(57)【要約】【課題】外観が良好で成分の均一性に優れた微小な固形製剤を歩留まりよく製造する。【解決手段】本発明の固形製剤は、スクリーン印刷により形成された第１の層である薬剤層と、その片面にスクリーン印刷により形成された層であり、生体接着層、アルカリ可溶層および難水溶性ポリマーから成るバリヤ層から選択される第２の層とを有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。また、スクリーン印刷により形成された薬剤層と、その片面にスクリーン印刷により形成された生体接着層と、前記薬剤層のもう一方の面にスクリーン印刷により形成されたバリヤ層あるいはアルカリ可溶層と、前記生体接着層の外面にスクリーン印刷により形成されたアルカリ可溶層を有することを特徴とする。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクリーン印刷により形成された第１の層である薬剤層と、該薬剤層の片面にスクリーン印刷により形成された層であり、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される第２の層とを有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
スクリーン印刷により形成された薬剤層と、該薬剤層の片面にスクリーン印刷により形成された生体接着層またはアルカリ可溶性の層と、前記薬剤層のもう一方の面にスクリーン印刷により形成された難水溶性ポリマーから成る層とを有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする固形製剤。
【請求項３】
スクリーン印刷により形成された薬剤層と、該薬剤層の片面にスクリーン印刷により形成された生体接着層と、前記薬剤層のもう一方の面にスクリーン印刷により形成された難水溶性ポリマーから成る層あるいはアルカリ可溶性の層と、前記生体接着層の外面にスクリーン印刷により形成されたアルカリ可溶性の層を有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする固形製剤。
【請求項４】
前記難水性ポリマーから成る層またはアルカリ可溶性の層は、少なくとも前記薬剤層と前記生体接着層との積層体の側端面を覆うように形成されていることを特徴とする請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】
基板の上に直接または他の層を介して、薬物を含むペーストをスクリーン印刷して薬剤層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、
前記第１のスクリーン印刷工程で形成された薬剤層の上に、生体接着性物質を含むペースト、アルカリ可溶性のポリマーを含むペースト、難水溶性ポリマーを含むペーストから選択される１種類のペーストをスクリーン印刷して、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される層を形成する第２のスクリーン印刷工程
を具備することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項６】
基板の上に直接または他の層を介して、生体接着性物質を含むペースト、アルカリ可溶性のポリマーを含むペースト、難水溶性ポリマーを含むペーストから選択される１種類のペーストをスクリーン印刷して、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、
前記第１のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、薬物を含むペーストをスクリーン印刷して薬剤層を形成する第２のスクリーン印刷工程
を具備することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項７】
前記第２のスクリーン印刷工程で形成された薬剤層の上に、生体接着性物質を含むペースト、アルカリ可溶性のポリマーを含むペースト、難水溶性ポリマーを含むペーストから選択される１種類のペーストをスクリーン印刷して、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される層を形成する第３のスクリーン印刷工程
を具備することを特徴とする請求項６記載の固形製剤の製造方法。
【請求項８】
基板の上に直接または離型層を介して、アルカリ可溶性のポリマーを含むペーストまたは難水溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、アルカリ可溶性の層または難水溶ポリマーから成る層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、
