(57)【要約】  【課題】優れた安全性及び反応性（硬化速度）をもち、接着持続性に優れた医療用接着剤を提供することである。  【解決手段】含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）、及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）からなることを特徴とする医療用接着剤を用いる。（ＰＲＳ）の含有量は（ＵＰ）の重量に基づいて０．０１〜３重量％が好ましい。（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量は（Ｂ）中のオキシアルキレン基の重量に基づいて３０〜１００重量％が好ましい。（Ｂ）はジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物が好ましい。本発明の接着剤は生体組織、特に肺、動脈及び心臓等の組織の接着に好適である。    【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）、及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）からなることを特徴とする医療用接着剤。
【請求項２】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）が５００〜１２００の重量平均分子量が５００〜１２００を有し、少なくとも２個の水酸基を有する請求項１記載の医療用接着剤。
【請求項３】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）の含有量が（ＵＰ）の重量に基づいて０．０１〜３重量％である請求項１又は２記載の医療用接着剤。
【請求項４】
ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量が、（Ｂ）中のオキシアルキレン基の重量に基づいて３０〜１００重量％である請求項１〜３のいずれか記載の医療用接着剤。
【請求項５】
ポリオール成分（Ｂ）が、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物からなる請求項１〜４のいずれか記載の医療用接着剤。
【請求項６】
医療用接着剤中のイソシアネート基含有率が（ＵＰ）の重量に基づいて１〜１０重量％である請求項１〜５のいずれか記載の医療用接着剤。
【請求項７】
０．５〜５００Ｐａ・ｓの粘度（３７℃）、０．２〜５ｍｌ／ｇの飽和吸水量及び０．０１〜０．５ｍｌ／ｇ・ｍｉｎの初期吸水速度を有し、
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のオキシエチレン基の含有量が、（ＵＰ）中のオキシアルキレン基の重量に基づいて３０〜１００重量％であり、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量が（ＵＰ）の重量に基づいて０又は０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇ未満であり、
硬化後の被膜の湿潤１００％モジュラスが０．０１〜１０ＭＰａである請求項１〜６のいずれか記載の医療用接着剤。
【請求項８】
生体組織の接着に使用される請求項１〜７のいずれか記載の医療用接着剤。
【請求項９】
生体組織が、血管、心臓、呼吸器及び消化器からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項８記載の医療用接着剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の医療用接着剤からなる止血用シーラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用接着剤に関する。詳しくは生体組織、特に動脈、心臓、肺など体内で動きを伴う生体組織の接着に好適な医療用接着剤に関するものである。また、血管、心臓などからの出血（外科手術における噴出性の出血等）を止血するための止血用シーラントとして好適な医療用接着剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医療用接着剤は、人体への安全性が重視されるため、その原料の選択に特に考慮を払わなければならない。例えば、ポリイソシアネート成分として、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネートを使用した場合、ウレタンプレポリマー中に残存する未反応の芳香族ポリイソシアネートが、血液等の体液中の水分と反応して変異原性の疑いの高い芳香族アミンとなる。従って、医療用接着剤の原料として芳香族ポリイソシアネートを使用することは安全性の観点から問題がある。
また、ポリイソシアネート成分として、脂肪族ポリイソシアネートや脂環式ポリイソシアネートを使用した場合、ウレタンプレポリマーのイソシアネート基の反応性が低いため、体温付近の温度では実用的な硬化速度が得られないという問題がある。
そこで、変異原性等の安全性及び実用的な反応性（硬化速度）をもつ医療用接着剤として、含フッ素ポリイソシアネートと親水性ポリエーテルポリオールとの反応によって得られるイソシアネート基末端の含フッ素親水性ウレタンプレポリマーからなる医療用接着剤が開発された（特許文献１及び２）。
このイソシアネート基末端含フッ素親水性ウレタンプレポリマーからなる医療用接着剤は、血液やリンパ液等の体液中の水分と反応して、アミンと二酸化炭素とが生成し、このアミンがさらにイソシアネート基末端含フッ素親水性ウレタンプレポリマーと反応して高分子量化（重合）が進行して、被接着体を接着させることができる。このとき発生する二酸化炭素により発泡してスポンジ状の硬化体（水反応硬化物）となる。そして、この硬化体（発砲体）は、接着強度及び柔軟性に優れるものである。
【０００３】
【特許文献１】特開平１−２２７７６２号公報（対応特許出願：ＵＳ４９９４５４２Ａ等）
【特許文献２】国際公開ＷＯ０３／０５１９５２パンフレット（対応特許出願：ＡＵ２００２３４３７８８Ａ１等）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の医療用接着剤を硬化させた硬化体（水と反応して発泡した硬化物）が経時的に劣化分解し易いという問題をもち、必ずしも接着持続性に優れているとはいえない。例えば、この従来の医療用接着剤（イソシアネート基末端含フッ素原子親水性ウレタンプレポリマーからなる）をガラス板上に塗布し、水に浸漬して硬化して得られた硬化体（発泡シート）は、２５〜４０℃において数日で、その一部又は全部が粘稠液体（劣化分解）となって、接着強度が大幅に低下する場合がある。
すなわち、本発明の目的は、接着持続性に優れた医療用接着剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、接着剤の硬化物が劣化分解して接着強度が大幅に低下する現象が、ポリイソシアネート成分として、フッ素原子を含有しない芳香族イソシアネート｛たとえば、２，４−又は２，６−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）や２，４’−又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）等｝を使用した場合には全く見られず、含フッ素非芳香族イソシアネート化合物を使用した場合にのみ起こる特有の現象であることを見出し、さらに鋭意研究を重ねたところ、特定のラジカル捕捉剤（フェノール系ラジカル捕捉剤）を用いることにより、上記の問題点を解決し得ることを見いだし、本発明に到達した。
すなわち、本発明の医療用接着剤の特徴は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）、及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）からなる点を要旨とする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の医療用接着剤は、これを硬化してなる硬化物が経時的に劣化分解（接着強度が低下）しにくいため、接着持続性に極めて優れている。さらに、本発明の医療用接着剤は、変異原性等に問題のある芳香族ポリイソシアネートを使用しないため、安全性が高く、また、含フッ素ポリイソシアネートを用いるため、体液（血液等）中の水分とすぐ反応して硬化接着することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）としては、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）を必須とするが、任意成分として、フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ａ２）及び／又は含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３）等を含んでもよい。
なお、変異原性等の安全性や水との反応性（硬化速度）の観点等から、フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ａ２）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３）を含まないことが好ましいが、反応性（硬化速度）や接着強度等を調整するために、反応性や安全性の問題ない限度で、（Ａ２）及び／又は（Ａ３）を含むことは差し支えない。
【０００８】
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）としては、炭素数５〜２２（イソシアナト基の炭素数を含まない。以下同様）の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）、炭素数８〜１９の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）及び炭素数１５〜６６の含フッ素ポリ（３〜６価）イソシアネート（Ａ１３）等が使用できる。
【０００９】
炭素数５〜２２の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）としては、ＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表されるもの及びＯＣＮ−ＣＨ2−Ｒｆ−ＣＨ2−ＮＣＯで表されるもの等が含まれる。但し、両式中Ｒｆは、エーテル結合を含有してもよい炭素数１〜２０のパーフルオロアルキレン基を表す。
ＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロエイコサジイソシアネート、ビス（イソシアナトパーフルオロエチル）エーテル及びビス（イソシアナトパーフルオロイソプロピル）エーテル等が挙げられる。
【００１０】
ＯＣＮ−ＣＨ2−Ｒｆ−ＣＨ2−ＮＣＯで表されるものとしては、ビス（イソシアナトメチル）ジフルオロメタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエイコサン及びビス（イソシアナトメチルパーフルオロエチル）エーテル等が挙げられる。
【００１１】
炭素数８〜１９の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）としては、ジイソシアナトパーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロジメチルシクロヘキサン、ビス（イソシアナトパーフルオロシクロヘキシル）、ビス（イソシアナトパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン及びビス（イソシアナトメチルパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン等が挙げられる。
【００１２】
