(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、医薬用原料として有用な高純度のテトラベンジルグルコピラノシドを安全かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。【解決手段】  グルコピラノシドを（Ａ）非プロトン性極性溶媒から選ばれる少なくとも一種および（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種からなる化合物および（Ｃ）ソディウムハイドライドの存在下にベンジルクロライドと反応させることことにより目的が達成される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコピラノシドを（Ａ）非プロトン性極性溶媒から選ばれる少なくとも一種および（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種からなる化合物および（Ｃ）ソディウムハイドライドの存在下にベンジルクロライドと反応させることを特徴とするテトラベンジルグルコピラノシドの製造方法。
【請求項２】
（Ａ）非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドであり、かつ、（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種が、炭素数５〜１８の脂肪族炭化水素類、炭素数５〜１８の脂環式炭化水素類であることを特徴とする請求項１記載のテトラベンジルグルコピラノシドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラベンジルグルコピラノシドの製造方法に関する。さらに詳しくは、医薬中間体として有用な高純度のテトラベンジルグルコピラノシドを工業的に有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、テトラベンジルグルコピラノシドを製造する方法としては、例えば、（１）原料兼溶媒としての多量のベンジルクロライドとグルコピラノシドとを反応させる方法（非特許文献１）や、ベンジルクロライドより高価な、ベンジルブロマイドとグルコピラノシドを反応させる方法（非特許文献２）が挙げられる。
【０００３】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８（１９９２）６２８５−６２９６
【０００４】
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １１（２０００）２３１−２４３
【０００５】
しかし、上記（１）の方法では、ベンジルクロライドを溶媒兼ベンジル化剤として用いるため多量のベンジルクロライドが必要であり、かつ、１００℃以上の高温条件で反応させる必要があるため、このような高温条件でソディウムハイドライドを用いた場合、ソディウムハイドライド自身の分解による暴走反応が起こる危険性があり、工業的に生産する方法としては好ましくなく、かつ、反応終了時に高純度品を得ることが困難である。また、(２) の方法は、ベンジル化剤としてベンジルブロマイドを用いているが、室温で１７時間と反応に長時間を要し、反応終了時に高純度品を得ることが困難である。さらに（２）の方法においてベンジルブロマイドをベンジルクロライドに置き換えた場合、さらに長い反応時間が必要となるため、工業的に生産する方法としては好ましくない。
【０００６】
これら（１）、（２）の方法では、反応後、カラムクロマトグラフィーによる精製を行っているか、あるいは精製なしに次の反応工程の原料として使用しているが、工業的にカラムクロマトグラフィーで精製を行うことは困難であり、また、カラムクロマトグラフィー精製なしには高純度品が得られない。最終製品が医薬品である場合、高純度化が不可欠であることから、高純度のテトラベンジルグルコピラノシドを工業的に有利に製造する方法の開発が望まれていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬用原料として有用な高純度のテトラベンジルグルコピラノシドを安全かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を達成すべく、グルコピラノシドおよびベンジルクロライドを原料とし、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とせずに高純度のテトラベンジルグルコピラノシドを製造する方法について、反応時の溶媒に着目し、鋭意検討した結果、グルコピラノシドを（Ａ）非プロトン性極性溶媒から選ばれる少なくとも一種および（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種からなる化合物および（Ｃ）ソディウムハイドライドの存在下にベンジルクロライドと反応させることにより、高純度の目的物を安全かつ、工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明におけるグルコピラノシドとは、グルコースの１位の−ＯＨ基が−Ｏ−Ｒに置換されたものであり、Ｒとしては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基およびこれらの構造異性体等のアルキル基、フェニル基等のアリール基等が挙げられ、これらのうち、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が更に好ましい。
【００１０】
本発明におけるベンジルクロライドの使用量は、グルコピラノシド１モル当たり、通常、４〜１６モルの範囲を選ぶのが好ましく、更に好ましくは、５〜８モルの範囲である。ベンジルクロライドの使用量が４モル未満では生成物の収率が低下して好ましくなく、１６モルを越えると生産性が低下し、工業的製造方法としては好ましくない。
【００１１】
本発明における反応温度は、原料や溶媒等の使用量により異なるが、通常０℃〜８０℃の温度範囲が好ましく、更に好ましくは、２０℃〜４０℃の温度範囲である。
【００１２】
本発明における反応時間は、原料や溶媒等の使用量等の反応条件により異なるが、通常、３〜１２時間の範囲で選ぶのが好ましい。
【００１３】
本発明における（Ｃ）ソディウムハイドライドの使用量は、グルコピラノシド１モル対し、通常、４〜１６モルの範囲を選ぶのが好ましく、更に好ましくは、５〜８モルの範囲である。
【００１４】
本発明における（Ａ）非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等が挙げられ、これらのうち、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【００１５】
本発明における（Ａ）非プロトン性極性溶媒の使用量は、グルコピラノシド１重量部に対し、通常、４〜１６重量部の範囲を選ぶのが好ましく、更に好ましくは、４〜８重量部の範囲である。
【００１６】
