(57)【要約】本発明は、心理学的および／または精神医学的疾患もしくは障害の治療のための新規化合物ならびに医薬組成物を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｌ−Ｍ−Ｖで表される化合物およびその塩、そのプロドラッグまたはその立体異性体であって、式中、
Ｌは抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、オピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制薬、制吐薬、解熱鎮痛薬、刺激薬、抗うつ薬、抗そう薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮静薬および睡眠薬から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）活性化合物より得られるＣＮＳ活性部分を表し；
Ｍは−ＮＨ−、−ＮＨ２＋−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキレン、炭素数３〜８のシクロアルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択されるリンカーで、前記アルキレンおよびシクロアルキレンは任意に炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニルおよび炭素数２〜４のアルキニルから選択される一つ以上の基で置換されてよく；
Ｖはアミノ酸またはエステルまたはアミドまたはアミノ酸のアルキル化アミンから選択されるグルタミン酸Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のモジュレータであり；そして、
各ｎはそれぞれ互いに独立して０〜３の整数を表す。
【請求項２】
一般式Ｌ−Ｍ−Ｖで表される化合物とその塩、そのプロドラッグまたはその立体異性体であって、式中、
Ｌは中枢神経系（ＣＮＳ）活性部分であり；
Ｍはリンカーであり；そして、
Ｖはグルタミン酸Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体モジュレータを表す。
【請求項３】
前記ＣＮＳ活性部分は、抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、オピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制薬、制吐薬、解熱鎮痛薬、刺激薬、抗うつ薬、抗躁薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮静薬と睡眠薬から選択されるＣＮＳ活性化合物より得られる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＣＮＳ活性部分は、抗単極性うつ薬および抗双極性うつ薬から選択される抗うつ薬化合物より得られる、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
前記抗単極性うつ薬は、フルオキセチン、フルボキサミン、デシプラミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記抗双極性うつ薬は、レモキシプリド、アリザプリド、クロザピン、オランザピンおよびクエチアピンから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ロキサピン、リスペリドン、フルペンチキソール、チオリダジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、スピペロン、アミスルプリド、スルピリド、レモキシプリドおよびアリザプリドから選択される、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項８】
前記抗不安薬はフルキセチン、フルボキサミン、デシプラミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選択される、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項９】
前記ＣＮＳ活性部分は単環系、二環系および三環系抗精神病薬から選択されるＣＮＳ活性化合物より得られる、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記単環系薬はアミスルプリド、スルプリドから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記二環系薬はスピペロン、レモキシプリド、およびアリザプリドから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記三環系薬は、クロルプロマジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ロキサピン、フルペンチキソールおよびチオリダジンから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ＣＮＳ活性部分はクロザピン、オランザピンまたはクエチアピンより得られる、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記リンカーＭは、−ＮＨ−、−ＮＨ２＋−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキレン、炭素数３〜８のシクロアルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、ここで前記アルキレンおよびシクロアルキレンは任意に炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニルおよび炭素数２〜４のアルキニルから選択される一つ以上の基で置換されてよく、各ｎはそれぞれ互いに独立して０〜３の整数を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記リンカーは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１〜８の整数を表す）、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−、−（ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２）−、−（Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０から３の整数を表す）、ならびにそれらの置換誘導体から選択される、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータＶは、アミノ酸またはそのエステルまたはそのアミドまたはそのアルキル化アミンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記アミノ酸がグリシニル、サルコシニル、セリニルおよびシステイニルから選択される、請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記アミノ酸はグリシニル、サルコシニル、セリニルおよびシステイニルから選択されるアミノ酸のエステルまたはアミドである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＭとＬの間の結合およびＭとＶの間の結合は非加水分解性である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１または２に記載の化合物であって、ＣＮＳ活性部分は一般式（Ａ）の三環系抗精神病薬より得られ：
2010507648.tif 000039
式中、
Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｙは−Ｃ＝Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；そして、
ＺとＺ’はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキルおよびハロゲン化物（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）に示され、：
2010507648.tif 000040
式中、ＭとＶは請求項２で定義の通りである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｖはグリシニルまたはそのエステル、そして前記化合物は式（Ｉａ）であり：
2010507648.tif 000041
式中、
Ｍは存在しないか、または−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、
ｎは０〜３の整数であり、そして
ＲはＨおよび炭素数１〜４のアルキルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ここに化合物１、化合物２、化合物３および化合物４と命名された化合物から選択される化合物である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｖはサルコシニルまたはそのエステルおよびセリニルまたはそのエステルから選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉｂ）の化合物であり：
2010507648.tif 000042
式中、
Ｍは存在しないか、あるいは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、
ｎは０〜３の整数であり、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈおよび炭素数１〜４のアルキルから選択され、Ｒ”はＨおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｍは存在せず、Ｒ”はＨを表し、Ｒ’はＨおよび炭素数１〜４のアルキルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ここに化合物５から化合物１０と命名される化合物から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｍは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、式中ｎは０〜３の整数である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
ここに化合物１１から化合物１３と命名される化合物から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ここに化合物１から化合物５４と命名される化合物から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物の組成物調整のための用途。
【請求項３２】
前記組成物は医薬組成物である、請求項３１に記載の用途。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の疾患または障害治療のための用途。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を含む組成物；および担体。
【請求項３５】
医薬組成物である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸内または膣内の各投与に適当である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
心理学的または精神医学的疾患もしくは障害の治療のための、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記心理学的または精神医学的疾患もしくは障害はグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体に関連する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疾患または障害が精神病、不安症、解離性障害、人格障害、気分障害、感情障害、神経変性障害、けいれん性障害、境界性人格障害および精神病または精神障害から選択される、請求項３７または３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患または障害が統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、妄想性障害、行為障害、精神病誘導性認知障害、器質性精神病、トルテ症候群（Ｔｏｒｔｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うつ病、外傷後ストレス障害、不安症、パニック障害およびアルツハイマー病から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疾患または障害が統合失調症、不安症、うつ病から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
治療が必要な患者に請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、疾患または障害の治療法。
【請求項４３】
前記グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体を発現している組織と、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物または請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含む、グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体活性の調節法。
【請求項４４】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含む方法であって、それによって、前記調節が少なくとも一つの生理学的および／または精神医学的疾患もしくは障害の治療、あるいはこのような疾患または障害を予防につながる、一つ以上の生物学的および／または薬理学的経路を調節する方法。
【請求項４５】
統合失調症またはそれに関連する症状を患う個人に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、統合失調症の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に医薬組成物ならびに心理学的もしくは精神医学的疾患または障害の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系（ＣＮＳ）において最も豊富な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸は速い神経伝達および遅い神経伝達の両方に関わる多くの受容体を介して作用する。速いイオノトロピック型のＮ−メチル−Ｄ−アスバラギン酸（ＮＭＤＡ）、アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール（ＡＭＰＡ）および遅いメタボトロピックカイニン酸受容体は一連のＧタンパク質共役受容体である。イオノトロピックＮＭＤＡ受容体はグルタミン酸とグリシンとの結合サイトを有する興奮型で、記憶と気分障害における重要な役割を有する。メタボトロピックカイニン酸グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）は前シナプスおよび後シナプスの両部位に存在し、統合失調症、抑うつ症、学習、記憶、不安、てんかん、麻薬中毒、神経変性およびシナプス回路の発生的調節を含む神経薬理学分野における重要な標的であると考えられている。
【０００３】
抗精神病薬は統合失調症のような中枢神経系（ＣＮＳ）精神病および精神障害の治療に広く使用されている。これらの医薬は一般的にドーパミン受容体を阻害し、定型および非定型クラスに分類される；例えばフェノチアジン類は定型抗精神病薬、クロザピン、オランザピンおよびリスペリドンは非定形抗精神病薬に分類される。定型抗精神病薬が強直、振戦、動作緩慢（ゆっくりした動作）、精神緩慢（ゆっくりした思考）、遅発性ジスキネジア、急性ジストニー反応、アカシジアを含む錐体外路系症状を誘発することは当該業者にはよく知られている。非定型抗精神病薬は微細な錐体外路症状の原因となり、従ってまれにしか遅発性ジスキネジア、アカシジアあるいは急性ジストニー反応をもたらさない。非定型抗精神病薬の投与により体重増加、気分失調、性機能異常、鎮静、起立性低血圧、唾液分泌過多、発作閾値低下、特に顆粒球減少症を引き起こす。
【０００４】
統合失調症は多くの場合生涯にわたって向精神薬の薬物療法を必要とする有意な罹患と死亡を伴う慢性衰弱性疾患である。現行の治療法は通常の抗ドーパミン作動性活性を共有する定型および非定型神経遮断薬から成る。近年、統合失調症と双極性障害が脳におけるＧＡＢＡおよびグルタミン酸の伝達障害と関連することを示唆する事実が集積されてきている。最近の研究は統合失調症がＮＭＤＡ受容体の病理と関連することを示唆している。この仮説はフェンシクリジン（ＰＣＰ）やＭＫ−８０１のようなＮＭＤＡ受容体阻害薬が統合失調症と関連する精神障害に類似する精神障害を誘導するという実験的な知見に基づいている。また、統合失調症の患者の脳の剖検例から、脳の異なる分野においてＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸を含む複数のグルタミン酸受容体サブタイプの発現低下も見られた。ＮＭＤＡ系の機能低下は統合失調症において重要な役割をもつと考えられ、ＰＣＰに起因する統合失調型精神症はとりわけ陰性症状と認知障害において統合失調症に類似することから、ＮＭＤＡ阻害はＧＡＢＡ作動性状態の低下につながり、順にグルタミン酸作動性ＡＭＰＡ受容体の抑制解除を誘導し、その結果、興奮毒性による神経障害と精神症がもたらされる可能性が示唆された。
