(57)【要約】【課題】  有利な特性をもつ、新規な生物学的活性化合物の多形体を提供すること。【解決手段】  本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の新規な結晶性形体、該新規形体および既知の形体Aの製造方法ならびにそれらの治療における使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に図１に示すXRPDスペクトルを有する、フェキソフェナジン塩酸塩の約一水和物の結晶性形体。
【請求項２】
最も強い回折ピークが、2θにて23.6、10.1、7.9、5.2、4.7および4.4に現れるXRPDスペクトルを有する請求項１に記載のフェキソフェナジン塩酸塩の結晶性形体。
【請求項３】
約80.27、109.27および149.14℃における３つの吸熱ピークによって特徴づけられるDSCスペクトルを有する請求項１または２に記載のフェキソフェナジン塩酸塩の結晶性形体。
【請求項４】
以下のステップ：
メタノール／水混合物中のフェキソフェナジン塩酸塩溶液の調製；
−5℃以下の温度における混合物の冷却；および
沈澱の分離；
を含む請求項１に記載のフェキソフェナジン塩酸塩の約一水和物の製造方法。
【請求項５】
メタノール／水混合物における体積比率が、0.8〜1.25 v/vである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
混合物を−10〜−25℃の温度に冷却する請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
実質的に図３に示すXRPDスペクトルを有する、フェキソフェナジン塩酸塩のアセトニトリルとの約一溶媒和物の結晶性形体。
【請求項８】
最も強い回折ピークが、2θにて7.0、11.6、15.4、17.3、18.0および20.5に現れるXRPDスペクトルを有する請求項７に記載のフェキソフェナジン塩酸塩の結晶性形体。
【請求項９】
実質的に図４に示す1H−NMRスペクトルを有する、請求項７または８に記載のフェキソフェナジン塩酸塩の結晶性形体。
【請求項１０】
以下のステップ：
アセトニトリル中のフェキソフェナジン塩酸塩水和物の分散液の調製；
約70℃〜還流温度の範囲の温度における分散液の加熱；
−5℃以下の温度における分散液の冷却；および
沈澱の分離；
を含む請求項７に記載のフェキソフェナジン塩酸塩のアセトニトリルとの約一溶媒和物の製造方法。
【請求項１１】
アセトニトリル中のフェキソフェナジン塩酸塩水和物の分散液が、約1/8〜1/15の範囲の重量／体積比率で、予め約35〜60℃に加熱したアセトニトリルにフェキソフェナジン塩酸塩水和物を注ぎ入れることにより得られる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アセトニトリル分散液を−15/−10℃の温度に冷却する請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項７に記載のフェキソフェナジン塩酸塩のアセトニトリルとの約一溶媒和物の結晶からアセトニトリルを除去することを含む、無水フェキソフェナジン塩酸塩である形体Aの製造方法。
【請求項１４】
約80〜110℃にて約18〜70時間減圧加熱することによってアセトニトリルを除去する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
担体および／または賦形剤と混合した、有効成分として、請求項１に記載のフェキソフェナジン塩酸塩の一水和物および／または請求項７に記載のフェキソフェナジン塩酸塩のアセトニトリルとの約一溶媒和物、もしくはそれらの少なくとも１つと１種以上の既知のフェキソフェナジン塩酸塩の多形体との混合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
さらに有効成分として偽エフェドリンを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の新規な結晶性形体、さらに詳しくは、水和物およびアセトニトリルとの溶媒和物、治療におけるその使用およびその製造方法に関する。さらに本発明は、無水フェキソフェナジン塩酸塩の既知の多形体Aの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2005350459.tif 000002
