(57)【要約】【課題】安全性が高く、経済的に有利なことを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造法を提供する。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物をグリニア試薬で処理して、次いで式（ＩＩ）で示される化合物を反応させて式（ＩＩＩ）で示される化合物とし、さらにこれを閉環することにより式（ＩＶ）で示される化合物に誘導することを特徴とするカルバペネム誘導体の製造法である。【化１】2005231997.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
2005231997.tif 000015
をグリニア試薬で処理して、次いで式（ＩＩ）で示される化合物
【化２】
2005231997.tif 000016
を反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物
【化３】
2005231997.tif 000017
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式（ＩＶ）で示される化合物
【化４】
2005231997.tif 000018
［上記式中、
Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはｎ-ブチル基またはフェニル基を表し、
−ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
Ｒ3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加水分解され得る基を表し、
Ｒ4は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または環上の一以上の水素原子が同一または異なって、ハロゲン原子、所望により置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＮＲ5Ｒ6（ Ｒ5およびＲ6は同一または異なって低級アルキル基、または Ｒ5およびＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）n−基（ｎは２〜６の整数）を示す。）で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。］
の製法。
【請求項２】
式（Ｖ）で示される化合物
【化５】
2005231997.tif 000019
をグリニア試薬で処理して、次いで式（ＶＩ）で示される化合物
【化６】
2005231997.tif 000020
を反応させて、式（ＶＩＩ）で示される化合物
【化７】
2005231997.tif 000021
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式（ＶＩＩＩ）で示される化合物
【化８】
2005231997.tif 000022
［上記式中、
Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはｎ-ブチル基またはフェニル基を表し、
−ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
Ｒ3はカルボキシル基の保護基または生体内で加水分解され得る基を表し、
Ｒ7は低級アルコキシ基または−ＮＲ5Ｒ6（ Ｒ5およびＲ6は前述と同意義）で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。］
の製法。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（ ＩＩ）で示される化合物。ただし、 Ｒ4が低級アルキル基の場合を除く。
【請求項５】
請求項２に記載の式（ ＶＩ）で示される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（ ＩＩＩ）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有する、２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）カルバペネム誘導体の製法およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、ＰＣＴ／ＪＰ９９／０４０２５号において、カルバペネム環上の２位に置換イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体が、β−ラクタマーゼ産生菌、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ球菌）、耐性緑膿菌、 ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）、腸球菌およびインフルエンザ菌に対しても強い抗菌力を有し、かつＤＨＰ−１（腎デヒドロペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。これら誘導体の製法として、下記に示す方法が開示されている。
【０００３】
【化９】
2005231997.tif 000002
【０００４】
［上記式中、 Ｒ1およびＲ3は前述と同意義を表し、 Ｒ8は低級アルキル基、好ましくはｎ−ブチル基やメチル基を表す。］
すなわち、式（ＩＸ）で示される化合物に、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、添加剤の存在下、式（Ｘ）で示される化合物と反応させた後、必要に応じて脱保護、生体内で加水分解され得るエステル残基の導入等を経て式（ＩＶ）を得ることができる。
【０００５】
【発明が解決しようとしている課題】
上記製法において、式（Ｘ）で示される化合物、および該化合物を調製する際に用いる塩化トリアルキルすず等の試薬は有機すず化合物に属するものであって、高い毒性が知られている。また、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物との反応の際用いるパラジウム触媒、ホスフィン配位子は高価であり、より安価な試薬を使える方法が望まれている。
【０００６】
本発明では、カルバペネム環上の２位に置換イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体を、安全性および経済性の点において有利に製造できる方法を提供することを課題としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、式（Ｉ）で示される化合物をアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等のグリニア試薬Ｒ10ＭｇＸ’で処理して、次いで式（ＩＩ）で示される化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程、また必要ならば生体内で加水分解され得るエステル残基を導入する工程を経ることを特徴とする、安全性が高く、安価な製造コストである式（ＩＶ）化合物の製法を見出し、本発明に至った。
【０００８】
【化１０】
2005231997.tif 000003
【０００９】
［上記式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、 Ｒ3、およびＲ4は前述と同意義を表し、Ｒ10はメチル基、エチル基等の低級アルキル基、またはフェニル基等のアリール基を表し、Ｘ’はハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【００１０】
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）で示される化合物
【化１１】
2005231997.tif 000004
をグリニア試薬で処理して、次いで式（ＩＩ）で示される化合物
【化１２】
2005231997.tif 000005
を反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物
【化１３】
2005231997.tif 000006
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式（ＩＶ）で示される化合物
【化１４】
2005231997.tif 000007
［上記式中、
Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはｎ-ブチル基またはフェニル基を表し、
−ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
Ｒ3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加水分解され得る基を表し、
Ｒ4は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または環上の一以上の水素原子が同一または異なって、ハロゲン原子、所望により置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＮＲ5Ｒ6（ Ｒ5およびＲ6は同一または異なって低級アルキル基、または Ｒ5およびＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）n−基（ｎは２〜６の整数）を示す。）で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。］
の製法、
【００１１】
