(57)【要約】【課題】  適度な抗菌性を備えつつ抗血栓性に優れた血管内留置カテーテルを提供する。【解決手段】    血管内に留置される留置部と該留置部の基端側に位置する操作部とを有し、抗菌性材料からなる抗菌性カテーテルであって、前記抗菌性材料は、抗菌性金属イオンを含み、前記留置部の表面は、非生体由来材料からなる抗血栓性材料で被覆されていることを特徴とする。該構成によれば、抗血栓性を有する非生体由来材料と抗菌性物質である銀イオンとは相互作用を起こさず、このため長期亘る抗菌性と抗血栓性とを維持することができる。【選択図】            図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内に留置される留置部と該留置部の基端側に位置する操作部とを有し、抗菌性材料からなる抗菌性カテーテルであって、
前記抗菌性材料は、抗菌性金属イオンを含み、
前記留置部の表面は、非生体由来材料からなる抗血栓性材料で被覆されていることを特徴とする抗菌性カテーテル。
【請求項２】
前記非生体由来材料は、含水率２．０％以上の非水溶性ノニオン系高分子である、請求項１に記載の抗菌性カテーテル。
【請求項３】
前記非水溶性ノニオン系高分子は、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコール、不溶化処理されたポリアルキル（メタ）アクリルアミドおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２に記載の抗菌性カテーテル。
【請求項４】
前記抗菌性金属イオンは、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオンおよび鉛イオンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜３のいずれかに記載の抗菌性カテーテル。
【請求項５】
前記抗菌性材料は、抗菌性金属イオンと無機化合物とを含み、
前記無機化合物は、ゼオライト、リン酸ジルコニウム、リン酸カルシウム、ガラス、シリカゲルおよびアルミナからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項４記載の抗菌性カテーテル。
【請求項６】
前記留置部のシェーク法による抗菌活性値は、前記操作部のシェーク法による抗菌活性値よりも大きいことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の抗菌性カテーテル。
【請求項７】
前記操作部のシェーク法による抗菌活性値は２．０以上である、請求項６に記載の抗菌性カテーテル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の抗菌性カテーテルからなる、中心静脈カテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血栓性に優れる抗菌性カテーテルに係り、より詳細には、血管内に留置される留置部と該留置部の基端側に位置する操作部とを有する抗菌性カテーテルであって、前記留置部の表面には抗血栓性部材が被覆されているため、血管内留置カテーテルや中心静脈カテーテルとして好適に使用できる、抗菌性カテーテルに関する。
【背景技術】
【０００２】
中心静脈栄養を施行する際には血管内留置カテーテルが用いられ、よってこれを一般的に中心静脈カテーテルと称している。この様なカテーテルを用いて中心静脈栄養術を施行する場合には、カテーテルの皮膚刺入部あるいは内腔を介して細菌が体内に進入し、細菌感染を起こす場合がある。感染が重篤であると敗血症になる可能性もある。カテーテル先端付着菌と敗血症の原因菌が一致する場合を特にカテーテル関連菌血症（ＣＲ−ＢＳＩ；catheter related-bloodstream infection）といい、ＣＲ−ＢＳＩによって患者が死亡する場合もある。
【０００３】
この様な問題を回避するにあたり、ＣＲ−ＢＳＩが疑われたりＣＲ−ＢＳＩと診断された場合には、抗生物質の投与や新しいカテーテルへの交換などが行なわれることが一般的である。しかながら、ＣＲ−ＢＳＩは留置時の合併症であるが、上記処置は本来の治療内容から逸脱するため、医療機関にとっては医療コストを増大させる要因となる。そこで、抗菌性が付与されたカテーテルに関する技術も開発されている。
【０００４】
例えば、血管内留置部には抗血栓性処理または抗菌性処理を施し、血管に留置されない部分には抗菌性処理を施したカテーテルがある（特許文献１）。血管内留置部では抗血栓性を発揮し、かつ血管に留置されない部分では抗菌性を有するため、体外からの細菌の進入を防止し、血管留置カテーテルの留置時に問題となる感染症を防止する効果がある。
【特許文献１】特開平１０−３２３３８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記文献１で使用する抗血栓性物質はヘパリンやウロキナーゼといった生体由来材料である。これらは血液中でイオン化し、特にヘパリンは血中に溶出して特定の立体構造を呈することで抗血栓性を発現するため、表面に固定されている場合にはその立体構造を維持することができなくなり、抗血栓が低下する。さらに、長期留置するとカテーテル表面からヘパリンが離脱し、その機能発現が低下する場合がある。また、へパリンやウロキナーゼはアニオン化するため、抗菌剤が無機系金属である金属イオン（カチオン）とイオン結合し、このような相互作用によって金属イオンの溶出挙動を変化させ、その溶出を促進する場合がある。この場合、患者によっては生体が過剰反応を起こしアナフィラキシーショック症状を起こす可能性がある。逆に、前記相互作用によって金属イオンの溶出が抑制されると、適切な抗菌活性が発現しない場合がある。
