(57)【要約】【課題】  本発明は、１回の服用錠剤総量を適正とするため薬物を高含有とした場合でも適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を有する、舌触りが良好な口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。特に、タンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力が低い薬物を配合した口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。【解決手段】薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠とする。好ましくは、（Ａ）薬物粒子：水溶性セルロース類＝１００：１〜１００：１２（質量比）である薬物造粒粒子Ａ、（Ｂ）糖アルコール：結合剤＝１００：１〜１００：１２（質量比）である糖アルコール造粒粒子Ｂ、及び（Ｃ）崩壊剤を含有し、薬物造粒粒子Ａの含有量が２５〜６５質量％、かつ糖アルコール造粒粒子Ｂの含有量が３０〜７０質量％である口腔内崩壊錠とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
（Ａ）薬物粒子：水溶性セルロース類＝１００：１〜１００：１２（質量比）である薬物造粒粒子Ａ、
（Ｂ）糖アルコール：結合剤＝１００：１〜１００：１２（質量比）である糖アルコール造粒粒子Ｂ、及び
（Ｃ）崩壊剤
を含有し、薬物造粒粒子Ａの含有量が２５〜６５質量％、かつ糖アルコール造粒粒子Ｂの含有量が３０〜７０質量％であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊錠
【請求項３】
薬物がタンニン酸ベルベリン、ロートエキス、ロートエキス散から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
崩壊剤がクロスポビドン及び／またはクロスカルメロースであることを特徴とする、請求項１〜３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
薬物、糖アルコール造粒粒子、崩壊剤、必要に応じて他の添加成分、とを混合し、乾式打錠することを特徴とする、請求項１〜４に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は賦形剤の粉っぽい舌触りが改善された口腔内崩壊錠、さらに薬物、特にタンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力の低い薬物を錠剤中に多量含有した場合でも服用性が良好で、錠剤硬度と崩壊性に優れた口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、固形製剤を口中で崩壊させ、水を用いずに服用するタイプの内服固形製剤（以下口腔内崩壊錠と呼ぶ）が提案されている。口腔内崩壊錠は、通常、粉体原料を圧縮成形して得られ、口中に入れた後、唾液を固形製剤表面から浸透させ、粉体間の結合（凝集）を絶って崩壊させる。初期に、粗く噛み砕き、唾液の浸透を促進させる場合もある。
【０００３】
このような口腔内崩壊錠は、錠剤が崩壊した後、薬物粉末や賦形剤等の微粉末による舌触りが悪く、これを解決することが必要である。錠剤の舌触り改善の検討としては、特開平５−３１０５５８（特許文献１）に、マンニトール及び／または乳塘に低嵩比重のソルビトールを配合した固形製剤組成物が記載されている。特開２００３−９５９８２（特許文献２）には、打錠成形品の舌触り改善剤としてショ糖ベヘン酸エステルが提案されている。しかし、これらは錠剤中の薬物の含有量が低い場合は有効であるが、高含有とした場合は、その効果が必ずしも満足できるものではない。特に、タンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力の低い薬物を錠剤中に多量配合すると、崩壊時の舌の感触が悪い。
【０００４】
また、口腔内崩壊錠に求められる錠剤物性として重要なものに、製品強度を確保するための硬度と口腔内での崩壊性があげられる。しかし、これらの物性全てを満足させることは、一般的に困難である。即ち、硬度を高くすると咀嚼性や崩壊性を損ない、逆に咀嚼性を向上させるため硬度を調整すると、脆く割れやすい錠剤となってしまう。
【０００５】
上記課題を解決するため、特開平５−２７１０５４（特許文献３）では、湿らせた塘類と薬物と水を混合して打錠し、その後乾燥させて口腔内崩壊錠を得る方法が提案されている。しかし、上記方法は、乾燥工程を経なければならず、特別な設備が必要であり、さらに薬物によっては安定性に影響するなどの製造性に課題がある。特開平１０−１８２４３６（特許文献４）には、薬物、エリスリトール、結晶セルロース、崩壊剤を含有する、強度と崩壊性に優れた口腔内溶解型固形製剤が提案されている。特開平１０−２９８０６２（特許文献５）には、薬物、主賦形剤としてのマンニトール、結合性崩壊剤を含有する湿式造粒顆粒と崩壊剤とを混合して圧縮成形する口腔内溶解型錠剤が記載されている。特開２０００−２７３０３９（特許文献６）には、マンニトール、崩壊剤、セルロース類、滑沢剤、澱粉または乳糖、を含有する口腔内崩壊性組成物が記載されている。これらは、主に賦形剤の種類などを特定して解決していることが特徴であるが、錠剤中の薬物含量が少ない場合は効果があるものの、薬物含量が多くなると、効果が得られにくい。特に、タンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力の低い有効成分を錠剤中に多量配合すると、粒子同士の結合力がないために、適度の硬度と崩壊性を満足する錠剤を得るのは困難である。
