(57)【要約】【課題】生理活性物質の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤の提供。【解決手段】（Ａ）生理活性物質、（Ｂ）一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類【化１】2005002021.tif 000016（Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｙはメチレン、メチン又はＯ；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はＨ、ＯＨ、アセトキシ基；Ｘ４はＨ、アセチル基等；Ｒ２、Ｒ３はＨ、ＯＨ等；ＲはＨ、アミジノ基等；ａは２又は３）、（Ｃ）無機酸及び炭素数５以下の有機酸から選ばれる酸性化合物、並びに（Ｄ）一般式（２）で表わされるセラミド類【化２】2005002021.tif 000017（Ｒ７は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｚはメチレン、メチン又はＯ；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はＨ、ＯＨ、アセトキシ基；Ｘ４はＨ、アセチル基等；Ｒ８及びＲ９はＨ、ＯＨ等；Ｒ１０は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｒ１１はＨ、置換基を有していてもよい炭化水素基）を含有する皮膚外用剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）：
（Ａ）生理活性物質、
（Ｂ）一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類
【化１】
2005002021.tif 000014
（式中、Ｒ１はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ４は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基のとき、Ｘ１とＸ２のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ４がオキソ基を形成するとき、Ｘ３は存在しない。）；Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す）、
（Ｃ）無機酸及び炭素数５以下の有機酸から選ばれる酸性化合物、
（Ｄ）一般式（２）で表わされるセラミド類
【化２】
2005002021.tif 000015
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基、カルボニル基若しくはアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ４は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚがメチン基のとき、Ｘ５とＸ６のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ４がオキソ基を形成するとき、Ｘ７は存在しない。）；Ｒ８及びＲ９は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ１０はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｒ１１は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、総炭素数１〜３０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し（但し、Ｒ７が水素原子、Ｚが酸素原子のときＲ１１は総炭素数１０〜３０の炭化水素基であり、Ｒ７が炭化水素基のときＲ１１は総炭素数１〜８の炭化水素基である）；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す）
を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
成分（Ｃ）の酸性化合物が、２５℃における０．１ｍｏｌ／Ｌ水溶液のｐＨが１以上７未満のものである請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
質量比率で、（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ｄ）が０．００１〜１００である請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生理活性物質である各種の薬効成分を生体に投与する方法として、皮膚外用剤に各種有効成分を配合した経皮投与が広く行なわれている。最近は、特に肌のケアに対する関心が高まり、効果の高機能化、また複合的な効果を満足する皮膚外用剤への要求が強くなっている。
【０００３】
生理活性物質の浸透を促進するための浸透促進剤としては、脂肪酸、アルコール、アルキルメチルスルホキシド、アルキルアザシクロヘプタン−２−オンなどが代表的なものである。これらのうち、アルキル鎖が炭素数１２前後のものや、シス不飽和のものは浸透促進効果が高いが、当該アルキル鎖をもつ化合物は一般に皮膚に対する刺激のあることが知られており（非特許文献１）、皮膚に直接塗布する外用剤に配合して使用する場合に、配合量が多くなると皮膚刺激の面で好ましくなく、汎用には至っていない。また、その他の浸透促進剤としては、液晶構造体を形成する界面活性剤を用いる方法も行なわれているが、界面活性剤を多く用いると使用感が悪くなるという問題があった。
【０００４】
そこで、薬効成分の浸透を促進するため、さまざまな経皮吸収促進方法の検討が行なわれている。
例えば、特許文献１には、アニオン界面活性剤と分子内に窒素原子を有する界面活性剤を有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進剤が記載されている。また、特許文献２には、Ｗ／Ｏ／Ｗ型の複合エマルションの油相に、油溶性の薬効成分を配合することが記載されている。
しかしながら、いずれの場合にも、生理活性物質の浸透性に優れ、使用感の良好な外用剤を得ることはできなかった。
【０００５】
【非特許文献１】
「医薬品の開発」第１３巻  薬物送達法，広川書店，１９９０年，ｐ．１２１
【特許文献１】
特開昭６３−２０８５３６号公報
【特許文献２】
特開２００１−１５１６７０号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、生理活性物質の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、特定のスフィンゴシン類、酸性化合物及びセラミド類の乳化物により形成される構造中に、生理活性物質を含有させることにより、当該生理活性物質の皮膚への浸透性、すなわち経皮吸収性が向上することを見出した。
【０００８】
本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）：
