(57)【要約】  本発明は、ホルモン依存性、特にエストロゲン依存性の疾患の治療および予防のための非ステロイド系１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤の使用に関する。本発明はさらに、適切な阻害剤およびその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルモンに関連する疾患の治療および予防のための、下記構造（Ｉ）を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩の使用
【化１４９】
2010523484.tif 000168
［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、
ＲはＨ、水素、アルキル、アルコキシまたはアルキルスルファニルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、またはＸが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ４はＨまたはＯＨであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、またはＷが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、またはＹが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、あるいはＺが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり、
ただし、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方はＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ’’はアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’およびＲ’’中のアリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基は、１〜５個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、残基Ｒ’’’は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール（これらのアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ１１）２から選択される最大３個の置換基を任意選択で有することができる）、−（低級アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ’’’’、−（低級アルキレン）−ＳＯ２ＮＨＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＮＨＣＯＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＣＯＮＨＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＯＯＣＲ’’’’（Ｒ’’’’は任意選択でハロゲン化された低級アルキル、任意選択でハロゲン化された低級アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールである）、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’およびＲ’’中のアルキル、アルコキシおよびアルキレン残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２およびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択される１〜３個の残基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は独立に、Ｈおよび低級アルキルから選択され、または２個の残基Ｒ１１が、それらと結合したＮ原子と一緒になって５員環〜７員環の飽和複素環を形成する］。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記化合物において、
（ｉ）変数Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも２つが−Ｃ＝、より好ましくは変数Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも３つが−Ｃ＝であり、かつ／または
（ｉｉ）ＲがＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは（低級アルキル）スルファニルであり、かつ／または
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ５の一方がＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ’’−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＯＲ’、−Ｒ’’−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’（Ｒ’およびＲ’’は請求項１に記載の意味を有し、前記アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基のように、１〜３個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、Ｒ’’’は請求項１に記載の意味を有する）であり、前記２個の残基Ｒ３およびＲ５の他方が、前記残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７のように、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’（Ｒ’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである）から選択され、かつ／または
（ｉｖ）Ｒ８がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’（Ｒ’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである）であり、かつ／または
（ｖ）Ｒ９がＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＯＨであり、またはＺが−Ｎ＝である場合には存在せず、かつ／または
（ｖｉ）Ｒ４がＯＨであり、かつ／または
（ｖｉｉ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９がＨであり、Ｒ８およびＲ１０の一方がＯＨで他方がＨである化合物が除外される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
（ｉ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、またはＷおよびＸの一方が−Ｎ＝であり、他方がＹおよびＺのように−Ｃ＝であり、かつ／または
（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’（Ｒ’およびＲ’’は請求項１に記載の意味を有し、前記アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基のように、１〜３個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、Ｒ’’’は請求項１に記載の意味を有する）から選択され、かつ／または
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、フェニルスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’（Ｒ’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである）から選択され、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、かつ／または
（ｉｖ）Ｒ８がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、フェニルスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’（Ｒ’は低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである）であり、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、かつ／または
（ｖ）Ｒ１０がＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、かつ／または
（ｖｉ）Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方がＯＨである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、またはＷおよびＸの一方が−Ｎ＝であり、他方がＹおよびＺのように−Ｃ＝であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９がＨであり、
Ｒ４と、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方とがＯＨであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が独立に、請求項３に記載の意味を有し、
好ましくは、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９がＨであり、
Ｒ４がＯＨであり、
Ｒ８およびＲ１０の一方がＯＨであり、他方がＨであり、
Ｒ３がアリール、ヘテロアリール、−Ｒ’’−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ’’−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＯＲ’または−Ｒ’’−ＯＯＣＲ’であり、Ｒ’がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ’’がアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリールおよびヘテロアリール残基が、請求項１に記載の置換基Ｒ’’’を有することができ、より好ましくは、Ｒ’’が１，３−アリーレンまたは１，３−ヘテロアリーレン結合を有し、またはＲ３がアリールもしくはヘテロアリールであり、置換基Ｒ’’’が、二環式中心環を有するＲ３の前記結合に対してメタ位にある、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記構造（Ｉ）の化合物が、以下の化合物：３−（２−ナフチル）フェノール（３）、３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ピリジン（４）、３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）安息香酸（７）、４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）安息香酸（８）、Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド（９）、６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ナフトール（１０）、６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ナフトール（１１）、２−（３−ヒドロキシフェニル）−キノリン−６−オール（１２）、３−（キノリン−３−イル）フェノール（１３）、３−（４−ヒドロキシフェニル）−キノリン−７−オール（１５）、３−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン−７−オール（１６）、５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリジン−３−オール（１７）、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（１８）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（１９）、６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフトール（２４）、６−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ナフトール（２６）、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１，１’−ビフェニル−３，４’−ジオール（２７）、６−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−２−ナフトール（２８）、３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２９）、３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３０）、（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（３１）、（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−フェニルアクリルアミド（３２）、３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド（３３）、３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（３４）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド（３５）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］ベンズアミド（３６）、３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（３７）、３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２−ナフトアミド（３８）、（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（３９）、（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−フェニルアクリルアミド（４０）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（４１）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミド（４２）、２−ヒドロキシ−Ｎ，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトアミド（４３）、［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］（モルホリノ）メタノン（４４）、［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］（ピペラジン−１−イル）メタノン（４５）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（４６）、Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトアミド（４７）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（４８）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド（４９）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１−ナフトアミド（５０）、［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］（ピペリジン−１−イル）メタノン（５１）、１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５２）、７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフトニトリル（５３）、３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフ−トニトリル（５４）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（５５）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−２−ナフトール（５６）、１，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５７）、１−（３−フリル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５８）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−２−ナフトール（５９）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピリジル）−２−ナフトール（６０）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）−２−ナフトール（６１）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ナフトール（６２）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］安息香酸（６３）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（６４）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−モルホリンフェニル）−２−ナフトール（６５）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝アセトアミド（６６）、４−［４−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（６７）、１−（３−アミノフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（６８）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６９）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド（７０）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７１）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（７２）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝キノリン−８−スルホンアミド（７３）、５−クロロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（７４）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５）、２−シアノ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（７６）、４−クロロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７７）、メチル５−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニルスルファモイル｝−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシレート（７８）、Ｎ−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−フェニルスルファモイル｝フェニル）アセトアミド（７９）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（８０）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（８１）、４−ブロモ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド（８２）、２−ニトロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８３）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］−チアゾール−５−スルホンアミド（８４）、４，５−ジブロモ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフチル］フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（８５）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド（８６）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（８７）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニルスルファモイル｝フェニル）エチル］−アセトアミド（８８）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（８９）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（９０）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−２−ナフトール（９１）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−２−ナフトール（９２）、および薬理学的に許容されるそれらの塩から選択され、好ましくは化合物（１９）、（５６）、（５７）、（５９）、（６０）、（６４）、（６８）および（６９）から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記構造（Ｉ）の化合物が、ホルモンに関連する、特にエストロゲンに関連する疾患の治療および予防、好ましくは、エストラジオール濃度の調節が必要とされる疾患の治療および予防、より好ましくは、子宮内膜症、子宮内膜がん、腺筋症、乳がんおよび卵巣がんの治療および予防に使用される、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
下記構造（Ｉ）を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩
【化１５０】
2010523484.tif 000169
［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、
ＲはＨ、水素、アルキル、アルコキシまたはアルキルスルファニルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、またはＸが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ４はＨまたはＯＨであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、またはＷが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、またはＹが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、あるいはＺが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり、
ただし、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方はＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ’’はアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’およびＲ’’中のアリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基は、１〜５個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、残基Ｒ’’’は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール（これらのアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ１１）２から選択される最大３個の置換基を任意選択で有することができる）、−（低級アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ’’’’、−（低級アルキレン）−ＳＯ２ＮＨＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＮＨＣＯＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＣＯＮＨＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＯＯＣＲ’’’’、（Ｒ’’’’は任意選択でハロゲン化された低級アルキル、任意選択でハロゲン化された低級アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールである）、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’およびＲ’’中のアルキル、アルコキシおよびアルキレン残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２およびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択される１〜３個の残基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は独立に、Ｈおよび低級アルキルから選択され、または２個の残基Ｒ１１が、それらと結合したＮ原子と一緒になって５員環〜７員環の飽和複素環を形成し、ただし、
（ａ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｒ４がＯＨまたはＨであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｗが−Ｎ＝であり、Ｒ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ４がＯＨまたはＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｗが−Ｎ＝であり、Ｒ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ２がＣＯＯＨでＲ４がＯＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｄ）Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｗが−Ｎ＝であり、Ｒ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＣＯＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｅ）ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、ＸおよびＷが−Ｎ＝であり、Ｒ２およびＲ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨである］。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が請求項２から５に定義されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の化合物の少なくとも１種と、任意選択で薬理学的に適切な担体とを含有する薬剤または医薬組成物。
【請求項１０】
ホルモンに関連する、特にエストロゲンに関連する疾患の治療および予防に、好ましくは、エストラジオール濃度の調節が必要とされる疾患の治療および予防に、より好ましくは、子宮内膜症、子宮内膜がん、腺筋症、乳がんおよび卵巣がんの治療および予防に適している、請求項９に記載の薬剤または医薬組成物。
【請求項１１】
以下の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応を含む、請求項７に記載の構造（Ｉ）を有する化合物の調製のための方法
【化１５１】
2010523484.tif 000170
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲおよびＲ１〜Ｒ１０は請求項７に記載の意味を有し、またはその保護変異体である］。
【請求項１２】
請求項１から６または７から８に記載の構造（Ｉ）を有する化合物を患者に投与することを含む、前記患者のホルモンに関連する疾患の治療および予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルモンに関連する、特にエストロゲンに関連する疾患の治療および予防のための非ステロイド系１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１７ベータＨＳＤ１）阻害剤の使用に関する。さらに、適切な阻害剤およびその調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドホルモンは、細胞機能の長期にわたる包括的な制御に役立つ重要な化学的情報担体である。それらステロイドホルモンは、多くの器官の成長ならびに分化および機能を制御する。一方で、それらステロイドホルモンは、悪影響を及ぼし、乳がんや前立腺がんなど、生体における疾患の病因および増殖を支持することもある（Ｄｅｒｏｏ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１６：５６１−５７０（２００６）、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｓ．Ｖ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１１８：１８６２−１８６８（２００６））。
【０００３】
ステロイド類の生合成は精巣または卵巣で起こり、性ホルモンが産生される。加えて、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドの産生は副腎で起こる。さらに、個々の合成段階は、腺の外で、すなわち、脳内または末梢組織、たとえば脂肪組織内でも起こる（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９−２５（２００１）、Ｇａｎｇｌｏｆｆ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３５６：２６９−２７６（２００１））。これに関連して、Ｌａｂｒｉｅが１９８８年に用語「細胞組織内分泌学（intracrinology）」を初めて作った（Ｌａｂｒｉｅ，Ｃ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２３：１４１２−１４１７（１９８８）、Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ａｎｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）、５６：２３−２９（１９９５）、Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、５４：２１８−２２９（２０００））。したがって、末梢組織において局所的に形成され、そこで血液循環に入ることなく作用も示すステロイド類の合成に注目した。ホルモン類の活性の強度は、様々な酵素によって標的組織において調節される。
【０００４】
したがって、エストロンからエストラジオールへの転換を触媒する１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１７β−ＨＳＤ１）は子宮内膜組織および乳がん組織内により豊富であるが、逆反応を触媒する１７β−ＨＳＤ２型が欠乏していることがわかった（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９−２５（２００１）、Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４：６８５−６８９（２００１））。
【０００５】
主要なクラスのステロイドホルモンはエストロゲン、その生合成が主に卵巣で生じ、排卵直前にその最大に達する女性ホルモンによって形成される。しかしながら、エストロゲンは脂肪組織、筋肉および一部の腫瘍でも生じる。それら女性ホルモンの主な機能として、生殖活動、すなわち、女性の性徴の発現および維持、ならびに皮下脂肪組織の発現をもたらす生殖器外脂質同化作用が挙げられる。加えて、それら女性ホルモンは、子宮内膜症、子宮内膜がん、腺筋症、乳がんなど、エストロゲンに関連する疾患の病因および増殖に関与する。（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９−２５（２００１）、Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４：６８５−６８９（２００１）、Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１：８４４８−８４５１（２００１）、Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８３：１４９−１５５（２００３）、Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、８３：１１９−１２２（２００２）、Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２１５：８３−８８（２００４））
【０００６】
最も強力なエストロゲンは、閉経前の女性において、主に卵巣において形成されるエストラジオール（Ｅ２）である。内分泌経路上で、エストラジオールは標的組織に到達し、その標的組織において、エストラジオールはエストロゲン受容体（ＥＲ）αとの相互作用によってその作用を示す。閉経後、血しょうＥ２濃度は、閉経前の女性に見られるエストラジオール濃度の１／１０まで減少する（Ｓａｎｔｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、５９：２９−３３（１９８４））。Ｅ２は主に、末梢組織、たとえば、胸部組織、子宮内膜、脂肪組織および皮膚において、硫酸エストロン（Ｅ１−Ｓ）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ−Ｓなどの不活性前駆体から産生される。これらの反応は、末梢組織において一部より豊富に産生される様々なステロイド産生酵素（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、アロマターゼ）が関与して起こり、末梢組織においてこれらの活性エストロゲンはそれらの作用を示す。Ｅ２の形成についてのこのような細胞内分泌機構の結果として、特にエストロゲンに関連する疾患における、末梢組織内のＥ２の濃度が、健常組織内の濃度よりも高くなる。とりわけ、多くの乳がん細胞株の成長は、局所的に増大したエストラジオール濃度によって刺激される。さらに、子宮内膜症、子宮平滑筋症（leimyosis）、腺筋症、月経過多、異常子宮出血、月経困難症などの疾患の発生および進行は、結果として病変した組織における著しく増大したエストラジオール濃度に依存する。
【０００７】
子宮内膜症は、妊娠可能年齢のすべての女性の約５〜１０％を悩ます、エストロゲンに関連する疾患である（Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９−１５５（２００３））。腹痛および／または不妊に悩む女性の３５〜５０％が、子宮内膜症の兆候を示す(Ｕｒｄｌ，Ｗ．、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｍｅｄ．Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌ．、３：２４−３０（２００６）)。この疾患は、組織学的に検出された異所性子宮内膜腺および間質組織と定義される。相応じて重症な症例においては、再発する傾向にあるこの慢性疾患が、異なる強度および可変特性の痛みを招き、場合によっては不妊を招く。３種の巨視的臨床像、腹膜子宮内膜症、子宮腺筋症を含めた腹膜後深部湿潤子宮内膜症、および嚢胞性卵巣子宮内膜症が識別されている。子宮内膜症の病因についての様々な説明的理論、たとえば、化生理論、移植理論、およびＬｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒ（Ｌｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１７：２７２５−２７３６（２００２））によって確立された子宮の自動トラウマ化（autotraumatization）の理論がある。
【０００８】
化生理論（Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．、Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．Ｇｙｎａｋｏｌ．、４３：７４５−７５０（１９１９）、Ｎａｐ，Ａ．Ｗ．ら、Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．、１８：２３３−２４４（２００４））によれば、多能性体腔上皮は、一定の条件下においては成人においてさえも、子宮内膜の病巣を分化し形成する能力を有するとされている。この理論は、子宮内膜症、一部重症の子宮内膜症が、子宮欠損および鎖陰（gynastresy）の女性に起こることがあるという観察によって支持されている。前立腺がんが原因で高用量エストロゲン治療を受けた男性でさえも、特異な症例においては子宮内膜症が検出されることがある。
【０００９】
Ｓａｍｐｓｏｎ（Ｈａｌｍｅ，Ｊ．ら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、６４：１５１−１５４（１９８４）、Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．Ｊ．、１８６：４４５−４７３（１９２２）、Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１４：４２２−４６９（１９２７））によって仮定された理論によれば、逆行性月経により、正常な子宮内膜細胞または正所性子宮内膜の断片が、腹膜腔（peritoneal space）内でこのような細胞の潜在的着床を伴う腹腔へと放出され、さらに発現して子宮内膜の病巣を形成する。生理学的事象として逆行性月経が検出されることがある。しかしながら、逆行性月経を有する女性すべてが子宮内膜症で具合が悪くなるわけではなく、サイトカイン、酵素、成長因子（たとえば、マトリックスメタロプロテアーゼ）など様々な要因が重要な役割を担う。
【００１０】
増強した自律性の非循環的なエストロゲン産生および活性、ならびに低減したエストロゲン不活性化は、子宮内膜組織の典型的な特異性である。この増強した局所的エストロゲン産生および活性は、正常な子宮内膜と比較して、アロマターゼの著しい過剰発現、１７β−ＨＳＤ１の発現、および１７β−ＨＳＤ２の不足による強力なＥ２の不活性化の低減によって引き起こされる（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９−２５（２００１）、Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８３：１４９−１５５（２００３）Ｋａｒａｅｒ，Ｏ．ら、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、８３：６９９−７０６（２００４）、Ｚｅｉｔｏｕｎ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８３：４４７４−４４８０（１９９８））。
【００１１】
子宮内膜症によって引き起こされる多形性の症状として、小骨盤における任意の疼痛症状、背痛、性交不快症、排尿困難および排便困難が挙げられる。
【００１２】
子宮内膜症において最も頻繁に採用される治療的措置の１つは、子宮内膜の病巣の外科的切除である（Ｕｒｄｌ，Ｗ．、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｍｅｄ．Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌ．、３：２４−３０（２００６））。新しい治療概念があるにもかかわらず、薬物治療は依然として開発を必要としている。月経困難症の純粋な対症療法は、アセチルサリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナクなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって行われる。悪性腫瘍においても子宮内膜症を有する女性の正所性子宮内膜においてもＣＯＸ２過剰発現が観察されることがあるため、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）などの選択的ＣＯＸ２阻害剤による治療が考えられる（Ｆａｇｏｔｔｉ，Ａ．ら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９：３９３−３９７（２００４）、Ｈａｙｅｓ，Ｅ．Ｃ．ら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｕｒｖ．、５７：７６８−７８０（２００２））。それら選択的ＣＯＸ２阻害剤は、ＮＳＡＩＤと比較してより優れた胃腸の副作用プロファイルを有するが、心血管疾患、梗塞症および脳卒中のリスクが、特に予損傷を受けた（predamaged）心血管系を有する患者については増大する（Ｄｏｇｎｅ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、１２：９７１−９７５（２００６））。この原因薬物理論は、関連変数副作用および一般的に避妊の特性を伴うエストロゲン枯渇に基づいている。子宮内膜に抗エストロゲン効果および増殖阻害効果を及ぼすゲスターゲンは、大きな治療的意義を有する。最も頻繁に採用される物質として、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロンが挙げられる。ダナゾールの使用は、潜在的な体重増加、多毛症およびアクネを伴うそのアンドロゲン性副作用プロファイルのために減少しつつある。ＧｎＲＨ類似体による治療は、子宮内膜症の治療において重要性の鍵を握っている（Ｒｉｃｅ，Ｖ．、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５５：３４３−３５９（２００１））。しかしながら、治療期間は６カ月を超えるべきではない。というのは、より長期にわたる適用は、不可逆的損傷および骨折のリスクの上昇を伴うためである。ＧｎＲＨ類似体の副作用プロファイルとしては、顔面潮紅、無月経、性無欲症および骨粗しょう症が挙げられ、最後の症状は主に長期治療の範囲内にある。
