(57)【要約】本発明は、例えば、治療用途、美容用途または診断用途に適した多成分の表面改質されたエアロゾル粒子の製造ための方法および装置に関する。この方法および装置では、活性剤を含むエアロゾルが表面剤もしくは表面剤供給源および／または前駆体と一緒にエアロゾル反応器に導入される（この表面剤および／または表面剤前駆体は揮発性である）。表面剤蒸気飽和度は、表面剤蒸気を気相から核形成させるように高められる。反応器の条件は、この活性剤が凝縮した相に留まり、この表面剤がこの活性剤含有エアロゾル粒子上に堆積するための表面を提供し、従って表面改質されたエアロゾル粒子を製造するように維持される。この方法は、バッチ式または連続生産のために使用することができる。本発明はまた、本発明に従って製造される粒子、ならびにこの粒子を含む粉末および分散液を包含する。【選択図】図２
2010528094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の活性剤および１種以上の表面剤を含む表面改質された多成分エアロゾル粒子の製造方法であって、
１種以上のキャリアガスと、１種以上の活性剤含有エアロゾル粒子と、１種以上の表面剤とからなるエアロゾルをエアロゾル反応器の中に導入する工程と、
前記表面剤のすべてまたは一部は気相に存在し、他方で前記活性剤はほぼ液体および／または固相に存在する条件に、ある時間の間、前記エアロゾルを維持する工程と、
前記表面剤のすべてまたは一部が完全にまたは部分的に前記活性剤含有エアロゾル粒子の表面上に堆積するように、前記エアロゾルの前記条件を変える工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記表面剤（１種または複数種）および活性剤（１種または複数種）が多成分エアロゾルとして前記合成反応器に導入され、前記多成分エアロゾル粒子が活性剤（１種または複数種）および表面剤（１種または複数種）の混合物を含み、前記表面剤（１種または複数種）のすべてまたは一部が完全にまたは部分的に蒸発され、後で前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に完全にまたは部分的に再堆積される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１種以上の表面剤および１種以上の活性剤が別々のエアロゾル粒子として導入され、１種以上の表面剤が完全にまたは部分的に蒸発され、後で前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に完全にまたは部分的に再堆積される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１種以上の表面剤がガスとして導入され、次いで前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面に完全にまたは部分的に堆積される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記表面剤（１種または複数種）のすべてまたは一部が、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上で完全にまたは部分的に不均一に核形成して、前記活性剤のまわりに膜、殻、層または構造を形成し、不均一な核形成堆積経路を構成する、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
１種以上の表面剤（１種または複数種）が、前記気相中で完全にまたは部分的に均一に核形成して表面剤粒子を形成し、前記表面剤粒子が後で、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に堆積され、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の表面を完全にまたは部分的に覆い、均一な核形成堆積経路を構成する、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１種以上の表面剤（１種または複数種）が、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上で、１種以上の活性剤および／または前記蒸発されなかった表面剤もしくはそれまでに堆積された表面剤（１種または複数種）と完全にまたは部分的に化学的反応し、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の表面を完全にまたは部分的に覆い、化学気相成長経路を構成する、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記エアロゾル反応器中での滞留時間、蒸発されなかったエアロゾル粒子の表面積ならびに表面剤蒸気の飽和のレベルおよび変化の速度が、表面剤（１種または複数種）の堆積経路ならびに／または生成物粒子の形態および構造を制御するために使用される、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記エアロゾル反応器中の前記表面剤蒸気の圧力、温度および／または濃度が、前記表面剤（１種または複数種）の蒸気飽和のレベルおよび変化の速度を制御するために使用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記表面剤の飽和のレベルが、加熱されたガス、レーザー、電気的加熱、抵抗加熱、伝導加熱、対流加熱、（電磁スペクトルの全範囲における）放射加熱、熱力学的加熱、音響加熱および／もしくは振動加熱を用いて、または燃焼もしくは化学反応もしくは断熱圧縮により前記表面剤を加熱することによって、膨張もしくは化学反応により前記表面剤圧力および／または濃度を下げることによって下げられる、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記表面剤の飽和のレベルが、冷たいガスの添加または伝導冷却、対流冷却、熱力学的冷却および／もしくは放射冷却、断熱膨張または化学反応により前記表面剤を冷却することによって、圧縮により前記表面剤の圧力を高めることによって、あるいは前駆体の化学反応または分解により前記表面剤濃度を高めることによって高められる、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記活性剤含有エアロゾル粒子の飽和度が、ある時間の間、前記表面剤の非晶蒸発飽和度（ここで、前記表面剤分子は、結晶格子に存在しない場合には蒸発する）未満および前記表面剤の結晶蒸発飽和度（ここで、表面剤分子は結晶格子中に堆積して、前記活性剤のまわりに結晶性の膜、殻、層または構造を作り出す）を超えて維持される、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記エアロゾルがおよそ一定の圧力で維持され、前記表面剤の蒸発温度を超えるが前記活性剤の蒸発温度未満に加熱され、次いで前記表面剤の蒸発温度未満まで冷却され、前記コーティング剤蒸気のすべてまたは一部が核形成され、初期および最終のエアロゾル温度ならびにエアロゾル冷却の速度が前記表面剤蒸気飽和のレベルおよび変化の速度を制御するために使用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性剤が、治療薬、美容剤、診断薬、光化学的薬剤、触媒、肥料、色素、噴霧剤、食品、爆薬、または農業用薬剤である、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療薬が、巨大分子の全身性または局所性薬物、ペプチドもしくはＤＮＡベースの薬物、抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ウイルス薬（ａｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔ）、抗生物質、免疫促進薬、免疫抑制薬、麻酔薬、抗癌剤、ビタミン、ホルモン、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗酸化物質、抗糖尿病薬、筋弛緩薬、および抗ＨＩＶ薬、賦活薬、鎮咳薬、疼痛管理薬、禁煙薬（ｓｍｏｋｉｎｇ  ｓｕｃｃｅｓｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）またはアンチドラッグ薬（ａｎｔｉ  ｄｒｕｇ  ａｇｅｎｔ）またはアルコール乱用治療薬（ａｌｃｏｈｏｌ  ａｂｕｓｅ  ａｇｅｎｔ）である、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性剤および／または表面剤を含むエアロゾル（１種または複数種）が、前記活性剤および／または前記表面剤のための溶媒を含む、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の方法を実施するための装置であって、以下の、
