(57)【要約】【課題】  食品、医薬品、医薬部外品、または化粧品等に用いられる、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、特にシクロゲナーゼ−２活性阻害剤として作用する化合物を提供することである。【解決手段】  式（１）で示されるジンゲロール類縁体および／または式（２）で示されるジンゲジオール類縁体が、優れたシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有することから、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、さらにはシクロゲナーゼ−２活性阻害剤として使用できるものであることを見出し、本発明を完成させた。【化１】2005041840.tif 000016  式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。【化２】2005041840.tif 000017  式（２）中のＲ1等は、式（１）と同じである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示されるジンゲロール類縁体および／または式（２）で示されるジンゲジオール類縁体からなることを特徴とするシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【化１】
2005041840.tif 000014
（式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。）
【化２】
2005041840.tif 000015
（式（２）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品および化粧品等の分野で有用なジンゲロール類似の化学構造を有する新規な化合物の用途に関するものであり、当該化合物は、シクロゲナーゼ活性阻害剤として優れた性能を有しており、前記食品、医薬品、医薬部外品または化粧品等に添加して使用することができる
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（Prostaglandins；ＰＧ）はアラキドン酸から合成される生理活性物質で、炎症の代表的なメディエーターの一つである。このＰＧはいわゆる「アラキドン酸カスケード」によって産生される。すなわち、細胞外から種々の刺激に反応して生体膜中のリン脂質からホスホリパーゼＡ２の働きによりアラキドン酸が遊離される。この遊離したアラキドン酸を基質として、脂肪酸酸化酵素であるシクロオキシゲナーゼ（Cyclooxygenase；ＣＯＸ）の作用により、ＰＧＧ２およびＰＧＨ２へと変換され、さらに各種細胞に存在する特異的な合成酵素により生理的に重要な４種類のＰＧ（ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２ａ、およびＰＧＩ２）とトロンボキサン（thromboxane）Ａ２とが合成される。そこで、抗炎症剤および／または解熱鎮痛剤として従来よりアスピリンに代表される多くのＣＯＸ阻害剤が開発されてきた。
１９９０年代に入り、このＣＯＸは２種類のアイソザイム（ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２）から構成されることが明らかにされた（例えば、非特許文献１参照。）。ＣＯＸ−１は細胞に恒常的に存在する構成酵素であり、ＣＯＸ−２はサイトカイン等の起炎性物質や、その他の刺激によって新たに産生される誘導酵素である。即ち、ＣＯＸ−１は胃や腸等の消化管、腎臓、卵巣、精嚢、および血小板等に存在し、これから合成されるＰＧが胃液分泌、利尿、および血小板凝集等の生理的な役割を担っている。一方、ＣＯＸ−２はサイトカインや発癌プロモーター、およびホルモン等の刺激により、マクロファージ、線維芽細胞、血管内皮細胞、および癌細胞等で誘導され、これから合成されるＰＧが炎症反応、血管新生、アポトーシス、発癌、排卵、分娩、および骨吸収等に関与している（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００３】
ＣＯＸと疾病との関係として、従来よりリウマチや関節炎はＣＯＸ−２が原因であるという報告が多数ある。また近年の研究により、ヒト癌細胞との関係も明かとなってきている。例えば、大腸癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌、肝細胞癌、膵癌、および頭頚部等の扁平上皮癌等でのＣＯＸ−２の発現増強が報告されている。アスピリンやインドメタシンのような非ステロイド性抗炎症剤（nonsteroidal antiinflammatory drug；ＮＳＡＩＤ）服用者における大腸癌や乳癌等の発症率の有意な低さからも、このＣＯＸ−２と発癌の関係が支持されている（例えば、非特許文献１参照。）。さらに、ＣＯＸ−２により産生されるＰＧは、癌細胞に栄養を供給する腫瘍血管の新生を誘導することによって、癌組織の成長促進に関与していることが指摘されている（例えば、非特許文献３および非特許文献４参照。）。原発癌や転移性癌でのＣＯＸ−２の発現量は、腫瘍血管新生量、癌の悪性度、アポトーシスに対する抵抗性、および全身的な免疫抑制等と相関していることから、ＣＯＸ−２の発現増強は癌における予後不良とも関連している（例えば、非特許文献５参照。）。さらにＣＯＸ−２に関連した病態として、アルツハイマー病が報告されている（例えば、非特許文献６参照。）。
【０００４】
ＣＯＸ阻害剤は、これらの疾病の治療薬、および病態の改善・抑制に使用することができる。たとえば、従来より関節炎や慢性リュウマチの治療薬としてＣＯＸ阻害効果を持つＮＳＡＩＤが用いられてきた。またＣＯＸ−２の阻害により、癌細胞や腫瘍の増殖抑制（例えば、非特許文献３および非特許文献４参照。）の他、抗癌剤との併用による抗癌効果の増強が報告されている（例えば、非特許文献５参照。）。ラット角膜を用いた血管新生の実験モデルにおいて、角膜の血管新生がＣＯＸ−２阻害剤で抑制されたと報告されている。このことから、たとえば糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症等における眼内血管新生の抑制剤としても期待できる。さらに、ＮＳＡＩＤを長期服用すると、アルツハイマー病の発病率が最大で８０％減少することがドイツの大規模臨床試験で判明した（例えば、非特許文献７参照。）。
