(57)【要約】【課題】医薬中間体として有用な式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を、オゾン酸化や毒性の強い試薬の使用せず、効率的に、かつ、工業規模で安価に製造する方法及びその方法に用いる中間体の提供。特に、式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物及びその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、製造する方法及びその方法に用いる中間体の提供。【解決手段】化合物Ｉを出発原料とし、立体選択的に還元することにより、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物に導き、さらに保護基を導入、還元、環化して式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物を得、ヒドロキシル基を反転して式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を製造する。【化１】2005008530.tif 000041【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
相対立体配置が式ＩＩＩ：
【化１】
2005008530.tif 000016
［式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【化２】
2005008530.tif 000017
（式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。ただし、Ｒ’が水素原子であり、かつＲがヒドロキシル基の保護基であるときは、Ｒはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物。
【請求項２】
相対立体配置が式ＩＶ：
【化３】
2005008530.tif 000018
［式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【化４】
2005008530.tif 000019
（式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。］
で示される化合物。
【請求項３】
絶対立体配置が、式ＩＩＩ：
【化５】
2005008530.tif 000020
［式中、Ｒ及びＲ’は、請求項１と同義である。］
で示される化合物またはその鏡像体である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
絶対立体配置が、式ＩＶ：
【化６】
2005008530.tif 000021
［式中、Ｒ及びＲ’は、請求項２と同義である。］
で示される化合物またはその鏡像体である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ：
【化７】
2005008530.tif 000022
［式中、ＰＧは、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を立体選択的に還元する、式ＩＩ：
【化８】
2005008530.tif 000023
［式中、ＰＧは、上記と同義である。］
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
【請求項６】
式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
下記の（Ａ）または（Ｂ）の工程を含む、式ＩＩＩ’：
【化９】
2005008530.tif 000024
［式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法；
（Ａ）式ＩＩ：
【化１０】
2005008530.tif 000025
［式中、ＰＧは、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物を原料として、脱保護及び保護基の導入を同時に行う工程、
（Ｂ）式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を、脱保護して、式ＩＩ’：
【化１１】
2005008530.tif 000026
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物に保護基を導入する工程。
【請求項８】
式ＩＩＩ’：
【化１２】
2005008530.tif 000027
［式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物を還元する、式ＩＶ’：
【化１３】
2005008530.tif 000028
［式中、ＲＸ及びＲＹは、上記と同義である。］
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
【請求項９】
式ＩＶ’：
【化１４】
2005008530.tif 000029
［式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、式Ｖ：
【化１５】
2005008530.tif 000030
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化１６】
2005008530.tif 000031
［式中、ＰＧは、ヒドロキシル基の保護基を示す。］
で示される化合物を立体選択的に還元して式ＩＩ：
【化１７】
2005008530.tif 000032
［式中、ＰＧは、上記と同義である。］
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として、式ＩＩＩ’：
【化１８】
2005008530.tif 000033
［式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物を還元して式ＩＶ’：
【化１９】
2005008530.tif 000034
［式中、ＲＸ及びＲＹは、上記と同義である。］
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、式Ｖ：
【化２０】
2005008530.tif 000035
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
【請求項１１】
式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ、式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、または、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ、式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
立体選択的還元が、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応である請求項５、６、１０、１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
不斉配位子が、下記式：
【化２１】
2005008530.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、同一または異なって、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいシクロヘキシルを示し、Ｒ３、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、または置換されていてもよいフェニルを示し、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して、１〜６の整数を示す。］
で表される化合物及びそれらの鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、遷移金属がルテニウムである遷移金属触媒を用いる請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
不斉配位子が、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）で示される化合物からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、かつ、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、または、不斉配位子が、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）で示される化合物の鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、かつ、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
式Ｖ：
【化２２】
2005008530.tif 000037
で示される相対立体配置を有する化合物のヒドロキシル基を反転させる、式ＶＩＩＩ：
【化２３】
2005008530.tif 000038
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
【請求項１６】
下記の（Ｃ）または（Ｄ）の工程を含む、請求項１５記載の製造方法；
（Ｃ）式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物を酸化して式ＶＩ：
【化２４】
2005008530.tif 000039
