(57)【要約】【課題】キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液について、涙液と接触したときでもキノロン系抗菌化合物またはその塩が眼表面に析出することを抑制する工夫をすること。【解決手段】キノロン系抗菌化合物を有効成分として含有する点眼液に、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合すれば、点眼液を投与して涙液と接触したときでもキノロン系抗菌化合物の析出を抑制することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キノロン系抗菌化合物またはその塩を有効成分として含有する点眼液であって、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合することにより、涙液と接触したときにキノロン系抗菌化合物またはその塩が析出することを抑制した点眼液。
【請求項２】
キノロン系抗菌化合物が、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、シタフロキサシン、ガチフロキサシンまたはトスフロキサシンである請求項１記載の点眼液。
【請求項３】
水溶性ビニル系高分子化合物が、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンである請求項１記載の点眼液。
【請求項４】
水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の点眼液。
【請求項５】
キノロン系抗菌化合物またはその塩の濃度が０．００１〜２％（ｗ／ｖ）で、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種の濃度が０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の点眼液。
【請求項６】
キノロン系抗菌化合物またはその塩を有効成分として含有する点眼液において、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合することによって、点眼後におけるキノロン系抗菌化合物の析出を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン系抗菌化合物またはその塩を有効成分として含有する点眼液に、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合することにより、涙液と接触したときにキノロン系抗菌化合物またはその塩が析出することを抑制した点眼液に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロン系抗菌化合物は、強い抗菌性を示し、安全性も高く優れた抗菌剤であるので、点眼液にも汎用されている。このキノロン系抗菌化合物には水溶性のものもあるが、置換基として酸性基（カルボン酸基など）と塩基性基（アミノ基など）の両方を有するものは、中性領域においてベタイン構造をとるため水に溶解しなくなる傾向がある。このようなキノロン系抗菌化合物として、シプロフロキサシンのほか、例えばシタフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、ガチフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、エノキサシン、ジフロキサシン、テマフロキサシンなどが挙げられる（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４など）。
キノロン系抗菌化合物を可溶化するため、酸やアルカリを添加してｐHを酸性または塩基性領域にする工夫や溶解補助剤を用いる等の工夫がなされている。しかし、それらのキノロン系抗菌化合物を含有する点眼液を点眼投与しても、中性領域［pH6〜8］にある涙液と接触するため、前記工夫による効果が減弱される結果、キノロン系抗菌化合物が眼表面に析出することがある。非特許文献１には、シプロフロキサシンを含有する点眼液を点眼すると、点眼後、眼表面（角膜上皮）にシプロフロキサシンが析出することが報告されている。
【０００３】
一方、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性ビニル系高分子化合物やヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体は、点眼液分野において増粘剤若しくは分散剤として使用されている。
特許文献５には、ヘルペス群ウィルスに活性のあるアシクロビルに、カルボキシメチルセルロースなどを配合すれば、均一な粒子径の水性懸濁製剤が得られることが記載されている。また、非特許文献２には、キノロン系抗菌化合物を含有する点眼剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを添加すれば、キノロン系抗菌化合物を徐放化できることが記載されている。
しかし、上記いずれの文献にも、キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液に水溶性ビニル系高分子化合物または水溶性セルロース誘導体を配合すれば、点眼投与することにより涙液と接触したときでもキノロン系抗菌化合物の析出を抑制できることを示唆する記載は全くない。
【０００４】
【特許文献１】特許第２７１４５９７号公報
【特許文献２】特許第２１２１９２４号公報
【特許文献３】特開昭５３−１４１２８６号公報
【特許文献４】特開昭５７−７７６８３号公報
【特許文献５】国際公開第０２／２６２３４号パンフレット
【非特許文献１】Am. J. Ophthalmol., 117, 258-259(1994)
