(57)【要約】  歯牙酸蝕症および歯牙摩耗を防除するための、特定のアルキルリン酸エステルを含む口腔ケア組成物の使用が記載されている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯牙酸蝕症および/または歯牙摩耗を防除するための口腔ケア組成物の製造における、式(I)：
【化１】
2010507622.tif 000011
（式中、
Rは、C6-C22アルキルまたはアルケニル基であり、
aおよびbは、独立して且つ別個に0〜20であり、
nおよびmは、独立して且つ別個に2〜4であり、
Xは、対イオンまたは上記に定義される(CnH2nO)a(CmH2mO)bORであり、また
Yは、水素または対イオンである）
で表されるアルキルリン酸エステルの使用。
【請求項２】
RがC10-C14アルキルまたはアルケニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
RがC12アルキルである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
aおよび/またはbが0である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
Xが対イオンである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
対イオンが、アルカリ金属またはアンモニウムイオンである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７】
アルキルリン酸エステルが、ドデシルリン酸ナトリウム(SDP)、ドデシルリン酸カリウム(PDP)、ドデシルエーテル(1EO)リン酸カリウム(PDEP)、2-エチルヘキシルリン酸ナトリウム、ジ-(2-エチルヘキシル)リン酸ナトリウム、ジ-(ドデシル)リン酸ナトリウム、Tryfac 5559(CH3-(CH2)11-14-O-(CH2CH2O)5-PO3K2)およびCrafol AP261(CH3-(CH2)11-14-O-(CH2CH2O)9-PO3Na2)ならびにこれらの2種以上の混合物から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の使用。
【請求項８】
アルキルリン酸エステルがドデシルリン酸ナトリウムである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の使用。
【請求項９】
口腔組成物が、フッ化物イオン源をさらに含む、請求項１〜８のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１０】
口腔組成物が、減感剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１１】
歯牙酸蝕症および/または歯牙摩耗を防除する方法であって、請求項１〜10のいずれか1項に定義される口腔ケア組成物の有効量を、防除を必要とする個体に適用するステップを含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯牙酸蝕症および/または歯牙摩耗を防除する(combat)(すなわち、予防(prevent)、抑制(inhibit)および/または治療(treat)を助ける)ための、特定のアルキルリン酸エステルを含み、場合によりフッ化物イオン源を有する口腔ケア組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯のミネラルは、主に、炭酸イオンまたはフッ化物イオンなどのアニオン、および亜鉛またはマグネシウムなどのカチオンで部分的に置換されていてもよいカルシウムヒドロキシアパタイト、Ca10(PO4)6(OH)2で構成されている。歯のミネラルは、リン酸オクタカルシウムおよび炭酸カルシウムなどの非アパタイトの無機相も含み得る。
【０００３】
