(57)【要約】【課題】  ３−アミノフラボン化合物の効率的な製造方法を提供すること。【解決手段】  式（II）2005350390.tif 000020〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｎは明細書に記載の定義を表し、Ｒ4はメタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表す。〕で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物と、式（III）2005350390.tif 000021〔式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキル基又はＣ２−Ｃ４アミノアルキル基を表す。〕で示される化合物とを反応させることにより、式（I）2005350390.tif 000022〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは明細書に記載の定義を表す。〕で示される３−アミノフラボン化合物を効率的に製造することができる。【選択図】  なし  【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）
2005350390.tif 000017
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ4はメタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表し、ｍ及びｎは独立して０〜２の整数を表す。但し、ｍが２である場合、２つのＲ1は同一又は相異なり、またｎが２である場合、２つのＲ2は同一又は相異なる。〕
で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物と、
式（III）
2005350390.tif 000018
〔式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキル基又はＣ２−Ｃ４アミノアルキル基を表す。〕
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、
式（I）
2005350390.tif 000019
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ3は水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキル基又はＣ２−Ｃ４アミノアルキル基を表し、ｍ及びｎは独立して０〜２の整数を表す。但し、ｍが２である場合、２つのＲ1は同一又は相異なり、またｎが２である場合、２つのＲ2は同一又は相異なる。〕
で示される３−アミノフラボン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノフラボン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノフラボン化合物には、抗炎症作用、抗酸化作用及び抗菌作用等の生物活性を有することが知られており、当該化合物の製造方法としては、例えば、ベンズアルデヒド、ブロモニトロメタン及びサリチルアルデヒドを出発物質としてオキシマイケル付加環化を鍵段階として５段階の反応を経て製造する方法、並びに３−メタンスルホニルオキシフラバノンをアジドと反応させる方法などが知られている。（例えば、非特許文献１及び２参照。）
しかしながら、従来知られている方法では、多くの工程を要すること、さらには全工程での収率が当該化合物を大量に供給する上で十分満足できるものではなく、３−アミノフラボン化合物の効率的な製造方法の提供が求められている。
【０００３】
【非特許文献１】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー、1997年、第32巻、第71−82頁 （Eur. J. Med. Chem., 32, p.71−82 (1997)）。
【０００４】
【非特許文献２】リーヴィッヒ  アナッレン  デア  ケミエ、1979年、第161−173頁 （Liebigs Ann. Chem., p.161−173 (1979)）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、３−アミノフラボン化合物の効率的な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、３−アミノフラボン化合物の効率的な製造方法を見出すため鋭意検討した結果、後記の製造方法により３−アミノフラボン化合物が効率的に製造されることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は式（II）
2005350390.tif 000002
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ4はメタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表し、ｍ及びｎは独立して０〜２の整数を表す。但し、ｍが２である場合、２つのＲ1は同一又は相異なり、またｎが２である場合、２つのＲ2は同一又は相異なる。〕で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物と、式（III）
2005350390.tif 000003
〔式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキル基又はＣ２−Ｃ４アミノアルキル基を表す。〕で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（I）
2005350390.tif 000004
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。〕で示される３−アミノフラボン化合物の製造方法（以下、本発明製造方法と記す。）を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明製造方法を用いることにより、３−アミノフラボン化合物を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明製造方法について説明する。
2005350390.tif 000005
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。〕