【非特許文献２】J. Ocul. Pharmcol. Ther., 17, 555-563(2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液を点眼投与して、涙液と接触したときでもキノロン系抗菌化合物またはその塩が眼表面に析出することを抑制する工夫が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液について鋭意研究したところ、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、シタフロキサシン、トスフロキサシンなどのキノロン系抗菌化合物を含有する点眼液に、水溶性ビニル系高分子化合物または水溶性セルロース誘導体を配合すれば、点眼液の投与により涙液と接触してもキノロン系抗菌化合物が析出することを抑制できることを見出した。
すなわち、本発明は、キノロン系抗菌化合物またはその塩を有効成分として含有する点眼液であって、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合することにより、涙液と接触したときにキノロン系抗菌化合物またはその塩が析出することを抑制した点眼液である。また、キノロン系抗菌化合物またはその塩を有効成分として含有する点眼液において、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合することによって、点眼後におけるキノロン系抗菌化合物の析出を抑制する方法である。
【発明の効果】
【０００７】
後述する実施例１〜１４及び比較例１〜５の結果から明らかなように、キノロン系抗菌化合物またはその塩を有効成分として含有する点眼液に、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合すれば、点眼液の投与により涙液と接触したときでもキノロン系抗菌化合物またはその塩の析出を抑制できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明におけるキノロン系抗菌化合物またはその塩は、涙液と接触したときに眼表面に析出することがある抗菌性のキノロン化合物またはその塩であれば特に制限されないが、例えばシプロフロキサシン、シタフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、ガチフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、エノキサシン、ジフロキサシン、テマフロキサシンなどが挙げられる。本発明の点眼液におけるキノロン系抗菌化合物またはその塩の濃度は、それらの薬効に合わせて適宜選択できるので特に制限されないが、例えば０．００１〜２％（ｗ／ｖ）である。
【０００９】
本発明における水溶性ビニル系高分子化合物は、水溶性のビニル系ポリマーであれば特に制限されないが、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドンK２５、ポリビニルピロリドンK３０、ポリビニルピロリドンK９０等）、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。より好ましくは、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンである。
本発明における水溶性セルロース誘導体は、水溶性のセルロース誘導体であれば特に制限されないが、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１０】
本発明においては、点眼液中に水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種を配合すればよいが、水溶性ビニル系高分子化合物および水溶性セルロース誘導体から選ばれる少なくとも一種の濃度が０．０１〜５％（ｗ／ｖ）となるように配合することが好ましい。
本発明の点眼液には、その他の添加物として、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００１１】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
pH調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４００等を挙げることができる。
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００１２】
保存剤（防腐剤）としては、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
本発明の点眼剤は、ｐＨを４．５〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
本発明の点眼剤の投与量は、症状・年齢等によって適宜選択できるが、１日１回ないし数回点眼すればよい。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００１３】
本発明の点眼液が涙液と接触したときの溶解性を調べるため、以下に示す点眼液を調製し、人工涙液と混合攪拌したときの各キノロン系抗菌化合物の濃度を測定した。
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．１ｇを生理食塩水９０ｍLに加え、ついで、シタフロキサシン０．３ｇを加え、希塩酸を適量加えてシタフロキサシンを溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液および希塩酸を用いてｐHを５．１に調整した後、生理食塩水を加えて１００ｍLとし、０．２２μｍメンブレンフィルターを用いてろ過して点眼液を得た。
【００１４】
実施例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを用いる以外は実施例１と同様の操作を行なって点眼液を得た。
実施例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．１ｇに代えてポリビニルピロリドン３．０ｇを用いる以外は実施例１と同様の操作を行なって点眼液を得た。
実施例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．１ｇに代えてポリビニルアルコール１．０ｇを用いる以外は実施例１と同様の操作を行なって点眼液を得た。
