(57)【要約】【課題】  安全性およびモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器を提供する。【解決手段】  主として親水性高分子を含有する疎水性高分子からなる中空糸膜において、該中空糸膜の膜厚が１０〜５０μm、外表面開孔率が８〜２５％、偏肉度が０．６以上、外表面における親水性高分子の存在割合が２５〜５０質量％であり、該中空糸膜からの親水性高分子の溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜のバースト圧が０．５ＭＰａ以上の特性を有する中空糸膜をハウジングした血液浄化器であって、純水の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上で、かつ該血液浄化器を放射線滅菌した後の中空糸膜中のラジカルスピン含有量が２０．０×１０15 スピン／g以下であることを特徴とするであることを特徴とする高性能中空糸膜型血液浄化器である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
主として親水性高分子を含有する疎水性高分子からなる中空糸膜において、該中空糸膜の膜厚が１０〜５０μm、外表面開孔率が８〜２５％、偏肉度が０．６以上、外表面における親水性高分子の存在割合が２５〜５０質量％であり、該中空糸膜からの親水性高分子の溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜のバースト圧が０．５ＭＰａ以上の特性を有する中空糸膜をハウジングした血液浄化器であって、純水の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上で、かつ該血液浄化器を放射線滅菌した後の中空糸膜中のラジカルスピン含有量が２０．０×１０15 スピン／g以下であることを特徴とする高性能中空糸膜型血液浄化器。
【請求項２】
前記中空糸膜外表面における平均孔面積が０．３〜１．０μｍ2であることを特徴とする請求項１に記載の高透水性中空糸型血液浄化器。
【請求項３】
前記疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が１〜２０質量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【請求項４】
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【請求項５】
前記親水性高分子は架橋され水に不溶化していることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用高透水性中空糸型血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
中空糸膜を用いた透析モジュールは、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなく、分子量数千の中分子量から分子量１〜２万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に、分子量１１７００のβ2ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くし膜の透水率を上げるのが好ましい。
【０００４】
ところが、透水率を上げるには、上記したごとく従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くする等の改善が必要である。この改善を行うと親水性高分子の溶出が多くなり、かつ膜強度が低下するという課題が生ずる。親水性高分子の溶出が多くなると人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。また、膜強度の低下は、製造工程や輸送工程、取扱時に、糸へダメージを与え、糸が破損し、治療中に血液リークを起こしやすいなどの問題に繋がる。
【０００５】
血液リークを抑制する手段としては、芯剤を従来の有機溶剤含有水溶液中の有機溶剤濃度をさらに下げ、ノズル吐出後の気相通過時間及び芯剤濃度の適正な範囲を見出す技術が開示されている。（例えば、特許文献1参照）。すなわち、透水性をコントロールしつつ膜内面に薄い緻密層を形成させる方法である。しかし、膜内面の緻密層の形成状態は透水性に顕著に影響し、透水性能の範囲を狭く設定するのが困難となる。
【特許文献１】特開２０００−１０７５７７号公報
【０００６】
更に、前記した膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたりすることは膜の外表面の親水性高分子の存在量が多くなり、このことにより、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。
【０００７】
上記した課題の内、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている。（例えば、特許文献２参照）。すなわち、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を５〜２５質量％にすることにより達成できる。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要があり、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利であるという課題を有する。例えば、上記した特許の実施例では、６０℃の温水によるシャワー洗浄および１１０℃の熱水での洗浄をそれぞれ１時間づつ掛けて行われている。
【特許文献２】特開２０００−２５４２２２号公報
【０００８】
また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことであるが、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下すると言う課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている。（例えば、特許文献３、４参照）。しかし、該方法は適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響をおよぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時の接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
【特許文献３】特開平２００１−１９０９３４号公報
【特許文献４】特許第３１９３２６２号公報
【０００９】
上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を２５％以上にする方法が開示されている。（例えば、特許文献５参照）。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法であるが、開孔率が高いために膜強度が低くなり前記した血液リークの課題に繋がるという問題を有している。また、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている。（例えば、特許文献６参照）。該方法は透水率が低いという課題を有している。
【特許文献５】特開２００１−３８１７０号公報
【特許文献６】特開２０００−１４０５８９号公報
【００１０】
特許文献７には、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下とする技術要件が開示されている。しかし、該先行技術は、従来の血液透析療法に比較して高い耐圧性やエンドトキシン排除性が求められる血液透析ろ過療法を意識した配慮はなされていない。例えば、外表面ポリビニリルピロリドンの存在割合、バースト圧、開孔率、平均孔面積に関する技術事項に関する記載はなく、特に、重要な偏肉度、傷に起因するバースト圧に関する技術事項を明示する記載はない。
【特許文献７】特開２００１−１７０１７１号公報
【００１１】
