(57)【要約】【課題】  金属触媒を用いて重合する生体吸収性高分子の製造方法に関し、実用的な時間にて重合することができかつ残留する金属触媒量を抑制することができる生体吸収性高分子の製造方法を提供する。【解決手段】  金属触媒を用いて生体吸収性高分子を重合した後、これを酸性溶媒あるいはアルカリ性溶媒に溶解させる。そして、これに生体吸収性高分子に対する貧溶媒を加えることにより生体吸収性高分子を沈殿させて精製し、残留する金属触媒量を低減させる。【選択図】  図１
2005065771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属触媒を用いて生体吸収性高分子を重合する重合工程と、
前記重合工程において重合された重合物を酸性溶媒またはアルカリ性溶媒に溶解させて高分子溶液を作製する溶液作製工程と、
前記溶液作製工程において作製された溶液に、生体吸収性高分子に対する貧溶媒を加えることによって溶液中の生体吸収性高分子を沈殿させて精製する沈殿工程とを備えること
を特徴とする生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項２】
前記酸性溶媒は、塩酸、酢酸からなる群から選択された溶媒であり、前記アルカリ性溶媒は、水酸化ナトリウム、アンモニア、水酸化カリウムからなる群から選択された溶媒であることを特徴とする請求項１に記載の生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項３】
前記沈殿工程は、前記貧溶媒を添加する前に金属触媒を包接するサイクロデキストリンを添加することを特徴とする請求項１または２に記載の生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項４】
前記沈殿工程は、前記貧溶媒を添加する前に金属触媒に配位するキレート剤を添加することを特徴とする請求項１または２に記載の生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項５】
前記生体吸収性高分子は、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項６】
金属触媒を用いて生体吸収性高分子を重合する重合工程と、
前記重合工程において重合された重合物を酸性溶媒またはアルカリ性溶媒と接触させて前記重合物の特性を変化させる溶媒接触工程と、
前記溶媒接触工程において溶媒と接触された重合物に、生体吸収性高分子に対する貧溶媒を加えることによって金属触媒を抽出する抽出工程とを備えること
を特徴とする生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項７】
前記溶媒接触工程においては、前記酸性溶媒またはアルカリ性溶媒を接触させることによって前記重合物を一部分解又は膨潤させることを特徴とする請求項６に記載の生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒接触工程においては、前記酸性溶媒またはアルカリ性溶媒を接触させることによって前記重合物を完全に溶解させることを特徴とする請求項６に記載の生体吸収性高分子の製造方法。
【請求項９】
前記請求項１〜８に記載の生体吸収性高分子の製造方法を用いて製造され、残留金属触媒量が６０ｐｐｍ以下であることを特徴とする生体吸収性高分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内に埋設して使用される縫合糸や骨接合材などの材料として用いられる生体吸収性高分子の製造方法に関し、特に、その重合に使用される触媒の残留量を抑制する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療分野において生体内に埋設して使用される縫合糸や骨接合材などは、その材料に生体吸収性高分子が用いられている。生体吸収性高分子は、埋設後の生体内において分解吸収されるため、抜糸など再手術の回数を減らして患者への負担を低減することができる利点を有しているからである。
【０００３】
このような生体吸収性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリブチレンサクシネートなどのジオール・カルボン酸系樹脂や、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ｐ−ジオキサノンなどのポリエステル系樹脂が知られている。
【０００４】
ところが、こうした生体吸収性高分子は、通常その重合時において生体に有害とされる金属触媒を添加して製造しているため、生体内に埋設するためには製造された生体吸収性高分子中の金属触媒量を低減することが望まれている。
【０００５】
