(57)【要約】【課題】チューブリン重合阻害作用、細胞周期阻害作用を有し、多剤耐性（Multiple Drug Resistance；ＭＤＲ）を獲得した癌細胞に対しても優れた抗腫瘍活性を有する、新規化合物並びに該新規化合物を含有する医薬を提供すること。【解決手段】一般式（１）で表わされるテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩。該テトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物。該テトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とするチューブリン重合阻害剤、又は細胞周期阻害剤。並びに、該テトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005008624.tif 000026
［式中、Ｒ1はハロゲン原子、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し；Ｒ2は水素原子又は窒素原子の保護基を示し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アミノスルホニル基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である。］で表わされるテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子又は脂肪族アシル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アミノスルホニル基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である請求項１記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子又はアセチル基であり；Ｒ3及びＲ7が水素原子であり；Ｒ4、Ｒ5又はＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ジフルオロメチルオキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である請求項２記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子又はアセチル基であり；Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が水素原子；Ｒ4又はＲ5が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である請求項３記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基として炭素数１〜６の低級アルキル基及び炭素数１〜６の低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素原子であり；Ｒ5が炭素数１〜６の低級アルコキシ基である請求項４記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とするチューブリン重合阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする細胞周期阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載のテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チューブリン重合阻害作用、細胞周期阻害作用を有し、抗腫瘍剤として有用な新規なテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体及びその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は無秩序かつ自律的に細胞分裂を繰り返して増殖する細胞であり、不死化に近い性質を獲得している。細胞分裂から次の分裂までの過程は細胞周期と呼ばれ、細胞周期は大きくＧ1期、Ｓ期、Ｇ2期、Ｍ期（Mitosis、有糸分裂）の4つに分類されている。一方、ヒト体細胞の大部分は、細胞分裂を行っていないＧ0期（休止期）の状態にあり、増殖因子と呼ばれるスイッチが入ってはじめて細胞はＧ0期からＧ1期へ移行し、増殖過程に入っていく。癌細胞ではこのスイッチの機構に欠陥があって、細胞周期をひたすら回り続けることになる。Ｍ期の細胞では微小管の束である紡錘体が形成され、この紡錘体は染色体の移動、すなわち細胞分裂に重要な役割を果たしている。
【０００３】
臨床において抗腫瘍剤として広く使用されているパクリタキセル（paclitaxel）やビンクリスチン（vincristine）等は、微小管に作用し、その重合・脱重合を阻害する薬剤として知られている。これらは微小管の構成成分であるチューブリン蛋白質(tubulin)に直接作用し、微小管機能を阻害する（非特許文献１及び２参照）。その結果、細胞周期のＭ期停止を引き起こし（非特許文献３参照）、抗腫瘍作用を示すとされている。
【０００４】
一方、癌の化学療法における問題点として、化学療法剤に対する癌細胞の多剤耐性獲得があり、パクリタキセルやビンクリスチン等のＭ期特異的な細胞周期阻害剤の多くは耐性獲得癌細胞が存在する。癌細胞の耐性獲得の主な機構として、MDR1遺伝子のコードするＰ−糖蛋白質（P-gp）の過剰発現によりＰ−糖蛋白質が細胞内の抗癌剤などを細胞外へ排出し、多剤耐性が現れることが知られている（非特許文献４及び５参照）。耐性を獲得した癌細胞に対しても有効な抗腫瘍剤を得ることは多剤耐性の克服の観点から極めて重要である。
【０００５】
また、ジアリールスルホンアミド系抗腫瘍性化合物としては、４−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献１参照）、２−スルファニルアミド−キノキサリン誘導体（特許文献２参照）、Ｎ−（２−アニリノ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献３参照）、二環式へテロ環含有スルホンアミド誘導体（特許文献４参照）、三環式へテロ環含有スルホンアミド誘導体（特許文献５参照）、インドール含有スルホンアミド誘導体（特許文献６参照）、アミノスチルバゾール誘導体（特許文献７参照）、Ｎ−（Ｎ'−アシル−２−アニリノベンゼンスルホンアミド誘導体（特許文献８参照）、インテグリン発現阻害剤（特許文献９参照）等が知られている。しかしながら、これらの中にはテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド系抗腫瘍剤に関して具体的な開示はなく、本発明とは異なる。また、癌種によっては抗腫瘍活性が十分ではなく、多剤耐性能を持った癌細胞に対する作用に関しては何ら開示されていない。
【０００６】
また、従来、テトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体としては、例えばIndian Journal of Chemistry (非特許文献６参照)に記載された化合物が知られている。しかしこの文献中にはこの化合物の薬理作用については何ら報告も記載もない。
【特許文献１】特公昭４３−３０９３号公報
【特許文献２】特開昭６２−４２６号公報
【特許文献３】特開平５−３９２５６号公報
【特許文献４】特開平７−１６５７０８号公報
【特許文献５】特開平８−８１４４１号公報
【特許文献６】特開平８−２３１５０５号公報
【特許文献７】国際公開第９５／２７６９９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９８／５４１３１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／５６６０７号パンフレット
【非特許文献１】Manfredi J. J.; Parness J.; Horwitz S. B. J. Cell Biol. 1982, 94, 688-696.
