(57)【要約】本発明は、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）と、アルツハイマー病のための別の化合物、その医薬的に許容される塩または治療とを組み合わせて用い、アルツハイマー病を治療し、および／または予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる方法および組み合わせ治療を提供する。一つの実施形態において、上記方法、組み合わせ治療薬、医薬組成物およびキットは、本明細書に詳細に記載する化合物（限定されないが、ディメボンという化合物（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）を、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物または治療薬とを組み合わせて含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の治療を必要とする個体におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、（ｉ）水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｉｉ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な別の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第２の治療薬との有効量の組み合わせを、個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、テトラヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、ヘキサヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、以下の式
【化１６】
2010507672.tif 000029
を有し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アラルキルはＰｈＣＨ２−であり、置換ヘテロアラルキルは、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、
ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される酸性塩である、請求項１または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬的に許容される塩が塩酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、抗炎症剤またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニストである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがＮａｍｅｎｄａである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、順に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同じ医薬組成物中に含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、別個の医薬組成物に含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の治療薬の量、前記第２の治療薬の量、または前記第１の治療薬と第２の治療薬とを組み合わせた量が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、または神経保護効果を有するのに充分な量である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、少なくとも相加効果を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、相乗効果を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
アルツハイマー病に関連する変異遺伝子または異常遺伝子を有するか、またはアルツマイマー病と診断された個体における、アルツハイマー病の進行（アルツハイマー病）を遅らせる方法であって、（ｉ）水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｉｉ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な別の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第２の治療薬との有効量のを組み合わせを、個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、テトラヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、ヘキサヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、以下の式
【化１７】
2010507672.tif 000030
を有し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
アラルキルはＰｈＣＨ２−であり、置換ヘテロアラルキルは、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、
ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される酸性塩である、請求項３１または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬的に許容される塩が塩酸塩である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、抗炎症剤またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
前記アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニストである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがＮａｍｅｎｄａである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５４】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、順に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項５５】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同時に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項５６】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同じ医薬組成物中に含まれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、別個の医薬組成物に含まれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の治療薬の量、前記第２の治療薬の量、または前記第１の治療薬と第２の治療薬とを組み合わせた量が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、または神経保護効果を有するのに充分な量である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５９】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、少なくとも相加効果を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項６０】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、相乗効果を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
アルツハイマー病のリスクがある個体における、アルツハイマー病を予防するか、またはアルツハイマー病の進行を遅らせる方法であって、（ｉ）水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｉｉ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な別の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第２の治療薬との有効量のを組み合わせを、個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、テトラヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、ヘキサヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、以下の式
【化１８】
2010507672.tif 000031
を有し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
アラルキルはＰｈＣＨ２−であり、置換ヘテロアラルキルは、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項６７】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、
ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される酸性塩である、請求項６１または６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬的に許容される塩が塩酸塩である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７９】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、抗炎症剤またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項８０】
前記アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニストである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがＮａｍｅｎｄａである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項８４】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、順に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項８５】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同時に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項８６】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同じ医薬組成物中に含まれる、請求項６１に記載の方法。
【請求項８７】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、別個の医薬組成物に含まれる、請求項６１に記載の方法。
【請求項８８】
前記第１の治療薬の量、前記第２の治療薬の量、または前記第１の治療薬と第２の治療薬とを組み合わせた量が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、または神経保護効果を有するのに充分な量である、請求項６１に記載の方法。
【請求項８９】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、少なくとも相加効果を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項９０】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、相乗効果を有する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
（ａ）水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｂ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な別の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第２の治療薬と、（ｃ）アルツハイマー病を治療し、予防し、進行を遅らせるか、または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるための使用指示書とを含む、キット。
【請求項９２】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、テトラヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項９１に記載のキット。
【請求項９３】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、ヘキサヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項９１に記載のキット。
【請求項９４】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、以下の式
【化１９】
2010507672.tif 000032
を有し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項９１に記載のキット。
【請求項９５】
アラルキルはＰｈＣＨ２−であり、置換ヘテロアラルキルは、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、請求項９４に記載のキット。
【請求項９７】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、
ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールからなる群から選択される、請求項９１に記載のキット。
【請求項９８】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項９７に記載のキット。
【請求項９９】
前記医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される酸性塩である、請求項９１または９８に記載のキット。
【請求項１００】
前記医薬的に許容される塩が塩酸塩である、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０１】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１０２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項９６に記載のキット。
【請求項１０９】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、抗炎症剤またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１０】
前記アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニストである、請求項１０９に記載のキット。
【請求項１１１】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅである、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１２】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがＮａｍｅｎｄａである、請求項１０９に記載のキット。
【請求項１１３】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１４】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、順に投与される、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１５】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同時に投与される、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１６】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同じ医薬組成物中に含まれる、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１７】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、別個の医薬組成物に含まれる、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１８】
前記第１の治療薬の量、前記第２の治療薬の量、または前記第１の治療薬と第２の治療薬とを組み合わせた量が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、または神経保護効果を有するのに充分な量である、請求項９１に記載のキット。
【請求項１１９】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、少なくとも相加効果を有する、請求項９１に記載のキット。
【請求項１２０】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、相乗効果を有する、請求項１１９に記載のキット。
【請求項１２１】
（ａ）水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｂ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な別の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第２の治療薬と、（ｃ）医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２２】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、テトラヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、ヘキサヒドロピリド（４，３−ｂ）インドールである、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、以下の式
【化２０】
2010507672.tif 000033
を有し、式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
アラルキルはＰｈＣＨ２−であり、置換ヘテロアラルキルは、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項１２４に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、請求項１２４に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、
ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールからなる群から選択される、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される酸性塩である、請求項１２１または１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
前記医薬的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
前記水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、抗炎症剤またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
前記アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニストである、請求項１３９に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅである、請求項１４０に記載の医薬組成物。
【請求項１４２】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがＮａｍｅｎｄａである、請求項１３９に記載の医薬組成物。
【請求項１４３】
前記第２の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４４】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、順に投与される、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４５】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同時に投与される、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４６】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、同じ医薬組成物中に含まれる、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４７】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、別個の医薬組成物に含まれる、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４８】
前記第１の治療薬の量、前記第２の治療薬の量、または前記第１の治療薬と第２の治療薬とを組み合わせた量が、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、または神経保護効果を有するのに充分な量である、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１４９】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、少なくとも相加効果を有する、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１５０】
前記第１の治療薬および第２の治療薬が、相乗効果を有する、請求項１４９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／８５４，８６６号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（政府支援の研究の下で行われた発明への権利に関する陳述）
適用なし。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、１つ以上の他の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第２の治療薬とを個体に投与することによる、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な方法ならびに組み合わせ治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
（アルツハイマー病の病理に関する概要）
アルツハイマー病は、現在、最も重篤で最も広範囲に広がる神経変性疾患のひとつである。アルツハイマー病は、脳変性障害であり、臨床的には、進行性の記憶障害、精神錯乱、行動上の問題を生じさせ、身の回りのことができなくなり、徐々に肉体が衰え、最終的には死に至るという特徴を有する。世界中で約１５００万人がアルツハイマー病にかかっており、その数は、寿命が延びるにつれ、顕著に増加していくと予想されている。組織学的に、この疾患には、老人斑という特徴があり、老人斑は、主に、連合野、辺縁系および基底核にみられる。これらの老人斑の主な構成物質は、アミロイドβペプチド（Ａβ）であり、この物質は、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の開裂産物である。ＡＰＰは、Ｉ型の膜貫通型糖タンパク質であり、大きな細胞外に飛び出たＮ末端領域と、膜貫通領域と、小さな細胞質Ｃ末端部とを含有する。第２１番染色体上の１個のＡＰＰ遺伝子の転写物の選択的スプライシングによって、アミノ酸の数が異なるいくつかのアイソフォームが生じる。
【０００５】
Ａβは、アルツハイマー病の神経病変において中心的な役割を果たすと考えられている。家族性アルツハイマー病は、ＡＰＰ遺伝子およびプレセニリン遺伝子の変異と関係がある（非特許文献１）。アルツハイマー病と関連する上述の遺伝子の変異は、アミノ酸数が４２のＡβ形態の産生量を増やし、この形態は、アミロイド斑で主に見られる形態である。
【０００６】
現在、アルツハイマー病の治療法は存在しない。現時点で利用可能な治療法は、アルツハイマー病に関連する症状を治療することを目的としている。
【０００７】
（水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体に関する概要）
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体型およびヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体型の既知の化合物は、広範囲にわたる生物活性を示す。２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール類では、抗ヒスタミン活性（特許文献１（１９６８年１２月６日出願）、特許文献２（１９６９年１０月２０日出願））、中枢性の鬱および炎症の抑止活性（特許文献３（１９７０年１２月３日出願））、神経弛緩活性（非特許文献２）などの活性があることがわかっている。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、向精神性（非特許文献３）、抗攻撃性、抗不整脈性などの活性を示す。
【０００８】
ジアゾリン（メブヒドロリン）、ディメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）、ドラスチン、カルビジン（ジカルビン）、ストバジンおよびゲボトロリンといったテトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体またはヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体に基づくいくつかの薬物が製造されていることが知られている。ジアゾリン（２−メチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（非特許文献４）およびディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（非特許文献５）およびドラスチン（２−メチル−８−クロロ−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ＵＳＡＮおよび薬物名称のＵＳＰ辞書（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅｓ、１９６１−１９８８、現在のＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｄｒｕｇ  ｎａｍｅｓ）、１９８９、第２６版、ｐ．１９６）は、抗ヒスタミン薬として知られており、カルビジン（ジカルビン）（ｃｉｓ（±）−２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）は、抗鬱効果のある神経弛緩薬であり（非特許文献６）、その（−）異性体であるストバジンは、抗不整脈剤として知られており（非特許文献７）、ゲボトロリン（８−フルオロ−２−（３−（３−ピリジル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）は、抗精神薬および抗体不安薬である（非特許文献８）。ディメボンは、抗アレルギー薬として、ロシアで２０年間にわたり、医薬品で使用されている（Ｉｎｖｅｎｔｏｒ’ｓ  Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  Ｎｏ．１１３８１６４、ＩＰ  Ｃｌａｓｓ  Ａ６１  Ｋ  ３１／４７，５、Ｃ０７  Ｄ  ２０９／５２、１９８５年２月７日に公開）。
【０００９】
特許文献４に記載されるように、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体（例えばディメボン）は、ＮＭＤＡアンタゴニスト性を示し、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）の治療に有用である。特許文献５も参照。特許文献６に記載されるように、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体（例えばディメボン）は、例えば、皮膚や毛髪の外皮の障害、視力障害および体重減少を含む、加齢に関連する兆候および／または病変または状態の兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせることによる、ヒトまたは動物の老化防止剤である。米国仮特許出願第６０／７２３，４０３号（２００６年１０月４日出願）および米国特許出願第１１／５４３，５２９号（２００６年１０月４日出願）は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体（例えばディメボン）を、ハンチントン病を治療し、および／または予防し、および／または病気の進行または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるための神経保護剤として使用することを開示している。ロシア国で２００６年１月２５日に出願された、英語での名称が「Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｂ］ｉｎｄｏｌｅｓ（Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ），ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｉｔ，ａｎｄ  ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ｉｔ．」の出願も参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】独国特許発明第１，８１３，２２９号明細書
【特許文献２】独国特許発明第１，９５２，８００号明細書
【特許文献３】米国特許第３，７１８，６５７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献５】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０５５９５１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔａｎｚｉら、１９９６、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．、３：１５９−１６８；Ｈａｒｄｙ、１９９６、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、２８：２５５−２５８
