(57)【要約】本発明は、神経線維上の感覚要素を標的とし、通常皮膚および粘膜を爽快にし冷却するために投与されるある種のN-アルキルカルボニル-D-アミノ酸ヒドロキシアルキルエステル(NACHE)(例えば、(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルを含む)、および上記化合物を含有する組成物に関する。本発明は一般に、メントールのような匂い、味、または短い作用持続時間を有しないメントール様冷却化合物に関する。これらの化合物は、口腔、上気道および皮膚の表面への送達用に設計されている。これらの組成物は、爽快感および冷却感を与え、体の表面からの咳の刺激、かゆみ、痛み、および不快の知覚を阻害することが期待される。口腔内において、これらの組成物は、味に悪影響を及ぼすことなく爽快感および冷却感を与える。これらの化合物は、口内に爽快感を与える、また咳、喘息、および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患を治療するのに特に有用である。さらに、局所使用は、かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害する。【選択図】なし
2010509299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の構造を有する化合物：
【化１】
2010509299.tif 000007
［式中：
RAは-Hまたは-CH3であり；
RはD-配置のα炭素を有する分岐状のC2-C4アルキリデンであり；
YはC2-C5ヒドロキシアルキルである］。
【請求項２】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式1の構造を有する化合物：
【化２】
2010509299.tif 000008
［式中：
RAは-Hまたは-CH3であり；
RはD-配置のα炭素を有する分岐状のC2-C4アルキリデンであり；
YはC2-C5ヒドロキシアルキルである］
を含む組成物。
【請求項５】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピルエステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
口腔内崩壊錠の形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
化合物を口腔および咽頭に送達するのに適合している口腔内崩壊錠の形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
化合物を口腔および咽頭に送達するのに適合しているロゼンジの形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
化合物を口腔および咽頭に送達するのに適合しているマウススプレーの形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
化合物を呼吸樹に送達するのに適合しているエアロゾル製剤の形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
化合物が組成物中に1〜10 mgの単位用量で存在する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
化合物が、抗炎症性グルココルチコステロイド、交感神経興奮性アミン充血除去剤、β2-アドレナリン受容体刺激剤、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、メントールまたはメントール類似体、およびそれらの混合物から選択される薬剤とさらに混合されている、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
化合物が、菓子または食用品中に爽快剤または冷却剤として存在する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む食用品。
【請求項１６】
食用品が菓子、香味料、チューインガム、口内清涼剤、または口紅である、請求項１５に記載の食用品。
【請求項１７】
治療によりヒトまたは動物の体を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
閉塞性肺疾患、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息、または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
気道の刺激または閉塞を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
咳または喉の刺激を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
炎症を起こした皮膚に局所鎮痛薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
抗掻痒薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
抗刺激薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
閉塞性肺疾患、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息、または慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
気道の刺激または閉塞を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
咳または喉の刺激を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３０】
かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３１】
炎症を起こした皮膚に局所鎮痛薬として使用するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
抗掻痒薬として使用するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３３】
抗刺激薬として使用するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
患者における閉塞性肺疾患、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息、または慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項３５】
患者における呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項３６】
患者における咳または喉の刺激の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項３７】
患者におけるかゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項３８】
