(57)【要約】【課題】  薬効イオンの式量が大きなイオン性薬剤でも効率的に生体に投与できるイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法。【解決手段】  架橋型の重合体を生じる重合性単量体成分（ａ）と、ジベンジルエーテルやポリプロピレングリコールなどの成分（ａ）と相溶するが共重合しない成分（ｂ）とを含む組成物を、好ましくは多孔質膜に含浸させることにより膜状に形成する。ついで成分（ａ）を重合させることにより架橋型の重合体マトリックス中に成分（ｂ）を含む膜状の硬化体を得る。その後、メタノール等の揮発性溶剤による抽出等により成分（ｂ）を硬化体中から除去する。成分（ｂ）が除去されることによりポーラスな膜となるため、比較的大きなイオンも膜中を通過しやすくなる。イオン交換膜とするためには、重合性単量体の一種としてイオン交換基を有するものを採用するか、重合後にスルホン化等してイオン交換基を導入すればよい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合させることにより架橋型の重合体を生じる一種又は二種以上の重合性単量体（ａ）と、該成分（ａ）と相溶し、かつ共重合しない化合物（ｂ）とを含んでなる組成物を膜状に形成した後、成分（ａ）を重合させることによって架橋型の重合体からなるマトリックス中に成分（ｂ）を含む膜状の硬化体を得る工程、及び、該硬化体中から成分（ｂ）を除去する工程を含むことを特徴とするイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法。
【請求項２】
成分（ａ）を重合させて得られた架橋型の重合体にイオン交換基を導入する工程をさらに含む、請求項１記載のイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の製造方法により得られるイオン交換膜を用いたイオントフォレーシス装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体に有用なイオン性の薬剤を電気泳動を利用して生体に浸透させるイオントフォレーシス（イオン浸透療法）において使用されるイオン交換膜の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体に有用なイオン性の薬剤を電気泳動を利用して生体に浸透させるイオントフォレーシスは、イオン浸透療法、イオン導入法、などとも呼ばれ、無痛状態で所望の患部に所望量の薬剤を投与する方法として広く知られている。
【０００３】
従来、イオントフォレーシスにおいては、イオン性の薬剤を含浸させた薬剤層を生体上に置き、薬剤層を挟んで生体と反対側に作用極を配し、薬剤層と離れた生体上に対極を置き、電源により作用極と対極の間に電流を流すことでイオン性の薬剤を生体に浸透させた。この方法においては、イオン性薬剤のみを、皮膚や粘膜などの生体界面を通して生体内に浸透させることを目的とする。しかしながら、このような電極においては、必ずしもイオン性薬剤が生体界面を通過するとは限らず、逆に、生体側からナトリウムカチオン、カリウムカチオン、塩化物アニオンなどが生体界面から薬剤層側に浸透する場合も少なくない。特に、生体に有用とされるイオン性薬剤は、上記のような生体内に存在するイオンに比べ、移動度が小さいため、通電した電気量に対し目的とする薬剤の投与量（生体への浸透効率）が低いという問題があった。また、このようなイオントフォレーシスでは、薬剤が直接電極と接触しうるため、電極で反応して消費されるだけでなく、生体に悪影響を及ぼす化合物が生成する可能性もあった。さらに、薬剤は通常水溶液として含浸されるため、作用極と対極で水の電気分解が進み、これによって生成したＨ＋イオンやＯＨ−イオンによって薬剤水溶液のｐＨが変化し、生体に炎症を引き起こすこともあった。
【０００４】
これらの欠点を解消するため、生体界面上にイオン交換膜を置き、該イオン交換膜を通して薬剤イオンを生体に浸透させるイオントフォレーシスの新しい手法が提案されている（例えば、特許文献１−４）。ここで提案されている新方式では、生体界面上に目的とする薬剤イオンと同符号のイオンのみを透過させるイオン交換膜が配される。このため目的薬剤と反対符号を持つイオンが生体から滲出することを防ぐことができ、イオン交換膜を配さない場合に比して薬剤の高い投与量が得られる。これらの技術においては、製塩や食品化合物の透析に用いられる市販の織布を補強剤（基材）に用いたイオン交換膜が用いられている。
【０００５】
【特許文献１】特開平３−９４７７１号公報
【特許文献２】特公表３−５０４３４３号公報
【特許文献３】特開平４−２９７２７７号公報
