(57)【要約】【課題】  タンパク質の立体構造解析の計算機的手法に係り、実用的な精度を保ちつつ既存の手法でネックとなっている時間を短縮し、効率的な創薬を行うための助けとすることを課題とする。【解決手段】  セルオートマトン法を基とした提案モデルは、六方格子面を層状に重ねた離散的三次元モデルであり、単位セルは、含まれるアミノ酸と、付随する電荷及び質量の情報を有する。この単位セルの遷移は、周辺セルから受けるベクトル和により決まる。また、単位セルは、温度によりその動きやすさが変わる。以上の枠組みにより、タンパク質の構造を表現する。【選択図】        図１
2005234699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算機を用いて複数の連接した要素により構成される物質の構造に対して行われるものであって、対象構造が存在する空間を分割し、分割された空間に状態を埋め込み、数式を用いて構造の形成過程を制御しながら全体を推定する立体構造推定方法。
【請求項２】
前記要素が、アミノ酸であることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項３】
前記物質が、タンパク質であることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項４】
前記空間の分割が、格子による分割であることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項５】
前記格子が、六法格子であることを特徴とする請求項４記載の立体構造推定方法。
【請求項６】
前記格子が、層状に重なることを特徴とする請求項４記載の立体構造推定方法。
【請求項７】
前記状態として、要素の有無と、要素がある場合の電荷と、隣接する要素の位置を含む情報を記憶する特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項８】
前記数式が、焼きなまし法のメトロポリス基準であることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項９】
前記数式が、ベクトル（F）と制御パラメータ（T）の関数であることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項１０】
前記ベクトル（F）が、クーロン力であることを特徴とする請求項９記載の立体構造推定方法。
【請求項１１】
前記数式が閾値を越えた場合に、要素を移動させるように、前記状態を変更することを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項１２】
前記閾値が、関数により算出されることを特徴とする請求項１１記載の立体構造推定方法。
【請求項１３】
前記関数は、乱数を生成することを特徴とする請求項１２記載の立体構造推定方法。
【請求項１４】
前記乱数は、一様乱数であることを特徴とする請求項１３記載の立体構造推定方法。
【請求項１５】
前記数式は、
【数１】
2005234699.tif 000014
であることを特徴とする請求項９記載の立体構造推定方法。
【請求項１６】
前記状態が、局所的な規則に基づいていることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項１７】
前記状態が、近傍の状態に左右されることを特徴とする請求項１記載の立体構造推定方法。
【請求項１８】
最近傍もしくはその定数倍の範囲でクーロン力を算出することを特徴とする請求項１０記載の立体構造推定方法。
【請求項１９】
計算機を用いて複数の連接した要素により構成される物質の構造に対して行われるものであって、対象構造が存在する空間を分割し、分割された空間に状態を埋め込み、数式を用いて構造の形成過程を制御しながら全体を推定する立体構造推定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
タンパク質の立体構造を予測する技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