【００１３】
別の治療的アプローチは、ステロイドおよび非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を伴う。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、レトロゾール（letrozole）を使用すると、月経困難症および性交不快症の頻度および重症度が大幅に減少し、また子宮内膜症のマーカーＣＡ１２５の濃度が減少することがわかった（Ｓｏｙｓａｌ，Ｓ．ら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１９：１６０−１６７（２００４））。アロマターゼ阻害剤の副作用プロファイルは、顔面潮紅、嘔気、疲労から骨粗しょう症および心臓病に及ぶ。長期にわたる影響を除外することはできない。
【００１４】
本明細書中に言及されている可能性のある療法はすべて、子宮平滑筋症、腺筋症、月経過多、異常子宮出血、月経困難症などの疾患の治療においても採用される。
【００１５】
女性人口におけるがん疾患の４回に１回は、乳がんに該当する。この疾患は、３５〜５４歳の西洋女性人口における主死因である（Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．、２５９：４５９−４７０（１９９７））。これらの腫瘍の多くはエストロゲン依存性増殖を示し、いわゆるＨＤＢＣ（ホルモン依存性乳がん）と称される。ＥＲ＋腫瘍とＥＲ−腫瘍とを区別する。分類基準は、適切な療法の選択にとって重要である。閉経前の女性における乳がんの症例の約５０％が、また閉経後の女性における乳がんの症例の約７５％がＥＲ＋である（Ｃｏｕｌｓｏｎ，Ｃ．、Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎ，第２版、９５−１２２（１９９４）、Ｌｏｗｅｒ，Ｅ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、５８：２０５−２１１（１９９９））。すなわち、腫瘍の成長は、病変した組織中のエストロゲンの生理的濃度の低さによって促進される。
【００１６】
乳がんの初期段階における最適な治療は、外科的措置、可能であれば乳房温存手術である。わずかな数の症例においてのみ、乳房切除術が行われる。再発を回避するためには、手術の後放射線治療を行う、またはより大きな腫瘍を手術可能な寸法にまで縮小するために放射線治療を最初に行う。進行した状態において、またはリンパ節、皮膚または脳に転移が生じた場合、目的はもはや疾患を治すことではなく、疾患の緩和制御を実現することである。
【００１７】
乳がんの療法は、腫瘍のホルモン受容体の状態に、患者のホルモン状態に、また腫瘍の状態に依存する（Ｐａｅｐｋｅ，Ｓ．ら、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ、２６  Ｓｕｐｐｌ．、７：４−１０（２００３））。様々な治療的アプローチが利用可能であるが、すべてホルモン枯渇（成長促進内因性ホルモンの枯渇）またはホルモン干渉（外因性ホルモンの供給）に基づいている。しかしながら、このような反応性の前提条件は、ＨＤＢＣ  ＥＲ＋腫瘍と共に存在する、腫瘍の内分泌感受性である。内分泌療法において採用される薬物として、ＧｎＲＨ類似体、抗エストロゲンおよびアロマターゼ阻害剤が挙げられる。ｇｏｓｅｒｅｌｉｎｅなどのＧｎＲＨ類似体は標的器官、下垂体内の特定の膜受容体に結合することになり、それによりＦＳＨおよびＬＨの分泌が増加する。これら２種のホルモンにより、下垂体細胞においてネガティブフィードバックループにおけるＧｎＲＨ受容体が低減する。ＧｎＲＨに対する下垂体細胞の結果として生じる除感作により、ＦＳＨおよびＬＨの分泌が阻害され、その結果ステロイドホルモンフィードバックループが遮断される。このような治療薬の副作用として、顔面潮紅、発汗、および骨粗しょう症が挙げられる。
【００１８】
別の治療の選択肢は、エストロゲン受容体における抗エストロゲン、アンタゴニストの使用である。それらアンタゴニストの活性は、ＥＲに競合的に結合し、したがって内因性エストロゲンの特定の結合を回避する能力に基づいている。したがって、天然ホルモンはもはや腫瘍成長を促進させることができない。今日、治療的使用は、骨や肝臓などの組織においてエストロゲン闘争性を発現させるが、胸部組織または子宮において拮抗作用および／または最小限のアゴニスト作用を及ぼすいわゆるＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）を伴う（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ，Ｕ．、Ｐｈａｒｍ．Ｕｎｓｅｒｅｒ  Ｚｅｉｔ、３３：３５７−３５９（２００４）、Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３−１４３（２００４）、Ｓｅｘｔｏｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｉｍ  Ｃａｒｅ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｏｂ  Ｇｙｎｓ、８：２５−３０（２００１））。したがって、これらの化合物は、乳がんの治療に有効であるだけでなく、骨密度を増大させ、閉経後の女性における骨粗しょう症のリスクを低減させる。ＳＥＲＭタモキシフェンの使用が最も広く広まっている。しかしながら、約１２〜１８カ月の治療の後、耐性が発現し、ＥＲにおける部分的なアゴニスト活性により子宮体がんおよび血栓塞栓性疾患のリスクが高まる（Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５７１７−５７２３（２００４）、Ｎｕｎｅｚ，Ｎ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５３７５−５３８０（２００４））。
【００１９】
酵素によって触媒されたエストロゲン生合成は、選択的酵素阻害剤の影響を受けることもある。Ｃ１９ステロイドをＣ１８ステロイドに転換する酵素アロマターゼは、エストラジオール濃度を下げるための最初の標的の１つであった。シトクロムＰ−４５０酵素に属するこの酵素複合体は、アンドロゲン性Ａ環の芳香族化を触媒してエストロゲンを形成する。それによりステロイドの位置１０にあるメチル基は切断される。乳がんの治療に採用される最初のアロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミド（aminogluthetimide）であった。しかしながら、アミノグルテチミドは、シトクロムＰ−４５０スーパーファミリーの酵素数種に影響を及ぼし、したがって他の複数の生化学的転換を阻害する。たとえば、数ある中でも、この化合物は副腎のステロイド産生をかなり激しく妨げるため、グルココルチコイドの置換もミネラルコルチコイドの置換も共に必要となることがある。一方、ステロイド系化合物と非ステロイド系化合物とにさらに分割することができる、より強力でより選択的なアロマターゼ阻害剤が市場に出ている。ステロイド系阻害剤としては、たとえば、アンドロゲン受容体に対するその親和性に関連する骨密度にプラス効果をもたらすエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）が挙げられる（Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５７１７−５７２３（２００４））。しかしながら、このタイプの化合物は、顔面潮紅、嘔気、疲労など、相当な数の副作用もある不可逆阻害剤である。一方、治療に使用される非ステロイド系化合物、たとえば、レトロゾールもある。これらの化合物の利点は、副作用がより少ないことにあり、子宮肥大を引き起こさないが、骨密度にプラス効果がなく、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）、コレステロールおよびトリグリセリドの濃度を増大させる（Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０：５７１７−５７２３（２００４）、Ｎｕｎｅｚ，Ｎ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１０：５３７５−５３８０（２００４））。今日、第二選択治療薬としてアロマターゼ阻害剤が主に採用される。しかしながら、一方で、タモキシフェンなどのアロマターゼ阻害剤のＳＥＲＭに対する等価性または優位性が、臨床研究において証明されている（Ｇｅｉｓｌｅｒ，Ｊ．ら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、５７：５３−６１（２００６）、Ｈｏｗｅｌｌ，Ａ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３６５：６０−６２（２００５））。したがって、第一選択治療薬としてのアロマターゼ阻害剤の使用も立証されている。
【００２０】
一方、末梢組織におけるエストロゲン生合成は、標的組織、たとえば、乳房腫瘍に局所的に存在する酵素アロマターゼを回避することによってＥ１およびより強力なＥ２を産生するための他の経路も含む。乳がん組織におけるエストロゲン産生のための２つの経路、アロマターゼ経路（Ａｂｕｌ−Ｈａｊｊ，Ｙ．Ｊ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、３３：２０５−２２２（１９７９）、Ｌｉｐｔｏｎ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、５９：７７９−７８２（１９８７））およびスルファターゼ経路（Ｐｅｒｅｌ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２９：３９３−３９９（１９８８））が仮定されている（Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３−１４３（２００４））。アロマターゼ経路は、酵素アロマターゼが関与するアンドロゲンからのエストロゲンの産生を含む。アロマターゼ経路は、酵素ステロイドスルファターゼ、硫酸エストロンおよびＤＨＥＡ−ＳのエストロンおよびＤＨＥＡへの転換を触媒する酵素によってエストロン／エストラジオールを産生するための経路である。このようにして、アロマターゼ経路と比較して１０倍のエストロンが標的組織において形成される（Ｓａｎｔｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、５９：２９−３３（１９８４））。エストロンはその後、酵素１７β−ＨＳＤ１によって低減されて、Ｅ２、最も強力なエストロゲンを形成する。ステロイドスルファターゼおよび１７β−ＨＳＤ１が、エストロゲンに関連する疾患との闘いにおける、特に乳がんに対する治療薬の開発のための新たな標的である（Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３−１４３（２００４））。
【００２１】
一方、エストロゲン受容体においてアゴニスト活性を示した強力な不可逆阻害剤ＥＭＡＴＥを含めた、数多くのステロイドスルファターゼ阻害剤を見出すことができた（Ｃｉｏｂａｎｕ，Ｌ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６３：６４４２−６４４６（２００３）、Ｈａｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３：５７３６−５７６３（２００４））。ＣＯＵＭＡＴＥおよび誘導体、ならびにテトラヒドロナフタレン、インダノンおよびテトラロンの数多くのスルファミン酸塩誘導体など、一部の強力な非ステロイド系スルファターゼ阻害剤を見出すこともできた（Ｈａｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３：５７３６−５７６３（２００４））。しかしながら、スルファターゼ阻害剤は、これまでエストロゲンに関連する疾患の治療に参加することができていなかった。
【００２２】
Ｅ２、最も強力なエストロゲンの生合成における鍵酵素１７β−ＨＳＤ１の阻害が、閉経前および閉経後両方の女性のエストロゲンに関連する疾患の治療における選択肢として考えられた（Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９−１５５（２００３）、Ａｌｌａｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２０４−２０７（２００６）、Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１−３０５（１９９７）、Ｓａｗｉｃｋｉ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９６：８４０−８４５（１９９９）、Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１７１：７１−７６（２００１））。この手法の利点は、エストロゲン生合成の最後の段階において介入が生じる、すなわち、Ｅ１のかなり強力なＥ２への転換が阻害されることである。末梢組織において起こる生合成段階において介入が生じ、その結果エストラジオール産生の減少が病変した組織において局所的に起こる。それに応じた選択的阻害剤を使用すると、おそらく副作用をほとんど伴わないはずである。というのは、他のステロイドの合成は依然として生じていないためである。アゴニスト結合は活性化、したがって標的細胞の増殖および分化を伴うため、このような阻害剤がＥＲにおいて、特にＥＲαにおいてアゴニスト活性を示さない、またはほとんど示さないことが重要となるはずである。対照的に、ＥＲにおけるこのような化合物のアゴニスト活性により、受容体における天然基質の結合が防がれ、標的細胞の増殖がさらに減少するはずである。数多くのエストロゲン依存性疾患の治療のための、たとえば、乳がん、卵巣の腫瘍、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮内膜症、腺筋症のための選択的１７β−ＨＳＤ１阻害剤の使用が議論されている。乳がんの遺伝的素因（genetic disposition）がある場合に予防のために１７β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤を採用するという提案は、非常に興味深く、全く新規である（Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ．Ｂｉｏｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、５：２５９−２７０（２０００））。
【００２３】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）を様々な異なる分類にさらに分割することができる。１１β−ＨＳＤはグルココルチコイドの活性を調節し、３β−ＨＳＤはΔ５−３β−ヒドロキシステロイド（ＤＨＥＡまたは５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール）の反応を触媒して、Δ５−３β−ケトステロイド（アンドロステンジオンまたはテストステロン）を形成する。１７β−ＨＳＤはあまり活性が高くない１７−ケトステロイドを対応する高活性の１７−ヒドロキシ化合物に（アンドロステンジオンをテストステロンに、またＥ１をＥ２に）、または逆に転換する（Ｐａｙｎｅ，Ａ．Ｈ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、２５：９４７−９７０（２００４）、Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２３：１−１１（１９９９）、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ、１２：７０１−７２０（２００５））。したがって、ＨＳＤは、ステロイドホルモンの活性化においても不活性化においても重要な役割を果たす。細胞のステロイドホルモンの必要性に応じて、それらステロイドホルモンは性ホルモンの効能を変える（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１−３０５（１９９７））。たとえば、Ｅ１が１７β−ＨＳＤ１によって極めて強力なＥ２に転換され、一方Ｅ２が１７β−ＨＳＤ２によってあまり強力でないＥ１に転換される。１７β−ＨＳＤ２によりＥ２は不活性化され、一方１７β−ＨＳＤ１によりＥ１は活性化される。
【００２４】
これまで、１４種の様々な異なる１７β−ＨＳＤが特定されており（Ｍｉｎｄｎｉｃｈ，Ｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２１８：７−２０（２００４）、Ｌｕｋａｃｉｋ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：６１−７１（２００６））、これらの酵素のうち１２種をクローン化することができた（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，１２：７０１−７２０（２００５））。ケトレダクターゼである１７β−ＨＳＤ５を除いてそれら酵素はすべて、いわゆる短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲ）群に属する。異なる１７β−ＨＳＤ間のアミノ酸相同性は２０〜３０％と低く（Ｌｕｕ−Ｔｈｅ，Ｖ．、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７６：１４３−１５１（２００１））、それらの酵素は膜結合酵素または可溶性酵素である。６種のヒトサブタイプ（human subtype）Ｘ線構造が知られている（１、４、５、１０、１１、１４）（Ｇｈｏｓｈ，Ｄ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，３：５０３−５１３（１９９５）、Ｋｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３４２：９４３−９５２（２００４）、Ｚｈｏｕ，Ｍ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、５８：１０４８−１０５０（２００２））。１７β−ＨＳＤはＮＡＤ（Ｈ）依存性およびＮＡＤＰ（Ｈ）依存性酵素である。それらの構造は、ヒトのホルモン性制御において重要な役割を果たす。これらの酵素は、それら酵素の組織分布、触媒の好み（酸化または還元）、基質特異性および細胞内局在性によって区別される。同じＨＳＤサブタイプが異なる組織に見られた。すべての１７β−ＨＳＤが異なるエストロゲン依存性組織において異なる濃度で発現される可能性がある。病変した組織においては、異なるサブタイプ間の比率は健常組織と比較して変化しており、一部のサブタイプは過剰発現されるが、他は存在しないことがある。これにより、対応するステロイドの濃度の増加または減少を生じることがある。したがって、１７β−ＨＳＤは、性ホルモンの活性の調節において極めて重要な役割を果たす。さらに、それらの酵素は、乳がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がんなどのエストロゲン感受性疾患、ならびに前立腺がん、良性前立腺肥大、アクネ、多毛症などのアンドロゲンに関連する疾患の発現に関与する。一部の１７β−ＨＳＤは、さらなる疾患、たとえば、疑雌雄同体現象（１７β−ＨＳＤ３（Ｇｅｉｓｓｌｅｒ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、７：３４−３９（１９９４）））、二機能性酵素欠損症（１７β−ＨＳＤ４（ｖａｎ  Ｇｒｕｎｓｖｅｎ，Ｅ．Ｇ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：２１２８−２１３３（１９９８）））、多発性嚢胞腎疾患（１７β−ＨＳＤ８（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：２５２１３−２５２１９（１９９５）））、アルツハイマー病（１７β−ＨＳＤ１０（Ｋｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３４２：９４３−９５２（２００４）、Ｈｅ，Ｘ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：１５０１４−１５０１９（１９９９）、Ｈｅ，Ｘ．Ｙ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２２９：１１１−１１７（２００５）、Ｈｅ，Ｘ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、８７：１９１−１９８（２００３）、Ｙａｎ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８９：６８９−６９５（１９９７）））の発現にも関与することがわかっている。
【００２５】
１７β−ＨＳＤのうち最も良く特徴付けられている要素は、１型１７β−ＨＳＤである。１７β−ＨＳＤ１は、ＳＤＲ族からの酵素であり、ヒト胎盤エストラジオールデヒドロゲナーゼとも称される（Ｇａｎｇｌｏｆｆ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３５６：２６９−２７６（２００１）、Ｊｏｒｎｖａｌｌ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４：６００３−６０１３（１９９５））。ＥＣ（enzyme commision）によって割り当てられているその記号は、Ｅ．Ｃ．１．１．１．６２である。
【００２６】
Ｅｎｇｅｌら（Ｌａｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３３：５８３−５８８（１９５８））が、１９５０年代にこの酵素について最初に記載した。１９９０年代には、最初の結晶化の試みが行われ、その結果今日では合計１６種の結晶学的構造を阻害剤の開発において回帰することができる（Ａｌｈｏ−Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２０８−２１３（２００６））。酵素のみのＸ線構造だけでなく、酵素とその基質との、他の配位子または基質／配位子との、またコファクターとの二元および三元複合系のＸ線構造も利用可能である。
【００２７】
１７β−ＨＳＤ１は可溶性細胞質内酵素である。ＮＡＤＰＨはコファクターとして働く。１７β−ＨＳＤ１は、２．２ｋｂの転写産物に変換される、６つのエキソンと５つのイントロンとで構成される３．２ｋｂの遺伝子によってコードされる（Ｌｕｕ−Ｔｈｅ，Ｖ．、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７６：１４３−１５１（２００１）、Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２５：１−１６（２０００））。１７β−ＨＳＤ１は、３２７個のアミノ酸で構成される。単量体の分子量は３４．９ｋＤａである（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１−３０５（１９９７））。１７β−ＨＳＤ１は、胎盤、肝臓、卵巣、子宮内膜、前立腺、脂肪組織や乳がん細胞などの末梢組織において発現される（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｍ．、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１８：２８１−３０５（１９９７））。１７β−ＨＳＤ１は、ヒト胎盤から初めて分離された（Ｊａｒａｂａｋ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３７：３４５−３５７（１９６２））。１７β−ＨＳＤ１の主な機能は、あまり活性が高くないエストロンの極めて強力なエストラジオールへの転換である。一方で１７β−ＨＳＤ１は、それほどではないにせよ、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、エストロゲン活性を示すアンドロゲンへの反応を触媒する（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、７８：Ｃ１１３−１１８（１９９１）、Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：４５３−４７７（２００３）、Ｐｏｕｌｉｎ，Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４６：４９３３−４９３７（１９８６））。体外では、この酵素はＥ１とＥ２との間の還元および酸化を触媒するが、生理学的条件下では還元のみを触媒する。これらの二基質反応は、ランダム触媒機構に従って進行する。すなわち、ステロイドまたはコファクターが最初に酵素に結合する（Ｂｅｔｚ，Ｇ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２４６：２０６３−２０６８（１９７１））。コファクターが最初に酵素に結合する触媒機構も仮定されている（Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ｅｉｎｇｅｒｅｉｃｈｔ（２００５））。
【００２８】
酵素は、基質結合部位と、コファクター結合部位に開口しているチャネルとで構成される。基質結合部位は、ステロイドに対して高い相補性を有する疎水性のトンネルである。ステロイド中の３−ヒドロキシおよび１７−ヒドロキシ基は、アミノ酸残基Ｈｉｓ２２１、Ｇｌｕ２８２、Ｓｅｒ１４２およびＴｙｒ１５５と４つの水素結合を形成する。疎水性ファンデルワールス相互作用は、ステロイドとの主な相互作用を形成するようであるが、水素結合は酵素に対するステロイドの特異性に関与する（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８−１５８（１９９７））。この群の他の酵素すべてと同様に、コファクター結合部位として存在するのがロスマンフォールドで、このロスマンフォールドは、α−ヘリックスおよびβ−シート（β−α−β−α−β）２と、一般的に生じるモチーフＧｌｙ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｇｌｙと、活性部位内のナンセンス領域Ｔｙｒ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｌｙｓとで構成される領域である。活性にとって重要なことは、ステロイドおよびヒドリド移動時のニコチンアミドにおけるリボースを安定化するＴｙｒ１５５−Ｌｙｓ１５９−Ｓｅｒ１４２−Ａｓｎ１１４で構成される触媒４部位（catalytic tetrade）である（Ａｌｈｏ−Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２０８−２１３（２００６）、Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８−１５８（１９９７）、Ｎａｈｏｕｍ，Ｖ．ら、Ｆａｓｅｂ．Ｊ．、１７：１３３４−１３３６（２００３））。
【００２９】
１７β−ＨＳＤ１をコードする遺伝子は、染色体１７ｑ１１−ｑ２１上の、突然変異の影響を非常に受けやすく受け継ぐことがある乳がんおよび卵巣がんの遺伝子、ＢＲＣＡ１遺伝子に関係する（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２５：１−１６（２０００））。実証されているように、１７β−ＨＳＤ１の活性は、健常組織と比較して子宮内膜組織および乳がん細胞においてより高く、このことは必然的に高い細胞内エストラジオール濃度を伴い、それによりさらには病変した組織の増殖および分化を生じる（Ｂｕｌｕｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、７９：１９−２５（２００１）、Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４：６８５−６８９（２００１）、Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８３：１４９−１５５（２００３）、Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１６５４：１２３−１４３（２００４）、Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１７１：７１−７６（２００１）、Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、５７：１７５−１８２（１９９９）、Ｓａｓａｎｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：４０４２−４０４６（１９９６）、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６：Ｒ４６−５５（２００４））。１７β−ＨＳＤ１の阻害により、エストラジオール濃度が下がり、したがってエストロゲンに関連する疾患を退縮させることができる。さらに、乳がんの遺伝的素因がある場合に、予防のために１７β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤を使用することができる（Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ．Ｂｉｏｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、５：２５９−２７０（２０００））。
【００３０】
したがって、エストロゲンに関連する疾患との闘いにおける治療薬としての新規の選択的および非ステロイド系阻害剤の開発のための標的として、この酵素が考えられるはずである。しかしながら、これまで概念実証（proof of concept）がなされていない。
【００３１】
文献には、１７β−ＨＳＤ１の阻害剤としてほんの数種の化合物しか記載されていない（Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：４５３−４７７（２００３））。大部分の阻害剤が、エストロゲン骨格の異なる様々な変形によって得られるステロイド系化合物である（Ａｌｌａｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９：１３２５−１３４５（２００６）、Ｄｅｌｕｃａ，Ｄ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：２１８−２２４（２００６）、ＷＯ２００６／００３０１２、ＵＳ２００６／６５２４６１、ＷＯ２００５／０４７３０３）。
【００３２】
【化１】
2010523484.tif 000002
【００３３】
記載されている別の化合物群は、いわゆるハイブリッド阻害剤（Ｑｉｕ，Ｗ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１６：１８２９−１８３０（２００２）、オンライン：ｄｏｉ  １０．１０９６／ｆｊ．０２−００２６ｆｊｅ）、それらの分子構造により基質結合部位において攻撃するだけでなく、コファクター結合部位との相互作用を受ける化合物である。これらの阻害剤は以下の構造を有する。
・コファクター結合部位と相互作用することができるアデノシン部分または簡易誘導体。
・基質結合部位と相互作用するエストラジオールまたはエストロン部分。
・これら２つの部分間の結合要素としての様々な長さのスペーサ。
【００３４】
【化２】
2010523484.tif 000003
【００３５】
これらの化合物の中でも、優れた酵素阻害性および１７β−ＨＳＤ２（化合物Ｂ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：２７５９−２７６２（２００５）））についての優れた選択性を示す阻害剤が合成されてきた。加えて、発明者らは、ステロイド骨格のＣ２における置換によって小さなエストロゲン効果を実現することができる（Ｃｕｓｈｍａｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８：２０４１−２０４９（１９９５）、Ｌｅｅｓｅ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：５２４３−５２５６（２００５））と考えているが、この効果は試験ではまだ実証されていない。
【００３６】
しかしながら、これらのステロイド系化合物の欠点は、低選択性であることがある。ステロイドを用いると、これらの化合物がステロイド生合成の他の酵素も攻撃し、このことが副作用を招いてしまう危険性がある。加えて、それら化合物のステロイド構造により、化合物がステロイド受容体に対する親和力を有し、アゴニストまたはアンタゴニストとして機能することがある。
【００３７】
エストロゲン受容体に対する親和力を有し、生理学的条件に応じてエストロゲンまたは抗エストロゲンとして作用するフィトエストロゲン類の中で、フラボン類、イソフラボン類およびリグナン類は、阻害活性について試験された（Ｍａｋｅｌａ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２１７：３１０−３１６（１９９８）、Ｍａｋｅｌａ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２０８：５１−５９（１９９５）、Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、９４：４６１−４６７（２００５））。クメストロールが特に強力であることがわかったが、もちろんエストロゲン活性を示した（Ｎｏｇｏｗｓｋｉ，Ｌ．、Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０：６６４−６６９（１９９９））。ゴシポール誘導体も、阻害剤として合成された（ＵＳ２００５／０２２８０３８）。しかしながら、この場合、基質結合部位ではなくコファクター結合部位が標的部位として選択され（Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．、１４３−１４４，４８１−４９１（２００３））、ＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）を利用する他の酵素に関する選択性の問題を必然的に伴うことがある。
【００３８】
【化３】
2010523484.tif 000004
【００３９】
酵素に関する研究に使用された２，３−ブタンジオンやグリオキサールなどのジケトン類に加えて、自殺阻害剤も試験した。しかしながら、アルコールの対応する反応型、すなわちケトンへの酸化率が弱すぎるため、これら自殺阻害剤は治療に利用可能ではないことがわかった（Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０：４５３−４７７（２００３））。
【００４０】
他の研究においては、Ｊａｒａｂａｋら（Ｊａｒａｂａｋ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８：２２０３−２２１２（１９６９））が、様々な非ステロイド系阻害剤をそれらの阻害作用について試験し、この群において最も強力な化合物として見出されたＵ−１１−１００Ａを試験した。しかしながら、他の非ステロイド系化合物と比較して、Ｕ−１１−１００Ａは１７β−ＨＳＤ１に対する弱い阻害剤である。
【００４１】
【化４】
2010523484.tif 000005
【００４２】
さらなる非ステロイド系阻害剤として、チオフェンピリミジノン類が調査されている（ＵＳ２００５／０３８０５３、Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２４８：１９２−１９８（２００６）、ＷＯ２００４／１１０４５９）。
【００４３】
加えて、一部のフェニルナフタレンおよびフェニルキノリン誘導体が、文献から知られている。
【００４４】
６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール、６−（２−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オールおよび６−フェニルナフタレン−２−オールが、エストロゲン活性を有する化合物として記載されている（Ｃａｓｓｅｂａｕｍ，Ｈ．、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、９０：２８７６−２８８８（１９５７）、ＷＯ２００５／０１４５５１、ＷＯ２００３／０５１８０５、Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：３９５３−３９７９（２００５）、Ｓｈｕｎｋ，Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７１：３９４６−３９５０（１９４９）、Ｔａｏ，Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：４９５５−４９５７（２００２）、Ｈｅｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３７４−３８３（１９４０））。
【００４５】
４−（ナフタレン−２−イル）フェノールについては、ＷＯ２００６／０４５０９６、Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：３９５３−３９７９（２００５）およびＷＯ２００３／０５１８０５に記載されている。４−（ナフタレン−２−イル）フェノールのさらなる誘導体については、ＷＯ２００３／０５１８０５およびＳｍｙｔｈ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６：３０１５−３０２０（１９９３）から公知である。
【００４６】
３−（ナフタレン−２−イル）フェノール（Ｅｉｃｈｉｎｇｅｒ，Ｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８：６６３−６６４（１９９１）、Ｎａｓｉｐｕｒｉ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｓｅｃｔｉｏｎ］Ｄ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１３：６６０−６６１（１９７１）、Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｒ．、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．、７：２９３−２９４（１９８０））、４−（キノリン−３−イル）フェノール（Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５２：１０２２５−１０２４０（１９９６）、Ｋａｓｌｏｗ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２３：２７１−２７６（１９５８）、Ｍａ，Ｚ．Ｚ．ら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５３：１０７５−１０７８（２０００））および２−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（Ｋａｍｅｎｉｋｏｖａ，Ｌ．、Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（プラハ）、４：３７−７１（１９８２））が、鎮痛効果を有する化合物として記載されている。
【００４７】
４−カルボキシ−２−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン、４−カルボキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン、２−（３−カルボキシフェニル）キノリン、４−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）キノリンおよび４−カルボキシ−７−ヒドロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−キノリンが、ＵＳ１，１８１，４８５、Ｂａｓｓ，Ｒ．Ｊ．、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．、１７：８４９（１９７３）、Ｇｉｌｍａｎ，Ｈ．およびＳｏｄｄｙ，Ｔ．Ｓ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２３：１５８４−８５（１９５８）およびＨｏｌｄｓｗｏｒｔｈ，Ｍ．Ｇ．およびＬｉｏｎｓ，Ｆ．、Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃ．ＮＳＷ、６６：４７３−４７６（１９３３）からそれぞれ公知である。
【００４８】
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）キノキサリン、２−（３−ヒドロキシフェニル）キノキサリンおよび２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）キノキサリンが、Ｋｏｖａｃｓ，Ｏ．ら、ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８４：７９５−８０１（１９５１）およびｉｎ  Ｃｈｅｍ．ｅｔ  Ｐｈｙｓ．、３：３５−３７（１９５０）から公知である。
【００４９】
３−（キノリン−３−イル）フェノールは商品（Ａｋｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＧｍｂＨ，バーゼル、スイス、注文番号ＢＨ−１３２２、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，グラーツ，オーストリア、注文番号ｋａｃｃｍ−０００２４２１）である。
【００５０】
