(57)【要約】【課題】  生体試料の物理現象または化学現象を把握することが可能なマルチセンサを提供することを目的とする。【解決手段】  半導体基板１を下地として結晶成長させた突起（プローブ）２を複数有するマルチプローブタイプのセンサであって、生体試料を対象とし、その表面あるいは内部の物理現象または化学現象を検出する機能を有することを特徴とする。また、前記検出対象となる物理現象または化学現象が、前記生体試料各部の電位であるとともに、前記半導体基板１に、少なくとも１以上の増幅回路／および信号処理回路３を形成することを特徴とする。さらに、前記プローブ２の側面部９が絶縁層で覆われるとともに、先端部８が鋭利であることを特徴とする。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
半導体基板を下地として結晶成長させた突起（プローブ）を複数有するマルチプローブタイプのセンサであって、生体試料を対象とし、その表面あるいは内部の物理現象または化学現象を検出する機能を有することを特徴とするマルチセンサ。
【請求項２】
前記検出対象となる物理現象または化学現象が、前記生体試料各部の電位であるとともに、前記半導体基板に、少なくとも１以上の増幅回路／および信号処理回路を形成することを特徴とする請求項１記載のマルチセンサ。
【請求項３】
前記プローブの側面部が絶縁層で覆われるとともに、先端部が鋭利であることを特徴とする請求項１または２記載のマルチセンサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体試料の物理現象または化学現象を検出する機能を有するマルチセンサに関し、具体的には、細胞などの生体試料の表面あるいは内部の電位を検出するマルチセンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療の分野を含め各種の分野において、細胞や血液などの生体試料中の成分濃度、温度、圧力、流速、電位、反応速度など様々な物理現象または化学現象を把握したいとの要請がある一方、細胞内部のような、特に微細領域での測定の要請が強まっている。
【０００３】
こうした要請に対し、例えばプローブと信号処理回路が一体になっているマルチプローブタイプのセンサが提案されている。具体的には、図５に示すように、半導体基板１上に、多数の針状突起からなるプローブ２と、各プローブ２から入力された電気信号を処理する信号処理回路３とが形成されたマルチプローブがある。このセンサは、信号処理回路３のスイッチアレイとして、ＮＭＯＳＦＥＴを各プローブ２ごとに備えている。各プローブ２は、ＮＭＯＳＦＥＴのドレイン（高濃度拡散層）を下地として結晶成長させた突起である。ここでは、突起の形成をＶＬＳ（Ｖａｐｏｒ−Ｌｉｑｕｉｄ−Ｓｏｌｉｄ）法を用いることで、従来よりもプローブの形成方法が簡単で、かつプローブの直径および隣り合うプローブの間隔がより小さいものを作製することが可能となる（例えば特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２０００−３３３９２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来の生体試料の物理現象または化学現象を検出する方法では、以下のような点が課題となっており、特に微細領域において大きな課題となっていた。
（１）プローブの間隔が大きく、微小領域の測定に適さないプローブが多く、またウイスカーのような細針状のプローブであっても、複数のプローブを所定の間隔で安定した配置での検出を行うことが困難な場合があった。
（２）従来のマルチプローブでは、全てのプローブの長さが等しく、生体試料のように幾層にも分かれた細胞が存在する場合には、三次元の部位を同時に測定することはできず、正確な三次元情報としての入手は難しかった。
（３）各プローブでの検出信号は非常に微小であり、かつ生体試料の場合には検出対象ともなる電位自体を生体が有していることから、各プローブ周辺に存在する浮遊容量およびその誘導の影響を受けやすい環境にあった。
（４）従来のプローブは先端径が大きく、生体試料の微小部分に対する情報を得たい場合であっても、直接測定することが難しかった。特に、細胞内部の電位の分布の測定については、内部への挿入とあわせ三次元の部位の同時測定は非常に困難であった。
【０００５】