【非特許文献２】Durko I.; Juhasz A. Neurochem. Res. 1990, 15, 1135-1139.
【非特許文献３】Schiff P. B.; Fant J.; Horwitz S. B. Nature 1979, 227(5698), 665-667.
【非特許文献４】Izquierdo M. A.; Shoemaker R. H.; Flens M. J.; Scheffer G. L.; Wu L.; Prather T. R.; Scheper R. J. Int. J. Cancer 1996, 65, 230-237.
【非特許文献５】Stein U.; Walther W.; Shoemaker R. H. J. Natl. Cancer Inst. 1996, 88(19), 1383-1392.
【非特許文献６】Nagarajan K.; Bhat G. A; Rao V. R. Indian Journal of Chemistry，1992, 31B, 310−315
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れたチューブリン重合阻害作用、細胞周期阻害作用を示し、副作用が少なく、優れた抗腫瘍活性を有し、更には多剤耐性を獲得した癌種に対しても抗腫瘍活性を有するテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、下記の一般式で表されるテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体が、チューブリン重合阻害作用、Ｍ期特異的な細胞周期の阻害作用を示し、副作用が少なく、優れた抗腫瘍活性を有し、更に多剤耐性株に対しても優れた抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は一般式（１）
【００１０】
【化１】
2005008624.tif 000002
［式中、Ｒ1はハロゲン原子、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し；Ｒ2は水素原子又は窒素原子の保護基を示し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アミノスルホニル基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である。］で表わされるテトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体およびその塩を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするチューブリン重合阻害剤に関する。
【００１３】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする細胞周期阻害剤に関する。
【００１４】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１６】
上記一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7で定義される各基、およびその他の本明細書に記載の各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ1において示されるハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。Ｒ3〜Ｒ7おいて示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００１８】
「炭素数１〜６の低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基である。
【００１９】
「窒素原子の保護基」としては、生体内で容易に加水分解するものであれば何れでもよく、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ヴァレリル基等の炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の脂肪族アシル基；ベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等の芳香環式アシル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ低級アルキル基；ベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等のアルコキシアルキル基；メトキシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシエチル基等のアルコキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、トリチルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、トリチルオキシエチル基等のアラルキルオキシアルキル基等が挙げられ、好ましくは脂肪族アシル基であり、さらに好ましくはアセチル基である。
【００２０】
「炭素数１〜６の低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルコキシ基が挙げられる。
【００２１】
「置換基を有してもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ベンズアントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００２２】
「置換基を有してもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソベンゾフラニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群より選択されたヘテロ原子を１〜３個含む単環式又は二環式のヘテロアリール基が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群より選択されたヘテロ原子を１〜３個含む単環式ヘテロアリール基であり、より好ましくはピリジル基、フリル基である。
【００２３】
「置換基を有してもよいアリール基」又は「置換基を有してもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、低級アルコキシカルボニル基、モノ又はジ低級アルキル置換カルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルボキシル基、ヘテロアリールカルボキシル基、アリールカルボキサミド基、アリール（Ｎ−低級アルキル）カルボキサミド基、ヘテロアリールカルボキサミド基、ヘテロアリール（Ｎ−低級アルキル）カルボキサミド基、アリールカルバモイル基、アリール（Ｎ−低級アルキル）カルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、ヘテロアリール（Ｎ−低級アルキル）カルバモイル基等が挙げられ、これらに置換されている「アリール基」又は「ヘテロアリール基」は上述で定義されたものと同様である。好ましい「置換基」としてはハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基、メトキシ基である。これら置換基は、同一または相異なり、２つ以上置換していてもよい。
【００２４】
「モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ジ−tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基が１つ又は２つ置換したアミノ基が挙げられ、好ましくは、ジ低級アルキル置換アミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
【００２５】
「低級アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、２−メチルプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、３−メチルブチリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２６】
「低級アシルアミノ基」としては、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、２−メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３−メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２７】
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または分岐状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２８】
「モノ又はジ低級アルキル置換カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ジ−sec−ブチルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基が１つ又は２つ置換したアミノカルボニル基が挙げられる。
【００２９】
「Ｎ−低級アルキル」とは、アミノ基に置換された炭素数１〜６の低級アルキル基であり、炭素数１〜６の低級アルキル基としては上述のものが挙げられる。
