(57)【要約】  一般化学式１：2010529152.tif 000069［式中、  Ｚは、Ｏ、２つの水素原子、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ２Ｒを含む群より選ばれ、  Ｒは、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；  Ｒ４は、水素又はハロゲンであり：  更に、  Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは一緒になってメチレン又は１，２−エタンジイルを形成するか、又はＲ６ａは水素であり、かつＲ６ｂは水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群より選ばれ、そして  Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル及びシクロプロピルを含む群より選ばれ、あるいは  Ｒ６ａは水素であり、Ｒ６ｂ及びＲ７は一緒になってメチレンを形成するか又はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がなく；  Ｒ９、Ｒ１０は、水素であるか、又はＣ９とＣ１０との間の二重結合の形成がなく；  Ｒ１５、Ｒ１６は、水素であるか、又は一緒になってメチレンを形成し；  Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びアリルであり；  置換基Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか１つは、水素でないか、又はＲ６ａ及びＲ７はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がないか、又はＣ１とＣ２との間の二重結合の形成がない。］で表される１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体、並びにその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
2010529152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般化学式１：
【化１】
2010529152.tif 000068
［式中、
Ｚは、Ｏ、２つの水素原子、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ２Ｒを含む群より選ばれ、
Ｒは、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり：
更に、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは一緒になってメチレン又は１，２−エタンジイルを形成するか、又はＲ６ａは水素であり、かつＲ６ｂは水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群より選ばれ、そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル及びシクロプロピルを含む群より選ばれ、あるいは
Ｒ６ａは水素であり、Ｒ６ｂ及びＲ７は一緒になってメチレンを形成するか又はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がなく；
Ｒ９、Ｒ１０は、水素であるか、又はＣ９とＣ１０との間の二重結合の形成がなく；
Ｒ１５、Ｒ１６は、水素であるか、又は一緒になってメチレンを形成し；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びアリルであり；
置換基Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか１つは、水素でないか、又はＲ６ａ及びＲ７はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がないか、又はＣ１とＣ２との間の二重結合の形成がない。］
で表される１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体、並びにその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項２】
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってメチレンを形成する、請求項１記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項３】
Ｚが、Ｏ、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ２Ｒを含む群より選ばれる、請求項１又は２記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項４】
ＺがＯを示す、請求項１〜３のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項５】
Ｒ４が水素又は塩素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項６】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが一緒になって１，２−エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項７】
Ｒ７が、水素及びメチルを含む群より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項８】
Ｒ６ｂ及びＲ７が一緒になってメチレンを形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１７が水素及びメチルを含む群より選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項１０】
以下：
１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−６β−ヒドロキシメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−６，６−エタンジイル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−６β，７β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−６α，７α−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−１７α−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−７β−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−７α−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン、
１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−ジエン−３−オン、
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、
１７β−シアノ−７α，１７α−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−エチル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７β−エチル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−メチル−６β，７β−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−メチル−６α，７α−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−エチル−７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−エチル−７β−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α，１７α−ビスエチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７β，１７α−ビスエチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７β−シアノ−７α−エチル−６β，７β−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び
１７β−シアノ−７α−エチル−６α，７α−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
を含む群より選ばれる、請求項１記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体。
【請求項１１】
経口避妊のための、及び月経閉止前の、月経閉止に近い及び月経閉止後の症状の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体の使用。
【請求項１２】
前記医薬が黄体ホルモン作用及び抗ミネラルコルチコイド作用を有する、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の少なくとも１つの１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体及び少なくとも１つの好適な薬学的に無害な添加物を含む、医薬。
【請求項１４】
少なくとも１つのエストロゲンを更に含む、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
前記エストロゲンが、天然エストロゲンである、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
前記天然エストロゲンが、エストラジオールである、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
