(57)【要約】【課題】医薬、農薬および光学材料の重要中間体であるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】α−トリフルオロメチルカルボニル化合物とアルデヒドを、四塩化チタンと有機塩基の存在下に縮合させることにより、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する。本製造方法は、高価な試薬を必要とせず、操作も簡便で、反応の選択性も高く、分離の難しい不純物も殆ど副生しないことから、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を工業的に製造するための優れた方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2005008533.tif 000021
［式中、Ｒ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基から選ばれる基を表し、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル基、アリール基から選ばれる基を表す］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物と、一般式［２］
【化２】
2005008533.tif 000022
［式中、Ｒ３は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基から選ばれる基を表す］で示されるアルデヒドを、四塩化チタンと有機塩基の存在下に縮合させることを特徴とする、一般式［３］
【化３】
2005008533.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ］で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式［２］で示されるアルデヒドが、式［４］
【化４】
2005008533.tif 000024
で示されるトリフルオロアセトアルデヒドである、請求項１に記載した製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬および光学材料の重要中間体であるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法としては、α−トリフルオロメチルエノラートとアルデヒドを縮合させる方法が考えられる。しかしながら、α位にトリフルオロメチル基を持つエノラートでは、フッ化物イオンの脱離が起こり易く、目的とする縮合反応が良好に進行しないという問題点があった（スキーム１参照）。
【０００３】
【化５】
2005008533.tif 000002
【０００４】
そこで多くの研究者によって、エノラートの対イオンである金属カチオン種の検討が詳細に行われ、目的とする縮合反応が進行するようになった。このような金属エノラートの代表例としては、▲１▼シリルエノラート（非特許文献１、非特許文献２）、▲２▼亜鉛エノラート（非特許文献３）、▲３▼アルミニウムエノラート（非特許文献４）、▲４▼ホウ素エノラート（非特許文献５、非特許文献６）が報告されている。
【０００５】
本発明で対象とする、α−トリフルオロメチルカルボニル化合物とアルデヒドを、四塩化チタンと有機塩基の存在下に縮合させることを特徴とする、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法は未だ報告されていない。
【０００６】
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（英国），１９８４年，第２５巻，第３６号，ｐ．３９８７〜３９９０
【非特許文献２】
日本化学会誌，（日本），１９８５年，第１１号，ｐ．２２０２〜２２０４
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（日本），１９８７年，ｐ．１９７１〜１９７４
【非特許文献４】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９９０年，第５５巻，第１０号，ｐ．３１０７〜３１１４
【非特許文献５】
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（日本），１９９０年，ｐ．２１１〜２１４
【非特許文献６】
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，（日本），１９９０年，第６３巻，第４号，ｐ．１１９１〜１１９５
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬、農薬および光学材料の重要中間体であるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００８】
上記の非特許文献１から非特許文献６の各種金属エノラートを調製するには、非常に高価な反応試薬を必要としたり、操作が煩雑であるため、工業的な観点からは実用的な方法とは言い難いものであった。高価な反応試薬としては、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ジブチルボロントリフレートを必要としたり、また、アルミニウムエノラートの調製には、一度リン酸エステルを経由する必要があったり、亜鉛エノラートの調製には、発ガン物質である１，４−ジオキサンを反応溶媒として用いる必要があった。
【０００９】
このようにα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記のように課題を解決するための手段を見出した。
【００１１】
本発明者らは、α−トリフルオロメチルカルボニル化合物とアルデヒドを、四塩化チタンと有機塩基の存在下に縮合させることにより、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物が収率良く得られることを見出した。特に本製造方法では、高価な反応試薬を一切必要とせず、操作も簡便で、反応の選択性も高く、分離の難しい不純物も殆ど副生しないことから、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００１２】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１３】
【化６】
2005008533.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基から選ばれる基を表し、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル基、アリール基から選ばれる基を表す］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物と、一般式［２］
【００１５】
【化７】
2005008533.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ３は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基から選ばれる基を表す］で示されるアルデヒドを、四塩化チタンと有機塩基の存在下に縮合させることを特徴とする、一般式［３］
【００１７】
【化８】
2005008533.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ］で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、一般式［２］で示されるアルデヒドが、式［４］
【００２０】
【化９】
2005008533.tif 000006
【００２１】
で示されるトリフルオロアセトアルデヒドである、上記の製造方法を提供する。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明のα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法について詳細に説明する。本発明はスキーム２で示される。
【００２３】
【化１０】
2005008533.tif 000007
【００２４】
本発明は、α−トリフルオロメチルカルボニル化合物とアルデヒドを、四塩化チタンと有機塩基の存在下に縮合させることによりなる。
【００２５】
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ１としては、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基が挙げられる。
【００２６】