患者における気道の刺激および閉塞の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経線維上の感覚要素を標的とし、通常皮膚および粘膜を爽快にし冷却するために投与されるある種のN-アルキルカルボニル-D-アミノ酸ヒドロキシアルキルエステル(NACHE)(例えば、(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルを含む)、および上記化合物を含む組成物に関する。本発明は一般に、メントールのような匂い、味、または短い作用持続時間を有しないメントール様冷却化合物に関する。これらの化合物は、口腔、上気道および皮膚の表面への送達用に設計されている。これらの組成物は、爽快感および冷却感を与え、体の表面からの咳の刺激、かゆみ、痛み、および不快の知覚を阻害することが期待される。口腔内において、これらの組成物は、味に悪影響を及ぼすことなく爽快感および冷却感を与える。これらの化合物は、口内に爽快感を与えるために、また咳、喘息、および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患を治療するために特に有用である。さらに、局所使用は、かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害する。
【背景技術】
【０００２】
本発明および本発明に関係する技術の状況をより完全に説明および開示するために、本明細書に多くの特許および出版物を引用する。個々の引用の際には特に参照により組み入れる旨を記載しないが、これらの参照文献のすべてを全体として参照により本明細書の開示に組み入れる。
【０００３】
この明細書および特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他に理解される場合を除いて、「含む」という用語およびその変化形は、記載された整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むことを意味するが、他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外することを意味しない。
【０００４】
明細書および特許請求の範囲において、文脈上明白に異なる場合を除いて、記載される名詞は、単数および複数の両方の場合を含む。したがって、例えば、「医薬担体」という表現は、1種の担体のみでなく、2種以上の担体の混合物を含む。
【０００５】
範囲はしばしば、「『約』ある特定の値から」、および／または「『約』別の特定の値まで」という形で表現される。このような範囲が表現された場合、「前記のある特定の値から」、および／または「前記の別の特定の値まで」を含む別の実施形態が存在する。同様に、値が「約」を用いて近似により表現される場合には、その特定の値は別の実施形態を形成すると理解される。
【０００６】
本開示は本発明の理解に有用であり得る情報を含む。これは、本明細書に提供される情報が先行技術であることまたは本発明に関連することを認めるものではなく、また具体的にまたは暗黙的に参照される出版物が先行技術であることを認めるものでもない。
【０００７】
約30年前に、科学者のグループがメントールよりも優れた特性を有する冷却剤を見出すことを試みて1200以上の化合物を合成した。彼らの結果は論文(Watson et al., 1978, “New compounds with the menthol cooling effect,” J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 29, pp. 185-200)にまとめられた。この研究から、N-アルキル-シクロアルキル-およびN-アルキル-アルキルカルボキサミド、WS-3およびWS-23が市販されるようになり、これらは菓子、食用品(例えば、キャンディー、チューインガム)および洗面用品の添加剤として使用されている。米国特許第4,178,459号(Watsonら、1979年12月11日)には、いくつかのN-アルコキシカルボニルアルキルにより置換されたp-メンタン-カルボキサミドの冷却特性が記載されている。皮膚および粘膜に適用するために商業的に使用される他のメントール様冷却化合物は、例えば、乳酸メンチル(Frescolat ML)およびメントキシプロパンジオール(cooling Agent 10)である。局所適用に使用される冷却剤に関する最近の情報は、総論としてまとめられている(Erman, M.B., May 2005, “Cooling agents and skin care applications”, Cosmetics & Toiletries, Vol. 120, pp. 105-118; Erman, M.B., 2004, “Progress in physiological cooling agents”, Perfumer & Flavorist, Vol. 29, pp. 34-50; Jacobs, P. and Johncock, W., 1999, “Some like it cool”, Parfumerie und Ksometik, Vol. 80, pp. 26-31を参照)。冷却化合物は米国特許第6,919,348号(Weiら、2005年7月19日)に記載されている。Weiにより研究された他の分子は以下に記載されている：US 2005/0059639(2005年3月17日), Ophthalmic Compositions and Methods for Treating Eye Discomfort and Pain; US 2005/0159394(2005年7月21日), Aryl-Substituted Derivatives of Cycloalkyl and Branched Chain Alkyl Carboxamides and Carboxylic Acids Useful as Antinociceptive Drugs For Peripheral Targets; US 2005/0187211(2005年8月25日), N-Aryls-Carboxamide Compositions and Methods; およびWO 2006/103401, N-Alkylcarbonyl-Amino Acid Ester and N-Alkylcarbonyl-Amino Lactone Compounds and Their Use(2006年10月5日)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第4,178,459号
【特許文献２】US 2005/0059639
【特許文献３】US 2005/0159394
【特許文献４】US 2005/0187211
【特許文献５】WO 2006/103401
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Watson et al., 1978, “New compounds with the menthol cooling effect,” J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 29, pp. 185-200
【非特許文献２】Erman, M.B., May 2005, “Cooling agents and skin care applications”, Cosmetics & Toiletries, Vol. 120, pp. 105-118
【非特許文献３】Erman, M.B., 2004, “Progress in physiological cooling agents”, Perfumer & Flavorist, Vol. 29, pp. 34-50
