(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、ＸおよびＲ１〜Ｒ９は本明細書に記載のとおりである）で表される化合物；当該化合物を含む医薬組成物；その製造方法；ならびに、５−ＨＴ６受容体関連障害に対する医薬品としての化合物の使用に関する。
2010508344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010508344.tif 000037
（Ｉ）
［式中、
以下：
【化２】
2010508344.tif 000038
は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、ＮまたはＮＲ５であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであって；
Ｒ１は、以下から選択される基であって：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、ならびに
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）エチニル；
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１−６−アルコキシ
（ｍ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｏ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｐ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｑ）−ＳＣＦ３、
（ｒ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｗ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｘ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ａａ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｂｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃｃ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｄｄ）アリール、
（ｅｅ）ヘテロアリール、
（ｆｆ）アリールオキシ、および
（ｇｇ）ヘテロアリールオキシ、
ここで、任意の（ｄｄ）アリールまたは（ｅｅ）ヘテロアリールは、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｊ）エチニル、
（ｋ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｌ）ヒドロキシ、
（ｍ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｎ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｏ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｒ）−ＳＣＦ３、
（ｓ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｕ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｗ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｘ）−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、
（ｙ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｚ）−ＮＯ２、
（ａａ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｂｂ）−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｃｃ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｄｄ）−ＣＯＯＨ、および
（ｅｅ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｇ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｈ）−ＣＯＯＲ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｊ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）アリール、および
（ｍ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ４は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｇ）シアノ；
Ｒ５は、以下から選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル
（ｊ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｌ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、あるいは
Ｒ５、およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つは、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の残りの３つは水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルで、その残りが水素でない場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の３つは水素であって、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の２つは、それらに結合する原子と一緒に炭素環または複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの２つは水素であるか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つおよびＲ５は、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ１０は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、あるいは
２つのＲ１０は、それらに結合する窒素と一緒に、メチルで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１１は、以下からそれぞれ独立して選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）アリール、および
（ｇ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル、
Ｒ１２は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＣＯＲ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にラクタム環を形成するか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にスルタム環を形成する］
で表される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互換異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2010508344.tif 000039
（ＩＩ）
［式中、
以下：
【化４】
2010508344.tif 000040
は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、ＮまたはＮＲ５であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであって；
Ｒ１は、以下から選択される基であって：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、ならびに
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）エチニル；
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１−６−アルコキシ
（ｍ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｏ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｐ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｑ）−ＳＣＦ３、
（ｒ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｗ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｘ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ａａ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｂｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃｃ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｄｄ）アリール、
（ｅｅ）ヘテロアリール、
（ｆｆ）アリールオキシ、および
（ｇｇ）ヘテロアリールオキシ、
ここで、任意の（ｄｄ）アリールまたは（ｅｅ）ヘテロアリールは、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｊ）エチニル、
（ｋ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｌ）ヒドロキシ、
（ｍ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｎ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｏ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｒ）−ＳＣＦ３、
（ｓ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｕ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｗ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｘ）−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、
（ｙ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｚ）−ＮＯ２、
（ａａ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｂｂ）−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｃｃ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｄｄ）−ＣＯＯＨ、および
（ｅｅ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｇ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｈ）−ＣＯＯＲ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｊ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）アリール、および
（ｍ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ４は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｇ）シアノ；
Ｒ５は、以下から選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル
（ｊ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｌ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、あるいは
Ｒ５、およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つは、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルで、その残りが水素でない場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の３つは水素であって、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の２つは、それらに結合する原子と一緒に炭素環または複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの２つは水素であるか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つおよびＲ５は、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ１０は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、あるいは
２つのＲ１０は、それらに結合する窒素と一緒に、メチルで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１１は、以下からそれぞれ独立して選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）アリール、および
（ｇ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル、
Ｒ１２は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＣＯＲ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にラクタム環を形成するか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にスルタム環を形成する］
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ＝０であって；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）トリフルオロメトキシ、
（ｆ）メチルスルホニル、
（ｇ）−ＣＮ、および
（ｈ）フェニル；
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｆ）−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ４は、水素およびＣ１−４−アルキルから選択される基であって；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ５、およびＲ６およびＲ８の１つは、それらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ６は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ７は、水素およびメチルから選択され：
Ｒ８は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ９は、水素およびメチルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、フラニル、１，３−ベンゾチアゾリル、クロマニル、チエニルおよびベンゾチエニルから選択され、それぞれ、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）フッ素
（ｂ）塩素、
（ｃ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）メトキシ、
（ｆ）トリフルオロメトキシ、
（ｇ）メチルスルホニル、
（ｈ）−ＣＮ、および
（ｉ）フェニル
Ｒ２は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであって；
Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、アセチル、イソブチリルまたはシクロプロピル−ヒドロキシメチルであって；
Ｒ４は、水素、メチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよび2-フルオロエト-1−イルから選択されるか；あるいは
Ｒ５、およびＲ６およびＲ８の１つは、それらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ６は水素であるか、あるいは、Ｒ５およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり
Ｒ７は、水素およびメチルから選択され：
Ｒ８は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ９は、水素およびメチルから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、４−イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−ベンゾフラニル、３−フリル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、６−クロメニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ベンゾチエニルおよび３−ベンゾチエニルから選択され、それぞれ、１つ以上の位置において、
（ａ）フッ素
（ｂ）塩素、
（ｃ）メチル、
（ｄ）プロピル、
（ｅ）イソプロピル、
（ｆ）トリフルオロメチル、
（ｇ）メトキシ、
（ｈ）トリフルオロメトキシ、
（ｉ）メチルスルホニル
（ｊ）−ＣＮ、および
（ｋ）フェニルから選択される置換基で独立して置換されてもよい、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される、請求項５記載の化合物：
２，５−メチルエン−９−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，９−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾシノ［３，２−ｅ］インドール；
２，４−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−エチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−（２−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
３−クロロ−４−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
８−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
２−メチル−１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］プロパン−１−オン；
１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］エタノン；
９−クロロ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］プロパン−２−オール；
シクロプロピル［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］メタノール；
１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］エタノール  ；
１０−クロロ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（７ａＲ）−３−（フェニルスルホニル）−３，７ａ，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（７ａＳ）−３−（フェニルスルホニル）−３，７ａ，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｓ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｓ）−２，３−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２，７−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−（２−フルオロエチル）−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（２−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（ビフェニル−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｒ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｒ）−２，３−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
９−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
３−［（１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
１０−クロロ−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（１Ｓ）−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（１Ｒ）−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−フルオロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−イソプロピル−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１，２−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１−メチル−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１，２−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール。
【請求項７】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたは部分アゴニストである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む組成物の対象へ投与を含む、対象における障害の処置または予防のための方法。
【請求項１０】
障害が５−ＨＴ６受容体関連障害である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
体重の減少または体重増加の減少が対象にて観察される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
障害が肥満である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせる工程を含む、組成物の製造方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ６受容体関連障害の処置または予防のための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の有効量を、５−ＨＴ６受容体関連障害の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
体重の減少または体重増加の減少のための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の有効量を、体重の減少または体重増加の減少を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１６】
５−ＨＴ６受容体活性を調節するための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
５−ＨＴ６受容体関連障害の処置または予防における使用のための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
体重の減少または体重増加の減少のための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
肥満の処置または予防における使用のための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含む医薬処方物。
【請求項２１】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項２０記載の医薬処方物。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物が体重の減少または体重増加の減少にて有用である、請求項２０記載の医薬処方物。
【請求項２３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を、食欲を減少させることに有効な投与量で投与する工程、および美容上有益な体重の減少が生じるまで、当該投与量を繰り返す工程を含む、哺乳動物の体の外観を改善するための非治療的方法。
【請求項２４】
美容上許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含む美容組成物。
【請求項２５】
さらなる有効成分をさらに含む、請求項２１記載の美容処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、新たな化合物、化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、ならびに５−ＨＴ６受容体関連障害に対する医薬品の製造のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満は、許容される標準を超える過剰な体重をもたらす体脂肪含量の増加によって特徴付けられる状態である。肥満は、西欧諸国において最も重要な栄養障害であって、全ての先進工業国において主要な健康問題を代表する。この障害は、循環器疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、ガンおよび２型糖尿病などの疾患の発生の増加に起因する死亡率の増加をもたらす。体重を減少させる化合物の探索が、数十年間行われてきた。探索の１つの系統は、セロトニン受容体サブタイプの直接的な活性化またはセロトニン再取り込みの抑制のいずれかによるセロトニン作動性システムの活性化である。しかし、必要とされる正確な受容体サブタイプの特性は知られていない。
【０００３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）、末梢および中枢神経系の重要な伝達物質は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食およびうつを含む、広い範囲の生理学的および病理学的機能を調節する。多くのセロトニン受容体サブタイプが同定され、クローニングされている。それらのうちの１つ、５−ＨＴ６が、１９９３年にいくつかのグループによってクローニングされた（非特許文献１および２）。これらの受容体は、アデニリルシクラーゼとポジティブに共役しており、クロザピンなどの抗うつ剤に対する親和性を示す。近年、５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドのラットにおける食物摂取の減少効果が報告されている(非特許文献３〜５)。
【０００４】
５−ＨＴ６に対して増強された親和性および選択性を有する化合物が、例えば、特許文献１および、非特許文献６〜８にて同定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／３４２４２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276
