(57)【要約】  本発明はカルボキシラート乃至カルボン酸末端基をもつピペリジン系レニン阻害剤化合物に関する。開示する低分子量の経口活性レニン阻害剤は非ペプチド種であり、作用時間が長い。前記化合物は心血管イベントと腎不全の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010527942.tif 000055
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は水素、
【化２】
2010527942.tif 000056
から構成される群から選択され；
Ｒ４は水素、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
【化３】
2010527942.tif 000057
2010527942.tif 000058
から構成される群から選択され；
Ｒ５は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ６は
−ＣＯＯＲ９、
−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、
−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−ＮＨ２、
【化４】
2010527942.tif 000059
から構成される群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立して
−水素、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＣＯＯＨ、
−ＮＨ２、及び
【化５】
2010527942.tif 000060
から構成される群から選択され；
あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ９は
−水素、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−（ＣＨ２）２−４ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６】
2010527942.tif 000061
から構成される群から選択され；
Ｒ１０は
−水素、
−ＣＯＯＣＨ３、
−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ３、
【化７】
2010527942.tif 000062
から構成される群から選択され；
Ｗはフェニル環又は１〜４個の窒素原子を含む６員芳香環であり、前記環はパラ位をＶで置換されており；
Ｖは結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２−Ａ−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ−、−（ＣＨ２）２−Ａ−（ＣＨ２）ｕ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｖ−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−、−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−、−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ａ及びＢは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から構成される群から選択され；
Ｕは非置換アリール；一、二、三もしくは四置換アリール（ここで置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される）；又は一、二もしくは三置換ヘテロアリール（ここで置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される）であり；
Ｑはメチレン又はエチレンであり；
ｎは０又は１の整数であり；
ｒは３、４、５又は６の整数であり；
ｓは２、３、４又は５の整数であり；
ｔは１、２、３又は４の整数であり；
ｕは１、２又は３の整数であり；
ｖは２、３又は４の整数である］
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその光学異性体。
【請求項２】
Ｑがメチレンである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｗがパラ位をＶで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ここで２価基は酸素原子を介して式（Ｉ）のＵ基と結合している請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｖが−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｕが一、二又は三置換フェニルであり、ここで置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｕが２，６−ジクロロ−４−メチルフェニルである請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、
【化８】
2010527942.tif 000063
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ７及びＲ８が独立して
−水素、
【化９】
2010527942.tif 000064
から構成される群から選択されるか、
あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから構成される群から選択されるシクロアルキル環を形成する請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、
【化１０】
2010527942.tif 000065
2010527942.tif 000066
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｘが
【化１１】
2010527942.tif 000067
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
下表：
【表１】
2010527942.tif 000068
2010527942.tif 000069
2010527942.tif 000070
2010527942.tif 000071
2010527942.tif 000072
【表２】
2010527942.tif 000073
【表３】
2010527942.tif 000074
2010527942.tif 000075
に記載の化合物から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病合併症（例えば腎症、血管症及び神経症）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起障害、アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、及びレニン・アンギオテンシン系に関係があるとして知られている他の疾患の治療又は予防用医薬の製造における請求項１に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
【請求項１７】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病合併症（例えば腎症、血管症及び神経症）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起障害、アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、及びレニン・アンギオテンシン系に関係があるとして知られている他の疾患の治療又は予防方法であって、医薬活性量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）の新規レニン阻害剤に関する。本発明は前記化合物の製造方法、式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物、及び特に心血管イベントと腎不全におけるレニン阻害剤としてのその使用を含む関連側面にも関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物学的に活性なアンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）は２段階メカニズムにより生成される。高特異性酵素であるレニンはアンギオテンシノーゲンを分解し、得られたアンギオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）はその後、低特異性アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により更にプロセシングされ、Ａｎｇ  ＩＩとなる。Ａｎｇ  ＩＩはＡＴ１及びＡＴ２と呼ばれる少なくとも２種類の受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１はＡｎｇ  ＩＩの公知機能の大半を伝達すると思われるが、ＡＴ２の役割は依然として不明である。
【０００３】
ＲＡＳの調節は心血管疾患の治療に著しい進歩をもたらす。ＡＣＥ阻害剤とＡＴ１遮断薬は高血圧の治療用として認められている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，ｉｎ  Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，１９８６，４８９−５１９；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ）。更に、ＡＣＥ阻害剤は腎保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６）、鬱血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３）及び心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，１９９２，３２７，６６９）の予防にも使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤開発の基本原理はレニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。レニンの基質として知られているのはアンギオテンシノーゲンのみであり、（生理条件下で）レニンでしかプロセシングすることができない。他方、ＡＣＥはＡｎｇ  Ｉ以外にブラジキニンも分解することができ、セリンプロテアーゼであるキマーゼをバイパスとすることができる（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５）。従って、患者でＡＣＥを阻害すると、ブラジキニンが蓄積し、咳（５〜２０％）や、潜在的に生命にかかわる血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）の原因となる（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤により阻害されない。従って、ＡＣＥ阻害剤を投与した患者では依然としてＡｎｇ  ＩＩの形成が可能である。他方、ＡＴ１受容体を（例えばロサルタンにより）遮断すると、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えばＡＴ２）がＡＴ１受容体の遮断により著しく濃度の増加したＡｎｇ  ＩＩに過剰に暴露される。つまり、レニン阻害剤はＲＡＳの遮断と安全性の側面における効力に関してＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬とは異なる医薬品特性を示すと予想される。
【０００５】
レニン阻害剤はそのペプチド様特徴により経口活性が不十分であるため、限られた臨床実験しか行われていない（Ａｚｉｚｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９４，１２，４１９；Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ，１９９１，１２２，１０９４）（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。この問題と相俟って製品コストが高いために数種類の化合物の臨床開発は中止されている。臨床試験に入っているのは４個のキラル中心を含む１種類の化合物のみである（Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ，２０００，７，４９３；Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６，１１３９）。従って、経口生体適合性が良好で作用時間の長いレニン阻害剤が必要とされている。最近、高いインビトロ活性を示す最初の非ペプチド系レニン阻害剤が記載されている（Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ，１９９９，６，１２７；特許出願ＷＯ９７／０９３１１；Ｍａｒｋｉ  Ｈ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２１）。しかし、これらの化合物の開発状況は不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，ｉｎ  Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，１９８６，４８９−５１９
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，１９９２，３２７，６６９
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４
【非特許文献１１】Ａｚｉｚｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９４，１２，４１９
【非特許文献１２】Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ，１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１３】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５
【非特許文献１４】Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ，２０００，７，４９３
【非特許文献１５】Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６，１１３９
【非特許文献１６】Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ，１９９９，６，１２７
