(57)【要約】    【課題】優れた歯周病予防又は治療効果を有し、安全性の高い歯周病予防又は治療用の食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物。    【解決手段】(A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ及びベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用食品組成物。
【請求項２】
(A) 天然ポリフェノールを含む抽出物が、ブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
さらに、(C) 抗菌性植物エキス、を含有する請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
(C) 抗菌性植物エキスが、油溶性甘草エキス及び桑白皮エキスからなる群より選ばれる１種又は２種である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ニコチン刺激による歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ産生の抑制作用を有する、喫煙者に特に有用な請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
(A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用口腔用組成物。
【請求項７】
(A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯周病予防又は治療用の食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（和名‘マトリックス金属タンパク質分解酵素’、以降ＭＭＰｓと略す）は、活性部位に亜鉛（ＩＩ）イオンを保有することを特徴とする、細胞外マトリックス分解酵素の総称である。この細胞外マトリックスの代謝は、ＭＭＰｓと、ＭＭＰｓに特異的な組織由来メタロプロテアーゼインヒビター（TIMP）とのバランスにより、主に調節されている。ＭＭＰｓの発現異常にもとづく細胞外マトリックス成分の構造異常や、合成・分解の代謝バランスの崩れは、歯周炎等の歯周病と関連していることが知られている。
【０００３】
ＭＭＰｓとしては、コラゲナーゼ（MMP-1および8）、ストロメライシン（MMP-3）、ゼラチナーゼ（MMP-2および9）など10種類以上の酵素分子種が知られ（吉原, 新名：炎症と免疫，2，177-185，1994）、これらは多くの種の細胞によって産生される。
【０００４】
歯肉炎、歯周炎等の歯周病においても、ＭＭＰｓは、歯周病の発症および進行に深く関与しているものと考えられており、歯肉炎・歯周炎等の歯周病における組織破壊に関与するＭＭＰｓは、主としてヒト歯肉上皮細胞や歯肉線維芽細胞、歯根膜細胞の産生するコラゲナーゼやゼラチナーゼであることが示唆されている。すなわち歯肉炎、歯周炎等の歯周病は、特定の歯周病原菌（P.gingivalis菌）が歯周組織に感染することによって起こり、病原菌による外来刺激を受けた歯周組織中の上皮細胞や歯肉線維芽細胞、歯根膜細胞からＭＭＰｓが産生された結果、歯と歯周組織を結合させている歯根膜構造が細胞由来ＭＭＰｓに破壊されることによって主として発症し、進行すると考えられている(M．Kylmaniemi et al： J．Dent Res．，75：919-926，1996）。また、歯周組織由来ＭＭＰｓの活性は
、個人の喫煙習慣や糖尿病罹患など生体の免疫応答性を変えるような要因によっても容易に増大し、歯肉炎、歯周炎等の歯周病の発症や進行度を増大させることが示唆されている。
【０００５】
従って、ＭＭＰｓの阻害剤は、歯周炎、歯肉炎等の歯周病の治療または予防に有望であると考えられ、例えば、歯周炎においては、歯肉線維芽細胞と上皮細胞由来のＭＭＰｓを阻害することが報告されているテトラサイクリン及びその修飾体（L．H．Nip et al：J．Periodont Res．，28：379-385，1993）が、実際に歯周炎の治療補助薬として適用されている。
【０００６】
しかし、合成物質であるテトラサイクリン系抗生物質特有の副作用や体内での耐性菌の出現リスクを考慮すると、歯周炎等の歯周病を治療もしくは予防する目的でこれら抗生物質を長期間摂取することは好ましくない。したがって、服用・摂取による副作用の少ない天然物由来であって歯周組織由来のＭＭＰsに対して阻害作用のあるＭＭＰ阻害剤が望まれている。しかも通常考えられる適切な摂取量によって、十分なＭＭＰs阻害効果が発揮される必要がある。
【０００７】
ここで、天然由来のＭＭＰｓ阻害剤としては、例えば、天然物由来のフラボン類またはアントシアニジン類がＭＭＰｓ阻害作用を有することが報告されている（特開平08-104628）。ＭＭＰｓの１種であるコラゲナーゼに対する天然由来の阻害剤として、荊芥エキスまたは薄荷エキス（特開平06-183990）、ノルジヒドログアヤレテックアシッド（特開平04-217626）、ポリポレニックアシッドＣ（特開平09-40552）が報告されている。また，ホウフクロウタケより分離精製された四環式トリテルペン20-carboxy-16-hydroxy-21-nor-5α-7，9(11)-lanostadien-3,24-dioneがコラゲナーゼ阻害作用を有すること（特開平9-235293）も報告されている。
【０００８】
茶に含まれるカテキン類は、原核生物細胞および真核生物細胞由来のコラゲナーゼに対する阻害作用を示し、また、歯周病患者の歯肉溝浸出液由来のコラゲナーゼに対する阻害作用を示すことが報告されている( M.Makimura  et al:J.Periodontol.,64(7):630-636, 1993 )。
【０００９】
また、緑茶抽出ポリフェノールは、う蝕および歯周病の予防効果(特公平04-27204)等が報告されている。
【００１０】
一部の菌由来のコラゲナーゼに対して阻害効果を示すことが報告されている( L.Robert et al:Path.Biol,38:608,1990 )ブトウ種子エキスと、補酵素Ｑ10を配合した、歯肉の抗炎症を訴求する補給食品（商品名Body Language 、Oxyfresh社、米国 )が米国において販売されている。
【００１１】
一方、抗酸化作用の観点から、カテキン様またはフラボノリグナン様の構造を有する親水性ポリフェノール（例えば、プロアントシアニジン）と、親油性カロテノイドもしくは親油性プロカロテノイド（例えば、ビタミンＥ）の組合せにおいて、両者の抗酸化活性の相乗効果が報告されている(特開平07-196534)。
【特許文献１】特開平08-104628号公報
【特許文献２】特開平06-183990号公報
【特許文献３】特開平04-217626号公報
【特許文献４】特開平09-40552号公報
【特許文献５】特開平09-235293号公報
【特許文献６】特公平04-27204号公報
【特許文献７】特開平07-196534号公報
【非特許文献１】吉原, 新名：炎症と免疫，2，177-185，1994
【非特許文献２】M．Kylmaniemi et al： J．Dent Res．，75：919-926，1996
【非特許文献３】L．H．Nip et al：J．Periodont Res．，28：379-385，1993
【非特許文献４】M.Makimura  et al:J.Periodontol.,64(7):630-636, 1993
【非特許文献５】L.Robert et al:Path.Biol,38:608,1990
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、歯周病の予防又は治療効果に優れ、特に喫煙が増悪要因となる歯周病に対して予防又は治療効果に優れた、安全性の高い組成物、特に食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、鋭意研究した結果、天然ポリフェノールを含む抽出物を、ビタミンＣ（及びその塩）、ビタミンＥ、ビタミンＡ及びベータカロチンの１種以上と組合せて使用することにより、ＭＭＰｓの阻害効果が増強されることを見いだし、これらを含有する組成物により優れた歯周病予防乃至治療効果が得られることを見出して、本発明を完成した。
