(57)【要約】【課題】  被験体に抗炎症化合物を投与することによって、感受性患者群内の被験体における認識機能低下を制限する方法、認識機能の低下を制限する抗炎症化合物の効果を決定する方法の提供。【解決手段】  被験体における認識機能低下の程度を低減する方法であって、該方法は、以下：加速度的な認識機能低下に罹りやすい被験体に有効な認識機能増強量の抗炎症化合物を投与する工程を包含する、方法であって、１つの実施形態において、前記被験体が慢性神経学的疾患を有する患者、重篤な高血圧症を有する患者、急性神経学的疾患を有する患者、心肺バイパス術を含む処置を受けた患者、脳血管外科手術を受けた患者、およびオフポンプ心臓手術を受けた患者からなる群より選択される、方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における認識機能低下の程度を低減する方法であって、該方法は、以下：
加速度的な認識機能低下に罹りやすい被験体に有効な認識機能増強量の抗炎症化合物を投与する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
（技術分野）
本発明の開示は、被験体に抗炎症化合物を投与することによって、感受性患者群内の被験体における認識機能低下を制限する方法に関する。認識機能の低下を制限する抗炎症化合物の効果を決定する方法がまた、記載されている。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の背景）
冠状動脈疾患は、しばしば、心筋層への不適切な血流を生じ得る冠状動脈の損傷もしくは閉塞、または狭心症のような合併症の代表的な原因である心筋虚血、心臓組織の壊死（心筋梗塞）、および突然死によって特徴付けられる。いくつかの場合において、冠状動脈疾患が、薬物の使用、ならびに習慣および食事の改善によって処置され得る。他の場合において、冠状動脈の拡張が、このような手順（血管形成術、レーザー切除、アテレクトミー、カテーテル法、および脈管内ステント）によって達成され得る。
【０００３】
特定の患者に対して、冠状動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）は、症状を緩和するための好ましい処置形態であり、しばしば、平均余命を長くする。ＣＡＢＧは、１以上の冠状動脈に対する、血管セグメントの直接吻合からなる。例えば、伏在静脈の逆セグメントが、動脈血源のような上行大動脈の一端、および動脈閉塞の前の地点にある冠状動脈の他端に移植され得る。あるいは、内乳動脈が、胸骨に隣接する胸腔内に位置され、同様に冠状動脈（例えば、左前方の下行動脈）に移植するのに適している。
【０００４】
ＣＡＢＧ手術の間、心臓が、鼓動を停止し、吻合手順を容易にし得る。心臓が鼓動しない間、血液の体外循環が、患者の身体のほとんど（心臓、およびある範囲まで肺を除く）を支持する。心肺バイパス（ＣＰＢ）機器が、患者の身体から脱酸素血液を受け入れ、酸素を血液に添加し、そして酸素添加した血液を患者の身体にポンプで戻す。
【０００５】
ＣＡＧＢ手術は、進行性の心筋虚血を患った患者の治療の結果を実質的に改善するが、この回復期間は、しばしば、有意な付随の危険性を伴って、患者に外傷となり得る。
【０００６】
認識機能の低下、または「ポンプヘッド」（これは、しばしば、心臓手術の場合において呼ばれる）は、心肺バイパス手術の頻繁に生じる合併症である。この病因は、複数の要因（微小塞栓の処置の周辺のシャワー（ｐｅｒｉｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  ｓｈｏｗｅｒ）、灌流圧、全身の炎症を含む）があり、そして人口統計学的危険性因子（年齢、素養および遺伝的素因）の存在によって強調される（Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  １９９５，５９：１３２６〜３０）。炎症が、大脳微小血管および周りの神経組織において生じ、壊死のパッチ領域および大脳の膨張に導く。測定可能な認識機能の低下が、約５０〜８０％の患者において生じ、手術の６ヶ月後に、約１０〜３０％の頻度で退院しそこなうと見積もられている（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４４：３９５〜４０２）。認識機能の低下が、患者の実質的な割合で存在し、５年間で約４２％の発生率であり、退院時の低下の範囲が、５年後の認識機能の良好な予測物であることが最近示されている（Ｎ
Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４４：３９５〜４０２）。従って、特に、バイパスを受けた群が加齢し続けるにつれて、手術後の認識機能低下を低減させるための処置は、その後の患者の機能に対して膨大な影響を有し得る。心肺バイパスを伴わないＣＡＢＧ外科手術を受けた患者においてでさえ、心臓または近位の大動脈吻合の操作からの塞栓は、大脳塞栓炎症を生じ、引き続いて認識機能障害を伴い得る。
【０００７】
複数の試験は、急性状態および慢性状態における、認識機能の変化を測定するために使用される。代表的に、これらの試験は、認識機能の特定のドメインを測定するように選択される。次いで、個体または群におけるこれらの測定が、参照群において得られた測定値と比較されて、研究された個体または群が、参照群の範囲内にあるとみなされ得るか否かを決定する。個体または群の能力についての連続的な変化を測定するために認識機能試験を使用することは、余り一般的でない。それにも係わらず、被験体における個体試験における変化は、種々の状態における認識機能における臨床的に重要な変化を示すと示唆されている。
【０００８】
最も感受性でかつ容易に適用される認識機能試験の一つは、Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ
Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ（ＳＤＭＴ）である。ＳＤＭＴは、意味のない幾何学的設計を記載された数の応答に変換することを含む確認された標準試験であり；スコアは、０〜９０の範囲の９０秒の試験期間で得られる。この様式で、被験体のスコアは、別々の群と、または同一の被験体によって異なる機会に実施された試験と比較され得る。この試験は、非言語的記号を数字に、正確かつ迅速に変換することを必要とするので、この試験は、左大脳半球および右大脳半球の両方において、一体化された認識機能の広範なアレイを測定する。左大脳半球は、言語的記号、話し、書き、および読みを処理するのに実質的な役割を果たすと広範に考えられており、右大脳半球は、視覚−知覚、空間−構造、および非言語的推測に関して優位であると考えられている。これらの機能は、一般に、右大脳半球と左大脳半球との間で分離されているが、幾何学的デザインに対して記載された数を置換するプロセスは、各大脳半球の異なる位置の効果的な作動、および前脳交連を介した大脳半球間の効率的なコミュニケーションを必要とする。ＳＤＭＴの感度は、効率的な様式において両側性処理を必要とする、物理的に異なるが一体化された認識機能の測定に由来する。従って、「脳傷害性」被験体は、正常のＩＱまたは正常を超えるＩＱを有し得、そして視覚、手の運動、または言語機能において明らかな欠損を示さないが、ＳＤＭＴの実行のために必要とされる工程を処置するのに低減した効率を示す。特に、ＳＤＭＴの感度は、「ＳＤＭＴスコアが、使用される総合的な全ての神経心理学的試験検査の、最も頻繁でかつ顕著な機能障害を示した」という観察によって強調される（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍａｎｕａｌ，ｐ．１）。ＳＤＭＴにおける臨床学的に意味のある変化は、解剖学的脳変化、加齢、および薬物試験の間と関連付けて観察されている。
【０００９】
ＳＤＭＴの変化は、正常な加齢と関連して見出された、認識機能の観察された低下の感受性指標である。高齢により大きな機能低下が存在することが、広範に観察されている。一般に、認識機能の７〜１０％の低下が、６〜１０年間にわたって観察されている。一卵性双生児または二卵性双生児に関して、有意な８％の低下が、５６歳のベースラインの年齢から出発して５年間に観察された（Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９２；４９：４７６〜８１）。５８〜７０歳の被験体４，８７０人を含む地域社会研究におけるアテローム性動脈硬化症の危険性において、６年間にわたって平均７％の低下があった（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１；５６：４２〜４８）。５９〜７７歳（平均７２歳）の範囲のベースラインの年齢から１０年後（６９〜８７歳の研究範囲）の正常血圧の被験体の研究において、記号数字スコアが、３．９４ポイント低下する（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９８；５１：９８６〜９９３）。さらに、より若年の被験体（すなわち、５８歳未満）において、一般に循環系危険因子、特に肥満または高血圧の同時発生の割合は、これらの危険因子を有さない若年の被験体と比較して、６年間にわたってそれぞれ約０．９ポイントおよび０．４ポイントの記号数字の低下割合の増加と関連した。この若年群における付随の循環系危険因子を処置する利点の一つは、このような比較的に短い期間にわたる有意な認識機能の低下を減じ得ることがさらに示唆されている。