【００３０】
「炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基等が挙げられ、好ましくはメチレンジオキシ基である。かかる低級アルキレンジオキシ基の位置は、Ｒ3〜Ｒ7において隣り合う置換位置どうしで置換されているのが好ましく、例えば、Ｒ3とＲ4、Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、Ｒ6とＲ7の置換位置に置換されているのが好ましい。
【００３１】
本発明化合物において好ましい態様としては、一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子又は脂肪族アシル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アミノスルホニル基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である化合物である。
【００３２】
より好ましくは、一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子又はアセチル基であり；Ｒ3及びＲ7が水素原子であり；Ｒ4、Ｒ5又はＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ジフルオロメチルオキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である化合物である。
【００３３】
更に好ましくは、一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基又はフリル基であり；Ｒ2が水素原子又はアセチル基であり；Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が水素原子；Ｒ4又はＲ5が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキル置換アミノ基からなる群より選択された置換基である化合物である。
【００３４】
特に好ましくは、一般式（１）において、Ｒ1がハロゲン原子又はピリジル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素原子であり；Ｒ5が炭素数１〜６の低級アルコキシ基である化合物である。
【００３５】
本発明のスルホンアミド誘導体は薬学的に許容される塩を形成することができる。その具体例としては、例えば酸性基が存在する場合はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を形成することができる。また、本発明のスルホンアミド誘導体は、水和物に代表される溶媒和物として存在することもできる。
【００３６】
本発明の特に好ましい化合物は下記の通りである。
【００３７】
一般式（１）で示される本発明化合物は、下記反応工程式１から５に従い製造することができる。
【化２】
2005008624.tif 000003
【００３８】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同様である。］
一般式（２）で表わされるハロゲン化スルホニル化合物と一般式（３）で表されるアニリン化合物を反応させると一般式（４）で表わされる化合物が製造できる。本反応は通常公知の方法に従えばよいが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、一般式（３）で表される化合物を１〜１０モル量程度、好ましくは１〜５モル量程度使用し、塩基を１〜１００モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。本反応により製造される一般式（４）で表されるキノリン化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【化３】
2005008624.tif 000004
【００３９】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同様である。］
一般式（４）で表されるキノリン化合物を用いて還元反応を行うことにより、一般式（５）で表わされる化合物が製造できる。還元反応としては、原料化合物によって任意に選ばれるが、酸化白金やパラジウム−炭素を触媒とした接触還元法や水素化リチウムアルミニウムや亜鉛末−酢酸による還元法等が挙げられる。本反応は通常、適当な溶媒中で行なわれる。接触還元に用いる溶媒としては反応に関与しないものなら特に制限はないが、メタノール、エタノール、酢酸などのカルボン酸類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等が用いられ、それらを単独あるいは混合した溶媒中常圧又は加圧下で行うことができる。この反応に用いられる還元剤の量は、反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（４）で表される化合物１モルに対し、通常０．０１〜１０モル量、好ましくは０．０５〜０．１モル量である。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。本反応により製造される一般式（５）で表されるテトラハイドロキノリン化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【化４】
2005008624.tif 000005
【００４０】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同様である。Ｒ1aはハロゲン原子である。］
上記反応工程式において、Ｒ1aで表されるハロゲン原子は上述のものが挙げられる。
【００４１】
一般式（５）で表されるテトラハイドロキノリン化合物を原料として文献記載の方法、例えばTetrahedron Letters (Roche D.; Prasad K.; Repic O.; Blacklock T. J. Tetrahedron Let. 2000, 41, 2083-2085)に記載の方法またはそれに準じた方法により、ハロゲン化剤と反応させると一般式（１−ａ）で表わされる化合物が製造できる。ハロゲン化剤としては、臭素、臭化カリウム、N−ブロモスクシイミド、塩素、N−クロロスクシイミド、フッ化銀、ヨウ化メチル等が挙げられる。用いられるハロゲン化剤の量は、反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（５）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。本反応は通常、適当な溶媒中で行なわれる。用いる溶媒としては反応に関与しないものなら特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。用いられる塩基の量は反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（５）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
【化５】
2005008624.tif 000006
【００４２】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同様である。Ｒ1bは、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基である。］
Ｒ1bで表される「置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基」としては、具体的には、上述の通りである。
【００４３】
一般式（１−ａ）で表わされる化合物を原料として文献記載の方法、例えばChemical Review (Miyaura N.; Suzuki A. Chemical Review 1995, 95, 2457-2483)に記載の方法またはそれに準じた方法で、置換基Ｒ1bに対応するボロン酸誘導体と反応させることにより一般式（１−ｂ）で表される化合物が製造できる。ボロン酸誘導体としては、例えばフェニルボロン酸、メチル−フェニルボロン酸、メトキシ−フェニルボロン酸、フルオロ−フェニルボロン酸、ナフチルボロン酸等の置換基を有してもよいアリールボロン酸誘導体；チエニルボロン酸、フリルボロン酸、ピリジルボロン酸等の置換基を有してもよいヘテロアリールボロン酸誘導体が挙げられる。用いられるボロン酸誘導体の量は、反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（１−ａ）で表される化合物1モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。本反応は通常、適当な溶媒中で行なわれる。用いる溶媒としては反応に関与しないものなら特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。用いられる塩基の量は反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（１−ａ）で表される化合物1モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
【化６】
2005008624.tif 000007
【００４４】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同様である。Ｒ2aは窒素原子の保護基である。］
