(57)【要約】【課題】殺微生物組成物【解決手段】（ａ）２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン；および（ｂ）２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドを含有する殺微生物組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン；および
（ｂ）２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド
を含む殺微生物組成物であって、該殺微生物組成物が１２％を超えるハロゲン化４−イソチアゾロン−３−オンを含有しない前記殺微生物組成物。
【請求項２】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン対２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドの重量比が１５０：１〜１：１０である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が２％を超えるハロゲン化４−イソチアゾロン−３−オンを含有しない請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン対２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドの重量比が１００：１〜１：７である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が１．２％を超えるハロゲン化４−イソチアゾロン−３−オンを含有しない請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン対２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドの重量比が１０：１〜１：１である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
該組成物が０．５％を超えるハロゲン化４−イソチアゾロン−３−オンを含有しない請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個々の殺微生物剤に関して観察される活性よりも多大な活性を有する選択された殺微生物剤の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
ある場合においては、商業的な殺微生物剤はある種の微生物に対する弱い活性、例えば幾つかの微生物に対する耐性故に、高い使用濃度においてさえ有効な微生物抑制を提供できない。異なる殺微生物剤の組み合わせが、特定の最終用途環境において微生物の総体的な抑制を提供するために時折使用される。例えば（ｉ）５−クロロ−２−メチルイソチアゾリン−３−オンおよび２−メチルイソチアゾリン−３−オンの３：１混合物と（ｉｉ）２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドとの組み合わせが米国特許第３，９２９，５６２号において開示されてる。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第３，９２９，５６２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、迅速且つ長期持続性双方を示す有効な微生物抑制を提供するために、種々の微生物種に対して向上した活性を有する殺微生物剤のさらなる組み合わせについての要求が存在する。更に、低レベルのハロゲン化イソチアゾロンを含有する組み合わせについての要求が存在する。本発明の課題は、斯かる追加の殺微生物剤の組み合わせを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１２％を超えるハロゲン化４−イソチアゾロン−３−オンを含有しない、
（ａ）２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン；および
（ｂ）２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド
を含む殺微生物組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
「ＭＩ」は、２−メチル−３−イソチアゾロンとも称される２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンである。「ＤＢＮＰＡ」は、２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドである。
【０００７】