（２）式（Ｖ）で示される化合物
【化１５】
2005231997.tif 000008
をグリニア試薬で処理して、次いで式（ＶＩ）で示される化合物
【化１６】
2005231997.tif 000009
を反応させて、式（ＶＩＩ）で示される化合物
【化１７】
2005231997.tif 000010
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式（ＶＩＩＩ）で示される化合物
【化１８】
2005231997.tif 000011
［上記式中、
Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはｎ-ブチル基またはフェニル基を表し、−ＣＯ2Ｒ3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
Ｒ3はカルボキシル基の保護基または生体内で加水分解され得る基を表し、
Ｒ7は低級アルコキシ基または−ＮＲ5Ｒ6（ Ｒ5およびＲ6は前述と同意義）で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。］
の製法、
【００１２】
（３）（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物、
（４）（１）に記載の式（ ＩＩ）で示される化合物（ただし、 Ｒ4が低級アルキル基の場合を除く）、
（５）（２）に記載の式（ ＶＩ）で示される化合物、
（６）（１）に記載の式（ ＩＩＩ）で示される化合物に関する。
【００１３】
前記式中、Ｒ1の水酸基の保護基は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換オキシカルボニル基などが挙げられる。
−ＣＯ2Ｒ3がカルボン酸アニオンの塩である場合、 製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩があげられ、好適にはナトリウム塩、または、カリウム塩である。
Ｒ3のカルボキシル基の保護基は、例えば、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基、アリル基等のアルケニル基、 ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基などが挙げられる。
またＲ3の生体内で加水分解され得る基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、Ｃ1-10アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ジシクロヘキシルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンタンカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級シクロアルキル）メチル基、低級シクロアルキル低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンチルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい５−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基等の常用のものが挙げられる。
【００１４】
好ましくは、ベンゾイルオキシメチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、１−（２−メチルベンゾイルオキシ）エチル、４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシメチル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベンゾイルオキシメチル、１［−４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベンゾイルオキシ］エチル、２−ナフチルカルボニルオキシメチル、１−アダマンチルカルボニルオキシメチル、１−（１−アダマンチルカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシル（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−［（シクロヘキシルエトキシ）カルボニルオキシ］エチル、２−アダマンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（２−フェニル−１−エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（４−メチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２−メチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２−エチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−［２−（２−プロピル）フェノキシカルボニルオキシ］エチル、１−（２，４−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２，５−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３，５−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２，３，５−トリメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２，６−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）メチル、２−メチル−１−（フェノキシカルボニルオキシ）−１−プロピル、１−（２−メトキシフェノキシカルボニルオキシ）エチル、１−（１−ナフトキシカルボニルオキシ）エチル、（インダン−５−イル）オキシカルボニルオキシメチル、１−［（インダン−５−イル）オキシカルボニルオキシ］エチル、１−［（インダン−５−イル）オキシカルボニルオキシ］−１−プロピルである。
【００１５】
前記中、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、 ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の分岐鎖アルキル基等が挙げられ、炭素上の一以上の水素原子は塩素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、 メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、および２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１６】
またＲ4の置換されていてもよいフェニル基の置換基の例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子のほか、メチル基、エチル基、 ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の分岐鎖アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等の低級アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等のＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基等の環状アルキルアミノ基等が挙げられる。
【００１７】
好ましいＲ4の置換されていてもよいフェニル基の例としては、フェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基等が挙げられ、さらに好ましくは４−メトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基である。
【００１８】
Ｒ２の置換されてもよいアリール基の置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子があげられ、好ましい置換されてもよいアリール基はフェニル基があげられる。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物をグリニア試薬で処理して、次いで式（ＩＩ）で示される化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物に対して１．０当量または過剰量用いられる。
【００２０】
式（Ｉ）は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解または懸濁させて、−１００℃から＋７０℃、好ましくは、−８０℃から−２０℃でアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等、好ましくは、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬を加えて１０分から２４時間攪拌した後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性溶媒に溶解した式（ＩＩ）で示される化合物を加えるか、あるいは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性溶媒に溶解した式（ＩＩ）で示される化合物に、式（Ｉ）で示される化合物をアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等、好ましくは、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬で処理した溶液または懸濁液を加えて、さらに−１００℃から＋７０℃、好ましくは、−８０℃から０℃において１０分から２４時間反応させ、通常の後処理にかけることにより式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【００２１】