前記第１のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、生体接着性物質を含むペーストまたは薬物を含むペーストをスクリーン印刷して、生体接着層または薬剤層を形成する第２のスクリーン印刷工程と、
前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、薬物を含むペーストまたは生体接着性物質を含むペーストをスクリーン印刷して、薬剤層または生体接着層のうちで前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層と異なる層を形成する第３のスクリーン印刷工程と、
前記第３のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、難水溶性ポリマーを含むペーストまたはアルカリ可溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、難水溶性ポリマーから成る層またはアルカリ可溶性の層のうちで前記第１のスクリーン印刷工程で形成された層と異なる層を形成する第４のスクリーン印刷工程
を具備することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項９】
基板の上に直接または離型層を介して、アルカリ可溶性のポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、アルカリ可溶性の層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、
前記第１のスクリーン印刷工程で形成されたアルカリ可溶性の層の上に、生体接着性物質を含むペーストまたは薬物を含むペーストをスクリーン印刷して、生体接着層または薬剤層を形成する第２のスクリーン印刷工程と、
前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、薬物を含むペーストまたは生体接着性物質を含むペーストをスクリーン印刷して、薬剤層または生体接着層のうちで前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層と異なる層を形成する第３のスクリーン印刷工程と、
前記第３のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、アルカリ可溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、アルカリ可溶性の層を形成する第４のスクリーン印刷工程
を具備することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項１０】
前記４のスクリーン印刷工程において、前記難水溶性ポリマーから成る層またはアルカリ可溶性の層を、少なくとも前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層と前記３のスクリーン印刷工程で形成された層との積層体の側端面を覆うように形成することを特徴とする請求項８または９記載の固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤およびその製造方法に係わり、さらに詳しくは、服用後薬物が胃で分解を受けることなく、腸で最外層が分解された後腸壁に付着することにより薬物が持続的に吸収されるという性質を有する腸溶性固形製剤、および前記経口投与以外の固形製剤と、それらの固形製剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高い薬理活性を有する薬剤が数多く開発されているが、バンコマイシンに代表されるペプチド系抗生物質やペニシリン系抗生物質などは、通常の投与法では吸収部位である腸に到達するまでの途上で分解され、あるいはバイオアベイラビリティが低下するため、大部分が利用されずに体内から排出される。
【０００３】
従来から、経口投与によるバイオアベイラビリティを向上するため、薬物含有層と難水溶性の層を積層した２層構造の製剤、あるいはさらに消化管壁への付着を図るための生体接着性物質の層を積層した製剤が開発されている。そして、このような固形製剤の製造方法として、難水溶性ポリマーのフィルムに作成した窪みに、薬液、薬物粉末などを充填した後、腸溶性ポリマーのフィルムを貼り合わせてシールし、それを種々の口径（例えば約３ｍｍ）のパンチャーなどで打ち抜くことにより、微小な固形製剤を得る方法が提案されている。（例えば、特許文献１参照。）。
