(57)【要約】【課題】ステント本体表面の生理活性物質含有コーティング層を可視光によっても架橋させて形成することができるステントとその製造方法を提供する。【解決手段】複数の拡径可能な管状の複数個のステント本体１０と、該ステント本体１０の内周面及び外周面の双方に被着された、複数の微細孔が穿孔された柔軟なポリマーフィルム層の上に形成されたコーティング層２とを有するステント１。このコーティング層２は、感光基で修飾されたコラーゲン等と、Ｎ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物と、生理活性物質とを含むゲルをコーティングし、可視光を照射して光架橋させたものである。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
管状のステント本体の周面に生理活性物質を含有したコーティング層を形成してなるステントにおいて、該コーティング層は、下記（Ａ）及び（Ｂ）を含むゲル状物質を、該ステント本体の周面塗布した後、光架橋させることにより形成されたものであることを特徴とするステント。
（Ａ）  感光基が導入された、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ヒドロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリビニルアルコールヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
（Ｂ）  １分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物。
【請求項２】
請求項１において、１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有するアクリル酸誘導体であることを特徴とするステント。
【請求項３】
管状のステント本体の周面に生理活性物質を含有したコーティング層を形成してなるステントにおいて、該コーティング層は、下記（Ｃ）及び（Ｄ）を含むゲル状物質を、該ステント本体の周面塗布した後、光架橋させることにより形成されたものであることを特徴とするステント。
（Ｃ）  １分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基が導入された、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ヒドロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリビニルアルコールヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
（Ｄ）  １分子内に少なくとも１個の感光基を有する化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、前記感光基を有する化合物が、エオシン、ベンゾフェノン、カンファーキノン、オレフィン、ベンザルアセトフェノン、シンナミリデンアセチル、シンナモイル、スチリルピリジン、α-フェニルマレイミド、フェニルアジド、スルホニルアジド、カルボニルアジド、o-キノンジアジド、フリルアクリロイル、クマリン、ピロン、アントラセン、ベンゾイル、スチルベン、ジチオカルバメート、ザンタート、シクロプロペン、1,2,3-チアジアゾール、アザ-ジオキサビシクロ、ハロゲン化アルキル、ケトン及びジアゾからなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とするステント。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、光架橋させるための光が、強度１〜１０００ｍＷ／ｃｍ２、波長３００〜７００ｎｍの光であることを特徴とするステント。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記生理活性物質が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロパン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガЗ−脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形成転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、抗がん剤、拮抗剤、レセプター遮断剤、抗パーキンソン病薬、ビタミン薬、フラボノイド、抗不整脈剤、インスリン、カルシトニン、放射性物質、還元グルタチオン、ニトログリセリン、プロスタグランジン、ポリフェノール、エリスロポイエチン、ＲＮＡ、ＤＮＡ、並びに、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを導入したベクターよりなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とするステント。
【請求項７】
