(57)【要約】【課題】  生体内の管状の器官内部を塞ぎ、管状器官の閉塞に使用する塞栓形成材料であって、最終的に生体内で分解され、分解成分が代謝または体外へ排出可能な、生体内に残存しない生分解性粒子を提供する。【解決手段】  飽和含水状態での圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかであり、さらには圧壊強度が７００ｋＰａ以上である生分解性粒子。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
飽和含水状態において、圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項２】
飽和含水状態において、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。  
【請求項３】
飽和含水状態において、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする請求項１に記載の生分解性粒子。    
【請求項４】
飽和含水状態において、圧壊強度が７００ｋＰａ以上を特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項５】
飽和含水状態の重量が、乾燥状態の重量に比べて、１０５％以上であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項６】
ポリエチレングリコール系コポリマーからなることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項７】
平均粒子径が６０〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項８】
粒子径分布が、平均粒子径±１００μｍであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項９】
形状が３７℃において球状であることを特徴とする請求項１〜９８のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１０】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の重量の８０％以下であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１１】
医療用途に用いることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１２】
生体内の管状の器官を塞栓するための粒子であることを特徴とする請求項１１記載の生分解性粒子。
【請求項１３】
水溶性Ｘ線造影剤を粒子内に保持し、Ｘ線透視化において塞栓部位や塞栓状態の確認が可能であることを特徴とする請求項１２に記載の生分解性粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性粒子、特に生体内において管状の器官を塞ぎ、血流などの体液の閉塞に使用する塞栓形成材料に使用することができる生分解性粒子に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、飽和含水状態において圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかである生分解性粒子であって、管状の器官内部を塞ぎ、血流の閉塞に使用する塞栓形成粒子として用いることができ、最終的に生体内で分解され、分解成分が代謝または体外へ排出可能な、生体内に残存しない塞栓材料として使用できる生分解性粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、出血を最小限にする目的で、塞栓材料を血管内に注入することにより、確実かつ迅速に止血することができる。また、出血防止の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術、さらには抗癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が有効な療法として知られている。このような出血時における血管の閉塞、血流制御、腫瘍への血液供給の遮断などを目的として、血管塞栓材料が使用されている。
【０００４】
カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当な塞栓材料を塞栓しようとする部位へ選択的に正確に送り込むことが可能となった。このような血管内塞栓形成材料としては、ポリマー粒子、ポリマーゲル、金属コイルが知られている。
【０００５】
血管塞栓材料としては、これまでゼラチンスポンジ、ポリビニルアルコール、分解性デンプン粒子（ＤＳＭ）、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、エチルセルロースマイクロカプセル、シアノアクリレート、ステンレスコイルなどが用いられている。ポリマー粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置されたマイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することにより導入することができる。このようなポリマー粒子の塞栓材料によれば、深部に位置する患部まで到達して塞栓を形成することができる。
【０００６】
しかしながら、ポリマー粒子からなる塞栓材料には以下のような問題点がある。
（１）形状が不定形で粒子径分布が広いため、血管の目的部位で塞栓できないことがある
（２）カテーテル内で凝集あるいは高粘度化して、カテーテルを詰まらせることがある。
（３）患部に至る途中の正常な血管で凝集あるいは高粘度化して、患部に到達させることができないことがある。