【００１０】
複数の研究により、ＳＤＭＴの繰返し投与で生じ、そして他の標準化された認識機能試験で生じる予想される「学習効果」があることがさらに注目されている。経験的な観察は、任意の処置を伴わない再試験単独が、３０日間内に約６〜７％のＳＤＭＴスコアの増大に実際に関連することを示す（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍａｎｕａｌ，ｐ．９）。従って、引き続く再試験でのスコアの任意の低下が、付随の学習からの減衰効果に起因して、真の機能低下を過小評価することは、明らかである。
【００１１】
小さな解剖学的脳損傷を同定するためのＳＤＭＴの感度は、大規模なＭＲＩ群研究において認定された。発作を有さない３，３９７人の被験体の研究において、これらの被験体の２８％がＭＲＩ損傷を有することが、見出された（Ｓｔｒｏｋｅ  １９９７；２８：１１５８〜１１６４）。さらに、記号数字試験が、解剖学的損傷を有さない４１．０の被験体における平均スコアからこのような構造的脳損傷を有さない３６．９の被験体における平均スコアまで、統計学的に有意な１０％の減少を示すことが、観察された。
【００１２】
以下の表に示されるが、数種の心臓用薬物および向精神薬が、急性状態および慢性状態において、ＳＤＭＴの結果に有意に影響を与えると観察された。ベースラインから約１０％の変化が、臨床学的に意味があると見出される。
【００１３】
【化１】
2005239738.tif 000002
【００１４】
ＣＡＢＧ設定における認識機能の低下を確認するための、記憶の試験とは対照的な、精神運動速度の測定（例えば、記号数字（ｓｙｍｂｏｌ  ｄｉｇｉｔ）試験）を含む試験の感受性は、ＣＡＢＧを受けた１５５人の患者の以前の研究において例証されている（Ｃｒｉｃ  １９９４；９０（第２部）：ＩＩ−２５０−１１−２５５）。初期の研究において、精神運動速度の測定を含む試験（数字記号、トライアルＢ（Ｔｒａｉａｌｓ  Ｂ）、およびペグ（Ｐｅｇｓ））のみが、手術後に有意な低下を示し、一方で、一次記憶を測定した試験（Ｂｕｓｃｈｋｅトータルリコール試験（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ｔｏｔａｌ  ｒｅｃａｌｌ  ｔｅｓｔ）、Ｂｕｓｃｈｋｅ長期想起一貫性試験（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｅｔｒｉｖａｌ  ｔｅｓｔ）、およびＷｅｃｈｓｌｅｒ記憶スケール（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  ｍｅｍｏｒｙ  ｓｃａｌｅ））は、スコアにおける低下を示さなかった。
【００１５】
認識機能における有意な変化は、バイパス手術を受けた患者の大部分において定期的に観察される。退院時に見出された機能におけるこれらの急性の変化は、少なくとも５年間間にわたって持続することが最近示されている。さらに、異なる脳領域の機能の評価を組み込んだ高度に感受性の試験（記号数字様式試験）を用いて、複数の心血管薬および向精神薬の介入により、および加齢プロセスの間に認識機能における臨床的に有意な変化を確認している。この試験の採用は、バイパス患者のほぼ半分が、バイパス手術前〜退院までにわたる短い時間で、機能の１０％の低下を有し、そしてこの知見が、類似する年齢の患者を用いる他の研究に対する類推によって、高齢の集団において通常予想される認識低下の実質的加速を表すことを示す（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８８，５１：９８６−９９３；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１，５６：４２−４８を参照のこと）。最終的に、最近の分析は、退院時の記号数字機能は、退院の５年後の全体の認識機能のよい予測指標であることを示唆する。病院の退院時の記号数字スコアにおける加速された１０％の低下を患う患者の集団を減少させるための、治療候補の効力を試験する方法を開発することが望ましい。
【００１６】
神経認識損傷を導く事象に供された個体（例えば、ＣＰＢを含むＣＡＢＧを受けた患者においてなど）における認識機能の低下を制限する方法を提供することもまた有利である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（項目１）被験体における認識機能低下の程度を低減する方法であって、該方法は、以下：
