(57)【要約】【課題】  新規なヘムオキシゲナーゼ誘導剤または誘導促進剤を提供すること。【解決手段】  一般式（１）2005350363.tif 000102[式中、Xは置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いヘテロ芳香環、または一般式(１ａ)または一般式（１ｂ）を表し、Yはヒドロキシル基、炭素数２〜６の置換基を有してもよい環状または非環状アミノ基、または一般式（１ｃ）を表し、Zは−CH=CH-、−C≡C−、−CH2CH2-、−CH2O-、−CONH-]で示される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体、およびそれを有効成分として含有するヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2005350363.tif 000092
[式中、Xは置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いヘテロ芳香環、または一般式(１ａ)
2005350363.tif 000093
（式中ｍは１または２を表し、Ｑは置換基を有していても良いフェニル基または置換基を有していても良いヘテロ芳香環を表し、Ｒａは、水素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有していてもよい環状または非環状アミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アセチル基を表す）、または一般式（１ｂ）
2005350363.tif 000094
（式中、Ａは結合または−Ｏ−を表し、Ｒａ，Ｑは上述の通り）を表し、
Yはヒドロキシル基、炭素数２〜６の置換基を有してもよい環状または非環状アミノ基、または一般式（１ｃ）
2005350363.tif 000095
（式中Ｅは−ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２ＮＨ−，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−を表し、Ｑは上述の通り）を表し、Zは−CH=CH-、−C≡C−、−CH2CH2-、−CH2O-、−CONH-を表す]で表される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
一般式（１ｄ）
2005350363.tif 000096
［式中Xaは、一般式（１ｅ）
2005350363.tif 000097
（式中Ｒｂは、フッ素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有していてもよい環状または非環状アミノ基「ただし、ジメチルアミノ基とピロリジン−１−イル基を除く」、または一般式（１ｆ）
2005350363.tif 000098
（式中Ｑａは、一般式（１ｇ）
2005350363.tif 000099
（式中Ｒｃはクロル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有していてもよい環状または非環状アミノ基）、または置換基を有してもよいヘテロ芳香環）、または一般式（１ｈ）
2005350363.tif 000100
（式中、Ｑｂは置換基を有するフェニル基、または置換基を有してもよいヘテロ芳香環、Ｒａは一般式（１）の場合に同じ）、または一般式（１ｉ）
2005350363.tif 000101
（式中、ＱおよびＲａは一般式（１）の場合に同じ）］で表される請求項１記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、下記１）から４）
１）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
２）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−ビフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
３）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−フェノキシフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
４）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−（４−トルイル）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
のいずれか一つである、請求項１記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
請求項１で示される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、ヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤。
【請求項５】
請求項１で示された４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、急性肺傷害（ALI, ARDS）治療剤。
【請求項６】
請求項１で示される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療剤。
【請求項７】
請求項１で示される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、喘息治療剤。
【請求項８】
請求項１で示される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、移植臓器の保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤に関し、詳細には下記一般式（１）
2005350363.tif 000002
で表される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物およびこれら４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体、その塩、その水和物のうちの少なくとも一種類以上を有効成分として含有するヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘムオキシゲナーゼ（以下 HOと略す）は、ヘムの代謝における第一段階で働く律速酵素であり、細胞内遊離へムを一酸化炭素、鉄、ビリベルジンに分解する酵素である。ビリベルジンはさらにビリベルジン還元酵素によりビリルビンに変換される。HOにはHO-1、HO-2及びHO-3の３つのアイソザイムが知られている。HO-1は誘導型の酵素であり、酸化ストレス、熱ショック、サイトカイン、金属ポルフィリン、重金属、生体異物、ホルモンなどの広範囲な化合物や病的状態により誘導され、細胞内ヘムの恒常性、ヘム蛋白の維持および鉄の再利用に重要な役割を果たしていると考えられている。また、HO-1は哺乳類の組織に広く存在するが、炎症や虚血再還流時の酸化的ストレス部位で誘導されることが知られている。さらに種々の炎症モデルでの検討から、HO-1の誘導は細胞障害に対する内因性の防御機構の一部と考えられている。HOにより生じたビリベルジン、ビリルビンは抗酸化、抗補体作用を有し、COは細胞内伝達物質として、鉄は遺伝子調節因子としての機能を有することから、これらが防御作用に関与していることが考えられている。
HO-2は非誘導型の酵素であり、特に脳、精巣に多く存在し、グルココルチコイド以外には誘導されることがないとされている。
HO-3は構造的にHO-2と関連するが、詳細については明らかにされていない。触媒としての活性は比較的弱く、ヘム同士の結合に関与すると考えられている。
HO-1の誘導と病態との関連性については、幾つかの報告がされている。HO-1誘導剤である鉄プロトポルフィリンによりHO-1を誘導しておくと、カラゲニンによる胸膜炎モデルでは胸水量、胸水中の炎症細胞数増加が抑制される。これに対しHO阻害薬であるスズプロトポルフィリンの投与により炎症反応が増悪することが報告されている（非特許文献１）。オゾン暴露による気道炎症マウスモデルにおいてHO-1の過剰発現は気道への好中球浸潤を抑制し、気道過敏症を改善させることが報告されている（非特許文献２）。また、遺伝的にHO-1の発現能が低いヒトが慢性閉塞性肺疾患(以下COPDと略す)になりやすいという疫学調査結果が報告されている（非特許文献３）。マウスでの喘息モデルではHO-1の誘導により、好酸球数の増加が抑制されることも報告されている（非特許文献４）。更に、高酸素負荷時（非特許文献５）や心臓移植（非特許文献６）、脳血管攣縮時（非特許文献７）においてもHO-1の発現は組織防御的に作用し、生体にとって有利に働いていることが報告されている。
【０００３】
また、近年ヒトでの世界初症例となる先天的HO-1欠損症の報告がなされた（非特許文献８）。患者は２歳ごろより持続する発熱、肝肥大、関節痛、発疹、溶血性貧血、凝固線溶系の異常など多彩な臨床症状を示し、６歳時に高血圧と頭蓋内出血を合併して死亡したと報告されている。一方、PossらはHO-1ノックアウトマウスを作製し解析を行った（非特許文献９）。HO-1ノックアウトマウスでは鉄の再利用障害による貧血、組織への鉄の沈着、成長障害などが認められた。また、このマウスでは胎児死亡率が極めて高く、感染ストレスに対する抵抗性も著明に低下していると考えられた。これらの情報よりHO-1は生体防御に重要な役割を演じており、この欠損は酸化ストレスのみならず生体の防御機構不全を引き起こし、種々の合併症を生じるものと想定されている。
