(57)【要約】【課題】不要な鏡像体を得ることもラセミ化させることもなく、出発物質の光学純度を維持したまま、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを高収率で製造し得る方法を提供すること。【解決手段】光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを高収率で製造するための方法が開示されている。本発明の製造方法は、塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、ハロゲン化ギ酸エステルと反応させて、特定構造を有する光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体を得る工程；ならびに該光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体を塩基性条件下にて加水分解する工程；を包含する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【化１】
2005053781.tif 000019
ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す。
【請求項２】
Ｒが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基およびイソブチル基からなる群より選択される基である、請求項１に記載の光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体。
【請求項３】
Ｒがエチル基である、請求項２に記載の光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体。
【請求項４】
以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【化２】
2005053781.tif 000020
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を製造するための方法であって、
塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
【化３】
2005053781.tif 000021
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させる工程；
を包含する、方法。
【請求項５】
光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを製造するための方法であって、
以下の式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【化４】
2005053781.tif 000022
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を、塩基性条件下にて加水分解する工程を包含する、方法。
【請求項６】
光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法であって、
塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
【化５】
2005053781.tif 000023
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させて、式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【化６】
2005053781.tif 000024
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を得る工程；ならびに
該式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体を、塩基性条件下にて加水分解する工程；
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法に関し、より詳細には、収率が向上した光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールは、医薬品、特に尿失禁薬であるデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）（Ｃｈｉｒａｒｉｔｙ  １２：２６−２９（２０００））を製造する際の重要中間体として知られている。
【０００３】
従来、この光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを製造する方法としては、リパーゼを用いた３−クロロ−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールのラセミ体を、立体選択的にエステル化する速度論的光学分割を利用する方法（Ｔ．Ａｎｔｈｏｎｓｅｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２０００，１２，２６−２９）が報告されている。しかし、この方法にはいくつかの問題が存在する。
【０００４】
すなわち、この方法では、不要な鏡像体の再利用が困難であり、かつラセミ体も収率良く調製することができないという問題が残されている。この結果、上記方法を使用する光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造は、必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。
【０００５】
【本発明が解決しようとする課題】
このような背景のもと、本発明者らは鋭意研究を行った結果、既知の方法（Ａ．Ｒｉｃｈａｒｄら、米国特許第５，３６２，８８６号）によって容易に調製することのできる光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを用いることにより、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを高収率で得る方法を見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、不要な鏡像体を得ることもラセミ化させることもなく、出発物質の光学純度を維持したまま、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを高収率で製造し得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【化７】
2005053781.tif 000002
ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す。
【０００８】
好ましい実施態様では、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基およびイソブチル基からなる群より選択される基である。
【０００９】
さらに好ましい実施態様では、Ｒはエチル基である。
【００１０】
本発明はまた、以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００１１】
【化８】
2005053781.tif 000003
【００１２】
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を製造するための方法であって、
塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
【００１３】
【化９】
2005053781.tif 000004
【００１４】
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させる工程；を包含する、方法である。
【００１５】
本発明はまた、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを製造するための方法であって、以下の式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００１６】
【化１０】
2005053781.tif 000005
【００１７】
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を、塩基性条件下にて加水分解する工程を包含する、方法である。
【００１８】
本発明は、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法であって、塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
【００１９】
【化１１】
2005053781.tif 000006
【００２０】
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させて、式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００２１】
【化１２】
2005053781.tif 000007
【００２２】
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を得る工程；ならびに該式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体を、塩基性条件下にて加水分解する工程；を包含する、方法である。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳述する。
【００２４】
本発明では、まず、式（ＩＩＩ）で表される光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール：
【００２５】
【化１３】
2005053781.tif 000008
【００２６】
を、塩基の存在下にてハロゲン化ギ酸エステルにより脱メチル化する反応が行われる。
【００２７】
本発明に用いられる上記式（ＩＩＩ）で表される光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールは、当業者に公知の化合物である。この化合物は、例えば、米国特許５，３６２，８８６号公報（Ａ．Ｒｉｃｈａｒｄら）に記載の方法に準じて容易に調製され得る。
【００２８】
本発明に用いられるハロゲン化ギ酸エステルは、以下の式（Ｉ）：
【００２９】
【化１４】
2005053781.tif 000009
【００３０】
で表される。ここで、Ｒは、直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基；好ましくは１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である。上記式（Ｉ）におけるＲのさらに好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基およびイソブチル基が挙げられる。上記式（Ｉ）におけるＸのより具体的な例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
【００３１】
上記式（Ｉ）に表されるハロゲン化ギ酸エステルのより具体的な例としては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸プロピルおよびクロロギ酸ブチルが挙げられる。
【００３２】
この反応において使用される上記式（Ｉ）に表されるハロゲン化ギ酸エステルの量は、上記光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール１当量に対し、理論的には２当量であるが、生産性を向上させる点から、工業的には２．５当量〜５当量の範囲に設定することが好ましい。