一般式（１）で表される化合物のうち、置換基Ｒ2が水素原子である一般式（１−ｃ）で表わされる化合物を、適当なカルボン酸又はカルボン酸誘導体、或いはアルキルハライドを用いて反応させると、一般式（１−ｄ）で表される化合物が製造できる。
【００４５】
上記反応工程式において、Ｒ2aの「窒素原子の保護基」としては上述のものが挙げられる。
【００４６】
本反応は通常、適当な溶媒中で行なわれる。用いる溶媒としては反応に関与しないものなら特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。カルボン酸誘導体としてはカルボン酸ハライド、カルボン酸無水物などの適当な反応性誘導体を用いることができる。カルボン酸ハライドとしては、カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド等が用いられる。酸無水物としては、酢酸、ピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸からなる混合酸無水物などを用いる。用いられるカルボン酸又はカルボン酸誘導体の量は、反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（１−ｃ）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量である。カルボン酸ハライドを用いる反応に際しては、適当な脱酸剤存在下に行うのが好ましい。脱酸剤としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。用いられる脱酸剤の量は反応に悪影響がない限り特に制限はないが、一般式（１−ｃ）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量である。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００４７】
上記のごとく得られた本発明化合物およびその他の各化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００４８】
本発明化合物もしくはその塩、またはその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００４９】
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、予防または治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００５０】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００５１】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合の矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００５２】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内および静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤および緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００５３】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００５４】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００５５】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００５６】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約１〜１０００mg、注射剤では約０.１〜５００mg、坐剤では約５〜１０００mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０.１〜５０００mg、好ましくは１〜１０００mgとすればよく、これを１日１回または２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００５７】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００５８】
更に、典型的に多剤耐性であるかまたはなり始めている腫瘍に対しても有利に治療される。そのような腫瘍には、結腸の腫瘍、肺の腫瘍、胃の腫瘍、および肝臓の腫瘍が包含される。より具体的には、パクリタキセルやアドリアマイシン等の抗癌剤による治療後の再燃癌等（Kamazawa S.; Kigawa J.; Kanamori Y.; Itamochi H.; Sato S.; Iba T.; Terakawa N. Gynecologic Oncology 2002, 86, 171-176. Volm M.; Koomagi R.; Mattern J.; Efferth T. British Journal of Cancer 2002, 87, 251-257）が挙げられる。
【発明の効果】
【００５９】
本発明は、チューブリン重合阻害作用、Ｍ期特異的な細胞周期阻害作用を示し、抗腫瘍効果を有する。更に、多剤耐性癌細胞に対しても抗腫瘍効果が低下しないことより、抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下に参考例、比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００６１】
参考例１
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン−８−スルホンアミドの合成
ｐ−アニシジン２３．８ｇ（１９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９．４ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに加え、溶解するまで撹拌した。得られた溶液にキノリン−８−スルホニルクロリド４０．０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、反応液を水５００ｍｌに加え、析出した沈殿を減圧濾取、水とメタノールで洗浄、乾燥することにより、標記化合物４５．７ｇ（収率８２．６％）を得た。
【００６２】
参考例２
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
参考例１で示した方法で製造されたＮ−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン−８−スルホンアミド３５．５ｇ（１１３ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌおよび酢酸１０ｍｌの混合液に懸濁し、酸化白金存在下室温常圧で２４時間水素添加した。触媒を濾別後、濃縮乾固し、得られた油状残渣に水５００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後乾燥し、標記化合物３１．０ｇ（収率８６．２％）を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
1.72-1.78(2H, m), 2.66-2.69(2H, m), 3.31-3.38(2H, m), 3.65(3H, s), 5.97(1H, s), 6.39(1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.23(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.78(1H, s)
m.p.: 106-108 ℃。
【００６３】
参考例３
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
ｐ−アニシジン１．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．６７ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに加え、溶解するまで撹拌した。得られた溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製し、黄色オイル状物質として、標記化合物１．８ｇ（収率５８．４％）を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
3.67(3H, s), 6.83(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66-7.95(4H, m), 10.31(1H, s)。
【００６４】
参考例４
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
参考例３で示した方法で製造されたＮ−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド１．８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍｌに溶解し、鉄粉２．０ｇを加えた。７０℃で２時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、黄色オイル状物質として、標記化合物１．６０ｇ（収率９８．０％）を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
