(57)【要約】  その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物及び薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉａ-ｄ(式中、ＸはＳ又はＯ、ｍｏｒはモルホリン基、Ｒ３は単環式ヘテロアリール基である)の化合物は、ＰＩ３Ｋを含む脂質キナーゼの調節、並びに、脂質キナーゼによって媒介される癌のような疾患の治療に有用である。哺乳動物細胞におけるかかる疾患のインビトロ、インサイツ及びインビボでの診断、予防又は治療に式Ｉａ-ｄの化合物を使用する方法が開示される。
2010512338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｃ及び式Ｉｄ：
2010512338.tif 000140
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は式：
2010512338.tif 000141
の基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、及びＣ２-Ｃ８アルキニルから選択され；
Ｒ３は、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基であり、ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-ＮＯ２、-ＳＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン及び２，５-ジアザ-ビシクロ［２，２，１］-ヘプタンから選択される基を形成し、該基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ４及びＲ５の一方はＣ１-Ｃ６アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-(Ｃ２-Ｃ２０)ヘテロシクリル、又は-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ１０であり、他方はピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピラン、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-(Ｃ２-Ｃ２０)ヘテロシクリル基、又は-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-(Ｃ１-Ｃ２０)ヘテロアリール基であり、ここで該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピラン、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は未置換か又はＣ１-Ｃ６アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ１０又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０；によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数の更なる環原子を含んでいてもよいＣ３-Ｃ２０複素環を形成してもよく；ここで、該複素環は、オキソ、(ＣＨ２)ｎＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから選択され、
あるいはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と共に飽和又は部分的な飽和Ｃ３-Ｃ１２炭素環を形成し、
Ｒ３０はＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；
ｍｏｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｃ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＣＨ(ＯＲ１０)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいモルホリン基であり；
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
各ｑは独立して０又は１であり；
ｍは０又は１であり；かつ
ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
但し、
(ｉ)式(Ｉｃ)において、ｍｏｒが未置換のモルホリノで、ＸはＳで、Ｒ１は(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換か一つのＣＨ３基で置換されたイミダゾリル、未置換であるピリミジニル及び未置換か一つのＯＨ基によって置換されたピリジニルから選択される基ではなく；
(ｉｉ)式(Ｉｃ)において、ｍｏｒが未置換のモルホリノで、ＸはＳで、Ｒ１は(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換であるピラゾリル及び一のＯＨ基によって置換されたピリジニルから選択される基ではなく；かつ
(ｉｉｉ)式(Ｉｄ)において、ｍｏｒが未置換のモルホリノで、ＸがＳで、Ｒ１が(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換であるピリジニル及び未置換か一つの-ＯＣＨ３又は-Ｎ(ＣＨ３)２基によって置換されたピリミジニルから選択される基ではない］
から選択される化合物及び立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、並びにその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉａ及び式Ｉｂ：
2010512338.tif 000142
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍｏｒが構造：
2010512338.tif 000143
(上式中、波線はピリミジン環の４位への結合を示す)
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳであり、式：
2010512338.tif 000144
を有する式Ｉａである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、式：
2010512338.tif 000145
を有する式Ｉｂである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯであり、式：
2010512338.tif 000146
を有する式Ｉａである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであり、式：
2010512338.tif 000147
を有する式Ｉｂである請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１-Ｃ６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、構造：
2010512338.tif 000148
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、構造：
2010512338.tif 000149
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、構造：
2010512338.tif 000150
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
単環式ヘテロアリール基が、Ｆ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨＯ、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、及び-ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパン及び２，５-ジアザ-ビシクロ［２，２，１］-ヘプタンから選択される基を形成し、該基が未置換か又は-［(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＮＲ］ｑ-Ｓ(Ｏ)２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-Ｚ又は-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-Ｓ(Ｏ)２Ｚ(ここで、ＺはＲ１０又は-ＮＲ１１Ｒ１２である)によって、又は未置換Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシル-Ｃ１-Ｃ６アルキル、オキソ、(＝Ｏ)、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ、-Ｃ(Ｏ)-ＣＲ２-ＮＲ２、-ＣＲ２-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２、-Ｃ(Ｏ)-(ＮＲ)ｑ-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃｙｃｌｙｌ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ、-Ｃ(Ｏ)-Ｔｅｔ又は-ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が基：
2010512338.tif 000151
2010512338.tif 000152
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が基：
2010512338.tif 000153
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(メチルスルホニル)エタノン；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン；
２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(ジメチルアミノ)エタノン；
２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
１-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミド；
４-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシエチル)-４-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-ジメチルアミノスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-ジメチルアミノスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-ジメチルアミノスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミド；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(７-メチル-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(７-メチル-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-フェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
１-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミド；
１-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミド；
４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミド；
４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド；
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
１-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミド；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-アミン；
５-(６-((４-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(２-メトキシエチル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピリミジン-２-イル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)-６-((４-(ピロリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
６-((３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
１-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール；
２-(１-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イル)エタノール；
５-(６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピロリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール；
(Ｒ)-１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-３-オール；
２-(１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イル)エタノール；
(Ｒ)-１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(チアゾール-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-アミン；
Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチル-４-((２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボキサミド；
４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；
４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド；
２-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール；
２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール；
５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
２-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド；
６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド；
２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン；
６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルボニトリル；
２-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，２-ジメチルプロパンアミド；
２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド；
２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，２-ジメチルプロパンアミド；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-(４-((２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)アセトアミド；
４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド；
２-(２-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
Ｎ，２-ジメチル-２-(４-((２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパンアミド；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
Ｎ-(５-(６-((４-(２-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピラジン-２-アミン；
２-(５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)エタノール；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-オール；
５-(６-((１-メチルピペリジン-４-イル-Ｎ-メチルアミノ)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
(Ｓ)-１-((Ｓ)-４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-３-メチルピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
Ｎ-メチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
Ｎ-メチル-Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
５-(６-((１-メチルピペリジン-４-イルアミノ)Ｎ-メチルアミノメチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン；
Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ホルムアミド；
Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)ホルムアミド；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン；
Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(６-アミノピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン；
Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)アセトアミド；
５-(６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
Ｎ-((２-(２-アミノピリジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-メチルスルホニル)ピペリジン-４-アミン；
Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-メチルスルホニル)ピペリジン-４-アミン；
Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-メチルスルホニル)ピペリジン-４-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリジン-３-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)フラン-２-イル)メタノール；
２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)-２-(４-Ｎ-メチルピリジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チオフェン-２-イル)メタノール；
２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
２-(フラン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-イル)メタノール；
Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-イル)メタノール；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルバルデヒド；
２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルバルデヒド；
２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリミジン-５-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
１-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ウレア；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-メチルスルホニルアミン；
６-メチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソブチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-フェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(６-(((Ｓ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-(((Ｓ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-１-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-メチル-１-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチル-１-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン；
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-フェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］-２-アミノピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-カルボキサミド；
５-(４-モルホリノ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((Ｒ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-(((Ｒ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２，６-ジアミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-カルボニトリル；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-(チオフェン-２-イル)スルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-２-フルオロフェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-３-フルオロフェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-イル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-４-フルオロフェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ジメチルアミノスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ジメチルアミノスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-フェニルピペリジン-４-オール；
５-(６-((４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-エチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
４-メトキシ-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソブチリルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
６-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール；
５-(４-モルホリノ-６-(１-(４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)エチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-(１-(４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)エチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｒ)-１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-３-オール；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール；
５-(６-((３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
２-(２-メチルアミノピリミジン-５-イル)-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
５-(４-モルホリノ-６-(４-Ｎ-(チオフェン-２-イル)スルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イルスルホニル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(チアゾール-２-イルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２，６-ジアミン；
５-(６-((４-((メチルスルホニル)メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(２-メチルアミノピリミジン-５-イル)-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
４-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-イソプロピル)ピペリジン-４-アミン；
５-(７-メチル-６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-オール；及び
２-(２-(メチルチオ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(ピペリジン-４-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン；
４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル；
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
１-(４-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン；
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-((２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(モルホリノメチル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イルメチル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピロリジン-１-イルメチル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((１-メチルピペリジン-４-イルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((１-イソプロピルピペリジン-４-イル)(２-メトキシエチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル((１-メチルピペリジン-４-イル)メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-モルホリノピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(１-メチルピロリジン-３-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((１-シクロプロピルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-アミノピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(ピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(１-プロピルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((１-シクロヘキシルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((１-イソブチルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((１-エチルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(メチルスルホニル)エタノン；
(１-アミノシクロプロピル)(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン；
(Ｒ)-２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(ジメチルアミノ)エタノン；
２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノン；
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン；
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-アミン；
５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-３-ニトロピリジン-２-アミン；
Ｎ，３-ジメチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)メタノール；
４-(２-(４-メチルピリジン-３-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
４-(２-(５-メチルピリジン-３-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
Ｎ-エチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン；
５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン；
Ｎ-メチル-５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
４-(２-(５，６-ジメチルピリジン-３-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
３，４-ジメチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
３-クロロ-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
３-クロロ-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
３-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
４-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール；
１-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-メチルピペリジン-４-オール；
Ｎ-(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
Ｎ-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イルオキシ)エタンアミン；
４-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-２-(６-フェニルピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン；
５-(６-(１，４'-ビピペリジン１'-イルメチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ-イソプロピル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ-エチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ-イソプロピル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ-エチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(ベンジル(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｒ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｒ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｒ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
Ｎ-(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-イル)アセトアミド；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール；
４-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-２-(５-フェニルピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
(Ｓ)-５-(６-((４-(２-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピコリノニトリル；
(Ｓ)-５-(６-((４-(２-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-１-イル)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピコリノニトリル；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(チアゾール-２-イル)ピペリジン-４-オール；
４-(２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
Ｎ-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-(２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(チオフェン-２-イルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
２-(１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イルスルホニル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド；
５-(４-モルホリノ-６-((４-(チアゾール-２-イルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((４-(メチルスルホニルメチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
Ｎ-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
４-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(６-(((１-イソプロピルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-オール；
(Ｓ)-３-メチル-４-(６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン；
(Ｓ)-５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-１，４-ジアゼパン-１-イル)エタノン；
５-(６-((メチル(ピリジン-４-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(ピリジン-３-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル(ピリジン-２-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(６-((メチル((４-メチルチアゾール-２-イル)メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；及び
５-(６-((メチル((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体からなる薬学的組成物。
【請求項１９】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤を更に含有する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルを含有する組成物。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物における癌を治療する方法において、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を上記哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項２２】
癌が、胃、皮膚、大腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、頸部、骨、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、脳及び中枢神経系、喉頭、肺、甲状腺、腎臓、及び頭部頸部の固形腫瘍、並びに神経膠芽腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、子宮内膜、角化棘細胞腫、腺腫、腺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、肉腫、ホジキン、非ホジキン白血病、肝細胞癌から選択される癌から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む薬学的組成物の製造方法。
【請求項２４】
癌の予防又は治療処置のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
癌の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
脂質キナーゼ活性を阻害又は調節する方法において、脂質キナーゼを請求項１に記載の阻害有効量に接触させることを含む方法。
【請求項２７】
脂質キナーゼがＰＩ３Ｋである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＩ３Ｋがｐ１１０アルファサブユニットである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物における脂質キナーゼ活性を阻害又は調節する方法において、請求項１に記載の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３０】
脂質キナーゼがＰＩ３Ｋである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＰＩ３Ｋ媒介症状を治療するためのキットにおいて、
ａ)請求項１に記載の化合物を含有する第一の薬学的組成物と、
ｂ)使用のための指示書
を含んでなるキット。
【請求項３２】
(ｃ)第二の薬学的組成物を更に含み、該第二の薬学的組成物が抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含有する請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
上記第一及び第二の薬学的組成物をそれを必要とする患者へ同時に、連続的に、又は別個に投与するための指示書を更に含む請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
上記第一及び第二の薬学的組成物が別の容器に含まれている請求項３２に記載のキット。
【請求項３５】
上記第一及び第二の薬学的組成物が同じ容器に含まれている請求項３２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願のクロスリファレンス)
米国特許施行規則第１．５３条(ｂ)項のもとで出願した当該非仮出願は、出典明示により各々の全体が援用される２００６年１２月７日出願の米国仮出願第６０／８７３４４８号、及び２００７年１０月３日出願の米国仮出願第６０／９７７２５７号について米国特許法第１１９条(ｅ)の下の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗癌活性を有する化合物に関し、より詳細には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた該化合物を哺乳動物細胞又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール(以下「ＰＩ」と略)は細胞膜に見出される多くのリン脂質の一つである。近年、ＰＩが細胞間シグナル伝達において重要な役割を担っていることが明らかになった。３'-リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、広範な細胞性プロセス、例えば悪性の形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症及び免疫に関与している(Ｒａｍｅｈ等(１９９９)Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７-８３５０)。これらのリン酸化シグナル伝達産物を生成する原因酵素であるホスファチジルイノシトール３-キナーゼ(ＰＩ３-キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも呼ぶ)は、ウイルス性腫瘍性タンパク質関連活性体として同定され、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)及びイノシトール環の３'-ヒドロキシルでのそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子レセプターチロシンキナーゼとして元々は同定された(Ｐａｎａｙｏｔｏｕ等(１９９２)Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８-６０)。
【０００４】
ホスホイノシチド３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール環の３-ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである(Ｗｈｉｔｍａｎ等(１９８８)Ｎａｔｕｒｅ，３３２：６６４)。ＰＩ３-キナーゼによって生成される３-リン酸化リン脂質(ＰＩＰ３ｓ)は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ-１(ＰＤＫ１)のように、キナーゼに脂質結合ドメイン(プレクストリン相同(ＰＨ)領域を含む)を補充する第二メッセンジャーとして作用する。膜ＰＩＰ３ｓへのＡｋｔの結合が細胞膜への転位置を引き起こし、ＡｋｔをＰＤＫ１に接触させ、これがＡｋｔの活性化の原因となる。腫瘍抑制ホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、よってＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３-キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞性プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病及び免疫炎症のような疾患の分子メカニズムの重要な成分である(Ｖｉｖａｎｃｏ等(２００２)Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ等(１９９８)Ｃａｎｃｅｒ  ８３：４１)。
【０００５】
癌における主要なＰＩ３-キナーゼアイソフォームはクラスＩ  ＰＩ３-キナーゼ，ｐ１１０α(アルファ)である(ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７)。他のアイソフォームは心血管及び免疫炎症疾患に関与している(Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ(２００４)Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ３２：３９３-３９６；Ｐａｔｅｌ等(２００４)Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ(Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＬＢ-２４７)９５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ  ２７-３１，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ  Ｋ及びＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ(２００４)Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ(Ｌｅｎｎａｒｚ  Ｗ  Ｊ，Ｌａｎｅ  Ｍ  Ｄ編)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ)。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、癌薬剤開発のための魅力的な標的であるが、それは、かかる薬剤が増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を逆転させ、癌細胞における細胞傷害剤に対する耐性に打ち克つためである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤は報告されている(Ｙａｇｕｃｈｉ等(２００６)Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８(８)：５４５-５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＵＳ６７０３４１４；ＷＯ９７／１５６５８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０)。
【０００７】
ある種のチエノピリミジン化合物は、ｐ１１０アルファ結合、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有しており、癌細胞の増殖を抑制する(ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／１２２４１０；ＷＯ２００７／１２７１８３；ＷＯ２００７／１２７１７５；米国出願第１１／７８９，４２３号、「薬学的化合物」，Ｃｈｕｃｋｏｗｒｅｅ等，２００７年４月２４日出願；米国出願第６０／８７３，４２２号，「ホスホイノシチド３-キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法」，Ｃａｓｔａｎｅｄｏ等，２００６年１２月７日出願)。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般に、抗癌活性と、より特定的にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する２-単環式ヘテロアリール、４-モルホリノ置換チエノピリミジン及びフラノピリミジン化合物に関する。所定の過剰増殖性障害は、ＰＩ３キナーゼ機能の調節、例えば、該タンパク質の変異又は過剰発現により特徴付けられる。従って、本発明の化合物は、例えば癌のような過剰増殖性障害の治療において有用である。該化合物は哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療に有用であり得る。
本発明はまた該化合物を哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために使用する方法に関する。
【０００９】
より詳細には、本発明の一態様は、式Ｉａ及びＩｂ：
2010512338.tif 000003
及び式Ｉｃ及びＩｄ：
2010512338.tif 000004
の２-単環式ヘテロアリール，４-モルホリノ置換チエノピリミジン(Ｘ＝Ｓ)及びフラノピリミジン(Ｘ＝Ｏ)化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｍｏｒはここに定義される。
【００１０】
本発明の他の態様は、式Ｉａ-ｄのチエノピリミジン又はフラノピリミジン化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的  組成物を提供する。薬学的組成物は更に抗増殖剤、抗炎症薬剤、免疫調節薬、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される一又は複数の付加的な治療剤を更に含有してもよい。
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼを阻害有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに接触させることを含むＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は障害を予防又は治療する方法において、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。かかる疾患、症状及び障害の例には、限定しないが、過剰増殖性障害(例えば、メラノーマ及び他の皮膚癌を含む癌)、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、神経外傷疾患、発作、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全疾患、骨破壊疾患、過剰増殖性疾患、感染病、細胞死を伴う症状、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫症状、及びＣＮＳ疾患が含まれる。
【００１２】
本発明の他の態様は、過剰増殖性疾患を予防又は治療する方法において、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを、単独で、あるいは抗過剰増殖性を有する一又は複数の更なる化合物と組み合わせて、投与することを含む方法を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は症状を治療するためにこの発明の化合物を使用する方法を提供する。
本発明の更なる態様は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は症状の治療又は予防のための医薬の製造におけるこの発明の化合物の使用である。
【００１３】
本発明の他の側面は、式Ｉａ-ｄの化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ、容器及び治療を指示するパッケージ挿入物又はラベルを含むキットを含む。
本発明の他の態様は、式Ｉａ-ｄの化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
本発明の他の態様は、式Ｉａ-ｄの化合物を調製するのに有用な新規な中間体を含む。
【００１４】
本発明の更なる利点及び新規な特徴は、一部は以下に続く明細書に記載するが、一部は次の明細書を調べると当業者には明らかになるであろうし、あるいは本発明の実施によって知得されうる。本発明の利点は、特に添付の特許請求の範囲において指摘された手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現され達成されうる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、その例が添付の構造及び式で示される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、それらは本発明をこれら実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
【００１６】
定義
ここで使用される「アルキル」又は「ａｌｋ」なる用語は、１個〜１２個の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状一価炭化水素基をいい、該アルキル基は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例としては、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３，３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチルなどが挙げられる。
【００１７】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２個〜８個の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルケニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)などが挙げられる。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２個〜８個の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルキニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)などが挙げられる。
【００１８】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。単環式炭素環の例としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される６個〜２０個の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。代表的なアリール基としては、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２-ジヒドロナフタレン、１，２，３，４-テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２０】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３個〜２０個の環原子の飽和又は部分不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する)の炭素環式基をいい、ここで少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよいものをいう。複素環は、３個〜７個の環員(２個〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子)を有する単環であっても、７個〜１０個の環員(４個〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子)を有する二環(例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系)であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」(Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８)(特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章)；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」(Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在)(特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻)；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．(１９６０)８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」なる用語はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、限定しないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１，３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基をいい、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５〜２０個の原子の縮合環系(その環の少なくとも一つが芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２２】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合(炭素結合)しても窒素で結合(窒素結合)してもよい。限定ではなく、例を挙げると、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６位、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６位、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００２３】
限定ではなく、例を挙げると、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００２４】
「単環式ヘテロアリール」(ＭｏＨｙ)なる用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含む５員又は６員の未置換又は置換単環式ヘテロアリール基を意味する。該単環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールＲ３基の任意の炭素(炭素結合)又は窒素(窒素結合)原子にて式Ｉａ-ｄに係るピリミジン環のＣ-２位に結合しうる。単環式ヘテロアリール基には、限定しないが、２-ピリジル，３-ピリジル、４-ピリジル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５-イソキサゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、２-ピロリル、３-ピロリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル、２-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル、２-ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニル、３-トリアゾリル、１-トリアゾリル、５-テトラゾリル、１-テトラゾリル、及び２-テトラゾリルが含まれる。単環式ヘテロアリールはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２５】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする(減らす)ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解(部分的であれ全体的であれ)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２６】
「治療有効量」なる語句は、(ｉ)本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、(ｉｉ)特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは(ｉｉｉ)特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の転移を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；及び／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、及び／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間(ＴＴＰ)を評価すること、及び／又は奏効率(ＲＲ)を決定することによって測定され得る。
【００２７】
「癌」及び「癌性」なる用語は、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、又は記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌(例えば、上皮扁平細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(胃腸癌を含む)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、並びに頭部／脳及び首の癌が挙げられる。