得られた式（ＩＩＩ）で示される化合物は、必要ならば沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて精製して次工程に用いてもよい。
【００２２】
次いで式（ＩＩＩ）で示される化合物は、通常のカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程、また要すれば生体内で加水分解され得るエステル残基を導入する工程を実施することにより式（ＩＶ）で示される化合物へ変換することができる。
【００２３】
カルバペネム環を形成する工程は、当該分野で周知のウィッティヒ環化条件、すなわち、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒に溶解した式（ＩＩＩ）で示される化合物を、必要ならば触媒量の添加剤（好ましくはヒドロキノン）を加え、室温から還流温度で１０分から２４時間反応させることにより実施することができる。
【００２４】
保護基を除去する工程は、保護基Ｒ1およびＲ3をその保護基の種類により、上記閉環反応を行う前あるいは閉環反応を行った後に、一段階あるいは複数段階で脱保護反応を行うことからなる。
この際、保護基Ｒ1およびＲ3の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。
【００２５】
酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用いる。
また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元、または亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。
【００２６】
また、Ｒ1がシリル系保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基または、トリエチルシリル基等）の場合は、フッ素イオン試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等）を用いることにより、さらには、Ｒ1がアリルオキシカルボニル基、Ｒ3がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いることにより、容易に除去することができる。
【００２７】
Ｒ3が生体内で加水分解され得るエステル残基である場合、以下の工程を行って製造してもよい。
【００２８】
【化１９】
2005231997.tif 000012
【００２９】
［上記式中、Ｒ11はＣ1-10アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ジシクロヘキシルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンタンカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級シクロアルキル）メチル基、低級シクロアルキル低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンチルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい５−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基を表し、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3を表す。］
【００３０】
すなわち、式（ＸＩ）で示される化合物に対して１当量または過剰量の塩基存在下、１当量または過剰量のＲ11−Ｙを、不活性溶媒中、−７０〜＋５０℃（好ましくは−３０〜＋２０℃）において、１０分から２４時間反応させることにより式（ＸＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【００３１】
この反応に於ける塩基の例としては、有機塩基としてジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
【００３２】
またＲ11−Ｙとしては、例えば、ベンゾイルオキシメチルヨーダイド、１−（ベンゾイルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２−メチルベンゾイルオキシ）エチルヨーダイド、４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシメチルヨーダイド、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチルヨーダイド、４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベンゾイルオキシメチルヨーダイド、１［−４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベンゾイルオキシ］エチルヨーダイド、２−ナフチルカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−アダマンチルカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（１−アダマンチルカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、シクロヘキシル（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチルヨーダイド、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−［（シクロヘキシルエトキシ）カルボニルオキシ］エチルヨーダイド、２−アダマンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（２−フェニル−１−エチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（４−メチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２−メチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２−エチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−［２−（２−プロピル）フェノキシカルボニルオキシ］エチルヨーダイド、１−（２，４−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２，５−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（３，５−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２，３，５−トリメチルフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２，６−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ）メチルヨーダイド、２−メチル−１−（フェノキシカルボニルオキシ）−１−プロピルヨーダイド、１−（２−メトキシフェノキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（１−ナフトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（インダン−５−イル）オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−［（インダン−５−イル）オキシカルボニルオキシ］エチルヨーダイド、１−［（インダン−５−イル）オキシカルボニルオキシ］−１−プロピルヨーダイド等が挙げられる。
【００３３】
反応に利用可能な不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【００３４】
このようにして得られた式（ＸＩＩ）で示される化合物は、沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【００３５】
上記反応で用いた式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。
【００３６】
【化２０】
2005231997.tif 000013
【００３７】
［上記式中、 ＸおよびＲ8は前述と同意義を表す。］
【００３８】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物（ＰＣＴ／ＪＰ９９／０４０２５号に記載）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解して、−１００℃から＋５０℃において、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理した後、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、１，１，２，２−テトラブロモエタン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、 Ｎ−ヨードコハク酸イミド、２−ブロモチアゾール等のハロゲン化剤を加えて、さらに１０分から２４時間反応させて通常の後処理にかけることにより、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【００３９】
