(57)【要約】本開示は、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体のモジュレータ、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、その化学合成、ならびにアヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張および／または緑内障、ならびに他の任意の病態の治療および／または管理のための、そのような化合物の使用に関する。2010501011.tif 000091
2010501011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2010501011.tif 000049
の化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であり、
ただし、式１の化合物は、
【化２】
2010501011.tif 000050
から成る群から選択され得ないことを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記化合物は、前記化合物の約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと、前記化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、前記化合物の約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと、前記化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
2010501011.tif 000051
【化４】
2010501011.tif 000052
【化５】
2010501011.tif 000053
【化６】
2010501011.tif 000054
【化７】
2010501011.tif 000055
【化８】
2010501011.tif 000056
【化９】
2010501011.tif 000057
【化１０】
2010501011.tif 000058
【化１１】
2010501011.tif 000059
【化１２】
2010501011.tif 000060
【化１３】
2010501011.tif 000061
【化１４】
2010501011.tif 000062
【化１５】
2010501011.tif 000063
【化１６】
2010501011.tif 000064
【化１７】
2010501011.tif 000065
【化１８】
2010501011.tif 000066
【化１９】
2010501011.tif 000067
【化２０】
2010501011.tif 000068
【化２１】
2010501011.tif 000069
【化２２】
2010501011.tif 000070
【化２３】
2010501011.tif 000071
【化２４】
2010501011.tif 000072
【化２５】
2010501011.tif 000073
【化２６】
2010501011.tif 000074
【化２７】
2010501011.tif 000075
【化２８】
2010501011.tif 000076
【化２９】
2010501011.tif 000077
【化３０】
2010501011.tif 000078
【化３１】
2010501011.tif 000079
【化３２】
2010501011.tif 000080
【化３３】
2010501011.tif 000081
【化３４】
2010501011.tif 000082
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少に影響を与えるように治療上有効な量の式１の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含んでおり、
ここで前記式１の化合物が、下記構造
【化３５】
2010501011.tif 000083
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項６】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物のその投与単位当たりの平均血漿中濃度の増加に影響を与えるように治療上有効な量の式１の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含んでおり、
ここで、前記式１の化合物が、下記構造
【化３６】
2010501011.tif 000084
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項７】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その投与単位当たりの平均血漿中濃度の減少に影響を与えるように治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含んでおり、
ここで前記式１の化合物が、下記構造
【化３７】
2010501011.tif 000085
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合は、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項８】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、非同位体濃縮化合物と比較して、哺乳動物対象における少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、その投与単位当たりの代謝の減少に影響を与えるように、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含んでおり、
ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３８】
2010501011.tif 000086
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項９】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、非同位体濃縮化合物と比較して、哺乳動物対象における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０アイソフォームの、その投与単位当たりの阻害の減少に影響を与えるように治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含んでおり、
ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３９】
2010501011.tif 000087
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、非同位体濃縮化合物と比較して、その投与単位当たりの、前記哺乳動物における前記治療中の臨床効果の改善を導くように治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含んでおり、
ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化４０】
2010501011.tif 000088
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
アヘン剤受容体またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効な量の式１の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含んでいる、
ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化４１】
2010501011.tif 000089
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される前記結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される前記結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、
ただし、前記式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
前記疾病、疾患、症状、または病態は、疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および緑内障から成る群から選択されることを特徴とする、請求項５、６、７、８、１０、１２、および１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の前記（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される担体を有するプロドラッグを含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適であることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記経口投与が、錠剤またはカプセルを投与するステップを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記経口投与が、毎日を含め、定期的に、総用量約０．１ミリグラムから約１２００ミリグラムで投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、前記化合物の約９０重量％以上の前記（−）エナンチオマーと、前記化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含むことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、前記化合物の約９０重量％以上の前記（＋）エナンチオマーと、前記化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含むことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式１の化合物は、
【化４２】
2010501011.tif 000090
ではあり得ないことを特徴とする、請求項５、６、７、８、１０、１２、および１３の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年８月１６日出願の米国仮特許出願第６０／８３８，５０６号の利益を主張し、それは全体として、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
アヘン剤受容体および／またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体モジュレータ、およびその薬学的に許容される塩とプロドラッグ、その化学合成、ならびに疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障の治療および／または管理のための、そのような化合物の使用が、本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００３】
オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標））は、中枢に位置するアヘン剤受容体との相互作用を介して、鎮痛を生成すると考えられる治療薬である。そのようなものとして、オキシコドンは、ヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、ナルトレキソン（Ｎａｌｏｒｅｘ（登録商標））、オキシモルホン（Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ（登録商標））、ならびに自然発生的なアヘン成分、コデインおよびモルヒネを含むような薬剤の薬効分類に属する。これらの薬剤は、様々な選択性を有する、アヘン剤μ−、δ−、およびκ−サブタイプのアゴニズムを介して、鎮痛を促進すると考えられる。μ−サブタイプアゴニストは、最大の抗侵害受容作用を発揮し、次いで、６−サブタイプアゴニストである。κ−アゴニストは、抗侵害受容作用を発揮するが、同時に情動不安を発生する。これらのサブタイプの組織分布パターンは、一定ではないため、サブタイプ選択性に欠ける薬剤は、特定の薬物の組織分布パターンに基づき、優れた、または劣った薬理作用を示し得る。また、自然発生的なオピオイドの特定の非天然エナンチオマーは、生物活性を有する。例えば、デキストルファン（右旋性モルヒネ）は、モルヒネ（左旋性モルヒネ）の非天然エナンチオマーであり、左旋性モルヒネ誘発の痛覚抑制に対する抗鎮痛を誘導することが示されている。デキストルファンはまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであり、研究は、ＮＭＤＡ受容体を緑内障に関連付けている。Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９９，４３（１），Ｓ１０２−１２８。
【化１】
2010501011.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
重水素化アヘン剤および／またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体モジュレータが、本明細書に記載される。一実施形態においては、重水素濃縮は、モジュレータ上の特定位置で発生する。他の実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約１％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約１０％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約２０％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約５０％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約７０％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約８０％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約９０％である。さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約９５％である。一実施形態においては、重水素化モジュレータは、対応する水素化モジュレータよりも、遅い代謝速度を有する。
【０００５】
式１の化合物、
【化２】
2010501011.tif 000004
式１
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書で提供され、
式中、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択される、
ただし、式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であり、ただし、式１の化合物は、
【化３】
2010501011.tif 000005
から成る群から選択され得ない。
【０００６】
また、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、本明細書に記載される式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【０００７】
さらに、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を、対象に投与するステップを含む、アヘン剤またはＮＭＤＡ受容体を調節する方法が提供される。
【０００８】
さらに、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、緑内障、および／または他の任意の病態から成るが、これらに限定されない群から選択される、疾病または病態の１つ以上の症状を治療、予防、または改善する方法が、本明細書に提供され、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を、対象に投与するステップを含む。
【０００９】
アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法が、本明細書に提供され、非同位体濃縮化合物と比較して、化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【００１０】
アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法もまた、本明細書に提供され、非同位体濃縮化合物と比較して、化合物の、その投与単位当たりの平均血漿中濃度の増加に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【００１１】
別の態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法があり、非同位体濃縮化合物と比較して、化合物の少なくとも１つの代謝物の、その投与単位当たりの平均血漿中濃度の減少に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含む。
【００１２】
一態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法があり、非同位体濃縮化合物と比較して、哺乳動物対象における少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、その投与単位当たりの代謝の減少に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含む。
【００１３】
一実施形態においては、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法があり、非同位体濃縮化合物と比較して、哺乳動物対象における少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、その投与単位当たりの代謝の減少に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含み、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される。
【００１４】
一態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法があり、非同位体濃縮化合物と比較して、哺乳動物対象における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０アイソフォームの、その投与単位当たりの阻害の減少に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含む。
【００１５】
別の態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法があり、非同位体濃縮化合物と比較して、哺乳動物対象における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０アイソフォームの、その投与単位当たりの阻害の減少に影響を与えるために、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含み、少なくとも１つのチトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１から成る群から選択される。