【００２８】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ)(ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．)、ボルテゾミブ(ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ)(ＶＥＬＣＡＤＥ(登録商標)，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．)、フルベストラント(ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ)(ＦＡＳＬＯＤＥＸ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、スニチブ(ｓｕｎｉｔｉｂ)(ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)，Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ)、レトロゾール(ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)、Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、メシル酸イマチニブ(ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、フィナスネート(ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ)(ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、オキサリプラチン(Ｅｌｏｘａｔｉｎ(登録商標)，Ｓａｎｏｆｉ)、５-ＦＵ(５-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(Ｒａｐａｍｙｃｉｎ)(シロリムス(Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ)、ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)，Ｗｙｅｔｈ)、ラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ)(ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)，ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ)、ロナファルニブ(Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ)(ＳＣＨ  ６６３３６)、ソラフェニブ(ｓｏｒａｆｅｎｉｂ)(ＮＥＸＡＶＡＲ，Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ)、及びゲフィチニブ(ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、ＡＧ１４７８、アルキル化剤(例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミド)；スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン)；アジリジン(例えば、ベンゾデパ(ｂｅｎｚｏｄｏｐａ)、カルボコン、メツレデパ(ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ)、及びウレデパ(ｕｒｅｄｏｐａ))；エチレンイミン及びメチルメラミン(ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる)；アセトゲニン(ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ)(特に、ブラタシン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ)及びブラタシノン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ))；カンプトテシン(合成アナログのトポテカンが挙げられる)；ブリオスタチン(ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ)；カリスタチン(ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ)；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン(ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ)、カルゼレシン(ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ)及びビゼレシン(ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ)合成アナログが挙げられる)；クリプトフィシン(ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ)(特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン(ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ)；ドゥオカルマイシン(ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ)(合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１が挙げられる)；エレウセロビン(ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ)；パンクラチスタチン(ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ)；サルコジクチイン(ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ)；スポンジスタチン(ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ)；ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ)、フェネステリン(ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード)；ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ))；抗生物質(例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ)であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．(１９９４)３３：１８３-１８６))；ディネマイシン(ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ)(ディネマイシンＡが挙げられる)；ビスホスホネート(例えば、クロドロネート)；エスペラマイシン(ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ)；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(ｃａｒａｂｉｃｉｎ)、カルミノマイシン(ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ)、カルチノフィリン、クロモマイシン(ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ)、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン)；代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ))；葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート)；プリンアナログ(例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)；ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン)；アンドロゲン(例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン)；抗副腎剤(ａｎｔｉ-ａｄｒｅｎａｌ)(例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン)；葉酸補充剤(例えば、葉酸)；アセグラトン；アルドホスファミド(ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ)グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル(ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ)；アムサクリン；ベストラブシル(ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ)；ビサントレン；エダトレキサート(ｅｄａｔｒａｘａｔｅ)；デフォファミン(ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ)；デメコルチン；ジアジコン(ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ)；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン(ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ)；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ)；メイタンシノイド(ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ)(例えば、メイタンシン(ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ)及びアンサミトシン(ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ))；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール(ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ)；ニトラエリン(ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ)；ペントスタチン；フェナメト(ｐｈｅｎａｍｅｔ)；ピラルビシン；ロソキサントロン(ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ)；ポドフィリン酸(ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ)；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖類複合体(ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ)；ラゾキサン；リゾキシン(ｒｈｉｚｏｘｉｎ)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２'，２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン(特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ(ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ)、ロリジンＡ(ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ)及びアングイジン(ａｎｇｕｉｄｉｎｅ))；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド(ｔａｘｏｉｄ)(例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)(パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．)、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない)、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤(Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ)、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル(ｄｏｃｅｔａｘｅｌ)，ドキセタキセル(ｄｏｘｅｔａｘｅｌ)；Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ)；クロラムブシル(ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ)；ＧＥＭＺＡＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ(例えば、シスプラチン及びカルボプラチン)；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；イバンドロネート(ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド(例えば、レチン酸)；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００２９】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)；クエン酸タモキシフェン)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ)、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ)、ケオキシフェン(ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン(ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ)、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(クエン酸トレミフェン(ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ))が挙げられる))；(ｉｉ)副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター(例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ)、フォルメスタニー(ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール(ｖｏｒｏｚｏｌｅ))、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ))；(ｉｉｉ)抗男性ホルモン(例えば、フルタミド、ニルタミド(ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ)(１，３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ))；(ｉｖ)プロテインキナーゼインヒビター；(ｖ)脂質キナーゼインヒビター；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド(特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓ)；(ｖｉｉ)リボザイム(例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター(例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ(登録商標))及びＨＥＲ２発現インヒビター)；(ｖｉｉｉ)ワクチン(例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標))；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼ１インヒビター(例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標))；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗脈管形成剤(例えば、ベバシツマブ(ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ))；並びに(ｘ)上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００３０】
「プロドラッグ」なる用語は、本願において使用される場合、酵素又は加水分解により、活性化し得るか又はより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５-３８２頁，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ(１９８６)及びＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら(編)，２４７-２６７頁，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ(１９８５)を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５-フルオロシトシンプロドラッグ及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、及び上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当該分野において公知である慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝物(本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物が挙げられる)を包含する。
【００３２】
「リポソーム」とは、薬物(例えば、本明細書中に開示されるＰＩ３キナーゼ阻害剤、及び場合によっては化学療法剤)を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
「パッケージ挿入物」なる用語は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書をいうために使用される。
【００３３】
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子をいい、一方で、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重なる分子をいう。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構成を有するが、空間中での原子又は基の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、そして分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性(例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性)を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解分析手順(例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー)のもとで分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００３４】
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ-Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ(１９８４)ＭｃＧｒａｗ-Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態(ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない)、並びにこれらの混合物(例えば、ラセミ混合物)は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は(＋)及び(−)は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、(−)又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語(＋)又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００３５】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としてもまた公知)は、プロトンの移動を介する相互変換(例えば、ケト-エノール異性及びイミン-エナミン異性)を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００３６】
語句「薬学的に許容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、１，１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸塩))が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン)の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
【００３７】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法(例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など)又は有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えば、クエン酸もしくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えば、ｐ-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸)などでの、遊離塩基の処理)によって調製され得る。
【００３８】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法(例えば、無機塩基又は有機塩基(例えば、アミン(第一級、第二級もしくは第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など)での、遊離酸の処理)によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸(例えば、グリシン及びアルギニン)、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン)から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
語句「薬学的に許容可能な」とは、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの処方物で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４０】
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００４１】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉａ-ｄの化合物」なる用語は、式Ｉａ-ｄの化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
「哺乳動物」なる用語には、限定しないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれる。
【００４２】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼにより調節される疾患、症状及び／又は障害の治療に潜在的に有用である４-モルホリノチエノピリミジン及びフラノピリミジン化合物、及びその薬学的製剤を提供する。より詳細には、本発明は、式Ｉａ及び式Ｉｂ：
2010512338.tif 000005
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は式：
2010512338.tif 000006
の基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１-Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル，テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基であり、ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン及び２，５-ジアザ-ビシクロ［２，２，１］-ヘプタンから選択される基を形成し、該基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ４及びＲ５の一方はＣ１-Ｃ６アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-(Ｃ２-Ｃ２０)ヘテロシクリル、又は-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ１０であり、他方はピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピラン又は-(ａｌｋ)ｑ-(Ｃ２-Ｃ２０)ヘテロシクリル基であり、ここで該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピラン又はヘテロシクリルは未置換か又はＣ１-Ｃ６アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ１０又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数の更なる環原子を含んでいてもよいＣ３-Ｃ２０複素環を形成してもよく、ここで、該複素環は、オキソ、(ＣＨ２)ｎＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから選択され、
あるいはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と共に飽和又は部分的な飽和Ｃ３-Ｃ１２炭素環を形成し、
Ｒ３０はＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
各ｑは独立して０又は１であり；
ｍは０又は１であり；
ｒは０又は１である］
から選択される化合物及び立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、並びにその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４３】
本発明はまた式Ｉｃ及びＩｄ：
2010512338.tif 000007
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は式：
2010512338.tif 000008
の基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、及びＣ２-Ｃ８アルキニルから選択され；
Ｒ３は、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基であり、ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-ＮＯ２、-ＳＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン及び２，５-ジアザ-ビシクロ［２，２，１］-ヘプタンから選択される基を形成し、該基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ４及びＲ５の一方はＣ１-Ｃ６アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-(Ｃ２-Ｃ２０)ヘテロシクリル、又は-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ１０であり、他方はピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピラン、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-(Ｃ２-Ｃ２０)ヘテロシクリル基、又は-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-(Ｃ１-Ｃ２０)ヘテロアリール基であり、ここで該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピラン、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は未置換か又はＣ１-Ｃ６アルキル、-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ｑ-ＯＲ１０又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数の更なる環原子を含んでいてもよいＣ３-Ｃ２０複素環を形成してもよく；ここで、該複素環は、オキソ、(ＣＨ２)ｎＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから選択され、
あるいはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と共に飽和又は部分的な飽和Ｃ３-Ｃ１２炭素環を形成し、
Ｒ３０はＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；
ｍｏｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｃ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＣＨ(ＯＲ１０)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいモルホリン基であり；
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
各ｑは独立して０又は１であり；
ｍは０又は１であり；かつ
ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
但し、
(ｉ)式(Ｉｃ)において、ｍｏｒが未置換のモルホリノで、ＸはＳで、Ｒ１は(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換か一つのＣＨ３基で置換されたイミダゾリル、未置換であるピリミジニル及び未置換か一つのＯＨ基によって置換されたピリジニルから選択される基ではなく；
(ｉｉ)式(Ｉｃ)において、ｍｏｒが未置換のモルホリノで、ＸはＳで、Ｒ１は(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換であるピラゾリル及び一のＯＨ基によって置換されたピリジニルから選択される基ではなく；かつ
(ｉｉｉ)式(Ｉｄ)において、ｍｏｒが未置換のモルホリノで、ＸがＳで、Ｒ１が(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換であるピリジニル及び未置換か一つの-ＯＣＨ３又は-Ｎ(ＣＨ３)２基によって置換されたピリミジニルから選択される基ではない］
の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４４】
式Ｉａ-ｄ化合物は位置異性体、つまりチエノピリミジン(Ｘ＝硫黄)又はフラノピリミジン(Ｘ＝酸素)環系における原子Ｘの配置が異なる。式Ｉａ-ｄ化合物の親分子は次の通りである：
2010512338.tif 000009
【００４５】
よって、本発明の化合物は、４-モルホリノチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物と、以下のようにＲ１、Ｒ２、及びＲ３によって記載された置換形態の双方の位置異性体を含む：
2010512338.tif 000010
【００４６】
ある実施態様では、ｍｏｒは次の構造から選択される：
2010512338.tif 000011
(上式中、波線はピリミジン環の４位への結合を示す)
【００４７】
ある実施態様では、Ｒ１は次の基から選択される：
2010512338.tif 000012
［上式中、Ｒ１は未置換か、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されている。］
【００４８】
ある実施態様では、Ｒ１は次の基から選択される：
2010512338.tif 000013
2010512338.tif 000014
【００４９】
ある実施態様では、Ｒ１は次の基から選択される：
2010512338.tif 000015
【００５０】
ある実施態様では、Ｒ２はＨ又はＣＨ３である。
ある実施態様では、Ｒ３は次の構造から選択される：
2010512338.tif 000016
【００５１】
ある実施態様では、Ｒ３は次の構造から選択される：
2010512338.tif 000017
【００５２】
ある実施態様では、Ｒ３は次の構造から選択される：
2010512338.tif 000018
【００５３】
ある実施態様では、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨＯ、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、及び-ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換される。
ある実施態様では、本発明の化合物は、６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；５-(６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-オール；６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；２-(６-フルオロピリジン-３-イル)-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；２-(２-フルオロピリジン-３-イル)-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-(２-メトキシ-ピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；｛５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリミジン-２-イル｝-ジメチル-アミン；６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-３-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-３-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；及び６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-(２-メチル-イミダゾール-１-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；並びにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、及び薬学的に許容可能な塩を含まない。
【００５４】
ある実施態様では、本発明は、式Ｉａ及びＩｂの化合物並びにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、及び薬学的に許容可能な塩を提供し、但し、
(ｉ)式(Ｉａ)において、ＸがＳで、Ｒ１はが(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換か一つのＣＨ３基で置換されたイミダゾリル、未置換であるピリミジニル及び未置換か一つのＦ基によって置換されたピリジニルから選択される基ではなく；
(ｉｉ)式(Ｉａ)において、ＸがＳで、Ｒ１が(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換であるピラゾリル及び一のＯＨ基によって置換されたピリジニルから選択される基ではなく；かつ
(ｉｉｉ)式(Ｉｂ)において、ＸがＳで、Ｒ１が(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル基で、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、未置換であるピリジニル及び未置換か一つの-ＯＣＨ３又は-Ｎ(ＣＨ３)２基によって置換されたピリミジニルから選択される基ではない。
【００５５】
本発明の式Ｉａ-ｄの化合物は不斉又はキラル中心を含んでいてもよく、よって異なった立体異性体形態で存在しうる。限定されないがジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を構成するものである。
また、本発明はあらゆる幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉａ-ｄの化合物が二重結合又は縮合環を含んでいる場合には、シス及びトランス型、並びにその混合物が本発明の範囲に含まれる。単一の位置異性体及び位置異性体の混合物がまた本発明の範囲に入る。
【００５６】
ここに示される構造では、特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、あらゆる立体異性体が考えられ、本発明の化合物として含まれる。立体化学が実線の楔記号又は破線によって特定されている場合は、立体異性体はそのように特定され定義される。
本発明の化合物は非溶媒和状態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の双方を包含するものである。
【００５７】
本発明の化合物はまた異なった互変異性体形態で存在し得、そのようなあらゆる形態が本発明の範囲に包含される。「互変異性体」又は「互変異性体形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(屈光性互変異性体としても知られている)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のような、プロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再編成による相互転換を含む。
【００５８】
本発明はまた一又は複数の原子が通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという点を別にすると、ここに記載されたものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。任意の特定の原子又は特定された元素のあらゆる同位体が本発明の化合物とその使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に導入されうる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨードの同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。本発明の同位体標識化合物(例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの)は化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(３Ｈ)及び炭素-１４(１４Ｃ)同位体は、調製及び検出性の容易さのために有用である。更に、重水素(つまり，２Ｈ)のような重い同位体での置換により、より大なる代謝安定性から生じるある種の治療的利点(例えばインビボ半減期の増加又は投薬量要求の減少)が得られ、よってある状況下では好ましい場合がある。ポジトロン放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは基質レセプター占有性を試験するポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に以下のここでのスキーム及び／又は実施例に開示されたものと類似した手順に従って、非同位体標識試薬に同位体標識試薬を置き換えて調製することができる。
【００５９】
式Ｉａ-ｄの化合物の調製
式Ｉａ-ｄのチエノピリミジン及びフラノピリミジン化合物は、ここに含まれる明細書に照らして、化学分野でよく知られたものと同様のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ(Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ)のような商業的供給先から一般に入手できるか、又は当業者によく知られた方法を使用して直ぐに調製される(例えば、一般にＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１-１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．(１９６７-１９９９編)、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ-Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎで、補充分を含むもの(Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース経由でもまた利用可能)によって一般に記載された方法によって調製される)。
ある実施態様では、式Ｉａ-ｄの化合物は、チオフェン、フラン、ピリミジン(ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６４９２３８３；ＵＳ６２３２３２０；ＵＳ６１８７７７７；ＵＳ３７６３１５６；ＵＳ３６６１９０８；ＵＳ３４７５４２９；ＵＳ５０７５３０５；ＵＳ２００３／２２０３６５；ＧＢ  １３９３１６１；ＷＯ９３／１３６６４)；及び他の複素環(これは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４に記載されている)を調製するためによく知られた手順使用して容易に調製することができる。
【００６０】
式Ｉａ-ｄの化合物は、単独で、あるいは少なくとも２、例えば５から１０００の化合物、又は１０から１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉａ-ｄの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は液相もしくは固相何れかのケミストリーを使用するマルチプルパラレル合成法によって、又は当業者に知られた手順によって調製することができる。よって、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
例示目的で、スキーム１-４は本発明の化合物並びに重要な中間体を調製するための一般手順を示す。個々の反応工程の更に詳細な記載については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者には、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることが分かるであろう。特定の出発材料及び試薬をスキーム中に示し、以下で検討するが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために他の出発材料及び試薬に容易に置換することができる。また、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られた一般的化学を使用しこの明細書に照らして更に改変することができる。
【００６１】
式Ｉａ-ｄの化合物の調製では、中間体の離れた官能基(例えば第１級又は第２級アミン)の保護が必要な場合がある。かかる保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製法の条件に依存して変わる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が含まれる。かかる保護の必要性は当業者によって容易に決定される。保護基とその用途の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００６２】
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スキーム１
スキーム１は、それぞれ２-カルボキシエステル、３-アミノチオフェン(Ｘ＝Ｓ)及びフラン(Ｘ＝Ｏ)、及び２-アミノ、３-カルボキシエステルチオフェン(Ｘ＝Ｓ)及びフラン(Ｘ＝Ｏ)試薬５１及び５２(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１０は式Ｉａ-ｄ化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)からチエノピリミジン及びフラノピリミジン中間体５５及び５６を調製するための一般法を示している。
【００６３】
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スキーム２
スキーム２は、ビス-ハロチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン中間体５７及び５８の４-ハライドを有機溶媒中での塩基性条件下でモルホリンと選択的に置換して、それぞれ２-ハロ，４-モルホリノチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物５９及び６０(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１及びＲ２は式Ｉａ-ｄ化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)を調製するための一般法を示している。
【００６４】
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スキーム３
スキーム３は、２-ハロ，４-モルホリノ，６-水素チエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物６１及び６２(ここで、Ｒ１はＨである)の６位を誘導体化するための一般法を示している。６１又は６２をリチオ化試薬で処理して６位のプロトンを除去した後、アシル化試薬Ｒ１０Ｃ(Ｏ)Ｚ(該式中、Ｚは離脱基、例えばハライド、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、又はジアルキルアミノである)を加えて、２-ハロ，４-モルホリノ，６-アシルチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物６３及び６４(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ２及びＲ１０は式Ｉａ-ｄ化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)を得る。６-ホルミル化合物(Ｒ１０＝Ｈ)を調製するためのＲ１０Ｃ(Ｏ)ＺはＮ，Ｎ'-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
【００６５】
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スキーム４
スキーム４は、２-ハロピリミジン中間体(６５及び６６)を単環式ヘテロアリールボロン酸(Ｒ１５＝Ｈ)又はエステル(Ｒ１５＝アルキル)試薬６７と鈴木タイプのカップリングをさせて、式Ｉａ及びＩｂ(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１及びＲ２は式Ｉａ及びＩｂの化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)の２-単環式ヘテロアリール(ＭｏＨｙ)，４-モルホリノチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物(６８及び６９)を調製するための一般法を示している。鈴木反応の概説については、Ｍｉｙａｕｒａ等(１９９５)Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７-２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．(１９９９)Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７-１６８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｍｅｔａｌ-Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ-Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．，ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤＥ(１９９８)，ｐｐ  ４９-９７を参照のこと。パラジウム触媒は鈴木タイプのクロスカップリングに典型的に使用される任意のものであり得、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)-ＤＣＭ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐｔ-Ｂｕ)３(Ｏｗｅｎｓ等(２００３)Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３：４１４３-４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒ等(２００２)Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４(１１)：１８６７-１８７０；ＵＳ６４４８４３３)である。
【００６６】
分離方法
本発明の化合物の調製方法では、反応生成物を他の反応生成物及び／又は出発物質から分離するのが有利な場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の均一度まで分離及び／又は精製(以下、分離)される。典型的には、かかる分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析用；擬似移動床(ＳＭＢ)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む多くの方法を含みうる。
分離方法の他のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物等々に結合し又は分離可能等にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒質等々が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬(ＬＩＸ)等でありうる。
適切な分離方法の選択は関連する物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中における物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成するために最も蓋然性の高い技法を適用するであろう。
【００６７】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物(例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物)での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば加水分解)させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる(Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．"Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，" Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，(１９７５)Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３(３)：２８３-３０２)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(１)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、(２)キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び(３)キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。"Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，" Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ(１９９３)を参照のこと。
【００６８】
方法(１)の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法(２)では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する(Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．"Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル(Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，(１９８２)４７：４１６５)を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法(ＷＯ９６／１５１１１)に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法(３)では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる(”キラル液体クロマトグラフィー”(１９８９)Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，(１９９０)５１３：３７５-３７８)。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用された方法によって区別することができる。
【００６９】
生物学的な評価
式Ｉａ-ｄの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の決定は多くの直接的及び間接的検出方法によって可能である。ここに記載したある例示的化合物はそのＰＩ３Ｋ結合活性(実施例３４７)及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性(実施例３４８)についてアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は１ｎＭ(ナノモル)未満から約１０μＭ(マイクロモル)であった。本発明のある例示的化合物は１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の化合物は１００ｎＭ未満の腫瘍細胞ベースの活性ＩＣ５０値を有していた。
式Ｉａ-ｄの例示的化合物の細胞傷害又は細胞分裂阻害活性は、細胞培養培地中に増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を確立し、式Ｉａ-ｄの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定することによって(実施例３４８)測定した。細胞ベースのインビトロアッセイは、生存率、つまり増殖(ＩＣ５０)、細胞傷害性(ＥＣ５０)、及びアポトーシス誘導(カスパーゼ活性化)を測定するために使用した。
【００７０】
式Ｉａ-ｄの例示的化合物のインビトロ効力を、細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから商業的に入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(実施例３４８)によって測定した。この均一アッセイ法は鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており(ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０)、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞数を決定する(Ｃｒｏｕｃｈ等(１９９３)Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１-８８；ＵＳ６６０２６７７)。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適応したものにする９６又は３８４ウェルの構成で実施した(Ｃｒｅｅ等(１９９５)ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８-４０４)。均一アッセイ手順は、血清補填培地で培養した細胞に直接単一の試薬(ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標))を添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。システムは、試薬の添加と混合後１０分で３８４ウェル構成においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【００７１】
均一な「添加混合法」構成は細胞溶解と存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成を生じる。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直接的に比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、細胞タイプ及び使用培地に応じて、一般に５時間より大なる半減期を有しているルシフェラーゼ反応によって生産される「グロータイプ」の発光シグナルを生成する。生細胞は相対発光単位(ＲＬＵ)に反映される。基質甲虫ルシフェリン(Ｂｅｅｔｌｅ  Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ)は、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸されて、光子の発生とＡＭＰへのＡＴＰの同時の転換が生じる。延長された半減期は試薬注射器を使用する必要性をなくし、複数のプレートの連続的又はバッチモードのプロセシングに対して柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは様々な複数ウェル構成、例えば９６又は３８４ウェル構成で使用することができる。データはルミノメーター又はＣＣＤカメラ画像装置によって記録することができる。発光出力は経時的に測定された相対光単位(ＲＬＵ)として提示される。
【００７２】
式Ｉａ-ｄの例示的化合物の抗増殖効果は、ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、及びＭＤＡＭＢ３６１．１を含む数種の腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイ(実施例３４８)によって測定した。ＥＣ５０値は試験した化合物に対して証明した。インビトロ細胞能活性の範囲は約１００ｎＭから約１０μＭであった。
ある種のＡＤＭＥ特性は、Ｃａｃｏ-２透過性(実施例３４９)、肝細胞クリアランス(実施例３５０)、チトクロムＰ４５０阻害(実施例３５１)、チトクロムＰ４５０誘導(実施例３５２)、血漿タンパク質結合(実施例３５３)、及びｈＥＲＧチャネル封鎖(実施例３５４)を含むアッセイによってある種の例示的な化合物に対して測定した。
表１中の式Ｉａ-ｄの例示的化合物番号１０１-３１８及び表２中の３１９-４２９は、本発明の方法に従って作製したものであり、表１及び２の次の構造とその対応する化合物名を有している(ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ)。
【００７３】
表１
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表２
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【００７４】
式Ｉａ-ｄの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうる。化合物が経口的に投与される場合は、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合は、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉａ-ｄ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
【００７５】
式Ｉａ-ｄの化合物を用いた治療方法
本発明の化合物は、限定しないが脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む疾患、症状及び／又は障害を治療するのに有用である。従って、本発明の他の態様は、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含む。
本発明の方法に従って治療することができる疾患及び症状には、限定しないが、患者における癌、発作、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全疾患、骨破壊疾患、増殖性疾患、感染病、細胞死を伴う症状、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫症状、及びＣＮＳ疾患が含まれる。一実施態様では、ヒト患者は式Ｉａ-ｄの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、該式Ｉａ-ｄの化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在している。
【００７６】
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、大腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経、ホジキン病及び白血病を含む。
本発明の方法に従って治療できる心臓血管疾患には、限定されないが、再狭窄、心肥大、アテローム硬化症、心筋梗塞、及びうっ血性心不全が含まれる。
本発明の方法に従って治療できる神経変性疾患には、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷性障害、グルタミン酸神経毒性及び低酸素症が含まれる。
本発明の方法に従って治療できる炎症性疾患には、限定されないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏反応が含まれる。
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００７７】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)のために本発明の化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である(ＧＲＡＳ)と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば，ＰＥＧ４００，ＰＥＧ３００)等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物(つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を上品に提供するためあるいは薬学的製品(つまり医薬)の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【００７８】
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質(つまり、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体)を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
投与される薬学的組成物(又は製剤)は薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶(プラスチック又はガラス)、サッシェ(ｓａｃｈｅｔｓ)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
【００７９】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉａ-ｄの化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(１９８０)１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編)、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が好適な実施態様である。
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
【００８０】
本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の各投薬当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１-１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾールなど)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)及び／又はトゥイーン(ＴＷＥＥＮＴＭ)、プルロニクス(ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ)又はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編(１９８０)に開示されている。
【００８２】
式Ｉａ-ｄの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉａ-ｄの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。除放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第３７７３９１９号)、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア)等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-(Ｄ)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投薬形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【００８３】
経口投与に適した式Ｉａ-ｄの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉａ-ｄの化合物を含む丸薬、カプセル剤(ｃａｐｓｕｌｅｓ)、カプセル(ｃａｃｈｅｔ)又は錠剤のような別々の単位として調製されうる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合せしめて粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【００８４】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉａ-ｄの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【００８５】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００を含む)及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【００８６】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉａ-ｄの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド(例えばレシチン)、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【００８７】
式Ｉａ-ｄの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１，３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％(重量：重量)と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【００８８】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％、例えば０．５から１０％、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【００８９】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン(例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む)の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【００９０】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切なフラクションを含むものである。
本発明は、獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する動物用医薬組成物を更に提供する。獣医学的担体は該組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性であるか獣医学分野で許容可能であり活性成分と相容性のある固形、液体又はガス状物質でありうる。これらの動物用医薬組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路で投与されうる。
【００９１】
併用療法
式Ｉａ-ｄの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患(例えば癌)のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉａ-ｄの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患(例えば癌)を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉａ-ｄの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用(相乗作用)のために低くされうる。
【００９２】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」であること、つまり、活性剤が併せて使用されたときに達成される効果が化合物を別個に使用する場合に生じる効果の合計よりも大きいことが証明されうる。相乗効果は、活性成分が、(１)組み合わせられた単位投薬製剤に同時製剤化され同時に投与又は送達される；(２)別個の製剤として交互に又は平行に送達される；又は何らかの他の投与計画による場合に達成されうる。交互治療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射、別個の丸薬又はカプセル剤、又は別個の注入により、逐次的に投与され又は送達される場合に達成されうる。一般に、交互治療の間は、各活性成分の効果的な投薬量が逐次的に、つまり連続的に投与される一方、併用療法では、二以上の活性成分の効果的な投薬量が併せて投与される。
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉａ-ｄの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉａ-ｄの化合物及び他の薬学的に活性名化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【００９３】
式Ｉａ-ｄの化合物の代謝物
また本発明の範囲に入るのはここに記載した式Ｉａ-ｄの生成物のインビボ代謝産物である。かかる産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断等から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を十分な時間の間、哺乳動物に接触させてその代謝産物を生じさせる方法によって生産される化合物を含む、式Ｉａ-ｄの化合物の代謝物を含む。
典型的には、代謝産物は、本発明の化合物の放射標識(例えば１４Ｃ又は３Ｈ)同位体を調製し、それを検出可能な用量(例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上)で動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトに非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的には約３０秒から３０時間)経過させ、尿、血液又は他の生物学的試料からその転化産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝物中に残存する結合エピトープに結合可能な抗体を使用して単離される)。代謝物の構造は一般的な方式で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は当業者によく知られた一般的薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
【００９４】
式Ｉａ-ｄの化合物のプロドラッグ
式Ｉａ-ｄの化合物に加えて、本発明はまたかかる化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを含む。プロドラッグは、一つのアミノ酸残基又は二以上(例えば２、３又は４)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有的に結合している化合物を含む。アミノ酸残基には、限定しないが、一般的に三文字符号によって標記される２０種の天然に生じるアミノ酸が含まれ、またホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、γ-カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロイソキノリン-２-カルボン酸、スタチン、１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシネ、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ-ブチルグリシンが含まれる。
【００９５】
更なるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、式Ｉａ-ｄの化合物のフリーのカルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化されうる。他の例として、フリーのヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、例えば限定しないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，(１９９６)１９：１１５に概説されているように、ホスフェートエステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基に転換させることによってプロドラッグとして誘導体化されうる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、また、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルのように含まれる。アシル基が、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよいアルキルエステルでありうるか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，(１９９６)，３９：１０に記載されている。より特定的な例は、アルコール基の水素原子の、例えば(Ｃ１-Ｃ６)アルカノイルオキシメチル、１-((Ｃ１-Ｃ６)アルカノイルオキシ)エチル、１-メチル-１-((Ｃ１-Ｃ６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１-Ｃ６)アルカノイル、α-アミノ(Ｃ１-Ｃ４)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各α-アミノアシル基は天然に生じるＬ-アミノアミノ酸、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル)２又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じる基)から独立して選択される)のような基との置換を含む。
【００９６】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えばａ)Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編(Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５)及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９-３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等編(Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５)；ｂ)Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ-Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，５章  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ＡｐｐｌＩｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３-１９１(１９９１)；ｃ)Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１-３８(１９９２)；ｄ)Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５(１９８８)；及びｅ)Ｎ．Ｋａｋｅｙａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２(１９８４)(これらの各々が出典明示によりここに特に援用される)を参照のこと。
【００９７】
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の処置に有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉａ-ｄの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。キットは更に容器にあるか付随させられるレベル又はパッケージ挿入物を含みうる。「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与法、禁忌についての情報及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意書きを含む治療用製品の商業的パッケージに常套的に含まれる指示書を意味する。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等を含む。該容器はガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されうる。該容器は、症状を処置するのに効果的である式Ｉａ-ｄの化合物又はその製剤を収容し、無菌アクセスポートを有しうる(例えば、該容器は静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により突き刺されうるストッパーを有しているバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉａ-ｄの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が例えば癌のような選択された症状を治療するために使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患又は症状のような疾患を持っている者であることを示しているであろう。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉａ-ｄの化合物を含有する組成物が異常な細胞増殖から生じる疾患を治療するために使用できることをまた示しているであろう。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物を他の疾患の治療に使用できることもまた示している場合がある。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料を更に含みうる。
【００９８】
キットは、式Ｉａ-ｄの化合物と、もし存在するならば第二薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが式Ｉａ-ｄの化合物を含有する第一組成物と第二薬学的製剤を含むならば、キットは、第一及び第二薬学的組成物を、それを必要とする患者に同時に、連続的に又は別個に投与するための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、例えば錠剤又はカプセル剤のような、式Ｉａ-ｄの化合物の固形経口形態を送達させるのに適している。かかるキットは好ましくは多くの単位投薬形態を含む。かかるキットは、その意図された使用順に配向された投薬量を持つカードを含みうる。かかるキットの例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装産業ではよく知られており、薬学的単位投薬形態を包装するために広く使用されている。所望される場合、記憶補助品が、例えば投薬量が投与されうる日を治療スケジュール中に示す数字、文字、又は他の印又はカレンダー挿入物の形態で提供されうる。
【００９９】
一実施態様によれば、キットは、(ａ)式Ｉａ-ｄの化合物がそこに含まれる第一容器と；場合によっては(ｂ)第二薬学的製剤がそこに含まれる第二容器とを含み得、ここで、第二薬学的製剤は抗過剰増殖性活性を持つ第二化合物を含む。あるいは、又は付加的に、キットは薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料を更に含みうる。
キットが式Ｉａ-ｄの組成物と第二治療剤を含むある種の他の実施態様では、キットは、別個の組成物を収容するための容器、例えば分割瓶又は分割フォイル小包を含みうるが、別個の組成物は単一の分割されていない容器内に収容されてもよい。典型的には、キットは別個の組成物の投与のための指示書を含む。別個の成分が好ましくは異なった投薬形態(例えば経口と非経口)で投与され、異なった投薬間隔で投与される場合、又は併用される個々の成分の用量設定が処方医師によるのが望ましい場合に特に有利である。
【０１００】
一般的調製手順
一般手順Ａ  鈴木カップリング：
2010512338.tif 000097
鈴木タイプのカップリング反応はピリミジン環の２位に単環式ヘテロアリールを結合させるのに有用である(スキーム４参照)。一般に、置換２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン５又は置換２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン６を１．５当量の５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン７と組み合わせ、水中及び等容量のアセトニトリル中の１モル溶液としての３当量の炭酸ナトリウム又はカリウムに溶解させた。触媒量又はそれ以上の低原子価のパラジウム試薬、例えば二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を加える。様々なボロン酸又はボロン酸エステルを、示したピナコールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また別法として、ピリミジン-２-アミンの窒素を、例えばテトラヒドロピラニル基で保護することができる。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して水性層のｐＨを調整した。ついで、反応を、例えばＢｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器(Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．)において１０〜３０分間、加圧下で約１００-１５０℃に加熱した。内容物を酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、生成物８又は９は、シリカ又は逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
【０１０１】
一般手順Ｂ-１  アミドカップリング：
2010512338.tif 000098
４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸１３又は４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸１４を、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のアルキルアミン(Ｒ-ＮＨ２)及び３当量のＤＩＰＥＡで処理しておよそ０．１Ｍの濃度にする。反応が完了するまで攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を含む酢酸エチル中で一回抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣを介して精製して、生成物１５又は１６を得る。
【０１０２】
一般手順Ｂ-２  アミドカップリング：
2010512338.tif 000099
２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン又は２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のカルボン酸(ＲＣＯ２Ｈ)及び３当量のＤＩＰＥＡで処理しておよそ０．１Ｍの濃度にする。反応が完了するまで攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を含む酢酸エチル中で一回抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得る。
【０１０３】
一般手順Ｂ-３  還元的アミノ化：
2010512338.tif 000100
２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０又は２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドをジクロロエタン中０．２Ｍの濃度まで溶解させた。この溶液に、１．５〜２．０当量のアミン(Ｒ１Ｒ２ＮＨ)、１０当量のオルトギ酸トリメチル及び１当量の酢酸を加えた。混合物を２-６時間攪拌した後、１．５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１２から１６時間の攪拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。この中間体をシリカゲルで精製するか又は次の反応に粗生成物のまま使用した。
2010512338.tif 000101
【０１０４】
例えば、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(３．５ｇ)、１-ＢＯＣ-ピペラジン(２．７６ｇ)及びオルトギ酸トリメチル(４．０５ｍＬ)の混合物を１，２-ジクロロエタン(３００ｍＬ)中で室温で１時間攪拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３．９２ｇ)を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、混合物をブラインで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３．４ｇ)を得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌでの処理によって、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
2010512338.tif 000102
【０１０５】
例えば、Ｎ-ＢＯＣ-ピペラジン及び塩化メタンスルホニルを併せてジクロロメタン及びトリエチルアミン中で反応させて、４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ジクロロメタン中のＨＣｌ(２Ｍ)を使用してＢＯＣ保護基を切断し、１-メタンスルホニル-ピペラジン・ＨＣｌ塩を得た。２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１．００ｇ)、１-メタンスルホニル-ピペラジン(７５０ｍｇ)及びオルトギ酸トリメチル(３．８０ｍＬ)の混合物を１，２-ジクロロエタン(３０ｍＬ)中で室温にて６時間攪拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(９００ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、混合物をブラインで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。残留物を熱酢酸エチルで粉砕させて、２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを白色固形物として得た(１．０１ｇ)。
【０１０６】
一般手順Ｂ-４  還元的アミノ化：
2010512338.tif 000103
５０ｍＬのトルエン及び５０ｍＬのＴＨＦ中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２．０ｇ)にＨ２Ｏ中の２０ｍＬの４０％-メチルアミンを加えた。反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ４を少しずつ添加した。この反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ)によって精製して、１．１２ｇの(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(収率５３％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３００(Ｍ＋)。
2010512338.tif 000104
【０１０７】
２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(２．０ｇ)を５０ｍＬのトルエンと５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた後、２０ｍＬのＨ２Ｏ中４０％のメチルアミンを加えた。反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ４を少しずつ加えた。この反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ)によって精製して、１．１２ｇの(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(収率５３％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３００(Ｍ＋)。
2010512338.tif 000105
【０１０８】
２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドを２０ｍＬのトルエンと２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた後、１５ｍＬのＨ２Ｏ中４０％のメチルアミンを加え、反応を２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３０ｍＬのＭｅＯＨ及び３０ｍＬのＴＨＦに溶解した後、ＮａＢＨ４を加えた。反応をＮ室温で少なくとも２４時間攪拌し、生成物の生成をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．５３ｇの(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを得た。(収率７０％)ＭＳ(Ｑ１)３１４(Ｍ)＋
【０１０９】
一般手順Ｄ-２  アルデヒド合成
2010512338.tif 000106
−７８℃の無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．７５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ヘキサン(３．３ｍＬ，１．２当量)中ｎ-ブチルリチウム(ｎＢｕＬｉ)の２．５Ｍ溶液を添加した。１時間の攪拌後、無水ＤＭＦ(７９６μＬ，１．５当量)を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温までゆっくり温めた。室温で更に２時間経た後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、空気乾燥させて、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．５０ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２８４(Ｍ＋)。
【０１１０】
一般手順Ｄ-３  ２-ヨード合成
2010512338.tif 000107
−７８℃のＴＨＦ(６０ｍＬ)中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ；２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンの合成手順に従い３-アミノ-４-メチル-チオフェン-２-カルボン酸-エチルエステルで開始して調製)の溶液にｎ-ＢｕＬｉ(８．９ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中２．５Ｍ)を加えた。得られたスラリーを−４０℃まで温め５０分攪拌した。ついで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ(３０ｍＬ)中のＩ２(５．６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。その溶液を室温まで温め、５時間攪拌した。反応を水の添加によって停止させた。有機層を分離し水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３．８ｇ，収率８４％)を得た。
【０１１１】
一般手順Ｅ  ｔ-ブトキシルカルボニル(ＢＯＣ)基の除去
2010512338.tif 000108
１０以上の当量のジオキサン中の４ＮのＨＣｌを、共溶媒としてジクロロメタンと共にあるいは伴わないで、出発物質(上に示した一般スキームであるが類似のスキャフォールドをまた使用)に加えた。４０℃までの数時間の加熱がｂｏｃ基の除去のために必要となることが時々ある。反応を濃縮乾固し、次の反応で粗生成物のまま使用しうる。
【０１１２】
一般手順Ｇ  アミドカップリング反応
2010512338.tif 000109
ジクロロメタン中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-アミン２２(１当量)、酸塩化物(１．５￣２当量)及びトリエチルアミン(２当量)を攪拌した。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物を蒸発させて粗アミド２３を得、これを精製しないで次工程反応に直接使用した。
【０１１３】
一般手順Ｋ  ６-アミノアルキルアシル化及び２-スズキカップリング
2010512338.tif 000110
ＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン２７(５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)の溶液にＥｔ３Ｎ(８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ)及び適切な酸塩化物又はそのＨＣｌ塩(０．３ｍｍｏｌ)を加えた。反応を室温で１８-４８時間攪拌した後、水で急冷した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。一般手順Ａに従って２-クロロ粗生成物を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒とカップリングさせて２８を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製によって精製した。
【実施例】
【０１１４】
記載された実施例における化学反応は本発明の他のＰＩ３Ｋ阻害剤のメンバーを調製するために直ぐに適応させることができ、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明に係る非例証化合物の合成は当業者には明らかな変更、例えば妨害基を適当に保護し、記載されたもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を利用し、及び／又は反応条件を常套的に変更することによって、成功裏に実施することができる。あるいは、ここに開示され又は当該分野で知られた他の反応が本発明の他の化合物の調製に応用できることが認識されるであろう。
【０１１５】
以下に記載される実施例において、別段の標記がない限り、全ての温度は摂氏で記載する。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的サプライヤーから購入し、別段の標記がない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載の反応は、窒素又はアルゴンの正圧下で又は無水溶媒中での乾燥管(別段の標記がない場合)を用いて一般に実施し、反応フラスコに典型的にはシリンジを介しての基質及び試薬の導入のためにゴム膜を装着した。ガラス製品はオーブン乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム(製作メーカー：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)又はシリカＳＥＰＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Ｗａｔｅｒｓ)で実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)中で、クロロホルムを参照標準(７．２５ｐｐｍ)として使用して、得られた。ピーク多重度が報告される場合、次の略語が使用される：ｓ(一重線)，ｄ(二重線)，ｔ(三重線)，ｍ(多重線)，ｂｒ(広幅化)，ｄｄ(二重線の二重線)，ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられた場合はＨｅｒｔｚ(Ｈｚ)で報告される。
【０１１６】
実施例１  ２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３
2010512338.tif 000111
３-アミノ-２-チオフェンカルボン酸メチル１(１３．４８ｇ，８５．８５ｍｍｏｌ)及び尿素(２９．７５ｇ，５当量)の混合物を１９０℃で２時間加熱した。熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、何らかの不溶性物質を濾過によって除去した。ついで、混合物を酸性化(ＨＣｌ，２Ｎ)して、１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン２を白色沈殿物として得、これを濾過によって集め、空気乾燥させた(９．４９ｇ，６６％)。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)６．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ)，８．１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ)，１１．６０-１１．１０(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)。
１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン２(９．４９ｇ，５６．４９ｍｍｏｌ)及びオキシ塩化リン(１５０ｍＬ)の混合物を還流下で６時間加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水上に注ぎ、沈殿物を得た。ついで、混合物を濾過して、２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３を白色固形物として得た(８．６８ｇ，７５％)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)７．５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ)，８．１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ)。
【０１１７】
実施例２  ２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４
2010512338.tif 000112
２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３，(８．６８ｇ，４２．３４ｍｍｏｌ)，モルホリン(８．１１ｍＬ，２．２当量)及びＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)の混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、水とＭｅＯＨで洗浄して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４を白色固形物として得た(１１．０４ｇ，１００％)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)３．７４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ)，３．９０(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ)，７．４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ)，８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ)。
【０１１８】
実施例３  ２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０
2010512338.tif 000113
−７８℃の無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(１．７５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ)の懸濁液にヘキサン(３．３ｍＬ，１．２当量)中のｎ-ブチルリチウム(ｎＢｕＬｉ)の２．５Ｍ溶液を加えた。１時間の攪拌後、無水ＤＭＦ(７９６μＬ，１．５当量)を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温までゆっくりと温めた。更に室温で２時間後、反応混合物を氷／水上に注ぎ、黄色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、空気乾燥させて、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１．５０ｇ，７７％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)３．７６(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９)，３．９５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９)，８．２８(１Ｈ，ｓ)，１０．２０(１Ｈ，ｓ)。
【０１１９】
実施例４  (２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール２９
2010512338.tif 000114
０℃でＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３，一般手順Ｂ-３，１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ)の溶液をＮａＢＨ４(０．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ)で処理した。該溶液を室温まで温め、１５分攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液と水の混合物(１：１，ｖ／ｖ)で反応停止させた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質２９は更なる精製を必要としなかった(０．９ｇ，９０％)。ＭＳ(Ｑ１)２８６(Ｍ)＋
【０１２０】
実施例５  ６-(ブロモメチル)-２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３０
2010512338.tif 000115
０℃のベンゼン(３．０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール２９(１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)の溶液にＰＢｒ３(３０μＬ，０．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応を還流下で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応を水を加えて停止させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物３０は更なる精製を必要としなかった(１１５ｍｇ，９４％)。ＭＳ(Ｑ１)３５０(Ｍ)＋
【０１２１】
実施例６  ２-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)イソインドリン-１，３-ジオン３１
2010512338.tif 000116
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の６-(ブロモメチル)-２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３０(０．３ｇ，０．９ｍｍｏｌ)の溶液にＫ２ＣＯ３(０．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ)とフタルイミド(０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、水(１０ｍＬ)で希釈した。不均一な混合物を濾過して、２-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)イソインドリン-１，３-ジオン３１(０．３ｇ，７５％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１５(Ｍ)＋
【０１２２】
実施例７  (２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン２７
2010512338.tif 000117
ＭｅＯＨ(７ｍＬ)中の２-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)イソインドリン-１，３-ジオン３１(１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)の溶液にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ(２４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を還流下で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応を水(１０ｍＬ)で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン２７(０．０５ｇ，７３％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２８５(Ｍ)＋
【０１２３】
実施例８  ２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９
2010512338.tif 000118
ＵＳ６４９２３８３の手順に従って、ヘキサン溶液中の２．５Ｍのｎ-ブチルリチウム(９．４ｍＬ，２２．４８ｍｍｏｌ)を−７８℃の６０ｍＬのＴＨＦ中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(３．０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ)の混合物に加えた。反応混合物を−４０℃まで温めて、３０分攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中のヨード(６．０ｇ，２３．４８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温にして２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈して急冷し、Ｈ２Ｏ(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３(２×１００ｍＬ)，Ｈ２Ｏ(２×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(３．４ｇ，７５％)を得た。
【０１２４】
実施例９  フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２
2010512338.tif 000119
３-フロイン酸(５．６０ｇ，１．０当量)をｔｅｒｔ-ブタノール(２００ｍｌ)に溶解させ、トリエチルアミン(１０ｍｌ，１．４当量)及びジフェニルホスホリルアジド(１２ｍｌ，１．１当量)で処理した。混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、５０ｍｌまで濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いだ。混合物を０℃で２時間攪拌した。固形物を濾過によって集め、高減圧下で乾燥させた。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２(６．９５ｇ，７６％)を得た：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)ｄ７．７１(ｂｓ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，１Ｈ)，６．２７(ｂｓ，１Ｈ)，６．２０(ｂｓ，１Ｈ)，１．５０(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(Ｑ１)１８４(Ｍ)＋。
【０１２５】
実施例１０  ２-(メトキシカルボニル)フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３３
2010512338.tif 000120
−３０℃のＴＨＦ(５０ｍｌ)中のフラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２(１．７ｇ，１．０当量)の溶液にＴＭＥＤＡ(１．７５ｍｌ，１．３当量)と続いてｎ-ブチルリチウム(８．４ｍｌ，２．２５当量，ヘキサン中１．６Ｍ)の１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物を０℃まで温めて、１時間攪拌した後、冷却して−３０℃に戻した。炭酸ジメチル(２．４ｍｌ，３．０当量)を速やかに加えた後、反応混合物を１時間の間、室温まで温めた。反応混合物を２ＭのＨＣｌと続いて飽和水性ＮａＣｌの添加によって急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-(メトキシカルボニル)フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３３(１．１４ｇ，５１％)を得た：ＭＳ(Ｑ１)２４２(Ｍ)＋。
【０１２６】
実施例１１  ３-アミノフラン-２-カルボン酸メチル３４
2010512338.tif 000121
２-(メトキシカルボニル)フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３３(１．１４ｇ，１．０当量)をジクロロメタン(８ｍｌ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３-アミノフラン-２-カルボン酸メチル３４(５７４ｍｇ，８６％)を得た：ＭＳ(Ｑ１)１４２(Ｍ)＋。
【０１２７】
実施例１２  ３-ウレイドフラン-２-カルボン酸エチル３５
2010512338.tif 000122
−７８℃のジクロロメタン(３ｍｌ)中の３-アミノフラン-２-カルボン酸メチル３４(１００ｍｇ，１．０当量)の溶液にイソシアン酸クロロスルホニル(０．０９ｍｌ，１．４当量)を滴下して加えた。反応を室温までゆっくり温め４０分間攪拌した。反応を濃縮した。残留物に６ＮのＨＣｌ(３．５ｍｌ)を加え、混合物を１００℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和させた。固形物を濾過によって集めて、３-ウレイドフラン-２-カルボン酸エチル３５(１２０ｍｇ，９２％)をベージュの固形物として得、これを更なる精製なしに次の反応において使用した。
【０１２８】
実施例１３  フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール３６
2010512338.tif 000123
３-ウレイドフラン-２-カルボン酸エチル３５(１２０ｍｇ，１．０当量)をメタノール(６ｍｌ)中に懸濁させ、１．５ＭのＮａＯＨ(１．５ｍｌ)で処理した。反応混合物を還流まで９０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。混合物を濃縮した。メタノールを残留物に加え、固形物を濾過し、高減圧下で９５℃で２４時間乾燥させて、フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール３６(９０ｍｇ，９１％)を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
【０１２９】
実施例１４  ２，４-ジクロロフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３７
2010512338.tif 000124
フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール３６(３９ｍｇ，１．０当量)をＰＯＣｌ３(１．８ｍｌ)に溶解させた。混合物を−４０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．４５ｍｌ)をゆっくりと添加した。反応混合物をついで還流まで４８時間加熱した後、室温まで冷却し、反応混合物を氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して、２，４-ジクロロフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３７(２３ｍｇ，４８％)を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
【０１３０】
実施例１５  ２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８
2010512338.tif 000125
２，４-ジクロロフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３７(２３ｍｇ，１．０当量)をメタノール(１．７ｍｌ)中に懸濁させ、モルホリン(０．０９ｍｌ，４．０当量)で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷した。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して、２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８(１４ｍｇ，４８％)を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
【０１３１】
実施例１６  ２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド３９
2010512338.tif 000126
−７８℃のＴＨＦ(１．７ｍｌ)に溶解させた２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８(４０ｍｇ，１．０当量)の溶液にｎ-ブチルリチウム(０．１４ｍｌ，１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ)の１．６Ｍの溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。ＤＭＦ(０．０５ｍｌ，４．０当量)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温め９０分攪拌した。反応混合物を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド３９(２２ｍｇ，５０％)を得た：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)ｄ９．９２(ｓ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，１Ｈ)，４．１２(ｍ，４Ｈ)，３．８６(ｄｄ，４Ｈ)；ＭＳ(Ｑ１)２６８(Ｍ)＋。
【０１３２】
実施例１７  ２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン４５
2010512338.tif 000127
−７８℃のＴＨＦ(２．１ｍｌ)に溶解させた２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８(５０ｍｇ，１．０当量)の溶液にｎ-ブチルリチウム(０．１７ｍｌ，１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ)の１．６Ｍの溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。ＴＨＦ(０．６ｍｌ)中のヨード(１５９ｍｇ，３．０当量)の溶液を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温めて４５分攪拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン４５(６３ｍｇ，８３％)を得た：ＭＳ(Ｑ１)３６６(Ｍ)＋。
【０１３３】
実施例１８  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(メチルスルホニル)エタノン１０１
実施例３の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(４．１７ｇ)を、一般手順Ｂ-３を経由して転換して、５．６７ｇの４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１ｇ)を、一般手順Ａを介して５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させて、１．０２ｇの４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ついで、この中間体を一般手順Ｄを介して５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンのＨＣｌ塩に転換させた。
ついで、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを介してメタンスルホニル酢酸と反応させて、５６ｍｇの１０１を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３３．２(Ｍ)＋。
【０１３４】
実施例１９  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン１０２
一般手順Ｂを経て、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩を２-ヒドロキシイソ酪酸と反応させて４０．６ｍｇの１０２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．３(Ｍ)＋。
【０１３５】
実施例２０  ２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン１０３
一般手順Ｂを経て、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩Ｂｏｃ-２-アミノイソ酪酸と反応させ、ＴＦＡでＢｏｃを除去して、２８．８ｍｇの１０３を精製後に得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋。
【０１３６】
実施例２１  (Ｓ)-２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン１０４
一般手順Ｂを経て、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩をＢｏｃ-アラニンと反応させ、ＴＦＡでＢｏｃを除去して、３０．９ｍｇの１０４を精製後に得た。ＭＳ(Ｑ１)４８４．３(Ｍ)＋。
【０１３７】
実施例２２  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(ジメチルアミノ)エタノン１０５
一般手順Ｂを経て、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩をＮ，Ｎ-ジメチルグリシンと反応させて、３８．３ｍｇの１０５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋。
【０１３８】
実施例２３  ２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノン１０６
一般手順Ｂを経て、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩をＢｏｃ-グリシンと反応させ、ＴＦＡでＢｏｃを除去して、４４ｍｇの１０６を精製後に得た。ＭＳ(Ｑ１)４７０．２(Ｍ)＋。
【０１３９】
実施例２４  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１０７
一般手順Ｂ-３を使用して、実施例３からの２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と４-ピペリジノピペリジンを反応させて、１'-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-［１，４'］ビピペリジニルを得、これを一般手順Ａで５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１０７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．４６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．６１-１．６８(ｍ，６Ｈ，６×ＣＨ)，１．８２-１．８５(ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ)，２．０９-２．１４(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．３０(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．５４(ｍ，４Ｈ，４×ＣＨ)，３．０４-３．０７(ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ)，３．８１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．６４(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．５８(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．４７(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２．２５Ｈｚ)，９．１６(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９４．３２
【０１４０】
実施例２５  １-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミド１０８
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(４ｍＬ)中のＢＯＣ-イソニペコチン酸(４００ｍｇ)の攪拌溶液に１，１'-カルボニルジイミダゾール(５６０ｍｇ)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ついでメチルアミン塩酸塩(２８０ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．４８ｍＬ)を加えた。５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。ＨＣｌでの処理によってピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミドを得、これを塩酸塩として分離した。
一般手順Ｂ-３を使用した、実施例３の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミドとの反応によって、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミドを得た。
一般手順Ａにおいて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミドを２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により１０８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８４-１．８９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．１０-２．１８(ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ)，２．８４(ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝４．８Ｈｚ)，３．０３-３．０６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８３(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８８-３．９０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０２-４．０５(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，４．１１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，５．４７(ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ)，７．３０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．９３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１４．２７
【０１４１】
実施例２６  ４-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド１０９
無水テトラヒドロフラン(８ｍＬ)中の１-ＢＯＣ-ピペラジン(８６７ｍｇ)の溶液にトリエチルアミン(０．９７ｍＬ)と続いて塩化ジメチルカルバモイル(０．５１ｍＬ)を加えた。２４時間の攪拌後、反応混合物をついでジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して、４-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９４０ｍｇ)を得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌでこの化合物を処理して、ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ｚを使用する実施例３からの２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドの反応により、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製で１０９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．４８-２．５１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．７６(ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３)，３．２１-３．２４(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．７７-３．８０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９３-３．９６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，４．０１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，７．２５(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．８３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５２９．３５
【０１４２】
実施例２７  Ｎ-(２-メトキシエチル)-４-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド１１０
ジクロロメタン(５ｍＬ)及びトリエチルアミン(０．４１ｍｌ)中のＮ-ＢＯＣ-ピペラジン(５００ｍｇ)にクロロギ酸４-ニトロフェニル(５４１ｍｇ)を加えた。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去し、ピペラジン-１，４-ジカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-ニトロ-フェニルエステル(９４０ｍｇ)を得た。
テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中のピペラジン-１，４-ジカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-ニトロ-フェニルエステル(５００ｍｇ)にＮ-(２-メトキシエチル)メチルアミン(２５４ｍｇ)を加え、反応混合物を還流まで２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で減じ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、４-［(２-メトキシエチル)メチル-カルバモイル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３０４ｍｇ)を得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌでこの化合物を処理して、ピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミドを得、これを塩酸塩として分離した。
一般手順Ｂ-３を使用する実施例３からの２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミドとの反応により、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミドを得た。
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミドを２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により１１０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．４８-２．５０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２１-３．２３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．２６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２９-３．３２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．４５-３．４８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７６-３．８０(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，３．９３-３．９５(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，４．０２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，７．１９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．８５(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５７３．３５
【０１４３】
実施例２８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-ジメチルアミノスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１１１
一般手順Ｂ-３で、ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミドを１０と反応させた。シリカでの精製により、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミドを２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１１１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５０-２．５４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．７４(６Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２１-３．２４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７５(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．７８-３．８２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９５-３．９８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．５８(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，６．５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，Ａｒ)，７．１７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．３８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び１．８，Ａｒ)及び９．１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１９．３４。
【０１４４】
実施例２９  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-ジメチルアミノスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１２
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミド(実施例２８)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１１２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５１-２．５５(４Ｈ，ｍ  ＣＨ２)，２．７５(６Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２２-３．２５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７７(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．７８-３．８２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，５．１４(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，７．２０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５２０．３４。
【０１４５】
実施例３０  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-ジメチルアミノスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１１３
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-スルホン酸ジメチルアミド(実施例２８)を２，４-ジメトキシピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１１３を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５０-２．５３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．７５(６Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２１-３．２４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．６８-３．７１(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，４．０４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，７．２０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び８．８７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５６５．４４
【０１４６】
実施例３１  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１４
一般手順Ａで、１'-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-［１，４'］ビピペリジニル(実施例２４)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１１４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．５０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．５８-１．７０(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，１．８０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．１２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．３０(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．５３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．０５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０３-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２３(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．３０(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９５．４９
【０１４７】
実施例３２  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミド１１５
一般手順Ａで、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミド(実施例２５)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１１５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８５-１．８９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．０８-２．１８(ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ)，２．８４(ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝４．８Ｈｚ)，３．０４(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８３(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２２(ｓ，２Ｈ，ＮＨ２)，５．４５(ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．３０(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９．２７
【０１４８】
実施例３３  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１６
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の一般手順Ｂ-３からの２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)、塩化イソプロピルスルホニル(０．２６ｍＬ)及びトリエチルアミン(０．５７ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。２４時間の攪拌後、標準的な検査により２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(プロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａで、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(プロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１１６を得た。(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．２８(６Ｈ，ｄ(Ｊ＝６．８５)，ＣＨ３)，２．５４-２．５６(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．１２(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，３．３４-３．３７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７９(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８０-３．８２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，５．１３(２Ｈ，ｂ，ＮＨ２)，７．２１(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，９．２１(２Ｈ，ｓ，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５１９．２７