【非特許文献２】Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557
【非特許文献３】Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66
【非特許文献４】Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255
【非特許文献５】Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology 41: 210-219
【非特許文献６】Isaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulphonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulphonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists． Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000)
【非特許文献７】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003)
【非特許文献８】Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527 (2002)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の開示
驚くべきことに、本願発明の化合物が、ナノモルの範囲で５−ＨＴ６受容体に対して親和性を示すことが見出された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の化合物、およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニスト活性、好ましくは、アンタゴニスト活性を有しており、体重および体重増加の減少を達成するための肥満および２型糖尿病の処置または予防、ならびに不安、うつ、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、大食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用（例えば、アンフェタミン乱用、コカイン乱用および／またはニコチン）からの離脱、神経細胞不全によって特徴付けられる神経変性疾患、ならびに疼痛などの中枢神経系の障害の処置または予防での考えられる使用が考えられている。体重および体重増加の減少（例えば、体重障害を処置すること）は、食物摂取の減少によって特に達成される。本明細書で使用する用語「体重障害」は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡によって引き起こされる障害をいい、異常な（例えば、過剰な）体重をもたらす。そのような体重障害としては、限定するものではないが、肥満、過体重、食欲不振、悪液質、インスリン耐性および糖尿病が挙げられる。
【０００９】
本発明の１つは、式（Ｉ）：
【化１】
2010508344.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
以下：
【化２】
2010508344.tif 000004
は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、ＮまたはＮＲ５であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであって；
Ｒ１は、以下から選択される基であって：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、ならびに
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）エチニル；
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１−６−アルコキシ
（ｍ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｏ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｐ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｑ）−ＳＣＦ３、
（ｒ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｗ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｘ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ａａ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｂｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃｃ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｄｄ）アリール、
（ｅｅ）ヘテロアリール、
（ｆｆ）アリールオキシ、および
（ｇｇ）ヘテロアリールオキシ、
ここで、任意の（ｄｄ）アリールまたは（ｅｅ）ヘテロアリールは、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｊ）エチニル、
（ｋ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｌ）ヒドロキシ、
（ｍ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｎ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｏ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｒ）−ＳＣＦ３、
（ｓ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｕ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｗ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｘ）−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、
（ｙ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｚ）−ＮＯ２、
（ａａ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｂｂ）−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｃｃ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｄｄ）−ＣＯＯＨ、および
（ｅｅ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｇ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｈ）−ＣＯＯＲ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｊ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）アリール、および
（ｍ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ４は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｇ）シアノ；
Ｒ５は、以下から選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル
（ｊ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｌ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、あるいは
Ｒ５、およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つは、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の残りの３つは水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルで、その残りが水素でない場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の３つは水素であって、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の２つは、それらに結合する原子と一緒に炭素環または複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの２つは水素であるか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つおよびＲ５は、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ１０は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、あるいは
２つのＲ１０は、それらに結合する窒素と一緒に、メチルで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１１は、以下からそれぞれ独立して選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）アリール、および
（ｇ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル、
Ｒ１２は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＣＯＲ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にラクタム環を形成するか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にスルタム環を形成する］
で表される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互換異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態である。
【００１０】
好ましいグループは、式（ＩＩ）：
【化３】
2010508344.tif 000005
（ＩＩ）
［式中、
以下：
【化４】
2010508344.tif 000006
は、単結合または二重結合を示し；
Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）について記載するとおりである］
で表される化合物である。
【００１１】
別の好ましいグループは、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010508344.tif 000007
（ＩＩＩ）
［式中、
以下：
【化６】
2010508344.tif 000008
は、単結合または二重結合を示し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ１−６−アルキルであって；
Ｒ１は、以下から選択される基であって：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、ならびに
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）エチニル；
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１−６−アルコキシ
（ｍ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｏ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｐ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｑ）−ＳＣＦ３、
（ｒ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｗ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｘ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ａａ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｂｂ）−ＣＯＯＨ、
（ｃｃ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｄｄ）アリール、
（ｅｅ）ヘテロアリール、
（ｆｆ）アリールオキシ、および
（ｇｇ）ヘテロアリールオキシ、
ここで、任意の（ｄｄ）アリールまたは（ｅｅ）ヘテロアリールは、単独または別の基の部分として、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｉ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｊ）エチニル、
（ｋ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｌ）ヒドロキシ、
（ｍ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｎ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｏ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｒ）−ＳＣＦ３、
（ｓ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｔ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｕ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２または３であって、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｗ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｘ）−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、
（ｙ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｚ）−ＮＯ２、
（ａａ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｂｂ）−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｃｃ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｄｄ）−ＣＯＯＨ、および
（ｅｅ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｆ）−ＣＯＯＲ１２、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｈ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）アリール、および
（ｋ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ４は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｇ）シアノ；
Ｒ５は、以下から選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル
（ｊ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｌ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、あるいは
Ｒ５、およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つは、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルで、その残りが水素でない場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の３つは水素であって、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の２つは、それらに結合する原子と一緒に炭素環または複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの２つは水素であるか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つおよびＲ５は、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ１０は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、あるいは
２つのＲ１０は、それらに結合する窒素と一緒に、メチルで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１１は、以下からそれぞれ独立して選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）アリール、および
（ｇ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル、
Ｒ１２は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＣＯＲ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にラクタム環を形成するか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にスルタム環を形成する］
で表される化合物である。
【００１２】
式（ＩＩ）において、
以下：
【化７】
2010508344.tif 000009
は、単結合または二重結合を示し；
Ｘ＝０であって；
Ｒ１は、以下から選択され：
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）エチニル；
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ
（ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ
（ｍ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｎ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ
（ｏ）−ＳＣＦ３、
（ｐ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｑ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは０、１、２  または３であって、
（ｓ）−ＣＮ、
（ｔ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、
（ｖ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｗ）−ＮＯ２、
（ｘ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｙ）−ＣＯ−Ｒ１１、および
（ｚ）アリール、
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｍ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｏ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）−ＳＣＦ３、
（ｑ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｒ）−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１、ここで、ｅは、０、１、２または３であって、
（ｔ）−ＣＮ、
（ｕ）−ＮＲ１０Ｒ１０、
（ｖ）−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、
（ｗ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１１、
（ｘ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｙ）−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１０、
（ｚ）−ＣＯ−Ｒ１１；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル−ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）−ＣＯ−Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）アリール、および
（ｊ）ヘテロアリール；
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル；
Ｒ４は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、および
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル；
Ｒ５は、以下から選択されるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、あるいは
Ｒ５、およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つは、それらに結合する窒素および炭素原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の残りは水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルで、その残りが水素でない場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の３つは水素であって、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の２つは、それらに結合する原子と一緒に炭素環または複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの２つは水素であるか、あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９基の１つおよびＲ５は、それらに結合する原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の残りの３つは水素であり；
Ｒ１０は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、あるいは
２つのＲ１０は、それらに結合する窒素と一緒に、メチルで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１１は、以下からそれぞれ独立して選択される基であって：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）アリール、および
（ｆ）ヘテロアリール、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）ヒドロキシメチル、
Ｒ１２は、以下からそれぞれ独立して選択される基であるか：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、および
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＣＯＲ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にラクタム環を形成するか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、基ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１中に存在する場合、それらに結合する原子と一緒にスルタム環を形成する化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互換異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態が好ましい。
【００１３】
式（ＩＩ）で表される化合物のさらに好ましいグループは、
以下：
【化８】
2010508344.tif 000010
は、単結合または二重結合を示し；
Ｘ＝０であって；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）トリフルオロメトキシ、
（ｆ）メチルスルホニル、
（ｇ）−ＣＮ、および
（ｈ）フェニル；
Ｒ２は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ；
Ｒ３は、以下から選択される基であって：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル−ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｆ）−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ４は、水素およびＣ１−４−アルキルから選択される基であって；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択されるか；、あるいは
Ｒ５、およびＲ６およびＲ８の１つは、それらに結合する窒素および炭素原子と一緒に、ピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９の両方が水素であり；
Ｒ６は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は、両方とも水素であり；
Ｒ７は、水素およびメチルから選択され：
Ｒ８は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は、両方とも水素であり；
Ｒ９は、水素およびメチルから選択される化合物である。
【００１４】
式（ＩＩ）で表される化合物のさらに好ましいグループは、
以下：
【化９】
2010508344.tif 000011
は、単結合または二重結合を示し；
Ｘ＝０であって；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、フラニル、１，３−ベンゾチアゾリル、クロマニル、チエニルおよびベンゾチエニルから選択され、それぞれ、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく：
（ａ）フッ素および塩素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）トリフルオロメトキシ、
（ｆ）メチルスルホニル、
（ｇ）−ＣＮ、および
（ｈ）フェニル
Ｒ２は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであって；
Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、アセチル、イソブチリルまたはシクロプロピル−ヒドロキシメチルであって；
Ｒ４は、水素、メチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよび2-フルオロエト-1−イルから選択されるか；あるいは
Ｒ５、およびＲ６およびＲ８の１つは、それらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ６は水素であるか、あるいは、Ｒ５およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり
Ｒ７は、水素およびメチルから選択され：
Ｒ８は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ９は、水素およびメチルから選択される化合物である。
【００１５】
式（ＩＩ）で表される化合物のさらに好ましいグループは、
以下：
【化１０】
2010508344.tif 000012
