(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2010501500.tif 000082〔式中、Ａは、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２であり、Ｙは、存在しないか、または（Ｃ１−４）アルキレンであり、ここで、アルキレンは、所望により、例えば１個以上のハロゲン、例えばＦにより置換されており、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）または式（ａ）または（ｂ）または（ｃ）で示される基であり、Ｘは、式（ｄ）で示される基であり、環Ａは、（Ｃ５−１２）シクロアルキレン、（Ｃ５−１２）シクロアルケニレンまたはフェニレンであり、そして、環Ｂは、非置換であるか、または置換されている（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルもしくは（Ｃ６−１２）アリールである〕で示される化合物および医薬としてのその使用に関する。
2010501500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010501500.tif 000072
〔式中、
Ａは、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙは、存在しないか、または（Ｃ１−４）アルキレンであり、ここで、アルキレンは所望によりハロゲンにより置換されており、
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）または式
【化２】
2010501500.tif 000073
で示される基であり、
Ｘは、式
【化３】
2010501500.tif 000074
で示される基であり、
環Ａは、（Ｃ５−１２）シクロアルキレン、（Ｃ５−１２）シクロアルケニレンまたはフェニレンであり、そして、
環Ｂは、非置換（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルもしくは（Ｃ６−１２）アリールであるか、
または、Ｒ５により置換されている（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルもしくは（Ｃ６−１２）アリールであり、
Ｒ５は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、リン含有基、硫黄含有基、またはＣＯ基に加えて１から１２個の炭素原子を含むアシルもしくはアシルオキシであるか、または、
Ｒ５は、基−ＺＲ６であり、
ここで、Ｚは、存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、そして、
Ｒ６は、Ｚが存在するとき、水素であるか、または、
Ｒ６は、例えば、Ｚが存在するか、または存在しないとき、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールまたは３から１２環員、例えば、５または６環員および１から４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルであるか、または、
（Ｃ１−１２）アルキルのような（Ｃ１−２２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニルのような（Ｃ２−２２）アルケニル、または（Ｃ２−１２）アルキニルのような（Ｃ２−２２）アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリールにより置換されている〕
で示される化合物、または
所望により塩形の、Ｒ２が加水分解性である基であるリン酸エステルまたはリン酸アミド（アミド化）基である式Ｉの化合物のプロドラッグ、または、
アミド基の窒素が加水分解性である基により置換されている式Ｉの化合物のプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１が、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙが、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくはＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２が、式
【化４】
2010501500.tif 000075
で示される基であり、
Ｘが、式
【化５】
2010501500.tif 000076
で示される基であり、
環Ａが、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂが、非置換であるか、または、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａが水素である、請求項１または２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａが（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式
【化６】
2010501500.tif 000077
〔式中、Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２または−Ｙ−Ｒ２’であり、
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくはＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２は、式
【化７】
2010501500.tif 000078
で示される基であり、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’３）（ＯＲ’４）であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、アルキルは（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシにより置換されており、ここで、Ｒ’３およびＲ’４の少なくとも１個は水素以外であるか；または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ−）（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、
Ｘは、式
【化８】
2010501500.tif 000079
で示される基であり、
環Ａは、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはヘキシル、デシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、例えば、ｎ−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されており、そして、
Ｘ１は、水素または式
【化９】
2010501500.tif 000080
で示される基であり、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである、
ただし、Ｘ１が水素以外であるか、またはＲ１が−Ｙ−Ｒ２’であるか、または、
Ｘ１が水素以外であり、そしてＲ１が−Ｙ−Ｒ２’である、
ただし、Ｒ２が式
【化１０】
2010501500.tif 000081
で示される基であるとき、Ｒ１は−Ｙ−Ｒ２’である、式Ｉの化合物。
【請求項６】
１．４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
２．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３．｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
４．｛２−［（３−フェニル−アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
５．｛２−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
６．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
７．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
８．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
９．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１０．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１１．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１２．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１３．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１４．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１５．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１６．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１７．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
１８．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
１９．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２０．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２１．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
２２．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２３．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２４．［３−（４−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ホスホン酸、
２５．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２６．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２７．３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
２８．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２９．｛２−［（４’−デシルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
３０．｛２−［（４’−デシルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３１．｛２−［（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３２．｛２−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３３．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３４．｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３５．｛２−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３６．［２−（｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウム、
３７．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
３８．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
３９．２，２−ジメチル−プロピオン酸ヒドロキシ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル、
４０．２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル、
４１．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４２．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４３．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４４．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
４５．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
４６．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸
４７．（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４８．（２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４８ａ．（２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−リン酸ジエチルエステル、
４９．（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５０．（２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５１．（２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５２．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
５３．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
５４．（｛２−［エチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５５．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５６．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
５７．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５８．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
５９．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
６０．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
６１．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
６２．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
６３．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、および、
６４．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸；
からなる群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
塩形態の請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の医薬賦形剤を組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための薬剤の製造のための請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の第２の薬物の組合せ。
【請求項１３】
請求項８、１０または１１のいずれかで使用するための、少なくとも１種の第２の薬物と組み合わさった請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［ジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［（２−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［ジフルオロ−（２−ヒドロキシアミノ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［（３−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、および、
（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）の調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴミエリナーゼは、セラミドおよびホスホリルコリンへのスフィンゴミエリンの加水分解を触媒するホスホジエステラーゼである。セラミドはプログラム細胞死（アポトーシス）、細胞分化および増殖の脂質セカンドメッセンジャーであり、スフィンゴミエリナーゼは細胞におけるセラミドの主な供給源である。様々なスフィンゴミエリナーゼが哺乳動物細胞で発見された。これらの中で、酸スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ、ＥＣ  ３．１．４．１２）が大きな注目を受けている、例えば、Goni FM et al, FEBS Lett. 531:38-46 (2002); Gulbins E et al, Subcell Biochem. 36:229-44 (2002).; Marchesini N et al, Biochem Cell Biol. 82:27-44 (2004); Stoffel W, Chem Phys Lipids. 102:107-21 (1999)参照。この酵素の名称は、至適活性がリソソーム内での局在に従ってｐＨ〜５である事実に基づく。この酵素の活性の欠失は、ＡおよびＢ型ニーマン・ピック病、リソソームにおけるスフィンゴミエリンの蓄積を伴う常染色体劣性脂質蓄積症を引き起こす。成熟リソソームａＳＭａｓｅは、分子量７０ｋＤａを有する糖タンパク質である。ａＳＭａｓｅは、それらのグリコシル化の差ならびにＮ末端の差に特徴付けられる、同じ遺伝子由来の分泌型および細胞内リソソーム型に関して記載されている。例えば、Schissel, S. L., et al, J. Biol. Chem. 273, 18250-18259, (1998)参照。哺乳動物の膜において、コレステロールおよびスフィンゴ脂質は、グリセロリン脂質の大部分とは別のラフトと呼ばれるミクロドメインと関連している。細胞を刺激すると、静止細胞のこれらの膜ラフトは、受容体分子の凝集／集合（clustering）に介在する大型膜ドメイン（プラットフォームと呼ばれる）に変換される；この受容体集合は、シグナルを細胞に伝達するための、細胞内シグナル分子の再編成の必須条件である。セラミド分子は小セラミド飽和膜ミクロドメインに自発的に自己結合する傾向を有するため、ラフト内のセラミド生成はこれらの膜ドメインの生物物理学特性で有意に変化する。これらのミクロドメインは、大型セラミド飽和プラットフォームに自発的に融合する。細胞膜内のセラミド生産は、多数の受容体、例えば、ＣＤ９５、ＣＤ２８、ＴＮＦ、ＣＤ４０、ＦｃγＲＩＩ、ＬＦＡ−１、ＴＲＡＩＬ、血小板活性化（ＰＡＦ）およびＩＬ−１受容体；ならびにバクテリア、例えば、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、淋菌、ウイルス、例えば、シンドビスウイルスおよびライノウイルスならびに寄生物、例えば、クリプトスポリジウムの感染；またはγ線照射、紫外線または薬剤、例えば、シスプラチンおよびレスベラトロールでの処置により引き起こされる。これらの刺激により放出されたセラミドは、活性化ａＳＭａｓｅにより触媒される。例えば、Gulbins E et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006  290:R11-26参照。受容体分子によるａＳＭａｓｅの活性化は、細胞内貯蔵（例えば、リソソーム）から細胞膜の細胞外リフレット（leaflet）への酵素の移動と関連する。
【０００３】
受容体刺激の必須条件としての活性化誘導セラミド形成におけるａＳＭａｓｅの重要な役割に基づいて、ａＳＭａｓｅの阻害剤は、セラミド形成およびそれによる受容体の誘発が病態生理学的役割をする状態および疾患の処置に役割を果たす。このような疾患は、自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症および関節炎；敗血症性ショック；肺気腫および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；異常アポトーシスが役割である疾患、例えば、神経変性、特に、卒中およびアルツハイマー病、および心筋梗塞；腫瘍増殖、特に、黒色腫の増殖を包含する。さらに、ａＳＭａｓｅの阻害剤は感染病原体、例えば、ウイルス、バクテリアおよび寄生体により引き起こされる疾患の処置および予防のために有用である発見によって提案された。
【０００４】
特に、敗血症性ショックにおけるａＳＭａｓｅの役割が証明されている。興味深いことに、ａＳＭａｓｅの蛋白質分解開裂を誘導するＮＢ６と称される化合物が、致命的なＬＰＳ−ショックからマウスを保護することを示した。例えば、Claus RA et al,. FASEB J. 19:1719-21 (2005)参照。
【０００５】
さらに、アテローム性動脈硬化症におけるａＳＭａｓｅの役割が証明されている。例えば、Tabas I., Chem Phys Lipids. 1999 102(1-2):123-30参照。これは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と関連するスフィンゴミエリンの開裂が泡沫細胞形成の重要な段階、アテローム性動脈硬化症の重要な病態生理学効果としてＬＤＬの内皮下凝集を引き起こす観察に基づく。したがって、ａＳＭａｓｅ阻害剤はアテローム性動脈硬化症の予防および処置において有用であることを示す。
