(57)【要約】      （修正有）【課題】カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有する化合物。【解決手段】下記式（Ｉ）のピラゾール誘導体：2005350458.tif 000026上記式中：‐Ｒは以下から選択される基である：  ‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキル  ‐非置換であるか、または互いに等しいかまたは異なる１〜４の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；‐Ａは以下から選択される基である：  ‐式‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｖ‐Ｒ″のエーテル基：ここで    ‐ｖは１または２である；    ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｚ′‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′‐Ｂはハロゲン、水素、アルキル等で定義され；‐Ｄは、ヘテロアリールである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有する、式（Ｉ）のピラゾール誘導体：
【化１】
2005350458.tif 000021
上記式中：
‐Ｒは以下から選択される基である：
‐直線または分岐状Ｃ１‐Ｃ１０アルキル（窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐ＣＨ２‐Ｗ端末を有しており、Ｗは水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＣＨ２から選択される基である）；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐Ａは以下から選択される基である：
‐式‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｖ‐Ｒ″のエーテル基：ここで
‐ｖは１または２の整数である；
‐Ｒ″は飽和または不飽和ヘテロサイクル、Ｃ３‐Ｃ１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
‐式‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′のケトン基（Ｚ′はＣ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ３‐Ｃ１５シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリールである）；
‐式‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｚ′のヒドロキシル官能基を有する置換基（Ｚ′は上記の通りである）；
‐式‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′のアミド置換基〔Ｔ′は以下から選択される基である：
‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル；
‐Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル；
‐Ｓ、Ｎ、Ｏの中から選択される１つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐非置換であるかまたは１以上のＣ１‐Ｃ７アルキル鎖で置換されたＣ３‐Ｃ１５シクロアルキル（該鎖は、Ｃ５‐Ｃ１５シクロアルキルの場合１〜４、Ｃ４シクロアルキルの場合１〜３、Ｃ３シクロアルキルの場合１〜２である；該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる）；
‐下記式を有する基：
【化２】
2005350458.tif 000022
上記式中、互いに等しいかまたは異なるＲ３およびＲ４は水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルを表わすが、但しＲ３およびＲ４が双方とも水素であることはない；
‐下記式を有する基：
【化３】
2005350458.tif 000023
上記式中、Ｒ５はＣ１‐Ｃ３アルキルを表わし、ｋは１〜３の整数である〕；
‐基ＮＲ１Ｒ２〔Ｒ１およびＲ２は、等しいかまたは異なり、下記の意味を有する：
‐水素；
‐Ｃ１‐Ｃ７アルキル；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜４の置換基を芳香環に場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル（該置換基はＣ１‐Ｃ７脂肪族鎖であり、Ｃ１‐Ｃ３鎖が好ましくは用いられる）；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはＣ１‐Ｃ７アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜４の置換基を場合により有した、５〜１０炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している（該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる１以上の基で場合により置換されている）〕；
‐Ｂは、ハロゲン、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、Ｃ１‐Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１‐Ｃ６アルキルスルフィニル、‐ＣＨ２‐ＮＲ６Ｒ７から選択される基である；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、等しいかまたは異なり、各々が別々に下記を表わす：
‐水素；
‐Ｃ１‐Ｃ７アルキル；
‐Ｓ、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはＣ１‐Ｃ７アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜４の置換基を場合により有した、５〜１０炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している（該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の基で場合により置換されている）；
‐Ｄは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、環原子の数と一致した１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）で場合により置換された、ヘテロアリールである。
【請求項２】
‐Ｒは以下から選択される基である：
‐直線または分岐状Ｃ１‐Ｃ５アルキル（窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐ＣＨ２‐Ｗ端末を有しており、Ｗはハロゲン基である）；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐Ａは下記式のアミド置換基である：
‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′（Ｔ′は式（Ｉ）について示された意味を有するが、その意味のうち式（ＩＡ）および式（ＩＢ）は除く）；
‐Ｂは、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、‐ＣＨ２‐ＮＲ６Ｒ７から選択される基である（Ｒ６およびＲ７は、等しいかまたは異なり、式（Ｉ）で前記された意味を有するが、水素は除く）；
‐Ｄは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、５原子を有する環の場合で１〜４、６原子を有する環の場合で１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）で場合により置換された、５〜６原子の環を有するヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
‐Ｒは以下から選択される基である：
‐直線または分岐状Ｃ１‐Ｃ５アルキル（窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐ＣＨ２‐Ｗ端末を有しており、Ｗはハロゲン基である）；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐Ａは下記式のアミド置換基である：
‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′〔Ｔ′は下記の意味を有する：
‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル；
‐Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル；
‐Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシから選択される１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐１つの基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）における前記の意味を有する）；
‐非置換であるか、または１以上のＣ１‐Ｃ７アルキル鎖で置換されたＣ３‐Ｃ１５シクロアルキル（該鎖はＣ５‐Ｃ１５シクロアルキルの場合で１〜４であり、Ｃ４シクロアルキルの場合で１〜３であり、Ｃ３シクロアルキルの場合で１〜２であり、該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる）〕；
‐Ｂは、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、‐ＣＨ２‐ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、等しいかまたは異なり、式（Ｉ）で前記された意味を有するが、水素は除く）から選択される基である；
‐Ｄは、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールである（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１、２、３または４の置換基で場合により置換されている；好ましくは５原子を有するヘテロアリールが用いられ、好ましくはチオフェンおよびフランから選択される）、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ＝‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′であり、Ｔ′が前記の通りである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
構造にキラルコアを有している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
対応するシス‐トランス異性体の形をとる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
水和物、溶媒和物および薬学上許容される塩の形をとる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物を得るための方法であって、
ｉ）下記式（II）の酸またはその反応誘導体の１つの合成：
【化４】
2005350458.tif 000024
下記ステップからなる：
‐式(III)の化合物から出発し、反応条件下で不活性な溶媒中で、水素化アルカリ金属およびシュウ酸ジエチルとの反応により、式（IV）のα‐ヒドロキシ‐γ‐ケトエステル（ＢおよびＤは前記の通りである）を得る：
【化５】
2005350458.tif 000025
‐式（IV）の化合物と式ＮＨ２‐ＮＨ‐Ｒのヒドラジン（Ｒは前記の通りである）（該ヒドラジンは場合により塩酸塩の形である）との反応により、式（II）の酸のエチルエステルを得る：
‐前ステップのエチルエステルの水アルコール溶液中で水酸化アルカリでの塩基性加水分解により、一般式（II）の酸を得る；
ii）Ａ＝‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｖ‐Ｒ″（Ｒ″は前記の通りである）のとき、式（II）の酸のエステルから出発し、それが第一ステップにおいて反応条件下で不活性な溶媒中で有機金属水素化物を用いて一級アルコールへ還元され、次いで水素化アルカリの存在下で一級アルコールを式Ｒ″‐（ＣＨ２）Ｈａｌのアルキルハライド（Ｈａｌ＝ハロゲン）と反応させる、
ことからなる方法。
【請求項１０】
Ａ＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′（Ｚ′は前記の通りである）のとき、下記方法の１つが用いられる：
‐式（II）の酸のエステルが、不活性溶媒中でトリアルキルアルミニウムおよび塩酸アミンと反応させられ；次いで反応混合物へＺ′ＭｇＢｒ（Ｚ′は前記の通りである）を加え、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を得るまで反応させる；
