(57)【要約】【課題】  カルシウム感受性受容体調節作用を有する化合物およびそれらを含有するCaSR調節薬ならびにCaSR拮抗薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な医薬を提供する。【解決手段】  式（Ｉ）：【化１】2005239611.tif 000036（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水酸基またはアシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基、置換されていてもよいフェノキシ−フェニル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を、ＸはＮＨまたはＯを、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される化合物およびそれらを含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005239611.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水酸基またはアシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基、置換されていてもよいフェノキシ−フェニル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を、ＸはＮＨまたはＯを、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2005239611.tif 000034
（式中、Ｒ３ａはＣ１−４アルキル基を、Ｒ６ａは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基を、その他の記号は請求項１と同意義を示す）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2005239611.tif 000035
（式中、Ｒ６ｂは置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基を、その他の記号は請求項１と同意義を示す）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項６】
カルシウム感受性受容体調節剤である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
骨疾患の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
骨粗鬆症または骨折の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
【請求項９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする骨疾患の予防・治療方法。
【請求項１０】
骨疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム感受性受容体（calcium-sensing receptor：CaSR、以下、単にCa受容体という。）調節（作動もしくは拮抗）作用を示す化合物、およびそれらの化合物を含有してなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオン（以下、単にCaという。）は、神経、筋肉をはじめ、内分泌、外分泌細胞など、各種の細胞機能の維持・調節に必須の役割を果たしている。このため、血中Ca濃度は狭い範囲内に厳密に維持されている。この血中Ca濃度の維持に中心的役割を果たしているのは副甲状腺ホルモン（PTH）である。したがって、副甲状腺からのPTHの分泌は血中Ca濃度の変化に鋭敏に反応し、これに応じて調節されなければならない。事実、血中Ca濃度を変化させると、これに応じて血中PTH濃度は大きく変化する。これらのことから、副甲状腺細胞には細胞外Ca濃度を感知し、情報を細胞内に伝える機構の存在する可能性がBrownらにより早くから指摘されていた。そして1993年、彼らは、副甲状腺のカルシウム感受性受容体（calcium-sensing receptor：CaSR、以下、単にCa受容体という。）のクローニングに成功した（非特許文献１参照）。
Ca受容体は、N端のアミノ酸600個以上に及ぶ大きな細胞外領域と、他のG蛋白共役受容体と同様に膜7回貫通構造を有する細胞膜貫通領域、およびC端の200個以下のアミノ酸よりなる細胞内領域から構成されている。
細胞外Ca濃度が上昇すると、phospholipase（PL）−Cが活性化され、inositol trisphosphate（IP3）の上昇による細胞内Ca濃度の上昇とPTH分泌の抑制をもたらすものと考えられる。細胞外Ca濃度の高値が持続すると細胞内のCa濃度はその後も持続的に上昇することから、細胞外からのCaの流入も促進されると考えられる。細胞外Caの上昇により、PL−A2やDも活性化されるが、これらはCa受容体を介して同時に活性化されるprotein kinase（PK）−Cなどを介する可能性がある。Ca受容体はまたGi蛋白を介してあるいはPL−A2の活性化によるアラキドン酸産生を介してadenylyl cyclaseも抑制し、細胞内cyclic AMPを減少させる（非特許文献２参照）。
Ca受容体mRNAは数多くの組織で発現しているが、とりわけ副甲状腺、甲状腺C細胞、腎尿細管のうち髄質および皮質のthick ascending limb（MTALおよびCTAL）、髄質内側集合管（IMCD）および脳のsubfornical organ（SFO）や海馬での発現量が多い（非特許文献２参照）。この他にも、脳の視床下部、小脳、嗅核や、腎尿細管のTAL以外の領域、肺、胃、膵臓、腸、皮膚など多くの組織で発現が認められている。すなわち、Ca受容体はいろいろな組織に存在し、その生理的機能はほとんど解明されていないものの、Ca受容体調節（作動もしくは拮抗）薬はさまざまな疾患の治療薬に成り得る可能性が考えられる。
【０００３】
以下にその主な対象疾患を示す。
１．骨疾患症治療薬
PTHの間歇投与によりアナボリック作用が発現するため、PTH分泌を調節可能と考えられるCa受容体調節薬は骨粗鬆症治療薬として有望である。また、甲状腺C細胞に選択的なCa受容体調節薬はカルシトニン分泌を亢進させることで、同じく骨粗鬆症治療に有効であるかもしれない。骨芽細胞、破骨細胞や骨細胞に副甲状腺と同じCa受容体が存在するか否かは議論の分かれるところであるが、なんらかのCa感知機構が存在することは間違いないため、これらに直接作用する薬剤も骨疾患治療薬として期待できる。
２．腎作用薬
腎での水やミネラルのハンドリングが単にホルモンの標的臓器として機能した結果であるのみならず、腎のCa受容体が細胞外液中のCa濃度およびマグネシウムイオン濃度を感知して機能していると推定されている（非特許文献３参照）。さらに、これらの水やミネラルの出納制御のみならず、Ca受容体調節薬が腎血流量、糸球体濾過量、レニン分泌、ビタミンD活性化などを調節可能な薬剤になる可能性も考えられる。
３．中枢神経系ならびに内分泌系作用薬
中枢神経系ではほぼ全域にCa受容体が存在しているが、特に海馬、小脳、口渇中枢（subfornical organ）などに顕著に発現している（非特許文献４参照）。機能の詳細は未だ不明であるが、海馬での生後のCa受容体発現期がLTP（長期増強現象）獲得時期と一致し（非特許文献５参照）、記憶、学習との関係を類推させる。よって、脳血液関門透過性が高く中枢選択的なCa受容体調節薬はアルツハイマー治療薬として期待できる。また、高Ca血症患者では口渇感が生じるため、Ca受容体調節薬でこれらを制御できるかもしれない。ACTHを産生するマウス下垂体細胞株にCa受容体の存在が報告されている（非特許文献６参照）。Sheehann症候群や下垂体機能低下症あるいは下垂体機能亢進症にCa受容体調節薬が応用できる可能性も考えられる。
４．消化器系作用薬
消化管のAuerbach神経叢にCa受容体が存在し、腸管運動を制御していると考えられている。臨床試験で高Ca血症患者では便秘が、低Ca血症患者では消化管運動の亢進が知られている。胃のガストリン分泌細胞（G cell）にもCa受容体の存在が報告されており（非特許文献７参照）、消化管のCa受容体に作用する薬剤で、腸管吸収、便秘、下痢、排便や胃酸分泌がコントロールできるかもしれない。さらには、ヒト結腸癌細胞に株にCa受容体が存在し、c−myc発現と増殖を司ることが判明し（非特許文献８参照）、Ca摂取量と結腸、直腸癌発症が負の相関関係を示すことと良く符合しており、Ca受容体調節薬は発癌予防および治療薬としても期待できる。
【０００４】
上記作用を有する化合物としては、種々の複素環化合物が知られている。例えば、特許文献１には、式：
【化１】
2005239611.tif 000002
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシなどを示す）で表される化合物が開示されている。この化合物は、phosphoinositide 3-kinaseの阻害活性を有しており、冠状動脈閉塞症などの治療に有用である。
また、非特許文献９には式：
【化２】
2005239611.tif 000003
（式中、Ｒは水素、塩素、メチルまたはメトキシ基を示す）で表される化合物の合成法が開示されているが、有用性については記載されていない。
特許文献２（または特許文献３）には式：
【化３】
2005239611.tif 000004
（式中、Ｒ１はアリール基または複素環基であり、Ｒ２はアリール基等、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、アルキル等である）で表される化合物が開示されている。この化合物はＣａチャンネル遮断薬である。
特許文献４には式：
【化４】
2005239611.tif 000005
（式中、Ｒは水素、アルキル等を、Ｒ１は水素、ニトロ、シアノ等を、Ｒ２はフェニル、シクロアルキル等を、Ｒ３は水素、アシル等を、およびＲ８はカルボキシル、カルバモイル等を示す）で表される化合物が開示されている。この化合物もＣａチャンネル遮断薬である。
また、特許文献５には式：
【化５】
2005239611.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ1−12アルキル、アリール、Ｃ1−6アルキル-アリール等を、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ1−12アルキル等を、Ｒ５はアリールまたは複素環基等を、Ｒ６はＨ、Ｃ1−8アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ12、ＮＲ13Ｒ14、ＯＲ15、Ｓ(Ｏ)ｐＲ16、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ17または-Ｎ=Ｎ-アリールを、Ｒ17はＨ、Ｃ1−8アルキル、Ｃ3−8シクロアルキル、-ＣＨ2-Ｃ3−8シクロアルキル、アリール、-(Ｃ1−8アルキル)-アリール、ＮＨ2、ＮＨＲ12、ＮＲ13Ｒ14またはＯＲ26を、Ｒ12はＣ1−6アルキルまたは-ＣＨ2-アリールを、Ｒ13およびＲ14はＣ1−6アルキルまたは両者が一緒になって-(ＣＨ2)ｈ-（hは４または５を示す）を示し、Ｒ26はＨまたはＣ1−6アルキルであり、Ｒ７はＨまたはＣ1−8アルキル等を示す）で表される化合物が開示されている。この化合物は、アデノシン関連疾患、アルツハイマー、糖尿病などの治療として有用である。
【特許文献１】国際公開第０１／５３２６６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４，７４６，６５６号明細書
【特許文献３】特開昭６３−３３３８０号公報
【特許文献４】欧州特許第２１７１４２号明細書
【特許文献５】国際公開第０２／７２５８５号パンフレット
【非特許文献１】Nature, 366, 575-580（1993）
【非特許文献２】Bone, 20, 303-309（1997）
【非特許文献３】Kidney Int, 50, 2129-2139（1996）
【非特許文献４】Brain Res, 744, 47-56（1997）
【非特許文献５】Develop Brain Res, 100, 13-21（1997）
【非特許文献６】Mol Endocrinol, 10, 555-565（1996）
