(57)【要約】【課題】  ＶＬＡ−４阻害剤として有用な化合物の製造中間体の製造法の提供。【解決手段】  次式によりエーテルカルボン酸を製造する方法。【化１】2005350417.tif 000130【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）
【化１】
2005350417.tif 000095
二価の４から６員環の含窒素ヘテロ環を示し；
Ｑは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、Ｒ2およびＲ3が一緒になって４から６員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示し；
Ｒ4はアミノ基の保護基を示すか、Ｒ4とＲ2またはＲ3が一緒になって５または６員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示し；
Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（４）
【化２】
2005350417.tif 000096
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（５）
【化３】
2005350417.tif 000097
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項２】
式（３）の化合物が、式（１）
【化４】
2005350417.tif 000098
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物に、塩基の存在下、式（２）
【化５】
2005350417.tif 000099
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ。）
で表されるハロゲノシラン類を反応させることにより得られるものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（８）
【化６】
2005350417.tif 000100
二価の４から６員環の含窒素ヘテロ環を示し；
Ｑは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、Ｒ2およびＲ3が一緒になって４から６員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示し；
Ｒ4はアミノ基の保護基を示すか、Ｒ4とＲ2またはＲ3が一緒になって５または６員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（９）
【化７】
2005350417.tif 000101
（式中、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは、それぞれ独立して低級アルキル基またはフェニル基を示し；Ｒ1は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（５）
【化８】
2005350417.tif 000102
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項４】
Ｒ4とＲ2またはＲ3が一緒になって形成するヘテロ環が、２−オキサゾリジノンである請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
式（１１）
【化９】
2005350417.tif 000103
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し；Ｒ4はアミノ基の保護基を示し；Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cはそれぞれ独立して低級アルキル基またはフェニル基を示し；ｍおよびｎは０から２の整数を示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（１２）
【化１０】
2005350417.tif 000104
（式中、Ｒ6は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｒ7は置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、Ｒ6およびＲ7が一緒になって４から６員環のシクロアルキル基を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（１３）
【化１１】
2005350417.tif 000105
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項６】
式（１１）の化合物が、式（１４）
【化１２】
2005350417.tif 000106
（式中、Ｒ1、Ｒ4、ｍおよびｎは前記と同じ。）
で表される化合物に、塩基の存在下、式（２）
【化１３】
2005350417.tif 000107
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ。）
で表されるハロゲノシラン類を反応させることにより得られるものである請求項５記載の製造法。
【請求項７】
式（１５）
【化１４】
2005350417.tif 000108
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し；Ｒ4はアミノ基の保護基を示し；Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cはそれぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を示し；ｌは１から３の整数を示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（１２）
【化１５】
2005350417.tif 000109
（式中、Ｒ6は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｒ7は置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、Ｒ6およびＲ7が一緒になって４から６員環のシクロアルキル基を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（１６）
【化１６】
2005350417.tif 000110
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびｌは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項８】
式（１５）の化合物が、式（１７）
【化１７】
2005350417.tif 000111
（式中、Ｒ1、Ｒ4およびｌは前記と同じ。）
で表される化合物に、塩基の存在下、式（２）
【化１８】
2005350417.tif 000112
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ。）
で表されるハロゲノシラン類を反応させることにより得られるものである請求項７記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ4が、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルフォニル基またはｐ−トルエンスルフォニル基である請求項１から８のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１０】
【化１９】
2005350417.tif 000113
、またはこのヘテロ環とＲ2およびＲ3とで形成される環が、下記（Ｑ−１）から（Ｑ−６）から選ばれるヘテロ環である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
【化２０】
2005350417.tif 000114
【請求項１１】
Ｒ1が、メチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項１から１０のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１２】
式（２）の化合物が、トリアルキルシリルクロリドまたはアルキルジフェニルシリルクロリドである請求項２、６または８に記載の製造法。
【請求項１３】
式（３−１）
【化２１】
2005350417.tif 000115
（式中、Ｒ2aは水素原子または低級アルコキシ基を示し；Ｒ4はアミノ基の保護基を示し；Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cはそれぞれ独立して低級アルキル基またはフェニル基を示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（４）
【化２２】
2005350417.tif 000116
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（５−１）
【化２３】
2005350417.tif 000117
（式中、Ｒ1、Ｒ2aおよびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項１４】
式（３−１）の化合物が、式（１−１）
【化２４】
2005350417.tif 000118
（式中、Ｒ2aおよびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物に、塩基の存在下、式（２）
【化２５】
2005350417.tif 000119
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ。）
で表されるハロゲノシラン類を反応させることにより得られるものである請求項１３記載の製造法。
【請求項１５】
式（８−１）
【化２６】
2005350417.tif 000120
（式中、Ｒ2aは水素原子または低級アルコキシ基を示し；Ｒ4はアミノ基の保護基を示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（９ａ）
【化２７】
2005350417.tif 000121
（式中、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは、それぞれ独立して低級アルキル基またはフェニル基を示し；Ｒ1は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（５−１）
【化２８】
2005350417.tif 000122
（式中、Ｒ1、Ｒ2aおよびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項１６】
Ｒ4が、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルフォニル基またはｐ−トルエンスルフォニル基である請求項１３から１５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ4が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項１３から１６のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１８】
Ｒ2aが、水素原子、メトキシ基またはエトキシ基である請求項１３から１７のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１９】
Ｒ1が、メチル基、エチル基またはｔ−ブチル基である請求項１３から１８のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項２０】
式（２）の化合物が、トリアルキルシリルクロリドまたはアルキルジフェニルシリルクロリドである請求項１４記載の製造法。
【請求項２１】
式（２０）
【化２９】
2005350417.tif 000123
（式中、Ｒ20は低級アルキル基を示し、Ｒ21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ23は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２２】
式（２１）
【化３０】
2005350417.tif 000124
（式中、Ｒ20は低級アルキル基を示し、Ｒ21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ23は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２３】
式（２２）
【化３１】
2005350417.tif 000125
（式中、Ｒ24は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ25は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２４】
式（２３）
【化３２】
2005350417.tif 000126
（式中、Ｒ26は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ27は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ28は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２５】
式（２４）
【化３３】
2005350417.tif 000127
（式中、Ｒ29は置換基を有していてもよいアラルキル基またはアラルキルオキシメチル基を示し、Ｒ30は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ31は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２６】
式（２５）
【化３４】
2005350417.tif 000128
（式中、Ｒ32は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ33は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２７】
式（２６）
【化３５】
2005350417.tif 000129
（式中、Ｒ34は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ35は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法および新規中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。
近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される細胞接着に対する選択的な阻害剤が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療薬として有用であることが報告されている。
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物、例えば、下記の式（Ａ）で表される化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2005350417.tif 000002
【０００４】
さらに、特許文献１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造中間体として、下記の一般式（Ｂ）で表される化合物は非常に重要である。
【０００５】
【化２】
2005350417.tif 000003
【０００６】
は、二価の４から６員環のヘテロ環を意味し、Ｑは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を意味し、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、Ｒ2およびＲ3が一緒になって４から６員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成してもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示し；
Ｒ1は低級アルキル基を示す。）
【０００７】