そこで、この発明の目的は、生体試料の物理現象または化学現象を把握することが可能なマルチセンサを提供することにある。また、こうした物理現象または化学現象の定量化を行い、高い測定精度および優れた応答性を有することで、物理現象または化学現象の画像化を可能にする手段としてマルチセンサを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、以下に示すマルチセンサによって上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
本発明は、半導体基板を下地として結晶成長させた突起（プローブ）を複数有するマルチプローブタイプのセンサであって、生体試料を対象とし、その表面あるいは内部の物理現象または化学現象を検出する機能を有することを特徴とする。
【０００８】
すなわち、マルチセンサを構成する各プローブが、検出機能を有し相互の位置関係を固定化することができることから、再現性の高い、生体試料の表面あるいは内部の物理現象または化学現象の把握を行うことができる。また、位置補正やその他の付帯的手段を必要としない簡素な構成によって、精度の高い物理現象または化学現象の定量化を図るとともに、生体試料の物理現象または化学現象の三次元画像化を図ることができる。
【０００９】
また、本発明は、上記マルチセンサであって、前記検出対象となる物理現象または化学現象が、前記生体試料各部の電位であるとともに、前記半導体基板に、少なくとも１以上の増幅回路／および信号処理回路を形成することを特徴とする。
【００１０】
生体試料においては、生体細胞あるいはさらに小空間が保有する電位が生体の活性と非常に密接な関係があることが知られており、生体試料各部の電位、特に微細空間における電位分布の測定は、生体試料のメカニズムの解析にとっても非常に有意義である。本発明に係るマルチセンサにおいては、プローブ先端部という非常に極小化された部位に機能が集約される場合があることから、こうした測定に有効な手段である。一方、先端部からの信号量は非常に微小となるため、マルチセンサからの出力を利用する上では、こうした信号に対する外部からの影響（以下「外乱」という。）をできる限り受けない構成をすることが好ましい。本発明においては、半導体基板に少なくとも１以上の増幅回路／および信号処理回路を形成することによって、各プローブからの微小出力を前置的に安定化された信号に変換し、その信号を送信・出力することによって、外乱影響の少ない、精度・安定性の高い出力を得ることができる。
【００１１】
さらに、本発明は、上記マルチセンサであって、前記プローブの側面部が絶縁層で覆われるとともに、先端部が鋭利であることを特徴とする。
【００１２】
上記のようにプローブの先端部からの信号量は非常に微小であり、また外乱の要素も大きく、各プローブ周辺に存在する浮遊容量およびその誘導の影響などを排除して検出信号自体の安定化を図る必要がある。特にプローブ側面はその表面積が大きいことから、先端から半導体基板までのプローブ通過時において影響を受けやすく、この部分を絶縁層によってシールを強化することによって、微小信号の安定性を向上させることができる。また細胞組織のように生体試料の非常に微小な領域での検出に用いられる場合には、組織の間隙あるいは隔膜を通過して挿入する必要がある。こうした用途に対しては、本発明のように、先端部を鋭利かつ強固に形成できるマルチセンサのであることが非常に優位となる。このようなプローブを構成することによって、上記のような前置的処理による検出信号の早期安定化と合間って、精度・安定性の高い出力を得ることができる。
【発明の効果】
【００１３】
以上のように、本発明に係るマルチセンサを利用すれば、生体試料を対象として物理現象または化学現象の把握を行うとともに、精度の高い三次元情報を連続的に得ることができる。また、生体試料のメカニズムの解析においても有用な生体内部の三次元の電位情報を、外乱の影響の少ない安定な出力として得ることができ、情報の定量化を図り、二次元はもとより、生体試料の物理現象または化学現象の三次元画像化を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。
図１は、この発明に係るマルチマルチを用いて、生体試料の対象物を細胞組織としたときの基本的な実施態様を例示している。細胞組織４は、図１に示すように、いくつかの種類の組織体５が立体的に結合した構造となっている。それぞれの組織体５は異なった機能を持っており、その機能を測定する際にはそれぞれの組織体５の場所に正確にプローブ２を設置する必要がある。本発明のマルチセンサは、これらの要求を満し、かつ、必要に応じてプローブ２の位置、長さを自由に変化させることができる。
【００１５】