【非特許文献７】J Clin Invest, 99, 2328-2333（1997）
【非特許文献８】Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83（1997）
【非特許文献９】Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ca受容体調節（作動もしくは拮抗）作用を有する化合物およびそれらの合成中間体を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなるCaSR調節薬およびCaSR拮抗薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与および間歇投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
（１）  式（Ｉ）：
【化６】
2005239611.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水酸基またはアシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基、置換されていてもよいフェノキシ−フェニル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を、ＸはＮＨまたはＯを、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される化合物またはその塩、
（２）  式（Ｉａ）：
【化７】
2005239611.tif 000008
（式中、Ｒ３ａはＣ１−４アルキル基を、Ｒ６ａは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基を、その他の記号は上記（１）と同意義を示す）で表される上記（１）記載の化合物、
（３）  式（Ｉｂ）：
【化８】
2005239611.tif 000009
（式中、Ｒ６ｂは置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基を、その他の記号は上記（１）と同意義を示す）で表される上記（１）記載の化合物、
（４）  上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
（５）  上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
（６）  カルシウム感受性受容体調節剤である上記（５）記載の医薬、
（７）  骨疾患の予防・治療剤である上記（５）記載の医薬、
（８）  骨粗鬆症または骨折の予防・治療剤である上記（５）記載の医薬、
（９）  哺乳動物に対して、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする骨疾患の予防・治療方法、および
（１０）  骨疾患の予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
上記化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）は細胞外カルシウム受容体を調節する活性を有しており、PTHの分泌を促進する。従って、骨疾患、腎疾患、中枢神経系、内分泌系、消化器系疾患、糖尿病などの治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３ａで示される炭素数１ないし４個のアルキル基である「Ｃ１−４アルキル基」としては、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３ａは、好ましくはメチル基である。
【０００９】
上記式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ４およびＲ５で示される「水酸基またはアシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルキル基」としては、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３ａにおけるＣ１−４アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ４およびＲ５で示される「水酸基またはアシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」における置換基の「アシル基」としては、式：−ｚ１−ｚ２（式中、−ｚ１−は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し、ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基が挙げられる。
【００１０】
ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、たとえば、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素−脂肪族炭化水素基（アラルキル基）などが挙げられる。
【００１１】
上記脂肪族炭化水素基としては、例えば、炭素数１ないし８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基）および炭素数２ないし８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基等）が挙げられる。該アルキル基としては、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等のＣ１−８アルキルが挙げられる。
上記アルケニル基としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、５−へキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等のＣ２−８アルケニルが挙げられる。
上記アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等のＣ２−８アルキニルが挙げられる。
上記アルカジエニル基としては、２，４−ヘキサジエニルなどのＣ２−８アルカジエニルが、また、アルカジイニル基としては、２，４−ヘキサジイニルなどのＣ２−８アルカジイニルが挙げられる。
【００１２】
上記脂環式炭化水素基としては、炭素数３ないし７の飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）、炭素数３ないし７の不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）および部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基（好ましくは、部分的に飽和したＣ９−１０縮合二環式炭化水素基（ベンゼン環が５または６員の非芳香族環状炭化水素基と結合したものも含む））が挙げられる。具体的には、シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルが用いられ、シクロアルケニル基としては、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル等のＣ３−７シクロアルケニルが、また、シクロアルカジエニル基としては、２，４−シクロヘプタジエニルなどのＣ３−７シクロアルカジエニルが用いられる。また、部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基としては、１−インデニル、２−インデニル、１−インダニル、２−インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１,２−ジヒドロ−１−ナフチル、１,２−ジヒドロ−２−ナフチル、１,４−ジヒドロ−１−ナフチル、１,４−ジヒドロ−２−ナフチル、３,４−ジヒドロ−１−ナフチル、３,４−ジヒドロ−２−ナフチル等が挙げられる。該脂環式炭化水素基は架橋していてもよい。
【００１３】
上記脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合してできた基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エテニル等の炭素数４ないし１４からなる基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ２−４アルケニル基、部分飽和したＣ９−１０縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、部分飽和したＣ９−１０縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基等）が挙げられる。
【００１４】
上記芳香族炭化水素基としては、炭素数６ないし１０のアリール基（５ないし６員の非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものも含む）が挙げられ、具体的には、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチル等のＣ６−１０アリール等が用いられる。
【００１５】
上記芳香族炭化水素−脂肪族炭化水素基としては、炭素数７ないし１４のアラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）が挙げられる。具体的には、ベンジル、フェネエチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等のフェニル−Ｃ１−４アルキル基、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等のナフチル−Ｃ１−４アルキル基、およびフェニル−Ｃ２−４アルケニル基（例、スチリル、シンナミル等）等のＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルケニル基等が用いられる。
【００１６】
ｚ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、（ｉ）硫黄原子、窒素原子および酸素原子の中から選ばれる１個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環基、（ｉｉ）２ないし４個の窒素原子を有する５ないし６員の複素環基、（ｉｉｉ）１ないし２個の窒素原子と１個の硫黄または酸素原子を有する５ないし６員の複素環基、および（ｉｖ）これらの複素環基が、２以下の窒素原子を含む５ないし６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を有する５員環と縮合した基等が挙げられる。また、（ｉ）ないし（ｉｖ）の各複素環基は飽和であっても不飽和であってもよく、さらに不飽和複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。
該複素環基としては、例えば、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
具体的には、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては（ｉ）フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等の芳香族単環式複素環基；（ｉｉ）ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等の芳香族縮合複素環基、および（ｉｉｉ）オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の非芳香族複素環基が挙げられる。
【００１７】