活性剤含有エアロゾル粒子を提供するための１種以上のエアロゾル供給源、
１種以上の表面剤供給源、
１種以上のエアロゾル合成反応器、
前記表面剤のすべてまたは一部が、ある時間の間、気相に存在し、他方前記活性剤はほぼ固相または液相に存在するような、前記反応器の条件を制御する１種以上の手段、
前記表面剤のすべてまたは一部が前記気相から均一におよび／または不均一に核形成し、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に完全にまたは部分的に堆積するような、前記反応器の条件を制御する１種以上の手段
のうちの１種以上を含むことを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１から請求項１７のいずれか１項に従って製造されるエアロゾル粒子。
【請求項１９】
前記活性剤がほぼ前記エアロゾル粒子のコアに濃縮され、前記表面剤がほぼ前記エアロゾル粒子の前記表面上の膜、層、殻または粗い、薄片状のもしくは葉様の構造に濃縮される、請求項１８に記載の製造されるエアロゾル粒子。
【請求項２０】
前記膜、層、殻または構造がほぼ結晶性である、請求項１８または請求項１９に記載のエアロゾル粒子。
【請求項２１】
請求項１８から請求項２０のいずれか１項に記載のエアロゾル粒子から製造されるエアロゾル、粉末、液体または固体中の分散物、懸濁液、膜、錠剤、ペーストまたは溶液。
【請求項２２】
請求項１８から請求項２１のいずれか１項に記載の粒子を含む医薬組成物、美容用組成物、診断用組成物、光化学的組成物、触媒、肥料、色素、噴霧剤、食品、爆薬、または農業用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、治療用途、美容用途または診断用途に適した表面改質されたエアロゾル粒子の製造のための方法および装置に関する。当該方法はバッチ式生産または連続生産のために使用することができる。本発明はまた、本発明に従って製造される粒子ならびに当該粒子を含む粉末および分散液をも包含する。
【背景技術】
【０００２】
粒子の表面改質は、例えば、薬物送達および医学的診断ならびに種々の多成分材料の合成に関する多くの分野で重要である。明確な化学的および物理的特性（例えば、薬物粒径、構造、結晶性）を有する粒子の製造は、薬理学的応用において関心が持たれる。なぜなら、粒子の物理的特性は、当該薬物の溶解速度および吸収速度、およびバイオアベイラビリティーに影響を及ぼすからである。安定性および保存性のため、ならびに、例えば徐放性を求めて身体中での溶解速度を変更するために粒子の表面特性を制御することも望ましい。さらに、薬物送達および医学的診断の分野では、薬品および診断薬の肺送達の使用が増加していることに起因して、反復可能な投薬および肺への効率的な送達のために、高い流動性および分散性を有する乾燥粉末が必要とされている。吸入は、例えば、喘息およびＣＯＰＤの治療においては主要な投与経路となっており、そして糖尿病などの疾患のための全身送達についてはさらにより重要になりつつある。これは、肺への直接的な接近を提供することに加えて、気道を介して送達される薬物が迅速かつ予測可能な作用の開始をもたらし、そして経口経路と比べてより少ない投薬量しか必要としないためである。
【０００３】
ナノ粒子および微粒子を硬い結晶性物質でコーティングすることは、粒子の安定性を改善するために使用することができる。改善された安定性に加えて、コーティングは、しばしば粒径および物質の表面特性を変えるために使用される。粒子の表面特性（例えば形態、表面電荷）は接着力および脱離力に影響を及ぼし、これらは特に吸入への応用のためには重要な因子である。接着力（例えばファンデルワールス、毛細管力および電気な力）は、粉末流動性（従って用量反復性）ならびに粉末および薬物のエアロゾル適用、ならびに送達の間の担体粒子のデアグロメレーションに大きく影響する。加えて、コーティングによって、最適の用量を送達しつつも薬物毒性を回避するための方法を提供する、活性医薬品の制御放出を可能にすることができる。
【０００４】
例えば、沈殿または結晶化ならびにその後の乾燥および粉末化、超臨界流体による方法および噴霧乾燥を使用して吸入粉末の大きさ、組成、形態および結晶構造および組成物を制御するために、多くの方法が提案されてきている。医薬品粒子をコーティングするための従来の方法としては、化学的手法（例えばポリマーマトリクスの共沈殿）、物理化学的手法（例えばエマルション手法）および機械的手法（例えば流動床コーティング、噴霧乾燥）が挙げられる。無機のコア粒子上の制御されたコーティングは、レーザーアブレーション手法を用いて、および化学気相成長（ＣＶＤ）手法を用いて達成されている。最近、医薬品粉末が流動床反応器中で物理気相成長（ＰＶＤ）によりコーティングされた。溶液中で、ラテックスについての機能的コーティングは、例えば、バイオテクノロジーの分野で利用することができる。
【０００５】
しかしながら、適切な溶媒への溶解性が非常に低いこと、粒子のアグロメレーション、利用可能性を限られたものとする長い処理時間および高いロス（ｌｏｓｓ）といった、既存の方法に関してはいくつかの困難な点がある。このロスは、噴霧乾燥、噴霧凝固（ｓｐｒａｙ  ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）またはエアロゾル法などの連続気相プロセスを用いて減らすことができる。加えて、気相法によると、十分に制御された条件で、従来の方法と比べて高い薬物充填量で、微細に分散された粉末の効率的な生産が可能になる。
【０００６】
流動性の問題を克服するために、微細な薬物粒子は粗い担体粒子とブレンドされてきた。流動性をさらに改善するために、そのブレンドは、表面間の潤滑剤としての機能を果たす微粒子の賦形剤（微細な乳糖、ステアリン酸マグネシウム、リン脂質およびＬ−ロイシンなど）と混合されてきた。吸入性粉末のコーティングもまた、粒子製造のその場で行うことができる。例えば、噴霧凍結乾燥したタンパク質は、粗い表面を有する低密度粒子を生じることが示されている。アミノ酸は、薬物と一緒に噴霧乾燥されたときに、接着特性が減少した表面を提供した。しかしながら、粒子のまわりのコーティングは不均一であることが多く、プロセスの規模拡大は多くの場合困難である。気相中で粒子の表面をその場で改質することができれば、製造を劇的に簡素化でき、高品質の粒子のコストを下げることもできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
その結果として、より優れた流動性、安定性、デアグロメレーション効率および／または溶解特性を有するように十分に制御された表面特性を有する、活性剤および表面改質剤を含むエアロゾル粒子を大量に製造するための方法は、商工業にとって有益であろう。本発明は、一貫性がありかつ制御された特性（粒径および粒度分布、形状、結晶性、多形相、表面粗さ、組成および化学的純度を含む）を有する粒子を製造することができる、簡便かつ効率的な方法を提供する。かかる粒子は、吸入による薬物送達に特によく適している。
【０００８】
表面改質された粒子のその場合成についての本発明の方法は、ナノサイズの粒子またはミクロンサイズの粒子のいずれかに対して、および実に様々な材料に対して容易に使用することができる。それによって、実に様々な材料から構成される粒子の表面の調整が可能になる。この表面改質は、プロセスの間のコーティング材料の過飽和を変更することによって変更することができる。処理時間は短く、乾燥した表面改質された粒子を粒子合成後に直接得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
