(57)【要約】【課題】  安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法、およびシタロプラムの製造における鍵化合物である下記式[III]で表される化合物（化合物[III]）の新規な製造方法を提供する。【解決手段】  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合剤の存在下、下記式[VI]で示される化合物を３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドと反応させることによりシタロプラムを製造できる。また、下記式[II]で示される化合物を還元および環化することにより、簡便に化合物[III]を製造できる。    【化１】2005008642.tif 000021【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[I]
【化１】
2005008642.tif 000011
で示される化合物。
【請求項２】
４−ブロモフルオロベンゼンを４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとし、次いで該４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを２，４−ジメチルベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする、式[I]
【化２】
2005008642.tif 000012
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
式[I]
【化３】
2005008642.tif 000013
で示される化合物を酸化することを特徴とする、式[II]
【化４】
2005008642.tif 000014
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンの製造方法。
【請求項５】
ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させて、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンを得、次いで該１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンを酸化することを特徴とする、式[II]
【化５】
2005008642.tif 000015
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
２，４−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンを得、次いで該１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンを酸化することを特徴とする、式[II]
【化６】
2005008642.tif 000016
で示される化合物の製造方法。
【請求項７】
２塩素置換または３塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする、式[II]
【化７】
2005008642.tif 000017
で示される化合物の製造方法。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合剤の存在下、式[VI]
【化８】
2005008642.tif 000018
で示される化合物を３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドと反応させることを特徴とする、式[A]
【化９】
2005008642.tif 000019
で示されるシタロプラムの製造方法。
【請求項９】
式[VI]で示される化合物が、式[V]
【化１０】
2005008642.tif 000020
で示される化合物をオキシム化反応および脱水反応を順次行うことにより得られたものであることを特徴とする請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
縮合剤が水素化ナトリウムであることを特徴とする請求項８または９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤として有用であるシタロプラムの製造方法、およびその合成中間体とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式[A]
【０００３】
【化１】
2005008642.tif 000002
【０００４】
で示されるシタロプラムは、抗うつ剤として有用な化合物である。シタロプラムの製造方法としては、式[VI]
【０００５】
【化２】
2005008642.tif 000003
【０００６】
で示される５−フタランカルボニトリル化合物（以下、化合物[VI]ともいう）を用いた製造方法が知られている。例えば、縮合剤の存在下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドと反応させる方法が挙げられる（特許文献１）。該文献においては、縮合剤として水素化ナトリウムを用いた実施例が挙げられているが、収率が低く、好ましい方法とはいえない。さらに、該文献には収率を向上させるための方法についての記載は一切なく、ましてや縮合剤の他にさらに添加剤を用いることにより、収率が向上するといった示唆すらされていない。
【０００７】
また、シタロプラムのその他の製造方法として、塩基性条件下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドと反応させる方法も挙げられる（特許文献２）。該文献においては、塩基としてｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとから得られるリチウムジイソプロピルアミドを用いた実施例が記載されており収率は向上しているが、その反面、高価なｎ−ブチルリチウムを使用しており、その上非常に低い温度（実施例中、−５０〜−４０℃）で反応させる工程を必要とするため、工業的に好ましい方法とはいえない。また、該文献において、通常の温度範囲で反応を行うことができる、安価な塩基についての記載はなく、さらに特定の塩基を組み合わせた塩基性条件下で、安価に、収率よく、工業的にシタロプラムを製造できることについての記載はない。
【特許文献１】特公昭６１−３５９８６号公報
【特許文献２】ＷＯ９８／１９５１１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法を提供することである。
本発明のその他の目的は、後記式[III]で表される化合物の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法を提供するため、特公昭６１−３５９８６号公報に記載の方法（縮合剤を利用する方法）についてさらに鋭意検討した結果、縮合剤のほかに、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つを添加することにより、シタロプラムの収率が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは既に、環境負荷が小さく、安全な５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法として、後記式[III]で示される化合物（化合物[III]ともいう）を経由したまったく新しいストラテジーによる方法（特願平１１−３１１７０３号）を報告しており、今回、当該製造方法における鍵化合物である化合物[III]を後記式[II]で示される化合物（化合物[II]ともいう）を原料として簡便に製造できることを見出し、また１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン、無水トリメリット酸および後記式[I]で示される新規化合物（以下、化合物[I]という）をそれぞれ原料として使用することによって、環境負荷が小さく、安全に該化合物[II]を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、
（１）式[I]
【００１１】
【化３】
2005008642.tif 000004
【００１２】
で示される化合物[I]、
（２）４−ブロモフルオロベンゼンを４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとし、次いで該４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを２，４−ジメチルベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする化合物[I]の製造方法、
（３）化合物[I]を酸化することを特徴とする、式[II]
【００１３】
【化４】
2005008642.tif 000005
【００１４】
で示される化合物[II]の製造方法、
（４）ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン（以下、化合物[I']ともいう）の製造方法、
（５）ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させて化合物[I']を得、次いで該化合物[I']を酸化することを特徴とする化合物[II]の製造方法、
（６）２，４−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて化合物[I']を得、次いで該化合物[I']を酸化することを特徴とする化合物[II]の製造方法、
（７）２塩素置換または３塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする化合物[II]の製造方法、
（８）化合物[II]を還元および環化することを特徴とする、式[III]
【００１５】
【化５】
2005008642.tif 000006
【００１６】
で示される化合物[III]の製造方法、
（９）無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて、化合物[II]とその異性体である式[IV]
【００１７】
【化６】
2005008642.tif 000007
【００１８】
で示される化合物（以下、化合物[IV]ともいう）との混合物を得、次に当該混合物を還元および環化して、単離することを特徴とする化合物[III]の製造方法、
（１０）反応が２塩素置換または３塩素置換ベンゼン溶媒中で行われることを特徴とする上記（９）の製造方法、
（１１）水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする上記（９）または（１０）の製造方法、
（１２）さらに、ルイス酸または硫酸ジアルキル類を触媒として用いて還元することを特徴とする上記（９）または（１０）の製造方法、
（１３）触媒が硫酸、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルまたは三弗化ホウ素であることを特徴とする上記（１２）の製造方法、
（１４）酸触媒を用いて環化することを特徴とする上記（９）または（１０）の製造方法、
（１５）酸触媒が無機酸であることを特徴とする上記（１４）の製造方法、
（１６）無機酸が塩酸、硫酸または燐酸であることを特徴とする上記（１５）の製造方法、
（１７）二酸化マンガンを用いて、化合物[III]を酸化することを特徴とする、式[V]
【００１９】
【化７】
2005008642.tif 000008
【００２０】
で示される化合物（以下、化合物[V]ともいう）の製造方法、
（１８）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合剤の存在下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドと反応させることを特徴とするシタロプラムの製造方法、
（１９）化合物[VI]が化合物[V]をオキシム化反応および脱水反応を順次行うことにより得られたものであることを特徴とする上記（１８）の製造方法、および
（２０）縮合剤が水素化ナトリウムであることを特徴とする上記（１８）または（１９）の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２１】
以上のことから、本発明の製造方法により、安価に、収率よく、工業的に、抗うつ剤として有用なシタロプラムを製造することができる。また、シタロプラムの合成における鍵化合物である化合物[III]の新規な製造方法を提供することにより、化合物[III]の合成の選択肢を広げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明についてその詳細を説明する。本発明における反応時間とは、反応に必要な試薬を全て添加した時点から反応が終了するまでの時間をいう。
