(57)【要約】【課題】医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】光学活性イミン（光学活性Ｎ−（１−アルキル−２，２，２−トリフルオロエチリデン）−１−フェニルエチルアミン）を、ＶＩＩＩ族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを、その塩に誘導して再結晶精製し、該二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩を製造する。この方法により光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンが従来よりも格段に効率良く得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2005002036.tif 000020
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを、ＶＩＩＩ族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することにより、一般式［２］
【化２】
2005002036.tif 000021
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、一般式［３］
【化３】
2005002036.tif 000022
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項２】
不斉還元を１０℃以下の温度条件で行うことを特徴とする、請求項１に記載した製造方法。
【請求項３】
一般式［１］で示される光学活性イミン、一般式［２］で示される光学活性二級アミンおよび一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンのＲがメチル基である、請求項１または請求項２に記載した製造方法。
【請求項４】
一般式［１］で示される光学活性イミンが、一般式［４］
【化４】
2005002036.tif 000023
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチルアルキルケトンと、式［５］
【化５】
2005002036.tif 000024
［式中、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを、酸触媒の存在下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンである、請求項１乃至請求項３の何れかに記載した製造方法。
【請求項５】
一般式［２］
【化６】
2005002036.tif 000025
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、その塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする精製方法。
【請求項６】
一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基であり、その塩が臭化水素酸塩である、請求項５に記載した精製方法。
【請求項７】
一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基であり、その塩が光学活性１０−カンファースルホン酸塩である、請求項５に記載した精製方法。
【請求項８】
請求項１乃至請求項４の何れかの製造方法によって、一般式［２］で示される光学活性二級アミンを得た後、該二級アミンを請求項５乃至請求項７の何れかの精製方法によって精製することを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の、一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項９】
一般式［２］
【化７】
2005002036.tif 000026
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミン。
【請求項１０】
一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基である、請求項９に記載の光学活性二級アミン。
【請求項１１】
一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基である、請求項９に記載の光学活性二級アミンの臭化水素酸塩。
【請求項１２】
一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基である、請求項９に記載の光学活性二級アミンの光学活性１０−カンファースルホン酸塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で対象とする光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンは医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの製造方法としては、▲１▼（Ｓ）−Ｎ−（１−アルキル−２，２，２−トリフルオロエチリデン）−１−フェニルエチルアミンを塩基の存在下、［１，３］−プロトンシフト反応に付し、引き続いて加水分解する方法（特許文献１、非特許文献１）、▲２▼１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミンのラセミ体をＤ−酒石酸で光学分割する方法（特許文献２）、▲３▼Ｌ−アラニンのカルボキシル基をＳＦ４でフッ素化する方法（特許文献３）、▲４▼（Ｒ）−スルフィニルイミンをトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＭＳＣＦ３）で不斉トリフルオロメチル化し、引き続いて加水分解する方法（非特許文献２）が報告されている。
【０００４】
本発明で対象とする、光学活性イミンをＶＩＩＩ族の金属触媒を用いて水素雰囲気下で不斉還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩を製造する方法は未だ報告されていない。
【０００５】
【特許文献１】
特許第３００５６６９号公報
【特許文献２】
米国特許第６２０４２６９号明細書
【特許文献３】
欧州特許出願公開第０３２３６３７号明細書
【非特許文献１】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９９７年，第６２巻，第１０号，ｐ．３０３０〜３０３１
【非特許文献２】
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（独国），２００１年，第４０巻，第３号，ｐ．５８９〜５９０
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である、光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００７】
特許文献１および非特許文献１の方法では、高い不斉誘起を得るためには高価なＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン）を、反応基質１モルに対して１モル以上を使用する必要があり、またその除去にはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とした。