（Ａ）生理活性物質、
（Ｂ）一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類
【０００９】
【化３】
2005002021.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ４は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基のとき、Ｘ１とＸ２のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ４がオキソ基を形成するとき、Ｘ３は存在しない。）；Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す）、
（Ｃ）無機酸及び炭素数５以下の有機酸から選ばれる酸性化合物、
（Ｄ）一般式（２）で表わされるセラミド類
【００１１】
【化４】
2005002021.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ７はヒドロキシル基、カルボニル基若しくはアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ４は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚがメチン基のとき、Ｘ５とＸ６のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ４がオキソ基を形成するとき、Ｘ７は存在しない。）；Ｒ８及びＲ９は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ１０はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｒ１１は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、総炭素数１〜３０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し（但し、Ｒ７が水素原子、Ｚが酸素原子のときＲ１１は総炭素数１０〜３０の炭化水素基であり、Ｒ７が炭化水素基のときＲ１１は総炭素数１〜８の炭化水素基である）；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す）
を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚外用剤によると、一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類と無機酸及び炭素数５以下の有機酸から選ばれる酸性化合物とが、中和反応することにより塩を形成し、スフィンゴシン類がカチオン化され、活性剤的な働きをするようになると考えられる。それにより、一般式（２）で表わされるセラミド類が乳化されて、乳化系がラメラ液晶や球晶等の層状構造体をとりやすくなる。この層状構造は、水相と油相が交互にサンドイッチ状に積層したものであり、水溶性、油溶性のいずれの生理活性物質でも、構造内に容易に有効量を含有することができると考えられる。このような層状構造は、偏光下、目視又は顕微鏡による光学異方性の確認、また、電子顕微鏡による積層状態を直接観察することにより確認できる。
これらの構造中では、セラミド類は、スフィンゴシン類との相互作用により相転移温度が低くなって皮膚温に近づくために、セラミド類の乳化物の皮膚への浸透性が高くなると考えられる。つまり、セラミド類、スフィンゴシン類、酸性化合物の乳化物により形成される層状構造が、油性及び水溶性のいずれの生理活性物質をも含有することにより、生理活性物質の皮膚への経皮吸収性を向上させると考えられる。
【００１４】
本発明で用いる成分（Ａ）の生理活性物質としては、水溶性、油溶性のいずれでも良く、例えば下記に示すものが挙げられる。
（１）美白作用を有するものとして、例えばアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸−２−グルコシド等のアスコルビン酸類；アルブチン、ハイドロキノンｎ−ヘキサデシルエーテル等のハイドロキノン類；コウジ酸類；プラセンタ、チョウジ、アルテア、カミツレ、リョクチャ、ソウハクヒ、シャクヤク、トウキ、ジユ、イブキトラノオ、火棘等の動植物抽出物；特開平７−２０６６５７号公報に記載のスピロエーテル化合物、グラブリジン、トラネキサム酸、ラズベリーケトングルコシド等；
（２）しわ改善作用を有するものとして、例えばレチナール、レチノール、レチノイン酸やその誘導体；ショウキョウ、ワレモコウ、ヒオウギ、クララ、ウコン、アセンヤク、ヒバマタ等の植物抽出物；特開平８−１０９１２０号公報に記載のグアニジン誘導体等；
（３）抗酸化作用を有するものとして、例えばガロタンニン、クロロゲン酸等のタンニン類；カテキン、エピカテキン等のカテキン類；ルチン、ケルセチン、チオタウリン等；
【００１５】
（４）皮脂分泌を調整するものとして、例えばトシシ、ローヤルゼリー等の抽出物、特開２０００−１６９４２７号公報に記載のヒドロキシカルボン酸亜鉛塩、エストラジオール等（抑制）；ジイソプロピルアミノジクロロアセテート、γ−オリザノール、パンテチン脂肪酸エステル、テストステロン等（促進）；
（５）セラミド産生作用を有するものとして、例えばテトラアセチルスフィンゴシン等のセラミド代謝前駆体、特開２００１−５５３２５号公報に記載のマクロカルパール誘導体、ニコチン酸アミド；ユーカリ、ホップ、マロニエ等の植物抽出物等；
（６）抗炎症作用を有するものとして、例えばグリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸等のグリチルレチン酸類；グリチルリチン酸ジカリウム等のグリチルリチン酸類；アスナロ、ハマメリス、ボタンピ、ムクロジ、オウバク、カンゾウ、オウレン等の植物抽出物；アラントイン、シコニン、ヒノキチオール、セドロール、ε−アミノカプロン酸等；
【００１６】
（７）血行促進作用を有するものとして、例えばカプサイシン類；トウガラシ、レイシ、ニンニク、ユズ、シナノキ、ブッチャーズブルーム等の植物抽出物；ホパンテン酸カルシウム、ニコチン酸メチル、メントール、カンフル等；
（８）荒れ肌改善作用を有するものとして、例えばグリシンベタイン、キシリトール、トレハロース、尿素、アミノ酸、特開平９−９５４７７号公報に記載のグアニジン誘導体等の保湿剤、グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド、Ｎ−アセチルグルコサミン、酵母発酵代謝産物、ピロリドンカルボン酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸等；
（９）各種ビタミン類として、例えばビタミンＡ類、ビタミンＤ２、Ｄ３、ビタミンＥ類、ビタミンＦ等の脂溶性ビタミン類；ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、ビオチン、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン類等。
