(57)【要約】【課題】  本発明は、フェルラ酸よりも安定性の高いフェルラ酸エステルの中から、色素沈着・しみ・そばかす等の改善に有効なチロシナーゼ阻害活性を有する物質を見出し、それを有効成分とする美白効果の高い新規皮膚外溶剤を提供することを目的とする。【解決手段】  従って、本発明は、チロシナーゼ阻害作用を有するため、十分な皮膚美白効果を示し、取扱いが容易で、安定性に優れた下記式（１）で示されるフェルラ酸エステルを含有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。【化１】2005350425.tif 000008  ただし、式（１）において、Rは炭素数１〜１２のアルキル基もしくはアミノ基で表されるフェルラ酸エステルを有効成分とする皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１に示される式（１）
【化１】
2005350425.tif 000007
ただし、式（１）において、Rは炭素数１〜１２のアルキル基もしくはアミノ基で表されるフェルラ酸エステルを有効成分とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェルラ酸エステルを有効成分として含有する皮膚美白効果及び安定性に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェルラ酸は、化粧品原料として有用であるが、アルカリ性においては黄変したり、空気中で長期間放置しておくと品質が劣化するという点で安定性に問題があった。また、トランス型のフェルラ酸は常温で固体であり、加工する際の溶解が困難である。
【０００３】
皮膚の色素沈着であるしみ、そばかすなどの発生機序については不明な点が多いが、一般的には表皮が、日光からの紫外線の刺激やホルモン分泌の異常、メラニン代謝の異常などが原因となって表皮でのメラニン色素産生が亢進し、これが皮膚内に沈着するものと考えられている。日焼けのように一時的に作られるメラニンは消えていくが、しみやそばかすは継続的にメラニンが過剰に作られている状態である。
【０００４】
従来より、皮膚の色素沈着の軽減、防止に対して様々な物質が応用されている。その中には、肌の漂白剤と呼ばれ、メラノサイトを細胞死させるハイドロキノンやメラノサイトを活性化させる酵素チロシナーゼの働きを抑制するコウジ酸が知られているが、化粧品への高濃度の配合は皮膚に対する作用が強力過ぎて永久的な色素脱出を来たす場合や発ガン性や遺伝毒性の可能性が疑われるなど安定性の面で問題がある。近年では安定性に優れた皮膚美白溶剤としてアルブチンなどが開発応用されているが効果が緩徐で、長期間連用しないと効果が得られにくいという問題があり、より安全でしかも皮膚美白効果の高い治療方法が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はより安全でかつ美白効果の高い新規皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、十分な皮膚美白効果を示し、取扱いが容易で、安定性に優れた下記式（１）で示されるフェルラ酸エステルを含有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【０００７】
【化１】
2005350425.tif 000002
ただし、式（１）において、Rは炭素数１〜１２のアルキル基もしくはアミノ基で表されるフェルラ酸エステルを有効成分とする皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００８】
皮膚の色素沈着は物理的(紫外線、摩擦、ケガ等)、化学的(薬品等)、生物的(菌の感染等)刺激によりメラニン産生が亢進した状態のままにある現象とされている。メラニン色素の産生には色素細胞内において作られるチロシン、これを水酸化したドーパ(DOPA)がチロシン酸化酵素(チロシナーゼ)の刺激を受けることが大きな役割を果たしている。つまり、チロシナーゼの活性を阻害することで、メラニン生成が抑制され皮膚の美白にと繋がる。
【０００９】
フェルラ酸エステルを有効成分として含有する皮膚外用剤を塗布することにより、表皮色素細胞でのメラニン形成に大きくかかわる酸化酵素チロシナーゼの活性を抑制させ、メラニン色素の産生を減少させ、皮膚の白色化、色素沈着の改善に効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明者らは、フェルラ酸とある種のアルカノール或いはアミノ酸とのエステルが、強い皮膚美白効果を有し、安定性に優れ、しかも溶媒への溶解が容易であることを見出し本発明の完成に至った。すなわち、本発明は、上記一般式（１）で示されるフェルラ酸エステルが用いられる。式中、Rは好ましくは、ペンチル基のC5-アルキル基もしくはリジン残基である。又、本発明によれば、上記式（１）で表わされるフェルラ酸エステルを含有する化粧品が提供される。
【００１１】
上記式（１）のＲの具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ３ −アルキル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ４ −アルキル基、ペンチル基、イソアミル基等のＣ５ −アルキル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等のＣ６ −アルキル基、ヘプチル基等のＣ７ −アルキル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基等のＣ８ −アルキル基、ノニル基等のＣ９ −アルキル基、デシル基等のＣ１０−アルキル基、ウンデシル基等のＣ１１−アルキル基、及びドデシル基等のＣ１２−アルキル基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、アラニン残基、アルギニン残基、グルタミン残基、リジン残基、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、プロリン残基、システイン残基、スレオニン残基、メチオニン残基、ヒスチジン残基、フェニルアラニン残基、チロシン残基、トリプトファン残基、アスパラギン残基、グリシン残基、セリン残基であり、好ましいＲは、炭素数５、６ないし７を有するアルキル基、最も好ましいＲはペンチル基及びリジン残基である。
【００１２】
上記式（１）で表わされるフェルラ酸エステルは、容易に液状化することができるか、室温で液体であり、したがって取扱が容易である。より具体的には、Ｒがｎ−プロピル基を除く１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式（１）のフェルラ酸エステルは、常温で固体であるが、イソプロピルエステルを除き、例えば、１００℃以下、好ましくは８０℃以下に加熱することにより容易に液状化することができる。また、Ｒが４〜１２個の炭素原子を有する式（１）のフェルラ酸エステルは、常温で液状である。さらに、Rがアミノ基を有する式(１)のフェルラ酸エステルは、常温で粉末である。
【００１３】
フェルラ酸エステルの配合量は剤型などによって左右され、特に限定的ではないが、通常は、０．０００１〜０．０５重量%、好ましくは０．００３〜０．０２重量%であり０．０００１重量%未満の場合には充分な皮膚の白色化、色素沈着の改善に効果が得難い。
【００１４】