ところで４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体がHO-1を誘導するとの報告はこれまでになされていない。HO-1の誘導を示す化合物としてはレミノプラゾール（特許文献１）、ニコチンアミド誘導体（特許文献２）及びプロスタグランジンAやそのアゴニスト、ビタミンB12、ヘミンやそのフラグメントとアナログ体（特許文献３）が開示され、またピリジン誘導体及びイミダゾール誘導体が論文報告されている（非特許文献１０）が、何れも４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体とは構造が異なるものである。
またピリミジン誘導体として抗ウイルス剤および癌化学療法剤（非特許文献１１，１２）が知られているが、HO-1活性化に関する記述はなされておらず、構造も異なる。
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１１９１８２
【特許文献２】WO 0168094
【特許文献３】WO 9609038
【非特許文献１】Willis, D, et al : Nature Medicine 2, 87-90(1996)
【非特許文献２】Hisada, T, et al : Eur. J. Pharmacol., 399, 229-234(2000)
【非特許文献３】Yamada, N. et al : Am. J. Hum. Genet., 66, 187-195(2000)
【非特許文献４】Suzuki, M. et al : 呼吸, 19巻, 2号, S37-S38(2000)
【非特許文献５】Otterbein L. E. et al : J. Clin. Invest., 103, 1047-1054(1999)
【非特許文献６】Coito, A. J. et al : Lab. Invest., 82, 61-70(2002)
【非特許文献７】Tunoda, H. et al : 日薬理誌  114, Suppl1, 55-59(1999)
【非特許文献８】Yachie, A. et al : J. Clin. Invest., 103, 129-135(1999)
【非特許文献９】Poss, K. D. et al : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 10919-10924(1997)
【非特許文献１０】Kobayashi, Y, et al : Jpn. J. Toxicol. Environ. Health. 42, 468-478(1996)
【非特許文献１１】Kundu, N. G. and Das, P.:J. Chem. Soc., Chem. Commun., 99-100 (1995)
【非特許文献１２】Kundu, N. G. et al : Bioorg. Med. Chem., 5, 2011-2018 (1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は新規なHO誘導剤または誘導促進剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は
１）  一般式（１）
2005350363.tif 000003
[式中、Xは置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いヘテロ芳香環、または一般式(１ａ)
2005350363.tif 000004
（式中ｍは１または２を表し、Ｑは置換基を有していても良いフェニル基または置換基を有していても良いヘテロ芳香環を表し、Ｒａは、水素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有していてもよい環状または非環状アミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アセチル基を表す）、または一般式（１ｂ）
2005350363.tif 000005
（式中、Ａは結合または−Ｏ−を表し、Ｒａ，Ｑは上述の通り）を表し、
Yはヒドロキシル基、炭素数２〜６の置換基を有してもよい環状または非環状アミノ基、または一般式（１ｃ）
2005350363.tif 000006
（式中Ｅは−ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２ＮＨ−，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−を表し、Ｑは上述の通り）を表し、Zは−CH=CH-、−C≡C−、−CH2CH2-、−CH2O-、−CONH-を表す]で表されることを特徴とする４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
２）  一般式（１ｄ）
2005350363.tif 000007
［式中Xaは、一般式（１ｅ）
2005350363.tif 000008
（式中Ｒｂは、フッ素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有していてもよい環状または非環状アミノ基「ただし、ジメチルアミノ基とピロリジン−１−イル基を除く」、または一般式（１ｆ）
2005350363.tif 000009
（式中Ｑａは、一般式（１ｇ）
2005350363.tif 000010
（式中Ｒｃはクロル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有していてもよい環状または非環状アミノ基）、または置換基を有してもよいヘテロ芳香環）、または一般式（１ｈ）
2005350363.tif 000011
（式中、Ｑｂは置換基を有するフェニル基、または置換基を有してもよいヘテロ芳香環、Ｒａは上述の通り）、または一般式（１ｉ）
2005350363.tif 000012
（式中、ＱおよびＲａは上述の通り）］で表される、１）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
３）  前記一般式（１）で表される化合物が、下記（１）から（４）
（１）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
（２）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−ビフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−フェノキシフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
（４）  ２−ヒドロキシ−４−［トランス−（４−（４−トルイル）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
のいずれか一つである、１）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
４）  １）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、ヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤、
５）  １）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、急性肺傷害（ALI, ARDS）治療剤、
６）  １）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療剤、
７）  １）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、喘息治療剤、
８）  １）記載の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する、移植臓器の保護剤、
に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
一般式（１）
2005350363.tif 000013
[式中、Ｘ，Ｙ，Zは上述の通り]で示される本発明の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体は、病態時に生体防御的に作用するHOの発現を誘導または促進し、病態の緩和を促進することができる。
このような４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体はHOの誘導剤または誘導促進剤として有用であり、様々な疾患の治療剤として、例えば急性肺傷害治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、喘息治療剤、移植臓器の保護剤などとして、様々な酸化的ストレスに対する生体防御剤として提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
一般式（１）
2005350363.tif 000014
[式中、Ｘ，Ｙ，Zは上述の通りである]で示される本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩のような酸付加塩、またはナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。