【非特許文献１７】Ｍａｒｋｉ  Ｈ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は非ペプチド種で低分子量のレニン阻害剤の同定に関する。血圧調節不能徴候では組織レニン・キマーゼ系が活性化され、腎臓、心臓及び血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、並びに場合により再狭窄等の病態生理的局所機能変化につながると考えられるが、本発明はこのような徴候において活性な長時間作用型の経口活性レニン阻害剤に関する。従って、本発明はこれらの非ペプチド系レニン阻害剤に関する。
【０００９】
本発明に記載する化合物は新規構造類のレニン阻害剤に相当する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は所定の化合物と、レニン系に関係があるとして知られている病態の治療を含めてレニン酵素の阻害におけるその使用に関する。本発明は式Ｉの化合物を含む。
【００１１】
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2010527942.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は水素、
【００１３】
【化２】
2010527942.tif 000003
から構成される群から選択され；
Ｒ４は水素、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
【００１４】
【化３】
2010527942.tif 000004
2010527942.tif 000005
から構成される群から選択され；
Ｒ５は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ６は
−ＣＯＯＲ９、
−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、
−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−ＮＨ２、
【００１５】
【化４】
2010527942.tif 000006
から構成される群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立して
−水素、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＣＯＯＨ、
−ＮＨ２、及び
【００１６】
【化５】
2010527942.tif 000007
から構成される群から選択され；
あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ９は
−水素、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−（ＣＨ２）２−４ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１７】
【化６】
2010527942.tif 000008
から構成される群から選択され；
Ｒ１０は
−水素、
−ＣＯＯＣＨ３、
−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ３、
【００１８】
【化７】
2010527942.tif 000009
から構成される群から選択され；
Ｗはフェニル環又は１〜４個の窒素原子を含む６員芳香環であり、前記環はパラ位をＶで置換されており；
Ｖは結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２−Ａ−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ−、−（ＣＨ２）２−Ａ−（ＣＨ２）ｕ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｖ−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−、−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−、−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ａ及びＢは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から構成される群から選択され；
Ｕは非置換アリール；一、二、三もしくは四置換アリール（ここで置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される）；又は一、二もしくは三置換ヘテロアリール（ここで置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される）であり；
Ｑはメチレン又はエチレンであり；
ｎは０又は１の整数であり；
ｒは３、４、５又は６の整数であり；
ｓは２、３、４又は５の整数であり；
ｔは１、２、３又は４の整数であり；
ｕは１、２又は３の整数であり；
ｖは２、３又は４の整数である］
の化合物、並びにその光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体、互変異性体、塩、溶媒和物及び形態的状態に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩はレニン阻害剤である。前記化合物はレニンを阻害し、高血圧等の病態を治療するために有用である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物に関する任意記載は当然のことながら、適宜必要に応じて、このような化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体及び互変異性体、並びに塩（特に医薬的に許容可能な塩）及び溶媒和物（水和物を含む）についても適用され、更に形態的状態にも適用される。本発明はこれらの全状態を包含する。混合物は例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は結晶化等のそれ自体公知の方法で分離される。本発明の化合物はキラル中心をもつ場合があり、例えば１個のキラル中心（（Ｒ）及び（Ｓ）の２種類の立体異性体を生じる）又は２個のキラル中心（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）の４種類までの立体異性体を生じる）をもつ。本発明はこれらの光学異性体の全てとその混合物を包含する。特に指定しない限り、ある異性体に関する記載は可能な全異性体に適用される。異性体組成を指定しない場合には、常に可能な全異性体が含まれる。
【００２１】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両者が本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
更に、炭素−炭素二重結合をもつ化合物はＺ形とＥ形で存在する場合があり、これらの化合物の全異性体が本発明に含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）及び／又は窒素等の１個以上の部位を介してニトロソ化された式（Ｉ）のニトロソ化物も含む。本発明のニトロソ化物は当業者に公知の従来方法を使用して製造することができる。例えば、化合物の公知ニトロソ化方法は米国特許第５，３８０，７５８号、５，７０３，０７３号、５，９９４，２９４号、６，２４２，４３２号及び６，２１８，４１７号；ＷＯ９８／１９６７２；並びにＯａｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１５（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されている。
【００２４】
塩としては式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩が好ましい。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は生体に対して非毒性の無機酸もしくは有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パルモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、トリフルオロ酢酸等）との塩、又は式（Ｉ）の化合物が本質的に酸性である場合には、アルカリ又はアルカリ土類塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等）との塩を包含する。医薬的に許容可能な塩の他の例については、特に“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６），３３，２０１−２１７を参照されたい。
【００２５】
本発明は更にプロドラッグとして作用する式Ｉの化合物の誘導体も含む。これらのプロドラッグは患者に投与後に体内で正常な代謝過程により式１の化合物に変換される。このようなプロドラッグとしては、式Ｉの化合物の薬剤吸収を改善するために生体適合性（下表４参照）、組織特異性及び／又は細胞送達性の増加を示すものが挙げられる。このようなプロドラッグの効果は親油性、分子量、電荷、及び薬剤の浸透性を決定する他の物理化学的性質等の物理化学的性質の改変により得られる。
【００２６】
式Ｉで上記に使用した一般用語及び以下に使用する一般用語は特に指定しない限り、本開示内では好ましくは以下の意味をもつ。化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形を使用する場合には、単一の化合物、塩等も意味するものとする。
【００２７】
単独又は他の基と組合せた「アルキル」なる用語は炭素原子数１〜６の飽和直鎖及び分岐鎖基、即ちＣ１−６アルキルを意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルである。メチル、エチル及びイソプロピル基が好ましい。化合物の構造表記では末端メチル基を「−ＣＨ３」、「Ｍｅ」又は
【００２８】
【化８】
2010527942.tif 000010
と示す場合があり、即ちこれらは同義である。
【００２９】
単独又は他の基と組合せた「アルコキシ」なる用語はＲ−Ｏ−基を意味し、ここでＲはアルキル基である。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３０】
単独又は他の基と組合せた「ヒドロキシアルキル」なる用語はＨＯ−Ｒ−基を意味し、ここでＲはアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の例はＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００３１】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素を意味する。
【００３２】
単独又は組合せた「シクロアルキル」なる用語は炭素原子数３〜８の飽和環状炭化水素環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００３３】
単独又は組合せた「アリール」なる用語はフェニル、ナフチル又はインダニル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００３４】
単独又は組合せた「ヘテロアリール」なる用語は窒素原子１〜４個を含む６員芳香環；窒素原子１〜３個を含むベンゾ縮合６員芳香環；酸素原子１個、窒素原子１個もしくは硫黄原子１個を含む５員芳香環；酸素原子１個、窒素原子１個もしくは硫黄原子１個を含むベンゾ縮合５員芳香環；独立して酸素、窒素及び硫黄から選択される２個のヘテロ原子を含む５員芳香環とこのような環のベンゾ縮合誘導体；窒素原子３個を含む５員芳香環とそのベンゾ縮合誘導体；テトラゾリル環；チアジニル環；又はクマリニルを意味する。このような環系の例はフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニル及びキノキサリニルである。
【００３５】
本発明の１態様において、Ｑはメチレンであり、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００３６】
本発明の別の態様において、Ｒ１はシクロプロピルであり、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００３７】
本発明の別の態様において、Ｗはパラ位をＶで置換されたフェニルであり、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００３８】
本発明の別の態様において、Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ここで２価基は酸素原子を介して式（Ｉ）のＵ基と結合している。この態様の好ましい１群において、Ｖは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００３９】
本発明の別の態様において、Ｕは一、二、三又は四置換アリールである。この態様の好ましい１群において、Ｕは一、二又は三置換フェニルであり、ここで置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される。この態様のより好ましい１群において、置換基は独立してハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択される。この態様の更に好ましい１群において、Ｕは２，６−ジクロロ−４−メチルフェニルを表し、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００４０】
本発明の別の態様において、Ｒ２は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３であり、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００４１】
本発明の別の態様において、Ｒ３は水素、
【００４２】
【化９】
2010527942.tif 000011
から構成される群から選択され、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００４３】
本発明の別の態様において、Ｒ７及びＲ８は独立して
−水素、
【００４４】
【化１０】
2010527942.tif 000012
から構成される群から選択されるか、
あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから構成される群から選択されるシクロアルキル環を形成し、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００４５】
本発明の別の態様において、Ｒ４は
水素、
【００４６】
【化１１】
2010527942.tif 000013
2010527942.tif 000014
から構成される群から選択され、他の全変項は上記に定義した通りである。
【００４７】
式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩の特定例としては下表に記載するものが挙げられる。
【００４８】
【表１】
2010527942.tif 000015
2010527942.tif 000016
2010527942.tif 000017
2010527942.tif 000018
2010527942.tif 000019
【００４９】
【表２】