【０００８】
特許文献２の方法では、分割剤の酒石酸は非天然型が高価であり、また水溶性のため回収して再利用することが困難であった。また光学分割であるために理論収率は５０％を越えることがなく、不要な異性体をラセミ化するには煩雑な操作を必要とした。特許文献３の方法では、危険なＳＦ４を使用する必要があり、また収率もあまり高くなかった。非特許文献２の方法では、工業的に入手困難な光学活性スルフィニルイミンを使用する必要があり、またトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＭＳＣＦ３）も非常に高価な試薬であった。
【０００９】
このように光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記のように課題を解決するための手段を見出した。
【００１１】
本発明に関連する技術として、（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエチリデン）−１−フェニルエチルアミンを、Ｐｄ触媒を用いて水素雰囲気下で不斉還元することにより、対応する光学活性二級アミンに変換する方法が報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９７７年，第４２巻，第１４号，ｐ．２４３６〜２４３９）。しかしながら本手法が適用できる基質範囲や詳細な反応条件については殆ど検討されておらず、本発明で対象とする、光学活性Ｎ−（１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチリデン）−１−フェニルエチルアミンを反応基質とする不斉還元については全く開示されていなかった。
【００１２】
本発明者らは、光学活性Ｎ−（１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチリデン）−１−フェニルエチルアミンを反応基質とした場合には、不斉還元のジアステレオ面選択性が温度条件に大きく影響され、採用する反応温度によってジアステレオ面選択性が逆転する現象を見出した。特に低温では、後述する塩の再結晶精製に有利なＲ−ＲまたはＳ−Ｓ（ハイフンの前に示した絶対配置は１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチル基側の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置はキラル補助基に由来する１−フェニルエチル基側の絶対配置を表す）の相対配置を持つ光学活性二級アミンが、高いジアステレオ面選択性で得られることを明らかにした（テーブル１参照）。また得られた光学活性二級アミンまたはその塩は、加水素分解することにより、目的とする光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩に光学純度を低下することなく、高い化学純度で収率良く誘導できることも見出した。
【００１３】
【表１】
2005002036.tif 000002
【００１４】
さらに不斉還元で得られた光学活性二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）に精製できることも見出した。
【００１５】
従って上記の新たに見出した製造方法と該精製方法を組み合わせることにより、目的とする光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを高い光学純度で得ることができる。
【００１６】
また光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの製造方法において、有用な中間体として新規化合物である光学活性二級アミンとその塩を見出した。
【００１７】
本発明者らは上記のように光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。
【００１８】
本製造方法は各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００１９】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００２０】
【化８】
2005002036.tif 000003
【００２１】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを、ＶＩＩＩ族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することにより、一般式［２］
【００２２】
【化９】
2005002036.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、一般式［３］
【００２４】
【化１０】
2005002036.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００２６】
また、本発明は、不斉還元を１０℃以下の温度条件で行うことを特徴とする、上記の製造方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、一般式［１］で示される光学活性イミン、一般式［２］で示される光学活性二級アミンおよび一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンのＲがメチル基である、上記の製造方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、一般式［１］で示される光学活性イミンが、一般式［４］
【００２９】
【化１１】
2005002036.tif 000006
【００３０】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチルアルキルケトンと、式［５］
【００３１】
【化１２】
2005002036.tif 000007
【００３２】
［式中、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを、酸触媒の存在下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンである、上記の製造方法を提供する。
【００３３】
また、本発明は、一般式［２］
【００３４】
【化１３】
2005002036.tif 000008
【００３５】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、その塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする精製方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基であり、その塩が臭化水素酸塩である、上記の精製方法を提供する。
【００３７】
また、本発明は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基であり、その塩が光学活性１０−カンファースルホン酸塩である、上記の精製方法を提供する。
【００３８】
また、本発明は、上記の何れかの製造方法によって、一般式［２］で示される光学活性二級アミンを得た後、該二級アミンを上記の何れかの精製方法によって精製することを特徴とする、上記の何れかの、一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３９】
