(57)【要約】【課題】  本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターであるスルホンアミドの１種のプロドラッグに関する。【解決手段】  １実施態様では、本発明は、好ましい水溶性、高い経口バイオアベイラビリティーおよび活性成分の容易なインビボ発生により特徴づけられるＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規な種類のプロドラッグに関する。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物に関する。本発明のプロドラッグおよび薬学的組成物は、不快な負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を低下させ患者の服薬率（ｐａｔｉｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を高めるのに、特に良く適合する。本発明はまた、これらのプロドラッグおよび薬学的組成物で哺乳動物を処置する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005350478.tif 000151
ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ１−Ｈｔ；−Ｒ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ７；
各Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ７シクロア
ルケニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ
環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して
選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ７または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルのとき、ＧおよびＲ７は、直接かまたはＣ１−Ｃ３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいはＧが存
在しないとき、Ｇが結合する原子は、Ｒ７に由来の１個の−ＺＭ基の付随する置換を
伴って、−ＯＲ７中のＲ７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここで、
該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑ中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、ハロまたは−ＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ３；−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）−飽和炭素環、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）−不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ４は、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ２、ハロ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ７は、
【化２】
2005350478.tif 000152
から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ２）４、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、または−Ｒ６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、Ｚに結合した−ＣＨ２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、または−Ｒ６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、−Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。
【請求項２】
哺乳動物においてアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、式：
【化３】
2005350478.tif 000153
の化合物であり、
ここで：
Ｒ７は、−ＰＯ３２−Ｎａ２＋、−ＰＯ３２−Ｋ２＋、−ＰＯ３２−Ｍｇ２＋、−ＰＯ３２−Ｃａ２＋、
【化４】
2005350478.tif 000154
から選択される、使用。
【請求項３】
Ｒ７が、−ＰＯ３２−Ｎａ２＋、−ＰＯ３２−Ｋ２＋、または−ＰＯ３２−Ｃａ２＋から選択される、請求項２に記載の使用：
【請求項４】
Ｒ７が、−ＰＯ３２−Ｃａ２＋である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
哺乳動物においてＨＩＶ感染を処置するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、式：
【化５】
2005350478.tif 000155
の化合物であり、
ここで：
Ｒ７は、−ＰＯ３２−Ｎａ２＋、−ＰＯ３２−Ｋ２＋、−ＰＯ３２−Ｍｇ２＋、−ＰＯ３２−Ｃａ２＋、
【化６】
2005350478.tif 000156
から選択される、使用。
【請求項６】
Ｒ７が、−ＰＯ３２−Ｎａ２＋、−ＰＯ３２−Ｋ２＋、または−ＰＯ３２−Ｃａ２＋から選択される、請求項５に記載の使用：
【請求項７】
Ｒ７が、−ＰＯ３２−Ｃａ２＋である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、抗ウイルス剤、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物以外のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、または免疫促進剤から独立して選択される１種またはそれ以上の薬剤を、該化合物とともに単一投薬形態の一部としてまたは別々の投薬形態としてのいずれかで含有する、請求項２〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記１種またはそれ以上の薬剤が、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン；ＡＺＴ）、ジデオキシシチジン（ザルシタビン；ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン（スタブジン；ｄ４Ｔ）、（２’Ｒ−シス）−２−デオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン；３ＴＣ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シアノプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル；１５９２Ｕ８９）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパアギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（サキナビル；Ｒｏ  ３１−８９５９）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル（ＭＫ−６３９；Ｌ−７３５，５２４）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル；ＡＢＴ  ５３８；Ａ８４５３８）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）−３（Ｓ）−［［Ｎ−［（２−メチル−３−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ］ブチル］（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（ネルフィナビル；ＡＧ  １３４３）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｍ−アミノベンジル−４，７−ジベンジル−５，６−ジヒドロキシ−１，３−ジアザ−シクロヘプト−２−オン（ＸＭ  ４５０）、［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［［（１Ｓ）−２−メチル−１−［［［（１Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］プロピル］アミノ］−５−オキソ−１，４，−ビス（フェニルメチル）ペンチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＧＰ  ５３，４３７）、５−クロロ−２’，３−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン（９３Ｕ８３）、（−）−シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン（５２４Ｗ９１）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−イソブチル−Ｎ’−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［４−アミノ−１，４−ジオキソ−２（Ｓ）−（２−キノリニルカルボキサミド）ブチルアミノ］ブチル］尿素（ＳＣ−５２１５１）、ＸＭ  ４１２、タスカラゾール、ポリ硫酸化多糖類、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オン（ガンシクロビル）、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾロ−３−カルボキサミド（リバビリン）、２−アミノ−１，９−��ヒドロ−９−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オン（アシクロビル）、４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−２（１Ｈ）−オン（ＴＩＢＯ）、Ｎ１１−シクロプロピル−４−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］−［１，４］ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロンα、またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が経口投与のためである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターであるスルホンアミドの１種のプロドラッグに関する。１実施態様では、本発明は、好ましい水溶性、高い経口バイオアベイラビリティーおよび活性成分の容易なインビボ発生により特徴づけられるＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規な種類のプロドラッグに関する。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物に関する。本発明のプロドラッグおよび薬学的組成物は、不快な負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を低下させ患者の服薬率（ｐａｔｉｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を高めるのに、特に良く適合する。本発明はまた、これらのプロドラッグおよび薬学的組成物で哺乳動物を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスパルチルプロテアーゼインヒビターは、ＨＩＶ感染との戦いにおいて、現在、最も効果的な薬剤と考えられている。しかしながら、これらのインヒビターは、この酵素に対して、良好な効力を達成するために、特定の物理化学的な特性を必要とする。これらの特性の１つには、高い疎水性がある。残念なことに、この特性のために、水溶性が乏しくなり、そして経口バイオアベイラビリティーが低下する。
【０００３】
米国特許第５，５８５，３９７号は、このアスパルチルプロテアーゼ酵素インヒビターであるスルホンアミド化合物の１種を記述している。これらの化合物は、疎水性アスパルチルプロテアーゼインヒビターを含有する薬学的組成物に付随する欠点を示す。例えば、ＶＸ−４７８（４−アミノ−Ｎ−（（２−ｓｙｎ，  ３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−２（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−オキシカルボニルアミノ）−ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）は、この米国特許第５，５８５，３９７号に開示されているアスパルチルプロテアーゼインヒビターである。それは、比較的に低い水溶性を有する。「溶液」処方でのこのインヒビターの経口バイオアベイラビリティーは優れているが、この形態でのＶＸ−４７８の投薬量は、特定の液体投薬形態において存在する液体（これは、例えば、柔軟なゼラチンカプセル中にカプセル化されている）の量により、著しく制限されている。水溶性を高くすれば、ＶＸ−４７８の単位投薬量あたりの薬剤負荷が高くなる。
【０００４】
現在、溶液処方のＶＸ−４７８の上限は、各カプセルにおいて、１５０  ｍｇのＶＸ−４７８である。２４００  ｍｇ／日のＶＸ−４７８の治療用量を与えるとすれば、この処方は、患者に対して、１日あたり、１６カプセルを消費することを要求することになる。このような高い不快な負担の結果として患者の服薬率が低くなり易く、それゆえ、この薬剤の最適以下の治療上の効果しか生じない。この高い不快な負担はまた、患者に１日あたり投与される薬剤の量を上げることに対する障害となる。この不快な負担および付随する患者服薬率の問題の別の欠点は、ＨＩＶに感染した子供の処置にある。
【０００５】
さらに、これらの「溶液」処方（例えば、メシレート処方）は、ＶＸ−４７８の飽和溶解状態にある。これにより、種々の貯蔵および／または輸送条件下にて、この薬剤が溶液から結晶化する現実的な可能性が生じる。このことは、次いで、ＶＸ−４７８で得られるバイオアベイラビリティーの一部の損失を生じ易い。
【０００６】
これらの問題を克服する１つの方法は、標準的な固体投薬形態（例えば、錠剤形態またはカプセル形態または懸濁液形態）を開発することにある。残念なことに、このような固体投薬形態は、この薬剤の経口バイオアベイラビリティーがずっと低い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、アスパルチルプロテアーゼインヒビターについて、単位投薬形態あたりの薬剤充填を改良する必要がある。このような改良された投薬形態であれば、その不快な負担を低下させ、そして患者の服薬率を高める。それはまた、患者に１日あたりに投与する薬剤の量を高める可能性も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下を提供する：
１．式Ｉの化合物：
【０００９】
【化１０】
2005350478.tif 000002
【００１０】
ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ１−Ｈｔ；−Ｒ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ７；
各Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ７または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルのとき、ＧおよびＲ７は、直接かまたはＣ１−Ｃ３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいはＧが存在しないとき、Ｇが結合する原子は、Ｒ７に由来の１個の−ＺＭ基の付随する置換を伴って、−ＯＲ７中のＲ７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑ中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、ハロまたは−ＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ３；−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）−飽和炭素環、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）−不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ４は、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ２、ハロ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ７は、
【００１１】
【化１１】
2005350478.tif 000003
【００１２】
から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ２）４、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、または−Ｒ６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、Ｚに結合した−ＣＨ２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、または−Ｒ６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子により置換される；こ
こで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、−Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれか
は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。
【００１３】
２．少なくとも１個のＲ７が、以下から選択される、項目１で述べた化合物：
【００１４】
【化１２】
2005350478.tif 000004
【００１５】
３．以下の式ＸＸＩＩである、項目３で述べた化合物：
【００１６】
【化１３】
2005350478.tif 000005
【００１７】
ここで、Ａ、Ｄ’、Ｒ７およびＥは、請求項１で定義のものと同じである。
【００１８】
４．項目３で述べた化合物であって、
ここで：
Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、３−（１，５−ジオキサン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフラ［２，３−ｂ］−フラニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される；
Ｄ’は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱおよびＱからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり、該（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ７）２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有する；ここで
、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、−ＣＨ３、Ｒ４またはＨｔから独立して選択される
１個〜２個の基で置換される；そして
Ｈｔは、Ｒ３の一部として定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、請
求項１で定義のものと同じである、
化合物。
【００１９】
５．項目４で述べた化合物であって、
ここで：
Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｇは、水素である；
Ｄ’は、イソブチルである；
Ｅは、Ｎ（Ｒ７）２で置換されるフェニルである；
各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｒ２）４から独立し
て選択される；そして
各Ｍ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物。
【００２０】
６．項目３で述べた化合物であって、
ここで：
Ｅは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子として、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有する；ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、−ＣＨ３、Ｒ４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される、
化合物。
【００２１】
７．項目３で述べた化合物であって、
ここで：
Ｅは、Ｎ（Ｒ７）２で置換されるＨｔである；
式ＸＸＩＩにおいて示される−ＯＲ７基中のＲ７は、−ＰＯ（ＯＭ）２またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そしてＨｔの−Ｎ（Ｒ７）２置換基中の両方のＲ７は、Ｈである；あるいは
式ＸＸＩＩにおいて示される−ＯＲ７基中のＲ７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｈｔの−Ｎ（Ｒ７）２置換基中の一方のＲ７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そしてＨｔの−Ｎ（Ｒ７）２置換基中の他方のＲ７は、Ｈである；そして
ここで、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物。
【００２２】
８．以下の構造を有する、項目３で述べた化合物：
【００２３】
【化１４】
2005350478.tif 000006
【００２４】
ここで、各Ｍは、ＮａまたはＫである。
【００２５】
９．各Ｍが、Ｎａである、項目８で述べた化合物。
【００２６】
１０．以下の式ＸＸＩＩＩである、項目２で述べた化合物：
【００２７】
【化１５】
2005350478.tif 000007
【００２８】
１１．項目１０で述べた化合物であって、
ここで：
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニル、または５員〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環である；ここで、Ｒ３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２およびＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；そして
Ｄ’は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはＣ３アルケニルである；ここで、Ｄ’は、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される、
化合物。
【００２９】
１２．式ＸＸＩＩＩにおいて示される−ＯＲ７基中のＲ７が、−ＰＯ（ＯＭ）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である、項目１１で述べた化合物。
【００３０】
１３．以下の式ＸＸＸＩである、項目２で述べた化合物：
【００３１】
【化１６】
2005350478.tif 000008
【００３２】
１４．項目１３で述べた化合物であって、
ここで：
Ａは、−Ｒ１−Ｈｔである；
各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＣＯ２Ｒ２または−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２で置換される；そして
Ｄ’は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｑで置換される；そして
Ｅは、Ｈｔ、Ｈｔ−Ｈｔまたは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である、
化合物。
【００３３】
１５．式ＸＸＸＩにおいて示される−ＯＲ７基中のＲ７が、−ＰＯ（ＯＭ）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である、項目１４で述べた化合物。
【００３４】
１６．項目１で述べた化合物であって、ここで、表１で示した化合物番号１９８〜２３１、２３７〜２４２、２４５〜２６７または３０８のいずれか１個；表ＩＩで示した化合物番号２３２〜２３６のいずれか１個；または表ＩＩＩで示した化合物番号２４３〜２４４のいずれか１個から選択される、化合物。
【００３５】
１７．以下から選択される化合物：
【００３６】
【化１７】
2005350478.tif 000009
【００３７】
【化１８】
2005350478.tif 000010
【００３８】
ここで：
Ｒ１０は、イソプロピルまたはシクロペンチルから選択される；
Ｒ１１は、ＮＨＲ７またはＯＲ７から選択される；
化合物１００５では、Ｒ７がＰＯ３Ｍのとき、（Ｇ）ｘは、Ｈではない；そしてｘ、Ｒ７およびＧは、項目１で定義のものと同じである。
【００３９】
１８．アスパルチルプロテアーゼにより特徴づけられるウイルス感染を処置するのに有効な量の項目１〜１７のいずれか１項で述べた化合物、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【００４０】
１９．上記ウイルスが、ＨＩＶである、項目１８で述べた薬学的組成物。
【００４１】
２０．経口投与用に処方されている、項目１８で述べた薬学的組成物。
【００４２】
２１．さらに、抗ウイルス剤、項目１で述べた化合物以外のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、および免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有する、項目１８で述べた薬学的組成物。
【００４３】
２２．さらに、ジドブジン（ＡＺＴ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）、Ｌ−７３５，５２４、ＳＣ−５２１５１、ＡＢＴ  ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ  １３４１、ＸＭ  ４１２、ＸＭ  ４５０、ＣＰＧ  ５３，４３７、
またはタスカラゾールから選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有する、項目２１で述べた薬学的組成物。
【００４４】
２３．哺乳動物におけるアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、項目１８で述べた薬学的組成物を、該哺乳動物に接触させて投与する工程を包含する、方法。
【００４５】
２４．哺乳動物におけるＨＩＶ感染を処置する方法であって、項目１８で述べた薬学的組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【００４６】
２５．項目２４で述べた方法であって、ここで、上記哺乳動物には、抗ウイルス剤、項目１で述べた化合物以外のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、および免疫促進剤から選択される１種またはそれ以上の追加試薬が、上記薬学的組成物を有する単回投薬形態の一部か、または分割投薬形態のいずれかとして、さらに投与される、方法。
【００４７】
２６．上記追加試薬が、ジドブジン（ＡＺＴ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）、Ｌ−７３５，５２４、ＳＣ−５２１５１、ＡＢＴ  ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ  １３４１、ＸＭ  ４１２、ＸＭ  ４５０、ＣＰＧ  ５３，４３７、またはタスカラゾールから選択される、項目２５で述べた方法。
【００４８】
２７．上記投与工程が、経口投与を包含する、項目２４で述べた方法。
【００４９】
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ）のインヒビターであるスルホンアミド化合物の１種の新規なプロドラッグを提供する。これらのプロドラッグは、優れた水溶性、高いバイオアベイラビリティーにより特徴付けられ、インビボにて、活性インヒビターに容易に代謝される。本発明はまた、これらのプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびこれらのプロドラッグおよびそれらの薬学的組成物を用いて哺乳動物のＨＩＶ感染を処置する方法を提供する。
【００５０】
これらのプロドラッグは、単独で、またはウイルス感染の処置用または予防用の他の治療剤または予防剤（例えば、抗ウイルス剤、抗菌剤、免疫調節剤またはワクチン）と組み合わせて、使用できる。
【００５１】
本発明の主要な目的は、アスパルチルプロテアーゼインヒビター（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビター）であるスルホンアミド化合物の新規な種類のプロドラッグを提供することにある。この新規な種類のスルホンアミドは、式Ｉにより表される：
【００５２】
【化１９】
2005350478.tif 000011
【００５３】
ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ１−Ｈｔ；−Ｒ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ７；
各Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ７または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルのとき、ＧおよびＲ７は、直接かまたはＣ１−Ｃ３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいは
Ｇが存在しないとき（すなわち、（Ｇ）ｘにおけるｘが０のとき）、Ｇが結合する窒
