(57)【要約】  【課題】  容易にその構造を変更でき、特定の基質に対して好適に不斉アシル化反応の触媒として機能する化合物を、例えばコンビナトリアルケミストリーの手法を用いて容易に見出すことが可能な方法で製造できる不斉アシル化反応の触媒として機能する新規化合物を提供する。  【解決手段】  １−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸とアミンまたはアミノ酸エステルとを縮合させて得られる、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン等の下記式（１）で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。【化１】2005132746.tif 000006【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2005132746.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ水素原子又は炭素数１０以下の芳香族炭化水素基あるいは炭素数１０以下の芳香族複素環基で置換されていてもよい炭素数６以下のアルキル基であり、Ｒ１とＲ２とが同時に水素原子になることはなく、Ｒ３とＲ４とが同時に水素原子になることはなく、Ｒ１とＲ３とが同一の置換基であり且つＲ２とＲ４とが同一の置換基である場合、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるか又は共にＲ配置である。）
で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ｒ２が水素原子、３−インドリルメチル基、２−ナフチルメチル基及び２−メチルプロピル基からなる群より選ばれる１種の基である請求項１に記載のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【請求項３】
光学純度が５０％以上の請求項１または２に記載のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体からなることを特徴とする不斉アシル化触媒。
【請求項４】
それぞれプロキラルな位置に複数の水酸基またはアミノ基を持つアルコール化合物またはアミン化合物を、請求項３に記載の不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって特定の水酸基またはアミノ基を選択的にアシル化し、光学純度の向上したヒドロキシエステル化合物、または、アミノアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法。
【請求項５】
それぞれ異なる型の光学異性体の混合物からなるアルコール化合物またはアミン化合物を、請求項３に記載の不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって一方の光学異性体を選択的にアシル化し、光学純度の向上したアルコール化合物およびエステル化合物、または、アミン化合物およびアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法。
【請求項６】
１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸。
【請求項７】
１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸とＮＨ２−CＨ（Ｒ１）（Ｒ２）{但し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。}で示されるアミンまたはアミノ酸エステル、及びＮＨ２−CＨ（Ｒ３）（Ｒ４）{但し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。}で示されるアミンまたはアミノ酸エステルとを縮合剤を用いてアミド化することを特徴とする請求項１記載のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアシル化触媒、より詳しくは不斉アシル化触媒、あるいは人工酵素として好適に使用できる新規なピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体及びその原料化合物として有用な新規化合物である１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ラセミ体を酵素により光学分割する方法は１９７０年代以前から既に研究されてきた（例えば、非特許文献１参照）。特に、リパーゼを用いるアルコールの分割は１９８０年代より有機合成で盛んに用いられ、光学活性な生理活性物質の合成に広く利用されてきている（非特許文献２〜４参照）。一方、人工の分子触媒を用いるエナンチオ区別アシル化はきわめて困難とされてきた。例えば、Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓらは光学活性なジメチルアミノピリジン誘導体を用いて不斉アシル化反応を行なっているが（非特許文献５参照）化学量論量以上のジメチルアミノピリジン誘導体が必要であり、触媒反応には成功していない。それに対して本発明者は４−［８−（２−ナフチルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル］ピリジンにおいて、触媒的に不斉アシル化が進行することを見出している（非特許文献６参照）。
【０００３】
【非特許文献１】アール  ベントレイ，モレキュラー  アシンメトリー  イン  バイオロジー，アカデミック  プレス，ニューヨーク，１９６９年，第１巻，第６章（Ｒ．Ｂｅｎｔｌｅｙ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．１，  Ｃｈａｐｔｅｒ６，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６９）
【非特許文献２】大石武、秋田弘幸，有機合成化学協会誌，１９９１年，４９巻、ｐ．６５７
【非特許文献３】中村薫、広瀬芳彦，有機合成化学協会誌，１９９５年，５３巻，ｐ．６６８
【非特許文献４】シー．エイチ．ウォン，ケムトラクツ−オーガニック  ケミストリー，１９９０年，第３巻，ｐ．９１（Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ，Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３，ｐ．９１，１９９０）
【非特許文献５】Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓら，アメリカ化学会誌，１９９６年，第１１８巻，ｐ．１８０９