また、本発明は、一般式［２］
【００４０】
【化１４】
2005002036.tif 000009
【００４１】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを提供する。
【００４２】
また、本発明は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基である、上記の光学活性二級アミンを提供する。
【００４３】
また、本発明は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基である、上記の光学活性二級アミンの臭化水素酸塩を提供する。
【００４４】
また、本発明は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンのＲがメチル基である、上記の光学活性二級アミンの光学活性１０−カンファースルホン酸塩を提供する。
【００４５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、▲１▼脱水縮合、▲２▼不斉還元、▲３▼塩精製、▲４▼加水素分解の四工程からなる（スキーム１参照）。
【００４６】
【化１５】
2005002036.tif 000010
【００４７】
初めに第一工程の脱水縮合について詳細に説明する。第一工程の脱水縮合は、一般式［４］で示されるトリフルオロメチルアルキルケトンと、式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを、酸触媒の存在下、脱水縮合することによりなる。上記の特許文献１および非特許文献１では、無触媒で脱水縮合を行う例が示されている。また本発明で対象とするトリフルオロメチルアルキルケトンの脱水縮合ではないが、類似の脱水縮合においてパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）を酸触媒に用いて反応を行う例も示されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９７７年，第４２巻，第１４号，ｐ．２４３６〜２４３９）。
【００４８】
一般式［４］で示されるトリフルオロメチルアルキルケトンのＲとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。ここで示したトリフルオロメチルアルキルケトンの中には新規化合物も含まれるが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９８７年，第５２巻，第２２号，ｐ．５０２７〜５０３０等を参考にして、アルキル基の異なる有機金属試薬を用いることにより、同様に製造することができる。
【００４９】
一般式［４］で示されるトリフルオロメチルアルキルケトンの使用量としては、式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００５０】
式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの不斉炭素の絶対配置としては、Ｒ体またはＳ体の両方が採れ、目的とする光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの絶対配置に応じて適宜使い分ければ良い。
【００５１】
式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの光学純度としては、９５％エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）以上を使用すればよく、通常は９７％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００５２】
酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ｈ−１５、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８等のイオン交換樹脂、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも特にピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）がより好ましい。上記の特許文献１および非特許文献１で採用された無触媒では反応速度が遅く、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９７７年，第４２巻，第１４号，ｐ．２４３６〜２４３９で採用されたパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）では酸強度が強過ぎ収率が低下する。
【００５３】
酸触媒の使用量としては、式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００１〜０．５モルが好ましく、特に０．０１〜０．２５モルがより好ましい。
【００５４】
本反応は、トリフルオロメチルアルキルケトンと光学活性１−フェニルエチルアミンの脱水縮合であるため、酸性条件下で副生する水を除きながら反応を行うことが好ましい。例えば、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する反応溶媒を用いて還流条件下でディーン・スターク管を用いて副生する水を除くか、合成ゼオライト（商品名：モレキュラーシーブス）、無水リン酸、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて副生する水を除く。本発明で対象とするトリフルオロメチルアルキルケトンと光学活性１−フェニルエチルアミンの脱水縮合では、上記の除水操作を敢えて行わなくても十分な反応速度が得られる。
【００５５】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特にトルエンがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００５６】
反応溶媒の使用量としては、式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミン１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００５７】
温度条件としては、０〜２００℃であり、通常は３〜１７５℃が好ましく、特に５〜１５０℃がより好ましい。用いるトリフルオロメチルアルキルケトンの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することもできる。
【００５８】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００５９】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。特に未反応の光学活性１−フェニルエチルアミンは、反応終了液または目的の一般式［１］で示される光学活性イミンを含む有機層を塩化アンモニウムの水溶液で洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［１］で示される光学活性イミンを高い化学純度で得ることができる。また後処理操作を一切行わずに反応終了液を第二工程の不斉還元に直接用いることもできる。