また、一般式（１）における「置換基を有してもよいフェニル基」、「置換基を有してもよいヘテロ芳香環」、および「置換基を有するフェニル基」における「置換基」とは、たとえばトリフルオロメチル基、炭素数1〜４の低級アルキル基、ハロゲン、アセチル基、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の置換基を有してもよい環状または非環状アミノ基等が挙げられ、「置換基を有してもよいヘテロ芳香環」における「ヘテロ芳香環」とは、５員もしくは６員の窒素、酸素または硫黄原子を含む複素環およびその縮合環を表し、たとえばピリジル基、インドリル基、キノリル基等が挙げられ、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の直鎖または分枝低級アルキル基」とは、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基などを表し、「炭素数１〜４の低級アルコキシル基」とは、たとえばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基などを表し、「置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」の「炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」とは、例えばシクロプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基などの環状アミノ基やジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルアミノ基等の非環状アミノ基を表し、「置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」の「置換基」とは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基を表す。ここで言う「炭素数１〜４のアルキル基」、「炭素数１〜４のアルコキシル基」および「炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」とは上記で説明したものと同一である。
本発明で包含される化合物は例えば以下の方法により製造することができる。
【０００９】
＜スキーム１＞
2005350363.tif 000015
スキーム1で、一般式（３）
2005350363.tif 000016
［式中、X1はフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、4-メチルフェニル基、４−フルオロメチル基、４−ビフェニル基、3-クロロフェニル基、2-クロロフェニル基、４−フェノキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２−ナフチル基、３,４,５-トリメトキシフェニル基、または３，５−ビスベンジルオキシフェニル基］で表される化合物は、文献公知の４-クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン（Gershon, H. et al, J. Heterocyclic Chem., 24, 205 (1987); Gershon, H., et al, J Heterocyclic Chem., 24, 1243 (1987)）(2)
2005350363.tif 000017
と一般式（５）
2005350363.tif 000018
［式中、X1は上述の通り］で表されるビニルホウ酸誘導体を反応させることにより製造する事ができる（工程１）。
工程１の反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、THF、DMFなどの有機溶媒中、またはトルエン−水等の混合溶媒中、常温〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
スキーム１で、一般式（４）
2005350363.tif 000019
［式中、X1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程２）。
工程２の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜常温にて行うことができる。
スキーム１で、一般式（１−２）
2005350363.tif 000020
［式中、X1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を、加水分解することにより製造することができる（工程３）。
工程３の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、水やTHF、DMFなどの溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には常温にて行うことができる。
また一般式（５）
2005350363.tif 000021
［式中X1は上述の通り］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００１０】
＜スキーム２＞
2005350363.tif 000022
スキーム２で、一般式（７）
2005350363.tif 000023
［式中R１、R2は共に臭素原子またはR1、R2の一方が塩素原子かつ他方が水素で、X1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（６）
X１−CHO    （６）
［式中X1は上述の通り］で表されるアリールアルデヒド誘導体から製造することができる（工程４）。
工程４の反応は、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素、またはトリフェニルホスフォラニリデンクロロメチルを用い、THFや塩化メチレン等の有機溶媒中、−７８℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができる。
スキーム２で、一般式（８）
2005350363.tif 000024
［式中X1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物から製造することができる（工程５）。
工程５の反応は、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、−７８℃〜室温で行うことができる。
スキーム２で、一般式（５）
2005350363.tif 000025
［式中X1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物をヒドロホウ素化することにより製造することができる（工程６）。
工程６の反応は、カテコールボラン、またはHBBr2等のボラン誘導体を用い、THF等の有機溶媒中、−２０℃〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
また、一般式（３a）
2005350363.tif 000026
［式中X2は３−クロロフェニル基、４−ホルミルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基または４−アセチルフェニル基］で表される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。
【００１１】
＜スキーム３＞
2005350363.tif 000027
スキーム３で、構造式
2005350363.tif 000028
で表される化合物（９）は、上述の化合物（２）とビニルホウ酸ピナコールエステルから製造することができる（工程７）。
工程7の反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムやPdCl2（dppf）等のパラジウム触媒存在下、THF、DMF、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中またはトルエン−水などの２層溶媒を用い、0℃〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
スキーム３で、一般式（３a）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物とアリールほう酸誘導体から製造することができる（工程８）。
工程８の反応は、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒存在下、THF、DMF、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中またはトルエン−水などの２層溶媒を用い、反応液中に空気または酸素を吹き込みながら、0℃〜加熱還流、好適には４０℃〜５０℃にて行うことができる。
次に、一般式（１）で表される化合物のうち一般式（１−３）
2005350363.tif 000029
［式中Z1は、−C≡C-、−CH2CH2-、−CONH-、−CH2O−、−CH2NH-］で表される化合物は、以下の方法によって、製造することができる。
【００１２】
＜スキーム４＞
2005350363.tif 000030
スキーム４で一般式（１０）
2005350363.tif 000031
［式中Z1は上述の通り］で表される化合物は、文献公知の化合物（２）と４−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアルコール、４−クロロベンズアミド、４−クロロフェニルアセチレンまたは４−クロロスチレンから製造することができる（工程９）。