【特許文献４】特開２０００−２２９１２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、本発明者らの検討によれば、上記の織布を基材とするイオン交換膜を用いた場合には、イオン交換膜を用いない場合に比べ向上するものの薬剤の投与量は未だ不十分であった。特に、アスコルビン酸（塩）、ヒスタミン（塩）等の比較的イオン式量の小さなイオン性薬剤では比較的良好な投与量が得られるが、イオン性薬剤の薬効イオンが大きくなるにつれ急速に投与効率が低下し、イオン式量が５００程度以上になると極めて投与効率が悪くなるという問題点があることがわかった。
【０００７】
従って本発明は、式量の小さなイオン性薬剤のみならず、薬効イオンの式量が大きなイオン性薬剤も効率的に生体に投与できるイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法を提供することを目的とする
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決すべく種々検討を行った。そしてその結果、非重合性成分を含む重合性単量体組成物を重合し、次いで該非重合性成分を除去して製造されるイオン交換膜を用いると、イオン式量の大きなイオン性薬剤の薬効イオンが効率的に投与可能であることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、重合させることにより架橋型の重合体を生じる一種又は二種以上の重合性単量体（ａ）と、該成分（ａ）と相溶し、かつ共重合しない化合物（ｂ）とを含んでなる組成物を膜状に形成した後、成分（ａ）を重合させることによって架橋型の重合体からなるマトリックス中に成分（ｂ）を含む膜状の硬化体を得る工程、及び、該硬化体中から成分（ｂ）を除去する工程を含むことを特徴とするイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法により得られるイオン交換膜を用いれば、式量の小さなイオン性薬剤のみならず、従来の織布を基材とするイオン交換膜を用いた場合には極めて投与効率の悪かった、式量が５００〜１０００程度の薬効イオンでも効率的に生体に投与することができる。本イオン交換膜を用いたイオントフォレーシス装置は、イオン交換膜を用いるため、生体側から逆イオンが薬剤層側に浸透することもほとんど無いため、比較的高分子量の薬剤イオンの経皮投与装置として極めて優れたものとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のイオン交換膜の製造方法においては、重合させることにより架橋型の重合体を生じる一種又は二種以上の重合性単量体（ａ）と、該成分（ａ）と相溶し、かつ共重合しない化合物（ｂ）とを含む組成物が用いられる。
【００１２】
重合させることにより架橋型の重合体を生じる重合性単量体としては、架橋型の重合体を生じる、即ち、二つ以上の重合性官能基を有する重合性単量体（架橋性単量体）を含むものでれば、単一の重合性単量体を用いても良いし、あるいはこのような架橋性単量体と重合性官能基を一つしか有さない（単官能の）重合性単量体との双方を用いても良い。さらに、架橋性単量体、単官能単量体はいずれも、２種以上の異なる単量体を組み合わせて用いても良い。重合性単量体の入手のし易さや、最終的にイオン交換膜とすることが容易であることなどから、イオン交換基又はイオン交換基が導入可能な官能基を有する単官能の単量体と、架橋性単量体との混合物であることが好ましい。
【００１３】
イオン交換基を有する単量体としては、例えば、スチレンスルホン酸、ビニルスルホン酸、α−ハロゲン化ビニルスルホン酸等のスルホン酸系単量体、メタクリル酸、アクリル酸、無水マレイン酸等のカルボン酸系単量体、ビニルリン酸等のホスホン酸系単量体、それらの塩およびエステル類等の陽イオン交換基を有する炭化水素系単量体、又はビニルベンジルトリメチルアミン、ビニルベンジルトリエチルアミン等のアミン系単量体、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール等の含窒素複素環系単量体、それらの塩類およびエステル類等の陰イオン交換基を有する単量体が挙げられる。
【００１４】
イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体としては、従来公知であるイオン交換樹脂の製造において用いられている炭化水素系単量体が特に限定されずに使用できる。具体的には、陽イオン交換基が導入可能な官能基を有する炭化水素系単量体としては、スチレン、α−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、α−ハロゲン化スチレン、ビニルナフタレン等の芳香族ビニル化合物が挙げられ、これらを１種又は２種以上使用することができる。
【００１５】
一方、陰イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体としては、スチレン、ビニルトルエン、クロロメチルスチレン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、α−メチルスチレン、ビニルナフタレン等が挙げられる。