【０００５】
グルタミン酸のような直接作動性ＮＭＤＡアゴニストは神経毒性である可能性があるので、ＮＭＤＡ受容体のグリシン（ＧＬＹ）部位における部分あるいは完全アゴニストの治療活性を評価することに着目した研究がなされている。Ｄ−セリンやＤ−サイクロセリン（ＤＣＳ）のような薬剤は幾つかの臨床試験において、リスペリドンやオランザピンのような従来の神経遮断薬の補助剤として使用されることによって統合失調症の主要な一次陰性症状を改善することが見出された。グリシントランスポーター１の阻害剤であるサルコシンが安定した慢性期統合失調症患者の症状（陰性および陽性）の改善に効果があることが見出された。しかしながら、これらのアミノ酸の使用に関連する欠点は脳血液関門（ＢＢＢ）を殆ど通過しないという事実にある。
【０００６】
グルタミン酸受容体のサブタイプアンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニストは徹底した研究の標的となっている。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのメマンチンはアルツハイマー病の治療用に開発された。部分アゴニスト剤のＤ−サイクロセリンは動物モデルにおいてある種の抗うつ活性と抗不安活性を誘導し、気分、不眠および食欲を改善することが見出された。この抗不安効果は学習増加と恐怖消去に関連することが示唆されている。しかし、ヒトにおいては、プラセボとの比較でＤ−サイクロセリンには有意な抗不安活性は観察されなかった。更に、不安、うつ病、認識および運動障害の治療を目的としたイオノトロピックおよびメタボトロピックグルタミン酸受容体の両方を標的にした薬剤の開発が現在異なるステージにある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は向精神薬のような、抗ドーパミン活性とグルタミン酸Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性を調節する能力を持つ新規中枢神経系（ＣＮＳ）活性化合物を開示する。かかる薬剤は統合失調症および双極障害の治療に有用であり、とりわけ統合失調症の陰性症状を改善する能力を持つ。また、かかる薬剤はうつや不安、認知障害、運動障害および薬物依存症のような他の気分障害状態の改善に有用である。
【０００８】
本発明の一態様においてグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体モジュレータに接合したＣＮＳ活性化合物（ここでは本発明の化合物）が提供されている。当該業者にとって公知なこの本明細書に記載の接合ＣＮＳ化合物は中枢神経系内の部位、とりわけ脳内で作用する治療薬である。ＣＮＳ活性化合物としては、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、および抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制薬、制吐薬、解熱鎮痛薬、ある種の刺激薬、抗うつ薬、抗そう薬、抗精神病薬、鎮静薬及び催眠薬のようなＣＮＳ機能を選択的に調節する薬物が挙げられる。
【０００９】
本発明の範囲内で、ＣＮＳ活性剤は中枢神経系内だけで作用する薬剤に限定されない。
【００１０】
一実施形態においては、本発明の化合物または塩、またはプロドラッグまたはその立体異性体は一般式Ｌ−Ｍ−Ｖで表され、ここで
ＬはＣＮＳ活性部分；
Ｍはリンカー；
Ｖはグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体モジュレータである。
【００１１】
本発明の範囲内で、本発明の化合物の一部が「ＣＮＳ活性部分」と呼ばれる時、ＣＮＳ活性剤はそのリンカーＭまたはグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体Ｖのモジュレータとの接合体を指すことが注目されるべきである。
【００１２】
一般式Ｌ−Ｍ−Ｖで表される化合物は以下のように概略的に図示することができる。
2010507648.tif 000002
【００１３】
リンカーＭはＣＮＳ活性部分の原子のいずれかを介してＣＮＳ活性部分Ｌと接合することができる。Ｌとの接合はＣＮＳ活性化合物固有の原子の一つ以上の原子を介して実施することができる。即ち、例えば、ＣＮＳ活性化合物（未接合型）のＣ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯの中から選択される一つ以上の原子を介して、またはＣＮＳ活性化合物の化学修飾された部分を介して接合される。ただし、かかる修飾（リンカーＭの連結に必要な）はＣＮＳ化合物に関連する活性を変更または低下させないことを条件とする。
【００１４】
リンカーＭはリンカー内の任意の原子を介してグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータＶと結合することができる。モジュレータは通常はアミノ酸またはアミノ酸誘導体であるので、以下に示すように、このアミノ酸またはアミノ酸誘導体との接合は典型的にはアミノ酸またはアミノ酸誘導体のα炭素を介している。
【００１５】
リンカー部分Ｍの結合、更にはＬおよびＶのいずれかまたは両方への結合を可能にするためにＣＮＳ活性化合物もしくはモジュレータの化学修飾が必要とされる場合は、当該業者に公知であるような任意の修飾が実施されることが可能である。本明細書の記述に基づいて、当業者は接合のためのＣＮＳ活性化合物の化学修飾の方法を知ることができるであろう。一般的な合成法は例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９を参照のこと。
【００１６】
幾つかの実施形態ではＭとＬ間の結合もしくはＭとＶ間の結合は加水分解抵抗性、すなわち、水性生理学的条件下ではリンカーＭはＣＮＳ活性部分および／もしくはグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体Ｖのいずれかからは解離しない。幾つかの実施形態ではＭとＬの結合および／もしくはＭとＶの結合は共有結合である。
【００１７】
幾つかの実施形態では、もう一方の結合が加水分解性の結合であるのに対し、ＭとＬの、またはＭとＶの結合の一つだけが加水分解抵抗性である。
【００１８】
他の実施形態ではＭとＬおよびＭとＶの結合の両方が加水分解抵抗性である。
【００１９】
上述のように、ＣＮＳ活性部分は、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬および選択的にＣＮＳ機能を修飾する抗けいれん薬、抗パーキンソン薬、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制薬、制吐薬、解熱−鎮痛薬、刺激薬、抗うつ薬、抗躁薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮静薬、ならびに催眠薬のような薬剤と典型的には呼ばれるクラスから選択されるＣＮＳ活性化合物より得られる任意の一つの部分であることが可能である。
【００２０】
幾つかの実施形態では、ＣＮＳ活性部分は抗うつ化合物、抗精神病化合物、抗てんかん化合物、抗不安化合物および運動障害治療用の化合物から選択される。
【００２１】
一実施形態ではＣＮＳ活性部分は抗単極性うつ病薬および抗双極性うつ病薬から選択される抗うつ病薬より得られる。抗単極性うつ病薬の限定されない例としてはフルオキセチン、フルボキサミン、デシプラミン、パロキセチンおよびセルトラリンである。
【００２２】
双極性うつ病の非制限例としては、レモキシプリド、アリザプリド、クロザピン、オランザピンおよびクエチアピンがある。
【００２３】
他の実施形態では、ＣＮＳ活性部分はクロザピン、オランザピン、クエチアピン、ロキサピン、リスペリドン、フルペンチキソール、チオリダジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、スピペロン、アミスルプリド、スルピリド、レモキシプリドおよびアリザプリドから選択される抗精神病化合物より得られる。
【００２４】
更にもう一つの実施形態では、ＣＮＳ活性部分はフルオキセチン、フルボキサミン、デシプラミン、パロキセチンおよびセルトラリンから選択される抗不安化合物から得られる。
【００２５】
幾つかの他の実施形態において、ＣＮＳ活性部分は単環系、二環系および三環系抗精神病薬から選択されるＣＮＳ活性化合物から得られる。
【００２６】
単環系薬の限定されない例として、アミスルプリド、スルプリドがある。二環系薬の限定されない例として、スピペロン、レモキシプリド、アリザプリドが挙げられる。三環系薬の限定されない例として、クロルプロマジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ロキサピン、フルペンチキソールおよびチオリダジンがある。
【００２７】
特定の実施形態では、ＣＮＳ活性部分はクロザピン、オランザピンまたはクエチアピンから得られる。
【００２８】
本発明の範囲内で、「から得られるＣＮＳ活性部分」という表現は、ＣＮＳ活性化合物の接合型、即ち、そこに接合したリンカーを有する接合部分を与えるために、定義および例示されたとおり、ＣＮＳ活性化合物の接合型を指す。例えば、クロザピンから得られたＣＮＳ活性部分はＬがクロザピン、Ｍがクロザピンに結合したリンカー、そしてＶはＭに結合したモジュレータから成る化合物である。
【００２９】
リンカーＭはあっても無くてもよい。
【００３０】
幾つかの実施形態では、Ｍが無い場合はＬが直接Ｖに接合している。
【００３１】
他の実施形態では、Ｍが存在し、典型的にはＬとＶが各々の部分の複数の原子を介して接合している線状体である。この線状体は典型的にはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも一つの原子を有する１〜８個の原子から成る鎖である。
【００３２】
幾つかの実施形態では、Ｍは−ＮＨ−、−ＮＨ２＋−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキレン、炭素数３〜８のシクロアルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、ここで、前記アルキレンおよびシクロアルキレンは任意に炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニルおよび炭素数２〜４のアルキニルから選択される１つまたはそれ以上の基によって置換されてもよく、各々のｎはそれぞれ独立し、整数０〜３（即ち０、１、２または３）である。アルキレンまたはシクロアルキレンはＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくも一つのヘテロ原子で、または、一つ以上の二重結合または三重結合で遮断されてもよい。
【００３３】
リンカーの限定されない例は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、第二ブチレン、第三ブチレン、ブチレン類、ペンチレン、イソヘキシレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−、−（ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２）−、−（Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、ここでｎは０〜３の整数、およびそれらの置換誘導体である。
【００３４】
グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータＶは典型的にはアミノ酸またはエステルまたはアミドまたは前記アミノ酸のアルキル化アミンである。幾つかの実施形態ではアミノ酸はグリシニル（グリシンから得られる）、サルコシニル（サルコシンから得られる）、セリニル（セリンから得られる）およびシステイニル（システインから得られる）から選択される。別の実施形態では、アミノ酸はグリシニル、サルコシニル、セリニルおよびシステイニルのエステルまたはアミドである。
【００３５】
更なる実施形態ではグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩（ＬＹ３５４７４０）またはその誘導体である。
【００３６】
上記アミノ酸エステルの限定されない例は、グリシン、サルコシンおよびセリンのメチル、エチル、プロピル、グリシニル、ヘキシルエステル等の炭素数１〜６のエステルである。アミドは（一般式Ｃ１−Ｃ６−ＣＯＯＨ）の炭素数２〜６の酸であってよい。ここで−ＣＯＯＨ（それからアミドが得られる）に結合したＣ１−Ｃ６の炭素部分は１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３７】
ここで提供される化合物は一つ以上のキラル中心を含んでよいことを理解すべきである。かかるキラル中心は（Ｒ）か（Ｓ）構造のどちらか、または、その混合物であってよい。従って、ここで提供される化合物は鏡像異性的に純粋または立体異性体もしくはジアステレオマーの混合物であってよい。アミノ酸部分がグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体の官能部分を構成する場合はＬまたはＤ型が存在してよい。ここで使用される用語「アミノ酸」はラセミ体またはＤかＬ構造のいずれかをとるα−アミノ酸をいう。
【００３８】
ここで提供される化合物のキラル中心はｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化が進行することがあることも理解すべきである。そのようなものとして、当業者の一人であれば（Ｒ）体での化合物の投与は、体内でエピマー化が進行するので、その（Ｓ）体での化合物の投与と等価であることを理解するであろう。
【００３９】
ここで使用される用語「アルキレン」は二つの自由原子価炭素原子、即ち、両端が置換されたアルキル基を有するアルキルジイル（ａｌｋｙｌｄｉｙｌ）官能基をいう。表現「炭素数１〜８のアルキレン」はかかる炭素原子１〜８個を有するアルキル基をいう。同様に用語「シクロアルキレン」は両端が置換された環状アルキルをいう。
【００４０】
さらに、当業者には公知であろうが、用語「炭素数１〜４のアルキル」は片側のみが置換された１〜４の炭素数を有する脂肪族鎖をいう。用語「炭素数２〜４のアルケニル」は２〜４個の炭素原子と少なくとも一つのＣ−Ｃ結合が二重結合である炭素鎖をいう。用語「炭素数２〜４のアルキニル」は２〜４個の炭素原子と少なくとも一つのＣ−Ｃ三重結合を有する炭素鎖をいう。
【００４１】
ある実施形態ではＣＮＳ活性化合物は一般式（Ａ）に示す三環系の抗精神病薬で、ＣＮＳ活性部分はそこから得られる：
【化１】
2010507648.tif 000003
式中、
Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｙは−Ｃ＝Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｏ−原子および−Ｓ−から選択され、
ＺとＺ’はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキルおよびハロゲン化物（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）から選択される。ある場合にはＺまたはＺ’で置換された各環は１つ以上のＺおよび／もしくはＺ’で置換されてもよい。
【００４２】
ある実施形態では、Ｘは−ＮＨ−またはＳ、Ｙは−Ｃ＝Ｃ−またはＳである。他の実施形態ではＸは−ＮＨ−、Ｙは−Ｃ＝Ｃ−または−Ｓ−である。他の実施形態ではＸはＳ、Ｙは−Ｃ＝Ｃ−である。
【００４３】
さらなる実施形態では、Ｚはメチル基である。さらなる実施形態ではＺ’はハロゲン化物を表す。
【００４４】
さらなる実施形態では式（Ａ）の三環系化合物は以下に示す構造のオランザピン、クエチアピンおよびクロザピンから選択され、ＣＮＳ活性部分はオランザピン、クエチアピンまたはクロザピンから得られる構造である：
【化２】
2010507648.tif 000004
これらの化合物はそれらの炭素原子またはヘテロ原子（即ちＳ、ＮまたはＯ）のいずれか一つを介してリンカーと接合することができる。例えば、オランザピンは矢印で示す原子のいずれかを介してリンカーと接合してもよい。
【化３】
2010507648.tif 000005
【００４５】
幾つかの実施形態ではＣＮＳ部分がオランザピンから得られたが、その化合物の一般式Ｌ−Ｍ−Ｖを式（Ｉ）に示す：
【化４】
2010507648.tif 000006
式中、ＭとＶは上記定義のとおりである。
【００４６】
幾つかの実施形態ではグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体Ｖのモジュレータはグリシニルまたはそのエステルであり、式（Ｉａ）で表される：
【化５】
2010507648.tif 000007
式（Ｉａ）の化合物において：
Ｍは存在しないか、あるいは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、
ｎは０〜３の整数、
ＲはＨおよび炭素数１〜４のアルキルから選択される。
【００４７】
式（Ｉａ）の幾つかの実施形態中、リンカーは存在せず、本発明の典型的な化合物はここに示す化合物１と化合物２である。
【化６】
2010507648.tif 000008
【００４８】