3.65(3H, s), 5.95(2H, s), 6.50(1H, dd, J = 8.3 Hz, 8.1 Hz), 6.73(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.78(2H, d, J = 9.3 Hz), 6.95(2H, d, J = 9.3 Hz), 7.19(1H, dd, J = 8.3 Hz, 8.1 Hz), 7.37(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.83(1H, s)。
【００６５】
参考例５
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
参考例４で示した方法で製造された２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド１．６ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を酢酸６ｍｌに溶解し、臭化カリウム８２２ｍｇ（６．９０ｍｍｏｌ）、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物２１３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物９７４ｍｇ（６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製し、不定形物質として、標記化合物１．８０ｇ（収率８７．７％）を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
3.67(3H, s), 6.11(2H, s), 6.72(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43(1H, s), 9.94(1H, s)。
【００６６】
比較例１
５−ブロモ−２−プロピルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
参考例５で示した方法で製造された２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド３５７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、インダゾール１１８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド５８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌し、生成した沈殿を濾取した。この沈殿をｎ−ヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁し、窒素気流下、リチウムアルミニウムハイドライド（３８．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ））のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）中に滴下した。室温で５分間攪拌し、氷水中に加え、５％塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ））で精製し、標記化合物１７０ｍｇ（収率４２．６％）を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
3.67(3H, s), 6.11(2H, s), 6.72(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43(1H, s), 9.94(1H, s)
m.p.: 179-181 ℃。
【００６７】
実施例１
６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
参考例２で示した方法で製造されたＮ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１９．５ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）を酢酸２００ｍｌに溶解し、臭化カリウム９．４７ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物７５７ｍｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物１２．３ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；クロロホルム）で精製した後、エタノールとｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取して、標記化合物１６．８ｇ（収率６９．０％）を得た。物性値を表１に示す。
【００６８】
実施例２
６−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
参考例２で示した方法に準じて製造されたＮ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド５００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍｌに溶解し、臭化カリウム２３６ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物１８．８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物３０６ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；クロロホルム：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製した後、ｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取して、標記化合物３４０ｍｇ（収率４９．２％）を得た。物性値を表１に示す。
【００６９】
実施例３
６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３４８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物２２０ｍｇ（収率５１．５％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７０】
実施例４
６−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３．０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）から標記化合物１．９ｇ（収率５６．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７１】
実施例５
６−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４３０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）から標記化合物１４０ｍｇ（収率２５．９％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７２】
実施例６
６−ブロモ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド８００ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）から標記化合物３６０ｍｇ（収率３６．５％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７３】
実施例７
６−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）から標記化合物８５０ｍｇ（収率６９．６％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７４】
実施例８
６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド９００ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）から標記化合物１７０ｍｇ（収率１５．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７５】
実施例９
６−ブロモ−Ｎ−（４−スルホンアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−スルホンアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）から標記化合物１００ｍｇ（収率８．２３％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７６】
実施例１０