上記ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」は、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）；低級（Ｃ２−６）アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、５−へキセニル等）；低級（Ｃ２−６）アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等）；Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）；Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル等）；芳香族複素環基［例えば、（ｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する芳香族５または６員複素環基；（ｉｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する芳香族５または６員複素環と、ベンゼン環または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する芳香族５または６員複素環とが縮合してできた縮合二環式複素環基；（ｉｉｉ）［１］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する芳香族５または６員複素環基、［２］ベンゼン環、および［３］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する芳香族５または６員複素環またはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基；具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ��チアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等］；上記複素環基（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれにオキシ基を結合させてできる複素環−オキシ基；非芳香族複素環基（例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する非芳香族４ないし７員複素環基）；Ｃ７−１４アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネエチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等のＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）；アミノ基；Ｎ−モノ置換アミノ基［例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノなどのＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）アミノ基等］；Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基およびＣ６−１０アリール基から選ばれる２個の置換基で置換されたアミノ基］；アミジノ基；アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイルなどのＣ２−８アルカノイル基；Ｃ３−８アルケノイル基；Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基；Ｃ３−７シクロアルケニル−カルボニル基；Ｃ６−１０アリール−カルボニル基；窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族５または６員複素環基にカルボニル基を結合させてできる複素環−カルボニル基等）；カルバモイル基；モノ置換カルバモイル基［例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイルなどのＮ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基］；Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）カルバモイル基；カルバモイル基；等］；Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基［例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジアリルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル等の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基およびＣ６−１０アリール基から選ばれる２個の置換基で置換されたカルバモイル基］；スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基［例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、フェニルスルファモイルなどのＮ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基；Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）スルファモイル基；Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）スルファモイル基；Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）スルファモイル基；等］、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基［例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジブチルスルファモイル、ジアリルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル等の、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基およびＣ６−１０アリール基から選ばれる２個の置換基で置換されたスルファモイル基］；カルボキシル基；低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）；水酸基；低級（Ｃ１−６）アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）；低級（Ｃ２−１０）アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等）；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等）；Ｃ６−１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等）；Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、ナフチル−Ｃ１−４アルキルオキシなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルオキシ基）；メルカプト基； 低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、Ｃ７−１４アラルキル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキルチオ、ナフチル−Ｃ１−４アルキルチオ等のＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルチオ基）；Ｃ６−１０アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）；Ｃ７−１４アラルキルスルフィニル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ナフチル−Ｃ１−４アルキルスルフィニル等のＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルフィニル基）；Ｃ６−１０アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）；低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルホニル、ナフチル−Ｃ１−４アルキルスルホニル等のＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基）；Ｃ６−１０アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；ニトロ基；ニトロソ基；エステル化されていてもよいホスホノ基［例えば、ホスホノ基、エトキシホスホリルなどの（Ｃ１−６）アルコキシホスホリル基、ジエトキシホスホリルなどのジ−（Ｃ１−６）アルコキシホスホリル基］；エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えば、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ
１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ−（Ｃ１−６）アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基）；Ｃ１−６ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルなどの１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル基）；Ｃ１−６ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシなどの１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ基）；等が挙げられる。
【００１８】
上記置換基の内、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基と隣り合っている場合は、それらは一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【００１９】
上記したＣ６−１０アリール基、芳香族複素環およびＮ−モノ置換アミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基のＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルチオ基のＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールチオ基のＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルスルフィニル基のＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基のＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基のＣ６−１０アリール基、およびＣ６−１０アリールスルホニル基のＣ６−１０アリール基は、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、低級（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、低級（Ｃ２−７）アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、メルカプト基、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいホスホノ基［例えば、ホスホノ基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル基、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基等］、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基［例えば、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基］が挙げられる。
上記置換基の内、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基と隣り合っている場合は、それらは一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【００２０】
ｚ２で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、水酸基の他、例えば、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」や「置換されていてもよい複素環基」において例示した適当な置換基で置換された水酸基が挙げられる。
