(57)【要約】【課題】環状リポペプチド化合物の新規結晶を提供する。【解決手段】化学構造式（Ｉ）：【化１】2005053782.tif 000011で示される環状リポペプチド化合物（Ｉ）を含水アルコールまたは含水アセトンに溶解させ、冷却下ないし加温下で酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合溶液を後添加することにより得ることができる環状リポペプチド化合物（Ｉ）の結晶。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて下記の表に示される回折角にピークを示すことを特徴とする下記の化学構造式で示される環状リポペプチド化合物（Ｉ）の結晶：
【表１】
2005053782.tif 000009
【化１】
2005053782.tif 000010
【請求項２】
請求項１記載の環状リポペプチド化合物（Ｉ）を含水アルコールまたは含水アセトンに溶解させ、冷却下ないし加温下で酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合溶液を後添加することにより得ることができる環状リポペプチド化合物（Ｉ）の結晶。
【請求項３】
請求項１記載の環状リポペプチド化合物（Ｉ）を含水アルコールまたは含水アセトンに溶解させ、５℃〜４５℃でゆっくりと撹拌を続け、次いで、これに酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合溶液を後添加した後、５℃〜４５℃で撹拌、放置することにより得ることができる請求項２記載の結晶。
【請求項４】
請求項１記載の環状リポペプチド化合物（Ｉ）を含水アルコールまたは含水アセトンに溶解させ、冷却下ないし加温下で酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合物を後添加することにより結晶を得ることを特徴とする環状リポペプチド化合物（Ｉ）の結晶の製造法。
【請求項５】
請求項１記載の環状リポペプチド化合物（Ｉ）を含水アルコールまたは含水アセトンに溶解させ、５℃〜４５℃でゆっくりと撹拌を続け、次いで、これに酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合物を後添加した後、５℃〜４５℃で撹拌、放置することにより結晶を得ることを特徴とする請求項４記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明は、環状リポペプチド化合物の新規結晶に関するものである。この発明の環状リポペプチド化合物（Ｉ）は、下記の構造式：
【化２】
2005053782.tif 000002
で示される。この化合物は、抗微生物活性、特に抗真菌活性およびβ−１，３−グルカンシンターゼ阻害作用を有し、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｈｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）感染症、例えばカリニ肺炎を含む各種感染症の予防および治療に有用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
環状リポペプチド化合物（Ｉ）は公知の化合物であり、例えばＷＯ９６／１１２１０号公報中に実施例２５の化合物として記載されている。しかしながら、該公報中の実施例２５に記載された方法によって得られる化合物（Ｉ）は、無晶形の化合物であった。その後、鋭意検討の結果、本発明の発明者らは化合物（Ｉ）を特別な結晶型を有するものとして得ることに成功し、本発明を完成した［以下、この特別の結晶型を有する環状リポペプチド化合物（Ｉ）を化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶と呼称する］。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶の物理化学的特性
本発明により得られる化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶の物理化学的特性を以下に説明する。
【０００５】
１）結晶形態
針状結晶
【０００６】
２）粉末Ｘ線回折パターン
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の表に示される回折角［２θ（゜）］にその特徴的なピークを示す。
【０００７】
【表２】
2005053782.tif 000003
【０００８】
第１図として、後記の実施例１で得られた化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ただし、この回折パターンはあくまで参考として挙げられたものであり、化合物（Ｉ）の結晶であってその粉末Ｘ線回折パターンが本質的にこの回折パターンと同じであるものはいかなるものも、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶と同定されるものである。
【０００９】
３）赤外吸収スペクトル
第２図として、後記の実施例１で得られた化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶の赤外吸収スペクトルを示す。
ただし、このスペクトルはあくまで参考として挙げられたものであり、化合物（Ｉ）の結晶であってその赤外吸収スペクトルがこのスペクトルと本質的に同じものはいかなるものも、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶と同定されるものである。
【００１０】
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶の製造法
以下に、本発明により得られる化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶の製造法を詳細に説明する。
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、化合物（Ｉ）を含水アルコールまたは含水アセトンに溶解させ、冷却下ないし加温下で、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合溶液を後添加して、冷却下ないし加温下で結晶を析出させることにより得ることができる。
化合物（Ｉ）を含む溶液の好ましい例としては、例えば、化合物（Ｉ）の含水メタノール溶液、含水エタノール溶液、含水イソプロパノール溶液および含水ブタノール溶液が挙げられる。
【００１１】
また、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、化合物（Ｉ）を含水アルコールに溶解させ、常温ないし加温下（好ましくは、４０℃〜４５℃）で、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンまたはアセトニトリルあるいはそれらの混合溶液を後添加して、ゆっくりと撹拌を続け、次いで、これを冷却（好ましくは、１０℃〜５℃）し、結晶を析出させることによっても得ることができる。
【００１２】
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶を析出させる場合には、溶液を飽和状態をわずかに越えた状態に保つのが好ましい。
以上の製法により得られる化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、常法により濾取、乾燥される。
【００１３】
本発明で使用される無晶型化合物（Ｉ）は、前述のＷＯ９６／１１２１０号公報に記載された方法により製造することができる。
【００１４】
【発明の効果】
