(57)【要約】【課題】  Ｎ−アシル環状カルバメート化合物のα位を効率よくヒドロキシアルキル化する方法を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）2005132752.tif 000012（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の置換基を示す。  Ａは、少なくともアルコキシ基で１置換されているアリール基を示す。ｎは１又は２であり、ｍは０〜２の整数を示す。）で表されるＮ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシルアルキル化するに際し、ルイス酸及び有機塩基とヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後、上記一般式（１）で表されるＮ−アシル環状カルバメート化合物と反応させることを特徴とするヒドロキシアルキル化体の製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2005132752.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の置換基を示す。
Ａは、少なくともアルコキシ基で１置換されているアリール基を示す。ｎは１又は２であり、ｍは０〜２の整数を示す。）で表されるＮ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシルアルキル化するに際し、ルイス酸及び有機塩基とヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後、上記一般式（１）で表されるＮ−アシル環状カルバメート化合物と反応させることを特徴とするヒドロキシアルキル化体の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（２）
【化２】
2005132752.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の基を示す。Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示す。
Ａは、少なくともアルコキシ基で１置換されているアリール基を示す。ｎは１又は２であり、ｍは０〜２の整数を示す。）で表されるα−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アシル環状カルバメート化合物。
【請求項３】
下記一般式（３）
【化３】
2005132752.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の置換基を示す。
Ａは、少なくともアルコキシ基で１置換されているアリール基を示し、ｎは１又は２であり、ｍは０〜２の整数を示す。
Ｂは、置換されていても良いアリール基を示し、該アリール基の置換基が該アリール基と縮合環を形成していても良い。）で表されるα−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アシル環状カルバメート化合物誘導体。
【請求項４】
下記一般式（４）
【化４】
2005132752.tif 000011
（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示し、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
水素原子又は１価の置換基を示す。ここで、Ｒ9及びＲ10とが一緒になって、ヘテロ原子
が含まれていてもよい単環又は縮合多環を形成していても良い。但し、Ｒ9及びＲ10が共
に水素原子ではない。
Ａは、少なくともアルコキシ基で１置換されているアリール基を示す。ｎは１又は２であり、ｍは０〜２の整数を示す。）で表されるα−ヒドロキシアルキルカルボン酸化合物誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アシル環状カルバメート化合物のヒドロキシアルキル化方法およびそれにより得られる新規化合物に関する。該化合物は、医薬、農薬、化粧品等の精密化学品分野の原料あるいは、抗菌剤、抗酸化剤、美白剤等の原料として用いることができる。
特に、抗菌作用、抗酸化作用、チロシナーゼ阻害作用などの有用作用を有することが知られているグラブリジンの製造用原料として有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシアルキル化する方法としては、非特許文献１に記載の方法が知られている。この方法では、基質とルイス酸及び有機塩基とを接触させた後、ヒドロキシルアルキル化剤を接触させ、さらに追加のルイス酸を加えるという添加順序で反応が行われているが、本発明者らが、本願で規定しているような、アルコキシ基を有するアリール基を置換基として有する基質に対して、上記方法を適用したところ、上記文献の結果とは大きく異なり、基質の還元二量体が主生成物として得られてしまうことが明らかとなった（参考例参照）。
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６３，ｐ．２７４２（１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明では、アルコキシアリール基を有するアシル基を置換基として有するＮ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位に対して、効率よくヒドロキシアルキル化を行う方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで、本発明者らは、上記の課題を克服するため鋭意検討した結果、Ｎ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシルアルキル化するに際し、ルイス酸、有機塩基及びヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後、基質であるＮ−アシル環状カルバメート化合物と反応させることにより、目的とするヒドロキシアルキル化体が収率よく得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
2005132752.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の置換基を示す。
【０００６】
Ａは、少なくともアルコキシ基で１置換されているアリール基を示す。ｎは１又は２で
あり、ｍは０〜２の整数を示す。）で表されるＮ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシルアルキル化するに際し、ルイス酸及び有機塩基とヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後、上記一般式（１）で表されるＮ−アシル環状カルバメート化合物と反応させることを特徴とするヒドロキシアルキル化体の製造方法及びそれにより得られるα−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アシル環状カルバメート化合物に存する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、Ｎ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位に対して、効率よくヒドロキシアルキル化を行う方法を提供する。また、該製造方法により得られる化合物は、医薬、農薬、化粧品等の精密化学品分野の原料あるいは、抗菌剤、抗酸化剤、美白剤等の原料として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、上記一般式（１）で表される化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシアルキル化する方法に関するものである。