式（Ｉａ）の幾つかの他の実施形態では、リンカーは少なくとも、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を一つ含む。
【００４９】
幾つかの実施形態では、リンカーは少なくとも一つのヘテロ原子を含む炭素数１〜５のアルキレンである。
【００５０】
更なる実施形態では、炭素数１〜５のアルキレンは酸素原子および例示の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−によって遮断される。ここで、ｎは１〜３の整数（即ち、１または２または３）である。
【００５１】
式（Ｉａ）のような構造の例示化合物はここに示す化合物３および化合物４である。
【化７】
2010507648.tif 000009
【００５２】
一般式（Ｉ）のある実施形態では、グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータはサルコシニル、またはそのエステルもしくはセリニル、またはそのエステルであり、化合物はまたは式（Ｉｂ）である：
【化８】
2010507648.tif 000010
式（Ｉｂ）の化合物の式中、
Ｍは存在しないか、あるいは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−から選択され、
ｎは０から３の整数、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈおよび炭素数１〜４のアルキルから選択され、Ｒ”はＨおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００５３】
幾つかの実施形態ではＲ’が炭素数１〜４のアルキルの場合、Ｒ”はＨであり、Ｒは任意にＨとは異なる。
【００５４】
幾つかの実施形態では、Ｒ’がＨの場合、Ｒ”は−ＣＨ２ＯＨである。
【００５５】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、リンカーＭが存在せず、Ｒ”はＨであり、Ｒ’はＨおよび炭素数１〜４のアルキルから選択される。本発明の例示化合物はここでは化合物５から化合物１０である。
【化９】
2010507648.tif 000011
【化１０】
2010507648.tif 000012
【００５６】
式（Ｉｂ）の他の実施形態では、リンカーＭはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む炭素数１〜５のアルキレンである。
【００５７】
幾つかの実施形態では、そのリンカーは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−のような少なくとも一つの酸素原子で遮断された炭素数１〜５のアルキレンである。例示化合物はここでは化合物１１から化合物１３である。
【化１１】
2010507648.tif 000013
【００５８】
ＣＮＳ活性部分としてオランザピンを基に調整された化合物１から化合物１３と同様に、クロザピンとクエチアピンを基にして一般式Ｌ−Ｍ−Ｖの化合物も調整した。表１は本発明による化合物の例示的に選択したものをまとめたものである。表１において、“Ｏｌａ”はオランザピン；“Ｃｌｏ”はクロザピン；そして“Ｑｕｅ”はクエチアピンの略で、それぞれの置換位置を以下に示す。
【化１２】
2010507648.tif 000014
【００５９】
表１
2010507648.tif 000015
2010507648.tif 000016
2010507648.tif 000017
【００６０】
このように、本発明は表１にまとめられた化合物１から５４までの化合物、それらの塩、それらのプロドラッグおよびそれらの立体異性体のいずれか１つを供給する。
【００６１】
本発明はさらにアミスルプリド、スルプリド、スピペロン、レモキシプリドおよびアリザプリドのような単環および二環系抗精神病薬に基づく活性化合物を含む。かかる化合物は一般式Ｌ−Ｍ−ＶにおけるＣＮＳ活性部分Ｌとして使用することができる。
【００６２】
例えば、単環系抗精神病薬アミスルプリドは矢印で示される位置（他の位置も可能）のどれか一つでリンカーと接合することができる。
【化１３】
2010507648.tif 000018
【００６３】
同様に、二環系の抗精神病薬アリザプリドも矢印の位置で修飾することができる。
【化１４】
2010507648.tif 000019
【００６４】
本発明の化合物は市販の出発物質から次に述べる全合成、または中間体からの合成の後に調整されてもよい。以下に述べるように、オランザピン誘導体は置換チオフェンから段階的に調整された。クロザピンの合成も置換ベンゼンから段階的に実施された。一旦、活性部分の骨格が調整されると、リンカーおよび／またはグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータを構成する適当な基での置換が可能であった。
【００６５】
クエチアピン誘導体は全合成で、あるいは、クエチアピン骨格のフリーな水酸基を直接アルキル化する反応を介して調整した。
【００６６】
このように、本発明ではもう一つの態様において、以下の工程を含む一般式Ｌ−Ｍ−Ｖ化合物の調整法が提供され、前記方法は
（ａ）ＣＮＳ活性部分Ｌの反応前駆体を提供する工程；
（ｂ）前記前駆体を適当な条件下で
（ｉ）リンカーＭの誘導体もしくは、および／または
（ｉｉ）グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータＶの誘導体、または
（ｉｉｉ）予め合成したリンカーとグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータとの反応産物（一般式−Ｍ−Ｖを有する）
と反応させる工程、を含み；
その結果、前記ＣＮＳ活性部分前駆体を前記（ｉ）から（ｉｉｉ）の一つと反応させることによって、それぞれ、
（１）リンカーＭで置換されたＣＮＳ活性部分、即ち、一般式Ｌ−Ｍを有するＣＮＳ活性部分；または
（２）グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータＶで置換されたＣＮＳ活性部分、即ち、一般式Ｌ−Ｖを有する（Ｍは存在しない）ＣＮＳ活性部分；またはＭ−Ｖで置換されたＣＮＳ活性部分（工程（ｉ）と（ｉｉ）が順次実施された場合）；または
（３）グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体モジュレータＶでリンカーＭを介して置換されたＣＮＳ活性部分、即ち、一般式Ｌ−Ｍ−Ｖを有するＣＮＳ活性部分、
が得られる。
【００６７】
中間体がＬ−Ｍ−Ｖの前駆体、例えば、一般式Ｌ−Ｍである場合、この中間体をさらに適当なグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体モジュレータの前駆体と反応させることによって一般式Ｌ−Ｍ−Ｖの化合物が得られる。
【００６８】
ＣＮＳ活性部分Ｌの反応前駆体は、リンカーに接合するＣＮＳ活性部分を得るために当該分野で公知の方法によって修飾することができるＣＮＳ活性部分前駆体である。この前駆体はフリーのアミン基、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、カルボン酸または活性炭素基を有する前駆体であってよく、この基を介して接合され得る。ＣＮＳ活性部分のリンカーへの結合は当業者に公知であろう実験条件の下のような、具体的な反応条件に依存して行われて、その結果、以下の高収率、選択性、単一異性体への選好などの一つ以上を達成することができる。
【００６９】
特定の異性体の合成は当業者の知識の範囲内の方法、例えば、キラルシントンやキラル試薬により立体化学的に制御された合成法を適用することによって実行され得る。
【００７０】
本発明の化合物は典型的には少なくとも一つの塩基性の原子または置換基を含み、従って、種々の無機酸や有機酸と、異なる広範な塩を形成することができる。かかる塩は動物（ヒトおよびヒト以外）への投与が薬剤的に許容できなければならないが、実際には先ず反応混合物から塩基性の化合物を過塩素酸塩、ピコリン酸塩、ピクリン酸塩などのような許容できない塩として単離し、それから、当業者に周知のようにアルカリ性の試薬で処理することによってそれらをフリーの塩基性化合物に変換することが望ましいことがしばしばある。その後、フリーの塩基性型は薬剤的に許容される酸付加塩に転換することができる。
【００７１】
本発明の化合物の酸付加塩は水性溶媒または、メタノールまたはもしくはエタノールのような適当な有機溶媒中で、等量の選択された無機酸または有機酸で化合物を処理することによって容易に調整される。その後、例えば溶媒の溜去により望ましい酸付加塩を容易に得ることができる。
【００７２】
本発明の化合物の薬剤的に許容される酸の形態は無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、シュウ酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または酸性酒石酸塩、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、グルコン酸、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼルスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような薬剤的に許容される陰イオンを含む塩から得られる。
【００７３】
本発明のある化合物は少なくとも一つの酸性基を持ち、従って、種々の薬剤的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩として、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および、とりわけナトリウムとカリウム塩が挙げられる。
【００７４】
本発明で薬剤的に許容される塩基性塩化合物を調整するための試薬として使われる化学的な塩基類は以下に述べる酸性誘導体と無毒な塩基性塩を形成するものである。これらの無毒性な特別の塩基性塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのような薬剤的に許容される陽イオンから得られる塩基性塩が挙げられる。これらの塩は少なくとも一つの酸性基を持つ本発明の化合物を薬剤的に許容される望ましい陽イオンを含む水性溶媒で処理し、次に幾つかの実施形態では減圧下で得られた溶液を溜去して乾燥することによって容易に調整することができる。典型的には、反応を完全に進ませ、最終産物を最高の収量で得るためには化学量論的量の試薬を使用することが好ましい。
【００７５】
また、酸性基と塩基性基の両方を有する本発明の化合物は内部塩（双性イオン）として得ることができる。
【００７６】
本発明は、また、本発明化合物のプロドラッグ誘導体に関する。当業者に周知のように、用語「プロドラッグ」は薬理学的に不活性な薬物の前駆体であるが、生理学的なｉｎ  ｖｉｖｏ条件下、例えば、血液中または細胞内で加溶媒分解または酵素分解が進む時、治療上活性な形態に転換され得る薬物をいう（背景文献として以下を参照のこと：Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２）。
【００７７】
本発明の範囲内において、動物に投与された時、体内で活性化合物が遊離される任意の共有結合した担体もプロドラッグの範囲に含まれる。化合物のプロドラッグ修飾はしばしば有利な溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、組織移行、または哺乳類体内での遅延放出をもたらす。本発明の化合物のプロドラッグ誘導体が代謝条件下で開裂可能な基、例えば、薬剤的に許容されるエステルまたはアミドを有するのに対し、かかる開裂は一般式Ｌ−Ｍ−ＶにおけるＬ−Ｍ部分間および／またはＶ−Ｍ部分間の結合の開裂を指すのではないことを理解すべきである。Ｌ、ＭおよびＶとは異なる開裂基は酵素的もしくは非酵素的にまたは加水分解的に、活性な母化合物のフリーのヒドロキシ、カルボン酸またはアミノ基に開裂することができる。
【００７８】
また、プロドラッグは還元型であってもよく、ｉｎ  ｖｉｖｏで酸化、例えば、アルコールからカルボン酸に酸化されて治療作用を持つ化合物になる。
【００７９】
このように、本発明は、化合物、その塩（薬剤的に許容されるまたは許容されない）、その内部塩、その水和物、その多形、そのプロドラッグおよびこれらのいずれかの形態の混合物を提供する。
【００８０】
当該分野で公知の精製法に従って純粋化合物を得ることができる。反応産物が異性体の混合物である場合はクロマトグラフもしくは結晶化法のような古典的な分離技術によって、または当該分野で公知の他の方法、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、鏡像異性的に純粋なキラル酸での塩形成によって、または、クロマトグラフィー、例えば、キラルリガンドで修飾したクロマトグラフ用の材料の使用によって、特異的な異性体を得ることができる。
【００８１】
以下に示す本発明の化合物はグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体のモジュレータである。本願の範囲内で、用語「モジュレータ」はグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体の活性に影響する（変更する）本発明化合物の能力をいう。本受容体は一つ以上の本発明の化合物の処理に反応して、過剰または過小に活性化され得る。本受容体の過剰なまたは過小な活性化は、例えば、機能分析または他の以下に示すまたは当業者に周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｅｘ−ｖｉｖｏ試験によって決定され得る。従って、幾つかの実施形態では、本発明の化合物はアゴニスト、即ちグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体を活性化する能力を持ち、または部分アゴニスト、即ち本受容体を部分的にのみ活性化する能力を持つ。他の幾つかの実施形態では、本発明の化合物はアンタゴニスト、即ちグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体の活性を阻害もしくは停止する能力を持ち、または部分アンタゴニストである。
【００８２】
もう一つの態様において、本発明は組成物の調整に関する発明により少なくとも一つの化合物（またはその塩、プロドラッグ、またはその立体異性体）の用途を提供する。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は医薬組成物であり、少なくとも一つの薬剤的に許容される担体、希釈液または賦形剤を含む。
【００８３】
本発明の医薬組成物は本発明による一つ以上の化合物を含有してもよい。組成物が二つ以上の化合物を含有する場合、化合物は異なるクラスの化合物であってもよく（例えば、ある化合物は三環系の向精神薬、もう一つは抗うつ薬）、化合物が同一化合物の塩の形態であってもよく（例えば、一つが化合物１のナトリウム塩、もう一つが化合物１のカリウム塩）、異なる化合物が異なるまたは同一の形態であってよく（例えば、一つが塩でもう一つがエステルであってもよい）、異なるまたは同一の濃度などであってよい。
【００８４】
担体の選択は、部分的には特定の化合物およびその化合物を含有する組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定されるであろう。従って、本発明の医薬組成物にはそれにふさわしい多種の剤形が存在する。以下の経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸および膣内投与用の剤形はただの例示に過ぎず、これらに限定されるものではない。
【００８５】
経口投与に適した剤形は（ａ）有効量の化合物が水、生理学的食塩液またはオレンジジュースのような希釈液に溶解されたような溶液；（ｂ）それぞれが固体または顆粒として所定の量の活性成分を含む、カプセル、小袋、錠剤、糖錠およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適当な液中の懸濁剤；および（ｅ）適当な乳剤、から成ることができる。
【００８６】
液剤は水およびアルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール）のような希釈液を含有してもよく、薬剤的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を添加または添加しなくてもよい。
【００８７】
カプセル剤は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および乳糖、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常の殻の固いまたは柔らかいゼラチンタイプであってよい。
【００８８】
錠剤は乳糖、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味料、および薬理学的に適合性の担体、の１つ以上を含有することができる。
【００８９】
ロゼンジ剤は、香味料、通常はスクロースとアカシアまたはトラガント中の本発明の化合物を含むことができ、また、本発明の化合物に加えて当業者には公知のそのような担体を含有する、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア、乳剤、ゲルなどのような不活性な塩基中に活性成分を含む香錠も含むことができる。
【００９０】