工程９の反応は、４−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアルコールまたは４−クロロベンズアミドを用いた場合には、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、DMF、THF等の有機溶媒中、−２０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができ、４−クロロアセチレンを用いた場合には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒、ヨウ化銅等の銅触媒、トリエチルアミン等の塩基の存在下、DMF、THFなどの有機溶媒中、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができ、４−クロロスチレンを用いた場合には、４−クロロスチレンを９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（9−BBN）と反応させた後、ジクロロパラジウム（II）−ｄｐｐｆ錯体（PdCl2(dppf)）等のパラジウム触媒と化合物（２）を加え、THF、DMFなどの有機溶媒または水―トルエン等の混合溶媒中、０℃〜加熱還流、好適には加熱還流に行うことができる。
スキーム４で一般式（１１）
2005350363.tif 000032
［式中Z1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程１０）。
工程１０の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜常温にて行うことができる。
スキーム４で、一般式（１−３）
2005350363.tif 000033
［式中Z1は上述の通り］で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１１）。
工程１１の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、水やTHF、DMFなどの溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
次に、一般式（１）で表される化合物のうち一般式（１−４）
2005350363.tif 000034
［式中Y1はピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、４-メチルピペラジン−１−イル基、（４−ピロリジル）ピペリジン−１−イル基、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミノ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、４−クロロベンジルアミノ基、エチルアミノ基、フェネチルアミノ基］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００１３】
＜スキーム５＞
2005350363.tif 000035
スキーム５で構造式（１２）で表される化合物は、上述の化合物（２）と２−（４−クロロフェニル）ビニルホウ酸から製造することができる（工程１２）。
工程１２の反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、THF、DMFなどの有機溶媒中、またはトルエン−水等の混合溶媒中、室温〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
スキーム５で構造式（１３）で表される化合物は、化合物（１２）を酸化することにより、製造することができる（工程１３）。
工程１３の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができる。
スキーム５で、一般式（１−４）で表される化合物は、化合物（１３）と各種アミンまたはアルコールより製造することができる（工程１４）。
工程１４の反応は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、DMF、THF等の有機溶媒中、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて、行うことができる。
次に一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１−５）
2005350363.tif 000036
［式中R3は、３，５−ビストリフルオロメチルベンジル基、４-ニトロベンジル基、４−トリフルオロメトキシベンジル基、４−イソプロポキシフェニル基、４-トルイル基、４−メトキシベンジル基、４−クロロフェニル基または４−トリフルオロメチルフェニル基］であらわされる化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００１４】
＜スキーム６＞
2005350363.tif 000037
スキーム６で構造式（１４）で表される化合物は、上述一般式（３）で表される化合物のうち、X1が（４−ベンジルオキシ）フェニル基である化合物と同一のものである。したがって、化合物（１４）は工程１と同様な方法で製造することができる。
スキーム６で構造式（１５）で表される化合物は、化合物（１４）で表される化合物を用いて製造することができる（工程１６）。
工程１６の反応は、三フッ化ホウ素（BF3）や塩化アルミニウム（AlCl3）等のルイス酸とエタンチオール、ジメチルスルフィド等の求核剤の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中で、−２０℃〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
スキーム６で一般式（１６）
2005350363.tif 000038
［式中R3は上述の通り］で表される化合物は、化合物（１５）とベンジルブロミド誘導体、アリールメチルブロミド誘導体またはフェニルホウ酸誘導体を用いて製造することができる（工程１７）。
工程１７の反応は、ベンジルブロミド誘導体またはアリールメチルブロミド誘導体を用いた場合には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メチレン、THF、DMF等の有機溶媒中、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。またフェニルホウ酸誘導体を用いた場合には、酢酸銅等の銅触媒、トリエチルアミン等の塩基、モリキュラーシーブス４Aの存在下、塩化メチレン、THF等の有機溶媒中、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
スキーム６で一般式（１７）
2005350363.tif 000039
［式中R3は上述の通り］で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程１８）。
工程１８の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができる。
スキーム６で一般式（１−５）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程１９）。
工程１９の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、水やTHF、DMFなどの溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
次に、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが４−モルホリノフェニル基、Ｙがヒドロキシル基、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（１−６）
2005350363.tif 000040
は、以下の方法で製造することができる。
【００１５】
＜スキーム７＞
2005350363.tif 000041
スキーム７中、化合物（１８）は、上述の化合物（１２）とモルホリンから製造することができる（工程２０）。
工程２０の反応は、トリ−ｔ−ブチルホスフィン等のホスフィン配位子、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、ナトリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、ＴＨＦ，ＤＭＦ、トルエン、キシレン等の有機溶媒中、室温〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
スキーム７中化合物（１９）は、化合物（１８）を酸化することによって製造することができる（工程２１）。
工程２１の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、塩化メチレン、メタノール等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができる。
スキーム７中、化合物（１−６）は、化合物（１９）を加水分解することにより製造することができる（工程２２）。
工程２２の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、水やTHF、DMFなどの溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
次に一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが４−ピロリジルメチルフェニル基、Ｙがヒドロキシル基、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（１−７）
2005350363.tif 000042