【非特許文献２】Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．、Ｐｌａｔｔｎｅｒ  Ｓ．Ｓ．、Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．Ｍ．、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１、ｐ．３８−４２
【非特許文献３】Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．Ｍ．、Ｈａｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．、Ｗｅｉｓｓｍａｎ  Ａ．、Ｋｏｅ  Ｂ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６、Ｖｏｌ．２９、Ｎｏ．１０、ｐ．２０９３−２０９９
【非特許文献４】Ｋｌｙｕｅｖ  Ｍ．Ａ．、Ｄｒｕｇｓ、ｕｓｅｄ  ｉｎ「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔ．」、ＵＳＳＲ，Ｍｏｓｃｏｗ，「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１、ｐ．５１２
【非特許文献５】Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、第１巻の「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ」、第１２版、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８３、３８３
【非特許文献６】Ｌ．Ｎ．Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ、Ｒ．Ｇ．Ｇｌｕｓｈｋｏｖ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、Ａ．Ｇ．Ｎａｔｒａｄｚｅ編集、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８３、ｐ．２３４−２３７
【非特許文献７】Ｋｉｔｌｏｖａ  Ｍ．、Ｇｉｂｅｌａ  Ｐ．、Ｄｒｉｍａｌ  Ｊ．、Ｂｒａｔｉｓｌ．Ｌｅｋ．Ｌｉｓｔｙ、１９８５、Ｖｏｌ．８４、Ｎｏ．５、ｐ．５４２−５４９
【非特許文献８】Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉ  Ｍ．、Ｐａｔｅｌ  Ｕ．Ｒ．、Ｗｅｂｂ  Ｍ．Ｂ．、Ｍｏｙｅｒ  Ｊ．Ａ．、Ａｒｄｎｅｅ  Ｔ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、ｖｏｌ．３０、ｐ．１８１８−１８２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
（顕著な医学的必要性）
アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるための、さらなる治療または代替的な治療の必要性に対する関心は、依然として大きなままである。好ましくは、この治療薬は、疾患の原因となるプロセスおよび／または経路を変えることができるか、あるいは生活の質を高め、ならびに／あるいはアルツハイマー病患者の生存期間を延ばすことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の簡単な説明）
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、アルツハイマー病のための別の化合物、その医薬的に許容される塩または治療とを用い、アルツハイマー病を治療し、および／または予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる方法、組み合わせ治療薬、医薬組成物およびキットについて記載する。この方法、組み合わせ治療薬、医薬組成物およびキットは、本明細書に詳細に記載する化合物（限定されないが、ディメボンという化合物（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）を、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物または治療薬とを組み合わせて含んでもよい。神経保護薬（例えばディメボン）、例えば、ニューロンの生存率を保つのに有益な効果を有する薬物は、他の治療薬剤との組み合わせ治療での使用、例えば、アルツハイマー病を治療するために、神経保護性が低いかまったくない治療、または異なる生化学的機能で作用する治療と組み合わせて使用する場合、きわめて有益であると考えられる。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量の組み合わせを、治療の必要な個体に投与する工程を含む、個体のアルツハイマー病を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病に関連する変異遺伝子または異常遺伝子（例えば、ＡＰＰ変異、プレセニリン変異および／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子）を有する個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病を予防するか、または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病であると診断された個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病の進行を遅らせる方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病が進行するリスクがある個体（例えば、ＡＰＰ変異、プレセニリン変異および／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する個体）に投与する工程を含む、アルツハイマー病の兆候が出るのを予防するか、または遅らせ、および／または発症を予防するか、または遅らせる方法を提供する。
【００１５】
上述のいずれかの方法の種々の実施形態では、第２の治療薬は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４型（ＰＤＥ４）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは抗炎症剤を含む。種々の実施形態では、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、ディメボンである。第２の治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、（ａ）ドネペジル（２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン）またはその医薬的に許容される塩、例えば、商品名Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）という名称で市販されている塩酸ドネペジル（本明細書で使用される場合、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）は、塩酸ドネペジルのようなドネペジル化学物質を示すことを意図しており、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）という名称で市販されている化合物に限定されない）、（ｂ）リバスティグミンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）という名称で市販されている酒石酸リバスティグミン（本明細書で使用される場合、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）は、酒石酸リバスティグミンのようなリバスティグミン化学物質を示すことを意図しており、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）という名称で市販されている化合物に限定されない）あるいは（ｃ）ゲランタミンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）という名称で市販されている臭化水素酸ゲランタミン（本明細書で使用される場合、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）は、臭化水素酸ゲランタミンのようなゲランタミン化学物質を示すことを意図しており、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）という名称で市販されている化合物に限定されない）であってもよい。第２の治療薬は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）という名称で市販されている塩酸メマンチン（本明細書で使用される場合、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）は、塩酸メマンチンのようなメマンチン化学物質を示すことを意図しており、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）という名称で市販されている化合物に限定されない）であってもよい。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｅｘｅｌａｎ（登録商標）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）およびＮａｍｅｎｄａ（登録商標）といった化合物は、本明細書で使用する場合、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｅｘｅｌａｎ��登録商標）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）およびＮａｍｅｎｄａ（登録商標）という名称で市販されており、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡで承認されている化合物と同じであるか、または生物学的に等価なものであってもよいことが理解される。
【００１６】
別の態様では、本発明は、（ｉ）１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｉｉ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬と、（ｉｉｉ）医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。種々の実施形態では、第２の治療薬は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは抗炎症剤を含む。種々の実施形態では、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、ディメボンであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅであり、および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、Ｎａｍｅｎｄａである。いくつかの実施形態では、第１の治療薬の量、第２の治療薬の量、または組み合わせ治療薬の量は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、および／または神経保護効果を有する（例えば細胞死を阻害する）のに充分な量である。いくつかの実施形態では、これらの１つ以上の活性は、同じ被検体の治療前の対応する症状と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する症状と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％変化する。いくつかの実施形態では、第１の治療薬の���、第２の治療薬の量、または組み合わせ治療薬の量は、所望の治療効果を得る（例えば、アルツハイマー病の重篤度を下げ、および／または継続時間を短くし、重篤度を安定化させるか、または１つ以上の症状をなくす）のに充分な量である。種々の実施形態では、第１の治療薬の量、第２の治療薬の量、または組み合わせ治療薬の量は、アルツハイマー病になりやすいと考えられる個体および／またはアルツハイマー病が進行するおそれのある個体に投与した場合、アルツハイマー病を予防するか、またはアルツハイマー病の１つ以上の将来起こりうる症状の重篤度を下げ、および／または兆候が出るのを抑えるのに充分な量である。
【００１７】
さらに別の態様では、本発明は、（ｉ）１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、（ｉｉ）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬と、（ｉｉｉ）アルツハイマー病を治療し、予防し、進行を遅らせるか、または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるための使用指示書とを含む、キットを含む。種々の実施形態では、第２の治療薬は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは抗炎症剤を含む。種々の実施形態では、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、ディメボンであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅであり、および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、Ｎａｍｅｎｄａである。いくつかの実施形態では、第１の治療薬の量、第２の治療薬の量、または組み合わせ治療薬の量は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、および／または神経保護効果を有する（例えば細胞死を阻害する）のに充分な量である。いくつかの実施形態では、これらの１つ以上の活性は、同じ被検体の治療前の対応する症状と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する症状と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０���、９０％、９５％または１００％変化する。いくつかの実施形態では、第１の治療薬の量、第２の治療薬の量、または組み合わせ治療薬の量は、所望の治療効果を得る（例えば、アルツハイマー病の重篤度を下げ、および／または継続時間を短くし、重篤度を安定化させるか、または１つ以上の症状をなくす）のに充分な量である。種々の実施形態では、第１の治療薬の量、第２の治療薬の量、または組み合わせ治療薬の量は、アルツハイマー病になりやすいと考えられる個体および／またはアルツハイマー病が進行するおそれのある個体に投与した場合、アルツハイマー病を予防するか、またはアルツハイマー病の１つ以上の将来起こりうる症状の重篤度を下げ、および／または兆候が出るのを抑えるのに充分な量である。
【００１８】
本発明は、医薬として使用するという観点で、および／または医薬の製造に使用するという観点で、記載の任いずれかの組成物（例えば、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールと、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物または治療）を本明細書に記載のいずれかの用途で使用することも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
他の意味で明確に指定されていない限り、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」などの使用は、１つ以上を指す。
【００２０】
他の意味で明確に指定されていない限り、用語「個体」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物（限定されないが、ヒト）を意味している。個体は、アルツハイマー病であると診断されたヒトまたはアルツハイマー病になりやすいと考えられるヒトであってもよい。個体は、アルツハイマー病に関連する１つ以上の症状を示すヒトであってもよい。個体は、アルツハイマー病に関連する変異遺伝子または異常遺伝子を有するが、アルツハイマー病と診断されていないヒトであってもよい。個体は、遺伝的に、または他の意味でアルツハイマー病が進行するであろうと事前に診断されたヒトであってもよい。ある変形例では、個体は、ハンチントン病または統合失調症が進行するリスクがあるとは診断されていないヒトおよび／またはハンチントン病または統合失調症が進行するリスクがあるとは考えられないヒトである。ある変形例では、個体は、加齢に伴う認知機能障害がないヒトまたは加齢プロセスに伴う生命を脅かす状態（例えば、視力の喪失（白内障）、外皮の体毛の減少（脱毛症）または筋肉細胞および脂肪細胞の死による、加齢に伴う体重減少）またはこれらの組み合わせが生じていないヒトである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、臨床的な結果を含む有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益な臨床的な結果または所望の臨床的な結果としては、限定されないが、アミロイド斑の形成を阻害または抑制すること、アミロイド斑を減らし、除去するか、またはきれいにすること、認知能を高めるか、または認識衰退を元に戻すこと、体液を循環する可溶性Ａβペプチドを封鎖すること、組織（例えば脳）内のＡβペプチドを減らすこと（可溶性のものおよび沈殿したものを含む）、Ａβペプチドが脳内で蓄積するのを抑制すること、および／または減少させること、組織（例えば脳）内のＡβペプチドの毒性を抑制および／または減らすこと、脳萎縮を減らすこと、上述の疾患から生じる１つ以上の症状（例えば、記憶、問題解決、言語、計算、視空間認識、判断および／または行動の異常、身の回りのことができなくなること）を減らすこと、生活の質を上げること、上述の疾患を治療するのに必要な１つ以上の他の医薬の投薬量を減らすこと、上述の疾患の進行を遅らせること、疾患の原因となるプロセスおよび／または経路を変えること、および／または生存期間を延ばすことのうち、１つ以上の結果が挙げられる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療は、同じ被検体の治療前の対応する症状と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する症状と比較して、アルツハイマー病に関連する１つ以上の症状の重篤度を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％減らす。
【００２２】
本明細書で使用される場合、アルツハイマー病の発症を「遅らせる」は、疾患の進行を引き伸ばし、遅らせ、遅延させ、安定化させ、および／または先送りすること、および／または疾患の発症後に、疾患の原因となるプロセスおよび／または経路の進行を遅らせるか、または変えることを意味する。この遅らせる期間は、病歴および／または治療対象の個体によって、さまざまであってもよい。当業者にとっては明らかなように、充分遅らせること、または顕著に遅らせることは、事実上、疾患の予防を含み、この場合、個体は疾患を発症しない。アルツハイマー病の発症を「遅らせる」方法は、この方法を用いない場合と比較すると、所与の時間、疾患を発症する可能性を減らし、および／または所与の時間、疾患の程度を軽くする方法である（この疾患から生じる１つ以上の症状（例えば、記憶、問題解決、言語、計算、視空間認識、判断および／または行動の異常、身の回りのことができなくなること）を安定化させることを含む）。このような比較は、典型的には、統計的に有意な数の被検体に対する臨床試験に基づいて行われる。アルツハイマー病の発症は、標準的な臨床技術を用いて、例えば、標準的な神経学的検査、患者への問診、神経画像、血清または脳脊髄液中の特定のタンパク質（例えば、アミロイドペプチドおよびＴａｕ）の濃度変化の検出、ＣＴスキャン（ＣＴ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を用いて検出可能である。発症は、初期には検出できない疾患の進行を指すこともあり、発生、再発および兆候が出ることを含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「リスクがある」個体は、アルツハイマー病を発症するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、疾患が検出できるものであっても検出できないものであってもよく、本明細書に記載の治療を行う前に、検出可能な疾患があると示されていても、示されていなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、いわゆる１つ以上のリスク因子を有していることを示す。リスク因子とは、アルツハイマー病の発症と相関関係のある、想定可能なパラメータである。上述の１つ以上のリスク因子を有する個体は、このようなリスク因子をもたない個体よりも、アルツハイマーを発症する可能性が高い。これらのリスク因子としては、限定されないが、年齢、性別、種族、食事、病歴、前駆疾患の存在、遺伝的（すなわち先天的）な考慮すべき要素および環境的な暴露要素が挙げられる。アルツハイマー病のリスクがある個体としては、例えば、すでにこの疾患にかかった親族がいる個体、遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析によって決定されるリスクがある個体、血漿および／または脳脊髄液（「ＣＳＦ」）中に存在する、アルツハイマー病の臨床的診断を予測することが知られている、任意のシグナル伝達タンパク質の血液試験で陽性の結果が出た個体（例えば、Ｓ．Ｒａｙら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年１０月１４日公開を参照）、および嗅覚が失われた個体が挙げられる。アルツハイマー病のリスクを示す遺伝子マーカーとしては、ＡＰＰ遺伝子の変異、特に、Ｈａｒｄｙ変異と呼ばれる７１７番の変異、およびＳｗｅｄｉｓｈ変異と呼ばれる６７０番および６７１番での変異（Ｈａｒｄｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０：１５４−９、１９９７）が挙げられる。リスクを示す他のマーカーは、プレセニリン遺伝子の変異（例えば、ＰＳ１またはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４対立遺伝子、アルツハイマー病、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症の家族歴が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物」は、アセチルコリンの濃度を増やすか、または活性を高める化合物を意味し、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アセチルコリン受容体アゴニスト、またはアセチルコリンの放出を促進する化合物がある。いくつかの実施形態では、上述の化合物は、同じ被検体の治療前の対応する濃度もしくは活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する濃度もしくは活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、アセチルコリンの濃度を増やすか、または活性を高める。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」は、アセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」、例えば、神経伝達物質であるアセチルコリンをコリンと酢酸とに加水分解する）の活性を低下させるか、または完全になくす化合物である。アセチルコリンの加水分解は、コリン作動性ニューロンを、活性化した後の静止状態に戻すために必要である。いくつかの実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、アセチルコリンエステラーゼの活性を、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％低下させる。例示的なＡＣｈＥ阻害剤としては、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（酒石酸リバスティグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒｅｍｉｎｙｌ、ゲランタミン）、ラドスチギルおよびＴａｃｒｉｎｅ（登録商標）（Ｃｏｇｎｅｘ、９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン塩酸塩）が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤」は、ブチリルコリンエステラーゼ（「ＢＣｈＥ」、例えば、神経伝達物質であるアセチルコリンをコリンと酢酸とに加水分解する）の活性を低下させるか、または完全になくす化合物である。アセチルコリンの加水分解は、コリン作動性ニューロンを、活性化した後の静止状態に戻すために必要である。特定の実施形態では、ＢＣｈＥ阻害剤は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、ブチリルコリンエステラーゼの活性を、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減少させる。例示的なＢＣｈＥ阻害剤としては、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（酒石酸リバスティグミン）およびシムセリンアナログ、例えば、（−）−Ｎ１−フェネチルノルシムセリン（ＰＥＣ）および（−）−Ｎ１，Ｎ８−ビスノルシムセリン（ＢＮＣ）が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アセチルコリン受容体アゴニスト」は、アセチルコリン受容体（例えば、ニューロン性ニコチン酸アセチルコリン受容体）の活性を高める化合物である。いくつかの実施形態では、このアクチベーターは、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、アセチルコリン受容体（例えばニューロン性ニコチン酸アセチルコリン受容体）の活性を高める。例示的な化合物は、ＴＣ−１７３４（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ）であり、この物質は、経口で活性なニューロン性ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストであり、抗鬱効果、神経保護効果および長期間継続する認知効果を示す。微小分析試験によれば、ＴＣ−１７３４が、皮質からのアセチルコリン放出量を高めることが示されている。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（グルタミン酸由来のイオンチャネル型受容体）の活性を低下させるか、または完全になくす化合物である。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸および共アゴニストであるグリシンの両方に結合する。したがって、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、グルタミン酸および／またはグリシンがＮＭＤＡ受容体を活性化させる能力を抑制することができる。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＮＤＭＡ受容体の活性部位（例えば、グルタミン酸および／またはグリシンと結合する部位）に結合するか、またはＮＤＭＡ受容体のアロステリック部位に結合する。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとＮＭＤＡ受容体との相互作用は、可逆的であっても不可逆的であってもよい。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させる。例示的なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしては、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（Ｆｏｒｅｓｔから販売されているＮａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｚから販売されているＡｘｕｒａ（登録商標）、Ｍｅｒｚから販売されているＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋから販売されているＥｂｉｘａ（登録商標））、Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ）、Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ、ＡＰ５（２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、ＡＰＶ）、Ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ、Ｋｅｔａｍｉｎｅ、ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）、Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ、Ｒｉｌｕｚｏｌｅおよび７−クロロキヌレネートが挙げられる。Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅの構造は、Ｎａｍｅｎｄａとは区別できるが、薬理学的には等価である。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤」は、β−アミロイド前駆タンパク質（β−ＡＰＰ）の形成量を減らすか、または完全になくし、Ａβ４２の形成量を減らすか、または完全になくし、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の活性を低下させるか、または完全になくし、Ａβオリゴマー形成に関与する金属とタンパク質との相互作用を減らすか、または完全になくし、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）の形成量を減らすか、または完全になくし、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）のクリアランスを高めるか、または促進し、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）に結合し、β−アミロイドペプチドに対する免疫応答を刺激するか、または高め、アミロイドカスケードを減らすか、または完全になくし、および／またはＡβペプチドによって誘発される毒性または細胞死を減らすか、または完全になくす化合物である。いくつかの実施形態では、この化合物は、β−ＡＰＰ、Ａβ４２、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）の量、Ａβペプチドによって誘発される毒性または細胞死の量を、同じ被検体の治療前の対応する量と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する量と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減少させる。