(57)【要約】      （修正有）【課題】抗腫瘍特性を有する新規アルカロイド化合物の提供。【解決手段】  式（Ｉ）：2005041864.tif 000143〔式中，Ｘ，ＹはＨ，ハロゲン等，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はＨ，アルキル基等，Ａは−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−等を示す。〕で示される新規化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩、その調整方法，およびそれらを含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005041864.tif 000073
〔式中、
・ＸおよびＹは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基、および
−式−ＮＲaＲb基
（式中、ＲaおよびＲbは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、および、ＮＲ′aＲ′b基により場合により置換されている直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでＲ′aおよびＲ′bは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示すか、または、Ｒ′aおよびＲ′bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）から選択される基を示すか、
または、ＲaおよびＲbはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
で示される基から選択される基を示し、置換基ＸおよびＹは、２つの隣接するベンゼン環のいずれかの上に存在してもよいと理解され、
・Ｒ1は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
・Ｒ2は、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＲ″a；−ＮＲ′aＲ′b；−Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″a；および−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b基から選択される基を示し、ここで
＊Ｔaは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を示し、
＊Ｒ′aおよびＲ′bは、前記に定義した通りであり、
＊Ｒ″aは、水素原子および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基を示し、
・Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示すか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらと結合している炭素原子と共に、単環の３〜６員環基を形成し、
・Ａは、
ａ）−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−
（式中、
＊Ｒ5およびＲ6は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
１）水素原子、
２）ＯＲc、ＮＲcＲd、およびＳＲc基（ここでＲcおよびＲdは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、およびＣ（Ｏ）−Ｒe基から選択される基を示し、ここでＲeは、水素原子、アリール基、およびＮＲ″′aＲ″′b基から選択される基を示し、ここでＲ″′aおよびＲ″′bは、同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示すか、または、Ｒ″′aおよびＲ″′bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ
（式中、
α）Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲc（Ｒcは前記に定義した通りである）を示し、
β）Ｗ2は、酸素原子または硫黄原子を示し、
γ）Ｕは、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を示し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここでＲ′a、Ｒ′b、およびＲcは、前記に定義した通りであり、Ｒ′cは、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示す）
から選択される基を示し、
ε）Ｕは、Ｗ2が酸素原子を示さない場合、そして同時にＶが
−水素原子、
−アリール基、
−ＮＨ2
から選択される基を示さない場合には、結合を示す）
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1
（式中、
α）Ｗ1およびＷ2は前記に定義した通りであり、
β）Ｗ3は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲcを示し、ここでＲcは前記に定義した通りであり、
γ）Ｔ1は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖（各々はＯＲc基（Ｒcは前記に定義した通りである）により、またはＮＲ′aＲ′b（Ｒ′aおよびＲ′bは前記に定義した通りである）により置換されている）
から選択される基を示す）
５）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1
（式中、
α）Ｗ1、Ｗ3、およびＴ1は前記に定義した通りであり、
β）ｎは１および２から選択される整数を示す）
６）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′
（式中、
α）Ｕ′は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を示し、
β）Ｖ′は、
−水素原子、
−アリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここでＲ′a、Ｒ′b、Ｒc、およびＲ′cは、前記に定義した通りである）
から選択される基を示し、
γ）Ｗ1およびｎは前記に定義した通りである）
７）Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1（ここでＷ2およびＴ1は前記に定義した通りである）
から選択される基を示すか、
＊あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、
１）
【化２】
2005041864.tif 000074
（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す）
で示される基、
２）−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（式中、ｍは１から４の整数を示す）で示される基、
３）
【化３】
2005041864.tif 000075
（式中、Ｂは単結合、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖、または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖を示す）
で示される基を形成するか、
＊あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらと結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により窒素原子上で場合により置換されているアジリジン基を形成している）
ｂ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ7）−または−Ｃ（Ｒ7）＝ＣＨ−（ここでＲ7は、
−水素原子、
−ＯＲ″a、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′、およびＣ（Ｗ2）−Ｔ1基（ここでＲ″a、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ1、およびｎは前記に定義した通りである）
から選択される基を示す）、又は
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ8）−または−ＣＨ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ8は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−カルボニルオキシ、およびＯＲ″a基（ここでＲ″aは前記に定義した通りである）から選択される基を示す）
で示される基を示し、
アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解される。〕
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、医薬的に許容されうる酸または塩基との付加塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化４】
2005041864.tif 000076
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、医薬的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ5およびＲ6が、同じまたは異なってもよく、各々、式−ＯＲc、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1で示される基を示すか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、
【化５】
2005041864.tif 000077
〔式中、Ｒc、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1、およびＺは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される基を形成している、式（ＩＡ）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、医薬的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ5およびＲ6が同一であり、各々、式−ＯＲcで示される基を示し、ここでＲcが水素原子を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ5およびＲ6が同一または異なり、各々、式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｖが水素原子を示すか、またはＵが直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、ＶがＮＲ′aＲ′b基を示し、ここでＲ′aおよびＲ′bが同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ5が式−ＯＲcで示される基を示し、ここでＲcが水素原子を示し、Ｒ6が式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ5が式−ＯＲcまたはＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＲcが水素原子を示し、Ｗ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示し、Ｒ6が式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を示し、Ｖが水素原子またはアリール基を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｒ5およびＲ6が、同じまたは異なってもよく、各々、式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1で示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｗ3が−ＮＲc基を示し、ここでＲcが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、Ｔ1が直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6が、一緒になって、
【化６】
2005041864.tif 000078
〔式中、Ｚは酸素原子を示す〕
で示される基を形成している、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
式（ＩＢ）：
【化７】
2005041864.tif 000079
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
Ｒ3およびＲ4が各々、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
Ｒ3およびＲ4が各々メチル基を示すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
Ｒ2が−ＯＲ″aまたは−ＮＲ″a−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b基を示し、ここでＲ′a、Ｒ′b、Ｒ″a、およびＴaが式（Ｉ）で定義した通りであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
Ｒ2が−ＯＲ″a基（ここでＲ″aは式（Ｉ）で定義した通りである）または−ＮＲ″a−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b基（ここでＲ″aは水素原子を示し、Ｔaは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ′aおよびＲ′bは同じまたは異なってもよく、各々、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す）を示すことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
ＸおよびＹが各々水素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
（±）−cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕〔１，３〕ジオキソロ−〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン、
６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、または
６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発物質として、式（II）：
【化８】
2005041864.tif 000080
〔式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を使用し、式（II）の化合物を、塩基性媒体中、硫酸ジメチルで処理して、式（III）：
【化９】
2005041864.tif 000081
〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（III）の化合物をクライセンアルカリ溶液（水−メタノール混合物中の水酸化カリウム溶液）で処理し、その後、塩酸溶液で処理して、式（IV）：
【化１０】
2005041864.tif 000082
〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（IV）の化合物を塩化チオニルで処理し、その後、無水媒体中で、式（Ｖ）：
【化１１】
2005041864.tif 000083