化合物[Ｉ]の製造方法
化合物[I]は新規な化合物であり、例えば４−ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬と２，４−ジメチルベンズアルデヒドとのグリニャール反応により得ることができる。具体的には、例えば、反応溶媒中、４−ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬を調製後、これに２，４−ジメチルベンズアルデヒドを添加、好ましくは滴下することにより化合物[I]を得ることができる。尚、反応試薬の添加順序は特に限定されない。
【００２３】
４−ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬の調製は、従来公知のグリニャール試薬の調製と同様の方法で行えばよく、例えば、金属マグネシウムを有機溶媒に分散させた分散液に、４−ブロモフルオロベンゼンを通常−３０℃〜１００℃で、好ましくは１５℃〜７０℃で滴下することにより容易に行うことができる。金属マグネシウムの使用量は、４−ブロモフルオロベンゼンをグリニャール試薬に変換するのに必要な量であればよく、例えば４−ブロモフルオロベンゼン１モルに対して、通常０．９モル〜２モル、好ましくは０．９５モル〜１．３モルである。
【００２４】
２，４−ジメチルベンズアルデヒドは４−ブロモフルオロベンゼン１モルに対して、通常０．５モル〜２モル、好ましくは０．８モル〜１．２モルである。
【００２５】
本反応における反応溶媒としては、グリニャール反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はされず、グリニャール試薬の調製に使用できる溶媒であれば、グリニャール試薬を調製後単離することなく、グリニャール反応に使用することができ、これにより反応工程が煩雑にならずに好ましい。好ましい溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソランなど）などが挙げられ、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。本反応において用いる反応溶媒の使用量は、４−ブロモフルオロベンゼン１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌである。
【００２６】
本反応における反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常５分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間である。
【００２７】
化合物[I]は、反応液に水等を添加してグリニャール試薬を失活させた後、常法（例えば抽出など）により単離することができる。単離後、更に、常法により精製することができるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００２８】
本発明の化合物[I]は、ヒドロキシル基が結合している不斉炭素により、光学活性体およびラセミ体として存在することができ、当該ラセミ体は、公知の手法により各光学活性体に分離することができる。
【００２９】
ｍ−キシレンを出発原料とする化合物[I']の製造方法
方法１（ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用いる方法）
化合物[I']が、ｍ−キシレンを４−フルオロベンゾイルクロリドとフリーデルクラフツ反応させることにより得られることは、既に米国特許３８３５１６７号において知られている。該文献においては、溶媒としてジクロロメタンが使用されており、環境上好ましくないといえる。このため、本発明者らは該文献の方法に用いることができ、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意検討した結果、ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用いることにより、化合物[I']を収率よく得ることができることを見出した。即ち、ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させることにより、化合物[I']を収率よく得ることができる。
【００３０】
具体的には、ルイス酸またはブレンステッド酸をｍ−キシレンに分散させた分散液に、４−フルオロベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下することにより、又は４−フルオロベンゾイルハライドのｍ−キシレン溶液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加、好ましくは滴下することにより、化合物[I']を収率よく得ることができる。
【００３１】
方法１における４−フルオロベンゾイルハライドにおけるハライド部は、特に限定はなく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００３２】
方法１において、原料兼溶媒として用いるｍ−キシレンの使用量は、４−フルオロベンゾイルハライド１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
【００３３】
方法１におけるルイス酸としては通常フリーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、４−フルオロベンゾイルハライド１モルに対して、通常２モル〜６モル、好ましくは３モル〜４モルである。
【００３４】
方法１におけるブレンステッド酸としては通常フリーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。当該ブレンステッド酸の使用量は、４−フルオロベンゾイルハライド１モルに対して、通常０．０００１モル〜１モル、好ましくは０．０１モル〜０．２モルである。
【００３５】
方法１における反応温度は、通常−２０℃から１２０℃、好ましくは１０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１５時間、好ましくは２時間〜８時間である。
【００３６】
化合物[I']は常法により単離・精製することができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を、水やアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離することができる。単離物は、さらに常法により精製することもできるが、精製することなくそのまま次の反応に付しても良い。また、本方法により、化合物[I']の異性体である１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンも同時に得られるが、再結晶などの常法により容易に分離することができる。化合物[I']は当該異性体と分離することなく、次の反応に付してもよい。
【００３７】
方法２（２，４−ジメチルベンゾイルハライドとフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応）
また、化合物[I']は反応溶媒中、２，４−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させることによっても得ることができる。反応溶媒としては、フルオロベンゼンを使用する（方法２−１）か、またはフリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒を用いる（方法２−２）ことができる。具体的には、方法２−１：ルイス酸またはブレンステッド酸を、フルオロベンゼンに分散させ、この分散液に２，４−ジメチルベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下するか、あるいはフルオロベンゼンと２，４−ジメチルベンゾイルハライドとの混合液に、ルイス酸またはブレンステッド酸を添加することにより、方法２−２：フリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒にフルオロベンゼンを希釈した溶液に、ルイス酸またはブレンステッド酸を分散させ、この分散液に２，４−ジメチルベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下するか、あるいはフリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒に、フルオロベンゼンおよび２，４−ジメチルベンゾイルハライドを添加して溶解し、これにルイス酸またはブレンステッド酸を添加することにより、化合物[I']を収率良く得ることができる。
【００３８】
方法２−１におけるフルオロベンゼンの使用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１ｋｇに対して、通常２Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜１０Ｌである。
【００３９】
方法２−２におけるフルオロベンゼンの使用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルである。
【００４０】
方法２−２における、フリーデルクラフツ反応で通常使用する溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などが挙げられ、環境面から２塩素置換ベンゼン、３塩素置換ベンゼンが好ましく、とりわけ１，２−ジクロロベンゼンが好ましい。該反応溶媒の使用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
【００４１】
方法２−１および方法２−２におけるルイス酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに対して、通常０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。
【００４２】
方法２−１および２−２におけるブレンステッド酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該ブレンステッド酸の使用量としては、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに対して、通常０．０００１モル〜１モル、好ましくは０．０１モル〜０．５モルである。
【００４３】
方法２−１および方法２−２における反応温度は、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜９０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜４時間である。
【００４４】
化合物[I']は、常法により単離・精製することができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これを分液して得られた有機層を水やアルカリ水溶液で洗浄後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離することができる。
【００４５】
化合物[II]の製造方法
方法ａ（化合物[I]を原料とする化合物[II]の製造方法）
化合物[II]は、新規化合物[I]を酸化することにより得ることができる。化合物[I]の酸化は、例えば酸化剤を用いることにより行うことができる。具体的には、化合物[I]の溶液と、酸化剤の溶液または分散液とを混合攪拌することにより、化合物[II]を得ることができる。これらの溶液および分散液の溶媒としては、以下の反応溶媒を使用するのがよい。
【００４６】
方法ａにおける酸化剤としては、メチル基およびヒドロキシル基をそれぞれカルボキシル基およびカルボニル基へと酸化することができるものであれば特に限定はなく使用することができる。当該酸化剤としては、例えば、過マンガン酸塩や重クロム酸塩などが挙げられ、環境への影響や毒性から、過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウムなど）が好ましい。さらに、過マンガン酸塩は酸化反応に用いると二酸化マンガンを副生するが、二酸化マンガンは後記する化合物[III]から化合物[V]を合成する際に酸化剤として再利用することができ、廃棄することもなく、コストダウンにも繋がるため好ましい。方法ａにおける酸化剤の使用量は、化合物[Ｉ]１モルに対して、通常３モル〜１５モル、好ましくは４．６モル〜１０モル、さらに好ましくは６モル〜７．５モルである。
