(57)【要約】【課題】結晶ロサルタンカリウムおよび結晶ロサルタンカリウム水和物を調製する方法を提供すること。【解決手段】国際公開第９５／１７３９６号により一般に知られている結晶形態Ｉ、および国際公開第０３／０４８１３５号の請求項３１に提示されている約５．７、８．９、１３．３、１７．５、２０．０、および２１．１±０．２度の２θに特性ピークのあるＰＸＲＤパターンを有する結晶水和物形態のロサルタンカリウムを有機非プロトン性溶媒中の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応を含む方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態Ｉまたは約５．７、８．９、１３．３、１７．５、２０．０および２１．１±０．２度の２θにピークのあるＰＸＲＤパターンを有する結晶水和物形態のロサルタンカリウムを調製する方法であって、有機非プロトン性溶媒中の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応を含む方法。
【請求項２】
結晶水和物形態のロサルタンカリウムの調製が、
ａ）ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
ｂ）ロサルタンカリウム結晶水和物を沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
ｃ）ロサルタンカリウム結晶水和物を単離するための混合物の濾過のステップ、
ｄ）ロサルタンカリウム結晶水和物が溶解しない溶媒によるロサルタンカリウム結晶水和物の洗浄のステップ、および
ｅ）ロサルタンカリウム結晶水和物の乾燥のステップ
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶形態のロサルタンカリウムの調製が、
ａ）ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
ａ’）水を除去するための共沸蒸留のステップ、
ｂ）結晶ロサルタンカリウムを沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
ｃ）結晶ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
ｄ）結晶ロサルタンカリウムが溶解しない溶媒による結晶ロサルタンカリウムの洗浄のステップ、および
ｅ）結晶ロサルタンカリウムの乾燥のステップ
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機非プロトン性溶媒が、アセトン、トルエン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む群から選択される請求項１、２および３に記載の方法。
【請求項５】
カリウム塩基性塩が、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムから選択される請求項１、２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
カリウム塩対酸ロサルタンの比が、０．８から１．５までの範囲のモル比である請求項１、２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
水対カリウム塩基性塩の重量比が、０．１から５．０までの範囲である請求項１、２および３に記載の方法。
【請求項８】
有機非プロトン性溶媒対酸ロサルタンの重量比が、４：１から１５：１までの範囲である請求項１、２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
塩形成反応を約１５℃から反応混合物の還流温度までの範囲で実施する請求項１、２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ロサルタンカリウム溶液を０℃より低い温度まで冷却する請求項２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
共沸蒸留後の生成物の含水量が、１％以下である請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非プロトン性溶媒からロサルタンカリウムを結晶化させるステップを含む結晶ロサルタンカリウムおよび結晶ロサルタンカリウム水和物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロサルタンカリウム、すなわち式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2005179355.tif 000002
【０００４】
の｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノールカリウム塩は、周知のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬である。
【０００５】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、高血圧症、不安症、緑内障、および心臓麻痺の治療に使用される周知の薬剤である。遊離酸の形（式ＩＩ）のロサルタンまたはテトラゾイルで保護されている誘導体の合成法は、米国特許第５，１３８，０６９号および国際公開第９３／１０１０６号に開示されている。関連する薬剤を調製する処理の容易さに関して結晶形態の化学薬品によって提供される利点は、よく知られている。結晶化合物は、実際、粉末または顆粒の形のそれらの流動性、および、例えば錠剤を調製する間の凝着を促進する結晶の表面特性の両方により、生薬の形の製剤により適することが知られている。その上、水溶液特に胃液中における結晶化合物の溶解性は、対応する無定形の化合物のそれより著しく異なる可能性もある。したがって、様々な製薬の必要条件を満たすためには生物学的に活性な化合物の結晶形と無定形の間を正しく識別することが必要である。
【０００６】
ロサルタンカリウムの多数の結晶形態および無定形形状が、国際公開第９５／１７３９６号および国際公開第０３／０４８１３５号により知られている。国際公開第９５／１７３９６号によれば、結晶ロサルタンカリウムは、酸ロサルタンの水酸化アルカリとの塩形成によって調製される。そのロサルタンカリウム水溶液を、次に還流下のイソプロパノール−シクロヘキサン共沸混合物に加える。その結果得られた６４℃で沸騰する水−イソプロパノール−シクロヘキサンの三元混合物の共沸蒸留により水を次に除去する。その溶液が無水になると、ヘッド温度が６９℃に上昇し、ロサルタンカリウムが結晶化する。
【０００７】
米国特許第５，８５９，２５８号は、イソプロパノール−水中のロサルタンカリウムの溶解、約２．６％の含水量までの２成分共沸系の蒸留、シクロヘキサン中にロサルタンカリウム懸濁液を加えることによる沈殿、その後の０．０２から０．１１％の含水量までの３成分共沸系の蒸留、および最後に結晶ロサルタンカリウムの真空下約４５〜５０℃の温度での乾燥のステップを含む別の結晶化方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
結晶ロサルタンカリウムを調製する既知の方法は、並大抵ではない溶媒比の正確さ（その比は工業規模で制御するのは困難である）を必要とする操作、ならびに、複雑で煩わしい手順を含む。
【０００９】
したがって、より単純、容易であり、かつ工業規模の生産に対する必要条件を満たす結晶ロサルタンカリウムを調製する方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
国際公開第９５／１７３９６号により一般に知られている結晶形態Ｉ（以下の：結晶形態）、および国際公開第０３／０４８１３５号の請求項３１に提示されている約５．７、８．９，１３．３、１７．５、２０．０、および２１．１±０．２度の２θに特性ピークのあるＰＸＲＤパターンを有する結晶水和物形態（以下の：結晶水和物形態）のロサルタンカリウムの単純で効率的な調製のための効率的な方法が見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の対象は、上で定義した結晶形態または結晶水和物形態のロサルタンカリウムを調製する方法であり、有機非プロトン性溶媒中の式（ＩＩ）の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応のステップを含む。