【０００６】
ａＳＭａｓｅが鬱病の患者で増加したことが報告されている、例えば、Kornhuber J et al, J Neural Transm. 112:1583-90 (2005)参照。三環系抗鬱剤、特にイミプラミンは、鬱病の処置に使用される薬剤である。化合物のこのクラスは、また、ａＳＭａｓｅのタンパク質分解を誘導し、細胞ａＳＭａｓｅ活性の全ての阻害を引き起こす。したがって、ａＳＭａｓｅの阻害剤は、抑鬱障害、例えば、大鬱病の処置において有用であることが示されている。
【発明の概要】
【０００７】
今回、驚くべきことに、ａＳＭａｓｅの作用を阻害する化合物を見いだした。
１つの局面において、本発明は、式
【化１】
2010501500.tif 000003
〔式中、
Ａは、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙは、存在しないか、または（Ｃ１−４）アルキレンであり、ここで、アルキレンは所望により、例えば、１個以上のハロゲン、例えば、Ｆにより置換されており
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）または式
【化２】
2010501500.tif 000004
で示される基であり、
Ｘは、式
【化３】
2010501500.tif 000005
で示される基であり、
環Ａは、（Ｃ５−１２）シクロアルキレン、（Ｃ５−１２）シクロアルケニレンまたはフェニレンであり、そして、
環Ｂは、非置換であるか、または置換されている、例えば、非置換であるか、または１個以上のＲ５により置換されている、（Ｃ５−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニルまたは（Ｃ６−１２）アリールであり、
Ｒ５は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、リン含有基、硫黄含有基、またはＣＯ基に加えて１から１２個の炭素原子を含むアシルもしくはアシルオキシであるか、または、
Ｒ５は、基−ＺＲ６であり、
ここで、Ｚは、存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、そして、
Ｒ６は、Ｚが存在するとき、水素であるか、または、
Ｒ６は、例えば、Ｚが存在するか、またはしないとき、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールまたは３から１２環員、例えば、５または６環員および１から４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルであるか、または、
（Ｃ１−１２）アルキルのような（Ｃ１−２２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニルのような（Ｃ２−２２）アルケニル、または（Ｃ２−１２）アルキニルのような（Ｃ２−２２）アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリール、例えば、フェニルにより置換されている〕
で示される化合物、または
例えば、塩形の、Ｒ２が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基であるリン酸エステルまたはリン酸アミド（アミド化）基である式Ｉの化合物のプロドラッグ、または、
アミド基の窒素が、例えば、インビボで分離しがちな加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、Ａが水素であり、そして他の残基が上記または下記の定義のとおりである式Ｉの化合物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、Ａが（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、そして他の残基が上記または下記の定義のとおりである式Ｉの化合物を提供する。
【０００９】
式Ｉの化合物において、好ましくは
Ｒ１が基Ｙ−Ｒ２であり、そしてＹが存在しないか；または、
Ｒ１が基Ｙ−Ｒ２であり、そしてＹが（Ｃ１−４）アルキレン、例えば、メチレンであるか；または、
Ｒ１が基Ｙ−Ｒ２であり、そしてＹが、例えば、１個以上のハロゲン、例えば、Ｆにより置換されているアルキレン、例えば、ジフルオロメチレン、テトラフルオロエチレンである。
【００１０】
式Ｉの化合物において、好ましくは
Ｒ１がフェニル環のオルト位で結合しているか、または、
Ｒ１がフェニル環のメタ位で結合しているか、または、
Ｒ１がフェニル環のパラ位で結合している。
【００１１】
式Ｉの化合物において、好ましくは
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２が式
【化４】
2010501500.tif 000006
で示される基、例えば、式
【化５】
2010501500.tif 000007
で示される基である。
【００１２】
式Ｉの化合物において、好ましくは
環Ａが非置換フェニレンであるか、または、
環Ａが非置換（Ｃ５−１２）シクロアルキレンまたは（Ｃ５−１２）シクロアルケニレン、例えば、アダマンチレンである。
【００１３】
式Ｉの化合物において、好ましくは
環Ｂが（Ｃ６−１２）アリール、例えば、フェニルであって、ここで、アリールが非置換であるか、または上記定義のとおりであるＲ５により置換されているか、または、
環Ｂが非置換（Ｃ５−１２）シクロアルキルもしくは（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、または、上記定義のとおりであるＲ５により置換されている（Ｃ５−１２）シクロアルキルもしくは（Ｃ５−１２）シクロアルケニルである。
【００１４】
式Ｉの化合物において、好ましくは
環Ｂが非置換フェニルであるとき、フェニルは４位で置換されている。
【００１５】
式Ｉの化合物において、好ましくは
存在するとき、Ｒ５が−ＺＲ６であり、ここで、
Ｚは存在しないか、またはＮＨ、ＯもしくはＳであり、好ましくはＺは存在しないか、またはＯであり、そして、
Ｒ６は、Ｚが存在する場合、水素であるか、または、
Ｒ６は、Ｚが存在するか、または存在しないとき、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、アルキルは１から２２個、例えば、１から１２個の炭素原子を含み、そして、アルケニルまたはアルキニルは２から２２個、例えば、２から１２個の炭素原子を含み、好ましくはアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリール、例えば、フェニルにより置換されている。
【００１６】
式Ｉの化合物において、さらに好ましくは
Ｒ５がヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、“アルキ（alk）”は１から２２個、例えば、１から１２個の炭素原子を含み、ここで、アルキルまたはアルコキシは、所望により、フェニルにより置換されている。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ａが（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルまたはエチルであるとき、環Ｂは好ましくはＲ５により置換されているフェニルであり、Ｒ５は基−ＺＲ６であり、ここで、ＺはＮＨ、ＯまたはＳであり、そしてＲ６は（Ｃ１−２２）アルキル、例えば、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−２２）アルケニル、例えば、（Ｃ２−１２）アルケニルまたは（Ｃ２−２２）アルキニル、例えば、Ｃ２−１２）アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または（Ｃ６−１２）アリール、例えば、フェニルにより置換されている；より好ましくは、環ＢはＲ５により置換されているフェニルであり、Ｒ５は基−ＺＲ６であり、ここでＺはＮＨ、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、そしてＲ６は（Ｃ１−２２）アルキルである。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、
Ａが、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１が、基Ｙ−Ｒ２であり、
Ｙが、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくはＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２が、式
【化６】
2010501500.tif 000008
で示される基であり、
Ｘが、式
【化７】
2010501500.tif 000009
で示される基であり、
環Ａが、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂが、非置換であるか、または、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、例えばｎ−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。
【００１９】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、好ましくは
Ｒ２がリン酸エステルまたはアミド（アミド化）基であり、ここで、リン酸エステルまたはアミド（アミド化）部分は加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基であり、そして、他の残基が上記または下記の定義のとおりである、例えば、塩形の式Ｉの化合物、または、
Ａが（Ｃ１−４）アルキル以外であり、例えば、アミド基の窒素が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている、式Ｉの化合物、例えば、式
【化８】
2010501500.tif 000010
〔式中、Ｘ１は、式
【化９】
2010501500.tif 000011
｛式中、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである｝で示される基である〕で示される化合物、または、
Ｒ２がリン酸エステルまたはアミド（アミド化）基であり、ここで、リン酸エステルまたはアミド（アミド化）部分は加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基であり、そして、他の残基が上記または下記の定義のとおりであり、そして、ここで、Ａが（Ｃ１−４）アルキル以外であり、例えば、アミド基の窒素が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている、例えば、塩形の式Ｉの化合物、例えば、式
【化１０】
2010501500.tif 000012
〔式中、Ｘ１は、式
【化１１】
2010501500.tif 000013
｛式中、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである｝で示される基である〕で示される化合物である。
【００２０】
１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物のプロドラッグは、好ましくは、Ｒ１が基−Ｙ−Ｒ２’であり、ここで、
Ｒ’２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ３）（ＮＨＲ４）または−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ３）（ＯＲ４）、さらに好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）であり、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４の少なくとも１個が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ’２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’３）（ＯＲ’４）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ’３）（ＮＨＲ’４）または−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ’３）（ＯＲ’４）、より好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’３）（ＯＲ’４）であり、Ｒ’３およびＲ’４が、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、アルキルは（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシにより置換されており、そしてＲ’３およびＲ’４の少なくとも１個が水素以外であるか；または、
Ｒ’２が−Ｐ（Ｏ−）（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（Ｃ（ＣＨ３）３）である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
さらなる好ましい態様において、式Ｉの化合物のプロドラッグは、好ましくは、Ａが（Ｃ１−４）アルキル以外であり、例えば、アミド基の窒素が加水分解性、例えば、インビボで加水分解性である基により置換されている、式Ｉの化合物、例えば、式
【化１２】
2010501500.tif 000014
〔式中、Ｘ１は、式
【化１３】
2010501500.tif 000015
｛式中、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである｝で示される基である〕で示される化合物である。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、式
【化１４】
2010501500.tif 000016
〔式中、Ｒ１は、基Ｙ−Ｒ２または−Ｙ−Ｒ２’であり、
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくはＣＦ２−ＣＦ２−であり、
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；または、
Ｒ２は、式
【化１５】
2010501500.tif 000017
で示される基であり、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’３）（ＯＲ’４）であり、ここで、Ｒ’３およびＲ’４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、アルキルは（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシにより置換されており、ここで、Ｒ’３およびＲ’４の少なくとも１個は水素以外であるか；または、
Ｒ’２は、−Ｐ（Ｏ−）（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、
Ｘは、式
【化１６】
2010501500.tif 000018
で示される基であり、
環Ａは、非置換フェニレンまたはアダマンチレンであり、そして、
環Ｂは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはヘキシル、デシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、例えば、ｎ−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシまたはベンジルオキシにより置換されており、そして、
Ｘ１は、水素または式
【化１７】
2010501500.tif 000019
で示される基であり、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである、
ただし、Ｘ１が水素以外であるか、またはＲ１が−Ｙ−Ｒ２’であるか、または、
Ｘ１が水素以外であり、そしてＲ１が−Ｙ−Ｒ２’である、
ただし、Ｒ２が式
【化１８】
2010501500.tif 000020
で示される基であるとき、Ｒ１は−Ｙ−Ｒ２’である化合物である式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。
【００２３】
式Ｉの化合物において、定義されている個々の置換基群または個々の置換基は、各々、好ましいひとつの置換基群またはひとつの置換基であってよく、各々、例えば、他の置換基群または他の置換基と無関係であってよい。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は、
１．４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
２．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３．｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
４．｛２−［（３−フェニル−アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
５．｛２−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
６．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
７．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
８．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
９．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１０．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１１．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１２．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１３．（ジフルオロ−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１４．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１５．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
１６．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
１７．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
１８．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
１９．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２０．｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２１．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
２２．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２３．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２４．［３−（４−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ホスホン酸、
２５．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２６．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
２７．３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
２８．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸モノエチルエステル、
２９．｛２−［（４’−デシルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
３０．｛２−［（４’−デシルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３１．｛２−［（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３２．｛２−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３３．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３４．｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３５．｛２−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸、
３６．［２−（｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウム、
３７．（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
３８．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
３９．２，２−ジメチル−プロピオン酸ヒドロキシ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル、
４０．２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル、
４１．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４２．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４３．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４４．（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