【０１４９】
実施例３４  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１１７
2010512338.tif 000128
４-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．０１５ｇ)、ナトリウムチオメトキシド(６３５ｍｇ)の混合物をジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中で８０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、減圧濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４-メチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６００ｍｇ)を得た。クロロホルム(１５ｍＬ)中の４-メチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６００ｍｇ)の溶液にｍＣＰＢＡ(１．４６ｇ)を加えた。２日間の攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して、４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５０５ｍｇ)を白色固形物として得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌでこの化合物を処理して、４-(メチルスルホニル)ピペリジンを得、これを塩酸塩として分離した。
一般手順Ｂ-３に従って、４-メタンスルホニル-ピペリジンＨＣｌ塩を２-クロロ-４-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-７-メチルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドと反応させて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａで、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(以下に記載)を２，４-ジメトキシピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって１１７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８７-１．９４(２Ｈ，ｍ)，２．５-２．０９(４Ｈ，ｍ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，２．７８(３Ｈ，ｓ)，２．７７-２．８０(１Ｈ，ｍ)，３．１０-３．１３(２Ｈ，ｂｒ  ｄ)，３．７４(２Ｈ，ｓ)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，４．０８(３Ｈ，ｓ)，４．１１(３Ｈ，ｓ)，９．０３(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５４９．４４
【０１５０】
実施例３５  ５-(７-メチル-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１１８
一般手順Ａで、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例３４)を２-アミノ-ピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって１１８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８７-１．９４(２Ｈ，ｍ)，２．５-２．０９(４Ｈ，ｍ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，２．７８(３Ｈ，ｓ)，２．７７-２．８０(１Ｈ，ｍ)，３．１０-３．１３(２Ｈ，ｂｒ  ｄ)，３．７４(２Ｈ，ｓ)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，４．６０(２Ｈ，ｂｒ)，６．５８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５)，８．５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５)，９．２２(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０３．３３
【０１５１】
実施例３６  ５-(７-メチル-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１９
一般手順Ａで、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例３４)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって１１９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８７-１．９４(２Ｈ，ｍ)，２．５-２．０９(４Ｈ，ｍ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，２．７８(３Ｈ，ｓ)，２．７７-２．８０(１Ｈ，ｍ)，３．１０-３．１３(２Ｈ，ｂｒ  ｄ)，３．７４(２Ｈ，ｓ)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，５．１２(２Ｈ，ｂｒ)，９．２５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．３２
【０１５２】
実施例３７  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-フェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１２０
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の一般手順Ｂ-３からの２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)、塩化ベンゼンスルホニル(０．３０ｍＬ)及びトリエチルアミン(０．５７ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。２４時間の攪拌後、標準的な検査により６-(４-ベンゼンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａで、６-(４-ベンゼンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１２０を得た。(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：２．５６-２．５８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．０４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７４(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．７６-３．７９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．１８(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，７．４７-７．５１(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝７．３６)，ａｒ)，７．５５(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝７．３６)，ａｒ)，７．７１(２Ｈ，ｄ(Ｊ＝７．０７)，ａｒ)，９．１９(２Ｈ，ｓ，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５５３．２９
【０１５３】
実施例３８  ５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１２１
一般手順Ｂ-３に従っての６-(４-ベンゼンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａを使用して２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１２１を得た。(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．１３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８５-３．８８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９９-４．０２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．６３(２Ｈ，ｂ，ＮＨ２)，６．５７(１Ｈ，ｄｄ(Ｊ＝８．６２，０．６２)，ａｒ)，７．２７(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，７．５８-７．６０(２Ｈ，ｍ，ａｒ)，７．６３-７．６７(１Ｈ，ｍ，ａｒ)，７．８０(２Ｈ，ｄ(Ｊ＝７．０７)，ａｒ)，８．４６(１Ｈ，ｄｄ(Ｊ＝８．５９-２．２６)，ａｒ)，９．１６(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝１．６６)，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５５２．３４
【０１５４】
実施例３９  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１２２
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の一般手順Ｂ-３に従っての２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)、塩化シクロプロパンスルホニル(０．２４ｍＬ)及びトリエチルアミン(０．５７ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。２４時間の攪拌後、標準的な検査により、２-クロロ-６-(４-シクロプロパンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａで、２-クロロ-６-(４-シクロプロパンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１２２を得た。(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：０．９２-０．９４(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，１．１１-１．１２(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．２１(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，２．５８-２．６１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．２９-３．３２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８０-３．８２(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，５．１３(２Ｈ，ｂ，ＮＨ２)，７．２３(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，９．２１(２Ｈ，ｓ，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５１７．３５
【０１５５】
実施例４０  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１２３
一般手順Ｂ-３に従っての２-クロロ-６-(４-シクロプロパンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例３９)を、一般手順Ａを使用して２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１２３を得た。(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：０．９１-０．９４(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，１．１０-１．１２(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．２０(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，２．５８-２．６０(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．２９-３．３１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７９-３．８２(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．５５(１Ｈ，ｂ，ＮＨ２)，６．４７(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝０．６２)，ａｒ)，７．２２(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．３８(１Ｈ，ｄｄ(Ｊ＝８．８９，２．２７)，ａｒ)，９．０８(１Ｈ，ｄｄ(Ｊ＝２．２０，０．４９)，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５１６．３７
【０１５６】
実施例４１  １-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミド１２４
一般手順Ｂ-３に従って調製した１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミドを、一般手順Ａによって５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１２４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８５-１．８７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．１０-２．１８(ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ)，２．８５(ｄ，３Ｈ，Ｃｈ３，Ｊ＝４．８Ｈｚ)，３．０３-３．０６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．６３(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，５．４６(ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ)，６．５８(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．４８(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．５８Ｈｚ)，９．１７(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６８．３７
【０１５７】
実施例４２  １-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミド１２５
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(４ｍＬ)中のＢＯＣ-イソニペコチン酸(４００ｍｇ)の攪拌溶液に１，１'-カルボニルジイミダゾール(５６０ｍｇ)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、ジメチルアミン塩酸塩(２８０ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．４８ｍＬ)を加えた。５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を減圧除去して、４-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＨＣｌでのＢＯＣ基の除去により、ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミドを得、これを塩酸塩として分離した．
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)とピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミドの反応により、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａで、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミドを２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により１２５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．７４(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．０２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．１７(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．５５(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．９７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．０４-３．０７(ｍ＋ｓ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３)，３．８４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８８-３．９０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０３-４．０５(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，４．１１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，７．３０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．９３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５２８．４５
【０１５８】
実施例４３  ４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド１２６
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドとピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミド(実施例２６)の反応により、４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１２６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．４４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．５６-２．６０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８５(ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３)，３．３１-３．３３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８３(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８８-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０３-４．０５(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２２(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，９．３５(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９８．３２
【０１５９】
実施例４４  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミド１２７
一般手順Ａで、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミド(実施例４３)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１２７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８５-１．８８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．０７-２．１８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．３０-２．３５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．６６-２．７２(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，３．１１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．１９-３．２１(ｍ＋ｓ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３)，３．９８(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．１８-４．２１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．３６(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．４０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．４４(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８３．３３
【０１６０】
実施例４５  ４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド１２８
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(一般手順Ｄ-２)とピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドの反応により、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミドを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１２８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５５(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８４(ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３)，３．３２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．７９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９５-３．９７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２４(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．１４(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．３０(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８４．３１
【０１６１】
実施例４６  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１２９
４-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．０１５ｇ)、ナトリウムチオメトキシド(６３５ｍｇ)の混合物をジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中で８０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、減圧濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４-メチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６００ｍｇ)を得た。クロロホルム(１５ｍＬ)中の４-メチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６００ｍｇ)の溶液にｍＣＰＢＡ(１．４６ｇ)を加えた。２日間の攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して、４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５０５ｍｇ)を白色固形物として得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌでのこの化合物の処理によって、４-メタンスルホニル-ピペリジンを得、これを塩酸塩として分離した．
一般手順Ｂ-３に従って、４-メタンスルホニル-ピペリジン塩酸塩を２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と反応させた。シリカでの精製により２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａで、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１２９を得た。ＮＭＲ(ＭｅＯＤ)：１．７２-１．９０(２Ｈ，ｍ)，２．０５-２．１０(２Ｈ，Ｍ)，２．６０(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８５-２．８８(１Ｈ，ｍ)，３．０８-３．１４(２Ｈ，ｍ)，３．３０-３．３３(２Ｈ，ｍ)，３．８０(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８３-３．８７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，６．５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，Ａｒ)，７．１９(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．３２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５及び１．８，Ａｒ)及び８．９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８９．２７
【０１６２】
実施例４７  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１３０
実施例４６に従って調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａを経て２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１３０を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：１．６１-１．６８(２Ｈ，ｍ)，２．０１-２．０８(２Ｈ，ｍ)，２．１２-２．１８(２Ｈ，ｍ)，２．９４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．０２-３．１１(３Ｈ，ｍ)，３．７６-３．８０(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８９(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．９６-３．９９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．０２(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)，７．３２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．１０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９０．３４
【０１６３】
実施例４８  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１３１
実施例４６に従って調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａで、２，４-ジメトキシピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１３１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．９６-２．０４(２Ｈ，ｍ)，２．１８-２．２６(４Ｈ，ｍ)，２．８４-２．９１(１Ｈ，ｍ)，２．８６(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１２-３．２０(２Ｈ，ｍ)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８４-３．９０(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９８-４．０２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，４．０８(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，７．３２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び８．９４(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５３５．３９
【０１６４】
実施例４９  ２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１３２
一般手順Ａで、１'-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-［１，４'］ビピペリジニル(実施例２４)を２-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１３２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．６２ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２)，１．７０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．１３(ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ)，２．３６(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．５８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．６６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．０６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１１．５Ｈｚ)，３．８３(ｓ．２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０６-４．０８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．２５(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ)，７．３１(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．５８(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，８．０９Ｈｚ)，９．５２(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．９Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９３．４５
【０１６５】
実施例５０  １-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミド１３３
一般手順Ａで、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミド(実施例４５)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１３３を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．７０-１．７３(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．９１-２．０１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．１４-２．２０  ９ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．５２-２．５４(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．９７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．０５-３．０７(ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２)，３．８４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．６３(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．５７(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．４７(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，８．５９Ｈｚ)，９．１６(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８２．３６
【０１６６】
実施例５１  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１３４
一般手順Ａで、１'-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-［１，４'］ビピペリジニル(実施例２４)を２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により１３４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．４６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．６０-１．６９(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，１．８３(ｍ，２Ｈ，Ｃｈ２)，２．１２(ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１０．９１Ｈｚ)，２．２８(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．５３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．０４(ｄ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１１Ｈｚ)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８７-３．８９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０２-４．０４(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，４．１１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，７．３０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．９３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５４０．５１
【０１６７】
実施例５２  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-アミン１３５
無水ＤＭＡ中の一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)、(５-トリブチルスタンニル-チアゾール-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３０６ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(２４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジ中で１５０℃で１０分間加熱した。粗反応物を、前もって調整したＳＣＸカートリッジに充填し、カートリッジをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した後、メタノール中で７Ｎのアンモニアで溶離させて粗物質を得た。これを溶離剤として酢酸エチル中の１０％メタノールを使用してシリカで精製して、１３５を白色固形物として得た(６３ｍｇ，３０％)。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，２．５２-２．５５(４Ｈ，ｍ)，２．８８(３Ｈ，ｓ)，３．１３-３．１８(４Ｈ，ｍ)，３．７４-３．８５(１０Ｈ，ｍ)，７．３７(２Ｈ，ｓ)，７．４７(１Ｈ，ｓ)，７．７５(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９６
【０１６８】
実施例５３  ５-(６-((４-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１３６
１，２-ジクロロエタン(２．５ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)の溶液に１-(Ｎ-メチルピペリジン-４-イル-メチル)ピペラジン(１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)及びＡｃＯＨ(３０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗混合物を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１３６を得た(８ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)５１０(Ｍ)＋。
【０１６９】
実施例５４  ５-(６-((４-(２-メトキシエチル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１３７
１，２-ジクロロエタン(２．５ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)の溶液に１-(２-メトキシエチル)ピペラジン(１１０ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(３０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗混合物を、一般手順Ａを使用して５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１３７を得た(４３ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４７１(Ｍ)＋。
【０１７０】
実施例５５  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピリミジン-２-イル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１３８
１，２-ジクロロエタン(２．５ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)の溶液に１-(２-ピリミジル)ピペラジン(１１０ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(３０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３によって停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗混合物を、一般手順Ａを使用して、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン２-アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１３８を得た(５ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ)＋。
【０１７１】
実施例５６  ６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１３９
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、Ｎ-メチルピペラジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいてピリジン-３-ボロン酸と共に使用して１３９を得、逆相ＨＰＬＣで精製を行った。ＭＳ(Ｑ１)４１１(Ｍ)＋。
【０１７２】
実施例５７  ４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)-６-((４-(ピロリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１４０
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、２-(ピロリジン-１-イル)ピペリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいてピリジン-３-ボロン酸と共に使用して、１２ｍｇの１４０を得、逆相ＨＰＬＣで精製を行った。ＭＳ(Ｑ１)４６５(Ｍ)＋。
【０１７３】
実施例５８  ６-((３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１４１
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０を、一般手順Ｃに従って、３-(メタンスルホニル)ピロリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいてピリジン-３-ボロン酸と共に使用して、４７ｍｇの１４１を得、逆相ＨＰＬＣで精製を行った。ＭＳ(Ｑ１)４６０(Ｍ)＋。
【０１７４】
実施例５９  １-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール１４２
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいてピリジン-３-ボロン酸と共に使用して、２４ｍｇの１４２を得、逆相ＨＰＬＣで精製を行った。ＭＳ(Ｑ１)４１２(Ｍ)＋。
【０１７５】
実施例６０  ２-(１-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イル)エタノール１４３
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０を、一般手順Ｃに従って、２-(ピペリジン-４-イル)エタノールと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいてピリジン-３-ボロン酸と共に使用して４２ｍｇの１４３を得、逆相ＨＰＬＣで精製を行った。ＭＳ(Ｑ１)４４０(Ｍ)＋。
【０１７６】
実施例６１  ５-(６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１４４
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０を、一般手順Ｃに従って、１００ｍｇの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドと反応させ、Ｎ-メチルピペラジンと共に使用した。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に４ｍｇの１４４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２７(Ｍ)＋。
【０１７７】
実施例６２  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピロリジン-１-イル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１４５
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、２-(ピロリジン-１-イル)ピペリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に１ｍｇの１４５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８１(Ｍ)＋。
【０１７８】
実施例６３  ５-(６-((３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１４６
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、３-(メタンスルホニル)ピロリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に３２ｍｇの１４６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７６(Ｍ)＋。
【０１７９】
実施例６４  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール１４７
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に９ｍｇの１４７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２８(Ｍ)＋。
【０１８０】
実施例６５  (Ｒ)-１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-３-オール１４８
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(５０ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、３-(Ｒ)-ヒドロキシピペリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に２５ｍｇの１４８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２８(Ｍ)＋。
【０１８１】
実施例６６  ２-(１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イル)エタノール１４９
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、２-(ピペリジン-４-イル)エタノールと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に２５ｍｇの１４９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５６(Ｍ)＋。
【０１８２】
実施例６７  (Ｒ)-１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール１５０
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１００ｍｇ)を、一般手順Ｃに従って、３-(Ｓ)-ヒドロキシピロリジンと反応させた。ついで、粗物質の半分を、一般手順Ａにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に８ｍｇの１５０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１４(Ｍ)＋。
【０１８３】
実施例６８  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン１５１
一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａで、２，４-ジメトキシピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１５１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６２-２．６９(４Ｈ，ｍ)，２．８０(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２８-３．３２(４Ｈ，ｍ)，３．８１(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８７-３．９２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０８(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，４．１１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，７．１７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び８．９８(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５３６．２０
【０１８４】
実施例６９  ４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(チアゾール-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１５２
無水ＤＭＡ中の一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)、５-トリブチルスタンアニル-チアゾール(１８７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(１９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジ中で１５０℃で１０分間加熱した。粗反応物を予め調整したＳＣＸカートリッジに充填し、カートリッジをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した後、メタノール中の７Ｎのアンモニアで溶離させて粗物質を得た。これを、溶離剤として酢酸エチル中の５％メタノールを使用してシリカによって精製して、オフホワイト色の固形物として１５２を得た(８０ｍｇ，５０％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８３(３Ｈ，ｓ)，３．３２-３．３６(４Ｈ，ｍ)，３．８８-３．９３(６Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，８．６７(１Ｈ，ｍ)，８．８４(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８１
【０１８５】
実施例７０  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-アミン１５３
無水ＤＭＡ中の一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２０１ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ)、(５-トリブチルスタンニル-チアゾール-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３４１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(２７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジ中で１５０℃で１０分間加熱した。酢酸エチル／メタノール抽出と溶離剤として酢酸エチル中の１０％メタノールを使用するシリカでの精製によって、オフホワイト色の固形物として１５３を得た(８４ｍｇ，３６％)。ＮＭＲ(ＭｅＯＤ)，２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８８(３Ｈ，ｓ)，３．２６-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．８３-３．８７(４Ｈ，ｍ)，３．９５(２Ｈ，ｓ)，３．９９-４．０３(４Ｈ，ｍ)，４．６５(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２５(１Ｈ，ｓ)，７．８２(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９６
【０１８６】
実施例７１  Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチル-４-((２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボキサミド１５４
一般手順Ａを経て、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミド(実施例２７)を２-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１５４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５８-２．６０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．６５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．９２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３１-３．３３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３８-３．４１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．５５-３．５８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８７(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０６-４．０９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．２６(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ)，７．３３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，５８．５８(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ)，９．５２(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５２６．４５
【０１８７】
実施例７２  ４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド１５５
一般手順Ａを経て、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミド(実施例２７)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１５５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５７-２．６０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．９２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３１-３．３３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３８-３．４１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．５５-３．５７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２８(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．２９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，７．３３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．２９(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５２８．４４
【０１８８】
実施例７３  ４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペラジン-１-カルボキサミド１５６
一般手順Ａで、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸(２-メトキシエチル)メチル-アミド(実施例２７)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１５６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５７-２．５９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．９２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３０-３．３２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３８-３．４１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．５５-３．５８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８５(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．６７(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．５８(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ)，７．２９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．４８(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ)，９．１７(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５２７．４９
【０１８９】
実施例７４  ２-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール１５７
１，２-ジクロロエタン(４５ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ)の溶液に１-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン(０．８ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(２６０ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗中間体の一部(０．４ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａを使用して、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１５７を得た(２１ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４５６(Ｍ)＋。
【０１９０】
実施例７５  ２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール１５８
１，２-ジクロロエタン(４５ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ)の溶液に１-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン(０．８ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(２６０ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によって停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗中間体の一部(０．４ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１５８を得た(１５ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４５７(Ｍ)＋。
【０１９１】
実施例７６  ５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１５９
一般手順Ａに従って、２-クロロ-６-((４-Ｂｏｃ-ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン７と反応させた後、ジオキサン中の１ＮのＨＣｌを用いてＢｏｃを除去し、逆相ＨＰＬＣ精製後に１５９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１３(Ｍ)＋。
【０１９２】
実施例７７  ５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１６０
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((４-Ｂｏｃ-ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ)を使用した後、ジオキサン中の１ＮのＨＣｌを用いてＢｏｃを除去し、逆相ＨＰＬＣ精製後に３６ｍｇの１６０を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７２(Ｍ)＋。
【０１９３】
実施例７８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１６１
一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１６１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５３-２．５５(ｍ，４Ｈ，２×Ｃｈ２)，２．６８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．１４(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．６４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７０-３．７３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．７７-３．７９(ｍ，４Ｈ，２×Ｃｈ２)，５．００(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．８３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．３９(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９１．２３
【０１９４】
実施例７９  ２-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１６２
一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて４-メトキシ-３-ピリジンボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１６２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．６９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８１(ｓ３Ｈ，ＣＨ３)，３．２９-３．３１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８４-３．８６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８８(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，４．００-４．０２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，６．９１(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ)，７．３３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．５２(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ)，８．８５(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．１７
【０１９５】
実施例８０  ２-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド１６３
クロロホルム中の１-ＢＯＣ-ピペラジン(３８７ｍｇ)、２-クロロ-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(０．４３ｍＬ)及びトリエチルアミン(０．５８ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。一晩攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して４-ジメチルカルバモイルメチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５５８ｍｇ)を得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌでこの化合物を処理してＮ，Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミドを得、これを塩酸塩として分離した。
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)とＮ，Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミドの反応により２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドを得た。