【００１４】
また、天然ポリフェノールを含む抽出物と上記のビタミン類との組み合わせに、さらに抗菌活性を有する植物抽出物を含有する組成物とすることにより、歯周病原菌の歯周組織に対する刺激作用を取り除くことが可能となり、歯周病を予防または治療する効果が増強されることを見いだした。
【００１５】
さらに、本発明者は、ニコチン環境下において、天然ポリフェノールを含む抽出物と上記のビタミン類とを併用すると、ＭＭＰs濃度増大を抑制する効果がさらに強まることを見出した。ここで、ニコチンは、タバコの煙中の主な刺激物質であり、ニコチンの刺激により歯周組織細胞に対して細胞の増殖抑制、コラゲナーゼ産生の増大等の悪影響を及ぼすことがin vitro試験により報告されている。従って、喫煙者は、喫煙が誘引となって歯周病を発症し易く、進行も早い。また、受動喫煙者であっても、ニコチン環境下にあれば、喫煙者と同様に、歯周病を発症し易く、進行が早いという傾向にある。以上より、本発明者は、天然ポリフェノールを含む抽出物と上記のビタミン類を含有する組成物により、喫煙が誘因となる口腔内のＭＭＰs濃度の増大を効果的に抑制することを見出した。
【００１６】
即ち、本発明は、
項１  (A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用食品組成物、
項２  (A) 天然ポリフェノールを含む抽出物が、ブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上である項１に記載の組成物、
項３  さらに、(C) 抗菌性植物エキス、を含有する項１又は２に記載の組成物、
項４  (C) 抗菌性植物エキスが、油溶性甘草エキス及び桑白皮エキスからなる群より選ばれる１種又は２種である項３に記載の組成物、
項５  ニコチン刺激による歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ産生の抑制作用を有する、喫煙者に特に有用な項１〜４のいずれかに記載の組成物、
項６  (A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用口腔用組成物、
項７  (A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用医薬組成物に係る。
【００１７】
本発明の歯周病予防又は治療用食品組成物、歯周病予防又は治療用口腔用組成物及び歯周病予防又は治療用医薬組成物を、単に「本発明組成物」という場合がある。
【００１８】
尚、本発明組成物において、歯周病の予防とは、歯周病の発症を防ぐこと、及び歯周病の進行を遅延させることを意味する。
【００１９】
また、本発明において、「喫煙者」とは、喫煙者本人の他、受動喫煙者も含むものである。
【００２０】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明組成物に使用する天然ポリフェノールを含む抽出物としては、本発明で用いるビタミン類と組み合わせた場合に本発明の所期の効果を示すものであれば特に限定はされるものではないが、例えば、フラボノイド骨格を有する天然ポリフェノール、カテコール、フロログルシン等を含む抽出物が挙げられる。また、特に、ＭＭＰｓ阻害活性を有する天然ポリフェノールを、天然ポリフェノールとして含む抽出物が好ましい。
【００２２】
ＭＭＰｓ阻害活性を有する天然ポリフェノールとしては、例えば、慢性関節リウマチや、変形性関節症における骨膜及び関節軟骨組織；角膜組織；歯周組織；並びに癌組織等の細胞由来ＭＭＰｓに対して阻害活性を有するものが挙げられる。それらの中でも、歯周組織細胞由来ＭＭＰｓに対して阻害活性を有する天然ポリフェノールが特に好ましい。
【００２３】
このような歯周組織細胞由来ＭＭＰｓに対して阻害活性のある天然ポリフェノールとしては、例えば、フラボノイド骨格を有する天然ポリフェノールが挙げられる。
【００２４】
上記のフラボノイド骨格を有する天然ポリフェノールとしては、具体的には、プロアントシアニジン；エピガロカテキン、エピカテキン、ガロカテキン等のカテキン類；アントシアニジン類、アントシアニン類等が例示できる。
【００２５】
本発明組成物に使用する天然ポリフェノールを含む抽出物（以下、「天然ポリフェノール抽出物」とする）としては、例えば、ブドウ種子から得られるブドウ種子エキス、茶から得られる茶抽出物、ブルーベリーから得られるブルーベリーエキス、アザミから得られるシリマリンエキス等の天然ポリフェノール抽出物を用いるのが好ましく、特にブドウ種子エキスを用いることが好ましい。
【００２６】
本発明において、天然ポリフェノール抽出物は、単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。２種以上を組み合わせて用いる場合は、ブドウ種子エキスを、他の天然ポリフェノール抽出物と組み合わせて用いるのが好ましく、特に、ブドウ種子エキスと茶抽出物、ブドウ種子エキスとブルーベリーエキス、ブドウ種子エキスとシリマリンエキスの組合せが好ましく、これらの組合せの中でも特に、ブドウ種子エキスと茶抽出物の組合せが好ましい。
【００２７】
本発明組成物における天然ポリフェノール抽出物の配合量としては、歯周病を予防乃至治療できる限り特に限定されるものではないが、抽出物乾燥重量として、組成物の全重量に対して、例えば、０．０００５〜７５重量％、特に０．００１〜４０重量％配合することが好ましい。特に、本発明組成物を食品組成物とする場合には、０．０１〜２０重量％、口腔用組成物とする場合には０．０１〜１重量％配合することが好ましい。
【００２８】
本発明において用いる天然ポリフェノール抽出物は、本発明の所期の効果を得られるものであれば、慣用されている方法を用いて得られたものを、特に限定せずに使用することができる。
【００２９】
天然ポリフェノール抽出物を抽出する抽出溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル；ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素；その他エチルエーテル、アセトン、酢酸等の公知の溶媒を挙げることができる。これら溶媒は、単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３０】
抽出操作としては、通常用いられているような公知の方法を採用することができる。
【００３１】
本発明において、上記のような慣用されている方法により得られた抽出液は、そのまま用いてもよいが、必要に応じて、さらに濃縮したものを用いてもよい。また、抽出液を、慣用されている精製法、例えば向流分配法、液体クロマトグラフィー等を用いて精製して使用することも可能である。
【００３２】
本発明においては、天然ポリフェノール抽出物は、乾燥物として使用することもできる。天然ポリフェノールを含む乾燥物を製造する方法としては、特に限定はされないが、例えば、上記のようにして得られた植物抽出液を、減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段により植物エキス乾燥物とする方法が挙げられる。
【００３３】
本発明において天然ポリフェノール抽出物として用いることのできるブドウ種子エキスは、ヨーロッパブドウ( Vitis vinifera)の種子を原料として得られるものであり、ポリフェノールとして、ＭＭＰｓ阻害活性を有するポリフェノールであるプロアントシアニジンおよびアントシアニン類を含んでいるものである本発明に用いるブドウ種子エキスは、例えば上記のような公知の方法により得られるものであってもよいし、特公平06-31208号、特開昭63-162685号、特開平03-200781号、特開平02-48593号、特開平 03-99090号等の公報に記載されている方法によって得られるものであってもよい。
【００３４】