炭素数１５〜６６の含フッ素ポリ（３〜６価）イソシアネート（Ａ１３）としては、上記のジイソシアネートのヌレート体、トリス（イソシアナトパーフルオロフェニル）メタン及びトリス（イソシアナトテトラフルオロシクロヘキシル）メタン等が挙げられる。
【００１３】
なお、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）中のイソシアネート基の位置は、ポリオール成分（Ｂ）との反応性及び血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）のうち、架橋反応等の副反応の観点等から、イソシアネート基を２個持つものが好ましい。
【００１４】
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）のうち、変異原性等の安全性の観点等から、含フッ素脂肪族ポリイソシアネート（Ａ１１）及び含フッ素脂環式ポリイソシアネート（Ａ１２）が好ましく、さらに好ましくはＯＣＮ−ＣＨ2−Ｒｆ−ＣＨ2−ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネート、特に好ましくはビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサンである。
【００１５】
フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ａ２）としては、炭素数１〜２２のフッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）、炭素数６〜１９のフッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）、フッ素原子を含まない炭素数８〜１６の芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）、炭素数６〜１９のフッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）及びこれらの変性体（Ａ２５）等が用いられる。
【００１６】
フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）としては、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート及びリジンジイソシアネート等が挙げられる。
【００１７】
フッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）としては、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（水添ＭＤＩ）、シクロヘキシレンジイソシアネート及びメチルシクロヘキシレンジイソシアネート（水添ＴＤＩ）等が挙げられる。
【００１８】
フッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）としては、ｍ−又はｐ−キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）及びα，α，α’，α’−テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ＴＭＸＤＩ）等が挙げられる。
【００１９】
フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）としては、１，３−又は１，４−フェニレンジイソシアネート（ＰＤＩ）、２，４−又は２，６−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、２，４’−又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）及び粗製ＭＤＩ等が挙げられる。
【００２０】
また、これらの変性体（Ａ２５）としては、変性ＨＤＩ（ウレタン変性ＨＤＩ、カルボジイミド変性ＨＤＩ及びトリヒドロカルビルホスフェート変性ＨＤＩ等）、変性ＭＤＩ（ウレタン変性ＭＤＩ、カルボジイミド変性ＭＤＩ及び変性ＴＤＩ（ウレタン変性ＴＤＩ、カルボジイミド変性ＴＤＩ）等が挙げられる。
【００２１】
なお、フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ａ２）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
これらのポリイソシアネート（Ａ２）のうち、反応性の観点等から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）が好ましく、さらに好ましくはＭＤＩ及びＴＤＩである。
フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ａ２）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ２）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）の重量に基づいて、０．１〜２０が好ましく、さらに好ましくは０．２〜１０、特に好ましくは０．３〜５である。
【００２２】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３）としては、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）において、この芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）、及びこの芳香環の水素原子の一部又は全部がフルオロアルキル基及び／又はフルオロアルキレン基で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３２）、この芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子と、フルオロアルキル基及び／又はフルオロアルキレン基とで置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）等が用いられる。
【００２３】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）としては、１，３−又は１，４−パーフルオロフェニレンジイソシアネート、１，３，５，６−又は１，３，４，５−テトラフルオロ−２，４−又は２，６−トリレンジイソシアネート、テトラフルオロ−２，４’−又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００２４】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３２）としては、トリフルオロメチルフェニレン−１，３−又は１，４−パーフルオロジイソシアネート及び２，４’−又は４，４’−ジフェニルジフルオロメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００２５】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）としては、２，４−又は２，６−パーフルオロトリレンジイソシアネート及び２，４’−又は４，４’−パールルオロジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００２６】
なお、含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
これらのポリイソシアネート（Ａ３）のうち、反応性の観点等から、少なくとも芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）が好ましく、さらに好ましくは含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）である。
含フッ素ポリイソシアネート（Ａ３）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ３）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）の重量に基づいて、０．１〜５が好ましく、さらに好ましくは０．２〜３、特に好ましくは０．３〜２である。
【００２７】
ポリオール成分（Ｂ)としては、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須とするが、親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）を含んでもよい。
親水性ポリオール（Ｂ１）としては、オキシエチレン基を含有してなりオキシエチレン基の含有量がオキシアルキレン基の重量に基づいて少なくとも３０重量％であるポリオールが含まれ、オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）、及びオキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）を必須構成単位としてなるポリエステルポリオール（Ｂ１−２）等が使用できる。
オキシアルキレン基としては、炭素数２〜８のオキシアルキレン基（オキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン及びオキシフェニルエチレン等）等が挙げられる。
【００２８】
オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物へのエチレンオキシド付加体あるいは、エチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシド（１，２−又は１，３−プロピレンオキシド、１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキシド及びスチレンオキシド等）との共付加体等が使用できる。共付加体の場合、その付加形式はランダム、ブロック及びこれらの組合せのいずれでもよいが、好ましくはランダムである。
また、炭素数３〜８のアルキレンオキシドとしては１，２−プロピレンオキシドが好ましい。
【００２９】
少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、水、ジオール、３〜８価のポリオール、ジカルボン酸、３〜４価のポリカルボン酸、モノアミン、ポリアミン及びポリチオール等が使用できる。
なお、活性水素を２個有する化合物を用いた場合には２価の親水性ポリオールが得られ、活性水素を３個以上有する化合物を用いた場合には３価以上の親水性ポリオールが得られる。
【００３０】
ジオールとしては、炭素数２〜３０のアルキレングリコール（エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ドデカンジオール、テトラデカンジオール、ネオペンチルグリコール及び２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール等）；炭素数６〜２４の脂環式ジオール（１，４−シクロヘキサンジメタノール及び水素添加ビスフェノールＡ等）；炭素数１５〜３０のビスフェノール（ビスフェノールＡ、ビスフェノールＦ及びビスフェノールＳ等）；ジヒドロキシベンゼン（カテコール及びハイドロキノン等）等が用いられる。
【００３１】
３〜８価のポリオールとしては、炭素数３〜８の脂肪族多価アルコール（グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビタン、ジグリセリン及びソルビトール等）等が用いられる。
【００３２】