〔式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を示す〕
で示される化合物で処理して、式（VI）：
【化１２】
2005041864.tif 000084
〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VI）の化合物を、無水非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム懸濁液で処理して、式（VII）：
【化１３】
2005041864.tif 000085
〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VII）の化合物を、酢酸中の臭化水素酸水溶液で処理して、式（VIII）：
【化１４】
2005041864.tif 000086
〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VIII）の化合物を塩基性条件下で、無水非プロトン性溶媒中で、式（IX）：
【化１５】
2005041864.tif 000087
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示されるアルキンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａ）：
【化１６】
2005041864.tif 000088
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（Ｉ／ａ）の化合物の窒素原子を、所望であれば、脱プロトン化剤の存在下で、極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により置換して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｂ）：
【化１７】
2005041864.tif 000089
〔式中、Ｒ′1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、Ｒがヒドロキシル基を示す場合、式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、所望であれば、アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｃ）：
【化１８】
2005041864.tif 000090
〔式中、Ｒ′2は、−ＯＲ″a、−Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ、および−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′bから選択される基を示し、ここでＲ″a、Ｒ′a、Ｒ′b、およびＴaは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、Ｒ′2が直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を示す場合、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、所望であれば、式（Ｘ）：
【化１９】
2005041864.tif 000091
〔式中、Ｒ10は、式（Ｉ）で定義した通りであるＲ′aおよびＲ″aから選択される基を示し、Ｒ11は、Ｒ′b、−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b、−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ、−Ｔa−ＯＲ″a、および−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″aから選択される基を示し、ここでＴa、Ｒ′a、Ｒ′b、およびＲ″aは前記に定義した通りである〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｄ）：
【化２０】
2005041864.tif 000092
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、およびＲ11は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｄ）の化合物の全体が、式（Ｉ／ｅ）：
【化２１】
2005041864.tif 000093
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
の化合物を構成し、
式（Ｉ／ｅ）の化合物を、
ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｆ）：
【化２２】
2005041864.tif 000094
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｇ1）および（Ｉ／ｇ2）：
【化２３】
2005041864.tif 000095
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｇ1）および（Ｉ／ｇ2）の化合物の全体は、式（cis−Ｉ／ｇ）：
【化２４】
2005041864.tif 000096
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示されるcis−ジオール化合物を構成し、
この式（cis−Ｉ／ｇ）で示されるcis−ジオール化合物を、所望であれば、式（ＸＩ）：
【化２５】
2005041864.tif 000097
〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ｈ）：
【化２６】
2005041864.tif 000098
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｃ）または、極性媒体中で、過マンガン酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｉ）：
【化２７】
2005041864.tif 000099
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｉ）の化合物を：
α）アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｊ）
【化２８】
2005041864.tif 000100
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りであり、Ｒ20は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルから選択される基を示す〕
で示される化合物を得るか、
β）または、ＮａＢＨ4の存在下で還元条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｋ）：
【化２９】
2005041864.tif 000101
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（cis−Ｉ／ｇ）および（Ｉ／ｋ）の化合物の全体は、式（Ｉ／ｌ）：
【化３０】
2005041864.tif 000102
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を構成するか、
γ）または、塩化トシルの作用に付し、その後、過酸化水素の存在下で、ＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｍ）：
【化３１】
2005041864.tif 000103
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｍ）の化合物を、
１）ジフェニルホスファイトの存在下で、二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｎ）：
【化３２】
2005041864.tif 000104
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、式（XII）：
【化３３】
2005041864.tif 000105
〔式中、Ｈａｌは前記で定義した通りであり、Ｇ′1は、−Ｒc、Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、およびＳ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′（ここでＲc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ1、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである）から選択される基を示す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｏ1）、（Ｉ／ｏ2）、および（Ｉ／ｏ3）
【化３４】
2005041864.tif 000106
【化３５】
2005041864.tif 000107
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｏ2）および（Ｉ／ｏ3）の化合物の一級アミン官能基を、一級アミン基の保護基により保護して、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）
【化３６】
2005041864.tif 000108
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りであり、Ｐ1は一級アミン基の保護基を示す〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｏ1）、（XIII／ａ）、および（XIII／ｂ）の化合物を、所望であれば、式（XIV）：
【化３７】
2005041864.tif 000109
〔式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒc1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、ここでアルキル部分は直鎖または分岐である〕
で示される化合物の作用に付して、その後、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）の化合物の場合、一級アミン官能基を脱保護する条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｐ1）、（Ｉ／ｐ2）および（Ｉ／ｐ3）：
【化３８】
2005041864.tif 000110
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、およびＲc1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｐ2）および（Ｉ／ｐ3）の化合物を、所望であれば、前記に定義したような式（XIV）の化合物の作用に、その後、式（ＸＶ）：
【化３９】
2005041864.tif 000111
〔式中、Ｈａｌは前記に定義した通りであり、Ｒd'1はＲc1と同じ定義をとることができる〕
で示される化合物の作用に連続的に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｑ2）および（Ｉ／ｑ3）：
【化４０】
2005041864.tif 000112
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｒc1およびＲd1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｌ）の化合物を：
α）前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｒ1）、（Ｉ／ｒ2）および（Ｉ／ｒ3）：
【化４１】
2005041864.tif 000113
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｒ1）の化合物を：
１）Ｇ′1がＣ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式Ｒ30−ＯＨ（ここでＲ30は直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す）のアルコールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｓ1）：
【化４２】
2005041864.tif 000114
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、およびＲ30は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、Ｇ′1がＣ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式（XVI）：
【化４３】
2005041864.tif 000115
〔式中、Ｇ1は、Ｒc、Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、およびＣ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1から選択される基を示し、ここでＲc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、およびＴ1は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示されるチオールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｔ1）：
【化４４】
2005041864.tif 000116
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ｔ1）の化合物を、所望であれば、還元剤で処理し、その後、ヒドロキシ官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｕ1）：
【化４５】
2005041864.tif 000117
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｒ2）および（Ｉ／ｒ3）の化合物を：
１）式（XVII）の無水物または式（XVIII）の酸塩化物：
【化４６】
2005041864.tif 000118
〔式中、Ｗ2、Ｕ、およびＶは式（Ｉ）で定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｖ2）および（Ｉ／ｖ3）：
【化４７】
2005041864.tif 000119
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｗ2、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、酸媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｗ2）および（Ｉ／ｗ3）：
【化４８】
2005041864.tif 000120
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
β）または、式（XIX）または（XX）：
【化４９】
2005041864.tif 000121
〔式中、Ｂは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗはハロゲン原子またはヒドロキシル基を示す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｘ）：
【化５０】
2005041864.tif 000122
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＢは前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか
γ）または、直鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルジハロゲン化物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｙ）：
