(57)【要約】【課題】  哺乳動物において、物質が食物であるにせよ薬剤であるにせよ何れにせよ、物質の胃腸通過により生じる満腹状態を操作する方法及びシステムを提供する。【解決手段】この方法は、栄養素及び薬理学的治療剤を含む治療的に有効な量の薬学的に許容できる調薬を直接的運搬経路で胃腸管に投与する段階を含む。本発明のシステムは、少量の栄養素又は栄養素誘導体により通常の腸センサから、もし非常に多くの量が消化されていなければ通常は栄養素には接触していない本質的に「バカ」な身体センサへの満腹状態のフィードバックを最大にするよう設計されている。【選択図】        図３
2005052656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の満腹状態を調整する方法であって、植込み部位のところで被験者にポンプ及び調薬を有する活性薬剤投与システムを植え込む段階を有し、調薬は、栄養素及び薬理学的治療剤から成る群から選択された活性薬剤を含み、調薬は、被験者に満腹感を生じさせ又は促進させるのに十分な治療的に有効な量の活性薬剤を含み、前記方法は、調薬を活性薬剤投与システムから被験者に投与する段階を更に有し、活性薬剤は胃腸系に入り、活性薬剤は、満腹状態を調整するのに十分な量で胃腸管内の作用部位に存在することを特徴とする方法。
【請求項２】
被験者の満腹状態を調整する器械であって、被験者の体内の植込み部位に完全に植え込まれるようになった制御活性薬剤投与システムを有し、前記器械は、ポンプと、栄養素及び薬理学的治療剤から成る群から選択された活性薬剤を含む調薬とを有し、植込み部位は、皮下部位、腹膜内部位、真皮下部位、筋内部位及び脂肪内組織部位から成る群から選択され、調薬は、被験者の満腹感を少なくとも約３日間にわたり惹起し又は促進するのに十分な治療的に有効な量の活性薬剤を含み、植込み可能な器械は、被験者の体内の作用部位へ調薬を腸投与するようになっており、活性薬剤は、満腹状態を調整するのに十分な量で胃腸管内の作用部位に存在することを特徴とする器械。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、肥満の管理のためのツール及び方法に関し、特に、食欲阻害薬剤を回腸に投与する植込み可能な器械に関する。
【０００２】
なお、本願は、２００３年８月６日に出願された米国仮特許出願第６０／４９２，８４８号明細書の権益主張出願であり、かかる米国特許出願明細書の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【背景技術】
【０００３】
肥満は、米国だけでも１，０００億ドルに達する年間関連費用が生じている主要な健康上の問題であると考えられる。病的肥満は、続発性消耗性進行性の疾患を伴う肥満の病態であり、一般的に、４０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）と関連している。肥満の基本的な機序は単にカロリー摂取量と燃焼量のアンバランスであるが、その根底にある要因は様々であって複雑であり、この肥満人口について体重減少を持続する控えめな試みは、殆ど常に成功していない。環境的な原因を超える遺伝的及び他の生物学的影響がある場合が多い。その結果、肥満症は、単純な治療ではどうにもならない病気であり、再発率は、体重を減らそうと試みている人について９０％を超える。さらに、病的肥満について控えめな治療法を採用した長期間にわたる結果は、一般に成功しておらず、体重が元に戻って自尊心が一段と損なわれることが典型的に生じている。高血圧症、心臓血管疾患、糖尿病が他の多くの共存症と共に全て、病的肥満を２次的なものにして結果的に避けることができる死因としての喫煙に至っている。
【０００４】
現在、種々の作用モードで３５０種類を超える化合物が肥満の治療向けに研究されている。体重管理薬剤の主要なクラスは、食欲を抑制するよう中枢神経系（ＣＮＳ）に作用する薬剤である。ＣＮＳ用食欲阻害薬の１つの主要なサブクラスは、脳幹中のカテコラミン作動性レセプタと相互作用する。これら薬剤としては、例えば、アンフェタミン、フェンメトラジンやジエチルプロピオンのような規制薬剤及び例えばフェニルプロパノールアミンのようなオーバーザカウンタ（over-the-counter）薬剤が挙げられる。マニジドルは、カテコラミンではないが、中枢神経系を活性化する別のＣＮＳ活性薬剤である。これら薬剤は各々、嗜癖の恐れがあり、食欲を効果的に後退させ、即ち食物摂取量を２０〜３０％抑制する用量では、相当なＣＮＳ副作用、例えば神経質、集中力の低下及び不眠症を惹起する。
【０００５】
体重管理薬剤の別の主要なクラスは、消化酵素の抑制による栄養素の吸収不良を促進する薬剤である。このカテゴリーの一薬剤は、アカルボース、即ち、アミラーゼ及び刷子縁グリコシダーゼの細菌性阻害薬である。別のものは、テトラヒドロリポスタチン、即ちリパーゼの真菌性阻害薬である。これら薬剤は、炭水化物及び（又は）脂肪の消化を阻止することにより働き、かくして消費の続行にもかかわらず吸収されるカロリーの数の有効な減少を生じさせる。１つの欠点は、それぞれの酵素の事実上完全な阻害を消化器官全体を通じて維持しなければならないということであり、この状況は稀にしか達成できない。
【０００６】
体重管理薬剤の第３のクラスは、サッカリン、アスパルテーム又はスクラロース（sucralose ）、砂糖代用品、スクロースポリエステル、脂肪代用品のようなノンカロリーの非栄養素代用食品である。これら薬剤は、吸収されないが、代用する栄養素のような味及び（又は）舌触りをもたらす。これら代用品の欠点は、人が摂食亢進をきたして代用によるカロリーの減少を補償することにある。熱発生薬剤も又、用いられる場合がある。上述のカテコラミン薬剤は、食欲の抑制に加えて幾分かの熱発生活動を行う。また、甲状腺ホルモンも一般に用いられる。
【０００７】
外科用器具も又、食欲管理のために採用されている。胃内バルーンが胃の拡張量を増大させ、かくして満腹状態応答を強めるという理論に従って内視鏡を用いて留置された。しかしながら、これらは、米国では中断されている。というのは、これら外科用器具は、減量を促進する際に制限されたダイエットよりも良好であることが示されなかったが、これらの長期間にわたる使用は、重症の副作用、例えば胃潰瘍や結果的に腸の閉塞をもたらす小腸内へのバルーンの移動がつきものだったからである。かかる器具は欧州では依然として市場に出ている。胆膵臓バイパス、胃バイパス及び胃パーティショニング（ステープリング）も又、現行の手技であるが、長期副作用はまだ確認されていない。
【０００８】
特定の栄養素の存在を検出するセンサが、小腸の長さ全体にわたって存在する。これらセンサは、単純な糖、脂肪及び脂肪酸並びにアミノ酸や短ペプチドの検出を認識することができる。これらセンサは、２つの生理学的効果を持つ神経フィードバックをもたらす。第１に、胃の空腹の速度が遅くなり、この場合、回腸からのフィードバックは、胃の空腹及び腸の運動性に対するブレーキとして役立つ。第２に、食物の消費後の満腹感が延長される。栄養素検出細胞によるホルモンペプチドＹＹ（ＰＹＹ）の放出が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）のような回腸ブレーキ効果の少なくとも一原因であると考えられる。
【０００９】
イヌ及びラットにおける挿管研究の示すところによれば、小腸のより近位側の部分への注入と比較して、回腸末端部内への脂質の灌流は、胃の空腹を遅らせること及び食物の消費を減少させることに対しより非常に顕著な効果がある。かくして、ブレーキ応答をトリガする際のセンサの潜在的能力は、胃から離れるに従って増大する。
【００１０】
大抵の多量養素は、胃の最も近位側の小腸の部分ですばやく吸収される。遠位回腸中に栄養素があることは、胃の空腹があまりに早く生じ、吸収されなかった栄養素が結腸に達し、それ故に栄養の観点から無駄になっていることを身体に指示している。満腹状態の延長により、先の食事を完全に消化する前に器官が食べるのを再開する傾向が軽減される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
回腸を標的にして糖、脂肪酸、ポリペプチド及びアミノ酸を投与して人工的に身体の回腸ブレーキフィードバック系を刺激する被覆ピルが開発された。ピルの被膜は、回腸に達するまでピルカプセルの一体性を保持し、それ故、ピルの内容物の放出が腸の運動性を減少させ、患者の満腹感を増大させる。しかしながら、肥満と戦っている人の胃腸管には相当なばらつきがある。既存のピルは一般的には、特定の要望及び患者の体質に合うように作られておらず、従って、場合によっては、所望の回腸投与箇所を完全に外してしまう場合がある。回腸ブレーキフィードバック機序の散発的又は非効果的な操作は、肥満の管理を困難又は無益なプロセスにする場合がある。したがって、患者の胃腸管の所望部分を患者の要望に直接合ったやり方で首尾一貫して標的にする回腸ブレーキフィードバック系を人工的に刺激する器械及び方法が要望されている。本発明は、これら要望及び他の要望を満たし、公知のシステム及び技術の欠点を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、患者の満腹感を促進し又は惹起する活性薬剤を腸投与する器械及び方法に関する。本発明では、活性薬剤入り調薬は、栄養素及び治療薬を含む。栄養素は一般に、食物、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物から成る群から選択される。活性薬剤入り調薬は、活性薬剤投与システム内に貯蔵される（例えば、制御薬剤投与システム内のリザーバ内に収容される）。活性薬剤入り調薬は、治療に十分な量の薬剤を含み、体温ではあらかじめ選択された治療期間全体にわたり安定である（即ち、許容限度を超える分解を生じない）。活性薬剤投与システムは、活性薬剤入り調薬を安全に（例えば、用量ダンピングを生じさせないで）貯蔵し、調薬の許容限度を超える分解を阻止するのに十分な体内プロセスからの保護を可能にし、活性薬剤調薬を空腹又は満腹状態を治療するよう薬学的に有効な量で制御された方法で放出する。使用に当たり、活性薬剤投与システムは、患者の体内の植込み部位に植え込まれ、活性薬剤入り調薬は、薬剤投与システムから胃腸管内の投与部位に放出される。好ましくは、投与部位は、小腸である。より好ましくは、投与部位は、回腸である。投与部位は、植込み部位と同一であってもよく、その近くであってもよく、又はこれから離れていてもよい。活性薬剤入り調薬は、投与速度でいったん放出されると、小腸に入って栄養素センサに作用し、満腹状態応答を調整する。
【００１３】
したがって、食品等級の種々の栄養素（天然食品）から成る群から選択された少なくとも１つの活性成分を含む薬学的に許容できる活性成分及び薬学的に許容できる投与剤を含む配合物を直接腸の長さに長期にわたり且つ部位特異的に投与する方法が提供される。配合物は一般に、食品等級の種々の栄養素（天然食品）から成る群から選択された少なくとも１つの活性成分を含む薬学的に許容できる活性薬剤と、回腸内で活性成分を放出するよう処方された薬学的に許容できる投与剤とを含む。食品等級の栄養素としては、糖、遊離脂肪酸、ポリペプチド、アミノ酸及びこれらに対して前駆体である適当な食品が挙げられるが、これらには限定されない。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、被験者の満腹状態を調整する方法であって、植込み部位のところで被験者にポンプ及び調薬を有する活性薬剤投与システムを植え込む段階を有し、調薬は、栄養素及び薬理学的治療剤から成る群から選択された活性薬剤を含み、調薬は、被験者に満腹感を生じさせ又は促進させるのに十分な治療的に有効な量の活性薬剤を含み、前記方法は、調薬を活性薬剤投与システムから被験者に投与する段階を更に有し、活性薬剤は胃腸系に入り、活性薬剤は、満腹状態を調整するのに十分な量で胃腸管内の作用部位に存在することを特徴とする方法を提供する。さらに、患者は、ポンプを体外に着用するのがよく、この場合、投与手段は、患者の胃腸管に向けられる。外部に設置されると、ポンプにより、患者は、満腹状態治療薬を処方された時間に又は患者の要望又は感覚フィードバックにより示されるように自己投与できる。
【００１５】
別の実施形態では、活性薬剤投与システムは、皮下部位、真皮下部位、筋内部位及び脂肪内組織部位から成る群から選択された植込み部位に植え込まれる。
【００１６】
