(57)【要約】【課題】ＰＰＡＲαアゴニストとしての機能を有する化合物の角膜疾患に対する薬理作用を検討すること。【解決手段】ＰＰＡＲαアゴニスト（α型ペルオキシソーム増殖剤活性化物質）は、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎などの角膜疾患の治療剤として有用である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲαアゴニストを有効成分とする角膜疾患治療剤。
【請求項２】
ＰＰＡＲαアゴニストが、２−［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸である請求項１記載の角膜疾患治療剤。
【請求項３】
角膜疾患が、ドライアイ、角膜潰瘍または角膜炎である請求項１〜２記載の角膜疾患治療剤。
【請求項４】
剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項１〜３記載の角膜疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＰＰＡＲαアゴニスト（α型ペルオキシソーム増殖剤活性化物質）を有効成分とするドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎などの角膜疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、角膜の透明性は、視機能に重要な影響を与える。角膜潰瘍、角膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すると、上皮の正常な構築に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能まで害する。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、ＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）は、リガンド依存性ホルモンレセプター群に属する転写調節因子であって、ＰＰＡＲのサブタイプとして、α、β（＝δ）、γの３つが知られている。
【０００４】
ＰＰＡＲαは、肝臓、心臓、腎臓などのエネルギー消費臓器に分布し、脂質代謝・輸送に作用することが知られている。ＰＰＡＲαのアゴニストとしては、例えば（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン酸、２−［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸などがある。ＰＰＡＲβについては、未だその機能は解明されていない。ＰＰＡＲγは、白色脂肪組織などのエネルギー蓄積臓器に分布し、脂肪細胞の分化や増殖に作用することが知られている。非特許文献３には、ＰＰＡＲγの機能を低下させる薬物を投与することにより、インスリン抵抗性の糖尿病を改善できることが記載されている。また、特許文献１には、ＰＰＡＲγアゴニストやＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαデュアルアゴニストが例示されており、同文献は医薬用途に関しては視神経炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性などの内眼部疾患の患者に対する作用に言及している。
【０００５】
しかしながら、上記のいずれの文献にも、ＰＰＡＲαアゴニストを単独で角膜上皮剥離、角膜潰瘍、ドライアイ等の角膜障害に代表される外眼部疾患に適用することは全く記載されておらず、示唆もされていない。
【０００６】
【特許文献１】
国際公開第０２／１３８１２号パンフレット
【０００７】
【非特許文献１】
臨眼，４６，  ７３８−７４３  （１９９２）
【０００８】
【非特許文献２】
眼科手術，５，  ７１９−７２７  （１９９２）
【０００９】
【非特許文献３】
医学のあゆみ，１９８，  ７４７−７５４  （２００１）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように、ＰＰＡＲαアゴニストとして機能する化合物の角膜疾患に対する作用、特に角膜障害に対する作用を検討することは興味のある課題である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ＰＰＡＲαアゴニストの角膜疾患への関与を検討するために、ＰＰＡＲαアゴニストとして機能する化合物を用いて角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、角膜障害に対する優れた治療効果を見出し、本発明に至った。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は、ＰＰＡＲαアゴニストを有効成分とする角膜疾患治療剤である。
【００１３】
本発明におけるＰＰＡＲαアゴニストは、α型ペルオキシソーム増殖剤活性化物質であれば特に制限されず、例えば（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン酸、２−［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸、２−［４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸イソプロピルエステル、２−［４−［２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル］フェニルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸、２−［４−［２−［３−シクロヘキシル−１−（４−シクロヘキシルブチル）ウレイド］エチル］フェニルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、（Ｒ）−（−）−２−［４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル］ベンジル］酪酸、（Ｓ）−（＋）−２−［４−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル］ベンジル］酪酸、ｃｉｓ−２−メチル−５−［５−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）オキサゾール−５−イル］ペンチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、２−メチル−２−［４−［３−［１−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］プロピオン酸、１２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジクロロドデカン酸などが挙げられる。より好ましいＰＰＡＲαアゴニストは、２−［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸である。
【００１４】
本発明において、角膜疾患とは、種々の要因により角膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎などが挙げられる。
【００１５】
本発明のＰＰＡＲαアゴニストは、後述する角膜障害の治癒促進試験の結果より、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎などの角膜疾患を治療する効果を発揮することが期待できる。
【００１６】
本発明の角膜疾患治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００１７】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて調製することができる。
【００１８】
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤は０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤は通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００１９】
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
【実施例】
［製剤例］
２−［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸（以下「化合物Ａ」とする）を用いた代表的な製剤例を以下に示す。
【００２１】
実施例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                              １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                            適量
【００２２】
化合物Ａの添加量を変えることにより、化合物Ａの濃度０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００２３】
実施例２
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                            １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                      ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                                １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                              適量
【００２４】
化合物Ａの添加量を変えることにより、化合物Ａの濃度０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００２５】
実施例３
１００ｇ中
化合物Ａ                                              ０．３ｇ
流動パラフィン                                      １０．０ｇ
白色ワセリン                                            適量
【００２６】
化合物Ａの添加量を変えることにより、化合物Ａの含有量１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００２７】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Ｆｕｊｉｈａｒａらの方法（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ  ４２（１）：９６−１００  （２００１））に準じ、角膜障害モデルを作製した。この角膜障害モデルを用いて、宮下らの方法（Ｊｐｎ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ４８（２）：１８３−１８８  （１９９４））に準じ角膜障害の治癒率を判定した。
【００２８】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、その腹腔内にネンブタールを３５ｍｇ／ｋｇの割合で投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００２９】
つぎに、化合物Ａの０．０１％生理食塩水溶液を片方の目に、また、生理食塩水（コントロール）を他方の目にそれぞれ１日６回、７日間点眼した。
【００３０】
点眼開始７日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従って判定し、それらの数値の合計値から角膜障害の治癒率を算出した。
【００３１】
（判定基準）
０：染色されていない。
【００３２】
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。
【００３３】
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。
【００３４】
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
【００３５】
（結果）
生理食塩水点眼群の合計値を基準（治癒率：１００％）にして得た、化合物Ａの０．０１％点眼群の治癒率を表１に示す。なお、治癒率は各８例の平均値である。
【００３６】
【表１】
2005008570.tif 000002
【００３７】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、ＰＰＡＲαアゴニストである化合物Ａ：２−［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸は、角膜障害の治癒を促進する。
【００３８】
したがって、ＰＰＡＲαアゴニストは、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎などの角膜疾患の治療剤として有用である。