最近ヒトゲノム解析が終了し、その遺伝情報を利用した創薬が関係者の間で非常に注目されてきている。なぜなら、今までのようなある意味場当たり的なものではなく、遺伝情報という根本的な情報を用いるため、薬の開発コストを下げ、今までにない画期的な薬を創れるのではないかと期待されるからである。製薬企業の関係者は、創薬をしばしばギャンブルと呼んでいる。それは、１０年以上の長い研究開発期間を経ても、新しい化合物が新薬の承認を得られる確率が極めて低いからである。一般に新薬を市場に出すとき、１００個の種（シード）から５個が臨床試験に到達し、その５個のうちの１個が最終的に市場に出る。製薬企業の任意団体である日本製薬工業会（製薬協）の調べでは、１９９７年から２００１年にかけて、日本の製薬企業１８社が合成した新薬候補の化合物４３万２３１２個のうち、承認までにこぎつけた化合物は、３６個となっている。その確率は実に１万２００４分の１であった。この確率の低さは、これまでのものと見比べてみても一向に向上する気配はない。１剤につき平均４００億円の開発費、１２年の研究開発期間がかかり、その６０％が臨床試験の経費といわれている。したがって、よりよいシードを作り、かつ臨床試験のコストを下げ、研究開発期間を短縮することが、製薬企業にとって不可欠なことになる。このような中でキーを担うのが、タンパク質・遺伝子・ゲノムの情報産業、いわゆるバイオインフォマティクス（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、生命情報科学）産業である。これは、新たなシードの探索領域、研究開発期間の短縮を可能にする。ここで、バイオインフォマティクスを利用した創薬がどの段階で行われているのかを確認するために、ゲノム情報を利用した創薬の流れを以下にまとめた。
【０００３】
・  遺伝子の発見
・  遺伝子の機能解析
・  創薬、治療ターゲットの特定
・  リード化合物の同定と最適化
・  薬物代謝、安全性試験
・  臨床試験
・  承認
・  市販
上述したように従来では、研究が開始されてから薬が市場に出るまでに１０年から１５年の期間が必要とされてきた。しかし、ＩＴインフラストラクチャとバイオインフォマティクスを活用することで（１）〜（４）の開発が効率よく行われるようになり、その期間は従来より１０年近く短縮できると言われている。以下で具体的に各段階を見ていく。
（１）の遺伝子の発見では、創薬や治療のターゲットとなりそうな遺伝子やタンパク質を特定することを目的とする。約３０億のヒトゲノム配列中には３〜４万の遺伝子が点在しているといわれており、その遺伝子を発見するためにバイオインフォマティクスが使われている。これによって遺伝子の位置と配列を推定するのである。推定された遺伝子に対して、この後ｃＤＮＡ解析と呼ばれる実験的手法を用いる。これにより、正確な遺伝子の同定が可能である。このステップで解析されたデータは、公共もしくは私的なデータバンクに保存されている。
（２）の遺伝子機能解析では、ゲノム上で発見された遺伝子から、創薬や治療のターゲットとなる遺伝子を絞り込むために、遺伝子と特定の疾患との相関性や体内での役割、すなわち遺伝子の機能を明らかにすることを目的とする。この機能を解析する方法として、ＤＮＡマイクロアレイやＳＮＰデータなどが使われている。
（３）の創薬、治療ターゲットの特定では、タンパク質の立体構造を決定することが非常に重要である。その方法としては、実験的にはＮＭＲやＸ線結晶構造解析を、計算機的にはバイオインフォマティクスが使われている。
（４）のリード化合物の同定と最適化では、（１）〜（３）の過程で出てきたターゲット遺伝子や候補物質が正しいかどうかを客観的に証明する。この段階では、ゲノム情報データベース、医学文献データベース、ＩＴインフラストラクチャを利用したバイオインフォマティクス、遺伝子チップを利用する実験などをはじめとする、遺伝子に関するさまざまな方向からの検討が行われる。これらの過程を経て効果が確認されたリード化合物に対して、その効果が上がるようにいろいろな化学修飾などを施し誘導体を合成する。
（５）の薬物代謝、安全性試験では、動物実験などを行うことによって、薬物の効果や安全性を確認する。
