(57)【要約】【構成】本発明は、下記工程式で示される医薬品として有用なピリダジノン誘導体の中間体の製造方法に関する。2005008604.tif 000041（式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してハロゲン原子、ｎは２−８の整数を表わす。）【効果】本発明は、医薬品の製造に有用な中間体であるＮ−（アミノアルキル）モルホリンの短工程で簡便な製造方法を提供する。すなわち下図に示すように一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより一工程でＮ−（アミノアルキル）モルホリン（ＩＶ）を製造することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
2005008604.tif 000031
（式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
【化２】
2005008604.tif 000032
（式中、ｎは２−８の整数を表わす。）で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化３】
2005008604.tif 000033
（式中、ｎは前記と同義である。）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化４】
2005008604.tif 000034
（式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2005008604.tif 000035
（式中、ｎは２−８の整数を表わす。）で示される化合物を反応させ、一般式（ＩＶ）
【化６】
2005008604.tif 000036
（式中、ｎは前記と同義である。）で示される化合物を得、次いで一般式（ＩＶ）で示される化合物に一般式（Ｖ）
【化７】
2005008604.tif 000037
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−８アルキル基、（３）Ｃ１−８アルコキシ基、（４）水酸基、（５）ハロゲン原子、（６）ニトロ基、（７）ＮＲ３Ｒ４基、（８）Ｃ２−８アシル基、（９）フェニル基で置換されたＣ１−８アルコキシ基、または（１０）ＮＲ３Ｒ４基で置換されたＣ２−８アシル基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−８アルキル基を表わし、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、（１）Ｃ、（２）ＣＨ、または（３）Ｎを表わし、
【化８】
2005008604.tif 000038
は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、
【化９】
2005008604.tif 000039
は、（１）一部または全部飽和されたＣ３−１０の単環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３−１０員の単環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｒ２は（１）水素原子、（２）低級アルキル基、  （３）置換基を有していてもよいベンジル基、または（４）１−３個の置換基を有していてもよいフェニル基を表わし、ｍは１または２を表わす。）で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化１０】
2005008604.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同義である。）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品（例えば、脳梗塞治療剤）として有用なピリダジノン誘導体の中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、医薬品の製造中間体として有用であるＮ−（アミノアルキル）モルホリンの製造方法は、下記のように
【０００３】
【化１１】
2005008604.tif 000002
【０００４】
化合物（Ａ−１）とモルホリンを反応させ、化合物（Ａ−２）を脱保護反応に付し、化合物（Ａ−３）を得る方法が一般的に知られている（特許文献１参照）。しかし、この方法は２工程を要し、また化合物（Ａ−１）は非常に高価で入手困難であるため、工業化には適さない方法である。
また、下記のように
【０００５】
【化１２】
2005008604.tif 000003
【０００６】
化合物（Ｂ−１）とモルホリンを反応させ、化合物（Ｂ−２）をラネーニッケルで還元し、化合物（Ｂ−３）を得る方法も一般的に知られている（特許文献２参照）が、この方法も２工程を要し、また還元剤であるラネーニッケルは発火性が高いため工業化には適しない試薬である。
また、医薬品として有用な後記化合物（Ｉ）の製造方法としては、例えば、下記に示される方法が知られている（特許文献３参照）。
【０００７】
【化１３】
2005008604.tif 000004
【０００８】
（すべての記号は後記と同義である。）すなわち化合物（Ｃ−１）と化合物（Ｃ−２）を反応させ、化合物（Ｃ−５）を得、次いでこれをモルホリンと反応させ、後記化合物（Ｉ）へと導く製造方法や、化合物（Ｃ−１）と化合物（Ｃ−３）を反応させ、化合物（Ｃ−４）を経て化合物（Ｃ−５）を得、最後にこれをモルホリンと反応させ、後記化合物（Ｉ）へと導く製造方法が知られているが、これらの方法では後記化合物（Ｉ）の製造にそれぞれ２、３工程を要し、より工程数が長くなり効率的な製造方法ではなかった。
【０００９】
【特許文献１】
特表平０９−５００１３７号公報
【特許文献２】
特表平０６−５００１１１号公報
【特許文献３】
国際出願ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１６９４号
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、本発明の目的は医薬品の製造に有用な中間体であるＮ−（アミノアルキル）モルホリンの工業的に有利な短工程製造法を提供することである。
【００１１】
【問題を解決するための手段】
本発明者らは上記の点に鑑み鋭意研究した結果、後記化合物（ＩＩ）と後記化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより、後記（ＩＶ）で示されるＮ−（アミノアルキル）モルホリンを一工程で製造することに成功した。この反応は、通常
【００１２】
【化１４】
2005008604.tif 000005
【００１３】
（すべての記号は後記と同義である。）で示されるジモルホリン誘導体が副生成物として得られるが、本発明者らはこのような副反応を抑制し、後記（ＩＶ）で示されるＮ−（アミノアルキル）モルホリンを選択的に得る反応条件も見出し、本発明を完成した。本発明は、後記化合物（ＩＩＩ）を用いることにより、別の塩基を必要としない簡便な方法であり、試薬も安価であるため工業化に適した方法である。
【００１４】
さらに本発明者らは、後述の方法で得られる化合物（ＩＶ）を後記化合物（Ｖ）と反応させることにより、一工程で医薬品として有用な後記化合物（Ｉ）を製造する方法も見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち本発明は、
（１）一般式（ＩＩ）
【００１６】
【化１５】
2005008604.tif 000006
【００１７】