ＷＯ２００３／０５１８０５はさらに、高いエストロゲン受容体親和力および高いエストロゲン受容体アゴニスト活性（エストロゲン性）を有するエストロゲン受容体リガンドである、６−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール骨格を有する幅広い様々な化合物について説明している。しかしながら、言及した化合物のいずれも、１７β−ＨＳＤ１の阻害剤としてはこれまで報告されていない。これらの化合物は高いエストロゲン受容体親和力のために最適化されているため、１７βの強い阻害が第一に予想されるものではない。しかしたとえこれらの化合物が１７β−ＨＳＤ１の阻害剤であったとしても、それら化合物の強いエストロゲン受容体親和力により全身作用が生じることになる。また一方、このような全身作用は一部の用途には全く望ましくない。
【発明の概要】
【００５１】
一部のフェニルナフタレンおよびフェニルナフタレン誘導体が１７β−ＨＳＤ１の強力阻害剤であるが、同時に、１７β−ＨＳＤ２ならびにエストロゲン受容体αおよびβに対しては低い親和性を示すことが今では見出されている。本発明の１７β−ＨＳＤ１阻害剤のエストロゲン受容体親和性は、表２に示す例示的な値から導くことができる通り極めて低い。したがって、本発明は以下に関する。
【００５２】
（１）ホルモンに関連する疾患の治療および予防のための、下記構造（Ｉ）を有する化合物、およびその薬理学的に許容される塩の使用
【００５３】
【化５】
2010523484.tif 000006
［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、
ＲはＨ、水素、アルキル、アルコキシまたはアルキルスルファニルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’もしくは−ＳＯＲ’であり、またはＸが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ４はＨまたはＯＨであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’もしくは−ＳＯＲ’であり、またはＷが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ”−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ”−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ”−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ”−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ”−ＣＯＯＲ’、−Ｒ”−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’もしくは−ＳＯＲ’であり、またはＹが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、あるいはＺが−Ｎ＝である場合には存在せず、
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり、
ただし、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方はＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ’はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ’’はアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’およびＲ’’中のアリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基は、１〜５個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、残基Ｒ’’’は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アリール、ヘテロアリール（これらのアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ１１）２から選択される最大３個の置換基を任意選択で有することができる）、−（低級アルキレン）−ＮＨＳＯ２Ｒ’’’’、−（低級アルキレン）−ＳＯ２ＮＨＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＮＨＣＯＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＣＯＮＨＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ’’’’、−（低級アルキレン）−ＯＯＣＲ’’’’（Ｒ’’’’は任意選択でハロゲン化された低級アルキル、任意選択でハロゲン化された低級アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールである）、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’およびＲ’’中のアルキル、アルコキシおよびアルキレン残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２およびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択される１〜３個の残基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は独立に、Ｈおよび低級アルキルから選択され、または２個の残基Ｒ１１が、それらと結合したＮ原子と一緒になって５員環〜７員環の飽和複素環を形成する］。
【００５４】
（２）構造（Ｉ）の化合物、およびその薬理学的に許容される塩［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は（１）に記載の意味を有し、
ただし、
（ａ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｒ４がＯＨまたはＨであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｗが−Ｎ＝であり、Ｒ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ４がＯＨまたはＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｃ）Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｗが−Ｎ＝であり、Ｒ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨであり、Ｒ２がＣＯＯＨでＲ４がＯＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｄ）Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｗが−Ｎ＝であり、Ｒ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＣＯＯＨではなく、他方はＨであり、
（ｅ）ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、ＸおよびＷが−Ｎ＝であり、Ｒ２およびＲ７が存在せず、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０の一方はＯＨではなく、他方はＨである］。
【００５５】
（３）（２）で定義した化合物の少なくとも１種と、任意選択で薬理学的に適切な担体とを含有する薬剤または医薬組成物。
【００５６】
（４）以下の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応を含む、構造（Ｉ）を有する（２）で定義した化合物の調製のための方法
【００５７】
【化６】
2010523484.tif 000007
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲおよびＲ１〜Ｒ１０は（２）に記載の意味を有し、またはその保護変異体である］。
【００５８】
（５）（１）または（２）で定義した構造（Ｉ）を有する化合物を患者に投与することを含む、前記患者のホルモンに関連する疾患の治療および予防のための方法。
【００５９】
本発明によれば、（１）または（２）で定義した構造（Ｉ）の化合物と、（３）で定義した薬剤または医薬組成物と、（５）で定義した方法は、ホルモンに関連する、特にエストロゲンに関連する疾患の治療および予防に適している。好ましくは、子宮内膜症、子宮内膜がん、腺筋症、乳がんおよび卵巣がんの治療および予防など、エストラジオール濃度の調節が必要とされる疾患の治療および予防に適している。
【００６０】
発明の詳細な説明
本発明の式（Ｉ）の化合物において、それら化合物のキャラクタリゼーションのために使用する変数および用語は、以下の意味を有する。
【００６１】
本発明の意義の範囲内の「アルキル残基」および「アルコキシ残基」は、直鎖であっても、枝分れ鎖であっても、または環状であってもよく、また飽和していても、（部分的に）不飽和であってもよい。好ましいアルキル残基およびアルコキシ残基は飽和している、あるいは１つまたは複数の二重および／または三重結合を有する。直鎖または枝分れ鎖アルキル残基のうち、炭素数が１〜１０であるアルキル残基が好ましく、より好ましくは炭素数が１〜６であるアルキル残基、さらにより好ましくは炭素数が１〜３であるアルキル残基である。環状アルキル残基のうち、炭素数が３〜１５である単環式または二環式アルキル残基がより好ましく、とりわけ炭素数が３〜８である単環式アルキル残基が好ましい。
【００６２】
本発明の意義の範囲内の「低級アルキル残基」および「低級アルコキシ残基」は、直鎖、枝分れ鎖または環状の飽和低級アルキル残基および低級アルコキシ残基、あるいは二重または三重結合を有する低級アルキル残基および低級アルコキシ残基である。直鎖の低級アルキル残基および低級アルコキシ残基のうち、炭素数が１〜６、とりわけ炭素数が１〜３である低級アルキル残基および低級アルコキシ残基が特に好ましい。
【００６３】
本発明の意義の範囲内の「アリール」には、炭素数が３〜１８である単環式、二環式および三環式アリール残基が含まれ、これらのアリール残基は任意選択で、１つまたは複数の飽和環でアニレート化（anellate）されていてもよい。アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフテニル、フェナントレニル、フェニルおよびテトラリニルが特に好ましい。
【００６４】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール残基」は、３〜１２個の環原子を有し、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール残基であり、これらのヘテロアリール残基は、１つまたは複数の飽和環でアニレート化されていてもよい。好ましい窒素含有単環式または二環式ヘテロアリール類には、ベンズミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピロリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれる。５〜１０個の環原子を有し、好ましくは１〜３個の窒素原子を有する単環式または二環式ヘテロアリール残基が特に好ましく、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルがより好ましい。
【００６５】
本発明の意義の範囲内の「５員環〜７員環飽和複素環式化合物」には、上記ヘテロアリール化合物の飽和等価物が含まれ、モルホリン、ピペラジンおよびピペリジンがより好ましい。
【００６６】
本発明の意義の範囲内の「アルキレン」、「低級アルキレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」には、上で定義したアルキル、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール残基の二価等価物が含まれる。
【００６７】
「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００６８】
本発明の意義の範囲内の「ハロゲン化された」または「任意選択でハロゲン化された」残基には、１〜すべてのＨ原子が上記ハロゲン原子またはこのようなハロゲン原子の組合せによって置換されている任意の残基が含まれる。
【００６９】
本発明の意義の範囲内の「薬理学的に許容される塩」には、化合物の有機酸（乳酸、酢酸、アミノ酸、シュウ酸など）、無機酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸など）との塩が含まれ、化合物が酸置換基を有する場合、有機または無機塩基との塩も含まれる。ＨＣｌとの塩が好ましい。
【００７０】
本発明の意義の範囲内の「薬理学的に適切な担体」は、所望の剤形に応じて当業者によって選択される。
【００７１】
以下では、（１）および（２）における式（Ｉ）の化合物の好ましい諸実施形態を示す。したがって、変数Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも２つが−Ｃ＝であり、より好ましくは変数Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも３つが−Ｃ＝であることが好ましい。
【００７２】
さらに、ＲがＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは（低級アルキル）スルファニルであることが好ましい。
【００７３】
Ｒ３およびＲ５の一方がＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、Ｒ’およびＲ’’が上に記載の意味を有する−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ’’−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＯＲ’、−Ｒ’’−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’であり、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基のように、１〜３個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、Ｒ’’’が上に記載の意味を有するそれらの化合物も好ましい。２個の残基Ｒ３およびＲ５の他方が、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７のように、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、Ｒ’が低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から好ましくは選択される。
【００７４】
また、Ｒ８がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’で、Ｒ’が低級アルキル、フェニルまたはピリジニルであるそれらの化合物も好ましい。
【００７５】
最後に、Ｒ９がＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＯＨである、またはＺが−Ｎ＝である場合には存在しないそれらの化合物、ならびにＲ４がＯＨであるそれらの化合物が好ましい。
【００７６】
（１）および（２）の特に好ましい諸実施形態においては、構造（Ｉ）の化合物において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝、あるいはＷおよびＸの一方が−Ｎ＝、他方がＹおよびＺのように−Ｃ＝である。
【００７７】
Ｒ３がＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ’’−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＯＲ’、−Ｒ’’−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリールスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ’’−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＯＣＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＯＲ’、−Ｒ’’−ＯＯＣＲ’、−ＣＨＮＲ’、−ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から選択され、Ｒ’およびＲ’’が上に記載の意味を有し、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン残基のように、１〜３個の残基Ｒ’’’で置換されていてもよく、Ｒ’’’が上に記載の意味を有するさらなるそれらの化合物が特に好ましい。
【００７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、フェニルスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、ＳＯ２Ｒ’および−ＳＯＲ’から選択され、Ｒ’が低級アルキル、フェニルまたはピリジニルであるさらなるそれらの化合物が特に好ましい。これらのうち、言及した残基が独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるそれらの化合物が特に好ましい。
【００７９】
また、Ｒ８がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、フェニルスルファニル、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯＲ’で、Ｒ’が低級アルキル、フェニルまたはピリジニルである化合物も特に好ましい。これらのうち、Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるそれらの化合物も特に好ましい。
【００８０】
また、Ｒ１０がＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨである化合物も特に好ましい。
【００８１】
最後に、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方がＯＨであるそれらの化合物も好ましい。
【００８２】
構造（Ｉ）のさらにより好ましい化合物は、上記の中でも、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、またはＷおよびＸの一方が−Ｎ＝で他方がＹおよびＺのように−Ｃ＝であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９がＨであり、Ｒ４とＲ８およびＲ１０の少なくとも一方とがＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が独立に上に記載の意味を有する化合物である。
【００８３】
これらのうち、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｃ＝であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ８およびＲ１０の一方がＯＨ、他方がＨであり、Ｒ３がアリール、ヘテロアリール、−Ｒ’’−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｒ’’−ＳＯ２ＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＮＨＣＯＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＮＨＲ’、−Ｒ’’−ＣＯＯＲ’または−Ｒ’’−ＯＯＣＲ’であり、Ｒ’がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ’’がアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらのアリールおよびヘテロアリール残基が上で定義した置換基Ｒ’’’を有することができるそれらの化合物を特に挙げることができる。特に好ましい化合物は、Ｒ’’が１，３−アリーレンまたは１，３−ヘテロアリーレン結合を有する（すなわち、これらそれぞれの残基の成分−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’等が、二環式中心環を有するＲ’’の結合に対してメタ位にある）、あるいはＲ３がアリールまたはヘテロアリールであり、置換基Ｒ’’’が二環式中心環を有するＲ３の結合に対してメタ位にあるそれらの化合物である。
【００８４】
ヒドロキシ基を２つ（好ましくは位置Ｒ４およびＲ１０に）と、さらなる置換基、とりわけ上で定義した残基Ｒ３とを有するそれらの化合物が、上記フェニルナフタレン類の中でさらに好ましい。Ｒ３向けの好ましい残基は、明示するとフラン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニルおよび以下に示す置換フェニル残基である。
【００８５】
【化７】
2010523484.tif 000008
【００８６】
構造（Ｉ）のさらにより好ましい化合物は、以下に言及する化合物、
３−（２−ナフチル）フェノール（３）、３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ピリジン（４）、３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）安息香酸（７）、４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）安息香酸（８）、Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド（９）、６−［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−２−ナフトール（１０）、６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ナフトール（１１）、２−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１２）、３−（キノリン−３−イル）フェノール（１３）、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）キノリン−７−オール（１５）、３−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン−７−オール（１６）、５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリジン−３−オール（１７）、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（１８）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（１９）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトール（２４）、６−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ナフトール（２６）、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１，１’−ビフェニル−３，４’−ジオール（２７）、６−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−フェニル］−２−ナフトール（２８）、３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−Ｎ−メチルベンズ−アミド（２９）、３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３０）、（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（３１）、（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−フェニルアクリルアミド（３２）、３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド（３３）、３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（３４）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド（３５）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］ベンズアミド（３６）、３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（３７）、３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２−ナフトアミド（３８）、（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド（３９）、（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミド（４０）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（４１）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミド（４２）、２−ヒドロキシ−Ｎ，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトアミド（４３）、［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］（モルホリノ）メタノン（４４）、［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］（ピペラジン−１−イル）メタノン（４５）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（４６）、Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトアミド（４７）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（４８）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド（４９）、２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１−ナフトアミド（５０）、［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］（ピペリジン−１−イル）メタノン（５１）、１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５２）、７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトニトリル（５３）、３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトニトリル（５４）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド（５５）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−２−ナフトール（５６）、１，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５７）、１−（３−フリル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５８）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−２−ナフトール（５９）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ピリジル）−２−ナフトール（６０）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）−２−ナフトール（６１）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ナフトール（６２）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］安息香酸（６３）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（６４）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−モルホリンフェニル）−２−ナフトール（６５）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−アセトアミド（６６）、４−［４−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル−アミノ）−４−オキソブタン酸（６７）、１−（３−アミノフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（６８）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６９）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７１）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（７２）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝キノリン−８−スルホンアミド（７３）、５−クロロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（７４）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５）、２−シアノ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（７６）、４−クロロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−３−ニトロベンゼンスルホン−アミド（７７）、メチル５−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル−スルファモイル｝−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシレート（７８）、Ｎ−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニルスルファモイル｝フェニル）アセトアミド（７９）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（８０）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（８１）、４−ブロモ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホン−アミド（８２）、２−ニトロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８３）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフチル］フェニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド（８４）、４，５−ジブロモ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニル｝チオ−フェン−２−スルホンアミド（８５）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド（８６）、Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフチル］フェニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（８７）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］フェニルスルファモイル｝フェニル）−エチル］アセトアミド（８８）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−ナフチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（８９）、３−［２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（９０）、６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−２−ナフトール（９１）、６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−フェニル）スルホニル）−２−ナフトール（９２）および薬理学的に許容されるそれらの塩である。好ましくは、これらの化合物は、化合物（１９）、（５６）、（５７）、（５９）、（６０）、（６４）、（６８）および（６９）、ならびに薬理学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００８７】
本発明の実施形態（３）による、（２）で定義され構造（Ｉ）を有する化合物の調製方法は、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４または匹敵するＰｄ触媒の存在下における化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）と反応させることを含むＳｕｚｕｋｉ反応によって行われる。カップリングは、以下に概要を述べる方法Ａ、ＢまたはＣに従って行うことができる。
【００８８】
方法Ａにおいては、窒素雰囲気下、トルエン／エタノール２／１またはＤＭＥ中のハロゲン誘導体（１当量）と２％炭酸ナトリウム溶液（２当量）との無酸素混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．１当量）およびホウ酸（１当量）を添加する。この反応混合物を８０℃で最大２４時間還流する。
【００８９】
方法Ｂにおいては、ハロゲン誘導体（０．２ｍｍｏｌ）、ホウ酸（０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２を、５ｍｌのＤＭＥ／水／エタノール７３／２中に懸濁させ、マイクロ波照射に１５０℃で３００秒間さらす。
【００９０】
方法Ｃにおいては、ブロモ誘導体（１当量）、ホウ酸（１．３当量）およびＰｄ（ｐｐｈ３）４（０．０５当量）を、磁気撹拌機を用いて適切な反応槽中のＤＭＦ１．５ｍｌに懸濁させ、１．５ｍｌの水中のＮａＨＣＯ３（３当量）を添加し、この混合物を、１００Ｗのマイクロ波照射に１４０℃で１５分間さらす。
【００９１】
上記量、時間および温度は、もちろん歩留りの著しい損失なく当業者が変更することができる好ましい値である。
【００９２】
方法Ａによる本発明に係わる化合物の調製を、以下のスキームでさらに説明する。
【００９３】
【化８】
2010523484.tif 000009
【００９４】
本発明の実施形態（１）による使用、あるいは実施形態（３）による医薬組成物の薬剤および実施形態（５）による方法では、本発明の化合物を処理して適切な剤形とする。このような処理は制限を受けることはない。というのは、当業者によく知られている任意の剤形で化合物を患者に投与することができるためである。ただし、経口経路の投与が好ましい。
【００９５】
投与される有効物質の量、すなわち、使用する用量は、治療しようとする疾患の種類および重症度、剤形および治療形態、ならびに患者の年齢および体質に依存し、主治医によってその一般的な技術的熟練の範囲内で具体的な状況に個々に適合させる。
【００９６】
本発明を、以下の実施例を用いてこれからさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定しない。
【実施例】
【００９７】
一般情報および方法
化学的表記：化合物の化学的表記はＩＵＰＡＣ命名法に従う。
【００９８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：薄層クロマトグラフィーでは、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社が供給する、シリカゲル６０および蛍光指示薬でコーティングされている厚さ０．２ｍｍのプレートであるＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）ＳｉｌＧ／ＵＶ２５４プレートを使用した。分取ＴＬＣには、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社製の、シリカゲル６０および蛍光指示薬でコーティングされているガラスプレート（ＳｉｌＧ／ＵＶ２５４）を使用した。層厚さは０．２５ｍｍであった。
【００９９】
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）：Ｍｅｒｃｋ社製のシリカゲル３５／４０−６３／７０μｍが、加圧下で行われるカラムクロマトグラフィー用のパッキング材料として働き、シリカゲル６０、０．０５／０．０６３／０．０７−０．２ｍｍが、加圧なしで行われるカラムクロマトグラフィーに役立った。
【０１００】
電子レンジにおける反応：合成に使用する電子レンジは、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎであった。
【０１０１】
赤外分光法（ＩＲ）：Ｂｒｕｋｅｒ社の「Ｖｅｋｔｏｒ３３」を用いて正味の物質の赤外線スペクトルを記録した。波数νは１／ｃｍで記載する。
【０１０２】
核共鳴スペクトル（ＮＭＲ）：ＮＭＲスペクトルを３００ＫでＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ５００を用いて記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで測定し、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを１２５ＭＨｚで測定した。テトラジュウテロメタノール（ＣＤ３ＯＤ）、ジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジューテロ化ＤＭＳＯで測定を行い、スペクトルに現れるそれらのピークを同時に対照として使用した（ＣＤＣｌ３：１Ｈ  ＮＭＲにおいてδ＝７．２４ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲにおいてδ＝７７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：１Ｈ  ＮＭＲにおいてδ＝３．３５ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲにおいてδ＝４９．３ｐｐｍ）。化学シフトはδ値（ｐｐｍ）で記載し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で記載する。通例の略語：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｔ＝トリプレット、ｍ＝多重項、ｂｓ＝ブロード一重項を使用した。
【０１０３】
質量分析法（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）：ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇｅｎ）を用いて質量スペクトルを測定した（ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化）。
【０１０４】
化学薬品：合成用の化学薬品は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓおよびＦｌｕｋａから購入し、さらなる精製なしで使用した。
【０１０５】
略語：ＣＤ３ＯＤ＝メタノール−ｄ４、ＣＤＣｌ３＝クロロホルム−ｄ３、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＲＴ＝室温、ＢＴＭＡＢｒ３＝ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド。
【０１０６】
本発明による中間体および化合物の調製
１．）３−ブロモ−７−メトキシキノリン
【０１０７】
【化９】
2010523484.tif 000010
【０１０８】
この出発化合物の合成のために、まずブロモマロンジアルデヒド１．８０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、ｍ−アニシジン１．２５ｍｌを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸（２０ｍｌ）の添加後１００℃で１０日間撹拌した。続いてロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去し、残留固体を水相と酢酸エチル相に分配する。アンモニア溶液を用いて水相をアルカリ性とし、不溶性の粒子をろ過して取り除いた。酢酸エチルでろ液を抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル８／２の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、収率２０％（７００ｍｇ）となった。
C10H8BrNO; MW 237/239; 1H-NMR (CDCl3): δ8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H, OMe); 13C-NMR (CDCl3): δ159.9, 150.4, 147.1, 135.9, 126.9, 123.4, 119.9, 113.6, 106.3, 54.6; IR: 2961, 1620, 1581, 1491, 1462, 1417, 1261, 1027, 796 1/cm; MS (ESI): 238-240 (M+H)+
【０１０９】
２．）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１０】
【化１０】
2010523484.tif 000011
【０１１１】
６−ヒドロキシテトラロン２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン９０ｍｌ中Ｎ２下で懸濁させ、０℃まで冷却する。この反応混合物に、乾燥ピリジン（１．４ｍｌ、１７．２６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３３ｍｌ、４．１７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。０℃で３０分の後、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって反応を停止し、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去する。得られた茶色の油状物をさらなる精製なしで次の合成に使用した（３．７ｇ、収率９８％）