比較例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．１ｇを用いない以外は実施例１と同様の操作を行なって比較点眼液を得た。
【００１５】
実施例５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを生理食塩水９０ｍLに加え、ついで、シプロフロキサシン０．３ｇを加え、希塩酸を適量加えてシプロフロキサシンを溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液および希塩酸を用いてｐHを４．５に調整した後、生理食塩水を加えて１００ｍLとし、０．２２μｍメンブレンフィルターを用いてろ過して点眼液を得た。
実施例６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）１．０ｇを用いる以外は実施例５と同様の操作を行なって点眼液を得た。
実施例７
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇに代えてポリビニルピロリドン３．０ｇを用いる以外は実施例５と同様の操作を行なって点眼液を得た。
実施例８
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇに代えてポリビニルアルコール１．０ｇを用いる以外は実施例５と同様の操作を行なって点眼液を得た。
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを用いない以外は実施例５と同様の操作を行なって比較点眼液を得た。
【００１６】
実施例９
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを生理食塩水９０ｍLに加え、ついで、ノルフロキサシン０．３ｇを加え、希塩酸を適量加えてノルフロキサシンを溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液および希塩酸を用いてｐHを６．４に調整した後、生理食塩水を加えて１００ｍLとし、０．２２μｍメンブレンフィルターを用いてろ過して点眼液を得た。
実施例１０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇに代えてポリビニルアルコール１．０ｇを用いる以外は実施例９と同様の操作を行なって点眼液を得た。
比較例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを用いない以外は実施例１０と同様の操作を行なって比較点眼液を得た。
【００１７】
実施例１１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）１．０ｇを２．５％濃グリセリン溶液９０ｍLに加え、ついで、ロメフロキサシン１．２ｇを加え、希塩酸を適量加えてロメフロキサシンを溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液および希塩酸を用いてｐHを６．３に調整した後、２．５％濃グリセリン溶液を加えて１００ｍLとし、０．２２μｍメンブレンフィルターを用いてろ過して点眼液を得た。
実施例１２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）１．０ｇに代えてポリビニルアルコール１．０ｇを用いる以外は実施例１１と同様の操作を行なって点眼液を得た。
比較例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）１．０ｇを用いない以外は実施例１１と同様の操作を行なって比較点眼液を得た。
【００１８】
実施例１３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを生理食塩水９０ｍLに加え、ついで、トスフロキサシン０．０１ｇを加え、水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてトスフロキサシンを溶解させた。希塩酸および水酸化ナトリウムを用いてｐHを５．２に調整した後、生理食塩水を加えて１００ｍLとし、０．２２μｍメンブレンフィルターを用いてろ過して点眼液を得た。
実施例１４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇに代えてポリビニルアルコール１．０ｇを用いる以外は実施例１３と同様の操作を行なって点眼液を得た。
比較例５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０）０．３ｇを用いない以外は実施例１３と同様の操作を行なって比較点眼液を得た。
【００１９】
［試験方法］
実施例１〜１４及び比較例１〜５の各点眼液１５ｍLを２０ｍLのガラスビーカーに入れてマグネチックスターラーで攪拌した。ついで、各点眼液に人工涙液（等張リン酸緩衝液：ｐH７．５）３ｍLを加えて攪拌した。投入直後、５分後、１０分後に各点眼液２ｍLをサンプリングし、０．２２μmメンブレンフィルターを用いてろ過した。各ろ液中のキノロン系抗菌化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィーにて定量し、人工涙液を加えた直後のキノロン濃度に対する一定時間後のキノロン濃度の比率を溶解率（％）として算出した。これらの試験結果を表１〜５に示す。
【００２０】
【表１】
2005008625.tif 000002
【００２１】
【表２】
2005008625.tif 000003
【００２２】
【表３】
2005008625.tif 000004
【００２３】
【表４】
2005008625.tif 000005
【００２４】
【表５】
2005008625.tif 000006
【００２５】
表１〜５の試験結果から明らかなように、シタフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンなどのキノロン系抗菌化合物に、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ビニル系高分子化合物または水溶性セルロース誘導体を配合した点眼液は、人工涙液と混合攪拌した場合でもキノロン系抗菌化合物の析出を効果的に抑制している。