（上記一般式（１）で表される化合物）
上記一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示す。
【０００９】
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分岐鎖上若しくは環状のアルキル基が挙げられ、上記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。上記アルキル基としては、通常、炭素数２０以下、好ましくは１５以下、より好ましくは炭素数１０以下のものが挙げられ、上記アリール基としては炭素数２０以下、好ましくは１５以下のものが挙げられる。
【００１０】
上記アルキル基及びアリール基の置換基としては、反応に不活性な基であれば特に限定されないが、具体的には、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；上述と同様のアルキル基；上述と同様のアリール基；フリル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基等のヘテロアリール基；アルキル基部分が上述のアルキル基と同様のアルコキシ基；アリール基部分が上述のアリール基と同様のアリールオキシ基；ヘテロアリール基部分が上述のヘテロアリール基と同様のヘテロアリールオキシ基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等の炭素数１０以下のアシル基又はアシル基部分が上述のアシル基と同様のアシルオキシ基が挙げられ、好ましくはアルキル基又はアリール基である。
上記置換アルキル基や置換アリール基のうちの好ましい具体例としては、トリル基、キシリル基、ベンジル基、メシチル基等が挙げられる。
【００１１】
上記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6として好ましくは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１０以下のアラルキル基又は炭素数１０以下のアリール基が挙げられる。
また、上記Ｒ1及びＲ2として好ましくは、いずれかが水素原子であり、他方が置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基の場合であり、特に、２級若しくは３級のアルキル基、アラルキル基及び置換されていても良いフェニル基からなる群より選ばれる基の場合には、導入するヒドロキシアルキル基の収率および立体選択性を高めることが可能となり好ましい。上記のような基の具体例としては、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、メシチル基又はベンジル基が挙げられる。
【００１２】
上記Ｒ5及びＲ6として、好ましくは水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ
、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の置換基を示す。上記１価の置換基としては、反応に不活性な基であれば特に限定されないが、具体的には、ハロゲン原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基が挙げられる。該置換されていても良いアルキル基及び置換されていても良いアリール基としては、上記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6の説明で記載したのと同様の基が挙げられる。
【００１３】
このうち、上記Ｒ3及びＲ4としては水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、特に好ましくは共に水素原子の場合である。
Ａは、少なくともアルコキシ基を１つ有するアリール基である。かかるＡとしては、アルコキシ基で１〜５置換されたフェニル基、アルコキシ基で１〜４置換されたトリル基、アルコキシ基で１〜３置換されたキシリル基、アルコキシ基で１〜７置換されたナフチル基等が挙げられる、アルコキシ基で１〜５置換されたフェニル基が好ましい。
【００１４】
上記アルコキシ基としては、炭素数１５以下直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数６以下、より好ましくは炭素数４以下のアルコキシ基である。
また、上記Ａはアルコキシ基以外の置換基を有していても良い。該置換基としては、上述のＲ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6のアリール基の置換基として挙げたのと同様の基が挙げられる。
【００１５】
上記Ａとして、好ましくはアルコキシ基で、特にはメトキシ基で１〜３置換されたフェニル基が挙げられ、これらフェニル基の具体例としては、２，４，６−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基等が例示できる。
【００１６】
また、アルコキシ基の置換位置として好ましくはオルト位及び／又はパラ位である。
ｎは１又は２であり、このうち、ｎが１の方が、導入するヒドロキシアルキル基の収率及び立体選択性が高くなる傾向にある。
ｍは０〜２の整数を示し、このうち、０又は１が好ましく、特には０が好ましい。
上記一般式（１）で表される化合物において、置換オキサゾリンジオン環が光学活性なものの場合、本発明の製造方法によれば、ヒドロキシアルキル基の導入は高い立体選択性を有しつつ行うことが可能となる。
【００１７】
かかる、一般式（１）で表される化合物の好ましい具体例としては、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサ
ゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−３−［１−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン等が挙げられる。
【００１８】
上記一般式（１）で表される化合物については、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１１５巻、６４２６頁  （１９９３年）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，９３６９頁  （１９９８年）に記載の如く、対応するカルボン酸と置換オキサゾリンジオンとを縮合させるといったように公知の反応に準じて又はそれらの組み合わせにより容易に製造可能である。
【００１９】
（ヒドロキシアルキル化）
本発明の製造方法においては、ルイス酸及び有機塩基とヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後に上記一般式（１）で表される反応基質と接触させることを特徴とするものである。