十分に制御された表面特性を有するエアロゾル粒子を製造することが可能であり、表面形態、組成および結晶性をエアロゾル反応器で連続的に製造することができることが見出された。本発明は、連続反応器またはバッチ式反応器での、活性剤および表面剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｇｅｎｔ）を含む表面改質されたエアロゾル粒子の一段階製造のための方法および装置、ならびにこの方法および装置によって製造される粒子に関する。この方法は、例えば、経皮送達、経口送達または肺送達に適した医薬品粒子の調製に特に有用である。本発明において、活性剤は、例えば、治療薬、美容剤または診断薬であることができる。表面剤は、例えば、不活性または活性な安定剤、流動促進剤、封入剤、溶解性調整剤（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）または形態調整剤（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）であることができる。この表面剤はまた、活性剤であってもよい。この方法によって製造される粒子は、改善された流動性、分散性および安定性を示し、例えば、より正確な投薬およびより効率的なデアグロメレーション、ひいては肺送達の際に肺へのより効果的な送達を可能にする。この粒子は、肺への薬物送達用にガス、液体もしくはコロイド懸濁液中に、経口投与用に錠剤、カプセル剤、混合物、エマルションもしくはシロップの中に、または経皮薬物送達用に注射液またはパッチなどの中にさらに分散させることができる。さらに、当該技術分野で公知の様々な活性剤および表面剤を使用することによって、当該方法は、例えば、光化学的粒子、触媒、肥料、色素、噴霧剤、食品、爆薬、または農業用粒子の製造に応用することができる。この方法は、
１種以上のキャリアガスと、１種以上の活性剤含有エアロゾル粒子と、１種以上の表面剤とからなるエアロゾルをエアロゾル反応器の中に導入する工程と、
このエアロゾルを、表面剤のすべてまたは一部は気相に存在し、他方で活性剤はほぼ液相および／または固相に存在する条件に、ある時間の間維持する工程と、
この表面剤のすべてまたは一部が完全にまたは部分的に上記活性剤含有エアロゾル粒子の表面上に堆積するように、そのエアロゾルの条件を変える工程と
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の方法の概略図である。
【図２】活性剤および表面剤の両方を含むエアロゾル粒子の１つの供給源から表面改質された粒子を製造するための本発明の一実施形態を示す。
【図３】活性剤および表面剤を別々に含むエアロゾル粒子の２つの供給源から表面改質された粒子を製造するための本発明の一実施形態を示す。
【図４】活性剤を含むエアロゾル粒子の１つの供給源および表面剤のガス状供給源から表面改質された粒子を製造するための本発明の一実施形態を示す。
【図５】粒子の表面がＬ−ロイシンで改質されている、製造された硫酸サルブタモール粒子のＥＬＰＩ粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに不均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって、達成される。
【図６】不均一に核形成されたＬ−ロイシン薄片で表面改質された硫酸サルブタモール粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図７】不均一に核形成されたＬ−ロイシン薄片で、およびその粒子の表面上に堆積された不均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子で表面改質された硫酸サルブタモール粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図８】粒子の表面がＬ−ロイシンの結晶薄片で改質されている、製造された硫酸サルブタモール粒子のＤＭＡ粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに不均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成される。
【図９】Ｌ−ロイシンで表面改質された硫酸サルブタモール粒子のＳＥＭ画像を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成される。
【図１０】粒子の表面がＬ−ロイシンの結晶薄片で改質されている、製造された硫酸サルブタモール粒子のＥＬＰＩ粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成される。
【図１１】Ｌ−ロイシン薄片で表面改質されたＮａＣｌ粒子のＳＥＭ画像を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成される。
【図１２】Ｌ−ロイシン薄片で表面改質されたＮａＣｌ粒子のＳＥＭ画像を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成される。
【図１３】粒子がＬ−ロイシンで表面改質されている、製造されたＮａＣｌ粒子のＤＭＡ粒度分布を示す。この改質された表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成される。
【図１４】１７．２ｇ／ｌのＬ−ロイシン濃度でＬ−ロイシンで表面改質されたＮａＣｌ粒子のＳＥＭ画像である。この表面改質は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって達成される。
【図１５】粒子がＬ−ロイシンで表面改質されている、製造されたＮａＣｌ粒子のＤＭＡ粒度分布を示す。この改質された表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成される。
【図１６】粒子がＬ−ロイシンで表面改質されている、製造されたフルドロコルチゾン粒子のＤＭＡ粒度分布を示す。この表面層は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成される。
【図１７】粒子がＬ−ロイシンで表面改質されている、製造されたフルドロコルチゾン粒子のＤＭＡ粒度分布を示す。この表面層は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一または不均一な核形成によって、ならびに粒子表面上での不均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって形成される。
【図１８】１７．２ｇ／ｌのＬ−ロイシン濃度でＬ−ロイシンで表面改質されたフルドロコルチゾン粒子のＳＥＭ画像を示す。表面層は厚さがおよそ１０ｎｍである。
【図１９】４週間および４５週間の保存後の表面改質されたフルドロコルチゾン粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図２０】活性剤を含むエアロゾル粒子の１つの供給源および表面剤のガス状供給源から表面改質された粒子を製造するための本発明の一実施形態を示す。この図では、活性剤を含むエアロゾルは、表面剤と混合される前に予め順化されている。
【図２１】表面改質を用いて、および表面改質を用いずに実施例１２に従って製造された粒子の粒径分布を示す。
【図２２】実施例１２に従って製造された表面改質された粒子のＳＥＭ画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
