(57)【要約】【課題】メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を提供する。【解決手段】下記一般式（１）に表されるキサントン誘導体乃至はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤を、化粧料などの皮膚外用剤に含有させる。本発明の皮膚外用剤は、メラニン顆粒の、メラノサイトより、ケラチノサイトへの移送不全による、メラノサイトの細胞死に起因する、白斑形成の予防又は該白斑の改善に有用である。【化１】2005002056.tif 000013一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子が炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い水酸基又は水素原子を表す。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表されるキサントン誘導体乃至はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤。
【化１】
2005002056.tif 000011
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子が炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い水酸基又は水素原子を表す。）
【請求項２】
一般式（１）に表されるキサントン誘導体が、メチルスウェルチアニンであることを特徴とする、請求項１に記載のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤。
【化２】
2005002056.tif 000012
メチルスウェルチアニン
【請求項３】
請求項１又は２に記載のメラノサイトのデンドライト伸長剤を含有するメラノサイトのデンドライト伸長の為の皮膚外用剤。
【請求項４】
メラノサイトのデンドライト伸長が、メラノサイトよりケラチノサイトへのメラニン顆粒の移送の促進の為のものであることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
メラニン顆粒の、メラノサイトより、ケラチノサイトへの移送不全による、メラノサイトの細胞死に起因する、白斑形成の予防又は該白斑の改善のためのものであることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤をリンドウ科のセンブリ属の植物のエキスとして含有することを特徴とする、請求項３〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
メラノサイトのデンドライトの伸長の促進の為の方法であって、皮膚外用に前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩を投与することを特徴とする、メラノサイトのデンドライトの伸長の促進方法。
【請求項８】
メラノサイトのデンドライトの伸長の促進の為の皮膚外用剤の製造に於ける、前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩の使用。
【請求項９】
前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩を含有する、メラノサイトのデンドライトの伸長促進の為の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、メラノサイトのデンドライトの伸長促進に有用な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケラチノサイトに存するメラニン顆粒は、メラノサイトで産生されたメラニン顆粒を、メラノサイトがデンドライトを伸長し、ケラチノサイトと接合して、該メラニン顆粒をトランスファーすることにより、ケラチノサイトに存するようになる。この時、デンドライトの伸長が妨げられ、トランスファーに支障が来すと、メラノサイトが細胞死を起こし、メラニン産生が妨げられ白斑などを生ずるようになると言われている。かかるメラニン・トランスファーの障害となる最も大きな原因としては、メラノサイトのデンドライトの伸長が阻害されることが挙げられる。（例えば、特許文献１を参照）この様な伸長抑制には可逆性のものと不可逆性のものが存し、不可逆性のものに対しては、伸長が抑制された、なるべく早い時期に伸長を促進する手だてを講じることが必要であるが、この様なメラノサイトのデンドライト伸長の促進手段については何ら知られていない。
【０００３】
一方、一般式（１）に表されるキサンタン誘導体類は、リンドウ科の植物であるセンブリ属の植物体中に含有されていることが知られているが、（例えば、非特許文献１参照）かかる化合物が、メラノサイトのデンドライトの伸長促進作用を有することは全く知られていない。かかる化合物についての薬理学的知見としては、抗高血糖値抑制作用が知られているのみである。（例えば、特許文献２参照）
【０００４】
【化３】
2005002056.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素原子が炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い水酸基又は水素原子を表す。）
【０００５】
リンドウ科のセンブリ属の植物は、古来より生薬の基源植物として知られており、化粧料などの皮膚外用剤には、養毛剤として（例えば、特許文献３を参照）、脂質代謝促進剤として（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）、美白剤として（例えば、特許文献６を参照）、血行促進剤として（例えば、特許文献７を参照）、抗老化剤として（例えば、特許文献８を参照）含有させることが既に知られているが、メラノサイトのデンドライト伸長促進剤として用いることも、かかるエキスを皮膚外用剤に含有させて、メラノサイトのデンドライト伸長を促進させて、メラニン顆粒の、ケラチノサイトへの移送を促進し、以てメラノサイトの細胞死による白斑形成を抑制させるような試みは為されていない。