（４）材質が硬く、血管の断面形状にフィットしないため、血流量を低下させるものの、完全に塞栓できない場合がある。
（５）ポリマーには造影性がないので、患部の塞栓状態および塞栓部位をＸ線透視下において確認することができない
（６）さらに、生体内分解性塞栓形成材料としては、血液に接する箇所とそうでない箇所など、置かれた微小環境の違いにより同じ粒子であっても、また同じ種類の粒子であっても分解速度が大きく異なることがある。
【０００７】
従来技術として、生分解性のポリ乳酸またはポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマーからなる、特定の薬剤を含有する血管塞栓材料が開示されているが（特許文献１参照）、これは基材ポリマーの疎水性が高く、上記の（１）〜（５）の問題があった。
【０００８】
一方、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）と、ポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）またはポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー（以下ＰＬＧＡと記載）からなるブロックコポリマーとして、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡなどの基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという医薬・製薬用途への適用が開示されている（特許文献２参照）。しかし、これも基材ポリマーの疎水性が高く、上記の（１）〜（５）の問題があった。
【特許文献１】特開平５−９６９号公報
【特許文献２】特公平５−１７２４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、カテーテル内や目的外の管状の器官内において凝集詰まりを起こすことなく目的部位を確実に閉塞することができ、塞栓部位や塞栓環境によらず特定の期間後に血流閉塞状態が解除され、材料が生体内で分解し、分解成分が代謝または体外へ排出可能な生分解性粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、以下の構成により達成される。
（１）飽和含水状態において、圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
（２）飽和含水状態において、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。  
（３）飽和含水状態において、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする請求項１に記載の生分解性粒子。    
（４）飽和含水状態において、圧壊強度が７００ｋＰａ以上を特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（５）飽和含水状態の重量が、乾燥状態の重量に比べて、１０５％以上であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（６）ポリエチレングリコール系コポリマーからなることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（７）平均粒子径が６０〜２０００μｍであることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（８）粒子径分布が、平均粒子径±１００μｍであることを特徴とする（１）〜（７）ずれかに記載の生分解性粒子。
（９）形状が３７℃において球状であることを特徴とする（１）〜（８）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（１０）３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の重量の８０％以下であることを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（１１）医療用途に用いることを特徴とする（１）〜（１０）のいずれかに記載の生分解性粒子。
（１２）生体内の管状の器官を塞栓するための粒子であることを特徴とする（１１）記載の生分解性粒子。
（１３）水溶性Ｘ線造影剤を粒子内に保持し、Ｘ線透視化において塞栓部位や塞栓状態の確認が可能であることを特徴とする（１２）に記載の生分解性粒子。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の生分解性粒子は、カテーテル内や目的外の管状の器官において凝集詰まりを起こすことなく目的部位を確実に閉塞することができ、塞栓部位や塞栓環境によらず特定の期間後に体液等の閉塞状態が解除され、材料が生体内で分解し、分解成分が代謝または体外へ排出可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における飽和含水状態とは、粒子の含水率が一定になるまで常温（２５℃：測定室温度）で純水中に浸漬した状態をいう。なお、ここで含水率が一定とは、重量変化が１０％以内に収まる状態をいう。また、本発明における圧縮弾性率、圧縮体積５％歪み時の強度および圧縮強度とは、前記飽和状態で圧縮モードでの測定を行い、得られた弾性率、強度の値を指す。
【００１３】
血管塞栓材料として、血管塞栓時の耐圧物性を保持し、カテーテル内を容易に通過する弾性を有し、かつ、塞栓を確実にコントロールできる強度を有する材料が好ましいことから、本発明のうちの第１の発明の生分解性粒子は、飽和含水状態での圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下であることが必要である。さらに好ましくは０．００１〜２５０ＭＰａである。含水状態において２８０ＭＰａ以下の圧縮弾性率を有することにより粒子が柔軟となり、マイクロカテーテル、および血管内で使用する材料として適当なものとなる。