C11H9F3O4S; MW 294; 1H-NMR (CDCl3): δ8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H); 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.19-2.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCl3): δ196.4, 152.4, 147.1, 132.40, 130.0, 121.4, 119.7, 38.8, 29.7, 22.9; IR: 2937, 2851, 1692, 1605, 1425, 1219, 897 1/cm
【０１１２】
３．）２，６−ジブロモ−４−メトキシアニリン
【０１１３】
【化１１】
2010523484.tif 000012
【０１１４】
ジクロロメタン５０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合物中のｐ−アニシジン（７９０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＴＭＡＢｒ３（５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カルシウム２ｇを添加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後炭酸カルシウムをろ過して取り除き、水を添加する。ジエチルエーテルで水相を抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で蒸発乾固させる。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率５０％（８９０ｍｇ）で得られた。
C7H7Br2NO; MW 279/281/283; 1H-NMR (CDCl3): δ7.06 (s, 2H), 4.18 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ151.1, 135.2, 117.0, 108.1, 55.1; IR: 3402, 3294, 1593, 1552, 1480 1/cm
【０１１５】
４．）１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【０１１６】
【化１２】
2010523484.tif 000013
【０１１７】
２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニルアミン（３ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の、０℃で冷却したトルエン１０ｍｌ溶液に、濃硫酸６．６ｍｌおよびＨ３ＰＯ２５０％（１５当量）１７．５ｍｌを添加する。この反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（１．４７ｍｇ、２１．３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、すべてを０℃で４．５時間撹拌する。水酸化ナトリウム溶液による中和の後、ジエチルエーテルによる抽出を行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより蒸発乾固させる。粗生成物の精製は必要なかった（収率９６％、２．７ｇ）。
C7H6Br2O; MW 264/266/268; 1H-NMR (CDCl3): δ7.23 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.75 (s, 3H); 13C-NMR: δ160.8, 126.4, 123.1, 116.5, 55.7; IR: 2925, 1599, 1569, 1464 1/cm
【０１１８】
５．）（Ｅ）−３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）アクリル酸
【０１１９】
【化１３】
2010523484.tif 000014
【０１２０】
窒素雰囲気下にある１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（９．１８ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン２ｍｌ溶液に、アクリル酸（０．６３ｍｌ、９．１８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１モル％、２０．６６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４モル％、６９．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１９．２７８ｍｌ、２．７、２．１当量）を添加する。この反応混合物を１００℃で１１時間撹拌する。その後、水２０ｍｌおよび炭酸ナトリウム２ｇを添加し、この混合物を１００℃で数分間撹拌した。続いて水相を分離し、酸性化した。形成された沈殿物を乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／酢酸エチル１／１）によって精製して、所望の生成物を収率３２％（７５１ｍｇ）で得た。
C10H9Br3O; MW 256/258; 1H-NMR (CD3OD): δ7.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 2H), 6.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ169.8, 162.3, 144.5, 138.9, 124.2, 121.4, 120.0, 113.4, 56.2
【０１２１】
６．）４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン
【０１２２】
【化１４】
2010523484.tif 000015
【０１２３】
２−メトキシ−６−メチルアニリン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン１０ｍｌとメタノール４ｍｌの混合物に溶解させる。ＢＴＭＡＢｒ３２８４．７ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カルシウム２９２ｍｇ（２９２ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を室温で１時間撹拌する。
【０１２４】
続いて炭酸カルシウムをろ過して取り除き、水１０ｍｌを添加する。親水相と親油相を分離し、水相をエーテルで４回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去する。生成物の精製は必要なかった（定量的収率１５７ｍｇ）。
C8H10BrNO; MW 215/217; 1H-NMR (CDCl3): δ6.83 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ147.5, 133.4, 125.1, 123.8, 111.5, 109.0, 55.8, 17.0; IR: 3463, 3373, 2973, 1594, 1486, 1409 1/cm; MS (ESI): 216-218 (M+H)+
【０１２５】
７．）１−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン
【０１２６】
【化１５】
2010523484.tif 000016
【０１２７】
水／氷槽中で反応を行う。４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン５００ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、酢酸７ｍｌと水３ｍｌの混合物に溶解させ、その後濃塩酸（３７％）０．８ｍｌと、水１ｍｌに溶解させた亜硝酸ナトリウム２０７ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。この混合物を３０分間撹拌し、続いて氷冷した５０重量％の次リン酸８ｍｌに添加する。反応物を０℃で８時間撹拌し、室温で一晩放置する。
【０１２８】
処理のために、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去する。粗生成物をさらには精製しなかった（収率９０％、４１８ｍｇ）。
C8H9BrO; MW 200/202; 1H-NMR (CDCl3): δ6.45 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.83 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.2, 141.0, 124.5, 122.4, 114.1, 113.9, 55.4, 21.2; IR: 2925, 1599, 1569, 1464 1/cm
【０１２９】
８．）４−ブロモ−２−メトキシアニリン
【０１３０】
【化１６】
2010523484.tif 000017
【０１３１】
ｏ−アニシジン（０．１８ｍｌ、２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン１０ｍｌとメタノール４ｍｌの混合物に溶解させる。続いて、ＴＢＭＡＢｒ３（７６１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カルシウム（６５０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌する。炭酸カルシウムをろ過して取り除き、水を添加する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で蒸発乾固させる。溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７５％（２４７ｍｇ）で得られた。
C7H8BrNO; MW 202; 1H-NMR (CDCl3): δ6.89 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ148.0, 134.9, 123.7, 115.9, 113.8, 109.9, 56.7; IR: 3470, 3375 (アミン), 1616, 1503, 1409 (フェニル) 1/cm
【０１３２】
９．）７−メトキシ−１−ナフトニトリル
【０１３３】
【化１７】
2010523484.tif 000018
【０１３４】
７−メトキシ−１−テトラロン（８．１６ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎＩ２（０．３６５ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０２５当量）をトルエン２５ｍｌに溶解させ、４５℃で加熱した。トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２０分かけて添加し、すべてを３時間還流する。この混合物を約３５℃で冷却した後、ピリジン（５．５ｍｌ、６９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰＯＣｌ３（６．４ｍｌ、６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を還流しながらさらに６時間沸騰させる。その後、３℃で冷却した３ＮのＮａＯＨ８０ｍｌを１５分かけて添加する。水相をトルエン４８ｍｌで抽出し、有機相を１ＮのＮａＯＨ４０ｍｌで２回、水４０ｍｌで１回、３ＮのＨＣｌ４０ｍｌで３回、水４０ｍｌで１回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍｌで１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。２０分かけて２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（８．４１ｇ、３７ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した後、有機相を還流しながら２時間沸騰させる。冷却後、沈殿物をろ過して取り除き、１ＮのＮａＯＨ３２ｍｌで２回、飽和塩化ナトリウム溶液３２ｍｌで１回洗浄する。沈殿物を乾燥させると、所望の生成物が収率７８％、６．６ｇで得られた。
C12H9NO; MW 183; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル8/2): 0.7; 1H-NMR (CDCl3): δ7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); IR: 3003, 2943, 2839, 2218, 1505, 1259, 1243, 1025 1/cm
【０１３５】
１０．）３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル
【０１３６】
【化１８】
2010523484.tif 000019
【０１３７】
７−メトキシ−１−ナフトニトリル（６．６ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）を、酢酸６６ｍｌに溶解させ、４５℃で加熱する。臭素（３４ｇ、１０．９ｍｌ、２１３ｍｍｏｌ、５．９当量）を、温度が５５℃を超えないように１５分かけてゆっくりと添加し、この混合物を還流しながら３時間沸騰させる。冷却後、ＮａＨＳＯ３溶液（水４０ｍｌ中１７．１６ｇ）を、温度が４０℃を超えないように添加する。沈殿物をろ過して取り除き、水で洗浄し、乾燥させ、酢酸６０ｍｌに溶解させる。塩化スズ二水和物（１３．７ｇ、７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１００℃で９０分かけて濃ＨＣｌ  ２８ｍｌを滴下添加する。この反応混合物を一晩撹拌し、得られた沈殿物をろ過して取り除き、それぞれ１％のＨＣｌおよび水１１ｍｌで２回洗浄する（収率７０％、６．６ｇ）。
C12H8BrNO; MW: 261/263; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル8/2): 0.8; 1H-NMR (CDCl3): δ8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); IR: 3355, 2835, 2221 1/cm
【０１３８】
１１．）８−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３９】
【化１９】
2010523484.tif 000020
【０１４０】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、３９５３−３９７９におけるプロトコルに従ってこの化合物を調製した。
【０１４１】
１２．）６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド
【０１４２】
【化２０】
2010523484.tif 000021
【０１４３】
９．７ｍｌのＴｉＣｌ４（２．１当量）および４．２ｍｌのジクロロメチルメチルエーテル（１．１当量）を、０℃のジクロロメタン２０ｍｌに溶解させる。２−ブロモ−６−メトキシナフタレン１０ｇ（１当量）の溶液を、温度が５℃を超えないように滴下添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後１％ＨＣｌ３００ｍｌを添加する。有機相と水相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリエバポレーターにより蒸発乾固させて、所望の生成物を定量的収率（１１ｇ）で得る。
C12H9BrO2; MW 264/266; 1H-NMR (CDCl3): δ10.80 (s, 1H), 9.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2 Hz, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ191.6, 163.8, 136.3, 132.8, 130.0, 129.7, 126.8, 118.5, 116.6, 113.7, 56.6; IR: 2973, 2887, 2807, 1661 1/cm
【０１４４】
１３．）１，６−ジブロモ−２−ナフトール
【０１４５】
【化２１】
2010523484.tif 000022
【０１４６】
６−ブロモ−２−ナフトール（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（５５８．７ｍｇ、３．３１９ｍｍｏｌ、１．４当量）を、アセトン４．４ｍｌおよび１ＮのＨＣｌ２２μｌ中、室温で１５分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、この有機相を１ＮのＨＣｌで３回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させた後、所望の生成物を定量的収率（６７７ｍｇ）で得る。
C10H6Br2O; MW 300/302/304; 1H-NMR (CDCl3): δ7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ177.5, 151.0, 131.0, 130.6, 130.1, 128.4, 128.3, 127.2, 118.0, 106.1; IR: 3443, 1688, 1617, 1586, 1382, 1209, 1183, 1130 1/cm
【０１４７】
１４．）１，６−ジブロモ−２−メトキシナフタレン
【０１４８】
【化２２】
2010523484.tif 000023
【０１４９】
６−ブロモ−２−メトキシナフタレン（５．９ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（４．４１、２４．８１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中で還流しながら２時間沸騰させる。１ＮのＨＣｌで洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。化合物を定量的収率（７．８ｇ）で得る。
C11H8Br2O; MW 314/316/318; 1H-NMR (CDCl3): δ7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.1 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ182.9, 157.9, 135.6, 134.8, 134.5, 133.7, 132.0, 131.9, 118.4, 60.9; IR: 2964, 1708, 1587, 1490, 1344, 1272, 1070 1/cm
【０１５０】
１５．）３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］プロピオン酸
【０１５１】
【化２３】
2010523484.tif 000024
【０１５２】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アクリル酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＯＨ）２（２．８２ｍｇ）の、エタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下室温で２３時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させて、定量的収率（１００ｍｇ）で化合物を得る。
C21H20O4; MW 336; 1H- NMR (DMSO): δ8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H); 13C- NMR (DMSO): δ163.1, 157.4, 150.3, 143.0, 135.1, 129.7, 128.7, 126.7, 119.2, 55.2, 55.1, 34.3, 30.4; IR: 2956, 1702, 1594, 1198, 1152 1/cm
【０１５３】
１６．）３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸
【０１５４】
【化２４】
2010523484.tif 000025
【０１５５】
ピリジン３．３ｍｌ中の２−メトキシ−６−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ナフタレン（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）と水１０ｍｌの混合物に、７５℃の過マンガン酸カリウム（３．２当量）を少量ずつ添加する。この反応混合物を７５℃で４２時間撹拌し、続いて熱いうちにろ過する。水相を酸性化し、形成された沈殿物を乾燥させることによって、所望の化合物を収率５０％、７２４ｍｇで得ることができた。
C19H16O4; MW 308; 1H-NMR (CD3OD): δ8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.1, 1H), 7.88 (d, J = 9.1, 1H), 7.77 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.3 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); IR: 2936, 1690, 1591, 1489, 1459 1/cm
【０１５６】
１７．）３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸
【０１５７】
【化２５】
2010523484.tif 000026
【０１５８】
３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸メチルエステル（１．０５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）の、０℃で冷却したＴＨＦ／水が１／１の混合物（４０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（４７７ｍｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、この反応混合物を還流しながら１．５時間沸騰させた。ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去し、残留物に２ＮのＨＣｌを添加する。この相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。残留固体が所望の生成物である（定量的収率１ｇ）。
C20H18NO4; MW 322; 1H-NMR (CDCl3): δ8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz,, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz,, 1H), 7.20 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5 Hz,, J = 8.2 Hz,, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): 165.2, 160.2, 154.4, 136.6, 135.8, 130.0, 129.3, 127.2, 127.1, 119.7, 118.3, 113.1, 113.0, 107.0, 56.8, 55.4; IR: 3262, 2942, 2837, 1733, 1600, 1490, 1200 1/cm
【０１５９】
１８．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸
【０１６０】
【化２６】
2010523484.tif 000027
【０１６１】
化合物２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトアルデヒド２００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を、水８ｍｌとアセトン１７ｍｌの混合物に溶解させる。冷却したこの反応混合物に、アミド硫酸（Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ）（１．５１ｍｍｏｌ、２．２１当量）および次亜塩素酸ナトリウム（０．７８ｍｍｏｌ、１．１４当量）を添加する。３０分間撹拌した後、ロータリエバポレーターにより真空中でアセトンを取り除き、ジクロロメタンを添加する。有機相と水相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。ロータリエバポレーターにより有機相を乾燥させ濃縮した後、黄色い固体として所望の生成物を定量的収率（２０９ｍｇ）で得た。
C19H16O4; MW 308; 1H-NMR (CDCl3): δ8.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.9, Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.8 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); IR: 3061, 2993, 2938, 1729, 1672, 1597, 1576, 1493, 1282, 1256, 1210, 1073 1/cm
【０１６２】
１９．）（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）アクリル酸エチルエステル
【０１６３】
【化２７】
2010523484.tif 000028
【０１６４】
ＮａＨ（５５〜６５％）（９．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＥ５ｍｌに懸濁させる。ホスホノアセテート（４６．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、１５分間撹拌した後、２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後水を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。得られた固体が所望の生成物である（定量的収率６１．５ｍｇ）。
C23H22O4; MW 362; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル2/1): 0.5; 1H-NMR (CDCl3): δ8.36 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.22 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ167.9, 160.1, 156.8, 142.1, 137.5, 136.3, 132.0, 131.8, 129.9, 129.2, 127.0, 126.3, 123.9, 123.4, 119.7, 116.6, 113.1, 112.9, 112.7, 60.4, 56.2, 55.3, 14.4; IR: 2937, 2839, 1712, 1705, 1273, 1170 1/cm
【０１６５】
２０．）（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）アクリル酸
【０１６６】
【化２８】
2010523484.tif 000029
【０１６７】
（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）アクリル酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の、０℃で冷却したＴＨＦ／水が３／１の混合物（２０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（４０７．７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、この反応混合物を還流しながら一晩沸騰させる。ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去し、残留物に２ＮのＨＣｌを添加する。この相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。残留固体が所望の生成物である（定量的収率５５４ｍｇ）。
C21H18O4; MW 334; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル1/1): 0.5; 1H-NMR (d-アセトンおよびCD3OD3滴): δ8.30 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); IR: 3382, 2946, 2837, 1678 1/cm
【０１６８】
２１．）５−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール
【０１６９】
【化２９】
2010523484.tif 000030
【０１７０】
ｐ−アニシジン（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ、６．６６当量）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．５ｍｌ）との沸騰混合物に、酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させた２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと滴下添加する。添加が完了した後、この反応混合物を１８０℃で２時間撹拌する。冷却した混合物に、酢酸エチルおよび２ＭのＨＣｌを添加する。水相を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより蒸発乾固させる。カラムクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／ヘキサン７／３）によって精製すると、所望の生成物が収率１５％（７６０ｍｇ）で得られる。
C16H15NO2; MW 253; 1H-NMR (CDCl3): δ8.22 (bs, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.1, 154.5, 138.5, 133.9, 132.0, 130.1, 129.6, 117.6, 113.0, 112.7, 110.9, 102.3, 100.1, 55.9, 55.4; IR: 3364 (NH), 2998, 2835, 1610, 1581, 1483 1/cm; MS (ESI): 254 (M+H)+
【０１７１】
２２．）６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キノリン
【０１７２】
【化３０】
2010523484.tif 000031
【０１７３】
２段階反応：
グリニャール：乾燥エーテル１０ｍｌ中の精製マグネシウム２３１ｍｇ（９．６３ｍｍｏｌ、６当量）に、２種類のヨウ素の結晶と乾燥エーテル１０ｍｌに溶解させたブロモアニソール１．５ｇ（８．０２ｍｍｏｌ、５当量）とを添加する。この反応混合物を、還流しながら窒素雰囲気下、３０℃で２時間沸騰させる。
【０１７４】
カップリング：グリニャール混合物に、トルエン８０ｍｌに溶解させた６−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド２８１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、この混合物を９０℃で２時間加熱する。丸底フラスコを冷却した後、反応混合物を氷上に添加し、氷が融解した後、２Ｎの塩酸および水を、形成された沈殿物が溶解するまで添加する。水相をエーテルで洗浄し、ＫＯＨでアルカリ性とする。クロロホルムによる抽出の後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、所望の生成物を４７％（１９９ｍｇ）の収率で得た。
C17H15NO2; MW 265; 1H-NMR (CDCl3): δ7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.1, 157.7, 154.8, 144.3, 141.3, 135.5, 131.1, 129.8, 128.3, 122.4, 119.8, 119.4, 115.0, 112.5, 105.0, 55.5, 55.4; IR: 2964, 2839, 1621, 1600, 1583, 1559, 1478, 1455, 1430 1/cm; MS (ESI): 266 (M+H)+
【０１７５】
２３．）７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）キノリン
【０１７６】
【化３１】
2010523484.tif 000032
【０１７７】
２−（４−メトキシフェニル）マロンジアルデヒド（７９７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール２０ｍｌ溶液に、ｍ−アニシジン（５５１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）および濃ＨＣｌ１０ｍｌを添加する。この反応混合物を８０℃で３日間撹拌し、室温まで冷却した後、１０％炭酸ナトリウム溶液を添加することによって反応を停止する。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を除去する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行った後、１９％（２２１ｍｇ）の収率で生成物を得た。
C17H15NO2; MW 265; 1H-NMR (CDCl3): δ8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.5, 159.6, 145.9, 148.7, 132.3, 131.6, 130.5, 128.9, 128.3, 123.3, 120.1, 114.6, 107.2, 55.5, 55.4; IR: 2928, 1613, 1514, 1491, 1461.1237, 1025 1/cm; MS (ESI): 266 (M+H)+
【０１７８】
カップリング反応：
Ｓｕｚｕｋｉ反応
方法Ａ：窒素雰囲気下、トルエン／エタノール２／１またはＤＭＥ中のハロゲン誘導体（１当量）と２％炭酸ナトリウム溶液（２当量）との無酸素混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．１当量）およびホウ酸（１当量）を添加する。この反応混合物を、還流しながら８０℃で最大２４時間にわたって沸騰させる。この反応を処理するために、親水相と親油相を分離し、親水相をジクロロメタンまたは酢酸エチルで抽出する。続いて、合わせた有機相を２％の塩酸溶液で洗浄して、存在するホウ酸を取り除き、２％の炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性とする。水でさらに洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。所望の生成物の精製を、ほとんどカラムクロマトグラフィーによって行った。
【０１７９】
方法Ｂ：乾燥した反応槽内で、ハロゲン誘導体（０．２ｍｍｏｌ）、ホウ酸（０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２を、５ｍｌのＤＭＥ／水／エタノール７／３／２に懸濁させ、マイクロ波照射を１５０℃で３００秒間施す。続いて、反応混合物をろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｋｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８カラム５０×２１ｍｍ、粒径３μｍ、最終期に定組成を伴う勾配、溶媒：アセトニトリル、水、ギ酸（０．０１％）０〜１００％）によって、精製を行った。
【０１８０】
方法Ｃ：ブロモ誘導体（１当量）、ホウ酸（１．３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を、磁気撹拌機を用いて１０ｍｌの反応槽中のＤＭＦ１．５ｍｌ中に懸濁させる。水１．５ｍｌ中のＮａＨＣＯ３（３当量）を添加し、この混合物に１００Ｗのマイクロ波照射を１４０℃で１５分間施す。その後この反応混合物を、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌに取り込み、得られた水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。固定相としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行った。
【０１８１】
２４．）３−（４−メトキシフェニル）キノリン
【０１８２】
【化３２】
2010523484.tif 000033
【０１８３】
方法Ａに従って３−ブロモキノリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）を４−メトキシフェニルホウ酸（３６５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）と１８時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル９／１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が白色固体として収率８９％（５０４ｍｇ）で得られた。
C16H13NO; MW 235; 1H-NMR (CDCl3): δ9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ159.8, 149.9, 147.1, 132.4, 130.3, 129.2, 129.1, 128.5, 127.9, 127.0, 114.7, 55.4; IR: 3062; 2930; 2833; 1602; 1517; 1460; 1254 1/cm; MS (ESI): 236 (M+H)+
【０１８４】
２５．）３−（３−メトキシフェニル）キノリン
【０１８５】
【化３３】
2010523484.tif 000034
【０１８６】
方法Ａに従って３−ブロモキノリン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０６当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（１３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）と１９時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル３／１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７０％（１４７ｍｇ）で得られる。
C16H13NO; MW 235; 1H-NMR (CDCl3): δ9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 1.6, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 1.3 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.2, 149.9, 147.5, 139.4, 133.7, 133.3, 130.2, 129.4, 129.3, 128.0, 127.0, 119.9, 113.4, 113.3, 55.4; IR: 1600, 1581, 1492, 1465, 1276, 1260 1/cm; MS (ESI): 236 (M+H)+
【０１８７】
２６．）７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）キノリン
【０１８８】
【化３４】
2010523484.tif 000035
【０１８９】
方法Ａに従って３−ブロモ−７−メトキシキノリン（２５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０６当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（１５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）と４．５時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル９／１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７６％（２１５ｍｇ）で得られる。
C17H15NO2; MW 265; 1H-NMR (CDCl3): δ9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.8, 160.2, 150.0, 149.15, 139.6, 133.1, 131.8, 130.2, 129.0, 123.2, 120.3, 119.7, 113.1, 107.2, 55.6, 55.4; IR: 1621, 1600, 1581, 1497, 1456, 1435, 1260 1/cm; MS (ESI): 266 (M+H)+
【０１９０】
２７．）３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリジン
【０１９１】
【化３５】
2010523484.tif 000036
【０１９２】
方法Ａに従って６−メトキシナフタレンホウ酸（２５８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）と２４時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル２／１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率８４％（２３７ｍｇ）で得られる。