ジカルボン酸としては、炭素数４〜３２のアルカンジカルボン酸（コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、ドデセニルコハク酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンジカルボン酸、オクタデカンジカルボン酸、ドデシルコハク酸及びオクタデシルコハク酸等）；炭素数４〜３２のアルケンジカルボン酸（マレイン酸、フマール酸、シトラコン酸、メサコン酸、ダイマー酸、ドデセニルコハク酸及びペンタデセニルコハク酸等）；炭素数８〜２０の芳香族ジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸及びナフタレンジカルボン酸等）等が用いられる。これらの他、ジカルボン酸の酸無水物（無水マレイン酸及び無水フタル酸等）及び低級アルキル（炭素数１〜４）エステル（メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル及びｔ−ブチルエステル等）等も使用できる。
３〜４価のポリカルボン酸としては、炭素数９〜２０の芳香族ポリカルボン酸（トリメリット酸及びピロメリット酸等）等が用いられる。これらの他、ポリカルボン酸の酸無水物（無水トリメリット酸及び無水ピロメリット酸等）及び低級アルキル（炭素数１〜４）エステル（メチルエステル、エチルエステル及びイソプロピルエステル等）等も使用できる。
【００３３】
モノアミンとしては、アンモニア及び炭素数１〜２０の脂肪族１級アミン｛炭素数１〜２０のアルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、ドデシルアミン及びエイコシルアミン等）等｝、炭素数４〜１５の脂環式アミン（ピペリジン、アミノシクロヘキサン、イソホロンモノアミン及び４−メチレンジシクロヘキサンモノアミン）；炭素数６〜１５の芳香環含有脂肪族アミン（アニリン等）等が用いられる。
【００３４】
ポリアミンとしては、炭素数２〜１８の脂肪族ポリアミン｛炭素数２〜１２のアルキレンジアミン（エチレンジアミン、プロピレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン及びウンデシレンジアミン等）及びポリアルキレン（炭素数２〜６）ポリアミン（ジエチレントリアミン、ジプロピレントリアミン、トリエチレンテトラミン及びペンタエチレンヘキサミン等）等｝、炭素数４〜１５の脂環式ポリアミン（１，３−ジアミノシクロヘキサン、イソホロンジアミン及び４，４’−メチレンジシクロヘキサンジアミン）；炭素数４〜１５の複素環式ポリアミン（ピペラジン、Ｎ−アミノエチルピペラジン及び１，４−ジアミノエチルピペラジン、Ｎ−アミノエチルピリジン等）等が用いられる。
【００３５】
ポリチオールとしては、炭素数２〜２４のジチオール（エタンジチオール、１，４−ブタンジチオール及び１，６−ヘキサンジチオール等）、３〜６価の炭素数５〜３０００のポリチオール［商品名：カプキュア３８００（ジャパンエポキシレジン社製）及びポリビニルチオール等］等が用いられる。
これらの少なくとも２個の活性水素を有する化合物以外に、アミノ酸、オキシカルボン酸及びアミノアルコール等も使用できる。
【００３６】
これらの少なくとも２個の活性水素を有する化合物は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
これら少なくとも２個の活性水素を有する化合物のうち、水及びジオールが好ましく、さらに好ましくは水及びアルキレングリコール、特に好ましくは水及び炭素数２〜４のアルキレングリコールである。
【００３７】
オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加体及びプロピレンレングリコールへのエチレンオキシド付加体等）、及びジオールへのエチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体、及び、エチレングリコールへのエチレンオキシドとブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体等）等が挙げられる。
これらのうち、水との反応性が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体が好ましく、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
これらのポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００３８】
ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）のヒドロキシル基当量（ヒドロキシル基１個あたりの数平均分子量）は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
なお、ヒドロキシル基当量は、ＪＩＳ  Ｋ１５５７−１９７０「６．４水酸基価」に準拠して測定される。
【００３９】
ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）を必須構成単位としてなるポリエステルポリオール（Ｂ１−２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）と、上記のジカルボン酸、ジカルボン酸酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステル等が用いられる。これらのポリエステルの末端は、ヒドロキシル基である。
なお、ジカルボン酸、ジカルボン酸酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルの一部として、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸無水物及びポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用でき、これらを使用する場合、これらの使用量（モル％）は、全てのカルボン酸、カルボン酸無水物及びカルボン酸低級アルキルエステルの合計モル数に基づいて、０．１〜１０が好ましく、さらに好ましくは０．１〜５、特に好ましくは０．１〜２である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００４０】
ポリエステルポリオール（Ｂ１−２）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加物、プロピレンレングリコールへのエチレンオキシド付加物等）とジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸、フタル酸等）、ジカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチル、エチルエステル等）とのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及び炭素数３〜８のアルキレンオキシドの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドと１，２−又は１，３−プロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキシドと１，４−ブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加物等）とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール等が挙げられる。
これらのうち、接着強度の観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールである。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ１−２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００４１】
ポリエステルポリオール（Ｂ１−２）のヒドロキシル基当量は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００４２】
親水性ポリオール（Ｂ１）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、オキシエチレン基及び炭素数３〜８のオキシアルキレン基の合計重量に基づいて、３０〜１００であり、好ましくは４０〜９５、さらに好ましくは５０〜９０である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００４３】
親水性ポリオール（Ｂ１）のヒドロキシル基当量は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００４４】
親水性ポリーエテル（Ｂ１）としては、数平均分子量（Ｍｎ）が２０００〜６０００、オキシエチレン基の含有量が６０〜９５重量％である、水、エチレングリコール及び／又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム共付加体が好ましく用いられる。
【００４５】
親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）としては、ジオール及び３〜６価のポリオールの他に、オキシアルキレン基を含有してなりオキシエチレン基の含有量がオキシアルキレン基の重量に基づいて３０重量％未満であるポリオールが含まれ、ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）、このポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）を必須構成単位とするポリエステルポリオール（Ｂ２−２）、及びオキシエチレン基及び炭素数３〜８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２−３）等が使用できる。
【００４６】
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物への炭素数３〜８のアルキレンオキシドの（共）付加体、及びエチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシドとの共付加体等が使用できる。ただし、オキシエチレン基の含有量はオキシエチレン基及びオキシアルキレン基の合計重量に基づいて３０重量％未満である。
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールの１，２−又は１，３−プロピレンオキシド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が５〜４５重量％のもの等）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が１０〜２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４−ブチレングリコールの１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキシド付加物）、及び１，４−ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド１０〜２５重量と１，４−ブチレンオキシド７５〜９０重量％のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が１０〜２５重量％のもの等）等が挙げられる。
これらのうち、親水性の観点等から、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレンオキシドの含有量５〜３０重量％未満）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレンオキシドの含有量１５〜３０重量％未満）である。
これらのポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００４７】
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）のヒドロキシル基当量は、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）と同様である。
