(57)【要約】【課題】分解の酸性効果を制御できる生体吸収性医用器具を提供する。【解決手段】患者の体内の部位に配置され、患者の体内の部位のｐＨレベルを制御する医用器具（５０）が、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネント（８０，９０）又は変形例として、上記第１物質で作られた被着状態の被膜（７０）を有する。医用器具は、緩衝剤（９５）及び１以上の構造的コンポーネント又は変形例としてこれに被着された被膜に付着し又はこの中に含まれた状態で設けられた少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質を有する。上記第２物質は、緩衝剤を包封し、緩衝剤は、上記第１物質の加水分解に応答して上記第２物質から拡散する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内の部位に配置され、患者の体内の前記部位のｐＨレベルを制御する医用器具であって、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネントと、緩衝剤と、１以上の構造的コンポーネントに付着し又はその中に含有された状態で設けられる少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質とを有し、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、緩衝剤を包封し、緩衝剤は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする医用器具。
【請求項２】
患者の体内の部位に配置され、患者の体内の前記部位のｐＨレベルを制御する医用器具であって、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネントと、緩衝剤と、１以上の構造的コンポーネントに被着された被膜に付着し又はその中に含有された状態で設けられる少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質とを有し、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、緩衝剤を包封し、緩衝剤は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする医用器具。
【請求項３】
第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ホモポリマー、コポリマー又はポリマーの配合物のいずれかであるバルク侵食性ポリマーであることを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項４】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、表面侵食性ポリマーであることを特徴とする請求項３記載の医用器具。
【請求項５】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、バルク侵食性ポリマーであることを特徴とする請求項３記載の医用器具。
【請求項６】
バルク侵食性ポリマーは、ポリエステルであることを特徴とする請求項３記載の医用器具。
【請求項７】
ポリエステルは、ポリ−アルファ−ヒドロキシ酸基に属することを特徴とする請求項６記載の医用器具。
【請求項８】
ポリエステルは、脂肪族ポリエステルであることを特徴とする請求項７記載の医用器具。
【請求項９】
脂肪族ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ−ｐ−ジオキサノン及びポリトリメチレンカーボネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項８記載の医用器具。
【請求項１０】
バルク侵食性ポリマーは、ポリイミノカーボネート、燐含有ポリマー、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル及びポリエステルアミドから成る群から選択されたアミノ酸誘導ポリマーであることを特徴とする請求項３記載の医用器具。
【請求項１１】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ホモポリマー、コポリマー又はポリマーの配合物のいずれかであることを特徴とする請求項２記載の医用器具。
【請求項１２】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、タンパク質、水溶性ポリマー及びＰＥＧを主成分とするコポリマーから選択されたポリマーであることを特徴とする請求項１１記載の医用器具。
【請求項１３】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ミクロ粒子の形態をしていることを特徴とする請求項１２記載の医用器具。
【請求項１４】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ナノ粒子の形態をしていることを特徴とする請求項１３記載の医用器具。
【請求項１５】
少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質で包封された薬剤を更に有することを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項１６】
第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質に含まれる薬剤を更に有することを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項１７】
緩衝剤は、カルシウムヒドロキシアパタイト、炭酸ガス飽和アパタイト、燐酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、燐酸カルシウム、炭酸ガス飽和燐酸カルシウム、水酸化マグネシウム、アミンモノマー及び乳酸デヒドロゲナーゼから成る群から選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項１８】
緩衝剤は、ｐＨ＜７．４で少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項１９】
緩衝剤は、約３〜約６のｐＨで少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする請求項１８記載の医用器具。
【請求項２０】
緩衝剤は、約５のｐＨで少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする請求項１９記載の医用器具。
【請求項２１】
緩衝剤は、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散した後、前記部位のところのｐＨを上げることを特徴とする請求項１８記載の医用器具。
【請求項２２】
緩衝剤は、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散した後、前記部位のところのｐＨを約７．４に上げることを特徴とする請求項２１記載の医用器具。
【請求項２３】
前記医用器具は、ステントであることを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項２４】
前記医用器具は、弁であることを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【請求項２５】
医用器具は、クランプ、スクリュ、プレート、クリップ、ステープル、フック、ボタン、スナップ、プロテーゼ、グラフト、注入可能なポリマー、椎間板、繋留器具、縫合糸アンカー、中隔閉塞器具、注入可能な欠損部充填材、予備成形欠損部充填材、骨ろう、軟骨置換材、脊柱固定器械、薬剤投与器具及びフォームから成る群から選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の医用器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に植え込み可能な医用器具に関し、特に、分解の酸性効果を制御する自己調節システム（自己調節系）であることが可能な新規且つ有用な生体吸収性医用器具に関する。加うるに、本発明は、特に、分解の酸性効果を制御することができる血管又は心臓血管用途の生体吸収性医用器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体吸収性インプラントは典型的には、ポリマー材料、例えばラクトンを主成分とするポリエステルで作られている。これらバルク侵食性材料は、化学的加水分解に起因して経時的に分解して水溶性の低分子量フラグメントを生じさせる。次に、これらフラグメントは、酵素の攻撃を受けて低分子量メタボライト（代謝物質）を生じさせる。ポリマーバックボーンの分解中に生成した酸性フラグメントは、局部的な組織の炎症を生じさせることが分かっている。炎症は、血管系中にも観察され、炎症の程度は、酸のｐＨで決まり、この酸のｐＨは、分解中に生じた酸の種類及び量で決まる。この炎症は、一般に表面侵食により分解するポリマー（例えば、ポリオルトエステルやポリ無水物）では観察されない。というのは、所与の時点で放出される酸の量は、組織炎症を引き起こすには少ないからである。
【０００３】