は、以下の方法で製造することができる。
【００１６】
＜スキーム８＞
2005350363.tif 000043
スキーム８中、構造式（２０）で表される化合物は、上述の化合物（９）と４−ヒドロキシメチルフェニルほう酸から製造することができる（工程２３）。
工程２３の反応は、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒存在下、THF、DMF、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中またはトルエン−水などの２層溶媒を用い、空気または酸素の存在下、0℃〜加熱還流、好適には４０℃〜５０℃にて行うことができる。
スキーム８中構造式（２１）で表される化合物は、化合物（２０）とメシルクロリドから製造することができる（工程２４）。
工程２４の反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ＴＨＦ、塩化メチレン等の有機溶媒中、−２０℃〜加熱還流、好適には０℃にて行うことができる。
スキーム８中構造式（２２）で表される化合物は、化合物（２１）とピロリジンから製造することができる（工程２５）。
工程２５の反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中で、−２０℃〜加熱還流、好適には０℃にて行うことができる。
スキーム８中一般式（２３）
2005350363.tif 000044
［式中、ｎは１または２］で表される化合物は、化合物（２２）を酸化することによって製造することができる（工程２６）。
工程２６の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、塩化メチレン、メタノール等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができる。
スキーム８で構造式（１−７）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を加水分解することにより製造することができる（工程２７）。
工程２７の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、水やTHF、DMFなどの溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
次に、一般式（１）で表される化合物のうち、Xが４−カルボキシフェニル基、Yがヒドロキシル基、Zが−CH=CH-の化合物（１−８）は、以下の方法にて製造することができる。
【００１７】
＜スキーム９＞
2005350363.tif 000045
スキーム９で一般式（２４）
2005350363.tif 000046
［式中ｎは１または２］で表される化合物は、上述の化合物（２０）を酸化することによって製造することができる（工程２８）。
工程２８の反応は、３−クロロ過安息香酸（ｍCPBA）やオキソン、３０％過酸化水素水等の酸化剤の存在下、メタノール中で、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜室温にて行うことができる。
スキーム９で構造式（１−８）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物を加水分解することにより製造することができる（工程２９）。
工程２９の反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、水やTHF、DMFなどの溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
【実施例】
【００１８】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００１９】
＜参考例１＞
β、β―ジブロモ−２−クロロスチレン
2005350363.tif 000047
２−クロロベンズアルデヒド (420mg, 2.99mmol) とトリフェニルホスフィン (3.15g, 12.0 mmol) をジクロロメタン(10mL)に溶かし、氷冷下で四臭化炭素 (1.98g, 5.97 mmol) を加えた。0℃で15分攪拌後、反応液に少量の水を加え反応を終了させた。適量のシリカゲルをヘキサンに懸濁し、そこに反応液を加えた。シリカゲルを濾去し、濾液を濃縮した。黄色油状物として、目的物 (875mg,  99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.29 (2H, m), 7.39-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.64-7.64 (1H, m).
【００２０】
＜参考例２〜６＞
参考例１と同様の方法で表1に示す化合物を合成した。
【００２１】
【表１】
2005350363.tif 000048
【００２２】
＜参考例７＞
２−クロロフェニルアセチレン
2005350363.tif 000049
参考例１の化合物 (875mg,  2.95 mmol) をTHF(20mL)に溶かし、-78℃に冷却した。そこにn-BuLi (1.58mol/L ヘキサン溶液を3.80mL, 6.00mmol)を滴下した。-78℃で一時間攪拌した後、反応液を常温に戻し更に一時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製した。淡黄色油状物として目的物 (323mg,  80%)  を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (1H, s), 7.22 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz).
【００２３】
＜参考例８〜１２＞
参考例７と同様の方法で、表２に示す化合物を合成した。
【００２４】
【表２】
2005350363.tif 000050
【００２５】
＜参考例１３＞
トランス−２−（２−クロロフェニル）ビニルホウ酸
2005350363.tif 000051
参考例７の化合物 (323mg,  2.36mmol)  をジクロロメタン（5mL）に溶かし、0℃に冷却した。そこに二臭化ボラン−ジメチルスルフィド錯体（HBBr2-Me2S） (2.4mL の 1mol/L ジクロロメタン溶液, 2.40mmol) を加え、常温に戻して1日攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液（3mL の1.7mol/L水酸化ナトリウム水溶液） に氷冷下で滴下し、常温に戻して2時間攪拌した。希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 v/v） で精製し、淡黄色固体の目的物 (40mg,  9%)  を得た。
1H  -NMR (CDCl3) δ: 4.32 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 18.3 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
【００２６】
＜参考例１４＞
トランス−２−（4−フェノキシフェニル）ビニルホウ酸
2005350363.tif 000052
参考例８の化合物 (653mg,  3.36mmol)  をTHF（5mL）に溶かし、0℃に冷却した。そこにカテコールボラン (3.4mL の 1mol/L THF溶液, 3.40mmol) を加え、8時間加熱還流した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2 : 1 v/v） で精製し、淡黄色固体の目的物 (227mg,  28%)  を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.18 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 18.5 Hz), 6.80-7.59 (9H, m), 7.74 (1H, d, J = 18.5 Hz).
【００２７】
＜参考例１５＞
２−メチルチオ−４−（トランス−２−フェニルエテニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000053
文献公知の４−クロロ−２−メチルチオ−6−トリフルオロメチルピリミジン(Gershon, H, et al, J. Heterocyclic Chem., 24, 205 (1987); Gershon, H., et al, J. Heterocyclic Chem., 24, 1243 (1987))(77mg, 0.34mmol)とトランス−２−フェニルビニルほう酸 (50mg, 0.34mmol)とテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(Pd(Ph3P)4) (35mg, 0.03mmol)をトルエン(3mL)に懸濁し、1mol/L Na2CO3 水溶液 (2mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝30:1 v/v）で精製した。黄色固体として目的物(82mg, 82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.65 (3H, s), 7.06(1H, d, 15.9Hz), 7.26 (1H, s), 7.39-7.45 (3H, m), 7.60-7.63(2H,m), 7.94 (1H, d, 15.9Hz).