【非特許文献４】Jacobs, P. and Johncock, W., 1999, “Some like it cool”, Parfumerie und Ksometik, Vol. 80, pp. 26-31
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、顔面皮膚に適用した場合に望ましい質の心地良い冷却作用を有する、本明細書に記載されるある種のN-アルキルカルボニル-D-アミノ酸ヒドロキシアルキルエステル(NACHE)に関する。これらの化合物の作用持続時間は1時間を超え、眼の刺激、皮膚のヒリヒリする、しみる、または焼けるような感覚がわずかに発生するかまたは発生しない。感覚的不快の長時間の緩和が望まれる治療的状況において、刺激、かゆみおよび痛みを解消するためにNACHEを皮膚に適用することができる。NACHEのいくつかは、口の中に入れたときに、清涼感の爽快な感覚が迅速に発現し、また驚くべきことに味がない。ヒドロキシアルキルエステル基によりこれらの化合物の水/アルコール溶解度は増加し、よって、これらの化合物は、食用品(口に入れるもの)、飲料、および菓子に使用するのに理想的に好適である。別の理想的な使用は咳などの上気道疾患への使用であり(NACHEの冷却感により喉の刺激が緩和される)、活性成分には不快な味がない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
好ましい化合物は、N-シクロアルキルカルボニルD-アミノ酸ヒドロキシアルキルエステルまたはメチル基がアミド窒素に付加された場合にはN,N’-ジアルキルシクロアルキルカルボニルD-アミノ酸ヒドロキシアルキルエステルとして知られる化学物質である。これらの化合物をまとめてNACHEと省略する。α炭素の好ましい配置はD-配置(またはCahn-Ingold-Prelog命名法を用いればR-配置)である。D-配置は、薬物作用の延長により有効性を増大させる効果、および選択的な爽快な清涼感を与える効果を有する。水/アルコール溶解度が改善され不快な味がしないために、NACHEは特に好ましい実施形態である。シクロアルキル基がp-メンタンであり、アミノ酸がD-アラニルであり、エステルがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルエステルであるNACHEが特に好ましい。
【００１２】
本発明の一態様は、ある種の化合物、特に式1の構造を有する化合物：
【化１】
2010509299.tif 000003
【００１３】
［式中：
RAは-Hまたは-CH3であり；
RはD-配置のα炭素を有する分岐状のC2-C4アルキリデンであり；
YはC2-C5ヒドロキシアルキルである］
に関する。
【００１４】
一実施形態において、化合物は(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルである。
【００１５】
一実施形態において、化合物は(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピルエステルである。
【００１６】
本発明の一態様は、上記化合物を含む組成物に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、上記化合物を含む食用品(例えば、菓子、香味料、チューインガム、口内清涼剤、または口紅)に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、治療によりヒトまたは動物の体を治療する方法に使用するための；閉塞性肺疾患、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息、または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に使用するための；呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患を治療する方法に使用するための；気道の刺激または閉塞を治療する方法に使用するための；咳または喉の刺激を治療する方法に使用するための；かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害する方法に使用するための；炎症を起こした皮膚に局所鎮痛薬として使用するための；抗掻痒薬として使用するための；抗刺激薬として使用するための、上記化合物および組成物に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、閉塞性肺疾患、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息、または慢性閉塞性肺疾患を治療するための；呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患を治療するための；気道の刺激または閉塞を治療するための；咳または喉の刺激を治療するための；かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害するための；炎症を起こした皮膚に局所鎮痛薬として使用するための；抗掻痒薬として使用するための；抗刺激薬として使用するための医薬品の製造における、上記化合物および組成物の使用に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、患者における、閉塞性肺疾患、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息、または慢性閉塞性肺疾患の治療方法；呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患の治療方法；咳または喉の刺激の治療方法；かゆみ、刺激、痛みおよび不快の知覚を阻害する方法；気道の刺激および閉塞の治療方法に関し、該方法は上記患者に治療上有効な量の上記化合物および組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、実施例１に記載される４種の化合物、CPS-159、CPS-154、WS-5、およびCPS-369の、適用後の時間の関数としての冷却強度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明者らは、以下の特性を有する、式1に示される一連の化合物を同定した。
【００２３】
・組織傷害または炎症の存在下で、眼窩周囲の皮膚、頬(頬部)および唇ならびに上唇の上の皮膚などの表面上、ならびに口腔および喉の中で迅速に得られる抗刺激、抗掻痒、および抗侵害受容作用を有する、皮膚および粘膜への冷却および爽快効果。
【００２４】
・化合物を目の周りの顔の皮膚に適用した場合の、目に対する最小限の刺激作用。
【００２５】
・40 mM(〜1％ wt/volの混合物と等しい)以下の濃度で皮膚に適用した場合の、1時間を超える作用持続時間。
【００２６】
・繰り返し適用しても、適用後の刺激に対する感受性が変化しないこと。
【００２７】
・口腔中に適用した場合に、冷却および爽快の感覚が匂いまたは味なしに発生すること。
【００２８】
・in silicoシミュレーションに基づき、標準の薬動力学モデル(BioRad Laboratories, Richmond, CaliforniaからのKnowitAll Informatics(商標)、またはSimulation-Plus, Lancaster, CaliforniaからのADMET Predictor(商標)およびModeler(商標))において試験した場合に、これらの化合物がエタノールに可溶であり、0.65 mol/Lより大きい水溶解度を有すること。