歯牙欠損は、乳酸などの細菌の酸が、完全には再石灰化されない表面下の脱灰を生じさせ、進行性の組織喪失および最終的には窩洞形成をもたらす多因子疾患である齲蝕の結果として生じ得る。プラークバイオフィルムの存在が齲蝕の必要条件であり、スクロースなどの易発酵性炭水化物のレベルが長期間上昇する場合に、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)などの酸産生菌が病原となり得る。
【０００４】
疾患がない場合でも、酸腐食および/または物理的歯牙摩耗(これらの過程は相乗的に作用すると考えられている)の結果として歯の硬組織の喪失は生じる可能性がある。歯の硬組織の酸への曝露は脱灰をもたらし、表面軟化およびミネラル密度の低下を生じさせる。正常な生理学的条件下では、脱灰された組織は、唾液の再石灰化作用を通じて自己修復する。唾液はカルシウムおよびリン酸について過飽和であり、健康な個体においては、唾液の分泌は酸による攻撃を洗い流す役割を果たし、またpHを上昇させることによって平衡をミネラル沈着に有利に変化させる。
【０００５】
歯牙酸蝕症(すなわち、酸腐食または酸摩耗)は、細菌由来ではない酸による脱灰、そして最終的には歯表面の完全な溶解を伴う表面現象である。最も一般的には、上記の酸は食事由来(例えば、果物または炭酸飲料由来のクエン酸、コーラ飲料由来のリン酸およびビネグレット由来などの酢酸)である。歯牙酸蝕症は、胃食道逆流などの不随意反応を通じて、または過食症患者が遭遇し得る誘発反応を通じて口腔に入る可能性がある、胃が産生する塩酸(HCl)と繰り返し接触することによって引き起こされる可能性もある。
【０００６】
歯牙摩耗(すなわち物理的歯牙摩耗)は、咬耗(attrition)および/または摩耗(abrasion)によって引き起こされる。咬耗は、歯表面が互いにこすれあう場合に二体摩耗の形で生じる。よく見られる顕著な例は、歯ぎしりをする被験体において観察される、加えられる力の大きい歯ぎしり癖であり、この例は、特に咬合面上の摩耗の促進によって特徴付けられる。摩耗は、典型的には三体摩耗の結果として生じ、最も一般的な例は、歯磨き粉を用いた歯磨き(ブラッシング)に関連する。完全に石灰化されたエナメル質の場合、市販の歯磨き粉によって引き起こされる摩耗のレベルは最小限であり、臨床的帰結がほとんどないか、または全くない。しかし、エナメル質が脱灰されており、また腐食性攻撃への曝露によって軟化している場合、このエナメル質は、歯牙摩耗に対してさらに感受性となる。象牙質はエナメル質よりさらに軟らかく、このため摩耗に対してより感受性である。象牙質が露出している被験体は、アルミナベースの歯磨き粉などの高摩耗性の歯磨き粉の使用を避けるべきである。この場合もやはり、腐食性攻撃による象牙質の軟化は、摩耗に対する組織の感受性を増加させるだろう。
【０００７】
象牙質は、in vivoでは通常は、その位置、すなわち歯冠か歯根かに応じてそれぞれエナメル質またはセメント質で覆われている、極めて重要な組織である。象牙質は、エナメル質よりもずっと高い有機含量を有し、その構造は、象牙質-エナメル質または象牙質-セメント質接合面から象牙芽細胞/歯髄界面へと走る、体液で満たされた細管の存在によって特徴付けられる。象牙質知覚過敏症の原因は、象牙芽細胞/歯髄界面の近くに位置すると考えられている機械受容器の刺激をもたらす、露出した細管中の流量の変化と関連している(流体力学理論)ことが広く認められている。象牙質は、通常はスメア層(主に象牙質自体に由来するミネラルおよびタンパク質で構成されており、さらに唾液由来の有機成分も含む閉塞混合物)で覆われているため、露出した象牙質の全てが感受性であるとは限らない。長期間にわたり、細管の内腔は、石灰化された組織で徐々に閉塞され得る。歯髄の外傷または化学刺激に応答した修復象牙質の形成もまた、文書で十分に裏付けられている。それにも関わらず、腐食性攻撃は、スメア層および細管の「栓」を除去して外部への歯液の流出を引き起こし、象牙質を熱さ、冷たさおよび圧力などの外的刺激に対してさらにより感受性にさせる可能性がある。以前に示されたとおり、腐食性攻撃は、象牙質表面を摩耗に対してもさらにより感受性にさせ得る。さらに、象牙質知覚過敏症は、露出した細管の直径が増加するにつれて悪化し、この細管の直径は象牙芽細胞/歯髄界面の方向へ進むにつれて増加するため、進行性の象牙質摩耗は、特に象牙質摩耗が急速である場合、知覚過敏症の増加をもたらす可能性がある。