【００１６】
さらなる態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法があり、非同位体濃縮化合物と比較して、その投与単位当たりの、哺乳動物における治療中の臨床効果の改善を導くために、治療上有効な量の式１の化合物を投与するステップを含む。
【００１７】
アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、症状、または病態に罹患する哺乳動物を治療する方法もまた、本明細書に提供され、治療上有効な量の式１の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【００１８】
本明細書に記載される化合物を含む、製造品およびキットもまた、本明細書に提供される。ほんの一例として、キットまたは製造品は、本明細書に記載される望ましい量の化合物（または化合物の医薬組成物）を有する、容器（ボトル等）を含み得る。そのようなキットまたは製造品は、本明細書に記載される化合物（または化合物の医薬組成物）の、使用説明書をさらに含み得る。説明書は、容器に取り付けられ得るか、または容器を収納するパッケージ（箱、またはプラスチックもしくはホイルバッグ）に含まれ得る。
【００１９】
別の態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体が、疾病、疾患、症状、または病態の病理学および／または症候学に寄与する、動物における疾病、疾患、症状、または病態を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用がある。
【００２０】
別の態様では、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体モジュレータとしての、本明細書に記載される化合物、またはプロドラッグ誘導体等の他の薬学的に許容される誘導体、または個々の異性体、およびその異性体またはエナンチオマーの混合物を調製するためのプロセスがある。
【００２１】
（文献の引用）
（背景技術）の項にあるものを含む、本明細書に引用されるすべての出版物および参考文献は、参照することによりその全体が、本明細書に明確に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献と、本書に明確に示されるか、または定義されるものとの両方に見られるいかなる同様または同一の用語に関しても、本書に明確に示される、それらの用語の定義または意味が、あらゆる点で優位に立つものとする。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多くの用語が、以下に定義される。
【００２３】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、具体的に別段の指定がない限り、複数のものを意味し得る。本明細書の用語に対して、複数の定義がある場合、別段の指定がない限り、本項の定義が優先する。
【００２４】
「対象」という用語は、霊長動物（例えば、ヒト、猿、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯動物（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ目の動物、ブタ（例えば、家畜ブタ、ミニブタ）、ウマ科の動物、犬科の動物、猫科の動物等を含むがこれらに限定されない、動物を意味する。用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒト対象等の哺乳動物対象に関して、本明細書で交換可能に用いられる。
【００２５】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患、疾病、もしくは病態、または疾患、疾病、もしくは病態に関連する１つ以上の症状の緩和または消滅、または疾患、疾病、もしくは病態の原因自体の緩和または根絶を含むように意図される。
【００２６】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患、疾病、もしくは病態の発現、および／またはその付随する症状を遅延させるか、または防止する、対象が疾病にかかることから防御する、または対象が疾患、疾病、または病態にかかるリスクを削減する方法を意味する。
【００２７】
「治療上有効な量」という用語は、投与中、治療される疾患、疾病、または病態の１つ以上の進行を予防する、または治療される疾患、疾病、または病態の１つ以上の症状をある程度緩和するに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医により求められる、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を導くに十分である、化合物の量も意味する。
【００２８】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または封入材料等の、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。各成分は、製剤処方の他の成分と混合可能であるという意味で、「薬学的に許容され」なければならない。それはまた、合理的なリスク対効果比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織または器官と接触しての使用に好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照。
【００２９】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される化合物の、希釈剤または担体等の他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所的投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する多数の技術が存在する。医薬組成物はまた、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機または有機酸と、化合物を反応させることにより得られ得る。
【００３０】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、有機体の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にするとして、広く利用される担体である。
【００３１】
「重水素濃縮」という用語は、水素の代わりの、分子中の所与の位置における重水素の取り込みの割合を意味する。例えば、所与の位置における約１％の重水素濃縮は、所与のサンプル中の分子の約１％が、特定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の自然発生的な分布が、約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成される化合物中の、任意の位置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知の分析法を使用して、重水素濃縮は、確定され得る。
【００３２】
「同位体濃縮」という用語は、一元素のより一般的な同位体の代わりに、分子中の所与の位置に該元素のあまり一般的ではない同位体を取り込む割合を意味する。
【００３３】
「非同位体濃縮の」という用語は、様々な同位体の割合が、自然発生的な割合と実質的に同様である、分子を意味する。
【００３４】
「実質的に純粋な」および「実質的に均質な」という用語は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、および質量分析法（ＭＳ）を含むがこれらに限定されない、標準的な分析法により確定されるように、容易に検出できる不純物がないと思われるほど十分に均質であること、またはさらなる精製が、物質の酵素および生物活性等の物理的および化学的特性、または生物学的および薬理学的特性を検出可能な程度に変更しないように、十分純粋であることを意味する。ある実施形態においては、「実質的に純粋な」または「実質的に均質な」は、分子の少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％が、標準的な分析法により確定されるように、混合物または単一立体異性体を含む単一化合物である、分子の集合体を意味する。
【００３５】
「約」または「およそ」という用語は、当業者により確定される、特定の値に対する許容誤差を意味し、値が測定または判断される方法にある程度左右される。特定の実施形態では、「約」は、１以上の標準偏差を意味し得る。
【００３６】
「活性成分」および「活性物質」という用語は、疾患または疾病の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに対象に投与される化合物を意味する。
【００３７】
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法薬」という用語は、疾患または疾病の１つ以上の症状または病態を治療、予防、または改善するために、対象に投与される化合物、またはその医薬組成物を意味する。
【００３８】
「放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することである、賦形剤を意味する。
【００３９】
「非放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することを含まない、賦形剤を意味する。
【００４０】
「調節する」という用語は、アヘン剤受容体および／またはＮＭＤＡ受容体の作用または活性を増加または減少させる、化合物の能力を意味する。
【００４１】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で親薬物に変換される薬剤を意味する。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用である場合が多い。
【００４２】
「アルキル」および「置換アルキル」という用語は、互換可能であり、特定数の炭素原子を有する、置換、任意の置換、および非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖脂肪族飽和炭化水素基、置換、任意の置換、および非置換Ｃ２−Ｃ１０直鎖脂肪族不飽和炭化水素基、置換、任意の置換、および非置換Ｃ２−Ｃ１０分岐脂肪族飽和炭化水素基、置換および非置換Ｃ２−Ｃ１０分岐脂肪族不飽和炭化水素基、置換、任意の置換および非置換Ｃ３−Ｃ８環状脂肪族飽和炭化水素基、置換、任意の置換、および非置換Ｃ５−Ｃ８環状脂肪族不飽和炭化水素基を含む。例えば、「アルキル」の定義は、メチル（Ｍｅ）、トリデューテロメチル（−ＣＤ３）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニル等を含むがこれらに限定されないものとする。アルキル置換基は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝ＣＨ２、トリハロメチル、カルバモイル、アリールＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、アリールＣ０−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ３０、および−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ３１Ｒ３２から成る群から独立して選択され、Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、水素、重水素、アルキル、アリールから成る群から独立して選択されるか、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する窒素とともに、本明細書に定義されるような少なくとも１つの置換基で、３から８の炭素原子を含む飽和環状または不飽和環状系を形成する。
【００４３】
「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）という用語は、酸素橋を介して結合される指示された数の炭素原子を有する、上記にて定義されるような置換または非置換アルキル基を表す。
【００４４】
「アリール」および「置換アリール」という用語は、互換可能であり、安定した共有結合を形成することが可能な任意の環位置で共有結合している、置換、任意の置換、および非置換の、単環式、多環式、ビアリール芳香族基を含み、結合の特定の好ましい点は、当業者には明らかである（例えば、３−フェニル、４−ナフチル等）。アリール置換基は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ３０、および−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ３１Ｒ３２から成る群から独立して選択され、Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、水素、重水素、アルキル、アリールから成る群から独立して選択されるか、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する窒素とともに、上記にて定義される少なくとも１つの置換基で、３から８の炭素原子を含む飽和環状または不飽和環状系を形成する。
【００４５】
「アリール」の定義は、フェニル、ペンタデューテロフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル等を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
本開示に記載される目的を踏まえて、「アルキル」および「アリール」基、またはＣ−Ｈ結合を通常含む任意の基へのすべての言及は、本明細書に概説される改善に影響を与えるために必要とされる、部分的または完全重水素化型を含み得る。
【００４７】
重水素速度論的同位体効果
治療薬等の異物をその循環系から排出するために、動物体は、様々な酵素、例えばチトクロームＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼ等を発現して、これらの異物と反応して、これらの異物を腎排泄のためにより極性の中間体または代謝物に変換する。医薬品の最も一般的な代謝反応の中には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π−結合のいずれかへの酸化を伴うものもある。得られた代謝物は、生理学的病態下で、安定または不安定であり得て、親化合物に対して、実質的に相違する薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期毒性プロフィールを有し得る。ほとんどの薬物に対して、そのような酸化は、概して急速であり、最終的に複数または多い日用量の投与をもたらす。
【００４８】
活性化エネルギーと反応速度との関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴにより定量化され得て、Ｅａｃｔは、活性化エネルギーであり、Ｔは、温度であり、Ｒは、モル気体定数であり、ｋは、反応速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が、正しい配向でぶつかる可能性に左右される、各反応に特異的な定数である。アレニウスの式は、エネルギー障壁を越えるに十分なエネルギーを有する分子の留分、すなわち、活性化エネルギーと少なくとも同等のエネルギーを有する分子の割合が、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、特定温度で分子が有する熱エネルギーの平均量に指数関数的に左右されることを示す。
【００４９】
反応の遷移状態は、最初の結合がその限界に及ぶ間の、反応経路に沿った持続の短い状態（約１０−１４秒）である。定義により、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要とされるエネルギーである。複数のステップを伴う反応は、必然的に多くの遷移状態を有し、これらの場合、反応に対する活性化エネルギーは、反応体と最も不安定な遷移状態との間のエネルギー差に等しい。一度遷移状態に達すると、分子が、元の状態に戻り得る、したがって、元の反応体を再形成し得るか、あるいは新しい結合が形成され、生成物をもたらす。前および後ろ両方の経路が、エネルギー放出をもたらすため、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを容易にする。酵素は、特定の遷移状態に達するために必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００５０】
炭素−水素結合は、本質的に共有化学結合である。同様の電気陰性度の２つの原子が、それらの価電子のいくつかを共有することにより、原子を結び付ける強さを生成する場合、そのような結合が形成される。この強さまたは結合力は、定量化され得て、エネルギーの単位で表され、そのようなものとして、様々な原子間の共有結合は、結合を切断するか、または２つの原子を分離するために、結合に印加されなければならないエネルギー量に従い、分類され得る。
【００５１】
結合力は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、ゼロ点振動エネルギーとしても知られるが、結合を形成する原子の質量に左右される。結合を作る原子の１つまたは両方の質量が増加すると、ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、増加する。重水素（Ｄ）が、水素（Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合が、対応するＣ−Ｈ結合よりも強いという結果になる。Ｃ−Ｄ結合による化合物は、Ｈ２Ｏ中で無限に安定している場合が多く、同位体研究に広く使用されてきた。Ｃ−Ｈ結合が、化学反応中の律速段階（すなわち、最高遷移状態エネルギーを有する段階）の間に切断される場合、その水素を重水素へ置換することにより、反応速度の減少を引き起こし、プロセスは、速度を落とす。この現象は、重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られ、約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きな数に及び得て、水素が重水素に置換される場合、反応が、５０倍以上も遅くあり得ることを意味する。高ＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として知られる現象に、ある程度起因し得る。トンネル現象の原因は、水素原子の小さいサイズにあると見なされ、プロトンを伴う遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーがない場合に形成され得る場合があるために、発生する。重水素はより大きく、この現象を受ける可能性が統計的にはるかに低い。水素の三重水素への置換は、重水素よりもさらに強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。
【００５２】