６−ブロモ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４５０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）から標記化合物２２０ｍｇ（収率３９．５％）を油状物質として得た。物性値を表１に示す。
【００７７】
実施例１１
６−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２７０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）から標記化合物１５０ｍｇ（収率４５．５％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７８】
実施例１２
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２．０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）から標記化合物５００ｍｇ（収率２０．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７９】
実施例１３
６−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．３ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）から標記化合物２００ｍｇ（収率１２．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８０】
実施例１４
６−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）から標記化合物３５ｍｇ（収率９．５６％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８１】
実施例１５
６−ブロモ−Ｎ−（４−ｎ−ブトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−ｎ−ブトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）から標記化合物８４７ｍｇ（収率１８．０％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８２】
実施例１６
６−ブロモ−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４．２６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）から標記化合物６４９ｍｇ（収率１２．７％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８３】
実施例１７
６−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２．７６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）から標記化合物７１３ｍｇ（収率２１．０％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８４】
実施例１８
６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３．５ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ）から標記化合物９９０ｍｇ（収率２２．５％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８５】
実施例１９
６−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２．０ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）から標記化合物１．０９ｇ（収率４３．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８６】
実施例２０
６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３．０ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）から標記化合物１．２５ｇ（収率３２．６％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８７】
実施例２１
６−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．０ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）から標記化合物７９０ｍｇ（収率６３．６％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８８】
実施例２２
６−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４５０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）から標記化合物３８０ｍｇ（収率６７．８％）を得た。物性値を表１に示す。
【００８９】
実施例２３
６−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から標記化合物１２０ｍｇ（収率４８．２％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９０】
実施例２４
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．８ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）から標記化合物１．３０ｇ（収率５７．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９１】
実施例２５
６−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．３ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）から標記化合物９４０ｍｇ（収率５７．６％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９２】
実施例２６
６−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
実施例１で示した方法で製造された６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム（５ｍｌ）に懸濁し、４−メトキシフェニル−ボロン酸３８３ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）  ４３．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下８５℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；クロロホルム）で精製した後、エタノールとｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取して、標記化合物３６０ｍｇ（収率６７．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９３】
実施例２７
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−６−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
実施例１で示した方法で製造された６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド６００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（６ｍｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム（６ｍｌ）に懸濁し、ピリジン−４−ボロン酸２４１ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５２．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下８５℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；クロロホルム）で精製した後、ｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取して、標記化合物８０ｍｇ（収率１３．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９４】
実施例２７a
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−６−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド塩酸塩の合成
実施例２７で製造されたＮ−（４−メトキシ−フェニル）−６−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４５０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物４９０ｍｇ（収率９９．７％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９５】