高分子化合物から触媒を除去する方法としては、高分子を有機溶媒に溶解させて沈殿する方法（再沈殿法）が一般的に知られているが、触媒の除去効率が低く実用的ではない。
【０００６】
一方、残留触媒量を抑制する技術として重合に使用する触媒添加量を抑制する重合方法が提案されており（特許文献１参照）、この方法によれば使用する触媒量が少ないため生体吸収性高分子における残留触媒量を抑制することができる。
【特許文献１】特開２０００−１９１７５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記重合方法のように、その触媒添加量を抑制すると１０〜４０日間の非常に長い重合時間を必要とし、工業的な生産方法としては実用的ではないと考えられる。
【０００８】
本発明は、上記課題に鑑み、実用的な製造時間において製造することができかつ残留触媒量を抑制することができる生体吸収性高分子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明に係る生体吸収性高分子の製造方法は、金属触媒を用いて生体吸収性高分子を重合する重合工程と、重合工程において重合された重合物を酸性溶媒またはアルカリ性溶媒に溶解させて高分子溶液を作製する溶液作製工程と、溶液作製工程において作製された溶液に、生体吸収性高分子に対する貧溶媒を加えることによって溶液中の生体吸収性高分子を沈殿させて精製する沈殿工程とを備えることを特徴とする。
【００１０】
溶液作製工程において有機溶媒ではなく酸性溶媒またはアルカリ性溶媒を用いることによって、作製された溶液においては生体吸収性高分子の分子鎖の一部が切断された状態となり、有機溶媒を使用する場合よりも触媒を溶媒中に拡散することができるようになると考えられる。したがって、より多くの触媒が溶液中に分散されることとなり、これを沈殿工程において沈殿精製することによって生体吸収性高分子においては残留触媒量が低減すると考えられる。
【００１１】
具体的な酸性溶媒としては、塩酸、酢酸からなる群から選択された溶媒であり、アルカリ性溶媒としては、水酸化ナトリウム、アンモニア、水酸化カリウムからなる群から選択された溶媒を用いることができる。
【００１２】
ここで、沈殿工程において、貧溶媒を添加する前に金属触媒を包接するサイクロデキストリンを添加するようにすれば、溶液中の触媒が包接されるため残留触媒量がさらに低減すると考えられえる。
【００１３】
また、サイクロデキストリンの代わりに金属触媒に配位するキレート剤を添加するようにしても同様の効果を得ることができると考えられる。
【００１４】
また、具体的な生体吸収性高分子の組成としては、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を用いることができる。
【００１５】
また、上記課題を解決するために、本発明に係る生体吸収性高分子の製造方法は、金属触媒を用いて生体吸収性高分子を重合する重合工程と、重合工程において重合された重合物を酸性溶媒またはアルカリ性溶媒と接触させて重合物の特性を変化させる溶媒接触工程と、溶媒接触工程において溶媒と接触された重合物に、生体吸収性高分子に対する貧溶媒を加えることによって金属触媒を抽出する抽出工程とを備えることを特徴とする。
【００１６】
ここで、溶媒接触工程においては、前記酸性溶媒またはアルカリ性溶媒を接触させることによって重合物が一部分解または膨潤したり、重合物が完全に溶解されたりする状態となる。
【００１７】
上記のような生体吸収性高分子の製造方法によれば、残留金属触媒の量を６０ｐｐｍ以下にすることができるようになる。
【発明の効果】
【００１８】
上述したように、本発明によれば、通常使用する量の触媒を用いて生体吸収性高分子を重合したとしても、溶液作製工程において生体吸収性高分子を酸性溶媒またはアルカリ性溶媒に溶解して溶液を作製し、沈殿工程においてその溶液から生体吸収性高分子を精製しているため、実用的な製造時間にて重合を行うことができるとともに、生体吸収性高分子における残留触媒量を抑制することができる。
【００１９】
また、本発明によれば、酸性溶媒またはアルカリ性溶媒を接触させる溶媒接触工程を有するので、例えば重合物の分子量を下げるなど重合物の特性を変化させることができる。これによって分子間に取り込まれた金属触媒が抽出工程において取り除かれやすい状態となるので、製造される生体吸収性高分子においては残留金属触媒量を抑制することができる。
【００２０】
このような生体吸収性高分子の製造方法によれば、残留金属触媒量を６０ｐｐｍ以下とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明に係る生体吸収性高分子の製造方法の一実施形態について説明する。
【００２２】
