(57)【要約】【課題】  骨の生長を促す活性物質を担体によって補綴物の固着面（表面）に担持させるようにして活性物質の放出を抑制してその効果を持続させ、併せて成長した骨が補綴物に確実、かつ、強固に絡着できるようにする。【解決手段】  人工補綴物と骨との固着方法において、人工補綴物の固着面を多孔質にして当該多孔質部に骨の成長を促す生理的活性物質を担体によって担持させ、生理的活性物質の担体からの徐々の放出によって骨の成長を多孔質部へと誘導して絡着させることを特徴とする人工補綴物と骨との固着方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工補綴物と骨との固着方法において、人工補綴物の固着面を多孔質にして当該多孔質部に骨の成長を促す生理的活性物質を担体によって担持させ、生理的活性物質の担体からの徐々の放出によって骨の成長を多孔質部へと誘導して絡着させることを特徴とする人工補綴物と骨との固着方法。
【請求項２】
生理的活性物質がリン酸カルシウム系セラミックス、Ｃａ含有ガラス、タンパク質、ペプチドのいずれか又はその複合であり、その種類、配合成分を変えることで骨の誘導能を制御する請求項１の人工補綴物と骨との固着方法。
【請求項３】
生理活性物質に含まれるリン酸カルシウム系セラミックス、Ｃａ含有ガラスが粉体をしているものであり、粉体の平均粒径が０．１〜２０μｍである請求項２の人工補綴物と骨との固着方法。
【請求項４】
担体が天然高分子物質であり、その種類、成分配合を変えることで骨の誘導能を制御する請求項１〜３いずれか１項の人工補綴物と骨との固着方法。
【請求項５】
天然高分子物質がセルロース誘導体である請求項４の人工補綴物と骨との固着方法。
【請求項６】
セルロース誘導体の平均分子量が８０，０００〜１５０，０００の範囲に含まれる請求項５の人工補綴物と骨との固着方法。
【請求項７】
人工補綴物の固着面への生理的活性物質の担体による担持が、当該固着面へ担体をコーティングするものであり、そのコーティングの回数を変えることで骨の誘導能を制御する請求項１〜６いずれか１項の人工補綴物と骨との固着方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工関節等の人工補綴物と骨との固着方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨に固着される人工補綴物は、その機能が正常に発揮されるためには、骨と一体化されなければならない。人工補綴物（以下、補綴物）を骨と一体化させるには、骨セメント等を用いる接着と、骨を生長させて補綴物の表面に絡着させる（錨を降ろしたように絡み付き、強固に固定されること）方法とがある。骨セメントを用いる方法は、簡便で初期固着力も強いが、長期的には緩みが発生するため、耐用年数を考慮した手術が必要になる。また、手術時あるいは手術後の急激な血圧低下や成分溶出による生体の悪影響の問題も指摘されている。
【０００３】
これに対して、骨セメントを用いない後者の方法（セメントレス法）によれば、安全で長期的な固着力が得られる。しかし、骨が補綴物の表面まで生長して絡着するには最低でも数カ月かかるから、この間、患者はベッドに拘束されることになる。この点で、ＡＤＬ（Activity of Daily Living）やＱＯＬ（Quality of Life)で劣るものといわざるを得ない。
【０００４】
これを改善する方法として、補綴物の表面に骨と直接結合する性質を付与したり、あるいは骨を活性化させる生理的活性物質を付着させ、骨との結合性を高める方法が提唱されている（特許文献１）。このような生理的活性物質（以下、活性物質）の代表的なものとしてはハイドロキシアパタイトが存在し、これは骨の生長を促すともいわれている（非特許文献１）。しかし、特許文献１のものでは、補綴物の表面に固定された活性物質は、その固定方法が故に熱変性等を来すおそれがある。
【０００５】
骨を生長させて補綴物に確実に絡着させるには、補綴物を装着する部位や施術態様等に応じて最適な期間があり、この間に持続して放出されなければならない。しかし、上記特許文献１のものではそれができない。また、早期に放出させてしまうと、所望の個所以外の個所に着床する、所謂、異所性骨化も生ずる。さらに、上記した文献のものを実施するためには、補綴物の表面を荒肌にする下地処理が必要であるし、加えて、高価なハイドロキシアパタイトの蒸着設備を必要とする。
【特許文献１】特開平１１−４７１７３号公報
【非特許文献１】生体材料（学会誌）第２０巻５号Ｐ３２２〜３２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、骨の生長を促す活性物質を担体によって補綴物の固着面（表面）に担持させるようにしたものであり、その目的は、活性物質の放出を抑制してその効果を持続させ、併せて成長した骨が補綴物に確実、かつ、強固に絡着できるようにするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以上の課題の下、本発明は、請求項１に記載した、人工補綴物と骨との固着方法において、人工補綴物の固着面を多孔質にして当該多孔質部に骨の成長を促す生理的活性物質を担体によって担持させ、生理的活性物質の担体からの徐々の放出によって骨の成長を多孔質部へと誘導して絡着させることを特徴とする人工補綴物と骨との固着方法を提供したものである。
