(57)【要約】【課題】  長波長紫外線（ＵＶＡ）が照射されることによって起こる生体内ジヒドロキシインドール化合物の重合抑制作用が高く、長波長紫外線による皮膚の黒化を有効に防止することのできる重合抑制剤およびそれを配合した即時型黒化防止用皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  システインまたはその誘導体、グルタチオン、サッカリンまたはその塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩から選ばれる一種または二種以上からなるものとする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
長波長紫外線（ＵＶＡ）が照射されることによって起こる生体内ジヒドロキシインドール化合物の重合を抑制する重合抑制剤であって、一般式（１）または（２）で表されるシステインまたはその誘導体、グルタチオン、サッカリンまたはその塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩から選ばれる一種または二種以上からなることを特徴とする重合抑制剤。
【化１】
2005350405.tif 000028
【化２】
2005350405.tif 000029
（式中、Ｒ1は水素原子、メチル基あるいはエチル基を表し、Ｒ2はメチル基あるいはエチル基を表す。）
【請求項２】
請求項１記載の重合抑制剤を配合したことを特徴とする即時型黒化防止用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、紫外線によるメラニンモノマーの黒褐色メラニン化を防止する重合抑制剤およびその重合抑制剤を配合した即時型黒化防止用皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、紫外線による皮膚の黒化のメカニズムは、紫外線照射後に表皮基底層に存在するメラノサイト内において酵素チロシナーゼの活性が高まることにより、アミノ酸の一種であるチロシンから新規のメラニンが生成され、周囲のケラチノサイトがメラニンを受け取ることによると説明されてきた。この過程にはチロシナーゼ蛋白の新規生合成と基質チロシンからのメラニン合成と周囲のケラチノサイトによるメラニンの受け取りという過程が関与しているため、皮膚が黒く見えるまでには数日程度かかる。このような紫外線による皮膚黒化を防止する方法としては、紫外線を吸収あるいは散乱する紫外線遮蔽剤の他に、チロシナーゼの活性や合成を抑制するいわゆる美白剤と称されるコウジ酸やアルブチン等が用いられてきた。
【０００３】
これに対し、レジャーや海水浴で過度に太陽光線を浴びた場合には１日以内という短い時間で皮膚の黒化が起こる場合があるが、上記の皮膚黒化の作用機序では説明がつかないため、異なる作用機序が存在していると考えられていた。近年、この比較的短時間で生じる皮膚黒化のメカニズム解析が進み、表皮基底層に存在している無色透明な化合物ジヒドロキシインドールカルボン酸やその関連化合物等のメラニンモノマーが、紫外線Ａ波にあたることによってメラニンになることが、短時間に生じる皮膚黒化のメカニズムの一つであることが明らかになった。このような皮膚黒化を抑制する化合物としては、ビタミンＣおよびその誘導体が知られている（例えば特許文献１参照）。
【０００４】
一方、本発明で用いられる化合物のうち、システインは飲料中のビタミンＣの安定剤や酵素褐変しやすい食品の着色防止などへの利用が知られており、システイン誘導体であるＮ−アセチルシステインについてはコラーゲンの架橋を防止して皮膚のしわやたるみを防止できることや（特許文献２参照）、紫外線による炎症性皮膚損傷等を防止できること（特許文献３、４参照）が知られている。また、グルタチオンについては、メラニン生成抑制作用、抗アレルギー作用、抗脂肝作用を有し、紫外線による皮膚免疫機能低下を防止することが知られている（特許文献５参照）。
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−２５２７１８号公報
【特許文献２】特開平１０−５３５１７号公報
【特許文献３】特開平１１−２８６４４２号公報
【特許文献４】特表２００１−５２０６７７号公報
【特許文献５】特開平１１−４９６９６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
メラニンモノマーが紫外線を受けてメラニンになることで生じる皮膚黒化を抑制する化合物は、処方系中での安定性の点で問題があるものが多く、また、インビトロあるいはインビボの効果も未だ不十分であった。
【０００７】
本発明はこのような従来の問題点を解決するためになされたもので、長波長紫外線（ＵＶＡ）が照射されることによって起こる生体内ジヒドロキシインドール化合物の重合抑制作用が高く、長波長紫外線による皮膚の黒化を有効に防止することのできる重合抑制剤およびそれを配合した即時型黒化防止用皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、長波長紫外線（ＵＶＡ）が照射されることによって起こる生体内ジヒドロキシインドール化合物の重合を抑制する重合抑制剤であって、一般式（１）または（２）で表されるシステインまたはその誘導体、グルタチオン、サッカリンまたはその塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩から選ばれる一種または二種以上からなることを特徴とする重合抑制剤、およびこの重合抑制剤を配合したことを特徴とする即時型黒化防止用皮膚外用剤である。
【０００９】