【００２８】
＜参考例１６〜２３＞
参考例１５と同様の方法で、表３に示した化合物を合成した。
【００２９】
【表３】
2005350363.tif 000054
【００３０】
＜参考例２４＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（4−ベンジルオキシフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000055
参考例９の化合物 (490mg,  2.35mmol)  をTHF（10mL）に溶かし、そこにカテコールボラン (5mL の 1mol/L THF溶液, 5.00mmol) を加え、8時間加熱還流した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣と４−クロロ−２−メチルチオ−6−トリフルオロメチルピリミジン( 540 mg, 2.38 mmol)と Pd(Ph3P)4 (200mg)をトルエン(20mL)に懸濁し、1mol/L Na2CO3 水溶液 (20mL)を加え、4時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20 : 1 v/v）で精製した。黄色アモルファスの目的物 (750mg 79% （２工程）)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.35-7.42 (5H, m), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００３１】
＜参考例２５〜２７＞
参考例２４と同様な方法で、参考例１０〜１２の化合物を用い、表４に示す化合物を合成した。
【００３２】
【表４】
2005350363.tif 000056
【００３３】
＜参考例２８＞
２−メチルチオ−４−トリフルオロメチル−６−ビニルピリミジン
2005350363.tif 000057
４−クロロ−２−メチルチオ−6−トリフルオロメチルピリミジン(740 mg, 3.24 mmol)とビニルほう酸ピナコールエステル (500 mg, 3.25 mmol)と PdCl2(dppf) (50mg)をトルエン(10mL)に懸濁し、1mol/L Na2CO3 水溶液 (10mL)を加え、15時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル=20:1 v/v）で精製した。黄色油状物として目的物(593mg, 83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.61 (3H, s), 5.81 (1H, d, 10.5Hz), 6.57 (1H, d, 17.5Hz), 6.74 (1H, dd, 10.5Hz and 17.5Hz), 7.21 (1H, s).
【００３４】
＜参考例２９＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（３−クロロフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000058
参考例２８の化合物 (100mg, 0.45mmol) と ３−クロロフェニルほう酸 (240mg, 1.53mmol)をDMF(5mL)に溶解し、酢酸パラジウム (60mg) と Na2CO3 (500mg) を加え、空気を吹き込みながら50℃で10時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：1 v/v）で精製した。黄色固体として目的物 (76mg, 50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.63 (3H, s), 7.02(1H, d, 15.9Hz), 7.22 (1H, s), 7.30-7.36 (2H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.58 (1H, brs), 7.86 (1H, d, 15.9Hz).
【００３５】
＜参考例３０〜３２＞
参考例２９と同様の方法にて、表５に示す化合物を合成した。
【表５】
2005350363.tif 000059
【００３６】
＜参考例３３＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000060
アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔ−ブトキシド（NaOtBu） (45 mg , 0.04 mmol)、酢酸パラジウム (9 mg , 0.04 mmol)、トリ-t-ブチルホスフィン (10 mg,  0.05 mmol) をキシレン 2 mL に懸濁し、参考例２３の化合物 (132 mg,  0.40 mmol) を加えた。さらに、モルホリン(40 mg , 0.46 mmol) を加え、120℃で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1 v/v) で分離精製し、黄色油状物 として目的物 (50 mg,  34 %) を得た。(cis:trans=1:3の混合物)
1H -NMR (CDCl3) δ: 2.52 (1H, s, cis isomer), 2.64 (3H, s, trans isomer), 3.21 (1H, t, J = 4.9 Hz, cis isomer), 3.27 (4H, t, J = 4.9 Hz, trans isomer), 3.85-3.89 (5H, m, trans isomer), 6.38 (1H, d, J = 12.2 Hz, cis isomer), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz, cis isomer), 6.87-6.93 (3H, m, trans isomer), 6.98 (1H, d, J = 12.2 Hz, cis isomer), 7.12 (0H, s, cis isomer), 7.20 (1H, s, trans isomer), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz, cis isomer), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz, trans isomer), 7.87 (1H, d, J = 15.9 Hz, trans isomer).
【００３７】
＜参考例３４＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000061
参考例３１の化合物 (80 mg,  0.25 mmol) をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、メチルスルホニルクロリド (0.06 mL)、トリエチルアミン (0.08 mL) を加え常温で3時間攪拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1 v/v)で分離精製し、淡黄色結晶としてメタンスルホニル化された化合物 (70 mg, 71 %)を得た。この化合物をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、ピロリジン (0.06 mL,  0.72 mmol)、トリエチルアミン (0.10 mL) を加え室温で3時間攪拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH-シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝3：2 v/v)で分離精製し、淡黄色油状物 として目的物(50 mg, 76 %)を得た。
1H -NMR (CDCl3)δ: 1.78-1.82 (4H, m), 2.50-2.55 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００３８】
＜参考例３５＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000062
参考例２４の化合物 (238mg, 0.59 mmol) をジクロロメタン(5mL)に溶かし、室温でジメチルスルフィド(1mL)と三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（BF3-Et2O）(1mL)を加えた。20時間加熱還流した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 v/v）で精製した。黄色固体の目的物 (140mg, 76% )を得た。
1H  -NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 5.95 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００３９】
＜参考例３６＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000063
参考例３５の化合物(119mg, 0.38 mmol) をDMF(5mL)に溶かし、常温で炭酸カリウム(300mg, 2.17mmol)と３，５−ビストリフルオロメチルベンジルブロミド(0.09mL, 0.49mmol)を加えた。反応液を常温で1.5時間攪拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1 v/v）で精製し、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85-7.90 (4H, m).