2010527942.tif 000020
【００５０】
【表３】
2010527942.tif 000021
2010527942.tif 000022
【００５１】
本発明は更に医薬的に許容可能なキャリヤーと式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な結晶体もしくは水和物を含有する医薬製剤も包含する。好ましい１態様は更に第２の物質を含有する式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００５２】
略語リスト：
ＡＢＴＳ  ２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３
Ｂｏｃ  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ  酵素イムノアッセイ
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＢＳ  リン酸緩衝食塩水
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＯ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。
【００５３】
特に逆の記載がない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、アルキル基をＣ１−Ｃ６アルキルと言う場合には、このアルキル基は炭素原子数が１、２、３、４、５又は６のいずれでもよいことを意味する。
【００５４】
本発明の化合物を表現及び記述する任意成分又は任意式中に任意変項が２回以上出現する場合には、出現時毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００５５】
（例えば「場合により１個以上の置換基で置換されたアリール」等における）「置換」なる用語はこのような一置換及び多置換（同一位置の多置換を含む）が化学的に許容される程度までの指定置換基による一置換及び多置換を含む。
【００５６】
ピリジルＮ−オキシド部分をもつ本発明の化合物において、ピリジル−Ｎ−オキシド部分は下式：
【００５７】
【化１２】
2010527942.tif 000023
等の慣用表記を使用して構造を表し、これらは同義である。
【００５８】
本発明は高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病合併症（例えば腎症、血管症及び神経症）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起障害、アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、及びレニン・アンギオテンシン系に関係があるとして知られている他の疾患の治療及び／又は予防方法として、上記化合物をヒト又は動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００５９】
別の態様において、本発明は高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病合併症（例えば腎症、血管症及び神経症）に関連する疾患の治療及び／又は予防方法に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明はレニン・アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療及び／又は予防方法並びに上記疾患の治療方法に関する。
【００６１】
本発明は更に上記疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物又は上記医薬組成物は他の薬理活性化合物と併用してもよく、このような化合物としてはＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウムアクチベーター、利尿薬、交感神経遮断薬、βアドレナリンアンタゴニスト、αアドレナリンアンタゴニスト又は上記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤が挙げられる。
【００６３】
式Ｉの化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療又は予防を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種類以上の他の活性剤（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤又は血圧を低下させることが知られている他の活性剤等の物質）と併用する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又はプロドラッグと他の物質を同時又は異なる時点で提供することを含むものとする。併用する物質を同時に投与する場合には、単一組成物として一緒に投与してもよいし、別々に投与してもよい。
【００６４】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００６５】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６６】
本明細書で使用する「対象」なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６７】
本明細書で使用する「有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。１態様において、有効量は治療する疾患又は病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の態様において、有効量は予防する疾患又は病態の症状を予防するための「予防有効量」である。この用語は本明細書では更にレニンを阻害することにより所望応答を誘発するために十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量に関する記載は化合物の遊離形態（即ち非塩形態）の量である。
【００６８】
好ましい１態様において、この量は１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇである。特に好ましい１態様において、この量は１日当たり１ｍｇ〜５００ｍｇである。更に特に好ましい１態様において、この量は１日当たり１ｍｇ〜２００ｍｇである。
【００６９】
本発明の方法（即ちレニンの阻害方法）では、活性剤を活性剤の作用部位と接触させる任意手段により場合により塩／水和物形態の式Ｉの化合物を投与することができる。これらの化合物は医薬品と共に利用可能な任意慣用手段により個々の治療剤として又は治療剤の併用剤として投与することができる。化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。本発明の化合物は例えば、有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位用量の形態で経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を含む）、吸入スプレー、又は直腸投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば懸濁液剤、シロップ、エリキシル剤等）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、水、グリコール、油類、アルコール等の通常の溶媒の任意のものを利用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば散剤、ピル、カプセル剤及び錠剤）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体賦形剤を利用することができる。非経口組成物は当分野で公知の技術に従って製造することができ、一般にキャリヤーとして滅菌水と、場合により他の成分（例えば溶解助剤）を利用することができる。注射溶液は当分野で公知の技術に従って製造することができ、キャリヤーは食塩水、ブドウ糖液又は食塩とブドウ糖の混合物を含有する溶液からなる。本発明で使用する医薬組成物の製造に使用するのに適した方法と、前記組成物で使用するのに適した成分に関する更に詳細についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０に記載されている。
【００７０】
生物学的活性を実証するアッセイ
ヒト組換えレニンの阻害
３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）で酵素インビトロアッセイを実施した。アッセイバッファーは１ｍＭ  ＥＤＴＡと０．１％  ＢＳＡを加えたＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）から構成した。反応混合物は酵素ミックス４７．５μＬ／ウェルとレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液２．５μＬから構成した。以下の成分：
・ヒト組換えレニン（４０ｐＭ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・硫酸ヒドロキシキノリン（１ｍＭ）
から構成される酵素ミックスを４℃でプレミックスした。次に混合物を３７℃で３時間インキュベートした。反応プレートを氷水に浮かべることにより酵素反応を停止した。
【００７１】
酵素活性とその阻害を測定するために、蓄積したＡｎｇ  Ｉを３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）で酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）により検出した。Ａｎｇ  Ｉとウシ血清アルブミンの共有結合複合体（Ａｎｇ  Ｉ−ＢＳＡ）を予めコーティングしておいたイムノプレートに反応混合物又は標準５μＬを移した。０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を加えた上記アッセイバッファーにＡｎｇ  Ｉ抗体を溶解した溶液７５μＬを加え、プレートを４℃で一晩インキュベートした。
【００７２】
終濃度０．０２ＮのＨＣｌで酵素反応を停止することにより代替プロトコールを使用してもよい。反応混合物又は標準５μＬをイムノプレートに移し、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を加えた上記アッセイバッファーにＡｎｇ  Ｉ抗体を溶解した溶液７５μＬを加え、プレートを室温で４時間インキュベートした。
【００７３】
０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を加えたＰＢＳで３回プレートを洗浄後、抗ウサギペルオキシダーゼ標識抗体（ＷＡ  ９３４，Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えて室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（（２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーで４０５ｎｍにて評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害したレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験した全化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であった。
【００７４】
ヒト血漿中のレニンの阻害
３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）で酵素インビトロアッセイを実施した。アッセイバッファーは１ｍＭ  ＥＤＴＡと０．１％  ＢＳＡを加えたＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）から構成した。反応混合物はヒト血漿、酵素及びＡｎｇ  Ｉ抗体のミックス８０μＬ／ウェルと、レニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液５μＬから構成した。以下の成分：
・正常ドナー１０人からのヒト血漿
・ヒト組換えレニン（３ｐＭ）
・Ａｎｇ  Ｉ抗体
から構成されるヒト血漿ミックスを４℃でプレミックスした。次に混合物を３７℃で２時間インキュベートした。
【００７５】
酵素活性とその阻害を測定するために、蓄積したＡｎｇ  Ｉを３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）で酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）により検出した。Ａｎｇ  Ｉとウシ血清アルブミンの共有結合複合体（Ａｎｇ  Ｉ−ＢＳＡ）を予めコーティングしておいたイムノプレートに反応混合物又は標準１０μＬを移した。アッセイバッファー７０μＬを加え、プレートを４℃で一晩インキュベートした。０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を加えたＰＢＳでプレートを３回洗浄後、抗ウサギペルオキシダーゼ標識抗体（ＷＡ  ９３４，Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えて室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（（２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーで４０５ｎｍにて評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害したレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験した全化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満であった。
【００７６】
インビボ動物モデル−雌性二重トランスジェニックラットをＲＣＣ  Ｌｔｄ，Ｆｕｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ，スイスから購入した。全動物を同一条件下で飼育し、通常のペレット状ラット飼料と水を自由に摂取させた。先ず、ラットにエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）を２カ月間投与した。エナラプリル投与停止から約２週間後に、二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０〜１７０ｍｍＨｇの平均動脈圧に達する。
【００７７】
トランスミッター移植−ラットに９０ｍｇ／ｋｇケタミン・ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ，Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｂｅｒｌｉｎ  ＦＲＧ）と１０ｍｇ／ｋｇキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ，Ｂａｙｅｒ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＦＲＧ）の混合物を腹腔内投与して麻酔した。腎動脈の下の下行大動脈にセンサーカテーテルを下向きに配置して無菌条件下で圧力トランスミッターを腹腔内に移植した。トランスミッターを腹筋系に縫付け、皮膚を縫合した。
