(57)【要約】【課題】ニトロ−置換された、鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルミンを単純かつ効果的な方法で得ることができる方法を提供する。【解決手段】・工程Ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物と反応させて、まず式（Ｖ）の化合物に変換し、かつ・工程Ｂ）において、式（Ｖ）の化合物を−有機溶剤中で−錯体ホウ化水素、及び−酸を用いて還元し、式（Ｉａ）のラセミ化合物に変換し、かつ、工程Ｃ）において、式（Ｉａ）のラセミ化合物を、鏡像異性体的に富化された酸を用いて鏡像異性体的に富化させることを特徴とする、式（Ｉ）の鏡像異性体的に富化された化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005053917.tif 000008
［式中、
＊は立体炭素原子を表し、
ｎは１、２又は３であり、
ｍは０〜（５−ｎ）の範囲内の整数であり、かつ
Ｒ１はそれぞれの場合において独立して、以下の基：Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルチオ、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、遊離ホルミル又は保護されたホルミル、遊離ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、遊離メルカプト又は保護されたメルカプト、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルコキシ、及び式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ  （ＩＩａ）            Ａ−Ｅ  （ＩＩｂ）
（ここで、
Ａは不在であるか又はＣ１〜Ｃ８−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニレン基又はＣ１〜Ｃ８−ハロアルキレン基であり、かつ
Ｂは不在であるか又は酸素、硫黄又はＮＲ２（但し、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル又はＣ５〜Ｃ１４−アリールである）
であり、かつ
Ｄはカルボニル基であり、かつ
ＥはＯＲ３又はＮ（Ｒ４）２（但し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル又はＣ５〜Ｃ１４−アリールであり、かつ
Ｒ４はそれぞれの場合において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル又はＣ６〜Ｃ１４−アリールであるか、又はＮ（Ｒ４）２はまとまって、４〜１２個の炭素原子を有する環式アミノ基である）
である）
の基から選択されている］
の鏡像異性体的に富化された化合物の製造法において、
・工程Ａ）において、式（ＩＩＩ）
【化２】
2005053917.tif 000009
の化合物を式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）
Ｒ５Ｏ−ＮＨ２      （ＩＶａ）
Ｒ５Ｏ−ＮＨ２・ＨＸ      （ＩＶｂ）
［式中、
Ｒ５は水素又はＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、かつ
Ｘはアニオンである］
の化合物と反応させて、まず式（Ｖ）
【化３】
2005053917.tif 000010
の化合物に変換し、かつ
・工程Ｂ）において、式（Ｖ）の化合物を
−有機溶剤中で
−錯体ホウ化水素、及び
−酸を用いて
還元し、式（Ｉａ）
【化４】
2005053917.tif 000011
のラセミ化合物に変換し、かつ、
工程Ｃ）において、
式（Ｉａ）のラセミ化合物を、鏡像異性体的に富化された酸を用いて鏡像異性体的に富化させることを特徴とする、式（Ｉ）の鏡像異性体的に富化された化合物の製造法。
【請求項２】
式（Ｉｃ）
【化５】
2005053917.tif 000012
［式中、ｎ、ｍ及びＲ１はそれぞれ請求項１に定義された通りであり、かつＲ＊は鏡像異性体的に富化された有機酸のアニオンである］
のジアステレオマー的に富化された化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアンモニウムカンファースルホネート。
【請求項４】
式（Ｉｂ）
【化６】
2005053917.tif 000013
［式中、ｎ、ｍ及びＲ１はそれぞれ請求項１に定義された通りであり、かつＸはハロゲン化物である］
の鏡像異性体的に富化された化合物。
【請求項５】
（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアンモニウムクロリド。
【請求項６】