‐式（II）の酸またはその反応誘導体の１つが、反応条件下で不活性な溶媒中で、式Ｚ′−Ｍｅ＋の有機金属塩（Ｍｅ＋は好ましくはアルカリ金属カチオンである）と反応させられ、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を得る、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａ＝‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｚ′（Ｚ′は前記の通りである）のとき、合成が２ステップで行われる：
‐下記方法のうち１つを用いることによる、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）の製造；
‐式（II）の酸のエステルが、不活性溶媒中でトリアルキルアルミニウムおよび塩酸アミンと反応させられ；次いで反応混合物へＺ′ＭｇＢｒ（Ｚ′は前記の通りである）を加え、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を得るまで反応させる；
‐式（II）の酸またはその反応誘導体の１つが、反応条件下で不活性な溶媒中で、式Ｚ′−Ｍｅ＋の有機金属塩（Ｍｅ＋は好ましくはアルカリ金属カチオンである）と反応させられ、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を得る；
‐式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を水素化リチウムおよびアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、最終生成物を得る、
請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ａ＝‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′（Ｔ′は前記の通りである）のとき、式（II）の酸の反応誘導体が下記式の化合物と反応させられる：
Ｈ２Ｎ‐Ｔ′        (VII)
上記式中Ｔ′は前記の意味を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｂ、ＤおよびＲが前記の通りである、式（II）の化合物または対応反応誘導体。
【請求項１４】
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
アルキル硫酸ナトリウムまたは他の界面活性剤を含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物０．５〜２０重量％、アルキル硫酸ナトリウムまたは他の界面活性剤０．０５〜０．５重量％、ディスグリゲート剤２．５〜１０重量％を含んでなる、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類およびヒトでＣＢ１またはＣＢ２レセプターが関与する疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物が、ＣＢ２レセプターに親和性を有している、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
免疫系細胞または免疫障害が関与する疾患の治療、または骨粗鬆症、腎虚血および炎症状態の治療；臓器移植に関連した疾患の治療、同種異系移植における予防的拒絶療法、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）の治療および予防、次の疾患：全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、リウマチ様多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎の治療用である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物が、ＣＢ１レセプターに親和性を有している、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
眼疾患、肺疾患、アレルギーおよびアレルギー反応、炎症の治療；痛み治療、精神分裂病、うつ病治療、乱用および／または依存物質が用いられる場合；嘔吐、悪心、眩暈の治療、神経障害、片頭痛、ストレス、心身が原因の疾患、てんかん、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、および認知症および記憶喪失の治療、食欲に関連した問題の治療、胃腸管および胆嚢の病変、心血管系疾患、泌尿器病変、神経炎症病変の治療用である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
哺乳類またはヒトでカンナビノイド作動性ＣＢ１またはＣＢ２レセプターの特定およびマーキング用の放射線標識としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項２４】
ＣＢ１またはＣＢ２レセプターの単離、精製および特徴付け、および活性部位の特定用のリガンドを得るための、請求項１〜８のいずれか一項に記載されたヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有するピラゾール誘導体、それに対応した溶媒和物および薬学上許容される塩、およびそれらの医薬組成物に関する。
【０００２】
更に詳しくは、本発明は、カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有する、ヘテロ環式環を含んだピラゾール誘導体に関する。
【０００３】
カンナビノイド類は、マリファナとして一般的に知られている、sativa Cannabis由来の化合物である。マリファナを特徴づける少くとも６６種のカンナビノイド化合物の中では、特にテトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣ）およびΔ９‐テトラヒドロカンナビノール（Δ９‐ＴＨＣ）が最も活性とみなされている。哺乳類およびヒトで天然の治療剤としてマリファナを実用するに至った性質が、上記化合物には備わっていた。その性質は次の通りである：鎮痛効果、抗炎症活性、血圧および眼内圧の低下、制吐作用活性。マリファナ使用に伴うネガティブな効果が、特に知覚の心理的歪曲、運動協応性喪失、多幸感、鎮静効果に関して、テトラヒドロカンナビノール類に更に伴っていた。カンナビノイド薬理作用は、“Ｇタンパク質結合”レセプターファミリーに属する２種の異なる特異的レセプター：中枢神経系に加えて末梢組織にも存在するＣＢ１レセプター、および小脳でも確認される（Q.J.Lu et al.,Visual Neurosci.,2000,17,91-95）が、主に末梢組織でみられる（M.Glass,Progr.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.,2001,25,743-765）ＣＢ２レセプターに対する親和性と直接関連しているようである。脳において、ＣＢ１レセプターは海馬、皮質領域、小脳および基底核内で主に発現される。ＣＢ１レセプターが位置する末梢組織の中で、我々は睾丸、小腸、膀胱、精管を挙げられる。ＣＢ１レセプターは、ラット目およびヒト目、網膜、虹彩および毛様体で更に確認されている（A.Porcella et al.,Molecular Brain Research,1998,58,240 -245；A.Porcella et al.,European Journal of Neuroscience,2000,12,1123-1127）。それに代わり、ＣＢ２レセプターは、脾臓辺縁帯、扁桃腺、加えて数種の免疫系細胞、例えばマクロファージ、単球、骨髄、胸腺および膵臓の細胞で主に存在している。ＣＢ２レセプターが多く存在する他の免疫系細胞は、Ｔ４およびＴ８細胞、多形核白血球、特にナチュラルキラーと称される細胞、およびＢリンパ球である。
【０００４】
したがって、アゴニストまたはアンタゴニストとしてＣＢ２レセプターと相互作用しうる化合物は、免疫系細胞または免疫障害を伴う疾患の治療に用いられる。ＣＢ２レセプターの活性化（調節）は、他の疾患、例えば骨粗鬆症、腎虚血および炎症状態の治療でも重要である。
【０００５】
ＣＢ１レセプターに親和性を有する化合物は、緑内障のような眼疾患、喘息および慢性気管支炎のような肺疾患、例えば関節炎のような炎症、例えばアレルギー鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー結膜炎のようなアレルギーおよびアレルギー反応の治療に用いられる。このような化合物は、痛みの治療、不安の症例、気分の問題、せん妄状態、一般的な精神的苦痛、加えて精神分裂病、うつ病の治療、および乱用および／または依存性物質が用いられた場合（例えば、アルコール依存症およびタバコ依存症(tabagism)）にも用いうる。同化合物は、特に化学療法を受けている患者の場合で、嘔吐、悪心、眩暈を軽減するために；神経障害、片頭痛、ストレス、心身が原因の疾患、てんかん、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、および認知症および記憶喪失の治療にも用いられる。
【０００６】
ＣＢ１レセプターに親和性を有する化合物の別な適応症は、食欲に関連した病変（肥満、過食症）、胃腸管および胆嚢の病変、心血管系疾患、泌尿器および生殖器問題、神経炎症病変、例えば多発性硬化症、ギヤン・バレー症候群、ウイルス性脳炎の治療である。例えば、一部のＣＢ１アゴニスト活性剤は、化学療法に伴う悪心および嘔吐治療、およびエイズ患者の食欲増進で好結果に用いられている。ＣＢ１レセプターにアンタゴニスト活性を有する化合物は、例えば精神病、不安、うつ病、精神分裂病、肥満、神経症（例えば、痴呆、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ツレット症候群）の治療、記憶喪失、痛みの治療、カンナビノイド類の神経伝達に関与する中枢神経系疾患、胃腸および／または心血管系問題の治療に用いられる。
【０００７】
広いカンナビノイド薬理適用に関連して、この数年間において、２種類のカンナビノイド作動性ＣＢ１およびＣＢ２レセプターと選択的に相互作用しうるエンドカンナビノイド類および新規化合物の合成法をみつける研究がいくつか始められた。一方でアナンダミド  エンドカンナビノイド類（アラキドニルエタノールアミド）および２‐アラキドニルグリセロールの同定、他方で異なる種類の合成化合物、即ちＣＢ１またはＣＢ２レセプターに対するアゴニストまたはアンタゴニストの獲得に関する研究が行われてきた。
【０００８】
ＣＢ１レセプターにアゴニスト活性（擬カンナビ活性）を有する化合物の種類には、（−）‐１１‐ＯＨ‐Δ８ＴＨＣ‐ジメチルヘプチル（ＨＵ２１０）およびナビロンのように、Δ９‐ＴＨＣの構造から直接誘導される基本構造を有した合成化合物、並びにＷＩＮ５５，２１２‐２シリーズのアミノアルキルインドール類（M.Pacheco et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1991,257,1701-183）のようにまたは化合物ＣＰ５５，９４０（M.Glass,Progr.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.,2001,25,743-765）関連の二環式カンナビノール類（非古典的カンナビノイド類）のように、Δ９‐ＴＨＣと構造的に異なる化合物がある。擬カンナビ活性を有する化合物はインビボで次の作用を示す：活性低下、体温低下、鎮痛およびカタレプシー（B.R.Martin et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.,1991,40,471-478；P.B.Smith et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,270,219-227）
【０００９】
カンナビノイド作動性レセプターに対して特に類似性および選択性を自ら示す他の種類の合成化合物は、３‐ピラゾールカルボン酸誘導体のものである。この種類の誘導体の対照化合物は、ＥＰ６５６，３５４で記載された略称ＳＲ１４１７１６Ａ：〔Ｎ‐ピペリジノ‐５‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチルピラゾール‐３‐カルボキシアミド〕で一般的に示される。特に、ＳＲ１４１７１６Ａ化合物は次の性質を示した：インビボおよびインビトロのサンプルにおいて、ＣＢ１レセプターに対する高い親和性（Ｋｉ＝１．９８±０．３６ｎＭ）、ＣＢ１レセプターに対してかなり大きな選択性（ＣＢ２レセプターの場合より約千倍高いＣＢ１レセプターに対する親和性）、カンナビノイド活性を阻害する能力、したがってアンタゴニスト活性（M.Rinaldi-Carmona et al.,FEBS Lett.,1994,350,240-244）。示された性質、それに加えて臨床および前臨床研究に基づき、ＳＲ１４１７１６Ａ化合物は、近年Sanofi-SynthelaboによりRimonabantＲと改名されたが、肥満治療およびタバコ依存症の治療で抗飢餓活性剤として主に用いられるように造られている。
【００１０】
特許出願ＵＳ２００１／００５３７８８は、ＣＢ１レセプターの有効アンタゴニストとして４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾール化合物を記載している。特許請求化合物の一般式は以下で示される：
【化１】
2005350458.tif 000002