ここで言うアルキル基とは、炭素数１から１２の直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、該アルキル基の水素が、低級アルキル基（Ｒ−）、低級アルコキシ基（ＲＯ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級アミノ基（Ｒ２Ｎ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）、低級チオアルキル基（ＲＳ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級ハロアルキル基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、低級ハロアルコキシ基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）Ｏ−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す）、水酸基または保護された水酸基（ＨＯ−またはＰＯ−；Ｐは保護基を表す）、アミノ基または保護されたアミノ基（Ｈ２Ｎ−、ＰＨＮ−またはＰ２Ｎ−；Ｐは独立に保護基を表す）、低級アルキル基または水素が置換した不飽和結合（Ｒ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−またはＲ−Ｃ三Ｃ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換の芳香族含酸素ヘテロ環（縮合骨格も含む）、置換または無置換の芳香族含窒素ヘテロ環（縮合骨格も含む）、または置換または無置換の芳香族含硫黄ヘテロ環（縮合骨格も含む）により、任意の位置に、任意の数で、さらに任意の組み合わせで置換されていても良い。“低級”とは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状を表し、“保護基（Ｐ）”は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載された保護基から任意に選ぶことができ、“不飽和結合（二重結合）の幾何異性”はＥ体またはＺ体の両方が採れ、“置換または無置換”の“置換”とは、該芳香環または芳香族ヘテロ環の水素が、低級アルキル基（Ｒ−）、低級アルコキシ基（ＲＯ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級アミノ基（Ｒ２Ｎ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）、低級チオアルキル基（ＲＳ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級ハロアルキル基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、低級ハロアルコキシ基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）Ｏ−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す）、水酸基または保護された水酸基（ＨＯ−またはＰＯ−；Ｐは保護基を表す）、アミノ基または保護されたアミノ基（Ｈ２Ｎ−、ＰＨＮ−またはＰ２Ｎ−；Ｐは独立に保護基を表す）、または低級アルキル基または水素が置換した不飽和結合（Ｒ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−またはＲ−Ｃ三Ｃ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）により、任意の位置に、任意の数で、さらに任意の組み合わせで置換されていても良い。“低級”、“保護基（Ｐ）”および“不飽和結合（二重結合）の幾何異性”は、上記と同じである。
【００２７】
ここで言うアルコキシ基とは、炭素数１から１２の直鎖状または分枝状のアルコキシ基を表す。
【００２８】
ここで言うアリール基とは、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換の芳香族含酸素ヘテロ環（縮合骨格も含む）、置換または無置換の芳香族含窒素ヘテロ環（縮合骨格も含む）、または置換または無置換の芳香族含硫黄ヘテロ環（縮合骨格も含む）を表し、該芳香環または芳香族ヘテロ環の水素が、低級アルキル基（Ｒ−）、低級アルコキシ基（ＲＯ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級アミノ基（Ｒ２Ｎ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）、低級チオアルキル基（ＲＳ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級ハロアルキル基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、低級ハロアルコキシ基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）Ｏ−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す）、水酸基または保護された水酸基（ＨＯ−またはＰＯ−；Ｐは保護基を表す）、アミノ基または保護されたアミノ基（Ｈ２Ｎ−、ＰＨＮ−またはＰ２Ｎ−；Ｐは独立に保護基を表す）、または低級アルキル基または水素が置換した不飽和結合（Ｒ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−またはＲ−Ｃ三Ｃ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）により、任意の位置に、任意の数で、さらに任意の組み合わせで置換されていても良い。“低級”、“保護基（Ｐ）”および“不飽和結合（二重結合）の幾何異性”は、上記と同じである。
【００２９】
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ２としては、水素、ハロゲン、アルキル基、アリール基が挙げられる。
【００３０】
ここで言うハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００３１】
ここで言うアルキル基とは、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ１で示したアルキル基と同じである。
【００３２】
ここで言うアリール基とは、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ１で示したアリール基と同じである。
【００３３】
また、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ１とＲ２が一緒になって環が形成されていても良い。
【００３４】
ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，（日本），１９９１年，第６４巻，第５号，ｐ．１５４２〜１５５３等を参考にして同様に製造することができる。
【００３５】
一般式［２］で示されるアルデヒドのＲ３としては、水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基が挙げられる。
【００３６】
ここで言うアルキル基とは、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ１で示したアルキル基と同じである。
【００３７】
ここで言うハロアルキル基とは、低級ハロアルキル基（ＣｎＸ（２ｎ＋１）−；ｎは炭素数で１から６の直鎖状または分枝状を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）を表す。
【００３８】
ここで言うアリール基とは、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物のＲ１で示したアリール基と同じである。
【００３９】
一般式［２］で示されるアルデヒドの使用量としては、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００４０】
四塩化チタンの使用量としては、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００４１】
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。その中でもトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−トリメチルピリジンが好ましく、特にトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびジメチルベンジルアミンがより好ましい。これらの有機塩基は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００４２】
