(57)【要約】【課題】イソキノリン環の形成とＣ１位への不斉導入を一段で行うことが可能で、且つ高いエナンチオ選択性を有する１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、下記式(I)：【化１】2005041814.tif 000028（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して水素原子又は−ＯＲ4で、ここで、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアラルキル基で、但し、Ｒ4は互いに結合してアルキレン基を形成してもよく；Ｒ2はアミノ基の保護基で；Ｒ3はアルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基である）で表される化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応することを特徴とする下記式(II)：【化２】2005041814.tif 000029（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表される１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、下記式(I)：
【化１】
2005041814.tif 000020
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して水素原子又は−ＯＲ4で、ここで、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜９のアラルキル基で、但し、Ｒ4は互いに結合して炭素数１〜３のアルキレン基を形成してもよく；Ｒ2はアミノ基の保護基で；Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数６〜９のアリールオキシ基である）で表される化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応することを特徴とする下記式(II)：
【化２】
2005041814.tif 000021
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表される１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体が、下記式(III)、式(IV)及び式(V)：
【化３】
2005041814.tif 000022
【化４】
2005041814.tif 000023
【化５】
2005041814.tif 000024
（式中、Ｒ5は、フェニル基又はｐ-トリル基である）のいずれかで表される配位子又は該配位子の立体異性体を含むことを特徴とする請求項１に記載の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記式(I)及び式(II)中のＲ1がメトキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記式(I)及び式(II)中のＲ2がトリフルオロアセチル基であることを特徴とする請求項１に記載の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式(I)中のＲ3がメチル基又はｔ-ブチル基であることを特徴とする請求項１に記載の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体とアルカリ性化合物の存在下で、前記式(I)の化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応することを特徴とする請求項１に記載の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記アルカリ性化合物が、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3及びＮａ2ＣＯ3のいずれかであることを特徴とする請求項６に記載の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項８】
（１）Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、前記式(I)の化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応して前記式(II)の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体を生成させる工程と、
（２）前記１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体のＲ2を脱離させて２級アミンとし、更にエトキシカルボニル化して下記式(VI)：
【化６】
2005041814.tif 000025
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を生成させる工程と、
（３）前記式(VI)の化合物の二重結合を酸化的に開裂させ、更に還元して下記式(VII)：
【化７】
2005041814.tif 000026
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を生成させる工程と、
（４）前記式(VII)の化合物をトシル化し、更に還元して下記式(VIII)：
【化８】
2005041814.tif 000027
