(57)【要約】【課題】ＬｉＡｌＨ４を用いて繰り返し製造に適し、準備作業が簡単であり、高比放射能が期待でき、しかも高収率を維持しうる［１１Ｃ］ハロゲン化メチルの合成方法、ならびにそれらの合成に適した自動合成装置を提供する。【解決手段】有機溶媒に溶解したＬｉＡｌＨ４を細管内に導入した後、不活性ガスで大部分のＬｉＡｌＨ４溶媒溶液をパージして、残存するＬｉＡｌＨ４の薄膜を細管内面に形成させ、ついで１１ＣＯ２ガスを導入して該ＬｉＡｌＨ４と反応させ、さらにハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガスを導入して細管内で１１ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を製造する。【選択図】      図１
2005053803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒に溶解したＬｉＡｌＨ４を細管内に導入した後、不活性ガスで大部分のＬｉＡｌＨ４溶媒溶液をパージして、残存するＬｉＡｌＨ４の薄膜を細管内面に形成させ、ついで１１ＣＯ２ガスを導入して残存する該ＬｉＡｌＨ４と反応させ、さらにハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガスを導入して細管内で１１ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を製造することを特徴とする［１１Ｃ］ハロゲン化メチルの合成方法。
【請求項２】
細管がループ状である請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
細管の内径が０．１〜４ｍｍである請求項１もしくは２記載の合成方法。
【請求項４】
細管の少なくとも内側表面が耐食性材料からなる請求項１〜３のいずれか記載の合成方法。
【請求項５】
有機溶媒がエーテルである請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
エーテルがテトロヒドロフランである請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
１１ＣＯ２ガスが不活性ガスとともに導入される請求項１記載の合成方法。
【請求項８】
ハロゲン原子がヨウ素もしくは臭素である請求項１記載の合成方法。
【請求項９】
合成が終了した後に、合成に供された製造経路が自動的に洗浄、乾燥および不活性ガス置換される請求項１記載の合成方法。
【請求項１０】
細管状反応器を含む合成反応部；該反応部に自動的に第１反応原料を注入する機構を有する第１注入部；該反応部に自動的に第２反応原料を注入する機構を有する第２注入部；ならびに合成反応後に合成に供された製造経路を自動的に洗浄，乾燥および不活性ガス置換する機構を有する自動洗浄部；を備えてなる  ［１１Ｃ］標識薬剤自動合成装置。
【請求項１１】
第１反応原料がＬｉＡｌＨ４、第２反応原料  がハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガス、そして［１１Ｃ］標識薬剤が［１１Ｃ］ハロゲン化メチルである請求項１０記載の自動合成装置。
【請求項１２】
細管がループ状である請求項１０記載の自動合成装置。
【請求項１３】
細管の内径が０．１〜４ｍｍである請求項１０〜１２のいずれか記載の自動合成装置。
【請求項１４】