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＶＩで示される相対立体配置を有する化合物を還元する工程、
（Ｄ）式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物を原料として反転エステル化して、式ＶＩＩ：
【化２５】
2005008530.tif 000040
［式中、Ｒ’’は、水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよいアルカノイル基、または、フェニル基の水素原子がニトロ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシル基若しくはフェニル基で置換されていてもよいベンゾイル基を示す。］
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を加水分解する工程。
【請求項１７】
工程（Ｄ）において、反転エステル化を、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルフォスフィンと、アゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとの存在下で行う、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、または、式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である請求項１５〜１７のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品の中間体である、後記式ＶＩＩＩで示されるヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、並びに、その合成中間体として有用な化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式ＶＩＩＩ
【０００３】
【化２６】
2005008530.tif 000002
【０００４】
で示される化合物は抗エイズ薬の中間体として有用な化合物である（特許文献１及び２参照）。式ＶＩＩＩで示される化合物を合成する方法として、特許文献１、特許文献３、非特許文献１及び非特許文献２に記載されている方法が知られているが、オゾン酸化や毒性の強いトリブチル錫ヒドリド等を使用しており、工業的に好ましい方法とはいえない。また、上記文献中、特許文献１、特許文献３及び非特許文献２では、得られたラセミ体を酵素等を用いて光学分割し、相対立体配置が式ＶＩＩＩで示される光学活性化合物を得ているが、非効率的である。最近、非特許文献３に直接相対立体配置が式ＶＩＩＩで示される光学活性化合物を合成する方法が発表されたが、これも、毒性の強い有機セレン化合物を用いる方法であり、工業的な方法とは言いがたい。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第０１／２５２４０号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【特許文献３】
欧州特許出願公開第５３９１９２号明細書
【非特許文献１】
テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８６年、第２７巻、ｐ３７１５
【非特許文献２】
テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９５年、第４巻、ｐ５０５
【非特許文献３】
テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２００１年、第４２巻、ｐ４６５３
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗エイズ薬の中間体として有用な式ＶＩＩＩで示される化合物を従来の製造方法の問題点、例えば、オゾン酸化や毒性の強い試薬の使用を解決し、効率的に、かつ、工業的規模で安価に製造する方法、並びに、その方法に用いる中間体及びその製造方法を提供することであり、特に、式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物及びその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、製造する方法、並びに、その方法に用いる中間体及びその製造方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、式Ｉ
【０００８】
【化２７】
2005008530.tif 000003
【０００９】
［式中、ＰＧは、ヒドロキシル基の保護基を示す。］で示される化合物（以下「化合物Ｉ」ともいう。）を出発原料とし、立体選択的に還元することにより、式ＩＩ
【００１０】
【化２８】
2005008530.tif 000004
【００１１】
［式中、ＰＧは、上記と同義である。］で示される相対立体配置を有する化合物に導き、さらに保護基を導入、還元、環化して式Ｖ
【００１２】
【化２９】
2005008530.tif 000005
【００１３】
で示される相対立体配置を有する化合物を得、ヒドロキシル基を反転することで、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を得る、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の新規な製造方法及びその中間体である後述の式ＩＩＩ及びＩＶで示される相対立体配置を有する新規な化合物を見出した。
【００１４】
本発明の方法によれば、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物、特に、式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物及びその鏡像体を毒性の高い試薬や、工業的規模では実施困難なオゾン酸化を使用せず、効率的に、かつ工業的規模で安価に製造することができることを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）相対立体配置が式ＩＩＩ：
【００１６】
【化３０】
2005008530.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【００１８】
【化３１】
2005008530.tif 000007
【００１９】
（式中、ＲＸ及びＲＹは、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはフェニル基を示す。）で示される基を示す。ただし、Ｒ’が水素原子であり、かつＲがヒドロキシル基の保護基であるときは、Ｒはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。］で示される化合物。
（２）相対立体配置が式ＩＶ：
【００２０】
【化３２】
2005008530.tif 000008
【００２１】
［式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、同一または異なって、ヒドロキシル基の保護基もしくは水素原子を示すか、または、いっしょになって、式：
【００２２】
【化３３】
2005008530.tif 000009
【００２３】
（式中、ＲＸ及びＲＹは、上記と同義である。）で示される基を示す。］で示される化合物。
（３）絶対立体配置が、式ＩＩＩで示される化合物またはその鏡像体である、上記（１）記載の化合物。
（４）絶対立体配置が、式ＩＶで示される化合物またはその鏡像体である、上記（２）記載の化合物。
（５）上記式Ｉで示される化合物を立体選択的に還元する、上記式ＩＩで示される相対立
体配置を有する化合物の製造方法。
（６）式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物またはその鏡像体である、上記（５）記載の製造方法。
（７）下記の（Ａ）または（Ｂ）の工程を含む、式ＩＩＩ’：
【００２４】
【化３４】
2005008530.tif 000010
【００２５】
［式中、ＲＸ及びＲＹは、上記と同義である。］で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法；
（Ａ）上記式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として、脱保護及び保護基の導入を同時に行う工程、
（Ｂ）上記式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を、脱保護して、式ＩＩ’：
【００２６】
【化３５】
2005008530.tif 000011
【００２７】
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物に保護基を導入する工程。
（８）上記式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物を還元する、式ＩＶ’：
【００２８】
【化３６】
2005008530.tif 000012
【００２９】
［式中、ＲＸ及びＲＹは、上記と同義である。］
で示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
（９）上記式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、上記式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