【００４０】
＜参考例３７〜４０＞
参考例３６と同様の方法にて、表６に示した化合物を合成した。
【００４１】
【表６】
2005350363.tif 000064
【００４２】
＜参考例４１＞
２−メチルチオ−４−［トランス−２−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000065
参考例３５の化合物(50mg, 0.16mmol)、4−クロロフェニルほう酸(60mg, 0.38mmol)、酢酸銅(II)(30mg, 0.17mmol)、モリキュラーシーブス４A(200mg)を塩化メチレン(2mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.12mL)を加えた。反応液を常温で15時間撹拌した後、反応液をセライトを通してろ過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50 : 1 v/v）で精製し、黄色アモルファスの目的物(41mg, 61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00-7.01 (4H, m), 7.22 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００４３】
＜参考例４２、４３＞
参考例４１と同様の方法にて、表7に示した化合物を合成した。
【００４４】
【表７】
2005350363.tif 000066
【００４５】
＜参考例４４＞
２−メチルチオ−４−［２−（４−クロロフェニル）エチニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000067
４−クロロフェニルアセチレン(207mg, 1.52mmol) と4−クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン(300mg, 1.31mmol) をトリエチルアミン(5mL)に溶かし、PdCl2(Ph3P)2 (30mg) と ヨウ化銅（I） (30mg) を加え、常温で一晩攪拌した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40:1 v/v）で精製し、茶色固体の目的物(126 mg, 25%) を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.53 (3H, s), 7.28 (1H, s), 7.30 (2H, d, 8.6Hz), 7.47 (2H, d, 8.6Hz).
【００４６】
＜参考例４５＞
２−メチルチオ−４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000068
４−クロロスチレン (180 mg, 1.30 mmol) をTHF(10mL)に溶かし、氷冷下9-BBN(0.5mol/L in THF, 2.60mL, 1.30mmol)を滴下した。常温で一晩攪拌した後、反応液に4−クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン(300mg, 1.31mmol)とPdCl2(dppf) (100mg)とK2CO3(500mg)とDMF(5mL)と水（0．7mL）を加え、５０℃で2.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40:1 v/v）で精製し、黄色油状物の目的物(79 mg, 18%) を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.59(3H, s), 3.06 (4H, s), 7.03 (1H, s), 7.11 (2H, d, 7.5Hz), 7.25 (2H, d, 7.5Hz).
【００４７】
＜参考例４６＞
４−クロロ−N−（２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン− ４−イル）ベンズアミド
2005350363.tif 000069
４−クロロベンズアミド (250 mg, 1.61 mmol) をDMF（5mL）に溶かし、氷冷下６０％水素化ナトリウム (55mg, 1.38 mmol) を加えた。常温で１５分攪拌した後、4−クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン(300 mg, 1.31 mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。常温で2時間攪拌した後、反応液を希塩酸にあけ酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1 v/v）で精製し、白色固体として目的物 (137mg, 30%)を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.60 (3H, s), 7.52 (2H, d, 8.3Hz), 7.87 (2H, d, 8.3Hz), 8.31 (1H, s), 8.66 (1H, brs).
【００４８】
＜参考例４７＞
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン
【００４９】
2005350363.tif 000070
４−クロロベンジルアルコール (150 mg, 1.05 mmol) をDMF（2mL）に溶かし、氷冷下６０％水素化ナトリウム (35mg, 0.88mmol) を加えた。０℃で30分攪拌した後、4−クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン(200 mg, 0.87 mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。常温で5時間攪拌した後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1 v/v）で精製し、無色油状物として目的物 (252mg, 87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.56 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.35 (4H, s).
【００５０】
＜参考例４８＞
４−（４−クロロベンジルアミノ）−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000071
4−クロロ−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチルピリミジン(230 mg, 1.00 mmol)をジクロロメタン（3mL）に溶かし、４−クロロベンジルアミン (320 mg, 2.56 mmol)のジクロロメタン溶液を室温で滴下した。室温で5時間攪拌した後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出して、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1 v/v）で精製し、白色固体として目的物 (195mg, 58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ： 2.50 (3H, s), 4.61 (2H, br), 5.34 (1H, br), 6.34 (1H, s), 7.25 (2H, d, 7.9Hz), 7.33 (2H, d, 7.9Hz).
【００５１】
＜参考例４９＞
２−メタンスルホニル−４−（トランス−２−フェニルエテニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000072
参考例１５の化合物 (10mg, 0.034mmol) をジクロロメタン(2mL)に溶かし、常温でmCPBA(18mg,  0.104mmol)を加えた。2時間攪拌後、反応液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン：酢酸エチル＝3:1 v/v）で精製し、黄色固体の目的物 (8mg,72％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)  δ: 3.45(3H, s), 7.23(1H, d, 16.2Hz), 7.43-7.47(3H, m), 7,64-7.68(2H, m), 7.75 (1H, s), 8.19 (1H, d, 16.2Hz).
