(57)【要約】【課題】  薬物と膨潤基材を組み合わせることによる胃内滞留製剤を提供する。【解決手段】  難水溶性薬物を含有する製剤を胃内において膨潤させることにより幽門通過を遅らせ、胃内滞留性を向上させることができ、それによって薬物の体内吸収率を改善することができる。  本発明製剤は、特に、膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層が独立しているため、それらの相互作用に左右されない製剤を提供することができる。  本発明製剤は、膨潤し、任意に浮遊し、徐放機能を有しまたは胃壁に付着することによって、平均滞留時間を延長することができ、吸収率を高めることができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有してなる、胃内滞留を特徴とする固形剤。
【請求項２】
胃内において膨潤することを特徴とする請求項１記載の剤。
【請求項３】
さらに胃内において浮遊する性質もしくは徐放する性質、または胃壁に付着する性質を有する請求項２記載の剤。
【請求項４】
膨潤基材を含有してなることを特徴とする請求項２記載の剤。
【請求項５】
膨潤基材がキサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびアラビアゴムから選択される１種または２種以上である請求項４記載の剤。
【請求項６】
さらに結合剤、滑沢剤、難水溶性ポリマーおよび薬物放出制御剤から選択される１種または２種以上を含有することを特徴とする請求項４記載の剤。
【請求項７】
膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層からなる請求項４記載の剤。
【請求項８】
膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層が多層構造である請求項７記載の剤。
【請求項９】
２乃至５層からなることを特徴とする請求項８記載の剤。
【請求項１０】
２層からなることを特徴とする図１で示される請求項８記載の剤。
【請求項１１】
３層からなることを特徴とする請求項８記載の剤。
【請求項１２】
中間層が薬物を含有する層である請求項１１記載の剤。
【請求項１３】
結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンおよびデキストリンから選択される１種または２種以上である請求項６記載の剤。
【請求項１４】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびポリエチレングリコールから選択される１種または２種以上である請求項６記載の剤。
【請求項１５】
難水溶性ポリマーがエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類、タルクおよび酸化チタンから選択される１種または２種以上である請求項６記載の剤。
【請求項１６】
薬物放出制御剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン、キサンタンガム、グアーガムおよびポリエチレンオキサイドから選択される１種または２種以上である請求項６記載の剤。
【請求項１７】
錠剤、カプセル剤、丸剤、多孔剤または有核剤である請求項１記載の剤。
【請求項１８】
有核剤であって、内層が薬物を含有する層である図３で示される請求項１７記載の剤。
【請求項１９】
薬物の平均滞留時間が通常の製剤に比して１．２乃至５倍となる請求項１記載の剤。
【請求項２０】
胃内滞留時間が３乃至２４時間である請求項１記載の剤。
【請求項２１】
膨潤率が１．２倍乃至１０倍である請求項１記載の剤。
【請求項２２】
薬物が難水溶性化合物である請求項１記載の剤。
【請求項２３】
難水溶性化合物がプランルカスト水和物である請求項２２記載の剤。
【請求項２４】
キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールおよびアラビアゴムから選択される１種または２種以上の膨潤基材を含有する層およびプランルカスト水和物を含有する層からなる請求項１記載の剤。
【請求項２５】
薬物を含有する層が持続放出機能を有することを特徴とする請求項２４記載の剤。
【請求項２６】
キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールおよびアラビアゴムから選択される１種または２種以上の膨潤基材およびプランルカスト水和物が均一に混合されている請求項１記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃内滞留を特徴とする固形剤に関する。
【０００２】
詳しくは、胃内において膨潤することを特徴とする胃内滞留固形剤、すなわち膨潤基材を含有し、さらに任意に胃内において浮遊する性質もしくは徐放する性質を有するまたは胃壁に付着する性質を有する胃内滞留を特徴とする固形剤に関する。
【０００３】
さらに詳しくは、持続放出機能を有する薬物を含有する層と膨潤基材を含有する層を各々独立した構造とする胃内膨潤型製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
薬物の消化管吸収は主に下部消化管において行なわれる。例えば固形剤の場合、その崩壊速度が薬物の吸収速度の律速となる。そこで、薬物の吸収を調節する手段、例えば、持続的吸収製剤では主として製剤の硬度を種々変えることによって製剤の崩壊速度を調節し、消化管吸収を持続させる方法が用いられている。また、製剤から薬物が溶出する速度を調節する方法により、吸収調節を図る方法も用いられている。
【０００５】
最近、新しい薬物輸送系として胃内滞留製剤が開発され、いくつか提案されている。