請求項６において、該ベクターがウイルスであることを特徴とするステント。
【請求項８】
請求項６において、該ベクターが分岐鎖を有するポリマーよりなることを特徴とするステント。
【請求項９】
請求項８において、該分岐鎖がＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有することを特徴とするステント。
【請求項１０】
請求項９において、（Ｂ）１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が、該Ｎ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する分岐鎖を有するポリマーからなるベクターであることを特徴とするステント。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項において、前記管状のステント本体に柔軟なポリマー層よりなる被覆層を介して前記コーティング層が形成されていることを特徴とするステント。
【請求項１２】
請求項１１において、前記ポリマー層に複数の微細孔が形成されていることを特徴とするステント。
【請求項１３】
請求項１２において、前記微細孔が略均一な間隔をおいて配置されていることを特徴とするステント。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のステントを製造する方法であって、前記ステント本体の周面に前記ゲル状物質を塗布した後、可視光を照射して該ゲル状物質を架橋させて前記コーティング層を形成することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１５】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のステントを脈管内へ留置し、前記生理活性物質を放出させることを特徴とするドラッグデリバリー方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は低侵襲療法として広く普及しているステント（管腔内移植片）に関する。詳細には、ステントを被覆するコーティング層から拡散する薬剤を留置部位及び・又は留置した部位の下流側へ連続的に投与することが可能な薬剤放出性ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、血管等の管腔内を通って運ばれ管腔の治療部位でその直径を拡張することにより内側からの作用によって支持する管腔内移植片であり、バルーンカテーテル単体による初代の経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の問題であった急性期の冠閉塞やＰＴＣＡ施行部位の再度の狭窄（いわゆる再狭窄）を解決するために開発された。ステントを用いた手術の普及によって再狭窄は飛躍的に防止することができるようになったが、金属製ステント本体は体内において異物であることから、ステント本体挿入後数週間内に血栓症が発症したり、血管内膜の肥厚を促し再狭窄の原因となっている。そこでステントへさらなる改良を加えた第二世代の技術として、ステント基材に生理活性物質を担持させて局所的に徐放させる機能を付与することによって再狭窄を低減化させる技術が盛んに検討されている。
【０００３】
特開平８−３３７１８号公報や特開２００１−１９０６８７号公報には生理活性物質とポリマーの混合物をコーティングしたステントが開示されている。
【０００４】
特開平９−９９０５６号公報には生理活性物質を塗布したステントを更に高分子の多孔層で被覆して、該ポリマー多孔層の孔部分から薬剤を放出させる技術を開示している。
【０００５】
また、ステントのコーティング技術に限定されていないが、医用デバイス表面へ薬剤徐放性を付与する技術として特開平５−１２３３９４号公報は光反応性アジド誘導体を接着層としてこの上に薬剤含有ゲルを被覆して紫外線で架橋させることによって基材表面へ薬剤含有ゲルを不溶化する技術を開示する。
【０００６】
なお、ステントは主に上述した冠状動脈など血管に多く使われている一方で、胆管、尿管、卵管など人体の他の管腔部位にも適用されており、抗血栓剤以外に留置部位のガンの治療も目的とした抗がん剤のデリバリー用デバイスとしても検討されている。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開２００１−１９０６８７号公報
【特許文献３】特開平９−９９０５６号公報
【特許文献４】特開平５−１２３３９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記した通り、薬剤放出性ステントは薬剤を何らかの担持材へ混合して固定している。担持材は単に薬剤を希釈する賦形剤としての機能だけでなく、体液への溶解性が低いか又は無く、ステントへ固定されることが必要である。従って、担持材は水へ難溶であるポリマーや架橋ゲルが使用されるが、水に難溶性のポリマーを溶解するには有機溶媒が必要であり、これに対して多くの生理活性物質、特に生物由来の生理活性物質は有機溶媒の作用により変性、失活する可能性がある。この両者の溶媒親和性の差異が、薬剤放出ステントの機能を大きく規制している。