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を生成させる工程とからなるアルカロイド類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法及び該方法で得られる１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体を用いたアルカロイド類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
窒素原子を含む複素環を分子内に有し、塩基性を示すアルカロイド類の中には、重要な薬理活性を示す化合物が多い。例えば、下記：
【化１】
2005041814.tif 000002
に示す、(Ｓ)-ラウダノシン、(Ｓ)-シナクチン、(Ｓ)-カルネギン、(Ｓ)-カリコトミン等の１-置換テトラヒドロイソキノリン骨格を有するアルカロイド類が知られている。そのため、上記１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体を光学活性な状態で合成する研究が精力的に行われており、多くの有効な手法が報告されている（非特許文献１参照）。しかしながら、それらの多くは、キラルなビルディングブロックを使用したり、ジアステレオ選択的な反応によりＣ１位にキラリティーを与えたものであり、化学量論量の不斉源を必要としていた。
【０００３】
一方、触媒的不斉反応を利用した合成方法としては、(i)１-アルキリデンテトラヒドロイソキノリン類の不斉還元（非特許文献２参照）、(ii)ビッシャー・ナピエラルスキー(Bischer-Napieralski)環化で合成した３,４-ジヒドロイソキノリン類のアルキル化（非特許文献３参照）、(iii)シャープレス(Sharpless)不斉ジヒドロキシル化とそれに続くポメランツ・フリッシュ(Pomeranz-Fritsch)環化（非特許文献４参照）の３つの方法が知られている。しかしながら、これらの手法では、イソキノリン環の形成とＣ１位への不斉導入が別々に行われるため、工程が複雑になるという問題があった。
【０００４】
【非特許文献１】ロツワドウスカ(Rozwadowska) M. D.， ヘテロサイクルズ，１９９４年，３９巻，ｐ．９０３
【非特許文献２】ノヨリ R.，オータ M.，ヒシャオ(Hsiao) Y.，キムラ M.，オータ T.，タカヤ H.，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ，，１９８６年，１０８巻，ｐ．７１１７
【非特許文献３】ウカジ Y.，シミズ Y.，ケンモク Y.，アーメド(Ahmed) A.，イノマタ K.，ケミストリー・レターズ，１９９７年，ｐ．５９
【非特許文献４】ヒルセンコルン(Hirsenkorn) R.，テトラヘドロン・レターズ，１９９０年，３１巻，ｐ．７５９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は、イソキノリン環の形成とＣ１位への不斉導入を一段で行うことが可能で、且つ高いエナンチオ選択性を有する１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、該方法で製造した１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体を用いたアルカロイド類の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特定の化合物を、Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、不斉分子内アリル位アミノ化反応することにより、イソキノリン環の形成とＣ１位への不斉導入を一段で行うことが可能であると同時に、高いエナンチオ選択性で反応が進むことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法は、Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、下記式(I)：
【化２】
2005041814.tif 000003
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して水素原子又は−ＯＲ4で、ここで、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜９のアラルキル基で、但し、Ｒ4は互いに結合して炭素数１〜３のアルキレン基を形成してもよく；Ｒ2はアミノ基の保護基で；Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数６〜９のアリールオキシ基である）で表される化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応して、下記式(II)：
【化３】
2005041814.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）で表されるイソキノリン誘導体を生成することを特徴とする。
【０００８】
前記Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体は、下記式(III)、式(IV)及び式(V)：
【化４】
2005041814.tif 000005
【化５】
2005041814.tif 000006
【化６】
2005041814.tif 000007
（式中、Ｒ5は、フェニル基又はｐ-トリル基である）のいずれかで表される配位子又は該配位子の立体異性体を含むのが好ましい。
【０００９】
前記式(I)及び式(II)中のＲ1はメトキシ基であるのが好ましく、前記式(I)及び式(II)中のＲ2はトリフルオロアセチル基であるのが好ましく、前記式(I)中のＲ3はメチル基又はｔ-ブチル基であるのが好ましい。
【００１０】