上記式中：Ｑ、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ａａ、Ａｂは異なる意味を有している。
【００１１】
カンナビノイド作動性レセプターに高親和性、特にＣＢ１レセプターに高選択性を有する化合物が、ＥＰ１，２３０，２４４で記載されている。特に、該化合物は、下記一般構造を有するＳＲ１４１７１６Ａの三環式アナログである：
【化２】
2005350458.tif 000003
上記式中Ｚ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５は異なる意味を有している；Ｘ‐Ｙ‐は‐（ＣＨ２）ｒ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｓ（Ｏ）ｐ‐、‐Ｓ（Ｏ）ｐ‐ＣＨ２‐から選択される基を表わし、ここでｒは１または２であり、ｐは０、１または２である。カンナビノイド作動性レセプターに高親和性、特にＣＢ２レセプターに高選択性を有する化合物が、ＥＰ１，２３０，２２２で記載されている。特に、この特許で記載された化合物は、下記一般構造を有するＳＲ１４１７１６Ａの三環式アナログである：
【化３】
2005350458.tif 000004
上記式中：‐Ｔ‐は‐（ＣＨ２）ｍ‐基を表わし、ここでｍは１または２である；Ｚ２、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５、ｗ６、ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５は異なる意味を有している。
【００１２】
ＣＢ２レセプターを調節しうるピラゾール構造を有した他の化合物はＵＳＰ６，１００，２５９で記載され、下記一般式で表わされる：
【化４】
2005350458.tif 000005
上記式中ｑは１〜６であり、Ａｏ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇは異なる意味を有している。
【００１３】
ＣＢ２レセプターに親和性および選択性を有するピラゾール構造を有した別の化合物は、略称ＳＲ１４４５２８で知られている化合物（M.Rinaldi-Carmona et al.,J.Pharmacol.Expt.Ther.,1998,284,644-650）であり、その構造は以下で示される：
【化５】
2005350458.tif 000006
【００１４】
ＣＢ２レセプターに対してその選択性が知られ、このサブクラスのレセプターにアゴニスト活性を有する他の化合物は、ＪＷＨ‐０１５と称される化合物１‐プロピル‐２‐メチル‐３‐ナフトイルインドールである（M.Glass,Progr.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.,2001,25,743-765）。
【００１５】
カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有する他の化合物の必要性がなお存在していた。
【発明の具体的説明】
【００１６】
本発明の目的は、カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有する、式（Ｉ）のピラゾール誘導体である：
【化６】
2005350458.tif 000007
上記式中：
‐Ｒは以下から選択される基である：
‐直線または分岐状Ｃ１‐Ｃ１０アルキル（窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐ＣＨ２‐Ｗ端末を有しており、Ｗは水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＣＨ２から選択される基である）；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐Ａは以下から選択される基である：
‐式‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｖ‐Ｒ″のエーテル基：ここで
‐ｖは１または２の整数である；
‐Ｒ″は飽和または不飽和ヘテロサイクル、Ｃ３‐Ｃ１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
‐式‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′のケトン基、ここでＺ′は下記の通りである；
‐式‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｚ′のヒドロキシル官能基を有する置換基（Ｚ′はＣ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ３‐Ｃ１５シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリールである）；
‐式‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′のアミド置換基〔Ｔ′は以下から選択される基である：
‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル；
‐Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル；
‐Ｓ、Ｎ、Ｏの中から選択される１つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐非置換であるかまたは１以上のＣ１‐Ｃ７アルキル鎖で置換されたＣ３‐Ｃ１５シクロアルキル（該鎖は、Ｃ５‐Ｃ１５シクロアルキルの場合１〜４、Ｃ４シクロアルキルの場合１〜３、Ｃ３シクロアルキルの場合１〜２である；該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる）；
‐下記式を有する基：
【化７】
2005350458.tif 000008
上記式中、互いに等しいかまたは異なるＲ３およびＲ４は水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルを表わすが、但しＲ３およびＲ４が双方とも水素であることはない；
‐下記式を有する基：
【化８】
2005350458.tif 000009
上記式中、Ｒ５はＣ１‐Ｃ３アルキルを表わし、ｋは１〜３の整数である〕；
‐基ＮＲ１Ｒ２〔Ｒ１およびＲ２は、等しいかまたは異なり、下記の意味を有する：
‐水素；
‐Ｃ１‐Ｃ７アルキル；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜４の置換基を芳香環に場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル（該置換基はＣ１‐Ｃ７脂肪族鎖であり、Ｃ１‐Ｃ３鎖が好ましくは用いられる）；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはＣ１‐Ｃ７アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜４の置換基を場合により有した、５〜１０炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している（該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる１以上の基で場合により置換されている）〕；
‐Ｂは、ハロゲン、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、Ｃ１‐Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１‐Ｃ６アルキルスルフィニル、‐ＣＨ２‐ＮＲ６Ｒ７から選択される基である；ここで：
Ｒ６およびＲ７は、等しいかまたは異なり、各々が別々に下記を表わす：
‐水素；
‐Ｃ１‐Ｃ７アルキル；
‐Ｓ、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはＣ１‐Ｃ７アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜４の置換基を場合により有した、５〜１０炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している（該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の基で場合により置換されている）；
‐Ｄは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、環原子の数と一致した１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）で場合により置換された、ヘテロアリールである。
【００１７】
別記されていないかぎり、全テキストにおいて：
‐用語“アルキル”は、直線状または可能であれば分岐状のＣ１‐Ｃ２０飽和炭化水素鎖を意味する；
‐用語“アルケニル”は、直線または分岐状のＣ２‐Ｃ２０一または多不飽和、好ましくは一不飽和炭化水素鎖を意味する；
‐用語“シクロアルキル”は、例えば３〜８炭素原子、特に４〜６炭素原子の脂肪族単環式環、および８〜１９炭素原子の多環式構造を意味する；該環または環類は不飽和を含まない；
‐用語“飽和ヘテロサイクル”は、少くとも１つの炭素原子がＳ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換された、上記のようなシクロアルキルを意味する；該環は単環式であり、好ましくはヘテロ原子は２以下である；
‐用語“不飽和ヘテロサイクル”は、１以上の二重結合を有した上記のようなシクロアルキルを意味するが、但し該構造は芳香族型の結果ではなく、少くとも１つの炭素原子がＳ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されている；
‐用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される原子を個別に示す；
‐用語“ハロアルキル”は、１以上の水素原子が同数のハロゲン原子で置換された、上記定義によるアルキル；例えばトリフルオロメチル、１‐ブロモ‐ｎ‐ブチル、ペンタクロロエチルを意味する；
‐用語“アリール”は、排他的に炭素原子および水素原子を含む、Ｃ６単環式芳香族基、または少くとも１つの環が芳香族であるＣ８‐Ｃ１９多環式基を意味する；
‐用語“ヘテロアリール”は、単環式基がＣ５‐Ｃ６であり、少くとも１つの炭素原子がＳ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されていること以外は、上記のようなアリールを意味する；好ましくは、ヘテロ原子は単環式基の場合に２以下である；
‐用語“アリールアルキル”は、上記のようにアリールへ結合された、好ましくはＣ１‐Ｃ７の、上記のようなアルキル、例えばベンジルを意味する；
‐用語“アリールアルケニル”は、上記のようにアリールへ結合された、上記のようなアルケニルを意味する；
‐“レセプターに親和性を有する化合物”とは、レセプターに対してインビボでアゴニストまたはアンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト、反アゴニストまたは反アンタゴニスト、あるいは反部分的アゴニスト活性を有する化合物を意味する。このような用語の意味は当業者に周知である。
【００１８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下のものである：
‐Ｒは以下から選択される基である：
‐直線または分岐状Ｃ１‐Ｃ５アルキル（窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐ＣＨ２‐Ｗ端末を有しており、Ｗはハロゲン基である）；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐Ａは下記式のアミド置換基である：
‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′（Ｔ′は式（Ｉ）について示された意味を有するが、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）は除く）；
‐Ｂは、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１‐Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、‐ＣＨ２‐ＮＲ６Ｒ７から選択される基である（Ｒ６およびＲ７は、等しいかまたは異なり、式（Ｉ）で前記された意味を有するが、水素は除く）；
‐Ｄは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ７アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ７ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、５原子を有する環の場合で１〜４、６原子を有する環の場合で１〜５の置換基（該置換基は互いに等しいかまたは異なる）で場合により置換された、５〜６原子の環を有するヘテロアリールである。
【００１９】
下記の式（Ｉ）の化合物が更に好ましい：
‐Ｒは以下から選択される基である：
‐直線または分岐状Ｃ１‐Ｃ５アルキル（窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐ＣＨ２‐Ｗ端末を有しており、Ｗはハロゲン基である）；
‐非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル；