【００６０】
目的の一般式［１］で示される光学活性イミンの二重結合における幾何異性としては、Ｅ体またはＺ体が存在するが、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。
【００６１】
次に第二工程の不斉還元について詳細に説明する。第二工程の不斉還元は、一般式［１］で示される光学活性イミンを、ＶＩＩＩ族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することによりなる。
【００６２】
目的の一般式［２］で示される光学活性二級アミンの新たに不斉誘起された不斉炭素の絶対配置としては、Ｒ体またはＳ体が存在するが、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。また二つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体が存在する。
【００６３】
ＶＩＩＩ族の金属触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に白金／活性炭、ラネーニッケル、ルテニウム／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらのＶＩＩＩ族の金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合には、その担持量としては、０．１〜５０重量％であり、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または鉱油中で保存したものを用いることもできる。
【００６４】
ＶＩＩＩ族の金属触媒の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性イミン１ｇに対して触媒量を使用すればよく、通常は金属換算で０．００００１〜０．１ｇが好ましく、特に０．００００５〜０．０５ｇがより好ましい。
【００６５】
水素の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性イミン１モルに対して１モル以上を使用すればよいが、通常は反応を水素雰囲気下で行い、大過剰を使用する。
【００６６】
水素雰囲気の水素圧としては、５ＭＰａ以下であり、通常は０．０１〜３ＭＰａが好ましく、特に０．０５〜２ＭＰａがより好ましい。
【００６７】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でもトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液が好ましく、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００６８】
反応溶媒の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性イミン１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００６９】
温度条件としては、通常−５０〜＋１００℃であり、−４０〜＋６０℃が好ましく、特に−３０〜＋１０℃がより好ましい。
【００７０】
本反応においては、この温度条件が特に重要で、１０℃以下の低温では第三工程の塩精製に有利なＲ−ＲまたはＳ−Ｓの相対配置を持つ光学活性二級アミンが高いジアステレオ面選択性で得られるだけでなく、過剰反応による光学純度の低い１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの副生も殆ど完全に制御することができる（テーブル１参照）。一方で反応温度が低ければ低い程、より好ましい結果が得られると言うわけではない。−５０℃未満の極端に低い温度条件では反応速度が非常に遅くなり、必ずしも実用的な温度条件とは言えない。また１００℃よりも高い温度条件では、第三工程の塩精製に有利なＲ−ＲまたはＳ−Ｓの相対配置を持つ光学活性二級アミンが高いジアステレオ面選択性で得られず、さらに過剰反応による、光学純度の低い１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの副生を伴うため、有効な温度条件とは言えない。
【００７１】
反応時間としては、通常は０．１〜２４０時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７２】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。目的の一般式［２］で示される光学活性二級アミンの沸点が低い場合または揮発性が高い場合には、反応終了液からセライト濾過等でＶＩＩＩ族の金属触媒を除いた濾液に、第三工程で誘導する塩に対応する酸を予め加えてから濃縮等の後処理操作を行い塩の形で回収することもできる。また逆に、目的の一般式［２］で示される光学活性二級アミンの沸点が高く、揮発性も低い場合で、且つ反応溶媒として酸の酸性水溶液を用いて反応を行った場合には、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、目的の一般式［２］で示される光学活性二級アミンを遊離塩基として効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［２］で示される光学活性二級アミンを高い化学純度で得ることができる。
【００７３】
次に第三工程の塩精製について詳細に説明する。第三工程の塩精製は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンを、その塩に誘導して再結晶精製することによりなる。
【００７４】
酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。
【００７５】
無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸および臭化水素酸が好ましく、特に臭化水素酸がより好ましい。
【００７６】
有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルイル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヨード安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アニス酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、α−，β−またはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１−または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を用いることができる。その中でも特に光学活性１０−カンファースルホン酸がより好ましい。
【００７７】
酸の使用量としては、一般式［２］で示される光学活性二級アミン１モルに対して０．３モル以上を使用すればよく、通常は０．４〜５モルが好ましく、特に０．５〜３モルがより好ましい。
【００７８】
塩の調製方法としては、一般式［２］で示される光学活性二級アミンと酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常は再結晶溶媒に一般式［２］で示される光学活性二級アミンと酸を直接加え混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製することができる。結晶の析出は、調製した塩の溶液から直接行うこともできるが、調製した塩の溶液を一度濃縮して再び再結晶溶媒に溶解してから行うこともできる。
