(57)【要約】【課題】  鼻腔内投与に適し、人間の体内に治療に必要な薬剤分量のジヒドロエルゴタミン及び／又はジヒドロエルゴタミン塩を効果的に導入できる高い安定性を示した薬剤を提供することにある。【解決手段】  本薬剤組成物は、鼻内投与用の薬剤組成物であって、ジヒドロエルゴタミン及び／又はジヒドロエルゴタミン塩、および賦形剤を含有しており、前記賦形剤が糖類または糖アルコールを含んでいる。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻内投与用の薬剤組成物であって、ジヒドロエルゴタミン及び／又はジヒドロエルゴタミン塩、および賦形剤を含有しており、前記賦形剤が糖類または糖アルコールを含んでいる、薬剤組成物。
【請求項２】
前記ジヒドロエルゴタミン塩がメシル酸ジヒドロエルゴタミン及び／又は酒石酸ジヒドロエルゴタミンである、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記糖類がシクロデキストリンである、請求項１または２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリン、および／または、α−シクロデキストリンの誘導体、β−シクロデキストリンの誘導体またはγ−シクロデキストリンの誘導体である、請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリンの誘導体である、請求項３または４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記β−シクロデキストリンの誘導体が、置換割合０．５〜３．０の間でメチル化されたβ−シクロデキストリンである、請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記糖類が二糖類である、請求項１〜６のいずれか一つの請求項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記二糖類がラクトースである、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記糖類が、１００００から１０００００の平均分子量を有する多糖類である、請求項１〜６のいずれか一つの請求項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記多糖類が、４００００〜７００００の平均分子量を有する、請求項９記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記多糖類がデキストランである、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記糖アルコールがマンニトールおよび／またはソルビトールである、請求項１〜１１のいずれか一つの請求項に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記薬剤組成物が鼻内投与に適合するパウダー形態であり、このパウダーの粒子が５０〜１００ミクロンの粒径を有する、請求項１〜１２のいずれか一つの請求項に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つの請求項に記載の薬剤組成物を製造する方法であって、ジヒドロエルゴタミン及び／又はその塩と、シクロデキストリン及び／又は二糖類及び／又は多糖類及び／又は糖アルコールとを混合することを含む方法。
【請求項１５】
鼻粘膜に薬剤を投与することによって偏頭痛を治療するための薬剤を調製するのに際して、ジヒドロエルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン塩を使用する方法であって、前記薬剤が、請求項１〜１３のいずれか一つの請求項に記載の薬剤組成物を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロエルゴタミンを鼻腔内へ投与するための薬剤、並びにそのような組成物を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、すでに偏頭痛の治療に長い間使用されている。偏頭痛に苦しむ患者にとって、ＤＨＥは、錠剤や液剤を用いる定期治療、さらに経口適用、静脈内注射や筋肉内注射による一時的な治療に適している。ＤＨＥは、非経口投与及び口腔経路投与を避けるために、鼻腔内スプレーに導入されている。注射による治療よりも投与の際の痛みが小さく、経済的で便利であることから、鼻腔スプレーは優れている。第二に、悪心や嘔吐は偏頭痛患者によくみられるので、鼻腔スプレーは口腔治療より効果的である。