【００１２】
【化２】
2005179355.tif 000003
【００１３】
有機非プロトン性溶媒は、好ましくは、アセトン、トルエン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む群から、より好ましくは酢酸エチルまたはトルエンから選択され、特に酢酸エチルが好ましい。
【００１４】
カリウム塩基性塩は、例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムであり、好ましくは重炭酸カリウムである。
【００１５】
カリウム塩対式（ＩＩ）の化合物のモル比は、約０．８から１．５までの範囲であり、好ましくは約１．０である。
【００１６】
水対カリウム塩基性塩の重量比は、約０．１から５．０までの範囲であり、好ましくは約１．０から３．０までの範囲である。
【００１７】
有機非プロトン性溶媒対式（ＩＩ）の化合物の重量比が、４：１から１５：１までの範囲であり、好ましくは９：１から１１：１までである。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、結晶水和物形態のロサンタンカリウムは、
ａ）ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
ｂ）ロサルタンカリウム結晶水和物を沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
ｃ）結晶水和物ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
ｄ）ロサルタンカリウム結晶水和物が溶解しない溶媒によるロサルタンカリウム結晶水和物の洗浄のステップ、および
ｅ）ロサルタンカリウム結晶水和物の乾燥のステップを含む方法により得られる。
【００１９】
本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、結晶形態のロサルタンカリウムは、
ａ）ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
ａ’）水を除去するための共沸蒸留のステップ、
ｂ）結晶ロサルタンカリウムを沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
ｃ）結晶ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
ｄ）結晶ロサルタンカリウムが溶解しない溶媒による結晶ロサルタンカリウムの洗浄のステップ、および
ｅ）結晶ロサルタンカリウムの乾燥のステップを含む方法により得られる。
【００２０】
上記の本発明の両方の好ましい実施形態における単一のステップ、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）は、それぞれ、同様に実施することができる。
【００２１】
ステップａ）によれば、反応は、約１５℃から反応混合物の還流温度までの範囲、好ましくは、約４０から８０℃までの温度で行う。
【００２２】
ステップａ’）の共沸蒸留の後、生成物の含水量は、１％以下である。
【００２３】
ステップｂ）において、ロサルタンカリウム溶液は、０℃より低い温度、好ましくは−２℃から−５℃まで冷却する。
【００２４】
ステップｄ）において、溶媒は、例えば、トルエン、アセトン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む群から、特に、上記ステップａ）で先に使用したのと同じ有機非プロトン性溶媒、より好ましくは酢酸エチルを選択することができる。
【００２５】
ステップｅ）において、乾燥は、好ましくは真空下、約４０から５５℃までの範囲の温度で行う。
【００２６】
次の実施例により本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００２７】
実施例１
結晶水和物形状のロサルタンカリウムの調製
｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール（ＩＩ）（４．２ｇ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）中の懸濁液に、重炭酸カリウム（１ｇ）の水（２．８ｇ）溶液を５０℃で加える。得られた透明な溶液を−２／−５℃まで冷却し、生成する沈殿を濾過し、１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥し、それにより４．３ｇのロサルタンカリウムの結晶水和物を得る。
【００２８】
ＮＭＲ：（1Ｈ，ＤＭＳＯ，３００ｍＨｚ）：δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．ＣＨ3）、１．２５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝１０．ＣＨ3ＣＨ2）、１．４５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）、２．４５〜２．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，ＣＨ2ＯＨ）、５．１５〜５．２５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＡｒおよびＯＨ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，ＡｒＨ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，ＡｒＨ）、７．２３〜７．３６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５０〜７．５５（１Ｈ，ＡｒＨ）。
【００２９】
実施例２
結晶水和物形状のロサルタンカリウムの調製
｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール（ＩＩ）（４．２ｇ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）中の懸濁液に、水酸化カリウム（０．５ｇ）の水（０．５ｇ）溶液を５０℃で加える。得られた透明な溶液を−２／−５℃まで冷却し、生成する沈殿を濾過し、１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥し、それにより４．２ｇのロサルタンカリウムの結晶水和物を得る。
【００３０】
実施例３
結晶形態のロサルタンカリウムの調製
｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール（ＩＩ）（４．２ｇ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）中の懸濁液に、重炭酸カリウム（１ｇ）の水（２．８ｇ）溶液を５０℃で加える。その混合物が透明な溶液に変わったとき、３０ｍｌの溶媒を留去し、次いでその溶液を−２／−５℃まで冷却する。得られた沈殿を濾過し、１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥し、それにより４．３ｇの結晶形態のロサルタンカリウムを得る。
【００３１】
実施例４
結晶形態のロサルタンカリウムの調製
｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール（ＩＩ）（４．２ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）中の懸濁液に、重炭酸カリウム（１ｇ）の水（２．８ｇ）溶液を５０℃で加える。３０ｍｌの溶媒を留去する。その混合物を、−２／−５℃まで冷却し、得られた沈殿を濾過し、１０ｍｌのトルエンで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥し、それにより４．４ｇの結晶形態のロサルタンカリウムを得る。