【００７９】
再結晶溶媒としては、一般式［２］で示される光学活性二級アミン、酸またはこれらから調製される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）および回収率等により適宜決めればよい。
【００８０】
再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールおよびｎ−ブタノールが好ましく、特にｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールおよびｎ−ブタノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００８１】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）および回収率等により適宜決めればよい。一般式［２］で示される光学活性二級アミンの精製前の塩１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【００８２】
塩精製に供される一般式［２］で示される光学活性二級アミンの二つの不斉炭素の相対配置としては、特に制限はないが、Ｒ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体の方が、Ｓ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体よりも有利に精製できる。
【００８３】
塩精製に供される一般式［２］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）としては、特に制限はないが、通常は５％ｄ．ｅ．以上が好ましく、特に１０％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【００８４】
塩精製においては、種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。種結晶のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）としては、９５％ｄ．ｅ．以上を使用すればよく、通常は９７％ｄ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【００８５】
種結晶の使用量としては、一般式［２］で示される光学活性二級アミンの精製前の塩１モルに対して０．０００１ｇ以上を使用すればよく、通常は０．００１〜２０ｇが好ましく、特に０．０１〜１０ｇがより好ましい。
【００８６】
温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解し、徐々に降温し、−２０〜＋２０℃で充分に結晶を析出させることが好ましい。種結晶の添加は、通常は降温中に行うことが好ましい。
【００８７】
本精製では、通常は析出した結晶のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）の塩が得られる。また一般式［２］で示される光学活性二級アミンと酸の組み合わせによっては、母液のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）が向上する場合もあり、析出した結晶を濾過等で取り除くことにより、高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）の塩を含む溶液が得られる。さらにこれらの精製操作を繰り返すことにより、さらに高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）に精製できる。
【００８８】
第四工程の加水素分解には、得られた塩をそのままで、または中和して遊離塩基に戻してから用いることができる。遊離塩基に戻す方法としては、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、遊離塩基を効率良く回収することができる。
【００８９】
最後に第四工程の加水素分解について詳細に説明する。第四工程の加水素分解は、一般式［２］で示される光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することによりなる。
【００９０】
本加水素分解では、一般式［２］で示される光学活性二級アミンまたはその塩のＲ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体からは、一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩のＲ体が、光学純度を低下することなく得られる。一方でＳ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体からは、Ｓ体が光学純度を低下することなく得られる。
【００９１】
本加水素分解は、ＶＩＩＩ族の金属触媒を用いて水素雰囲気下で行うことができる。従って本反応条件は、第二工程の不斉還元で採用した反応条件を同様に用いることにより行うことができる。この場合に、一般式［１］で示される光学活性イミンを一般式［２］で示される光学活性二級アミンに、一般式［２］で示される光学活性二級アミンを一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンに読み替えて行う。よって同様の記載（例えば、ＶＩＩＩ族の金属触媒、ＶＩＩＩ族の金属触媒の使用量、水素の使用量、水素圧、反応溶媒、反応溶媒の使用量、反応時間、後処理）は省略するが、第四工程の加水素分解と第二工程の不斉還元の間で大きく異なり、且つ重要な反応条件としては温度条件があり、以下に詳細に説明する。
【００９２】
加水素分解は、不斉還元よりも高い温度条件で行う方がより効率的で且つ実用的である。温度条件としては、２０〜２００℃であり、通常は３０〜１５０℃が好ましく、特に４０〜１００℃がより好ましい。
【００９３】
また後処理について詳細に説明する。後処理としては、特に制限はなく、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。目的の一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの沸点が低い場合または揮発性が高い場合には、反応終了液からセライト濾過等でＶＩＩＩ族の金属触媒を除いた濾液に、第三工程の塩精製で記載した酸を予め加えてから濃縮等の後処理操作を行い塩の形で回収することもできる。また逆に、目的の一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの沸点が高く、揮発性も低い場合で、且つ一般式［２］で示される光学活性二級アミンの塩を用いて反応を行ったり、反応溶媒として酸の酸性水溶液を用いて反応を行った場合には、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、目的の一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを遊離塩基として効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［３］で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを高い化学純度で得ることができる。
