(57)【要約】【課題】  i）吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び、ii)ａ）一種以上のpH調整剤、及び／又は、ｂ）一種以上の緩衝剤、を含む、安定性に優れた組成物を提供すること、及び、そのような組成物中の吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させること。【解決手段】  下記のi)、ii)、iii)を含む皮膚外用剤：i)吉草酸酢酸プレドニゾロン、ii)a)一種以上のpH調整剤、及び／又は、ｂ）一種以上の緩衝剤、及びiii)dl-メントール、l-メントール、dl-カンフル及びd-カンフルからなる群から選ばれる化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の（i）、（ii）及び（iii）を含む皮膚外用剤：
（i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；
（ii）ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤；及び、
（iii）dl-メントール、l-メントール、dl-カンフル及びd-カンフルからなる群から選ばれる一種以上の化合物。
【請求項２】
ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤が、塩酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、リンゴ酸、アルギニン、アンモニア水、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化ナトリウム又はそれらの塩からなる群から選ばれる請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
軟膏剤、乳剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、ジェル剤、液剤、ノンガススプレー剤及びエアゾール剤のいずれかの剤形である請求項１または２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
軟膏剤、乳剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、ジェル剤、液剤、ノンガススプレー剤及びエアゾール剤のいずれかの剤形である請求項１〜３のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
下記のｉ）及びii)を含む組成物中の吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させる方法であって、前記組成物中にdl-メントール、l-メントール、dl-カンフル及びd-カンフルからなる群から選ばれる一種以上の清涼化剤を添加することを特徴とする、前記方法：
（i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；
（ii）ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤。
【請求項６】
ｉ）及びii)を含む組成物が皮膚外用剤である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤が、塩酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、リンゴ酸、アルギニン、アンモニア水、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化ナトリウム又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項５または６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させる方法、特に、有効成分として吉草酸酢酸プレドニゾロンを含み、さらに一種以上のpH調整剤および／又は一種以上の緩衝剤を配合した皮膚外用剤において、前記皮膚外用剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させる方法に関する。
また、本発明は含有される吉草酸酢酸プレドニゾロンが安定化された、ｉ）吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び、ii)ａ）一種以上のpH調整剤、及び／又は、ｂ）一種以上の緩衝剤、を配合した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
湿疹・皮膚炎等の皮膚疾患の治療においては、ステロイド外用剤が汎用されている。ステロイド剤は、これらの症状に対して優れた効果を示すことから、現在までに数多くの合成ステロイド剤の開発がなされてきた。しかしながら、強力なステロイド外用剤による皮膚委縮などの局所的副作用と血中コルチゾール値の低下による全身的副作用が問題になっている。近年このような状況下で、効力が強く副作用の少ないステロイド剤が強く要望されている。一方、吉草酸酢酸プレドニゾロンは、ステロイドの効力ランク分類でランクIII（strong）に分類され、局所で優れた抗炎症作用を示す一方、血中に吸収後は速やかに活性の低い化合物に代謝されるアンテドラッグで、副作用の少ない安全性の高い薬物であり、上記の目的にかなうステロイド剤として、一般用医薬品としても単味剤及び配合剤として汎用されている。
【０００３】
しかしながら従来の技術により吉草酸酢酸プレドニゾロンで皮膚外用剤を調製した場合、皮膚外用剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定性が悪くなる事が知られている。これは吉草酸酢酸プレドニゾロンがpHに依存してエステル分解を生じやすいことに起因しており、皮膚外用剤を特定範囲内のpHに調整する必要があった。しかしながら吉草酸酢酸プレドニゾロンは、このようなpH調整や緩衝作用の目的のために配合された酸性及び塩基性物質と同時に配合することによっても分解が促進される事が知られており、未だ安定性に優れたものではなかった。このような従来技術により調製された吉草酸酢酸プレドニゾロン皮膚外用剤は、そのエステル分解物である吉草酸や酢酸による不快臭が発生し、安全性や商品性にも問題のある状況であった。この為、安定性に優れた吉草酸酢酸プレドニゾロンにpH調整剤及び／又は緩衝剤を配合した皮膚外用剤の調製は困難であった。
【０００４】