ＣＯＸ−１の阻害は生理機能に必要なＰＧの合成も阻害してしまうため、消化管障害等の種々の副作用を引き起こす危険があることが知られている。そこで上記の問題を解決するための手段として、ＣＯＸ−１を阻害せずにＣＯＸ−２のみを選択的に阻害する薬物が注目されている。即ち、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であれば、癌の増殖や転移および炎症等を少ない副作用で抑制する効果が期待できる。この代表的なものがＣｅｌｅｃｏｘｉｂ、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ、およびＪＴＥ−５２２等であり、更にその他のものも精力的に開発が行われている（例えば特許文献１、特許文献２、および特許文献３等参照。）。
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１７６２６４公報（特許請求の範囲、ｐ９）
【特許文献２】特開２００３−１６０５５４公報（特許請求の範囲、ｐ１５）
【特許文献３】特開２００２−０８０４５３公報（特許請求の範囲、ｐ２）
【非特許文献１】平田結喜緒、森田育男編，「ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２」，メディカルレビュー社，１９９６年，ｐ１０５−１１８
【非特許文献２】中村秀夫，日薬理誌，２００１年，１１８巻，ｐ２１９−２３０
【非特許文献３】Ｌｅａｈｙ，Ｋ．Ｍ．他５名，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２年，６２巻，３号，ｐ６２５−６３１
【非特許文献４】Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ，Ｊ．Ｌ．他７名，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００年，６０巻，５号，ｐ１３０６−１３１１
【非特許文献５】Ｂｌａｎｋｅ，Ｃ．Ｄ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｈｕｎｔｉｎｇｔ），２００２年，１６（４  Ｓｕｐｐｌ  ３），ｐ１７−２１
【非特許文献６】室田誠逸・山本尚三編，「現代化学増刊３８  プロスタグランジン研究の新展開」，東京化学同人，２００１年
【非特許文献７】Ｖｅｌｄ，Ｂ．Ａ．他７名，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１年，３４５，１５１５？１５２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、または化粧品等に用いられる、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、特にシクロゲナーゼ−２活性阻害剤として作用する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ジンゲロール類縁体および／またはジンゲジオール類縁体が、優れたシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有することから、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、さらにはシクロゲナーゼ−２活性阻害剤として使用できるものであることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、下記式（１）で示されるジンゲロール類縁体および／または下記式（２）で示されるジンゲジオール類縁体からなることを特徴とするシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。
【０００９】
【化１】
2005041840.tif 000002
【００１０】
式（１）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
【００１１】
【化２】
2005041840.tif 000003
【００１２】
式（２）中のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のジンゲロール類縁体および／またはジンゲジオール類縁体は、優れたシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有していることから、食品、医薬品、医薬部外品、および化粧品等に添加して、炎症やアレルギー等の症状を抑制したり治療したりすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
○式（１）で示されるジンゲロール類縁体について
式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ぺプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、およびステアリル基等が例示できる。当該アルキル基としては、直鎖アルキル基が好ましく、さらに天然界に存在するジンゲロールの構造を考慮すると、Ｒ1の炭素数は偶数であることが好適である。具体的には、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、およびデシル基が好適なものとして例示できる。
式（１）において、Ｒ2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
式（１）において、Ｒ3は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基あり、好ましくはメチル基またはエチル基である。