【０００６】
また一般的に抗菌性を有する材料は、上述したような性質から細菌だけでなく生体内に存在する正常細胞まで脅かすような細胞毒性を示す場合があり、抗菌性能を重視する余り毒性の強い材料でカテーテルを構成することは望ましくない。
【０００７】
本発明は、このような問題点に鑑みてなされたものであり、体外及び刺入部付近の抗菌性を発現させると共に血管留置部の抗血栓性と適度な抗菌性を発現させるカテーテルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、抗菌性カテーテルについて詳細に検討した結果、へパリンやウロキナーゼを抗菌性カテーテル表面に固定化する方法に代えて、抗血栓性を有する非生体由来材料を抗菌性カテーテル表面に被覆すると、抗菌活性が阻害されることなく抗血栓性を付与することができることを見出した。しかも、この抗血栓性は、長期に亘る血管内留置の際にも低下することがない。また、前記非生体由来材料として、含水率が２．０％以上の非生体由来材料で被覆すると、水との親和性にも優れるため、留置処置時の血管と該カテーテルとの摩擦を防止し、留置処理および患者の負担を軽減することもできる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のカテーテルによれば、体外及び刺入部付近で抗菌性を発現させると共に血管留置部で抗血栓性と適度な抗菌性とを発現させ得る抗菌性カテーテルを提供することができる。患者の過敏な反応を抑制しつつ長期に渡って抗菌性を維持するため、ＣＲ−ＢＳＩを減少させるだけでなく、カテーテル交換の頻度を減少させ、医療経済性にも寄与できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の第一は、血管内に留置される留置部と該留置部の基端側に位置する操作部とを有し、抗菌性材料からなる抗菌性カテーテルであって、前記抗菌性材料は、抗菌性金属イオンを含み、前記留置部の表面は、非生体由来材料からなる抗血栓性材料で被覆されていることを特徴とする抗菌性カテーテルである。
【００１１】
従来は、へパリンやウロキナーゼなどの抗血栓性を有する生体由来材料を使用して、抗菌性カテーテルに更に抗血栓性を付与してきたが、生体由来材料は長期留置によって離脱し、抗血栓性が漸減する場合があった。また、含まれる抗菌剤と反応して抗菌活性が阻害されたり、逆に抗菌活性が増強されるために細胞毒性が問題となる場合もあった。また、ヘパリンやウロキナーゼ等の生体由来材料を使用した場合には、人体への感染も懸念された。しかしながら、本発明では、血管内に留置される留置部の表面を抗血栓性のある非生体由来材料で被覆したため、長期留置の際にも抗血栓性を維持することができる。しかも、該留置部の基端側に位置する操作部も抗菌活性を有するため、外部からの細菌侵入を効果的に防止することができる。
【００１２】
以下、本発明の態様の一例を示す図１、図２、図３を参照しつつさらに詳細について説明する。図１は本発明のカテーテルの全体図である。カテーテル１は先端から後端に向かって連通した内腔を有し、カテーテル本体２の後端には雄ルアーが嵌合可能なカテーテルコネクター３が装着されその全体に渡って内腔が連通している。該カテーテル本体２には抗血栓性及び抗菌性が付与された部分（Ｂ）と、抗菌性が付与された部分（Ａ）とが設けられており、部分（Ｂ）はカテーテル先端側に構成されている。この様に形成することによって後述するように適度な抗菌性と抗血栓性を発現することができる。
【００１３】
図２、図３は本発明のカテーテルの抗血栓性及び抗菌性が付与された部分（Ｂ）の断面図である。図２は、カテーテルが、カテーテル本体２の表面に抗菌性材料からなる抗菌層を設け、さらにその外表面を非生体由来材料で被覆したものの１例を示し、図３は、抗菌性材料を含有する樹脂でカテーテル本体２を構成し、その内表面および外表面を非生体由来材料で被覆したものの一例を示す。なお、この構成は自由に変更可能であり、例えば、図示しないがカテーテルを５層構造とし、中央層（第３層）をカテーテルチューブ層で構成し、その表面に抗菌性を有する層（第２層、第４層）を設け、さらにその表面に非生体由来材料からなる抗血栓性材料で被覆（第１層、第５層）してもよい。また、このような５層構造に代えて、最内層の抗血栓性材料での被覆を行わず、４層構造の抗菌性カテーテルとしてもよい。
【００１４】
本発明の抗菌性カテーテルは、少なくとも抗菌性材料からなる抗菌層を有し、血管内留置部の表面には更に非生体由来材料からなる抗血栓性材料が被覆されている。抗菌性材料としては、カテーテル本体２を構成する樹脂に抗菌剤を配合した樹脂がある。
【００１５】
前記留置部を形成するカテーテル本体２を構成する樹脂としては、従来から血管内留置カテーテルとして使用できるものをいずれも使用することができる。このような基材樹脂としては、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンエラストマー、ポリアミドエラストマー、ポリオレフィン系エラストマー等の各種樹脂や、これらのうちの２種以上を組合せて得た樹脂組成物を使用することができる。また、本発明の抗菌性カテーテルのカテーテルコネクター３を構成する基材樹脂としても、従来からその用途で公知のものを使用することができる。例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、硬質ポリ塩化ビニル、アクリロニトリル−ブチレンースチレン共重合体、メタクリル−アクリロニトリル−ブチレンースチレン共重合体、ポリカーボネート、ナイロン等を好適に使用することができる。
【００１６】
本発明の抗菌性カテーテルに配合する抗菌剤としては、抗菌性金属イオンであることが好ましい。該金属イオンを配合する基材樹脂への均一混練が容易であり、経時的な抗菌活性の低下も少ないからである。