加速度的な認識機能低下に罹りやすい被験体に有効な認識機能増強量の抗炎症化合物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２）項目１に記載の方法であって、前記被験体が慢性神経学的疾患を有する患者、重篤な高血圧症を有する患者、急性神経学的疾患を有する患者、心肺バイパス術を含む処置を受けた患者、脳血管外科手術を受けた患者、およびオフポンプ心臓手術を受けた患者からなる群より選択される、方法。
（項目３）前記被験体が心肺バイパス術を含む処置を受けた患者である、項目２に記載の方法。
（項目４）前記被験体が、弁外科手術を用いてまたは用いずに、冠状動脈バイパス移植術を受けた患者である、項目３の方法。
（項目５）前記被験体がオフポンプ心臓外科手術を受けた患者である、項目２に記載の方法。
（項目６）前記抗炎症化合物が補体インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目７）項目６に記載の方法であって、前記補体インヒビターが、以下：
ａ）補体成分である、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｄ因子、Ｂ因子、Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、またはＭＡＳＰ−２に対して指向された抗体；および
ｂ）ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ蛇毒因子、ＦＵＴ−１７５、ｙバインドプロテイン、コンプレスタチンまたはＫ７６ＣＯＯＨ２の天然に存在する形態または可溶性形態
からなる群より選択される、方法。
（項目８）前記抗体が、補体成分Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの補体成分Ｃ５の変換を直接的または間接的に低下させる、項目７に記載の方法。
（項目９）項目８に記載の方法であって、抗Ｃ５抗体が少なくも１つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体はヒト補体成分Ｃ５に対する特異的な結合を提示し、該特異的な結合はヒト補体成分Ｃ５のα鎖に対して標的化されており、ここで、該抗体は、１）ヒト体液中で補体活性化を阻害し；２）ヒト補体成分Ｃ３またはヒト補体成分Ｃ４のいずれかに対する精製したヒト補体成分Ｃ５の結合を阻害し；そして３）Ｃ５ａについてのヒト補体活性化産物へ特異的な結合をしない、方法。
（項目１０）前記補体インヒビターがＣ５ｂ−９複合体を形成する成分に特異的に結合する、項目６に記載の方法。
（項目１１）認識機能低下の発生率を低減することにおける抗炎症性化合物の有効性を決定する方法であって、該方法は、以下：
認識機能の加速的低下に罹りやすい少なくとも１人の患者を含む被験体群に対して該化合物を投与する工程；および
該被験体群における、記号数字スコアによって決定されるような認識機能を、患者のコントロールサンプルにおける認識機能に対して比較する工程；
を包含し、ここで、該被験体群における記号数字スコアの加速的な１０％の低下を提示する患者集団における減少が該化合物の有効性を示す、
方法。
（項目１２）項目１１に記載の方法であって、ここで、前記被験体群が、以下：
慢性神経学的疾患を有する患者、重篤な高血圧症を有する患者、急性神経学的疾患を有する患者、心肺バイパス術を含む処置を受けた患者、脳血管外科手術を受けた患者、およびオフポンプ心臓手術を受けた患者
からなる群より選択される患者の群である、方法。
（項目１３）前記被験体群が心肺バイパス術を含む処置を受けた患者の群である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）前記被験体群が、弁外科手術を用いてかまたは用いずして、冠状動脈バイパス移植術を受けた患者の群である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）前記被験体群がオフポンプ心臓外科手術を受けた患者の群である、項目１１に記載の方法。
（項目１６）前記抗炎症性化合物が補体インヒビターである、項目１１に記載の方法。
（項目１７）項目１６に記載の方法であって、前記補体インヒビターが以下：
ａ）補体成分である、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｄ因子、Ｂ因子、Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、またはＭＡＳＰ−２に対して指向された抗体；ならびに