本発明の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法の好適例においては、前記Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体とアルカリ性化合物の存在下で、前記式(I)の化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応する。ここで、前記アルカリ性化合物は、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3及びＮａ2ＣＯ3のいずれかであるのが好ましい。
【００１１】
また、本発明のアルカロイド類の製造方法は、
（１）Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、前記式(I)の化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応して前記式(II)の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体を生成させる工程と、
（２）前記１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体のＲ2を脱離させて２級アミンとし、更にエトキシカルボニル化して下記式(VI)：
【化７】
2005041814.tif 000008
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を生成させる工程と、
（３）前記式(VI)の化合物の二重結合を酸化的に開裂させ、更に還元して下記式(VII)：
【化８】
2005041814.tif 000009
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を生成させる工程と、
（４）前記式(VII)の化合物をトシル化し、更に還元して下記式(VIII)：
【化９】
2005041814.tif 000010
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を生成させる工程とからなることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法によれば、イソキノリン環の形成とＣ１位への不斉導入を一段で行うことが可能で、更に高いエナンチオ選択性でＣ１位への不斉導入を行うことができる。また、本発明のアルカロイド類の製造方法によれば、従来よりもアルカロイド類の製造における工程数を減ずることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法は、Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下、上記式(I)で表される化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応して、上記式(II)で表されるイソキノリン誘導体を生成することを特徴とする。本発明の方法では、イソキノリン環の形成とＣ１位への不斉の導入が同時に行われ、なおかつ、Ｃ１位における立体選択性が高い。
【００１４】
式(I)及び式(II)において、Ｒ1はそれぞれ独立して水素原子又は−ＯＲ4で、ここで、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜９のアラルキル基で、但し、Ｒ4は互いに結合して炭素数１〜３のアルキレン基を形成してもよい。ここで、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｔ-ブチル基等が挙げられる。また、上記アラルキル基としては、ベンジル基、４-メトキシベンジル基、３,４-ジメトキシベンジル基等が挙げられる。また、上記アルキレン基としては、メチレン基、ジメチルメチレン基［−Ｃ(ＣＨ3)2−］等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ1としてはメトキシ基が好ましい。
【００１５】
式(I)及び式(II)において、Ｒ2はアミノ基の保護基である。該保護基としては、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、アセチル基、ピバロイル基、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等が挙げられ、これらの中でも、トリフルオロアセチル基が好ましい。
【００１６】
式(I)において、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数６〜９のアリールオキシ基である。ここで、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｔ-ブチル基等が挙げられる。また、上記アリール基としては、フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４-ニトロフェニル基、４-メトキシフェニル基等が挙げられる。また、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｉ-プロポキシ基等が挙げられる。また、上記アリールオキシ基としては、フェノキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ3としては立体的に嵩高い基が好ましく、ｔ-ブチル基が特に好ましい。
【００１７】