本発明製造方法は、常圧又は加圧条件下で行われる。加圧条件下で行われる場合、その圧力は特に限定されるものではないが、好ましくは５〜１５kgf/cm2の範囲である。
本発明製造方法において、反応温度及び反応時間は用いられる条件により任意に変化させうるが、反応温度は通常−70〜150℃の範囲であり、好ましくは25〜50℃の範囲であり、反応時間は通常1時間〜5日間の範囲であり、好ましくは1〜48時間の範囲であり、さらに好ましくは5〜24時間の範囲である。
本発明製造方法は溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒の存在下で行われる場合に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、水及びこれらの混合物が挙げられる。これらの溶媒は、式（II）で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物１重量部に対して、通常1〜30重量部、好ましくは1〜10重量部用いられる。
該反応に用いられる式（III）で示される化合物の量は溶媒量であってもよく、特に限定されるものではないが、式（II）で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物1モルに対して、好ましくは1〜15モルの割合であり、さらに好ましくは1〜5モルの割合である。
反応終了後は、（i）反応混合物を必要により濃縮して残渣を得る、（ii）反応混合物に水を加え、有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮して残渣を得る、等の操作により式（I）で示される３−アミノフラボン化合物を単離することができる。単離された式（I）で示される３−アミノフラボン化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。
【０００９】
次に、本発明製造方法の原料物質である式（II）で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物の製造法について説明する。
2005350390.tif 000006
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。〕
式（II）で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物は、式（IV）で示される３−ヒドロキシフラボン化合物を塩基の存在下、塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させることにより行われる。
反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ピリジン等の含窒素芳香環化合物、トリエチルアミン等の第３級アミンなどの有機塩基が挙げられる。
反応に用いられる塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルの量は、式（IV）で示される３−ヒドロキシフラボン化合物１モルに対して、通常1〜15モルの割合である。
該反応の反応温度は、通常−20〜100℃の範囲であり、好ましくは−10〜50℃の範囲である。
該反応の反応時間は、通常0.1〜48時間の範囲であり、好ましくは1〜24時間の範囲である。
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられるが、有機塩基を溶媒として用いることもできる。
反応終了後は、反応混合物を有機溶媒抽出して乾燥、濃縮することにより式（II）で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物を単離することができる。単離された式（II）で示される３−スルホニルオキシフラボン化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１０】
本発明において、
Ｒ1及びＲ2で示される、ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ；Ｃ１−Ｃ３アルキル基としては例えばメチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基が挙げられ；
Ｒ3で示される、Ｃ１−Ｃ５アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基が挙げられ；アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基としては例えばベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，３−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基及び２，４−ジクロロベンジル基が挙げられ；Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が挙げられ；Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキル基としては例えば２−メトキシエチル基が挙げられ；Ｃ２−Ｃ４アミノアルキル基としては例えば２−アミノエチル基が挙げられる。
【実施例】
【００１１】
以下、本発明を製造例及び参考製造例等でより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
まず、製造例を示す。
【００１２】
製造例１
2005350390.tif 000007
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン53.5mg（0.136mmol）とテトラヒドロフラン２mlとを反応容器に入れ、アセトン−ドライアイス浴中で冷却した該反応容器の中に、液体アンモニアを加えた後、蓋をして該反応容器を室温付近まで昇温して、内圧を10kgf／cm2以下に保ちつつ47時間撹拌した。その後、該反応容器を開放して反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−アミノフラボン30.1mg（0.127mmol）を得た。黄色結晶物質。収率93％。
m.p. 158-160 ℃ 
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 7.17(1H, ddd, J = 7.5, 7.2, 0.6), 7.25(1H, d, J = 8.4), 7.48~7.55(4H, m), 7.83~7.86(3H, m)