【００２９】
上記化合物は、式1の化合物：
【化２】
2010509299.tif 000004
【００３０】
［式中：
RAは-Hまたは-CH3であり；
RはD-配置のα炭素を有する分岐状のC2-C4アルキリデンであり；
YはC2-C5ヒドロキシアルキルである］
である。
【００３１】
用語「アルキリデン」は、示された炭素原子数を有する直鎖状又は分岐状の飽和、脂肪族の二価基を意味する。式1の構造において、Rが2以上である場合、α炭素原子はキラル中心を有する。2種のエナンチオマーのうち、L-型よりもD-配置が好ましい。全体としては、構造はN-アシル化-D-アミノ酸ヒドロキシアルキルエステルとして表される。p-メントイル成分について、好ましい立体異性体(8種の候補のうちの1つ)はp-メンタンがl-メントールの配置であるものである。
【００３２】
式1の化合物の例を表１に示す。
【表１】
2010509299.tif 000005
【００３３】
NACHEの薬理学
皮膚および粘膜の冷却は、神経終末に受容体を有する一次求心性感覚神経のサブセットにより検知される。これらの感覚線維は中間的な温度で律動的で継続的な放電を示し、皮膚温度の減少(33℃〜23℃)に応答して増大し、温めることにより抑制される。動的情報は、約20〜40インパルス／秒でスパイク列として軸索を通って中枢ニューロンに伝播し、ヒトに冷却感を与える。このタイプの感覚は、顔を15℃〜22℃の温度に曝すことにより再現される。
【００３４】
心理学の教科書において感覚の人体模型の図に見ることができるように、顔、唇および口腔の表面には密に神経が分布しているので、顔、唇および口腔からの温度検知の入力は行動の調節に特に重要である。この事実は、我々が温度変化を顔の感覚からは容易に気づくが、体の他の部分からは気づきにくいことから容易に経験される。三叉神経の眼、上顎、下顎の3本の枝は、顔、頭、頭皮、唇、鼻および口膜、ならびに舌の背面の皮膚表面からの求心温度感覚情報を脳幹の表面核に送る。温/熱検出は緊張性に(tonically)活性ではないので、これらの部位からの冷感受容体信号(緊張性ニューロンの放電の95％に相当する)が入力を支配する。咽頭からの他の重要な冷却信号は舌咽神経を通って伝播する。
【００３５】
化学物質が複数の感覚の様相に影響を与える場合に、感覚は「混乱」し得る。これは特に(-)-メントール(別名：l-メントール、(1R)-メントール、(1R,2S,5R)-メントール)に当てはまる。(-)-メントールは冷却剤として広く使用されているが、感覚過程に対して多様な作用を有する。例えば、上気道および口腔において、(-)-メントールは、身体感覚(冷却、刺激、ヒリヒリする感じ)、嗅覚(ミント臭)、および味覚(苦味)を引き出し得る。抗刺激剤として、(-)-メントールは口および咽頭膜の刺激を減少させることができ(例えば、強いミントまたは歯磨き)、筋肉において鎮痛作用を有する(例えば、BenGay(登録商標)軟膏)。多様性はさらに混合して、特に眼の周りの刺激(焼けるような、チクチク、ヒリヒリと刺すような)、熱効果(冷却、温め)および触覚効果(ブンブン動き回るような、ヒリヒリする、くすぐるような、しびれる)の複合的知覚を起こし得る。鼻および口腔において、(-)-メントールを検出する優位な方式は嗅覚である(例えば、Nagata et al., 2005, J. Exptl. Psychol., Vol. 31, pp. 101-109)。
【００３６】
(-)-メントールおよび関連する物質の感覚過程への多様な作用は、食品、菓子、香味料、チューインガム、口内清涼剤、口紅、および他の食用品(口に入れる品目)、飲料、タバコ製品、洗面用品のための組成物、鼻および気道の症状の治療のためおよび消化管障害のための市販の医薬組成物において、ならびに皮膚および筋肉の不快を緩和するための抗刺激剤として利用される。メントール菓子は中枢神経系への覚醒効果も有する。
【００３７】
特定の適用においては、メントールの爽快および冷却効果を維持しつつ、刺激、味または匂いのない分子を有することが望ましい。NACHEなどのこのような分子は、刺激、かゆみおよび痛みの感覚を爽快にする、または緩和するために使用することができる。
【００３８】
NACHEのバイオアッセイ
動物は、冷却、爽快感、刺激、かゆみ、および痛みの緩和などの精神的事象を言葉で表現することができない。温度感覚に関連するタンパク質(例えば、TRP-M8またはTRP-A1)の遺伝子をトランスフェクトした細胞に基づく受容体アッセイは感覚過程のモデルとして使用することができる。受容体アッセイは定量的データを与えるが、これらのアッセイは活性の発現および消失、または化学物質により引き起こされるヒトの感覚の質に関する情報を与えない。したがって、化学物質の薬理学的特性に関する最も良い情報はヒトにおける直接の試験により得られる。
【００３９】
Rowsellら(米国特許第4,178,459号)は、ボランティアを使って、被験者の舌の背面に既知の量の化合物を染みこませた濾紙(1×1 cm)を置くことにより、N-置換p-メンタンカルボキサミドの特性を試験した。30秒後に、被験者に冷却効果の有無を報告することを求めた。これらのデータは「閾値、μg」として報告され、ヒトのボランティアの回答者の舌の上に適用した場合に冷却感を与える試験物質の量の閾値を表す。6人の被験者についての(-)-メントールの平均閾値は0.25μgであったが、個々の感受性には100倍のばらつきがあった。
【００４０】
発明者らは、NACHEの冷却および感覚の特性は、試験物質を軟膏(通常、41%のワセリン、および他に鉱油、セレシンおよびラノリンアルコールからなるAquaphor(登録商標))に溶解し、プラスチック棒を用いて軟膏(40〜70 mg)を皮膚の表面に一つずつ適用することにより試験できることを見出した。信頼できる局所適用のための場所は、上唇の上(唇の唇紅の上)、人中、人中の側面から鼻唇溝まで、および鼻孔下部(鼻下)の皮膚である。顔のこの部分は冷感受容体を有する神経が密に分布していることが知られており、これよりも多いのは眼球および肛門性器の表面のみである。第二の位置は頬部隆起部(頬骨)またはその下である。頬骨の上の皮膚は唇の上よりも厚いので、より高い活性化の閾値を有する。両方の位置において、皮膚におけるヒリヒリする感じ、清涼および冷たさの感覚を経験することができ、発現時間および強度を評価することができる。
【００４１】
主観的な皮膚感覚の強さは、0、1、2または3により、0は変化なし；1はわずかな清涼感、冷たさまたはヒリヒリする感じ；2は清涼感、冷たさ、またはヒリヒリする感じの明確な信号；および3は強い清涼感または冷たさとして評価する。感覚を記録する間隔は5〜10分で、2回連続して0が得られるまで続ける。結果(図1に示す)は、同じ個体でおこなった4〜6回の別々の試験の平均値である。データはSigmaPlot(Systat Software, Point Richmond CA)を用いてプロットし、結果の分析および統計的フィットに負の指数を有する平滑化関数を使用した。薬物作用の発現は、段階2の冷却強度に達する時間として測定し、薬物作用の消失は冷却強度が一旦段階2を超えた後に2よりも下がった時間である。冷却作用の持続時間は、消失時間から発現時間を引いたものとして定義される。
【００４２】