式（１）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
【００１５】
式（１）で示されるジンゲロール類縁体は、例えば、化学合成または天然由来の式（３）で示されるショウガオール類にメタノールまたはエタノール等のアルコールを付加させることにより、容易に調製することができる。
【００１６】
【化３】
2005041840.tif 000004
【００１７】
式（３）中のＲ1は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。ただし、Ｒ2およびＲ4が同時に炭素数１〜４のアルキル基であることはない。
【００１８】
式（３）のＲ2およびＲ4におけるフェノール性水酸基の保護基は、下記に説明する式（３）へのメタノールまたはエタノール等のアルコールの付加反応の触媒として使用するアルカリ触媒存在下で除去可能な保護基が好ましい。そのような保護基としては、シリル型保護基およびアシル型保護基等が例示される。具体的には、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、およびトルオイル基等が例示される。原料コスト、保護基の導入および脱保護反応の簡便性等を考慮すると、フェノール性水酸基の保護基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、またはトルオイル基が好ましい。
【００１９】
式（３）へのメタノールまたはエタノール等のアルコールの付加反応は、触媒の存在下に実施するのが好ましく、とりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルコキシド（例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド等）、および／または水素化ナトリウム等のアルカリ触媒を好適に使用することができる。使用する触媒量は、式（３）におけるＲ2およびＲ4の構造および触媒の種類により異なるが、０．０５〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは０．１〜５化学当量である。触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅くなることがあり、使用量が多すぎる場合は反応後の処理に多量の中和剤が必要となる場合がある。
【００２０】
本付加反応は溶媒を用いても良く、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、水、およびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。なお、本付加反応の溶媒としては、式（３）に付加させるアルコールを溶媒として用いても良い。
【００２１】
本付加反応の温度は、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは０〜８０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行することがある。
本付加反応時間は条件により異なるが、通常、数１０分間〜数時間である。
式（３）から式（１）への本反応終了後は、溶媒抽出、またはカラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１）で示されるジンゲロール類縁体を得ることができる。
【００２２】
式（３）で表わされる化合物は、下記式（４）で表わされる化合物と下記式（５）で表わされる化合物とを原料として下記式（６）で表わされる化合物を調製し、さらに式（６）から「ＨＸ」を脱離させることにより合成できる。
Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1  （４）
式（４）中、Ｒ1は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、またＸはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基である。
【００２３】
【化４】
2005041840.tif 000005
【００２４】
式（５）中のＲ2およびＲ4は、前記式（３）におけるＲ2およびＲ4に対応し、またＡも前記式（３）におけるＡに対応するものである。
【００２５】
【化５】
2005041840.tif 000006
【００２６】
式（６）中のＲ2およびＲ4は、前記式（３）におけるＲ2およびＲ4に対応し、またＡも前記式（３）におけるＡに対応するものである。Ｒ1は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、またＸはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基である。
【００２７】
式（４）で表わされる化合物は、Ｋ．Ｉｎｏｍａｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９３１（１９８５）等の文献に記載の合成方法により、合成することができる。
式（４）のＲ1は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基である。このアルキル基としては、原料入手の容易性および式（４）で示される化合物の合成収率から炭素数１から１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、好ましくは、直鎖の炭素数１から１８のアルキル基である。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ぺプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、およびステアリル基等が例示できる。さらに、天然界に存在するショウガオール類の構造を考慮すると、Ｒ1の炭素数は偶数であることが好適である。具体的には、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、およびデシル基等が例示できる。