具体的には、置換基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基であるＣ１−８アルキルオキシ基；置換基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチル等のＣ６−１０アリールであるＣ６−１０アリールオキシ基；芳香族単環式複素環基で置換された水酸基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）；芳香族縮合複素環基で置換された水酸基（例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）が挙げられる。
上記の置換された水酸基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。
【００２１】
ｚ２で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、およびＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、ｚ２で示される置換されていてもよい炭化水素基と同様の基、具体的には、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、Ｃ１−４アルキル基を有していてもよいＣ６−１０アリール基）、置換されていてもよい複素環基（例えば、ｚ２で示される置換されていてもよい複素環基と同様の基）または式：−ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ’の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」は、ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。）で表される基、好ましくはＣ１−１０アシル基から選ばれる１ないし２個の置換基を有するものが挙げられる。具体的には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノなどが挙げられる。
また、該置換アミノ基の２つの置換基が結合して含窒素５ないし７員環（例えば、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成してもよい。
【００２２】
Ｒ４およびＲ５としては、好ましくは水酸基、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイルまたはエステル化されていてもよいカルボキシルなどで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、より好ましくは共にエチル基である。
【００２３】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｒ６およびＲ６ａで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基」とは、フェニル基に１ないし３個（好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシが置換したものをいい、また、該フェニル基はこれらの置換基以外に更にフェニル基上に１ないし３個の置換基を有していてもよく、該Ｃ１−６アルコキシも１ないし３個の置換基を有していてもよい。上記「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−フェニル基」における置換基としての「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、水酸基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシがあげられる。
【００２４】
また、フェニル基が上記「Ｃ１−６アルコキシ」以外に有していてもよい置換基およびＣ１−６アルコキシが有していてもよい置換基としては、上記ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様の置換基が挙げられる。例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、低級（Ｃ２−７）アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、メルカプト基、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいホスホノ基［例えば、ホスホノ基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル基、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基等］、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基［例えば、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基］などであり、また、上記置換基の内、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基と隣り合っている場合は、それらは一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成していてもよい。
【００２５】
Ｒ６ａは、好ましくは、１または２個のＣ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシはフェニルで置換されていてもよい）で置換され、更にハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは、１個のＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されたフェニル基である。
【００２６】
上記式（Ｉ）および（Ｉｂ）において、Ｒ６およびＲ６ｂで表される「置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基」の「含窒素６員芳香族複素環基」は、炭素原子以外に１ないし４個の窒素原子を含有し、さらにベンゼン環が縮合していてもよい６員芳香族複素環基である。該含窒素６員芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル等が例示される。
また、「置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環基」における「含窒素６員芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、上記ｚ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様の置換基が挙げられる。例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、低級（Ｃ２−７）アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、メルカプト基、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいホスホノ基［例えば、ホスホノ基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル基、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基等］、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基［例えば、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基］などであり、また、上記置換基の内、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基と隣り合っている場合は、それらは一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成していてもよい。
【００２７】
Ｒ６ｂとしては、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基またはピリミジニル基である。
【００２８】
上記式（Ｉ）において、Ｒ６で表される「置換されていてもよいフェノキシ−フェニル基」とは、フェニル基に１ないし３個（好ましくは１個）のフェノキシが置換したものをいい、また、該フェニル基はこれらの置換基以外に更にフェニル基上に１ないし３個の置換基を有していてもよく、該フェノキシも１ないし３個の置換基を有していてもよい。
フェニル基が上記「フェノキシ」以外に有していてもよい置換基および「フェノキシ」が有していてもよい置換基としては、上記ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様の置換基が挙げられる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ６で表される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１−６アルキル基があげられる。
【００２９】
上記式（Ｉ）において、Ｒ６で表される「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ６としては、（1）１個のＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されたフェニル基または（2）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基またはピリミジニル基が好ましい。
【００３０】
上記式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ａｒで表される「置換されていてもよいフェニル基」の「フェニル基」が有していてもよい置換基としては、上記ｚ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様の置換基が挙げられる。例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、低級（Ｃ２−７）アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、メルカプト基、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいホスホノ基［例えば、ホスホノ基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル基、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基等］、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基［例えば、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基］などであり、また、上記置換基の内、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基と隣り合っている場合は、それらは一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成していてもよい。
Ａｒの置換基としては、好ましくは、ハロゲンであるが、Ａｒは、より好ましくは、無置換フェニルである。
【００３１】
上記式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）と称することがある）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましい。これらの塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００３２】