別の実施形態では、調薬は、１日当たり約０．０１マイクロリットル乃至１日当たり約３０ミリリットルの容積流量で投与される。別の実施形態では、調薬の投与は、実質的に連続である。別の実施形態では、活性薬剤投与システムは、調薬を植込み部位から距離を置いたところに位置する投与部位。で運搬できるようカテーテルの近位端部に結合される。別の実施形態では、ポンプは、電気機械ポンプ、電気浸透ポンプ、加水分解ポンプ、圧電ポンプ、エラストマーポンプ、蒸気圧ポンプ、重力供給ポンプ及び電解ポンプから成る群から選択される。加うるに、プログラム可能なレートポンプは、能動要素としてクロックを有するものとして計画されており、互いに異なる注入量が１日のうちの互いに異なる時刻で投与される。様々な注入量は、概日リズムに従って確立された所定の周期で患者により自然な食欲を与えることができる。
【００１７】
別の実施形態では、調薬は、食品、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物から成る群から選択された栄養素を含む。
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、活性成分は、糖、脂肪酸、フェニルアラニン、ポリペプチド及びアミノ酸から成る群から選択される。別の実施形態によれば、活性成分は、モノマーの糖、例えばグルコースやキシロースを含むのがよい。さらに、天然食品の化学的誘導体又は化学的類似体を、天然食品に代えて又はこれと共に用いると、腸内でのより好ましい溶解度、緩衝ｐＨ吸収、栄養素センサへの親和力又はこれら性質の何らかの組合せにより満腹状態応答の潜在能力を高めることができる。
【００１９】
さらに、制御された投与量で選択された活性薬剤を胃腸管の特定部分に長期にわたり投与する段階を有する食欲管理方法が提供される。胃腸管は、大人では長さが約２５〜３０フィート（７．６２ｍ〜９．１４４ｍ）であり、口、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸及び回腸）、及び大腸（盲腸、結腸及び直腸）及び肛門管を含む。
【００２０】
また、選択された活性薬剤を腸の長さ全体にわたり拡げる段階を含む食欲管理方法が提供される。本発明の更に別の特徴によれば、この方法は、活性薬剤を主として回腸内に投与する段階を更に含む。放出がいったん始まると、好ましくは、これは回腸の長さ全体にわたり生じる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の方法及び器械は、被験者に植え込まれた活性薬剤投与システムから調薬の活性薬剤が制御された状態で放出され、活性薬剤が胃腸系に入って満腹状態を調整するのに十分な量で胃腸管内の作用部位、例えば回腸中に存在し、腸内栄養素センサに作用してこれへの満腹状態フィードバックを最大にするような構成になっているので肥満を効果的に治療することができる。
【００２２】
本発明の上記概要は、本発明の各実施形態又は全ての具体例を説明するものではない。利点及び結果は、本発明の完全な理解と共に、添付の図面を参照して以下の詳細な説明及び特許請求の範囲の記載を参照すると明らかになり理解されよう。
【００２３】
本発明の別の特徴及び利点は、以下の例において開示され、これらは、例示であって、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【００２４】
特許請求の範囲に記載された本発明は、添付の図面を参照すると一層よく理解できる。図面は、必ずしも縮尺通りには作成されてはおらず、本発明の原理を明らかに示す際に誇張が加えられている。
【００２５】
本発明の新規な特徴は、特許請求の範囲に具体的に記載されている。しかしながら、本発明はそれ自体、構成及び作用の方法の両方に関しその別の目的及び利点と併せて、添付の図面を参照して以下の説明を読むと最もよく理解できる。
【００２６】
例示の実施形態の以下の説明において、添付の図面を参照するが、図面は、本願の一部をなし、これら図面には、本発明を実施する種々の実施形態が例示として示されている。他の実施形態を利用することができ、本発明の範囲から逸脱することなく構造及び機能面での変更を行うことができることは理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
食欲及び満腹状態を調整する本発明の器械及び方法を説明する前に、本発明は、記載する特定の方法論、器械、治療薬、食欲及び肥満症候群には限定されず、当然のことながら様々であってよいことは理解されるべきである。また、本明細書で用いる用語は、特定の実施形態を説明するという目的に過ぎず、特許請求の範囲の記載に基づいて定められる本発明の範囲を限定するものではない。
【００２８】
原文明細書及び特許請求の範囲で用いられる“ａ”、“ａｎｄ”及び“ｔｈｅ”という単数形の形態は、もし特段の指定がなければ１以上の要素を含むことは注目される必要があろう。かくして、例えば、単数として「活性薬剤投与システム」といった場合には、複数のかかる器械を含み、「投与方法」といった場合、当業者には公知の均等な段階及び方法等を含む。
【００２９】
もし特段の指定がなければ、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における当業者には一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で記載する方法、器械及び材料と同一又は均等な方法、器械及び材料は、本発明の実施又は試験に用いることができるが、今好ましい方法、器械及び材料を説明する。
【００３０】
本明細書に記載した全ての刊行物は、今説明する本発明と関連して用いられるかもしれない刊行物に記載されている配合物及び方法論を記載して開示する目的で本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。本明細書に記載した刊行物は、本願の出願日以前のこれらの開示についてのみ引用されている。本明細書中には本発明が先の発明によりかかる開示の日以前に発明を受ける権利を有していないということを認めるものと解される記載はない。
【００３１】
本発明は、患者の満腹感を促進し又は惹起する活性薬剤を腸投与する器械及び方法に関する。本発明では、活性薬剤入り調薬は、栄養素及び治療薬を含む。栄養素は一般に、食物、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物から成る群から選択される。活性薬剤入り調薬は、活性薬剤投与システム内に貯蔵される（例えば、制御薬剤投与システム内のリザーバ内に収容される）。活性薬剤入り調薬は、治療に十分な量の薬剤を含み、体温ではあらかじめ選択された治療期間全体にわたり安定である（即ち、許容限度を超える分解を生じない）。活性薬剤投与システムは、活性薬剤入り調薬を安全に（例えば、用量ダンピングを生じさせないで）貯蔵し、調薬の許容限度を超える分解を阻止するのに十分な体内プロセスからの保護を可能にし、活性薬剤調薬を空腹又は満腹状態を治療するよう薬学的に有効な量で制御された方法で放出する。使用に当たり、活性薬剤投与システムは、患者の体内の植込み部位に植え込まれ、活性薬剤入り調薬は、薬剤投与システムから胃腸管内の投与部位に放出される。好ましくは、投与部位は、小腸である。より好ましくは、投与部位は、回腸である。投与部位は、植込み部位と同一であってもよく、その近くであってもよく、又はこれから離れていてもよい。活性薬剤入り調薬は、投与速度でいったん放出されると、小腸に入って栄養素センサに作用し、満腹状態応答を調整する。
【００３２】
脂肪又は脂質（これらの用語は、本明細書においては区別なく用いられている）の吸収は、主としてこれらが小腸に入ったときに生じる。小腸内では、脂肪及びたんぱく質の特定のレセプタ、食事の重量オスモル濃度、酸性度及び粒径は、推進及び阻害反応（即ち、回腸ブレーキ作用）を活性化させ、かかる反応は次に、これらの通過及び吸収を調整する。本発明は、患者内での回腸ブレーキングを促進することにより満腹状態の治療のために活性薬剤を腸投与するのに理想的な器械及び方法を特徴とする。
【００３３】
一般に、本明細書で用いる「満腹状態」という用語は、満腹になり又は食欲が或る程度満たされた状態、即ち食後に満腹であるという満足度が幾分増した状態を意味するものとして使用されている。満腹状態は、食物の消費量（食事の量）、休憩までの潜伏期間又は食物の消費の持続時間（食間の時間）により計測できる。早期の満腹状態は、時期尚早に満腹であるという感覚がある（通常よりも早く又は通常よりも少なく食べた後）。食事をするのを止める生理学的プロセスは、無意識であり、飽和と呼ばれる。このプロセスは通常、食事の初期に始まり、食べ終えた時に終了する。本明細書で用いる満腹状態は、食事中に生じるプロセス又は食後の満腹状態、即ち、１回の食事の終わりで始まって次の食事が始まるまで続く食べていない状態である。
【００３４】
本明細書で用いる「満腹状態の調整又は治療」という用語は一般に、被験者が主観的基準、客観的基準又はこれら両方により決定されるように快適であるようにするよう食欲の調整、後退、抑制又は緩和を意味するために用いられている。好ましくは、本明細書に開示する方法及び器械は、被験者に満腹状態を早めに生じさせるために用いられるが、完全な満腹状態を必要とはせず、満腹反応を幾分増大させるに過ぎない。一般に、満腹状態は、健康管理専門家が、患者の年齢、文化的背景、環境及び食物及び空腹に対する患者の主観的反応を変えるよう知られている他の生理学的背景要因を考慮に入れて患者の報告により主観的に評価される。
【００３５】
次に、図１、図２及び図３を参照すると、本発明は、活性薬剤リザーバ兼用ポンプ１０及び活性薬剤投与カテーテル２０を有する活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２から成る。リザーバ兼用ポンプ１０は、例えば再封止可能な流体挿入ボス１３、流体リザーバ１１、流体ポンプ１４及び本明細書において詳細に説明する半径方向に延長された雄型流体送出しポートを有する任意適当なリザーバ及び（又は）流体送出しポンプであるのがよい。挿入ボス１３は、挿入ボスを通して注入器又は他の流体投与手段を流体リザーバ１１のキャビティ（図示せず）に通してこの中に入っている活性薬剤を送り込むことができるようにする任意適当な材料、例えばポリオレフィン（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等）で作られたものであってよい。流体投与手段を取り外すと、挿入ボス１３を構成している材料は実質的に再封止し、それにより活性薬剤の漏出を阻止する。
【００３６】
活性薬剤投与カテーテル２０は、任意適当な流体投与手段、例えば空腸フィステル形成術用管であってよい。カテーテル２０は、カテーテル２０の第１の末端のところに位置し、リザーバ兼用ポンプ１０の雄型流体送出しポート１５と嵌合するようになった雌型ポート２１を有している。カテーテル２０は、カテーテル２０の雌型ポート２１から第２の末端部まで延びる細長い流体伝送ルーメン２２を有している。第１の側方に延びるブレース２３が、カテーテル２０の第２の末端部の近くで且つルーメン２２の周囲周りに位置決めされている。第２の側方に延びるブレース２４が、カテーテル２０の第２の末端部に近接した状態で第１の側方に延びるブレース２３の遠位側に位置決めされている。
【００３７】
ポンプ兼用リザーバ１０は、人体の脂肪層内に以下に詳細に説明するように腹腔内的に、管腔内的に又は任意適当な位置で経皮的に配置されるようになっている。カテーテル２０の雌型ポート２１は、雄型流体送出しポート１５と流体的に結合して、リザーバ１１からの流体をカテーテル２０のルーメン２２を通って圧送できるようになっている。カテーテル２０は、皮下に配置できるようになっており、第１の側方に延びるブレース２３は、腹膜外腔内の腹壁の筋膜に固定される。加うるに、複数のブレースを用いて例えばスカルパ筋膜へのしっかりとした取り付けを可能にし、それによりシールの耐滑り性及び耐細菌感染性をもたらすのがよい。第１の側方に延びるブレース２３は、カテーテル２０がいったん刺入されると望ましくない状態に動くのを阻止する。第２の側方に延びるブレース２４及びカテーテル２０の遠位部分は、患者の回腸内に配置されるようになっており、第２の側方に延びるブレース２４は、カテーテル２０を回腸内に固定する。活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２は、活性薬剤を植込み部位から小腸の管腔内の投与部位に遠隔操作で投与できる。カテーテル２０を腹腔内に固定するようになったバルーン２５を更に有し、固定手段、例えば列状に配置された巾着縫合糸を腸の開口部周りに配置してこれを締め付けると小腸をカテーテル２０に固定することができる。次に、バルーン２５を密封手段に対しぴんと引っ張ると小腸内容物の漏れを防止することができる。加うるに、カテーテルシステムは、細菌用フィルタ、含浸抗生物質及び（又は）ポンプ内への身体の通常の細菌フローラの逆行性広がりを防止する一方向弁を有する。