式(I)の化合物は、特に限定されるものではないが、例えば、３,４-ジアルコキシフェネチルアミンを出発物質として通常の方法で合成することができる。具体的には、Tietze L. F., Schimpf R., Synthesis, 1993, p876に記載の方法に従って、(i)３,４-ジアルコキシフェネチルアミン、(ＣＦ3ＣＯ)2Ｏ及びＮＥｔ3を混合してアミノ基に保護基を付加し、次にＨＩＯ3及びＩ2でヨウ化する。(ii)得られた生成物にプロパルギルアルコール［ＨＣ≡ＣＣＨ2ＯＨ］、(ＰＰｈ3)2ＰｄＣｌ2、ＣｕＩ及びＨＮＥｔ2を加えて、ヨウ素をプロパルギルアルコールで置換する。次に、Brown C. A., Ahuja V. K., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973, p553に記載の方法に従って、(iii)得られた生成物をＰ2-Ｎｉ触媒の存在下で水素化して三重結合をシスの二重結合に還元し、更に、(iv)例えば、無水酢酸やピバロイルクロライド等でアシル化して式(I)の化合物を得る。式(I)の化合物の合成プロセスを以下にまとめる。
【化１０】
2005041814.tif 000011
【００１８】
本発明の製造方法に用いるＰ,Ｎ-キレート型のパラジウム錯体は、パラジウムを中心金属とし、分子中にリン原子と窒素原子を含む化合物を配位子とし、パラジウムがＰ原子及びＮ原子を介してキレートを形成してなる。また、Ｐ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体は、パラジウムを中心金属とし、分子中に複数のリン原子を含む化合物を配位子とし、パラジウムが２つのＰ原子を介してキレートを形成してなる。ここで、パラジウムの原子価は０である。上記パラジウム錯体を構成する配位子としては、上記式(III)で表される配位子［２-(ホスフィノフェニル)ピリジン］、上記式(IV)で表される配位子［２-(ホスフィノフェニル)オキサゾリン］及び上記式(V)で表される配位子［ＢＩＮＡＰ類］、並びにこれら配位子の立体異性体が好ましい。配位子の立体配置を選択することで、主生成物の立体配置をコントロールすることができる。上記パラジウム錯体の使用量は、式(I)の化合物の0.5〜10mol％が好ましい。
【００１９】
上記１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造は、前記Ｐ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体と共にアルカリ性化合物を共存させるのが好ましい。アルカリ性化合物を共存させることによって、低温で反応を行うことが可能となる。上記アルカリ性化合物の使用量は、好ましくは式(I)の化合物に対し1当量以上、より好ましくは1〜5当量の範囲である。
【００２０】
上記アルカリ性化合物としては、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3等が挙げられ、これらの中でも、反応のエナンチオ選択性を向上させる観点から、Ｋ2ＣＯ3及びＮａ2ＣＯ3が好ましい。
【００２１】
上記１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造には、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等の溶媒を用いるのが好ましい。ここで、溶媒の使用量は、式(I)の化合物1mol当り3〜10Lの範囲が好ましい。また、反応温度は、使用する溶媒によって適宜選択され、例えば、溶媒としてジクロロメタンを用いた場合は0〜30℃の範囲が好ましく、ＤＭＦを用いた場合は60〜100℃の範囲が好ましい。なお、反応時間は、使用するＰｄ錯体及び溶媒や前記反応温度に応じて適宜選択する。本発明の製造方法においては、上記錯体の存在下、アルカリ性化合物、溶媒、反応温度及び反応時間を適宜選択して、反応のエナンチオ選択性を向上させることができる。なお、上記１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体は、以下に示す方法でアルカロイド類に変換することができる。
【００２２】
また、本発明のアルカロイド類の製造方法は、（１）上記のようにして１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体を生成させる工程と、（２）該１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体のＲ2を脱離させて２級アミンとし、更にエトキシカルボニル化して上記式(VI)の化合物を生成させる工程と、（３）該式(VI)の化合物の二重結合を酸化的に開裂させ、更に還元して上記式(VII)の化合物を生成させる工程と、（４）該式(VII)の化合物をトシル化し、更に還元して上記式(VIII)の化合物を生成させる工程とからなる。本発明のアルカロイド類の製造方法の工程の一例を以下に示す。
【化１１】
2005041814.tif 000012
【００２３】
上記（２）工程では、該１-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体のＲ2を脱離させ、例えば、脱アシル化して２級アミンとする。ここで用いる還元剤としては、ＬｉＡｌＨ4が好ましく、還元剤の使用量は式(II)の化合物1molに対し1〜3molの範囲で、-10〜10℃で行うのが好ましい。次に、得られた２級アミンをエトキシカルボニル化して上記式(VI)の化合物を生成させる。ここで、エトキシカルボニル化は、ピリジン中でクロロギ酸エチル（ＣｌＣＯＯＥｔ）を用いて行うのが好ましい。ここで、保護基の変換を行うのは、次工程で二重結合を酸化する際に、生成物が複雑になるのを避けるためである。エトキシカルボニル化剤の使用量は式(II)の化合物1molに対し1〜2molの範囲で、-10〜10℃で行うのが好ましい。
【００２４】