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）は、それらの化合物のプロドラッグの形態であってもよい。化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、すなわち、（ｉ）酵素による酸化、還元、加水分解等により化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変換する化合物、および（ｉｉ）胃酸等による加水分解で化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変換する化合物をいう。使用される化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、またはホウ酸塩に転換された化合物またはその塩（例えば、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のヒドロキシル基がアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に転換された化合物またはその塩）、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩（例えば、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミドに転換された化合物等またはその塩）などが挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変化する化合物またはその塩であってもよい。
【００３３】
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明で得られる化合物またはその塩が分子内に二重結合を持ち、ＺまたはＥの立体配置が存在する場合があるが、本発明はこれらの各立体異性体およびそれらの混合物をも包含する。
本発明で得られる化合物またはその塩は、分子内の不斉炭素に基く立体異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの各立体異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００３４】
以下、本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の製造法について説明する。
上記化合物（Ｉ）は、以下のスキーム１〜４により製造できる。また、化合物（Ｉ）のうちＸがＮＨのものはスキーム３に示す方法によって製造でき、化合物（Ｉ）のうちＸがＯのものはスキーム４に示す方法によって製造できる。
【００３５】
スキーム１
2005239611.tif 000010
［式中、Ｌは置換されていてもよい低級アルキルを示し、他の各記号は上記と同意義を有する。］
工程１において、化合物（ＩＩ−１）は化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の酸または塩基を用いた環化反応によって製造できる。本反応で用いることができる酸として例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、さらに塩化亜鉛、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸が挙げられる。本反応で用いられる塩基として例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
これらの酸または塩基の使用量としては、化合物（ＩＩＩ）に対して０．１〜５等量程度が好ましい。
本反応においては溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は通常-５０℃〜２００℃、好ましくは-１０℃〜１５０℃で行われる。本反応の反応時間は通常、０．５時間〜６０時間である。このようにして得られる化合物（ＩＩ−１）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
ここに示す化合物（ＩＩＩ）は例えばバイルシュタイン、２５巻、２０３３頁に記載された方法等に準じて製造できる。さらにここに示す化合物（ＩＶ）は例えば、オルガノメタリックス、１１巻、９５４頁に従って製造できる。
【００３６】
工程２において、化合物（ＩＩ−２）は化合物（ＩＩ−１）の還元反応によって製造できる。本還元反応はパラジウム触媒（炭化パラジウム、水酸化パラジウムなど）などの触媒の存在下、水素雰囲気下で行われる。水素雰囲気圧は１〜１５０気圧、好ましくは１〜２０気圧で行われる。また本反応は還元剤を用いた反応によって行うことができる。ここで用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。
本反応では必要に応じ、反応に影響を及ぼさない溶媒を用いることができる。特に、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が好ましい。
本反応の反応時間は通常、０．５時間〜２０時間程度である。
このようにして得られる化合物（ＩＩ−２）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３７】
スキーム２
2005239611.tif 000011
［式中、Ｌは置換されていても良い低級アルキルを示し、他の各記号は上記と同意義を有する。］
工程３において、化合物（ＩＩ−３）は化合物（ＩＩ−２）のカルボキシル保護基の脱離反応により製造する。本反応には、カルボキシル保護基の脱離反応に用いられるすべての慣用的方法、例えば加水分解、還元、ルイス酸を用いての脱離などを適用できる。加水分解は、塩基または酸の存在下で行うことが好ましい。好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)、アルカリ金属酢酸塩(例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど)、アルカリ土類金属リン酸塩(例えばリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなど)、アルカリ金属水素リン酸塩(例えばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムなど)などの無機塩基、トリアルキルアミン(例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．２]ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[４．３．０]−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる．塩基を用いての加水分解は、水または親水性有機溶媒あるいは混合溶媒中で行われることが多い。好適な酸としては塩酸、ギ酸、臭化水素酸、硫酸などを挙げることができる。これらの酸または塩基の使用量は化合物（ＩＩ−２）に対して過剰量、２〜５０等量程度が好ましい。
本加水分解反応は、通常有機溶媒、水またはこれらの混合溶媒中で行う。反応温度は特に限定されず、カルボキシル保護基の種類ならびに脱離方法に応じて適宜選択される。
ルイス酸を用いる脱離は、化合物（ＩＩ−２）またはその塩を、ルイス酸、例えば三ハロゲン化ホウ素(例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素など)、四ハロゲン化チタニウム(例えば四塩化チタニウム、四臭化チタニウムなど)、ハロゲン化アルミニウム(例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなど)、または有機酸(例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など)などと反応させることにより行われる。この脱離反応は、カチオン捕捉剤(例えばアニソール、フェノールなど)の存在下で行うことが好ましく、また通常、ニトロアルカン(例えばニトロメタン、ニトロエタンなど)、アルキレンハライド(例えば塩化メチレン、塩化エチレンなど)、ジエチルエーテル、二硫化炭素、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒は、それらの混合物として使用してもよい。
還元による脱離は、ハロゲン化アルキル(例えば２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチルなど)エステル、アラルキル(例えばベンジルなど)エステルなどの保護基の脱離に適用するのが好ましい。本脱離反応に用いる還元方法としては、例えば金属(例えば亜鉛、亜鉛アマルガムなど)またはクロム化合物の塩(例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど)と有機または無機酸(例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸など)との組み合わせ；慣用の金属触媒(例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなど)の存在下での慣用の接触還元などを挙げることができる。
反応温度は、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＩ−３）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３８】
スキーム３
2005239611.tif 000012
［式中、ＸはＮＨを示し、他の各記号は上記と同意義を有する。］
本法では、化合物（ＩＩ−３）もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体およびその塩を、前記化合物（Ｖ）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体およびその塩と所望により塩基の存在下、反応させることにより化合物（Ｉ）を製造できる。化合物（Ｖ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｖ）とアルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異生体；化合物（Ｖ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（Ｖ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体が挙げられる。
化合物（ＩＩ−３）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、具体的には酸塩化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテトラゾ−ルとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えば N,N-ジメチルヒドロキシアミン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル等の N-ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ−３）の種類によって任意に選択することができる。
化合物（ＩＩ−３）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。
反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これら常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。