血液浄化器は、その医療器具としての要件から、放射線照射、電子線照射、エチレンオキサイドガス、オートクレーブ等の滅菌に供されることが必要である。これらの中で、有機高分子材料からなる部材に放射線を照射した際に、主に炭素原子からなる高分子においては、放射線のエネルギーによりラジカル発生を伴う分解を生じ易い。特に、高分子材料が、固体の成形体である場合は、材料の表面が分解、ラジカル発生の起点となる。その原因として、表面に存在する高分子は、比較的分子運動が束縛されていないため、その高分子中で形成されたラジカルは、分子拡散やコンフォメーション変化などの運動性を保有するため、周囲の分子へのラジカルの移動反応（連鎖反応）を起こし易いためと考えられる。また表面では周囲の低分子の存在で更にラジカル種を発生しやすい。すなわち、酸素分子が存在する場合は、酸素と接触反応することができ、ラジカルの発生種となる過酸化物も発生することにより、さらに反応性の高いラジカルを保有することになり、水分子が存在する場合は、放射線により水分子からヒドロキシラジカルが形成され、同様に高分子へのラジカル反応の起点を形成させる。これらのことから、ラジカルを発生しやすい分子が表面に存在することは、高分子材料の表面特性の安定化には不利となる。
【００１２】
本願発明では、疎水性高分子と親水性高分子からなる分離膜を発明の要素としている。一般に親水性高分子は、非芳香族性であり、水酸基や極性、イオン解離性の置換基、エーテル結合などを有するものが殆どであり、ラジカルからの攻撃や酸化反応を受けやすい。また、水分子を水和している量が多く、水由来のヒドロキシラジカルも形成し易い。
【００１３】
血液浄化器において、膜に含有されるラジカル量については、ラジカル含有量をある値以下に設定した先行技術が開示されている。（例えば、特許文献８参照）。この技術によれば、膜を洗浄し、過剰な表面の親水性高分子を除去することが示されているが、血液浄化膜としての適当な親水性高分子の存在量、存在形態については何ら示唆されているものではなく、前述の種々の課題に対する改善がなされるものではない。
【特許文献８】特開２０００−２９６３１８号公報
【００１４】
放射線滅菌においては、前述のごとく滅菌時の周囲の酸素の影響がラジカルの生成に非常に大きな影響を与える。これを解消する方策として、滅菌処理時に酸素の存在を低減、あるいは無酸素雰囲気にさせる方法が開示されている、中空糸膜の周囲が気体状態の場合（例えば、特許文献９、１０参照）、液体の場合（例えば、特許文献１１参照）などに応じて、放射線による過剰な部材の劣化を防止することが知られている。特許文献８においても、本願発明においても、実施の様態としては、これらの技術応用は必要となる。しかしながら、これらの先行技術は、γ滅菌照射時点における、高分子部材の劣化抑制の一般的な対処法を提示しているにすぎず、本願発明の血液浄化膜としての適当な親水性高分子の存在量、存在形態、滅菌処理後の経時的な安定性については何ら示唆されているものではなく、前述の種々の課題に対する改善はなされるものではない。
【特許文献９】特開平６−２８５１６２号公報
【特許文献１０】特開平３−１０３４３号公報
【特許文献１１】特開平４−３３８２２３号公報
【００１５】
また、放射線などによるラジカル発生を誘導するような酸化反応を伴う場合は、反応系における、重金属元素の存在に注意が必要である。重金属元素（Fe、Cu、Zn、Coなど）は、酸化反応において、極めて強力な触媒活性を有することが知られている。本願発明における、疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜においても、この例外では無いと推測される。特に重金属存在での酸化反応で注意しなければならない点は、それらの存在が非常に微量であっても、高い作用影響を及ぼしてしまうことである。通常、医療用具を含めて、工業的に生産される材料などは、痕跡程度においても、何らかの重金属成分のコンタミは防ぎ難い。これは、各種溶剤の精製、あるいは樹脂の合成反応などは、何がしかの金属容器、金属ラインとの接触を有しており、これら工程からの混入が起きることが避けられないからである。微量の重金属の混入が問題視される用途では、コンタミを極力低減させた工程での製造も行なわれているが、一般の樹脂製造プロセスには、このような適用を要求するには、技術的な難度やコスト高があり実現は難しい。
【００１６】
血液浄化用中空糸膜におけるγ滅菌の処理において、上記の課題を解決しようとする技術として、血液浄化器に多価カルボン酸の溶液を接触させて、溶出してくる重金属を除去させる方法が開示されている。（例えば、特許文献１２参照）。しかしながら、本先行文献には、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子からなる中空糸膜のおける、ラジカルの残留の課題や上記の種々課題に対する技術事項は全く開示されていない。
【特許文献１２】特開２００１−６１６９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、安全性およびモジュール組み立て性、血液適合性に優れた、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、主として親水性高分子を含有する疎水性高分子からなる中空糸膜において、該中空糸膜の膜厚が１０〜５０μm、外表面開孔率が８〜２５％、偏肉度が０．６以上、外表面における親水性高分子の存在割合が２５〜５０質量％であり、該中空糸膜からの親水性高分子の溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜のバースト圧が０．５ＭＰａ以上の特性を有する中空糸膜をハウジングした血液浄化器であって、純水の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上で、かつ該血液浄化器を放射線滅菌した後の中空糸膜中のラジカルスピン含有量が２０．０×１０15 スピン／g以下であることを特徴とする高性能中空糸膜型血液浄化器である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の中空糸型血液浄化器は、安全性およびモジュール組み立て性に優れており、さらに、血液灌流時の血小板保持率が所定範囲にあることで、血液適合性、血液接触使用時の性能保持性、安全性が高レベルで実現されているため、血液透析、血液濾過、血液透析濾過など慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材しては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、透水性が１５０mL／ｍ2／hr／mmHg以上の中空糸を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましく、膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテート、ポリスルホン系ではポリエーテルスルホンが特に好ましい。
【００２１】
本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されることなく用いられるが、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、例えばＢＡＳＦ社より「ルビテック」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする観点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。ポリビニルピロリドンの分子量としては質量平均分子量１０，０００〜１，５００，０００のものを用いることができる。具体的には、例えばＢＡＳＦ社より市販されている分子量９，０００のもの（Ｋ１７）、以下同様に４５，０００（Ｋ３０）、４５０，０００（Ｋ６０）、９００，０００（Ｋ８０）、１，２００，０００（Ｋ９０）を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜２種以上を組み合わせて用いても良い。本願発明においては、Ｋ９０を単独で用いるのが最も好ましい。
【００２２】
本発明における疎水性高分子に対する親水性高分子の膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、疎水性高分子８０〜９９質量％に対する親水性高分子の質量割合で１〜２０質量％が好ましい。疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該質量割合は、２質量％以上がより好ましい。一方、該質量割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大し、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１２質量％以下、特に好ましくは９質量％以下である。