実施例に示されるように、NACHEの好ましい実施形態は、40 mMで試験して、顔の皮膚に冷却感を与え、迅速な作用の発現(5分未満)および遅い消失(1時間以上)を有する。CPS-154の長い作用持続時間は、アラニンのD-アミノ酸誘導体の強力な活性を示している。
【００４３】
NACHEを口腔内でも以下の方法を用いて試験した：a)2 mgの結晶性の化学物質を舌の背面に置く、b)2 mgのNACHEを60 mg重の速崩壊錠に配合し、錠剤を舌の尾部-背面に置く、c)50％エタノール-蒸留水溶液中のNACHEの5 mg/mL溶液の0.3 mLアリコートを置く、およびd)50％エタノール-蒸留水溶液中のNACHEの5 mg/mL溶液を手動作動型の口腔噴霧器を用いて口腔に送達する。菓子および食用品に使用される多くの冷却剤が、苦い、強いまたは焼けるような性質の不愉快な味を有し、キャンディー、ミント、マウスウォッシュ、口内清涼剤、および咳シロップなどの品目におけるこれらの有用性を制限するため、口腔内の試験は重要である。
【００４４】
驚くべきことに、また予期せぬことに、試験したNACHEは不快な味がないにもかかわらず強い爽快な冷却作用を維持しており、また喉の刺激および咳を抑制することができた。さらに、ヒドロキシアルキルエステル基の存在が溶解度を増大させることが見出された。多くの非水性溶媒も不快な味を与えるために、このことは薬物送達にとって望ましい。
【００４５】
発明者らが知る限り、これまでNACHEが合成され、口腔内で試験されたことはない。親分子のアルキルエステル上のヒドロキシル基の存在が、不快な味がないにもかかわらず強い冷却作用を維持していることに関連するということは、以前は知られていなかった。さらに、これらの化合物が咳および喉の刺激の治療用の速崩壊錠に製剤化されたことはない。
【００４６】
NACHEの局所使用
本発明を実施するために意図される最良の態様におけるNACHEの実施形態は、損傷したまたは炎症を起こした組織の刺激、かゆみ、および痛みを緩和するための局所適用である。他の意図される使用は、食用品(例えば、チューインガム、マウスウォッシュ、抗歯肉炎製品)の成分として、特に口内清涼剤中の爽快剤としての使用である。
【００４７】
「局所的」とは、皮膚、眼の表面、唇、上気道(鼻粘膜および咽頭の表面)および下気道、ならびに消化管の入口および出口、すなわち口腔および肛門直腸を含む、空気と接触している体の表面への適用を意味する。特に好ましい適用部位は、顔面皮膚、眼窩、唇、鼻腔および口腔ならびに喉を含む三叉神経および舌咽神経により支配される表面である。
【００４８】
使用のいくつかはさらに次のように分類することができる。
【００４９】
・治療：NACHEを、例えば、炎症を起こした皮膚に局所鎮痛薬として、または抗掻痒薬として使用することができる。
【００５０】
・治療：NACHEを、喉の刺激または咳を緩和するための錠剤、ロゼンジ、パスティール、トローチ、マウススプレー、シロップ、またはチューインガムに配合することができる。
【００５１】
・治療：NACHEを、鼻づまり、いびき、睡眠時無呼吸、咳、呼吸困難、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患を治療するための錠剤、マウススプレー、ネブライザーにより投与されるエアロゾル、またはシロップに配合することができる。
【００５２】
・抗刺激：NACHEを、レチノイドまたはα-もしくはω-脂肪酸などの他の刺激性物質に対抗するスキンケア製品に配合することができる。
【００５３】
・覚醒：正常で健康な個体において、本明細書に記載されるNACHE組成物を、覚醒するためおよび爽快感を得るため、疲労を克服するため、および個体の熱中症、鼻および眼の刺激を緩和するために、タオルまたはウェットティッシュに使用することができる。NACHE組成物を、その爽快感を与える特性のために、元気で機敏な様子を増すために使用することができる。
【００５４】
・洗浄：NACHEを、化粧、特に眼の周りのマスカラを落とすためのウェットティッシュに配合することができる。
【００５５】
・食品およびパーソナルケア製品：NACHEを、食用品(例えば、チューインガム)、化粧品、口紅、香味料、菓子、タバコ、飲料、または洗面用品に、爽快感を与えるために配合することができる。
【００５６】
1種以上のNACHEの実施形態の局所用製剤の治療的な使用には、ウェットティッシュ、ローション、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、または経口製剤における使用が意図され、以下の用途が含まれる：a)種々の形態の皮膚炎(アトピー性、接触、および刺激性)による刺激、かゆみおよび痛みの緩和；b)熱傷、外傷、または刺激を受けた皮膚(例えば、レーザー手術)、および傷の創面切除に関連する処置の痛み；c)皮膚の感染、虫さされ、日焼け、皮膚の光線力学治療(例えば、光線角化症、基底細胞癌)によるかゆみおよび不快；d)乾皮症による掻痒；e)ヘルペスおよび歯肉炎による粘膜炎、口内炎、口唇炎または唇のかゆみ；f)肛門掻痒、痔の不快、裂肛による痛み、痔瘻の痛みまたはかゆみ、痔核切除の痛み、会陰炎症、肛門性器皮膚炎および失禁、おむつかぶれ、会陰炎症などの種々の局所的原因による不快；g)外陰部の掻痒および痛み(例えば、外陰前庭炎および外陰部痛(vulvodynia)などのカンジダ症または突発性疾患)、性交疼痛症、疣および性感染症を含む肛門性器感染症、皮膚のウイルス感染(特に免疫不全の患者における)；h)呼吸に対する閉塞、例えば、うっ血、鼻炎、喘息、気管支炎、気腫および慢性閉塞性肺疾患、呼吸困難、睡眠時無呼吸ならびにいびきによる鼻孔および鼻または上気道の不快；ならびにi)結膜炎、眼の表面の刺激、角膜の擦過傷による痛み、および眼の手術による痛み。
【００５７】
感覚過程は管腔臓器においても重要であるので、消化管、膀胱、および気道の表面への経口送達のために、持続性NACHEの実施形態を経鼻的に、または吸入により、またはカプセル化することにより送達できる。下部消化管には、胸焼け、消化性の痛み、および過敏性腸疾患および炎症性腸疾患の不快を緩和するために持続性NACHEを使用することができる。好ましい送達方法は腸溶性カプセルである。あるいは、NACHEは、浸透圧ミニポンプなどの制御放出手段を用いて腸の表面に押し出してもよい。膀胱の表面には、間質性膀胱炎の不快を抑制するため、および過活動膀胱の症状を緩和するためにNACHEの経口製剤を使用することができる。上気道には、吸入またはミストもしくはスプレーとしての送達により、持続性NACHEを(-)-メントールと同様に用いて、うっ血を緩和し、気管支平滑筋を弛緩させ、呼吸困難の息苦しい感覚を対症的に緩和することができる。
【００５８】
NACHEの標的への送達
アゴニスト分子の受容体部位への接近および滞留は、薬物作用の重要な因子である。薬物の皮膚への分布および送達の主な薬物動態学的決定因子は、オクタノール／水分配係数である。オクタノール／水分配係数の対数(log P)が2.0〜4.0の範囲にあると、皮膚中の冷感受容体の活性化に理想的であると見なされる。体循環に吸収される場合に薬物が血液脳関門(BBB)を通過するのは望ましくないため、2.5〜3.5の範囲がさらに理想的である。例えばSimulation-Plus(Lancaster, California)から入手できる高性能のADMET分析プログラムは、「Crivori et al., 2000, “Predicting blood-brain barrier pemeation from molecular structure” J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 2204-2216」に記載されているパラメーターに基づいて、薬物のBBB通過を予測することができる。