【０００６】
言い換えれば、上記一般式（１）に表されるキサントン誘導体乃至はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤もそれを含有するメラノサイトのデンドライトの伸長促進の為の皮膚外用剤も全く知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平０１−２０７２２５号公報
【特許文献２】
特開平０７−２０６６７３号公報
【特許文献３】
特開２０００−２７３０２４号公報
【特許文献４】
特開２０００−６３２６０号公報
【特許文献５】
特開２０００−６３２３７号公報
【特許文献６】
特開平１１−２６４３８４号公報
【特許文献７】
特開平７−１９６４７３号公報
【特許文献８】
特開平７−７６５１３号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、かかる状況下為されてものであり、メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を提供する。
【０００９】
【課題の解決手段】
本発明者らは、かかる状況に鑑みて、メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤がその様な作用を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（１）に表されるキサントン誘導体乃至はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長促進剤。
（２）一般式（１）に表されるキサントン誘導体が、メチルスウェルチアニンであることを特徴とする、請求項１に記載のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤。
【００１０】
【化４】
2005002056.tif 000003
メチルスウェルチアニン
【００１１】
（３）（１）又は（２）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長剤を含有するメラノサイトのデンドライト伸長の為の皮膚外用剤。
（４）メラノサイトのデンドライト伸長が、メラノサイトよりケラチノサイトへのメラニン顆粒の移送の促進の為のものであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）メラニン顆粒の、メラノサイトより、ケラチノサイトへの移送不全による、メラノサイトの細胞死に起因する、白斑形成の予防又は該白斑の改善のためのものであることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６）（１）又は（２）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤をリンドウ科のセンブリ属の植物のエキスとして含有することを特徴とする、（３）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）メラノサイトのデンドライトの伸長の促進の為の方法であって、皮膚外用に前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩を投与することを特徴とする、メラノサイトのデンドライトの伸長の促進方法。
（８）メラノサイトのデンドライトの伸長の促進の為の皮膚外用剤の製造に於ける、前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩の使用。
（９）前記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩を含有する、メラノサイトのデンドライトの伸長促進の為の皮膚外用剤。
【００１２】
【発明の実施の形態】
（１）本発明のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤
本発明のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤は、上記一般式（１）に表されるキサントン誘導体及び／又はその塩からなる。かかる化合物としては、例えば、前記のメチルスウェルチアニン、スウェルチアニン、ノルスウェルチアニン、デスメチルベリディフォリン、ベリディフォリン、メチルベルディフォリン、スウェルチアノリンなどが好ましく例示出来る。これらの内では、メチルスウェルチアニンが、効果と安全性の点で特に好ましい。かかる成分は、リンドウ科のセンブリ属の植物体中に存し、この抽出物を精製することにより得ることが出来るが、本発明では、抽出物そのものを用いたり、一般式（１）に表されるキサントン誘導体を多く含む分画を用いることも出来る。センブリ属の植物としては、センブリ（Ｓｗｅｒｔｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ  Ｍａｋｉｎｏ）、スウェルチア・チライータ（Ｓｗｅｒｔｉａ  ｃｈｉｒａｙｉｔａ  （Ｒｏｘｂ．）Ｋａｒｓｔｅｎ）、ラチェモーサ（Ｓ．  ｒａｃｅｍｏｓａ（Ｇｒｉｓｅｂ．）Ｃ．Ｂ．Ｃｌａｒｋｅ）、ネルボーサ（Ｓ．  ｎｅｒｖｏｓａ（Ｄ．Ｄｏｎ）Ｃ．Ｂ．Ｃｌａｒｋｅ）等が好ましく例示出来る。これらの内では、入手が容易であり、センブリが特に好ましい。センブリ属の植物より、一般式（１）に表されるキサントン誘導体を抽出する方法としては、例えば、５０〜８０％（Ｖ／Ｖ）のエタノール水溶液を植物体に対し、１〜２０倍量加え、室温であれば、数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により濾過で不溶物を取り除き、濃縮した後、ダイアイオンＨＰ−２０等のイオン交換樹脂にチャージし、エタノール溶出分を集め、濃縮することにより、かかるキサントン類を１０〜３０重量％程度含む分画を得ることが出来る。