本発明における（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、オクタデカン等の脂肪族炭化水素類、これらの構造異性体や石油エーテル等の混合物、シクロぺンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が挙げられ、これらの内、炭素数５〜１８の脂肪族炭化水素類、炭素数５〜１８の脂環式炭化水素類が好ましく、炭素数５〜１８の脂肪族炭化水素類がさらに好ましく、これらの中でもヘキサン、へプタン、オクタンが特に好ましい。
【００１７】
本発明における（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種の使用量は、グルコピラノシド１重量部に対し、通常、０.１〜１０重量部の範囲を選ぶのが好ましく、更に好ましくは、０.７〜３重量部の範囲である。
【００１８】
本発明における反応方法としては、ベンジルクロライド、（Ｃ）ソディウムハイドライドおよび（Ｂ）脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類またはアルコール類から選ばれる少なくとも一種とからなる化合物との混合物にグルコピラノシドの（Ａ）非プロトン性極性溶媒溶液を滴下する方法が反応を円滑に進行させる上で、好ましい。
【００１９】
本発明における反応は、窒素等の不活性ガス気流下で行うことが純度を向上させる上で、さらに好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法によって、医薬用原料として有用な高純度のテトラベンジルグルコピラノシドを安全かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することができる。
【００２１】
以下に本発明の方法を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、以下に示す％は特に断りのない限り重量％である。
【実施例１】
【００２２】
３００ｍｌの硝子製反応釜にベンジルクロライド４５．５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）、ヘプタン１１．７０ｇを加えた後、系中を窒素置換し、５℃まで冷却した後、６５％ソディウムハイドライド（安定剤としてオイル分３５％含む）を１５．６５ｇ（０．４３ｍｏｌ）加え、１０℃以下で３０分攪拌する。次いで、α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド１３．９６ｇ（０．０７２ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５５．８４ｇに溶解させた溶液を２０℃以下で１時間かけて滴下した後、２５℃で３．５時間攪拌下に反応した。この時点でＨＰＬＣにて反応がほぼ定量的に進行していることを確認した。次いで、５℃まで冷却後、メタノール１０．００ｇ（０．７３ｍｏｌ）を１５℃以下で滴下し、次に１０％硫酸を加え、ｐＨ７とする。
この反応液を酢酸エチルで抽出後、濃縮することにより、粗α−メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシドを黄色油状物質として得た。
これにヘプタン１０．００ｇを加え３０分攪拌、ヘプタン層を分離し、減圧濃縮したところ、純度９９．５％のα−メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド３６．２７ｇを得た。（収率９４％）
【実施例２】
【００２３】
３００ｍｌの硝子製反応釜にベンジルクロライド４５．５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を加えた後、系中を窒素置換し、５℃まで冷却した後、６５％ソディウムハイドライドを１６．８０ｇ（０．４６ｍｏｌ）加え、１０℃以下で３０分攪拌する。次いで、α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド１３．９６ｇ（０．０７２ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５５．８４ｇ及びメタノール１．００ｇに溶解させた溶液を２０℃以下で１時間かけて滴下した後、２５℃で１２時間攪拌下に反応した。この時点でＨＰＬＣにて反応がほぼ定量的に進行していることを確認した。その後、実施例１と同様の条件で後処理を行ったところ、純度９９．４％のα−メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド３５．９２ｇを得た。（収率９３％）
【実施例３】
【００２４】
３００ｍｌの硝子製反応釜にベンジルクロライド４５．５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）、シクロヘキサン１１．７０ｇを加えた後、系中を窒素置換し、５℃まで冷却した後、６５％ソディウムハイドライドを１６．８０ｇ（０．４６ｍｏｌ）加え、１０℃以下で３０分攪拌する。次いで、α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド１３．９６ｇ（０．０７２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５５．８４ｇに溶解させた溶液を２０℃以下で１時間かけて滴下した後、２５℃で１２時間攪拌下に反応した。この時点でＨＰＬＣにて反応がほぼ定量的に進行していることを確認した。その後、実施例１と同様の条件で後処理を行ったところ、純度９９．４％のα−メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド３５．５３ｇを得た。（収率９２％）
【００２５】
（比較例１）
３００ｍｌの硝子製反応釜にα−メチル−Ｄ−グルコピラノシド１３．９６ｇ（０．０７２ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド６６．１７ｇ、ベンジルクロライド４５．５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を加えた後、系中を窒素置換し、５℃まで冷却後、１０℃以下で６５％ソディウムハイドライド１５．６５ｇ（０．４３ｍｏｌ）を１時間かけて仕込む。次いで、２５℃まで昇温し、２５℃で３０時間攪拌した時点でＨＰＬＣにて反応率を確認したが、反応が５０％しか進行していなかったため後処理を行わず中断した。
【００２６】
（比較例２）
３００ｍｌの硝子製反応釜にα−メチル−Ｄ−グルコピラノシド１３．９６ｇ（０．０７２ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド６６．１７ｇを加えた後、系中を窒素置換し、室温で６５％ソディウムハイドライド１５．６５ｇ（０．４３ｍｏｌ）を仕込む。次いで５０℃まで昇温、ベンジルクロライド４５．５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を１．５時間かけ滴下後、さらに５０℃で４時間攪拌した。この時点でＨＰＬＣにて反応がほぼ定量的に進行していることを確認した。  その後、実施例１と同様の条件で後処理を行ったところ、純度８５．０％のα−メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド
３２．０２ｇを得た。（収率８０％）