【００５９】
本研究による構造活性相関の分析は、N-置換-p-メンタン-D-アミノ酸エステルのエステル上のヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルの存在により、BBB透過性が低くありながら好適な冷却特性が維持されるという望ましい性質が得られることを示している。ヒドロキシアルキル基に加えて分子上に極性基が存在することにより、皮膚ならびに口膜および呼吸膜への使用を可能にする望ましいADME(吸収、分布、代謝、排泄)特性がもたらされ、また、吸収された場合にBBB透過の危険性が減少する。このADME特性の分析はNACHEの設計において新規性という特徴を付加するものであり、理想的な薬剤候補の薬物動態学的パラメーターのシミュレーションを行うために設計されたモデル化プログラムにより決定した。
【００６０】
局所組成物の製剤化において、NACHEを、それ自体は不活性である、または他の活性成分を含有してもよい媒体中に配合することができる。好適な局所用製剤には、例えば、液体、エアロゾル、粉末、ペースト、ローション、塗布薬、クリームおよび軟膏、ならびに化粧品などの組成物が含まれる。関係する特定の製品に応じて、固体、液体、エマルション、泡およびゲルなどの非常にさまざまな媒体が好適である。典型的な媒体には、炭化水素油などの油および脂肪、脂肪酸エステル、長鎖アルコール、多価アルコール、およびシリコーン油；デンプンまたはタルクなどの微細に粉砕された固体；低沸点炭化水素；ガムおよび天然または合成樹脂が含まれる。
【００６１】
特定の用途のうち、口腔および喉に適した製剤は、例えば、口腔内崩壊錠、ロゼンジ(咳止めドロップ、トローチまたはパスティール)、およびマウススプレーなどの組成物である。典型的な錠剤/ロゼンジは、大部分は不活性媒体、担体または希釈剤からなる。薬剤はこの担体の中に散在している。錠剤/ロゼンジは、口腔中に置かれた時に溶解することにより薬剤を放出して、その薬剤が口および喉の組織と接触する。錠剤とロゼンジの違いは主に、大きさおよび溶解速度である。典型的な希釈剤、担体、または媒体は「多価アルコール」であり、次の物質：キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、マルトトリトール、ラクチトール、およびβ-結合-グルコピラノシドソルビトールを指すものと解釈される。何らかの望ましくない味を隠すために甘味料(例えば、アスパルテーム、スクラロース、またはサッカリン)、ベリー類の香味料、またはチョコレートなどの香味剤を加えてもよい。合わせたものを顆粒化して均一に分散した混合物として(この時、分散剤、固結防止剤、および滑沢剤を加えてもよい)、次に混合物を圧縮して経口投与用の錠剤を形成する。あるいは、活性成分をチューインガム製剤中に入れてもよい。これらの方法は当業者に公知であり、例えば、米国特許第5,322,694号(David Sixsmith, Pharmaceutical Lozenges)および米国特許第5,846,557号(Eisenstadt et al., Chewing gum containing cough suppressing agent)に記載されている（両方を参照により本明細書に組み入れる）。
【００６２】
粘膜粘着剤を配合することにより、活性製剤の作用の持続時間をさらに延長することができる。このような粘膜粘着剤は、例えば、米国特許第6,638,521号(D.J. Dobrozsi, Oral liquid mucoadhesive compositions)および米国特許第6,562,363号(J. Mantelle et al., Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents)に記載されている（両方を参照により本明細書に組み入れる）。
【００６３】
本発明において、式1のNACHEの製剤を口腔内崩壊錠に配合することが特に好ましい。1〜5 mgのNACHE(CPS-154など)を含有する40〜60 mg錠剤(Ludipress(登録商標)を賦形剤として使用する)は、口の後方に放り込むまたは置くと、数時間にわたり強い抗咳作用を迅速に与える。
【００６４】
固体の活性成分の口腔内における溶解は、ロゼンジを噛むまたは飲み込むことにより、または口内での水和の程度により妨げられる場合がある。そのため、送達のための液体の製剤が好ましい場合がある。式1の化合物は、多価アルコール、シクロデキストリン、糖等を含有する水溶液に加温することにより容易に溶解する。これらの液体は、濾過により殺菌した後、保存剤、香味料、溶媒と混合し、次いで貯蔵型の保存容器(例えば、スポイト型の開口部を有するプラスチック容器)から、または商業的に容易に利用できるものなどの単位用量容器から投薬することができる。例えば、Unicep Corporation(Sandpoint, Idaho, USA)には、0.3〜0.5 mLの容積のユニットドーズ契約包装法(contract packaging methods)がある。この体積で送達する場合には、2〜20 mg/mLの用量の式1の化合物が単位用量の理想的な形態であろう。
【００６５】
口腔噴霧送達システムの例は、Listerine Pocket Mist(商標)(Pfizer Consumer Healthcare)およびSweet Breath-breath spray(Health-Tech., Inc.)などの現在市販されている製品である。エアロゾル/ネブライザー送達システムの例は、Omron Healthcare, Inc.、およびA.D.A.M., Inc.により市販されているシステムである。
【実施例１】
【００６６】
N-アシル化カルボキサミドは、カルボン酸を塩化チオニルと反応させ、次いで酸塩化物を好適なアミンと結合することにより合成することができる。これは、当業者によく知られている化学的手法であり、必要以上の実験を行うことなく達成することができるものである。
【００６７】
式1において、カルボン酸は、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸、好ましいエナンチオマーである。この化学物質はWS-1としても知られ、l-メントールから合成することも、商社から購入することもできる。WS-1を塩化チオニルと反応させて試薬塩化p-メントイルを生成させるか、またはWS-1を所望のアミン結合体と直接in situで反応させることができる。得られる生成物は、通常白色結晶性固体であるが、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させることにより単離することができる。これらは有機化学研究室における標準的な手法である。
【００６８】
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル-D-Ala3-ヒドロキシプロピルエステル(別名：(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステル；p-メントイル-D-Ala-O-(CH2)3-OH)の合成：