（６）の臨床試験では、人に対して薬物の投与を行い、効果や安全性を確かめる。
（７）の承認では、国の機関に対して、（６）で得られた実験データを提出し、有効性が確認されれば市販することが許可される。
（８）の市販では、市場に実際に薬を出し、想定外の副作用等が生じたときには、市場から薬を回収することもある。
【０００４】
タンパク質は、アミノ酸が鎖状に連結した高分子であり、生体内で多様な働きをもち、あるものは生体自身を形成し、またあるものは酵素として生理的反応の円滑な進行を担っている。複雑な生命活動の維持を可能にしているそれら多様かつ精巧なタンパク質の機能は、実は立体構造と密接に関係しており、そのため生体高分子の立体構造解析は必然的に特に重要な役割を果たすのである。（３）のステップではこのことが特に重要である。創薬を行う上でタンパク質の立体構造を正確に理解することは薬剤候補物質の絞込みを容易にし、開発期間の大幅な短縮が見込まれる。この立体構造の決定には、ＮＭＲやＸ線結晶構造解析等の物理化学的な方法が用いられていたが、時間・人手・費用がとてもかかっていた。そのため、計算機により有望そうなタンパク質を探し出し、その立体構造だけを実験的な方法で行いたいという要望が出てきた。そこで、既存のタンパク質立体構造予測の手法が用いられはじめたが、時間、精度の面がネックとなっている。
【非特許文献１】岡崎進，岡本祐幸編「生体系のコンピュータシミュレーション−タンパク質の構造をどこまで予測できるか」化学同人、２００２年、ｐ．１２−４９（第１章，第２章），ｐ．９８−１０９（第８章）
【非特許文献２】加藤恭義，光成友孝，築山洋著、「セルオートマトン法−複雑系の自己組織化と超並列処理」森北出版、ｐ．１７−２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、実用的な精度を保ちつつ、既存の手法でネックとなっている時間を短縮し、効率的な創薬を行うための助けとなることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に係る立体構造推定方法は、
計算機を用いて複数の連接した要素により構成される物質の構造に対して行われるものであって、対象構造が存在する空間を分割し、分割された空間に状態を埋め込み、数式を用いて構造の形成過程を制御しながら全体を推定する。
【０００７】
前記要素が、アミノ酸であることを特徴とする。
【０００８】
前記物質が、タンパク質であることを特徴とする。
【０００９】
前記空間の分割が、格子による分割であることを特徴とする。
【００１０】
前記格子が、六法格子であることを特徴とする。
【００１１】
前記格子が、層状に重なることを特徴とする。
【００１２】
前記状態として、要素の有無と、要素がある場合の電荷と、隣接する要素の位置を含む情報を記憶する特徴とする。
【００１３】
前記数式が、焼きなまし法のメトロポリス基準であることを特徴とする。
【００１４】
前記数式が、ベクトル（F）と制御パラメータ（T）の関数であることを特徴とする。
【００１５】
前記ベクトル（F）が、クーロン力であることを特徴とする。
【００１６】
前記数式が閾値を越えた場合に、要素を移動させるように、前記状態を変更することを特徴とする。
【００１７】
前記閾値が、関数により算出されることを特徴とする。
【００１８】
前記関数は、乱数を生成することを特徴とする。
【００１９】
前記乱数は、一様乱数であることを特徴とする。
【００２０】
前記数式は、
【数２】
2005234699.tif 000003
であることを特徴とする。
【００２１】
前記状態が、局所的な規則に基づいていることを特徴とする。
【００２２】
前記状態が、近傍の状態に左右されることを特徴とする。
【００２３】
最近傍もしくはその定数倍の範囲でクーロン力を算出することを特徴とする。
【００２４】
本発明に係る立体構造推定装置は、
計算機を用いて複数の連接した要素により構成される物質の構造に対して行われるものであって、対象構造が存在する空間を分割し、分割された空間に状態を埋め込み、数式を用いて構造の形成過程を制御しながら全体を推定する。
【発明の効果】
【００２５】