【００１４】
また、本発明のうちの第２の発明の生分解性粒子は、飽和含水状態での圧縮体積５％歪み強度が１０ＭＰａ以下であることが必要である。さらに好ましくは１０Ｐａ〜８ＭＰａ以下である。含水状態において、１０ＭＰａ以下の圧縮体積５％歪み強度を有する粒子は硬くなることなく、マイクロカテーテル、および血管内で使用する材料として適当なものとなる。
【００１５】
また、本発明のうちの第２の発明および第３の発明においては、さらに飽和含水状態での圧壊強度が７００ｋＰａ以上であることが好ましい。さらに好ましくは１ＭＰａ以上である。含水状態において、７００ｋＰａ以上の圧壊強度を有することにより粒子は脆くならず、マイクロカテーテル内で圧潰物が詰まるという可能性を排除できるため、マイクロカテーテルおよび血管内で使用する材料としてより適当なものとなる。
【００１６】
なお、前記第１の発明の要件と第２の発明の要件、すなわち圧縮弾性率と圧縮体積５％歪み強度の要件の双方を充足する生分解性粒子はさらに好ましい態様である。
【００１７】
本発明において、圧縮弾性特性は、日本工業規格Ｚ８８４１−１９９３に従い、以下のようにして評価することができる。
【００１８】
［測定条件］
圧縮試験機：ＭＣＴ−Ｗ５００；（株）島津製作所製
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
上部加圧圧子：平面タイプφ５００μｍ
負荷速度：２０７ｍＮ／ｓｅｃ
なお、本発明の圧縮弾性測定は、飽和含水状態の粒子が測定できれば特に限定はされないが、浸漬水から粒子を引き上げて測定する場合、粒子の体積変化または／および重量変化が１０％以内で測定できれば良い。
【００１９】
本発明の圧縮弾性率は、日本工業規格Ｋ７１８１−１９９４に従い、算出することができる。圧縮体積５％歪み強度および圧壊強度は、参考文献１により、次式で計算される。
【００２０】
Ｓ（５％）＝２．８Ｐ／πＤ２
Ｓｔ＝２．８Ｐ／πＤ２
ここで、Ｓｔ（５％）：歪み５％強度、Ｐ：試験力、Ｄ：粒子径、Ｓｔ：圧壊強度、である。
【００２１】
（参考文献１：平松良雄、関行俊、本山秀雄：日本鉱業会誌、８１１０２４（１９６５））
本発明において、生分解性粒子とは生分解可能なポリマー、または生分解性ポリマーと体外排出可能な水溶性ポリマーが化学的に結合したコポリマーからなることが好ましい。具体的には、生分解性ポリマーまたはコポリマーの重量平均分子量は１０００〜３０００００、さらには２０００〜２０００００であることが好ましい。重量平均分子量が１０００未満であるとゲル状で、血管内に送達時にカテーテルや血管に粘着し、血管内の狙った部位を塞栓することができない場合があり、一方、重量平均分子量が３０００００を越えると粒子の生体内での分解にかかる時間が長くなり過ぎることがあるため、上記の範囲が好ましい。
【００２２】
生分解性粒子としては、飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積が５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかであれば特に限定されないが、例えば、α−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸等）、α−ヒドロキシ酸の環状二量体（例えば、ラクチド、グリコリド等）およびヒドロキシカルボン酸（例えば、リンゴ酸等）、環状エステルであるトリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキサノン、１，４−ジオキセパン−７−オンから選択される１種または２種以上から得られるポリマーが挙げられる。
【００２３】
上記α−ヒドロキシ酸の環状二量体の中では、ラクチド、グリコリドが好ましい。ヒドロキシジカルボン酸の中では、リンゴ酸が好ましい。生分解性ポリマー原料の２種以上を使用する場合には、乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましい。また、生分解性ポリマー原料の２種以上を使用する場合には、乳酸（またはラクチド）とε−カプロラクトンの組み合わせが好ましい。なお、上記の内、分子内に光学活性を有するものは、Ｄ−体、Ｌ−体、Ｄ，Ｌ−体のいずれであってもよい。
【００２４】
生分解性ポリマーと化学的に結合する水溶性ポリマーは特に限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリエチレンオキサイドなどが挙げられる。なかでも、ポリエチレングリコールが有用である。水溶性ポリマーの重量平均分子量は、特には限定しないが、２０００〜５００００であることが好ましい。本発明において、コポリマー中の水溶性ポリマーの含有割合を調整すること、例えば乳酸（またはラクチド）とポリエチレングリコールからなるコポリマー中のポリエチレングリコール含有率を８０〜２０％にすることにより、飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積が５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかを達成し、さらには圧壊強度が７００ｋＰａ以上となる粒子を得ることができる。
【００２５】