素は、−ＯＲ７上のＲ７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑ中のいずれかの環は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、ハロまたは−ＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ３；−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）−飽和炭素環、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）−飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）−不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ４は、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ２、ハロ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ７は、
【００５４】
【化２０】
2005350478.tif 000012
【００５５】
から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ２）４、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、または−Ｒ６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、Ｚに結合した−ＣＨ２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、または−Ｒ６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、−Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれか
は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。
【００５６】
本発明の目的はまた、式Ｉのスルホンアミドプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターのプロドラッグとしてのそれらの使用方法を提供することにある。
【００５７】
本明細書中に記載される本発明がより十分に理解され得るために、以下に詳細な記載を示す。この記載において、以下の省略形を用いる：
略称 試薬またはフラグメント
Ａｃ            アセチル
Ｍｅ            メチル
Ｅｔ            エチル
Ｂｚｌ          ベンジル
Ｔｒｉｔｙｌ    トリフェニルメチル
Ａｓｎ          Ｄ−またはＬ−アスパラギン
Ｉｌｅ          Ｄ−またはＬ−イソロイシン
Ｐｈｅ          Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン
Ｖａｌ          Ｄ−またはＬ−バリン
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ          ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＤＣＣ          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ          ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ        １−ヒドロキシスクシンイミド
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
以下の用語は、本明細書中で用いられる；
そうでないと特に述べない限り、本明細書中で用いられる用語「−ＳＯ２−」および「−Ｓ（Ｏ）２−」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、両方ともＳに結合した付加基）を指し、そしてスルフィン酸エステルを指さない。
【００５８】
式Ｉの化合物およびそれらの中間体に関して、ＯＲ７の立体配置は、この分子を長く伸びたジグザグ表現で描くとき（例えば、式ＸＩ、ＸＶ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩの化合物について描いたもの）、その隣接炭素原子に基づいて相対的にＤと定義さ
れる。ＯＲ７およびＤの両方が、この化合物の長く伸びた骨格により定義される平面の同じ側にあるなら、ＯＲ７の立体化学は、「ｓｙｎ」と呼ばれる。ＯＲ７およびＤが、その平面の対向側にあるなら、ＯＲ７の立体化学は、「ａｎｔｉ」と呼ばれる。
【００５９】
用語「アリール」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭素原子数を有する炭素環式芳香族ラジカルを指す。
【００６０】
用語「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和のいずれかであり、そして単環式の場合、必要に応じてベンゾ縮合し得る、安定な５員〜７員の単環式ヘテロ環または８員〜１１員の二環式ヘテロ環を指す。各々のヘテロ環は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書中に用いられる用語「窒素および硫黄ヘテロ原子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。ヘテロ環式環は、安定構造を形成する環内の任意のヘテロ原子で結合され得る。上記で定義した好ましいヘテロ環としては、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｏｙｌ）、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌ）、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、およびスルホラニルが挙げられる。
【００６１】
用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパラチルプロテアーゼ」は、相互交換可能に用いられ、そしてヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされるアスパラチルプロテアーゼを指す。本発明の好ましい実施態様においては、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパラチルプロテアーゼを指す。
【００６２】
用語「薬学的有効量」は、患者のＨＩＶ感染症を処置するのに有効な量を指す。用語「予防的有効量」は、患者のＨＩＶ感染を予防するために有効な量を指す。本明細書中で用いられる、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【００６３】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物と併用して患者に投与され得、そしてそれらの薬理学的活性を破壊しない非毒性のキャリアまたはアジュバントを指す。
【００６４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導される塩を包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。
【００６５】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、およびＮ−（Ｃ１−４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００６６】
用語「チオカルバメート」は、官能基Ｎ−ＳＯ２−Ｏを含有する化合物を指す。
【００６７】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、そしてこれによりラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体は、本発明に明確に含まれる。各々のステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。明白に示したヒドロキシルもまた、式Ｉの化合物で示される窒素間の長くの伸びたジクザク立体配置において、Ｄに対してｓｙｎであるのが好ましい。
【００６８】
本発明によって想定される置換基と変数（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）との組み合わせは、安定な化合物を形成する組み合わせのみである。本明細書中で用いられる用語「安定な」は、当該技術分野で公知の方法により製造し哺乳動物に投与するのに十分な安定性を有する化合物を指す。代表的には、このような化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的反応条件の非存在下において、４０℃またはそれ未満の温度で安定である。
【００６９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で用いられ得る。このような酸塩としては、例えば、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。
【００７０】
本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬（例えば、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）；ジアルキルスルホン酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）；長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）；ならびにハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む）を用いて四級化され得る。水溶性または油溶性、あるいは分散性生成物が、このような四級化によって得られ得る。
【００７１】
本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉのものである：
【００７２】
【化２１】
2005350478.tif 000013
【００７３】
ここで：
Ａは、以下である：Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ１−Ｈｔ；−Ｒ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ここで、該−Ｒ１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいはＲ７；
各Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される；
各Ｈｔは、以下から独立して選択される：Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；あるいは５員〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環であって、ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該アリールまたは該ヘテロ環は、必要に応じて、Ｑに縮合される；ここで、該Ｈｔのいずれかのメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各Ｒ２は、Ｈ、または必要に応じてＱで置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して
選択される；
Ｂは、存在するとき、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−である；
各ｘは、独立して、０または１である；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｈｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニルから独立して選択される；ここで、Ｈを除く該Ｒ３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；
各ｎは、独立して、１または２である；
Ｇは、存在するとき、Ｈ、Ｒ７または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるか、あるいはＧが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのとき、ＧおよびＲ７は、直接かまたはＣ１−Ｃ３リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、ヘテロ環式環を形成する；あるいは
Ｇが存在しないとき（すなわち、（Ｇ）ｘにおけるｘが０のとき）、Ｇが結合する窒素は、Ｒ７に由来の１個の−ＺＭ基の付随する置換を伴って、−ＯＲ７中のＲ７基に直接結合される；
ＤおよびＤ’は、以下から独立して選択される：Ｑ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱまたはＱから選択した１個またはそれ以上の基で置換される；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、必要に応じて、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）−シクロアルケニル、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニルは、Ｑで置換されるか、またはＱと縮合される；
各Ｑは、以下から独立して選択される：３員〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環系；あるいは５員〜７員の飽和、部分飽和または、不飽和のヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、Ｑは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、ハロまたは−ＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、以下から選択される：Ｈｔ；−Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；−Ｏ−Ｒ３；−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ここで、該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；（Ｃ３−Ｃ６）飽和炭素環、ここで、該（Ｃ３−Ｃ６）飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；あるいは（Ｃ５−Ｃ６）不飽和炭素環、ここで、該（Ｃ５−Ｃ６）不飽和炭素環は、必要に応じて、Ｒ４またはＨｔから選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
各Ｒ４は、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ２、ハロ、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−ＣＮから独立して選択される；
各Ｒ７は、
【００７４】
【化２２】
2005350478.tif 000014
【００７５】
から独立して選択される；