4.8 g(25.5 mM)のBoc-D-Ala-OH、1.26 g(10.3 mM)のDMAP(ジアミノピリジン)および過剰(30 mL)の1,3-プロパンジオールを30 mLのDMF(ジメチルホルムアミド)に溶解し、4.86 g(25.5 mM)のWSCD.HCl(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩)を段階的に0℃で連続的に攪拌しながら加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、±4℃で一晩放置した。DMFをN-ブチルアルコールおよび水とともに蒸発させ、残渣を酢酸エチルにより希釈した。有機相を5％ NaHCO3、水、1 N H2SO4、水により洗浄し、MgSO4により乾燥させて蒸発させた。精製には、Kiselgel-60(Merck)を備えたクロマトグラフィーカラム(40 x 60 mm)を使用し、酢酸エチル-ヘキサン1：3により溶出した。その結果、3.7 gの純粋なBoc-D-Ala-O-(CH2)3-OHを得た(Rf = 0.63、CHCl3 - MeOH -酢酸エチル、20：3：10)。この生成物をTFA(トリフルオロ酢酸)で30分間処理し、次いでTFAを蒸発させた。次に、TFA.H-D-Ala-O-(CH2)3-OHをDMFに溶解し、pHをDIPEAおよび3 mL(14.8 mM)の塩化p-メントイルにより8.5に調整し、2.6 mL(15 mM)のIPEAを反応混合物に攪拌しながら0℃で段階的に加えた。混合物を1時間0℃で、2時間室温で撹拌した。DMFをN-ブチルアルコールおよび水とともに蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を5％ NaHCO3、水、1 N H2S04により洗浄し、MgSO4により乾燥させて蒸発させた。生成物をLiChroprep RP-18(30 x 100 mm)カラム上で段階的に溶出することにより精製した(30％、40％、50％ i-PrOH/水)。生成物を25％ i-PrOH/水中で結晶化し、濾過し、真空乾燥した。FTPLCによる生成物の純度は92％であり、収率は1.8 gであった。次に、予想した分子量を質量分析により確認し、吸収スペクトルを核磁気共鳴により確認した。この化合物のコードをCPS-154とした。
【００６９】
皮膚上でのCPS-154のバイオアッセイのために、CPS-154を温めた液体Aquaphor(登録商標)軟膏中で撹拌して溶解して0.5および1％ wt/volの濃度の軟膏を得た。冷却した後、50〜80 mgの固体の軟膏をプラスチック棒の先に載せ、被験者の上唇の上、人中、および人中側面から鼻唇溝までの皮膚に適用し、冷却感の発現および持続時間を記録した。主観的な皮膚感覚の強さは、0、1、2または3により、0は変化なし、1はわずかな清涼感、冷たさ、またはヒリヒリする感じ、2は清涼感、冷たさ、またはヒリヒリする感じの明確な信号、および3は強い清涼感または冷たさとして評価した。感覚を記録する間隔は5分間隔で、0が2回連続して得られるまで続けた。結果は 同じ個体で行った、4〜6回の別の試験の平均値である。データはSigmaPlot(Systat Software, Point Richmond CA)を用いてプロットし、負の指数を有する平滑化関数を結果の分析および統計的フィットに使用した。種々の化合物の結果を図１に示す。比較のために、これらの化合物には、ヒドロキシアルキルエステルの代わりにアルキル、およびD-アミノ酸の代わりにL-アミノ酸を有する化合物(表１に示す)が含まれている。CPS-154は、1時間を超える作用持続時間で上唇の皮膚に冷却を与えた。
【００７０】
図１は、上唇の皮膚上で冷却活性について試験した種々の化合物のデータを示す図である。CPS-154(NACHE)の有効性は、そのアルキルエステル類似体(CPS-369)と同等であった。CPS-154のL-アミノ酸類似体(CPS-159)は活性が低かった。比較のために、WS-5の活性を示す。ヒドロキシアルキル基をエステル基に導入することにより所望の特性を有する化合物が得られる。
【実施例２】
【００７１】
これらの化学物質のADMEパラメーターは、Simulation-Plus, Lancaster, CaliforniaからのADMET Predictor(商標)およびModeler(商標)を用いて算出した。NACHE化合物は2.27〜3.14の範囲の水溶解度を有することがわかる。この分析から、ヒドロキシアルキルをエステル基に付加することにより、水溶解度が増加し、log Pが低下し、分子が血液脳関門を通過する可能性が減少することがわかる。
【表２】
2010509299.tif 000006
【００７２】
* はα炭素がD-配置であることを示す。
【００７３】
上記図において、BBBは血液脳関門を意味し；水溶解度はmol/Lの単位で見積もり；log Pはlog オクタノール/水分配係数を示す。これらのパラメーターはADMET予測用の市販のコンピュータ分析プログラムを用いて得た。
【実施例３】
【００７４】
CPS-154の錠剤を調製した。秤量した試料である約200 mgのCPS-154に、種々の量のLudipress(登録商標)(BASF, Germany)を加えてCPS-154濃度を2.5、3.5、10および10重量％とした。次に２成分を乳鉢および乳棒を用いて完全に混合した。この混合物に5〜7 mLの10％エタノール-90％蒸留水溶液を加えた。点眼器またはピペットを用いて、一定体積の溶液をワックスペーパー上に置き、熱源下で乾燥した。次にこの錠剤の大きさおよび重量を測定した。口の後方に置くと、これらの錠剤は数秒の間に溶解し、活性成分であるCPS-154が咽頭において感じられた。
【００７５】
一方、これらの錠剤を回転式錠剤圧縮器を用い、ダイス中でAPIおよび賦形剤を混合し、次いで圧縮して(例えば50ニュートン以下の力で)、当業者に公知の方法を用いて製造した。
【００７６】
上記の製剤方法を用いて、一回の適用あたり1、2および4 mgの3用量を試験した。2または4 mgの用量において、CPS-154錠剤は、舌の上に心地良いおよび強い冷却感を与え、これは喉の後方まで広がり、20〜30分以上持続した。発現効果は通常適用後30秒以内であった。D-類似体はL-等価物、CPS-159よりも明確に活性が高かった。同じ条件下で試験したメントールは、口腔よりも主に鼻咽頭において冷却感を与えた。また、メントールの効果の寿命は短く、20〜30分以上に対して約8〜12分であった。驚くべきことに、CPS-154を含むNACHE類似体には(-)メントールが与えるような不快な味がなかった。
【実施例４】
【００７７】
どちらも60歳の2名の男性は、1日あたり3〜5本の葉巻タバコを吸う習慣的喫煙者であった。彼らはどちらも、乾いた、痰を伴わない、空咳の頻繁な発作を有していた。夜間、呼吸困難、胸および喉への重苦しい圧力、およびそれに続く息苦しい感覚を伴った目覚めを特徴とする不眠の発作があった。日中頻繁に起こり持続する感覚は、喉の後方をくすぐられ、刺激される感じであって、それにより咳が出た。
【００７８】
被験者あたり10回ずつの試験において、2 mgの、CPS-154の純度92％の粉末をこれらの2名の被験者の舌の中央部に置いた。どちらの被験者も適用後1分以内に咳の欲求が緩和されたことを報告した。喉の後方に強い清涼感の感覚が感じられ、15〜20分間続いた。同量の粉末の砂糖の適用は有効ではなかったが、偽薬は冷却感がなかったために活性化合物とは明白に区別することができた。
【００７９】
試験物質を適用した後、喉の後方の刺激およびかゆみ(咳信号)のない状態は約4〜5時間続き、個体は6〜8時間咳をしなかったことが観察された。驚くべきことに、両方の個体に8回適用した後に、個体らは少なくとも3日間、葉巻の喫煙を続けたにもかかわらず咳の欲求が除去されたと感じた。これは、試験化合物が咳受容体メカニズムを抑制的に調節し、咳の刺激の閾値を永続的に上げたことを示唆している。この治療効果は試験物質がもはや中咽頭に冷却感を引き出さなくなっている時に生じた。現在、CPS-154はマウススプレーとしての使用にも適用されている。