有機塩基の使用量としては、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００４３】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ｉ−プロパノールおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００４４】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物１モルに対して０．１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．２〜１００Ｌが好ましく、特に０．３〜５０Ｌがより好ましい。
【００４５】
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物、一般式［２］で示されるアルデヒド、四塩化チタンと有機塩基の添加順序としては、特に制限はないが、通常は、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチルカルボニル化合物を反応溶媒に溶解し、四塩化チタンと有機塩基を加えて一定時間反応させ、この反応溶液に、一般式［２］で示されるアルデヒドを加えて縮合反応を行うことが好ましい。
【００４６】
本反応は、水分を嫌うため、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４７】
温度条件としては、−１２０〜＋１００℃であり、通常は−１１０〜＋７５℃が好ましく、特に−１００〜＋５０℃がより好ましい。
【００４８】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００４９】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。目的の一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の内、Ｒ２が水素の場合には、副反応の脱フッ化水素酸を防ぐ目的で、後処理操作において液性のｐＨを強塩基性（＞１１）にすることは好ましくない。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を高い化学純度で得ることができる。また、目的の一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物のα位とβ位の立体相対配置は、シン体またはアンチ体が存在するが、採用した反応基質および反応条件により、その生成比は異なる。
【００５０】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５１】
［参考例１］  １，１，１−トリフルオロ−４，４−ジメチル−５−フェニル−３−ペンタノンの合成
［参考例１−１］
水素化カリウム（乾燥したｎ−ヘキサンで３回洗浄したものを使用）  ２．７ｇ（６７ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン  １００ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、０℃で、下記式
【００５２】
【化１１】
2005008533.tif 000008
【００５３】
で示される３−メチル−２−ブタノン  ６．６ｍｌ（６１ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で１時間撹拌し、再び０℃に冷却し、下記式
【００５４】
【化１２】
2005008533.tif 000009
【００５５】
で示されるベンジルブロマイド  ７．６ｍｌ（６４ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で２１時間撹拌した。反応終了液に、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式
【００５６】
【化１３】
2005008533.tif 000010
【００５７】
で示される３，３−ジメチル−４−フェニル−２−ブタノンの粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、３，３−ジメチル−４−フェニル−２−ブタノンの精製品  ７．３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を得た。収率は６８％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：１．１２（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６〜７．３０（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：２４．２，２６．１，４５．３，４８．６，１２６．３，１２８．０，１３０．２，１３７．７，２１３．８。
【００５８】
［参考例１−２］
ジイソプロピルアミン  １１．１ｍｌ（７９．４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン  ７５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍのｎ−ヘキサン溶液）  ４６．３ｍｌ（７２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、再び−７８℃に冷却し、参考例１−１と同様に合成した３，３−ジメチル−４−フェニル−２−ブタノンの精製品  ８．４７ｇ（４８．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．７時間撹拌し、下記式
【００５９】
【化１４】
2005008533.tif 000011
【００６０】
で示されるクロロトリメチルシラン  １０．９ｍｌ（８６．６ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１５分間撹拌し、さらに室温（２５℃）で１７時間撹拌した。反応終了液に、氷水および少量の炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、ｎ−ヘキサンで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式
【００６１】
【化１５】
2005008533.tif 000012
【００６２】
で示される３，３−ジメチル−４−フェニル−２−トリメチルシリルオキシ−１−ブテンの粗生成物を得た。粗生成物は精製することなく次工程に供した。収率は定量的であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：０．２６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．２７（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：０．２，２５．８，４０．７，４５．８，８７．５，１２５．８，１２７．４，１３０．４，１３９．３，１６４．８。
【００６３】
［参考例１−３］
乾燥したｎ−ヘキサン  ５００ｍｌに、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、下記式
【００６４】
【化１６】
2005008533.tif 000013
【００６５】
で示されるトリフルオロメチルアイオダイド  ５６．４ｇ（２８９ｍｍｏｌ）を加え、さらに３，３−ジメチル−４−フェニル−２−トリメチルシリルオキシ−１−ブテンの粗生成物の全量（４８．１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン  ６．２０ｍｌ（５２．９ｍｍｏｌ）とトリエチルボラン（１．０２Ｍのｎ−ヘキサン溶液）  １１．８ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）を同温度で加え、室温（２５℃）まで昇温し、２日間撹拌した。反応終了液を減圧下濃縮し、残査に、１２Ｎ塩酸の水溶液  ２５ｍｌとテトラヒドロフラン  １００ｍｌを加え、０℃で３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を飽和の炭酸水素ナトリウムの水溶液、引き続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式
【００６６】
【化１７】
2005008533.tif 000014
【００６７】