一般手順Ａで、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１６３を得た。ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３)：２．６１(８Ｈ，ｂ，ＣＨ２)，２．９４(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．０７(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．１９(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８７-３．８９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１-４．０４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．６０(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，６．５６(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝９．０３)，ａｒ)，７．２６(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．４５(１Ｈ，ｄｄ(Ｊ＝８．４５，２．２９)，ａｒ)，９．１５(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝１．７８)，ａｒ)。ＭＨ＋＝４９７．２１
【０１９６】
実施例８１  ６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１６４
一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、ピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１６４を得た。(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．３１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，２．５０(４Ｈ，ｂ，ＣＨ２)，２．６１(４Ｈ，ｂ，ＣＨ２)，３．８５(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０６-４．０８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．３３(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，９．２７(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，９．６７(２Ｈ，ｓ，ａｒ)。ＭＨ＋＝４１２．２７
【０１９７】
実施例８２  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１６５
１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル(３当量)中の２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン(１当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封したマイクロ波反応器中で１４０℃に加熱した。完了時に、反応混合物を濃縮し、粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３４ｍｇの１６５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７６(Ｍ)＋。
【０１９８】
実施例８３  ４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド１６６
一般手順Ａを経て、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミド(実施例４５)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１６６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５４-２．５６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８２(ｓ．６Ｈ，２×ＣＨ３)，３．２８-３．３０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８６-３．８８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０１-４．０３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．６２(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．５５(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．４４(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２．２Ｈｚ)，９．１３(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．９Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４８３．３６
【０１９９】
実施例８４  ２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン１６７
一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａを経て、２-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１６７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．６４-２．６６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．７９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２７-３．２９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８７-３．８９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９５-３．９７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．１４(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，７．２２(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ)，８．５５(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２．１８Ｈｚ)，９．４９(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８９．２９
【０２００】
実施例８５  Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン１６８
一般手順Ｂ-３を経て、１-メチル-４-(メチルアミノ)-ピペリジンを２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドと反応させた。シリカでの精製により(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミンをピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１６８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．５９-１．８１(４Ｈ，ｍ)，１．９６-２．０３(２Ｈ，ｍ)，２．２５(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．２８(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．４４-２．５２(１Ｈ，ｍ)，２．９０-２．９５(２Ｈ，ｍ)，３．８０-３．８８(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．１０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，９．１６(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．６０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４４０．２２
【０２０１】
実施例８６  ６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン１６９
一般手順Ｂ-３を経て、Ｎ-メチルピペラジンを２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドと反応させた。シリカでの精製により２-クロロ-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンをピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により１６９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．３０(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．４８-２．６４(８Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７１(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８８-３．９３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９８-４．０３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．１５(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，９．２１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．６２(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４１２．３３
【０２０２】
実施例８７  ５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルボニトリル１７０
一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａを経て、３-シアノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により１７０を得た。(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．８１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．３０-３．３２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０６-４．０８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．３５(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．９２(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝２．０９)，ａｒ)，８．９６-８．９７(１Ｈ，ｍ，ａｒ)，９．８１(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝２．０３)，ａｒ)。ＭＨ＋５００．２０
【０２０３】
実施例８８  ２-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，２-ジメチルプロパンアミド１７１
ジクロロメタン(１０ｍＬ)、水性重炭酸ナトリウム(２Ｍ，１０ｍＬ)、水性炭酸ナトリウム(２Ｍ，１０ｍＬ)の混合物に０℃でメチルアミン塩酸塩(３００ｍｇ)に加えた。これに臭化２-ブロモイソブチリル(０．５０ｍＬ)を激しく攪拌しながら加えた。２時間後、．標準的な検査により２-ブロモ-２，Ｎ-ジメチル-プロピオンアミド(５４８ｍｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。
２-ブロモ-２，Ｎ-ジメチル-プロピオンアミド(３１２ｍｇ)、１-ＢＯＣ-ピペラジン(３２３ｍｇ)及び酸化銀(８００ｍｇ)の混合物をトルエン(５ｍＬ)中で還流下で攪拌した。２４時間後、反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、クロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して、４-(１-メチル-１-メチルカルバモイル-エチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４６１ｍｇ)を得た。ＨＣｌでのＢＯＣ基の除去により、Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-イソブチルアミドを得、これを塩酸塩として分離した。
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)とＮ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-イソブチルアミドの反応により、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ-メチル-イソブチルアミドを得た。
一般手順Ａにおいて、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ-メチル-イソブチルアミドを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１７１を得た。(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：１．２１(６Ｈ，ｓ，ａｒ)，２．５６(８Ｈ，ｂ，ＣＨ２)，２．８０(３Ｈ，ｄ(Ｊ＝５．０３)，ＣＨ３)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ａｒ)，３．８７-３．８９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１-４．０４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．６１(１Ｈ，ｓ，ＮＨ)，６．５６(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝８．４０)，ａｒ)，７．１５(１Ｈ，ｄ，ａｒ)，８．４５-８．４７(１Ｈ，ｍ，ａｒ)，９．１５(１Ｈ，ｓ，ａｒ)。ＭＨ＋５１１．５２
【０２０４】
実施例８９  ２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド１７２
一般手順Ａを経て、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(実施例８０)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１７２を得た。(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．６１(８Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，２．９４(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．０７(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．１９(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，５．１９(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，７．２６(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，９．２８(２Ｈ，ｓ，ａｒ)。ＭＨ＋４９８．３７
【０２０５】
実施例９０  ２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ，２-ジメチルプロパンアミド１７３
一般手順Ａにおいて、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ-メチル-イソブチルアミド(実施例８８)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１７３を得た。ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３)：２．５６(６Ｈ，ｂ，ＣＨ３)，２．８０(３Ｈ，ｄ(Ｊ＝４．９３)，ＣＨ３)，３．８３(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，５．１９(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，７．２６(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，９．２８(２Ｈ，ｓ，ａｒ)。ＭＨ＋５１２．３７
【０２０６】
実施例９１  Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-(４-((２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)アセトアミド１７４
一般手順Ａにおいて、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(実施例８０)を２-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１７４を得た。(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．５４(８Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．５５(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，２．８７(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．００(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．１２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．７６(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８１-３．８３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９６-３．９９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．１６(１Ｈ，ｍ，ａｒ)，７．２３(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．４８(１ｈ，ｄｄ(Ｊ＝８．０６，２．２３)，ａｒ)，９．４３(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝１．８７)，ａｒ)。ＭＨ＋４９６．３７
【０２０７】
実施例９２  ４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミド１７５
一般手順Ａを経て、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミド(実施例４５)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により１７５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５７-２．５９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８５(ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３)，３．３１-３．３３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８９-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２７(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．２９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．３０(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４８４．３５
【０２０８】
実施例９３  ２-(２-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１７６
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の２-イソプロピルイミダゾール(２８ｍｇ)に水素化ナトリウム(１０ｍｇ，鉱油中６０％の分散液)を加えた。３０分後、一般手順Ｂ-３を経て調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを加え、反応混合物を電子レンジ中で１２０℃で４５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して１７６を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：１．１９(１Ｈ，ｓ，ＣＨ)，１．３０(６Ｈ，ｄ(Ｊ＝６．８４)，２．６１-２．６３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．７４(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．２３-３．２５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７９-３．８２(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９２-３．９４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，６．９２(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，７．１８(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，７．６６(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝１．４９)，ａｒ)。ＭＨ＋５０６．３０
【０２０９】
実施例９４  Ｎ，２-ジメチル-２-(４-((２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパンアミド１７７
一般手順Ａを経て、２-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ-メチル-イソブチルアミド(実施例８８)を２-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させた。シリカでの精製により１７７を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：１．２７(６Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，２．５８(８Ｈ，ｂ，ＣＨ２)，２．６５(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，２．８２(３Ｈ，ｄ(Ｊ＝４．９７)，ＣＨ３)，３．８６(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０６-４．０９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，７．２１(１Ｈ，ｂ，ＮＨ)，７．２６(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝８．２３)，ａｒ)，７．３３(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．５８(１Ｈ，ｄｄ(Ｊ＝８．０７，２．１７)，ａｒ)，９．５３(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝１．８０)，ａｒ)。ＭＨ＋５１０．２４
【０２１０】
実施例９５  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン１７８
一般手順Ａを経て、１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン(６０ｍｇ)を３４ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させた。該生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６．９ｍｇの１７８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８５．１(Ｍ)＋
【０２１１】
実施例９６  １-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン１７９
一般手順Ｂを経由して、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３００ｍｇ)のＨＣｌ塩をグリコール酸と反応させて、３０６ｍｇの１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノンを得た。
一般手順Ａを経て、１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン(６０ｍｇ)を３４ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させた。該生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２３ｍｇの１７９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８４．１(Ｍ)＋。
【０２１２】
実施例９７  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン１８０
一般手順Ｄ-２からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(７２０ｍｇ)を、一般手順Ｂ-４を経由して、Ｂｏｃ-ピペラジンと反応させて、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．１ｇ)を、一般手順Ｄを経由して、２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンのＨＣｌ塩に転化させた。一般手順Ｂを経由して、２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(６００ｍｇ)をグリコール酸と反応させて１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノンまで転化させた。  一般手順Ａを経由して、１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン(２６５ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させて１８０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７１．２(Ｍ)＋。
【０２１３】
実施例９８  １-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン１８１
一般手順Ａを経由して、１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン(２６５ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させて１６．５ｍｇの１８１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７０．２(Ｍ)＋
【０２１４】
実施例９９  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン１８２
２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(６００ｍｇ)を、一般手順Ｂを経由して乳酸と反応させて、(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンを得た。
一般手順Ａを経由して、(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(２６５ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させて、６４ｍｇの１８２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８５．２(Ｍ)＋。
【０２１５】
実施例１００  (Ｓ)-１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン１８３
一般手順Ａを経由して、(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(２６５ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させて、１１３ｍｇの１８３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８４．３(Ｍ)＋。
【０２１６】
実施例１０１  Ｎ-(５-(６-((４-(２-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド１８４
１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノン(１１０ｍｇ)を、５００ｍＬピリジン中の８０ｍＬ無水酢酸と４０℃で一晩反応させて、Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)アセチル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミドを得た。この中間体に手順Ｄを施してＴＨＰ保護基を除去し、精製後に６．３ｍｇの１８４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．３(Ｍ)＋。
【０２１７】
実施例１０２  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン１８５
一般手順Ｂ-３からの４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(８００ｍｇ)を、一般手順Ｄを経由して、２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンのＨＣｌ塩に転化した。
２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(６３０ｍｇ)を、一般手順Ｂを経由してグリコール酸と反応させて、１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノンを得た。
１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン(７３０ｍｇ)を、酢酸エチル中の１７ｍｇのパラ-トルエンスルホン酸及び２４５ｍＬの３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ピランと一晩反応させて、１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノンを得た。
一般手順Ａを経て、１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノン(２５０ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させて、１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノンを得た。
１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノン(７５ｍｇ)に一般手順Ｄを施して保護基を除去し、精製後に１２．４ｍｇの１８５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７１．２(Ｍ)＋。
【０２１８】
実施例１０３  １-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン１８６
一般手順Ｂ-３を経由して調製した１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノン(２５０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させて、１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノンを得た。
１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エタノン(７５ｍｇ)に手順Ｄを施して保護基を除去し、精製後に３．１ｍｇの１８６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７０．２(Ｍ)＋。
【０２１９】
実施例１０４  ５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピラジン-２-アミン１８７
一般手順Ａに従って、２-クロロ-６-((４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７５ｍｇ)を５-アミノピラジン-２-ボロン酸ピナコールエステルと反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に２０ｍｇの１８７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ)＋
【０２２０】
実施例１０５  ２-(５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イルアミノ)エタノール１８８
一般手順Ａに従って、２-クロロ-６-((４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を２-フルオロピリジン-５-ボロン酸と反応させた。粗物質の半分を電子レンジにおいてＤＭＦ中の過剰のヒドロキシルアミンと共に加熱して、逆相ＨＰＬＣ精製後に１８８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３４(Ｍ)＋。
【０２２１】
実施例１０６  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-オール１８９
一般手順Ｂ-３を経由して調製された２-クロロ-６-((４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を、ボロン酸として２-メトキシピリジン-５-ボロン酸を使用して、一般手順Ａにおいて使用した。得られた粗物質(６０ｍｇ)を１Ｍｌの酢酸中４８％ＨＢｒで処理し、電子レンジ中で６分間１２５℃まで加熱した。２-ヒドロキシピリジンを酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄した。有機層の蒸発後、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して１７ｍｇの１８９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８７-３．８９(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，３．９８-４．００(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，６．６５(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ)，７．２５(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)８．５０-８．５３(ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)，１１．６(ｓｂｒ，Ｈ，ＯＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９１．２２
【０２２２】
実施例１０７  ５-(６-((１-メチルピペリジン-４-イル-Ｎ-メチルアミノ)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１９０
実施例１１５に従うＮ-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(０．２３ｍｍｏｌ)を一般的手順：鈴木カップリングを使用して反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に５％収率で１９０(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６９(Ｍ)＋。
【０２２３】
実施例１０８  ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１９１
実施例１３３からの２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２．２４ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａ：鈴木カップリングを使用して反応させ、これを、沈殿物を濾過し、１ＭのＨＣｌに溶解させ、得られた水性層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１９１を８８％の収率で得た(更なる精製は不必要)。ＭＳ(Ｑ１)５０５(Ｍ)＋。
【０２２４】
実施例１０９  ７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９２
実施例１３３からの２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(０．２４ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａ：鈴木カップリングを使用して反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１２％の収率で１９２(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９０(Ｍ)＋。
【０２２５】
実施例１１０  (Ｓ)-１-((Ｓ)-４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-３-メチルピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン１９３
実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(２００ｍｇ)を、一般手順Ｂ-３に従って、(Ｓ)-４-Ｎ-トリチル-２-メチルピペラジンと共に使用した。ついで、粗生成物を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、０．５ｍＬの濃ＨＣｌと数時間反応させた後、ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。蒸発後、２００ｍｇの２-クロロ-６-(((Ｓ)-２-メチルピペラジン-１-イル)メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを含む粗反応混合物を、一般手順Ｂ-２を経由して乳酸と反応させた。１２０ｍｇの(Ｓ)-１-((Ｓ)-４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-３-メチルピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンを、一般手順Ａを経由して、８８ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させて１９．６ｍｇの１９３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋。
【０２２６】
実施例１１１  ２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９４
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-((４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて２-ピコリン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって１９４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６３(３Ｈ，ｓ)，２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，７．２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１)，７．３５(１Ｈ，ｓ)，８．５５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１)，９．５０(１ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４８９．２４(９５％)
【０２２７】
実施例１１２  Ｎ-メチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１９５
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-((４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａを経由して、５-(５，５-ジメチル-１，３，２-ジオキサボリナン-２-イル)ピリジン-２-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(Ｋｕｍａｒ等(２００３)Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４６：１０５５-１０６５)と反応させた。シリカでの精製により１９５を得た(ＢＯＣ基は鈴木反応中に切断されることに注意)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６６-２．６８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．００(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２８-３．３０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８６-３．８８(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，４．００-４．０２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．１２(ｓ，Ｈ，ＮＨ)，６．５７(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ)，７．２６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．６２(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ)，９．００(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．３３
【０２２８】
実施例１１３  Ｎ-メチル-Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド１９６
Ｎ-メチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１９５(１当量)を、室温で一晩、無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中において塩化アセチル(１当量)及びＮＥｔ３(１当量)と共に攪拌した。水／ＣＨ２Ｃｌ２での検査と続くシリカでの精製により１９６を得た(２８％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．１７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．６９-２．７０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．３１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．４４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．８８-３．９０(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，４．０４-４．０７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．３３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，７．３９(ｍ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．７０(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，２．３Ｈｚ)，９．４７(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５４６．３４
【０２２９】
実施例１１４  ５-(６-((１-メチルピペリジン-４-イルアミノ)Ｎ-メチルアミノメチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン１９７
実施例１１５に従うＮ-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(０．２３ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａ：鈴木カップリングを使用して反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１５％収率で１９７(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５３(Ｍ)＋
【０２３０】
実施例１１５  Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン１９８
２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(０．５ｇ)を、１０ｍＬの１，２-ＤＣＥ及び１．０当量のＡｃＯＨに溶解させ、１．３当量の１-メチル-４-(メチルアミノ)ピペリジンを加え、反応を１５分攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素を添加した。反応を２４時間攪拌し、生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して、０．６１ｇのＮ-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(収率８８％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１１(Ｍ)＋。
Ｎ-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(０．２３ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａ：鈴木カップリングを使用して反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に６７％収率で１９８(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５３(Ｍ)＋。
【０２３１】
実施例１１６  Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ホルムアミド１９９
０℃のギ酸９６％(０．０７Ｍ)中２３６(１．０当量)の溶液に６０当量の無水酢酸を加えた。反応混合物を室温まで温め、６０時間攪拌した。水／メタノール(１：１)を加え、混合物を濃縮して粗中間体を得た。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５ｍｇの１９９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０２(Ｍ＋)。
【０２３２】
実施例１１７  Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)ホルムアミド２００
０℃のギ酸９６％(０．０１Ｍ)中２２１(１．０当量)の溶液に６０当量の無水酢酸を加えた。反応混合物を室温まで温め、６０時間攪拌した。水／メタノール(１：１)を加え、混合物を濃縮して粗中間体を得た。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３ｍｇの２００を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１９(Ｍ＋)。
【０２３３】
実施例１１８  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン２０１
一般手順Ｂ-３を経由して、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(４９５ｍｇ)をＢｏｃ-ピペラジンと反応させて、４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７７７ｍｇ)に一般手順Ｅを施して、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンのＨＣｌを得た。２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５９０ｍｇ)のＨＣｌ塩を、一般手順Ｂ-２を経由して乳酸と反応させて、(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンを得た。
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して５０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させて１０ｍｇの２０１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．３(Ｍ)＋。
【０２３４】
実施例１１９  (Ｓ)-１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン２０２
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して５０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させて、６７．３ｍｇの２０２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋。
【０２３５】
実施例１２０  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２０３
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して３５ｍｇの２-メトキシピリミジン-５-イル-５-ボロン酸と反応させて、７．２ｍｇの２０３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１４．３(Ｍ)＋。
【０２３６】
実施例１２１  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２０４
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して３５ｍｇの６-メトキシピリジン-３-イル-３-ボロン酸と反応させて、５１．７ｍｇの２０４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３．３(Ｍ)＋。
【０２３７】
実施例１２２  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２０５
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して２８ｍｇのピリミジン-５-イル-５-ボロン酸と反応させて、４５．７ｍｇの２０５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８４．３(Ｍ)＋。
【０２３８】
実施例１２３  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２０６
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６０ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して２７ｍｇのピリジン-３-イル-３-ボロン酸と反応させて、５６．２ｍｇの２０６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８３．３(Ｍ)＋。
【０２３９】
実施例１２４  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン２０７
２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(６００ｍｇ)を、一般手順Ｂを経由して乳酸と反応させ、(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンを得た。
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６１ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して５１ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させて、３４．２ｍｇの２０７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８５．３(Ｍ)＋。
【０２４０】
実施例１２５  (Ｓ)-１-(４-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン２０８
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６１ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、５０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させて、６３．４ｍｇの２０８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８４．３(Ｍ)＋。
【０２４１】
実施例１２６  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２０９
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６１ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、３５ｍｇの２-メトキシピリミジン-５-イル-５-ボロン酸と反応させて、３３．３ｍｇの２０９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５００．３(Ｍ)＋
【０２４２】
実施例１２７  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２１０
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６１ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、３５ｍｇの６-メトキシピリジン-３-イル-３-ボロン酸と反応させて、３９．４ｍｇの２１０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．３(Ｍ)＋
【０２４３】
実施例１２８  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２１１
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６１ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、２９ｍｇのピリミジン-５-イル-５-ボロン酸と反応させて、２０．９ｍｇの２１１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７０．３(Ｍ)＋。
【０２４４】
実施例１２９  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン２１２
(Ｓ)-１-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(６１ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、２８ｍｇのピリジン-３-イル-３-ボロン酸と反応させて、１８．１ｍｇの２１２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６９．３(Ｍ)＋。
【０２４５】
実施例１３０  Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン２１３
１，２-ジクロロエタン(１０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)の溶液にＮ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(０．３ｇ，２．３ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(１００ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(９５：５；ＭｅＯＨ中ＣＨ２Ｃｌ２：２ＭのＮＨ３)によって精製した。精製した中間体(０．３ｍｍｏｌ)の一部を、一般手順Ａに従って、３-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に２１３を得た(２７ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４３９(Ｍ)＋。
【０２４６】
実施例１３１  Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(６-アミノピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン２１４
１，２-ジクロロエタン(１０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)の溶液にＮ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(０．３ｇ，２．３ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(１００ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１０分攪拌後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によって停止させ、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(９５：５；ＭｅＯＨ中ＣＨ２Ｃｌ２：２ＭのＮＨ３)によって精製した。精製した中間体(０．３ｍｍｏｌ)の一部を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に２１４を得た(２５ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４５４(Ｍ)＋。
【０２４７】
実施例１３２  Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)アセトアミド２１５
実施例１３８からの化合物２２１(１．０当量)を、８０℃のピリジン中の塩化アセチル(〜０．１Ｍ)６０当量で処理した。反応を完了するまで攪拌した。水／メタノール(１：１)を加え、混合物を濃縮して粗中間体を得た。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１３ｍｇの２１５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３３(Ｍ＋)
【０２４８】
実施例１３３  ５-(６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２１６
２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(０．５８ｇ)及び１．３当量のＢＯＣ-ピペラジンを、１０ｍＬの１，２-ＤＣＥに溶解させ、１．０当量のＡｃＯＨを加えた。反応混合物を１５分間攪拌後、１．２当量のナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳによって確認し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して、８８０ｍｇの化合物Ａを得た(収率９７％)。化合物Ａを８ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた後、１０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加え、室温で１時間攪拌し、その時点で、ＢＯＣ脱保護をＬＣＭＳによって確認し、溶媒を減圧除去した。この物質を２０ｍＬのジクロロメタン及び１．３当量のＥｔ３Ｎに溶解させ、０℃まで冷却した後、１．２当量のＭｅＯ２ＳＣｌを加え、室温で１時間攪拌した後、更に５．２当量のＥｔ３Ｎ及び１．２当量のＭｅＯ２ＳＣｌを加え、更に２時間攪拌した。反応はＬＣＭＳによって完了したと考え、反応をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．８４ｇの２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た(総収率９７％)。ＭＳ(Ｑ１)４４７(Ｍ)＋。
２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(０．２４ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａ：鈴木カップリングを使用して反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に４２％の収率で２１６(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０４(Ｍ)＋。
【０２４９】
実施例１３４  ７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２１７
実施例１３３からの２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(０．２４ｍｍｏｌ)を、一般手順Ａ：鈴木カップリングを使用して反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に２５％の収率で２１７(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８９(Ｍ)＋。
【０２５０】
実施例１３５  Ｎ-((２-(２-アミノピリジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-メチルスルホニル)ピペリジン-４-アミン２１８
一般手順Ａを経由して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミン(実施例１３７)を２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２１８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．６０-１．７０(２Ｈ，ｂｒ)，１．７１-１．８１(２Ｈ，ｍ)，１．９４-１．９８(２Ｈ，ｂｒ  ｍ)，２．３９(３Ｈ，ｓ)，２．６１-２．７３(２Ｈ＋１Ｈ，ｍ)，２．７９(３Ｈ，ｓ)，３．８６-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．８６-３．９０(２Ｈ，ｍ)，３．９４(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０７(４Ｈ，ｍ)，４．６５(２Ｈ，ｂｒ)，６．５８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６)，７．２８(１Ｈ，ｓ，ＣＨＣｌ３ピーク下)，８．４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６)，９．１７(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１８．４(３３％)
【０２５１】
実施例１３６  Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-メチルスルホニル)ピペリジン-４-アミン２１９
一般手順Ａを経由して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミン(実施例１３７)を２，４-ジメトキシピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２１９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．６０-１．７０(２Ｈ，ｂｒ)，１．７１-１．８１(２Ｈ，ｍ)，１．９４-１．９８(２Ｈ，ｂｒ  ｍ)，２．３９(３Ｈ，ｓ)，２．６１-２．７３(２Ｈ＋１Ｈ，ｍ)，２．７９(３Ｈ，ｓ)，３．８６-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．８６-３．９４(２Ｈ，ｍ)，３．９４(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０７(４Ｈ，ｍ)，７．３１(１Ｈ，ｓ)，８．９４(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６４．３８(１００％)
【０２５２】
実施例１３７  Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-メチルスルホニル)ピペリジン-４-アミン２２０
標準的条件下で(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミン(４３０ｍｇ)を用いて１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-オン(３３１ｍｇ)を還元的アミノ化した後、水性検査し、シリカで精製して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミン(５２０ｍｇ)を得た。
一般手順Ａを経由して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２２０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．６０-１．７０(２Ｈ，ｂｒ)，１．７１-１．８１(２Ｈ，ｍ)，１．９４-１．９８(２Ｈ，ｂｒ  ｍ)，２．３９(３Ｈ，ｓ)，２．６１-２．７３(２Ｈ＋１Ｈ，ｍ)，２．７９(３Ｈ，ｓ)，３．８６-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．８６-３．９０(２Ｈ，ｍ)，３．９４(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０７(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ)，７．２８(１Ｈ，ｓ，ＣＨＣｌ３ピーク下)，９．３０(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１９．４１
【０２５３】
実施例１３８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２２１
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一般手順Ｂを経由して、２-クロロ-６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１０ｍｇの２２１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ＋)。
【０２５４】
実施例１３９  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２２２
実施例１５３で調製した２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ｅを経由して、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に４ｍｇの５-(６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４７５(Ｍ＋)