（式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１６】
2005008604.tif 000007
【００１９】
（式中、ｎは２−８の整数を表わす。）で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００２０】
【化１７】
2005008604.tif 000008
【００２１】
（式中、ｎは前記と同義である。）で示される化合物の製造方法；
（２）一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化１８】
2005008604.tif 000009
【００２３】
（式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化１９】
2005008604.tif 000010
【００２５】
（式中、ｎは２−８の整数を表わす。）で示される化合物を反応させ、一般式（ＩＶ）
【００２６】
【化２０】
2005008604.tif 000011
【００２７】
（式中、ｎは前記と同義である。）で示される化合物を得、次いで一般式（ＩＶ）で示される化合物に一般式（Ｖ）
【００２８】
【化２１】
2005008604.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−８アルキル基、（３）Ｃ１−８アルコキシ基、（４）水酸基、（５）ハロゲン原子、（６）ニトロ基、（７）ＮＲ３Ｒ４基、（８）Ｃ２−８アシル基、（９）フェニル基で置換されたＣ１−８アルコキシ基、または（１０）ＮＲ３Ｒ４基で置換されたＣ２−８アシル基を表わし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１−８アルキル基を表わし、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、（１）Ｃ、（２）ＣＨ、または（３）Ｎを表わし、
【００３０】
【化２２】
2005008604.tif 000013
【００３１】
は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、
【００３２】
【化２３】
2005008604.tif 000014
【００３３】
は、（１）一部または全部飽和されたＣ３−１０の単環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３−１０員の単環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｒ２は（１）水素原子、（２）低級アルキル基、  （３）置換基を有していてもよいベンジル基、または（４）１−３個の置換基を有していてもよいフェニル基を表わし、ｍは１または２を表わす。）で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【００３４】
【化２４】
2005008604.tif 000015
【００３５】
（式中、すべての記号は前記と同義である。）で示される化合物の製造方法等に関する。
【００３６】
本明細書中、ハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ１−６の直鎖状または分枝状のアルキル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、置換されていてもよいベンジルとしては、例えば、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル等の例えばニトロおよびＣ１−６のアルコキシ基等から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンジル基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、Ｃ１−６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、１−３個の置換基を有していてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル等の例えばニトロおよびＣ１−６のアルコキシ等から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。
等が用いられる。
【００４１】
本明細書中、Ｃ１−８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、Ｃ１−８アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、Ｃ２−８アシル基としては、例えば、エタノイル（アセチル）、プロパノイル（プロピオニル）、ブタノイル（ブチリル）、ペンタノイル（バレリル）、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、一部または全部飽和されたＣ３−１０の単環式炭素環アリールとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３−１０員の単環式ヘテロ環アリールとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、アルカリ金属原子としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム原子等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、Ａ１およびＡ２として好ましくはＡ１およびＡ２が共に塩素原子であるかまたは共に臭素原子であり、さらに好ましくはＡ１およびＡ２が共に塩素原子である。ｎとして好ましくは２−６であり、さらに好ましくは４である。Ｒ２として好ましくは低級アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００４８】
【化２５】
2005008604.tif 000016
【００４９】
として好ましくは、一部または全部飽和されたＣ３−７の単環式炭素環アリール、または酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１−２個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３−７員の単環式ヘテロ環アリールである。さらに一部または全部飽和されたＣ３−７の単環式炭素環アリールとして好ましくは以下に示すものが挙げられる。
【００５０】
【化２６】
2005008604.tif 000017
【００５１】
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１−２個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３−７員の単環式ヘテロ環アリールとして好ましくは以下に示すものが挙げられる。
【００５２】
【化２７】
2005008604.tif 000018
【００５３】
