(57)【要約】【課題】細胞移植療法後の予後改善剤の提供。【解決手段】下記式（１）【化１】2005041801.tif 000014で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞移植療法後の予後改善剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、細胞移植療法後の予後改善剤。
【化１】
2005041801.tif 000010
〔式中、Ｒ１  は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
2005041801.tif 000011
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
細胞移植療法が、冠動脈疾患又は慢性動脈閉塞症の患者に対する療法である請求項１記載の予後改善剤。
【請求項３】
細胞移植療法が、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する療法である請求項１記載の予後改善剤。
【請求項４】
細胞移植療法が、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する療法である請求項１記載の予後改善剤。
【請求項５】
細胞移植療法が、自家骨骨髄細胞移植療法である請求項１から４のいずれかに記載の予後改善剤。
【請求項６】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である請求項１から５のいずれかに記載の予後改善剤。
【化３】
2005041801.tif 000012
【請求項７】
アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である請求項１から５のいずれかに記載の予後改善剤。
【化４】
2005041801.tif 000013
【請求項８】
塩酸塩の形態である請求項１から７のいずれかに記載の予後改善剤。
【請求項９】
予後改善が血流量の維持及び／又は増強である請求項１から８のいずれかに記載の予後改善剤。
【請求項１０】
予後改善が血流量の維持及び増強である請求項１から８のいずれかに記載の予後改善剤。
【請求項１１】
予後改善が新生血管の機能維持及び／又は増強である請求項１から８のいずれかに記載の予後改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は細胞移植療法後の予後改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞移植療法は、虚血性心臓病や慢性動脈閉塞症等の疾患を対象に、血管の再生を目的として有効性の面だけではなく、安全性の面からも検討が行われている（非特許文献１）。
【０００３】
また、細胞移植療法の具体的な方法としては、自家骨骨髄細胞を移植する方法（非特許文献２）や、末梢血細胞を移植する方法（非特許文献３）等が用いられており、これらの方法を用いることで臨床的にも著明な血流量の増加が認められている。
【０００４】
しかし、細胞移植療法が適用される患者の多くは、動脈硬化などの基礎疾患を有している場合が多く、細胞移植療法によって新生された血管を再閉塞させることなく、血流量を維持し、増強させることが必要であると考えられている。
【０００５】
一方、下記式（２）：
【０００６】
【化５】
2005041801.tif 000002
【０００７】
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５ＨＴ２受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特許文献１）。また、塩酸サルポグレラートが、冠側副血行路の発達した患者の血流量を増加させることが知られている（非特許文献４）。
【０００８】
しかし、塩酸サルポグレラートが細胞移植療法後の予後改善に有効であるという報告はこれまでにない。
【０００９】
【特許文献１】
特開平２−３０４０２２号公報
【非特許文献１】
Ｌａｎｃｅｔ  Ｖｏｌ．  ３５７，  ２００１  ：  ｐ  ２７９−２８１
【非特許文献２】
Ｌａｎｃｅｔ  Ｖｏｌ．  ３６０，  ２００２  ：  ｐ４２７−４３５
【非特許文献３】
Ｌａｎｃｅｔ  Ｖｏｌ．  ３６０，  ２００２  ：  ｐ２０８３−２０８４
【非特許文献４】
Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．６５（Ｓｕｐｐｌ．１−Ａ），８８，２００１
【００１０】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、細胞移植療法後の予後改善剤を提供することにある。本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５ＨＴ２受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類が細胞移植療法後の予後改善効果を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【００１１】
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、細胞移植療法後の予後改善剤。
【００１２】
【化６】
2005041801.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒ１  は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【００１４】
【化７】
2005041801.tif 000004
【００１５】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
（２）細胞移植療法が、冠動脈疾患又は慢性動脈閉塞症の患者に対する療法である前記の予後改善剤。
（３）細胞移植療法が、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する療法である前記の予後改善剤。
（４）細胞移植療法が、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病の患者に対する療法である前記の予後改善剤。
（５）細胞移植療法が、自家骨骨髄細胞移植療法である前記の予後改善剤。