尚、これら公報に記載されたようなブドウ種子エキスは、食品素材として、キッコーマン株式会社（商品名；KPA、Gravinol）、インディナ社（商品名；ロイコセレクト）から販売されており、入手することができる。
【００３５】
本発明組成物においてブドウ種子エキスを配合する場合の配合量は、所望の効果が得られるものであれば特に限定されるものではないが、本発明組成物全量に対して抽出物乾燥重量として、0.005〜75重量％、特に10〜50重量％配合することが好ましい。また、ブドウ種子エキスを本発明の他の天然ポリフェノール抽出物と併用する場合、その配合量は特に限定されるものではないが、ブドウ種子エキスを上記の量で配合し、他の天然ポリフェノール抽出物を、本発明組成物全量に対して、抽出乾燥重量として、0.005〜75重量％、特に10〜50重量％配合することが好ましい。また、ブドウ種子エキスと他の天然ポリフェノール抽出物を併用する場合、本発明組成物が食品組成物である場合は、他の天然ポリフェノール抽出物を０．０１〜４０重量％、口腔用組成物である場合は他の天然ポリフェノール抽出物を０．０１〜５重量％配合することが好ましい。
【００３６】
ブドウ種子エキスを本発明組成物に配合してトローチ、タブレット、カプセル、キャンディー、チューインガム等の固形の形態乃至剤型とする場合には、抽出物乾燥重量として０．５〜２０重量％、特に１．０〜１０重量％配合するのが好ましい。また、ブドウ種子エキスを配合した本発明組成物をジュース等の液体の形態乃至剤型とする場合には、抽出物乾燥重量として０．００５〜０．５重量％配合するのが好ましい。
【００３７】
本発明において、茶抽出物は、一般的に飲用される茶（Camellia sinensis）をはじめとする緑茶、ウーロン茶、紅茶、プアール茶等を原料として選択可能である。茶抽出物は、天然ポリフェノールとして、ＭＭＰｓ阻害活性を有するエピガロカテキン類、エピカテキン類、ガロカテキン類等のカテキン類のポリフェノールを含有するものであり、本発明においてはこれらポリフェノールを３０％以上、特に６５％以上含有する茶抽出物を用いることが好ましい。本発明において茶抽出物を用いる場合は、例えば上記のような公知の方法により得られるものを用いてもよいし、特開昭６４−９０１２４号公報、特開平１−２６５０２３号公報に記載されている方法により得たものを使用してもよい。
【００３８】
尚、茶抽出物は、三井農林株式会社（商品名；ポリフェノン）、太陽化学株式会社（商品名；サンフェノン）から販売され、入手可能である。
【００３９】
本発明組成物において茶抽出物を用いる場合の配合量は、所望の効果が得られるものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、本発明組成物全量に対して抽出物乾燥重量として０．００５〜７５重量％、特に１０〜５０重量％配合することが好ましい。特に、トローチ、タブレット、カプセル、キャンディー、チューインガム等の固形の形態乃至剤型とする場合には、０．５〜２０重量％、特に１．０〜１０重量％配合するのが好ましい。
【００４０】
ブルーベリーエキスは、各種のブルーベリーを原料として得られるものであり、ポリフェノールとして、ＭＭＰｓ阻害活性を有するポリフェノールであるアントシアニジン類を含有している。本発明においてブルーベリーエキスを使用する場合も、例えば上記したような慣用されている方法により抽出したものを使用することができる。また、例えばブルーベリーエキスのアルコール−水系抽出の乾燥物は、インディナ社から販売されており、本発明においては、当該乾燥物を使用することも可能である。
【００４１】
本発明においてシリマリンエキスを使用する場合も、上記のような慣用されている方法により抽出したものを使用することができる。さらに、シリマリンエキスは、アピ株式会社から販売されており、入手することができるので、本発明では当該シリマリンエキスを使用してもよい。
【００４２】
本発明組成物には、天然ポリフェノールを含む抽出物に加えて、上記したような抽出物中のＭＭＰｓ阻害活性を有する天然ポリフェノールを、下記のビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上と組み合わせて含有することも可能である。
【００４３】
抽出物中のＭＭＰｓ阻害活性を有する有効成分である天然ポリフェノールとしては、上記のプロアントシアニジン；エピガロカテキン、エピカテキン、ガロカテキン等のカテキン類；アントシアニジン類、アントシアニン類等が挙げられ、これらは単独で、又は２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００４４】
また、天然ポリフェノールを含む抽出物の代わりに、上記したような抽出物中のＭＭＰｓ阻害活性を有する天然ポリフェノールの１種又は２種以上を、下記のビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上と組み合わせて含有する歯周病予防又は治療用の食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物とすることも可能である。
【００４５】
天然ポリフェノールを含む抽出物に代えて、ＭＭＰｓ阻害活性を有する天然ポリフェノールを配合する組成物における当該天然ポリフェノールの配合量、ビタミンＣ等のビタミン類の種類又は配合量、その他の成分の種類又は配合量、組成物の形態又は剤型、組成物の調製法等については、天然ポリフェノール抽出物を本発明ビタミン類と組み合わせて用いる組成物と同様である。
【００４６】
本発明組成物において、天然ポリフェノール抽出物と組み合わせて使用するのは、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸：ＶＣ）及びその塩、ビタミンＥ（α−トコフェロール：ＶＥ）、ビタミンＡ及びベータカロチンである（以下、「本発明ビタミン類」という場合がある。）。ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）の塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、第一鉄の塩、パルミチン酸エステルの塩等が挙げられる。これら本発明ビタミン類は、単独で用いてもよく、２種以上を選択して用いてもよい。
【００４７】
本発明ビタミンを２種以上を選択する場合の組合せとしては、ビタミンＣ（又はその塩）及びビタミンＥ；ビタミンＣ（又はその塩）及びビタミンＡ；ビタミンＣ（又はその塩）及びベータカロチン；ビタミンＥ及びビタミンＡ；ビタミンＥ及びベータカロチン；ビタミンＡ及びベータカロチン；ビタミンＣ（又はその塩）、ビタミンＥ及びビタミンＡ；ビタミンＣ（又はその塩）、ビタミンＥ及びベータカロチン；ビタミンＣ（又はその塩）、ビタミンＡ及びベータカロチン；ビタミンＥ、ビタミンＡ及びベータカロチン；ビタミンＣ（又はその塩）、ビタミンＥ、ビタミンＡ及びベータカロチンの組合せが挙げられる。
【００４８】
本発明組成物における、ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンの配合量は、本発明の効果が得られるものであれば特に限定されるものではないが、本発明組成物全量に対して、本発明ビタミン類全量として、0.0005〜50重量％を配合することが好ましい。
【００４９】
それぞれのビタミン類の配合量としては、単独で、又は２種以上のビタミンを配合する場合のいずれであってもよいが、ビタミンＣ及びその塩の場合0.005〜50重量％、特に 5〜15重量％配合することが好ましく、ビタミンＥの場合0.0005〜10重量％、特に0.05〜5重量％配合することが好ましく、ビタミンＡ及びベータカロチンの場合0.05〜20重量％、特に0.5〜5重量％配合することが好ましい。
【００５０】
本発明組成物において、天然ポリフェノール抽出物と本発明ビタミン類との配合比は、本発明の目的を達成できる限り特に限定されるものではないが、１０：１〜１：１０、特に３：１〜１：４とするのが好ましい。特に、ビタミンＣのみを天然ポリフェノール抽出物と組み合わせる場合の天然ポリフェノール抽出物とビタミンＣとの配合比は、１０：１〜１：４、好ましくは５：１〜１：３とすると、天然ポリフェノール抽出物の作用効果が最も高められ、従って、歯周病に対する予防又は治療効果が最も優れることとなり、特に好ましい。