【００７８】
テレメトリーシステム−Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）からテレメトリー装置を入手した。移植したセンサーは流体を充填したカテーテル（直径０．７ｍｍ，長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）から構成し、高度に安定な低コンダクタンス歪みゲージ圧力変換器に接続して真空に対する絶対動脈圧を測定すると共に、高周波トランスミッターに接続した。カテーテルの先端に粘性ゲルを充填して血液逆流を防ぐと共に、抗血栓フィルムを被せて血栓形成を抑制した。インプラント（長さ＝２．５ｃｍ，直径＝１．２ｃｍ）は重さ９ｇであり、典型的電池寿命６カ月である。レシーバプラットフォーム（ＲＰＣ−１，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により無線信号をディジタル化入力に変換し、専用パーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ，ｄｅｓｋｐｒｏ）に送信した。大気圧基準（ＡＰＲ−１，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を使用することにより動脈圧を較正した。収縮期、平均及び拡張期血圧を水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で表した。
【００７９】
循環動態測定−圧力トランスミッターを移植した二重トランスジェニックラットにビヒクル又は試験物質１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６匹／群）を強制経口投与し、平均動脈圧を連続的にモニターした。対照群に対する治療群の平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大低下として試験物質の効果を表す。
【００８０】
合成方法
本発明の化合物は以下に図示及び記載する例証としての合成反応スキームに示す各種方法により製造することができる。これらの化合物の製造に使用する出発材料及び試薬は一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．等の業者から入手可能であり、あるいはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０等の文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応スキーム及び実施例は本発明の化合物を合成することが可能な所定の方法の例証に過ぎず、これらの合成反応スキームの各種変形が可能であり、このような変形も本願に含まれる開示を参考に当業者に想到されよう。
【００８１】
合成反応スキームの出発材料と中間体は所望により慣用技術を使用して単離精製することができ、このような技術としては限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が挙げられる。このような材料は物理的定数やスペクトルデータ等の慣用手段を使用して特性決定することができる。
【００８２】
特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度とし、減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを使用して実施した。特に指定しない限り、反応は一般に窒素雰囲気下で周囲温度にて実施する。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ及びトルエン等の無水溶媒は商業用グレードとする。試薬は商業用グレードとし、それ以上精製せずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で実施する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーにより反応の進行を追跡し、単に例証として反応時間を示す。全最終生成物の構造と純度をＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ  ＮＭＲ及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。化学記号はその通常の意味である。以下の略号も使用した：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。特に指定しない限り、下記の全変項は上記の意味である。
【００８３】
本発明の化合物はスキーム１に例示するように以下の一般方法に従って製造することができる。例えば、トリフラートＩＩとボロン酸ＩＩＩのパラジウム触媒鈴木カップリングにより、α，β不飽和エステルＩＶが得られる。マグネシウム等の還元剤を使用してＩＶのアルケン基の還元を行うことができる。得られる飽和ピペリジンＶはシスジアステレオマーとトランスジアステレオマーの混合物として得られ、エタノール中でナトリウムエトキシドの存在下に還流することにより平衡化し、トランスジアステレオマーＶＩが得られる。エステルＶＩを鹸化し、得られた酸ＶＩＩをアミンＶＩＩＩとカップリングすると、ピペリジンＩＸが得られる。ＴＢＳ基を除去した後に、アミノアミドＩＸ上にＲ４付加物を導入すると、ピペリジンＸＩが得られる。最後に、保護基を除去すると、所望のピペリジンＸＩＩが得られる。
【００８４】
【化１３】
2010527942.tif 000024
ＸはＣＨ又はＮであり、ＹはＯ又はＣＨ２であり、Ｒ２は上記の通りである。Ｚは合成可能な脱離基であり、限定されないが、Ｃｌ、−ＯＳＯ２ＣＦ３及びＯＨから選択される。Ｒ４は「Ｏ」がフェニル３位に結合した原子である場合のＲ４について上記に定義した基のいずれか１種である。あるいは、Ｒ４が「Ｏ以外の」原子結合（例えば「Ｃ」、「Ｓ」又は「Ｎ」）をもつ基である場合には、化合物ＶＩＩは式：
【００８５】
【化１４】
2010527942.tif 000025
の中間体を使用して化合物ＩＸに変換され、上記式中、Ｒ２は上記の通りであり、Ｒ４は「Ｃ」、「Ｓ」又は「Ｎ」がフェニル３位に結合した原子である場合のＲ４について定義した基の１種である。
【００８６】
【表４】
2010527942.tif 000026
【００８７】
トリフラート１
ステップ１：４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（１ｅｑ．）の０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．８５Ｍ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｅｑ．）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を１０％  ＨＣｌ水溶液で中和し、エーテルで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を固体として得た。
【００８８】
ステップ２：４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル
前段階からの４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１ｅｑ．）の０℃のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液にＮａＨ（１ｅｑ．）を少量ずつ加えた。５分間撹拌後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．０５ｅｑ．）を加え、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０％→１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
【００８９】
【表５】
2010527942.tif 000027
【００９０】
ボロン酸１
ステップ１：１，３−ジクロロ−２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンゼン
４−ブロモフェノール（１ｅｑ．）のジクロロエタン／水（４：１  ｖ／ｖ，０．３８Ｍ）溶液に１０Ｎ  ＮａＯＨ（５ｅｑ．）と触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出層を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに懸濁し、濾過し、標記化合物を白色固体として得た。
【００９１】
ステップ２：２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン
前段階からの１，３−ジクロロ−２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンゼン（１．０５ｅｑ．）と炭酸カリウム（１．１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解し、１００℃まで加熱した。２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液を１時間かけて滴下した（終濃度０．３８Ｍ）。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。４０℃まで冷却後、等容量の水を反応混合物に加えた。得られた沈殿を濾過し、ＤＭＦと水で十分に洗浄した。固形分を空気流で３日間乾燥し、標記化合物を得た。
【００９２】
ステップ３：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ボロン酸
前段階からの２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に（内部温度を−７０℃未満に維持しながら）ｎＢｕＬｉ（１．１ｅｑ．）を滴下した。３０分間撹拌後、（内部温度を−７０℃未満に維持しながら）ホウ酸トリイソプロピル（２ｅｑ．）を滴下し、反応混合物を１時間かけて室温までゆっくりと昇温した。溶媒を減圧濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨを注意深く加えた。１５分間撹拌後、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。生成物を熱ＤＣＭ／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）中で撹拌し、濾過し、標記化合物であるボロン酸１を白色固体として得た。
【００９３】
【表６】
2010527942.tif 000028
【００９４】
ピペリジン酸１
ステップ１：４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
トリフラート（１ｅｑ．）とボロン酸１（１ｅｑ．）を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液／ｎ−プロパノール（１：４  ｖ／ｖ，０．２Ｍ）に溶解した。反応容器を脱気し、窒素ガスで置換した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を８０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿を更にＥｔＯＡｃで洗浄しながらシリカパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
【００９５】
ステップ２：４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
前段階からの４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル（１ｅｑ．）のメタノール（０．２Ｍ）溶液に室温で窒素雰囲気下にてマグネシウム切削屑（２ｅｑ．）を加えた。溶媒の温和な還流が得られるまで反応混合物を激しく撹拌した。１時間撹拌後、更にマグネシウム切削屑（１ｅｑ．）を加えた。更に１．５時間後に、更にマグネシウム切削屑（０．５ｅｑ．）を加えた。更に２時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をエーテルで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シス及びトランス異性体の１：１混合物を含有する黄色油状物を得た。シス及びトランス異性体の混合物を窒素雰囲気下で無水エタノールに溶解した。（ナトリウム１．２ｅｑ．を無水エタノールに溶解することにより調製した）ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加え、反応混合物を４時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をエーテルで抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、トランスジアステレオマーのみから構成される黄色油状物として標記化合物を得た。
【００９６】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
ラセミ体の４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルをＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ分取カラム（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＨ）により分割し、２種類のエナンチオマーを得た。後から溶出するエナンチオマーとして（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルが溶出した（保持時間＝２６．５分）。
【００９７】
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル（１ｅｑ．）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｅｑ．）を加え、１８時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、（ｐＨ＜１まで）１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物であるピペリジン酸１を白色泡状物として得た。
【００９８】
ピペリジン酸２