一方、特開2001-72603には吉草酸酢酸プレドニゾロンに塩基性局所麻酔剤を配合した場合の吉草酸酢酸プレドニゾロン安定化方法が開示されているが、その方法においては、皮膚外用剤を特定のpH範囲内に調製しなければならず、又ワセリンを基剤とした非水系の軟膏剤に対しては適用できない。
その他の吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定性を向上させる方法として、吉草酸酢酸プレドニゾロン等のエステル系のステロイドに極性油を配合する方法が開示されている（特開2001-247463）。しかしこれら極性油は、吉草酸酢酸プレドニゾロン等のエステル系ステロイドの佐薬成分又は基剤成分として汎用されているが、清涼化剤とは全く異なるものである。
このように、これまで、清涼化剤が吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定性を向上させるという報告は出願人の知る限り存在しない。
【０００５】
【特許文献１】特開2001-72603号公報
【特許文献２】特開2001-247463号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、下記のi）及びii）を含み、安定性に優れた組成物を提供することである：
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン； 
ii)ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤。
また、本発明の目的は、下記のi）及びii）を含む組成物中の吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させることである：
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン； 
ii)ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤。
【０００７】
特に、本発明の目的は、下記のｉ）及びii）を含み、安定性に優れた吉草酸酢酸プレドニゾロン配合皮膚外用剤を提供することである：
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；
ii) ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤。
また本発明の目的は、下記のｉ）及びii）を含む皮膚外用剤において、前記皮膚外用剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させる方法を提供することである：
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；及び、
ii) ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意研究した結果、
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；及び
ii)ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤、
を含む組成物、特に皮膚外用剤に、清涼化剤を配合することにより、前記組成物または皮膚外用剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定性が向上することに着目し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記のｉ）及びii)を含む組成物に、一種以上の清涼化剤を添加することを特徴とする、前記組成物中の吉草酸酢酸プレドニゾロンを安定化させる方法である：
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；及び、
ii) ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤。
【０００９】
また、本発明は、下記のi）、ii）及びiii)を含む組成物、特に皮膚外用剤である：
i）吉草酸酢酸プレドニゾロン；
ii)ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤；及び、
iii)一種以上の清涼化剤。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤においては、吉草酸酢酸プレドニゾロンは有効成分の一つとして存在する。
上述の本発明の方法及び組成物、特に皮膚外用剤において、清涼化剤はdl-メントール、l-メントール、dl-カンフル及びd-カンフルからなる群から選ばれる化合物を含む。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、ｉ）吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び、ii）ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤、を含む組成物中の吉草酸酢酸プレドニゾロン、特に有効成分として吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した、ｉ）吉草酸酢酸プレドニゾロン、ii）ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤、を含む皮膚外用剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定性が増強される。
また、本発明により、湿疹・皮膚炎の皮膚疾患の治療に有効な、ｉ）吉草酸酢酸プレドニゾロン、ii）ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤、及び、iii)一種以上の清涼化剤を含み、有効成分として吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した安定性に優れた皮膚外用剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明で使用される吉草酸酢酸プレドニゾロンは、ステロイド系の消炎薬に分類されるものである。一方、本発明において使用される、清涼化剤としては、例えば、dl-メントール、l-メントール、dl-カンフル、d-カンフル、d-ボルネオール、ケイヒ油、ウイキョウ油及びゲラニオール等があげられる。本発明で使用される清涼化剤としては、dl-メントール、l-メントール、dl-カンフル及びd-カンフルが特に好ましい。しかしながら、本発明の方法または組成物において、dl-メントール、l-メントール、dl-カンフル及びd-カンフル以外の清涼化剤が含まれていても良い。
