(57)【要約】【課題】内部に孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法及びその複合体を提供する。【解決手段】  揮発性溶媒に溶解させた生体内分解性高分子を水中に入れた後に撹拌し、その後、カルシウムイオンを含む溶液を加え、更に、リン酸イオンを含む溶液を滴下したものを熟成させ、その生成物を固−液分離することを特徴とする内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法、上記方法により製造された、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体、及び上記複合体からなる骨再生用充填剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
末端官能基もしくは側鎖官能基の少なくともどちらか一方がアニオン性の官能基である生体内分解性高分子を揮発性溶媒に溶解させたものを水中に入れて撹拌してＯ／Ｗ型エマルジョンを形成し、その後、この混合溶液にカルシウムイオンを含む溶液を加え、更に、リン酸イオンを含む溶液を滴下して生体内分解性高分子の親水性官能基と結合したカルシウムイオンを核生成サイトとしてリン酸カルシウムを析出させたものを熟成させ、その生成物を固−液分離することを特徴とする内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項２】
生体内分解性高分子が、難水溶性揮発性溶媒に溶解し、末端官能基もしくは側鎖官能基の少なくともどちらか一方がアニオン性の官能基である高分子の１種又は２種以上である、請求項１に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項３】
生体内分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び乳酸−グリコール酸共重合体から選択された少なくとも１種である、請求項１に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項４】
混合溶液中のカルシウム原子の濃度が、２×１０-4ｍｏｌ／ｌ以上である、請求項１に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項５】
リン酸イオンを含む溶液を、滴下後に生じた溶液中のカルシウム原子のリン原子に対する原子比（Ｃａ／Ｐ比）が１．０〜２０となるように調製する、請求項１に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項６】
球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の直径を、０．０５〜３０００μｍの範囲に制御する、請求項１に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項７】
内部の多孔構造が球状組織によって構成された多孔構造であり、孔を形成する球の直径が、０．０１〜１０００μｍの範囲である、請求項１に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の方法により製造された、内部に球状組織によって構成された多孔構造を有することを特徴とする球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体。
【請求項９】
請求項８に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体からなることを特徴とする、骨再生用充填剤。
【請求項１０】
生体内分解性高分子内部に難水溶性薬物を含有する、請求項９に記載の内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体からなる充填剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内部に孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体及びその製造方法に関するものであり、更に詳しくは、骨充填剤として好適に利用することが可能な、内部に多孔構造を有する生体内分解性高分子とリン酸カルシウム系セラミックスとの結合体、その製造方法及びその応用製品に関するものである。