（１０）上記式Ｉで示される化合物を立体選択的に還元して上記式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を原料として、上記式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物を還元して上記式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物を脱保護及び環化に付する、上記式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
（１１）式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物であり、式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ、式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、または、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＩＩＩ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、式ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ、式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（１０）記載の製造方法。
（１２）立体選択的還元が、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応である上記（５）、（６）、（１０）、（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）不斉配位子が、下記式：
【００３０】
【化３７】
2005008530.tif 000013
【００３１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、同一または異なって、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいシクロヘキシルを示し、Ｒ３、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立に、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、または置換されていてもよいフェニルを示し、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して、１〜６の整数を示す。］で表される化合物（以下各々化合物（Ａ）〜（Ｆ）ともいう。）及びそれらの鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、遷移金属がルテニウムである遷移金属触媒を用いる上記（１２）記載の製造方法。
（１４）不斉配位子が、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）で示される化合物からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、かつ、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、または、不斉配位子が、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）で示される化合物の鏡像体からなる群より選ばれる光学活性ホスフィン誘導体であり、かつ、式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である、上記（１３）記載の製造方法。
（１５）上記式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物のヒドロキシル基を反転させる、上記式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物の製造方法。
（１６）下記の（Ｃ）または（Ｄ）の工程を含む、上記（１５）記載の製造方法；
（Ｃ）式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物を酸化して式ＶＩ：
【００３２】
【化３８】
2005008530.tif 000014
【００３３】
で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＶＩで示される相対立体配置を有する化合物を還元する工程、
（Ｄ）式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物を原料として反転エステル化して、式ＶＩＩ：
【００３４】
【化３９】
2005008530.tif 000015
【００３５】
［式中、Ｒ’’は、水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよいアルカノイル基、または、フェニル基の水素原子がニトロ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシル基若しくはフェニル基で置換されていてもよいベンゾイル基を示す。］で示される相対立体配置を有する化合物を得て、得られた式ＶＩＩで示される相対立体配置を有する化合物を加水分解する工程。
（１７）工程（Ｄ）において、反転エステル化を、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルフォスフィンと、アゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとの存在下で行う、上記（１６）記載の製造方法。
（１８）式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物であり、かつ、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物であるか、または、式Ｖで示される相対立体配置を有する化合物が式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体であり、かつ、式ＶＩＩＩで示される相対立体配置を有する化合物が式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体である上記（１５）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
【００３６】
【発明の実施の形態】
式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物とは、絶対立体配置が式ＩＩで示される化合物またはその鏡像体、または絶対立体配置が式ＩＩで示される化合物とその鏡像体が任意の割合で混ざった混合物（ラセミ体を含む。）をいう。式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩ及び式ＩＩ’〜ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物についても前記式ＩＩで示される相対立体配置を有する化合物におけると同様の意味を示す。以下、式ＩＩ〜ＶＩＩＩ及び式ＩＩ’〜ＩＶ’で示される相対立体配置を有する化合物を各々化合物ＩＩ〜ＶＩＩＩ、化合物ＩＩ’〜ＩＶ’  という。
化合物ＩＩＩとしては、化合物ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ’等が例示される。化合物ＩＶとしては、化合物ＩＶ’等が例示される。
【００３７】
式ＩＩＩ、ＩＶ中、Ｒ、Ｒ’で示されるヒドロキシル基の保護基は、例えば、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、トリフェニルメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、トリエチルシリル基、トリｎ−ブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、Ｒとしてはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基が好ましく、Ｒ’としては１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基が好ましい。式Ｉ、ＩＩ中、ＰＧで示されるヒドロキシル基の保護基としては、上記式ＩＩＩ、ＩＶ中のＲについて挙げたものと同様の保護基を用いることができる。
ただし、本発明の化合物ＩＩＩにおいては、式ＩＩＩ中、Ｒ’が水素原子であり、Ｒがヒドロキシル基の保護基であるときは、Ｒはベンジル基以外のヒドロキシル基の保護基を示す。
【００３８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩＩ’、ＩＶ’中、ＲＸ、ＲＹで示される低級アルキル基は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、ＲＸ、ＲＹはそれぞれメチル基が好ましい。
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩＩ’、ＩＶ’中、ＲＸ、ＲＹで示される低級アルコキシル基は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルコキシル基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３９】