前記天然エストロゲンが、エストラジオール吉草酸塩である、請求項１６記載の医薬。
【請求項１９】
前記天然エストロゲンが、複合化エストロゲンである、請求項１６記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体、その使用、並びに該誘導体を含み、黄体ホルモン作用を有する、例えば月経閉止前の、月経閉止に近い及び月経閉止後の、及び月経前の症状の治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献から、例えば１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン又はその誘導体から得られるステロイド構造に基づく黄体ホルモン、抗ミネラルコルチコイド、抗アンドロゲン又は抗アンドロゲン作用を有する化合物は知られている（ステロイド構造の番号付けは例えばＦｒｅｓｅｎｉｕｓ／Ｇｏｒｌｉｔｚｅｒ，第３版，１９９１“Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，第６０頁）。
【０００３】
従って、ＷＯ２００６０７２４６７  Ａ１は、例えば、経口避妊薬、及び月経停止症状の治療のために製造において使用されてきた、黄体ホルモン作用を有する、化合物６β，７β−１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７−プレグン−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン（ドロスピレノン）を記載する。ゲスターゲン受容体に対する比較的低親和性及びその比較的高い排卵−阻害用量を考慮すると、ドロスピレノンは、避妊薬中に含まれるが、３ｍｇの比較的高い日量に含まれる。ドロスピレノンは、更に、黄体ホルモン作用に加えて、アルドステロン−アンタゴニスト作用（抗ミネラルコルチコイド）及び抗アンドロゲン作用を有する点で、識別される。これらの２つの性質は、ドロスピレノンを、天然ゲスターゲンプロゲステロンに対するその薬理学的プロファイルにおいて非常に類似させるが、非類似のドロスピレノンは経口的には十分に生物学的に利用可能でない点で、似ていない。投与されるべき用量を低減させるために、ＷＯ２００６０７２４６７  Ａ１では、ドロスピレノンよりも高い黄体ホルモン能力を有する１８−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン及びこれを含む医薬調製物が更に提案される。
【０００４】
加えて、例えば、ＵＳ−Ａ３，７０５，１７９は、抗アンドロゲン活性を有し、アンドロゲンに関連する疾患の治療のために好適である、ステロイドを開示している。
【０００５】
ＤＥ  ２２  ２６  ５５２  Ｂ２には、外因性の性質を有する、プロゲストミメティック、抗アンドロゲン及び抗エストロゲン作用を示す１７−シアノ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン化合物が記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ゲスターゲン受容体への強い結合を有する化合物を入手することである。更に、該化合物はまた、好ましくは、抗ミネラルコルチコイド作用を有する。
【０００７】
本目的は、請求項１に記載の新規の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体、請求項１１に記載の該新規誘導体の使用、及び請求項１３の少なくとも１つの新規誘導体を含む医薬によって達成される。本発明の有利な実施態様は従属項に示されている。
【０００８】
従って、一般化学式１：
【０００９】
【化１】
2010529152.tif 000003
【００１０】
［式中、
ＺはＯ、２つの水素原子、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ２Ｒを含む群より選ばれ、
Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり：
更に、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは一緒になってメチレン又は１，２−エタンジイルを形成するか、又はＲ６ａは水素であり、かつＲ６ｂは水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群より選ばれ、そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル及びシクロプロピルを含む群より選ばれ、あるいは
Ｒ６ａは水素であり、Ｒ６ｂ及びＲ７は一緒になってメチレンを形成するか又はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がなく；
Ｒ９、Ｒ１０は、水素であるか、又はＣ９とＣ１０との間の二重結合の形成がなく；
Ｒ１５、Ｒ１６は、水素であるか、又は一緒になってメチレンを形成し；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びアリルであり；
置換基Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか１つは、水素でないか、又はＲ６ａ及びＲ７はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がないか、又はＣ１とＣ２との間の二重結合の形成がない。］
で表される１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体、並びにその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一般化学式１の新規誘導体のＣ環系の番号付けは、例えばＦｒｅｓｅｎｉｕｓ，ｌｏｃ，ｃｉｔに記載されている、ステロイド環系の番号付けに習慣的に従う。クレームに示されたラジカルの番号付けは、該誘導体のＣ環系に対する結合位置に同じように対応する。例えば、ラジカルＲ４は、該新規誘導体のＣ４−位に結合する。
【００１２】
Ｚについて定義された基に関して、各場合において基ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ２Ｒは、＝ＮＯＲ及び＝Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒのように、該誘導体のＣ骨格に対するＮを介する二重結合を用いて結合する。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、各々の場合に、直鎖又は分枝のアルキルラジカル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを意味するものとして理解される。メチル、エチル及びｎ−プロピルは、特に好ましい。１７α位に結合されたアルキルラジカルは、この場合、Ｒ１７がトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−ヘプタフルオロプロピル、イソヘプタフルオロプロピル、ｎ−ノナフルオロブチル、イソノナフルオロブチル及びｔｅｒｔ−ノナフルオロブチルであり得るように、更に、パーフルオロ化され得る。
【００１４】
Ｃ２−Ｃ３−アルケニルは、好ましくは、ビニル又はアリルを意味すると理解される。
【００１５】
ハロゲンは、各々の場合において、フッ素、塩素、臭素又はヨードを意味すると理解される。
【００１６】
異性体は、同一の化学式の化合物であるが、化学構造が異なる。明確に、すべての可能な異性体及び異性体混合物（ラセミ体）も追加的に含まれ、１７β−シアノ位は新規誘導体において特定される。
【００１７】
一般的に、構造異性体と立体異性体とは識別される。構造異性体は同一の化学式を有するが、その原子又は原子基の結合方法が異なる。これらは、機能性異性体、位置異性体、互変異性体又は結合異性体を含む。原則的に、立体異性体は、同一の構造（構成）を有し、よって、それはまた同一の化学式を有するが、原子の空間配置が異なる。一般的に、配置異性体と配座異性体とは識別される。配置異性体は、結合切断によって互いに変換され得るにすぎない立体異性体である。これらは、エナンチオマー、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体を含む。エナンチオマーは、互いに像と鏡像として働き、対称平面を有さない、立体異性体である。エナンチオマーでないすべての立体異性体は、ジアステレオマーとして指定される。二重結合上のＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体は、具体的なケースである。配座異性体は、単一結合の回転によって互いに変換され得る立体異性体である。互いに異性の種類の表現については、ＩＵＰＡＣ規則、セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１１−３０（１９７６））を参照。
【００１８】
一般化学式１を有する新規誘導体も、可能な互変異性体を含み、Ｅ又はＺ異性体を含み、あるいはキラル中心が存在する場合にはすべてのラセミ体及びエナンチオマーを含む。二重結合異性体もこれらのなかで理解されるだろう。
【００１９】
新規誘導体はまた、新規化合物の結晶格子の構造的要素として、溶媒和物、特に水和物の形態、従って極性溶媒、特に水、を含む新規化合物、の形態で存在し得る。極性溶媒、特に水は、化学量論的又は非化学量論的な割合で存在し得る。化学量論的な溶媒和物、水和物の場合には、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物、水和物も挙げられる。
【００２０】
新規化合物又は誘導体がインビボで優れた黄体ホルモン作用を有することが見出されている。更に、新規な化合物の中には、興味深いミネラルコルチコイド受容体のアンタゴニストとして働く化合物もある。
【００２１】
前記の一般化学式１を有する新規誘導体は、ＺがＯ、ＮＯＨ及びＮＮＨＳＯ２Ｈを含む郡より選ばれるものが好ましい。Ｚは特に好ましくはＯである。
【００２２】
Ｚの選択とは無関係に、前記の一般化学式１を有する新規誘導体は、以下の変形体が代わりに又は少なくともいくつかの場合に起こり、互いに独立に選ばれるものが更に好ましい。
【００２３】
Ｒ１５及びＲ１６は、特に好ましくは、一緒になってメチレンを形成し、α−及びβ−メチレン基がこれらの位置で結合され得る。