また、式（Ｘ）で示される化合物（ＰＣＴ／ＪＰ９９／０４０２５号に記載）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解して、−１００℃から＋５０℃において、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理した後、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、１，１，２，２−テトラブロモエタン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、 Ｎ−ヨードコハク酸イミド、２−ブロモチアゾール等のハロゲン化剤を加えて、さらに１０分から２４時間反応させて通常の後処理にかけることにより、式（Ｉ）で示される化合を得ることができる。
【００４０】
このようにして得られた式（Ｉ）で示される化合物は、沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【００４１】
上記反応で用いた式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。
【００４２】
【化２１】
2005231997.tif 000014
【００４３】
式（ＸＩＶ）で示される化合物（ＷＯ９８／３２７６０号に記載）に対して、市販または対応するカルボン酸よりチオニルクロリド、シュウ酸クロリド等で容易に調製可能な式（ＸＶ）で示される化合物を、１当量または過剰量用いて、１当量または過剰量の塩基存在下、不活性溶媒中、−２０℃から還流温度において、１０分から２４時間反応させた後、通常の分液精製により式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【００４４】
式（ ＸＶ）で示される化合物の例として、ピバロイルクロリド、クロロピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド、２−メチルベンゾイルクロリド、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド、２−クロロベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−エトキシベンゾイルクロリド、４−メトキシベンゾイルクロリド、４−イソプロピルオキシベンゾイルクロリド、４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド、４−ジエチルアミノベンゾイルクロリド等が挙げられる。
【００４５】
また、対応するカルボン酸の例として、ピバリン酸、クロロピバリン酸、安息香酸、２−メチル安息香酸、３，４−ジクロロ安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−メトキシ安息香酸、２−エトキシ安息香酸、４−メトキシ安息香酸、４−イソプロピルオキシ安息香酸、４−ジメチルアミノ安息香酸、４−ジエチルアミノ安息香酸等が挙げられる。
【００４６】
この反応に於ける塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。
【００４７】
反応に利用可能な不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【００４８】
このようにして得られた式（ＩＩ）で示される化合物は、必要ならば沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて、単離、精製することができる。
【００４９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００５０】
【実施例】
［実施例１］２−ヨ−ド−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル
２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル０.２３ｇのテトラヒドロフラン２.５ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、Ｎ−ヨ−ドこはく酸イミド０.１１ｇを加える。同温度で４時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを加え、希重曹水、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さにヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒３ｍｌを加え、得られる沈殿を濾過することにより、表題の化合物０.１３ｇを得る。
【００５１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.４２（３Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｓ）
【００５２】
［実施例２］２−ブロモ−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル
２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル６.８９ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ−ヘキサン溶液を１０.８ｍｌ加える。ただちに、１，１，２，２−テトラブロモエタン１.９２ｍｌを加え、同温度で３０分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、表題の化合物１.４９ｇを得る。
【００５３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.４１（３Ｈ，ｓ）、７.４６（１Ｈ，ｓ）、７.９５（１Ｈ，ｓ）
【００５４】
［実施例３］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（カルボキシ）エチル］アゼチジン−２−オン３．３０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン０．７０ｍｌを加える。塩化ピバロイル０．６２ｍｌを滴下し、同温度で３０分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン５ｍｌで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンの粗生成物３．７２ｇを得る。
【００５５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．２０−０．１０（６Ｈ，ｍ）、０．６０−０．６５，０．９５−１．０５（３Ｈ，ｍ）、０．７５−０．９０（９Ｈ，ｍ）、１．２４，１．２５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．３５，１．４５−１．５５（３Ｈ，ｍ）、２．４５−３．１０（２Ｈ，ｍ）、４．０５−４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．４０−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．４０（１Ｈ，ｍ）、５．８４−６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６０（９Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８５（６Ｈ，ｍ）
【００５６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ヨ−ド−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル０．１６ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−３０℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を０．６ｍｌ加え、同温度で３０分間撹拌する。この反応混合物に、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．３７ｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加え、、周囲温度で３０分間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン８１ｍｇを得る。
【００５７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．０８（３Ｈ，ｓ）、−０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８０，３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．５０，６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６５（９Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８５（６Ｈ，ｍ）、８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）