【００１６】
また、架橋性単量体としては、上記イオン交換基又はイオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体と共重合可能な多官能の単量体であれば特に制限されるものではないが、例えば、ジビニルベンゼン類、ジビニルスルホン、ブタジエン、クロロプレン、ジビニルビフェニル、トリビニルベンゼン等の多官能性ビニル化合物、トリメチロールメタントリメタクリル酸エステル、メチレンビスアクリルアミド、ヘキサメチレンジメタクリルアミド等の多官能性メタクリル酸誘導体が用いられる。
【００１７】
本発明において上記各重合性単量体の使用割合は特に制限されるものではないが、一般的には、イオン交換基又はイオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体１００質量部に対して、架橋性単量体を０．１〜５０質量部、好適には１〜４０質量部、これらの単量体と共重合可能な他の単量体を０〜１００質量部使用するのが好適である。また、重合開始剤は、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体１００質量部に対して、０．１〜２０質量部、好適には０．５〜１０質量部配合するのが好ましい。
【００１８】
本発明においては、上記架橋型の重合体を生じる一種又は２種以上の重合性単量体（ａ）と相溶し、かつ共重合しない化合物（ｂ）が使用される。なお、２種以上の重合性単量体を用いる場合には、該成分（ｂ）は用いる全ての重合性単量体の混合物に対して相溶性を有していればよい。なお、本発明において成分（ｂ）が成分（ａ）と相溶するとは、使用する割合で混合して２相に分離することが無く均一な溶液になればよく、あらゆる混合割合で完全に均一に混合されなくとも良い。
【００１９】
このような成分（ｂ）としては、上記条件を満たすものであれば特に限定されるものではなく、各種有機溶媒や重合体が例示される。
【００２０】
溶媒としては、具体的には、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−エトキシエタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、１−オクタン等の脂肪族炭化水素類、オクタン酸等の脂肪酸類、ジメチルオクチルアミン等のアミン類、トルエン、キシレン、ナフタレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メチレンクロライド、クロロホルム、エチレンブロマイド等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、ジメチルイソフタレート、ジブチルアジペート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルセバケート等の芳香族酸や脂肪族酸のアルコールエステル類やアルキルリン酸エステル類等が挙げられる。これらは、前記成分（ａ）との相溶性や重合温度等を勘案して適宜選択されるが、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、ジベンジルエーテル、ジオクチルフタレート、アセチルトリブチルシトレート等が特に好適である。また、これら数種類を併用することも可能である。
【００２１】
また、前記重合体としては、具体的には、スチレン−ブタジエン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン共重合体、ポリブタジエン、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。これらも、前記成分（ａ）との相溶性等を勘案して適宜選択されるが、ポリブタジエン、ポリプロピレングリコールが特に好適である。これら重合体の平均分子量は、一般には５００〜１００００、好適には５００〜６０００である。添加量にもよるが、一般には、平均分子量が５００以下の場合には式量の大きな薬効イオンの投与性が低くなり、平均分子量が１００００以上の場合には、薬効イオンと反対符号をもつ生体内のイオンに対する排除効果が低くなり好ましくない。
【００２２】
本発明の成分（ｂ）としては、上記溶媒や重合体のそれぞれのみを用いることも可能であるが、好適には両者を混合して使用することが好ましい。溶媒のみを使用した場合には、添加量を多くしなければ式量の大きな薬効イオンの投与性が充分に発現しないため、反対符号イオンの排除効果が不十分となり、また、重合体のみを使用した場合には、最終的に重合体を除去する際の除去が不完全となり易く式量の大きな薬効イオンの投与性が不十分となる。
【００２３】