【００１７】
抗菌性金属イオンとしては、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオンおよび鉛イオンから選択されるいずれか１種以上のイオンである。これらの中でも、銀イオンであることが好ましい。銀イオンは細菌の電子伝達系阻害や細胞膜損傷により、またはＤＮＡとの結合等によって細菌を死滅させることができる。特に、銀イオンは、タンパク質やアミノ酸のシステインやメチオニンなどのスルフィド基との反応性が高く、銀イオンが細菌の菌体表面に存在すると上記反応によって抗菌活性を発揮する。
【００１８】
本発明で使用する抗菌性材料は、抗菌性金属イオンと無機化合物とから構成されているものであってもよい。このような無機化合物としてはゼオライト、リン酸ジルコニウム、リン酸カルシウム、ガラス、シリカゲルおよびアルミナから選択されるいずれか１種以上である。無機化合物を使用すると、熱に対する影響を回避できるため、プラスチックへの練り込み加工等での熱の影響が少なく、広い範囲に応用することができる。本発明で好適に使用できる抗菌剤としては銀系無機化合物であり、例えば銀イオンが担持されたゼオライト等である。このような抗菌剤は、適度に銀イオンを徐放するため広い抗菌スペクトルで抗菌性を発現する。なお、市販品としては、株式会社シナネンゼオミックのゼオミックシリーズ、東亜合成株式会社のノバロンシリーズ、新東Ｖセラックス株式会社の抗菌セラ・パウダー、株式会社サンギのアパサイダー、日本板硝子株式会社のアモルクリン等がある。
【００１９】
なお、本発明で使用する抗菌剤としては、金、銀、銅、水銀などの金属と、酸化チタン、チメロサール、メチロブロミン等の金属化合物も使用することができる。また、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、フシジン酸、ミカマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、フラジオマイシン、グラミシジン、ストレプトマイシン、ポリミキシン、コリスチン、バシトラシン等の抗生剤、クロルヒキシジン等のビグアニド化合物、ベンゼトニウム、ベンザルコニウム、ラウリル硫酸、アルキルポリアミノエチルグリシン、脂肪酸、臭化ドミフェンなどの表面活性を有する化合物、チモール、フェノール、ヘキサクロロフェン、レゾルシン等のフェノール誘導体、ホウ酸、ホウ砂等のホウ酸化合物、ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード等のヨウ素化合物、アクリノール、メチルロザリニン等の抗菌色素化合物、酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルフィソミジン、スルファメトキサゾール等のサルファ剤等が例示でき、これらの抗菌性物質は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、硫酸塩、グルコン酸塩等の塩化合物であってもよく、また、２種類以上の抗菌性物質を併用してもよい。
【００２０】
本発明の抗菌性カテーテルは上記抗菌性材料によって構成される部位を含むが、抗菌活性が付与できれば、例えば該抗菌性材料によって単層のカテーテル本体２を得て、これに非生体由来材料からなる抗血栓性材料を被覆してもよく（図３参照）、または、カテーテル本体２を構成する樹脂と上記抗菌性材料との２層押し出しを行って多層カテーテルを得てから、得られたカテーテル本体２の表面に抗血栓性材料を被覆（図２参照）してもよい。なお、抗菌性材料からなる層は一層に限定されることなく、例えば抗菌性金属イオンを含む層と抗菌性有機化合物を含む層などの２層以上で構成してもよい。
【００２１】
なお、本発明の抗菌性カテーテルは、体内での造影性を確保するためにカテーテルに造影性が付与されていてもよい。造影性の付与は、カテーテルを多層成形により作製し造影層を設ける方法や、または上記抗菌性材料に造影剤を均一に分散させ、該樹脂組成物を使用して抗菌性カテーテルを形成する方法などがある。造影剤としては、硫酸バリウム、炭酸バリウム、酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、タングステン等の無機化合物が用いられる。これらの配合量は、従来血管内留置カテーテルに使用される造影剤の配合量でよい。
【００２２】
本発明では、カテーテルの血管内に留置される留置部の表面が、非生体由来材料からなる抗血栓性材料で被覆されていることを特徴とする。表面とは、外表面と内表面との双方があるが、少なくとも外表面に抗血栓性材料による被覆がなされていると、血管内でカテーテル表面への血栓の発生や付着を効率的に防止することができる。一方、内表面にも抗血栓性材料による被覆がなされていると、透析用留置カテーテル、留置針カテーテルなどの用途に好適である。
【００２３】
本発明のカテーテルに用いられる抗血栓性材料は非生体由来材料であり、特に、ノニオン系の非生体由来材料であることが好ましい。従来から、ヘパリン等のムコ多糖類やウロキナーゼ等のタンパク質などの生体由来材料が用いられたが、長期の使用で活性が低下する不都合に加えて、夾雑物による抗原性をなくし安全性を確保するために不純物を取り除く工程が必要で、コストが高くなる場合があった。また、生体由来材料を用いる場合には、生体由来材料自体が電解質であるため、抗菌性材料に含まれる抗菌性金属イオンと相互作用し、金属イオンの徐放制御が困難となる場合があった。そこで本発明は、生体由来材料に代えて抗血栓性を有する非生体由来材料を使用し、好ましくはノニオン系の非生体由来材料を使用することで、抗菌性金属イオンの徐放性を確保することにした。
【００２４】