‐Ａは下記式のアミド置換基である：
‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′〔Ｔ′は下記の意味を有する：
‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル；
‐Ｃ１‐Ｃ７ハロアルキル；
‐Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、または互いに等しいかまたは異なる１〜５の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル（該置換基はハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシから選択される）；
‐１つの基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）における前記の意味を有する）；
‐非置換であるか、または１以上のＣ１‐Ｃ７アルキル鎖で置換されたＣ３‐Ｃ１５シクロアルキル（該鎖はＣ５‐Ｃ１５シクロアルキルの場合で１〜４であり、Ｃ４シクロアルキルの場合で１〜３であり、Ｃ３シクロアルキルの場合で１〜２であり、該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる）〕；
‐Ｂは、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、‐ＣＨ２‐ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、等しいかまたは異なり、式（Ｉ）で前記された意味を有するが、水素は除く）から選択される基である；
‐Ｄは、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールである（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、１、２、３または４の置換基で場合により置換されている；好ましくは、５原子を有するヘテロアリールが用いられ、更に好ましくはチオフェンおよびフランから選択される）。
【００２０】
Ａ＝‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′（Ｔ′は前記の通りである）である式（Ｉ）の化合物が、好ましくは用いられる。
【００２１】
上記化合物の例は以下である：
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド；
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド；
ｐ‐メトキシフェニル‐５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジド。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、置換基に応じて、それらの構造に１以上のキラル中心を有することがある。
【００２３】
すべての様々な異性体および対応混合物が本発明に包含されている、と考えられる。式（Ｉ）の化合物には、シス‐トランス型異性体も存在しうる。
【００２４】
本出願人は、式（Ｉ）の化合物がカンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに親和性を有することを、意外にも予想外に発見したのである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の上記水和物、溶媒和物および薬学上許容される塩は、すべての様々な異性体および対応混合物も含めて、本発明の別な目的である。用語“水和物”および“溶媒和物”の意味は当業者に周知である。
【００２６】
本発明の別な目的は、下記のような一般式（Ｉ）の化合物の製造方法である：
ｉ）下記一般式（II）の酸、またはアシルハライド、無水物、混合無水物、イミダゾリド、エステル‐アミド付加物、直線または分岐状で可能ならばＣ１‐Ｃ４のアルキルエステルから選択されるその反応誘導体の１つの合成：
【化９】
2005350458.tif 000010
下記ステップからなる：
‐式(III)の化合物から出発し、反応条件下で不活性な溶媒、例えばＤＭＦ中、室温または１５〜３０℃で、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムおよびシュウ酸ジエチルとの反応（クライセン縮合）により、式（IV）のα‐ヒドロキシ‐γ‐ケトエステル（ＢおよびＤは前記の通りである）を得る：
【化１０】
2005350458.tif 000011
上記式中Ｍｅはアルカリ金属である；
‐還流下アルコール溶媒または酢酸中で、式（IV）の化合物と式（Ｖ）（Ｒは前記の通りである）のヒドラジン（該化合物（Ｖ）は場合により塩酸塩の形である）との反応により、式（II）の酸のエチルエステル、式（VI）の化合物を得る：
【化１１】
2005350458.tif 000012
‐還流下で式（VI）の化合物の水アルコール溶液中で水酸化アルカリでの塩基性加水分解により、一般式（II）の酸を得る；
‐場合により、一般式（II）の酸の反応誘導体の形成（該誘導体は前記の通りである）；
ii）一般式（Ｉ）においてＡ＝‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｖ‐Ｒ″（Ｒ″は前記の通りである）のとき、対応化合物は、式（II）の酸、またはそのエステルの１つ、例えばエチルエステルから出発して製造され、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムのような有機金属水素化物、または水素化リチウムおよびアルミニウムを用いて、第一ステップで不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中室温で操作することにより一級アルコールへ還元され、次いで得られた一級アルコールが、水素化アルカリ、例えば水素化ナトリウムの存在下で、式Ｒ″‐（ＣＨ２）Ｈａｌのアルキルハライド（Ｈａｌ＝ハロゲン）と室温で反応させられ、Ａ＝‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｖ‐Ｒ″の上記化合物を得る。
【００２７】
式（Ｉ）においてＡ＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′（Ｚ′は前記の通りである）のとき、式（Ｉ）の化合物は下記方法の１つに従い製造できる：
‐反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはジクロロメタン中、初めに０℃、次いでエステル消失まで室温で、一般式（II）の酸のエステル、好ましくはエチルエステルを、アミンの塩酸塩（アミンは塩酸塩、好ましくはＨＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３・ＨＣｌである）と共に、トリアルキルアルミニウム、好ましくはＡｌ（ＣＨ３）３と反応させ；次いで０℃で反応混合物へＺ′ＭｇＢｒ（Ｚ′は前記の通りである）を加え、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を得るまで室温で反応させる；
‐反応条件下で不活性な溶媒中で、式（II）の酸、またはその反応誘導体の１つを、式Ｚ′−Ｍｅ＋の有機金属塩（Ｍｅ＋は好ましくはアルカリ金属カチオン、例えばリチウムである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を得る。
【００２８】
上記の２つのプロセスのうちでは、前者が好ましく用いられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）においてＡ＝‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｚ′（Ｚ′は前記の通りである）のとき、合成は２ステップで行われる：
‐前記の２つの反応のうち１つを用いることにより式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）を製造し；
‐室温で式（Ｉ）の化合物（Ｒ′＝‐Ｃ（Ｏ）‐Ｚ′）と水素化リチウムおよびアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、式（Ｉ）の最終生成物（Ａ＝‐ＣＨ（ＯＨ）‐Ｚ′）を得る。
【００３０】
一般式（Ｉ）においてＡ＝‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐Ｔ′（Ｔ′は前記の通りである）のとき、該化合物は、反応条件下で不活性な溶媒中、通常室温で、前記のような対応反応誘導体の形で式（II）の酸と下記一般式の化合物との反応により製造される：
Ｈ２Ｎ‐Ｔ′        (VII)
上記式中Ｔ′は前記の意味を有する。
【００３１】
式(III)および(VII)の化合物は市販されているか、または当業界の刊行物に記載されている。
【００３２】
式（II）の酸の好ましい例は以下である：
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルチオフェン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐クロロフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐ブロモフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐クロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸；
５‐（４‐メチルフラン‐２‐イル）‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸
【００３３】
薬学上許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物を薬学的観点から許容される有機または無機酸で処理することにより得られるすべての塩を意味する。例えば塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩が挙げられる。刊行物：”Remington,The Science and Practice of Pharmacy”,vol.II,1995,page 1457参照。
【００３４】
本発明の別な目的は、異性体およびそれらの混合物、対応する水和物または溶媒和物または薬学上許容される塩を含む、一般式（Ｉ）の化合物を含有した医薬組成物である。
【００３５】
医薬組成物とは、すべての異なる異性体および対応混合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩を含めた式（Ｉ）の活性成分が、賦形剤、キャリア、色素、保存剤、香味剤および使用が製薬業界で知られている他の添加物と混和された製剤を意味する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、口、皮下、舌下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、直腸、目、鼻内経路から投与される。上記の医薬組成物には、例えば分散液、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、粉末、カプセル、エアゾル、坐剤、錠剤、シロップ、エリキシル、クリーム、ゲル、軟膏、硬膏がある。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、製薬技術の公知方法に従い得られる。例えば、上記の医薬組成物は、参考のためここに組み込まれるＵＳＰ６，０２８，０８４で示されたプロセスに従い得られる。
【００３８】
医薬組成物は、特許出願ＵＳ２００３／０００３１４５で示された方法および添加物を用いることでも製造しうる。これらの処方では、製薬業界で常用されているアルキル硫酸ナトリウムまたは他の界面活性剤が用いうる。
【００３９】
例えば、式（Ｉ）の化合物あるいは対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩の経口投与に向いた医薬組成物は、すべての様々な異性体および対応混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、または対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩０．５〜２０重量％；アルキル硫酸ナトリウムまたは他の界面活性剤０．０５〜０．５重量％；例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他のセルロース誘導体のようなディスグリゲート剤(disgregating agent)２．５〜１０重量％から形成される。
【００４０】
様々な異性体および関連混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、対応する水和物または溶媒和物および薬学上許容される塩、および本発明のそれら医薬組成物は、カンナビノイド作動性ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターにインビトロで高親和性を有している。実施例参照。更に詳しくは、本発明の化合物はＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターに対して０．５μＭ以下のＫｉ値を有している。
【００４１】