上記溶媒や重合体の配合割合は、一般には、成分（ａ）１００質量部に対して、溶媒は１０〜１５０質量部、好適には１５〜１２０質量部である。１０質量部未満では、式量の大きな薬効イオンの投与性が十分でなく、１５０質量部を超える場合には、反対符号イオンの排除効果が低下する。一方、重合体は、一般には、成分（ａ）１００質量部に対して、５〜１２０質量部、好適には１０〜１００質量部である。５質量部未満では、式量の大きな薬効イオンの投与性が十分でなく、１２０質量部を超える場合には、反対符号イオンの排除効果が低下する。
【００２４】
本発明の製造方法においては上記成分（ａ）と成分（ｂ）とを含んでなる組成物を膜状に形成した後、重合性単量体を重合させるが、重合を効率よく進行させるために該組成物には、上記成分（ａ）及び成分（ｂ）に加えてさらに、重合開始剤が含まれていることが好ましい。こうした重合開始剤の具体例としては、オクタノイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ベンゾイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシラウレート、ｔ−ヘキシルパーオキシベンゾエート、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物が用いられる。
【００２５】
また上記成分（ａ）と成分（ｂ）とを含んでなる組成物には、その他にイオン交換膜を製造するために用いられる公知の添加剤が配合されていてもよい。
【００２６】
本発明の製造方法においては、上記成分（ａ）、成分（ｂ）、及び必要に応じて配合される多の成分を含んでなる組成物を膜状に形成した後、成分（ａ）として配合される重合性単量体を重合させる。
【００２７】
該組成物を膜状に形成する方法、及び重合させるはいずれも特に制限されるものではなく、公知のいかなる方法も取り得るが、製造が簡便で、最終的に得られるイオン交換膜の機械的強度に優れる点で、成分（ａ）と成分（ｂ）を含む組成物を、多孔質膜とを接触させることにより、該多孔質膜の有する空隙部に前記溶液を浸透させ、ついで重合させる方法、即ち、基材（補強材、支持材）を有する硬化体とする方法が好ましい。
【００２８】
当該多孔質膜は特に制限されるものではなく、紙、織布、不織布、多孔質フィルム等が例示される。なかでも、薄くかつ機械的強度の高いイオン交換膜としやすく、よって効率良く薬剤の投与が可能であり、また破損の可能性が少ないなどの利点を得やすい点で、不織布又は多孔質フィルムであることが好ましく、多孔質フィルムが最も好ましい。
【００２９】
当該多孔質フィルムは、表裏を連通する細孔を多数有するフィルムもしくはシート状のものが特に制限されることなく使用される。これらの多孔質フィルムは、一般に、熱可塑性樹脂からなり、熱可塑性樹脂組成物及び有機液体よりなる樹脂組成物をシート若しくはフィルム状に成形した後に有機液体を溶剤によって抽出すること、或いは無機フィラー及び／又は有機フィラーを充填したシートを延伸すること等により容易に得ることができる。
【００３０】
多孔質フィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、３−メチル−１−ブテン、４−メチル−1−ペンテン、５−メチル−１−ヘプテン等のα−オレフィンの単独重合体または共重合体等のポリオレフィン樹脂；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル−塩化ビニリデン共重合体、塩化ビニル−オレフィン共重合体等の塩化ビニル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフロオロエチレン−ペルフロオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等のフッ素系樹脂；ナイロン６、ナイロン６６等のポリアミド樹脂；ポリイミド樹脂等からなるものが制限なく使用されるが、機械的強度、化学的安定性、耐薬品性に優れ、イオン交換樹脂との馴染みがよいことからポリオレフィン樹脂を用いるのが好ましい。ポリオレフィン樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが特に好ましく、ポリエチレンが最も好ましい。
【００３１】
また、前記熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムの性状は、特に限定されないが、最終的に得られるイオン交換膜の電気抵抗を低くすることができ、しかも高い物理的強度を保つために、孔の平均孔径は０．００５〜５．０μｍ、特に０．０１〜２．０μｍであり、空隙率は２０〜９５％、特に３０〜９０％であるのが好ましい。また、その厚みは、５〜１５０μｍ、特に１０〜１２０μｍであるのが好ましい。多孔質フィルムが厚いほうが最終的に得られるイオン交換膜が厚くなって物理的な強度が高くなる傾向が強いが、一方で、薄すぎると膜としての物理的な強度が不足して使用しがたく、逆に厚すぎると、イオン交換膜の電気抵抗が高くなり、さらには生体表面への追従性に劣るようになる傾向がある。