本発明において、生分解性粒子は、複数の生分解性ポリマー、または／および水溶性ポリマーを内部分散型複合化構造、または被覆型複合化構造にすることも好ましい。複合化材料の場合は、飽和含水状態での圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかであればよいが、重量平均分子量３０００００以下の生分解性ポリマー、または／および重量平均分子量５００００以下の水溶性ポリマーを用いることが好ましい。本発明において、圧縮弾性特性の違う生分解性ポリマー、または／および水溶性ポリマーの含有割合を調整すること、例えば圧縮弾性率３００ＭＰａのポリ乳酸に、水溶性の乳酸／グリコール酸／ポリエチレングリコール（重量平均分子１８０００）を８０％〜２０％含有させることにより、飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積が５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかを達成し、さらには圧壊強度が７００ｋＰａ以上となる粒子を得ることができる。
【００２６】
本発明の生分解性粒子が、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーが化学的に結合したコポリマーである場合は、コポリマーとして、飽和含水状態での圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかであればよいが、前述の生分解性ポリマーと水溶性ポリマーを化学的に結合したコポリマーが好ましい。具体的には、ポリエチレングリコール系コポリマーである態様が好ましい。
【００２７】
本発明の生分解性ポリマーとして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーからなるコポリマーの製造方法を例示する。水不溶性ポリマーの合成方法は特に限定されないが、溶融重合、開環重合などが挙げられる。例えば、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流中、撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量の水溶性ポリマーと生分解性ポリマー原料を投入し、加熱して混合物を触媒とともに撹拌することにより得られる。使用する触媒としては、通常のポリエステルの重合に使用される触媒であれば特に限定されない。例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムやｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。また、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマー原料および触媒を溶融状態で撹拌、混合、脱気しつつ、連続的に生成した水不溶性ポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。さらに、生成した水不溶性ポリマーを良溶媒に溶解し、貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後の白濁物の温度を変化させて、一度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈殿を生成させることにより、分別精度を上げることもできる。前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）またはこれらの混合溶媒を例示することができる。前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。そして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーの種類、さらにはその分子量を適宜選択することによって飽和含水状態での圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかを達成し、さらには圧壊強度が７００ｋＰａ以上となるの生分解性粒子を得ることができる。例えば、生分解性ポリマーにポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸のコポリマーを選択した場合、ポリ乳酸部分の重量平均分子量を上述の１０００〜３０００００、ポリエチレングリコール部分の重量平均分子量を２００〜５００００の範囲内とすることによって、飽和含水状態で圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかを達成し、さらには圧壊強度が７００ｋＰａ以上とすることができる。
【００２８】
本発明の生分解性粒子の形状は特に限定されないが、球状粒子であることが好ましい。棒状、直方体、立方体などの形状はその粒子径が不明確で、血管に塞栓する場合に粒子の向きによって塞栓状態が異なるが、球状粒子であればより完全な閉塞が可能となる。造粒方法としては、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧層造粒法、撹拌造粒法、解砕造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、液滴固化造粒法など公知の方法を採用することができる。例えば、液滴固化造粒法では、水不溶性ポリマーをジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、イソプロピルエーテルなどに溶解し、これを界面活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知のＯ／Ｗ型またはＷ／Ｏ／Ｗ型液中乾燥法あるいはそれに準じた方法、スプレードライ法などの方法により粒子状の塞栓材料とすることができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定な油／水エマルションを形成しうるものであれば特に限定されないが、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリエキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの中から、１種類あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。