【００３８】
図４を参照すると、本発明の方法１００の段階１０１では、トロカール又は他の適当な挿入手段を当該技術分野において一般に知られているように腹腔内へ挿入する。方法１００の段階１０２では、活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２を患者の体内に皮下的に刺入し、リザーバ兼用ポンプ１０を腹腔の周りの脂肪組織内に位置決めし、カテーテル２０の近位部分が腹腔内へ入ることができるようにする。ステップ１０２では、まず最初に第１の側方に延びるブレース２３を腹腔と回腸との間の腔内へ通し、バルーン２５を回腸内へ入れ、固定手段、例えば列状に配置された巾着縫合糸を小腸の開口部周りに配置してこれを締め付けると小腸をカテーテル２０に固定することができる。次に、バルーン２５を密封手段に対しぴんと引っ張ると、小腸の内容物の漏れを防止することができる。
【００３９】
方法１００の段階１０３では、カテーテル２０の第２の末端部を患者の回腸内へ挿入し、第１の側方に延びるブレースは、腹腔内に位置したままであり、第２の側方に延びるブレースは、回腸内に入る。活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２を本発明の好ましい実施形態では回腸に差し向けるのがよいが、本発明は、活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２を以下に詳細に説明するように追加の場所に位置決めする段階を更に有する。
【００４０】
方法１００の段階１０４では、注入器又は他の適当な流体投与手段を真皮層に通してリザーバ兼用ポンプ１０の流体挿入ボス１３に挿入し、これについては以下に更に説明する。方法１００の段階１０５は、活性薬剤をリザーバ１１からカテーテル２０中を通って患者の回腸内へ小出しし、小腸の運動性を減少させると共に患者の経験する満腹感を増大させる。活性薬剤を肥満の治療のために任意適当な間隔で任意適当な用量で小出しするのがよい。リザーバ１１を必要に応じていつでも再充填するのがよいが、このようにするかどうかは任意である。好ましくは、リザーバ１１の再充填は、植込み部位から移動させないで行われるが、例えば注入器を用いて注入することにより遠隔で行われる。加うるに、本発明は、マルチルーメンカテーテルと組み合わされたマルチチャンバ型又はマルチリザーバ型ポンプを有し、それにより、半減期が短い活性薬剤を注入の直前に配合してもよい。さらに、これにより、複数のチャンバの各々からの種々の投与速度を患者の特定の要望に合わせて設定することができる。
【００４１】
好ましくは、リザーバ１１は、７日以内毎に再充填される。より好ましくは、リザーバ１１は、３０日以内毎に再充填される。方法１００のステップ１０６では、肥満の症状の治療が完了すると、活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２を取り出す。活性薬剤カテーテルデリバリシステム１２をトロカール又は当該技術分野において一般に知られている任意他の適当な手段により抜去するのがよい。
【００４２】
方法段階の例示、例えば図４に示す段階は、段階を連続的に且つ特定の順序で示している。これら段階を図示の順序で行う必要はない。段階のうちの幾つか又は全てについて図示の順序から外れた順序は、発明者によって計画されており、本発明の範囲から逸脱しない。
【００４３】
同一、均等又は類似の目的を有する別の特徴は、もし特段の指示がなければ、この明細書（特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された各特徴に取って代わることができる。かくして、もし特段の指示がなければ、開示した各特徴は、包括的な一連の均等又は類似の特徴の一例に過ぎない。
【００４４】
本発明のシステムは、通常の腸センサからの少量の栄養素又は栄養素誘導体による本質的には「バカ」な身体センサへの満腹状態のフィードバックを最大にするよう設計されており、これら「バカ」な身体センサは、もし消化している量が非常に大量でなければ通常は栄養素とは接触していない。この方式の顕著な利点は、毒性が最小限又はない可能性があること及び患者に必要な能動的な摂生段階がないので患者のコンプライアンスが高くなることにある。
【００４５】
特に、本発明は、物質が食物であれ薬剤であれ何れにせよ、哺乳動物において物質の胃腸通過から生じる満腹感を操作する方法を含む。この方法は、活性薬剤を含む治療的に有効な量の薬学的に許容できる配合物を哺乳動物の胃腸管に直接的な投与経路で投与する段階を含む。本明細書で用いる「活性薬剤」という用語は、持続した又は制御された投与及び（又は）放出のためにデリバリシステムに組み込まれることが望ましく、被験者の満腹感を惹起し又は促進できる任意の物質を意味するが、これには限定されない。活性薬剤は、液体、溶液、ペースト、固体等を含む任意の状態であってよい。活性薬剤は、薬学的に活性な薬剤、例えばヒト又は獣医学的用途のための活性薬剤及び（又は）診断物質であってもよい。活性薬剤は又、一例として挙げると、任意の従来公知の薬剤、例えば、満腹感を惹起させるのに有効なポリペプチド又はペプチド誘導体であってもよい。「投与する」という用語は、本発明のデリバリシステム又は器械を被験者の体内に導入することを意味する。投与が治療目的であるとき、投与は予防目的又は治療目的のいずれであってもよい。予防的に施される場合、物質は、何らかの症状に先立って施される。物質の予防投与は、次に起こる症状を防止し又は和らげるのに役立つ。治療的に施される場合、物質は、症状の開始時（又は、その後すぐに）施される。この物質の治療的投与は、実際の症状を緩和するのに役立つ。「被験者」という用語は、食欲又は満腹状態の管理が望ましい一般に哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ等）の任意の被験者を意味している。「治療的に有効な量」は、所望の治療効果を促進するのに有効な治療薬の量又は治療薬の投与量を意味する。厳密な所望の治療効果（例えば、満腹の度合い）は、治療されるべき状態、投与されるべき調薬及び当業者には理解される種々の他の要因に応じて様々であろう。一般に、本発明の方法は、種々の識別可能な又は識別できない病因のうち任意のものと関連した被験者の空腹の抑制又は緩和を含む。加うるに、本発明のデリバリシステムは、薬剤の腹内投与及び癌患者への栄養素サプリメントの提供により利益が得られる例えばクローン病又は他の状態の治療に用いられることが更に計画されている。さらに、本発明のシステムは、システムをいったん外すと患者に首尾よいリハビリテーションのチャンスを与えるよう厳密な食事療法と組み合わせて用いられることが計画されている。
【００４６】
遠位側の小腸（回腸）からの満腹状態のフィードバックは、近位側の腸（空腸）からの場合よりも検知された活性薬剤（例えば、栄養素）の単位量当たりの強さが高いので、栄養素を主として回腸に投与することは、薬剤の投与量当たりの満腹状態の応答をも高めるであろう。かくして、投与の広がり及び主要な部位（回腸）の両方は、効果を最大にし、従って少量の放出された栄養素が、あたかも多量であるかのように検知され、高い満腹効果が得られる。
【００４７】
一般に、活性薬剤は、栄養素及び薬理学的治療剤から成る群から選択される。栄養素は一般に、食物、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物から成る群から選択される。
【００４８】
適当なたんぱく質源としては、ミルク、大豆、米、肉（例えば、ビート、動物及び野菜（例えば、エンドウ豆、ポテト）、卵（卵白）、ゲラチン及び魚が挙げられる。適当な無処置のたんぱく質としては、大豆を主成分とするたんぱく質、ミルクを主成分とするたんぱく質、カゼインたんぱく質、乳漿たんぱく質、米たんぱく質、ビーフコラーゲン、エンドウ豆たんぱく質、ポテトたんぱく質及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。適当なたんぱく質加水分解物としては、大豆たんぱく質加水分解物、カゼインたんぱく質加水分解物、乳漿たんぱく質加水分解物、米たんぱく質加水分解物、ポテトたんぱく質加水分解物、魚たんぱく質加水分解物、卵白加水分解物、ゲラチンたんぱく質加水分解物、動物及び野菜たんぱく質加水分解物の組合せ及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。加水分解たんぱく質（たんぱく質加水分解物）は、短いペプチドフラグメント及びアミノ酸に加水分解され又は分解されたたんぱく質である。
【００４９】
最も広い意味において、たんぱく質は、１以上のアミド結合が壊されたときに加水分解される。アミド結合の破壊は、製造中、例えば加熱又は剪断に起因して意図しないで又は偶発的に生じる場合がある。本発明の目的上、加水分解たんぱく質という用語は、アミド結合を破壊することを目的として処理され又は加工されたたんぱく質を意味する。意図した加水分解は、例えば無処置のたんぱく質を酵素又は酸で処理することにより行われる。
【００５０】
好ましいたんぱく質としては、酸又は酵素により処理された動物及び野菜のたんぱく質、例えばカゼイン加水分解物、乳漿加水分解物、カゼイン／乳漿加水分解物、大豆加水分解物及びこれらの混合物から調製された大規模に加水分解されたたんぱく質加水分解物を含む。「大規模に加水分解された」たんぱく質加水分解物という用語は、無処置のたんぱく質がペプチドフラグメントに加水分解され、それにより大多数のペプチドフラグメントが１，０００ダルトン未満の分子量を有することを意味する。好ましくは、ペプチドフラグメントの少なくとも約７５％（好ましくは、少なくとも約９５％）が約１，０００ダルトン以下の分子量を有する。
【００５１】
アミノ酸は、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンのうち１以上であるのがよい。好ましいアミノ酸は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−シスチン、Ｌ−タウリン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アルギニン及びＬ−カルニチンである。より好ましいアミノ酸は、Ｌ−フェニルアラニン及びＬ−トリプトファンである。
【００５２】
適当な食物、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物は、多種多様であり、小児用処方箋を作る当業者には周知である。本発明に有用な炭水化物としては、単糖類、二糖類及び多糖類が挙げられる。好ましい糖類としては、例えばグルコース、フラクトース、マンノース、グラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、マルトデキストリン及びグルコースポリマーが挙げられる。好ましくは、炭水化物は、マルトースである。かくして、適当な炭水化物としては、蝋状又は非蝋状形態のコーン、タピオカ、米又はポテトを源とする加水分解され、無処置の、天然及び（又は）化学的に改質されたスターチが挙げられるが、これらには限定されない。
【００５３】
適当なビタミンとしては、ビタミンＡ、Ｅ、Ｃ、Ｄ、Ｋ、Ｂ複合ビタミン、パントテン酸、チアニン、ニアチン、ニアチナミド、リボフラビン、鉄及びビオチンが挙げられるが、これらには限定されない。鉱物としては、カルシウム、クロム、リン、ナトリウム、塩素、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、セレン及びヨウ素が挙げられるが、これらには限定されない。塩も又用いることができる。適当な塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムが挙げられるが、これらには限定されない。