【化５１】
2005041864.tif 000123
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りであり、ｍは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
δ）または、式（XVII）または（XVIII）の化合物の１当量の作用に付して、（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｚ）：
【化５２】
2005041864.tif 000124
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｚ）の化合物を、過剰の式（XVII′）の無水物または式（XVIII′）の酸塩化物：
【化５３】
2005041864.tif 000125
〔式中、Ｕ1およびＶ1は、ＵおよびＶと同じ定義をとることができ、Ｗ2は前記に定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａａ）：
【化５４】
2005041864.tif 000126
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2、Ｕ、Ｖ、Ｕ1、およびＶ1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｂ）：
【化５５】
2005041864.tif 000127
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ａｂ）の化合物を、所望であれば、ＮａＢＨ4の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｃ）：
【化５６】
2005041864.tif 000128
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｄ）または、過酸またはジメチルジオキシランの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｄ）：
【化５７】
2005041864.tif 000129
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ａｄ）の化合物を、所望であれば、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｅ1）および（Ｉ／ａｅ2）：
【化５８】
2005041864.tif 000130
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りであり、Ｒcは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒd1は、Ｒd、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、および−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＲd、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1、Ｕ′およびＶ′は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａｅ1）および（Ｉ／ａｅ2）の化合物を、
α）ＲcおよびＲｄ1が各々水素原子を示す場合、前記に定義したような式（ＸＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｆ1）および（Ｉ／ａｆ2）：
【化５９】
2005041864.tif 000131
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＺは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
β）または、前記に定義したような式（XIX）または（XX）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｇ1）および（Ｉ／ａｇ2）：
【化６０】
2005041864.tif 000132
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
γ）または、前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｈ1）および（Ｉ／ａｈ2）：
【化６１】
2005041864.tif 000133
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、Ｒd1、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
δ）または、トリエチルアミンの存在下で、トリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｉ）：
【化６２】
2005041864.tif 000134
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲd1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｊ2）および（Ｉ／ａｊ3）：
【化６３】
2005041864.tif 000135
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＲcおよびＲd1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｅ）または、式（XXI）：
Ｈａｌ−Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1      （XXI）
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｗ2およびＴ1は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｊ）：
【化６４】
2005041864.tif 000136
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2およびＴ1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ａｊ）は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し、所望であれば、そのＮ−オキシド、および適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物であって、Ａが式−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）で示される基を示し、ここでＲ5およびＲ6が同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、ＯＲc基、およびＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ基から選択される基を示し、ここでＲcが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示すか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、
【化６５】
2005041864.tif 000137
〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される基を形成している化合物の調製方法であって、
出発物質として、式（Ｉ／ｅ）：
【化６６】
2005041864.tif 000138
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りである〕
で示される化合物を使用し、
これを極性媒体中で４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付すか、または、過マンガン酸カリウムの作用に付し、その後、水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元に付して、方法に応じて、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｋ）：
【化６７】
2005041864.tif 000139
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りである〕
で示されるcis−またはtrans−ジオール化合物を得、
この式（cis−Ｉ／ａｋ）のcis−ジオール化合物を、所望であれば、
・２−ブタノンの存在下で、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ａｌ）：
【化６８】
2005041864.tif 000140
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りであり、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
・または、式（XXII）の化合物または式（XXIII）の化合物：
【化６９】
2005041864.tif 000141
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｇ2は、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、および−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＷ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｍ）：
【化７０】
2005041864.tif 000142
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＧ2は前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（Ｉ／ａｍ）の化合物は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば、慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し得、所望であればそのＮ−オキシド、および、適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１９】
有効成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２０】
癌の処置の医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、実験モデルで実証された抗腫瘍特性を示すアルカロイドである、アクロナイシン誘導体である（J.Pharm..Sci.1966、55（8）、758-768）。しかし、極めて広い活性スペクトルを有するにも関わらず、アクロナイシンは効力が低く、活性は中程度である。さらに、化合物の溶解度は低く、これによりバイオアベイラビリティー、ならびに静脈内経路で投与する医薬組成物におけるその使用は限定される。
【０００３】
例えばJ.Med.Chem.1996、39、4762-4766またはEP1042326に記載のように、種々の改変が分子になされ、製品の効力、抗腫瘍効力および溶解度は有意に改善された。それにも関わらず、より活性が高く同時により良く耐容性を示す医薬を得る目的で、抗癌治療の要求により、常に新しい抗腫瘍剤を開発することが求められている。より具体的には、固形腫瘍は、既存化合物に対するその内在的および／または後天的な耐性のために、抗癌化学療法の主な問題を提起する。それ故、腫瘍疾患全体の最も効果的な処置が可能となるように、強力な細胞毒性活性を示す可能である最も広範囲な化合物を得ることが一番重要である。
【０００４】
本発明の化合物は、新規であるという事実の他に、これまでに観察されたものよりも強力な驚くべきインビトロおよびインビボでの細胞毒性活性を示す。従って、出願人により発見された化合物は、抗腫瘍特性を有しているため、癌の処置に特に有用である。本発明の化合物により処置できる癌の種類としては、限定する意味はないが、腺癌および癌腫、肉腫、神経膠腫、および白血病を挙げることができる。
【発明の開示】
【０００５】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化７１】
2005041864.tif 000002
【０００７】
〔式中、
・ＸおよびＹは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基、および
−式−ＮＲaＲb基
（式中、ＲaおよびＲbは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、および、ＮＲ′aＲ′b基により場合により置換されている直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでＲ′aおよびＲ′bは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示すか、または、Ｒ′aおよびＲ′bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）から選択される基を示すか、
または、ＲaおよびＲbはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
で示される基から選択される基を示し、置換基ＸおよびＹは、２つの隣接するベンゼン環のいずれかの上に存在し得ると理解され、
・Ｒ1は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、
・Ｒ2は、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＲ″a；−ＮＲ′aＲ′b；−Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ；−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b；−ＮＲ″a−Ｔa−ＯＲ″a；−ＮＲ″a−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″a；および−ＮＲ″a−Ｃ（Ｏ）−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b基から選択される基を示し、ここで
＊Ｔaは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を示し、
＊Ｒ′aおよびＲ′bは、前記に定義した通りであり、
＊Ｒ″aは、水素原子および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基を示し、
・Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示すか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらと結合している炭素原子と共に、単環の３〜６員環基を形成し、
・Ａは、
ａ）−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）−
（式中、
＊Ｒ5およびＲ6は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
１）水素原子、
２）ＯＲc、ＮＲcＲd、およびＳＲc基（ここでＲcおよびＲdは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、およびＣ（Ｏ）−Ｒe基から選択される基を示し、ここでＲeは、水素原子、アリール基、およびＮＲ″′aＲ″′b基から選択される基を示し、ここでＲ″′aおよびＲ″′bは、同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示すか、または、Ｒ″′aおよびＲ″′bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ
（式中、
α）Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲc（Ｒcは前記に定義した通りである）を示し、
β）Ｗ2は、酸素原子または硫黄原子を示し、
γ）Ｕは、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を示し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここでＲ′a、Ｒ′b、およびＲcは、前記に定義した通りであり、Ｒ′cは、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示す）
から選択される基を示し、
ε）Ｕは、Ｗ2が酸素原子を示さない場合、そして同時にＶが
−水素原子、
−アリール基、
−ＮＨ2
から選択される基を示さない場合には結合を示す）
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1
（式中、
α）Ｗ1およびＷ2は前記に定義した通りであり、
β）Ｗ3は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲcを示し、ここでＲcは前記に定義した通りであり、
γ）Ｔ1は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖（各々はＯＲc基（Ｒcは前記に定義した通りである）により、またはＮＲ′aＲ′b（Ｒ′aおよびＲ′bは前記に定義した通りである）により置換されている）
から選択される基を示す）
５）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1
（式中、
α）Ｗ1、Ｗ3、およびＴ1は前記に定義した通りであり、
β）ｎは１および２から選択される整数を示す）
６）Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′
（式中、
α）Ｕ′は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を示し、
β）Ｖ′は、
−水素原子、
−アリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここでＲ′a、Ｒ′b、Ｒc、およびＲ′cは、前記に定義した通りである）
から選択される基を示し、
γ）Ｗ1およびｎは前記に定義した通りである）
７）Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1（ここでＷ2およびＴ1は前記に定義した通りである）
から選択される基を示すか、
＊あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、
１）
【０００８】
【化７２】
2005041864.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す）
で示される基、
２）−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（式中、ｍは１から４の整数を示す）で示される基、
３）
【００１０】
【化７３】
2005041864.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｂは単結合、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖、または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖を示す）
で示される基を形成するか、
＊あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらと結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により窒素原子上で場合により置換されているアジリジン基を形成している）
ｂ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ7）−または−Ｃ（Ｒ7）＝ＣＨ−（ここでＲ7は、
−水素原子、
−ＯＲ″a、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、Ｗ1−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′、およびＣ（Ｗ2）−Ｔ1基（ここでＲ″a、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ1、およびｎは前記に定義した通りである）
から選択される基を示す）
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ8）−または−ＣＨ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ8は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−カルボニルオキシ、およびＯＲ″a基（ここでＲ″aは前記に定義した通りである）から選択される基を示す）
で示される基を示し、
アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解される〕
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩に関する。
【００１２】
酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環としては、非制限的な例として、ピロリジル、イソオキサゾリジル、オキサゾリジル、ピラゾリジル、イミダゾリル、ピペリジル、オキサジニル、モルホリル、ヘキサヒドロピリダジル、ヘキサヒドロピリミジル、ピペラジル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル基を挙げることができる。
【００１３】
単環の３〜６員環基としては、非制限的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００１４】
薬学的に許容されうる酸としては、限定する意味はなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、リシンなどを挙げることができる。
【００１５】
薬学的に許容されうる塩基としては、限定する意味はなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１６】
本発明の有利な実施形態によると、好ましい化合物は、式（ＩＡ）：
【００１７】
【化７４】
2005041864.tif 000005
【００１８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物である。
【００１９】
式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5およびＲ6が、同じまたは異なってもよく、各々、式−ＯＲc、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1で示される基を示すか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、
【００２０】
【化７５】
2005041864.tif 000006
【００２１】
〔式中、Ｒc、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1およびＺは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される基を形成している化合物である。
【００２２】
特に興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5およびＲ6が同一であり、各々、式−ＯＲcで示される基を示し、ここでＲcが水素原子を示す化合物である。
【００２３】
別の特に興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5およびＲ6が同じまたは異なってもよく、各々、式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｖが水素原子を示すか、またはＵが直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、ＶがＮＲ′aＲ′b基を示し、ここでＲ′aおよびＲ′b が同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す、化合物である。
【００２４】
さらにより興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5が式−ＯＲcで示される基を示し、ここでＲcが水素原子を示し、Ｒ6が式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示す化合物である。
【００２５】
他のさらにより興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5が式−ＯＲcまたはＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＲcが水素原子を示し、Ｗ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示し、Ｒ6が式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を示し、Ｖが水素原子またはアリール基を示す、化合物である。
【００２６】
興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5およびＲ6が、同じまたは異なってもよく、各々、式Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1で示される基を示し、ここでＷ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｗ3が−ＮＲc基を示し、ここでＲcが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、Ｔ1が直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す、化合物である。
【００２７】
別の非常に興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、
【００２８】
【化７６】
2005041864.tif 000007
【００２９】
〔式中、Ｚは酸素原子を示す〕
で示される基を形成している化合物である。
【００３０】
本発明の第二の有利な実施形態によると、好ましい化合物は、式（ＩＢ）：
【００３１】
【化７７】
2005041864.tif 000008
【００３２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物である。
【００３３】
本発明によると好ましい置換基Ｒ3およびＲ4は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、より好ましくは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である。
【００３４】
さらにより好ましくは、本発明によると好ましい置換基Ｒ3およびＲ4はメチル基である。
【００３５】
本発明によると好ましい置換基Ｒ2は−ＯＲ″aおよび−ＮＲ″a−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b基であり、ここでＲ′a、Ｒ′b、Ｒ″a、およびＴaは式（Ｉ）で定義した通りである。
【００３６】
さらにより好ましくは、本発明によると好ましい置換基Ｒ2は−ＯＲ″a基（ここでＲ″aは式（Ｉ）で定義した通りである）および−ＮＲ″a−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b基（ここでＲ″aは水素原子を示し、Ｔaは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ′aおよびＲ′bは同じまたは異なってもよく、各々、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す）である。
【００３７】
本発明によると好ましい置換基ＸおよびＹは、水素原子である。
【００３８】
特に有益な様式において、本発明の好ましい化合物は：
（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
（±）−cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン、
６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
である。
【００３９】
好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、および薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩は、本発明の完全な部分を形成する。
【００４０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製工程に関し、この工程は、出発物質として、式（II）：
【００４１】
【化７８】
2005041864.tif 000009
【００４２】
〔式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を使用し、式（II）の化合物を、塩基性媒体中、硫酸ジメチルで処理して、式（III）：
【００４３】
【化７９】
2005041864.tif 000010
【００４４】
〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（III）の化合物をクライセンアルカリ溶液（水−メタノール混合物中の水酸化カリウム溶液）で処理し、その後、塩酸溶液で処理して、式（IV）：
【００４５】
【化８０】
2005041864.tif 000011
【００４６】
〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（IV）の化合物を塩化チオニルで処理し、その後、無水媒体中で、式（Ｖ）：
【００４７】
【化８１】
2005041864.tif 000012
【００４８】
〔式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を示す〕
で示される化合物で処理して、式（VI）：
【００４９】
【化８２】
2005041864.tif 000013
【００５０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VI）の化合物を、無水非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム懸濁液で処理して、式（VII）：
【００５１】
【化８３】
2005041864.tif 000014
【００５２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VII）の化合物を、酢酸中の臭化水素酸水溶液で処理して、式（VIII）：
【化８４】
2005041864.tif 000015
〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VIII）の化合物を塩基性条件下で、無水非プロトン性溶媒中で、式（IX）：
【００５３】
【化８５】
2005041864.tif 000016
【００５４】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示されるアルキンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａ）：
【００５５】
【化８６】
2005041864.tif 000017
【００５６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（Ｉ／ａ）の化合物の窒素原子を、所望であれば、脱プロトン化剤の存在下で極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により置換して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）：