【特許文献１】特開２００２−３３８４５６公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載された方法では、１５０μｍ以下の微小な径を有する製剤を作製しようとした場合、端面を精度良く加工することが難しく、外観が良好な製剤を得ることができないという問題があった。
【０００５】
また、微小な径を有する製剤を精度良く加工するには、レーザなどを照射して切断するなどの物理的手法やダイシングなどの機械的手法が考えられるが、光や熱の発生に伴って化学反応が生起する可能性があり、切断端面において各層を構成する成分が変質するおそれがあった。
【０００６】
本発明は、このような問題を解決するためになされたものであり、１５０μｍ径以下の微小な製剤においても、外観が良好で成分の変質がなく均一性に優れた固形製剤を提供することを目的とする。また、そのような固形製剤を歩留まりよく製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の発明は固形製剤であり、スクリーン印刷により形成された第１の層である薬剤層と、該薬剤層の片面にスクリーン印刷により形成された層であり、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される第２の層とを有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【０００８】
本発明の第２の発明は固形製剤であり、スクリーン印刷により形成された薬剤層と、該薬剤層の片面にスクリーン印刷により形成された生体接着層またはアルカリ可溶性の層と、前記薬剤層のもう一方の面にスクリーン印刷により形成された難水溶性ポリマーから成る層とを有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【０００９】
本発明の第３の発明は固形製剤であり、スクリーン印刷により形成された薬剤層と、該薬剤層の片面にスクリーン印刷により形成された生体接着層と、前記薬剤層のもう一方の面にスクリーン印刷により形成された難水溶性ポリマーから成る層あるいはアルカリ可溶性の層と、前記生体接着層の外面にスクリーン印刷により形成されたアルカリ可溶性の層を有し、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【００１０】
本発明の第４の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または他の層を介して、薬物を含むペーストをスクリーン印刷して薬剤層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、前記第１のスクリーン印刷工程で形成された薬剤層の上に、生体接着性物質を含むペースト、アルカリ可溶性のポリマーを含むペースト、難水溶性ポリマーを含むペーストから選択される１種類のペーストをスクリーン印刷して、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される層を形成する第２のスクリーン印刷工程を具備することを特徴とする。
【００１１】
本発明の第５の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または他の層を介して、生体接着性物質を含むペースト、アルカリ可溶性のポリマーを含むペースト、難水溶性ポリマーを含むペーストから選択される１種類のペーストをスクリーン印刷して、生体接着層、アルカリ可溶性の層および難水溶性ポリマーから成る層から選択される層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、前記第１のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、薬物を含むペーストをスクリーン印刷して薬剤層を形成する第２のスクリーン印刷工程を具備することを特徴とする。
【００１２】
本発明の第６の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または離型層を介して、アルカリ可溶性のポリマーを含むペーストまたは難水溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、アルカリ可溶性の層または難水溶ポリマーから成る層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、前記第１のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、生体接着性物質を含むペーストまたは薬物を含むペーストをスクリーン印刷して、生体接着層または薬剤層を形成する第２のスクリーン印刷工程と、前