図１は、１種以上の活性剤（２）および非晶性または結晶性コーティングとして粒子を完全にまたは部分的に覆う１種以上の表面剤（３）、ほぼ表面剤を含有する粒子（５）の粒子堆積物としての粗い、薄片状のまたは葉様の構造（４）、またはこれらの任意の組み合わせを含む、例えば、治療用途、美容用途または診断用途（１）に適した表面改質された多成分エアロゾル粒子を製造するための本発明の方法の概略図を示す。この方法では、１種以上のキャリアガスと、エアロゾル粒子（７）を含む１種以上のエアロゾル化された活性剤とからなるエアロゾル（６）は、１種以上の表面剤と一緒にエアロゾル反応器の中に導入される。本発明の重要な態様は、この活性剤は反応器中での滞留時間全体にわたってほぼ固体および／または液体エアロゾル粒子として留まり、他方でこの表面剤は反応器中で、ある期間の間ほぼガス相に存在し、後で反応するかまたは均一にもしくは不均一に核形成されてその活性剤含有エアロゾル粒子の表面に堆積するということである。本発明によれば、この表面剤は、後でガス（８）またはガス状前駆体（９）を発生させるために完全にまたは部分的に蒸発されるかまたはこの気相に入るように反応または分解される上記活性剤エアロゾル粒子（１０）とは別個のエアロゾル粒子として、ガス（８）またはガス状前駆体（９）として直接導入することができるし、または表面剤が完全にまたは部分的にこの気相に入るように後で部分的に蒸発されまたは反応もしくは分解される活性剤（１１）と同じエアロゾル粒子として導入することができる。蒸発は、例えば、加熱、減圧および／または気相での濃度の低下によって表面剤の飽和度を下げることによって達成することができる。その結果、ガス状形態の１種以上の表面剤または表面剤前駆体および液体または固体エアロゾル粒子形態の１種以上の活性剤を含むエアロゾルが製造される（１２）。当該エアロゾル粒子を形成および／または導入するために、ジェット式アトマイザーまたは回転盤式アトマイザー、ネブライザー、スプレーノズル、エア・アシステッド式またはエアブラスト式ネブライザー、加圧液体アトマイザー、超音波ネブライザー、電子スプレー、振動オリフィス法、または回転式エアロゾル発生器などの当該技術分野で公知のとおり、種々の手段が使用できる。当該技術分野で公知の他の方法が可能である。その後、その表面剤のすべてまたは一部が完全にまたは部分的に活性剤含有粒子の表面上に組み込まれるように、当該エアロゾル条件は変更される。これは、例えば、冷却、断熱膨張または圧力を上げることにより反応器中での表面剤の飽和度を高めることによって、または化学反応によって、または例えば、気相または粒子表面での表面剤前駆体ガスの熱分解または紫外線分解によって達成することができる。表面剤および／もしくは表面剤前駆体ガスおよび／もしくは活性剤を含有するエアロゾル粒子の圧力、温度ならびに／または濃度の変化の速度を変えることによって、この表面剤および／または表面剤前駆体ガスは、好ましくは不均一に核形成もしくはその粒子表面上で反応するようにでき、または均一に核形成してほぼ表面剤を含有する粒子（５）を形成するようにできる。後者の粒子は、後に粒子間の衝突によって活性剤含有粒子表面上に堆積される。加えておよび好ましくは、飽和度が、ある時間の間、非晶性蒸発（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ）飽和度（ここで、表面剤分子は、結晶格子に存在しない場合には蒸発する）未満および結晶蒸発（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ）飽和度（ここで、表面剤分子は結晶格子中に再堆積して、その活性剤のまわりに結晶性の膜、殻、層または薄片状もしくは葉様の構造を作り出す）を超えて維持されるように、濃度、圧力および／または温度の範囲に反応器の条件を維持することによる。
【００１２】
図２は本発明の好ましい実施形態の概略図を示す。この実施形態では、１種以上の活性剤および表面剤を含む溶液（１３）がキャリアガス（１５）と一緒にエアロゾル化装置（１４）の中に導入されてエアロゾルを製造し、その結果この活性剤含有エアロゾル粒子もまた元の溶液と本質的に同じ比率の活性剤（１種または複数種）および表面剤（１種または複数種）を含有する。溶液（１３）は、より良好なエアロゾル化を可能にするため、または、例えば最終生成物のサイズ、密度、組成、安定性、結晶性、および／または形態を制御するための溶媒、添加剤または増量剤などの他の成分を含んでいてもよいが、これは、本発明によれば必ずしも必要ではない。次いでこのエアロゾルは、反応器（１６）に導入され、ここでは、表面剤が蒸発するようにエネルギー（１７）が加えられて温度が上げられる。１つの好ましい実施形態では、上記飽和条件は、非晶蒸発温度（ここで、表面剤分子は、結晶格子に存在しない場合には蒸発する）を超えておよび結晶蒸発温度（ここで、表面剤分子は結晶格子中に再堆積して、その活性剤のまわりに結晶性の膜、殻、層または構造を作り出す）未満に維持される。あるいは、当該エアロゾルは、例えば冷却ガス（１８）を用いてすばやく急冷されて、飽和度が高められ、あるいは気相で（次いで活性剤粒子上に堆積する表面剤粒子を形成するために）、または活性剤含有粒子の表面上で表面剤蒸気の均一および／または不均一な核形成が引き起こされる。この核形成経路は、飽和条件の変化の速度により、および活性剤含有エアロゾル粒子の濃度により決定することができる。製造された表面改質された多成分エアロゾル粒子（１９）は、次いで当該技術分野で公知の任意の手段（濾過、拡散、慣性衝突、熱泳動サンプリング、電気集塵など）によって集めることができるし、または液体または固体の粉末、膜、錠剤または分散液に直接組み込むことができる。
【００１３】
（図３に示される）本発明の別の実施形態では、当該表面剤および当該活性剤は、別々のエアロゾル流として導入される。この実施形態では、１種以上の活性剤を含む溶液（２０）はキャリアガス（１５）と一緒にエアロゾル化装置（１４）の中へと導入されて活性剤含有エアロゾルが製造され、１種以上の表面剤を含む溶液（２１）はキャリアガス（１５）と一緒にエアロゾル化装置（１４）に導入されて表面剤含有エアロゾルが製造される。これらの溶液（２０、２１）は、より良好なエアロゾル化を可能にするため、または、例えば最終生成物のサイズ、密度、組成、安定性、結晶性、および／または形態を制御するための溶媒、添加剤または増量剤などの他の成分を含んでいてもよいが、これは、本発明によれば必ずしも必要ではない。次いでこのエアロゾルは、反応器（１６）に導入され、ここでは、表面剤エアロゾル粒子が完全にまたは部分的に蒸発するようにエネルギー（１７）が加えられて温度が上げられる。前出の実施形態でのように、次いで、得られたエアロゾルの温度は下げられ、均一および／または不均一に表面剤が核形成され、それによってその表面剤が当該活性剤粒子上に堆積されて、表面改質された多成分エアロゾル粒子（１９）が製造さる。
【００１４】
（図４に示される）本発明の別の実施形態では、活性剤はエアロゾルとして導入され、表面剤はガスとして導入される。この実施形態では、１種以上の活性剤を含む溶液（２０）はキャリアガス（１５）と一緒にエアロゾル化装置（１４）に導入されて、ガス状表面剤（２２）および任意のキャリアガス（１５）と一緒に活性剤含有エアロゾルが生成される。溶液（２０）は、より良好なエアロゾル化を可能にするため、または、例えば最終生成物のサイズ、密度、組成、安定性、結晶性、および／または形態を制御するための溶媒、添加剤または増量剤などの他の成分を含んでいてもよいが、これは、本発明によれば必ずしも必要ではない。この表面剤および活性剤は、次いで反応器（１６）に導入され、ここで表面剤の飽和度は、表面剤の均一および／または不均一な核形成が生じ、それによって表面剤が活性剤粒子上に堆積するように高められ、表面改質された多成分エアロゾル粒子（１９）が製造される。
【００１５】
本発明に係るエアロゾル反応器を加熱するために、所望の場合には、種々のエネルギー源を使用することができる。例としては、抵抗加熱、伝導加熱、対流加熱、放射加熱または核加熱または化学的加熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
生成物のエアロゾル粒子を粉末形態で集めることが、多くの場合望ましい。サイクロン、電気集塵装置、沈降室および濾過器などの当該技術分野で公知の種々の方法が使用できる。当該技術分野で公知の他の方法が使用できる。
【００１７】
以下の実施例では、生体適合性ペプチド（Ｌ−ロイシン）を表面剤として使用した。他の有機材料および／または無機材料は、それらまたはそれらの前駆体が揮発可能である限りは本発明に従って使用できる。かかる材料としては、アミノ酸、ワックス、脂質、界面活性剤、重合性モノマー、開始剤、触媒、金属、酸化物などが挙げられる。アミノ酸は、例えば、非極性のもの、極性のもの、芳香族のもの、正にまたは負に帯電したものであってよい。ワックスおよび脂質としては、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪エステル、長鎖脂肪アミン、長鎖脂肪アミド、胆汁酸塩、界面活性剤およびこれらの組み合わせを含めた脂質材料が挙げられる。ポリマーとしては、水溶性樹脂および水不溶性樹脂および腸溶性樹脂が挙げられる。他の化合物は当業者に従って利用することができ、前述の一覧は、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００１８】