ステップ１：４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ブロモベンゼン（ＷＯ  ０３／０９３２６７，７．９５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１７．１２ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌後、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで昇温し、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（ＷＯ  ２００４／００２９５７，７．７９ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで１時間加熱し、１６時間室温で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：８→１：０）により精製し、標記化合物を得た（８．１ｇ，８２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分，ＥＳ＋：５０６．４７。
【００９９】
ステップ２：４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
化合物４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（８．１０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＡｒ下でＭｇ（１．４０ｇ，５８ｍｍｏｌ）を加えた。温度を３０℃未満に維持しながら混合物を１時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１１５ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１）により精製し、標記化合物の２：３トランス／シス混合物（７．６ｇ，９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分，ＥＳ＋＝５０８．４７。
【０１００】
ステップ３：４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
化合物４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（７．６０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＡｒ下でＴＢＡＦ（４．８６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１→１：０）により精製し、標記化合物を得た（５．０６ｇ，８７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１分，ＥＳ＋＝３８０．３０。
【０１０１】
ステップ４：４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
化合物４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５．５０ｇ，１５ｍｍｏｌ）と、２，６−ジクロロ−ｐ−クレゾール（３．０８ｇ，１８ｍｍｏｌ）と、アゾジカルボン酸ジピペリジド（７．３１ｇ，２９ｍｍｏｌ）と、ＰＢｕ３（１４ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を５０℃まで１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、濾過し、沈殿をトルエンで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０：１→１：９→２：８）により精製し、化合物を無色油状物として得た（７．３ｇ，９０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８分，ＥＳ＋＝５３８．３４。
【０１０２】
ステップ５：（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
化合物４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．２１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＡｒ雰囲気下でＮａＯＭｅ（６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間７０℃で撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。標記化合物（１５０ｍｇ，７２％）はそれ以上精製しなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８分，ＥＳ＋＝５３８．３２。
【０１０３】
ステップ６：（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．１５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗残渣をシリカゲルパッドで精製し、標記化合物（９３ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２分，ＥＳ＋＝５２４．２４。
【０１０４】
ステップ７：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記に記載したようなキラルカラムを取付けた分取ＨＰＬＣを使用して化合物（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を分離した。９７％ヘキサン、３％エタノール及び０．１％  ＴＦＡから構成されるイソクラティック溶離液をアプライした。ピペリジン酸２の化合物が得られた（１．３５ｇ，３０％）。分析用キラルＨＰＬＣ（分取用と同一溶離液）：ｔＲ＝２９．００分。Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ分取カラム（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＨ＋０．２５％ギ酸）により分割し、２種類のエナンチオマーを得た。後から溶出するエナンチオマーとして（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸が溶出した（保持時間＝８．５４分）。
【０１０５】
【表７】
2010527942.tif 000029
【０１０６】
アミン１
ステップ１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，２．１ｅｑ．）のトルエン溶液（１．６Ｍ）に−１０℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．６ｅｑ．）を加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌後、３，５−ジブロモフェノール（１ｅｑ．）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を−１０℃で３５分間かけて滴下した。−１０℃で更に３０分間撹拌後、反応混合物を−４０℃まで冷却後、ＤＭＦ（２０ｅｑ．）を２０分間かけて滴下した。次に反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃にて１０％  ＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチし、エーテルで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧濃縮し、黄色固体を得た。粗生成物をエーテル／ヘキサン中で再結晶させ、標記化合物をベージュ色粉末として得た。
【０１０７】
ステップ２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前段階からの３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｅｑ．）と２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）に加えた。この溶液に次に酢酸パラジウム（１０ｍｏｌ％）と、トリフェニルホスフィン（２０ｍｏｌ％）と、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液，４ｅｑ．）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を１０％  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機抽出層を合わせて水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％→３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０１０８】
ステップ３：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−イル］ベンズアルデヒド
前段階からの３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に加えた。次にこの溶液にイミダゾール（１．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、エーテル／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を薄黄色油状物として得た。
【０１０９】
ステップ４：Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−イル］ベンジル｝シクロプロパンアミン
前段階からの３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液にシクロプロパンアミン（２ｅｑ．）と硫酸マグネシウム（１．５ｅｑ．）を加えた。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。不溶分を濾別した。濾液を減圧濃縮し、粗イミンを黄色油状物として得た。次にこれをメタノール（０．３Ｍ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ．）を０℃で５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで１時間かけてゆっくりと昇温後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、得られた混合物をエーテルで抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を黄橙色油状物として得た。
【０１１０】
ステップ５：Ｎ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
前段階からのＮ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝シクロプロパンアミン（１ｅｑ．）のＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）溶液に活性炭担持１０％パラジウム（１０ｍｏｌ％）を加えた。容器を排気し、水素を逆充填した。次に反応懸濁液を水素バルーン雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトベッドで濾過した。不溶分を更にＥｔＯＡｃとメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物であるアミン１を無色油状物として得た。
【０１１１】
Ｒ４付加物ＸＩ
以下に記載するものを除き、Ｒ４−Ｚ（Ｚ＝ＯＨ又は脱離基）ＸＩはいずれも市販されている。
【０１１２】
【表８】
2010527942.tif 000030
【０１１３】
付加物１
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル（１．５ｅｑ．）の０℃のメタノール（０．７Ｍ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ．）を３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌後、氷浴で冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。水を加え、水層を抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物のラセミ混合物を透明油状物として得た。ラセミ体のトランス２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸をＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ分取カラム（１０％  ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。先に溶出するエナンチオマーとして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルが溶出した（保持時間＝１２．９４分）。
【０１１４】
付加物２
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
ラセミ体のトランス２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸をＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ分取カラム（１０％  ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製し、２種類のエナンチオマーを得た。後から溶出するエナンチオマーとして（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルが溶出した（保持時間＝１６．４４分）。
【０１１５】
付加物３
ステップ１：［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］酢酸メチル
（ＷＯ２００５／１０５７４９、実施例２／ステップ４に記載の手順に従って製造した）［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（１ｅｑ．）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に８Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１８ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却後、エタノールを減圧除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却した。反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら撹拌下に濃ＨＣｌを１５分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物がｐＨ＜１に達した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を０℃まで冷却し、淡黄色が持続するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応混合物を更に１０分間撹拌後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物を液体として得た。
【０１１６】