【００９４】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００９５】
［実施例１］  脱水縮合−１
１，１，１−トリフルオロアセトン  ２３９．２３ｇ（２．１３５ｍｏｌ、１．９６ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量  ７００ｍｌ）に、氷冷下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン  １３２．００ｇ（１．０８９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量  ３００ｍｌ）を加え、内温１０〜２２℃で２時間４０分撹拌した。さらに、ＰＰＴＳ  １３．６９ｇ（０．０５４ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、内温８２〜１１３℃で１８時間５分撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、８８．１％であった。反応終了液を飽和の塩化アンモニウム水溶液  ２５０ｍｌで４回洗浄し、回収有機層を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９６】
【化１６】
2005002036.tif 000011
【００９７】
で示される光学活性イミンの粗生成物  ２３９．６７ｇを得た。粗生成物の有機物の回収率は定量的であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は９０．６％であった。粗生成物の全量を蒸留精製することにより、蒸留精製品  １６７．１１ｇを得た（８０−８４℃／１６００Ｐａ〜２１３０Ｐａ）。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は９４．６％であった。脱水縮合と蒸留精製のトータル収率は６７％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより二重結合の立体化学は、Ｅ体と決定された。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：１．５０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：８７．０１（ｓ，３Ｆ）。
【００９８】
［実施例２］  不斉還元−１
テーブル１のｒｕｎ９について代表例として下に示す。ｒｕｎ１〜８はテーブル１に示された反応条件でｒｕｎ９と同様に実施した。
【００９９】
メタノール  ２０ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミンの蒸留精製品  ４．３０ｇ（１９．９８ｍｍｏｌとする）と、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ．％  ｗｅｔ）（活性炭  １００ｇあたり、５ｇのＰｄ（金属原子換算）が担持された「パラジウム−カーボン粉末」に対し、これと同重量の水を混合し、調湿したものをいう。以下同じ）  ０．２２ｇ（光学活性イミンに対して５ｗｔ．％）を加え、内温を０℃に冷却し、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、０℃で３日間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより変換率およびジアステレオマー比を、またガスクロマトグラフィーにより過剰反応生成物１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの組成比を決定し、それぞれ９５％、Ｓ−Ｓ：Ｒ−Ｓ＝７５：２５、０．２％であった。セライト濾過した濾液の一部を減圧下濃縮し、真空乾燥し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより下記式
【０１００】
【化１７】
2005002036.tif 000012
【０１０１】
で示される光学活性二級アミンの生成を確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）
Ｓ−Ｓ体（メジャー）／δ  ｐｐｍ：１．１１（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｓｅｐｔｅｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），−ＮＨに由来するブロードピークは帰属できず。
Ｒ−Ｓ体（マイナー）／δ  ｐｐｍ：１．２２（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｓｅｐｔｅｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），−ＮＨに由来するブロードピークは帰属できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＣＤＣｌ３）
Ｓ−Ｓ体（メジャー）／δ  ｐｐｍ：８５．５８（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｆ）．
Ｒ−Ｓ体（マイナー）／δ  ｐｐｍ：８４．３３（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｆ）。
【０１０２】
［実施例３］  脱水縮合−２
１，１，１−トリフルオロアセトン  １１５８．５６ｇ（１０．３４０ｍｏｌ、１．７１ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量  ４６００ｍｌ）に、氷冷下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン  ７３４．３８ｇ（６．０６０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量  １０００ｍｌ）を加え、内温３２〜３４℃で２時間撹拌した。さらに、予め、トルエン  ４６０ｍｌに、ＰＴＳ・一水和物  ５７．６４ｇ（０．３０３ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）とピリジン  ２４．００ｇ（０．３０３ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えて撹拌調製したＰＰＴＳのトルエン溶液を加え、内温６０〜８４℃で７時間３０分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、８５％以上であった。反応終了液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液  １０００ｍｌで１回、３Ｎ塩化アンモニウム水溶液  １５００ｍｌで４回、引き続いて１０％食塩水  １０００ｍｌで１回洗浄し、回収有機層を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１０３】
【化１８】
2005002036.tif 000013
【０１０４】