上記式（１）で表わされるフェルラ酸エステルは、リキッドファンデーション、乳液、ローション、クリーム、ゼリー、パック、ファンデーション、おしろい、リップ、ボディシャンプー、石鹸、洗浄料、洗顔料、入浴剤、のような化粧品に好ましく使用することができる。その剤型は外用可能な任意の剤型であって良く、その配合成分も化粧品、医薬部外品および医薬品などに常用されている各種の成分、例えばアルコール等の溶剤および溶解補助剤、界面活性剤、保湿剤、香料、着色剤、防腐剤、粘度調整剤等を適宜配合することが出来る。
【００１５】
かくして得られる本発明の皮膚外用剤の有効性についての結果は次の通りである。
（試験例１）
【００１６】
チロシナーゼ活性は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中にて３０μｇ／ｍLのマッシュルームチロシナーゼを加え、３０℃にて５分間反応した。次に、１０ｍＭのＬ−ＤＯＰＡを基質として加え、反応終了後、吸光度（４７５ｎｍ）を測定し、酵素活性を計算した。
【００１７】
【数１】
2005350425.tif 000003
Ｔ１ ＝ 検体未添加溶液の１５分間後と０秒後の吸光度の差
Ｔ２ ＝ 検体を加えた溶液の１５分間後と０秒後の吸光度の差
結果を表１に示すが、これにより本発明皮膚外用剤の有効成分であるフェルラ酸エステルはメラニン色素を生成させる酵素チロシナーゼの活性を阻害し、皮膚の白色化に効果を示すことがわかる。
【００１８】
【表１】
2005350425.tif 000004
（試験例２）
【００１９】
チロシナーゼ活性阻害試験は、以下のようにして行った。マックルベイン緩衝液（ｐＨ６．８）1ｍＬに、０．３ｍｇ／ｍＬ濃度のチロシン溶液１ｍＬと試料溶液０．９ｍＬを加え、３７℃で１０分間の予備保温を行った。これに、１ｍｇ／ｍＬ濃度のチロシナーゼ０．１ｍＬを添加し、３７℃で１５分間加温した後、吸光度（４７５ｎｍ）を測定し、酵素活性を計算した。
【００２０】
【数２】
2005350425.tif 000005
Ｔ３＝検体未添加溶液の１５分間後と０秒後の吸光度の差
Ｔ４＝検体を加えた溶液の１５分間後と０秒後の吸光度の差
第２表に示すように本発明皮膚外用剤の有効成分のフェルラ酸ペンチルは、最終試料濃度１００μMで、１００％の抑制を示し、IC５０植は、＜１０μMであり、効果は高い。
【００２１】
【表２】
2005350425.tif 000006
（実施例）
【００２２】
次に、本発明を実施例により具体的に説明する。尚、これら実施例は本発明をこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２３】
＜洗顔料＞下記配合成分を加熱混合し、８０℃に加熱溶解させて冷却する。
ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(３E.O.)  ２０．００％
コカミドプロピルベタイン                                  １０．００％
ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド                              ３．００％
ヤシ油脂肪酸カリウム                                        ５．００％
リノール酸                                                  ２．００％
グリセリン                                                ２０．００％
モノステアリン酸ポリエチレングリコール                      ５．００％
1，3-ブチレングリコール                                    １０．００％
フェルラ酸リジン                                            ０．０２％
精製水                                                          適量
全量                                                    １００．００％
【実施例２】
【００２４】
＜乳液＞下記配合成分セチルエーテル〜スクワランの油相部を８０℃に加熱混合する。油相部に８０℃にて加温混合したジプロピレングリコール〜カルボキシビニルポリマー、精製水及びフェルラ酸リジンの水相部を添加混合し、冷却する。水酸化カリウムを添加混合して乳液を得た。
セチルエーテル                                              ０．２０％
硬化ヒマシ油                                                １．００％
セトステアリルアルコール                                    ２．００％
スクワラン                                                  ２．００％
ジプロピレングリコー                                        ５．００％
１，３ブチレングリコール                                    ５．００％
トリメチルグリシン                                          ２．００％
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２０％
水酸化カリウム                                              ０．１０％
フェルラ酸リジン                                            ０．０２％
精製水                                                          適量
全量                                                    １００．００％
【実施例３】
【００２５】
＜化粧水＞下記配合成分ホホバ油〜天然ビタミンEの油相部を混合溶解する。油相部に混合溶解したグリセリン〜精製水の水相部を加え混合した。
ホホバ油                                                    ０．０１％
米油                                                        ０．０１％
エタノール                                                  ８．００％
天然ビタミンＥ                                              ０．０２％
グリセリン                                                  ５．００％
フェルラ酸リジン                                            ０．０２％
精製水                                                          適量
全量                                                    １００．００％
【実施例４】
【００２６】
＜ローション＞下記配合成分１，３-ブチレングリコール〜精製水の水相部とモノオレイン酸ソルビタン〜天然ビタミンEの油相部をそれぞれ８０℃に加熱溶解させる。水相部はヒドロキシエチルセルロースの膨潤溶解を充分に行い、水相部に油相部を加え高速攪拌して乳化する。乳化物を冷却する。
