(57)【要約】  【課題】  好適な電解質バランス、滴定酸度、ｐＨを維持し、かつ製剤的に安定な糖電解質維持輸液を提供することである。  【解決手段】下記の範囲の組成を有し、リン供給源としてグリセロリン酸塩が配合され、クエン酸でｐＨ５．０〜６．０に調整され、かつ滴定酸度が１５以下である糖電解質維持輸液である。        ブドウ糖            ２．５〜７．５  ％（W/V）        Ｎａ+                ２５〜５０  ｍＥｑ／Ｌ        Ｋ+                  １５〜３０  ｍＥｑ／Ｌ        Ｃａ2+                 ３〜７    ｍＥｑ／Ｌ        Ｍｇ2+                 ２〜７    ｍＥｑ／Ｌ        Ｃｌ-                ２０〜３０  ｍＥｑ／Ｌ        ＣＨ3ＣＯＯ-         １５〜２５  ｍＥｑ／Ｌ        Ｐ                  ２．５〜１０  ｍｍｏｌ／Ｌ【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の範囲の組成を有し、リン供給源としてグリセロリン酸塩が配合され、クエン酸でｐＨ５．０〜６．０に調整され、かつ滴定酸度が１５以下であることを特徴とする糖電解質維持輸液。
ブドウ糖            ２．５〜７．５  ％（W/V）
Ｎａ+                ２５〜５０  ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                  １５〜３０  ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                 ３〜７    ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                 ２〜７    ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                ２０〜３０  ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-         １５〜２５  ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                  ２．５〜１０  ｍｍｏｌ／Ｌ
【請求項２】
酢酸供給源がナトリウム供給源の少なくとも一部と共用であり、リン供給源がカリウム供給源の少なくとも一部と共用である請求項１に記載の糖電解質維持輸液。
【請求項３】
ナトリウム供給源の残余が塩化ナトリウムで、カリウム供給源の残余が塩化カリウムである請求項２に記載の糖電解質維持輸液。
【請求項４】
前記マグネシウム供給源が塩化マグネシウムである請求項１〜３のいずれかに記載の糖電解質維持輸液。
【請求項５】
前記カルシウム供給源としてグルコン酸カルシウムが配合される請求項１〜４のいずれかに記載の糖電解質維持輸液。
【請求項６】
下記の範囲の組成を有する請求項１〜５のいずれかに記載の糖電解質維持輸液。
ブドウ糖            ３．５〜７    ％（W/V）
Ｎａ+                ３０〜４０  ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                  １７〜２５  ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                 ４〜６    ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                 ２〜５    ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                ２５〜３０  ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-          １７〜２３  ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                      ３〜８    ｍｍｏｌ／Ｌ
【請求項７】
加熱滅菌されている請求項１〜６のいずれかに記載の糖電解質維持輸液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブドウ糖と電解質をバランスよく配合した糖電解質維持輸液に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
維持輸液とは、体液バランスの是正を必要としない経口摂取困難な患者に対し、水分と電解質のバランスの維持と、必要最低限のエネルギー補給を目的とする輸液である（非特許文献１）。
従って、維持輸液は、その水分量中に生命維持に必要な電解質、エネルギー源が含まれるようにされなければならないし、勿論その投与によってアシドーシスやアルカローシスを惹起しないことが求められる。
【０００３】
上記のように、維持輸液にはブドウ糖と電解質をバランスよく配合する必要があるが、場合によっては、塩素イオンが高くなって、高クロル性アシドーシスが懸念されたり、硫酸イオン等の不要なイオンが生じる塩を選択せざるを得なくなったりする。
仮に、電解質をバランスよく配合できたとしても、滴定酸度が高くなってしまったり、加熱滅菌によって、リン酸カルシウム等の沈殿生成のおそれや、ブドウ糖分解物が生じるおそれや着色のおそれなど、逆に安定性の面で完璧とはいえなくなる可能性がある。
更に、安定性を向上させようとすると、ｐＨを生理的範囲からかけ離れるようにせざるを得なくなる。
【０００４】
このような問題点を解決するため、加熱滅菌によって着色せず、沈殿も生じないなど製剤的な安定性を高め、ブドウ等および電解質をバランスよく含有した輸液製剤が記載されているが（下記特許文献１，２）、より一層の安定化が要望されている。
【０００５】
【特許文献１】特開昭５９−１６８１８号公報
【特許文献２】特開平６−１７２１９１号公報