本発明で使用する抗血栓性を有するノニオン系の非生体由来材料としては、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートがある。例えば、ポリメトキシメチルアクリレート、ポリメトキシエチルアクリレート、ポリメトキシプロピルアクリレート、ポリメトキシブチルアクリレート、ポリエトキシメチルアクリレート、ポリエトキシエチルアクリレート、ポリエトキシプロピルアクリレート、ポリエトキシブチルアクリレート、ポリプロポキシメチルアクリレート、ポリプロポキシエチルアクリレート、ポリプロポキシプロピルアクリレート、ポリプロポキシブチルアクリレート、ポリブトキシメチルアクリレート、ポリブトキシエチルアクリレート、ポリブトキシプロピルアクリレート、ポリブトキシブチルアクリレート、ポリメトキシメチルメタクリレート、ポリメトキシエチルメタクリレート、ポリメトキシプロピルメタクリレート、ポリメトキシブチルメタクリレート、ポリエトキシメチルメタクリレート、ポリエトキシエチルメタクリレート、ポリエトキシプロピルメタクリレート、ポリエトキシブチルメタクリレート、ポリプロポキシメチルメタクリレート、ポリプロポキシエチルメタクリレート、ポリプロポキシプロピルメタクリレート、ポリプロポキシブチルメタクリレート、ポリブトキシメチルメタクリレート、ポリブトキシエチルメタクリレート、ポリブトキシプロピルメタクリレート、ポリブトキシブチルメタクリレートからなる（メタ）アクリレート系ポリマーあるいはそれらの共重合体があげられる。また、架橋されたポリＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、ポリＮ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、ポリＮ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミドからなるポリマーなども好適に使用することができる。更には、前記モノマー中にメチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、イソプロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート等のモノマーを配合し適宜共重合体としたものであってもよい。前記ノニオン系の非生体由来材料としては、好ましくはポリメトキシエチルアクリレート、架橋化されたポリジメチルアクリルアミドである。これらは、後述の機構によって、抗血栓性を発揮すると考えられる。
【００２５】
本発明で使用する非生体由来材料としては、重量平均分子量が１０，０００〜３００，０００であることが好ましく、より好ましくは３０，０００〜１００，０００である。１０，０００を下回ると金属の溶出速度が過剰となる場合があり、一方、３００，０００を超えると含水率が２％未満になる場合がある。
【００２６】
更に、本発明では、非生体由来材料からなる抗血栓性材料として、不溶化処理されたポリアルキル（メタ）アクリルアミドおよびポリビニルピロリドン等のアクリル系ビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、またはこれらの混合体の架橋体を使用してもよい。架橋体を形成させると不溶化でき、完全に水に溶解してしまうモノマーやポリマーであっても、架橋処理することにより溶解を防止することができる。
【００２７】
本発明の抗血栓性材料は、含水率が少なくとも２．０％以上の非水溶性材料がより好ましい。含水率が２．０％未満の抗血栓性材料を使用すると、金属イオンの溶出性が低下し、抗菌性が低減する場合がある。また、抗血栓性の発現機序のひとつとして、血液中での材料表面への吸着タンパク質の変性抑制や、吸着タンパク質量を少なくすることがあげられるが、これらは材料表面に存在する水の構造に起因するといわれている。従って、抗血栓性材料の含水率は、２．０％以上であることが好ましく、さらに好ましくは４％以上である。これにより、金属イオンの溶出を制御し、好適な抗菌性を発現させることができる。尚、本発明において、上記含水率はＡＳＴＭ  Ｄ−５７０−８１の６．４に規定される方法で測定したものとする。
【００２８】
このように含水率が２．０％以上であれば、カテーテル表面に適度な潤滑性を持たせることができる。この潤滑性により、カテーテル挿入時の皮膚との摩擦抵抗を減少させることができ、血管内での血液との相互作用、たとえばづり抵抗を減少させることができ、血液との親和性を高めることができる。
【００２９】
本発明の抗血栓性が付与された抗菌性カテーテルを作製するにあたっては特に制限はなく、カテーテル基材樹脂でカテーテルを成形し、これに上記抗菌性樹脂を含む溶液を、ディッピング法やスプレー法等によってコーティングし、その後に、抗血栓性材料が溶解する溶液を、ディッピング法やスプレー法等によってコーティングする方法がある。また、抗菌性材料を用いてカテーテルを成形し、その後に、抗血栓性材料が溶解された溶液を、ディッピング法やスプレー法等によってコーティングする方法などがあげられる。
【００３０】
抗菌性材料において、基材樹脂または基材樹脂と抗菌剤との混合物を溶解または分散する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン等の有機溶媒が好適に使用できる。また適宜、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ヘキサンといった溶剤を添加してもよい。また、前記抗血栓性材料を溶解する溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン等の有機溶媒がある。
【００３１】