実施例２８
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）とピリジン−３−ボロン酸６２０ｍｇ（５．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物６５０ｍｇ（収率６５．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９６】
実施例２９
６−（２−フリル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）とフラン−２−ボロン酸５６３ｍｇ（５．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物６６０ｍｇ（収率６８．２％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９７】
実施例３０
６−フェニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）とフェニル−ボロン酸３０７ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）から標記化合物２７０ｍｇ（収率５４．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９８】
実施例３１
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−６−（４−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）と４−メチル−フェニル−ボロン酸３４２ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）から標記化合物２３０ｍｇ（収率４４．７％）を得た。物性値を表１に示す。
【００９９】
実施例３２
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−フェニル−ボロン酸３５２ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）から標記化合物３００ｍｇ（収率５７．８％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１００】
実施例３３
Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２０５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−フェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）から標記化合物１００ｍｇ（収率４５．７％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０１】
実施例３４
Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−６−（２−フリル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド２０５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）とフラン−２−ボロン酸１１２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）から標記化合物１２０ｍｇ（収率６０．４％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０２】
実施例３５
Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−フェニル−ボロン酸２４２ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）から標記化合物２２０ｍｇ（収率５２．２％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０３】
実施例３６
Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−６−（２−フリル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とフラン−２−ボロン酸１７８ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）から標記化合物２５０ｍｇ（収率６４．１％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０４】
実施例３７
Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例２６に記載の方法に準じ、６−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジトリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド４００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）と４−メチル−フェニル−ボロン酸２１６ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）から標記化合物１８０ｍｇ（収率４０．９％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０５】
実施例３８
６−ブロモ−Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
実施例１で示した方法で製造された６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに加え、トリエチルアミン０．１５９ｍｌとアセチルクロリド０．０６５ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１０（ｖ／ｖ））で精製した後、エタノールとｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取して、標記化合物４０ｍｇ（収率１２．５％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０６】
実施例３９
６−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド３４８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物６０ｍｇ（収率１１．９％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０７】
実施例４０
６−ブロモ−Ｎ−（２,６−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミドの合成
上記、実施例１に記載の方法に準じ、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド１．０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）から標記化合物２５ｍｇ（収率１．５％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
2005008624.tif 000008
2005008624.tif 000009
2005008624.tif 000010
2005008624.tif 000011
2005008624.tif 000012
2005008624.tif 000013
2005008624.tif 000014
2005008624.tif 000015
2005008624.tif 000016
薬理試験例１
A549細胞（ヒト肺癌株）に対するin vitro抗腫瘍試験
１０％牛胎児血清を含むRPMI1640培地（シグマ社製）中に浮遊させたA549細胞を９６穴平底マイクロプレートの各穴に２×１０3個（０．１８ｍｌ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で1日培養した。本発明化合物をジメチルスルホキシドにて３０ｍＭの濃度に溶解し、１０％牛胎児血清−RPMI1640培養液で０．３ｍＭの濃度まで希釈した。これを最高濃度として、１０％牛胎児血清−RPMI1640培養液にて１０倍系列希釈を行った。これを先に述べたA549細胞の培養プレートの各穴に０．０２ｍｌずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中３７℃で３日間培養した。培養後、WST-8〔２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム〕溶液（５ｍＭ）を０．０２ｍｌずつ各穴に加え、さらに１時間培養した。生成したホルマザンの４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。また、比較のために、比較例１にて合成した５−ブロモ−２−プロピルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（比較化合物１）、参考例２にて合成したＮ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−８−スルホンアミド（比較化合物２）、に関しても同様に試験した。得られたＩＣ50値を表２に示す。