ステップ２：（１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸メチル
前段階からの［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］酢酸メチル（１ｅｑ．）の−４０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液にトリエチルアミン（３ｅｑ．）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１時間かけて０℃まで昇温し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中０％→５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物である付加物３を油状物として得た。
【０１１７】
付加物４
ステップ１：メタンスルホン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル
（ＷＯ２００５／１０５７４９、実施例２／ステップ４に記載の手順に従って製造した）［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（１ｅｑ．）の−４０℃のＤＣＭ溶液にトリエチルアミン（３ｅｑ．）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１時間かけて−１０℃まで昇温し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中０％→５０％  ＥｔＯＡ）により精製し、標記化合物である付加物４を油状物として得た。
【０１１８】
付加物５
ステップ１：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸メチル
３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｅｑ．）のエタノール（１Ｍ）溶液に８Ｎ  ＫＯＨ（１７ｅｑ．）を加えた。混合物を一晩撹拌し、エタノール溶媒を減圧濃縮した。残りの水溶液に酢酸エチルを加え、−１５℃まで冷却した。内部温度が１０℃を越えないように注意しながら、ｐＨ＜１になるまで濃ＨＣｌを滴下した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、氷水浴で冷却した。黄色が持続するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応混合物を更に１０分間室温で撹拌後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０→６０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１１９】
ステップ２：２，２−ジメチル−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ブタン酸メチル
前段階からの４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸メチル（１ｅｑ．）の−４０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．５ｅｑ．）とトリエチルアミン（３．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を３０分間かけて−２０℃まで昇温後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１２０】
以下の方法に従って本発明の化合物を製造した。
【実施例１】
【０１２１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【０１２２】
【化１５】
2010527942.tif 000031
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（ピペリジン酸１）（１ｅｑ）とＮ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン１）（１．８ｅｑ．）のＤＣＭ（０．１５Ｍ）溶液にｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（別称ＨＡＴＵ，１．５ｅｑ．）とヒューニッヒ塩基（３ｅｑ．）を加えた。１８時間室温で撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈した。有機抽出層を３回１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１２３】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を泡状物として得た。
【０１２４】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のトルエン（０．１Ｍ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２ｅｑ．）と、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシルメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（付加物１）（２ｅｑ．）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。高温の間に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１２５】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｅｑ．）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中５％［２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液］）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．４−１．２（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６７．３。
【実施例２】
【０１２７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１２８】
【化１６】
2010527942.tif 000032
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例１からの（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル（１ｅｑ．）のエタノール溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を７５℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物のナトリウム塩を泡状物として得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．２５−３．５（ｍ，１７Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．３−０．８（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７３９．２（遊離酸）。
【実施例３】
【０１３０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
【０１３１】
【化１７】
2010527942.tif 000033
実施例２からの（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．，中性形態）にジアゾメタンのエーテル溶液を淡黄色が持続するまで加えた。溶媒を窒素ガス流により蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ＋１％  ＮＨ４ＯＨ水溶液中１０％  ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，６Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．００−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．９０（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７５３．２。
【実施例４】
【０１３３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル
【０１３４】
【化１８】
2010527942.tif 000034
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例１／ステップ３からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｅｑ．）を加えた。反応混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃に５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに懸濁した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を泡状物として得た。
【０１３５】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］カルボニル｝シクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に炭酸セシウム（２ｅｑ．）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．８ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈した。有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中９０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１３６】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］カルボニル｝シクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑ，２Ｈ），４．２８−４．４３（ｍ，６Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），２．６９−３．３８（ｍ，１６Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，６Ｈ），０．４５−１．３（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８２４．５。
【実施例５】
【０１３８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル
【０１３９】
【化１９】
2010527942.tif 000035
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）カルボニル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４／ステップ１からの（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．）の−２０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液にＮ−メチルモルホリン（１．３ｅｑ．）とクロロギ酸イソブチル（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を−２０℃で４５分間撹拌した。他方、インダン−５−オール（２ｅｑ）の０℃のＴＨＦ（０．２）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，１ｅｑ．）を加え、３０分間室温で撹拌し、−１５℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中３５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１４０】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）カルボニル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．４５（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．９０（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８５５．２。
【実施例６】
【０１４２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
【０１４３】
【化２０】
2010527942.tif 000036
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４／ステップ１からの（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．）のＤＣＭ（０．１７Ｍ）溶液に（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート（１．５ｅｑ．，本明細書に援用するＷＯ２００５０７０８６８／実施例２に記載の手順に従って製造）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｅｑ．）と、４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１４４】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ（１ｅｑ．）７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，１Ｈ），３．０２−３．３５（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），１．０２−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝９４５。
【実施例７】
【０１４６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【０１４７】
【化２１】
2010527942.tif 000037
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（付加物２）をステップ３の出発材料として使用した以外は実施例１に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．４−１．２（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６７．１。
【実施例８】
【０１４９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１５０】
