(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、安全性が高く、十分な効果を有する天然物由来の高脂血症治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】  （１）細辛を配合することを特徴とする脂質代謝改善剤。（２）細辛を配合することを特徴とする高脂血症の治療または予防剤。（３）細辛を配合することを特徴とする血清高コレステロール血症の治療または予防剤。（４）細辛を配合することを特徴とする血清高トリグリセリド血症の治療または予防剤。（５）細辛を配合することを特徴とする血清高LDL-コレステロール血症の治療または予防剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細辛を配合することを特徴とする脂質代謝改善剤。
【請求項２】
細辛を配合することを特徴とする高脂血症の治療または予防剤。
【請求項３】
細辛を配合することを特徴とする血清高コレステロール血症の治療または予防剤。
【請求項４】
細辛を配合することを特徴とする血清高トリグリセリド血症の治療または予防剤。
【請求項５】
細辛を配合することを特徴とするコレステロール合成阻害剤。
【請求項６】
細辛を配合することを特徴とするＡＣＡＴ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高脂血症をはじめとする脂質代謝異常の治療または予防に有効な生薬由来の薬剤または食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の変化により、冠動脈疾患や脳梗塞などの危険因子の一つである高脂血症は年々増加の一途をたどっている。特に血清総コレステロール濃度、血清LDL-コレステロール濃度および血清トリグリセリド濃度は、何れも冠動脈疾患の発症率と正の相関があり、それぞれ独立した危険因子であることが知られている（非特許文献１）。したがって、正常値の範囲を超えて高くなった血清総コレステロール濃度、血清LDL-コレステロール濃度および血清トリグリセリド濃度を低下させることは冠動脈疾患や脳梗塞などのリスク低減に有効と考えられる。
【０００３】
コレステロールは生体内では主に肝臓において合成される。すなわち、肝臓でのコレステロール合成を抑制することは血清コレステロールの低下を可能にすると考えられ、昨今は臨床においてHMG-CoA還元酵素阻害剤のようなコレステロール合成阻害薬が高コレステロール血症改善薬として広く用いられている。
【０００４】
また、アシルCoA：コレステロール アシルトランスフェラーゼ（ACAT）はコレステロールをエステル化する酵素であり、腸管や肝臓でのリポタンパク生成に係わる。したがってACAT活性を阻害することは血清コレステロールの低下につながると考えられ、このような薬剤の開発が日々行われている。
【０００５】
これまで、高脂血症の治療にはHMG-CoA還元酵素阻害剤や胆汁酸吸着剤など様々なものが用いられている。しかしながら、高脂血症の治療には薬剤を継続して投与する必要があり、また高脂血症まで発展する前の、血清コレステロールが高めの状態であっても予防的に服用する必要もあることから、患者がより安心して服用できる天然素材の高脂血症の治療または予防剤が求められていた。
【０００６】
従来、天然素材由来の高脂血症治療剤としては、柳茶を有効成分とする技術（特許文献1）、銀杏の葉、ガジュツまたは姜黄を有効成分とする技術（特許文献２）などが知られているが未だ満足できるものではない。
【０００７】
ウマノスズクサ科(Aristolochiaceae)植物である細辛(Asiasarum)は、解熱、鎮痛、鎮咳、去痰、利尿などの目的で漢方処方に配合される他、鎮咳去痰薬や鼻炎用内服薬として広く一般用医薬品に用いられている。一般的に細辛といわれるものにはウスバサイシン（Asiasarum sieboldii F. MAEKAWA）、ケイリンサイシン（Asiasarum heterotropoides F. MAEKAWA var. mandshuricum F. MAEKAWA）、クロフネサイシン(Asiasarum dimidiatum F. MAEKAWA)、ウスゲサイシン(Asiasarum heterotropoides F. MAEKAWA var. seoulense F. MAEKAWA)などが知られている（非特許文献2）。
【０００８】
従来、細辛抽出物から得られる成分を有効成分とするフリーラジカル消去剤が開示されている（特許文献３）が、細辛抽出物の血清脂質に対する効果は報告されていない。
【０００９】
【特許文献１】特開2001-2579
【特許文献２】特開平11-193240