【０００８】
そして、本発明は、以上の固着方法において、請求項２の、生理的活性物質がリン酸カルシウム系セラミックス、Ｃａ含有ガラス、タンパク質、ペプチドのいずれか又はその複合であり、その種類、配合成分を変えることで骨の誘導能を制御する手段、請求項３の、生理活性物質に含まれるリン酸カルシウム系セラミックス、Ｃａ含有ガラスが粉体をしているものであり、粉体の平均粒径が０．１〜２０μｍである手段を提供する。
【０００９】
また、本発明は、以上の固着方法において、請求項４の、担体が天然高分子物質であり、その種類、成分配合を変えることで骨の誘導能を制御する手段、請求項５の、天然高分子物質がセルロース誘導体である手段、請求項６の、セルロース誘導体の平均分子量が８０，０００〜１５０，０００の範囲に含まれる手段を提供するとともに、さらに、請求項７の、人工補綴物の固着面への生理的活性物質の担体による担持が、当該固着面へ担体をコーティングするものであり、そのコーティングの回数を変えることで骨の誘導能を制御する手段を手段を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、要するに、骨の成長を促すとともに、成長した骨をこれが存在する方向に誘導する活性物質を担体に担持させて補綴物の表面に固定したものである。この結果、活性物質は担体で包み込まれてその放出が抑制され、早期の放出が止んでその効果が持続し、結果的に骨の成長度を高める。このとき、担体を保持する補綴物の表面は多孔質部に形成されるから、担体の保持が確実で強固になるし、成長して補綴物に誘導された骨が絡着した際にも絡着強度が高い。
【００１１】
以上の活性物質としては、人体に無害であって骨を成長させて誘導できる性質を有するものであれば何でもよいが、好適なものとしては、請求項２のリン酸カルシウム系セラミックス、Ｃａ含有ガラス、タンパク質、ペプチドのいずれか又はその複合がある。そして、その種類、配合成分を変えることでも骨の誘導能を制御できることになる。これらの物質は、調製されて粉状、粒状、液状をしているものであるが、いずれもそのままでは補綴物表面に留まることができない。したがって、担体に取り込ませ、この担体を補綴物表面に保持させておくのである。
【００１２】
担体としては、人体に無害であって活性物質を閉じ込めて保持できる特性があるものであれば何でもよいが、たとえば、請求項４の天然高分子物質がある。そして、この具体例としては請求項５のセルロース誘導体があり、これらの種類、成分配合を変えることでも骨の誘導能を制御できることになる。補綴物と骨との落着の程度や速度は、補綴物を適用する骨の部位、患部の状況、患者の年齢、施術態様等によって様々に要求されるから、これらを制御要素として骨の誘導能を調整することで最適な落着が可能になる。
【００１３】
さらに、請求項７の補綴物の固着面への活性物質の担体による担持が当該固着面へ担体を被覆（コーティング）することによって行なわれものであり、そのコーティングの回数を変えることによっても骨の誘導能を制御できる。本発明は、このように骨の誘導能を制御する制御要素を数多く有しており、それだけ広い選択肢を有していることも特徴の一つである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を実施するための最良の形態を説明する。補綴物には種々のものがあるが、もっとも多いのは人体の各関節に置換される人工関節であり、材料は、チタン、タンタル、ステンレスといった強度が高くて生体に無害な金属が用いられる。本発明では、骨と接合される固着面（表面）を多孔質に形成する。この方法には、針金やビーズを表面に溶射する方法、メッシュを重ねて溶着する方法、エッチングやブラストによる方法と種々あり、いずれであってもよい。図１はチタンメッシュの拡大図であるが、このようなメッシュを何枚か重ねて溶着する方法が、多孔質部（ポーラス部）を構成する凹陥面の表面を凸凹にして担体の保持及び骨の絡着を確実、強化して好ましい。
【００１５】
補綴物の表面には活性物質を存在させる。これにおける活性物質とは、骨に対して高反応性を有する生長促進物質であり、これが存在すると、骨はこの方向に盛んに成長する。この活性物質には、リン酸カルシウム（アパタイト等）系セラミックス、Ｃａ含有ガラス、タンパク質、ペプチドといったものがあるが、中でも、一番効果が高いのはリン酸カルシウム系セラミックスである。これらは、生体内に存在すると、体液や組織で溶出されて放出されるから、骨をこの雰囲気に接触させると、骨は成長が促進してこの方向に誘導される。この点で、活性物質は粒状をしているものが適し、その平均粒径は０．１〜２０μｍの範囲のものが好ましい。０．１μｍ未満であると溶出が早過ぎるし、２０μｍを超えると溶出が起り難い。
【００１６】
以上の活性物質は、担体に取り込んで補綴物の表面に保持させる。担体は、この目的の下に設けられるものであり、セルロース等を主体とする天然高分子物質（セルロース誘導体）が適する。担体は人体に害を及ぼさないことは絶対的な条件であるが、中に閉じ込めた活性物質が放出された後は自然に消失するものが適し、セルロース誘導体はこれに該当する。そして、これをエタノール等の溶媒で溶かして活性物質の閉じ込め効果の高いゼラチン状にしておく。この場合、セルロース誘導体の分子量は８０，０００〜１５０，０００の範囲のものが適し、８０，０００未満であると、活性物質の放出が早過ぎて早期に消失してしまうし、１５０，０００を超えると徐々に放出することができない。