この化合物の従来の製造法は、窒素原子を保護した化合物の、例えばトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料に用いた場合はカルボン酸部位をヒドロキシメチル基に還元し、４−ヒドロキシ安息香酸エステル類との光延反応を行うか、またはヒドロキシメチル基を、アルキルまたは置換アリールスルフォニルオキシメチル基などの脱離基に変換後、４−ヒドロキシ安息香酸エステルユニットを置換反応で導入してエーテル結合を形成させていた。その後、置換基として化合物（Ａ）では４位−Ｓ配位メトキシ基に変換するための光延反応による二級水酸基の反転工程を経由してメチルエーテルとし、窒素原子上の保護基を除去後、安息香酸部位ベンゼン環を還元し、窒素原子上に保護基を再導入し、さらに金属塩基によりシクロヘキサンカルボン酸エステル部分のトランス体への異性化後、シス/トランスの混合物である生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して所望のトランス異性体を得ていた（特許文献１、２参照）。
【０００８】
しかしながら、上記従来の化合物（Ｂ）の製法は、ピロリジン環の４位水酸基の反転反応に爆発性を有するアゾ試薬を用いる光延反応を必要とする点や、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要である点など、大量合成には不都合な問題点を有していた。さらに、反応工程数の面ではピロリジン環１位の保護基を除去後、接触還元でベンゼン環を還元する工程が必要である。また、一般的にベンゼン環の核還元はシス体選択性が高く、所望のトランス体を得るためには、ピロリジン環の１位窒素原子に再度保護基を導入する工程を経た後、引き続く異性化の工程が必要であり、多工程を要する問題も有していた。
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００２／０５３５３４ パンフレット
【特許文献２】特願２００３第１４４４３０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として重要な化合物、および該化合物を得るための工業的に有利な製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は鋭意研究を進めた結果、ヘテロ環上の窒素原子のα位のヒドロキシメチル基をシリル化した化合物と４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルとを触媒およびトリアルキルシランの存在下に反応させれば、還元的エーテル化反応が生起し、トランス体含量の多い化合物（Ｂ）が得られることを見出した。また、窒素原子のα位にホルミル基を有する化合物と４−シリルオキシシクロヘキサンカルボン酸エステルとを触媒およびトリアルキルシランの存在下に反応させれば、還元的エーテル化反応が生起し、化合物（Ｂ）のトランス体が選択的に得られることを見出した。さらに、同様な還元的エーテル化反応は、他のヒドロキシ基を有する窒素原子含有ヘテロ環化合物とアルデヒドまたはケトンとの間でも生起することを見出した。また、本法により、ＶＬＡ−４阻害作用を有する化合物の製造中間体として有用な新規化合物を得た。
【００１１】
すなわち、本発明は、式（３）
【００１２】
【化３】
2005350417.tif 000004
【００１３】
二価の４から６員環の含窒素ヘテロ環を示し；
Ｑは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、Ｒ2およびＲ3が一緒になって４から６員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示し；
Ｒ4はアミノ基の保護基を示すか、Ｒ4とＲ2またはＲ3が一緒になって５または６員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示し；
Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を示す。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（４）
【００１４】
【化４】
2005350417.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（５）
【００１６】
【化５】
2005350417.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物の製造法を提供するものである。
また、第２の本発明は、式（８）
【００１８】
【化６】
2005350417.tif 000007
【００１９】
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（９）
【００２０】
【化７】
2005350417.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは、前記と同じ。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（５）
【００２２】
【化８】
2005350417.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ。）
で表される化合物の製造法を提供するものである。
また、第３の本発明は、式（１１）
【００２４】
【化９】
2005350417.tif 000010
【００２５】
（式中、ｍおよびｎは０から２の整数を示し、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5cは前記と同じ。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（１２）
【００２６】
【化１０】
2005350417.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒ6は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｒ7は置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、Ｒ6およびＲ7が一緒になって４から６員環のシクロアルキル基を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（１３）
【００２８】
【化１１】
2005350417.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法を提供するものである。
さらに第４の本発明は、式（１５）
【００３０】
【化１２】
2005350417.tif 000013
【００３１】
（式中、ｌは１から３の整数を示し、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ。）
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式（１２）
【００３２】
【化１３】
2005350417.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（１６）
【００３４】
【化１４】
2005350417.tif 000015
【００３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびｌは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法を提供するものである。
さらに第５の本発明は、下記式（２０）から（２６）で表される化合物を提供するものである。
【００３６】
【化１５】
2005350417.tif 000016
【００３７】
（式中、Ｒ20は低級アルキル基を示し、Ｒ21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ23は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【００３８】
【化１６】
2005350417.tif 000017
【００３９】
（式中、Ｒ20は低級アルキル基を示し、Ｒ21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ23は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【００４０】
【化１７】
2005350417.tif 000018
【００４１】
（式中、Ｒ24は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ25は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【００４２】
【化１８】
2005350417.tif 000019
【００４３】
（式中、Ｒ26は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ27は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ28は低級アルキル基を示す。）
【００４４】
【化１９】
2005350417.tif 000020
【００４５】
（式中、Ｒ29は置換基を有していてもよいアラルキル基またはアラルキルオキシメチル基を示し、Ｒ30は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ31は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示す。）
【００４６】
【化２０】
2005350417.tif 000021
【００４７】
（式中、Ｒ32は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ33は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【００４８】
【化２１】
2005350417.tif 000022
【００４９】
（式中、Ｒ34は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ35は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【発明の効果】
【００５０】
本発明方法によれば、エーテル化反応が還元的に進行するため少ない反応工程数でＶＬＡ−４阻害作用を有する化合物の中間体が製造できる。また、本発明方法によれば、トランス体含量が多いか、またはトランス体が選択的に製造できるため工業的に極めて有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明における各置換基について説明する。
【００５２】
【化２２】
2005350417.tif 000023
【００５３】
が好ましい。またこの構造で表される二価の４から６員の含窒素ヘテロ環またはこのヘテロ環とＲ2およびＲ3とで形成される環としては、下記のＱ−１〜Ｑ−６から選ばれる環が好ましい。
【００５４】
【化２３】
2005350417.tif 000024
【００５５】
さらにこれらのうち、下記のＱ−７〜Ｑ−１２から選ばれる環が好ましい。
【００５６】
【化２４】
2005350417.tif 000025
【００５７】
Ｒ1で示される低級アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。また、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ30、Ｒ33およびＲ35で示される低級アルキル基も同様である。
【００５８】
Ｒ2およびＲ3で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子が特に好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基としては、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１から６の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられる。その具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
【００５９】
置換基を有していてもよいアリール基としては、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６から１４のアリール基（例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル基）が挙げられる。その具体例としては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、メチルナフチル基、メトキシナフチル基等が挙げられる。
【００６０】
置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フリール基、チエニル基等が挙げられる。その具体例としては、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、メチルピリジル基、メトキシピリジル基、クロロキノリニル基、メチルキノリニル基、フルオロイソキノリニル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基等が挙げられる。
【００６１】
置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、ハロゲン原子が置換していてもよい炭素数１から６の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ基が挙げられる。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００６２】
置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基としては、ハロゲン原子が置換していてもよい炭素数１から６のアルキルスルフォニルアミノ基が挙げられる。その具体例としては、メタンスルフォニルアミノ基、エタンスルフォニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルフォニルアミノ基、クロロメタンスルフォニルアミノ基等が挙げられる。
【００６３】
置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキニル基および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６から１４のアリールスルフォニルアミノ基が挙げられる。その具体例としては、フェニルスルフォニルアミノ基、ナフチルスルフォニルアミノ基、メチルフェニルスルフォニルアミノ基、クロロフェニルスルフォニルアミノ基、メトキシフェニルスルフォニルアミノ基、エトキシフェニルスルフォニルアミノ基等が挙げられる。
【００６４】
置換基を有していてもよいアリールオキシ基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６から１４のアリールオキシ基が挙げられる。その具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、クロロフェノキシ基、フルオロフェノキシ基、メチルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、エトキシフェノキシ基、クロロナフチルオキシ基、フルオロナフチルオキシ基、メチルナフチルオキシ基、メトキシナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００６５】
置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよいピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、キノリニルオキシ基、イソキノリニルオキシ基等が挙げられる。その具体例としては、ピリジルオキシ基、クロロピリジルオキシ基、フルオロピリジルオキシ基、メチルピリジルオキシ基、ｎ−プロピルピリジルオキシ基、メトキシピリジルオキシ基、ｎ−プロポキシピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、クロロピリミジニルオキシ基、フルオロピリミジニルオキシ基、キノリニルオキシ基、クロロキノリニルオキシ基、イソキノリニルオキシ基、クロロイソキノリニルオキシ基等が挙げられる。
【００６６】