【非特許文献６】川端ら，アメリカ化学会誌，１９９７年，第１１９巻，ｐ．３１６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記触媒は触媒活性も立体選択性も高いが、構造が複雑で触媒の製造コストも高いという問題点があった。本発明者は、この問題を解決するために、２位に特定の置換基を持つピリジルピロリジン誘導体（特願２００２−２７５４８７号）、あるいは２位と４位に特定の置換基を持つピリジルピロリジン誘導体を提案しているが（特願２００３−２６２６２号）、これらピリジルピロリジン誘導体は、基質によっては位置選択能（プロキラルな２つの官能基を区別する能力）あるいは化学選択能（モノアシル化速度／ジアシル化速度の比）に不満足な点があった。したがって、本発明は、新規な不斉アシル化反応の触媒を提供すること、更には容易にその構造を変更でき、特定の基質に対して好適に不斉アシル化反応の触媒として機能する化合物を、例えばコンビナトリアルケミストリーの手法を用いて容易に見出すことが可能な（不斉アシル化反応の触媒として機能する）新規化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
を含む新規な化合物群を提供する目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記問題を解決するために、触媒活性と立体選択性を犠牲にせずに位置選択能、化学選択能を向上させるために、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸を活性中心に据えることにより、基質に最適な不斉アシル化触媒を比較的簡単に見出せることを着想し、このジカルボン酸の種々のジアミド誘導体を、容易に入手可能な原料と簡単で収率の良い製造方法で製造し、その触媒能について種々検討した。その結果、種々の基質について、それぞれ特定の構造を有するピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体が良好な不斉アシル化触媒となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、第一の本発明は、下記式（１）
【０００７】
【化１】
2005132746.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ水素原子又は炭素数１０以下の芳香族炭化水素基あるいは炭素数１０以下の芳香族複素環基で置換されていてもよい炭素数６以下のアルキル基であり、Ｒ１とＲ２とが同時に水素原子になることはなく、Ｒ３とＲ４とが同時に水素原子になることはなく、Ｒ１とＲ３とが同じ置換基で、かつＲ２とＲ４とが同じ置換基である場合、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるか又は共にＲ配置である。）
で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体である。
【０００９】
また、第ニの本発明は光学純度５０％を超える前記式（１）で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体からなることを特徴とする不斉アシル化触媒である。
【００１０】
さらに、第三の本発明は、それぞれプロキラルな位置に水酸基またはアミノ基を持つアルコール化合物またはアミン化合物を、上記不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって一方の官能基を位置選択的にアシル化し、光学純度の向上したエステル化合物、またはアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法である。
【００１１】
また、第四の本発明は、上記第一の発明の重要な中間体であり、全く新規な化合物である１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸であり、その光学異性体としては、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸、（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸および（メソ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸が含まれる{以下、これらを総称して「（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸等」ともいう}。
【００１２】
また、第五の本発明は、１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸とＮＨ２−CＨ（Ｒ１）（Ｒ２）{但し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。}で示されるアミンまたはアミノ酸エステル、及びＮＨ２−CＨ（Ｒ３）（Ｒ４）{但し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。}で示されるアミンまたはアミノ酸エステルとを縮合剤を用いてアミド化することを特徴とする請求項１記載のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１３】
前記式（１）で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、容易に入手可能な原料を用いて簡便且つ高収率で製造可能な化合物であり、不斉アシル化触媒として有用である。該ピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を用いることにより、触媒量の使用でも高い位置選択的アシル化反応を行なうことが可能であり、光学純度の向上した生成物を得ることができる。さらに、第四の本発明である１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸、特に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸等は、上記ピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体の重要な中間体であり、このジカルボン酸を不斉触媒の中心に据えることにより、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いて、特定の基質に対して効果の高い触媒を容易に製造することが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、前記式（１）で示される。該化合物は、種々の基質について、それぞれ位置選択能に優れ、化学選択能が高く、各種光学活性化合物を合成する際の不斉触媒として機能するという特徴を有する。ここで、位置選択能とは、光学異性体ではないが、プロキラルな二つの同じ官能基の位置を選択して触媒作用を示してアシル化し、光学異性体を与える能力を示し、化学選択能とは、同じ官能基を持つ複数の基質のうち一方だけに選択的に触媒作用を示す能力（換言すれば、モノアシル化速度とジアシル化速度との比）を示す。
【００１５】