例示的な化合物としては、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍの３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ、Ａｌｚｈｅｍｅｄ（登録商標））（Ｇｅｒｖａｉｓら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｂｌｅ  Ａｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｗｉｔｈ  Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ」、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ、２００６年５月１日）、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ（登録商標）（Ａｘｏｎｙｘ）、Ｆｌｕｒｉｚａｎ（Ｍｙｒｉａｄ）、ＫｉａｃｔａまたはＦｉｂｒｉｌｌｅｘ（ＮＣ−５０３、エプロジセート二ナトリウム、１，３−プロパンジスルホン酸ナトリウム、１，３−プロパンジスルホン酸、１，３−ＰＤＳ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ）、Ｍｅｍｒｙｔｅ（ロイプリド）（Ｖｏｙａｇｅｒ）、ＡＮ−１７９２（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＡＢ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。これらの化合物の作用機序は、以下にさらに詳細に記載する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ｃＧＭＰ特異的なホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤」は、ｃＧＭＰ特異的なホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５、例えば、ｃＧＭＰを加水分解する）の活性を低下させるか、または抑制する化合物を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ３の活性（心臓収縮の制御に関与する）またはＰＤＥ６の活性（網膜の光情報伝達に関与する）の低下量よりも、少なくともまたは約２倍、５倍、１０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４００００倍またはそれ以上、ＰＤＥ５の活性を低下させる。いくつかの実施形態では、この阻害剤は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、ＰＤＥ５の活性を低下させる。例示的なＰＤＥ５阻害剤は、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンクエン酸塩（シルデナフィル、Ｖｉａｇｒａ、Ｐｆｉｚｅｒから販売）、（６Ｒ−ｔｒａｎｓ）６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、Ｃｉａｌｉｓ、Ｌｉｌ１ｙＩＣＯＳから販売）、Ｌｅｖｉｔｒａ（バルデナフィル、Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌおよびＧｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａｍ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈから販売）およびザプリナスト（Ｎａｋａｍｉｚｏら、「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｔｏ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、７１（４）：４８５−９５、２００３年２月１５日）である。バイアグラは、ＰＤＥ５に対し、ＰＤＥ３の約４０００倍有効であり、ＰＤＥ６の約１０倍有効である。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「モノアミンオキシダーゼ阻害剤」は、モノアミンオキシダーゼ（例えば、モノアミン神経伝達物質を脱アミノ化する）の活性を低下させるか、または完全になくす化合物を意味する。これらの阻害剤は、好ましくは、モノアミン神経伝達物質の分解量を減らすか、または分解を防止する。モノアミンオキシダーゼには、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの２種類のアイソフォームが存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、メラトニン、アドレナリンおよびノルアドレナリンを優先的に脱アミノ化する。ＭＡＯ−Ｂはフェニルエチルアミンおよび痕跡量のアミンを優先的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両方の種類により同等に脱アミノ化する。いくつかの実施形態では、この阻害剤は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させる。例示的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノメチル）−８−ヒドロキシキノリンであり、これはＭ３０とも呼ばれる。この化合物は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、神経保護剤、鉄封鎖剤と多機能である（Ｚｈｅｎｇら、「Ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｏｒ−ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００５年１０月；９５（１）：６８−７８）。他の例示的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤としては、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）、モクロベミド（Ａｕｒｏｒｉｘ、Ｍａｎｅｒｉｘ、Ｍｏｃｌｏｄｕｒａ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、セレギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、エムサム（ｅｍｓａｍ）、ニアラミド、イプロニアジド（Ｍａｒｓｉｌｉｄ、Ｉｐｒｏｚｉｄ、Ｉｐｒｏｎｉｄ、Ｒｉｖｉｖｏｌ、Ｐｒｏｐｉｌｎｉａｚｉｄａ）、イプロクロジド、ラドスチギルおよびトロキサトンが挙げられる。多くのトリプタミン（例えば、ハルミン、ＡＭＴ、５−ＭｅＯ−ＤＭＴおよび５−ＭｅＯ−ＡＭＴ）は、モノアミンオキシダーゼ阻害性を示す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）」は、ＶＥＧＦタンパク質またはそのフラグメント（例えば、８個のエキソンを有する１個のＶＥＧＦ遺伝子またはそのホモログ由来のｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じる任意のタンパク質）を意味する。異なるＶＥＧＦスプライス変異体は、含まれるアミノ酸の数によって命名されている。ヒトでは、アイソフォームは、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９およびＶＥＧＦ２０６が存在し、これらのタンパク質のげっ歯類オルソログは、アミノ酸が１つ少ない。これらのタンパク質は、ＶＥＧＦ遺伝子のエキソン６ａ、６ｂおよび７によってコードされる短いＣ末端領域が存在するかしないか、という点で異なっている。これらの領域は、細胞表面でへパラン硫酸プロテオグリカンとニューロピリン共受容体との相互作用を媒介するため、ＶＥＧＦスプライス変異体の重要な機能的結果を有しており、ＶＥＧＦシグナル伝達受容体に結合し、活性化する能力を高める。ＶＥＧＦは、細胞表面受容体であるＦｌｋ−１を介し、神経保護効果を発揮する。Ｆｌｋ−１は、ＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴおよびＥＲＫを活性化させ、神経保護効果を発揮する（Ｍａｔｓｕｚａｋｉら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｃａｓｃａｄｅｓ」、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００１年５月；１５（７）：１２１８−２０）。種々の実施形態では、ＶＥＧＦタンパク質またはタンパク質フラグメントのアミノ酸配列は、ヒトＶＥＧＦタンパク質の対応する領域と、少なくともまたは約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％同一である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦフラグメントは、全長ＶＥＧＦタンパク質由来の、少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０または２００の連続アミノ酸を含有し、対応する全長ＶＥＧＦタンパク質の、少なくともまたは約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の活性を有する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「栄養成長因子」は、細胞増殖、細胞分化および／または細胞の生存を刺激する化合物を意味する。例示的な栄養成長因子としては、ＩＧＦ−１、ＦＧＦ、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＧＣＳ−Ｆ、ＧＭＣＳ−Ｆ、その模倣物およびフラグメントが挙げられる。種々の実施形態では、栄養成長因子またはそのフラグメントのアミノ酸配列は、ヒト成長因子の対応する領域のアミノ酸配列と、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％同一である。いくつかの実施形態では、成長因子のフラグメントは、全長成長因子由来の、少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０または２００の連続アミノ酸を含有し、対応する全長成長因子の、少なくともまたは約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の活性を有する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ）アクチベーター」は、ＨＩＦの活性を高める化合物を意味する。ＨＩＦは、細胞環境で利用可能な酸素の変化（例えば、酸素量の減少または低酸素症）に対応する転写因子である。いくつかの実施形態では、このアクチベーターは、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、ＨＩＦの活性を高める。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤」は、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させるか、または完全になくす化合物を意味する。ＨＩＦ−１のαサブユニットは、ＨＩＦプロリル−ヒドロキシラーゼによるプロリルヒドロキシル化の標的であり、ＨＩＦ−１αをＥ３ユビキチンリガーゼ複合体による変性の標的とする。いくつかの実施形態では、この阻害剤は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「抗アポトーシス化合物」は、プログラムされた細胞死を減らすか、または完全になくす化合物を意味する。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する細胞死と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する細胞死と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、細胞死（例えば脳内または脳のある領域内でのニューロン性細胞死）を減らす。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニストまたはアナログ」は、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または模倣する化合物を意味する。ＡＤＮＰは、グリアから誘導されたタンパク質として同定され、神経保護活性を示す。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、ＡＤＮＰの活性を高める。種々の実施形態では、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログのアミノ酸配列は、ヒトＡＤＮＰの対応する領域のアミノ酸配列と、少なくともまたは約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％同一である。いくつかの実施形態では、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログは、全長ＡＤＮＰ由来の、少なくともまたは約５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０または２００の連続アミノ酸を含有し、対応する全長ＡＤＮＰの、少なくともまたは約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の活性を有する。例示的なＡＤＮＰアナログは、ＡＬ−１０８（Ａｌｌｏｎ）であり、この物質は、経鼻用に処方化された、８アミノ酸の神経保護ペプチドＡＤＮＰアナログである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「活性依存性神経栄養因子（ＡＤＮＦ）アゴニストまたはアナログ」は、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または模倣する化合物を意味する。ＡＤＮＦは、グリアから誘導されたタンパク質として同定され、神経保護活性を示す。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、ＡＤＮＦの活性を高める。種々の実施形態では、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログのアミノ酸配列は、ヒトＡＤＮＦの対応する領域のアミノ酸配列と、少なくともまたは約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％同一である。いくつかの実施形態では、ＡＤＮＦゴニストまたはアナログは、全長ＡＤＮＦ由来の、少なくともまたは約５、１０、２５、４０または５０の連続アミノ酸を含有し、対応する全長ＡＤＮＦの、少なくともまたは約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の活性を有する。例示的なＡＤＮＦペプチドアゴニストは、ＡＬ−２０８（Ａｌｌｏｎ）であり、この物質は、神経保護活性を示す９アミノ酸ペプチドＳｅｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ（ＳＡＬＬＲＳＩＰＡ）である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーターまたはポジティブモジュレーター」は、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高める化合物を意味する。いくつかの実施形態では、このアクチベーターは、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高める。ＣＸ７１７（Ｃｏｒｔｅｘ）およびＣＸ５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）は、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の例示的なポジティブモジュレーターである。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト」は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高める化合物を意味する。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高める。Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）［ＳＲ  ５７７４６Ａ、キサリプロデン；Ｘａｐｒｉｌａ］は、神経成長因子の効果も模倣する、例示的なセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト」は、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させるか、または完全になくす化合物を意味する。いくつかの実施形態では、この阻害剤は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させる。いくつかの実施形態では、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストは、セロトニン１Ａ受容体の活性部位（例えば、リガンドに結合する部位）と結合するか、またはこの受容体のアロステリック部位に結合する。セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストとセロトニン１Ａ受容体との相互作用は、可逆的であっても不可逆的であってもよい。Ｌｅｃｏｚｏｔａｎ（ＳＲＡ−３３３、Ｗｙｅｔｈ）は、海馬のグルタミン酸およびアセチルコリンの刺激による放出量を高め、認知能を高める、例示的な選択的セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ニコチン性α−７受容体アゴニスト」は、ニコチン性α−７受容体の活性を高める化合物である。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、ニコチン性α−７受容体の活性を高める。例示的な化合物としては、ＭＥＭ３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられ、この物質は、ニコチン性α−７受容体の部分アゴニストである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター」は、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を高めるか、または下げる化合物を意味する。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を変化させる。例示的な化合物としては、ＭＥＭ１００３（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「５−ＨＴ４受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ４受容体の活性を高める化合物を意味する。いくつかの実施形態では、この化合物は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上、５−ＨＴ４受容体の活性を高める。例示的な化合物としては、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ）が挙げられ、この物質は高度に選択的な低分子アゴニストである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「抗炎症剤」は、炎症を減らすか、または完全になくす化合物を意味する。いくつかの実施形態では、この化合物は、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％、炎症を減らす。例示的な化合物としては、ＶＰ−０２５（Ｖａｓｏｇｅｎ）が挙げられ、この物質は、マクロファージおよび免疫系の他の細胞と相互作用し、抗炎症応答を誘発する二層系リン脂質微粒子である。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ治療薬」は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物（またはその医薬的に許容される塩）または治療（例えば、外科手術）を含む第２の治療薬（例えば、１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩）との組み合わせを意味する。別の化合物「と組み合わせ」た投与としては、同じ組成物または異なる組成物で、順に、同時にまたは連続して投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療薬は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める１つ以上の化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アンタゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、抗炎症剤、および／またはその医薬的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療薬は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療薬は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩とを含む。種々の実施形態では、組み合わせ治療薬は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容される塩と、１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩とを含む。いくつかの変形例では、組み合わせ治療薬は、場合により、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤、医薬的に活性ではない化合物および／または不活性基質を含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「医薬的に活性な化合物」、「薬理学的に活性な化合物」または「活性成分」は、所望の効果（例えば、アルツハイマー病を治療し、および／または予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせること）を誘発する化学化合物を意味する。
【００４８】
用語「有効量」は、所与の治療形態で有効であるとの実務家の知識に基づいて、効力および毒性のパラメータと組み合わせ、化合物（例えば、本発明の組み合わせ治療薬の成分）または組み合わせ治療薬の量を意味する。当該技術分野で理解されているように、有効量は、１つ以上の投薬回数に分けてもよい（すなわち、所望な治療目標を達成するために、単回投薬であっても複数回投薬であってもよい）。いくつかの実施形態では、第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、および／または神経保護効果を有する（例えば細胞死を阻害する）のに充分な量である。いくつかの実施形態では、これらの１つ以上の活性は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％変化する。例えば、精製酵素を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞を用いたアッセイ、動物モデルまたはヒトでの治験といった標準的な方法を使用し、この効果の大きさを測定することができる。
【００４９】
臨床的な観点から理解されるように、式（１）または式（２）によって記載される化合物または本明細書に記載の任意の化合物（例えば、式（Ａ）または（Ｂ）に記載される化合物）を含有する薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める１つ以上の化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは抗炎症剤および／または医薬的に許容される塩を含む別の薬物、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成してもよい。したがって、有効量は、１つ以上の治療薬剤を投与するという観点から考慮されてもよく、ある１つの薬剤を、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、所望な結果または有益な結果が得られそう、または得られるような有効量になるように考えてもよい。本発明の組み合わせ治療薬での化合物は、それぞれの化合物を同じ投与経路または異なる投与経路を用い、順に、同時にまたは連続して投与してもよい。したがって、組み合わせ治療薬の有効量は、順に、同時にまたは連続して投与する場合に、所望の結果が得られる第１の治療薬の量および第２の治療薬の量を含む。一緒に投与される任意の化合物の適切な投薬量は、場合により、上述の化合物の作用の組み合わせ（例えば、相加効果または相乗効果）によって下がることもある。
【００５０】
種々の実施形態では、第１の治療薬および第２の治療薬を組み合わせて治療すると、それぞれの治療薬を単独に投与した場合と比較して、相加効果が得られたり、さらには相乗効果（例えば、単に足し合わせるよりも大きな効果）が得られたりすることがある。いくつかの実施形態では、それぞれの医薬的に活性な化合物を、個々で治療に使用する場合の一般的な量よりも少ない量で、組み合わせ治療薬の一部分として使用する。好ましくは、組み合わせ治療薬を用い、個々の任意の化合物を単独で用いるのと同じ治療利益を得るか、またはそれよりも高い治療利益を得る。いくつかの実施形態では、個々で治療に使用する場合の一般的な量よりも少ない量（例えば、投薬量が少ないか、または投薬回数が少ない）の医薬的に活性な化合物を組み合わせ治療薬で用い、個々の任意の化合物を単独で用いるのと同じ治療利益を得るか、またはそれよりも高い治療利益を得る。好ましくは、上述の医薬的に活性な化合物を少量用いることで、上述の化合物に関連する１つ以上の副作用の数、重篤度、頻度または継続時間を減らす。
【００５１】
「治療的に有効量」は、所望の治療効果（例えば、アルツハイマー病の重篤度を下げるか、または継続時間を短くし、重篤度を安定化させるか、または１つ以上の症状をなくす）を得るのに充分な、化合物または組み合わせ治療薬の量を指す。治療用途では、有益な結果または所望の結果としては、例えば、アミロイド斑の形成を阻害または抑制すること、アミロイド斑を減らし、除去するか、またはきれいにすること、認知能を高めるか、または認識衰退を元に戻すこと、体液を循環する可溶性Ａβペプチドを封鎖すること、上述の疾患から生じる１つ以上の症状（生化学的症状、組織学的症状および／または行動に関する症状、疾患が進行するにつれて生じる合併症および中間的な病態を含む）を減らすこと、疾患によって影響を受けてしまった生活の質を上げること、疾患を治療するのに必要な他の医薬の投薬量を減らすこと、別の医薬の効果を高めること、疾患の進行を遅らせること、および／または患者の生存期間を延ばすこと、といった臨床的な結果が挙げられる。
【００５２】
「予防的に有効量」は、アルツハイマー病になりやすいと考えられる個体および／またはアルツハイマー病が進行するおそれのある個体に投与した場合、アルツハイマー病の１つ以上の将来起こりうる症状を予防するか、または重篤度を下げるのに充分な、化合物または組み合わせ治療薬の量を指す。予防用途では、有益な結果または所望な結果としては、例えば、リスクをなくすか、または減らすこと、疾患の重篤度を下げること、または疾患の兆候を遅らせること、（疾患の生化学的症状、組織学的症状および／または行動に関する症状、疾患が進行するにつれて生じる合併症および中間的な病態を含む）が挙げられる。
【００５３】
用語「同時に投与」は、本明細書で使用する場合、第１の治療薬および第２の治療薬を、組み合わせ治療薬で、時間を約１５分以上あけずに（例えば、１０分未満、５分未満、または１分未満）投与することを意味する。化合物を同時に投与する場合、第１の治療薬および第２の治療薬は、同じ組成物中に含まれてもよく（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの両方を含む組成物）、別個の組成物に含まれてもよい（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがある組成物に含まれ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは別の組成物に含まれる）。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「順に投与」は、第１の治療薬および第２の治療薬を、組み合わせ治療で、時間を約１５分以上あけて（例えば、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分またはそれ以上あけて）投与することを意味する。第１の治療薬または第２の治療薬のいずれかを、最初に投与してもよい。第１の治療薬および第２の治療薬は、別個の組成物に含まれており、これらの組成物は、同じまたは異なるパッケージまたはキットに含まれていてもよい。
【００５５】
用語「制御放出」は、薬物をすぐには放出しない、薬物を含有する処方物またはその一部分を指す。すなわち、「制御放出」処方物は、投与してすぐには薬物が吸収箇所に放出されない。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的またはそれ以外の観点で有害ではない物質を意味する。例えば、この物質は、生物学的に顕著な望ましくない効果を生じず、または組成物に含まれる他のいかなる成分とも有害な相互作用をせずに、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。医薬的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の基準を満たし、および／または米国食品医薬品局が作成したＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに掲載されている。
【００５７】
（アルツハイマー病の治療方法）
本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用し、哺乳動物（例えばヒト）のアルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせてもよい。実施例１に記載するように、ディメボンは、中程度のアルツハイマー病患者の認知力、機能および行動を高める、忍容性が良好な薬物である。
【００５８】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、アルツハイマー病のための別の化合物とを含む組み合わせ治療薬は、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる、高い活性を有している。特に、これらの組み合わせ治療薬は、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物または治療薬（例えば、１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩）との組み合わせを含む。これらの組み合わせ治療薬を使用する方法によって、単独に投与した場合と比較して、相加効果が得られたり、さらには相乗効果（例えば、単に足し合わせるよりも大きな効果）が得られたりすることがある。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、アルツハイマー病に有用な他の化合物とは異なる機構で少なくとも部分的に作用すると考えられるため、組み合わせ治療薬を用いると、これまでよりも良好な結果が得られることが予想される。例えば、ディメボンは、ニューロン性細胞死を抑制する神経保護効果を示す。この疾患を変化させる効果は、ある種のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストでみられるような、細胞死を減らすことなく、症状を改善することとは異なっている。ディメボンの神経保護効果は、ＶＥＧＦとは異なる機構が関与していると考えられている。特に、神経保護効果を発揮するためのＶＥＧＦによるＦｌｋ−１の活性化は、多くのＶＥＧＦタンパク質を必要とする。したがって、低分子ディメボンは、ニューロン性細胞死を抑制する能力の一部分として、Ｆｌｋ−１を直接活性化しているとは考えにくい。さらに、ディメボンがアルツハイマー病を治療する効果の大きさは、実施例１に記載したとおり、他のアルツハイマー病用化合物よりも大きい。まとめると、ディメボンの神経保護作用は、他のアルツハイマー病薬（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＤＭＡ受容体アンタゴニスト）とは異なる作用機序を示す。