【００５１】
本発明組成物には、天然ポリフェノール抽出物及び本発明ビタミン類に加え、さらに、抗菌性植物エキスを配合することができる。抗菌性植物エキスを配合した場合、歯周病原菌の歯周組織に対する刺激作用を取り除くことが可能となり、本発明組成物の歯周病を予防又は治療する効果が増強されるので、好ましい。
【００５２】
本発明において用いることができる抗菌性植物エキスとしては、例えば、油溶性甘草エキス、桑白皮エキス等が挙げられる。
【００５３】
これら抗菌性植物エキスの配合量は、本発明の所期の効果を妨げない限り、特に限定はされないが、例えば、組成物全量に対して０．００１〜５重量％、さらに、０．０１〜０．５重量％用いることが好ましい。
【００５４】
本発明組成物は、上記した成分以外に、ｐＨ調整剤、有機酸、糖アルコール、甘味料、香料、ビタミン類、骨代謝ビタミン類、抗酸化剤、賦形剤、可溶化剤、結合剤、滑沢剤、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、矯味剤、矯臭剤、着色料、保存剤等が適宜配合でき、これらの他、医薬組成物、口腔用組成物又は、食品処方設計に通常用いられるその他の添加物乃至食品素材等を適宜配合することができる。このような素材については、具体的には下記ものが含まれる。
【００５５】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、パントテン酸、リン酸塩、リンゴ酸、クエン酸が挙げられる。
【００５６】
ビタミン類としては、本発明ビタミン類であるビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチン以外のビタミン類であれば特に限定されないが、ビタミンＤ群、ビタミンＫ群、ビタミンＰ等を配合することができる。
【００５７】
賦形剤としては、ショ糖、乳糖、デンプン、ブドウ糖、結晶性セルロース、マンニット、ソルビット、キシリトール、エリスリトール、パラチニット、パラチノース、マルチトール、トレハロース、ラクチトール、還元澱粉糖、還元イソマルトオリゴ糖、カップリングシュガー、ガムベース、アラビアガム、ゼラチン、セチルメチルセルロース、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムが挙げられる。
【００５８】
可溶化剤としては、アルコール、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類が挙げられる。
【００５９】
粘結剤としては、セルロース誘導体、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、キサンタンガム等が挙げられる。
【００６０】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等が挙げられる。
【００６１】
懸濁剤又は湿潤剤としては、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、パセリ油、パセリ種子オイル、乳酸カルシウム、紅花油、大豆リン脂質、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、エチレングリコール等が挙げられる。
【００６２】
被膜形成物質としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース等の炭水化物誘導体、アクリル酸メチル、メタアクリル酸メチル等のアクリル酸系共重合体、メタアクリル酸系共重合体等が挙げられる。
【００６３】
また、本発明組成物には、矯味剤又は矯臭剤として、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビアエキス、グラニュー糖、粉糖、水飴、食塩、オレンジ油、水溶性カンゾウエキス、メントール、ユーカリ油等の、甘味料、香料、着色料、保存剤を含有させてもよい。
【００６４】
本発明組成物に配合できるその他の成分としてはリジン、マグネシウム塩、大豆イソフラボン類、グリチルリチン類が挙げられる。
【００６５】
本発明組成物は、その形態に応じて上記したような種々の公知成分を配合して調製することができ、食品組成物、口腔用組成物、医薬組成物としての各種形態乃至剤型に調製することができる。
【００６６】
食品組成物の形態としては、例えば、トローチ、タブレット、カプセル、顆粒、粉末ジュース、チューインガム、キャンディ、グミキャンディ等の形態に処方設計することができる。
【００６７】
本発明でいうところのカプセルとは、ゼラチン等の基剤にグリセリン、ソルビトール等の可塑剤を加えたカプセル皮膜と、それに被包される液状又はゲル状の内容物からなる組成物である。カプセル皮膜としては、ゼラチン等を基剤とする軟質の内カプセル皮膜、糖質等を基剤とする硬質の外カプセル皮膜からなるものであってもよい。本発明においては、特に、液状の内容物と、上記のような内カプセル皮膜と外カプセル皮膜とで構成されるカプセル皮膜とからなる粒カプセルが好ましい。
【００６８】
本発明の食品組成物の各種形態においては、少なくとも上記有効成分、即ち天然ポリフェノール抽出物と本発明ビタミン類が嚥下可能であればよく、チューインガムのガムベース等は、嚥下できなくてもよい。
【００６９】
また、本発明の食品組成物は、成分を溶解もしくはゲル状ビーズに封入して分散させた飲料にすることもできる。
【００７０】
口腔用組成物の形態としては、例えば、歯磨剤、洗口剤、トローチ剤、口腔用パスタ剤、ゲル剤等が挙げられ、医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００７１】
本発明組成物は、天然ポリフェノール抽出物と本発明ビタミン類とを混合すればよく、又は、同時に若しくは別々に他の成分と共に混合すればよく、その形態又は剤型において慣用されている方法により調製することができる。
【００７２】
本発明食品組成物の摂取量は、食品の形態、摂取するヒトの年齢、体重、性別、健康状態等において適宜決定でき、特に限定されるものではないが、通常、有効成分である天然ポリフェノール抽出物（乾燥重量）と本発明ビタミン類の総重量として、成人１日当たり１ｋｇ当たり、０．００００１〜１ｇ程度を摂取するのが好ましい。
【００７３】
本発明医薬組成物の投与量は、その組成物の形態、投与するヒトの年齢、体重、性別、疾患の程度等に応じて適宜決定でき、特に限定されるものではないが、通常、有効成分である天然ポリフェノール抽出物（乾燥重量）と本発明ビタミン類の総重量として、成人１日当たり体重１ｋｇ当たり、０．００００１〜１ｇ程度を摂取するのが好ましい。
【００７４】
医薬組成物の投与方法として、特に制限はなく、剤型、患者の年齢、性別、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば、上記したような錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合は、経口投与される。
【００７５】
以上のようにして調製される本発明組成物は、天然由来ポリフェノール抽出物を、ビタミンＣ（及びその塩）、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンの１種以上と組合せて使用することにより、ＭＭＰｓの阻害効果が増強され、優れた歯周病予防効果を有するものである。また、本発明組成物は、合成系のＭＭＰｓ阻害剤と比較し、服用・摂取による副作用が少ない天然物由来のポリフェノール抽出物を用いているため、安全性が高く、長期間の使用が可能である。
【００７６】
本発明組成物は、歯周組織細胞由来ＭＭＰｓの産生を抑制する作用を有し、歯周組織細胞の増殖抑制を阻害する作用を有しているが、ニコチンにより刺激を受けている場合のこれら作用は、ニコチンの刺激を受けない場合と比べ、より優れている。従って、本発明組成物を、喫煙者乃至受動喫煙者が摂取又は使用することにより、歯周病をより効果的に予防又は治療することが可能である。