【０００６】
例えば、薬物含有製剤部分が膨潤性製剤部分に埋設され、全体が被膜で被覆されている胃内浮遊型薬物徐放性固形剤（特許文献１参照）、均一に分散した水溶性薬物を含有する非崩壊性の生態適合性素材の内層、該内層の周囲を含む水を通さない内層の膨潤を制御しうる生体適合性素材の外層からなる柱状製剤（特許文献２参照）が知られている。
【０００７】
胃内膨潤製剤としてはさらに、胃液を吸収して体積を膨張させ、胃幽門通過を遅らせるもの（特許文献３参照）も知られている。当該薬剤は、層の中に小さな丸剤（ピル）を多数含み、そのピルが膨潤することで薬剤全体が膨潤する性質を有する。かかる場合、難水溶性薬物の場合には薬物と膨潤基材の相互作用が膨潤度に影響を与え、徐放化設計されていなければ長時間にわたって有効血中濃度を維持することが困難と考えられる。
【０００８】
一方、主に膨潤機能を有する第一層および主に崩壊機能を有する第二層からなる胃内滞留機能を有する二層製剤も知られている（特許文献４参照）が、該技術は薬物の徐放化に関するものであり、難水溶性薬物すなわち該薬物の吸収および血中濃度改善の方策としたものではない。
【０００９】
難水溶性薬物は膨潤基材と混合することによる問題が発生することにより、その膨潤製剤化が非常に困難であった。難水溶性薬物を含有する製剤であって、膨潤機能および徐放機能を有する製剤についてはこれまで全く知られていない。
【００１０】
【特許文献１】特開平６−２４９５９号公報
【特許文献２】特開平７−１８７９９４号公報
【特許文献３】米国特許第４，４３４，１５３号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０３５０２９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、難水溶性薬物においても厳密に薬物の放出性を制御することができる胃内滞留性固形剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、薬物を胃内に滞留させるために薬物を含有する層と膨潤基材を含有する基材をそれぞれ独立した層とすることによって、難水溶性薬物の持続性製剤とすることを達成した。薬物を含有する製剤を胃内に長時間滞留させることにより、消化管上部で薬物を長時間吸収させることができ、その結果薬物を効率的に吸収させることを見出した。
【００１３】
本発明は、
［１］  薬物を含有してなる、胃内滞留を特徴とする固形剤、
［２］  胃内において膨潤することを特徴とする前項［１］記載の剤、
［３］  さらに胃内において浮遊する性質もしくは徐放する性質、または胃壁に付着する性質を有する前項［２］記載の剤、
［４］  膨潤基材を含有してなることを特徴とする前項［２］記載の剤、
［５］  膨潤基材がキサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびアラビアゴムから選択される１種または２種以上である前項［４］記載の剤、
［６］  さらに結合剤、滑沢剤、難水溶性ポリマーおよび薬物放出制御剤から選択される１種または２種以上を含有することを特徴とする前項［４］記載の剤、
［７］  膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層からなる前項［４］記載の剤、
［８］  膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層が多層構造である前項［７］記載の剤、
［９］  ２乃至５層からなることを特徴とする前項［８］記載の剤、
［１０］  ２層からなることを特徴とする図１で示される前項［８］記載の剤、
［１１］  ３層からなることを特徴とする前項［８］記載の剤、
［１２］  中間層が薬物を含有する層である前項［１１］記載の剤、
［１３］  結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンおよびデキストリンから選択される１種または２種以上である前項［６］記載の剤、
［１４］  滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびポリエチレングリコールから選択される１種または２種以上である前項［６］記載の剤、
［１５］  難水溶性ポリマーがエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類、タルクおよび酸化チタンから選択される１種または２種以上である前項［６］記載の剤、
［１６］  薬物放出制御剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン、キサンタンガム、グアーガムおよびポリエチレンオキサイドから選択される１種または２種以上である前項［６］記載の剤、
［１７］  錠剤、カプセル剤、丸剤、多孔剤または有核剤である前項［１］記載の剤、
［１８］  有核剤であって、内層が薬物を含有する層である図３で示される前項［１７］記載の剤、
［１９］  薬物の平均滞留時間が通常の製剤に比して１．２乃至５倍となる請求項１記載の剤、
［２０］  胃内滞留時間が３乃至２４時間である前項［１］記載の剤、
［２１］  膨潤率が１．２倍乃至１０倍である前項［１］記載の剤、
［２２］  薬物が難水溶性化合物である前項［１］記載の剤、
［２３］  難水溶性化合物がプランルカスト水和物である前項［２２］記載の剤、
［２４］  キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールおよびアラビアゴムから選択される１種または２種以上の膨潤基材を含有する層およびプランルカスト水和物を含有する層からなる前項［１］記載の剤、