本発明は、哺乳類およびヒトでＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターが関与する疾患の治療用製品を製造するための、様々な異性体および各混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩、またはそれらを含有した医薬組成物の使用にも関する。
【００４２】
特に、ＣＢ２レセプターに親和性を有する、様々な異性体および各混合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩を含めた、あるいは対応医薬組成物の形態をとる式（Ｉ）の化合物は、免疫系細胞または免疫障害が関与する疾患の治療、または例えば骨粗鬆症、腎虚血および炎症状態のような他の病変の治療に用いうる。
【００４３】
ＣＢ２レセプターに親和性を有する、様々な異性体および各混合物を含めた本発明の化合物、対応する水和物または溶媒和物および薬学上許容される塩、および各医薬組成物は、臓器移植に関連した疾患、同種異系移植における予防的拒絶療法、他の免疫抑制療法を受けた患者における移植拒絶治療、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）の治療および予防、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、リウマチ様多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎のような疾患の治療にも用いうる。
【００４４】
更に、ＣＢ１レセプターに親和性を有する、様々な異性体および各混合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩を含めた、あるいは対応医薬組成物の形態をとる式（Ｉ）の化合物は、緑内障または眼性緊張亢進のような眼疾患、喘息および慢性気管支炎のような肺疾患、アレルギーおよびアレルギー反応（例えば、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎）、例えば関節炎のような炎症の治療に用いうる。
【００４５】
ＣＢ１レセプターに親和性を有する、様々な異性体および各混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、対応する水和物または溶媒和物および薬学上許容される塩、および各医薬組成物は、痛み治療の鎮痛剤として、不安、気分問題、せん妄状態、一般的に精神分裂病の精神病性苦痛、うつ病治療、乱用および／または依存物質が用いられる場合（例えば、アルコール依存症およびタバコ依存症）にも用いうる。
【００４６】
ＣＢ１レセプターに親和性を有する、様々な異性体および各混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、対応する水和物または溶媒和物および薬学上許容される塩、および各医薬組成物は、特に化学療法を受けている患者の場合で、嘔吐、悪心、眩暈を軽減するために；神経障害、片頭痛、ストレス、心身が原因の疾患、てんかん、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、および認知症および記憶喪失の治療、食欲に関連した問題（肥満、過食症）の治療、胃腸管および胆嚢の病変、心血管系疾患、泌尿器および生殖器問題の治療、神経炎症病変、例えば多発性硬化症、ギヤン・バレー症候群、ウイルス性脳炎の治療にも用いうる。
【００４７】
様々な異性体および各混合物、対応する水和物または溶媒和物および薬学上許容される塩、およびそれらの医薬組成物を含めた本発明の化合物の中では、ＣＢ２レセプターに対する場合より、少くとも５倍、好ましくは少くとも１０倍高い親和性をＣＢ１レセプターに対して有しているものが、ＣＢ１レセプターが関与する疾患の治療で好ましく用いられる。
【００４８】
ＣＢ１レセプターに対する場合より、少くとも５倍、好ましくは少くとも１０倍高い親和性をＣＢ２レセプターに対して有している、異性体および対応混合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩を含めた、あるいは対応する医薬組成物の形態をとる式（Ｉ）の化合物は、逆に、ＣＢ２レセプターが関与する疾患の治療で好ましく用いられる。
【００４９】
ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターの調節が上記のように関与する様々な病変の治療に向けた、様々な異性体およびそれらの混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、対応する水和物または溶媒和物および薬学上許容される塩、および各医薬組成物の使用は、上記治療に用いられている公知方法を利用することにより行える。
【００５０】
特に、化合物の投与は具体的治療にとり十分な有効量で行われねばならない。同様に、投与量、投与経路および薬量判定は、疾患類型化、病変重篤度、患者の身体条件および特徴（例えば、年齢、体重、活性成分に対する応答性）、具体的治療用に選択される式（Ｉ）の化合物の薬物動態および毒性に応じて決定される。
【００５１】
好ましい１日投与量範囲は、治療される哺乳類の体重Ｋｇ当たり本発明の式（Ｉ）の化合物０．０１〜１００ｍｇである。ヒトの場合、好ましい１日投与量範囲は化合物０．１〜１０００ｍｇ／Ｋｇ体重、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
【００５２】
本発明の別な目的は、哺乳類またはヒトでカンナビノイド作動性ＣＢ１またはＣＢ２レセプターの特定およびマーキング用の、放射線標識された、異性体および対応混合物を含めた式（Ｉ）の化合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩、および各医薬処方物の使用である。
【００５３】
更に、異性体および対応混合物を含めたヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物、対応する水和物、溶媒和物または薬学上許容される塩、および各医薬処方物は、ＣＢ１またはＣＢ２レセプターの単離、精製および特徴付け、対応活性部位の特定に用いられる、免疫化学法で検出可能なリガンドを得るために用いうる。
【実施例】
【００５４】
下記例は本発明をより理解するためにあり、その限定のためではない。
【００５５】
例
例１．１
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエチルエステルの製造
【化１２】
2005350458.tif 000013
１．１ａ）４‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐３‐メチル‐２，４‐ジオキシ酪酸エチルの製造
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中５‐クロロ‐２‐プロピオニルチオフェン（５．７２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に、６０重量％鉱油中懸濁物として水素化ナトリウム（６．８７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を約１０℃の温度で加える。それをこの温度で攪拌しながら更に１０分間置く。最後にシュウ酸ジエチル（６．８７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ／氷中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。水溶液を回収し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水洗し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発により除去する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルで油エーテル／酢酸エチル８／２ｖ／ｖ）により精製する。ジケトエステルを出発物質との混合物として黄色油状物（１．３７，収率２８．１８％）の形で単離する。ジケトエステルの分析特徴：Ｒｆ０．３９２（シリカゲルプレート上油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．２５‐２６℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６５３（Ｃ＝Ｏ）；１７３１（Ｃ＝Ｏ）；１７５１（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ４Ｓの分析計算値：Ｃ，４８．０９；Ｈ，４．０４；Ｃｌ，１２．９０．実測値：Ｃ，４８．２３；Ｈ，４．１３；Ｃｌ，１２．９８。
【００５６】
１．１ｂ）５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエチルエステルの合成
酢酸（２ｍｌ）中前反応で得られた化合物（３．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および２，４‐ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．００ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）から形成される混合物を還流温度で１．５時間反応させた。次いで混合物を室温で冷却し、水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液を加えることでｐＨを中和した。次いで水相をエチルエーテルで抽出し、エーテル相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去することで濃縮する。粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２ｖ／ｖ）により精製し、最後に固化しやすい赤‐橙色油状物（０．８３ｇ，収率５４．９７％）の形でエステルを単離した。Ｒｆ０．５３７（シリカゲルプレート上油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．９１‐９２℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１７１０（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．３４‐７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．４６‐７．４７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，４９．１２；Ｈ，３．１５；Ｃｌ，２５．５８；Ｎ，６．７４．実測値：Ｃ，４９．５４；Ｈ，３．１８；Ｃｌ，２５．７６；Ｎ，６．８８。
【００５７】
例１．２
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエチルエステルの製造
１．２ａ）４‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐３‐エチル‐２，４‐ジオキシ酪酸エチル
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中５‐クロロ‐２‐ブチニルチオフェン（５．７２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に、６０％鉱油中懸濁物として水素化ナトリウム（６．８７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を約１０℃の温度で加えた。それをこの温度で攪拌しながら更に１０分間置く。最後にシュウ酸ジエチル（６．８７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、それを攪拌しながら室温で３時間反応させる。最後に、反応混合物をＨ２Ｏ／氷中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。次いで水溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により精製して、出発物質と一緒に黄色油状ジケトエステルの混合物（０．２６ｇ，収率１５．８％）を得る。ジケトエステルの分析特徴：Ｒｆ０．４５９（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．２８‐２９℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６５２（Ｃ＝Ｏ）；１７３０（Ｃ＝Ｏ）；１７７３（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．９１‐２．１６（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ４Ｓの分析計算値：Ｃ，５０．０３；Ｈ，４．５５；Ｃｌ，１２．２４．実測値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，４．５４；Ｃｌ，１２．２８。
【００５８】
１．２ｂ）５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエチルエステルの製造