【０００８】
例えば、特開平８−３３７１８号公報が開示する、薬剤を含有させたポリマー溶液を噴霧する方法にあっては、ポリマーを溶解する有機溶媒に対して生理活性物質が安定であるとは限らず、使用できるポリマーと生理活性物質が限定されてしまう欠点がある。また、このような頑強なソリッド層を形成したポリマー層中に分散した薬剤層からの薬剤の溶出は溶出する量、溶出速度ともに効率が悪く、急性期の再狭窄や血栓発生を抑制する技術としては問題となる場合がある。特開平９−９９０５６号公報のようにポリマー層を多孔質とすることにより薬剤の放出性は改善されると予想されるが、薬剤をポリマーの溶媒から保護することはできない。特開平８−３３７１８号公報は、ポリ乳酸をポリマーとして用いて、ポリマー層が分解することで生理活性物質を放出させる技術も開示するが、ポリ乳酸の分解時には酸性物質が生成するので生理活性物質が失活する可能性もある。
【０００９】
担持層を分解せず、しかも薬剤の放出性が良好な技術として、架橋ゲル（不溶化したゲル）中に薬剤を拡散させる技術も公知である。例えば、特開平５−１２３３９４号公報が開示する水親和性のゲルに水親和性の薬剤を分散させた手法では、薬剤がゲル中を拡散しやすく、被覆層から安定して薬剤を放出させることができる。しかしながら、ゲルの架橋に高エネルギーの紫外線を照射する必要があり、ステントのような、紫外線が到達し得ない内壁部分を有する筒状構造物では架橋が困難となる。内壁へ照射するために極細のランプを挿入する技術もあるが、紫外線のような高エネルギーの光源は熱源でもあり、光源から発生する熱で生理活性物質を変性させたり、薬剤の担持層自体を融解させたりする可能性があり、適用は困難である。このことは、小口径化が進んだステントでは特に顕著である。
【００１０】
本発明は、ステント本体表面の生理活性物質含有コーティング層を可視光によっても架橋させて形成することができるステントとその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
請求項１のステントは、管状のステント本体の周面に生理活性物質を含有したコーティング層を形成してなるステントにおいて、該コーティング層は、下記（Ａ）及び（Ｂ）を含むゲル状物質を、該ステント本体の周面塗布した後、光架橋させることにより形成されたものであることを特徴とするものである。  
（Ａ）  感光基が導入された、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ヒドロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリビニルアルコールヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。  
（Ｂ）  １分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物。
【００１２】
請求項２のステントは、請求項１において、１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有するアクリル酸誘導体であることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項３のステントは、管状のステント本体の周面に生理活性物質を含有したコーティング層を形成してなるステントにおいて、該コーティング層は、下記（Ｃ）及び（Ｄ）を含むゲル状物質を、該ステント本体の周面塗布した後、光架橋させることにより形成されたものであることを特徴とするものである。  
（Ｃ）  １分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基が導入された、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ヒドロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリビニルアルコールヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。  
（Ｄ）  １分子内に少なくとも１個の感光基を有する化合物。
【００１４】
請求項４のステントは、請求項１ないし３のいずれか１項において、前記感光基を有する化合物が、エオシン、ベンゾフェノン、カンファーキノン、オレフィン、ベンザルアセトフェノン、シンナミリデンアセチル、シンナモイル、スチリルピリジン、α-フェニルマレイミド、フェニルアジド、スルホニルアジド、カルボニルアジド、o-キノンジアジド、フリルアクリロイル、クマリン、ピロン、アントラセン、ベンゾイル、スチルベン、ジチオカルバメート、ザンタート、シクロプロペン、1,2,3-チアジアゾール、アザ-ジオキサビシクロ、ハロゲン化アルキル、ケトン及びジアゾからなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項５のステントは、請求項１ないし４のいずれか１項において、光架橋させるための光が、強度１〜１０００ｍＷ／ｃｍ２、波