４５．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
４６．（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸
４７．（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４８．（２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
４８ａ．（２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−リン酸ジエチルエステル、
４９．（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５０．（２−｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５１．（２−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸、
５２．｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸、
５３．｛３−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル、
５４．（｛２−［エチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５５．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５６．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
５７．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
５８．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
５９．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、
６０．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、
６１．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル、
６２．（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、
６３．（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸、および、
６４．（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸；
例えば、実施例１から６２、下記実施例の部の表１および表２で示される式Ｉ’または式Ｉの化合物からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
本発明により提供される化合物は、“本発明の（による）化合物”と以下で称される。本発明の化合物は、何らかの形態、例えば、遊離形、塩形、溶媒和物形ならびに塩および溶媒和物形の化合物を含む。
【００２６】
他の局面において、本発明は、塩形の本発明の化合物を提供する。
このような塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩を含むが、例えば、製造／単離／精製の目的のために薬学的に許容されない塩を含む。
【００２７】
遊離形の本発明の化合物は、塩形の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。遊離形または塩形および溶媒和物形の本発明の化合物は、遊離形または塩形および非溶媒和物形の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。
【００２８】
本発明の化合物は、異性体の形態およびそれらの混合物；例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体で存在してもよい。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子またはリン原子を含んでよく、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態およびそれらの混合物、例えばラセミ体で存在してもよい。本発明の化合物は、本発明の化合物の特定の位置に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在してもよい。
異性体混合物は適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて分離し、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、すべての異性体およびすべての異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた互変異性体が存在できるとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は、
ｉ）式
【化１９】
2010501500.tif 000021
で示される化合物を式
【化２０】
2010501500.tif 000022
で示される化合物、例えば、式
【化２１】
2010501500.tif 000023
〔式中、ＸおよびＲ１、例えば、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりであり、そして、官能基は、所望により、保護されている〕と、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、例えば、カップリング剤、例えば、Ｎ−エチル、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザ−１，２，３−ベンゾトリアゾール）および塩基、例えば、アミン、例えば、三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させ、
ｉｉ）所望により保護基を除去し、
ｉｉｉ）ＸおよびＲ１が上記定義のとおりである式Ｉの化合物またはそのプロドラッグを反応混合物から単離し、そして、
ｉｖ）所望により、さらに反応させ、さらなる式Ｉの化合物またはそのプロドラッグを得る、
例えば、アミン基をハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、例えば、ヨウ化（Ｃ１−４）アルキルでヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）の存在下でアルキル化し、例えば、工程ｉｉ）の前後で、Ａが（Ｃ１−４）アルキルである式Ｉの化合物またはそのプロドラッグを得る、
工程を含む、上記定義の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの製造方法を提供する。
【００３０】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの中間体（出発物質）において、存在するとき、官能基は所望により保護されている形態または塩形成基が存在するとき塩形態であってよい。所望により存在する保護基は、例えば、慣用の方法に、例えば、したがって、または準じて適当な段階で除去されてよい。例えば、式ＩＩの化合物がホスホン酸基を含むとき、式ＩＩの化合物のホスホン酸基はホスホン酸アルキルエステル基の形態であってよい。アルコキシ基は、例えば、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭水化物、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中でヨウ化トリアルキルシリル、例えば、ヨウ化トリメチルシリルと処理することにより、例えば、工程ｉｉ）で除去されてもよい。
【００３１】
したがって、得られる本発明の化合物は他の本発明の化合物に変換でき、例えば、遊離形得られる本発明の化合物は本発明の化合物の塩に変換でき、逆も同様である。
上記反応はアミンアシル化反応であり、そして適当なとき、有機化学で実施されているアミンアシル化反応に、例えば、したがって、または準じて実施してもよい。
式ＩＩまたは式ＩＩＩ（ＩＩＩ’）の中間体（出発物質）は既知であるか、または慣用の方法または本明細書に記載されている方法にしたがって、例えば準じて製造できる。
【００３２】
例えば、エステル化形態、例えば、−ＰＯ３Ｈ２ジエチルエステル、すなわち、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２形態の、例えば、Ｒ１が−Ｙ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である式ＩＩの化合物は、例えば、触媒としてＰｄ−Ｃの存在下で、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で、例えば、水素化により、式
【化２２】
2010501500.tif 000024
で示される化合物のニトロ基を還元し、反応混合物からホスホン酸基が保護された形態である式ＩＩの化合物を単離することにより得てもよい。
【００３３】
式ＩＶの化合物は、例えば、式
【化２３】
2010501500.tif 000025
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、ＢｒまたはＩである〕で示される化合物を、亜リン酸トリエチルと、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、トルエン中で反応させ、反応混合物から得られた式ＩＶの化合物を単離することにより得てもよい。
【００３４】
例えば、Ｒ１が−ＣＦ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２または−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２である式ＩＩの化合物は、式
【化２４】
2010501500.tif 000026
で示される化合物を亜鉛と触媒量のトリメチルクロロシランの存在下で、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、式
【化２５】
2010501500.tif 000027
で示される化合物を得、この化合物をさらに、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒの存在下で、式
【化２６】
2010501500.tif 000028
で示される化合物と反応させ、式
【化２７】
2010501500.tif 000029
で示される化合物の混合物を得、この混合物を、例えば、クロマトグラフィーにより分離し、得られた分離した化合物を触媒としてＰｄ−Ｃの存在下で、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で水素化し、Ｒ１がそれぞれ−ＣＦ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２または−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２である式ＩＩの化合物を単離することにより得てもよい。
【００３５】
例えば、Ｒ２が式
【化２８】
2010501500.tif 000030
で示される基、例えば、式
【化２９】
2010501500.tif 000031
で示される基である式ＩＩの化合物は、式
【化３０】
2010501500.tif 000032
例えば、
【化３１】
2010501500.tif 000033
で示される化合物のニトロ基を、例えば、触媒としてＰｄ−Ｃの存在下で、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール中で水素化することにより還元し、反応混合物から式ＩＩの化合物を単離することにより得てもよい。
【００３６】
式ＶＩの化合物は、例えば、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、ＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２の存在下で、例えば、式
【化３２】
2010501500.tif 000034
で示されるニトロベンゼンに結合している残基を閉環することにより得てもよい。
【００３７】
式ＶＩＩの化合物は、例えば、希釈したトリフルオロ酢酸で有機溶媒、例えば、Ｈ２Ｏ中で処理することにより、式
【化３３】
2010501500.tif 000035
で示される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を除去することにより得てもよい。
【００３８】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式
【化３４】
2010501500.tif 000036
で示される化合物のアミン基をＣｌＳＯ２ＮＣＯとｔｅｒｔ−ブタノールの反応生成物と、有機溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭水化物、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で、三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させ、得られた式ＶＩＩＩの化合物を反応混合物から単離することにより得てもよい。
【００３９】
上記すべての化合物、例えば、本発明の化合物、および、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの中間体は、慣用の方法または本明細書に記載されている方法に、例えばしたがって、例えば準じて製造してもよい。
【００４０】
本発明の化合物の製造における中間体は、また、本明細書で本発明の（による）中間体として示す。本発明の中間体は、本発明の一部であり、かかる新規中間体は、また、本発明の一部を形成する。
【００４１】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば、本発明の化合物を製造するために有用である、例えば、中間体、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３５】
2010501500.tif 000037
で示されるもの、
［ジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３６】
2010501500.tif 000038
で示されるもの、
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３７】
2010501500.tif 000039
［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化３８】
2010501500.tif 000040
［（２−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［ジフルオロ−（２−ヒドロキシアミノ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
［（３−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、および、
（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
からなる群から選択されるものを提供する。
【００４２】
例えば、式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって、医薬として有用である。例えば、本発明の化合物が、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性を阻害することを見いだした。
【００４３】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性は、例えば、下記スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）試験アッセイにしたがって決定してもよい：
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）試験アッセイ
酸スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）の阻害剤としての化合物の活性は、下記プロトコールにしたがって測定する：
−組み換えヒトａＳＭａｓｅ（ＥＣ  ３．１．４．１２）をトランスフェクトしたＨＥＫｆｒｅｅｓｔｙｌｅ２９３細胞の上清から生成する
−酵素基質Ｂｏｄｉｐｙ−Ｃ１２スフィンゴミエリン（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓから購入）を１ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解する。１容量のこの貯蔵溶液を９容量の０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００と水中で混合する。この混合物を１０分超音波に付し、基質のミセル生成物を得る
−阻害剤を段階濃度でＤＭＳＯに溶解する
−反応混合物を２７．５μｌのバッファー（２５０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５、１ｍＭのＥＤＴＡを含む）と１０μｌの基質溶液（基質の最終濃度２０μＭとなる）および２．５μｌの阻害剤希釈剤または阻害しない対照としてＤＭＳＯを混合することにより提供する
−反応を１０μｌの酵素溶液の添加により開始する（２５ｎＭの最終濃度にする）
−反応を１時間３７℃で続ける
−反応を１２５μｌのイソプロパノール／ヘプタン／５Ｍの硫酸（４０：１０：１）の添加により停止する
−７５μｌのヘプタンおよび６７μｌの水を加える。サンプルを混合し、簡単に遠心し、層を分離する
−抽出したサンプルの上層から４μｌを取り、白色９６−ウェルプレートのウェルに含まれている２００μｌのイソプロパノールに移す
−蛍光を励起４８５ｎｍおよび発光５３８ｎｍでブランクとしてイソプロパノールに対してＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定する
−阻害しない対照サンプルｖｓ．段階濃度の阻害剤を含むサンプルで蛍光単位を比較して、酵素を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【００４４】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）試験アッセイにおいて、本発明の化合物は、低マイクロモル範囲まででナノモルのＩＣ５０値を示す。
【００４５】
本発明の化合物は、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）試験アッセイで活性を示し、したがって、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害（疾患）の処置に適用される。
【００４６】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する、および、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性の阻害剤、例えば、本発明の化合物の処置で成功しそうである、例えば、疾患を含む障害は、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）の活性が原因であるか、または寄与する役割を果たす障害を含む。
【００４７】
このような障害は、好ましくは
−敗血症性ショック、
−多発性硬化症および関節炎を含む自己免疫性疾患、
−肺気腫および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
−嚢胞性線維症、
−アテローム性動脈硬化症、
−神経変性、特に卒中およびアルツハイマー病、
−鬱病、
−病原体、例えば、ウイルス、バクテリアおよび寄生体により引き起こされる感染症
−腫瘍増殖、特に黒色腫の増殖
である。
【００４８】
スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）が介在する疾患は、例えば、下記を含むことが期待される
−免疫系の状態と関連する障害、
例えば、グレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在毒性、インターロイキン−２毒性、脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫介在不妊症、例えば、早発閉経、多内分泌性機能障害、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と関連する自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、子供の慢性水疱性疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎、多発筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ・ストラウス症候群）、多発性血管炎重複症候群（過敏性）脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病を含む免疫、例えば、自己免疫性疾患、
【００４９】
−炎症と関連する障害、
例えば、（慢性）炎症性障害、気管支（例えば、気管支炎を含む）、子宮頸部（例えば、子宮頸管炎を含む）、結膜（例えば、結膜炎）、食道（例えば、食道炎）、心筋（例えば、心筋炎）、直腸（例えば、直腸炎）、骨を含む歯肉の炎症、肺炎症（肺胞炎）、気道の炎症（例えば、喘息、例えば、気管支喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ））、炎症性皮膚障害（例えば、接触過敏症、アトピー性皮膚炎）が関連する疾患；線維症（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解を含む、
【００５０】
−脳および神経と関連する障害、
−例えば、中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害、例えば、中枢神経系感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の結果による炎症を含む外傷性疾患、外傷性脳損傷、卒中、卒中後の、外傷性後の脳損傷を含む、神経変性障害、
