投与量は１０〜５０Ｕ／ｋｇであることが見いだされている。この有益な結果は、一方で、恐らく骨芽細胞に対する有糸分裂誘発性効果によって第１３因子が仮骨の形成を定量的に刺激するという事実、また、他方、血腫中でのフィブリンのより急速な架橋のため仮骨の形成がより速くなるという事実に帰因する。増大したフィブリンの架橋速度は、仮骨中の早期の骨再生にとって有利な条件を生むことができる。従って、第１３因子の供与は、例えば偽関節または仮骨延長の場合のように、仮骨の形成および成熟が損なわれる時の極めて長い治療時間を短縮する。加えて合併症の発症率もまた減少することができる。それに対して、第１３因子の骨代替物への含浸、およびこれから得られる骨再生に関する特別な利点については従来述べられていない。
【０００５】
科学的な研究者の群による多くの実験によって、第１３因子は改善された骨の治癒を促すことができることが確認されている。そこでもちあがる疑問は、骨代替物の材料を製造するために国際特許出願ＷＯ０２／１５９５０中に開示されている方法と第１３因子の同時的な投与とを組み合わせると、骨の再生を促進することができるかどうかであった。このこととの関連から重要である処理方法は、骨インプラントの挿入および骨材料のインビボまたはインビトロの処理からなる。
【０００６】
多孔性表面を有するインプラントを首尾よく固定するための基本的な要件には、大きな生体適合性を有する材料を使用すること、ならびに適切な細孔寸法の形での局部的な表面条件の最適化、インプラント／骨の界面での相対的な移動の排除、およびインプラント／骨の直接接触が含まれる。インプラントの製造者は１００〜５００μの間の細孔寸法を採用した金属材料を今日まで主として用いてきた。これらの実験で、第１３因子濃縮物のおよび組換え第１３因子の全身的な投与の、骨新生（ingrowth）の様相および多孔性金属表面インプラントの固定の強固さに対する影響を研究することが可能である場合、有益な効果が明らかであるとはいえ、このことが有意であるとは記載できなかった。これまで開示された実験結果から、一方では骨新生の様相および固定の強固さ、そして他方で生体適合性の連続気泡型骨材料上での骨材料の再生が満足すべき結果をもたらすかいなかを推論することは不可能であった。第１３因子を注入した多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型材料は骨代替材料として従来使用されていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って本発明は、第１３因子を含む溶液で完全にもしくは部分的に含浸された多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型材料からなる、またはその細孔の少なくともいくらかが第１３因子を含有する溶液で充満されているものからなる骨代替物に関する。
【０００８】
骨の材料は、少なくとも部分的に生体吸収性である生体適合性の連続気泡型物質からなるのが好ましいとみなされる。ヒドロキシアパタイトおよび燐酸三カルシウムはこの目的に極めて特別に好適であることが証明されている。しかしながら、内因性の骨代替物またはトリコラライトを使用することもできる。多孔性の金属材料は、その大きな強度のため骨に高い安定性を付与するという利点を有する。
【０００９】
骨代替材料は少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３５％の間隙率を有すべきであり、また細孔の５０％より多くは２００〜５００ミクロンの範囲の直径を有すべきである。個々の細孔を連結する通路（channel）が１０〜４００ミクロン、好ましくは２００〜３００ミクロンの範囲の直径を有する生体代替材料が特に好適である。
【００１０】
第１３因子は極めて様々な仕方で骨代替材料に添加することができる。活性物質が持続して放出されるマイクロカプセルの形で第１３因子を使用するのが極めて好適であり、この場合、カプセルの壁は生体分解性の合成物質例えばポリ乳酸、またはタンパク質からなる。
【００１１】
それとともに第１３因子が非経口的な形で患者に投与される、第１３因子を含まない多孔性の金属性または吸収性の連続気泡型材料と比較した本発明の骨代替物の大きな利点は、処置されるべき骨での第１３因子の特に高い濃度が本発明の骨代替材料によって確保されることである。このことは、迅速でまた効果的な骨再生のための特に良好な条件を生む。
【００１２】
骨の再生は、追加の患者の自己骨髄由来の細胞もしくは他の骨形成細胞、または患者の骨膜から得られる細胞を本発明の骨代替物に添加することによりさらに促進することができる。
【００１３】
骨再生の成功は、第１３因子および自己骨髄由来の細胞に加えて骨誘導性および／または骨形成性物質の使用によりまた促進できる。この目的に特に好適な物質は、懸濁液の形で好ましくは投与される以下のものである：
ａ）合成成長因子；
ｂ）組換え成長因子、好ましくはβ成長因子（ＴＧＦ−β）またはＦＧＦ−２（線維芽細胞成長因子）；
ｃ）天然のまたは合成的なペプチド；
ｄ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；
ｅ）インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）；
ｆ）凝固の最終生成物としてのフィブリン；
ｇ）合成フィブリンまたは
ｈ）骨形成因子（ＢＭＰ）。
【００１４】
骨誘導性または骨形成性の物質の懸濁液は、身体によって許容される懸濁液中で、特に水性懸濁液中で投与されることができる。
【００１５】
本発明の骨代替物は様々な方法で製造されることができる。一般に、真空の適用によっ
て材料の細孔内に溶液を吸引することによって、多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型骨材料が、第１３因子を含む溶液によって使用の直前に含浸されるであろう。しかしながら、骨材料を第１３因子を含む溶液でコーティングしまたはこれと混合することもできる。同様に、上記した自己骨髄由来の細胞または骨膜から得られる細胞、そして上記した骨誘導性および／または骨形成性の物質は、骨代替物と接触されることができる。唯一の決定的な点は多孔性の骨代替材料の外表面および内表面の徹底的な湿潤が行われることである。
【００１６】
傷害した骨に多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型材料とともに導入される第１３因子の量は今日まで静脈内投与について体重１ｋｇあたり一般に１０〜５０単位であった。しかしながら本発明に従って、骨代替材料が第１３因子溶液によって含浸される場合は、または材料の細孔が第１３因子を含有する溶液で少なくとも部分的に充満される場合は、体重１ｋｇあたり第１３因子０.０５〜１０単位で十分である。
【００１７】
上記の方法を用いる際、ただの数日後に顆粒状で、繊維が少なく、細胞および血管に富む結合組織、肉芽組織の生成が認められる。次に様々な細胞が、この組織中で軟骨性基質の形成を始める。この過程は、肉芽組織全体が軟骨によって置き換えられそして後に石灰化されるまで進行する。
【００１８】
本発明に従って第１３因子が付化された多孔性の金属性または生体適合性の連続気泡型骨代替材料の使用は、骨再生を促進する。インビボのは骨再生はこのようにして４０％まで短縮することができる。