本発明は、生体の骨再生医療の技術分野において、従来法による生体内分解性高分子とリン酸カルシウム系セラミックスとの複合体では、例えば、球状に加工すること及び多孔体にすることが困難であったこと、また、多孔状にする工程が複雑であったこと等の問題があり、その解決が求められていたことを踏まえ、それらの従来技術の問題点を確実に解消すると共に、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を効率良く製造することが可能な新規複合体の製造方法及びその製品を提供するものであり、例えば、骨再生を目的とした骨欠損部・骨折部補修用、骨粗鬆症に対する注入剤、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填用の充填剤、ＤＤＳ担体、細胞培養担体等として好適な内部に孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を効率よく製造し、提供するものとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来より、リン酸カルシウム系セラミックスは、自家骨との接合を期待できる骨代替物として利用されている。リン酸カルシウム系セラミックスとして実用化されている製品の形状としては、例えば、緻密体、多孔体、自己硬化性セメントなどが多い。この中で、緻密体は、自家骨との置換がほとんど期待できず、生体内にセラミックスが異物として残存し、更に、周辺に存在する自家骨より機械的強度が高いために、自家骨を破壊したり、自家骨の吸収を促したりするという問題がある。また、自己硬化性セメントは、経皮的に注入することができ、低侵襲な手術法として注目されているが、血液存在下で硬化しにくいという欠点がある。
【０００３】
更に、多孔体は、その孔に新生骨を侵入させることができるため、自家骨との接合に優れている上、血流を遮断しないので、骨の早期再生が可能であるという点で優れているが、リン酸カルシウム系セラミックスのみで作られた多孔体の場合、孔の存在により機械的強度が低いという問題がある。また、多孔体を骨充填剤として応用する際には、多孔体を不定形に砕いたものを充填することが多いが、この際にできる粉は、細胞毒性があるとされている。このため、リン酸カルシウム系セラミックスを骨充填剤として利用するためには、その形態は、球状の多孔体であることが好ましい。更に、生体内分解性高分子は、リン酸カルシウム系セラミックスとの複合体として生体内に埋入すると、分解吸収され、骨組織と置換されることが報告されているため、骨充填剤としては、生体内分解性高分子とリン酸カルシウム系セラミックスとの複合体が好ましい。
【０００４】
骨充填剤やＤＤＳ担体として好適な材料としては、基本的には、内部に多孔構造を有すること、球状であること、リン酸カルシウムと生体内分解性高分子が強固に結合した複合体であること、及びリン酸カルシウムが球状表面に存在していること、があげられる。従来技術では、このようなリン酸カルシウム系セラミックスと生体内分解性高分子との複合体として、例えば、薬物とポリ乳酸とリン酸カルシウムとからなる骨内部埋め込み用製剤が提案されているが（特許文献１参照）、これは、ポリ乳酸とリン酸カルシウムの粉体を混合し、圧縮して得た成形体であり、この種の手法では、球状に加工すること及び多孔体にすることが困難である。
【０００５】
また、先行技術文献には、繊維状や不織布状、綿状のポリ乳酸とリン酸カルシウムとの複合型骨充填材が開示されているが（特許文献２参照）、この種の手法では、生体内でポリ乳酸が分解吸収された後に有効な気孔が形成されることになるため、ポリ乳酸分解前の充填初期には新生骨の侵入や血流の確保を許可しない。更に、他の先行技術文献には、生体内分解性ポリマーをイオン水溶液に浸漬して得られるアパタイト被覆固形組成物が開示されているが（特許文献３参照）、固形組成物を多孔体状にする手法は記載されていない上、その方法は、固形組成物を成形した後にアパタイトを被覆させるという２段階での製法であるため、被覆するアパタイトと固形組成物との結合力は弱いという問題がある。
【０００６】
【特許文献１】特開平４−２７９５２０号公報
【特許文献２】特開２０００−２６２６０８号公報
【特許文献３】特開平１１−５７５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を効率よく製造することが可能な新しい方法を確立することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、揮発性溶媒に溶解させた生体内分解性高分子を水中に入れた後に撹拌し、その後カルシウムイオンを含む溶液を加え、更に、リン酸イオンを含む溶液を滴下したものを熟成させ、その生成物を固−液分離することにより所期の目的を達成し得ることを見出し、更に研究を重ねて、本発明を完成した。
【０００８】