長３００〜７００ｎｍの光であることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項６のステントは、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記生理活性物質が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロパン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガЗ−脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形成転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、抗がん剤、拮抗剤、レセプター遮断剤、抗パーキンソン病薬、ビタミン薬、フラボノイド、抗不整脈剤、インスリン、カルシトニン、放射性物質、還元グルタチオン、ニトログリセリン、プロスタグランジン、ポリフェノール、エリスロポイエチン、ＲＮＡ、ＤＮＡ、並びに、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを導入したベクターよりなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とするものである。
【００１７】
請求項７のステントは、請求項６において、該ベクターがウイルスであることを特徴とするものである。
【００１８】
請求項８のステントは、請求項６において、該ベクターが分岐鎖を有するポリマーよりなることを特徴とするものである。
【００１９】
請求項９のステントは、請求項８において、該分岐鎖がＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有することを特徴とするものである。
【００２０】
請求項１０のステントは、請求項９において、（Ｂ）１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が、該Ｎ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する分岐鎖を有するポリマーからなるベクターであることを特徴とするものである。
【００２１】
請求項１１のステントは、請求項１ないし１０のいずれか１項において、前記管状のステント本体に柔軟なポリマー層よりなる被覆層を介して前記コーティング層が形成されていることを特徴とするものである。
【００２２】
請求項１２のステントは、請求項１１において、前記ポリマー層に複数の微細孔が形成されていることを特徴とするものである。
【００２３】
請求項１３のステントは、請求項１２において、前記微細孔が略均一な間隔をおいて配置されていることを特徴とするものである。
【００２４】
請求項１４のステントの製造方法は、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のステントを製造する方法であって、前記ステント本体の周面に前記ゲル状物質を塗布した後、可視光を照射して該ゲル状物質を架橋させて前記コーティング層を形成することを特徴とするものである。
【００２５】
請求項１５のドラッグデリバリー方法は、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のステントを脈管内へ留置し、前記生理活性物質を放出させることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のステント及びその製造方法は、感光基で修飾されたコラーゲン等の物質（Ａ）を特定の置換基を有する化合物（Ｂ）の存在下可視光で光架橋させて、或いは特定の置換基が導入されたコラーゲン等の物質（Ｃ）を感光基を有する化合物（Ｄ）の存在下可視光で光架橋させて、生理活性物質を含むコーティング層を形成するようにしたものである。
【００２７】
本発明により提供されるステントは、ステント本体の表面に形成された架橋ゲルよりなるコーティング層が可視光により架橋されたものであるため、可視光発光用の光源から発生する熱は、紫外線発光用光源に比べて著しく少ない。そのため、小口径ステントの内周面にコーティング層を形成する場合でも、生理活性物質を変性させることがなく、また、ステントが柔軟なポリマーフィルムで被覆されたステントであった場合にも該柔軟なポリマーフィルムを融解させることなくコーティング層を形成させることができる。
【００２８】
このような本発明のステントを用いるドラッグデリバリー方法によれば、生理活性物質を良好な状態で生体内に供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、図面を参照して実施の形態について説明する。図１，２はステント本体の説明図、図３，４はステントの説明図である。なお、図３，４は模式図であり、特に厚さについては実際よりも著しく厚く示されている。
【００３０】
図３，４に例示される通り、この実施の形態に係るステント１は、ステント本体１０がコーティング層２によって内外両周面が被覆されたものである。