式ＶＩＩ中、Ｒ’’で示される水素原子がフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよいアルカノイル基のアルカノイル基としては、例えば炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖のアルカノイル基が挙げられる。水素原子がフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよいアルカノイル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイル等、好ましくは、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
式ＶＩＩ中、Ｒ’’で示されるフェニル基の水素原子がニトロ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシル基またはフェニル基で置換されていてもよいベンゾイル基の該置換基の数は特に限定はなく１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。該置換基のハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素、塩素原子等が好ましい。該置換基のアルキル基としては、例えば炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等、好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。該置換基のアルコキシル基としては、例えば炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルコキシル基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４０】
以下、本発明の化合物ＶＩＩＩの製造方法について詳細に説明する。
本発明の製造方法は、（１）化合物Ｉを出発原料として、化合物ＩＩに導き、（２）化合物ＩＩから化合物ＩＩＩ’、化合物ＩＶ’を経由して化合物Ｖに導き、（３）化合物Ｖを反転させて化合物ＶＩＩＩを得ることを特徴とする。
【００４１】
（１）化合物Ｉから化合物ＩＩの製造
原料である化合物Ｉは、公知の方法（例えば特開平１０−２１８８８１号公報に記載の方法等）により得ることができる。
化合物ＩＩは、化合物Ｉを立体選択的に還元することにより得ることができる。
立体選択的還元の方法としては、種々の立体選択的還元反応が適用可能であるが、一般に、高不斉収率であり、触媒回転数が多い等の理由から、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応が好ましい。
以下、不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いた不斉水素化反応による場合について詳細に説明する。
【００４２】
化合物ＩＩは、例えば、溶媒中、不斉配位子を有する遷移金属触媒存在下、化合物Ｉを水素と反応させることにより製造することができる。
【００４３】
該不斉配位子としては、例えば光学活性ホスフィン誘導体、光学活性ジアミン誘導体、光学活性アミノアルコール誘導体、光学活性ビスオキサゾリン誘導体、光学活性サレン誘導体等が挙げられるが、一般に、高不斉収率であり、触媒回転数が多い等の理由から、光学活性ホスフィン誘導体が好ましい。
該光学活性ホスフィン誘導体としては、例えば、化合物（Ａ）〜化合物（Ｆ）及びそれらの鏡像体等が挙げられ、化合物（Ａ）及びその鏡像体が好ましく、合成及び入手が容易である等の理由から、化合物（Ａ）及びその鏡像体のうちＲ１及びＲ２がフェニル基でありＲ３が水素原子である、光学活性ＢＩＮＡＰ（光学活性−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、すなわち（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ及びその鏡像体である（Ｒ）−ＢＩＮＡＰがさらに好ましい。
【００４４】
式（Ａ）〜（Ｆ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で示される、置換されていてもよいフェニルの置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル、アルコキシ等が挙げられ好ましくはハロゲン原子、アルキル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
式（Ａ）〜（Ｆ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で示される、置換されていてもよいシクロヘキシルの置換基としては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル等が挙げられ好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００４５】
当該置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
当該置換基のアルキルとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
当該置換基のアルコキシとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４６】
式（Ａ）、（Ｂ）中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ６’で示される、ハロゲン原子としては、上記置換基のハロゲン原子と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
式（Ａ）、（Ｂ）中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ６’で示される、アルキルとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
式（Ａ）、（Ｂ）中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ６’で示される、アルコキシとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
式（Ａ）、（Ｂ）中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ６’で示される、置換されていてもよいフェニルにおける置換基としては、上記Ｒ１等で示される「置換されていてもよいフェニル」の置換基と同様のものが挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００４７】
該遷移金属触媒における遷移金属としては、特に限定はなく、例えばルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、白金等の第ＶＩＩＩ族遷移金属が好ましく、ルテニウムが特に好ましい。
【００４８】
該遷移金属触媒は、上記の一種類の不斉配位子が一の遷移金属に配位したものでもよく、二種以上の不斉配位子が一の遷移金属に同時に配位したものであってもよい。
【００４９】
不斉配位子を有する遷移金属触媒の調製法は特に限定はないが、例えば、好ましい遷移金属触媒である光学活性ホスフィン誘導体とルテニウムとから形成される遷移金属錯体（以下、ホスフィン−ルテニウム錯体ともいう。）の場合は、公知の方法、例えば  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ９２２（１９８５）に記載の方法に従って調製することができる。具体的には、溶媒中、ルテニウム塩またはその錯体（例えばベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー等）と光学活性ホスフィン誘導体とを反応させることによってホスフィン−ルテニウム錯体を調製することができる。また、ルテニウム塩またはその錯体と光学活性ホスフィン誘導体とを還元反応の反応溶媒中に直接添加して、ホスフィン−ルテニウム錯体の調製と同時に還元反応を行うこともできる。
【００５０】
不斉配位子と遷移金属との配合割合は、不斉配位子１モルに対して、遷移金属０．３〜３モルであり、好ましくは０．５〜２モルである。
不斉配位子を有する遷移金属触媒の使用量は、化合物Ｉ１モルに対して、通常０．００００１モル〜０．２モルであり、好ましくは０．０００１モル〜０．１モルである。
【００５１】
使用される水素の圧力は、通常０．１ＭＰａ〜１０ＭＰａであり、好ましくは０．３ＭＰａ〜３ＭＰａである。
【００５２】
還元反応の溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、酢酸エチル、酢酸、ジメチルホルムアミド等、好ましくはエタノール、１−プロパノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物Ｉ１ｋｇに対して通常１Ｌ〜３０Ｌであり、好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
【００５３】
還元反応の反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は、用いられる試薬、反応温度や水素の圧力等にも依存するが、通常１〜２４時間で終了する。
【００５４】
化合物ＩＩは、常法によって単離することができ、例えば反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた後、溶媒で抽出し、分液後、有機層を洗浄し、フラッシュクロマト等により触媒を除去することによって、化合物ＩＩを単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００５５】