［２５］  薬物を含有する層が持続放出機能を有することを特徴とする前項［２４］記載の剤および
［２６］  キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールおよびアラビアゴムから選択される１種または２種以上の膨潤基材およびプランルカスト水和物が均一に混合されている前項［１］記載の剤に関する。
【００１４】
本発明において、胃内滞留固形剤とは、胃内において長時間滞留する固形剤を表わす。
【００１５】
特に、膨潤基材を含有し、任意に（１）胃内において浮遊する性質、（２）胃内において徐放する性質、および／または（３）胃壁に付着する性質を有することによって胃内に長時間滞留することのできる固形剤をいう。
【００１６】
胃内において膨潤する性質とは、製剤が胃液等を吸収することによって体積を増すことをいう。それにより製剤が幽門を通過しにくくなることとなる。
【００１７】
胃内において浮遊する性質とは、胃液よりも比重を軽くすることによって製剤を胃液に浮遊させることをいう。
【００１８】
製剤を胃内において浮遊させるためには、具体的には、例えば、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、発泡性セルロース等の低比重物質と薬物を混合させることが好ましい。
【００１９】
胃内において徐放する性質とは、有効成分の血中濃度を適正水準に維持するために薬物を長時間にわたり放出することをいう。
【００２０】
徐放性製剤とするためには、具体的には、例えば、薬物放出制御剤を薬物と混合するまたは薬物を薬物放出制御剤で被覆することが好適に用いられる。
【００２１】
胃壁に付着する性質とは、製剤の粘着性が高められることによって胃壁と物理的に接着することをいう。
【００２２】
製剤を胃壁に付着させるためには、具体的には、カルボキシビニルポリマー、キトサン、キチン等の粘着性の高い物質を、薬物を含有する製剤の表面に付着させ、さらに胃溶解性ポリマーで被覆することが好適に用いられる。
【００２３】
胃内膨潤製剤について、以下に詳説する。
【００２４】
製剤を胃内において膨潤させるためには、薬物を含有する層に任意に薬物放出制御剤を適宜配合し、膨潤基材を含有する層と組み合わせることによって薬物の放出速度を厳密に制御することができる。
【００２５】
また、薬物を含有する層と、膨潤基材を含有する層をそれぞれ独立に設計することにより、それらの相互作用に左右されない製剤を提供することができる。
【００２６】
さらに詳しくは、本発明は膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層を組み合わせることからなる多層型の胃内膨潤性固形剤に関する。
【００２７】
本発明における製剤において、使用する薬物としてはいずれの薬物でもよいが、例えばプラバスタチンナトリウム、ベジル酸アムロジピン、ファモチジン、カンデサルタンシレキセチル、アトルバスタチン、ロサルタンカリウム、ボグリボース、シンバスタチン、レボフロキサシン、オフロキサシン、タムスロシン、バルサルタン、ニフェジピン、塩酸チクロビジン、塩酸セフカペンピボキシル、ランソプラゾール、エダラボン、メコバラミン、塩酸ベニジピン、ロキソプロフェンナトリウム、プランルカスト水和物、レバミピド、クラリスロマイシン、塩酸テルビナフィン、テプレノン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、フルコナゾール、メシル酸ドキサゾシン、マレイン酸エナラプリル、セフジニル、エパルレスタット、イトラコナゾール、塩酸エピナスチン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸パロキセチン水和物、塩酸フェキソフェナジン、アシクロビル、シロスタゾール、塩酸ドネペジル、テオフィリン、リマプロスト、メシル酸カモスタット、オルノプロスチル、塩酸オザグレル、特開昭６３−１７９８８５号明細書記載化合物、特開平６−４１１７５号明細書記載化合物、特開平１−１５６９５７号明細書記載化合物、特開平３−２６１７５２号明細書記載化合物、特開平６−８７８１１号明細書記載化合物、特開平８−１０９１６４号明細書記載化合物、特開平７−３１６０９２号明細書記載化合物、特開２００２−９７１５８号明細書記載化合物、特開昭６２−５１６７２号明細書記載化合物、特開平３−９００２７号明細書記載化合物、特開平１１−２９５４８号明細書記載化合物、特開平９−２７８７４２号明細書記載化合物、ＷＯ９８／２７０５３号明細書記載化合物、特開平１１−１７１８６６号明細書記載化合物、特開平１１−１９３２６８号明細書記載化合物、ＷＯ９７／４７６１２号明細書記載化合物、ＷＯ９９／１９２９６号明細書記載化合物、ＷＯ９８／２４８０６号明細書記載化合物、ＷＯ００／０３９８０号明細書記載化合物、特開平０２−１３８２８８号明細書記載化合物、ＷＯ００／００４７０号明細書記載化合物、ＷＯ０１／０８６７４号明細書記載化合物、ＷＯ００／４４７２６号明細書記載化合物、特開平０７−２１５９４３号明細書記載化合物、ＷＯ０２／１４２８０号明細書記載化合物、ＷＯ０１／６６５２０号明細書記載化合物、ＷＯ０１／４０２２７号明細書記載化合物、ＷＯ０２／７４７７０号明細書記載化合物、ＷＯ０２／５１８２０号明細書記載化合物、ＷＯ０２／７２５６４号明細書記載化合物、ＷＯ０３／７０７０７号明細書記載化合物、ＷＯ０２／５３５６５号明細書記載化合物等が挙げられる。
【００２８】
特に、本発明製剤において用いる薬物としては、難水溶性薬物が好ましく、例えば、プランルカスト水和物が好ましい。
【００２９】
また、上記薬物については、フリー体および塩のいずれも含まれ、薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