【化３】
2005350405.tif 000002
【００１０】
【化４】
2005350405.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1は水素原子、メチル基あるいはエチル基を表し、Ｒ2はメチル基あるいはエチル基を表す。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明の重合抑制剤は、長波長紫外線（ＵＶＡ）が照射されることによって起こる生体内ジヒドロキシインドール化合物の重合抑制作用が高く、長波長紫外線による皮膚の黒化を有効に防止することができる。
また本発明の即時型黒化防止用皮膚外用剤は、上記重合抑制剤を用いて長波長紫外線による皮膚の黒化を有効に防止することのできるものであり、その製法も通常の方法によって製造することができ、安全性の高い皮膚外用剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の構成について詳述する。
本発明で用いられるシステイン誘導体のうち、特に下記式（３）で表されるアセチルシステインが好ましい。
【００１４】
【化５】
2005350405.tif 000004
【００１５】
本発明で用いられるグルタチオンはほとんどの生体細胞中に含まれるペプチドであり、下記式（４）で表されるものである。
【００１６】
【化６】
2005350405.tif 000005
【００１７】
本発明で用いられるサッカリンは下記式（５）で表され、人工甘味料として知られている。サッカリンの塩としてはナトリウム塩が挙げられる。
【００１８】
【化７】
2005350405.tif 000006
【００１９】
本発明でいう紫外線（ＵＶ）は、太陽光に含まれる、あるいは蛍光ランプやソーラーシミュレーター、モノクロメーター等の２９０〜４００ｎｍの連続または単波長紫外線である。好ましくは３２０〜４００ｎｍのＵＶＡ領域の紫外線である。
【００２０】
本発明でいうジヒドロキシインドール化合物としては、ＤＨＩＣＡ（５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸）やその塩、ＤＨＩ（５，６−ジヒドロキシインドール）、６Ｈ５ＭＩＣＡ（６−ヒドロキシ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸）、５Ｈ６ＭＩＣＡ（５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール−２−カルボン酸）等が挙げられる。このうち特に、ＤＨＩＣＡ（５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸）やその塩が好ましい。
【００２１】
本発明の紫外線によるジヒドロキシインドール化合物の重合（黒褐色メラニン化）に対する重合抑制剤は、美白剤としての応用の他に、紫外線、特にＵＶＡの関与する皮膚症状、例えば即時型黒化の改善や防止に応用が可能である。
【００２２】
さらに本発明によれば、上記重合抑制剤を配合した即時型黒化防止用皮膚外用剤が提供される。
【００２３】
本発明の即時型黒化防止用皮膚外用剤におけるグルタチオン、一般式（１）または（２）で表されるシステインまたはその誘導体、サッカリンまたはその塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩から選ばれる一種または二種以上の配合量は、外用剤全量中、０．００１〜５０．０質量％、好ましくは０．０１〜１０．０質量％である。０．００１質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、５０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。また、１０．０質量％以上配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。
【００２４】
また、本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分以外に、下記に示されるような化粧品、医薬部外品、医薬品において通常用いられる各種成分や添加剤の中から必要に応じて適宜配合することができる。
【００２５】
即ち、任意添加成分として、グリセリン、ワセリン、尿素、ヒアルロン酸、ヘパリン等の保湿剤、ＰＡＢＡ誘導体（パラアミノ安息香酸、エスカロール５０７等）、桂皮酸誘導体（ネオヘリオパン、パルソールＭＣＸ、サンガードＢ等）、サリチル酸誘導体（オクチルサリチレート等）、ベンゾフェノン誘導体（ＡＳＬ−２４、ＡＳＬ−２４Ｓ等）、ジベンゾイルメタン誘導体（パルソールＡ、パルソールＤＡＭ等）、複素環誘導体（チヌビン系等）、酸化チタン等の紫外線吸収剤・散乱剤、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、乳酸、リンゴ酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、サリチル酸、イオウ、カフェイン、タンニン等の皮脂抑制剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の殺菌・消毒剤、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸、グアイアズレン、アズレン、アラントイン、ヒノキチオール、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸等の抗炎症剤、ビタミンＡ、ビタミンＢ群（Ｂ1，Ｂ2，Ｂ6，Ｂ12，Ｂ15）、