(57)【要約】【課題】ナノ粒子の利点を損なうことなく、ＤＤＳ等の各種医薬品分野に好適に応用できる複合粒子の製造方法を提供する。【解決手段】薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子と、を含む被処理物（混合物）７に、受け面５と上記プレスヘッド４との間に間隙として形成されている押圧部６を通過するときに圧縮力および剪断力を加えて、被処理物７に含まれている生体適合性ナノ粒子とキャリア粒子とを複合化する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子と、を含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化することを特徴とする薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項２】
上記キャリア粒子が乳糖であることを特徴とする請求項１に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項３】
上記生体適合性高分子が、ポリ乳酸・グリコール酸、ポリグリコール酸およびポリ乳酸からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項１または２に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項４】
上記混合物が、生体適合性ナノ粒子１重量部に対して、乳糖を１重量部以上９９９重量部以下の範囲内で含んでいることを特徴とする請求項２または３に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項５】
上記混合物中の生体適合性ナノ粒子は、該生体適合性ナノ粒子が複数凝集してなる薬物粉末であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項６】
上記薬物粉末は、生体適合性ナノ粒子とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む懸濁液を凍結乾燥することにより調製されたものであることを特徴とする請求項５に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項７】
上記複合化は、間隙を通過させるときに上記混合物に圧縮力および剪断力を加えることによりなされることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項８】
上記間隙の最近接部の間隔が、０．５ｍｍ以上７．５ｍｍ以下の範囲内であることを特徴とする請求項７に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項９】
上記請求項１ないし８のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子の製造方法により製造されたものであることを特徴とする経肺製剤。
【請求項１０】
薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子が、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子の表面に付着している経肺製剤であって、
２０ｍｇの経肺製剤を２号ゼラチンカプセルに充填し、吸入口からの吸入流速を６０Ｌ／分に設定して、ツインインピンジャーによりその吸入特性を評価した場合に、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達することを特徴とする経肺製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ナノサイズの粒子（ナノ粒子）を含む薬物含有複合粒子の製造方法に関するものであり、特に、ドラッグデリバリーシステム等に応用可能な、薬物を含有する薬物含有複合粒子を好適に製造できる薬物含有複合粒子の製造方法および経肺製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、平均粒径が１μｍ（１０００ｎｍ）より小さいナノサイズの超微粒子や微細構造体の作製、評価並びにその応用を取り扱うナノテクノロジーが注目されている。このようなナノサイズの粒子すなわちナノ粒子は、従来のミクロンサイズの微粉体に比べて比表面積が大きいため、様々な物性が劇的に変化して、反応性、吸収性に富む特徴を示す。このため、あらゆる分野で製品性能特性の画期的な向上をもたらすことが期待されている。特に、医薬品・医療品分野における製剤技術の分野では、ナノ粒子の応用範囲は非常に広いものとなっている。
【０００３】
例えば、薬物を含有する注射剤を血管に注入すると、末端毛細血管の直径が約４μｍ程度であるため血栓を発生することがあるが、固形の薬物をナノ粒子化して静脈注射を行えば、上記血栓の発生を回避できると考えられる。また、薬物の経口、経肺投与においては、薬物のナノ粒子化により、生体内での薬物の透過性や吸収部位到達性を向上させることが可能になる。
【０００４】
さらに、ナノ粒子は比表面積が大きいことから、表面エネルギーの増加をもたらし、その結果、ナノ粒子は高反応性を示すことになる。それゆえ、ナノ粒子は生体膜の表面に強く付着し易く、薬物の吸収部位滞留性等が増大し、その結果、薬物の吸収性を増大させることができる。
【０００５】
以上のような特性により、ナノ粒子は、特に気管支ぜん息や慢性気道閉塞性疾患などの気道疾患に対する治療薬等を吸入させることによって経肺投与して、薬物を目的箇所に直接送達するドラッグデリバリーシステム（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、薬物送達システム、以下ＤＤＳと略す）を提供する薬剤として期待されている。このようなＤＤＳにより、薬物を局所的に送達することができ、少ない投薬量で、なおかつ他の臓器への薬物移行を抑制しながら投薬を行うことができる。したがって、ナノ粒子を含む薬剤により、患者への肉体的負担が軽減されるとともに、薬剤の投与過多による副作用の低減を実現することができる。
【０００６】
また、経肺投与は、上述したぜん息治療薬のように目的箇所に直接送達させる薬物の他にも、ペプチドや遺伝子などのような全身的な薬理効果を目指した薬物に関しても有効である。つまり、経口投与した場合、消化管からは通常ほとんど吸収されない薬物であっても、経肺投与によれば酵素分解されにくい、肺から薬剤を吸収させることが可能である。加えて、経肺投与によれば、肝初回通過効果を受けないことからも、経口投与に比較して効率的な薬物投与ができる。さらに、肺の上皮細胞は非常に薄い構造をしており、細胞内と毛細血管との間の距離が極めて短く、また、肺胞の数が非常に多いので小腸に匹敵する約２００ｍ２の広い表面積を有している。このため、肺に到達した薬物は肺から効果的に吸収されることとなる。
【０００７】
以上のように、薬剤を効率的に作用させることのできる、経肺投与製剤、粉末吸入製剤への関心が、近年高まっており、ナノ粒子の形態として薬剤を製剤化する方法が研究されている。例えば、特許文献１には、複合化することにより取り扱い性を向上させるため、２種類以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力と剪断力とを加える方法が示されている。
【０００８】
【特許文献１】
特開２００３−１２５０４（公開日：２００３年１月１５日）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上述したような上記ナノ粒子の高反応性は、ナノ粒子の利点となる反面、薬剤をナノ粒子の形態として製剤化する場合、製剤の不安定化を招くことにもなる。すなわち、高反応性をもたらす表面付着性が、ナノ粒子同士の付着・凝集をも招くことになるので、ナノ粒子の流動性や分散性が非常に悪くなる。それゆえ、ナノ粒子の形態として製剤化された場合、製剤としての安定性が低下する、ナノ粒子の機能を十分に発揮できないといった問題が生じる。例えば、ナノ粒子を粉末吸入用製剤として使用する場合、ナノ粒子単独では粉体物性の制御が難しく、低比重であるために、薬物投与前にナノ粒子のカプセルへの充填が困難であるという問題がある。また、ナノ粒子はカプセルへの付着凝集性が高いために、薬物投与の際のカプセルからの放出性が悪いという問題もある。
【００１０】
一方、特許文献１記載の複合粒子の製造方法は、薬剤粉末を賦形剤等と複合化することにより粒子物性を改善してその取り扱い性を向上させる技術であり、製造時における薬物粉末の取り扱い性の向上を目的としたものである。特許文献１は、ナノ粒子の流動性、分散性、凝集性等を考慮したものではなく、例えば経肺製剤に含まれている薬物を効率よく肺へ送達するために必要となる、吸入の際に薬物を含む薬物含有粒子を空気中に良好に散布させるための流動性、あるいは、投与後にナノ粒子に分散させるための分散性、を向上させる技術は記載されていない。
【００１１】
上述したとおり、ナノ粒子の状態で薬剤を含む薬物含有粒子を製剤化することにより、薬剤を目的箇所に送達して効率的に作用させることが可能な、経肺製剤、粉末吸入製剤等を実現することができる。たとえば、経肺投与によって薬剤を良好に肺に到達させるためには、薬剤を含むナノ粒子含有製剤が複合化された状態で通常空気力学的径で１〜７μｍの大きさで、空気中に良好に分散し、かつ投与後にナノ粒子に容易に再分散する必要がある。すなわち、薬物含有製剤を経肺投与する場合、吸入器で吸引する際に、薬物含有粒子が薬物含有製剤から容易に排出されるために必要な良好な流動性、および、吸入後に薬物含有粒子中のナノ粒子が速やかに分離して、最終的には肺胞内でナノサイズのナノ粒子にまで再分散するという良好な再分散性が求められている。
【００１２】
本発明は、上記課題に鑑みなされたものであって、その目的は、ナノ粒子の利点を損なうことなく、例えばＤＤＳ等の各種医薬品分野の用途に好適に応用可能な、ナノ粒子を含んでなる薬物含有複合粒子を容易に製造できる方法および取り扱い性が良好でありかつナノ粒子の利点を備えている経肺製剤を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記の課題を解決するために、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子と、を含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化することを特徴としている。