ここで、各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ２）４、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、または−Ｒ６から独立して選択される；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、Ｚに結合した−ＣＨ２以外、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子基により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ２）、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｍ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、または−Ｒ６である；ここで、該アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２基は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒ２）から選択されるヘテロ原子により置換される；ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれかの水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）３、−Ｒ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ２）、ハロ、−ＣＦ３または−ＮＯ２から選択される置換基で置換される；
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）２であるか、またはＭが存在しないとき、Ｈである；
Ｙは、ＰまたはＳである；
Ｘは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；ここで、ＹがＳのとき、ＺはＳではない；そして
Ｒ６は、５員〜６員の飽和、部分飽和または不飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環系、または８員〜１０員の飽和、部分飽和または不飽和の二環式環系である；
ここで、該ヘテロ環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する；ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１個〜４個の置換基を含有する。
【００７６】
好ましくは、少なくとも１個のＲ７は、以下から選択される：
【００７７】
【化２３】
2005350478.tif 000015
【００７８】
本明細書中で示した式の成分ＭまたはＭ’は、ＭまたはＭ’についての実際の選択に依存して、ＺまたはＲ９との共有結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、共有結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）／双性イオン会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）またはイオン会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のいずれかを有することが、当業者に理解される。ＭまたはＭ’が、水素、アルキル、アルケニルまたはＲ６のとき、ＭまたはＭ’は、Ｒ９またはＺと共有結合する。Ｍが一価または二価金属または他の荷電種（すなわち、ＮＨ４＋）ならば、ＭとＺの間にはイオン性相互作用が存在し、得られた化合物は、塩である。
【００７９】
（Ｍ）ｘにおいて、ｘが０のとき、Ｚは、荷電種であり得る。それが生じると、他のＭは、反対に荷電されて、この分子上の正味の電荷０を生じ得る。あるいは、その対イオンは、この分子内のいかなる場所に位置していてもよい。
【００８０】
そうでないと特にいわない限り、ここで用いる変数Ａ、Ｒ１−Ｒ４、Ｒ６−Ｒ９、Ｈｔ、Ｂ、ｘ、ｎ、Ｄ、Ｄ’、Ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＥの定義は、式Ｉの化合物について上で定義した通りになされる。
【００８１】
好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＸＩにより表されるものである：
【００８２】
【化２４】
2005350478.tif 000016
【００８３】
ここで、Ａ、Ｒ３、Ｒ７、Ｈｔ、Ｄ、Ｄ’、ｘ、Ｅは、式Ｉについて上で定義のものと同じである。参照を容易にするために、式ＸＸＸＩに存在する２個のＲ３部分は、Ｒ３およびＲ３’と標識した。
【００８４】
式ＸＸＩＩの化合物について、より好ましい化合物は以下の化合物である。ここで：
Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、３−（１，５−ジオキサン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または３−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフラ［２，３−ｂ］−フラニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される；
Ｄ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３、−Ｏ−ＱおよびＱからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換される；
Ｅは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、該（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｒ２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ７）２から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；あるいは五員環のヘテロ環式環であって、該ヘテロ環式環は、追加のヘテロ原子として、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有する；ここで、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、−ＣＨ３、Ｒ４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される。
【００８５】
Ｈｔは、Ｒ３の一部として定義される限り、ヘテロ環類を除外すること以外は、上で定義のものと同じである；そして
他の全ての変数は、式Ｉについて定義したものと同じである。
【００８６】
以下の式ＸＸＩＩの化合物がさらに好ましい。ここで：Ａは、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である；Ｇは、水素である；Ｄ’は、イソブチルである；Ｅは、−Ｎ（Ｒ７）２で置換されるフェニルである；各Ｍは、独立して、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｒ２）４から選択される；そして各Ｍ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８７】
式ＸＸＩＩ化合物についての他の好ましい実施態様は、以下の化合物である。ここで：
Ｅは、五員環のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環は、追加のヘテロ原子として
、１個のＳを含有し、そして必要に応じて、Ｎを含有し、ここで、該ヘテロ環は、必要に応じて、−ＣＨ３、Ｒ４またはＨｔから独立して選択される１個〜２個の基で置換される；そして
他の全ての変数は、式Ｉについて定義したものと同じである。
【００８８】
上で示した式ＸＸＩＩ化合物のいずれかであって、以下の化合物がさらにより好ましい。ここで：−ＯＲ７基中のＲ７は、−ＰＯ（ＯＭ）２またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして−Ｎ（Ｒ７）２基中の両方のＲ７は、Ｈであり、ここで、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣ１−Ｃ４アルキルである；または、ここで、−ＯＲ７中のＲ７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、−Ｎ（Ｒ７）２中の一方のＲ７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして他方は、Ｈである。
【００８９】
式ＸＸＩＩの最も好ましい化合物は、以下の構造を有する：
【００９０】
【化２５】
2005350478.tif 000017
【００９１】
式ＸＸＩＩＩの化合物について最も好ましい化合物は、以下の化合物である。ここで：
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、または５員〜６員の飽和または不飽和ヘテロ環である；ここで、Ｒ３のいずれかのメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）２−Ｒ２およびＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される；そして
Ｄ’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ３アルケニルである；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１個またはそれ以上の基で置換される（他の全ての変数は、式Ｉに
ついて上で定義したものと同じである）。
【００９２】
上記の式ＸＸＩＩＩの化合物であって、さらにより好ましい化合物は、以下のものである。ここで：Ｒ７は、−ＰＯ（ＯＭ）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である。
【００９３】
式ＸＸＸＩの化合物について最も好ましい化合物は、以下の化合物である。ここで：Ａは、−Ｒ１−Ｈｔである；各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、該
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ２、−ＣＯ２Ｒ２または−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２で置換される；そしてＤ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、必要に応じて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｑからなる群から選択される置換基で置換されている；そしてＥは、Ｈｔ、Ｈｔ−Ｈｔまたは−ＮＲ２Ｒ３である。
【００９４】
上記の式ＸＸＸＩの化合物であって、以下の化合物がさらにより好ましい。ここで、Ｒ７は、−ＰＯ（ＯＭ）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｍ’である。
【００９５】
【表１ａ】
2005350478.tif 000018
【００９６】
【表１ｂ】
2005350478.tif 000019
【００９７】
【表１ｃ】
2005350478.tif 000020
【００９８】
【表１ｄ】
2005350478.tif 000021
【００９９】
【表１ｅ】
2005350478.tif 000022
【０１００】
【表１ｆ】
2005350478.tif 000023
【０１０１】
【表１ｇ】
2005350478.tif 000024
【０１０２】
【表１ｈ】
2005350478.tif 000025
【０１０３】
【表１ｉ】
2005350478.tif 000026
【０１０４】
【表１ｊ】
2005350478.tif 000027
【０１０５】
【表２】
2005350478.tif 000028
【０１０６】
【表３】
2005350478.tif 000029
【０１０７】
他の実施態様によれば、本発明は、次式の化合物を提供する：
【０１０８】
【化２６】
2005350478.tif 000030
【０１０９】
【化２７】
2005350478.tif 000031
【０１１０】
ここで：化合物１００５では、Ｒ７がＰＯ３Ｍのとき、（Ｇ）ｘは、Ｈではない；  Ｒ１０は、イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｏｙｌ）またはシクロペンチルから選択される；Ｒ１１は、ＮＨＲ７またはＯＲ７から選択される；そしてｘ、Ｒ７およびＧは、上で定義のものと同じである。
【０１１１】
本発明のプロドラッグは、従来の合成方法を用いて、合成できる。米国特許第５，５８５，３９７号は、次式の化合物の合成を開示している：
【０１１２】
【化２８】
2005350478.tif 000032
【０１１３】
ここで、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｄ、Ｄ’およびＥは、上で定義のものと同じである。本発明の式（Ｉ）のプロドラッグは、通常の方法を用いて、この米国特許第５，５８５，３９７号の化合物から容易に合成できる。当業者は、米国特許第５，５８５，３９７号の化合物の−ＯＨ基を、本発明の所望の−ＯＲ７官能性に変換するための従来からの合成試薬をよく知っており、ここで、Ｒ７は、上で定義のものと同じである。本発明の化合物が比較的に容易に合成できることは、これらの化合物の大規模な生産における多大な利点を示す。
【０１１４】
例えば、この米国特許第５，５８５，３９７号に開示されている化合物であるＶＸ−４７８は、以下で示すように、対応するビスリン酸エステル誘導体に容易に変換できる：
【０１１５】
【化２９】
2005350478.tif 000033
【０１１６】
他方、ＶＸ−４７８のモノリン酸エステルが望ましいなら、この合成スキームは、以下で示すように、ＶＸ−４７８の４−ニトロフェニル誘導体を用いて開始することにより、容易に適応できる：
【０１１７】
【化３０】
2005350478.tif 000034
【０１１８】
ＶＸ−４７８に加えて、類似の方法（および本発明の化合物のこれらの中間体の合成）により本発明のプロドラッグに変換できる特定の化合物の例は、ＷＯ  ９４／０５６３９およびＷＯ  ９６／３３１８４に開示されており、それらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、公知方法を用いて、容易に調製できる。例えば、上で示したモノリン酸エステルのジナトリウム塩は、以下に示すように、調製できる：
【０１２０】
【化３１】
2005350478.tif 000035
【０１２１】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高める適切な官能性を追加することにより、変性できる。このような修飾は、当該技術分野で公知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）を高めること、経口アベイラビリティーを高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えること、および排泄速度を変えることを含む。
【０１２２】
理論により束縛されることなく、本発明者らは、本発明のプロドラッグの活性薬剤への変換では、このプロドラッグの構造に依存して、２つの異なる機構が関与していると考える。第一の機構は、このプロドラッグ種の活性形態への酵素的または化学的な変換を包含する。第二の機構は、このプロドラッグ上での官能基を酵素的または化学的に切断して、活性化合物を生成することを包含する。