【００３２】
このような熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムは、例えば特開平９−２１２９６４号公報、特開２００２−３３８７２１号公報等に記載の方法によって得ることができ、具体的には、熱可塑性樹脂に対し有機液体を混合してシート若しくはフィルム状に成形した後に有機液体を溶剤によって抽出すること、或いは、前記熱可塑性樹脂に対し無機フィラー及び／又は有機フィラーを充填したシートを延伸することにより得ることができる。また、市販品（例えば、旭化成「ハイポア」、宇部興産「ユーポア」、東燃タピルス「セテラ」、日東電工「エクセポール」、三井化学「ハイレット」等）として入手することも可能である。
【００３３】
前記成分（ａ）と成分（ｂ）とを含んでなる組成物と多孔質膜とを接触させる方法としては、該多孔質膜の有する空隙部に該組成物が浸透する方法であれば特に限定されるものではなく、例えば該組成物を多孔質膜に塗布したり、スプレーしたりする方法、あるいは混合物中に多孔質膜を浸漬する方法などが挙げられる。上記成分（ａ）と成分（ｂ）を含む組成物を塗布あるいはスプレーする方法においては、多孔質膜の空隙部に該組成物が良好に充填されるように減圧下で両者を接触さたり、接触後に加圧処理を行なうなどの方法を採用してもよい。
【００３４】
次いで、基材となる多孔質膜の有する空隙部に充填された重合性単量体を重合される。この場合には、ポリエステル等の表面が平滑なフィルムに挟んで加圧しながら常温から昇温して重合する方法が好適に採用される。フィルムで挟みながら重合することにより、環境中の酸素の影響による重合阻害が防止でき、かつ、重合後の表面を平滑なものとすることができる。重合条件は、使用した重合開始剤の種類や単量体組成物の組成等に応じて適宜決定すればよく、一般的には８０〜１２０℃程度に加熱した状態を５分〜１０時間程度保持すればよい。なおこの重合は、用いた成分（ｂ）が揮発したりや分解されたりしない条件下で行う。
【００３５】
上記の操作により本発明において用いる成分（ａ）は重合し架橋型の重合体を生じるが、成分（ｂ）は該成分（ａ）と相溶しているが共重合はしないため、この架橋型の重合体からなるマトリックス中に成分（ｂ）がそのままの状態で存在する。本発明においては、該架橋型の重合体、成分（ｂ）及び用いたならば基材、さらに必要に応じて配合された成分を含んでなる膜状の硬化体から、この成分（ｂ）を除去する必要がある。成分（ｂ）を除去することにより、膜状硬化体中に比較的空疎な空間が生じ、そのため、式量の大きな薬効イオンでも比較的容易に膜内を移動することが可能となるものと推測される。
【００３６】
当該成分（ｂ）の除去の方法は特に限定されず、用いた成分（ｂ）の種類や量等に応じて適宜行えば良い。例えば、該（ｂ）成分が重合体である場合や不揮発性（又は難揮発性）の溶媒である場合には、該成分（ｂ）を溶解可能な易揮発性の溶媒中に浸漬して溶出させ、その後、用いた易揮発性の溶媒を揮発させて除去すればよい。
【００３７】
なお、本発明の製造方法はイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法であり、最終的に得られる膜はイオン交換性を有するものでなくてはならない。従って前記（ａ）成分である重合性単量体として、イオン交換基を有する重合性単量体を用いずに、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体を用いた場合には、重合後に生じた架橋型の重合体にイオン交換基を導入する必要がある。この場合、上記（ｂ）成分の除去は、該イオン交換基の導入前、導入後、あるいは導入と同時のいずれの時期に行っても良い。イオン交換基の導入の効率を高いものとするために、（ｂ）成分が重合体である場合や不揮発性（又は難揮発性）の溶媒である場合、該イオン交換基を導入するために用いる試薬との混和性に劣る場合などには、イオン交換基の導入前に該（ｂ）成分を除去するか、あるいは易揮発性且つイオン交換基を導入するために用いる試薬と混和性のある溶媒に置換しておくことが好ましい。
【００３８】
成分（ｂ）を溶媒に溶解して除去する方法を行う場合、該溶媒としては、前記の硬化体への濡れ性があって、成分（ｂ）を構成する前記溶媒や重合体を溶解させるものであれば、何ら制限されることなく使用可能で、具体的には、前記成分（ｂ）を構成する溶媒として例示されたなかで揮発性の高い溶媒が挙げられる。これらは、硬化体やイオン交換膜への濡れ性や、用いた成分（ｂ）の溶解性により適宜選択されるが、具体的にはメタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、キシレン、メチレンクロライド、クロロホルムなどが好適に使用できる。