本発明は、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を効率よく製造する方法を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、骨充填剤やＤＤＳ担体として有用な内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための本発明は、揮発性溶媒に溶解させた生体内分解性高分子を水中に入れた後に撹拌し、その後カルシウムイオンを含む溶液を加え、更に、リン酸イオンを含む溶液を滴下したものを熟成させ、その生成物を固−液分離することを特徴とする内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法である。
【００１０】
また、本発明は、生体内分解性高分子が、難水溶性揮発性溶媒に溶解し、末端官能基もしくは側鎖官能基の少なくともどちらか一方がアニオン性の官能基である高分子の１種又は２種以上であること、及び混合溶液中のカルシウム原子の濃度が、２×１０-4ｍｏｌ／ｌ〜８×１０-2ｍｏｌ／ｌであることを望ましい様態としてもいる。
また、本発明は、上記方法により製造された、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体である。
【００１１】
本発明では、先ず、生体内分解性高分子を揮発性溶媒を用いて溶解させる。この際、原料として用いられる生体内分解性高分子としては、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、などの難水溶性揮発性溶媒に溶解し、末端官能基もしくは側鎖官能基の少なくともどちらか一方がアニオン性の官能基である高分子が例示される。これらの高分子としては、好適には、例えば、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸などが使用される。これらの高分子は、１種類だけではなく、２種類以上を組み合わせて用いることもできる。次に、揮発性溶媒は、難水溶性かつ１００℃以下の沸点の有機溶媒であれば特に限定されるものではないが、特に、生体内分解性ポリマーとして、ポリ乳酸もしくは乳酸−グリコール酸共重合体を用いる場合には、ジクロロメタンが好ましい。更に、薬物を生体内分解性高分子内部に担持させる場合には、好適には、例えば、生体内分解性高分子を揮発性溶媒に溶解する際に薬物を添加する。薬物は、難水溶性のものを用いることが好ましい。薬物の種類としては、例えば、骨形成促進作用物質、骨吸収抑制作用物質、抗腫瘍薬、抗生物質、抗菌薬、抗炎症薬、及び鎮痛剤などを好ましいものとしてあげることができる。
【００１２】
次に、球状生体内分解性高分子懸濁液の調製方法について説明する。即ち、前述の生体内分解性高分子を揮発性溶媒中で溶解し、これを蒸留水中に加え、撹拌し、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成させる。この撹拌は、例えば、プロペラ型撹拌機、マグネティックスターラーやホモジナイザーなどで容易に行うことができる。この際の水相の体積は、油相の体積の１倍以上から選ばれる。更に、好ましくは、約２倍から約５０００倍から選ばれる。このとき、多くの製法では、エマルションを安定させるために、界面活性剤や乳化剤を添加するが、本発明の製法では、界面活性剤や乳化剤などは使用しない。界面活性剤や乳化剤を用いる製法で得られるマイクロスフェアやマイクロカプセルでは、最終製品にも界面活性剤や乳化剤が残留することが指摘されており、それによるアレルギー症状の誘発やガン原性の疑いが報告されている。本発明の製法は、エマルジョンに添加するカルシウムイオンを含む水溶液及びリン酸イオンを含む水溶液の存在によって、界面活性剤や乳化剤を用いることなく、エマルションを安定させるため、界面活性剤や乳化剤の残留の可能性をまったく排除できることが特徴である。蒸留水中での撹拌時間は、油相が十分に分散し、且つ生体内分解性高分子が揮発性溶媒中で流動可能な状態であれば良く、撹拌方法、撹拌速度や撹拌容器の大きさによって異なるため特に限定されるものではないが、０．１分から１００分の間が好ましい。
【００１３】