【０００３】
水溶液にＤＨＥ４ｍｇ／ｍｌ含んだ鼻腔スプレーは、多数の研究者により広く研究されている。ＤＨＥの他に鼻腔スプレーは、グルコース５％及びカフェイン１％も含んでいる、と数人の研究者は報告している。鼻腔投与されるＤＨＥ１ｍｇは、口腔投与される１０ｍｇと同価であり、筋肉内投与の生物学的利用能のほぼ４０％に当たる（非特許文献１）。
【非特許文献１】PG Andersson and LT Jespersen，Cephalalgia 1986；6：51-54
【０００４】
鼻腔投与ＤＨＥ１ｍｇで細大静脈収縮筋効果は、最初の静脈直径のほぼ４０％、筋肉内投与ＤＨＥ０．５ｍｇでその５０％に達した（非特許文献２）。
【非特許文献２】W.H．Aellig and J．Rosenthaler，Eur．J．Clin．Pharmacol．1986；30：581-584
【０００５】
鼻腔適用ＤＨＥが、偏頭痛の痛みを和らげるために、口腔適用エゴタミンとカフェインの混合剤よりもさらに効果的であることは明らかである（非特許文献３）。一方の研究では、９０４名の患者から鼻腔投与ＤＨＥの効果を確証し、患者の１８．４％に副作用；鼻腔の痛み、悪心、嘔吐、疲労、眩暈、息切れ、頻脈拍及び発汗をもたらしたことを報告した。患者の３．９％のみが更なる鼻腔投与ＤＨＥの治療を拒んだ（非特許文献４）。Lataste及びその他の研究者（非特許文献５）そしてDi Serio及びその他の研究者（非特許文献６）は、偏頭痛を一時的に抑えるために鼻腔内ＤＨＥ投与の効果を確証した。それに対して、Tulunay及びその他の研究者（非特許文献７）は、鼻腔適用ＤＨＥとプラシーボ（偽薬）には、ほとんど違いは無いことを発見した。
【非特許文献３】D．Hirt etal，Cephalalgia 1989；9，suppl．10：410-411
【非特許文献４】G.Jenzer and M.F．Bremartner，Schweiz．Rundsch．Med．Prax．1990：79：914-917
【非特許文献５】Cephalalgia 1989；9 suppl．10：342-343
【非特許文献６】Cephalalgia 1989；9 suppl．10：344-345参照
【非特許文献７】Cephalalgia 1987；7：131-133
【０００６】
本研究分野の多くは、とても奨励されているから、上述の著者たちにより研究された薬剤における鼻腔適用ＤＨＥは、口腔や非経口適用ＤＨＥ製剤に対して関心を引き起こさせる代替であると思われる。グルコース５％及びカフェイン１％にメシル酸ジヒドロエルゴタミン４ｍｇ／ｍｌで組成された鼻腔適用ＤＨＥは、数か国（例えば、スイス、フランス、ベルギー）で処方することが可能である。
【発明の開示】
【０００７】
それにもかかわらず、現在発売されている鼻腔製剤は安定性が欠けているので、他のＤＨＥ鼻腔適用薬が緊急に求められている。患者により開封され、分離スプレー器具を用いて鼻にスプレーされる分離型ガラスアンプル（ＤＨＥ製剤を含んでいる）ものが販売されている。アンプルの開封後、スプレーは２４時間以内に使用されなければならない。
【０００８】
従って、本発明の目的は、鼻腔内投与に適し、人間の体内に治療に必要な薬剤分量のＤＨＥを効果的に導入できる高い安定性を示した薬剤を提供することにある。薬学的に許容できるＤＨＥの組成物は、鼻腔内投与に適し、特別なカフェイン−グルコース賦形剤や分離型ガラスアンプルに必要な製剤形態を考慮しないで、構成されることができる。
【０００９】
本発明によると、鼻腔内投与の薬剤は、ＤＨＥ及び／又はＤＨＥの塩（メシル酸又は酒石酸）、及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールを含んでいる。そのような製剤組成物（compositions）から、ＤＨＥの驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性を得ることができる。
【００１０】
用語「シクロデキストリン（Cyclodextrins）」は、α−、β−、及びγ−シクロデキストリン及びそれらの誘導体、好ましくはβ−シクロデキストリンとその誘導体、そしてＣＨ3−置換範囲が０．５〜３．０の間、もっと好ましくは１．７〜２．１の間で、メチル化されたβ−シクロデキストリンのような環状オリゴ糖を言及している。用語「糖類（Saccharides）」は、ラクトース、マルトース、スクロースのような二糖類及び平均分子量が１０，０００〜１００，０００の間、さらに言えば４０，０００〜７０，０００の間が好ましい、をもつデキストランのような多糖類を言及している。用語「糖アルコール（Sugar alcohols）」は、マンニトール及びソルビトールを言及している。