C17H15NO2; MW 265; 1H-NMR (d-アセトン): δ8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.9 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); 13C-NMR (d-アセトン): 159.2, 157.0, 141.1, 137.9, 137.2, 135.4, 133.6, 130.6, 130.1, 128.5, 126.8, 126.4, 120.2, 118.9, 106.5, 56.0, 55.7; IR: 3359, 1586, 1444, 1268 1/cm
【０１９３】
２８．）２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）ナフタレン
【０１９４】
【化３６】
2010523484.tif 000037
【０１９５】
方法Ａに従って２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）を４−メトキシフェニルホウ酸（３１３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）と５時間反応させることによって、この化合物を調製する。所望の生成物が収率５６％（３１１ｍｇ）でヘキサンから沈殿した。
C18H16O2; MW 264; 1H-NMR: (CDCl3): δ7.85(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 5.6, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ159.1, 157.6, 136.1, 133.8, 133.4, 129.6, 129.3, 128.2, 127.2, 125.9, 124.9, 119.0, 114.3, 105.6, 55.4, 55.3; IR: 2924, 2854, 1628, 1598, 1500, 1244 1/cm; MS (APCI): 265 (M+H)+
【０１９６】
２９．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン
【０１９７】
【化３７】
2010523484.tif 000038
【０１９８】
方法Ａに従って２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（３２１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）と２２時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル９／１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率８１％（４５１ｍｇ）で得られる。
C18H16O2; MW 264; 1H-NMR (CDCl3): δ7.95 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ128.65, 127.50, 127.15, 121.20, 120.65, 114.40, 113.95, 56.80; IR: 2963; 2838; 1594; 1493; 1455; 1389; 1254 1/cm; MS (ESI): 265 (M+H)+
【０１９９】
３０．）２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ナフタレン
【０２００】
【化３８】
2010523484.tif 000039
【０２０１】
方法Ａに従って２−ブロモ−メトキシナフテレン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を２−メトキシフェニルホウ酸（１９２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）と１８時間反応させることによって、この化合物を調製する。カラムクロマトグラフィーによる精製を行わなかったが、粗生成物を次の合成に使用した。
【０２０２】
３１．）２−メトキシ−６−（３−ニトロフェニル）ナフタレン
【０２０３】
【化３９】
2010523484.tif 000040
【０２０４】
方法Ａに従って３−ブロモニトロベンゼン（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）を６−メトキシナフタレンホウ酸（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）と２０時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率４０％、５５７ｍｇで得られる。
C18H17NO3; MW 295; 1H-NMR (CDCl3): δ8.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 2.8 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ158.3, 148.8, 142.9, 134.4, 133.7, 133.0, 129.8, 129.7, 129.0, 127.8, 126.1, 125.3, 121.9, 121.7, 119.7, 105.6, 55.4; IR: 1602, 1528, 1351 1/cm
【０２０５】
３２．）３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−フェニルアミン
【０２０６】
【化４０】
2010523484.tif 000041
【０２０７】
２−メトキシ−６−（３−ニトロフェニル）ナフタレン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加し、この混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌する。セライトろ過および分取薄層クロマトグラフによる精製の後、収率２０％（３６ｍｇ）で生成物が得られる。
C17H15NO; MW 249; 1H-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 3.97 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ159.9, 145.2, 136.0, 132.1, 131.9, 130.9, 130.8, 130.5, 128.9, 127.0, 126.9, 126.2, 122.4, 122.0, 120.6, 106.6, 55.8; IR: 2923, 2854, 1461, 1377 1/cm
【０２０８】
３３．）６−フェニルナフタレン−２−オール（２）
【０２０９】
【化４１】
2010523484.tif 000042
【０２１０】
方法Ａに従って６−ブロモ−２−ナフトール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）をフェニルホウ酸（１当量）と２０時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率８７％、４２９ｍｇで得られる。
C16H12O; MW 220; 1H-NMR (CD3OD): δ8.00 (bs.1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ155.3, 141.2, 135.5, 134.3, 129.4, 128.4, 126.5, 126.4, 125.2, 125.0, 118.3, 108.3; IR: 3335 1/cm
【０２１１】
３４．）３−ナフタレン−２−イルフェノール（３）
【０２１２】
【化４２】
2010523484.tif 000043
【０２１３】
方法Ａに従って２−ブロモナフタレン（３０３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を３−ヒドロキシフェニルホウ酸（２４２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）と１８時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率４７％、１５２ｍｇで得られる。
C16H12O; MW 220; 1H-NMR (CD3OD): δ8.06 (m, 1H); 7.92 (d, J = 8.2Hz, 2H); 7.88 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H); 7.76 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H); 7.52-7.49 (m, 2H); 7.34 (t, J = 7.5Hz, 1H); 7.25-7.23 (m, 1H); 7.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H); 6.85 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.0, 143.8, 139.9, 135.2, 134.2, 131.0, 129.4, 129.2, 128.6, 127.3, 126.9, 126.5, 126.4, 119.6, 115.4, 115.1; IR: 3380, 3055, 1599, 1184 1/cm; MS (ESI): 221 (M+H)+
【０２１４】
３５．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０２１５】
【化４３】
2010523484.tif 000044
【０２１６】
方法Ａに従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．７８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１当量）を３−ヒドロキシフェニルホウ酸（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）と４時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率２９％、９００ｍｇで得られる。
C16H14O2; MW 238; 1H-NMR (CD3OD): δ8.04 - 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (m, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.09 - 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.20 - 2.18 (m, J = 6.3 Hz, 2H); 13C-NMR (CD3OD): δ200.7, 159.20, 147.9, 147.1, 142.7, 132.6, 131.2, 128.6, 128.4, 126.5, 119.6, 116.5, 115.1, 40.2, 30.9, 24.7; IR: 3410, 3059, 2940, 2557, 1714, 1600, 1259, 1209 1/cm; MS (ESI): 239 (M+H)+
【０２１７】
３６．）６−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０２１８】
【化４４】
2010523484.tif 000045
【０２１９】
方法Ａに従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１当量）を４−ヒドロキシフェニルホウ酸（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）と４時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７２％、１．２ｇで得られる。
C17H16O2 ; MW 252; 1H-NMR (CD3OD): δ8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H); 13C-NMR (CD3OD): 198.1, 159.9, 145.6, 144.9, 132.7, 131.0, 128.4, 127.8, 126.6, 125.0, 114.4, 55.4, 39.2, 30.0, 23.3; IR: 2938, 1717, 1599, 1210 1/cm
【０２２０】
３７．）７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトール
【０２２１】
【化４５】
2010523484.tif 000046
【０２２２】
方法Ａに従って２−ヒドロキシ−７−トリフレートナフタレン（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を３−ヒドロキシフェニルホウ酸（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）と５時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率２６％、６１ｍｇで得られる。
C16H12O2; MW 236; 1H-NMR (CD3OD): δ7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H); IR: 3354, 2933, 1643, 1604, 1514, 1493, 1454, 1441, 1212 1/cm; MS (ESI): 234 (M-2H)
【０２２３】
化合物４〜１１は、方法Ｂに従って調製した。
【０２２４】
【表１】
2010523484.tif 000047
【０２２５】
３８．）（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アクリル酸
【０２２６】
【化４６】
2010523484.tif 000048
【０２２７】
方法Ａに従って（Ｅ）−３−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）アクリル酸（７５１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）を６−メトキシナフタレンホウ酸（１当量）と２６時間反応させることによって、この化合物を調製する。水相を濃ＨＣｌで酸性化すると、所望の化合物が沈殿物として収率６４％、６２４ｍｇで得られた。
C21H18O4; MW 334; 1H-NMR (DMSO): δ8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.36 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO): δ172.1, 168.0, 160.2, 159.9, 157.6, 142.2, 136.5, 134.4, 129.8, 128.7, 127.3, 125.5, 125.4, 121.8, 119.2, 119.0, 114.7, 111.7, 105.7, 55.4, 55.2; IR: 3622, 2958, 2923, 2871, 1732, 1433, 1261, 1232 1/cm
【０２２８】
３９．）２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）アニリンヒドロクロリド
【０２２９】
【化４７】
2010523484.tif 000049
【０２３０】
方法Ａに従って４−ブロモ−２−メトキシアニリン（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を６−メトキシナフタレンホウ酸（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）と２．５時間反応させることによって、この化合物を調製する。有機相を２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で酸性化すると、所望の化合物が沈殿物として収率５０％、３１２ｍｇで得られた。
C18H17NO2,HCl; MW 315; 1H-NMR (CD3OD): δ8.10 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ154.6, 136.0, 131.0, 128.9, 127.1, 126.7, 125.3, 120.9, 120.6, 119.6, 112.1, 106.7, 57.2, 56.0; IR: 2844, 1627, 1602, 1512, 1435 1/cm
【０２３１】
４０．）２−メトキシ−６−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ナフタレン
【０２３２】
【化４８】
2010523484.tif 000050
【０２３３】
方法Ａに従って１−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）を６−メトキシナフタレンホウ酸（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）と２２時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率６０％、１６７ｍｇで得られた。
C19H18O2; MW 278; 1H-NMR (CDCl3): δ7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.1, 157.7, 142.5, 139.8, 136.4, 133.9, 129.7, 129.1, 127.1, 126.1, 125.6, 120.7, 119.1, 113.4, 110.0, 105.6, 55.3, 21.7; IR: 2994, 2939, 2834, 1590, 1453 1/cm; MS (ESI): 279 (M+H)+
【０２３４】
４１．）２−（４’，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−６−メトキシナフテレン
【０２３５】
【化４９】
2010523484.tif 000051
【０２３６】
２段階でこの化合物を得る。第１の段階においては、方法Ａに従って１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（２９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）が６−メトキシ−ナフタレンホウ酸（３３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）と１８時間反応する。溶離剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間化合物（収率３２％）が得られた。この中間化合物に別のＳｕｚｕｋｉ反応を受けさせる。方法Ａに従って中間化合物（１８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を４−メトキシベンゼンホウ酸（１２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）とさらに１８時間反応させる。溶離剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率４２％、７８ｍｇで得られる。
C25H22O3; MW 370; 1H-NMR (CDCl3): δ8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.83 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.01 - 7.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.4, 157.9, 143.1, 142.8, 136.4, 134.0, 129.8, 128.4, 127.3, 126.1, 125.8, 119.2, 118.7, 114.3, 111.3, 105.6, 55.5, 55.4; IR: 2959, 1588, 1490, 1243 1/cm
【０２３７】
４２．）２−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］ナフタレン
【０２３８】
【化５０】
2010523484.tif 000052
【０２３９】
方法Ａに従って１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）を６−メトキシ−２−ナフタレンホウ酸（４７２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率４９％、１９２ｍｇで得られた。
C29H24O3; MW 420; 1H-NMR (DMSO): δ7.45 (s, 2H), 7.10 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H); 6.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (s, 6H); 13C-NMR (DMSO): δ161.8, 159.0, 143.9, 136.9, 135.2, 130.7, 130.2, 128.3, 126.8, 126.6, 120.0, 119.2, 112.3, 106.5, 55.9, 55.7; IR: 2930, 1588, 1268, 1199 1/cm; MS (ESI): 421 (M+H)+
【０２４０】
４３．）３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸メチルエステル
【０２４１】
【化５１】
2010523484.tif 000053
【０２４２】
方法Ａに従って７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル（２．２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（１．３７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタンの勾配が１／１〜３／７およびジクロロメタン／メタノール９５／５であるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率６６％、１．５８ｇで得られた。
C20H18NO4; MW 322; 1H-NMR (CDCl3): δ8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ166.7, 160.1, 155.9, 142.2, 137.1, 135.4, 133.1, 129.9, 128.1, 127.7, 127.0, 126.5, 122.2, 119.7, 113.0, 112.8, 106.6, 56.0, 55.4, 52.3; IR: 2950, 2836, 1729, 1599, 1490, 1463 1/cm
【０２４３】
４４．）７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトニトリル
【０２４４】
【化５２】
2010523484.tif 000054
【０２４５】
方法Ａに従って３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（１．４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（３２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）と２４時間反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率５３％、３００ｍｇで得られた。
C20H18NO4; MW 322; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル7/3): 0.5; 1H-NMR (CDCl3): δ8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (ddd, J = 0.6 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); IR: 2950, 2836, 1729, 1599, 1490, 1463 1/cm
【０２４６】
４５．）３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトニトリル
【０２４７】
【化５３】
2010523484.tif 000055
【０２４８】
方法Ａに従って８−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（４６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）を３−メトキシフェニル−ホウ酸（２６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）と一晩反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率２５％、１１３ｍｇで得られた。
C20H18NO4; MW 322; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル7/3): 0.5; 1H-NMR (CD3OD): δ8.24 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); IR: 2362, 2225 1/cm
【０２４９】
４６．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトアルデヒド
【０２５０】
【化５４】
2010523484.tif 000056
【０２５１】
方法Ａに従って６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（１．３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル１／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率８６％、１．９ｇで得られた。
C19H16O3; MW 292; 1H-NMR (CDCl3): δ10.89 (s, 1H), 9.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.21(m, 1H), 6.91 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ163.9, 160.1, 142.0, 137.8, 137.2, 130.8, 130.0, 129.9, 129.4, 125.9, 125.5, 119.7, 113.0, 112.8, 56.6, 55.4 ; IR: 2946, 2882, 2844, 2806, 1662 1/cm
【０２５２】
４７．）１−ブロモ−２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン
【０２５３】
【化５５】
2010523484.tif 000057
【０２５４】
方法Ａに従って１，６−ジブロモ−２−メトキシ−ナフタレン（５．７５ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、１当量）を３−メトキシフェニルホウ酸（２．７７ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、１当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率８１％、５．１ｇで得られた。
C18H15BrO2; MW 343; 1H-NMR (CD3OD): δ8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.88 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ160.1, 153.9, 142.0, 136.9, 132.5, 130.0, 129.9, 129.2, 127.4, 126.7, 125.8, 119.8, 114.0, 113.1, 112.8, 57.1, 55.4; IR: 2939, 1596, 1493, 1268, 1221, 1063, 1034 1/cm
【０２５５】
４８．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−２−ナフトール（５６）
【０２５６】
【化５６】
2010523484.tif 000058
【０２５７】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をフェニルホウ酸（１９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率３０％、１５ｍｇで得られた。
C22H16O2; MW 312; 1H-NMR (CD3OD): δ8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ161.4, 155.2, 146.3, 140.3, 139.2, 137.1, 134.8, 133.4, 132.8, 131.9, 130.7, 129.1, 129.0, 128.7, 125.7, 122.0, 121.9, 117.5, 117.3; IR: 3421, 1597, 1494, 1271, 1170 1/cm
【０２５８】
４９．）１，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール（５７）
【０２５９】
【化５７】
2010523484.tif 000059
【０２６０】
方法Ａに従って１，６−ジブロモナフタレン−２−オール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を３−ヒドロキシベンゼンホウ酸（１８２．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２当量）と２１時間反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率５％、１１ｍｇで得られる。
C22H16O3; MW 328; Rf値(ジクロロメタン/メタノール98/2): 0.2; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 0.9, Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (ddd, J = 0.9, Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 13C-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): 157.5, 156.9, 150.3, 142.6, 135.9, 135.8, 132.5, 130.5, 129.8, 129.5, 125.7, 125.2, 122.4, 121.0, 118.9, 117.9, 117.8, 115.3, 114.0; IR: 3355, 1702, 1581, 1494, 1447, 1203, 1154 1/cm; MS (ESI): 327 (M-H)-
【０２６１】
５０．）１−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール（５８）
【０２６２】
【化５８】
2010523484.tif 000060
【０２６３】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を３−フランホウ酸（２８．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）と２１時間反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率４６％、３５ｍｇで得られる。
C20H14O3; MW 302; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.8; 1H-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.81 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 0.9 Hz, J = 1.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ161.3, 156.1, 146.6, 146.3, 145.8, 139.4, 137.2, 133.5, 133.0, 132.8, 129.4, 128.7, 122.5, 122.1, 121.9, 117.7, 117.5, 116.9, 116.1; IR: 3340, 1601, 1493 1/cm; MS (ESI): 301 (M-H)-
【０２６４】
５１．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（５９）
【０２６５】
【化５９】
2010523484.tif 000061
【０２６６】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を３−ピリジンホウ酸（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）と２１時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率５９％、５９ｍｇで得られる。
C21H15NO2; MW 313; Rf値(ジクロロメタン/メタノール90/10): 0.5; 1H-NMR (CD3OD): δ9.03 (m, 1H), 8.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 5.7 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.1, 154.1, 151.0, 144.8, 143.2, 140.8, 133.3, 133.1, 131.0, 130.3, 128.4, 128.2, 127.2, 124.1, 119.3, 119.1, 115.4, 114.8; IR: 3091, 1581, 1493, 1276, 1209, 1180 1/cm; MS (ESI): 314 (M+H)+
【０２６７】
５２．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）ナフタレン−２−オール（６０）
【０２６８】
【化６０】
2010523484.tif 000062
【０２６９】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を４−ピリジンホウ酸（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）と１時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率４４％、４４ｍｇで得られる。
C21H18ClNO2; MW 313; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.1; 1H-NMR (CD3OD): δ8.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.0, 153.0, 149.9, 148.1, 143.5, 137.1, 133.8,, 133.1, 133.0, 131.6, 130.9, 130.0, 129.9, 128.4, 127.2, 126.8, 125.2, 119.4, 119.3, 115.2, 114.8; IR: 3080, 1631, 1596, 1580, 1359, 1276, 1201, 1179 1/cm, MS (ESI): 314 (M+H)+
【０２７０】
５３．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）ナフタレン−２−オール（６１）
【０２７１】
【化６１】
2010523484.tif 000063
【０２７２】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を３−ピリミジンホウ酸（５９．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）と１５時間反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率９％、１４ｍｇで得られる。
C20H14N2O2; MW 314; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.4; 1H-NMR (CD3OD): δ9.29 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H);13C-NMR (CD3OD): δ159.4, 156.5, 154.5, 144.0, 142.1 130.3, 126.7, 126.6, 126.4, 119.7, 119.4, 119.3, 116.1, 114.9, 114.8; IR: 3202, 2922, 1728, 1596, 1580, 1274 1/cm; MS (ESI): 313 (M-H)-
【０２７３】
５４．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（６２）
【０２７４】
【化６２】
2010523484.tif 000064
【０２７５】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を６−メトキシピリジン−３−イルホウ酸（４８．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）と３時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率８４％、９２ｍｇで得られる。
C22H17NO3; MW 343; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル1/1): 0.6; 1H-NMR (CD3OD): δ8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 0.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ164.8, 158.9, 153.6, 149.5, 143.7, 143.5, 136.8, 134.7, 130.9, 130.3, 126.9, 126.8, 125.5, 119.4, 118.9, 115.1, 114.8, 111.2, 54.2; IR: 3357, 2917, 2849, 1586, 1493 1/cm; MS (ESI): 344 (M+H)+
【０２７６】
５５．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）安息香酸（６３）
【０２７７】
【化６３】
2010523484.tif 000065
【０２７８】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を３−カルボキシベンゼンホウ酸（５２．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）と一晩反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル３／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率１５％、１７ｍｇで得られる。
C23H16O4; MW 356; Rf値(ジクロロメタン/メタノール90/10): 0.2; 1H-NMR (CD3OD): δ8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.80 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): 158.9, 143.7, 138.3, 137.0, 136.8, 134.3, 133.6, 130.8, 130.7, 129.5, 126.8, 126.7, 125.8, 119.5, 119.3, 115.0, 114.8; IR: 2967, 1676, 1595, 1282 1/cm; MS (ESI): 355 (M-H)-
【０２７９】
５６．）Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）フェニル）メタン−スルホンアミド（６４）
【０２８０】
【化６４】
2010523484.tif 000066
【０２８１】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）をＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（９４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）と２時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル３／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率６４％、８３ｍｇで得られる。
C23H19NO4S; MW 405; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル1/1): 0.3; 1H-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 3.07 (s, 3H);13C-NMR (CD3OD + CDCl33滴): 161.4, 155.3, 146.3, 142.1, 141.7, 139.3, 136.8, 133.4, 133.1, 133.0, 132.8, 131.2, 129.3, 129.2, 128.6, 127.0, 124.9, 123.0, 122.0, 121.9, 117.6, 117.4, 64.1; IR: 3406, 1704, 1600, 1585, 1323, 1268 1/cm; MS (ESI): 404 (M-H)-
【０２８２】
５７．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−モルホリノフェニル）ナフタレン−２−オール（６５）
【０２８３】
【化６５】
2010523484.tif 000067
【０２８４】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を４−モルホリノフェニルホウ酸（９８．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）と２１時間反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率７％、１３ｍｇで得られる。