【０１２３】
この化学的または酵素的な変換は、その分子内の１個のヘテロ原子に由来の官能基（すなわち、Ｒ７）を他のヘテロ原子に移動するように、関与できる。この移動は、以下に示す化学反応で示される：
【０１２４】
【化３２】
2005350478.tif 000036
【０１２５】
開裂機構は、以下の反応により示され、ここで、リン酸エステル含有プロドラッグは、そのリン酸エステル基を除去することにより、このプロドラッグの活性形態に変換される。
【０１２６】
【化３３】
2005350478.tif 000037
【０１２７】
これらのプロテアーゼインヒビター、およびそれらのアスパルチルプロテアーゼのインヒビターとしての用途は、米国特許第５，５８５，３９７号に記載されており、その開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２８】
本発明のプロドラッグは、予期しない程高い水溶性により、特徴付けられる。この溶解性により、より高い用量のプロドラッグの投与が促進され、その結果、単位投薬量あたり、より高い薬剤充填が得られる。本発明のプロドラッグはまた、容易に加水分解的に切断して、インビボにて、活性なアスパルチルプロテアーゼインヒビターを遊離することにより、特徴付けられる。この高い水溶性および容易なインビボ代謝により、この薬剤のより高いバイオアベイラビリティーが得られる。結果として、患者の不快な負担は、著しく低減される。
【０１２９】
本発明のプロドラッグは、ウイルスのライフサイクルの必須事象に必要なアスパルチルプロテアーゼに依存して、ＨＩＶおよびＨＴＬＶのようなウイルスを処置するための従来様式で使用できる。このような処置方法、本発明の化合物の投与量レベル、および必要量は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。例えば、本発明のプロドラッグは、薬学的に受容可能な様式にて、かつウイルス感染の重篤性を軽減する有効量で、ウイルス感染患者に投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ得る。
【０１３０】
あるいは、本発明のプロドラッグは、長期間にわたってウイルス感染に対して個体を保護するためのワクチンおよび方法にて使用できる。このプロドラッグは、このようなワクチンにおいて、ワクチンにおけるプロテアーゼインヒビターの通常の使用と整合する様式で、単独でまたは本発明の他の化合物と共に、使用できる。例えば、本発明のプロドラッグは、ワクチンにおいて従来使用された薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせてもよく、そして、ＨＩＶ感染に対して長期間にわたって個体を保護する予防的有効量で、投与してもよい。このように、本発明の新規プロテアーゼインヒビターは、哺乳動物におけるＨＩＶ感染を処置するかまたは予防するための薬剤として投与できる。
【０１３１】
本発明のプロドラッグは、健康な患者またはＨＩＶ感染患者に、単一の薬剤として、またはＨＩＶ複製サイクルを妨害する他の抗ウイルス剤と併用されるかのいずれかで投与され得る。本発明の化合物を、ウイルスのライフサイクルにおける異なる事象を標的とする他の抗ウイルス剤と共に投与することによって、これらの化合物の治療効果が増大する。例えば、併用投与される抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルにおける初期事象（例えば、細胞侵入、逆転写、および細胞ＤＮＡへのウイルスＤＮＡ組み込み）を標的とする抗ウイルス剤であり得る。このようなライフサイクルの初期事象を標的とする抗ＨＩＶ剤としては、ジダノシン（ｄｄＩ）、アルシタビン  （ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、ジドブジン（ＡＺＴ）、ポリ硫酸化多糖類、ｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、ガンシクロビル（ｇａｎｉｃｌｏｖｉｒ）、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、およびトリメノトレキサート（ｔｒｉｍｅｎｏｔｒｅｘａｔｅ）が挙げられる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ＴＩＢＯまたはネビラピン）は、ウイルス非コーティングインヒビター、トランス活性化タンパク質のインヒビター（例えば、ｔａｔまたはｒｅｖ）、またはウイルスインテグラーゼのインヒビターと同様に、本発明の化合物の効果を強化するために用いられ得る。
【０１３２】
本発明に従う組み合わせ治療は、ＨＩＶ複製を阻害する相乗効果を発揮する。なぜなら、組み合わせの各成分薬剤が、ＨＩＶ複製の異なる部位で作用するからである。さらに、このような組み合わせの使用により、この薬剤が単独治療剤（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として投与される場合と比較して、所望の治療効果または予防効果のために必要とされる所定の従来の抗レトロウイルス剤の投与量が有利に減少する。これらの組み合わせにより、これらの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害することなく、従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用が減少し得るか、またはなくなり得る。これらの組み合わせにより、任意の関連する毒性を最小限にしながら、単一の薬剤治療に対する抵抗力が減少する。さらに、これらの組み合わせにより、関連する毒性を増加させることなく、従来の薬剤の効力が増大し得る。特に、本発明者らは、これらのプロドラッグが、相乗的に、ヒトＴ細胞におけるＨＩＶ複製を妨げる作用を行うことを見出した。好ましい組み合わせ治療としては、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、またはｄ４Ｔと共に本発明のプロドラッグを投与することが挙げられる。
【０１３３】
あるいは、本発明のプロドラッグはまた、様々なウイルス変異体または他のＨＩＶ擬似種（ｑｕａｓｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）のメンバーに対する治療または予防の効果を増大するために、他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、Ｒｏ  ３１−８９５９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ−７３５，５２４（Ｍｅｒｃｋ）、ＸＭ  ３２３（Ｄｕ−Ｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）、およびＡ−８０，９８７（Ａｂｂｏｔｔ））と共に併用投与され得る。
【０１３４】
本発明のプロドラッグは、単一薬剤として、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴ誘導体、または他のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビター）と併用して投与するのが好ましい。本発明者らは、本発明の化合物とレトロウイルス逆転写酵素インヒビターまたはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターと併用投与することによって、実質的な相乗効果が発揮され得、これにより、ウイルス感染およびこれらに関連する病徴が予防され、実質的に軽減され、または完全になくなり得ると考えている。
【０１３５】
本発明のプロドラッグはまた、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケフェリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）；および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）を併用して投与され得、ＨＩＶ感染に関連する感染および疾患（例えば、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ）を予防するか、または対抗する。
【０１３６】
本発明のプロドラッグが、他の薬剤との組み合わせ治療にて投与される場合、これらは、患者に連続的に、または同時に投与され得る。あるいは、本発明の薬学的組成物または予防組成物は、本発明のプロドラッグと他の治療剤あるいは予防剤との組み合わせから構成されてもよい。
【０１３７】
本発明は、ＨＩＶ感染の予防および処置に対して、本明細書中に開示したプロドラッグを使用することに焦点が当てられているが、本発明の化合物はまた、そのライフサイクルでの必須事象に対して同様のアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスに対する阻害薬剤としても用いられ得る。これらのウイルスとしては、レトロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩ）により引き起こされる他のＡＩＤＳ様疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテアーゼ、そして特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼ（内皮前駆体をプロセシングするレニンおよびアスパルチルプロテアーゼを含む）を阻害するために用いられ得る。
【０１３８】
本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと共に、本発明の任意の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物中に用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物）、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口内（ｂｕｃａｌｌｙ）、膣、または移植されたレザバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して投与され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る。本明細書中で用いられる非経口との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、包膜内、病変内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）、および頭蓋内注射または注入技術を包含する。
【０１４０】
この薬学的組成物は、無菌注射可能な調製物の形態（例えば、無菌注射可能な水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）ならびに懸濁剤を用いて処方され得る。この無菌注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈液または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、任意の無刺激の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸、およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能な調製物において有用であり、同様に天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化形態）も有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．  Ｈｅｌｖまたは同様のアルコール）を含有し得る。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態で経口投与され得る。この形態としては、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁剤、ならびに液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合には、通常用いられるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に添加される。カプセル剤形態で経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤が添加され得る。
【０１４２】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために、坐剤形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製され得る。そしてこの賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で溶解して活性成分を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所望の処置が、局所的な付与によって容易に接近可能な領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所的付与のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、鉱油、液化石油、白色石油（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、または適切な浣腸処方物により下位の腸管に局所的に施用される。局所的経皮性パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は薬学的処方の技術分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中で液剤として調製され得る。
【０１４５】
１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と約１００ｍｇ／ｋｇ体重との間、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重と約５０ｍｇ／ｋｇ体重との間の活性成分化合物の投与量レベルが、ウイルス感染（ＨＩＶ感染を含む）の予防および処置において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１回〜約５回投与されるか、あるいは連続的な注入物として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療で用いられ得る。単回投薬形態を行うためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分量は、処置される宿主および特定の投与形態に応じて変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１４６】
患者の病状が改善される場合、必要があれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投与量または投与頻度、あるいはその両方を、病徴の因子として、病徴の改善が保持されるレベルまで減少させ得、徴候が所望のレベルまで緩和した場合、処置を停止するべきである。しかし患者は、病徴の任意の再発時には、長期間の間欠的な処置を必要とする。
【０１４７】