【００２８】
また、式（５）で表わされる化合物は、Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，２１８１（１９９３）等の文献に記載の合成方法により、合成することができる。
【００２９】
式（５）のＲ2およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を示す。そしてこれらは同じでも異なっていても良い。
式（５）のＲ2およびＲ4の炭素数１〜４のアルキル基としては、炭素数１〜３が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
式（５）のＲ2およびＲ4のフェノール性水酸基の保護基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、アリル基、トリメチルシリル基、およびｔ−ブチルジメチルシリル基等が例示される。
フェノール性水酸基への保護基の導入および脱保護反応の簡便性および原料コスト等を考慮すると、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、またはトルオイル基が好ましく、中でも、イソブチロイル基またはベンゾイル基が好適である。
式（５）のＡは、炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
【００３０】
式（６）で表わされる化合物は、式（４）で表わされる化合物にアルキル金属化合物を作用させた後、さらに式（５）で表わされる化合物を反応させることにより、合成することができる。すなわち、アルキル金属化合物が式（４）で表わされる化合物を攻撃し、置換基−Ｘが結合している炭素から水素原子を引き抜くことにより、式（４）で表わされる化合物に基づく炭素アニオンが生成する。その後、反応系に式（５）で表わされる化合物を添加すると、前記炭素アニオンが、式（４）で表わされる化合物中のアルデヒド基と反応して、式（６）で表わされる化合物が合成できる。
【００３１】
当該アルキル金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、およびフェニルリチウム等のアルキルリチウム化合物、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓ−ブチルマグネシウムブロミド、およびｔ−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニャール化合物、並びに金属リチウムおよび金属ナトリウム等のアルカリ金属類を例示することができ、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、またはｎ−ブチルマグネシウムブロミドを好適に使用することができる。
【００３２】
当該アルキル金属化合物の使用量は、基本的には式（４）で示される化合物に対し、０．７〜１．３化学当量が好ましく、さらに好ましくは、０．９〜１．１化学当量である。
【００３３】
式（４）で示される化合物と当該アルキル金属化合物との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、およびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【００３４】
式（４）の化合物と当該アルキル金属化合物との反応温度は、−１００〜２５℃が好ましく、より好ましくは−８０〜０℃である。反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する恐れがある。
反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数１０分間である。
【００３５】
次いで、式（４）で表わされる化合物とアルキル金属化合物とを反応させて得られる反応液に、式（５）で表わされる化合物を添加すると、式（６）で示される化合物を調製することができる。
【００３６】
式（５）で示される化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−１００〜２５℃が好ましく、−８０〜０℃が好適である。反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する恐れがある。
本反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数１０分間である。
本反応終了後は、溶媒抽出またはカラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（６）で示される化合物を単離精製することができる。
【００３７】
式（３）で表わされる化合物は、上記方法等によって製造された式（６）で表わされる化合物を出発原料として製造することができる。すなわち、式（６）で表わされる化合物におけるエチレン性不飽和結合とπ―アリル錯体を形成する金属触媒とを反応させ、得られるπ―アリル錯体と塩基性化合物とを反応させることにより、式（３）で表わされる化合物を合成することができる。即ち、式（６）で表わされる化合物と金属触媒とで形成されたπ―アリル錯体において、水酸基が結合した炭素に結合している水素原子が活性化されており、反応系に共存する塩基性化合物によって容易に引き抜かれる結果、π―アリル錯体が分解し、式（３）で表わされる化合物が生成する。
【００３８】
π―アリル錯体を形成する金属触媒としては、パラジウム錯体を好適に使用することができ、具体的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、塩化パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、および酢酸パラジウム（II）／トリブチルホスフィン混合物等が例示される。当該金属触媒の使用量は、式（６）で表わされる化合物１ｍｏｌに対して０．０００１〜１ｍｏｌが好ましく、さらに好ましくは０．００１〜０．１ｍｏｌである。