【００３０】
本発明における製剤には、上記薬物を含有する層に添加剤（製剤基材）を含有してもよい。
【００３１】
添加剤は薬物を含有する層および／または膨潤基材を含有する層に任意に含まれる。添加剤は、使用形態は特に限定されないが、特に薬物を含有する層および／または膨潤基材を含有する層に含まれるのが好ましく、特に薬物を含有する層に含有されるのが好ましい。
添加剤としては、固形剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等から選択される同種または異種のものを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。なお、同一の用途の添加剤を２種以上併用することもできる。また、被覆に使用される難水溶性ポリマーも任意に用いることができる。
【００３２】
賦形剤としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。好ましくは、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムおよび無水リン酸カルシウムである。特に好ましくは乳糖、結晶セルロースおよびケイ酸カルシウムである。
【００３３】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。該結合剤として好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてはＴｃ−５シリーズの粘度２．５〜１７．５ｍｍ２/ｓのものが好ましく、例えば、Ｔｃ−５のＥ（ｗ）グレード、Ｒ（ｗ）グレード、Ｍｗグレード、Ｓグレード等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）としては、粘度２．０〜４０００ｃｐｓのものがあり、例えばＨＰＣ−Ｌ（６〜１０ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（１５０〜４００ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（１０００〜４０００ｃｐｓ）等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、部分α化デンプンおよびα化デンプンである。特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよび部分α化デンプンである。
【００３４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、タルクおよびポリエチレングリコールである。特に好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクである。
【００３５】
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００３６】
矯味剤としては、例えば、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００３７】
矯臭剤としては、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００３８】
界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００３９】
香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００４０】
着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【００４１】
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。
【００４２】
隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等が挙げられる。
【００４３】
静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタン等が挙げられ、これらの１種または２種適宜配合して用いてもよい。
【００４４】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００４５】
湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。
【００４６】
本発明の製剤において、薬物の持続放出機能を与えるために、「薬物を含有する層」および／または「膨潤基材を含有する層」はさらに、薬物放出制御剤と組み合わせてもよい。薬物放出制御剤としては、例えば、不溶性ポリマー、腸溶性ポリマーおよび／または胃溶性ポリマー等の難水溶性ポリマーが好適に用いられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。これら一層以上で被覆されてもよいし、均一に混合されてもよい。難水溶性ポリマーとしては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース（商品名アクアコート；旭化成）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ツイーン８０、プルノニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン、キサンタンガム、グアーガム、ポリエチレンオキサイド、メタクリル酸コポリマー（商品名オイドラギットL、LD、S）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（E、RS）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名オイドラギットNE30D）等が挙げられる。