置換基を有していてもよいベンジルオキシ基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる基が置換していてもよいベンジルオキシ基が挙げられる。その具体例としてはベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、フルオロベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基、シアノベンジルオキシ基等が挙げられる。
【００６７】
Ｒ2およびＲ3が一緒になって形成する４から６員環の環状炭化水素基またはヘテロ環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピリジン環、イミダゾール環等が挙げられ、このうちベンゼン環（Ｑ−４、Ｑ−１０参照）、シクロヘキサン環（Ｑ−５、Ｑ−１１参照）がより好ましい。
【００６８】
これらの環状炭化水素基またはヘテロ環に置換する基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基が挙げられる。これらの置換基としては、前記Ｒ2およびＲ3の例として示したものと同じものが挙げられる。
【００６９】
Ｒ4で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991」に記載されたものが好ましい。例えば、カーボネート系、アシル系、スルフォニル系、またはアラルキル系等の保護基を挙げることができるが、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、またはｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基、Ｆｍｏｃ（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル）基等のカーボネート系の保護基、あるいは置換もしくは無置換のアリールスルフォニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフォニル基が好ましい。また、Ｒ4とＲ2またはＲ3とが一緒になって形成する５または６員環のヘテロ環としては、２−オキサゾリジノンが挙げられる。Ｒ21、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ31、Ｒ32およびＲ34で示される低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基も上記と同様である。ここでアラルキルオキシカルボニル基、アリールスルフォニル基の置換基としては、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子などが挙げられる。
【００７０】
Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cで示される低級アルキル基としては炭素数１から６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００７１】
Ｒ6およびＲ7で示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１から６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基が挙げられる。その具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。Ｒ20およびＲ28で示される低級アルキル基としては、上記の炭素数１から６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基が挙げられる。
【００７２】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって形成するシクロアルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。これらのシクロアルキル基上に置換し得るハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびベンジルオキシ基としては、前記Ｒ2およびＲ3の例として示したものと同じものが挙げられる。
【００７３】
Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。Ｒ29で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基等が置換していてもよいベンジル基が挙げられる。アラルキルオキシメチル基としては、アラルキル基と同様の置換基が置換していてもよいベンジルオキシメチル基が挙げられる。
【００７４】
まず、第１の本発明について説明する。第１の本発明方法は、次の反応式に従って行われる。
【００７５】
【化２５】
2005350417.tif 000026
【００７６】
（式中、Ｒ8は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ）
【００７７】
上記反応を各工程毎に説明する。
【００７８】
【化２６】
2005350417.tif 000027
【００７９】
本工程は、式（６）で表されるカルボン酸をエステル（７）に変換する工程である。
式（６）および（７）中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じである。
Ｒ8は、低級アルキル基を意味し、炭素数１から６の低級アルキル基が好ましい。特にメチル基およびエチル基が好ましい。
【００８０】
この工程では、式（６）で表される化合物に、溶媒中、塩基を作用させた後、アルキルハライドを添加することにより、式（７）で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウムを挙げることができる。使用量は化合物（６）に対し１当量から５当量の範囲でよく、好ましくは１当量から２．５当量である。
アルキルハライドとしては、低級アルキル基のアルキルハライドが好ましく、特に、メチルハライドが好ましい。メチルハライドの例としては、ヨウ化メチルが挙げられ、使用量は化合物（６）に対して１当量から５当量の範囲でよく、好ましくは、１当量から２．５当量である。
用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒が好ましい。特にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は１時間から２４時間の間でよいが、通常は３時間から６時間程度で完結する。
【００８１】
【化２７】
2005350417.tif 000028
【００８２】
本工程は式（６）で表される化合物のカルボキシル基、或は式（７）で表される化合物のエステルを還元し、一級水酸基体（１）に変換する工程であり、反応は溶媒中、還元剤存在下で処理すればよい。式（６）、（７）および（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は前記と同じである。
【００８３】
カルボン酸体（６）を一級水酸基体（１）に変換する工程は、公知の還元方法によって（例えば中山ら、ＷＯ２００２／０５３５３４）で対応するアルコール体（１）に変換すればよい。反応溶媒としては、トルエン等の炭化水素系溶媒、或はジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒が挙げられる。
また、反応の温度としては−７８℃から溶媒の沸点の間、好ましくは０℃から溶媒の沸点の間で実施するのが好ましい。
用いる還元剤としてはジボラン、好ましくは市販のボラン−ジメチルスルフィド錯体（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 15, 44.等）などが挙げられる。
【００８４】
式（７）で表される化合物のエステルを還元し、一級水酸基体（１）に変換する方法は次のように処理すればよい。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素系還元剤；リチウムアルミニウムハライド等の水素化アルミニウム系還元剤が挙げられる。この中で、水素化ホウ素系還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、式（７）で表される化合物に対して１．１当量から５当量でよく、好ましくは２当量から３当量の範囲である。
使用できる溶媒としては、反応に影響がなければ特に限定されないが、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を挙げることができる。この中で炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。トルエンを使用する場合、メタノールをトルエンに対して１倍から５倍量、好ましくは２倍から３倍量添加すると、反応が促進される。
反応温度は、反応に悪影響を与えない温度であればよく、好ましくは０℃から６０℃、特に好ましいのは室温から５０℃の範囲である。
反応時間は１時間から２４時間の範囲でよい。
【００８５】
【化２８】
2005350417.tif 000029
【００８６】
本工程は、ヒドロキシメチル基を置換シリルオキシメチル基に変換する工程である。
式（１）、（２）および（３）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じである。
【００８７】
反応は、式（１）の化合物に、式（２）のハロゲノシラン化合物、好ましくはトリアルキルハロゲノシランまたはアルキルジフェニルハロゲノシラン、より好ましくはトリアルキルクロロシランまたはアルキルジフェニルクロロシランを塩基存在下に反応させればよい。
【００８８】
ハロゲノシラン化合物（２）としては、例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン等を挙げることができる。ハロゲノシラン化合物（２）、式（１）で表される化合物に対して１当量から２．５当量の範囲、特に、１当量から１．５当量を使用するのが好ましい。
【００８９】
用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン等のアルキルアミン類、芳香族アミン類、または含窒素複素環化合物類等の有機塩基を使用すればよい。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量は、化合物（１）に対して１当量から１０当量の範囲でよく、好ましくは１当量から２．５当量で、使用するハロゲノシラン化合物（２）と当モル量を使用すればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。好ましい溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒およびアセトニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられる。
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から６時間程度で完結する。
【００９０】
【化２９】
2005350417.tif 000030
【００９１】
本工程は、式（３）で表される化合物に４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステル（４）を還元的に導入し、新規にエーテル結合を構築する工程であり、触媒およびトリアルキルシランの存在下に行われる。
式（３）、（４）および（５）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じである。Ｒ1は低級アルキル基を意味し、メチル基、エチル基またはｔ−ブチル基が好ましい。
【００９２】
この４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルとしては、例えば、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよび４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル等の市販品を使用することができる。
【００９３】
触媒としてはトリアルキルハロゲノシランが好ましく、より好ましくはトリメチルヨードシラン、トリメチルブロモシランが挙げられる。トリメチルヨードシランは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルクロロシラン、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルブロモシランは、反応系内でビスマス（III）ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランが挙げられ、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等が挙げられる。
【００９４】
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は無水であるものが好ましい。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃から室温の範囲である。
反応時間は、３０分から７２時間でよいが、通常は１０時間から４８時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
【００９５】
第１の本発明の工程ｅにおいて、化合物（３）のシリルオキシメチル基の立体配置が特定の原料を用いた場合、得られる化合物（５）は、次式のようにシス：トランスが約１：１から１：２となる。
【００９６】
【化３０】
2005350417.tif 000031
【００９７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ）
このように、得られる化合物（５）のシス：トランス＝１：１から１：２となるので、これらは分離することにより、それぞれシス体またはトランス体とすることができる。当該分離工程ｆを以下に示す。
【００９８】
【化３１】
2005350417.tif 000032
【００９９】
本工程は、［工程ｅ］の反応で得られたシス-異性体およびトランス−異性体を分離精製する工程であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じである。本工程は、クロマトグラフィー、例えば一般的に有機化合物の異性体が分離可能な装置と移動相の選択、流速などの条件の設定によって分離可能である。例えば、中山ら、ＷＯ２００２／０５３５３４の方法に準じ、市販のシリカゲルなどを担体として用いた中圧分取型条件下で実施するのが好ましく、移動相に用いる溶媒系としてはヘキサン／酢酸エチル系が好ましい。また、少量であればＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）やリサイクル型ＨＰＬＣを用いれば容易に分離できる。
【０１００】
第１の発明は、特に次のピロリジン化合物に適用するのがより好ましい。
【０１０１】
【化３２】
2005350417.tif 000033
【０１０２】
（式中、Ｒ2aは水素原子または低級アルコキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ）
ただし、式中、Ｒ2aの結合手が立体配置を有するのは、低級アルコキシ基の場合だけである。ここでＲ2aで示される低級アルコキシ基は、前記Ｒ2の場合と同様である。
【０１０３】
次に、第２の本発明について説明する。第２の本発明方法は、次の反応式に従って行われる。
【０１０４】
【化３３】
2005350417.tif 000034
【０１０５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じである）
【０１０６】
上記反応を、各工程毎に説明する。
【０１０７】
【化３４】
2005350417.tif 000035
【０１０８】
本工程は、メタノール体（１）を酸化してアルデヒド体（８）に導く工程であり、式（１）および（８）中のＲ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じである。
【０１０９】
メタノール体（１）は公知の酸化方法によって対応するアルデヒド体（８）に変換することができる。酸化反応としては、ピロリジン環の２位のエピメリ化を防ぐ温和な酸化反応が好ましく、例えばジメチルスルフォキシドおよびオキザリルクロリドを用いるＳｗｅｒｎ酸化等が挙げられる。