葉酸、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン、ビタミンＤ群（Ｄ2，Ｄ3）、ビタミンＥ、ユビキノン類、ビタミンＫ（Ｋ1，Ｋ2，Ｋ3，Ｋ4）等のビタミン類、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、リジン、グリシン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、アルギニン、ピロリドンカルボン酸、タウリン、チオタウリン、グルタチオン等のアミノ酸及びその誘導体、レチノール、酢酸トコフェロール、アルブチン、コウジ酸、エラグ酸、胎盤抽出液等の美白剤、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の抗酸化剤、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、石炭酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の収斂剤、グルコース、フルクトース、マルトース、ショ糖、トレハロース、エリスリトール、マルトース、キシリトール、ラクチトール等の糖類、甘草、カミツレ、マロニエ、ユキノシタ、芍薬、カリン、オウゴン、オウバク、オウレン、ジュウヤク、イチョウ葉等の各種植物エキスなどの他、油性成分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材等を適宜配合することができる。
【００２６】
本発明の即時型黒化防止用皮膚外用剤は、例えば基礎化粧料、薬用化粧料、外用医薬基剤などの、化粧料，医薬品，医薬部外品として有用である。また軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わない。
【実施例】
【００２７】
次に、本発明を実施例および比較例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。配合量はすべて質量％である。
【００２８】
（１）各薬剤を有効成分とする紫外線によるＤＨＩＣＡの黒褐色メラニン化に対する抑制効果の測定法
本発明による薬剤を有効成分とする紫外線によるＤＨＩＣＡの黒褐色メラニン化に対する抑制作用は、次に示すような紫外線によるＤＨＩＣＡの黒褐色メラニン化に対する抑制効果で評価した。
ＤＨＩＣＡの０．８ｍｇ／ｍｌを水に溶解し、マイクロプレートウェルに１００μｌ分注する。各濃度に調整した本発明の試料およびアスコルビン酸やその誘導体を１００μｌ添加してＦＬ−２０ＢＬＢ蛍光ランプを用いて長波長紫外線を３０分照射し、マイクロプレートリーダーで４０５ｎｍの吸光度を測定して、黒褐色メラニン化の程度を評価し、化合物の抑制効果を評価した。評価基準は以下の通りである。その結果を表１に示した。
【００２９】
（評価基準）
◎：ＤＨＩＣＡのＵＶＡメラニン化抑制率が８０％以上
○：ＤＨＩＣＡのＵＶＡメラニン化抑制率が４０％以上〜８０％未満
△：ＤＨＩＣＡのＵＶＡメラニン化抑制率が１０％以上〜４０％未満
×：ＤＨＩＣＡのＵＶＡメラニン化抑制率が１０％未満
【００３０】
【表１】
2005350405.tif 000007
【００３１】
上記表１から明らかなように、システイン、アセチルシステイン、グルタチオン、サッカリン、サッカリンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムは、ＤＨＩＣＡのメラニン化抑制効果の高いものであった。
【００３２】
（２）ＵＶＡによる皮膚黒化に対する抑制効果を調べる実使用試験
本発明に係わる外用剤の外皮適用による効果を、ＵＶＡによる皮膚色の黒化の程度に対する改善度合から評価するため、実使用試験を行った。試験には健常な６０名の男女パネルの腕を用いた。腕に任意の２部位を設け被験部位とした。パネルを１０名ずつ６群に分け、表２に示す組成（質量％）の乳液のうち、どちらか一方の部位に試料を、他方の部位に対照を適量塗布した。１日３回、２１日間塗布した。被験部位に紫外線を紫外線シミュレーター（Solar light Company社製の紫外線シミュレーターにＳｃｈｏｔｔ  ＷＧ３３５（２ｍｍ厚）のフィルターを装着しＵＶＢをカットした。）を用いて照射した。用いた装置のＵＶＡ照射量は２０Ｊ／ｃｍ2であり、一方夏の晴天下１日のＵＶＡ量はおおよそ１００Ｊ／ｃｍ2なので、夏の晴天下１日に浴びるＵＶＡ量の約１／５量に相当する。照射後、適量を３回／日で２１日間毎日塗布する。
【００３３】
有効性は、２１日後における、試料と対照の目視による５段階での優劣評価をもとに評価した。試料のほうが対照より黒化の改善度合が非常に高いパネルを２、やや高いパネルを１、同じパネルを０、やや低いパネルを-１、低いパネルを-２とそれぞれスコア化した。各試料におけるパネル１０名のスコアの平均値をその試料の黒化改善度合とした。
【００３４】
（黒化改善度合の評価基準）
◎：２．０〜１．５
○：１．５〜１．０
△：１．０〜０．５
×：０．５〜−２．０
【００３５】
試料としては、本発明品として、アセチルシステイン、グルタチオン、サッカリンナトリウムを配合した乳液、また比較品として５％ビタミンＣ配合乳液、５％アスコルビン酸−２−Ｏ−α−グルコシド（ＡＡ−２Ｇ）配合乳液および水置換乳液を用いた。その結果を下記表２に示す。
【００３６】
【表２】
2005350405.tif 000008
【００３７】
上記表２から明らかなように、アセチルシステイン、グルタチオン、サッカリンナトリウムを配合した本発明品の試料は、比較品の試料よりもＵＶＡによる皮膚の黒化に対して優れた抑制効果を示した。