【化２２】
2010527942.tif 000038
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル（実施例７）を出発材料として使用した以外は実施例２に記載した手順に従って製造した。標記化合物のナトリウム塩は泡状物であった。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０−３．５０（ｍ，１７Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．３−０．８（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７３９．３（遊離酸）。
【実施例９】
【０１５２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【０１５３】
【化２３】
2010527942.tif 000039
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸（ピペリジン酸２）をステップ１の出発材料とし、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（付加物２）をステップ３の出発材料として使用した以外は実施例１に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，１Ｈ），３．０５−３．３５（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．０２−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．９１（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６８。
【実施例１０】
【０１５５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
【０１５６】
【化２４】
2010527942.tif 000040
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル（実施例９）を出発材料として使用した以外は実施例２に記載した手順に従って製造した。標記化合物のナトリウム塩は泡状物であった。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．４５−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５−３．７０（ｍ，１８Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，６Ｈ），０．３−０．９（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７４０（遊離酸）。
【実施例１１】
【０１５８】
（１−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸メチル
【０１５９】
【化２５】
2010527942.tif 000041
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に（１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸メチル（付加物３）（２ｅｑ．）と炭酸セシウム（２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈した。有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１６０】
ステップ２：（１−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸メチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ  ６Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｔ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ  ２Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８３  ｍ  ４Ｈ），０．４−０．８５（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６７．１。
【実施例１２】
【０１６２】
（１−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸
【０１６３】
【化２６】
2010527942.tif 000042
（１−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸メチル（実施例１１）を出発材料として使用した以外は実施例２に記載した手順に従って製造した。標記化合物のナトリウム塩は泡状物であった。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．５５−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，５Ｈ）５  ３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−３．３５（ｍ，１８Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．３−０．８（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７５３．２（遊離酸）。
【実施例１３】
【０１６５】
（１−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸ベンジル
【０１６６】
【化２７】
2010527942.tif 000043
ステップ１：（１−｛［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸
実施例１１／ステップ１からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のエタノール（０．１Ｍ）溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｅｑ．）を加えた。反応混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃に分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに懸濁した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を泡状物として得た。
【０１６７】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−（｛１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（１−｛［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．０４Ｍ）溶液に臭化ベンジル（１．２ｅｑ．）と炭酸セシウム（１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、エーテルで希釈した。有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１６８】
ステップ３：（１−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝シクロプロピル）酢酸ベンジル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−（｛１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ）５  ６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，１Ｈ），３．００−３．３１（ｍ，８Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．４−０．８（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８４３．４。
【実施例１４】
【０１７０】
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１７１】
【化２８】
2010527942.tif 000044
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にメタンスルホン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル（付加物４）（２ｅｑ．）と炭酸セシウム（２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈した。有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン中０％→５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１７２】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のジオキサン（０．１７Ｍ）溶液にトリ−ｎ−ブチル錫アジド（３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を密閉管で１５０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１７３】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：４：１６）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２  Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．５５（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７７７．１。
【実施例１５】
【０１７５】
４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］ブタン酸エチル
【０１７６】
【化２９】
2010527942.tif 000045
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に４−ブロモブタン酸エチル（１．６ｅｑ．）と炭酸セシウム（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１７７】
ステップ２：４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］ブタン酸エチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−［ｂｅｔａ］）：δ７．２７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７５５．２。
【実施例１６】
【０１７９】
４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］ブタン酸
【０１８０】
【化３０】
2010527942.tif 000046
４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］ブタン酸エチル（実施例１５）を出発材料として使用した以外は実施例２に記載した手順に従って製造した。標記化合物のナトリウム塩は泡状物であった。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，１Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２７．２（遊離酸）。
【実施例１７】
【０１８２】
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１８３】
【化３１】
2010527942.tif 000047
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−（３−シアノプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に４−ブロモブタンニトリル（１．２ｅｑ．）と炭酸セシウム（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、６５℃まで４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液，５％  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た。
【０１８４】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−（３−シアノプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のジオキサン（０．１７Ｍ）溶液にトリ−ｎ−ブチル錫アジド（３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を密閉管で１５０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１８５】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：４：１６）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７５１．２。
【実施例１８】
【０１８７】
４−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸メチル
【０１８８】
【化３２】
2010527942.tif 000048
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．０５Ｍ）溶液に４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．６ｅｑ．）と炭酸セシウム（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水でクエンチした。水層をエーテルで抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を泡状物として得た。
【０１８９】
ステップ２：４−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸メチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔｄ，１Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．８８−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔｄ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．５２−．４３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７９０．２。