【００３１】
本発明のステント１を構成するステント本体１０は、長さが２〜４０ｍｍ程度であり、直径が長さの１０〜１００％程度の管状である。このステント本体１０は、柔軟に拡径しうるように、メッシュ状であることが好ましく、特に図１の如く斜交格子状であり且つ格子の延在方向が螺旋方向となるものが好ましい。
【００３２】
このステント本体１０は好ましくは生体適合性のある金属製とされる。この生体適合性のある金属としては、ステンレス、チタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金等が例示される。また、金属以外にも芳香族ポリアミド、ポリイミドなどの高強度高分子材料も使用可能である。
【００３３】
コーティング層２は、前記（Ａ）の物質と（Ｂ）の化合物とを含むゲル状物質（一般的には固形分濃度１重量％〜５０重量％の水分散液）、或いは前記（Ｃ）の物質と（Ｄ）の化合物とを含むゲル状物質（一般的には固形分濃度１重量％〜５０重量％の水分散液）を、ステント本体に塗布した後、可視光を照射して架橋させたものである。この塗布法としてはディッピングやステント本体をマントレルへ装着して円周方向へ回転させながら外周面からドクターナイフを精密に制御されたクリアランスであてがって塗布する方法、ステント本体内壁にゲル状物質を流延してマントレルを挿入して回転させたり長軸方向へ動かして引き延ばす方法、ステント本体を円周方向へ回転する筒内へ挿入して遠心力を利用して均質に流延する方法などが好適に使用可能である。
【００３４】
前記（Ａ）の物質を合成するには、当業者に公知の方法が利用可能である。例えば、ゼラチンを感光基で修飾するには、ゼラチン側鎖のアミノ基へカルボジイミドの存在下でカルボキシル基と縮合させたアミド結合を介して修飾する方法や、アルデヒドとの縮合によるシッフ塩基、さらにはアマドリ転移によるＮ-カルボキシ結合を介して修飾する方法などである。しかし、これら感光基での修飾方法は上記した例に何ら制限されるものではない。
【００３５】
また、前記（Ｃ）の物質を合成するには、当業者に公知の方法が利用可能である。例えば、ゼラチンにジメチルアミノ基を導入するには、４−（ジメチルアミノ）酪酸や４−（ジメチルアミノ）フェニル酢酸をカルボジイミドの存在下でゼラチンへ作用させる方法などである。しかし、Ｎ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基の導入方法は上記した例に何ら制限されるものではない。
【００３６】
前記（Ａ）の物質に導入される感光基、及び、前記（Ａ）の化合物が有する感光基としては、エオシン、ベンゾフェノン、カンファーキノン、オレフィン、ベンザルアセトフェノン、シンナミリデンアセチル、シンナモイル、スチリルピリジン、α-フェニルマレイミド、フェニルアジド、スルホニルアジド、カルボニルアジド、o-キノンジアジド、フリルアクリロイル、クマリン、ピロン、アントラセン、ベンゾイル、スチルベン、ジチオカルバメート、ザンタート、シクロプロペン、1,2,3-チアジアゾール、アザ-ジオキサビシクロ、ハロゲン化アルキル、ケトン及びジアゾからなる群から選択される少なくとも1種であることが好ましい。
【００３７】
前記（Ｂ）の化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有するアクリル酸誘導体が好ましく、例えば、ポリＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ポリＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド等が挙げられる。
【００３８】
また、前記（Ｄ）の化合物としては、エオシン、ベンゾフェン、カンファーキノン、及び桂皮酸等が挙げられる。
【００３９】
前記（Ａ）の物質と前記（Ｂ）の化合物との使用割合は、前記（Ａ）の物質に対して前記（Ｂ）の化合物を０．００１重量％〜５０重量％とすることが好ましい。この範囲よりも前記（Ａ）の物質が多いと架橋が不十分になる可能性があり、少ないとゲルの物性を発現しなくなる可能性がある。
【００４０】
また、前記（Ｃ）の物質と前記（Ｄ）の化合物との使用割合は、前記（Ｃ）の物質に対して前記（Ｄ）の化合物を０．００１重量％〜５０重量％とすることが好ましい。この範囲よりも前記（Ｃ）の物質が多いと架橋が不十分であり、少ないと架橋が不十分になる可能性があり、少ないとゲルの物性を発現しなくなる可能性がある。
【００４１】
本発明において、ステント本体に形成されるコーティング層には、生理活性物質を含有させておく。生理活性物質としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロパン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガЗ−脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形成転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、抗がん剤、拮抗剤、レセプター遮断剤、抗パーキンソン病薬、ビタミン薬、フラボノイド、抗不整脈剤、インスリン、カルシトニン、放射性物質、還元グルタチオン、ニトログリセリン、プロスタグランジン、ポリフェノール、エリスロポイエチン、ＲＮＡ、ＤＮＡ、並びに、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを導入したベクターよりなる群から選ばれる少なくとも１種が挙げられる。