小血管脳血管疾患、摂食障害；さらに、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、１７番染色体と関連した前頭側頭骨性認知症およびパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭骨性認知症、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、
認識関連障害、例えば、軽度認識障害、加齢による記憶障害、加齢による認識衰退、血管性認識機能障害、注意力欠損障害、注意欠陥過活動性障害、および学習障害を有する子供の記憶障害を含む、さらなる認知症；視床下部・下垂体・副腎系関連状態、
−例えば、神経細胞の遊走異常、筋緊張低下（減弱した筋緊張）、筋力低下、発作、発育遅延（肉体的または精神的発育障害）、知的障害、成長機能不全、食事困難、リンパ水腫、小頭症、頭および脳に影響する症状、運動機能障害を含む神経障害；
−呼吸管および肺と関連する障害、
例えば、肺障害、慢性肺疾患、線維化性肺胞炎、肺線維症、
【００５１】
−癌および細胞過増殖と関連する障害、
例えば、前癌状態、過増殖性障害、原発性または転移性のいずれかの癌、子宮頸および転移性癌、非制御の細胞増殖起源の癌、固形腫瘍、ＷＯ０２０６６０１９に記載のもののような固形腫瘍；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性の異常増殖障害、腎臓癌腫、食道癌、胃の癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽腔癌、骨肉腫(osteocarcinoma)、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘導シグナルの非応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、（神経）内分泌腺癌（カルチノイド）、血液癌、リンパ性白血病、神経芽腫；軟組織の癌、転移の予防を含む、
【００５２】
−血管形成と関連する障害、
例えば、血液を補充する不十分な能力、改変された血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成を含む、
−感染症と関連する障害、
例えば、細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス障害、寄生虫病、真菌病、マラリア、例えば、マラリア貧血、敗血症、重度の敗血症、敗血症性ショック、例えば、エンドトキシン誘導敗血症性ショック、エキソトキシン誘導毒素ショック、感染性（典型的な腐敗）ショック、グラム陰性菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤内炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎を含む；
【００５３】
−リウマチ性障害と関連する障害、
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、カルシウムピロリン酸沈着症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発筋炎、
−移植と関連する障害、
例えば、移植後の移植拒絶反応危機および他の障害、例えば、臓器または組織（異種）移植拒絶反応、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植レシピエントの、例えば処置のための、例えば、骨髄移植後の移植片対宿主拒絶反応、虚血性再灌流傷害を含む、
【００５４】
さらなる局面において、本発明は、
例えば、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害の処置するための
−医薬として使用するための本発明の化合物
−医薬としての本発明の化合物の使用
を提供する。
【００５５】
医薬的使用において、１種またはそれ以上の本発明の化合物は、例えば、１種の本発明の化合物または２種もしくはそれ以上の本発明の化合物の組合せで使用でき、好ましくは、１種の本発明の化合物で使用する。
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として使用できる。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを共に含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらなる局面において、本発明は、
−スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するために使用するための本発明の医薬組成物；
−スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための本発明の医薬組成物の使用
を提供する。
【００５８】
さらなる局面において、本発明は、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の、例えば、医薬組成物の形態の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
さらなる局面において、本発明は、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置するための、
薬剤の製造のための本発明の化合物、
または
例えば、医薬組成物の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
【００６０】
処置は処置および防止（予防）を含む。
このような処置において、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ；
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００６１】
本発明の化合物は、スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性の他のメディエーター、例えば、低分子量の阻害剤で慣用に使用される同量で同様の投与形態により大型哺乳類、例えば、ヒトに投与してもよい。
【００６２】
本発明の化合物は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（無傷の皮膚を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸；または局所的；例えば、経皮、経粘膜、気管内投与；
例えば、経皮、経鼻、気管内投与；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）硬膜外（peridural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して、
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
例えば、眼への投与を含む局所的使用において、満足な結果が、１日に数回、例えば、１日に２から５回までの０．５−１０％、例えば、１−３％の活性物質の濃度の局所投与で得ることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩形または遊離形；所望により溶媒和物の形態で投与できる。塩形および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００６４】
本発明の化合物は、単独でまたは１種またはそれ以上の、少なくとも１種の、他の第２の薬剤と共に本明細書に記載のとおりのいずれかの方法または使用のために使用できる。
【００６５】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の組合せ；
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組合せ；
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物；
−本明細書に記載のとおりのなんらかの方法で使用するための、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物；
−医薬として使用するための本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を含む組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物；
−例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の医薬としての使用；
−スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同時にまたは連続して共投与することを含む方法；
−スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性が介在する障害において使用するための薬剤の製造において使用するための、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。
【００６６】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が例えば、共投与のための指示書と共に同じパッケージ中で提供されるキット；ならびに本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされるが、同時にまたは別々に投与するための指示書を付与する自由な組合せを含む。
【００６７】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤に加えて組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−本発明の化合物に加えて少なくとも１種の第２の薬剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−少なくとも１種の第２の薬剤に加えて本発明の化合物との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
【００６８】
本発明の組合せ処置は、単剤処置と比較して改良を提供し得る。
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−相乗治療効果を得るために適当である量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ；
−例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改良するための方法；
−例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与を含む、第２の薬剤の治療的有用性を改良するための方法。
【００６９】
本発明の組合せおよび組合せパートナーとしての第２の薬剤は、例えば、本発明の化合物に対して記載のとおりのなんらかの慣用の経路により投与できる。第２の薬剤は、適当なとき、例えば、単剤処置に対して使用される用量と同じか、または、例えば、相乗効果の場合、慣用の用量未満で投与できる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含んでもよい。
【００７１】
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供され得る。
【００７２】
“第２の薬剤”なる用語は化学療法剤、とりわけ本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物以外の化学療法剤を意味する。
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、
−抗炎症剤
−抗癌剤
−例えば、抗体および低分子量化合物を含む、本発明の化合物以外のスフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）活性の阻害剤
を含む。
【００７３】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗炎症剤および／または免疫調節剤は、例えば、下記を含む、
−ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤、式
【化３９】
2010501500.tif 000041
で示されるラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば下記を含む、
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エバロリムス）、４０−Ｏ−アルコキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−エトキシエチル−ラパマイシン（Ｂｉｏｌｏｍｕｓ  Ａ９）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
４０位で酸素基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）、
４０位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
例えばＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載されているいわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、および、
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５およびＡＰ２３８４１の名の下に記載されている化合物；
−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標））、ＩＳＡ−２４７（ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；例えば、プラステロン（デヒドロエピアンドロステロン）、シクロホスファミド；シクロホスファミドＩＶ（Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、アザチオプレン；レフルノミド；ＦＫ７７８、ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；例えば、ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同物、類似体もしくは誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、グリーベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されているような、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載されているような化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそれらの類似体、例えば、所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、Ｂｌｙｓ受容体、例えば、ベリムマブ、ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔＢ、ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、例えば、ベジリズマブ、ＣＤ４、例えば、ザノリブマブ、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、例えば、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、ＣＤ２０、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｍａｂｔｈｅｒａ）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙへ結合したイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３３、例えば、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、ＣＤ４０、例えば、抗ＣＤ４０Ｌまたは抗ＣＤ１５４、例えば、ＩＤＥＣ−１３１、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５４、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−２受容体、例えば、ダクルズイマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＩＬ６受容体（例えば、トシリズマブ、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンド；例えば、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３に対する抗体、例えば、ＡＢＴ−８７４、ＣＮＴＯ  １２７５（ＩＬ−１２／ＩＬ２３  ｍＡｂ）、ＩＬ−１０、例えば、Ｂ−Ｎ１０、例えば、二重らせんＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に対する抗体、例えば、アベチムスナトリウム（Ｒｉｑｕｅｎｔ（登録商標）））、
−免疫系に影響する他の化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；または抗ＣＴＬＡ４剤、例えば、イピリムマブ、チシリムマブ：
【００７４】
−酢酸グラチラマー（コポリマー−１、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、
−ＭＢＰ８２９８（合成ペプチド）、
−ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２）、
−免疫調節活性を有するワクチン、例えば、Ｔｏｖａｘｉｎ（登録商標）、ＮｅｕｒｏＶａｘ（登録商標）、
−パーフェニドン、
−ＢＧ−１２（経口フマル酸塩）、
−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）剤、例えば、スルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（登録商標）、ジペンタム（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（登録商標）、カナサ（登録商標）、コラザール（登録商標）、例えば、メサラジン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＲＰＬ２２８（Ｒｏｓａｎｔｏ、Ｙｏｒｋ  Ｐｈａｒｍａ）、例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標）、ヒトＴＮＦαに対して特異的な完全ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体）、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標）、ＣＤＰ  ８７０）、アフェリモマブ、ＡＭＥ５２７（Ｌｉｌｌｙ）、抗ＴＮＦドメイン抗体ＰＮ０６２１、
−酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＮＯ供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えば、アゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−‘多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、グリコサミノグリカンと関連している細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質および抗真菌剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラシクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌；ミカファンギン、
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビア、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、シバシル（civacir）、ジドブジン、ＲＳＶタンパク質に対する抗体、例えば、ＲＳＶ  Ｆタンパク質、例えば、パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））、モタビズマブ、
−血液タンパク質“錯体５ａ”の調節剤、例えば、阻害剤、例えば、エクリズマブ、ペキセリズマブ、
−血清リン調節剤、例えば、炭酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標））、；腎臓疾患の患者における高い血清リンレベルを減少させるリン結合剤、例えば、炭酸ランタン（フォスレノール（登録商標））、
−例えば抗体および低分子量化合物を含むＧＰＢＡＲ１メディエーター活性のメディエーター、例えばアゴニスト；
−セラミドキナーゼ調節剤、例えば、阻害剤、例えば、抗体および低分子量化合物、
−α−４−インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、
−赤血球生成刺激タンパク質、例えば、エポエチン（Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標））、ＥＰＯＥＴＩＮ  ＡＬＦＡ、（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、
−Ｔ−細胞共刺激調節剤、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、
−本発明の化合物とは異なっている酸スフィンゴミエリナーゼ（ａＳＭａｓｅ）の調節剤、例えば、阻害剤。