【００１４】
生体適合性ナノ粒子とキャリア粒子とを含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えることで、キャリア粒子に生体適合性ナノ粒子を多数付着させることができるから、生体適合性ナノ粒子の状態で薬物を含んでなる薬物含有複合粒子が得られる。このようにして得られた薬物含有複合粒子は、生体適合性ナノ粒子の状態で薬物を含むものであるが、生体適合性ナノ粒子よりも外径が大きく、熱安定性に優れるキャリア粒子と複合化しているため、生体適合性ナノ粒子よりも、流動性、取り扱い性、および安定性を高くすることができる。
【００１５】
また、上記キャリア粒子の外径を任意に設定することにより、複合化によって得られる薬物含有複合粒子の流動性、取り扱い性を調整することができる。したがって、保管時には保存がしやすく、薬物投与前においては生体適合性ナノ粒子をカプセルへ容易に充填することができる薬物含有複合粒子を容易に得ることができる。なお、キャリア粒子の外径は、薬物含有複合粒子の使用目的に応じて設定すればよく、特に限定されるものではないが、１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内のものであることが好ましく、１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内のものであることがより好ましい。
【００１６】
また、本発明の製造方法は、混合物に圧縮力および剪断力を加えて複合化するから、キャリア粒子と生体適合性ナノ粒子とを再分離可能な程度に結合させることが容易である。また、本発明の製造方法によって、キャリア粒子の表面に結合させた生体適合性ナノ粒子は、薬物含有複合粒子を患者に吸入投与する際に加わる力によって、キャリア粒子から生体適合性ナノ粒子が容易に分離することができる。したがって、本発明の製造方法によれば、例えば、気道疾患に対するターゲッティング治療法に用いた場合、使用時における吸入の圧力等によりキャリア粒子表面の生体適合性ナノ粒子が容易に分離し、目的部位に薬物を効率よく吸収させることができる薬物含有複合粒子が得られる。
【００１７】
通常、生体適合性ナノ粒子が複数凝集した状態で、キャリア粒子表面から分離するものと考えられるが、当該薬物粉末が水に接することで個々の生体適合性ナノ粒子単位に容易に再分散するので、生体適合性ナノ粒子に含まれている薬物を効率よく、目的部位に送達することができる。
【００１８】
したがって、本発明の製造方法によれば、キャリア粒子の外径を任意に設定することにより、保管時には保存がしやすく、取り扱い性の良好な薬物含有複合粒子とすることができる。また、圧縮力および剪断力を加えることにより複合化を行っているので、薬物投与の際に容易に分散され、薬物を効率良く目的部位に送達する生体適合性ナノ粒子を含む薬物含有粒子を製造することが可能である。
【００１９】
このように、本発明の製造方法によれば、保存性が良好であり、肺などの目的部位に効率的に薬物を送達することができ、且つ目的部位においては生体適合性ナノ粒子となってその機能を発揮する薬物含有複合粒子を容易に製造である。このため、本発明の製造方法によって製造された薬物含有複合粒子によれば、生体適合性ナノ粒子の利点を損なうことなく効率的に投薬を行うことができる。本発明において、ナノ粒子とは平均粒径が１０００ｎｍ以下のものをいう。
【００２０】
上記生体適合性ナノ粒子の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、球形晶析法により製造することができる。球形晶析法では、晶析と造粒とを同時に行うことができる。このため、高品質の生体適合性ナノ粒子を形成できることに加え、粒子を所望のサイズに形成することが可能であり、設計の自由度を大きくすることができる。
【００２１】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記キャリア粒子として、乳糖を用いることが望ましい。乳糖は、グルコースとガラクトースが結合した形の二糖類であり、α―含水乳糖、α―無水乳糖、ベーター無水乳糖、および非晶質乳糖があるが、いずれも物理化学的に安定性が高く、吸湿性が少ないなど、キャリア粒子として優れた性質を有している。したがって、薬物投与前においては、生体適合性ナノ粒子をその表面に保持することにより、その取り扱い性を向上させ、且つ、薬物投与の際には、例えば吸引によって生じた気体の流れにより、容易に生体適合性ナノ粒子をその表面から放出することができる。すなわち、キャリア粒子として乳糖を用いることにより、保存性、流動性に優れる薬物含有複合粒子を実現することができる。
【００２２】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法では、上記生体適合性ナノ粒子を構成する上記生体適合性高分子は、生体に親和性を有しており、かつ生体内で悪影響を及ぼさない材質からなるものであればよいが、特に、ポリ乳酸・グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および、ポリ乳酸（ＰＬＡ）が好ましい。これらは、単独で用いても、複数を併用しても良い。
【００２３】
上記生体適合性高分子は、持続的な薬理効果を維持しながら、薬物を内封して保持することができるから、上記生体適合性高分子を用いることにより、持続的な薬理効果を維持可能な薬物含有複合粒子とすることができる。上記薬物としては、特に限定されないが、例えばインスリンやカルシトニンが挙げられる。
【００２４】
上記生体適合性ナノ粒子中の薬物の含有量は、内包される薬物の種類や目的に応じて設定すればよいが、薬物含有複合粒子中に、１重量％〜２０重量％の範囲内で含まれていることが好ましく、５重量％〜１５重量％の範囲内で含まれていることがより好ましい。
【００２５】
また、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記混合物が、生体適合性ナノ粒子１重量部に対して、乳糖を１重量部以上９９９重量部以下の範囲内で含んでいることが好ましい。これによれば、キャリア粒子である乳糖の表面に生体適合性ナノ粒子をより確実に付着させることができる。
【００２６】
上記混合物中の生体適合性ナノ粒子は、該生体適合性ナノ粒子が複数凝集してなる薬物粉末であることが好ましい。
【００２７】
生体適合性ナノ粒子が複数凝集した薬物粉末は、その外径が個々の生体適合性ナノ粒子よりも大きくなるので、取り扱い性（取り扱いやすさ）が向上し、キャリア粒子との複合化も容易になる。薬物粉末の製造方法は特に限定されないが、例えば、生体適合性ナノ粒子を含む懸濁液を凍結乾燥（フリーズドライ）することにより、複数の生体適合性ナノ粒子を凝集させて、マイクロサイズ（１μｍ〜７００μｍ程度）の多孔性の薬物粉末とすることができる。
【００２８】
上記薬物粉末は、生体適合性ナノ粒子とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む懸濁液を凍結乾燥することにより調製されたものであることが好ましい。
【００２９】
生体適合性ナノ粒子とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む懸濁液を凍結乾燥することにより、生体適合性ナノ粒子のみを凍結乾燥して得られたものと比較して、よりナノ粒子への再分散性の高い薬物粉末が得られる。このようにして得られた薬物粉末とキャリア粒子とを複合化して得られた薬物含有複合粒子では、薬物投与の際に薬物粉末が良好に分散するため、吸入特性が向上する。これにより、例えば薬物含有複合粒子を経肺投与する場合には、肺へ到達する薬物粉末の量を増やす事ができる。
【００３０】
上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのモノフタル酸エステルであり、一般式（１）に示されるものである。
【００３１】
【化１】
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【００３２】
また、上記複合化は、間隙を通過させるときに上記混合物に圧縮力および剪断力を加えることによりなされるものであってもよい。これにより、複合化する際に混合物に加わる圧縮力および剪断力を、間隙の幅によって調整することが可能になり、所望の取り扱い性、および分散性を備えた薬物含有複合粒子を容易に製造することができる。
【００３３】
また、上記間隙の最近接部の間隔は、０．５ｍｍ以上１０ｍｍ以下の範囲内であることが好ましく、１ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲内であることがさらに好ましい。上記間隙の最近接部の間隔を上記範囲内にすることにより、カプセルへの充填が容易であり、薬物投与の際にカプセルから生体適合性ナノ粒子が容易に放出される、取り扱い性および分散性に優れる薬物含有複合粒子を製造するのに適した圧縮力および剪断力を上記混合物に加えることができる。
【００３４】
また、上記本発明の製造方法により製造された薬物含有複合粒子は、特に経肺製剤として好適である。上記薬物含有複合粒子を含んでなる経肺製剤は、吸入時には薬物粉末あるいは生体適合性ナノ粒子がキャリア粒子から容易に分離して肺まで到達し、肺で水分と接触することにより、確実に生体適合性ナノ粒子の状態に分散する。したがって、生体適合性ナノ粒子に含まれる薬物を効率良く肺に送達することができる。
【００３５】
上記本発明の製造方法によれば、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子が、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子の表面に付着している経肺製剤であって、２０ｍｇ〜８０ｍｇの経肺製剤を２号ゼラチンカプセルに充填し、吸入口からの吸入流速を６０Ｌ／分に設定して、ツインインピンジャーによりその吸入特性を評価した場合に、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達する経肺製剤を製造することができる。
【００３６】