で示されるフェキソフェナジン塩酸塩、すなわち(4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸・塩酸塩)は、アメリカ合衆国において、製品名アレグラ（Allegra：登録商標）として市販されている抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび気管支拡張性医薬である。
特許文献１には、無水フェキソフェナジン塩酸塩多形体Aおよびその製造方法が開示されている。
特許文献２には、MBTE形体IXおよびシクロヘキサン形体IXと称されるメチルブチルエーテル(MTBE)およびシクロヘキサンとの溶媒和物ならびに形体XIVおよび形体XVと称される酢酸エチルとの溶媒和物などのフェキソフェナジン塩酸塩の他の結晶性形体が開示されている。
特許文献３には、フェキソフェナジン塩酸塩の多形体または偽多形体および水和物（形体IIおよび形体IV）ならびに「含水量を最小化する」ための共沸蒸留または再結晶による無水多形体（形体Iおよび形体II）へのその変換が開示されている。
【特許文献１】WO 02/066429
【特許文献２】US 2003/0021849
【特許文献３】WO 95/31437
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
多形体などの生物学的活性化合物の異なる形体は、たとえば、用量減少または投与間隔の延長を可能にする、異なるバイオアベイラビリティ、放出時間および溶解度をもつことが知られている。さらに、医薬の異なる物理的形体に関連することが多い異なる物理的特性は、医薬製剤の製造において有利に活用されうる。したがって、有利な特性をもつ、新規な生物学的活性化合物の多形体を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の態様は、フェキソフェナジン塩酸塩の新規な約一水和物結晶性形体（以下、形体Bと称する）およびその製造方法を提供する。
本発明の第２の態様は、アセトニトリルとの約一溶媒和物であるフェキソフェナジン塩酸塩の新規な結晶性形体（以下、形体Cと称する）およびその製造方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、既知の形体Aの製造のためのフェキソフェナジン塩酸塩の形体Cの使用を提供する。
さらに、本発明は、賦形剤および／または担体と混合した、有効成分としてフェキソフェナジン塩酸塩の形体Bおよび／またはCを含む医薬組成物および治療におけるその使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（図面の解説）
XRPD（Ｘ線粉末回折）技術によって、新規な結晶性形体BおよびCならびに既知の形体Aの特徴を分析した。Ｘ線回折スペクトル(XRPD)は、以下の操作条件、すなわちＣｕＫα線放射（λ＝１.５４１８Å）、１秒間で０.０３°の角度ステップで走査して、粉末および液体用ＡＰＤ−２０００θ／θ自動回折計（Ital-Structures製）で記録した。DSC（示差走査熱量測定）スペクトルは、30−250℃の温度範囲で１０℃／分の走査速度にて、DSC 822e熱量計(Mettler−Toledo製)で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてDMSO-d６を用い、Varian Mercury３００分光計で記録した。
【０００６】
（発明の詳細な記載）
本発明によれば、「約一水和物」とは、結晶性固体が、フェキソフェナジン塩酸塩１モル当たり約０.８〜１.２モル、好ましくは約０.９〜１.１モルの水分含量を有することを意味する。「約一溶媒和物」とは、結晶性固体が、フェキソフェナジン塩酸塩１モル当たり約０.８〜１.２モル、好ましくは約０.９〜１.１モルのアセトニトリル含量を有することを意味する。以下に用いるように、用語沈澱形成（または「沈澱」）は、結晶化（または「結晶」）と同じ意味を有し、固体形状の獲得を示す。
【０００７】
本発明は、実質的に図１に示されるXRPDスペクトル（ここで、最も強い回折ピークは、2θにて23.6、10.1、7.9、5.2、4.7および4.4に現れる）および約80.27、109.27および149.14℃に３つの吸熱ピークが現れるDSCスペクトルを有するフェキソフェナジン塩酸塩の新規な約一水和物結晶性形体（以下、形体Bと定める）に関するものであり、形体Bは、以下のステップを含む工程を通して製造される：
メタノール／水混合物中のフェキソフェナジン塩酸塩溶液の調製；
