(57)【要約】【課題】本発明は医薬、農薬、電子材料用原料として有用なインドールカルボン酸エステル類を高純度で、かつ工業的に有利に製造する方法を提供するものである。【解決手段】式（２）【化２】2005239589.tif 000007（Ｒ１ＯＣＯ−基は４〜７位の何れかにあり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表わす。）で示されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を水および水と任意に溶解しない溶剤中で、相間移動触媒の存在下又は非存在下、塩基性物質の存在下に加水分解することより、選択的にＮ−アシル基のみが部分加水分解されて、高純度のインドールカルボン酸エステル類が工業的に有利に製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005239589.tif 000005
（Ｒ１ＯＣＯ−基は４〜7位の何れかにあり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるインドールカルボン酸エステル類を製造するにあたり、式（２）
【化２】
2005239589.tif 000006
（Ｒ１ＯＣＯ−基は４〜7位の何れかにあり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表わす）で示されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を水および水と任意に溶解しない溶剤中で、相間移動触媒の存在下又は非存在下、塩基性物質の存在下に、選択的に部分加水分解することを特徴とするインドールカルボン酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
水と任意に溶解しない溶剤が、芳香族炭化水素類であることを特徴とする、請求項１記載の製造方法
【請求項３】
インドールカルボン酸エステル類がインドール−５−カルボン酸アルキル（アルキル基がメチル、エチル、プロピル、ブチル）であり、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類がＮ−アセチルインドールカルボン酸アルキル（アルキル基がメチル、エチル、プロピル、ブチル）であることを特徴とする請求項１および２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、電子材料用原料として有用なインドールカルボン酸エステル類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、インドール類はさまざまな化合物の原料として幅広く使用されている。特にインドールカルボン酸エステル類およびその誘導体は血圧降下剤、抗鬱剤、抗癌剤、抗アレルギー剤などの医薬用原料や農薬用原料および電子材料用原料として有用な化合物であり、多くの化合物およびその製法が提案されている。  またインドールカルボン酸エステル類はあらゆるＮ置換化合物へ誘導が可能であるため非常に有用な化合物である。
【０００３】
インドールカルボン酸エステル類を製造する公知の方法としては、Ｎ−トシルインドールカルボン酸エステル類をアルカリ水溶液中で還流下加水分解し、対応するインドールカルボン酸類を製造し（非特許文献１）、さらにインドールカルボン酸類をエステル化する必要があるが、生産効率が非常に悪く工業的生産手段としては問題を有するため、インドールカルボン酸エステル類を高純度で、かつ工業的に有利に製造する方法が望まれていた。
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．    ３６（１２），５６２−５６４  （１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は医薬、農薬、電子材料用原料として有用なインドールカルボン酸エステル類を高純度で、かつ工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するためにＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類から高純度で、かつ工業的に有利にインドールカルボン酸エステル類を製造する方法について、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類のアシル基を選択的に部分加水分解する方法に着目し、鋭意検討した結果、
式（１）
【化１】
2005239589.tif 000002
（Ｒ１ＯＣＯ−基は４〜7位の何れかにあり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるインドールカルボン酸エステル類を製造するにあたり、式（２）
【化２】
2005239589.tif 000003
（Ｒ１ＯＣＯ−基は４〜７位の何れかにあり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表わす）で示されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を水および水と任意に溶解しない溶剤中で、相間移動触媒の存在下又は非存在下、塩基性物質の存在下に加水分解することより、選択的にＮ−アシル基のみが部分加水分解されて、高純度のインドールカルボン酸エステル類が工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
以下、本発明について更に詳細に説明する。  本発明におけるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類は、特開２００３−３４２２５７号に記載の公知の方法で製造することができる。
本発明において、式（２）
【化３】
2005239589.tif 000004
（Ｒ１ＯＣＯ−基は４〜７位の何れかにあり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す）で示されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類におけるＲ１は、炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基であり、Ｒ１としてはさらに具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ＣＯＲ２としてはホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、β−クロロプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等が挙げられ、これらの中でもＲ１がメチル基、エチル基、ＣＯＲ２基がアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはベンゾイル基であることが好ましい。
