(57)【要約】【課題】  含有成分に起因する不快な戻り臭を低減し、服用しやすくした固形製剤の提供。【解決手段】  服用後に生体内で不快な戻り臭を生じる化合物を含有する薬剤を、腸溶性コーティング基剤などの高分子基剤を用いてコーティングを施す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で不快な臭いを生じる化合物を含有する薬剤を高分子基剤でコーティングしたことを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
生体内で不快な臭いを生じる化合物が硫黄含有化合物であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
生体内で不快な臭いを生じる化合物が塩酸フルスルチアミンであることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
高分子基剤が腸溶性コーティング基剤であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用後に生体内で不快な臭い、すなわち、戻り臭を生じる化合物を含有する薬剤を高分子基剤でコーティングすることにより、戻り臭を低減し、服用しやすくした固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の中で、例えば、硫黄含有化合物など、その中でも塩酸フルスルチアミンは、服用後に、生体内で不快な戻り臭を生じることがあり、そのことが服用の障害となり、正しい用法用量を遵守できず、充分な薬効を得ることができないといった人がしばしば存在する。塩酸フルスルチアミンの特異的な臭いをマスキングする方法としては、ショ糖を基剤とした糖衣を施し、糖衣錠とすることやシクロデキストリンを配合し臭いを低減させる方法（例えば、特許文献１）などが公知であるが、これらの方法では、服用前の臭いを低減することはできても、服用後の戻り臭を充分に低減させることはできないという欠点がある。また、ビタミンＢ１２類を配合することにより、塩酸フルスルチアミンの戻り臭を低減する方法（例えば、特許文献２）が公知であるが、これも充分なものではない。
【特許文献１】特開昭６１-２５７９２３号公報
【特許文献２】特開平９-５２８３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、服用後に生体内で不快な臭い、すなわち戻り臭を生じる化合物を含有する薬剤を高分子基剤、特に腸溶性コーティング基剤を用い、コーティングすることにより服用後の不快感を低減できる固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは前記目的を達成するために鋭意検討の結果、服用後に生体内で不快な戻り臭を生じる化合物を含有する薬剤を高分子基剤、特に腸溶性コーティング基剤を用い、コーティングし、胃の中での薬物の溶出を遅延させることにより、服用後の生体内で生じる不快な臭い（戻り臭）が低減できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）生体内で不快な臭いを生じる化合物を含有する薬剤を高分子基剤でコーティングしたことを特徴とする固形製剤、
（２）生体内で不快な臭いを生じる化合物が硫黄含有化合物であることを特徴とする上記（１）記載の固形製剤、
（３）生体内で不快な臭いを生じる化合物が塩酸フルスルチアミンであることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤、および
（４）高分子基剤が腸溶性コーティング基剤であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
生体内で不快な戻り臭を生じる化合物を含有する薬剤を高分子基剤でコーティングすることにより、薬効を損なうことなく、含有成分に起因する不快臭または服用後の不快臭を著しく抑制し、極めて服用感の優れた医薬組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、服用後に生体内で不快な臭い、すなわち、戻り臭を生じる化合物、特に活性成分として塩酸フルスルチアミンを含有する薬剤を高分子基剤、特に胃の中での薬物の溶出を遅延させることができる腸溶性コーティング基剤を用い、コーティングしたことを特徴とする固形製剤である。
【０００７】
本発明における服用後に生体内で不快な臭い（戻り臭）を生じる化合物としては、化合物自体が生体内で不快臭を生じるもののみならず、その化合物が生体内で分解、代謝等を受けることによって不快臭の起因物質を生じるものも含み、例えば、硫黄含有化合物、中でもフルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミンを挙げることができる。その中でも特に塩酸フルスルチアミンを挙げることができる。
【０００８】
本発明における高分子基剤としては、胃の中での薬物の溶出を遅延させることができればよく、合成高分子、天然高分子の種類を問わない。腸溶性コーティング基剤、胃溶性コーティング基剤、不溶性コーティング基剤、徐放性コーティング基剤、水溶性コーティング基剤等が挙げられるが、その中でも特に胃の中での薬物の溶出を効率的に遅延させることができる腸溶性コーティング基剤を挙げることができる。
【０００９】
本発明における腸溶性コーティング基剤としては、実質的に酸性液下で不溶であり、アルカリ性液下で可溶の高分子が使用できる。例えば、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（EudragitＬ３０Ｄ５５）、メタアクリル酸コポリマーＬ（EudragitＬ１００）、メタアクリル酸コポリマーＳ（EudragitＳ１００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ）、カルボシキメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、アクアテリック（ＣＡＰ水分散）、ゼイン等を用いればよい。また、必要とあれば、腸溶性コーティング基剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、隠蔽剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を配合することができる。
【００１０】