この反応において、化合物（ＩＩ−３）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-モルホリノエチルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；N,N'-ジエチルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；N,N'-カルボニルビス（2-メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン-N-シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；2-エチル-7-ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2-エチル-5-（m-スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル；1-(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ)-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾ−ル;N,N'-ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。本反応で用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基などが挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩ−３）に対し１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（ＩＩ−３）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に反応させ、さらに化合物（Ｖ）と反応させる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩ−３）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３９】
スキーム４
2005239611.tif 000013
［式中、ＸはＯを示し、他の各記号は上記と同意義を有する。］
本反応において化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ−３）もしくはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）およびその塩とアルコール体（ＶＩ）を縮合反応させることにより得ることができる。好ましくは、本反応は光延反応またはその改良法により得ることができる。ここで用いるリン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン等があげられる。またここで用いるアゾ化合物として例えば、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等があげられる。
アルコール（ＶＩ）の使用量は化合物（ＩＩ−３）１モルに対し約１〜５等量、好ましくは１〜２等量である。りん化合物の使用量は化合物（ＩＩ−３）１モルに対し約１〜５等量、好ましくは１〜２等量である。アゾ化合物の使用量は化合物（ＩＩ−３）１モルに対し約１〜５等量、好ましくは１〜２等量である。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は通常約−３０〜約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分〜約２０時間である。本反応は、特に限定するものではないが、不活性ガス気流下で行うことが望ましい。
また化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ−３）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等とアルコール体（ＶＩ）を所望により塩基の存在下、反応させることによっても得ることができる。アルコール体（ＶＩ）の使用量は化合物（ＩＩ−３）１モルに対し約１〜１０等量、好ましくは１〜３等量である。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−３）１モルに対し、約１〜１０等量、好ましくは１〜３等量である。該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は通常約−３０〜約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４０】
本発明で用いられ又は得られる全ての化合物は、例え特記しなくてもそれらに対応する塩も包含しており、また、それらは自体公知の方法またはそれに準じた方法によって相互に変換することができる。
本発明で得られる化合物またはその塩が不斉分子である場合は、それらは慣用の光学分割法によりｄ−型異性体とｌ−型異性体に分離することができる。
本発明で得られる化合物またはその塩は、十分に精製することなく反応混合物のまま次ぎの工程に使用することもできる。
【００４１】
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）は、優れたＣａ受容体調節（作動もしくは拮抗）作用を有しており、ＰＨＴの分泌を亢進するため、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌系作用薬、消化器系作用薬、糖尿病治療薬等として有用である。また、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の毒性は低いため、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等）に安全に投与することができる。
【００４２】
このように、本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）を含有する医薬組成物は、以下のようなＣａ受容体調節（作動もしくは拮抗）作用を必要とする疾患の予防および治療薬として有用であることが期待される。すなわち、
CaSR調節薬として：原発性および二次性副甲状腺機能亢進症, 副甲状腺機能低下症, 甲状腺機能亢進症, 甲状腺機能低下症, グレーブス病, 橋本病, ページエット病, 悪性腫瘍に伴う高Ca血症, 高Ca血症, 低Ca血症, 閉経後骨粗鬆症, 老人性骨粗鬆症, 続発性骨粗鬆症, 骨軟化症, 腎性骨異栄養症, 骨折, 変形性関節症, リウマチ, 骨肉腫, 骨髄腫, 高血圧,心筋梗塞, ハンチントン病, パーキンソン病, アルツハイマー, 痴呆, 脳卒中, 脳腫瘍, 脊椎損傷, 糖尿病性腎症, 腎不全, 胃潰瘍, 十二指腸潰瘍、バセドウ氏病, 副甲状腺腫, 甲状腺腫, 動脈硬化、（各種疾患に伴う）高Ca尿症、（各種疾患に伴う）結石および臓器への石灰沈着、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、動脈硬化、糖尿病性合併症〔例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等〕、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害等、また、
CaSR拮抗薬として：副甲状腺機能低下症, 低Ca血症, 閉経後骨粗鬆症, 老人性骨粗鬆症, 続発性骨粗鬆症, 骨軟化症, 腎性骨異栄養症, 骨折, 変形性関節症, リウマチ, 骨肉腫, 骨髄腫, 中枢性疾患、（各種疾患に伴う）高Ca尿症、（各種疾患に伴う）結石および臓器への石灰沈着、特に骨粗鬆症等に用いることができる。
さらに、本発明化合物および本発明の医薬は、肥満、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、皮下脂肪の減少、皮下脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）疲弊の抑制、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進などにも用いられる。
【００４３】
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の投与量は、投与ルートや治療を受ける患者の症状に応じて種々選択することができる。成人（体重５０ｋｇ）では、通常、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の投与量は、経口投与の場合は約０．１ｍｇないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲から、また、非経口投与の場合は約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇないし約１０ｍｇの範囲から選択することができる。これらの用量は一日に１ないし３回に分けて投与してもよい。
【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）は、薬理学的に許容される担体と共に製剤化し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；シロップ剤、注射剤などの液体製剤として経口または非経口で投与される。また、貼付剤、パップ剤、軟膏（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤等の経皮投与製剤とすることもできる。
【００４５】
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤等の賦形剤を用いることもできる。
増量剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、α−デンプン、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶性コーティング、または作用の持続を目的として、経口製剤に自体公知の方法によりコーティングを施してもよい。このようなコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（メタアクリル酸−アクリル酸コポリマー、Ｒｏｈｍ社製）等が用いられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００４６】
本発明は、更に以下の実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【実施例１】
【００４７】
（化合物１）
エチル 2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシラート
2005239611.tif 000014
工程１:上記化合物１（８．２６ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に２−メチル−1−プロペニル−マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、ＴＨＦ溶液１００ｍｌ）を氷冷下、滴下した。３時間還流後、反応液を１規定塩酸にて処理した。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し油性物に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン、１：１９）に付して油性化合物２を得た（６．２ｇ、７８％収率）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.02 (3H, s), 2.22 (3H, s), 6.75-6.76 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.92-7.95 (2H, m).
工程２: 室温条件下、上記化合物３（５０．７ｇ）のＤＭＦ溶液（４００ｍｌ）に水素化ナトリウム（油性、３０％流動パラフィン添加１２ｇ）を加えた。同温にて３０分攪拌後、化合物２（４０ｇ）を加え、さらに３時間攪拌した。
工程３: 工程２の反応溶液をエタノール（４００ｍｌ）にて希釈後、氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３７．８ｇ）を加えた。室温にて一晩攪拌後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈後、１規定塩酸、水、および飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し油状物を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン、１：４）で精製し化合物１を結晶として得た（４１．９ｇ、５４％収率）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.55 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.05-2.12 (2H, m), 2.37 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.62 (1H, dd, J=9.9, 4.2 Hz), 6.10 (1H, s), 7.33-7.44 (5H, m).