本発明において、吉草酸酢酸プレドニゾロンと清涼化剤の比率は広範に変えることができるが、例えば、質量比で吉草酸酢酸プレドニゾロン：清涼化剤＝10：１〜１：1000が好ましく、５：１〜１：100がより好ましく、１：１〜１：100が特に好ましい。
【００１３】
本発明において使用される吉草酸酢酸プレドニゾロンの具体的な量は、例えば、一般には製剤の全質量に対し0.001〜0.5質量％であり、更に好ましくは0.1〜0.3質量％である。本発明において使用される、清涼化剤の具体的な量は、例えば、製剤の全質量に対し、一般には0.01〜10質量％であり、更に好ましくは0.1〜8質量％である。本発明において、吉草酸酢酸プレドニゾロン含有組成物、特に本発明の皮膚外用剤は、二種以上の清涼化剤を配合してもよく、その場合は、清涼化剤全体の割合を前述した範囲とするのが好ましい。更に、本発明の方法または皮膚外用剤において、pHは水を配合する場合はpH３〜７の範囲に調整するのが好ましい。又、水を配合しない場合は、水で10倍に希釈したときにpH３〜７の範囲となるように調製するのが好ましい。
本発明において、pH調整剤及び／又は緩衝剤の量は用いるpH調整剤及び／又は緩衝剤により異なるが特に限定されず、一般には、製剤の全質量に対し、0.001〜10質量％であり、更に好ましくは0.01〜5質量％である。
【００１４】
吉草酸酢酸プレドニゾロンと清涼化剤の量は上述の範囲で任意に選択することが可能であるが、両者のより適切な量及び比は、後述するような試験を行い、より適切な効果を奏する範囲から選択することもできる。例えば、本発明により組成物または皮膚外用剤を調製し、室温〜60℃で１ヶ月〜１２ヶ月保存して経時安定性を調べることができる。より簡便には、40℃〜60℃にて１ヶ月〜３ヶ月、好ましくは50℃〜60℃にて１〜２ヶ月保存して安定性を調べることができる。本発明による、または、本発明の、ｉ）吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び、ii）a）一種以上のpH調整剤、及び／又は、b）一種以上の緩衝剤、及びiii)清涼化剤、を含む組成物、特に皮膚外用剤は、例えば５５℃にて少なくとも２ヶ月間、初期吉草酸酢酸プレドニゾロン量の９５％以上を安定に保持することができる。
【００１５】
本発明において、ｉ）吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び、ii）ａ）一種以上のpH調整剤及び／又はｂ）一種以上の緩衝剤、及びiii)清涼化剤、をいずれも溶解あるいは分散させる基剤を共存させることができる。本発明において、組成物または皮膚外用剤の形態としては、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、ジェル剤、液剤、ノンガススプレー剤及びエアゾール剤の剤形が含まれ、各種剤形に適した基剤成分と配合することによりこれらを調製することができる。
本発明により軟膏剤、乳剤、クリーム剤及びゲルクリーム剤を調製する場合には、基剤としては、そのような目的に使用される物質のいずれも用いることができる。そのような基剤の例には、白色ワセリン、ゲル化炭化水素、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス及びスクワラン等の炭化水素；ステアリン酸、ミリスチン酸及びオレイン酸等の高級脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級脂肪アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロプル及びアジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル油；トリイソオクタン酸グリセリン及びトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル等の多価アルコール脂肪酸エステル；カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル化デンプン300、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸ナトリウム等の高分子化合物；グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール及びマクロゴール400等の多価アルコール；塩化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエデト酸ナトリウム等の安定化剤；メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウム等の防腐剤；尿素、ショ糖、ソルビトール及び乳酸等の保湿剤；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、テトラステアリン酸ポリオキシエチレン（60）ソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（60）ソルビット、ポリオキシエチレン（60）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（4EO）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（10EO）、ポリオキシエチレン（9）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（10）セチルエーテル及びポリオキシエチレン（20）オレイルエーテル等非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ジェル剤、液剤及びエアゾール剤を調製する場合の基剤としては、そのような目的に使用される物質のいずれも用いることができる。そのような基剤の例には、軟膏剤、乳剤及びクリーム剤を調製する場合と同様な炭化水素、高級脂肪酸、高級脂肪アルコール、脂肪酸エステル油、多価アルコール脂肪酸エステル、高分子化合物、多価アルコール、pH調節剤、安定化剤、安定化剤及び保湿剤の他に、エタノール及びイソプロパノール等の低級アルコール等が含まれるが、これらに限定されない。