【００４７】
方法ａにおける反応溶媒としては、酸化反応に用いる酸化剤により酸化を受けにくいものであれば特に限定なく、例えば、水、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられ、さらにはこれらの混合溶媒でもよく、好ましくは、水、ｔ−ブチルアルコール、水とｔ−ブチルアルコールとの混合溶媒、ｔ−アミルアルコール、水とｔ−アミルアルコールとの混合溶媒、アセトン、アセトンと水との混合溶媒が挙げられる。当該溶媒の使用量は、化合物[Ｉ]１ｋｇに対して、通常５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２４Ｌである。
【００４８】
方法ａにおける反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは２時間〜８時間である。
【００４９】
化合物[II]の単離は常法で行えばよく、例えば反応液を濾過等に付して不溶物（二酸化マンガンを含む）を除いた後、濾液に、例えば通常用いる無機酸（例えば塩酸や硫酸等）等を添加し、これにより析出した化合物[II]を濾別することによって行うことができる。単離後、さらに常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００５０】
方法ｂ（化合物[I']を原料とする化合物[II]の製造方法）
化合物[II]は、化合物[I']を酸化することによっても得ることができる。この時の酸化は酸化剤を用いて行うことができる。方法ｂにおいては、酸化剤の使用量が、化合物[I']１モルに対して、通常２．５モル〜１４モル、好ましくは４モル〜９モル、さらに好ましくは５．５モル〜７モルであり、溶媒の使用量が化合物[I']１ｋｇに対して、通常５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２４Ｌである以外（例えば反応条件、単離条件など）は、上記した方法ａにおける酸化反応と全く同様に行うことができる。なお、単離物は常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００５１】
方法ｃ（無水トリメリット酸を原料とする化合物[II]の製造方法）
無水トリメリット酸とベンゼンとのフリーデルクラフツ反応については、既に米国特許３８３５１６７号において知られている。該文献の方法ではニトロベンゼンを溶媒として使用しており、環境上好ましいとはいえない。また、本発明者らは、ベンゼンの代わりにフルオロベンゼンを用いて、該文献の反応を、同条件あるいはさらに温度を上げた反応条件で行った結果、フリーデルクラフツ反応がほとんど進行しないことが分かった（比較例１参照）。このため、本発明者らは、無水トリメリット酸とフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応がスムーズに進行でき、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意検討した結果、２塩素置換または３塩素置換ベンゼンが最も適していることを見出した。即ち、２塩素置換または３塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸とフルオロベンゼンをフリーデルクラフツ反応させることにより、化合物[II]を環境上好ましく、スムーズに得ることができる。
【００５２】
具体的には、例えば、反応溶媒に、無水トリメリット酸およびフルオロベンゼンを分散させ、この分散液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加して攪拌することにより、化合物[II]を得ることができる。
【００５３】
方法ｃにおけるフルオロベンゼンの使用量は、無水トリメリット酸１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは１．２モル〜３モルである。
【００５４】
方法ｃにおける反応溶媒である２塩素置換または３塩素置換ベンゼンとしては、例えば、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼンなどが挙げられ、比較的高選択的に化合物[II]が得られる点で１，２−ジクロロベンゼンが特に好ましい。これらの溶媒は、単独または混合して用いてもよい。当該反応溶媒の使用量は、無水トリメリット酸１ｋｇに対して、通常５Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは１０Ｌ〜２５Ｌである。上記溶媒以外にも、方法ｃの反応を進行することができる溶媒があり、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などが挙げられ、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンである。当該溶媒の使用量は、無水トリメリット酸１ｋｇに対して、４Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２５Ｌである。
【００５５】
方法ｃにおけるルイス酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、無水トリメリット酸１モルに対して、通常２．５モル〜５モル、好ましくは３モル〜３．５モルである。
【００５６】
方法ｃにおけるブレンステッド酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該ブレンステッド酸の使用量としては、無水トリメリット酸１モルに対して０．０００１モル〜１モル、好ましくは０．０１モル〜０．２モルである。
【００５７】
方法ｃにおける反応温度は、通常４０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１６時間、好ましくは２時間〜９時間である。
【００５８】
方法ｃにおいては、化合物[II]がその異性体である化合物[IV]との混合物として得られる。この混合物は常法により容易に反応液から取り出すことができる。例えば、反応液を塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸性水溶液にあけ、分液して有機層を取り出し、これをアルカリ水溶液で抽出後、酸性水溶液で中和することによって、当該混合物を取り出すことができる。化合物[II]と化合物[IV]とは、再結晶等で分離することができる。化合物[II]と化合物[IV]とを分離することなく、混合物を次の反応に付してもよく、また混合物や化合物[II]は精製することなく次の反応に付してもよい。
【００５９】
化合物[III]の新規な製造方法
化合物[III]は、本発明者である池本と伊木によって既に、シタロプラム前駆体である化合物[VI]を効率的に合成する重要中間体として特願平１１−３１１７０３号に開示されている。本発明者らは新しいルートで化合物[III]を製造する方法について更に鋭意研究した結果、化合物[II]が化合物[III]の前駆体になることを見出し、さらに化合物[II]から化合物[III]への簡便な製造方法を見出すに至ったものである。即ち、化合物[III]は、化合物[II]を還元および環化することにより、簡便に得ることができる。還元と環化の順序は特に限定されず、化合物[II]を還元後環化しても、化合物[II]を部分還元（ケトンの還元）後、環化してさらに還元してもよい。工程が短いから、還元後環化するのが好ましい。原料である化合物[II]は、異性体である化合物[IV]との混合物として化合物[III]の製造に使用してもよい。化合物[II]と化合物[IV]との混合物を還元および環化する場合、化合物[III]が化合物[III]の異性体とともに得られることになるが、化合物[II]を単離して還元および環化する場合と比べて、最終的に得られる化合物[III]の収率は高くなる。このため、化合物[II]の時点では単離せず、化合物[III]とした後に単離するのが効率的で好ましい。
【００６０】
化合物[II]の還元反応によって生じる化合物は、式[VII]
【００６１】
【化８】
2005008642.tif 000009
【００６２】
で示される化合物（以下、化合物[VII]ともいう）であり、また、化合物[II]の部分還元後に環化し、さらに還元する場合には種々の中間体が存在し、例えば
【００６３】
【化９】
2005008642.tif 000010
【００６４】
で示される化合物などが挙げられる。本発明における化合物[II]からの化合物[III]の製造は、（１）還元工程、及び（２）環化工程の２工程からなる。
なお、還元後に環化する場合、（１）の反応条件によっては化合物[VII]のみならず、同時に化合物[III]も生成する場合があり、化合物[III]の生成割合によっては（２）を省略することができる場合もある。
【００６５】
以下に、化合物[II]を還元後、環化することによって化合物[III]を製造する方法について説明する。
まず、（１）の条件について説明する。
化合物[II]の還元は、通常知られているカルボン酸からアルコールへの還元と同様に行うことができ、還元剤を使用することにより行うことができる。具体的には、還元剤を反応溶媒に分散させ、分散液に化合物[II]を添加、好ましくは滴下することにより、化合物[VII]を得ることができる。なお、当該還元は、還元剤のほかに適当な触媒を入れることが好ましい。当該触媒は、還元剤と化合物[II]を添加した後に添加するのが好ましい。
【００６６】
（１）における還元剤としては、カルボン酸をアルコールに変換するのに通常使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボランＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などが挙げられ、このうち水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。還元剤の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常１．２５モル〜７．５モル、好ましくは２．５モル〜５モルである。
【００６７】
（１）における触媒としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、硝酸等）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）、ルイス酸（例えば、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化珪素、四塩化チタン等）、硫酸ジアルキル類（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等）などが挙げられ、収率および選択率の向上の点から、ルイス酸、硫酸ジアルキル類がより好ましく、さらに収率が良い点で硫酸、三弗化ホウ素、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルが特に好ましい。触媒の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常１．２５モル〜７モル、好ましくは２モル〜６モルである。
【００６８】
（１）における反応溶媒としては、還元反応条件で反応しにくい溶媒であれば特に限定はなく、エーテル系溶媒が好ましく、当該エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソランなどが挙げられ、より好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテルなどが挙げられ、特に好ましくはＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。該反応溶媒の使用量は、化合物[II]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００６９】
（１）においては、さらにホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリブチルなど）を用いるのが、反応液のゲル化を防ぐ意味で好ましい。ホウ酸トリアルキルの使用量は、化合物[II]１モルに対して、好ましくは０．１モル〜３モル、より好ましくは０．１モル〜０．５モルである。
【００７０】
（１）における反応温度は、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃〜７５℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１０時間、好ましくは２時間〜７時間である。