（６）アミノアルコキシビベンジル類が下記式（２）で表わされる化合物である前記の予後改善剤。
【００１６】
【化８】
2005041801.tif 000005
【００１７】
（７）アミノアルコキシビベンジル類が下記式（３）で表わされる化合物である前記の予後改善剤。
【００１８】
【化９】
2005041801.tif 000006
【００１９】
（８）塩酸塩の形態である前記の予後改善剤。
（９）予後改善が血流量の維持及び／又は増強である前記の予後改善剤。
（１０）予後改善が血流量の維持及び増強である前記の予後改善剤。
（１１）予後改善が新生血管の機能維持及び／又は増強である前記の予後改善剤。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明の予後改善剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
【００２１】
Ｒ１は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ２は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を示す。Ｒ３は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ２）２  −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ４はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００２２】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。
【００２３】
【表１】
2005041801.tif 000007
【００２４】
【表２】
2005041801.tif 000008
【００２５】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ３）Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ２は水素原子が好ましく、Ｒ４は少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ４がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
【００２６】
一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００２７】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００２８】
本発明においては、細胞移植療法後の予後改善剤が提供される。
【００２９】
本発明において、細胞移植療法とは、例えば、自家骨骨髄を移植する方法又は末梢血を移植する方法、好ましくは、自家骨骨髄を移植する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の細胞移植療法の適応される疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症又はバージャー病、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症又はバージャー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
また、本発明において、予後改善とは、例えば血流量の維持及び／又は増強を意味する。即ち、細胞移植療法を行うことにより、細胞移植療法前と比較して血流量が増加することを意味する。また、当該血流量は、下肢血流量の差を測定することで評価が可能であるが、これに限定さない。
【００３２】
なお、本発明において、細胞移植療法後の血流量の維持及び／又は増強とは、細胞移植療法後の新生された血管の機能維持及び／又は増強と同義である。また、血管の機能は、アセチルコリン及びニトロプルシドイオン動注に対する下肢血流量の変化をプレチスモグラフで測定することで評価が可能であるが、これに限定されない。
【００３３】
本発明の予後改善剤を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００３４】
また、本発明の予後改善剤を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００３５】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【００３６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。
【００３７】
慢性動脈閉塞症の重症度を示すＦｏｎｔａｉｎｅ重症度分類（臨床と薬物治療  ２００１年１月号／第２０巻第１号）のＩＩＩ度及びＩＶ度に属する末梢血管疾患患者（慢性動脈閉塞症・ビュルガー病）８名に対して、松原らの方法（Ｌａｎｃｅｔ．  ２００２  Ａｕｇ  １０；３６０（９３３１）：４２７−３５）に従い自家骨骨髄移植を行った。その中でも、特に重症であった４名に対して、塩酸サルポグレラート１００  ｍｇ錠を１日３回、自家骨髄移植後当日より２８日間経口投与した。
【００３８】
移植療法前及び投与２８日後に、８名の被験者の上肢・下肢血圧比測定（アンクルプレッシャーインデックス：ＡＢＩ値）、酸素分圧比測定、下肢血流量測定及び血管内皮機能評価を行った。血管内皮機能評価は、アセチルコリン（３、１５、３０μｇ／ｍｌ）及びニトロプルシドイオン（０．７５、１．５、３．０μｇ／分）動注に対する下肢血流量の変化をプレチスモグラフで測定し、評価した。
【００３９】
結果を表−３に示す。
表−３
【００４０】
【表３】
2005041801.tif 000009
【００４１】
内皮機能の指標である、アセチルコリンに対する下肢血流量の変化については、アンプラーグを投与した群では有意な増加がみられ、内皮機能の改善を認めたが、アンプラーグを投与していない群では有意な差はみられなかった。また、アセチルコリン負荷前の血流量に関しても、アンプラーグを投与した群では増加する傾向がみられたが、アンプラーグを投与していない群では変化はみられなかった。
【００４２】
以上の結果から、塩酸サルポグレラートは細胞移植療法後の血流量を維持及び増強させることが明らかになった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、新規な細胞移植療法後の予後改善剤を提供することができる。