本明細書において、次の用語は、別段明示されない限り指定された定義を有する。用語「殺微生物剤」は、ある対象（ｌｏｃｕｓ）においての微生物の増殖を阻止または増殖を抑制することができる化合物を意味し；殺微生物剤は殺細菌剤、殺真菌剤および殺藻剤を含む。用語「微生物」としては、例えば、真菌（酵母およびカビ等）、細菌および藻類が挙げられる。用語「対象」とは、微生物による汚染を受ける工業系または製品を意味する。次の略語が、明細書全体に亘り使用される：ｐｐｍ＝百万当たりの重量部（重量／重量）、ｍＬ＝ミリリットル、ＡＴＣＣ＝Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎおよびＭＩＣ＝最小阻止濃度。特に示さない限り、温度は摂氏度（℃）であり、パーセンテージ（％）への言及は重量基準である。「ソルトフリー」は、組成物が組成物の重量を基準にして０または０．５％まで、好ましくは０または０．１％までおよびより好ましくは０または０．０１％までの金属塩を含有することを意味する。
【０００８】
予期せずして、本発明の組成物は、個々の殺微生物剤の活性成分レベルよりも、低い組み合わせ活性成分レベルにおいて向上した殺微生物有効性を提供することが見出された。本発明の殺微生物組成物は、比較的低レベルのハロゲン化３−イソチアゾロンを含み、好ましくは５％を超えず、より好ましくは２％を超えず、より好ましくは１．２％を超えず、より好ましくは０．５％を超えず、最も好ましくは０．１％を超えない。本発明の組成物中のハロゲン化３−イソチアゾロンのパーセンテージは、組成物中の活性成分、即ち任意の量の溶媒、担体、分散剤、安定剤またはその他の存在し得る物質を除く殺微生物剤の総重量を基準にしている。ハロゲン化３−イソチアゾロンの存在に依存する殺微生物組成物は化学的分解を受けやすく、上記した金属塩安定剤のような追加の安定剤成分が必要な場合があり；この塩安定剤は時々最終配合物において許容できない特性を創出する。この理由のために、実質的にハロゲン化３−イソチアゾロンを含まないが、ハロゲン化３−イソチアゾロンにより提供される程度の抗微生物保護をなお提供する殺微生物配合物を提供することが望ましく；これは２−メチル−３−イソチアゾロンに基づく、金属安定剤を必要としない本発明の殺微生物組成物である。
【０００９】
好ましくは、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン対２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドの重量比は、１５０：１〜１：１０、より好ましくは１００：１〜１：７、より好ましくは１０：１〜１：１そして最も好ましくは６：１〜１：１である。
【００１０】
本発明の組成物における殺微生物剤は、「そのまま」使用することができ、あるいは最初に溶媒または固体担体と配合されてもよい。好適な溶媒としては、例えば、水；エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのようなグリコール；グリコールエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、フェネチルアルコールおよびフェノキシプロパノールのようなアルコール；アセトンおよびメチルエチルケトンのようなケトン；エチルアセテート、ブチルアセテート、トリアセチルサイトレートおよびグリセロールトリアセテートのようなエステル；プロピレンカーボネートおよびジメチルカーボネートのようなカーボネート；およびそれらの混合物が挙げられる。溶媒は、水、グリコール、グリコールエーテル、エステルおよびこれらの混合物から選択されることが好ましい。好適な固体担体としては、例えば、シクロデキストリン、シリカ、珪藻土、ワックス、セルロース物質、アルカリおよびアルカリ土類（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム）金属塩（例えば、塩化物、硝酸塩、臭化物、硫酸塩）および木炭が挙げられる。
【００１１】
殺微生物剤成分が溶媒中で配合される場合、その配合物は任意に界面活性剤を含有することができる。斯かる配合物が界面活性剤を含有する場合、それらは、一般にエマルション濃縮物、エマルション、マイクロエマルション濃縮物またはマイクロエマルションの形態である。エマルション濃縮物は、十分な量の水の添加によりエマルションとなる。マイクロエマルション濃縮物は、十分な量の水の添加によりマイクロエマルションとなる。斯かるエマルション濃縮物およびマイクロエマルション濃縮物は、一般に当該技術分野でよく知られている。斯かる配合物は界面活性剤を含まないことが好ましい。米国特許第５，４４４，０７８号は、種々のマイクロエマルションおよびマイクロエマルション濃縮物の調製におけるさらなる一般的および具体的な詳細について参考にすることができる。
【００１２】
殺微生物剤成分は、また、ディスパーションの形態に配合されることができる。ディスパーションの溶媒成分は、有機溶媒または水であることができるが、好ましくは水である。斯かるディスパーションは、アジュバント、例えば、補助溶媒、増粘剤、凍結防止剤、分散剤、フィラー、顔料、界面活性剤、バイオ分散剤、スルフォスクシネート、テルペン、フラノン、ポリカチオン、安定剤、スケール防止剤および腐食防止添加剤を含有することができる。