細管の少なくとも内側表面が耐食性材料からなる請求項１０〜１３のいずれか記載の自動合成装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は１１ＣＨ３Ｉ等の［１１Ｃ］ハロゲン化メチル化合物の合成方法ならびにそれらの合成に適した自動合成装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医学、薬学、生化学等の分野において、ＰＥＴ（ポジトロン断層撮影診断法）は、生体機能の定量的な生理学的画像を得るための手段として有用である。１１Ｃ、１３Ｎ，１５Ｏ等のポジトロン放出核種は、生物学的に活性なトレーサー中にその化学的挙動に影響を与えないで導入できるからである。ＰＥＴにおいて用いられるポジトロン放出核種のうち、１１Ｃによる被標識化合物の標識化は、通常１１Ｃヨウ化メチル（１１ＣＨ３Ｉ）を標識化剤として用いるが、１１Ｃの半減期が２０．４分と短いため、必要に応じて使用現場で迅速に合成することが必要である。
【０００３】
従来、１１ＣＨ３Ｉ合成には１１ＣＯ２  を出発物質として、ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦおよびＨＩとの反応により１１ＣＨ３Ｉを得る古典的ＬＡＨ（＝ＬｉＡｌＨ４）法が最も一般的である。この方法においては高収率で、しかも安定的に１１ＣＨ３Ｉが得られるが、難点は準備作業が大変であること、高い比放射能が得られにくいこと、繰り返し製造にも不向きなことである。これに対し、１１ＣＨ４  を出発物質とし、Ｉ２  との反応により直接１１ＣＨ３Ｉを製造するヨウ素法は、繰り返し製造に適し、準備作業が簡単で、高比放射能化に適している等の利点を有する。しかし、この方法は、第１段階で１１ＣＯ２を製造し、その後で触媒により、１１ＣＨ４  に変換し、これをＩ２  蒸気と一緒に石英製反応管内を循環させることにより１１ＣＨ３Ｉを生成させ、それを捕集して利用する方法である。この方法の難点は、１１ＣＯ２  による汚染が避けられず、比較的高温でＩ２  蒸気を循環させるため、７〜８回の製造でＩ２  を交換する必要があり、循環などの作業のため時間がかかることである。さらに、この方法で得られる１１ＣＨ３Ｉの収量は、ＬｉＡｌＨ４を用いる一般的な方法に比べ、数分の一程度と低い点が問題である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の従来法の難点を克服し、ＬｉＡｌＨ４を用いて繰り返し製造に適し、準備作業が簡単であり、高比放射能が期待でき、しかも高収率を維持しうる［１１Ｃ］ハロゲン化メチルの合成方法、ならびにそれらの合成に適した自動合成装置を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、有機溶媒に溶解したＬｉＡｌＨ４を細管内に導入した後、不活性ガスで大部分のＬｉＡｌＨ４溶媒溶液をパージして、残存するＬｉＡｌＨ４の薄膜を細管内面に形成させ、ついで１１ＣＯ２ガスを導入して該ＬｉＡｌＨ４と反応させ、さらにハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガスを導入して細管内で１１ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を製造することを特徴とする［１１Ｃ］ハロゲン化メチルの合成方法を要旨とする。さらに、本発明は、ＬｉＡｌＨ４溶液およびＨＩ溶液等の自動供給機能、製造ラインの自動洗浄／乾燥／不活性ガス置換機能を付加することにより、簡便に１１ＣＨ３Ｘ等を繰り返し製造することのできる装置を要旨とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、まず有機溶媒に溶解したＬｉＡｌＨ４が細管内に導入される。細管としては好適にはループが用いられる。ループは、内径が０．１〜４ｍｍ程度、好ましくは０．５〜１ｍｍ程度のチューブを円筒状に巻いてループ形状としたものであり、好適にはその少なくとも内側表面がポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン等の耐食性材料からなる。チューブ長さは１００〜５００ｍｍ程度であり、環状部分の長さは、通常１０〜５０ｍｍ程度であり、環状部の外径は通常２０〜４０ｍｍ程度である。