【０２５５】
実施例１４０  Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド２２３
８０℃の塩化アセチル中の１０当量のピリジンで化合物２３６(１．０当量)を処理する。反応を完了するまで攪拌する。水／メタノール(１：１)を加え、混合物を濃縮して粗中間体を得た。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１４ｍｇの２２３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１６(Ｍ＋)
【０２５６】
実施例１４１  ４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリジン-３-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン２２４
一般手順Ｅを経由して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１５３)をピリジン-３-ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１４ｍｇの２２４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５９(Ｍ＋)。
【０２５７】
実施例１４２  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２２５
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により２２５を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．６８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．８１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．３０(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８５-３．８８(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．００-４．０３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０６(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，４．０９(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，７．３３(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．９３(１Ｈ，ｓ，ａｒ)。ＭＨ＋＝５３６．３０
【０２５８】
実施例１４３  (５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)フラン-２-イル)メタノール２２６
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、５-ホルミル-２-フランボロン酸と反応させた。シリカでの精製により５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-フラン-２-カルバルデヒドを得た。
メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いた５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-フラン-２-カルバルデヒドの処理により、２２６を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．６７(４Ｈ，ｔ(Ｊ＝４．８１)，ＣＨ２)，２．８１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．３０(４Ｈ，ｔ(Ｊ＝４．７２)，ＣＨ２)，３．８７-３．８９(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．００-４．０３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．７４(２Ｈ，ｄ(Ｊ＝６．１１)，ＣＨ２)，６．４６(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝３．３２)，ａｒ)，７．１８(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝３．２９)，ａｒ)，７．３６(１Ｈ，ｓ，ａｒ)。ＭＨ＋４９４．１６
【０２５９】
実施例１４４  ２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２２７
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２-メトキシ-５-ピリジンボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２２７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．６９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２９３．３１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８６-３．８９(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，４．０１-４．０５(ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２＋ＣＨ３)，６．８０(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ)，７．３０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．５７(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２．３１Ｈｚ)，９．２３(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１５
【０２６０】
実施例１４５  ４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)-２-(４-Ｎ-メチルピリジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２２８
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、４-ピリジンボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２２８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２９-３．３２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８９-３．９１(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，４．０６-４．０８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．３５(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．２６(ｄｄ，２Ｈ，２×ＡｒＨ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，３Ｈｚ)，８．７２(ｄｄ，２Ｈ，２×ＡｒＨ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，３Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４７５．１５
【０２６１】
実施例１４６  (５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チオフェン-２-イル)メタノール２２９
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、５-ホルミル-２-チオフェンボロン酸と反応させた。シリカでの精製により５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-チオフェン-２-カルバルデヒドを得た。
メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いた５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-チオフェン-２-カルバルデヒドの処理により２２９を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３)：２．６７(４Ｈ，ｔ(Ｊ＝４．８１)，ＣＨ２)２．８１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，３．３０(４Ｈ，ｔ(Ｊ＝３．７８)，ＣＨ２)，３．８６-３．８９(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１-４．０３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．８６(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，７．０２(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝３．７７)，ａｒ)，７．３０(１Ｈ，ｂ，ａｒ)，７．８２(１Ｈ，ｂ，ａｒ)。ＭＨ＋５１０．２４
【０２６２】
実施例１４７  ２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン２３０
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、３-メトキシピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２３０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２７-３．３０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８８-３．９０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９６-３．９９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．１６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．２０(ｍ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．３７(ｍ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．２３(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１７
【０２６３】
実施例１４８  ２-(フラン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２３１
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、３-フランボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２３１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６６-２．６８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２８-３．３１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８６-３．８８(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，３．９８-４．０１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．０４(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ)，７．２６(ｍｓ，Ｈ，ＡｒＨ-部分的にＣＤＣｌ３下)，７．４６(ｍｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．１８(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４６４．１６
【０２６４】
実施例１４９  (５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-イル)メタノール２３２
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、５-ホルミルピリジンボロン酸と反応させた。シリカでの精製により、純度８０％で５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ニコチンアルデヒドを得た。
無水１，２-ジクロロエタン(１０ｍＬ)中の５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ニコチンアルデヒド(９５ｍｇ)及びナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素(５５ｍｇ)を４０℃で一晩加熱した。ついで、更に少しのナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素(４９ｍｇ)を加え、加熱を更に４時間継続した。水／ＣＨ２Ｃｌ２で検査た後、シリカでの精製により２３２を得た(３７ｍｇ)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２７-３．３０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８８-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９７-４．０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．８４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，７．１７(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．６７(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．６９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．５５(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１８
【０２６５】
実施例１５０  Ｎ-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド２３３
無水ＤＣＭ(３ｍｌ)及びトリエチルアミン(１．５当量，１１４ｕＬ)中の２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(１２０ｍｇ)に無水酢酸(１．１当量，５７ｕｌ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン／ブラインでの抽出と、シリカでの精製により、６６ｍｇのＮ-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル］-アセトアミドを得た。
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、Ｎ-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル］-アセトアミドと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２３３を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．２５(３Ｈ，ｓ)，２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，７．３５(１Ｈ，ｓ)，７．９７(１Ｈ，ｂｒ  ｓ)，８．２８(１Ｈ，ｄ)，８．７１(１Ｈ，ｄ)，９．３０(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３２．２８(１００％)
【０２６６】
実施例１５１  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２３４
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により２３４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６３-２．６６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．７９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２６-３．２９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．７９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８６-３．８９(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９２-３．９５(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．６３(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．５５(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ)，７．１１(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．４４(ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ)，９．１４(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９０．１６
【０２６７】
実施例１５２  (５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-イル)メタノール２３５
無水ＤＭＦ中の５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-３-カルバルデヒド２４１(実施例１５８)の６０ｍｇにナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素(６６ｍｇ)を加え、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。ＳＣＸ-２カートリッジでの検査後、シリカでの精製とＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２３５を得た(４５ｍｇ)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８０-１．９０(１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ)，２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，４．８６(２Ｈ，ｓ)，７．３５(１Ｈ，ｓ)，８．７０(１Ｈ，ｓ)，８．７１(１Ｈ，ｓ)，９．５６(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１７(１００％)
【０２６８】
実施例１５３  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２３６
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実施例２０に従って調製した２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド３９(６５ｍｇ，１．０当量)を１，２-ジクロロエタン(９．７ｍｌ)に溶解させ、１-メタンスルホニルピペラジンの塩酸塩(６９ｍｇ，１．４当量)、酢酸ナトリウム(２８ｍｇ，１．４当量)及びオルトギ酸トリメチル(０．２７ｍｌ，１０当量)で処理した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６２ｍｇ，１．２当量)を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン(７０ｍｇ，６８％)を得た：ＭＳ(Ｑ１)４１６(Ｍ)＋。
一般手順Ｅを経由して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に２２ｍｇの２３６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７４(Ｍ＋)。
【０２６９】
実施例１５４  ２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン２３７
一般手順Ｅを経由して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１５３)を２-メトキシピリミジン-５-ボロン酸と反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に４ｍｇの２３７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９０(Ｍ＋)。
【０２７０】
実施例１５５  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルバルデヒド２３８
一般手順Ｅを経由して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１５３)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-３-カルバルデヒドと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に１１ｍｇの２３８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８７(Ｍ＋)。
【０２７１】
実施例１５６  ２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン２３９
一般手順Ｅを経由して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１５３)を３-メトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に２９ｍｇの２３９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８９(Ｍ＋)。
【０２７２】
実施例１５７  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２４０
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２-アミノ-ピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２４０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，４．６０-４．６５(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，６．５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６)，７．４０(１Ｈ，ｓ)，８．４５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２)，９．１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９０．１８(１００％)
【０２７３】
実施例１５８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルバルデヒド２４１
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、５-ホルミルピリジン-３-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２４１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，７．３８(１Ｈ，ｓ)，９．１８(２Ｈ，ｍ)，９．３７(１Ｈ，ｓ)，１０．２５(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０３．１７(１００％)
【０２７４】
実施例１６０  ２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２４３
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、３-メトキシピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２４３を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．００(３Ｈ，ｓ)，４．０５-４．１０(４Ｈ，ｍ)，７．３５(１Ｈ，ｓ)，８．２３(１Ｈ，ｓ)，８．３８(１Ｈ，ｓ)，９．２６(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１９(１００％)
【０２７５】
実施例１６１  Ｎ，Ｎ-ジメチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２４４
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２-ジメチルアミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２４４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ)，３．２９(６Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．０５-４．１０(４Ｈ，ｍ)，７．３１(１Ｈ，ｂｒ  ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：  ５１９．３(１００％)
【０２７６】
実施例１６２  ４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリミジン-５-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン２４５
一般手順Ｅを経由して、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１５３)をピリミジン-５-ボロン酸と反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３０ｍｇの６-((４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４６０(Ｍ＋)。
【０２７７】
実施例１６３  ２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２４６
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２-メトキシ-５-ピリミジン-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２４６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．０５-４．１０(４Ｈ，ｍ)，４．１２(３Ｈ，ｓ)，７．３２(１Ｈ，ｂｒ  ｓ)，９．４８(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０６．２(１００％)
【０２７８】
実施例１６４  １-(５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ウレア２４７
室温でのアセトニトリル(０．１Ｍ)中の２３６(１．０当量)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(１０当量)を滴下して加えた。反応を４０分攪拌した後、濃縮した。残留物に２ＮのＨＣｌを加え、混合物を８０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、６ＭのＮａＯＨで中和した。ついで、混合物を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して６ｍｇの２４７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１７(Ｍ＋
【０２７９】
実施例１７４  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-メチルスルホニルアミン２５７
ピリジン(２ｍｌ)中の５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミン２４０(１００ｍｇ)に塩化メタンスルホニル(４当量，６０μｌ)を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ジクロロメタン／ブラインでの抽出、シリカでの精製及びＤＣＭ／エーテルでの粉砕によって２５７を得た(２３ｍｇ)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ)：２．５６-２．５９(４Ｈ，ｍ)，２．７２(３Ｈ，ｓ)，３．１０(３Ｈ，ｓ)，３．１７-３．２０(４Ｈ，ｍ)，３．７４-３．７９(４Ｈ，ｍ)，３．７９(２Ｈ，ｓ)，３．９２-３．９５(４Ｈ，ｍ)，７．１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９)，７．１９(１Ｈ，ｓ)，８．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９)，８．９０(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６８．２７
【０２８０】
実施例１７５  ６-メチル-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２５８
６-アミノ-３-ブロモ-２-メチルピリジン(１当量)を、室温で一晩、無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＯＣ無水物(１．１４当量)及びＤＭＡＰ(１当量)と共に撹拌した。水／ＣＨ２Ｃｌ２で検査後、シリカでの精製により所望の化合物(５１％)を得、５-ブロモ-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
５-(５，５-ジメチル-１，３，２-ジオキサボリナン-２-イル)-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルは、Ｋｕｍａｒ等(２００３)Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４６：１０５５-１０６５の手順に従って５-ブロモ-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから調製した。
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａを経由して、５-(５，５-ジメチル-１，３，２-ジオキサボリナン-２-イル)-６-メチルピリジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。シリカでの精製により２５８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６０-２．６３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．６５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．７４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２２-３．２４(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．７８-３．８１(ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２)，３．９１-３．９４(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．４３(ｓ，２Ｈ，ＮＨ２)，６．３６(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ)，７．２２(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，７．９８(ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．２２
【０２８１】
実施例１７６  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソブチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２５９
ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．１４(６Ｈ，(Ｊ＝６．７４)，ＣＨ３)，２．３１-２．３４(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，２．６６-２．６８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．７９(２Ｈ，ｄ(Ｊ＝６．５５)，ＣＨ２)，３．３５-３．３６(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８８(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８９-３．９２(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０４-４．０６(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．６８(２Ｈ，ｂ，ＮＨ２)，６．５９(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝８．０５)，ａｒ)，７．２８(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．４９(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝８．６４)，ａｒ)，９．１７(１Ｈ，ｄ(Ｊ＝１．８６)，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５３２．３５
【０２８２】
実施例１７７  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-フェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２６０
一般手順Ａにおいて、６-(４-ベンゼンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(上に記載)を２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により２６０を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：２．５６-２．５８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．０４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７４-３．７７(６Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９８(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，４．０１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，７．２１(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，７．４７-７．５１(２Ｈ，ｍ，ａｒ)，７．５４-７．５８(１Ｈ，ｍ，ａｒ)，７．７１(２Ｈ，ｄ(Ｊ＝７．１３)，ａｒ)，８．８４(１Ｈ，ｓ，ａｒ)。(Ｍ＋Ｈ)＋５９８．２８
【０２８３】
実施例１７８  ２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２６１
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-(４-シクロプロパンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例３９)を２，４-ジメトキシ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により所望の化合物を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．０１-１．０４(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，１．２０-１．２５(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．３０(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．３９-３．４１(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．８７-３．８８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９０(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，４．０３-４．０５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０８(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，４．１１(３Ｈ，ｓ，ＣＨ３)，７．３６(１Ｈ，ｓ，ａｒ)，８．９５(１Ｈ，ｓ，ａｒ)。
【０２８４】
実施例１７９  ５-(６-(((Ｓ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２６２
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(Ｓ)メチルピペラジン(４００ｍｇ)の溶液に二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(８７１ｍｇ)を加えた。反応を室温で４時間攪拌した後、水(２０ｍＬ)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×４０ｍＬ)中に抽出した。組み合わせた有機物を飽和ブライン水溶液(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮して、(Ｓ)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た(６６９ｍｇ，８４％)。
０℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)中の(Ｓ)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(６６９ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．５６ｍＬ)の溶液に塩化メタンスルホニル(０．２８ｍＬ)を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水(１０ｍＬ)で急冷し、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)中に抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン水溶液(２×２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮して、淡黄色の固形物として(Ｓ)-４-メタンスルホニル-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９２４ｍｇ，９９％)を得た。
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(Ｓ)-４-メタンスルホニル-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９２４ｍｇ)の溶液にＨＣｌ(ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液６．６５ｍＬ)を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ついで形成された沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて、(Ｓ)-１-メタンスルホニル-２-メチルピペラジン塩酸塩を白色固形物として得た(５８３ｍｇ，８２％)。
一般手順Ｂ-３を経由して、(Ｓ)-１-メタンスルホニル-２-メチルピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。シリカでの精製により２-クロロ-６-((Ｓ)-４-メタンスルホニル-３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((Ｓ)-４-メタンスルホニル-３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により２６２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．３４(３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８，Ｍｅ)，２．１８-２．２４(１Ｈ，ｍ)，２．３２-２．３８(１Ｈ，ｍ)，２．６６-２．６９(１Ｈ，ｍ)，２．７７(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８０-２．８４(１Ｈ，ｍ)，３．１９-３．２３(１Ｈ，ｍ)，３．５０-３．５３(１Ｈ，ｍ)，３．６４(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．７０(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．８０-３．８４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９１-３．９５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１-４．０５(１Ｈ，ｍ)，４．５８(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，６．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，Ａｒ)，７．２０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．３８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０及び２．３，Ａｒ)及び９．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．２５
【０２８５】
実施例１８０  ５-(６-(((Ｓ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２６３
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-((Ｓ)-４-メタンスルホニル-３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１７９)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。リカでの精製により所望の化合物を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．４４(３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８，Ｍｅ)，２．２８-２．３４(１Ｈ，ｍ)，２．４１-２．４４(１Ｈ，ｍ)，２．７５-２．８０(１Ｈ，ｍ)，２．８９(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．９１-２．９４(１Ｈ，ｍ)，３．３２-３．３９(１Ｈ，ｍ)，３．６０-３．６６(１Ｈ，ｍ)，３．７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．００-４．０５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０７-４．０９(１Ｈ，ｍ)，５．２９(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，７．３０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２９(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．１２
【０２８６】
実施例１８１  ５-(６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２６４
エタノール(３０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１．５ｇ，)に水素化ホウ素ナトリウム(１ｇ)を加えた。４時間後、反応混合物をブラインで急冷し、得られた固形物を濾過によって集め、空気乾燥させて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-メタノール(１．４２ｇ)を得た。
４０℃まで温められたトルエン(１４ｍｌ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-メタノール(１．４２ｇ)に三臭化リン(０．１６ｍｌ)を加え、ついで混合物を１００℃まで加熱した。６時間の加熱後、反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して、６-ブロモメチル-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１．４０ｇ)を得た。
０℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)中のシス-２，６-ジメチルピペラジン(６００ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．８０ｍＬ)の溶液に塩化メタンスルホニル(０．４３ｍＬ)を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水(１０ｍＬ)で急冷し、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)中に抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン水溶液(２×２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮して、(３Ｓ，５Ｒ)-１-メタンスルホニル-３，５-ジメチルピペラジンを白色固形物として得た(８１７ｍｇ，８１％)。
アセトニトリル(１０ｍＬ)中の６-ブロモメチル-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３８０ｍｇ)及び(３Ｓ，５Ｒ)-１-メタンスルホニル-３，５-ジメチルピペラジン(３１４ｍｇ)の混合物に炭酸カリウム(６２０ｍｇ)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。ついで、反応混合物をジクロロメタン(２０ｍＬ)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)との間で分配した。組み合わせた有機物をブライン(３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により２６４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．１２(６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０，Ｍｅ)，２．４９-２．５２(２Ｈ，ｍ)，２．７１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．６８-２．７２(２Ｈ，ｍ)，３．４７-３．４９(２Ｈ，ｍ)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０８(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，６．４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，Ａｒ)，７．１９(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．３８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０及び２．２，Ａｒ)及び９．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１８．２６
【０２８７】
実施例１８２  ５-(６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２６５
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１８１)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２６５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．１３(６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０，Ｍｅ)，２．４８-２．５３(２Ｈ，ｍ)，２．７１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．７９-２．８１(２Ｈ，ｍ)，３．５１-３．５４(２Ｈ，ｍ)，３．８１-３．８４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０９(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，５．１９(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，７．２０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１９．３４
【０２８８】
実施例１８３  ５-(４-モルホリノ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２６６
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１９３)を２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により２６６を得た。ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ)２．９０-２．９９(８Ｈ，ｍ)，３．６２-３．７０(４Ｈ，ｍ)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８３-３．８８(４Ｈ，ｍ)，５．１３(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，６．５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，Ａｒ)，７．０７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．１３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１及び２．０，Ａｒ)及び８．７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６１．２７
【０２８９】
実施例１８４  Ｎ，Ｎ-ジメチル-１-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-カルボキサミド２６７
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(一般手順Ｄ-２)とピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミド(実施例４２)の反応により、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａにおいて、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペリジン-４-カルボキサミドをピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２６７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．７１-１．４(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．９-１．９９(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．１４-２．２０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．５２-２．５７(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．９７(ｓ，Ｈ，ＣＨ３)，３．０４-３．０７(ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２)，３．８０(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９１-３．９３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９８-４．０２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．１９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．２９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．７０(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６８．２６
【０２９０】
実施例１８５  Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボキサミド２６８
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(一般手順Ｄ-２)とピペラジン-１-カルボン酸ジメチルアミド(実施例２６)の反応により、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミドを得た。
一般手順Ａにおいて、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピペラジン-１-カルボキサミドをピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２６８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５５-２．５７(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．８４(ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３)，３．３１-３．３３(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８０(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９９-４．０２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．１９(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．２８(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．６９(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９．２４
【０２９１】
実施例１８６  Ｎ-メチル-１-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-カルボキサミド２６９
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(一般手順Ｄ-２)とピペリジン-４-カルボン酸-メチルアミド(実施例２５)の反応により、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミドを得た。
一般手順Ａにおいて、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-カルボキサミドをピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２６９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．７１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，１．７７-１．９０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．１０-２．１７(ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ)，２．８５(ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝４．８１Ｈｚ)，３．０２-３．０５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７８(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９４(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９７-４．０１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．５４(ｓ，Ｈ，ＮＨ)，７．１８(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．２８(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．６９(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４５４．２１
【０２９２】
実施例１８７  Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチル-１-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン２７０
Ｎ-ＢＯＣ-４-ピペリジン(５００ｍｇ)，Ｎ-(２-メトキシエチル)メチルアミン(３３５ｍｇ)、酢酸(０．１５ｍＬ)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(７９７ｍｇ)の混合物を１，２-ジクロロエタン(５ｍＬ)中で室温で攪拌した。一晩攪拌後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、４-［(２-メトキシエチル)メチル-アミノ］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。この化合物を、ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌで処理して、(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミンを得、これを塩酸塩として分離した。
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(一般手順Ｄ-２)と(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミンの反応により、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-アミンをピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２７０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．６０-１．６８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．７７-１．７９(ｍ，２Ｈ，Ｃｈ２)，２．０６-２．１１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．３４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．４２-２．４８(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．６７-２．７０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．０３-３．０６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．３７(ｓ．３Ｈ，ＣＨ３)，３．４７-３．５０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７７(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．９９-４．０１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，７．１６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．２８(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．６９(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８４．２６
【０２９３】
実施例１８８  ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２７１
０℃での無水ＤＣＭ(２ｍｌ)及びトリエチルアミン(１．５当量，６０μｌ)中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)に、塩化シクロプロパンスルホニル(１．１当量，３１μｌ)を加え、反応混合物を室温まで一晩かけて温めた。ＤＣＭ／ブラインでの抽出とシリカでの精製によって、２-クロロ-６-(４-シクロプロパンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０１ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-シクロプロパンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２７１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．００-１．０４(２Ｈ，ｍ)，１．１８-１．２２(２Ｈ，ｍ)，２．２７-２．３３(１Ｈ，ｍ)，２．４５(３Ｈ，ｓ)，２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ)，３．３８-３．４１(４Ｈ，ｍ)，３．８６(２Ｈ，ｓ)，３．３９-３．４１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０５(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ)，９．３５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３１．２９(７０％)
【０２９４】
実施例１８９  ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-フェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２７２
０℃での無水ＤＣＭ(２ｍｌ)及びトリエチルアミン(１．５当量，６０μｌ)中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)に塩化ベンゼンスルホニル(１．３当量，４５．５μｌ)を加え、反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。クロロホルム／ブラインでの抽出とシリカでの精製によって、２-クロロ-６-(４-ベンゼンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０４ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-ベンゼンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２７２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．４５(３Ｈ，ｓ)，２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ)，３．１０-３．１５(４Ｈ，ｂｒ)，３．８６(２Ｈ，ｓ)，３．３９-３．４１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０５(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ)，７．５５-７．６０(２Ｈ，ｍ)，７．６２-７．６５(１Ｈ，ｍ)，７．７９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６)，９．３５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６７．２７(３５％)
【０２９５】
実施例１９０  ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２７３
０℃での無水ＤＣＭ(２ｍｌ)及びトリエチルアミン(１．５当量，６０μｌ)中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)に塩化イソプロピルスルホニル(１．３当量，４５．５μｌ)を加え、反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。クロロホルム／ブラインでの抽出とシリカでの精製によって、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(プロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０５ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(プロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０５ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２７３を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．３７(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８)，２．４４(３Ｈ，ｓ)，２．６３-２．６６(４Ｈ，ｍ)，３．１８-３．２５(１Ｈ，ｍ)，３．４３-３．４６(４Ｈ，ｍ)，３．８６(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０５(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ)，９．３５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３３．３１(４０％)
【０２９６】
実施例１９１  Ｎ，１-ジメチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］-２-アミノピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-アミン２７４