Ｕｒｅｙにより１９３２年に発見されたように、重水素（Ｄ）は、水素の安定な非放射性同位体である。それは、純粋な形でその元素から分離された最初の同位体であり、水素の２倍の質量を有し、地球上での水素の全質量（この用法では、すべての水素同位体を意味する）の約０．０２％を占める。２つの重水素原子が、１つの酸素と結合する場合、重水素酸化物（Ｄ２Ｏまたは「重水」）が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏと同様の外観および味を有するが、異なる物理的性質を有する。それは、１０１．４１℃で沸騰し、３．７９℃で凝固する。その熱容量、融解熱、蒸発熱、およびエントロピーは、すべてＨ２Ｏよりも高い。それは、より粘性があり、Ｈ２Ｏとは異なる可溶化特性を有する。
【００５３】
純Ｄ２Ｏが齧歯動物に与えられる場合、それは容易に吸収され、通常、動物により摂取される濃度の約８０％である、平衡レベルに達する。毒性を誘導するために必要とされる重水素の量は、非常に高い。体内の水分の０％から１５％ほどが、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は健康であるが、対照（未治療）群と同じくらい速く体重を増加させることは不可能である。体内の水分の約１５％から約２０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、興奮性になる。体内の水分の約２０％から約２５％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は非常に興奮性になり、刺激を受けると頻繁な痙攣を起こす。皮膚病変、手足および鼻口部上の潰瘍、ならびに尾の壊死が、出現する。また、動物は、非常に攻撃的になり、雄は、ほとんど手に負えなくなる。体内の水分の約３０％の場合が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、摂食を拒否し、昏睡状態になる。それらの体重は激減し、それらの代謝速度は、通常よりもはるかに減少し、約３０％から約３５％のＤ２Ｏによる置き換えでは、死に至る。効果は、以前の体重の３０％超が、Ｄ２Ｏによって減少していない限り、可逆性である。研究はまた、Ｄ２Ｏの使用が、癌細胞の成長を遅延させ、特定の抗癌薬の細胞毒性を増強させることを示している。
【００５４】
三重水素（Ｔ）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される、水素の放射性同位体である。三重水素の蛍光体との混合は、腕時計、コンパス、ライフル照準器、および出口標識に一般的に使用される技術である、連続光源をもたらす。それは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｏｌｉｐｈａｎｔ、およびＨａｒｔｅｃｋにより１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応する際、上層大気中で自然に生成される。三重水素は、核内に２つの中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低濃度の環境で自然に発生し、無色および無臭の液体である、Ｔ２Ｏとして最も一般的に見いだされる。三重水素は、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層に浸透することが不可能な低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被爆は、この同位体に関連する主要な危険有害性であるが、それは、著しい健康上のリスクを生じさせるには、大量に摂取されなければならない。
【００５５】
薬物動態（ＰＫ）、薬理作用（ＰＤ）、および毒性プロフィールを改善させるための調合薬の重水素化は、いくつかの分類の薬物でこれまで証明されてきた。例えば、ＤＫＩＥは、トリフルオロアセチル塩化物等の反応種の生成を推定して制限することにより、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物分類には適用され得ない。例えば、重水素の取り込みは、代謝スイッチをもたらし得て、活性化Ｐｈａｓｅ  Ｉ酵素（例えば、チトクロームＰ４５０３Ａ４）から、より速い解離速度を有する酸化中間体をもたらし得る。代謝スイッチの概念は、異種（ｘｅｎｏｇｅｎ）が、Ｐｈａｓｅ  Ｉ酵素により隔離される場合、化学反応（例えば、酸化）前に、一時的に結合、かつ様々な構造で再結合し得ることを断言する。この仮説は、多くのＰｈａｓｅ  Ｉ酵素中の比較的大きいサイズの結合ポケット、および多くの代謝反応の寛容な性質により支持される。代謝スイッチは、完全に新しい代謝物に加えて、既知の代謝物の異なる割合を潜在的にもたらし得る。この新しい代謝プロフィールは、より多い、またはより少ない毒性を与え得る。そのような落とし穴は、これまで、いかなる薬物分類に対しても、先験的に十分に予測可能ではなかった。
【００５６】
重水素化アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体モジュレータ
オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標））は、アヘン剤受容体モジュレータである。オキシコドンの炭素−水素結合は、水素同位体の自然発生的な分布、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、および３Ｈまたは三重水素（１０１８プロチウム原子当たり、約０．５から６７の三重水素原子の範囲で）を含む。重水素の取り込みレベルの増加は、自然発生的なレベルの重水素を有する化合物と比較して、そのようなアヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体モジュレータの薬物動態、薬理および／または毒性パラメータに影響を与え得る、検出可能な動力学同位体効果（ＫＩＥ）を生じる。
【００５７】
本開示の態様は、モジュレータおよび／またはモジュレータを合成するために使用される化学的前駆体の、炭素−水素結合の化学修飾および誘導を介して、これらのアヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体調節剤の新しい類似物を設計および合成するための方法を記載する。
【００５８】
オキシコドンは、アリール部分上の置換基において代謝され得る。芳香環におけるＣ−Ｈ結合の酸化を含む、他の代謝物もまた存在する。さらに、オキシコドンは、複数の代謝物への酸化および共役分解により生体内で変換される。オキシコドンのＯ−メチル部分は、チトクロームＰ４５０代謝の重要な位置であり、極めて強力な代謝物、オキシモルホンの生体内生成に関与する。この化学的分類の他の要素は、同様に反応する。コデインは、より強力なモルヒネに脱Ｏ−メチル化され、ヒドロコドンは、極めて強力なヒドロモルホンに脱Ｏ−メチル化される。これらの代謝物の毒性は、完全に理解されていない。さらに、いくつかの多様に発現されたＣＹＰが、ＣＹＰ２Ｄ６等のオキシコドンを酸化させるため、そのような相互作用の防止は、患者間の変動を減少させ、薬物−薬物相互作用を減少させ、いくつかの他のパラメータを改善する。様々な重水素化パターンは、ａ）不要な代謝物を減少させるか、または排除するため、ｂ）親薬物の半減期を増加させるため、ｃ）望ましい効果を得るために必要とされる投与回数を減少させるため、ｄ）望ましい効果を得るために必要とされる投与量を減少させるため、ｅ）形成された場合、活性代謝物の形成を増加させるため、かつ／またはｆ）特定組織内の有害な代謝物の生成を減少させ、および／またはポリファーマシーが意図的であるかないかにかかわらず、ポリファーマシーに対して、より効果的な薬物および／またはより安全な薬物を生成するために使用され得る。重水素化方法は、様々な酸化機構を介して、代謝の速度を落とす強い潜在能力を有する。
【００５９】
式１の化合物、
【化４】
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式１
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書で提供され、
ここで、破線および実線で表されるいかなる結合も、単結合および二重結合から成る群から選択される結合を表し、いかなる炭素−炭素二重結合も、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓから成る群から選択される構成を有し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ７は、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から成る群から独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、重水素、−ＯＨ、および−ＯＤから成る群から選択され、
破線および実線で表される結合が、二重結合を表す場合、ＸおよびＹは、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｄから成る群から独立して選択され、
破線および実線で表される結合が、単結合を表す場合、ＸおよびＹは、ＣＨ２、ＣＨＤ、およびＣＤ２から成る群から独立して選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｈ）ＯＤ、Ｃ（Ｄ）ＯＨ、Ｃ（Ｄ）ＯＤ、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）から成る群から選択され、
ただし、式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％であり、ただし、式１の化合物は、
【化５】
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から成る群から選択され得ない。
【００６０】
一実施形態においては、重水素濃縮は、モジュレータ上の特定位置で発生する。
【００６１】
他の実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約１％である。
【００６２】
さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約１０％である。
【００６３】
さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約２０％である。
【００６４】
一実施形態においては、重水素濃縮は、少なくとも約５０％である。
【００６５】
他の実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約７０％である。
【００６６】
さらに別の実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約８０％である。
【００６７】
さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約９０％である。
【００６８】
さらなる実施形態では、重水素濃縮は、少なくとも約９５％である。
【００６９】
一実施形態においては、重水素化化合物は、対応する水素化化合物よりも、遅い代謝速度を有する。
【００７０】
一実施形態においては、化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。
【００７１】
他の実施形態では、化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。
【００７２】
さらに別の実施形態では、以下の構造の１つ
【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの構造を有する、式１の化合物が提供される。
【００７３】
ある実施形態においては、Ｒ１は、水素である。他の実施形態においては、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態においては、Ｒ３は、水素である。他の実施形態においては、Ｒ４は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ５は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ６は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ７は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ８は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ９は、水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１０は、水素である。他の実施形態においては、Ｒ１１は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１２は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１３は、水素である。
【００７４】
ある実施形態においては、Ｒ１は、重水素である。他の実施形態においては、Ｒ２は、重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ３は、重水素である。他の実施形態においては、Ｒ４は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ５は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ６は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ７は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ８は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ９は、重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１０は、重水素である。他の実施形態においては、Ｒ１１は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１２は、重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１３は、重水素である。
【００７５】
一部の実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ３である。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＨ３である。
【００７６】
他の実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＤＨ２である。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＤＨ２である。
【００７７】
さらに他の実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＤ２Ｈである。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＤ２Ｈである。
【００７８】
ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＤ３である。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＤ３である。
【００７９】
一部の実施形態においては、Ｒ１３は、−ＯＨである。他の実施形態においては、Ｒ１３は、−ＯＤである。
【００８０】
他の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨである。他の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｄ）ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＤである。他の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｄ）ＯＤである。他の実施形態においては、Ｚは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。
【００８１】
ある実施形態においては、ＸおよびＹは、単結合により結合される。他の実施形態においては、ＸおよびＹは、二重結合により結合される。
【００８２】
ある実施形態においては、Ｘは、Ｃ−Ｈである。他の実施形態においては、Ｘは、Ｃ−Ｄである。一部の実施形態においては、Ｘは、ＣＨ２である。さらに他の実施形態においては、Ｘは、ＣＨＤである。さらに他の実施形態においては、Ｘは、ＣＤ２である。
【００８３】
ある実施形態においては、Ｙは、Ｃ−Ｈである。他の実施形態においては、Ｙは、Ｃ−Ｄである。一部の実施形態においては、Ｙは、ＣＨ２である。さらに他の実施形態においては、Ｙは、ＣＨＤである。さらに他の実施形態においては、Ｙは、ＣＤ２である。
【００８４】
一部の実施形態においては、Ｒ１は、水素ではない。他の実施形態においては、Ｒ２は、水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ３は、水素ではない。他の実施形態においては、Ｒ４は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ５は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ６は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ７は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ８は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ９は、水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ１０は、水素ではない。他の実施形態においては、Ｒ１１は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ１２は、水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ１３は、水素ではない。
【００８５】
ある実施形態においては、Ｒ１は、重水素ではない。他の実施形態においては、Ｒ２は、重水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ３は、重水素ではない。他の実施形態においては、Ｒ４は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ５は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ６は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ７は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ８は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ９は、重水素ではない。一部の実施形態においては、Ｒ１０は、重水素ではない。他の実施形態においては、Ｒ１１は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ１２は、重水素ではない。さらに他の実施形態においては、Ｒ１３は、重水素ではない。
【００８６】
ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ３ではない。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＨ３ではない。
【００８７】
ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＤＨ２ではない。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＤＨ２ではない。
【００８８】
ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＤ２Ｈではない。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＤ２Ｈではない。
【００８９】
ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＤ３ではない。他の実施形態においては、Ｒ７は、−ＣＤ３ではない。
【００９０】
ある実施形態においては、Ｒ１３は、−ＯＨではない。他の実施形態においては、Ｒ１３は、−ＯＤではない。
【００９１】
ある実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＨではない。他の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｄ）ＯＨではない。一部の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｈ）ＯＤではない。他の実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｄ）ＯＤではない。他の実施形態においては、Ｚは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）ではない。
【００９２】
ある実施形態においては、ＸおよびＹは、単結合により結合されない。ある実施形態においては、ＸおよびＹは、二重結合により結合されない。
【００９３】
ある実施形態においては、Ｘは、Ｃ−Ｈではない。他の実施形態においては、Ｘは、Ｃ−Ｄではない。一部の実施形態においては、Ｘは、ＣＨ２ではない。さらに他の実施形態においては、Ｘは、ＣＨＤではない。さらに他の実施形態においては、Ｘは、ＣＤ２ではない。
【００９４】
ある実施形態においては、Ｙは、Ｃ−Ｈではない。他の実施形態においては、Ｙは、Ｃ−Ｄではない。一部の実施形態においては、Ｙは、ＣＨ２ではない。さらに他の実施形態においては、Ｙは、ＣＨＤではない。さらに他の実施形態においては、Ｙは、ＣＤ２ではない。
【００９５】
一部の実施形態においては、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、式１の化合物を含む医薬組成物がある。
【００９６】
他の実施形態においては、腸内、静脈内注射、非経口、局所的、または眼内投与のための、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、式１の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９７】
さらに他の実施形態においては、アヘン剤受容体および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、病態の治療のための、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、式１の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
他の実施形態では、式１の化合物または組成物の１つ以上、または式１に従った単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、式１に従った個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグで、アヘン剤受容体および／またはＮＭＤＡ受容体を調節する方法が、提供される。
【００９９】
ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約４０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約７０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約３０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約２０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約９５重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約５重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約１重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。
【０１００】
ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約６０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約４０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約７０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約３０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約２０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約９５重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約５重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態においては、式１の化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約１重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。
【０１０１】
式１の重水素化化合物は、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含むがこれらに限定されない、他の元素のあまり一般的ではない同位体も含み得る。
【０１０２】
ある実施形態においては、いかなる学説にも束縛されることなく、式１の化合物におけるＣ−Ｄ結合のすべてが、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして代謝および放出されると仮定して、本明細書に提供される化合物は、患者を最大約０．０００００５％Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％ＤＨＯに曝露し得る。この量は、循環におけるＤ２ＯまたはＤＨＯの自然発生的なバックグラウンド濃度のごくわずかである。ある実施形態においては、動物における毒性を引き起こすことが示されるＤ２Ｏの濃度は、式１の重水素濃縮化合物により、最大限度の曝露よりもはるかに大きい。したがって、ある実施形態においては、本明細書に提供される重水素濃縮化合物は、重水素の使用により、いかなる追加の毒性も引き起こすべきではない。
【０１０３】
一実施形態においては、本明細書に提供される重水素化化合物は、実質的に最大耐量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ、有効量を減少させ、こうして、機構に関連しない毒性を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を減少させる一方で、対応する非同位体濃縮分子の有益な面を維持する。
【０１０４】
同位体水素は、取り込み速度があらかじめ定められている、重水素化試薬を用いる合成技術により、かつ／または取り込み速度が平衡条件により確定される、交換技術により、本明細書に提供されるような式１の化合物に導入されることができ、反応条件に応じて、非常に可変であり得る。三重水素または重水素が、既知の同位体含有量を有する三重水素化または重水素化試薬により、直接かつ特異的に挿入される、合成技術は、高い三重水素または重水素存在量をもたらし得るが、必要とされる化学的性質により制限され得る。さらに、標識される分子は、用いられる合成反応の程度に応じて変化し得る。一方で、交換技術は、多くの場合、分子上の多くの位置にわたって分布する同位体により、より低い三重水素または重水素の取り込みをもたらし得るが、それらは、別の合成ステップを必要とせず、標識される分子の構造を破壊する可能性が少ないという利点がある。
【０１０５】
本明細書に提供されるような式１の化合物は、既知の方法、または本明細書の[実施例]の項に記載されるものと同様の以下の手順、およびその所定の順序の修正形態により調製され得る。一実施例として、式１の化合物は、スキーム１に示されるように調製され得る。
【化３８】
2010501011.tif 000040
【０１０６】
重水素は、適切な重水素化中間体を使用することにより、スキーム１に示されるような合成手順に応じて、合成的に異なる位置に取り込まれ得る。例えば、重水素を様々な置換位置で導入するために、対応する重水素置換を有する中間体が、使用され得る。これらの重水素化中間体は、市販されているか、あるいは既知の方法、または本明細書の[実施例]の項に記載されるものと同様の以下の手順、およびその所定の順序の修正形態により調製され得る。
【０１０７】
好適な窒素保護基を形成および除去するための例示的な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９に見出される。好適な窒素保護基は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）またはｔ−ブチル基から選択される基を含むが、これらに限定されない。さらに、好適なカルボン酸保護基を形成および除去するための例示的な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９に見出される。
【０１０８】
本明細書に提供される化合物は、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０に記載されるような、１つ以上のキラル中心、キラル軸、および／またはキラル面を含み得ることは、理解されるものとする。そのようなキラル中心、キラル軸、およびキラル面は、（Ｒ）または（Ｓ）形態であり得るか、あるいはその混合物であり得る。
【０１０９】
少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含む組成物を、特徴付けるための別の方法は、偏光ビームへの組成物の影響による。平面偏光ビームが、キラル化合物の溶液を通過する際、現れる偏光面は、元の面に対して回転する。この現象は、光学活性として知られており、偏光面を回転させる化合物は、光学活性であるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーは、偏光ビームを一方向に回転させ、他方のエナンチオマーは、光ビームを反対方向に回転させる。偏光を時計回りに回転させるエナンチオマーは、（＋）エナンチオマーであり、偏光を反時計回りに回転させるエナンチオマーは、（−）エナンチオマーである。式１の化合物の０から１００％の（＋）および／または（−）エナンチオマーを含む組成物は、本明細書に記載される組成物の範囲内に含まれる。
【０１１０】
式１の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、式１の化合物は、単一互変異性体、または互変異性体の混合物として存在し得て、これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む式１の化合物において、プロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。当然、単一化合物は、２つ以上の異性を示し得るということになる。
【０１１１】
本明細書に提供される化合物は、単一エナンチオマーもしくは単一ジアステレオマー等、エナンチオマー的に純粋であり得るか、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、もしくはジアステレオマー混合物等の、立体異性体混合物であり得る。そのようなものとして、その（Ｒ）形態である化合物の投与は、生体内でのエピマー化を受ける化合物については、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを、当業者は認識する。個々のエナンチオマーの調製／分離のための技術は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分解、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化に続く分離を使用する、好適な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物の分解を含む。
【０１１２】
式１の化合物が、酸性または塩基性部分を含む場合、それは、薬学的に許容される塩としても提供され得る（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９；および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照）。
【０１１３】
薬学的に許容される塩の調製での使用に好適な酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸，（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸，（＋）（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸，（＋）Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸を含むがこれらに限定されない。
【０１１４】
薬学的に許容される塩の調製での使用に好適な塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基；およびＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および第４級、脂肪族および芳香族アミン等の有機塩基を含むがこれらに限定されない。
【０１１５】
式１の化合物は、式１の化合物の機能的誘導体であり、生体内で親化合物に容易に変換可能である、プロドラッグとしても提供され得る。プロドラッグは、場合によっては、親化合物よりも投与が容易であり得るため、有用である場合が多い。例えば、それらは、親化合物がそうではないのに対して、経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親化合物よりも、医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む、様々な機構により親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ“Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照。
【０１１６】
医薬組成物
単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；または薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤における、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその混合物；ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、活性成分として式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【０１１７】
またはアヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体の調節を伴う、病態の治療のための、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤における、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその混合物；ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、活性成分として式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【０１１８】
式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、活性成分として式１の化合物を含む医薬組成物、ならびに本明細書に記載されているような、１つ以上の放出制御賦形剤が、本明細書に提供される。好適な調節放出投与媒体は、親水性または疎水性マトリックス装置、水溶性剥離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透性装置、多微粒子装置、およびこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。医薬組成物は、非放出制御賦形剤も含み得る。
【０１１９】
式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに腸溶性製剤での使用のための、１つ以上の放出制御賦形剤を含む、活性成分として式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書にさらに提供される。医薬組成物は、非放出制御賦形剤も含み得る。
【０１２０】
式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに腸溶性製剤での使用のための、１つ以上の放出制御賦形剤を含む、活性成分として式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書にさらに提供される。医薬組成物は、非放出制御賦形剤も含み得る。
【０１２１】
さらに、即時放出成分および少なくとも１つの遅延放出成分を有し、０．１から最大２４時間まで時間的に隔てられた、少なくとも２つの連続したパルスの形態で、化合物の不連続放出を与えることが可能な剤形で、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、式１の化合物、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１つ以上の放出制御および非放出制御賦形剤、例えば破壊可能な半透膜に好適な、および膨潤性物質として好適である賦形剤等を含む。
【０１２２】
また、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物を含む、式１の化合物を含む、対象への経口投与のための剤形における医薬組成物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに、アルカリで部分的に中和され、陽イオン交換容量と胃液耐性外層とを有する、胃液耐性高分子層材料を含む中間反応層に封入される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体が、本明細書に提供される。