【００３９】
前述したように、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体を用いた場合には、最終的にイオン交換膜とするためにイオン交換基を導入する必要がある。
【００４０】
導入されるイオン交換基としては、水溶液中で負又は正の電荷となり得る官能基であれば特に限定されない。このようなイオン交換基となり得る官能基を具体的に例示すれば、陽イオン交換基としては、スルホン酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基等が挙げられ、一般的に、強酸性基であるスルホン酸基が特に好ましい。また、陰イオン交換基としては、１〜３級アミノ基、４級アンモニウム基、ピリジル基、イミダゾール基、４級ピリジニウム基、４級イミダゾリウム基等が挙げられ、一般的に、強塩基性基である４級アンモニウム基や４級ピリジニウム基が好適に用いられる。
【００４１】
イオン交換基導入処理の方法は公知の方法を適宜選択して採用すればよく、代表的には、一般的な炭化水素系イオン交換膜の製造方法におけるイオン交換基の導入方法に従えばよい。例えば、陽イオン交換膜を得る場合にはスルホン化、クロルスルホン化、ホスホニウム化、加水分解等の処理を行なえばよく、また陰イオン交換膜を得る場合にはアミノ化、アルキル化等の処理を行なえばよい。
【００４２】
以上の製造方法により得られる多孔質膜を基材とするイオン交換膜は、多孔質膜の空隙部の一部または全部に、陽イオン交換機能／又は陰イオン交換機能を有する架橋型イオン交換樹脂が充填されてなるイオン交換膜である。生じた架橋型の重合体から成分（ｂ）を除去することで、多孔質膜に充填されたイオン交換樹脂がポーラスとなって式量の大きな薬効イオンの投与性が高まるものと推定される。
【００４３】
該イオン交換膜におけるイオン交換樹脂の充填率は、前述の多孔質膜の空孔率や成分（ｂ）の配合量とも関係するが、一般的には５〜９５質量％であり、薬剤イオンの透過を容易にして、かつイオン交換膜の強度を高めるために１０〜９０質量％であることが好ましい。
【００４４】
また、前記イオン交換基の含有量は、イオン交換膜の電気抵抗値を低くしてイオン性薬剤の投与に必要な電圧を低くするという観点から、イオン交換容量で０．１〜６．０ｍｍｏｌ／ｇ、特に０．３〜４．０ｍｍｏｌ／ｇであるのが好ましい。
【００４５】
前記イオン交換膜の含水率は、乾燥によりイオン交換膜の電気抵抗が増大しないように、５％以上、好適には１０％以上であるのが好ましい。一般に含水率は５〜９０％程度で保持される。このような範囲の含水率を得るためには、イオン交換基の種類、イオン交換容量及び架橋度等により公知の手法で制御することができる。
【００４６】
さらに目的薬剤の高い投与効率を得るためには、イオン交換膜の固定イオン濃度は、３．０〜１５．０ｍｍｏｌ／ｇ−水であることが好ましい。
【００４７】
さらに、本発明のイオン交換膜の膜厚は、前記した厚みの多孔質膜を基材として使用することで、一般には５〜１５０μｍとなり、好ましくは１０〜１３０μｍとなる。イオン交換膜が厚い方が物理的な強度が高くなる傾向が強く、逆に、薄すぎると膜としての物理的な強度が不足して使用しがたく、逆に厚すぎると、イオン交換膜の電気抵抗が高くなり、さらには生体表面への追従性に劣るようになる傾向がある。
【００４８】
本発明の製造方法により得られるイオン交換膜は、該イオン交換膜を通してイオン性の薬剤を通過させる過程を含む、電気泳動を利用したイオン性薬剤の生体への投与に使用されるあらゆる装置において好適に使用できる。
【００４９】
ここで、使用されるイオン性の薬剤としては特に制限されるものではなく、正イオンと負イオンとからなるものであって、この正イオン又は負イオンが生体内に入ることにより薬理効果を発揮する物質であれば特に制限されるものではない。
【００５０】
このようなイオン性薬剤としては、正イオンが効果を有するイオン性薬剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカインなどの麻酔剤、マイトマイシン、塩酸ブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、塩酸モルフィネなどの鎮痛剤、酢酸メドロキシプロゲステロンなどのステロイド類、テトラサイクリン塩酸塩などの抗生物質、ヒスタミン、インシュリンなどが挙げられ、一方、負イオンが効果を発揮するイオン性薬剤としては、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸などのビタミン剤、アスピリン、イブプロフェンなどの抗炎症剤、デキサメタゾン系水溶性製剤などの副腎皮質ホルモン、ベンジルペニシリンカリウムなどの抗生物質などが挙げられる。これらのなかでも、本発明の効果が顕著に得られる点で、薬効イオンの式量が３００〜１５００であるイオン性薬剤が好ましく、４００〜１０００であるイオン性薬剤がより好ましい。