【００５９】
したがって、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えばディメボン）と、別のアルツハイマー病治療薬とを組み合わせて投与すると、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な複数の機構を介した治療薬の効果の組み合わせによって、すぐれた結果が得られると予想される。例えば、組み合わせ治療薬は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用しなければ達成できないであろう、ニューロン性細胞死を抑制する場合がある。さらに、ある種のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの有効性は、単独で投与すると経時的に低下していくので、組み合わせ治療薬は、症状が改善する期間が長くなることがある。組み合わせ治療薬が、アルツハイマー病を治療し、安定化し、遅らせ、および／または予防する能力を決定する例示的な方法については、実施例１〜３に記載する。
【００６０】
すぐれた臨床結果が得られる可能性があるため、組み合わせ治療薬が望ましい。さらに、組み合わせ治療薬は、個々の治療薬を単独で投与する場合に必要な量よりも、投薬量が少なくてすむ場合がある。この投薬量の減少によって、治療薬に関連する副作用が減る場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、それぞれの医薬的に活性な化合物を、個々で治療に使用する場合の一般的な量よりも少ない量で、組み合わせ治療薬の一部分として使用する。いくつかの実施形態では、個々で治療に使用する場合の一般的な量よりも少ない量（例えば、投薬量が少ないか、または投薬回数が少ない）の医薬的に活性な化合物を組み合わせ治療薬で用い、個々の任意の化合物を単独で用いるのと同じ治療利益を得るか、またはそれよりも高い治療利益を得る。好ましくは、上述の医薬的に活性な化合物を少量用いることで、上述の化合物に関連する１つ以上の副作用の数、重篤度、頻度または継続時間を減らす。
【００６１】
したがって、本発明は、組み合わせ治療薬（例えば、「発明の開示」および本開示内容の他の部分で記載したもの）を用いた種々の方法を提供する。本発明の方法は、本明細書に記載の化合物を使用する。例えば、一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、治療の必要な個体に投与する工程を含む、患者のアルツハイマー病を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病であると診断された個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病の症状の強さまたは重篤度を減らす方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病であると診断された個体に投与する工程を含む、個体の生存時間を延ばす方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病であると診断された個体に投与する工程を含む、個体の生活の質を高める方法を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病が進行するリスクがある個体（例えば、アルツハイマー病にかかった家族が１人以上いる個体、またはアルツハイマー病に関連する遺伝的変異があると診断された個体）に投与する工程を含む、アルツハイマー病の兆候が出るのを予防するか、および／または発症を予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、遺伝的にアルツハイマー病が進行するであろうと事前に診断された個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病の兆候が出るのを予防するか、および／または発症を予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、アルツハイマー病に関連する変異遺伝子または異常遺伝子（例えば、ＡＰＰ変異、プレセニリン変異および／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子）を有しているが、まだアルツハイマー病とは診断されていない個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病の兆候が出るのを予防するか、および／または発症を予防する方法を提供する。アルツハイマー病の兆候を遅らせる方法の種々の実施形態では、この方法は、アルツハイマー病の１つ以上の生化学的症状、組織学的症状および／または行動に関する症状、アルツハイマー病の１つ以上の合併症、および／またはアルツハイマー病の進行に伴って生じる１つ以上の中間的な病態を遅らせるか、または予防する。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、遺伝的にアルツハイマー病が進行するであろうと事前に診断された個体、またはアルツハイマー病に関連する変異遺伝子または異常遺伝子を有しているが、まだアルツハイマー病とは診断されていない個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病を予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１つ以上の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（例えば、ディメボン）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬と、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物を含む第２の治療薬との有効量を、遺伝的にアルツハイマー病が進行するであろうと事前に診断されているかどうか特定できていない個体に投与する工程を含む、アルツハイマー病を予防する、その兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる方法を提供する。ある変形例では、この方法は、上述のいずれかの方法（例えば、ヒトのアルツハイマー病を治療し、および／または予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる方法）を用いる医薬の製造を含む。
【００６４】
上述のいずれかの方法の種々の実施形態では、第２の治療薬は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは抗炎症剤を含む。種々の実施形態では、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、ディメボンであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ａｒｉｃｅｐｔ、ＥｘｅｌｏｎまたはＲａｚａｄｙｎｅであり、および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、Ｎａｍｅｎｄａである。
【００６５】
（本明細書に開示の方法、組み合わせ治療薬、処方物、キットおよび発明で使用する化合物）
本明細書に記載の組み合わせ治療薬は、２種以上の治療薬を使用する。記載の組み合わせ治療薬は、例えば、「第１の治療薬で使用する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール」という見出しをつけて記載されている１つ以上の化合物と、「第２の治療薬またはさらなる治療薬で使用する化合物」という見出しをつけて記載されている１つ以上の化合物とを選択することによって、本明細書に記載のあらゆる利用可能な組み合わせを意図し、含む。例えば、「第１の治療薬で使用する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール」という見出しのものからディメボンという化合物を選択し、「第２の治療薬またはさらなる治療薬で使用する化合物」という見出しで記載されている任意の１つ以上の化合物または化合物群とを組み合わせてもよい。組み合わせ治療薬は、２種以上の治療薬を含んでいてもよいことが理解される。組み合わせ治療薬は、「第１の治療薬で使用する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール」という見出しをつけて記載されているある化合物（例えば、ディメボン）と、「第２の治療薬またはさらなる治療薬で使用する化合物」という見出しをつけて記載されている、作用機序として決定される同じ化合物群または異なる化合物群の１つ以上の化合物とを含んでもよい。それぞれの組み合わせは、あらゆる組み合わせが、まるで特定的かつ個々に列挙されているかのように、本明細書に記載されている。例えば、組成物は、ディメボンと、Ｎａｍｅｎｄａと、Ａｒｅｃｅｐｔとで構成されているか、またはディメボンと、Ｎａｍｅｎｄａと、Ｅｘｅｌｏｎとで構成されていてもよい。
【００６６】
商品名（例えばＮａｍｅｎｄａ）を用いて本明細書で列挙されたそれぞれの化合物について、このような列挙は、活性成分およびその医薬的に許容される塩の化学物質を意図し、含むものであり、記載の商品名の市販されている化合物に限定されるものではない。列挙した商品名のものと同じ化合物であるか、または生物学的に等価な化合物を意図し、含む。
【００６７】
（第１の治療薬で使用する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール）
特定の炭素数の有機残基または有機部分を指す場合、他の意味で明確に指定されていない限り、あらゆる幾何異性体を意味する。例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが含まれ、「プロピル」にはｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００６８】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝または環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わせを意味し、含む。好ましいアルキル基は、炭素数が２０個（Ｃ２０）またはそれより少ない。より好ましいアルキル基は、炭素数が１５個未満、または１０個未満、または８個未満である。
【００６９】
用語「低級アルキル」は、炭素数が１〜５個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルは、アルキルの一分類である。
【００７０】
用語「アリール」は、炭素数が６〜１４個で、１個の環を有する不飽和芳香族炭素環基（例えばフェニル）または複数の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環基（例えば、ナフチルまたはアントリル）を指す。縮合環は、芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサリン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に含む芳香族炭素環基を指す。このようなヘテロアリール基は、１個の環を有していてもよく（例えば、ピリジルまたはフリル）、複数の縮合環を有していてもよい（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）。ヘテロアリール残基の例としては、例えば、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００７２】
用語「アラルキル」は、アリール部分が、アルキル残基を介して親構造に結合した残基を指す。例は、ベンジル、フェネチルなどである。
【００７３】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール部分が、アルキル残基を介して親構造に結合した残基を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００７４】
用語「置換ヘテロアラルキル」は、１〜３個の置換基（例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、カルボキシル、ハロ、ニトロおよびアミノからなる群から選択される残基）で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００７５】
用語「置換アラルキル」は、１〜３個の置換基（例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、カルボキシル、ハロ、ニトロおよびアミノからなる群から選択される残基）で置換されたアラルキル基を指す。
【００７６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００７７】
（水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩（例えば、酸性塩または塩基性塩）を含む。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩であってもよい。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩であってもよい。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物は、１〜３個の置換基で置換されていてもよいが、置換されていない水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物、または４個以上の置換基で置換された水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール  化合物も想定されている。適切な置換基としては、限定されないが、アルキル、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、置換アラルキルおよびハロが挙げられる。
【００７８】
特定の水素化ピリド−（［４，３−ｂ］）インドールの例を、以下の式ＡおよびＢで示す。
【００７９】
【化１】
2010507672.tif 000002
式中、Ｒ１は、アルキル、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、アルキル、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロからなる群から選択される。
【００８０】
ある変形例では、Ｒ１は、アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１５〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択されるアルキルである。ある変形例では、Ｒ１はアラルキルである。ある変形例では、Ｒ１は、低級アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される低級アルキルである。
【００８１】
ある変形例では、Ｒ１は、直鎖アルキル基である。ある変形例では、Ｒ１は分枝アルキル基である。ある変形例では、Ｒ１は環状アルキル基である。
【００８２】
ある変形例では、Ｒ１はメチルである。ある変形例では、Ｒ１はエチルである。ある変形例では、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。ある変形例では、Ｒ１は、メチルまたはアラルキル基（例えばベンジル）である。ある変形例では、Ｒ１は、エチルまたはアラルキル基（例えばベンジル）である。
【００８３】
ある変形例では、Ｒ１はアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ１は、上の章で列挙したアルキル置換基または低級アルキル置換基のいずれか１つが、アリール基でさらに置換されたアラルキル基である（例えば、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある変形例では、Ｒ１は、上の章で列挙したアルキル置換基または低級アルキル置換基のいずれか１つが、単環アリール残基でさらに置換されたアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ１は、上の章で列挙したアルキル置換基または低級アルキル置換基のいずれか１つが、フェニル基でさらに置換されたアラルキル基である（例えば、フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある変形例では、Ｒ１はベンジルである。
【００８４】
Ｒ１のあらゆる変形例は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの組み合わせおよび全ての組み合わせが、特定的かつ個々に列挙されているのと同程度に、以下に記載のＲ２およびＲ３で記載するいずれかの変形例との組み合わせることが意図されており、本明細書で明確に記載されている。
【００８５】
ある変形例では、Ｒ２はＨである。ある変形例では、Ｒ２はアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ２は、置換されたヘテロアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ２は、水素またはアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ２は、水素または置換へテロアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ２は、アラルキル基または置換へテロアラルキル基である。ある変形例では、Ｒ２は、水素、アラルキル基および置換へテロアラルキル基からなる群から選択される。
【００８６】
ある変形例では、Ｒ２は、Ｒ１について列挙したそれぞれのアラルキル変形例およびあらゆるアラルキル変形例を、Ｒ２について別個に個々に列挙しているかのように、Ｒ２がＲ１について上に記載したアラルキル基のうちいずれかであってもよいアラルキル基である。
【００８７】
ある変形例では、Ｒ２は、置換へテロアラルキル基であり、ヘテロアラルキルのアルキル部分は、任意のアルキルまたは低級アルキル基であってもよい（例えば、Ｒ１について上に列挙したもの）。ある変形例では、Ｒ２は、置換ヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール基が、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されている（例えば、６−メチル−３−ピリジルエチル）。ある変形例では、Ｒ２は、置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が、１〜３個のメチル基で置換されている。ある変形例では、Ｒ２は、置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が、１個の低級アルキル置換基で置換されている。ある変形例では、Ｒ２は、置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されている。ある変形例では、Ｒ２は、置換ヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール基が、１個または２個のメチル基で置換されている。ある変形例では、Ｒ２は、置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が、１個のメチル基で置換されている。
【００８８】
他の変形例では、Ｒ２は、直前の章の置換ヘテロアラルキル基のいずれかひとつであり、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は、単環ヘテロアリール基である。他の変形例では、Ｒ２は、直前の章の置換ヘテロアラルキル基のいずれかであり、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は、複数の縮合環を有するヘテロアリール基である。他の変形例では、Ｒ２は、直前の章の置換ヘテロアラルキル基のいずれかであり、ヘテロアラルキル部分はピリジル基（Ｐｙ）である。
【００８９】
ある変形例では、Ｒ２は、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である。この部分を含有する化合物の例は、ディメボンである。
【００９０】
ある変形例では、Ｒ３は水素である。他の変形例では、Ｒ３は、Ｒ１について列挙したそれぞれのアルキル変形例およびあらゆるアルキル変形例を、Ｒ３について別個に個々に列挙しているかのように、Ｒ１について上述したアルキル基のいずれかひとつである。別の変形例では、Ｒ３は、ハロ基である。ある変形例では、Ｒ３は、水素またはアルキル基である。ある変形例では、Ｒ３は、ハロまたはアルキル基である。ある変形例では、Ｒ３は、水素またはハロ基である。ある変形例では、Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロからなる群から選択される。ある変形例では、Ｒ３はＢｒである。ある変形例では、Ｒ３はＩである。ある変形例では、Ｒ３はＦである。ある変形例では、Ｒ３はＣｌである。
【００９１】
特定の変形例では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００９２】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、当業者にとっては容易に知ることのできる、医薬的に許容される塩の形態であってもよい。医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸性塩を含む。特定の医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩または二塩酸塩が挙げられる。特定の変形例では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの医薬的に許容される塩、例えば、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ディメボン）である。
【００９３】
特定の水素化ピリド−（［４，３−ｂ］）インドールは、式（１）または式（２）によってあらわすこともできる。
【００９４】
【化２】
2010507672.tif 000003
一般式（１）または（２）の化合物について、
Ｒ１は、−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−（ベンジル）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、ＰｈＣＨ２−または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒであり、上述の置換基の任意の組み合わせである。式（１）および（２）のあらゆる可能な置換基の組み合わせは、それぞれの化合物および個々の化合物が化学名で列挙されているかのように、特定かつ個々の化合物を想定している。さらに、上に列挙した置換基から１つ以上の可能な部分を除去した式（１）または（２）の化合物（例えば、Ｒ１が−ＣＨ３をあらわす化合物）も想定している。ある変形例では、Ｒ２は、−Ｈ、ＰｈＣＨ２−または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒであるか、またはＲ１は−ＣＨ３をあらわし；Ｒ２は６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒをあらわす。
【００９５】
本明細書の上述の化合物および任意の化合物は、医薬的に許容される酸との塩の形態であってもよく、四級化誘導体の形態であってもよい。
【００９６】
上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である式（１）の化合物であってもよい。上述の化合物は、Ｒ１が、−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であらわされ、Ｒ２が、−Ｈ、ＰｈＣＨ２−または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒである、式（２）の化合物であってもよい。上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである式（２）の化合物であってもよく、またはＲ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である化合物であってもよく、またはＲ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物であってもよく、またはＲ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である化合物であってもよく、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｂｒである化合物であってもよい。
【００９７】
本明細書で開示した方法で使用可能な文献公知の化合物としては、以下の特定の化合物が挙げられる。
【００９８】
１．  ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；
２．  ２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
３．  ２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
４．  ２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；
５．  ２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキサルフェート；
６．  ２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ディメボン）；
７．  ２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８．  ２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのヨウ化メチル塩；
９．  ２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩。
【００９９】
ある変形例では、上述の化合物は、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩であり、Ｒ１は、低級アルキルまたはベンジルから選択され、Ｒ２は、水素、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される。別の変形例では、Ｒ１は、−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−またはベンジルから選択され、Ｒ２は、−Ｈ、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒから選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である。別の変形例では、上述の化合物は、ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ラセミ体混合物または実質的に純粋な（＋）形態または実質的に純粋な（−）形態）；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；または２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。ある変形例では、上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはベンジルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ＣＨ３である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がベンジルであり、Ｒ３がＣＨ３−である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、式ＡまたはＢの化合物またはその医薬的に許容される塩である。上述の化合物は、Ｒ１が低級アルキルまたはアラルキルから選択され、Ｒ２が、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、Ｒ３が、水素、低���アルキルまたはハロから選択される、式ＡまたはＢの化合物である。
【０１００】
上述のシステムおよび方法で使用する化合物は、２，８−ジメチル−５−（２−（６−
メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩（例えば、酸性塩、塩酸塩または二塩酸塩）であってもよい。
【０１０１】
ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造に２個の立体中心を有する本明細書に開示のいずれかの化合物（例えば、化合物（１）の４ａ位炭素および９ｂ位炭素）は、その立体中心がｃｉｓ形態またはｔｒａｎｓ形態の化合物を含む。組成物は、このような化合物を、実質的に純粋な形態で含んでもよい（例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物またはＲ，Ｒ化合物またはＳ，Ｒ化合物またはＲ，Ｓ化合物の組成物）。実質的に純粋な化合物の組成物とは、異なる立体化学形態を有する化合物の含有量が１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下の組成物を意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物の組成物とは、その化合物のＲ，Ｒ形態またはＳ，Ｒ形態またはＲ，Ｓ形態の含有量が１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下であることを意味する。組成物は、このような立体異性体の混合物として化合物を含有してもよく、この混合物は、エナンチオマー（例えば、Ｓ，ＳおよびＲ，Ｒ）またはジアステレオマー（例えば、Ｓ，ＳおよびＲ，ＳまたはＳ，Ｒ）を等量ずつ、または異なる量で含む混合物であってもよい。組成物は、このような立体異性体が２個または３個または４個、任意の比率で混合している化合物を含有してもよい。ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造以外に立体中心を有する、本明細書に開示した化合物は、この化合物のあらゆる立体化学的な化合物を意図しており、限定されないが、任意の比率のエナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられ、ラセミ体混合物およびあるエナンチオマーを豊富に含む混合物および他の可能な混合物を含む。構造中に立体化学が明確に指示されていない場合、その構造は、記載した化合物のあらゆる可能な立体異性体を包含することを意味している。
【０１０２】