【００５７】
【化８７】
2005041864.tif 000018
【００５８】
〔式中、Ｒ′1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、Ｒがヒドロキシル基を示す場合、式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、所望であれば、アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｃ）：
【００５９】
【化８８】
2005041864.tif 000019
【００６０】
〔式中、Ｒ′2は、−ＯＲ″a、−Ｏ−Ｔa−ＯＲ″a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ、および−Ｏ−Ｔa−ＮＲ′aＲ′bから選択される基を示し、ここでＲ″a、Ｒ′a、Ｒ′b、およびＴaは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、Ｒ′2が直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を示す場合、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、所望であれば、式（Ｘ）：
【００６１】
【化８９】
2005041864.tif 000020
【００６２】
〔式中、Ｒ10は、式（Ｉ）で定義した通りであるＲ′aおよびＲ″aから選択される基を示し、Ｒ11は、Ｒ′b、−Ｔa−ＮＲ′aＲ′b、−Ｃ（Ｏ）−ＴaＨ、−Ｔa−ＯＲ″a、および−Ｔa−ＣＯ2Ｒ″aから選択される基を示し、ここでＴa、Ｒ′a、Ｒ′b、およびＲ″aは前記に定義した通りである〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｄ）：
【００６３】
【化９０】
2005041864.tif 000021
【００６４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、およびＲ11は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｄ）の化合物の全体が、式（Ｉ／ｅ）：
【００６５】
【化９１】
2005041864.tif 000022
【００６６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式（Ｉ）で定義した通りである〕
の化合物を構成し、
式（Ｉ／ｅ）の化合物を、
ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）：
【００６７】
【化９２】
2005041864.tif 000023
【００６８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｇ1）および（Ｉ／ｇ2）：
【００６９】
【化９３】
2005041864.tif 000024
【００７０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｇ1）および（Ｉ／ｇ2）の化合物の全体は、式（cis−Ｉ／ｇ）：
【００７１】
【化９４】
2005041864.tif 000025
【００７２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示されるcis−ジオール化合物を構成し、
この式（cis−Ｉ／ｇ）で示されるcis−ジオール化合物を、所望であれば、式（ＸＩ）：
【００７３】
【化９５】
2005041864.tif 000026
【００７４】
〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ｈ）：
【００７５】
【化９６】
2005041864.tif 000027
【００７６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｃ）または、極性媒体中で、過マンガン酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｉ）：
【００７７】
【化９７】
2005041864.tif 000028
【００７８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｉ）の化合物を：
α）アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｊ）
【００７９】
【化９８】
2005041864.tif 000029
【００８０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りであり、Ｒ20は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルから選択される基を示す〕
で示される化合物を得るか、
β）または、ＮａＢＨ4の存在下で還元条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｋ）：
【００８１】
【化９９】
2005041864.tif 000030
【００８２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（cis−Ｉ／ｇ）および（Ｉ／ｋ）の化合物の全体は、式（Ｉ／ｌ）：
【００８３】
【化１００】
2005041864.tif 000031
【００８４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を構成するか、
γ）または、塩化トシルの作用に付し、その後、過酸化水素の存在下で、ＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程を付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｍ）：
【００８５】
【化１０１】
2005041864.tif 000032
【００８６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｍ）の化合物を、
１）ジフェニルホスファイトの存在下で、二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｎ）：
【００８７】
【化１０２】
2005041864.tif 000033
【００８８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、式（XII）：
【００８９】
【化１０３】
2005041864.tif 000034
【００９０】
〔式中、Ｈａｌは前記で定義した通りであり、Ｇ′1は、−Ｒc、Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、およびＳ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′（ここでＲc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ1、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである）から選択される基を示す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｏ1）、（Ｉ／ｏ2）、および（Ｉ／ｏ3）
【００９１】
【化１０４】
2005041864.tif 000035
【００９２】
【化１０５】
2005041864.tif 000036
【００９３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｏ2）および（Ｉ／ｏ3）の化合物の一級アミン官能基を、一級アミン基の保護基により保護して、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）
【００９４】
【化１０６】
2005041864.tif 000037
【００９５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りであり、Ｐ1は一級アミン基の保護基を示す〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｏ1）、（XIII／ａ）、および（XIII／ｂ）の化合物を、所望であれば、式（XIV）：
【００９６】
【化１０７】
2005041864.tif 000038
【００９７】
〔式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒc1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される基を示し、ここでアルキル部分は直鎖または分岐である〕
で示される化合物の作用に付して、その後、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）の化合物の場合、一級アミン官能基を脱保護する条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｐ1）、（Ｉ／ｐ2）および（Ｉ／ｐ3）：
【００９８】
【化１０８】
2005041864.tif 000039
【００９９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、およびＲc1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｐ2）および（Ｉ／ｐ3）の化合物を、所望であれば、前記に定義したような式（XIV）の化合物の作用に、その後、式（ＸＶ）：
【０１００】
【化１０９】
2005041864.tif 000040
【０１０１】
〔式中、Ｈａｌは前記に定義した通りであり、Ｒd′1はＲc1と同じ定義をとることができる〕
で示される化合物の作用に連続的に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｑ2）および（Ｉ／ｑ3）：
【０１０２】
【化１１０】
2005041864.tif 000041
【０１０３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｒc1およびＲd1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｌ）の化合物を：
α）前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｒ1）、（Ｉ／ｒ2）および（Ｉ／ｒ3）：
【０１０４】
【化１１１】
2005041864.tif 000042
【０１０５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｒ1）の化合物を：
１）Ｇ′1がＣ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式Ｒ30−ＯＨ（ここでＲ30は直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を示す）のアルコールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｓ1）：
【０１０６】
【化１１２】
2005041864.tif 000043
【０１０７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、およびＲ30は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、Ｇ′1がＣ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式（XVI）：
【０１０８】
【化１１３】
2005041864.tif 000044
【０１０９】
〔式中、Ｇ1は、Ｒc、Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、およびＣ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1から選択される基を示し、ここでＲc、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、およびＴ1は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示されるチオールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｔ1）：
【０１１０】
【化１１４】
2005041864.tif 000045
【０１１１】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ｔ1）の化合物を、所望であれば、還元剤で処理し、その後、ヒドロキシ官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｕ1）：
【０１１２】
【化１１５】
2005041864.tif 000046
【０１１３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｒ2）および（Ｉ／ｒ3）の化合物を：
１）式（XVII）の無水物または式（XVIII）の酸塩化物：
【０１１４】
【化１１６】
2005041864.tif 000047
【０１１５】
〔式中、Ｗ2、Ｕ、およびＶは式（Ｉ）で定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｖ2）および（Ｉ／ｖ3）：
【０１１６】
【化１１７】
2005041864.tif 000048
【０１１７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ′1、Ｗ2、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、酸媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｗ2）および（Ｉ／ｗ3）：
【０１１８】
【化１１８】
2005041864.tif 000049
【０１１９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
β）または、式（XIX）または（XX）：
【０１２０】
【化１１９】
2005041864.tif 000050
【０１２１】
〔式中、Ｂは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗはハロゲン原子またはヒドロキシル基を示す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｘ）：
【０１２２】
【化１２０】
2005041864.tif 000051
【０１２３】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＢは前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
γ）または、直鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルジハロゲン化物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｙ）：
【０１２４】
【化１２１】
2005041864.tif 000052
【０１２５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りであり、ｍは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
δ）または、式（XVII）または（XVIII）の化合物の１当量の作用に付して、（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｚ）：
【０１２６】
【化１２２】
2005041864.tif 000053
【０１２７】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｚ）の化合物を、過剰の式（XVII′）の無水物または式（XVIII′）の酸塩化物：