【特許文献３】特開平4-134092
【非特許文献１】動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版  日本動脈硬化学会
【非特許文献２】和漢薬百科図鑑[II] p.14-15  難波恒雄著（保育社）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、安全性が高く、十分な効果を有する天然物由来の高脂血症治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは課題を解決するために鋭意検討した結果、生薬の細辛に優れた高脂血症の治療または予防効果があることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち本発明は、
（１）細辛を配合することを特徴とする脂質代謝改善剤。
（２）細辛を配合することを特徴とする高脂血症の治療または予防剤。
（３）細辛を配合することを特徴とする血清高コレステロール血症の治療または予防剤。
（４）細辛を配合することを特徴とする血清高トリグリセリド血症の治療または予防剤。
（５）細辛を配合することを特徴とするコレステロール合成阻害剤。
（６）細辛を配合することを特徴とするＡＣＡＴ阻害剤。
である。
【００１３】
本発明の有効成分である細辛は、ウマノスズクサ科細辛の根または根茎を粉砕した生薬末またはエキスのことである。ここで、エキスとは生薬を水、極性溶媒、もしくはそれらの混合物などを用いて抽出したエキス、乾燥エキス、流エキスなどを含めたものである。
【００１４】
本発明で用いる細辛は一般的に細辛とされる起源植物を用いることができるが、特にウスバサイシン（Asiasarum sieboldii F. MAEKAWA）、ケイリンサイシン（Asiasarum heterotropoides F. MAEKAWA var. mandshuricum F. MAEKAWA）が好ましい。
【００１５】
本発明での生薬成分の投与量は患者の年齢、性別、体重、病状の程度によっても異なるが、通常、原生薬換算で大人１日あたり10 mg〜30 g程度、好ましくは大人1日あたり100mg〜3gを1〜数回に分けて投与する。
【００１６】
本発明の有効成分である細辛は、これまでに漢方処方や一般用医薬品として十分な使用実績があり、特に重篤な副作用も報告されていないことから極めて安全性の高い脂質低下剤、コレステロールが高めの人向けの機能性食品などになりうる。
【００１７】
本発明は、発明の効果を損なわない質的および量的範囲で、ビタミン、キサンチン誘導体、アミノ酸、賦形剤、pH調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを配合することができる。
【００１８】
本発明の高脂血症の治療または予防剤は、細辛抽出物と必要があれば適当な添加剤を適宣加え、通常の調剤学的手法により種々の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、ドリンク剤、チュアブル錠、経粘膜剤などで製剤化でき、経口、非経口の投与経路で投与される。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の有効成分である細辛は、血清コレステロール濃度抑制作用、血清トリグリセリド濃度上昇抑制作用、肝細胞コレステロール合成抑制作用およびACAT活性抑制作用を有することがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００２１】
（細辛エキス調製）
細辛（ケイリンサイシン，Asiasarum heterotropoides F. MAEKAWA var. mandshuricum F. MAEKAWA）の根茎と根を細切した。10倍量の50％(v/v) エタノールを加え、約80℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去して、さらに濃縮を行うことにより細辛エキスを得た。
【実施例２】
【００２２】
（処方例1）
細辛30%エタノールエキス（乾燥エキス）   1000mg
粉糖                                     600mg
エロジール                                36mg
アスパルテーム                             9mg
低置換ヒドロキシプロピルセルロース        54mg
常法により、上記組成からなる顆粒剤を作成した。
【００２３】
試験例1
血清コレステロール濃度および血清トリグリセリド濃度上昇抑制作用
雄性ゴールデンシリアンハムスターを１群6匹で４群に分けた。