本発明のより完全な理解を容易にするために、実施例を以下に提供する。これらの実施例は、例示目的のためのみのものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。当業者は、プロセス、成分および／または材料を適切に変更することができる。製造した粒子の特性の分析は、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、微分型電気移動度分析器（ＤＭＡ）、電気的低圧インパクター（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｌｏｗ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）（ＥＬＰＩ）および［Ｋｕｒｋｅｌａら、「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｅａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ  ｊｅｔ  ｆｌｏｗ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇａｓ  Ｃｌｅａｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｋａｎａｏｋａ、Ｄ．、Ｍａｋｉｎｏ、Ｈ．  Ｋａｍｉｙａ  Ｈ．編集、樹芸書房、東京、２００５年、２４９−２５５頁］に記載される方法に従った分散試験を使用して実施した。
【００１９】
（多成分エアロゾル粒子を含むエアロゾルからのミクロン粒子の製造）
実施例１−５では、以下の手順を使用して、図２に記載する方法に従って前駆体エアロゾル粒子を生成した。液滴は、一定の電力レベルで超音波ネブライザー（ＲＢＩ  Ｐｙｒｏｓｏｌ  ７９０１）を用いて生成した。０．２８−０．４４ｍｌ／分の体積消費量で、室温で、１．４−３．０  ｌ／分の流量で乾燥窒素を使用して、液滴を加熱したチューブの中に運んだ。そのチューブは、内径および長さがそれぞれ３０ｍｍおよび８００ｍｍのステンレス鋼製のものであった。２００℃で、上記ガスを膨張させると、加熱した領域でのエアロゾルの流量は２．３  ｌ／分へと上昇し、従って当該Ｌ−ロイシン蒸気は希釈されたことになる。Ｌ−ロイシン蒸気の実際の濃度は１．６×１０−５から３．９×１０−３ｇ／ｌまで変化し、これは０．２５−１５ｇ／ｌの範囲の前駆体溶液濃度に対応する。このエアロゾル流は、レイノルズ数７４および滞留時間およそ９秒を有する層流であった。反応器の下流では、乾燥した微粒子およびロイシン蒸気が７６  ｌ／分（レイノルズ数＞３０００）の流量の乾燥窒素ガスによって同時に希釈され、当該ロイシンは冷却領域で核形成した。この冷却領域の温度は２３から７４℃まで変化した。冷却ガスは、内径および長さがそれぞれ３０ｍｍおよび２００ｍｍである多孔性のステンレス鋼チューブを用いて均一に分散させた。希釈の目的は、水蒸気の再凝縮、ならびに拡散によるロスおよび冷たい反応器壁での粒子の熱泳動を防止することである。粒子試料は、ＳＥＭでの特性解析のために、電気集塵装置（イン−トックス・プロダクツ（Ｉｎ−Ｔｏｘ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））によって未コーティングの銅グリッドまたは炭素コーティングした銅グリッド（アガーサイエンティフィック社（Ａｇａｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．））のいずれかの上に集めた。実施例１−５で製造した微粒子は、シリカ上（約０％の相対湿度）、および４３％相対湿度で保存した。９月間にわたって、純粋なサルブタモール粒子の形態は、両方の条件では変化した。製造した表面改質された粒子の形態は、変化しなかった。
【００２０】
（実施例１：不均一な核形成によって表面改質したミクロンサイズの硫酸サルブタモール粒子の製造）
材料：硫酸サルブタモール、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：サルブタモール  ３０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ７．５ｇ／ｌ。
液滴発生装置：超音波ネブライザー。
操作反応器温度：１６０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．０  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：７．８秒。
希釈比：２６。
【００２１】
図５（ＥＬＰＩ）は、粒子の表面をＬ−ロイシンの結晶薄片で改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって達成した。幾何学的数平均直径（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｍｅａｎ  Ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＧＮＭＤ）は０．５μｍであり、この粒径分布の幾何学的標準偏差（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）（ＧＳＤ）は３．０であった。図６は、不均一に核形成されたＬ−ロイシン薄片で表面改質した粒子のＳＥＭ画像を示す。
【００２２】
製造した粉末の分散特性を調べるために、６０  ｌ／分で、乳糖担体粒子を用いて分散試験を実施した。分散した粒子の微粒子分率（ＦＰＦ、Ｄａ≦５．５μｍ）は０．４１であった。空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉｕｍ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）は４．３μｍであり、ＧＮＭＤは１．７μｍであり、ＧＳＤは１．５であった。
【００２３】
分散試験を、６０  ｌ／分で、乳糖担体粒子を用いないでも実施した。分散した粒子の微粒子分率は０．４０であった。ＭＭＡＤは３．５μｍであり、ＧＮＭＤは１．０μｍであり、ＧＳＤは１．６であった。
【００２４】
（実施例２：均一および不均一な核形成によって表面改質したミクロンサイズの硫酸サルブタモール粒子の製造）
材料：硫酸サルブタモール、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：サルブタモール  ３０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ７．５ｇ／ｌ。
液滴発生装置：超音波ネブライザー。
操作反応器温度：１９０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．０  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：７．３秒。
希釈比：２６。
【００２５】
図５（ＥＬＰＩ）は、粒子の表面をＬ−ロイシンの結晶薄片で改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成した。気相試料の粒度分布は二峰性であった。図７は、不均一に核形成されたＬ−ロイシン薄片ならびに粒子の表面上に堆積された均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子で表面改質した粒子のＳＥＭ画像である。
【００２６】
６０  ｌ／分で、乳糖担体粒子を用いて分散試験を実施した。分散した粒子の微粒子分率（ＦＰＦ、Ｄａ≦５．５μｍ）は０．３４であった。ＭＭＡＤは４．４μｍであり、ＧＮＭＤは１．９μｍであり、ＧＳＤは１．６であった。
【００２７】
分散試験を、６０  ｌ／分で、乳糖担体粒子を用いないで実施した。分散した粒子の微粒子分率は０．２９であった。ＭＭＡＤは２．９μｍであり、ＧＮＭＤは０．９μｍであり、ＧＳＤは１．５であった。
【００２８】
（実施例３：均一および不均一な核形成によって表面改質したミクロンサイズの硫酸サルブタモール粒子の製造）
材料：硫酸サルブタモール、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：サルブタモール３０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン１．０ｇ／ｌ。
液滴発生装置：超音波ネブライザー。
操作反応器温度：１９０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．０  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：７．３秒。
希釈比：２６。
【００２９】