【００４８】
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）を必須構成単位とするポリエステルポリオール（Ｂ２−２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）と、ジカルボン酸、ジカルボン酸酸無水物又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステルポリオール等が使用できる。
【００４９】
ポリエステルポリオール（Ｂ２−２）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールへの１，２−又は１，３−プロピレンオキシド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が５〜４５重量％のもの等）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が１０〜２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４−ブチレングリコールの１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキシド付加物）、及び／又は１，４−ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド１０〜２５重量と１，４−ブチレンオキシド７５〜９０重量％のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が１０〜２５重量％のもの等）と、ジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸、フタル酸等）、ジカルボン酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチル、エチルエステル等）とから誘導され得るポリエステルポリオール等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ２−２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００５０】
ポリエステルポリオール（Ｂ２−２）のヒドロキシル基当量は、ポリエステルポリオール（Ｂ１−２）と同様である。
【００５１】
オキシエチレン基及び炭素数３〜８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２−３）としては、ジオール及び／又は３〜６価のポリオールと、上記のジカルボン酸、ジカルボン酸酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステル、カプロタクトンの開環重合により誘導されるポリエステル等が使用できる。
ポリエステルポリオール（Ｂ２−３）の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール；シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール；並びにカプロタクトンの開環重合により誘導されるポリカプロタクトン等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ２−３）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００５２】
ポリエステルポリオール（Ｂ２−３）のヒドロキシル基１個あたりの数平均分子量（ヒドロキシル基当量）は、ポリエステルポリオール（Ｂ１−２）と同様である。
【００５３】
これらの親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）のうち、接着強度の観点等から、オキシエチレン基の含有量が３０重量％未満のポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコール及びポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド５〜１５重量％付加体、特に好ましくはポリプロピレングリコールである。
【００５４】
これらの親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）のヒドロキシル基当量は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜３０００、特に好ましくは２００〜２０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００５５】
親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）を使用する場合、親水性ポリオール（Ｂ１）の含有量（重量％）は、ポリオール成分（Ｂ）の重量に基づいて、３０〜９９が好ましく、さらに好ましくは５０〜９８、特に好ましくは８０〜９５である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
親水性の低いポリオール（Ｂ２）を使用する場合、ポリオール（Ｂ２）の含有量（重量％）は、ポリオール成分（Ｂ）の重量に基づいて、１〜７０が好ましく、さらに好ましくは２〜５０、特に好ましくは５〜２０である。
【００５６】
また、この場合、ポリオール成分（Ｂ）全体におけるオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（Ｂ）中のオキシアルキレン基の重量に基づいて、３０〜１００が好ましく、さらに好ましくは３５〜９８、特に好ましくは４０〜９５、最も好ましくは５０〜９０である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
また、ポリオール成分（Ｂ）全体の平均のヒドロキシル基当量は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００５７】
親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）を併用する場合、親水性ポリオール（Ｂ１）としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加体及びプロピレンレングリコールへのエチレンオキシド付加体等）、及びジオールへのエチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体、及び、エチレングリコールへのエチレンオキシドとブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体等）等が好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体である。
【００５８】
この場合、親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）としては、ジオール及び３〜６価のポリオールの他に、オキシエチレン基の含有量がオキシアルキレン基の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、さらに好ましくはオキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量がオキシエチレン基及びオキシプロピレン基の合計重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、特に好ましくはポリプロピレングリコールである。
【００５９】
ポリオール成分（Ｂ）中のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量（ｍｍｏｌ／ｋｇ）は、（Ｂ）の重量に基づいて、０又は０．０７未満が好ましく、さらに好ましくは０又は０．０４未満、特に好ましくは０又は０．０２未満、最も好ましくは０又は０．０１未満である。この範囲内であると含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との反応における異常反応を防止しやすい。
なお、ポリオール成分（Ｂ）中のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量は、（Ｂ）の３０重量％メタノール溶液を、又は（Ｂ）１０ｇを白金皿中で加熱灰化して水１０ｇに溶解させた水溶液をイオンクロマトグラフィー法で分析する方法や、（Ｂ）３０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解させた溶液を１００分の１規定の塩酸水溶液で滴定する方法等によって求められる。
【００６０】
アルカリ金属及びアルカリ土類金属は、主に、ポリエーテルポリオールを合成する場合の触媒として混入されるものである。このような触媒としては、水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム及び水酸化マグネシウム等）、アルコラート（リチウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムブチラート及びマグネシウムヘキサラート等）及び金属単体（カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム及びカルシウム等）等が挙げられる。（Ｂ）中には、これらの触媒が０．１〜０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ残存していることが多い。（Ｂ）中のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量を上記範囲とするには、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量の少ないポリエーテルポリオール等を使用すればよい。
【００６１】
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量の少ないポリエーテルポリオールは、上記のような触媒の存在下、活性水素を有する化合物にアルキレンオキシドを付加重合して粗ポリエーテルポリオールを得た後、アルカリ金属及びアルカリ土類金属を除去する方法、並びに特開平８−１０４７４１号公報（対応特許出願：ＵＳ５４８２９０８Ａ及びＵＳ５５３６８８３Ａ等）で開示されている複合金属シアン化物錯体（ヘキサシアノコバルト酸亜鉛とポリエーテルとの錯体触媒等）、有機ホウ素化合物［トリフルオロホウ素及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン等］、及び遷移金属錯体触媒等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属を含有しない触媒の存在下にアルキレンオキシドを付加重合させる方法等によって得られる。粗ポリエーテルポリオールからアルカリ金属及びアルカリ土類金属を除去する方法としては、吸着剤で処理する方法、及びイオン交換剤で処理する方法等が挙げられる。
【００６２】
吸着剤としては、ケイ酸塩（ケイ酸マグネシウム、タルク、ソープストーン、ステアライト、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸マグネシウム及びアルミノケイ酸ソーダ等）、クレー（活性白土及び酸性白土等）、ヒドロタルサイト、シリカゲル、ケイ藻土及び活性アルミナ等が挙げられる。これらの吸着剤のうち、ケイ酸塩が好ましく、さらに好ましくはケイ酸マグネシウムである。
イオン交換剤としては、強カチオン交換樹脂、弱カチオン交換樹脂及びキレート樹脂等が挙げられる。イオン交換剤で処理する方法としては、粗ポリエーテルポリオールに水を添加したものを、イオン交換剤と混合撹拌後、ろ過によってイオン交換剤を除去する方法又はイオン交換剤を充填したカラム中を通過させる方法等が挙げられる。  ろ過は、ろ紙、ろ布又はガラスフィルター等のろ過装置が用いられる。