さらに、生体吸収性インプラントの分野における過去の研究の大部分は、整形外科分野、例えば、骨中の内部固定器具として生体吸収性インプラントを用いることに向けられていた。かくして、この技術動向は特に、再吸収性であって組織との適合性があるバイオポリマー（生体高分子）を用いることによる損傷した骨の修復のための内部固定器具に向いている。バイオポリマー、例えばポリグリコール酸［ＰＧＡ］、ポリラクチド［ＰＬＡ］及び乳酸及びグリコール酸のコポリマー、［ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）又はＰＬＧＡ］が、手術に続き骨を互いに保持し又は骨折した骨を修復するための内部固定器具、例えばスクリュ、ピンやロッドの製造に用いられている。また、他のポリマー、例えばポリジオキサノンは、外科用内部固定器具の製造に使用できると考えられている。しかしながら、これらバイオポリマーから作られた再吸収性インプラントに対する組織応答は、一律に許容できる訳ではないことが観察された（ボストマン（Bostman）著，「ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ジョイント・サージャリイ（J. Bone and Joint Surg.）」，第７３号，１９９１年，ｐ．１４８〜１５３）。
【０００４】
これらバイオポリマーを主成分とする成形外科用インプラントに対する組織応答は、かなり記録に残されている。最新の無菌炎症性異物応答（無菌性膿瘍）が、これらポリマーで修復した骨折のうち約８％で報告されている（ボストマン（Bostman）著，上掲）。金属ＡＳＩＦスクリュ及びプレート又はＰＬＧＡのロッドによる足関節のくるぶし骨折の５６例の観血的整復及び内部固定についての無作為化研究では、ポリマーロッドで固定された外傷の手術後、無菌炎症性創洞の２つのケースが３〜４ヶ月で観察された（ロッカネン（Rokkanen）他著，「ランセット１（Lancet 1）」，１９８５年，ｐ．１４２２〜１４２５；ボストマン（Bostman）他著，「ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ジョイント・サージャリイ（J. Bone and Joint Surg.）」，第６９−Ｂ（４）号，１９８７年，ｐ．６１５〜６１９）。
【０００５】
他の整形外科研究も又、ＰＧＡ又はＰＬＧＡ成形外科用固定器具の植え込み後における炎症反応を記録に残している。この反応で苦しむ患者の割合は、４．６〜２２．５％である（ボストマン（Bostman）他著，「クリニカル・オルソピディックス（Clin. Orthop.）」，第２３８号，１９８９年，ｐ．１９５〜２０３；ボストマン（Bostman）他著，「インターナショナル・オルソピディックス（Internat. Orthop.）」，第１４号，１９９０年，ｐ．１〜８；ヒルベンサロ（Hirvensalo）他著，「アクタ・オルソピディカ・スカンジナビカ，スプレメンタム（Acta Orthop. Scandinavica, Supplementum）」，第２２７号，１９８８年，ｐ．７８〜７９；ホフマン（Hoffman）他著，「ウンフォールヒルールジー（Unfallchirurgie）」，第９２号，１９８９年，ｐ．４３０〜４３４；パルティオ（Partio）他著，「アクタ・オルソピディカ・スカンジナビカ，スプレメンタム（Acta Orthop. Scandinavica, Supplementum）」，第２３７号，１９９０年，ｐ．４３〜４４；ボストマン（Bostman）他著，「インターナショナル・オルソピディックス（Internat. Orthop.）」，第１４号，１９９０年，ｐ．１〜８）。
【０００６】
さらに、炎症反応は、ポリグリコリドポリマーで作られた整形外科インプラントには限定されない。ポリラクチドで作られた内部固定器具も又、炎症反応を呈することが観察されている。アイテンミュラー等（Eitenmuller）の報告によれば、足関節の骨折を吸収性プレート及びポリラクチドのスクリュで治療した１９人の患者のうち９人（４７．７％）が、炎症反応を起こした（Ｊ．アイテンミュラー（J. Eitenmuller），Ａ．デービッド（A. David），Ａ．ポモナー（A. Pomoner），Ｇ．ミュヒャー（G. Muhyr）論文，「ディ・フェアゾルグング・フォン・シュプルングゲレンルツフラクトゥレン・ウンター・フェアヴェンドゥング・フォン・プラッテン・ウント・シュラオベン・アウス・レゾルブセルバレム・ポリマーマテリアル（Die Versorgung von Sprunggelenlzsfrakturen unter Verwendung von Platten und Schrauben aus resorbserbarem Polymermaterial）」，ヤーレスタグング・デア・ドイッチェン・ゲセルシャフト・フューア・ウンフォールハイルクンデ（Jahrestagung der Deutschen Gesellshaft fur Unfallheilkunde），（ベルリン）にて発表，１９８９年１１月２２日）。
【０００７】
加うるに、ｐＨ変化並びに重量損失及びラクチドとグリコリドの比が８５：１５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）で作られた成形外科用スクリュからの乳酸の外観をモニタするためにin vitro研究が行なわれた（ファート（Vert）他著，「ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（J. Controlled Release）」，第１６号，１９９１年，ｐ．１５〜２６）。約２週間の導入期間が、培地ｐＨの相当な変化又は重量損失が生じる前に観察された。この期間は、整形外科医によって指摘された７〜１２週間の導入期間に相当している。しかしながら、炎症源を緩和するための手立ては行なわれなかった。
【０００８】
整形外科インプラントを必要とする１つの公知のin vitro研究が、「ジャーナル・オブ・バイオメディカル・マテリアルズ・リサーチ（アプライド・バイオマテリアルズ）（J. Biomed Mater Res (Appl Biomater)）」，第３８号，１９９７年，ｐ．１０５〜１１４に記載され、分解中のポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）ポリマーの付近におけるｐＨの減少がＰＬＡ−ＰＧＡ整形外科インプラント内の塩基性塩の導入により相殺できるかどうかを検査するために実施された。これの示唆するところによれば、かかるｐＨの減少が結果的に悪影響を生じ、これは、ＰＬＡ及びＰＧＡポリマーについて最近取り上げられた生体適合性に関する問題の原因である場合があった。したがって、この研究を行なってその結果の示すところによれば、この研究で調査された３つ全ての塩は、コポリマーの酸性分解生成物に起因してｐＨの減少を制御する上でうまくいった。対照群についての検査培地のｐＨは、９週間目に３．０の値に下がった。炭酸カルシウムを含むインプラントは、ｐＨ値を分解プロセス全体を通じて７．４〜６．３に維持した。カルシウムヒドロキシアパタイト及び炭酸水素ナトリウムを含むインプラントは、ｐＨ値を、それぞれ６．９〜４．３及び８．２〜４．５に制御した。３週間目に、炭酸カルシウム又は炭酸水素ナトリウムを含有したインプラントの顕著な膨潤が、対照整形外科インプラントに対して観察された。整形外科インプラントの分子量及び質量変化は、９週間目にはそれほどの違いを示さなかった。かくして、このin vitro研究からの結果の示すところによれば、ＰＬＡ−ＰＧＡ整形外科インプラントの付近のｐＨの著しい減少は、塩基性塩を整形外科インプラントそれ自体に混入することにより回避できた。
【非特許文献１】ボストマン（Bostman）著，「ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ジョイント・サージャリイ（J. Bone and Joint Surg.）」，第７３号，１９９１年，ｐ．１４８〜１５３
【非特許文献２】ロッカネン（Rokkanen）他著，「ランセット１（Lancet 1）」，１９８５年，ｐ．１４２２〜１４２５
【非特許文献３】ボストマン（Bostman）他著，「ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ジョイント・サージャリイ（J. Bone and Joint Surg.）」，第６９−Ｂ（４）号，１９８７年，ｐ．６１５〜６１９
【非特許文献４】ボストマン（Bostman）他著，「クリニカル・オルソピディックス（Clin. Orthop.）」，第２３８号，１９８９年，ｐ．１９５〜２０３
【非特許文献５】ボストマン（Bostman）他著，「インターナショナル・オルソピディックス（Internat. Orthop.）」，第１４号，１９９０年，ｐ．１〜８
【非特許文献６】ヒルベンサロ（Hirvensalo）他著，「アクタ・オルソピディカ・スカンジナビカ，スプレメンタム（Acta Orthop. Scandinavica, Supplementum）」，第２２７号，１９８８年，ｐ．７８〜７９
【非特許文献７】ホフマン（Hoffman）他著，「ウンフォールヒルールジー（Unfallchirurgie）」，第９２号，１９８９年，ｐ．４３０〜４３４
【非特許文献８】パルティオ（Partio）他著，「アクタ・オルソピディカ・スカンジナビカ，スプレメンタム（Acta Orthop. Scandinavica, Supplementum）」，第２３７号，１９９０年，ｐ．４３〜４４
【非特許文献９】Ｊ．アイテンミュラー（J. Eitenmuller），Ａ．デービッド（A. David），Ａ．ポモナー（A. Pomoner），Ｇ．ミュヒャー（G. Muhyr）論文，「ディ・フェアゾルグング・フォン・シュプルングゲレンルツフラクトゥレン・ウンター・フェアヴェンドゥング・フォン・プラッテン・ウント・シュラオベン・アウス・レゾルブセルバレム・ポリマーマテリアル（Die Versorgung von Sprunggelenlzsfrakturen unter Verwendung von Platten und Schrauben aus resorbserbarem Polymermaterial）」，ヤーレスタグング・デア・ドイッチェン・ゲセルシャフト・フューア・ウンフォールハイルクンデ（Jahrestagung der Deutschen Gesellshaft fur Unfallheilkunde），１９８９年１１月２２日ベルリン（Berlin）にて発表