【００１３】
殺微生物剤は、別個にまたは一緒に配合されることができる。両方の殺微生物剤がそれぞれ最初に溶媒と配合される場合、第１の殺微生物剤について使用される溶媒は他の商業的殺微生物を配合するのに使用される溶媒と同一または異なってもよい。その二つの溶媒は混和可能であることが好ましい。代替において、第１の殺微生物剤および他の殺微生物剤は直接混合されて、それから溶媒がその混合物に添加されてもよい。
【００１４】
当業者は、本発明の殺微生物剤成分がある対象に逐次的にもしくは同時に添加されてもよく、またはその対象に添加される前に混合されてもよいことを認識するであろう。第１の殺微生物剤成分および第２の殺微生物剤成分は、ある対象に同時に添加されるか、またはその対象に添加される前に混合されることが好ましい。殺微生物剤がある対象に添加される前に混合される場合、斯かる組み合わせは任意にアジュバント、例えば、溶媒、増粘剤、凍結防止剤、着色剤、金属イオン封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン二コハク酸、イミノ二コハク酸およびこれらの塩等）、分散剤、界面活性剤、バイオ分散剤、スルフォスクシネート、テルペン、フラノン、多価カチオン、安定剤、スケール防止剤および腐食防止添加剤を含有することができる。
【００１５】
本発明の殺微生物組成物は、殺微生物的に有効な量の組成物を微生物攻撃を受ける対象の上に、対象中にまたは対象において導入することにより微生物の増殖を阻止するのに使用されることができる。好適な対象としては、例えば、冷却塔；空気清浄器、鉱物スラリー；廃水処理；観賞用噴水；逆浸透ろ過；限外ろ過；バラスト水；蒸発凝縮器；熱交換器；パルプおよび紙加工液；プラスチック；エマルション；ディスパーション；塗料；ラテックス；ワニスのようなコーティング；マスチック材、コーキング材およびシーラント材のような建築製品；セラミック接着剤、カーペット裏当て接着剤およびラミネート接着剤のような建築用接着剤；工業用または消費用接着剤；写真用薬品；印刷液；浴室および台所クリーナーのような家庭用品；化粧品；洗面用品；シャンプー；石鹸；洗剤；工業用クリーナー；フロアポリッシュ；洗濯すすぎ水；金属加工油；コンベヤー潤滑剤；作動油；皮革および皮革製品；繊維；繊維製品；合板、チップボード、フレークボード、積層梁、配向ストランドボード、ハードボードおよびパーティクルボード等の木材および木材製品；石油加工液；燃料；注入水、破砕液および掘削泥水のような油田液；農薬アジュバント保存；界面活性剤保存；医療機器；診断試薬保存；プラスチックまたは紙食品包装のような食品保存；プール；および温泉が挙げられる。
【００１６】
好ましくは、本発明の殺微生物組成物は、エマルション、ディスパーション、塗料、ラテックス、家庭用品、化粧品、洗面用品、シャンプー、石鹸、洗剤、切削油および工業用クリーナーの１以上から選択された対象において、微生物の増殖を阻止するのに使用される。特に、殺微生物組成物は、エマルション、ディスパーション、塗料およびラテックスに有用である。
【００１７】
本発明の相乗的組成物がパーソナルケア組成物に使用される場合、配合される組成物は、また、ＵＶ線吸収剤、界面活性剤、レオロジー変性剤または増粘剤、香料、保湿剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、コンディショニング剤、乳化剤、帯電防止補助剤、顔料、染料、ティント、着色剤、酸化防止剤、還元剤および酸化剤から選択される１以上の成分を含むことができる。
【００１８】
ある対象において微生物の増殖を阻止または抑制するために必要な本発明の組成物の特定量は、保護される特定の対象に依存する。典型的には、ある対象において微生物の増殖を抑制するための本発明の組成物の量は、その対象において組成物の活性成分が０．１〜１０，０００ｐｐｍで提供すれば十分である。組成物の活性成分はその対象において少なくとも０．５ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも１ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも１０ｐｐｍおよび最も好ましくは少なくとも５０ｐｐｍの量で存在することが好ましい。組成物の活性成分は、その対象において５０００ｐｐｍを超えない、より好ましくは３０００ｐｐｍを超えない、より好ましくは１０００ｐｐｍを超えない、最も好ましくは５００ｐｐｍを超えない量で存在することが好ましい。
【実施例】
【００１９】
本発明の組み合わせについて相乗作用は広範囲の化合物の濃度および比率を試験することにより実証された。
【００２０】