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、薬物を含むペーストまたは生体接着性物質を含むペーストをスクリーン印刷して、薬剤層または生体接着層のうちで前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層と異なる層を形成する第３のスクリーン印刷工程と、前記第３のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、難水溶性ポリマーを含むペーストまたはアルカリ可溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、難水溶性ポリマーから成る層またはアルカリ可溶性の層のうちで前記第１のスクリーン印刷工程で形成された層と異なる層を形成する第４のスクリーン印刷工程を具備することを特徴とする。
【００１３】
本発明の第７の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または離型層を介して、アルカリ可溶性のポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、アルカリ可溶性の層を形成する第１のスクリーン印刷工程と、前記第１のスクリーン印刷工程で形成されたアルカリ可溶性の層の上に、生体接着性物質を含むペーストまたは薬物を含むペーストをスクリーン印刷して、生体接着層または薬剤層を形成する第２のスクリーン印刷工程と、前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、薬物を含むペーストまたは生体接着性物質を含むペーストをスクリーン印刷して、薬剤層または生体接着層のうちで前記第２のスクリーン印刷工程で形成された層と異なる層を形成する第３のスクリーン印刷工程と、前記第３のスクリーン印刷工程で形成された層の上に、アルカリ可溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷して、アルカリ可溶性の層を形成する第４のスクリーン印刷工程を具備することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、微小で外観が良好であり、かつ薬剤層を含む少なくとも２つの層が積層して形成された、両面に異なる機能を有する非対称な固形製剤を得ることができる。また、製造工程で化学反応を回避し、端面における各層を構成する成分の変質を抑えることができるので、成分の均一性が保たれた固形製剤を歩留まり良く得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１６】
図１は、本発明の固形製剤の第１の実施形態を示す断面図である。図１において、符号１は、スクリーン印刷により形成された第１の層である薬剤層を示し、この薬剤層１の片面に、スクリーン印刷により形成された第２の層が設けられている。第２の層は、生体接着層、アルカリ可溶層および難水溶性ポリマーから成るバリヤ層から選択される層（例えば、生体接着層２）である。そして、製剤全体は５〜１５０μｍと極めて微小な径（あるいは辺）を有している。
【００１７】
図２は、本発明の固形製剤の第２の実施形態を示す断面図である。第２の実施形態においては、スクリーン印刷により形成された第１の層である薬剤層１の片面に、スクリーン印刷により形成された生体接着層またはアルカリ可溶層（例えば、生体接着層２）が設けられ、もう一方の面に、スクリーン印刷により形成された第３の層である難水溶性ポリマーから成るバリヤ層３が設けられている。そして、製剤全体は５〜１５０μｍと極めて微小な径（あるいは辺）を有している。なお、第３の層であるバリヤ層３は、スクリーン印刷により形成されたアルカリ可溶層であってもよい。
【００１８】
図３は、本発明の固形製剤の第３の実施形態を示す断面図である。第３の実施形態においては、図３に示すように、スクリーン印刷により形成された第１の層である薬剤層１の片面に、スクリーン印刷により形成された第２の層である生体接着層２が設けられ、もう一方の面に、スクリーン印刷により形成された第３の層である難水溶性ポリマーから成るバリヤ層３が設けられている。また、生体接着層２の外面（下面）には、スクリーン印刷により形成された第４の層であるアルカリ可溶層４が設けられており、製剤全体は５〜１５０μｍと極めて微小な径（あるいは辺）を有している。なお、第３の層であるバリヤ層３は、スクリーン印刷により形成されたアルカリ可溶層であってもよい。
【００１９】