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)と１-メチル-４-(メチルアミノ)ピペリジンの反応により、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製によって２７４を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．６２-１．６９(２Ｈ，ｍ)，１．８０-１．８３(２Ｈ，ｍ)，１．９５-２．００(２Ｈ，ｍ)，２．２５(３Ｈ，ｓ)，２．３１(３Ｈ，ｓ)２．４５-２．５５(１Ｈ，ｍ)，２．９３-３．０１(２Ｈ，ｍ)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９１(２Ｈ，ｓ)，４．００-４．０２(４Ｈ，ｍ)，５．２５(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２４(１Ｈ，ｓ)，９．３７(１Ｈ，ｓ)。(Ｍ＋Ｈ)＋４５５
【０２９７】
実施例１９２  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-カルボキサミド２７５
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２-シアノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２７５を少量成分として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．０５-４．１０(４Ｈ，ｍ)，５．５９(１Ｈ，ｂｒ)，７．３８(１Ｈ，ｓ)，７．９４(１Ｈ，ｂｒ)，８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１)，８．８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２)，９．６０(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１８．２４(１００％)
【０２９８】
実施例１９３  ５-(４-モルホリノ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２７６
一般手順Ｂ-３を経由して、チオモルホリン１，１-ジオキシドを１０(実施例３)と反応させた。シリカでの精製により２-クロロ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((１-Ｏ，Ｏ-Ｓ-チオモルホリン-４-イル)メチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２７６を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：３．０１-３．０３(４Ｈ，ｍ)，３．１４-３．１８(４Ｈ，ｍ)，３．７７-３．８０(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，４．０８(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，７．０８(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)，７．３７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．１１(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４６２．１６
【０２９９】
実施例１９４  ５-(６-(((Ｒ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２７７
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-((Ｒ)-４-メタンスルホニル-３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(実施例１９５)を２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により２７７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．３４(３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８，Ｍｅ)，２．１８-２．２４(１Ｈ，ｍ)，２．３２-２．３８(１Ｈ，ｍ)，２．６６-２．６９(１Ｈ，ｍ)，２．７７(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８０-２．８４(１Ｈ，ｍ)，３．１９-３．２３(１Ｈ，ｍ)，３．５０-３．５３(１Ｈ，ｍ)，３．６４(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．７０(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．８０-３．８４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９１-３．９５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０１-４．０５(１Ｈ，ｍ)，４．５８(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，６．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，Ａｒ)，７．２０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．３８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０及び２．３，Ａｒ)及び９．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．２３
【０３００】
実施例１９５  ５-(６-(((Ｒ)-３-メチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２７８
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(Ｒ)メチルピペラジン(４００ｍｇ)の溶液に二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(８７１ｍｇ)を加えた。反応を室温で４時間攪拌した後、水(２０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(２×４０ｍＬ)中に抽出した。組み合わせた有機物を飽和ブライン水溶液(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮して、(Ｒ)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た(６６９ｍｇ，８４％)。
０℃のジクロロメタン(１０ｍＬ)中の(Ｒ)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(６６９ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．５６ｍＬ)の溶液に塩化メタンスルホニル(０．２８ｍＬ)を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水(１０ｍＬ)で急冷し、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)中に抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン水溶液(２×２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮して、(Ｒ)-４-メタンスルホニル-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た(９２４ｍｇ，９９％)。
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(Ｒ)-４-メタンスルホニル-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９２４ｍｇ)の溶液にＨＣｌ(２Ｍのジエチルエーテル溶液６．６５ｍＬ)を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、形成された沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて、(Ｒ)-１-メタンスルホニル-２-メチルピペラジン塩酸塩を白色固形物として得た(５２０ｍｇ，７３％)。
一般手順Ｂ-３を経由して、(Ｒ)-１-メタンスルホニル-２-メチルピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。シリカでの精製により２-クロロ-６-((Ｒ)-４-メタンスルホニル-３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((Ｒ)-４-メタンスルホニル-３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２７８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．４４(３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８，Ｍｅ)，２．２８-２．３４(１Ｈ，ｍ)，２．４１-２．４４(１Ｈ，ｍ)，２．７５-２．８０(１Ｈ，ｍ)，２．８９(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．９１-２．９４(１Ｈ，ｍ)，３．３２-３．３９(１Ｈ，ｍ)，３．６０-３．６６(１Ｈ，ｍ)，３．７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８，ＣＨ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．００-４．０５(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，４．０７-４．０９(１Ｈ，ｍ)，５．２９(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，７．３０(１Ｈ，ｓ，  Ａｒ)及び９．２９(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１５
【０３０１】
実施例１９６  ４-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２，６-ジアミン２７９
２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２．３８ｍＭ)を、Ｎ２下で５０ｍＬのトルエンに溶解させたナトリウムチオメトキシドに加え、加熱して還流させた。反応を還流下で２４時間攪拌し、ＬＣＭＳによってほんの僅かの生成物が存在した。この反応混合物に５０ｍＬのＤＭＦを加えて出発物質を溶解させ、再び還流まで２時間加熱した。完全な生成物形成をＬＣＭＳによって確認した。反応物を氷／水上に注ぎ、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製して、７-メチル-２-(メチルチオ)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４４５(Ｍ＋)
2010512338.tif 000131
２０ｍＬの無水酢酸中の４-ブロモ-２，６-ジアミノピリジンに数滴の硫酸を加え、反応混合物を還流まで７２時間加熱したところ、その時点で反応はＬＣＭＳにより完了していた。反応物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を水に溶解し、更に飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。これに３．０当量のビス(トリブチルスズ)、０．０２当量のジクロロビス(ＰＰｈ３)パラジウムＩＩ及び２０ｍＬのトルエンを添加した。この反応混合物をＮ２下で１．５時間還流まで加熱し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。これをシリカカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して０．２８ｇの４-トリブチルスタンニル-２，６-ジアセチルアミノピリジンを得た。
７-メチル-２-(メチルチオ)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(０．２９ｍＭ)を、１０ｍＬの１，２-ＤＭＥに溶解した４-トリブチルスタンニル-２，６-ジアセチルアミノピリジンに加えた後、硫化Ｃｕ(Ｉ)Ｂｒ-ジメチルを加え、室温で１０分間攪拌した。最後に、Ｐｄ(ＰＰＨ３)４を加え、反応混合物をＮ２下で２時間還流まで加熱した。生成物形成の完了をＬＣＭＳによって確認した。．反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｘの水と１Ｘの１ＭのＨＣｌで洗浄した。組み合わせた水性層を１０％ｗ／ｗのＫＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで生成物を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物を２ＮのＨＣｌに溶解させ、還流まで１２時間加熱してアセチル基を除去し、減圧濃縮とＨＰＬＣ精製後に２７９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０６(Ｍ＋)
【０３０２】
実施例１９７  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-カルボニトリル２８０
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａにおいて、２-シアノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により２８０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣＬ３)：２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．０５-４．１０(４Ｈ，ｍ)，７．３８(１Ｈ，ｓ)，７．８０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１)，８．８４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２)，９．７５(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５４１．３０(５０％)
【０３０３】
実施例１９８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-(チオフェン-２-イル)スルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８１
ＤＣＭ(１０ｍｌ)中のＮ-Ｂｏｃ-ピペラジン(５００ｍｇ)にトリエチルアミン(４５０μｌ)及び塩化２-チオフェンスルホニル(５３０ｍｇ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、４-(２-チオフェンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７５９ｍｇ)を得た。
４-(２-チオフェンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７５９ｍｇ)を、メタノール(１０ｍｌ)及びジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解し、ジエチルエーテル(１１．４ｍｌ)中の２ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷浴で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、４-(２-チオフェンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩(５２９ｍｇ)を得た。
一般手順Ｂ-３を経由して、４-(２-チオフェンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。クロロホルム／ブラインでの抽出と熱酢酸エチルでの粉砕により、２-クロロ-６-［４-(２-チオフェンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２２４ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［４-(２-チオフェンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２８１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６８-２．７２(４Ｈ，ｍ)，３．１５-３．２０(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．８５-３．９０(４Ｈ，ｍ)，４．００-４．０４(４Ｈ，ｍ)，５．２４(２Ｈ，ｂｒ)，７．１８-７．２０(１Ｈ，ｍ)，７．２８(１Ｈ，ｓ)，７．５７(１Ｈ，ｍ)，７．６７(１Ｈ，ｍ)，９．２９(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５９．２１(１００％)
【０３０４】
実施例１９９  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-２-フルオロフェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８２
ＤＣＭ(１０ｍｌ)中のＮ-Ｂｏｃ-ピペラジン(５００ｍｇ)にトリエチルアミン(４５０μｌ)と塩化２-フルオロベンゼンスルホニル(３８０μｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、４-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(８９１ｍｇ)を得た。
４-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(８９１ｍｇ)をメタノール(１０ｍｌ)及びジクロロメタン(５ｍｌ)に溶解させ、ジエチルエーテル中の２ＭのＨＣｌ(１２．９ｍｌ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷浴で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、４-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩(６００ｍｇ)を得た。
一般手順Ｂ-３において、４-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。クロロホルム／ブラインでの抽出と熱酢酸エチルでの粉砕によって、２-クロロ-６-［４-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２７７ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［４-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２８２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ)：２．５３-２．５６(４Ｈ，ｍ)，３．１５-３．２０(４Ｈ，ｍ)，３．７５(２Ｈ，ｓ)，３．７５-３．８１(４Ｈ，ｍ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，７．１５(１Ｈ，ｓ)，７．１４-７．２５(２Ｈ，ｍ)，７．５１-７．５８(１Ｈ，ｍ)，７．７１-７．７７(１Ｈ，ｍ)，９．０８(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５７１．２２(８０％)
【０３０５】
実施例２００  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８３
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(一般手順Ｄ-２)と４-メタンスルホニル-ピペリジン(実施例３４)の反応により２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製によって２８３を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．８８-２．００(２Ｈ，ｍ)，２．０４-２．２０(４Ｈ，ｍ)，２．８３-２．８６(４Ｈ，ｍ)，３．１３-３．２０(２Ｈ，ｍ)，３．８１(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９２-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．２５(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．１８(１Ｈ，ｓ)，９．３７(１Ｈ，ｓ)。(Ｍ＋Ｈ)＋４９０
【０３０６】
実施例２０１  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-３-フルオロフェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８４
ＤＣＭ(１０ｍｌ)中のＮ-Ｂｏｃ-ピペラジン(５００ｍｇ)にトリエチルアミン(４５０μｌ)及び塩化３-フルオロベンゼンスルホニル(３９０μｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、４-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９１９ｍｇ)を得た。
４-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９１９ｍｇ)をメタノール(１０ｍｌ)とジクロロメタン(５ｍｌ)に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ(１２ｍｌ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下で除去して、４-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩(８０７ｍｇ)を得た。
一般手順Ｂ-３において、４-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。クロロホルム／ブラインでの抽出と熱酢酸エチルでの粉砕によって２-クロロ-６-［４-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を得た。
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-［４-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２８４を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２．５５-２．５８(４Ｈ，ｍ)，２．９８-３．０３(４Ｈ，ｍ)，３．７３-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８８(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，７．０６(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，７．５５-７．６５(２Ｈ，ｍ)，７．７０-７．７５(１Ｈ，ｍ)，９．１０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５７１．２０(１００％)
【０３０７】
実施例２０２  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-(１-メチルイミダゾール-４-イル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８５
ＤＣＭ(１０ｍｌ)中のＮ-Ｂｏｃ-ピペラジン(５００ｍｇ)にトリエチルアミン(４５０μｌ)と塩化１-メチルイミダゾール-４-スルホニル(５２４ｍｇ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、４-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７３０ｍｇ)を得た。
４-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７３０ｍｇ)をメタノール(１０ｍｌ)とジクロロメタン(５ｍｌ)に溶解させ、ジエチルエーテル中の２ＭのＨＣｌ(１１ｍｌ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下で除去して、４-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-ピペラジン塩酸塩(７０４ｍｇ)を得た。
一般手順Ｂ-３を経由して、４-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)-ピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。クロロホルム／ブラインでの抽出と熱酢酸エチルでの粉砕により、２-クロロ-６-［４-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９３ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［４-(１-メチルイミダゾール-４-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２８５を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２．５５-２．５８(４Ｈ，ｍ)，２．９８-３．０３(４Ｈ，ｍ)，３．７２(３Ｈ，ｓ)，３．７３-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８８(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，７．０６(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，７．８３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３)，７．８９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３)，９．１０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５７．２４(１００％)
【０３０８】
実施例２０３  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-４-フルオロフェニルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８６
ＤＣＭ(１０ｍｌ)中のＮ-Ｂｏｃ-ピペラジン(５００ｍｇ)にトリエチルアミン(４５０μｌ)と塩化４-フルオロベンゼンスルホニル(５６４ｍｇ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、４-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９３７ｍｇ)を得た。
４-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９３７ｍｇ)をメタノール(１０ｍｌ)とジクロロメタン(５ｍｌ)に溶解させ、ジエチルエーテル中の２ＭのＨＣｌ(１３．６ｍｌ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下で除去して、４-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩(８１９ｍｇ)を得た。
一般手順Ｂ-３において、４-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。クロロホルム／ブラインでの抽出と熱酢酸エチルでの粉砕によって、２-クロロ-６-［４-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(８５ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［４-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製と熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化によって２８６を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２．５５-２．５８(４Ｈ，ｍ)，２．９８-３．０３(４Ｈ，ｍ)，３．７３-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８８(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，７．０６(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，７．５０-７．５５(２Ｈ，ｔ)，７．８０-７．８４(２Ｈ，ｍ)，９．１０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５７０．２３(１００％)
【０３０９】
実施例２０４  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ジメチルアミノスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２８７
ジクロロメタン(１７０ｍｌ)中の４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９．２ｇ)に、０℃で撹拌しながら、塩化メタンスルホニル(５．３３ｍｌ)とトリエチルアミン(１０．２４ｍｌ)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水の間で分配した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させた。溶媒を減圧除去して、１４ｇの４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．８２ｇ)、チオ酢酸ナトリウム(２．３１ｇ)及びＤＭＦ(４０ｍｌ)の混合物を６０℃で攪拌した。４時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルとブラインの間で分配した。組み合わせた有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４-アセチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．８ｇ)。を得た。
４-アセチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４００ｍｇ)を０℃で酢酸(３ｍｌ)及び水(３ｍｌ)中において撹拌した。塩素ガスを反応混合物にバブリングした。反応混合物を１．５時間攪拌した。ついで、反応混合物を水で希釈して沈殿物を得、これを濾過によって集めて、４-クロロスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２９５ｍｇ)を得た。
０℃で撹拌しながらジクロロメタン中の４-クロロスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３１０ｍｇ)の溶液にトリエチルアミン(６１０μｌ)とジメチルアミンＨＣｌ塩(２６８ｍｇ)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、水で急冷し、ジクロロメタン中に抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させた。溶媒を減圧除去して、４-(モルホリン-４-スルホニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２５０ｍｇ)を得た。
ジクロロメタン(１０ｍｌ)及びメタノール(１０ｍｌ)中の４-(ジメチルアミン-４-スルホニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液にエーテル中の２Ｍの塩化水素(２μＬ)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４-(ピペリジン-４-スルホニル)-ジメチルアミド塩酸塩を得た。
一般手順Ｂ-３において、４-(ピペリジン-４-スルホニル)-ジメチルアミド塩酸塩を１０(実施例３)と反応させた。クロロホルム／ブラインでの抽出と熱酢酸エチルでの粉砕によって１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-スルホン酸ジメチルアミドを得た。
一般手順Ａにおいて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-スルホン酸ジメチルアミドを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２８７を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：１．６２-１．７２(２Ｈ，ｍ)，１．９０-１．９８(２Ｈ，ｍ)，２．１０-２．１８(２Ｈ，ｍ)，２．８３(６Ｈ，ｓ)，３．２０-３．２６(１Ｈ，ｍ)，３．７７-３．８１(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．９４-３．９８(４Ｈ，ｍ)，７．０５(２Ｈ，ｓ)，７．３４(１Ｈ，ｓ)，９．１１(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１９．３５(１００％)
【０３１０】
実施例２０５  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ジメチルアミノスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２８８
一般手順Ａを経由して、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-スルホン酸ジメチルアミド(実施例２０４)を２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２８８を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：１．６２-１．７２(２Ｈ，ｍ)，１．９０-１．９８(２Ｈ，ｍ)，２．１０-２．１８(２Ｈ，ｍ)，２．８３(６Ｈ，ｓ)，３．２０-３．２６(１Ｈ，ｍ)，３．７７-３．８１(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．９４-３．９８(４Ｈ，ｍ)，６．３１(２Ｈ，ｂｒ)，６．５２(１Ｈ，ｄ)，７．３３(１Ｈ，ｓ)，８．２９(１Ｈ，ｄｄ)，８．９４(１Ｈ，ｄ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１８．３７(４５％)
【０３１１】
実施例２０６  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-フェニルピペリジン-４-オール２８９
一般手順Ｂ-３を経由する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)と４-ヒドロキシ-４-フェニルピペリジンの反応により、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-フェニル-ピペリジン-４-オールを得た。
一般手順Ａにおいて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-フェニル-ピペリジン-４-オールを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により純度９５％で２８９を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＤＭＳＯ)：９．１２(ｓ，２Ｈ)；７．５０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６)；７．３４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９６)；７．３２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３６)；７．２１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８)；７．０４(ｓ，２Ｈ)；３．９６(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７０)；３．８９(ｓ，２Ｈ)；３．７９(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６７)；２．７４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５５)；２．５８(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６５)；２．９７(ｍ，２Ｈ)；１．６５，(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４０)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝５０３．６３
【０３１２】
実施例２０７  ５-(６-((４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９０
一般手順Ｂ-３を使用する２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)と(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミン(実施例１８７)の反応により、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルピペリジン-４-アミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。シリカでの精製により２９０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．６３-１．７０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．７８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．０９-２．１５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．５０(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．６９(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．０４-３．０６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．４９(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．８２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３８９-３．９１(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，４．０４-４．０６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．２３(ｓ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．２７(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，９．３０(ｓ，２Ｈ，２×ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９９．２９
【０３１３】
実施例２０８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-エチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９１
無水ＤＣＭ(３ｍｌ)及びトリエチルアミン(３．５当量，６０ｕｌ)中の一般手順Ｂ-３からの２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンＨＣｌ塩(５０ｍｇ)に０℃で塩化エタンスルホニル(１．１当量，１０ｕｌ)を加え、反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。ＤＣＭ／ブラインでの抽出によって２-クロロ-６-(４-エタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを粗生成物(６７ｍｇ)として得、これを、一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製とエーテルでの粉砕によって２９１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．４０(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４)，２．６５-２．６９(４Ｈ，ｍ)，３．００(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４)，３．３７-３．４１(４Ｈ，ｍ)，３．８６(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０５(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ)，９．３５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１５(１００％)
【０３１４】
実施例２０９  ５-(６-((４-(Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２９２
メタノール(１０ｍＬ)中の１-ＢＯＣ-４-ピペリドン(３．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ)の溶液にメタノール中の２Ｍのメチルアミン溶液(１３ｍＬ，２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１．１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ)を加えた。２時間の攪拌後、反応混合物をついでジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４-メチルアミノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．７２ｇ，４６％)を得た。
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の４-メチルアミノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．７２ｇ，８ｍｍｏｌ)の溶液にトリエチルアミン(１．３０ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ)と、続いて塩化メタンスルホニル(０．６８ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ)を加えた。１６時間攪拌後、反応混合物をついでジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。残留物を、溶離剤として石油エーテル中の５０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た(１．８５ｇ，７５％)。この化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理してＮ-メチル-Ｎ-ピペリジン-４-イル-メタンスルホンアミドを得、これをＴＦＡ塩として分離した。
Ｎ-［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミドを、一般手順Ｂ-３に従って２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とＮ-メチル-Ｎ-ピペリジン-４-イル-メタンスルホンアミドを処理することによって製造した。
アセトニトリル中のＮ-［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミド(１４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミン(８６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ２ＣＯ３(１ｍｌ，１ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、電子レンジにおいて１４０℃で２５分間加熱した。ついで、反応を２ＮのＨＣｌ(ａｑ)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３(飽和、水性)で塩基性化して、２９２として白色沈殿物を生じ、これを濾過し乾燥させた(１２０ｍｇ，７２％)。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，１．６２-１．６７(２Ｈ，ｍ)，１．７４-１．８２(２Ｈ，ｍ)，２．１８-２．２４(２Ｈ，ｍ)，２．７７(３Ｈ，ｓ)，２．９５(３Ｈ，ｓ)，２．９７-３．０３(２Ｈ，ｍ)，３．５７-３．６６(１Ｈ，ｍ)，３．８５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，４．００(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，６．３７(２Ｈ，ｓ)，６．５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８)，７．３６(１Ｈ，ｓ)，８．３４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４)，８．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１８
【０３１５】
実施例２１０  ４-メトキシ-５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９３
水酸化アンモニウム(２８％溶液，１００ｍｌ)中の２，４-ジクロロピリミジン(５ｇ)の混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。メタノール(２０ｍＬ)中の粗生成物にナトリウムメトキシド(２８％溶液，３．３８ｍＬ)を加え、混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で減じ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して４-メトキシ-ピリミジン-２-イルアミンを白色固形物として得た。
酢酸(１０ｍＬ)中の４-メトキシ-ピリミジン-２-イルアミン(４０５ｍｇ)の溶液にＮ-ヨードスクシンイミド(９５０ｍｇ)を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応を５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)で停止させ、溶媒を減圧除去した。ついで、生成物をジクロロメタン(３×２０ｍＬ)中に抽出し、組み合わせた有機物をブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、５-ヨード-４-メトキシ-ピリミジン-２-イルアミンを白色固形物として得た。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の５-ヨード-４-メトキシ-ピリミジン-２-イルアミン(３２０ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．２９ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７４ｍｇ)及び塩化リチウム(１６２ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４-メトキシ-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン-２-イルアミンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７０ｍｇ)の溶液に、４-メトキシ-５-トリブチルスタンニル-ピリミジン-２-イルアミン(１３１ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(６５ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(９ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して２９３を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)２．５８-２．６２(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１８-３．２２(４Ｈ，ｍ)，３．７６-３．８０(６Ｈ，ｍ)，３．８９-３．９４(７Ｈ，ｍ)，４．９８(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ)，７．２４(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び８．７２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５２１．２５
【０３１６】
実施例２１１  ５-(６-((４-(Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９４
アセトニトリル中のＮ-［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミド(１３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ２ＣＯ３(１ｍｌ，１ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジにおいて１４０℃で２５分加熱した。ついで、反応を２ＮのＨＣｌ(水性)で酸性化、酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３(飽和，水性)で塩基性化し、白色沈殿物として２９４を得、これを濾過し乾燥させた(１２８ｍｇ，８３％)。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，１．５５-１．６３(２Ｈ，ｍ)，１．６８-１．７９(２Ｈ，ｍ)，２．１１-２．１８(２Ｈ，ｍ)，２．７０(３Ｈ，ｓ)，２．８９(３Ｈ，ｓ)，２．９４-２．９８(２Ｈ，ｍ)，３．５３-３．６１(１Ｈ，ｍ)，３．７９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，３．８４(２Ｈ，ｓ)，３．９５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，７．０４(２Ｈ，ｓ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，９．１１(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１９
【０３１７】
実施例２１２  ５-(６-((メチル((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９５
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルバルデヒドと反応させた。得られた粗物質をジエチルエーテル及びメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-アミンを固形物(収率９３％)として得た。
一般手順Ａに従って、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-アミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を、溶離剤として１０％メタノール-酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２９５を固形物として得た(収率４９％)。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，２．１９(３Ｈ，ｓ)，３．６２(２Ｈ，ｓ)，３．６８(３Ｈ，ｓ)，３．７５-３．７８(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．９３-３．９７(４Ｈ，ｍ)，６．８５(１Ｈ，ｓ)，７．０４(２Ｈ，ｓ)，７．３６(１Ｈ，ｓ)，７．５８(１Ｈ，ｓ)，９．１１(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４５２
【０３１８】
実施例２１３  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-イソブチリルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９６
ＤＣＭ(３ｍｌ)及びトリエチルアミン(９１ｕｌ)中の２-クロロ-６-［４-ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１１５ｍｇ)に、０℃の塩化イソブタンスルホニル(６３ｕｌ)を転化した。反応混合物を４時間かけて室温まで温めた。水性の検査とシリカでの精製によって、２-クロロ-６-［４-(２-メチル-プロパン-１-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(８６ｍｇ)を得た。
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-［４-(２-メチル-プロパン-１-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により２９６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．１４(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７)，２．２８-２．３８(１Ｈ，ｍ)，２．６６-２．６９(４Ｈ，ｍ)，２．７９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６)，３．３３-３．３６(４Ｈ，ｍ)，３．８６(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０５(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ)，７．３１(１Ｈ，ｓ)，９．３５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３３．３１(１００％)
【０３１９】
実施例２１４  ６-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２９７
一般手順Ａを使用して、２-クロロ-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(０．４４ｍＭ)と６-アミノピリジン-２-ボロン酸ピナコールエステルをカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣ精製後に２９７を得た(ＴＦＡ塩)。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ＋)
【０３２０】
実施例２１５  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール２９８
１，２-ジクロロエタン(４ｍＬ)中の一般手順Ｄ-２からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)の溶液に３-ピロリジノール(１ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(０．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０．８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和(水性)ＮａＨＣＯ３の添加によって停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。一般手順Ａに従って、粗物質を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣ精製後に２９８を得た(７ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４１４(Ｍ)＋
【０３２１】
実施例２１６  ５-(４-モルホリノ-６-(１-(４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)エチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２９９
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと反応させた。シリカでの精製により２９９を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．４３(３Ｈ，ｄ，Ｊ７．２，Ｍｅ)，２．５６-２．６８(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１８-３．２９(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-３．９９(５Ｈ，ｍ)，４．５８(２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２)，６．４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，Ａｒ)，７．１９(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．３８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１及び２．０，Ａｒ)及び９．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０４．２６
【０３２２】
実施例２１７  ５-(４-モルホリノ-６-(１-(４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)エチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３００
−７８℃のＴＨＦ中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(一般手順Ｄ-１，１０ｍＬ)の溶液にｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液０．９４ｍＬ)を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、アセトアルデヒド(０．３３ｍＬ)を加え、混合物を１６時間かけて室温まで温めた後、水で急冷し、ジクロロメタン中に抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-エタノール(５４０ｍｇ)を得た。
０℃のジクロロメタン(２０ｍＬ)中の１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-エタノール(５０９ｍｇ)の溶液にトリエチルアミン(０．２８ｍＬ)とついで塩化メタンスルホニル(０．１４ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水で急冷し、ジクロロメタン中に抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、メタンスルホン酸１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-エチルエステル(６４０ｍｇ)を得た。
アセトニトリル(５０ｍＬ)中のメタンスルホン酸１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-エチルエステル(６４０ｍｇ)及び１-メタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(上述のもの)(５１１ｍｇ)の溶液に炭酸カリウム(１．１７０ｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間攪拌した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で減じ、ジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とついでブラインで洗浄した。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イル)-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により３００を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．４４(３Ｈ，ｄ，Ｊ７．１，Ｍｅ)，２．５２-２．６４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２１-３．２３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．９４-４．０６(５Ｈ，ｍ)，５．１６(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)及び９．２０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．２０
【０３２３】
実施例２１８  (Ｒ)-１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-３-オール３０１
１，２-ジクロロエタン(４ｍＬ)中の一般手順Ｄ-２からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)の溶液に(Ｒ)-(＋)-３-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(１ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(０．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０．８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和(水性)ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣ精製後に３０１を得た(５ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４２８(Ｍ)＋
【０３２４】
実施例２１９  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール３０２
１，２-ジクロロエタン(４ｍＬ)中の一般手順Ｄ-２からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)の溶液に４-ヒドロキシピペリジン(１ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(０．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０．８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和(水性)ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣ精製後に３０２を得た(１２ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４２８(Ｍ)＋
【０３２５】
実施例２２０  ５-(６-((３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０３
１，２-ジクロロエタン(４ｍＬ)中の一般手順Ｄ-２からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)の溶液に３-(メチルスルホニル)ピロリジン(１ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(０．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０．８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和(水性)ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣ精製後に３０３を得た(１４８ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４７６(Ｍ)＋
【０３２６】
実施例２２１  ２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン３０４
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１０４ｍｇ)の溶液に２-メチル-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(１８０ｍｇ)(上で調製)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(９６ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１４ｍｇ)をついで加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、カラムクロマトグラフィーによって精製して３０４を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．３０-３．３２(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．９１-３．９２(４Ｈ，ｍ)，３．９８-４．０１(４Ｈ，ｍ)，７．０１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．５８(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９０．１４
【０３２７】
実施例２２２  ２-(２-メチルアミノピリミジン-５-イル)-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン３０５
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(８０ｍｇ)の溶液にメチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン-２-イル)-アミン(１４３ｍｇ)(上で調製)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(７４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｇ)をついで加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、カラムクロマトグラフィーによって精製して３０５を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６８(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１２(３Ｈ，ｄ，Ｊ５．１，Ｍｅ)，３．２９-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８９-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．３０(１Ｈ，ｑ，Ｊ５．１，ＮＨ)，７．１４(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．３０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．１９
【０３２８】
実施例２２３  ２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３０６
