(57)【要約】【課題】加齢により低下する皮膚の機能を改善し、老化皮膚改善効果に優れ、美容学的にも健やかな皮膚に保つ効果に優れた物質および皮膚外用剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）又は（２）で示されるニコチン酸誘導体【化１】2005041780.tif 000010（但し、式中、Ａは、水素原子又はメトキシ基を表す）【化２】2005041780.tif 000011（但し、式中、Ａは、水素原子又はメトキシ基を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）又は（２）で示されるニコチン酸誘導体
【化１】
2005041780.tif 000008
（但し、式中、Ａは、水素原子又はメトキシ基を表す）
【化２】
2005041780.tif 000009
（但し、式中、Ａは、水素原子又はメトキシ基を表す）
【請求項２】
請求項１記載のニコチン酸誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、加齢により低下する皮膚の機能を改善し、老化皮膚の改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的および美容的に健やかな状態に保つ効果を有するヒドロキシフェニル−ブタン−２−オン類またはヒドロキシフェニル−ブタン−２−オール類のニコチン酸誘導体およびそれらを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトをはじめとするすべての生物の臓器は、誕生して成長した後、加齢と伴に徐々に衰え、やがて機能停止し、機能停止した部分がある一定以上になると死に至る。機能が徐々に衰えて行く状態を老化と呼んでいる。皮膚は、まわりの環境から直接影響を受けており、生体内部の環境を維持する重要な機能を持っているため全てが機能停止に至ることはあまりないが、シワ、シミ、タルミなど老化徴候が顕在化しやすい臓器である。
【０００３】
皮膚の老化が進行すると、表皮透過バリア機能など皮膚機能も弱まり、皮膚内部環境を乱す原因となり、さらに老化を進める。また、表皮透過バリア機能が弱まった状態が続くと、病原菌や有害な化学物質などが皮膚および生体内部に侵入する危険性が増し、皮膚の一部が壊死するなど機能停止に至る場合もある。したがって、老化皮膚では、表皮透過バリア機能など皮膚機能を改善させることが、老化の進行を抑制し、または老化皮膚を改善するために必要である。また、老化皮膚の進行に伴って、シワは深く大きくなり、シミは大きく濃く沈着し、タルミは増し、皮膚表面は乾燥して鱗屑が表面を覆い皮膚色は赤みが低下し黄味が増加して全体的に不健康そうな色へ変化するなど、美容上も好ましくない状態となる。
【０００４】
老化皮膚改善効果を有する物質として、これまでにカプサイシンやトコフェロールニコチネートなどの血流促進剤が皮膚を構成する細胞に栄養を供給し老廃物を除去して細胞を活性化することができるとして提案されているが、前者は充分な効果を有するが刺激性があり、後者は充分に満足する効果が得られないなど問題点があった。また、同様の効果を有する物質として、胎盤エキスやアロエエキスなど細胞賦活剤も提案されているが、これらは充分に満足する効果が得られない欠点があった。したがって、これまでに老化皮膚を改善する物質として、充分に満足するに足りるものはなかった。
【０００５】
一方、本発明者らはヒドロキシフェニル−ブタン−２−オン類またはヒドロキシフェニル−ブタン−２−オール類に属するラズベリーケトンやジンゲロン及びその誘導体には脂肪組織に蓄積された脂肪の分解を促進し、肥満の抑制、又は肥満体質の改善に有効であることを見出している（特許文献１、２）。またラズベリーケトンやロドデンドロールおよびその誘導体に優れたメラニン生成抑制効果を確認し、美白化粧料への有効性を見出している（特許文献３〜５）。しかしながら、ヒドロキシフェニル−ブタン−２−オン類またはヒドロキシフェニル−ブタン−２−オール類のニコチン酸誘導体についてはなんら検討が為されていなかった。
【０００６】
【特許文献１】
特開２０００−１６９３２５号、
【特許文献２】
特願２００１−１５８２６８号
【特許文献３】
特許第３１９２３７６号公報
【特許文献４】
特許第３３４０９２８号公報
【特許文献５】
特許第３３４０９３５号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
係る状況下、本発明の目的は、加齢により低下する皮膚の機能を改善し、老化皮膚改善効果に優れ、美容学的にも健やかな皮膚に保つ効果に優れた物質および皮膚外用剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、次の皮膚外用剤が加齢により低下する皮膚の機能を改善し、美容的にも皮膚を健やかに保つ効果に優れることを確認して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（１）又は（２）で示されるニコチン酸誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤にある。
【０００９】
【化３】
2005041780.tif 000002
（但し、式中、Ａは、水素原子又はメトキシ基を表す）
【００１０】
【化４】
2005041780.tif 000003
（但し、式中、Ａは、水素原子又はメトキシ基を表す）
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。