従来のように、単にフリーズドライにより、生体適合性ナノ粒子を乾燥させてなる経肺製剤は、その流動性と分散性が悪いため、上記条件でツインインピンジャーにより吸入特性を評価した場合に、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達するものではないが、本発明の製造方法により製造された経肺製剤は非常に分散性が良好であり、上記カプセル中の経肺製剤の１５％以上がステージ２に到達する。
【００３７】
さらに、生体適合性ナノ粒子として、生体適合性ナノ粒子とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む懸濁液を凍結乾燥することにより調製された薬物粉末を用いることにより、さらに分散性が向上するため、上記条件でツインインピンジャーにより吸入特性を評価した場合に、カプセル中の経肺製剤の３０％以上がステージ２に到達する経肺製剤とすることができる。
【００３８】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の一形態について図１ないし図４に基づいて説明すれば、以下の通りである。
【００３９】
本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法は、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子（以下、適宜「ナノ粒子」という）と、キャリア粒子とを含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化するものである。
【００４０】
本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法における、ナノ粒子の製造方法としては、薬物および生体適合性高分子を１０００ｎｍ未満の平均粒径を有する粒子に加工できる方法であれば特に限定されるものではないが、特に球形晶析法を好適に用いることができる。
【００４１】
ここで、上記球形晶析法とは、化合物合成の最終プロセスにおける結晶の生成・成長プロセスを制御することで、球状の結晶粒子を設計し、その物性を直接制御して加工することができる方法である。球形晶析法には、晶析する結晶の生成・凝集機構の違いによって、球形造粒法（ＳＡ法）とエマルジョン溶媒拡散法（ＥＳＤ法）とに分けることができる。
【００４２】
上記ＳＡ法は、二種類の溶媒を用いて薬物結晶を析出させて、球形造粒結晶を形成する方法である。具体的には、まず、目的の薬物を溶解し難い貧溶媒と、該薬物を良好に溶解できかつ貧溶媒にも混和拡散できる良溶媒とを準備する。そして、良溶媒に薬物を溶解させた薬物溶液を、撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、良溶媒の貧溶媒への移行や温度効果等による溶解度の低下を利用することで、図２（ａ）の最左図に示すように、薬物の結晶５１が系内に析出する。
【００４３】
さらに、系内に、薬物と親和性を有し貧溶媒には混和しない少量の液体（液体架橋剤）を添加すると、図２（ａ）の最左図に示すように、液体架橋剤５２が遊離する。そして、結晶５１の間に架橋が形成され、界面張力および毛細管力により、図２（ａ）の左から２番目の図に示すように、非ランダムに結晶５１が凝集し始める。なお、この状態をファニキュラー状態という。
【００４４】
ファニキュラー状態の系に対して、さらに機械的剪断力を加えると凝集した結晶５１は圧密化され、図２（ａ）の左から３番目の図に示すように、略球状の造粒物５３となる。なお、この状態をキャピラリー状態という。キャピラリー状態の造粒物５３がランダムに合一することで、図２（ａ）の最右図に示すように、最終的な球形造粒結晶５４が形成される。
【００４５】
上記良溶媒および貧溶媒の種類、並びに液体架橋剤５２の種類は、目的となる薬物の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、結晶析出時の条件や機械的剪断力の加え方も特に限定されるものではなく、目的となる薬物の種類や、球形造粒結晶５４の粒径（本実施形態の場合ナノサイズ）等に応じて適宜決定すればよい。
【００４６】
上記ＥＳＤ法も、二種類の溶媒を用いる方法であるが、上記ＳＡ法とは異なり、エマルジョンを形成してから、良溶媒と貧溶媒との相互拡散を利用して薬物を球状に結晶化させる方法である。具体的には、まず、良溶媒中に溶解した薬物溶液を撹拌下、貧溶媒中に滴下する。このとき、薬物と良溶媒とが親和性を持つため、良溶媒の貧溶媒への移行が遅れ、図２（ｂ）の左図に示すように、エマルジョン滴５５が形成される。
【００４７】
そして、図２（ｂ）の中図に示すように、エマルジョン滴５５の冷却、並びに、良溶媒および貧溶媒の相互拡散（図中黒矢印が良溶媒の拡散、白矢印が貧溶媒の拡散を示す）により、エマルジョン滴５５内で、薬物の溶解度が低下していき、図２（ｂ）の右図に示すように、薬物の球形結晶粒子５６が、エマルジョン滴５５の形状を保持したまま析出、成長する。
【００４８】
上記良溶媒および貧溶媒の種類についても、ＳＡ法と同様、目的となる薬物の種類等に応じて決定されるものであり特に限定されるものではない。また、エマルジョンの形成条件や結晶析出時の冷却条件等も特に限定されるものではなく、目的となる薬物の種類や、球形結晶粒子５５の粒径（本発明の場合ナノサイズ）等に応じて適宜決定すればよい。
【００４９】
上記球形晶析法では、物理化学的な手法でナノ粒子を形成でき、しかも得られるナノ粒子が略球形であるため、均質なナノ粒子を、触媒や原料化合物の残留といった問題を考慮する必要がなく、容易に形成することができる。また、ＤＤＳ用途では、薬物を生体適合性高分子等で修飾する場合があるが、球形晶析法では、良溶媒に薬物と生体適合性高分子とを溶解させるだけで、両者が複合化されたナノ粒子を形成することができるので、非常に好ましい。
【００５０】
上記球形晶析法にて得ることができる生体適合性ナノ粒子を構成する素材としての生体適合性高分子は、生体への刺激・毒性が低く、生体適合性で、投与後分解して代謝される生体内分解性のものが望ましく、例えばポリ乳酸・グリコール酸（ＰＬＧＡ）が挙げられる。ＰＬＧＡは薬物を内包可能であり、当該薬物の効力を保持したまま長期間保存できることが知られている。生体適合性性高分子としては、ほかに、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）等が挙げられる。また、これらのコポリマーを用いても良く、アミノ酸のような荷電基あるいは官能基化し得る基を有していてもよい。
【００５１】
上記以外の生体適合性高分子としては、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンのようなポリアルキレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステルのようなポリビニル化合物、アクリル酸とメタクリル酸とのポリマー、セルロースおよび他の多糖類、ならびにペプチドまたはタンパク質、あるいはそれらのコポリマーまたは混合物が挙げられる。
【００５２】
上記生体適合性高分子としては、特にポリ乳酸・グリコール酸を好適に用いることができる。ポリ乳酸・グリコール酸の分子量は、１０，０００〜２００，０００の範囲内であることが好ましく、１５，０００〜２５，０００の範囲内であることがより好ましい。また、乳酸およびグリコール酸の含有量が２５重量％〜６５重量％の範囲内である前記ＰＬＧＡは、非晶質であり、かつアセトン等の有機溶媒に可溶であるから、好適に使用される。
【００５３】
また、上記生体適合性ナノ粒子に内包される薬物としては、インスリンや骨粗鬆症治療薬のカルトシアニンが挙げられる。後述するように、本発明の薬物含有複合粒子は経肺製剤へ好適に使用できるが、インスリンは経肺投与により非常に有効に作用するので、上記生体適合性ナノ粒子としてインスリン封入のＰＬＧＡを製造すれば、効率的に作用するインスリン経肺製剤とすることができる。
【００５４】
以上のようにして得られたナノ粒子は、凍結乾燥等により粉末化することで凝集して巨大粒子とすることができる。
【００５５】
また、上記球形晶析法により形成されたナノ粒子を凍結乾燥する際に、ナノ粒子を含む液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを共存させておくことにより、ナノ粒子の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを付着させることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより、ナノ粒子および複数のナノ粒子が凝集してなる薬物粉末の表面を改質することができる。これにより、ナノ粒子の分散性が向上するとともに、薬物粉末の大きさを微細にすることができるから、その分散性がさらに高まり、薬物含有複合粒子を経肺投与する場合には、肺への薬物粉末の到達量をより増やす事ができる。
【００５６】
生体適合性ナノ粒子は、さらにキャリア粒子表面に付着させることで、物性の改善が図られて取り扱いやすくなる。薬物粉末とキャリア粒子とは、圧縮力および剪断力を加えることで複合化され、再度分離可能な状態で一体化できる。
【００５７】
上記キャリア粒子としては、乳糖が好ましい。乳糖としては、特に、化学式（２）に示される４−θ−β―Ｄ−Ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｏ  ｈｙｄｒａｔｅが好適に用いられる。具体的には、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ（ＤＭＶ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ製）やＭＩＣＲＯＦＩＮＥ  ＰＨＡＲＭＡ（ＦＲＩＥＳＬＡＮＤ製）などが好適に用いられる。ＭＩＣＲＯＦＩＮＥ  ＰＨＡＥＭＡは微細乳糖であるため、薬物とマトリックス型の複合化物を作製すれば、気管支や肺内まで薬物のキャリアとして送り込まれるので、特に吸入特性が良好である。
【００５８】
【化２】
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【００５９】
乳糖は、生体適合性ナノ粒子１重量部に対して、乳糖を１重量部以上９９９重量部以下の範囲内の割合で含んでいることが好ましい。これによれば、乳糖に生体適合性ナノ粒子を良好に付着させることができる。
【００６０】