【００６３】
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）と親水性ポリオール成分（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応（プレポリマー反応）させることにより得られる。
ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との使用量比としては、（Ａ）のイソシアネート基と（Ｂ）のヒドロキシル基との当量比（ＮＣＯ基／ＯＨ基）が、１．５〜３となるような使用量比が好ましく、さらに好ましくは１．８〜２．３、特に好ましくは１．９〜２．１となるような使用量比である。この範囲であると、粘度が比較的低く、接着剤としてさらに取り扱いやすくなり、また接着強度もさらに良好となる。
【００６４】
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、分子内に、少なくとも１個（好ましくは２個）のイソシアネート基を持ち、活性水素を持たない構造を有することが好ましい。
なお、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
【００６５】
また、医療用接着剤中のイソシアネート基含有率（重量％）｛医療用接着剤全体の重量に占めるイソシアネート基の重量比率｝は、１〜１０が好ましく、さらに好ましくは１．２〜８、特に好ましくは１．５〜６である。この範囲であると、接着強度がさらに良好となる。
【００６６】
イソシアネート基含有率は、試料に過剰のジ−ｎ−ブチルアミン溶液を加えて反応させ、未反応のジ−ｎ−ブチルアミンを塩酸標準溶液で逆滴定する方法で測定することができ、例えばＪＩＳ  Ｋ７３０１−１９９５、６．３イソシアナネート基含有率に準拠して測定される。
【００６７】
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（ＵＰ）中のオキシアルキレン基の重量に基づいて、３０〜１００が好ましく、さらに好ましくは５０〜９８、特に好ましくは６０〜９５、最も好ましくは７０〜９０である。この範囲であると、接着強度（特に初期接着強度）がさらに高くなる。
【００６８】
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の数平均分子量（Ｍｎ）は、５００〜３０，０００が好ましく、さらに好ましくは８００〜２０，０００、特に好ましくは１，０００〜１０，０００、最も好ましくは１，２００〜８，０００である。この範囲であると、接着強度がさらに良好となる。
なお、数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリオキシエチレングリコールを標準物質としてゲルクロパーミエーションマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される。
【００６９】
この親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を製造する方法としては、従来公知の方法（国際公開ＷＯ０３／０５１９５２パンフレット（米国特許出願１０／４９９，３３１の開示内容を参照により本出願に取り込む）等）でよく、例えば、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを５０〜１００℃で、１〜１０時間反応させる方法等が挙げられる。この場合、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との投入方法としては、最初から加えておく方法でも徐々に適下する方法でもよい。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ）は、水分と極めて反応しやすいため、反応装置や原材料中の水分は極力除去しておく必要がある。特に、水分を含みやすいポリオール成分（Ｂ）は、脱水処理することが好ましい。脱水処理としては、５０〜１５０℃、０．００１ｈＰａ〜大気圧で、必要により不活性ガス（窒素ガス等）を通気しながら、０．５〜１０時間、脱水する方法等が適用できる。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との混合方法としては、（１）一度に混合する方法、（２）（Ｂ）を（Ａ）に徐々に適下する方法、（３）（Ａ）と（Ｂ）に徐々に滴下する方法、（４）（Ａ）と（Ｂ）の一部とを混合して反応させた後、残りの（Ｂ）を滴下又は一度に混合する方法等のいずれでもよい。これらのうち、反応操作の簡便性の観点等から、（１）の方法及び（２）の方法が好ましく、さらに好ましくは（１）の方法である。
反応は、触媒（ジブチル錫オキサイド、ジブチル錫ジラウレート等の有機金属化合物、酢酸ジルコニウム等の有機酸金属塩等）の存在下で行なってもよい。
【００７０】
本発明の医療用接着剤には、さらに、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）が含まれている。（ＰＲＳ）が含まれていると、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）と水分とが反応して生成するシート状又はスポンジ状の水反応硬化物の経時劣化分解を抑制し、接着力の低下を防止することができる。
【００７１】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としては、モノフェノール系、ビスフェノール系又は高分子型フェノール系のラジカル捕捉剤等が含まれる。
【００７２】
モノフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール｛例えば川口化学製アンテージＢＨＴ｝、ブチル化ヒドロキシアニソール｛例えばオリエント化学製オリエントＢＨＴ｝、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール｛例えば大内新興化学製ノクライザーＭ−１７｝及びステアリル−β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ−５０｝等が挙げられる。
【００７３】
ビスフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテージＷ−４００｝、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテージＷ−５００｝、４，４’−ブチリデンビス（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテージクリスタル｝、４，４’−チオビス（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテーＷ−３００｝、１，６−ヘキサンジオール−ビス｛３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート｝｛例えばチバスペシャリティケミカルズ製イルガノックスｓ２５９｝及び３，９−ビス［１，１−ジメチル−２−［β−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオニル］エチル］２，４，８，１０−テトラオキサスピロ〔５．５〕ウンデカン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ−８０｝等が挙げられる。
【００７４】
高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤としては、テトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｛例えばチバスペシャリティケミカルズ製イルガノックス１０１０｝、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ−３３０｝、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ−３０｝、ビス［３，３’−ビス−（４’−ヒドロキシ−３’−ｔ−ブチルフェニル）ブチリックアシッド］グリコールエステル｛例えばヘキスト製アンチオキシダントＴＭＯＺ｝及び１，３，５−トリス（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−ｓｅｃ−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ−２０｝等が挙げられる。
【００７５】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、５００〜１２００の分子量を有することが好ましく、さらに好ましくは６００〜１１００、特に好ましくは７００〜１０００である。この範囲であると、水反応硬化物が経時的にさらに劣化分解されにくくなる。すなわち、接着持続性がさらに良好となる。
【００７６】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、少なくとも２個の水酸基を有することが好ましく、さらに好ましくは２〜５個、特に好ましくは３〜４個である。この範囲であると、水反応硬化物が経時的にさらに劣化分解されにくくなる。すなわち、接着持続性がさらに良好となる。
【００７７】
これらのフェノール系ラジカル捕捉剤のうち、水反応硬化物の経時劣化分解の抑制の観点等から、ビスフェノール系ラジカル捕捉剤及び高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤が好ましく、さらに好ましくはテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１，３，５−トリス（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−ｓｅｃ−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン及び１，６−ヘキサンジオール−ビス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］である。
【００７８】
なお、同じラジカル捕捉剤でも、フェノール系以外のラジカル捕捉剤、例えば、芳香族アミン系ラジカル捕捉剤｛オクチル化ジフェニルアミン、Ｎ−ｎ−ブチル−ｐ−アミノフェノール及びフェノチアジン等｝、硫黄系ラジカル捕捉剤｛ジラウリル−３，３’−チオジプロピオネート、ジステアリル−３，３’−チオジプロピオネート及びペンタエリスリトールテトラキス（３−ラウリルチオプロピオネート）等｝、及びリン系ラジカル捕捉剤｛トリスノニルフェニルホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト及びジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト等｝は、本発明の医療用接着剤のような効果（水反応硬化物が経時的に劣化分解しがたく接着持続性に優れる）が認められない（比較例３及び４を参照）。すなわち、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）のみが、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の水反応硬化物の経時的な劣化分解を抑制し、優れた接着持続性を発揮することができる。なお、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を含有していれば、（ＰＲＳ）以外のラジカル捕捉剤を含有していてもよい。
【００７９】
これらのフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）の含有量（重量％）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、０．０１〜３が好ましく、さらに好ましくは０．０２〜１、特に好ましくは０．０５〜０．５である。この範囲であると、水反応硬化物の経時劣化を抑制することができ、悪影響を及ばさない。