【００３９】
式（３）で表される化合物を生成するときの上記塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、およびピリジン等の第三級アミン類が好適であり、使用量は式（６）で表わされる化合物１ｍｏｌに対して０．９ｍｏｌ以上であり、１〜１０ｍｏｌの範囲が好適である。なお、かかる塩基性化合物を溶媒として使用しても良い。
【００４０】
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン、およびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも１，２−ジクロロエタンとアルコール類との混合物が好適である。
【００４１】
式（６）から式（３）で表される化合物を得るときの反応温度は室温から１５０℃が好ましくは、更に５０〜１２０℃の範囲が好適である。
この反応時間としては数時間〜数１０時間が適当である。
式（３）で表される化合物を得るための反応終了後は、溶媒抽出またはカラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３）で表わされる化合物を得ることができる。
【００４２】
式（３）から式（１）の合成は、カルボニル基に隣接する二重結合にＯアルキル基を付加させる一般的な反応を用いることができる。即ち、塩基性化合物存在下で該当するアルコールと反応させる、または付加するアルコールのアルコキシドを作用させることで調製できる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール、および２−メチル−１−プロパノール等が例示できる。好ましくは、一級アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、および２−メチル−１−プロパノール）が例示でき、更に好ましくはメタノールまたはエタノールである。塩基性化合物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウム等が例示でき、アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド等付加するアルコールに相当するものが例示できる。
【００４３】
○式（２）で示されるジンゲジオール類縁体について
式（２）で示される化合物は、例えば、前記式（１）で示されるジンゲロール類縁体のカルボニル基を水酸基に還元することにより合成することができる。
【００４４】
式（１）のカルボニル基を水酸基に還元する還元剤としては、特に限定されるものではないが、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属類を好適に使用することができる。水素化金属類を用いる場合の好適な使用量は、水素化金属類の種類および式（１）におけるＲ2の構造により異なる。例えば、式（１）におけるＲ2が炭素数１〜４のアルキル基で還元剤として水素化リチウムアルミニウムを用いる場合は、式（１）で示されるジンゲロール類縁体１モルに対して、水素化リチウムアルミニウム０．５〜３モルを使用するのが好適である。また、Ｒ2が水素原子である場合は、還元剤を１化学当量程度増加させて行うことが良い。
【００４５】
式（１）のカルボニル基を水酸基に還元する本反応は溶媒を用いても良く、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、およびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【００４６】
還元剤として水素化金属類を使用する場合の本反応温度は、−３０〜１００℃が好ましく、−１０〜８０℃が好適である。反応温度が低すぎる場合は反応時間が長くなる恐れがあり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する恐れがある。
式（１）のカルボニル基を水酸基に還元する本反応時間は条件により異なるが、通常、数１０分間〜数時間である。
【００４７】
本還元反応終了後は、溶媒抽出またはカラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（２）で示されるジンゲジオール類縁体を得ることができる。
【００４８】
式（１）で示されるジンゲロール類縁体および式（２）で示されるジンゲジオール類縁体は、シクロゲナーゼ活性阻害活性を有することからＰＧが関与する疾病の治療剤、症状改善剤、および抑制剤等として使用することができる。例えば、式（１）および／または式（２）で表される化合物は炎症の治療、症状改善または発症抑制等に用いることができる。また、式（１）および／または式（２）で表される化合物はアレルギーの治療、症状改善または発症抑制等に用いることができる。
【００４９】
式（１）で示されるジンゲロール類縁体および式（２）で示されるジンゲジオール類縁体は、食品、医薬品、医薬部外品、または化粧品等の処方に配合して使用することができる。
【００５０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
【実施例１】
【００５１】
＜合成例１＞
○ベンゾイル基保護の［６］−ショウガオール（式（１０））の合成
下記式（７）化合物および下記式（８）化合物を用いて下記式（９）化合物を調製した。さらに上記式（９）化合物をパラジウム触媒存在下で、脱Ｔｓ化することにより、下記式（１０）で表わされる化合物を合成した。
具体的な合成法を以下に示した。
【００５２】
【化６】
2005041840.tif 000007
【００５３】
【化７】
2005041840.tif 000008
【００５４】
【化８】
2005041840.tif 000009
【００５５】
【化９】
2005041840.tif 000010
【００５６】