ｂ）ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ蛇毒因子、ＦＵＴ−１７５、ｙバインドプロテイン、コンプレスタチンおよびＫ７６ＣＯＯＨの天然に存在する形態または可溶性形態
からなる群より選択される、方法。
（項目１８）前記抗体が、補体成分Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの補体成分Ｃ５の変換を直接的または間接的に低下させる、項目１６に記載の方法。
（項目１９）項目１８に記載の方法であって、抗Ｃ５抗体が少なくも１つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体はヒト補体成分Ｃ５に対する特異的な結合を提示し、該特異的な結合はヒト補体成分Ｃ５のα鎖に対して標的化されており、ここで、該抗体は、１）ヒト体液中で補体活性化を阻害し；２）ヒト補体成分Ｃ３またはヒト補体成分Ｃ４のいずれかに対する精製したヒト補体成分Ｃ５の結合を阻害し；そして３）Ｃ５ａついてのヒト補体活性化産物へ特異的な結合をしない、方法。
（項目２０）前記補体インヒビターがＣ５ｂ−９複合体を形成する成分に特異的に結合する、項目１６に記載の方法。
（要旨）
認識機能を増大するのに有効な量の抗炎症化合物により、患者における認識機能の低下を制限する方法が、驚くべきことに、本明細書中で見出された。別の局面では、認識機能の低下を制限するかまたは認識機能を改善する際の抗炎症化合物の有効性を決定するための方法が発見された。この方法は、抗炎症化合物を感受性の患者集団の少なくとも１人を含む被験体群に投与する工程、およびこの被験体群における認識機能を、患者のコントロールサンプルにおける認識機能と比較する工程を包含する。被験体群における記号数字スコアの加速した低下を示す患者の集団の減少は、この化合物の有効性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本開示に従う、認識機能の低下を制限する方法は、認識機能を増大する有効量の抗炎症化合物を、感受性の患者集団内の被験体に投与する工程を包含する。感受性の患者集団は、（加齢に伴う自然な低下と比較して）認識機能における加速した低下を経験する可能性がある個体群である。このような群としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：慢性の神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）を有する患者；重篤な高血圧を有する患者；急性の神経学的疾患を有する患者（例えば、大脳外傷、発作を起こした人など）；および心肺バイパスを含む手順（例えば、ＣＡＢＧまたは心臓移植）または心血管手術（例えば、頸動脈血管内膜切除術）、またはオフポンプ心臓手術（ｏｆｆ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ）を受けた患者。
【００１９】
抗炎症化合物の認識機能を増大する有効量は、化合物を受けていない患者における認識低下と比較して、患者の認識機能における低下を減少するのに十分な量である。認識機能を増大する有効量を構成する特定の量は、用いられる特定の炎症化合物に依存する。
【００２０】
本明細書中に記載される方法に従って投与され得る抗炎症化合物としては、非ステロイド抗炎症活性剤または非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＡＳ）が挙げられる。ＮＳＡＩＤＳは、以下のカテゴリーから選択され得る：プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナミン酸（ｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；およびオキシカム（ｏｘｉｃａｍ）。これらのＮＳＡＩＤＳの全ては、１９９１年１月１５日に発行された、Ｓｕｎｓｈｉｎｅらに対する米国特許第４，９８５，４５９号（本明細書中で参考として援用される）に完全に記載される。最も好ましいものは、以下が挙げられるが、これらに限定されない、プロピオン酸ＮＳＡＩＤＳである：アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）。別の有用なクラスの抗炎症化合物としては、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインヒビターおよびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のインヒビターが挙げられる。ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド性抗炎症薬物もまた有用である。好中球活性化または単球活性化を、約３０％より多く低下させる抗炎症化合物は特に有用である。