上記の製造方法において、不斉配位子の選択によって、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物、及びその鏡像体を製造することができる。例えば一般的に、不斉配位子として化合物（Ａ）〜化合物（Ｆ）を用いた場合、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物、即ち（１’Ｒ，２Ｒ）体を製造でき、一方、不斉配位子として化合物（Ａ）〜化合物（Ｆ）の鏡像体を用いた場合、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体、即ち（１’Ｓ，２Ｓ）体を製造することができる。具体的には例えば、不斉配位子として光学活性ＢＩＮＡＰを用いる場合、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いると、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物、即ち（１’Ｒ，２Ｒ）体を製造でき、一方、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを用いると、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体、即ち（１’Ｓ，２Ｓ）体を製造することができる。
【００５６】
（２）化合物ＩＩから化合物Ｖの製造
化合物Ｖは、化合物ＩＩに保護基を導入した後、還元、環化することで得ることができる。すなわち、化合物ＩＩに保護基を導入して化合物ＩＩＩ’を得、得られた化合物ＩＩＩ’を還元して化合物ＩＶ’を得、得られた化合物ＩＶ’を脱保護及び環化に付して、化合物Ｖを得ることができる。
化合物ＩＩから化合物ＩＩＩ’の製造
化合物ＩＩＩ’は、化合物ＩＩを原料として、例えば、（Ａ）化合物ＩＩのヒドロキシル基の脱保護及びジオールの保護基の導入を同時に行って直接化合物ＩＩＩ’を得る工程、または（Ｂ）化合物ＩＩを脱保護して、化合物ＩＩ’を得、得られた化合物ＩＩ’にジオールの保護基を導入して化合物ＩＩＩ’を得る工程等により製造することができるが、このうち工程（Ａ）によるのが簡便で好ましい。
以下化合物ＩＩの脱保護とジオールの保護を同時に行って化合物ＩＩＩ’を得る方法について説明する。当該方法では脱保護試薬と保護試薬とを同時に添加することにより行うことができるが、その試薬は脱保護すべき基及びジオールの保護基の種類によって適宜選択する。以下に、化合物ＩＩにおける脱保護されるべき基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合について例にとって説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
【００５７】
例えば、化合物ＩＩの保護基がベンジル基であり、ジオールの保護基がジメチルメチレン基である場合、化合物ＩＩと、保護試薬である２，２−ジメトキシプロパン及び／またはアセトンとを、溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル等、好ましくはＴＨＦ等）中、または溶媒を使用せずに、触媒（例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等、好ましくはＰｄ／Ｃ等）及び酸性イオン交換樹脂（例えばアンバーリスト１５Ｅ（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ社製）、Ｎａｆｉｏｎ  ＳＡＣ１３（Ｄｕｐｏｎｔ社製）等）または酸（例えば、リン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リン等）を用い、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、水素雰囲気下、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間反応させて化合物ＩＩＩ’を得ることができる。
２，２−ジメトキシプロパン等の保護試薬の使用量は、化合物ＩＩ１ｋｇに対して、通常０．５〜１００Ｌ、好ましくは１〜５０Ｌである。還元触媒の使用量は、化合物ＩＩ１ｋｇに対して、通常０．０００１〜０．５ｋｇである。酸性イオン交換樹脂の使用量は、化合物ＩＩ１ｋｇに対して、通常０．００１〜０．５ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．１ｋｇである。その他の酸を用いる場合、酸の使用量は、化合物ＩＩ１ｋｇに対して、通常０．００００１〜０．１ｋｇ、好ましくは０．０００１〜０．０１ｋｇである。溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、化合物ＩＩ１ｋｇに対して、通常０．５〜５０Ｌ、好ましくは１〜２５Ｌである。
【００５８】
化合物ＩＩＩ’は、触媒を濾過後、溶媒を留去して単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００５９】
保護基の構成要素である、ＲＸが水素原子であり、ＲＹが低級アルキル基またはフェニル基である場合は、上記の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにアルカナールまたはベンズアルデヒド、及び／または、アルカナールまたはベンズアルデヒドのアセタール（例えば、ジメチルアセタール等）を用いて上記と同様に反応させることができる。
ＲＸが低級アルキル基またはフェニル基であり、ＲＹが低級アルキル基またはフェニル基である場合は、一般に上記の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにＲＸＣＯＲＹ及び／またはそのアセタール（例えば、ジメチルアセタール等）を用いて上記と同様に反応させることができる。
ＲＸが低級アルキル基またはフェニル基であり、ＲＹが低級アルコキシル基である場合は、上記の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにトリアルキルオルソアルカノエート（例えば、ＭｅＣ（ＯＥｔ）３等）またはトリアルキルオルソベンゾエートを用いて上記と同様に反応させることができる。
ＲＸが水素原子であり、ＲＹが低級アルコキシル基である場合は、上記の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにトリアルキルオルソホルメートを用いて上記と同様に反応させることができる。
ＲＸ及びＲＹが低級アルコキシル基である場合は、上記の２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンのかわりにテトラアルキルオルソカーボネートを用いて上記と同様に反応させることができる。
【００６０】
式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【００６１】
化合物ＩＩＩ’から化合物ＩＶ’の製造
化合物ＩＶ’は、化合物ＩＩＩ’を還元して得ることができる。還元反応は、ラクトンをラクトールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス２−メトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化リチウムトリｔ−ブトキシアルミニウム等、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリｔ−ブトキシアルミニウム等）を用い、溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等、好ましくはジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ等）中、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜０℃で、１０分〜６時間、好ましくは１５分〜３．５時間反応させて行うことができる。
還元剤の使用量は、化合物ＩＩＩ’１モルに対し、通常０．８〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モルである。溶媒の使用量は、化合物ＩＩＩ’１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００６２】
化合物ＩＶ’は常法により単離することができ、例えば、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を硫酸マグネシウム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００６３】
式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＩＩＩ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【００６４】
化合物ＩＶ’から化合物Ｖの製造
化合物Ｖは、化合物ＩＶ’を脱保護及び環化に付すことにより得ることができる。例えば、化合物ＩＶ’を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジｎ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等、好ましくはＴＨＦ、トルエン等）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂等、好ましくは塩酸、硫酸等）を用いて、通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜２４時間、さらに好ましくは１０分〜１６時間反応させて脱保護、環化させることができる。
脱保護及び環化に用いる酸の使用量は、化合物ＩＶ’１ｋｇに対して、通常０．００１〜１０Ｌ、好ましくは０．０１〜２Ｌである。脱保護及び環化に用いる溶媒の使用量は、化合物ＩＶ’１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００６５】