軟膏剤、乳剤、クリーム剤及びゲルクリーム剤を調製する場合は、上記成分及び水等の媒体を混合して調製するが、その配合割合に特に制限はなく、例えば、水0〜80重量％、炭化水素0〜99重量％、高級脂肪酸0〜25重量％、高級脂肪アルコール0〜25重量％、脂肪酸エステル油0〜50重量％、多価アルコール脂肪酸エステル0〜30重量％、高分子化合物0〜10重量％、多価アルコール0〜30重量％、安定化剤0〜10重量％、防腐剤0〜5重量％、保湿剤0〜40重量％及び界面活性剤0〜10重量％である。ジェル剤、液剤及びエアゾール剤を調製する場合、上記成分及び水等の媒体を混合して調製するが、その配合割合に特に制限はなく、例えば、水0〜80重量％、炭化水素0〜99重量％、高級脂肪酸0〜25重量％、高級脂肪アルコール0〜25重量％、脂肪酸エステル油0〜50重量％、多価アルコール脂肪酸エステル0〜30重量％、高分子化合物0〜10重量％、多価アルコール0〜30重量％、pH調整剤0〜10重量％、安定化剤0〜10重量％、防腐剤0〜5重量％、保湿剤0〜40重量％、界面活性剤0〜10重量％及び0〜80重量％である。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤には、吉草酸酢酸プレドニゾロンのほか以下の薬物を配合することも可能であるが、これらに限定されない：ジフェンヒドラミン及びその塩類、クロルフェニラミン及びその塩類等の抗ヒスタミン剤、クロタミトン等の鎮痒剤、酢酸トコフェロール、パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール等の油溶性ビタミン剤、アスコルビン酸、塩酸ピリドキシン、パンテノール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等の水溶性ビタミン剤、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム等の殺菌剤、リドカイン及びその塩類、ジブカイン及びその塩類並びにアミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤、ジメチルイソプロピルアズレン等の抗炎症剤、塩酸ナファゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン及び塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤、アラントイン及びアルミニウムクロロヒドロキシアラントイナート等の創傷治癒剤、ニコチン酸ベンジル、ノニル酸ワニリルアミド及びトウガラシチンキ等の引赤剤等。
【実施例１】
【００１８】
種々の組成物の調製
１）組成物１（ゲルクリーム剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン 0.15g、l-メントール 1.0g、イソプロピルメチルフェノール 0.1g、酢酸トコフェロール 0.5g、ポリオキシエチレンモノステアレート 0.5g、ミリスチン酸イソプロピル 2.0g、ステアリルアルコール 1.0g、カルボキシビニルポリマー 0.8g、ジイソプロパノールアミン 0.1g、エデト酸ナトリウム0.01g、リン酸水素ナトリウム0.2g、1,3-ブチレングリコール5.0g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち油相として吉草酸酢酸プレドニゾロン、l-メントール、イソプロピルメチルフェノール、酢酸トコフェロール、ポリオキシエチレンモノステアレート、ミリスチン酸イソプロピル及びステアリルアルコールを加熱溶解し、水相としてカルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミン、エデト酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、1,3-ブチレングリコールを精製水に溶解した液を加え、撹拌して乳化させ、均一になるまで撹拌し、ゲルクリーム剤を得た。
【００１９】
２）組成物２（ゲルクリーム剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、l-メントール3.0g、塩酸ジフェンヒドラミン1.0g、クロタミトン5.0g、オクチルドデカノール15.0g、ステアリルアルコール3.0g、モノステアリン酸ソルビタン1.0g、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油1.0g、カルボキシビニルポリマー1.3g、ジイソプロパノールアミン0.8、エデト酸ナトリウム0.01g、リン酸水素ナトリウム0.2g、1,3-ブチレングリコール5.0g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち油相として吉草酸酢酸プレドニゾロン、l-メントール、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油を加熱溶解し、水相としてカルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミン、エデト酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、1,3-ブチレングリコールを精製水に溶解した液を加え、撹拌し乳化させ、冷却しながら均一になるまで撹拌し、ゲルクリーム剤を得た。
【００２０】
３）組成物３（ゲルクリーム剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、dl-カンフル1.0g、塩酸ジフェンヒドラミン1.0g、クロタミトン5.0g、オクチルドデカノール15.0g、ステアリルアルコール3.0g、モノステアリン酸ソルビタン1.0g、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油1.0g、カルボキシビニルポリマー1.3g、ジイソプロパノールアミン0.8g、エデト酸ナトリウム0.01g、リン酸水素ナトリウム0.2g、1,3-ブチレングリコール5.0g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち油相として吉草酸酢酸プレドニゾロン、dl-カンフル、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油を加熱溶解し、水相としてカルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミン、エデト酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、1,3-ブチレングリコールを精製水に溶解した液を加え、撹拌して乳化させ、冷却しながら均一になるまで撹拌し、ゲルクリーム剤を得た。
【００２１】