当業者は、上記に示した用量よりも少ない用量または多い用量が必要とされ得ることを理解する。任意の特定の患者に対する特定の投与量および処置方法は、様々な因子（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度および進行度、感染に対する患者の体質、ならびに処置する主治医の判断を含む）に依存する。
【実施例】
【０１４８】
本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみを目的とし、いかなる意味においても、本発明の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。
（実施例１）
一般的条件：
（Ａ）  分析ＨＰＬＣ０〜１００％  Ｂ／３０分、１．５  ｍＬ／分、Ａ＝０．１％  ＴＦＡ（水中）、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ（アセトニトリル中）。２５４  ｎｍおよび２２０  ｎｍでの検出、Ｃ１８逆相Ｖｙｄａｃ、ｔ０＝２．４分。
【０１４９】
（Ｂ）    １／３  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。
【０１５０】
（Ｃ）    １／２  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。
【０１５１】
（Ｄ）  分析ＨＰＬＣ０〜１００％  Ｂ／１０分、１．５  ｍＬ／分、Ａ＝０．１％  ＴＦＡ（水中）、Ｂ＝０．１％  
ＴＦＡ（アセトニトリル中）。２５４  ｎｍおよび２２０  ｎｍでの検出、Ｃ１８逆相Ｖｙｄａｃ、ｔ０＝２．４
分。
【０１５２】
【化３４】
2005350478.tif 000038
【０１５３】
ジメチルホルムアミド１０  ｍｌ中の１９７（２．０ｇ、３．７  ｍＭｏｌ）およびジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネート３．０ｇ（１６  ｍＭｏｌ）の混合物を、２５°で、Ｐ４−ホスファゼンベース（Ｆｌｕｋａ、ヘキサン中で１Ｍ）４  ｍｌ（４  ｍＭｏｌ）で処理した。この混合物を、全ての出発アルコールが消費されるまで、２５°で６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分配した。その有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中にて濃縮した。ジクロロメタンでの滴定により、微粉末として、所望の混合炭酸塩（クロップ（ｃｒｏｐ）１（１．２ｇ）およびクロップ２（０．６ｇ））を得た。
【０１５４】
【表４】
2005350478.tif 000039
【０１５５】
（実施例２）
【０１５６】
【化３５】
2005350478.tif 000040
【０１５７】
ＴＨＦ（３  ｍｌ）に溶解した１９８（０．２０ｇ、０．２８６  ｍＭ）に、１−メチルピペリジン０．１１ｇ（１．１４  ｍＭ）を添加し、この混合物を、室温（「ｒｔ」）で一晩撹拌した。次いで、全ての溶媒を蒸発させ、その固形分残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。揮発性物質を除去し、適当な場合には、その残留物を、ｒｔで３０分間にわたって、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、そのＢｏｃ保護基を除去した。この生成物を、ＴＦＡ（０．２５  ｍｌ）およびＴＨＦ（１．５  ｍｌ）に溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（３０  ｍｇ）の存在下での１０時間の水素化分解により、所望の化合物を得た。その最終精製は、流速が１８  ｍｌ／分であること以外は、実施例１の条件を用いた調製逆相Ｃ１８上で行った。
【０１５８】
【表５】
2005350478.tif 000041
【０１５９】
（実施例３）
【０１６０】
【化３６】
2005350478.tif 000042
【０１６１】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエタノールを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２００の合成を行った。
【０１６２】
【表６】
2005350478.tif 000043
【０１６３】
（実施例４）
【０１６４】
【化３７】
2005350478.tif 000044
【０１６５】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、Ｎ−アセチル−エチレンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０１の合成を行った。
【０１６６】
【表７】
2005350478.tif 000045
【０１６７】
（実施例５）
【０１６８】
【化３８】
2005350478.tif 000046
【０１６９】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０２の合成を行った。
【０１７０】
【表８】
2005350478.tif 000047
【０１７１】
（実施例６）
【０１７２】
【化３９】
2005350478.tif 000048
【０１７３】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０３の合成を行った。
【０１７４】
【表９】
2005350478.tif 000049
【０１７５】
（実施例７）
【０１７６】
【化４０】
2005350478.tif 000050
【０１７７】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、モノ−１，３−ジアミノ−３−Ｎ−Ｂｏｃ−プロパンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０４の合成を行った。
【０１７８】
【表１０】
2005350478.tif 000051
【０１７９】
（実施例８）
【０１８０】
【化４１】
2005350478.tif 000052
【０１８１】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、１，４−ジアミノ−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ブタンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０５の合成を行った。
【０１８２】
【表１１】
2005350478.tif 000053
【０１８３】
（実施例９）
【０１８４】
【化４２】
2005350478.tif 000054
【０１８５】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、（３Ｒ）−（＋）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０６の合成を行った。
【０１８６】
【表１２】
2005350478.tif 000055
【０１８７】
（実施例１０）
【０１８８】
【化４３】
2005350478.tif 000056
【０１８９】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、（３Ｓ）−（−）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物２０７の合成を行った。
【０１９０】
【表１３】
2005350478.tif 000057
【０１９１】
（実施例１１）
【０１９２】
【化４４】
2005350478.tif 000058
【０１９３】
ジ−ｐ−ニトロフェニルカルボネートに代えて、Ｎ−トリフェニルメチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミンを用いたこと以外は、実施例１に記述のようにして、化合物１９８からの化合物３０８の合成を行った。
【０１９４】
【表１４】
2005350478.tif 000059
【０１９５】
（実施例１２）
一般的手順
アシル化：
【０１９６】
【化４５】
2005350478.tif 000060
【０１９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍｌ）に溶解した１９７（２００  ｍｇ、０．３７  ｍＭ）に、Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−ベンジルチロシン１８３  ｍｇ（０．４１  ｍＭ）に続いて、ＤＣＣ（２３１  ｍｇ、１．１２  ｍＭ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（２９  ｍｇ、０．２３  ｍＭ）を添加した。この反応物を、ｒｔで２４時間撹拌した。生じた沈殿物を、濾過により除去した。次いで、この濾液を、真空中にて濃縮した。この最終化合物を、ＨＰＬＣ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ３０００  Ｃｏｌｕｍｎ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ＡＡ  １２Ｓ０５−２５２０ＷＴ  ２５０×２０  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  Ｓ−５  ｍｍ、１２０オングストローム、０〜１００％  Ｂ、１／２時間、流速＝１８  ｍｌ／分、２２０  ｎｍで追跡、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸、Ａ＝水中の０．１％トリフルオロ酢酸）による精製を用いて、調製逆相Ｃ１８上で精製した。分析カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ＡＡ１  ２Ｓ０５−２５２０ＷＴ  ２５０×４．６  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  Ｓ−５  ｍｍ、１２０オングストローム、０〜１００％  Ｂ、１．５  ｍｌ／分、１／２時間、２２０  ｎｍで追跡、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸、Ａ＝水中の０．１％トリフルオロ酢酸。
【０１９８】
その水相を凍結乾燥して、５９  ｍｇ（（１６．３％）  ＧＷ４３１８９６Ｘ、（Ｕ１１４８４−７２−１０）ｔＨＰＬＣ＝１１．７１分、ＭＷ＝９６６．０４、ＬＣ／ＭＳ＝ＭＨ＋９６７）を得た。
ニトロ官能基の還元：
【０１９９】
【化４６】
2005350478.tif 000061
【０２００】
２０９（１７０  ｍｇ）および１０％  Ｐｄ．Ｃ（１０  ｍｇ）の９５％  ＥｔＯＨ中のスラリーを、隔壁および撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルにて、水素でフラッシュした。水素バルーン下で一晩中、水素化分解を続けて、完全に変換した。次いで、この粗調製物から触媒を濾過により除き、そしてＲＰ  Ｃ１８  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ  Ｎｏｖａ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８６μｍ、６０  Ａ、勾配０〜１００％  Ｂ、３０分間）上で精製した。所望の生成物を集め、そして凍結乾燥して、白色の綿毛状固形物（５０  ｍｇ、３０．８％）を得た。
（実施例１３）
【０２０１】
【化４７】
2005350478.tif 000062
【０２０２】
実施例１２のアシル化および還元手順に従って、化合物２１１を得た。
【０２０３】
【表１５】
2005350478.tif 000063
【０２０４】
（実施例１４）
【０２０５】
【化４８】
2005350478.tif 000064
【０２０６】
実施例１２の手順に従って、２１２を得た。
【０２０７】
【表１６】
2005350478.tif 000065
【０２０８】
（実施例１５）
【０２０９】
【化４９】
2005350478.tif 000066
【０２１０】
実施例１２の手順に従って、化合物２１３を得た。
【０２１１】
【表１７】
2005350478.tif 000067
【０２１２】
（実施例１６）
【０２１３】
【化５０】
2005350478.tif 000068
【０２１４】
実施例１２の手順に従って、２１４を得た。
【０２１５】
【表１８】
2005350478.tif 000069
【０２１６】
（実施例１７）
【０２１７】
【化５１】
2005350478.tif 000070
【０２１８】
実施例１２の手順に従って、２１５を得た。
【０２１９】
【表１９】
2005350478.tif 000071
【０２２０】
（実施例１８）
【０２２１】
【化５２】
2005350478.tif 000072
【０２２２】
実施例１２の手順に従って、２１６を得た。
【０２２３】
【表２０】
2005350478.tif 000073
【０２２４】
（実施例１９）
【０２２５】
【化５３】
2005350478.tif 000074
【０２２６】
実施例１２の手順に従って、２１７を得た。
【０２２７】
【表２１】
2005350478.tif 000075
【０２２８】
（実施例２０）
Ｎ−アシル化化合物に対する一般的手順：
【０２２９】
【化５４】
2005350478.tif 000076
【０２３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０  ｍｌ中の（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フルフリル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド）プロピル）カルバメート０．５ｇ（１  ｍＭｏｌ）、Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−ピリジルアラニン０．４ｇ（１．５  ｍＭｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５  ｍＭｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇの混合物を、２５°で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空中にて除去し、残留物を、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分配した。その有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中にて濃縮した。残留物を、２インチプラグのシリカゲル（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、所望のＮ−アシル化物質を得た。トリフルオロ酢酸５０  ｍｌでの処理による脱保護に続いて、残留した酸とメタノールとの共蒸発により、白色の泡状物として、所望のプロドラッグを得た（０．２ｇ、２６％）。
【０２３１】
【表２２】
2005350478.tif 000077
【０２３２】
（実施例２１）
【０２３３】
【化５５】
2005350478.tif 000078
【０２３４】
実施例２０の一般的手順を用いて、２２０を得た。
【０２３５】
【表２３】
2005350478.tif 000079
【０２３６】
（実施例２２）
【０２３７】
【化５６】
2005350478.tif 000080
【０２３８】
実施例２０の一般的手順を用いて、２２１を得た。
【０２３９】
【表２４】
2005350478.tif 000081
【０２４０】