本発明のカテーテルは、血管内留置部となる抗菌性と抗血栓性が付与された部分において、後記する実施例で測定した、シェーク法による抗菌活性値が２．０以上であることが好ましい。２．０未満の場合には、十分な細菌増殖抑制効果を発揮せず、カテーテルに付着した細菌が死滅せず、カテーテル関連感染症を引き起こす可能性がある。抗菌活性値を２．０以上とするには、この部分の抗菌性金属イオンの溶出速度を調整することで制御できる。本発明においては、少なくとも前記抗菌性カテーテルを血管内に留置して２４時間の時点で、抗菌性金属イオンの溶出速度が１ｎｇ／ｃｍ２／ｄａｙ以上、より好ましくは２〜１０ｎｇ／ｃｍ２／ｄａｙである。２４時間経過後も上記数値範囲の溶出速度を維持することが好ましい。この溶出速度が１ｎｇ／ｃｍ２／ｄａｙを下回ると、抗菌活性が低下する場合がある。なお、溶出速度は、原子吸光法、高周波誘動ブラズマ発光法等によって測定することができる。
【００３２】
一方、血管内に留置されない前記操作部、すなわち体外部、皮膚刺入部、皮下においては、外部からの細菌進入を最大限に阻止するために、より高い抗菌活性値が望まれる。このような抗菌活性を有するカテーテルは、前記血管内留置部である抗菌性と抗血栓性が付与された部分より高い抗菌活性値を示すように抗菌性金属イオンの配合量を調整することで達成できる。この様に構成することで、カテーテル刺入部からの高い抗菌活性により細菌侵入を抑制すると共に、仮に薬液ルートや、患者の他の部分から進入しカテーテルに付着しても細菌の増殖を抑制することができる。また血管内留置部においては抗血栓性処理も施されているため、血小板付着、フィブリンシース等の血栓形成が抑制され、細菌増殖を抑制することができる。
【００３３】
本発明の抗菌性カテーテルは、抗菌性材料からなる血管内に留置される留置部と該留置部の基端側に位置する操作部とを有し、前記留置部には抗菌性と抗血栓性が付与されるが、前記操作部は抗菌性のみを有する。血管内に留置される部分については抗血栓性が付与されるべきであるが、血管外については抗血栓性は必ずしも必要がないからである。従って、血管壁よりも外側（皮膚側）では抗血栓性処理がなされていなくてよい。例えば、鎖骨下静脈より挿入されるカテーテルであれば、一般的に挿入長が１３〜１５ｃｍであるため、抗血栓性処理はそれよりも短くてもよい。このため、術者が留置部と操作部との境界が容易に分かるために、適宜マーキングし視認できるように構成されていることが好ましい。なお、患者によっては挿入長が変わることがある。例えば抗血栓性処理がなされている長さが、皮膚からの挿入長より長くなってしまった場合は、皮膚の刺入部にまで抗血栓性処理がなされた部分が露出することになる。しかしながら、本発明の抗菌性カテーテルでは、前述したように、抗血栓性処理がなされた部分においても抗菌活性値が２．０以上であるため十分な抗菌性を発現するため問題がない。
【００３４】
本発明の抗菌性カテーテルは、血管内留置カテーテルや中心静脈カテーテルとして好適に使用することができる。一般的に、中心静脈栄養を施行するにあたっては中心静脈カテーテルが用いられるが、その挿入方法については、大きく２通りの方法がある。１つ目は、分割可能な外套管を有する穿刺針を血管内に導入後、内針を抜去し、外套を残した状態で外套内腔を介して血管内にカテーテルを挿入する方法（スルーザカニューラ法）、２つ目は外套管を有する留置針を血管内に導入後、内針を抜去し、外套を残した状態で、ガイドワイヤーを血管内に導入し、外套を抜去後そのガイドワイヤーを介してカテーテルを挿入し、ガイドワイヤーを抜去する方法（セルジンガー法）とである。本発明の抗菌性カテーテルでは、何れの方法でも好ましく使用することができる。
【００３５】
以上、本発明のカテーテルを図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、該カテーテルは、ダブルルーメン、あるいはトリプリルーメンといったマルチルーメンタイプであってもよく、その各々においては、カテーテル本体基端に分岐部を設け、その分岐より後端に向かってカテーテルコネクターまで延長される延長チューブが備え付けられていてもよい。また中心静脈カテーテルのみならず、末梢に挿入される末梢カテーテル、末梢から挿入される中心静脈カテーテルであるＰＩＣＣ（peripherally inserted central venous catheter）カテーテルでもよい。更に、抗菌性は前記コネクター部にも付与されていてもよい。
【実施例】
【００３６】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明を制限するものではない。なお、実施例及び比較例のカテーテルは、以下の方法で評価した。
【００３７】
（１）  抗菌活性の測定方法
カテーテルの抗菌活性は、カテーテルの状態で評価するために抗菌製品技術協議会が定めるシェーク法により求めた。検体はその全表面積が３２±５ｃｍ２となるように切断し作製した。尚、抗菌性付与された部分（Ａ）と抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ）の各々について測定した。
【００３８】
（２）  細胞毒性の測定方法
細胞毒性の測定方法は、医療用具及び医用材料の基礎的な生物学的試験のガイドライン（平成７年６月２７日  薬機第９９号通知）に準拠した。
【００３９】