【００１７】
これらのうち、アスコルビン酸−２−グルコシド、特開平７−２０６６５７号公報に記載のスピロエーテル化合物；特開平８−１０９１２０号公報に記載のグアニジン誘導体；特開２０００−１６９４２７号公報に記載のヒドロキシカルボン酸亜鉛塩；グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、アラントイン、セドロール；グリシンベタイン、中性アミノ酸、塩基性アミノ酸、特開平９−９５４７７号公報に記載のグアニジン誘導体；ビタミンＥ類；（１）〜（９）に記載の抽出物が好ましい。
【００１８】
成分（Ａ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ａ）の含有量は、固形分量で０．０００１〜２０質量％、特に０．００１〜１０質量％、更に０．００１〜５質量％であるのが好ましい。
【００１９】
本発明で用いる成分（Ｂ）のスフィンゴシン類は、前記一般式（１）で表わされるものである。
式中、Ｒ１は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。特に、炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｙ側末端にヒドロキシル基を持つ炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、分岐鎖アルキル基の場合は分岐鎖がメチル分岐のもの等が好ましい。具体的には、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１−ヒドロキシトリデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソステアリル基が好ましい。
【００２０】
Ｙはメチレン基（ＣＨ２）、メチン基（ＣＨ）又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ４は水素原子、アセチル基、グリセリル基、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成する置換基を示す。特に、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及びＸ４が水素原子であるものが好ましい。なお、Ｙがメチン基のとき、Ｘ１とＸ２のいずれか一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ４がオキソ基を形成するとき、Ｘ３は存在しない。
【００２１】
Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、特にＲ３は水素原子であることが好ましい。
【００２２】
また、ａは２又は３の数を示し、ａが２のときＲはＲ４及びＲ５を示し、ａが３のときＲはＲ４、Ｒ５及びＲ６を示す。
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。ここで炭化水素基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。またアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。Ｒ４、Ｒ５及びＲ６としては、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖アルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基から選ばれる１〜６個が置換した総炭素数１〜８の炭化水素基が挙げられる。
【００２４】
特に水素原子、又はメチル基、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等のヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
【００２５】
一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類としては、次の一般式（３）で表わされる天然又は天然型スフィンゴシン類、及びその誘導体（以下、天然型スフィンゴシンと記載する。）又は一般式（４）で表わされるスフィンゴシン構造を有する擬似型スフィンゴシン類（以下、擬似型スフィンゴシンと記載する。）が好ましい。
（Ｉ）一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシン。
【００２６】
【化５】
2005002021.tif 000004
【００２７】
（式中、Ｒ１２はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙ１はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ１１は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ１がメチン基のとき、Ｘ８とＸ９のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ１１がオキソ基を形成するとき、Ｘ１０は存在しない。）；Ｒ１３はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲ１は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す）
【００２８】
ここでＲ１２としては、炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましく、特に炭素数１３〜１５の直鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましい。ａは２が好ましく、Ｒ１は各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基が好ましい。
【００２９】
一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシンとしては、具体的には、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、及びこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）等が挙げられる。
これらのスフィンゴシンは天然型（Ｄ（＋）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（−）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。
特に、ＰＨＹＴＯＳＰＨＩＮＧＯＳＩＮＥ（ＩＮＣＩ名；８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）及び次式で表わされるものが好ましい。
【００３０】
【化６】
2005002021.tif 000005
【００３１】