【００５２】
＜参考例５０〜７１＞
参考例１６〜２７、２９、３６〜３８、４２、４４〜４８の化合物を用い、参考例４４と同様の方法にて、表８〜表１１に示す化合物を合成した。
【００５３】
【表８】
2005350363.tif 000073
【００５４】
【表９】
2005350363.tif 000074
【００５５】
【表１０】
2005350363.tif 000075
【００５６】
【表１１】
2005350363.tif 000076
【００５７】
＜参考例７２＞
２−メチルスルホキシ−４−［トランス−２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000077
参考例３９の化合物(60mg, 0.137mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、OXONE(250mg, 0.41mmol)を加えた。４０℃で3時間撹拌した後、反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。黄色アモルファスの目的物(56mg, 90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.37 (4H, s), 7.59 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００５８】
＜参考例７３〜７８＞
参考例３２〜３４、４０、４１、４３の化合物を用い、参考例７２と同様の方法にて表１２に示す化合物を合成した。
【００５９】
【表１２】
2005350363.tif 000078
【００６０】
＜参考例７９＞
２−メチルスルホキシ−４−［トランス−２−（４−メチルオキシカルボニルフェニル）エテニル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
【００６１】
【化８６】
2005350363.tif 000079
参考例３０の化合物(50mg, 0.16mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、OXONE(300mg, 0.49mmol)を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。淡黄色粉末の目的物をスルホキシド体・スルホン体の混合物として得た(30mg)。
スルホキシド体（ｎ＝１)； 1H -NMR (CDCl3) δ: 3.05 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
スルホン体（ｎ＝２）； 1H -NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.95 (4H, s), 7.31 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００６２】
＜実施例１＞
４−［トランス−２−（４−クロロフェニル）エテニル］−２−（ピロリジン−1−イル）−６−トリフルオロメチルピリミジン
【００６３】
【化８７】
2005350363.tif 000080
参考例５７の化合物(30mg, 0.083 mmol)を１,４−ジオキサン (2mL)に溶かし、ピペリジノメチル−ポリスチレン (50mg) とピロリジン (0.02mL: 0.24mmol) を加え、50℃で2時間攪拌した。ポリスチレン−イソシアネート (50mg) を加え、更に30分攪拌した後、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20 : 1 v/v)で精製し、黄色固体として目的物（8 mg,  27 ％）を得た。
高分解能質量分析 (EI) :    計算値.: 353.0907,   実測値 353.0871.
【００６４】
＜実施例２〜９＞
実施例１と同様の方法にて、参考例５７の化合物を用い、表１３に示す化合物を合成した。
【００６５】
【表１３】
2005350363.tif 000081
【００６６】
＜実施例１０＞
４−［トランス−２−（４−クロロフェニル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000082
４−トリフルオロメチルベンジルアルコール(25 mg, 0.147 mmol) をDMF（2mL）に溶かし、６０％水素化ナトリウム (6mg, 0.15 mmol) を加えた。室温で20分攪拌した後、参考例５７の化合物(48mg, 0.132 mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応液を希塩酸にあけ酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=20:1 v/v）で精製し、黄色油状物として目的物 (31 mg, 51%)を得た。
高分解能質量分析(FAB) ；  計算値：459.0699,   実測値：459.0661.
【００６７】
＜実施例１１＞
２−ヒドロキシ−４−（トランス−２−フェニルエテニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン
2005350363.tif 000083
参考例４９の化合物(7mg, 0.021mmol)をTHF(2mL)に溶かし、１mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)と触媒量のテトラブチルアンモニウムクロリドを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を希塩酸に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1 v/v)で精製し、黄色固体の目的物(4mg, 70%)を得た。
高分解能質量分析（FAB）：  計算値：267.0745    実測値：267.0760
【００６８】
＜実施例１２〜４０＞
参考例５０〜５６、５８〜７９の化合物を用い、実施例１１と同様の方法にて、表１４〜１８に示す化合物を合成した。
【００６９】
【表１４】
2005350363.tif 000084
【００７０】
【表１５】
2005350363.tif 000085
【００７１】
【表１６】
2005350363.tif 000086
【００７２】
【表１７】
2005350363.tif 000087
【００７３】
【表１８】
2005350363.tif 000088
【００７４】
＜実験例１＞  ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）におけるHO活性の測定
HUVECは、2% FCS を含むEB-2培地にて継代培養し、6〜9代のものを実験に使用した。HUVEC (1×105 cell/mL)  4.5mLを、コラーゲンタイプＩコート6cmディッシュに播種しDMSOに溶解し、培地にて100倍希釈した試験化合物を0.5mL添加した。37℃ CO2インキュベーターにて24時間インキュベートした後、細胞を回収した。凍結融解により細胞を破壊し、蛋白定量を行い、60〜100μgをサンプルとした。
HO活性の測定はTaylor,JLらの方法（Am.J.Physiol. 274, L582-L590, 1998）に準じて行った。サンプルにラット肝上澄蛋白を2 mg、20 μM ヘミン、2mM グルコース6-ホスフェート、0.016 U/μL グルコース6-ホスフェート デハイドロゲナーゼ、0.8 mM ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド ホスフェート(以下NADPHと略す)を含む反応液450μLを加え、攪拌した後、1時間反応させた。クロロホルムを700μL加え、良く攪拌した後、9000rpm、4℃にて5分間遠心し、下層（クロロホルム層）の吸光度（453nmおよび530nm）を測定した。453nmと530nmの吸光度差より、生成したビリルビン量を算出し、HO活性とした。
活性化比率は下記の計算式を用いて算出した。
【００７５】
【数１】
2005350363.tif 000089
【００７６】
【表１９】
2005350363.tif 000090
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は、HO-1の活性化作用を持つことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の一般式（１）
2005350363.tif 000091
[式中、Ｘ，Ｙ，Zは前述の通りである]で示される４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体が上記実験例１で示したヒト臍帯静脈内皮細胞を用いた実験から、HOの誘導または誘導促進作用を有することが明らかになった。即ち、本発明の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体はHO-1のmRNAを上昇させることをし、HO-1 mRNAの誘導を介してHO活性を上昇させていることが判明した。
従って、本は発明の４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体は、病態時に生体防御的に作用するHOの発現を誘導または促進する。
このような４−トリフルオロメチルピリミジン誘導体はHOの誘導剤または誘導促進剤として有用であり、様々な疾患の治療剤として、例えば急性肺傷害治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、喘息治療剤、移植臓器の保護剤などとして、様々な酸化的ストレスに対する生体防御剤として提供することができる。