また、キャリア粒子として、糖アルコールを適用することも可能である。糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられ、この中でも特にマンニトールが好ましい。マンニトールは、化学的に安定で、酸化されず、耐湿性であり、キャリア粒子に適している。
【００６１】
上記複合化は、圧縮力と剪断力とを付与できる装置を用いて行えばよいが、３×１０３Ｐａ以上３×１０７Ｐａ以下の圧縮力と、１×１０３Ｐａ以上１×１０７Ｐａ以下の剪断力とを付与できるものが好ましい。
【００６２】
本発明の薬物含有複合粒子の製造に用いることができる粉体処理装置として、メカノフュージョンＡＭＳ（ホソカワミクロン）を、図１および図３を参照しつつ以下に説明する。
【００６３】
このメカノフュージョン（以下粉体処理装置）１は、図１に示すように、大略的に、略円筒形状の閉空間を形成するケーシング２、当該ケーシング２の内部に設けられた同じく有底略円筒形状の筒状回転体（回転部材）３、当該筒状回転体３の内周面に対して押圧力および剪断力を発生させて被処理物を処理すべく上記筒状回転体３の内部に配設したプレスヘッド（押圧部材）４とからなる。上記筒状回転体３を回転させることで、当該筒状回転体３の内周面に形成した受け面５と上記プレスヘッド４とを相対回転させ、図３にも示すように、上記受け面５と上記プレスヘッド４との間に間隙として形成されている押圧部６に存在する被処理物７に押圧力および剪断力を付与して複合化処理を行うものである。
【００６４】
図１に示すように、上記ケーシング２の内部には、略円筒形状であって鉛直方向の回転軸心Ｘの回りに回転自在な筒状回転体３を備えている。当該筒状回転体３は、回転軸部１２と当該回転軸部１２に連接した底部１４、及び当該底部１４に連接した円筒壁部１５とにより構成されている。
【００６５】
本発明の実施に用いられる粉体処理装置１においては、上記押圧部６に対して被処理物７を積極的に循環させるための被処理物排出手段として、筒状回転体３の低部１４付近における複数箇所に、筒状回転体３の円筒壁部１５を貫通するスリット８が形成されている。このスリット８は、上記押圧部６に保持された被処理物７の一部を、筒状回転体３が駆動回転されている最中に処理空間９の外部に排除するものであり、後述するように、全ての被処理物７が上記押圧部６に対して順次循環供給されるのである。
【００６６】
粉体処理装置１を構成するケーシング２は、支持部材（図示せず）によって支持され、基台（図示せず）に載置固定されている。当該ケーシング２の内部には、被処理物７を処理するための密閉された処理空間９が形成される。当該ケーシング２は被処理物投入口１０を有している。上記ケーシング２本体の底部周縁の一部には、処理が終了した被処理物７を取り出すための被処理物取出口１１を設けている。上記説明した粉体処理装置１の構成により、被処理物７を連続処理することが可能となる。
【００６７】
上記回転軸部１２は、軸受（図示せず）を介して回転自在に基台（図示せず）に取り付けられている。そして、この基台に取り付けられたモータおよび当該モータに連結された駆動ベルト（図示せず）によって、上記回転軸部１２のプーリー（図示せず）に駆動力が伝達され、上記筒状回転体３が回転駆動される。筒状回転体３を回転駆動することで被処理物７には遠心力が作用し、被処理物７は筒状回転体３の受け面５に押し付けられることとなる。このときのプレスヘッド４と、当該筒状回転体３の受け面５との最近接部の間隔をクリアランス（押圧部材と回転部材との間隔）１００とする。このクリアランス１００は、薬物含有複合粒子に求められる性質に応じて設定することができるが、経肺製剤としての用途であれば、通常、０．５ｍｍ以上１０ｍｍ以下の範囲内とされ、好ましくは、１ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲内とされる。
【００６８】
上記筒状回転体３の底部１４は、上記回転軸部１２と筒状回転体３の円筒壁部１５とを連結する機能、および、上記被処理物７を保持する保持手段としての機能を有する。即ち、当該底部１４は、後述する円筒壁部１５との関係において互いの面が折れ曲がった関係にあり、筒状回転体３が回転する際に、被処理物７が充分に処理されずに押圧部６から下方に逃げてしまうのを防止する。
【００６９】
上記円筒壁部１５の内周面は、遠心力を受けて外向きに移動しようとする被処理物７の受け面５となる。即ち、被処理物７を上記押圧部６に留めておき、上記受け面５と上記プレスヘッド４との協働によって被処理物７に押圧力および剪断力を付与して粉体処理を行う。
【００７０】
この円筒壁部１５の底部付近には、図１に示すようにスリット８が複数形成されている。このスリット８は、上記受け面５、つまりは上記円筒壁部１５を貫通しており、円筒壁部１５の回転軸心Ｘを挟んで対称の位置に、例えば合計二箇所設けてある。上記スリット８は、上記押圧部６に保持された被処理物７の一部を押圧部６の外部に排出するためのものであり、被処理物７を排出する手段として機能する。スリット８は、例えば受け面５の下方側に保持された被処理物７ほど多く排出するように下方側の開口面積の比率が上方側に対して大きくなるように形成してある。
【００７１】
本実施の形態では、例えば、上記スリット８を断面が半円形状のとい状に形成する。被処理物７は、遠心力によって上記受け面５に押し付けられつつ、同時に重力の影響を受ける。このため、図１に示す円筒壁部１５の場合、被処理物７は鉛直方向下方へ移動して上記受け面５と上記底部１４との境界近傍に堆積しがちとなる。この部分に堆積する被処理物７は、筒状回転体３の回転負荷を増大させると共に、上記押圧部６への被処理物７の循環を阻害する。よって、当該部分に堆積した被処理物７をスリット８を介して積極的に排出することで上記不都合を解消し、粉体処理の効率を向上させるのである。
【００７２】
上記構成によれば、上記押圧部６に存在する被処理物７の殆どがスリット８を介して押圧部６の外に排出される。よって、被処理物７は一定時間のあいだ押圧部６に保持されて押圧力および剪断力を付加され粉体処理が確実に行われる。
【００７３】
上記筒状回転体３の内部には、上記受け面５に所定の間隔を有して配置するプレスヘッド４が設けられている。当該プレスヘッド４は、上記受け面５と協働して被処理物７に押圧力および剪断力を付与する。そのため、プレスヘッド４の水平断面形状は、図３に示すように、例えば半円形状に構成してある。本構成によって、当該プレスヘッド４と上記受け面５との間に侵入しようとする被処理物７を圧密し、粉体粒子の複合化や球状化処理に有利な効果が得られる。
【００７４】
また、プレスヘッド４の水平断面形状を半円形状とする場合には、その曲率を受け面５の曲率よりも大きくする。これにより、筒状回転体３の受け面５に固定された被処理物７は、筒状回転体３の回転により押圧部６を通過する際に、強力な圧縮力・剪断力を受ける。ここで、複数種類の混合物を被処理物７として用いると、強力な圧縮力、剪断力を受けることにより、粒子の複合化、粒子表面の改質、粒子形状のコントロール、粒子レベルの微細精密分散混合（粉体融合）等が生じることとなり粒子特性を制御することが可能となる。
【００７５】
また、上記プレスヘッド４はケーシング２と同様に固定した構成としてもよいし、何らかの駆動手段を用いて回転駆動し、上記受け面５に対して積極的に相対回転させる構成にしてもよい。即ち、プレスヘッド４の回転方向あるいは回転速度を適宜設定することで、当該プレスヘッド４と上記受け面５との相対回転速度をより細かく設定できて、被処理物７に応じた最適な処理条件を設定することが可能となる。なお、上記プレスヘッド４の温度を制御する構成としてもよい、例えば図示は省略するが、プレスヘッド４の内部に熱媒体通路を確保しておけば、被処理物７の熱特性に応じて最適な処理条件を設定することが容易となる。
【００７６】
上記ケーシング２の外周下方部には循環用ブレード１６が設けられている。当該循環用ブレード１６は、筒状回転体３の周方向に沿って複数枚設けるが、その枚数は任意である。当該循環用ブレード１６は、スリット８から筒状回転体３の外方に排出された被処理物７を再び上記押圧部６に循環させるためのものである。この循環用ブレード１６は、上記被処理物７を円筒壁部１５の外周面に沿って上昇させ、円筒壁部１５の上端を超えて筒状回転体３の処理空間９に還流させ上記押圧部６に戻すように円滑かつ確実に搬送するために、上記ケーシング２の内面形状に適合させて形成してある。
【００７７】
上記説明した粉体処理装置１を用いて被処理物７を処理することにより、被処理物７が遠心力によって筒状回転体３の受け面５に押し付けられ、集合作用を受けて、受け面５において圧密状態の被処理物７層が生成する。その一方で、当該圧密された被処理物７の一部は、スリット８を介して筒状回転体３の外側に排出されるし、筒状回転体３の内部に存在する被処理物７は、上記プレスヘッド４によってある程度の攪拌作用を受ける。即ち、本実施の形態の装置によれば、被処理物７の複合化処理を速やかに進行させることができる。
【００７８】
上記説明したように、粉体処理装置１によれば、被処理物７はケーシング２の被処理物投入口１０よりその処理空間９に投入され、筒状回転体３とプレスヘッド４とにより強力な圧縮力・剪断力を受けることにより複合化処理される。また、筒状回転体３の壁面にはスリット８が形成されているため、上記混合物は筒状回転体３のスリット８を通して筒状回転体３の処理空間９の外側に送られる。そして、この外側に送られた被処理物７は、図１に示す様に、循環用ブレード１６により筒状回転体３の上部に搬送されて、再び筒状回転体３の内側に戻されて再度圧縮力・剪断力を受けることとなる。このように、被処理物７は、筒状回転体３とプレスヘッド４とにより繰り返し強力な圧縮力・剪断力を受けることにより、効果的に複合化処理がなされる。
【００７９】
粉体処理装置１は、上記ケーシング２の内部、即ち、上記処理空間９の雰囲気を、被処理物７の種類等に応じて適宜変更することができるものであってもよい。例えば、不活性ガスや加熱ガス等の各種のガスを上記被処理物投入口１０からケーシング２の内部に投入したり、加圧・真空ポンプ等を用いてケーシング２の内部を加減圧する構成としてもよい。この場合には、例えば、ケーシング２と筒状回転体３の回転軸部１２との間に、図示しないシール部材を設けることにより、処理空間９の内部の雰囲気を確実に調整することができる。
【００８０】