【００５１】
本発明のイオン交換膜を使用したイオントフォレーシス装置は、イオン交換膜を使用した従来のイオントフォレーシス装置の様々な効果に加えて、目的薬剤、特に式量の大きな薬効イオンを含む薬剤の投与効率を極めて高くすることが可能である。
【実施例】
【００５２】
本発明を更に具体的に説明するため、以下、実施例及び比較例を掲げて説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、実施例および比較例に示すイオン交換膜の特性は、以下の方法により測定した値を示す。
【００５３】
（１）イオン交換容量および含水率；
イオン交換膜を１（ｍｏｌ／ｌ）ＨＣｌ水溶液に１０時間以上浸漬する。
【００５４】
その後、陽イオン交換膜の場合には、１（ｍｏｌ／ｌ）ＮａＣｌ水溶液で水素イオン型をナトリウムイオン型に置換させ、遊離した水素イオンを水酸化ナトリウム水溶液を用いて電位差滴定装置（ＣＯＭＴＩＴＥ−９００、平沼産業株式会社製）で定量した（Ａｍｏｌ）。一方、陰イオン交換膜の場合には、１（ｍｏｌ／ｌ）ＮａＮＯ３水溶液で塩化物イオン型を硝酸イオン型に置換させ、遊離した塩化物イオンを硝酸銀水溶液を用いて電位差滴定装置（ＣＯＭＴＩＴＥ−９００、平沼産業株式会社製）で定量した（Ａｍｏｌ）。
【００５５】
次に、同じイオン交換膜を１（ｍｏｌ／ｌ）ＨＣｌ水溶液に４時間以上浸漬し、イオン交換水で十分水洗した後膜を取り出しティッシュぺーパー等で表面の水分を拭き取り湿潤時の重さ（Ｗｇ）を測定した。次に膜を６０℃で５時間減圧乾燥させその重量を測定した（Ｄｇ）。
【００５６】
イオン交換容量＝Ａ×１０００／Ｗ［ｍｍｏｌ／ｇ−乾燥重量］
含水率＝１００×（Ｗ−Ｄ）／Ｄ[％]
固定イオン濃度＝イオン交換容量／含水率×１００[ｍｍｏｌ／ｇ−水]
上記測定値に基づいて、イオン交換容量は上式により求めた。
【００５７】
（２）膜抵抗
白金黒電極を備えた２室セル中にイオン交換膜を挟み、イオン交換膜の両側に０．５（ｍｏｌ／ｌ）塩化ナトリウム水溶液を満たし、交流ブリッジ（周波数１０００サイクル／秒）により２５℃における電極間の抵抗を測定し、該電極間の抵抗とイオン交換膜を設置しない場合の該電極間の抵抗の差により求めた。上記測定に使用する膜は、あらかじめ０．５（ｍｏｌ／ｌ）塩化ナトリウム水溶液中で平衡にしたものを用いた。
【００５８】
（３）表面粗さ
三次元粗さ測定器（小坂研究所製ＴＤＦ−３Ａ型）を用いて、イオン交換膜表面の表面粗さを測定した。得られた粗さ分布図において、ピーク部と隣接する最深部の高低差を測り、長さ１１ｍｍに渡って測定した高低差の平均値をもってイオン交換膜の表面粗さとした。
【００５９】
（４）薬剤透過量
１０重量％のポリビニルアルコール（日本合成製ＮＨ−２０）の水溶液を用い、溶媒除去後のポリビニルアルコールの膜厚が６μｍとなるようにポリテトラフルオロエチレンシート上に塗布し、その後、１５０℃で１０分間乾燥して水を除去して仮想皮膚を得た。次いで、ろ紙（アドバンテック製化学分析用ろ紙５C）及び該仮想皮膚と測定対象とするイオン交換膜、薬剤の電極への到達を防ぐ保護イオン交換膜を図１に示
すセルに設置し、薬液室に所定濃度の薬剤の水溶液を満たし、仮想皮膚室には、０．９重量％の塩化ナトリウム水溶液、２つの電極室には０．１（ｍｏｌ／ｌ）乳酸ナトリウム水溶液を満たした。なお、保護イオン交換膜には、測定対象のイオン交換膜が陽イオン交換膜の場合には、比較製造例１で得られた陰イオン交換膜を用い、測定対象が陰イオン交換膜の場合には比較製造例２で得られた陽イオン交換膜を用いた。次いで、セルを２５℃に保ったまま薬液室と仮想皮膚室を攪拌しながら、所定の定電流密度または定電圧で３時間通電した。通電終了後、直ちに仮想皮膚室の液を抜き取って液体クロマトグラフィーにて薬剤量を測定した。同様の操作を通電を行わずに実施してブランク値を測定し、通電した場合の薬剤量との差を計算して薬剤透過量とした。
【００６０】
製造例１
クロロメチルスチレン３８０ｇ、ジビニルベンゼン２０ｇ、ｔ−ブチルパーオキシエチルヘキサノエート２０ｇからなる単量体混合物を調整し、ここに溶媒であるジベンジルエーテル２００ｇを加えた組成物を調整した。この組成物６２０ｇを１０００ｍｌのガラス容器に入れ、これに各２０ｃｍ×２０ｃｍの多孔質フィルム（重量平均分子量２５万のポリエチレン製、膜厚２５μｍ、平均孔経０．０３μｍ、空隙率３７％）を大気圧下、２５℃で１０分浸漬し、この多孔質フィルムに組成物を含浸させた。続いて、上記多孔質フィルムを組成物中から取り出し、１００μｍのポリエステルフィルムでこの多孔質フィルムの両側を被覆した後、３ｋｇ／ｃｍ２の窒素加圧下、８０℃で５時間加熱重合した。次いで、得られた膜状物をメタノールに２４時間浸漬してジベンジルエーテルを抽出除去し、その後３０重量％トリメチルアミン１０重量部、水５重量部、アセトン５重量部よりなるアミノ化浴中、室温で５時間反応せしめ４級アンモニウム型陰イオン交換膜を得た。
