(57)【要約】【課題】  ３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を製造するための前駆体を提供すること。【解決手段】  下記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体。【化１】2005132775.tif 000024［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体。
【化１】
2005132775.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項２】
下記一般式（２）で表されるフラノシルアデニン誘導体。
【化２】
2005132775.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項３】
下記一般式（３）で表されるフラノシルアデニン誘導体。
【化３】
2005132775.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子である場合を除く。］
【請求項４】
Ｒ１及び／又はＲ２が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基からなる群より選ばれる基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のフラノシルアデニン誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基からなる群より選ばれる基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のフラノシルアデニン誘導体。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子及びハロゲン原子からなる群より選ばれる基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のフラノシルアデニン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基からなる群より選ばれる基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）であり、Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のフラノシルアデニン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基からなる群より選ばれる基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）であり、Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のフラノシルアデニン誘導体。
【請求項９】
下記一般式（４）で表される３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物。
【化４】
2005132775.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子である場合を除く。］
【請求項１０】
下記一般式（５）で表されるキシロヌクレオチドと、塩化チオニルとを反応させることにより下記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体を得る、フラノシルアデニン誘導体の製造方法。 
【化５】
2005132775.tif 000016
【化６】
2005132775.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項１１】
下記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体と、ベンジルイソシアナートとを反応させることにより下記一般式（２）で表されるフラノシルアデニン誘導体を得る、フラノシルアデニン誘導体の製造方法。
【化７】
2005132775.tif 000018
【化８】
2005132775.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項１２】
下記一般式（２）で表されるフラノシルアデニン誘導体と、塩基とを非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより下記一般式（３）で表されるフラノシルアデニン誘導体を得る、フラノシルアデニン誘導体の製造方法。
【化９】
2005132775.tif 000020
【化１０】
2005132775.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【請求項１３】
下記一般式（５）で表されるキシロヌクレオチドを、塩化チオニルと反応させ、更にベンジルイソシアナートと反応させ、更に非プロトン性有機溶媒中で塩基と反応させ、そして加水分解した後水素添加処理することにより下記一般式（４）で表される３‘−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を得る、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の製造方法。
【化１１】
2005132775.tif 000022
【化１２】
2005132775.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラノシルアデニン誘導体及びその製造方法、並びに３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（Ａ）で表される３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物は抗腫瘍活性が見出されているだけでなく、種々のアデノシン核酸誘導体製造の原料として使用されている。特に、タンパク合成阻害剤として作用する抗生物質であるピュロマイシンの合成原料として有用である（例えば、非特許文献１、非特許文献２参照。）。
【化１】
2005132775.tif 000002
【０００３】
また、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を構成ユニットとしたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的とするＤＮＡやＲＮＡに対して高い結合性能を持つため、この性質を応用した抗ウイルス剤開発等の観点から、その有用性が期待されている（例えば、非特許文献３参照。）。
【０００４】
一方、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の製造方法としては、天然のアデノシンを原料として使用する方法（例えば、非特許文献１、非特許文献２参照）や、Ｄ−キシロースから３’−アミノ−３’−デオキシリボースの誘導体を得、これと核酸塩基とをカップリング反応させる方法（例えば、非特許文献４参照）が知られている。また、Ｄ−キシロースから３’−ジアシルイミド−３’−デオキシリボースの誘導体を得、これとアデニンとをカップリング反応させる方法（例えば、特許文献１参照）や、レボグルコセノンを原料として使用する方法（例えば、特許文献２参照）も知られている。
【特許文献１】特開平９−１１０８９３号公報
【特許文献２】特開平８−１３４０６５号公報
【非特許文献１】M.J.Robins,R.W.Miles,M.C.Samano,R.L.Kaspar,J.Org.Chem.,2001,66,8204-8210