【００７１】
化合物[VII]は、常法により、例えば得られた反応液に水を添加後、冷却し、結晶として析出させることにより、単離・精製することができる。化合物[VII]は単離することなく、化合物[VII]を含んだ反応液をそのまま次の反応に付してもよく、また、水で還元剤を失活させた反応液を次の反応に付すこともできる。
【００７２】
次に、（２）について説明する。
化合物[VII]の環化は熱をかけることによって脱水反応を経由して行うことができる。この場合、脱水反応を促進させるため、さらに酸触媒を加えて行うことが好ましい。具体的には、例えば（１）で得られた反応液か、または反応溶媒に化合物[VII]を添加した混合液に、酸触媒を加えることにより、化合物[III]を得ることができる。
【００７３】
（２）における酸触媒としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸、ホウ酸、硝酸等）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸等）、ルイス酸（例えば、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化珪素、四塩化チタン等）が挙げられ、より好ましくは無機酸が挙げられ、特に好ましくは塩酸、硫酸、燐酸が挙げられる。当該酸触媒の量としては、（１）の原料である化合物[II]１ｋｇに対して、通常０．０１ｋｇ〜５０ｋｇ、好ましくは０．１ｋｇ〜５ｋｇである。
【００７４】
環化反応は、上記のような酸触媒により進行し易くなる。このため、（１）における触媒として上記の酸触媒を用いると、還元反応だけでなく、環化反応まで進行する割合が多い。したがって、（１）において触媒として上記した酸触媒を過剰に使用することによって、ワンポットで化合物[III]を合成することもできる。その場合の（１）における触媒の使用量は、（１）の原料である化合物[II]１モルに対して、通常２モル〜３０モル、好ましくは３モル〜１５モルである。
【００７５】
（２）における溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくは（１）で使用した溶媒、および（１）で使用した溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒を使用することは、（１）の反応終了後、化合物[VII]を反応液から単離することなく得られた反応液をそのまま（２）の工程に付すことができ、また、（１）の反応終了後、還元剤を失活させるために水を添加した反応液をそのまま（２）の工程に付すことができ、つまり化合物[VII]の単離・精製操作を省略できるため好ましいといえる。また、還元剤を失活させるために水を添加した場合には、（１）の反応液に使用した溶媒のみを留去して水のみにしたものを環化反応に付すこともでき、さらには水のみにしたものに（１）で使用した溶媒以外の適当な溶媒を新たに加えて使用することもできる。上記した「（１）で使用した溶媒以外の適当な溶媒」としては特に限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、（１）の原料である化合物[II]１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌ使用することができる。
【００７６】
（２）における反応時間は、通常０．５時間〜１５時間、好ましくは１時間〜７時間であり、反応温度は、通常１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃である。
【００７７】
化合物[III]は、常法により、例えば反応液に水を添加後、冷却することによって生じる結晶を濾取することにより、単離することができる。また、単離後、さらに常法により精製することもできるが、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００７８】
化合物[II]を部分還元後環化して、さらに還元する方法では、所望の部分還元や環化を行うために、通常用いられる反応試薬（例えば、還元剤）を選択し、上記の方法と同じように行えばよい。
【００７９】
化合物[V]の製造方法
化合物[V]はシタロプラム前駆体である化合物[VI]を効率的に合成する中間体として有用であり、化合物[V]を効率的に合成する手法が結果的にシタロプラムの効率的合成に大きく貢献するため重要である。化合物[V]は、化合物[III]を酸化剤として用いて酸化することにより得られることが既に知られている（特願平１１−３１１７０３号）。化合物[III]の易酸化部位は、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン環の５位に存在するヒドロキシメチル基のほかに、１位および３位の炭素である。このため、化合物[III]を酸化することにより、５位のヒドロキシメチル基の他に、１位と３位の炭素も酸化を受けることが懸念される。このため、本発明者らは、上記懸念を解消するため鋭意研究した結果、二酸化マンガンを酸化剤として用いることにより、副反応（１位と３位の炭素の酸化反応）をほとんど生じることなく、収率よく化合物[V]を得ることができることを見出した。即ち、酸化剤として二酸化マンガンを用いて、化合物[III]を酸化することにより、収率よく化合物[V]を得ることができる。具体的には、化合物[III]を適当な溶媒に溶解あるいは分散させ、これに二酸化マンガンを添加することにより化合物[V]を得ることができる。但し、添加の順序などは特に限定はされない。
【００８０】
本反応に使用する二酸化マンガンの使用量は、化合物[III]１ｋｇに対して、通常１ｋｇ〜２０ｋｇ、好ましくは３ｋｇ〜１０ｋｇである。
【００８１】
本反応に使用する溶媒としては、酸化反応を受けにくい溶媒であれば特に限定はなく、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸フェニル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミル、酪酸ベンジル、酪酸フェニル等）、ラクトン類（例えば、γ−ブチロラクトン等）、炭酸エステル類（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、石油エーテル等）、ハロゲン置換芳香族炭化水素類（例えば、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン等）、ハロゲン置換脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１−クロロプロパン、２−クロロプロパン等）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、含硫黄溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン等）などが挙げられる。その中で特に好ましい溶媒として、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、モノクロロベンゼンが挙げられる。当該溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００８２】
本反応における反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃であり、反応時間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
【００８３】
化合物[V]は、常法により、例えば反応液を濾過後、得られた濾液から溶媒を留去することにより、単離することができる。また、反応液を濾過後、得られた濾液から溶媒を留去することなく、そのまま次の反応に付すこともできる。濾別した廃マンガン化合物は、常法により、過マンガン酸塩や二酸化マンガンに再生し、再利用することができるため、環境上好ましいといえる。
【００８４】
化合物[VI]の製造方法
化合物[VI]はシタロプラム前駆体として有用な中間体である。化合物[VI]は、化合物[III]を出発原料として酸化、オキシム化および脱水反応を順次行うことにより得られる。下記溶媒を用いれば、単一溶媒で一連の反応（酸化、オキシム化および脱水反応）を行うことができるので、溶媒を留去する工程を省くことができ、化合物[VI]を簡便に、効率的に製造できる。具体的には、下記溶媒中、化合物[III]および酸化剤を添加して酸化反応を行い、酸化反応の終了後、酸化剤を濾去し、得られた濾液にヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加してオキシム化反応を行い、最後に、得られた反応液に脱水剤を添加して脱水反応を行うことにより、化合物[VI]を得ることができる。
【００８５】
酸化、オキシム化および脱水反応に使用可能な溶媒としては、各反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、エーテル類（例えば、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル等）、ケトン類（例えば、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等）、エステル類（例えば、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸フェニル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミル、酪酸ベンジル、酪酸フェニル等）、ラクトン類（例えば、γ−ブチロラクトン等）、炭酸エステル類（例えば、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート等）、芳香族炭化水素類（例えば、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、トルエン等）、ハロゲン置換芳香族炭化水素類（例えば、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン等）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、含硫黄溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン等）などが挙げられる。その中で、特に好ましい溶媒として、ジエチレングリコールジメチルエーテル、キシレン、メシチレン、トルエン、ｔ−ブチルベンゼン、モノクロロベンゼンが挙げられる。酸化、オキシム化および脱水工程における溶媒の使用量は、出発原料である化合物[III]１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００８６】
化合物[III]の酸化反応について説明する。
化合物[III]の酸化は、溶媒を上記のものにする以外は、上記「化合物[V]の製造方法」と全く同様の方法で行うことができる。化合物[III]を酸化することにより得た化合物[V]は、反応液から単離することなく、次のオキシム化反応に付すことができる。但し、酸化剤は反応液から常法により取り出しておく。
【００８７】
次に、オキシム化反応について説明する。
化合物[V]は、例えばヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩とオキシム化反応することにより、オキシムを得ることができる。具体的には、例えば酸化反応後の反応液から酸化剤を濾去したものに、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加することにより、オキシムを得ることができる。
【００８８】
ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、例えば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などとの塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。
【００８９】
オキシム化工程で使用するヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の使用量は、酸化工程で用いた化合物[III]１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜２モルである。
【００９０】