上述の文献から化合物１〜９として列挙した化合物について、以下に詳細に記載する。ｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩の合成、および神経弛緩性に関する研究結果は、例えば、Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ，Ｌ．Ｎ．、Ｇｌｕｓｈｋｏｖ，Ｒ．Ｇ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ａ．Ｇ．Ｎａｔｒａｄｚｅ、ｔｈｅ  ｅｄｉｔｏｒ、Ｍｏｓｃｏｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎａ、１９８３、ｐ．２３４−２３７に記載されている。上述の化合物２、８および９の合成、およびセロトニンアンタゴニスト性に関するデータは、例えば、Ｃ．Ｊ．Ｃａｔｔａｎａｃｈ、Ａ．Ｃｏｈｅｎ  ＆  Ｂ．Ｈ．Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｓｅｒ．Ｃ）１９６８、ｐ．１２３５−１２４３に記載されている。上述の化合物３の合成は、例えば、Ｎ．Ｐ．Ｂｕｕ−Ｈｏｉ、Ｏ．Ｒｏｕｓｓｅｌ、Ｐ．Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６４、Ｎ２、ｐ．７０８−７１１に記載されている。Ｎ．Ｆ．ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＮ．Ｋ．Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ（Ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｒｕｓｓ．）、１９５６、ｖ．２６、ｐ．３１４９−３１５４）には、上述の化合物４の合成が記載されている。上述の化合物５および６の合成は、Ａ．Ｎ．Ｋｏｓｔ、Ｍ．Ａ．Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ、Ｔ．Ｖ．Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１９７３、Ｎ２、ｐ．２０７−２１２に記載されている。上述の化合物７の合成は、Ｕ，Ｈｏｒｌｅｉｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９５４、Ｂｄ．８７、ｈｆｔ  ４、４６３−ｐ．４７２に記載されている。Ｍ．ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＩ．Ｌ．ＲｏｄｉｏｎｏｖのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８１、Ｎ８、ｐ．１０７２−１０７８）には、上述の化合物８のヨウ化メチル塩の合成が記載されている。
【０１０３】
（第２の治療薬またはさらなる治療薬で使用する化合物）
（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでいてもよい。アルツハイマー型認知症の病変は、前脳基底部から大脳皮質および海馬に向かうコリン作動性ニューロンの経路が関係している。これらの経路は、記憶、注目、学習および他の認知プロセスに複雑に関与していると考えられている。コリンエステラーゼ阻害剤は、一般的に、コリン作動性機能を高めることによって、治療効果を発揮すると考えられている。この結果は、アセチルコリンエステラーゼの加水分解を可逆的に阻害することによって、アセチルコリンの濃度を増やすことによって達成される。したがって、コリン作動性システムは、アルツハイマー病患者を悪化させ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼがアセチルコリンに加水分解するのを阻害することによって、アルツハイマー病の症状を改善するのに有用である（Ｖｏｌｇｅｒ、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（６）：４４７−５６、１９９１年６月１０日）。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例示的で非限定的な例としては、Ａｒｉｃｅｐｔ（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（酒石酸リバスティグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（Ｒｅｍｉｎｙｌ、ガランタミン）およびＴａｃｒｉｎｅ（Ｃｏｇｎｅｘ、９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン塩酸塩）が挙げられる。Ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ（ＴＥＶＡ、ＴＶ３３２６）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性とともに、脳選択的なＭＡＯ阻害活性および神経保護活性を示す。Ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌは、長期間の培養に応答して、アポトーシスによる細胞死を減らし（ヒト神経芽細胞腫ＳＫ−Ｎ−ＳＨ）、アポトーシスによって誘発されるｈｏｌｏ−ＡＰＰタンパク質の濃度を下げ、ホスホＰＫＣの量を増やし、非アミロイド発生性アミロイドタンパク質の放出量を増やす（Ｙｏｇｅｖ−Ｆａｌａｃｈら、２００６  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  Ｂａｒ；Ａｍら、２００４  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、８９：１１１９−２５）。
【０１０４】
ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、式（Ｚ）
【０１０５】
【化３】
2010507672.tif 000004
で示されるガランタミンであり、任意の利用可能な化学形態または物理的形態で投与されてもよい。ガランタミンは、医薬的に許容される塩（例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチル硫酸塩またはメチオジド塩）で投与されてもよい。ある変形例では、ガランタミンは、医薬的に許容される酸性付加塩とともに投与される。ある変形例では、ガランタミンは、医薬的に許容される担体で投与され、この担体は、希釈剤としてラクトース一水和物および微晶質セルロース（７５：２５）と、崩壊剤とを含む、スプレードライした混合物を含むことを特徴とする。ある変形例では、ガランタミンは、無水ラクトースまたはラクトース一水和物のいずれかを希釈剤として用い、粉末化セルロースまたは微晶質セルロースのいずれかを崩壊剤として用いて投与してもよい。ガランタミンは、活性成分として、治療的に有効量のガランタミン臭化水素酸塩（１：１）および医薬的に許容される担体を含む錠剤で投与してもよく、この担体は、希釈剤としてラクトース一水和物および微晶質セルロース（７５：２５）と、不溶性または難溶性の架橋ポリマー崩壊剤（例えば、クロスポリビドンまたはクロスカルメロース）であってもよい崩壊剤とを含む、スプレードライした混合物を含むことを特徴とする。上述の錠剤は、３０分後に、少なくとも８０％が溶解する。ある変形例では、上述の錠剤は、流動促進剤および滑沢剤をさらに含む。流動促進剤は、コロイド状無水シリカであってもよく、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。ある変形例では、ガランタミンは、すばやく溶解するガランタミン臭化水素酸塩（１：１）錠剤に配合されていてもよい。この錠剤は、（ｉ）活性成分、不溶性または難溶性の架橋ポリマー崩壊剤、場合により流動促進剤を、ラクトース一水和物および微晶質セルロース（７５：２５）を含むスプレードライした混合物と乾式混合し、（ｉｉ）場合により、滑沢剤と、工程（ｉ）で得た混合物とを混合し、（ｉｉｉ）工程（ｉ）または工程（ｉｉ）で得た混合物を乾燥状態で錠剤へと圧縮成形し、（ｉｖ）場合により、工程（ｉｉｉ）で得た錠剤をフィルムコーティングすることによって製造される。ガランタミンおよびガランタミン含有組成物の製造方法および使用方法は、例えば、米国特許第４，６６３，３１８号、第６，０９９，８６３号および第６，３５８，５２７号に記載されており、これらの内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１０６】
ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、式（Ｙ）の化合物である。
【０１０７】
【化４】
2010507672.tif 000005
式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、シクロヘキシル、アリルまたはベンジルであり；Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素とともに、モルホリノ基またはピペラジノ基を形成し；Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、低級アルキルであり、ジアルキルアミノアルキル基は、メタ位、オルト位またはパラ位にあり、遊離塩基または医薬的に許容される塩（例えば、医薬的に許容される酸性付加塩）の形態である。ある変形例では、ジアルキルアミノアルキル基はメタ位であり、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルである。ある変形例では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチルであり、この化合物はＭｉｏｔｉｎｅ（登録商標）である。ある変形例では、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ５はメチルである。ある変形例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は−ＣＨ３である。ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ｎ−エチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート、Ｎ−プロピル−３［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート、Ｎ−アリル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート，Ｎ−エチル，Ｎ−メチル−３［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート、Ｎ−ブチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート、Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−３［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメートおよびＮ−エチル，Ｎ−メチル−３［１−（ジメチルアミノ）イソプロピル］フェニルカルバメートまたはその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩およびブチル塩）からなる群から選択される。ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ｎ−シクロヘキシル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメートまたはその薬理学的に許容される塩である。ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ｎ−アリル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメートおよびその薬理学的に許容される塩である。ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、Ｎ−エチル，Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメートおよびその薬理学的に許容される塩である。ある変形例では、上述の化合物は、式（Ｘ）の（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［｛１−ジメチルアミノ｝エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート
【０１０８】
【化５】
2010507672.tif 000006
であり、遊離塩基形態または酸性付加塩である。ある変形例では、上述の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートの酒石酸水素塩である。ある変形例では、上述の化合物は、式（Ｘ）のエナンチオマーである、（Ｓ）−［Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート］であり、実質的に（登録商標）異性体は含まない。（Ｓ）異性体を含む組成物は、（登録商標）異性体を約９９％含まず、または約９５％含まず、または約９０％含まず、または約８０％含まない。ある変形例では、上述の化合物は、ラセミ体混合物（±）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートの塩酸塩形態である。ある変形例では、第２の治療薬は、ドネペジルを含む。ある変形例では、第２の治療薬は、ドネペジルと、トシル酸、メシル酸、安息香酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸とを含み、有機酸を加えても塩は形成しない。ある変形例では、有機酸の量は、ドネペジル１重量部に対し、０．２〜５重量部である。ある変形例では、有機酸の量は、ドネペジル１重量部に対し、０．２〜２重量部である。この章の化合物およびその処方物の製造方法および使用方法は、米国特許第４，９４８，８０７号、第５，６０２，１７６号および第６，３７２，７６０号に記載されており、これらの内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１０９】
ある変形例では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、式（Ｗ）の化合物である。
【０１１０】
【化６−１】
2010507672.tif 000007
式中、Ｊは、（ａ）（１）フェニル、（２）ピリジル、（３）ピラジル、（４）キノリル、（５）シクロヘキシル、（６）キノキサリルおよび（７）フリルからなる群から選択される、置換されているかまたは置換されていない基；（ｂ）フェニルが、（１）インダニル、（２）インダノニル、（３）インデニル、（４）インデノニル、（５）インダンジオニル、（６）テトラロニル、（７）ベンゾスベロニル、（８）インダノリルおよび（９）Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択される置換基を有していてもよい、一価または二価の基；（ｃ）環状アミド化合物から誘導される一価の基；（ｄ）低級アルキルまたは（ｅ）Ｒ２１−ＣＨ＝ＣＨ−基（Ｒ２１は、水素または低級アルコキシカルボニルであり、Ｂは、−（ＣＨＲ２２）ｒ−、−ＣＯ−（ＣＨＲ２２）ｒ−、−ＮＲ４−（ＣＨＲ２２）ｒ−であり、Ｒ４は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジル、−ＣＯ−ＮＲ５−（ＣＨＲ２２）ｒ−であり、Ｒ５は、水素、低級アルキルまたはフェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＲ２２）ｒ−、−ＯＣＯＯ−（ＣＨＲ２２）ｒ−、−ＯＯＣ−ＮＨ（ＣＨＲ２２）ｒ−、−ＮＨ−ＣＯ（ＣＨＲ２２）ｒ−、ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ（ＣＨＲ２２）ｒ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨＲ２２）ｒ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨＲ２２）ｒ−であり、ｒは０であるか、または１〜１０の整数であり、Ｒ２２は、水素またはメチルであり、その結果、１個のアルキレン基は、メチル分枝を有していないか、または１個の以上のメチル分枝、＝（ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−（ｂは１〜３の整数である）、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｃ−（ｃは、０であるか、または１〜９の整数である）、＝（ＣＨ−ＣＨ）ｄ＝（ｄは、０であるか、または１〜５の整数である）、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ジアルキルアミノアルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを有しており；Ｔは、窒素または炭素であり；Ｑは、窒素、炭素またはＮ→Ｏであり；ｑは、１〜３の整数であり；Ｋは、水素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキル（フェニルは、置換基を有していてもよい）、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメンチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであり；
【０１１１】
【化６−２】
2010507672.tif 000008
は、単結合または二重結合を示す。ある変形例では、Ｊは、（ａ）または（ｂ）である。ある変形例では、（ｂ）の一価の基は、（２）、（３）または（５）である。ある変形例では、（ｂ）の二価の基は（２）である。ある変形例では、Ｂは、−（ＣＨＲ２２）ｒ−、＝（ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｃ−または＝（ＣＨ−ＣＨ）ｄ＝である。ある変形例では、（Ｂ）の基は、Ｊの（ｂ）の結合していてもよく、特に、（ｂ）の（２）に結合していてもよい。ある変形例では、Ｑは窒素であり、Ｔは炭素であり、ｑは１または３であり、Ｑは炭素であり、Ｔは窒素であり、ｑは２である。ある変形例では、Ｑは窒素であり、Ｔは炭素であり、ｑは２である。ある変形例では、Ｋは、フェニルアルキル、またはフェニル上に置換基を有するフェニルアルキルである。ある変形例では、第２の治療薬の化合物は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−メチニレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−シクロヘキシルメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンおよび１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソインダノン）−２−イル）プロペニルピペリジンからなる群から選択される。第２の治療薬で使用するさらなる化合物としては、米国特許第４，８９５，８４１号（例えば、第３〜１２欄の表４〜９に開示されている化合物）が挙げられる。第２の治療薬の化合物は、一般式（Ｕ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩であってもよい。
【０１１２】
【化７】
2010507672.tif 000009
式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｒ２２は、水素またはメチルであり、Ｒ２２基は、ｒが２〜１０の場合、同じであっても異なっていてもよく；Ｋは、フェニルアルキル、またはフェニル環上に置換基を有するフェニルアルキルであり；Ｓは、水素またはフェニル環上の置換基であり、ｔは１〜４の整数であり、但し、（Ｓ）ｔは、フェニル環の２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基であり；ｑは１〜３の整数である。ある変形例では、ｑは２である。ある変形例では、Ｋは、ベンジル、ｍ−ニトロベンジルまたはｍ−フルオロベンジルである。ある変形例では、Ｋは、ベンジルである。ある変形例では、Ｓは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであるか、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシである。ある変形例では、Ｓはメトキシであり、ｔは、１〜３の整数である。ある変形例では、ｒは、１〜３の整数である。ある変形例では、上述の化合物は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンまたはその薬理学的に許容される塩である。ある変形例では、上述の化合物は、１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−メチレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジンおよび１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンまたはその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される。式（Ｗ）および（Ｕ）の化合物などの化合物の製造方法および使用方法は、米国特許第４，８９５，８４１号に記載されており、この内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１１３】
ある変形例では、第２の治療薬の化合物は、塩酸ドネペジル、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン塩酸塩（任意の形態で、式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）からなる群から選択される多形の形態を含む）であり、それぞれの多形は、以下に示す回折度のピークと、以下に示すｘ線粉末回折パターンの強度（Ｉ／Ｉ０）と、臭化カリウムを用いた赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−１）とによって特定される。
【０１１４】
【表１】
2010507672.tif 000010
【０１１５】
【表２】
2010507672.tif 000011
【０１１６】
【表３】
2010507672.tif 000012
ある変形例では、塩酸ドネペジルは、多形（ＩＩ）の形態である。ある変形例では、塩酸ドネペジルは、多形（ＩＶ）の形態である。ある変形例では、塩酸ドネペジルは、多形（Ｖ）の形態である。ドネペジルおよびその多形の製造方法および使用方法は、米国特許第５，９８５，８６４号に記載されており、内容全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
ある変形例では、第２の治療薬の化合物は、塩酸ドネペジル（１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン塩酸塩）であり、多形の形態は、以下に示す回折度のピークと、以下に示すｘ線粉末回折パターンの強度（Ｉ／Ｉ０）と、臭化カリウムを用いた赤外線吸収スペクトルの吸収ピーク（ｃｍ−１）とによって特定される。多形（ＩＩＩ）は、以下に示す粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０１１８】
【表４】
2010507672.tif 000013
【０１１９】
【表５】
2010507672.tif 000014
この化合物の製造方法および使用方法は、米国特許第６，１４０，３２１号に記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２０】
ある変形例では、第２の治療薬の化合物は、以下の式であらわされる、ドネペジルの多形結晶（Ａ）
【０１２１】
【化８】
2010507672.tif 000015
であり、粉末Ｘ線回折パターンで以下に示す回折角（２θ）でのピークを有することを特徴とする。
【０１２２】
【表６】
2010507672.tif 000016
【０１２３】
【表７】
2010507672.tif 000017
ある変形例では、第２の治療薬の化合物は、ドネペジルの多形結晶（Ｂ）である。
ドネペジルの多形結晶（Ｂ）は、粉末Ｘ線回折パターンで以下に示す回折角（２θ）でのピークを有することを特徴とする。
【０１２４】
【表８】
2010507672.tif 000018
ある変形例では、第２の治療薬の化合物は、ドネペジルの多形結晶（Ｃ）である。
ドネペジルの多形結晶（Ｃ）は、粉末Ｘ線回折パターンで以下に示す回折角（２０θ）でのピークを有することを特徴とする。
【０１２５】
【表９】
2010507672.tif 000019
この多形結晶の製造方法および使用方法は、米国特許第６，２４５，９１１号に記載されており、内容全体が本明細書で参考として組み込まれる。
【０１２６】
（アセチルコリン受容体アゴニスト）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、アセチルコリン受容体アゴニスト（例えば、ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト）を含んでもよい。コリン作動性システムは、アルツハイマー病患者ではうまく働かないため、アセチルコリン受容体アゴニストは、アルツハイマー病の症状を改善するのに有用である。例示的なアゴニストはＴＣ−１７３４（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ）であり、経口で活性のニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストモジュレーター（アゴニスト）であり、抗鬱効果、神経保護効果および長期にわたる認知効果を示す。この化合物は、ニューロンのニコチン性受容体に高い選択性を有する。微小透析試験では、ＴＣ−１７３４が、皮質からのアセチルコリンの放出量を増やすことが示されている。
【０１２７】
（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含んでもよい。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の活性を減らすか、または抑制する。アルツハイマー病は、神経媒介性の興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸およびアスパラギン酸）の興奮毒性と関係がある（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｅｄ．  ｂｙ  Ｍ．Ｒ．Ｓｚｅｗｃｚａｋ  Ｎ．Ｉ．Ｈｒｉｂ  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐ．３８０；Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｅｄｓ．Ｗａｔｋｉｎｓ  ＆  Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  Ｇ．、１９８９、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ）。この機構によれば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体がグルタミン酸によって長期間活性化されることによってニューロンが過剰に興奮し、細胞内に過剰量のカリウムイオンが流れ込む。カリウムイオンの増加によって、多くの病的な代謝プロセスが始まり、最終的には神経細胞が死滅する（Ｍａｔｔｓｏｎ、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０、ｖ．２、ｐ．１０５、Ｍｉｌｌ  Ｓ．Ｋａｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９０、ｖ．２、ｐ．１４９；Ｓａｉｔｃｈら、Ｌａｂ  Ｓｕｖｅｓｔ．、１９９１、ｖ．６４、ｐ．５９６）。β−アミロイドは、ＮＭＤＡ受容体システムを介するグルタミン酸の興奮毒性の影響を高める（Ｋｏｈら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９０、ｖ．５３３、ｐ．３１５；Ｍａｔｔｓｏｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９２、ｖ．１２、ｐ．３７６）。結果として、β−アミロイドが発現する条件下では、通常の条件下では無毒な濃度でグルタミン酸メディエーターがニューロンに対し毒性を示し、ニューロンを死滅させる。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例示的で非限定的な例としては、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（Ｆｏｒｅｓｔから販売されるＮａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｚから販売されるＡｘｕｒａ（登録商標）、Ｍｅｒｚから販売されるＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋから販売されるＥｂｉｘａ（登録商標））、Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ）、Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ、ＡＰ５（２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、ＡＰＶ）、Ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ、Ｋｅｔａｍｉｎｅ、ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）、Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ、Ｒｉｌｕｚｏｌｅおよび７−クロロキヌレネートが挙げられる。Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅの構造は、Ｎａｍｅｎｄａとは区別できるが、薬理学的には等価である。
【０１２８】
ある変形例では、第２の治療薬は、式（Ｖ）のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩を含むことが開示されている。
【０１２９】
【化９】
2010507672.tif 000020