実用的な精度を保ちつつ既存の手法でネックとなっている時間を短縮し、効率的な創薬を行うための助けとすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
実施の形態１．
実験的手法について説明する。タンパク質の立体構造解析には実験的方法では、Ｘ線結晶構造解析法が広く用いられている。しかし対象タンパク質の純粋精製を大量に必要とする点、本来の溶媒(主に水)中での構造ではなく結晶構造を観測している点が問題である。近年ではNMR法、電子顕微鏡による直接観測なども行われている。
【００２７】
計算機的手法について説明する。近年の計算機能力の著しい発展を受けて計算機的手法を用いた構造予測が試みられている。それらは構造既知タンパク質の構造情報を用いるものといないものとに大きく分けられる。前者の代表はホモロジー法である。後者の代表はモンテカルロ法、分子動力学法であり、ランダムな初期立体構造からアミノ酸配列情報だけを用いて最も安定な立体構造を探索する方法である。前者では既知の構造情報との類似性がないと使えないが、後者ではそのような制約はない。
【００２８】
次に、セルオートマトン法について説明する。セルオートマトン法は解析対象をセルと称する区分領域に分割し、各セル上に定義された離散的な状態量を近傍のセル間に設けた局所近傍則で定義し、離散的な時間変化にともなって状態量を推移させる、現象のモデル化手法である。この局所近傍則によって系全体としての現象が表現可能となる。この局所近傍則は任意に設定することができ、物理現象を表すものであれば物理法則を近傍則として扱うことも可能である。この手法は流体解析などに用いられている。
【数３】
2005234699.tif 000004
【数４】
2005234699.tif 000005
本手法のモデルは、ＣＡ法からヒントを得ている。以下では、ＣＡ法との対応関係を考慮にいれながら、提案モデルについて順に述べる。
１．解析空間の設定
はじめに設定しなければならないのは状態空間をどのように定義するかである。本手法では、六方格子面を層状に重ねた離散的３次元モデルを用いている。図１に解析空間の分割図を示す。
２．単位セルの保持する情報
次に、上記のように分割された単位セルが保持している情報について述べていく。単位セルには以下のような情報が含まれている。
（１）どのアミノ酸が含まれているか（もしくは、アミノ酸が存在しないか）。
（２）アミノ酸の種類に付随した電荷および質量はいくらか。
３．近傍の定義
近傍１の定義は、同一平面上（六方格子面上、ｘ−ｙ平面）では１つ隣のセル（図２）、高さ方向（層、Ｚ軸）では上下セルおよびこれらのセルの１つ隣のセルである（図２）。近傍の大きさはシミュレーション実験ごとに設定できる。このモデルを用いたのは、これによりＸ−Ｙ平面で６０ｎ１度、Ｚ軸方向で９０ｎ２度、斜め上（もしくは下）方向で４５ｎ３度が表現でき、これらの組み合わせによりアミノ酸の結合角度をある程度表せると考えたからである。ただし、ｎ１＝１，・・・，５、ｎ２＝１，・・・，３、ｎ３＝１，・・・，７、である。これによって、タンパク質の構造で重要な２次構造のαへリックス、βシートが表現できる。
４．遷移規則
任意のセルに対して適用される遷移規則を以下で定義する。
（１）近傍として設定された範囲にあるアミノ酸から受けるベクトル和によって、セル情報を移動させる方向の候補を決定する。アミノ酸の電荷Ｚは、実際に特定されている値を使っている。ただし、電荷Ｚが０のアミノ酸に対しては、後述の揺らぎ定数で表現している。任意のアミノ酸が受けるベクトル和は、式（５）
【数５】
2005234699.tif 000006
の第１項を式（６）
【数６】
2005234699.tif 000007
に代入する事により得られる。すなわち、
【００２９】
【数７】
2005234699.tif 000008
となる。
（２）周囲の状況を調べ、（１）で決定された移動候補先に実際に移動できるかどうかを判断する。例えば、移動候補先に他のアミノ酸がある場合はそこには移動する事ができない。
（３）ベクトル和の大きさＦとパラメータＴ（以下で、便宜上温度と呼ぶ）、パラメータＴｈ（以下で閾値と呼ぶ）が、以下の不等式を満たしているかどうかを調べる。
【００３０】
【数８】