【０００８】
腐食および/または酸媒介摩耗を通じた保護エナメル層の喪失は、下層の象牙質を露出させ、このため象牙質知覚過敏症の発達において主要な病因子となる。
【０００９】
食事由来の酸の摂取の増加および様式化された食事時間から脱却していることが歯牙酸蝕症および歯牙摩耗の発生率の増加を伴っているということが主張されている。この点から見て、歯牙酸蝕症および歯牙摩耗の予防に役立ち得る口腔ケア組成物が有利だろう。
【００１０】
JP 5-320032(花王株式会社)は、アルキルリン酸エステル、カルシウム封鎖剤およびフェノール誘導体を含む経口用組成物について記載している。この組成物は、齲蝕および歯周疾患の予防において用いるための抗プラーク活性および抗酸特性を有すると示唆されている。JP 5-320032の実施例2は、多様な化合物および混合物に曝露されたときに乳酸で攻撃されたエナメル質の硬さの変化のデータを示す。報告されたデータは、アルキルリン酸エステル、カルシウム封鎖剤(例えば、アルミノシリケートゼオライト、ピロリン酸ナトリウムまたはナトリウムトリポリリン酸)およびフェノール(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、オイゲノール、チモール、p-ヒドロキシ安息香酸ブチルまたはカルバクロール)の組み合わせが、乳酸攻撃に基づく齲蝕モデルにおけるエナメル質軟化の低減に有効であることを示唆する。対照的に、実施例2において報告されるデータは、モノアルキルリン酸エステルまたはジアルキルリン酸エステルが、カルシウム封鎖剤およびフェノールの非存在下では有効ではないことを示唆している。さらに、歯牙酸蝕症の防御における有用性の示唆は全くない。
【００１１】
WO 04/075774(Rhodia)は、ジエステルに対するモノエステルのモル比が1より大きい、モノアルキルリン酸エステル類およびジアルキルリン酸エステル類の水溶性塩で本質的に構成される界面活性剤を含む組成物について記載している。これらの化合物は、歯に対するステインおよび細菌の抗付着性；歯の知覚過敏症を有する歯の減感；低刺激および組織適合性または組織耐性の向上；抗菌剤および香味油を含む多様な成分の沈着の増加；ペルオキシド漂白剤との適合性、および抗歯石特性のための除去可能なコーティングを提供するということが示唆されている。歯牙酸蝕症の防御における有用性の示唆は全くない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、今や、食事由来の酸による歯の硬組織の脱灰およびその結果として生じる腐食および/または歯牙摩耗を、特定のアルキルリン酸エステル類を含む口腔ケア組成物の使用により低減させまたは予防し得ることが見出された。
【００１３】
発明の概要
従って、本発明は、
歯牙酸蝕症および/または歯牙摩耗を防除するための口腔ケア組成物の製造における、式(I)：
【化１】
2010507622.tif 000002
【００１４】
（式中、
RはC6-C22アルキルまたはアルケニル基であり、
aおよびbは、独立して且つ別個に0〜20であり、
nおよびmは、独立して且つ別個に2〜4であり、
Xは、対イオンまたは上記に定義される(CnH2nO)a(CmH2mO)bORであり、また
Yは、水素または対イオンである）
で表されるアルキルリン酸エステルの使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
式(I)のアルキルリン酸エステルにおいて、アルキル基は、分岐鎖または直鎖であってよい。
【００１６】
Rは、好適にはC8-C16アルキルまたはアルケニル、典型的にはC10-C14アルキルまたはアルケニルであり、例えばRはC12アルキルである。
【００１７】
好適には、aおよびbは、独立して且つ別個に0〜10であり、例えば0〜5である。
【００１８】
好適には、aおよび/またはbは0である。