【非特許文献２】N.Q.N.-Trung,O.Botta,S.Terenzi,P.Strazewski,J.Org.Chem.,2003,68,2038-2041
【非特許文献３】S.Gryaznov,J.K.Chen,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,3143-3144
【非特許文献４】A.Okuszek,J.G.Verkade,J.Med.Chem.,1979,22,882-885
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１及び非特許文献２に記載の製造方法においては、アデノシンの２’位ではなく、３’位を選択的にアミノ化及びデオキシ化する必要がある。このために、非特許文献1では自然発火性試薬である臭化ジメチルボランを使用する工程が必要になる。一方、非特許文献２に記載の方法では、３’位が保護された副生成物を２’位が保護された目的化合物へ異性化させる工程が不可欠である。さらに、これらの方法においては、２’位が反応する副反応が反応機構上避けられず、高純度が求められる遺伝子合成や医薬用途への適用が困難である。
【０００６】
また、非特許文献４に記載の製造方法においては、製造工程が長くかつ煩雑であり、しかもカップリング反応における選択性や収率の点で問題がある。またさらに、特許文献１に記載の製造方法においては、カップリング反応において高い選択性が得られるものの、製造工程が長くかつ煩雑であるという問題点がある。さらにまた、特許文献２に記載の製造方法においては、高毒性の四酸化オスミウムを用いる工程や、−８０〜−４０℃条件下での酸化反応などを要するために、工業的な製造に適さない。さらに、上述の製造方法では、上記一般式（Ａ）で表されるデオキシアデノシン化合物アデノシンにおいて、Ｒ１及びＲ２が水素原子であるデオキシアデノシン化合物しか報告されていない。したがって、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造可能とする前駆体の創製が望まれている。
【０００７】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造するための前駆体及びこの前駆体の製造方法を提供することを目的とする。本発明はまた、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物及びかかる化合物を簡便かつ安価に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の新規前駆体としてフラノシルアデニン誘導体を用いることにより、上記目的の達成が可能になることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の新規前駆体である、下記一般式（１）〜（３）で表されるフラノシルアデニン誘導体を提供する。
【化２】
2005132775.tif 000003
【化３】
2005132775.tif 000004
【化４】
2005132775.tif 000005
【００１０】
上記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体は、下記一般式（５）で表されるキシロヌクレオチドと塩化チオニルとを反応させる方法により製造可能であり、上記一般式（２）で表されるフラノシルアデニン誘導体は、上記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体とベンジルイソシアナートとを反応させる方法により製造することができる。また、上記一般式（３）で表されるフラノシルアデニン誘導体は、上記一般式（２）で表されるフラノシルアデニン誘導体と塩基とを非プロトン性有機溶媒中で反応させる方法により製造することが可能である。
【化５】
2005132775.tif 000006
【００１１】
また、本発明は、下記一般式（４）で表される３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を提供する。
【化６】
2005132775.tif 000007
【００１２】
さらに、上記一般式（４）で表される３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物は、上記一般式（５）で表されるキシロヌクレオチドを、塩化チオニルと反応させ、更にベンジルイソシアナートと反応させ、更に非プロトン性有機溶媒中で塩基と反応させ、そして加水分解した後水素添加処理することにより製造することができる。
【００１３】
従来の３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の製造方法においては、上述のように位置選択的反応が困難であることに起因して副生成物が生成し、また、製造工程が煩雑になる等の問題点がある。これに対し、本発明の製造方法においては、出発化合物であるキシロヌクレオチドから、先ずスルフィニル基で置換されたフラノシルアデニン誘導体を反応中間体として得ている。かかるフラノシルアデニン誘導体は、脱離基として優れた３’，５’−Ｏ−スルフィニル基と２’位のみに水酸基を有するために、立体選択的反応及び位置選択的反応が可能になり３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を容易に得ることができる。したがって、かかる製造方法によれば、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造することができる。
【００１４】
なお、上記一般式（１）〜（５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基（Ｒ５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。但し、上記一般式（３）及び（４）で表される化合物においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子である場合を除くが、これらの化合物の製造方法においてはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子であってもよい。
【００１５】
上記一般式（１）〜（５）において、ＸはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨ，ＣＨ３ＳＯ３Ｈ等のプロトン酸（Ｘは、ＨＣｌ、ＨＢｒが好ましい。）を示す。また、ｎは０又は１を示し、例えば、ｎが０である場合における一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体は下記一般式（１ａ）で表され、ｎが１であり、かつＸがＨＣｌである場合における一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体は下記一般式（１ｂ）で表される。
【化７】
2005132775.tif 000008
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物及びかかる化合物を簡6便かつ安価に製造する方法が提供される。また、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を製造するための前駆体として有用なフラノシルアデニン誘導体及びその製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明に係るフラノシルアデニン誘導体及びその製造方法、並びに３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物及びフラノシルアデニン誘導体を用いた３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の製造方法について説明する。