ヒドロキシルアミンの鉱酸塩を使用する場合には、適当な塩基をヒドロキシルアミン鉱酸塩１モルに対して１モル〜５モル添加するのが好ましい。該塩基は、ヒドロキシルアミンの鉱酸塩と同時、またはその後に添加、好ましくは滴下すればよい。該塩基としては、シアノ基への影響が少ないものであれば特に限定はなく、例えば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、無機塩基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。
【００９１】
オキシム化反応における反応温度は、通常２０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１０分〜４時間、好ましくは３０分〜２時間である。
【００９２】
化合物[III]から得られたオキシムは、反応液から単離することなく脱水反応に付すことができる。
【００９３】
最後に、脱水反応について説明する。
オキシム化反応で得られたオキシムは、例えば脱水剤を用いることにより脱水することができる。具体的には、例えばオキシム化反応後の反応液に、脱水剤を添加することにより、化合物[VI]を得ることができる。
【００９４】
当該脱水工程で使用する脱水剤としては、例えば酸無水物（例えば無水酢酸、無水フタル酸等）、オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、環境面及び収率の観点から無水酢酸が特に好ましい。当該脱水剤の使用量は、オキシム１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モルである。
【００９５】
脱水反応における反応温度は、通常６０℃〜１６０℃、好ましくは１２０℃〜１５０℃、さらに好ましくは１２５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜８時間、好ましくは１．５時間〜６時間である。
【００９６】
化合物[VI]の単離は反応液を常法（例えば、中和、抽出、結晶化など）に付すことにより行うことができる。
【００９７】
シタロプラムの製造方法
シタロプラムは、縮合剤と共に、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つを存在させた条件で、化合物[VI]を３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドと反応させることにより、収率よく得ることができる。具体的には、化合物[VI]、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、縮合剤、並びにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つを、適当な溶媒中で混合し、必要であれば加熱することで反応が進行し、シタロプラムを得ることができる。添加順序は特に限定はなく、例えば、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、縮合剤および３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを順次加える方法、反応溶媒に化合物[VI]および３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを加えた後、縮合剤を加える方法、反応溶媒に縮合剤を加えた後、化合物[VI]および３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを順次あるいは混合液として加える方法、反応溶媒に３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを加えた後、化合物[VI]と縮合剤を同時に加えていく方法などが挙げられる。この際、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンはどの段階で加えてもよく、縮合剤の添加前と後に分割して添加するのが反応が進行し易くなるため好ましい。具体的には、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、縮合剤および、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）を順次加えればよい。本発明で使用する試剤は、そのまま添加しても、反応溶媒もしくは反応を阻害しない別の溶媒（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）で希釈して添加してもよい。
【００９８】
本発明においては、反応系に、さらに４級アンモニウム塩（例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウムハライド、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドなど）を添加することにより、反応温度をさほど上げることなく反応を進行させることができる。４級アンモニウム塩の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは０．００１モル〜０．１モル、より好ましくは０．０１モル〜０．０５モルである。
【００９９】
３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドの添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは１モル〜３モル、より好ましくは１モル〜１．５モルである。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドが塩酸塩の形態である場合には、予め中和によりフリーな形態に調製後、本発明の反応に用いるのが望ましい。
【０１００】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは０．１モル〜１０モル、より好ましくは０．２モル〜４モルである。
【０１０１】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは１モル〜５０モル、より好ましくは３モル〜３０モルである。
【０１０２】
シタロプラムの製造において使用する縮合剤としては、通常縮合剤として用いられるものであれば特に限定はなく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムであり、さらに好ましくは水素化ナトリウムである。縮合剤の使用量は、化合物[VI]１モルに対して、通常０．９モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。
【０１０３】
シタロプラムの製造において使用する反応溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、流動パラフィンなどが挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、１，３−ジオキソラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、流動パラフィンが挙げられ、これらを１種または２種以上を併用してもよい。またＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを反応溶媒として用いてもよい。本発明における反応溶媒としては、収率の点から、トルエンと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの混合溶媒が特に好ましい。
【０１０４】
シタロプラムの製造における反応溶媒の使用量は、反応溶媒の種類や反応条件などに依存するが、通常、化合物[VI]１ｋｇに対して、好ましくは１Ｌ〜１００Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。
【０１０５】
シタロプラムの製造における反応温度としては、通常−７０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜９０℃、さらに好ましくは４０℃〜７０℃である。反応時間は特に限定はなく、通常３０分〜１５時間、好ましくは２時間〜８時間である。
【０１０６】
シタロプラムは、通常の後処理および分離操作により、単離・精製することができる。例えば、反応液を氷水に注ぎ、これを有機溶媒で抽出し、得られた有機層を酸性水溶液で抽出後、中和し、再度有機溶媒で抽出後、溶媒を留去することによりシタロプラムを単離することができる。また、必要により、常法によって精製することもできる。
【実施例】
【０１０７】
以下、実施例を示して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０８】
実施例１
（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール（化合物[I]）の合成
窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ１１６ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロモフルオロベンゼン１１６ｇのＴＨＦ（２０１ｍｌ）溶液を１５−４０℃で滴下後、２０−４０℃で２時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇのＴＨＦ（８１ｍｌ）溶液を０−２０℃で滴下した。滴下後、反応液を０−２０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得られた有機層を保留後、水層をトルエンでさらに抽出し、先の有機層とあわせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１０】
実施例２
（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール（化合物[I]）の合成
窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ５４ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロモフルオロベンゼン１１６ｇのＴＨＦ（２０１ｍｌ）溶液を１５−４０℃で滴下後、２０−４０℃で２時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇのＴＨＦ（８１ｍｌ）溶液を０−２０℃で滴下した。滴下後、反応液を０−２０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得られた有機層を保留後、飽和食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得た。得られた無色油状物の１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例１と同じであった。
【０１１１】
実施例３
（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール（化合物[I]）の合成
窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ４６ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロモフルオロベンゼン２．１ｇを滴下した。反応の開始を確認後、ＴＨＦ２４２ｍｌを流入した。さらに４−ブロモフルオロベンゼン１１３．９ｇを３１．８−４８．９℃で滴下後、３８−４０℃で２時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇを５−２９．９℃で滴下した。滴下後、反応液を２１．３−２８．３℃で１．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、反応液を分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得た。得られた無色油状物の１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例１と同じであった。
【０１１２】
実施例４
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール１２１ｇにｔ−ブチルアルコール７２３ｍｌ及び水１０９０ｍｌを加え、５０℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム５８２ｇを５０−７５℃で６時間かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸１１４．２ｇ（７５％）を白色結晶として得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０１１４】