【００５４】
適当な脂質としては、ココナツ油、大豆油、コーン油、オリーブ油、サンフラワー油（ベニバナ油）、高オレインサフラワー油、ＭＣＴ油（中位鎖トリグリセリド）、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、パーム油、パームオレイン酸、アブラナ油、アラキドン酸及びドコサヘキサエン酸の脂質源及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。アラキドン酸及びドコサヘキサエン酸の脂質源としては、魚油、卵白油及び菌類油が挙げられるが、これらには限定されない。
【００５５】
所望の結果に応じて、活性薬剤は、活性脂質、セロトニン、セロトニンアゴニスト又はセロトニン再取込み阻害薬、ペプチドＹＹ又はペプチドＹＹ機能的類似体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）又はＣＧＲＰ機能的類似体、アドレナリン作用性アゴニスト、オピオイドアゴニスト、これらのうち任意のものの組合せ、或いはセロトニンレセプタ、ペプチドＹＹレセプタ、ＣＧＲＰレセプタ、アドレナリン作用性レセプタ及び（又は）オピオイドレセプタ及び（又は）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）の拮抗薬が挙げられる。
【００５６】
好ましくは、被験者に満腹感を惹起させるため、活性薬剤は、活性脂質、セロトニン、セロトニンアゴニスト又はセロトニン再取込み阻害薬、ペプチドＹＹ又はペプチドＹＹ機能的類似体、ＧＬＰ１ペプチド及びＧＬＰ１類似体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は機能的類似体、ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ機能的類似体、アドレナリン作用性アゴニスト、オピオイドアゴニスト又はこれらのうち任意の組合せから成る群から選択された１以上の治療薬であり、これは、コリン作用性の腸から離れる経路、少なくとも１つの脊椎前神経節経路、アドレナリン作用性遠心性神経路、セロトニン様介在ニューロン及び（又は）オピオイド介在ニューロンがそれにより活性化されるような量及び条件下で送られる。
【００５７】
セロトニン又は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は好ましくは、体重の０．００５〜０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で用いられる。セロトニン再取込み阻害薬としては、プロザック（Prozac）又はゾロフト（Zoloft）が挙げられる。
【００５８】
セロトニンレセプタ拮抗薬としては、５−ＨＴ３、５−ＨＴ１Ｐ、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２及び（又は）５−ＨＴ４レセプタの拮抗薬が挙げられる。例としては、オンダンセトロン又はグラニセトロン、５ＨＴ３レセプタ拮抗薬（好ましい用量範囲は、０．０４〜５ｍｇ／ｋｇ）、デラムシクラン（deramciclane）又はアロセトロンが挙げられる。５−ＨＴ４レセプタ拮抗薬は好ましくは、０．０５〜５００ピコモル／ｋｇの用量で用いられる。
【００５９】
ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及びその機能的類似体は好ましくは、０．５〜５００ピコモル／ｋｇの用量で投与される。ＰＹＹ機能的類似体としては、ＰＹＹ（２２−３６）、ＢＩＭ−４３００４（Liu, CD, et al.,J. Surg. Res. 59(1):80-84[1995] ）、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Litvak, D. A. et al.,Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48[1999]）が挙げられる。他の例も又当該技術分野においては知られている（例えば、米国特許第５，６０４，２０３号明細書）。ＰＹＹレセプタ拮抗薬は好ましくは、Ｙ４／ＰＰ１、Ｙ５又はＹ５ＪＰＰ２／Ｙ２を含み、最も好ましくは、Ｙ１又はＹ２（例えば、米国特許第５，９１２，２２７号明細書）を含む。他の例としては、ＢＩＢＰ３２２６、ＣＧＰ７１６８３Ａ（King, P. J. et al.,J.Neurochem. 73(2):641-46[1999]）が挙げられる。
【００６０】
アドレナリン作用性アゴニストとしては、ノルエピネフリンが挙げられる。アドレナリン作用性拮抗薬又はアドレナリン作用性レセプタ拮抗薬としては、β−アドレナリン作用性レセプタ拮抗薬が挙げられるが、これにはプロパノール及びアテノロールが挙げられる。これらは好ましくは、０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの用量で用いられる。
【００６１】
オピオイドアゴニストとしては、デルタ−作用オピオイドアゴニスト（好ましい用量範囲は、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましい用量範囲は、０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇである）、κ−作用オピオイドアゴニスト（好ましい用量範囲は、０．００５〜１００μｇ／ｋｇである）、μ−作用オピオイドアゴニスト（好ましい用量範囲は、０．０５〜２５μｇ／ｋｇである）及びエピシロン−作用アゴニストが挙げられる。
【００６２】
オピオイドレセプタ拮抗薬としては、μ−作用オピオイド拮抗薬（好ましくは、０．０５〜５μｇ／ｋｇの用量範囲で用いられる）、κ−オピオイドレセプタ拮抗薬（好ましくは、０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で用いられる）、Δ−オピオイドレセプタ拮抗薬（好ましくは、０．０５〜２００μｇ／ｋｇの用量で用いられる）、ε−オピオイドレセプタ拮抗薬が挙げられる。有用なオピオイドレセプタ拮抗薬の例としては、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、Ｈ２１８６、Ｈ３１１６又はフェドトジン、即ち（＋）−１−１〔３，４，５−トリメトキシ）ベンジルオキシメチル〕−１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピラミンが挙げられる。他の有用なオピオイドレセプタ拮抗薬は周知である（例えば、米国特許第４，９８７，１３６号明細書を参照のこと）。
【００６３】
一実施形態では、活性薬は、１以上の活性脂質である。好ましくは、活性脂質は、飽和及び不飽和脂肪酸、完全加水分解脂肪及びこれらの混合物から成る群から脂質と被験者の小腸との接触を促進し、それにより満腹状態を惹起させるのに有効な量及び形態で選択される。
【００６４】
活性脂質は、小腸に投与されると、活性脂質を小腸の近位セグメント中に放出して小腸内での物質の滞留時間を延長させ、それにより溶解度、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）及び満腹効果を増大させる配合物の形態をしているのがよい。
【００６５】
本明細書で用いる「活性脂質」という用語は、脂肪消化の加水分解最終生成物に実質的に類似した構造及び機能を持つ消化され又は実質的に消化された分子を含む。加水分解された最終生成物の例としては、例えば、ジグリセリド、モノグリセリド、グリセロールのような分子であり、最も好ましくは、遊離脂肪酸又はその塩である。
【００６６】
好ましい実施形態では、活性薬剤は、飽和又は不飽和脂肪酸を含む活性脂質である。本発明によって意図されている脂肪酸としては、４〜２４炭素原子を持つ脂肪酸が挙げられる。
【００６７】
本発明の実施に用いられることが意図された脂肪酸の例としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ｔ−ヘキサデカノン酸、エライジン酸、コロンビン（columbinic）酸、アラキジン酸、ベヘン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ブレシジン（bressidic ）酸、セトレン（cetoleic）酸、ネルボン（nervonic）酸、ミード（Mead）酸、アラキドン酸、チムノドン（timnodonic）酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。好ましい実施形態では、活性脂質は、オレイン酸、ドデカン酸及びグリセロールモノオレエートのうち１以上を含む。
【００６８】
また、活性脂質は、脂肪酸の塩を含む加水分解脂肪の薬学的に許容できる塩の形態をしているのが好ましい。ナトリウム又はカリウムの塩が好ましいが、他の薬学的に許容できる陽イオンを備えた塩も又有用である。有用な例としては、カプロレート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミテート、ステアレート、パルミトレート、リノテート、リノレネート、ｔ−ヘキサドデカノエート、エライデート、コロンビネート、アラキデート、ビヘネート、エイコセノエート、エルケート、ブレシジデート、セトレエート、ネルボネート、アラキドネート、チムノドネート、クルパノドネート、ドコサヘキサノエート等のナトリウム又はカリウム塩が挙げられる。好ましい実施形態では、活性脂質は、オレエート及び（又は）ドデカネート塩を含む。
【００６９】
ドデカン酸ナトリウム又はドデシル硫酸ナトリウムは、好ましい活性成分である。回腸内でのポリマー栄養素を消化する膵臓酵素の利用可能性は予測できないので、栄養素は、あらかじめ消化された（モノマー）形態で投与される。グルコースは、回腸内では良好な活性薬剤ではないが、脂肪は良好に働くことが判明している。さらに、ドデカン酸のような脂肪酸は、グルコースよりも非常にゆっくりと消化されるので少量であっても長い接触時間を達成できる。
【００７０】
別の好ましい活性成分は、ドデシル硫酸ナトリウムである。この物質は、近位小腸管腔内で生物学的に活性であることが知られており、この近位小腸管腔内では、この物質は、ドデカン酸よりも膵臓分泌を刺激する。ドデカン酸ナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムは、オレイン酸ナトリウムよりも管腔内ｐＨのところでは非常に溶解しやすい。ドデカン酸塩は、これを乳化するのに胆汁塩を必要とせず、これに対し、オレイン酸ナトリウムの分散は、胆汁塩により促進される。溶液中への分散は、栄養素が小腸粘膜中の知覚神経に接触するのに必要である。インシピエント（incipient ）、例えばＮａＣｌ又はクエン酸三ナトリウムを含むことにより、投与された栄養素の密度が増大する場合がある。
【００７１】
本発明に用いるのに適した活性薬剤を薬学的に許容できるキャリヤ中で分散形態で用いるのがよい。本明細書で用いる「薬学的に許容できるキャリヤ」という用語は、当業者には知られている標準型の薬学的キャリヤのうち任意のものを意味する。例えば、有用な一キャリヤは、市販のエマルション、例えばENSUREであるが、活性脂質、例えばオレエート又はオレイン酸も又肉汁、ドレッシング、ソース又は他の食用キャリヤ中で分散可能である。分散は、種々の方法で、例えば溶液として達成できる。
【００７２】
脂質は、溶液中に保持できる。ただし、溶液が胆汁の性質を有していること（即ち、胆汁塩を追加した混合ミセルの溶液であること）又は溶液が洗剤（例えば、ｐＨ９．６の炭酸緩衝液）の性質を有し又は溶剤（例えば、ツイーンの溶液）であることを条件とする。第２は、１つの液体が、これと不混和性の別の液体全体にわたり小さなグロビュールの形態で分散した２相系のエマルションである。第３は、分散した固体のサスペンション（例えば、微結晶性サスペンション）である。加うるに、ヒトによる消費にとって受け入れることができる乳化及び懸濁剤を配合物の分散のためのビークルとして用いることができる。例えば、ガムアカシア、アガール、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カルゲナン、粉末状セルロース、コレステロール、ゲラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、オクトキシノール９、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアレート、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、トラガカント、キサンタンガム、ツノマタ、グリセリン、トロラミン、ココナツ油、プロピレングリコール、麦芽及び麦芽抽出物である。