【００７７】
このように、優れた歯周病予防乃至治療効果を有する本発明組成物は、安全性が高く、長期間使用することが可能である歯周病予防又は治療組成物として使用することができる。
【００７８】
また、本発明組成物を食品組成物として使用する場合は、歯周病の予防又は治療効果を期待でき、健康食品、特定保健用食品として摂取することも可能である。
【００７９】
本発明組成物を口腔用組成物として使用する場合も、優れた歯周病予防又は治療効果を期待でき、医薬部外品としても使用することができる。
【００８０】
また、歯周病の治療中に本発明食品組成物又は口腔用組成物を摂取又は使用することにより、治療効果が向上することも期待できる。
【００８１】
本発明食品又は口腔用組成物は、歯周病の予防又は治療に使用できるが、特に、(A) 天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防用食品組成物又は歯周病予防用口腔用組成物として使用するのが好ましい。
【００８２】
上記したように、天然ポリフェノール抽出物と、ビタミンＣ（及びその塩）、ビタミンＥ、ビタミンＡ及びベータカロチンの１種以上とを含有する組成物は、ＭＭＰｓの阻害効果が増強され、合成系のＭＭＰｓ阻害剤と比較し、服用・摂取による副作用が少ない天然物由来のポリフェノール抽出物を用いているため、安全性が高く、長期間の使用が可能であるため、ＭＭＰｓインヒビターとしても使用することができる。従って、天然ポリフェノール抽出物の１種又は２種以上、並びに、ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチン（本発明ビタミン類）の１種又は２種以上、を含有する組成物は、ＭＭＰｓインヒビターとして使用できる。
【００８３】
当該ＭＭＰｓインヒビターにおける天然ポリフェノールを含む抽出物並びにビタミンＣ等のビタミン類の種類乃至配合量；抗菌性植物エキス等の他の成分の種類乃至配合量；ＭＭＰｓインヒビターの形態乃至剤型；ＭＭＰｓインヒビターの調製方法、摂取量乃至投与量、投与方法等については、上記したような本発明食品組成物、口腔用組成物又は医薬組成物と同様とすることができる。
【００８４】
従って、上記ＭＭＰｓインヒビターは、食品組成物、口腔用組成物又は医薬組成物として使用することができる。
【００８５】
また、上記ＭＭＰｓインヒビターに配合される天然ポリフェノール抽出物に含まれる天然ポリフェノールとしては、慢性関節リウマチや、変形性関節症における骨膜及び関節軟骨組織；角膜組織；歯周組織；並びに癌組織等の細胞由来ＭＭＰｓに対して阻害活性を有する天然ポリフェノールが好ましく、特に歯周組織細胞由来ＭＭＰｓに対して阻害活性を有するものが好ましいので、上記ＭＭＰｓインヒビターは、これら細胞由来ＭＭＰｓに、特に優れた阻害活性を示すことが期待できる。
【発明の効果】
【００８６】
本発明の組成物は、優れた歯周病予防又は治療の作用を有している。また、本発明組成物では、合成系のＭＭＰｓ阻害剤と比較し、服用・摂取による副作用が少ない天然ポリフェノールを含む抽出物を用いているため、安全性が高く、長期間の使用が可能であり、歯周病予防又は治療用の食品組成物、口腔用組成物又は医薬組成物として有用である。
【００８７】
さらに、本発明組成物は、喫煙者乃至受動喫煙者が摂取又は使用した場合、歯周病をより効果的に予防又は治療することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
以下に試験例、実施例及び比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の試験例及び実施例に制限されるものではない。
【実施例】
【００８９】
試験例１
歯周組織の破壊に関与する生体由来ＭＭＰ（コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ）に対する、下記の「１，材料」に記載の天然ポリフェノールを含む抽出物による阻害効果を検討した。
【００９０】
1,  材料
１−１, 被験天然抽出物
ブドウ種子エキス
茶抽出物
ブルーベリーエキス
シリマリンエキス。
【００９１】
１−２, 陽性対照
テトラサイクリン。
【００９２】
１−３,  コラゲナーゼ
コラゲナーゼとしては、以下の２種類のコラゲナーゼを用いた。
【００９３】
ヒト歯肉線維芽細胞（以降「ＨＧＦ細胞」と略す）由来のコラゲナーゼとしては、ＨＧＦ細胞を用いて無血清のダルベッコ変法ＭＥＭ培地中に産生させたヒトプロコラゲナーゼを、ＣＭセファロースTM（ファルマシア社製）及び亜鉛キレーティングセファロースTM（ファルマシア社製）を用いて精製して緩衝液に溶解後、活性化したものを用いた。活性化は、活性化剤としてアミノフェニル酢酸水銀（シグマ社製）を用い、３７℃にて４時間インキュベートすることにより行った。
【００９４】
また、ヒト歯肉上皮細胞（以降「ＨＧＫ細胞」と略す）由来のコラゲナーゼとしては、ＨＧＫ細胞を用いて無血清の上皮用培地中に産生させたヒトプロコラゲナーゼを、ＣＭセファロースTM（ファルマシア社製）及び亜鉛キレーティングセファロースTM（ファルマシア社製）を用いて精製して緩衝液に溶解後、上記と同様にして活性化したものを用いた。
【００９５】
１−４,  ゼラチナーゼ
ゼラチナーゼとしては、ＨＧＦ細胞由来のゼラチナーゼ及びＨＧＫ細胞由来のゼラチナーゼを用いた。
【００９６】
ＨＧＦ細胞由来のゼラチナーゼとしては、ＨＧＦ細胞を用いて無血清のダルベッコ変法ＭＥＭ培地中で産生させたヒトプロゼラチナーゼを、ＨＧＫ細胞由来のゼラチナーゼとしては、ＨＧＫ細胞を用いて上皮用培地で産生させたヒトプロゼラチナーゼを、各々ゼラチンセファロース 4BTM（ファルマシア社製)を用いて精製後、コラゲナーゼと同様の方法により活性化したものを用いた。
【００９７】
２−１，  コラゲナーゼに対する阻害効果の測定
コラゲナーゼに対する上記１−１の天然ポリフェノールを含む抽出物の阻害効果の測定は、フルオレッセインイソチオシアネートで標識されたＩ型コラーゲン(ヤガイ社製)を基質とした永井らの方法（Japanese Journal of Inflamation，４巻，123頁，1984年参照）に準じてコラゲナーゼ活性を測定して行った。 即ち、４０μｌの活性化済みヒトコラゲナーゼ（2U/ml）と、５０μｇの基質、４０μｌのアッセイバッファーに溶解した被験物質とを混合し、３７℃で４時間反応させた。コントロール（被験物質未添加）のコラゲナーゼ活性を１００％とし、各種被験物質添加時のコラゲナーゼ活性の減少度合から、５０％阻害するのに必要な試験薬量を示すＩＣ50値を求めた。また、コラゲナーゼ活性に対する阻害効果が報告されているテトラサイクリンを陽性対照とし、被験天然抽出物との比較を行った。
【００９８】
２−２，  ゼラチナーゼに対する阻害効果の測定
ゼラチナーゼに対する上記１−１の天然ポリフェノールを含む抽出物の阻害効果の測定は、フルオレッセインイソチオシアネートで標識されたIV型コラーゲン(ヤガイ社製)を基質とし、上記のコラゲナーゼに対する阻害活性の測定(2-1)と同様の方法で行った。但し、反応温度は４２℃とした。テトラサイクリンについても同様の方法で測定を行った。
【００９９】
ＨＧＫ細胞由来コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ、並びに、ＨＧＦ細胞由来コラゲナーゼ及びゼラチナーゼに対する酵素阻害活性の測定結果を表１に示す。
【０１００】
【表１】
2005350483.tif 000002
【０１０１】
本発明において、天然ポリフェノールを含む抽出物として使用するブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスに、ＭＭＰ阻害効果が確認された。特に、ブドウ種子エキスは、コラゲナーゼ阻害剤として知られているテトラサイクリンと比較して、同等またはそれ以上のＭＭＰ阻害活性が確認された。
【０１０２】
以下の試験例２〜４において、ブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス又はシリマリンエキスと、ビタミンＣ又はビタミンＥを組み合わせて使用したものをそれぞれ実施例１〜実施例４とした。