前記式（１）において、Ｒ１およびＲ３で示される置換基は、水素原子または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ４で示される置換基は水素原子または、炭素数１０以下の芳香族炭化水素基あるいは炭素数１０以下の芳香族複素環基で置換されていても良い炭素数６以下のアルキル基である。但し、Ｒ１とＲ２が共に水素原子になることはなく、また、Ｒ３とＲ４が共に水素原子になることはない。更に、Ｒ１とＲ３とが同一の置換基であり且つＲ２とＲ４とが同一の置換基である場合には、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるか又は共にＲ配置である必要がある。即ち、前記式で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、Ｒ１とＲ３とが同一の置換基であり且つＲ２とＲ４とが同一の置換基である場合には、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体又は（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体であり、これ以外の時には（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体、（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体、（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体又は（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体となる。このような条件を満足しない場合には、不斉アシル化触媒として機能し難くなる。
【００１６】
上記の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロプロピルメトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が例示され、炭素数１０以下の芳香族炭化水素基あるいは炭素数１０以下の芳香族複素環基で置換されていても良い炭素数６以下のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、４−イミダゾリルメチル基、３−インドリルメチル基等が例示される。
【００１７】
原料の入手のし易さの面から、前記式（１）のピリジルピロリジンジカルボン酸アミドのアミン残基{即ち、基−ＮＨ−CＨ（Ｒ１）（Ｒ２）及び基−ＮＨ−CＨ（Ｒ３）（Ｒ４）}としては、天然または非天然のアミノ酸およびその誘導体（脱炭酸したアミン誘導体を含む）が好適に用いられる。中でも、グリシンアルキルエステル、バリンアルキルエステル、ロイシンアルキルエステル等の水素またはアルキル基を持つアミノ酸、あるいはフェニルアラニンアルキルエステル、トリプトファンアルキルエステル、２−ナフチルアラニンアルキルエステル等の芳香族炭化水素または芳香族複素環を持つアミノ酸、あるいはβ−フェネチルアミン、２−（３−インドリル）エチルアミン等の脱炭酸したアミノ酸誘導体等におけるアミン残基が好適に用いられる。
【００１８】
前記式（１）で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体のうち好適なものを具体的に例示すれば、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ピロリジン、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピロリジン等；上記化合物群に対応する一連の（２Ｒ，５Ｒ）ピロリジンジカルボン酸アミド誘導体；（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝−５−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ピロリジン、（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル｝−５−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ピロリジン、（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル｝−５−｛Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン等の（メソ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸誘導体を挙げることができる。
【００１９】
前記式（１）で示されるピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体の製造方法は特に限定されないが、１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸、特に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸等の何れか1種と前記アミン残基に対応するアミンまたはアミノ酸エステルを、縮合剤を用いてアミド化することで容易に製造することができる。この時に用いる縮合剤は公知のものが使用でき、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等と、適当な活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
【００２０】
上記製造方法では、１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸をほぼ任意のアミンまたはアミノ酸エステルと反応させることができるので、種々のアミン残基を有するピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を容易に合成することができる。その結果として、ある特定の基質に対しての最適な触媒をコンビナトリアルケミストリーの手法を用いて容易に特定できるという利点がある。
【００２１】
上記反応で使用する（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸等は新規化合物であるが、該化合物は、入手の容易な光学活性なグルタミン酸と４−ブロモピリジンを出発原料として以下のようにして製造することができる。
【００２２】
すなわち、先ず、カルボン酸が保護されたＬ−グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸ジｔｅｒｔブチルエステル、Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステル等）をパラジウム触媒（Ｗａｇａｗ，Ｓ．；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６年第６１巻７２４０ページ参照）を用いて４−ブロモピリジンと反応させてＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−グルタミン酸ジエステルとし、適当な条件下、例えば酸触媒下、エステルを加水分解してＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−グルタミン酸を得る。次に、これを塩化チオニルやシュウ酸クロライド、三塩化リン等でＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−グルタミン酸ジクロライドに変換すると共にδ位の酸クロライドと分子内のアミンとの反応でラクタムとする。