上記ルイス酸としては、特に制限を受けずどのようなルイス酸も使用可能であるが、ルイス酸の経済性及び反応性の観点から金属ハロゲン化物が好適に用いられる。かかる金属ハロゲン化物としては、鉄、亜鉛、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、スズ、ガリウム、インジウム及びスカンジウムからなる群から選ばれた少なくとも１種の金属のハロゲン化物が挙げられる。用いられる金属ハロゲン化物の具体例としては、塩化第二鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム、塩化第二スズ（ＩＶ）、臭化第二スズ（ＩＶ）、ヨウ化第二スズ（ＩＶ）、塩化ガリウム、臭化ガリウム、塩化インジウム、臭化インジウム、塩化スカンジウム、臭化スカンジウム、並びに、これらの水和物などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これらの混合物も使用可能であり、これら以外の金属ハロゲン化物との混合物を使用しても良い。これらのうち、塩化第二鉄（ＩＩＩ）、塩化アルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）又は塩化第二スズ（ＩＶ）が好ましく、塩化チタン（ＩＶ）が特に好ましい。
【００２０】
上記有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリオクチルアミン、ジオクチルメチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジブチルベンジルアミン、ジエチルベンジルアミン等のアルキル基、アリール基及びアラルキル基
からなる群より選ばれる置換基で３置換されたアミン類；１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリジン、１−フェニルピペリジン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、４−フェニルモルホリン、１，４−ジメチルピペラジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）若しくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、メチルピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール、１−ベンジル−２−フェニルイミダゾール、若しくは１−メチルベンツイミダゾール等の脂肪族又は芳香族ヘテロ環化合物等が挙げられ、このうち好ましくはトリアルキルアミン類が挙げられ、特にはトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンが経済性および反応性の観点から好ましい。
【００２１】
上記ヒドロキシアルキル化剤としては、導入しようとするヒドロキシアルキル基に対応するアルデヒド又はケトンが挙げられ、具体的には、一般式（５）で表されるアルデヒド又はケトン、若しくは、一般式（６）で表されるトリオキサン誘導体が挙げられる。
【００２２】
【化２】
2005132752.tif 000003
（式中、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を示す。）
上記一般式（７）及び一般式（８）において、Ｒ7及びＲ8としては、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基である。ここで、該置換されていても良いアルキル基及び置換されていても良いアリール基としては、上記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6の説明で記載したのと同様の基が挙げられる。
【００２３】
上記アルデヒド及びケトンの好ましい具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン等の炭素数１〜４のアルキル基及びフェニル基からなる群より選ばれる基を有するアルデヒド又はケトンが挙げられ、トリオキサン誘導体としては、１，３，５−トリオキサン、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン、２，４，６−トリエチル−１，３，５−トリオキサン等のアルキル基を有していても良いトリオキサン類が挙げられる。このうち、反応性、選択性の見地から、特にアセトアルデヒド、アセトン、ベンズアルデヒド又は１，３，５−トリオキサンが好ましい。
【００２４】
本発明は、Ｎ−アシル環状カルバメート化合物のカルボニル基のα位をヒドロキシルアルキル化するに際し、ルイス酸及び有機塩基とヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後、一般式（１）で示されるＮ−アシル環状カルバメート化合物（基質）とを反応させることを特徴とするヒドロキシアルキル化体の製造方法である。本発明の方法をさらに詳細に説明する。
【００２５】
本発明の製造方法においては、通常、溶媒を用いる。
本発明の製造方法における反応様式としては、ルイス酸及び有機塩基とヒドロキシアルキル化剤とを予め接触させた後、基質と反応させる限りにおいては、特に限定されないが、好ましくは、溶媒に溶解したヒドロキシルアルキル化剤を反応装置に仕込み、ルイス酸及び有機塩基を加え、充分攪拌した後、この溶液に基質及びルイス酸とで調整した溶液を添加する方法が挙げられる。
【００２６】
以下、上記接触方法を踏まえて詳細を説明する。
ヒドロキシルアルキル化剤は、基質に対し、通常、１倍モル以上用いる。但し、あまり多すぎても意味がなく換えってコスト及び後処理に悪影響を与えるため、通常、１０倍モル以下、好ましくは４倍モル以下の範囲で用いる。ヒドロキシルアルキル化剤に接触させるルイス酸の使用量はヒドロキシルアルキル化剤に対し、通常、１倍モル以上用いる。但し、あまり多すぎても意味がなく換えってコスト及び後処理に悪影響を与えるため、通常、５倍モル以下、好ましくは２倍モル以下の範囲で用いられる。
【００２７】
有機塩基の使用量はルイス酸に対し、通常、１倍モル以上、好ましくは１．１倍モル以上といった過剰量用いられ、上限としては、２．５倍モル以下、好ましくは２倍モル以下の範囲で用いられる。
ヒドロキシルアルキル化剤に対して、ルイス酸及び有機塩基の添加順序は特に規定されないが、立体選択性および原料の転化率を向上させる理由で、ルイス酸を添加させた後、有機塩基を添加する方が好ましい。上記ルイス酸、有機塩基及びヒドロキシアルキル化剤の接触方法は、一括添加及び逐次添加のいずれでも差し支えないが、これらの試剤の添加時、若干の発熱が起こることから、所望の温度に制御しうる範囲で添加速度を制御することが好ましい。
【００２８】
使用する溶媒は、原料を溶解し反応を妨げないものであれば何れでも良く、その具体例としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これら溶媒は予め脱水等の前処理をすることなくそのまま使用することが可能である。このうち、ヒドロキシルアルキル化剤、ルイス酸および添加する基質に対する溶解性が良好なことからハロゲン化炭化水素類が好ましい。この際に用いる溶剤量としては特に制限されるものでは無いが、経済的な理由で反応生成物に対して溶剤量が重量で２０倍以下になるように設定することが好ましい。
【００２９】