上記（３）工程では、式(VI)の化合物の二重結合を開裂させる。ここで、二重結合の開裂には、Ｋ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ及びＮａＩＯ4等の酸化剤を用いるのが好ましい。これらの酸化剤の使用量は、式(VI)の化合物1molに対し、Ｋ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏは1〜5mol％、ＮａＩＯ4は2〜5molの範囲が好ましく、反応温度は、-10〜5℃の範囲が好ましい。次に、得られたアルデヒドを還元して上記式(VII)の化合物を生成させる。ここで、使用する還元剤としては、ＮａＢＨ4が好ましく、還元剤の使用量は式(VI)の化合物1molに対し5〜10molの範囲で、0〜10℃で反応を行うのが好ましい。
【００２５】
上記（４）工程は、Czarnocki Z., MacLean D. B., Azarek W., Can. J. Chem., 1986, 64, 2205に記載の方法である。具体的には、まず、式(VII)の化合物をトシル化する。ここで、トシル化は、ピリジン中、塩化ｐ-トルエンスルホニルで行う。塩化ｐ-トルエンスルホニルの使用量は式(VII)の化合物1molに対し2〜5molの範囲で、0〜10℃で反応を行うのが好ましい。次に、得られたトシル化体を還元して、上記式(VIII)の化合物を生成させる。ここで、使用する還元剤としては、ＬｉＡｌＨ4が好ましく、還元剤の使用量は式(VII)の化合物1molに対し15〜25molの範囲で、60〜80℃で反応を行うのが好ましい。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
【００２７】
（基質合成例１）
３,４-ジメトキシフェネチルアミン（3.4mL, 20mmol）、無水トリフルオロ酢酸（3.4mL, 24mmol）及びトリエチルアミン（3.4mL, 24mmol）を混合して３,４-ジメトキシフェネチルアミンのアミノ基に保護基を付加し、アミド（5.66g, 20mmol）を得た。次に、得られたアミド（4.34g, 15.65mmol）にＨＩＯ3（578.3mg, 3.29mmol）及びＩ2（1.59g, 6.26mmol）を加えてヨウ化して、ヨウ素体（4.13g, 10.25mmol）を得た。得られた生成物（4g, 9.92mmol）にプロパルギルアルコール（0.69mL, 11.90mmol）、(ＰＰｈ3)2ＰｄＣｌ2（139.3mg, 0.20mmol）、ヨウ化銅（18.8mg, 98.7μmol）及びジエチルアミン（39.6mL, 382.8mmol）を加えて、ヨウ素をプロパルギルアルコールで置換した化合物（3.28g, 9.9mmol）を得た。次に、生成物（3g, 9.05mmol）をＰ2-Ｎｉ触媒の存在下で水素化し、還元体（3g, 9.05mmol）を得た。更に、還元体（650.6mg, 1.95mmol）に無水酢酸（0.20mL, 2.15mmol）とトリエチルアミン（0.33mL, 2.34mmol）を加えて、下記式(IX)：
【化１２】
2005041814.tif 000013
で表される化合物［式(I)においてＲ1がメトキシ基で、Ｒ2がトリフルオロアセチル基で、Ｒ3がメチル基である化合物, 719.5mg, 1.92mmol］を得る。
【００２８】
（基質合成例２）
上記基質合成例１と同様にして還元体を得た。該還元体（973.5mg, 2.92mmol）にピバロイルクロライド（0.40mL, 3.21mmol）とピリジン（0.49mL, 3.50mmol）を加えて、下記式(X)：
【化１３】
2005041814.tif 000014
で表される化合物［式(I)においてＲ1がメトキシ基で、Ｒ2がトリフルオロアセチル基で、Ｒ3がｔ-ブチル基である化合物, 1.16g, 2.78mmol］を得る。
【００２９】
（イソキノリン誘導体製造例１）
窒素雰囲気下、フラスコにトリス(ジベンジリドアセトン)ジオパラジウム(0)・クロロホルム付加体（1.9mg, 1.8μmol）及び上記式(III)の配位子（1.5mg, 3.6μmol）を仕込み、ジクロロメタン（0.36mL）を加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した後、ジクロロメタン（0.24mL）に溶解させた式(IX)の化合物（45mg, 0.12mmol）と炭酸セシウム（117mg, 0.36mmol）を加え、該混合物を室温で更に4時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出を行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、更に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分離（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）したところ、下記式(XI)：
【化１４】
2005041814.tif 000015
で表される油状の目的生成物（34mg, 90％）を得た。該生成物の鏡像体過剰率をカラムとしてダイセル・キラルセルＯＪ-Ｈ（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１）を用いてＨＰＬＣで分析したところ、39％であった。なお、立体配置は、６,７-ジメトキシ-１-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンに変換した後、Mao J., Baker D. C., Org. Lett., 1999, 1, 841に記載の値と比較して決定した。
【００３０】
（イソキノリン誘導体製造例２〜８）