酢酸（２ｍｌ）中前ステップで単離された化合物（１．７３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および２，４‐ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）から形成される混合物を還流温度で１．５時間反応させ、次いで室温で冷却した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでエチルエーテルで抽出した。エーテル相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を得、そこからフラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により白‐橙色固体物（０．５０ｇ，収率６７．２３％）の形でエステルを単離する。Ｒｆ０．６０９（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．９１‐９２℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１７１２（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．８４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．３４‐７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．４６‐７．４７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，３．５３；Ｃｌ，２４．６８；Ｎ，６．５０．実測値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，３．５２；Ｃｌ，２４．７５；Ｎ，６．５２。
【００５９】
例１．３
１‐（５‐クロロペンチル）‐５‐（５′‐クロロチオフェン‐２′‐イル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエチルエステルの製造
例１．１ａで製造されたジケトエステルをクロロペンチルヒドラジンと反応させて、ピラゾール‐エステル化合物を形成するために、例１．２ｂで示されたものと同様の方法を用いた。フラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）による精製で、橙色油状物（収率１５％）を得た。Ｒｆ０．２３（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．６３‐６４℃／２．７ｍｍＨｇ；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１７１６（ＣＯＯＥｔ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４‐１．４４（ｍ，５Ｈ）；１．６６‐１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；Ｃ１６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，５．３７；Ｃｌ，１８．８９；Ｎ，７．４６；Ｓ，８．５４．実測値：Ｃ，５１．１２；Ｈ，５．３７；Ｃｌ，１８．９２；Ｎ，７．４９；Ｓ，８．５５。
【００６０】
例２．１
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸の製造
例１．１で得られたエステル（２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のメタノール（９ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）のメタノール溶液（７ｍｌ）を加えた。それを還流下で攪拌しながら８時間置く。次いで反応混合物を水および氷に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。生成した沈殿物を真空下で濾過する。次いで固体物をＨ２Ｏで洗浄し、ストーブで乾燥させ、分析上純粋な白色固体物として、予想された酸０．６７ｇ（収率８６．４５％）を得る。Ｒｆ０．４７２（クロロホルム／メタノール９／１）；ｍ．ｐ．２１５‐２１６℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６８６（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４４（ｓ，３Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；６．８３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．３４‐７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｄ２ＯでＯＨ交換）；７．４４‐７．５０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，４６．４７；Ｈ，２．３４；Ｃｌ，２７．４４；Ｎ，７．２３．実測値：Ｃ，４６．５４；Ｈ，２．１９；Ｃｌ，２７．２８；Ｎ，７．０６。
【００６１】
例２．２
１‐（５‐クロロペンチル）‐５‐（５′‐クロロチオフェン‐２′‐イル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸の製造
メタノール（１０ｍｌ）中例１．２ｃで製造された三環式エステル（２．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に、メタノール（７ｍｌ）に溶解されたＫＯＨ（４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた。反応混合物を還流下で８時間攪拌した。次いでそれを水および氷に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。溶液をエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで溶媒を減圧下で除去した。こうして予想された酸を橙色油状物（収率９０％）として得た。Ｒｆ０．４７（クロロホルム／メタノール９／１）；ｂ．ｐ．９４‐９５℃／２．７ｍｍＨｇ；ＩＲ１６９３（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７‐１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．６４‐１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，４８．４２；Ｈ，４．６４；Ｃｌ，２０．４２；Ｎ，８．０７；Ｓ，９．２３．実測値：Ｃ，４８．３１；Ｈ，４．６３；Ｃｌ，２０．４５；Ｎ，８．０９；Ｓ，８．２５。
【００６２】
例２．３
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸の製造
例１．２で製造されたエステル（１．１６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のメタノール（５．５ｍｌ）溶液に、メタノール（４ｍｌ）中ＫＯＨ溶液（２．２３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた。反応混合物を還流下で攪拌しながら一夜維持した。最後にそれを水および氷に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。沈殿物を真空下で濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ストーブで乾燥させ、分析上純粋な白色固体物の形で酸０．４０ｇ（収率８５．８４％）を得る。Ｒｆ０．４２８（クロロホルム／メタノール９／１）；ｍ．ｐ．２０７‐２０８℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６９２（Ｃ＝Ｏ）；３４３４（ＯＨ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＯＨ交換）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．３１‐７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓの分析計算値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，２．７７；Ｃｌ，２６．４１；Ｎ，６．９９．実測値：Ｃ，４７．８４；Ｈ，２．７６；Ｃｌ，２６．４８；Ｎ，６．９７。
【００６３】
例３．１ａ
５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエステル‐アミド付加物の製造
ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中例２．１で得られた酸（０．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール，０．７７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＥＤＣ（１‐（３‐ジアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩，０．７７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えた。溶液を攪拌下室温で３０分間維持し、次いで例３．１ｂ〜３．１ｇで後記される化合物を製造するために、形成されたアミドを単離することなく、そのまま用いた。
【００６４】
例３．１ｂ
Ｎ‐ピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミドの製造
例３．１ａで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中１‐アミノピペリジン（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により精製して、白色固体物の形でカルボキサミド０．１６ｇ（収率５５．１７％）を得た。Ｒｆ０．２５（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．１２５‐１２６℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６６２（Ｃ＝Ｏ）；３２１３（ＮＨ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８‐１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６９‐１．８０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．３０‐７．３６（ｍ，２Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；７．４９‐７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ＣＨ３）；２３．３３（ＣＨ２）；２５．４０（２×ＣＨ２）；５７．０８（２×ＣＨ２）；１１９．４４（Ｃ）；１２６．３９（ＣＨ）；１２７．７９（Ｃ）；１２７．９７（ＣＨ）；１２８．１７（ＣＨ）；１３０．２２（Ｃ）；１３０．３２（ＣＨ）；１３０．７５（ＣＨ）；１３０．８４（Ｃ）；１３３．７３（Ｃ）；１３５．６２（Ｃ）；１３６．５４（Ｃ）；１４４．２８（Ｃ）；１５９．７０（ＣＯ）；Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４ＯＳの分析計算値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，４．０８；Ｃｌ，２２．６４；Ｎ，１１．９３．実測値：Ｃ，５１．２４；Ｈ，４．０９；Ｃｌ，２２．５８；Ｎ，１１．９０。
【００６５】
例３．１ｃ
Ｎ‐ホモピペリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミドの製造
例３．１ａで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中１‐アミノホモピペリジン（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により精製して、白色固体物の形でカルボキサミド０．１０ｇ（収率３２．２６％）を得た。Ｒｆ０．３７５（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．１３４‐１３５℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６６０（Ｃ＝Ｏ）；３２８９（ＮＨ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０‐１．８０（ｍ，８Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．３２‐７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４９‐７．５１（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ＣＨ３）；２６．３０（２×ＣＨ２）；２６．９４（２×ＣＨ２）；５８．３３（２×ＣＨ２）；１１９．３１（Ｃ）；１２６．３７（ＣＨ）；１２７．３２（Ｃ）；１２７．９４（ＣＨ）；１２８．１３（ＣＨ）；１３０．２９（ＣＨ）；１３０．７２（ＣＨ）；１３２．４１（Ｃ）；１３２．７１（Ｃ）；１３５．６２（Ｃ）；１３６．４８（Ｃ）；１３６．８９（Ｃ）；１４４．２３（Ｃ）；１６０．０２（ＣＯ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ４ＯＳの分析計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，４．３７；Ｃｌ，２１．９８；Ｎ，１１．５８．実測値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，４．３５；Ｃｌ，２２．０２；Ｎ，１１．６１。