上記ケーシング２の周囲には、主に上記処理空間９の温度を調節するためのジャケット１３を設けている。当該ジャケット１３へは、別に設けたタンク（図示せず）からの加熱媒体又は冷却媒体が必要に応じて循環供給される。これにより、上記ケーシング２の内部温度を調節することができる。例えば、被処理物７として、温度変化によって変質する虞のある薬物を処理する場合においては、ジャケット１３に加熱媒体又は冷却媒体を循環供給することにより、処理中の被処理物７の温度を所望の温度として薬物の変質を防止することができる。
【００８１】
なお、粉体処理装置１を用いて実施する場合について説明したが、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施する粉体処理装置は、これに限られない。例えば、粉体原料に対して強力な圧縮力と剪断力とを付与することが可能な、強力な攪拌力をもった混合機や攪拌機、ボールミル等によっても、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施することができる。
【００８２】
以上ような方法で、キャリア粒子に、生体適合性ナノ粒子が付着した薬物含有複合粒子を製造できる。次に、図４を用いて、この薬物含有複合粒子を肺吸入する場合における薬物含有複合粒子の状態の変化を説明する。
【００８３】
複合粒子（薬物含有複合粒子）３１は、キャリア粒子３２にナノ粒子３４（生体適合性ナノ粒子）が凝集した粉体（薬物粉末）３３が付着した状態で製造され、保管される。この複合粒子３１は、使用時に気中分散、または吸入されるときにかかる圧力により、粉体３３がキャリア粒子３２から分離する。さらに、粉体３３はナノ粒子３４の凝集体であるので、肺に沈着することで水分と接して、凝集が崩壊し速やかにナノ粒子３４単位に分散する。
【００８４】
このように、まず、複合粒子３１の状態でカプセル充填し、吸入により噴出させると、付着・凝集性が抑えられてデバイス内の付着（残存量）も少なく、１〜７μｍサイズ（粉体３３）で、良好に気中分散が行える。そして、粉体３３が肺に到達するとナノ粒子３４単位に分散することで、ナノ粒子３４に含まれる薬剤は良好に、その機能を発揮できる。このため、本発明の製造方法により得られる薬物含有複合粒子は、経肺製剤として好適に利用できる。本発明の薬物含有複合粒子を吸入した場合、吸入と薬剤の気中分散が同時に起こるため、効率よい吸入が可能となる。
【００８５】
なお、本発明の薬物含有複合粒子は、経肺投与製剤として使用する場合を例に挙げて説明したが、これ以外にも、ドラッグデリバリーシステムのための薬物担体として、経口投与や経鼻投与などにも応用可能である。
【００８６】
【実施例】
本実施例では、生体適合性ナノ粒子（以下、適宜「ナノ粒子」という）と、キャリア粒子としての乳酸との複合粒子から成る多孔質の顆粒を調製し、ナノ粒子を肺内に効率よく送達可能にし、かつ肺内でナノ粒子が再分散しその機能を発揮させうる粉末吸入製剤を製造し、その評価を行った。
【００８７】
以下に、複合粒子の具体的な作製方法を示す。なお、本実施例では生体適合性ナノ粒子に薬物を含んでいない空のナノ粒子を用いているが、ナノ粒子中の薬物の量が通常配合される薬物の量、具体的には２０重量％以下であれば、薬物の有無によってナノ粒子の物性は影響されないと考えられるので、本実施例の空のナノ粒子は本発明における生体適合性ナノ粒子に相当する。
【００８８】
まず、生体適合性高分子としてのポリ乳酸・グリコール酸（ＰＬＧＡ）からなる生体適合性ナノ粒子を球形晶析化法（エマルション溶媒拡散法）により調製する方法を以下に示す。
【００８９】
〔ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法〕
本実施例では、蛍光染色するためにＰＬＧＡにフルオレセインアミン（ＦＡ）を結合させたＦＡ−ＰＬＧＡを、下記の方法によりナノ粒子化したＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を、生体適合性ナノ粒子として用いた。ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法を以下に説明する。
【００９０】
ポリ乳酸・グリコール酸（以下ＰＬＧＡ、３．０７ｇ：１６２μｍｏｌ）とＦＡ（０．０５８３ｇ：２１３μｍｏｌ）とをアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、さらに結合剤である塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ，０．０４０８ｇ：２１３μｍｏｌ）を加えた反応液を遮光容器中で室温にて２時間攪拌した。生体適合性高分子である上記ＰＬＧＡとして和光純薬（株）のＰＬＧＡ７５２０を使用した。このＰＬＧＡ７５２０は、分子量２０，０００、乳糖とグリコール酸の重合比が７５：２５のものである。上記攪拌後の反応液に水を加え、ＰＬＧＡを析出させた後、未反応のＦＡを除去するため、遠心分離（５０００ｒｐｍ、１０分、４℃、Ｋｕｂｏｔａ７８００、久保田製作所）を行った。遠心分離により未反応のＦＡが除去された後の沈殿成分であるペレットに、アセトンを加えてＰＬＧＡを溶解した。このＰＬＧＡを溶解したアセトンにエタノールを加えてＰＬＧＡを析出させた。当該析出したＰＬＧＡを、上記と同様にして、遠心分離による未反応ＦＡの除去、アセトンを添加によるＰＬＧＡの溶解、およびエタノールの添加によるＰＬＧＡの析出からなる精製操作をさらに２回行った。すなわち、上記精製操作を合計３回繰り返し、得られたものを減圧乾燥してＦＡ−ＰＬＧＡを得た。
【００９１】
次に、上記のようにして調製したＦＡ−ＰＬＧＡをナノ粒子化する方法を説明する。ＦＡ−ＰＬＧＡ８ｇを、アセトン１６０ｍＬとエタノール８０ｍＬとの混合液に溶解してＦＡ−ＰＬＧＡ溶解液とした。このＦＡ−ＰＬＧＡ溶解液を、４５℃に加温した２００ｍＬの２％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ−４０３、クラレ社）水溶液に、プロペラ型攪拌機（Ｔｈｒｅｅ−ｏｎｅ  ｍｏｔｏｒ  ６００Ｇ，  Ｈｅｉｄｏｎ）により４００ｒｐｍで攪拌しながら、ペリスタポンプ（ＰＥＲＩＳＴＡ，アトー（株））を用いて、４ｍＬ／分で滴下することによって、ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子を調製した。上記ＦＡ−ＰＬＧＡ溶解液を全て滴下し終えたら、プロペラ型攪拌機の回転数を１００ｒｐｍに下げて、減圧下で４５℃にして、さらに４時間攪拌を続けアセトンおよびエタノールの留去を行って懸濁液とした。
【００９２】
その後、この懸濁液を遠心分離（２０，０００ｒｐｍ、１０分、４℃、Ｋｕｂｏｔａ７８００、久保田製作所）して得られた沈殿成分であるペレットの表面を精製水により洗浄した。洗浄後の上記ペレットに適当量の水を加えたものに超音波を加え、精製水中にＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子が懸濁した状態のＦＡ−ＰＬＧＡ懸濁液を得た。このＦＡ−ＰＬＧＡ懸濁液を、上記と同条件で、さらに遠心分離、ペレットの洗浄、超音波の印加の操作を繰り返した。すなわち、上記の操作を２回繰り返して得られたＦＡ−ＰＬＧＡ懸濁液を−１０４℃で凍結した後、一晩凍結乾燥（Ｎｅｏｃｏｏｌ  Ｂａｔｈ，ヤマト科学（株））して、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を製造した。上記のようにして、ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子（生態適合性ナノ粒子）が複数凝集した状態のＦＡ−ＰＬＧＡ粉末（薬物粉末）として、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を得た。
【００９３】
〔表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法〕
上述した、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法により得られたＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ−５５：信越化学工業株式会社、以下、ＨＰ−５５という）により表面改質する方法を以下に説明する。
【００９４】
ＨＰ−５５（０．５ｇ）を、エタノール／水＝８／２混合溶液（３０ｍｌ）に加えて溶解した。セパラタブルフラスコ（Ｓｅｐａｒａｂｌｅ  ｆｌａｓｋ）に、分散媒である水（２００ｍｌ）を入れ、４枚羽根のプロペラにて攪拌下（４００ｒｐｍ）、上記ＨＰ−５５を溶解させた混合溶液を滴下し、ＨＰ−５５のナノ粒子（ナノスフェア）を調製した。その後、上記混合溶液が滴下されたものを濃縮して、最終的に、１ｍｌ中に１ｍｇのＨＰ−５５を含む１ｍｇ／ｍｌのＨＰ−５５懸濁液を得た。
【００９５】
上記の製造方法により調製されたＦＡ−ＰＬＧＡ粒子１００重量部に対して、ＨＰ−５５の量が１０重量部となる様に、ＨＰ−５５懸濁液を加えた。その後、得られたＦＡ−ＰＬＧＡ／ＨＰ−５５懸濁液を−１０４℃で凍結し、一晩凍結乾燥（Ｎｅｏｃｏｏｌ  Ｂａｔｈ、ヤマト科学（株））することにより、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を得た。上記のようにして、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子も、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子と同様に、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子（生態適合性ナノ粒子）が複数凝集した状態の表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末（薬物粉末）として得た。
【００９６】
〔複合粒子の製造方法〕
次に、上記ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）または表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）と、乳糖との混合物を複合化して複合粒子とする方法を説明する。なお、上述したとおり、通常配合される量であれば、薬物の有無によってナノ粒子の物性は影響されないので、上記複合粒子が本発明における薬物含有複合粒子に相当する。
【００９７】
乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）３２５Ｍ  Ｄ５０：６２．２μｍ，ＤＭＶ）４ｇと、上記の製造方法により得られたＦＡ−ＰＬＧＡ粒子１ｇとの混合物を、粉体処理装置（メカノフュージョン（登録商標），ホソカワミクロン）に装入し、複合化処理を行った。
【００９８】
メカノフュージョンの回転速度は約３５４ｒｐｍとし、クリアランス（間隙の最近接部の間隔、間隙の最狭部）を３ｍｍまたは５ｍｍに設定して、ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末または表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末と、乳糖との混合物の複合化処理を行った。混合物をメカノフュージョンへ投入した後、複合化処理の時間が、５分、１５分、３０分、６０分の時点で、複合粒子をサンプリングした。
【００９９】
なお、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法を実施する装置としては、上記メカノフージョンが好適であるが、これに限られるものではなく、圧縮力および剪断力を混合物に加えることできる装置であればよく、例えば、シータコンポーザー（登録商標、徳寿製作所）が挙げられる。
【０１００】
〔実験例１  複合粒子の電子顕微鏡による観察〕
上記複合粒子の製造方法によって製造された複合粒子のうち、クリアランスを３ｍｍに設定したメカノフュージョンで６０分複合化処理を行った複合粒子を電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。
【０１０１】
図５は、上記複合粒子および、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の顕微鏡画像を示す図（以下、顕微鏡図という。）である。図５（ａ）はＦＡ−ＰＬＧＡ粒子と乳糖との複合粒子の顕微鏡図を示すものである。同図より、乳糖表面にＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が付着しており、両者は良好に複合化されていることが分かる。図５（ｂ）は、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子と乳糖との複合粒子の顕微鏡図を示している。同図より、乳糖表面には、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が微細な状態で付着しており、両者は良好に複合化されていることが分かる。また、図５（ｃ）は、図５（ａ）に示した複合粒子を構成する、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末）のの顕微鏡図を示している。
【０１０２】
〔実験例２  複合化処理時間による影響の評価〕
上記クリアランスを３ｍｍとしたメカノフュージョンへの投入後の複合化処理時間が、５分、１５分、３０分、６０分の時点でサンプリングした複合粒子を、それぞれ、共焦点レーザー顕微鏡（ＬＳＭ−５１０−Ｖ．２．０１：ＣＬＳＭ、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）により観察し、複合化処理時間の経過に伴う、複合粒子の経時的な状態変化を調べた。
【０１０３】
図６（ａ）〜（ｄ）は、順に、複合化処理の時間が５分、１５分、３０分、６０分の時点でサンプリングした複合粒子の顕微鏡図を示している。図６（ａ）に示すように、複合化処理時間が５分の複合粒子では、粒子状の乳糖表面の全体にＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が均一に付着していることが確認された。このように、５分の複合化処理により、ほぼ全てのＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を乳糖表面に付着させることができた。このように、本発明の製造方法によれば、短時間の処理により、混合物を複合化して複合粒子を製造することができる。なお、１５分後（図６（ｂ））、３０分後（図６（ｃ））、６０分後（図６（ｄ））と、時間の経過と共に、乳糖に付着していないＦＡ−ＰＬＧＡのフィルム状の粒子が増加する傾向が認められた。このため、クリアランスを３ｍｍとした場合、複合化処理時間を５分〜１５分に設定することが適切であるといえる。なお、クリアランスおよび処理時間は、複合化処理の対象となる混合物の種類に応じて設定すればよい。
【０１０４】
図７は、クリアランス５ｍｍとして、メカノフュージョンによる複合化処理の時間を、５分、１５分、３０分、６０分として複合化して得られた複合粒子の顕微鏡図である。これによれば、図７（ａ）に示すように、５分後には、大きな粒子状の乳糖表面に、蛍光のナノ粒子であるＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が付着し始めており、１５分後（図７（ｂ））、３０分（図７（ｃ））、６０分後（図７（ｄ））と、時間の経過と共に、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の乳糖への付着、展延が進行している。
【０１０５】
図７（ａ）〜（ｄ）では、図６（ａ）〜（ｄ）に示したクリアランスを３ｍｍに設定した場合のように、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の融合・合一により乳糖表面からＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が剥がれ落ちる現象は、６０分後においても見られなかった。すなわち、本実施例のクリアランス５ｍｍとした場合、クリアランスを３ｍｍとした場合よりも処理時間がやや長くなるが、処理時間の経過と共に、乳糖表面からＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が剥がれ落ちることを防止できる。
【０１０６】
また、時間ごとにサンプルリングした複合粒子を精製水中に懸濁し、再分散させた後の粒子径をＺＥＴＡ  ＳＩＺＥＲにより測定したところ、５分、１５分、３０分、６０分の複合化により得られた複合粒子は、いずれも再分散して、複合前のナノ粒子の粒径と同程度になった（図７（ｅ））。このように、本実施の形態の複合粒子は、複合化後においても、ナノ粒子としての状態を維持しており、水と接触することにより容易に個々のナノ粒子に再分散することが確認された。
【０１０７】
また、複合化処理時の剪断に対するナノ粒子の耐性にはガラス転移点が関与していると考えられるので、よりガラス転移点が高いＰＬＧＡを用いることにより、ナノ粒子の融合が抑制されるものと考えられる。
【０１０８】
〔実験例３  複合化処理時間による吸入特性の変化〕
上述したクリアランス５ｍｍとしたメカノフュージョンにより複合化処理を、５分、１５分、３０分、６０分行ったＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸入特性を、米国薬局方において人工肺モデルとして収載されているツインインピンジャー（Ｔｗｉｎ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）を用いて評価した。このツインインピンジャーは、吸入された複合粒子が肺まで到達するか否かをｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価する装置である。
【０１０９】
本実施例において用いたツインインピンジャーの概略図を図８に示す。まず、ツインインピンジャー４１による複合粒子の到達性の評価方法を簡単に説明する。図８に示すように、ツインインピンジャー４１は、概略的に、マウスピースアダプター４２、スロート４３、ネック４４、上部衝突チャンバー４５、カップリングチューブ４６、吸入口４７、下部ジェット捕集部４８、下部衝突チャンバー４９、およびポンプ（図示せず）からなる。ツインインピンジャー４１では、図示しないポンプにより吸入口４７から吸引される。そして、ＰＬＧＡ複合粒子２０ｍｇを、２号ゼラチンカプセルに充填し、スピンヘーラー（登録商標）に装着した。吸入装置であるスピンヘーラーをマウスピースアダプター４２に装着して複合粒子を分散させた。
【０１１０】
本実施例においては、吸入口４７からの吸入流速を６０Ｌ／分とした。吸入口４７からツインインピンジャー４１内の気体を吸入することにより、マウスピースアダプター４２、スロート４３、ネック４４、上部衝突チャンバー４５、カップリングチューブ４６、吸入口４７、下部ジェット捕集部４８、下部衝突チャンバー４９の順に複合粒子が気流にのって移動する。
【０１１１】
このツインインピンジャー４１により、経肺製剤としての複合粒子を用いた場合の、肺への薬物の到達性を評価することができる。複合粒子がマウスピースアダプター４２、スロート４３、ネック４４、上部衝突チャンバー４５に留まっている場合、ステージ１まで到達したとする。ステージ１まで到達したものは、吸入装置により人体に吸入されるが、肺まで到達できないものとみなされる。また、カップリングチューブ４６、吸入口４７、下部ジェット捕集部４８、下部衝突チャンバー４９に到達した場合、ステージ２に到達したとする。ステージ２まで到達したものは、人体に吸入された場合、肺まで到達するものとみなされる。
【０１１２】
このツインインピンジャー４１を用いて、サンプルの吸入特性を測定した結果を図９に示す。同図に示している分布は、上記カプセル内に残留したもの（カプセル）、吸入装置に残留したもの（装置）、吸入装置のスピンへーラー内に装着した、吸入装置とマウスピースアダプター４２との接続部に残留したもの（接続部）、およびツインインピンジャー４１のステージ１または２まで到達したものの分布を示している。
【０１１３】
これによれば、複合化処理時間が５分のものでは、ステージ２に到達する割合が４０％であり、複合化処理時間が１５分のものでは、ステージ２に到達する割合が４８％であった。なお、本実施例では、ステージ２への到達量は、複合化処理時間が３０分のもので３７％、６０分のもので２７％であり、５分、１５分のものに比較して減少する傾向が認められた。このことから、本実施例の複合粒子を経肺製剤として用いる場合には、複合化処理時間を５分〜１５分程度とすることが好ましいといえる。
【０１１４】