【００２４】
Ｒ４は、更に好ましくは、水素又は塩素である。
【００２５】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、更に好ましくは、一緒になって１，２−エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素である。
【００２６】
Ｒ７は、更に好ましくは、水素及びメチルを含む群より選ばれ、該メチル基はα−及びβ−でよい。
【００２７】
Ｒ６ｂ及びＲ７は、更に好ましくは、一緒になってメチレンを形成し、該メチレン基は、α−及びβ−でよい。
【００２８】
Ｒ１７は、更に好ましくは、水素及びメチルを含む群より選ばれる。
【００２９】
ラジカルＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６は、更に、α−及びβ−でよい。
【００３０】
新規１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体は、この場合、特に好ましくは以下を含む群より選ばれる。
【００３１】
【表１】
2010529152.tif 000004
【００３２】
【表２】
2010529152.tif 000005
【００３３】
【表３】
2010529152.tif 000006
【００３４】
【表４】
2010529152.tif 000007
【００３５】
【表５】
2010529152.tif 000008
【００３６】
【表６】
2010529152.tif 000009
【００３７】
【表７】
2010529152.tif 000010
【００３８】
上記リスト中の１５α，１６α−及び１５β，１６β−メチレン誘導体は、非常に特に好ましい。
【００３９】
その黄体ホルモン活性を考慮すると、一般化学式１を有する新規化合物は、避妊のために医薬において、単独で又はエストロゲンと組み合わせて使用され得る。
【００４０】
そのため、本発明の誘導体は、経口避妊薬のために医薬の製造のために、並びにホルモン代替療法（ＨＲＴ）のための調製物における使用を含む、月経閉止前の、月経閉止近くの及び月経閉止後の症状の治療のために、特に好適である。
【００４１】
その好ましい作用プロファイルのために、本発明の誘導体は、頭痛、鬱的不機嫌、水分保持及び乳房痛のような月経症状の治療のために特に好適である。
【００４２】
黄体ホルモン及び抗ミネラルコルチコイド作用を有する医薬の製造のための本発明に従う誘導体の使用は、特に好ましい。
【００４３】
本発明に従う誘導体による治療は、好ましくはヒトで行うが、関連する哺乳動物種、例えばイヌ及びネコにおいて実施され得る。
【００４４】
本発明に従う誘導体の医薬としての使用のために、これらは、少なくとも１つの好適な薬学的に無害の添加物、例えばビヒクル、と混合される。該添加物は、例えば、非経口的、好ましくは経口的投与に好適である。それは、薬学的に好適な有機又は無機の不活性添加物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等のことである。医薬は、固体形態、例えば錠剤、コート錠剤、座薬、カプセル剤、又は液状形態、例えば溶液、座薬又はエマルジョン中に存在してよい。場合により、それらは、更に、保存料、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤等の賦形剤、浸透圧を変化させるための塩、又はバッファーを含む。非経口投与のためには、油状液体、例えばゴマ油、ヒマシ油及び綿実油が特に好適である。溶解性を増加させるために、溶解剤、例えば安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールを添加してもよい。本発明に従う誘導体を経皮系に組み込み、よって経皮的にそれを投与することも可能である。経口投与のためには、錠剤、コート錠剤、カプセル剤、ピル剤、懸濁剤又は液剤が特に好適である。
【００４５】
避妊調製物での本発明に従う誘導体の投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／日であるべきである。月経閉止前の症状の治療の場合の日量は、０．１〜２０ｍｇである。本発明に従う黄体ホルモン誘導体は、好ましくは、避妊調製物において及び月経閉止前の症状の治療のための医薬では、経口的に投与される。日量は好ましくは単一用量として投与される。
【００４６】
黄体ホルモン及びエストロゲン活性物質成分は、好ましくは、経口調製物において経口的に一緒に投与される。日量は好ましくは単一用量として投与される。
【００４７】
可能なエストロゲンは合成エストロゲンであり、好ましくはエチニルエストラジオールであるが、メストラノールも好ましい。
【００４８】
エストロゲンは、０．０１〜０．０４ｍｇのエチニルエストラジオールの日量に対応するに治療で投与される。
【００４９】
エストロゲンは、当然のことながら、月経閉止前の、月経閉止近くの、及び月経閉止後の症状のための、及びホルモン代替療法のための医薬においてエストロゲン、特にエストラジオール又はそのエステル、例えばエストラジオール吉草酸塩又は複合化エストロゲン、として主に使用される（ＣＥＥ＝複合化ウマエストロゲン）。
【００５０】
出発化合物の調製が本明細書に記載されていない場合には、これらは当業者に公知であるか、あるいは公知の化合物又は本明細書に記載の工程に類似して調製され得る。異性体混合物は、結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成のような慣用的方法によって、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体又はエピマーに分離され得る。
【００５１】
一般化学式１を有する本発明に従う誘導体は、以下に記載するように調製される。
【００５２】
本明細書に記載の１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン誘導体のための好適な出発物質は、様々なステロイド出発物質、例えば１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンであり、又は部分的に還元したアナログでもよい。
【００５３】
１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（ＷＯ  ２００６／０７２４６７  Ａ１）は、１５β，１６β−メチレン化１７−シアノ誘導体の出発物質として好適である。対応する１７−シアノステロイドの合成に好適な１５α，１６α−メチレン化前駆体も同様に公知であり、例えばＤＥ−Ａ  ２２  ０７  ４２１（１９７３）に記載の１７β−ヒドロキシ−１５α，１６α−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンである。
【００５４】
合成変換の説明において、好適な形態で保護されるステロイド環系状に場合により存在する他の機能性基が必ず提供される、ことは当業者には明らかである。
【００５５】
ニトリルの、ステロイド環系の位置１７（Ｃ１７）への導入は、様々な方法で行われる。単一段階方法及び多段階変形法の両方が本発明では可能である。シアニドによる酸素機能の置換を最終的に意味する方法は本明細書では好ましい。多くの可能な方法変形法が、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ  ３  第１９巻  第１９７〜２１３頁（２００４  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）及びＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第５５巻  Ｅ５  第２部  第１３１８〜１５２７頁（１９８５  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００５６】
それ自体を示唆する単一段階方法は、例えば、シアノ基によるカルボニル酸素の直接的な還元的置換である。このために、１７−ケトステロイドは、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、ヘキサメチルジシラジドカリウムのような好適な塩基、又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミドを用いて、０℃〜１００℃の温度範囲で、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、エーテル、アルコール又はそれらの混合物のような好適な溶媒中でトシルメチルイソシアニドと反応する。形成され得る
１７−エピマー混合物は、クロマトグラフィー、分別結晶又はこれらの方法の組合せを用いて分離される。
【００５７】
位置１７の好適な脱離基のＳＮ２−型置換、例えば、ハライド又は１７−アルコールのスルホン酸エステルのシアニドによる置換も可能である。使用されるシアニド源は、好ましくは、無機シアニドであり、例えばリチウムシアニド、ナトリウムシアニド及びカリウムシアニドである。
【００５８】
以下は、ニトリル導入の多段階変形法の例である：１７−ケトンは、対応する１７−エキソメチレン化合物へのウィッティヒオレフィン化の手段によって変化され、これは、ホウ素水素化及びアルデヒドへの酸化の後に、対応する１７−カルバルデヒドオキシムを与えるように反応し得る。次いで、オキシムの脱水は１７−ニトリルになる。
【００５９】
ニトリルの導入は、存在してもよい更なる機能性基が好適な方法で保護されることを条件に、合成手順の初めに行われ、また任意の所望の後の時点で行われてもよい。
【００６０】
１７−シアノ化合物は、場合によりアルキル化され、立体化学的に同じような１７β−シアノ−１７α−置換誘導体を導く。このために、１７−シアノステロイドは、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランのような好適な溶媒中で脱プロトン化される。様々な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミドが本明細書では使用できる。アルキル又はアルケニルハライドのようなアルキル化剤の添加、及びワークアップの後に、１７β−シアノ−１７α−置換誘導体が得られる。
【００６１】