【００４７】
薬物放出制御剤は、いかなる形態で用いても構わないが、特に薬物を含有する層を被覆する形態が好ましい。
【００４８】
これら被覆には、一般的に用いられる添加剤が含まれてもよく、添加剤としては例えば前記結合剤等が挙げられる。
【００４９】
膨潤基材としては、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アラビアゴム等が挙げられ、これらの１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。特に好ましくは、キサンタンガム、グアーガムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５０】
膨潤基材の組み合わせとして、例えばキサンタンガムとグアーガムの割合として好ましくは、キサンタンガム１に対してグアーガム０．１乃至３．０であり、さらに好ましくは０．２乃至２．０であり、特に好ましくは０．３乃至１．０である。
【００５１】
キサンタンガムとヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合として好ましくは、キサンタンガム１に対してヒドロキシルプロピルメチルセルロース０．３乃至３．０であり、さらに好ましくは０．４乃至２．０であり、特に好ましくは０．５乃至１．５である。
【００５２】
キサンタンガムとグアーガムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合は、キサンタンガム１に対してグアーガムはグアーガム０．１乃至３．０であり、さらに好ましくは０．２乃至２．０であり、特に好ましくは０．３乃至１．０であり、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースは０．３乃至３．０であり、さらに好ましくは０．４乃至２．０であり、特に好ましくは０．５乃至１．５である。
【００５３】
本発明の固形剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、多孔剤のいずれでもよいが、特に錠剤およびカプセル剤が好ましい。
【００５４】
本発明の固形剤を設計するにあたり、膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層が交互に並列された多層構造、薬物を含有する層を内核部として膨潤基材を含有する層を外層部とした有核剤のいずれも好ましいが、特に多層構造が好ましい。
【００５５】
多層構造としては、２乃至５層であることが好ましく、特に２乃至３層が好ましい。２層構造の場合、一方が薬物を含有する層であり、他方が膨潤基材を含有する層であることが好ましい（図１参照）。３層構造の場合、中間層が薬物を含有する層であり、両外層が膨潤基材を含有する層であることが好ましい（図２参照）。
【００５６】
多層有核構造としては、２乃至５層であることが好ましく、特に２乃至３層が好ましい。特に、２層構造では薬物を含有する層を内核部とし、膨潤基材を含有する層を外層部とすることが好ましい（図３参照）。３層構造では、薬物を含有する層を核とし、薬物層を難水溶性ポリマーで被覆し、さらにその周りを膨潤基材で被覆することが好ましい（図４参照）。
【００５７】
図１乃至図４に示した製剤の図は本発明の製剤を概略的に例示したものであり、必ずしもこの形態に限定されず、本発明の目的を達成するものであればいかなる形態も含まれる。
【００５８】
本発明の固形剤は胃内で膨潤するが、その膨潤度として好ましくは、約１．２倍乃至約１０倍であり、より好ましくは約１．５倍乃至約５倍である。
【００５９】
本発明の固形剤は胃内で膨潤することによって胃内で長時間滞留することを特徴とする。胃内での滞留時間である「長時間」として好ましくは約３乃至約２４時間であり、より好ましくは約４乃至約１６時間であり、さらに好ましくは約５乃至約１２時間である。
【００６０】
本発明の固形剤は薬物の生物学的利用能を向上させることができる。本発明の固形剤としては、薬物の生物学的利用能を非膨潤製剤に比して約１．２倍乃至約１０倍向上させるものが好ましい。より好ましくは約１．５倍乃至約５倍であり、さらに好ましくは約２倍乃至約４倍である。
【００６１】
本発明の固形剤は、浮遊性を付与する基材を含有してもよい。浮遊性を付与する基材としては、例えば、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、発泡性セルロース等が挙げられる。
【００６２】
本発明製剤の固形剤には、例えば顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば公知の方法で製造される顆粒、さらに必要に応じて添加剤を硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。
【００６３】
また、本発明の固形剤には、顆粒を含有してなる錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができ、例えば顆粒および添加剤を湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法等によって錠剤化することにより行なうことができる。
【発明の効果】
【００６４】
本発明の製剤は、胃内において膨潤することを特徴とし、任意に胃内において徐放または浮遊する性質および／または胃壁に付着する性質を有することによって胃内滞留性を高めることができる。
【００６５】