活性医薬品成分を製造するための、請求項２から５までのいずれか１項記載の化合物の、及び、請求項１により製造された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロ−置換された、鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルアミンの製造法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニトロ−置換された、鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルアミンは、活性医薬品成分、殊にＩＭＰＤＨインヒビターの合成のための重要な中間体である（ＷＯ−Ａ００／５６３３１号も参照のこと）。一般に、ニトロ−置換された１−フェニルエチルアミンは、例えばニトロ−置換されたアセトフェノンの還元的アミノ化により製造することができる。
【０００３】
例えば、F. Nerdel, H. Liebig, Liebigs Ann. d. Chemie 1954, 87, 221-222には、３−ニトロアセトフェノンと炭酸アンモニウムとギ酸とを１９０℃で反応させることによる１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩の製造が開示されている。
【０００４】
A. de Roocker, P. de Radzitzky, Bull.Soc.Chim.Belg 1963, 202-207には、３−ニトロアセトフェノンと炭酸アンモニウムとギ酸との反応による１−（３−ニトロフェニル）エチルアミンの製造が開示されている。
【０００５】
上記方法の欠点は、使用するニトロ化合物が高い反応温度にさらされ、これが殊に工業規模で相当の安全上の危険を招き得ることである。
【０００６】
ギ酸を用いた還元の別の方法として、ニトロ−置換されたアセトフェノンの還元を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うという方法も公知である。J. L. Kelley, E. W. McLean, R. M. Ferris, J. L. Howard, J. Med. Chem. 1990, 33, 1910-1914には、例えば、３−ニトロ−アセトフェノンと酢酸アンモニウムとシアノ水素化ホウ素ナトリウムとをメタノール中で２５℃で反応させることによる、１−（３−ニトロフェニル）エチルアミンの製造が記載されている。
【０００７】
しかしながら、反応時間が極めて長いこと、及び、高価かつ有毒なシアノ水素化ホウ素ナトリウム還元剤を使用することにより、この方法は工業的には魅力的でないものとなっている。
【０００８】
ニトロ−置換された１−フェニルエチルアミンの別の製造法は、ＷＯ−Ａ００／５６３３１号に記載されているように、ニトロ−置換された１−アジド−１−フェニルエタンをトリフェニルホスフィンを用いて還元することである。しかしながら、工業的合成のためにアジドを使用することは安全上の理由から禁止されている。
【特許文献１】ＷＯ−Ａ００／５６３３１号
【非特許文献１】F. Nerdel, H. Liebig, Liebigs Ann. d. Chemie 1954, 87, 221-222
【非特許文献２】A. de Roocker, P. de Radzitzky, Bull.Soc.Chim.Belg 1963, 202-207
【非特許文献３】J. L. Kelley, E. W. McLean, R. M. Ferris, J. L. Howard, J. Med. Chem. 1990, 33, 1910-1914
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ニトロ−置換された、鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルミンを単純かつ効果的な方法で得ることができる方法を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2005053917.tif 000002
［式中、
＊は立体炭素原子を表し、
ｎは１、２又は３であり、
ｍは０〜（５−ｎ）の範囲内の整数であり、かつ
Ｒ１はそれぞれの場合において独立して、以下の基：Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルチオ、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、遊離ホルミル又は保護されたホルミル、遊離ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、遊離メルカプト又は保護されたメルカプト、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルコキシ、及び式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ  （ＩＩａ）            Ａ−Ｅ  （ＩＩｂ）
（ここで、