C26H13NO3; MW 397; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.4; 1H-NMR (CD3OD): δ8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 4H); IR: 3367, 2924, 1731, 1598, 1448, 1237 1/cm, MS (ESI): 398 (M+H)+
【０２８５】
５８．）Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）フェニル）アセトアミド（６６）
【０２８６】
【化６６】
2010523484.tif 000068
【０２８７】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）をＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１２４．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）と２時間反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率７７％、１３６ｍｇで得られる。
C24H19NO3; MW 369; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.2; 1H-NMR (CD3OD): δ8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ175.5, 174.3, 161.4, 155.2, 146.3, 142.5, 141.0, 139.2, 137.0, 133.4, 132.9, 132.8, 132.3, 130.7, 129.1, 128.7, 126.7, 125.2, 122.8,, 122.0, 121.9, 117.5, 117.3, 17.0; IR: 3329, 1706, 1665, 1600, 1585, 1489, 1241 1/cm; MS (ESI): 370 (M+H)+
【０２８８】
５９．）４−（４−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（６７）
【０２８９】
【化６７】
2010523484.tif 000069
【０２９０】
方法Ａに従って１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を４−オキソ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）ブタン酸（１０１．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）と１０分間反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９０／１０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率１２％、１６ｍｇで得られる。
C26H21NO5; MW 427; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.5; 1H-NMR (CD3OD): δ8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.80 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.4 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 4H); 13C-NMR (CD3OD): δ171.3, 142.4, 132.0, 131.3, 129.4, 128.9, 125.1, 124.7, 121.2, 119.8, 118.1, 117.9, 113.3, 30.8, 28.5; IR: 3322, 2923, 1711, 1665, 1595, 1521, 1260 1/cm; MS (ESI): 445 (M+H2O)+
【０２９１】
６０．）３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９２】
【化６８】
2010523484.tif 000070
【０２９３】
方法Ｃに従って３−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド（８８．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イルホウ酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率１４％、１９ｍｇで得られる。
C24H18N2O4S2; MW 474; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.6; 1H-NMR (CD3OD): δ7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); IR: 3054, 1535, 1255, 1148, 1130 1/cm
【０２９４】
６１．）３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９５】
【化６９】
2010523484.tif 000071
【０２９６】
方法Ｃに従って３−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９２．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イルホウ酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。粗生成物のキャラクタリゼーションを行わなかったが、直接エーテル開裂を受けさせた。
【０２９７】
アミドの形成
６２．）３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド
【０２９８】
【化７０】
2010523484.tif 000072
【０２９９】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル酸アミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＯＨ）２（２．８２ｍｇ）の、エタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下室温で１９時間撹拌する。この反応混合物のロータリエバポレーターによるろ過および濃縮により、所望の生成物が定量的収率で得られる。
C22H23NO3; MW 349; 1H-NMR (DMSO): δ8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.12 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 - 2.41 (m, 2H); 13C-NMR (CD3OD): δ160.4, 157.9, 142.8, 142.6, 129.3, 128.4, 126.9, 125.4, 125.0, 124.7, 119.3, 118.7, 112.3, 110.2, 106.6, 105.2, 54.4, 38.8, 37.4, 29.5; IR: 3326, 2935, 1561 1/cm
【０３００】
６３．）３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルプロピオン酸アミド
【０３０１】
【化７１】
2010523484.tif 000073
【０３０２】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルアクリル酸アミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＯＨ）２（２．５ｍｇ）の、エタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌する。この反応混合物のロータリエバポレーターによるろ過および濃縮により、所望の生成物が定量的収率で得られる（７０ｍｇ）。
C27H25NO3; MW 411; 1H-NMR (CDCl3): δ7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3): δ136.1, 129.0, 126.0, 125.7, 125.6, 119.9, 119.2, 105.6, 55.4, 55.3, 38.9, 37.5; IR: 3313, 2958, 1593 1/cm
【０３０３】
６４．）Ｎ−［２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド
【０３０４】
【化７２】
2010523484.tif 000074
【０３０５】
２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）アニリン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、塩化アセチル（６４μｌ、７１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．８当量）および微量のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を添加する。室温で１８時間撹拌した後、２％の炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物を停止し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。ジクロロメタン／メタノールの勾配が１０／０〜９．８／０．２であるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率６６％、１０８ｍｇで得られた。
C20H19NO3; MW 321; 1H-NMR (CDCl3): δ8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 3.1 Hz, J = 8.5 Hz, 3H), 7.67 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ168.1, 157.7, 148.0, 136.8, 136.1, 133.7, 129.6, 129.2, 127.3, 126.9, 125.9, 125.2, 120.0, 119.9, 119.2, 108.8, 106.0, 55.8, 55.4, 24.9; IR: 3419, 2936, 2840, 1682, 1605, 1528, 1501 1/cm
【０３０６】
６５．）Ｎ−［２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］ベンズアミド
【０３０７】
【化７３】
2010523484.tif 000075
【０３０８】
２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）アニリン（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、塩化ベンゾイル（０．１ｍｌ、１２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３当量）および微量のＤＭＡＰを添加する。室温で１８時間撹拌した後、２％の炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物を停止し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。ヘキサン／酢酸エチルの勾配が９／１〜１／１であるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率９０％（１０１ｍｇ）で得られた。
C25H21NO3; MW 383; 1H-NMR (CDCl3): δ8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 1.9Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ165.2, 157.8, 148.5, 137.1, 136.1, 135.3, 133.8, 131.8, 129.7, 129.2, 128.8, 127.3, 127.1, 127.0, 125.9, 125.3, 120.1, 120.0, 119.2, 108.9, 105.6, 56.0, 55.4; IR: 3430, 2939, 2839, 1672, 1605, 1528, 1502 1/cm
【０３０９】
６６．）３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド
【０３１０】
【化７４】
2010523484.tif 000076
【０３１１】
３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸（３２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解させる。０℃で冷却したこの溶液に、乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ中のメチルアミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を滴下添加する。この反応混合物を還流しながら１．５時間沸騰させ、冷却後、０．１ＭのＨＣｌ２０ｍｌを添加することによって反応を停止する。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７４％、２５０ｍｇで得られた。
C20H18NO4; MW 321; 1H-NMR (CDCl3): δ8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.92 - 6.90 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (s, 1.5H), 3.05 (s, 1.5H); 13C-NMR (CDCl3): δ165.8, 160.1, 155.0, 142.2, 137.2, 134.9, 134.1, 129.9, 128.5, 127.9, 127.0, 126.7, 122.8, 119.8, 112.9, 112.8, 106.3, 56.0, 55.4, 26.8; IR: 3402, 2944, 2837, 1652, 1599, 1542, 1488, 1203 1/cm; MS (ESI): 322 (M+H)+
【０３１２】
６７．）３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２−ナフトアミド
【０３１３】
【化７５】
2010523484.tif 000077
【０３１４】
３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸（３２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）を、乾燥ジクロロメタン５０ｍｌに溶解させる。０℃で冷却したこの溶液に、乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ中のアニリン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を滴下添加する。この反応混合物を還流しながら１．５時間沸騰させ、冷却後、０．１ＭのＨＣｌ２０ｍｌを添加することによって反応を停止する。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル８／２および６／４を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７０％、２８２ｍｇで得られた。
C25H21NO3; MW 383; 1H-NMR (CDCl3): δ9.89 (bs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ163.0, 160.1, 154.6, 142.2, 138.4, 137.5, 135.1, 134.7, 130.7, 130.0, 129.1, 128.7, 128.3, 127.1, 126.8, 124.3, 123.1, 120.6, 119.8, 113.0, 112.9, 106.7, 56.3, 55.4; IR: 3352, 2940, 2836, 1670, 1597, 1544, 1290, 1199 1/cm; MS (ESI): 384 (M+H)+
【０３１５】
方法Ｄ：アミド形成
対応する酸（１当量）およびアミン（１当量）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液を、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のＥＤＣＩ（１当量）とヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）との０℃で冷却した混合物に滴下添加する。この反応混合物を室温で１〜４日間撹拌する。ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を取り除いた後、粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。固定相としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって、精製を行った。
【０３１６】
６８．）３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３１７】
【化７６】
2010523484.tif 000078
【０３１８】
方法Ｄに従って３−メトキシ−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）を３３％メチルアミン溶液（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル１／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率２８％、１４８ｍｇで得られた。
C20H19NO3; MW 321; 1H-NMR (CDCl3): δ7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz,, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz,, 1H), 7.58 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6 Hz,, J = 2.2 Hz,, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.5 Hz,, 1H), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ158.0, 143.1, 136.7, 135.3, 129.0, 127.4, 125.8, 119.4, 117.8, 116.3, 110.7, 105.6, 55.6, 26.9; IR: 3296, 2996, 2934, 1641, 1595, 1551, 1261 1/cm
【０３１９】
６９．）３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０３２０】
【化７７】
2010523484.tif 000079
【０３２１】
方法Ｄに従って３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）をアニリン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン１／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１１％、６８ｍｇで得られた。
C25H21NO3; MW 383; 1H-NMR (CDCl3): δ7.97 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ160.4, 158.0, 137.9, 137.0, 134.1, 129.8, 129.1, 127.5, 125.9, 125.7, 124.6, 120.2, 119.4, 117.9, 116.7, 110.9, 105.6, 55.7; IR: 3276, 2996, 2934, 1643, 1593, 1536, 1440, 1256 1/cm
【０３２２】
７０．）（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル−アミド
【０３２３】
【化７８】
2010523484.tif 000080
【０３２４】
方法Ｄに従って（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アクリル酸（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）を３３％メチルアミン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル２／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率５３％、２００ｍｇで得られた。
C22H21NO3; MW 347; 1H-NMR (DMSO): δ8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 1.9 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.72 (s, 3H); IR: 3279 , 2931, 1734, 1656, 1579, 1260, 1219, 1199 1/cm
【０３２５】
７１．）（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルアクリル−アミド
【０３２６】
【化７９】
2010523484.tif 000081
【０３２７】
方法Ｄに従って（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）フェニル］アクリル酸（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）をアニリン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル２／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率６２％、２２７ｍｇで得られた。
C27H23NO3; MW 409; 1H-NMR (CDCl3): δ7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ171.2, 167.7, 160.3, 157.9, 143.2, 142.3, 136.4, 135.5, 134.0, 130.9, 129.7, 129.1, 127.3, 125.8, 125.7, 119.6, 119.3, 114.7, 111.6, 105.6, 55.4; IR: 3257, 2934, 1725, 1659, 1588 1/cm
【０３２８】
７２．）（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルアクリル−アミド
【０３２９】
【化８０】
2010523484.tif 000082
【０３３０】
方法Ｄに従って（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）アクリル酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を３３％メチルアミン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。所望の化合物が定量的収率で得られた。
C21H22NO3; MW 347; Rf値(酢酸エチル): 0.6; 1H-NMR (CDCl3): δ8.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ163.7, 160.1, 142.2, 136.3, 133.8, 131.1, 130.0, 129.3, 126.7, 126.2, 126.0, 124.2, 119.7, 117.4, 113.4, 112.9, 112.7, 56.3, 55.4, 26.5; IR: 3278, 2927, 2853, 1643, 1577 1/cm
【０３３１】
７３．）（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−フェニルアクリル−アミド
【０３３２】
【化８１】
2010523484.tif 000083
【０３３３】
方法Ｄに従って（Ｅ）−３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル）アクリル酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）をアニリン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。この化合物のキャラクタリゼーションを行わなかった。粗生成物を直接エーテル開裂に使用した。
【０３３４】
７４．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
【０３３５】
【化８２】
2010523484.tif 000084
【０３３６】
方法Ｄに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）を３３％メチルアミン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。所望の化合物が定量的収率で得られた（３１１ｍｇ）。
C20H19NO3; MW 321; Rf値(酢酸エチル): 0.6; 1H-NMR (CDCl3): δ8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 0.6 Hz, J = 2.7 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (s, 3H); IR: 2992, 2939, 1637, 1595, 1528 1/cm
【０３３７】
７５．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミド
【０３３８】
【化８３】
2010523484.tif 000085
【０３３９】
方法Ｄに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）をアニリン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル２／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率８５％、３１６ｍｇで得られた。
C25H21NO3, MW 383, Rf値(酢酸エチル):0.9; 1H-NMR (CDCl3): 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (q, J = 8.2 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); IR: 3324, 2944, 2844, 1650, 1597, 1532, 1491, 1438, 1250 1/cm
【０３４０】
７６．）２−メトキシ−Ｎ，６−ビス（３−メトキシフェニル）−１−ナフトアミド
【０３４１】
【化８４】
2010523484.tif 000086
【０３４２】
方法Ｄに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）をｍ−アニソール（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル２／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率２９％、１１６ｍｇで得られた。
C26H23NO4, MW 413, Rf値(ヘキサン/酢酸エチル1/1): 0.5; 1H-NMR (CDCl3): δ8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 0.9, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 0.6, J = 2.4, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.1, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); IR: 2941, 2842, 1651, 1595, 1537, 1490 1/cm
【０３４３】
７７．）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３４４】
【化８５】
2010523484.tif 000087
【０３４５】
方法Ｄに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）をボク−ピペラジン（１当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。この化合物のキャラクタリゼーションは行わなかった。粗生成物を直接エーテル開裂に使用した。
【０３４６】
方法Ｅ：アミド形成
２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸または２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトエ酸（１当量）を、窒素雰囲気下で塩化チオニル（１０当量）を用いて撹拌する。その後、ロータリエバポレーターにより余分な塩化チオニルを取り除く。残留物を乾燥ＴＨＦまたはＤＭＥに溶解させ、乾燥ＴＨＦまたはジクロロメタンに懸濁させ０℃で冷却した対応するアミンに添加し、その後０℃で１時間撹拌する。この反応混合物を室温で一晩さらに撹拌する。ロータリエバポレーターにより溶媒を取り除いた後、カラムクロマトグラフィーによる精製を行う。
【０３４７】
７８．）（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）（モルホリノ）メタノン
【０３４８】
【化８６】
2010523484.tif 000088
【０３４９】
方法Ｅに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で３０分間、塩化チオニル５ｍｌを用いて還流しながら沸騰させる。残留物を乾燥ＴＨＦに溶解させ、０℃で冷却したモルホリン１ｍｌに添加する。この反応混合物を、還流しながら一晩沸騰させる。ロータリエバポレーターにより溶媒を除去した後、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行う。この化合物のキャラクタリゼーションは行わなかった。粗生成物を直接エーテル開裂に使用した。
【０３５０】
７９．）（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（５１）
【０３５１】
【化８７】
2010523484.tif 000089
【０３５２】
２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトエ酸（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化チオニル１４０μｌを用いて０℃で１時間撹拌する。その後、ロータリエバポレーターにより余分な塩化チオニルを取り除く。残留物を乾燥ＤＭＥ５ｍｌに溶解させ、乾燥ジクロロメタン５ｍｌ中のピペリジンの、０℃で冷却した混合物に添加する。この反応混合物を、室温で一晩撹拌する。ロータリエバポレーターにより溶媒を取り除き、その後溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率８％、１６ｍｇで得られる。
C22H21NO3, MW 347; Rf値(ジクロロメタン/メタノール93/7): 0.4; 1H-NMR (CD3OD): 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.36 (m, 3H)
【０３５３】
８０．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾ−２−イル）−１−ナフトアミド
【０３５４】
【化８８】
2010523484.tif 000090
【０３５５】
方法Ｅに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を２−アミノチアゾール（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．６当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。この化合物のキャラクタリゼーションは行わなかった。粗生成物を直接エーテル開裂に使用した。
C22H18O3N2S, MW 390
【０３５６】
８１．）Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフト−アミド
【０３５７】
【化８９】
2010523484.tif 000091
【０３５８】
方法Ｅに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を２−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（０．６当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率５５％、３２３ｍｇで得られた。
C24H22O4N2, MW 402, 融点: 124.5℃, 1H-NMR (DMSO-d6): δ10.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); MS (ESI): 403 (M+H)+
【０３５９】
８２．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド
【０３６０】
【化９０】
2010523484.tif 000092
【０３６１】
方法Ｅに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．６当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。この化合物のキャラクタリゼーションは行わなかった。粗生成物を直接エーテル開裂に使用した。
C22H19O3N3S, MW 405
【０３６２】
８３．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１−ナフトアミド
【０３６３】
【化９１】
2010523484.tif 000093
【０３６４】
方法Ｅに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を２−アミノピリジン（０．６当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率４８％、２６９ｍｇで得られた。
C24H20O3N2, MW 384, 融点: 154.5℃; 1H NMR (アセトン-d6) : δ8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI): 385 (M+H)+
【０３６５】
８４．）２−メトキシ−６−（メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１−ナフトアミド
【０３６６】
【化９２】
2010523484.tif 000094
【０３６７】
方法Ｅに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトエ酸（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を２−アミノピリミジン（０．６当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。この化合物のキャラクタリゼーションは行わなかった。粗生成物を直接エーテル開裂に使用した。
C23H19O3N3, MW 385
【０３６８】
８５．）３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
【０３６９】
【化９３】
2010523484.tif 000095
【０３７０】
１−（３−ヨードフェニル）−２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）ナフタレン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｍｏ（ＣＯ）６（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＤＢＵ（１４５μｌ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）、メチルスルホンアミド（９１．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を反応槽に入れる。１１０℃の電子レンジ内で１５分間反応を行う。冷却後、反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、溶離剤としてジクロロメタンおよび２％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。定量的収率で化合物が得られた。
1H-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ8.05 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.96 (bs, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ160.4, 154.2, 142.7, 136.5, 131.3, 130.4, 130.2, 129.6, 126.5, 126.1, 125.6, 120.0, 114.3, 113.2, 112.9, 56.8, 55.5, 41.4; IR (非希釈): 3328, 3254, 2935, 1693 1/cm
【０３７１】
エーテル開裂：
方法Ｆ：対応するメトキシ化合物（１当量）をトルエン１５ｍｌに溶解させ、塩化アルミニウム（５当量）を添加する。この混合物を、窒素雰囲気下で２時間、還流しながら沸騰させ、冷却後、２％のＮａ２ＣＯ３を添加する。親水相と親油水を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ろ過し真空中で溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーによって精製を行う。
【０３７２】
方法Ｇ：窒素雰囲気下の対応するメトキシ化合物のジクロロメタン溶液を、−７８℃で冷却する。三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍ）をゆっくりと滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間、さらに室温で一晩撹拌する。水を添加した後、酢酸エチルで抽出を行う。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。
【０３７３】
８６．）２−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１）
【０３７４】
【化９４】
2010523484.tif 000096
【０３７５】
方法Ｇに従って５−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、６当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル４／６を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７６％、６０ｍｇで得られる。
C14H11NO2; MW 225; 1H-NMR (CD3OD): δ7.24-7.19 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dt, J = 2.4 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.2, 152.0, 140.4, 136.0, 134.1, 131.5, 131.1, 117.8, 115.5, 113.2, 113.0, 112.8, 105.5, 99.4; IR: 3432 (インドール), 3289 (OH), 1596, 1486, 1453, 1198 1/cm; MS (ESI): 226 (M+H)+
【０３７６】
８７．）２−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１２）
【０３７７】
【化９５】
2010523484.tif 000097
【０３７８】
方法Ｇに従って６−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キノリン（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（１５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７／３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１０％、７ｍｇで得られる。
C15H11NO2, MW 237; 1H-NMR (CD3OD): δ7.20 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H); 7.52 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.75 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 8.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ155.3, 154.9, 153.0, 141.3, 138.2, 133.6, 127.6, 127.5, 125.9, 120.2, 117.5, 116.5, 114.1, 111.7, 102.7; IR: 3182, 1625, 1589, 1487 1/cm; MS (ESI): 238 (M+H)+