膨潤基材を含有する層と薬物を含有する層を独立とする場合、薬物と膨潤基材の相互反応にかかわらず製剤化が可能であり、幅広い種類の薬物、例えば難水溶性薬物にも適用可能である。
【００６６】
また、薬物を含有する層には薬物放出制御剤を配合することによって、難水溶性の薬物においても厳密に薬物を放出することが可能である。以上の理由から、本発明の製剤は薬物を持続的に体内において吸収させることができる、優れた製剤である。
【００６７】
本製剤は、薬物放出性と膨潤性を独立させて制御することによって、胃内での滞留時間を延長し、消化管上部における吸収性を持続化させることで薬物の吸収率を高めるとともに薬物の血中濃度を適正水準に維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
以下に実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１（二層性膨潤性錠剤の製造）
プランルカスト水和物をヒドロキシプロピルセルロース（表面改質剤）のグレードSSL（HPC-SSL）、乳糖と共に水中に懸濁させて調製したスラリー液（プランルカスト水和物200.0g、HPC-SSL20.0g、乳糖25.1g、精製水455.2g）を噴霧乾燥機（L-8スプレードライアー：大川原化工機製）にて噴霧し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品190gを得た。これにメトローズ90SH-4000（薬物放出制御剤）、乳糖・アビセルPH101（賦形剤）、HPC-SSL（結合剤）、およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を添加、混合して薬物含有層の打錠末を得た。次に、キサンタンガム（膨潤基材）、アビセルPH101およびメトローズ90SH-30000F（膨潤基材）を混合し、膨潤層の打錠末を得た。溶出層の打錠末を打錠機（岡田精工製、Tab-ALL）の臼（Ф18×9mm）に第一充填後、仮圧縮し、さらに膨潤層の打錠末を第二充填した後、打圧1000kgfにて本圧縮することにより、下記処方の二層カプレット錠剤を得た。
薬物含有層成分
薬物含有噴霧乾燥品
・プランルカスト水和物  ７５ｍｇ
・乳糖  ７．５ｍｇ
・HPC-SSL  ９．４ｍｇ
補助剤
・メトローズ90SH-4000  １２０ｍｇ
・乳糖  ４９．８ｍｇ
・HPC-SSL  ８ｍｇ
・アビセルPH101  １２２．８ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  ８ｍｇ
膨潤層成分
・キサンタンガム  ２００ｍｇ
・アビセルPH101  ４０ｍｇ
・メトローズ90SH-30000F  １６０ｍｇ
合計  ８００．５ｍｇ
比較製剤例（錠剤の製造）
プランルカスト水和物をヒドロキシプロピルセルロースのグレードSSL（HPC-SSL）、乳糖と共に水中に懸濁させて調製したスラリー液（プランルカスト水和物200.0ｇ、HPC-SSL20.0ｇ、乳糖25.1ｇ、精製水455.2ｇ）を噴霧乾燥機（L-8スプレードライアー：大川原化工機製）にて噴霧し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品190ｇを得た。これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（崩壊剤）のタイプ22（L-HPC-22）およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を添加、混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（岡田精工製、Tab-ALL）により、杵径8mm、打錠圧700kgfの条件にて打錠し、下記処方の円形錠剤を得た。
・プランルカスト水和物  ７５．０ｍｇ
・HPC-SSL  ７．５ｍｇ
・乳糖  ９．４ｍｇ
・L-HPC-22  ３．９ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  １．０ｍｇ
合計  ９６．８ｍｇ
試験例１  吸収性実験
吸収実験には、体重およそ10kgのビーグル犬３頭を用いた。投与条件は、食後３０分に製造例１で製造した本発明製剤および比較製剤例で製造した製剤をそれぞれイヌ用胃ゾンデを用い、胃内に直接投与した。その後、水200mLを先と同様に胃内に注入した。給餌条件として実験の前日は朝に餌300gを与え、実験当日には投与30分前に餌50gを与えた。製剤投与後、経時的に採血を行い、抽出操作後、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSにて測定した。結果を図５および表１に示す。
【００６９】
【表１】
2005132803.tif 000003
【００７０】
表１において、Cmaxは最高血中濃度を表わし、Tmaxは最高血中濃度到達時間を表わし、AUCは血中濃度−時間曲線下面積を表わし、MRTは平均滞留時間を表わす。
【００７１】
イヌの吸収実験の結果、同一の投与量（75mg/dog）において、比較製剤例で製造した製剤および製剤例１で製造した本発明製剤を比較した場合、製剤例１で製造した本発明製剤においては、薬物放出の徐放化によりCmax（最高血中濃度）は他の対照錠剤より低くなり、さらに膨潤機能により胃内に滞留し、Tmax（最高血中濃度到達時間）、MRT（平均滞留時間）の延長およびAUC（血中濃度−時間曲線下面積）の増大が確認された。以上より、本発明製剤を用いることにより、例えばプランルカスト水和物のように消化管下部での吸収性が低い薬物においても血中濃度の持続化を図ることが可能となった。
【００７２】
平均滞留時間は、
【００７３】