【０１０３】
また、ビタミンＣのみ又はビタミンＥのみを使用したものを比較例１乃至比較例２とした。ブドウ種子エキス又は茶抽出物を、それぞれ補酵素Ｑ10と組み合わせて使用したものを、比較例３乃至比較例４とした。
【０１０４】
試験例２
ヒト歯肉線維芽細胞及びヒト歯肉上皮細胞のコラゲナーゼ産生に対する阻害効果を検討した。
【０１０５】
１，材料については、ビタミンＣ及びビタミンＥを被験ビタミンとして用い、比較例３及び４において、補酵素Ｑ10を用いた以外は、試験例１と同じものを用いた。
【０１０６】
ブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス、シリマリンエキス、の使用量は100μｇ/ｍｌであった。また、比較例１又は２におけるビタミンＣ又はビタミンＥの使用量は、50μｇ/ｍｌであった。
【０１０７】
２，細胞のコラゲナーゼ産生に対する阻害効果の測定
96穴の組織培養用プレートに、ＨＧＦ細胞及びＨＧＫ細胞をそれぞれ10,000個/well播種し、37℃で１日インキュベート後、ＨＧＦ細胞を被験物質及び１％牛胎児血清を含むダルベッコ変法ＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ）に、ＨＧＫ細胞を被験物質及び１％牛胎児血清を含む上皮用培地にそれぞれ希釈して、得られた培地で２日間インキュベートした。さらに、培地を、被験物質を含まない、１％牛胎児血清のみを含むＤＭＥＭまたは無血清上皮用培地に換えて２日間インキュベートし、培地中に遊離してくるコラゲナーゼの量を試験例１の２−１で記載した永井らの方法を用いて測定した。また、コントロール（被験物質未添加）の培地上清のコラゲナーゼ活性を１００％とし、各種被験物質添加時のコラゲナーゼ活性の相対的割合を求めた。表２に、ＨＧＦ細胞及びＨＧＫ細胞のＭＭＰ産生に対する阻害活性の測定結果を示す。
【０１０８】
【表２】
2005350483.tif 000003
【０１０９】
天然ポリフェノール抽出物と、ビタミンＣ又はビタミンＥとの併用により、細胞のＭＭＰ産生に対する阻害活性を効果的に高めることが確認された。
【０１１０】
ブドウ種子エキスと補酵素Ｑ10を併用することは公知であるが、比較例３に示されるように、当該併用による阻害率の増加割合は数％である。これに対して、実施例１に示されるように、本発明のブドウ種子エキスとビタミンＣ又はビタミンＥとの併用による増加割合は、数十％であり、本発明の組合せによる併用効果が優れていることがわかる。なお、茶抽出物とビタミンＣまたはビタミンＥを組合せた場合においても、補酵素Ｑ10と茶抽出物との併用と比較して、同様の効果が示された（実施例２及び比較例４参照）。
【０１１１】
試験例３
上記したように、タバコの煙中の主な刺激物質であるニコチンは、歯周組織細胞に対して細胞の増殖抑制、コラゲナーゼ産生の増大等の悪影響を及ぼすことがin vitro試験により報告されている。そこで、ニコチンの刺激により増大したヒト歯肉線維芽細胞及びヒト歯肉上皮細胞のコラゲナーゼ産生に対する、天然ポリフェノール抽出物と、ビタミンＣ又はビタミンＥとの併用による産生阻害効果を検討した。
【０１１２】
１， 材料については、ビタミンＣ又はビタミンＥを被験ビタミンとして用い、その他は試験例１と同じものを用いた。
【０１１３】
２， ニコチン刺激を行った細胞のコラゲナーゼ産生に対する阻害効果の測定
試験例２において記載された方法と同様にして測定を行った。但し、培地に、被験物質及び1％牛胎児血清と共に、０．０５％ニコチンを添加した。コントロール（ニコチンのみ添加培地）の培地上清のコラゲナーゼ活性を１００％とし、各種被験物質添加時のコラゲナーゼ活性の相対的割合を求めた。結果を表３に示す。
【０１１４】
【表３】
2005350483.tif 000004
【０１１５】
ニコチンの添加により、被験細胞からのコラゲナーゼ産生の増加が示される（ニコチン無添加の３８０％増）が、本発明で用いる天然ポリフェノール抽出物とビタミンＣ又はビタミンＥとを併用することにより、ニコチンの刺激により増加したコラゲナーゼ産生に対して、優れた阻害活性を示すことがわかる。
【０１１６】
また、ニコチンを添加しない試験例２（表２）の結果と比較し、ニコチン刺激を行った細胞においては、併用によりコラゲナーゼ産生に対する阻害活性をさらに高めることが確認された。
【０１１７】
試験例４
さらに、ニコチンの刺激により抑制された細胞増殖活性に対する上記試験例１に記載した天然抽出物及びビタミンＣ等の併用による影響を検討した。
【０１１８】
１， 材料については、ビタミンＣ又はビタミンＥを被験ビタミンとして用い、その他は試験例１と同じものを用いた。
【０１１９】
２， ニコチン刺激を行った細胞増殖に対する影響の測定
96穴の組織培養用プレートにＨＧＦ細胞及びＨＧＫ細胞を、それぞれ5,000個/well接種し、37℃で１日インキュベートした。その後、これら細胞を、被験物質、０．０５％ニコチン及び1％牛胎児血清を含む、ダルベッコ変法ＭＥＭ培地（ＨＧＦ細胞）または上皮用培地（ＨＧＫ細胞）にそれぞれ希釈して、得られた培地で５日間インキュベートし、それらの細胞増殖活性を測定した。また、対照として培地にニコチンのみを添加した培地を用いた。各被験物質について５日間培養後、10%ホルマリン溶液で細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、590nmにおける吸光度から細胞数を計測した。対照(ニコチンのみを添加した培地)の計数値を100%とした場合の各種被験物質の相対的割合を求めた。ニコチン刺激を受けたＨＧＦ細胞及びＨＧＫ細胞からの、細胞増殖活性に対する影響の測定結果を表４に示す。
【０１２０】
【表４】
2005350483.tif 000005
【０１２１】
ニコチンを培地中に添加する事で、細胞増殖の抑制が示される（ニコチン無添加の５２％減）が、本発明の天然ポリフェノール抽出物とビタミンＣ又はビタミンＥとの同時添加において、ニコチンの細胞増殖抑制作用に対する阻害活性が高められることが確認された。
【０１２２】
以下に、本発明組成物の処方例を記載する。特に記載がない限り、これら組成物は、常法に従って調製される。
【０１２３】
実施例５  チューインガム
ブドウ種子エキス、ビタミンＥ、茶抽出物及び油溶性甘草エキスとを配合したチューインガムを、次の処方で調製した。
【０１２４】
炭酸カルシウム           5.00
ブドウ種子エキス         2.00
ビタミンＥ               0.01
茶抽出物                 1.00
油溶性甘草エキス         0.05
ガムベース              27.00
エリスリトール          10.00
キシリトール            38.00
マルチトール            12.00
香料                    残部
計                     100.00重量部。
【０１２５】
実施例６  粒カプセル
ゼラチン及びソルビトールからなる内カプセル皮膜４０重量部でカプセル内溶液６０重量部を被包し、さらに糖質からなる外カプセル皮膜１１０重量部で糖衣することにより粒カプセルを調製した。
【０１２６】
カプセル内溶液
ビタミンＣ                 7.2
ビタミンＥ                 2.4
ブドウ種子エキス          12.0
茶抽出物                  12.0
グリセリン脂肪酸エステル   1.0
紅花油                    残部
計                      60重量部。
【０１２７】
内カプセル皮膜
ゼラチン                  36.0
ソルビトール              残部
計                      40.0重量部。
【０１２８】
外カプセル皮膜
油溶性甘草エキス           0.3
卵殻カルシウム             1.0
アスパルテーム             0.1
アラビアガム               0.6