【００７３】
他の好ましい活性薬剤は、向脂肪ビタミンを含む。脂肪肝防止薬は、脂肪酸の可動化を高めることができ、かくしてヒトが体脂肪を減らすのを助ける。これら脂肪肝防止薬としては、コリン、メチオニン、フォレート及びビタミンＢ１２が挙げられ、これらは、脂質代謝及び細胞膜の合成にとって重要である。活性薬剤は、共役リノール酸を含むのがよい。“ＣＬＡ”と呼ばれる共役リノール酸は、オクタデカジエン（octadecadienoic ）酸の異性体（アイソマー）のうちの１つ又は全ての混合物であり、かかる異性体としては、シス−９，トランス−１１、シス−９，シス−１１、トランス−９，シス−１１、トランス−９，トランス−１１、シス−１０−シス−１２、シス−１０，トランス−１２、トランス−１０，シス−１２、トランス−１０，トランス−１２，シス−９，トランス−１１が挙げられ、トランス−１０，シス−１２異性体が、最も高い生物学的活動度を有するものと考えられる。動物に対する研究の示唆するところによれば、ＣＬＡは、リポリーシス、即ち脂肪の分解を促進する。
【００７４】
活性薬剤に添加できる他の薬理学的治療剤としては、ソマトスタチン類似体、インシュリン放出阻害薬、下痢止め剤、抗生物質、線維及び電解質が挙げられる。
【００７５】
これら調薬はどれも、活性薬剤を含む溶液、エマルション又はサスペンションに混ぜ込むことができる。活性薬剤は、腸内投与と適合性のある種々の調薬のどの状態でも提供できる。ただし、かかる調薬が安定である（即ち、体温で許容限度を超える量まで分解しない）ことを条件とする。調薬中の活性薬剤の濃度は、約０．１重量％〜約８０重量％、場合によっては１００重量％まで様々である。活性薬剤を制御された薬剤投与器具によって運ばれ、分布のために放出されるのに適した任意の形態、例えば、固体、半固体、ゲル、液体、サスペンション、エマルション、浸透用量調薬、拡散用量調薬、浸食性調剤等の形態で提供できる。特に重要なものは、植込みポンプ、例えば浸透ポンプを用いた投薬に適する形態の活性薬剤の投与である。
【００７６】
全身投与に適した薬学的等級の有機又は無機キャリヤ及び（又は）希釈剤を本発明の投与に適した調薬中に含ませるのがよい。かかる生理学的に受け入れることができるキャリヤは、当該技術分野においては周知である。本発明に従って用いられる例示の液体キャリヤは、活性成分以外の物質を含まない無菌非水溶性又は水溶性の溶液であるのがよい。調薬は、例えば生理学的ｐＨ値の硫酸ナトリウム、生理食塩水又はこれら両方（即ち、ホスフェート緩衝塩水）のような緩衝液を更に含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。適当な水性キャリヤは、２以上の緩衝剤塩及び他の塩（例えば、塩化ナトリウム及び塩化カリウム）及び（又は）他の溶質を更に含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。
【００７７】
一実施形態では、調薬は、活性薬剤及び非イオン界面活性薬剤を含む。適当な非イオン界面活性薬剤としては、薬学的に許容できる非イオン界面活性薬剤が挙げられ、かかる非イオン界面活性薬剤としては、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、例えば、ポリオキシエチレン（１６０）グリコール及びポリオキシプロピレン（３０）グリコールが挙げられるが、これらには限定されない。調薬に用いられるのに適した他の非イオン界面活性薬剤としては、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプの非イオン界面活性薬剤が挙げられ、例えばソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート又はモノパルミテート、ソルビタントリステアレート又はトリオレアレート、ポリオキシエチレン及び脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルの付加物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレート又はトリオレアレート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート、特に、プルロニクス（Pluronics ）（Wyandotte ）又はシンペロニック（Synperonic）（ICI ）のエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーである。特定の実施形態では、非イオン界面活性薬剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はソルビタントリオレエート或いは上記のうち１以上の混合物である。
【００７８】
本発明の活性薬剤を含んでいて投与に適した調薬は、薬学的に許容でき活性成分と適合性のある追加の活性又は不活性成分を含むのがよい。適当な賦形剤は、デキシトロース、グリセロール、アルコール（例えば、エタノール）等及び適当な配合物を得るためにこれらのうちの１以上と植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、有機物等との組合せを含むのがよい。加うるに、所望ならば、配合物は、疎水性又は水性界面活性薬剤、分散剤、湿潤又は乳化剤、等張剤、ｐＨ緩衝剤、分解促進剤、安定剤、防腐剤及び医薬品の調合に用いられる他の代表的な補助添加剤を含むのがよい。
【００７９】
任意的に、活性薬剤及び任意他の成分を腸溶剤被膜、好ましくは、中性からヒトの回腸の僅かにアルカリ性のｐＨ（ｐＨ７．５）で溶解するｐＨ感受性ポリマーである腸溶剤被膜で被覆するのがよい。この性状の一般に用いられている現在認可されている被膜は、独国ベルスタシュタット所在のローム・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングのEUDRAGIT Sである。ｐＨ感受性被膜を用いると、通過時間とは無関係に回腸に対する被膜の溶解を標的にするという利点がある。予定の領域を標的にする他の形態があり、例えば、ジアゾ化ポリマーで作られた腸溶剤被膜を末端回腸及び盲腸中の嫌気性細菌として可溶化でき、ジアゾ結合を減少させ、かくしてこれを分割することができる。また、時間の経過につれて破裂する腸溶剤被膜、例えばヒドロキシセルロースがあり、これらはゆっくりと水和して破裂に至るまで膨潤し、それにより腸管の長い距離にわたり栄養素の投与を可能にする。
【００８０】
投与のための例示の配合物が、米国特許第６，２６７，９８８号明細書、第５，７５３，２５３号明細書、第６，５３１，１５２号明細書、第６，４２９，２９０号明細書、第５，３２２，６９７号明細書、第６，５１１，９７５号明細書、第６，３７９，７０５号明細書、第５，６６８，１２６号明細書、第５，４６２，９３３号明細書及び米国特許出願第２００２／００９４３４６号明細書に記載されており、これら特許文献の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００８１】
満腹状態治療薬カテーテルデリバリシステム１２が永続的に植込み部位のところで患者の体内に植え込まれることが意図されている。また、満腹状態治療薬リザーバ兼用ポンプ１０を患者の腹部又は患者の腹壁内に設けることが計画されている。「植込み部位」という用語は、活性薬剤投与器械が導入されて位置決めされる被験者の体内の部位を意味するものとして用いられている。本明細書で用いる「活性薬剤投与器械又はシステム」という用語は、本発明に従って満腹状態の管理のための調薬を投与するのに適した植込み可能な器械を意味している。かくして、「活性薬剤投与器械」は、拡散性、浸食性又は対流性システム、例えば、浸透圧ポンプ、生分解性インプラント、電気拡散システム、電気浸透システム、蒸気圧ポンプ、電解質ポンプ、沸騰ポンプ、圧電ポンプ、エロージョンを利用するシステム又は電気機械的システムを含む作用機序を備えた植込み可能な器械を含む。加うるに、種々の注入量を１日のうち種々の時刻で投与する能動要素としてクロックを備えたプログラム可能なレートポンプの使用も本発明の範囲に含まれる。様々な注入量は、患者に概日リズムに従って定められた所定の期間により自然な食欲を与えることができる。
【００８２】
当該技術分野において周知の方法及び器械を用いて活性薬剤の投与のための薬剤投与器械を任意適当な植込み部位に植え込むことができる。上述したように、植込み部位は、薬剤投与器械が導入されて位置決めされる被験者の体内の部位である。植込み部位としては、真皮下部位、皮下部位、腹腔内部位又は患者の体内の他の適当な部位が挙げられるが、これらには限定されない。活性薬剤投与器械の植込み及び取出しが便利なので皮下植込み部位が好ましい。或る実施形態では、植込み部位は、投与部位のところ又はその近くであり、かくして、活性薬剤の腸投与と両立する部位（例えば、皮下部位又は腹腔内部位）であるべきである。例えば、活性薬剤投与器械を皮下部位に植え込み、投与部位は小腸、例えば回腸内の適当な部位であってもよい。本明細書で説明するようにカテーテル２０を備えた活性薬剤投与器械を提供することにより、投与部位から離れて位置する植込み部位のところで活性薬剤投与器械からの活性薬剤の投与を達成できる。
【００８３】
一実施形態では、植込み部位は、小腸それ自体の内部であるのがよい。別の実施形態では、植込み部位は、胃であってもよい。さらに別の実施形態では、多数のデリバリシステム１２について多数の植込み部位があってもよい。また、複数の投与カテーテル２０を提供する１以上のデリバリシステム１２が設けられてもよい。
【００８４】
投与部位は、活性薬剤が消化器官内に入ることができるよう投与される小腸の領域、即ち、満腹状態を生じさせる部位への活性薬剤の接近を可能にする部位である。投与部位としては、十二指腸、盲腸、回腸又は空腸が挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。回腸投与部位が本願において特に重要なものである。
【００８５】
本発明の好ましい形態は、肥満を治療するために１以上の活性薬剤及び（又は）電気的刺激を利用している。治療を行うのに植込み可能なポンプ１０と、ポンプ１０に結合された近位端部を備えると共に治療用量の１以上の活性薬剤を小腸内の所定の注入部位に注入する送り出し部分を備えたカテーテル２０とを用いる。変形例として、適当な活性薬剤又は活性薬剤溶出ポリマーを分泌するよう選択されたカプセル入りセルを小腸内の所定の治療部位に植え込んでもよい。本発明の一実施形態では、刺激及び（又は）注入は、ほぼ連続的に行われる。本発明の別の形態では、刺激又は注入は、空腹に関連した症状又は空腹を引き起こす状況に応答して患者によって開始される。
【００８６】
本発明は、腸内の特定の所望場所に投与されるべき活性薬剤又は他の流体がリザーバ１１内に貯蔵されるシステム１２を利用しており、リザーバ１１は、活性薬剤を器械から患者の腸内へ注入するよう力により直接押し退け作用が加えられる。幾つかの特定の方法が、リザーバに押し退け作用を加えるために用いられ、かかる方法としては、一般に、流体リザーバの油圧による押し退け、機械的スクリュー型の押し退け及びばねの力による押し退けが挙げられる。加うるに、本発明は、個々の弁によりプログラムできる互いに異なる流量に対応した流体の作用で伸長できる複数のルーメン等の形態をした複数の流路を有する。
【００８７】