このときの混合物の調製温度は、通常、−２０℃以上、好ましくは０℃以上である。但し、あまり高すぎると試薬の分解等の問題もあるため、通常、１００℃以下、好ましくは３０℃以下である。
この混合物に対し、０．１時間以上、好ましくは０．５時間以上攪拌を継続した後、基質及びルイス酸の溶液を添加する。攪拌時間は長くても問題なく、反応スケール等、他の条件との兼ね合いで決定すればよい、通常、数時間以内、例えば、３〜４時間あれば十分である。これにより、望ましくない基質の還元二量体の副生を押さえ、目的物の収率を向上させる傾向となる。
【００３０】
一方、基質及びルイス酸の溶液の調整は、好ましくは基質を溶媒に溶解し、これにルイス酸を添加することにより調整される。
上記溶媒としては、ルイス酸、有機塩基及びヒドロキシアルキル化剤の混合物調整時と同様の溶媒を用いることができるが、この調製に使用したものと同一でも異なっていても差し支えない。
【００３１】
添加するルイス酸は、基質に対して、通常、０．０１倍モル以上、好ましくは０．１倍モル以上であり、上限としては、通常、５倍モル以下、好ましくは２倍モル以下の範囲で用いられる。添加量が少ないと、収率および立体選択性が低下する傾向になり望ましくない。また、添加するルイス酸は、上述のヒドロキシルアルキル化剤含有混合物の調整で用いたルイス酸と異なる種類の物を用いても良いが、同一の物を用いる方が操作的に簡便であり好ましい。ルイス酸と基質との接触に際しては、一括添加及び逐次添加のいずれでも差し支えないが、ルイス酸添加時、若干の発熱が起こることから、所望の温度に制御可能な範囲で添加量を制御すれば良い。
【００３２】
調製温度は、通常、−２０℃以上、好ましくは０℃以上で行われるが、あまり高すぎると基質の分解等の問題もあるため、通常、１００℃以下、好ましくは３０℃以下である。また、これらの混合物は、ヒドロキシアルキル化剤と接触させる前にある程度攪拌し熟成させておくのがよい。熟成時間はスケールや温度にも依存するが、通常、０．１時間以上、好ましくは０．５時間以上、より好ましくは１時間以上である。但し、あまり長時間過ぎても意味がないため、通常、２４時間以内、好ましくは１２時間以内、より好ましくは６時間以内で設定される。
【００３３】
かくして調整した基質含有溶液とヒドロキシルアルキル化剤含有溶液とを混合することにより、ヒドロキシルアルキル化反応を実施する。
これらの接触方法は特に限定されないが、基質含有溶液をヒドロキシルアルキル化剤含有溶液に添加する方法が好ましい。
ヒドロキシアルキル化反応は基質、反応温度、試剤の添加量等により異なり一概に規定できないが、一般には０．１〜２０時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
【００３４】
反応圧力は、溶媒が気化しないかぎり、常圧で十分である。また、反応雰囲気は特に規定されないが、窒素雰囲気下、アルゴン雰囲気下といった不活性ガス雰囲気下のみならず乾燥空気下で実施しても良い。
以上の方法によって得られる反応液から、目的のヒドロキシアルキル体は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法により単離することができる。
【００３５】
（α−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アシル環状カルバメート化合物）
このようにして得られる一般式（２）で表されるα−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アシル環状カルバメート化合物は新規化合物である。このうちでも医農薬といった精密化学品の中間体としてより好ましい化合物である４位に光学活性な置換基を有するオキサゾリジノン誘導体は、ヒドロキシアルキル基も立体選択的に導入され、具体的には、以下に挙げられるような化合物を得ることができる。
（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメト
キシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｒ）−３−［１−オキソ−（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン。
【００３６】
上記ヒドロキシアルキル化体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、８２９７頁  （２０００年）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５０巻、３０９５頁  （１９８５年）に記載の公知の方法に準じて、さらにそのヒドロキシル基のアリールオキシ化をすることにより、上記一般式（３）で表されるような新規なアリールエーテルに誘導することができる。
【００３７】
上記一般式（３）において、Ｂは置換されていても良いアリール基を示す。
上記アリール基としては、上述のＲ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6の説明で挙げたのと同様の基が挙げられる。また、該アリール基の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いアリール基、置換されていても良いアルコキシ基、置換されていても良いアルケニルオキシ基、置換されていても良いアリールオキシ基、アシル基又はアシルオキシ基が挙げられ、好ましくは、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いアリール基、置換されていても良いアルコキシ基、置換されていても良いアルケニルオキシ基又は置換されていても良いアリールオキシ基が挙げられる。また、該アリール基の置換基が、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、アルケニレン基、アルケニレンオキシ基又はアルケニレンジオキシ基となって、該アリール基と縮合環を形成していても良い。
【００３８】
上記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基及びアリールオキシ基は、上述のアリール基の置換基として挙げたのと同様の基でさらに置換されていても良い。
また、上記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基及びアシルオキシ基としては、上述のＲ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6の説明の項で挙げたのと同様の基が挙げられ、上記アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基等の炭素数４以下のアルケニル基が挙げられ、アルケニルオキシ基としては、アルケニル部分が上記アルケニル基と同様のアルケニルオキシ基が挙げられる。
【００３９】
上記Ｂとしてより好ましくは、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、２，３−ジアセチルフェニル基、２−アセトキシルフェニル基、３−アセトキシフェニル基、２，３−ジアセトキシフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、２，３−ジシアノフェニル基、５−オキシ−Δ３−２，２−ジメチル−ベンゾピラニル基、３−オキシ−Δ５−４，４−ジメチル−ベンゾピラニル基、５−チオ−Δ３−２，２−ジメチル−ベンゾピラニル基、３−チオ−Δ５−４，４−ジメチル−ベンゾピラニル基、５−アザ−Δ３−２，２−ジメチル−ベンゾピラニル基又は３−アザ−Δ５−４，４−ジメチル−ベンゾピラニル基等のハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基及びシアノ基から選ばれる置換基で置換されていても良いアリール基、若しくは、アリール基の隣接する置換基が一体となって、アルキル基で置換されていてもよい、アルキレン基、アルキレンオキシ基又はアルケニレンオキシ基が縮合環を形成しているアリール基が挙げられ、さらに好ましくは炭素数４以下のアルキル基で置換されていても良いプロぺニレンオキシ基で縮合環が形成されたフェニル基が挙げられる。