本発明に使用できる添加剤としては、乳糖、トレハロース、精製白糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、ラクチトール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、プルラン、タルク、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、グリセリン脂肪酸エステル、リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキなどが挙げられる。また、必要とあれば、腸溶性コーティング基剤に他のコーティング基剤を配合することができる。他のコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液（アクアコート）、シュアリリース（エチルセルロース内部可塑化）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（EugragitＮＥ３０Ｄ）アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ（Eugragit Ｅ）、アミノアルキルメタアクリレート  コポリマーＲＳ（Eugragit ＲＳ）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物（ＨＡ）、カルボキシルビニルポリマー(ＣＰ)などが挙げられる。
【００１１】
本発明における固形製剤においては、必要とあれば、ビタミン類を配合できる。本発明で使用できるビタミン類としては、ビタミンＢ１誘導体（塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ１（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＢ２（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等）、ビタミンＥ（コハク酸ｄ-α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ-α-トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ-α-トコフェロール、酢酸ｄｌ-α-トコフェロール等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ビオチン、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等が挙げられる。
【００１２】
本発明におけるコーティングの製造方法は、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授  橋田充編、薬業時報社）、粒子設計工学（粉体工学会編、産業図書）、粒子設計と製剤技術（粉体工学会製剤と粒子設計部会  部会長  川島嘉明編、薬業時報社）のような刊行物に記載されている一般的な方法で調製すればよく、特別な制限はない。例えば、服用後に生体内で不快な臭い（戻り臭）を生じる薬物を含有する素錠に、フィルムコーティング機により、コーティング液を噴霧し、コーティングすることにより得ることができる。または、服用後に生体内で不快な臭い（戻り臭）を生じる薬物を含有する顆粒あるいは細粒にコーティング機（転動流動層コーティング機、流動層コーティング機）を用い、トップスプレー法、タンジェンシャルスプレー法、ボトムスプレー法、ワースター法により、コーティング液を噴霧し、コーティングすることにより得ることができる。あるいは、服用後に生体内で不快な臭い（戻り臭）を生じる薬物自身をコーティング機（転動流動層コーティング機、流動層コーティング機）を用い、トップスプレー法、タンジェンシャルスプレー法、ボトムスプレー法、ワースター法により、コーティング液を噴霧し、コーティングすることもできる。更には、回転流動装置（オムニテックス、奈良機械）、ワースター式微粒子コーティング装置（パウレック）を用いて、コーティングをしてもよい。また、噴霧乾燥法、液中乾燥法、コアセルベーション法、溶融コーティング法、２軸エクストルダー法といった方法を用いてもよい。
【００１３】
本発明における固形製剤では、コーティング後、必要とあれば、フィルムコーティング、糖衣、薄層糖衣、シュガーレス糖衣、シュガーレス薄層糖衣等の別のコーティングを施すこともできる。また、コーティング顆粒、細粒、薬物粒子が得られる場合は、他の賦形剤と共に圧縮し、錠剤とすることもできる。または、カプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。更には、そのまま、顆粒剤、細粒剤として分包し、服用することもできる。あるいは、用時溶解型の製剤、口腔内速崩壊錠、徐放性製剤、フィルムシート型製剤、グミ製剤、ゼリー製剤とすることもできる。
【００１４】
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
コハク酸トコフェロールカルシウム  １４５０ｇ、塩酸ピリドキシン  １４００ｇ、ガンマーオリザノール  １４０ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）  ２１６．３ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）６０７．２ｇを６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ）水溶液２９４０ｇを用い、流動層造粒機（ＦＤ-５Ｓ、パウレック）にて、造粒、乾燥した、得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて、整粒した。この整粒末をＥ群整粒末とする。一方、塩酸フルスルチアミン  ２８３８．２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）９３５．３ｇを流動層造粒機（ＦＤ-５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ）水溶液１４３０ｇを用い、流動層造粒機にて、造粒、乾燥した。なお、ＨＰＣ-Ｌ水溶液を噴霧する前に、７％酢酸ヒドロキソコバラミン水溶液 ５８２ｇを噴霧した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて、整粒した。この整粒末をＴ群整粒末とする。
【００１６】
得られたＥ群整粒末 ２８５０ｇ、 Ｔ群整粒末 １５００ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）５５．５ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）６８６．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ３１））４１７ｇ、ステアリン酸マグネシウム ４１ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８ｍｍの臼、曲率半径６．５ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量１８５ｍｇ、厚み４．２５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
【００１７】