例として、更なる合成手法が以下の合成スキームを用いて説明される。そこでは、化合物３は出発物質として記載されている（ＷＯ  ２００６０７２４６７  Ａ１参照）。
【００６２】
【化２】
2010529152.tif 000011
【００６３】
上記の方法の１つに従って、ジエノールエーテル３は、１７−シアノ誘導体５に変換され得る。６，７−二重結合の導入は、３，５−ジエノールエーテル５の臭素化の手段及び次の臭化水素の脱離によって実行される（Ｊ．Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  １９７２，第２６５〜３７４頁）。
【００６４】
置換基Ｒ４の導入は、例えば、酸−触媒化エノールエーテル開裂によって５から得られる式２の化合物から出発して、アルカリ条件下での過酸化水素による４，５−二重結合のエポキシ化、及び得られたエポキシドと一般化学式Ｈ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、ハロゲン原子又はプソイドハロゲンである）を有する酸との好適な溶媒中での反応によって、あるいはジメチルホルムアミド中、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、鉱酸の触媒量、場合により一般化学式Ｉ（Ｒ４＝臭素）を有する、得られた４−ブロモ化合物を、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−アセテートと反応させることによって、達成され得る。
【００６５】
化合物５のジエノールエーテル臭素化は、例えば、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １，２３３（１９６３）の手法と同様に実施され得る。臭化水素の脱離は、５０℃〜１２０℃の温度で、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、ＬｉＢｒ又はＬｉ２ＣＯ３のような塩基性試薬で６−ブロモ化合物を加熱することによって、あるいは６−ブロモ化合物をコリジン又はルチジンのような溶媒中で加熱することによって、化合物６を与えることが可能である。エノールエーテルが存在せず、むしろ２のような不飽和ケトンが存在する場合には、後者は容易に５のようなジエノールエーテルに変換され得る。
【００６６】
化合物７は、例えばジメチルスルホキソニウムメチリドを用いて、公知の方法に従って、６，７−二重結合のメテニル化によって、得られるα−及びβ−異性体の混合物である
化合物８に変換される（例えば、ＤＥ−Ａ  １１８３  ５００、ＤＥ−Ａ  ２９  ２２５００、ＥＰ−Ａ  ００１９  ６９０、ＵＳ−Ａ  ４，２９１，０２９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４，８６７（１９６２）参照）。これは、例えばクロマトグラフィーによる個々の異性体に分離され得る。
【００６７】
７のような化合物は、実施例に記載されるように、又はそこに記載されるものと類似の試薬を用いてそれらの方法と同様にして得られる。
【００６８】
スピロ環式化合物１２の合成は２から出発し、３−アミノ−３，５−ジエン誘導体９に先ず変換される。アルコール性溶液中でホルマリンとの反応によって、６−ヒドロキシメチレン誘導体１０が得られる。ヒドロキシル基の脱離基、例えばメシレート、トシレート（化合物１１）又はベンゾエートへの変換後、化合物１３は、ジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中で、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドのような塩基を用いて、トリメチルスルホキソニウムヨードとの反応によって調製される。
【００６９】
６−メチレン基の導入のためには、化合物１０は、例えば塩酸のジオキサン／水を用いて脱水され得る。６−メチレンは、１１から製造してもよい（例えばＤＥ−Ａ  ３４  ０２  ３２９１、ＥＰ−Ａ  ０  １５０  １５７、ＵＳ−Ａ  ４，５８４，２８８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２４６４（１９９１）参照）。
【００７０】
６−メチレン化合物の調製のための更なる可能性は、クロロホルムのような好適な溶媒中、例えばオキシ塩化リン又は五塩化リンを用いて、酢酸ナトリウムの存在下で、化合物２のような４（５）不飽和３−ケトンとホルムアルデヒドのアセタールとの直接的反応にある（例えば、Ｋ．Ａｎｎｅｎ，Ｈ．Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３４（１９８２）参照）。
【００７１】
６−メチレン化合物は、一般化学式１を有する化合物（Ｒ６ａはメチルに等しく、Ｒ６ｂ及びＲ７はＣ６とＣ７との間の二重結合の形成がない）の調製のために使用され得る。
【００７２】
このために、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１，１６１８（１９６５）に記載の方法が使用できる。この方法では、二重結合の異性化が、水素と共に、又は少量のシクロへキセンを用いて加熱することのいずれかで予備処理した６−メチレン化合物を、５％パラジウム−炭素触媒でエタノール中で加熱することによって達成される。異性化は、少量のシクロへキセンが反応混合物に添加される場合には、予備処理しない触媒を用いて行ってもよい。少量の水素化物の発生は、過剰の酢酸ナトリウムの添加によって抑制され得る。
【００７３】
しかしながら、６−メチル−４，６−ジエン−３−オン誘導体は、直接的に調製してもよい（Ｋ．Ａｎｎｅｎ，Ｈ．Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．７１２（１９８３）参照）。
【００７４】
Ｒ６ｂがα−機能である化合物は、好適な条件下に水素化によって６−メチレン化合物から調製され得る。最もよい結果（エキソメチレン機能の選択的水素化）は、水素転換によって達成される（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３５７８（１９５４））。６−メチレン誘導体がシクロへキセンのようなヒドリドドナーの存在下で、エタノール等の好適な溶媒中で加熱される場合には、６α−メチル誘導体は、非常に良い収率で得られる。少量の６β−メチル化合物は酸によって異性化され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １６１９（１９６５））。
【００７５】
６β−メチル化合物の選択的調製も可能である。このためには、化合物２のような４−エン−３−オンが、触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下にジクロロメタン中で、例えばエチレングリコール又はトリメチルオルトホルメートと反応して、対応する３−ケタールを与える。このケタール化において、位置５（Ｃ５）の二重結合が異性化する。この５−二重結合の選択的エポキシ化は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、例えば有機過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸の使用によって可能である。あるいは、このために、エポキシ化は、例えばヘキサクロロアセトン又は３−ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下で過酸化水素を用いて行うこともできる。次いで、５，６α−エポキシドは、好適なアルキルマグネシウムハライド又はアルキルリチウム化合物を用いて、軸方向に開環され得る。５α−ヒドロキシ−６β−アルキル化合物はこのようにして得られる。３−ケト保護基の開裂は、温和な酸性条件（０℃で酢酸又は４Ｎ塩酸）下で処理することによって５α−ヒドロキシ機能の獲得と共に実行され得る。例えば希釈された水酸化ナトリウム水溶液を用いる５α−ヒドロキシ機能の塩基性脱離は、β−６−アルキル基を有する３−ケト−４−エン化合物を与える。あるいは、このために、より劇的な条件（塩酸水溶液又は別の強酸）下でのケタール開裂は、対応する６α−アルキル化合物を与える。
【００７６】
Ｚが酸素原子である一般化学式Ｉを有する得られた化合物は、−２０℃〜＋４０℃の温度で、三級アミンの存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、その対応するオキシムに変換され得る（ＺがＮＯＨである一般化学式Ｉ、ここでヒドロキシル基はシン−又はアンチ−でよい）。好適な三級塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）であり、ピリジンが好ましい。これは、ドロスピレノンの対応する３−オキシイミノ誘導体の調製についてのＷＯ−Ａ  ９８／２４８０１に記載されているように同様に当てはまる。
【００７７】
Ｚが２つのハロゲン原子である一般化学式１を有する最終生成物の調製のための３−オキソ基の除去は、例えば、ＤＥ−Ａ  ２８  ０５  ４９０に記載の方法に従って、３−ケト化合物のチオケタールの還元的開裂によって実行され得る。
【００７８】
以下の実施例は、本発明のより詳細な説明のために役立つ：
本発明に従う化合物は、驚くべきことに強力な黄体ホルモン活性によって識別され、そして皮下的投与の後のラットでの妊娠試験の維持において強く活性である。
【００７９】
ラットに対する妊娠試験の維持を実行する：
妊娠ラットにおいて、黄体の除去又は卵巣摘出は流産を誘発する。エストロゲンの好適な用量と組み合わせたプロゲスチン（ゲスターゲン）の外的投与によって、妊娠維持は可能である。卵巣切除ラットでの妊娠試験の維持は、化合物の末梢黄体ホルモン活性の測定に役立つ。
【００８０】
ラットは発情前期に終夜つがいにした。交尾、翌日の朝、膣の汚れによってチェックした。精子の存在は、妊娠開始の第１日目にそこで評価した。妊娠の第８日目に、エーテル麻酔下で動物を卵巣切除した。試験化合物及び外因性エストロゲン（エストロン、５μｇ／ｋｇ／日）での処置を、妊娠の第８日目〜１５日目又は第２１日目まで一日一回皮下的に行った。第８日目での第１投与は、卵巣切除の前２時間に行った。インタクト対照動物には専らビヒクルを与えた。
【００８１】
評価：