【化１２３】
2005041864.tif 000054
【０１２８】
〔式中、Ｕ1およびＶ1は、ＵおよびＶと同じ定義をとることができ、Ｗ2は前記に定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａａ）：
【０１２９】
【化１２４】
2005041864.tif 000055
【０１３０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2、Ｕ、Ｖ、Ｕ1、およびＶ1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｂ）：
【０１３１】
【化１２５】
2005041864.tif 000056
【０１３２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ａｂ）の化合物を、所望であれば、ＮａＢＨ4の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｃ）：
【０１３３】
【化１２６】
2005041864.tif 000057
【０１３４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｄ）または、過酸またはジメチルジオキシランの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｄ）：
【０１３５】
【化１２７】
2005041864.tif 000058
【０１３６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ａｄ）の化合物を、所望であれば、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｅ1）および（Ｉ／ａｅ2）：
【０１３７】
【化１２８】
2005041864.tif 000059
【０１３８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りであり、Ｒcは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒd1は、Ｒd、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、および−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＲd、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｔ1、Ｕ′およびＶ′は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａｅ1）および（Ｉ／ａｅ2）の化合物を、
α）ＲcおよびＲｄ1が各々水素原子を示す場合、前記に定義したような式（ＸＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｆ1）および（Ｉ／ａｆ2）：
【０１３９】
【化１２９】
2005041864.tif 000060
【０１４０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＺは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
β）または、前記に定義したような式（XIX）または（XX）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｇ1）および（Ｉ／ａｇ2）：
【０１４１】
【化１３０】
2005041864.tif 000061
【０１４２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
γ）または、前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｈ1）および（Ｉ／ａｈ2）：
【０１４３】
【化１３１】
2005041864.tif 000062
【０１４４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、Ｒd1、およびＧ′1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
δ）または、トリエチルアミンの存在下で、トリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｉ）：
【０１４５】
【化１３２】
2005041864.tif 000063
【０１４６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲd1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｊ2）および（Ｉ／ａｊ3）：
【０１４７】
【化１３３】
2005041864.tif 000064
【０１４８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＲcおよびＲd1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｅ）または、式（XXI）：
Ｈａｌ−Ｃ（Ｗ2）−Ｔ1      （XXI）
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｗ2およびＴ1は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｊ）：
【０１４９】
【化１３４】
2005041864.tif 000065
【０１５０】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ2およびＴ1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ａｊ）は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し、所望であれば、そのＮ−オキシド、および適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【０１５１】
式（II）、（IV）、（IX）〜（XII）、（XIV）〜（XXI）、（XVIII′）および（XVIII′）の化合物は市販されているか、または、当業者に公知の慣用的な有機合成法に従って得られる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物であって、Ａが、式−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ6）で示される基を示し、ここでＲ5およびＲ6が同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、ＯＲc基およびＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ基から選択される基を示し、ここでＲcが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗ1およびＷ2が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示すか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、
【０１５３】
【化１３５】
2005041864.tif 000066
【０１５４】
〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される基を形成している化合物は、有利には、式（Ｉ／ｅ）：
【化１３６】
2005041864.tif 000067
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記に定義した通りである〕
で示される化合物から出発し、これを極性媒体中で４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付すか、または、過マンガン酸カリウムの作用に付し、その後、水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元に付して、方法に応じて、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｋ）：
【０１５５】
【化１３７】
2005041864.tif 000068
【０１５６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りである〕
で示されるcis−またはtrans−ジオール化合物を得、
この式（cis−Ｉ／ａｋ）のcis−ジオール化合物を、所望であれば、
・２−ブタノンの存在下で、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ａｌ）：
【０１５７】
【化１３８】
2005041864.tif 000069
【０１５８】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記で定義した通りであり、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
・または、式（XXII）の化合物または式（XXIII）の化合物：
【０１５９】
【化１３９】
2005041864.tif 000070
【０１６０】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｇ2は、−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1、−Ｓ（Ｏ）n−Ｗ3−Ｔ1、および−Ｓ（Ｏ）n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＷ2、Ｗ3、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｍ）：
【０１６１】
【化１４０】
2005041864.tif 000071
【０１６２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＧ2は前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（Ｉ／ａｍ）の化合物は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば、慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し、所望であればそのＮ−オキシド、および、適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することにより得ることができる。
【０１６３】
式（XXII）および（XXIII）の化合物は市販されているか、または、当業者に公知の慣用的な有機合成法に従って得られる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、特に価値ある抗腫瘍特性を示す。それらは、細胞周期の特異的遮断により、ネズミおよびヒト腫瘍から派生した細胞系に関して優れたインビトロでの細胞毒性を示し、移植可能なネズミおよびヒト腫瘍に関して、マウスにおいてインビボで活性である。これらの化合物の特徴的な特性により、抗腫瘍剤として治療的に使用できる。
【０１６５】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、またはそのＮ−オキシド、あるいは、薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩を、単独で、または、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【０１６６】
本発明による医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮、膣内、直腸、鼻腔、舌下、頬側、眼内、または気道投与に適したものを挙げることができる。
【０１６７】
本発明による非経口注射用の医薬組成物としては、特に、水性および非水性の無菌液剤、分散剤、懸濁剤、またはエマルション、ならびに、注射可能な液剤または分散剤を再現するための無菌粉末が含まれる。
【０１６８】
本発明による固体の経口投与用の医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤、および顆粒剤が含まれ、液状の経口、鼻腔、頬側または眼内投与用には、特に、エマルション、液剤、懸濁剤、液滴剤、シロップ剤およびエアゾール剤が含まれる。
【０１６９】
直腸または膣内投与用の医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与用のものには特に、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が含まれる。
【０１７０】
前記した医薬組成物は本発明を説明するものであるがいかなる場合にも限定するものではない。
【０１７１】
不活性で無毒性で薬学的に許容されうる賦形剤または担体としては、非制限的な例として、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、芳香剤などを挙げることができる。
【０１７２】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用する医薬組成物、疾患の性質および重篤度、および任意の併用処置の投与に応じて変化する。用量の範囲は１日あたり０.１mgから１０００mgであり、これを１回以上で投与する。
【０１７３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる場合にも限定するものではない。
【０１７４】
使用する出発物質は、既知であるか、既知の操作手順に従って調製される製品である。種々の調製例により、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体が得られる。
【０１７５】
実施例および調製例に記載した化合物の構造は、通常の分光測定技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分析など）に従って決定した。
【０１７６】
融点は、ケフラーホットプレートまたはホットプレートを使用して顕微鏡下で決定した。化合物が塩の形態である場合には、示した融点は塩形態の化合物を意味する。
【０１７７】
調製１：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
１５.３ｇの３，５−ジメトキシアニリンおよび５７.５mlの無水酢酸を４０mlの無水ピリジンに含む溶液を１時間加熱還流した。その後、反応混合物を冷却し、３５０mlの水に注いだ。形成された沈降物を２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液に懸濁し、その後、ブフナー漏斗を使用してろ別し、水で洗浄し、ホスホリック（phosphoric）減圧ポンプで乾燥した。１４.５ｇの期待された生成物の沈降物を、白色無定形固体の形態で得た。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】
調製２：９，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
工程Ａ：２−メトキシ−１−ナフトエ酸メチル
５４mlの硫酸ジメチルを、２６.３２ｇの２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を７０mlの４.５ＮのＮａＯＨ水溶液に含む溶液に加えた。その後、反応混合物を撹拌しながら周囲温度で４時間維持し、２５０mlの水で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜１０％アセトンの勾配）により、２１.５ｇの期待生成物を単離することができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】
工程Ｂ：２−メトキシ−１−ナフトエ酸