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）に添加してもよいし、予め、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ）及び／又はポリオール成分（Ｂ）に添加してから親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を得てもよい。
【００８０】
本発明の医療用接着剤には、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）以外に、必要により、その他の成分を含むことができる。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物（中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等）、充填剤（カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等）、及び可塑剤（ＤＢＰ、ＤＯＰ、ＴＣＰ、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等）等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。また、その他の成分は、予め含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）、ポリオール成分（Ｂ）及び／又はフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）に混合してプレポリマー反応を行ってもよく、また、反応後の親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）及び／又はフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）に混合してもよい。
【００８１】
本発明の医療用接着剤は、０．５〜５００Ｐａ・ｓの粘度（３７℃）を有することが好ましく、さらに好ましくは１〜２００、特に好ましくは３〜１００、最も好ましくは５〜５０である。この範囲内であると、接着剤の塗布性がさらに良好となる。
【００８２】
粘度は、ＪＩＳ  Ｋ７１１７−２：１９９９「プラスチック−液状、乳濁状又は分散状の樹脂−回転円時計による定せん断速度での粘度の測定方法」に準拠し回転粘度計｛たとえば、（株）トキメック製のＥＬ型粘度計及びＥＨ型粘度計｝を用いて測定される。
【００８３】
本発明の医療用接着剤は、０．２〜５ｍｌ／ｇの飽和吸水量を有することが好ましく、さらに好ましくは０．３〜３、特に好ましくは０．４〜１、最も好ましくは０．５〜０．７である。この範囲内であると、接着強度（特に初期接着強度）がさらに高くなる。
飽和吸水量は、ＪＩＳ  Ｋ７２２４−１９９６「高吸水性樹脂の吸水速度試験方法」中の解説図１に記載のＤ／Ｗ法吸水速度測定装置｛図１参照；ビューレット（２）の容量；２５ｍｌ、長さ；５５ｃｍ、小穴の直径；２ｍｍ｝において、２５℃、湿度５０％の室内で、不織布の代わりに直径３．７ｃｍのろ紙｛（５）、ワットマン社製ガラスマイクロファイバーろ紙ＧＦ／Ａ等｝を設置したものを使用して測定する。まず、各バルブ（７）及び（８）を閉じた状態で、試験液｛（３）生理食塩水｝２５ｍｌをビューレットに入れた後、各バルブ（７）及び（８）を開けることによりビューレット（２）からバルブ（７）及び（８）までの間に試験液を充填する。次いで、ゴム栓（１）を装着した後、ビューレット下のバルブ（７）を開けて、ろ紙（５）から溢れ出す試験液を拭き取り、ビューレットの目盛り（ａ１）を読みとる。そして、測定試料（４）１．０ｇをろ紙（５）の上に流延し、３０分後にビューレットの目盛り（ａ２）を読みとり、（ａ２）から（ａ１）を差し引いた値を飽和吸水量（ｍｌ／ｇ）とする。
【００８４】
本発明の医療用接着剤は、０．０１〜０．５ｍｌ／ｇ・ｍｉｎの初期吸水速度を有することが好ましく、さらに好ましくは０．０２〜０．３、特に好ましくは０．０３〜０．２、最も好ましくは０．０４〜０．１である。この範囲内であると、接着強度（特に初期接着強度）がさらに高くなる。
初期吸水速度は、飽和吸水量と同様の方法及び同様の装置で、ろ紙（５）の上に測定試料を加えてから２分後にビューレットの目盛り（ａ３）を読みとり、（ａ３）から（ａ１）を差し引いた値の１／２を初期吸水速度（ｍｌ／ｇ・ｍｉｎ）とする。
【００８５】
本発明の医療用接着剤中のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量（ｍｍｏｌ／ｋｇ）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、０又は０．０４未満が好ましく、さらに好ましくは０又は０．０３未満、特に好ましくは０又は０．０２未満、最も好ましくは０又は０．０１未満である。この範囲内であると本発明の医療用接着剤の経時安定性がさらに高くなる。
なお、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量は、医療用接着剤の３０重量％のトルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶剤の溶液を、又は医療用接着剤１０ｇを白金皿中で加熱灰化して水１０ｇに溶かす等の前処理をした試料をイオンクロマトグラフィー法で分析する方法や、１００分の１規定の塩酸水溶液で、医療用接着剤３０ｇをトルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶剤１００ｍｌに溶解したものを滴定する方法等によって求められる。
【００８６】
本発明の医療用接着剤を水と反応させて得られる硬化被膜は、０．０１〜１０ＭＰａの湿潤１００％モジュラスを有することが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜５、特に好ましくは０．１〜２、最も好ましくは０．４〜０．７である。この範囲内であると、接着強度（特に耐水接着強度）がさらに高くなる。
湿潤１００％モジュラスは、次のようにして測定される。
医療用接着剤をガラス板上にアプリケーターで厚さ約１００μｍ、かつ１０ｃｍ四方の大きさに塗布し、２５℃、５０％ＲＨの条件で４８時間放置してゆっくりと硬化させた後、さらに２５℃の生理食塩水浴１リットル中に２４時間静置させて、硬化被膜を得る。
そして、ＪＩＳ  Ｋ６２５１：２００４（対応国際規格ＩＳＯ  ３７：１９９４）に記載されたダンベル状３号形に打抜いて打ち抜き試料を調製する。
つぎに、この打ち抜き試料を２５℃の生理食塩水中に１時間浸析した後、ガーゼを用いて水分を除去して厚みを正確に測定し、５分以内に、ＪＩＳ  Ｋ６２５１：２００４に準拠して、２５℃、５０％ＲＨの環境下で、引張速度３００ｍｍ／ｍｉｎで、１００％の伸びを示す時の引張張力を測定する。なお、引張試験機はＪＩＳ  Ｋ６２７２：２００３（対応国際規格ＩＳＯ５８９３：２００２）に準拠した試験機（たとえば、島津製作所製オートグラフＡＧＳ−５００Ｂ）等が使用できる。
【００８７】
本発明の医療用接着剤を水と反応させて得られる硬化被膜は、１００〜１５００％の湿潤伸び率を有することが好ましく、さらに好ましくは２００〜１２００、特に好ましくは３００〜１０００、最も好ましくは４００〜８００である。この範囲内であると、接着強度（特に耐水接着強度）がさらに高くなる。
湿潤伸び率は、湿潤１００％モジュラスと同様にして調製した打ち抜き試料を２５℃の生理食塩水中に１時間浸析した後、ガーゼを用いて水分を除去して厚みを正確に測定し、５分以内に、ＪＩＳ  Ｋ６２５１：２００４に準拠して、２５℃、５０％ＲＨの環境下で、引張速度３００ｍｍ／ｍｉｎで、切断時伸びを測定する。
【００８８】
本発明の接着剤は、（１）含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ）及び／又はポリオール成分（Ｂ）と、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）及び必要によりその他の成分とを混合した後、（Ａ）と（Ｂ）とを反応させる方法、並びに（２）親水性ウレタンポリマー（ＵＰ）と、（ＰＲＳ）及び必要によりその他の成分とを混合する方法等によって製造できる。
混合方法としては、均一溶解又は均一分散をすることが可能なものであれば、条件や装置に制限がない。しかし、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、水分により容易に重合を起こす傾向があるので、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）及びその他の成分は、水分を含まないことが必要である。混合は、混合物が水分と接触しないように、乾燥ガス｛不活性ガス（窒素ガス及びアルゴンガス等）及び空気等が使用できるが、不活性ガスが好ましい｝雰囲気中で行うことが好ましい。また、混合温度は、０〜６０℃が好ましく、さらに好ましくは５〜４０℃、特に好ましくは１０〜３０℃である。
【００８９】
本発明の接着剤は、水分との反応の観点等から、水分等に触れないようにして（例えば空気を遮断したアンプルの容器やシリンジ等に充填）保存することが好ましい。
【００９０】
本発明の医療用接着剤を使用すると、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）と水分（血液やリンパ液等の体液中の水等）とが反応して、アミンと二酸化炭素とを生成し、このアミンがさらに（ＵＰ）と反応して高分子量化（重合）が進行する。このとき発生する二酸化炭素により発泡状（スポンジ状）水反応硬化物が生成する。
従って、本発明の医療用接着剤は、手術などの医療行為等に適用すると、血液などの体液と接触して急速に重合が進行し、適用部位が接着される。また、必要に応じて、例えば生理食塩水などを噴霧して水分を補給することにより、初期の接着力及び止血効果等を高めることができる。
【００９１】
手術において、生体組織を本発明の接着剤で接合する際の塗布方法としては、切開部に直接本発明の接着剤を塗布する直接塗布法；シリコーンフィルム等の剥離性の高いフィルムに接着剤を塗布してから切開部をフィルムと一緒に覆い、反応後フィルムを除く転写塗布法等が挙げられる。
【００９２】
本発明の医療用接着剤は、内蔵、皮膚及び粘膜などの生体組織の接着又はシーリングに好適であり、さらに好ましくは肺、心臓、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓等の実質臓器、動脈、静脈、毛細血管等の血管、リンパ管及び神経、さらに好ましく心臓、動脈などの血管、呼吸器及び消化器、特に好ましくは血管である。なお、生体組織だけでなく、人工血管等の人工物にも適用できる。また、生体組織としては、ヒト以外の動物（ペットや家畜等）の組織も含まれる。
【００９３】
さらに、本発明の医療用接着剤は、生体組織の接着以外に、出血部の止血用シーラントとして、特に顕著な効果を示す。特に、動脈血管、心臓の外科手術において、噴出性の出血に対しても、本発明の医療用接着剤からなる止血用シーラントを出血患部に適用すると短時間に止血することができる。
止血用シーラントとしての適用方法は、直接塗布法及び転写塗布法のいずれも適用できる。
たとえば、人工心肺装置を使用する心臓や大動脈の外科手術では、必ずヘパリン等の血液抗凝固剤が投与される。そして、この血液抗凝固剤が作用している間は、出血した血液が凝固しないため、手術中の多量の出血は患者にとって致命的な障害となることがある。しかし、このような場合でも、本発明の医療用接着剤からなる止血用シーラントを用いることにより、血液抗凝固剤の投与の有無に関係なく、短時間に止血できるのである。
【００９４】
つぎに、血管−血管の吻合部、血管−人工血管の吻合部縫合糸間の隙間からの出血に対して、本発明の止血用シーラントを適用する方法を例示する。
