(57)【要約】【課題】本発明は、製剤安定性が極めて良効なフェルビナク（４−ビフェニル酢酸）含有パップ剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、フェルビナク（４−ビフェニル酢酸）及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、ｌ−メントール、及び親水性の高い界面活性剤、例えばポリエチレングリコール脂肪酸エステルやポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等とを粘着基剤中に含んでなることを特徴とする、消炎鎮痛用分散型フェルビナク含有パップ剤に関する。  本発明によれば、製剤安定性が極めて良効な消炎鎮痛用フェルビナク（４−ビフェニル酢酸）含有パップ剤が容易に得られる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェルビナク及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、ｌ−メントール、及び親水性の高い界面活性剤を粘着基剤中に含んでなることを特徴とする、分散型フェルビナク含有パップ剤。
【請求項２】
親水性の高い界面活性剤が、親水性の高い非イオン界面活性剤である請求項１に記載の分散型フェルビナク含有パップ剤。
【請求項３】
親水性の高い非イオン界面活性剤が、ＨＬＢ値が１０以上の非イオン界面活性剤である、請求項２に記載の分散型フェルビナク含有パップ剤。
【請求項４】
親水性の高い非イオン界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項２又は３に記載の分散型フェルビナク含有パップ剤。
【請求項５】
粘着基剤中に更にポリエチレングリコールを含有する、請求項１〜４の何れかに記載の分散型フェルビナク含有パップ剤。
【請求項６】
粘着基剤中に、更に酸化チタンを含有する、請求項１〜５の何れかに記載の分散型フェルビナク含有パップ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消炎鎮痛用パップ剤に関する。
詳しくは、本発明は、フェルビナク（４−ビフェニル酢酸）及び/又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する消炎鎮痛用分散型パップ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パップ剤は、粘着基剤中に水を含有するため冷却効果に優れ、古くから捻挫や筋肉痛に使用されており、更に炎症そのものを抑制するためケトプロフェンやインドメタシンなどの抗炎症剤を基剤中に溶解させたものが知られている。
これら抗炎症剤のうち、分子中にカルボン酸基を有するものはｌ−メントールとｌ−メントールエステル体を形成することが知られており、このエステル化防止対策として脂肪酸金属塩を用いる方法が特許文献１に開示されているが、フェルビナクのパップ剤においては、これでも十分安定であるとは言えず、更なる主薬の安定化が望まれていた。
一方、抗炎症剤として優れた効果を発揮し得るフェルビナクにおいては、水、アルコール等に非常に難溶性であるため、貼付剤等の製剤化が困難であった。
その問題点を解決するため特許文献２ではパップ剤の粘着基剤中にクロタミトンを吸収助剤として含有させてフェルビナクのパップ剤としての製剤化が試みられおり、また、特許文献３には、フェルビナク（１％）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（３％）及び５−メチル−２−ピロリドン（５％）から成るクリーム剤（溶解型製剤）が開示されているが、何れも製剤安定性が十分とはいえず、好ましいものではなかった。
【０００３】
【特許文献１】特許第３２３８４０号明細書
【特許文献２】特開平３−１９３７２８号公報
【特許文献３】特開平１１−１９９５２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、製剤安定性が極めて良効で、且つ実用性の高いフェルビナク含有パップ剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため、本発明は、以下の構成からなる。
「フェルビナク及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、ｌ−メントール、及び親水性の高い界面活性剤を粘着基剤中に含んでなることを特徴とする、分散型フェルビナク含有パップ剤。」
【０００６】
即ち、本発明者らは、フェルビナクを溶解させずに、粘着基剤中に分散させることにより、ｌ−メントールを粘着基剤中に含有させてもｌ−メントールエステル体を生成せず、フェルビナクが粘着基剤中に安定に保てるのではないかと考え、鋭意研究を重ねた結果、フェルビナクとｌ−メントールが共存する粘着基剤中に、更に、親水性の高い界面活性剤を共存させることによりフェルビナクが粘着基剤中に安定に保持され、結果的に製剤安定性が良好で、且つ実用性の高いパップ剤が得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