Ａは不在であるか又はＣ１〜Ｃ８−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニレン基又はＣ１〜Ｃ８−ハロアルキレン基であり、かつ
Ｂは不在であるか又は酸素、硫黄又はＮＲ２（但し、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル又はＣ５〜Ｃ１４−アリールである）
であり、かつ
Ｄはカルボニル基であり、かつ
ＥはＯＲ３又はＮ（Ｒ４）２（但し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル又はＣ５〜Ｃ１４−アリールであり、かつ
Ｒ４はそれぞれの場合において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル又はＣ６〜Ｃ１４−アリールであるか、又はＮ（Ｒ４）２はまとまって、４〜１２個の炭素原子を有する環式アミノ基である）
である）
の基から選択されている］
の鏡像異性体的に富化された化合物の製造法において、
・工程Ａ）において、式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化２】
2005053917.tif 000003
の化合物を式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）
Ｒ５Ｏ−ＮＨ２      （ＩＶａ）
Ｒ５Ｏ−ＮＨ２・ＨＸ      （ＩＶｂ）
［式中、
Ｒ５は水素又はＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、かつ
Ｘはアニオンである］
の化合物と反応させて、まず式（Ｖ）
【００１３】
【化３】
2005053917.tif 000004
の化合物に変換し、かつ
・工程Ｂ）において、式（Ｖ）の化合物を
−有機溶剤中で
−錯体ホウ化水素、及び
−酸を用いて
還元し、式（Ｉａ）
【００１４】
【化４】
2005053917.tif 000005
のラセミ化合物に変換し、かつ、
工程Ｃ）において、
式（Ｉａ）のラセミ化合物を、鏡像異性体的に富化された酸を用いて鏡像異性体的に富化させることを特徴とする、式（Ｉ）の鏡像異性体的に富化された化合物の製造法が見出された。
【００１５】
場合により、更なる工程Ｄ）として、
・鏡像異性体的に富化された式（Ｉ）の化合物を式（Ｉｂ）の鏡像異性体的に富化されたアンモニウム塩に変換することができる。
【００１６】
式（Ｉｂ）
【００１７】
【化５】
2005053917.tif 000006
において、Ｘはハロゲン化物又はスルホネートである。
【００１８】
式（Ｉ）の有利な化合物は、
ｎは１であり、
ｍは０又は１であり、かつ
Ｒ１はそれぞれの場合において独立して、基：Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルコキシ、塩素、フッ素、シアノ、遊離ホルミル又は保護されたホルミル、遊離ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、遊離メルカプト又は保護されたメルカプト、及びＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルから選択されているような基である。
【００１９】
式（Ｉ）の殊に有利な化合物は、１−（３−ニトロフェニル）エチルアミンであり、（Ｓ）−鏡像異性体は更により有利である。
【００２０】
同じ有利な範囲が相応して式（Ｉｂ）の化合物にも適用される。式（Ｉｂ）の殊に有利な化合物は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩であり、（Ｓ）−鏡像異性体は更により有利である。
【００２１】
式（Ｉｂ）の鏡像異性体的に富化された化合物は、同様に本発明に含まれる。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物との反応による式（Ｖ）の化合物への変換は、有利に有機溶剤、殊に脂肪族アルコール中で行われる。エタノールは殊に有利である。
【００２３】
式（ＩＶａ）の有利な化合物は、ヒドロキシルアミン及びＯ−メチルヒドロキシルアミンであり、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンは殊に有利である。
【００２４】
式（ＩＶｂ）の有利な化合物は、塩酸ヒドロキシルアミン及びＯ−塩酸メチルヒドロキシルアミンであり、Ｏ−塩酸メチルヒドロキシルアミンは殊に有利である。
【００２５】
工程Ａ）における反応温度は、例えば０℃から使用する溶剤の沸点までであってよく；１０〜１００℃での反応は有利であり、７０〜８０℃での反応は殊に有利である。
【００２６】
工程Ｂ）における還元は、
−有機溶剤の存在で
−錯体ホウ化水素、及び
−酸を用いて
行われる。
【００２７】
工程Ｂ）のための有利な有機溶剤は、場合により、芳香族炭化水素及び／又は脂肪族炭化水素との混合物での、エーテル類、例えばアルキレングリコールアルキルエーテル、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２８】