【００１７】
この活性物質と担体とは混合した状態で精製し、これを補綴物の表面にコーティングする。このコーティングは浸漬してもよいし、刷毛等で塗ってもよい。このとき、補綴物の表面が多孔質に形成されていることは、コーティングの付着強度を高めることにも寄与する。以上の担体は、補綴物の埋め込み手術のときに、骨と対峙する補綴物の表面に保持しておくことになる。例えば、人工膝関節であれば、大腿骨コンポーネントや脛骨コンポーネントにおける骨との接合面に介在させておくことになる。
【００１８】
活性物質が補綴物の表面に保持されると、時間の経過と共に活性物質が担体を抜け出して放出される。なお、担体は活性物質の放出を抑制する性質もあることから、活性物質の放出は持続的に行なわれるのは上述したとおりである。活性物質が放出されると、その放出域にある骨はこれに誘導されて補綴物の方に引き寄せられ、その表面に絡着する。骨の誘導の最適な速度は、補綴物の適用部位や施術態様によって異なるのは上述したとおりであるから、もっとも適するものになるように以下の制御要素で制御する。
【００１９】
制御要素としては、活性物質及び担体の種類や成分があるし、コーティング回数もこの制御要素となる。したがって、種々の条件の下、症例によって最適な制御要素を選択すればよい。すべての活性物質が放出されると、担体も相次いで消失するから、補綴物と骨とは障害なく結合されることになる。このとき、補綴物の固着面が多孔質に形成されることは、補綴物と骨との絡着強度を高めることにも寄与する。
【実施例１】
【００２０】
活性物質及びこれを補綴物に担持させる担体を以下の手法で製作した。
（活性物質と担体の調製）
【００２１】
ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇ（Ｍｗ１００，０００アルドリッチ社製）を蒸留水９９．９ｇに攪拌型混合機を用いて徐々に溶解させた。その後、完全にヒドロキシプロピルセルロースが溶解した後にハイドロキシアパタイト１０．０ｇ（太平化学産業株式会社）を攪拌しながら、均一になるまで攪拌した。
（多孔質部への担持）
【００２２】
１０層のチタンメッシュ（平均孔径３２５μｍ）を先に調製した溶液に浸漬し、その表面にこの溶液をコートする処理を３回行い、その後、１７０°Ｃで１時間乾燥させた。
（担持の確認）
【００２３】
上記の手法により、ハイドロキシアパタイトを担持させた１０層チタンメッシュを実体顕微鏡により観察することで担持が確認された。図２はその観察像を図面にしたものであるが、上記した溶液をコートすることにより、ハイドロキシアパタイトが担持されていることが確認できる。
（骨誘導能の評価）
【００２４】
日本白色家兎の脛骨に上記のチタンメッシュを拡散接合した円柱状試験片を３週間埋入後、組織学的な評価を行なった。図３はその組織像を図面にしたものであるが、ハイドロキシアパタイトを平均分子量１００，０００のヒドロキシプロピルセルロースで担持させた試験片周辺では、チタンメッシュの底部まで周囲の骨が侵入していることが判明した。また、チタンメッシュ表面付近にも旺盛な骨誘導が行なわれていた。一方、比較例として、ハイドロキシアパタイトを担持しない同様の試験片による埋入をした。図４はその組織像を図面にしたものであるが、チタンメッシュの内部に新生骨の侵入がほとんど認められなかった。
【実施例２】
【００２５】
実施例１の溶液に用いるヒドロキシプロピルセルロースの分子量を変化させたときのハイドロキシアパタイトの放出挙動について調べた。なお、各溶液に対するハイドロキシアパタイトの添加量は１０ｇとした。
【００２６】
平均分子量        ヒドロキシプロピルセルロース            蒸留水
８０，０００              ０．１ｇ                      ９９．９ｇ
３７０，０００              ０．１ｇ                      ９９．９ｇ
１，０００，０００              ０．１ｇ                      ９９．９ｇ
【００２７】
図５に結果を示すが、ヒドロキシプロピルセルロースの分子量が大きくなるに従い、初期の放出速度は大きくなる傾向を示した。また、分子量８０，０００のヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合は、長期間に渡って徐々に放出される傾向を示した。以上の結果から、担体の成分を変えることで、ハイドロキシアパタイトの放出速度が制御され、骨の誘導能を制御できることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】チタンメッシュの拡大図である。
【図２】活性物質を担体によって補綴物の表面に塗着した状態図である。
【図３】骨の補綴物への誘導状況を示す状態図である。
【図４】骨の補綴物への誘導状況を示す状態図である。
【図５】生理活性物質の放出量を示す状態図である（放出挙動）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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