【００２３】
本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜よりの溶出量が１０ｐｐｍ以下にするのが好ましい。該溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出する親水性高分子による長期透析による副作用や合併症が起こることがある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましい親水性高分子の溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。また、生体に対する安全性の点より、親水性高分子の溶出量はゼロであることが好ましいが、親水性高分子の溶出量をゼロにすると血液接触面の親水性の度合いが低下し、血液適合性が低くなる可能性があるので、親水性高分子の溶出量は０．１ｐｐｍ程度の溶出は許容範囲と思われる。
【００２４】
本発明において、中空糸膜を組込んでなる放射線滅菌された血液浄化器において、該中空糸膜中のラジカルスピン含有量が２０．０×１０15 スピン／g以下であることは、以下に説明する血液浄化器に含まれる親水性高分子の存在状態の経時安定性を発現させることに関与する。すなはち、ラジカルスピンを示すラジカル種が存在する場合、それを有する高分子部材、あるいは分子運動による反応基への接近の可能性を有する周囲の高分子部材は、常にラジカル反応に伴う分解の危険性に曝されているといえる。ラジカル種は、言うなれば反応の火種として、放射線エネルギーにより生成されるものである。これは安全性を確保されるべき血液浄化膜においては、非常に危惧される問題となる。さらに、ラジカル種は、必ずしも放射線照射時のみにおいて、その反応を起こすものではなく、周囲の存在状態によっては、比較的安定に長時間の活性を保持する。例えば有機過酸化物などの形態でラジカルとしての分子状態を取っていなくとも、少しの熱エネルギーや酸素暴露などでラジカルへの変化を起こすことを本発明者らの検討において突き止めた。また、前述のように重金属類の存在によっても大きな影響を受ける。さらに、ラジカルは２つのラジカル間の反応などにより消滅反応も有する場合もある。かような理由により、放射線滅菌後における、ラジカル種の存在量を制御することは、部材の経時安定性の確保に対して有効な方策である。
また、ラジカルを伴う酸化反応は、自動酸化反応として知られるように、誘導期間をもって、反応が進行することが知られている。本願発明においては、ラジカルスピンの測定は、滅菌から９０±５日後に測定した値としている。これは、前記の経時変化の挙動を有するため、滅菌後から初期の反応がある程度進み、誘導期間としての時間を経た時点においてラジカルレベルを判断することで、より確かな安定性の指標としてみるためである。
【００２５】
本願発明では、ラジカルスピン含有量（濃度）を２０．０×１０15 スピン／g以下としている。これは、医療用具として通常行なわれるコバルト６０線源によるγ線２０〜５０ｋGyでの本願発明の中空糸膜における照射実験を行ない、親水性高分子の安定存在性との関係より検討した結果から設定した。２０．０×１０15 スピン／gを超えるような中空糸膜では、親水性高分子の溶出物における本願発明の目的とする要件を、長期の保管に渡って、あるいは高温などの保管状態の影響下において、十分に満たさない挙動が見られる。また、溶出する親水性高分子の分子量低下傾向も、ラジカルスピン含量の上昇により観察される。低分子の溶出物は、中空糸膜を介して膜の内側（血液浄化膜での血流側）に入り込み易くなり、好ましくない。これらの要因から、ラジカルスピン含有量の最適値が導かれる。
【００２６】
本願発明でのラジカルスピン含有量（濃度）を２０．０×１０15 スピン／g以下とすることは、親水性高分子の溶出物を、血液浄化器としての滅菌処理後（γ線20〜50ｋGy照射後）の長期保存時間、あるいは保存環境によっての悪影響を十分に抑制し、特性を保持させる要件を示している。
γ線照射後の高分子物質の経時安定性の目安としては、IAEA（国際原子力機関、非特許文献1参照）より、温度上昇と時間との一般的条件として、60℃×2weeksが常温での1年相当の保存期間に相当するとの指針が示されている。経時的な安定性を評価する上では、この加速試験での特性の評価が有効である。また医療用具として実用的な流通には3年の品質保証が国内では一般的である。
【非特許文献１】IAEA-TECDOC-539  、Guidelines for Industrial Radiation Sterilization of Disposable Medical Products
【００２７】
さらに、親水性高分子を架橋することにより不溶化することが好ましい実施態様である。架橋方法や架橋度合い等の限定無く任意である。例えば、架橋方法としては、γ線、電子線、熱、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、γ線や電子線による架橋が好ましい。本発明では、モジュールに脱気した水を液密に充填、密封し、１０kGy〜６０kGyのγ線を照射するのが好ましい。γ線照射量が少なすぎると架橋が不十分になり溶出物量が増えることがあるため、１５kGy以上のγ線を照射するのが好ましい。γ線照射量が多すぎると、疎水性高分子、親水性高分子、ハウジングケース、ウレタン樹脂が分解・劣化する可能性があるため、５０kGy以下がより好ましい。さらに好ましくは４０kGy以下、よりさらに好ましくは３０kGy以下である。ここで、脱気した水とは、室温〜５０℃に加温し、−５００〜−７６０mmHgに減圧した状態で１５分〜２時間撹拌した水を意味する。脱気されていない水を用いると、水中の溶存酸素により膜構成材料が酸化劣化し溶出物が増えることがある。
【００２８】
膜が水中にある場合に、架橋反応は顕著となるが、これは親水性高分子の分子鎖の一部が水中に遊離した状態で存在し、比較的自由な分子運動性をもち、γ線により形成されたラジカル等による架橋点が他の分子と反応を起こせるポテンシャル距離に接近できるためであると推定される。また、水分子自体がγ線によりヒドロキシラジカルを生じ、このラジカルが高分子への架橋反応の開始を誘導することになると推定される。親水性高分子を主体とする架橋反応とγ線照射後の中空糸膜のラジカルスピン含量との関係は、明確ではないが、親水性高分子の溶出については有効な実施様態である。
【００２９】
本発明における不溶化とは、架橋後の膜をジメチルホルムアミドに浸漬したときの溶解性をいう。すなわち、架橋後の膜１．０ｇを取り、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し不溶分の有無を目視観察し判定される。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流した後、血液側流路に同じように純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように２００ｍＬ／ｍｉｎの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを不溶成分測定用サンプルとする。乾燥中空糸膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行い測定用サンプルとする。
【００３０】
本発明においては、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面の親水性高分子の存在割合が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面の親水性高分子の存在割合が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって乾燥膜モジュールの場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、より好ましい親水性高分子の存在割合は２７質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上である。外表面の親水性高分子の存在割合が５０質量％を超すと、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、より好ましい存在割合は４７質量％以下、さらに好ましくは４５質量％以下である。