【数１】
2005008624.tif 000017
【０１０９】
T : 被検化合物を添加した穴の吸光度
C : 被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
【０１１０】
【表２】
2005008624.tif 000018
以上の結果より、本発明化合物は、テトラハイドロキノリン基を有し、その６位に置換基を有することにより、優れた抗腫瘍効果を示すことが示唆された。
【０１１１】
薬理試験例２
A549（ヒト肺癌株）に対するin vivo抗腫瘍効果
BALB/cAヌードマウス（５〜７週齢、雄）の背部皮下に１×１０6個のA549細胞を移植した。移植後、腫瘍体積が１００〜４００ｍｍ3になったマウスを選別し群分けを実施した。本発明化合物を、１０％ジメチルスルホキシド、１０％クレモフォールＥＬ（登録商標）（一般名：ポリオキシエチレンヒマシ油、ナカライテスク社製）を含む生理食塩水に懸濁し、所定量を群分け日から1日２回連日経口投与した。対照群及び薬剤投与群は１群６または７匹で実験を行った。群分け後１４日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より算出した。また、毒性の指標として、投与開始時の体重に対する体重変化率を算出した。試験結果を表３に示す。
【数２】
2005008624.tif 000019
【０１１２】
T：被験化合物投与群の平均腫瘍重量
C：対照群の平均腫瘍重量
【０１１３】
【表３】
2005008624.tif 000020
以上の結果、本発明化合物は、優れた抗腫瘍作用を有し、体重減少等の副作用も少ないことが判明した。
【０１１４】
薬理試験例３
細胞周期のＭ期停止作用
HCT-15細胞は１０％牛胎児血清を含むRPMI1640培地にて５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で培養した。対数増殖期にあるHCT-15細胞に本発明化合物を添加し、さらに２４時間培養した。細胞周期をフローサイトメーターにより解析し、細胞の５０％をＭ期に停止させるのに必要な被検化合物の濃度（ＥＣ50）を算出した。結果を表４に示す。
【０１１５】
【表４】
2005008624.tif 000021
以上の結果、本発明化合物は、Ｍ期特異的に細胞周期を停止させる作用を有することが判明した。
【０１１６】
薬理試験例４
チューブリン重合阻害作用
本発明化合物を、１ｍＭ濃度のＧＴＰ(Guanosine 5'-triphoshate)を含む緩衝液にて０．１ｍＭの濃度に溶解し、その０．０１ｍｌを９６穴平底プレートに添加した。この反応系に１．５ｍｇ／ｍｌ濃度のウシ脳細胞由来精製チューブリンを０．０９ｍｌずつ加え、３７℃で１時間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーで３４０ｎｍにおける吸光度を測定し、チューブリンの重合を測定した。以下の式より阻害率を（％）を算出した。
【数３】
2005008624.tif 000022
【０１１７】
T : 被検化合物を添加した穴の吸光度
C : 被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
【０１１８】
【表５】
2005008624.tif 000023
上記試験の結果、本発明化合物は優れたチューブリン重合阻害作用を有することが判明した。
【０１１９】
薬理試験例５
P-gp発現細胞及びP-gp非発現細胞に対するin vitro抗腫瘍効果比較試験
１０％牛胎児血清を含むRPMI1640培地（シグマ社製）中に浮遊させたP-gp発現株(KB-VCR)およびP-gp非発現株(KB)をそれぞれ１×１０3、２×１０3、１×１０3、２×１０3個(０．１ｍｌ)ずつ９６穴平底マイクロプレートの各穴に播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で1日培養した。本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて３０ｍＭの濃度に溶解し、１０％牛胎児血清−RPMI1640培養液で６００μＭの濃度まで希釈した。これを最高濃度として、１０％牛胎児血清−RPMI1640培養液にて２００μＭ、６０μＭ、２０μＭ、６μＭ、２μＭ、０．６μＭ、０．２μＭに段階希釈した。これを先に述べたP-gp発現株(KB-VCR)およびP-gp非発現株(KB)の培養プレートの各穴に０．１ｍｌずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中３７℃で３日間培養した。培養後、WST-8溶液（５ｍＭ）を０．０２ｍｌずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。生成したホルマザンの４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。更に、その濃度の比を算出し、耐性癌細胞への効果を検討した。得られたＩＣ50値及び効果の比を表６に示す。
【数４】
2005008624.tif 000024
【０１２０】
T : 被検化合物を添加した穴の吸光度
C : 被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
【０１２１】
【表６】
2005008624.tif 000025
上記試験により、本発明化合物は、P-gp発現細胞に対してもP-gp非発現細胞と比べて同等の効力を示しており、通常の癌細胞だけでなくP-gp過剰発現による多剤耐性癌細胞に対しても抗腫瘍作用が低下しないことが確認された。
【０１２２】
製剤例１ 錠剤
化合物１                        ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン            ５０ｍｇ
微結晶セルロース                ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース  １５ｍｇ
乳糖                            ４７ｍｇ
タルク                            ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
エチルセルロース                ３０ｍｇ
不飽和グリセリド                  ２ｍｇ
二酸化チタン                      ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調整した。
【０１２３】
製剤例２ 顆粒剤
化合物１０                      ３００ｍｇ
乳糖                            ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン            １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース    ５０ｍｇ
タルク                            １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調整した。
【０１２４】
製剤例３ カプセル剤
化合物２６                      １００ｍｇ
乳糖                              ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン              ５０ｍｇ
微結晶セルロース                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。
【０１２５】
製剤例４ 注射剤
化合物２７                      １００ｍｇ
塩化ナトリウム                  ３．５ｍｇ
注射用蒸留水適量
（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調整した。
【０１２６】
製剤例５ シロップ剤
化合物２７a                     ２００ｍｇ
精製白糖                          ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル        ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル        ５ｍｇ
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【０１２７】
製剤例６ 坐剤
化合物３８                        ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５        １４００ｍｇ
（登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−
及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。