【００７５】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗炎症剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；例えば、ＭＮ−１６６、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、とりわけＣＣＲ−１、例えば、ＺＫ８１１７５２（ＢＸ−４７１）、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；抗コリン剤、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸、例えば、５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤、ＩｇＥ抗体、例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）を含む。
【００７６】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用でありそうな、例えば、本発明によって有用でありそうな抗癌剤は、例えば、下記を含む
ｉ．ステロイド；例えば、プレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；これは核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的、減少または阻害する、例えば、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても既知である５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；これは５−ＦＵ−ＴＳ結合ならびにアルカリホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物を増強する、例えば、ロイコボリン、レバミゾール；および、癌化学療法アジュバントで使用される他のアジュバント、例えば、ｍｅｓｎａ（Ｕｒｏｍｉｔｅｘａｎ（登録商標）、Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））。
【００７７】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；これは副腎皮質の活性を標的、減少または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、例えば、ミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても既知であるＡｋｔを標的、減少または阻害する化合物；例えば、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ、１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデグエリンおよび１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）としても既知であるトリシリビン。
【００７８】
ｖｉ．アルキル化剤；これはＤＮＡのアルキル化を中断し、ＤＮＡ分子ならびに二重らせんの架橋の破壊をもたらし、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる、例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；ダカルバジン、例えば、塩酸塩形態のメクロレタミン、例えば、塩酸塩形態のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロマイド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドはＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）；イフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）の下に、テモゾロマイドは、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）の下に、窒素マスタードは、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下に、エストラムスチンは、ＥＭＹＣＴ（登録商標）の下に、ストレプトゾシンは、ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【００７９】
ｖｉｉ．血管形成阻害剤；これは新規血管の製造を標的、減少または阻害するか、例えば、これはメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはこれはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする、例えば、２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても既知であるトラニラスト；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【００８０】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；これは良性および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用をブロックする、例えば、ニルタミド；例えば、ＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））。
【００８１】
ｉｘ．抗エストロゲン；これはエストロゲン受容体濃度でエストロゲンの作用に拮抗する、例えば、エストロゲン生産、例えば、エストロンおよびエストラジオール各々に対する基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェン。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；および塩酸ラロキシフェンはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として投与できる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載のとおりに製剤でき、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として販売されている。
【００８２】
ｘ．抗高カルシウム血症剤；これは高カルシウム血症を処置するために使用する、例えば、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸ナトリウム。
【００８３】
ｘｉ．代謝拮抗剤；これは細胞死をもたらすＤＮＡの合成を阻害または崩壊させる。代謝拮抗剤の例は、限定はしないが、ＤＮＡ脱メチル化剤および葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ、Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド ；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロフォラビン；フルダラビン、チオグアニン、６−チオグアニン、ネララビン（化合物５０６）、チアゾフリン（イノシン一リン酸脱水素酵素およびグアノシン三リン酸貯蔵を阻害する）、ペントスタチン（デオキシコフォルマイシン）；シタラビン；フレクスリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン；フルオロメチレンデオキシシチジン（ＦｍｄＣ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、トロキサシタビン（Ｌ−異性体シトシン類似体）、エダトレキサートを含む；カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形態、例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で投与できる。
【００８４】
ｘｉｉ．アポトーシス誘導物；これは、例えば、Ｘ連鎖アポトーシスタンパク質の哺乳動物の阻害剤（ＸＩＡＰ）を選択的に誘導するか、または、例えば、ＢＣＬ−ｘＬを下方制御し細胞死へ導く細胞の正常な一組の事象を誘導する；例えば、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボジック酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシルとしても既知であるエンベリン；三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
【００８５】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；これはＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までの細胞周期の後期を標的、減少または阻害する；例えば、メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルとしても既知であるビヌクレイン（binucleine）２。
ｘｉｖ．ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；これはヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的、減少または阻害する；例えば、テレイック酸。
【００８６】
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；これはＴ細胞活性化経路を標的、減少または阻害する、例えば、シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても既知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）としても既知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても既知であるフェンバレレート；およびチルホスチン８（ただし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く）。
【００８７】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連のある酵素のファミリーを構成するＣａＭキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
【００８８】
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；これは様々な炎症性および免疫性障害の処置において働くＳｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼにおける脱リン酸調節ｐＴｙｒ残基を標的、減少または阻害する；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；これは腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］。
【００８９】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；これは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的、減少または阻害する；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、デブロモヒメニアルジシンを含む。
ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節するための調節剤；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）としても既知であるダイゼイン；イソ−オロモウシン、およびチルホスチン１。
【００９０】
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤；これは酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的、減少または阻害する；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００９１】
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；これはＴＮＦにより誘導されるＥセレクチンおよび血管接着分子１の上方制御を標的、減少または阻害する；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＲＡＦ１を含む。ＲＡＦキナーゼ阻害剤は、例えば、ＷＯ２００５０２８４４４またはＷＯ０００９４９５に記載されている化合物を含む。
【００９２】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＢ；ロスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドル−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−としても既知であるインディルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−としても既知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−としても既知であるプラバラノールＡ；インディルビン−３’−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）およびサイクリンの活性化そしてその後不活性化を含む一連の事象により調節される。Ｃｄｋｓはサイクリンである制御サブユニットに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫを含む。
【００９３】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；これは哺乳動物の細胞代謝回転およびアポトーシスにおける不可欠な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的、減少または阻害する；例えば、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；これはＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
【００９４】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；これはＤＮＡ鎖切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をする；例えば、ブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；これはプロテアソームでそれらを崩壊するためにマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害するＥ３リガーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；主に下垂体腺において作用するこれは男性において、正味の影響は去勢レベルまでのテストステロンの減少であるホルモンの抑制を引き起こす、；女性において、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン両方の合成が阻害される；例えば、ロイプロライド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【００９５】
ｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６、例えば、実施例３９の化合物に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えば、ＣＰ３５８７７４として既知の化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えば、ＺＤ１８３９として既知の化合物；およびＷＯ９５０３２８３、例えば、ＺＭ１０５１８０、Ｚｅｍａｂ（登録商標）として既知の化合物に記載されているもの、例えば、二重機能チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばトシル酸ラパチニブ；ＡＥＥ７８８、パニツズマブ、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ゲフェチニブ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ８５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えば、ＷＯ０３０１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、バタナリブ（vatanalib）、ゲフィチニブ。エルロチニブは、例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、ゲフィチニブはイレッサ（登録商標）として市販されている形態、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与できる。
【００９６】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ザルツズマブ、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えば、チルホスチン４６、ＺＫ２２２５８４を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチルホスチン４６、ＳＵ１０１を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的はグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
【００９７】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；これはＲａｓタンパク質を標的、減少または阻害する；例えば、ａ−ヒドロキシファーネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
【００９８】
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；これはＦｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＫＤＲを含む。
【００９９】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；これはグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的、減少または阻害する；例えば、インディルビン−３’−モノオキシム。高度に保存され、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は多数の細胞過程のシグナル形質導入カスケードに関連する。これらはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能の調節に関することを示したタンパク質キナーゼである。
【０１００】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；これはヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する；例えば、ＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ペロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド（ＦＫ２２８）；デプデシン；トラポキシン、ＨＣトキシン、環状テトラペプチド（シクロ−［プロリル−アルキニル−アラニル−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル］）；フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ビスヒドロキサム酸スベロイル；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸、ＰＸＤ１０１、Ｓａｖｉｃｏｌ（登録商標）。
【０１０１】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；これはＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体；１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例はゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）を含む。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的な標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２を含む。ニロチニブがＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【０１０２】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；これはＮＦ−κＢを標的、減少または阻害する、例えば、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調節する；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【０１０３】
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；これはＪｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン−指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関連し、代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおける重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤に対する対象は、限定はしないが、ＤＮＭＴを含む。
【０１０４】