2005234699.tif 000009
ただし、閾値は０から１の間に正規化された一様乱数の値である。
（４）上記条件を全て満たしていれば、移動させる。
【００３１】
式（８）はＳＡ法で用いられているメトロポリス基準を基にしている。式（８）でベクトル和が大きいもしくは温度が高ければ、左辺は大きな値となり、式（８）を満足する確率が高くなる。
【００３２】
ここでこの関数の性質を調べるために以下の２つの条件を別々に考えてみる。１つ目は温度が一定の時で、ベクトル和が大きいほどセルが保持する情報が移動する、すなわち遷移する可能性が高くなる。言い換えれば、周囲から受ける力が大きいほどアミノ酸配列が変形しやすくなる。２つ目はベクトル和が一定の時で、温度が高いほど遷移する可能性が高くなる。言い換えれば、周囲から受ける力がそれほど強くなくても高温下ではアミノ酸配列が変形しやすくなる。ここで閾値として一様乱数を用いたのは、高い温度でも条件式が満たされない、つまりタンパク質が動きやすい環境であっても、動けない状態を作り出すためと、逆に低い温度でも条件式が満たされる、つまりタンパク質が動きにくい環境であっても動くことができる状態を作り出すためである。
【００３３】
以上の事から、次のことが言える環境ができたと考える。
【００３４】
温度が高いもしくは周囲から受けるベクトル和が大きいほどタンパク質は活発な変形を行い、逆に温度が低くなるもしくはベクトル和が小さくなると動きは鈍くなる。しかし、温度が低くても、周囲から受けるベクトル和や閾値の値が高ければ動き回ることが可能になる。つまり、最初は活発にフォールディングを行うが、温度が下がるにつれてある一定の構造に収束する。これらは、実際のタンパク質のフォールディングを意識して設定したものである。
以上の事を踏まえた提案手法の流れを図３に示す。
【００３５】
（１）三次元セルの状態空間（図１）を生成する。
（２）任意の状態空間に直線状のアミノ酸配列を配置する（図４）。ただし図中のＡはアミノ酸を表し、その後の番号はアミノ酸に振られたシリアルナンバーである。
（３）任意の初期個体に変形を加えるために、アミノ酸配列の一部分を変形候補として乱数により選択する。これは、ファネル理論が、「フォールディング過程において、遷移状態は１つのトラジェクトリ（経路）はなく多様なトラジェクトリである」ことを示しているため、どこから変形を加えるのかということを厳密に定義しなくても良いと考えたからである。
（４）その変形候補に対し、遷移規則の（１）〜（４）の条件を満たしていた時のみ変形（遷移）を許す。そして（３）（４）を全ての初期個体に規定回数だけ行う。これは、後に出てくる試行回数に相当する。
（５）遷移を規定回数だけ行った後に動きやすさの指標となる温度Ｔの変更を行う。今回は、１つ前の温度に対して、１未満の比例定数をかけて変更を行っている。これは、後に出てくる減少定数に相当する。
提案手法を用いて表現可能なタンパク質のイメージ図を図５に示す。０はアミノ酸の情報を保持していない状態、Ａはアミノ酸を表し、その後の番号はアミノ酸に振られたシリアルナンバーである。図ではＡ１〜Ａ１５でαヘリックスが、Ａ１６〜Ａ３３でβシートが表現されている。
【００３６】
以上の事から、筆者の提案手法を用いれば構造情報を使わない既存の手法より早い時間で結果を出すことができ、課題に示した要望を満たすことができると考える。
【００３７】
しかし、空間の近似をはじめとしていろいろな近似を導入したため、精度はその分だけ既存の手法よりも劣っている可能性があると考えられる。次に、筆者の主張が正しいことを証明するために本手法を用いたシミュレーション実験を行った。
【００３８】
『実験結果とその考察』について説明する。
【００３９】
はじめに実験条件について述べ、その後各条件に対する実験結果を示す。
１．実験条件の設定
以下の４種類のタンパク質に関して提案手法を用いたシミュレーション実験を行った。なお、以下の名前は、タンパク質のコード名である。
（１）１  ｄ  ｘ  ｇ  Ａ
（２）２  ｅ  ｒ  ｌ
（３）１  ｇ  ｐ  ｔ
（４）１  ｉ  ｘ  ａ
（１）〜（４）の各タンパク質に対する実験条件を表１〜表４で示す。なお表内で使われている言葉の定義は次のとおりである。