【００３１】
中空糸膜の外表面における親水性高分子の存在割合を上記した範囲にする方法として、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。
【００３２】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、１００〜１０００mmのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ/ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
【００３３】
内部凝固液としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（DMAｃ）水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は１５質量％以上、さらに好ましくは２５質量％以上、よりさらに好ましくは３０質量％以上である。また、内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下、よりさらに好ましくは５０質量％以下である。
【００３４】
外部凝固液は０〜５０質量％のDMAｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下、よりさらに好ましくは２５質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上である。
【００３５】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。１．８を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【００３６】
水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０vol％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（1）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（2）加圧容器内の過剰の水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（3）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（1）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（4）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながらトータル時間として３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の存在率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
【００３７】
なお、上記した親水性高分子の中空糸膜表面最表層の存在割合は、後述のごとくＥＳＣＡ法で測定し算出したものであり、中空糸膜表面の最表層部分（表層からの深さ数Å〜数十Å）の存在割合の絶対値を求めたものである。本発明においては、ＥＳＣＡ法（最表層）による中空糸膜外表面からの深さが１０nm（１００Å）程度までの親水性高分子（PVP）含量を中空膜外表面最表層の親水性高分子の存在割合とした。
【００３８】
本発明のもう１つの特徴は、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜よりなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが必要である。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しかし本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものである。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは４００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは５００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは１０００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。
【００３９】
本発明者らは、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質を検討した。通常、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸やモジュールの欠陥を確認するため、中空糸内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良品として、廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常500mmHg）の数倍である1500〜2000mmHg（0.2〜0.27MPa）であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉発生を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。
【００４０】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸をモジュールにしてからの中空糸膜の耐圧性能の指標で、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０MPa未満が好ましい。より好ましくは、１．７MPa未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。
【００４１】
本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性により支配される血液リーク特性では長期透これら析における中空糸膜の安全性が十分に証明することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、長期透析における血液リークの安全性を確保するには、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥による欠点を含めた評価の確立について鋭意検討して本発明を完成したものである。
【００４２】
本発明における偏肉度とは、中空糸膜モジュール中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。本発明では、１００本の中空糸の最小の偏肉度は０．６以上であることを特徴とする。１００本の中空糸に1本でも偏肉度０．６未満の中空糸が含まれると、その中空糸が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高いほうが、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。
【００４３】
中空糸膜の膜厚は１０μｍ以上５０μｍ以下が好ましい。５０μｍを超えると、透水性は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物質の透過性が低下することがある。膜厚は薄い方が物質透過性が高まり、４７μｍ以下がより好ましく、４５μｍ以下がさらに好ましい。また、膜厚が１０μｍ未満では、膜強度が低く偏肉度を０．６以上としても、バースト圧が低くなることがある。そのため、膜厚は２０μｍ以上がより好ましく、さらに好ましくは２５μｍ以上、よりさらに好ましくは３０μｍ以上、特に好ましくは３５μｍ以上である。
【００４４】
本発明は、血液浄化用中空糸膜に好適に使用でき、特に血液透析や血液透析濾過、血液濾過など、腎不全患者の治療に用いる中空糸膜として好適である。
【００４５】