図８（ＤＭＡ）は、粒子の表面をＬ−ロイシンの結晶薄片で改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成した。気相試料の粒度分布は二峰性であった。図９は、Ｌ−ロイシンで表面改質した粒子のＳＥＭ画像を示す。
【００３０】
６０  ｌ／分で、乳糖担体粒子を用いて分散試験を実施した。分散した粒子の微粒子分率（ＦＰＦ、Ｄａ≦５．５μｍ）は０．４０であった。空気動力学的中央粒子径ＭＭＡＤは２．９μｍであり、ＧＮＭＤは０．９μｍであり、ＧＳＤは１．５であった。
【００３１】
分散試験を、６０  ｌ／分で、乳糖担体粒子を用いないで実施した。分散した粒子の微粒子分率は０．３８であった。ＭＭＡＤは３．３μｍであり、ＧＮＭＤは１．１μｍであり、ＧＳＤは１．７であった。
【００３２】
（実施例４：不均一な核形成によって表面改質したミクロンサイズの塩化ナトリウム粒子の製造）
材料：塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：塩化ナトリウム  ３０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ７．５ｇ／ｌ。
液滴発生装置：超音波ネブライザー。
操作反応器温度：１８０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素１．４  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１５．７秒。
希釈比：５５。
【００３３】
図１０（ＥＬＰＩ）は、粒子の表面をＬ−ロイシンの結晶薄片で改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに不均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成した。ＧＮＭＤは０．６μｍであり、ＧＳＤは３．１であった。図１１は、Ｌ−ロイシン薄片で表面改質した粒子のＳＥＭ画像を示す。
【００３４】
（実施例５：不均一におよび不均一に核形成されたＬ−ロイシンによって表面改質したミクロンサイズの塩化ナトリウム粒子の製造）
材料：塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：塩化ナトリウム  ３０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ７．５ｇ／ｌ。
液滴発生装置：超音波ネブライザー。
操作反応器温度：２３０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素１．４  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１５．０秒。
希釈比：５５。
【００３５】
図１０（ＥＬＰＩ）は、粒子の表面をＬ−ロイシンの結晶薄片で改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに不均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって達成した。気相試料の粒度分布は二峰性であった。図１２は、Ｌ−ロイシン薄片で表面改質した粒子のＳＥＭ画像を示す。
【００３６】
（別々の活性剤エアロゾル粒子および表面剤エアロゾル粒子を含むエアロゾルからのナノ粒子の製造）
実施例６−１２では、図３に図示した本発明の実施形態に従って以下の一般的手順を使用した。２種の市販の一定出力のアトマイザー（一方はコア用、およびもう一方はコーティング材料用）を使用して前駆体溶液を分散させた。各アトマイザーを通るキャリアガス（Ｎ２）流量を３．３  ｌｐｍ（ｔ＝２５℃、Ｐ＝１気圧）に調整し、これにより全流量は６．６  ｌ／分となった。アトマイザーへのこの前駆体溶液の平均供給速度を、ニードルバルブを用いて０．４ｍｌ／分に制御した。製造したコアおよびコーティング材料の液滴をそれぞれ内径４．６ｍｍおよび長さ８００ｍｍの細い螺旋状のチューブの中で混合した。このチューブの中の流れのレイノルズ数はおよそ２０００であった。混合後、全エアロゾル流の３．１  ｌｐｍを迂回させ、次いで流れの一部（３．５  ｌｐｍ）を、加熱炉中に置いた内径３０ｍｍおよび長さ１２００ｍｍの反応器チューブからなる反応器の加熱したゾーンまでさらに運んだ。それぞれ、チューブ中の温度は１７０℃から２００℃まで変化し、滞留時間は９．４秒と８．８との間であった。多孔性のチューブ希釈器（ｄｉｌｕｔｅｒ）をこの反応器の後に置いた。ガスの温度は２２℃であり、流量は３０  ｌ／分であった。エアロゾルおよび冷却ガスの完全な混合を、内径１０．２ｍｍおよび長さ５００ｍｍの混合チューブを用いて確実にした。この混合チューブ中の流れのレイノルズ数はおよそ４５５０であった。これは乱流であることを示す。
【００３７】
（実施例６：不均一に核形成されたＬ−ロイシンによって表面改質したナノサイズの塩化ナトリウム粒子の製造）
材料：塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：塩化ナトリウム  ４．０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ２．２ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作反応器温度：１７０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．５  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１０．２秒。
希釈比：９．６。
【００３８】
図１３（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この改質した表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成した。ＧＮＭＤは６５ｎｍであり、ＧＳＤは１．７であった。
【００３９】
（実施例７：Ｌ−ロイシンの不均一な核形成によって表面改質したナノサイズの塩化ナトリウム粒子の製造）
材料：塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：塩化ナトリウム  ４．０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ２．２ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作反応器温度：２００℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．５  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１０．２秒。
希釈比：９．６。
【００４０】
図１３（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面改質は、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の粒子表面上での不均一な核形成によって達成した。ＧＮＭＤは６１ｎｍであり、ＧＳＤは１．７であった。図１４は、１７．２ｇ／ｌのＬ−ロイシン濃度で、Ｌ−ロイシンで表面改質した粒子のＳＥＭ画像を示す。この表面層は厚さがおよそ７ｎｍであった。図１５は、未改質粒子および表面改質した粒子のＤＭＡ測定値を示す。
【００４１】
（実施例８：Ｌ−ロイシンの不均一な核形成によって表面改質したナノサイズの乳糖粒子の製造）
材料：塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：塩化ナトリウム  ４．０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ２．２ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作反応器温度：１７０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．５  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１０．２秒。
希釈比：９．６。
【００４２】
図１６（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成した。ＧＮＭＤは８６ｎｍであり、ＧＳＤは１．７であった。
【００４３】