【非特許文献１０】ファート（Vert）他著，「ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（J. Controlled Release）」，第１６号，１９９１年，ｐ．１５〜２６
【非特許文献１１】「ジャーナル・オブ・バイオメディカル・マテリアルズ・リサーチ（アプライド・バイオマテリアルズ）（J. Biomed Mater Res (Appl Biomater)）」，第３８号，１９９７年，ｐ．１０５〜１１４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
今日まで、分解の酸性効果を制御する自己調節システムであることができる公知の生体吸収性医用器具は存在しない。加うるに、今日まで、分解の酸性効果を制御できる血管又は心臓血管用途の公知の生体吸収性医用器具は存在しない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、体内に配置され又は植え込まれる医用器具に関し、かかる医用器具としては、血管、例えば動脈又は静脈、或いは管又は器官、例えば心臓内に配置される医用器具が挙げられる。特に、本発明は、炎症及び炎症の効果を抑制するのに役立ち、或る実施形態では、治療薬を効果的に送り出す生分解性及び／又は生体吸収性材料で作られ又はかかる生分解性及び／又は生体吸収性物質で被覆された医用器具である。
【００１１】
本発明は、患者の体内に配置可能又は植え込み可能な生分解性及び／又は生体吸収性医用器具であり、医用器具は、分解の酸性効果を制御する自己調節システムである。加うるに、本発明の生分解性及び／又は生体吸収性医用器具は、血管又は管、特に血管系、例えば動脈又は静脈内に配置されると共に器官、特に心臓の一部に付着して配置され、この中に配置され又はこれに取り込まれた状態で配置されるよう設計された器具であり、分解の酸性効果を制御することができる。本発明は、更に具体的には、血管又は心臓血管内用途の器具、例えばステント又は弁である医用器具であって、分解の酸性効果を制御することができる。
【００１２】
幾つかの実施形態では、本発明は、患者の体内の部位に配置され、患者の体内の前記部位のところのｐＨレベルを制御する医用器具であって、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネント、又は変形例として生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた被膜が被着されている１以上の構造的コンポーネントを有する医用器具である。この医用器具は、緩衝剤及び１以上の構造的コンポーネントに付着し又はこの中に含有され、或いは変形例として、１以上の構造的コンポーネントに被着された被膜に付着し又はこの中に含有された状態で設けられる少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質を更に有する。少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、緩衝剤を包封又はカプセル封入し、緩衝剤は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散する。加うるに、医用器具は、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質により包封され又は第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質に含まれた薬剤を有するのがよい。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、患者の体内の部位に配置され、患者の体内の前記部位のｐＨレベルを制御する血管又は心臓血管内医用器具であり、かかる医用器具は、生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネント又は変形例として生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた被着状態の被膜を有する。緩衝剤は、生分解性及び／又は生体吸収性物質に付着し又はこの中に含有された状態で設けられ、緩衝剤は、生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散する。加うるに、血管又は心臓血管内医用器具は、生分解性及び／又は生体吸収性物質に含まれる薬剤を有するのがよい。血管又は心臓血管内医用器具は又、ステント又は弁であるのがよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、患者の体内に配置可能又は植え込み可能な生分解性及び／又は生体吸収性の医用器具であり、これは分解の酸性効果を制御する自己調節システムである。本発明の医用器具は、炎症及び炎症の効果を抑制するのに役立つ。また、本発明の医用器具では、緩衝剤が、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質によって包封され、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散するようになっているので、治療効果が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の新規な特徴は、特許請求の範囲に具体的に記載されている。しかしながら、本発明それ自体は、構成及び使用方法の両方に関し、その別の目的及び利点と共に、添付の図面を参照して以下の詳細な説明を読むと理解できよう。
【００１６】
本発明は、体内に配置され又は植え込まれる医用器具に関し、かかる医用器具としては、血管、例えば動脈又は静脈、或いは管又は器官、例えば心臓内に配置される医用器具が挙げられる。特に、本発明は、炎症及び炎症の効果を抑制するのに役立ち、或る実施形態では、治療薬を効果的に送り出す生分解性及び／又は生体吸収性材料で作られ又はかかる生分解性及び／又は生体吸収性物質で被覆された医用器具である。
【００１７】
本明細書で用いる「生分解性」、「分解性」、「分解」、「分解した」、「生体侵食性」、「侵食性」又は「侵食」という用語は、互いに区別無く用いられ、経時的に、例えば数日、数週間、数ヶ月又は数年で生成物、副生物、成分又は小成分の状態に分解し又は分割する物質又は成分の分解又は感受性として定義される。
【００１８】
本明細書で用いる「生体吸収性」、「吸収性」、「再吸収性」、「生体再吸収性」という用語は、互いに区別無く用いられ、代謝及び／又は排泄による分解生成物のうちの任意の生物学的放出として定義される。
【００１９】
本明細書で用いる「緩衝剤」、「緩衝化合物」、「バッファ」、「中和剤」、「中和化合物」、「中和化剤」又は「中和化化合物」という用語は、互いに区別無く用いられ、酸又は塩基への暴露時に医用器具又は医用器具の局部又はその環境の近くのｐＨの変化速度を制限し又は加減する任意の物質、作用剤、化合物又は物体と定義される。
【００２０】
本明細書で用いる「酸」、「酸成分」、「酸生成物」、「酸副生物」、「酸性」、「酸性生成物」、「酸性成分」又は「酸性副生物」という用語は、互いに区別無く用いられ、７以下のｐＨで水溶液又は水性環境を生じさせる任意の生成物と定義される。
【００２１】
本明細書で用いる「複合材」、「生分解性物質」、「生分解性ポリマー」、「生体吸収性物質」、「生体吸収性ポリマー」、「生分解性及び／又は生体吸収性物質」又は「生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー」という用語は、互いに区別無く用いられ、体内で生分解性又は生体吸収性である任意のポリマー物質と定義される。
【００２２】
本明細書で用いる「作用剤」、「治療薬」、「活性剤」、「薬剤」、「活性薬剤」及び「製剤」は、本明細書においては互いに区別無く用いられ、或る治療効果、場合によっては有益な効果をもたらす作用剤、薬剤、化合物、物質又はこれらの混合物の組成物を構成している。これとしては、農薬、除草剤、殺生剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺かび剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物成長促進剤、植物成長抑制剤、防腐剤、抗防腐剤、消毒薬、滅菌剤、触媒、化学的作用物質、発酵剤、食品、食品サプリメント、栄養素、化粧品、医薬品、ビタミン、不妊剤、受精抑制剤、受精促進剤、微生物アテニュエーター及び使用環境に有利な他の作用剤が挙げられる。本明細書で用いる用語としては、動物に局所的又は全身性の１又は複数の効果を生じさせる生理学的又は薬理学的に活性な物質を含み、かかる物質としては、温血哺乳動物、ヒト及び霊長類、鳥類、家禽又は家畜、例えばネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタ、実験動物、例えばマウス、ラット及びモルモット、魚、爬虫類、動物園及び野生の動物等が挙げられる。送り出すことができる活性薬剤としては、無機化合物及び有機化合物、かかる化合物としては、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作用性レセプタ、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、接合部、神経効果器接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、局所ホルモン系、消化系、排出系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬剤が挙げられるが、これらには限定されない。適当な作用剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、ポリサッカリド、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、睡眠薬、鎮静薬、精神賦活剤（psychic energizers）、精神安定剤、抗けいれん薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン薬、鎮痛剤、抗炎症剤、局所麻酔薬、筋肉収縮剤（muscle contractants）、血圧薬剤、スタチンを含むコレステロール降下剤、抗菌剤、抗マラリア薬、避妊薬、交感神経興奮薬、ポリペプチド及び生理学的な効果を誘発できるタンパク質を含むホルモン剤、利尿剤、脂質調整剤、抗アンドロゲン剤、駆虫剤、腫瘍剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、栄養剤、サプリメント、成長サプリメント、脂肪、眼病薬、抗腸炎剤、電解質、診断薬から選択されたものであるのがよい。