モノオレイン酸ソルビタン                                    １．００％
ジメチルポリシロキサン（２０ｍｍ２／s）                      ０．５０％
ＰＯＥ（１０）オレイルエーテル                              １．００％
ミリスチン酸イソプロピル                                    ５．００％
ワセリン                                                    １．００％
セタノール                                                  ５．００％
天然ビタミンＥ                                              ０．０２％
１，３−ブチレングリコール                                  ７．００％
ヒドロキシエチルセルロース                                  ０．３０％
フェルラ酸リジン                                            ０．０２％
精製水                                                          適量
全量                                                    １００．００％
【実施例５】
【００２７】
＜リキッドファンデーション＞下記配合成分ベントナイトを１，３-ブチレングリコールに分散させたものを精製水に加え８０℃で高速攪拌し、ＰＯＥ（１０）モノステアリン酸ソルビタン〜フェルラ酸リジンを添加した後、充分に攪拌し、これを水相部とする。次に８０℃に加熱溶解したステアリン酸〜天然ビタミンEを添加して高速攪拌してから冷却する。
１，３−ブチレングリコール                                １０．００％
ベンナイト                                                  ０．５０％
ステアリン酸                                                ２．５０％
親油型モノステアリン酸グリセリン                            ２．８０％
米油                                                        ８．００％
天然ビタミンＥ                                              ０．０２％
ＰＯＥ（１０）モノステアリン酸ソルビタン                    １．００％
トリエタノールアミン                                        １．００％
フェルラ酸リジン                                            ０．０２％
精製水                                                          適量
全量                                                    １００．００％
【実施例６】
【００２８】
＜美容液＞下記配合成分イソステアリン酸ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油〜エタノールの油相部を混合溶解する。アスコルビン酸Na〜精製水の水相部を加温混合し、冷却する。水相部に油相部を添加混合した。
イソステアリン酸ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油        ０．２０％
大豆レシチン                                                  ０．５０％
グリセリン                                                    ７．００％
コレステロール                                                ０．１０％
天然ビタミンE                                                ０．０２％
アスコルビン酸Na                                              ３．００％
エタノール                                                    ５．００％
キサンタンガム                                                ０．１０％
メチルセルロース                                              ０．１０％
フェルラ酸リジン                                              ０．０２％
精製水                                                            適量
全量                                                      １００．００％
【実施例７】
【００２９】
＜クリーム＞下記配合成分米油〜親油型モノステアリン酸グリセリンの油相部と取りエタノールアミン〜精製水の水相部をそれぞれ８０℃に加熱し、溶解させる。水相部に油相部を加え、高速攪拌して乳化する。乳化物を冷却し、均一とする。
米油                                                      １０．００％
セタノール                                                  ３．００％
ステアリン酸                                                ３．００％
ワセリン                                                    ５．００％
ジメチルポリシロキサン（１００ｍｍ２／s）                    ０．５０％
親油型モノステアリン酸グリセリン                            ３．００％
トリエタノールアミン                                        １．００％
１，３−ブチレングリコール                                  ７．００％
天然ビタミンＥ                                              ０．０２％
フェルラ酸リジン                                            ０．０２％
精製水                                                          適量
全量                                                    １００．００％
【００３０】
このようにして製造した実施例１〜７の各形態の皮膚外用剤は、いずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用したときに優れた美白及び美肌効果を発揮するものであった。