【実施例５】
【００８０】
31年間の喘息発作歴の記録がある61歳の女性(Alice)が、ボランティアで式1の化合物の一つの試験をおこなった。彼女は、タバコの煙、埃、花粉、匂い、羽毛／羊毛素材、住居用洗剤、ペット、および気温の突然の変化などの要因に対して非常に敏感であり、激しい咳、粘液分泌、喘鳴、息苦しさ、および呼吸が速くなるという反応を示した。この試験の時点で彼女はその状態のために次の薬物：テオフィリン(theophylline)、Allegra(登録商標)、Advair(登録商標)、Intal(登録商標)、およびSingulair(登録商標)を服用していた。彼女は、20錠の実施例３に記載されるように合成したCPS-154が与えられ、必要に応じて１錠服用するように指示された。
【００８１】
咳き込んでいる間に、彼女は錠剤を服用し、口および喉の中にユーカリ油に似たわずかな味が伴う鎮静および冷却の感覚を報告した。3〜5分後に咳が止まり、呼吸は正常になった。彼女は痰の増加または他の副作用を感じなかった。夜間に化合物を適用した数回の試験において、彼女は咳により目覚めることなく一晩中眠った。彼女は、かかりつけの医師の承知および同意の下に、喘息を管理するために試験化合物を使い続けた。驚くべきことに、彼女の喘息の咳の発作はいかなる強さのものも6か月間再発しなかった。この効果は、喘息の病態生理学的徴候の一つである、気道過敏性が、治療により弱まり得ることを示唆している。
【実施例６】
【００８２】
60歳の女性(Janice)が、海外にクルージング旅行した後、重度のアレルギーを持ち、咳をし始めた。医師を訪ねると、彼女は「ウイルス性の咳」と診断され、シロップ中のコデインを処方された。彼女はボランティアでCPS-154錠剤を試験した。彼女には、蓋が押し上げ式のプラスチックの箱に保存された15錠(各々4％ wt/wtラクトースマトリクス(Ludipress(登録商標)中に2.0 mgのCPS-154を含む)が与えられた。被験者は、好ましくは3〜4時間の間隔をあけて、必要に応じて1錠服用するように指示された。
【００８３】
被験者は、それまで頻繁に咳をし眠れなかったために、錠剤の服用後初日の夜に大きな効果を報告した。錠剤により、一晩中眠り、そして休むことができた。彼女は、過度に疲れていたために錠剤がこれほどよく効いたのだろうと言った。その後3日間、彼女は咳をし、錠剤を服用し続けた。話好きの被験者が咳をすることなくよりいっそう話せることがわかったという点で、CPS-154錠剤の鎮静作用は顕著であった。しかし、彼女が日中活動的であるとき、彼女は、鎮静作用が続くのは1〜2時間でありそれよりも長くないことに気づいた。異物を認識したときに咳ができないという感覚はなかった。CPS-154の存在下では、喉は鎮静化され、以前は耐え難かった咳は軽減した。彼女の夫は同じ寝室で眠っていたが、彼女が咳をすると「魔法の薬を飲みなさい」と彼女に言い続けた。
【００８４】
要約すれば、発明者らは、ヒドロキシアルキル基を冷却剤の分子ファーマコフォアのエステル基へ導入することにより、味に悪影響を及ぼすことなく冷却感の有利な効果がもたらされることを見出した。構造をシミュレーションすることにより、この官能基が分子が血液脳関門を通過する可能性を減少させることも示された。このアゴニスト作用の分子パラメーターについての洞察は、咳止め錠剤またはマウススプレーなどの、咳および呼吸樹の疾患の治療用の理想的な薬剤候補を選択するのに利用されている。
【００８５】
以上において、本発明の原理、好ましい実施形態、および実施の方式を説明した。しかしながら、本発明は論じられた特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。上記の実施形態は限定的ではなく説明的であると見なされるべきであり、当業者が本発明の範囲から離れることなく前記実施形態を変更することができると理解されるべきである。
【図１】
2010509299.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月8日(2009.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の構造を有する化合物：
【化１】
2010509299.tif 000010
［式中：
RAは-Hまたは-CH3であり；
RはD-配置のα炭素を有する分岐状のC2-C4アルキリデンであり；
YはC2-C5ヒドロキシアルキルである］。
【請求項２】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式1の構造を有する化合物：
【化２】
2010509299.tif 000011
［式中：
RAは-Hまたは-CH3であり；
RはD-配置のα炭素を有する分岐状のC2-C4アルキリデンであり；
YはC2-C5ヒドロキシアルキルである］
を含む組成物。
【請求項５】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸3-ヒドロキシ-プロピルエステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式1の化合物が(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-プロピオン酸2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピルエステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
化合物を口腔および咽頭に送達するのに適合しているマウススプレーの形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
化合物を呼吸樹に送達するのに適合しているエアロゾル製剤の形態である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
化合物が、抗炎症性グルココルチコステロイド、交感神経興奮性アミン充血除去剤、β2-アドレナリン受容体刺激剤、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、メントールまたはメントール類似体、およびそれらの混合物から選択される薬剤とさらに混合されている、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
治療によりヒトまたは動物の体を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
咳または喉の刺激を治療する方法に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
抗刺激薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
呼吸器疾患、上気道疾患、咳、喘息、または慢性肺疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
咳または喉の刺激を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【国際調査報告】
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