(57)【要約】【課    題】ニコチンアミド類含有組成物を投与することにより、精子の運動能を阻害し、避妊効果を得ること。【解決手段】ニコチンアミド類を含有する避妊用組成物。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンアミド類を含有することを特徴とする避妊用組成物。
【請求項２】
ニコチンアミド類が、ニコチンアミド、ニコチン酸、ピラジン、ピラジンアミド、ピラジン−２−カルボン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、メチルニコチン酸、ピリジン−３−カルボン酸、イソニコチン酸ヒドラジン、３−メチルピリジン、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、ＮＡＤＰＨおよびそれらの塩からなる群から選ばれる１以上であることを特徴とする請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項３】
ニコチンアミド類がニコチンアミドであることを特徴とする請求項２記載の避妊用組成物。
【請求項４】
避妊用組成物が、膣内発泡錠、ゼリー、またはフィルム状製剤であることを特徴とする請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項５】
ニコチンアミド類と精子を接触させることを特徴とする殺精子方法または避妊方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニコチンアミド類を含有する避妊用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、殺精子剤、例えばノノキシノール９またはオクトキシノール９は、主として避妊を目的として、単独および様々な避妊器具と連係的に坐薬、クリーム、フォームとして汎用されてきた。ノノキシノール９は精子以外に、少なくともある種のインビトロ試験においてある種の殺菌作用を有し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）をも殺し得ることが先行技術文献で報告されている。
しかしながら、ノノキシノール９（またはオクトキシノール９）並びに他の殺精子剤を膣挿入坐薬、クリーム、フォームなどで使用した場合、これらの薬剤成分が膣の粘膜内層に対して刺激性であり、膣内の健全で有用な細菌叢を減少させたり破壊する傾向があることから、女性の酵母感染症（カンジダ症）を発現しやすくする可能性のあることが認められた。このような膣刺激の危険性の増大に伴って殺精子剤の使用が減少し、性的に伝播する細菌性、真菌性またはウイルス性の疾患、たとえばＨＩＶおよびヘルペスを生じる危険性が増大する可能性がある。
そこで、膣の粘膜内層に対する刺激性が低く、副作用がなく、かつ簡便に避妊を行える避妊用組成物が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ニコチンアミド類を含有する避妊用組成物を用いて精子の運動能を阻害し、避妊効果を得ることである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは多種多様の化学物質について検討した結果、予想外にも従来ビタミンＢ群の範疇に属するニコチンアミド類が、ビタミンを素材とするので毒性がなく、優れた殺精子作用を有することを知見し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）  ニコチンアミド類を含有することを特徴とする避妊用組成物、
（２）  ニコチンアミド類が、ニコチンアミド、ニコチン酸、ピラジン、ピラジンアミド、ピラジン−２−カルボン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、メチルニコチン酸、ピリジン−３−カルボン酸、イソニコチン酸ヒドラジン、３−メチルピリジン、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、ＮＡＤＰＨおよびそれらの塩からなる群から選ばれる１以上であることを特徴とする上記（１）記載の避妊用組成物、
（３）  ニコチンアミド類がニコチンアミドであることを特徴とする上記（２）記載の避妊用組成物、
（４）  避妊用組成物が、膣内発泡錠、ゼリー、またはフィルム状製剤であることを特徴とする上記（１）記載の避妊用組成物、
（５）ニコチンアミド類と精子を接触させることを特徴とする殺精子方法または避妊方法、
に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の避妊用組成物に用いられるニコチンアミド類は、公知の方法によって製造し、得ることができる。例えばニコチンアミドは、ニコチン酸メチルエステルのエタノール溶液にアンモニアガスを通ずるか、β−シアンピリジンの部分加水分解を行うことなどによって製造し、得ることができる。また、ニコチンアミド類は市販されているものを用いてもよい。そのような市販品としては、例えばニコチンアミド（ナカライテクス社製）、ニコチン酸（ナカライテクス社製）、ピラジン（ナカライテクス社製）、ピラジンアミド（ナカライテクス社製）などが挙げられる。
本発明における避妊用組成物の有効成分としては、例えばニコチンアミド、ニコチン酸、ピラジン、ピラジンアミド、ピラジン−２−カルボン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、メチルニコチン酸、ピリジン−３−カルボン酸、イソニコチン酸ヒドラジン、３−メチルピリジン、ＮＡＤ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型）、ＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型）などが挙げられ、好ましくは、ニコチンアミド、ピラジンアミド、ニコチン酸、ニコチン酸メチル、ピラジン−２−カルボン酸などが挙げられる。また、これらの有効成分は、単独でも、２以上を混合して用いてもよい。
【０００７】
本発明における避妊用組成物の有効成分は、塩であってもよい。例えば塩を形成する上記化合物の薬理学的に許容される塩が好ましい。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸などの有機酸または無機酸との塩、また、例えばアンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの塩基との塩が例示される。