式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をあらわすか、またはＮ原子とともに、５〜６個の環炭素原子を有するヘテロ環基をあらわし；Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、およびフェニルから選択され；Ｒ５は、水素であるか、または直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される。式（Ｖ）を参照して、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基は、代表的なものとしては、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルおよびｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびこれらの異性体が挙げられる。ある変形例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素である。ある変形例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素であり、Ｒ３およびＲ４はメチルである。ある変形例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素であり、Ｒ３およびＲ４はエチルである。ある変形例では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３は、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである。ある変形例では、Ｒ２およびＲ５は水素である。ある変形例では、Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ２およびＲ５は水素であり、Ｒ１はメチルまたはエチルである。ある変形例では、Ｒ１およびＲ２は水素である。ある変形例では、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ５およびＲ４はメチルである。ある変形例では、第２の治療薬は、１−アミノアダマンチン、１−アミノ−３−フェニルアダマンタン、１−アミノ−メチル−アダマンタン、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン、１−アミノ−３−エチルアダマンタン、１−アミノ−３−イソプロピルアダマンタン、１−アミノ−３−ｎ−ブチルアダマンチン、１−アミノ−３，５−ジエチルアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジイソプロピルアダマンチン、１−アミノ−３，５−ジ−ｎ−ブチルアダマンチン、１−アミノ−３−メチル−５−エチルアダマンチン、１−Ｎ−メチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン、１−Ｎ−エチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン、１−Ｎ−イソプロピル−アミノ−３，５−ジメチルアダマンチン、１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−３，５−ジメチルアダマンチン、１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−アミノ−３−メチル−５−エチルアダマンチン、１−アミノ−３−ブチル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３−ペンチルアダマンチン、１−アミノ−３，５−ジペンチルアダマンチン、１−アミノ−３−ペンチル−５−ヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−ペンチル−５−シクロヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−ペンチル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３−ヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３，５−ジヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−ヘキシル−５−シクロヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−ヘキシル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３−シクロヘキシルアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジシクロヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−シクロヘキシル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３，５−ジフェニルアダマンチン、１−アミノ−３，５，７−トリメチルアダマンチン、１−アミノ−３，５−ジメチル−７−エチルアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジエチル−７−メチルアダマンチン、１−Ｎ−ピロリジノ誘導体および１−Ｎ−ピペリジン誘導体、１−アミノ−３−メチル−５−プロピルアダマンチン、１−アミノ−３−メチル−５−ブチルアダマンチン、１−アミノ−３−メチル−５−ペンチルアダマンチン、１−アミノ−３−メチル−５−ヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−メチル−５−シクロヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−メチル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３−エチル−５−プロピルアダマンチン、１−アミノ−３−エチル−５−ブチルアダマンチン、１−アミノ−３−エチル−５−ペンチルアダマンチン、１−アミノ−３−エチル−５−ヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−エチル−５−シクロヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−エチル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３−プロピル−５−ブチルアダマンチン、１−アミノ−３−プロピル−５−ペンチルアダマンチン、１−アミノ−３−プロピル−５−ヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−プロピル−５−シクロヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−プロピル−５−フェニルアダマンチン、１−アミノ−３−ブチル−５−ペンチルアダマンチン、１−アミノ−３−ブチル−５−ヘキシルアダマンチン、１−アミノ−３−ブチル−５−シクロヘキシルアダマンチン、およびそのＮ−メチル誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチル誘導体、Ｎ−エチル誘導体、Ｎ−プロピル誘導体およびこれらの酸性付加化合物からなる群から選択される化合物を含む。ある変形例では、Ｒ１およびＲ２は水素であり（例えば、１−アミノ−３−エチル−５，７−ジメチルアダマンタン）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素の化合物（例えば、１−アミノ−３−シクロヘキシルアダマンタンおよび１−アミノ−３−エチルアダマンタン）である。ある変形例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素である（例えば、１−アミノ−３−メチル−５−プロピルまたは１−アミノ−３−メチル−５−ブチルアダマンタン、１−アミノ−３−メチル−５−ヘキシルアダマンタンまたは１−アミノ−３−メチル−シクロヘキシルアダマンタン、または１−アミノ−３−メチル−５−フェニルアダマンタン）。ある変形例では、この化合物は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジエチルアダマンタン（すなわち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素の化合物）、およびＲ１およびＲ５が水素であり、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ｒ３およびＲ４がメチルである化合物（例えば、１−Ｎ−メチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタンおよび１−Ｎ−エチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン））からなる群から選択される。ある変形例では、上述の誘導体は、誘導体そのもので使用してもよいし、または医薬的に許容される酸性付加塩の形態（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩）またはフマル酸、マレイン酸、クエン酸またはリン酸との酸性付加塩の形態で使用してもよい。このような化合物の製造方法および使用方法は、米国特許第５，０６１，７０３号に記載されており、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１３０】
ある変形例では、第２の治療薬は、式（Ｔ）のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその生理学的に許容される塩を含む。
【０１３１】
【化１０】
2010507672.tif 000021
式中、Ｒ１は、アミノ基を含み、Ｒ２〜Ｒ１７は、独立して、Ｈであるか、または１〜５個の炭素を含む短鎖脂肪族基であり、Ｒ４およびＲ１０は、（独立して）ハロゲン基（特に、フッ素、塩素または臭素）またはアシル基であってもよい。ある変形例では、Ｒ１はＮＨ２であり、この化合物は、好ましくは、アマンタジンである。ある変形例では、Ｒ４はメチル基である。ある変形例では、Ｒ４はメチル基であり、Ｒ１はＮＨ２である。ある変形例では、Ｒ１０はメチル基である。ある変形例では、Ｒ１０はメチル基であり、Ｒ１はＮＨ２である。ある変形例では、Ｒ４およびＲ１０はメチル基である。ある変形例では、Ｒ４およびＲ１０はメチル基であり、Ｒ１はＮＨ２である。ある変形例では、上述の化合物はメマンチンである。ある変形例では、Ｒ１は
【０１３２】
【化１１】
2010507672.tif 000022
であり、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈであるか、または１〜５個の炭素を含む短鎖脂肪族基である。ある変形例では、Ｘ１がＨであり、Ｘ２はＣＨ３であるか、またはＸ１がＣＨ３であり、Ｘ２はＨである。ある変形例では、上述の化合物は、リマンタジンである。ある変形例では、Ｒ１は
【０１３３】
【化１２】
2010507672.tif 000023
であり、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈであるか、または１〜５個の炭素を含む短鎖脂肪族基であり、Ｒ４はメチル基である。ある変形例では、Ｒ１は
【０１３４】
【化１３】
2010507672.tif 000024
であり、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈであるか、または１〜５個の炭素を含む短鎖脂肪族基であり、Ｒ１０はメチル基である。ある変形例では、Ｒ１は
【０１３５】
【化１４】
2010507672.tif 000025
であり、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｈであるか、または１〜５個の炭素を含む短鎖脂肪族基であり、Ｒ４およびＲ１０ははメチル基である。このような化合物の製造方法および使用方法は、米国特許第５，６１４，５６０号に記載されており、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１３６】
（アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤を含んでもよい。アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤は、例えば、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）の形成量を減らすか、または完全になくす化合物、Ａβ４２の形成量を減らすか、または完全になくす化合物、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の活性を減らすか、または完全になくす化合物、Ａβオリゴマー形成に関与する金属とタンパク質との相互作用を減らすか、または完全になくす化合物、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）の形成量を減らすか、または完全になくす化合物、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）のクリアランスを高めるか、または促進する化合物、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）に結合する化合物、β−アミロイドペプチドに対する免疫応答を刺激するか、または高める化合物、アミロイドカスケードを減らすか、または完全になくす化合物、および／またはＡβペプチドによって誘発される毒性または細胞死を減らすか、または完全になくす化合物である。アミロイド斑の量を減らすことは、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。いくつかの実施形態では、上述の化合物は、β−ＡＰＰ、Ａβ４２、アミロイド斑（例えば、脳内のアミロイド斑）、Ａβペプチドによって誘発される毒性または細胞死を、同じ被検体の治療前の対応する量と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する量と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減らす。例示的な阻害剤は、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ製の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，Ａｌｚｈｅｍｅｄ（登録商標））である（Ｇｅｒｖａｉｓら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｂｌｅ  Ａｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｗｉｔｈ  Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ」、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ、２００６年５月１日）。
Ａｌｚｈｅｍｅｄ（登録商標）は、可溶性アミロイドβ（Ａβ）ペプチドに結合し、アミロイドカスケードを妨害する。Ｐｏｓｉｐｈｅｎ（Ａｘｏｎｙｘ）のＰｏｓｉｐｈｅｎ（登録商標）は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）およびアミロイドの形成量を減らし、アルツハイマーの進行を抑える場合がある。Ｐｏｓｉｐｈｅｎ（登録商標）は、Ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅの陽性の異性体である。このように、この物質は、β−ＡＰＰのメッセンジャーＲＮＡに影響を与え、β−セクレターゼを阻害し、前臨床動物モデルにおいて、βアミロイドの神経毒の程度を下げる。Ｆｌｕｒｉｚａｎ（Ｍｙｒｉａｄ）は、培養したヒト細胞および動物モデルで毒性ペプチドアミロイドβ４２（Ａβ４２）の毒性度を下げる、選択的なアミロイド低下剤（ＳＡＬＡ）である。Ａβ４２は、アルツハイマー病患者の脳内での神経毒性およびアミロイド斑の進行の主要な開始剤である。ＫｉａｃｔａまたはＦｉｂｒｉｌｌｅｘ（ＮＣ−５０３、エプロジセート二ナトリウム、１，３−プロパンジスルホン酸ナトリウム、１，３−プロパンジスルホン酸、１，３−ＰＤＳ）は、アミロイド沈着を防ぐ、経口で活性なアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニストである。報告によれば、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ）は、アルツハイマー患者に特徴的である、脳内で毒性なＡβオリゴマーを形成させる金属とタンパク質との病的な相互作用を減らす。Ｍｅｍｒｙｔｅ（ロイプリド）（Ｖｏｙａｇｅｒ）は、マウスでのＡβ４２の脳内濃度を顕著に、有意に減らすと考えられる。この結果は、異常なゴナドトロピン濃度が、β−アミロイド産生にも関与しているという仮説と一致している。特に、ロイプロリドは、主にヒトの下垂体で作用するホルモンを放出するゴナドトロピンの合成アナログである。連続的な治療により、ＦＳＨおよびＬＨの初期刺激が起こり（３〜４日）、次いで抑制され、生殖ホルモンが、去勢後または閉経後の濃度まで低下する（２〜４ヶ月）。男性では、正味の効果は、２〜４週間以内に、去勢後の濃度までテストステロンが低下することである。女性では、卵巣のエストロゲンおよびアンドロゲンの合成が阻害される。
【０１３７】
ＡＮ−１７９２（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）は、β−アミロイドペプチドの合成形態である。科学者は、β−アミロイドペプチドを用いた免疫治療は、β−アミロイドペプチドに対する免疫応答を刺激し、脳内のアルツハイマー病の病変部でβ−アミロイドペプチドおよびアミロイド斑のクリアランスを誘発することがあるという理論をたてている（能動免疫化）。ＡＡＢ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）は、β−アミロイドペプチドに結合し、排除するヒト化モノクローナル抗体である。このβ−アミロイドに対する抗体が患者に投与され、その結果、患者は、β−アミロイドに対する自身の免疫応答を構築する必要はない。したがって、このアプローチは、患者が、β−アミロイドに対する免疫応答を構築する必要性を排除することがある。ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）は、現在第Ｉ相の臨床試験中の、β−アミロイドに関連する能動免疫化アプローチである。このアプローチは、β−アミロイドに対するきわめて特異的な抗体応答を誘発することを目的としている。目標は、中枢神経系の炎症のような副作用を最小限にしつつ、β−アミロイドを排除することである。
【０１３８】
（ｃＧＭＰに特異的なホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、ｃＧＭＰに特異的なホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含んでもよい。ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５の活性（例えば、ｃＧＭＰの加水分解）を減らすか、または阻害する。環状ＧＭＰは神経保護効果を示すため、ＰＤＥ５阻害剤は、アルツハイマー病を改善し、安定化し、完全になくし、遅らせ、または予防すると予想される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５の活性を、ＰＤＥ３の活性（心臓収縮の制御に関与する）またはＰＤＥ６の活性（網膜の光情報伝達に関与する）の低下と比較して、少なくともまたは約２倍、５倍、１０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４００００倍またはそれ以上低下させる。例示的な阻害剤は、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンクエン酸塩（シルデナフィル、Ｖｉａｇｒａ、Ｐｆｉｚｅｒから販売）、（６Ｒ−ｔｒａｎｓ）６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、Ｃｉａｌｉｓ、Ｌｉｌ１ｙＩＣＯＳから販売）、Ｌｅｖｉｔｒａ（バルデナフィル、Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌおよびＧｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａｍ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈから販売）およびザプリナスト（Ｎａｋａｍｉｚｏら、「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｔｏ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、７１（４）：４８５−９５、２００３年２月１５日）である。バイアグラは、ＰＤＥ５に対し、ＰＤＥ３の約４０００倍有効であり、ＰＤＥ６の約１０倍有効である。
【０１３９】
（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、モノアミンオキシダーゼによる、モノアミン神経伝達物質の脱アミノ化を阻害する化合物）を含んでもよい。例示的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノメチル）−８−ヒドロキシキノリンであり、これはＭ３０とも呼ばれる。この化合物は、多機能性ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、神経保護剤、鉄封鎖剤である（Ｚｈｅｎｇら、「Ｎｏｖｅｌ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｏｒ−ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００５年１０月；９５（１）：６８−７８）。他の例示的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤としては、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）、モクロベミド（Ａｕｒｏｒｉｘ、Ｍａｎｅｒｉｘ、Ｍｏｃｌｏｄｕｒａ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、セレギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、エムサム（ｅｍｓａｍ）、ニアラミド、イプロニアジド（Ｍａｒｓｉｌｉｄ、Ｉｐｒｏｚｉｄ、Ｉｐｒｏｎｉｄ、Ｒｉｖｉｖｏｌ、Ｐｒｏｐｉｌｎｉａｚｉｄａ）、イプロクロジド、ラドスチギルおよびトロキサトンが挙げられる。多くのトリプタミン（例えば、ハルミン、ＡＭＴ、５−ＭｅＯ−ＤＭＴおよび５−ＭｅＯ−ＡＭＴ）は、モノアミンオキシダーゼ阻害性を示す。Ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ（ＴＥＶＡ、ＴＶ３３２６）は、脳内で選択的にＭＡＯを阻害する。
【０１４０】
（血管内皮細胞成長因子）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）またはそのフラグメントを含んでもよい。ＶＥＧＦは神経保護効果を示すため、ＶＥＧＦ化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的なＶＥＧＦ分子としては、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ２０６、他の遺伝子アイソフォームおよびそのフラグメントが挙げられる（Ｓｕｎ  ＦＹ、Ｇｕｏ  Ｘ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．、２００５  Ｊａｎ  １−１５；７９（１−２）：１８０−４）。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦフラグメントは、全長ＶＥＧＦタンパク質由来の、少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０または２００の連続アミノ酸を含有し、対応する全長ＶＥＧＦタンパク質の、少なくともまたは約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の活性を有する。
【０１４１】
（栄養成長因子）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、栄養成長因子（例えば、ＩＧＦ−１、ＦＧＦ、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＧＣＳ−Ｆおよび／またはＧＭＣＳ−Ｆ）およびその効果を模倣する化合物を含んでもよい。ＧＣＳ−ＦおよびＧＭＣＳ−Ｆは、新規なニューロン成長を刺激する。栄養成長因子が細胞成長を刺激するため、栄養成長因子は、アルツハイマー病を改善し、安定化し、完全になくし、遅らせ、または予防すると予想される。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えばディメボン）と栄養成長因子との組み合わせによって、新規な細胞成長を刺激すると思われるアポトーシスの速度が低下する。神経成長因子の効果を模倣する例示的な化合物は、Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）［ＳＲ  ５７７４６Ａ、キサリプロデン；Ｘａｐｒｉｌａ］である。
【０１４２】
（低酸素症誘導性因子アクチベーターおよびＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ）を活性化する化合物および／またはＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼを阻害する化合物を含んでもよい。低酸素症誘導性因子アクチベーターおよびＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、神経保護効果を示すため、これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される（Ｓｉｄｄｉｑら、「Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｌｙｌ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２００５年１２月１６日；２８０（５０）：４１７３２−４３。電子出版２００５年１０月１３日）。
【０１４３】
（抗アポトーシス化合物または神経保護化合物）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、抗アポトーシス化合物または神経保護化合物を含んでもよい。ラドスチギル（ＴＥＶＡ、ＴＶ３３２６）は、神経保護活性を示す。
【０１４４】
（活性依存性神経保護タンパク質アゴニストおよびアナログ）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニストおよびアナログを含んでもよい。ＡＤＮＰは、グリアから誘導されたタンパク質として同定され、神経保護活性を示す。ＡＤＮＰペプチドアゴニストおよびアナログが神経保護効果を示すため、これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的なＡＤＮＰアナログは、ＡＬ−１０８（Ａｌｌｏｎ）であり、この物質は、経鼻用に処方化された、８アミノ酸の神経保護ペプチドＡＤＮＰアナログである。ＡＬ−１０８は、神経毒および細胞ストレス（アルツハイマー病の神経毒（β−アミロイドペプチド）、興奮毒性（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、ＨＩＶの毒性のエンベロープタンパク質（ｇｐ１２０）、電気的な遮断（テトロドトキシン）、酸化ストレス（過酸化水素）、ドーパミン毒性、グルタチオンの減少、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する毒性を含む）からニューロンを保護する。星状細胞（脳の大きくて重要な部分を構成する細胞の集合）では、ＡＬ−１０８が、微小管の機能不全に関連し、細胞死のを防ぐ。ＡＬ−１０８は、チューブリンに結合し、微小管の整列を促進させる。このことは、神経系の細胞骨格の主要な要素を含む。
【０１４５】
（活性依存性神経栄養因子アゴニストおよびアナログ）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、活性依存性神経栄養因子（ＡＤＮＦ）アゴニストおよびアナログを含んでもよい。ＡＤＮＦは、グリアから誘導されたタンパク質として同定され、神経保護活性を示す。ＡＤＮＦペプチドアゴニストおよびアナログが神経保護効果を示すため、これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的なＡＤＮＦペプチドアゴニストは、ＡＬ−２０８（Ａｌｌｏｎ）であり、この物質は、神経保護活性を示す９アミノ酸Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ（ＳＡＬＬＲＳＩＰＡ）である。
【０１４６】
（ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター／ポジティブモジュレーターを含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。ＣＸ７１７（Ｃｏｒｔｅｘ）およびＣＸ５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）は、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の例示的なポジティブモジュレーターである。
【０１４７】
（セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストを含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）［ＳＲ  ５７７４６Ａ、キサリプロデン；Ｘａｐｒｉｌａ］は、神経成長因子の効果も模倣する例示的なセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストである。
【０１４８】
（セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストを含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。Ｌｅｃｏｚｏｔａｎ（ＳＲＡ−３３３、Ｗｙｅｔｈ）は、海馬のグルタミン酸およびアセチルコリンの刺激による放出量を高め、認知能を高める、例示的な選択的セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストである。
【０１４９】
（ニコチン性α−７受容体アゴニスト）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、ニコチン性α−７受容体アゴニストを含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的な化合物としては、ＭＥＭ３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられ、この物質は、ニコチン性α−７受容体の部分アゴニストである。
【０１５０】
（ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーターを含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的な化合物としては、ＭＥＭ１００３（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
【０１５１】
（５−ＨＴ４受容体アゴニスト）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストを含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的な化合物としては、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ）が挙げられ、この物質は、アルツハイマー病の治療に有用な、５−ＨＴ４として知られる、高度に選択的な特定のＧＰＣＲ低分子アゴニストである。
【０１５２】
（抗炎症剤）
本明細書に記載のシステム、方法、組み合わせ治療薬およびキットで使用する化合物は、抗炎症剤を含んでもよい。これらの化合物は、アルツハイマー病を改善し、安定化させ、完全になくし、遅らせるか、または予防すると予想される。例示的な化合物としては、ＶＰ−０２５（Ｖａｓｏｇｅｎ）が挙げられ、この物質は、マクロファージおよび免疫系の他の細胞と相互作用し、抗炎症応答を誘発する二層系リン脂質微粒子である。
【０１５３】
（化合物の投与、配合および投薬）