【００６６】
例３．１ｄ
Ｎ‐ピロリジニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミドの製造
例３．１ａで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中１‐アミノピロリジン塩酸塩（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびＴＥＡ（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル７／３）により精製して、白色固体物としてカルボキサミド０．３７ｇ（収率７７．４２％）を得た。Ｒｆ０．１７８（油エーテル／酢酸エチル７／３）；ｍ．ｐ．１８７‐１８８℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６６４（Ｃ＝Ｏ）；３２１５（ＮＨ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８２‐１．９５（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．９４‐３．０５（ｍ，４Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．３３‐７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．４９‐７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ＣＨ３）；２２．２１（２×ＣＨ２）；５４．４１（２×ＣＨ２）；１１９．３２（Ｃ）；１２６．３８（ＣＨ）；１２７．２７（Ｃ）；１２７．９６（ＣＨ）；１２８．１５（ＣＨ）；１３０．３１（ＣＨ）；１３０．７２（ＣＨ）；１３２．４４（Ｃ）；１３３．７３（Ｃ）；１３５．５９（Ｃ）；１３６．５４（Ｃ）；１３６．９６（Ｃ）；１４４．２２（Ｃ）；１６０．５７（ＣＯ）；Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４ＯＳの分析計算値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，３．７６；Ｃｌ，２３．０３；Ｎ，１２．２９．実測値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，３．７７；Ｃｌ，２３．２７；Ｎ，１２．３１。
【００６７】
例３．１ｅ
Ｎ‐フェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミドの製造
例３．１ａで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中アニリン溶液（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により精製して、固体物の形でカルボキサミド０．３３ｇ（収率５６．６７％）を得た。Ｒｆ０．６６１（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．１７５‐１７６℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６７６（Ｃ＝Ｏ）；３３７８（ＮＨ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５２（ｓ，３Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．３１‐７．４３（ｍ，４Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ＣＨ３）；１１９．４５（Ｃ）；１１９．７２（ＣＨ×２）；１２４．０７（ＣＨ）；１２６．４４（ＣＨ）；１２７．１０（Ｃ）；１２８．０１（ＣＨ）；１２８．３６（ＣＨ）；１２８．９７（ＣＨ×２）；１３０．３６（ＣＨ）；１３０．６９（ＣＨ）；１３２．６３（Ｃ）；１３３．７６（Ｃ）；１３５．５３（Ｃ）；１３６．６７（Ｃ）；１３７．４８（Ｃ）；１３７．７６（Ｃ）；１４４．７４（Ｃ）；１６０．２４（ＣＯ）；Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３ＯＳの分析計算値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，３．０５；Ｃｌ，２２．９８；Ｎ，９．０８；Ｓ，６．９３．実測値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，２．９８；Ｃｌ，２２．７９；Ｎ，８．９５；Ｓ，６．８７。
【００６８】
例３．１ｆ
Ｎ‐フェニル‐５‐（５‐クロロチオフェン‐２‐イル）‐１‐（２′，４′‐ジクロロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボヒドラジドの製造
【化１３】
2005350458.tif 000014
例３．１ａで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中塩酸フェニルヒドラジン（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびＴＥＡ（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により精製して、黄色固体物として予想生成物０．３８ｇ（収率６２．１０％）を得た。Ｒｆ０．３２１（油エーテル／酢酸エチル８／２）；ｍ．ｐ．１５４‐１５５℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）３３０２（ＮＨ）；３１８７（ＮＨ）；１６８０（ＣＯ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４４（ｓ，３Ｈ）；６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．９０‐６．９８（ｍ，３Ｈ）；７．２０‐７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３７‐７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ＣＨ３）；１１３．６１（ＣＨ×２）；１１９．５４（Ｃ）；１２１．２０（ＣＨ）；１２６．４６（ＣＨ）；１２７．３０（Ｃ）；１２８．０３（ＣＨ）；１２８．３２（ＣＨ）；１２９．１７（ＣＨ×２）；１３０．３９（ＣＨ）；１３０．６３（ＣＨ）；１３２．６７（Ｃ）；１３３．６６（Ｃ）；１３５．５１（Ｃ）；１３６．６８（Ｃ）；１３７．１８（Ｃ）；１４３．１６（Ｃ）；１４８．１６（Ｃ）；１６２．３９（ＣＯ）；Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４ＯＳの分析計算値：Ｃ，５２．７９；Ｈ，３．１６；Ｃｌ，２２．２６；Ｎ，１１．７３．実測値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，３．１６；Ｃｌ，２２．２３；Ｎ，１１．７５。
【００６９】
例３．１ｇ
１‐（５‐クロロペンチル）‐５‐（５′‐クロロチオフェン‐２′‐イル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸のエステル‐アミド付加物の製造
ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中例２．２で得られた酸（０．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（１‐ヒドロキシベンゾチアゾール，０．７７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＥＤＣ（０．７７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで例３．１ｈで記載される化合物を製造するために、そのまま用いた。
【００７０】
例３．１ｈ
Ｎ‐ピペリジニル‐１‐（５‐クロロペンチル）‐５‐（５′‐クロロチオフェン‐２′‐イル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミドの製造
例３．１ｇで製造された化合物の溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中１‐アミノピペリジン（１．２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（油エーテル／酢酸エチル８／２）により精製して黄色油状物を得、これを油エーテルで処理し、白色固体物として予想生成物（収率２３％）を得た。Ｒｆ０．１６（油エーテル／酢酸エチル７／３）；ｍ．ｐ．７２‐７３℃；ＩＲ（ヌジョール）（λ＝ｃｍ−１）１６６２（Ｃ＝Ｏ）；３２１７（ＮＨ）；１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７‐１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．７１‐１．８２（ｍ，８Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２ＯでＮＨ交換）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ＣＨ３）；２３．３９（ＣＨ２）；２３．７８（ＣＨ２）；２５．４７（２×ＣＨ２）；２９．５６（ＣＨ２）；３１．８５（ＣＨ２）４４．６３（ＣＨ２）；４９．７８（ＣＨ２）；５７．１１（２×ＣＨ２）；１２０．１１（Ｃ）；１２６．７０（ＣＨ）；１２７．７８（Ｃ）；１２９．０２（ＣＨ）；１３２．５６（Ｃ）；１３４．６３（Ｃ）；１４１．８３（Ｃ）；１６０．１５（ＣＯ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４ＯＳの分析計算値：Ｃ，５３．１４；Ｈ，６．１０；Ｃｌ，１６．５１；Ｎ，１３．０５；Ｓ，７．４７．実測値：Ｃ，５２．９８；Ｈ，６．０８；Ｃｌ，１６．５５；Ｎ，１３．０８；Ｓ，７．４８。
【００７１】
式（Ｉ）の他の化合物の例は表１で記載されている。用いられた出発酸は例２．１および２．２のものである；合成は、従来技術で知られている反応剤を用いることにより、例３．１ａ〜３．１ｈで記載されたものと同様に行った。
【表１】
2005350458.tif 000015
【表２】
2005350458.tif 000016
【表３】
2005350458.tif 000017
【００７２】
例４
カンナビノイド作動性ＣＢ１およびＣＢ２レセプターに対する親和性
カンナビノイド作動性ＣＢ１およびＣＢ２レセプターに対する本発明の化合物の親和性を、下記方法を利用することにより、ラジオレセプター結合試験からインビトロで評価した。
【００７３】
レセプター結合技術によれば、対象化合物が特定レセプターと結合するかどうか、どの程度の親和性および特異性で結合するのかを実際に評価しうる。特定レセプターに対する対象化合物の親和性を評価するために、該レセプターが存在する組織の特別調製物を用いて、放射性となるように処理されて該レセプターへの親和性が知られた他の化合物と試験化合物を競合させる。放射性化合物を排除しうる試験化合物の能力が、該化合物が対象レセプターと結合する親和性の指標を示すことになる。更に、レセプター‐化合物複合体に存在する放射能の読み取りから、レセプターと結合した化合物量を正確に計算しうる。したがって、この方法によると、特定レセプターに対する新たな化合物の親和性を即座に特定し、こうしてその薬理活性について予測することが可能である。同様の実験スキームを繰返すことにより、他種のレセプターに対する化合物の親和性を評価し、こうして特異度を判定することも可能である。
【００７４】
レセプター結合技術によれば、薬理活性を有する新たな分子のスクリーニングに用いられることに加えて、例えば薬物および／または特定病変への長期暴露に相関してレセプターレベルで生じうる変化に関する有用な情報を提供しうる。実際には、これらの状況下において、アゴニストまたはアンタゴニスト親和性を変化させ、結果的にレセプター自体の正常機能に影響を与えるような、存在するレセプター量の変化または構造変化が示される。
【００７５】
実験は、標準飼育条件下（温度２２±２℃、相対湿度６０％、１２時間明暗サイクルの人工照明）において２０匹の群でケージに飼われた実験動物（ラット）を用いることにより、動物実験に関する欧州共同体のガイドライン（ＥＥＣ  Ｎｏ．８６／６０９）に従い行った。餌および水は自由に入手できた。
【００７６】
用いられた操作では、化合物〔３Ｈ〕‐ＣＰ‐５５，９４０（New England Nuclear,Boston,ＭＡ,ＵＳＡ）の使用に基づき、ＣＢ１レセプターに対する親和性の評価向けに生体組織としてラット脳、およびＣＢ２レセプターに対する親和性評価向けにラット脾臓を利用している。
【００７７】
動物を頸部脱臼により犠牲にし、全脳（小脳は除く）および脾臓を速やかに摘出し、氷中で維持した。
【００７８】