実験の最後に（第１５日目又は第２１日目）、ＣＯ２雰囲気下で動物を殺し、そして、生きた胎児（鼓動する心臓を有する）及び着床部位（初期の吸収、及び自己分解及び有節胎盤を含む死んだ胎児）を２つの子宮角においてカウントした。第２２日目に、更に、胎児を奇形について試験することができた。胎児無しの子宮又は着床部位において、１０％強度の硫化アンモニウム溶液を用いて染色することによって、着床部位の数を測定した。妊娠率の維持は、生きている胎児の数及び着床部位（再吸収及び死んだ胎児、及び着床部位）の総数の指数として計算した。ある試験物質について、表１に示した妊娠−維持用量（ＥＤ５０）を決定した。ドロスピレノンについて、その値は３．５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８２】
一般化学式１を有する本発明に従う化合物は、非常に強い黄体ホルモン活性を有する。本発明に従う誘導体がインビトロで抗ミネラルコルチコイド作用を示すことが更に見出された。従って、それらは、インビボのカリウム−保持の、ナトリウム排泄増加（抗ミネラルコルチコイド）作用を有する。これらの性質は以下の試験を用いて決定した。
【００８３】
アッセイのために使用した細胞の培養のために、使用した培養培地は、１０％ＦＣＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、Ｓ０１１５、バッチ番号６１５Ｂ）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８及び０．５μｇ／ｍｌのプロマイシンを有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地：４５００ｍｇ／ｍｌのグルコース；ＰＡＡ、Ｅ１５−００９番）であった。
【００８４】
各々９６ウェルを有し、及び６％ＤＣＣ−ＦＣＳ（血清中に含まれる妨害成分を除くために活性炭処理された血清）で維持された、白色の非透明の組織培養プレート中で、４×１０４細胞／ウェルの濃度で、レポータ細胞株を生育した。試験されるべき化合物は８日後に加え、細胞を該化合物で１６時間インキュベートした。実験は３点で行った、インキュベーションの最後に、エフェクタ−含有培地を除き、溶解バッファーで置換した。ルシフェラーゼアッセイ後に、基質（プロメガ、Ｅ１５０１番）を加え、次いで９６ウェルのプレートをマイクロプレート照度計（Ｐｈｅｒａｓｔａｒ，ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）に入れ、発光を測定した。用量−活性相関関係の計算のためにソフトウェアを用いてＩＣ５０値を評価した。実験結果を表１に示す。
【００８５】
【表８】
2010529152.tif 000012
【００８６】
好ましい発明の合成のための以下の例は、本発明の更なる説明として役立つ。個々の合成例に開示された新規中間体は、本発明に必須の、本発明に従う１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン誘導体である。
【００８７】
ＨＰＬＣ分離は、キラル順相で行った。通常使用した不動相はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μである。慣用的に、溶出は、ヘキサンとエタノールとの混合物を用いて行った。しかし、場合によっては、メタノールとエタノールとの混合物のような他の溶出混合物を使用した。
【実施例】
【００８８】
実施例１
１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１ａ
３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン−１７−オン
５０ｇの１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを１Ｌのメタノール及び１７５ｍｌのトリメチルオルトホルメートに溶解した。２５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を２５℃で攪拌しながら加えた。少し間をおいて、生成物が沈殿した。混合物を２５℃で１時間及び−５℃で１時間攪拌した。ピリジンで中和し、生成物を減圧濾過し、３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン−１７−オンを得た。
【００８９】
１ｂ
３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン−１７（Ｓ）−スピロ−１’，２’−オキシラン
５０ｇの３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン−１７−オンを１Ｌのジメチルホルムアミドに２５℃で入れた。次いで、６８ｇのヨウ化トリメチルスルホニウム及び４１ｇのカリウムｔ−ブトキシドを攪拌しながら加え、同時に温度を約２〜２５℃に維持した。９０分後、反応液を２Ｌの１０％塩化アンモニウム溶液に攪拌しながら加え、混合物を３０分間攪拌した。沈殿生成物を減圧濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥することによって、３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン−１７（Ｓ）−スピロ−１’，２’−オキシランを得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３１５．３
【００９０】
１ｃ
１７β−ヒドロキシ−１７α−アジドメチル−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン
５０ｇの３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエン−１７（Ｓ）−スピロ−１’，２’−オキシランを１．５Ｌのエチレングリコール中で攪拌しながら懸濁し、９０ｇのナトリウムアジドと混合し、１１０〜１２０℃で９時間攪拌した。冷却後、混合物を３Ｌの水に注ぎ、沈殿を減圧濾取し、フィルタ残渣をメタノールから再結晶して、１７β−ヒドロキシ−１７α−アジドメチル−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエンを得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３５８．３
【００９１】
１ｄ
３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサアルデヒド
５０ｇの１７β−ヒドロキシ−１７α−アジドメチル−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３（４），５（６）−ジエンを４５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２２℃で攪拌することによって、６８ｇのトリフェニルホスフィンと徐々に混合した。この混合物を１２時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮して、３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサアルデヒドを得た。これは、更なる精製をすることなく次のステップに使用した。
【００９２】
１ｅ
１８ａ−ホモ−２０−ヒドロキシイミノ−２１，１９−ジノル−プレグン−４−エン−３−オン
先のステージ３からの粗生成物である、３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサアルデヒドを４００ｍｌのピリジンに溶解し、２２℃で攪拌することによって、１５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の１５０ｍｌピリジンの溶液と混合した。これは、次いで、６０℃で２時間加熱し、該溶液を２２℃に冷却した。濃塩酸でｐＨ１〜２に調整し、次いで５００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１８ａ−ホモ−２０−ヒドロキシイミノ−２１，１９−ジノル−プレグン−４−エン−３−オンを得た。
【００９３】
１ｆ
１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
４ｇの１８ａ−ホモ−２０−ヒドロキシイミノ−２１，１９−ジノル−プレグン−４−エン−３−オンを４０ｍｌのピリジンに溶解し、６．５ｍｌの塩化メタンスルホニルを１０℃で滴下した。１時間後、反応混合物を４００ｍｌの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化して、１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【００９４】
【化３】
2010529152.tif 000013
【００９５】
実施例２
１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
２ａ
１７β−シアノ−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエン
３．３ｇの１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを実施例１ａに示した記載と同様に反応させて、更に反応した粗生成物である、１７β−シアノ−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンを得た。
【００９６】
２ｂ
１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
実施例２ａの粗生成物を１００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに懸濁した。これは、次いで０℃で、４ｍｌの１０％酢酸ナトリウム溶液と続けて混合し、その温度で、１．６ｇの１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと少しの間混合し、０℃（氷浴）で０．５時間攪拌し、１．５ｇの臭化リチウム及び１．３ｇの炭酸リチウムと混合し、１００℃の浴槽温度で３．５時間攪拌した。これは、次いで、氷−水／通常の塩に攪拌しながら加え、沈殿を濾取して、１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを得た。