本発明においては、一般式（ＩＶ）で示されるＮ−（アミノアルキル）モルホリンの合成は、例えば、溶媒（例えば水、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基性水溶液類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等またはアセトニトリル等）中もしくは無溶媒で、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応に付すことにより、０−１００℃で行うことができる。該溶媒として好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液、またはエタノールである。本反応において、一般式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対し、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の必要量は、特段限定されないが、好ましくは１ないし１０モル用いられる。副生成物であるジモルホリン誘導体を抑制できる選択的な反応条件としては、例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対し、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を２ないし６モル用いることである。好ましくは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を３ないし５モル用いることである。
【００５４】
一般式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物とのアミド化反応は公知であり、例えば、一般式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中もしくは無溶媒で、０−４０℃で反応させることである。該有機溶媒として好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。その他、アミド化反応は
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等によっても行うことができる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、塩化オキザリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃−還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、アミンと０−４０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基性水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液等）を用いて、アミンと０−４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【００５５】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、塩化ピバロイル、トルエンスルホン酸クロライド、メタンスルホン酸クロライド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０−４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと０−４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５６】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、または無溶媒で、塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、アミンと０−４０℃で反応させることにより行なわれる。これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
また、一般式（Ｖ）で示される化合物の製造は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１６９４号に記載の方法や下記反応工程式Ａに記載の方法により行われる。
【００５７】
【化２８】
2005008604.tif 000019
【００５８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは前記と同義である。Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を表わす。）上記反応工程式Ａについて説明すると、一般式（Ｖ）で示される化合物の製造は、（Ａ）一般式（ＶＩ）で示される化合物に一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させ一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る２炭素増炭反応に続き（Ｂ）一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を脱水反応に付す、または一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換することにより、一般式（ＩＸ）で示される化合物へと変換する反応、続いて（Ｃ）一般式（ＩＸ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物への変換反応の３段階の反応工程もしくは、（Ａ）一般式（ＶＩ）で示される化合物に一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させ一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る２炭素増炭反応に続いて（Ｄ）一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物への変換反応の２段階の反応工程からなる。
以下、反応工程式Ａの各工程について詳述する。
（Ａ）一般式（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）で示される化合物との２炭素増炭反応は公知であり、有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル、炭酸ジメチル等のエステル類、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中もしくは無溶媒で、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えばブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基等）もしくは金属塩（例えば、塩化銅、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化リチウム、塩化チタン、塩化スズ等）の存在下、０−１４０℃で行われる。該有機溶媒として好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。該塩基として好ましくは、トリエチルアミンまたはピリジンである。該金属塩として好ましくは、塩化マグネシウムである。Ｍとして好ましくはアルカリ金属原子であり、さらに好ましくは、ナトリウム原子またはカリウム原子である。
（Ｂ）一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を脱水反応に付すことにより、一般式（ＩＸ）で示される化合物へと変換する反応は公知であり、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類、例えば酢酸エチル、炭酸ジメチル等のエステル類等またはヘキサメチルホスラアミド等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、酸または酸ハライド等（例えば、硫酸、塩酸、蟻酸、酢酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、無水硫酸銅等）と反応させることにより０−１４０℃で行われる。