【００５８】
ｃ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．８１ｇのトルエン４ｍｌ溶液を９０℃で７時間加熱攪拌する。反応混合物を濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．４６ｇを得る。
【００５９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、１．２５−１．３０（６Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ）、３．３５−３．４３（１Ｈ，ｍ）、４．２５−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．６８−４．８６（２Ｈ，ｍ）、５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．１５（１Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
【００６０】
ｄ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．９７ｇのテトラヒドロフラン９ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、酢酸１．７ｍｌ、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液９．１ｍｌ加えた後、周囲温度で４０時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを加え、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（５％メタノ−ル／酢酸エチル）で精製して（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．７２ｇを得る。
【００６１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ）、３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２４−４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ）、５．２８−５．３２（１Ｈ，ｍ）、５．４３−５．５０（１Ｈ，ｍ）、５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
【００６２】
ｅ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．１０ｇの塩化メチレン１．２ｍｌ、酢酸エチル１．２ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン６．２ｍｇ、２−エチルヘキサン酸カリウム６５．１ｍｇを加え溶解させる。この反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）１３．８ｍｇを加え、周囲温度で１時間撹拌する。この反応混合物に塩化メチレン１０ｍｌを加え、水３ｍｌで３回抽出する。水槽を合わせ、濃縮して得られる残さをコスモシ−ル４０Ｃ１８−ＰＲＥＰ（１０％メタノ−ル水）で精製することにより表題の化合物５３．３ｍｇを得る。
【００６３】
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ＨＯＤ＝４．８ｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
［実施例４］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（カルボキシ）エチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン３．７７ｇのトルエン２５ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン０．７３ｍｌを加える。塩化ピバロイル０．６２ｍｌを滴下し、同温度で３０分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン５ｍｌで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンの粗生成物４．２０ｇを得る。
【００６５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．１０，−０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．６０−０．７０，１．００−１．０５（３Ｈ，ｍ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．３０−１．３５，１．４０−１．４５（３Ｈ，ｍ）、２．４５−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９０−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ  Ｓ）、４．９５−５．００，５．３０−５．４０（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．６０（９Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８５（８Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２５（２Ｈ，ｍ）
【００６６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル０．１３ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−３０℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を０．５ｍｌ加え、同温度で３０分間撹拌する。この反応混合物を−５０℃に冷却した（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に滴下し、同温度で１２時間、周囲温度で５時間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製することにより表題の化合物６８ｍｇを得る。
【００６７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．９Ｈ（６Ｈ，ｓ）、０．７８（９Ｈ，ｓ）、０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ）、４．８０−５．００（２Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ）、７．４５−８．２５（１９Ｈ，ｍ）
【００６８】
［実施例５］（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ベンゾイルオキシカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（カルボキシ）エチル］アゼチジン−２−オン３．３０ｇのトルエン１０ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン０．７０ｍｌを加える。塩化ベンゾイル０．５８ｍｌを滴下し、同温度で３０分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン５ｍｌで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ベンゾイルオキシカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オンの粗生成物３．６７ｇを得る。
【００６９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．１３，−０．０８，０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．７３，０．７７，０．８１（９Ｈ，ｓ）、０．６３−０．６４，１．０５−１．０７（３Ｈ，ｍ）、１．３２−１．３３，１．５６−１．５７（３Ｈ，ｍ）、２．６９−３．１６（３Ｈ，ｍ）、４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４０−４．６１（２Ｈ，ｍ）、５．０８−５．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２７−５．３１（１Ｈ，ｍ）、５．９０−５．９７（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．７６（１７Ｈ，ｍ）、８．００−８．１５（３Ｈ，ｍ）