化合物Ｖは、常法により単離することができ、反応終了後、例えば、反応液をアルカリ水溶液を用いて中和後、分液し、得られた有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム等で脱水し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、さらに常法により精製することもできるが精製することなく次の反応に付してもよい。
【００６６】
式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物は、式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記の方法に準じて製造することができる。式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式ＩＶ’で示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記の方法に準じて製造することができる。
【００６７】
（３）化合物Ｖから化合物ＶＩＩＩの製造
化合物ＶＩＩＩは化合物Ｖのヒドロキシル基を反転することにより得ることができる。ヒドロキシル基の反転は、例えば、（Ｃ）化合物Ｖを酸化して化合物ＶＩに変換した後、還元して化合物ＶＩＩＩを得る工程、または（Ｄ）化合物Ｖを直接反転エステル化して化合物ＶＩＩに変換した後、加水分解して化合物ＶＩＩＩを得る工程等により行うことができる。
【００６８】
工程（Ｃ）
化合物Ｖから化合物ＶＩの製造
化合物ＶＩは化合物Ｖを酸化して得ることができる。
酸化反応は、アルコールをケトンに酸化するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、オキサリルクロリドとジメチルスルホキシドを用い、トリエチルアミン等の塩基存在下、溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等、好ましくは塩化メチレン等）中、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜０℃で、１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜５時間反応させて行うことができる。
【００６９】
オキサリルクロリドの使用量は、化合物Ｖ１モルに対し、通常１モル〜４モル、好ましくは１．５モル〜３モルである。ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物Ｖ１モルに対し、通常１モル〜５モル、好ましくは２モル〜４モルである。溶媒の使用量は、化合物Ｖ１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは５Ｌ〜５０Ｌである。トリエチルアミン等の塩基の使用量は、化合物Ｖ１モルに対し、通常３モル〜３０モル、好ましくは５モル〜２０モルである。
【００７０】
化合物ＶＩは常法により単離することができ、例えば、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００７１】
化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩの製造
化合物ＶＩＩＩは化合物ＶＩを還元して得ることができる。
還元反応は、ケトンをアルコールに還元するのに用いる通常の方法で行うことができ、例えば、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等、好ましくは水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用い、溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノール、エタノール、２−プロパノール等、好ましくはＴＨＦ、メタノール、エタノール等）中、−３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜５時間反応させて行うことができる。
還元剤の使用量は、化合物ＶＩ１モルに対し、通常０．２５モル〜１．５モル、好ましくは０．２５モル〜０．７５モルである。溶媒の使用量は、化合物ＶＩ１ｋｇに対し、通常２Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは５Ｌ〜５０Ｌである。
【００７２】
化合物ＶＩＩＩは常法により単離することができ、例えば、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を硫酸マグネシウム等で脱水し、濾過し、溶媒を留去することにより単離することができる。分離物は定法により精製することもできる。
【００７３】
工程（Ｄ）
化合物Ｖから化合物ＶＩＩの製造
化合物ＶＩＩは化合物Ｖのヒドロキシル基を反転エステル化して得ることができる。反転エステル化は、例えば、縮合剤であるトリフェニルホスフィンまたはトリアルキルフォスフィン（例えばトリシクロヘキシルフォスフィン、トリブチルフォスフィン、トリヘキシルフォスフィン、トリオクチルフォスフィン等、好ましくはトリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン等）と、アゾジカルボン酸エステル（例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジベンジル等、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）またはアゾジカルボン酸アミド（例えば１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、好ましくは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等）との存在化で、化合物Ｖと式Ｒ’’ＯＨ［式中、Ｒ’’は、前述と同義である。］で表される化合物とを反応させて行うことができる。反応は、例えば、該縮合剤を用い、溶媒（例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン等、好ましくはトルエン、キシレン、ＴＨＦ等）中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させて行うことができる。
【００７４】
式Ｒ’’ＯＨで示される化合物としては、例えば安息香酸、４−メトキシ安息香酸、４−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等、好ましくは安息香酸、酢酸等である。式Ｒ’’ＯＨで表される化合物の使用量は、化合物Ｖ１モルに対し、通常１モル〜４モル、好ましくは１モル〜２．５モルである。溶媒の使用量は、化合物Ｖ１ｋｇに対し、通常２Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは５Ｌ〜５０Ｌである。
トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルフォスフィンの使用量は、化合物Ｖ１モルに対し、通常１モル〜４モル、好ましくは１モル〜２．５モルである。アゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドの使用量は、化合物Ｖ１モルに対し、通常１モル〜４モル、好ましくは１モル〜２．５モルである。
【００７５】
化合物ＶＩＩは常法により単離することができ、例えば、反応液を分液して得られた有機層を水で洗浄後、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００７６】
化合物ＶＩＩから化合物ＶＩＩＩの製造
化合物ＶＩＩＩは化合物ＶＩＩを加水分解して得ることができる。
加水分解は、例えば塩基を用いて常法により行うことができる。反応は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、アンモニア等、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、またはそれらの混合溶媒等、好ましくはメタノール、エタノール、メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒等）中、０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、１０分〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させて行うことができる。
塩基の使用量は、化合物ＶＩＩ１モルに対し、通常１モル〜２００モル、好ましくは２モル〜１３０モルである。溶媒の使用量は、化合物ＶＩＩ１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１０００Ｌ、好ましくは５Ｌ〜５００Ｌである。
【００７７】
化合物ＶＩＩＩは常法により単離することができ、例えば、反応液の溶媒を留去し、残渣に水を加え、トルエンで洗浄した水層に食塩を加え飽和させた後、分液した有機層を硫酸マグネシウム等で脱水し、溶媒を留去することにより単離することができる。単離物は、常法により精製することもできる。
【００７８】
式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物は、式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物を原料として上記工程（Ｃ）または（Ｄ）の方法に準じて製造することができる。式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体は、式Ｖで示される絶対立体配置を有する化合物の鏡像体を原料として上記工程（Ｃ）または（Ｄ）の方法に準じて製造することができる。