【０００７】
溶媒としては好適には種々のエーテル類が挙げられるが、沸点の点からテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好適である。ＬｉＡｌＨ４の濃度は特に制限されないが、通常０．０１〜１Ｍ程度から選ばれ、好適には０．０５〜０．２Ｍである。
ＬｉＡｌＨ４溶液の導入量は、経路内に残留する可能性のある水分を除去する意味も含め、０．５〜１ｍＬ程度が好適であり、分割導入しうる。その後で、不活性ガスを、たとえば１０〜３０ｍＬ／分、好適には２０ｍＬ／分程度、で０．１〜３分間程度、好適には２分間程度、導入することにより大部分のＬｉＡｌＨ４溶媒溶液をパージして、ＬｉＡｌＨ４の薄膜を細管内面に形成させる。不活性ガスとしてはヘリウム、窒素が好適であり、十分に乾燥したものを用いるのが好適である。この際、過度のガス導入はＬｉＡｌＨ４の失活を招くので好ましくない。
また、ＬｉＡｌＨ４溶液の除去が不十分であったり、高濃度のＬｉＡｌＨ４溶液を用いると比放射能の低下を招くので好ましくない。
【０００８】
ついで、１１ＣＯ２ガスを不活性ガスとともに好適にはたとえば２０ｍＬ／分で２０〜６０秒程度導入して残存するＬｉＡｌＨ４と反応させる。この導入の完了を備え付けの放射線センサーで確認した後、さらにハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガスを導入して細管内で１１ＣＨ３Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を製造する。Ｘとしてはヨウ素もしくは臭素が好適である。たとえば、３０μＬ程度の濃ＨＩ溶液をループ内に導入し、バルブ（好ましくは６方バルブもしくは２組の３方バルブ）を閉じてループ内を加熱して１１ＣＨ３Ｉを製造する。反応終了後、生成した１１ＣＨ３Ｉに窒素ガスを流すことにより、冷却した溶媒中に取り出す。この際に、必要に応じてＰ２Ｏ５／アスカライト（商標）（水酸化ナトリウム系の二酸化炭素吸収剤）カラムのような精製カラムを通過させることにより１１ＣＯ２および水分を除去し、メチル化用の反応容器に冷却しながら捕集することにより、直接に目的物（［１１Ｃ］標識化合物）を得ることもできる。本発明においては、１回の合成で使用する濃ＨＩ溶液等がたとえば通常数十μＬと極めて少ないので、上記のように精製カラムを使用する場合にも、カラムを交換することなく多数回の合成に利用しうる。
【０００９】
さらに本発明において、合成が終了した後に、合成に供された製造経路が自動的に洗浄、乾燥および不活性ガス置換されるように構成するのが好適である。そのために、後述するように気密性、耐食性、耐圧性に優れ、デッドボリュームの少ない細管とその保持機構が重要であり、簡便さ、繰り返し製造を可能にするには原料の自動注入、自動洗浄・乾燥・不活性ガス置換機構を備えるのが好適である。すなわち、本発明における自動合成装置は、細管状反応器を含む合成反応部；該反応部に自動的に第１反応原料を注入する機構を有する第１注入部；該反応部に自動的に第２反応原料を注入する機構を有する第２注入部；ならびに合成反応後に合成に供された製造経路を自動的に洗浄，乾燥および不活性ガス置換する機構を有する自動洗浄部；を備えてなり、上記の［１１Ｃ］ハロゲン化メチル  等の［１１Ｃ］標識薬剤の自動合成装置として最適である。
【００１０】
以下、図面により本発明の好適な実施態様についてさらに詳細に説明する。図１は本発明において使用される自動合成装置の一例を示す系統図である。さらに、図２は本発明において１１Ｃ標識放射薬剤の製造に適した装置の一例を示す。
【００１１】