【００１８】
先ず、本発明における一般式（１）〜（３）で表されるフラノシルアデニン誘導体及び一般式（４）で表される３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物のＲ１〜Ｒ４について説明する。上記一般式（１）〜（４）におけるＲ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基である。但し、上記一般式（３）及び（４）で表される化合物においては、Ｒ１〜Ｒ４が同時に水素原子である場合が除かれる。
【００１９】
ここで、Ｒ１〜Ｒ４としてのハロゲン原子、並びに、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアラルキル基を置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、これらのなかでフッ素原子又はヨウ素原子が好適である。
【００２０】
アルキル基としては、炭素数１〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が更に好ましい。好適なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基が挙げられる。なお、アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、トリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されたアルキル基が好ましい。
【００２１】
アルケニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が更に好ましい。好適なアルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基が挙げられる。なお、アルケニル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、２−ブロモエテニル基等の臭素原子で置換されたエテニル基が好ましい。
【００２２】
アルキニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が更に好ましい。好適なアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基が挙げられる。なお、アルキニル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、フッ素原子又は臭素原子で置換されたエチニル基が挙げられる。
【００２３】
複素環基とは、複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基を意味し、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン等の複素単環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジベンゾフラン、カルバゾール、プリン等の縮合複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基が挙げられる。
【００２４】
アリール基とは、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基を意味し、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。なお、アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよく、例えば、ｐ位がフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基、３，４位が塩素原子で置換されたフェニル基、ｍ位がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基が挙げられる。
【００２５】
アラルキル基とは、アリール基にアルキル基が結合した１価の基を意味し、ベンジル基、フェニルエチル基、α−メチルフェニル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。なお、アラルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、例えば、芳香環の３，４位が塩素原子で置換されたベンジル基が挙げられる。
【００２６】
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基を構成するＲ５は、フェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ５としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、フェニル基等が好適である。
【００２７】
Ｒ１としては水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基が好適であり、Ｒ２としては水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基であることが好ましい。また、Ｒ３としては水素、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基、ハロゲン原子又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基が好適であり、Ｒ４としては水素原子又はハロゲン原子が好ましい。
【００２８】
また、Ｒ１〜Ｒ４の好適な組み合わせとしては、表１に示すＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を任意に選択して組み合わせることが可能であるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である化合物（但し、上記一般式（３）及び（４）で表される化合物を除く。）、並びにＲ１及びＲ２がメチル基であり、Ｒ３及びＲ４が水素原子である化合物がより好ましい。
【表１】
2005132775.tif 000009
【００２９】
次に、本発明に係るフラノシルアデニン誘導体の製造方法について説明する。
【００３０】
上記一般式（１）で表されるフラノシルアデニン誘導体（以下、「フラノシルアデニン誘導体（１）」という。）、すなわち３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロアデノシン誘導体は新規ヌクレオシド誘導体である。
【００３１】
フラノシルアデニン誘導体（１）は、上記一般式（５）で表されるキシロヌクレオシド（以下、「キシロヌクレオシド（５）」という。）に非プロトン性有機溶媒中で塩化チオニルを反応させることにより得ることができる。塩化チオニルの使用量は、キシロヌクレオチド（５）に対して等量以上、好ましくは４倍等量である。また、非プロトン性有機溶媒は、混合溶媒としてもよく、例えば、アセチニトリルとエーテル（例えば、１，３−ジオキソラン）との混合溶媒が好ましい。なお、フラノシルアデニン誘導体（１）は、４−メチル−２−ペンタノン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒を用いた再結晶操作のみで容易に取り出し及び精製が可能である。
【００３２】