【００９７】
【化４】
2010529152.tif 000014
【００９８】
実施例３
１７β−シアノ−７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
６７ｍｇの塩化銅（Ｉ）を、１．０ｇの１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンの５０ｍｌテトラヒドロフラン溶液に室温で加え、混合物を１０分間攪拌し、その後−１５℃まで冷却した。その後、４５０ｍｇの塩化アルミニウムで処理し、この温度で３０分間攪拌し、４．５ｍｌの臭化メチルマグネシウム（３Ｍのテトラヒドロフラン溶液）で徐々に処理し、−１５℃で１時間攪拌した。ワークアップのために、この反応混合物を３０ｍｌの２Ｍ塩酸で−１５℃で３０分間処理し、室温で０．５時間攪拌し、水に加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１７β−シアノ−７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【００９９】
【化５】
2010529152.tif 000015
【０１００】
実施例４
１７β−シアノ−７α−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりにエーテル中で臭化エチルマグネシウムを用いる実施例３の方法に従って、ＨＰＬＣ後、１７β−シアノ−７α−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩとして、１７β−シアノ−７β−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩＩとして得た。
【０１０１】
【化６】
2010529152.tif 000016
【０１０２】
【化７】
2010529152.tif 000017
【０１０３】
実施例５
１７β−シアノ−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化ビニルマグネシウムを用いる実施例３の方法に従って、ＨＰＬＣ後、１７β−シアノ−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩとして、１７β−シアノ−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩＩとして得た。
【０１０４】
【化８】
2010529152.tif 000018
【０１０５】
【化９】
2010529152.tif 000019
【０１０６】
実施例６
１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを用いる実施例３の方法に従って、ＨＰＬＣ後、１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩとして、１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩＩとして得た。
【０１０７】
【化１０】
2010529152.tif 000020
【０１０８】
【化１１】
2010529152.tif 000021
【０１０９】
実施例７
１７β−シアノ−６β−ヒドロキシメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
３ｇの１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを１６ｍｌのメタノール中にとり、１．６ｍｌのピロリジンで処理し、１時間リフラックスするまで加熱した。冷却後、精製物を減圧濾取した。結晶を３０ｍｌのベンゼン及び６０ｍｌのエタノールに溶解した。３．１ｍｌの３０％強度のホルムアルデヒド溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１７β−シアノ−６β−ヒドロキシメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１１０】
【化１２】
2010529152.tif 000022
【０１１１】
実施例８
１７β−シアノ−６，６−エチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
２．９３ｇのトシルクロリドを１．７４ｇの１７β−シアノ−６β−ヒドロキシメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンの２０ｍｌピリジン溶液に１回で加え、混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、沈殿した粗生成物を減圧濾取し、酢酸エチルで再度溶解した。各々の場合に水、飽和炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、その後、乾燥するまで濃縮して、１７β−シアノ−６β−トシルオキシメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。それを次のステップに直ちに使用した。
【０１１２】
４５０ｍｇの水素化ナトリウムを、３ｇのヨウ化トリメチルスルホオキソニウムの５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ溶液に室温で徐々に加え、添加終了後、混合物を室温で１時間攪拌した。次に。１．５ｇの１７β−シアノ−６β−トシルオキシメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンの溶液を形成されたイリドに加え、混合物を室温で６時間攪拌した。３５０ｍｌの水の添加による反応の停止後に、１５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水及び通常の飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機相を濃縮して、１７β−シアノ−６，６−エチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１１３】
【化１３】
2010529152.tif 000023
【０１１４】
実施例９
１７β−シアノ−６β，７β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−６α，７α−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
４６８ｍｇの水素化ナトリウムを、３．０９ｇのヨウ化トリメチルスルホオキソニウムの２５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ溶液に室温で徐々に加え、添加終了後、混合物を室温で１時間攪拌した。次に。１．０ｇの１７β−シアノ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４，６−ジエン−３−オンの溶液を形成されたイリドに加え、混合物を室温で６時間攪拌した。１５０ｍｌのＮＨ４Ｃｌの添加による反応の停止後に、７５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水及び通常の飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機相を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）により、１７β−シアノ−６β，７β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−６α，７α−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１１５】
【化１４】
2010529152.tif 000024
【０１１６】
【化１５】
2010529152.tif 000025
【０１１７】
実施例１０
１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１０ａ
１７β−シアノ−１７α−メチル−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエン
２．６ｇの１７β−シアノ−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンの８０ｍｌ  ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、１４．７ｍｌの２Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド溶液を徐々に加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、２．３５ｍｌのヨウ化メチルを加え、混合物を室温まで上昇させた。２５ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、メタノールから結晶化して、１７β−シアノ−１７α−メチル−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエンを得た。これは、更に直ちに反応させた。
【０１１８】
１０ｂ
１７β−シアノ−１７α−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
２ｇの１７β−シアノ−１７α−メチル−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエンを５０ｍｌのメタノールにとり、３ｍｌの１Ｎ塩酸と混合した。１時間後、該バッチを飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、減圧濃縮し、生成物を沈殿させた。それを減圧濾取し、水で洗浄し、酢酸エチルから結晶化して、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１１９】
【化１６】
2010529152.tif 000026
【０１２０】
実施例１１
１７β−シアノ−１７α−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例１０ａ及び１０ｂに記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１２１】