は、単結合または二重結合を示し；
Ｘ＝０であって；
Ｒ１は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ピリジニル、４−イソオキサゾリル、４−イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−ベンゾフラニル、３−フリル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、６−クロメニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ベンゾチエニルおよび３−ベンゾチエニルから選択され、それぞれ、１つ以上の位置において、以下から選択される置換基で独立して置換されてもよく
（ａ）フッ素、
（ｂ）塩素、
（ｃ）メチル、
（ｄ）プロピル、
（ｅ）イソプロピル、
（ｆ）トリフルオロメチル、
（ｇ）メトキシ、
（ｈ）トリフルオロメトキシ、
（ｉ）メチルスルホニル、
（ｊ）−ＣＮ、および
（ｋ）フェニル；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであって；
Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、アセチル、イソブチリルまたはシクロプロピル−ヒドロキシメチルであって；
Ｒ４は、水素、メチルおよびイソプロピルから選択され；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよび２−フルオロエト−１−イルから選択されるか；あるいは
Ｒ５、およびＲ６およびＲ８の１つは、それらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ６は水素であるか、あるいは、Ｒ５およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり
Ｒ７は、水素およびメチルから選択され：
Ｒ８は、水素であるか、あるいは、Ｒ５、およびそれらに結合する窒素および炭素原子と一緒にピロリジン環を形成するが、ただし、Ｒ７およびＲ９は両方とも水素であり；
Ｒ９は、水素およびメチルから選択される化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、
２，５−メチルエン−９−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，９−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾシノ［３，２−ｅ］インドール；
２，４−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−エチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−（２−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−メチル−８−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
３−クロロ−４−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
８−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
２−メチル−１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］プロパン−１−オン；
１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］エタノン；
９−クロロ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］プロパン−２−オール；
シクロプロピル［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］メタノール；
１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］エタノール  ；
１０−クロロ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（７ａＲ）−３−（フェニルスルホニル）−３，７ａ，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（７ａＳ）−３−（フェニルスルホニル）−３，７ａ，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｓ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｓ）−２，３−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２，７−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
２−（２−フルオロエチル）−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（２−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（ビフェニル−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−（１−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｒ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（３Ｒ）−２，３−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
９−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
３−［（１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
１０−クロロ−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（１Ｓ）−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
（１Ｒ）−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−フルオロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
６−メトキシ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−イソプロピル−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１，２−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１−メチル−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−１，２−ジメチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
１−メチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール；
８−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール、ならびにその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は、５−ＨＴ６受容体に対するアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであってもよい。好ましくは、化合物は、５−ＨＴ６受容体に対する部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。より好ましくは、化合物は、５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストとして作用する。用語「５−ＨＴ６受容体の部分アゴニスト」は、ヒト５−ＨＴ６受容体に対して結合するが、本明細書に記載する固有活性アッセイ（”生物学的試験”を参照のこと）における５−ＨＴ誘導性ｃＡＭＰ形成を完全にはアンタゴナイズしない化合物を意味する。
【００１８】
別の本発明は、治療のための使用、特に、５−ＨＴ６受容体関連障害の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１９】
５−ＨＴ６受容体関連障害の例としては、以下が挙げられる：肥満および２型糖尿病、ならびに不安、うつ、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、大食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用（例えば、アンフェタミン乱用、コカイン乱用および／またはニコチン）からの離脱、神経細胞不全によって特徴付けられる神経変性疾患、ならびに疼痛などの中枢神経系の障害。
【００２０】
別の本発明は、医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて有効成分である式（Ｉで表される化合物を含む、特に、５−ＨＴ６受容体関連障害の処置または予防における使用のための医薬処方物である。
【００２１】
別の本発明は、５−ＨＴ６受容体関連障害を患うヒトまたは動物対象のための方法である。方法は、式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物、それらの塩、または化合物または塩を含む組成物の有効量をそれを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に投与する工程を含んでもよい。
【００２２】
別の本発明は、体重、または体重増加を減少させるための方法である。方法は、式（Ｉ）で表される化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む。
【００２３】
本明細書に記載の方法はまた、対象が５−ＨＴ６受容体関連障害の処置を必要とすることを確認する工程を含む。そのような処置を必要とする対象を確認する工程は、対象または医療専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【００２４】
別の本発明は、肥満および２型糖尿病、および中枢神経系の障害などの５−ＨＴ６受容体関連障害の処置または予防における使用のための医薬品の製造のため；および／または、体重、および体重増加の減少を達成するための上記化合物の使用である。
【００２５】
別の本発明は、経口投与に適応した希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせて、有効成分として上記の化合物を含み、体重、および体重増加の減少を達成する、経口投与のための美容組成物である。
【００２６】
本発明の使用によれば、美容組成物は、経口投与のために通常使用される全ての医薬形態、特に、壊すことができてもできなくてもよい錠剤、顆粒、カプセル、ゼラチンカプセル、溶質、懸濁物または溶液の形態で提供される。
【００２７】
本明細書のスキームにおける化学構造は、同じ可変の名称（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ’、Ｘなど）によって同定されるかどうかに関わらず、本明細書の化合物の式における対応する位置の官能基の定義（部分、原子など）に相応して定義される種々のものを示す。
【００２８】
本明細書で示す合成経路において使用する化学物質としては、例えば、溶剤、試薬、触媒、および保護基および脱保護基試薬が挙げられる。上記の方法はまた、本明細書にて詳細に記載する工程の前または後に、化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加または除去する工程をさらに含む。
【００２９】
さらに、種々の合成工程を、別の順序または順番に実施して、所望の化合物を得てもよい。適用可能な化合物を合成するために有用な合成化学変換が当該分野にて知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにその後の版に記載のものが挙げられる。
【００３０】
上記の反応を実施するための方法は、当業者に周知である。式（Ｉ）で表される化合物を調製するために必要な出発材料は、既に知られているか、あるいは公知の化合物の調製と同様に調製され得る。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物は、１つ以上のキラルな炭素原子を処理してもよく、そのため、これらの化合物は、例えば、純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体（ラセミ体）の混合物もしくはジアステレオマーを含む混合物として、光学異性体の形態で得られる。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体混合物の分離は当該分野にて公知であり、例えば、光学活性（キラル）な酸を用いる塩の分別再結晶、またはキラルカラム上でのクロマトグラフィー分離によって達成され得る。記載の化合物について可能な全ての異性体形態（純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物および２つの鏡像異性体の不均等な混合物）が、本発明の範囲内である。本明細書に記載の化合物が幾何学的非対称のオレフィン二重結合を含む場合、トランスおよびシス（ＥおよびＺ）幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体として、あるいは、必要に応じて、医薬上許容されるその塩（酸または塩基付加塩）として使用され得る。上記の医薬上許容される付加塩は、化合物が形成し得る医療上有効で無毒な酸および塩基付加塩形態を含むことを意味する。酸特性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することによって、医薬上許容される酸付加塩に変換されてもよい。典型的な酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸；および、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。典型的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびにアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの医薬上許容されるアミンおよびアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸を有する塩である。本明細書で使用する用語付加塩はまた、化合物およびその塩が形成し得る溶媒和物（水和物、アルコラートなど）を含む。
【００３３】
臨床での使用のために、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口または他の投与の様式のための医薬処方物に処方される。医薬処方物は、活性物質、または医薬上許容されるその塩を、従来の医薬賦形剤と混合することによって通常調製される。典型的な賦形剤としては、水、ゼラチン、ゴムアラビカム（gum arabicum）、ラクトース、結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。そのような処方物としてはまた、他の医薬上許容される活性薬剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香料、緩衝剤などの添加剤を含んでもよい。通常、活性化合物の量は、調製物の重量で０．１〜９５％の間、好ましくは、非経口使用のための調製物中の重量で０．２〜２０％の間、より好ましくは、経口投与のための調製物中の重量で１〜５０％の間である。
【００３４】
処方物は、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの公知の方法によってさらに調製してもよい。処方物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁物、坐薬または注射の投与量形態で従来の方法によって調製してもよい。液体処方物は、活性物質を水または他の適切なビヒクルに溶解または懸濁することによって調製してもよい。錠剤および顆粒は、従来のやり方でコーティングしてもよい。
【００３５】
特定の化合物の用量レベルおよび投与頻度は、用いる特定の化合物の作用強度、化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、総合的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、処置すべき状態の重症度、ならびに患者の経ている治療を含む広範な因子に依存して変わるだろう。１日の投与量は、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／キロ体重の範囲であって、約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量でそれぞれ１回または複数回投与される。通常、そのような投与量は、経口で与えられるが、非経口投与もまた選択され得る。
【００３６】
美容組成物は、経口投与に適応した希釈剤、賦形剤または担体と組み合わされて、有効成分を有し、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、滑石、ワセリン、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールおよびステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。美容組成物は、錠剤、粉末、顆粒、薬用キャンディー、ゼラチンカプセル、懸濁物または溶液の形態であってもよい。錠剤、粉末、顆粒、薬用キャンディーまたはゼラチンカプセルは、結合剤、充填剤、粉末担体を含んでもよく；溶液または懸濁物は、希釈剤、溶媒および増粘剤を含んでもよい。
【００３７】
定義
以下の定義を本明細書および添付の特許請求の範囲に適用する。
他に記載するかまたは示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を示す。Ｃ１−６−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖−および分枝状ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１−６−アルキル」の範囲の部分について、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどのその全てのサブグループが意図される。同様に、「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、アリール基によって置換されたＣ１−６−アルキルを意味する。例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチルおよび１−ナフチルメチルが挙げられる。
【００３８】
他に記載しない限り、「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１つ以上のフッ素原子によって置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。フルオロ−Ｃ１−６−アルキルの例としては、２−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００３９】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル」は、ＯＨで置換された水素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を示す。ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが挙げられる。
【００４０】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を示す。Ｃ１−６−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖−および分枝状ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。「Ｃ１−６−アルコキシ」の範囲の部分について、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシなどのその全てのサブグループが意図される。
【００４１】
他に記載するかまたは示さない限り、「フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６−アルコキシ基を意味する。フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシが挙げられる。
【００４２】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に結合した１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状のアルコキシ基を示す。Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチルが挙げられる。「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル」の範囲の部分について、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキルなどのその全てのサブグループが意図される。
【００４３】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニル基を示す。Ｃ２−６−アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルが挙げられる。「Ｃ２−６−アルケニル」の範囲の部分について、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ４−５−アルケニルなどのその全てのサブグループが意図される。同様に、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」は、アリールで置換されたＣ２−６−アルケニル基を意味する。アリール−Ｃ２−６−アルケニルの例としては、スチリルおおよびシンナミルが挙げられる。
【００４４】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル」は、１つ以上のフッ素原子によって置換された２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニル基を示す。フルオロ−Ｃ２−６−アルケニルの例としては、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、トリフルオロビニルおよび２−フルオロ−２−プロペン−１−イルが挙げられる。
【００４５】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「Ｃ３−４−アルキニル」は、３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキニル基を示す。Ｃ３−４−アルキニルの例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび１−メチルプロパ−２−イン−１−イルが挙げられる。
【００４６】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の大きさの環を有する環状アルキル基を示す。Ｃ３−７−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲の部分について、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ６−７−シクロアルキルなどのその全てのサブグループが意図される。
【００４７】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル」は、１つ以上のメチル基で置換されたＣ３−７−シクロアルキルを示す。「メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル」の例としては、４−メチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロペンチルおよび１−メチルシクロプロピルが挙げられる。
【００４８】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」は、１つ以上のメチル基で置換されたＣ３−７−シクロアルコキシ基を示す。「メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」の例としては、４−メチルシクロヘキシルオキシ、３，３−ジメチルシクロペンチルオキシおよび１−メチルシクロプロピルオキシが挙げられる。
【００４９】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル」は、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ３−７−シクロアルキルを示す。「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル」の例としては、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび４−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００５０】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」は、１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ３−７−シクロアルコキシを示す。「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」の例としては、２，２−ジフルオロシクロプロピルオキシおよび４−フルオロシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００５１】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「アリール」は、１つ、２つまたは３つ、好ましくは１つまたは２つの炭化水素環系をいい、環は少なくとも１つの芳香環を有し、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する。アリールの例は、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニルおよびアントリルである。アリール環は、所望により、置換されてもよい。同様に、アリールオキシは、炭素原子が結合したアリール基をいう。
【００５２】
アリール基は、環炭素が芳香環または部分的飽和の環中にあるかどうかにかかわらず、利用可能な環の炭素のいずれかを介して残りの分子に結合してもよい。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、単または二環の芳香環系をいい、１つの環が芳香族である必要があり、ヘテロアリール部分は、任意の環における炭素または窒素を介して残りの分子に結合してもよく、５〜１０個の環原子（単または二環）（１つ以上の環原子は、窒素、硫黄、酸素およびセレンなどの炭素以外のものである）を有する。そのようなヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンゾトリアゾリル基が挙げられる。二環のヘテロアリール環が置換される場合、任意の環にて置換されてよい。
【００５４】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「複素環」は、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子を１つ有する４〜１０個の環原子を有する非芳香族（すなわち、部分的または完全に飽和した）単または二環の環系をいい、残りの環原子は炭素である。好ましくは、「複素環」は、４〜７個の環原子を有し、１つ以上の原子がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子であって、残りの環原子が炭素である、完全に飽和した非芳香族の単環系をいう。複素環基の例としては、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニルおよびピペラジニル基が挙げられる。硫黄原子が複素環基中に存在する場合、硫黄原子は、所望により、酸化形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。