【００１１】
本発明によると、鼻腔製剤は、鼻腔スプレー、鼻腔点剤、懸濁剤、ゲル、軟膏、クリーム又はパウダーとして投与されることができる。本発明の薬剤を含めて、鼻腔製剤の投与は、鼻腔タンポン又は鼻腔スポンジを用いて行うこともある。
【００１２】
特に、製剤形態パウダーは、驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性のＤＨＥを示している。更に、製剤形態パウダーには、保存剤は不必要であるという利点がある。保存剤は線毛運動を低下させることが知られており、それは長期に亘る鼻腔治療に有害である（Hermens W.A.J.J．and Merkus F.W.H.M.，Pharm.Res．1987；4：445-449参照）。
【００１３】
鼻腔パウダー製剤組成物は、望まれる粒度をもつ活性化剤及び賦形剤を混合することにより作られることができる。安定したパウダー製剤形態を作る他の方法は、選択することができる。第一に、活性化剤及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールの液剤が、沈殿、濾過及び粉砕に従って作られる。薬学的文献から公知である在来技術を用いて、望まれる粒度にパウダーを粉砕し、凍結乾燥することにより溶媒を除去することも可能である。最終過程で分類される、例えば直径１００ミクロン以下、特に直径５０〜１００ミクロンが望まれる、の粒子を得るためにふるいに掛けられる。パウダーは鼻腔インスフレーター（吹入器）を用いて投与されることができる。又、パウダーは、カプセルに収められる方法でも投与される。カプセルは、吸入器又は吹入器にはめ込まれる。針でカプセルの端（先端）から端（後端）まで貫き、空気がパウダーの粒子を吹き出すために送られる。製剤形態パウダーは不活性ガスのジェットスプレーで投与されることもでき、又は有機液体に懸濁化されることもできる。
【００１４】
又、活性化剤は、在来的に使用されている溶剤、例えば、天然ガム、メチルセルロースと誘導体、ポリマー重合体（Carbopol）、及びビニル重合体（ポリビニルピロリドン）を用いてビスコース基にすることができる。本発明の薬剤において、薬学的文献からよく知られている多くの他の賦形剤、例えば保存剤、界面活性剤、相互溶媒、粘着性物質、反オキシダント、緩衝剤、粘着性を高める製剤、及びｐＨ又は浸透圧モル濃度を調整するための製剤は、添加することができる。
【００１５】
鼻腔内投与に適用する液体又は半固体に要求される薬剤分量は、一般的に各鼻腔に０．０５ｍｌ〜０．２ｍｌであり、さらに言えば各鼻腔につき約０．１ｍｌが好ましい。パウダー鼻腔製剤の量は、一般的に各鼻腔に１ｍｇ〜１５ｍｇであり，さらに言えば約５ｍｇ〜１０ｍｇが好ましい。偏頭痛の痛みの治療に適する本発明の鼻腔適用薬剤において、ＤＨＥの分量は、各鼻腔に０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲であることが望ましい。
【００１６】
本発明は、以下の例を用いて詳細に説明する。しかし、本発明が制限されるものではない。
【００１７】
例１（液体）
メシル酸ジヒドロエルゴタミン ２５０ｍｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．１．８     ２．５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）ナトリウム ０．０５〜０．１％
ソルビトール ５％
精製水 １００ｍｌ
１００μｌ ＝ メシル酸ジヒドロエルゴタミン ２５０μｇ
【００１８】
例２（ゲル）
メシル酸ジヒドロエルゴタミン ０．５ｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．１．８     ５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ＥＤＴＡナトリウム ０．０５〜０．１％
ソルビトール ５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １〜２％
精製水 １００ｍｌ
１００μｌのゲル ＝ ジヒドロエルゴタミン ５００μｇ
【００１９】
例３Ａ（パウダー）
メシル酸ジヒドロエルゴタミン ０．５ｍｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．１．８ ５ｍｇ
マンニトール ４．５ｍｇ
１０ｍｇのパウダー ＝ メシル酸ジヒドロエルゴタミン ５００μｇ