図１において、自動合成装置はＢ１〜Ｂ４の４個のブロックから構成されており、１１Ｃの通過する主要ルートおよびＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦの流れる経路は外径約１．６ｍｍ（１／１６インチ）、内径０．７５ｍｍ程度のポリテトラフルオロエチレン（「テフロン」（商標））チューブで接続されている。これらの経路は空気や水分の混入を防ぐため、高い気密性が保持されるようになっている。これらのブロックＢ１〜Ｂ４のうち、Ｂ２が本発明の核心部であり、Ｂ１、Ｂ３およびＢ４は、本発明において繰り返し製造、自動洗浄・乾燥、作業の簡便性、高比放射能化、高収量化、放射線被ばくの低減等を効率良く達成するためにＢ２を助けるものである。
１．ブロックＢ１〜Ｂ４
（１）ブロックＢ２
ループ状細管（ポリテトラフルオロエチレン製）（１）にＬｉＡｌＨ４の溶媒（ＴＨＦ）溶液（以下、ＬＡＨ／ＴＨＦということがある）（０．２Ｍ、５００μＬ）を導入後、２０ｍＬ／分でＮ２ガスパージを２分間行い、この操作をもう１回繰り返す。こうしてループ状細管１の内面に形成されたＬＡＨ／ＴＨＦ薄膜に、サイクロトロンで製造した１１ＣＯ２／Ｎ２ガスを導入する（たとえば２０ｍＬ／分の流速で４０秒程度）。ついで、たとえば３０μＬ程度の濃ＨＩ溶液を窒素ガスでゆっくり導入し（たとえば２０ｍＬ／分の流速で２３秒程度）、ループを密閉した後に１５０℃に加熱し、５分間程度維持して１１ＣＨ３Ｉを生成させる。
【００１２】
このブロックＢ２においては、次のような問題が生じやすい：１）少量で、しかも比較的薄いＬＡＨ溶液を用いているため、リークが生じると水分、空気中の炭酸ガスの影響でＬＡＨが失活し、反応が全く進行しなかったり、進行しても比放射能を低下させてしまう。２）濃ＨＩ溶液を加熱するので使用するパーツ類が容易に腐食し易い。さらに、そのときに細管内の圧力がたとえば５気圧程度まで上昇する。３）残存ＬＡＨは容易に析出物となり、狭いガス流路を閉塞する。
【００１３】
これらの問題を解決するために、本発明においては、六方バルブ（２）および六方バルブ（３）を特殊仕様の耐食耐圧エア駆動バルブ（好適にはポリテトラフルオロエチレン製）とし、経路内のデッドボリュ−ムを極力減らすようにするのが好適である。この観点から継ぎ手はデッドボリュ−ムのないオシネタイプが好適である。バルブは１〜２回の製造ごとに交換するのであれば、市販の耐食バルブを使用しうる。なお、六方バルブ（３）はＨＩ溶液加熱中の圧力上昇に耐えるために挿入されている。
（２）ブロックＢ１
ブロックＢ１はＬＡＨ／ＴＨＦ溶液の自動注入部の役割を有する。エアシリンダー駆動注射器（４）と電磁バルブ（５）（ポリテトラフルオロエチレン製）を作動させ、ガラス瓶（６）からＬＡＨ／ＴＨＦ溶液を１回５００μＬ程度吸入するとともに六方バルブ（２）を経由してループ状細管（１）に押出す。ついで、電磁バルブ（７）（ポリテトラフルオロエチレン製）経由で窒素ガスを送り出し（２０ｍＬ／分）、ループ状細管（１）のＬＡＨ／ＴＨＦ溶液をパージし、ループ状細管（１）内面に薄膜を形成させる。テドラーバッグ（８）は、この作動時にガラス瓶（６）が陰圧になり、空気が混入することによりＬＡＨが失活するのを防ぐために利用される。このテドラーバッグ（８）は予め高純度の窒素ガスを充填して用いるのが好適である。このブロックＢ１も気密性と不活性雰囲気の保持に有効である。
（３）ブロックＢ３
ブロックＢ３はＨＩの自動注入部の役割を有する。一定量のＨＩ溶液をエアシリンダー駆動注射器（９）と六方バルブ（１０）（特殊仕様の耐食耐圧エア駆動バルブ。好適にはポリテトラフルオロエチレン製）を作動させ、ポリテトラフルオロエチレン製のループ状細管（１１）に採取した後に、電磁バルブ（１２）（ポリテトラフルオロエチレン製）、六方バルブ（１０）、（３）および三方バルブ（１３）（特殊仕様の耐食耐圧エア駆動バルブ。好適にはポリテトラフルオロエチレン製）をオンにして流速２ｍＬ／分で２３秒間送り出すことにより、ＨＩをループ状細管（１）に移動させるために利用する。このブロックＢ３は特に水分、空気を嫌うわけではないが、強酸であるＨＩを利用するので、テドラーバッグ（１４）を設け、酸蒸気が外部に漏れるのを防止している。