吻合部の両端を鉗子で挟んで出血を抑えている間に、出血患部に、本発明の止血用シーラントを塗布し、血液中の水分等で硬化するのを待ち（２〜５分間）、鉗子を外す。必要により、生理食塩水を硬化中のシーラントに噴霧して硬化のための水分を補給する。
【実施例】
【００９５】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、部は重量部を、％は重量％を示す。
＜製造例１＞
オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でエチレンオキシド７８４．５部とプロピレンオキシド２００部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が８０％である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテル１０００部をオートクレーブに入れ、窒素置換（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）を行い、３０部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２％）を１０部加え、再度窒素置換した後、９０℃にて４５分間、攪拌速度３００ｒｐｍで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ−（ＧＦ−７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下で濾過を行い、エチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）を得た。この（ｂ１）の数平均分子量は４０００、オキシエチレン基の含有量は８０％、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０２ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【００９６】
＜製造例２＞
オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でエチレンオキシド２０９部とプロピレンオキシド１１６部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が６０％である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、エチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ２）を得た。この（ｂ２）の数平均分子量は１４００、オキシエチレン基の含有量は６０％、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【００９７】
＜製造例３＞
オートクレーブにプロレングリコール３６２部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でプロピレンオキシド６３２部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ３）を得た。この（ｂ３）の数平均分子量は２１０、オキシエチレン基の含有量は０％、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【００９８】
＜製造例４＞
オートクレーブにプロレングリコール１８０部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でプロピレンオキシド８２０部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ４）を得た。この（ｂ４）の数平均分子量は４２０、オキシエチレン基の含有量は０％、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【００９９】
＜製造例５＞
オートクレーブにプロレングリコール８０部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でプロピレンオキシド９２０部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ５）を得た。この（ｂ５）の数平均分子量は９５０、オキシエチレン基の含有量は０％、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１００】
＜製造例６＞
オートクレーブに製造例５で製造したプロピレンオキシド付加体（ｂ５）２４４部、水酸化カリウム１．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて３０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でプロピレンオキシド７５６部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ６）を得た。この（ｂ６）の数平均分子量は３９００、オキシエチレン基の含有量は０％、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０１】
＜実施例１＞
ポリオール成分（Ｂ）として、製造例１で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）１００部を用い、この（ｂ１）を窒素雰囲気下、１００℃にて２時間減圧下脱水した後、５０℃に冷却し、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）として０．５部のテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン（イルガノックス１０１０、チバスペシャリティケミカルズ社製）を添加し、３０分間均一に攪拌した。さらに４０℃に冷却した後、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン｛ＯＣＮ−ＣＨ2−（ＣＦ2）4−ＣＨ2−ＮＣＯ｝１５．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を加え、均一に撹拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で６時間反応させて、本発明の医療用接着剤（Ｐ１）を得た。この（Ｐ１）のイソシアネート基含有量は１．８％、数平均分子量（Ｍｎ）は５８００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。なお、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基含有量は８０重量％、（ＵＰ）中のオキシエチレン基含有量は６９重量％である。
【０１０２】
＜実施例２＞
ポリオール成分（Ｂ）として、製造例２で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ２）１００部、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン｛ＯＣＮ−ＣＨ2−（ＣＦ2）6−ＣＨ2−ＮＣＯ｝４６．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を使用すること以外は実施例１と同様にして本発明の医療用接着剤（Ｐ２）を得た。この（Ｐ２）のイソシアネート基含有量は４．１％、数平均分子量（Ｍｎ）は２６００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇであった。なお、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基含有量は６０重量％、（ＵＰ）中のオキシエチレン基含有量は４０重量％である。
【０１０３】
＜実施例３＞
ポリオール成分（Ｂ）として製造例１で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）９０部と製造例３で得たプロピレンオキシド付加体（ｂ３）１０部の混合物を使用し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン｛ＯＣＮ−ＣＨ2−（ＣＦ2）4−ＣＨ2−ＮＣＯ｝４５．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を使用すること以外は実施例１と同様にして本発明の医療用接着剤（Ｐ３）を得た。この（Ｐ３）のイソシアネート基含有量は４．０％、数平均分子量（Ｍｎ）は５４００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０２ｍｍｏｌ／ｋｇであった。なお、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量は７２重量％、（ＵＰ）中のオキシエチレン基含有量は４９重量％である。
【０１０４】
＜実施例４＞
ポリオール成分（Ｂ）として製造例１で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）７０部と製造例４で得たプロピレンオキシド付加体（ｂ４）３０部の混合物、含フッ素非芳香族イソシアネート成分（Ａ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン６１．０部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２．２／１）、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）として０．８部の１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン（旭電化製アデカスタブＡＯ−３０）を使用すること以外は実施例１と同様にして本発明の医療用接着剤（Ｐ４）を得た。この（Ｐ４）のイソシアネート基含有量は５．６％、数平均分子量（Ｍｎ）は２３００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０２ｍｍｏｌ／ｋｇであった。なお、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基含有量は５６重量％、（ＵＰ）中のオキシエチレン基含有量は３４重量％である。
【０１０５】
＜実施例５＞
ポリオール成分（Ｂ）として、製造例２で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ２）８５部と製造例５で得たプロピレンオキシド付加体（ｂ５）１５部の混合物、含フッ素非芳香族イソシアネート成分（Ａ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン４５．４部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝１．９／１）、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）として０．３部の１，３，５−トリス（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−ｓｅｃ−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン（アデカスタブＡＯ−２０、旭電化社製）を用いる以外は実施例１と同様にして本発明の医療用接着剤（Ｐ５）を得た。この（Ｐ５）のイソシアネート基含有量は４．０％、数平均分子量（Ｍｎ）は２５００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０２ｍｍｏｌ／ｋｇであった。なお、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基含有量は５１重量％、（ＵＰ）中のオキシエチレン基含有量は４７重量％である。