フラノシルアデニン誘導体（１）は３’位にスルフィニル基が結合し、かつ２’位にフラノース水酸基が存在するという構造を有する。すなわち、フラノシルアデニン誘導体（１）は、良好な脱離基であるスルフィニル基と、置換基の導入が容易な水酸基とを有する。したがって、フラノシルアデニン誘導体（１）は、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の簡便且つ安価に製造できる前駆体として好適である。
【００３３】
なお、フラノシルアデニン誘導体（１）の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。
【００３４】
なお、キシロヌクレオシド（５）は、Ｄ−キシロースとプリン化合物とをグリコシド結合させて得ることができる。文献（C. Nakayama and M. Saneyoshi, Nucleosides & Nucleotides, 1982, 1, 139-146及びM. S. Motawia, M. Meldal, M. Sofan, P. Stein, E. B. Pedersen, C. Nielsen, 1995, 265-270）の記載に準拠して、Ｄ−キシロース（６）からキシロヌクレオシド（５）を得る反応スキームの概略を以下に示す。
【化８】
2005132775.tif 000010
【００３５】
上記反応スキームにおいて、波線で表される結合は五員環で形成される面の上面又は下面に向けて結合が生じていることを意味する。また、ＭｅＯＨはメタノール、Ｂｚ−Ｃｌは塩化ベンゾイル、Ｂｚはベンゾイル基、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシド、をそれぞれ意味する。
【００３６】
上記一般式（２）で表されるフラノシルアデニン誘導体（以下、「フラノシルアデニン誘導体（２）」という。）は、塩基存在下、非プロトン性有機溶媒中でフラノシルアデニン誘導体（１）にベンジルイソシアネートを反応させることにより得ることができる。なお、フラノシルアデニン誘導体（２）は、４−メチル−２−ペンタノン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒を用いた再結晶操作のみで容易に取り出し及び精製が可能である。
【００３７】
フラノシルアデニン誘導体（２）は、フラノシルアデニン誘導体（１）の２’位の水酸基とベンジルイソシアネートのイソシアネート基とを反応させて得られたカルバメート体である。また、フラノシルアデニン誘導体（２）は２’位に不対電子を有するベンジルアミノ基を有することから、この不対電子が立体選択的かつ位置選択的に３’位を攻撃してスルフィニル基を脱離させることが可能になる。したがって、フラノシルアデニン誘導体（２）は、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の簡便且つ安価に製造できる前駆体として好適である。
【００３８】
塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられ、非プロトン性溶媒としては、混合溶媒としてもよく、例えば、アセチニトリルとエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）との混合溶媒が好ましい。
【００３９】
なお、フラノシルアデニン誘導体（２）の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。
【００４０】
上記一般式（３）で表されるフラノシルアデニン誘導体（以下、「フラノシルアデニン誘導体（３）」という。）は、フラノシルアデニン誘導体（２）を非プロトン性溶媒中で塩基と共に反応させることにより得ることができる。この反応条件は、温和な条件、例えば０〜４０℃で行うことが好ましい。なお、フラノシルアデニン誘導体（３）は、カラムクロマトグラフィーにより容易に取り出し及び精製が可能である。
【００４１】
フラノシルアデニン誘導体（３）は、フラノシルアデニン誘導体（２）のベンジルアミノ基の不対電子が３’位に求核攻撃してスルフィニル基が脱離し立体選択的かつ位置選択的に反応して得られたオキサゾリジニノン体である。また、フラノシルアデニン誘導体（３）は、このオキサゾリジニノンを加水分解により開環させた後、水素添加処理して３’位をアミノ基に変換させることが可能である。したがって、フラノシルアデニン誘導体（３）は、３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の簡便且つ安価に製造できる前駆体として好適である。
【００４２】
非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミノイミダゾール（ＤＭＩ）、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
【００４３】
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等を用いることができ、使用量はフラノシルアデニン誘導体（２）に対して当量以上、好ましくは２．２倍当量である。
【００４４】
なお、フラノシルアデニン誘導体（３）の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。
【００４５】
次に、本発明に係る３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の製造方法について説明する。３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の製造方法を反応スキームにしたがって説明する。
【化９】
2005132775.tif 000011
【００４６】
上記反応スキームにおいて、キシロヌクレオチド（５）を塩化チオニルと反応させると中間体としてフラノシルアデニン誘導体（１）が生成し、更にベンジルイソシアナートと反応させると中間体としてフラノシルアデニン誘導体（２）が得られ、更に非プロトン性有機溶媒中で塩基と反応させると中間体としてフラノシルアデニン誘導体（３）が生成し、更に加水分解した後水素添加処理することにより３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物が得られる。なお、フラノシルアデニン誘導体（１）を得る反応、フラノシルアデニン誘導体（２）を得る反応、及びフラノシルアデニン誘導体（３）を得る反応は、上述と同様の方法により行うことができる。
【００４７】
また、反応中間体であるフラノシルアデニン誘導体（３）から３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を得る反応においては、非特許文献１に記載の方法に準拠して、フラノシルアデニン誘導体（３）を塩基存在下加水分解させた後、Ｐｄ触媒存在下で水素添加処理することにより３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を高選択的かつ容易に製造することができる。この３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物は、カラムクロマトグラフィーによる分離操作を組み合わせることにより容易に分離精製が可能である。
【００４８】
また、上記製造方法においては、原料化合物を全て投入して一連の反応を行ってもよく、また、原料化合物を順次投入して反応させてもよい。この場合において、全ての反応を終えた後に３‘−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を分離精製してもよい。さらに、上記反応工程ごとに分離精製を行い、得られた反応中間体を用いて順次反応を行ってもよい。