４）組成物４（クリーム剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、d-カンフル2.0g、塩酸ジフェンヒドラミン0.5g、クロタミトン5.0g、軽質流動パラフィン5.0g、セタノール9.0g、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油4.0g、モノステアリン酸グリセリン1.0g、クエン酸2.0g、エデト酸ナトリウム0.01g、パラオキシ安息香酸プロピル0.1g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち油相として吉草酸酢酸プレドニゾロン、d-カンフル、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、軽質流動パラフィン、セタノール、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリンを加熱溶解し、水相としてクエン酸、エデト酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸プロピルを精製水に溶解した液を加え、撹拌して乳化させ、冷却しながら均一になるまで撹拌し、クリーム剤を得た。
【００２２】
５）組成物５（液剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、d-カンフル1.0g、グリセリン20.0g、無水リン酸二水素ナトリウム0.3g、エタノール50.0g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち吉草酸酢酸プレドニゾロン、d-カンフル、グリセリン、無水リン酸二水素ナトリウムをエタノールに溶解し、そこに精製水を加え均一になるまで撹拌し、液剤を得た。
【００２３】
６）組成物６（液剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、dl-カンフル1.0g、塩酸ジフェンヒドラミン1.0g、グリセリン20.0g、無水リン酸二水素ナトリウム0.15g、エタノール50.0g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち吉草酸酢酸プレドニゾロン、d-カンフル、塩酸ジフェンヒドラミン、グリセリン、無水リン酸二水素ナトリウムをエタノールに溶解し、そこに精製水を加え均一になるまで撹拌し、液剤を得た。
【００２４】
７）組成物７（ジェル剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、l-メントール3.5g、dl-カンフル1.0g、塩酸ジフェンヒドラミン1.0g、クロタミトン2.0g、グリセリン20.0g、1,3-ブチレングリコール20.0g、ヒドロキシエチルセルロース1.5g、キサンタンガム0.3g、無水リン酸二水素ナトリウム0.15g、エタノール20.0g及び精製水で全量を100gとした。吉草酸酢酸プレドニゾロン、l-メントール、dl-カンフルをクロタミトン及びエタノールの一部に溶解した。別にヒドロキシエチルセルロース及びキサンタンガムを精製水の一部に均一に分散させた液に、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールを加え、更に無水リン酸二水素ナトリウムを精製水の一部に溶解した液を加え攪拌した。これに先に調製した液を加え、均一に攪拌しジェル剤を得た。
【００２５】
８）組成物８（ジェル剤）の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、l-メントール5.0g、グリセリン20.0g、1,3-ブチレングリコール20.0g、ヒドロキシエチルセルロース1.5g、キサンタンガム0.3g、無水リン酸二水素ナトリウム0.35g、エタノール20.0g及び精製水で全量を100gとした。吉草酸酢酸プレドニゾロン及びl-メントールをエタノールの一部に溶解した。別にヒドロキシエチルセルロース及びキサンタンガムを精製水の一部に均一に分散させた液に、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールを加え、更に無水リン酸二水素ナトリウムを精製水の一部に溶解した液を加え攪拌した。これに先に調製した液を加え、均一に攪拌しジェル剤を得た。
【００２６】
９）比較組成物１の調製
組成物１において、l-メントールを添加しないこと以外は同様の操作を行い、ゲルクリーム剤を調製した。
１０）比較組成物２の調製
組成物２において、l-メントールを添加しないこと以外は同様の操作を行い、ゲルクリーム剤を調製した。
１１）比較組成物３の調製
組成物３において、dl-カンフルを添加しないこと以外は同様の操作を行い、ゲルクリーム剤を調製した。
【００２７】
１２）比較組成物４の調製
吉草酸酢酸プレドニゾロン0.15g、サリチル酸メチル2.0g、塩酸ジフェンヒドラミン1.0g、クロタミトン5.0g、オクチルドデカノール15.0g、ステアリルアルコール3.0g、モノステアリン酸ソルビタン1.0g、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油1.0g、カルボキシビニルポリマー1.3g、ジイソプロパノールアミン0.8g、エデト酸ナトリウム0.01g、リン酸水素ナトリウム0.2g、1,3-ブチレングリコール5.0g及び精製水で全量を100gとした。
すなわち油相として吉草酸酢酸プレドニゾロン、サリチル酸メチル、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油を加熱溶解し、水相としてカルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミン、エデト酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、1,3-ブチレングリコールを精製水に溶解した液を加え、撹拌して乳化させ、冷却しながら均一になるまで撹拌し、ゲルクリーム剤を得た。
【実施例２】
【００２８】
吉草酸酢酸プレドニゾロンの経時安定性試験
調製した組成物１〜10及び比較組成物１〜４を55℃にて１ヶ月〜２ヶ月保存し、吉草酸酢酸プレドニゾロンの定量を行い、各組成物中の初期吉草酸酢酸プレドニゾロンに対する残存吉草酸酢酸プレドニゾロンの割合を計算した。その結果を表１に示す。
2005350379.tif 000002
【００２９】
表１から明らかなように、清涼剤を添加した製剤は清涼剤を含まない製剤よりも製剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロンの経時安定性が向上することが確認された。