−5℃以下の温度における混合物の冷却；および
沈澱の分離。
【０００８】
フェキソフェナジン塩酸塩は、適当な還元剤による4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸またはそのアルキルエステルの還元および任意の当業界で公知の加水分解を行うことによって得られる。
フェキソフェナジン塩酸塩の溶液を含むメタノール／水の比率は、たとえば、0.8〜1.25 v/v、好ましくは0.9〜1.1 v/v、特に好ましくはおよそ1 v/vである。
混合物は、通常、好ましくは−10〜−25℃、より好ましくは−12〜−20℃の範囲の温度にてゆっくりと冷却する。
沈澱は、体積比0.8〜1.25 v/v、好ましくは0.9〜1.1 v/v、特に好ましくは1 v/vの水−メタノール混合液で洗浄した後、濾過または傾冩、好ましくは濾過により分離し、50〜60℃、好ましくは減圧下で約40℃にて恒量になるまで乾燥する。得られる生成物のカール−フィッシャー分析から、フェキソフェナジン塩酸塩水和物の新規な結晶性形体Bが、「約一水和物」として適切に定義されうるように、約3〜5%の範囲の水分含量を有することが示される。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、実質的に図３に示されるXRPDスペクトル（ここで、最も強い回折ピークは、2θにて7.0、11.6、15.4、17.3、18.0および20.5に現れる）および実質的に図４に示される1H−NMRスペクトルを有するフェキソフェナジン塩酸塩の新規なアセトニトリルとの約一溶媒和物結晶性形体（以下、形体Cと称する）を提供する。新規な形体は、以下のステップを含む工程によって製造することができる：
アセトニトリル中のフェキソフェナジン塩酸塩水和物の分散液の調製；
約70℃〜還流温度の範囲の温度における分散液の加熱；
−5℃以下の温度における分散液の冷却；および
沈澱の分離。
【００１０】
出発物質として用いたフェキソフェナジン塩酸塩水和物は、たとえばWO 95/31437に開示されている公知の方法によって製造することができるが、あるいは、本明細書に開示する新規な形体Bであることもできる。
アセトニトリル分散液は、約15分〜1時間、好ましくは30〜45分間加熱し、次いで、好ましくは約−15〜−10℃にて、フェキソフェナジン塩酸塩のアセトニトリルとの約一溶媒和物完全な沈澱形成が得られるのに十分な時間、典型的には約15分〜8時間、好ましくは約5時間冷却する。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、約1/8〜1/15、好ましくは約1/10の範囲の重量／体積比率で、予め約35〜60℃、好ましくは約40〜55℃、特に45℃に加熱したアセトニトリルにフェキソフェナジン塩酸塩水和物を注ぎ入れることにより、アセトニトリル中のフェキソフェナジン塩酸塩水和物の分散液が得られる。すべてのフェキソフェナジンが溶解するまで、温度を約70℃〜還流温度に維持しながらフェキソフェナジン塩酸塩水和物をアセトニトリルに加える。この段階の間、フェキソフェナジン塩酸塩の形体Cが結晶化および沈澱を開始する。アセトニトリル分散液を−5℃以下、好ましくは約−15/−10℃の温度に約4時間冷却する。次いで、たとえば濾過または溶媒の傾冩、好ましくは濾過などの公知の技術で沈澱を分離する。次いで、約60℃またはそれ以下の温度で、好ましくは減圧下で約50℃にて10時間生成物を乾燥する。得られる生成物のNMR分析から、フェキソフェナジン塩酸塩の新規な結晶性形体Cが、約6.5〜7.5%の範囲のアセトニトリル含量を有し、したがって、「約一溶媒和物」として適切に定義されうることが示される。
【００１２】
熟練した化学者であれば、メタノール／水におけるフェキソフェナジン塩酸塩の溶解またはアセトニトリルにおけるフェキソフェナジン一水和物の溶解を得るための条件を、得られる多形体の形体を改変することなく変更しうることを理解するであろう。同様に、結晶化技術は、得られる多形体の形体を改変することなく本明細書に記載したものとはわずかに異なることができる。たとえば、予め形成した結晶の添加によって結晶化を促進することができる。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、本明細書に定義するフェキソフェナジン塩酸塩の形体Cの結晶からアセトニトリルを除去することを含む、WO 02/066429に開示された無水フェキソフェナジン塩酸塩の形体Aの製造方法である。