本発明は、従来技術のように重合時間を不要に長くさせないため、一般に使用されている触媒量にて生体吸収性高分子の重合を行い、そこから触媒の一部を取り除く点に特徴を有している。すなわち、本発明は、特許文献１のように触媒量を低下させることなく重合するので重合時間が長くかからず、重合後の触媒量を低減させるので、残留触媒量を抑制することができるとともに実用的な時間内において生体吸収性高分子を製造することができる。
【００２３】
一般に、生体吸収性高分子は、気密可能な容器にその高分子のモノマーと、当該モノマーに対して１００〜５００ｐｐｍの触媒を加えて、減圧下、８０〜１７０℃の温度にて５〜１６８時間塊重合を行うことによって得られる。
【００２４】
これによって製造された生体吸収性高分子は触媒が含まれたままとなっているので、本実施の形態においてはこれを除去する工程を追加している。
【００２５】
図１は、本発明に係る生体吸収性高分子の製造方法の概略を示す図である。以下、同図を参照しながら説明する。
【００２６】
触媒を除去する方法としては、まず、図１（ａ）に示す上記重合過程において得られた生体吸収性高分子１１からなり触媒１２を含む重合物１を、図１（ｂ）に示すように容器２中の塩酸や酢酸など、あるいはこれらの混合物などの酸性溶媒２１や、水酸化ナトリウム、アンモニアおよび水酸化カリウムなど、あるいはこれらの混合物などのアルカリ性溶媒２１に溶解させて溶液を作製する。これによって、重合物１の内部に分散されている触媒１２を溶液中に分散させることができる。特に酸性溶媒２１やアルカリ性溶媒２１を用いることによって、有機溶媒を用いる場合に比べて触媒１２を分散させる効果が高まっていると考えられる。これは、酸性溶媒２１やアルカリ性溶媒２１が生体吸収性高分子の分子１１を部分的に切断させるため、それによって分子間に捕捉されている触媒１２を溶媒中に分散させることができるからではないかと考えられる。
【００２７】
次に、この生体吸収性高分子に対して貧溶媒となるエタノールやメタノールなどの沈殿剤３１を加えることにより図１（ｄ）に示すように生体吸収性高分子４を沈殿させる。これによって一部の触媒１２が溶液中に分散されたまま生体吸収性高分子４が沈殿精製するため、沈殿した生体吸収性高分子４においてはその含有触媒量が減少することとなる。具体的には、約６０ｐｐｍ以下の含有触媒量まで減少させることができる。
【００２８】
本発明に係る製造方法によれば、重合時においては特許文献１のように触媒量を低減しなくてもその後の溶液作製工程および沈殿工程において生体吸収性高分子から触媒を除去して含有触媒量を低減できる。したがって、重合時間が短時間となり、かつ含有触媒量が少ない生体吸収性高分子を製造することができ、実用的な生体吸収性高分子の製造方法を提供することができる。
【００２９】
なお、上記実施の形態においては、酸性溶媒あるいはアルカリ性溶媒に生体吸収性高分子を溶解させた後、沈殿を行っていたが、生体吸収性高分子を溶解させた後、さらに触媒を失活させるキレート剤を添加してから、沈殿を行うようにしてもよい。
【００３０】
このように沈殿の前にキレート剤を添加することによって溶液中に分散した触媒がキレート剤と錯体を形成するため、生体吸収性高分子を沈殿する際には触媒がその内部に取り込まれにくくなると考えられる。
【００３１】
このようなキレート剤としては、有機系キレート剤と無機系キレート剤がある。
【００３２】
有機系キレート剤としては、特に、限定されないが、アミノ酸、フェノール類、ヒドロキシカルボン酸、ジケトン類、アミン類、オキシム、フェナントロリン類、ピリジン化合物、ジチオ化合物、配位原子としてＮ含有フェノール、配位原子としてＮ含有カルボン酸、ジアゾ化合物、チオール類、ポルフィリン類などが挙げられる。それらは、ヒドロキシカルボン酸系ポリエステル組成物中に含有される触媒の金属イオンと錯体を形成して触媒活性を失わせるものである。
【００３３】
無機系キレート剤としては、リン酸、亜リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸などのリン酸類を挙げることができる。
【００３４】
また、キレート剤の代わりにサイクロデキストリンを混入させ触媒を包接することによって、生体吸収性高分子が沈殿する際に触媒が内部に取り込まれにくくするようにしてもよい。
【００３５】
また、上記実施の形態においては、酸性あるいはアルカリ性の溶媒に生体吸収性高分子を溶解させた後、沈殿を行っていたが、残留触媒量を低減する方法としては、塊状の生体吸収性高分子を酸性あるいはアルカリ性の溶液に溶解させず粉々に砕いて触媒が露出する面積を増加させた後、上記のようなキレート剤を滴下して触媒を抽出してもよい。
【００３６】