【００５５】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「炭素環」は、３〜６個の炭素環原子を有する非芳香族（すなわち、部分的または完全に飽和した）の単環系をいう。炭素環の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセンが挙げられる。
【００５６】
他に記載するかまたは示さない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５７】
用語−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１（ここで、ｅは、０、１、２または３である）は、式（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示す意味を有する：
【化１１】
2010508344.tif 000013
【００５８】
用語「ラクタム」は、２−アゼチジノナ−１−イル、２−ピロリドン−１−イルおよび２−ピペリジノナ−１−イルから選択されるラクタム基をいう。
【００５９】
用語「スルタム」は、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イルおよび１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルから選択されるスルタム基をいう。
【００６０】
「任意の」または「所望により」は、次に記載する事象または出来事が起こらなくてもよいこと、および記載が事象または出来事が起こる場合、起こらない場合の例を含むことを意味する。
【００６１】
「医薬上許容される」は、一般に安全で無毒であって、生物学的にもそのほかにも望ましくないものではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学的用途およびヒトの医薬用途に有用であることを意味する。
【００６２】
本明細書で使用する「処置」は、一旦処置が達成されると、特定の障害または状態の予防、または障害の寛解もしくは除去を含む。
【００６３】
「有効量」は、処置される対象に対して治療効果を与える化合物の量をいう。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能である）であっても主観的（すなわち、対象が効果を示唆するかまたは効果を感じる）であってもよい。
【００６４】
本明細書の実施態様での「式Ｉ」で表される化合物への言及はまた、本明細書で示す任意の式で表される化合物を含む。
【００６５】
用語「プロドラッグ」は、エステルまたはアミドなどの医薬上許容される誘導体を意味し、誘導体は、体内で生体内変換されて、活性薬物を形成する。以下を参照のこと：Goodman and Gilman´s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992、“Biotransformation of Drugs”, p. 13-15；および“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action” by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)。
【００６６】
本発明により想定される置換基および変動の組合せは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用する用語「安定」は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、本明細書で説明する目的にとって有用であることに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物をいう（例えば、５−ＨＴ６媒介性疾患または障害（本明細書で示すものを含む）、肥満、２型糖尿病の処置）。
【００６７】
本明細書の変動の任意の定義における化学基の列挙の記載は、１つの基または列挙する基の組合せとしての変動の定義を含む。本明細書の変動についての実施態様の記載は、１つの任意の実施態様としてまたは任意の他の実施態様もしくはその部分と組み合わせた実施態様を含む。
【００６８】
以下の略称を使用している：
ＣＶは、変動の係数を意味し、
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味し、
ＥＧＴＡは、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸を意味し、
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味し、
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し、
ＬＳＤは、リゼルグ酸、ジエチルアミドを意味し、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、
ＳＰＡは、シンチレーション近接アッセイを意味し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、
ＵＶは、紫外線を意味し、
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、
ＢｎＢｒは、臭化ベンジルを意味し、
ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンを意味し、
ＴＭＡＤは、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミドを意味する。
【実施例】
【００６９】
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。
以下の特定の実施例は、単に例示として構築されるべきであり、本願の開示の残されたものを決して制限するものではない。さらなる詳細なしに、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて、本発明を完全な程度まで利用することができると考えられる。全ての引用文献および刊行物は、出典明示によってその全体を本明細書に組込む。
【００７０】
方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ４００分光計にて４００．１および１００．６ＭＨｚでそれぞれ、あるいは別法として、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光計にて４００．０および１００．５ＭＨｚでそれぞれ、あるいは別法として、Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ  ５００分光計にて５００．１ＭＨｚおよび１２５．１ＭＨｚでそれぞれ、あるいは別法として、ＪＥＯＬ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ２７０分光計にて２７０．０ＭＨｚおよび６７．５ＭＨｚでそれぞれ記録した。残った溶媒を内部標準として使用して、全てのスペクトルを記録した。
【００７１】
エレクトロスプレーインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）（Ｓｉｎｇｅｌ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）（１９４６Ａ／１９４６Ｃ／１９５６Ｃ／６１１０）を使用して、分析用ＨＰＬＣ／ＭＳを実施した。調製用ＨＰＬＣ／ＭＳをＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱシステムにて実施し、調製用ＨＰＬＣ／ＵＶをＧｉｌｓｏｎシステムにて実施した。調製用フラッシュクロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）にて実施した。実施例１の２，５−エチレン−９−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，９−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾシノ［３，２−ｅ］インドールを除いて、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ６．０を使用して、化合物を名付けた。アルミニウムのフタおよび隔壁を装着した０．５〜２ｍｌまたは２〜５ｍｌ  Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌを使用するＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒを用いて、マイクロ波反応を実施した。
【００７２】
【表１−１】
2010508344.tif 000014
【００７３】
【表１−２】
2010508344.tif 000015
【００７４】
【表１−３】
2010508344.tif 000016
【００７５】
【表１−４】
2010508344.tif 000017
【００７６】
【表１−５】
2010508344.tif 000018
【００７７】
【表１−６】
2010508344.tif 000019
【００７８】
【表１−７】
2010508344.tif 000020
【００７９】
【表１−８】
2010508344.tif 000021
【００８０】
【表１−９】
2010508344.tif 000022
【００８１】
【表１−１０】
2010508344.tif 000023
【００８２】
【表１−１１】
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【００８３】
【表１−１２】
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【００８４】
【表１−１３】
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【００８５】
【表１−１４】
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【００８６】
【表１−１５】
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【００８７】
【表１−１６】
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【００８８】
【表１−１７】
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【００８９】
【表１−１８】
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【００９０】
【表１−１９】
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【００９１】
中間体１
２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−フェノール
文献に記載されるように、２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−フェノールと２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−フェノールの２：１の混合物を、３−メチル−４−ニトロフェノールの臭素付加によって調製した（Muntwyler, R., Widmer, J., Keller-Schierlein, W . Synthese des 5-Chlor-6-methyl-salicylsaure-methylathers, eines Abbauproduktes des Chlorothricins. Helv Chim Acta 1970, 53, 1544-1547）。
【００９２】
中間体２
５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール
無水アセトン中の粉末状Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）の懸濁物（１５０ｍｌ）にブロモフェノール（中間体１、１２．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（９．４２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のレジオ混合物（ｒｅｇｉｏｍｉｘｔｕｒｅ）を添加し、還流しながら２時間混合物を加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧乾燥し、次の工程でさらに精製せずに使用する油を得た。粗製のベンジルエーテルを無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で２日間加熱した。次の３日間、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の部分を毎日９０℃で添加した。溶媒を減圧下で除去し、黒色／赤色の油性残留物を酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。粘稠性溶液を、温かい酢酸によく攪拌した鉄粉末（９．１５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の懸濁物（６０ｍｌ）に、１０分間にわたって慎重に添加した。濃い反応混合物を還流で１時間加熱し、固体を濾過し、濾液を減圧乾燥した。黒色の残留物を、温めたＣＨＣｌ３（３５０ｍｌ）に溶解し、５０ｇのシリカゲル、続いてヘパタン（３５０ｍｌ）を添加した。混合物をシリカゲルのパッドを介して濾過し、溶媒を乾燥させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、黒色の残留物を精製し、暗緑色の油として表題化合物（４．０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
中間体３
４−ブロモ−５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ中４−ブロモ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（中間体２、３．８５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）溶液（３０ｍｌ）に、塩化ベンゼンスルホニル（２．４７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、  硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３Ｍ  ＮａＯＨ（１３ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間混合物を激しく攪拌した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｓＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して、固体として表題化合物（５．７ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
中間体４
５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
温めたトルエン中４−ブロモ−５−ベンジルオキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  （中間体３、４．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）溶液（１００ｍｌ）に、トリブチルビニルスズ（６．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流で２時間加熱し、さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。１さじのシリカゲルを添加し、混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を減圧除去し、得られた油を石油エーテルを用いて粉末にして、ジオキサン（１１０ｍｌ）に溶解した半結晶の塊（３．６ｇ）を得た。２，６−ルチジン（２．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．２４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。暗色の溶液に水中過ヨウ素酸ナトリウム（８．０２  ｇ、３７．５  ｍｍｏｌ）（３５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、暗赤色の油を得た。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９０：１０、続いて８０：２０を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として表題化合物（２．４４ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１
２，５−エチレン−９−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，５，９−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾシノ［３，２−ｅ］インドール
ＤＣＥ中５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体４、１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍｌ）に、３−ヒドロキシピロリジン（３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ  １０ｗｔ．％（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２ガスでフラッシュした。ギ酸アンモニウム（０．０５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ中で取り出し、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去して、油として４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
この油（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１１８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、茶色の油として表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２
２，４−ジメチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＤＣＭ中５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体４、０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍｌ）に、１−アミノ−２−プロパノール（０．０２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物にホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ．％、０．１０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１０  ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ  １０ｗｔ．％（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２ガスでフラッシュした。ギ酸アンモニウム（０．０５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏにて半固体を取り出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧除去した。粗製物質を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（７．４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３
２−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＤＣＭ中５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体４、０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍｌ）に、Ｎ−イソプロピル  エタノールアミン（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉したパイレックス（登録商標）チューブにて４０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ  １０ｗｔ．％（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２ガスでフラッシュした。ギ酸アンモニウム（０．０２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭを溶出液として用いるハイドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）のプラグによって濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物質を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．０４４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．０２９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、無色の油としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例４
２−エチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＤＣＭ中５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体４、０．０３３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍｌ）に、Ｎ−エチルエタノールアミン（０．０１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉したパイレックス（登録商標）チューブにて４０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ  １０ｗｔ．％（０．０１０ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２ガスでフラッシュした。ギ酸アンモニウム（０．０２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを溶出液として用いるハイドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）のプラグによって濾過し、濾液を蒸発させた。粗製材料を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．０４４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．０２９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、無色の油としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（０．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
中間体５
４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
パラホルムアルデヒド（０．０６０ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノエタノール  （０．１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、５０℃で２０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、５−ヒドロキシインドール（０．２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２ガス雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、さらに精製せずに次の工程で使用する表題化合物（４４１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
中間体６
２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体５、０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．５２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、粗製材料をＭｅＯＨ−エチルアセタート勾配液、４〜３２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例５
２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体６、０．２５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、塩化ベンゼンスルホニル（０．３２７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびジエチルエーテルで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍｌ）を添加した。混合物を一晩静置し、淡黄色の結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄して、淡黄色の固体として表題化合物（２０２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例６〜３４の調製のための一般的な手順
２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体６、０．０１０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、必要量の塩化スルホニル（１５ｍｌの無水ＤＭＦ中０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０〜２０分間攪拌し、次いで、１ｍｌのメタノールおよび酢酸混合物（１：１）を添加することによって、反応を停止させた。粗生成物を下記するように精製した。
【０１０４】
実施例６
８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンｅ−６−スルホニルクロライド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例７
８−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：３，４−ジメトキシ塩化ベンゼンスルホニル（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１０．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例８
８−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロライド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（５．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例９
８−［（２，５−ジメチル３−フリル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２，５−ジメチル３−フランスルホニルクロライド（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１１．４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例１０