また、第４の実施形態として、図４に示すように、第３の層であるバリヤ層３が、薬剤層１と生体接着層２およびアルカリ可溶層４の３層が積層された積層体の側端面５を被覆するように形成された構造としてもよい。このような構造の固形製剤では、吸収部位における製剤端面からの薬物の漏洩を最小限にすることができるという利点がある。また、バリヤ層３の代りにアルカリ可溶層が設けられた構造のものでは、このアルカリ可溶層が、薬剤層１と生体接着層２との積層体の側端面を被覆してもよい。このような構造としても、製剤端面からの薬物の漏洩を最小限にすることができる。
【００２０】
これらの実施形態において、薬剤層１は、水溶性高分子を主な基剤成分とし、薬物を含有する層である。水溶性高分子としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上の混合物として使用される。
【００２１】
薬物としては、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）、インスリン、カルシトニン、各種のインターフェロン、成長ホルモン、バソプレシンおよびその誘導体など、各種の蛋白・ペプチド薬をはじめとしてあらゆる薬物が挙げられる。
【００２２】
生体接着層２は、生体接着性の物質を含有し、この物質が、小腸粘膜に存在する消化酵素の活性を失活させるとともに、消化管（この場合は小腸）壁の吸収細胞に接着して、粘膜‐細胞間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたって高く維持することにより、高吸収効率化を図る。
【００２３】
生体接着性物質としては、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、トラガント、アラビアゴム、酸性多糖類またはその塩、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸またはその塩、アクリル酸共重合体またはその塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩などのセルロース誘導体などが挙げられる。
【００２４】
また、薬物の吸収効果をさらに高めるために、生体接着層２に吸収促進剤を含有させることも可能である。吸収促進剤を併用する場合には、薬物と吸収促進剤が常に限られた閉鎖空間内に共存するので、効果を最大限に引き出すことができる。吸収促進剤としては、ラブラゾールＴＭやカプリン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２５】
バリヤ層３は、胃酸やその他の消化液にも安定な難水溶性ポリマーにより構成されている。難水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートなどの難溶性セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などが挙げられる。
【００２６】
アルカリ可溶層４は腸溶層であり、薬物の吸収にとって最も有利なｐＨ（小腸内のｐＨであるアルカリ性）部位に到達してはじめて溶解し、それまでは胃酸などによる薬物の分解を防止する。アルカリ可溶層５は、胃酸に対して安定なアルカリ可溶性のポリマーにより構成されている。
【００２７】
アルカリ可溶性のポリマーとしては、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体などが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて使用される。
【００２８】
アルカリ可溶層４は、少なくとも生体接着層２の外側を覆うように形成することが望ましい。バリヤ層３は必ずしも必要ではないが、アルカリ可溶層４が腸内で溶解し、生体接着層２が小腸に付着して持続的に薬物が細胞内に注入されている間は、バリヤ層３が消化液などの攻撃から薬物を保護する働きをする。したがって、バリヤ層３があった方が薬効低下が少なくなる。
【００２９】
次に、第１の実施形態の固形製剤を製造する方法を、図面に基づいて説明する。
【００３０】
第１の実施形態の固形製剤を製造するには、まず第１のスクリーン印刷工程において、図５（ａ）に示すように、必要に応じて離型剤（図示を省略。）が塗布された基板６の上に、生体接着性物質を含むペースト、アルカリ可溶性のポリマーを含むペースト、難水溶性ポリマーを含むペーストから選択される１種類のペースト（例えば，生体接着性物質を含むペースト７）をスクリーン印刷する。すなわち、基板６上に、所定のパターンの開口部を有するスクリーンマスク８を配置し、このスクリーンマスク８上に生体接着性物質を含むペースト７を塗布（コーティング）した後、スキージ９を用いて平坦化することにより印刷を行った。その後、加熱・乾燥してペースト中の溶剤を蒸発させ、図５（ｂ）に示すように、生体接着層２を形成する。加熱条件は、５０〜８０℃の温度で５〜１０分間とすることが好ましい。
【００３１】