実施例５
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール１２１ｇにｔ−ブチルアルコール７０３ｍｌ及び水５７８ｍｌを加え、７０℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム５４８ｇを７０−８０℃で３２時間かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸１０８．１ｇ（７１．４％）を白色結晶として得た。得られた白色結晶の１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例４と同じであった。
【０１１５】
実施例６
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェニル）メタノール１２１ｇに８７％ｔ−ブチルアルコール水溶液８４７ｍｌ及び水５８０．８ｍｌを加え、６９．９℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム５８２ｇを７０．０−８０．２℃で３１時間２０分かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸１０８．４ｇ（７１．５％）を白色結晶として得た。得られた白色結晶の１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例４と同じであった。
【０１１６】
実施例７
１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン（化合物[I']）の合成
無水塩化アルミニウム１９．５ｇをｍ−キシレン１５０ｍｌに分散させた懸濁液に、氷冷下、４−フルオロベンゾイルクロリド２１．１ｇを滴下した。０−１０℃で３時間攪拌した後、６Ｎ塩酸にあけ、反応液を分液した。得られた有機層を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンと１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンの９６：４の混合物３０．２ｇ（９９％）を微黄色油状液体として得た。
【０１１７】
１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１８】
実施例８
１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン（化合物[I']）の合成
無水塩化アルミニウム１６．２ｇを１，２−ジクロロベンゼン１５０ｍｌに分散させた懸濁液に、フルオロベンゼン１３ｇを加え、０−２０℃で２，４−ジメチルベンゾイルクロリド１７．０ｇを滴下した。これを、１０−３０℃で１時間攪拌した後、８０℃まで昇温して１時間攪拌し、再び冷却して６Ｎ塩酸にあけ、反応液を大過剰のトルエンで希釈し、分液した。得られた有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去し、残渣をシクロヘキサン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、ほぼ純粋な１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン１９．４ｇ（８５％）を微黄色油状液体として得た。このもののスペクトルデータは、実施例７で確かめられたスペクトルデータと一致した。
【０１１９】
実施例９
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
過マンガン酸カリウム４５ｇを２５ｗ％ｔ−ブチルアルコール水溶液１１０ｇに分散させ、６５℃まで加熱した。これに、実施例７で合成した１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンと１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンの９６：４の混合物１０ｇのｔ−ブチルアルコール（２８ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、これを８０−８５℃で３時間反応させ、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去し、副生した二酸化マンガンを濾去した。得られた濾液を６Ｎ塩酸で中和した後、生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸９．９ｇ（７８％）を白色結晶として得た。このもののスペクトルデータは、実施例４のものと一致した。
【０１２０】
実施例１０
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン１８．５ｇを１，２−ジクロロベンゼン２００ｍｌに分散させた後、無水塩化アルミニウム４２ｇを添加し、７０−９０℃で４時間攪拌した。反応液は４Ｎ塩酸４００ｍｌにあけた後、メチルイソブチルケトン４００ｍｌで抽出した。有機層は５％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇで抽出し、水層を６Ｎ塩酸６４ｇで中和した。生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の７：３の混合物２２．４ｇ（７５％）を白色結晶として得た。
得られた混合物はメタノール−水（８：５）から再結晶し、ほぼ純粋な ４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸６．８ｇを得た。このもののスペクトルデータは、実施例４のものと一致した。
【０１２１】
実施例１１
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン２０ｇを１，２，４−トリクロロベンゼン１５０ｍｌに分散させた後、無水塩化アルミニウム４２ｇを添加し、７０−９０℃で８時間攪拌した。反応液は氷浴下、４Ｎ塩酸３００ｍｌにあけ、５０℃で３時間攪拌した後、冷却した。生じた結晶をよく水洗後、濾過、乾燥することにより、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の６５：３５の混合物１９．１ｇ（６４％）を白色結晶として得た。
【０１２２】
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０１２３】
２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０１２４】
比較例１
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合物[II]）の合成
無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン２０ｇをニトロベンゼン２００ｍｌに分散させた後、無水塩化アルミニウム４５ｇを添加し、７０−９０℃で６時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸の生成率は４％であった。その後、さらに１１０−１２０℃で６時間攪拌したが、副生物（異性体以外）が増えるのみで、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸の生成率は減少する傾向にあった。
【０１２５】
実施例１２
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）の合成
水素化ホウ素ナトリウム２．５ｇをジエチレングリコールジメチルエーテル４０ｍｌ中に分散させた懸濁液に、実施例１０で得られた４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の７：３の混合物５．８ｇのジエチレングリコールジメチルエーテル（２９ｍｌ）溶液を２０−２５℃で滴下し、１０分攪拌した。これに三弗化ホウ素ＴＨＦ錯体１０．９ｇを２０−４５℃で滴下し、さらに４０−５０℃で２時間加熱した。氷浴下、水５０ｍｌで水解した後、８５％燐酸５０ｍｌを加え、６０℃で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加え、冷却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを３．２３ｇ得た。このものをトルエンから２回再結晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール２．１０ｇ（４３％）を得た。
【０１２６】
融点  １０１−１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３２１４（ｂｒ），２８４８（ｗ），１６０６（ｓ），１５１１（ｓ），１２２５（ｓ），１１５７（ｍ），１１３５（ｍ），１０４６（ｓ），１０１５（ｓ），８２４（ｓ），８１０（ｓ），７８３（ｍ）ｃｍ-１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝４．７２（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１２７】
実施例１３
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）の合成
水素化ホウ素ナトリウム １４．６ｇをＴＨＦ１２０ｍｌ中に分散させた懸濁液に、実施例１０と同様の方法で得た ４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の７：３の混合物２４．０ｇのＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した。５５℃まで加温し、５５−６５℃で硫酸ジメチル４７．０ｇを滴下した。滴下後、これを５時間還流した後、氷浴下、水７２ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に８５％燐酸４８ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。水７２ｍｌを加え、冷却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを１５．１ｇ得た。このものをトルエンから２回再結晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール８．２ｇ（４０％）を得た。このものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られたものと一致した。
【０１２８】
実施例１４
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）の合成
水素化ホウ素ナトリウム１５．０ｇをＴＨＦ１３０ｍｌ中に分散させた懸濁液に、実施例４で合成した４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸２６．０ｇのＴＨＦ（２６０ｍｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した後、５５℃まで加温し、５５−６５℃で硫酸ジメチル５１．０ｇを滴下した。滴下後、これを５時間還流した後、氷浴下、水１３０ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に８５％燐酸５２ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。水３９０ｍｌを加え、冷却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを２０．４ｇ得た。このものを酢酸エチル−へプタン（２：３）混合溶媒から再結晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール１８．９ｇ（８６％）を得た。このものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られたものと一致した。
【０１２９】
実施例１５
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）の合成