【００４２】
この生理活性物質は、コーティング層形成用ゲル状物質内に添加しておくのが好ましく、その添加量は各生理活性物質の体液への溶解性、ドーズ数（薬効を示す濃度）、副作用のリスクがある濃度、適用する患者の体重、薬剤感受性などによって異なり、また、各生理活性物質のゲル中の拡散性や要求される徐放期間などを考慮して当業者によって適宜設定される。
【００４３】
本発明で用いる生理活性物質は、上記のようにベクターであってもよい。このベクターは、ウイルスであっても良い。ウイルスとしてはアデノウイルス、レトロウイルス、ＲＮＡウイルスなど如何なるウイルスも使用可能であるが、安全性、導入する遺伝子の種類やサイズなどを考慮して当業者によって適宜選択されれば良い。また、このベクターの別な実施形態としては、ポリマーであっても良く、特に、分岐鎖を有するポリマーよりなるものであってもよい。このベクターは、好ましくは、分岐鎖が多官能性化合物好ましくはベンゼン環、ナフタレン、アントラセン又はピレンに複数個結合している。ベンゼン環の場合、この結合数は２〜６、特に２，３，４又は６であり、結合数が多い程効果的である。ナフタレンの場合、結合数は８まで可能であり、アントラセン、ピレンは１０まで可能である。
【００４４】
分岐鎖を結合させる核となるのはベンゼン環が好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖用としては、２，４，６−トリス（ブロモメチル）メシチレンとナトリウムＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られる２，４，６−トリス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）メシチレンであり、４分岐鎖としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンである。
【００４５】
分岐鎖としては、ビニル系モノマーの単独あるいは共重合体が好適であり、具体的には３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）２の重合体が好ましい。
【００４６】
この３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドと上記の各ベンゼン誘導体とをメタノールなどのアルコール溶液あるいは溶解性を考慮してクロロホルムなどの低極性溶媒の溶液として混合し、光重合反応させることにより、ベンゼン環に対し上記ベンゼン誘導体由来の−ＣＨ２−を介して上記ビニル系モノマーの重合体が結合したカチオン性ポリマーが生成する。このポリマーよりなるベクターの分子量は５千〜５０万、特に５千〜５万とりわけ１万〜２万程度が好ましい。
【００４７】
このようにして生成したカチオン性ポリマーよりなるベクターが核酸を核酸含有複合体として包囲することによって、生体内の酵素による核酸の失活、分解を抑制することができる。また、核酸としては、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ１−ＴＫ遺伝子）、ｐ５３癌抑制遺伝子、ＢＲＣＡ１癌抑制遺伝子、ＴＮＦ−α遺伝子、ＩＬ−２遺伝子、ＩＬ−４遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ７／ＩＬ−２遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ７／Ｂ２Ｍ遺伝子、ＩＬ−７遺伝子、ＧＭ−ＣＳＦ遺伝子、ＩＦＮ−γ遺伝子、ＩＬ−１２遺伝子、ｇｐ−１００、ＭＡＲＴ−１及びＭＡＧＥ−１、ＶＥＧＦ遺伝子、ＨＧＦ遺伝子、ＦＧＦ遺伝子、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、ｃ−ｍｙｂアンチセンス、ｃｄｃ２キナーゼアンチセンス、ＰＣＮＡアンチセンス、Ｅ２Ｆデコイやｐ２１（ｓｄｉ−１）遺伝子が挙げられるがこの限りではない。
【００４８】
このポリマーが、分岐鎖として上記の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドＣＨ２＝ＣＨＣＯＮＨＣ３Ｈ６Ｎ（ＣＨ３）２の重合体など、Ｎ−アルキルアミノ基及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する場合には、このポリマーを上記（Ｂ）の化合物として用いてもよい。
【００４９】