【０００６】
１錠中の薬物量が少ないと、錠剤が大きくなったり服用個数が多くなるなど、口腔内崩壊錠としての服用性が悪くなる。従って、錠剤中の薬物含有量が高くても舌触りが良く、適度な強度と迅速な口腔内での崩壊性を有する口腔内崩壊錠が望まれていた。
【特許文献１】特開平５−３１０５５８
【特許文献２】特開２００３−９５９８２
【特許文献３】特開平５−２７１０５４
【特許文献４】特開平１０−１８２４３６
【特許文献５】特開平１０−２９８０６２
【特許文献６】特開２０００−２７３０３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、１回の服用錠剤総量を適正とするため薬物を比較的高含有とした場合においても、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を有する、舌触りが良好な口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。特に、タンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力が低い薬物を配合した口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは検討の結果、薬物粒子と糖アルコール造粒粒子と崩壊剤を圧縮成形することにより、薬物が高含有でも舌触りが良好な口腔内崩壊錠が得られることを知見した。さらに好ましくは、薬物と糖アルコールの双方を別々に水溶性セルロースを用いて造粒し、これらを他の任意成分と混合し、圧縮成形することによって、舌触り良く、錠剤物性も良好な口腔内崩壊錠が得られることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、
＜１＞
薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
＜２＞
（Ａ）薬物粒子：水溶性セルロース類＝１００：１〜１００：１２（質量比）である薬物造粒粒子Ａ、
（Ｂ）糖アルコール：結合剤＝１００：１〜１００：１２（質量比）である糖アルコール造粒粒子Ｂ、及び
（Ｃ）崩壊剤
を含有し、薬物造粒粒子Ａの含有量が２５〜６５質量％、かつ糖アルコール造粒粒子Ｂの含有量が３０〜７０質量％であることを特徴とする、＜１＞に記載の口腔内崩壊錠
＜３＞
薬物がタンニン酸ベルベリン、ロートエキス、ロートエキス散から選ばれる１種又は２種以上である、＜１＞〜＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞
崩壊剤がクロスポビドン及び／またはクロスカルメロースであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞
薬物、糖アルコール造粒粒子、崩壊剤、必要に応じて他の添加成分、とを混合し、乾式打錠することを特徴とする、＜１＞〜＜４＞に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
上記構成とすることにより、１錠中の薬物含有量を多くした場合でも錠剤硬度と口腔内での崩壊性に優れしかも舌触りが良い錠剤が得られるため、服用性が非常に良好な口腔内崩壊錠を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の口腔内崩壊錠に使用する薬物は特に制限はなく、粒子状の原料（薬物粒子：薬物単品、倍散された薬物粒子、担持粒子に担持された薬物粒子などの粒子状薬物）として使用することができる。薬物としては、タンニン酸ベルベリン、ロートエキス散、ロートエキス、アルジオキサ、塩化ベルベリン、次硝酸ビスマス、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェニレフリン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、ベラドンナ総アルカロイド、アスピリン、アセトアミノフェン、エタンザミド、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンNa、ロキソプロフェンNa、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、臭化水素酸デキストメトルファン、無水カフェイン、タンニン酸アルブミン、オオバク、ゲンオショウコウ、オウレン、センブリ、塩酸ロペラミド、銅クロロフィリンK、銅クロロフィリンK、アカメガシワ、カンゾウ、グリチルリチン酸及びその塩類、硫酸プソイドフェドリン、ベラドンナエキス等があげられる。
【００１１】