その後、α位のカルボン酸クロライドをアルコールと反応させてエステルに変換してから、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤でアミドカルボニルを還元してアルコール（ヘミアミナール）とし、水酸基をトルエンスルホン酸クロライド等のスルホニルクロライドを用いて脱離基とし、青酸ナトリウム等で置換してニトリルを導入して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸エステルと（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸エステルはジアステレオマーを得る。なお、この水酸基からニトリルへの変換にはトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリルとトリメチルシリルシアニドを用いるとワンポットでニトリルが導入できる（Ｋａｔｏｈ，Ｔ．；  Ｎａｇａｔａ，Ｙ．；  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．；  Ａｒａｉ，Ｋ．；  Ｍｉｎａｍｉ，Ｊ．；  Ｔｅｒａｓｈｉｍａ，Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４年第５０巻６２２１ページ参照）。次に、上記ジアステレオマーを適当な方法分離した後に加水分解することにより目的とする（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸等を得ることができる。なお、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸を得る場合には、例えばクロマトグラフィーで分離した後、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸エステルは濃塩酸等を用いてニトリルとエステルを同時に加水分解するればよい。また、光学活性な（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸誘導体を得る場合には、分離された（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸エステルのカルボン酸エステルだけを加水分解した後にアミン誘導体またはアミノ酸誘導体を用いてアミド化し、次いでニトリルを加水分解してカルボン酸に変換した後に上記とは異なるアミン誘導体またはアミノ酸誘導体を用いてアミド化することにより得ることができる。
【００２３】
理解を助けるために以下に、上記方法を用いて（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸を製造する場合の反応スキームを示す。
【００２４】
【化２】
2005132746.tif 000003
【００２５】
こうして得られたピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体、特に光学純度が５０％以上のもの、より好ましくは９０％以上のものは、位置選択能および化学選択能が高いという性質があり、この化合物を触媒として、位置選択的、化学選択的不斉化を行なうことができる。本発明のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を触媒として用いることにより、プロキラルな位置の片方を優先的にアシル化して不斉を生じさせることができる。本発明のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体では、位置選択性はもちろん、化学選択性が高いため、プロキラルな位置の片方をアシル化して生成するモノアシル化体がさらにアシル化されにくく、化学量論的に高い収率で（かつ高い光学収率で）モノアシル体が得られる。
【００２６】
この場合、不斉アシル化される対象となる化合物（基質）は、プロキラルな位置に水酸基やアミノ基、メルカプト基等のアシル化を受ける基を持っている化合物であれば特に限定はされないが、プロキラルな位置に複数の水酸基またはアミノ基を持つアルコール化合物またはアミン化合物が好適である。これら化合物を具体的に例示すれば、アミン化合物としては（メソ）−２，３−ブタンジアミン、（メソ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン、シス−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−１，３−シクロヘキサンジアミン、シス−１，２−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン等を、アルコール化合物としては（メソ）−２，３−ブタンジオール、（メソ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール、シス−１，２−シクロヘキサンジオール、シス−１，３−シクロヘキサンジオール、シス−１，２−シクロヘキサンジメタノール等を挙げることができる。
【００２７】
不斉アシル化の方法としては特に限定されないが、アシル化されるべき基質１ｍｏｌに対して本発明のピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を０．１ｍｏｌ％から５０ｍｏｌ％用い、アシル化剤を５０ｍｏｌ％から１５０ｍｏｌ％用いてアシル化を行なうことにより、不斉を生じさせる方法が好適である。この際、アシル化剤としては特に限定されないが、無水酢酸、イソ酪酸無水物、メタクリル酸無水物等の酸無水物、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等の酸クロライド、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル等のα，β−不飽和アルコールのエステル等が用いられる。また、酸無水物や酸クロライドのように、アシル化の際に酸が発生する場合には、これを中和する試薬を用いることが好適である。ここで用いられる中和試薬は、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の塩基性塩、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の３級アミン等が好適に用いられる。特に、アシル化剤と反応しにくく、酸を中和する能力の高い立体障害の大きい３級アミン、例えば２，６−ジメチルピリジンやコリジン等が好適に用いられる。これらの反応を行なう場合の溶媒は特に限定されないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類やスルホン類などが好適に用いられる。特に高い光学収率を得るためには、比較的極性の低い溶媒を用いることが好適である。
【００２８】