とりわけ、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンが好ましい。その濃度は、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．０５〜６０ｗｔ％の中から選ばれ、この濃度を調整することにより、飽和含水状態で圧縮弾性率が２８０ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度が１０ＭＰａ以下のいずれかを達成達成し、さらには圧壊強度が７００ｋＰａ以上とすることができる。このようにして製造された粒子は一般的に球状粒子であるが、一部に不定形の粒子が混じることがある。このような粒子を取り除く目的で、適当な目開きのふるいを複数使用して目的の平均粒子径、目的の粒子径分布の粒子を得ることができる。
【００２９】
本発明において平均粒子径、粒子径分布とは、２５℃での純水または生理食塩水中におけるそれを指す。本発明の生分解性粒子の平均粒子径および粒子径分布の測定は、市販の種々の測定装置で可能であって特に限定されないが、例えばサイエンティフィック・インスツルメント社製コールター・マルチサイザーIIまたはIIIが好ましく使用できる（電気抵抗法）。該装置は、測定を生理食塩水中で行うことができるので、血管内の環境に近い形で測定することができる。また、粒子を１個１個測定するので、特異的に大きな粒子または特異的に小さな粒子も粒子径を測定することができる。平均粒子径としては、個数平均または体積平均の値を算出できる。また、乾燥時の粒子径については目開きの大きさとそのふるいで分画される重量から算出される値を平均粒子径として測定できる（ふるい法）。さらに、顕微鏡下に１個ずつ、輪郭を円とした半径を求め、数平均することにより求めることもできる（直接観察法）。
【００３０】
本発明の生分解性粒子の平均粒子径は２０〜２０００μｍが好ましい。塞栓の対象となる管状の器官径から、このような範囲にあることが好ましい。なお、平均粒子径が大きすぎても小さすぎても、目的の血管部位を塞栓することは難しくなるので、実際の使用にあたっては塞栓の対象となる管状の器官径に合わせて適宜選択することが好ましい。また、粒子径分布については、より完全な塞栓の目的から分布幅が小さいことが好ましい。分布幅は好ましくは平均粒子径±１００μｍ、さらに好ましくは平均粒子径±５０μｍの範囲である。
【００３１】
本発明の生分解性粒子は、動脈塞栓術および化学塞栓療法に対して、新生栄養血管を発達させないためにも、血管の再開通、つまり、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の重量の８０％以下であることが好ましい。また、３７℃のリン酸緩衝溶液浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の重量の５０％以下であること、３７℃のリン酸緩衝溶液浸漬７日後における残存重量が、浸漬前の重量の５０％以下であることがさらに好ましい。
【００３２】
本発明の生分解性粒子は、そのまま、あるいは使用時に適当な分散媒あるいは造影剤に分散して使用することができる。水溶性造影剤としては、公知のものを用いることができ、イオン性造影剤であっても非イオン性造影剤であってもよい。具体的には、イオパミロン（シェーリング社製）、ヘキサブリックス（栄研化学）、オムニパーク（第一製薬製）、ウログラフィン（シェーリング社製）、イオメロン（エーザイ製）などを挙げることができる。本発明の生分解性粒子と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。本発明の管状の器官塞栓材料が水膨潤性の高い場合、造影剤の一部が水とともに粒子内部に含浸・保持されて造影性を発現するため好ましい。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された粒子は、塞栓所望箇所近傍まで導かれたカテーテルを介して、適当な動脈から腫瘍支配動脈へ、Ｘ線透視により造影剤位置をモニターしながら投与される。また、この塞栓材料には通常注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
【００３３】
本発明の生分解性粒子は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リピオドール・ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、制癌剤（例えば、スマンクス、マイトマイシン、アドレアマイシン、ビンブラスチン）、管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、消化器官用薬、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、蛋白系薬物（例えば、インターフェロン）などと併用してもよい。
【００３４】
次に実施例を示し本発明を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
＜実施例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック社製）４０．３ｇと脱水済みの平均分子量約２００００のポリエチレングリコール（和光純薬（株）製）１７．３ｇを混合し、１４０℃で溶解・混合させた後、１８０℃にてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを添加し反応させ、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸のコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿を得た。ＧＰＣ法による重量平均分子量は約３９０００であった。