有利な錯体ホウ化水素は、式（ＶＩ）
Ｍｅｔ［ＢＨｑＲ６（４−ｑ）］ｐ      （ＶＩ）
［式中、
Ｍｅｔは一価又は二価の金属、例えば有利に、亜鉛、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ
ｑは１、２、３又は４であり、有利に４又は１であり、かつ
ｐはＭｅｔの価数である］
の錯体ホウ化水素である。
【００２９】
水素化ホウ素ナトリウムは殊に有利である。
【００３０】
工程Ｂ）は酸の存在でも行われる。この場合、酸という用語には、ルイス酸、例えばハロゲン化チタン、ハロゲン化ジルコニウム及びハロゲン化ホウ素、及び又、ブレンステッド酸、殊にカルボン酸、及び又、錯体ホウ化水素との反応においてルイス酸もしくはブレンステッド酸を形成する化合物、例えばヨウ素又はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフェートが含まれる。
【００３１】
カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸及びハロゲン化ホウ素、例えば三フッ化ホウ素は殊に有利であり、三フッ化ホウ素は極めて殊に有利である。
【００３２】
工程Ｂ）において、式（Ｉａ）のラセミ化合物が得られる。
【００３３】
有利な実施態様において、工程Ｂ）における後処理は、水性酸又は水と酸とを５未満のｐＨ（室温に基づく）で混合し、有機溶剤を用いて水溶液を抽出することにより行われる。
【００３４】
使用する酸は無機酸であっても有機酸であってもよいが、無機酸が有利であり、塩酸は更に有利である。
【００３５】
使用する抽出剤は有機溶剤であってよい。アルキルエーテル、アリールエーテル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素は有利である。
【００３６】
アルキルエーテル、アリールエーテル及びハロゲン化炭化水素は殊に有利である。ジクロロメタンは極めて殊に有利である。
【００３７】
式（Ｉａ）の化合物は、例えば８を上回るｐＨで塩基と混合し、かつ有機溶剤で抽出することにより、水溶液から放出されることができる。
【００３８】
使用される塩基は、例えば及び有利に、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物及び炭酸塩、又は有機塩基であってよい。アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物は殊に有利である。水酸化ナトリウムは殊に有利である。
【００３９】
式（Ｉａ）の化合物は、有機溶剤を用いて抽出することができる。アルキルエーテル、アリールエーテル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素は有利である。アルキルエーテル、アリールエーテル及びハロゲン化炭化水素は殊に有利である。ジクロロメタンは極めて殊に有利である。
【００４０】
工程Ｃ）において、鏡像異性体的な富化は、鏡像異性体的に富化された酸を用いて行われる。
【００４１】
鏡像異性体的に富化されたカルボン酸又はスルホン酸は殊に有利であり、カンファースルホン酸は殊に有利である。
【００４２】
本発明の文脈において、”鏡像異性体的に富化されたカルボン酸又はスルホン酸”という用語は、殊に、鏡像異性体的に純粋なカルボン酸又はスルホン酸、又は殊に、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に比べて鏡像異性体的に過剰に（以下ではｅｅと呼称される）存在するような鏡像異性体の混合物を指す。このｅｅ値は有利に８５〜１００％、更に有利に９５〜１００％、更に有利に９８〜１００％である。
【００４３】
別の文脈において、”鏡像異性体的に富化された”という用語は、鏡像異性体的に純粋な物質（ｅｅ＞９９．５％）、又は、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に比べて鏡像異性体的に過剰に存在するような鏡像異性体の混合物を意味し、このｅｅ値は有利に１０〜１００％、更に有利に５０〜１００％、更に有利に７０〜１００％である。
【００４４】
工程Ｃ）において、式（Ｉｃ）
【００４５】
【化６】
2005053917.tif 000007
［式中、Ｒ＊は鏡像異性体的に富化された有機酸のアニオンである］
のジアステレオマー化合物がまず得られる。
【００４６】
その異なる物理的データの結果として、式（Ｉｃ）のジアステレオマー化合物を分別晶出させることができる。
【００４７】
ジアステレオマー的に富化された形の式（Ｉｃ）の化合物は、同様に、重要な中間体として本発明に含まれる。
【００４８】
式（Ｉ）のニトロ−置換された鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルアミンは、塩基と混合し、引き続き有機溶剤で抽出することにより、式（Ｉｃ）のジアステレオマー的に富化された化合物から放出させることができ、かつ、Ｂ）で規定された同じ有利な範囲が塩基及び有機溶剤のために適用される。