本発明の化合物は単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入の形で投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は許容されるジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧噴霧剤の中に封入される。また、例えばネブライザーまたはアトマイザ中に加圧されない形で製剤化されてもよい。
【００９１】
非経口投与に適した製剤は抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図するレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含む水性および非水性の等張無菌注射液、ならびに懸濁化剤、溶解剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含む水性および非水性滅菌懸濁液を含有する。化合物は、無菌液または以下に列挙する混合液のような許容される薬剤的な単体中の生理学的に許容される希釈剤、中で投与することができる。即ち、本混合液は無菌液または水、生理学的食塩液、水性デキストロースおよび関連糖液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、もしくは石鹸または洗剤のような薬剤的に許容される界面活性剤を添加または非添加のアセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、もしくは乳化剤および他の薬剤的アジュバント、を含有する。
【００９２】
非経口製剤に使用できる油として、石油、動物油、植物油または合成油が挙げられる。具体的な例として、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実油、トウモロコシ、オリーブ、ワセリンおよび鉱油が挙げられる。非経口製剤での使用に適当な脂肪酸としてオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸がある。オレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルは適当な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤の用途に適当な石鹸は、脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含む。洗剤に適したものとして、（ａ）例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム類およびハロゲン化アルキルピリジニウム類のような陽イオン洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、オレフィンスルフォン酸塩類、アルキル、オレフィン、エーテル、モノグリセライドスルフォン酸塩類およびスルフォコハク酸塩類のような陰イオン洗剤、（ｃ）例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー類のような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプリオピオニン酸塩および２−アルキル−イミダゾリン４級アンモニウム塩類のような両性洗剤、ならびに（ｅ）それらの混合物、が挙げられる。
【００９３】
非経口製剤は典型的には本発明の化合物の約０．５〜約２５重量％を溶液中に含有するだろう。適当な保存剤と緩衝剤がこのような製剤に使われ得る。注射部位の刺激を最小に、または除去するためにこのような組成物は一つ以上の約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。このような製剤における界面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。適当な界面活性剤として、ソルビタンモノオレエートや、ポリエチレンオキサイドとプロピレングリコールの縮合によって形成される疎水性塩基を有するエチレンオキサイドの高分子量付加物のようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。非経口製剤はアンプルやバイアルのような単位用量または複用量の密封された容器に入れて提供され、注射用の場合は使用直前に無菌の液体キャリア、例えば、水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得る。即時注射用液や懸濁液は無菌の粉末、顆粒および前述の種類の錠剤から調整できる。
【００９４】
本発明の化合物は注射可能な製剤ともなり得る。注射可能な化合物のための有効な薬剤的担体の必要条件は当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ＪＢ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ２３８−２５０（１９８２），およびＡＳＨＰ  Ｈａｎｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照のこと。
【００９５】
本発明の組成物は少なくとも一つの化合物または薬剤的に許容される塩またはその誘導体を含み、担体を追加で含むことができる。更に、組成物は少なくともＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤および抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、オピオイドや非オピオイド鎮痛薬、食欲抑制薬、制吐薬、解熱鎮痛薬、ある種の刺激剤、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、催眠鎮静薬のような選択的にＣＮＳ機能を調節する薬剤を含むことができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物はヒトまたは非ヒトの対象に既に開示した投与経路のいずれかを介して投与することができる。本医薬組成物は医学従事者に周知の選択された疾患および障害の治療法に適用することができる。幾つかの実施形態では、疾患および障害は心理学的または精神医学的疾患または障害である。
【００９７】
このように、本発明は本発明による化合物の疾患または障害の治療のための用途を提供する。
【００９８】
本発明はさらに本発明の化合物や組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む疾患および障害の治療法を提供する。
【００９９】
幾つかの実施形態では前記疾患または障害は精神病または精神障害である。他の実施形態では、前記疾患または障害はグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体活性の調節に関連する。かかる疾患および障害の限定されない例は、精神病、不安症、解離性障害、人格障害、気分障害、感情障害、神経変性障害、痙攣性障害、境界性人格障害および精神疾患や精神障害のようなＣＮＳの疾患または障害である。
【０１００】
他の実施形態では、前記疾患または障害は、統合失調症、双極性障害（および双極性の維持）、精神病性うつ病、妄想性障害、行為障害、精神病誘導性認知障害、器質性精神病、気分障害、トルテ症候群（Ｔｏｒｔｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うつ病、外傷後ストレス障害、不安症、パニック障害およびアルツハイマー病から選択される。
【０１０１】
本発明はさらに、本発明に記載の少なくとも一つの化合物または組成物と、前記グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体を発現する組織（例えばＣＮＳ）とを接触させることを含む、グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体活性の調節法を提供する。本発明に記載の少なくとも一つの化合物または組成物が接触する組織は動物の体から抽出したまたは摘出した組織（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または動物体内の組織（ｉｎ  ｖｉｖｏ）であってよい。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、前記活性は増強される。幾つかの実施形態では、前記活性は減弱される。
【０１０３】
また、本発明が提供するのは、対象への本発明の有効量の化合物または組成物の投与することを含む、一つ以上の生物学的および／または薬理学的経路の調節法であり、それによって、少なくとも一つの心理学的および／または精神医学的な疾患または障害の治療あるいはこのような疾患または障害の予防につながる。
【０１０４】
ここで使用される用語「有効量」は少なくとも一つの定義された疾患または障害の治療に有効な本発明の化合物またはそれを含む組成物の量をいう。有効量は記載されたような目的とする治療効果即ちグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体活性を達成するために有効でなければならず、とりわけ、治療すべき疾患のタイプと重症度および治療計画に依存する。有効投与量は典型的には適切にデザインされた臨床試験（用量設定試験）で決定され、熟練した当業者であれば有効用量を決定するためのそのような臨床試験をどのように行うか理解するであろう。一般に知られているように、有効量は、リカンドの受容体に対する親和性、体内における分布プロフィール、体内における半減期のような種々の薬理学的パラメータ、もしあるとすれば、望まない副作用、年齢や性のような要因などを含む種々の要因に依存する。
【０１０５】
ここで使われる用語「治療」またはその言語変化は、疾患に関連する望まない症状を改善し、それらの症状が発症する前にそのような症状の徴候を予防し、疾患の進行を遅延し、症状の悪化を遅延し、寛解期間を増加し、疾患の慢性期への移行に起因する不可逆的な障害を減速し、慢性期への移行を遅延し、疾患の重症度を軽減もしくは治癒し、生存率を改善もしくはより早い回復を促進し、または疾患の発症を予防もしくは上記のことがらの二つ以上を成し遂げる、のに有効な本発明の化合物またはそれを含む組成物の治療量を投与することをいう。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
本発明を理解し、実際どのように実施され得るかを理解するために、限定されない例のみを手段として、付随する図面を参照しながら、ここに実施形態を記載する。
【図１Ａ】図１Ａは化合物１を１２．５、２５、５０、７５および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した後のオープンフィールドの結果を示す（各ポイントは３〜５測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図１Ａは移動距離に対する効果を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは化合物１を１２．５、２５、５０、７５および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した後のオープンフィールドの結果を示す（各ポイントは３〜５測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図１Ｂは速度に対する効果を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは化合物１を１２．５、２５、５０、７５および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した後のオープンフィールドの結果を示す（各ポイントは３〜５測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図１Ｃは立ち上がり頻度を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは化合物１を１２．５、２５、５０、７５および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した後のオープンフィールドの結果を示す（各ポイントは３〜５測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図１Ｄは“無動”期の持続時間を示す。
【図２Ａ】図２Ａはマウスの運動性に対する化合物６（ＰＧＷ−５）の用量依存効果を示す（各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図２Ａは移動距離に対する効果を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂはマウスの運動性に対する化合物６（ＰＧＷ−５）の用量依存効果を示す（各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図２Ｂは平均速度に対する効果を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃはマウスの運動性に対する化合物６（ＰＧＷ−５）の用量依存効果を示す（各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図２Ｃは立ち上がり頻度に対する効果を示す。
【図２Ｄ】図２Ｄはマウスの運動性に対する化合物６（ＰＧＷ−５）の用量依存効果を示す（各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）。図２Ｄは“無動”期の全持続時間を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、化合物１経口投与のマウスの水平および垂直行動に対する効果を示す。図３Ａは移動距離に対する効果を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、化合物１経口投与のマウスの水平および垂直行動に対する効果を示す。図３Ｂは速度に対する効果を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、化合物１経口投与のマウスの水平および垂直行動に対する効果を示す。図３Ｃは立ち上がり回数に対する効果を示す。
【図４Ａ】図４Ａは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）のオープンフィールド試験における効果を示す。図４Ａは移動距離に対する効果を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）のオープンフィールド試験における効果を示す。図４Ｂは“無動”期の全持続時間に対する効果を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、各ポイントは６測定値の平均＋／−標準誤差を表す）のオープンフィールド試験における効果を示す。図４Ｃは立ち上がり頻度に対する効果を示す。
【図５】図５は化合物１、オランザピンおよびＤ−セリン（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）のオープンフィールド中心での滞在時間と中心への頻度に対する効果を示す。
【図６Ａ】図６Ａは化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の立ち上がり全回数と１時間を超えるクライミングで明らかにされるアンフェタミン誘発運動亢進に対する効果を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の頭部運動回数に対する効果を示す。
【図７Ａ】図７Ａは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）およびそれらの併用のオープンフィールド試験における移動距離に対する効果を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）およびそれらの併用のオープンフィールド試験における全無動持続時間に対する効果を示す。
【図８Ａ】図８Ａは化合物１（ＰＧＷ）、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のオープンフィールド試験における移動距離に対する効果を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは化合物１（ＰＧＷ）、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のオープンフィールド試験における平均速度に対する効果を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは化合物１（ＰＧＷ）、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のオープンフィールド試験における全強移動性持続時間に対する効果を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは化合物１（ＰＧＷ）、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のオープンフィールド試験における全“無動”持続時間に対する効果を示す。
【図８Ｅ】図８Ｅは化合物１（ＰＧＷ）、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のオープンフィールド試験における立ち上がり頻度に対する効果を示す。