【００２３】
本発明で有用な治療薬又は薬剤９９の例としては、プロクロルペラジンエディシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテロノール（isoproteronol sulfate）、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート（theophylline cholinate）、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チェチルぺラジン、アニシンジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルオロ燐酸、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメサイアザイド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナクリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィキサゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン及びその誘導体、例えばベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−ベータ−エストラジオール（17-.beta.-estradiol）、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールメチルエーテル、プレドニゾロン、１７−ベータ−酢酸ヒドロキシプロゲステロン（17-.beta.-hydroxyprogesterone acetate）、１９−ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（norethiederone）、プロゲステロン、ノルゲステロン（norgesterone）、ノルエチノドレル、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビンカミン（vincamine）、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル（captropril）、マンドール（mandol）、クアンベンズ（quanbenz）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン（fluprofen）、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナミック（mefenamic）、フルフェナミック（flufenamic）、ジフュニナル（difuninal）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、ティアパミル（tiapamil）、ガロパミル（gallopamil）、アムロジピン、ミオフラジン（mioflazine）、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル（ramipril）、エナラプリラート、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール（tetratolol）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、イミプラミンが挙げられる。別の例は、タンパク質及びペプチドであり、かかるタンパク質及びペプチドとしては、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、脳下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシのソマトロピン、ブタのソマトロピン、オキシトシン、バゾプレシン、プロラクチン、成長ホルモン抑制ホルモン、リプレシン、パンクレオチミン、黄体ホルモン、ＬＨＲＨ、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、受精抑制剤、例えばプロスタグランジン、受精促進剤、成長因子、ヒトの膵臓ホルモン放出因子が挙げられるが、これらには限定されない。
【００２４】
さらに、医用器具５０に有用な薬剤又は治療薬９９としては、天然生成物、例えば、ビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィルロトキシン（epidipodophyllotoxins）（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン）、アントラサイクリン、マイトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、例えばＧ（ＧＰ）ＩＩbＩＩＩa阻害薬、ビトロネクチン受容体拮抗剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及びその類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン（ethylenimines）、メチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸ブスルファンアルキル（  alkyl sulfonates-busulfan）、ニルトソウレア（nirtosoureas）（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン（trazenes）−デカルバジン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクシウリジン、シタラビン）、プリン類似体及び関連の阻害薬（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）、プラチナ配位化合物（錯体）（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモン（即ち、エストロゲン）、抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンの他の阻害薬）、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル（clopidogrel）、アブシキシマブ（abciximab）、抗遊走性薬、抗分泌性薬（ブレベルディン（breveldin）、抗炎症薬、例えば副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルフレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、即ちアスピリン、パラアミノフェノール誘導体、即ちアセトミノフェン（acetominophen）、インドール、インデン酢酸（indene acetic acids）（インドメタシン、スリンダク、エトダラック（etodalac））、ヘテロアリール酢酸（heteroaryl acetic acids）（トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、エノール酸（enolic acids）（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル（mycophenolate mofetil））、血管形成剤、例えば、血管内皮成長因子���ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポイエチン、アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体、アンチセンスオリギオヌクレオチド（anti-sense oligionucleotides）及びこれらの混合物、細胞周期阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害薬、化学製剤、生体分子、核酸、例えばＤＮＡ及びＲＮＡ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質又はこれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