【化１７】
2010529152.tif 000027
【０１２２】
実施例１２
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１２ａ
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエン
８６０ｍｌのジメトキシエタンと６０３ｍｌの三級ブタノールとの混合物に、５０ｇの１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンを溶解し、１８０ｇのカリウムｔ−ブトキシドを同時に少し混合した。次いで、６２．５ｇのｐ−トシルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ）を激しく攪拌しながら加え、次いで該バッチを室温で４時間攪拌した。次いで、該バッチを１．５Ｌの氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗生成物を精製することなく更に反応させた。
【０１２３】
１２ｂ
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７α−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
４．５ｇのシリカゲルを７．８ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、２ｍｌの飽和シュウ酸水溶液と混合した。次いで、１．２ｇの１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これを加えた後、混合物を２４時間攪拌した。次いで、シリカゲルを減圧濾取し、フィルタ残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサンと酢酸エチルとの混合物を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、ヘキサンとエタノールとの混合物を用いるキラル順相でのＨＰＬＣの方法によって、エピマー１７−ニトリルを分離した。１７α−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩとして、１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンをフラクションＩＩとして得た。
【０１２４】
【化１８】
2010529152.tif 000028
【０１２５】
【化１９】
2010529152.tif 000029
【０１２６】
実施例１３
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンは、実施例１ａに記載の方法と同様にしてジエノールエーテルに変換した。これは、精製することなく、実施例２ｂに記載の方法と同様にして更に反応させて、１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを得た。
【０１２７】
【化２０】
2010529152.tif 000030
【０１２８】
実施例１４
１７β−シアノ−６β，７β−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−６α，７α−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを、実施例９に記載の方法と同様に反応させた。ワークアップ及びＨＰＬＣ分離の後、１７β−シアノ−６β，７β−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−６α，７α−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１２９】
【化２１】
2010529152.tif 000031
【０１３０】
【化２２】
2010529152.tif 000032
【０１３１】
実施例１５
１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを、実施例１０ａ及び１０ｂに記載の方法に従って、１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンから得た。
【０１３２】
【化２３】
2010529152.tif 000033
【０１３３】
実施例１６
１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを、実施例２ｂと同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５−ジエンから得た。
【０１３４】
【化２４】
2010529152.tif 000034
【０１３５】
実施例１７
１７β−シアノ−７α，１７α−ビスメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを、実施例３に記載の方法によって、ＨＰＬＣ分離後に得た１７β−シアノ−７α，１７α−ビスメチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンに変換した。
【０１３６】
【化２５】
2010529152.tif 000035
【０１３７】
実施例１８
１７β−シアノ−７α−エチル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−エチル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いて実施例３に記載の方法と同様に、１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α−エチル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン及び１７β−シアノ−７β−エチル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１３８】
【化２６】
2010529152.tif 000036
【０１３９】
【化２７】
2010529152.tif 000037
【０１４０】
実施例１９
１７β−シアノ−１７α−メチル−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化ビニルマグネシウムを用いて実施例３に記載の方法と同様に、１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−１７α−メチル−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１４１】
【化２８】
2010529152.tif 000038
【０１４２】
【化２９】
2010529152.tif 000039
【０１４３】
実施例２０
１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて実施例３に記載の方法と同様に、１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１４４】
【化３０】
2010529152.tif 000040
【０１４５】
【化３１】
2010529152.tif 000041
【０１４６】
実施例２１
１７β−シアノ−１７α−メチル−６α，７α−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−６β，７β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
実施例９に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンから、１７β−シアノ−１７α−メチル−６α，７α−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−６β，７β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１４７】
【化３２】
2010529152.tif 000042
【０１４８】
【化３３】
2010529152.tif 000043
【０１４９】
実施例２２
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
２２ａ
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用する以外は、実施例１０ａに記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンから、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンを得た。
【０１５０】
【化３４】
2010529152.tif 000044
【０１５１】
２２ｂ
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエン
実施例１０ｂに記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンを反応させて、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンを得た。
【０１５２】
【化３５】
2010529152.tif 000045
【０１５３】
実施例２３
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
実施例２ｂと同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−３，５（６）−ジエンから、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを得た。
【０１５４】
【化３６】
2010529152.tif 000046
【０１５５】
実施例２４