【０１１０】
Ｓｗｅｒｎ酸化を行う上での好ましい条件としては以下の条件が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；或はジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒が挙げられ、このうち塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
反応温度は、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７８から０℃の範囲である。
反応時間は、３０分から２４時間でよいが、通常は１時間から５時間程度で完結する。
【０１１１】
酸化反応におけるジメチルスルフォキシドの使用量は、メタノール体（１）に対して１．２から１０当量、好ましくは２から５当量の範囲である。またオキザリル  クロリドの使用量はメタノール体（１）に対して１から１０当量、好ましくは１．５から４．５当量の範囲で、ジメチルスルフォキシドの当量数より少なくするのが一般的ある。最後に系内に加える塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類を使用すればよい。これらの使用量は、化合物（１）に対して１．２当量から２０当量の範囲でよく、好ましくは３当量から７当量で、使用するオキザリルクロリドと当モル量以上を使用すればよい。
【０１１２】
【化３５】
2005350417.tif 000036
【０１１３】
本工程は、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１０）から４−（置換シリル）オキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（９）を得る工程である。式中、Ｒ1、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5cは前記と同じである。
反応は、最初に酸触媒を用いたエステル化反応を行い、次いでハロゲノシラン化合物（２）を反応させることにより行われる。
【０１１４】
本工程は、次の反応式のように、トランス−４−（置換シリル）オキシシクロヘキサンカルボン酸エステルを目的物とするのがより好ましい。
【０１１５】
【化３６】
2005350417.tif 000037
【０１１６】
本工程は、市販のシス−またはトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１０ａまたは１０ｂ）から、トランス−４−（置換シリル）オキシシクロヘキサンカルボン酸  エステル体（９ａ）に変換する工程である。
式中、Ｒ1、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは、前記と同じである。
シス体（１０ａ）あるはトランス体（１０ｂ）を原料に用いても、最初に酸触媒によるカルボキシル基のエステル化を行い、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸  エステルに変換する。シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸  エステルは水酸基を反転させるために光延反応などを行いトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸  エステルに変換後、水酸基をシリルエーテル化を行い、目的物（９ａ）に変換することができる。水酸基をシリルエーテルに変換する方法は公知の方法（「Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991」参照。）で、行うことができる。
【０１１７】
【化３７】
2005350417.tif 000038
【０１１８】
本工程は、式（８）で表される化合物にシクロヘキサンカルボン酸エステルユニット（９）を還元的に導入し、新規にエーテル結合を構築する工程であり、触媒およびトリアルキルシランの存在下に行われる。
式（８）、（９）および（５）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じである。
【０１１９】
触媒としてはトリアルキルハロゲノシランが好ましく、より好ましくはトリメチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン等が挙げられる。トリメチルヨードシランは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルクロロシラン、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルブロモシランは、反応系内でビスマス（III）ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランが挙げられ、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等が挙げられる。
【０１２０】
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。また、これらの溶媒は無水であるものが好ましい。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃から室温の範囲である。
反応時間は、３０分から７２時間でよいが、通常は１０時間から４８時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
【０１２１】
第２の本発明の工程ｊにおいて、化合物（９）としてトランス体を用いた場合、得られる化合物（５）はトランス体のみが得られる。
【０１２２】
【化３８】
2005350417.tif 000039
【０１２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5cは前記と同じ。）
【０１２４】
従って、第２の本発明によれば、シス体とトランス体の異性体の分離が必要なく、選択的にトランス体を得ることができる。
【０１２５】
第２の本発明は、特に次のピロリジン化合物に適用するのがより好ましい。
【０１２６】
【化３９】
2005350417.tif 000040
【０１２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ5cは前記と同じ）
ただし、式中、Ｒ2aの結合手が立体配置を有するのは低級アルコキシ基の場合だけである。ここでＲ2aで示される低級アルコキシ基は、前記Ｒ2の場合と同様である。
【０１２８】
次に第３の本発明について説明する。第３の本発明方法は次の反応式に従って行われる。
【０１２９】
【化４０】
2005350417.tif 000041
【０１３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ）
上記反応を、各工程毎に説明する。
【０１３１】
［工程ｋ］
本工程は、アルコール体（１４）をシリル化する工程である。このシリル化工程は、前記工程ｄと同様にして行うことができる。
【０１３２】
［工程ｌ］
本工程は、式（１１）で表される化合物にアルデヒド体あるいはケトン体（１２）を還元的に導入し、新規にヘテロ環上にエーテル結合を構築する工程である。式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは前記と同じである。
【０１３３】
本工程は、含窒素へテロ環誘導体の環上の２級水酸基からアルキルエーテル結合を形成するのに有用な工程である。前記と同様に触媒としてはトリアルキルハロゲノシランが好ましく、より好ましくはトリメチルヨードシラン、トリメチルブロモシランが挙げられる。トリメチルヨードシランは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルクロロシラン、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルブロモシランは、反応系内でビスマス（III）ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランを用い、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等が挙げられる。
【０１３４】
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。また溶媒は、無水であるものが好ましい。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃から室温の範囲である。
反応時間は、３０分から７２時間でよいが、通常は１０時間から４８時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
【０１３５】
次に第４の本発明について説明する。第４の本発明方法は次の反応式に従って行われる。
【０１３６】
【化４１】
2005350417.tif 000042
【０１３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ6、Ｒ7、Ｘおよびｌは前記と同じ）
【０１３８】
第４の発明の工程ｍおよび工程ｎは、それぞれ前記工程ｋおよび工程ｌと同様にして行うことができる。
【０１３９】
第３および第４の本発明により、通常のアルキル化を用いたエーテル化反応では合成が困難であった含窒素ヘテロ環誘導体の環上のアルキルエーテル誘導体の合成が可能となった。
【０１４０】
下記式（２０）から式（２６）で表される化合物は、新規化合物であり、ＶＬＡ−４阻害剤として有用な化合物の製造中間体として有用である。
【０１４１】
【化４２】
2005350417.tif 000043
【０１４２】
（式中、Ｒ20は低級アルキル基を示し、Ｒ21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ23は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【０１４３】
【化４３】
2005350417.tif 000044
【０１４４】
（式中、Ｒ20は低級アルキル基を示し、Ｒ21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基基を示し、Ｒ23は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【０１４５】
【化４４】
2005350417.tif 000045
【０１４６】
（式中、Ｒ24は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ25は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【０１４７】
【化４５】
2005350417.tif 000046
【０１４８】
（式中、Ｒ26は低級アルキル基を示し、Ｒ27は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ28は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【０１４９】
【化４６】
2005350417.tif 000047
【０１５０】
（式中、Ｒ29は置換基を有していてもよいアラルキル基またはアラルキルオキシメチル基を示し、Ｒ30は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ31は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示す。）
【０１５１】
【化４７】
2005350417.tif 000048
【０１５２】
（式中、Ｒ32は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ33は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【０１５３】
【化４８】
2005350417.tif 000049
【０１５４】
（式中、Ｒ34は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または９Ｈ−フルオレン−１−イルメチルオキシカルボニル基を示し、Ｒ35は水素原子または低級アルキル基を示す。）
【実施例】
【０１５５】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１５６】
以下の略語を使用した。
BH3・DMS：ボランジメチルスルフィドコンプレックス
Boc：ｔ−ブトキシカルボニル
Boc2O：ジ−ｔ−ブチルジカルボネイト
BOM：ベンジルオキシメチル
Bn：ベンジル
CDCl3：重クロロホルム
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト
DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルフォキシド
EDC：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Fmoc：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル
HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Lawesson's Reagent：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフォエタン−２，４−ジスルフィド
TBDMS：ｔ−ブチルジメチルシリル
TBDMS-CL：ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
TES：トリエチルシリル
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
Ts：ｐ−トルエンスルフォニル
Z：ベンジルオキシカルボニル
【０１５７】
［実施例１］
（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリンメチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１５８】
【化４９】
2005350417.tif 000050
【０１５９】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリン １５０ｇ（０．５７mol）をＤＭＦ１０００mLに溶解し、内温３０℃から５０℃でＮａＨ４７．５ｇ（２．１eq.）を添加した。同温で約３０分攪拌後、ＭｅＩ  ７７．０mL（２．２eq.）を滴下し４時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで２回抽出し有機層を水で２回洗浄後、約半量のトルエンを濃縮し、これ以上精製することなく次の反応に用いた。機器データサンプルは、一部溶媒を乾固して調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04-2.37(m,2H), 3.26(s,3H), 3.54-3.76(m,5H), 3.93-3.96(m,1H), 4.41-4.51(m,1H), 5.06-5.21(m,2H), 7.27-7.38(m,5H).
【０１６０】
［実施例２］
（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１６１】
【化５０】
2005350417.tif 000051
【０１６２】
（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリンメチルエステル−１−カルボン酸ベンジルエステルのトルエン溶液に室温下４２．８ｇ（２eq.）のＮａＢＨ4を加え、内温２５から４５℃でＭｅＯＨ２７４mL（１２eq.）を滴下後、３時間攪拌した。反応液に水を加え分液後、水層をトルエンで抽出し、有機層を合わせ水で２回洗浄し、約半量のトルエンを濃縮し、これ以上精製することなく次の反応に用いた。機器データサンプルは、一部溶媒を乾固して調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.88(m,2H), 2.17-2.25(m,1H), 3.27-3.35(m,3H), 3.52-3.70(m,2H), 3.72-3.94(m,3H), 4.05-4.15(m,1H), 5.10-5.18(m,2H), 7.27-7.40(m,5H).