【実施例１９】
【０１９１】
４−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸
【０１９２】
【化３３】
2010527942.tif 000049
実施例１８からの４−｛［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸メチル（１ｅｑ．）のメタノール（０．０３）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を加熱還流し、１８時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、得られた固体残渣にエーテルを加えてトリチュレーションした。得られた残渣を次にＥｔＯＡｃに溶解し、不溶分を濾別した。次に濾液にエーテルをゆっくりと加え、標記化合物のナトリウム塩を白色固体として析出させた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，５Ｈ），０．８０−０．６０（ｍ，３Ｈ），０．３９−０．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７７５．４。
【実施例２０】
【０１９４】
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１９５】
【化３４】
2010527942.tif 000050
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（［［３−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．０５Ｍ）溶液にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．６ｅｑ．）と炭酸セシウム（１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水でクエンチした。水層をエーテルで抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１９６】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（［［３−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のトルエン（０．０４Ｍ）溶液にアジド（トリメチル）シラン（３ｅｑ．）と酸化ジブチル錫（０．２５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１０５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５．９：３．９：０．２（ｖ／ｖ／ｖ）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１９７】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５０，（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，７Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，１Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４１（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７９９．１。
【実施例２１】
【０１９９】
４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２，２−ジメチルブタン酸メチル
【０２００】
【化３５】
2010527942.tif 000051
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸メチル（付加物５）（２ｅｑ．）と炭酸セシウム（２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をエーテルで希釈した。有機抽出層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０２０１】
ステップ２：４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２，２−ジメチルブタン酸メチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。標記化合物は無色油状物であった。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３−４．４５（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，４Ｈ），１．７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６９．２。
【実施例２２】
【０２０３】
４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２，２−ジメチルブタン酸
【０２０４】
【化３６】
2010527942.tif 000052
ステップ１：４−［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２，２−ジメチルブタン酸
実施例２１／ステップ２からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ．）のエタノール溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｅｑ．）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）で１００℃まで１０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール溶媒を除去した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
【０２０５】
ステップ２：４−［３−（｛シクロプロピル［（（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２，２−ジメチルブタン酸
前段階からの４−［３−｛［［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−５−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］−２，２−ジメチルブタン酸を出発材料として使用した以外は実施例１／ステップ４に記載した手順に従って製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中１５−２０％  ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を泡状物として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ７．２７−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．７−２．０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），０．２−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７５５．２（遊離酸）。
【０２０７】
【表９】
2010527942.tif 000053
2010527942.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010527942.tif 000076
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は水素、
【化２】
2010527942.tif 000077
から構成される群から選択され；
Ｒ４は水素、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
【化３】
2010527942.tif 000078
2010527942.tif 000079
から構成される群から選択され；
Ｒ５は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ６は
−ＣＯＯＲ９、
−ＣＨ２ＣＯＯＲ９、
−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、
−ＮＨ２、
【化４】
2010527942.tif 000080
から構成される群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立して
−水素、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、
−ＣＯＯＨ、
−ＮＨ２、及び
【化５】
2010527942.tif 000081
から構成される群から選択され；
あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ９は
−水素、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−（ＣＨ２）２−４ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６】
2010527942.tif 000082
から構成される群から選択され；
Ｒ１０は
−水素、
−ＣＯＯＣＨ３、
−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ３、
【化７】
2010527942.tif 000083
から構成される群から選択され；
Ｗはフェニル環又は１〜４個の窒素原子を含む６員芳香環であり、前記環はパラ位をＶで置換されており；
Ｖは結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２−Ａ−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ−、−（ＣＨ２）２−Ａ−（ＣＨ２）ｕ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｖ−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−、−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−、−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ａ及びＢは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から構成される群から選択され；
Ｕは非置換アリール；一、二、三もしくは四置換アリール（ここで置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される）；又は一、二もしくは三置換ヘテロアリール（ここで置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される）であり；
Ｑはメチレン又はエチレンであり；
ｎは０又は１の整数であり；
ｒは３、４、５又は６の整数であり；
ｓは２、３、４又は５の整数であり；
ｔは１、２、３又は４の整数であり；
ｕは１、２又は３の整数であり；
ｖは２、３又は４の整数である］
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその光学異性体。
【請求項２】
Ｑがメチレンである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｗがパラ位をＶで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ここで２価基は酸素原子を介して式（Ｉ）のＵ基と結合している請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｖが−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｕが一、二又は三置換フェニルであり、ここで置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｕが２，６−ジクロロ−４−メチルフェニルである請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、
【化８】
2010527942.tif 000084
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ７及びＲ８が独立して
−水素、
【化９】
2010527942.tif 000085
から構成される群から選択されるか、
あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから構成される群から選択されるシクロアルキル環を形成する請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、
【化１０】
2010527942.tif 000086
2010527942.tif 000087
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
下表：
【表１】
2010527942.tif 000088
2010527942.tif 000089
2010527942.tif 000090
2010527942.tif 000091
2010527942.tif 000092
【表２】
2010527942.tif 000093
【表３】
2010527942.tif 000094
2010527942.tif 000095
に記載の化合物から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病合併症（例えば腎症、血管症及び神経症）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起障害、アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、及びレニン・アンギオテンシン系に関係があるとして知られている他の疾患の治療又は予防用医薬の製造における請求項１に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病合併症（例えば腎症、血管症及び神経症）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓手術後の合併症、勃起障害、アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、及びレニン・アンギオテンシン系に関係があるとして知られている他の疾患の治療又は予防方法であって、医薬活性量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む前記方法。
【国際調査報告】
2010527942.tif 000096
2010527942.tif 000097
2010527942.tif 000098
2010527942.tif 000099