【非特許文献１】臨床看護，１３，２０４７（１９８７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、好適な電解質バランス、滴定酸度、ｐＨを維持し、かつ製剤的に安定な糖電解質維持輸液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するための本発明の糖電解質維持輸液は、下記の範囲の組成を有し、リン供給源としてグリセロリン酸塩が配合され、クエン酸でｐＨ５．０〜６．０に調整され、かつ滴定酸度が１５以下であることを特徴とする。
ブドウ糖            ２．５〜７．５  ％（W/V）
Ｎａ+                ２５〜５０  ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                  １５〜３０  ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                 ３〜７    ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                 ２〜７    ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                ２０〜３０  ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-         １５〜２５  ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                  ２．５〜１０  ｍｍｏｌ／Ｌ
【０００８】
本発明の糖電解質維持輸液では、酢酸供給源がナトリウム供給源の少なくとも一部と共用であり、リン供給源がカリウム供給源の少なくとも一部と共用であるのが好ましい。また、ナトリウム供給源の残余が塩化ナトリウムで、カリウム供給源の残余が塩化カリウムであるのが好ましい。また、マグネシウム供給源が塩化マグネシウムであるのが好ましく、カルシウム供給源としてとグルコン酸カルシウムが配合されるのが好ましい。
【０００９】
また、糖電解質維持輸液としては、下記の範囲の組成を有するのがより好ましい。
ブドウ糖            ３．５〜７    ％（W/V）
Ｎａ+                ３０〜４０  ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                  １７〜２５  ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                 ４〜６    ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                 ２〜５    ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                ２５〜３０  ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-         １７〜２３  ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                      ３〜８    ｍｍｏｌ／Ｌ
【００１０】
また、上記した糖電解質維持輸液は、加熱滅菌されているのが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の糖電解質維持輸液によれば、好適な電解質バランス、滴定酸度、ｐＨを維持し、かつ製剤的に安定に供給することができるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の糖電解質維持輸液を詳細に説明する。本発明の維持輸液は、ブドウ糖および各電解質をそれぞれ後述する範囲の組成を有したものである。この維持輸液は、患者が血管痛を起こさないようにするために、ｐＨおよび滴定酸度を調整するのが好ましい。この維持輸液はクエン酸によりｐＨ調整され、ｐＨは５．０〜６．０、好ましくは５．２〜５．８の範囲である。また、滴定酸度は１５以下、好ましくは３〜１４、より好ましくは３〜１０の範囲であるのがよい。
【００１３】
＜ブドウ糖＞
ブドウ糖は２．５〜７．５％（W/V）、好ましくは３．５〜７％（W/V）の濃度で使用される。ブドウ糖液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
さらに、ブドウ糖に加えて、必要に応じてフルクトース、マルトース等の還元糖の１種又は２種以上、あるいはソルビトール、グリセリン等の非還元糖を適量配合してもよい。
【００１４】
＜電解質＞
（ａ）ナトリウム
ナトリウム供給源として、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウム等のナトリウム塩が例示できる。これらのうち、酢酸ナトリウムは酢酸供給源にもなるので好適である。ナトリウム供給源の残余として、塩化ナトリウムを使用するのが好ましいが、カリウムやマグネシウムに塩化物を使用した際に、高クロル性アシドーシスを発生させないため、ナトリウム供給源として塩化ナトリウムの使用量を必要最低限に抑えるのが好ましい。また、ナトリウムの配合濃度は２５〜５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３０〜４０ｍＥｑ／Ｌであるのがよい。
【００１５】
（ｂ）カリウム
カリウム供給源としては、一般の電解質輸液等に用いられる化合物と同様のものを使用でき、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、乳酸カリウム等を例示することができる。これらのうち、グリセロリン酸カリウムは、リン供給源にもなるので好適である。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよい。カリウム供給源の残余としては、塩化カリウムを用いるのが好ましい。但し、高クロル性アシドーシスを発生させないためには、その使用量を必要最低限に抑えるのが好ましい。カリウムの配合濃度は１５〜３０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１７〜２５ｍＥｑ／Ｌであるのがよい。