【０００８】
本発明における水と任意に溶解しない溶剤としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等の脂肪族エーテル類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ビニル等のエステル類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げられ、その中でもトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルが好ましく、更にはトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好ましい。
水と任意に溶解しない溶剤の使用量は特に限定されないが、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して、通常２〜１０重量倍である。
【０００９】
本発明で必要に応じて使用される相間移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩そしてクラウンエ−テル、クリプタンドが用いられる。例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、セチルトリブチルホスホニウムブロミド、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８等を例示することができる。
相間移動触媒の使用量はとくに限定されないが、反応速度、コストの面から好ましくは、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して、０．０５〜２モル％である。  相間移動触媒を用いた場合、加水分解工程に要する時間等を短縮することができる。
【００１０】
本発明で用いられる塩基性物質としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルキリ金属のカルボン酸塩、アルカリ金属のリン酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ土類金属のカルボン酸塩、アルカリ土類金属のリン酸塩およびアンモニアのいずれかの化合物またはこれらの化合物を組み合わせて使用することができる。
【００１１】
本発明における塩基性物質の具体的な例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムおよびアンモニア等を挙げることができる。これらのなかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはアンモニアのいずれか、あるいはこれらの化合物を組み合わせて使用することが好ましい。
塩基性物質の使用量はＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して、１.０〜４.０倍モルであり、好ましくは１.０〜２.０倍モルである。アルカリの使用量が１.０倍モル未満ではＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類の加水分解が完結せず、４倍モルをこえると排水処理の負担が大きくなるため好ましくない。
【００１２】
本発明の反応温度としては、０℃以上で可能であるが、反応をスムーズに行うためには、１５〜５０℃が好適である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法により、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類のＮ位の置換基のみを
選択的に加水分解させて高純度のインドールカルボン酸エステル類を高収率で工業的に有利に得ることができる。本発明の方法により得られた高純度のインドールカルボン酸エステル類は、Ｎ位に種々の置換基を導入することにより有用なインドールカルボン酸エステル類誘導体の原料として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
次に、本発明の詳細を以下の実施例にて示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
反応容器にＮ−アセチルインドール−５−カルボン酸エチル１０ｇ（４３．２４ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．３５ｇ（０．１１ミリモル）、トルエン４０ｇ及び５％ＮａＯＨ水溶液４１．５ｇ（５１．８９ミリモル）を仕込み、３０℃で２時間攪拌した。  反応液をＬＣ分析したところ、インドール−６−カルボキシエチルが１００％であり、原料、インドール−５−カルボン酸は存在しなかった。その後、水相を分液し、水で洗浄し、有機層を濃縮して、インドール−５−カルボキシエチルを８．１ｇ得た。  収率は９９％で純度は９９．９５％であった。
【実施例２】
【００１６】
実施例１のＮ−アセチルインドール−６−カルボン酸エチルをＮ−ベンゾイルインドール−６−カルボン酸エチル１２．７ｇ（４３．２４ミリモル）に、塩基性物質を５％ＫＯＨ水溶液５８．２ｇ（５１．８９ミリモル）に変更して同様に反応、処理を行ったところ、インドール−６−カルボン酸エチルを８．０ｇ得た。  収率は９７％で純度は９８．５０％であった。
【実施例３】
【００１７】
実施例１におけるテトラブチルアンモニウムブロミド０．３５ｇ（０．１１ミリモル）を用いないことと反応時間を８時間に変えた以外は実施例１と同様に反応、処理を行ったところ、インドール−５−カルボン酸エチルを７．７ｇ得た。  収率は９４％で純度は９８．３５％であった。
【００１８】
（比較例１）
実施例１のトルエンをエタノールに替えて同様に反応した。  反応液をＬＣ分析したところ、インドール−５−カルボン酸エチルが６０％とインドール−５−カルボン酸が４０％であった。