【００３６】
上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球状粒子を得た。ナイロンメッシュにより分画、その後、真空乾燥、次いでふるいによる分級を行った。（株）キーエンス製超深度形状測定顕微鏡”ＶＫ−８５００”による直接観察法により、粒子１００個辺りの粒子分布を測定したところ、平均粒子径１４０μｍ、分布±３０μｍの粒子径の揃った球状粒子を得た。この分画粒子を常温で純水に浸漬したところ、約３時間で一定（水含浸前比の重量変化１７０％）になり、平均粒子径約１８５μｍ、分布±５０μｍの球状粒子が得られた。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は６６ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は２．３ＭＰａ、圧壊強度１１５ＭＰａであった。
【００３７】
上記球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００３８】
なお、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．３）中に上記球状粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、孔径約０．２μｍのメンブレンフィルターで固形分を取り、真空乾燥後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、７４％であった。
【００３９】
また、上記ナイロンメッシュによる分画により、生理食塩水中における平均粒子径は約９０μｍ、分布は±５０μｍの球状粒子分散液を得た。ついで、ネンブタールで麻酔した１０週令のラットの大腿静脈に２４Ｇの留置針を挿入した後、この球状粒子分散液を注入した。２週間後に肺の外観観察、組織切片の作製を行った。４匹のラットにそれぞれ球状粒子分散液の注入を行い、組織切片を観察したところ、４匹全てに肺梗塞が観察された。
【００４０】
＜実施例２＞
実施例１と同様に、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール（日本油脂（株）製、平均分子量２００００）−ポリ乳酸のコポリマー（重量平均分子量約４００００）を合成した。これを、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化１７４％）において平均粒子径１８５μｍ、分布±４０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は７５ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は２．４ＭＰａ、圧壊強度３４００ＭＰａであった。
【００４１】
この球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００４２】
＜実施例３＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック社製）２６．８ｇ、グリコール酸１３．４ｇおよび脱水済みの平均分子量２００００のポリエチレングリコール（日本油脂（株）製）１７．３ｇを混合し、１４０℃で溶解・混合させた後、実施例１と同様に１８０℃にてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを添加し反応させ、ポリ乳酸／グリコール酸−ポリエチレングリコール（平均分子量２００００）−ポリ乳酸／グリコール酸のコポリマー（重量平均分子量約２７０００）を得た。次いで、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化２１１％）において平均粒子径２６０μｍ、分布±５０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は１３ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は０．５ＭＰａ、圧壊強度３１ＭＰａであった。
【００４３】
この球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００４４】
＜実施例４＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック社製）２６．８ｇ、グリコール酸１３．４ｇおよび脱水済みの平均分子量２００００のポリエチレングリコール（和光純薬（株）製）１７．３ｇを混合し、１４０℃で溶解・混合させた後、実施例１と同様に１８０℃にてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを添加し反応させ、ポリ乳酸／グリコール酸−ポリエチレングリコール（平均分子量２００００）−ポリ乳酸／グリコール酸のコポリマー（重量平均分子量約２５０００）を得た。次いで、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化２１１％）において平均粒子径３６０μｍ、分布±５０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は１１ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は０．４ＭＰａ、圧壊強度３ＭＰａであった。
【００４５】
この球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００４６】
＜実施例５＞