次いで、第２のスクリーン印刷工程において、図５（ｃ）に示すように、第１のスクリーン印刷工程で形成された生体接着層２の上に、第１のスクリーン印刷工程と同様に所定のパターンの開口部を有するスクリーンマスク８を用いて、薬物を含むペースト１０を印刷する。印刷後、加熱・乾燥することにより、図５（ｄ）に示すように、薬剤層１を形成する。
【００３２】
こうして形成された積層体を基板６から剥離することにより、生体接着層２の上に薬剤層１が積層して形成された２層構造の固形製剤が得られる。
【００３３】
なお、第１の実施形態の固形製剤を製造するには、先ず薬剤層１をスクリーン印刷により形成した後、その上に生体接着層２をスクリーン印刷により形成する方法を採ることもできる。
【００３４】
スクリーン印刷における基板６としては、シリコン、ガラス、セラミック、テトラフルオロエチレン（テフロン）のようなフッ素系樹脂などの基板が使用される。それ自体が離型性を有するフッ素系樹脂から成る基板の使用が最も好ましい。基板６の離型性が十分でない場合には、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン）や水溶性高分子のような離型剤を、基板６の主面に予め塗布しておくことが望ましい。
【００３５】
スクリーンマスク８としては、ステンレススチールのような金属繊維、シルクのような天然繊維、ナイロン、ポリエステル繊維のような合成繊維などで形成され、所定のパターンの開口部を有するものが使用される。マスクの厚さおよび開口部の径は、印刷すべきパターンの層厚および大きさに応じて適宜設定される。
【００３６】
このようなスクリーンマスク８の上に、生体接着性物質、アルカリ可溶性のポリマー、難水溶性ポリマー、あるいは薬物などを含むペーストをコーティングした後、スキージ９を用いて平坦化し、前記ペーストをスクリーンマスク８の開口部から押し出すことにより印刷を行う。スキージ９としては、ゴム弾性を有する材料、具体的には、天然ゴム、ニトリルゴム、シリコーンゴム、フッ素ゴム、ウレタンゴム、合成樹脂、金属などの材料から適宜選択され、平板形状で厚さが７〜９ｍｍ、硬度５０〜８０度（ＪＩＳ  Ｋ６３０１規格のＦタイプ硬度）のものが使用される。
【００３７】
スクリーン印刷の際の泡の巻き込み抑制と層形成後の脱泡性向上のために、印刷に使用するペーストには、薬物や生体接着性物質、アルカリ可溶性のポリマー、難水溶性ポリマーのような主成分の他に、消泡剤を配合することができる。消泡剤としては、（ポリ）グリセリン飽和または不飽和脂肪酸エステル（炭素数１２〜２４、モノ、ジ、トリグリセリドのいずれも使用可能）、ソルビタン飽和脂肪酸エステルを単独であるいは２種以上、もしくはショ糖脂肪酸エステル、リン脂質、食用油脂、シリコーン樹脂、アルカリ土類金属化合物（リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム）などを使用することができる。
【００３８】
また、ペーストに適度の粘性を付与するために、人体に無害でかつ薬物や生体接着性物質の活性を阻害しない物質であれば、結着性を有するバインダ成分を少量添加することも可能である。
【００３９】
さらに、第２のスクリーン印刷工程においては、第１のスクリーン印刷工程で形成された層（例えば、生体接着層２）の上に、位置ずれを生じることなく精度良く薬物を含むペースト１０などを印刷するために、スクリーンマスク８と基板６との位置合わせを行う必要がある。それには、第１のスクリーン印刷工程の終了後に、印刷・形成されたパターンの基板６端部からの位置を正確に測定し、その印刷位置に合せて、第２のスクリーン印刷工程でのスクリーンマスク８のセットを行うことが望ましい。
【００４０】
なお、後述する第２乃至第４の実施形態の固形製剤を製造する方法においても、第２のスクリーン印刷工程以降のスクリーン印刷工程では、第１のスクリーン印刷工程で形成されたパターンの基板６端部からの位置を測定し、それに合せて各印刷工程でのスクリーンマスク８の位置合せを行うことが望ましい。
【００４１】
次に、第２乃至第４の実施形態の固形製剤を製造する方法について説明する。
【００４２】
第２の実施形態の固形製剤を製造するには、第１のスクリーン印刷工程において、基板の上に、生体接着性物質を含むペーストまたはアルカリ可溶性のポリマーを含むペースト（例えば、生体接着性物質を含むペースト）をスクリーン印刷し、加熱・乾燥して、生体接着層またはアルカリ可溶層（例えば、生体接着層）を形成する。
【００４３】
次いで、第２のスクリーン印刷工程において、第１のスクリーン印刷工程で形成された生体接着層またはアルカリ可溶層の上に、薬物を含むペーストをスクリーン印刷し、加熱・乾燥して薬剤層を形成する。しかる後、第３のスクリーン印刷工程で、薬剤層の上に、難水溶性ポリマーを含むペーストをスクリーン印刷し、加熱・乾燥してバリヤ層を形成する。