【００１６】
（ｃ）カルシウム
カルシウム供給源としては、リン酸塩と反応して沈殿が発生するのを防止するため、グルコン酸カルシウムを使用するのが好ましい。また、他のカルシウムの供給源としては、強電解質である塩化カルシウム等が使用できるが、高クロル性アシドーシスを発生させないために使用を抑えるのが好ましい。また、カルシウムの配合濃度は３〜７ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは４〜６ｍＥｑ／Ｌの濃度であるのがよい。
【００１７】
（ｄ）マグネシウム
マグネシウム供給源としては、塩化マグネシウムを使用するのが好ましい。また、他の供給源として、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム等が例示される。マグネシウムの配合濃度は２〜７ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２〜５ｍＥｑ／Ｌであるのがよい。
【００１８】
（ｅ）リン
リン供給源としては、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸ナトリウム等のグリセロリン酸塩が配合される。リンの配合濃度は２．５〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは３〜８ｍｍｏｌ／Ｌであるのがよい。
【００１９】
（ｆ）その他の電解質
塩素および酢酸の供給源は、上述した各電解質との塩化物および酢酸塩を挙げることができる。塩素の配合濃度は２０〜３０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５〜３０ｍＥｑ／Ｌであるのがよい。酢酸の配合濃度は１５〜２５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１７〜２３ｍＥｑ／Ｌであるのがよい。
【００２０】
＜添加剤、配合剤＞
本発明の維持輸液には、必要に応じて安定化剤などの添加剤を添加することができる。このような添加剤としては、例えば安定化剤として代表的な亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩が例示できる。また、本発明の維持輸液には、必要に応じて他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル）等を任意に添加配合することもできる。
【００２１】
＜輸液容器＞
本発明の維持輸液を収容する容器としては、医療用として汎用されているプラスチック製の輸液バッグを使用することができる。この輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。
【００２２】
輸液バッグへの本発明維持輸液の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各成分を注射溶液に溶解し、必要に応じてフィルタで濾過し、上記輸液バッグに充填後、密閉し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００２３】
更に、上記輸液バッグに収容された維持輸液は、変質、酸化等を確実に防止するために、該輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
【００２４】
上記包装に適したガス非透過性外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
【００２５】
また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製）等が挙げられる。
【００２６】
以下、実施例および比較例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
［維持輸液の調整］
注射用水にブドウ糖５００ｇ、塩化ナトリウム８．７７ｇ、塩化カリウム７．４６ｇ、グルコン酸カルシウム・一水和物１１．２１ｇ、塩化マグネシウム・六水和物３．０５ｇ、酢酸ナトリウム・三水和物２７．２２ｇ及び５０％グリセロリン酸カリウム水溶液２４．８３ｇを注射用水に順次添加溶解し、クエン酸にてｐＨを５．０に調整した後、注射用水を加えて全量を１０リットルにして、以下の組成の維持輸液を調製した。
ブドウ糖                ５      ％（W/V）
Ｎａ+                 ３５      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                   ２０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                  ５      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                  ３      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                 ２８      ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-          ２０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                      ５      ｍｍｏｌ／Ｌ
この輸液を、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ポリエチレン製輸液バッグに５００ｍｌずつ充填し、栓体を取り付けて密封した。そして１０６℃にて４０分間、高圧蒸気滅菌を行い、最終製品とした。この輸液の滴定酸度は、約１３．２であった。
【実施例２】
【００２８】