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 112.6, 121.9, 123.2, 124.1, 128.5, 128.8, 131.0, 131.5, 132.7, 133.0, 146.6, 161.9, 180.3
IR νmax(nujol mull) [cm-1]： 3260, 3100, 1618, 1532
【００１３】
製造例２
2005350390.tif 000008
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン49.7mg（0.127mmol）と40％メチルアミン溶液89.0mg（1.15mmol）含有のテトラヒドロフラン１ml溶液とを混合し、室温で26時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、飽和食塩水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（N−メチルアミノ）フラボン27.9mg（0.111mmol）を得た。黄色油状物質。収率98％。
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 2.95(3H, s), 7.11-7.16(2H, m), 7.42(1H, ddd, J = 7.9, 7.7, 1.1), 7.48-7.56(5H, m), 7.84(1H, dd, J = 7.8, 1.1), 9.89(1H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 31.3, 112.6, 121.6, 123.0, 124.7, 128.7, 129.1, 129.5, 130.3, 131.9, 132.1, 152.6, 161.0, 177.8
【００１４】
製造例３
2005350390.tif 000009
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン57.7mg（0.147mmol）とｎ−ブチルアミン31.8mg（0.436mmol）含有のテトラヒドロフラン1ml溶液とを混合し、室温で27時間撹拌した。その後、反応液にｎ−ブチルアミン31.0mg（0.425mmol）を加えて、室温で3日間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、水、次いで飽和食塩水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（N−ｎ−ブチルアミノ）フラボン39.7mg（0.135mmol）を得た。黄色油状物質。収率92％。
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 0.87(3H, t, J = 7.4), 1.38(2H, sex, J = 7.3), 1.57(2H, quin, J = 7.1), 3.23(2H, t, J = 6.8), 7.11-7.17(2H, m), 7.42(1H, ddd, J = 7.5, 7.1, 1.4), 7.48-7.55(5H, m), 7.84(1H, dd, J = 7.7, 1.4), 10.02(1H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 13.6, 19.7, 32.7, 44.1, 112.5, 121.5, 122.8, 124.7, 128.6, 129.0, 129.7, 130.2, 131.7, 132.0, 152.0, 160.9, 177.6
【００１５】
製造例４
2005350390.tif 000010
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン49.0mg（0.125mmol）とシクロへキシルアミン124mg（1.25mmol）含有のテトラヒドロフラン1ml溶液とを混合し、室温で5日間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、飽和食塩水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（N−シクロヘキシルアミノ）フラボン36.5mg（0.114mmol）を得た。黄色油状物質。収率92％。
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 24.1, 25.2, 34.1, 52.6, 112.6, 121.6, 122.8, 124.8, 128.7, 128.8, 130.1, 130.2, 131.9, 132.0, 151.2, 160.9, 177.6
【００１６】
製造例５
2005350390.tif 000011
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン99.7mg（0.254mmol）とベンジルアミン270mg（2.52mmol）含有のテトラヒドロフラン1ml溶液とを混合し、室温で95時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、水、次いで飽和食塩水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（N−ベンジルアミノ）フラボン82.0mg（0.251mmol）を得た。黄色油状物質。収率99％。
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 4.43(2H, s), 7.12-7.34(7H, m), 7.42-7.54(6H, m), 7.84(2H, dd, J = 6.8, 1.2), 10.23(1H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 48.1, 112.6, 121.7, 123.0, 124.5, 126.8, 127.5, 128.6, 128.7, 128.7, 129.5, 130.2, 132.2, 132.5, 138.1, 151.2, 161.4, 178.7 
【００１７】
製造例６
2005350390.tif 000012