これらは、天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
天然型スフィンゴシンの市販のものとしては、例えば、Ｄ−Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ（４−Ｓｐｈｉｎｇｅｎｉｎｅ）  （ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社）、ＤＳ−ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  （ＤＯＯＳＡＮ社）、ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ（コスモファーム社）が挙げられる。
【００３２】
（ＩＩ）一般式（４）で表わされる擬似型スフィンゴシン。
【００３３】
【化７】
2005002021.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｒ１７はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ４は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ２は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す）
【００３５】
ここでＲ１７としては、炭素数１４〜２０のイソ分岐アルキル基が好ましく、特にイソステアリル基が好ましい。イソステアリル基は、動植物油由来の脂肪酸を用いたダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステアルアルコールを原料油として得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、ａが２のときＲ２はＲ１８及びＲ１９を示し、ａが３のときＲ２はＲ１８、Ｒ１９及びＲ２０である。
【００３６】
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシから選ばれる置換基を有する総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に、Ｒ１８及びＲ１９のいずれか１つが水素原子で、他方が２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである２級アミンが好ましい。
【００３７】
擬似型スフィンゴシンとしては、Ｒ１７がイソステアリル基、Ｘ４は水素原子で、Ｒ１８が水素原子、Ｒ１９が２−ヒドロキシエチル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基等のヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
擬似型スフィンゴシンの具体例としては、次の擬似型スフィンゴシン（ｉ）〜（ｉｖ）が挙げられる。
【００３８】
【化８】
2005002021.tif 000007
【００３９】
成分（Ｂ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｂ）の含有量は、０．００１〜１０質量％、特に０．００５〜３質量％、更に０．０１〜１．５質量％であるのが好ましい。
【００４０】
本発明で用いる成分（Ｃ）の酸性化合物は、無機酸及び炭素数５以下の有機酸から選ばれる１種以上の酸性化合物である。成分（Ｃ）としては、２５℃における０．１ｍｏｌ／Ｌ水溶液のｐＨが１以上７未満、特にｐＨ１〜６．５であるものが好ましい。
成分（Ｃ）のうち、無機酸としては、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、炭酸等が挙げられ、特にリン酸、塩酸が好ましい。
有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸等が挙げられる。
【００４１】
これらのうち、リン酸、塩酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましく、特に乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましい。
【００４２】
成分（Ｃ）は、２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｃ）の含有量は、０．００１〜１０質量％、特に０．００５〜３質量％、更に０．０１〜１．５質量％であるのが好ましい。
【００４３】
本発明においては、一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類のアミン基と酸性化合物とが中和反応により塩を形成し、スフィンゴシン類がカチオン化されると考えられる。その結果、活性剤的な働きをするようになり、後述のセラミド類の結晶化を抑制すると考えられる。スフィンゴシン類の塩は、通常化合物の構造を特定するために用いられる、赤外吸収分光法やプロトン核磁気共鳴分光法等を用いて確認することができる。
また、本発明においては、スフィンゴシン類がカチオン化される際に、アクリル酸ポリマーやリン脂質が存在すると、これらがスフィンゴシン類と塩を形成してしまい、乳化がうまく行なわれない場合があるため好ましくない。
成分（Ｃ）は、成分（Ｂ）のアミン基部分ををカチオン化するために、成分（Ｂ）１モルに対して０．３モル以上、好ましくは０．３〜５モル、更に好ましくは０．５〜３モル含有するのが好ましい。例えば、成分（Ｂ）と等モル混合した水溶液のｐＨが、２５℃で２〜６になるのが好ましい（フタル酸塩標準液で補正後、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−２２で測定）。
【００４４】
本発明で用いる成分（Ｄ）のセラミド類は、前記一般式（２）で表わされるものである。
式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基、カルボニル基若しくはアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子である。
Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示す。
【００４５】
Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示す。特にＸ５、Ｘ６、及びＸ７のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子であるのが好ましい。Ｚがメチン基（Ｚと隣接の炭素は２重結合になる）のとき、Ｘ５とＸ６のいずれか一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ４は水素原子かグリセリル基であるのが好ましい。
Ｒ８及びＲ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、好ましいＲ８は水素原子又はヒドロキシメチル基であり、
好ましいＲ９は水素原子である。