（実施例９：Ｌ−ロイシンの不均一な核形成によって表面改質したナノサイズの乳糖粒子の製造）
材料：塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、および水。
水中の濃度：塩化ナトリウム  ４．０ｇ／ｌおよびＬ−ロイシン  ２．２ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作反応器温度：２００℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．５  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１０．２秒。
希釈比：９．６。
【００４４】
図１６（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成した。この表面改質された粒子の粒度分布は二峰性であった。
【００４５】
（実施例１０：Ｌ−ロイシンの不均一な核形成によって表面改質されたナノサイズのフルドロコルチゾン粒子の製造）
材料：２１−ジプロピオン酸フルドロコルチゾン（Ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ２１−ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、Ｌ−ロイシン、水、およびエタノール。
水中の濃度：Ｌ−ロイシン  ２．２ｇ／ｌ。
エタノール中の濃度：フルドロコルチゾン  ４．０ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作反応器温度：１７０℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．５  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１０．９秒。
希釈比：９．６。
【００４６】
図１７（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成した。ＧＮＭＤは１１６ｎｍであり、ＧＳＤは１．８であった。図１８は、１７．２ｇ／ｌのＬ−ロイシン濃度で、Ｌ−ロイシンコーティングで表面改質した粒子のＳＥＭ画像を示す。この表面層は、厚さがおよそ１０ｎｍであった。
【００４７】
（実施例１１：Ｌ−ロイシンの均一および不均一な核形成によって表面改質したナノサイズのフルドロコルチゾン粒子の製造）
材料：２１−ジプロピオン酸フルドロコルチゾン、Ｌ−ロイシン、水、およびエタノール。
水中の濃度：Ｌ−ロイシン  ２．２ｇ／ｌ。
エタノール中の濃度：フルドロコルチゾン  ４．０ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作反応器温度：２００℃。
反応器中の操作流量：乾燥窒素３．５  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１０．２秒。
希釈比：９．６。
【００４８】
図１７（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。このコーティングは、蒸発およびＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって、ならびに粒子表面上への均一に核形成されたＬ−ロイシン粒子の堆積によって形成した。この表面改質された粒子の粒度分布は二峰性であった。
【００４９】
（表面改質したフルドロナノ粒子の構造安定性）
フルドロナノ粒子に対するＬ−ロイシンコーティングの効果を検討するために、上記粒子をＡｇフィルター上に集め、ＳＥＭを用いて画像化した。１７０℃では、集めた後には滑らかな球形のフルドロ粒子を観察した（実施例１０）。ない場合には、その粒子の表面は製造から４週間後には一緒に集結し（ｓｉｎｔｅｒ）始め、４５週間後には最小の粒子の鎖のような凝集体が得られた。Ｌ−ロイシンでの表面改質はこの粒子を安定化し、集結（ｓｉｎｔｅｒｉｎｇ）を減少させた。Ｌ−ロイシンで表面改質した球形の、滑らかな粒子（Ｃｌｅｕ＝２．２−４．３ｇ／ｌ）は、図１９に示すように、４５週間後でさえも観察された。これは、コア粒子のまわりにＬ−ロイシンの均一な保護層が存在することを示す。
【００５０】
２００℃で製造した、滑らかな表面を有する純粋なフルドロ粒子を図１９に示す。非常に多くの超微粒子のフルドロ粒子が観察され、これらの粒子は、１７０℃で製造した粒子ほどには安定ではなかった。この超微粒子のフルドロ粒子は、集めた直後にわずかに一緒に集結しただけで、製造から２日後には個々の粒子は得られなかった。これらの粒子は不ぞろいの形状の大きい凝集体を形成した。その後、５４週間後でさえも、さらなる変化は観察されなかった。この粒子の集結は、Ｌ−ロイシンでの表面改質後は大きく減少した。５２週間後、２．２ｇ／ｌのＬ−ロイシンで表面改質した粒子はわずかに一緒に集結しただけであった。加えて、その粒子表面の表面構造は、図１９に示すように、滑らかな表面からわずかに粗い表面へと変化し始めた。Ｌ−ロイシンの量を増加させると、粒子の表面構造はさらに安定化し、集結が減少した。５２週間後、より大きい粒子は別個に留まりつつも、網のような凝集体が観察された。粒子表面構造の変化は検出されなかった。
【００５１】
（実施例１２：急速混合室を用いてＬ−ロイシンの不均一な核形成によって表面改質したナノサイズのフルドロコルチゾン粒子の製造）
材料：２１−ジプロピオン酸フルドロコルチゾン、Ｌ−ロイシン、水、およびエタノール。
水中の濃度：Ｌ−ロイシン  ７．５ｇ／ｌ。
エタノール中の濃度：フルドロコルチゾン  １．０ｇ／ｌ。
液滴発生装置：２つのＣｏｌｌｉｓｏｎジェット式ネブライザー。
操作時の前反応器流量：３．５  ｌ／分（フルドロ）および３．５  ｌ／分（Ｌ−ロイシン）。
操作時の前反応器温度：１００℃（フルドロ）および２００℃（Ｌ−ロイシン）。
操作反応器温度：１５０℃から２５℃へと冷却。
反応器への操作流量：乾燥窒素７．０  ｌ／分。
反応器中の滞留時間：１秒。
希釈比：１０。
【００５２】
図２０に示す本発明の別の実施形態で粒子を製造した。この実施形態では、反応器（１６）の前に活性剤および表面剤エアロゾルを、前反応器（２３）中で別々に予備順化し（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）、この前反応器（２３）でロイシンを蒸発させ、活性剤エアロゾルを完全にまたは部分的に乾燥し、次いで混合室（２４）および冷却室（２５）からなる反応器に導入し、ここでこのエアロゾルを２５℃まで冷却するための冷たいガスの添加（１８）によってこのエアロゾルの条件を変更する。図２１（ＤＭＡ）は、粒子をＬ−ロイシンで表面改質した、製造した粒子の粒度分布を示す。この表面は、蒸発および粒子表面上でのＬ−ロイシン蒸気の不均一な核形成によって形成した。ＧＮＭＤは１２０ｎｍであり、ＧＳＤは１．６であった。図２２は、７．５ｇ／ｌのＬ−ロイシン濃度で、Ｌ−ロイシンコーティングで表面改質された粒子のＳＥＭ画像を示す。
【００５３】
他の実施形態は、本発明に係る最新の知識を有する者によって可能であり、これらの実施例が本発明の範囲または応用例を限定することは決して意図していない。反応器は、種々の組成物を実現するために、直列または並列に構成することができる。加えて、反応器は、完全バッチ式または一部バッチ式の手順で操作することができる。他のエネルギー源を上記反応器に加えることができる。例えば、それは高周波加熱、マイクロ波加熱、音響加熱、レーザー誘導加熱または何らかの他のエネルギー源（化学反応など）であってよい。粒子（１０）の製造のための他のシステム、例えば、ノズルの中での断熱膨張または粒子の形成のための電子スプレーシステムは、本発明に従って可能である。他の活性剤および表面剤もまた、本発明に従って可能であり、当業者によって採用され得る。
【００５４】
得られたエアロゾル粒子は、エアロゾル、粉末、液体または固体中への分散物、懸濁液、膜、錠剤、ペーストまたは溶液として集めることができる。それらは、電気的な力、熱泳動力、慣性力、拡散力、ターボフォレシス力（ｔｕｒｂｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｆｏｒｃｅ）、重力または当該技術分野で公知の他の力によって、マトリクス中もしくは表面上に堆積させまたは集めることができる。
【図１】