本発明によれば、腸内の特定の所望場所に投与されるべき活性薬剤がリザーバ１１内に貯蔵され、リザーバ１１は、活性薬剤を器械から患者の腸内へ注入するよう力により直接押し退け作用が加えられる。リザーバに押し退け作用を加えるために幾つかの特定の方法を用いることができ、これら方法について以下に詳細に説明する。説明を簡単にするために、本発明を本明細書では３つの現時点において好ましい実施形態で説明し、かかる実施形態としては一般に、流体リザーバの油圧による押し退け、機械的スクリュー型の押し退け及び流体リザーバのばねの力による押し退けが挙げられる。しかしながら、この開示の利益に浴する当業者であれば、本発明は厳密には本明細書において説明する実施形態には限定されないことは理解されよう。添付の図面及び本明細書における説明は、本発明の例示に過ぎない。植込み可能な活性薬剤注入器械における本発明の実際の具体的構成例は、その意図した使用と関連した特定の状況に応じ、特に、活性薬剤の正確な調合及び腸内における正確な投与部位に関し疑いもなく様々であろう。好ましくは、ポンプは、（ａ）活性薬剤と他の物質（ポンプを構成する物質を含む）との接触及び相互作用を無くし、（ｂ）例えばポンプを通る細い活性薬剤通路を無くし、且つ（ｃ）活性薬剤リザーバを制御された状態で充填したり空にすることができる機構を有する。
【００８８】
内部活性薬剤リザーバには、器械中の一定の圧力を維持する手段、例えば揮発性流体が必要な場合がある。活性薬剤リザーバを補給するため、注入器が皮下針又は他の適当な流体投与手段を介してリザーバ内に導入される。活性薬剤流体送出しポート１５を閉じ、次にポンプを逆転させて活性薬剤を注入器からリザーバ１１内へ引き込む。この方法は又、活性薬剤を注入器でリザーバ内に押し込んで器械を損傷させ又は活性薬剤の過剰注入を行う恐れをなくす。
【００８９】
本発明は、活性薬剤を一定量で患者に投与し、患者が必要なときに制御されたボーラス用量を導入できるようにする注入システムを提供する。好ましい一実施形態では、本発明は、ポンプリザーバから単一の出口ポートへの第１及び第２の流路を備えたバルクヘッドを有するポンプにある。第１の流路は、第１の流路中の流れを所望の一定投与量に制限する第１の流量調整器と連通している。第２の流路は、ポンプハウジングに組み込まれた患者によって作動される圧送装置と連通している。患者によって操作される圧送装置は、活性薬剤ボーラスを溜める変形可能なリザーバの形態をしているのがよく、かかる活性薬剤ボーラスを、リザーバが患者の指で圧縮されると押し出すことができる。第２の流量調整器を患者により作動される圧送装置の上流側で活性薬剤流路中に設けてかかる圧送装置内に溜まる用量を制限するのがよい。また、安全弁を患者作動式圧送装置と下流側で流体連通状態にあるポンプハウジング内に組み込んで活性薬剤ボーラスの偶発的な排出を阻止するのがよい。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、流体制御組立体を単一又はデュアルポートポンプに用いるのがよい。流体制御組立体は、入口ポート及び出口ポートを備えた本体を有する。２つの流体制御経路がポート相互間で本体内に形成されている。第１の流体制御経路は、入口ポートと出口ポートとの間の活性薬剤の一定流量を調整する第１の流量調整器を備えている。第２の流体制御経路は、患者により制御される圧送装置と流体連通状態にあり、この患者制御式圧送装置は、患者により押し出すことができる活性薬剤のボーラスを収容している。第１の流体制御経路と第２の流体制御経路の両方は、入口ポート及び出口ポートと連通している。第２の流量調整器が、活性薬剤ボーラスの堆積量を制限するために第２の流路中に設けられている。リザーバは、安全弁を介して流体制御装置の出口ポートと連通し、この安全弁は、活性薬剤ボーラスの不用意な排出を阻止する。
【００９１】
有利には、本発明は、活性薬剤の一定投与量と安全用量レベル内で必要な場合に患者が活性薬剤ボーラスを送り出すことができる機能の両方を提供する注入システムを提供する。
【００９２】
一般に、活性配合物の調薬は、投与部位と適合性がある容積流量で且つ副作用の発生又はその恐れを減少させながら満腹感を引き起こす際に治療的に有効な用量で投与される。  肥満に苦しんでおり又は肥満になりやすい被験者は、本発明の方法により任意所望の期間にわたり満腹感の惹起を受けることができる。一般に、本発明の活性配合物の投与は、数時間（例えば、２時間、１２時間又は２４時間〜４８時間以上）から数日間（例えば、２〜５日間以上）、更に数ヶ月又は数年間の持続放出（除放性）であるのがよい。典型的には、投与は、約１ヶ月〜１２ヶ月以上の期間にわたり続行できる。活性配合物を例えば約２時間〜約７２時間、約４時間〜約３６時間、約１２時間〜約２４時間、約２日間〜約３０日間、約５日間〜約２０日間、約７日間以上、約１０日間以上、約１００日間以上、約１週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２４ヶ月、約２ヶ月〜約１２ヶ月、約３ヶ月〜約９ヶ月、約１ヶ月以上、約２ヶ月以上、約６ヶ月以上、必要に応じてこれら範囲内で小刻みな範囲を含む他の期間にわたりヒトに投与することができる。活性薬剤投与のこの期間の延長は、副作用の程度を最小限に抑えながら適当な満足度をもたらす本発明の効果により可能になる。特定の実施形態では、活性配合物は、器械に再接近する必要なく且つ（或いは）器械を補給する必要なく被験者に投与される。これら実施形態では、活性配合物の高濃度調薬は、特に関心のあるものである。本明細書で用いる「持続放出」及び「制御放出」という用語は、放出持続時間の延長及び（又は）活性薬剤の作用の持続時間の延長を意味し、当該技術分野においてはよく理解されていて、もし特段の指定がなければこれら用語は区別なく用いられている。
【００９３】
好ましくは、活性配合物の投与は、パターン化された様式であり、より好ましくは、実質的に連続した様式、例えば活性薬剤の投与のあらかじめ選択された期間の間実質的に中断しない様式、より好ましくは、実質的に一定であらかじめ選択された量又は量の範囲（例えば、単位時間当たりの活性薬剤の量又は単位時間の間の活性薬剤調薬の量）である。活性薬剤は好ましくは、約１ｍｌ／日〜約３０ｍｌ／日の低容量流量、好ましくは約１０μｌ／日〜約１ｍｌ／日、一般的には約１００μｌ／日〜約１０ｍｌ／日、代表的には約２００μｌ／日〜約３．５ｍｌ／日で投与される。
【００９４】
本発明の植込みポンプを用いた送り出しによる活性薬剤の投与は、特に好ましい。植込みポンプを用いる送出しは、植込み及び取出し手順が簡単であり、患者の健康が許す限り外来患者方式で行うことができるので被験者にとって都合がよい。皮下的又は腹腔内的に植え込まれる活性薬剤投与器械は又、患者のコンプライアンスを高め、乱用を防止し、皮膚の切断の繰り返し及び（又は）投与のためのポートの保守を必要とする外部ポンプ又は他の方法と関連した感染の恐れを減少させる。
【００９５】
低容量流量での腸内部位への活性薬剤の投与は、本発明の特に好ましい実施形態である。一般に、低容量流量活性薬剤投与は、投与部位からの活性薬剤の除去速度よりも低く、これと同一であり、又はこれよりもほんの僅かに多い投与量を可能にすることにより投与部位での活性薬剤の蓄積（例えば、貯蔵又はプール効果）を回避する。
【００９６】
一実施形態では、活性薬剤投与器械は、小腸への選択された量での活性薬剤の実質的に連続した投与を可能にする。例えば、活性薬剤の腸投与の場合、活性薬剤を約１μｇ／時〜約３００ｍｇ／時、通常は約１μｇ／時、２５μｇ／時又は３００μｇ／時〜約３０ｍｇ／時、代表的には約５０μｇ／時〜約３ｍｇ／時の量で投与するのがよい。特定の例示の実施形態では、活性薬剤は、約１μｇ／時、１０μｇ／時、２５０μｇ／時、１ｍｇ／時、一般に最高約３０ｍｇ／時の量で送られる。適量の活性配合物を当業者であれば例えばこれら活性薬剤の相対的効力に基づいて容易に決定できる。投与される活性薬剤の実際の用量は、種々の要因、例えば用いられる選択された活性薬剤の効力及び他の特性により様々であろう。
【００９７】
種々の制御された活性薬剤のデリバリ器械のうち任意のものを本発明で用いて活性配合物を含む活性薬剤調薬の投与を達成することができる。一般に、活性薬剤投与器械は、制御された活性薬剤のデリバリ器械を最小限含み、一実施形態では、例えば植込み部位が投与部位から離れている場合活性薬剤投与カテーテルを更に有する。
【００９８】
本発明に用いるのに適した活性薬剤投与器械は、種々の制御された活性薬剤放出器械のうちの任意のものを利用できる。一般に、本発明に用いるのに適した活性薬剤放出器械は、活性薬剤調薬又は変形例として活性薬剤を保持できる或る物質又はマトリックス（例えば、ポリマー、結合固体等）を保持する活性薬剤リザーバを有する。活性薬剤放出器械を当該技術分野において知られている種々の植込み可能な制御された活性薬剤投与システムのうち任意のものから選択できる。本発明に用いるのに適した制御された活性薬剤放出器械は一般に、器械から制御された又はパターン化された量及び（又は）速度で被験者の選択された部位への活性薬剤の投与を可能にする。
【００９９】
幾つかの実施形態では、デリバリ器械は、長期間にわたり活性配合物の投与を行うようになったものである。かかるデリバリ器械は、数時間（例えば、２時間、１２時間又は２４時間〜４８時間以上）、数日間（例えば、２〜５日間以上、約１００日間以上）、数ヶ月又は数年にわたり活性配合物の投与を行うようになったものであるのがよい。これら実施形態のうちの幾つかでは、器械は、約１ヶ月〜約１２ヶ月以上の期間にわたり投与を行うようになっている。活性薬剤投与器械は、例えば約２時間〜約７２時間、約４時間〜約３６時間、約１２時間〜約２４時間、約２日間〜約３０日間、約５日間〜約２０日間、約７日間以上、約１０日間以上、約１００日間以上、約１週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２４ヶ月、約２ヶ月〜約１２ヶ月、約３ヶ月〜約９ヶ月、約１ヶ月以上、約２ヶ月以上、約６ヶ月以上、又は必要に応じてこれら範囲内の小刻みな範囲を含む他の期間にわたりヒトに活性配合物を投与するようになったものであるのがよい。これら実施形態では、本明細書において説明する活性配合物の高濃度調薬は、本発明に用いるのに特に興味のあるものである。
【０１００】
システム１２からの活性薬剤の放出、特に活性薬剤の制御放出は、当該技術分野において周知の方法に従って種々の方法のうち任意の方法で達成できる。活性薬剤投与器械が、活性薬剤投与カテーテル２０を有する場合、活性薬剤を活性薬剤投与カテーテル２０を介して毛管作用の結果として、活性薬剤放出器械又はポンプ１０から生じる圧力の結果として、拡散により、電気拡散により、又は器械及び（又は）カテーテルを通る電気浸透により投与部位に投与することができる。
【０１０１】
活性薬剤投与システム１２は、活性薬剤調薬を治療的に必要に応じた量及び濃度で運搬することができなければならず、しかも植込み及び投与の期間中、体内プロセスによる攻撃からの調薬の十分な保護を行わなければならない。かくして、外部は好ましくは、使用中に受ける応力、例えば、被験者による動きの結果として活性薬剤放出器械に加わる物理的力又は活性薬剤投与と関連したリザーバ内に生じる圧力と関係のある物理的力に起因して受ける応力下においてその内容物の押し出しを制御された仕方で阻止するよう漏れ、亀裂、破損又は歪みの恐れを低下させる特性を持つ材料で作られる。活性薬剤リザーバ１１又は活性薬剤を収容し又は保持する他の手段も又、活性薬剤調薬との意図しない反応を回避するような材料のものでなければならず、好ましくは、生体適合性を有する（例えば、器械を植え込む場合、これは実質的に被験者の体又は体液に対し実質的に非反応性である）。
【０１０２】
本発明のデリバリ器械に用いられるリザーバ又は活性薬剤保持手段の適当な材料は、当該技術分野においては周知である。例えば、リザーバ材料は、非反応性ポリマー又は生体適合性金属又は合金から成るのがよい。適当なポリマーとしては、アクリロニトリルポリマー、例えばアクリロニトリル−ブタジン−スチレンポリマー等、ハロゲン化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリクロロトリフルオロエチレン、コポリマーテトラフルオロエチレン及びヘキサフルオロプロピレン、ポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリイミド、ポリスルフォン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド−アクリルコポリマー、ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエンスチレン、ポリスチレン、セルロース系ポリマー等が挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。別の例示のポリマーは、「ザ・ハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ（The Handbook of Common Polymers ）」（スコット（Scott ）及びロフ（Roff），シーアールシー・プレス（CRC Press ），クリーブランド・ラバー・カンパニー，オハイオ州クリーブランド）に記載されている。