５０ｍｌのテトラヒドロフランに３．４６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の式（７）化合物を溶かし、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液９．１ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で２０分間攪拌後、５０ｍｌのテトラヒドロフランに３．４９ｇ（１３ｍｍｏｌ）の式（８）化合物を溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、メタノール２ｍｌを加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水３０ｍｌを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチルエステル３０ｍｌで抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物５．７９ｇ（収率７９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．７２−０．８９（３Ｈ，ｍ）、０．９８−１．２４（４Ｈ，ｍ）、１．５２−２．０４（４Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．１６−３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０４−４．６５（２Ｈ，ｍ）、５．０３−５．８５（２Ｈ，ｍ）、６．７０−６．８４（２Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、７．４５−７．７５（５Ｈ，ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、本品の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５２０，２９５０，２９３０，２８７０，１７４０，１６００，１５１０，１４５０，１２８０，１２６０，１２００，１１４０，１１２０，１０８０，１０６０，１０２０，７１０であった。
さらに、本品の元素分析の結果は、炭素６９．２２％、水素６．５５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が式（９）化合物であることを確認した。
【００５７】
１，２−ジクロロエタン３９ｇ、イソプロピルアルコール１３ｇおよびグリセリン１３ｇの混合溶媒に１．３１ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）の式（９）化合物を溶かし、これにトリエチルアミン１．０５ｍｌ（７．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３９．５ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム８７．０ｍｇ（０．０７５３ｍｍｏｌ）を加えてバス温１００℃で１８時間攪拌した。つぎに、溶媒等を留去した後、蒸留水５０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌおよび酢酸エチルエステル５０ｍｌを加えて分配し、有機層を分取した。この抽出後の水層を酢酸エチルエステル２０ｍｌで再抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチルエステルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒による再結晶を行い、無色結晶性の化合物６０３ｍｇ（収率６３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．９１（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｑ）、２．８５−３．００（４Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．１６（１Ｈ，ｄ）、６．７９−６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．４５−７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、本品の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９５０，２９３０，２８７０，１７３０，１６６０，１６００，１５１０，１４７０，１４５０，１４２０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，７１０であった。
さらに、本品のＣＨＮ元素分析の結果は、炭素７５．５６％、水素７．７０％であった。
以上の分析により、得られた化合物が上記式（１０）で表わされる化合物であることを確認した。
【００５８】
＜合成例２＞
○ジンゲロール類縁体式（１１）の合成
上述の合成例１で得た式（１０）で表わされる化合物に水酸化ナトリウムの存在下でメタノールを付加させるとともに、ベンゾイル基の除去を行い、本発明のジンゲロール類縁体の１例である下記式（１１）を合成した。
【００５９】
【化１０】
2005041840.tif 000011
【００６０】