他の意味で明確に指定されていない限り、組み合わせ治療薬の化合物を、任意の利用可能な投薬形態で個体に投与してもよい。ある変形例では、組み合わせ治療薬の１つ以上の化合物を、従来の即時放出投薬形態で個体に投与してもよい。ある変形例では、組み合わせ治療薬の１つ以上の化合物を、制御放出形態で個体に投与するか、または１つ以上の化合物を制御放出システム（例えば、個体に送達する速度を所望の期間にわたって維持することが可能なシステム）で投与し、対応する即時放出投薬形態で同じ量（例えば、重量またはモルに基づく）の化合物を放出するのに必要な時間よりも長い時間にわたって、数時間または数日かけて放出させてもよい。所望の持続期間は、１つ以上の投与した化合物の消失半減期より長く、例えば、少なくとも６時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間、または少なくとも約３０時間、または少なくとも約４８時間、または少なくとも約７２時間、または少なくとも約９６時間、または少なくとも約１２０時間、または少なくとも約１４４時間またはそれ以上の時間であってもよく、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、または少なくとも約１６週間またはそれ以上であってもよい。ある変形例では、組み合わせ治療薬の１つ以上の化合物を、従来の即時放出投薬形態で投与するか、または組み合わせ治療薬の１つ以上の化合物を、制御放出形態で投与する。
【０１５４】
組み合わせ治療薬の化合物を、即時放出または制御放出にかかわらず、経口投与、粘膜投与（例えば、経鼻投与、舌下投与、膣投与、口腔投与または直腸投与）、非経口投与（例えば、筋肉内投与、皮下投与または静脈内投与）、局所投与または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路に合うように配合してもよい。化合物を、適切な担体とともに配合し、送達形態を得る。この送達形態は、制御放出形態であってもよいが、必須ではない。送達形態としては、限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質弾性ゼラチンカプセル）、小袋、トローチ剤、薬用キャンディー、ガム、分散物、坐剤、軟膏、パップ（湿布）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、懸濁物（例えば、水性または非水性の液体懸濁物、水中油エマルションまたは油中水液体エマルション）、溶液およびエリキシル剤が挙げられる。組み合わせ治療薬の化合物に、同じ投薬経路および送達形態を使用してもよいし、異なる投薬経路および送達形態を使用してもよい。
【０１５５】
１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、アルツハイマー病用の別の化合物、その医薬的に許容される塩または治療薬との組み合わせ投与としては、例えば、一緒に投与するか、または別個の処方物または１個の医薬組成物で同時投与すること、またはいずれかの順序で連続して投与することが挙げられる。同時投与のいくつかの実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの投与と、アルツハイマー病用の別の化合物、その医薬的に許容される塩または治療薬（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）の投与とが重なりあっている。他の実施形態では、投与は、同時ではない。例えば、いくつかの実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの投与を終えた後に、アルツハイマー病用の他の化合物、その医薬的に許容される塩または治療薬（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）を投与する。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病用の他の化合物、その医薬的に許容される塩または治療（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）の投与を終えた後に、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを投与する。順に投与する場合には、好ましくは、両者の（またはすべての）医薬的に活性な化合物が同時に生体活性を発揮するようなタイミングで投与する。したがって、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを、アルツハイマー病用の他の化合物、その医薬的に許容される塩または治療（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）を投与する前、投与している最中、または投与した後に投与してもよい。種々の実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを少なくとも１回投与するときと、アルツハイマー病用の他の化合物、その医薬的に許容される塩または治療（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）を少なくとも１回投与するときとの時間間隔は、約１ヶ月以下、約２週間以下、約１週間以下、約３日以下、約１日以下、約１２時間以下、約６時間以下、約４時間以下、または約２時間以下である。別の実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、アルツハイマー病用の他の化合物、その医薬的に許容される塩または治療（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）とを、１個の処方物または別個の処方物で患者に同時に投与する。
【０１５６】
それぞれの医薬的に活性な化合物（例えば、ディメボン、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、ＲａｚａｄｙｎｅまたはＮａｍｅｎｄａ）が組み合わせ治療薬の送達形態での量は、任意の有効量であってよく、例えば、約１０ｎｇ〜約１，５００ｍｇまたはそれ以上であってもよい。組み合わせ治療薬中の、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）の例示的な投薬量は、現時点で使用されている量であり、場合により、組み合わせ治療薬に含まれる化合物の組み合わせ作用（例えば、相加効果または相乗効果）によって、その量より少ない量であってもよい。したがって、組み合わせ治療薬中の、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）の必要投薬量は、一般的にそれぞれの化合物を単独で使用した場合に必要な量よりも低い（必ずしもそう言えない場合もある）。したがって、いくつかの実施形態では、組み合わせ治療薬で、治療有効量未満の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）を投与する。「治療有効量未満」または「治療に満たない濃度」は、治療に有効な量より少ない量を指し、つまり、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）を単独で使用する場合に通常使用する量よりも少ない量を指す。この量の減少は、所与の投与で投与する量および／または所与の期間に投与する量に影響を与える（回数が減る）。いくつかの実施形態では、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上の治療効果を出すのに必要な通常の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの投薬量よりも少なくなるように、他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）を充分量投与する。いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上の治療効果を出すのに必要な通常の他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）の投薬量よりも少なくなるように、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを充分量投与する。いくつかの実施形態では、１回の投与あたりの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）の投薬量は、化合物を単独で投与した場合の、その化合物の最大耐量の約１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、６％未満、７％未満、８％未満、９％未満、１０％未満、１１％未満、１２％未満、１３％未満、１４％未満、１５％未満、１８％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満または５０％未満である。ある変形例では、送達形態（例えば、制御放出システム）は、それぞれの医薬的に活性な化合物を約３０ｍｇより少ない量で含む。
【０１５７】
ある変形例では、送達形態（例えば、複数日にわたって投与可能な１個の制御放出システム）は、化合物の１日の投薬量が、約３０ｍｇを超えない量になるように化合物を含む。組み合わせ治療薬の化合物の投薬形態が関与する治療計画は、即時放出システムであるか制御放出システムであるかにかかわらず、投薬量約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重で、１日に少なくとも１回、治療効果を達成するのに必要な期間、個体にその化合物を投与することを含んでもよい。他の変形例では、本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび別の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）の１日の投薬量（または投薬回数）は、約０．１〜約８ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約６ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約４〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約６〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約８〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約２〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約１．５〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約２〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜約８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｋｇ〜約５０ｋｇ、または約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約２００〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇを超える投薬量、または約５００ｍｇ／ｋｇを超える投薬量である。いくつかの実施形態では、ディメボン、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ｒａｚａｄｙｎｅおよび／またはＮａｍｅｎｄａの１日の投薬量（例えば、それぞれの投与する化合物の１日の投薬量は約０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与する。限定されないが、１日の投薬量が約０．０５ｍｇ／ｋｇの場合も含まれる。
【０１５８】
いくつかの実施形態で（同時に投与する場合および順に投与する場合の両方で）、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）を、所定の比率で投与する。例えば、いくつかの実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）との重量比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、これらの重量比は、約０．００１：約１〜約１０００：約１であるか、または約０．０１：約１〜約１００：約１である。いくつかの実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）との重量比は、おおよそ１００：１、５０：１、３０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１であるか、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがこれよりも少ない。いくつかの実施形態では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、他の医薬的に活性な化合物（またはその医薬的に許容される塩）との重量比は、おおよそ１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、３０：１、５０：１、１００：１であるか、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがこれよりも多い。他の比率も想定の範囲内である。
【０１５９】
化合物（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えばディメボン）およびアルツハイマー病を治療するのに有用な別の化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）を、所望な時間間隔または継続時間（例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上）、有効な投薬計画にしたがって、個体に投与してもよい。ある変形例では、上述の化合物を、個体が生きている間ずっと、毎日、または断続的に投与する。組み合わせ治療薬の上述の化合物を、同じ期間または異なる期間で投与してもよい。
【０１６０】
投薬回数は、１週間におおよそ１回であってもよい。投薬回数は、１日におおよそ１回であってもよい。投薬回数は、１週間におおよそ２回以上であってもよい。投薬回数は、１日に３回未満であってもよい。投薬回数は、１日におおよそ３回未満であってもよい。
投薬回数は、１週間におおよそ３回であってもよい。投薬回数は、１週間におおよそ４回であってもよい。投薬回数は、１週間におおよそ２回であってもよい。投薬回数は、１週間におおよそ２回以上であり、毎日ではなくてもよい。投薬回数は、１ヶ月におおよそ１回であってもよい。投薬回数は、１週間におおよそ２回であってもよい。投薬回数は、１ヶ月におおよそ２回以上であり、毎週ではなくてもよい。投薬回数は、断続的であってもよい（例えば、７日間は毎日１回、次の７日間は投薬せず、この１４日のサイクルを約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上繰り返す）。投薬回数は、連続的であってもよい（例えば、連続した週に、１週間に１回投薬）。本明細書に記載の化合物のいずれかと、本明細書に記載のいずれかの投薬量とを組み合わせ、いずれかの投薬回数を使用してもよい。例えば、投薬回数は、１日に１回、ディメボンおよびアルツハイマー病に有用な化合物（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ｒａｚａｄｙｎｅおよび／またはＮａｍｅｎｄａ）の投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ未満または約０．０５ｍｇ／ｋｇ未満であってもよい。
【０１６１】
組み合わせ治療薬の化合物について、同じ投薬回数を使用してもよいし、異なる投薬回数を使用してもよい。別個に投与する場合、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと、アルツハイマー病用の他の化合物、その医薬的に許容される塩または治療（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）を、異なる投薬回数または投薬間隔で投与してもよい。例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを１週間に１回投与し、他の医薬的に活性な化合物をそれ以上の回数、またはそれ以下の回数で投与してもよい。
【０１６２】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび他の医薬的に活性な化合物の投薬量または投薬回数は、投与する医師の判断に基づいて、一連の治療の間に調節してもよい。
【０１６３】
（医薬処方物）
本明細書に記載の１つの化合物またはいくつかの化合物を、活性成分として１つ以上の化合物と、当該技術分野で既知の薬理学的に許容される担体とを混合することによって、処方物（例えば、医薬処方物）の調製に使用してもよい。治療システムの形態（例えば、経皮パッチと経口錠剤）に依存して、担体は種々の形態であってもよい。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染料、調節剤、等張圧を調節する塩、バッファ、コーティング剤または酸化防止剤を含有してもよい。組み合わせ治療薬を含む製剤は、価値のある治療特性を示す他の基質を含有してもよい。組み合わせ治療薬の医薬的に活性な化合物は、一緒に投与するために同じ処方物の一部分として調製してもよいし、別個に投与するために異なる処方物の一部分として調製してもよい。治療形態は、通常の標準的な投薬量であってもよく、既知の医薬調製方法によって調製してもよい。一緒に投与するいずれかの化合物の適切な投薬量は、場合により、化合物の組み合わせ作用（例えば、相加効果または相乗効果）によって、少ない量であってもよい。適切な処方物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第２０版（２０００）に記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、および／または神経保護効果を有する（例えば細胞死を阻害する）のに充分な量である。いくつかの実施形態では、これらの１つ以上の活性は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％変化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、所望の治療効果（例えば、アルツハイマー病の重篤度を下げるか、または継続時間を短くし、重篤度を安定化させるか、または１つ以上の症状をなくす）を得るのに充分な量である。種々の実施形態では、医薬組成物中の第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、アルツハイマー病になりやすいと考えられる個体および／またはアルツハイマー病が進行するおそれのある個体に投与した場合、アルツハイマー病の１つ以上の将来起こりうる症状を予防するか、または重篤度を下げるのに充分な量である。
【０１６５】
組み合わせ治療薬の第１の化合物および第２の化合物を、医薬的に許容される担体と混合し、医薬組成物を製造してもよい。特定の実施形態では、医薬処方物は、組み合わせ治療薬の第１の化合物および第２の化合物が単位投薬形態に存在する、組み合わせ治療薬の投薬形態を包含する。本明細書で使用される場合、用語「単位投薬形態」は、所定の投薬量の第１の化合物（例えば、ディメボンまたは他の水素化［４，３−ｂ］インドール）と、所定の投薬量の第２の化合物（例えば、ドネペジル、他のＡＣｈＥ阻害剤またはＢｕＣｈＥ阻害剤）とを含有する組み合わせ治療処方物を指す。組み合わせ治療薬の単位投薬形態に含まれる第１の化合物および第２の化合物は、ＡＤを治療するのに有効な量で存在する。
【０１６６】
（キット）
さらに、本発明は、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含むキットを提供する。このキットは、本明細書に開示したいずれかの化合物と、使用指示書とを利用してもよい。いくつかの実施形態では、このキットは、１つ以上の水素化［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩と、アルツハイマー病を治療し、および／または予防し、進行を遅らせるか、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の化合物または治療薬とを含む。ある変形例では、このキットは、ディメボンを利用する。この化合物を、任意の許容される形態で配合してもよい。このキットは、本明細書に記載の１つ以上のいずれかの用途で使用してもよく、したがって、１つ以上の既に記載した用途（例えば、アルツハイマー病を治療し、および／または予防し、および／または進行を遅らせ、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせること）のための指示書を含んでもよい。
【０１６７】
種々の実施形態では、キットは、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高める化合物（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤またはアセチルコリン受容体アンタゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＶＥＧＦタンパク質、栄養成長因子、ＨＩＦアクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗アポトーシス化合物、ＡＤＮＰアゴニストまたはアナログ、ＡＤＮＦアゴニストまたはアナログ、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のアクチベーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ニコチン性α−７受容体アゴニスト、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルモジュレーター、５−ＨＴ４受容体アゴニストおよび／または抗炎症剤を含む。いくつかの実施形態では、キットの第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、アセチルコリンの量を増やすか、または活性を高め、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼの活性を低下させ、アセチルコリン受容体の活性を高め、ＮＭＤＡ受容体の活性を低下させ、アミロイドＡβペプチドの活性を低下させ、アミロイド斑の量を減らし、ＰＤＥ５またはＰＤＥ４の活性を低下させ、モノアミンオキシダーゼの活性を低下させ、ＶＥＧＦタンパク質の活性を高めるか、または量を増やし、栄養成長因子の活性を高めるか、または量を増やし、ＨＩＦの活性を高め、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を低下させ、ＡＤＮＰの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＤＮＦの活性を高めるか、または量を増やし、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性を高め、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を高め、セロトニン１Ａ受容体の活性を低下させ、ニコチン性α−７受容体の活性を高め、ニューロン性Ｌ型カルシウムチャネルの活性を調節し、５−ＨＴ４受容体の活性を高め、炎症の量を減らすか、および／または神経保護効果を有する（例えば細胞死を阻害する）のに充分な量である。いくつかの実施形態では、これらの１つ以上の活性は、同じ被検体の治療前の対応する活性と比較して、または組み合わせ治療を受けていない他の被検体の対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％変化する。いくつかの実施形態では、キットの第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、所望の治療効果（例えば、アルツハイマー病の重篤度を下げるか、または継続時間を短くし、重篤度を安定化させるか、または１つ以上の症状をなくす）を得るのに充分な量である。種々の実施形態では、キットの第１の治療薬、第２の治療薬または組み合わせ治療薬の量は、アルツハイマー病になりやすいと考えられる個体および／またはアルツハイマー病が進行するおそれのある個体に投与した場合、アルツハイマー病の１つ以上の将来起こりうる症状を予防するか、または重篤度を下げるのに充分な量である。
【０１６８】
キットは、一般的に適切なパッケージを含む。このキットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む１つ以上の容器を備えていてもよい。適切なパッケージとしては、限定されないが、バイアル、瓶、広口瓶、可とう性パッケージ（例えばプラスチック製の袋）などが挙げられる。それぞれの成分（２成分以上が存在する場合）は、別個の容器に封入されていてもよく、またはいくつかの成分は、相互の反応性、保管寿命に問題がない場合には、１個の容器に入れてもよい。キットには、場合により、バッファのようなさらなる成分が入っていてもよい。
【０１６９】
上述のキットは、場合により、本発明の方法（例えば、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または進行を遅らせ、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる方法）の成分の使用に関する一連の指示書（一般的には文書による指示）が備えられていてもよいが、指示書が入った電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク）が備えられていてもよい。キットに添付された指示書には、一般的に、成分および個体への投与に関する情報（例えば、投薬量、投薬計画および投与経路に関する情報）が書かれている。
【０１７０】
容器は、単位投薬形態、バルクパッケージ（例えば、複数回投薬用パッケージ）または単位投薬量未満の投薬形態であってもよい。例えば、キットは、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／または本明細書で開示する、アルツハイマー病に有用な第２の医薬的に活性な化合物を充分な投薬量で含有し、個体を長期間にわたって（例えば、１週間、２週間、３週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上にわたって）有効に治療してもよい。キットは、複数回の単位投薬量の化合物と、使用指示書とを備えていてもよく、薬局（例えば、病院の薬剤部および複合薬局）で保存し、使用するのに充分な品質で包装されていてもよい。
【０１７１】
本発明を説明するために、以下の実施例を記載するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１７２】
（実施例１．  ディメボンを用いる、アルツハイマー病のランダム化二重盲検プラセボ対照試験）
ディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール二塩酸塩）を水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールの代表化合物として用いると、アルツハイマー病のヒト患者で認知力、機能および行動が改善することがわかった。
【０１７３】
【化１５】
2010507672.tif 000026
〔式中、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。〕
この試験では、軽度〜中程度のアルツハイマー病患者１８３例をランダム化し、６ヵ月間にわたって、ディメボン（２０ｍｇを１日に３回、経口）またはプラセボを投与した。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（主要エンドポイント）、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ、ＭＭＳＥ、ＮＰＩおよびＡＤＬについて、ベースライン時、１２週目と２６週目に患者を評価した。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）のスコアは、時間経過に伴う記憶力および認知力を評価するものである。Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）も、記憶力および認知力を評価するものである。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓとも呼ばれる）は、時間経過に伴う患者の全体的な状態を測定するものである。この測定は、記憶力、認知力、行動および運動障害を考慮する。Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）は、患者の行動および精神障害を、妄想、幻覚、激越／攻撃性、鬱／抑鬱、不安、多幸感／多幸、無関心／無気力、脱抑制、興奮／不安定、運動障害、夜間の行動および食欲／食事を含む１２項目で測定するものである。ＡＤＬのリストは、日常生活の活動に対する、認識機能障害が与える影響を評価するものである。患者の８４％が試験を終了した（ディメボン８７．６％、プラセボ８１．９％）。全被験者を「治療の意図による（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）分析」に含めた。したがって、試験終了前に中止した患者も含め、分析結果にはランダム化されたすべての患者が含まれる。２６週目、ディメボン治療群は、プラセボ群と比較して、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ、ＭＭＳＥ、ＮＰＩおよびＡＤＬスコアの統計的に有意な向上が見られた。ディメボンを評価するのに使用したスケールは、当業者に既知のものであり、例えば、Ｄｅｌｅｇａｒｚａ，Ｖ．Ｗ．、２００３、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６８：１３６５−１３７２およびＴａｒｉｏｔ、Ｐ．Ｎ．ら、２０００、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５４：２２６９−２２７６に記載されている。
【０１７４】
２６週目のスクリーニング平均値ＭＭＳＥは１８．３であった（ＳＤ３．３）。薬物−プラセボの差の平均値は、以下のとおりであった。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（４．０ポイント、ｐ＜０．０００１）、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ（０．６１ポイント、ｐ＜０．０００１）、ＭＭＳＥ（２．２４ポイント、ｐ＜０．０００１）、ＮＰＩ（３．５７ポイント、ｐ＝０．００６）およびＡＤＬ（３．３５ポイント、ｐ＝０．００１６）。ディメボン治療群は、平均ベースラインスコアと、２６週目のスコアとを比較すると、５種全てのエンドポイントで有意な向上が見られた。ディメボンで治療した患者数例で、プラセボ患者よりも重篤な副作用が見られた（２．２％  対  ７．４％）。ディメボンで治療した患者の最も一般的な副作用は、口渇であった（１３．５％）。胃腸の他の副作用は、合計しても患者の３％未満であった。５２週目の薬物−プラセボの差の平均値は、以下のとおりであった。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（６．９ポイント、ｐ＜０．０００１）、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ（０．８０ポイント、ｐ＝０．００５８）、ＭＭＳＥ（２．３ポイント、ｐ＜０．０００９）、ＮＰＩ（３．５ポイント、ｐ＝０．０４）およびＡＤＬ（５．２ポイント、ｐ＝０．００４）。ディメボン治療群は、平均ベースラインスコアと、５２週目のスコアとを比較すると、５種類のすべてのエンドポイントで向上が見られた。ディメボンで治療した患者数例で、プラセボ患者よりも重篤な有害事象が見られた（３．４％  対  １１．７％）。ディメボンで治療した患者の最も一般的な有害事象は、口渇であった（１８％）。胃腸の他の副作用は、合計しても患者の３％未満であった。
【０１７５】