「作用剤」、「治療薬」、「活性剤」、「薬剤」、「活性薬剤」及び「医薬品」は、全ての誘導体、類似体及びその塩を含み、２以上のかかる作用剤、治療薬、活性剤、薬剤、活性薬剤又は医薬品の使用を排除するものではないことは理解されるべきである。
【００２６】
次に図１を参照すると、本発明は、患者の体内に配置され又は植え込まれる全体を符号５０で示した生分解性及び／又は生体吸収性医用器具であり、医用器具５０は、分解の酸性効果を制御する自己調節システムである。加うるに、本発明の生分解性及び／又は生体吸収性医用器具５０は、血管又は管、特に血管系、例えば動脈又は静脈内に配置されると共に器官及び特に心臓の一部に付着して配置され、この中に配置され又はこれに取り込まれた状態で配置されるよう設計された器具であり、分解の酸性効果を制御することができる。本発明は、更に具体的には、血管又は心臓血管内用途の器具、例えばステント又は弁である医用器具５０であって、分解の酸性効果を制御することができる。
【００２７】
医用器具５０は、任意特定の形態には限定されないが、本発明の或る特定の実施形態では、医用器具５０は、実質的に円筒形の形をしていると共にその長手方向軸線に沿って実質的に中空であり、その円筒形の形の各端部のところで開口端部として終端している。したがって、上述したような本発明の医用器具５０の形態は、心臓血管疾患、例えば狭窄、アテローム硬化症、易損性プラーク又は虚血性心臓病の治療のために血管内に配置されるステント又は弁、例えば血液の流れを調整する心臓弁として最適である。
【００２８】
医用器具５０は、第１の生体吸収性物質８０で作られ又は第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０で被覆されたフープ、ループ、フレキシブルリンク又はブリッジ、或いは延長部（図示せず）を任意的に含み、即ち第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０を備えた被膜７０として役立つ構造体、特徴部及びコンポーネント７０を有する。
【００２９】
医用器具５０は、医用器具５０に用いられる任意の生分解性及び／又は生体吸収性物質の分解又は侵食、例えば、分解生成物及びこれから生じる酸、或いは生分解性及び／又は生体吸収性物質の分解により生じる任意の酸性副生物からの望ましくない効果を制御する選択的機構を有する自己調節生分解性及び／又は生体吸収性システムである。
【００３０】
第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０は、医用器具５０の構造的特徴７０、例えば、ステント５０のフープ、ループ、フレキシブルリンク又はブリッジ、或いは延長部、もしくは、心臓弁５０の外被、フラップ又は他のコンポーネント７０の基材として用いられる。被膜７０として利用される場合、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０は、医用器具又はステント５０の構造的特徴、例えばステント５０のフープ、ループ、フレキシブルリンク、ブリッジ又は延長部、或いは心臓弁５０の外被、フラップ又は他のコンポーネント上に被着される被覆材料７０として用いられる。
【００３１】
第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０は、バルク侵食性ポリマー（ホモポリマー、コポリマー又はポリマーの配合物）、例えばポリ−アルファ−ヒドロキシ酸基に属するポリエステルのうちの任意の１つである。かかるポリエステルとしては、脂肪族ポリエステル、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ−ｐ−ジオキサノン及びポリトリメチレンカーボネート並びにこれらのコポリマー及び配合物が挙げられる。第１の生体吸収性物質として有用な他のポリマーとしては、アミノ酸誘導ポリマー［例えば、ポリイミノカーボネート］、燐含有ポリマー［例えば、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル］及びポリエステルアミドが挙げられる。
【００３２】
第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０の加水分解速度は、バルク侵食性ポリマーを調製するために用いられたモノマーの種類で決まる。例えば、吸収時間（分解を完了し又は完全に分解するまでに要する時間）は、以下のように推定され、即ち、ポリカプロラクトン及びポリトリメチレンカーボネートは３年以上を要し、ポリ乳酸は約２年かかり、ポリジオキサノンは約７ヶ月かかり、ポリグリコール酸は約３ヶ月かかる。
【００３３】
モノマーから調製されたコポリマー、例えばポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コ−カプロラクトン）及びポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）の吸収速度は、モノマーのモル量で決まる。ポリマーの分解は、加水分解によるものであり、副生物は典型的には、ポリマー［例えば、ポリ乳酸からの乳酸、ポリグリコール酸からのグリコール酸］を調製するために用いられる水溶性フラグメント、例えばモノマーであり、かかるポリマーは、酵素の攻撃により代謝され、次にクレブスのサイクルに入り、そして二酸化炭素及び水として排出される。ｐＨの値は、酸の種類及び量に基づいて様々であってよい。ポリマー８０の吸収がゆっくりと生じると、ｐＨ値は、高くなる。というのは、酸の量が少ないからであり、又その逆の関係が成り立つ。例えば、所与の時間における多量の乳酸のｐＨは、２〜４の場合がある。
【００３４】
図１〜図４に示すように、第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０は、緩衝剤又は中和剤９５（実線の菱形によって表されている）を包封（カプセル封入）する（球から取った断面スライスとして示されている）ために用いられる。図２〜図４に最もよく示されているように、第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０の分解及び酸性環境、或いは第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０の分解からの副生物により生じる酸性又は炎症性効果（又は副生物の特性）に反応する表面侵食性ポリマー又はバルク侵食性ポリマーのいずれかである。第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０は、酸によって容易に分解され、ポリサッカリド（例えば、セルロース及びこれらの誘導体、スターチ（デンプン）及びこれらの誘導体、キチン、チトサン等）、タンパク質及びポリペプチド（例えば、コラーゲン）、水溶性ポリマー、ＰＥＧを主成分とするコポリマー、ポリオルトエステル等を含むポリマーの族から選択されたホモポリマー又はコポリマー、或いはポリマーの配合物である。
【００３５】
したがって、第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０は、緩衝剤９５をその保護環境又は包封状態から放出する選択的機構又はトリガ機構として働く。かくして、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０の炎症及び分解副生物により生じる酸性環境により、第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０の分解が引き起こされ又はトリガされ、それにより緩衝剤９５が医用器具５０の局所領域又は局所環境中へ放出されて組織に対する望ましくない効果（例えば、炎症効果）を相殺し又は医用器具５０の近くの物質又は材料に対する望ましくない効果を相殺する。かくして、第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０（本発明の幾つかの実施形態では緩衝剤９５を包封するミクロ粒子又はナノ粒子として）医用器具５０のところの局所酸性環境を調節し又は制御する。第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０の分解により生じる成分又は副生物は、これらの副生物として、ポリサッカリドから調製されている場合、低分子量サッカリドユニットを生じさせ、タンパク質から調製されている場合、アミノ酸を生じさせる。
【００３６】
緩衝剤９５（図２及び図３）又は緩衝剤９５及び薬剤９９（図４）（実線の円形の形で表されている）の包封材は、医用器具５０の物理的特性に悪影響を及ぼさないミクロ粒子又はナノ粒子の形態をしているのがよい。本発明の一実施形態は、緩衝剤９５又は緩衝剤９５及び薬剤９９（図４）を第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０内に包封し、この分解速度は、第１のポリマー８０の加水分解又は分解速度で決まり、或いは局所環境中の酸性度のレベル又は酸のレベルで決まる。第１のポリマー８０が劣化して酸を放出すると、第２のポリマー９０は劣化して緩衝剤９５（及び図４の実施形態では薬剤９９）を放出して第１のポリマー８０から生じた酸のｐＨを相殺する。
【００３７】
種々の緩衝剤９５、例えば無機塩基性充填剤を用いることができる。これら塩基性化合物の幾つかの例としては、カルシウムヒドロキシアパタイト、炭酸ガス飽和アパタイト、燐酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、炭酸ガス飽和燐酸カルシウム及び水酸化マグネシウムが挙げられる。また、酸性／塩基性滴定化合物（アミンモノマー）及びラクテートデヒドロゲナーゼ（これは、ラクテートをピルビン酸に変換し、このピルビン酸は、糖分解の最終生成物でありクエン酸回路又はサイクルの開始成分である）を緩衝剤９５として用いることもできる。