【００７０】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ヨ−ド−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル０．１６ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−３０℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を０．６ｍｌ加え、同温度で３０分間撹拌する。この反応混合物に、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ベンゾイルオキシカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オン０．３７ｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加え、氷水浴で３０分間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製することにより、表題の化合物１１３ｍｇを得る。
【００７１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．０８（３Ｈ，ｓ）、−０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８０，３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．５０，６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６５（９Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８５（６Ｈ，ｍ）、８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）
【００７２】
［実施例６］（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（カルボキシ）エチル］アゼチジン−２−オン３．３０ｇのトルエン１０ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン０．７０ｍｌを加える。塩化４−メトキシベンゾイル０．８５ｇを滴下し、同温度で３０分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン５ｍｌで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンの粗生成物３．９０ｇを得る。
【００７３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．１５，−０．１０，０．０５，０．１０（６Ｈ，ｓ）、０．７０，０．７５，０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．５５−０．６０，１．０５−１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３０−１．３５，１．５５−１．６０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．４０−４．７５（３Ｈ，ｍ）、５．０５−５．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ）、５．８５−６．００（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．６０（９Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８０（６Ｈ，ｍ）、７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．１５（２Ｈ，ｍ）
【００７４】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ヨ−ド−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル０．３３ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を−３０℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を１．２ｍｌ加え、同温度で３０分間撹拌する。この反応混合物を−７０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．７９ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え、−４０℃から−５０℃で３時間、−２０度で２時間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌに加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製することにより、表題の化合物０．３９ｇを得る。
【００７５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．０８（３Ｈ，ｓ）、−０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８０，３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．５０，６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６５（９Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８５（６Ｈ，ｍ）、８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）
【００７６】
［実施例７］（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（カルボキシ）エチル］アゼチジン−２−オン７．２６ｇのテトラヒドロフラン４４ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．５３ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン０．１３ｇを加える。塩化４−ジメチルアミノベンゾイル２．０２ｇを加え、周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンの粗生成物８．９１ｇを得る。
【００７７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．１５−０．１０（６Ｈ，ｍ）、０．５０−０．５５，１．０５−１．１０（３Ｈ，ｍ）、０．７０−０．８５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．３５，１．５５−１．６０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．０３，３．０７（６Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．４０−４．７５（３Ｈ，ｍ）、５．１０−５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ）、５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．６０（９Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８０（６Ｈ，ｍ）、７．８５−８．００（４Ｈ，ｍ）
【００７８】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ヨ−ド−７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル０．７１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−４０℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を２．５ｍｌ加え、同温度で３０分間撹拌する。この反応混合物を−７０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン１．７６ｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液を加え、−４０℃から−５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌに加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製することにより、表題の化合物１．３３ｇを得る。
【００７９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−０．０８（３Ｈ，ｓ）、−０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８０，３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．５０，６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６５（９Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８５（６Ｈ，ｍ）、８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）
【００８０】
【発明の効果】
本発明では、カルバペネム環上の２位に置換イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体を、安全性および経済性の点において有利に製造できる方法を提供することができた。