【００２０】
例３Ｂ（パウダー）
メチル酸ジヒドロエルゴタミン ０．５ｍｇ
デキストラン（平均分子量７０，０００） ９．５ｍｇ
１０ｍｇパウダー ＝ メシル酸ジヒドロエルゴタミン ５００μｇ
【００２１】
例３Ｃ（パウダー）
メシル酸ジヒドロエルゴタミン ０．５ｍｇ
β−シクロデキストリン ５ｍｇ
ラクトース ４．５ｍｇ
１０ｍｇのパウダー ＝ メシル酸ジヒドロエルゴタミン ５００μｇ
【００２２】
アポモルヒネは、とても強力なドパミンの作用薬である。運動彷徨変異により悪化するパーキンソン病の治療に補助薬として用いられている。最近、関心を引く研究結果において、彷徨変異反応が見られる患者の「オフ−ピリオド（off-period）」症状を和らげる為に、パーキンソン病患者にアポモルヒネを鼻腔内投与することが報告されている（T．van Laar et al，Arch.Neurol 1992；49：482-484参照）。これらの著者たちにより用いられている鼻腔内に適用されるアポモルヒネは，１０ｍｇ／ｍｌのアポモルヒネ−ＨＣｌ水溶液から成り立っている。この製剤もまた非経口投与に用いられており、このことは様々な薬局方に掲載されている。
【００２３】
T．van Laar et al（1992）による研究に用いられた鼻腔薬の製剤組成を以下に示す。
アポモルヒネ ＨＣｌ ０．５ Ｈ2Ｏ １ｇ
メタバイスルファイト ナトリウム ０．１００ｇ
ＥＤＴＡ ナトリウム ０．０１０ｇ
ＮａＣｌ ０．６００ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．１５０ｇ
ＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０５０ｇ
ｐＨ５．８に調整するためのＮａＯＨ １Ｍ精製水１００ｍｌ（Pharm．Weekblad 1991；126：1113-1114から抜粋）
【００２４】
ネブライザーにより計量された薬剤分量アポモルヒネ−ＨＣｌ １ｍｇ（溶液０．１ｍｌ）が、パフを用いて患者により各鼻腔適用で送り込まれる。この水溶液の最大欠点は、アポモルヒネに安定性が欠けていることである。
【００２５】
本発明の目的は、アポモルヒネの生物学的利用能及び安定性を高めると共に、アポモルヒネの鼻腔薬剤を提供することである。
【００２６】
本発明によると、鼻腔内投与の薬剤は、アポモルヒネ及び／又はアポモルヒネの塩、及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールを含んでいる。そのような製剤から、アポモルヒネの驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性を得ることができる。
用語「シクトデキストリン（Cyclodextrins）」は、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンとそれらの誘導体、好ましくはβ−シクロデキストリンとその誘導体、そしてＣＨ3−の置換範囲が０．５〜３．０の間、もっと好ましくは１．７〜２．１の間で、メチル化されたβ−シクロデキストリンのような環状オリゴ糖を言及している。用語「糖類（Saccharides）」は、ラクトース、マルトース、スクロースのような二糖類及び平均分子量が１０，０００〜１００，０００の間、さらに言えば４０，０００〜７０，０００の間が好ましい、をもつデキストランのような多糖類を言及している。用語「糖アルコール（Sugar alcohols）」は、マンニトール及びソルビトールを言及している。
【００２７】
本発明によると、鼻腔製剤は、鼻腔スプレー、鼻腔点剤、懸濁剤、ゲル、軟膏、クリーム又はパウダーとして投与されることができる。本発明の薬剤を含めて、鼻腔製剤の投与は、鼻腔タンポン又は鼻腔スポンジを用いて行うこともある。
【００２８】
特に、製剤形態パウダーは、驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性のアポモルヒネを示している。更に、製剤形態パウダーには、保存剤は不必要であるという利点がある。保存剤は線毛運動を低下させることが知られており、それは長期に亘る鼻腔治療に有害である（Hermens W.A.J.J．and Merkus F.W.H.M.，Pharm．Res．1987；4：445-449参照）。