前記薬物の中でも、結合性が低い薬物であるタンニン酸ベルベリン、ロートエキス散、ロートエキスは、特に本発明の効果が明確に発揮されるため好ましい。タンニン酸ベルベリンは止瀉薬として知られており、腸内でベルベリンとタンニン酸に分解され、ベルベリンにはその部位でのチフス、赤痢、大腸菌に対する殺菌作用があり、タンニン酸には収れん防腐作用がある。ロートエキス散、ロートエキスは鎮痛鎮痙剤として知られており、胃痛、腹痛などに有功である。ロートエキス散はロートエキスをデンプンなどの担持体で倍散したものである。
【００１２】
前記薬物粒子は、好ましくは水溶性セルロース類を用いて造粒し、薬物造粒粒子Ａとする。水溶性セルロース類としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロ−ス等が挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが、硬度の観点から特に好ましい。必要に応じて、造粒補助剤として、デンプン又は乳糖などの造粒補助剤を添加してもよい。
【００１３】
薬物造粒粒子Ａ中の薬物粒子と水溶性セルロースの配合比は、質量比で１００／１〜１００／１２、好ましくは、１００／２〜１００／１０、特に好ましくは１００／４〜１００／８である。本発明の薬物としては、薬物を担持体で倍散したもの（ロートエキス散など）も含むが、薬物の有効含有量が、薬物造粒粒子Ａ中に少なくとも８質量％（以下、％と記す）以上であることが好ましく、より好ましくは２５％以上、さらに好ましくは３０％以上である。このような薬物造粒粒子Ａを使用することで、特に良好な結合性と口腔内崩壊性となり、かつ崩壊時の舌の感触が良好な口腔内崩壊錠が得られる。
【００１４】
薬物造粒粒子Ａは、例えば以下のように製造することができる。
流動層造粒により、薬物を流動させ水溶性高分子水溶液を噴霧し、乾燥する方法、撹拌造粒機により、撹拌中の薬物に水溶性高分子水溶液を含浸させ、流動層造粒機で乾燥する方法などがある。造粒法としては、このような湿式造粒が好ましい。
【００１５】
薬物造粒粒子Ａの含有量は、口腔内崩壊錠中、２５〜６５％、好ましくは２５〜６０％、より好ましくは３０〜６０％である。
【００１６】
本発明に用いる糖アルコール造粒粒子Ｂは、糖アルコールと結合剤とを含有する造粒粒子である。好ましくは、さらにデンプン及び／又は乳塘を添加する。
【００１７】
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、マルチトールなどが挙げられる。それぞれの中で１種又は２種以上を組み合わせても良い。前記の中で、エリスリトール、キシリトール、マンニトールが好ましい。
【００１８】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分α化デンプン等があげられるが、好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１９】
デンプン・乳糖は、糖アルコール粒子Ｂの造粒補助剤として効果があり、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、小麦デンプン、などがあげられ、好ましくはトウモロコシデンプンである。
【００２０】
糖アルコール造粒粒子Ｂ中の各成分の含有比は、好ましくは糖アルコール／結合剤（質量比）＝１００／１〜１００／１２、好ましくは１００／２〜１００／８、造粒補助剤を添加する場合は、糖アルコール／結合剤／造粒補助剤＝１００／（１〜１２）／（０．５〜４５）（質量比）とすることが好ましい。
【００２１】
糖アルコール造粒粒子Ｂは、例えば以下のように製造することができる。
流動層造粒により、糖アルコールを流動させ水溶性高分子水溶液を噴霧し、乾燥する方法、撹拌造粒機により、撹拌中の糖アルコールに水溶性高分子水溶液を含浸させ、流動層造粒機で乾燥する方法などがある。
造粒法として、このような湿式造粒が好ましい。
【００２２】
糖アルコール造粒粒子Ｂの配合量は、口腔内崩壊錠中、３０〜７０％、好ましくは３５〜７０％、より好ましくは３５〜６５％である。この範囲で、本発明の効果が良好となる。
【００２３】
本発明に用いる崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。それぞれの中で１種又は２種以上を組み合わせても良い。これらの崩壊剤の中で、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムが崩壊性の観点から好ましく、最も好ましいのはクロスポビドンである。
【００２４】
崩壊剤の配合量は、固形医薬製剤中、０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％、さらに好ましくは３〜６重量％である。この範囲で、特に口腔内での崩壊性、崩壊時の舌触りが良好である。
【００２５】
本発明の口腔内崩壊錠には、上記の他、矯味成分として、甘味剤、酸味剤、香味剤を配合することが好ましい。