実施例１において、クエン酸にてｐＨを５．５に調整した以外は、実施例１と同様にして維持輸液を得た。この輸液の滴定酸度は、約６．８であった。
【実施例３】
【００２９】
実施例１において、クエン酸にてｐＨを６．０に調整した以外は、実施例１と同様にして維持輸液を得た。この輸液の滴定酸度は、約３．９であった。
【００３０】
［比較例１］
実施例１において、クエン酸にてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にして維持輸液を得た。この輸液の滴定酸度は、約２０．４であった。
【００３１】
［比較例２］
実施例１において、クエン酸にてｐＨを６．５に調整した以外は、実施例１と同様にして維持輸液を得た。この輸液の滴定酸度は、約２．７であった。
【００３２】
［比較例３］
実施例１において、５０％グリセロリン酸カリウム水溶液の代わりにリン酸二水素カリウム６．８ｇを用い、クエン酸にてｐＨを５．５に調整した以外は、実施例１と同様にして維持輸液を得た。
【００３３】
［安定性試験］
上記実施例１〜３、並びに比較例１〜３の維持輸液について、６０℃（７５％ＲＨ）で１週間保存して、経時変化を調べた。
尚、着色については、外観及び色差（Δｂ）を測定し、着色有を×とし、無を〇とした。色差は１．０未満を〇とし、１．０以上を×とした。ブドウ糖酸化物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ類）については、２．５％相当（２倍希釈）での２８４ｎｍの吸光度を測定し、吸光度が０．２以上のものを○、０．２未満のものを×とした。果糖については、液体クロマトグラフ法にて測定を行い、５．０％以上を×とし、５．０％未満を〇とした。沈殿の有無については肉眼観察を行い、不溶物が認められないものを○、認められるものを×とした。
また、滴定酸度については、１５未満のものを○、１５以上を×とした。
実施例および比較例の結果をそれぞれ表１および表２に示す。
【００３４】
【表１】
2005053872.tif 000002
【表２】
2005053872.tif 000003
【００３５】
表１および表２の結果より、実施例１〜３の維持輸液は、比較例１〜３の維持輸液に比べて、一週間保存した後でも外観および純度に変化がなく、製剤的に安定に維持されることがわかる。
【実施例４】
【００３６】
注射用水にブドウ糖３５ｋｇ、塩化ナトリウム７４０g、塩化カリウム８３９ｇ、グルコン酸カルシウム・一水和物８９９g、塩化マグネシウム・六水和物１９９g、酢酸ナトリウム・三水和物２３３９ｇおよび５０％グリセロリン酸カリウム水溶液１４８９ｇを順次添加溶解し、クエン酸にてｐHを５．５に調整した後、注射用水を加えて全量を１０００リットルにして、以下の組成の維持輸液を調整した。
ブドウ糖            ３．５      ％（W/V）
Ｎａ+                 ３０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                   １７      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                  ４      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                  ２      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                 ２６      ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-          １７      ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                      ３      ｍｍｏｌ／Ｌ
この輸液を、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ポリエチレン製輸液バッグに５００ｍｌずつ充填し、栓体を取り付けて密封した。そして１０６℃にて４０分間、高圧蒸気滅菌を行い、最終製品とした。この輸液の滴定酸度は、約５．２であった。
【実施例５】
【００３７】
注射用水にブドウ糖７０ｋｇ、塩化ナトリウム９５８g、塩化カリウム６７１ｇ、グルコン酸カルシウム・一水和物１３４７g、塩化マグネシウム・六水和物５０９g、酢酸ナトリウム・三水和物３１８１ｇおよび５０％グリセロリン酸カリウム水溶液３９５９ｇを順次添加溶解し、クエン酸にてｐHを５．５に調整した後、注射用水を加えて全量を１０００リットルにして、以下の組成の維持輸液を調整した。
ブドウ糖                ７      ％（W/V）
Ｎａ+                 ４０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                   ２５      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+                  ６      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+                  ５      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-                 ３０      ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ-          ２３      ｍＥｑ／Ｌ
Ｐ                      ８      ｍｍｏｌ／Ｌ
この輸液を、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ポリエチレン製輸液バッグに５００ｍｌずつ充填し、栓体を取り付けて密封した。そして１０６℃にて４０分間、高圧蒸気滅菌を行い、最終製品とした。この輸液の滴定酸度は、約９．６であった。
【００３８】
実施例４，５の維持輸液についても、上記実施例１〜３の維持輸液と同様の経時安定性を示した。