鼻腔パウダー製剤組成物は、望まれる粒度をもつ活性化剤及び賦形剤を混合することにより作られることができる。安定したパウダー製剤形態を作る他の方法は、選択することができる。第一に、活性化剤及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールの水剤が、沈殿、濾過及び粉砕に従って作られる。薬学的文献から公知である在来技術を用いて、望まれる粒度にパウダーを粉砕し、凍結乾燥することにより溶媒を除去することも可能である。最終過程で分類される、例えば直径１００ミクロン以下、特に直径５０〜１００ミクロンが望まれる、の粒子を得るためにふるいに掛けられる。パウダーは鼻腔インスフレーター（吹入器）を用いて投与されることができる。又、パウダーは、カプセルに収めらる方法でも投与される。カプセルは、吸入器又は吹入器にはめ込まれる。針でカプセルの端（先端）から端（後端）まで貫き、空気がパウダーの粒子を吹き出すために送られる。製剤形態パウダーは不活性ガスのジェットスプレーで投与されることもでき、又は有機液体に懸濁化されることもできる。
【００２９】
又、活性化剤は、在来的に使用されている溶剤、例えば、天然ガム、メチルセルロースと誘導体、ポリマー重合体（Carbopol）、及びビニル重合体（ポリビニルピロリドン）を用いてビスコース基にすることができる。本発明の製剤組成物において、薬学的文献からよく知られている多くの他の賦形剤、例えば保存剤、界面活性剤、相互溶媒、粘着性物質、反オキシダント、緩衝剤、粘着性を高める製剤、及びｐＨ又は浸透圧モル濃度を調整するための製剤は、添加することができる。
【００３０】
鼻腔内投与に適用する液体又は半固体に要求される薬剤分量は、一般的に各鼻腔に０．０５ｍｌ〜０．２ｍｌであり、さらに言えば各鼻腔につき約０．１ｍｌが好ましい。パウダー鼻腔製剤の量は、一般的に各鼻腔に１ｍｇ〜１５ｍｇであり，さらに言えば約５ｍｇ〜１０ｍｇが好ましい。パーキンソン病の治療に適する本発明の製剤組成物におけるアポモルヒネの分量は、各鼻腔に０．１ｍｇ〜２ｍｇの範囲で、さらに言えば０．５ｍｇ〜１ｍｇであることが望ましい。
【００３１】
本発明は、以下の例を用いて詳細に説明する。しかし、本発明が制限されるものではない。
例１Ａ（パウダー）
アポモルヒネ主薬（Apomorphine base） １ｍｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．２．１ ５ｍｇ
マンニトール ４ｍｇ
１０ｍｇのパウダー ＝ アポモルヒネ １ｍｇ
【００３２】
例１Ｂ（パウダー）
アポモルヒネ ＨＣｌ ２ｍｇ
マンニトール １８ｍｇ
２０ｍｇのパウダー ＝ アポモルヒネ ＨＣｌ ２ｍｇ
【００３３】
例１Ｃ（パウダー）
アポモルヒネ ＨＣｌ １ｍｇ
デキストラン（平均分子量７０，０００） ９ｍｇ
１０ｍｇのパウダー ＝ アポモルヒネ ＨＣｌ １ｍｇ
【００３４】
例２（ゲル）
アポモルヒネ ＨＣｌ ５００ｍｇ
メチル化された−β−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．１．８ ２．５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １〜２ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ＥＤＴＡナトリウム ０．１％
メタバイスルファイトナトリウム ０．１５％
ソルビトール ４％
調整ｐＨ値 ４．５〜５．５
精製水 １００ｍｌ
０．２ｍｌのゲル ＝ アポモルヒネ ＨＣｌ １ｍｇ
【００３５】
例３（液体）
アポモルヒネ ＨＣｌ １ｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．１．１ ４ｇ
メタバイスルファイトナトリウム ０．１５％
ＥＤＴＡナトリウム ０．１％
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ＮａＣｌ ０．８％
調整ｐＨ値 ４．５〜５．５
精製水 １００ｍ
１００μｌ液剤 ＝ アポモルヒネ ＨＣｌ １ｍｇ
【００３６】
モルヒネは、強力な鎮痛剤の一つである。モルヒネを用いた治療は、二つの患者グループに制限されている。第一のグループは、手術後病院に入院している患者、そして癌や火傷をおった患者である。後者の治療は長期に亘るものである。
【００３７】
モルヒネは、一般に注射器で投与され、そして長期に亘る治療においては、処方された口腔適用薬を投与し続けられる。１回目の口腔内投与後、主に強い初回通過効果を受けたことによりモルヒネの効力は衰える。第二に、患者に激しい悪心、嘔吐、腸閉塞又は錯乱状態がみられるときに、口腔経路で投与することは不可能である。注射を用いる治療は、パラメディカルの干渉が必要であり、困難なものであるので、口腔投与以外の経口投与を施す必要がある。
【００３８】