ｘｘｘｉｘ．微小管結合剤；これは有糸分裂および間期細胞機能に対して必須である微少管ネットワークを崩壊させることにより作用する；例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えば、ドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ（登録商標）として；および硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、一般形式のパクリタキセルならびに様々な投与形のパクリタキセルを含む。一般形式のパクリタキセルは、限定はしないが、塩化ベタキソロールを含む。様々な投与形のパクリタキセルは、限定はしないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含む。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載のとおりに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載されているエポチロン誘導体を含む。とりわけ好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１０５】
ｘｌ．マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；これはマイトージェン−活性タンパク質を標的、減少または阻害する、例えば、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは様々な細胞外刺激に対する応答において活性化するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループであり、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介する。それらは炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学および病理学細胞現象を調節する。
【０１０６】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；これはＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的、減少または阻害する；例えば、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；これはＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、ソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ トシラート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＥＲＫを含む。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、サイクリンＤ１を含む。
【０１０７】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；これは腫瘍の周りの組織構造の喪失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関連する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的、減少または阻害する、例えば、ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）；エピガロカテキンガレートとしても既知であるアクチノニン；コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤；テトラシクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット；およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６．  ＭＭＰ阻害剤の標的は、限定はしないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素を含む。
【０１０８】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；これは神経増殖因子依存ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的、減少または阻害する；例えば、チルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、限定はしないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含む。間接的な目的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；これはＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的、減少または阻害する、例えば、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］を含む。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン坂により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼはリン酸化され、多数の細胞ストレスおよび炎症性刺激により活性化され、重要な細胞応答、例えば、アポトーシスおよび炎症応答の調節に関連すると考えられる。
【０１０９】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；これはＴ細胞成長および活性化に対して重要であるリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、チルホスチン４６としても既知であるダムナカンタール。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、Ｌｃｋを含む。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のβ鎖の細胞質ドメインと関連し、そしてＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化の最初の工程に関連すると考えられる。
【０１１０】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴ；例えば、チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドル−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、イレッサ（登録商標）、ＭＬＮ５１８を含む。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞の生存ならびに様々な疾患状態、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症および線維症の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなり、これは特異的に２個の受容体チロシンキナーゼに結合することによりこれらの細胞性効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１１１】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；これはＰＩ３−キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても既知であるウォルトマンニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび成長因子刺激に対する応答の増加を示し、細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに影響を与えている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｐｉ３Ｋを含む。
【０１１２】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；これはホスファターゼを標的、減少または阻害する；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、タンパク質を最初の脱リン酸化状態に戻す。したがって、リン酸化−脱リン酸化サイクルは分子の“オン−オフ”のスイッチと見なすことができる。
【０１１３】
ｌ．白金剤；これは白金を含み、ＤＮＡ分子のインターストランドおよびインターストランド架橋を形成することによるＤＮＡ合成を阻害する；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４のような白金剤。例えば、カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で；および、オキサリプラチンは、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【０１１４】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；これはタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例はカンタリジン酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、限定はしないが、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸を含む。
【０１１５】
本明細書で使用される“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”なる用語は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは阻害剤１（Ｉ−１）および阻害剤２（Ｉ−２）として既知である２つの熱安定なタンパク質により阻害される。これらは選択的にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは自然反応性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存（ＰＰ２Ｃ）ホスファターゼクラスに分類される。
【０１１６】
本明細書で使用される“チロシンホスファターゼ阻害剤”なる用語は、チロシンホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられた。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基由来のリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動の制御、ならびに細胞骨格機能における重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼを含む。
【０１１７】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤：本明細書で使用される“ＰＫＣ阻害剤”なる用語は、タンパク質キナーゼＣならびにそのイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。遍在するリン脂質依存酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関連するシグナル形質導入に関連する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢを含む。ＰＫＣ阻害剤の例は、限定はしないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデカン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知であるスタウロスポリン、例えば、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；フェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）立体異性体としても既知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォジン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。本明細書で使用される“ＰＫＣδキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＰＫＣのδイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。δイソ酵素は慣用のＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ２＋依存である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）としても既知であるロッテルリンを含む。
【０１１８】
ｌｉｉｉ．ポリアミノ合成阻害剤；これはポリアミンスペルミジンを標的、減少または阻害する；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知であるＤＭＦＯ；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に対して非常に重要であるが、それらの作用の正確なメカニズムは明らかでない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性を増加することおよびポリアミンプールを増加することにより影響する変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【０１１９】
ｌｉｖ．プロテアソーム阻害剤；これはプロテアソームを標的、減少または阻害する、例えば、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテアソーム阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファーネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩを含む。
【０１２０】
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；これはＰＴＰ１Ｂを標的、減少または阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）。
【０１２１】
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
本明細書で使用される“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類されている。受容体ＰＴＫは膜貫通領域を有する単ポリペプチド鎖を含む。この細胞外末端部分は高い親和力のリガンド結合ドメインを含み、一方、細胞質末端は触媒コアおよび調節塩基配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含む。間接的な標的の例は、限定はしないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含む。
【０１２２】
非受容体チロシンキナーゼはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは明確なキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまたいくつかのヒト疾患に関連付けられている。
【０１２３】
本明細書で使用される“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＳＲＣを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）としても既知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）としても既知であるＰＰ２を含む。
【０１２４】
本明細書で使用される“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、Ｓｙｋを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的の例は、限定はしないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含む。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］としても既知であるピセアタンノールを含む。
【０１２５】
本明細書で使用される“Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、ＣＤＫ２を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含む。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０を含む。
【０１２６】
ｌｖｉｉ．レチノイド；これはレチノイド依存性受容体を標的、減少または阻害する；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えば、ＤＮＡのレチノイン酸応答因子と相互作用する薬剤、例えば、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）を含む。
【０１２７】
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；これはＣＨＯ細胞のインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的、減少または阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存しているＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的、減少または阻害する；そしてウシ卵母細胞の卵核胞崩壊を標的、減少または阻害する；例えば、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１２８】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；これはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば、２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）を含む。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例は、限定はしないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含む。
【０１２９】
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；これはステロール、例えば、コレステロールの生合成を阻害する；例えば、テルビナフォン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、限定はしないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含む。ステロール生合成阻害剤の例は、限定はしないが、テルビナフィンを含む。
【０１３０】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、限定はしないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトセシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４のＡ１化合物）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；エトポシド；イダルビシン、例えば塩酸；イリノテカン、例えば塩酸；エトポシド；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；４’−エピドキソルビシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えば塩酸；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）を含む。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、限定はしないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ(登録商標)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）は；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；およびミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１３１】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは既知の血管生成成長因子ならびに正常なおよび病的な血管形成の調節に関与しているサイトカインを標的、減少および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は血管生成およびリンパ管生成過程の多相の調節における主要なおよび必要不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または増加する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８３５９５８に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えば、M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの； M. S. O'Reilly et al, Cell 79,1994,315-328に記載のアンジオスタチン； M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８、ＡＺＤ２１７１（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））；または抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、抗−ＶＥＧＦ−α抗体ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。それらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体は完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異的抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えば、アクシチニブを含む。