【００４０】
アリールエーテル化反応としては、光延反応に代表されるような公知の脱水縮合反応に準じて行えばよいが、具体的には、基質であるヒドロキシアルキル化体を窒素雰囲気下、溶媒（好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒）に溶解し、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類、イソプロピルアゾカルボキシレート等のアルキルアゾカルボキシレート類及びＢ−ＯＨで表されるフェノール類と接触させることにより反応させる。トリアリールホスフィン類及びアルキルアゾ
カルボキシレート類は、通常、基質に対して１〜１．５倍モル用いられる。反応温度としては、通常、０〜２５℃の温度で行われ、１０〜２４時間攪拌下反応を継続し、基質を完全に転化させる。
【００４１】
反応後、３０％過酸化水素水等により過剰の反応試薬を不活性化した後に、エーテル等の有機溶媒を用いて、定法により抽出・洗浄を行えばよい。有機層から目的のアリールエーテル体は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法により単離することができる。
さらに、得られたアリールエーテル体は、オキサゾリジノン環の除去、分子内環化等の反応により、上記一般式（４）で表される新規なヒドロキシルアルキル基置換カルボン酸誘導体の化合物を経てグラブリジン誘導体へと変換することができる。
【００４２】
上記一般式（４）中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子又は１価の置換基
を示す。ここで、Ｒ9とＲ10とが一緒になって、ヘテロ原子が含まれていてもよい単環又
は縮合多環を形成していても良い。但し、Ｒ9及びＲ10が共に水素原子ではない。
上記一価の置換基としては、具体的には、上述のＢの説明におけるアリール基の置換基と同様の基を挙げることができる。
【００４３】
上記一般式（３）で表されるアリルエーテル体からのオキサゾリジノン環の除去は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５０巻、３０９５頁  （１９８５年）に記載の方法に準じて、過酸化水素とアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解を行えばよく、具体的には、水可溶性溶媒（好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒）と水との混合溶媒中で行う。水可溶性溶媒と水との混合比は基質であるアリルエーテル体を溶解する割合に応じて定めればよく一概に規定できないが、体積比で水可溶性溶媒：水が１０：１から１：１０程度である。
【００４４】
０〜５℃の温度下、基質に対して５〜１５倍モルの３０％過酸化水素水を滴下し、さらに、基質に対して１〜３倍モルの水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を０〜５℃の温度を保つように逐次に添加する。反応温度を２０〜３０℃まで加温する。典型的には２〜１０時間攪拌を継続することにより基質は完全に転化するが、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。反応後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより過剰の過酸化水素を不活性化した後、さらにジクロロメタンと水を加え攪拌を継続する。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ１〜３まで酸性化し、酢酸エチル等のエステル系溶媒で２〜４回抽出する。抽出した有機層から目的のヒドロキシルアルキル基置換カルボン酸誘導体は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法により単離することができる。
【００４５】
さらに、一般式（４）で表される化合物を抗菌作用、抗酸化作用、チロシナーゼ阻害作用などの作用を有することが知られているグラブリジン類へと誘導化する方法について、２，４−ジメトキシ−α−［（５−オキシ−Δ3−２，２−ジメチル−ベンゾピラニル）
メチル］−（αＲ）−ベンゼンアセティックアシッド（一般式（４）において、ｍ＝０、Ｒ7及びＲ8が水素原子、Ａが２，４−ジメトキシフェニル基、Ｂが５−オキシ−Δ3−２
，２−ジメチル−ベンゾピランである化合物）を代表例として以下に記載する。その反応スキームとしては以下に示すとおりである。
【００４６】
【化３】
2005132752.tif 000004
上記反応式スキーム中の工程１の反応は、カルボン酸を酸ハロゲン化物へ誘導した後、フリーデル・クラフツ・アシル化反応を実施することにより合成可能である。
酸ハロゲン化物への誘導方法としては、カルボン酸を酸ハロゲン化物へ変換する公知の方法に準じて行えばよく、使用されるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化りん、塩化オキザリル、四塩化炭素−トリアリールホスフィン、四臭化炭素−トリアリールホスフィン、塩化シアヌル等の公知のハロゲン化剤を使用することができる。また、塩化チオニルを使用する際には塩化チオニル自体を溶媒と使用してもよい。これらハロゲン化剤は単独で使用しても差し支えないし、２種類以上を混合して使用しても差し支えない。ハロゲン化剤の使用量は、通常、化合物（Ｉ）の１．０〜１０倍モル、好ましくは１．０〜５倍モルである。少量の場合は、反応が未完結になり、また大過剰用いても、反応成績は大幅には改善されず、経済的ではない。
【００４７】
化合物（Ｉ）をハロゲン化剤と反応させ、ハロゲン化物に誘導する反応は、通常は溶媒中で行われ、溶媒としては非プロトン性溶媒が好ましい。すなわちジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のいわゆる極性非プロトン溶媒類；ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ化炭化水素類；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類等を広範に例示することができるが、原料や生成物の溶解性が高い点でエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロ化炭化水素類、ニトリル類又は極性非プロトン溶媒が好ましい。これらの内、１種を使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。
【００４８】