で示される光学活性イミンの粗生成物を得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８２．７％であった。
【０１０５】
また、１，１，１−トリフルオロアセトン  １１４８．１８ｇ（１０．２４７ｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン  ７３０．４３ｇ（６．０２８ｍｏｌ）、ＰＴＳ・一水和物  ５７．３３ｇ（０．３０１ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ピリジン  ２３．７３ｇ（０．３００ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）とトルエン（トータル使用量）  ６０００ｍｌを用いて同様に製造した。
【０１０６】
これらの粗生成物の全量を合わせて蒸留精製することにより、蒸留精製品  ２２１３．０３ｇを得た（７９〜８５℃／１２００Ｐａ〜１３３０Ｐａ）。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は８５．６％であった。脱水縮合と蒸留精製のトータル収率は７３％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１と同様であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより二重結合の立体化学は、Ｅ体と決定された。
【０１０７】
［実施例４］  不斉還元−２
メタノール  ４８．３８２Ｌに、実施例３と同様に製造した光学活性イミンの蒸留精製品  １０．４１１ｋｇ（４１．０２３ｍｏｌ、ガスクロマトグラフィー純度は８４．８％）と、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ．％  ｗｅｔ）  ０．５２１ｋｇ（光学活性イミンに対して５．９ｗｔ．％）を加え、内温を０℃以下に冷却し、水素圧を０．５０〜０．５２ＭＰａに設定し、−１〜０℃で５３時間４０分撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、残査をメタノール  １３．１４８Ｌで洗浄した。濾液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより変換率およびジアステレオマー比を、またガスクロマトグラフィーにより過剰反応生成物１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの組成比を決定し、それぞれ９４％、Ｓ−Ｓ：Ｒ−Ｓ＝７０：３０、０．１％であった。濾液（実施例５のために一部（４２７．５６ｇ）を使用する）を減圧下濃縮し、下記式
【０１０８】
【化１９】
2005002036.tif 000014
【０１０９】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物  １１．１９６ｋｇを得た。１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルの内部標準法による、粗生成物中の目的物の定量値は６．８６７ｋｇであった。収率は７７％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例２と同様であった。
【０１１０】
［実施例５］  塩精製−１
実施例４のセライト濾過した濾液  ４２７．５６ｇを使用した。含量を１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルの内部標準法により定量したところ、光学活性二級アミン  ５４．３３ｇ（２５０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）であった。濾液全量に、氷冷下、４８％臭化水素酸  ４６．３５ｇ（２７４．９７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、メタノールと水を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１１】
【化２０】
2005002036.tif 000015
【０１１２】
で示される精製前の光学活性二級アミンの塩を得た。精製前の光学活性二級アミンの塩の全量に、ｉ−プロパノール  １１２ｍｌを加え、加熱還流下、撹拌しながら溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、６７℃で種結晶  ０．１０ｇを加え、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。さらに、氷冷下、１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、ｉ−プロパノール  １２ｍｌとｎ−ヘキサン  １０ｍｌの混合液で析出した結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式
【０１１３】
【化２１】
2005002036.tif 000016
【０１１４】
で示される精製後の光学活性二級アミンの塩（１回目再結晶品）  ３８．５７ｇを得た。１回目再結晶品を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、ガスクロマトグラフィーによりジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を決定し、９４．９％ｄ．ｅ．であった。
【０１１５】
１回目再結晶品の全量に、ｉ−プロパノール  １９３ｍｌを加え、加熱還流下、撹拌しながら溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、６５℃で種結晶  ０．１０ｇを加え、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。さらに、氷冷下、１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、ｉ−プロパノール  １０ｍｌとｎ−ヘキサン  １０ｍｌの混合液で析出した結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される精製後の光学活性二級アミンの塩（２回目再結晶品）  ３３．５５ｇを得た。Ｓ−Ｓ体に対しての再結晶精製のトータル回収率は、６４％であった。２回目再結晶品を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、ガスクロマトグラフィーにより化学純度およびジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を決定し、それぞれ１００．０％、９９．４％ｄ．ｅ．であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ：１．３２（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｂｒ，３Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．６６（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ：９０．７８（ｂｒ−ｄ，３Ｆ）。
【０１１６】
［実施例６］  加水素分解−１