次に、本発明による即時型黒化防止用皮膚外用剤の処方例を示す。
【００３８】
実施例１−１〜１−４  クリーム
【表３】
2005350405.tif 000009
【００３９】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと各種薬剤と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４０】
実施例２−１〜２−４  クリーム
【表４】
2005350405.tif 000010
【００４１】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４２】
実施例３−１〜３−４  クリーム
【表５】
2005350405.tif 000011
【００４３】
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４４】
実施例４−１〜４−４  乳液
【表６】
2005350405.tif 000012
【００４５】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４６】
実施例５−１〜５−４  乳液
【表７】
2005350405.tif 000013
【００４７】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４８】
実施例６−１〜６−４  ゼリー
【表８】
2005350405.tif 000014
【００４９】
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールに各種薬剤、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００５０】
実施例７−１〜７−４  美容液
【表９】
2005350405.tif 000015
【００５１】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
【００５２】
実施例８−１〜８−４  パック
【表１０】
2005350405.tif 000016
【００５３】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
【００５４】
実施例９−１〜９−４  固形ファンデーション
【表１１】
2005350405.tif 000017
【００５５】
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、各種薬剤、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
【００５６】
実施例１０−１〜１０−４  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
【表１２】
2005350405.tif 000018
【００５７】
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
【００５８】
実施例１１−１〜１１−４  サンスクリーン乳液（Ｗ／Ｏ型乳液）
【表１３】
2005350405.tif 000019
【００５９】
（製法）
油相と水相をそれぞれ混合溶解させる。油相は二酸化チタンの分散を十分に行い、水相を加え、ホモジナイザーを用い乳化する。
【００６０】
実施例１２−１〜１２−４  液状化粧料(これを含浸させたシート状化粧料)
【表１４】
2005350405.tif 000020
【００６１】
（製法）
水相とアルコール相をそれぞれ均一に溶解し、アルコール相を水相に添加し、均一混合させる。
【００６２】
実施例１３−１〜１３−４  サンスクリーン
【表１５】
2005350405.tif 000021
【００６３】
（製法）
均一分散した油相パーツに均一溶解させた水相パーツを添加し、ホモミキサーにて均一分散した後、油中水型乳化組成物を得る。
【００６４】
実施例１４−１〜１４−４  Ｗ／Ｏ乳化タイプ 乳液
【表１６】
2005350405.tif 000022
【００６５】
（製法）
均一に分散した油相に、均一に溶解した水相を添加し、ホモミキサーにて均一分散し、乳化物を得る。
【００６６】
実施例１５−１〜１５−４  化粧水（粉末入り）
【表１７】
2005350405.tif 000023
【００６７】
（製法）
一部の水に粉末を均一に分散し、残部に添加する。
【００６８】
実施例１６−１〜１６−４  パック
【表１８】
2005350405.tif 000024
【００６９】
（製法）
粉末層を水相に添加し均一混合した後、アルコール相を添加し、さらに均一混合する。
【００７０】
実施例１７−１〜１７−４  クリーム
【表１９】
2005350405.tif 000025
【００７１】
（製法）
均一分散した油相パーツに均一溶解させた水相パーツを添加し、ホモミキサーにて均一分散する。
【００７２】
実施例１８−１〜１８−４  クリーム
【表２０】
2005350405.tif 000026
【００７３】
（製法）
均一に混合した油相に、均一に溶解した水相を添加し、ホモミキサーにて均一に混合する。
【００７４】
実施例１９−１〜１９−４  乳液
【表２１】
2005350405.tif 000027
【００７５】
（製法）
均一分散した油相パーツに均一溶解させた水相パーツを添加し、ホモミキサーにて均一分散する。
【００７６】
実施例１−１〜１９−４で得られた皮膚外用剤はいずれも上記ＵＶＡによる皮膚黒化に対する抑制効果を調べる実使用試験で行ったのと同じ試験において、皮膚黒化に対して優れた抑制効果（◎）が認められた。