式（１０）で表わされる化合物３３０ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール２ｍｌに溶解した後、メタノール８ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した後、０．５Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止させた。反応液中のメタノールを留去した後、飽和食塩水２５ｍｌを加え、酢酸エチルエステル２５ｍｌで２回抽出した。これらの酢酸エチルエステルを合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。この濃縮物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色液状の化合物１９１ｍｇ（７１％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．８９（３Ｈ，ｔ）、１．２０−１．８３（８Ｈ，ｍ）、２．３４−２．８９（６Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．５７−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．４９（１Ｈ，ｓ）、６．６３−６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、本品の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４００，２９３０，２８６０，１７１０，１６００，１５１０，１４６０，１４５０，１４３０，１３７０，１２７０，１２３０，１０９０，１０３０であった。
さらに、本品の元素分析の結果は、炭素６９．８０％、水素８．９８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が式（１１）化合物であることを確認した。
【００６１】
＜合成例３＞
○ジンゲジオール類縁体式（１２）の合成
合成例２で得られた式（１１）化合物を還元して、下記式（１２）で表わされるもう一つの種類のジンゲジオール類縁体を合成した。
【００６２】
【化１１】
2005041840.tif 000012
【００６３】
式（１１）化合物１５４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を水素化リチウムアルミニウム１９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液中に滴下し、室温で１６時間攪拌した。つぎに、蒸留水５ｍｌ、０．５Ｎ塩酸２ｍｌを滴下し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色液状の化合物  １４６ｍｇ（９４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、０．８９（３Ｈ，ｔ）、１．２０−１．８７（１２Ｈ，ｍ）、２．５２−２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．７２−４．００（４Ｈ，ｍ）、５．５５（１Ｈ，ｓ）、６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。また、本品の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３３９０，２９３０，２８６０，１６００，１５１０，１４６０，１４５０，１４３０，１３７０，１２７０，１２３０，１０８０，１０３０であった。
さらに、本品の元素分析の結果は、炭素６９．７４％、水素９．４７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が式（１２）化合物であることを確認した。
【実施例２】
【００６４】
○シクロオキシゲナーゼ阻害活性試験
ＣＯＸ−１としてヒツジ精嚢腺ミクロソーム（カイマンケミカル社製）、ＣＯＸ−２としてヒツジ胎盤由来ＣＯＸ−２精製品（カイマンケミカル社製）を使用し、これらによるアラキドン酸からプロスタグランジンＥ２への転換率を酵素活性とした。活性測定は、以下のように行った。
２．９ｍＭフェノールおよび１．４ｍＭのヘマチンを含む１４３ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）７０μＬに、１０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解させた各濃度の被検試料（表１記載。なお、６−ジンゲロールは市販品（松浦薬業（株）製）を用いた）１０μＬを加えた後、２単位のＣＯＸ−１あるいはＣＯＸ−２溶液１０μＬを添加して混和した。これを３７℃で２分間プレインキュべートを行った。次いで、１００ｍＭトリス緩衝液で濃度を２５．５μＭに調整した放射性標識［１−14Ｃ］アラキドン酸（アマシャム・ファルマシア・バイオテク社製）を、１０μＬ（０．１４μＣｉ）加えて混和した。これを３７℃で２分間反応させた後、すぐに氷冷した。
ＣＯＸ活性の算出は、柳と小松の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５，９３７−９４１（１９７６））を参考に行った。すなわち、反応液にｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（２：１）混合液を０．４ｍＬ加えて３０秒間撹拌した後、遠心分離して未反応のアラキドン酸を含む有機層を除去した。同様の抽出操作を２回繰り返した後、水層に５０μＬのエタノールを加えて３０秒間攪拌した。２０００Ｇで１分間遠心し、水層０．１ｍＬを液体シンチレーションカウンター用バイアルに移した。これにシンチレーターとしてクリアゾル１（ナカライテスク社製）を２ｍＬ加え、プロスタグランジンＥ２分画カクテルとした。放射活性を液体シンチレ−ションカウンター（ＡＬＯＫＡ社製ＬＳＣ−１０００）で測定し、放射活性の割合を算出してプロスタグランジンＥ２転換率とした。
プロスタグランジンＥ２転換率と被検試料濃度の関係から、転換を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）を算出し、結果を表１に示した。
【００６５】
【表１】
2005041840.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明のジンゲロール類縁体および／またはジンゲジオール類縁体は、食品、医薬品、医薬部外品、および化粧品等に添加して、炎症やアレルギー等の症状を抑制したり治療したりすることができる。また、炎症やアレルギー等の発症を防止することができる。