【００５９】
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換することにより、一般式（ＩＸ）で示される化合物へと変換する反応は公知であり、有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類、例えば酢酸エチル、炭酸ジメチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１−１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジン等の芳香族アミン類、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基等）の存在下、ハロゲン化試剤、スルホン化試剤、またはアシル化試剤（例えば、リン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、オキシ塩化リン、メタンスルホン酸クロライド、トルエンスルホン酸クロライド、カンファースルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ジエチルクロロホスフェート、塩化ピバロイル、塩化チオニル、塩化アセチル、ヨウ素、トリフェニルホスフィン等）と反応させることにより０−１４０℃で行われる。該有機溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランである。該塩基として好ましくは、トリエチルアミンである。該ハロゲン化試剤、スルホン化試剤、またはアシル化試剤として好ましくは、メタンスルホン酸クロライドである。
（Ｃ）一般式（ＩＸ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物への変換反応は公知であり、一般式（ＩＸ）で示される化合物を溶媒（例えば水、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等）中、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン１水和物、ヒドラジン１水和物の６０−１００％水溶液、ヒドラジン２塩酸塩等）との反応に付すことにより０−１００℃で行われる。該ヒドラジンとして好ましくは、ヒドラジン１水和物の６０％水溶液である。該溶媒として好ましくは、イソプロパノールである。
（Ｄ）一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物への変換反応は公知であり、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を溶媒（例えば水、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等）中、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン１水和物、ヒドラジン１水和物の６０−１００％水溶液、ヒドラジン２塩酸塩等）との反応に付すことにより０−１００℃で行われる。該ヒドラジンとして好ましくは、ヒドラジン１水和物の６０％水溶液である。該溶媒として好ましくは、イソプロパノールである。
【００６０】
また、上記以外にも、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ著「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，  １９９９に記載された方法によって行なうことができる。
【００６１】
本明細書中の各反応において、出発物質として用いられる化合物はそれぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合物から公知の方法により容易に製造することができる。また、本発明中の各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
【００６２】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【００６３】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００６４】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００６５】
本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００６６】
【化２９】
2005008604.tif 000020
【００６７】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００６８】
【化３０】
2005008604.tif 000021
【００６９】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００７０】
【化３１】
2005008604.tif 000022
【００７１】
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表し、
【００７２】
【化３２】
2005008604.tif 000023
【００７３】
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
【００７４】
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【００７５】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【００７６】
本発明化合物の命名について以下に示す。本明細書中に用いた命名は、ＩＵＰＡＣの規則に準じた方法または一般的にＩＵＰＡＣの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、ＡＣＤ／ＮａｍｅＴＭ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）に基づいて行った。
【００７７】
実施例１
（４−モルホリン−４−イルブチル）アミンの製造法
【００７８】
【化３３】
2005008604.tif 000024
【００７９】
アルゴン雰囲気下、ブタン−１，４−ジアミン（６０  ｋｇ）の  ２５％水酸化ナトリウム水溶液（１１５  Ｌ）を８０℃に加熱し、ビス（２−クロロエチル）エーテル（３２  ｋｇ）を滴下した。８０℃で１時間撹拌後、４０℃に冷却し、反応混合物を水で希釈後、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび２−プロパノール混合溶媒で抽出した。得られた有機層を濃縮し、減圧蒸留することにより下記の物性値を有する標題化合物（１８  ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５  （メタノール：ジクロロメタン：アンモニア水＝１：４：０．１）；
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：３．７３−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【００８０】
実施例２
（４−モルホリン−４−イルブチル）アミンの製造法
【００８１】
【化３４】
2005008604.tif 000025
【００８２】