なお、本発明の触媒は、上記の位置選択的不斉化だけでなく、不斉分割に用いることもできる。すなわち、水酸基やアミノ基、メルカプト基等のアシル化を受ける基を持っているラセミ体若しくは光学純度の低い光学異性体の混合物を、本発明のヒドロキシプロリン誘導体を触媒として一方の光学異性体を優先的にアシル化し、得られたアシル化物と未反応原料を分離することにより、未反応原料として光学純度の向上したアルコール化合物やアミン化合物、メルカプト化合物を、また、選択的にアシル化されたアシル化物としてエステル化合物、アミド化合物、チオエステル化合物を得ることができる。この場合はアシル化剤を４０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％用いて一方のエナンチオマーを優先的に反応させて分割する。
【００２９】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
【００３０】
実施例１
市販の４−ブロモピリジン塩酸塩１８．０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）を、予め用意した炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｇ／１５０ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。攪拌を停止して分層し、下層を取り出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４−ブロモピリジンを無色の液体として得た。（この４−ブロモピリジンは室温で速やかに分解して黄色から赤色の固体を与えるので、速やかに次の操作に移る必要がある。）この無色の液体１０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解し、再び無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過して取り除き、Ｌ−グルタミン酸ジｔｅｒｔブチルエステル１５．０ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）を溶解し、予め用意した酢酸パラジウム（ＩＩ）６５０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）とラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）３．６ｇ（５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２１．０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）をトルエン３００ｍＬに分散した溶液に加えた。アルゴンをバブリングしながら９０℃から１００℃で２０時間加熱攪拌して反応させた。反応終了後、冷却してから酢酸エチル７００ｍＬを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌ、食塩水１５０ｍｌの順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、固体を取り除いてから溶媒を減圧留去してＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−グルタミン酸ジｔｅｒｔブチルエステル２４．０ｇを粗体として得た。一部を取ってクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製し、構造を確認した。
【００３１】
そのときの分析結果を以下に示す。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２７．５２，２８．１２，２８．２０，３１．４７，５５．２７，８０．９３，８２．５７，１０８．０８，１４９．９７，１５２．５２，１７１．６６，１７２．１５
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）  １７１５，１６０５，１５２２
旋光度［α］Ｄ＝−２０（ｃ＝１，  ＣＨＣｌ３）
質量分析（ＥＩ）  ｍ／ｚ（％）＝３３６（１３，Ｍ＋），２８０（１６），２６３（９），２２４（３８），２０７（６１），１７９（１００），１６１（８２），１３３（３６），１０５（１３），７８（９）
高精度質量分析  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値  ３３６．２０４９，  測定値  ３３６．２０３４。
【００３３】
得られた粗体を濃塩酸１００ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。水１００ｍｌを加え、析出したＢＩＮＡＰを取り除き、溶媒を減圧留去してＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−グルタミン酸を粗体として１５．８ｇ得た。これをトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解し、塩化チオニル４０ｍｌを少量ずつ加えた。室温で２０時間反応させた後、過剰の塩化チオニルと溶媒を減圧留去し、メタノール５００ｍｌを加えた。３時間還流下で反応し、メタノールを減圧留去した。これを水２５０ｍｌに溶解し、不溶分をセライトを用いてろ過して除去した。この水溶液に炭酸水素ナトリウム２０．０ｇを少しずつ加えて溶解し、酢酸エチル１００ｍｌで５回抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して緑色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し、（２Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを僅かに褐色の油状物質８．８ｇ（収率６９％）を得た。この油状物質はゆっくりと結晶化した。分析により、得られた結晶が（２Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルであることを確認した。
【００３４】
分析結果を以下に示す。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２３．０４，３１．２６，５３．１２，６０．０２，１１３．１４，１４５．１７，１５０．６８，１７１．６１，１７４．８６．
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−１）  ３０００，１７２２，１７１２，１５９０，１５００，１３８０
旋光度  ［α］Ｄ＝−４８  （ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
ｍｐ  ６０−６５℃
質量分析（ＥＩ）  ｍ／ｚ（％）＝２２０（２５，Ｍ＋），１６１（１００），１３３（１４），１０５（８），７８（１１）
元素分析  計算値（測定値）  Ｃ５９．９９（５９．７０），  Ｈ５．４９（５．５８），  Ｎ１２．７２（１２．５７）。
【００３６】