【００４９】
式（Ｉ）の遊離化合物の酸化を防ぐために、該化合物を有利に引き続き工程Ｄ）において式（Ｉｂ）の化合物へと変換することができる。
【００５０】
本発明による方法において、式（Ｉ）の鏡像異性体的に富化された、ニトロ−置換された１−フェニルエチルアミン、又は式（Ｉｂ）の相応するアンモニウム塩は、高収率で、かつ９９．７までのｅｅ値で得ることができる。
【００５１】
本発明による、ニトロ−置換された、鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルアミンは、活性医薬品成分、例えばＩＭＰＤＨインヒビター（ＷＯ−Ａ００／５６３３１号も参照のこと）の製造法に殊に適当である。
【実施例】
【００５２】
実施例１
３−ニトロ−Ｎ−メトキシイミノアセトフェノンの製造
３−ニトロアセトフェノン２４０．０ｇ（１．４５３モル）を室温でエタノール１２００ｍｌ中に懸濁させる。この懸濁液に、水１２０ｍｌ中のＯ−塩酸メチルヒドロキシルアミン１３２．０ｇの溶液を少量ずつ４５分間で添加する。反応混合物を沸騰するまで加熱し、この温度で４時間撹拌する。懸濁液を引き続き高温濾過する。濾液を１２時間に亘って室温に冷却する。この間に析出する無色の固形物をフリットを用いて吸引濾過し、エタノール各１００ｍｌで３回洗浄する。生成物を５０℃で、２時間に亘って１００ミリバールの圧力で乾燥させる。薄黄色の固形物２３５．３ｇ（理論値の８３．２％）が得られる。
【００５３】
実施例２
１−（３−ニトロフェニル）エチルアミンの製造
ａ）酢酸を用いた活性化
最初に、無水テトラヒドロフラン１００ｇをアルゴン雰囲気下で装入する。水素化ホウ素ナトリウム３．７８ｇ（０．１０モル）をこの溶剤に添加する。懸濁液を室温で１５分間に亘って撹拌する。引き続き、酢酸６．０ｇ（０．１０モル）を温度２０℃で少量ずつ添加し、その間に強力にガスが発生する。その後、２０分間に亘り、テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３−ニトロ−Ｎ−メトキシイミノアセトフェノン４．８６ｇ（０．０２５モル）の溶液を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、引き続き還流させながら２時間加熱する。その後、混合物を１０℃に冷却し、この温度で撹拌しながら水６０ｍｌを少量ずつ添加する。溶剤をロータリーエバポレータで除去する。残留物を水１５０ｍｌ中に取り出し、濃縮塩酸１０ｍｌを用いてｐＨを１に調節する。水溶液をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄する。引き続き、４５％水酸化ナトリウム溶液４．５ｍｌを用いて水相をｐＨ９に調節し、ジクロロメタン各２５ｍｌで２回抽出する。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤をロータリーエバポレータで除去する。生成物０．４８ｇ（理論値の７．５％）がオレンジ色の油状物として得られる。
【００５４】
ｂ）トリフルオロ酢酸を用いた活性化
最初に、無水テトラヒドロフラン５００ｇを窒素雰囲気下で装入する。水素化ホウ素ナトリウム３７．８ｇ（１．００モル）をこの溶剤に添加する。懸濁液を室温で１５分間に亘って撹拌する。引き続き、トリフルオロ酢酸１１４ｇ（１．００モル）を温度２０℃で少量ずつ添加し、その間に強力にガスが発生する。その後、４５分間に亘り、無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の３−ニトロ−Ｎ−メトキシイミノアセトフェノン４８．６ｇ（０．２５モル）の溶液を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、引き続き５０℃で２時間加熱する。その後、氷冷しながら、３５分間に亘って混合物を水４００ｍｌ中に計量供給する。反応混合物を引き続き５０℃に加熱し、この温度で２時間に亘って撹拌する。その後、混合物を室温に冷却し、濃縮塩酸１３０ｍｌを用いてｐＨを１に調節する。溶剤を、圧力１００ミリバールで５０℃の底温度までロータリーエバポレータで留去する。トルエン５００ｍｌを残留物に添加する。反応混合物を濾過する。有機相を除去する。水相をトルエン５００ｍｌで洗浄する。有機相を廃棄する。４５％水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌを用いて水相をｐＨ１０に調節し、トルエン各５００ｍｌで２回抽出する。合液した有機相の溶剤をロータリーエバポレータで除去する。生成物２７．６ｇ（理論値の５８．２％）がオレンジ色の油状物として得られる。
【００５５】
ｃ）三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を用いた活性化