この様な形態で用いることが、本発明の皮膚外用剤では好ましい。又、この様なキサントン誘導体の濃縮分画も本発明のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤に属する。勿論、ここの化合物に分画して用いることも出来る。又、一般式（１）に表されるキサントン誘導体は、塩基とともに存在させて、塩として用いることも出来る。本発明のでメラノサイトのデンドライト伸長促進剤に用いることの出来る塩としては、通常化粧料などで使用されている塩であれば特段の限定無く用いることが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。かくして得られた、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長促進剤は、デンドライト伸長に障害の存するデンドライトに働きかけて、メラノサイトよりケラチノサイトへのメラニンの移送を促進することが出来る。これにより、メラノサイトがメラニン顆粒を蓄積しすぎて細胞死するのを防ぐことも出来るし、メラニン顆粒の移送不全で生じていたメラニン色素の欠乏を改善することも出来る。即ち、メラニン顆粒の移送不全による白斑などを改善したり、白斑が生じたりするのを防ぐことも出来る。更に、通常の肌に投与すれば、黒い美しい肌にすることも出来るし、この意味での肌色の調整にも使用出来る。この様な効果を奏する為には、本発明の皮膚外用剤においては、一般式（１）に表されるキサントン誘導体を、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜５重量％含有することが好ましく、更に好ましくは０．０５〜１重量％含有することである。
【００１３】
【化５】
2005002056.tif 000004
ノルスウェルチアニン
【００１４】
【化６】
2005002056.tif 000005
スウェルチアニン
【００１５】
【化７】
2005002056.tif 000006
デスメチルベリディフォリン
【００１６】
【化８】
2005002056.tif 000007
ベリディフォリン
【００１７】
【化９】
2005002056.tif 000008
メチルベリディフォリン
【００１８】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記メラノサイトのデンドライト伸長促進剤を含有し、メラノサイトのデンドライトを伸長する目的で使用されることを特徴とする。本発明の皮膚外用剤には、必須成分であるメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやグリチルリチン酸塩、グリチルレチン、ウルソール酸、オレアノール酸などのテルペン類、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することが出来る。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用するものであれば特段の限定無く適用することが出来、例えば、皮膚外用医薬或いは化粧料等が例示出来る。又、剤形としても、ローション剤形、乳液のようなエッセンス剤形、クリーム剤形、オイルゲル剤形何れもが可能である。
【００１９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２０】
＜実施例１＞
センブリの全草の乾燥物１ＫＧに、７０％エタノール水溶液５Ｌを加え、３時間加熱還流し、放冷後濾過して不溶物を除き、減圧濃縮した。これに水１Ｌを加え分散させて、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学株式会社製）を充填したカラムにチャージし、水５ｌを流して水洗した後、エタノール２Ｌを流して、吸着成分を溶出させて、エキス１（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤１）を得た。このものを分析したところ、メチルスウェルチアニン（３．１％）、スウェルチアニン（１．１％）、ノルスウェルチアニン（１．５％）、デスメチルベリディフォリン（０．９％）、ベリディフォリン（１．６％）、メチルベルディフォリン（０．７％）、スウェルチアノリン（２．３％）が含有されていた。
【００２１】
＜実施例２＞
エキス１をクロロホルムに分散させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０（容量比）で溶出させ、メチルスウェルチアニン、スウェルチアニン、ノルスウェルチアニン、デスメチルベリディフォリン、ベリディフォリン、メチルベルディフォリン、スウェルチアノリンを分離した。収量は以下の通りであった。メチルスウェルチアニン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤２；２７．５ｍｇ）、スウェルチアニン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤３；１７．１ｍｇ）、ノルスウェルチアニン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤４；９．６ｍｇ）、デスメチルベリディフォリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤５；３．１ｍｇ）、ベリディフォリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進６；１２．７ｍｇ）、メチルベルディフォリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤７；１．７ｍｇ）、スウェルチアノリン（メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤８；４．３ｍｇ）が得られた。