この反応の反応温度は、通常、−７０〜１００℃、好ましくは−２０〜７０℃である。反応時間は通常１５分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応で生成した、酸ハロゲン化物は、反応終了後、反応混合物から溶媒及び前記ハロゲン化剤に由来する易蒸留成分を留去する等の方法により、容易に単離できる。また、単離することなくそのまま次のフリーデル・クラフツ・アシル化反応に用いることも可能である。
【００４９】
酸ハロゲン化物からフリーデル・クラフツ・アシル化反応により化合物（ＩＩ）に変換するに当たって、使用する酸としては、通常のフリーデル・クラフツ・アシル化反応で使用されているルイス酸またはプロトン酸を使用することができる。
ルイス酸としては塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＶ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化アンチモン（Ｖ）、三ふっ化ほう素、過塩素酸銀（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等が例示できる。これらのうち反応活性が高い点で塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化アンチモン（Ｖ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、三ふっ化ほう素、塩化チタン（ＩＩＩ）又は塩化亜鉛（ＩＩ）が好ましい。これらのルイス酸は単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用しても差し支えない。また、プロトン酸としてはポリりん酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフィオン等を挙げることができる。これらのうち反応活性が高い点でポリりん酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はメタンスルホン酸が好ましい。これらのプロトン酸は単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用しても差し支えない。またルイス酸とプロトン酸はそれぞれ単独で使用してもよいし、混合して使用してもよい。
【００５０】
これらのルイス酸をプロトン酸と混合せずに使用する場合の使用量は、通常、酸ハロゲン化物の２．０〜１０倍モル、好ましくは２．０２〜５倍モルである。上記プロトン酸をルイス酸と混合せずに使用する場合の使用量は、通常、酸ハロゲン化物の０．０１〜１０倍モル、好ましくは０．１〜５倍モルである。上記プロトン酸とルイス酸を混合使用する場合の使用量は、通常、プロトン酸とルイス酸のモル数の合計が酸ハロゲン化物の２．０〜１０倍モル、好ましくは２．１〜５倍モルである。これらの酸の使用量が少量の場合は、反応が未完結になり、また大過剰用いても、反応成績は大幅には改善されず、経済的ではない。
【００５１】
この反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては非プロトン性溶媒が好ましい。すなわち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のいわゆる極性非プロトン溶媒類；ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ化炭化水素類；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類等を広範に例示することができるが、原料や生成物の溶解性が高い点でエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロ化炭化水素類、ニトリル類又は極性非プロトン溶媒が好ましい。これらの内、１種を使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。
【００５２】
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。反応終了後、反応混合物に水を加えて有機溶媒により抽出し、その後に有機溶媒を留去することで、容易に化合物（ＩＩ）を得ることができる。
上記工程２で表される化合物（ＩＩ）から（ＩＩＩ）への反応は、カルボニル基の還元反応であれば特に限定されないが、好ましくはクレメンゼン還元（亜鉛、亜鉛アマルガムまたは錫および塩酸を、好ましくは水性−アルコール性溶液中で、または水／ベンゼンまたは水／トルエンのような不均質相中で用いる）又はウオルフ−キッシュナー還元（ヒドラジンを、好ましくはＫＯＨまたはＮａＯＨのようなアルカリの存在下に、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールのような高沸点溶剤中で、約１００〜２００°の温度で用いる）により、容易に行うことができる。
【００５３】
また、化合物（ＩＩ）をＰｄ触媒上で２０〜８０°の温度および常圧下に、たとえばテ
トラヒドロフラン中で、接触水素添加させる方法や、化合物（ＩＩ）をトシルヒドラゾンへと誘導化した後に、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物で還元する方法等も用いられる。
これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４−Ｉ巻１０〜１６頁、１９７７年、丸善（東京）等に記載されているような公知の方法に準じて行えばよい。
【００５４】
上記工程３で表される化合物（ＩＩＩ）のメトキシ基をヒドロキシル基に変換するに当たっても、ＢＢｒ3やＡｌＣｌ3、臭化水素を用いた公知の方法に準じて行えばよい。このうち、ＢＢｒ3はコストが高く、また、ＡｌＣｌ3による反応は中和などの後処理工程が煩雑であることから臭化水素が好ましい。
使用する臭化水素の量は、溶媒の種類、使用量、混合比（容量比）および反応温度によって異なるが、化合物（ＩＩＩ）に対して、１〜２０モルの範囲であり、２〜５モルの範囲が好ましい。また、臭化水素の反応液中の濃度を溶媒１容量部に対して通常０．１〜１重量部が好ましく、特に０．２〜０．６重量部とするのが好ましい。
【００５５】
反応温度は、通常、−１５℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃、より好ましくは−５℃〜２０℃である。
溶媒としては、臭化水素の溶解性に優れているものでかつ反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、非ハロゲン系脂肪族溶媒又は非ハロゲン系芳香族溶媒が好ましい。
非ハロゲン系脂肪族溶媒としては、ケトン化合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残基が炭素数１〜５のアルキル基であるものが好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２−ペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２−ヘキサノン）または３−ヘキサノン等が挙げられる。また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１〜４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはメチルエチルケトン、２−ペンタノン、メチルイソプロピルケトン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、２−ヘキサノン及び３−ヘキサノンからなる群から選ばれる溶媒が特に好ましく、非ハロゲン系芳香族溶媒としては、トルエン、キシレン、エチルベンゼン及びニトロベンゼンからなる群から選ばれる溶媒が特に好ましい。