【０３７９】
８８．）３−（キノリン−３−イル）フェノール（１３）
【０３８０】
【化９６】
2010523484.tif 000098
【０３８１】
方法Ｆに従って３−（３−メトキシフェニル）キノリン（１０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を三塩化アルミニウム（３４１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、６当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９５／５を用いる分取薄層クロマトグラフィー（厚さ１ｍｍのコーティングでコーティングされたＤＣプレート）によって精製すると、所望の生成物が収率８５％、８１ｍｇで得られる。
C15H11NO; MW 221; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 2.49 (bs, 1H); 13C-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ157.7, 149.4, 146.6, 138.8, 134.0, 133.8, 130.4, 129.7, 128.3, 128.2, 128.1, 127.2, 118.7, 115.5, 114.3; IR: 3057, 1590, 1494, 1447, 1303, 1250 1/cm; MS (ESI): 222 (M+H)+
【０３８２】
８９．）４−（キノリン−３−イル）フェノール（１４）
【０３８３】
【化９７】
2010523484.tif 000099
【０３８４】
方法Ｆに従って３−（４−メトキシフェニル）キノリンをアルミニウムトリクロリド（５６４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率８２％、１５６ｍｇで得られる。
C15H11NO; MW 221; 1H-NMR (CDCl3): δ9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 3H); 7.63 (t, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCl3): δ149.6, 133.8, 133.7, 132.5, 132.4, 129.2, 128.7, 128.6, 127.9, 116.1; IR: 2946, 1608, 1518, 1494, 1449, 1271 1/cm; MS (ESI): 222 (M+H)+
【０３８５】
９０．）３−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−７−オール（１５）
【０３８６】
【化９８】
2010523484.tif 000100
【０３８７】
方法Ｆに従って７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）キノリン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）をアルミニウムトリクロリド（３９２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、６当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９６／４を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率６３％、５５ｍｇで得られる。
C15H11NO2; MW 237; 1H-NMR (CDCl3): δ8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCl3): 158.8, 157.3, 148.6, 147.5, 132.8, 131.3, 129.1, 128.7, 127.8, 122.9, 119.7, 115.7, 108.3; IR: 3277, 1613, 1580, 1518, 1260 1/cm; MS (ESI): 238 (M+H)+
【０３８８】
９１．）３−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン−７−オール（１６）
【０３８９】
【化９９】
2010523484.tif 000101
【０３９０】
方法Ｆに従って７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）キノリン（１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をアルミニウムトリクロリド（４３３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７６％、７３ｍｇで得られる。
C15H11NO2; MW 237; 1H-NMR (CD3OD): δ8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ160.7, 159.3, 150.1, 149.6, 140.3, 135.1, 132.7, 131.3, 130.8, 124.2, 121.2, 119.3, 116.0, 114.8, 109.8; IR: 3057, 1599, 1586, 1499, 1454, 1266 1/cm; MS (ESI): 238 (M+H)+
【０３９１】
９２．）５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリジン−３−オール（１７）
【０３９２】
【化１００】
2010523484.tif 000102
【０３９３】
方法Ｆに従って３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）をアルミニウムトリクロリド（８０３ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、８当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７％、１３ｍｇで得られる。
C15H11NO2; MW 237; 1H-NMR (d-アセトン): δ8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); IR: 3359, 1586, 1444, 1268 1/cm; MS (ESI): 238 (M+H)+
【０３９４】
９３．）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（１８）
【０３９５】
【化１０１】
2010523484.tif 000103
【０３９６】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）−ナフタレン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（８．５ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、１５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７％、９ｍｇで得られる。
C16H12O2; MW 236; 1H-NMR (CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J =2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ156.3, 155.5, 135.3, 134.9, 131.3, 130.7, 130.1, 129.3, 128.7, 126.6, 121.0, 119.3, 117.0, 109.7; IR: 3490, 3368, 1611, 1496, 1446 1/cm; MS (ESI): 237 (M+H)+
【０３９７】
９４．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（１９）
【０３９８】
【化１０２】
2010523484.tif 000104
【０３９９】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−ナフタレン（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（０．６ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率５２％、２３ｍｇで得られる。
C16H12O2; MW 236; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H ), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ142.8, 135.7, 129.9, 126.7, 125.9, 125.6, 118.9; IR: 3198, 1606, 1592, 1573, 1498, 1449, 1366, 1284, 1149, 1083 1/cm; MS (ESI): 237 (M+H)+
【０４００】
９５．）６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフトール（２０）
【０４０１】
【化１０３】
2010523484.tif 000105
【０４０２】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−ナフタレン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（３．４ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ、３当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率９８％、１３２ｍｇで得られる。
C16H12O2; MW 236; 1H-NMR: (CD3OD): δ7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H); 13C-NMR: (CD3OD): δ130.6, 130.0, 129.1, 129.0, 127.7, 127.6, 126.9, 126.5, 125.8, 125.4, 119.5, 119.4, 116.7, 116.6, 109.7; IR: 3358, 2930, 1604, 1512, 1248, 1178, 836 1/cm; MS (ESI):235 (M-H)-
【０４０３】
９６．）６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトール（２１）
【０４０４】
【化１０４】
2010523484.tif 000106
【０４０５】
方法Ｇに従って６−（４−メトキシフェニル）−１−ナフトール（５７ｍｇ、０．２３ｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（２．３ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率３０％、１６ｍｇで得られる。
C16H12O2; MW 236; 1H-NMR (CD3OD): δ8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H),; 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 13C-NMR (CD3OD): δ156.8, 153.1, 138.5, 135.3, 132.4, 128.1, 127.9, 126.2, 123.8, 123.7, 123.4, 122.3, 118.9, 118.2, 115.5, 115.3, 107.3; IR: 3354, 2925, 1598, 1519, 1234 1/cm; MS (ESI): 237 (M+H)+
【０４０６】
９７．）６−（３−ニトロフェニル）−ナフタレン−２−オール（２２）
【０４０７】
【化１０５】
2010523484.tif 000107
【０４０８】
方法Ｇに従って６−メトキシ−６−（３−ニトロフェニル）−ナフタレン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（５．６当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率４７％、９０ｍｇで得られる。
C16H11NO3; MW 265; 1H-NMR (CD3OD): δ8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.20 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H); 13C-NMR (CD3OD): δ157.1, 150.0, 144.1, 136.0, 134.0, 133.8, 130.9, 129.7, 128.1, 126.8, 125.8, 122.3, 122.1, 119.9, 109.5; IR: 3466, 1526, 1362 1/cm; MS (ESI): 264 (M-H)-
【０４０９】
９８．）６−（３−アミノフェニル）−ナフタレン−２−オール（２３）
【０４１０】
【化１０６】
2010523484.tif 000108
【０４１１】
方法Ｇに従って３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン（８７．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１４％、１２ｍｇで得られる。
C16H13NO; MW 235; 1H-NMR (CD3OD): δ7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ156.5, 143.5, 130.7, 130.5, 127.6, 126.7, 126.2, 119.6, 118.1, 115.4, 115.2, 109.7; IR: 3369, 2926 1/cm; MS (ESI): 236 (M+H)+
【０４１２】
９９．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトール（２４）
【０４１３】
【化１０７】
2010523484.tif 000109
【０４１４】
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５０３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（５０５ｍｇ）を、ｐ−シメン（１５ｍｌ）に懸濁させる。この反応混合物を６時間還流し、冷却し、セライトろ過を行い、１ＭのＮａＯＨで抽出する。水相を１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、エーテルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１６％、８３ｍｇで得られる。
C16H12O2; MW 236; 1H-NMR (CD3OD): δ8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.67 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 7.21 (m, 2H); 6.84 - 6.81 (m, 2H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.0.154.5, 144.0, 140.0, 136.6, 130.9, 127.7, 126.2, 125.6, 125.0.123.8, 120.4, 119.6, 115.3, 115.1, 109.1; IR: 3365, 2953, 2921, 2853, 1599, 1577, 1458, 1277 1/cm; MS (ESI): 237 (M+H)+
【０４１５】
１００．）６−（４−メトキシフェニル）−１−ナフトール（２５）
【０４１６】
【化１０８】
2010523484.tif 000110
【０４１７】
６−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（５２８ｍｇ）を、ｐ−シメン（７ｍｌ）に懸濁させる。この反応混合物を２４時間還流し、冷却し、セライトろ過を行い、１ＭのＮａＯＨで抽出する。水相を１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、エーテルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１４％、６９ｍｇで得られる。
C17H14O2; MW 250; 1H-NMR (CD3OD): δ8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 - 7.69 (m, 3H); 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.05 (m, 2H); 6.80 (dd, J = 7.6 Hz, J = 0.95 Hz, 1H); 3.87 (s, 3H), 13C-NMR (アセトン-d6): δ160.4, 139.1, 136.4, 134.1, 129.1, 127.6, 125.2, 124.7, 123.7, 120.3, 115.2, 108.8, 55.6; IR: 3388, 3034, 2959, 2931, 2837, 1581, 1510, 1282, 1236, 1183, 1030 1/cm, MS (ESI): 251 (M+H)+
【０４１８】
１０１．）６−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ナフトール（２６）
【０４１９】
【化１０９】
2010523484.tif 000111
【０４２０】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）ナフタレン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。処理後、分析的に純粋な化合物が得られた（定量的収率、２５ｍｇ）。
C17H14O2; MW 250; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.88 (m, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ156.8, 154.6, 142.5, 139.7, 135.7, 129.7, 128.5, 126.5, 125.8, 125.4, 119.6, 118.4, 114.6, 111.1, 108.8, 61.2; IR: 3253, 2959, 1594, 1493, 1214, 1154 1/cm; MS (ESI): 249 (M-H)-
【０４２１】
１０２．）５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１．１’−ビフェニル−３．４’−ジオール（２７）
【０４２２】
【化１１０】
2010523484.tif 000112
【０４２３】
方法Ｇに従って２−（４’，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−６−メトキシナフタレン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（１．３５ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ、１２当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。水の添加後、所望の生成物が沈殿物として収率９２％、３４ｍｇで得られた。
C22H16O3; MW 328; 1H-NMR (CD3OD): δ8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd; J = 1.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.92 (m, 2H), 7, 00 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.2, 158.3, 156.7, 144.4, 137.1; 135.8, 134.0, 130.9, 130.1, 129.2, 127.8, 126.8, 126.5, 119.7, 117.9, 116.6, 113.2, 113.1, 109.8; IR: 3313, 2975, 1599, 1178, 830 1/cm; MS (APCI): 329 (M+H)+
【０４２４】
１０３．）６−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］−２−ナフトール（２８）
【０４２５】
【化１１１】
2010523484.tif 000113
【０４２６】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］ナフタレン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、１５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル９／１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率９９％、９０ｍｇで得られた。
C26H18O3; MW: 378; 1H-NMR (CD3OD): δ8.06 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.18 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 13C-NMR (CD3OD): δ159.4, 156.7, 144.6, 136.7, 135.8, 130.9, 130.1, 127.8, 126.8, 126.5, 119.8, 118.4, 113.6, 109.8; IR: 3390, 1596, 1180 1/cm; MS (ES): 379 (M+H)+
【０４２７】
１０４．）３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２９）
【０４２８】
【化１１２】
2010523484.tif 000114
【０４２９】
方法Ｇに従って３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。所望の生成物が、処理後既に定量的収率（９９．６ｍｇ）で得られた。
C18H15NO3; MW 293; 1H-NMR (CD3OD): δ8.03 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ173.0, 170.9, 159.3, 156.9, 144.4, 137.5, 136.0, 130.9, 130.0, 127.9, 126.6, 126.4, 119.8, 117.9, 117.8, 113.8, 109.7, 26.9; IR: 3392, 3156, 2927, 1632, 1587, 1551, 1292, 1192 1/cm; MS(ESI): 292 (M-H)-
【０４３０】
１０５．）３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３０）
【０４３１】
【化１１３】
2010523484.tif 000115
【０４３２】
方法Ｇに従って３−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／ジクロロメタン１／９９を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１１％、３２ｍｇで得られた。
C23H17NO3; MW 355; 1H-NMR (アセトン-d6): δ8.10 (bs, 1H), 7.89 - 7.87 (s, 1H), 9.48 (m, 3H), 7.82 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.42 (bs.1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H); 13C-NMR (アセトン-d6): δ170.9, 159.0, 156.6, 143.6, 135.5, 135.4, 130.8, 129.5, 127.7, 126.5, 126.3, 124.5, 120.9, 119.8, 117.9, 117.6, 114.1, 109.6; IR: 3275, 1653, 1591, 1530, 1497, 1441, 1331 1/cm; MS(ESI): 356 (M+H)+
【０４３３】
１０６．）（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリル−アミド（３１）
【０４３４】
【化１１４】
2010523484.tif 000116
【０４３５】
方法Ｇに従って（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９０／１０を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１３％、２５ｍｇで得られた。
C20H17NO3; MW 319; 1H-NMR (CD3OD): δ8.00 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ169.3, 159.9, 141.7, 136.3, 135.9, 133.6, 132.4, 130.9, 130.0, 129.9, 127.8, 126.5, 121.9, 119.8, 119.3, 116.5, 113.7, 109.7, 24.0; IR: 3296, 1580, 1289, 1212, 1184 1/cm; MS(ESI): 320 (M+H)+
【０４３６】
１０７．）（Ｅ）−３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルアクリル−アミド（３２）
【０４３７】
【化１１５】
2010523484.tif 000117
【０４３８】
方法Ｇに従って（Ｅ）−３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルアクリルアミド（１２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９８／２を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１４％、１７ｍｇで得られた。
C25H19NO3; MW 381; 1H-NMR (CD3OD): δ8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ183.1, 135.9, 130.9, 129.9, 127.9, 126.5, 121.2, 119.8, 119.5, 116.7, 109.7; IR: 3478, 1594, 1440 1/cm; MS (ESI): 382 (M+H)+
【０４３９】
１０８．）３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオン−アミド（３３）
【０４４０】
【化１１６】
2010523484.tif 000118
【０４４１】
方法Ｆに従って３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド（４７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をアルミニウムトリクロリド（２１３．３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９８／２を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率３５％、１６ｍｇで得られた。
C20H19NO3; MW 321; 1H-NMR (CD3OD): δ7.96 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz,, 1H), 7.66 (dd, J = 1.5 Hz,, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz,, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz,, J = 8.8 Hz,, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (t, J = 1.8 Hz,, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 2H); 13C-NMR (CD3OD): δ175.9, 159.0, 156.6, 144.2, 144.1, 136.9, 130.8, 127.7, 126.7, 126.3, 119.7, 119.5, 115.0, 112.8, 109.7, 99.9, 38.9, 33.1, 26.3; IR: 3416, 1721, 1618, 1593 1/cm; MS (ESI): 322 (M+H)+
【０４４２】
１０９．）３−［３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルプロピオン−アミド（３４）
【０４４３】
【化１１７】
2010523484.tif 000119
【０４４４】
方法Ｆに従って３−［３−メトキシ−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をアルミニウムトリクロリド（２９１．３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１２当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル１／１を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率２３％、１７ｍｇで得られた。
C25H21NO3; MW 383; 1H-NMR (CD3OD): δ7.91 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 7.01 - 7.00 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H); IR: 3351, 1728, 1596, 1444, 1244 1/cm
【０４４５】
１１０．）Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド（３５）
【０４４６】
【化１１８】
2010523484.tif 000120
【０４４７】
方法Ｇに従ってＮ−［２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］アセトアミド（５４ｍｇ、０．１７ｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．５２ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ、１５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。ジクロロメタン／メタノール９５／５を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率４５％、２２ｍｇで得られた。
C18H15NO3; MW 293; 1H-NMR (CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3H); IR: 3267 (ヒドロキシ), 1630.1604, 1524, 1505 1/cm; MS (ESI): 294 (M+H)+
【０４４８】
１１１．）Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）フェニル］ベンズアミド（３６）
【０４４９】
【化１１９】
2010523484.tif 000121
【０４５０】
方法Ｇに従ってＮ−［２−メトキシ−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．２５ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ、１５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が定量的収率で得られた。
C22H17NO3; MW 355; 1H-NMR (CD3OD): δ8.00 - 7.96 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H); 13C-NMR (CD3OD): δ168.7, 157.0, 150.5, 140.7, 136.6, 136.1, 136.0, 133.4, 131.1, 130.4, 130.1, 128.8, 128.1, 126.7, 126.6, 126.4, 124.5, 120.1, 119.7, 115.6, 110.1; IR: 3384, 3076, 1675, 1599, 1524, 1495 1/cm; MS (ESI): 356 (M+H)+
【０４５１】
１１２．）３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（３７）
【０４５２】
【化１２０】
2010523484.tif 000122
【０４５３】
方法Ｇに従って３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（９３ｍｇ、０．２９ｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、１９当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。精製は必要なかった。所望の生成物が定量的収率で得られた。
C18H15NO3; MW 293; 1H-NMR (CD3OD): δ8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2 Hz, J = 7.9, 1H), 3.02 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ159.2, 156.9, 137.4, 131.2, 131.1, 129.1, 127.6, 127.5, 120.4, 119.4, 115.4, 114.9, 112.0; IR: 3327, 2927, 1647, 1599, 1578, 1465 1/cm; MS (ESI): 294 (M+H)+
【０４５４】
１１３．）３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２−ナフトアミド（３８）
【０４５５】
【化１２１】
2010523484.tif 000123
【０４５６】
方法Ｇに従って３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２−ナフトアミド（８６ｍｇ、０．２２ｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（４．４５ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル６／４を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率５０％、３９ｍｇで得られた。
C23H17NO3; MW 355; 1H-NMR (DMSO): δ11.54 (bs, 1H), 10.14 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.88 - 6.86 (m, 1H); 13C-NMR (DMSO): δ168.3, 158.4, 156.9, 142.4, 138.5, 136.8, 136.6, 130.4, 130.3, 129.2, 128.5, 127.7, 127.0, 126.6, 125.1, 121.6, 119.2, 118.5, 114.8, 114.1, 111.7; IR: 3371, 3136, 2957, 1694, 1623, 1567, 1499, 1445 1/cm; MS (ESI): 355 (M+H)+
【０４５７】
１１４．）（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルアクリル−アミド（３９）
【０４５８】
【化１２２】
2010523484.tif 000124
【０４５９】
方法Ｇに従って（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．９ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ、８当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率６０％、７１ｍｇで得られた。
C20H17NO3; MW 319; Rf値(ジクロロメタン/メタノール90/10): 0.5; 1H-NMR (CD3OD): δ8.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD): δ170.8, 158.9, 156.7, 143.5, 137.0, 134.6, 134.0, 132.4, 131.0, 130.3, 127.4, 127.3, 126.0, 124.3, 119.5, 119.4, 115.3, 114.9, 26.7; IR: 3064, 1730, 1643, 1581, 1465 1/cm; MS (ESI): 320 (M+H)+
【０４６０】
１１５．）（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−フェニルアクリル−アミド（４０）
【０４６１】
【化１２３】
2010523484.tif 000125
【０４６２】
方法Ｇに従って（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（０．９８ｍｍｏｌ、８当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率１３％、６ｍｇで得られた。
C25H19NO3; MW 381; Rf値(ジクロロメタン/メタノール90/10): 0.6; 1H-NMR (CD3OD): δ8.47 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); IR: 3353, 1710, 1646, 1575, 1498, 1441 1/cm; MS (ESI): 382 (M+H)+
【０４６３】
１１６．）２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（４１）
【０４６４】
【化１２４】
2010523484.tif 000126
【０４６５】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（３．８９ｍｍｏｌ、５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９８／２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率９５％、２１７ｍｇで得られた。
C18H15NO3; MW 293; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5):0.4; 1H-NMR (CD3OD): δ8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (q, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 0.6 Hz, J = 2.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H); IR: 3281, 1608, 1580, 1492 1/cm; MS (ESI): 292 (M-H)-
【０４６６】
１１７．）２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミド（４２）
【０４６７】
【化１２５】
2010523484.tif 000127
【０４６８】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミド（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（３．３９ｍｍｏｌ、６当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率２３％、４７ｍｇで得られた。
C23H17NO3; MW 355; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5):0.4; 1H-NMR (CD3OD): δ7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.4 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); IR: 3271, 1628, 1596, 1494 1/cm; MS (ESI): 356 (M+H)+
【０４６９】
１１８．）２−ヒドロキシ−Ｎ，６−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトアミド（４３）
【０４７０】
【化１２６】
2010523484.tif 000128
【０４７１】
方法Ｇに従って２−メトキシ−Ｎ，６−ビス（３−メトキシフェニル）−１−ナフトアミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ、８当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９３／７を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率７５％、１００ｍｇで得られた。
C23H17NO4; MW 371; Rf値(ジクロロメタン/メタノール93/7): 0.4; 1H-NMR (CD3OD): δ8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 5H), 6.78 (m, 1H), 6.61 (m, 1H); IR: 3278, 1602, 1493 1/cm; MS (ESI): 372 (M+H)+
【０４７２】
１１９．）（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）（モルホリノ）メタノン（４４）
【０４７３】
【化１２７】
2010523484.tif 000129