【０１６３】
［実施例３］
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−（トリメチルシリルオキシメチル）ピロリジン
【０１６４】
【化５１】
2005350417.tif 000052
【０１６５】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール  （４７８mg，１．８０mmol）およびトリエチルアミン（３０１μL，２．１６mmol）をエーテル（１０mL）中、室温攪拌下にトリメチルクロロシラン（２７４μL，２．１６mmol）を加えた後、反応混合液を室温で５時間撹拌した。反応混合液を減圧下に不溶物を濾別、エーテル洗浄後、濾液を減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１，v/v）流分より１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−（トリメチルシリルオキシメチル）ピロリジン（４８２mg，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04 and 0.11(total 9H,each s), 1.96-2.05(1H,m), 2.21-2.24(1H,m), 3.30(3H,s), 3.40-3.65(3H,m), 3.75-3.96(3H,m), 5.08-5.18(2H,m), 7.29-7.38(5H,m).
【０１６６】
［実施例４］
トランス−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
【０１６７】
【化５２】
2005350417.tif 000053
【０１６８】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−（トリメチルシリルオキシメチル）ピロリジン（４８０mg，１．４２mmol）および４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（３４１μL，２．１３mmol）を塩化メチレン（５mL）中、窒素気流下で氷冷攪拌下にトリメチルイオドシラン（１０１μL，０．７１mmol）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌後、トリエチルシラン（３４０μL，２．１３mmol）を加え、反応混合液をさらに０℃で１７時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１，v/v）流分よりトランス−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２７３mg，４６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.09(total 12H,series of m and t), 2.20-2.35(2H,m), 3.12-3.50(total 6H,series of m and s), 3.57-3.82(2H,m), 3.90-3.93(1H,m), 3.97-4.19(total 3H, m and q), 5.08-5.20(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
MS(LC) m/z 420(M++1).
【０１６９】
［実施例５］
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール
【０１７０】
【化５３】
2005350417.tif 000054
【０１７１】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２．８０ｇ，１１．２mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液を攪拌下にボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（１．２８mL，１３．５mmol）を室温で徐々に滴下し、その後反応混合液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール（３０：１，v/v）流分より１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．７１ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77-1.91(2H,m), 2.00-2.08(1H,m), 3.37-3.43(1H,m), 3.53-3.71(3H,m), 4.02-4.03(1H,m), 4.33-4.35(1H,m), 5.12-5.19(2H,m), 7.30-7.38(5H,m).
MS (LC) m/z 236(M++1).
【０１７２】
［実施例６］
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジンカルバルデヒド
【０１７３】
【化５４】
2005350417.tif 000055
【０１７４】
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．７１ｇ，１１．５mmol）を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、窒素気流下、−７８℃にて攪拌下に塩化オキザリル（２．０１mL，２３．０mmol）およびジメチルスルフォキシド（２．４５mL，３４．５mmol）の塩化メチレン（５０mL）溶液を滴下した。反応液を攪拌下に外温を−７８℃から−５０℃に上昇させ、これにトリエチルアミン（８．０３mL，５７．６mmol）を加えた後、反応混合液をさらに−５０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、反応を終結させ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜２：１，v/v）流分より１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジンカルバルデヒド（２．６６ｇ，９９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82-1.92(2H,m), 2.00-2.19(2H,m), 3.49-3.64(2H,m), 4.19-4.22 and 4.29-4.32(total 1H,each m), 5.10-5.17(2H,m), 7.29-7.38(5H,m), 9.49 and 9.60(total 1H,each s).
MS(LC) m/z 234(M++1).
【０１７５】
［実施例７］
トランス−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
【０１７６】
【化５５】
2005350417.tif 000056
【０１７７】
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ，９．２９mmol）およびトリエチルアミン（１．５５mL，１１．１mmol）をエーテル（２０mL）中、室温攪拌下にトリメチルクロロシラン（１．４１mL，１１．１mmol）を加え、反応混合液を室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下に不溶物を濾別後、濾液を留去した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１，v/v）流分よりトランス−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９８ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11(9H,s), 1.22-1.34(total 5H, m and t), 1.36-1.53(2H,m), 1.89-1.99(4H,m), 2.17-2.25(1H,m), 3.51-3.58(1H,m), 4.11(2H,q,J=7.1Hz).
【０１７８】
［実施例８］
トランス−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
【０１７９】
【化５６】
2005350417.tif 000057
【０１８０】
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジンカルバルデヒド（４７５mg，２．０４mmol）およびトランス−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステルの塩化メチレン（１０mL）溶液を、窒素気流下、氷水浴で冷却攪拌下にトリメチルイオドシラン（１４５μL，１．０２mmol）を加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌後、トリエチルシラン（３９０μL，２．４４mmol）を同温度で加え、さらに同温度で２０時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン／酢酸エチル（４：１，v/v）流分よりトランス−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２３２mg，２９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.51(total 7H,series of m and t), 1.81-2.27(total 7H,series of m), 3.08-4.15(total 10H, series of m and q), 5.08-5.20(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
MS (LC) m/z 390(M++1).
【０１８１】
［実施例９］
［１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−インドリニル］カルボン酸メチルエステル
【０１８２】
【化５７】
2005350417.tif 000058
【０１８３】
−１０℃にてメタノール（１００mL）に塩化チオニル（６．６１mL，９０．６mmol）を滴下した。滴下終了後、（２Ｓ）−インドリニルカルボン酸（４．９３ｇ，３０．２mmol）を加え、徐々に室温まで昇温しつつ３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン共沸を２度行い（２Ｓ）−インドリニルカルボン酸メチルエステル塩酸塩（６．７８ｇ）を淡褐色粗晶として得た。得られた粗晶を１，４−ジオキサン（１００mL）に懸濁し、トリエチルアミン（１３．３mL，９５．４mmol）とベンジルクロロホルメート（６．８０mL，４７．６mmol）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、標記化合物（６．２２ｇ，６６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.29-3.43(2H,m), 3.76(3H,s), 4.39(1H,dd,J=10.2,5.5Hz), 4.70-4.71(2H,m), 6.71-6.77(2H,m), 7.03-7.10(1H,m), 7.28-7.42(6H,m).
【０１８４】
［実施例１０］
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−インドリニルメタノール
【０１８５】
【化５８】
2005350417.tif 000059
【０１８６】
［１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−インドリニル］カルボン酸メチルエステル（６．２２ｇ，２０．０mmol）をトルエン（６０mL）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ，５０．０mmol）を加え、続いてメタノール（１２．１mL，２９９mmol）を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、標記化合物（１．０１ｇ，１８％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32-3.39(1H,m), 3.73-3.78(2H,m), 4.62-4.70(1H,m), 5.31(2H,s), 6.98(1H,t,J=7.4Hz), 7.15-7.20(2H,m), 7.34-7.44(6H,m).
MS(LC-ESI) m/z:283(M+).
【０１８７】
［実施例１１］
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルインドリン
【０１８８】
【化５９】
2005350417.tif 000060
【０１８９】
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−インドリニルメタノール（５．１１ｇ，１８．０mmol）とイミダゾール（３．０７ｇ，４５．１mmol）をＤＭＦ（５０mL）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．４４ｇ，３６．１mmol）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、標記化合物（７．３０ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.10--0.05(6H,m), 0.76(9H,s), 3.06-3.28(total 3H,series of m), 3.73-3.76(1H,m), 4.51(1H,s), 5.28-5.31(2H,m), 6.94-6.96(1H,m), 7.14(2H,d,J=7.4Hz), 7.32-7.43(6H,m).
【０１９０】
［実施例１２］
トランス  ４−（１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−インドリニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１９１】
【化６０】
2005350417.tif 000061
【０１９２】
１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルインドリン（７．３０ｇ，１８．４mmol）をアセトニトリル（６０mL）に溶解し、０℃でトリエチルシラン（４．４０mL，２７．５mmol）を滴下し、続いて臭化ビスマス（III）（２．４７ｇ，５．５０mmol）を加え、３分間攪拌した。その懸濁液に４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（４．４０mL，２７．５mmol）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、ジアステレオマー混合物（シス：トランス＝１：２）を得た。ジアステレオマー混合物を再度フラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ７５Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（２．１６ｇ，２７％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.28(total 5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24), 1.32-1.44(2H,m), 1.88-2.00(4H,m), 2.17-2.23(1H,m), 3.01-3.30(total 4H,series of m), 3.70 (1H,broad s), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 4.60(1H,broad s), 5.26-5.33(2H,m), 6.95-6.98(1H,m), 7.15-7.16(2H,m), 7.32-7.44(6H,m).
IR(ATR)cm-1:1728, 1707, 1483, 1410, 1279, 741.
MS(LC-ESI) m/z:438(M++1).
Anal. Calcd for C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Found: C, 71.05; H, 6.77; N, 3.24.