【００４４】
こうして、薬剤層の片面に生体接着層またはアルカリ可溶層が設けられ、もう一方の面にバリヤ層が形成された３層構造の固形製剤が得られる。
【００４５】
なお、第２の実施形態の固形製剤を製造するには、先ずスクリーン印刷によりバリヤ層を形成した後、その上に薬剤層をスクリーン印刷により形成し、さらにその上に生体接着層またはアルカリ可溶層をスクリーン印刷により形成する方法を採ることもできる。
【００４６】
第３の実施形態の固形製剤を製造するには、第１のスクリーン印刷工程において、基板の上に直接または離型層を介して、アルカリ可溶性のポリマーを含むペーストをスクリーン印刷し、加熱・乾燥してアルカリ可溶層を形成した後、このアルカリ可溶層の上に、第２のスクリーン印刷工程において、生体接着性物質を含むペーストをスクリーン印刷し、加熱・乾燥して、生体接着層を形成する。
【００４７】
次いで、第３のスクリーン印刷工程において、図６（ａ）に示すように、第２のスクリーン印刷工程で形成された生体接着層２の上に薬物を含むペースト１０をスクリーン印刷し、加熱・乾燥する。こうして、図６（ｂ）に示すように、アルカリ可溶層４と生体接着層２との積層体の上に薬剤層１を形成する。
【００４８】
さらにその後、第４のスクリーン印刷工程において、図６（ｃ）に示すように、第３のスクリーン印刷工程で形成された薬剤層１の上に、難水溶性ポリマーを含むペースト１１をスクリーン印刷し加熱・乾燥して、難水溶性ポリマーから成るバリヤ層を形成する。
【００４９】
こうして、図３に示すように、アルカリ可溶層４、生体接着層２、薬剤層１およびバリヤ層３が順に積層された４層構造の固形製剤が得られる。なお、このような構造の固形製剤を製造するには、スクリーン印刷による各層の積層・形成の順を完全に逆にし、バリヤ層３、薬剤層１、生体接着層２、アルカリ可溶層４の順で形成することもできる。
【００５０】
また、第４の実施形態の固形製剤を製造するには、第４のスクリーン印刷工程において、図７に示すように、第１から第３のスクリーン印刷工程で使用したスクリーンマスク８より、開口部の口径が大きくかつ必要に応じてマスク厚も厚いものを使用する。このような方法を採ることにより、バリヤ層が、下層の生体接着層２および薬剤層１などの側端面を被覆するように形成されるので、端面からの薬物などの漏洩が最小限に抑えられた固形製剤を得ることができる。
【００５１】
こうして製造される本発明の実施形態の固形製剤は、数μｍ〜１５０μｍと微小な径を有し、両面に異なる機能を有する層が設けられた非対称製剤であり、外観が良好である。また、製剤過程で、熱や光の照射のような化学反応を生起するおそれのある工程を経ることがないので、製剤端面において各層を構成する成分の変質が生じることなく、成分の有効性や均一性が保たれた微小製剤を歩留まり良く得ることができる。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００５３】
実施例１
シリコーン系離型剤（ジメチルポリシロキサン）が塗布されたシリコン基板の上に、アルカリ可溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを酢酸ペンチル−ヘキシルアルコール（９０：１０）混合溶媒に溶解したペースト（濃度１５重量％）を、マスク厚５０μｍ、開口径８０μｍのスクリーンマスクを用いてスクリーン印刷した。その後、８０℃で１０分間加熱して乾燥した。乾燥後の膜厚は７．５μｍであった。
【００５４】
ここで、基板端部からの印刷パターンの位置を測定し、スクリーンマスクと基板との位置合わせを行った。なお、以後の各スクリーン印刷の操作においても、スクリーンマスクのセットには同様な位置合わせを随時行った。
【００５５】
次いで、乾燥後得られたアルカリ可溶性ポリマー層の上に、前記したスクリーン印刷工程と同様のマスク厚５０μｍ、開口径８０μｍのスクリーンマスクを用いて、生体接着性物質であるアルギン酸ナトリウムの水溶液（濃度１０重量％）をスクリーン印刷した後、８０℃で１０分間加熱して乾燥した。乾燥後得られた生体接着層の膜厚は４．３μｍであった。
【００５６】
次に、こうして形成された生体接着層上に、前記と同様のマスク厚５０μｍ、開口径８０μｍのスクリーンマスクを用いて、吸収促進剤であるカプリン酸ナトリウムと基材であるポリエチレングリコールを配合したインスリンのヘキシルアルコール溶液（濃度３重量％）をスクリーン印刷した後、２晩低温下で空気を送り込みながら放置することにより、溶媒を留去した。
【００５７】