【００２１】
好ましい抗炎症化合物は、補体成分に結合するか、または、さもなければ、補体成分の生成および／または活性をブロックする化合物である。特に有用であるこのような化合物の特定のクラスは、ヒト補体成分に特異的な抗体である。
【００２２】
補体系は、細胞病原体およびウイルス病原体の侵入に対して防御する身体の他の免疫系と共に作用する。少なくとも２５個の補体タンパク質が存在し、これらのタンパク質は、血漿タンパク質および膜補因子の複合体収集物として見出される。血漿タンパク質は、脊椎動物血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素的切断事象および膜結合事象において相互作用することにより、それらの免疫防御機能を達成する。得られた補体カスケードは、オプソニン機能、免疫調節機能、および溶解機能を有する産物の産生を導く。補体活性化と関係する生物学的活性の簡単な要約は、例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版において提供される。
【００２３】
この補体カスケードは、古典的な経路または代替の経路を介して進行する。これらの経路は、多くの成分を共有し、そしてこれらは、それらの初期段階において異なり、これらは、標的細胞の活性化および破壊の原因となる、同じ「最終補体」成分（Ｃ５〜Ｃ９）に集束し、そしてこれを共有する。古典的な補体経路は、代表的に、標的細胞上の抗原部位の抗体認識およびこの部位への抗体結合により開始される。代替の経路は、通常、抗体とは独立しており、そして病原体表面上の特定の分子により開始され得る。さらに、レクチン経路は、代表的に、高マンノース基質へのマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）の結合により開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が、活性なプロテアーゼ（これは、各経路で異なる）により切断されてＣ３ａおよびＣ３ｂを生じるという点に集束する。補体攻撃を活性化する他の経路は、補体機能の種々の局面を導く事象の系列の後に作用し得る。
【００２４】
Ｃ３ａは、アナフィラトキシンである（以下の考察を参照のこと）。Ｃ３ｂは、細菌および他の細胞、ならびに特定のウイルスおよび免疫複合体に結合し、そして循環からの除去のためにこれらをタグ化する。（この役割におけるＣ３ｂはオプソニンとして既知である。）Ｃ３ｂのオプソニン機能は、一般に、補体系の最も重要な抗感染作用であると考えられる。Ｃ３ｂ機能をブロックする遺伝子障害を有する患者は、広範な種々の病原生物に感染しやすい一方、補体カスケード系列の後に障害を有する患者（すなわち、Ｃ５機能をブロックする障害を有する患者）は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染に対してのみより感染しや
すく、それにしたがって、幾分感染しやすいことが見出されている（Ｆｅａｒｏｎ、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、ＦａｎｔａおよびＭｉｎａｋｅｒ編、Ｂｒｉｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  ａｎｄ
Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ，１９８３）。
【００２５】
Ｃ３ｂはまた、古典的Ｃ５コンバターゼおよび代替のＣ５コンバターゼ（これは、Ｃ５をＣ５ａおよびＣ５ｂへと切断する）を形成するために各経路に固有の他の成分を有する複合体を形成する。従って、Ｃ３は、補体反応系列における中心的なタンパク質とみなされる。なぜならば、これは、代替的経路および古典的経路の両方に必須であるからである（Ｗｕｒｚｎｅｒら、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｌａｍｍ．８：３２８−３４０，１９９１）。Ｃ３ｂのこの特性は、Ｃ３ｂに作用してｉＣ３ｂを産生する、血清プロテアーゼＩ因子により調節される。オプソニンとしてまだ機能する一方で、ｉＣ３ｂは、活性なＣ５コンバターゼを形成できない。
【００２６】