モルヒネの舌下投与は、既に（MDD Bell et al，Lancet 1985；1：71-73）で示されているが、実際問題としてこの経路はあまり賛成されなかった。最近、モルヒネの直腸投与が研究されている（T.J．Wilkinson et al，Cancer Chemother．Pharmacol 1992；31：251-254及びN Babul et al Clin．Pharmacol．Ther．1993；54：286-292参照）。上記両方の文献から、非経口経路で効力がなく又は望まれない、並びに患者の健康状態により鼻腔経路に投与不可能な場合に、幾つかの条件下で直腸投与が行われる。初回通過効果は無く吸収の速効性があるので、強力な鎮痛剤の鼻腔内投与はよく非経口投与を用いた治療の代用とされる。
【００３９】
口腔及び非経口経路によるモルヒネ投与の際の障害を避けるために、鼻腔スプレーの使用が提示されている（S.L．Verweij and R．van Gijn：Can morphine be administered nasally? Ziekenhuisfarmacie
（Dutch）1988；4：73-77参照）。この研究における鼻腔スプレーの製剤組成は以下の通りである。
【００４０】
モルヒネ ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ １．５０ｇ
メタバイスルファイトナトリウム ０．０３ｇ
ＥＤＴＡナトリウム ０．００３ｇ
ベンジルアルコール ０．３ｍｌ
プロピレングリコール ６ｍｌ
リン酸緩衝液（０．０１ｍｏｌ／ｌ，ｐＨ６．００） ３０ｍｌ
１００μｌのパフに含有されるモルヒネの分量 ５ｍｇ
【００４１】
VerweijとVan Gijnは、７人のボランティア患者に対して、約１００μｌのパフ４回（各鼻腔内に１００μｌのパフ２回ずつ）を投与し、モルヒネの薬物動力学について研究した。ボランティア患者に投与された正確な分量は、モルヒネ１６ｍｇ（１５−１８ｍｇの範囲）であり、この鼻腔スプレーから投与されたモルヒネの生物学的利用能は２６〜３５％であった。口腔投与後、モルヒネの生物  cokinetics 1986；11：87-106参照）。これはVerweijとVan Gijnにより示された鼻腔スプレーで投与した後のモルヒネ生物学的利用能が比較的低いことを意味している。鼻腔で吸収された後、初回通過効果は無いので鼻腔内投与された時の生物学的利用能は、口腔投与された時の生物学的利用能よりも高くなるべきである。
【００４２】
モルヒネの鼻腔内吸収は、F Chastとその他の研究者（J．Pharm．Clin 1992；11：257-261参照）にも研究されていた。それらの研究者たちは、６人の患者に水溶液を用いたモルヒネアセテート２０ｍｇを鼻腔内及び口腔内投与し、同じ液剤の鼻腔内吸収と口腔内吸収を比較した。研究者たちは、鼻腔適用後、血液中に含まれるモルヒネ分はより高いという予想通りの結果を得た。不運にも、VerweijとVan Gijn及びChastとその他の研究者が行った先の研究により報告されたように鼻腔液剤は不安定であったことから、モルヒネの生物学的利用能を改良させるに至る。
【００４３】
本発明の目的は、鼻腔内向き投与のモルヒネの生物学的利用能及び安定性を高めると共に、モルヒネの鼻腔製剤を提供することである。
【００４４】
本発明によると、鼻腔内投与の薬剤は、モルヒネ及び／又はモルヒネの塩（塩酸塩、硫酸塩、アセテート）、及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールを含んでいる。そのような製剤組成から、モルヒネの驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性を得ることができる。
【００４５】
用語「シクトデキストリン（Cyclodextrins）」は、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンとそれらの誘導体、好ましくはβ−シクロデキストリンとその誘電体、そしてＣＨ3−置換範囲が０．５〜３．０の間、もっと好ましくは、１．７〜２．１の間で、メチル化されたβ−シクロデキストリンのような環状オリゴ糖を言及している。用語「糖類（Saccharides）」は、ラクトース、マルトース、スクロースのような二糖類及び平均分子量が１０，０００〜１００，０００の間、さらに言えば４０，０００〜７０，０００の間が好ましい、をもつデキストランのような多糖類を言及している。用語「糖アルコール（Sugar alcohols）」は、マンニトール及びソルビトールを言及している。
【００４６】