【００１９】
aが1以上である場合、好適にはnは2である。bが1以上である場合、好適にはmは3である。
【００２０】
好適には、Xは対イオンである。
【００２１】
XまたはYの対イオンは、アルキルリン酸エステルを有する経口的に許容可能な塩を形成する対イオンである。例として、アルカリ金属、アンモニウムイオン、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミンおよびプロトン化塩基性アミノ酸が挙げられる。
【００２２】
XまたはYの好適な対イオンとしては、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属またはアンモニウムイオンが挙げられる。
【００２３】
本発明において使用するためのアルキルリン酸エステルとしては、ドデシルリン酸ナトリウム(SDP)、ドデシルリン酸カリウム(PDP)、ドデシルエーテル(1EO)リン酸カリウム(PDEP)、2-エチルヘキシルリン酸ナトリウム、ジ-(2-エチルヘキシル)リン酸ナトリウム、ジ-(ドデシル)リン酸ナトリウム、Tryfac 5559(CH3-(CH2)11-14-O-(CH2CH2O)5-PO3K2)もしくはCrafol AP261(CH3-(CH2)11-14-O-(CH2CH2O)9-PO3Na2)またはこれらの2種以上の混合物が挙げられる。これらのアルキルリン酸エステル類の多くは、Rhodia社またはCognis社から入手することができる。
【００２４】
本発明において用いられる組成物は、モノアルキルリン酸エステル(Xが対イオンである)とジアルキルリン酸エステル(Xが(CnH2nO)a(CmH2mO)bORである)との混合物を含み得るが、好適には、これらの組成物は、モノアルキルリン酸エステルを単独で含むか、または主にモノアルキルリン酸を含む。
【００２５】
好適なアルキルリン酸エステルは、ドデシルリン酸ナトリウムである。
【００２６】
式(I)の化合物類およびこれらの混合物は、WO 04/075774から公知であり、この文献中に開示されている方法によって調製することができる。
【００２７】
本発明において用いられる組成物は、0.01〜90.0％(w/w)のアルキルリン酸エステル、好適には0.1〜10.0％(w/w)、典型的には0.2〜5.0％(w/w)、例えば0.5〜2.0％(w/w)のアルキルリン酸エステルを含む。
【００２８】
好適には、本発明において用いられる組成物は、カルシウム封鎖剤(例えばアルミノシリケートゼオライト、あるいはピロリン酸、トリポリリン酸、テトラポリリン酸、クエン酸、フィチン酸、もしくはEDTA(エチレンジアミン四酢酸)またはこれらのナトリウム塩から選択されるキレート剤)を、上記の花王株式会社の特許出願に記載される種類のフェノール誘導体と組み合わせては含まない。
【００２９】
本発明において用いられる組成物は、25〜3500ppmのフッ化物イオン、典型的には50〜3000ppm、例えば100〜1500ppmのフッ化物イオンを提供する量のアルカリ金属フッ化物(例えばフッ化ナトリウム)、アルカリ金属モノフルオロリン酸塩(例えばモノフルオロリン酸ナトリウム)、フッ化スズ、またはフッ化アミンによって提供されるような可溶性フッ化物イオン源をさらに含み得る。好適なフッ化物イオン源は、フッ化ナトリウムなどのアルカリ金属フッ化物である。例えば、本発明の組成物は、0.1〜0.5重量％のフッ化ナトリウム、例えば0.205重量％(927ppmのフッ化物イオンに相当)、0.2542重量％(1150ppmのフッ化物イオンに相当)または0.315重量％(1426ppmのフッ化物イオンに相当)のフッ化ナトリウムを含み得る。
【００３０】
本発明の式(I)のアルキルリン酸エステルとフッ化物イオン源との組み合わせは、実施例1および2のデータによって証明されるとおり、酸脱灰、歯牙酸蝕症および/または歯牙摩耗に対する防御の向上をもたらす。
【００３１】
フッ化物イオンは歯のエナメル質の再石灰化を増強し、脱灰を低下させる。このため、式(I)のアルキルリン酸エステルとフッ化物イオン源との組み合わせは、歯牙酸蝕症に加えて、齲蝕の防除において有効である。