【００２６】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられ、好ましくはアスパルテームである（配合量０．３〜２．５％）。酸味剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸などがあげられ、好ましくはクエン酸である（配合量０．１〜１．０％）。香味剤としては、メントール、カンフル、ボルネオール、リモネンなどのモノテルペン類、それらを含有する精油があげられ、好ましくは、メントール（精油としてはハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油など）、リモネン（オレンジ油など）である（配合量０．１〜２．５％）。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠には、上記の他、本発明を損なわない範囲で、他の任意成分（例えば、賦刑剤、滑沢剤、色素など）を配合することができる。
【００２８】
賦刑剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、乳糖、白糖、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、カオリン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠の製造は、例えば前記各成分を所定の割合で混合し、打錠して得ることができる。打錠には、一般に錠剤の成型に用いられる装置が用いられる。例えば、単発錠剤機（菊水製作所製など）、ロータリー式錠剤機（菊水製作所製など）などが用いられる。打錠の際の成型圧力は、成型物の硬度、口腔内の崩壊性から調整し設定することが好ましい。口腔内崩壊剤としての硬度と崩壊性を適度に調整するため、打錠圧力は、好ましくは４０〜３００ｋＮ、より好ましくは６０〜２００ｋＮ、さらに好ましくは１００〜１８０ｋＮとするとよい。
【００３０】
上記錠剤硬度は、２〜１０ｋｇ、特に４〜７ｋｇとすることが望ましい。錠剤硬度は、モンサント型の錠剤強度試験機を使用し、常法に従って測定することができる。また崩壊性は、錠剤を口腔内に入れて舌で継続的に転がし、錠剤が完全に崩壊するまでの時間が６０秒以内、さらに４５秒以内のものが好ましい。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例、および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
＜実施例１＞
実施例１のサンプル（口腔内崩壊錠）を以下のように製造した。
（薬物造粒粒子Ａの製造）ロートエキス散２ｋｇ、タンニン酸ベルベリン１ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース６％水溶液４ｋｇを加えて造粒し、薬物造粒粒子Ａを得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業(株)社製）を用いた。
（糖アルコール造粒粒子Ｂの製造）エリスリトール２．４ｋｇ、トウモロコシデンプン０．２ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース６％水溶液４ｋｇを加えて造粒し、糖アルコール造粒粒子Ｂを得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業(株)社製）を用いた。
（成形）薬物造粒粒子Ａ：９７２ｇ、糖アルコール造粒粒子Ｂ：８５２ｇ、クロスポビドン：９０ｇ、Ｌ−メントール：６ｇ、クエン酸：６ｇ、アスパルテーム：３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム：９ｇをＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）にて均一に混合した。前記混合物を、ロータリー式錠剤機（菊水製作所製）で打錠（打錠圧１５０ｋＮ）し、直径１５ｍｍ、厚さ４.８ｍｍの錠剤を得た。
実施例２〜５についても実施例１に準じて製造した。
比較例１は、実施例１の薬物粒子Ａとして、造粒しないものを使用した。
比較例２は、実施例１の糖アルコール粒子Ｂ中の糖アルコール、トウモロコシデンプンを造粒せず混合して使用した。
比較例３は、実施例１の成分のうち崩壊剤を配合せずに製造した。
比較例４は、全粉体成分を混合してヒドロキシプロピルセルロースで造粒し、単一の造粒粒子を打錠して製造した。
＜評価＞
（１）舌触り
成人男性３人、成人女性３人により、舌触りを評価した。錠剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊した後の粉っぽい舌触りを評価した。
<判定基準>１： 粉っぽさを非常に感じる
２： 粉っぽさを感じる
３： 粉っぽさを少し感じる
４： 粉っぽさを僅かに感じる
５： 粉っぽさを感じない
（２）錠剤硬度試験
硬度は、モンサント型の錠剤強度試験機を用いて、常法に従って測定した（ｎ＝２０）。
（３）口中崩壊試験
成人男性３人、成人女性３人により、口中崩壊性を評価した。錠剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するするまでの時間を測定した。
平均で４５秒より早く崩壊（又は溶解）した場合を○、４５〜６０秒以内に崩壊（又は溶解）した場合を△、６０秒で崩壊（又は溶解）しない場合を×とした。
【００３２】
【表１】
2005132788.tif 000002