２１.６ｇの前記の工程Ａの化合物を４８mlのクライセンアルカリ溶液（メタノールで６０mlにした、２１ｇのＫＯＨの１５mlの水溶液）に含む溶液を４時間加熱還流した。その後、反応混合物を５０mlの水で希釈し、０℃まで冷却した７５mlの１５.５％塩酸溶液に撹拌しながら注いだ。その後、形成された白色沈降物をブフナー漏斗を通してろ別し、その後、水で洗浄し、ホスホリック減圧ポンプで乾燥した。得られた乾燥残渣を、沸点のエタノールおよび水（８０：２０、ｖ／ｖ）の溶液に溶かした。０℃まで冷却した後、１３.７ｇの期待生成物を得た。
融点：５６〜５７℃
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８０】
工程Ｃ：Ｎ−〔３，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−１−ナフトイル）フェニル〕アセトアミド
３０mlのＳＯＣｌ2を、３０分間かけて、冷却器を装着しガストラップに接続したフラスコ中の、前記の工程Ｂの化合物１５.１５ｇに滴下して加えた。その後、反応混合物を６０℃で３時間加熱し、減圧下で蒸発乾固した。これにより得られた２−メトキシ−１−ナフトエ酸塩化物を、５０mlの無水ジクロロエタンに溶かし、あらかじめ０℃に冷却しておいた１００mlの無水ジクロロエタン中の１２.５ｇのＡｌＣｌ3および１２.７ｇの調製１の化合物の混合物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で３時間維持し、その後、２０℃で３時間維持した。その後、反応混合物を、撹拌しながら、氷浴中であらかじめ冷却しておいた２５０mlの１５％塩酸溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3溶液で、その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中０.２〜４％メタノールの勾配）により、７.７４ｇの期待生成物を単離できた。
融点：１４９〜１５０℃
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８１】
工程Ｄ：９，１１−ジメトキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
３.７９ｇの前記の工程Ｃの化合物を６０mlの無水ジメチルホルムアミドに含む溶液を、０℃にあらかじめ冷却しておいた、１.２ｇのＮａＨを５０ml無水ジメチルホルムアミドに含む懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を撹拌しながら不活性雰囲気下で０℃で１５分間維持し、その後、２０℃で４時間３０分維持した。その後、反応混合物を２００mlの水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液で、その後、水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中０.５〜５％のメタノールの勾配）により、２.０５ｇの期待生成物を得ることができた。
融点：２５８〜２５９℃
質量分析：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８２】
工程Ｅ：９，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
８０mlの４８％ＨＢｒ水溶液を、１.８９ｇの前記の工程Ｄの化合物を９０mlの酢酸に含む溶液に加え、その後、４日間加熱還流した。冷却後、反応混合物を１０００mlの氷冷水に注いだ。形成された褐色沈降物をブフナー漏斗でろ別し、水で洗浄し、ホスホリック減圧ポンプで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールの勾配）により、１.５５mgの期待生成物を得ることができた。
融点：３１１〜３１２℃
質量分析：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８３】
調製３：Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
化合物を、３，５−ジメトキシアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用して、調製１の手順に従って得た。
【０１８４】
調製４：９−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
工程Ａ：Ｎ−〔５−メトキシ−２−（２−メトキシ−１−ナフトイル）フェニル〕アセトアミド
化合物を、調製１の化合物の代わりに調製３の化合物を使用して、調製２の工程Ｃの手順に従って得た。
工程Ｂ：９−メトキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
化合物を、前記工程Ａの化合物を使用して、調製２の工程Ｄの手順に従って得た。
工程Ｃ：９−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
化合物を、前記工程Ｂの化合物を使用して、調製２の工程Ｅの手順に従って得た。
【０１８５】
調製５：３−ブロモ−９，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の代わりに６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を使用して、調製２の工程ＡからＥの手順に従って本化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８６】
実施例１：６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
７３２mgの調製２の化合物を、２０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶かし、その後、７３２mgの無水炭酸カリウムを加えた。これにより得られた混合物をアルゴン下で６５℃で１５分間撹拌し、その後、８７６.５mgの無水ヨウ化カリウムおよび２.４７ｇの３−クロロ−３−メチル−１−ブチンを加えた。５時間終了時に、反応混合物を１３０℃で２時間加熱し、プロパルギルエーテルを再編成した。その後、反応混合物を５０mlの水で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、１Ｍ水酸化カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜５％アセトンの勾配）により、３２６mgの期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８７】
実施例２：６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
１.３２４ｇの炭酸ナトリウムを、５０mlの無水アセトンに溶かした実施例１の４１１.６mgの化合物に加えた。混合物を、撹拌しながら、アルゴン下で０℃で１５分間維持し、その後、８５２mgのヨウ化メチルを加えた後、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、過剰のヨウ化メチルを、４０mlのメタノールおよび５０mlの水の添加により破壊した。メタノールを蒸留により除去し、水層をジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液、その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中０.５〜５％アセトンの勾配）により、３７４.２mgの期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８８】
実施例３：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
６０４.３mgの実施例２の化合物を４０mlの無水アセトンに含む溶液を、アルゴン下で０℃で維持した、１０mlのアセトンに６１mgの水素化ナトリウムを含む懸濁液に徐々に加えた。これにより得られた混合物を０℃で３０分間維持し、その後、１.２ｇのヨウ化メチルを加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。冷却後、過剰のヨウ化メチルを、４０mlのメタノールおよび５０mlの水の添加により破壊した。メタノールを蒸留により除去し、水層をジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液で、その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜１０％アセトンの勾配）により、４６９.５mgの期待生成物を単離できた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８９】
実施例４：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
０.４８５９ｇの実施例３の化合物、１.０５mlの２−メチル−２−プロパノールに溶かしたオスミウムテトラオキシド（２.５％）、および９６.７mgの４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物の混合物を、４０mlのｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１０：３：１）の混合物に溶かした。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度で４日間維持した。その後、飽和ＮａＨＳＯ3溶液（３０ml）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（４×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜１５％アセトンの勾配）により、４５２.７mgの期待生成物を単離できた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９０】
実施例５：（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
６１mgの実施例４の化合物および１mgのＤＭＡＰを、あらかじめ冷却（氷浴中）しておいた、無水ピリジン（４ml）および無水酢酸（０.４ml）の混合物に加えた。反応混合物を、撹拌しながら遮光して周囲温度で３日間維持した。その後、反応混合物を１０mlの氷冷Ｈ2Ｏに注ぎ、形成された沈降物をろ別し、Ｈ2Ｏ（２×５ml）で洗浄し、その後、ホスホリック減圧ポンプで乾燥した。６２.４mgの期待生成物が、微細白色角柱の形態でジクロロメタン：酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ）の混合物から結晶化した。
融点：１６１〜１６２℃
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９１】
実施例６：（±）−cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕〔１，３〕−ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８〔３ａＨ〕−ジオン
２３０.５mgのＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを、１０９.４mgの実施例４の化合物を５mlの２−ブタノンに含む溶液に加えた。反応混合物を３時間還流で維持し、次に、冷却後、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（７ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中１〜７％アセトンの勾配）により、６５.７mgの期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９２】
実施例７：（±）−cis−１−{〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキシ}−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−２−イルジメチルカルバメート
−１０℃で、０.１２３mmolの実施例４の化合物を４mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液を、ヘキサンで洗浄した０.６９８mmolの水素化カリウムに加えた。−１０℃で０.３２７mmolのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを滴下により加えた後、周囲温度で３時間３０分撹拌した。５０mlの酢酸エチルおよび１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた後、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧下で蒸発させて、期待生成物を得た。
【０１９３】
実施例８：（±）−cis−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２−{〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕−オキシ}−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりにトシルクロリドを使用して、実施例７の手順に従って本化合物を得た。
【０１９４】
実施例９：（±）−cis−{〔１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ}−４−オキソブタン酸
０.５mmolの実施例４の化合物を３mlの無水ピリジンに含む溶液に、１.１当量の無水コハク酸および１mgのジメチルアミノピリジンを加えた。暗所で周囲温度で２日間撹拌し、その後、２５mlの無水酢酸を−１５℃で加え、１.５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸：９９／１）により、期待生成物を単離できた。
【０１９５】
実施例１０：（±）−cis−５−{〔（１−アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ}−５−オキソペンタン酸
無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。
【０１９６】
実施例１１：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕アセテート
０.６mmolのジシクロヘキシルカルボジイミドをゆっくりと、０℃で、０.５mmolの実施例４の化合物および０.５mmolの２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕酢酸を１０mlのジメチルホルムアミドに含む溶液に加えた。反応混合物を０℃で５時間維持し、その後、周囲温度で１６時間維持した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、残渣を２mlの無水ピリジンに溶かし、２mlの無水酢酸を加え、混合物を周囲温度で暗所で４８時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮した後、シリカゲルで残渣をクロマトグラフィーに付して（ジクロロメタン）、期待生成物を単離できた。
【０１９７】
実施例１２：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアミノアセテート
０.１４μｌのヨードトリメチルシランを、周囲温度で、０.１mmolの実施例１１の化合物を１mlのクロロホルムに含む溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：８５／１５）により、期待生成物を単離できた。
【０１９８】
実施例１３：２−ブチリル−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
０.８１mmolのブチリルクロリドおよび０.６７３mmolのＡｌＣｌ3を２mlの無水ジクロロメタンに含む混合物を、少しずつ、０℃の０.１３５mmolの実施例３の生成物を２mlのジクロロメタンに含む溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、１０％ＨＣｌ溶液に注いだ。有機層を慣用的に処理し、減圧下でそれを蒸発させた後、シリカゲルで残渣をクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール）、期待生成物を単離できた。