【０１０６】
＜比較例１＞
フェノール系ラジカル捕捉剤｛テトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｝を添加しないこと以外は実施例１と同様にして、比較用の医療用接着剤（Ｃ１）を得た。この（Ｃ１）のイソシアネート基含有量は１．８％、数平均分子量（Ｍｎ）は５,７００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０７】
＜比較例２＞
フェノール系ラジカル捕捉剤｛１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン｝を添加しないこと以外は実施例４と同様にして、比較用の医療用接着剤（Ｃ２）を得た。この（Ｃ２）のイソシアネート基含有量は５．５％、数平均分子量（Ｍｎ）は２４００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０２ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０８】
＜比較例３＞
フェノール系ラジカル捕捉剤｛０．５部のテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｝の代わりに、リン系酸化防止剤｛０．５部のトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト（アデカスタブ２１１２、アデカアーガス化学社製）｝を添加すること以外は実施例１と同様にして、比較用の医療用接着剤（Ｃ３）を得た。この（Ｃ３）のイソシアネート基含有量は１．８％、数平均分子量（Ｍｎ）は５,６００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０９】
＜比較例４＞
フェノール系ラジカル捕捉剤｛０．５部のテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｝の代わりに、アミン系ラジカル捕捉剤｛０．２部のフェノチアジン｝を添加すること以外は実施例１と同様にして、比較用の医療用接着剤（Ｃ４）を得た。この（Ｃ４）のイソシアネート基含有量は１．８％、数平均分子量（Ｍｎ）は５,７００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１１０】
＜比較例５＞
ポリオール成分（Ｂ）として製造例６で得たプロピレンオキシド付加体（ｂ６）１００部を使用し、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）として０．５部のテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタンを添加し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分（Ａ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン｛ＯＣＮ−ＣＨ2−（ＣＦ2）4−ＣＨ2−ＮＣＯ｝１７．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２．２／１）を使用すること以外は実施例１と同様にして
比較用の医療用接着剤（Ｃ５）を得た。この（Ｃ５）のイソシアネート基含有量は２．０％、数平均分子量（Ｍｎ）は５,４００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇであったなお、ポリオール成分（Ｂ）中及び（ＵＰ）中にはオキシエチレン基を含有していない。
【０１１１】
＜比較例６＞
製造例１で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）１００部を、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間減圧下脱水した後、４０℃に冷却した後、２，４−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）８．７部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を加え、均一に撹拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で６時間反応させて、比較用の医療用接着剤（Ｃ６）を得た。この（Ｃ６）のイソシアネート基含有量は１．９％、数平均分子量（Ｍｎ）は５６００、アルカリ金属及び／又はアルカリ度類金属の含有量は０．０３ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１１２】
＜評価１：水反応硬化物（評価用硬化シート）の作成とこの外観の変化＞
塗布厚み２００μｍのアプリケーターを用いてガラス板上に評価用接着剤をコーティングし、静かに２５℃の水浴に浸漬した。評価用接着剤は発泡しながら硬化し、気泡を含んだシートが生成した。水浴に浸漬してから８時間後、ガラス板から水硬化シートを剥離した。この水硬化シートの付着水を拭き取った後、３ｃｍ×５ｃｍの大きさにカットして、水反応硬化物（評価用硬化シート）を得た。
この水反応硬化物をガラス板に載せ、３７℃に温調した恒温槽の中で５日間放置した。そして、５日後にこの水反応硬化物の外観を目視観察し、次の基準により評価して、この評価結果を表１に示した。
＜評価基準＞
○：シート形状を保持していた
×：シートの一部又は全部が粘稠液体に変化した（シート形状を保持していなかった）
※：表面だけが硬化し、内部が未硬化であり発泡シートを形成できなかった
【０１１３】
＜評価２：湿潤接着強度＞
コラーゲンシート（１ｃｍ×５ｃｍ）２枚を生理食塩水中に２４時間浸漬後、表面の生理食塩水をふき取った後、その一方のコラーゲンシートをガラス板に広げ、このコラーゲンシートの端の部分１ｃｍ×１ｃｍの広さに約０．１ｍＬの評価用接着剤をシリコーン樹脂製のスパチュラを使用して塗布した。
評価用接着剤を塗布した上に、もう一方のコラーゲンシートの端の部分１ｃｍ×１ｃｍを張り合わせて試験片を作成した。この試験片の張り合わせた部分に１００ｇ／ｃｍ2の荷重がかかるように１００ｇの重りを乗せて、３７±２℃、湿度９５±５ＲＨ％の環境下で５分間放置後、重りを外し、ガラス板から剥がした試験片を３７±２℃の生理食塩水中に５分間浸漬して、コラーゲン接着シートを得た。その後、コラーゲン接着シートの付着した水滴をガーゼで除いた後、３７±２℃、湿度９５±５ＲＨ％に調整した恒温恒湿槽に入れ、２時間放置して、テストピースを得た。
次いで、ＪＩＳ  Ｋ６８５０−１９９９に従って、テストピースに関して引張り強さを、３７±２℃、湿度９５±５ＲＨ％の環境下で測定し、破断時の荷重を湿潤接着強度２Ｈ（ｋｇ／ｃｍ）とした。
さらに、別のテストピースを３７±２℃、湿度９５±５ＲＨ％の恒温恒湿槽中で５日間放置した後、同様にして、引張り強さを測定し、破断時の荷重を湿潤接着強度５Ｄ（ｋｇ／ｃｍ）を測定した。これらの湿潤接着強度２Ｈ及び５Ｄを表１に示した。
なお、引っ張り試験機は島津製作所製オートグラフＡＧＳ-５００Ｂを使用し、引っ張り速度は３００ｍｍ／分とした。また、つかみ具で固定する箇所は、コラーゲンシートの接着させていない端１ｃｍの部分と、もう一方のコラーゲンシートの接着させていない端１ｃｍの部分とした。
【０１１４】
【表１】
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【０１１５】
外観の変化に関して、本発明の医療用接着剤（Ｐ１）〜（Ｐ５）から得られた評価用硬化シートは、シート形状を保持しており、また、手で軽く引っ張っても破断することもなかった。これに対して、比較用の医療用接着剤（Ｃ１）〜（Ｃ４）から得られた評価用硬化シートは、ガラス板上で粘稠液体に変化しており、もはやシート形状の痕跡もなかった。
湿潤接着強度に関して、本発明の医療用接着剤（Ｐ１）〜（Ｐ５）については、いずれも２時間後、５日後とも、極めて優れた湿潤接着強度を示した。一方、比較用の医療用接着剤（Ｃ１）〜（Ｃ４）については、２時間後は、本発明の接着剤と同等の湿潤接着強度を示したが、５日後には、接着箇所の一部が粘調液体に変化したため、測定できなかった（「−」で表示）。
また、比較用の医療用接着剤（Ｃ５）は、評価１においてシートができなかった（水浴に浸漬してから８時間後、ガラス板から水硬化シートの剥離を試みたが、シート状に剥離できず、バラバラになった。）。また、評価２において試験片をガラス板から剥がそうとすると、コラーゲンシートの接着部分が剥がれ２枚のコラーゲンシートに分かれた（湿潤接着強度は、測定限界の０．１未満であると予測される。）。
また、比較用の医療用接着剤（Ｃ６）は、外観の変化、湿潤接着強度２Ｈ及び５Ｄとも本発明の医療用接着剤と同等の評価結果であったが、この接着剤（Ｃ６）には、芳香族イソシアネートであるＴＤＩが構成単位として含有されており、安全性（変異原性等）の点で問題があると考えられる。
【０１１６】
＜評価３：Ｉｎ−ｖｉｖｏにおける止血性能評価＞
麻酔下の成犬３匹の頸動脈（外径約４ｍｍ）を露出し、約６ｃｍの長さを遊離させた。血液をヘパリン化した後、２本の血管鉗子を用いて一時的に血流を遮断し、血管鉗子の間で頸動脈を切断した。切断した頸動脈の断端を手術糸で４カ所（上下、左右）端々吻合し、本発明の医療用接着剤（Ｐ３）を全周に塗布し、５分間放置後、クランプを両側とも鉗子を開放し、出血の有無を観察したところ、３匹とも完全に止血していた。また、止血後の平均収縮期血圧は１７８ｍｍＨｇ、平均拡張期血圧は８８ｍｍＨｇであった。また、本発明の接着剤が硬化した箇所には十分な柔軟性があり、吻合部を含めて拍動していた。なお、ヘパリン投与前の血液の活性凝固時間（ＡＣＴ）は平均１２１秒であったが、投与後実験中は１０００秒以上で測定不能（凝固せず）であり、この実験の止血は血液凝固によるものではないことが明らかであった。
うち２匹を儀死せしめた後、上記頸動脈を切除して吻合部を内腔から肉眼的に観察したが、接着剤が内腔へ浸潤した形跡は認められなかった。
残りの１匹を３ヶ月飼育し、血管造影と解剖学的観察を行った。血管造影検査で吻合部の狭窄は認められなかった。手術後３ヶ月後の解剖学的所見によると、本発明の接着剤の硬化物は吻合部を被ってゲル状物として残存していたが、吻合部の血管は完全に治癒していた。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明の医療用接着剤は、血液などの体液中の水分と反応するが、その水反応硬化物の経時的な劣化分解が無い。したがって、長期間に渡って優れた接着強度を維持できる。本発明の医療用接着剤は、特に、動きのある生体組織の接着に特に有効に使用でき、例えば、肺、動脈、心臓、静脈、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経等の接着、出血阻止、消化器官からの消化液の漏れ防止、縫合に先立つ仮固定、及び患部の補強等に用いる医療用接着剤として極めて有効であるばかりでなく、創傷面及び切創部等の接合、歯科における接着治療に対しても高信頼性と高性能を発揮する。特に動脈及び心臓等の動きを伴う組織の接着に極めて高い信頼性と高性能を発揮する。
さらに、本発明の医療用接着剤は、生体組織の接着以外に、出血部の止血のためのシーラントとして、特に顕著な効果を示す。特に、血液抗凝固剤の投与下で行われる人工心肺装置を使用する心臓や大動脈の外科手術でも、噴出性の出血を短時間に抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】本発明の医療用接着剤の飽和吸水量（ｍｌ／ｇ）を測定するためのＤ／Ｗ法吸水速度測定装置を模式的に示した正面断面図（ＪＩＳ  Ｋ７２２４−１９９６「高吸水性樹脂の吸水速度試験方法」中の解説図１から引用した）である。
【符号の説明】
【０１１９】
１．ゴム栓
２．ビューレット
３．試験液
４．測定試料
５．ろ紙
６．小穴（直径；２ｍｍ）の開いた支持板
７．バルブ
８．バルブ
【図１】
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