水素化ホウ素ナトリウム４３．５ｇをＴＨＦ３２７ｍｌ中に分散させた懸濁液に、ホウ酸トリメチル９．１ｇを加え、実施例４で合成した４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸１００．５ｇのＴＨＦ（３１３ｍｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した後、３５℃まで加温し、３５−４２℃で三弗化ホウ素−ＴＨＦ錯体１８１．７ｇ（三弗化ホウ素：４５重量％）を滴下した。滴下後、これを４０−５０℃で７時間加熱後、氷浴下、水１０１ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に３０％硫酸１１０ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｇを加え、熱トルエン４５０ｍｌ（７０℃）で抽出し、熱トルエン層を温水(７０℃)６０ｍｌで洗浄後、ヘプタン４５０ｍｌを加えて冷却することによって生じた結晶を濾過して乾燥することにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを６９．０ｇ（８１％）得た。このものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られたものと一致した。
【０１３０】
実施例１６
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）の合成
リチウムアルミニウムヒドリド１．０ｇをＴＨＦ１０ｍｌに分散させた分散液に、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸３．０ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、さらに１０時間攪拌した。還元反応液に１０％塩酸１０ｍｌを加え、セライト濾過した後、ＴＨＦを減圧留去し、８５％燐酸１０ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え、生じた結晶を濾過乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで目的物を分離することにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール０．２１ｇ（８％）を得た。このものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られたものと一致した。
【０１３１】
実施例１７
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）の合成
窒素雰囲気下、ＴＨＦ２８０．３ｋｇに水素化ホウ素ナトリウム４０．３ｋｇを加えた。ホウ酸トリメチル８．４ｋｇを２０〜３０℃で滴下し、ついで実施例４と同様の方法で製造した４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸９３．１ｋｇをＴＨＦ２８０．３ｋｇに溶解した溶液を２０〜３０℃で滴下した。三弗化ホウ素−ＴＨＦ錯体１７３．３ｋｇ（三弗化ホウ素：４５重量％）を３５〜４２℃で滴下し、３８〜４２℃で３時間、ついで４８〜５０℃で４時間反応した。反応液を０〜５℃に冷却し、水９３．６ｋｇを０〜２５℃で滴下した。５０〜５５℃に加温し、４０〜５０℃の温水３７２ｋｇを流入、常圧下で５０〜８５℃に加熱して、溶媒（６３７ｋｇ）を留去した。反応液を約５７℃に冷却し、３０％硫酸１０２ｋｇを５５〜６０℃で流入、６０〜６５℃で３時５０分攪拌した。ＨＰＬＣで確認したところ、トリオール体（化合物[VII]）は０．１％であった。２５％水酸化ナトリウム水溶液１８６．６ｋｇを２０〜４０℃で滴下し、トルエン３６３ｋｇを加えて７５〜８０℃で加熱抽出、静置分液した。有機層を７０〜８０℃の温水２８０ｋｇで洗浄し、静置分液した。有機層に７０〜８０℃の温水５５．６ｋｇを加え、２５〜３０℃に冷却した。２５〜３０℃でヘプタン２８４ｋｇを流入し、１時間熟成、一旦４０〜４２℃まで加熱した後、５時間かけて０〜５℃まで冷却して１時間熟成した。結晶を濾過し、トルエン４０．７ｋｇとヘプタン３１．５ｋｇを混合して０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄した。減圧下、約４５℃で１５時間、６０〜７０℃で１２時間乾燥して１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール６４．５ｋｇを得た。収率８１．８％であった。このものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られたものと一致した。
【０１３２】
実施例１８
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール２９９．３ｇ及び二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）２．２５ｋｇをｔ−ブチルメチルエーテル（３．４Ｌ）に分散させ、１０−３０℃で６時間攪拌した。反応液を濾過、ｔ−ブチルメチルエーテル０．９Ｌで洗浄後、溶媒を減圧留去することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド２５８．２ｇ（８７％）を微黄白色結晶として得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１３４】
実施例１９
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール６６．０ｇをトルエン（６６０ｍｌ）に分散させ、二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）５９４ｇを１時間かけて１５−３０℃で加え、２０−３０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過、トルエン３３０ｍｌで洗浄後、溶媒を減圧留去することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド５７．６ｇ（８８％）を微黄白色結晶として得た。このものの各種スペクトルデータは実施例１８によって得られたものと一致した。
【０１３５】
実施例２０
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の合成
トルエン５２０．９ｋｇに実施例１７で製造した１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール６０．５ｋｇを加え、１０〜３０℃で二酸化マンガン（東ソーＨＭＨ型）５４４．８ｋｇを３分割し、３時間かけて添加した。２３〜２７℃で１時間攪拌し、ＨＰＬＣで原料が０．０３％となったことを確認し、ハイフロースーパーセル（セライト社製）１８．２ｋｇと無水硫酸マグネシウム３０．２ｋｇを加えた。約１０℃まで２時間かけて冷却し、２〜１０℃で４０分間攪拌した。濾過し、トルエン２８４ｋｇで濾過残渣（廃マンガン）を洗浄した。分析した結果、溶液９１７ｋｇ中、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドが６０ｋｇ（収率：約１００％）含まれていた。溶液の一部を濃縮して得た結晶は、実施例１８と同様の物性値を示した。
【０１３６】
実施例２１
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（化合物[VI]）の合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール ５０．０ｇ及び二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）２００ｇをキシレン（４００ｍｌ）に分散させ、２５−４５℃で６時間攪拌した。反応液を濾過後、ヒドロキシルアミンの塩酸塩１４．１ｇ及びトリエチルアミン２０．５ｇを加え、７０−７５℃で１時間攪拌し、さらに無水酢酸７５．３ｇを加え、１３０−１４０℃で６時間攪拌した。反応液に水１８０ｍｌ加えた後、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを加えて分液した。溶媒を減圧留去後、６０℃でキシレン４４ｍｌおよびへプタン７１ｍｌを加え、室温まで冷却することにより生じた結晶を濾過、乾燥することにより１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル３５．８ｇ（７３％）を微黄色結晶として得た。
【０１３７】
融点  ９６−９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３０５０（ｗ），２８６７（ｍ），２２２８（ｓ），１６０３（ｓ），１５１０（ｓ），１２２４（ｓ），１１５７（ｍ），１０４８（ｓ），１０３１（ｓ），８３２（ｓ）ｃｍ-１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１３８】
実施例２２
シタロプラムの合成
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム０．９６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル５．０ｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．２ｇを加えた後、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド３．４ｇのｔ−ブチルメチルエーテル（１８ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。さらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ（２５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で６時間攪拌した。反応液を氷水８３ｍｌにあけ、トルエン３３ｍｌで３回抽出した。有機層を２０％酢酸水４１ｍｌで３回抽出し、得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇにより中和後、トルエン４０ｍｌで３回抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）５．３６ｇ（収率７９．１％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．２６−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１４０】
このものを常法により臭化水素酸塩とした。臭化水素酸塩（結晶）の融点は、１８４−１８６℃であった。
ＨＰＬＣ保持時間および測定条件
保持時間；１０．５分
カラム；ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）
ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
バッファー液；０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相；アセトニトリル：バッファー液＝２：８〜７：３、（４０分かけてリニヤー  グラジエントをかける）
流量；１ｍｌ／分
【０１４１】
実施例２３
シタロプラムの合成
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ（２５ｍｌ）の代わりに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン４．８６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌを順次加えた以外は、実施例２２と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）５．１３ｇ（収率７５．７％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４２】
実施例２４
シタロプラムの合成
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム０．５８ｇをＴＨＦ１２ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル３．０ｇのＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．１２ｇを加えた後、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド２．０ｇのｔ−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．７３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．２ｇ（１５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で７時間攪拌した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）３．１４ｇ（収率７７．２％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４３】