【００４６】
Ｒ１０は、ヒドロキシル基、カルボキシ基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。好ましくは、ヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜３５の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基、又は該炭化水素基のω位に、ヒドロキシル基が置換してもよい炭素数８〜２２の直鎖、分岐又は環状の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合又はアミド結合したものが挙げられる。結合する脂肪酸としては、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸又はリノール酸が好ましい。
【００４７】
Ｒ１１は、水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜３０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。このうち水素原子あるいは、ヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい総炭素数１〜３０の炭化水素基が好ましい。特に、Ｒ７が水素原子、Ｚが酸素原子のときＲ１１は総炭素数１０〜３０の炭化水素基である。また、Ｒ７が炭化水素基のときＲ１１は総炭素数１〜８の炭化水素基である。ここで、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００４８】
一般式（２）で表わされるセラミド類としては、特に次の一般式（５）又は（６）で表わされるセラミド類であることが好ましい。
（Ｉ）一般式（５）で表わされる天然又は天然型セラミド類、及びその誘導体（以下、天然型セラミドと記載する。）。
【００４９】
【化９】
2005002021.tif 000008
【００５０】
（式中、Ｒ２１はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ１はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ１２、Ｘ１３、及びＸ１４は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ１５は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ１がメチン基のとき、Ｘ１２とＸ１３のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ１５がオキソ基を形成するとき、Ｘ１４は存在しない。）；Ｒ２２はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ２３は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ２４はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００５１】
好ましくは、Ｒ２１が炭素数７〜１９、更に好ましくは炭素数１３〜１５の直鎖アルキル基；Ｒ２４がヒドロキシル基が置換しても良い炭素数９〜２７の直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル結合した炭素数９〜２７の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。また、Ｘ１５は水素原子を示すか、酸素原子とともにオキソ基を形成するのが好ましい。特に、Ｒ２４としては、トリコシル、１−ヒドロキシペンタデシル、１−ヒドロキシトリコシル、ヘプタデシル、１−ヒドロキシウンデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したノナコシル基が好ましい。
【００５２】
天然型セラミドの具体的な例示として、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミドＴｙｐｅ１〜７（例えば、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ２４：７５９（１９８３）の図２、及びＪ．  Ｌｉｐｉｄ．  Ｒｅｓ．，３５：２０６９（１９９４）の図４記載のブタ及びヒトのセラミド類）が挙げられる。
【００５３】
更にこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）も含まれる。
これらのセラミドは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。特にＣＥＲＡＭＩＤＥ１、ＣＥＲＡＭＩＤＥ２、ＣＥＲＡＭＩＤＥ３、ＣＥＲＡＭＩＤＥ５、ＣＥＲＡＭＩＤＥ６ＩＩの化合物（以上、ＩＮＣＩ、８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）及び次式で表わされるものが好ましい。
【００５４】
【化１０】
2005002021.tif 000009
【００５５】
これらは天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
このような天然型セラミドの市販のものとしては、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｉ、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩ、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩＡ、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩＢ、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＩＩＩＣ、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＶＩ（以上、コスモファーム社）、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＴＩＣ−００１（高砂香料社）、ＣＥＲＡＭＩＤＥ  ＩＩ（Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）、ＤＳ−Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ＶＩ、ＤＳ−ＣＬＡ−Ｐｈｙｔｏｃｅｒａｍｉｄｅ、Ｃ６−Ｐｈｙｔｏｃｅｒａｍｉｄｅ、ＤＳ−ｃｅｒａｍｉｄｅ    Ｙ３Ｓ（ＤＯＯＳＡＮ社）、ＣＥＲＡＭＩＤＥ２（セダーマ社）が挙げられる。
【００５６】
【化１１】
2005002021.tif 000010
【００５７】
（ＩＩ）一般式（６）で表わされる擬似型セラミド。
【００５８】
【化１２】
2005002021.tif 000011
【００５９】