【００２２】
＜実施例３＞
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、前記本発明のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤のデンドライトの伸長促進作用を調べた。
（試薬類）
細胞・培地・増殖添加剤はクラボウより購入した
（細胞）正常ヒトメラノサイト
（培地）基礎培地：Ｍｅｄｉｕｍ  １５４Ｓ
（試薬）増殖添加剤：ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（培地中の最終濃度  ０．５％  ｖ／ｖ）、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｒＦＧＦ−Ｂ）（培地中の最終濃度  ３  ｎｇ／ｍｌ）、ハイドロコーチゾン（培地中の最終濃度  ０．１８  ｍｇ／ｍｌ）、インスリン（培地中の最終濃度  ５  ｍｇ／ｍｌ）、トランスフェリン（培地中の最終濃度  ５  ｍｇ／ｍｌ）、ＰＳＡ溶液（ペニシリン濃度５０，０００  Ｕｎｉｔ／ｍｌ、ストレプトマイシン濃度５０  ｍｇ／ｍｌ、アンフォテリシンＢ濃度１２．５  ｍｇ／ｍｌの混合溶液。培地５００  ｍｌに対して１  ｍｌ添加。）
培地は、試薬を基礎培地に添加した増殖用培地を使用した。
【００２３】
（方法）
・正常ヒトメラノサイトを４８穴マイクロプレートに播種した。（３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ，２００μｌ）
・０時間後に希釈したサンプル溶液５０μｌを、５μｇ／プレートになるように添加した。
・サンプル添加２４時間後にデンドライト伸長促進を観察した。
【００２４】
（結果）
結果を、デンドライトの長さとして、表１に示す。コントロールに比して、メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤添加群では何れも伸長が促進されていることがわかる。
【００２５】
【表１】
2005002056.tif 000009
【００２６】
＜実施例４＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作成した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、ロをハで中和し、攪拌しながらイを徐々に加えて乳化し、ホモジナイザーで均質化した後、攪拌冷却して乳液を得た。このものを白斑のある人の白斑に６０日連日で塗布し続けてもらったところ、塗布前に比して、処置後は色差計による明度（Ｌａｂ表色系のＬ値）が１．６４減じた。これより、本発明の皮膚外用剤を塗布することにより、白斑部位に於いて、メラニン産生が再開していることが判った。
イ
スクワラン                                      １０    重量部
ソルビタンセスキステアレート                      ２    重量部
メラノサイトのデンドライトの伸長促進剤１          ０．１重量部
ブチルパラベン                                    ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                            ５    重量部
キサンタンガム                                    ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０）  ０．４重量部
メチルパラベン                                    ０．１重量部
水                                              ５０    重量部
ハ
水酸化カリウム                                    ０．２重量部
水                                              ３３    重量部
【００２７】
＜実施例５＞
実施例４と同様に、以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（化粧料）を作成した。
イ
スクワラン                                      １０    重量部
ソルビタンセスキステアレート                      ２    重量部
表２に記載のメラノサイトのデンドライトの伸長促進剤０．１重量部
ブチルパラベン                                    ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール                            ５    重量部
キサンタンガム                                    ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０）  ０．４重量部
メチルパラベン                                    ０．１重量部
水                                              ５０    重量部
ハ
水酸化カリウム                                    ０．２重量部
水                                              ３３    重量部
【００２８】
【表２】
2005002056.tif 000010
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、メラノサイトのデンドライトの伸長を促進し、メラニン・トランスファーを促進し、メラノサイトの細胞死を防ぐ手段を提供することができる。