2010528094.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年12月1日(2009.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の活性剤および１種以上の表面剤を含む表面改質された多成分エアロゾル粒子の製造方法であって、
１種以上のキャリアガスと、１種以上の表面剤と、同じエアロゾル粒子中または別々のエアロゾル粒子中の１種以上の活性剤とからなるエアロゾルを合成反応器の中に導入する工程と、
前記表面剤のすべてまたは一部は気相に存在し、他方で前記活性剤はほぼ液体および／または固相に存在する条件に、ある時間の間、前記エアロゾルを維持する工程と、
前記表面剤のすべてまたは一部が完全にまたは部分的に前記活性剤含有エアロゾル粒子の表面上に堆積するように、前記エアロゾルの前記条件を変える工程と
を含む方法。
【請求項２】
１種以上の表面剤が完全にまたは部分的に蒸発され、後で前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に完全にまたは部分的に再堆積される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記表面剤（１種または複数種）のすべてまたは一部が、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上で完全にまたは部分的に不均一に核形成して、前記活性剤のまわりに膜、殻、層または構造を形成し、不均一な核形成堆積経路を構成する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
１種以上の表面剤（１種または複数種）が、前記気相中で完全にまたは部分的に均一に核形成して表面剤粒子を形成し、前記表面剤粒子が後で、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に堆積され、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の表面を完全にまたは部分的に覆い、均一な核形成堆積経路を構成する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１種以上の表面剤（１種または複数種）が、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上で、１種以上の活性剤および／または前記蒸発されなかった表面剤もしくはそれまでに堆積された表面剤（１種または複数種）と完全にまたは部分的に化学的反応し、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の表面を完全にまたは部分的に覆い、化学気相成長経路を構成する、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記エアロゾル反応器中での滞留時間、蒸発されなかったエアロゾル粒子の表面積ならびに表面剤蒸気の飽和のレベルおよび変化の速度が、表面剤（１種または複数種）の堆積経路ならびに／または生成物粒子の形態および構造を制御するために使用される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記エアロゾル反応器中の前記表面剤蒸気の圧力、温度および／または濃度が、前記表面剤（１種または複数種）の蒸気飽和のレベルおよび変化の速度を制御するために使用される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記表面剤の飽和のレベルが、加熱されたガス、レーザー、電気的加熱、抵抗加熱、伝導加熱、対流加熱、（電磁スペクトルの全範囲における）放射加熱、熱力学的加熱、音響加熱および／もしくは振動加熱を用いて、または燃焼もしくは化学反応もしくは断熱圧縮により前記表面剤を加熱することによって、膨張もしくは化学反応により前記表面剤圧力および／または濃度を下げることによって下げられる、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記表面剤の飽和のレベルが、冷たいガスの添加または伝導冷却、対流冷却、熱力学的冷却および／もしくは放射冷却、断熱膨張または化学反応により前記表面剤を冷却することによって、圧縮により前記表面剤の圧力を高めることによって、あるいは前駆体の化学反応または分解により前記表面剤濃度を高めることによって高められる、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性剤含有エアロゾル粒子の飽和度が、ある時間の間、前記表面剤の非晶蒸発飽和度（ここで、前記表面剤分子は、結晶格子に存在しない場合には蒸発する）未満および前記表面剤の結晶蒸発飽和度（ここで、表面剤分子は結晶格子中に堆積して、前記活性剤のまわりに結晶性の膜、殻、層または構造を作り出す）を超えて維持される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記エアロゾルがおよそ一定の圧力で維持され、前記表面剤の蒸発温度を超えるが前記活性剤の蒸発温度未満に加熱され、次いで前記表面剤の蒸発温度未満まで冷却され、前記コーティング剤蒸気のすべてまたは一部が核形成され、初期および最終のエアロゾル温度ならびにエアロゾル冷却の速度が前記表面剤蒸気飽和のレベルおよび変化の速度を制御するために使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記活性剤が、治療薬、美容剤、診断薬、光化学的薬剤、触媒、肥料、色素、噴霧剤、食品、爆薬、または農業用薬剤である、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療薬が、巨大分子の全身性または局所性薬物、ペプチドもしくはＤＮＡベースの薬物、抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ウイルス薬、抗生物質、免疫促進薬、免疫抑制薬、麻酔薬、抗癌剤、ビタミン、ホルモン、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗酸化物質、抗糖尿病薬、筋弛緩薬、および抗ＨＩＶ薬、賦活薬、鎮咳薬、疼痛管理薬、禁煙薬またはアンチドラッグ薬またはアルコール乱用治療薬である、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性剤および／または表面剤を含むエアロゾル（１種または複数種）が、前記活性剤および／または前記表面剤のための溶媒を含む、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法を実施するための装置であって、以下の、
活性剤および１種以上の表面剤を含有するエアロゾル粒子を提供するための１種以上のエアロゾル供給源、
１種以上のエアロゾル合成反応器、
前記表面剤のすべてまたは一部が、ある時間の間、気相に存在し、他方前記活性剤はほぼ固相または液相に存在するような、前記反応器の条件を制御する１種以上の手段、
前記表面剤のすべてまたは一部が前記気相から均一におよび／または不均一に核形成し、前記蒸発されなかったエアロゾル粒子の前記表面上に完全にまたは部分的に堆積するような、前記反応器の条件を制御する１種以上の手段
のうちの１種以上を含むことを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に従って製造されるエアロゾル粒子。
【請求項１７】
前記活性剤がほぼ前記エアロゾル粒子のコアに濃縮され、前記表面剤がほぼ前記エアロゾル粒子の前記表面上の膜、層、殻または粗い、薄片状のもしくは葉様の構造に濃縮される、請求項１６に記載の製造されるエアロゾル粒子。
【請求項１８】
前記膜、層、殻または構造がほぼ結晶性である、請求項１６または請求項１７に記載のエアロゾル粒子。
【請求項１９】
請求項１６から請求項１８のいずれか１項に記載のエアロゾル粒子から製造されるエアロゾル、粉末、液体または固体中の分散物、懸濁液、膜、錠剤、ペーストまたは溶液。
【請求項２０】
請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載の粒子を含む医薬組成物、美容用組成物、診断用組成物、光化学的組成物、触媒、肥料、色素、噴霧剤、食品、爆薬、または農業用組成物。
【国際調査報告】
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