（式中、Ｒ２５は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｘ１６は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ２６はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ２７は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜３０のアルキル基を示す。）
【００６０】
Ｒ２６としては、特にノニル、トリデシル、ペンタデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したウンデシル基、ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位に１２−ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したウンデシル基が好ましい。
【００６１】
Ｒ２７は、Ｒ２５が水素原子の場合は、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１０〜３０の、好ましくは総炭素数１２〜２０のアルキル基である。また、Ｒ２５がヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である場合には、Ｒ２７は、水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜８のアルキル基を示すのものが好ましい。
Ｒ２７のヒドロキシアルコキシ基又はアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００６２】
一般式（６）としては、Ｒ２５がヘキサデシル基、Ｘ１６が水素原子、Ｒ２６がペンタデシル基、Ｒ２７がヒドロキシエチル基のもの；Ｒ２５がヘキサデシル基、Ｘ１６が水素原子、Ｒ２６がノニル基、Ｒ２７がヒドロキシエチル基のもの；又はＲ２５がヘキサデシル基、Ｘ１６がグリセリル基、Ｒ２６がトリデシル基、Ｒ２７が３−メトキシプロピル基の擬似型セラミド類が好ましく、一般式（６）のＲ２５がヘキサデシル基、Ｘ４が水素原子、Ｒ２６がペンタデシル基、Ｒ２７がヒドロキシエチル基のものが特に好ましい。
【００６３】
本発明において、セラミド類は、スフィンゴシンと強い相互関係を有するため、スフィンゴシン類と酸性化合物により形成された塩により結晶化を抑制され、安定に乳化されるものと考えられる。
成分（Ｄ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｄ）の含有量は、０．００１〜５０質量％、更に０．０１〜２０質量％、特に０．０１〜１０質量％であるのが好ましい。
【００６４】
また、上記セラミド類の乳化物には、保存安定性の点でアクリル酸ポリマー（カルボキシビニルポリマー）及びリン脂質（レシチン）を含有しないことが好ましい。但し、成分（Ｂ）〜（Ｄ）及び水による乳化が終了し、常温に冷却した後であれば、セラミドの乳化状態が十分安定であるため、その他のアニオン性化合物を添加することもできる。
【００６５】
このうち、成分（Ｄ）のセラミド類は、特に成分（Ｂ）が一般式（３）であれば成分（Ｄ）は一般式（５）を、成分（Ｂ）が一般式（４）であれば成分（Ｄ）は一般式（６）を組み合わせるのが好ましい。特に、成分（Ｄ）の一般式（２）の窒素に結合したＣＯＲ１０をＨに置換したものを、成分（Ｂ）の一般式（１）として用いるのが、安定性及び効果の点で好ましい。
【００６６】
本発明の皮膚外用剤において、成分（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の含有質量比率（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ｄ）は、０．００１〜１００、特に０．００５〜１０、更に０．０１〜１０であるのが、安定性の点で好ましい。
【００６７】
本発明の皮膚外用剤に含まれる水の量は、全組成中に５〜９９質量％、特に３０〜９９質量％、更に５０〜９９質量％であるのが、使用感の点で好ましい。
【００６８】
本発明の皮膚外用剤は、更に、通常化粧料に使用される油剤、すなわち液状、半固体又は固体状の、合成及び天然由来の油性成分を含むことができる。
【００６９】
液状油としては、例えば、ホホバ油等の植物油；液状ラノリン等の動物油；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素油；リンゴ酸ジイソステアリル、乳酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の脂肪酸エステル；ジカプリン酸ネオペンチルグリコール等の脂肪酸とアルコールとからなるエステル油；グリセリン誘導体；アミノ酸誘導体等のエステル油；ジメチルポリシロキサン、ジメチルシクロポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、高級アルコール変性オルガノポリシロキサン等のシリコーン油；フルオロポリエーテル、パーフルオロアルキルエーテルシリコーン等のフッ素油等が挙げられる。
【００７０】
半固体又は固体状の油性成分としては、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸；コレステロール、フィトステロール、コレステリル脂肪酸エステル等のコレステロール類；ホホバワックス等の植物油；グリセリンモノステアリルエーテル、グリセリンモノセチルエーテル、バチルアルコール等のアルキルグリセリルエーテル；ワセリン、ラノリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のワックス類などが挙げられる。
【００７１】
本発明の皮膚外用剤には、上記成分以外に、通常の皮膚外用剤で使用される成分、例えばエタノール、ジプロピレングリコール等の低級アルコール；グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の保湿剤；キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアガム等の水溶性増粘剤；セルロースパウダー、ナイロンパウダー、架橋型シリコーン末、架橋型メチルポリシロキサン、多孔質セルロースパウダー、多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体；無水シリカ、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機粉体；ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素などを含有させることができる。
【００７２】
本発明の皮膚外用剤は、成分（Ａ）〜（Ｄ）、水及びその他の成分を混合、乳化して製造される。