・コード名：  タンパク質に一意に与えられるコード名。
・残基数：  タンパク質に含まれるアミノ酸の数。
・初期温度：  シミュレーション開始時の温度パラメータの値。
・終了温度：  シミュレーション終了時の温度パラメータの値。
・減少定数：  ある時点における次の温度は、ある時点の温度にこの定数をかける。これは１未満の比例定数である。
・試行回数：同一温度における試行回数。残基数の何倍かで定義される。
・個体数：  生成する状態空間の数。
・近傍半径：  ベクトル和を計算するために考慮に入れる近傍の半径。
・ランダム遷移数：  温度が十分に高い時のランダムな状態遷移の回数を表す。残基数の何倍かで定義される。
・揺らぎ定数：  電荷が０のアミノ酸の電荷的な揺らぎを表現。０を中心としたこの定数の大きさの範囲内でプラス・マイナスの電荷の揺らぎが乱数によって与えられる。ただし、電子の電荷を１としている。
・格子定数：六方格子面の一辺の長さ。単位は、Å。
【００４０】
【表１】
2005234699.tif 000010
【００４１】
【表２】
2005234699.tif 000011
【００４２】
【表３】
2005234699.tif 000012
【００４３】
【表４】
2005234699.tif 000013
２．結果の画像
各実験条件に対する結果を以下に示す。
（１）１  ｄ  ｘ  ｇ  Ａに関する実験結果
最初に乱数依存性を調べるために乱数の種を変えて実験を行った。この実験結果を図６〜図８に示す。これは、Ｒａｓｍｏｌと呼ばれるタンパク質の立体構造を観察するために作成されたＶｉｅｗｅｒから得た画像である。実験結果を評価するために、このＲａｓｍｏｌを用いて各タンパク質の立体構造を観察した。
【００４４】
まず天然に存在するタンパク質と予測構造の比較を行うために、図６にそれぞれ番号を振った。図（ｂ）で図（ａ）と構造上対応している部分には、図（ａ）と同じ番号を振った。また、図７から図１３に対しても同様に番号を振った。図６では、番号を１から５まで振ってある。
【００４５】
まず全体の形は（ｂ）が全体的に画像の奥に伸びているため、（ａ）よりもやや小さくまとまっている。次に個々の部分では、１から４までの部分はだいたい同じである。両図とも１から２へ曲線が伸び、２で左回りの曲線を描きながら方向が反対に変わっている。このことは、２から４でも全く同じである。しかし、４から５では、（ａ）は右に曲線を描いた後に左下に伸びているのに対し、（ｂ）は右に曲線を描いた後は左上に伸びている。ただし、タンパク質の構造において両端はそれ程重要ではないことから、この実験結果は良好であると考えた。
【００４６】
この実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は、
「全体的な構造は似ているが、個々の部分では似ている所もあれば、似ていないと所もある」
であった。このことから、図６に示してある実験結果は比較的良好であると結論付けることができる。
【００４７】
次に図７について述べる。図では番号を１から５まで振ってある。
まず全体の形では図の（ｂ）は図６の（ｂ）のように小さくまとまってはいない。次に個々の部分では、１から４までの部分はだいたい同じである。両図とも、１から２へ曲線が伸び、２で左回りの曲線を描がきながら方向が反対に変わっている。このことは、２から４でも全く同じである。しかし、４から５で（ａ）は右に曲線を描いた後に左下に伸びているのに対し、（ｂ）は左に曲線を描いた後に右下に伸びている。これも両端が違っているだけなのでそれ程問題はないと考えられる。したがって、この実験結果は良好であると考えた。
図６と同様にこの実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は図６と同じであった。このことから、図７に示してある実験結果は良好であると結論付けることができる。
【００４８】
次に図８について述べる。図では番号を１から５まで振ってある。
まず全体の形では図の（ｂ）は図６の（ｂ）のように小さくまとまっていない。次に個々の部分では、１から２の部分が欠如していること、４から５では（ａ）は右に曲線を描いた後に左下に伸びているのに対し、（ｂ）は左に曲線を描いた後は左下に伸びているが途中で切れている。これも両端が違っているだけだが、１から２の部分の欠如は許容できない。したがって、この実験結果はやや良好であると考えた。