Ｃ５ａは、別のアナフィラトキシンである（以下の考察を参照のこと）。Ｃ５ｂは、Ｃ６とＣ７とＣ８とを結合して、標的細胞の表面にＣ５ｂ−８複合体を形成する。いくつかのＣ９分子の結合の際、膜攻撃複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９、最終補体複合体−−ＴＣＣ）が形成される。十分な数のＭＡＣを標的細胞膜に挿入するとき、これらが作る開口部（ＭＡＣ孔）は、標的細胞の迅速な浸透圧分解を媒介する。ＭＡＣの非溶解濃度が低くなれば、他の影響が生じ得る。詳細には、少数のＣ５ｂ−９複合体の上皮細胞および血小板への膜挿入は、有害な細胞活性化を生じ得る。いくつかの場合では、活性化は細胞溶解に先行し得る。
【００２７】
上記のように、Ｃ３ａおよびＣ５ａはアナフィラトキシンである。これらの活性化補体成分は、肥満細胞の脱顆粒を誘発し得、肥満細胞の脱顆粒は、ヒスタミンおよび炎症の他の媒介因子を放出し、平滑筋収縮、血管透過性の増大、白血球活性化、および過剰性細胞を生じる細胞増殖を含む、他の炎症現象を生じる。Ｃ５ａはまた、プロ炎症性顆粒球を補体活性化の部位へと誘引するように働く走化性ペプチドとして機能する。
【００２８】
任意のヒト補体成分に結合するか、または、さもなければ、この成分の生成および／または活性をブロックする任意の化合物（例えば、ヒト補体成分に特異的な抗体）は、本明細書において有用である。いくつかの化合物としては、以下が挙げられる：１）補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｄ因子、Ｂ因子、Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２に対する抗体、ならびに２）天然に存在するかまたは可溶性形態の補体阻害化合物（例えば、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ蛇毒因子、ＦＵＴ−１７５、ｙバインドプロテイン（ｙ  ｂｉｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、コンプレスタチン（ｃｏｍｐｌｅｓｔａｔｉｎ）またはＫ７６ＣＯＯＨ）。本明細書における使用に適切な化合物は、補体成分Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの補体成分Ｃ５の転換を、直接的または間接的に減少させる抗体である。１つのクラスの有用な抗体は、少なくとも１つの抗体−抗原結合部位を有し、そしてヒト補体成分Ｃ５に対する特異的な結合を示す抗体であり、ここで、この特異的結合は、ヒト補体成分Ｃ５のα鎖に対して標的化される。このような抗体は、１）ヒト体液中の補体活性化を阻害し；２）精製されたヒト補体成分Ｃ５の、ヒト補体成分Ｃ３またはヒト補体成分Ｃ４のいずれかへの結合を阻害し；そして３）Ｃ５ａについてのヒト補体活性化産物に特異的に結合しない。特に有用な補体インヒビターは、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ｂ−９の産生を、約３０％より多く減少する化合物である。特に有用な抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖである。ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの調製のための方法は、１９９５年６月７日に出願された米国特許出願番号０８／４８７，２８３（現在、米国特許第 号）、および「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉ−Ｃ５  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｆｖ」，Ｔｈｏｍａｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第３３巻、１７／１８号、１３８９−１４０１頁、１９９６（これらの開示は、その全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載される。ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖは、現在、商品名Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂで、臨床試験を受けている。
【００２９】
任意の公知の試験は、患者の認識機能を試験するために用いられ得る。特に有用な試験は、上記のような記号数字様式試験（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ
Ｔｅｓｔ）（ＳＤＭＴ）である。このＳＤＭＴは、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａにより刊行されたマニュアル（第７刷、１９９５年２月）（その内容は、本明細書中で参考として援用される）に詳細に記載される。