【００１２】
ラズベリーケトン（４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン）や４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ブタン−２−オンは、ラズベリーの実に含まれる成分として、またジンゲロン（４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−ブタン−２−オン）は、生姜に含まれる香気成分として一般的に知られている。また、それらを定法によって還元することにより本発明に用いられるヒドロキシフェニル−ブタン−２−オール類が得られることも知られている。一方、ニコチン酸は、血流促進効果を有する物質として、トコフェロールニコチネートなどの誘導体に用いられている一般的な物質である。
【００１３】
本発明に用いられるニコチン酸誘導体は、これらの化合物から既存のニコチン酸誘導体と同様の合成方法によって、容易に得ることが出来る。
【００１４】
合成方法の一例としてラズベリーケトンニコチネートの製法を示す。まず、５０ｍＬの酢酸エチルにラズベリーケトン５．０ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）とニコチン酸クロリド塩酸塩５．９７ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）を溶解し、攪拌下にピリジン５ｍＬを滴下する。室温下に数時間反応後、冷水３００ｍＬを加える。有機層を精製水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。それを減圧下濃縮することにより淡黄色のオイル状残渣を得て、酢酸エチル・ヘキサンにて再結晶すると、７．１ｇの白色結晶（ラズベリーケトンニコチネート）が得られる。
【００１５】
本発明のヒドロキシフェニル−ブタン−２−オン類またはヒドロキシフェニル−ブタン−２−オール類のニコチン酸誘導体の配合量は、皮膚外用剤の総量を基準としてそれぞれ０．００１〜１０．０質量％が好ましい。０．００１質量％未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分でなく、一方、上限を越えてもその増加分に見合った効果の向上がなく好ましくない。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤は、医薬品、医薬部外品、化粧料等とすることができ、具体的には、基礎化粧料、入浴剤等が挙げられる。剤型的には例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類、顆粒、錠剤、ジェル、パップ剤、エアゾール等とすることができる。また、本発明の皮膚外用剤には任意成分として、化粧料等に一般に配合される色素、香料、ｐＨ調整剤、防腐剤、収斂剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を詳説する。
【００１８】
実施例１、２および比較例１
本発明を自然加齢させた皮膚に適用したときの老化皮膚改善効果を次の試験方法により調べた。
【００１９】
１．実験動物
試験開始時６０週齢のヘアレスマウス１群１０匹を用いた。
【００２０】
２．老化皮膚改善効果の測定
２−１．測定装置、条件および方法
皮膚粘弾性は、Ｃｕｔｏ  ｍｅｔｅｒ  ＳＥＭ  ５７５（Ｃｏｕｒａｇｅ  ＋Ｋｈａｚａｋａ社製）を用いて、５０ｍｂａｒ（ｈＰａ）で１秒間吸引し、陰圧解放後１秒後までの皮膚の伸張および戻りを測定した。そして、皮膚の弾性を表す指標であるＵａ／Ｕｆ（最大戻り値／最大伸張）を算出した。
真皮コラ−ゲン量の測定は、全層皮膚を採取してポリトロンホミジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で破砕後、コラーゲン画分を抽出して酸加水分解後、ヒドロキシプロリン含有量をコラーゲン量としてアミノ酸分析装置（日本分光社製）を用いて測定した。
２−２．試料と実験方法
５０％エタノール水溶液（基剤）に、ラズベリーケトンニコチネートを配合した試料を調製した。まず、この試料０．１ｍＬをヘアレスマウスの背部皮膚（直径約２．５ｃｍ）に１日１回、一週間に５回の頻度で８週間連続の塗布を行った。そして、試験開始時と終了時に皮膚粘弾性を測定し、終了時粘弾性測定後、屠殺して皮膚を採取しコラーゲン含有量を測定した。粘弾性の値は、各個体ごとに試験終了時の値から試験開始の値を引いたΔ値を算出し、基剤群との差を比較した。コラーゲン含有量は、１ｃｍ２あたりのヒドロキシプロリン量を算出し、基剤群との差を比較した。
【００２１】
2005041780.tif 000004
【００２２】
粘弾性は、加齢の進行とともに低下するため通常はマイナスの値となり、比較例１の基剤塗布群ではマイナスとなった。一方、実施例１のラズベリーケトンニコチネート塗布群はプラスの値となり老化傾向が改善したことを示している。コラーゲン含有量は、加齢の進行とともに減少する。そして、実施例１のラズベリーケトンニコチネート塗布群は、比較例１の基剤塗布群と比較して高い値を示し、コラーゲン量に関しても老化傾向が改善したことを示している。
【００２３】
本試験の結果から実施例１のラズベリーケトンニコチネート塗布群が、比較例１と比較して明らかに、老化皮膚を改善する効果を有することが分かる。
【００２４】
実施例２、３及び比較例２
次に、ラズベリーケトンニコチネートとジンゲロンニコチネートの皮膚末梢血流に及ぼす影響について、健常人を用いて調べた。