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、無晶形の化合物（Ｉ）よりも純度が非常に高いため、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、医薬として適しており、また製剤上や保存上の取り扱いが容易である。
以上述べたように、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、きわめてすぐれた利点を有しており、無晶形の化合物（Ｉ）に比べて非常に優れているものである。
【００１５】
化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶のそのような利点を示すために、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶と前述のＷＯ９６／１１２１０号公報中に記載された無晶形の化合物（Ｉ）との安定性に関する比較実験結果を以下に述べる。
試験サンプル
試験サンプル１：ＷＯ９６／１１２１０号公報中の実施例２５で得られる無晶形
化合物（Ｉ）
試験サンプルＡ：本発明の化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶
試験方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、不純物測定した。
【００１６】
2005053782.tif 000004
【表３】
2005053782.tif 000005
【００１７】
2005053782.tif 000006
【表４】
2005053782.tif 000007
【００１８】
試験結果から明らかなように、試験サンプルＡは、試験サンプル１に比べて、不純物含有の割合が少ないことがわかる。
【００１９】
以上述べたように、化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶と、ＷＯ９６／１１２１０号公報中に記載された無晶形の化合物（Ｉ）との間には、その純度に大きな違いが見られた。つまり、本発明の化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶は、該特許公報中に記載された無晶形の化合物（Ｉ）に比べてきわめて優れたものであることが明ら
かとなったのである。
【００２０】
【実施例】
実施例１
化合物（Ｉ）（無晶形）０．５  ｇを、７０％  メタノール水を用いて、５０  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。化合物（Ｉ）を溶解したメタノール水溶液に、酢酸エチルを、化合物（Ｉ）の濃度が８  ｍｇ／ｍＬとなるように添加（一次添加後、２０  ｍｇ／ｍＬ  濃度とし、一昼夜攪拌熟成し、その後、酢酸エチルを二次添加し、最終濃度を８  ｍｇ／ｍＬとした。）した。総量添加終了後、分離・濾取により化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶を得た（０．５  ｇ）。本実施例は、常温（２５℃）にて実施された。
第１図として、このＢ８２型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。また、第２図として、このＢ８２型結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。
以下に、このＢ８２型結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを示す。測定条件は次の通りである。
対陰極：Ｃｕ、管電圧：４０ｋｖ、管電流：３０ｍＡ、検出器：比例計数管
【表５】
2005053782.tif 000008
【００２１】
実施例２
化合物（Ｉ）（無晶形）０．２  ｇを、８０％  エタノール水を用いて、５０  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。化合物（Ｉ）を溶解したエタノール水溶液に、酢酸エチルを、化合物（Ｉ）の濃度が１７  ｍｇ／ｍＬとなるように添加し、一昼夜攪拌熟成し、分離・濾取により化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶を得た（０．１８ｇ）。本実施例は常温（２５℃）にて実施された。
【００２２】
実施例３
化合物（Ｉ）（無晶形）３．２  ｇを、７５％  メタノール水を用いて、約４０  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。化合物（Ｉ）を溶解したメタノール水溶液に、化合物（Ｉ）の濃度が約８５％  となるようにメタノールを添加した。その後、５℃まで冷却し、５℃に保持した状態で、更に酢酸エチルを、化合物（Ｉ）の濃度が約２５ｍｇ／ｍＬ  となるように添加（一次添加）し、その後、別途用意していた酢酸エチル／アセトン１：１混合溶液を、化合物（Ｉ）の濃度が約３ｍｇ／ｍＬ  となるように時間をかけて二次添加した。総量添加終了後、分離・濾取により化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶を得た。（２．２  ｇ）
【００２３】
実施例４
化合物（Ｉ）（無晶形）を９０％  アセトン水を用いて、６  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。この化合物（Ｉ）を溶解したアセトン水溶液に、この溶解液の４．４倍量の酢酸エチルを添加した。常温（２５℃）にて３−４時間攪拌後、４０℃まで加温し、その後、５℃まで攪拌しつつ冷却した。１８−２０時間攪拌を続けた後、分離・濾取により化合物（Ｉ）のＢ８２型結晶を得た。
【００２４】
実施例５
化合物（Ｉ）（無晶形）を７０％イソプロピルアルコール水を用いて、６  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。この化合物（Ｉ）を溶解したイソプロピル水溶解液に、この溶解液の１．６倍量の酢酸エチルを添加した。常温（２５℃）にて３−４時間攪拌後、４０℃まで加温し、その後、５℃まで攪拌しつつ、約２０時間かけて冷却した。晶析溶液を顕微鏡下で観察したところ、  Ｂ８２型結晶を認めた。
【００２５】
実施例６
化合物（Ｉ）（無晶形）を９０％メタノール水を用いて、１２．５  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。この化合物（Ｉ）を溶解したメタノール水溶液に、この溶解液の１．５倍量のジクロロメタンを添加した。常温（２５℃）にて３−４時間攪拌後、４０℃まで加温し、その後、５℃まで攪拌しつつ約２０時間かけて冷却した。晶析溶液を顕微鏡下で観察したところ、  Ｂ８２型結晶を認めた。
【００２６】
実施例７
化合物（Ｉ）（無晶形）を８０％メタノール水を用いて、６  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。この化合物（Ｉ）を溶解したメタノール水溶液に、この溶解液の３．２倍量のアセトニトリルを添加した。常温（２５℃）にて３−４時間攪拌後、４０℃まで加温し、その後、５℃まで攪拌しつつ、約２０時間かけて冷却した。晶析溶液を顕微鏡下で観察したところ、  Ｂ８２型結晶を認めた。
【００２７】
実施例８
化合物（Ｉ）（無晶形）を９０％メタノール水を用いて、１００  ｍｇ／ｍＬ  濃度に溶解した。この化合物（Ｉ）を溶解したメタノール水溶液を、常温（２５℃）下で３−４時間攪拌後、４０℃まで加温し、その後、５℃まで攪拌しつつ、約２０時間かけて冷却した。晶析溶液を顕微鏡下で観察したところ、Ｂ８２型結晶を認めた。
【図面の簡単な説明】
【図１】粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】赤外吸収スペクトルを示す。
【図１】
2005053782.tif 000012
【図２】
2005053782.tif 000013