(57)【要約】【課題】  ２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】  下記式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素または置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン化合物を、α−ヒドロキシエステル類および酸触媒の存在下で反応させる。【化１】2005041836.tif 000010【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素または置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン化合物を、α−ヒドロキシエステル類および酸触媒の存在下で反応させることを特徴とする下記式（２）（式中Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を示す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の製造方法。
【化１】
2005041836.tif 000008
【化２】
2005041836.tif 000009
【請求項２】
α−ヒドロキシエステル類が、乳酸メチル又は乳酸エチルである請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医農薬品、香料、甘味料等の生理活性物質には、不斉炭素原子を有するアルコールが多い。このような化合物には光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体間では生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現される場合がある。従って、アルコール又はアルコールの部分構造をもつ化合物（以下、単に「アルコール類」という。）の光学異性体混合物を簡便かつ高収率で分離する技術が重要になってきている。
【０００３】
アルコール類の光学分割を行った例としては、非特許文献１や非特許文献２等に、天然の光学活性環境（例えば、エステル化酵素や加水分解酵素を含む臓物の臓器）を用いて、光学活性体の一方のみをアルコールのままにして、他方をエステル誘導体に変換することで光学分割する方法が記載されている。しかしながら、こうした酵素は化学的安定性、特に熱的安定性に乏しく、高温下で使用することができず、しかも高価で大量入手が困難であることから、一般性及び汎用性に欠けるという問題がある。
【０００４】
そこで、特許文献１には、新規な光学分割剤として、２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクタン化合物又は２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物が提供され、種々のアルコールの光学異性体混合物を簡便かつ工業的に光学分割できることが報告されている。
【０００５】
さらに、上記特許文献１記載の２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の製造方法としては、２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクタン化合物を不活性溶媒中でアセチルクロライドと反応させて塩素化した後、トリエチルアミンの存在下で脱塩化水素反応を行なう方法が知られている（非特許文献３）。
【０００６】
しかしながら、この方法は工程数が多く、使用した原料をトリエチルアミンの塩酸塩などの形で廃棄せざるを得ないことから、２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の工業的に有利な製造方法が求められていた。
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｙｎｌｅｔｔ．，（６），８６２（２０００）
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２６３８（１９９９）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，７７８５（１９９４）
【特許文献１】ＷＯ０２／０７２５０５Ａ１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を加えたところ、２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクタン化合物を塩素化せずに、α−ヒドロキシエステル類の存在下で加熱すると驚くべきことに反応が進行し、高収率で２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
かくして本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素または置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン化合物を、α−ヒドロキシエステル類および酸触媒の存在下で反応させることを特徴とする下記式（２）（式中Ｒ１〜Ｒ１１は前記と同じ意味を示す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物の製造方法。
【化１】
2005041836.tif 000002
【化２】
2005041836.tif 000003
（２）α−ヒドロキシエステル類が、乳酸メチル又は乳酸エチルである第１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、前記式（１）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン化合物から、少ない工程かつ高収率で前記式（２）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物を得ることが出来るので工業的に有利である。
また、原料として用いるα−ヒドロキシエステル類は、反応後、回収再使用出来るため、廃棄物の量を削減出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の下記式（２）（式中Ｒ１〜Ｒ１１は下記と同じ意味を示す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］−１−オクテン化合物（以下、「化合物Ｂ」と略す。）の製造方法は、下記式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素または置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン化合物（以下、「化合物Ａ」と略す。）を、α−ヒドロキシエステル類および酸触媒の存在下で反応させることを特徴とする。
【化３】
2005041836.tif 000004
【化４】
2005041836.tif 000005
【００１３】
化合物Ａおよび化合物ＢにおいてＲ１〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロキル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。またその置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フッ素、塩素等のハロゲン原子；フェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；等が挙げられる。これらの中でも、入手及び製造が容易であることから、Ｒ１〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であるのが好ましく、特にＲ１〜Ｒ１０すべてが水素原子であるのが好ましい。
【００１４】
化合物Ａおよび化合物Ｂにおいて、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であるが、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基が好ましい。
【００１５】
なお、アルキル基、アルケニル基およびアリール基の置換基としては、反応時に安定なものであれば格別な制限はなく、例えば、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。
【００１６】
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メタリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、１−オクテニル基、３−オクテニル基、５−オクテニル基等が挙げられる。
【００１７】