半導体基板（シリコン基板）１上に形成された、針状突起からなる多数のプローブ２が、細胞組織４に挿入された状態を示している。また、半導体基板１には各プローブ２に接続された電子回路３が構成され、プローブ２の先端部で生じた細胞組織４における物理現象または化学現象の変化を、例えばプローブ２の先端部の電位変化として取出すことによって、定量的にその変化量を検出することができる。対象となる物理現象または化学現象としては、電位、濃度、密度、流量、温度、磁気、光、圧力、化学反応、高分子の重合度、などが挙げられる。
【００１６】
図１では、細胞培養膜６内に配置された細胞組織４を形成する組織体５の１つずつにプローブ２の先端部が接するようになっており、各組織体５ごとの物理現象または化学現象の変化を検出するとともに、細胞組織４全体としての物理現象または化学現象の変化を検出することができる。マルチセンサによる測定の同時性の効果であり、三次元のマルチセンサにあっては、さらに細胞組織４の立体的な変化をも検出することができることとなる。
【００１７】
図２は、こうしたマルチセンサの全体の構成を例示している。プローブ２では電源供給部７から先端部（センシング部）８に所定の電圧を印加し（場合によっては側面部９にも印加することがある）、そのときの各センシング部８の電位の変化を電流値の変化として検出手段１０によって取り出し、対象物の物理的または化学的の変化を把握することができる。
【００１８】
このとき、各プローブ２は、電位検出用プローブのようにその構成材自体の特性で特定の検出機能を有する場合や、プローブ２の表面あるいは内部に所定の処理を施すことによって、先端部８あるいは側面部９に物理現象または化学現象に対して特定の機能を有することができる。プローブの高さは同一あるいは数種類の高さとし、均等な間隔で配置することが好ましい。プローブの位置を固定することで、被検出体である細胞組織４の立体的な把握を容易にし、各プローブ２からの出力を基にした三次元画像の作製を容易にすることができる。
【００１９】
ここで、プローブ２には、生体試料各部の電位、特に微細空間における電位を検出する機能を有することが好ましい。例えば細胞組織内の電位分布の把握は、生体試料のメカニズムの解析にとっても非常に有意義であり、本発明に係るマルチセンサにおいては、プローブ先端部という非常に極小化された部位に電位の検出機能を集約することができることから、こうした測定に有効な手段である。具体的には、シリコン基板１上にシリコン系プローブ２を形成する際に、両者の融合を図るためにＡｕ薄膜層を設けた場合には、先端部８にはＡｕ−Ｓｉ合金からなる合金部が生じることから、そのまま電位検出用の検出端として使用することができる。また、その後の不純物拡散も目的により利用できる。
【００２０】
さらに、プローブ２に所定の処理を施すことによって、検出感度の向上を図ることも好ましい。具体的には、先端の金属としてＰｔやＩｒを用いた場合、シリコンとの接触抵抗を低減でき、信号読取り分解能を向上させることができる。つまり、上記プローブ２の先端部８にあるＡｕ−Ｓｉ合金部に、ＡｕやＰｔあるいはＩｒなどを被覆あるいは担持させることによって、シリコンとの接触抵抗を低減し、実質的に検出感度の向上を図ることができる。
【００２１】
なお、プローブ２は、先端部８のみが特定機能を有する場合だけではなく、プローブの側面部９も同様の機能あるいは異なる機能を有することも可能である。検出端を点ではなく線あるいは面として捉えることによって、検出感度の向上を図ることができる場合があるためである。しかしながら、本発明のような生体試料内部を直接測定する場合にあっては、図３（Ａ）に例示するように、プローブ２の側面部９が絶縁層１１で覆われることが好ましい。つまり、例えば細胞組織４では各組織体５は独立しており、プローブ２が個々の組織体５に接する部位は非常に微小な領域であり、主として先端部８および側面部９の一部にすぎず、むしろ側面部９をも検出端とすると他の組織体の影響を受け易くなる場合がある。従って、側面部９を絶縁層１１によって覆いシールを強化することによって、先端部８での微小信号の安定性を向上させることができる。絶縁層１１としては、シリコンを基体とするプローブ２の場合には、表面を酸化処理し酸化膜（ＳｉＯ２）による絶縁体や保護膜を形成することができ、側面部９に絶縁層１１を被覆することによって、外乱の影響だけでなく、プローブ２の汚染や劣化等の防止や等の防止を行うことができる。
【００２２】