ディメボンで治療した患者は、プラセボ患者群と比較し、５種全てのエンドポイントで有意な向上が見られた。さらに、ディメボンで治療した患者は、試験開始時のベースライン評価の平均値と比較して、６ヶ月目（すなわち２６週目）に５種全てのエンドポイントで有意な向上が見られ、１２ヶ月目（すなわち５２週目）に５種全てのエンドポイントで有意な向上が見られた。ディメボンは、中程度のアルツハイマー病患者の認知力、機能および行動を高める、忍容性が良好な薬物である。
【０１７６】
（実施例２．  アルツハイマー病を治療するためのディメボンおよびドネペジルを経口投与する組み合わせ治療の安全性、忍容性および予備的効力を評価するための、ランダム化された二重盲検プラセボ対照試験）
以下の試験は、２段階に分けて行う。第１段階は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）患者にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルと組み合わせてディメボンを経口投与する、安全性、忍容性および薬物動態を評価するための、ランダム化された、プラセボ対照による、患者間の投薬量タイトレーション試験である。第２段階は、ＡＤ患者にドネペジルと組み合わせてディメボンを経口投与する、安全性、忍容性および予備的効力を評価するための、ランダム化された二重盲検プラセボ対照試験である。
【０１７７】
この試験の第１段階の目的は、ドネペジル（商品名Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）で市販）を安定に投薬しているＡＤ患者にディメボンを経口投与した場合の、安全性および忍容性を評価することである。この試験の第１段階のさらなる目的は、次のとおりである。（１）ドネペジルを安定に投薬しているＡＤ患者にディメボンを経口投与した場合の薬物動態を評価すること、（２）ディメボンの患者間投薬量タイトレーション中に、ＡＤ患者にドネペジルを１０ｍｇ／日、１日に１回経口投与した場合の薬物動態を評価すること。
【０１７８】
この試験の第２段階の目的は、ドネペジルを安定に投薬しているＡＤ患者に、３ヶ月までディメボンを経口投薬した場合の、安全性および忍容性を評価することである。この試験の第２段階のさらなる目的は、血漿ドネペジル濃度が安定している状態でディメボンを一緒に投与することによる長期間にわたる影響を概算することである。この試験の第２段階のさらなる目的は、以下の評価に対する性能によって決定されるように、ドネペジルを安定に投薬しているＡＤ患者にディメボンを経口投与することによって得られるさらなる治療利益を予備的に評価することである。（１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ，Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ（「ＡＤＡＳ−ｃｏｇ」）；（２）Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ，ｐｌｕｓ  ｉｎｐｕｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃａｒｅｇｉｖｅｒ（「ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ」）；（３）Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（「ＭＭＳＥ」）；（４）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ（「ＡＤＣＳ−ＡＤＬ」）；および（５）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（「ＮＰＩ」）。
【０１７９】
第１段階：ドネペジルを投薬しているアルツハイマー病患者にディメボンを経口投薬した場合の、安全性、忍容性および薬物動態の患者間タイトレーション試験
経口投与したディメボンの安全性、忍容性および薬物動態を評価するために、ドネペジルを安定に投薬している（１日に１０ｍｇ×１回）ＡＤ患者に対し、第１相のランダム化された二重盲検プラセボ対照試験を行う。
【０１８０】
試験参加者は、試験場所で第１相のスクリーニング面談を行った後に選ぶ。スクリーニング面談中に、書類でインフォームドコンセントを実施し、スクリーニング番号を割り当て、組み入れ基準および除外基準をまとめ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ、ＭＭＳＥ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＮＰＩを用いて総合的なＡＤ評価を行い、病歴を調べ（カフェイン歴、アルコール歴および喫煙歴を含む）、患者が摂取している他の医薬を記録し、バイタルサインを測定し、体重、身長およびＢＭＩを決定し、健康診断を行い、薬物検査用に尿サンプルを採取し、空腹時の血液サンプルおよび検尿サンプル（一晩または８時間）を採取し、必要な場合にはベースライン標準として使用するために血液サンプルおよび血漿サンプルを採取し、その場で凍結させ、１２誘導心電図を記録し（被験者を少なくとも５分間安静状態にしてから記録）、ドネペジルの夜間投薬の指示と、有害事象（「ＡＥ」）の報告を行う。
【０１８１】
試験参加者は、以下の基準全てを満たしていることが必要である。（１）年齢（５０歳以上）；（２）ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｐｒｏｂａｂｌｅ  ＡＤ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ’ｓ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＡＤにしたがい、ＡＤであるとの臨床的な診断；（３）試験初日には、少なくとも６０日間にわたってドネペジル１０ｍｇを投薬していること；（４）試験初日の少なくとも３日前から、ドネペジルを夜間に投与しており、充分に忍容性があること（胃腸の副作用がないことを含む）；および（５）それ以外には全体的に健康であり、歩行可能であること。
【０１８２】
以下の現象が生じた場合、被験者に対する試験を永久的に止めるか、または問題の原因が特定され、解決されるまで中止する。（１）被験者、治験責任医師または医療モニターが、ディメポンに忍容性がないと評価する場合；（２）発作；（３）クレアチニン濃度が２ｍｇ／ｄＬを超える；（４）肝臓機能試験（ＡＳＴまたはＡＬＴ）によって、ＵＬＮが３倍を超えた場合；（５）絶対好中球数が１０００／μＬ未満；または（６）血小板濃度が１００，０００／μＬ未満。いずれかの理由で試験を中断した患者は、フォローアップ面談（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｖｉｓｉｔ）によって安全性データを集める。被験者がさらなる訪問を拒む場合には、可能ならばフォローアップ面談を終了させる。さらなる臨床試験訪問を拒む被験者には、試験薬物を最後に投薬した７日後に、文書化された電話での接触を試み、ＡＥについて調査する。
【０１８３】
患者２１例をランダム化し、ディメボン群またはプラセボ群に２：１の比率で分ける（ディメボン１４例：プラセボ７例）。プラセボ群に割り当てられた患者には、盲検を容易にするために、外観を合わせたプラセボカプセルを与える。投薬量は、それぞれの患者間で、最初は２．５ｍｇを１日に３回（ＴＩＤ）、３週間にわたって週に２倍ずつに増やしていき、最大投薬量２０ｍｇ（ＴＩＤ）まで増やしていく。
【０１８４】
患者が忍容できない副作用を経験するか、または最大投薬量２０ｍｇ（ＴＩＤ）に達するまで、ディメボンの患者間投薬量タイトレーションを毎週行う。有害事象（「ＡＥ」）、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）を監視し、健康診断および実験室での試験を行うことによって、試験中に、安全性および忍容性を評価する。各投薬量を投与してから３日経過した後、経口投与したディメボンの薬物動態（「ＰＫ」）プロファイリングを行う。
【０１８５】
試験開始１日前（「試験−１日目」）に、夜に患者にドネペジル１０ｍｇを１回投薬する。試験開始から７日間（「試験１〜７日目」）、患者に、１日に３回（「ＴＩＤ」）、ディメボンまたはプラセボを２．５ｍｇ投薬し、夜にドネペジル１０ｍｇを１回投薬する。次の７日間（「試験８〜１４日目」）、患者に、ＴＩＤで、ディメボンまたはプラセボを５ｍｇ投薬し、夜にドネペジル１０ｍｇを１回投薬する。その次の７日間（「試験１５〜２１日目」）、患者に、ＴＩＤで、ディメボンまたはプラセボを１０ｍｇ投薬し、夜にドネペジル１０ｍｇを１回投薬する。その次の最後の７日間（「試験２２〜２８日目」）、患者に、ＴＩＤで、ディメボンまたはプラセボを２０ｍｇ投薬し、夜にドネペジル１０ｍｇを１回投薬する。患者には、適切な投薬量のディメボンカプセル１個または外観を合わせたプラセボカプセル１個を投与する。
【０１８６】
３日目、１０日目、１７日目および２４日目に、ＰＫ分析のために複数の血液サンプルを集める。４日目、１１日目、１８日目および２５日目に、血漿ディメポントラフ濃度を測定するために１個の血液サンプルを採取する。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームの遺伝子型（ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９のうち１つ以上を含む）を決定するために、−１日目に１個の血液サンプルを採取し、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃの活性レベルと、ＰＫパラメータとの関係性を、示せる場合には詳しく調べる。−１日目に、ディメボンの投薬を始める前に、患者を第１相試験施設に入院させる。
【０１８７】
各７日間のディメボン投薬期間（すなわち、試験１〜７日目、８〜１４日目、１５〜２１日目および２２〜２８日目）の始めの３日間、試験場所の第１相試験施設に患者を入院させ、投薬開始から３日間は入院して臨床状態を監視する（各７日間の投薬期間の１〜３日目の毎日と、４日目の朝）。各７日間の投薬期間の４日目に、発作の予防処置をして（運転をしない、重い機械を操作しない、観察下にない状態で水に近づかない、睡眠不足にならない、過剰のアルコール摂取をしない）、患者を退院させる。各７日間の投薬期間に、同じ投薬計画でディメボンまたはプラセボと、ドネペジルとを患者に投薬する。各７日間の投薬期間の７日目には、ディメボンまたはプラセボの投薬量を増やす前に、再び患者を第１相試験施設に入院させる。試験２８日目には、第１相試験施設の試験場所に患者を来させ、投薬最終日を終了する。７日間のディメボンまたはプラセボ投薬期間中に４日間の入院と、３日間の退院を繰り返す代わりに、ディメボン投薬期間２８日間、患者を第１相試験施設に入院させたままにしてもよい。試験中に計画通りの時間点から少しずらし、同時に計画した評価に対応することは、計画された時間点に可能な限り近い状態で評価を得ている限り、プロトコル違反またはプロトコル逸脱だとは考えない。
【０１８８】
試験全体で、ＡＥを報告し、バイタルサインを監視する直前および／またはＰＫサンプリングの直前に、誘導型ではない質問に対する患者の反応を評価することによって、ＡＤの症状を評価する。さらに、必要な場合、試験中に患者のバイタルサイン、体重、尿排出量および他の生理学的パラメータを監視する（従来の健康診断、心電図（「ＥＣＧ」）などを含む）。経口投与したディメボンの薬物動態プロファイリングを、各７日間の投薬期間に所定量を投薬した１日目および３日目にＴＩＤ（１日に３回）で行う（例えば、第１の投薬期間の試験１日目および４日目）。さらに、各７日間の投薬期間の４日目の朝にディメボンを投薬する前に、投薬前の（トラフ）血漿ＰＫサンプルを採取する（例えば、試験４日目、１１日目、１８日目および２５日目）。
【０１８９】
各７日間の投薬期間の初日（すなわち、試験１日目、８日目、１５日目および２２日目）の朝にディメボンを投薬する前（１０分以内）に、ＰＫ血漿サンプルを集める。各投薬の３日目（すなわち、試験３日目、１０日目、１７日目および２４日目）に、以下の時間点でＰＫ血漿サンプルを採取する。（１）朝にディメボンを投薬する前（１０分以内）；（２）朝にディメボンを投薬した２時間後、３時間後、４時間後および６時間後（±１０分間）；（３）午後にディメボンを投薬した２時間後、３時間後、４時間後および６時間後（±１０分間）；および（４）夜にディメボンを投薬した２時間後、３時間後および４時間後（±１０分間）。各７日間の投薬期間の４日目（すなわち、試験４日目、１１日目、１８日目および２５日目）の朝にディメボンを投薬する前（１０分以内）に、ＰＫ血漿サンプルを集める。ディメボンの血漿濃度のサンプリングは、適切な場合には、ＡＥの検査の一部分として行う血液採取によっても行える。
【０１９０】
ベースライン時のドネペジル濃度を決定するための血漿サンプリングは、ディメボンの投薬開始１日前（すなわち、試験−１日目）に行い、毎日のドネペジル投薬直前（おおよそ８：００ＰＭ）にサンプルを採取し、投薬４時間後に採取する。血漿ドネペジル濃度を試験２４日目に再び測定し、この時点で、定常状態のディメボン濃度は、忍容性のある最も高いディメボン投薬量に到達しているはずである。ドネペジル濃度を決定するための血漿サンプルを、試験−１日目と同じスケジュールで試験２４日目に採取する。ドネペジルの血漿濃度のサンプリングは、適切な場合には、ＡＥの検査の一部分として行う血液採取によっても行える。
【０１９１】
さらに、異常なコリン作動性状態と一致するＡＥが、きわめて頻繁に起こるか、またはドネペジル単独の場合に予想されるよりも重篤な場合、または他の臨床的知見が、アセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」）またはブチルコリンエステラーゼ（「ＢＣｈＥ」）の阻害が変わったことによる影響を示唆している場合、ディメボンが、ドネペジルのコリンエステラーゼ阻害活性を変える潜在能力があるか否かを観察する。ＡＣｈＥ活性およびＢＣｈＥ活性を決定するための血液サンプルを、試験−１日目および２４日目に採取し、必要な場合には、ＡＥの検査の一部分として行う血液採取によっても行える。すべてのサンプルを処理し、試験終了時までその場に保存し、その後に、適切なサンプルについて、ＡＣｈＥおよびＢＣｈＥを検査する。検査のために、サンプルを中央実験室に輸送するか、または最後の患者訪問の２ヶ月以内にサンプルを破壊する。
【０１９２】
この試験の一次評価は、ドネペジルと組み合わせて投与した場合の、ディメボンの安全性および忍容性の測定値である。ディメボン群のＡＥの頻度および重篤度、検査所見の異常およびＥＣＧの変化を、プラセボ群の結果と比較する。
【０１９３】
この試験のさらなる評価は、ドネペジルを安定に投薬（１０ｍｇ  ＱＤ）しているＡＤ患者に、ディメボン２．５ｍｇをＴＩＤで経口投薬することから始め、徐々に被験者間で１週間あたりＴＩＤで投薬量を２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇと増やしていき、最大投薬量２０ｍｇをＴＩＤで投与する場合の、ＰＫの特性解析である。特定のＰＫパラメータの測定値は以下のとおりである。（１）Ｃｍａｘ（１回投与した後の、ディメボンの血漿濃度の最大値）；（２）ｔｍａｘ（Ｃｍａｘが発生した時間）；（３）ＡＵＣ０〜ｔ（時間０から最後のサンプリング時間までの、ディメボン血漿濃度  対  時間曲線の下側の面積）；（４）ＡＵＣ０〜∞（ＡＵＣ０〜ｔ＋（Ｃｔ／λＺ）から算出した、時間０から無限大までの、ディメボン血漿濃度  対  時間曲線の下側の面積、Ｃｔは、最後に観察した定量可能な濃度）；（５）λＺ（ディメボンの見かけの最終消失速度定数）；（６）ｔ１／２（ディメボンの見かけの最終半減期、（ｌｏｇｅ２）／λＺから算出）；（７）ＣＬ／Ｆ（ディメボンの見かけの合計血漿クリアランス、投薬量／ＡＵＣ０〜∞から算出、Ｆは経口バイオアベイラビリティである）；および（８）ＶＺ／Ｆ（ディメボンの見かけの分布容積、投薬量／（ＡＵＣ０〜∞×λＺ）、は経口バイオアベイラビリティである）。投薬量依存性の薬物動態パラメータ（すなわち、ＣＬ／ＦおよびＶＺ／Ｆ）を算出するために、二塩酸塩／塩基比率０．８１４を用い、投薬量を遊離塩基含有量に補正する。
【０１９４】
この試験の別の評価は、ＡＤ患者に、ディメボン２．５ｍｇをＴＩＤで経口投薬することから始め、徐々に被験者間で１週間あたりＴＩＤで投薬量を２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇと増やしていき、最大投薬量２０ｍｇをＴＩＤで投与しつつ、ドネペジル（１０ｍｇ  ＱＤ）を経口投与する場合の、ＰＫ特性の変化の解析である。特定のＰＫパラメータの測定値は、ディメボンについて上に列挙したものと同じである。試験−１日目および２４日目に投薬前に行ったＰＫサンプリングから、最少のトラフドネペジル濃度を測定する。ドネペジル血漿濃度のためにさらなる時間点でのＰＫサンプルを分析し、臨床的知見およびディメボンに関するＰＫの知見に基づいて、さらなるＰＫパラメータを算出する。
【０１９５】
第１相試験施設への最後の計画どおりの訪問（試験２８日目）から１週間以内に、試験参加者は、介護者を伴い、委託医師の病院にて、以下に記載する第２段階の退院後の延長試験に関する第１段階終了後のスクリーニング面談を受ける。
【０１９６】
第２段階：ドネペジルを投薬しているアルツハイマー病患者にディメボンを経口投薬した場合の、さらなる安全性、忍容性および予備的効力を評価するための、ランダム化された二重盲検プラセボ対照試験
３ヶ月まで経口投与したディメボンの安全性および忍容性を評価するために、ドネペジルを安定に投薬している（１日に１０ｍｇ×１回）ＡＤ患者に対し、第１相のランダム化された二重盲検プラセボ対照試験を行う。この試験の第２段階の最初の面談は、この試験の第１段階の第１相試験施設への最後の７日間の訪問の中で行い、第１段階の試験３６日目を超えない。第２段階の試験面談は、週に１回行う。まず、患者をランダム化し、ディメボンまたはプラセボを投与する。すべての試験参加者は、ドネペジル１０ｍｇを１日に１回、夜に摂取する。
【０１９７】
すでにディメボンを投与している場合、投薬量は、第１段階で決定した忍容性のある最大投薬量（≦２０ｍｇ  ＴＩＤ）であり、第２段階は、第８週の試験面談で終了する。患者は、第９週および第１０週の試験面談でフォローアップを受け、安全性の評価を終了し、試験から解放される。毎週の試験面談およびフォローアップ面談で、健康診断、ＥＣＧおよび他の標準的な臨床的方法によって、患者のバイタルサイン、体重などを計測する。毎週の試験面談で必要な場合には血液サンプルおよび／または血漿サンプルを採取し、ＰＫパラメータ（ドネペジルおよびディメボンの血漿濃度を含む）を監視する。第４週および第８週に、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＮＰＩを用いて総合的なＡＤ評価を行う。
【０１９８】
最初にプラセボ群だった被験者には、第８週の試験面談でディメボン２．５ｍｇをＴＩＤで投与することから始める。ディメボンの投薬量は、第１２週で個体に忍容性のある最大投薬量（≦２０ｍｇ  ＴＩＤ）に達するまで、第１段階で記載したように週に２倍ずつ増やしていく。患者に対して忍容性のある最大投薬量に到達したら、試験プロトコルにしたがって投薬を続ける。患者は、忍容性のある最大投薬量で８週間ディメボンを投与され、第２０週まで毎週の試験面談で監視を続ける。第２０週に、ディメボンの投薬をやめる。患者は、さらに２回以上の毎週の試験面談でフォローアップを受け、安全性の評価を終了し、試験から解放される。毎週の試験面談およびフォローアップ面談で、健康診断、ＥＣＧおよび他の標準的な臨床的方法によって、患者のバイタルサイン、体重などを計測する。毎週の試験面談で必要な場合には血液サンプルおよび／または血漿サンプルを採取し、ＰＫパラメータ（ドネペジルおよびディメボンの血漿濃度を含む）を監視する。第１６週（すなわち、プラセボ８週間＋患者間投薬量タイトレーション４週間＋忍容性のある最大投薬量でのディメボンとドネペジルでの治療４週間）および第２０週（すなわち、プラセボ８週間＋患者間投薬量タイトレーション４週間＋忍容性のある最大投薬量でのディメボンとドネペジルでの治療８週間）に、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＮＰＩを用いて総合的なＡＤ評価を行う。
【０１９９】
試験終了後に、ＡＥの頻度および重篤度、検査所見の異常およびＥＣＧの変化を、プラセボ群の結果と比較する。さらに、朝のドネペジル血漿濃度を評価し、血漿ドネペジル濃度が安定している状態でディメボンを一緒に投与することによる長期間にわたる影響を概算する。最後に、治療群内および治療群間の比較によってＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ、ＭＭＳＥ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＮＰＩスコアの経時変化を評価し、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる組み合わせ治療薬の効力を評価する。ディメボン治療群の最初のスクリーニング面談から第８週の試験面談までで得たスコアの変化または上述の評価のいずれかまたはすべてと、プラセボ治療群の結果とを比較すると、特に多くの情報が得られる。同様にスクリーニング面談と、ディメボンで最初に治療した群の最初のスクリーニング面談から第８週の試験面談までで得たスコアの変化または上述の評価のいずれかまたはすべてと、プラセボ治療群で第８週の試験面談から第２０週の試験面談までで得た結果とを比較しても、多くの情報が得られる。
【０２００】
所望な場合、本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールのいずれか（例えば、ディメボン）を、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせるのに有用な１つ以上の他の化合物と組み合わせ、上述の試験を行い、組み合わせ治療薬が、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる能力を決定してもよい。組み合わせ治療薬の忍容性、薬物動態および薬理学を評価するために、標準的な方法（例えば、実施例２に記載したような方法）を使用してもよい。次いで、第ＩＩ相のランダム化二重盲検プラセボ対照試験を行い、標準プロトコルを用いた組み合わせ治療薬の効力を決定する。
【０２０１】
（実施例３．  本発明の組み合わせ治療薬が、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる能力を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルの使用）
アルツハイマー病のｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用し、本明細書に記載のいずれかの組み合わせ治療薬が、哺乳動物（例えばヒト）のアルツハイマー病を治療し、予防し、および／または兆候を遅らせ、および／または発症を遅らせる能力を決定することができる。アルツハイマー病の例示的な動物モデルとしては、「Ｓｗｅｄｅｎ変異（Ｓｗｅｄｉｓｈ）」アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ；Ｔｇ２５７６；Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ；Ｈｓｉａｏら、１９９６、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：９９−１０２）を過剰発現するトランスジェニックマウスが挙げられる。このマウスに存在する表現型は、充分に特性決定されている（Ｈｏｌｃｏｍｂ  ＬＡら、１９９８、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、４：９７−１００；Ｈｏｌｃｏｍｂ  ＬＡら、１９９９、Ｂｅｈａｙ．Ｇｅｎ．、２９：１７７−１８５；およびＭｃＧｏｗａｎ  Ｅ、１９９９、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．、６：２３１−２４４）。標準的な方法を用い、本発明のいずれかの組み合わせ治療薬が、上述のマウスの脳内Ａβ沈着量を減らすか否かを決定することができる（例えば、２００４年４月２２日公開のＷＯ  ２００４／０３２８６８を参照）。
【０２０２】
（実施例４．  ディメボンおよびドネペジルを経口投与する組み合わせ治療薬が、スコポラミンで治療したラットの認知力、学習および記憶を高める能力を評価するための、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルの使用）
エピソード記憶のモデルとして、ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって開発されたラットの２群対象認知パラダイム（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）を使用した。Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．（１９８８）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３１：４７−５９。このパラダイムは、げっ歯類の自然発生的な探索的行動に基づいており、ルール学習および強化は関与しない。この対象認知パラダイムは、加齢およびコリン作動性機能障害の影響に感度が高い。例えば、Ｓｃａｌｉ，Ｃ．ら（１９９４）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｓ．１７０：１１７−１２０およびＢａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｌ．ら（１９９６）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５３：２７７−２８３。
【０２０３】
６〜７週齢、体重２２０〜３００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＣｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ（Ｒｕｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｂ．Ｐ．５５，Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ  ５３９４０、フランス）から得た。この動物を２〜４匹ずつの群に分け、以下の標準条件下でポリプロピレン製ケージ（床面積１０３２ｃｍ２）に入れた。室温（２２±２℃）、明１２時間／暗１２時間サイクル、食餌および水は自由に摂取可能。治療開始前に少なくとも５日間、動物をこの環境に慣れさせ、尾に消せないマーカーで番号を書いた。
【０２０４】
実験場は、底が透明のプレキシガラスでできている、青色に塗られた四角形の木製の箱（６０ｃｍ×６０ｃｍ×４０ｃｍ）であり、１５ｃｍ×１５ｃｍの黒色の四角形が入っていた。この場所と、内部にある物体を、各試験の間に水できれいにし、ラットが残したにおいの痕跡を取り去った。この実験場を暗室に置き、箱に約６０ルクスの均一のほのかな明かりがあたるように、天井から直接ハロゲンランプで照射した。試験１日前に、２個の物体が存在する中、３分間だけ動物を実験場に放した（馴化）。試験少なくとも３０分前に、試験対象の動物を実験室に入れた。
【０２０５】
実験当日に、１２０分間の間隔をあけて、動物を２回試験した。第１の（または習得）試行（Ｔ１）中、２個の同一の物体を準備した試験場にラットを入れた。それぞれの動物が物体を１５秒探検し終わるのに必要な時間を決定する（カットオフ時間４分間）。探検とは、物体から２センチメートル（「ｃｍ」）未満の距離に鼻を近づけること、および／または物体に触れることであるとする。第２の（または試験）試行（Ｔ２）中、第１の試行で存在した物体の１個を、見知らぬ物体または新しい物体と置き換え、第２のよく知っている物体はその場に残しておいた。ラットをこの試験場に３分間入れておき、両物体の探検について調べる。Ｔ１およびＴ２中、ラットの自発運動（透明なプレキシガラスに書かれた格子線をラットが横切る数）を点数にした。実験が終了したら、ラットに過剰のペントバルビタールを腹腔内投与し、死亡させた。
【０２０６】
以下のパラメータを測定した。（１）Ｔ１中に物体を１５秒間達成し終わるのに必要な時間；（２）Ｔ１中の自発運動（横切った線の数）；（３）Ｔ２中に、よく知っている物体を活動的に探検するのにかかった時間（ＴＦａｍｉｌｉａｒ）；（４）Ｔ２中に、新規物体を活動的に探検するのにかかった時間（ＴＮｏｖｅｌ）；および（５）Ｔ２中の自発運動（横切った線の数）。Ｔ２中に新規物体を活動的に探検するのにかかった時間と、Ｔ２中によく知っている物体を活動的に探検するのにかかった時間との差（ΔＴＮｏｖｅｌ−ＴＦａｍｉｌｉａｒ）を評価した。再認識指数［（ＴＮｏｖｅｌ−ＴＦａｍｉｌｉａｒ）／（ＴＮｏｖｅｌ＋ＴＦａｍｉｌｉａｒ）］を誘導し、ＴＮｏｖｅｌ−ＴＦａｍｉｌｉａｒ＞５秒の動物の割合を評価した。
【０２０７】
最低レベルの物体探検度を満たさなかった動物は、自発的な探検度が通常から低いと思われるので、この試験から除外した。したがって、少なくとも５秒で物体を探検する（ＴＮｏｖｅｌ＋ＴＦａｍｉｌｉａｒ＞５秒）ラットのみで試験を行った。
【０２０８】
動物をランダムに１４群に分けた。組み合わせ治療薬およびコントロールを動物に投与した。群は以下のとおりである。
【０２０９】
【表１０】
2010507672.tif 000027
ｉ．ｐ．＝腹腔内投与；ｐ．ｏ．＝口から（経口投与）
ディメボン＝（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩）。
【０２１０】
精製水をビヒクルとして用い、ディメボン（塩酸ディメボン、Ｍ．Ｗ．＝３９２ダルトン）溶液を濃度０．２５ｍｇ／ｍｌで毎日新たに調製した。当日に調製した１つの生理食塩水溶液（５ｍＬ／Ｋｇ）で、ドネペジルおよびスコポラミンを同時に投与した。スコポラミンをＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（カタログ番号Ｓ−１８７５；Ｓｔ．Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）で購入し、生理食塩水に濃度０．０６ｍｇ／ｍＬで溶解した。
【０２１１】
ドネペジルまたはそのビヒクルと、スコポラミンとを、習得試行（Ｔ１）の４０分前に腹腔内投与した。ディメボンまたはそのビヒクルを、習得試行（Ｔ１）の２５分前（すなわち、スコポラミン投与の５分後）に、チューブで投与した。投与容積は、腹腔内投与する化合物の場合、５ｍｌ／ｋｇ体重であり、経口投与する化合物の場合、１０ｍｌ／ｋｇ体重であった。本明細書に記載のいずれかの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを用い、記載のように実験を実質的に繰り返してもよい。
【０２１２】
【表１１】
2010507672.tif 000028
この動物モデルでは、最大に有効なディメボンとドネペジルの投薬量は、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ（経口）および１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内の）である。これらの結果は、最大に有効な投薬量よりも少ないディメボン（２．５ｍｇ／ｋｇ、経口）およびドネペジル（０．０３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を組み合わせて投与した場合、相加効果があることを示している。このようなディメボンおよびドネペジルの投薬量は、別個に試験した場合、部分的にしか有効ではない。
【０２１３】
明確に理解してもらう目的で、上述の発明を、説明および実施例でいくらか詳細に説明したが、特定の細部の変更および改変を行えることは、当業者には明らかである。したがって、上述の説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２１４】
本明細書に開示したあらゆる参考文献、刊行物、特許および特許明細書は、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【国際調査報告】
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