このような血液浄化器に用いる中空糸膜の製造方法としては、前記した組成の疎水性高分子と親水性高分子との配合物を、該配合物を溶解する溶媒に溶解した溶液を用い、乾湿式法により製造される。前記したバースト圧を０．５ＭＰａ以上にするためには前記したごとく中空糸膜の偏肉度を０．６以上にすることが有効であり好ましい実施態様である。該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化する。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また、ノズル温度が１００℃を超えると、紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、親水性高分子の熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。
【００４６】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをモジュール容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。
【００４７】
中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸原液をろ過するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸原液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行うことも好ましい実施態様である。フィルターの孔径は１０〜４５μmがより好ましく、１０〜４０μmがさらに好ましく、１０〜３５μｍがよりさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−１００〜−７６０mmHgに減圧した後タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
【００４８】
また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が０．３〜１．０μｍ2であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率が８％未満や平均孔面積は０．３μｍ2未満の場合には、透水率が低下する可能性がある。そのため、開孔率は９％以上がより好ましく、１０％以上がさらに好ましい。平均孔面積は０．４μｍ2以上がより好ましく、０．５μｍ2以上がさらに好ましく、０．６μｍ2以上がよりさらに好ましい。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。逆に開孔率が２５％を超えたり、平均孔面積が１．０μｍ2を超える場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は２３％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましく、１７％以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは１５％以下である。平均孔面積は０．９５μｍ2以下がより好ましく、０．９０μｍ2以下がさらに好ましい。
【００４９】
膜中の疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合を上記範囲にコントロールする具体的手段として、例えば、紡糸原液中の疎水性高分子と親水性高分子の組成比を95：5〜67：33にしたり、外部凝固液の条件を5〜40質量％に調製したり、製膜後に熱水洗浄やアルコール洗浄を施すことにより達成することが可能である。
【００５０】
ラジカルスピン含量に対する要件をみたすための達成手段は、ラジカルスピンの発生の要因となる要素を、中空糸膜製造の工程で制御することによる。本願発明者らは、以下の2点に着目した。1点は、ラジカル発生と密接な関係を持つ酸素と中空糸膜との接触の制御である。紡糸工程で得られた中空糸膜は、血液透析器として組み立てる前に乾燥工程を経る。乾燥の工程では、熱エネルギーと空気中の酸素の存在により、膜表面に存在する高分子との間で酸化反応が誘発される可能性がある。特に、有機物の場合は、酸化反応により過酸化物としてポリマー置換基に生成すると考えられる。このため、過酸化物などを有する素材にγ線などの高エネルギーを加えた際に、過酸化物が各種のラジカル発生の源となる。これを防ぐためには、乾燥工程での酸素との接触を抑制する方策が有効である。本願発明においては、不活性気体雰囲気中で乾燥を行うことにより、この課題に対する抑制の効果を得ている。用いる気体は、酸化反応を誘導しないような、酸素含有量の低い不活性気体を用いれば良いが、工業的な入手の簡便さの点からは、窒素、アルゴンなどを利用するのが好ましい。より好ましくは窒素である。これらのガスの不純物としての酸素含有量は、0.1%以下のものが好ましい。
【００５１】
第2の点は、重金属の酸化効果の抑制である。特にラジカルの経時変化などへの影響を封じるために、重金属の作用のブロックを行なう。原料であるポリマー、溶媒、さらに紡糸の溶解、吐出のプロセスラインなどでの微量の金属のコンタミは避け難いと推定する。これらのコンタミ重金属のブロックには、紡糸原液に金属キレート効果を有する物質を添加するのが有効である。特に紡糸原液への添加により、紡糸原液に溶解された各成分に対して、キレート剤が有効に働き、かつ紡糸のプロセスにおいて系外に排出されるため、好ましい添加形態である。キレート剤としては、具体的には多価カルボン酸類が好ましい物質として挙げられる。多価カルボン酸としては、クエン酸、シュウ酸、アミノ二酢酸、イミノ二酢酸、およびこれらの塩などが挙げられるが、安全性などの点からクエン酸を用いることが好ましい。
【００５２】
これらのキレート材の添加量は、添加される紡糸原液等に含まれる重金属量に応じた最適量が設定される。通常、原材料中に触媒などとして意図的に金属添加が無いものについては、紡糸原液等に含有される重金属量は、数ppm以下のものとなる。また本発明の対象となる、血液浄化器では、重金属を多量に含有するような材料により製造することは、もとより選択されるべきではない。血液浄化器の承認基準（非特許文献2参照）では、血液浄化用膜の重金属の含有量基準が定められており、ここでは浴比100での抽出液のCu、Zn濃度が、1ppm、0.5ppm以下と決められている。すなはち、これは中空糸膜中から全ての金属が溶出されると考えると、中空糸膜の含量としては100ppm相当である。本発明者らが推察するに、この基準は、親水性高分子からなる血液透析膜として通常Cuを数10ppm含む銅アンモニアセルロースから製造された膜への適応を意図されたものであり、本願発明の対象とする疎水性高分子材料、親水性高分子材料および溶媒等は、この値よりは、かなり低値の金属含有量であるのが一般的である。これらの見地からみて、上記のとおり除くべき重金属含有量は、数ppmオーダーのものであることになる。従って、添加すべきキレート剤の添加量もこの当量の10倍程度が適量と考えられ、紡糸原液への添加の場合は、10ppm以上が好ましい。より好ましくは20ppm以上、さらに好ましくは30ppm以上である。また、大量の添加は、紡糸原液性状への影響や添加キレート剤の残留が懸念されることから、好ましくない。好ましくは500ppm以下の添加であり、より好ましくは400ppm以下、さらに好ましくは300ppm以下、よりさらに好ましくは200ppm以下である。キレート剤の添加は、紡糸原液に添加するのが好ましいが、より高い効果を得るためには、紡糸の中空形成剤として用いる液、凝固に用いる液などへの添加も可能である。紡糸原液への添加の場合は、高分子の濃厚溶液への直接添加でなく、あらかじめ溶媒に添加し溶解させておくなどの方法も好ましい。
【非特許文献２】透析型人工腎臓装置承認基準解説  日本人工臓器工業協会  昭和60年1月
【００５３】