【００３８】
無機充填剤９５は、酸と反応し、酸を中和し、この酸は、ポリマー、例えば第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０及び第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０の吸収中に生じる。したがって、これら無機充填剤は、緩衝剤として挙動し、即時環境中の酸の成分が約５〜約７、より好ましくは約６〜約７．４のｐＨに維持されるのを阻止する。無機充填剤又は緩衝剤９５の総量は、吸収プロセス中に生じる酸の総量を中和するのに十分であることが必要である。例えば、１モルの炭酸カルシウムは、２モルの乳酸と反応するのに必要である（以下参照）。
【００３９】
ＣａＣＯ3（solid）＋２ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ（aqueous）⇒
Ｃａ2+（aq）＋Ｈ2Ｏ＋ＣＯ2（aq）＋２ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯ−（aq）
【００４０】
さらに、本発明の自己調節システム５０は、緩衝剤９５と医用器具５０から放出される（第１の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０及び該当する場合には第２の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー９０の分解に起因する）酸の総量との間の化学量論的バランスをもたらす。さらに、医用器具５０を自己調節システムの良好な制御が得られるよう緩衝剤の一様な又は優先的な分布（例えば、層）を可能にするような仕方で作るのがよい。
【００４１】
本発明の医用器具５０によって得られる自己調節システムの時間の関数としてのｐＨ制御及び調整の典型的なグラフ図が図７に示されている。約７の理想的なｐＨ（通常の血液のｐＨは、約７．４である）が好ましい。というのは、これは中性であり、組織の炎症（水平の破線で示されている）を引き起こさないからである。ｐＨがポリマー８０のポリマー分解から放出される酸に起因して減少し始めると（例えば、本発明の一実施形態では、約４のｐＨ）、緩衝剤９５が放出され、ｐＨを上昇させて７に戻し、好ましくは約７．４に戻す。緩衝剤を放出するためのトリガ（トリガ時間Ｔt）は、別のｐＨ（例えば、本発明の他の実施形態では、約３〜約６のｐＨ）の状態にあるのがよく、従って任意の時点において、システム５０のｐＨは、炎症を引き起こし又は誘発するに十分なレベルまで決して下がることはない。
【００４２】
図７に最もよく示されているように、本発明の医用器具５０に原因する生分解性作用及び効果を示すためにグラフが用いられている。特に、図７は、患者の体内への医用器具５０（図１）の配置又は植え込み後、例えば、ステント５０が本発明に従って血管内に配備された後、医用器具５０の劣化に基づく経時的なｐＨレベルを示している。
【００４３】
理想的には、中性レベルのｐＨ、即ち約７のｐＨ（通常の血液のｐＨは、約７．４である）（水平の破線で表されている）を維持し又は治療されるべき組織中の医用器具５０の配置に先立ってｐＨレベルがどんなものであるにせよこれを維持することが望ましい。第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０が経時的に分解すると、酸性副生物が生じ、その結果生じる炎症が、低いｐＨを表す（医用器具５０の局所中における酸性環境の増大）を表す経時的に下降する実線により指示されているように結果として生じることが知られており、包封材９０（図１、図２、図３及び図４）は、酸加水分解によりトリガ時間Ｔtで加水分解し、そして緩衝剤９５を医用器具５０周りの局所環境中へ放出することになる。
【００４４】
かくして、本発明は、生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０，９０（図１、図２、図３及び図４）により引き起こされる炎症を制御し又は減少させる自己調節性システムである医用器具５０であり、かかる生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０，９０は、それぞれバルク侵食及び表面侵食により分解し、血管系中に植え込まれ又は配備される金属ステント５０のための被膜７０及び生分解性及び／又は生体吸収性ポリマーステント５０（全体が生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られているステント）として使用できる。包封材は、医用器具の物理的特性に悪影響を及ぼさないミクロ粒子又はナノ粒子であるのがよい。一実施形態は、緩衝剤を第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質内に包封し、この分解速度は、第１のポリマーの加水分解又は分解速度で決まり、或いは酸性度のレベルで決まる。第１のポリマーが劣化して酸を放出すると、第２のポリマーは劣化して緩衝剤を放出して第１のポリマーから生じた酸のｐＨを相殺する。ｐＨ制御及び調整の典型的なグラフ図が図７に示されている。約７の理想的なｐＨ（通常の血液のｐＨは、約７．４である）が好ましい。というのは、これは中性であり、組織の炎症（水平の破線で示されている）を引き起こさないからである。ｐＨがポリマー分解により放出される酸に起因して減少し始めると（例えば５）、緩衝剤が放出され、ｐＨを上昇させて７に戻し、好ましくは約７．４に戻す。緩衝剤を放出するためのトリガは、別のｐＨ（３〜６）の状態にあるのがよく、従って任意の時点において、システム５０のｐＨは、炎症を引き起こすように下がることは決してない。緩衝剤と医用器具から放出される酸の総量との間には化学量論的バランスがあることが必要である。医用器具を自己調節システムの良好な制御が得られるよう緩衝剤の一様な又は優先的な分布（例えば、層）を可能にするような仕方で作るのがよい。
【００４５】
３コンポーネント又は４コンポーネント、即ち、第１のポリマー８０、緩衝剤９５及び任意的に薬剤９９を包封する第２のポリマー９０のシステム（図１、図２、図３及び図４）では、３コンポーネント又は４コンポーネント（薬剤９９を含む場合）は、効果的な自己調節システムを創り出すよう一緒に処方される。第１のポリマー物質８０が分解すると、第２のポリマー物質９０は、反応／分解して、包封された状態の緩衝剤９５（図４の実施形態では薬剤９９も）放出し、これは、酸の望ましくない効果及び炎症を相殺する。第１のポリマー物質８０が迅速に分解した場合、緩衝剤９５は、迅速に放出され（この逆の関係も成り立つ）医用器具５０の分解に関する運動学的条件に対する或る程度の制御を維持する。
【００４６】
２コンポーネント又は３コンポーネント即ち、第１のポリマー８０、緩衝剤９５及び任意的に薬剤９９のシステム（それぞれ、図５及び図６）では、２コンポーネント又は３コンポーネント（図６に示すように薬剤９９を含む）は、効果的な自己調節システムを創り出すよう一緒に処方される。第１のポリマー物質８０が分解すると、緩衝剤９５が、局所酸性環境と相互作用し、それにより酸の望ましくない効果及び炎症を相殺する。第１のポリマー物質８０が迅速に分解した場合、緩衝剤９５は、迅速に反応して（この逆の関係も成り立つ）医用器具５０の分解に関する運動学的条件に対する或る程度の制御を維持する。図５及び図６に示す実施形態では、緩衝剤９５及び薬剤９９（図６）は、第１の生体吸収性ポリマー８０のマトリックス中に添加され、従って緩衝剤９５は常時、酸性副生物と反応することができるようになっている。
【００４７】
図５及び図６に示すように、医用器具５０は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０がポリマーのバックボーンに付着した状態の中和剤９５を有するよう調製できる。かくして、本発明のこの実施形態では、医用器具５０は、２つだけのコンポーネント、即ち、第１の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０及び中和剤９５（図５）から成る自己調節性システムであり又は３つだけのコンポーネント、即ち第１の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０、中和剤９５及び薬剤９９（図６）から成る自己調節性システムである。したがって、生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０が加水分解により劣化すると、中和剤９５（化学的実体）がトリガ時点Ｔtで放出され（酸形成によりトリガされ）、酸を中和し、それにより局所環境のｐＨを中性に、即ち、図７に示すように約７のｐＨ及び好ましくは通常の血液ｐＨレベルが約７．４の組織については約７．４のｐＨに上昇させて戻す。この方式の利点は、酸及び中和剤が密接し、従ってｐＨ調節を厳密に制御できるということにある。また、ポリマーを合成するために用いられる酸は、組織にとって有害ではないｐＨのものであるようにすることができる。さらに、生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０が劣化すると、薬剤９９がポリマー８０及び医用器具５０から散らばり又は放出され、それにより組織に対して局所環境で又は所望ならば全身的に治療を施す。
【００４８】