【図９Ａ】図９Ａは化合物１（ＰＧＷ−４）（腹腔内投与）のＭＫ−８０１の過剰移動抑制に対する効果を示す。図９Ａは全移動距離を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは化合物１（ＰＧＷ−４）（腹腔内投与）のＭＫ−８０１の過剰移動抑制に対する効果を示す。図９Ｂは平均速度を示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは化合物１（ＰＧＷ−４）（腹腔内投与）のＭＫ−８０１の過剰移動抑制に対する効果を示す。図９Ｃは化合物１、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のゾーン滞在頻度に対する効果を示す。
【図９Ｄ】図９Ｄは化合物１（ＰＧＷ−４）（腹腔内投与）のＭＫ−８０１の過剰移動抑制に対する効果を示す。図９Ｄは化合物１、ＭＫ−８０１およびそれらの併用の全ゾーン滞在持続時間に対する効果を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔）誘発過剰活動に対する効果を示す。図１０Ａは化合物３、ＭＫ−８０１およびそれらの併用の移動距離に対する効果を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔）誘発過剰活動に対する効果を示す。図１０Ｂは化合物３、ＭＫ−８０１およびそれらの併用の全“無動”持続時間に対する効果を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔）誘発過剰活動に対する効果を示す。図１０Ｃは化合物３、ＭＫ−８０１およびそれらの併用のゾーン滞在頻度（ゾーン３）に対する効果を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは化合物３（ＰＧＷ−７）（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔）誘発過剰活動に対する効果を示す。図１０Ｄは化合物３、ＭＫ−８０１およびそれらの併用の全ゾーン持続時間に対する効果を示す。
【図１１】図１１は化合物１（ＰＧＷ）（３０、４０および５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のカタレプシーに対する効果を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは化合物１（ＰＧＷ）（１０、２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の強制水泳試験（ＦＳＴ）における移動距離に対する効果を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは化合物１（ＰＧＷ）（１０、２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の強制水泳試験（ＦＳＴ）における速度に対する効果を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは化合物１（ＰＧＷ）（１０、２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の強制水泳試験（ＦＳＴ）における強移動性に対する効果を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは化合物１（ＰＧＷ）（１０、２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の強制水泳試験（ＦＳＴ）における無動に対する効果を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは化合物１（ＰＧＷー４）（１０、２０、３０ｍｇ／ｋｇ、経口）のＦＳＴにおける無動に対する効果を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは化合物１（ＰＧＷー４）（１０、２０、３０ｍｇ／ｋｇ、経口）のＦＳＴにおける移動距離に対する効果を示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは化合物１（ＰＧＷー４）（１０、２０、３０ｍｇ／ｋｇ、経口）のＦＳＴにおける強移動性に対する効果を示す。
【図１４Ａ】図１４ＡはＦＳＴにおける移動距離に対するオランザピンの効果の化合物１（ＰＧＷ）との比較を示す。
【図１４Ｂ】図１４ＢはＦＳＴにおける無動に対するオランザピンの効果の化合物１（ＰＧＷ）との比較を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは化合物１（ＰＧＷ−４）とジアゼパムの高架式十字迷路試験におけるマウスゾーン滞在頻度に対する効果を示す。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは化合物１（ＰＧＷ−４）とジアゼパムの高架式十字迷路試験における全ゾーン滞在時間に対する効果を示す。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは化合物１（ＰＧＷ−４）とジアゼパムの高架式十字迷路試験における速度に対する効果を示す。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは化合物１（ＰＧＷ−４）とジアゼパムの高架式十字迷路試験における立ち上がり頻度に対する効果を示す。
【図１５Ｅ】図１５Ｅは化合物６（ＰＧＷ−５）の高架式十字迷路試験における効果を示す。
【図１６】図１６は化合物１（ＰＧＷ−４）の１０、２０ｍｇ／ｋｇ経口投与の台への逃避潜時に対する効果を示す。
【図１７】図１７はＭＫ−８０１で前処置したラットのモーリス型水迷路における空間認知タスクに対する化合物１の１０、２０ｍｇ／ｋｇ経口投与による急性治療の効果を示す。
【図１８】図１８はＭＫ−８０１で前処置したラットのモーリス型水迷路における空間認知タスクに対する化合物６の１０ｍｇ／ｋｇ経口投与による急性使用の効果を示す。
【図１９】図１９は化合物１のマウス体重に対する効果を示す。
【図２０】図２０はグリオーマ生存率に対する異なる薬剤の治療効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
Ａ．新規化合物の合成
本発明の化合物は、ここに開示ならびに例示されるように、様々な方法によって調製することができる。ここに示すような、グリシニル、セリニルあるいはサルコシニル部分などの適切なアミノ酸で直接またはリンカーを通じて置換された特定の構造を持つ、一般式（Ａ）の化合物を調製する一般的な方法の一つとしては、まず親ＣＮＳ活性剤（例えば、ｄｅｓ−Ｍｅ−オランザピン、ｄｅｓ−Ｍｅ−クロザピン等）の脱メチル化誘導体を調製することである。これらの誘導体は、オルト位に二基置換された芳香族化合物を二つ連結することによって調製できる：一つはオルト位にニトロ基を持つ良好な離脱基（例えば、フッ化物、塩化物等）、もう一つはオルト位にシアノ基を有する芳香族アミン、フェノールまたはチオフェノールである。連結は（例えば、芳香族の求核置換によって）、ニトロシアノ−ジアリールアミン、ニトロシアノ−ジアリールエーテル、またはニトロシアノ−ジアリールチオエーテルを形成する。次の段階で、ニトロ基は中心部のジアゼピン環の閉環と同時に、アミンに還元される。形成された三環系アミジンはピペラジンと反応して、ここに開示および例示されている、目的化合物のＬ断片のｄｅｓ−Ｍｅ型を形成する。
【０１０８】
この中間生成物のピペラジン第二級アミンは、さらにβ−ヨードアラニンもしくはデヒドロアラニン誘導体（リンカー部分が欠損する場合）と、またはＯ−ヨードアルキルセリン誘導体（リンカー部分が存在する場合）と、反応させることもできる。アミノ酸部分のアミンは、当業者に公知の保護基を用いて、保護してもよい。典型的には、下記の実施例では、アミンはＢｏｃ保護基で保護した。最終段階でのＨＣｌなどの酸を用いた脱保護は、所望の活性化合物をトリヒドロクロリド塩の形で生じた。
【０１０９】
下記の実施例は本質的に制限されるものではなく、本発明の十分な理解のために記載されていることを留意されたい。記載された合成手順は必要な修正を加えて変更してもよく、ここに開示された一般式の他の新規化合物を調整してもよい。
【０１１０】
化合物１の合成
（１）２−アミノ−５−メチル−３−チオフェンカルボニトリル（Ａ）の合成
一般的な合成については、Ｈｅ，Ｘ．；Ｇｒｉｅｓｓｅｒ，Ｕ．Ｊ．；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．；Ｂｏｒｃｈｒｄｔ，Ｔ．Ｂ．；Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００１，９０，３７１を参照のこと。
【化１５】
2010507648.tif 000020
【０１１１】
硫黄（Ｓ８、０．９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、プロピオンアラルデヒド（２ｍｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を滴下漏斗とコンデンサーを備えた三首丸底フラスコに移した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．３ｍｌ）を滴下漏斗から滴下した。次に、得られた黒っぽい溶液を、一時間にわたって室温まで温めた。マロノニトリルＤＭＦ（３．２ｍｌ）溶液（１．７１ｍｌ、１．８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を追加漏斗に移し、滴下した。得られた茶色っぽい混合物を一晩、室温で攪拌した。次いで、混合物を８０ｍｌの氷と水に注ぎ、オレンジ色の沈殿物を得た。固体Ａを濾過し、冷水で洗浄し、真空内で乾燥した；収率７８％。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６０．９，１４６．３，１２４．６，１２２．０，１１５．７，１４．９。
【０１１２】
（２）２−（２−ニトロアニリド）−５−メチル−３−チオフェンカルボニトリル（Ｂ）の合成
一般的な合成については、Ｈｅ，Ｘ．；Ｇｒｉｅｓｓｅｒ，Ｕ．Ｊ．；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．；Ｂｏｒｃｈｒｄｔ，Ｔ．Ｂ．；Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００１，９０，３７１を参照のこと。
【化１６】
2010507648.tif 000021
【０１１３】
ＮａＨ（３当量、油中５５％懸濁、ヘキサンで洗浄して油分を除去）に、乾燥ＴＨＦ１ｍｌを加えた。２−アミノ−５−メチル−３−チオフェンカルボニトリル（上記で調製されたＡと同様、０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ニトトルエン（０．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、温度を３０℃未満に維持しながら、懸濁液に滴下した。反応混合物は窒素パージ下で一晩攪拌した。その後、混合物を１１ｍｌの氷水混合物に注ぎ、濃縮ＨＣｌで中和し、３６ｍｌのＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させた。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９で溶出）によって精製し、化合物Ｂを得た（収率６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
（３）４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、塩化水素塩（Ｃ）の合成
一般的な合成については、Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ，Ｊ．Ｋ．；Ｈｏｔｔｅｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｐｕｌｌａｒ，Ｉ．Ａ．；Ｓｔｅｇｇｌｅｓ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２３７５を参照のこと。
【化１７】
2010507648.tif 000022
【０１１５】
化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）スラリーに、濃縮ＨＣｌ（１ｍｌ）中に溶解した塩化錫ＩＩ二水和物（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３時間加熱還流し、一晩冷却した。固体Ｃを濾過し、冷却ＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥した；収率９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
（４）２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（Ｄ）の合成
一般的な合成については、Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ，Ｊ．Ｋ．；  Ｈｏｔｔｅｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｐｕｌｌａｒ，Ｉ．Ａ．；Ｓｔｅｇｇｌｅｓ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２３７５を参照のこと。
【化１８】
2010507648.tif 000023
【０１１７】
出発物質Ｃ（上記に従って調製、１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥したジメチルスルホキシド（１ｍｌ）、乾燥トルエン（１ｍｌ）およびピペラジン（１４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。攪拌された溶液を、その後、窒素下、１２５℃で５時間加熱し、室温まで冷却した。次いで、温度を２５℃未満に維持しながら、蒸留水（２ｍｌ）を加えた。溶液を５℃で３０分攪拌した後、懸濁液を一晩冷却し、固体Ｄを濾過し、冷却水で洗浄し、減圧下７０℃で乾燥した；収率６９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８０−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
（５）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステル（Ｅ）の合成
【化１９】
2010507648.tif 000024
【０１１９】
乾燥アセトン（１７ｍｌ）に溶解した化合物Ｄ（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ｉｏｄｏ−Ａｌａ−ＯＭｅ（２２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガス下で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥メタノール（２ｍｌ、マグネシウムから蒸留）で希釈し、反応混合物を窒素ガス下、４５℃で一晩攪拌してメタノールを蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、化合物Ｅを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１で溶出して得た；収率４８％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．６，１５７．７，１５５．５，１５２．４，１４２．９，１４０．１，１２９．１，１２８．０，１２４．６，１２４．０，１２２．８，１１９．１，８０．０，５８．８，５３．２，５２．３，５１．９，４７．０，２８．３，１５．４。
【０１２０】
（６）２−アミノ−３−［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステル塩化水素塩（化合物１−塩）の合成
【化２０】
2010507648.tif 000025
【０１２１】
Ｅ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／メタノール（１．２５Ｍ，２ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水溶液を乾燥状態まで蒸発させ、プロトン化化合物１を得た；収率９２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ６．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６７．４，１６４．２，１６０．５，１４７．１，１３２．３，１２９．３，１２７．２，１２５．７，１２５．１，１２１．９，１２０．１，１０９．７，５５．１，５４．４，５２．１，４８．３，４７．５，１４．３．ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）計算値４００．１，実測値４００．１。
【０１２２】
化合物２の合成
（１）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン、エチルエステル（Ｆ）の合成
【化２１】
2010507648.tif 000026
【０１２３】