８−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：１，３−ベンゾチアゾールｅ−６−スルホニルクロライド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１１
２−メチル−８−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（９．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例１２
８−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１３
８−［（２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ２，２−ジメチル６−クロマンスルホニルクロライド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（９．６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１４
８−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１０．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例１５
８−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例１６
８−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１７
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１８
２−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１９
２−メチル−８−（２−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２−ナフタレンスルホニルクロライド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１９．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例２０
８−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例２１
８−［（４，５−ジクロロ２−チエニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロライド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例２２
８−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：５−クロロ−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．０２８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例２３
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例２４
８−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例２５
２−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ２−チエニルスルホニルクロライド（０．０１８  ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例２６
２−メチル−８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ４−トルエン  スルホニルクロライド（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例２７
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例２８
８−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２９
８−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロライド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例３０
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（６．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例３１
２−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（０．０２４ｇ、０．１０  ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例３２
２−メチル−８−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：  ４−プロピルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例３３
３−クロロ−４−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
スルホニルクロライド：２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロライド（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例３４
８−［（２，５−ジメチル３−チエニル）スルホニル］−２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
スルホニルクロライド：２，５−ジメチル３−チオフェンスルホニルクロライド（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例３５
２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
窒素の存在下でパイレックス（登録商標）チューブをＮａＨ（鉱物油中６０％、０．０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で満たし、無水ＤＭＦ中２−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体６、１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、２−シアノベンゼンスルホニルクロライド（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を添加し、溶液をＤＣＭを用いて抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させ、固体残留物をジエチルエーテルで洗浄して、６４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例３６
２−メチル−１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］プロパン−１−オントリフルオロアセタート
ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を窒素ガスの雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間攪拌し、イソブタン酸メチル（０．２０ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を一晩続け、反応混合物の温度を室温に到達させた。反応混合物を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例３７
１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］エタノントリフルオロアセタート
ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を窒素ガスの雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間攪拌し、無水酢酸（０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を一晩続け、反応混合物の温度を室温に到達させた。反応混合物を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例３８
９−クロロ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を窒素ガスの雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間攪拌し、チオフェン−２−スルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温まで上げ、蒸発させた。材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例３９
２−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］プロパン−２−オールトリフルオロアセタート
ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を窒素ガスの雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間攪拌し、アセトン（０．０１０ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温まで上げ、材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（１０．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例４０
シクロプロピル［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］メタノール
ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を窒素ガスの雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間攪拌し、メチルシクロプロパンカルボキシラート（０．０１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温まで上げた。材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例４１
１−［２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−９−イル］エタノール  トリフルオロアセタート
ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を窒素ガスの雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間攪拌し、無水酢酸（０．０１２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温まで上げた。材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、白色の固体としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（４．１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例４２
１０−クロロ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
Ｎ−クロロスクシンイミド  （ＮＣＳ）（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール  実施例５、０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍｌ）に添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。さらなるＮＣＳ（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間５０℃で加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＥｔ３（２：９７：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７．３ｍｇの白色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
中間体７
５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
４Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ、０．４ｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５−ベンジルオキシインドール（２０ｇ、０．０９  ｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液（５００  ｍＬ）に添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、さらなるベンゼンスルホニルクロライド（４．１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、水およびＤＣＭで希釈した。混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）に懸濁し、濾過した。固体ケーキをジエチルエーテル（２×）で洗浄し、廃棄した。濾液を約１００ｍｌまで蒸発させ（白色の固体沈殿）、濾過した。白色の結晶を冷やしたジエチルエーテル（２×）で洗浄し、減圧乾燥して、１５ｇの白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
中間体８
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｐｄ／Ｃ  １０  ｗｔ．％（０．１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１中５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体７、６．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１５．６ｇ、２４８  ｍｍｏｌ）の溶液（３００ｍｌ）に添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、シリカゲルのショートプラグで濾過した。濾液を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、ＤＣＭ中２．５％  ＭｅＯＨを用いて溶出した。最も純度の高いフラクション（ＴＬＣによってモニタリングした）を蒸発させて、白色の粉末として表題化合物（４．２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
中間体９
４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体８、０．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、４．０ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）、続いて水中ＫＯＨ（１．６４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性にし、ＤＣＭで希釈し、分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、約２０ｍｌまで蒸発させた（白色結晶の沈殿）。白色結晶を濾取し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄して、白色の固体として０．４３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１４４】
中間体１０
５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体９、４３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（０．７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を全て１つの部分に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、０．２ｇの橙色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例４３
（７ａＲ）−３−（フェニルスルホニル）−３，７ａ，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体１０、０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（２６．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、蒸発させ、粗製材料を、溶出液としてＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。最も純度の高いフラクションを蒸発させ、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、蒸発させ、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間室温で攪拌し、蒸発させた。材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、淡茶色の液体としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例４４
（７ａＳ）−３−（フェニルスルホニル）−３，７ａ，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体１０、０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（４０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍｌ）に添加した。混合物を４５℃で３時間攪拌し、蒸発させ、粗製材料を溶出液としてＤＣＭ中１％〜２．５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｂａｃ保護した中間体をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を１時間室温で攪拌し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、黄色油としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例４５
（３Ｓ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体１０、０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｓ−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液（５ｍｌ）に添加した。混合物を４５℃で２日間攪拌し、蒸発させた。粗製材料をＤＣＭ中１％〜２．５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｂａｃ保護した中間体をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を全て１つの部分に添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＥｔ３（５：９４：１）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体の表題化合物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例４６
（３Ｓ）−２，３−ジメチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
（３Ｓ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例４５、０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．０２０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を５分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を全て１つの部分に添加した。混合物を１時間室温で攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、淡黄色ゴムとしてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（１１．５ｍｇｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
中間体１１
７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
国際公開第９５２３１４１号、１９９５に従い調製した。
【０１５０】
中間体１２
４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ中パラホルムアルデヒド（８２．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノエタノール（０．２１８ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物（２ｍｌ）を、５０℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＨ中７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体１１、５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、２つの部分に分け、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（２０ｍｌ）を用いて前条件付けした２つのＳＣＸカラム（５ｇ）上で精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（５０ｍｌ）（ｓｍのみを含む）および１Ｍ  ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）（生成物を含む）を用いて溶出して固体に変化する茶色油４９０ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
中間体１３
２，７−ジメチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＴＨＦ中４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体１２、４９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）（１０ｍｌ）を一晩室温で攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、茶色油としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（６０．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例４７
２，７−ジメチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９５％）を、ＤＭＦ中２，７−ジメチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート（中間体１３、０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（２ｍｌ）に添加し、室温で５分間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．０３５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、氷／水を用いて反応停止させ、ＤＣＭを用いて抽出した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して茶色油としてトリフルオロ酢酸塩の形態の表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
中間体１４
５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
３Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシインドール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．４００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（１．０４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液（２５ｍｌ）に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲルのプラグによって精製し、白色の固体として表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
中間体１５
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ中５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１４、６．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  １０ｗｔ．％  （２．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁物（３０ｍｌ）に、シクロヘキセン（９ｍｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（９ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で５分間加熱した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧除去して、黒色ゴムとして表題化合物（５．０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
中間体１６
４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
２−（メチルアミノ）エタノール（０．３７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で５分間加熱し、透明な溶液を形成させた。ＥｔＯＨ中６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体１５、０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（１０ｍｌ）を１つの部分に添加した。混合物を２時間７０℃で攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗製材料をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させて（ＭｓＳＯ４）、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例４８
６−メトキシ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ＴＨＦ（１５ｍｌ）を、４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体１６、１．０２ｍｍｏｌ、４００  ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．０５ｍｍｏｌ、５３７ｍｇ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．０５ｍｍｏｌ、３５３  ｍｇ）で満たしたパイレックス（登録商標）チューブに添加した。反応混合物をマイクロ波加熱器にて１５０℃で９０分間加熱した。調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例４９