第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０及び第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０並びに緩衝剤９５を包封するために緩衝剤９５と共に第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０を用いる医用器具５０の生体材料から成る構造体又は被膜７０を処方する方法を後で詳細に説明する。この方法は又、治療薬又は薬剤９９（実線の円で示されている）との組み合わせにも利用でき、かかる治療薬又は薬剤９９を例えば図３に示す医用器具構造体７０のポリマー材料と一緒に混合でき（医用器具５０が、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０それ自体で作られている場合）、或いは特に薬剤９９の安定性又は効能を保護し、即ち薬剤９９の構造又は形態に対する局部酸環境及び酸性副生物の有害な影響を中和し又は相殺することが重要な場合、緩衝剤９５及び薬剤９９と一緒に緩衝剤９５を両方とも包封するための第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０とを混合できる。
【００４９】
当業者には理解されるように、本発明の複合材中における第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０に対する第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０の相対量並びに第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０及び／又は第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０に対する緩衝剤９５及び／又は薬剤９９（それぞれ図２〜図６に示す実施形態に示されている）の相対量は、種々のパラメータ、なかんずく、必要な強度、剛性並びに他の物理的及び熱的特性のレベル、吸収及び再吸収速度、固化及び硬化速度、放出性等で決まることになろう。本発明の実施形態の複合材の所要の特性及びこれらの必要性のレベルは、医用器具５０及び／又は緩衝剤９５及び／又は薬剤９９が必要な身体構造領域又は解剖学的構造で決まることになる。
【００５０】
本発明の複合材を一例として以下の工程で製造することができる。予備成形ポリマー、即ち第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０を、第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０、緩衝剤９５及び任意的に薬剤９９並びにその所要の賦形剤のうち任意のものを個々に従来型混合装置、例えばインペラが収められた従来型混合容器内へ装入し、即ち、第２の物質９０、緩衝剤９５及び薬剤９９（もし含める場合）をまず最初に混合し、包封状態の緩衝剤９５及び薬剤９９（もし含める場合）を形成する。第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質ポリマー９０、緩衝剤９５及び任意的に薬剤９９をこの技術分野において知られているように所与のポリマーに適した温度で混合し、ついには、一様な分散状態が得られるようにする。その目的は、緩衝剤９５及び薬剤９９が任意的に含められる場合、第２の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー９０（図４）による包封材の一部として形成されるようにすることにある。次に、混合物を混合装置から取り出し、室温まで冷却し、研削し、或る期間にわたり高温で大気圧以下の圧力下で乾燥させることにより混合物を更に処理するのがよい。典型的な包封工程を用いることができ、かかる包封工程としては、噴霧乾燥、コアセルべーション等が挙げられる。変形例として、包封材を押出成形、トレー乾燥（tray drying）、ドラム乾燥（drum drying）等により調製して固形物を形成し、次にこの固形物を所望の粒径に研削する。包封状態の緩衝剤９５及び薬剤９９（もし含める場合）を次に例えば上述すると共に後述する適当な温度及び方法工程を用いて第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０と混合する。
【００５１】
上述したのと同一の工程は、緩衝剤９５（図５）と一緒に又は緩衝剤９５及び薬剤９９（図６）と一緒に第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質８０を装置構造の材料として設け又は装置構造の被膜７０（第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質９０を用いないで）設けることが望ましい場合に用いられる。
【００５２】
上述の製造方法に加えて、複合材は、第２の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー９０（包封が望ましい場合）又は第１の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー８０（例えばそれぞれ図５及び図６に示された緩衝剤９５又は緩衝剤及び薬剤９９と一緒に混合した状態で第１の生分解性及び／又は生体吸収性ポリマーだけが望ましい場合）の成形したばかりのポリマーを収容した反応容器に緩衝剤９５及び任意的に薬剤９９を装入することにより一工程で調製できる。
【００５３】
本発明に用いられる全ての処理技術は、薬剤９９、緩衝剤９５、第１の物質８０及び第２の物質９０を劣化させない十分な温度で行なわれることに注目することが重要である。  
【００５４】
上述したように、例えば医用器具５０のような物品それ自体は、種々の従来射出及び押出法並びに乾燥窒素雰囲気チャンバを許容限度内の温度で備えた成形装置を用いることにより本発明の複合材から成形できる。
【００５５】
本発明の複合材を多くの従来方法により溶融処理して巨大なアレイ状の有用な器具５０を調製することができる。これら材料を射出成形又は圧縮成形すると、植え込み可能な生分解性及び／又は生体吸収性医用及び外科用器具、特に生分解性及び／又は生体吸収性血管内器具、例えば薬剤溶出ステントを含むステント、及び生分解性及び／又は生体吸収性心臓血管内器具、例えば薬剤９９を溶出することができる心臓弁を含む心臓弁を製造することができる。
【００５６】
変形例として、複合材を押出成形して（溶融又は溶液）繊維及びフィルムを調製することができる。このように製造されたフィラメントは、マルチフィラメントヤーン又はメッシュとして紡糸でき、編成でき又は織成でき、そして従来成形方法により強化された器具５０の状態に形成でき、そして構造体が高い引張強度及び望ましいレベルの進展性及び／又は延性を有することが望ましい場合に利用できる。有用な実施形態としては、血管及び心臓弁を含む心臓組織が損傷を受けやすく又は外科的に除去された領域のための予備成形弁又はステントが挙げられる。
【００５７】
上述したように、本発明の複合材は又、基板を被覆し、即ち、生分解性及び／又は生体吸収性ポリマー被膜７０又は生分解性及び／又は生体吸収性薬剤溶出ポリマー被膜７０（図３及び図６）、例えば生体適合性のある基材、例えばメッシュ、医用器具の種々の構造的コンポーネント及び要素、例えばステント５０のフープ、ループ、フレキシブルリンク、ブリッジ又は延長部或いは心臓弁５０の外被、フラップ又は他のコンポーネント等として役立つよう使用することも可能である。被膜７０を形成するには、本発明の液体複合材を利用し、これを次に従来型被覆法、例えば浸漬法、吹き付け法、はけ塗り法、ローラー塗り法等により基材に塗布する。
【００５８】
加うるに、複合材を成形すると、組織中の薬剤送り出し基質（例えば、成長因子）が望ましい用途、例えば血管、心臓の心筋層、心内膜及び心外膜又は心膜を含む心臓血管組織中の新脈管形成及び／又は筋発生を達成するのに特に有用なフィルムを形成することができる。
【００５９】
さらに、本発明の複合材を連続又は独立気泡を備えたフォームの状態に形成することができ、これらは、高い組織内成長速度が必要な用途、例えば心臓血管疾患、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）又は虚血性心臓病の治療のための筋発生又は新脈管形成のための心臓組織再構築に有用である。
【００６０】
詳細に述べると、本発明のフィラメント、フィルム、フォーム、成形物品及び注入可能な器具の外科的及び内科的用途としては、血管又は心臓組織が挙げられるが、必ずしもこれらには限定されない。本発明の医用器具５０は又、例えばクランプ、スクリュ、プレート、クリップ、ステープル、フック、ボタン及びスナップのような器具、予備成形組織代用品、例えばプロテーゼ又はグラフト、注入可能なポリマー、椎間板、繋留器具、例えば縫合糸アンカー、中隔閉塞器具、注入可能な欠損部充填材、予備成形欠損部充填材、骨ろう、軟骨置換材、脊柱固定器械、薬剤投与器具、連続又は独立気泡のフォーム等に用いることができる。
【００６１】
上記説明は本発明の好ましい実施形態に関しているので、開示した本発明の原理に従って本発明の範囲から逸脱することなくその変形例及び改造例を想到できる。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態を本願において図示すると共に説明したが、当業者であれば、かかる実施形態は例示として与えられているに過ぎないことは明らかであろう。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく多くの変形例、変更例及び置換例を想到できる。したがって、本発明は、請求項に記載された精神及び範囲によってのみ限定される。
【００６３】
本発明の具体的な上記実施態様は、次の通りである。