【０１２３】
経口投与のための遅延放出カプセルとして、腸溶性顆粒の形態で、約０．１から約１０００ｍｇ、約１から約５００ｍｇ、約２から約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの１つ以上の式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物は、セルロース、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、乳糖、マンニトール、およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。
【０１２４】
経口投与のための遅延放出カプセルとして、腸溶性ペレットの形態で、約０．１から約１０００ｍｇ、約１から約５００ｍｇ、約２から約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの１つ以上の式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物は、モノステアリン酸グリセリン４０―５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸共重合体タイプＣ、ポリソルベート８０、糖球、タルク、およびクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０１２５】
経口投与のための腸溶性遅延放出錠剤として、約０．１から約１０００ｍｇ、約１から約５００ｍｇ、約２から約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの１つ以上の式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物は、カルナバワックス、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、および黄色三二酸化鉄をさらに含む。
【０１２６】
経口投与のための腸溶性遅延放出錠剤として、約０．１から約１０００ｍｇ、約１から約５００ｍｇ、約２から約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの１つ以上の式１の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物は、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸共重合体、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０１２７】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位投与形態または複数投与形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、単位投与形態は、ヒトおよび動物対象への投与に好適であり、個々にパッケージングされる、物理的に分離した単位を意味する。各単位投与量は、必要とされる医薬担体または賦形剤に関連して、望ましい治療効果を生むために十分な所定の量の活性成分を含む。単位投与形態の例は、アンプル、注射器、ならびに個々にパッケージングされた錠剤およびカプセルを含む。単位投与形態は、その分割または倍数単位で投与され得る。複数投与形態は、分離された単位投与形態で投与されるために、単一容器にパッケージングされる複数の同一単位投与形態である。複数投与形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。
【０１２８】
本明細書に提供される式１の化合物は、単独で、または本明細書に提供される１つ以上の他の化合物、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて投与され得る。本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、および局所的投与のための様々な剤形で処方され得る。医薬組成物はまた、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出を含む改変放出製剤、ならびに胃貯留剤形として処方され得る。これらの剤形は、既知の方法および技術に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照）。
【０１２９】
本明細書に提供される医薬組成物は、一度、または時間をおいて複数回、投与され得る。正確な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重、および病態により異なり、既知の試験プロトコルを使用して、または生体内または生体外テストまたは診断データからの外挿法により、実験的に確定され得ることは、理解されるものとする。いかなる特定の個人に対しても、具体的な用法用量は、個々の必要性、および製剤の処方を管理または指導する個人の専門的な判断に従い、経時的に調製されるべきであることが、さらに理解される。
【０１３０】
患者の病態または疾患が、改善しない場合、医師の判断により、化合物の投与は、患者の疾病または病態の症状を改善するため、またあるいは抑制もしくは制限するために、慢性的に、すなわち患者の一生を含む長期的に投与され得る。
【０１３１】
一部の実施形態においては、化合物は、毎日、１日２回、毎週、週２回を含む、定期的に投与される。他の実施形態においては、化合物は、例えば、症状が現れた場合投与され、そうでなければ投与しない等、不定期に投与される。患者の状態が、改善しない場合、医師の判断により、化合物の投与は、特定期間、継続的または一時的に中断されて与えられ得る（すなわち、「休薬期間」）。
【０１３２】
一度患者の病態の改善が見られると、維持量が、必要に応じて投与される。その後に、投与の量もしくは頻度、または両方は、症状に応じて、改善された疾病、疾患、または病態が保持されるレベルまで減少し得る。しかしながら、患者は、いかなる症状の再発によっても、長期的な完結的治療を必要とし得る。
【０１３３】
Ａ．経口投与
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために、固体、半固体、または液体剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与は、口腔、舌、および舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、カプセル、ピル、トローチ、ドロップ、パステル剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、顆粒、原末、発泡性または非発泡性散剤または顆粒、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、およびシロップを含むがこれらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移動抑制剤、甘味剤、および香料添加剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含み得る。
【０１３４】
結合剤または顆粒化剤は、圧縮後に錠剤が確実に原型を保てるように、錠剤に粘着性を与える。好適な結合剤または顆粒化剤は、コーン澱粉、ジャガイモ澱粉、および予備ゼラチン化澱粉（例えば、澱粉１５００）等の澱粉；ゼラチン；スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、および乳糖等の糖類；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッチゴム、イサゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツのアラボガラクタン、トラガント末、およびグアーガム等の天然および合成ガム；エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等の結晶セルロース；ならびにその混合物を含むがこれらに限定されない。好適な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、予備ゼラチン化澱粉、ならびにその混合物を含むがこれらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物において、約５０から約９９重量％存在し得る。
【０１３５】
好適な希釈剤は、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、および粉砂糖を含むがこれらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼による口腔における崩壊を可能にする特性を、一部の圧縮錠剤に与え得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用され得る。
【０１３６】
好適な崩壊剤は、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等のセルロース；木からの生成物；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびビーガムＨＶ等のガム；シトラスパルプ；クロスカルメロース等の交差結合セルロース；クロスポビドン等の交差結合ポリマー；交差結合澱粉；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウム等の結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；コーン澱粉、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、および予備ゼラチン化澱粉等の澱粉；粘土；アライン；ならびにその混合物を含むがこれらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、剤形の種類により異なる。本明細書に提供される医薬組成物は、約０．５から約１５重量％、または約１から約５重量％の崩壊剤を含み得る。
【０１３７】
好適な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリセロールベヘネートおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む、硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；澱粉；石松子；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）等のシリカまたはシリカゲル；ならびにその混合物を含むがこれらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は、約０．１から約５重量％の潤滑剤を含み得る。
【０１３８】
好適な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベスト不使用タルクを含む。着色剤は、アルミナ白に懸濁している、認可された、認定された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料および不水溶性ＦＤ＆Ｃ染料のいずれか、および顔料レーキ、ならびにその混合物を含む。顔料レーキは、重金属の水和酸化物への水溶性染料の吸着による化合物であり、可溶性形態の染料をもたらす。香料添加剤は、果物等の植物から抽出される天然香味料、ならびにペパーミントおよびメチルサリチル酸等の好ましい味を生成する化合物の合成混合物を含む。甘味剤は、スクロース、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルタム等の人工甘味料を含む。好適な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミン等の界面活性剤を含む。懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。防腐剤は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸添加、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶剤は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。乳剤に使用される非水溶液の例は、鉱油および綿実油を含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。
【０１３９】
当然のことながら、多くの担体および添加剤が、同一の剤形内においてさえもいくつもの働きをすることは理解されよう。
【０１４０】
本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、複数圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に対して耐性を有するが、腸内で溶解または崩壊し、それによって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされる、圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない。糖衣錠は、砂糖コーティングにより包まれている圧縮錠剤であり、好ましくない味または匂いの隠蔽、および酸化からの錠剤の保護に有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムで被覆される圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない。フィルムコーティングにより糖衣と同様の一般的特徴が得られる。複数圧縮錠剤は、層錠、および加圧コーティングまたはドライコーティング錠剤を含む、２回以上の圧縮サイクルで製造される圧縮錠剤である。
【０１４１】
錠剤剤形は、粉末、結晶、または粒状形態の活性成分を単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載される１つ以上の担体または賦形剤と一緒に用いて調製され得る。香料添加剤および甘味剤は、チュアブル錠およびドロップの形成において特に有用である。
【０１４２】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟または硬カプセルとして提供され得て、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉、またはアルギン酸カルシウムから製造され得る。硬ゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られるが、２つの部分から成り、１つが他方の上を滑るように移動し、それによって、活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の、軟性球形シェルであり、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加により可塑化される。軟ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するために、防腐剤を含み得る。好適な防腐剤は、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されているような防腐剤である。本明細書に提供される液体、半固体、および固体剤形は、カプセルに封入され得る。好適な液体および半固体剤形は、
プロピレンカーボネート中の溶液および懸濁液、植物油、またはトリグリセリドを含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に記載されるように調製され得る。カプセルは、活性成分の溶解を修正または持続するために、コーティングされ得る。
【０１４３】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体剤形で提供され得る。乳剤は、二相系であり、１つの液体が、別の液体全体に微小球の形態で分散し、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、薬学的に許容される非水性液体または溶剤、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および防腐剤を含み得る。アルコール水溶液は、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセタール（「低」という用語は、１から６の炭素原子を有するアルキルを意味する）等の、薬学的に許容されるアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノール等の、１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶剤を含み得る。エリキシル剤は、透明、甘味、および含水アルコール溶液である。シロップは、糖類、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体剤形に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投薬のために都合よく測定されるために、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０１４４】
他の有用な液体および半固体剤形は、本明細書に提供される活性成分、および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含む剤形を含むがこれらに限定されず、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する。これらの剤形は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメート等の１つ以上の抗酸化物質をさらに含み得る。
【０１４５】
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。
【０１４６】
本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成されるために、非発泡または発泡顆粒および粉末として提供され得る。非発泡顆粒および粉末に使用される、薬学的に許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒および粉末に使用される、薬学的に許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１４７】
着色剤および香料添加剤は、上記の剤形のすべてに用いることができる。
【０１４８】
本明細書に提供される医薬組成物は、即効性剤形または、遅延放出製剤、徐放放出製剤、パルス放出製剤、制御放出製剤、標的化放出製剤およびプログラム放出製剤を含む改変放出製剤として処方され得る。
【０１４９】
本明細書に提供される医薬組成物は、所望の治療効果を損なうことのない他の活性成分と、または他のアルファアドレナリン受容体等の望ましい効果を補足する物質と、同時に処方され得る。
【０１５０】
Ｂ．非経口投与
本明細書に提供される医薬組成物は、局所的または全身投与のために、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書で使用される場合、非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与を含む。