本発明において、前記（Ａ）の物質及び（Ｂ）の化合物を含むゲル状物質、或いは、前記（Ｃ）の物質及び（Ｄ）の化合物を含むゲル状物質を、ステント本体の周面に塗布して光架橋させるための光は、強度１〜１０００ｍＷ／ｃｍ２で波長３００〜７００ｎｍの可視光であることが好ましい。強度がこの範囲よりも大きいとコーティング層中の生理活性物質を失活させたり柔軟なポリマー層を融解させたりする可能性があり、小さいとコーティング層の架橋が不十分となる可能性がある。波長がこの範囲よりも長いとコーティング層の架橋が不十分となる可能性があり、短いとコーティング層中の生理活性物質を失活させたり柔軟なポリマー層を融解させたりする可能性がある。なお、照射時間は、形成するコーティング層の厚さや含有物質の種類、用いる光の強度や波長によっても異なるが、通常１秒〜３００秒程度である。
【００５０】
また、本発明で用いるステント本体は、コーティング層を形成させる前に柔軟なポリマー層でステント本体の全外表面を密着して覆うことが可能である。
【００５１】
柔軟なポリマー層として用いる材料としては、柔軟性の高い高分子エラストマーが好適であり、例えばポリスチレン系、ポリオレフィン系、ポリエステル系、ポリアミド系、シリコーン系、ウレタン系、フッ素樹脂系、天然ゴム系などの各種エラストマー及びそれらの共重合体又はそれらのポリマーアロイを用いることができる。それらの中でもセグメント化ポリウレタン、ポリオレフィン系エラストマー、シリコーン系ポリマーが好ましく、特に柔軟性が高くて強度も強い、セグメント化ポリウレタンが最適である。
【００５２】
この柔軟なポリマー層には複数の微細孔が設けられている。この微細孔は、ランダムに配置されてもよいが、好ましくは、略均一の間隔で微細孔が穿孔される。略均一の間隔で微細孔が穿孔されるというのは、間隔が同一であるという意味ではなく、微細孔の間隔が制御された方法でほぼ一定の間隔に配置されているという意味である。従って、略均一の間隔には一見するとランダムに配置されているように見える斜め状、円状、楕円状の配置なども含まれる。微細孔というのは内皮細胞が出入りできる大きさであればどのような大きさや形状でもよい。好ましくは、直径が５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜１００μｍの円形である。楕円形、正方形、長方形などの他の形状も含まれることは言うまでもない。これらは拡張される前の状態でのことであり、ステント本体が拡張されて管腔内に留置される時点では円形は長楕円形に変形し、直径もそれにしたがって変化する。
【００５３】
この微細孔の配置密度が高すぎるとポリマーフィルムの強度が低下すると共に、内膜組織の侵入が進みすぎ、密度が低すぎると内皮細胞のステント内側への増殖が十分に生じない。従って、微細孔は、５０〜５００μｍ、好ましくは、１００〜３００μｍの間隔で複数の直線上に配置される。これらの複数の直線は、ステントの軸線方向に所定の一定の角度間隔で配置された例えば１０〜５０本の直線からなる。
【００５４】
なお、ポリマーフィルムの厚さは１０〜３００μｍ程度とすることが好ましい。
【００５５】
この微細孔は、ポリマー層をステント本体の内外両周面に形成した後、レーザー等により穿孔して設けるのが好ましい。
【００５６】
本発明のステントは、従来のステントがもっぱら狭窄部位の拡張や、動脈瘤の閉塞などに利用されているのに対して、ドラッグデリバリー技術として利用することが可能である。特に、従来の技術では、長期的に安定したドラッグデリバリーが困難な小口径血管において、血管内へ留置することで留置部位のみならず、留置した脈管の下流側へ生理活性物質を徐放することができる。本発明によれば、生分解性樹脂などに含浸させた生理活性物質を徐放するような従来の方法と相違し、生分解性樹脂の分解生成物による生理活性物質の失活などを起こすことなく安定性して長期間のドラッグデリバリーを行うことができる。
【実施例】
【００５７】
実施例１(柔軟なポリマーで被覆されたステントの作成)
ステント本体として、図１に示す直径２ｍｍ、長さ７ｍｍ、厚さ０．１ｍｍのメッシュ状のステント本体１０を採用した。
【００５８】
図２は、拡張した後の金属製ステント本体１０’の側面図である。この金属製ステント本体１０’は、直径５ｍｍ、長さ７ｍｍ、厚さ０．１ｍｍである。
【００５９】
この金属ステント本体１０の全外表面に密着させるように、次のようにセグメント化ポリウレタンポリマーフィルム１９を被着させた。テトラヒドロフラン（関東化学、特級試薬）にポリウレタンペレット（日本ミラクトン社製、ミラクトランＥ９８０）を１０重量％濃度となるように溶解してポリマー溶液を調製した。ここへ直径１．９８ｍｍのＳＵＳ４４０製のマンドリルを垂直にゆっくりと浸漬した後、垂直に抜き上げて乾燥して厚み５０μｍのセグメント化ポリウレタンポリマーのフィルムを形成させた。ここに少し拡張した金属ステント本体を装着した後に強くかしめて装着し、さらにポリマー溶液へ垂直に浸漬して垂直に抜き上げた後に乾燥させることでステント本体の全外表面を密着させるようにして覆った。
【００６０】
形成されたポリウレタンポリマー層にエキシマレーザーにより直径５０μｍの孔を１２５μｍの間隔で略均一に穿けた。長軸方向に一列孔を穿けた後、ステント本体を円周方向に１５°づつ回転させて全周上で２４列の孔を穿けた。これをエタノール中に１時間した後にＳＵＳ４４０製マントレルから取り外した。