【０００８】
本発明の避妊用組成物は、ニコチンアミド類が効果を発揮する量を、適当な医薬用の担体その他の補助剤と組み合わせて常法により製剤化することで得ることができる。ここでいう「効果を発揮する量」とは、哺乳動物の膣内に存在する精子とニコチンアミド類を接触させることで、精子の繊毛を切断し、不動化することで受精を不可能にすることができる量のことである。また、副作用が少なく目的とする効果を発揮する量が好ましい。
有効成分の種類、使用形態などにより異なるために一概にはいえないが、膣内での有効成分の濃度が、通常約０．５ｍＭ〜１０ｍＭ程度、好ましくは約１ｍＭ〜３ｍＭ程度である。
【０００９】
本発明の避妊用組成物の形態の例としては、例えば軟膏剤、分散液、クリーム剤、膣内発泡錠、ゼリー、フィルム状製剤などが挙げられ、好ましい形態としては、例えば膣内発泡錠、ゼリー、フィルム状製剤などが挙げられ、単独で膣内に投与されたり、指もしくは塗布器を使って膣内に塗付されることにより用いられる。
【００１０】
本発明に係る膣内発泡錠の形態は、例えば円形、矩形、楕円形、またはドーナツ型などが挙げられるが、特に形は限定されず、また数層からなってもよい。膣内発泡錠は膣内で迅速に崩壊して、粘度の高い懸濁液を生成する。
本発明に係る膣内発泡錠は、ニコチンアミド類を、例えばブドウ糖、糖類、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンなどの不活性希釈剤、粘膜と接触した時に付着性を発揮する例えばセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、カルボキシビニルポリマーの誘導体、レクチンまたは天然物質、もしくはそれらの混合物などの物質、貯留効果を生じる例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルなどの物質と混合することによって一般に広く知られる方法により製造される。
【００１１】
本発明に係る膣内発泡錠の製剤化は、上記薬剤以外にさらに必要に応じて例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、芳香剤、酸化防止剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤などを加えて行ってもよい。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられ、結合剤としては、例えばデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、α化トウモロコシデンプン、アルギン酸などが挙げられ、滑沢剤としては、例えば滑石粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが用いられる。
【００１２】
保湿剤としては、例えばグリセリン、ポリグリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ムコ多糖、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びケラタン硫酸などのムコ多糖類およびそれらの塩、コラーゲン、エラスチン、ケラチンなどのタンパク質およびそれらの誘導体並びにそれらの塩、ソルビトール、イノシトール、トレハロース、尿素、ピロリドンカルボン酸およびその塩など、増粘剤としては、例えばカルボキシメチルルロース、アガロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアガム、ポリビニルアルコール、モンモリロナイト、ラポナイトなど、防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エチル（エチルパラベン）、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）など、芳香剤としては、例えばメントール類、果汁等のフレーバーまたは精油などを挙げることができる。酸化防止剤としては、例えばビタミンＡアセテート、ビタミンＡパルミテートなどのビタミンＡ類およびそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ類およびそれらの誘導体並びにそれらの塩、リン酸−Ｌ−アスコルビルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、ビタミンＣジパルミテートなどのビタミンＣおよびその誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＤ類およびそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＥアセテートなどのビタミンＥおよびその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオンおよびその誘導体並びにそれらの塩、ＢＨＴおよびＢＨＡなどが挙げられる。
【００１３】
本発明に係る膣内発泡錠は例えば糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
上記添加剤は当業者により適宜選択され、本発明の有効成分との配合比は、添加物の種類、量などによって公知方法に従い適宜調製されうる。
【００１４】
本発明に係る避妊用ゼリーは、常法によって製造される。本発明に係る避妊用ゼリーの基材としては通常用いられる基剤であれば特に制限されず、例えば、ゼラチン、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、マンナン、シクロデキストリンなどから選ばれる１種または２種以上を挙げることができる。また、本発明に係る避妊用ゼリーは、例えば薬理学的に許容できる担体、水溶性ポリマー母材、可溶化成分などを含有する。
薬理学的に許容される担体は、例えば水やエタノール、グリセリン、プロピレングリコールのようなアルコール、あるいはこれらの混合物が挙げられる。水溶性ポリマー母材は、例えばポリエトキシレート化合物、セルロース誘導体が好ましく、最も好ましいのは、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アルキル（Ｃ２〜Ｃ６  ）成分を含むヒドロキシアルキルセルロースなどが挙げられる。
本発明に係る避妊用ゼリーは、例えばニコチンアミド類をセルロース誘導体などの水溶性ポリマーに加え、得られる混合液に所定量の可溶化剤を加えて撹拌して溶解し、所定量の精製水で撹拌し、混合する。得られた避妊用ゼリーは、膣粘膜との適合性のためｐＨは約３〜５．５程度に保つのが好ましい。