（実施例２３）
【０２４１】
【化５７】
2005350478.tif 000082
【０２４２】
実施例２０の一般的手順を用いて、２２２を得た。
【０２４３】
【表２５】
2005350478.tif 000083
【０２４４】
（実施例２４）
【０２４５】
【化５８】
2005350478.tif 000084
【０２４６】
実施例２０の一般的手順を用いて、２２３を得た。
【０２４７】
【表２６】
2005350478.tif 000085
【０２４８】
（実施例２５）
【０２４９】
【化５９】
2005350478.tif 000086
【０２５０】
実施例２０の一般方法を用いて、２２４を得た。
（実施例２６）
Ｏ，Ｎ−ジアシル化プロドラッグ
Ｎ，Ｏ−ジアシル化化合物に対する一般的手順は、開始材料に対して、５倍過剰の試薬を用いたこと以外は、上記実施例２０で概説したプロトコルに従った。
【０２５１】
【化６０】
2005350478.tif 000087
【０２５２】
【表２７】
2005350478.tif 000088
【０２５３】
（実施例２７）
【０２５４】
【化６１】
2005350478.tif 000089
【０２５５】
ピリジン２０  ｍｌ中の１９７（２．９３ｇ、５．４７  ｍｍｏｌ）および亜リン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．２当量、１２．０３  ｍｍｏｌ、９８７  ｍｇ）の混合物に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１当量、１１．４９  ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）を添加し、この反応物を、窒素下にて３時間にわたり、６０℃まで加熱した。真空中にて溶媒を除去し、残留物を０．１Ｎ水性重炭酸ナトリウム２００  ｍｌで処理し、そして周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃ＨＣｌの添加により、ｐＨ  １．５まで酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００  ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中にて濃縮して、所望の生成物２２６（３．１５ｇ、９６％）を得、これは次の反応で直接使用した。
【０２５６】
【表２８】
2005350478.tif 000090
【０２５７】
（実施例２８）
【０２５８】
【化６２】
2005350478.tif 000091
【０２５９】
ヘキサメチルジシラザン１８  ｍｌ中の２２６（約５．４７  ｍｍｏｌ）の懸濁液を、均一になるまで、１２０℃で撹拌し、続いて、ビス（トリメチルシリル）ペルオキシド（Ｇｅｌｅｓｔ、Ｉｎｃ．、２．３当量、１２．５８  ｍｍｏｌ、２．２４ｇ、２．７１  ｍｌ）を添加した。１時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、真空中にて溶媒を除去し、残留物をメタノール１００  ｍｌと共に撹拌し、真空中にて溶媒を除去し、残留物を０．１  Ｎ水性重炭酸ナトリウム１００  ｍｌと共に撹拌し、濃ＨＣｌの添加により、ｐＨ  １．５まで酸性化し、ブラインで飽和し、そして酢酸エチル（３×１００  ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中にて濃縮して、所望の生成物２２７（２．９８ｇ、８８％）を得、これは次の反応で直接使用した。
【０２６０】
【表２９】
2005350478.tif 000092
【０２６１】
あるいは、２２７は、１９７から直接に合成できる。この方法では、１９７をピリジン（３００  ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、真空中にて、５０〜５５℃で、約１５０  ｍｌまで濃縮した。次いで、溶液をＮ２下にて５℃まで冷却し、そして２分間にわたって、ＰＯＣｌ３（６．５  ｍｌ、１．２４当量）で処理した。この冷却バスを取り除き、この反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次いで、溶液を５℃まで冷却し、３０分間にわたって、水（３００  ｍｌ）を添加した。
【０２６２】
得られた混合物を、４−メチルペンタン−２−オン（ＭＩＢＫ、２×１５０  ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２×２５０  ｍｌ）で洗浄した。この酸洗浄物を、ＭＩＢＫ（６０  ｍｌ）で逆抽出し、次いで、合わせたＭＩＢＫ溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ（１５０  ｍｌ）で処理した。この２相混合物を急速に撹拌し、そして２時間にわたって５０℃まで加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、相分離し、このＭＩＢＫ溶液をブライン（１５０  ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して除き、そして真空中にて４０℃で濃縮して、生成物２２７を単離することにより、青黄色の泡状物として、生成物（３１ｇ、収率９０％）を得た。
（実施例２９）
【０２６３】
【化６３】
2005350478.tif 000093
【０２６４】
酢酸エチル５０  ｍｌ中の２２７（２．９８ｇ、４．８４  ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００  ｍｇ）で処理し、そしてＰａｒｒシェーカー上で、水素３５  ｐｓｉ下にて、１５時間放置した。濾過により触媒を除去し、真空中にて溶媒を除去して、所望の生成物２２８（２．６６ｇ、９４％）を得た。
【０２６５】
【表３０】
2005350478.tif 000094
【０２６６】
（実施例３０）
【０２６７】
【化６４】
2005350478.tif 000095
【０２６８】
固形物２２８（２．６６ｇ、４．５４  ｍｍｏｌ）を、水性重炭酸ナトリウム（Ｂａｋｅｒ、３．０当量、１３．６３  ｍｍｏｌ、１．１４ｇ）１０  ｍｌで処理し、そして樹脂カラム（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏｒｐ．、ＭＣＩ−ｇｅｌ、ＣＨＰ−２０）に供した。その溶出液が中性になるまで、蒸留水を流し、続いて、水中の１％アセトニトリルで生成物を溶出した。純粋な画分をプールし、そして凍結乾燥して、純粋なビスナトリウム塩２２９（９１８  ｍｇ）を得た。
【０２６９】
あるいは、２２８（７ｇ）を、暖めながら、ＥｔＯＡｃ（１００  ｍｌ）に溶解し、この溶液を２５０  ｍＭ水性重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢＣ）１００  ｍｌで抽出した（２×）。この水性抽出物を合わせ、そして水で１５００  ｍｌまで希釈した。この溶液を、５０  ｍＭのＴＥＡＢＣで平衡化した３００  ｍｌのＤＥＡＥ−５２カラム（Ｗｈａｔｍａｎ）に適用した。カラムを５０  ｍＭのＴＥＡＢＣ（８  Ｌ）で洗浄し、ＴＥＡ塩を２５０  ｍＭのＴＥＡＢＣ（２  Ｌ）で溶出した。この溶液を真空中にて１００  ｍｌまで蒸発させ、次いで、凍結乾燥して、ＴＥＡ塩（１．５  ＴＥＡ当量）を得た。ＴＥＡ塩（５．８ｇ）を水２００  ｍｌに溶解し、１  Ｎ  ＨＣｌ（３００  ｍｌ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００  ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中にて蒸発させて、遊離酸４ｇを得た。この遊離酸２ｇをアセトニトリル５０  ｍｌに溶解し、水２００  ｍｌ中のＮａＨＣＯ３（５７３  ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を凍結乾燥して、ビスナトリウム塩（化合物２２９）２．１ｇを得た。
（実施例３１）
【０２７０】
【化６５】
2005350478.tif 000096
【０２７１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０  ｍｌ中のＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５  ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２ｇ、１．４７  ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４ｇ、４．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸０．５３ｇ（３．０  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フルフリル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド）−プロピル）カルバメート０．５ｇ（１  ｍｍｏｌ）をこの溶液に、一度に添加した。この混合物を２０℃で１時間、次いで、５０℃でさらに１２時間撹拌した。次いで、これを２０℃まで冷却し、エーテル５０  ｍｌを添加し、この溶液を水で３回洗浄した。その水相をエーテルで洗浄し、次いで、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のモノ−（Ｎ）−アシル化化合物（１０２  ｍｇ、１５％）およびビス−（Ｏ，  Ｎ）−アシル化化合物（２６２  ｍｇ、３２％）を得た。
【０２７２】
【表３１】
2005350478.tif 000097
【０２７３】
（実施例３２）
【０２７４】
【化６６】
2005350478.tif 000098
【０２７５】
１２７３Ｗ９４（０．５２１ｇ、１  ｍＭ）をＴＨＦ（５  ｍｌ）に溶解し、次いで、窒素下にて、−７８℃まで冷却し、そして１．６  Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液１．５６  ｍｌ（２．５  ｍＭ）を添加した。−７８℃で２０分後、エチルクロロカルバメート１０５μＬ（１．１  ｍＭ）を添加し、この反応物を室温まで暖め、続いて、別のエチルクロロカルバメート１０５μＬを添加した。
【０２７６】
さらに４時間撹拌した後、この反応を水で停止し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物の一部を、シリカゲル（Ｒｆ＝０．６９（１：２の酢酸エチル：ヘキサン））上で精製して、生成物０．１３１ｇを得た。
【０２７７】
【表３２】
2005350478.tif 000099
【０２７８】
（実施例３３）
【０２７９】
【化６７】
2005350478.tif 000100
【０２８０】
上記炭酸エチル０．１３１ｇを、ＤＣＭ（４  ｍｌ）に溶解し、続いてＴＦＡ（４  ｍｌ）に溶解した。次いで、室温で４５分後、溶媒を除去して、表題化合物を得た。
【０２８１】
【表３３】
2005350478.tif 000101
【０２８２】
（実施例３４）
Ｏ，  Ｎ−アシルオキシ転位
【０２８３】
【化６８】
2005350478.tif 000102
【０２８４】
【表３４】
2005350478.tif 000103
【０２８５】
（実施例３５）
【０２８６】
【化６９】
2005350478.tif 000104
【０２８７】
実施例１で示した合成と同様にして、２３５の合成を行った。
【０２８８】
【表３５】
2005350478.tif 000105
【０２８９】
（実施例３６）
【０２９０】
【化７０】
2005350478.tif 000106
【０２９１】
２３５（１５０  ｍｇ）を無水ジオキサン３  ｍｌに溶解し、Ｓ（＋）−３−ＯＨ−ＴＨＦ（０．３５  ｍｌ）およびトリエチルアミン０．１４  ｍｌを添加した。この混合物を、窒素下にて２日間にわたり、穏やかに還流した。２３６への変換は定量的であった。溶媒を除去し、この化合物を、シリカ（Ｂ）上で精製した。
【０２９２】
【表３６】
2005350478.tif 000107
【０２９３】
（実施例３７）
炭水化物ベースのプロドラッグ
【０２９４】
【化７１】
2005350478.tif 000108
【０２９５】
ジメチルホルムアミド１０  ｍｌ中の（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フルフリル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド）プロピル）カルバメート０．５４ｇ（１  ｍＭｏｌ）、５−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチオシリルオキシペンタン酸０．４６ｇ（２    ｍＭｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３４６ｇ、１．８  ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン０．５５６  ｍＬ（４  ｍＭｏｌ）の混合物を、ｒｔで２４時間撹拌した。酸、ＥＤＣＩおよびトリメチルアミンのそれぞれの別の３  ｍＭｏｌを添加し、さらに９６時間にわたって、撹拌し続けた。酸およびＥＤＣＩの第三のバッチを添加し（各３  ｍＭｏｌ）、この混合物を７２時間撹拌して、この反応を完結させた。
【０２９６】
次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で抽出した。この溶媒を蒸発し、シリカゲル（３０％酢酸エチル−ヘキサン）上で精製して、ワックス状の固形物として、所望の生成物（５００  ｍｇ）を得た。
【０２９７】
【表３７】
2005350478.tif 000109
【０２９８】
２３８（４５０  ｍｇ）をテトラヒドロフラン３０  ｍｌに溶解し、そして水２０  ｍｌおよび酢酸５０  ｍｌで処理した。この混合物をｒｔで２時間撹拌し、そして蒸発させた。ヘキサンを用いた滴定により、白色の固形物として、所望のアルコール（２９０  ｍｇ）を得た。
【０２９９】
先の反応から上記で生成したアルコール０．１５ｇ（０．２４  ｍＭｏｌ）、テトラアセチルグルコシルブロマイド０．２０５ｇ（０．５  ｍＭｏｌ）および炭酸銀０．１９１ｇ（０．７  ｍＭｏｌ）のジクロロメタン３  ｍｌ中の混合物を、ｒｔで６時間撹拌した。追加のグルコシルブロマイド１５０  ｍｇおよび炭酸銀１５０  ｍｇを添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。この混合物をシリカゲルパッドに供し、そして３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、白色の泡状物（２００  ｍｇ）として、所望の保護された炭水化物プロドラッグを得た。
【０３００】
【表３８】
2005350478.tif 000110
【０３０１】
（実施例３８）
【０３０２】
【化７２】
2005350478.tif 000111
【０３０３】
無水テトラヒドロフラン２５  ｍｌ中の１９７（１ｇ、１．８７  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯ３．ｐｙ錯体１．５ｇ（９．４  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮して、その残留物をシリカゲルカラムに移し、そしてＥｔＯＡｃ（純粋な）で、次いでＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４：１）で溶出して、無色の泡状物として、２３９（４７１  ｍｇ、４７％）を得た。
【０３０４】
【表３９】