実施例２５
シタロプラムの合成
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．７３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の代わりに、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン６．３ｇ（６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．５ｇ（９ｍｌ）を加えた以外は、実施例２４と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）２．８８ｇ（収率７０．７％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４４】
比較例２
シタロプラムの合成
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ（２５ｍｌ）を加えないで、そのまま６１〜６４℃で、６時間攪拌させた以外は実施例２２と同様に反応を行ったところ、反応はほとんど進行しなかった。
【０１４５】
比較例３
シタロプラムの合成
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ（２５ｍｌ）の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２３．６ｇ（２５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で７時間攪拌させた以外は、実施例２２と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）４．１２ｇ（収率６０．８％）を得た。
【０１４６】
実施例２６
シタロプラムの合成
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム０．５８ｇをトルエン１２ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（３．０ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．１２ｇを加えた後、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（２．０ｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２．９２ｇおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌを加え、６１〜６４℃で７時間攪拌した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）２．７９ｇ（収率６８．６％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４７】
実施例２７
シタロプラムの合成
窒素気流下、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．１２ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２．９２ｇを加えた。これに、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（２．０ｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液を滴下後、６０％水素化ナトリウム０．５８ｇと流動パラフィン１．５ｍｌからなる懸濁液を１．５時間かけて滴下し、６１〜６４℃で７時間攪拌した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）２．６９ｇ（収率６６．１％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４８】
実施例２８
シタロプラムの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の代わりに、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を用いた以外は、実施例２７と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）２．６８ｇ（収率６５．９％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４９】
実施例２９
シタロプラムの合成
窒素気流下、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル９．００ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５４ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム１．７３ｇを室温で加えた。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩８．０２ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液３９ｇで中和した後、トルエン１３．５ｍｌで２回抽出し、抽出液を炭酸カリウムおよびモレキュラーシーブス３Ａにより脱水することで調整した３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（約６．１ｇ）のトルエン溶液を、赤褐色を呈した先の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液に、窒素気流下、室温で滴下した。さらにテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．３６ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン４．３７ｇを加え、６０〜６２℃で５時間攪拌した。反応液を氷水１４９ｍｌにあけ、トルエン５４ｍｌで３回抽出した。有機層を２０％酢酸水７１ｍｌで３回抽出した。得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水溶液２１０ｇにより中和後、トルエン５４ｍｌで３回抽出した。得られた有機層を水洗後、これに炭酸カリウム３．６ｇおよびシリカゲル１．８ｇを加えてよく攪拌した後、濾過、溶媒の減圧留去により、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）１０．５０ｇ（収率８６．０％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１５０】
実施例３０
シタロプラム（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）の合成
水１３４ｋｇに水酸化ナトリウム１９．６ｋｇを加えて溶解し、２０〜２５℃で６５．６％の３−（ジメチルアミノ）プロピルクロライド塩酸塩水溶液６０．７ｋｇを滴下した。トルエン５８．２ｋｇを加えて攪拌し、静置分液した。水層にトルエン５８．２ｋｇを加えて攪拌し、静置分液した。有機層を合一し、粉末の無水炭酸カリウム９ｋｇとモレキュラーシブス４Ａ１．７ｋｇを加えて１時間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン２７ｋｇで洗浄し、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロライドのトルエン溶液を得た。
【０１５１】
実施例２１と同様にして得られた１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルのトルエン溶液６３９．９ｋｇ（１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル４４．８ｋｇ相当）を３０〜５０℃で減圧濃縮し、トルエン５３９ｋｇを留去した。この濃縮液にトルエン２７ｋｇを加え、先に調製した３−（ジメチルアミノ）プロピルクロライドのトルエン溶液を流入し、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｋｇを加えた。２５〜３０℃で６４．８％の水素化ナトリウム９．１ｋｇを添加後、直ちに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１８３ｋｇを滴下した。滴下温度は２５〜６０℃で、４時間２０分を要した。６０〜６３℃で６時間反応し、約１０℃に冷却した。ＨＰＬＣで反応液を分析すると、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルの残存率は０．１％であった。
【０１５２】
約５℃の水８０６ｋｇに反応液を滴下し、トルエン２３３．５ｋｇを加えて攪拌抽出後、静置分液した。水層にトルエン２３３．５ｋｇを加え、攪拌抽出して分液した。抽出した有機層を合一して５％塩酸１７９ｋｇで攪拌抽出し、分液した。有機層を再度５％塩酸１７９ｋｇで抽出して分液し、塩酸で抽出した水層を合一した。合一した水層にトルエン２３４ｋｇを加え、２５〜３５℃で２５％水酸化ナトリウム８９．６ｋｇを滴下してアルカリ性とした。攪拌抽出し、静置分液した。水層は再度トルエン１５６．３ｋｇで抽出し、有機層は合一した。有機層を水２６８．７ｋｇで３回洗浄した。有機層を粉末無水炭酸カリウム１７．９ｋｇで脱水し、シリカゲル（メルク９３８５）６．７ｋｇを加えて１時間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン３９．１ｋｇで洗浄した。トルエンを減圧下、４０〜６５℃で留去した。留去トルエン量は４２５ｋｇであった。濃縮残渣にアセトン３５．５ｋｇを加えて溶解し、シタロプラムのアセトン溶液を得た。液量９６．１ｋｇ中、シタロプラムベースは５２．９６ｋｇ（収率８７．２％）含まれていた。一部アセトンを留去して得られた結晶の臭化水素酸塩の、ＨＰＬＣ保持時間は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１５３】
参考例１
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル臭化水素酸塩の製造
アセトン１６３．４ｋｇに、実施例３０で製造したシタロプラムのアセトン溶液９４．１ｋｇ（シタロプラム５１．８ｋｇを含む）を加え、２５〜３５℃の温度で臭化水素１３．２ｋｇを３時間かけて吹き込んだ。３時間熟成したのち約５℃まで冷却し、０〜５℃でさらに３時間熟成した。濾過した結晶を、０〜５℃に冷却したアセトン４０．９ｋｇで洗浄した。減圧下、３０〜５０℃で乾燥することにより、シタロプラム臭化水素酸塩５４．９ｋｇ（収率８４．８％）を得た。融点：１８０〜１８３℃、
嵩密度：静で０．２９ｋｇ／Ｌ、動で０．３２ｋｇ／Ｌ。
【０１５４】
参考例２
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）の合成
６０％水素化ナトリウム４．２ｇをＴＨＦ１３５ｍｌに分散させた懸濁液に１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル２１．６ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を４０−５０℃で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド１４．４ｇのｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した後、さらにジメチルスルホキシド１３５ｍｌを滴下し、６０−７０℃で５時間攪拌した。反応液は氷水８００ｍｌにあけ、トルエン２５０ｍｌで３回抽出した。有機層は２０％酢酸水２５０ｍｌで２回抽出し、水層を中和後、トルエン２５０ｍｌで２回抽出し、水洗後、溶媒を留去することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）１７．９ｇ（６１．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝１．２６−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は１８４−１８６℃であった。