【０１９３】
［実施例１３］
トランス  ４−（（２Ｓ）−インドリニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１９４】
【化６１】
2005350417.tif 000062
【０１９５】
トランス  ４−（１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｓ）−インドリニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．５９ｇ，３．６３mmol）をメタノール（１５mL）および酢酸エチル（１０mL）に溶解し、１０％Pd（ＯＨ）2／Ｃ（０．３２ｇ）を加えた後、室温にて１５時間水素添加を行った。触媒を濾別したのち濾液を減圧留去して標記化合物（１．１０ｇ，１００％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.31(5H,m), 1.41-1.51(2H,m), 1.98-2.11(4H,m), 2.21-2.29(1H,m), 2.63-2.68(1H,m), 3.09-3.17(1H,m), 3.21-3.28(1H,m), 3.40-3.54(3H,m), 3.98-4.04(1H,m), 4.09-4.16(2H,m), 6.61-6.71(2H,m), 6.99-7.09(2H,m).
MS(LC-ESI) m/z:304(M++1).
【０１９６】
［実施例１４］
［（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボン酸メチルエステル
【０１９７】
【化６２】
2005350417.tif 000063
【０１９８】
［（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ，１８．８mmol）を塩化メチレン（６０mL）に溶解し、０℃にてトリエチルアミン（５．２５mL，３７．７mmol）およびｐ−トルエンスルフォニルクロリド（５．３９ｇ，２８．３mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、塩化メチレンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾別した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、標題物（５．１２ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.10(1H,m), 2.32-2.35(1H,m), 2.43(3H,s), 3.21(3H,s), 3.35-3.38(1H,m), 3.51-3.54(1H,m), 3.70(3H,s), 3.76-3.89(1H,m), 4.51(1H,dd,J=9.1,3.2Hz), 7.32(2H,d,J=8.1Hz), 7.79(2H,d,J=8.1Hz).
MS(LC-ESI) m/z:314(M++1).
【０１９９】
［実施例１５］
（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール
【０２００】
【化６３】
2005350417.tif 000064
【０２０１】
［（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−ピロリジニル］カルボン酸メチルエステル（５．１２ｇ，１６．３mmol）をトルエン（５０mL）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ，４０．９mmol）を加え、続いてメタノール（９．９３mL，２４５mmol）を滴下し、室温にて５日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、１Ｎ塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、標題物（４．６８ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-1.87(2H,m), 2.44(3H,s), 2.95-2.99(1H,m), 3.24-3.33(4H,m,including 3H,s, at δ 3.27), 3.52-3.55(1H,m), 3.66-3.82(4H,m), 7.34(0H,d,J=7.8Hz), 7.74(2H,d,J=7.8Hz).
MS(LC-ESI) m/z:286(M++1).
【０２０２】
［実施例１６］
（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン
【０２０３】
【化６４】
2005350417.tif 000065
【０２０４】
（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール（４．６８ｇ，１６．４mmol）とイミダゾール（２．７９ｇ，４１．０mmol）をＤＭＦ（４０mL）に溶解し、クロロトリエチルシラン（４．１３mL，２４．６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、標題物（６．３１ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.61(6H,q,J=8.8Hz), 0.96(9H,t,J=8.8Hz), 1.61-1.66(1H,m), 2.10-2.14(1H,m), 2.43(3H,s), 3.20-3.31(4H,m), 3.43-3.45(1H,m), 3.61-3.74(3H,m), 3.90-3.93(1H,m), 7.31(2H,d,J=7.8Hz), 7.72(2H,d,J=7.8Hz).
MS(LC-ESI) m/z:400(M+ +1).
【０２０５】
［実施例１７］
４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２０６】
【化６５】
2005350417.tif 000066
【０２０７】
（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン（２．２２ｇ，５．５６mmol）をアセトニトリル（２０mL）に溶解し、０℃でトリエチルシラン（１．３３mL，８．３３mmol）を滴下し、続いて臭化ビスマス（III）（０．２５ｇ，０．５６mmol）を加え、３分間攪拌した。その懸濁液に４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．１３ｇ，６．６７mmol）のアセトニトリル溶液（２mL）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、標題物（２．３２ｇ，９５％，シス−異性体：トランス−異性体＝１：２）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.28(5H,m), 1.41-2.36(total 10H,series of m), 2.43(3H,s), 3.21-3.30(total 4H,m,including 3H,s,at δ 3.25), 3.46-3.54(2H,m), 3.66-3.82(3H,m), 4.10-4.14(2H,m), 7.29-7.32(2H,m), 7.71-7.74(2H,m).
MS(LC-ESI) m/z:440(M++1).
【０２０８】
［実施例１８］
３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−チアゾリジンメタノール
【０２０９】
【化６６】
2005350417.tif 000067
【０２１０】
３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−チアゾリジンカルボン酸（４．２７ｇ，１２．０mmol）をテトラヒドロフラン（５０mL）に溶解し、０℃にてボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．８５mL，３０．０mmol）を滴下し、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（４．１５ｇ，１００％）を無色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.69-3.32(total 3H,series of m), 3.72(2H,broad s), 4.24-4.56(total 6H,series of m), 7.37(4H,dt,J=33.2,7.5Hz), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.78(2H,d,J=7.6Hz).
MS(LC-ESI) m/z:341.4(M+).
【０２１１】
［実施例１９］
３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−トリメチルシリルオキシメチルチアゾリジン
【０２１２】
【化６７】
2005350417.tif 000068
【０２１３】
３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−チアゾリジンメタノール（４．１５ｇ，１２．２mmol）とトリエチルアミン（２．０３mL，１４．６mmol）をジエチルエーテル（５０mL）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１．８５mL，１４．６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾別し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（４．５８ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11(9H,broad s), 3.06-3.13(2H,m), 3.50-3.70(2H,m), 4.20-4.65(6H,m), 7.30-7.34(2H,m), 7.39-7.42(2H,m), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.77(2H,d,J=7.6Hz).
【０２１４】
［実施例２０］
トランス  ４−［３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−チアゾリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２１５】
【化６８】
2005350417.tif 000069
【０２１６】
０℃、窒素雰囲気下にて臭化ビスマス（III）（１．４９ｇ，３．３２mmol）をアセトニトリル（５０mL）に溶解し、トリエチルシラン（２．６５mL，１６．６mmol）を滴下した。得られた黒色懸濁液に３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−トリメチルシリルオキシメチルチアゾリジン（４．５８ｇ，１１．１mmol）と４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２．８３ｇ，１６．６mmol）のアセトニトリル溶液（２０mL）を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、ジアステレオマー混合物（シス：トランス＝２：５）を得た。ジアステレオマー混合物を再度フラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ７５Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（１．０７ｇ，１９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.30(5H,m), 1.44-1.59(2H,m), 1.97-2.07(5H,m), 2.18-2.25(1H,m), 3.05-3.59(total 4H,series of m), 4.09-4.25(total 5H,series of m), 4.44-4.60(3H,m), 7.32(2H,t,J=7.4Hz), 7.41(2H,t,J=7.4Hz), 7.58(2H,d,J=7.4Hz), 7.77(2H,d,J=7.4Hz).
MS(LC-ESI) m/z:496(M++1).
【０２１７】
［実施例２１］
トランス  ４−［（４Ｒ）−チアゾリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２１８】
【化６９】
2005350417.tif 000070
【０２１９】
トランス  ４−［３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（４Ｒ）−チアゾリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（８９０mg，１．８０mmol）をＤＭＦ（６mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１mol／Lテトラヒドロフラン溶液（１．９８mL，１．９８mmol）を加え、１時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：０〜２０：１）にて精製し、標記化合物（４１５mg，８５％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.31(5H,m), 1.40-1.52(2H,m), 1.97-2.08(5H,m), 2.22-2.29(1H,m), 2.73-2.77(1H,m), 2.93-2.97(1H,m), 3.21-3.32(2H,m), 3.61-3.65(1H,m), 3.72-3.76(1H,m), 4.09-4.14(3H,m), 4.28(1H,d,J=9.3Hz).
MS(LC-ESI) m/z:274(M++1).
【０２２０】
［実施例２２］
（４−ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２２１】
【化７０】
2005350417.tif 000071
【０２２２】
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５．０２ｇ，２９．２mmol）をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７mL，７２．９mmol）とベンジルクロロメチルエーテル（８．０８mL，５８．３mmol）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜４：１）で精製し、標記化合物（７．０４ｇ，８３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.61(total 6H,series of m), 1.65-2.10(total 5H,series of m), 2.22-2.40(1H,m), 3.54-3.62 and 3.80-3.84(total 1H,each m), 4.09-4.16(2H,m), 4.62(2H,s), 4.80 and 4.82(total 2H,each s), 7.27-7.35(5H,m).