このようにして得られたＯ／Ｗ型エマルションの撹拌を継続しながらカルシウムイオンを含む溶液を添加するが、このときＯ／Ｗ型エマルションの油相と水相の界面において、油相中に溶解している生体内分解性高分子の親水性官能基と水相中に含まれるカルシウムイオンが直接的に化学結合する。カルシウムイオンを含む溶液としては、例えば、硝酸カルシウム四水和物水溶液、塩化カルシウム水溶液、塩化カルシウム一水和物水溶液、塩素酸カルシウム二水和物水溶液、過塩素酸カルシウム水溶液、臭化カルシウム水溶液、及び酢酸カルシウム水溶液が好適なものとして例示されるが、これらに限らず、これらと同効のものであれば適宜のものが使用される。このカルシウムイオンを含む溶液の濃度は、Ｏ／Ｗ型エマルションと混合した後の混合溶液のカルシウムイオン濃度が２×１０-4ｍｏｌ／ｌ以上となるように調整する。これ以下のカルシウムイオン濃度では、Ｏ／Ｗ型エマルションの油相と水相の界面が安定せず、生体内分解性高分子同士が凝集して塊状になるか、もしくは生体内分解性高分子が撹拌機や撹拌容器に付着して収率が下がる。
【００１４】
更に、このカルシウムイオンを含むＯ／Ｗ型エマルションの撹拌を継続しながらリン酸イオンを含む溶液を滴下する。リン酸イオンを含む溶液を滴下することによって、生体内分解性高分子の親水性官能基と結合したカルシウムイオンを核生成サイトとしてリン酸カルシウムが析出し、この析出したリン酸カルシウムがＯ／Ｗエマルションを安定化する働きを有する。リン酸イオンを含む溶液を滴下する速度は特に限定されるものではないが、少量ずつ滴下することにより、生体内分解性高分子上へ均一にリン酸カルシウムを被覆させることができる。リン酸イオンを含む溶液は、滴下後に生じた溶液中のカルシウム原子のリン原子に対する原子比（Ｃａ／Ｐ比）が１．０〜２０となるように調製することが好ましい。リン酸イオンを含む溶液としては、例えば、リン酸水素二アンモニウム水溶液、リン酸二水素アンモニウム水溶液、リン酸水素二ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム一水和物水溶液、リン酸二水素ナトリウム二水和物水溶液、リン酸カリウム水溶液、リン酸水素二カリウム水溶液、リン酸二水素カリウム水溶液、及びリン酸水溶液が好適なものとして例示されるが、これらに限らず、これらと同効のものであれば適宜のものが使用される。リン酸イオンを含む水溶液滴下後も撹拌を続けるが、この撹拌時間は、揮発性溶媒が完全に揮発されれば良く、特に限定されるものではないが、室温で常圧であれば１時間から７２時間が好ましく、更に、３時間から４８時間が好ましい。
【００１５】
最終的な球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の直径は、揮発性溶媒の量、生体内分解性高分子の量、水の量、カルシウムイオンを含む溶液の量、撹拌速度を変化させることにより、０．０５〜３０００μｍの範囲、典型的には０．１〜１０００μｍの範囲で容易に制御することができる。球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の大きさは、Ｏ／Ｗエマルションを調製する際の条件によって変化させることが可能であり、例えば、揮発性溶媒に対する水の量及びカルシウムイオンを含む溶液の量、撹拌速度、などが増加すると小さくなり、生体内分解性高分子の量などが増加すると大きくなる傾向がある。例えば、生体内分解性高分子を０．３６ｇ、揮発性溶媒を２０ｍｌ、水を３００ｍｌ、カルシウムイオンを含む溶液を１００ｍｌ、用いて、撹拌速度を毎分３００回転とした場合には、約３００μｍの大きさの球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体が得られる。このように、揮発性溶媒を揮発させた後、混合溶液中の固形分を、濾過や遠心分離などの手段によって取り出し、乾燥処理することによって、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体が得られる。
【００１６】
本発明により、生体内分解性高分子の親水性官能基がカルシウムイオンと結合する作用によって、生体内分解性高分子の球状化と内部の多孔構造化、リン酸カルシウムの析出を同時に行うことが可能である。更に、リン酸カルシウムの析出によりＯ／Ｗ型エマルションの分散相が安定化し、界面活性剤フリーで球状に組織化した、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体が得られる。カルシウムイオンを含む溶液を添加することにより、生体内分解性高分子内部に多孔構造を生じさせることから、生体内分解性高分子とカルシウムイオンとの結合が多孔構造に必要であると考えられる。ＳＥＭ観察では、球の表面に析出物の存在が確認され、分析の結果から、析出物は、低結晶性のリン酸カルシウムセラミックスであることがわかった。更に、球状複合体の破断面のＳＥＭ観察により、内部の多孔構造が球状組織によって構成された多孔構造であり、孔を形成する球の直径は、０．０１〜１０００μｍの範囲、典型的には０．０５〜５００μｍの範囲であり、気孔率は１０％以上であることがわかった。
【００１７】