【００３２】
本発明において用いられる組成物は、研磨剤、界面活性剤、増粘剤、保湿剤、香味料、甘味料、乳白剤または着色剤、保存剤および水などの、かかる目的のために口腔ケア組成物の技術分野において従来使用されている配合剤から選択される、適切な配合剤を含む。このような配合剤の例は、EP 929287に記載されている。
【００３３】
本発明において用いられる組成物は、典型的には、練り歯磨き粉、スプレー、マウスウォッシュ、ジェル、ロゼンジ、チューインガム、タブレット、トローチ(pastilles)、インスタント粉末、経口ストリップおよび口腔パッチの形態に製剤化される。
【００３４】
さらなる口腔ケア活性物質を、本発明において用いられる組成物に含めることができる。
【００３５】
象牙質知覚過敏症を治療するため、本発明において用いられる口腔組成物は、減感量の減感剤(desensitising agent)をさらに含み得る。減感剤の例としては、例えばWO 02/15809に記載されるような細管遮断剤または神経減感剤およびこれらの混合物が挙げられる。好適な減感剤としては、ストロンチウム塩(例えば塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウムもしくは硝酸ストロンチウム)またはカリウム塩(例えばクエン酸カリウム、塩化カリウム、重炭酸カリウム、グルコン酸カリウムおよび特に硝酸カリウム)が挙げられる。
【００３６】
本発明において用いられる組成物は、その成分を、好都合で且つ活性成分の可溶化を促進するような適切な相対量で任意の順番で混合し、また必要であればpHを所望の値に調整することによって調製し得る。式(I)のアルキルリン酸エステルは、本発明において用いられる組成物の製造中の加熱および/または超音波処理によって可溶化することができる。
【００３７】
本発明はまた、歯牙酸蝕症および/または歯牙摩耗を防除する方法であって、上記のアルキルリン酸エステルを含む組成物の有効量を、防除を必要とする個体に適用することを含んでなる上記方法も提供する。さらに、かかる組成物は象牙質知覚過敏症の防除において利点を有する。
【００３８】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００３９】
実施例1：SDPおよびPDEPを用いたクエン酸媒介エナメル質表面軟化の抑制
歯牙酸蝕症および酸摩耗の第1段階は、硬組織表面の脱灰およびその結果として生じる表面軟化を伴う。この研究では、デュラミン微小硬さ試験機(Duramin Microhardness Tester)を用いてクエン酸に基づく腐食性攻撃に対するSDPおよびPDEPの防御効果を評価した。ビッカース圧子を用いて、1.961Nの負荷を20秒間加えた。
【００４０】
健康なヒトエナメル質試料を、2400グリットの研磨剤で磨き、その後周囲条件下で、pH7において2分間攪拌しながら特定の処理水溶液に浸した。脱イオン水ですすいだ後、上記のエナメル質試料を0.30％(w/w)クエン酸一水和物(pH3.6)水溶液を含む腐食性攻撃に曝した。酸による損傷の程度は、エナメル質表面の硬さの低下を酸曝露時間の関数としてモニタリングすることによって評価した。所与の時点における各試料の微小硬さ値は、6回の圧入の平均に基づいた。各処理行程は、ベースライン微小硬さによって無作為に選んだ3つのエナメル質試料を用いた。300ppmのフッ化物イオン溶液(NaF由来)を陽性対照として使用し、脱イオン水を陰性対照として使用した。組み合わせ処理溶液(すなわち、0.50％アルキルリン酸エステルと300ppmフッ化物)の防御効果も研究した。
【００４１】
この研究の結果を図１および表１に示す。これらは、全ての活性処理が、陰性対照と比較して、腐食性攻撃に対する統計的に有意なレベルの防御を与えたことを明示する。さらに、SDP、PDEPおよびフッ化物陽性対照の防御レベルは、10分および20分の時点においては同程度であるが、SDPとPLEPは、30分の時点においてはフッ化物陽性対照よりも統計的に優れていた。組み合わせ処理は、3つの時点全てにおいて、単独の活性処理よりも統計的に優れていた。