【００４９】
図６と同様にこの実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は図６と同じであった。しかし１から２の部分が欠如しているため、その分だけ評価は他の結果よりも低くなってしまった。
【００５０】
（１）では乱数の種を変えてそれぞれ実験を行った。この３回の結果を見る限りでは、どれもある程度良好な結果が出ているので、本手法の乱数に対する依存性はそれほど強くないと考えられる。しかしこの結果は１つのタンパク質に対してのものであり、他のタンパク質についても同じことが言えるとは限らない。そこで（２）においても確認のため乱数を変えて実験を行った。
（２）２  ｅ  ｒ  ｌに関する実験結果
（１）に続き（２）でも乱数依存性を調べるため乱数の種を変えて実験を行った。その結果を図９〜図１１に示す。  ２  ｅ  ｒ  ｌに関する実験結果１
次に図９について述べる。図は番号を１から６まで振ってある。
まず全体の形はだいたい同じである（図の（ｂ）では一端画像の奥に向かって螺旋を形成し、それから手前に螺旋を形成しながら戻ってきている）。次に個々の部分では、図の（ｂ）は５から６では（ａ）と異なっているが、２から３では図の（ｂ）は（ａ）と同じようにαへリックスを形成し、その螺旋のサイクル数が３回である。さらに３から４でも２サイクル目の螺旋はやや崩れているがαへリックスを形成しているのが分かる。したがって、この実験結果は良好であると考えた。
【００５１】
図６と同様にこの実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は、図６と同じであった。さらに個々の部分では（１）の実験結果よりも特徴が良く出ているとのことであった。このことから図９に示してある実験結果は良好であると結論付けることができる。
次に図１０について述べる。図では番号を１から６まで振ってある。
まず全体の形では図の（ｂ）は１と５が（ａ）と異なり離れている。次に個々の部分では、２から３では図の（ｂ）は（ａ）と同じようにαへリックスを形成し、その螺旋のサイクル数が３回である。４から５でも２サイクル目の螺旋はやや崩れているがαへリックスを形成し（（ｂ）では右下からやや左上に向かって螺旋を形成している）、さらに５から６でもαへリックスを形成し、その螺旋のサイクル数が３回である。したがって、この実験結果は良好であると考えた。
図６と同様にこの実験結果対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は、図９と同じであった。このことから図１０に示してある実験結果は良好であると結論付けることができる。
【００５２】
次に図１１について述べる。図は個体中で一番良い結果であるが明らかに良くない。
【００５３】
図６と同様にこの実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は、似ていないという事であった。
【００５４】
（２）では（１）と同様に乱数の種を変えてそれぞれ実験を行った。この３回の結果を見る限りでは、２回の結果は良好なものであったが、残り１つが良くなかった。（１）（２）の結果から、本手法の乱数に対する依存性を否定することはできないが、実用上は問題ないと考えることができる。
（３）１  ｇ  ｐ  ｔに関する実験結果
（３）では、（１）（２）よりも複雑な構造をもつタンパク質に対する実験を行った。この実験結果を図１２に示す。
【００５５】
まず図１２について述べる。図では番号を１から９まで振ってある。
まず全体の形は図の（ｂ）で３を基点として１を右方向にもっていくことができる、さらに８を基点として９を右方向にもっていくことができると仮定した場合、図の（ｂ）は（ａ）とほぼ同じ形になる。次に個々の部分では、４から５では図の（ｂ）は（ａ）と同じようにαへリックスを形成し、その螺旋のサイクル数が３回である。さらに２から３、６から７でも（ａ）と同じような構造をとっている。したがって、この実験結果は良好であると考えた。