2005350478.tif 000112
【０３０５】
【化７３】
2005350478.tif 000113
【０３０６】
この溶液に、無水テトラヒドロフラン１５  ｍｌおよびＰｄ／ＢａＳＯ４（５％）２００  ｍｇに溶解した２３９（１００  ｍｇ、０．１６２  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素の常圧下にて８時間撹拌し、次いで、この触媒を濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、次いで、真空下にて乾燥して（約１  Ｈｇ  ｍｍ、４８時間）、無色の泡状物として、２４０（８０  ｍｇ、８１％）を生成した。
【０３０７】
【表４０】
2005350478.tif 000114
【０３０８】
（実施例３９）
【０３０９】
【化７４】
2005350478.tif 000115
【０３１０】
ジクロロメタン２５  ｍｌ中の１９７（１．０７ｇ、２  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７  ｍｌ（４  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスフォラン７８０  ｍｇ（３  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン５  ｍｌ中にて、臭素１．５ｇ（９．３  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、減圧下にて蒸発させた。その残留物に、トリメチルアミン１５  ｍｌの水溶液（５０％）を添加し、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。
【０３１１】
減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（９：１）５０  ｍｌを添加した。この固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（９：１）で洗浄し、次いで、この濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、溶出液として酢酸エチル（純粋な）、次いでメタノール（純粋な）を用いた３インチプラグのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、灰白色の固形物として、２４１（１．１５ｇ、８２％）を得た。
【０３１２】
【表４１】
2005350478.tif 000116
【０３１３】
（実施例４０）
【０３１４】
【化７５】
2005350478.tif 000117
【０３１５】
メタノール１０  ｍｌ中の２４１（２５０  ｍｇ、０．３５  ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２５０  ｍｇを添加し、この混合物を、水素の常圧下にて、２０℃で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてこの濾液を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物を水１０  ｍｌに溶解し、そして凍結乾燥して、白色の固形物として、２４２（１７４  ｍｇ、７４％）を得た。
【０３１６】
【表４２】
2005350478.tif 000118
【０３１７】
（実施例４１）
【０３１８】
【化７６】
2005350478.tif 000119
【０３１９】
ジクロロメタン２５  ｍｌ中の１９７（１．０７ｇ、２  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５  ｍｌ（２  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で、三塩化リン０．１７５  ｍｌ（２  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで、水１  ｍｌを添加して、２０℃でさらに１２時間撹拌した。この混合物に、無水硫酸マグネシウム３ｇを添加し、３０分間撹拌し、次いで、濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：１）を、次いでＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２６（４０２  ｍｇ、４８％）および２４３（４２７  ｍｇ、３６％）を得た。
【０３２０】
【表４３】
2005350478.tif 000120
【０３２１】
（実施例４２）
【０３２２】
【化７７】
2005350478.tif 000121
【０３２３】
実施例４０に記述のようにして、この還元を行った（収率：７９％）。
【０３２４】
【表４４】
2005350478.tif 000122
【０３２５】
（実施例４３）
【０３２６】
【化７８】
2005350478.tif 000123
【０３２７】
実施例４０に記述のようにして、この還元を行った（収率：９８％）。
【０３２８】
【表４５】
2005350478.tif 000124
【０３２９】
（実施例４４）
単回経口用量に続くＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの薬物動態
本発明のプロドラッグの薬物動態を研究するために、本発明の一連のプロドラッグおよびＶＸ−４７８の単回経口用量をオスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。種々の薬学的ビヒクルにおける本発明の一連のプロドラッグのモル当量物の投与を試験した。
【０３３０】
別の群のオスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３匹／性別／群）に、異なるビヒクルにて、同じ用量当量（４０  ｍｇ／ｋｇのＶＸ−４７８モル当量）で、経口栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）によって、化合物２２９の経口用量を与えた。化合物２２９に対する異なるビヒクルは、以下であった：１）水；２）  ５／４／１；３）  ＰＥＧ  ４００；４）  ＴＰＧＳ／ＰＥＧ  ４００；および５）  ＰＥＧ。ＶＸ−４７８に対するビヒクルは、以下であった：１）  ３３％のＴＰＧＳ／ＰＥＧ４００／ＰＥＧ
；および２）  １２．５％のＴＰＧＳ／ＰＥＧ  ４００／ＰＥＧ。
【０３３１】
投与に続いて、種々の時間間隔で、血液試料を集め、そして化合物２２９およびその代謝物（ＶＸ−４７８）の両方の化合物の存在について、ＨＰＬＣ法およびＭＳ法により分
析した。この研究結果を、以下に表にした（表ＩＶ）。
【０３３２】
【表４６】
2005350478.tif 000125
【０３３３】
化合物２２９の固体カプセル処方およびエタノール性／メチルセルロース溶液処方の両方を用いて、ＶＸ−４７８のＴＰＧＳ含有溶液処方と比較して、犬についての類似の研究を行った。この研究の結果を、表Ｖに以下で示す。
【０３３４】
【表４７】
2005350478.tif 000126
【０３３５】
これらの結果は、化合物２２９を水溶液として経口投与することにより、研究された他のビヒクルと比較して、改良されたバイオアベイラビリティーが得られることを立証している。また、化合物２２９の経口投与に続いて、第一の時点の血液試料（または後の試料）では、その化合物は全く検出されず、このことは、ＶＸ−４７８への第一経路の代謝を示唆している。水性用量の化合物２２９とＶＸ−４７８に使用した２個の非水性処方との比較は、このバイオアベイラビリティーについて実験した範囲で示されるように、分配の等価性を示した。
（実施例４５）
【０３３６】
【化７９】
2005350478.tif 000127
【０３３７】
無水ピリジン１０  ｍｌ中の化合物１９７（１．０７ｇ、２．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５℃で、ＰＯＣｌ３（０．２８  ｍｌ、３．０  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして２０℃で３時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水１０  ｍｌでクエンチした。この溶媒を減圧下にて除去し、その残留物を酢酸エチル１００  ｍｌに溶解し、そして１  Ｍ重炭酸ナトリウム溶液２０  ｍｌで洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、化合物４００（２８０  ｍｇ）を生成した（収率＝２３％）。
【０３３８】
【表４８】
2005350478.tif 000128
【０３３９】
【化８０】
2005350478.tif 000129
【０３４０】
Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、室温で４時間、溶媒（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：１））を使用した上記標準水素化法を用いて、化合物４００を化合物４０１に変換した。４０１の収率＝６８％。
【０３４１】
【表４９】
2005350478.tif 000130
【０３４２】
（実施例４６
【０３４３】
【化８１】
2005350478.tif 000131
【０３４４】
ＤＭＦ（１０  ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５  ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２ｇ、１．４７  ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４ｇ、４．０  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ−ｔ−Ｂｏｃ−ｎｄ−Ｃｂｚ−Ｌ−オルニチン１．０ｇ（２．８  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、化合物２１８（０．５ｇ、１．０  ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル１００  ｍｌを添加し、そして水（５×５０  ｍｌ）で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃ（純
粋な））により精製して、化合物３５０（４１０  ｍｇ、４８％）を得た。
化合物３５０Ａ
【０３４５】
【表５０】
2005350478.tif 000132
【０３４６】
化合物３５０Ｂ
【０３４７】
【表５１】
2005350478.tif 000133
【０３４８】
化合物３５０Ｃ
【０３４９】
【表５２】
2005350478.tif 000134
【０３５０】
【化８２】
2005350478.tif 000135
【０３５１】
上記標準水素化法（Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、４時間、室温、溶媒：ＥｔＯＨ）を用いて、化合物３５０Ａ、３５０Ｂおよび３５０Ｃを、それぞれ、化合物４０２、４０３および４０４に変換した。収率：８１％。
化合物４０２
【０３５２】
【表５３】
2005350478.tif 000136
【０３５３】
化合物４０３
【０３５４】
【表５４】
2005350478.tif 000137
【０３５５】
化合物４０４
【０３５６】
【表５５】
2005350478.tif 000138
【０３５７】
（実施例４７）
【０３５８】
【化８３】
2005350478.tif 000139
【０３５９】
クロロホルム２０  ｍｌ中の化合物３５０Ａ、３５０Ｂまたは３５０Ｃ（２６０  ｍｇ、０．３  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５  ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、この溶媒を減圧下にて除去した。その残留物をジクロロメタン２０  ｍｌに溶解し、この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２  ｍｌ（１１  ｍｍｏｌ）および無水酢酸１  ｍｌ（１０  ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで、この溶媒を除去した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（９：１））により精製して、それぞれ、化合物３５１Ａ、３５１Ｂまたは３５１Ｃ（１７０  ｍｇ、７１％）を得た。
化合物３５１Ａ
【０３６０】
【表５６】
2005350478.tif 000140
【０３６１】
化合物３５１Ｂ
【０３６２】
【表５７】
2005350478.tif 000141
【０３６３】
化合物３５１Ｃ
【０３６４】
【表５８】
2005350478.tif 000142
【０３６５】
【化８４】
2005350478.tif 000143
【０３６６】
化合物３５１Ａ、３５１Ｂおよび３５１Ｃの、それぞれ、化合物４０５、４０６および４０７への変換を、Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、室温で４時間、溶媒（ＥｔＯＨ）を使用した標準水素化法により行った。収率＝４６％。
化合物４０５
【０３６７】
【表５９】
2005350478.tif 000144
【０３６８】
化合物４０６
【０３６９】
【表６０】
2005350478.tif 000145
【０３７０】
化合物４０７
【０３７１】
【表６１】
2005350478.tif 000146
【０３７２】
（実施例４８）
【０３７３】
【化８５】
2005350478.tif 000147
【０３７４】
トルエン２０  ｍｌ中の化合物１９７（２．１４ｇ、４．００  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（これは、ピリジン１０％を含有する）に、メタンホスホニルジクロライド１．０ｇ（７．５  ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いで、４０℃まで冷却し、この反応物に、ベンジルアルコール２ｇ（１８．５  ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この固形物を濾過し、トルエン（２×１０  ｍｌ）で洗浄し、そしてこの濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃ（純粋な））により精製して、化合物３５２（５５０  ｍｇ、２０％）を得た。
【０３７５】
【表６２】
2005350478.tif 000148
【０３７６】
【化８６】
2005350478.tif 000149
【０３７７】
標準水素化法（Ｈ２／ＰｄＣ（１０％）、大気圧、２時間、室温、溶媒（ＭｅＯＨ））を用いて、化合物３５２を化合物４０８に変換した。収率＝７８％。
【０３７８】
【表６３】
2005350478.tif 000150
【０３７９】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したが、本発明の基礎となる構成が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変更され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例により供される特定の実施態様よりはむしろ添付の請求の範囲により定義されると考えられる。