【００２５】
１．皮膚抹消血流量の測定
皮膚抹消血流量は、レーザードップラー血流測定装置（ＡＦＬ２１Ｄ、ＡＤＶＡＧＥ社製）を用い測定した。また、血流量が増加すると皮膚の赤みが増加することから皮膚の赤みを色彩色差計（ＣＲ−３００  ミノルタ社製）で血流量測定終了後に測定した。
【００２６】
２．試料と塗布方法
エタノール（基剤）に、ラズベリーケトンニコチネートを１質量％配合したものと実施例２とし、同じくジンゲロンニコチネートを１質量％配合したものを実施例３とした。対照としては基剤のみを用いた（比較例２）。塗布方法としては、非接触型レーザードップラー血流計プローブを装着した前腕部に各試料０．１ｍＬ塗布した。
【００２７】
結果を図１に示す。基剤のみ（比較例２）ではなんら流量値（縦軸）変化が見られなかったのに対して、実施例２及び３は明らかに流量値が上昇しており、血流を増加させる効果を有することが分かった。
【００２８】
血流測定直後の皮膚の赤み（ａ＊値）は以下のとおりであった。
実施例２（ラズベリーケトンニコチネート１質量％）    １１．２６
実施例３（ジンゲロンニコチネート１質量％）          １０．６９
比較例２（エタノール）                                ６．３９
【００２９】
本試験において、ラズベリーケトンニコチネートとジンゲロンニコチネートに明らかな抹消血流量促進効果が認められた。その抹消目鶴生の増加とともに皮膚の赤みも増加し比較例と比して実施例では明らかに高い値を示しており、色彩色差計による赤み（ａ＊値）測定法は、抹消血流量の簡便な測定法として用いることができることが分かった。尚、各試料塗布部位で試験中及び試験終了後において、刺激感（痛みや痒み、ヒリヒリ感等）や浮腫など全く観察されず、安全性に問題は認められなかった。
【００３０】
実施例４、比較例３
下記の組成のスキンローションを下記の調製法にしたがって調製し、それを試料として次の操作によって、５名ずつの健常人（男性，４４〜５５歳）の上腕内側部の皮膚に実施例または比較例のスキンローションを塗布し、次に示す方法で血流量を調べた。
【００３１】
各試料を入用後に１日１回、一週間に７回の頻度で、２ヵ月間（６０日）連続で試験部位（各試料ごとに４ｃｍ２、２×２ｃｍ）に約０．２ｍＬずつ塗布した。次に最終塗布終了の翌日に実施例２〜３と同様に皮膚色の赤みを測定した。
【００３２】
2005041780.tif 000005
【００３３】
・調製法
Ｃ成分のラズベリーケトンニコチネートはＢ成分に配合して、Ａ，Ｂ成分を各々均一に溶解した後、Ａ成分とＢ成分を混合撹拌分散し、次いで容器に充填する。使用時には内容物を均一に振盪分散して使用する。
【００３４】
結果を以下に示す。
【００３５】
2005041780.tif 000006
（値は平均値±標準誤差で示す）
【００３６】
本試験結果から実施例４のスキンローションは、比較例３と比較して明らかに皮膚色の赤みが増しており、老化皮膚が改善されたことが分かる。また、本発明のスキンローションによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【００３７】
実施例５
下記組成にてスキンクリ−ムを下記の調製法に従って調製し、２０名の健常人（女性，５０〜５５歳）に１週間以上使用してもらいアンケート調査を行った。アンケートの項目は老化が進行するとともに低下するものを選択して行った。
【００３８】
2005041780.tif 000007
【００３９】
・調製法
Ｃ成分のジンゲロンニコチネートはＢ成分に配合して、Ａ，Ｂ成分を各々８０℃に加熱溶解した後、混合して撹拌しつつ、３０℃まで冷却して各スキンクリ−ムを調製した。
【００４０】
結果を以下に示す。尚、結果は、各項目ごとに使用前と比較して使用後に改善したと回答した人数を示した。
【００４１】
項目                      人数（名）
皮膚が柔らかくなった        １５
皮膚にハリがでた            １７
皮膚につやがでた            １２
皮膚があかるくなった        １１
【００４２】
本試験結果から実施例５のスキンクリームは、使用前と比較して改善効果を実感しているヒトが半数を越え、老化皮膚改善効果を有することが分かる。また、本発明のスキンクリームによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【００４３】
実施例６
実施例４に用いたラズベリーケトンニコチネート１質量％をロドデンドロールニコチネート０．５質量％に変えた以外は同様の組成のスキンローションを調製し、同じ方法でヒトの末梢血流量に及ぼす効果調べた。その結果を以下に示す。
【００４４】
群                                                      赤み（ａ＊値）
実施例６（ロドデンドロールニコチネート０．５質量％）  ７．１１±０．９２
【００４５】
【発明の効果】
以上記載のごとく、本発明は、加齢により低下する皮膚の機能を改善し、老化皮膚の改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的および美容的に健やかな状態に保つ皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラズベリーケトンニコチネートと、ジンゲロンニコチネートの血流量増加効果を示す図である。
【図１】
2005041780.tif 000012