得られた（２Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルのうち２．３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却しながら水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液２８．０ｍｌ（０．９５Ｍ、２６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間４５分後に反応液を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３０ｇ／１００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル２５０ｍｌを加えて１．５時間攪拌した。有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過した後、溶媒を減圧留去して無色透明な油状物質を２ｇ得た。これを塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルシアニド３．６ｍＬ（２７．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル２．４ｍｌ（１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌに注ぎ、３０分間攪拌した。（この時、青酸ガスが発生するので注意が必要である。）有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：１）で精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル３１７ｍｇ（収率１３％）と（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル５５０ｍｇ（収率２３％）を得た。
【００３７】
また、残りの（２Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルも同様にして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルと（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルに変換した。
【００３８】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルの分析結果を以下に示す。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．２５−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２９．５３，２９．６５，４８．７７，５２．９１，５９．９３，１０８．１９，１１７．９６，１４８．９０，１５０．４３，１７２．１５
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−１）  １７４０，１５９５，１５１０，１３８０
旋光度  ［α］Ｄ＝−２３５（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２３１（３５，Ｍ＋），１７２（１００），１４５（６１），１０５（１０）
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステルの分析結果を以下に示す。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．３０−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝２９．１５，３０．００，４８．５４，５２．６６，６０．４３，１０７．７０，１１７．４０，１４８．８７，１５０．１４，１７１．８１
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−１）  １７４０，１６００，１５１０，１３８０
旋光度  ［α］Ｄ＝−７９（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
質量分析（ＥＩ）  ｍ／ｚ（％）＝２３１（２０，Ｍ＋），１７２（１００），１４５（２５）
得られた（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル６３７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を濃塩酸に溶解し、８５℃で５時間反応させた。溶媒を減圧留去し、アセトン／エタノールから再結晶することで（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸塩酸塩５００ｍｇ（収率７８％）を得た。
【００４１】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸塩酸塩の分析結果を以下に示す。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝２．２８（ｍ，４Ｈ），４．６８（溶媒中の水のシグナルと重なる），６．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝２８．０９，６１．１５，１０８．４６，１３９．０７，１５５．２０，１７３．９７
ＩＲ  （ＫＢｒ、ｃｍ−１）  １７３０，１６４５，１５８０，１５４０，１４００．
旋光度  ［α］Ｄ＝−１８０（ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）
ｍｐ  ２６０℃から分解
高精度質量分析  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ４の計算値  ２３７．０８７５，  測定値  ２３７．０８７７。
【００４３】
得られた（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸塩酸塩の光学純度は以下のようにジメチルエステル化して決定した。（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸塩酸塩３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解し、−３０℃で塩化チオニル０．５ｍｌを滴下した。その後、還流温度で１時間反応させ、溶媒を減圧留去した。再びメタノール１．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．２５ｍｌを加え、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテルを減圧留去後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを２０ｍｇ（収率６９％）得た。これを、カラムにＣｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤを用いた高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１）で分析したところ、９８％ｅｅであることがわかった。
【００４４】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの分析結果を以下に示す。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ）
ｍｐ  １２８−１３０℃．