【００４８】
表１に示す化合物２は実施例１に示した方法と同様の方法で調製した。
【表１】
2005239611.tif 000015
【実施例２】
【００４９】
（化合物３、４）
エチル 2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシラート
実施例１で得られた化合物(６１ g)を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分取を行い、光学活性な化合物３(２９ｇ, ＞９９．８％ee(保持時間小) および化合物４（２８g, ＞９９．６％ee(保持時間大)）を得た。
分取条件：[カラム: ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ５０ｍｍφ ｘ ５００ ｍｍ（ダイセル科学工業株式会社）、温度:３０℃、移動層:ヘキサン/エタノール=９５/５、流速:６０ｍｌ/分, 検出波長: ２５４ｎｍ]。
【表２】
2005239611.tif 000016
分取品の分析 [カラム: ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６ｍｍφ ｘ ２５０ ｍｍ（ダイセル科学工業株式会社）、温度:３０℃、移動層:ヘキサン/エタノール=９６/４、流速:０．５ｍｌ/分, 検出波長: ２５４ｎｍ]。
【００５０】
表３に示す化合物５および６は実施例２に示した方法と同様の方法で調製した。
【表３】
2005239611.tif 000017
分取品の分析 [カラム: ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４．６ｍｍφ ｘ ２５０ ｍｍ（ダイセル科学工業株式会社）、温度:３０℃、移動層:ヘキサン/エタノール=９９５/５、検出波長: ２２０ｎｍ]。
【実施例３】
【００５１】
（化合物７）
2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸
2005239611.tif 000018
実施例１で得られた化合物１（１６ｇ）及び水酸化カリウム（１１．５ｇ）を水（１５０ｍｌ）及びエタノール（１５０ｍｌ）の混合溶媒中、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１規定塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンより結晶化させ化合物７を得た（１１．４ｇ、７８％収率）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.55 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.04-2.16 (2H, m), 2.37 (3H, s), 4.60 (1H, dd, J=10.5, 4.2 Hz), 6.08 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m).
【００５２】
表４に示す化合物８−１２は実施例３に示した方法と同様の方法で調製した。
【表４】
2005239611.tif 000019
【実施例４】
【００５３】
（化合物１３）
（５Ｒ）-Ｎ-［１-（３,４-ジメトキシフェニル）-1-エチルプロピル］-２,７,７-トリメチル-５-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［１,５-a］ピリミジン-3-カルボキサミド
2005239611.tif 000020
工程１：
１）エチル ３,４-ジメトキシベンゾアート（５．８ｇ）のジエチルエーテル溶液（１５０ｍｌ）にエチルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液３５ｍｌ）を氷冷下加えた。室温にて２時間攪拌後、１規定塩酸により処理した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し油状物に濃縮した。
２）残渣をトルエン（１００ｍｌ）にて希釈した後、氷冷下トリメチルシリルアジド（３．８ｇ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４．７ｇ）を加えた。一晩攪拌後、反応液を重曹水にて処理、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し油状物に濃縮した。
３）この残渣をＴＨＦ（２００ｍｌ）にて希釈後、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（３．２ｇ）を加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を零度まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（２７ｇ）を加えた。室温にて３０分攪拌後、反応液をセライトにて濾過した。４）ろ液を濃縮後、酢酸エチルにて希釈、４規定塩酸酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え化合物２を白色固体として得た（２．４ｇ、３３％収率）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.93 (6H, t, J = 7.5Hz), 2.15 (4H, q, J = 7.5Hz), 3.87 (6H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.85 (2H, s).
工程２：
１）室温下、化合物３（０．３５ｇ）およびジメチルホルムアミド（１滴）のトルエン溶液（３ｍｌ）に塩化チオニル（０．２９ｇ）を滴下した。６０℃にて１時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し酸クロリドを調製した。
２）工程１にて得られた化合物２（０．４２ｇ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ）をトルエン中（５ｍｌ）７０℃にて３０分攪拌後、１）で得られた酸クロリドのトルエン溶液（５ｍｌ）を滴下した。７０℃にて２時間攪拌後、反応液を１規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し油状物に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して油状物を得た。
３）得られた油状物を酢酸エチル（３ｍｌ）にて希釈後、４規定塩酸酢酸エチル溶液（０．４ｍｌ）を加え化合物７を白色固体として得た。エタノール/ジエチルエーテルより再結晶を行った（０．３４ｇ、収率５３％）。融点１８３−１８４℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.74-0.83 (6H, m), 1.80 (3H, s), 1.94(3H, s), 1.98-2.26 (6H, m), 2.85(3H, s), 3.86 (6H, s), 4.56 (1H, t, J=6.6 Hz), 5.66 (1H, s), 6.81-6.88 (3H, m), 7.29-7.39 (6H, m).
【００５４】
表５に示す化合物１４−５１は実施例４に示した方法と同様の方法で合成した。また、ここで用いたアミンは実施例４に示した方法または、例えば以下に示した文献記載の方法によって合成できる。
J. Org. Chem., Vol62, No.16, p.5537(1997).
【表５】
2005239611.tif 000021
2005239611.tif 000022
2005239611.tif 000023
2005239611.tif 000024
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2005239611.tif 000029
【実施例５】
【００５５】
（化合物５２）
１−エチル-1-(4-メトキシフェニル)プロピル (5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシラート
2005239611.tif 000030
上記化合物１（０．２０ｇ）、化合物２（０．１６ｇ）およびｎ−トリブチルホスフィン（０．２２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）に氷冷下、窒素気流下で１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．２３ｇ）を徐々に加えた。室温で一晩撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残さにジエチルエーテルを加え不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物５２をアモルファスとして得た。（０．１３ｇ、４０％）
MS Calcd.: 440; Found 441 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.79 (6H, m), 1.55 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.04-2.40 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.54 (1H, dd, J=11.3, 3.3 Hz), 6.09 (1H, s), 6.80 (2H, m), 7.18-7.42 (7H, m). [a]D20℃ = 31.0
in CHCl3, C = 0.51.