【数１】
2005132803.tif 000004
【００７４】
（C：血中濃度、ｔ：濃度観測時間）
より得られ、血中濃度の持続性の指標となり、平均滞留時間が長いほど徐放性製剤としての機能が高いことを表わす。
試験例２  薬物放出性評価
製剤例１で製造した本発明製剤を用いて薬物放出試験を実施した。試験は第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（200rpm）にて実施した。試験液は、局方第一液に0.1%のポリソルベート80を添加した液を用いた。結果を図６に示す。
【００７５】
製剤例１で製造した本発明製剤の薬物放出性評価を行なった結果、１８時間で約８０％の薬物放出率を示した。
試験例３  膨潤層の膨潤率評価
製剤例１で製造した本発明製剤の膨潤層成分を単独で、錠剤重量が２００ｍｇになるように打錠（岡田精工製、Tab-ALLにより、杵径8mm、打錠圧1000kgf）し、これらの錠剤を日本薬局方第一液（15ｍL）が入っている50ｍLのプラスティック容器に投入し、180ストローク／分の速度で３時間振とうした。その後錠剤を取り出し、錠剤の重量および錠剤の直径を測定した。膨潤率とは、３時間振とうした後の錠剤重量／試験開始前の錠剤重量×100である。結果を図７に示す。
【００７６】
図７より製剤例１で製造した本発明製剤においては、錠剤直径および膨潤率の増加により膨潤層としての膨潤機能を十分有していることが分かる。
製剤例２  ２層性膨潤製剤の製造
プランルカスト水和物をヒドロキシプロピルセルロースのグレードSSL（HPC-SSL）、乳糖と共に水中に懸濁させて調製したスラリー液（プランルカスト水和物200.0g、HPC-SSL20.0g、乳糖25.1g、精製水455.2 g）を噴霧乾燥機（L-8スプレードライアー：大川原化工機製）にて噴霧し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品190 gを得た。この噴霧乾燥品とメトローズ90SH-100（薬物放出制御剤）、乳糖・オイドラギットL-100 55（賦形剤）をGPCG-1（Glatt社製）に投入し、トップスプレーにてHPC-SSL（結合剤）溶液を噴霧し、流動層造粒品を得た。これにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を添加、混合して薬物含有層の打錠末を得た。次に、キサンタンガム、グアーガムおよびメトローズ30000F（膨潤基材）、アビセルPH101（賦形剤）、酸化サマリウム（非放射活性物質）およびステアリン酸マグネシウムを混合し、膨潤層の打錠末を得た。溶出層の打錠末を打錠機（岡田精工製、Tab-ALL）の臼（Ф17.5×7.5ｍｍ）に第一充填後、仮圧縮し、さらに膨潤層の打錠末を第二充填した後、打圧1000kgfにて本圧縮し、下記処方の２層カプレット錠剤を得た。
組成
薬物含有層
・プランルカスト水和物・乾燥噴霧物  274.3ｍｇ
・メトローズ 90SH-100  112.5ｍｇ
・オイドラギット L-100 55  31.5ｍｇ
・乳糖  6.7ｍｇ
・HPC-SSL  16ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  9ｍｇ
膨潤化剤含有層
・キサンタンガム  120ｍｇ
・メトローズ 30000F  105ｍｇ
・グアーガム  50ｍｇ
・アビセル PH101  23.5ｍｇ
・酸化サマリウム  10ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  1.5ｍｇ
合計  750ｍｇ
製剤例３  ２層性膨潤製剤の製造
プランルカスト水和物をヒドロキシプロピルセルロースのグレードSSL（HPC-SSL）、乳糖と共に水中に懸濁させて調製したスラリー液（プランルカスト水和物200.0g、HPC-SSL20.0g、乳糖25.1g、精製水455.2g）を噴霧乾燥機（L-8スプレードライアー：大川原化工機製）にて噴霧し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品190gを得た。この噴霧乾燥品とメトローズ90SH-4000（薬物放出制御剤）、乳糖・オイドラギットL-100 55（賦形剤）をGPCG-1（Glatt社製）に投入し、トップスプレーにてHPC-SSL（結合剤）溶液を噴霧し、流動層造粒品を得た。これにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を添加、混合して薬物含有層の打錠末を得た。次にキサンタンガム、グアーガム、メトローズ30000F（膨潤基材）、アビセルPH101（賦形剤）、酸化サマリウム（非放射活性物質）およびステアリン酸マグネシウムを混合し、膨潤層の打錠末を得た。溶出層の打錠末を打錠機（岡田精工製、Tab-ALL）の臼（Ф17.5×7.5ｍｍ）に第一充填後、仮圧縮し、さらに膨潤層の打錠末を第二充填した後、打圧1000kgfにて本圧縮し、下記処方の２層カプレット錠剤を得た。
組成
薬物含有層
・プランルカスト水和物・乾燥噴霧物  274.3ｍｇ
・メトローズ 90SH-4000  112.5ｍｇ
・オイドラギット L-100 55  31.5ｍｇ
・乳糖  6.7ｍｇ
・HPC-SSL  16ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  9ｍｇ
膨潤化剤含有層
・キサンタンガム  120ｍｇ
・メトローズ 30000F  105ｍｇ
・グアーガム  50ｍｇ
・アビセル PH101  23.5ｍｇ
・酸化サマリウム  10ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  1.5ｍｇ