ゼラチン                   0.2
香料                       0.4
カルバナワックス           0.1
シェラック                 0.3
パラチニット               残部
計                   110.0重量部。
【０１２９】
実施例７  タブレット
ビタミンＣ、ビタミンＥ、ブドウ種子エキス、茶抽出物及び油溶性甘草エキスとを配合したタブレットを、次の処方で調製した。
【０１３０】
ビタミンＣ                  9.0
粉末ビタミンＥ              1.0
（d-α-トコフェロール20％含有）
ブドウ種子エキス           12.0
茶抽出物                   12.0
油溶性甘草エキス            1.0
ポリデキストロース          7.0
シュガーエステル            2.0
香料                        1.0
キシリトール               15.0
パラチノース               40.0
計                    100.0重量部。
【０１３１】
実施例８  糖衣タブレット
ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ブドウ種子エキス及び茶抽出物とを配合した錠剤部分200重量部を、油溶性甘草エキスを配合した糖衣部130重量部で糖衣した口中清涼剤を作成した。
【０１３２】
錠剤部分
ビタミンＣ              5.00
ビタミンＥ              1.50
ビタミンＡ              0.50
ブドウ種子エキス        8.50
茶抽出物                8.50
シュガーエステル        1.00
グアーガム              0.20
アスパルテーム          0.01
香料                    1.00
パラチノース            残部
計                100.00重量部。
【０１３３】
糖衣部
油溶性甘草エキス        0.12
リン酸３カルシウム      1.00
アスパルテーム          0.01
アラビアガム            0.50
香料                    0.40
カルバナワックス        0.10
シェラック              0.20
マルチトール            残部
計                100.00重量部。
【０１３４】
実施例９  キャンディ
ブドウ種子エキス、茶抽出物、ビタミンC及び桑白皮エキスとを配合したキャ
ンディを、次の処方で作成した。
【０１３５】
ブドウ種子エキス          1.0
茶抽出物                  1.0
ビタミンC                 5.0
桑白皮エキス              0.1
キシリトール              8.0
マルチトール             10.0
アスパルテーム            0.1
香料                      0.2
パラチニット              残部
計                  100.0重量部。
【０１３６】
実施例１０  ビーズインドリンク
まず下記処方を均一に溶かしたゲルを5％乳酸カルシウム溶液中に滴下し、球
状のビタミンビーズを得た。
【０１３７】
ビタミンビーズ処方
ビタミンＥ                    0.10
（ d-α-トコフェロール67％含有）
油溶性甘草エキス              0.02
エリスリトール               15.00
ステビア                      0.05
アルギン酸ナトリウム          1.00
色素                          0.05
脱イオン水                    残部
計                      100.00重量部。
【０１３８】
上記ビタミンビーズを下記処方のドリンクに配合した。                   
【０１３９】
ブドウ種子エキス    0.05
ビタミンＣ          1
1%ジェランガム     10
エリスリトール     15
ステビア            0.1
香料                0.2
ビタミンビーズ      7
50%クエン酸溶液    pH 3.7 に調整
脱イオン水          残部
計            100.00重量部。
【０１４０】
実施例１１  練歯磨き
第２リン酸カルシウム                  30.00
グリセリン                            10.00
ソルビトール                          20.00
カルボキシメチルセルロースナトリウム   1.00
ラウリル硫酸ナトリウム                 1.50
カラギーナン                           0.50
サッカリンナトリウム                   0.10
香料                                   1.00
安息香酸ナトリウム                     0.30
ブドウ種子エキス                       0.05
ビタミンＥ                             0.05
油溶性甘草エキス                       0.05
水                                    残部
計                             100.00重量部。
【０１４１】
実施例１２  洗口液
エタノール                      10.00
グリセリン                       5.00
クエン酸                         0.01
クエン酸ナトリウム               0.10
ポリオキシエチレン硬化ひまし油   0.50
パラオキシ安息香酸メチル         0.10
香料                             0.20
ブドウ種子エキス                 0.05
ビタミンＥ                       0.05
ビタミンＣ                       0.01
水                               残部
計                         100.00重量部。
【０１４２】
実施例１３  トローチ
マルチトール                     21.00
アラビアガム                      1.50
ショ糖脂肪酸エステル              2.50
粉末香料                          1.00
クエン酸                          4.00
ブドウ種子エキス                  0.10
ビタミンＣ                       10.00
油溶性甘草エキス                  0.05
キシリトール                     残部
計                          100.00重量部。
【０１４３】
実施例１４  口腔用パスタ
流動パラフィン                                    13
セタノール                                        10
グリセリン                                        25
ソルビタンモノパルミテート                         0.6