本発明によると、鼻腔製剤は、鼻腔スプレー、鼻腔点剤、懸濁剤、ゲル、軟膏、クリーム又はパウダーとして投与されることができる。本発明の製剤組成物を含めて、鼻腔製剤組成物の投与は、鼻腔タンポン又は鼻腔スポンジを用いて行うこともある。
【００４７】
特に、製剤形態パウダーは、驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性のモルヒネを示している。更に、製剤形態パウダーには、保存剤は不必要であるという利点がある。保存剤は線毛運動を低下させることが知られており、それは長期に亘る鼻腔治療に有害である（Hermens W.A.J.J．and Merkus F.W.H.M.，Pharm．Res．1987；4：445-449参照）。
【００４８】
鼻腔パウダー製剤組成物は、望まれる粒度をもつ活性化剤及び賦形剤を混合することにより作られることができる。安定したパウダー製剤形態を作る他の方法は、選択することができる。第一に、活性化剤及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールの液剤が、沈殿、濾過及び粉砕に従って作られる。薬学的文献から公知である在来技術を用いて、望まれる粒度にパウダーを粉砕し、凍結乾燥することにより溶媒を除去することも可能である。最終過程で分類される、例えば直径１００ミクロン以下、特に直径５０〜１００ミクロンが望まれる、の粒子を得るためにふるいに掛けられる。パウダーは鼻腔インスフレーター（吹入器）を用いて投与されることができる。又、パウダーは、カプセルに収めらる方法でも投与される。カプセルは、吸入器又は吹入器にはめ込まれる。針でカプセルの端（先端）から端（後端）まで貫き、空気がパウダーの粒子を吹き出すために送られる。製剤形態パウダーは不活性ガスのジェットスプレーで投与されることもでき、又は有機液体に懸濁化されることもできる。
【００４９】
又、活性化剤は、在来的に使用されている溶剤、例えば、天然ガム、メチルセルロースと誘導体、ポリマー重合体（Carbopol）、及びビニル重合体（ポリビニルピロリドン）を用いてビスコース基にすることができる。本発明の製剤組成物において、薬学的文献からよく知られている多くの他の賦形剤、例えば保存剤、界面活性剤、相互溶媒、粘着性物質、反オキシダント、緩衝剤、粘着性を高める製剤、及びｐＨ又は浸透圧モル濃度を調整するための製剤は、添加することができる。
【００５０】
鼻腔内投与に適用する液体又は半固体に要求される薬剤分量は、一般的に各鼻腔に０．０５ｍｌ〜０．２ｍｌであり、さらに言えば各鼻腔につき約０．１ｍｌが好ましい。パウダー鼻腔製剤の量は、一般的に各鼻腔に１ｍｇ〜１５ｍｇであり，さらに言えば約５ｍｇ〜１０ｍｇが好ましい。
【００５１】
苦痛を和らげる効力を持つ本発明の薬剤におけるモルヒネの分量は、１ｍｇ−２０ｍｇである。
【００５２】
本発明は、以下の例を用いて詳細に説明する。しかし、本発明が制限されるものではない。
例１Ａ（パウダー）
モルヒネ硫酸塩 ５Ｈ2Ｏ １３．３ｍｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．２．１ １１．７ｍｇ
マンニトール ５ｍｇ
３０ｍｇのパウダー ＝ モルヒネ １０ｍｇ
【００５３】
例１Ｂ（パウダー）
モルヒネ硫酸塩 ５Ｈ2Ｏ １３．３ｍｇ
β−シクロデキストリン ６．７ｍｇ
２０ｍｇのパウダー ＝ モルヒネ １０ｍｇ
例１Ｃ（パウダー）
モルヒネ ＨＣｌ ３Ｈ2Ｏ １３．１ｍｇ
デキストラン（平均分子量７０．０００） １６．９ｍｇ
３０ｍｇのパウダー ＝ モルヒネ １０ｍｇ
【００５４】
例２（ゲル）
モルヒネ（塩として） １．５ｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．１．８ ５ｇ
（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース １〜２％
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ＥＤＴＡナトリウム ０．１％
メタバイスルファイトナトリウム ０．１５％
ソルビトール ４％
精製水 ５０ｍｌ
０．２ｍｌのゲル ＝ モルヒネ ６ｍｇ
【００５５】
例３（液体）
モルヒネ（塩として） ４ｇ
メチル化されたβ−シクロデキストリン Ｄ．Ｓ．２．１ ４ｇ
メチルセルロース ０．２５％
メタバイスルファイトナトリウム ０．１５％
ＥＤＴＡナトリウム ０．１％
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
マンニトール ４％
精製水 １００ｍｌ
１００μｌの液剤 ＝ モルヒネ ４ｍｇ