【０１５１】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体を含む、非経口投与に好適ないかなる剤形でも処方され得る。そのような剤形は、既知の方法に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。
【０１５２】
非経口投与用の医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の成長に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスを含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含み得る。
【０１５３】
好適な水性媒体は、水、食塩水、生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンガー注射液を含むがこれらに限定されない。非水性媒体は、植物性固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、ならびにヤシ油およびパーム核油の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。水混和性媒体は、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。
【０１５４】
好適な抗菌剤または防腐剤は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含むがこれらに限定されない。好適な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびブドウ糖を含むがこれらに限定されない。好適な緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含むがこれらに限定されない。好適な抗酸化物質は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されているような抗酸化物質である。好適な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むがこれに限定されない。好適な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン、を含む、本明細書に記載されているような懸濁化剤および分散剤である。好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載される乳化剤を含む。好適な金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤は、ＥＤＴＡを含むがこれに限定されない。好適なｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むがこれらに限定されない。好適な錯化剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリンを含むがこれらに限定されない。
【０１５５】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位または複数投与のために処方され得る。単位投与製剤は、アンプル、バイアル、または注射器にパッケージングされる。複数投与の非経口製剤は、静菌または静真菌濃度で抗菌剤を含まなければならない。すべての非経口製剤は、滅菌でなければならない。
【０１５６】
一実施形態においては、医薬組成物は、即使用可能な滅菌溶液として提供される。他の実施形態では、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるために、結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性生成物として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即使用可能な滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるために、滅菌乾燥不溶性生成物として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即使用可能な滅菌乳剤として提供される。
【０１５７】
本明細書に提供される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出製剤を含む、即時または改変放出製剤として処方され得る。
【０１５８】
医薬組成物は、埋め込みデポとしての投与のために、懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として処方され得る。一実施形態においては、本明細書に提供される医薬組成物は、固体内部マトリックスに分散され、それは、体液中で不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分が拡散することを可能にする高分子の外膜により包囲される。
【０１５９】
好適な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、交差結合ポリビニルアルコール、および交差結合された、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。
【０１６０】
好適な高分子の外膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンでの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０１６１】
Ｃ．局所的投与
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される場合、局所的投与は、経皮（皮内）、結膜、角膜内、眼内、経眼、経耳、経皮、経鼻、膣内、経尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
【０１６２】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチを含む、局所的または全身的な効果のための局所的投与に好適ないかなる剤形でも処方され得る。本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、およびその混合物も含み得る。
【０１６３】
本明細書に提供される局所製剤での使用に好適な、薬学的に許容される担体および賦形剤は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の成長に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含むがこれらに限定されない。
【０１６４】
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、ならびにＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の極微針もしくは無針注射により、局所的に投与され得る。
【０１６５】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供され得る。好適な軟膏媒体は、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリン等を含む油性または炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および脱水ラノリン等の乳化可能もしくは吸収媒体；親水性軟膏等の水除去性媒体；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む、乳剤媒体、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれか（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。これらの媒体は、皮膚軟化剤であるが、概して、抗酸化物質および防腐剤の添加を必要とする。
【０１６６】
好適なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリーム媒体は、水洗性であり得て、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも呼ばれ、概してワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪アルコールから成る。水相は、必ずしもではないが通常、体積で油相を上回り、概して保湿剤を含む。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン、陰イオン、陽イオン、または両性界面活性剤であり得る。
【０１６７】
ゲルは、半固体、懸濁系である。単相ゲルは、液体担体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含む。好適なゲル化剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等の交差結合されたアクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンゴム等のガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンを含む。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が、粉砕、機械的混合、および／または撹拌により分散され得る。
【０１６８】
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、または浣腸の形態で、経直腸的、尿道的、膣内的、または膣周囲的に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に記載されるようなプロセスを使用して、製造し得る。
【０１６９】
肛門、尿道、膣座剤は、身体開口部への挿入のための固形物であり、通常の温度で固体であるが、開口部内で活性成分を放出するために、体温で融解または軟化する。直腸および膣座剤で用いられる薬学的に許容される担体は、本明細書に提供される医薬組成物と処方される際、体温に近い融点を生成する硬化剤等の基剤または媒体；ならびに亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されているような抗酸化物質を含む。好適な媒体は、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白および黄ろう、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸等のヒドロゲル；グリセリンゼラチンを含むがこれらに限定されない。様々な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐剤は、圧縮方法または成形により調製され得る。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約２から約３ｇである。
【０１７０】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液用粉末、ゲル、眼内挿入、および移植の形態で、経眼的に投与され得る。
【０１７１】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入により投与され得る。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー等のアトマイザー、または単独の、もしくは１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な噴射剤と組み合わせたネブライザーを使用した送達のために、エアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。医薬組成物は、単独の、または乳糖もしくはリン脂質等の不活性担体と組み合わせた吸入用乾燥粉末；および鼻ドロップとしても提供され得る。鼻腔内の使用のために、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
【０１７２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーでの使用のための溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、または本明細書に提供される活性成分の放出を分散、可溶化、または持続させるための好適な代替薬剤、溶剤としての噴射剤；および／またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含むように処方され得る。
【０１７３】
本明細書に提供される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下等の、吸入による送達に好適なサイズまで微粉化され得る。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミリング、フルイドベッドジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥等の粉砕方法を使用して調製され得る。
【０１７４】
インヘイラーまたは吸入器での使用のためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物の混合粉体；乳糖または澱粉等の好適な粉末基剤；およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤を含むように処方され得る。乳糖は、無水であり得るか、または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。吸入／鼻腔内投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、メントールおよびレボメントール等の好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料をさらに含み得る。
【０１７５】
局所的投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出を含む、即時または改変放出になるように処方され得る。
【０１７６】
Ｄ．改変放出
本明細書に提供される医薬組成物は、改変放出製剤として処方され得る。本明細書で使用される場合、「改変放出」という用語は、活性成分の放出速度または位置が、同一の経路で投与される場合、即時の剤形とは異なる剤形を意味する。改変放出製剤は、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出、ならびに胃貯留剤形を含む。改変放出製剤における医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々な改変放出装置および方法を使用して調製され得る。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒子サイズおよびポリモルフォリズムを変化させることにより調節され得る。
【０１７７】
改変放出の実施例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号；および第６，６９９，５００号に記載されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１７８】
１．マトリックス制御放出装置
改変放出製剤における本明細書に提供される医薬組成物は、マトリックス制御放出装置を使用して調製され得る（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照）。
【０１７９】
一実施形態においては、改変放出製剤における本明細書に提供される医薬組成物は、浸食性マトリックス装置を使用して処方され、合成ポリマーを含む水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマー、ならびに多糖類およびタンパク質等の自然発生的なポリマーおよび誘導体である。
【０１８０】
浸食性マトリックスの形成に有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーゴム、キサンタンゴム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリン等の澱粉；ペクチン等の親水性コロイド；レシチン等のフォスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース誘導体，；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸塩）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにブチルメタクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩、エチルメタクリル酸塩、エチルアクリル酸塩、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩、および（トリメチルアミノエチル）塩化メタクリル酸塩のホモポリマーおよびコポリマー等の、他のアクリル酸誘導体を含むがこれらに限定されない。
【０１８１】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置で処方され得る。活性成分は、不活性マトリックス内で溶解または分散され、一度投与されると、主に不活性マトリックスを通じた拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に好適な材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンを有する塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー等の不溶性プラスチック、ならびにエチルセルロース、セルロースアセテート、クロスポビドン、および交差結合部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー；ならびにカルナバワックス、微結晶ワックス、およびトリグリセリド等の脂肪化合物を含むがこれらに限定されない。
【０１８２】
マトリックス制御放出システムにおいて、望ましい放出速度は、例えば用いられるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマーおよび／または活性成分の粒子サイズ、ポリマーに対する活性成分の比、および組成物中の他の賦形剤により、制御され得る。
【０１８３】
改変放出製剤における本明細書に提供される医薬組成物は、直接圧縮法、乾式または湿式造粒法、その後に圧縮法、溶融造粒法、その後に圧縮法を含む方法により調製され得る。
【０１８４】
２．浸透圧制御放出装置
改変放出製剤における本明細書に提供される医薬組成物は、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出装置を使用して調製され得る。概して、そのような装置は、（ａ）活性成分を含むコア、および（ｂ）コアを封入する、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜の、少なくとも２つの成分を有する。半透膜は、送達ポートを介した押し出しにより薬物放出をもたらすために、水性の使用環境からのコアへの水侵入を制御する。
【０１８５】