で示される１，１，１−トリフルオロ−４，４−ジメチル−５−フェニル−３−ペンタノンの粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝３：１）により精製し、１，１，１−トリフルオロ−４，４−ジメチル−５−フェニル−３−ペンタノンの精製品  ０．９０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を得た。参考例１−２と参考例１−３のトータル収率は８％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：１．１６（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：２３．８，４１．４（ｑ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ），４５．３，４８．９，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７７．１Ｈｚ），１２６．８，１２８．２，１３０．２，１３６．８，２０５．２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＦ３Ｃ６Ｈ５，−６３．２４ｐｐｍとする，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：−６３．０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
【００６８】
［実施例１］  ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，５−ジフェニル−４−トリフルオロメチル−３−ペンタノンの合成
下記式
【００６９】
【化１８】
2005008533.tif 000015
【００７０】
で示される１，１，１−トリフルオロ−４，４−ジメチル−５−フェニル−３−ペンタノン  １７．１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（塩化メチレン使用量  ０．７ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン  ９．２μｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン  １３．７μｌ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌し、この反応溶液に、下記式
【００７１】
【化１９】
2005008533.tif 000016
【００７２】
で示されるベンズアルデヒド  ８．５μｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１日間撹拌した。反応終了液に同温度でリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加えて反応を止め、ジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式
【００７３】
【化２０】
2005008533.tif 000017
【００７４】
で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：１）により精製し、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の精製品  １１．２ｍｇを得た。収率は４６％であった。ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：０．８９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝６．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．４２（ｍ，８Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：２２．９，２３．２，４３．３，４９．４，５４．９（ｑ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ），７２．６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２３．４（ｑ，Ｊ＝２８２．６Ｈｚ），１２６．５，１２６．６，１２８．０，１２８．８，１２８．９，１３１．１，１３７．２，１４０．９，２１１．２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＦ３Ｃ６Ｈ５，−６３．２４ｐｐｍとする，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：メジャーのジアステレオマー／−６２．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），マイナーのジアステレオマー／−６１．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【００７５】
［実施例２］  ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニル−４，５−ビス（トリフルオロメチル）−３−ペンタノンの合成
下記式
【００７６】
【化２１】
2005008533.tif 000018
【００７７】
で示される１，１，１−トリフルオロ−４，４−ジメチル−５−フェニル−３−ペンタノン  １７．１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（塩化メチレン使用量  ０．７ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン  ９．２μｌ（０．０８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン  １３．７μｌ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌し、この反応溶液に、下記式
【００７８】
【化２２】
2005008533.tif 000019
【００７９】
で示されるトリフルオロアセトアルデヒドを過剰量加え、同温度で１日間撹拌した。トリフルオロアセトアルデヒドは、有機合成化学協会誌，（日本），１９９９年，第５７巻，第１０号，ｐ．８９８〜８９９記載の方法により予め調製し、−７８℃で冷却下保存したものを使用した。反応終了液に同温度でリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加えて反応を止め、ジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式
【００８０】
【化２３】
2005008533.tif 000020
【００８１】
で示されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：１）により精製し、α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の精製品  １４．４ｍｇを得た。収率は６０％であった。ジアステレオマー過剰率は８２％ｄｅであった。α位とβ位の立体相対配置は、シン体：アンチ体＝９：９１であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｑ，Ｊ＝２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４〜４．５８（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３３（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：２３．３，２３．７，４３．８，４５．９（ｑ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ），５０．１，６９．６（ｑｑ，Ｊ＝３３．０，３．７Ｈｚ），１２２．９（ｑ，Ｊ＝２８３．２Ｈｚ），１２３．８（ｑ，Ｊ＝２８４．５Ｈｚ），１２６．９，１２８．２，１３１．２，１３６．５，２１１．８．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＦ３Ｃ６Ｈ５，−６３．２４ｐｐｍとする，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：メジャーのジアステレオマー／−７７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，３．４Ｈｚ，３Ｆ），−６３．０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ，３Ｆ），マイナーのジアステレオマー／−７７．３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．８Ｈｚ，３Ｆ），−６０．６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，３Ｆ）。
【００８２】
【発明の効果】
医薬、農薬および光学材料の重要中間体であるα−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の工業的に有利な製造方法を提供する。