被験物質を約０．２ｃｍ×約１．５ｃｍに切断した。その被験物質内外面の面積の合計５ｃｍ２につき、１０％牛胎児血清加ＭＥＭ培地１ｍＬを加え、ＣＯ２インキュベーター（温度３７±１℃、湿度９８％以上、ＣＯ２濃度５±０．５％）内で２４時間抽出した。５０個／ｍＬに調製したＬ９２９細胞の細胞懸濁液を１２穴マルチプレートに１ｍＬ／ｗｅｌｌで播種し、ＣＯ２インキュベーター内で約１８時間前培養させた細胞を試験に使用した。被験物質の抽出原液を１００％濃度液とし、さらに段階希釈した５０％及び２５％濃度液も上記の前培養液と置き換え（各ｎ＝４）、ＣＯ２インキュベーター内で７日間の静置培養を行なった後、細胞５０個以上から成るコロニーを１として出現コロニー数をカウントした。また、陰性材料は抽出原液のみ評価し、標準材料Ａ，Ｂでは、それぞれ４濃度を設定し同操作を行った。血清入り培地対照における出現コロニー数をコロニー形成率１００％とし、被験物質及び対照物質の各調製液のＩＣ５０値（コロニー形成を５０％阻害する抽出液濃度）を求め、細胞毒性強度とした。
【００４０】
高水準の安全性が要求される医薬品容器の適合基準は、第十四改正  日本薬局方「プラスチック製医薬品容器試験法」細胞毒性試験の項にＩＣ５０値９０％以上と示されている。
【００４１】
尚、標準材料を同時に測定し、「医療用具及び医用材料の基礎的な生物学的試験のガイドライン」（平成７年６月２７日  薬機第９９号通知）に定められている試験成立条件を満たしていることを確認した。
【００４２】
【表１】
2005334216.tif 000003
【００４３】
（３）  血液実験方法
被験物質であるφ１．５ｍｍ×７０ｍｍのポリウレタン製カテーテルを、図４に示す系にて３時間の血液循環実験を行った。循環過程における血液凝固の指標であるＴＡＴ（トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体）産生量を求めた。また、循環実験終了後のカテーテル表面を目視にて血栓の付着状態を観察した。
【００４４】
（実施例１）
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ３８５）に抗菌剤（シナネンゼオミック社製、商品名ゼオミックＡＪ１０Ｄ、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；ゼオライト）を、抗菌剤濃度２質量％となるように均一に混練し、ペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００４５】
得られたカテーテルチューブの先端から１５ｃｍまでを抗血栓性材料であるポリメトキシエチルアクリレート（該重合体の含水率は９質量％）の０．１％メタノール溶液に浸漬し、次いで乾燥させた。得られたカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後に、抗菌性が付与された部分（Ａ：先端から１５ｃｍ超）の抗菌活性値、および抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）の抗菌活性値および細胞毒性を評価した。結果を表１に記す。表１の結果から、実施例１のカテーテル部分（Ａ）、（Ｂ）ともに抗菌性に優れており、さらに部分（Ｂ）は細胞毒性試験に適合していた。
【００４６】
また、抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）について、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。結果を表２に記す。表２の結果から、本発明のカテーテルチューブは、経時的なＴＡＴ産生量の抑制力に優れ、血栓の付着を効果的に防止することができた。
【００４７】
（実施例２）
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ３８５）に抗菌剤（シナネンゼオミック社製、ゼオミックＡＪ１０Ｄ、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；ゼオライト）を、抗菌剤濃度０．５質量％となるように均一に混練したペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００４８】
得られたカテーテルチューブについて、実施例１と同様の抗血栓処理を行い、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。
【００４９】
（実施例３）
抗菌剤（シナネンゼオミック社製、ゼオミックＡＪ１０Ｄ、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；ゼオライト）を２質量％混合したポリウレタンのテトラヒドロフラン溶液（ポリマー濃度５％）を作製した。
【００５０】
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ３８５）を用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。得られたカテーテルチューブに前記抗菌剤含有ポリマー溶液を塗布し、塗膜が約１０μｍの抗菌処理されたカテーテルチューブを得た。
【００５１】
得られたカテーテルチューブについて、実施例１と同様の抗血栓処理を行い、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。
【００５２】
（実施例４）
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に抗菌剤（東亞合成社製、商品名ノバロンＡＧ３００、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；リン酸ジルコニウム）を、抗菌剤濃度が２質量％となるように均一に混練し、ペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００５３】
得られたカテーテルチューブについて、実施例１と同様の抗血栓処理を行い、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。
【００５４】
（実施例５）