【０２２３】
［実施例２３］
（４−ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２２４】
【化７１】
2005350417.tif 000072
【０２２５】
（４−ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．０４ｇ，２４．１mmol）をテトラヒドロフラン（３０mL）およびメタノール（３０mL）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０mL，５０．０mmol）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（６．４０ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.12(total 8H,series of m), 2.28-2.36 and 2.40-2.46(total 1H,each m), 3.55-3.63 and 3.81-3.85(total 1H,each m), 4.62(2H,s), 4.80 and 4.82(total 2H,each s), 7.27-7.38(5H,m).
【０２２６】
［実施例２４］
（４−ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２７】
【化７２】
2005350417.tif 000073
【０２２８】
（４−ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（６．４０ｇ，２４．２mmol）をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、２−ｔ−ブトキシ１or３Ｈジイソプロピルカルボジイミド（１４．５５ｇ，７２．６mmol）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した不溶物を吸引濾過で濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜５：１）で精製し、標記化合物（５．３５ｇ，６９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.67(total 13H,series of m,including 9H,s,at δ 1.45), 1.76-2.31(total 5H,series of m), 3.53-3.61 and 3.79-3.81(total 1H,each m), 4.61 and 4.62(total 2H,each s), 4.80 and 4.81(total 2H,each s), 7.27-7.37(5H,m).
【０２２９】
［実施例２５］
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２３０】
【化７３】
2005350417.tif 000074
【０２３１】
（４−ベンジルオキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．３５ｇ，２０．２４mmol）をメタノール（７０mL）に溶解し、１０％Pd（ＯＨ）2／Ｃ（１．１０ｇ）を加えた後、室温下で３日間水素添加した。吸引濾過で触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して標記化合物（３．３８ｇ，８３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-2.32(total 18H,series of m), 3.49-3.89(1H,m).
【０２３２】
［実施例２６］
４−シクロヘキサノンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２３３】
【化７４】
2005350417.tif 000075
【０２３４】
窒素雰囲気下、−７８℃にて、塩化オキサリル（２．９４mL，３３．８mmol）のジクロロメタン溶液（５０mL）にジメチルスルフォキシド（３．５９mL，５０．６mmol）を滴下した。続いて４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ，１６．９mmol）のジクロロメタン溶液（１５mL）を滴下し、−７８℃にて１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１１．７６mL，８４．４mmol）を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製し、標記化合物（１．７０ｇ，５１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s), 1.94-2.04(2H,m), 2.13-2.20(2H,m), 2.30-2.38(2H,m), 2.44-2.50(2H,m), 2.62-2.69(1H,m).
MS(LC-ESI) m/z:143(M++1-tBu).
【０２３５】
［実施例２７］
４−［（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２３６】
【化７５】
2005350417.tif 000076
【０２３７】
（４Ｓ）−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルフォニル）−（２Ｓ）−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン（１．８０ｇ，４．５０mmol）をアセトニトリル（２０mL）に溶解し、０℃でトリエチルシラン（１．０８mL，６．７６mmol）を滴下し、続いて臭化ビスマス（III）（０．２０ｇ，０．４５mmol）を加え、１０分間攪拌した。その懸濁液に４−シクロヘキサノンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ，５．４１mmol）のアセトニトリル溶液（７mL）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜３：１）にて精製し、標記化合物（１．２１ｇ，５７％，シス：トランス＝１：２）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.29(2H,m), 1.37-1.68(total 12H,series of m), 1.75-1.84(1H,m), 1.95-2.27(5H,m), 2.43(3H,s), 3.20-3.30(total 5H,m,including 3H,s,at δ 3.25), 3.42-3.52(2H,m), 3.66-3.82(3H,m), 7.31(2H,dd,J=8.3,2.2Hz), 7.73(2H,dd,J=8.3,2.2Hz).
MS(LC-ESI) m/z:412(M++1-tBu).
【０２３８】
［実施例２８］
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジンカルボン酸メチルエステル
【０２３９】
【化７６】
2005350417.tif 000077
【０２４０】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（３７．０ｇ，０．１３２mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０mL）に溶解し、０℃にてベンジルブロミド（２７．５mL，０．２３１mol）および水素化ナトリウム（６０％油性、６．３６ｇ，０．１９２mol）を加え、徐々に室温まで昇温しつつ２１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製し、標記化合物（３７．６ｇ，７７％）を淡黄色油状物として得た。
MS(LC-ESI) m/z:370(M++1).
【０２４１】
［実施例２９］
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール
【０２４２】
【化７７】
2005350417.tif 000078
【０２４３】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（３７．６ｇ，０．１０２mol）をトルエン（４００mL）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（７．６１ｇ，０．２０４mol）を加えた後、メタノール（４９．５mL，１．２２mol）をゆっくり滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温しつつ６時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２３．４ｇ，６７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.71(1H,m), 2.20-2.25(1H,m), 3.44-3.49(1H,m), 3.59-3.63(1H,m), 3.75-3.80(2H,m), 4.09-4.22(2H,m), 4.46-4.53(3H,m), 5.12-5.16(2H,m), 7.27-7.38(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:342(M++1).
【０２４４】
［実施例３０］
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
【０２４５】
【化７８】
2005350417.tif 000079
【０２４６】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール（５．９８ｇ，１７．５mmol）をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、トリエチルアミン  （３．６６mL，２６．３mmol）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１７ｇ，２１．０mmol）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（６．３０ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.07-0.10(6H,m), 0.83-0.91(9H,m), 2.07-2.21(2H,m), 3.46-3.76(4H,m), 3.91-4.24(2H,m), 4.45-4.55(2H,m), 5.08-5.20(2H,m), 7.28-7.35(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:342(M++1).
【０２４７】
［実施例３１］
４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２４８】
【化７９】
2005350417.tif 000080
【０２４９】
窒素雰囲気下、０℃において、臭化ビスマス（III）（０．６３ｇ，１．４０mmol）をアセトニトリル（３５mL）に溶解し、トリエチルシラン（１．５０mL，９．３９mmol）を滴下した。得られた懸濁液に、１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（３．２１ｇ，７．０４mmol）のアセトニトリル溶液（１０mL）と４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ，４．７０mmol）のアセトニトリル溶液（１０mL）を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ７５Ｍ、溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（１．３８ｇ，４０％，シス：トランス＝１：１．３）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.29(total 14H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ1.25),3.06-3.75(total 5H,series of m), 4.09-4.22(total 4H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,atδ4.11), 4.48-4.54(2H,m), 5.10-5.24(2H,m), 7.28-7.37(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:496(M++1).
【０２５０】
［実施例３２］
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシピロリジン
【０２５１】
【化８０】
2005350417.tif 000081
【０２５２】
１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジンメタノール（５．８７ｇ，１７．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）に溶解し、イミダゾール（２．９３ｇ，４３．０mmol）とｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６．７０mL，２５．８mmol）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（８．２０ｇ，８２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00 and 1.01(total 9H,each s), 2.11-2.34(2H,m), 3.53-3.82(3H,m), 3.98-4.15(2H,m), 4.26-4.30(1H,m), 4.46-4.56(2H,m), 4.91-5.11(2H,m), 7.24-7.43(16H,m), 7.57-7.62(4H,m).
MS(LC-ESI) m/z:580(M++1).
【０２５３】
［実施例３３］
４−［１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２５４】
【化８１】
2005350417.tif 000082
【０２５５】
窒素雰囲気下、０℃において、臭化ビスマス（III）（１１２mg，０．２５mmol）をアセトニトリル（１０mL）に溶解し、トリエチルシラン（２６６μL，１．６６mmol）を滴下した。得られた懸濁液に、１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−（２Ｓ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシピロリジン（４８２mg，０．８３mmol）のアセトニトリル溶液（２mL）と４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２１２mg，１．２５mmol）のアセトニトリル溶液（２mL）を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（５５mg，１３％，シス：トランス＝１：２）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.20(total 14H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ1.25), 3.07-3.72(total 5H,series of m), 4.09-4.21(total 4H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ4.11), 4.48-4.49(2H,m), 5.12-5.21(2H,m), 7.28-7.34(10H,m).
【０２５６】
［実施例３４］
（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル
【０２５７】
【化８２】
2005350417.tif 000083
【０２５８】
（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸（５．３ｇ，２０mmol）をＤＭＦ（５０mL）に溶解し、炭酸カリウム（５．５ｇ，４０mmol）およびヨウ化メチル（１．８６mL，３０mmol）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５０mL）に溶解し、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．５ｇ，３０mmol）およびイミダゾール（４．０ｇ，６０mmol）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜４：１）溶出部分より標記化合物（７．１ｇ，９０％）を無色油状物として得た。
MS(LC-ESI) m/z :394(M++1).