上記の素錠 ３３３０ｇを用い、コーティング機（ドリアコーター  ＤＲＣ-５００、パウレック）にて、コーティング液として、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５  １９３２．７ｇ、タルク  １７４．２ｇ、マクロゴール６０００（ＰＥＧ６０００）  ５７．２ｇ、酸化チタン  ５７．２ｇ、ポリソルベート８０（レオドールＴＷ-０１２０）２６ｇを精製水２７２１．３ｇに溶解、分散させた液を用い、素錠重量に対して１０％量をスプレーコーティングした。その後、得られたコーティング錠に、エリスリトール  １００７ｇ、タルク  ５３２ｇ、酸化チタン ３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ-Ｆ２０） ９５ｇ、アラビアゴム末 ２２８ｇを精製水 ３０９７ｇに溶解、分散したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター  ＤＲＣ-５００、パウレック）にて、素錠重量に対して４５％量をスプレーコーティングした。更にその上に、精製白糖７８９．１ｇ、リボフラビン  １．９２ｇを精製水 １８４０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター  ＤＲＣ-５００、パウレック）にて、素錠重量に対して１３．５％量をスプレーコーティングし、糖衣錠を得た。
【実施例２】
【００１８】
コハク酸トコフェロールカルシウム９３２．２２ｇ、塩酸ピリドキシン９００ｇ、ガンマーオリザノール９０ｇ、ニコチン酸アミド５４０ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）１３９．０５ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）３９０．６２７ｇを６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ）水溶液２３９４ｇを用い、流動層造粒機（ＦＤ-５Ｓ、パウレック）にて、造粒、乾燥した、なお、ＨＰＣ-Ｌ水溶液を噴霧する前に、６．３％酢酸ヒドロキソコバラミン水溶液 ２２３．８０３ｇを噴霧した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて、整粒した。この整粒末をＥ群整粒末とする。一方、塩酸フルスルチアミン  ２１８３．２ ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）７５０．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ-５Ｓ、パウレック）にて、５．７％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ）水溶液１１６６ｇを用い、造粒、乾燥した。引き続き、この造粒末に流動層造粒機（ＦＤ-５Ｓ、パウレック）にて、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５  ２９７３．４ｇ、タルク  ２６８ｇ、マクロゴール６０００（ＰＥＧ６０００）  ８８ｇ、酸化チタン  ８８ｇ、ポリソルベート８０（レオドールＴＷ-０１２０）４０ｇを精製水４１８６．６ｇに溶解、分散させた液を２バッチ用い、造粒末重量に対して５０％量をスプレーコーティングした。このコーティング末をＴ群コーティング末とする。
【００１９】
得られたＥ群整粒末 １７５０ｇ、 Ｔ群コーティング末１１２５ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）２０．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ３１））２３４ｇ、ステアリン酸マグネシウム ２０．５ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８ｍｍの臼、曲率半径６．５ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２１０ｍｇ、厚み４．８５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
【００２０】
上記の素錠 ３００ｇを用い、コーティング機（ハイコーターミニ、フロイント）にて、コーティング液として、エリスリトール  ６３６ｇ、タルク  ３３６ｇ、酸化チタン ２４ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ-Ｆ２０） ６０ｇ、アラビアゴム末 １４４ｇを精製水 １９５６ｇに溶解、分散したコーティング液を用い、素錠重量に対して５０％量をスプレーコーティングした。更にその上に、エリスリトール １５７．８ｇ、リボフラビン  ０．３８ｇを精製水 ３６８ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ハイコーターミニ、フロイント）にて、素錠重量に対して１０％量をスプレーコーティングし、糖衣錠を得た。
【比較例１】
【００２１】
実施例１の素錠 ９００ｇを用い、１２インチオニオンパンにて、糖衣を行った。糖衣液として、精製白糖  １５９０ｇ、タルク  ４３８ｇ、沈降炭酸カルシウム  ７２０ｇ、酸化チタン  ６６ｇ、アラビアゴム末  １８６ｇを精製水  ８０８ｇに溶解、分散させた液を用いた。散布剤として、タルク  ９８０ｇ、アラビアゴム末  ２０ｇを混合した粉末を用いた。糖衣は、糖衣液を素錠に注液後、液を展延させ、その後、散布剤を散布し、散布剤を展延させ、乾燥を行うサイクルにて行った。このサイクルを１０数回繰り返した。次に、散布剤を用いず、糖衣液のみで上記にサイクルを１０数回繰り返した。更に、精製白糖７４８．３ｇ、リボフラビン  １．７ｇを精製水 ３７４．３ｇに溶解したシロップ液を用い、シロップコーティングを行い、糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の１錠当たりの重量は、３７０ｍｇである。
【試験例】
【００２２】
実施例１、実施例２および比較例１の錠剤を水と共に３錠、ボランティア  ６名に服用してもらい、服用後１時間以内に感じる不快臭（戻り臭）の有無を官能試験した。６名中、戻り臭を感じる人数を表１に示す。
【００２３】
【表１】
2005041818.tif 000002
【００２４】
実施例１、２の錠剤では、塩酸フルスルチアミンを腸溶性コーティング基剤（メタアクリル酸コポリマーLD（EudragitＬ３０Ｄ５５））により、コーティングしているため、コーティングしていない比較例１に比べ、服用後の戻り臭が少なかった。実施例１、２の錠剤は服用性を向上させた錠剤であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
含有成分に起因する不快な戻り臭を低減または除去することができ、医薬品の用途に適用することができる。