８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
１−クロロエチル  クロロホルマート（１．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例５、０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン  （プロトンスポンジ）（０．０５６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍｌ）に添加し、混合物を４３℃で１時間攪拌した。ジエチルエーテル中１．０Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して、蒸発させた。残留物を無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解して、７８℃で３０分間加熱し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＮＥｔ３（５：９４：１）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡紅色の固体として、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例４９、０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．４８  ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１つの部分で添加した。混合物を室温で１時間攪拌し水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲルのプラグによって精製して、無色の液体として表題化合物（０．７５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］）＋。
【０１５９】
実施例５０
２−（２−フルオロエチル）−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１７、１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流で加熱し、すぐに室温まで冷却した。溶液を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌し、１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．０６３ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ  １０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（６．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル  １，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例４９、８０．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍｌ）に添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈して、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を環オスさせ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７５℃で３時間攪拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲルのプラグによって精製して、白色の固体として表題化合物（４９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋。
【０１６１】
実施例５１
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１６．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中ｔｅｒｔ−ブチル  １，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍｌ）に添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニルクロライド（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、水およびＤＣＭで希釈した。水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたもの約５ｍｌまで蒸発させ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌し、反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＥｔ３（３：９６：１）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジエチルエーテルに懸濁された白色の固体を濾取した。白色の粉末を冷やしたジエチルエーテル（２×）で洗浄し、減圧で乾燥させ、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例５２
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例５３
８−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（２．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例５４
８−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（６．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例５５
８−（２−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、ナフタレン−２−スルホニルクロライド（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例５６
８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（７．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例５７
８−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、４−プロピルベンゼンスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例５８
８−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（２．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例５９
８−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（０．４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例６０
８−［（２，５−ジメチル３−チエニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例６１
８−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例６２
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（５．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例６３
８−［（２，５−ジメチル３−フリル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライド（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例６４
８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例６５
８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例６６
８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、チオフェン−２−スルホニルクロライド（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６７
８−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例６８
８−（ビフェニル−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、ビフェニル３−スルホニルクロライド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（２．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例６９
８−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例７０
８−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライド（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例７１
８−（１−ナフチルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、ナフタレン−１−スルホニルクロライド（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例７２
８−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で１０分間振盪し、５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間振盪し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（２．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ）−２−｛［４−ホルミル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）カルバマート
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体１０、０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（８１．６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液（１４ｍｌ）に添加した。混合物を４５℃で２日間、次いで室温で２日間攪拌した。混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨおよびＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中１％〜２．５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１８４】
実施例７３
（３Ｒ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ）−２−｛［４−ホルミル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）カルバマート（中間体１９、０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣｍ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ／１Ｍ  ＨＣｌ（３：１、１ｍｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。ＤＣＭ中２．５％〜５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例７４
（３Ｒ）−２，３−ジメチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（３Ｒ）−３−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例７３、０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．０２０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍｌ）に添加した。混合物を２０分間攪拌し、蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、白色固体として、トリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例７５
６−メトキシ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
６−メトキシ−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例４８、０．０３０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）に、１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン（０．０１０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルマート（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて、無水ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を無水ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を還流で２時間加熱し、冷却し、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た（３ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例７６
９−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１７、０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍ）に溶解し、エタノール／ＣＯ２（ｓ）浴上で冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０５４ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７８℃で２７分間攪拌した。ＭｅＩ（０．０１２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温まで一晩で上げた。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をＤＣＭ  （１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加し、溶液を還流で加熱し、すぐに室温まで冷却した。反応混合物を蒸発させて、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例７７
１０−クロロ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１７、１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（７．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、淡黄色の固体として、トリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（４．１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−クロロ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中ｔｅｒｔ−ブチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１７、０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液（４ｍｌ）、マイクロ波加熱器にて１３０℃で４０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：９９）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１０−クロロ−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラートを得た。この中間体（１６７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、１０Ｍ  ＫＯＨの溶液（０．２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を６５℃で２０分間加熱し、反応混合物を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって調製して、灰色がかった白色の固体として、トリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１９０】
実施例７８
１０−クロロ−８−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル１０−クロロ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体２０、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を全て１つの部分で添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、白色固体として、トリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（９．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例７９
３−［（１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−８−イル）スルホニル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−クロロ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体２０、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライド（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合反応物を２０分間攪拌し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を５０で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、灰色がかった白色固体として、トリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（１．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例８０
１０−クロロ−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールビス（トリフルオロアセタート）
遊離塩基：ピリジン−３−スルホニルクロリドヒドロクロリドの調製物（２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合物に溶解し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、ピリジンｅ−３−スルホニルクロライドを得た。ｔｅｒｔ−ブチル１０−クロロ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体２０、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．５  ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、ＤＭＦ中ピリジンｅ−３−スルホニルクロライド（０．０９３ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、白色固体としてトリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（２．６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例８１
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＤＭＦ（１ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  １，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および６０％  ＮａＨ（５．５６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１０分間室温で攪拌し、２−クロロフェニルスルホニルクロライド（１１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１つの部分で添加した。その後３０分間、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、白色固体としてトリフルオロ酢酸塩の形態で表題化合物（９．６  ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体２１
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＤＭＦ中ＮＢＳ（３２．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を、ＤＭＦ中１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体８、５０．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍｌ）に室温で添加した。混合物を３０分間攪拌し、水およびジエチルエーテルで希釈し、分離漏斗に移した。有機相を水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中１０％ペンタンを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２／３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体２２
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアセタート
トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体２１、０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中塩化アセチル（０．２２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）（１０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、赤色固体として表題化合物（０．６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
中間体２３
１−［５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノン
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアセタート（中間体２２、０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）にＮ２ガスの雰囲気下で溶解し、１−エトキシビニル−トリブチルスタンナン（０．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロライド（５０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で加熱した。その後３０分間、さらなる触媒（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに３時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカゲルのプラグによって濾過した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌおよびブライン飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／１Ｍ  ＨＣｌ  ２：１（４０ｍｌ）に溶解し、３０分間室温で攪拌した。混合物を蒸発させ、水とＤＣＭの間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製材料をＤＣＭ中１０％石油エーテルを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体とて、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例８２
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（７３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中１−［５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノン（中間体２３、６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバマート（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液（５ｍｌ）に添加した。混合物を４３℃で１時間加熱し、さらなる１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４３℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭと１Ｍ  ＮａＯＨの間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７５ｍｇの１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールを得た。
酢酸（１３２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１つの部分で添加した。混合物を３０分間攪拌し、分離漏斗に移し、１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＥｔ３（５：９４：１）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例８３
（１Ｓ）−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ラセミ１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール  実施例８２の少量のサンプルを、調製用ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｃｅｌカラムＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ＊２５ｃｍ、３０：７０  ｉ−ＰｒＯＨ：ｎ−ヘキサン）によって精製して、白色固体として表題化合物（０．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例８４