反応終了後、過剰のＨＢｒをＮａＯＨ水溶液等の無機塩基の水溶液で不活性化した後、定法に従い、抽出精製等の操作を行えばよい。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明を実施例および比較例によって具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
また、下記実施例及び比較例において、生成物は液体クロマトグラフィーを用い、トルエンを内部標準物質とした内部標準法によって定量分析し、下式により転化率及び選択率を求めた。
【００５７】
【数１】
2005132752.tif 000005
また、原料の２量体の選択率は、
【００５８】
【数２】
2005132752.tif 000006
により求めた。
（実施例１）
５０ｍｌガラス製３つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管および温度計を付し、１８
℃にて、窒素気流中、ジクロロメタン  １７ｍｌ及び（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−
（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン  １
．１９ｇ（３．３５ｍｍｏｌ））を添加し攪拌した。この溶液に、四塩化チタン６６１
ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）を約２０秒かけて滴下した。溶液はオレンジ色透明溶液にな
った。この温度にて攪拌を継続した（溶液Ａ）。
【００５９】
別途、１００ｍｌガラス製３つ口フラスコに、アイスバス、窒素導入管、滴下ロート
及び温度計を付し、０℃にて、窒素気流中、ジクロロメタン  ２０ｍｌ及びＳ−トリオ
キサン３４７ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、四塩化チタン６６７
ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を約２０秒かけて滴下した。さらに、この温度にてジイソプ
ロピルエチルアミン４７６．１ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を約３０秒で添加し、０℃で
１時間攪拌を継続した（溶液Ｂ）。
【００６０】
この（溶液Ｂ）に、０℃、窒素気流中、四塩化チタン滴下後、１時間攪拌した溶液Ａ
をカニュラーを用いて約１５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪拌を継続したと
ころで、反応液の０．２ｍｌをサンプリングし、飽和塩化アンモニア水溶液１ｍｌを添
加し、激しく振とうすることにより、反応を停止させた。その有機層にメタノール１ｍ
ｌを加え、液体クロマト分析を実施し定量したところ、未反応の（Ｓ）−３−［１−オ
キソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリ
ジノンが３６．８％、原料の還元二量体である３，３‘−［１，４−ジオキソ−２，３
−ジ（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ブタンジイル）］ビス（４−（４Ｓ）
―ベンジル−２−オキサゾリジノン）が４％、目的物である（４Ｓ）−３−［１−オキ
ソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノンが５１．７％生成していることが判明した。
【００６１】
以下、同様な手法にて、反応後３時間、５時間、７時間反応液中の生成物の分析を実
施したところ下記のように推移していた。
【００６２】
【表１】
2005132752.tif 000007
７．５時間後、０℃に冷却した塩化アンモニア水溶液を３０ｍｌ添加し、１分間攪拌した。溶液を分液ロートに移し、有機層を分離した。水層に冷ジクロロメタン３０ｍｌを加え抽出した。ジクロロメタン層をあわせ、冷飽和食塩水２０ｍｌで水層がほぼ中性になるまで洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、エバポレーターで濃縮乾固することにより黄色粘稠状液体が得られた。これを液体クロマトグラフィーによって定量分析した結果、未反応の（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが３３ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、原料の還元二量体である３，３‘−［１，４−ジオキソ−２，３−ジ（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ブタンジイル）］ビス（４−（４Ｓ）―ベンジル−２−オキサゾリジノン）が１６．６ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）が生成しており、目的物で
ある（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが９９４．１ｍｇ（２．５７９ｍｍｏｌ）生成していた。
【００６３】
原料の転化率は９７．２％、還元２量体の選択率は１．２％、目的物の選択率は７９％であった。
このものを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）を用いて、分離精製したところ、目的物を黄色粘稠状液体として９５０．１ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ、収率７０％）で得た。該目的物のＮＭＲデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．８８と３．３８（２×２Ｈ，２×ｄｄ，  ＯＣＨ2Ｐｈ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），
３．８９と４．０８（２×１Ｈ，２×ｄｄ，ＨＯＣＨ2ＣＨ），４．０６−４．１２（２
×１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ），４．６８（１Ｈ，ｔｄ，ＮＣＨＣＨ2），５．４８（１Ｈ，ｑ，ＡｒＣＨＣＯ（ＣＨ2）），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，（ＭｅＯ）2Ａｒ），６．４５（１Ｈ，ｄ，（ＭｅＯ）2Ａｒ），７．０４（１Ｈ，ｄ，（ＭｅＯ）2Ａｒ），７．１８−７．３６（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３７．９（ＯＣＨ2Ｐｈ），４６．０（ＡｒＣＨＣＯ），５５．４（ＯＭｅ），５５．８（ＯＭｅ），５５．９（ＮＣＨＣＨ2），
６３．７（ＨＯＣＨ2ＣＨ），６５．１（ＯＣＨ2ＣＨ），９９．１，１０４．５，１１６．４，１２８．７，１５８．３及び１６０．４（（ＭｅＯ）2Ａｒ），１２７．４，１２
９．３，１２９．６及び１３５．４（Ｐｈ），１７４．３（ＯＣＯＮ）
マススペクトルｍ／ｅ（エレクトロスプレーイオン化法）：３８６（Ｍ＋Ｈ）
（実施例２）