【００５６】
図６と同様にこの実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は、図９と同じであった。さらに構造が複雑な割には良く特徴が出ているとのことであった。このことから図１２に示してある実験結果は良好であると結論付けることができる。
（４）１  ｉ  ｘ  ａに関する実験結果
（３）に続き（４）でも、（１）（２）よりも複雑な構造をもつタンパク質に対する実験を行った。この実験結果は図１３に示す。
【００５７】
次に図１３について述べる。図では番号を１から９まで振ってある。
まず全体の形では図の（ｂ）は（ａ）とほぼ同じような構造をとっている。次に個々の部分では、２から６では、３から４の間のくの字型向きが同じであれば、図の（ｂ）は（ａ）と同じような構造となっている。さらに８のループ部分の構造も同じとなっている。したがって、この実験結果は良好であると考えた。
【００５８】
図６と同様にこの実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者からの評価は、図１２と同じであった。このことから図１３示してある実験結果は良好であると結論付けることができる。
【００５９】
この節の実験結果に対するタンパク質構造を専門に扱っている研究者の評価は、「全体を通して比較的良好な結果が得られていると考えられる」であった。このことからこの節で示してある実験結果は全体的に良好であると結論付けることができる。
【００６０】
最後に、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）４の２．２６ＧＨｚで本手法を用いて実験を行った場合、平均して２時間程度で結果を得ることができた。
【００６１】
実験結果に関する考察として以下の３つをあげることができる。
（１）多くの予測構造で、その両端が天然に存在するタンパク質と違うものとなった。これは両端の周りには他のアミノ酸が他の部分に比べ存在しにくく、周囲からの影響を受けにくかったため、適切な構造が形成されなかったと考えられる。
（２）図１１が示す結果から、本手法には乱数に対してある程度の依存性がある。
（３）全体的な実験結果が良好であったため、導入したいろいろな近似は妥当なものであったと考えられる。
【００６２】
改善すべき点はあるが、いろいろな近似を導入しているのにも関わらず、実験結果は全体的に良好なものとなった。これは、本手法がタンパク質の立体構造の解析手法として有効である可能性を示唆している。
【００６３】
筆者の提案手法を用いれば構造情報を使わない既存の手法より早い時間で結果が出せるため、課題に示したの要望を満たすことができると考えられる。つまり、本手法がタンパク質の立体構造の解析手法として有効である可能性を示唆している。
【００６４】
今後の課題となるのは以下の３つである。
（１）計算過程をエネルギー計算を用いて調べる事により、本手法に対する信頼性を高める。
（２）タンパク質の両端を正しく形成することおよび乱数に対する依存性を小さくすることができる枠組みを考える。
（３）さらに精度をあげるために、疎水性相互作用などの情報を本手法に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】解析空間の分割図。
【図２】近傍１の範囲。
【図３】提案手法の流れ。
【図４】アミノ酸配列の初期状態。
【図５】提案手法で表現されるタンパク質の例。
【図６】１  ｄ  ｘ  ｇ  Ａに関する実験結果１。
【図７】１  ｄ  ｘ  ｇ  Ａに関する実験結果２。
【図８】１  ｄ  ｘ  ｇ  Ａに関する実験結果３。
【図９】２  ｅ  ｒ  ｌに関する実験結果１。
【図１０】２  ｅ  ｒ  ｌに関する実験結果２。
【図１１】２  ｅ  ｒ  ｌに関する実験結果３。
【図１２】１  ｇ  ｐ  ｔに関する実験結果。
【図１３】１  ｉ  ｘ  ａに関する実験結果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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