【００１５】
本発明に係る避妊用ゼリーの製剤化は、上記の発泡錠と同様にさらに必要に応じて例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、芳香剤、酸化防止剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤などを加えて行ってもよい。上記添加剤は当業者により適宜選択され、本発明の有効成分との配合比は、添加物の種類、量などによって公知方法に従い適宜調製されうる。
【００１６】
また、本発明に係る避妊用ゼリーは、指もしくは塗布器を使って、例えば子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、男性用コンドーム、女性用コンドーム、避妊ペッサリーなどを構成している薄膜の裏面および／または表面に塗付することによって用いられたり、あるいは上記薄膜の構成成分である例えばポリエチレン、ナイロン、ラテックスやその他類似の弾性材料を加工して、それらの薄膜を製造する際にニコチンアミド類を練りこむことにより使用することもできる。
【００１７】
本発明に係るフィルム状製剤は、公知の方法により製造することができる。例えばニコチンアミド類、水溶性高分子および多価アルコールを水に溶解し、所定の温度下で複数回乾燥固化し、フィルム状に形成するなどして製造することができる。フィルム状製剤のフィルム層を構成する水溶性高分子としては、例えばポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリルアミド、セルロースエーテル、多糖類、可溶性澱粉などが挙げられるが、本発明に使用されるフィルム状製剤のフィルム層を製造するための原料としては重合度約３００〜５００程度の部分けん化ポリビニルアルコールが好ましい。低重合度だとフィルムの強度が弱くなり、これ以上重合度が高くなると腟内での溶解速度が遅くなるからである。
水溶性高分子およびニコチンアミド類を混合してフィルム状製剤のフィルム層を形成するに際しては、保湿剤、可塑剤として多価アルコールを用いることが好ましく、かかる多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが用いられる。
【００１８】
本発明に係るフィルム状製剤の製剤化は、上記の発泡錠と同様にさらに必要に応じて例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、芳香剤、酸化防止剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤などを加えて行ってもよい。上記添加剤は当業者により適宜選択され、本発明の有効成分との配合比は、添加物の種類、数などによって公知方法に従い適宜調製されうる。
【００１９】
本発明の避妊組成物は、常法に従い、必須成分であるニコチンアミド類を通常の外用組成物として知られる種々の添加物に配合して調製することができる。添加物の配合量は、種類によっても、または本発明の避妊用組成物の使用形態によっても異なるため一概にはいえないが、常法により調製される。
本発明の避妊用組成物は、ニコチンアミド類を有効成分として含有するものであり、投与形態としては非経口で投与するのが好ましく、例えば腟座薬、軟膏、溶液、塗布溶液、腟ドロップなどの投与形態が挙げられる。
【００２０】
本発明の避妊用組成物の好ましい投与量は、例えば投与方法、配合された組成物の種類や活性、使用頻度などによって異なるため一概にはいえないが、通常例えばヒトに投与する場合は、１日あたり約１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。ただし、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００２２】
〔試験例１〕
４人の健康なボランティアから新鮮な精子を得た。これを試料とし、各試料１ｍｌを５ｍｌ容遠沈管に分注し、１００μｌのニコチンアミド類溶液１５種類を、それぞれ終濃度が５ｍＭ、２５ｍＭになるよう添加した。１または２時間インキュベーションした後、鞭毛の脱離現象を位相差顕微鏡を用いて倍率６００倍にて観察した。ニコチンアミド類化合物１５種類を以下に示す。ニコチン酸、ピラジン、ピラジンアミド、ピラジン−２−カルボン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、メチルニコチン酸、ピリジン−３−カルボン酸、イソニコチン酸ヒドラジン、３−メチルピリジン、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、ＮＡＤＰＨ（いずれもナカライテクス社より購入）。
いずれの場合も４人のボランティア全ての精子の鞭毛が切断されあるいは運動性を失っており、精子の運動は停止していた。
【００２３】
〔実施例１〕
本発明の避妊用ゼリーを調製するには、ニコチンアミド（ナカライテクス社製）９２．２０ｇと、ビーエイエスエフ（ＢＡＳＦ）社から「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−６０」の商品名で市販されているポリエトキシレート化ヒマシ油２．００ｇを５０℃でまず予備混合する。そして、この混合に係るビーカーとは別のビーカーで、３５ｇのプロピレングリコールを取り、これにメチルパラベン０．２０ｇとソルビン酸０．２０ｇを加えた。この溶液を８０℃に加熱し、溶液が透明になるまで撹拌棒で撹拌した。この溶液は、さらに別のビーカーに取った水７６．０８ｇに加えた。この溶液のｐＨは、０．０２ｇの水酸化ナトリウム（１０％溶液）で調整した結果、３．５９となった。この溶液を、拡散するまで高速で撹拌し、ついで一番始めに調製した水溶液に添加した。得られた溶液は、次いで中間的な速度で３時間混合し、本発明の避妊用ゼリーを得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明のニコチンアミド類は、精子に接触することで精子の鞭毛を切断し、あるいは精子の運動を阻害することができる。鞭毛を切断された精子は、子宮を泳いで上ることができなくなるため、受精することができず避妊効果を得ることができる。また、本発明の避妊用組成物は、ピルのように毎日摂取する必要がないため、簡便に用いることができ、かつ本来ビタミンＢ群に属するビタミンを素材とするので毒性もなく、膣の粘膜内層に対する刺激性が低いことから安全に使用することができる。