プローブ２の形状は、円筒状あるいは先端部８の外径が小さくなるテーパ状やその逆テーパ状など目的にあった任意の形状を選択することが可能であるが、本発明のような生体試料内部を直接測定する場合にあっては、図３（Ｂ）に例示するように、プローブ２の先端部８が鋭利であることが好ましい。個々の細胞体５の大きさは、約数μｍ〜数１０μｍ□程度であり、プローブ２はその間隙あるいは表面さらには内部に挿入する必要があることから、先端部８は１μｍ以下の鋭利であることが好ましい。それを超える場合には、細胞組織４内への挿入が困難になるばかりでなく組織体５を傷付けることになるおそれが生じる。特に、プローブ２を生体試料の内部を測定する場合、内部と外部を隔てる壁部を貫通させる必要があるが、その壁部が柔らかい材質の場合、貫通させることが難しくなる。そこで、先端部８を鋭利にすることで、生体試料内部への挿入を容易にすることができるとともに、プローブ２を抜いたときに壁部が挿入前に近い状態を保持することが可能となる。また、プローブ２の先端部８を非常に極小化されたセンシング部を形成することによって、さらに組織体５の内部といった微小領域までも検出することができる。
【００２３】
プローブ２の作製方法については、ＶＬＳ法のみならず、他の液相エピタキシー法や低い高さのプローブ２であれば気相エピタキシー法なども利用することによって微細な構造を有する結晶を成長させる方法を適用することが可能であるが、生体試料内部を直接測定する目的に適用可能なマルチセンサの作製方法としては、特に微細な領域でのプローブの作製に適したＶＬＳ法が好ましい。
【００２４】
なお、プローブ２の形成において、突起を結晶成長させる下地は、センサの信号処理回路を構成する素子の高濃度拡散層であればよく、ＮＭＯＳＦＥＴの部位以外に、ＰＭＯＳＦＥＴやＣＭＯＳＦＥＴのソースまたはドレイン、Ｂｉ−ＣＭＯＳやバイポーラトランジスタのエミッタまたはコレクタ、ダイオードのｎ＋層またはｐ＋層等が挙げられる。また、ＭＯＳトランジスタのゲート回路部に形成することも可能である。
【００２５】
また、半導体基板１には、各種の電子回路３を形成することが可能であるが、プローブ２には少なくとも１以上の増幅回路／および信号処理回路を形成するが好ましい。各プローブからの微小出力を前置的に安定化された信号に変換し、その信号を送信・出力することによって、外乱影響の少ない、精度・安定性の高い出力を得ることができる。特に、増幅回路（オペアンプ）を用いたインピーダンス変換回路の形成は、生体試料特に細胞内部の測定のように、対象物が物理的あるいは化学的に変動することから、各種の外乱の発生が生じ易い条件にあっては非常に有効である。また、信号処理回路の形成は、安定した出力だけではなく、マルチセンサの独立性を高め、無線送信など測定装置の構成に対し汎用性を高めることが可能となる。
【００２６】
上記のように、本発明に係るマルチセンサを用いることで、対象物である生体試料の特性を、三次元の物理現象または化学現象として検出することができる。また、物理現象または化学現象の定量化を行い、三次元の測定画像を得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
以上、この発明は、上記のように細胞の機能などの測定に好適に用いることができるほか、以下のような分野にも適用することができる。
（１）化学顕微鏡としての応用分野；イオン濃度計測・電気化学的分野、ガス分布計測分野・滴定の二次元的動的観察および解析
（２）環境計測・環境；バイオリメディエーションへの適用
（３）食品検査・食品、微生物
（４）ＭＥ分野・医学・生態組織；組織細胞表面および内部のイオン濃度計測、細胞表面および内部の光学・電位計測、ＤＮＡ計測
（５）バイオ分野
（６）動植物分野・植物；カルスの表面および内部電位分布計測・生物・正面図動物
（７）腐蝕計測分野・金属；金属腐蝕と塗装・コーティング
（８）ゼータ電位等表面解析・粉体、セラミックスのゼータ電位。
【００２８】
また、測定対象物（サンプル）は、気体、液体、固体、粉体のいずれであってもよく、各種の生体試料における物理現象または化学現象を検出することで、対象物である生体試料の機能的な特性の把握に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明に係るマルチセンサの実施態様を例示する説明図。
【図２】本発明に係るマルチセンサの全体構成を示す説明図。
【図３】本発明に係るマルチセンサの詳細を概略的に示す説明図。
【図４】従来のマルチセンサセンサの説明図。
【符号の説明】
【００３０】
１    半導体基板（シリコン基板）
２    プローブ
３    信号処理回路
４    細胞組織
５    組織体
６    細胞培養膜
８    先端部
９    側面部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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