【０２５９】
［実施例３５］
（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−イソプロポキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル
【０２６０】
【化８３】
2005350417.tif 000084
【０２６１】
臭化ビスマス（III）（６７３mg，１．５mmol）をアセトニトリル（３０mL）に懸濁させ、０℃でトリエチルシラン（１．２mL，７．５mmol）を加え、５分間攪拌後、（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル（１．９７ｇ，５．０mmol）およびアセトン（１．８３mL，２５mmol）のアセトニトリル溶液（１５mL）を加えた。０℃で１時間攪拌後、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜３：１）溶出部分より標記化合物（７３０mg，４６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=6.1Hz), 1.10(3H,d,J=6.1Hz), 2.24-2.27(2H,m), 3.48-3.73(6H,m), 4.10-4.13(1H,m), 4.50-4.40(1H,m), 5.05-5.21(2H,m), 7.26-7.37(5H,m).
【０２６２】
［実施例３６］
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−イソプロポキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル
【０２６３】
【化８４】
2005350417.tif 000085
【０２６４】
（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−イソプロポキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル（７３０mg，２．３mmol）をエタノール（３０mL）に溶解し、Pd−Ｃ（２００mg）を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（３０mL）に溶解し、室温下、Ｂｏｃ2Ｏ（５９４mg，２．７mmol）とトリエチルアミン（０．６３mL，４．５mmol）を順次加えた。３時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜２：１）溶出部分より標記化合物（４６０mg，７１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09-1.12(6H,m), 1.42 and 1.47(total 9H,each s), 2.14-2.32(2H,m), 3.39-3.68(3H,m), 3.71(3H,s), 4.07-4.12(1H,m), 4.25-4.43(1H,m).
【０２６５】
［実施例３７］
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−イソプロポキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸
【０２６６】
【化８５】
2005350417.tif 000086
【０２６７】
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−イソプロポキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル（４６０mg，１．６mmol）をＴＨＦ（１０mL）とメタノール（５．０mL）の混合溶液に溶解し、室温下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０mL，３．０mmol）を加え、一晩攪拌した。ＴＨＦとメタノールを減圧留去した後、１Ｎ塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（９．６ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
【０２６８】
［実施例３８］
（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−シクロブトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル
【０２６９】
【化８６】
2005350417.tif 000087
【０２７０】
臭化ビスマス（III）（６７３mg，１．５mmol）をアセトニトリル（３０mL）に懸濁させ、０℃でトリエチルシラン（１．６mL，１０mmol）を加え、５分間攪拌後、（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル（１．９７ｇ，５．０mmol）およびシクロブタノン（１．１mL，１５mmol）のアセトニトリル溶液（１５mL）を加えた。０℃で１時間攪拌後、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（７：３〜４：１）溶出部分より標記化合物（１．２６ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.53(1H,m), 1.59-1.70(1H,m), 1.80-1.94(2H,m), 2.10-2.33(4H,m), 3.46-3.52(1H,m), 3.57-4.15(6H,m), 4.35-4.47(1H,m), 5.04-5.20(2H,m), 7.28-7.38(5H,m).
【０２７１】
［実施例３９］
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−シクロブトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル
【０２７２】
【化８７】
2005350417.tif 000088
【０２７３】
（１−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−シクロブトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル（１．２６ｇ，３．７８mmol）をエタノール（１５mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃ（３００mg）を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（２０mL）に溶解し、室温下、Ｂｏｃ2Ｏ（１．１ｇ，４．９mmol）とトリエチルアミン（３．２mL，２２．７mmol）を順次加えた。３時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜７：３）溶出部分より標記化合物（１．０ｇ，８８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.51(10H,m), 1.60-1.71(1H,m), 1.83-1.95(2H,m), 2.08-2.37(4H,m), 3.37-3.42(1H,m), 3.54-3.69(1H,m), 3.72(3H,s), 3.90-3.98(2H,m), 4.23-4.41(1H,m).
【０２７４】
［実施例４０］
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−シクロブトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸
【０２７５】
【化８８】
2005350417.tif 000089
【０２７６】
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−シクロブトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル）カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，３．３４mmol）をＴＨＦ（２０mL）とメタノール（１０mL）の混合溶液に溶解し、室温下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０mL，６．０mmol）を加え、一晩攪拌した。ＴＨＦとメタノールを減圧留去した後、１Ｎ塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（１．０ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
【０２７７】
［実施例４１］
ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ベンジルオキシメチル−（５Ｓ）−メタンスルフォニルオキシメチル）ピロリジンの合成
【０２７８】
【化８９】
2005350417.tif 000090
【０２７９】
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ベンジルオキシメチル−（５Ｓ）−ピロリジンメタノール（２８．９ｇ，８９．９mmol）をCH2Cl2（２００mL）に溶解し、０℃にてトリエチルアミン（２５．１mL，１８０mmol）およびメタンスルフォニルクロリド（１０．４mL，１３４mmol）を順次滴下した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、CH2Cl2を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾別し、濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、標記化合物（３０．１ｇ，８４％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 and 1.48(total 9H,each s), 1.87-2.21(4H,m), 2.99 and 3.00(total 3H,each s), 3.36-3.64(2H,m), 3.91-4.07 and 4.27-4.37(total 4H,each m), 4.48-4.54(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
【０２８０】
[実施例４２]
（５Ｓ）−ベンジルオキシメチル−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン
【０２８１】
【化９０】
2005350417.tif 000091
【０２８２】
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ベンジルオキシメチル−（５Ｓ）−メタンスルフォニルオキシメチル）ピロリジン（３０．１ｇ，７５．３mmol）をＤＭＦ（１５０mL）に溶解し、炭酸カリウム（２０．８ｇ，１５０．７mmol）を加え、１００℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、標記化合物（１４．５ｇ，７８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.52(1H,m), 1.85-1.94(1H,m), 2.05-2.23(2H,m), 3.53-3.56(2H,m), 3.91-3.97(1H,m), 4.06-4.17(2H,m), 4.46-4.62(3H,m), 7.27-7.37(5H,m).
MS(LC-ESI) m/z :248 (M++1).
【０２８３】
[実施例４３]
（５Ｓ）−ヒドロキシメチル−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン
【０２８４】
【化９１】
2005350417.tif 000092
【０２８５】
（５Ｓ）−ベンジルオキシメチル−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（１５．８ｇ，６３．７mmol）をメタノール（２００mL）に溶解し、１０％Pd(OH)2/C（３．１５ｇ）を加えた後、２０時間水素添加を行った。触媒を濾別した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：CH2Cl2:MeOH＝２０：１〜１０：１）で精製し、標記化合物（１０．６ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.61(1H,m), 1.71-1.81(1H,m), 2.09-2.28(3H,m), 3.48-3.54(1H,m), 3.73-3.78(1H,m), 3.93-4.04(2H,m), 4.21(1H,dd,J=8.9,4.5Hz), 4.56(1H,dd,J=8.9,8.0Hz).
MS(LC-ESI) m/z :158 (M++1).
【０２８６】
[実施例４４]
（５Ｓ）−トリエチルシリルオキシメチル−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン
【０２８７】
【化９２】
2005350417.tif 000093
【０２８８】
（５Ｓ）−ヒドロキシメチル−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（１０．６ｇ，６７．４mmol）とイミダゾール（１１．５ｇ，１６８．６mmol）をＤＭＦ（１２０mL）に溶解し、クロロトリエチルシラン（１７．０mL，１０１．２mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜６：１）にて精製し、標記化合物（１６．２ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.61(6H,q,J=7.8Hz), 0.96(9H,t,J=7.8Hz), 1.43-1.53(1H,m), 1.91-2.17(3H,m), 3.64-3.74(2H,m), 3.89-3.98(2H,m), 4.13-4.15(1H,m), 4.45-4.50(1H,m).
MS (LC-ESI) m/z: 272 (M++1).
【０２８９】
[実施例４５]
トランス  ４−［３−オキソ−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル−（５Ｓ）−メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル
【０２９０】
【化９３】
2005350417.tif 000094
【０２９１】
（５Ｓ）−トリエチルシリルオキシメチル−（８Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（１６．２ｇ，５９．８mmol）をアセトニトリル（１００mL）に溶解し、０℃でトリエチルシラン（１４．３mL，８９．７mmol）を滴下し、続いて臭化ビスマス（III）（２．６８ｇ，５．９８mmol）を加え、３分間攪拌した。その懸濁液に４−シクロヘキサノンカルボン酸  エチル  エステル（１１．２ｇ，６５．８mmol）のアセトニトリル溶液（１０mL）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、ジアステレオマー混合物（１７．４ｇ，９３％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：５）を得た。得られたジアステレオマー混合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ７５Ｌ、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（９．０５ｇ，４９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.31(5H,m), 1.42-1.56(3H,m), 1.82-1.89(1H,m), 1.98-2.28(7H,m), 3.23-3.30(1H,m), 3.53(2H,d,J=4.7Hz), 3.89-4.03(2H,m), 4.09-4.16(3H,m), 4.48(1H,dd,J=8.9,7.7Hz).
MS(LC-ESI) m/z: 312 (M++1).