なお、複合粒子は、複合化処理時間を５分、１５分、３０分および６０分とした場合のいずれも、水との接触により、複合前のナノ粒子の状態に再分散することは上述のとおりである（図７（ｅ）参照）。
【０１１５】
なお、本実施の形態の複合粒子では、複合化処理時間が３０分以上となると、ステージ２への到達量が低下する傾向が認められたが、これは、複合化処理により、一部のＦＡ−ＰＬＧＡ粒子同士の融合が生じたことによるものと理解される。このため、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子同士の融合を防ぐには、軟化点の高いものを用いればよい。具体的には、本実施例において、生体適合性高分子として用いた軟化点が４２℃の分子量２００００のＰＬＧＡに代えて、より分子量の大きな軟化点の高いＰＬＧＡを用いることにより、複合化処理時間を長くした場合も分散性の低下が生じない複合粒子を製造できるといえる。
【０１１６】
なお、本実施例においては、最適な複合化処理時間が５分〜１５分程度であったが、複合化処理時間は、クリアランス、複合化する混合物の種類、量、薬物含有複合粒子の用途等に応じて設定されるべきものである。
【０１１７】
〔実験例４  吸入特性の比較〕
１．ツインインピンジャーによる評価結果
上記ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法に従って得られた複合粒子のうち、クリアランス３ｍｍ、複合化処理の時間を３０分として製造した、ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子および表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子について、上記と同じ条件によりツインインピンジャー４１（図８参照）を用いて吸入特性を調べた。
【０１１８】
また、比較例としての、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子そのもの（粉末化ＰＬＧＡ粒子）および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末についても同様に、上記と同じ条件によりツインインピンジャー４１（図８参照）を用いて吸入特性を調べた。ここで、乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末とは、乳糖（８００ｍｇ）とＦＡ−ＰＬＧＡ（２００ｍｇ）とを、水（５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、凍結乾燥することにより調製されたものである。
【０１１９】
図１０に、ツインインピンジャー４１により、本発明の実施例としての複合粒子および表面改質複合粒子、比較例としての粉末化ＰＬＧＡ粒子および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末の吸入特性を評価した結果を示す。
【０１２０】
図１０（ｂ）のＯ．Ｅ．（Ｏｕｔｐｕｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）値は、カプセル内の被験物質（ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子、粉末化ＰＬＧＡ粒子および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粉末）のうち、吸入装置から排出されたものの割合を百分率（重量％）で示す値である。また、同図中のＲ．Ｆ．（Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ）値は、被験物質のうち、ステージ２に到達したものの割合を百分率（重量％）で示す値であり、複合粒子や粉末化ＰＬＧＡ粒子を径肺製剤として用いた場合に肺に到達するとみなされる割合である。
【０１２１】
比較例である、キャリア粒子と複合化していない粉末化ＰＬＧＡ粒子は、粉体物性、具体的には流動性が悪く、カプセルからほとんど放出されなかった。これに対し、実施例であるＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子（複合粒子）および表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子（表面改質複合粒子）、比較例である乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粒子は、流動性が改善されて吸入装置からの放出率は７０％以上となった。しかしながら、比較例である乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥粒子は、ＰＬＧＡ粒子が、ステージ１とステージ２のカットオフ径となる６．４μｍ以下の微細な粒子へと気中分散できず、ほとんどがスロートおよびステージ１に沈着し、Ｒ．Ｆ．値は１％に満たなかった。
【０１２２】
これに対し、ＦＡ―ＰＬＧＡ複合粒子では、Ｏ．Ｅ．値が６０％〜８０％、Ｒ．Ｆ．値が約１６％であった。また、表面改質ＦＡ―ＰＬＧＡ複合粒子では、ＯＥ値はＦＡ―ＰＬＧＡ複合粒子と同程度の７０％〜８０％であったが、ステージ２に到達する割合を示すＲ．Ｆ．値が約３５％となった。
【０１２３】
このように、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法によれば、薬物含有複合粒子の流動性と分散性とを大きく改善することができるので、上記した条件で、従来達成することが出来なかった、ツインインピンジャーによりその吸入特性を評価した場合に、ステージ２に到達する割合が１５％以上となる薬物含有複合粒子が得られる。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをその表面に付着させることにより、ステージ２に到達する割合を３０％以上とすることができる。
【０１２４】
以上のとおり、メカノフュージョンで複合化処理して得たＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子では、吸入特性が改善され、特に凍結乾燥時、ＨＰ−５５ナノスフェア懸濁液を加えて２次凝集体を修飾した表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子は、３４％のＲ．Ｆ．値を示した。これは、２次凝集体（薬物粉末）が微細化されたことにより空気学径が減少したこと、２次凝集体の構造が針状から球形に近くなり、キャリア粒子として用いた乳糖表面との接触面積が減少し、分離しやすくなったためと考えられる。
【０１２５】
２．カスケードインパクターによる吸入特性測定
次に、上記ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の製造方法に従って得られた複合粒子のうち、クリアランス３ｍｍ、複合化処理の時間を３０分として製造した、ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子および表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子について、上記のようにして作製されたＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸入特性を、米国薬局方において人工肺モデルとして収載されているカスケードインパクターを用いて評価した。
【０１２６】
本実施例において用いたカスケードインパクター８１の概略図を図１１に示す。カスケードインパクター８１は、吸入された複合粒子が肺まで到達するかどうかをｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価する装置である。まず、カスケードインパクター８１による複合粒子の到達性の評価方法を簡単に説明する。
【０１２７】
図１１に示すように、カスケードインパクター８１は、概略的に、吸入デバイス（スピンへラー）８２、管部８３、接続部（ｔｈｒｏａｔ）８４、本体８５、吸入口８６、およびポンプ（図示せず）からなる。本体８５内部には、大きさの異なる孔を備えてなる８つのフィルター８７ａ〜ｈが備えられている。カスケードインパクター８１では、図示しないポンプにより吸入口８６から吸引される。そして、吸入デバイス８２内部に、目的の複合粒子を含んだゼラチンカプセルを配置し、複合粒子は気中分散される。本実施例においては、吸入口８６からの吸入流速を２８．３（ｌ／分）とした。吸入口８６から本体８５内部の気体を吸入することにより、吸入デバイス８２、管８３、接続部８４、本体８５、の順に複合粒子が気流にのって移動する。本体８５内部のフィルター８７ａ〜ｈは、８７ａから８７ｈに行くに従って順に孔が小さくなっており、フィルター８７ａ〜ｈにより８つのステージ０〜７に分けられている。
【０１２８】
複合粒子がステージ０〜７のうちのどのステージまで到達したかによって、経肺製剤としての複合粒子の到達性を評価することができる。具体的には、ステージ１に到達したもの（粒径７．０〜１１μｍ）は、気管支まで到達するものと評価され、ステージ２以降まで到達したもの（粒径７．０μｍ以下）は肺に到達するものと評価される。各ステージ０〜７に分けられた複合粒子は、各フィルター８７ａ〜ｇ毎に備えられたプレートにて回収される。
【０１２９】
図１２（ａ）〜（ｄ）に、ＦＡ−ＰＧＡ複合粒子（複合粒子）を気中分散させた場合に、カスケードインパクター８１のステージ上で捕集された粒子、図１３（ａ）〜（ｄ）に、表面改質ＦＡ−ＰＧＡ複合粒子（表面改質複合粒子）を気中分散させた場合に、カスケードインパクター８１のステージ上で捕集された粒子の顕微鏡図を示す。図１２および図１３の（ａ）〜（ｄ）は、それぞれ、ステージ０、ステージ２、ステージ５、ステージ７で捕集されたものの顕微鏡図を示している。
【０１３０】
図１２（ａ）から、ステージ０で捕集された粒子は、乳糖にＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が多数付着したＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子であることが分かる。一方、ステージ２で捕集された粒子は、ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子が複数凝集した状態の比較的大きなＦＡ−ＰＬＧＡ粉末であることが認められ、乳糖から飛散し、捕集されたものであることが分かる（図１２（ｂ））。同様に、ステージ５にも乳糖から飛散したＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が認められるが、その大きさはステージ２のものより小さく、ステージ７ではより小さなＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が認められた（図１２（ｃ）（ｄ））。