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート       5
ラウリル硫酸ナトリウム                             0.1
塩化ベンゾトニウム                                 0.1
サリチル酸メチル                                   0.1
サッカリン                                         0.2
香料                                               0.25
ブドウ種子エキス                                   0.10
ビタミンＥ                                         0.05
油溶性甘草エキス                                   0.05
水                                           残部
計                                         100.00重量部。
【０１４４】
実施例１５  口腔用ゲル
カルボキシメチルセルロース    0.2
グリセリン                   40
ブドウ種子エキス              1
ビタミンＥ                    0.05
水                            残量
全量                100(重量％）。
【０１４５】
実施例１６  粒カプセル
ゼラチン及びソルビトールからなる内カプセル皮膜４０重量部でカプセル内溶液６０重量部を被包し、さらに糖質からなる外カプセル皮膜１１０重量部で糖衣することにより粒カプセルを調製した。
【０１４６】
カプセル内溶液
ビタミンＣ                  25.0
ブドウ種子エキス            10.0
茶抽出物                    10.0
グリセリン脂肪酸エステル     1.0
紅花油                      残部
計                        60重量部。
【０１４７】
内カプセル皮膜
ゼラチン                    36.0
ソルビトール                残部
計                        40.0重量部。
【０１４８】
外カプセル皮膜
油溶性甘草エキス             0.3
卵殻カルシウム               1.0
アスパルテーム               0.1
アラビアガム                 0.6
ゼラチン                     0.2
香料                         0.4
カルバナワックス             0.1
シェラック                   0.3
パラチニット                残部
計                     110.0。
【０１４９】
上記の実施例は本発明の具体的な態様を示したものであって、本発明は上記の実施例に限定されるものでない。また、本発明には、以下の態様も含まれる。
【０１５０】
項Ｉ  (A) 歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用口腔用組成物、
項Ｉ−１  歯周病予防用口腔用組成物である項Ｉに記載の組成物、
項Ｉ−２  (A) 天然ポリフェノールを含む抽出物が、ブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上である項Ｉ又はＩ−１に記載の組成物、
項Ｉ−３  さらに、(C) 抗菌性植物エキス、を含有する項Ｉ〜Ｉ−２のいずれかに記載の組成物、
項Ｉ−４  (C) 抗菌性植物エキスが、油溶性甘草エキス及び桑白皮エキスからなる群より選ばれる１種又は２種である項Ｉ−３に記載の組成物、
項Ｉ−５  ニコチン刺激による歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ産生の抑制作用を有する、喫煙者に特に有用な項Ｉ〜Ｉ−４のいずれかに記載の組成物。
【０１５１】
項II  (A) 歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する天然ポリフェノールを含む抽出物から選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＣ及びその塩、ビタミンＥ、ビタミンＡ並びにベータカロチンからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を含有する歯周病予防又は治療用医薬組成物、
項II−１  (A) 天然ポリフェノールを含む抽出物が、ブドウ種子エキス、茶抽出物、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上である項IIに記載の組成物、
項II−２  さらに、(C) 抗菌性植物エキス、を含有する項II又はII−１に記載の組成物、
項II−３  (C) 抗菌性植物エキスが、油溶性甘草エキス及び桑白皮エキスからなる群より選ばれる１種又は２種である項II−２に記載の組成物、
項II−４  ニコチン刺激による歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ産生の抑制作用を有する、喫煙者に特に有用な項II〜II−３のいずれかに記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月22日(2005.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A) 天然ポリフェノールを含むブドウ種子エキス、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＥを含有する歯周病予防又は治療用食品組成物。
【請求項２】
さらにビタミンＣ及びその塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
(A)天然ポリフェノールを含むブドウ種子エキス並びに(B)ビタミンＣ及びその塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する歯周病予防又は治療用食品組成物。
【請求項４】
ニコチン刺激による歯周組織細胞由来マトリックスメタロプロテアーゼ産生の抑制作用を有する、喫煙者に特に有用な請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
(A) 天然ポリフェノールを含むブドウ種子エキス、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＥを含有し、歯周病予防又は治療のために用いられるものである旨の表示を付した食品組成物。
【請求項６】
ＭＭＰｓ活性阻害作用を有することを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の食品組成物を製造するための、(A) 天然ポリフェノールを含むブドウ種子エキス、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＥの使用。
【請求項８】
歯周病の予防又は治療のための、(A) 天然ポリフェノールを含むブドウ種子エキス、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＥの使用。
【請求項９】
(A) 天然ポリフェノールを含むブドウ種子エキス、ブルーベリーエキス及びシリマリンエキスからなる群より選ばれる１種又は２種以上、並びに、(B) ビタミンＥを有効成分として含有する歯周病予防又は治療剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の歯周病予防又は治療剤を配合してなる食品。