なお、本発明では、単にフェルビナクを分散するだけではなく、均一に分散させる事が特徴の一つとする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、製剤安定性が極めて良効で、且つ実用性の高いフェルビナク含有パップ剤を提供するものである点に顕著な効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のパップ剤は、フェルビナク及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、ｌ−メントール、及び親水性の高い界面活性剤を粘着基剤中に含んでなることを特徴とするものであるが、本発明で用いられる親水性の高い界面活性剤の好ましいものとしては、例えば、親水性の高い非イオン界面活性剤が挙げられる。本発明に係る親水性の高い非イオン界面活性剤としては、例えばＨＬＢ値が１０以上の非イオン界面活性剤が挙げられる。このような親水性の高い非イオン界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）等）やポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等）等が挙げられる。
【０００９】
本発明のパップ剤において、分散性をより高める目的で、粘着基剤中に更にポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の分散溶媒を含有させることも好ましい態様の一つである。
【００１０】
本発明のパップ剤における上記以外の成分としては、通常パップ剤で用いられる一般的な成分、即ち、増粘剤、湿潤剤（保湿剤）、充填剤（賦形剤）、吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、この種製剤における一般的な安定化剤等々が挙げられる。
増粘剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成水溶性高分子、カルボキシメチルセルロースＮａ、メチルセルロール、ヒドロキシメチルセルロース等の天然高分子誘導体、デンプン、ゼラチン等の天然物等が挙げられる。
湿潤剤（保湿剤）としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール挙げられる。
充填剤（賦形剤）としては、例えば、カオリン、亜鉛華、酸化チタン、タルク、ベントナイト、含水ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機物が挙げられる。なお、酸化チタンの場合には、充填剤（賦形剤）として以外にも、粉体の分散補助の目的でも使用し得るので、充填剤（賦形剤）として他の無機物を使用した場合でも、必要に応じて更に酸化チタンを含有させることも好ましい態様の一つである。
吸収促進剤としては、例えば、エタノール、プロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類、イソステアリン酸、ラウリン酸等の脂肪酸類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等が挙げられる。
防腐剤、抗酸化剤、その他の安定化剤等としては、例えば、チモール、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸エチル（エチルパラベン）、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、エデト酸二ナトリウム、酒石酸等が挙げられる。
【００１１】
なお、本発明のフェルビナク含有パップ剤は、分散型フェルビナク含有パップ剤である点に特徴を有するものであるからして、フェルビナクを溶解する目的での溶解剤は不要である。フェルビナクが溶解してしまっては分散型フェルビナク含有パップ剤にはならないからである。
【００１２】
本発明の分散型フェルビナク含有パップ剤は、フェルビナク及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、ｌ−メントール及び親水性の高い界面活性剤と、更には必要に応じて、ポリエチレングリコール等の分散溶媒及び酸化チタン等の粉体の分散補助剤と、これに更に必要に応じて上記した如き増粘剤、湿潤剤（保湿剤）、充填剤（賦形剤）、吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤等の内の一以上を必要量含有させてなる粘着基剤を、例えば不織布やメリヤス布等の適当な支持体上に展延、塗布することにより容易に得ることが出来る。
【００１３】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００１４】
実施例１及び２
精製水（温水）に親水性の高い非イオン界面活性剤を投入攪拌後、酸化チタン、合成ケイ酸アルミニウム及びフェルビナクを投入し攪拌分散させた。
次に、この分散液にゼラチン、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポリビニルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ｌ−メントール、酒石酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリアクリル酸部分中和物及びポリアクリル酸を加え、充分溶解し、且つ均一に分散するまで攪拌して、本発明のパップ剤用粘着基剤を調製した。各成分の添加量及び得られた粘着基剤の分散性並びに生成したエステル体の割合を表１に示す。
【００１５】
比較例１及び２