【０１３１】
図１３の表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子を気中分散させた場合も、各ステージにおける粒子の形状については、ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子と同様のことが言える。また、図１３（ｃ）より、ステージ５にて捕集された表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡのナノ粒子が複数凝集した状態の表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が、図１２（ｃ）と比べて著しく多いことが認められる。これにより、ＨＰ−５５でＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の表面を改質することにより、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粉末が微細に再分散されることがわかる。つまり、吸入された場合に、より多くの表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を肺内に送達できることが分かった。
【０１３２】
以上の結果によると、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子（粉末化ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子）は、流動性が悪く、吸入実験において約９０％の粉体がカプセル内に残留するが、このＦＡ−ＰＬＧＡ粒子をキャリア粒子としての乳糖と複合化（コンポジット化）することにより、カプセルからの放出性を飛躍的に向上させることができた。
【０１３３】
さらに、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子とＨＰ−５５とを共存させた状態で凍結乾燥することにより、ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子の表面を改質することができるため、複数のＦＡ−ＰＬＧＡ粒子が凝集してなる針状の二次凝集体（薬物粉末）を微細化することができる。これにより、特に、ツインインピンジャーによる評価において、肺への到達割合を示すのステージ２への到達率を向上させることができる。このように、表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を生体適合性ナノ粒子として用いてキャリア粒子と複合化することにより、複合化粒子（コンポジット粒子）とすることで、生体適合性ナノ粒子の吸入特性を有意に向上させることができた。
【０１３４】
以上をまとめると、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法により、▲１▼生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子とを複合化することにより、生体適合性ナノ粒子そのものと比較して、はるかに吸入特性を改善することができた。▲２▼ＨＰ−５５により表面を改質した生体適合性ナノ粒子を用いることで、さらに吸入特性を向上させることができた。▲３▼カスケードインパクターによる吸入特性測定し、各ステージ到達粒子を観察した結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いて、生体適合性ナノ粒子の表面を改質することにより、生体適合性ナノ粒子が複数凝集してなる薬物粉末の分散性が向上し、肺の内部に相当するステージに到達する生体適合性ナノ粒子の量が、大幅に増加する。
【０１３５】
【発明の効果】
本発明は、以上のように、薬物および生体適合性高分子を含んでなる生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子よりも外径の大きいキャリア粒子と、を含む混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化する薬物含有複合粒子の製造方法である。
【０１３６】
この方法によれば、長期徐放化特性を有し、生体適合性のよいナノ微粒子である生体適合性ナノ粒子とキャリア粒子とを、容易に薬物含有複合粒子とすることができた。この薬物含有複合粒子は、生体適合性ナノ粒子よりも取り扱い性が良好であり、かつ生体適合性ナノ粒子に分散させる場合に必要な、分散性、流動性を有している。それゆえ、保存がしやすく、使用時にはナノ粒子の機能を発揮でき、薬物を効率的に目的部位に送達できる薬物含有複合粒子が得られる。よって、本発明の製造方法により製造された薬物含有複合粒子は、ナノ粒子の利点を損なうことなく効率的に投薬することができるという効果を奏する。
【０１３７】
また、本発明の製造方法により製造された薬物含有複合粒子は、経肺投与することにより、生体適合性ナノ粒子を肺に効率よく到達させることができる。すなわち、吸入器で吸引する際には良好に吸入器から気中分散できるような流動性を有し、さらに吸入後には速やかに分離して、最終的には肺胞内でナノサイズにまで分散できるので、特に経肺製剤として好適であり、薬物を肺に効率よく到達することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明を実施するために用いられる粉体処理装置の一構成例を示す断面図である。
【図２】本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子の製造方法に用いられる球形晶析法を説明する模式図であり、（ａ）は球形造粒法の造粒過程を、（ｂ）はエマルジョン溶媒拡散法の造粒過程を示す。
【図３】図１に示す粉体処理装置により被処理物に圧縮力および剪断力を与える際の動作を説明する断面図である。
【図４】本発明の実施の一形態にかかる薬物含有複合粒子を吸入した場合の薬物含有複合粒子の状態を示す図面である。
【図５】本発明の実施例にかかる薬物含有複合粒子の電子顕微鏡図を示す図面であり、（ａ）はＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を、（ｂ）は表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ粒子を、（ｃ）は粉末化ＰＬＧＡ粒子を示している。
【図６】本発明の実施例にかかる薬物含有複合粒子であって、複合化装置のクリアランスを３ｍｍとして複合化したものの顕微鏡図を示す図面であり、複合化をそれぞれ（ａ）５分間、（ｂ）１５分間、（ｃ）３０分間、（ｄ）６０分間行ったものを示している。
【図７】本発明の実施例にかかる薬物含有複合粒子であって、複合化装置のクリアランスを５ｍｍとして複合化したものの顕微鏡図を示す図面であり、それぞれ複合化時間を（ａ）５分間、（ｂ）１５分間、（ｃ）３０分間、（ｄ）６０分間としたものを示している。また、（ｅ）は、得られた薬物含有複合粒子を精製水に再分散させた後の粒子径を測定した結果を示している。
【図８】本発明の一実施例にかかる薬物含有複合粒子の製造方法により製造された複合粒子の吸入特性を調べるためのツインインピンジャーの概略構成を示す図面である。
【図９】本発明の一実施例である複合粒子の、複合化時間による吸入特性の違いをツインインピンジャーにより測定した結果を示す図面である。
【図１０】（ａ）（ｂ）は、本発明の一実施例である複合粒子、および比較例である粉末化ＰＬＧＡ粒子および乳糖・ＰＬＧＡ凍結乾燥品の吸入特性をツインインピンジャーにより測定した結果を示す図面である。
【図１１】本発明の一実施例である複合粒子の製造方法により製造された複合粒子の吸入特性を調べるためのカスケードインパクターを示す図面である。
【図１２】ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子を気中分散させた場合に、図１１のカスケードインパクターの異なるステージにおいて捕集された粒子の顕微鏡画像を示す図面であり、（ａ）はステージ０で捕集されたもの、（ｂ）はステージ２で捕集されたもの、（ｃ）はステージ５で捕集されたもの、（ｄ）はステージ７で捕集されたものである。
【図１３】表面改質ＦＡ−ＰＬＧＡ複合粒子を気中分散させた場合に、図１１のカスケードインパクターの異なるステージにおいて捕集された粒子の顕微鏡画像を示す図面であり、（ａ）はステージ０で捕集されたもの、（ｂ）はステージ２で捕集されたもの、（ｃ）はステージ５で捕集されたもの、（ｄ）はステージ７で捕集されたものである。
【符号の説明】
１    粉体処理装置
２    ケーシング
３    筒状回転体
４    プレスヘッド
７    被処理物（生体適合性ナノ粒子、薬物粉末、キャリア粒子、混合物）
３１  薬物含有複合粒子
３２  キャリア（キャリア粒子）
３３  薬物粉末
３４  ナノ粒子（生体適合性ナノ粒子）
１００  クリアランス（間隙の最近接部の間隔）
【図１】
2005008598.tif 000005
【図２】
2005008598.tif 000006
【図３】
2005008598.tif 000007
【図４】
2005008598.tif 000008
【図５】
2005008598.tif 000009
【図６】
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【図７】
2005008598.tif 000011
【図８】
2005008598.tif 000012
【図９】
2005008598.tif 000013
【図１０】
2005008598.tif 000014
【図１１】
2005008598.tif 000015
【図１２】
2005008598.tif 000016
【図１３】
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