（１Ｒ）−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ラセミ１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール  実施例８２の少量のサンプルを、調製用ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｃｅｌカラムＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ＊２５ｃｍ、３０：７０  ｉ−ＰｒＯＨ：ｎ−ヘキサン）によって精製して、白色固体として表題化合物（０．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
中間体２４
２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体８、８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）に、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．４ｇ、５８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバマート（９．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、蒸発させた。粗製材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製して、表題化合物（９．６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
中間体２５
Ｎ−（２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
ＤＣＭ中２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン（中間体２４、９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）（１００ｍｌ）をトリエチルアミン（１２．８ｍｌ、９１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃まで冷却し、塩化アセチル（４．３ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）減圧濃縮して、表題化合物（１０．３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例８５
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
アセトニトリル中Ｎ−（２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド（中間体２５、５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）（７．５ｌ）に、ホスホリルクロライド（１００ｍｌ）を添加し、反応混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧除去して、表題化合物の粗製材料（５．０ｇ）を得た。少量の粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体２６
５−ベンジルオキシ−６−フルオロインドール
Ｅｕｒ．  Ｐａｔ．  Ａｐｐｌ．  ＥＰ  ０  ５０５  ３２２  Ｂ１、１９９２に従って調製した。
【０２０４】
中間体２７
Ｎ−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−６−フルオロインドール
無水ＤＭＦ中５−ベンジルオキシ−６−フルオロインドール（中間体２６、２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）（３０ｍｌ）の攪拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を３０分間室温で攪拌し、反応混合物を０℃まで冷却した。ベンゼンスルホニルクロライド（１．１７ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４℃で一晩保持し、メタノールを滴下した。溶媒を蒸発させた。粗製材料をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として表題化合物（２．８８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
中間体２８
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
Ｐｄ／Ｃ  １０ｗｔ．％（２５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、エタノール中Ｎ−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−６−フルオロインドール（中間体２７、２５０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍｌ）に添加した。反応混合物を水素（１ａｔｍ）の雰囲気下、室温で２時間攪拌し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１．７９  ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体２９
２−｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体２８、３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバマート（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加した。混合物をマイクロ波加熱器にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗製材料をＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲルのプラグによって濾過した。溶媒を減圧除去し、粗製材料をエチルアセタート（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加した場合に沈殿する表題化合物のＨＣｌ塩を得た。固体を濾取し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（２．０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
中間体３０
Ｎ−（２−｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
ＤＣＭ中２−｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン（中間体２９、２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（１００ｍｌ）を、トリエチルアミン  （２．５  ｍＬ，  １８  ｍｍｏｌ）  ａｎｄ  ４−ジメチルアミノピリジン（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃まで冷却して、塩化アセチル（０．８５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍｌ）および０．５Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）減圧濃縮し、表題化合物（２．０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
中間体３１
６−フルオロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
アセトニトリル中Ｎ−（２−｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド（中間体３０、０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）（２０ｍｌ）にホスホリルクロライド（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波加熱器にて２００℃で３０分間加熱した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例８６
６−フルオロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
６−フルオロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体３１、０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（３．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。水を添加することによって反応を停止させ、溶媒を減圧除去した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体３２
２−｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（中間体１５、２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバマート（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）を添加した。混合物をマイクロ波加熱器にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧除去し、粗製材料をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
中間体３３
Ｎ−（２−｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
ＤＣＭ中２−｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン（中間体３２、２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（１００ｍｌ）をトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃まで冷却し、塩化アセチル（０．８２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）飽和水溶液および１Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体３４
６−メトキシ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
Ｎ−（２−｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド（中間体３３、０．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、塩化ホスホリル（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を還流で５日間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（０．０１０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例８７
６−メトキシ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
６−メトキシ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体３４、０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（３．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。水を添加することによって反応を停止させ、溶媒を減圧除去した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体３５
６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
６−メトキシ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例８７、０．１２ｇ、０．３２  ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体３５、７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄して、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例８８
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体３６、２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、数滴の水を添加した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解して、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（６ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させて、表題化合物（５．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例８９
６−メトキシ−１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体３６、２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、数滴の水を添加した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（３．３ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させて、表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例９０
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体３６、２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（２４．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、数滴の水を添加した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（６．６ｍｇ、０．０１３  ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させて、表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例９１
６−メトキシ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体３６、２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２４．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、数滴の水を添加した。粗生成物を、調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル  ６−メトキシ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（４．４  ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させて、表題化合物（４．６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例９２
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体３６、２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（２８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、数滴の水を添加した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（６ｍｇ）を得て、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させて、表題化合物（４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体３７
２−メチル−Ｎ−（２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）プロパンアミド
ＤＣＭ中２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エタンアミン（中間体２４、０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（１００ｍｌ）をトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を０℃まで冷却して、塩化イソブチリル（０．１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体３８
１−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
アセトニトリル中２−メチル−Ｎ−（２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）プロパンアミド（中間体３７、０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（２００ｍｌ）に、塩化ホスホリル（２．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を還流で２０時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例９３
１−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
１−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体３８、１２０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。水を添加することによって反応を停止させ、溶媒を減圧除去した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例９４
１−イソプロピル−２−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
１−イソプロピル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例９３、２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．０９０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例９５
１，２−ジメチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例８２、１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解して、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．０９０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温で攪拌し、蒸発させ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＥｔ３（５：９４：１）を溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として表題化合物（９．２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
中間体３９
Ｎ−（２−｛［３−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
ＮＣＳ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中Ｎ−（２−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド（中間体２５、０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）溶液（２０ｍｌ）に室温で添加した。反応混合物を４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。．
【０２２７】
中間体４０
１０−クロロ−１−メチル−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ＥｔＯＨ中Ｎ−（２−｛［３−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド（中間体３９、１．０７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、ｃａ  ８０％純水）（２５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を混合して、７５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗製材料（０．２８７ｇ）を無色の油として得た。粗製材料（０．２５０ｇ、０９７９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、ＰＯＣｌ３を添加した。反応混合物をマイクロ波加熱器にて１２０℃で１５分間加熱し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（９９．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例９６
１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、１０−クロロ−１−メチル−３，８−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（中間体４０、４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中ベンゼンスルホニルクロライド（７４μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）（３ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、水を滴下した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を赤色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体４１
ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例８２、５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液（２００ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。溶媒を減圧除去し、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（２．８８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４１、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧除去し、水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．９８ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−クロロ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート
Ｎ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、０．０３０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）溶液（２ｍｌ）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１７．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例９７
１０−クロロ−１−メチル−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールビス（トリフルオロアセタート）
ｔｅｒｔ−ブチル１０−クロロ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４３、７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびピリジンｅ−３−スルホニルクロライド（９８．０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。有機相を分離し、２ｍｌまで濃縮した。ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を茶色の油（１６．８ｍｇ）としてトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例９８
１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．０１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  １０−クロロ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４３、１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中ベンゼンスルホニルクロライド（０．０３０ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）（２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１６．８ｍｇ）としてトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例９９
１０−クロロ−１，２−ジメチル８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ＭｅＯＨ中１０−クロロ−１−メチル−８−（フェニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート（実施例９８、５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）をＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ｃｏｌｕｍｎによって遊離アミンに変換した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中遊離アミン溶液（０．１５ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）に添加した。１０分間室温で攪拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに３０分間攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体（２８．９ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例１００
１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニルクロライド（９８．３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１０−クロロ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４３、５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）（２ｍｌ）溶液に添加した。混合物を１５分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機溶媒の大部分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１６．８ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１０１