抗菌剤（シナネンゼオミック社製、商品名ゼオミックＡＪ１０Ｄ、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；ゼオライト）をポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に、抗菌剤が２質量％となるように均一に混練したペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００５５】
得られたカテーテルチューブの先端から１５ｃｍまでを抗血栓性材料であるジメチルアクリルアミドとグリシジルメタクリレートとの共重合体（該重合体の含水率は１５質量％）の０．１％エタノール溶液に浸漬し、加熱乾燥させグリシジル基を架橋させた。
【００５６】
得られたカテーテルチューブについて、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。
【００５７】
（実施例６）
抗菌剤（シナネンゼオミック社製、商品名ゼオミックＡＪ１０Ｄ、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；ゼオライト）をポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に、抗菌剤が２質量％となるように均一に混練したペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００５８】
得られたカテーテルチューブについて、実施例１と同様の抗血栓処理を行い、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。
【００５９】
（実施例７）
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に抗菌剤（新東Ｖセラックス社製、抗菌セラパウダーＰＯ１１、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；アパタイト系セラミックス）を、抗菌剤濃度２質量％となるように均一に混錬し、ペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００６０】
得られたカテーテルチューブの先端から１５ｃｍまでを抗血栓性材料であるポリメトキシエチルアクリレート（該重合体の含水率は９質量％）の０．１％メタノール溶液に浸漬し、次いで乾燥させた。得られたカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後に、抗菌性が付与された部分（Ａ：先端から１５ｃｍ超）の抗菌活性値、および抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）の抗菌活性値および細胞毒性を評価した。結果を表１に記す。表１の結果から、実施例７のカテーテル部分（Ａ）、（Ｂ）ともに抗菌性に優れており、さらに部位（Ｂ）は細胞毒性試験に適合していた。
【００６１】
また、抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）について、ＴＡＴ産出量および血栓付着性を評価した。結果を表２に示す。表２の結果から、本発明のカテーテルチューブは、経時的なＴＡＴ産出量の抑制力に優れ、血栓の付着を効果的に防止することができた。
【００６２】
（実施例８）
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に抗菌剤（新東Ｖセラックス社製、抗菌セラパウダーＰＯ１１、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；アパタイト系セラミックス）を、抗菌剤濃度０．５質量％となるように均一に混錬し、ペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００６３】
得られたカテーテルチューブの先端から１５ｃｍまでを抗血栓性材料であるポリメトキシエチルアクリレート（該重合体の含水率は９質量％）の０．１％メタノール溶液に浸漬し、次いで乾燥させた。得られたカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後に、抗菌性が付与された部分（Ａ：先端から１５ｃｍ超）の抗菌活性値、および抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）の抗菌活性値および細胞毒性を評価した。結果を表１に記す。表１の結果から、実施例８のカテーテル部分（Ａ）、（Ｂ）ともに抗菌性に優れており、さらに部位（Ｂ）は細胞毒性試験に適合していた。
【００６４】
また、抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）について、ＴＡＴ産出量および血栓付着性を評価した。結果を表２に示す。表２の結果から、本発明のカテーテルチューブは、経時的なＴＡＴ産出量の抑制力に優れ、血栓の付着を効果的に防止することができた。
【００６５】
（実施例９）
ポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に抗菌剤（新東Ｖセラックス社製、抗菌セラパウダーＰＯ１１、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；アパタイト系セラミックス）を、抗菌剤濃度１質量％となるように均一に混錬し、ペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００６６】