活性成分に加えて、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへの水の輸送のための駆動力を生成する、浸透圧薬剤を任意に含む。浸透圧薬剤の１種類である、水膨潤性親水性ポリマーは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれるが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等の多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、交差結合されたＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニル等の疎水性モノマーを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
【０１８６】
他の種類の浸透圧薬剤は、オスモゲンであり、周囲のコーティングのバリアにわたって浸透圧勾配に影響を与えるために、水を吸収することが可能である。好適なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム，塩化カリウム、および硫酸ナトリウム等の無機塩；ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール等の糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等の有機酸；尿素；ならびにその混合物を含むがこれらに限定されない。
【０１８７】
活性成分が剤形から初期に送達される速度に影響を与えるために、異なる溶解速度の浸透圧薬剤が用いられ得る。望ましい治療効果を迅速に生むために、初めの数時間のより速い送達を、かつ長時間にわたって望ましいレベルの治療または予防効果を維持するために、残量の段階的および継続的放出を提供するために、例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の非晶質糖類が使用され得る。この場合、活性成分は、代謝および排出される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
【０１８８】
コアは、剤形の性能を強化するために、または安定性および処理を促進するために、本明細書に記載されているような、多種多様な他の賦形剤および担体も含み得る。
【０１８９】
半透膜の形成に有用な材料は、生理的に適切なｐＨで透水性および不水溶性であるか、あるいは架橋結合等の科学的変化により不水溶性にされやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。コーティングの形成に有用な、好適なポリマーの例は、可塑化、非可塑化、および強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸塩、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡコハク酸塩、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸塩、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡメチルスルホン酸、ＣＡブチルスルホン酸、ＣＡｐ−トルエンスルホン酸、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニル酢酸塩、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸ならびにエステルおよびポリ−（メタクリル）酸、ならびにそのエステルおよびコポリマー、澱粉、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスを含む。
【０１９０】
半透膜は、疎水性細孔膜であり得て、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように、孔は、ガスで実質的に充填され、水媒体により湿潤されるが、水蒸気に対して透過性がある。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的には、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックス等の疎水性ポリマーから成る。
【０１９１】
半透膜上の送達ポートは、機械またはレーザー穿孔によりコーティング後に形成され得る。送達ポートはまた、水溶性材料の栓の浸食により、またはコア中のくぼみを覆う膜のより薄い部分の破裂により、原位置で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に形成され得る。
【０１９２】
放出される活性成分の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび孔隙率、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、および位置を介して、実質的に調節され得る。
【０１９３】
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物は、剤形の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されているような付加的賦形剤をさらに含み得る。
【０１９４】
浸透圧制御放出剤形は、既知の方法および技術に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）；Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１−２１；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７を参照）。
【０１９５】
ある実施形態においては、本明細書に提供される医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として処方され、活性成分および他の薬学的に許容される賦形剤を含むコアをコーティングする、非対称浸透圧膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号および国際出願公開ＷＯ第２００２／１７９１８号を参照。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびディップコーティング法を含む方法および技術に従い、調製され得る。
【０１９６】
ある実施形態においては、本明細書に提供される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として処方され、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に許容される賦形剤を含むコアをコーティングする、浸透圧膜を含む。
【０１９７】
３．多粒子制御放出装置
改変放出製剤における本明細書に提供される医薬組成物は、多粒子制御放出装置により調製され得て、約１０μｍから約３ｍｍ、約５０μｍから約２．５ｍｍ、または約１００μｍから約１ｍｍの直径の、非常の多くの粒子、顆粒、またはペレットを含む。そのような多微粒子は、湿式および乾式造粒、押し出し／球形化、ローラ圧縮、溶融凝固により、およびスプレーコーティングシードコアにより製造され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照。
【０１９８】
本明細書に記載されているような他の賦形剤は、多微粒子の処理および形成に役立つために、医薬組成物と混合され得る。得られた粒子は、それ自体多粒子装置を構成し得るか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマー等の様々なフィルム形成材料によりコーティングされ得る。多微粒子は、カプセルまたは錠剤としてさらに処理され得る。
【０１９９】
４．標的送達
本明細書に提供される医薬組成物はまた、リポソーム、再密封赤血球、および抗体による送達系を含む、治療される対象の特定組織、受容器官、または体の他の部分に標的されるように処方され得る。実施例は、米国特許第６，３１６，６５２号；第６，２７４，５５２号；第６，２７１，３５９号；第６，２５３，８７２号；第６，１３９，８６５号；第６，１３１，５７０号；第６，１２０，７５１号；第６，０７１，４９５号；第６，０６０，０８２号；第６，０４８，７３６号；第６，０３９，９７５号；第６，００４，５３４号；第５，９８５，３０７号；第５，９７２，３６６号；第５，９００，２５２号；第５，８４０，６７４号；第５，７５９，５４２号；および第５，７０９，８７４号を含むがこれらに限定されない。
【０２００】
使用方法
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障の１つ以上であるがこれらに限定されない症状を治療、予防、または改善するための方法が提供され、そのような疾病、疾患、または病態を有する、または有すると疑われる対象に、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２０１】
薬物依存症の症状は、神経過敏、気分変動、不眠症、吐き気、嘔吐、および腹痛を含むがこれらに限定されない。緑内障の症状は、かすみ目、嘔吐、吐き気、および激しい疼痛を含むがこれらに限定されない。
【０２０２】
一実施形態においては、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体介在性疾病、疾患または病態の１つ以上の症状の治療、予防、または改善のための方法があり、方法は、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２０３】
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障を伴うがこれらに限定されない疾病を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む対象を治療するための、または疾病、疾患、もしくは病態になりやすい対象における、そのような疾病、疾患、もしくは病態を予防するための方法が、本明細書に提供され、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾病治療中、化合物もしくはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少に影響を与えるために、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与するステップを含む。
【０２０４】
ある実施形態においては、式１の化合物もしくはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超減少する。
【０２０５】
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障を伴うがこれらに限定されない疾病を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む対象を治療するための、または疾病、疾患、もしくは病態になりやすい対象における、そのような疾病、疾患、もしくは病態を予防するための方法が、本明細書に提供され、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、投与単位当たりの、化合物の平均血漿中濃度の増加、もしくは化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿中濃度の減少に影響を与えるために、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与するステップを含む。
【０２０６】
ある実施形態においては、式１の化合物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％を超えて、約１０％を超えて、約２０％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて増加する。
【０２０７】
ある実施形態においては、式１の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％を超えて、約１０％を超えて、約２０％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて減少する。
【０２０８】
式１の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．により記載される方法を使用して測定される（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０）。
【０２０９】
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障を伴うがこれらに限定されない疾病を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む対象を治療するための、または疾病、疾患、もしくは病態になりやすい対象における、そのような疾病、疾患、もしくは病態を予防するための方法が、本明細書に提供され、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾病治療中の対象における、少なくとも１つのチトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害、および／またはそれによる代謝の減少に影響を与えるために、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与するステップを含む。
【０２１０】
哺乳動物対象におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１を含むがこれらに限定されない。
【０２１１】
ある実施形態においては、式１の化合物によるチトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％よりも大きく、約１０％よりも大きく、約２０％よりも大きく、約３０％よりも大きく、約４０％よりも大きく、または約５０％よりも大きい。
【０２１２】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．の方法により測定される（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）。
【０２１３】
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障を伴うがこれらに限定されない疾病を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む対象を治療するための、または疾病、疾患、もしくは病態になりやすい対象における、そのような疾病、疾患、もしくは病態を予防するための方法が、本明細書に提供され、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾病治療中の対象における、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームを介した代謝の減少に影響を与えるために、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与するステップを含む。
【０２１４】
哺乳動物対象における、多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６を含むがこれらに限定されない。
【０２１５】
ある実施形態においては、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、式１の化合物の代謝の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％よりも大きく、約１０％よりも大きく、約２０％よりも大きく、約３０％よりも大きく、約４０％よりも大きく、または約５０％よりも大きい。
【０２１６】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、実施例２に記載される方法により測定される。
【０２１７】
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障を伴うがこれらに限定されない疾病を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む対象を治療するための、または疾病、疾患、もしくは病態になりやすい対象における、そのような疾病、疾患、もしくは病態を予防するための方法が、本明細書に提供され、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも１つの統計的に大幅に改善された鎮痛、神経防護、鎮咳、抗不安、筋肉弛緩、および／または緑内障管理パラメータに影響を与えるために、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与するステップを含む。
【０２１８】
疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および／または緑内障を伴うがこれらに限定されない疾病を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む対象を治療するための、または疾病、疾患、もしくは病態になりやすい対象における、そのような疾病、疾患、もしくは病態を予防するための方法が、本明細書に提供され、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、臨床的有益性の維持を含む臨床効果の改善に影響を与えるために（例えば、鎮痛、筋弛緩、神経防護作用、咳の軽減、不安神経症の軽減、および／または緑内障管理）、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む、治療上有効な量の式１の化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与するステップを含む。
【０２１９】
一部の実施形態においては、アヘン剤受容体および／またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体を調節することが有益である、疾病または病態は、疼痛、不安神経症、神経変性、薬物依存症、咳、筋肉緊張、および緑内障から成る群から選択される。
【０２２０】
一部の実施形態においては、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病、疾患、または病態を有する、有すると疑われる、またはなりやすい哺乳動物対象、特にヒトを治療するための方法が提供され、治療上有効な量のアヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体モジュレータを、それを必要とする哺乳動物対象に投与するステップを含み、治療上有効な量の式１の化合物、式１の単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、式１の個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする哺乳動物対象に投与するステップを含む、ただし、式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含み、ただし、式１の化合物中の重水素濃縮は、少なくとも約１％である。