置換基を有していてもよいアルケニル基の好ましい具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メタリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、２−エチル−２−ブテニル基等のアルケニル基；シンナミル基、４−クロロシンナミル基、２−メチルシンナミル基等が挙げられる。これらの中でも入手及び製造が容易であること等から、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、炭素数２〜６のアルケニル基がさらに好ましく、２−プロペニル基が特に好ましい。
【００１８】
化合物Ａにおいて、Ｒ１２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。炭化水素基としては格別な制限はなく、１級炭化水素基、２級炭化水素基、３級炭化水素基のいずれであってもよい。また、炭化水素基の炭素数には格別な制限はないが通常１〜２０、好ましくは１〜１５である。
【００１９】
炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、橋架け構造（環状構造の隣り合わない２点を１個以上の原子で橋を架けた構造）を有する炭化水素基等が挙げられる。
【００２０】
また、前記炭化水素基の置換基としては、反応時に安定なものであれば格別な制限はなく、例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。前記フェニル基及びヘテロ環基の置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。
【００２１】
これらの中でも、Ｒ１２としては、置換基を有していてもよい２級炭化水素基、橋架け構造を有する２級炭化水素基、又はアルコキシカルボニル基で置換された２級炭化水素基であることが好ましく、２−オクチル基、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル基（メンチル基）、１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］へプタン−２−イル基（ボルニル基）又は１−エトキシカルボニルエチル基がさらに好ましく、１−メトキシカルボニルエチル基が特に好ましい。
【００２２】
化合物Ａの好ましい具体例としては、１−ボルニルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン、１−（１−メトキシカルボニル）エトキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタン、１−メンチルオキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタンおよび１−（２−オクチル）オキシ−５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ−［３，３，０］オクタンが挙げられる。
【００２３】
本発明においては、α−ヒドロキシエステル類の存在下に反応を行なうことが必須である。α−ヒドロキシエステル類の好ましい具体例としては、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸イソプロピルまたは乳酸ブチルを挙げることができるが、これらの中でも、乳酸メチルと乳酸エチルが好ましく、乳酸メチルが特に好ましい。
【００２４】
α−ヒドロキシエステル類の使用量は、化合物Ａ１モルに対して、通常、０．５〜５モル、好ましくは１〜２モル、特に好ましくは１〜１.２モルである。
【００２５】
本発明においては、さらに酸触媒を存在させて反応を行なうことが必須である。この反応で用いられる酸触媒としては、塩化アルミニウム、臭化マグネシウム、塩酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム塩、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられるが、これらの中でも有機酸が好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム塩およびｐ−トルエンスルホン酸がさらに好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。
【００２６】
酸触媒の使用量は、化合物Ａ１モルに対して、通常、０.００１〜０.０１モル、好ましくは０.００３〜０.００５モルの範囲である。
【００２７】
本発明においては、反応時に溶媒を使用することも出来る。その溶媒としてはたとえばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾニトリル、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；などが挙げられる。しかしながら、反応生成物からのα−ヒドロキシエステル類の回収が容易になることから、反応時に溶媒を使用しないことが好ましい。
【００２８】
反応時の温度は、通常、１５０〜２５０℃、好ましくは１７０℃〜２００℃の範囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなる傾向があり、反応温度が高すぎると副生成物が増加して収率が低下する傾向がある。
【００２９】
反応の方式としては、従来公知の反応方式を用いることが出来るが、攪拌機を備えた回分式の反応装置が好ましい。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってその範囲を限定されるものではない。なお、特に断りが無い限り、実施例および比較例中の「部」は、「重量部」を意味する。また、収率は精製後の重量により求めた値である。
【００３１】
［実施例１］
実施例１の反応を下記式（ａ）に示す。
反応容器に５−（２−プロペニル）−１−メトキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン１８２部、乳酸メチル１０４部、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）０．９５部を加えたものを、スルーザー蒸留塔に仕込み、２００ｍｍＨｇ減圧下、反応液温度１７０℃で３ｈ反応を行った。次いで、減圧度を５０ｍｍＨｇとし、スルーザー蒸留塔のトップより５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３,３,０］−１−オクテンと乳酸メチルの混合液２４３．５部を得た。さらに得られた混合液を蒸留により精製したところ、１１５．３部の５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３,３,０］−１−オクテンを得た。精製後の収率は７６．８％であった。
【００３２】
【化５】
2005041836.tif 000006
【００３３】
以下に比較例を記載して、本発明との違いを説明する。
［比較例１］
比較例１の反応を式（ｂ）に示す。
反応容器に５−（２−プロペニル）−１−メトキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン１８２部、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）０．９５部を加えたものを、スルーザー蒸留塔に仕込み、２００ｍｍＨｇ減圧下、反応液温度１７０℃で３ｈ反応を行った。次いで、減圧度を５０ｍｍＨｇとし、スルーザー蒸留塔のトップより５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３,３,０］−１−オクテンと５−（２−プロペニル）−１−メトキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタンの混合液を留去したものを、１６３．８部得た。さらに５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３,３,０］−１−オクテンと５−（２−プロペニル）−１−メトキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタンの混合液を精製蒸留により精製したところ、５２．５部の５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３,３,０］−１−オクテンを得た。精製後の収率は３５．０％であった。
【００３４】
【化６】
2005041836.tif 000007
【００３５】
この結果から、α−ヒドロキシエステル類が反応系内に存在する実施例１は、α−ヒドロキシエステル類が反応系内に存在しない比較例１よりも高収率で５−（２−プロペニル）−２−オキサビシクロ［３,３,０］−１−オクテンが得られることが判る。