【００４９】
なお、このようにして得られた３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。
【００５０】
上述のようにキシロヌクレオシドはＤ−キシロースを原料として合成可能であることから、上記一般式（４）で表される３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物は、Ｄ−キシロースを出発物質として上記製造工程を含む製造方法により合成が可能である。
【００５１】
かかる製造方法においては、出発物質であるＤ−キシロースが安価であり、反応は温和な条件で行うことができ、前駆体及び最終生成物は再結晶操作やカラムクロマトグラフィー等で容易に精製可能であることから、合成プロセスが煩雑とならず、簡便且つ安価に３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物を提供することができる。
【００５２】
そして、得られた３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物は、アデノシン核酸誘導体製造の原料やタンパク合成阻害剤として作用する抗生物質であるピュロマイシンの合成原料として有用である。
【実施例１】
【００５３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５４】
［フラノシルアデニン誘導体の製造］
（実施例１）
９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの製造
９−（β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（２．６７ｇ、１０．０ｍＭｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）と１，３−ジオキソラン（４ｍｌ）とピリジン（２．３７ｇ、３０ｍＭｏｌ）を混合した溶液中に塩化チオニル（３．５７ｇ、３０ｍＭｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液に重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ）と水（４６ｍＬ）とを加え、酢酸エチル（４６ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物を４−メチル−２−ペンタノンで再結晶精製し、減圧乾燥することにより９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの白色粉末を２．６２ｇ（収率８３．４％）得た。
【００５５】
融点（Ｍｐ）、１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析の測定結果を以下に示す。
Ｍｐ（4-methyl-2-pentanone）：２２９℃、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．２２(s,1H,2-H)、８．２０(s,1H,8-H)、７．３７(bs,2H,NH2)、６．４８(d,1H,J=4.0Hz,OH)、６．０９(bs,1H,H-1’)、４．９８(dd,1H,J=13.3Hz and 1.9Hz,H-4’)、４．８７(d,1H,J=2.4Hz,H-3’)、４．６３(d,1H,J=2.8Hz,H-2’)、４．５１(d,1H,J=1.8Hz,H-5’)、４．３６(d,1H,J=13.1Hz,H-5’)、
ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３１４（[M+H]+）（１００）、１６５（１５）、１２０（３５）、８９（５６）、７７（５９）。
【００５６】
（実施例２）
９−［２−Ｏ−（Ｎ−ベンジルカルボニル）−３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］アデニンの製造
９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（３．１３ｇ、１０ｍＭｏｌ）とトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍＭｏｌ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を混合した溶液中にベンジルイソシアナート（２．６６ｇ、２０ｍＭｏｌ）を加え、２５℃で２１時間攪拌した。反応溶液にエタノール（１０ｍＬ）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物４−メチル−２−ペンタノンで再結晶精製し、減圧乾燥することにより９−［２−Ｏ−（Ｎ−ベンジルカルボニル）−３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］アデニンの白色粉末を４．１８ｇ（収率９３．７％）得た。
【００５７】
融点（Ｍｐ）、１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析の測定結果を以下に示す。
Ｍｐ（4-methyl-2-pentanone）：１７４℃、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．２３(t,J=6.2Hz,1H,2-H)、８．２０(pseudo-s,2H,H-2 and H-8)、７．３８(bs,2H,NH2)、７．２９(m,5H,Ph-H)、６．２５(d,1H,J=1.8Hz,H-1’)、５．４８(s,1H,H-2’)、５．１２(d,1H,J=2.4Hz,H-3’)、４．９７(dd,1H,J=13.3Hz and 2.0Hz,H-5’)、４．４５(pseudo-s,1H,H-5’)、４．３５(d,1H,J=13.4Hz,H-5’)、４．２３(d,2H,J=6.1Hz,Ph-CH2)、
１3Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１５６．０、１５４．４、１５３．０、１４９．１、１３８．９、１３７．７、１２８．２、１２７．１、１２６．９、１１８．５、８６．７、８０．４、７２．９、６９．３、５５．４、４４．０、
ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４４７（[M+H]+）（９３）、３１２（５４）、３０７（３３）、０１（１００）、８９（６５）。
【００５８】
（実施例３）
９−［３−（ベンジルアミノ）−３−Ｎ,２−Ｏ−カルボニル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］アデニンの製造
９−［２−Ｏ−（Ｎ−ベンジルカルボニル）−３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］アデニン（４．４６ｇ、１０ｍＭｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を混合した溶液中に炭酸水素カリウム（４．５０ｇ、４５ｍＭｏｌ）を加え、２５℃で１１日間攪拌した。反応溶液中の不溶性無機塩を濾過分離し、次いで濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより９−［３−（ベンジルアミノ）−３−Ｎ,２−Ｏ−カルボニル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］アデニンの白色粉末を２．３０ｇ（収率６０．２％）得た。なお、上記製造方法により得られたアデニンのスペクトルデータは、上記非特許文献１に記載のデータと一致することを確認した。