【００６１】
実施例２（エオシン修飾ゼラチンの合成）
エオシン(Sodium  Tetrabromofluorescein)0.40ｇ(5.8×10-4mol）を水40mLへ溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド0.56ｇ(2.9×10-3mol)を水200ｍLへ溶解した。これらを0℃下で混合し、1N  HClでpHを2に調整した。ここに、ゼラチン(5.0ｇ、アミノ基量1.9×10-3mol)を水60mLへ溶解した溶液を室温下で混合した後、1N  NaOHでｐHを９に調整した。全量を1000mLとした後、透析チューブへ入れ、水で3日間透析した。透析終了後に凍結乾燥し、エオシン修飾ゼラチンを得た。ゼラチンへのエオシン導入量はエオシンのλmax(522nm)におけるモル吸光係数ε(94755)を基に14％と算出された。
【００６２】
実施例３（ジメチルアミノ基導入ゼラチンの合成）
3.0ｇのゼラチン(分子量95000，アミノ基量1.2×10-3mol)、0.1ｇの4-(ジメチルアミノ)フェニル酢酸及び0.1ｇの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライドを水40mLに添加して水溶液とし、室温下で72時間攪拌した。反応溶液を透析チューブへ入れ、水で3日間透析して未反応物を除去した。凍結乾燥することで白色綿状のジメチルアミノ基導入ゼラチンを得た。分光光度計にて245nmの吸光度を測定し、ジメチルアミノ基の導入率を算出すると2.5％と算出された。
【００６３】
実施例４（本発明のステントの作成）
実施例２で合成したエオシン修飾ゼラチン5％、1，1，4，7，10，10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン及びLacZ発現アデノウイルスベクター(Ad-LacZ)を水へ混合してコーティング溶液を調製した。エオシン修飾ゼラチンは終濃度5%、1,1,4,7,10,10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミンは終濃度0.1%、Ad-LacZは、活性濃度で調整し、タイター（活性値）が109pfu（plapue  formation  units）/mLとなるように混合した。実施例１で作成したステントを水平に静置し、ステント内壁の1cm2あたりに前記コーティング溶液20μL相当量を滴下し、PTFE製丸棒で均質に引き延ばして塗布層を形成させた。トクソーパワーライト(株式会社トクヤマ、ハロゲンランプ、400nm〜520nm)を光源として、200mW/cm2(照度7700Lux)の光を60秒間照射して塗布層を固化させて厚さ100μｍのコーティング層を形成した後、脱イオン水で洗浄して未反応物を除去して本発明のステントを得た。
【００６４】
共焦点レーザー顕微鏡(キーエンス社製、ＶＫ−８５１０)で観察すると、フィルム表面が融解することなく、平滑性が維持されたままコーティング層が形成されており（図５）、ポリマーフィルムへ熱的負荷を与えない可視光照射でコーティング層を不溶化できたことが確認された。
【００６５】
なお、実施例３で合成したジメチルアミノ基導入ゼラチン、エオシン、LacZ発現アデノウイルスベクター(ad-LacZ)を混合して調製したコーティング溶液を用いた場合にも、同様のコーティング層が得られた。
【００６６】
実施例５（本発明のステントによるドラッグデリバリー）
実施例４で作成した本発明のステントをバルーンカテーテルへマウントし、定法に従って兎大腿部より挿入して兎頸動脈に拡張留置した。１週間後及び４週間後に兎を犠牲死させて、ステント留置部位の血管組織を摘出し、定法により組織標本を作成した。染色は5-ブロモ-4-クロロ-インドリル-β-ガラクトシダーゼを用いてx-gal染色して作成し、組織内のβ-ガラクトシダーゼの発現量を観察した結果、移植期間にかかわらず、いずれの組織体もほぼ均一に濃い青色に染まっており、血管組織内の細胞にAd-LacZが感染し、４週間にわたって持続的な遺伝子発現が起こったことが確認された（図６（ａ），（ｂ））。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】ステント本体の斜視図である。
【図２】拡径させたステント本体の斜視図である。
【図３】実施の形態に係るステントの模式的な斜視図である。
【図４】図３のIV−IV線断面図である。
【図５】ポリマーフィルム層の上に形成されたコーティング層の共焦点レーザー顕微鏡像である。
【図６】本発明のステントを留置した血管組織へAd-LacZがデリバリーされたことを示す写真である。
【符号の説明】
【００６８】
１  ステント
２  コーティング層
１０  ステント本体
【図１】
2005312584.tif 000003
【図２】
2005312584.tif 000004
【図３】
2005312584.tif 000005
【図４】
2005312584.tif 000006
【図５】
2005312584.tif 000007
【図６】
2005312584.tif 000008