本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合の最適化とバースト圧との最適化、ならびにラジカルスピン含量の最適化の課題を解決すべく別個の技術として鋭意検討を進め本発明に至ったものであるが、驚くべきことに一見無関係に見える各技術を同時に実行することにより下記のような予想外の相乗効果があることを見出し本発明を完成した。すなわち、近年、血液透析療法においては、従来用いられてきた拡散の効果を主眼においた血液透析療法に濾過の効果を加え、低分子タンパク領域までの除去を目的とした血液濾過透析療法が考案され、注目を集めている。血液濾過透析療法においてはポンプ負荷などにより血液と透析液との間でより高い圧力差を生じさせることにより、血液と透析液との間で強制的に液置換を行う。したがって、中空糸膜には従来にない耐圧性が求められる。そのため、従来では特に問題とされなかった潜在的な膜の欠陥が、本療法では顕在化する可能性が考えられるが、バースト圧を一定値以上にすることで膜の欠陥を予め検知でき、製品として十分に血液濾過透析療法に対応可能な安全性を確保できることを見出した。また、血液濾過透析療法では先述のように血液と透析液との間で大量の液置換を行う。すなわち、モジュール血液入り口部では血液から透析液の方向へ順濾過が生じ、血液出口部では透析液から血液の方向へ逆濾過による透析液の逆流入が生じる。このとき、中空糸膜中の膜素材由来の溶出物や透析液中に含まれるエンドトキシン等が血液中に混入した場合、アナフィラキシー様反応など重篤な症状を呈する危険性が指摘されている。本発明の中空糸膜は、外表面の親水性高分子量を特定の範囲にし、また膜面開孔率、開孔面積を特定の範囲にすることで、透水率が高い（すなわち膜孔径が大きく空隙率の高い）中空糸膜においても、血液ろ過や血液透析ろ過使用時にリークを起こさず、血液中への異物の混入を抑制するという溶質除去性と安全性を高い次元で両立させたものである。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【００５５】
１．透水率
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止した。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温した透析器の血液流路側へ純水を送り、透析液側から流出したろ液質量を1／100ｇまで測定する。膜間圧力差（TMP）は
TMP＝（Pi＋Po）／2
とする。ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（mL／hr／mmHg）を算出する。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と透析器の透水性から算出する。
UFR（H）＝UFR（D）／A
ここでUFR（H）は中空糸膜の透水性（mL／m2／hr／mmHg）、UFR（D）は透析器の透水性（mL／hr／mmHg）、Ａは透析器の膜面積（m2）である。
【００５６】
２．膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求めた。
A＝n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸本数、πは円周率、dは中空糸の内径（m）、Lは透析器内の中空糸の有効長（m）である。
【００５７】
３．バースト圧
約10000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に0.5MPaの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。
【００５８】
４．偏肉度
中空糸100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【００５９】
５．親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出した。得られた抽出液２．５ｍｌに、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌを加えよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００mL／minで５分間通液し、ついで血液側流路に２００mL／minで通液した。その後血液側から透析液側に２００mL／minでろ過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【００６０】
６．親水性高分子の外表面における存在割合
親水性高分子の疎水性高分子に対する存在割合は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜１本を試料台に貼り付けてＸ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイ  ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０-7Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのＰＶＰ含有比率を算出した。
＜ＰＶＰ添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ＰＶＰ添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
【００６１】
７．膜中の親水性高分子の質量割合
親水性高分子としてＰＶＰを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からＰＶＰの質量割合を下記式で計算し求めた。
ＰＶＰの質量割合（質量％）=窒素含有量（質量％）×１１１／１４
【００６２】
８．中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真（SEM写真）を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばImage Pro Plus （Media Cybernetics,Inc.）を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施する。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積（A）、および測定範囲内の孔の面積の累計（B）を求めて開孔率（％）＝B／A×100で求めた。これを10視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。
【００６３】
９．中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを10視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。
【００６４】
１０．中空糸膜の膜厚み
倍率200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸の内径（A）および外径（B）を測定し、各中空糸の膜厚を次式で求め、
膜厚＝（B−A）／2
30視野90個の中空糸の膜厚の平均を算出した。
【００６５】
１１．エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度２００ＥＵ／Ｌの透析液をモジュールの透析液入り口より流速５００ｍｌ／ｍｉｎで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度１５ｍｌ／ｍｉｎで２時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取り説の方法（ゲル化転倒法）に従って分析を行った。
【００６６】
１２．血液リークテスト
生食にてプライミングしたモジュールを用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制した37℃の牛血液を、血液浄化器に200mL／minで送液し、20mL／minの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに30本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジュール数を調べる。
【００６７】
１３．中空糸膜の固着性
中空糸約10,000本を束ね、30mmφ〜35mmφのモジュールケースに装てんし、2液系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成した。各水準5本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となったモジュールの本数をカウントした。
【００６８】
１４．中空糸膜の残血性