【００２４】
対照群には5%コーン油を含みコレステロールを添加していない通常食を与え、投与溶液として水10 mL/kgを1日1回2週間経口投与した。
【００２５】
残りの群には10%ココナッツ油と1%コレステロールを含む高脂肪+高コレステロール食を与え、高脂血症状態にした。そのうちの1群には投与溶液として水を、残りの群には投与溶液として細辛50％エタノールエキス10 0mg/mLまたは200mg/mL懸濁液を、それぞれ10 mL/kgで1日1回2週間経口投与した。
【００２６】
空腹時の各ハムスターの血液を採取し、血清を分離後、血清総コレステロール濃度および血清トリグリセリド濃度を測定した。血清総コレステロール濃度および血清トリグリセリド濃度の測定はそれぞれコレステロールC-IIテストワコー（和光純薬工業株式会社）およびトリグリセライドGテストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて行った。
【００２７】
結果を、図1および図2に示した。
【００２８】
図から明らかなように、高脂肪+高コレステロール食による血清総コレステロール濃度および血清トリグリセリド濃度の上昇が細辛50％エタノールエキス投与により有意に抑制された。
【００２９】
試験例２  細辛エキスの肝細胞コレステロール合成抑制作用
肝細胞における細辛エキスのコレステロール合成能に対する作用を検討した。
【００３０】
ヒト肝がん細胞株HepG2細胞をコラーゲンコートした6ウェルマルチプレート上でコンフルエントまで培養後、リポタンパクを除去した培地でさらに1日培養した。次に細辛50%エタノールエキスを500μg/mLになるように添加し、その1時間後に14C標識酢酸を0．5μCi/wellとなるように添加し、24時間インキュベートした。培養液を除去後、細胞を回収し、Folchらの方法により抽出した脂質画分をメタノールに溶解し、TLCにて展開した。コレステロールに相当するスポットの放射活性を測定し、未処置群を100%とした時の細辛50%エタノールエキス処理群のコレステロール合成能を相対値として表した。
【００３１】
結果を表１に示した。
【００３２】
表から明らかなように、細辛エキス投与群では、優れたコレステロール合成阻害活性が示された。
【００３３】
試験例３  細辛エキスのACAT活性抑制作用
細辛エキスのACAT活性に対する作用を検討した。
【００３４】
ヒト肝がん細胞株HepG2細胞をコラーゲンコートした6ウェルマルチプレート上でコンフルエントまで培養後、リポタンパクを除去した培地でさらに1日培養した。次に細辛50%エタノールエキスを500μg/mLになるように添加し、その1時間後に14C標識オレイン酸を1μCi/wellとなるように添加し、4時間インキュベートした。培養液を除去後、細胞を回収し、Folchらの方法により得られた脂質画分をメタノールに溶解し、TLCにて展開した。コレステロールエステルに相当するスポットの放射活性を測定し、未処置群を100%とした時の細辛50%エタノールエキス処理群のACAT活性を相対値として表した。
【００３５】
HepG2細胞における細辛エキスのコレステロール合成阻害作用およびACAT活性阻害作用の結果を表１に示した。
【００３６】
【表１】
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表から明らかなように、細辛エキスを添加した群では優れたACAT活性阻害作用が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により優れた効果を有する脂質代謝改善用組成物が得られたので、医薬品、機能性食品等に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】細辛の血漿中総コレステロール低下効果を示した図であり、縦軸に血漿中総コレステロール濃度（mg/dL）、横軸に各サンプルを示した。なお、図中、「HF+HC食」は高脂肪+高コレステロール食を示し、「#」は通常食群に対して有意な差があることを示し、「＊」は対照群に対して有意な差があることを示す。
【図２】細辛の血漿中トリグリセリド低下作用を示した図であり、縦軸に血漿中トリグリセリド濃度（mg/dL）、横軸に各サンプルを示した。なお、図中、「HF+HC食」は高脂肪+高コレステロール食を示し、「#」は通常食群に対して有意な差があることを示し、「＊」は対照群に対して有意な差があることを示す。
【図１】
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【図２】
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