ポリ乳酸−ポリエチレングリコール（日本油脂（株）製、平均分子量２００００）−ポリ乳酸のコポリマー（重量平均分子量約４００００）とポリ乳酸（重量平均分子量約７００００）を３対７の重量割合で混合し、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化１０７％）において平均粒子径１８５μｍ、分布±５０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は２５５ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は１０．１ＭＰａ、圧壊強度５５００ＭＰａであった。
【００４７】
この球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００４８】
＜実施例６＞
ポリ乳酸（重量平均分子量約７００００）を４０％ポリビニルアルコール（重量平均分子量５００００）水溶液中で、実施例１と同様の方法により、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化１０４％）において平均粒子径２６０μｍ、分布±６０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は２７６ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は１０．３ＭＰａ、圧壊強度２６０００ＭＰａ以上であった。
【００４９】
この球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００５０】
＜実施例７＞
重量平均分子量約３００００のポリ乳酸／グリコール酸−ポリエチレングリコール（日本油脂（株）製、平均分子量２００００）とポリ乳酸（重量平均分子量約７００００）を２対８の重量割合で混合し、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化１０８％）において平均粒子径１８５μｍ、分布±５０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は２９０ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は６．５ＭＰａ、圧壊強度２６０００ＭＰａ以上であった。
【００５１】
この球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（マストランジット；全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は全く観察されなかった。
【００５２】
以上から、圧縮弾性率または／および圧縮体積５％歪み強度が小さい粒子は、カテーテル内で詰まることなく、容易に通過できた。
【００５３】
＜実施例８＞
重量平均分子量約３００００のポリ乳酸／グリコール酸−ポリエチレングリコール（日本油脂（株）製、平均分子量２００００）を用いて、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化２４０％以上）において平均粒子径２６０μｍ、分布±１００μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は０．１ＭＰａ以下、圧縮体積５％歪み時の強度は０．００１ＭＰａ以下、圧壊強度０．７ＭＰａ未満あった。
【００５４】
このポリ乳酸の球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後、カテーテル内部で凝集物および変形した粒子が、カテーテル内部を抵抗なく通過した。
【００５５】
以上から、圧縮弾性率または／および圧縮体積５％歪み強度が小さく、圧壊強度が小さい粒子は、カテーテル内で圧潰物が生じても、カテーテル内で詰まることなく通過できた。
【００５６】
＜比較例１＞
ポリ乳酸（重量平均分子量約７００００）を用いて、実施例１と同様の方法で、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化１０２％）において平均粒子径１８５μｍ、分布±３０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は３００ＭＰａ、圧縮体積５％歪み時の強度は１０．９ＭＰａ、圧壊強度２６０００ＭＰａ以上であった。
【００５７】
このポリ乳酸の球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後、カテーテル入り口のコネクター部分で球状粒子が凝集し、強い抵抗と共に注入不可となった。
【００５８】
以上から、圧縮弾性率、または圧縮体積５％歪み強度が大きく、硬い粒子は、カテーテル内で詰まりやすく、カテーテルを通過できなかった。
【００５９】
＜比較例２＞
ポリ乳酸（重量平均分子量約７００００）の粉末を直径３５０μｍの打錠金型に入れ、上下金型を圧縮して、飽和含水状態（水含浸前比の重量変化１０２％）において平均粒子径３５０μｍ、分布±３０μｍの球状粒子を得た。この粒子の圧縮試験を行ったところ、圧縮弾性率は２８１ＭＰａ、圧縮体積５％歪む前に圧潰し、圧壊強度は０．７ＭＰａ未満であった。
【００６０】
このポリ乳酸の球状粒子分散液をシリンジからＣＯＲＤＩＳ社製カテーテルＭＡＳＳ  ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１４００ｍｍ、先端部の長さ１８０ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後、カテーテル入り口のコネクター部分で球状粒子が凝集し、圧潰物と共に強い抵抗を示し、注入不可となった。
【００６１】
以上から、圧縮弾性率が大きく、脆い粒子は、カテーテル内で詰まりやすく、カテーテルを通過できなかった。
【００６２】
【表１】
2005312623.tif 000002
【００６３】
【表２】
2005312623.tif 000003