【０４７４】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イル）（モルホリノ）メタノン（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．６ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ、５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率９３％、１６９ｍｇで得られた。
C21H19NO4; MW 349; 1H-NMR (CD3OD): δ8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (m, 1H); IR: 3216, 2923, 1595, 1575, 1273 1/cm; MS (ESI): 348 (M-H)-
【０４７５】
１２０．）（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（４５）
【０４７６】
【化１２８】
2010523484.tif 000130
【０４７７】
方法Ｇに従ってｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．５ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ、６当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。酢酸エチルで水相を抽出すると、所望の生成物が収率６０％、８８ｍｇで得られる。
C21H20N2O3, MW 348; Rf値(ジクロロメタン/メタノール85/15): 0.04; 1H-NMR (CD3OD): δ8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.6, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.19 (m 1H); 13C-NMR (CD3OD): δ187.0, 175.3, 170.0, 152.8, 148.8, 137.9, 132.8, 131.0, 128.2, 124.7, 119.4, 119.0, 114.9; IR: 3219, 1712, 1600, 1492, 1440 1/cm; MS (ESI): 349 (M+H)+
【０４７８】
１２１．）２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（４６）
【０４７９】
【化１２９】
2010523484.tif 000131
【０４８０】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（７当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。
C20H14O3N2S, MW 362, 1H-NMR (アセトン-d6): δ10.79 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.80 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H); IR: 3420, 3310, 3024, 2849, 1558, 1471 1/cm; MS (ESI): 361 (M-H)-
【０４８１】
１２２．）Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトアミド（４７）
【０４８２】
【化１３０】
2010523484.tif 000132
【０４８３】
対応するメトキシ化合物（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、ＢＦ３−チオエーテレート（２．５２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、７５当量）を添加し、その後室温で２４時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより蒸発乾固させる。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率９０％、１０８ｍｇで得られた。
C22H18O4N2, MW 374, 融点: 108℃; 1H-NMR (アセトン-d6): δ9.90 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 ( d, J = 8.8 Hz.1H), 7.85 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 2.1 Hz , J = 7.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); IR: 3410 (OH), 3244 (NH), 1668, 1581 (C=O), 1494 (フェニル) cm-1; MS (ESI): 373 (M-H)-
【０４８４】
１２３．）２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド（４８）
【０４８５】
【化１３１】
2010523484.tif 000133
【０４８６】
方法Ｇに従って対応するメトキシ化合物（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（７当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率２０％、２３ｍｇで得られた。
C20H15O3N3S, MW 377, 融点, 265.6℃; 1H-NMR (アセトン-d6): δ12.30 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H); IR: 3430, 3210, 2910, 2800, 1652, 1545, 1491 cm-1; MS (ESI): 378 (M+H)+
【０４８７】
１２４．）２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド（４９）
【０４８８】
【化１３２】
2010523484.tif 000134
【０４８９】
方法Ｇに従って対応するメトキシ化合物（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（７当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率３６％、３８ｍｇで得られた。
C22H16O3N2, MW 356, 融点: 140℃; 1H-NMR (アセトン-d6): δ9.79 (bs, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.86 (m, 1H); IR: 3400, 3260, 2925, 2364, 1647, 1576, 1465, 1434 cm-1; MS (ESI): 357(M+H)+
【０４９０】
１２５．）２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１−ナフトアミド（５０）
【０４９１】
【化１３３】
2010523484.tif 000135
【０４９２】
方法Ｇに従って対応するメトキシ化合物（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（７当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が収率５６％、６０ｍｇで得られた。
C21H15O3N3, MW 357, 融点: 156℃; 1H-NMR (アセトン-d6): δ9.90 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.11 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H); IR: 3415, 3200, 1696, 1578, 1495, 1435 cm-1; MS (ESI): 358 (M+H)+
【０４９３】
１２６．）１−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール（５２）
【０４９４】
【化１３４】
2010523484.tif 000136
【０４９５】
方法Ｇに従って１−ブロモ−２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ナフタレン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（７．３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ、５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。粗生成物の精製は必要なかった。所望の生成物が定量的収率（４６０ｍｇ）で得られた。
C16H11BrO2; MW 314/316; 1H- NMR (CD3OD): δ8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 13C- NMR (CD3OD): 156.1, 145.8, 140.2, 136.3, 133.5, 132.8, 130.4, 129.5, 129.2, 121.9, 117.8, 117.4, 112.4; IR: 3222, 1595, 1583, 1448, 1207, 1187 1/cm; MS (ESI): 313/315 (M-H)-
【０４９６】
１２７．）７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトニトリル（５３）
【０４９７】
【化１３５】
2010523484.tif 000137
【０４９８】
７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトニトリル（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）および塩酸ピリジニウム（４．７６ｍｍｏｌ、１２．２当量）を、還流しながら３時間沸騰させる。この反応混合物を冷却した後、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、少量の酢酸エチルに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。形成された残留物が所望の生成物である（収率６２％、６３ｍｇ）。
C17H11NO2; MW 261; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル7/3): 0.31; 1H-NMR (CD3OD): δ8.30 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H); IR: 3274, 2239, 1599, 1588 1/cm; MS (ESI): 260 (M-H)-
【０４９９】
１２８．）３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフトニトリル（５４）
【０５００】
【化１３６】
2010523484.tif 000138
【０５０１】
３−メトキシ−７−（３−メトキシフェニル）−１−ナフトニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）および塩酸ピリジニウム（４９２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１２．２当量）を、還流しながら３時間沸騰させる。この反応混合物を冷却した後、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、少量の酢酸エチルに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で濃縮させる。形成された残留物が所望の生成物である（収率６４％、５８ｍｇ）。
C17H11NO2; MW 261; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル7/3): 0.21; 1H-NMR (CD3OD): δ8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H); IR: 3413, 3293, 3204, 2362.2240, 791, 781, 702 1/cm; MS (ESI): 260 (M-H)-
【０５０２】
１２９．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパン−アミド（５５）
【０５０３】
【化１３７】
2010523484.tif 000139
【０５０４】
（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドを、室温で水素雰囲気下、エタノール／ＴＨＦ２／１（１．５ｍｌ）中のＰｄ（ＯＨ）２を用いて一晩撹拌する。この反応混合物をろ過し、ロータリエバポレーターにより真空中で溶媒を取り除く。所望の生成物が定量的収率で得られた。
C20H19NO3; MW 321; Rf値(ジクロロメタン/メタノール90/10): 0.6; 1H-NMR (CD3OD): δ8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.60 - 2.57 (m, 2H); IR: 3272, 2951, 1611, 1494, 1278 1/cm; MS (ESI): 322 (M+H)+
【０５０５】
１３０．）１−（３−アミノフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール（６８）
【０５０６】
【化１３８】
2010523484.tif 000140
【０５０７】
方法Ｇに従って３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンアミン（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（１４．１ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。処理後、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なく、所望の生成物を定量的収率（９２２ｍｇ）で得た。
C22H17NO2; MW 327; Rf値(ジクロロメタン/メタノール95/5): 0.5; 1H-NMR (CD3OD): δ8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 2H), 6.75 - 6.73 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD): 158.9, 152.4, 148.9, 143.9, 136.6, 134.6, 130.8, 130.2, 130.0, 126.5, 126.4, 126.3, 123.5, 122.1, 119.5, 119.4, 119.3, 115.7, 115.0, 114.8; IR: 3387, 3282 1/cm; MS (ESI): 326 (M-H)-
【０５０８】
１３１．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（６９）
【０５０９】
【化１３９】
2010523484.tif 000141
【０５１０】
方法Ｇに従って３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（１４．１ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、５当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９２．５／７．５を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率２７％、１９ｍｇで得られた。
C25H18N2O4S2; MW 474; 1H-NMR (CD3OD): δ7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 6.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H); IR fehlt; MS (ESI): 473 (M-H)-
【０５１１】
１３２．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０）
【０５１２】
【化１４０】
2010523484.tif 000142
【０５１３】
方法Ｇに従って３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホン−アミド（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素溶液（２．８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させることによって、この化合物を調製する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が収率４７％、６４ｍｇで得られた。
C25H19N3O4S2; MW 489; 1H-NMR (CD3OD): δ8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.81 (d, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); IR: 3317, 1541, 1274 1/cm; MS (ESI): 490 (M+H)+
【０５１４】
１３３．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７１）
【０５１５】
【化１４１】
2010523484.tif 000143
【０５１６】
乾燥ＤＭＥ２ｍｌに窒素雰囲気下で溶解している３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）安息香酸（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）に、塩化チオニル（１００μｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌する。ロータリエバポレーターにより真空中で余分な塩化チオニルを取り除いた後、残留物を乾燥ＤＭＥに溶解させ、２−アミノチアゾール（２２．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の０℃で冷却した乾燥ジクロロメタン懸濁液に滴下添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ロータリエバポレーターにより溶媒を除去する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の化合物が収率１３％、１３ｍｇで得られた。
C26H18N2O3S; MW 438; Rf値(ヘキサン/酢酸エチル1/1): 0.7; 1H-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); IR: 3260, 1651, 1599, 1543, 1291 1/cm
【０５１７】
１３４．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（７２）
【０５１８】
【化１４２】
2010523484.tif 000144
【０５１９】
乾燥ＤＭＥ５ｍｌに窒素雰囲気下で溶解している３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）安息香酸（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）に、塩化チオニル（６００μｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌する。ロータリエバポレーターにより真空中で余分な塩化チオニルを取り除いた後、残留物を乾燥ＴＨＦに溶解させ、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４２．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の０℃で冷却した乾燥ジクロロメタン懸濁液に滴下添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ロータリエバポレーターにより溶媒を除去する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の化合物が収率４７％、１３２ｍｇで得られた。
C26H19N3O3S; MW 453; Rf値(ジクロロメタン/メタノール90/10): 0.7; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD3滴): δ8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.77 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); IR: 3406, 1541, 1247 1/cm
【０５２０】
１３５．）３−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（９０）
【０５２１】
【化１４３】
2010523484.tif 000145
【０５２２】
塩酸ピリジニウム（３０２ｍｇ、１５当量）を用いて３−（２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を２時間還流することによって、この化合物を調製した。冷却後、１ＮのＨＣｌを２ｍｌ添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させた。ジクロロメタン中の１０％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物が収率４２％、３１ｍｇで得られた。
C24H19NO5S, MW 433, 1H-NMR (CD3OD + CDCl33滴): δ8.04 - 8.03 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.8, J = 8.8, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 1.93 (s, 3H); IR: 3265, 1705, 1382, 1275 1/cm; MS (ESI): 432 (M-H)-
【０５２３】
化合物７３〜８９はすべて、方法Ｈに従って調製した。
【０５２４】
ＴＨＦ２ｍｌに溶解させた塩化スルホニル（１．２当量）を、１−（３−アミノフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−２−オール（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびポリマー結合モルホリン５５ｍｇのＴＨＦ２ｍｌ溶液に添加する。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。その後、スパチュラ一杯分の（spatula-tipful）ポリマー結合ＤＭＡＰをすべての反応物に添加し、室温における撹拌をもう一晩継続する。一晩経ったら、化合物７５、７７、８１の調製のための反応を次のように処理する。余分な酸塩化物を急冷するために、スパチュラ一杯分のポリマー結合トリス（２−アミノエチル）アミンを添加し、また余分なアミンを冷却するために、スパチュラ一杯分のポリマー結合イソシアン酸塩を使用した。ろ過および蒸発の後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｋｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８カラム５０×２１ｍｍ、粒径３μｍ、最終期に定組成を伴う勾配、溶媒：アセトニトリル、水、ギ酸（０．０１％）０〜１００％）によって、これらの反応物を精製した。残りの１２個の反応物を６０℃で一晩撹拌し、その後上記５個の反応と同様にして処理した。これらの場合には、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルの勾配が２／１〜１／１であるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムにより処理を行った。
【０５２５】
【化１４４】
2010523484.tif 000146
【０５２６】
【表２】
2010523484.tif 000147
2010523484.tif 000148
【０５２７】
１３６．）２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルファニル）ナフタレン
【０５２８】
【化１４５】
2010523484.tif 000149
【０５２９】
１−ブロモ−２−メトキシ−６−メトキシフェニルナフタレン（８５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）と、ナトリウムベンゼンチオラート（３９１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）と、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）との混合物を、窒素下で１１時間還流した。室温まで冷却した後、氷上にこの混合物を注いだ。沈殿物をろ過して取り除き、水で洗浄し、乾燥させた。収率：３８５ｍｇ、４２％。
【０５３０】
１３７．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（フェニルスルファニル）−２−ナフトール
【０５３１】
【化１４６】
2010523484.tif 000150
【０５３２】
方法Ｇに従って２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルファニル）ナフタレン（３７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）を三臭化ホウ素（１Ｍのシクロヘキサン溶液８ｍｌ、８ｍｍｏｌ、８当量）と反応させることによって、この化合物を調製した。収率：３２５ｍｇ（９４％）。
C22H16O2S; MW 344; 1H-NMR (アセトン-d6): δ8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (m, 1H); MS (ESI): 343 (M-H)-
【０５３３】
１３８．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−２−ナフトール（９１）
【０５３４】
【化１４７】
2010523484.tif 000151
【０５３５】
６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（フェニルスルファニル）−２−ナフトール（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３．９当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加した。この反応混合物を、最初は０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌し、続いて氷水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）によって精製すると、分析的に純粋な化合物が得られた。収率：３８ｍｇ（５０％）。
C22H16O4S; MW 376; 1H-NMR (アセトン-d6): δ8.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.85 (dt, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI): 375(M-H)-
【０５３６】
１３９．）６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−２−ナフトール（９２）
【０５３７】
【化１４８】
2010523484.tif 000152
【０５３８】
２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−ナフタレン（３８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量、１−ブロモ−２−メトキシ−６−メトキシフェニル）ナフタレンおよび４−メチルベンゼンチオラートからの６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（フェニルスルファニル）−２−ナフトールと同様に調製し、その後中間化合物のエーテル開裂を行う（方法Ｇ））の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、８．２当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加した。この反応混合物を、最初は０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌し、続いて氷水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）によって精製すると、分析的に純粋な化合物が得られた。収率：８０ｍｇ（７９％）。
C23H18O4S; MW 390; 1H-NMR (アセトン-d6): δ8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (m, 1H); MS (ESI): 389(M-H)-.
【０５３９】
生物学的データ
１．）１７β−ＨＳＤ１試験アッセイ：Ｓｆ９昆虫細胞（０．１μｇ／ｍｌ）から得られた組換えタンパク質を、濃度１μＭまたは１００ｎＭの強力阻害剤の存在下室温で３０分間、２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４で３０ｎＭの３Ｈ−エストロンおよび１ｍＭのＮＡＤＰＨを用いてインキュベートする。これら化合物の原液を、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中で、サンプル中のＤＭＳＯの最終的な濃度が１％となるように調製する。規定のインキュベーション時間の後、トリクロロ酢酸（終濃度１０％）を添加することによって反応を停止させる。これらのサンプルを、微量滴定プレートにおいて４００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８カラムおよびＷａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを装備している逆相ＨＰＬＣに上澄み液を入れる。流量１ｍｌ／分とし、溶離剤としてアセトニトリル／水４８：５２を用いて、アイソクラティックＨＰＬＣ稼働を室温で行う。Ｐａｃｋａｒｄ製Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒによって放射能を測定した。エストロンおよびエストラジオールの全放射能は、以下の式によって算出した。
【０５４０】
【数１】
2010523484.tif 000153
【０５４１】
これからパーセント阻害率を以下のように算出する。
【０５４２】
％阻害率＝１００−％転換率（ｃｐｍ＝カウント毎分）
【０５４３】
２．）１７β−ＨＳＤ２試験アッセイ：Ｓｆ９昆虫細胞（０．１μｇ／ｍｌ）から得られた組換えタンパク質を、濃度１μＭまたは１００ｎＭの強力阻害剤の存在下室温で３０分間、２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４で３０ｎＭの３Ｈ−エストラジオールおよび１ｍＭのＮＡＤ＋を用いてインキュベートする。これら化合物の原液を、ＤＭＳＯ中で、サンプル中のＤＭＳＯの最終的な濃度が１％となるように調製する。規定のインキュベーション時間の後、トリクロロ酢酸（終濃度１０％）を添加することによって反応を停止させる。これらのサンプルを、微量滴定プレートにおいて４００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８カラムおよびＷａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを装備している逆相ＨＰＬＣに上澄み液を入れる。流量１ｍｌ／分とし、溶離剤としてアセトニトリル／水４８：５２を用いて、アイソクラティックＨＰＬＣ稼働を室温で行う。Ｐａｃｋａｒｄ製Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒによって放射能を測定した。パーセント阻害率は、上記式を用いて算出した。結果を以下の表にまとめる。
【０５４４】
【表３】
2010523484.tif 000154
2010523484.tif 000155
2010523484.tif 000156
【０５４５】
３．エストロゲン受容体結合アッセイ：エストロゲン受容体αおよびβに対する化合物のパーセント結合を、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎら（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、９４：５７〜６６（２００５））によって述べられている方法に従って決定した。わずかな変化がもたらされた。すなわち、結合インキュベーションを室温で２時間振盪しながら行い、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）の添加後、混合物を氷上で１５分間インキュベートし、５分毎にボルテックスした。結果を表２にまとめる。
【０５４６】
【表４】
2010523484.tif 000157
【０５４７】
４．ＩＣ５０値の決定：ＩＣ５０値の決定は、ヒト胎盤から分離された酵素を用いて行った（Ｌｕｕ−Ｔｈｅ，Ｖ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５５：５８１−５８７（１９９５）、Ｓａｍ，Ｋ．Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃｏｖ．、１５：１５７−１８０（１９９７））。処理によって得られたミクロソーム分画は酵素１７β−ＨＳＤ２を含むが、この試験にとって必要な１７β−ＨＳＤ１は細胞質分画中に見られる。この部分的に精製された１７β−ＨＳＤ１に、２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４で１０ｎＭの［３Ｈ］−エストロン／４９０ｎＭエストロン、５００μＭのＮＡＤＨおよび被験化合物を異なる濃度で添加する。この溶液を、３７℃で３０分間振盪しながらインキュベートする。１０ｍＭのＨｇＣｌ２を添加することによって反応を停止させる。ジエチルエーテル１ｍｌを添加し、１０分間振盪した後、６０００ｒｐｍで５分間サンプルを遠心分離する。エーテル相を移動させ蒸発させる。残留物をアセトニトリルに溶解させ、その中に含まれるエストロン／エストラジオール混合物をＨＰＬＣによって分離し、シンチレーション測定によって放射能を決定する。このようにして得られた値を用いると、形質転換エストロンの量およびパーセント阻害率を算出することが可能である。結果を表３にまとめる。
【０５４８】
【表５】
2010523484.tif 000158
【０５４９】
５．ＣａＣｏ−２アッセイ：ＣａＣｏ−２細胞培養および輸送試験を、Ｙｅｅ（Ｙｅｅ，Ｓ．、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１４：７６３−７６６（１９９７））に従って行ったが、わずかな変更がもたらされた。６．３・１０４細胞／ウェルから１．６５・１０５細胞／ウェルへと播種密度を増大させることによって、培養時間を２１日から１０日に短縮した。ＣａＣｏ−２細胞の輸送特性を評価するために、４種の対照化合物（アテノロール、テストステロン、ケトプロフェンおよびエリスロマイシン）を各アッセイにおいて使用した。供与体コンパートメント化合物の初期濃度は５０μＭ（１％のエタノールまたはＤＭＳＯを用いた緩衝液中）であった。６０、１２０および１８０分後に受容体側から、０および１８０分後に供与体側からサンプルを採取した。糖タンパク質Ｐ（Ｐ−ｇｐ）の研究では、双方向の実験を行った。吸収性および分泌性透過率（Ｐａｐｐ（ａ−ｂ）およびＰａｐｐ（ｂ−ａ））を決定した。したがって、エリスロマイシンを基質として使用し、ベラパミルをＰ−ｇｐの阻害剤として使用した。各実験を三度行った。単分子層の完全性（integrity）はＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）を用いて決定し、アッセイ毎の透過率はＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗを用いて決定した。ＣａＣｏ−２輸送実験のすべてのサンプルを、緩衝液（２％の酢酸を用いて１：１）で希釈した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）は、以下に示す式（１）によって算出した。式中、ｄＱ／ｄｔは受容体コンパートメントにおける腫瘤（mass）の回復率を示し、Ａはｔｒａｎｓウェル膜の表面積を示し、ｃ０は供与体コンパートメントにおける初期濃度を示す。結果を表４にまとめる。
【０５５０】
【数２】
2010523484.tif 000159
【０５５１】
【表６】
2010523484.tif 000160
【０５５２】
６．代謝安定についての試験
ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳを行うための出発溶液として、１ｍｇ／ｍｌのアセトニトリル溶液を使用し、このアセトニトリル溶液を、アセトニトリルと１０ｍＭの酢酸アンモニウム／０．１％のギ酸（１：１、ｖ／ｖ）の混合物を用いて１０μｇ／ｍｌの終濃度まで希釈した。フルスキャン質量スペクトルをポジティブモードで記録した。以下のパラメータ、イオン源の温度３５０℃、キャピラリ電圧３．８ｋＶ、アルゴン０．８ｍｂａｒを用いて、特性フラグメントを記録した。
【０５５３】
代謝安定性：原液（ＡＣＮ中１０ｍＭ）を希釈して、２０％のＡＣＮ中で作用濃度を得る。これらの濃度は、化合物のインキュベーション濃度よりも１０倍高い。このアッセイは、ラットの肝臓ミクロソームを用いて行った。
【０５５４】
インキュベーション溶液（１８０μｌ）は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液１００ｍＭ中０．３３ｍｇ／ｍｌタンパク質のミクロソーム懸濁液９０μｌと、ＮＡＤＰ再生系（ＮＡＤＰ：１ｍＭ、グルコース−６−リン酸５ｍＭ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ：５Ｕ／ｍｌ、ＭｇＣｌ２５ｍＭ）９０μｌで構成される。
【０５５５】
３７℃でプレインキュベートしたミクロソーム／緩衝液混合物に２０％のＡＣＮ中の被験化合物２０μｌを添加することによって、反応を開始する。０、１５、３０および６０分後、サンプル溶液を２００μｌ抽出し、ＡＣＮ沈殿反応を施す。サンプル溶液２００μｌおよび校正標準に、内標準（１μＭ）を含むＡＣＮを２００μｌ添加することによって、化合物の分離を行う。１０秒間振り、４０００ｇで遠心分離を行った後、上澄み液のアリコートにＬＣ−ＭＳ／ＭＳを施す。物質の損失が代謝によるものであることを確認するために、２つの対照、すなわち、ミクロソーム酵素活性を検証するための参照物質としての７−エトキシクマリンを伴う陽性対照と、再生系なしで２５分間加熱されたミクロソームが使用される陰性対照とが含まれる。
【０５５６】
サンプル中の化合物の量は、時間ｔ＝０（１００％）と比較して残っている化合物のパーセントフラクションとして表される。パーセントフラクションは時間に対してプロットされる。結果を表５にまとめる。
【０５５７】
【表７】
2010523484.tif 000161
【０５５８】
７．Ｐ４５０酵素の阻害
【０５５９】
【表８】
2010523484.tif 000162
【０５６０】
Ｐ４５０阻害アッセイ：このアッセイは、９６ウェルプレートで行う。被験化合物を５０ｍＭの濃度でアセトニトリルに溶解させ、必要に応じて３％（ｖ／ｖ）１ＮのＨＣｌを添加することによって、化合物の溶解度を増大させることができる。ＩＣ５０値の決定には、最初のウェル内の５０ｍＭの原液を５０倍に希釈し、その後ウェル１からウェル８へと１：３希釈を行う。ＣＹＰ１Ａ２には、１ｍＭの原液を使用する。ＮＡＤＰ＋再生系とコファクターアセトニトリルミックスとで構成されるコファクターミックスを使用する。アセトニトリルの終濃度は１％である。
【０５６１】
３７℃で１０分のプレインキュベーションの後、予熱酵素／基質混合物を添加することによって反応を開始する。２００μｌ／ウェルのインキュベーションを３７℃で１５分間行う。アセトニトリル６０％と０．１ＭのｐＨ９  Ｔｒｉｓ４０％とで構成される原液を７５μｌ／ウェル添加することによって、反応を停止させる。
【０５６２】
蛍光測定：Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒによって蛍光代謝物を決定した。励起および発光波長を表７に示す。
【０５６３】
【表９】
2010523484.tif 000163
【０５６４】
ＩＣ５０算出：ＩＣ５０値の算出は、下記式（２）に従って行った。結果を表８にまとめる。
【０５６５】
【数３】
2010523484.tif 000164
【０５６６】
【表１０】
2010523484.tif 000165
【０５６７】
８．生体内薬物動態（ラット）
単回投与：成熟雄ウィスターラットに化合物６８または５９を経口投与することで（ｎ＝５、ビヒクル：Ｌａｂｒａｓｏｌ／水１／１）、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって血しょうプロファイルを確立した。得られたデータを表９にまとめる。
【０５６８】
【表１１】
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【０５６９】
カセット投与法：カセット投与法（ビヒクル：Ｌａｂｒａｓｏｌ／水１／１）では、成体雄ウィスターラット（ｎ＝４）に化合物１９、５６、５７、６４および６８（対照として）を経口投与した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって血しょうプロファイルを確立した。得られたデータを表１０にまとめる。
【０５７０】
【表１２】
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【国際調査報告】
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