膜面積１．５ｍ2のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００ｍｌを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ｍｌ／ｍｉｎ、１時間循環する。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値＝測定値（60分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（60分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（60分）／循環開始前値×100
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。残血している糸の本数が１０本以下を○、１１本以上３０本以下を△、３１本以上を×として評価を実施した。
【００６９】
１５．プライミング性
モジュールの透析液側ポートに蓋をした状態で、血液側入口ポートから２００ｍＬ／ｍｉｎで注射用蒸留水を流し、出口ポートに注射用蒸留水が到達した時点から10秒経過するまでの間にモジュールケースを鉗子で５回軽くたたいて脱泡した後、１分間の気泡の通過個数を目視にて確認した。判定は以下の基準で行った。
１０個／分以下：○
１１個／分以上３０個／分未満：△
３０個／分以上：×
【００７０】
１６．ラジカルスピン量の測定
（サンプル調整）
中空糸膜をγ線滅菌後90±5日目の滅菌血液透析器から、中空糸膜50本×5cmを取りだし、4時間凍結乾燥後、窒素気流で復圧後、窒素ガスと共に測定試験管に封入し、測定開始まで−35℃以下で保管した。また、同様に凍結乾燥まで行なったサンプルを用いて、秤量を行ないサンプルの重量とした。
（ラジカルスピン測定）
電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定装置（日本電子  JES-FE2XG）を用いて、室温下、磁場3317±50G、マイクロ波照射2mW、強度5000倍で測定した。標準として、1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジン(DPPH)のトルエン溶液（3.4×10-6mol/l）を用い、装置内蔵のマンガンマーカーとの相対比から、試料のラジカルスピン量を見積もり、別途作製の試料重量より1gあたりのラジカルスピン量で算出した。
【００７１】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P）17.5質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）2.5質量%、ジメチルアセトアミド（DMAc）77質量％、RO水3質量％、および紡糸原液に対して５０ｐｐｍ濃度のクエン酸を添加し、50℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの２段の焼結フィルターに順に通した後、６５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで３０分間脱気処理した60質量％DMAc水溶液を用いて吐出、紡糸管により外気と遮断された400mmの乾式部を通過後、70℃の20質量％DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、製膜溶液のドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.16kg／kg乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたステンレス製のもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたステンレス製のものを使用した。
【００７２】
該中空糸膜約10,000本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後80℃の熱水中で30分間×4回洗浄し、洗浄終了後40℃の窒素雰囲気中で乾燥処理を行った。得られた中空糸膜の内径は199.5μm、膜厚は30.2μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、4.3質量％であった。
【００７３】
このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
【００７４】
該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射した。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmであり問題ないレベルであった。
【００７５】
該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL／min、ろ過速度10mL／minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。
【００７６】
該血液浄化器を滅菌を施した形態のまま、90日間の室温（20℃±5℃）保管を実施した後、所定の操作によりモジュールから中空糸膜を取り出した。この中空糸膜について、溶出物試験を行なったところ、ＰＶＰ溶出量は6ｐｐｍであった。また同様の保管モジュールについて、ラジカルスピン測定を実施したところ。１３．８×１０15 スピン/gであった。
【００７７】
該血液浄化器を滅菌を施した形態のまま、60℃で6週間の加熱加速試験を実施した。この処理の後、所定の操作によりモジュールから中空糸膜を取りだし、溶出物試験を行なったところPVP溶出量は7ｐｐｍであり、加速試験による変化は軽微なレベルであった。
【００７８】
（比較例１）
実施例1と同じ製膜溶液をフィルターを通過させないこと、および洗浄しないこと以外は実施例1と同様にして中空糸膜束を得た。得られた中空糸膜の内径は199.0μm、膜厚は29.8μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、4.7質量％であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射した。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を取り出し、顕微鏡にて観察したところ、未溶解成分の混入と思われる瘤状の欠陥が観察されたものがあった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、3本に血球リークがみられた。偏肉度、バースト圧が低いことから薄膜部の強度不足及び／又は欠陥があったものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸内側に透過したエンドトキシンが観察された。この原因としては、洗浄を行わなかったため、中空糸膜外表面のPVP存在割合が増加し、エンドトキシンが通過し易くなったものと思われる。また溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は8ppmであった。その他の分析結果を表１に示した。
【００７９】
該血液浄化器を滅菌を施した形態のまま、90日間の室温（20℃±5℃）保管を実施した後、所定の操作によりモジュールから中空糸膜を取り出した。この中空糸膜について、溶出物試験を行なったところ、ＰＶＰ溶出量は8ｐｐｍであった。また同様の保管モジュールについて、ラジカルスピン測定を実施したところ。１２．５×１０15 スピン/gであった。該血液浄化器を滅菌を施した形態のまま、60℃で6週間の加熱加速試験を実施した。この処理の後、所定の操作によりモジュールから中空糸膜を取りだし、溶出物試験を行なったところPVP溶出量は、9ｐｐｍであり、加速試験による変化は軽微なレベルであった。
【００８０】