フェキソフェナジン塩酸塩の形体Cからのアセトニトリルの除去は、いずれかの適当な物理的方法、好ましくは約80〜110℃にて約18〜70時間、より好ましくは約100℃にて約24〜30時間減圧加熱することによって行うことができる。
【００１４】
新規なフェキソフェナジンの形体BおよびCは、治療を必要とする哺乳動物におけるフェキソフェナジンの投与のために有用である。それらは、単独または１種以上の、たとえば、WO 02/066429、US 2003/0021849またはWO 95/31437に開示された既知のフェキソフェナジン塩酸塩の多形体と併用あるいは混合して投与することができる。混合物中の各形体の含量は、それらの物理的および生物学的特性に応じて変化し、当業者によって決定される。周知の技術によって、ヒトまたは動物に投与するための種々の医薬組成物を製造することができる。１回投与のためのカプセル剤、錠剤、糖衣錠または他の剤形中のフェキソフェナジン塩酸塩の量は、単位用量当たり約30〜約180 mgである。したがって、本発明は、適当な担体および／または賦形剤と混合した、有効成分としてフェキソフェナジン塩酸塩の形体Bおよび／またはC、もしくはそれらの少なくとも１つと１種以上の既知のフェキソフェナジン塩酸塩の多形体との混合物を含む医薬組成物も提供する。このような医薬組成物は、必要に応じて治療有効量の偽エフェドリンを含むこともできる。
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例１】
【００１５】
フェキソフェナジン塩酸塩の形体Bの製造
278 gの4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、355 mlの水、765 mlのメタノールおよび22.6 gの水酸化ナトリウムペレットを3リットルの４つ口フラスコに入れる。得られる混合物を40℃に加熱し、次いで、47 mlの水中の水素化ホウ素ナトリウム(9.8 g)の溶液を加える。反応完了時、混合物に40 mlのアセトンを加え、36% w/w塩酸でpHを2.5〜3に調節する。その後、温度を40℃に維持しながら140 mlのメタノールおよび450 mlの水を加える。得られる混合物をゆっくりと−15℃に冷却し、得られる沈澱を濾過し、1/1の水/メタノール混合物で洗浄する。得られる生成物を恒量になるまで40℃にて減圧乾燥する。カールフィッシャー水分含量4.1%の265 gのフェキソフェナジン塩酸塩（したがって、一水和物と称することができる）が得られ、図１および２に記載したXRPDおよびDSCスペクトルによって実質的に特徴が決定される。
【実施例２】
【００１６】
フェキソフェナジン塩酸塩の形体Cの製造
2650 mlのアセトニトリルを3リットルの４つ口フラスコに入れ、次いで、45℃に加熱する。攪拌しながら265 gのフェキソフェナジン塩酸塩水和物を加え、懸濁液を(80〜82℃)にて約1時間還流する。懸濁液を約−15/−10℃にて約4時間冷却する。沈澱した固体を濾過し、アセトニトリル(2 x 80 ml)で洗浄して、湿った生成物を得、50℃にて10時間減圧乾燥して、
実質的にそれぞれ図３および４に記載したXRPDスペクトルおよび1H−NMRスペクトルおよびカールフィッシャー水分含量0.25%を有する262 gのフェキソフェナジン塩酸塩アセトニトリル一溶媒和物を得る。
【実施例３】
【００１７】
フェキソフェナジン塩酸塩の形体Aの製造
実施例２で得られた262 gのフェキソフェナジン塩酸塩の形体Cを粉砕し、100℃にて24時間減圧乾燥する。153〜156℃の融点およびWO 02/066429の表１に記載されたものと実質的に同じ特徴をもつXRPDスペクトルを有する244 gのフェキソフェナジン塩酸塩無水物である形体Aを得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】フェキソフェナジン塩酸塩の形体BのXRPD（Ｘ線粉末回折）スペクトルである。
【図２】フェキソフェナジン塩酸塩の形体BのDSCスペクトルである。
【図３】フェキソフェナジン塩酸塩の形体CのXRPDスペクトルである。
【図４】フェキソフェナジン塩酸塩の形体Cの1H−NMRスペクトルである。
【図１】
2005350459.tif 000003
【図２】
2005350459.tif 000004
【図３】
2005350459.tif 000005
【図４】
2005350459.tif 000006