得られたカテーテルチューブの先端から１５ｃｍまでを抗血栓性材料であるポリメトキシエチルアクリレート（該重合体の含水率は９質量％）の０．１％メタノール溶液に浸漬し、次いで乾燥させた。得られたカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後に、抗菌性が付与された部分（Ａ：先端から１５ｃｍ超）の抗菌活性値、および抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）の抗菌活性値および細胞毒性を評価した。結果を表１に記す。表１の結果から、実施例９のカテーテル部分（Ａ）、（Ｂ）ともに抗菌性に優れており、さらに部位（Ｂ）は細胞毒性試験に適合していた。
【００６７】
また、抗菌性と抗血栓性が付与された部分（Ｂ：先端から１５ｃｍ内）について、ＴＡＴ産出量および血栓付着性を評価した。結果を表２に示す。表２の結果から、本発明のカテーテルチューブは、経時的なＴＡＴ産出量の抑制力に優れ、血栓の付着を効果的に防止することができた。
【００６８】
（比較例１）
抗菌剤（シナネンゼオミック社製、商品名ゼオミックＡＪ１０Ｄ、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；ゼオライト）をポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ３８５）に、抗菌剤が２質量％となるように均一に混練したペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００６９】
このカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。結果を表１および表２に示す。比較例１のカテーテルは十分高い抗菌性能を示し、細胞毒性は低く安全性に優れたものであったが、ＴＡＴ産生量が高めであり、血栓付着も見られることから抗血栓性は低いものであった。
【００７０】
（比較例２）
スルファジアジン銀／クロルヘキシジンで表面処理されたカテーテル（ＡＲＲＯＷｇ＋ａｒｄ  Ｂｌｕｅ  ４Ｆｒ  ダブルルーメンカテーテルを用い、実施例１と同様にして、抗菌活性値、細胞毒性、ＴＡＴ産生量および血栓付着性を評価した。結果を表１および表２に示す。比較例２は優れた抗菌活性を示すものの、細胞毒性が高いものであった。またＴＡＴ産生量が高めであり、血栓付着も見られることから抗血栓性は低いものであった。
【００７１】
（比較例３）
抗菌剤（東亜合成社製、商品名ノバロンＡＧ３００、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；リン酸ジルコニウム）をポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に、抗菌剤が２質量％となるように均一に混錬したペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００７２】
このカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後、実施例１と同様にして、抗菌活性、細胞毒性、ＴＡＴ産出量および血栓付着性を評価した。結果を表１および表２に示す。比較例３のカテーテルは十分高い抗菌活性値を示し、細胞毒性は低く安全性に優れたものであったが、ＴＡＴ産出量が高めであり、血栓付着も見られることから抗血栓性は低いものであった。
【００７３】
（比較例４）
抗菌剤（新東Ｖセラックス社製、抗菌セラパウダーＰＯ１１、抗菌成分；銀イオン、無機化合物；アパタイト系セラミックス）をポリウレタン（日本ミラクトラン社製、商品名Ｅ９９０）に、抗菌剤が２質量％となるように均一に混錬したペレットを作製した。得られたペレットを用いて２１５℃で押出成形し、外径が１．５ｍｍ、内径が１．０ｍｍのカテーテルチューブを作製した。
【００７４】
このカテーテルチューブをＥＯＧガスにより滅菌した後、実施例１と同様にして、抗菌活性、細胞毒性、ＴＡＴ産出量および血栓付着性を評価した。結果を表１および表２に示す。比較例４のカテーテルは十分高い抗菌活性値を示し、細胞毒性は低く安全性に優れたものであったが、ＴＡＴ産出量が高めであり、血栓付着も見られることから抗血栓性は低いものであった。
【００７５】
【表２】
2005334216.tif 000004
【００７６】
【表３】
2005334216.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の抗菌性カテーテルは、長期に亘る血管内留置の際にも効率的に血栓の発生を防止でき、かつ抗菌活性が低下することが少なく、特に血管内留置カテーテルや中心静脈カテーテルとして好適に使用することができ、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、本発明の抗血栓性及び抗菌性が付与されたカテーテルの実施例を示す全体図である。
【図２】図２は、本発明の抗血栓性及び抗菌性が付与されたカテーテルの部分（Ｂ）であって、カテーテル本体の外表面に抗菌性と抗血栓性とが付与されたものの断面図である。
【図３】図３は、本発明の抗血栓性及び抗菌性が付与されたカテーテルの部分（Ｂ）であって、カテーテル本体を構成する樹脂に抗菌剤を配合されてなる抗菌性付与部と、その内外表面双方に抗血栓性を付与されたものの断面図である。
【図４】図４は、本発明のカテーテルの実施例及び比較例の血液実験の概略図である。
【符号の説明】
【００７９】
１…カテーテル、２…カテーテル本体、３…カテーテルコネクター、４…カテーテルチューブ、５…抗菌性付与部、６…抗血栓性付与部。
【図１】
2005334216.tif 000006
【図２】
2005334216.tif 000007
【図３】
2005334216.tif 000008
【図４】
2005334216.tif 000009