【０１０３】
活性薬剤放出システム１２のリザーバ１１に用いられるのに適した金属材料としては、ステンレス鋼、チタン、プラチナ、タンタル、金及びこれらの合金、金めっき合金鉄、プラチナめっきチタン、ステンレス鋼、タンタル、金及びこれらの合金並びに他の合金鉄、コバルトクロム合金、窒化チタン被覆ステンレス鋼、チタン、プラチナ、タンタル、金及びこれらの合金が挙げられる。
【０１０４】
ポリマーマトリックスに用いられる例示の材料としては、生安定性ポリマー及び生分解性ポリマーを含む生体適合性ポリマーが挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。例示の生安定性ポリマーとしては、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタンウレア、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエステル、ポリエチレン−クロロトリフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ又は“Teflon（登録商標）”）、スチレンブタジエンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレンオキシド−ポリスチレン、ポリ−ａ−クロロ−ｐ−キシレン、ポリメチルペンテン、ポリスルフォン及び他の関連安定性ポリマーが挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。例示の生分解性ポリマーとしては、ポリ無水物、シクロデストラン、ポリ乳酸−グリコール酸、ポリオルトエステル、ｎ−ビニルアルコール、ポリエチレンオキシド／ポリエチレンテレフタレート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及び他の関連生体吸収性ポリマーが挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。
【０１０５】
活性薬剤調薬が、金属又は金属合金から成るリザーバ１１内に貯蔵される場合、特にチタン又はチタン含有量が６０％以上、８５％以上の場合が多いチタン合金が寸法が重要な要件である大抵の用途、高いペイロード能力、長期間にわたる用途、調薬が植込み部位での身体の化学的性質に敏感な用途又は身体が薬剤に敏感な用途にとって好ましい。最も好ましくは、活性薬剤投与器械は、室温以上の温度で活性薬剤と共に貯蔵できるよう設計される。
【０１０６】
本発明に用いるのに適した活性薬剤放出器械は、種々の動作モードのうち任意のものを利用するものであってよい。例えば、活性薬剤放出器械は、拡散システム、対流システム又は浸食システム（例えば、エロージョンを利用するシステム）を利用したものであるのがよい。例えば、活性薬剤放出器械は、浸透圧ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプ、又は、例えば活性薬剤がポリマー中に混ぜ込まれ、ポリマーが活性薬剤含浸ポリマー材料（例えば、生分解性、活性薬剤含浸ポリマー材料）の劣化に付随して活性薬剤調薬の放出を可能にするような浸透破裂マトリックスであるのがよい。他の実施形態では、活性薬剤放出器械は、電気拡散システム、電解ポンプ、沸騰ポンプ、圧電ポンプ、加水分解システム等を利用している。
【０１０７】
機械的又は電気機械的薬物注入ポンプを利用する活性薬剤放出器械も又、本発明に用いるに適している場合がある。かかる器械の例としては、例えば米国特許第４，６９２，１４７号明細書、第４，３６０，０１９号明細書、第４，４８７，６０３号明細書、第４，３６０，０１９号明細書、第４，７２５，８５２号明細書等に記載されたものが挙げられる。一般に、本発明の活性薬剤投与方法は、種々の補給可能で交換できないポンプシステムのうち任意のものを用いて達成できる。ポンプ及び他の対流システムは一般に、時間の経過につれても一般的に一定していて制御された放出ができるので好ましい。浸透ポンプは、一定の制御された放出と比較的小形であるという利点の組合せにより特に好ましい。浸透ポンプのうち、DUROST浸透ポンプが特に好ましい（例えば、国際公開第ＷＯ９７／２７８４０号パンフレット及び米国特許第５，９８５，３０５号明細書及び第５，７２８，３９６号明細書を参照されたい）。
一実施形態では、活性薬剤放出器械は、浸透圧で駆動される器械の形態をした制御活性薬剤放出器械である。好ましい浸透圧で駆動される活性薬剤放出システムは、約１０μｇ／時〜約３０ｍｇ／時の流量範囲で活性薬剤の放出を行うことができるシステムであり、かかる活性薬剤を約１０μｌ／日〜約３０ｍｌ／日、好ましくは約５０μｌ／日〜約１０ｍｌ／日、一般的に約２００μｌ／日〜約５ｍｌ／日、代表的には約０．５ｍｌ／日〜約３．５ｍｌ／日の容量流量で投与できる。一実施形態では、容量／時間の投与率は実質的に一定である（例えば、投与は一般に、上述の期間で上述の容量の±約５％〜１０％である容量流量で行われる）。
【０１０８】
本発明に用いるのに適した例示の浸透圧駆動器械としては、米国特許第３，７６０，９８４号明細書、第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、第３，９２３，４２６号明細書、第３，９８７，７９０号明細書、第３，９９５，６３１号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、第４，０１６，８８０号明細書、第４，０３６，２２８号明細書、第４，１１１，２０２号明細書、第４，１１１，２０３号明細書、第４，２０３，４４０号明細書、第４，２０３，４４２号明細書、第４，２１０，１３９号明細書、第４，３２７，７２５号明細書、第４，６２７，８５０号明細書、第４，８６５，８４５号明細書、第５，０５７，３１８号明細書、第５，０５９，４２３号明細書、第５，１１２，６１４号明細書、第５，１３７，７２７号明細書、第５，２３４，６９２号明細書、第５，２３４，６９３号明細書、第５，７２８，３９６号明細書等に記載された器械が挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、例えば植込み部位及び所望の投与部位が同一ではなく又は隣り合っていない場合、活性薬剤投与器械を備えた活性薬剤投与カテーテルを提供することが望ましい場合がある。活性薬剤投与カテーテル２０は一般に、活性薬剤投与システム１２の活性薬剤放出器械又はポンプ１０と関連した第１の端部（又は「近位」端部）及び腸内の所望の投与部位への活性薬剤含有薬剤の投与のための第２の端部（又は「遠位」端部）を有する実質的に中空の細長い部材である。活性薬剤投与カテーテルを用いる場合、活性薬剤投与カテーテルの第１の端部を活性薬剤投与器械と関連させ又はこれに取り付けて活性薬剤投与カテーテルのルーメンが活性薬剤投与器械内の活性薬剤リザーバと連通するようにし、活性薬剤リザーバに入っている調薬が活性薬剤投与カテーテル内に流入でき、そして所望の腸内投与部位のところに位置決めされたカテーテルの投与出口から流出できるようにする。
【０１１０】
カテーテルの本体は、ルーメンを定め、このルーメンは、活性薬剤投与器械からの活性薬剤調薬の漏れの無い投与に適合した直径を持つ必要がある。活性薬剤投与器械は対流により活性薬剤を小出しする場合（例えば、浸透圧活性薬剤投与システムの場合のように）、活性薬剤放出システムのリザーバから延びるカテーテルルーメンの寸法は、当該技術分野において知られたように設計されたものであるのがよい。
【０１１１】
カテーテルの本体は、活性薬剤投与のための意図した部位について適当であるかどうかに応じて選択できる種々の寸法及び幾何学的形状（例えば、湾曲した形状、実質的に真っ直ぐな形状、テーパした形状等）のうち任意のものであってよい。活性薬剤投与カテーテルの遠位端部は、活性薬剤の投与のための別個の開口部又は一連の開口部を提供することができる。
【０１１２】
活性薬剤投与カテーテルは、種々の適当な材料のうち任意のものから作られたものであってよく、活性薬剤放出器械のリザーバと同種又は異種の材料から製造されたものであってよい。上述したような制御された活性薬剤放出器械の製造に用いられるのに適した不浸透性材料は一般に、活性薬剤投与カテーテルの製造に用いるのに適している。活性薬剤投与カテーテルの例示の構成材料としては、ポリマー、金属、ガラス、ポリオレフィン（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等）、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ウレタン、液晶ポリマー、ＰＥＢＡＸ、ＨＹＴＲＥＬ、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）、ペルフルオロエチレン（ＰＦＥ）、ペルフルオロアルコキシ樹脂（ＰＦＡ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリマー金属及び（又は）ガラスの多層積層板、ニチノール等が挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。
【０１１３】
活性薬剤投与カテーテルは、活性薬剤投与カテーテルの配置を容易にすると共に（或いは）他の所望の特性をカテーテルに与える追加の材料又は作用薬（例えば、外部又は内部カテーテル本体表面上に施された被膜）を有するのがよい。例えば、活性薬剤投与カテーテルの内壁及び（又は）外壁を銀で被覆し、又は抗菌薬で被覆し又は処理するのがよく、かくして、植込み及び作用薬投与の部位のところでの感染の恐れを一段と減少させる。
一実施形態では、活性薬剤投与カテーテルは、活性薬剤含有調薬でプライミングされており、例えば、植込みに先立って活性薬剤で実質的にあらかじめ充填されている。活性薬剤投与カテーテルのプライミングにより、投与始動時間が減少し、即ち、活性薬剤投与器械から活性薬剤投与カテーテルの遠位端部への活性薬剤の移動に関連した時間が短くなる。この特徴は、本発明においては、活性薬剤投与器械の活性薬剤放出器械が活性薬剤を比較的低流量で放出する場合特に有利である。
【０１１４】
活性薬剤の投与のために活性薬剤投与器械を植え込み又は位置決めする方法は、当該技術分野においては周知である。一般に、活性薬剤投与器械の配置は、当該技術分野において周知である方法及びツールを用いて達成され、そして少なくとも或る程度の局所又は全身麻酔薬を被験者に投与した状態で無菌状態下で行われる。活性薬剤投与器械の取り外し及び（又は）再配置も又、容易に利用できるツール及び方法を用いて達成できる。
【０１１５】
薬剤投与ポンプは、多くの市販の植込み可能な薬物注入ポンプのどれであってもよく、例えば、ミネソタ州ミネアポリス所在のメドトロニック・インコーポレイテッドによって製造されているSYNCHROMEDポンプModel 8611H 又は独国所在のコドマン社によって製造されているARCHIMEDES注入可能ポンプModel 2350である。
【０１１６】
フランネツキ（Franetzki ）等に付与された米国特許第５，５１１，３５５号明細書は、人体内への植込みが意図された注入器械を開示している。シーウィーズ（Theeuwes）等に付与された米国特許第４，９６９，８７１号明細書は、投与されるべき有用な薬剤を収容したリザーバを有する薬剤投与器械を開示している。フィッシャー（Fischer ）等に付与された米国特許第４，５６８，３３１号明細書は、使い捨て薬物小出し器械を開示している。ヘイヤー・シュルテ・メディカル・カタログ（Heyer Shulte Medical Catalog）は、オンオフフラッシング器械又は圧力ポンプを備えたOMMAYAリザーバを開示している。コドマン・メディカル・カタログ（Codman Medical Catalog）は、圧力流量制御方式のOMMAYAリザーバを開示している。アルザ社製の“ＯＳＭＥＴ”は、浸透圧及びノバにより開発されたポリ無水物マトリックスにより働くポンプである。
【０１１７】