本発明の、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体は、球表面に存在するリン酸カルシウムセラミックスが自家骨と直接的に接合する能力を持ち、球内部に存在する孔が新生骨の侵入を可能にし、自家骨との接合を促進させる。更に、この複合体は、球状であることによって充填が容易な上、内部の生体内分解性高分子に薬物を保持させて生体内で薬物を徐放することができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、１）内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体が得られる、２）リン酸カルシウムの析出により分散相が安定化される、３）界面活性剤フリーで、球状に組織化された生体内分解性高分子／リン酸カルシウム複合体が得られる、４）リン酸カルシウムが表面に存在する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を効率よく製造することができる、５）自家骨と直接結合する能力を有するリン酸カルシウムが表面に存在する内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を製造することができる、６）本製法により得られた、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体は、表面のリン酸カルシウムが自家骨と直接結合する能力をもち、内部の多孔構造は、血流や組織液の侵入を確保すると共に、細胞やタンパク質、新生骨の侵入を容易にし、また、生体内分解性高分子中に薬物を保持すれば薬物を徐々に放出するという利点を有するので、骨再生を目的とした骨欠損部・骨折部補修用、骨粗鬆症に対する注入剤、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填用の充填剤、ＤＤＳ担体、細胞培養担体等として有用である、という格別の効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２０】
２０ｍｌのジクロロメタンで溶解した分子量２０，０００のポリ乳酸０．３６ｇを、蒸留水３００ｍｌ中で毎分３００回転で３分間撹拌し、撹拌を続けながら０．０１３ｍｏｌ／ｌの酢酸カルシウム水溶液１００ｍｌ中を添加した。添加後１０分撹拌した後、更に、撹拌を続けながら得られた混合溶液に、０．００８ｍｏｌ／ｌのリン酸水素二アンモニウム水溶液１００ｍｌを滴下した。更に、２４時間撹拌を続けた後、ろ過後、凍結乾燥で乾燥した。
【００２１】
このようにして得られた粉体は、走査型電子顕微鏡と実体顕微鏡及び粉末Ｘ線回折の結果より、平均粒子径が約３００μｍの大きさで、内部に直径５〜２００μｍの孔が多数存在し、表面にリン酸カルシウムセラミックスが存在する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体であることがわかった。
【実施例２】
【００２２】
２０ｍｌのジクロロメタンで溶解した、共重合体比７５：２５で、分子量２０，０００の乳酸−グリコール酸共重合体で分子量２０，０００のポリ乳酸０．３６ｇを、蒸留水３００ｍｌ中で毎分３００回転で３分間撹拌し、撹拌を続けながら０．０１７ｍｏｌ／ｌの酢酸カルシウム水溶液１００ｍｌを添加した。添加後１０分撹拌した後、更に、撹拌を続けながら得られた混合溶液に０．０１０ｍｏｌ／ｌのリン酸水素二アンモニウム水溶液１００ｍｌを滴下した。更に、２４時間撹拌を続けた後、ろ過後、凍結乾燥で乾燥した。
【００２３】
このようにして得られた粉体は、走査型電子顕微鏡と実体顕微鏡及び粉末Ｘ線回折の結果より、平均粒子径が約１００μｍの大きさで、内部に直径５〜１００μｍの孔が多数存在し、表面にリン酸カルシウムセラミックスが存在する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体であることがわかった。
【実施例３】
【００２４】
２０ｍｌのジクロロメタンで溶解した分子量２０，０００のポリ乳酸０．１８ｇを、蒸留水３００ｍｌ中で毎分４００回転で２分間撹拌し、撹拌を続けながら０．００８ｍｏｌ／ｌの酢酸カルシウム水溶液１００ｍｌを添加した。添加後１０分撹拌した後、更に、撹拌を続けながら得られた混合溶液に、０．００５ｍｏｌ／ｌのリン酸水素二アンモニウム水溶液１００ｍｌを滴下した。更に、２４時間撹拌を続けた後、ろ過後、凍結乾燥で乾燥した。
【００２５】
このようにして得られた粉体は、走査型電子顕微鏡と実体顕微鏡及び粉末Ｘ線回折の結果より、平均粒子径が約１００μｍの大きさで、内部に直径５〜２００μｍの孔が多数存在し、表面にリン酸カルシウムセラミックスが存在する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体であることがわかった。