【００６１】
得られた陰イオン交換膜のイオン交換容量、含水率、固定イオン濃度、膜抵抗、膜厚、表面粗さを測定した。結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
2005334339.tif 000002
【００６３】
製造例２〜５、比較製造例１
重合性単量体、溶媒、重合体及び多孔質フィルムを表１に示した組成に代えた以外は製造例１と同様にして陰イオン交換膜を製造した。得られた膜の物性を表１に示した。
【００６４】
製造例６、７、比較製造例２
表１に示す単量体組成物を、製造例１と同様にして多孔質フィルムに充填した。続いて、上記多孔質フィルムを混合物中からから取り出し、１００μｍのポリエステルフィルムで多孔質フィルムの両側を被覆した後、３ｋｇ／ｃｍ２の窒素加圧下、８０℃で５時間加熱重合した。得られた膜状物をアセトンに２４時間浸漬した後乾燥し、次いで、９８％濃硫酸と純度９０％以上のクロロスルホン酸の１：１混合物中に４０℃で４５分間浸漬し、スルホン酸型陽イオン交換膜を得た。
【００６５】
得られた陽イオン交換膜のイオン交換容量、含水率、固定イオン濃度、膜抵抗、膜厚、表面粗さを測定した。結果を表１に示した。
【００６６】
実施例１〜５
陰イオン性の薬剤である、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ２で薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表２に示す
【００６７】
【表２】
2005334339.tif 000003
【００６８】
比較例１
従来のイオントフォレーシスに使用される織布を基材とするイオン交換膜として、陰イオン交換膜であるネオセプタＡＭＸ（トクヤマ製；膜物性は表１に記載）を用いた以外は、実施例１と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表２に示す。
【００６９】
比較例２
成分（ｂ）を添加することなく製造したイオン交換膜として比較製造例１の陰イオン交換膜を用いた以外は、実施例１と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表２に示す。
【００７０】
比較例３
測定対象イオン交換膜を使用せず、仮想皮膚のみを用いて実施例１と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表２に示した。
【００７１】
実施例６〜９
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液に代えて、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム塩の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ２で、薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表３に示す。
【００７２】
【表３】
2005334339.tif 000004
【００７３】
比較例４
従来のイオントフォレーシスに使用される織布を基材とするイオン交換膜として、陰イオン交換膜であるネオセプタＡＭＸ（トクヤマ製；膜物性は表１に記載）を用いた以外は、実施例６と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表３に示した。
【００７４】
比較例５
成分（ｂ）を添加することなく製造したイオン交換膜として比較製造例１の陰イオン交換膜を用いた以外は、実施例６と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表３に示す。
【００７５】
比較例６
測定対象イオン交換膜を使用せず、仮想皮膚のみを用いて実施例６と同様にして薬剤透過量を測定した。結果を表３に示した。
【００７６】
実施例１０、１１、比較例７、８
陽イオン性の薬剤である、塩酸リドカインの１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を用い、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ２で薬剤透過量を測定した。用いたイオン交換膜と薬剤透過量の結果を表５に示す
【００７７】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】実施例において、薬剤透過量を測定するために用いた装置の模式図。
【図１】
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