１７β−シアノ−１７α−エチル−７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−エチル−７β−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからＨＰＬＣ分離の後、１７β−シアノ−１７α−エチル−７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−エチル−７β−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを得た。
【０１５６】
【化３７】
2010529152.tif 000047
【０１５７】
【化３８】
2010529152.tif 000048
【０１５８】
実施例２５
１７β−シアノ−７α，１７α−ビスエチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β，１７α−ビスエチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを使用する以外は、実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α，１７α−ビスエチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β，１７α−ビスエチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを得た。
【０１５９】
【化３９】
2010529152.tif 000049
【０１６０】
【化４０】
2010529152.tif 000050
【０１６１】
実施例２６
１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化ビニルマグネシウムを使用する以外は、実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−７α−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−７β−ビニル−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１６２】
【化４１】
2010529152.tif 000051
【０１６３】
【化４２】
2010529152.tif 000052
【０１６４】
実施例２７
１７β−シアノ−７α−シクロピロピル−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロピロピル−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを使用する以外は、実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α−シクロピロピル−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロピロピル−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１６５】
【化４３】
2010529152.tif 000053
【０１６６】
【化４４】
2010529152.tif 000054
【０１６７】
実施例２８
１７β−シアノ−１７α−エチル−６α，７α−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−エチル−６β，７β−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
実施例９に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−エチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−１７α−エチル−６α，７α−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−エチル−６β，７β−１５β，１６β−ビスメチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１６８】
【化４５】
2010529152.tif 000055
【０１６９】
【化４６】
2010529152.tif 000056
【０１７０】
実施例２９
１７β−シアノ−７α，１７α−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α，１７α−ビスメチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１７１】
【化４７】
2010529152.tif 000057
【０１７２】
実施例３０
１７β−シアノ−７α−エチル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−エチル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭エチルマグネシウムを用いて、実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α−エチル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−エチル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１７３】
【化４８】
2010529152.tif 000058
【０１７４】
【化４９】
2010529152.tif 000059
【０１７５】
実施例３１
１７β−シアノ−１７α−メチル−７α−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−７β−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化ビニルマグネシウムを用いて、実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−１７α−メチル−７α−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−７β−ビニル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１７６】
【化５０】
2010529152.tif 000060
【０１７７】
【化５１】
2010529152.tif 000061
【０１７８】
実施例３２
１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて、実施例３に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからのＨＰＬＣ分離の後に、１７β−シアノ−７α−シクロプロピル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−７β−シクロプロピル−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１７９】
【化５２】
2010529152.tif 000062
【０１８０】
【化５３】
2010529152.tif 000063
【０１８１】
実施例３３
１７β−シアノ−１７α−メチル−６α，７α−メチレン−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−６β，７β−メチレン−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
実施例９に記載の方法と同様にして、１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンから、１７β−シアノ−１７α−メチル−６α，７α−メチレン−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン、及び１７β−シアノ−１７α−メチル−６β，７β−メチレン−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１８２】
【化５４】
2010529152.tif 000064
【０１８３】
【化５５】
2010529152.tif 000065
【０１８４】
実施例３４
４−クロロ−１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１００ｍｇの１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを１ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に冷却した。４２μｌの塩化スルフリルを添加した後、該バッチを０℃で１．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルと混合した後、該相を分離し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して４−クロロ−１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。
【０１８５】
【化５６】
2010529152.tif 000066
【０１８６】
実施例３５
１７β−シアノ−３−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン
１００ｍｇの１７β−シアノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３−オンを１ｍｌのピリジンに溶解し、３４．５ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合した。１２５℃の浴温で１時間攪拌した後、該バッチを水と酢酸エチルで分配した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して１７β−シアノ−３−ヒドロキシイミノ−１７α−メチル−１５β，１６β−メチレン−１８ａ−ホモ−１９−ノル−アンドロスト−４−エンをオキシムのＥ／Ｚ混合物として得た。
【０１８７】
【化５７】
2010529152.tif 000067
【国際調査報告】
2010529152.tif 000070
2010529152.tif 000071
2010529152.tif 000072
2010529152.tif 000073
2010529152.tif 000074
2010529152.tif 000075