アルゴン雰囲気下、ブタン−１，４−ジアミン（１８００  ｇ）とビス（２−クロロエチル）エーテル（１０００  ｇ）のエタノール（４  Ｌ）溶液を８５℃で約１時間撹拌後、４０℃に冷却した。析出した結晶を濾過してエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、減圧蒸留することにより標題化合物（４７６  ｇ）を得た。
【００８３】
実施例３
メチル（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）アセテートの製造法
【００８４】
【化３５】
2005008604.tif 000026
【００８５】
アルゴン雰囲気下、ポタシウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（８６２１  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （３５  Ｌ）  懸濁液に塩化マグネシウム（５０１０  ｇ）を０℃で加えた。反応混合物を４０℃に昇温し、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（８０００  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８  Ｌ）を滴下し、４０℃で２時間撹拌後、５℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび１．２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸で希釈後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（９７７１  ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１  （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  ２
Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【００８６】
実施例４
メチル（２Ｚ）−（３−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）アセテートおよびメチル（２Ｅ）−（３−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）アセテートの製造法
【００８７】
【化３６】
2005008604.tif 000027
アルゴン雰囲気下、実施例３で製造した化合物（９７７１  ｇ）のテトラヒドロフラン（２３  Ｌ）  溶液にメタンスルホン酸クロライド（５９３４  ｇ）を加え、１０℃でトリエチルアミン（１１３４６  ｇ）を滴下した。反応混合物を４０℃で３０分撹拌した後、２０℃で水を加え、５℃で３０分撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物の混合物（８４００ｇ）を得た。
（Ｚ体）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１  （ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ）。
（Ｅ体）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５  （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：５．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【００８８】
実施例５
メチル（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）アセテートの製造法
【００８９】
【化３７】
2005008604.tif 000028
【００９０】
アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化合物の混合物（７５００  ｇ）の２−プロパノール（２７  Ｌ）  懸濁液に２０℃でヒドラジン１水和物の６０％水溶液  （２８２３  ｇ）  を滴下し、３０℃で１時間撹拌した後、５時間加熱還流した。反応混合物を４０℃に冷却し、ヘプタンを加え、５℃で３０分撹拌した。析出した結晶を濾取して、２−プロパノールとヘプタンの混合溶媒で洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物（６８８２  ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５  （メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【００９１】
実施例６
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルブチル）−２−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）アセトアミドの製造法
【００９２】
【化３８】
2005008604.tif 000029
【００９３】
アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（６３００  ｇ）と実施例１または実施例２で製造した化合物（１１２００  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７  Ｌ）溶液を１００℃で８時間撹拌した後、５０℃でアセトニトリル（２８  Ｌ）を加え、８０℃で５分撹拌した。反応混合物を５℃で３０分撹拌した後、析出した結晶を濾取してアセトニトリルで洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物（８６１５  ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８  （メタノール：ジクロロメタン＝１：４）；
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９−２．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６３  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｂｒｓ，  ４Ｈ）。
【００９４】
実施例７
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルブチル）−２−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）アセトアミドの精製方法
【００９５】
【化３９】
2005008604.tif 000030
【００９６】
アルゴン雰囲気下、実施例６で得られた化合物（８０００  ｇ）のエタノール（１２０  Ｌ）溶液を７５℃に加熱し、濾過した後、４５℃に冷却し、６５℃で１０分攪拌した。
５℃で３０分撹拌した後、析出した結晶を濾取してエタノール（６  Ｌ）で洗浄し、標題化合物（７２９０  ｇ）を得た。
【００９７】
【発明の効果】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより、（ＩＶ）で示されるＮ−（アミノアルキル）モルホリンを一工程で製造することに成功し、さらに、上記方法により得られた化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることにより、医薬品として有用な化合物（Ｉ）を簡便に製造することができる。