【０１９９】
実施例１４：（±）−cis−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルブチレート
２当量のブチリルクロリドを、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、０.７４mmolの実施例４の化合物を７mlの無水ピリジンに含む溶液に加えた。周囲温度で７２時間撹拌し、その後、５当量のブチリルクロリドを加え、７２時間撹拌し、その後、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーにより期待生成物を単離できた。
【０２００】
実施例１５：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ−〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルブチレート
４滴の１０％ＨＣｌ溶液を、０.２９mmolの実施例１４の化合物を６mlのジクロロメタンに含む溶液に加えた。反応混合物を３日間周囲温度で撹拌し、その後、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルで残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にかけると、期待生成物を単離できた。
【０２０１】
実施例１６：２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１，７（１４Ｈ）−ジオン
１.２８ｇのＫＭｎＯ4を１５mlの水に含む懸濁液を、２５mlのアセトンに溶かした０.５ｇの実施例３の生成物の溶液に３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、その後、抽出し慣用的な処理をした後、期待生成物を、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）に付すことにより単離した。
【０２０２】
実施例１７：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，７−ジオキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアセテート
ブチリルクロリドの代わりに無水酢酸を使用して、実施例１６の化合物から出発して、実施例１４の手順に従って本化合物を得た。
【０２０３】
実施例１８：３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
調製２の化合物の代わりに調製４の化合物を使用して、実施例１の手順に従って本化合物を得た。
【０２０４】
実施例１９：３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２の化合物の代わりに実施例１８の化合物を使用して、実施例２の手順に従って本化合物を得た。
【０２０５】
実施例２０：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３の化合物の代わりに実施例１９の化合物を使用して、実施例４の手順に従って本化合物を得た。
【０２０６】
実施例２１：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアセテート
実施例４の化合物の代わりに実施例２０の化合物を使用して、実施例５の手順に従って本化合物を得た。
【０２０７】
実施例２２：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアセテート
２.２mmolの無水酢酸を、０℃に冷却した、２mmolの実施例４の化合物を５mlの無水ピリジンに含む溶液に加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、期待生成物を単離できた。
【０２０８】
実施例２３：１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルベンゾエート
無水コハク酸の代わりに無水安息香酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。
【０２０９】
実施例２４：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルプロピオネート
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を使用して、実施例２２の手順に従って本化合物を得た。
【０２１０】
実施例２５：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１−（プロピオニルオキシ）−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルプロピオネート
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を使用して、実施例５の手順に従って本化合物を得た。
【０２１１】
実施例２６：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル  ４−ペンテノアート
ブチリルクロリドの代わりに無水ペンテン酸を使用して、実施例１４の手順に従って本化合物を得た。
【０２１２】
実施例２７：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１−（４−ペンテノイルオキシ）−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル  ４−ペンテノアート
ブチリルクロリドの代わりに無水ペンテン酸を使用して、実施例１４の手順に従って本化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン／メタノール：９９／１から９８／２）により、期待生成物を単離できた。
【０２１３】
実施例２８：１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル  ４−ペンタノアート
無水コハク酸の代わりに無水ペンテン酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。
【０２１４】
実施例２９：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１−〔（３−メチルブタノイル）オキシ〕−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル  ３−メチルブタノエート
無水酢酸の代わりにイソバレリルクロリドを使用して、実施例５の手順に従って本化合物を得た。
【０２１５】
実施例３０：４−{〔１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ}−４−オキソブタン酸
過剰の無水コハク酸を使用して実施例９の手順に従って本化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、期待生成物を得ることができた。
【０２１６】
実施例３１：５−（{１−〔（４−カルボキシブタノイル）オキシ〕−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル}オキシ）−５−オキソペンタン酸
無水コハク酸の代わりに過剰の無水グルタル酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。
【０２１７】
実施例３２：１−{〔（ジエチルアミノ）カルボニル〕オキシ}−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルジエチルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドを使用して、実施例７の手順に従って本化合物を得た。
【０２１８】
実施例３３：６−{〔２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ}−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
４mlのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを、０.１５ｇの実施例３の生成物に加えた。７０℃で５日間不活性雰囲気下で反応させた後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）に付して、期待生成物を得ることができた。
融点：油状物
【０２１９】
実施例３４：６−{〔３−（ジエチルアミノ）プロピル）アミノ}−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
手順は、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルジアミンを試薬として使用して、実施例３３と同様とした。
融点：油状物
【０２２０】
実施例３５：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノエート
１.３３mmolの塩化シンナモイルを、あらかじめ冷却しておいた０.３０mmolの実施例４の化合物を４mlのピリジンに含む溶液に加えた。０℃で９０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン／アセトン：９４／６〜９０／１０）により、期待生成物を単離できた。
【０２２１】
実施例３６：１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノエート
３１mmolの無水酢酸を、あらかじめ冷却しておいた０.１８mmolの実施例３５の化合物を３mlのピリジンに含む溶液に加えた。周囲温度で３日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：９４／６）により、期待生成物を単離できた。
【０２２２】
実施例３７：６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
３００mgの実施例１の化合物を１５mlの無水ジメチルホルムアミドに含む溶液を、あらかじめ０℃に冷却しておいた、１２５mgの水素化ナトリウムを１０mlの無水ジメチルホルムアミドに含む懸濁液に加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間維持し、その後、０.５７mlの硫酸ジメチルを加えた。１７時間後、反応混合物を１５０mlの氷冷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、アセトン５〜２０％の勾配）により、期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２３】
実施例３８：（±）−cis−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルジメチルカルバメート
−１０℃で、０.１２４mmolの実施例４の化合物を８mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液を、ヘキサンで洗浄した１.２４mmolの水素化カリウムに加えた。−１０℃で０．４９mmolのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを滴下して加えた後、周囲温度で３時間２０時間撹拌した。２５mlの酢酸エチルおよび１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン：８０／２０）により、期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２４】
実施例３９：１０−ブロモ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
調製２の化合物の代わりに調製５の化合物を使用して、実施例１の手順に従って本化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２５】
実施例４０：１０−ブロモ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
実施例２の化合物の代わりに実施例３９の化合物を使用して、実施例３の手順に従って本化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２６】
実施例４１：１０−ブロモ−６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例１の化合物の代わりに実施例３９の化合物を使用して、実施例２の手順に従って本化合物を得た。
【０２２７】
本発明化合物の薬理試験
実施例４２：インビトロでの細胞毒性
以下の４つの細胞系を使用した：
−１つのネズミ白血病：Ｌ１２１０、
−１つのヒト類上皮癌：ＫＢ−３−１、
−１つのヒト結腸癌：ＨＴ２９、
−１つのヒト前立腺癌：ＬＮＣａｐ。
【０２２８】
細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μｇ/mlのストレプトマイシンおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＲＰＭＩ１６４０完全培養培地（ｐＨ＝７.４）中で培養した。細胞をマイクロプレートにまき、細胞毒性化合物に暴露した。その後、細胞を２日間（Ｌ１２１０）または４日間（ヒト系）インキュベートした。その後、生存細胞数を、比色アッセイであるマイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（Cancer Res.1987、47、939-942）により定量した。結果をＩＣ50で表現した（処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性化合物の濃度）。例えば、実施例５および６の化合物は、Ｌ１２１０に関して、それぞれ０.７３μＭおよび０.０６μＭのＩＣ50、ＫＢ−３−１に関して、それぞれ０.１４μＭおよび０.０１５μＭのＩＣ50を示した。実施例５の化合物は、ＨＴ−２９に関して１.１８μＭのＩＣ50、ＬＮＣａｐに関して０.５７μＭのＩＣ50を示した。
【０２２９】
実施例４３：インビボでの活性
結腸のＣ３８腺癌に関する抗腫瘍活性
約３０mgの重量の結腸のＣ３８腺癌の腫瘍断片を、Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）の皮膚の下に０日目にインプラントした。腫瘍の増殖後、マウスを対照群（１８匹の動物）および処置群（６または７匹の動物）に分け、これは腫瘍サイズに関しては均一であった。生成物を、その最大耐容量（ＭＴＤ）、ＭＴＤ／２およびＭＴＤ／４で、１２および２２日目に静脈内経路により２回投与した。腫瘍は１週間に２回測定し、腫瘍容量を、以下の式に従って計算した：容量（mm3）＝長さ（mm）×広さ（mm2）/２。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％として表現する：
【０２３０】
【化１４１】
2005041864.tif 000072
【０２３１】
〔式中、Ｖ０およびＶｔは、それぞれ、腫瘍の初期容量、および測定時間ｔにおけるその容量である〕。
【０２３２】
最適用量は、毒性（早期死亡または２０％を超える体重の減少）を示さずに最低のＴ／Ｃ値を示す用量である。例えば、実施例５の化合物は、４mg/kgの最適用量で９５％の腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝５％）を示すが、アクロナイシンは、１００mg/kgの最適用量で２７％のＴ／Ｃを示し、これにより強力な治療効力が実証された。
【０２３３】
実施例４４：医薬組成物：注射用液剤
実施例６の化合物・・・・・・・・１０mg
注射製剤用の蒸留水・・・・・・・２５ml
【外国語明細書】
2005041864000001.pdf