【００３０】
以下の非限定的実施例は、本発明を例示するために含まれ、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【実施例】
【００３１】
（ＣＡＢＧ後の退院時の記号数字スコアにおける変化％の評価：記号数字スコアにおける１０％〜１５％の低下の臨床的関連性）
無作為の二重盲目検のプラシーボをコントロールとした多施設治験（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ）を、Ｃ５に結合するヒト化単鎖抗体（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）をＣＡＢＧと共にＣＰＢを受けた患者に投与して行った。
【００３２】
治験集団は、弁手術ありまたはなしで、心肺バイパス（ＣＰＢ）機器の使用を必要とする非突発性冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術を受けるために選出した個体からなる。６９２人の患者が、記号数字様式試験（ＳＤＭＴ）により測定される、認識機能におけるバイパスに関連した変化の治験に関与した。これらの内、６１７人の患者が、ＣＡＢＧのみを受けた。
【００３３】
合計３９９人のＣＡＢＧのみの患者は、以下の処置の組み合わせの１つを受けた：ｉ）２．０ｍｇ／ｋｇのＰｅｘｅｌｉｚｕｍａｂのボーラス、次いで、２４時間にわたる０．０５ｍｇ／ｋｇ／時間のＰｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ；またはｉｉ）プラシーボ。Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂまたは一致するプラシーボを、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、３０ｍｌバイアル中の注射溶液として提供した。患者は、固有のラインを介する心−肺バイパスの開始の１０分前に、治験医薬のボーラスを受けた。この薬物は、この経路を介して与えた他の医薬と組み合わされなかった。注入を、ボーラス投与の直後に開始し、そして一定の点滴速度で２４時間続けた。
【００３４】
患者を、最初のスクリーニングの来院時に評価し、この時点でＳＤＭＴを投与して、各患者についてのベースライン結果を確立した。
【００３５】
弁手術なしまたは弁手術ありで、ＣＡＢＧを受けた患者について４日間および３０日間の治験の結果を、それぞれ、以下の表Ｉおよび表ＩＩに表す。４日目および３０日目での記号数字スコアにおける変化の関連性を研究した。
【００３６】
【表１】
2005239738.tif 000003
【００３７】
【表２】
2005239738.tif 000004
【００３８】
ＣＡＢＧのみを受けた患者において、４０％のＰｅｘｅｌｉｚｕｍａｂボーラス／注入患者と比較して、５６％のプラシーボ患者が、４日目に１０％以上の記号数字スコアの低下（プラシーボ  対  活性物について、ｐ＝０．０２）を得たことが観察された。
【００３９】
現在のデータから、多くの割合のＣＡＢＧ後の患者が、実際に、顕著に加速した認識低下を患うようである。ちょうど４日間の期間にわたり測定された認識低下は、似通った年齢の患者における研究から、通常、約６〜１０年にわたって生じることがこの集団において予想される認識機能の低下に等しい（例えば、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９８，５１：９８６−９９３；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１，５６：４２−４８）。換言すれば、この高齢の患者集団において、この機能の急激な低下は、約７４〜７８歳の個体の手術後の認識機能を有する手術前の６８歳の患者に類似している。ここで、この４日間〜３０日間にわたる認識機能における１０％の低下は、約６〜１０年にわたって予想される低下の顕著な加速を反映する。この治験の患者集団において、治験薬物であるＰｅｘｅｌｉｚｕｍａｂは、手術後の機能におけるこのような大きな低下を患う患者の集団の有意な減少と関係していたようである。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態および他の実施形態を、本明細書中に記載してきたが、さらなる実施形態が、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲から逸脱することなく当業者により理解され得る。