【００５６】
表６に示す化合物５３−５４は実施例５に示した方法と同様の方法で調製した。
【表６】
2005239611.tif 000031
【試験例１】
【００５７】
ヒトカルシウム感受性受容体をコードする cDNAクローニング方法
ヒト腎臓cDNA(東洋紡製)を鋳型として、下記に示した合成DNAプライマーを用いてPCRを行った。ヒトカルシウム受容体のN末端側をコードするcDNA断片を増幅するために、合成DNAプライマーであるCa1-U：5'-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3'とCa1-L：5'-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3'を設定した。この場合、遺伝子の5'末端にSalIサイトが付加される。ヒトカルシウム受容体のC末端側をコードするcDNA断片を増幅するために、合成DNAプライマーであるCa2-U：5'-AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3' とCa2-L：5'-TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3'を設定した。この場合、遺伝子の3'末端にNotIが付加される。PCR反応はLA Taq DNA polymerase(宝酒造製)を用いて実施した。まず94℃で2分間熱変性後、94℃で30秒間の熱変性、68℃で2分間のアニーリング及び伸長反応のサイクルを35回実施した後、72℃で7分間処理した。増幅産物の確認は、1.0%アガロースゲル電気泳動の後、エチジウムブロマイド染色によって行った。
【試験例２】
【００５８】
ヒトカルシウム感受性受容体発現CHO細胞の作製
試験例１で得たPCR産物を1.0%アガロースゲル電気泳動により分離した。エチジウムブロマイド染色後、PCR産物をゲルから切り出して抽出し、プラスミドベクターであるpT7Blue-T ベクター(宝酒造製)にサブクローニングした。pT7Blue-T ベクターからSalIとSacIの制限酵素を用いてヒトカルシウム受容体のN末端側をコードする挿入断片を得た。pT7Blue-T ベクターからSacIとSalIの制限酵素を用いてヒトカルシウム受容体のC末端側をコードする挿入断片を得た。DNA Ligation kit(宝酒造製)を用いて、これらの断片をpMSRαneoのSalIとNotI切断部位に挿入した。このようにして、動物細胞発現用プラスミドpMSRαneo-CaRを構築した。
ジーンパルサー (バイオラッド社製)を用いて、pMSRαneo-CaSRプラスミドをCHO-K1細胞に導入した。8x106 個のCHO-K1細胞に10μgのDNAを加え、エレクトロポーレーション法(0.4cm cuvette, 0.25kV, 960mF)によりトランスフェクションを実施した。その細胞を10%ウシ胎児血清を含むHam's F-12培地で1日間培養した。それ以降は、細胞は10%ウシ胎児血清と500μg/mlのジェネティシンを含むHam's F-12培地で培養した。細胞を1x103 個/ウェルで96穴プレートに播種し、選択培地で増殖してきたCaSR発現CHO細胞を選択した。
【試験例３】
【００５９】
カルシウム変動アッセイによるCaSR発現CHO細胞の選択
カルシウム変動アッセイの方法を以下に示す。CaSR発現CHO細胞を2x104個/ウェルで96穴ホワイトプレートに播種し、48時間培養した。細胞をリン酸バッファーで洗浄後、細胞に5μMのFuraPE3AM (テキサスフルオレッセンスラボラトリー社製)を含むバッファー（120 mM NaCl, 22 mM NaHCO3, 6 mM KCl, 0.2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM glucose, 5 mM HEPES (pH 7.4)）を100μl添加し、37℃で1時間反応させた。それから、細胞を2回リン酸バッファーで洗浄した。カルシウムイオン測定用緩衝液（ 130 mM 塩化ナトリウム、 5.4 mM 塩化カリウム、0.9 mM 塩化マグネシウム、10 mM グルコース、0.2 mM 塩化カルシウム、20 mM HEPES, pH7.4 ）を180μl添加後、60mMの塩化カルシウムを10μl添加し、細胞内カルシウム濃度を蛍光測定用イメージプレートリーダー(FDSS 2000, 浜松ホトニクス 製)で測定した。細胞内カルシウム濃度の増加が認められた1クローンを選択し、以下の試験に使用した。
【試験例４】
【００６０】
GTPgS結合アッセイ
膜画分の調製について以下に述べる。ヒトCaSR発現CHO細胞は1.8x107 個/フラスコでF500フラスコに播種後、2日間培養した。細胞は0.02% EDTAを含むリン酸緩衝液で剥がした。その細胞を遠心後(2000 rpm, 10 min)、細胞のペレットを12mlのホモジェネート緩衝液 (10 mM NaHCO3, 1 mM EDTA, Protease inhibitor cocktail (ロシュ社製) (pH 7.4))に再懸濁し、Polytronで破砕した。 細胞の残さを遠心(2000 rpm, 10 min)して除き、それから超遠心(ベックマン社製、70 Ti type roter, 30000 rpm, 1 hr)によりCaR発現CHO細胞膜画分を回収した。
GTPgS 結合活性は以下のように測定した。ヒトCaSR発現CHO細胞膜画分をアッセイ緩衝液 (20 mM HEPES, 100 mM NaCl、1 mMgCl2, 167μg/ml DTT(pH.7.4))で200μg/mlの濃度に希釈した。膜画分溶液100μlに種々の濃度の被検化合物を添加し、室温で10分間反応させた。それから、8 nM [35S]-グアノシン 5'-(g-チオ)三燐酸（GTPg35S）、120 mM CaCl2 および100μM  グアノシン5'-二燐酸 各10μlと60μl のアッセイ緩衝液より成るカルシウム反応液90μlを添加した。最終混合溶液を室温で1時間反応させた。GF/Cフィルターでろ過し、300μlのリン酸緩衝液で4回洗浄後、放射活性をトップカウントシンチレーションカウンターで測定した。
被検化合物のGTPg35Sの結合量に与える効果は%で示した。これは6mM カルシウムのみの添加の値をtとし、カルシウム、被検化合物無添加の値をb, 化合物と6mM カルシウム添加時の値をt'として、[100x(t'-b)]/(t-b)の式から算出した。拮抗薬は [35S]-GTPgSの細胞膜への結合を濃度依存的に阻害した。
【表７】
2005239611.tif 000032