実施例１及び２において、親水性の高い非イオン界面活性剤の代りに親水性の低い非イオン界面活性剤を用いた以外は実施例１及び２と同様にして比較例１及び２のパップ剤用粘着基剤を調製した。各成分の添加量及び得られた粘着基剤の分散性並びに生成したエステル体の割合を表１に併せて示す。
【００１６】
実施例３
ポリエチレングリコール４００と親水性の高い非イオン界面活性剤にフェルビナクを分散させた。
次に、精製水（温水）、酸化チタン、合成ケイ酸アルミニウム、ゼラチン、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポリビニルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ｌ−メントール、酒石酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリアクリル酸部分中和物及びポリアクリル酸を加え、充分溶解し、且つ均一に分散するまで攪拌して、本発明のパップ剤用粘着基剤を調製した。各成分の添加量及び得られた粘着基剤の分散性並びに生成したフェルビナク−メントールエステル体の割合を表１に併せて示す。
【００１７】
比較例３
Ｎ−メチル−２−ピロリドンにフェルビナク及びｌ−メントールを溶解した。
次に、精製水（温水）、酸化チタン、合成ケイ酸アルミニウム、ゼラチン、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポリビニルアルコール、酒石酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸及び本発明に係る界面活性剤を加え、充分攪拌して、比較例３のパップ剤用粘着基剤を調製した。各成分の添加量及び得られた粘着基剤の分散性並びに生成したフェルビナク−メントールエステル体の割合を表１に併せて示す。
【００１８】
比較例４
クロタミトンにフェルビナク及びｌ−メントールを溶解した。
次に、精製水（温水）、酸化チタン、合成ケイ酸アルミニウム、ゼラチン、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポリビニルアルコール、酒石酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸及び本発明に係る界面活性剤を加え、充分攪拌して、比較例４のパップ剤用粘着基剤を調製した。各成分の添加量及び得られた粘着基剤の分散性並びに生成したフェルビナク−メントールエステル体の割合を表１に併せて示す。
【００１９】
【表１】
2005179312.tif 000002
【００２０】
なお、表中の、生成したフェルビナク−メントールエステル体の割合の値を算出するための基となる、エステル体含量の測定法は以下とおりである。
【００２１】
製剤中のフェルビナク−メントールエステル体の定量
各粘着基剤をそれぞれ不織布に展延、塗布して作製したパップ剤製剤３５ｃｍ２を切り取り、質量を量り、初期質量とした。これを、メタノール７０ｍＬ中に入れ、３０分間振盪抽出した後、抽出液にメタノールを加えて正確に１００ｍＬとした。この溶液３ｍＬに移動相３ｍＬを加えて試料溶液とした。
別に、フェルビナク−メントールエステル体２０ｍｇを秤量し、メタノールに溶解して１００ｍＬとした。この溶液１ｍＬに、更にメタノールを加えて正確に１００ｍＬとした。
この溶液３ｍＬに、移動相３ｍＬを加えて標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液をＨＰＬＣ用フィルターでろ過後、各溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
力ラム：内径約４ｍｍ、長さ１５〜３０ｃｍのステンレス管に５〜１０μｍの液体クロ          マトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
力ラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／希釈したりん酸（１→１０００）＝９／１
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
【００２２】
［考察］
実施例１、２及び３で得られた粘着基剤をそれぞれ不織布に展延、塗布して作製した本発明のパップ剤製剤は、表１中のエステル体の割合の値からも明らかなように、比較例１、２、３及び４で得られた粘着基剤をそれぞれ不織布に展延、塗布して作製したパップ剤製剤と比べて、製剤安定性が顕著に優れており、フェルビナクとｌ−メントールが共存する粘着基剤中に親水性の高い界面活性剤を含有させた本発明の分散型フェルビナク含有パップ剤の有効性が確認された。
なお、親水性の低い非イオン界面活性剤を用いた比較例１及び比較例２では、エステル体の割合の値は、親水性の高い非イオン界面活性剤を用いた本発明の実施例３と変りがないが、分散性が極めて悪く製剤化が困難であり、また、無理にこの状態で製剤化しても、皮膚刺激性が強く実用化に耐えない。
また、比較例３及び４は、フェルビナクの溶解剤であるＮ−メチル−２−ピロリドン及びクロタミトンをそれぞれ溶解に必要な量、共存させているため、本発明に係る親水性の高い界面活性剤を共存させても分散型とはならず、前者は半溶解状態、後者は溶解状態とそれぞれなっており、必然的にどちらも製剤安定性が良くなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明は、製剤安定性が極めて良効で、且つ実用性の高い消炎鎮痛用フェルビナク含有パップ剤を提供するものであり、斯業に貢献するところ極めて大である。