（溶液Ｂ）調整時に四塩化チタンとジイソプロピルエチルアミンを添加する順序を逆にした以外は実施例１と同様にして反応を行った。すなわち、１００ｍｌガラス製３つ口フラスコに、アイスバス、窒素導入管、滴下ロートおよび温度計を付し、０度にて、窒素気流中、ジクロロメタン  ２０ｍｌおよびＳ−トリオキサン３４７ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン４７６．１ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を約２０秒かけて滴下した。さらに、この温度にて四塩化チタン６６７ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を約３０秒で添加し０℃で１時間攪拌を継続した（溶液Ｂ’）。
【００６４】
この溶液に、０℃、窒素気流中、実施例１と同様に調整し、四塩化チタン滴下後１時間攪拌した溶液Ａをカニュラーを用いて約１０分かけて滴下した。滴下終了後、９時間攪拌を継続し、０℃に冷却した塩化アンモニア水溶液を３０ｍｌ添加し、１分間攪拌した。溶液を分液ロートに移し、有機層を分離した。水層に冷ジクロロメタン３０ｍｌを加え抽出した。ジクロロメタン層をあわせ、冷飽和食塩水２０ｍｌで水層がほぼ中性になるまで洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、エバポレーターで濃縮乾固することにより黄色粘稠状液体として得られた。を液体クロマトグラフィーによって定量分析した結果、未反応の（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン  ２９４．６ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）、原料の還元二量体である３，３‘−［１，４−ジオキソ−２，３−ジ（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ブタンジイル）］ビス（４−（４Ｓ）―ベンジル−２−オキサゾリジノン）６４ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）が生成しており、目的物である（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは７６９．７ｍｇ（１．９９７ｍｍｏｌ）生成していた。原料の転化率は７５％、還元２量体の選択率は５．０％、目的物の選択率は７５％であった  。
【００６５】
（参考例１）
四塩化チタン及びジイソプロピルエチルアミンと基質とを予め接触させた後にヒドロキシアルキル化剤と反応させた。
すなわち、冷却管および温度計を付した５０ｍｌの３口フラスコに撹拌子、ジクロロメタン１７ｍｌを窒素気流下、攪拌しながら０℃度まで氷冷する。ここに（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン  １．１９ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに四塩化チタン６６７ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。生成した黄色溶液にジイソプロピルエチルアミン４７６．１ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。この溶液をさらに０℃下で１時間攪拌し、ジクロロメタン３．５ｍｌに溶解したｓ−トリオキサン３４７．０ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）及び四塩化チタン６６７ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、０℃下で４時間攪拌した。
【００６６】
得られた溶液を液体クロマトグラフィーによって定量分析した結果、未反応の（Ｓ）−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが０．９４ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）、原料の還元二量体である３，３‘−［１，４−ジオキソ−２，３−ジ（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ブタンジイル）］ビス（４−（４Ｓ）―ベンジル−２−オキサゾリジノン）が７３０．９ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、目的物である（４Ｓ）−３−［１−オキソ−（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが２３４．１ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）生成していた。原料の転化率は８５．５％、還元２量体の選択率は７２％および目的物の選択率は２４％であった。
【００６７】
この反応液に、０℃に冷却した塩化アンモニア水溶液を３０ｍｌ添加し、１分間攪拌した。溶液を分液ロートに移し、有機層を分離した。水層に冷ジクロロメタン３０ｍｌを加え抽出した。ジクロロメタン層をあわせ、冷飽和食塩水２０ｍｌで水層がほぼ中性になるまで洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、エバポレーターで濃縮乾固することにより粗生成物が黄色粘稠状液体として得られた。
【００６８】
このものを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合液を溶離液とした。）を用いて、分離精製したところ、原料の還元二量体である３，３‘−［１，４−ジオキソ−２，３−ジ（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ブタンジイル）］ビス（４−（４Ｓ）―ベンジル−２−オキサゾリジノン）が６９４．３ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ／収率５８％）黄色粘稠状液体で得られた。該還元２量体のＮＭＲデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．９０と３．２８（２×２Ｈ，２×ｄｄ，ＯＣＨ2Ｐｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４
．００と４．２１（２×１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ），４．６２（１Ｈ，ｔｄ，ＮＣＨＣＨ2），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨＣＯ），６．１８（１Ｈ，ｄ，（ＭｅＯ）2Ａｒ），
６．３０（１Ｈ，ｄｄ，（ＭｅＯ）2Ａｒ），７．０２（１Ｈ，ｄ，（ＭｅＯ）2Ａｒ），７．１９−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３７．３（ＯＣＨ2Ｐｈ），４７．５（ＡｒＣＨＣＯ），５５．３（ＯＭｅ），５５．４（ＯＭｅ），５５．９（ＮＣＨＣＨ2），
６５．５（ＯＣＨ2ＣＨ），９８．２，１０３．９，１１６．５，１３１．０，１５９．
２，及び１６０．０（（ＭｅＯ）2Ａｒ），１２７．３，１２９．０，１２９．５及び１
３５．７（Ｐｈ），  １７４．２（ＯＣＯＮ）
マススペクトルｍ／ｅ（エレクトロスプレーイオン化法）：７０９（Ｍ＋Ｈ）