【００７９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１  （１’Ｒ，２Ｒ）−２−［２’−ベンジルオキシ−１’−ヒドロキシエチル］−４−ブタノリドの合成（化合物ＩＩ）
特開平１０−２１８８８１号公報記載の方法に従って合成できる、２−ベンジルオキシアセチル−γ−ブチロラクトン２９．７  ｇをエタノール３００  ｍＬに溶解させた後、ベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー３１８  ｍｇ及び（  Ｓ  ）−（−）−ＢＩＮＡＰ７９１  ｍｇのＤＭＦ（３０  ｍＬ）溶液を水素雰囲気下５００  ｋＰａ、１００℃で３時間反応させた。反応液は５％炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄、フラッシュクロマトで触媒を除去し、表題化合物を主として含む異性体混合物２３．５  ｇを得た。なお、得られたもののシン：アンチのジアステレオマー比は１１：２で、シン体（１’Ｒ，  ２Ｒ体）の光学純度は、７８％ｅｅであった。
Ｓｙｎ体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：  ２．１４−２．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３３−２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ２．７９  （１Ｈ（−ＯＨ），  ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ４．１６−４．２３（１Ｈ，  ｍ），  ４．２８−４．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  Ｊ＝３Ｈｚ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．２６−７．３８  （５Ｈ，  ｍ）．
ＨＰＬＣ条件：  ダイセルＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  （０．４６ｃｍφ  ｘ  ２５ｃｍ，  ９／１  ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ；  ０．８ｍｌ／ｍｉｎ，  ２５４ｎｍ）  ｓｙｎ−（１’Ｒ，２Ｒ）  ｔｒ＝  １６ｍｉｎ；  ｓｙｎ−（１’Ｓ，２Ｓ）  ｔｒ＝  １９ｍｉｎ；  ａｎｔｉ−（１’Ｒ，２Ｓ）  ｏｒ  ａｎｔｉ−（１’Ｓ，２Ｒ）  ｔｒ＝  ２１ｍｉｎ  ｏｒ  ｔｒ＝  ２６ｍｉｎ．
【００８０】
実施例２  （２Ｒ，  ４’Ｒ）−２−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）−４−ブタノリドの合成（化合物ＩＩＩ’）
実施例１で得られた（１’Ｒ，２Ｒ）−２−（２’−ベンジルオキシ−１’−ヒドロキシエチル）−４−ブタノリド２３．５  ｇをアセトン１５０  ｍＬに溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン４０  ｍＬ、１０％Ｐｄ／Ｃ（エヌ・イーケムキャット製含水ＰＥ−Ｔｙｐｅ）  ３．０  ｇ及びアンバーリスト１５Ｅ  （Ｄｒｙ）を０．９４  ｇ加え、常圧水素下で２２時間攪拌した。触媒を濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物１７．７  ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．３６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８−２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ４．２６−４．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．４４  （２Ｈ，  ｍ）．
【００８１】
実施例３  （３Ｒ，  ４’Ｒ）−３−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）テトラヒドロフラン−２−オールの合成（化合物ＩＶ’）
実施例２で得られた（２Ｒ，  ４’Ｒ）−２−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）−４−ブタノリド１７．７  ｇをＴＨＦ１５０  ｍＬに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム１．０  Ｍのトルエン溶液１００  ｍＬを−７０℃付近で加え、同温で３．５時間攪拌した。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液１２０  ｍＬにあけ、ＭＴＢＥ１００  ｍＬで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で脱水、濾過助剤（セライト）を少量いれてから濾過、溶媒を留去することにより、表題化合物１３．８  ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．３６，  １．３７  （計３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．４３，  １．４４  （計３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．８２−１．９３，  ２．０３−２．４３  （計３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｍ），  ３．１５−３．４３  （１Ｈ，  −ＯＨ，  ｂｒ），  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−４．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２４−５．２６，  ５．３３−５．３６  （計１Ｈ，  ｅａｃｈ  ｍ）．
【００８２】
実施例４  （３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの合成（化合物Ｖ）
実施例３で得られた（３Ｒ，  ４’Ｒ）−３−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）テトラヒドロフラン−２−オール１３．８  ｇをＴＨＦ１２０  ｍＬに溶解させ、６Ｎ塩酸  ４ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に無水炭酸カリウム２５  ｇを加え、濾過し、濃縮した残渣をトルエン２０  ｍＬに加熱下溶解させた後、ジイソプロピルエーテル（３０  ｍＬ）を加えて室温で攪拌することにより生じた結晶を濾別、乾燥することにより、ほぼ純粋なシン体である表題化合物２．８  ｇ（８８％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．６７−１．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．０５  （１Ｈ  （−ＯＨ），  ｂｒ），  ２．１３−２．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  Ｊ＝３  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００８３】
実施例５  （３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−イルベンゾエートの合成  （化合物ＶＩＩ）
実施例４で得られた（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オール１２５  ｍｇをトルエン２  ｍＬに溶かし、更に安息香酸２１４  ｍｇ、アゾジカルボン酸ジエチルの４０  ｗｔ％トルエン溶液７０５  ｍｇ、及びトリフェニルフォスフィン４１６  ｍｇを加えて終夜攪拌した。反応後、溶液の１０％相当をフラッシュクロマトで精製し、ほぼ純粋なアンチ体である表題化合物１２  ｍｇ（８８％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．９４−２．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１７−３．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９４    （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ３．９９−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ５．４５−５．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ），  ７．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ）
【００８４】
実施例６  （３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの合成（化合物ＶＩＩＩ）