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）  １７４０，１６００，１５１５，１３９５
高精度質量分析  Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算値２６４．１１１，  測定値  ２６４．１１０７。
【００４６】
実施例２
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸塩酸塩１５０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩４２０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン０．５１ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１２ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２２ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応させた。反応液を減圧留去し、残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌと食塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し、さらにメタノールから再結晶して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン１６２ｍｇ（収率４８％）を得た。
【００４７】
分析結果を以下に示す。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）＝２４．３４，２６．６２，４９．６０，５０．３６，５８．６３，１０４．９３，１０７．２６，１０８．９９，１１５．５５，１１５．９９，１１８．５４，１２１．２７，１２４．５３，１３３．６７，１４６．２３，１４７．４５，１６９．３９，１６９．７４
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）  ３２５５，１７５５，１７３５，１６５５，１６００
旋光度［α］Ｄ＝−２６  （ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ｍｐ  ２２３−２２５℃
高精度質量分析  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ４の計算値  ２３７．０８７５，  測定値  ２３７．０８７７
元素分析  計算値（測定値）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ４・１／２ＭｅＯＨとして  Ｃ６５．３２（６５．０４），  Ｈ５．８７（５．７１），  Ｎ１２．８７（１２．８６）。
【００４９】
実施例３
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの代わりにＤ−トリプトファンメチルエステルを用いて、実施例２と同様の操作をして、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジンを収率３４％で得た。
【００５０】
分析結果を以下に示す。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１．５３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．１３（ｍ，８Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝２６．２１，２８．４３，５０．９９，５２．５０，６１．６１，１０７．９１，１０８．６９，１１０．４６，１１７．２３，１１７．９６，１２０．６２，１２２．４２，１２６．５８，１３６．０６，１４４．９３，１５１．６８，１７１．７３，１７２．００
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３３８０，３２６０，１７４０，１６６５，１６００
旋光度［α］Ｄ  −５８  （ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ｍｐ  １７６−１７８  ℃
高精度質量分析  Ｃ３５Ｈ３６Ｏ６Ｎ４の計算値  ６３６．２６９６３，  測定値  ６３７．２７４８。
【００５２】
実施例４
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの代わりに２−（３−インドリル）エチルアミンを用いて実施例２と同様な操作をし、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジンを収率４０％で得た。
【００５３】
分析結果を以下に示す。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝２４．１４，２８．６７，３９．２３，６１．７５，１０７．６２，１１０．４１，１１０．９５，１１７．３６，１１７．７６，１２０．４８，１２１．６６，１２６．８７，１３６．１７，１４７．３０，１５０．６６，１７１．４１
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３２４０，１６４０，１６００，１５１８
旋光度［α］Ｄ  ３６（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
ｍｐ  １４０−１４５  ℃
高精度質量分析  Ｃ３１Ｈ３２Ｏ２Ｎ６の計算値５２０．２５８６７５，  測定値  ５２１．２６５７。
【００５５】
実施例５
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−ナフチルアラニンメチルエステルを用いて実施例２と同様の操作をし、イソプロパノールから再結晶して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル｝ピロリジンを収率４１％で得た。
【００５６】
分析結果を以下に示す。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，４Ｈｚ，２Ｈ），３，６２（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．７６−７．９４（ｍ，８Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）＝２９．６４，３７．１４，５２．８５，５３．６９，６１．９０，１０７．９９，１２６．３６，１２６．８３，１２８．０９，１２８．２７，１２８．４１（２種類の炭素が重なっている），１３２．６０，１３３．５９，１３５．８８，１４９．１７，１５０．３６，１７２．４１，１７２．５２
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３２５５，１７５０，１６５０，１６００
旋光度［α］Ｄ  ３９  （ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）
ｍｐ  ２２５−２２８℃