合計  750ｍｇ
試験例５  製剤例２および製剤例３で製造した製剤の薬物放出試験
上記製剤例２および製剤例３で製造した本発明製剤を用いて、薬物放出試験を行った。
【００７７】
試験は第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（200rpm）にて試験した。試験液は、局方第一液に0.1%のポリソルベート80を添加した液を用いた。結果を図８に示す。
【００７８】
図８より、製剤例２で製造した本発明製剤は10〜12時間で薬物のほぼ全量が放出され、一方、製剤例３で製造した本発明製剤は24時間後に薬物のほぼ90%が放出ていることから、本発明製剤は薬物の放出時間を容易に制御することができることが明らかである。
試験例６  胃内滞留性評価（ガンマシンチグラフィー解析）
治験同意書を交わした年齢２３〜４３歳の男子９人を対象として、製剤例２で製造した本発明製剤の胃内滞留試験を実施した。ガンマシンチグラフィー解析のため、投薬前に非放射性酸化サマリウムを添加した膨潤性固形剤に中性子照射処理を行い、製剤全体の放射活性が0.8〜１MBqになるよう調整した。投薬後、経時的に製剤の消化管移動を追跡し、特に胃内での膨潤性固形剤の滞留性を評価した。なお膨潤性固形剤の投薬は、朝食摂取３０分後に実施した。結果を表２に示す。
【００７９】
【表２】
2005132803.tif 000005
【００８０】
表２より、投薬した膨潤性固形剤は平均８．５３〜１０．１２時間まで胃内に滞留していることが分かった。
試験例７  ヒトでの血中プロファイル
製剤例２および製剤例３で製造した本発明製剤（１錠あたりプランルカスト水和物を225mg含有する錠剤２錠）を用いて、ヒトボランティア（９名）に投与し、その血中濃度を測定した。投与時は朝投与と夕方投与の２種類を検討した。その結果を図９および図１０に示すとともに、パラメーターの比較を表３に示す。
【００８１】
【表３】
2005132803.tif 000006
【００８２】
製剤例２および製剤例３で製造した本発明製剤の朝食後投与と夕食後投与を比較すると、夕食後投与でCmaxの上昇、Tmaxの延長、およびMRTの延長が確認された。
【００８３】
夕食後投与でCmaxの上昇とTmaxおよびMRTの延長は、消化管の運動性の低下により、製剤の消化管内滞留性の延長および薬物放出の遅延によるものと考えられる。
【００８４】
製剤例２および製剤例３で製造した本発明製剤の朝食後投与と夕食後投与を比較すると、２４時間で薬物放出する製剤例３の方が、Cmaxの抑制ならびにTmaxおよびMRTの延長が確認された。
【００８５】
製剤例２および製剤例３で製造した本発明製剤は、速放性のカプセル剤と比較してMRTが１．３〜１．７程度延長することが分かり、持続性製剤として有用であると考えられる。
試験例８  製剤例２で製造した本発明製剤の膨潤性評価
製剤例２で製造した本発明製剤の膨潤性を以下に示す方法に従って測定した。製剤例２で製造した本発明製剤の膨潤性評価を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（100rpm）で試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。試験開始後、経時的に錠剤を取り出し、錠剤の長径と短径を測定することにより膨潤性を評価した。結果を図１１に示す。
【００８６】
図１１より、人工胃液において長径、短径とも迅速に膨潤することから、胃内に滞留するために十分な大きさを確保していることが明らかである。
【００８７】
錠剤径の長径および短径方向での錠剤大きさを計算した場合、１時間後において最初に比べて１．４倍、４時間後において最初に比べて１．８倍となっているので、膨潤機能を有する製剤であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明製剤は優れた薬物の胃内滞留性製剤であり、薬物の徐放化と組み合わせることによって厳密に薬物の放出を制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】本発明の２層製剤の一態様における断面図である。
【図２】本発明の３層製剤の一態様における断面図である。
【図３】本発明の有核２層製剤の一態様における断面図である。
【図４】本発明の有核３層製剤の一態様における断面図である。
【図５】製剤例１で製造した本発明製剤、比較製剤例で製造した製剤におけるプランルカスト水和物のイヌ体内での血中濃度を示す。
【図６】製剤例１で製造した本発明製剤におけるプランルカスト水和物の放出性を示す。
【図７】膨潤層の膨潤率の試験開始前との比較結果を示す。
【図８】製剤例２および製剤例３で製造した本発明製剤の薬物放出試験の結果を示す。
【図９】製剤例２で製造した本発明製剤の朝食後および夕食後投与のヒトでの血中プロファイルの比較結果を示す。
【図１０】製剤例３で製造した本発明製剤の朝食後および夕食後投与のヒトでの血中プロファイルの比較結果を示す。
【図１１】製剤例２で製造した本発明製剤の膨潤率を示す。
【図１】
2005132803.tif 000007
【図２】
2005132803.tif 000008
【図３】
2005132803.tif 000009
【図４】
2005132803.tif 000010
【図５】
2005132803.tif 000011
【図６】
2005132803.tif 000012
【図７】
2005132803.tif 000013
【図８】
2005132803.tif 000014
【図９】
2005132803.tif 000015
【図１０】
2005132803.tif 000016
【図１１】
2005132803.tif 000017