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中に０℃で溶解したＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ溶液（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）に乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。得られた白色の懸濁液を１５分攪拌し、ヨウ化エチル（０．６８ｇ，０．３５ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を滴下した。冷却を除去し、反応混合物を窒素ガス下、室温で２４時間攪拌した。生成した白色の乳濁液に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた油分を一晩高真空で乾燥した。純粋Ｆ収率−０．２７ｇ（７９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５５（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
（２）Ｎ−Ｂｏｃ−デヒドロアラニン、エチルエステル（Ｇ）の合成
【化２２】
2010507648.tif 000027
【０１２５】
窒素ガス下で乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した、上記で調製されたＢｏｃ−Ｌ−セリンエチルエステル、Ｆ、の溶液に（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、その後、ジクロロ−アセチルクロリド（０．２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、乾燥ＤＣＭ２．５ｍｌに溶解したＤＢＵ溶液（０．３１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。濃青色の溶液を窒素ガス下で一晩環流した。冷めた反応混合物を水に溶解した５％クエン酸溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、蒸発させた。黒色の油分残留物を高真空で乾燥し、０．５ｇの中間生成物ジクロロアセチル誘導体を収穫した。この生成物を３ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ２ｍｌに溶解したＤＢＵ（０．３３ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガス下で一晩還流した。冷却した溶液を５％クエン酸水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた黒色の油分をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（溶出−３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。無色油生産物の収率−０．２３ｇ（５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＤｌ３）：δ７．０（ｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）５．６９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
（３）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアジゼピン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、エチルエステル（Ｈ）の合成
【化２３】
2010507648.tif 000028
【０１２７】
無水エタノール４ｍｌに溶解した２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、上記化合物Ｄ、（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＮ−Ｂｏｃ−デヒドロアラニンエチルエステル（Ｇ、０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の混合物を、６０〜６５℃で一晩還流した。溶媒を乾燥状態まで蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。収率−０．１５ｇ（６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；２．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．５３−２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．９，１５８．４，１５６．２，１５２．６，１４３．３，１４１．６，１２９．９，１２８．９，１２５．４，１２４．６，１２３．７，１２０．２，１１９．７，８０．７，６２．１，５９．７，５４．１，５２．８，４７．６，２９．１，１６．２，１４．９。
【０１２８】
（４）２−アミノ−３−［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、エチルエステルトリヒドロクロリド塩（化合物２）の合成
【化２４】
2010507648.tif 000029
【０１２９】
２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアジゼピン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、エチルエステル（Ｈ）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／エタノール（１．２５Ｍ、２ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水溶液を凍結乾燥した。化合物２の収率−３０ｍｇ（６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．８，１６３．８，１６０．７，１４７．８，１３２．９，１２９．９，１２８．２，１２６．３，１２５．９，１２２．９，１２０．８，１１１．２，６４．９，５６．２，５２．７，５０．６，１５．０，１３．８．ＭＳ（Ｆａｂ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値４１４．４、実測値４１４．２。
【０１３０】
化合物６の合成
（１）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メチルエステル（Ｉ）の合成
【化２５】
2010507648.tif 000030
【０１３１】
０℃で乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−セリン溶液（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。得られた白色の懸濁液を１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（０．９３ｇ、０．４２ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下した。冷却を除去し、反応混合物を窒素ガス下、２４時間室温で攪拌した；反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヒキサン４：６）で観察した。形成された白色の乳濁液に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発し、得られた無色の油分を高真空で一晩乾燥した。純粋生成物Ｉの収率−０．４ｇ（７６％）。
【０１３２】
ＮＭＲにおいて、二つのアプタマーを確認した。１Ｎ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１，４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１７０．６，１５６．２，１５４．９，８０．４，８０．２，６２．１，６１．１，６０．７，６０．６，３３．７，３３．１，２８．０。
【０１３３】
（２）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル  デヒドロアラニン、メチルエステル（Ｊ）の合成
【化２６】
2010507648.tif 000031
【０１３４】
乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中に、窒素ガス下、溶解したＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリンメチルエステル溶液、Ｉ、（０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を加え、その後、ジクロロアセチルクロリド（０．２３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を滴下した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、その後、乾燥ＤＣＭ２．５ｍｌに溶解したＤＢＵ溶液（０．３３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を加え、合わせた混合物を一晩還流した。
【０１３５】
冷却した反応混合物を水に溶かした５％クエン酸溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した後、分離した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。中間生成物ジクロロアセチル誘導体の黒色油分残留物（０．５２ｇ）を乾燥ＤＣＭ３ｍｌに溶解し、ＤＣＭ２ｍｌに溶かしたＤＢＵ（０．３３ｍｌ）を加えた。反応混合物を、窒素ガス下、一晩還流した。冷却した溶液を５％クエン酸水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０％酢酸エチル／ヘキサンで定組成溶離）、純粋なＪを得た−収率０．２ｇ（４８％）。生成物の高真空乾燥は行うべきではない。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５３．７，１４１．３，１１５．１，８０．９．５２．０，３６．４，２７．９。
【０１３６】
（３）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）アミノ−３［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステル（Ｋ）の合成  
【化２７】
2010507648.tif 000032
【０１３７】
無水エタノール５ｍｌに溶解した、２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、上記化合物Ｄ（０．２８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＢｏｃ−Ｎ−メチルデヒドロアラニンメチルエステル、Ｊ、（０．２ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の混合物を、窒素ガス下、５０℃で一晩加熱した。冷却した溶液を乾燥状態まで蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで定組成溶離）で精製した。純粋Ｋの収率−０．３ｇ（６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．９０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．１５，１５７．９９，１５５．６，１５２．１，１４２．９，１４１．３，１２９．４，１２８．５，１２５．０，１２４．１，１２３．４，１１３．９，１１９．３，８０．８，８０．４，５８．０，５７．５，５６．５，５５．７，５３．６，５３．４，５２．５，４７．３，２８．８，１５．８。
【０１３８】
（４）２−Ｎ−メチルアミノ−３−［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステルトリヒドロクロリド塩（化合物６）の合成
【化２８】
2010507648.tif 000033
【０１３９】
ＨＣＬ／エタノール（１．２５Ｍ、８ｍｌ）に溶解した２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）アミノ−３［４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステル、Ｋ、（０．３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。薄黄色の沈殿物が形成され、懸濁液をデカントした。沈殿物を乾燥ジエチルエーテルで数回洗浄し、真空下で乾燥した。
化合物６の収率−０．２６ｇ（８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．１５（ｄｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６７．６，１６３．０，１５９．７，１４６．９，１３１．９，１２８．９，１２７．１６，１２５．４，１２４．９，１２２．０，１１９．８，１１０．１，５７．０，５４．２，５３．９，５１．７，４８．６，３１．７，１４．１．ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値４１３．５、実測値４１４．３．各（％）：Ｃ２１Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ・３ＨＣ１・Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ４６．５８，Ｈ５．９１，Ｃｌ１９．６５；実測値：Ｃ４５．９４、Ｈ６．１８、Ｃｌ１９．５２。
【０１４０】
化合物１４の合成
（１）Ｏ−アリル−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステル（Ｌ）の合成
【化２９】
2010507648.tif 000034
【０１４１】
窒素ガス下で攪拌された、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステル（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解したπ−アリルパラジウムクロリドダイマー（０．０１ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（０．０２４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸アリルエチル（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を室温で滴下した。
【０１４２】
反応混合物を、窒素ガス下、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで定組成溶離）で精製し、純粋な化合物を得た。Ｌの収率は０．１４ｇ（６３％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２３（ｍ，２Ｈ）３．９３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．０，１５５．３，１３３．８，１１７．２，７９．７，７２．０，６９．７，５３．８，５２．２，２８．１。
【０１４３】
（２）Ｏ−（３−ヨードプロピル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステル（Ｍ）の合成
【化３０】
2010507648.tif 000035
【０１４４】
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した、上記調製されたＯ−アリル−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステル、Ｌ、（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（０．９６ｍｌ）に溶解した１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ複合溶液の等モル量を０℃で滴下した。複合溶液を加えた後、得られた無色の溶液を、窒素ガス下、５５℃で１．５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で観察した。冷却した反応混合物（０℃）に、ヨウ素（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いてメタノールに溶解した水酸化ナトリウム溶液（０．２４ｍｌ、３Ｍ）を加えた。形成された黒っぽい溶液を、窒素ガス下、室温で２時間攪拌した。
【０１４５】
次いで、反応混合物を水に溶解したチオ硫酸ナトリウム溶液１Ｍに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍｌで３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで定組成溶）で精製し、純粋なＭを、２５％（０．０９３ｇ）の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．８，１５６．２，８０．７，７１．６，７１．３，７０．７，５４．７，５３．３，３３．７，２９．０，３．２。
【０１４６】
（３）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３［Ｏ−プロピル−３−（４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸、メチルエステル（Ｎ）の合成