【０１３２】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ．細胞分化工程を誘導する化合物、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくは８−トコフェロールまたはα−、γ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えば、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラナーゼ阻害剤、これは硫酸ヘパリン分解を阻害する、例えば、ＰＩ−８８。
【０１３３】
ｌｘｖｉｉ．生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンα。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン。
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、エンタカポン。
ｌｘｘ：キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）の阻害剤、例えば、イスペネシブ、
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。
【０１３４】
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンα。
ｌｘｘｉｉｉ．例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ゲムツズマブ、（ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、エプラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ．アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、ペガスパルガーゼ（ＰＥＧ−Ｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標）））、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標）））、マソプロコールを含む細胞毒性抗新生物剤。
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ．癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
ｌｘｘｖｉｉ．免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、
例えばＣＤ２０、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙに結合したイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）））、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｒ））、オクレリツマブ、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、
ＣＤ２２、例えば、エプラツズマブ、イノツズマブオゾガミシン（ＣＭＣ５４４）、ＣＡＴ−３８８８、
ＣＤ３３、例えば、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、
ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、
またはそれらのリガンド；
ＣＤ１１ａ、例えば、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）），
ＣＤ３、例えば、ビジリズマブ。
【０１３５】
ｌｘｘｖｉｉｉ．癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に対する抗体、例えば、ラベツズマブ（lapetuzumab）、例えば、ラベツズマブ−イットリウム９０、ＫＳＢ−３０３、ＭＦＥＣＰ１、ＭＦＥ−２３。
ｌｘｘｉｘ．腫瘍増殖および血管形成と関連する多重受容体チロシンキナーゼの調節剤、例えば、阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）。
ｌｘｘｘ．合成非ステロイドエストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ（登録商標）））。
【０１３６】
ｌｘｘｘｉ．少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、または、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列へ結合する少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を含む“抗ＣＬＡ４剤”、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、限定はしないが、ＬＥＡ２９Ｙ（ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）を含む；抗ＣＴＬＡ４剤は、限定はしないが、イピリムマブ、チシリムマブを含む。
ｌｘｘｘｉｉ．αＶβ３およびαＶβ５インテグリン受容体阻害剤、例えば、シレンギチド（cilengitide）（ＥＭＤ１２１９７４）。
【０１３７】
所望により、抗癌剤と組み合わせられる癌処置は、例えば、ＤＯＴＡＴＡＴＥ治療、例えば、Ｙ９０−ＤＯＴＡＴＡＴＥ治療を含む放射線治療と関連してもよい。
癌処置は、また、ビタミンまたはビタミン誘導体（例えば、ロイコボリン（登録商標））処置と関連してもよい。
抗癌剤は、例えば、薬剤放出を改良し、さらに薬剤の有効性を増強するアブラキサン（登録商標）と組み合わせて使用してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与するとき、共投与される第２の薬剤の用量は、本発明の化合物の場合、もちろん使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態に依存して変化する。一般的に、供給者に第２の薬剤を供給するときと同じ用量が適当である。
【０１３９】
本明細書に記載の本発明の化合物の化学名は、ＩＳＩＳ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．５（ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  Ｎａｍｅ）から取っている。
【０１４０】
本明細書で引用されている特許出願はいつでも、その内容、特に本明細書に記載の化学化合物を出典明示により本明細書に包含させる。
【０１４１】
下記実施例において、すべての温度は摂氏（℃）である。
下記の略語を使用する：
【表１】
2010501500.tif 000042
【実施例】
【０１４２】
製造実施例１
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミド（下記表１の実施例１の化合物）
Ａ）（３−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル
５０ｍｌのＤＭＦに溶解した１４．２ｍｍｏｌの３−ニトロアニリンに３５．５ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３、触媒量の１８−クラウン−６および１４．２ｍｍｏｌのブロモ酢酸を加え、得られた混合物を２２時間６０°で撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および１ＮのＨＣｌで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。（３−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルを得る。
【０１４３】
Ｂ）（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステル
２５．７ｍｍｏｌのｔｅｒｔ．ブタノールおよび２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に１０．３ｍｍｏｌのＣｌＳＯ２ＮＣＯを加え、得られた混合物を室温で４５分撹拌する。得られた混合物を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．１４ｍｍｏｌの（３−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルおよび１５．４ｍｍｏｌのトリエチルアミンの溶液に０°でゆっくり加え、得られた混合物を０°で２．５時間撹拌する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、希釈物をＨＣｌ（０．１Ｎ）で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを得る。
【０１４４】
Ｃ）トリフルオロ酢酸形態の（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（アミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステル
５ｍｍｏｌの（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを２０ｍｌの９０％の水性ＴＦＡに溶解させ、得られた混合物を１時間室温で撹拌する。得られた混合物をジオキサンで希釈し、溶媒を蒸発させる。トリフルオロ酢酸形態の（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（アミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを得る。
【０１４５】
Ｄ）５−（３−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
４．５６ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸形態の（３−ニトロ−フェニル−Ｎ−（アミノスルホニル）アミノ）−酢酸エチルエステルを５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた混合物に１３．７ｍｍｏｌのＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２を加え、得られた混合物を室温でアルゴン下で１．５時間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた希釈物を１ＭのＨＣｌおよび塩水の１：１混合物で抽出し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。５−（３−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
【０１４６】
Ｅ）５−（３−アミノ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
３．３２ｍｍｏｌの５−（３−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンをメタノールに溶解し、得られた混合物に１．１８ｍｍｏｌのＰｄ／Ｃを加え、反応フラスコにＨ２−バルーンを装着させる。反応混合物をＨ２雰囲気下で５時間撹拌する。得られた混合物から触媒を濾過により除去する。濾液から溶媒を蒸発させる。５−（３−アミノ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
【０１４７】
Ｆ）４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
１．０６ｍｍｏｌの４’−（オクチルオキシ）−４−ビフェニル−カルボン酸、１．０６ｍｍｏｌのＥＤＣおよび１．０６ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡを、６ｍｌのＤＭＦ／トルエン−混合物中の０．５３ｍｍｏｌの５−（３−アミノ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンおよび０．１１ｍｍｏｌのＨＯＡｔの混合物に加える。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびトルエンで希釈し、沈殿を得、濾取する。固体形態の４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミドを得る。得られた濾液をＨＣｌ（１Ｍ）および塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。さらなる４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アミドを得る。
【０１４８】
製造実施例２
｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸（下記表１の実施例２の化合物）
Ａ）（２−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
１０ｍｌのトルエン中の１．０２ｇのニトロベンジルブロマイドおよび１．０８ｍｌの亜リン酸トリエチルの混合物を還流温度で１２時間に加熱する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。（２−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを得る。
【０１４９】
Ｂ）（２−アミノ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
エタノール中の１．１３ｇの（２−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル）を触媒としてＰｄ−Ｃで５時間室温で常圧で水素化する。触媒を濾過により除去し、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。（２−アミノ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを得る。
【０１５０】
Ｃ）｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル
１ｇの（２−アミノ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル、２ｇの４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸、１．４ｍｌのＥＤＣ、０．９ｍｌのＤＩＥＡおよび１００ｍｇのＨＯＡｔを３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、得られた混合物を室温で２日間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を水性希釈ＨＣｌおよび水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを結晶形態で得、イソプロパノール／水から再結晶する。
【０１５１】
Ｄ）｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸
｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた混合物をヨウ化トリメチルシリルで０°で処理する。得られた混合物を０°で数時間撹拌し、トルエンで希釈する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を１ＮのＮａＯＨ溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌを加え、沈殿を発生させ、得られた沈殿を回収する。｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸を得る。
【０１５２】
製造実施例３
｛２−［（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸（（下記表１の実施例３１の化合物）および｛２−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸（下記表１の実施例３２の化合物）
１０ｍｇの［２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ホスホン酸および１．４当量の４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸をＤＭＦ／水  １：１、Ｋ２ＣＯ３に懸濁し、１．４当量の触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を加え、得られた混合物をマイクロ照射により１５０℃に１０分加熱する。得られた混合物を水性アンモニアで希釈し、Ｃ−１８  ＲＰカートッリジを適用し、ＮＨ４ＯＨ（０．１％）／ＭｅＯＨグラジエントで段階的に溶離する。
２−［（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸および｛２−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸をアンモニウム塩形態で得る。
【０１５３】
製造実施例４
［２−（｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウム、内部塩（下記表１の実施例３６の化合物）
４０ｍｇの｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸（製造実施例３の化合物）を１０ｍｌのピリジンに溶解し、１１１ｍｇの乾燥コリンｐ−トルエンスルホン酸塩および２ｍｌのトリクロロアセトニトリルを加える。得られた混合物を５０℃で７６時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＲＰ−１８クロマトグラフィー（０，１％のＴＦＡ−水／メタノール  グラジエント）に付す。［２−（｛２−［（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ）−エチル］−トリメチル−アンモニウム、内部塩を得る。
【０１５４】
製造実施例５
２，２−ジメチル−プロピオン酸ヒドロキシ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステル（下記表１の実施例４０の化合物）
５０ｍｇの｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸（製造実施例２の化合物）を１０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、得られた懸濁液に１４５μＬのピバル酸クロロメチルおよび７０μＬのトリエチルアミンおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを加える。得られた混合物を６５℃で２４時間加熱し、さらなるピバル酸クロロメチルおよびトリエチルアミン（それぞれ２０当量）を加える。得られた混合物をさらに４６時間加熱する。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（５％）および水（ｎ−ブタノールの添加）抽出する。得られた有機相から溶媒を蒸発させる。２，２−ジメチル−プロピオン酸ヒドロキシ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスフィノイルオキシメチルエステルを無色固体形態で得る。
【０１５５】
製造実施例６
（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表１の実施例４１の化合物）および（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表１の実施例１１の化合物）
ＥＴＯＡｃ中の［ジフルオロ−（４−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液を１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素で水素化する。得られた混合物からＰｄ／Ｃを濾取し、得られた濾液を蒸発させ、乾燥させる。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、５当量のピリジンおよび１当量の４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルクロライドで撹拌下で処理する。得られた混合物にＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物をＮａＨＣＯ３で抽出する。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。
（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルオキシ）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルおよび（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルを無色粉末形態で得る。
【０１５６】
製造実施例７
（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表１の実施例９の化合物）