なお、上記実施の形態においては、酸性あるいはアルカリ性の溶媒に生体吸収性高分子を完全に溶解させていたが、溶媒を生体吸収性高分子に接触させることによって生体吸収性高分子を変性させてもよい。ここでいう変性とは、例えば生体吸収性高分子の分子を切断して分子量を低下させるなどのように構造が変化される場合を指し、分子の切断により分子間に捕捉された触媒が抽出されやすくなると考えられる。そのため、必ずしも溶媒に対して生体吸収性高分子を完全に溶解させる必要はなく、溶媒を接触させることによって生体吸収性高分子が膨潤されるような場合においても分子が切断されて構造が変化されているので触媒を脱離しやすい状態となると考えられる。その後、抽出工程を設け、生体吸収性高分子に対する貧溶媒を用いて金属触媒を抽出すれば、残留触媒量を低減することができる。
[実施例１]
【００３７】
モノマーであるＬ−ラクチド（ピューラック社製）１６８ｇおよびε−カプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）１３２ｇを５００ｍｌの重合管に混合し、触媒となるオクチル酸スズ（シグマ社製）をモノマーに対して０．０５質量％となるように加えた。さらに、モノマーに対して０．１質量％となるようにラウリルアルコール（シグマ・アルドリッチジャパン株式会社製）を添加した。
【００３８】
これらの化合物が添加された重合管を真空下において封管し、１３０℃のオイルバス中に浸漬して１６時間重合を行った。
【００３９】
こうして得られた乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の高分子塊を酢酸に溶解させ、その溶液にエタノールを混入して沈殿させることによってその共重合体を精製した。
【００４０】
得られた乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の重合平均分子量は、ＧＰＣによって測定した結果、２０００００であった。
【００４１】
また、残留触媒量は、高周波プラズマ発光分光分析によって測定した結果１０ｐｐｍであった。
[比較例１]
【００４２】
上記重合方法と同様の方法を用いて重合平均分子量２０００００の乳酸−ε−カプロラクトン共重合体を作製した。
【００４３】
この共重合体の高分子塊を有機溶媒であるクロロホルムに溶解させた後、エタノールを用いて沈殿させた。
【００４４】
上記得られた共重合体について、実施例１と同様、高周波プラズマ発光分光分析によって残留触媒量を測定した結果、４４６ｐｐｍとなり、添加した触媒のほとんどが残留していることが分かった。すなわち、高分子塊を溶解させる溶媒が有機溶媒であった場合には、本実施の形態のように残留触媒量を低減することができないことが分かった。
[比較例２]
【００４５】
触媒であるオクチル酸スズ（シグマ社製）をモノマーに対して０．００５質量％（実施例１の１０分の１の添加量）となるように加えたこと以外は、実施例１と同様の原料を５００ｍＬ重合管に混合して重合を行った。
【００４６】
ここで、実施例１と同様、１３０℃のオイルバス中に浸漬して１６時間重合を行ったが、重合管内の液の粘度が上がっておらず、重合が進んでいないと判断されたため、粘度が上昇するまで１３日間重合を行った。
【００４７】
これによって得られた共重合体をクロロホルムに溶解させた後、エタノールを用いて沈殿して共重合体を精製した。
【００４８】
共重合体の重量平均分子量を測定した結果は３６００００となり、残留触媒は３８ｐｐｍとなった。これにより、比較例２においては、重合に使用した触媒量が実施例１の１０分の１にもかかわらず残留触媒量が実施例１の約４倍残留していることが分かる。
【００４９】
（力学特性の比較）
実施例１および比較例２によって得られた共重合体サンプルをフィルム状に加熱成形し、そのフィルムの力学特性（破断強度、弾性率、破断伸度、３００％伸長時の弾性率）を測定した。なお、試験片には、ＪＩＳ  ３号に準拠したダンベル片を用い、ＪＩＳ  Ｋ６３０１の測定方法に準拠して測定を行った。
【００５０】
表１にその測定結果を示す。
【００５１】
【表１】
2005065771.tif 000003
この測定結果からも分かるように、実施例１は、比較例２に比べて重量平均分子量が小さいにも関らず略同程度かつ実用上十分な物性を有していることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明に係る生体吸収性高分子の製造方法は、特に少ない残留触媒量が要求される医療用器具の分野において有効である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明に係る生体吸収性高分子の製造工程を示す概略図である。
【符号の説明】
【００５４】
１    重合物
２    容器
１１    生体吸収性高分子
１２    触媒
２１    溶媒
３１    沈殿剤
【図１】
2005065771.tif 000004