例示の活性薬剤投与器械は、米国特許第６，５４１，０２１号明細書、第６，４６４，６８７号明細書、第６，４３６，０９１号明細書、第６，３１２，４０９号明細書、第６，２８３，９４９号明細書、第５，８３６，９３５号明細書、第５，７２８，３９６号明細書に記載されており、これら特許文献の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１１８】
当業者であれば、或る特定の要因が被験者を効果的に治療するのに必要な用量に影響を及ぼす場合があることは理解され、かかる要因としては、病気又は障害の重症度、先に行った治療、被験者の全体的な健康状態及び（又は）年齢、他の疾患があるかどうかが挙げられる。また、治療に用いられる有効用量は、特定の治療の間で増加し又は減少する場合のあることは理解されよう。用量の変化は結果的に生じ、診断アッセイの結果から明らかになる。
【０１１９】
加うるに、本明細書に記載した事項を補完する手技又は他の細部に関する情報は、引用により本明細書に組み込んだ技術文献に記載されている。
【０１２０】
当業者であれば、本発明の新規な教示から逸脱することなく本明細書において説明した好ましい実施形態の改造又は変形を想到できる。かかる全ての改造例及び変形例は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に含まれ、本明細書に記載されたものと見なされる。
【０１２１】
本発明の具体的な実施形態は、次の通りである。
（１）活性薬剤投与システムは、皮下部位、真皮下部位、筋内部位及び脂肪内組織部位から成る群から選択された植込み部位に植え込まれることを特徴とする請求項１記載の方法。
（２）活性薬剤投与システムは、皮下部位に植え込まれることを特徴とする請求項１記載の方法。
（３）調薬は、１日当たり約０．０１マイクロリットル乃至１日当たり約３０ミリリットルの容積流量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
（４）調薬中の活性薬剤は、１時間当たり約０．０１マイクログラム乃至１時間当たり３０ミリグラムの流量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
（５）調薬の投与は、実質的に連続であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【０１２２】
（６）活性薬剤投与システムは、調薬を植込み部位から距離を置いたところに位置する投与部位まで運搬できるようカテーテルの近位端部に結合されていることを特徴とする請求項１記載の方法。
（７）投与部位は、小腸であることを特徴とする請求項１記載の方法。
（８）投与部位は、回腸であることを特徴とする請求項１記載の方法。
（９）ポンプは、電気機械ポンプ、電気浸透ポンプ、加水分解ポンプ、圧電ポンプ、エラストマーポンプ、蒸気圧ポンプ、重力供給ポンプ及び電解ポンプから成る群から選択されていることを特徴とする請求項１記載の方法。
（１０）ポンプは、プログラム可能なレートポンプであることを特徴とする上記実施形態（９）記載の方法。
【０１２３】
（１１）投与は、約４週間乃至１２ヶ月の期間にわたることを特徴とする請求項１記載の方法。
（１２）調薬は、３０日よりも長い期間にわたり、被験者の満腹状態の治療を行うのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
（１３）調薬は、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物から成る群から選択された１以上の栄養素を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
（１４）調薬は、カゼイン加水分解物、乳漿加水分解物、カゼイン／乳漿加水分解物、大豆加水分解物及びこれらの混合物から成る群から選択されたたんぱく質加水分解物を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
（１５）調薬は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−シスチン、Ｌ−タウリン、Ｌ−メチオミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチン、ロイシン、イソロイシン、バリン及びスレオニンから成る群から選択された１以上のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【０１２４】
（１６）調薬は、グルコース、フラクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、マルトデキストリン及びグルコースポリマーから成る群から選択された１以上のサッカリドを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
（１７）調薬は、活性脂質、セロトニン、セロトニンアゴニスト又はセロトニン用取込み阻害薬、ペプチドＹＹ、ペプチドＹＹ機能的類似体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、機能的類似体、ＣＧＲＰ、ＣＧＲＰ機能的類似体、アドレナリン性アゴニスト、オピオイドアゴニスト又はこれらの混合物から成る群から選択された１以上の薬剤を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
（１８）調薬は、飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸から成る群から選択された１以上の活性脂質を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
（１９）脂肪酸は、４〜２４個の炭素原子を有していることを特徴とする上記実施形態（１８）記載の方法。
（２０）脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ｔ−ヘキサデカノン酸、エライジン酸、コロンビン（columbinic）酸、アラキジン酸、ベヘン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ブレシジン（bressidic ）酸、セトレン（cetoleic）酸、ネルボン（nervonic）酸、ミード（Mead）酸、アラキドン酸、チムノドン（timnodonic）酸、クルパノドン酸、ドコサヘキサエン酸及びこれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする上記実施形態（１８）記載の方法。
【０１２５】
（２１）脂肪酸は、オレイン酸、ドデカン酸、グリセロールモノオレエート及びこれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする上記実施形態（１８）記載の方法。
（２２）活性脂質は、加水分解脂肪の薬学的に許容できる塩の形態をしていることを特徴とする上記実施形態（１８）記載の方法。
（２３）活性脂質は、カプロレート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミテート、ステアレート、パルミトレート、リノテート、リノレネート、ｔ−ヘキサドデカノエート、エライデート、コロンビネート、アラキデート、ビヘネート、エイコセノエート、エルケート、ブレシジデート、セトレエート、ネルボネート、アラキドネート、チムノドネート、クルパノドネート、ドコサヘキサノエート及びこれらの混合物から成る群から選択されたナトリウム又はカリウム塩であることを特徴とする上記実施形態（１８）記載の方法。
（２４）活性脂質は、オレエート及びドデカノエート塩から成る群から選択されたナトリウム又はカリウム塩であることを特徴とする上記実施形態（１８）記載の方法。
（２５）調薬は、薬学的に許容できるキャリヤを更に含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【０１２６】
（２６）活性薬剤投与システムは、ハウジングに作動的に連結されたポンプを有し、ハウジングは、リザーバを構成し、リザーバは、被験者の満腹状態を少なくとも約３日間にわたり治療するのに十分な量の調薬を収容し、活性薬剤投与システムは、被験者の体内に完全に植え込まれることを特徴とする請求項１記載の方法。
（２７）活性薬剤投与システムは、活性薬剤投与システムから離れて設定された場所でカテーテルの遠位端部に調薬を運搬できるようカテーテルの近位端部に結合されていることを特徴とする上記実施形態（２６）記載の方法。
（２８）ポンプは、浸透ポンプであることを特徴とする上記実施形態（２７）記載の方法。
（２９）活性薬剤投与システムは、被験者の満腹状態を３０日よりも長い期間にわたり治療するのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする上記実施形態（２８）記載の方法。
（３０）調薬は、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、脂質、炭水化物、ビタミン及び鉱物から成る群から選択された１以上の栄養素を含むことを特徴とする請求項２記載の器械。
【０１２７】
（３１）調薬は、被験者の満腹状態を少なくとも約３日間乃至約１０日間の期間にわたり治療するのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする上記実施形態（３０）記載の器械。
（３２）調薬は、被験者の満腹状態を少なくとも約４週間にわたって治療するのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
（３３）前記器械は、調薬を１時間当たり約０．０１マイクログラムの活性薬剤乃至１時間当たり３００マイクログラムの活性薬剤の流量で投与することを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
（３４）前記器械は、調薬を１日当たり約０．０１マイクロリットル乃至１日当たり３ミリリットルの容積流量で投与することを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
（３５）調薬は、被験者の満腹状態を７日よりも長い期間にわたって治療するのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
【０１２８】
（３６）調薬は、被験者の満腹状態を２０日よりも長い期間にわたって治療するのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
（３７）調薬は、被験者の満腹状態を３０日よりも長い期間にわたって治療するのに十分な量の活性薬剤を含むことを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
（３８）器械は、ハウジングに作動的に連結されたポンプを更に有し、ハウジングは、リザーバを構成し、リザーバは、調薬から成り、活性薬剤は、被験者の満腹状態を少なくとも約３日間にわたり治療するのに十分な量であり、活性薬剤投与システムは、被験者の回腸に活性薬剤を投与するようになっていることを特徴とする上記実施形態（３１）記載の器械。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の方法は、栄養素の存在を検出する腸内センサを利用した肥満症の治療に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】本発明の活性薬剤リザーバ兼用ポンプの絵画図である。
【図２】本発明の活性薬剤投与カテーテルの絵画図である。
【図３】回腸内に位置していて、人体の皮下脂肪組織内に位置する活性薬剤リザーバ兼用ポンプに連結された活性薬剤投与カテーテルの側面図である。
【図４】満腹状態治療薬を患者の胃腸管に与える方法を示す流れ図である。
【符号の説明】
【０１３１】
１０  活性薬剤リザーバ兼ポンプ
１１  流体リザーバ
１２  活性薬剤カテーテルデリバリシステム
１３  ボス
１４  流体ポンプ
２０  活性薬剤投与カテーテル
２２  ルーメン
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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