【表１】
2010507622.tif 000003
2010507622.tif 000004
【００４２】
実施例２：Tryfac 5559およびCrafol AP261によるクエン酸媒介エナメル質表面軟化の抑制
実施例１に記載した微小圧入プロトコルを用いて、Tryfac 5559およびCrafol AP261を含む多数のアルキルポリオキシエチレンリン酸エステルを評価した。これらの活性は、0.50％(w/w)、pH7の水溶液として試験した。この研究の結果は図２および表２に示す。これらは、Tryfac 5559、Crafol AP261およびフッ化物陽性対照が、水対照と比較して、20分および30分の時点においては同様な且つ統計的に有意な表面軟化の抑制を与えることを示す。上記の2種類のアルキルリン酸エステルのうち、Tryfac 5559は、クエン酸攻撃に対して幾分か大きな防御を与えるように見えた。Tryfac 5559を300ppmフッ化物と組み合わせて試験した場合には、単独の活性処理と比較して統計的に有意な改善は見られなかったが、組み合わせ処理は、30分の時点においては方向的に(directionally)優れていた。
【表２】
2010507622.tif 000005
2010507622.tif 000006
【００４３】
実施例３：クエン酸を使用する、アルキルリン酸エステル類によるエナメル質溶解度の低減
FDA齲蝕モノグラフエナメル質溶解度低減(ESR)モデル#33を設計し、細菌の(乳)酸攻撃に対してエナメル質を防御するフッ化物練り歯磨き粉の有用性をin vitroで評価する。手短に言えば、エナメル質試料を乳酸攻撃(pH4.5)の中に置き、放出されたリン酸塩を分光光度分析することによって溶解度を測定した。その後試料を、歯磨き粉を脱イオン水に分散した1:3スラリーの上清に由来する関連の処理溶液中に置く。5分後、試料を取り出し、すすいで、新たな乳酸攻撃の中に置く。エナメル質溶解度を再度測定し、ベースライン溶解度と比較した低減率としてESR値を計算した。
【００４４】
推定抗腐食活性物質がさらに攻撃的な食事由来の酸攻撃に対する防御を与える能力を評価するために上記の方法を改変した。この変形モデルにおいては、乳酸を1.0％(w/w)のクエン酸一水和物(pH3.75)と置換した。上記のアルキルリン酸エステル類を0.50％(w/w)の水溶液としてpH7で試験した。フッ化物を陽性対照として含め、Crest Cavity Protectionもさらなる対照標準として実施した。SDP、PDEPおよびフッ化物の能力を図３および表３に示す。データは水(陰性対照)について正規化されている。
【表３】
2010507622.tif 000007
2010507622.tif 000008
【００４５】
活性処理は全て、水(陰性対照)と比較した場合に、クエン酸攻撃に対する統計的に有意な防御を与えた。SDPは、300ppmフッ化物の対照に対して統計的に異なることはなかったが、PDEPは、SDPとフッ化物対照の両方に対して統計的に劣っていた。SDPはフッ化物よりも方向的に優れていた。
【００４６】
実施例４：リン酸を使用する、SDPによるエナメル質溶解度の低減
FDA ESRモデル#33を、乳酸をリン酸(最も一般的にはコーラ飲料に付随する食事由来の酸)と置換することによって改変した。このリン酸ベースのESRモデルにおけるSDPおよびフッ化物の能力を図４および表４に示す。この研究におけるエナメル質溶解度の測定は、酸攻撃に由来する干渉を妨げる放出されたカルシウムの分析に基づく。
【００４７】
水(陰性対照)と比較した場合に、リン酸攻撃に対して統計的に有意な防御を与えた唯一の処理は、SDPと300ppmフッ化物であった。SDPを用いた処理は、300ppmフッ化物と比較して統計的に優れた酸防御を与えた。
【表４】
2010507622.tif 000009
2010507622.tif 000010
【国際調査報告】
2010507622.tif 000012
2010507622.tif 000013