【００３３】
上記反応に使用される塩基は、反応途中で生成する酸を中和する役割を果たす。このような塩基の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸ナトリウムのような無機塩；トリエチルアミン；ジイソプロピルエチルアミン；ならびにピリジンが挙げられる。なお、この反応においては、塩基として無機塩を用いる場合、反応途中で水が生成する。この場合、この生成した水を当業者に周知の手段を用いて共沸脱水することが好ましい。
【００３４】
上記光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールとハロゲン化ギ酸エステルとの反応は、このような塩基を含有する溶媒（例えば、トルエン）中、好ましくは加熱しかつ還流することにより行われる。なお、この加熱還流に要する時間は、当業者により適宜選択され得る。
【００３５】
このようにして、上記光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールが脱メチル化され、以下の式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００３６】
【化１５】
2005053781.tif 000010
【００３７】
（ここで、Ｒはともに上記と同様に定義され、そして＊は不斉中心を表す）が生成され、当業者に周知の手段を用いて単離される。なお、上記により得られる式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体の光学純度は、この生成のために使用された出発物質（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度にほぼ依存する。
【００３８】
次いで、上記式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体は、塩基性条件下にて加水分解される。
【００３９】
光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールをより高収率かつ効率的に製造するためには、この加水分解工程において、上記式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体が、３−（Ｎ−エトキシカルボニルＮ−メチルアミノ）−１−エトキシカルボニル−（２−チエニル）プロパンであることが好ましい。
【００４０】
本発明において、この加水分解に使用される塩基の例としては、水酸化ナトリウムが挙げられる。また、上記加水分解では溶媒として、アルコールと水との混合物が用いられる。好ましいアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールが挙げられる。アルコールと水との混合比は、特に限定されないが、好ましくは１：１〜１：５（容量比）ある。
【００４１】
加水分解は、還流下にて行われる。例えば、溶媒としてエタノールと水との混合物を使用する場合には、約８２℃の温度まで加熱して還流される。
【００４２】
これにより、上記式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体内の２つのアルコキシカルボニル基が加水分解されて、式（ＩＶ）で表される光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール：
【００４３】
【化１６】
2005053781.tif 000011
【００４４】
が生成される。得られた光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールは、当業者に周知の手段を用いて単離される。
【００４５】
このようにして、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールが高収率で製造される。なお、本発明の方法により得られる３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの光学純度は、この生成のために使用されたＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体の光学純度にほぼ依存する。
【００４６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されない。
【００４７】
＜実施例１：（Ｓ）−３−（Ｎ−エトキシカルボニルＮ−メチル）アミノ−１−エトキシカルボニルオキシ−（２−チエニル）プロパン（２）の合成＞
【００４８】
【化１７】
2005053781.tif 000012
【００４９】
反応容器中で、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール（１）（０．９３ｇ、９６．２％ｅｅ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液にＮａＨＣＯ３（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下にて共沸脱水しながら、クロロギ酸エチル（１．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後、還流をさらに１．５時間継続した。室温まで冷却した後、この反応容器に、水（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分液した。得られた有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌを２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下にて濃縮することにより、黄色オイルを得た。
【００５０】
この黄色オイルについて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。得られた結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2005053781.tif 000013
【００５２】
この結果より、得られた黄色オイルが標題化合物（２）であることを確認した（標題化合物（２）１．４０ｇ、収率８９．２％）。
【００５３】
＜実施例２：（Ｓ）−３−（Ｎ−イソブトキシカルボニルＮ−メチル）アミノ−１−イソブトキシカルボニルオキシ−（２−チエニル）プロパン（３）の合成＞
【００５４】
【化１８】
2005053781.tif 000014
【００５５】
反応容器中で、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール（１）（０．５０ｇ、９６．２％ｅｅ、２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液にＮａＨＣＯ３（０．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下にて共沸脱水しながら、クロロギ酸イソブチル（０．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後、還流をさらに３０分間継続した。その後、さらなるクロロギ酸イソブチル（０．０９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、還流をさらに３０分間継続した。室温まで冷却した後、この反応容器に、水（１５ｍｌ）を添加し、有機層を分液した。得られた有機層を０．２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌを２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下にて濃縮することにより、黄色オイルを得た。
【００５６】
この黄色オイルについて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。得られた結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
2005053781.tif 000015
【００５８】
この結果より、得られた黄色オイルが標題化合物（３）であることを確認した（標題化合物（３）１．０１ｇ、定量的）。
【００５９】
＜実施例３：（Ｓ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール（４）の合成＞
【００６０】
【化１９】
2005053781.tif 000016
【００６１】
反応容器中に、実施例１で得られた化合物（２）（（Ｓ）−３−（Ｎ−エトキシカルボニルＮ−メチル）アミノ−１−エトキシカルボニルオキシ−（２−チエニル）プロパン：１．４０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合液に溶解した。次いで、この溶液に、４８％ＮａＯＨ（３．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、８２℃にて４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：３０ｍｌ）を添加し、分液してＭＴＢＥ層を得た。このＭＴＢＥ層を食塩水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下にて濃縮することにより、黄色オイルを得た。
【００６２】
この黄色オイルについて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。得られた結果を表３に示す。
【００６３】
【表３】
2005053781.tif 000017
【００６４】
この結果より、得られた黄色オイルが標題化合物（４）であることを確認した（標題化合物（４）０．６１ｇ、収率８０．０％）。
【００６５】
次いで、得られた標題化合物（４）の光学純度を表４に記載の条件で、ＨＰＬＣにより分析した。同様にして、実施例１で使用した出発物質（１）（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度もまた、表４に記載の条件でＨＰＬＣにより分析した。
【００６６】
【表４】
2005053781.tif 000018
【００６７】
得られた標題化合物（４）の光学純度は、９５．８％ｅｅであった。また、出発物質（１）の光学純度もこれとほぼ同様であった。
【００６８】
このことから、本発明の方法により製造された３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール（標題化合物（４））の光学純度は、出発物質として使用する（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度にほぼ依存することがわかる。
【００６９】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールを高収率で製造することができる。さらに、本発明では、出発物質である（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度が、得られる３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの光学純度にほぼ依存するという特徴を有する。その結果、より光学純度の高い出発物質を使用するほど、得られる３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの光学純度も向上する。