相乗作用の１つの指標は、Ｋｕｌｌ，Ｆ．Ｃ．；Ｅｉｓｍａｎ，Ｐ．Ｃ．；Ｓｙｌｗｅｓｔｒｏｗｉｃｚ，Ｈ．Ｄ．およびＭａｙｅｒ，Ｒ．Ｌ．による「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」第９巻：５３８〜５４１頁（１９６１年）に記載された工業的に許容された方法であり、次式により決定された比率を使用する：
Ｑａ／ＱＡ＋Ｑｂ／ＱＢ＝相乗指数（「ＳＩ」）
ここで：ＱＡ＝単独で作用して、終点を提供した化合物Ａ（第１成分）のｐｐｍでの濃度（化合物ＡのＭＩＣ）
Ｑａ＝終点を提供した混合物中の化合物Ａのｐｐｍでの濃度。
ＱＢ＝単独で作用して、終点を提供した化合物Ｂ（第２成分）のｐｐｍでの濃度（化合物ＢのＭＩＣ）。
Ｑｂ＝終点を提供した混合物中の化合物Ｂのｐｐｍでの濃度。
【００２１】
Ｑａ／ＱＡ  およびＱｂ／ＱＢの合計が１より大きい場合、拮抗作用が示される。その合計が１に等しい場合、相加性が示され、１より小さい場合、相乗作用が実証される。ＳＩが低いほど、特定の混合物により示される相乗作用は大きい。殺微生物剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、加えられた微生物の増殖を妨げる、特定の一連の条件下で試験された最小濃度である。
【００２２】
相乗試験は、試験微生物の最適な増殖のために意図された培地による標準マイクロタイタープレートアッセイを使用して行われた。フルストレングス（ｆｕｌｌ−ｓｔｒｅｎｇｔｈ）栄養培地（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ｂｒｏｔｈ、ＴＳＢ）または酵母抽出物が添加された鉱物塩−グルコース培地（Ｍ９Ｇ）が、細菌用試験のため使用された。高分解能のＭＩＣが、種々の量の殺微生物剤をマイクロタイタープレートの１列に加え、自動液体処理システムを使用して逐次１０倍希釈を行うことにより決定され、２ｐｐｍから１０，０００ｐｐｍにわたる活性成分の一連の終点を得た。本発明の組み合わせは、三つの細菌、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ−ＡＴＣＣ＃１５４４２）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）（ＡＴＣＣ＃１３０４８）およびクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ＃１３８８３）に対し試験された。細菌は、ｍＬ当たり細菌約１０８の濃度で使用された。これらの微生物は、多くの消費者用用途および工業用用途中の自然汚染の代表的なものである。プレートは、３０℃において種々のインキュベーション時間の後でＭＩＣを決定するために微生物の増殖（混濁）について目視により評価された。
【００２３】
「殺菌速度」を評価するためにｐＨ８のＴＳＢ３０ｇのアリコートが、滅菌された２オンス（６０ｍＬ）のジャーに分配された。殺生物剤ストック溶液が、それぞれのジャーに添加され、最終濃度とされた。試験試料は、０．３ｍｌの混合細菌接種物（結果的に試験溶液のｍＬ当たり細菌１０６／ｍｌになる）で接種された。試料は、次いで３０℃の振とう水浴中に配置された。細菌増殖は、３０分、１、４、２４、４８、７２時間および再び６〜７日の接触時間の後、ベックマン自動２０００ワークステーションを使用してマイクロタイターＭＰＮ法によりモニターされた。マイクロタイタープレートは、３０℃において２日間、インキュベートされた。
【００２４】
本発明の殺微生物剤の組み合わせにおける相乗作用実証についての試験結果は、下記の表において示される。各試験において、第１成分（Ａ）はＭＩであり、第２成分（Ｂ）はＤＢＮＰＡであった。「ＮＧ」は増殖が観察されなかったことを意味する。各表は、ＭＩおよび第２成分との具体的組み合わせ；インキュベーション時間でもって試験された微生物に対する結果；ＭＩ単独についてのＭＩＣ（ＱＡ）、第２成分単独についてのＭＩＣ（ＱＢ）、混合物中のＭＩについてのＭＩＣ（Ｑａ）および混合物中の第２成分についてのＭＩＣ（Ｑｂ）により測定されたｐｐｍでの終点活性；計算されたＳＩ値；および試験された各組み合わせについての相乗比率の範囲（ＭＩ／第２成分またはＡ／Ｂ）を示す。
【００２５】
【表１】
2005041858.tif 000002
対数値減少は、０時間未処理試料に対する細菌の減少に基づき計算された。
検出限界＝１．１対数値細菌増殖。
陰性（−）対数値減少は、増殖を表す。
【００２６】
【表２】
2005041858.tif 000003
＊単独最小有効濃度はＬａｚｏｎｂｙの方法により測定された（終点値が測定されなかった場合、即ち、最高濃度だけが得られなかった場合、最小有効レベルを示す表において報告された値は試験された最高レベルの２倍であった）、例えば、米国特許第５，９８０，７５８号参照。
【００２７】
【表３】
2005041858.tif 000004
ＭＩＣ値は３０℃において２４時間後に測定された。
【外国語明細書】
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