(57)【要約】 【課題】  ５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新たな医薬用途を探索すること。【解決手段】  ５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたはそれらの塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤として有用である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたはそれらの塩を有効成分として含む角結膜障害治療剤。
【請求項２】
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎または結膜炎である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項１記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジンジオン誘導体である５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたはそれらの塩を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であり、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、特許文献１は、５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：ロシグリタゾン）などの置換チアゾリジンジオン誘導体に関する発明を記載し、それらの化合物は高血糖の治療薬や予防薬として有用であると述べられている。また、特許文献２は、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：ピオグリタゾン）などのチアゾリジン誘導体に関する発明を記載し、それらの化合物は血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用であると述べられている。特許文献３には、ロシグリタゾンやピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が炎症性疾患の治療剤として有効であることが開示されている。
【０００４】
しかしながら、上記化合物の角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
【特許文献１】特許第２６１４４９７号公報
【特許文献２】特開昭６１−２６７５８０号公報
【特許文献３】国際公開第０２／１３８１２号パンフレット
【非特許文献１】臨眼，46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術，5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
チアゾリジンジオン誘導体である５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、上記化合物またはそれらの塩が角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、５−［ｐ−［２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（以下「ロシグリタゾン」という）、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（以下「ピオグリタゾン」という）、またはそれらの塩を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤である。
【０００８】
本発明のロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、それぞれ下記の化学構造式で示されるチアゾリジンジオン誘導体である。
【化１】
2005350451.tif 000002
【０００９】
【化２】
2005350451.tif 000003
【００１０】
また、本発明のロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられる。より好ましい塩は、塩酸塩およびマレイン酸塩である。また、本発明のロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。なお、本発明のロシグリタゾンまたはピオグリタゾンは、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンの幾何異性体、光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
【００１１】
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などが挙げられる。
【００１２】
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００１３】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
【００１４】
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤は０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤は通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００１５】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本発明のロシグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１７】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、宮田らの方法（眼科臨床医報 48(2):183−188 (1994)）に修飾を加えた手法（あたらしい眼科  21(1)：87-90（2004））で、角膜障害の治癒率を判定した。
【００１８】
（実験方法）
雄性ＳＤラットにネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００１９】
つぎに、本化合物（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩）を以下のように投与した。
【００２０】
ロシグリタゾン点眼群：
ロシグリタゾン（０．０２％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群８匹）。
【００２１】
ピオグリタゾン点眼群：
ピオグリタゾン塩酸塩（０．０１％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群８匹）。
【００２２】
コントロール群では、生理食塩水を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群８匹）。
【００２３】
点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部のスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。
【００２４】
（判定基準）
０：染色されていない。
【００２５】
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。
【００２６】
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。
【００２７】
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
【００２８】
（結果）
コントロ−ル群（生理食塩水）におけるスコア平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式に従って、ロシグリタゾン（０．０２％）点眼群およびピオグリタゾン（０．０１％）点眼群における改善率を算出した。これらを表１に示す。なお、スコアの平均値は各８例の平均である。
【００２９】
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（本化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝（コントロ−ル）−（正常眼）
【表１】
2005350451.tif 000004
【００３０】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、角膜障害を顕著に改善する。
【００３１】
［製剤例］
ロシグリタゾン、ピオグリタゾンを用いた代表的な製剤例を以下に示す。
【００３２】
処方例１
１００ｍｌ中
ロシグリタゾン                                        １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                            適量
【００３３】
ロシグリタゾンの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３４】
処方例２
１００ｍｌ中
ピオグリタゾン塩酸塩                                １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                           適量
【００３５】
ピオグリタゾン塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３６】
処方例３
１００ｇ中
ロシグリタゾン                                        ０．３ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
【００３７】
ロシグリタゾンの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。