実施例５で製造した光学活性二級アミンの塩（臭化水素酸塩、２回目再結晶品、化学純度１００．０％、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）  ９９．４％ｄ．ｅ．）  ９．０６ｇ（３０．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液  ５０．００ｍｌ（５０．００ｍｍｏｌ、１．６５ｅｑ）で中和し、酢酸エチル  ２０ｍｌで２回抽出し、回収有機層を飽和の食塩水  １０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式
【０１１７】
【化２２】
2005002036.tif 000017
【０１１８】
で示される光学活性二級アミンの遊離塩基  ７．５８ｇ（抽出溶媒を一部含有、理論回収量６．６０ｇ）を得た。メタノール  ３０ｍｌに、光学活性二級アミンの遊離塩基全量  ７．５８ｇ（３０．３９ｍｍｏｌとする）と５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ．％  ｗｅｔ）  ０．３３ｇ（光学活性二級アミンの理論回収量に対して５．０ｗｔ．％）を加え、水素圧を０．５〜０．６ＭＰａに設定し、６０〜６２℃で１５時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、残査をメタノール  ５ｍｌで洗浄した。濾液のガスクロマトグラフィーにより変換率を決定し、１００％であった。濾液に、１０％塩酸メタノール  ４０ｍｌを加え、ｐＨを１とし、減圧下濃縮し、下記式
【０１１９】
【化２３】
2005002036.tif 000018
【０１２０】
で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩の粗結晶  ２．６１ｇを得た。減圧下濃縮した時の留出液に、１Ｎ塩酸水溶液  ２０ｍｌを加え、減圧下濃縮し、上記式で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩の粗結晶  ２．８５ｇを得た。前者を粗結晶▲１▼、後者を粗結晶▲２▼とする。粗結晶▲１▼全量  ２．６１ｇにトルエン  １０ｍｌを加え、室温で撹拌し、濾過し、結晶を少量のトルエンで洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩の精製結晶  １．６３ｇを得た（精製結晶▲１▼とする、収率３６％、ガスクロマトグラフィーによる化学純度９９．５％、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）９９．３％ｅ．ｅ．）。粗結晶▲２▼全量  ２．８５ｇにトルエン  １０ｍｌを加え、室温で撹拌し、濾過し、結晶を少量のトルエンで洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩の精製結晶  ０．９０ｇを得た（精製結晶▲２▼とする、収率２０％、ガスクロマトグラフィーによる化学純度９９．４％、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）９９．３％ｅ．ｅ．）。粗結晶▲１▼と粗結晶▲２▼をトルエンで撹拌洗浄した時の濾液を合わせて、減圧下濃縮し、上記式で示される光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩の粗結晶  ２．７５ｇを得た（粗結晶▲３▼とする）。粗結晶▲３▼の１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルの内部標準法による定量値は１．５４ｇであった（収率３４％、ガスクロマトグラフィーによる化学純度９４．６％、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）９９．１％ｅ．ｅ．）。
【０１２１】
精製結晶▲１▼、精製結晶▲２▼および粗結晶▲３▼を合計した収率は９０％であった。エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は、光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩を過剰のベンゾイルクロライドとピリジンを用いてベンズアミド誘導体に誘導し、キラルガスクロマトグラフィーにより決定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ：１．３７（ｄ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｓｅｐｔｅｔ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ：８８．０３（ｄ，７．２Ｈｚ，３Ｆ）。
【０１２２】
［実施例７］  塩精製−２
ｉ−プロパノール  １０ｍｌに、実施例２または実施例４と同様に製造した光学活性二級アミン  ２．００ｇ（９．２０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）４２．９％ｄ．ｅ．）と（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸  ２．１４ｇ（９．２１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、８０℃で撹拌しながら溶解した。さらに、ｎ−ヘプタン  ３．５ｍｌを加え、室温（２５℃）まで冷却し、終夜撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｉ−プロパノールとｎ−ヘプタンの混合液で析出した結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式
【０１２３】
【化２４】
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【０１２４】
で示される光学活性二級アミンの塩  ２．０９ｇを得た。Ｓ−Ｓ体に対しての再結晶精製の回収率は、７１％であった。本品を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、ガスクロマトグラフィーによりジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を決定し、９７．３％ｄ．ｅ．であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：０．８８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，１８．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓｅｐｔｅｔ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），７．６０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），−ＮＨおよび−ＳＯ３Ｈに由来するブロードピークは帰属できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：９１．２３（ｂｒ−ｄ，３Ｆ）。
【０１２５】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの工業的に有利な製造方法を提供する。