実施例５で得られた反応後の溶液の９０％にトルエン２０  ｍＬを加えた後、水２０  ｍＬで３回洗浄し、溶媒を留去した。残渣にメタノール２０  ｍＬを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０  ｍＬを流入、３０分攪拌した後、溶媒を留去し、残渣に水３０  ｍＬを流入した後、トルエン２０  ｍＬで２回洗浄し、水層に食塩を加え、飽和にした後、酢酸エチル２０  ｍＬで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を留去することにより、ほぼ純粋なアンチ体である表題化合物９８  ｍｇ（８８％ｅｅ）を油状の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．７３  （１Ｈ  （−ＯＨ），  ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  １．８２−１．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．８８−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４２−４．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ）．光学純度は、常法によりベンゾイル化して以下の条件でＨＰＬＣにより測定した。
ＨＰＬＣ条件：  ダイセルＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  （０．４６ｃｍφ  ｘ  ２５ｃｍ，  １９／１  ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ；  １ｍｌ／ｍｉｎ，  ２５４ｎｍ）  （３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）体  ｔｒ＝  １３ｍｉｎ，    （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）体  ｔｒ＝  １４ｍｉｎ
【００８５】
実施例７  （３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オンの合成（化合物ＶＩ）
オキサリルクロリド５１０ｍｇの塩化メチレン（１０  ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド４２１  ｍｇの塩化メチレン（２  ｍＬ）溶液を滴下し、１０分攪拌した後、実施例４で得られた（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オール２６０  ｍｇ（８８％ｅｅ）の塩化メチレン（５  ｍＬ）溶液を同温で滴下し、１５分攪拌した。反応液は−４５℃まで１時間かけて昇温させた後、トリエチルアミン２．４  ｍＬを流入し、０℃まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液８  ｍＬを加え、酢酸エチル２０  ｍＬで２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去、残渣をフラッシュクロマトで精製することにより、表題化合物８２  ｍｇ（８８％ｅｅ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．２０−２．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７−３．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０３−４．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００８６】
実施例８  （３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの合成（化合物ＶＩＩＩ）
水素化リチウムアルミニウム１５  ｍｇをＴＨＦ０．２  ｍＬに分散させた懸濁液中に、実施例７で得られた（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オン６４  ｍｇのＴＨＦ（０．５  ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、１時間攪拌した。反応液に水０．１  ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液  ０．１  ｍＬ、水０．３  ｍＬを３０分おきに順次加えた後、濾過し、ＴＨＦでよく洗浄した。濾液は無水硫酸マグネシウム上で脱水後濾過し、溶媒を留去することにより、ほぼ純粋なアンチ体である表題化合物５７  ｍｇ（８８％ｅｅ）を油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例６のものと一致した。
【００８７】
実施例９  （１’Ｓ，２Ｓ）−２−［２’−ベンジルオキシ−１’−ヒドロキシエチル］−４−ブタノリドの合成（化合物ＩＩ）
２−ベンジルオキシアセチル−γ−ブチロラクトン１４．２  ｇを使用し、  （  Ｓ  ）−（−）−ＢＩＮＡＰの代わりに（  Ｒ  ）−（＋）−ＢＩＮＡＰを使用した以外は、実施例１と同様に行い、表題化合物１０．８  ｇを油状の液体として得た。なお、得られたもののシン：アンチのジアステレオマー比は１２：１で、シン体（１’Ｓ，  ２Ｓ体）の光学純度は、８２％ｅｅであった。スペクトルデータは実施例１のものと一致した。
【００８８】
実施例１０  （２Ｓ，  ４’Ｓ）−２−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）−４−ブタノリドの合成（化合物ＩＩＩ’）
（１’Ｒ，２Ｒ）−２−（２’−ベンジルオキシ−１’−ヒドロキシエチル）−４−ブタノリドの代わりに、実施例９で得られた（１’Ｓ，２Ｓ）−２−［２’−ベンジルオキシ−１’−ヒドロキシエチル］−４−ブタノリド  １０．７  ｇを使用した以外は、実施例２と同様に行い、表題化合物６．８  ｇを油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例２のものと一致した。
【００８９】
実施例１１  （３Ｓ，  ４’Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）テトラヒドロフラン−２−オールの合成（化合物ＩＶ’）
（２Ｒ，  ４’Ｒ）−２−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）−４−ブタノリドの代わりに、実施例１０で得られた（２Ｓ，  ４’Ｓ）−２−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）−４−ブタノリド５．４  ｇを使用した以外は、実施例３と同様に行い、表題化合物４．７  ｇを油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例３のものと一致した。
【００９０】
実施例１２  （３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの合成（化合物Ｖ）
（３Ｒ，  ４’Ｒ）−３−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）テトラヒドロフラン−２−オールの代わりに、実施例１１で得られた（３Ｓ，  ４’Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−［１’，３’］ジオキソラン−４’−イル）テトラヒドロフラン−２−オール３．２  ｇを使用した以外は、実施例４と同様に行い、表題化合物１．５  ｇを微黄色結晶として得た。スペクトルデータは実施例４のものと一致した。
【００９１】
実施例１３  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−イルベンゾエートの合成  （化合物ＶＩＩ）
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの代わりに実施例１２で得られた（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オール１．０  ｇを使用した以外は、実施例５と同様に行い、一部分取し精製することにより表題化合物を油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例５のものと一致した。光学純度は８９％ｅｅであった。
【００９２】
実施例１４  （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの合成（化合物ＶＩＩＩ）
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オールの代わりに実施例１２で得られた（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ  ［２，３，ｂ］フラン−３−オール１．０  ｇを使用した以外は、実施例５、６と同様に行い、表題化合物０．７２  ｇ（８９％ｅｅ）を油状の液体として得た。スペクトルデータは実施例６のものと一致した。
【００９３】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品の中間体として有用な化合物ＶＩＩＩを、オゾン酸化や毒性の強い試薬を使用せず製造する方法、並びに、その方法に用いる中間体及びその製造方法を提供でき、また、式ＶＩＩＩで示される絶対立体配置を有する化合物及びその鏡像体を、光学分割等の手法を用いることなく、オゾン酸化や毒性の高い試薬も使用せず、効率的に製造できる方法、並びに、その方法に用いる中間体及びその製造方法を提供することができる。ひいては、本発明によれば、化合物ＶＩＩＩを、工業的規模で安価に供給することができる。