（比較例2）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P）16質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）6質量%、DMAc75質量%、水3質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を30μmのフィルターに通した後、60℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで２時間脱気処理した35質量%DMAc水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された600mmの乾式部を通過後、濃度10質量%、60℃のDMAc水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均100μmであり、最大110μｍ、最小90μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.22、ドラフト比は2.41、乾式部の絶対湿度は０．１１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。得られた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ空気中で50℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は201.2μm、膜厚は29.1μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、7.4質量％であった。
【００８１】
このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器に純水を充填した状態で25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は12ppmであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、2本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面PVP量が多く、開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなったものと推測する。ラジカルスピン、加速試験、その他分析結果を表１に示した。ラジカルスピン含量は、３５．５×１０15スピン／gと高値であり、加速試験でのPVP溶出は顕著であった。
【００８２】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P）18質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）3.5質量%、DMAc73.5質量%、水5質量%および紡糸原液に対して５０ｐｐｍ濃度のクエン酸を添加し、50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−７００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、65℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで２時間脱気処理した50質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された300mmのエアギャップ部を通過後、60℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均45μmであり、最大45.5μｍ、最小44.5μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、ドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
【００８３】
該中空糸膜約10,000本の束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、30℃の40vol％イソプロパノール水溶液で30分×2回浸漬洗浄した後、水に置換し、60℃の窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は199.5μm、膜厚は29.5μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、5.3質量％であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
【００８４】
該血液浄化器は、アルミ薄/PET積層フィルムより作製した袋に入れ、窒素置換を数回繰返し内部雰囲気を窒素にした後完全にシールした。この後γ線４０ｋGyでの滅菌処理を実施した。血液浄化器より中空糸膜を切り出し、実施例1と同様の試験を実施した。PVP溶出量は6ppmと良好であった。また血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。
【００８５】
該血液浄化器を滅菌を施した形態のまま、90日間の室温（20℃±5℃）保管を実施した後、所定の操作によりモジュールから中空糸膜を取り出した。この中空糸膜について、溶出物試験を行なったところ、ＰＶＰ溶出量は6ｐｐｍであった。また同様の保管モジュールについて、ラジカルスピン測定を実施したところ。９．１×１０15 スピン/gであった。
【００８６】
該血液浄化器を滅菌を施した形態のまま、60℃で6週間の加熱加速試験を実施した。この処理の後、所定の操作によりモジュールから中空糸膜を取りだし、溶出物試験を行なったところPVP溶出量は、6ｐｐｍであり、問題ないレベルであった。
【００８７】
（比較例３）
実施例１において、紡糸原液へのクエン酸添加の実施を行なわないことと、巻き上げた湿潤中空糸膜の乾燥を空気中で60℃で実施した以外は、同様にして中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表１に示す。ラジカルスピン含量は、２９．８×１０15スピン／gであり、加速試験後のＰＶＰ溶出の上昇が顕著であった。
【００８８】
（比較例４）
実施例２において、紡糸原液へのクエン酸添加の実施を行なわないことと、巻き上げた湿潤中空糸膜の乾燥を空気中で４５℃で実施した以外は、同様にして中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表１に示す。ラジカルスピン含量は、２３．４×１０15スピン／gであり、加速試験後のＰＶＰ溶出の上昇が顕著であった。
【００８９】
（実施例３）
ポリスルホン（アモコ社製P-3500）18質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K-60）9質量%、DMAc68質量%、水5質量%および紡糸原液に対して５０ｐｐｍ濃度のクエン酸を添加し、50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−３００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、45℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した40質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は０．０６ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は200.8μm、膜厚は42.2μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、8.8質量％であった。  
【００９０】
得られた中空糸膜よりモジュールを作製し、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は7ppmであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。ラジカルスピン、加速試験、その他分析結果を表１に示した。
【００９１】
（比較例5）
実施例３において、紡糸原液へのクエン酸添加の実施を行なわないことと、巻き上げた湿潤中空糸膜の乾燥を空気中で４５℃で実施した以外は、同様にして中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表１に示す。ラジカルスピン含量は、２７．５×１０15スピン／gであり、加速試験後のＰＶＰ溶出の上昇が顕著であった。
【００９２】
【表１】
2005334319.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明の中空糸膜型血液浄化器は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液浄化器用として好適である。したがって、産業の発展に寄与することが大である。