最初に、無水テトラヒドロフラン１０６ｇを窒素雰囲気下で装入する。水素化ホウ素ナトリウム６１．４ｇ（１．５４モル）を溶剤に添加する。懸濁液を室温で１５分間に亘って撹拌する。その後、３５分間に亘り、トルエン２２８ｇ中の３−ニトロ−Ｎ−メトキシイミノアセトフェノン１００．０ｇ（０．５１モル）及び無水テトラヒドロフラン５０１ｇの溶液を添加する。引き続き、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体２１９ｇ（１．５４モル）を温度２０℃で３０分間以内で少量ずつ添加し、その間に強力にガスが発生する。反応混合物を室温で５時間撹拌し、引き続き４０℃で２時間加熱する。その後、氷冷しながら、４時間に亘って混合物を水１２００ｍｌ中に計量供給する。反応混合物を引き続き２０℃で１０分間撹拌する。その後、濃縮塩酸１０７ｍｌを用いて混合物をｐＨ１に調節し、５０℃に加熱し、２時間撹拌する。相を分離させる。有機相を廃棄する。水相をジクロロメタン５００ｍｌで洗浄する。有機相を廃棄する。水相を濾過し、４５％水酸化ナトリウム溶液１４０ｍｌを用いてｐＨを１０に調節し、ジクロロメタン各５００ｍｌで３回抽出する。合液した有機相の溶剤をロータリーエバポレータで除去する。生成物６６．３ｇ（理論値の７８．３ｇ）がオレンジ色の油状物として得られる。
【００５６】
実施例３
（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミンの製造
ａ）Ｌ−（＋）−酒石酸を用いた晶出
Ｌ−（＋）−酒石酸０．７５ｇ（５．０ミリモル）をメタノール６４ｍｌ中に溶解させ、溶液を還流させながら加熱する。メタノール７．１ｍｌ中の実施例２からの１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン１．０ｇ（６．０ミリモル）の溶液を５分間に亘り計量供給し、引き続き還流下で１５分間撹拌する。溶液を４０分間に亘って５０℃に冷却し、引き続き１．５時間に亘って３５℃に冷却する。その後、溶液を５℃で４日間放置する。この間に析出する固形物を濾別する。ベージュ色の固形物０．５ｇが得られる。これを水１０ｍｌ中に懸濁させ、１０％水酸化ナトリウム溶液０．９ｍｌを用いてｐＨ１０に調節する。溶液を、ジクロロメタン各３０ｍｌで２回抽出する。合液した有機相の溶剤をロータリーエバポレータで除去する。（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン０．３ｇ（理論値の３０％）が褐色の油状物の形で得られる。ｅｅ値は７０％である。
【００５７】
ｂ）（＋）−カンファースルホン酸を用いた晶出
実施例２からの１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン２２６．７ｇ（１．３６４モル）を２２℃で水２８３０ｍｌ中に添加する。５分間に亘り、（＋）−カンファースルホン酸３０１．０ｇ（１．２９６モル）を添加する。この間に、温度は３０℃に上昇する。反応混合物を６０℃に加熱し、１０分間に亘りこの温度で撹拌する。その後、１８時間に亘り混合物を１０℃に冷却する。析出する固形物を吸引濾過し、水各１００ｍｌで４回洗浄する。ベージュ色の生成物２２４．５ｇが得られる。ｅｅ値は９２．６％である。
【００５８】
得られた固形物２２２．０ｇを水５００ｍｌ中に懸濁させる。懸濁液を９５℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌する。溶液を１８時間に亘り１０℃に冷却する。析出する固形物を吸引濾過し、水各１００ｍｌで３回洗浄する。固形物を圧力１００ミリバールで１時間乾燥させる。ベージュ色の固形物１２８．７ｇ（全体で理論値の２３．７％）が得られる。ｅｅ値は９９．７％である。
【００５９】
実施例４
（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩の製造
このようにして得られた（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン（＋）−カンファースルホネート１２６．５ｇ（３１７ミリモル）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中に溶解させる。この溶液に水１００ｍｌを添加する。相を分離させる。水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出する。合液した有機相の溶剤をロータリーエバポレータで除去する。ジクロロメタン１００ｍｌ及び活性炭５ｇを残留物に添加する。溶液をセライトを通して濾過する。フィルター残留物をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄する。
【００６０】
塩化水素ガスを２０分間に亘り濾液に導通させる。引き続き、窒素を３分間懸濁液に導通させる。固形物を吸引濾過し、ジクロロメタン各５０ｍｌで２回洗浄する。固形物を圧力１００ミリバールで４０℃で乾燥させた後、ベージュ色の生成物５３．０ｇ（理論値の１００％）が得られる。ｅｅ値は９９．６％である。