（４）ブロックＢ４
ブロックＢ４は１回の合成終了によりＬＡＨ，ＨＩ、反応生成物等で汚染される経路を自動的に洗浄・乾燥する役割を有するブロックであり、気密性等に関してはそれほど厳密である必要はない。合成終了後に、０．１ＮのＨＣｌ／アセトンを２０ｍＬ／分程度で約１分間送液することにより、三方バルブ（１３）、六方バルブ（３）、六方バルブ（２）およびループ状細管（１）ラインの洗浄を行う。引き続き、純アセトンを同様に２０ｍＬ／分程度で約４０秒間送液する。ついで、ループ状細管（１）を１９０℃程度まで加熱し、約５０ｍＬ／分の流速で窒素ガスを約１０分間流通させ、さらにヒーターをオフにして５分間ガスを流し続ける。ついで、次の回の合成を再開することができる。
２．一連の合成の開始前における準備および全合成終了後の作業
当日の全合成終了時には、特にＬＡＨ／ＴＨＦ注入経路の保守方法が重要である。ＬＡＨ／ＴＨＦ入りのガラス瓶（６）を純粋な乾燥ＴＨＦを入れたガラス瓶に置き換え、上述のようにエアシリンダー駆動注射器（４）、電磁バルブ（５）および六方バルブ（２）を作動させ、ＬＡＨ注入経路をＴＨＦで置き換え、さらに窒素ガスで置換し保管する。さらに、ＨＩ，０．１ＮのＨＣｌ／アセトン注入経路も必要に応じてガラス瓶をアセトン瓶に置換し、さらに窒素ガスで置換して保管する。合成の開始に当たっては、予め空ガラス瓶をセットし、経路のリーク試験を行った後、窒素ガスで十分に経路の置換を行い、それぞれの試薬を封入したガラス瓶を所定の場所にセットする。この際には、ＬＡＨ／ＴＨＦガラス瓶（６）、テドラーバッグ（８）、テドラーバッグ（１５）および廃液ガラス瓶（１６）は予め十分に窒素ガス置換を行っておくのが好適である。
３．合成手順
１）発明において使用する合成装置において、経路内にリークがないことを確認する。
【００１４】
２）ヒーターをオンにして不活性ガスを流しながら主要経路の乾燥と不活性ガス置換を行う。
【００１５】
３）試薬類の入った瓶を図１および図２に示される所定の場所にセットする（当日の初回合成時のみ）。
【００１６】
４）ＬＡＨ／ＴＨＦガラス瓶（６）から六方バルブ（２）（オン状態）、廃液ガラス瓶（１６）の経路をエアシリンダー駆動注射器（４）およびバルブ（５）を動作させて窒素ガス置換した後（当日の初回合成時のみ）、針を溶液内に差込み、ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液約０．５ｍＬをループ状細管（１）に導入する。窒素ガスをバルブ（７）経由で２分間程度流す。この操作をもう一度繰り返し、大部分のＬＡＨ／ＴＨＦ溶液を廃液ガラス瓶（１６）に流し出すとともにＴＨＦを留去した後に、六方バルブ（２）をオフにする。
【００１７】
５）１１ＣＯ２を六方バルブ（３）をオンにして窒素ガスとともにループ状細管（１）内に導入し、残留ＬＡＨと反応させる。
【００１８】
６）１１ＣＯ２の導入終了後、電磁バルブ（１２）、六方バルブ（１０）および三方バルブ（１３）をオンにし、３０μＬのＨＩ（事前にエアシリンダー駆動注射器（９）を動作させてループ状細管（１１）に貯えていたもの）を窒素ガスでループ状細管（１）内に導入する。六方バルブ（３）をオフにしてループ状細管を閉鎖系にした後、加熱して１９０℃で５分間程度維持する（電磁バルブ（１２）オフ）。
【００１９】
７）三方バルブ（１３）をオフ、六方バルブ（３）をオンにして生成した１１ＣＨ３Ｉを、冷却したメチル化用反応容器に捕集する。
４．洗浄手順
１）三方バルブ（１３）、電磁バルブ（１７）（ポリテトラフルオロエチレン製）、六方バルブ（１０）および六方バルブ（３）をオンにし、０．１ＮのＨＣｌ／アセトンでＨＩ用ループ状細管（１１）、ＬＡＨ／ＴＨＦ用ループ状細管（１）、その他の主要経路を洗浄する。