【実施例４】
【００２６】
２０ｍｌのジクロロメタンで溶解した分子量２０，０００のポリ乳酸０．３６ｇと、パクリタキセル４０ｍｇを、蒸留水３００ｍｌ中で毎分３００回転で３分間撹拌し、撹拌を続けながら０．０１３ｍｏｌ／ｌの酢酸カルシウム水溶液１００ｍｌを添加した。添加後１０分撹拌した後、更に、撹拌を続けながら得られた混合溶液に、０．００８ｍｏｌ／ｌのリン酸水素二アンモニウム水溶液１００ｍｌを滴下した。更に、２４時間撹拌を続けた後、ろ過後、凍結乾燥で乾燥した。
【００２７】
このようにして得られた粉体２０ｍｇを、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１５ｍｌ中に入れて密封し、３７℃の恒温槽で振とうした。振とう開始２時間後及び１、２、５日後に溶液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフィーで薬物の放出量を定量した。図３は、薬物の放出量を時間に対するグラフにしたものであるが、これより、薬物が持続的に放出されていることがわかる。
【００２８】
比較例１
２０ｍｌのジクロロメタンで溶解した分子量２０，０００のポリ乳酸０．３６ｇを、蒸留水５００ｍｌ中で毎分３００回転で２４時間撹拌を続けた。このような方法で調製した結果、生体内分解性高分子のほとんどは撹拌羽根やビーカーに付着し、粉体として有用な収量を得ることはできなかった。更に、得られたわずかな量の粉体を実体顕微鏡で観察した結果、内部に孔は存在しないことがわかった。
【００２９】
比較例２
２０ｍｌのジクロロメタンで溶解した分子量２０，０００のポリ乳酸０．３６ｇを、蒸留水４００ｍｌ中で毎分３００回転で１０分撹拌した後、更に、撹拌を続けながら得られた混合溶液に０．００８ｍｏｌ／ｌのリン酸水素二アンモニウム水溶液１００ｍｌを滴下した。更に、２４時間撹拌を続けた後、ろ過後、凍結乾燥で乾燥した。
【００３０】
このような方法で調製した結果、生体内分解性高分子のほとんどは撹拌羽根やビーカーに付着し、粉体として有用な収量を得ることはできなかった。更に、得られたわずかな量の粉体を実体顕微鏡で観察した結果、内部に孔は存在しないことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明は、揮発性溶媒に溶解させた生体内分解性高分子を水中に入れた後に撹拌し、その後、カルシウムイオンを含む溶液を加え、更に、リン酸イオンを含む溶液を滴下したものを熟成させ、その生成物を固−液分離することを特徴とする内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の製造方法及びその内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体に係るものであり、本発明により、内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体が得られる。リン酸カルシウムの析出により分散相が安定化される。界面活性剤フリーで、球状に組織化された生体内分解性高分子／リン酸カルシウム複合体が得られる。リン酸カルシウムが表面に存在する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を効率よく製造することができる。自家骨と直接結合する能力を有するリン酸カルシウムが表面に存在する内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体を製造することができる。本発明で得られる内部に孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体は、例えば、骨再生を目的とした骨欠損部・骨折部補修用、骨粗鬆症に対する注入剤、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填用の充填剤、ＤＤＳ担体、細胞培養担体等として適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の顕微鏡写真である。
【図２】内部に多孔構造を有する球状生体内分解性高分子／セラミックス複合体の破断面を走査型電子顕微鏡で撮影した写真である。
【図３】実施例４で得られた薬物を包含する複合体の、薬物放出試験の結果である。
【図３】
2005279138.tif 000002
【図１】
2005279138.tif 000003
【図２】
2005279138.tif 000004