（１）患者の体内の部位に配置され、患者の体内の前記部位のｐＨレベルを制御する医用器具であって、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネントと、緩衝剤と、１以上の構造的コンポーネントに付着し又はその中に含有された状態で設けられる少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質とを有し、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、緩衝剤を包封し、緩衝剤は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする医用器具。
（２）患者の体内の部位に配置され、患者の体内の前記部位のｐＨレベルを制御する医用器具であって、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質で作られた１以上の構造的コンポーネントと、緩衝剤と、１以上の構造的コンポーネントに被着された被膜に付着し又はその中に含有された状態で設けられる少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質とを有し、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、緩衝剤を包封し、緩衝剤は、第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の加水分解に応答して少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする医用器具。
（３）第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ホモポリマー、コポリマー又はポリマーの配合物のいずれかであるバルク侵食性ポリマーであることを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
（４）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、表面侵食性ポリマーであることを特徴とする上記実施態様（３）記載の医用器具。
（５）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、バルク侵食性ポリマーであることを特徴とする上記実施態様（３）記載の医用器具。
【００６４】
（６）バルク侵食性ポリマーは、ポリエステルであることを特徴とする上記実施態様（３）記載の医用器具。
（７）ポリエステルは、ポリ−アルファ−ヒドロキシ酸基に属することを特徴とする上記実施態様（６）記載の医用器具。
（８）ポリエステルは、脂肪族ポリエステルであることを特徴とする上記実施態様（７）記載の医用器具。
（９）脂肪族ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ−ｐ−ジオキサノン及びポリトリメチレンカーボネートから成る群から選択されることを特徴とする上記実施態様（８）記載の医用器具。
（１０）バルク侵食性ポリマーは、ポリイミノカーボネート、燐含有ポリマー、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル及びポリエステルアミドから成る群から選択されたアミノ酸誘導ポリマーであることを特徴とする上記実施態様（３）記載の医用器具。
【００６５】
（１１）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ホモポリマー、コポリマー又はポリマーの配合物のいずれかであることを特徴とする上記実施態様（２）記載の医用器具。
（１２）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、タンパク質、水溶性ポリマー及びＰＥＧを主成分とするコポリマーから選択されたポリマーであることを特徴とする上記実施態様（１１）記載の医用器具。
（１３）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ミクロ粒子の形態をしていることを特徴とする上記実施態様（１２）記載の医用器具。
（１４）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質は、ナノ粒子の形態をしていることを特徴とする上記実施態様（１３）記載の医用器具。
（１５）少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質で包封された薬剤を更に有することを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
【００６６】
（１６）第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質と共に薬剤を更に有することを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
（１７）緩衝剤は、カルシウムヒドロキシアパタイト、炭酸ガス飽和アパタイト、燐酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、燐酸カルシウム、炭酸ガス飽和燐酸カルシウム、水酸化マグネシウム、アミンモノマー及び乳酸デヒドロゲナーゼから成る群から選択されることを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
（１８）緩衝剤は、ｐＨ＜７．４で少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
（１９）緩衝剤は、約３〜約６のｐＨで少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする上記実施態様（１８）記載の医用器具。
（２０）緩衝剤は、約５のｐＨで少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散することを特徴とする上記実施態様１９記載の医用器具。
【００６７】
（２１）緩衝剤は、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散した後、前記部位のところのｐＨを上げることを特徴とする上記実施態様（１８）記載の医用器具。
（２２）緩衝剤は、少なくとも１つの第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質から拡散した後、前記部位のところのｐＨを約７．４に上げることを特徴とする上記実施態様（２１）記載の医用器具。
（２３）前記医用器具は、ステントであることを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
（２４）前記医用器具は、弁であることを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
（２５）医用器具は、クランプ、スクリュ、プレート、クリップ、ステープル、フック、ボタン、スナップ、プロテーゼ、グラフト、注入可能なポリマー、椎間板、繋留器具、縫合糸アンカー、中隔閉塞器具、注入可能な欠損部充填材、予備成形欠損部充填材、骨ろう、軟骨置換材、脊柱固定器械、薬剤投与器具及びフォームから成る群から選択されることを特徴とする上記実施態様（１）又は（２）記載の医用器具。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】球から取られた断面スライスとして示された第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質及び第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質を有する医用器具の略図であり、分解が本発明に従って第１の生分解性及び／又は生体吸収性物質の分解により生じる分解生成物によりトリガされる状態を示す図である。
【図２】図１の医用器具に用いることができる構造体又は被膜の一部の略図であり、構造体又は被膜が球から取られた断面スライスとして示されていて、本発明の緩衝剤を包封した第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質を有している状態を示す図である。
【図３】図１の医用器具に用いることができる構造体又は被膜の一部の略図であり、構造体又は被膜が、薬剤を有すると共に球から取られた断面スライスとして示されていて、本発明の緩衝剤を包封した第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質を有する状態を示す図である。
【図４】図１の医用器具に用いることができる構造体又は被膜の一部の略図であり、構造体又は被膜が球から取られた断面スライスとして示されていて、本発明の緩衝剤と薬剤の両方を包封した第２の生分解性及び／又は生体吸収性物質を有している状態を示す図である。
【図５】図１の医用器具に用いることができる構造体又は被膜の一部の略図であり、構造体又は被膜が、本発明の緩衝剤を有している状態を示す図である。
【図６】図１の医用器具に用いることができる構造体又は被膜の一部の略図であり、構造体又は被膜が、本発明の緩衝剤及び薬剤を有している状態を示す図である。
【図７】本発明の図１の医用器具の分解に基づく経時的なｐＨレベルを示すグラフ図である。
【符号の説明】
【００６９】
５０  生分解性／生体吸収性医用器具
７０  被膜
８０  第１の生体吸収性物質
９０  第２の生体吸収性物質
９５  緩衝剤又は中和剤
９９  薬剤
【図１】
2005334654.tif 000003
【図２】
2005334654.tif 000004
【図３】
2005334654.tif 000005
【図４】
2005334654.tif 000006
【図５】
2005334654.tif 000007
【図６】
2005334654.tif 000008
【図７】
2005334654.tif 000009
【外国語明細書】
2005334654000001.pdf