ＣＨ２Ｃｌ２中の［（２−アミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルＮＶＰ−ＶＡＶ６６４の溶液に５当量のピリジン、次に１当量の４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルクロライドを室温で加え、得られた混合物を約１０から２０分撹拌する。得られた混合物にＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物をＮａＨＣＯ３で抽出する。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルを無色粉末形態で得る。
【０１５７】
製造実施例８
（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル（下記表１の実施例３７の化合物）
（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表２の実施例５５の化合物）および（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル（下記表２の実施例５６の化合物）
室温でＴＨＦ中の０．５ｍｌの１ＭのＬｉＨＭＤＳを２００ｍｇの（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液に加え、得られた混合物に３０ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｍｌのヨウ化メチルを加える。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、ＥＴＯＡｃと１Ｎの水性ＨＣｌで分配する。有機相を分離し、乾燥させ、ヂアゾメタンのエーテル溶液を特有の黄色が残るまで加える。溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル、（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルおよび（ジフルオロ−｛２−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステルを無色粉末形態で得る。
【０１５８】
製造実施例９
（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル（下記表１の実施例１２の化合物）
ＴＨＦ中の（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液に、室温で、１．５当量のＬｉＨＭＤＳを加え、得られた混合物を室温で約２４時間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ−水性ＨＣｌで分配し、得られた有機相を１Ｎの水性ＨＣｌで洗浄し、分離し、蒸発させ、乾燥させる。得られた蒸発残渣を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８）に付す。（ジフルオロ−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステルをわずかに黄色の粉末形態で得る。
【０１５９】
製造実施例１０
（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル（下記表１の実施例１４の化合物）
アセトン／アセトニトリル中の（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルおよび約５から７当量のＮａＩの溶液を１５０℃にマイクロ波反応器で４０分以内に加熱する。得られた混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎの水性ＨＣｌで分配し、得られた有機相を１Ｎの水性ＨＣｌで洗浄し、分離し、蒸発させ、乾燥させる。
（ジフルオロ−｛４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステルを得る。
【０１６０】
製造実施例１１
（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステル（下記表２の実施例６１の化合物）
アセトニトリル溶液中の（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表２の実施例５９の化合物）および約３から５当量のＤＡＢＣＯの溶液を１５０℃にマイクロ波反応器で４０分以内に加熱する。得られた混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎの水性ＨＣｌで分配する。得られた混合物から有機相を分離し、１Ｎの水性ＨＣｌで洗浄し、蒸発させ、乾燥させる。（ジフルオロ−｛３−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸モノエチルエステルを得る。
【０１６１】
製造実施例１２
（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸（下記表２の実施例６２の化合物）
４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４３ｍｇの（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸エチルエステルメチルエステル（表２の実施例５８の化合物）の冷却（０から５℃）溶液に９当量のＴＭＳＩを加え、得られた混合物を０から５℃でＴＬＣが反応完了を示すまで撹拌する。得られた混合物を１Ｎの水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃで分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＯＡｃに再懸濁し、再び溶媒を蒸発させ、最後の製造法を数回繰り返し、ＴＭＳＩ由来の不純物を除去する。
（ジフルオロ−｛４−［メチル−（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−メチル）−ホスホン酸を無色固体形態で得る。
【０１６２】
製造実施例１３
（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表１の実施例４７の化合物）
１５８ｍｇの（２−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステルを室温で１５ｍｌのＥｔＯＨ中で１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素で水素化する。得られた混合物から触媒を濾取し、得られた濾液から溶媒を蒸発させ、乾燥させる。わずかに橙色の油状物を得、１５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび０．３ｍｌのピリジンに溶解する。得られた混合物に１９０ｍｇの４’−ｎ−オクチルオキシ−ビフェニル−カルボニルクロライドを加え、反応混合物を撹拌する。後処理のため、得られた混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３−溶液とＥｔＯＡｃで分配し、有機層を分離し、塩水、１Ｎの水性ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、乾燥溶液から溶媒を減圧下で蒸発させる。固体を得、これを溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：アセトニトリル＝３：１）に付す。（２−｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステルを無色固体形態で得る。
【０１６３】
製造実施例１４
｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（下記表１の実施例２０の化合物）
室温で、ＥｔＯＡｃ中の（２−アミノ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液に１０当量のピリジン、次に１当量の４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルクロライド（ＶＡＷ１３２）を加え、得られた混合物を約２５分撹拌する。得られた混合物を水性後処理（ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ）に付し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。｛２−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを得る。
【０１６４】
中間体の製造
製造実施例Ａ
［ジフルオロ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルおよび
１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
式の化合物
【化４０】
2010501500.tif 000043
５０ｍｌのＤＭＦ中の８．５ｇのＺｎ粉末の懸濁液に５ｇのジエチル、（ブロモジフルオロメチル）−ホスホン酸、次に約０．４ｍｌのトリメチルシリルクロライド（亜鉛の活性化）を加える。発熱反応を起こし、混合物にさらに２７ｇのジエチル、（ブロモジフルオロメチル）−ホスホン酸を温度が５０℃以下を維持する速度で加える。得られた混合物に、室温で１時間後、１８ｇのＣｕ（Ｉ）Ｂｒを一度に加える。得られた混合物に、室温で１時間後、ＤＭＦに溶解した１４．９ｇの１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンを４０℃を超えない速度で加える。得られた再懸濁液を１５時間室温で撹拌する。得られた混合物を水とＴＢＭＥで分配する。得られた水性相をＴＢＭＥで抽出し、合わせた有機相を乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、褐色がかった油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝３．２から１：１）に付し、［ジフルオロ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳ  ＭＮａ＋  ３３２）および１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（２−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳ  ＭＮａ＋  ３８２）を黄色油状物形態で得る。
【０１６５】
製造実施例１に記載の方法に準じて、出発物質として１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの代わりに１−ヨード−３−ニトロベンゼン１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンを使用して、化合物ジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳＭＮａ＋３３２）および［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳ  ＭＮａ＋  ３８２）を得る。
【０１６６】
製造実施例１に記載の方法に準じて、出発物質として１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの代わりに１−ヨード−４−ニトロベンゼンを使用して、化合物［ジフルオロ−（４−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳ  ＭＮａ＋  ３３２）および［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＳ  ＭＮａ＋  ３８２）を得る。
【０１６７】
製造実施例Ｂ
［（２−アミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル  ＮＶＰ−ＶＡＶ６６４
式
【化４１】
2010501500.tif 000044
で示される化合物
ＥｔＯＨ中のジフルオロ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルを溶液を１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素で水素化する。ハロゲン化後、得られた混合物からＰｄ／Ｃを濾取し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーに付す。［（２−アミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物形態で得る。ＭＳ  ＭＮａ＋  ３０２．
【０１６８】
製造実施例Ｂに記載の方法に準じて、下記化合物を得る：
［（２−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化４２】
2010501500.tif 000045
ＭＳ  ＭＮａ＋  ３３０
［ジフルオロ−（２−ヒドロキシアミノ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化４３】
2010501500.tif 000046
ＭＳ  ＭＮａ＋  ３１８
［（３−アミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化４４】
2010501500.tif 000047
ＭＳ  ＭＮａ＋  ３０２
［（３−エチルアミノ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化４５】
2010501500.tif 000048
ＭＳ  ＭＮａ＋  ３３０
［２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化４６】
2010501500.tif 000049
ＭＳ  ＭＮａ＋  ３５２
および、
［２−（３−エチルアミノ−フェニル）−１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
例えば、式
【化４７】
2010501500.tif 000050
ＭＳ  ＭＮａ＋  ３８０。
【０１６９】
製造実施例Ｃ
エチニル−ホスホン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ中の５０ｍｌの０．５Ｍのエチニル−臭化マグネシウムの溶液にクロロホスホン酸ジエチルエステルの冷却溶液を加える。温度が８℃を越えない速度で、得られた混合物を３０分５℃で維持し、２時間室温で撹拌する。酸後処理し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝１：１）に付し、エチニル−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物形態で得る。ＭＳ：ＭＮａ＋  １８５。
【０１７０】
製造実施例Ｄ
（２−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
１５ｍｌのＴＨＦ中の３００ｍｇのエチニル−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液に、４９４ｍｇの１−ヨード−２−ニトロベンゼンおよび０．２８ｍｌのジ−イソプロピルアミン、４３ｍｇの二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）および１２ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を連続して加え、得られた混合物を約２時間還流する。酸後処理（１Ｎの水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ）し、次にカラムクロマトグラフィーに付し、（２−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステルをわずかに褐色がかった油状物形態で得る。
製造実施例Ｄに記載の方法に準じて、１−ヨード−２−ニトロベンゼンの代わりに１−ヨード−３−ニトロベンゼンを使用して、式
【化４８】
2010501500.tif 000051
の化合物（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（ＭＮａ＋３０６）を得る。
【０１７１】
製造実施例Ｅ
塩化４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル
２０ｇの４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸を１４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、得られた懸濁液に２３ｍｌの塩化チオニルおよび触媒量のＤＭＦを加える。得られた混合物を２１時間室温にする。透明な溶液を得、これを５０ｍｌのトルエンで希釈し、希釈された混合物を減圧下で濃縮する。得られた濃縮した溶液（約５０ｍｌ）を再び５０ｍｌのトルエンで希釈し、蒸発させ、乾燥させる。塩化４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニルを結晶形態で得る。
【０１７２】
製造実施例Ｆ
（２−ニトロ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
３．９ｇの酢酸Ｃｕ（ＩＩ）を２０ｍｌのＥｔＯＨ中の５ｇの１−ヨード−２−ニトロベンゼンおよび５ｇの亜リン酸トリエチルの溶液に加え、得られた混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと半飽和水性ＮａＣｌ−溶液で分配する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：アセトニトリル＝３：１）に付す。（２−ニトロ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステルを橙色油状物で得る。ＭＳ：ＭＮａ＋  ２８２
【０１７３】
製造実施例Ｇ
（２−アミノ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
メタノール中の（２−ニトロ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステルの溶液を１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素で水素化する。得られた混合物からＰｄ／Ｃを濾取し、得られた濾液から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣カラムクロマトグラフィーに付す。（２−アミノ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物形態で得る。ＭＳ：ＭＮａ＋  ２５２
【０１７４】
前記製造実施例に記載の方法に準じて、“データ”の下に下記表１で定義されている特徴データを有する、式
【化４９】
2010501500.tif 000052
〔式中、Ｒ１およびＸは下記表１に記載のとおりである〕で示される適当な出発物質（中間体）化合物を使用して、得る。表１の特徴データは１ＨＮＭＲデータまたは質量分析データ（ＭＳ）である。
【０１７５】
実施例１から３７、３９、４０、４２、４３、４５および４６から５２の化合物においてＸ１は水素があり；実施例３８、４１および４４においてＸ１は式
【化５０】
2010501500.tif 000053
で示される基である。
【０１７６】
実施例２から６、９、１２、１８から２０、２９から３２、３４から３７、３９、４０、４２、４６、４７および４９の化合物においてＲ１はフェニル環の２位に結合している。
実施例１、７、１０、１３、２１から２４、２７、２８、４３、４５、４８、５０および５３の化合物においてＲ１はフェニル環の３位に結合している。
実施例８、１１、１４から１７、２５、２６、３３、３８、４１、４４、４８ａ、５１および５２の化合物においてＲ１はフェニル環の４位に結合している。
【０１７７】
表１
【表２】
2010501500.tif 000054
【表３】
2010501500.tif 000055
【０１７８】
【表４】
2010501500.tif 000056
【表５】
2010501500.tif 000057
【０１７９】
【表６】
2010501500.tif 000058
【表７】
2010501500.tif 000059
【０１８０】
【表８】
2010501500.tif 000060
【表９】
2010501500.tif 000061
【０１８１】
【表１０】
2010501500.tif 000062
【表１１】
2010501500.tif 000063
【０１８２】
【表１２】
2010501500.tif 000064
【表１３】
2010501500.tif 000065
【０１８３】
【表１４】
2010501500.tif 000066
【表１５】
2010501500.tif 000067
【０１８４】
表１実施例１から５３の化合物の化合物構造を、また、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または１３Ｃ−ＮＭＲデータにより確認する。
【０１８５】
前記製造実施例に記載の方法に準じて、“データ”の下に下記表２で定義されている特徴データを有する、式
【化５１】
2010501500.tif 000068
〔式中、Ｒ１およびＸは下記表２に記載されている〕で示される適当な出発物質（中間体）化合物を使用して、得る。表２の特徴データは質量分析データ（ＭＳ）である。
【０１８６】
Ａは、実施例５４の化合物においてエチルであり、そして表２の他の全ての化合物においてメチルである。
Ｒ１は、実施例５５、５６および６３において、フェニル環の２位である。
Ｒ１は、実施例５４、５９から６１および６４において、フェニル環の３位である。
Ｒ１は、実施例５７、５８および６２において、フェニル環の４位である。
【０１８７】
表２
【表１６】
2010501500.tif 000069
【表１７】
2010501500.tif 000070
【表１８】
2010501500.tif 000071
【０１８８】
表２の実施例５４から６４の化合物の化合物構造を、また、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または１３Ｃ−ＮＭＲデータにより確認する。
【国際調査報告】
2010501500.tif 000083
2010501500.tif 000084
2010501500.tif 000085