3',4',3,5,7−ペンタ（メタンスルホニルオキシ）フラボン102.3mg（0.148mmol）とｎ−ブチルアミン104.3mg（1.43mmol）含有のジオキサン2ml溶液とを混合し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（N−ｎ−ブチルアミノ）−3',4',5,7−テトラ（メタンスルホニルオキシ）フラボン94.5mg（0.141mmol）を得た。黄色油状物質。収率95％。
1H - NMR (CDCl3) δ [ppm]： 0.90(3H, t, J = 7.4), 1.37(2H, sex, J = 7.4), 1.60(2H, quint, J = 7.4), 3.20-3.36(11H, m), 3.46(3H, s), 6.98(1H, d, J = 1.8), 7.16(1H, d, J = 1.8), 7.51(1H, dd, J = 8.4, 1.8), 7.62(1H, d, J = 1.8), 7.68(1H, d, J = 8.4), 9.84(1H, s)
【００１８】
製造例７
2005350390.tif 000013
３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン100.3mg（0.256mmol）と無水エチレンジアミン159.2mg（2.65mmol）含有のテトラヒドロフラン１ml溶液とを混合し、室温で5時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、飽和食塩水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−｛N−（２−アミノエチル）アミノ｝フラボン59.8mg（0.212mmol）を得た。黄色油状物質。収率83％。
1H - NMR (CDCl3) δ [ppm]： 1.53(2H, s), 2.87(2H, t, J = 6.0), 3.31(2H, t, J = 6.0), 7.12-7.17(2H, m), 7.45(1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.1), 7.52-7.57(5H, m), 7.84(1H, dd, J =7.7, 1.1), 10.04(1H, s)
13C - NMR (CDCl3) [ppm]： δ 42.4, 47.4, 112.6, 121.7, 122.9, 124.6, 128.8, 129.2, 129.7, 130.4, 132.0, 132.4, 151.7, 161.1, 178.2
【００１９】
次に、本発明製造法の中間体の製造例を参考製造例で示す。
【００２０】
参考製造例１
2005350390.tif 000014
３−フラボノール101.4mg（0.426mmol）、ピリジン2ml及び塩化p−トルエンスルホニル107.5mg（0.564mmol）を混合し、室温で22時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、1M塩酸、次いで水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮して、３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フラボン157.7mg（0.402mmol）を得た。白色固体物質。収率94％。
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 2.42(3H, s), 7.21(2H, d, J = 8.1), 7.40-7.56(5H, m), 7.69-7.88(5H, m), 8.25(1H, dd, J = 7.8, 1.5)
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 21.3, 117.9, 123.5, 125.2, 125.7, 127.9, 128.2, 128.6, 129.1, 129.3, 131.0, 132.9, 133.5, 134.0, 144.8, 154.9, 158.5, 172.2
IR νmax(nujol mull) [cm-1]： 1461, 1605, 1195, 1190
【００２１】
参考製造例２
2005350390.tif 000015
３−フラボノール66.5mg（0.279mmol）、ピリジン1ml及び塩化メタンスルホニル93.7mg（0.818mmol）を混合し、室温で3日間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、1M塩酸、次いで水で分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮して、３−（メタンスルホニルオキシ）フラボン66.6mg（0.211mmol）を得た。白色固体物質。収率76％。
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 3.58(3H, s), 7.45(1H, ddd, J = 7.7, 7.6, 1.1), 7.52-7.57(4H, m), 7.72(1H, ddd, J = 8.2, 7.7, 1.6), 8.01-8.06(2H, m), 8.23(1H, dd, J = 8.2, 1.6)
13C-NMR (CDCl3) δ [ppm]： 41.2, 118.2, 123.8, 125.6, 125.9, 128.7, 129.0, 129.3, 131.9, 133.6, 134.4, 155.4, 159.4, 171.3
IR νmax(nujol mull) [cm-1]： 1640, 1600, 1198, 1174, 1150
【００２２】
参考製造例３
2005350390.tif 000016
ケルセチン二水和物244.3mg（0.723mmol）、ピリジン2ml及び塩化メタンスルホニル1.12ｇ（9.78mmol）を混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過してから濃縮した。得られた残渣をアセトン−ヘキサン溶媒で再結晶を行い、3',4',3,5,7−ペンタ（メタンスルホニルオキシ）フラボン335.9mg（0.485mmol）を得た。白色固体物質。収率67％。
1H-NMR (CDCl3 / DMSO-d6=10 / 1) δ [ppm]： 3.20(3H, s), 3.21(6H, s), 3.26(3H, s), 3.45(3H, s), 7.21(1H, d, J = 2.1), 7.49(1H, d, J = 2.1), 7.55(1H, d, J = 8.7), 7.92(1H, dd, J = 2.1, 8.7), 8.03(1H, d, J = 2.1)