１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１０−クロロ−８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール（実施例１００、１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）溶液（１ｍｌ）に添加した。１０分間室温で攪拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌して、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１２．７ｍｇ）としてトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１０２
１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（８６．７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  １０−クロロ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４３、５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（２ｍｌ）に室温で添加した。混合物を１５分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加した。水相をＤＣＭで抽出した。有機溶媒の大部分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体として（１８ｍｇ）、トリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１０３
１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ＭｅＯＨ中１０−クロロ−８−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート（実施例１０２、１２．５、０．０２５ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラムを使用して遊離アミンに変換した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中アミン（０．０２５ｍｍｏｌ）溶液（１ｍｌ）に添加した。１０分間室温で攪拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌して、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を無色のゴムとして（１１．２ｍｇ）トリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１０４
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（８６．７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１０−クロロ−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４３、５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液（２ｍｌ）に室温で添加した。混合物を１５分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機溶媒の大部分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を茶色固体として（１８．５ｍｇ）トリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１０５
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２−ジメチル１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
１０−クロロ−８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート（実施例１０４、１１．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラムを使用して遊離アミンに変換した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗｔ．％、０．２０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中遊離アミン（０．０２３ｍｍｏｌ）溶液（１ｍｌ）に添加した。１０分間室温で攪拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、蒸発させた。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を無色のゴム（８．２ｍｇ）として、トリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１０６
１−メチル−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールビス（トリフルオロアセタート）
ＤＣＭ中ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、０．０３０ｇ（０，０９８ｍｍｏｌ）溶液（２ｍｌ）に、硫酸水素アンモニウムテトラブチル（６．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２  Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−スルホニルクロライドヒドロクロライド（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間激しく攪拌した。さらに２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、続いてスルホニルクロライド（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１時間ごとに４時間混合物に添加した（総量１０３ｍｇ）。水（１０ｍｌ）を添加し、水相をＣＨＣｌ３（２×）Ｄｅ洗浄し、有機相を合わせたものを減圧乾燥させた。得られた油にＴＦＡ／ＤＣＭ  ５０／５０（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（７．４ｍｇ）をビス（トリフルオロアセタート）塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１０７
８−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドールトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２６．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｂｏｃ保護性中間体を白色固体（２３ｍｇ）として得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固体として（０．０１０ｇ）トリフルオロ酢酸塩の形態で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１０８
１−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−８−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（２１ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１０９
８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（１７ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１１０
８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（２ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（０．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１１１
８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（７ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１１２
８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（２１ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌にし、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１１３
８−［（２，５−ジメチル３−チエニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２，５−ジメチル３−チエニルスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加したｔｅｒｔ−ブチル８−［（２，５−ジメチル３−チエニル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（６ｍｇ）を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１１４
８−［（２，５−ジメチル３−フリル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２，５−ジメチル３−フランスルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−［（２，５−ジメチル３−フリル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（１９ｍｇ）を得、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１１５
１−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、２−チオフェンスルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−８−（２−チエニルスルホニル）−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（１４ｍｇ）を得、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解して、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１１６
１−メチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、５−メチル−４−イソオキサゾールスルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（０．０１０ｇ）を得、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解して、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１１７
８−［（１，２−ジメチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール
ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（中間体４２、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、１，２−ジメチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−［（１，２−ジメチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−１−メチル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール−２−カルボキシラート（５ｍｇ）を得、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解して、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、粗製材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
生物学的試験
本発明による化合物の５−ＨＴ６受容体に対する結合能および医薬上有効である能力を、当該分野にて公知のインビボおよびインビトロアッセイを使用して決定した。
【０２５４】
（ａ）５−ＨＴ６結合アッセイ
Boess F.G et al. Neuropharmacology  36(4/5) 713-720, 1997に記載する一般的な方法に従って、［３Ｈ］−ＬＳＤを標識化リガンドとして使用し、ヒト５−ＨＴ６に対する結合親和性実験を５−ＨＴ６受容体を用いて形質移入したＨＥＫ２９３細胞にて実施した。
【０２５５】
材料
細胞培養
ＨＥＫ２９３細胞株をヒト５−ＨＴ６を用いて形質移入し、５％透析済みウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  １０１０６−１６９）、０．５ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび４００μｇ／ｍｌ  ジェネテシン（Ｇ−４１８）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ１０１３１−０１９）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍにて培養した。細胞を１：１０で１週間に２回継代した。
化学薬品
放射性リガンド［３Ｈ］  ＬＳＤ  ６０−２４０  Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，英国）より入手した）を、エタノール中で−２０℃で貯蔵した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、結合緩衝液で希釈した。
ディスポーサブル
Ｃｏｓｔａｒ９６ウェルＶ−ボトルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．Ｃｏｓｔａｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）にて、化合物を希釈した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｂ．Ｖ．，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，オランダ）にてサンプルをインキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ２４ウェルＢａｒｅｘプレート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｂ．Ｖ．，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，オランダ）にて、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）の存在下で、添加した放射性リガンドを測定した。
【０２５６】
緩衝液
結合緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ，ＥＤＴＡ，ｐＨ  ７．４からなる。
【０２５７】
方法
膜調製
２４．５×２４．５ｍｍ培養ディッシュ上で、細胞を約９０％のコンフルエンスまで増殖させた。培地を吸引し、氷冷したＰＢＳですすいだ後に、２５ｍｌ  Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ  ７．４）およびウィンドウスクレーパー（ｗｉｎｄｏｗ  ｓｃｒａｐｅｒ）を使用して細胞を剥がした。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーを用いて細胞を壊し、低速遠心分離（１０００×ｇ、５分間）によって残った粒子状のものを除去した。膜を高速遠心分離（２００００×ｇ）によって膜を収集し、結合緩衝液に懸濁し、アリコートで−７０℃にて凍結させた。
【０２５８】
放射性リガンド結合
凍結細胞膜を解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーを用いてすぐに再度ホモジェナイズし、チューブを継続的に振盪しながら３０分間ＳＰＡコムギ胚芽凝集素ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｒｄｉｆｆ，英国）に結合させた。結合させた後で、ビーズを１０分間、１０００ｇで遠心分離し、続いて、９６ウェルプレートあたり２０ｍｌの結合緩衝液に懸濁した。次いで、放射性リガンドおよび試験化合物をビーズ−膜懸濁物に添加することによって、結合反応を開始した。室温でのインキュベーションの後に、アッセイプレートをシンチレーションカウンターに供した。
【０２５９】
ＨｅＬａ細胞の代わりにヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞から膜を調製したこと以外はそのままでＳＰＡ法を行った(Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. ＨｅＬａ細胞にて発現するヒト5-HT6受容体の検証: 飽和結合試験、標準CNS剤の薬学的プロフィールおよびSPA開発(The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995;27 December)。［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的な結合は飽和性である一方、非特異的な結合は添加した放射性リガンドの濃度に対して直線的に増加した。［３Ｈ］−ＬＳＤは、５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性をともなって結合した。Ｋｄ値は、４回の分離実験に基づいて、２．６±０．２であると予測された。
【０２６０】
３ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤでの全結合量、競合実験にて使用した放射性リガンドの濃度は、典型的に６０００ｄｐｍであって、５−ＨＴは、２つの異なる膜調製物に対して試験した場合、２３６ｎＭ以上の平均Ｋｉ値で、濃度依存的な［３Ｈ］−ＬＳＤ結合の抑制を引き起こした。３回の実験のアッセイ間のばらつきから、平均Ｋｉ値が１７３ｎＭ（ＳＤ３０）でヒル係数が０．９４（ＳＤ０．０９）で、ＣＶが１０％であることが示された。アッセイ内のばらつきは、３％（ｎ＝４）であった。全てのラベルしていないリガンドを、異なる強度にもかかわらず、濃度依存的な様式で［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的な結合に置き換えた。参考化合物の５−ＨＴ６受容体に対する親和性の順序は、メチオテピン（Ｋｉ  ２ｎＭ）＞ミアンセリン（１９０ｎＭ）＝５−ＨＴ（２３６ｎＭ）＞メチセルジド（４８２ｎＭ）＞メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）（１９７０ｎＭ）であった。
【０２６１】
タンパク質測定
タンパク質の濃度を、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ（Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976;72:248-54）を用いて決定した。ウシ血清アルブミンを標準として使用した。
【０２６２】
シンチレーションカウンティング
Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）にて、約２０％のカウンティング効率で放射能を測定した。カウンティング効率は、異なるセットの実験にて測定した。
【０２６３】
飽和実験
飽和実験にて、少なくとも６つの濃度の放射性リガンド（０．１〜２０ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤ）を２回ずつ使用した。５μＭリスリドの存在下で放射性リガンドの結合として決定した全結合と非特異的な結合との間の差異として、特異的な結合を予測した。式１を使用して、非線形回帰分析からＢｍａｘおよび解離定数、Ｋｄを決定した。Ｌｕは、結合していない放射性リガンドの濃度であって、ｙは結合したものの量である。
【数１】
2010508344.tif 000033
【０２６４】
競合実験
それぞれ８個の複製にて、放射性リガンドの全結合および非特異的な結合を測定した。試験化合物を含むサンプルを１１個の濃度で２回ずつ行った。室温で３時間インキュベートした。ＩＣ５０値、すなわち、放射性リガンドの特異的な結合の５０％を抑制する試験化合物の濃度を、非線形回帰分析を用いて測定し、式２を使用してＫｉ値を予測した（Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）。
【数２】
2010508344.tif 000034
【０２６５】
（ｂ）５−ＨＴ６固有活性アッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞における５−ＨＴ誘導性のｃＡＭＰの増加の抑制を測定することによって、ヒト５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストを特徴付けた（Ｂｏｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：  ７１３−７２０を参照のこと）。つまり、ポリリジンコーティングした９６ウェルプレートに、２５０００／ウェルの密度でＨＥＫ２９３／５−ＨＴ６細胞を播種し、５％透析済みウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）（フェノールレッドを含まず）にて、５％ＣＯ２インキュベーターにて４８時間３７℃で培養した。次いで、培地を吸引し、０．１ｍｌのアッセイ培地（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．５ｍＭイソブチルメチルキサンチンおよび１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で置換した。試験物質５０μｌをアッセイ培地に添加し、溶解した後で、５％ＣＯ２インキュベーターにて細胞を１０分間３７℃でインキュベートした。培地を再度吸引し、ｃＡＭＰ内容物を放射能ｃＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  ＢＩＯＴＲＡＫ  ＲＰＡ５５９）を使用して測定した。式ＩＣ５０，ｃｏｒｒ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）を使用して、ｃＡＭＰの増加を誘起する５−ＨＴの５０％抑制（［５−ＨＴ］＝８回ＥＣ５０にて）を引き起こす濃度を決定することによって、アンタゴニストの作用強度を定量化した。
【０２６６】
本発明による化合物は、０．５ｎＭ〜５μＭのＫｉおよびＣ５０，ｃｏｒｒを有するヒト５−ＨＴ６受容体に対して選択的な親和性を有するか、または５０ｎＭで［３Ｈ］−ＬＳＤのａ％抑制（≧２０％）を示す、ヒト５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストである（表ＩＩおよびＩＩＩを参照のこと）。化合物は、ヒト５−ＨＴ１ａ、５−ＨＴ１ｂ、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ｃ受容体に対して良好な選択性を示す。
【０２６７】
【表２】
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【０２６８】
【表３】
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【０２６９】
（ｃ）食物摂取の低下のインビボアッセイ
セロトニンおよび食物摂取の概説について、Blundell, J.E. and Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495を参照のこと。
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスは大量の食物を消費し、ノイズ比に対して高いシグナルをもたらすので、スクリーニングのための主要な動物モデルとして、この変異体マウスを選択する。有効性データをさらに実証および比較するために、食物消費に対する化合物の効果も野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）にて調査する。化合物の注入の１５時間に消費される食物量を記録する。全ての調査において、平均体重が５０ｇ（肥満）および２５ｇ（痩せ）である８〜９週齢の雄マウス（肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂおよび痩せ野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ；Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ、デンマーク）を使用する。２３±１℃で４０〜６０％の湿度にて動物をケージに単独で収容し、水および標準的な飼料に自由にアクセスできるようにする。１２／１２−ｈの明暗周期を午後５時で消灯になるように設定する。調査の開始前の少なくとも１週間動物を馴化させた。
【０２７０】
シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、生理食塩水などの特定の化合物にそれぞれ適切な溶媒に、試験化合物を溶解する。各調査について、新たな溶液を作製する。３０、５０および１００ｍｇ  ｋｇ−１ｄａｙ−１の用量を使用する。試験化合物の純度は、分析グレードである。
【０２７１】
調査の開始時に動物の体重を量り、体重に基づいて動物を無作為化する。Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（Ｍｏｄｅｌ  ２００１Ｄ；注入速度８μｌ／ｈ）を使用し、Ａｌｚｅｔ技術情報マニュアルによって実質的に推奨されるようにロードする(Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. and Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976)。２４時間の持続時間での連続皮下注入を使用する。ビヒクルに溶解した異なる濃度の試験化合物、または単なるビヒクル溶液のいずれかを、ミニポンプに充填し、３７℃まで事前に温めたビヒクル中で維持した（約１時間）。短時間作用する麻酔（メトフォン（metofane）／エンフルラン）下で、ミニポンプを頸部／背部の皮下に移植する。この外科的な手順は、約５分間続ける。
【０２７２】
浸透圧ミニポンプの移植前２日間（ベースライン）および移植から１日間、午後５時および午後８時に食物ペレットの重量を量る。コンピューターによってアシストされるＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＰＲ  ５００２バランスを用いて、計量を実施した。偶然の漏出を補正する。調査時および調査の終了時に、頸部脱臼によって動物を殺し、胴体の血液を後の血漿薬物濃度の分析のためにサンプリングする。
【０２７３】
血漿サンプルタンパク質をメタノールを用いて沈殿させ、遠心分離し、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、液体クロマトグラフィー／質量分析システムに注入する。質量分析機をエレクトロスプレー陽イオンモードおよびＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇに設定する。原点を通る線形回帰分析を使用して、未知のサンプル濃度を予測した。
【０２７４】
連続した３日間、１５時間の間の食物消費を測定し、処理の前後の各動物から、基底レベルの値のパーセンテージを得る。各用量群あたり８匹の動物からの平均±ＳＤおよび±ＳＥＭとして値を表す。パーセント基底値を使用して、クラスカル−ワリス一方向性ＡＮＯＶＡによって、統計的評価を実施する。ｐ＜０．０５のレベルで統計的有意性に到達した場合、コントロールと処理群との間の統計比較のためにマンホイットニーのＵ検定を実施する。
【国際調査報告】
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