使用する配位子、溶媒及び塩基の種類、反応温度及び反応時間を表１に示すように変更する以外は上記製造例１と同様にした。結果を表１に示す。なお、表１中、配位子(V-1)は、前記式(V)において、Ｒ5がフェニル基である化合物(ＢＩＮＡＰ)で、配位子(V-2)は、前記式(V)において、Ｒ5がｐ-トリル基である化合物(tol-ＢＩＮＡＰ)である。
【００３１】
【表１】
2005041814.tif 000016
【００３２】
上記製造例１〜８の反応式を以下に示す。
【化１５】
2005041814.tif 000017
【００３３】
表１から、種々のＰ,Ｎ-キレート型又はＰ,Ｐ-キレート型のパラジウム錯体の存在下で、式(IX)の化合物を不斉分子内アリル位アミノ化反応することで式(XI)の化合物が得られることが分かる。なお、ＤＭＦを溶媒として用いた場合、反応速度が遅くなるものの、高温で塩基を共存させずに反応を行うことで、式(XI)の化合物が得られた。
【００３４】
（イソキノリン誘導体製造例９）
窒素雰囲気下、フラスコにトリス(ジベンジリドアセトン)ジオパラジウム(0)・クロロホルム付加体（1.9mg, 1.8μmol）及び上記式(III)の配位子（1.5mg, 3.6μmol）を仕込み、ジクロロメタン（0.36mL）を加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した後、ジクロロメタン（0.24mL）に溶解させた式(X)の化合物（50mg, 0.12mmol）と炭酸セシウム（117mg, 0.36mmol）を加え、該混合物を室温で更に21時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出を行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、更に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分離（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）したところ、式(XI)で表される油状の目的生成物（34.8mg, 92％）を得た。該生成物の鏡像体過剰率をカラムとしてダイセル・キラルセルＯＪ-Ｈ（ヘキサン：イソプロパノール＝90：10）を用いてＨＰＬＣで分析したところ、75％であった。
【００３５】
（イソキノリン誘導体製造例１０〜１６）
使用する配位子、溶媒及び塩基の種類、反応温度及び反応時間を表２に示すように変更する以外は上記製造例９と同様にした。結果を表２に示す。なお、表１中、配位子(V-1)は、前記式(V)において、Ｒ5がフェニル基である化合物(ＢＩＮＡＰ)である。
【００３６】
【表２】
2005041814.tif 000018
【００３７】
上記製造例９〜１６の反応式を以下に示す。
【化１６】
2005041814.tif 000019
【００３８】
表２から、式(IX)に比べてＲ3が嵩高い式(X)の化合物を出発物質とすることで、高いエナンチオ選択性で反応が進行することがわかる。また、製造例９、１１、１２の結果から、反応速度の観点からは、塩基としてはＣｓ2ＣＯ3が好ましいが、エナンチオ選択性の観点からは、Ｋ2ＣＯ3及びＮａ2ＣＯ3が好ましかった。
【００３９】
（アルカロイド類製造例１）
上記のようにして得られた式(XI)の化合物（150mg, 0.48mmol）をＬｉＡｌＨ4（45.2mg, 1.2mmol）で還元してトリフルオロアセチル基を脱保護し、２級アミン（104.2mg, 0.48mmol）を得た。得られた２級アミン（100mg, 0.46mmol）をピリジン（73.8μL）及びＣｌＣＯＯＥｔ（52.3μL, 0.55mmol）でエトキシカルボニル化し、アミド（126.4mg, 0.43mmol）を得た。得られたアミド（100mg, 0.34mmol）をＫ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ（3.8mg, 10.2μmol）及びＮａＩＯ4（220.3mg, 1.03mmol）を用いて、二重結合を開裂させ、更にＮａＢＨ4（73.3mg, 1.94mmol）で還元し、アルコール（69.9mg, 0.24mmol）を得た。なお、ここで、得られる上記式(VII)において、Ｒ1がメトキシ基である化合物は、比旋光度[α]D23が-70.7°（ｃ0.34, ＣＨＣｌ3）であり、Czarnocki Z., MacLean D. B., Azarek W., Can. J. Chem., 1986, 64, 2205に記載のＲ体は、比旋光度[α]D23が+88.8°（ｃ2.08, ＣＨＣｌ3）である。
【００４０】
上記のようにして得られた化合物（3.84mg, 13.0μmol）を、ピリジン（0.5mL, 6.18mmol）及び塩化ｐ-トルエンスルホニル（4.9mg, 26.0μmol）でトシル化した後、ＬｉＡｌＨ4（10mg, 0.26mmol）で還元して、(Ｒ)-(＋)-カルネギン（1.9mg, 8.8μmol）を得た。生成物の同定は、Czarnocki Z., MacLean D. B., Azarek W., Can. J. Chem., 1986, 64, 2205に記載の方法で行った。なお、上記生成物の比旋光度は[α]D23＋20.9°（ｃ0.067, ＥｔＯＨ）であり、Pyne S. G., Bloem P., Chapman S. L., Dixon C. E., Griffith R., J. Org. Chem., 1990, 55, 1086に記載の(Ｒ)-カルネギンの比旋光度は、[α]D18＋23.4°（ｃ1.5, ＥｔＯＨ）である。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の製造方法で得られる１−置換テトラヒドロイソキノリン誘導体は、アルカロイド類の合成に使用でき、該アルカロイド類は重要な薬理活性を示す。