【００２０】
２）経路をアセトンで置換し（電磁バルブ（１７）オフ、（１８）オン）、同様に経路を洗浄する。
【００２１】
３）洗浄終了後（電磁バルブ（１８）（ポリテトラフルオロエチレン製）オフ）、電磁バルブ（１２）をオンにしてループ状細管（１）を加熱しながら窒素ガスで洗浄ラインを乾燥する。
【００２２】
４）乾燥終了後、バルブを初期位置に戻し、合成を繰り返す。
５．合成結果
約３００ｍＣｉの１１ＣＯ２を出発原料として、８１ｍＣｉの１１ＣＨ３Ｉを１６Ｃｉ／μｍｏｌの比放射能で、約１５分の合成時間で得ることができた（繰り返し数ｎ＝３）この結果は、収量についてはＬＡＨを用いる古典的な方法に、そして比放射能についてはヨウ素法に匹敵、またはそれを超え得ることを示しており、それぞれの方法の優れた点を併せ持つ方法であることが示された。合成に先立ち、試薬類をセットした後はガラス瓶の交換以外に特別に手を加えることなく、上記の収量および比放射能で１１ＣＨ３Ｉを１時間間隔で４回合成することも可能であった。合成に先立ちセットする試薬類の量を増やすことにより、さらに多くの回数の合成が可能である。合成終了後に、合成経路およびＬＡＨ／ＴＨＦ経路を有機溶媒で自動的に洗浄し、乾燥することにより、翌日以降の合成にもＬＡＨを経路内に沈着させることなく合成可能であった。このように、本発明によれば、高収量、高比放射能、繰り返し合成、作業の簡便性、作業者の放射線被爆の低減等を達成しうる。
【００２３】
さらに、本発明に係る方法および装置は、１１Ｃ‐メチル化反応容器、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、調剤装置と組合わせることにより、容易に静脈注射可能な高比放射能１１Ｃ標識薬剤の高収量・繰り返し合成に利用し得る。この１例を１１ＣＯ２を供給部とともに図２に示す。
【００２４】
このようにして合成した［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを用いて、ベンゾジアゼピン受容体の部分インバースアンタゴニストである、臨床利用可能な［１１Ｃ］Ｒｏ１５−４５１３を得ることができた（図３）。図３から分かるように、本発明で得られた［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを用いて［１１Ｃ］Ｒｏ１５−４５１３が非常に高い収率で得られている。また、対応する非放射性のＲｏ１５−４５１３のピークが非常に小さいことから比放射能が極めて高いことが推察される。この［１１Ｃ］Ｒｏ１５−４５１３に対応するフラクションを分取し、溶媒を除いた後、生理食塩水で溶解し、滅菌濾過を行うことにより最終製剤とし得る。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、ＬｉＡｌＨ４を用いて繰り返し製造に適し、準備作業が簡単であり、高比放射能が期待でき、しかも高収率を維持しうる［１１Ｃ］ハロゲン化メチルの合成方法、ならびにそれらの合成に適した自動合成装置を提供しうる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明において使用される自動合成装置の一例を示す系統図。
【図２】本発明において１１Ｃ標識放射薬剤の製造に適した装置の一例を示す。
【図３】得られた１１Ｃ標識放射薬剤の分離クロマトグラムの一例を示す。
【符号の説明】
１…ループ状細管
２…六方バルブ
３…六方バルブ
４…エアシリンダー駆動注射器
５…電磁バルブ
６…ＬＡＨ／ＴＨＦガラス瓶
７…電磁バルブ
８…テドラーバッグ
９…エアシリンダー駆動注射器
１０…六方バルブ
１１…ループ状細管
１２…電磁バルブ
１６…廃液ガラス瓶
【図１】
2005053803.tif 000003
【図２】
2005053803.tif 000004
【図３】
2005053803.tif 000005