この乳化物は、透明、半透明又は白濁した状態に製造される。ここで透明、半透明とは積分球光電散乱光度計により測定した濁度（カオリン標準：精製カオリン１ｍｇ／１リットル水の濁りを濁度１ｐｐｍとする。）が１〜１５００ｐｐｍのものをいう。成分（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の含有重量比率（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ｄ）が０．２以上で透明、半透明の乳化物が得られ、０．２未満では白濁した乳液状となる。また、乳化物の油滴の平均粒子径は、３ｎｍ〜２００μｍの範囲で外観、用途に応じて適宜製造されるが、乳化物の外観の安定性の点で５ｎｍ〜５０μｍ、特に５ｎｍ〜１０μｍであるのが好ましい。平均粒子径は、動的光散乱式粒径分布測定装置（例えば、ＨＯＲＩＢＡ  ＬＢ−５００）又はレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（例えば、ＨＯＲＩＢＡ  ＬＡ−９２０）で測定される。
【００７３】
本発明において、乳化物の粘度はセラミド類等の固体脂質、又はその他の成分の配合量によって、また製造方法により影響を受ける。シリコーン油以外の油相成分を全体の１０質量％以上含むクリーム状の組成物において、固体脂質が全油相の３０質量％以上の場合は、２５℃における粘度が、おおよそ２００００ｍＰａ・ｓ以上の組成物となる。使用感、のびの良さの点から、本発明においては、２５℃における粘度が２００００ｍＰａ・ｓ以下の化粧水又は乳液状であることが好ましい。
【００７４】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、入浴剤、清拭剤、頭皮ケア剤として使用するのが好ましく、特に化粧料、例えば、半透明化粧水、半透明乳液、保湿美容液、美白美容液、保湿乳液等として使用するのが好ましい。
【００７５】
【実施例】
実施例１〜２、比較例１〜２
表１に示す組成の皮膚外用剤を下記方法により製造した。得られた皮膚外用剤について、経皮吸収量、美白効果及び使用感を評価した。結果を表１に併せて示す。
【００７６】
＜製造方法＞
成分（１）〜（３）及び（５）〜（８）を乳化槽に入れ、８０〜９０℃で加熱溶融し、均一分散するよう撹拌する。成分（４）を水の一部（１０質量％）に約８０℃で溶かした水溶液を、乳化槽の温度を維持しながら加えて撹拌（３００ｒｐｍ）し、乳化物を得た。撹拌しながら、２５℃迄冷却しながら残部の水を加え、皮膚外用剤を得た。
【００７７】
＜評価方法＞
（１）経皮吸収量：
各皮膚外用剤５０ｍｇをユカタンマイクロブタの剥離皮膚表面２ｃｍ２に塗布し、３７℃、飽和湿度の恒温恒湿室に１８時間放置した。その後、皮膚表面に残存する未浸透成分を除去し、浸透成分をアセトニトリルで抽出回収した後、ＨＰＬＣ（ＵＶ＝３２８ｎｍ、溶離液：アセトニトリル／水＝５５／４５、カラムＲＰ１８（ｅ）Φ４×１２５ｍｍ、流速：１ｍＬ／分、温度４０℃）にてスピロエーテル化合物の経皮吸収量を測定した。なお、数値は塗布量すべてが浸透したときの数値を１００とした場合の相対値として示した。
【００７８】
（２）美白効果：
健常男子被験者２０名の上腕内側部に、ＵＶ−Ｂ領域の紫外線を最少紅斑量の２倍量、１日１回２日間にわたり照射して誘導した色素斑に、１日２回、１カ月間被験部位に各皮膚外用剤を連続塗布し、美白効果を調べた。
色差計（ミノルタ社製、ＣＲ−３００）を用いて測定を行い、試料塗布開始直前の試料塗布被験部位及び試料未塗布被験部位のＬ＊値をそれぞれＬ＊０、Ｌ’＊０、連続塗布１カ月後の各々の部位のＬ＊値をそれぞれＬ＊１、Ｌ’＊１，とし、回復を表わすΔΔＬ＊を以下の式で求めた。
ΔΔＬ＊＝（Ｌ＊１−Ｌ＊０）−（Ｌ’＊１−Ｌ’＊０）
【００７９】
評価点：
４：１．０≦ΔΔＬ＊
３：０．５≦ΔΔＬ＊＜１．０
２：０．２≦ΔΔＬ＊＜０．５
１：ΔΔＬ＊＜０．２
判定基準：
◎：平均点が３．３点以上。
○：平均点が２．５点以上３．３点未満。
△：平均点が１．５点以上２．５点未満。
×：平均点が１．５点未満。
【００８０】
（３）使用感：
各皮膚外用剤０．８ｇを顔面へ適用した場合のべたつき感を、専門パネラー２０人の判定に基づき、次の基準により評価した。
◎：１５〜２０人がべたつかないと判定。
○：８〜１４人がべたつかないと判定。
×：７人以下がべたつかないと判定。
【００８１】
【表１】
2005002021.tif 000012
【００８２】
実施例３〜４、比較例３〜４
表２に示す組成の皮膚外用剤を下記方法により製造した。得られた皮膚外用剤について、消炎効果及び使用感を評価した。結果を表２に併せて示す。なお、使用感の評価は、前記実施例１〜２と同様にして行なった。
【００８３】
＜製造方法＞
成分（１）、（３）及び成分（５）〜（６）を乳化槽に入れて８０〜９０℃で加熱溶融し、均一分散するよう撹拌する。成分（２）、（４）を約８０℃で水の一部（１０％）に溶かした水溶液を、乳化槽の温度を維持しながら加えて撹拌し、乳化物を得た。２５℃迄冷却しながら残部の水に成分（７）を溶解したものを加え、皮膚外用剤を得た。
【００８４】
＜評価方法＞
（１）消炎効果（赤み抑制）：
健常男子被験者２０名の上腕内側部に、東芝ＦＳ−２０ＳＥランプを用い、ＵＶ−Ｂ領域の紫外線を最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）を一回照射した。その直後、各皮膚外用剤を１５μＬ塗布し、２４時間後の赤みを対照品塗布部位と試料塗布部位を目視で比較評価し点数化を行った。判定は次の基準に従い、評価者２０人の点数を平均した。
【００８５】
評価点：
３点；対照品塗布部位より明確に赤みが少ない。
２点；対照品塗布部位よりやや赤みが少ない。
１点；対照品塗布部位と赤みにほとんど差がない。
０点；対照品塗布部位より赤い。
判定基準：
◎：平均点が２点以上。
○：平均点が１点以上２点未満。
×：平均点が１点未満。
【００８６】
【表２】
2005002021.tif 000013
【００８７】
実施例５（半透明化粧水）
以下に示す組成の化粧水を下記方法により製造した。得られた化粧水は浸透促進効果と使用感に優れたものであった。
【００８８】
＜製造方法＞
成分（６）〜（８）を乳化槽に入れ、８０〜９０℃で加熱溶融し、均一分散するよう撹拌する。成分（１）〜（５）の約８０℃水溶液（２０質量％）を滴下しながら撹拌した後（３００ｒｐｍ）、成分（９）及び（１０）を成分（１１）の残部に溶解したものを加えて均一になるまで撹拌し、２５℃迄冷却して、半透明の化粧水を得た。
【００８９】
（成分）
（１）ローヤルゼリーエキス                            ０．２（質量％）
（２）ショウキョウエキス                              ０．２
（３）オウバクエキス                                  ０．２
（４）グリシンベタイン                                ０．５
（５）乳酸                                            ０．０５
（６）擬似型スフィンゴシン（ｉｉ）                      ０．０８
（７）擬似型セラミド＊２                                  ０．０５