組織をUltra-Turraxにより１５倍容量（重量／容量）のＴＭＥ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中でホモゲナイズし、４℃に冷却された遠心機で１０８６×ｇで１０分間遠心した。得られた上澄をBeckman SW41ローターを用いることにより４℃で３０分間４５，０００×ｇで遠心し、最終ペレットを５０倍容量のＴＭＥに再懸濁した。
【００７９】
得られた膜（５０〜８０μｇのタンパク質）を、５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有した最終容量０．５ｍｌのＴＭＥ緩衝液中、３０℃で１時間にわたり、１ｎＭジ〔３Ｈ〕‐ＣＰ‐５５，９４０の存在下でインキュベートした。非特異的結合を１μＭ濃度でＣＰ‐５５，９４０の存在下において測定した。すべての実験は、非特異的結合を減少させるために、Sigma-Cote（Sigma Chemical Co.Ltd.,Poole,ＵＫ）で処理されたポリプロピレン試験管中で行った。
【００８０】
競合的阻害結合曲線の作製のために、８種の異なる濃度の各化合物を用いた。対照化合物として、ＣＢ１レセプター用にＳＲ１４１７１６ＡおよびＣＢ２レセプター用にＳＲ１４４５２８を利用した。
【００８１】
インキュベートを中断して、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有したＴＭＥ緩衝液（４℃）を加え、０．５％のポリエチルアミン（ＰＥＩ）で前処理されたWhatman GFCフィルターにより真空下で濾過装置（Brandell,Gaithersburg,ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて濾過した。フィルターは１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有したＴｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）５ｍｌで３回洗浄し、シンチグラフィー（Ultima Gold MV,Packard）用の液体４ｍｌを含有したプラスチック製バイアルへ個別に入れた。
【００８２】
フィルターに存在する放射能は、シンチレータースペクトロフォトメーター（Tricarb 2100,Packard,Meridien,ＵＳＡ）により測定した。
【００８３】
タンパク質測定は、Bio-Rad（Milano,Italia）提供のプロトコールおよび反応剤を用いることで、Bradford法により行った。
【００８４】
実験は三重に行い、結果は５回の独立した実験で確認した。
【００８５】
ＣＢ１およびＣＢ２レセプターに対する化合物の親和性はＫｉで表示した。
【００８６】
表４では、インビトロ試験で行われた、本発明の化合物で得られたＫｉ値を示している。本発明の化合物の親和性を、対照化合物ＳＲ１４４５２８およびＳＲ１４１７１６Ａ（RimonobantＲ）に関するものと比較している。
【００８７】
表は、ＣＢ１および／またはＣＢ２レセプターで活性な従来化合物の場合に匹敵する活性を、本発明の化合物がそれに対して有していることを示している。
【００８８】
例５
インビボ体温低下試験
上記のように、偽カンナビ活性を有する化合物はインビボで次の作用を示す：活性低下、体温低下、鎮痛およびカタレプシー（B.R.Martin et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.,1991,40,471-478；P.B.Smith et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,270,219-227）。温度調節機能を発揮しうるためには、カンナビノイド作動性レセプターに活性を有する化合物は、温度を調節する上記レセプターの中心部位が視床下部の視索前核に位置しているため、血液脳関門を通過できねばならない（S.M.Rawls et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2002,303,395-402）。血液脳関門を通過しうるＣＢ１アゴニスト化合物で治療後、偽カンナビ活性は体温の低下の発現により出現した。血液脳関門を通過しうるＣＢ１アンタゴニスト化合物の場合は、該化合物の治療でいかなる体温変化も呈しないが、しかしながらそれは対照ＣＢ１アゴニストＷＩＮ５５，２１２‐２に対してアンタゴニスト活性を呈し、そのため後者により誘導される体温低下に対抗する。
【００８９】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物のインビボ活性を評価するために、該化合物で行われた治療の結果として誘導される体温低下を評価する試験を行った。試験は、M.Rinaldi-Carmona et al.,FEBS Letters,1994,350,240-244による操作説明に従い、実験動物（ラット）で行った。ラットの直腸温度を２ｍｍの深さに挿入された電子体温計により調べた。測定は１時間かけて慣らしたラットで行った。直腸温度は、試験される化合物のｉ．ｐ．投与の前および（３０〜１２０分）後に調べた。
【００９０】
試験される化合物の投与後に温度低下が見られなかった場合は、対照ＣＢ１アゴニスト化合物ＷＩＮ５５，２１２‐２に対するそのアンタゴニスト活性を評価した。この目的のため、ＷＩＮ５５，２１２‐２投与の３０分前で、試験化合物のｉ．ｐ．投与時に、直腸温度測定を行った。血液脳関門を通過して、ＷＩＮ５５，２１２‐２のＣＢ１アゴニスト活性に拮抗しうる化合物は、対照アゴニストにより誘導される温度低下と実際に対抗しうる。
【００９１】
各試験を動物１０匹で繰返した；報告された結果は動物１０匹で得られた結果の平均である。
【００９２】
後で報告される例は、例４のインビトロ試験で示されたように、ＣＢ１レセプターに親和性を有する本発明化合物（Ｉ）（例５．１および５．２）が血液脳関門を通過しうることを示している。特に、体温にいかなる影響も有しないが、ＷＩＮ５５，２１２‐２により誘導される温度低下と対抗しうる、例５．１および５．２の式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ１アンタゴニストである。
【００９３】
例５．１
試験は例３．１ｃの化合物で行った。例３．１ｃの化合物を３滴のTween 80と共に水に分散させた水性サンプルを用いた。上記操作に従い、各々用量０．１；０．５；１．０；３．０；６．０（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）で処置を行った。
【００９４】
いずれの試験例でも、生理液投与と比べて、処置ラットで体温の低下はなかった（３８℃）。
【００９５】
ＷＩＮ５５，２１２‐２（３ｍｇ化合物／ｋｇ体重）に対するアンタゴニスト活性の評価の場合には、ＷＩＮ５５，２１２‐２のみでの処置と比べて、体温の実質的変化が見られた。特に、例３．１ｂの化合物はＷＩＮ５５，２１２‐２（ＣＢ１アゴニスト）の作用に拮抗して、ＣＢ１アゴニスト投与により誘導される体温の低下作用に対抗することができた。
【００９６】
このため、例３．１ｂの化合物は血液脳関門を通過して、ＣＢ１アンタゴニスト作用を示すことができる。
【００９７】
実験に際して検出された温度は、ゼロ時（ＣＢ１アゴニストＷＩＮ５５，２１２‐２のｉ．ｐ．投与）から１２０分間までが表５に報告されている。
【００９８】
例５．２
例５．１を繰返したが、但し例３．１ｂの化合物の代わりに例３．１ｄの化合物で行った。
【００９９】
例３．１ｂの化合物の場合のように、例３．１ｄの化合物も体温にいかなる影響も及ぼさない。上記化合物は血液脳関門を通過して、ＣＢ１アゴニストＷＩＮ５５，２１２‐２の作用に拮抗しうる。
【０１００】
用いられた各用量のいずれでも、処置ラットで体温の低下が実際には見られなかった。ＷＩＮ５５，２１２‐２（３ｍｇ化合物／ｋｇ体重）に対するアンタゴニスト活性の評価の場合には、ＷＩＮ５５，２１２‐２のみでの処置と比べて、体温の実質的変化が見られた。特に、例３．１ｄの化合物はＷＩＮ５５，２１２‐２（ＣＢ１アゴニスト）の作用に拮抗して、ＣＢ１アゴニスト投与により誘導される体温の低下作用に対抗することができた。
【０１０１】
実験に際して検出された温度は、ゼロ時（ＣＢ１アゴニストＷＩＮ５５，２１２‐２のｉ．ｐ．投与）から１２０分間までが表６に報告されている。
【０１０２】
例６
腸管運動試験
本発明の化合物（Ｉ）のインビボ活性を更に評価するために、ラット腸管運動で該化合物の効果を評価する機能性試験を行った。ラットの腸管運動調節でカンナビノイド作動性ＣＢ１レセプターの関与が実際に示された（R.G.Pertwee et al.,Br.J.Pharmacol.,1996,118,2199-2205）。特に、ＣＢ１レセプターアゴニストは胃腸運動を停滞させる；同レセプターのアンタゴニスト化合物は胃腸通過に際して運動促進作用を有する（G.Colombo et al.,Eur.J.Pharmacol.,1998,344,67-69；M.A.Casu et al.,Eur.J.Pharmacol.,2003,459,97-105）。
【０１０３】
化合物の便秘または運動促進作用の評価を、Y,nagakura et al.,Eur.J.Pharmacol.,1996,311,67-72により規定および認定された操作に基づく、上部胃通過試験により行った。その方法は、胃および第一腸管（小腸）の運動を調べることができ：
‐ｉ．ｐ．経路による試験化合物の投与；
‐試験化合物の投与から２０分後、金属プローブで胃内経路によるカーミンレッド（胃から直接吸収されないマーカー）の投与；
‐投与時間から出発して既定時間（３０分）後の頸部脱臼によるラット犠牲；
‐幽門から回盲弁におよぶ腸摘出；
‐マーカーで染色された腸部分の測定；
‐小腸の全長に対する染色部分の割合を調べるデータプロセッシング
からなる。
【０１０４】
コントロール（試験化合物が溶解または分散される生理液またはキャリア）と比べ、ＣＢ１アゴニスト化合物の投与は腸通過率を減少させる；反対作用がアンタゴニスト化合物の場合に見られる。したがって、後者はＣＢ１アゴニスト化合物の便秘作用を消失させうる。
【０１０５】
各試験を動物１０匹で繰返した；各例で報告された結果は、動物１０匹で得られた結果の平均である。
【０１０６】
以下で報告された例は、本発明化合物（Ｉ）が胃腸管で活性であることを示している。特に、例３．１ｂおよび３．１ｄの化合物は腸通過速度を増加させて、ＣＢ１アゴニスト化合物ＷＩＮ５５，２１２‐２の作用に拮抗することができ、胃腸管における運動促進作用を示している。
【０１０７】
例６．１
試験は例３．１ｂの化合物で行った；化合物３．１ｂを３滴のTween 80と共に水に分散させた水性サンプルを特に用いた。上記操作に従い、各々０．５および１．０ｍｇ化合物／ｋｇ体重に相当する処置のとき、マーカーは、同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸でマーカーに覆われた長さの各々１．５７および１．７６倍に相当する腸部分を平均で覆っていた。
【０１０８】
例３．１ｂの化合物の運動促進作用を、ＣＢ１アゴニスト化合物ＷＩＮ５５，２１２‐２の便秘作用に対しても評価した。０．５ｍｇ化合物／ｋｇ体重に相当する濃度でＷＩＮ５５，２１２‐２の水性サンプルによるラットの処置のとき、上記と同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸でマーカーに覆われた長さの０．１６倍に相当する腸通過部分をマーカーで覆った。１．０ｍｇ化合物／ｋｇ体重に相当する濃度で例３．１ｂの化合物の水性サンプルの投与に先立ち、ＷＩＮ５５，２１２‐２で同処置の場合には、マーカーは同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸で覆われた長さと同じ長さを平均で覆っていた。したがって、例３．１ｂの化合物は、上記条件下で、ＣＢ１アゴニストＷＩＮ５５，２１２‐２の便秘作用に拮抗することができた。
【０１０９】
例６．２
例６．１を繰返したが、但し例３．１ｂの化合物の代わりに例３．１ｄの式（Ｉ）の化合物を用いた。各々０．５および１．０ｍｇ化合物／ｋｇ体重に相当する処置のとき、マーカーは、同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸でマーカーに覆われた長さの各々１．６１および１．７４倍に相当する腸部分を平均で覆っていた。
【０１１０】
この場合には、例３．１ｄの化合物の運動促進作用を、ＣＢ１アゴニスト化合物ＷＩＮ５５，２１２‐２の便秘作用に対しても評価した。０．５ｍｇ化合物／ｋｇ体重に相当する濃度でＷＩＮ５５，２１２‐２の水性サンプルによるラットの処置のとき、上記と同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸でマーカーに覆われた長さの０．１６倍に相当する腸通過部分をマーカーで覆った。０．５ｍｇ化合物／ｋｇ体重に相当する濃度で例３．１ｄの化合物の水性サンプルの投与に先立ち、ＷＩＮ５５，２１２‐２で同処置の場合には、マーカーは同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸で覆われた長さと同じ長さを平均で覆っていた。したがって、例３．１ｄの化合物は、上記条件下で、ＣＢ１アゴニストＷＩＮ５５，２１２‐２の便秘作用に拮抗することができた。
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
【表６】
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【外国語明細書】
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