【化３１】
2010507648.tif 000036
【０１４７】
無水アセトン８ｍｌに溶解した、２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、（化合物Ｄ，０．０７３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ），Ｏ−（３−ヨードプロピル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン）メチルエステル（Ｍ、０．０９３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および乾燥Ｎａ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の混合物を、窒素ガス下、一晩環流した。冷却した反応混合物を乾燥状態まで蒸発させた；ＣＨＣｌ３２０ｍｌを残留物に加え、ＮａＩの沈殿物を濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出溶媒：３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶液から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶液）で精製し、純粋なＮを得た。収率０．１ｇ（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．１，１５８．３，１５６．３，１５２．５，１４３．２，１４１．７，１２９．８，１２８．８，１２５．４，１２４．５，１２３．７，１２０．３，１１９．７，８０．８，７１．５，７０．５，５５．９，５４．８，５３．９，５３．２，４７．５，２９．１，２７．５，１６．２。
【０１４８】
（４）２−アミノ−３−［Ｏ−プロピル−３−（４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステル、トリヒドロクロリド塩（化合物１４）の合成
【化３２】
2010507648.tif 000037
【０１４９】
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−［Ｏ−プロピル−３−（４−（２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸、メチルエステル、Ｎ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、３ｍｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ；残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水溶液を凍結乾燥した。化合物１４の収率：７８ｍｇ（９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６９．４６，１６５．２，１６１．７，１４８．０，１３３．４，１３０．２，１２８．０，１２６．４，１２６．１，１２２．５，１２０．９，１１０．８，６８．７，６８．２，５５．３，５４．５，５３．８，５１．７，４７．６，２４．３，１５．０．ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）計測値４５７．５、実測値４５８．２。
【０１５０】
Ｂ．動物行動モデル
以下の試験において、特に明記の無い限り、ＩＣＲもしくはＢａｌｂ／ｃマウス、雄、６〜８週齢を用いた。マウスは全て管理条件下（温度、照明、湿度）でケージに収容し（４〜５匹／ケージ）、適宜、餌と水を与え、実験開始前５〜７日間にわたって環境順化させた。
【０１５１】
化合物１、３または６などの本発明の化合物あるいはオランザピンを当モル量、マウスに経口投与し、１〜４時間後に行動試験を行った。実施した試験は下記の通り：
（ａ）強制水泳試験
（ｂ）オープンフィールド探索、および
（ｃ）アンフェタミン誘発性多動。
【０１５２】
強制水泳試験およびオープンフィールド探索試験は、行動分析ソフトウェア（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製、オランダ）にリンクされたデジタルビデオカメラで撮影した。
【０１５３】
強制水泳試験（ＦＳＴ）
ＦＳＴは、急性期治療で前臨床的に抗うつ作用をスクリーニングするために最も広く採用されている手段の１つである。この試験は、Ｐｏｒｓｏｌｔらによって初めて記載された（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：  ａ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２２９，ｐｐ．３２７−３３６，１９７７）。ＦＳＴは、ラットやマウスが水をはった不可避のシリンダーに入れられた時にとる無動状態の観察に基づく。この行動は、ストレス条件に対処する活発な状態と相対する絶望状態と考えられる。ＦＳＴは、信頼性と予測的妥当性の高い、優れたスクリーニング手段として認識されている。
【０１５４】
ＦＳＴ評価のために、３つのパラメータを定めた：
１．無動性−従来のＰｏｒｓｏｌｔ試験では、マウスの頭部を水上に維持するために必要な動き以外は何も動きが観察されない場合、と定義される；
２．水泳行動−別の四分円まで移動する動きを含む、試験室中におよぶ動き（通常、水平の動き）；
３．登り行動−水泳室の側面に沿った前肢による上向き方向の動き（垂直）と定義づけた。
【０１５５】
マウスを用いた試験を急性的（経口投薬から６０〜９０分後）に実施し、マウスを６分間シリンダーに入れた。２分間順応させた後、最後の４分間でスコアをつけた。
【０１５６】
直径１８ｃｍ、深さ２０ｃｍの円形ガラス製シリンダーを使用し、水温は２４〜２８℃とした。４つのパラメータを設定した：無動性、速度、距離および強い移動性。各個体の無動性は、その個体の重心の動きの１０％未満の活動と定義した。水泳行動は個体が泳いだ距離と速度によって決定し、登り行動は強い移動性と関連付けた（３０％を超える重心の動き）。
【０１５７】
オープンフィールド自発運動活性
この方法は、動物（通常、げっ歯動物）を周囲の壁で逃げられないようにした未知な広い環境に入れることを含む。オープンフィールド試験は、現在、動物心理学においてもっとも一般的に行われる方法の一つである（Ｃｒａｗｌｅｙら、  Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ  ９  （１９８５），ｐｐ．３７−４４）。この方法によると、げっ歯動物は置かれた状況に対して強制的に対処することを求められる。動物を装置の中央もしくは壁の近くに置き、次の行動項目を５〜２０分間記録する：水平歩行運動および立ち上がるまたはもたれかかる頻度。このような状況においてげっ歯動物は、オープンフィールドの中央部での動きより、自発的に装置の周囲を好む。中央部での滞在時間の増加、ならびに、歩行運動全体に対する中央部での動きの比率増加、または中央部へ移動するまでの潜時の短縮はすべて不安が緩和している兆候である。
【０１５８】
通常の試験では、各マウスを、下記に示すような、床が３つのゾーンに区分けされた正方形のオープンフィールド（５０ｃｍｘ５０ｃｍ）の新規な環境に入れた。室壁から１０ｃｍ以内の範囲を、周辺部と称した。各個体を、化合物１、３あるいは６等の本発明の化合物と、オランザピンまたは基剤とで処置した。薬剤投与１時間後、各個体をフィールド内の同じ角に入れた。オープンフィールドでの動物行動を２０〜６０分間ビデオテープで記録し、次いでＮｏｌｄｕｓソフトウェアを使ってデジタル上で動物行動を分析した。速度、移動距離、中央へ移動した頻度、立ち上がり回数を測定した。
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【０１５９】
アンフェタミン誘発性多動
アンフェタミン誘発性多動および自動能は、最もよく用いられる統合失調症動物モデルの一つである（Ｐｏｕｚｅｔ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ（７）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２５８７４１  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  Ａｐｒ；７１（４）：６５５−６６５，２００２およびＧｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｉｍａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｔｙｐｉｃａｌｉｃｉｔｙ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ＆Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｉａｔｉｙ，２７，１０７１−７９，２００３）。アンフェタミンは、カテコラミンの放出を誘導し、また再取り込みを阻害して、ドーパミン作用やノルアドレナリン作用性の神経伝達を増強させることが知られている。
【０１６０】
実験は、雄のＩＣＲマウスを個々のバレルに入れて行った。オランザピン、または化合物１（例えば、体重１ｋｇにつき、１０および２０ｍｇの投与量）を、アンフェタミンの皮下（ｓ．ｃ．）投与（３ｍｇ／ｋｇ）の半時間前に、マウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。自発運動活性、立ち上がり回数および頭部の動きを、１５分間隔で２時間記録した。
【０１６１】
ラットにおけるＭＫ−８０１誘発性常同行動（オープンフィールド）
ＭＫ−８０１は、げっ歯類において、ＮＭＤＡ受容体を阻害し、過剰歩行運動や常同行動を誘発するＰＣＰの類似物で、統合失調症の動物モデルとして使用される（Ｓｔｅｐｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ＭＫ−８０１  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４９，２００２，１２１−５）。実験には、若齢Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用した。ＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ）を、化合物１（または本発明の他の化合物のいずれか）もしくは基剤の投与４０分後、かつマウスをオープンフィールドに入れる２０分前、に投与した。
【０１６２】
オープンフィールドに入れたマウスを６０分間観察し、移動距離、速度、無道状態の時間、および立ち上がり回数をＮｏｌｄｕｓシステムを用いて記録した。
【０１６３】
上記の通り、ＭＫ−８０１はＮＭＤＡ受容体を阻害し、過剰歩行運動を誘発する。従って、本発明化合物の投与でＭＫ−８０１によって誘発された多動の拮抗作用が観察されれば、ＮＭＤＡ活性のポジティブな調整を意味する。つまり、それらの化合物は統合失調症の治療に有用であると考えられる。
【０１６４】
カタレプシー
マウスやラットに見られるカタレプシーは、神経遮断薬の錐体外路副作用発現の行動モデルとして役立つ（Ｗｏｒｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＣＭ  ３０３６６．Ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｔｕｄｙ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３３４，２４６−５２，１９８６）。
【０１６５】
マウスのカタレプシーを棒試験で評価した。二つの台の間に渡したスチール棒中央に、前肢を棒にかけた状態で、マウスを置いた。基剤もしくは化合物１を、マウスに皮下投与した。９０分後、台に到達するまでの所与時間を測ってマウスに得点をつけた。
【０１６６】
高架式十字型迷路
高架式十字型迷路は、げっ歯動物の不安を試験するために広く用いられている方法である（Ｐｅｌｌｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４，５２５−５２９（１９８６））。装置は木製で、黒く塗装されており、同じサイズの対向する２本のオープンアーム（壁のないアーム）と対抗する２本のクローズドアーム（壁のあるアーム）を備えている。アームはすべて、十字型の中央部分に付いている。装置全体を床から５０ｃｍの高さに設置した。不安状態にある個体は、オープンアームに入らず、クローズドアームを好む。ベンゾジアゼピンは、マウスがオープンアームに滞在する時間を長くしたり、オープンアームに入る頻度を増やすことが知られている（Ｐｅｌｌｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｅｎ：ｃｌｏｓｅｄ  ａｒｍ  ｅｎｔｒｉｅｓ  ｉｎ  ａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４，１４９−１６７（１９８５））。
【０１６７】
通常の実験では、雄のＢａｌｂ／ｃマウスに、迷路の中央部に入れる９０分前に、１０および２０ｍｇ／ｋｇの化合物１または６と、基剤またはジアゼパム（１ｍｇ／ｋｇ）とを経口投与した。オープンアームへの移動頻度、異なるアームでの滞在時間、各ゾーンでマウスが立ち上がる回数と速度を記録した（Ｎｏｌｄｕｓ）。本発明の化合物で処置され、オープンアームや中央部分に入ることを好み、かつクローズドアームでの滞在時間の減少を示したマウスは、本化合物の抗不安作用の現れを示している。
【０１６８】
モリス水迷路
モリス水迷路はよく知られる試験で、空間認識能力の評価を目的とする（Ａｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｉｍａｌ  ｔｅｓｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１２，４０３−１３（１９９１））。迷路は、直径１．８０ｍ、高さ６０ｃｍの円形プールからなる。プールに水（２１±１℃）を水位３０ｃｍまで入れた。避難場所として水面直下に円形の隠れた台（直径１０ｃｍ）を設置した。試験室には、ラット飼育用ラック、実験台、壁面のポスターなど幾つかの恒久的な予備迷路の手がかりを備えた。
【０１６９】
Ｃ．結果と考察
オープンフィールドにおけるマウスの行動に対する化合物１の効果および腹腔内投与後の用量依存的効果について評価した。若齢の雄マウス（Ｂａｌｂ／ｃ，Ｈａｒｌａｎ社、イスラエル）を使用した。１グループ３〜５匹に分けたマウスに、それぞれオープンフィールドに入れる１時間前に、化合物１（１２．５、２５、５０、７５および１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。マウスをＮｏｌｄｕｓシステムを用いて、１時間（５分毎）観察し、移動距離、速度、無動状態の時間および立ち上がりの回数を記録した。
【０１７０】
図１Ａ〜Ｄが示すように、化合物１はマウスの水平、垂直運動における用量依存的低下を誘発した。用量１２．５ｍｇ／ｋｇでは、薬剤はどのパラメータも顕著に変えることはなく、立ち上がり頻度を増やす傾向にあった。さらに、５０ｍｇ／ｋｇまでの用量は、水平、垂直運動の穏やかな阻害を誘発した。より多い用量では著しい鎮静効果を示し、自動能は最小限に低下した。
【０１７１】
オープンフィールドにおけるマウスの行動に対する化合物６の効果についても評価した。若齢の雄マウス（Ｂａｌｂ／ｃ，Ｈａｒｌａｎ社、イスラエル）を使用した。マウス（１グループ６匹）に、それぞれオープンフィールドに入れる１時間前に、化合物６（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。マウスをＮｏｌｄｕｓシステムを用いて、１時間（５分毎）観察し、移動距離、速度、無動状態の時間および立ち上がりの回数を記録した。
【０１７２】
図２Ａ〜Ｄが示すように、化合物６は、移動距離と速度抑制というかたちで、マウスの自動能における用量依存的低下を誘発した。効果は５０ｍｇ／ｋｇまでは穏やかであった。化合物６は、水平（移動距離）および垂直（立ち上がり回数）運動の阻害を誘発した。薬剤は、どの用量においても「動かない」時間を増やした。これによると、化合物６は化合物１と同様に、主に無動状態の時間が増えたことによる水平、垂直運動の低下に示されるように、穏やかな鎮静効果があると結論できる。
【０１７３】
化合物６の移動距離に関する効果を、ＭＫ−８０１（１５ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．およびＭＫ−８０１投与１時間前に化合物６（１２．５ｍｇ以下／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を投与したＢａｌｂ／ｃマウスについても試験した。試験結果は、化合物６がＭＫ−８０１で処理されたマウスの運動に一貫した用量依存的効果がないことを示す。データは、化合物６がグルタミン酸ＮＭＤＡによる多動の治療に穏やかな薬剤であることを示唆している。
【０１７４】
オープンフィールドにおける化合物１の投与効果を、雄のＩＣＲマウスに異なる量（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１または基剤を経口投与して調べた。薬剤投与１時間後にマウスをオープンフィールドに入れて、水平、垂直行動を２０分間記録した。
【０１７５】
図３Ａ〜Ｃが示すとおり、化合物１の１０および２０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、速度と移動距離の減少が裏付けるように水平行動をわずかに減少させ、立ち上がり回数の増加が裏付けるように垂直行動を増やした。移動速度と距離の現象は、動物がより多くの時間を垂直姿勢で過ごしたことに関係があると考えられる。データはまた、化合物１が覚醒状態および／または刺激のわずかな増強を誘発することを示唆している；この効果は、認識と学習の刺激作用にも関係している可能性がある。