高精度質量分析  Ｃ３９Ｈ３９Ｏ６Ｎ４の計算値６５９．２８６９６，  測定値６５９．２８５。
【００５８】
実施例６
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−ナフチルアラニンメチルエステルを用いて実施例２と同様の操作をし、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］カルバモイル｝ピロリジンを収率５３％で得た。
【００５９】
分析結果を以下に示す。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，５Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６８−７．８３（ｍ，８Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝２８．３８，３６．２１，５１．１２，５２．５８，６１．３７，１０７．７１，１２４．８８，１２５．３４，１２６．２３，１２６．６３，１２６．７２，１２６．７９，１２７．２１，１３１．８９，１３２．８２，１３３．７９，１４６．７０，１５０．７４，１７１．２６，１７２．４１
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３２４０，１７４０，１６５７，１６００
旋光度［α］Ｄ−８９．６（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
ｍｐ  １９１−１９３℃
高精度質量分析  Ｃ３９Ｈ３８Ｏ６Ｎ４の計算値６５８．２７９１３５，  測定値６５９．２８５９。
【００６１】
実施例７
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの代わりにグリシンメチルエステルを用いて実施例２と同様の操作をし、分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ピロリジンを収率１６％で得た。
【００６２】
分析結果を以下に示す。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝２８．６５，３９．９３，５０．７４，６１．７１，１０８．１５，１４７．２２，１５０．８３，１６９．４９，１７３．３７
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３２４５，１７４２，１６４２，１６００，１５４２，１５１９
旋光度［α］Ｄ−７５．７（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）    ｍｐ  ２２２−２２５°Ｃ
高精度質量分析  Ｃ１７Ｈ２３Ｏ６Ｎ４の計算値３７９．１６１７６０，測定値３７９．１５９８。
【００６４】
実施例８
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの代わりにＬ−ロイシンメチルエステルを用いて実施例２と同様の操作をし、分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製して（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチルブチル］カルバモイル｝ピロリジンを収率１８％で得た。
【００６５】
分析結果を以下に示す。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝０．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１９．６４，２１．５５，２４．３７，２８．６１，３９．１０，５０．２３，５０．８３，６１．３９，１０７．６９，１４７．１０，１５１．０３，１７２．２４，１７２．９３
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）２８８０，１７４５，１６６０，１６００，１５４５，１５１８
旋光度［α］Ｄ−１３２．７（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）    ｍｐ  １８７−１８９℃。
【００６７】
実施例９
実施例２で製造した（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）−２，５−ビス｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］カルバモイル｝ピロリジンを触媒として（メソ）−１，２−シクロヘキサンジオールの不斉アシル化を行なった。クロロホルム０．５ｍｌに（メソ）−１，２−シクロヘキサンジオール０．１０ｍｍｏｌと触媒０．００５ｍｍｏｌ（５ｍｏｌ％）を分散し、２，４，６−コリジン０．１４ｍｍｏｌとイソ酪酸無水物０．１３ｍｍｏｌを加えて２０℃で４時間反応させた。次に酢酸エチル７０ｍｌに反応液を加え、１Ｍ塩酸４ｍＬで有機層を洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４ｍｌ、食塩水４ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成物は重水素化ベンゼン０．７ｍｌに溶解し、生成物の生成比を１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）で測定した。また、モノエステルの光学純度は、ガスクロマトグラフィー（カラム：ｂｅｔａ−ＤＥＸＴＭ２２５、カラム温度１１５℃）によって測定した。結果を表１に示す。
【００６８】
実施例１０〜１４
実施例９に準じ、触媒として実施例４から８で製造した本発明の１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸誘導体を用いて不斉アシル化を行った。結果を表１に示す。
【００６９】
比較例１
先行文献（非特許文献６）に準じて製造した４−［８−（２−ナフチルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル］ピリジンを触媒として実施例９と同様に不斉アシル化を行なった。結果を表１に示す。
【００７０】
実施例１５及び１６
実施例１２に準じ、溶媒を四塩化炭素（実施例１５）およびトルエン（実施例１６）に変えて行った。結果を表１に示す。
【００７１】
実施例１７
実施例１２に準じ、基質を（メソ）−２，３−ブタンジオールに代えて行なった。結果を表１に示す。モノエステルの光学純度が低く見えるが、これほど単純なメソ−ジオールで、これほど高い化学選択性と光学純度を両立させた例はなく、本発明の優位性は明らかである。
【００７２】
【表１】
2005132746.tif 000004
【００７３】
表１に示されるように、本発明の（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ピリジル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸誘導体は５ｍｏｌ％といった触媒量にも関わらず、メソ体ジオールの片方の水酸基を位置選択的にアシル化して、光学純度の向上したモノアシル体を与えることが分かる。また、化学選択性に優れ、モノアシル体を優先的に与えることがわかる。