【０２２１】
さらに他の実施形態においては、アヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することが有益である、疾病または病態を有する、有すると疑われる、またはなりやすい哺乳動物対象、特にヒトを治療するための方法が提供され、治療上有効な量のアヘン剤および／またはＮＭＤＡ受容体モジュレータを、それを必要とする哺乳動物対象に投与するステップを含み、式１の化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の少なくとも１つ；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、化合物は、
【化３９】
2010501011.tif 000041
であり得ない。
【０２２２】
治療される疾病、疾患、または症状、および対象の病態に応じて、本明細書に提供される式１の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、膣内、肛門、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与ルートにより投与され得て、単独で、または各投与ルートに適切な、薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒体と併せて好適な投与単位で処方され得る。
【０２２３】
用量は、１日に適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のサブ用量の形態であり得る。用量またはサブ用量は、投与単位当たり、約０．１から約１０００ミリグラム、約０．１から約５００ミリグラム、約０．５から約１００ミリグラムの活性成分を含む、投与単位の形態で投与され得て、患者の病態が必要とする場合は、用量は、代替手段として、持続注入として投与され得る。
【０２２４】
ある実施形態においては、適切な投与量レベルは、１日当たりの患者の体重ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、単位または複数用量で投与される。好適な投与量レベルは、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、約０．０１から約０．１、約０．１から約１．０、約１．０から約１０、または約１０から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【０２２５】
併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、高血圧、心不全、前立腺炎、および／または良性前立腺過形成の１つ以上の症状の治療、予防、または改善に有用な他の薬剤と組み合わされ得るか、または併用され得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に提供される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化され得る（すなわち、アジュバント自体では、最小限の治療的有用性しか有し得ないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体の治療的有用性は強化される）。
【０２２６】
そのような他の薬剤、アジュバント、または薬物は、その一般的に使用されるルートおよび量で、式１の化合物と同時に、または連続して投与され得る。本明細書に提供される式１の化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に提供される化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物は、用いられ得るが必要ではない。したがって、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
【０２２７】
一部の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、モルヒネ、コデイン、テバイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ニコモルヒネ、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボファノール、ナロキソン、ナルトレキソン、およびトラマドールを含むがこれらに限定されない、１つ以上のアヘン剤受容体モジュレータと組み合わされ得る。
【０２２８】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、マンチン、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、およびトラマドールを含む群を含むがこれに限定されない、１つ以上のＮＭＤＡ受容体モジュレータと組み合わされ得る。
【０２２９】
本明細書に提供される化合物はまた、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；イフェトロバン等のトロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；ヒルジン等のトロンビン阻害剤；ＰＤＧＦ活性のモジュレータ等の成長因子阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）、およびアスピリン等の抗血小板薬；ワルファリン等の抗凝血剤；エノキサパリン等の低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラトおよびゲモパトリラト等のバソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン、またはアタバスタチン、またはビサスタチン）等のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；クエストラン等の胆汁酸抑制薬；ナイアシン；ＡＣＡＴ阻害剤等の抗アテローム性動脈硬化剤；ＭＴＰ阻害剤；アムロジピンベシル酸塩等のカルシウムチャンネル遮断薬；カリウムチャンネル活性剤；アルファアドレナリン薬剤；カルベジロールおよびメトプロロール等のベータ−アドレナリン作動薬；抗不整脈薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン等の利尿薬；組織プラスミノゲン活性剤（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解薬；ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ならびにＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト等の抗糖尿病薬；スピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進剤；ａＰ２阻害剤；ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル等の抗増殖剤；化学療法薬；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞毒性薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼン等のアルキル化剤）；葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリジン類似体等の代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、ならびに酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；エクチナサイジン等の微小管破壊剤；パシタクセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ等の微小管安定剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の植物由来生成物；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；およびシクロスポリン；プレドニゾンおよびデキサメサゾン等のステロイド；アザチプリンおよびシクロホスファミド等の細胞毒性薬；テニダプ等のＴＮＦ−アルファ阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミド等の抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；およびセレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；ならびにヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等の白金配位錯体等の多種多様な薬剤を含むがこれらに限定されない、他の種類の化合物と組み合わせて投与され得る。
【０２３０】
キット／製造品
本明細書に記載される治療用途で用いるために、キットおよび製造品もまた、本明細書に記載される。そのようなキットは、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を受容するように区分化されるキャリア、パッケージ、または容器を備え得て、容器のそれぞれは、本明細書に記載される方法で使用される、個々の要素の１つを備える。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。
【０２３１】
例えば、容器は、任意に本明細書に開示されるような別の薬剤との組成物において、または組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含み得る。容器は、滅菌アクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。そのようなキットは、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する、識別記述もしくはラベル、または説明書を有する化合物を任意に含む。
【０２３２】
キットは、典型的には１つ以上の追加の容器を備え、それぞれは、本明細書に記載される化合物の使用に対する、商業的および使用者の観点から望ましい、様々な材料の１つ以上を含む（任意に高濃度での試薬、および／または装置等）。そのような材料の限定されない例は、緩衝剤、希釈剤、濾過器、針、注射器；内容および／または使用説明書を記載するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブラベル、および使用説明書を有する添付文書を含むがこれらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれる。
【０２３３】
ラベルは、容器上にあり得るか、または容器に付随し得る。ラベルを形成する文字、数字、または他の記号が、容器自体に添付、成形、またはエッチングされる場合、ラベルは、容器上にあり得て、例えば添付文書等、容器も保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、ラベルは容器に付随し得る。ラベルは、内容が、特定治療用途に使用されるものとすることを示すために使用され得る。ラベルは、本明細書に記載される方法において等、内容の用法も示し得る。
【実施例】
【０２３４】
以下の実施例のすべてに対して、当業者に既知である標準的精密検査および精製方法が用いられ得る。スキーム１に図解される合成法は、具体的な実施例の使用を通じて、適用できる化学反応を例示することを目的としており、本明細書の特許請求の範囲を示すものではない。
【化４０】
2010501011.tif 000042
【実施例１】
【０２３５】
ｄ３−コデインの合成
トリメチル−ｄ９アニリニウムヒドロキシド（１．９１ｇ、１．００当量）は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，１９７６，１１６（２），３２１−３１に記載される手順に従い調製される。乾燥トルエンの少なくとも５０％が反応フラスコに残るまで、水を除去するために、トルエン（３０ｍＬ）中のモルヒネ（３．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を環流で加熱する。トリメチル−ｄ９アニリニウムヒドロキシド（１．９１ｇ、１．００当量）をエタノール（１０ｍＬ）と混合することにより、別個のメチル化混合物を調製する。次に、１時間にわたって、メチル化混合物を環流モルヒネ混合物に添加する。混合物を８０℃まで冷却し、脱イオン水（１５ｍＬ）で処理する。ＮａＯＨ（２５％）の溶液をｐＨ約１１まで添加する。周囲温度で２時間おいた後、水層を分離する。純ｄ３−コデインおよび回収ｄ９−アニリン（トリメチル−ｄ９アニリニウムヒドロキシドを生成するために再循環され得る）を提供するために、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかける。
【実施例２】
【０２３６】
ヒトチトクロームＰ４５０酵素を使用した、生体外代謝
チトクロームＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現システム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、対応するヒトｃＤＮＡから発現される。１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸塩、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウム、および０．２ミリモルの式１の化合物、対応する非同位体濃縮化合物、または１００ミリモルのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の標準もしくは対照を含む、０．２５ミリリットルの反応混合物を、３７℃で２０分間培養する。培養後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加により反応を停止させ、３分間遠心分離機にかける（１０，０００ｇ）。浮遊物をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【表１】
2010501011.tif 000043
薬理学
【実施例３】
【０２３７】
アヘン剤活性の測定
【化４１】
2010501011.tif 000044
参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｈｉｌｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７９，５５，１１−１８に記載される方法により、試験物質をアヘン剤活性に関して化学分析する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０―２００ｇ）を頭切除術によって屠殺し、脳を迅速に除去し、氷のように冷たい０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝剤、ｐＨ７．７に２５℃で置く。通常の結合分析に対して、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（設定５、２０秒）を使用して、小脳のない脳を４０体積のトリス塩酸緩衝剤中で均質化する。次に、ホモジネートを４℃で１０分間、４９，０００×ｇで遠心分離機にかける。ペレットをトリス緩衝剤（１０ｍｇの組織／ｍＬ）中で再懸濁し、３７℃で４０分間培養し、４℃で１０分間遠心分離機にかけ、未使用の緩衝剤（１０ｍｇの元の組織／ｍＬ）中で再懸濁し、次に、結合試験のために使用する。標準的な結合実験を２５℃で４０分間実行した。反応混合物（最終体積２ｍＬ）は、組織懸濁液、非標識薬物、および以下の放射性化合物のうちの１つを含有する。３Ｈ−ナロキソン、１．１ナノモル（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、３Ｈ−ジヒドロモルヒネ、０．７ナノモル（４５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、３Ｈ−メチオニンエンケファリン、１．３ナノモル（１７．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、３Ｈ−エトルフィン、０．４２ナノモル（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、または３Ｈジプレノルフィン、０．５４ナノモル（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。バシトラシン（５０マイクログラム／ｍＬ）を、エンケファリンを含むすべての分析試料に添加し、それらをタンパク分解から保護するようにする。
【実施例４】
【０２３８】
肝ミクロゾームの生体外安定性分析
２％ＮａＨＣＯ３中のＮＡＤＰＨ生成系を有する、１ｍＬ当たり１ｍｇの肝ミクロソームタンパク質で、肝ミクロゾーム安定性分析を行った（２．２ｍｍのＮＡＤＰＨ、２５．６ｍｍのグルコース６−リン酸塩、１ｍＬ当たり６単位のグルコース６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、および３．３ｍｍｍｇのＣｌ２）。２０％アセトニトリル−水中の溶液として、試験化合物を調製し、分析混合物（最終分析濃度、１ｍＬ当たり５マイクログラム）に添加し、３７℃で培養した。分析試料中のアセトニトリルの最終濃度は、１％以下であった。アリコート（５０μＬ）を、０、１５、３０、４５、および６０分で採取し、反応を停止するために、氷のように冷たいアセトニトリル（２００μＬ）で希釈した。タンパク質を沈殿させるために、サンプルを１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離機にかけた。浮遊物を微小遠心管に移し、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために保管した。本分析で試験されてきた、本開示に従った式１の化合物は、非同位体濃縮薬物と比較して、分解半減期の１０％以上の増加を示した。
例えば、
【化４２】
2010501011.tif 000045
【化４３】
2010501011.tif 000046
【化４４】
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および
【化４５】
2010501011.tif 000048
の分解半減期は、非同位体濃縮化合物と比較して、３５―６５％増加した。
【０２３９】
上記の実施例は、請求された実施形態の生成および使用方法の完全な開示および説明を、当業者に与えるために提供され、本明細書の開示事項の範囲を制限することを目的としていない。本明細書に挙げられるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかもそのような各出版物、特許、または特許出願が、参照することにより本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されるように、参照することにより本明細書に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献、および本明細書に明確に提示または定義されるものの両方で見られる、いかなる同様または同一の用語に関しても、本明細書に明確に提示される用語、定義、または意味が、あらゆる点で優位に立つものとする。
【国際調査報告】
2010501011.tif 000092