【０１７６】
オープンフィールドで腹腔内投与した化合物３の用量依存的効果についても試験した。若齢の雄マウス（Ｂａｌｂ／ｃ，Ｈａｒｌａｎ社、イスラエル）を使用した。各個体をオープンフィールドに入れる１時間前に化合物３（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、各グループ６匹）を投与した。Ｎｏｌｄｕｓシステムを用いて、マウスを１時間（５分毎）観察し、移動距離、速度、無動状態の時間および立ち上がり回数を記録した。
【０１７７】
図４Ａ〜Ｃは、オープンフィールドにおける化合物３の行動パラメータを示す。化合物３は、２５ｍｇ／ｋｇまでは移動距離と速度の減少というかたちでマウスの運動にわずかな低下、５０ｍｇ／ｋｇでは自動能パラメータの著しい低下を誘発した（図４Ａ）。薬剤用量は依存的に，コントロール群に比べて、「動かない」時間の長さを増やし（図４Ｂ）、立ち上がり回数を減少させた（図４Ｃ）。
【０１７８】
オープンフィールドパラダイムにおけるマウスの不安要因に対する化合物１とオランザピンまたはＤ−セリンの比較
雄のＩＣＲマウスを不安要因のあるオープンフィールドに入れる１時間前に投与した化合物１、オランザピンおよびＤ−セリン（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果を、上記した構造を持つオープンフィールドを用いて調べた。マウスに化合物１（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ）もしくは基剤を経口投与した。薬剤投与１時間後、マウスをオープンフィールドに入れて、マウスの軌跡を２０分間記録した。中央部（ゾーン３）での滞在時間と中央部に移動した頻度を、不安状態の指標とした。中央部への高い移動頻度と滞在時間は、抗不安行動を意味した。
【０１７９】
図５が示す結果は、化合物１がオランザピンやＤ−セリンとは異なる抗不安作用を持つことを示唆する。
【０１８０】
マウスにおけるアンフェタミン誘発性多動および常同行動
上記のとおり、マウスにおけるアンフェタミン誘発性多動および自動性は、最もよく使われる統合失調症動物モデルの一つである。実験は、雄のＩＣＲマウスをそれぞれバレルに入れて行った。アンフェタミン腹腔内投与（２ｍｇ／ｋｇ）の１時間前に、化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに経口投与した。登りや立ち上がり回数で表される多動および頭部を動かす回数で表される常同行動を１５分毎に１時間記録した。
【０１８１】
図６ＡおよびＢが示すように、化合物１はアンフェタミンに誘発された多動を拮抗する効果があった。一方、化合物１単独で、コントロール群に比べて、立ち上がり行動が増加した。同様の結果が、オープンフィールド実験でも得られた。さらに、化合物１はアンフェタミンに誘発された頭部の動きの増加を緩和しなかった。概して、データはアンフェタミン誘発性多動に対する化合物１の低用量での部分拮抗作用を示唆している。常同行動に影響を与えずに、増強した自動能を拮抗する強い効用が認められた。これらのデータは、化合物１が錐体外路症状を誘発せず、精神病性症状に対する効用を持つことを示している。
【０１８２】
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるアンフェタミン誘発性の多動に対する化合物３（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の効果についても調べた。マウス（１グループ６匹）に化合物３（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ）を注射し、３０分後アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。３０分後、マウスに２０分間オープンフィールド試験を受けさせた。結果は、化合物３が用量依存的にアンフェタミンの作用を拮抗し、多動を低下させたことを示す。アンフェタミンとの併用で化合物３は、用量依存的に無動状態を増強し、１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．ですでに効果があった。これは、化合物３がアンフェタミン治療によって発現するドーパミン作動性の多動に対して非常に有効であることを示す。
【０１８３】
図７Ａは、移動距離に対する化合物３（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．６０分前）の効果を示す。結果は、１２．５ｍｇ／ｋｇで正常化を伴う移動距離の用量依存的低下およびより高用量での顕著な低下を示す。図７Ｂは、アンフェタミンおよび化合物３併用アンフェタミンの無動状態持続時間を示す。結果は、アンフェタミンはコントロールと変わりはなかったが、化合物３は１２．５ｍｇ／ｋｇですでにアンフェタミンによる多動を拮抗したことを示す。
【０１８４】
概して、これらの結果は、統合失調症や関連障害の治療に役立つ可能性のある化合物３の顕著な抗ドーパミン活性を実証している。
【０１８５】
マウスにおけるＭＫ８０１誘導性多動に対する化合物１の効果
上記の通り、ＭＫ−８０１（ＮＭＤＡ受容体遮断薬）は広く認められた統合失調症動物モデルである。実験は、Ｂａｌｂ／ｃマウス、雄（Ｈａｒｌａｎ  Ｉｌ）、１グループ６匹、を使用した。化合物１を（５０ｍｇ／ｋｇ）単独でマウスに腹腔内投与した（実験開始１時間前）、もしくはＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）と併用で各マウスを６０分間オープンフィールドに入れる２０分前に投与した。過剰歩行運動、速度、強い移動性、立ち上がり回数として現われた多動行動をＮｏｌｄｕｓシステムを用いて評価した。各ポイントは判定の平均値＋／−６を意味する。
【０１８６】
図８Ａ〜８Ｅが示すように、化合物１は５０ｍｇ／ｋｇで、移動距離、速度、強い移動性（重心を３０％を超えて動かす）に現われるように、水平自動能の基礎刺激およびＭＫ−８０１誘導性刺激の両方において明確な減少を誘発する。化合物１は単独で垂直自動能（立ち上がり回数）も顕著に抑制し、コントロールに比較して、ＭＫ−８０１の作用による立ち上がりの阻害を増強した。これは化合物１がＮＭＤＡグルタミン酸受容体に対して優れたポジティブな調整効果を持つことを示唆する。
【０１８７】
図９Ａ、９Ｂが示すように、化合物１は３０および５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で、用量関連的にＭＫ−８０１の過剰歩行運動作用を阻害した。図１０Ｃ、１０Ｄは、これらの濃度の化合物１がＭＫ−８０１で処置されたマウスの中央部への移動頻度の増加を変更せず、中央部（ゾーン３）での滞在時間を増やしさえしたことを示す。このように高用量の化合物１は、薬の抗不安作用を低下することなく、ＭＫ−８０１で処置したマウスの陽性症状を拮抗すると結論づけることができる。
【０１８８】
図１０Ａ〜１０Ｄは化合物３（１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）のＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）に誘発された多動に対する効果を示す。データは、化合物３がＭＫ−８０１誘発性多動を用量依存的低下に誘発したこと、７．５ｍｇ／ｋｇでわずかな効果が認められたこと、行動の正常化が２５ｍｇ／ｋｇで得られたこと、および５０ｍｇ／ｋｇで鎮静が得られたことを示す（図１０Ａ）。無動性は、低用量および中用量（２５ｍｇ／ｋｇ）では観察されず、高用量で認められた（図１０Ｂ）。化合物３は、低用量でフィールド中央部への移動頻度（図１０Ｃ）および中央部での滞在時間（図１０Ｄ）を増やす傾向があった。これらの結果は、化合物３に抗不安作用がある可能性を示唆している。
【０１８９】
マウスにおけるカタレプシーに対する化合物１、３０〜５０ｍｇ／ｋｇの効果
図１１が示す通り、化合物１は、用量５０ｍｇ／ｋｇまではマウスにカタレプシーを誘発しなかった。これは、統合失調症の陽性症状に対して有効な用量では、化合物１がカタレプシーも錐体外路症状も誘発しないことを示唆する。
【０１９０】
強制水泳試験（ＦＳＴ）における化合物１の効果
雄のＢａｌｂ／ｃマウス（Ｈａｒｌａｎ社、イスラエル）を使用した。マウスに化合物１（１０および２０ｍｇ／ｋｇ）もしくは基剤を経口投与した。図１２Ａ〜１２Ｄおよび図１３Ａ〜１３Ｃに示す結果は、経口投与した化合物１が、基剤で処置された動物に比べて、１０ｍｇ／ｋｇで顕著に移動距離（水泳行動）と強い移動性（登り行動）を増強したこと、および２０ｍｇ／ｋｇで無動状態を減少したことを実証している。結果は、強制水泳試験で示されるように、化合物１の優れた抗うつ作用を示唆している。
【０１９１】
化合物１とオランザピンの作用比較
雄のＩＣＲマウスを使用した。マウスにオランザピン、化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）、あるいは基剤を経口投与した。図１４Ａ、１４Ｂに示す結果は、経口投与したオランザピンが２０ｍｇ／ｋｇで顕著に移動距離、速度および強い移動性（登り行動）を低下させて、無動状態を助長したことを示す。同用量の化合物１は、基剤やオランザピンで処置した動物に比べて、速度や移動距離に影響を与えず、強い移動性（登り行動）と無動状態を著しく低下させた。これらのデータは、化合物１がオランザピンと異なり、２０ｍｇ／ｋｇで無動状態を低下させるため、潜在的な抗うつ作用があることを示唆する。
【０１９２】
高架式十字型迷路における不安状態に対する化合物１の効果
雄のＢａｌｂ／ｃマウスを使用した。マウスを実験開始２４時間前に行動観察室へ移動させた。化合物１もしくはジアゼパムを試験９０分前に経口投与した。各処置グループにつきマウスを５匹とした。図１５Ａは、異なるアームへのマウスの移動頻度に対する化合物１の効果を示す。結果は、化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスはオープンアームと中央部へ顕著にしばしば移動し、ジアゼパムを１ｍｇ／ｋｇ投与したマウスと同様であったことを示す。図１５Ｂは、高架式十字型迷路の異なるゾーンでの滞在時間に対する化合物１の効果を示す。化合物１は、２０ｍｇ／ｋｇで中央部での滞在時間を増やしたが、ジアゼパムとは異なり、クローズドおよびオープンアームでの滞在時間には有意には影響を及ぼさなかった。図１５Ｃはマウスの移動速度を示し、ジアゼパムで処理したマウスの速度は高いが、化合物１で処理したマウスでは高くなかった。
【０１９３】
図１５Ｄは、化合物１で処理したマウス、ジアゼパムで処理したマウスおよびコントロールマウスの立ち上がり頻度を示す。結果は、ジアゼパムおよび化合物１で処理したグループでオープンアームでの立ち上がり回数が増えていることを示す。ジアゼパムは中央部での立ち上がり回数も著しく増やしたことがわかる。
【０１９４】
これらの結果から、化合物１は２０ｍｇ／ｋｇでジアゼパム様の抗不安活性があるが、強さや速度に対する効果はジアゼパムと異なると結論づけることができる。
【０１９５】
図１５Ｅは、化合物６（３、９および２７ｍｇ／ｋｇ、経口）を投与したマウスが、迷路の異なるアームで過ごした合計滞在時間を示す。結果は、化合物６で処理したマウスはオープンアームでより長く、中央部でより少なく滞在したことを示し、化合物６に抗不安作用がある可能性を示唆している。
【０１９６】
モリス水迷路における空間認識に対する化合物１の効果
モリス水迷路はよく知られた試験で、空間認識能力の評価を目的とする。迷路は、直径１．８０ｍ、高さ６０ｃｍの円形プールからなる。プールに水（２１±１℃）を水位３０ｃｍまで入れた。避難場所として水面直下に円形の隠れた台（直径１０ｃｍ）を設置した。試験室には、ラット飼育用ラック、実験台、壁面のポスターなど幾つかの恒久的な予備迷路の手がかりを備えた。
【０１９７】
実験では、１日目にラットに化合物１を経口投与し、２回目の試験を９０分後に開始し、１日６回を連続３日間行い、隠した台を探させた（習得フェーズ）。逃避潜時、すなわちラットが台を見つけてそこに上がるまでの所要時間、を１２０秒まで記録した。各ラットを３０秒間台の上に滞在させた後、収容ケージに戻した。１２０秒以内にラットが台を発見しなかった場合は、手で台の上に置き、３０秒後に収容ケージへ戻した。
【０１９８】
ラットを観察するために、プール中央の上にビデオカメラを設置し、ビデオトラッキングシステム（Ｎｏｌｄｕｓ）にオンラインデジタル出力を接続して、データを直接コンピュータに入力した。データは、ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ自動トラッキングシステムソフトウエア（Ｎｏｌｄｕｓ）を用いて分析した。
【０１９９】
図１６は、１０および２０ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口投与した時の台への潜時に対する効果を示す。化合物１、２０ｍｇ／ｋｇでは、ラットは初日に空間作業をより速く学習し、早く台に到達した。２日目も化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットにおいて課題実行に改善が認められた。３日目は、各グループに差異は認められず、ラットはすべて台に素早く到達した。これらの結果は、化合物１がラットの認識能力を促進することを明確に示している。
【０２００】
図１７は、ＭＫ−８０１（１日目）を、０．１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で事前処置した（３０分前）ラットにおけるモリス水迷路での空間認識能力に対して、１０および２０ｍｇ／ｋｇを１日目に経口投与した化合物１の急性使用効果を示す。ＭＫ−８０１は単独使用で、正常コントロール群に比べて、台までの潜時が長くなり、ラットの記憶能力に著しい減退を誘発した。化合物１は、どちらの用量においても、実験１日目、２日目とは異なり、３日目には台までの潜時を短縮した。従ってこれらの結果は、低下したＮＭＤＡ活性による統合失調状態に見られる認識障害をある程度緩和する化合物１の能力に関する指標となる可能性がある。
【０２０１】
化合物６を使用した場合の認識障害の緩和についても示す。図１８は、ＭＫ−８０１（０．１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で事前処置した（３０分前）ラットにおけるモリス水迷路での空間認識能力に対して、１０ｍｇ／ｋｇを１日目に一回経口投与した化合物６の急性使用効果を示す。ＭＫ−８０１は単独使用で、正常コントロール群に比べて、台までの潜時が長くなり、ラットの記憶能力に著しい減退を誘発した。化合物６は、１０ｍｇ／ｋｇで、実験２日目および３日目に台までの潜時を短縮した。化合物１同様、前述した化合物６の使用は、低下したＮＭＤＡ活性による統合失調状態に見られる認識障害をある程度緩和する使用を示唆している。
【０２０２】
概して、また理論に拘束されることを望むことなく、化合物１および６の空間記憶に対する効果は、ＮＭＤＡ遮断の有効活性やドーパミン過剰量および認識障害に関連する陰性症状の平行刺激の両方に共通するメカニズムを示している。
【０２０３】
ＥＰＭ装置における不安状態に対する化合物６の効果
雄のＢａｌｂ／ｃマウスを使用した。マウスを実験開始２４時間前に行動観察室に移した。化合物６（３、９および２７ｍｇ／ｋｇ）もしくは基剤を試験９０分前に経口投与した。マウスは各試験グループ５匹とした。高架式十字型迷路の異なるゾーンでの滞在時間に対する化合物６の効果は、オープンアーム滞在時間の用量依存的増加および中央部滞在時間の用量依存的減少から明らかである。薬剤は、クローズドアーム滞在時間に顕著に影響を及ぼさなかった。これは化合物６の抗不安活性を示唆している。
【０２０４】
亜慢性毒性
雄のＩＣＲマウスを用いて亜慢性毒性試験を行った。マウス（１グループ５匹）に化合物１を毎日投与した（１０および２０ｍｇ／ｋｇ、経口）。マウスを７日間観察した；体重、食餌摂取および水分摂取を記録した。図１９に示される通り、体重、食餌摂取および水分摂取はコントロール群と比べて差異はなかった。
【０２０５】
薬剤は耐容性がよく、マウスの全般的な行動においても差異は認められなかった。さらに結果は、化合物１を２０ｍｇ／ｋｇ以下で、７日間与えても有毒作用が無いことを示した。
【０２０６】
インビトロ毒性
グルタミン酸は神経毒性作用を持つことが知られているため、化合物１のインビトロ効果を、ヒトグリア細胞腫Ｕ８３の細胞生存率をオランザピン、パロキセチンおよびセルトラリンと比較して、評価した。薬剤投与２４時間後に、コントロール（生理食塩水で処置した細胞）と比較して、細胞を化合物１、オランザピン、パロキセチンまたはセルトラリンで処置した。生細胞率をニュートラルレッド方法で、細胞（１０，０００／ウエル）中で測定した。リソソームによるニュートラルレッドの取り込みは、生細胞を着色した。定量分析を比色測定法（ＥＬＩＳＡリーダ、５５０ｎｍ）にて行った。
【０２０７】
図２０に示す結果は、化合物１がヒトグリア細胞腫に対して１００μＭまで無毒であることを示している。オランザピン、セルトラリンおよびパロキセチンは、３０μＭを超える濃度で生細胞率の用量依存的低下を引き起こした。概して結果は、化合物１は本発明の他の化合物同様、ここに詳細に述べられたインビボおよびインビトロアッセイが示すように、耐容性がよく、低毒性であることを示唆する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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