さらに、こうして形成された３層積層体の薬剤（インスリン）層の上に、前記と同様のマスク厚（５０μｍ）を有し、開口径が前記したものより大きい（開口径１００μｍ）スクリーンマスクを用いて、難水溶性ポリマーであるエチルセルロースを酢酸ペンチル−ヘキシルアルコール（９０:１０）に混合したペースト（濃度２０重量％）をスクリーン印刷した後、８０℃で５分間加熱して乾燥した。エチルセルロースの層は、アルカリ可溶性ポリマーの層と生体接着層および薬剤層の３層が積層された積層体の上面および端面全体を覆うように形成された。
【００５８】
こうして、１００μｍ径で厚さが４０μｍであり、外観が良好で成分の均一性に優れた固形製剤が得られた。
【００５９】
実施例２
シリコーン系離型剤（ジメチルポリシロキサン）が塗布されたシリコン基板の上に、難水溶性ポリマーであるエチルセルロースを酢酸ペンチル−ヘキシルアルコール（９０:１０）に混合したペースト（濃度１５重量％）を、マスク厚５０μｍ、開口径８０μｍのスクリーンマスクを用いてスクリーン印刷した。その後、８０℃で１０分間加熱して乾燥した。乾燥後の膜厚は７．５μｍであった。
【００６０】
ここで、基板端部からの印刷パターンの位置を測定し、スクリーンマスクと基板との位置合わせを行った。なお、以後の各スクリーン印刷の操作においても、スクリーンマスクのセットには同様な位置合わせを随時行った。
【００６１】
次いで、乾燥後得られたエチルセルロース層の上に、前記と同様の開口径８０μｍでマスク厚１００μｍのスクリーンマスクを用いて、吸収促進剤であるカプリン酸ナトリウムとポリエチレングリコールを配合したカルシトニンのヘキシルアルコール溶液（濃度３重量％）をスクリーン印刷した後、２晩低温下で空気を送り込みながら放置することにより、溶媒を留去した。
【００６２】
最後に、こうして形成された薬剤層の上に、前記と同様の開口径８０μｍでマスク厚６０μｍのスクリーンマスクを用いて、生体接着性物質であるアルギン酸ナトリウムの水溶液（濃度１０重量％）をスクリーン印刷した後、８０℃で１０分間加熱して乾燥した。
【００６３】
こうして、８０μｍ径で厚さが３０μｍであり、外観が良好で成分の均一性に優れた固形製剤が得られた。
【００６４】
実施例３
シリコーン系離型剤（ジメチルポリシロキサン）が塗布されたシリコン基板の上に、カルシトニンにカプリン酸ナトリウムとポリエチレングリコールを配合したヘキシルアルコール溶液（濃度３重量％）を、マスク厚５０μｍ、開口径８０μｍのスクリーンマスクを用いてスクリーン印刷した。次いで、２晩低温下で空気を送り込みながら放置することにより溶媒を留去した。ここで、基板端部からの印刷パターンの位置を測定し、スクリーンマスクと基板との位置合わせを行った。
【００６５】
次に、こうして形成された薬剤層の上に、前記と同様の開口径８０μｍでマスク厚６０μｍのスクリーンマスクを用いて、生体接着性物質であるアルギン酸ナトリウムの水溶液（濃度１０重量％）をスクリーン印刷した後、８０℃で１０分間加熱して乾燥した。
【００６６】
こうして、８０μｍ径で厚さが１５μｍであり、外観が良好で成分の均一性に優れた固形製剤が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、微小で非対称な積層構造を有し、かつ外観良好で成分の有効性や均一性が保たれたな固形製剤を得ることができる。この固形製剤によれば、遺伝子組み換え蛋白薬、高分子薬、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、抗ウイルス薬、制癌剤）などの経口投与後の吸収率を大幅に高めることができる。また、皮下注射、点眼もしくは点鼻などによる投与も可能であり、投与後の吸収率を大幅に高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明の固形製剤の第１の実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の固形製剤の第２の実施形態を示す断面図である。
【図３】本発明の固形製剤の第３の実施形態を示す断面図である。
【図４】本発明の固形製剤の第４の実施形態を示す断面図である。
【図５】第１の実施形態の固形製剤を製造する方法を説明するための断面図である。
【図６】第３の実施形態の固形製剤を製造する方法を説明するための断面図である。
【図７】第４の実施形態の固形製剤を製造する方法を説明するための断面図である。
【符号の説明】
【００６９】
１…薬剤層、２…生体接着層、３…バリヤ層、４…アルカリ可溶層、６…基板、７…生体接着性物質を含むペースト７、８…スクリーンマスク、９…スキージ、１０…薬物を含むペースト、１１…難水溶性ポリマーを含むペースト。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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