（８）グリセリン                                      ３
（９）ＰＥＧ１５４０                                  ２
（１０）メチルパラベン                                  ０．１
（１１）水                                              バランス
【００９０】
実施例６（半透明乳液）
以下に示す組成の乳液を下記方法により製造した。得られた乳液は浸透促進効果と使用感に優れたものであった。
【００９１】
（製法）
成分（１）及び（６）〜（１０）を乳化槽に入れ、８０〜９０℃で加熱溶融し、均一分散するよう撹拌する。成分（２）〜（５）の約８０℃水溶液（３０質量％）を滴下しながら撹拌した後（３００ｒｐｍ）、成分（１１）〜（１３）を成分（１４）の残部に溶解したものを加えて均一になるまで撹拌し、２５℃迄冷却して、半透明の乳液を得た。
【００９２】
（成分）
（１）イソプロピルメチルフェノール                  ０．０５（質量％）
（２）アスナロエキス                                ０．５
（３）ハマメリスエキス                              ０．５
（４）トレハロース                                  ０．５
（５）アスパラギン酸                                ０．１５
（６）擬似型スフィンゴシン（ｉｉ）                    ０．２
（７）擬似型セラミド＊２                                ０．０５
（８）セラミドタイプ２（セダーマ社）                ０．０５
（９）イソステアリン酸コレステリル                  ０．０１
（１０）８６％グリセリン                              ５
（１１）ジプロピレングリコール                        １
（１２）メチルパラベン                                ０．１
（１３）ヒドロキシプロピルグアーガム                  ０．１
（１４）水                                            バランス
【００９３】
実施例７（美白美容液）
以下に示す組成の美白美容液を下記方法により製造した。得られた美白美容液は浸透促進効果と使用感に優れたものであった。
【００９４】
（製法）
成分（１）及び（７）〜（１１）を乳化槽に入れ、８０〜９０℃で加熱溶融し、均一分散するよう撹拌する。成分（２）〜（６）の約８０℃水溶液（３０質量％）を滴下しながら撹拌した後（３００ｒｐｍ）、ホモミキサー（９０００ｒｐｍ）にかけ、撹拌しながら、室温まで冷却して乳化物を得た。成分（１２）及び（１３）を成分（１４）の残部に溶解したものを加えて均一になるまで撹拌し、２５℃迄冷却して、ジェル状半透明美容液を得た。
【００９５】
（成分）
（１）カミツレエキス                                  ０．２（質量％）
（２）ソウハクヒエキス                                ０．２
（３）アルテアエキス                                  ０．５
（４）ユズエキス                                      ０．１
（５）アスコルビン酸−２−グルコシド                  ２
（６）グルタミン酸                                    ０．１
（７）フィトスフィンゴシン                            ０．１５
（８）セラミドタイプ２（セダーマ社）                  ０．０５
（９）セラミドタイプ３（コスモファーム社）            ０．０５
（１０）シリコーン油（１０ｃｓ）                          ０．５
（１１）８６％グリセリン                                ５
（１２）メチルパラベン                                  ０．１
（１３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトローズ９０ＳＨ１５０００、信越化学工業社）          ０．５
（１４）水                                              バランス
【００９６】
実施例８（保湿乳液）
以下に示す組成の保湿乳液を下記方法により製造した。得られた保湿乳液は浸透促進効果と使用感に優れたものであった。
【００９７】
＜製造方法＞
成分（４）〜（１１）を乳化槽に入れ、８０〜９０℃で加熱溶融し、均一分散するよう撹拌する。成分（１）〜（３）の約８０℃水溶液（１０質量％）を滴下しながら撹拌した後（３００ｒｐｍ）、ホモミキサー（９０００ｒｐｍ）にかけ、撹拌しながら、室温まで冷却して乳化物を得た。成分（１２）及び（１３）を成分（１４）の残部に溶解したものを加えて均一になるまで撹拌し、２５℃迄冷却して、白濁タイプの乳液を得た。
【００９８】
（成分）
（１）アスナロエキス                                      １（質量％）
（２）ユーカリエキス                                      １
（３）グルタミン酸                                        ０．３
（４）擬似型スフィンゴシン（ｉｉ）                          ０．２
（５）擬似型セラミド＊２                                      ４
（６）セラミドタイプ２（セダーマ社）                      ０．５
（７）セチルアルコール                                    ０．６
（８）ステアリルアルコール                                ０．４
（９）スクワラン                                          ０．５
（１０）シリコーン油（５０ｃｓ）                              ２
（１１）８６％グリセリン                                  ２０
（１２）１，３−ブチレングリコール                          ３
（１３）メチルパラベン                                      ０．１
（１４）水                                                  バランス
【００９９】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、生理活性物質の経皮吸収性に優れ、使用感も良好なものである。