エタノール(２０ｍＬ)中のアセトアミジン塩酸塩(６．０ｇ)の溶液にナトリウムエトキシド(エタノール中の２１％溶液２０ｍＬ)を加え、反応混合物を５０℃で加熱し、エタノール(１０ｍＬ)中のムコブロム酸(６．８２ｇ)を加えた。５０℃で１時間の撹拌後、更に少しのナトリウムエトキシド(エタノール中の２１％溶液１０ｍＬ)を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で減じた。ついで、残留物を２Ｍの水性塩酸(３０ｍＬ)で処理し、３０分間激しく攪拌した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、５-ブロモ-２-メチル-ピリミジン-４-カルボン酸(１．４６ｇ)を得た。ついで、これを１７５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって精製し、５-ブロモ-２-メチル-ピリミジンを白色固形物として得た(７４６ｍｇ)。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-メチル-ピリミジン(３００ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．７５ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１００ｍｇ)及び塩化リチウム(２２１ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２-メチル-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)の溶液に２-メチル-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(１７６ｍｇ)と臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(９４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３ｍｇ)をついで加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、カラムクロマトグラフィーによって精製して３０６を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)２．６９-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．３１-３．３４(４Ｈ，ｍ)，３．９０-３．９３(６Ｈ，ｍ)，４．０６-４．０８(４Ｈ，ｍ)，７．３７(１Ｈ，Ａｒ)及び９．５８(１Ｈ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９０．１５
【０３２９】
実施例２２４  ５-(４-モルホリノ-６-(４-Ｎ-(チオフェン-２-イル)スルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０７
無水ＤＣＭ(４ｍｌ)及びトリエチルアミン(９０ｕｌ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１５０ｍｇ)に０℃で塩化２-チオフェンスルホニル(１０１ｕｌ)を加えた。反応混合物を４時間かけて室温まで温めた。水性検査とシリカでの精製により、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(チオフェン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２０８ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(チオフェン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３０７を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２．５３-２．５８(４Ｈ，ｍ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７４-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８０(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，７．０８(２Ｈ，ｂｒ)，７．３０-７．３２(１Ｈ，ｍ)，７．５２(１Ｈ，ｓ)，７．６５-７．６７(１Ｈ，ｍ)，８．０８-８．１０(１Ｈ，ｍ)，９．０８(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５９．１５(１５％)
【０３３０】
実施例２２５  ５-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-シクロプロピルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０８
一般手順Ｂ-３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．００ｇ)を、一般手順Ｚにおいて、ｔｅｒｔ-ブチル-１-ピペラジンカルボキシレート(０．８５ｇ)と反応させた。水性検査とシリカでの精製により４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．６１ｇ)を得た。
４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル０-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．６１ｇ)を、室温で一晩、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素で処理した。揮発分を除去し水性塩化水素ナトリウムで塩基性化して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(０．９０ｇ)を得た。
無水ＤＣＭ(５ｍｌ)及びトリエチルアミン(１１１ｕｌ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１８７ｍｇ)に０℃で塩化シクロプロパンスルホニル(６５ｕｌ)を加えた。反応混合物を４時間かけて室温まで温めた。水性検査とシリカでの精製により、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(シクロプロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１５９ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(シクロプロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３０８を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：０．９０-０．９２(２Ｈ，ｍ)，０．９７-１．００(２Ｈ，ｍ)，２．５３-２．５８(４Ｈ，ｍ)，２．６０-２．６４(１Ｈ，ｍ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７４-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８０(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，７．０８(２Ｈ，ｂｒ)，７．５２(１Ｈ，ｓ)，９．０８(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１７．２２(５０％)
【０３３１】
実施例２２６  ２-(１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イルスルホニル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド３０９
無水ＤＭＦ(５ｍｌ)中の塩化ナトリウム(鉱油中の６０重量％懸濁液，１０８ｍｇ)に０℃でチオグリコール酸メチル(１６０ｕｌ)を滴下して加えた。３０分後、ＤＭＦ(１．５ｍｌ)中の溶液として４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５００ｍｇ)を加え、反応混合物を５時間かけて室温まで温めた。水性検査とシリカでの精製により、４-メトキシカルボニルメチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４１４ｍｇ)を得た。
クロロホルム(５ｍｌ)中の４-メトキシカルボニルメチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４１４ｍｇ)にメタ-クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ，７９６ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水性検査とシリカでの精製により、４-メトキシカルボニルメチルスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２５４ｍｇ)を得た。４-メトキシカルボニルメチルスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２３８ｍｇ)を、室温で一晩、ＭｅＯＨ中の過剰のジメチルアミン溶液(２．０Ｍ，７ｍｌ)と反応させた。揮発分を除去して４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニルメチルスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２８０ｍｇ)を得、これを室温で一晩、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液(２．０Ｍ，３ｍｌ)で処理して、４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニルメチルスルホニル-ピペリジンＨＣｌ塩(２０９ｍｇ)を得た。
一般手順Ｚにおいて、４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニルメチルスルホニル-ピペリジンＨＣｌ塩(１０１ｍｇ)を中間体Ｄ(１２０ｍｇ)と反応させた。水性検査とシリカでの精製により、２-［１-(クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペリジン-４-スルホニル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１１０ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-［１-(クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペリジン-４-スルホニル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３０９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．９８-２．０８(２Ｈ，ｍ)，２．１８-２．２８(４Ｈ，ｍ)，３．０４(３Ｈ，ｓ)，３．１３-３．１７(２Ｈ，ｍ)，３．２２(３Ｈ，ｓ)，３．４５-３．５３(１Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，４．０８(２Ｈ，ｓ)，５．２０(２Ｈ，ｂｒ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６１．２０(１００％)
【０３３２】
実施例２２７  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(チアゾール-２-イルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３１０
０℃で撹拌しながらジクロロメタン(１７０ｍｌ)中の４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９．２ｇ)に塩化メタンスルホニル(５．３３ｍｌ)とトリエチルアミン(０．２４ｍｌ)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水の間で分配し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させた。溶媒を減圧下で除去して、１４ｇの４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
無水ＤＭＦ(５ｍｌ)中の塩化ナトリウム(鉱油中６０重量％の懸濁液，１０８ｍｇ)に０℃で１，３-チアゾール-２-チオール(３１５ｍｇ)を加えた。３０分後、ＤＭＦ(２ｍｌ)中の溶液として４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５００ｍｇ)を加え、反応混合物を一晩かけて室温まで温めた後、５０℃で３時間加熱した。水性検査とシリカでの精製により、４-(チアゾール-２-イルスルファニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１７４ｍｇ)を得た。
４-(チアゾール-２-イルスルファニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１７２ｍｇ)を、室温で７時間、クロロホルム(５ｍｌ)中のＭＣＰＢＡ(３１１ｍｇ)で処理した。ＤＣＭ／水性ＮａＨＣＯ３抽出とシリカでの精製により、４-(チアゾール-２-イルスルホニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１６６ｍｇ)を得、これを、室温で一晩、ジエチルエーテル(２．０Ｍ，３ｍｌ)中の過剰の塩化水素溶液で処理して、４-(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジンＨＣｌ塩(１２６ｍｇ)を得た。
一般手順Ｚにおいて、４-(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジンＨＣｌ塩(１２４ｍｇ)を中間体Ｄ(１３０ｍｇ)と反応させた。水性検査、シリカでの精製、及び熱酢酸エチルでの粉砕により、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７３ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３１０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．０３-２．１８(４Ｈ，ｍ)，２．１８-２．２２(２Ｈ，ｍ)，３．１２-３．１６(２Ｈ，ｍ)，３．３９-３．４６(１Ｈ，ｍ)，３．８４(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２０(２Ｈ，ｂｒ)，７．２６(１Ｈ，ｓ)，７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０)，８．１１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０)，９．２９(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５９．１３(１００％)
【０３３３】
実施例２２８  ４-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２，６-ジアミン３１１
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２，６-ジフルオロピリジン-４-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により、２-(２，６-ジフルオロ-ピリジン-４-イル)-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
２-(２，６-ジフルオロ-ピリジン-４-イル)-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０７ｍｇ)を、１５０℃で６日間、密封ステンレス鋼製加圧容器において水酸化アンモニア(９０ｍｌ)中で加熱した。クロロホルム中に抽出し、逆相シリカＨＰＬＣでの精製によって３１１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，４．３５(４Ｈ，ｂｒ  ｓ)，６．９３(２Ｈ，ｓ)，７．３５(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．１５(７０％)
【０３３４】
実施例２２９  ５-(６-((４-((メチルスルホニル)メチルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３１２
ＤＣＭ(２ｍｌ)及びトリエチルアミン(４４ｕｌ)中の２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５４ｍｇ)に０℃で塩化メチルスルホニルメチルスルホニル(４５ｕｌ)を加えた。反応混合物を室温まで一晩かけて温めた。水性検査とシリカでの精製により、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３５ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３１２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ)，３．２４(３Ｈ，ｓ)，３．４９-３．５４(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，４．４２(２Ｈ，ｓ)，５．２４(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３０(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６９．１７(１００％)
【０３３５】
実施例２３０  ２-(２-メチルアミノピリミジン-５-イル)-モルホリノ-６-(４-Ｎ-メチルスルホニル(ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３１３
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-(メチルアミノ)ピリミジン(２００ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．０７ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６１ｍｇ)及び塩化リチウム(１３５ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン-２-イル)-アミンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(８０ｍｇ)の溶液に、メチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン-２-イル)-アミン(１４３ｍｇ)と臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(７４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｇ)をついで加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３１３を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．５９-２．６１(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．０１(３Ｈ，ｄ，Ｊ５．１，Ｍｅ)，３．２１-３．２４(４Ｈ，ｍ)，３．７８-３．８１(６Ｈ，ｍ)，３．９３-３．９６(４Ｈ，ｍ)，７．２２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２１(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０５．２０
【０３３６】
実施例２３１  ４-(４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３１４
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-フルオロピリジン-４-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により、２-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
２-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０７ｍｇ)を、１５０℃で５日間、密封ステンレス鋼製加圧容器において水酸化アンモニア(９０ｍｌ)中で加熱した。クロロホルムに抽出し、シリカで精製して、３１４(５７ｍｇ)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，４．５５(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３６(１Ｈ，ｓ)，７．５４(１Ｈ，ｓ)，７．６５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３)，８．２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９０．１６(７４％)
【０３３７】
実施例２３２  Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル(Ｎ-１-イソプロピル)ピペリジン-４-アミン３１５
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを、一般手順Ｂ-４に従って、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３)と水中の４０％メチルアミンを処理することによって作製した。
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを、一般手順Ｂ-４に従って、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミンと１-イソプロピル-４-ピペリドンを処理することによって類似の方法で作製した。
アセトニトリル中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル)メチルアミン(６１ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ２ＣＯ３(０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジにおいて１４０℃で２５分間加熱した。ついで、反応を２ＮのＨＣｌ(水性)で酸性化、酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３(飽和，水性)で塩基性化し、不純物の混ざった沈殿物が得られ、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用するアルミナカラムで精製して、３１５を得た(１１ｍｇ，１６％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．０５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８)，１．６０-１．６９(２Ｈ，ｍ)，１．７２-１．７６(２Ｈ，ｍ)，２．０８-２．１５(２Ｈ，ｍ)，２．３７(３Ｈ，ｓ)，２．４８-２．５４(１Ｈ，ｍ)，２．７１-２．７６(１Ｈ，ｍ)，２．９５-３．００(２Ｈ，ｍ)，３．８９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９９(２Ｈ，ｓ)，４．０５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，５．２(２Ｈ，ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８３。
【０３３８】
実施例２３３  ５-(７-メチル-６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-(４-Ｎ-メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３１６
０℃でのＤＣＭ中のシス-２，６-ジメチルピペラジン及びトリエチルアミンの混合物に塩化メタンスルホニルを滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水での反応停止後、ＤＣＭに抽出し、ブラインで洗浄し、有機物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１-メタンスルホニル-ピペラジンを淡黄色の固形物として得た。
０℃でのメタノール中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(４００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ)の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウムを加えた。２時間攪拌後、混合物を５０：５０のＨ２Ｏ：ＮａＨＣＯ３(飽和，水性)で急冷した。メタノールを減圧下で除去して懸濁液を得、これを濾過し、Ｈ２Ｏとついでエーテルによって洗浄して、(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-メタノールを得た。
４０℃でのトルエン中の(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-メタノールの撹拌懸濁液にＰＢｒ３を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却した混合物をＤＣＭ／飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出して、６-ブロモメチル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
アセトニトリル中の１-メタンスルホニル-ピペラジン及び６-ブロモメチル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンの混合物に炭酸カリウムを加え、混合物を一晩還流させた。室温まで冷却した後、アセトニトリルを減圧下で除去した。ＤＣＭ／飽和水性ＮａＨＣＯ３抽出とシリカでの精製により、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(８８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)と反応させた。２ＭのＨＣｌへの抽出後、混合物を酢酸エチルで洗浄し、ついで塩基性化し、沈殿物を濾過によって集めた。チオウレアＳＰＥカートリッジを使用する精製によって、クリーム状固形物として３１６を得た(９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，９．２５(ｓ，２Ｈ)；５．１２(ｓ，２Ｈ)；３．９５(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ)；３．９５(ｓ，２Ｈ)；３．８２(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；３．５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ)；２．８２(ｍ，２Ｈ)；２．７４(ｓ，３Ｈ)；２．５５(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ)；２．３３(ｓ，３Ｈ)；１．０６(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３３．３０
【０３３９】
実施例２３４  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-オール３１７
ジクロロエタン中の４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(３６８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ)に実施例３の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(４００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ)及びオルトギ酸トリメチルを加えた。室温で１時間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素を加え、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で急冷した。クロロホルム／ブラインでの抽出により粗物質を得、これをついで熱酢酸エチルで粉砕して、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-(４-クロロ-フェニル)-ピペリジン-４-オール．(２７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)を得た。
一般手順Ａにおいて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-(４-クロロ-フェニル)-ピペリジン-４-オール(１４６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(９４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と反応させた。２ＭのＨＣｌへの抽出後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ついで塩基性化し、沈殿物を濾過によって集めた。シリカでの精製により、淡黄色の固形物として３１７を得た(７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)。ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ)，９．１９(ｓ，２Ｈ)；７．５２(ｍ，２Ｈ)；７．３９(ｓ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)；４．０８(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ)；３．９７(ｓ，２Ｈ)；３．８９(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；２．８７(ｄ，２Ｈ)；２．７０(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ)；２．１８(ｍ，２Ｈ)；１．７７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５３８．２７
【０３４０】
実施例２３５  ２-(２-(メチルチオ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-６-((４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３１８
ここに記載の一般手順に従って、３１８を調製した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋
【０３４１】
実施例２３６  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン３１９
ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)中の２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)、１ＭのＮａ２ＣＯ３(０．７ｍＬ)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミン(１．５当量)［ＷＯ２００７／０８４７８６］及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．０５当量)の混合物を電子レンジにおいて１４０℃で２５分加熱した。得られた混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した後、調製用ＨＰＬＣによって精製して３１９を得た(１９ｍｇ)。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．５８-２．６０(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，２．７３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，３．２１-３．２２(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ)，３．７５(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７６-３．７８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８５-３．８８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．３４(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．１０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．９０(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５５９．２８
【０３４２】
実施例２３７  ５-(６-((メチル(ピペリジン-４-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２０
標準的還元的アミノ化条件を用いる(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミン(上に記載)と４-ホルミル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの反応により、４-｛［(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミノ］-メチル｝-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得、これを、一般手順Ａにおいて、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させ、ついでＨＣｌで処理してＢＯＣ基を切断して３２０を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ３：９．２１(ｓ，２Ｈ)；７．１８(ｓ，１Ｈ)；５．１８(ｂｒｓ，ＮＨ２)；３．９６(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７ＨＺ)；３．８１(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ)；３．７１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)；３．０１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ)；２．５６-１．５０(ｍ，２Ｈ)；２．２３(ｍ，５Ｈ，ＣＨ２＆Ｍｅ)；１．７３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ)；１．６５-１．５０(ｍ，１Ｈ)；１．０７-０．９７(ｍ，２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝４５５．３４
【０３４３】
実施例２３８  ５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン３２１
ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミン(１００ｍｇ)、１ＭのＮａ２ＣＯ３(０．７ｍＬ)，５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミン(１．５当量)［ＷＯ２００７／０８４７８６］及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．０５当量)を電子レンジにおいて１４０℃で２５分加熱した。得られた混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した後、調製用ＨＰＬＣによって精製して３２１を得た(４５ｍｇ)。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．５７-１．６５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．７２-１．７４(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，１．８７-１．９２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，２．２１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．２６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)，２．５４(ｍ，Ｈ，ＣＨ)，２．８５-２．８７(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)，３．７６-３．７８(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，３．８４-３．８６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２)，５．．３４(ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２)，７．０６(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)，８．９１(ｓ，Ｈ，ＡｒＨ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５２３．３５
【０３４４】
実施例２３９  ４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２２
ここに記載の一般手順に従って、３２２を調製した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５２７
【０３４５】
実施例２４０  ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン３２３
実施例１１８におけるようにして調製した４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２００ｍｇ)を、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせて、３０ｍｇの４-［２-(２-アミノ-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
１，４-ジオキサン中、４．０Ｍの塩化水素への３０ｍｇの４-［２-(２-アミノ-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの混合物を１時間攪拌した。混合物を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇの３２３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９５．２(Ｍ)＋。
【０３４６】
実施例２４１  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン３２４
４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル(１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミンをＷＯ２００７／０８４７８６に従って調製した。１１０ｍｇの１-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロパン-１-オンを、一般手順Ａを経由して、４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル(１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせて、５０ｍｇの３２４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．２(Ｍ)＋。
【０３４７】
実施例２４２  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン３２５
５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミンをＷＯ２００７／０８４７８６に従って調製した。実施例１１８におけるようにして調製した１１０ｍｇの１-［４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシ-プロパン-１-オンを、一般手順Ａを経由して、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせて、２０ｍｇの３２５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５６７．２(Ｍ)＋。
【０３４８】
実施例２４３  １-(４-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン３２６
実施例１１８におけるようにして調製した１-［４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン(２００ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル(１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせて、１３３ｍｇの３２６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２７．２(Ｍ)＋。
【０３４９】
実施例２４４  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-アミン３２７
一般手順Ｂ-３を経由して調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせて２０ｍｇの３２７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５９．２(Ｍ)＋。
【０３５０】
実施例２４５  ５-(６-((４-((２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２８
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を４-(２-メチル-イミダゾール-１-イルメチル)-ピペリジン・二塩酸塩と反応させた。得られた粗固形物を溶離剤として酢酸エチル中の０％-４０％メタノールの勾配を使用してシリカで精製して、２-クロロ-６-［４-(２-メチル-イミダゾール-１-イルメチル)-ピペリジン-１-イルメチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを純粋な白色固形物(収率２７％)として得、これを、一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をメタノールで粉砕して、３２８をオフホワイト色の固形物として得た(収率６２％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．３２-１．４６(２Ｈ，ｍ)，１．６５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６)，１．６９-１．７５(１Ｈ，ｍ)，２．０８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２)，２．３９(３Ｈ，ｓ)，３．０１(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２)，３．７５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２)，３．８２(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，６．８０(１Ｈ，ｓ)，６．９３(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０６
【０３５１】
実施例２４６  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(モルホリノメチル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２９
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を４-ピペリジン-４-イルメチル-モルホリン・二塩酸塩と反応させた。得られた粗固形物を溶離剤として酢酸エチル中の０％-４０％メタノールの勾配を使用してシリカで精製して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-(４-モルホリン-４-イルメチル-ピペリジン-１-イルメチル)-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを白色固形物(収率４３％)として得、これを一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をメタノールで粉砕して、３２９をオフホワイト色の固形物として得た(収率８８％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．２６-１．３４(２Ｈ，ｍ)，１．７８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９)，２．０９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８)，２．２１(２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２)，２．３８-２．４３(４Ｈ，ｍ)，２．９９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３)，３．７０-３．７３(４Ｈ，ｍ)，３．８２(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２８(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１１
【０３５２】
実施例２４７  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピペリジン-１-イルメチル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３０
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を１-(ピペリジン-４-イルメチル)ピペリジンと反応させた。得られた粗固形物をメタノールで粉砕して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-(４-ピペリジン-１-イルメチル-ピペリジン-１-イルメチル)-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得、これを一般手順Ａに従って、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をメタノールで粉砕して、３３０をオフホワイト色の固形物として得た(収率２３％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．２７-１．３１(３Ｈ，ｍ)，１．４２-１．４６(２Ｈ，ｍ)，１．５０-１．５６(４Ｈ，ｍ)，１．７７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１)，２．０９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２)，２．１５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１)，２．３０-２．３５(４Ｈ，ｍ)，２．９７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９)，３．８２(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(１Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０９
【０３５３】
実施例２４８  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(ピロリジン-１-イルメチル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３１
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を４-ピロリジン-１-イルメチルピペリジン・二塩酸塩と反応させた。得られた粗固形物をメタノールで粉砕して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-(４-ピロリジン-１-イルメチル-ピペリジン-１-イルメチル)-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固形物(収率６３％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をメタノールで粉砕して３３１をオフホワイト色の固形物として得た(収率８４％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．２８-１．３６(２Ｈ，ｍ)，１．４８-１．５２(１Ｈ，ｍ)，１．７７-１．８２(６Ｈ，ｍ)，２．１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０)，２．３４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０)，２．４４-２．４９(４Ｈ，ｍ)，２．９９(２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．０)，３．８２(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９５
【０３５４】
実施例２４９  ５-(６-((４-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３２
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０をジメチル-ピペリジン-４-イルメチル-アミンと反応させた。得られた粗固形物をメタノールで粉砕して、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イルメチル］-ジメチル-アミンをオフホワイト色の固形物(収率５１％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をメタノールで粉砕して３３２をオフホワイト色の固形物として得た(収率３６％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．２９-１．３５(２Ｈ，ｍ)，１．４６-１．５１(１Ｈ，ｍ)，１．７７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８)，２．０８-２．１５(４Ｈ，ｍ)，２．２２(６Ｈ，ｓ)，２．９９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５)，３．８２(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９
【０３５５】
実施例２５０  ５-(６-((１-メチルピペリジン-４-イルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３３
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を１-メチル-ピペリジン-４-イルアミンと反応させた。得られた粗固形物を、溶離剤として酢酸エチル中の０％-２０％メタノールの勾配を使用してシリカで精製して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミンをオフホワイト色の固形物(収率３４％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をメタノールで粉砕して３３３をオフホワイト色の固形物(収率３５％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．４２-１．５０(３Ｈ，ｍ)，１．９４-２．０２(４Ｈ，ｍ)，２．２８(３Ｈ，ｓ)，２．５４-２．６０(１Ｈ，ｍ)，２．８４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０４-４．０６(４Ｈ，ｍ)，４．１８(２Ｈ，ｓ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４１
【０３５６】
実施例２５１  ５-(６-(((１-イソプロピルピペリジン-４-イル)(２-メトキシエチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３４
標準的な還元的アミノ化条件を使用して２-メトキシエチルアミンを２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と反応させて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メトキシエチル)-アミンを得、これを、標準的な還元的アミノ化条件を使用して１-イソプロピル-４-ピペリドンと反応させて(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル)-(２-メトキシエチル)アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル)-(２-メトキシエチル)-アミンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。酸／塩基検査とエーテルでの粉砕によって３３４を得た。４００ＭＨｚ，１Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ３：９．３０(ｓ，２Ｈ)，７．２６(ｓ，１Ｈ)，５．２２(ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２)，４．０６(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｔ，４Ｈ，Ｊ４．４)，３．９０(ｔ，４Ｈ，Ｊ４．６)，３．５０(ｔ，２Ｈ，Ｊ６．０)，３．３２(ｓ，３Ｈ)，２．９４(ｄ，２Ｈ，Ｊ１１．２)，２．８５(ｔ，２Ｈ，Ｊ６．１)，２．７５-２．６８(ｍ，１Ｈ)，２．６１-２．５５(ｍ，１Ｈ)，２．１０(ｔ，２Ｈ，Ｊ１１．４)，１．８５(ｄ，２Ｈ，Ｊ１２．０)，１．６５-１．５３(ｍ，２Ｈ)，１．０３(ｄ，６Ｈ，Ｊ６．４)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝５２７．４１
【０３５７】
実施例２５２  ５-(６-((メチル((１-メチルピペリジン-４-イル)メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３５
標準的な還元的アミノ化条件を使用する(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミンと１-メチルピペリジン-４-カルバルデヒドの反応により、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメチル)-アミンを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。酸／塩基検査とエーテルでの粉砕によって３３５を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ３：９．３０(ｓ，２Ｈ)，７．２６(ｓ，１Ｈ)，５．３０(ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２)，４．０４(ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５)，３．９０(ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５)，３．８０(ｓ，２Ｈ)，２．８７(ｄ，２Ｈ，Ｊ１１．５)，２．３３(ｄ，２Ｈ，Ｊ７．１)，２．３０(ｓ，３Ｈ)，２．２８(ｓ，３Ｈ)，１．９３(ｔ，２Ｈ，Ｊ１１．７)，１．８３(ｄ，２Ｈ，Ｊ１３．１)，１．５７-１．５１(ｍ，１Ｈ)，１．３２-１．２２(ｍ，２Ｈ)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝４６９．３５
【０３５８】
実施例２５３  ５-(４-モルホリノ-６-((４-モルホリノピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３６
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を４-ピペリジン-４-イル-モルホリンと反応させた。得られた粗固形物をメタノールで粉砕して２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イルメチル)-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固形物(収率５０％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィーによって精製して、３３６をオフホワイト色の固形物として得た(収率２１％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．６０-１．６７(２Ｈ，ｍ)，１．８６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２)，２．１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６)，２．１７-２．２３(１Ｈ，ｍ)，２．５７-２．５９(４Ｈ，ｍ)，３．０５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７)，３．７３-３．７５(４Ｈ，ｍ)，３．８３(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９７
【０３５９】
実施例２５４  ５-(６-((４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３７
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０をジメチル-ピペリジン-４-イル-アミンと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルで粉砕して、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-ジメチル-アミンをオフホワイト色の固形物(収率４５％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィーによって精製して(収率２０％)３３７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．６０-１．６５(２Ｈ，ｍ)，１．８３-１．８６(２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．２)，２．１１-２．１７(３Ｈ，ｍ)，２．３２(６Ｈ，ｓ)，３．０４(２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．４)，３．８３(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２４(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４５５
【０３６０】
実施例２５５  ５-(６-((メチル(１-メチルピロリジン-３-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３８
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０をＮ，Ｎ-ジメチル-３-アミノピロリジンと反応させた。得られた粗油(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピロリジン-３-イル)-アミンを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィーによって精製して(収率１４％)３３８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．８３-１．９０(１Ｈ，ｍ)，２．０６-２．１２(１Ｈ，ｍ)，２．３０(３Ｈ，ｓ)，２．３１(３Ｈ，ｓ)，２．５７-２．６２(２Ｈ，ｍ)，２．５８-２．６５(１Ｈ，ｍ)，２．７２(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２)，３．３０-３．３５(１Ｈ，ｍ)，３．８０-３．８８(２Ｈ，ｍ)，３．８８-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０９(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２８(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４１
【０３６１】
実施例２５６  ５-(６-(((１-シクロプロピルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３９
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-シクロプロピルテトラヒドロ-４(１Ｈ)-ピリジノンと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-シクロプロピル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを固形物(収率５７％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィーによって精製して(収率１８％)３３９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，０．３９-０．４７(４Ｈ，ｍ)，１．５８-１．６６(３Ｈ，ｍ)，１．８３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１)，２．１９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９)，２．３６(３Ｈ，ｓ)，２．５４-２．５８(１Ｈ，ｍ)，３．１３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５)，３．８８-３．９２(６Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８１
【０３６２】
実施例２５７  ５-(６-((４-アミノピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４０
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を４-(Ｎ-ＢＯＣ-アミノ)-ピペリジンと反応させた。得られた粗油をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを固形物(収率７１％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、３４０をオフホワイト色の固形物(収率１８％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．４３-１．４８(２Ｈ，ｍ)，１．８４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３)，２．１９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３)，２．７０-２．７３(１Ｈ，ｍ)，２．９３-２．９６(２Ｈ，ｍ)，３．８３(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４２７
【０３６３】
実施例２５８  ５-(６-((３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４１
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド１０を３-(ジメチルアミノ)ピロリジンと反応させた。得られた粗油をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピロリジン-３-イル］ジメチル-アミンを固形物(収率６１％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して３４１をオフホワイト色の固形物(収率８６％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．７６-１．８２(１Ｈ，ｍ)，２．２０-２．１０(１Ｈ，ｍ)，２．２３(６Ｈ，ｓ)，２．４８(２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４及び８．５)，２．６６-２．１７(２Ｈ，ｍ)，２．８１-２．９５(３Ｈ，ｍ)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９０-３．９９(２Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２８(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４１
【０３６４】
実施例２５９  ５-(６-((メチル(ピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４２
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-ｔｅｒｔ-ブチル４-オキソ，-１-ピペリジンカルボキシレートと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルで粉砕して、４-［(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミノ］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイト色の固形物(収率７２％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を２ＮのＨＣｌ(５ｍｌ)及びメタノール(５ｍｌ)の溶液中で一晩撹拌した後、溶液を減圧下で蒸発させてメタノールを除去し酸性溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、３４２を固形物(収率５２％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．４８-１．５５(３Ｈ，ｍ)，１．８６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７)，２．３８(３Ｈ，ｓ)，２．５８-２．６４(３Ｈ，ｍ)，３．１８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，３．９４(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２８(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４１
【０３６５】
実施例２６０  ５-(６-(((１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４３
アセトニトリル中の４-ピペリドン一水和物塩酸塩(２．２ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ，１当量)の溶液に、２-ブロモエチル-メチルエーテル(５．９ｍｌ，２８．６ｍｍｏｌ，２当量)、及びＫ２ＣＯ３(２当量)を加え、還流下で一晩加熱した。反応物をジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出し、水(２×５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で蒸発させて、１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-４-オンを黄色油として得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-４-オンと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-［１-(２-メトキシエチル)-ピペリジン-４-イル］-メチル-アミンをオフホワイト色の固形物(収率３２％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して３４３を固形物(収率４３％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，０．９５-０．９９(２Ｈ，ｍ)，１．６８-１．７７(２Ｈ，ｍ)，１．８１-１．８４(２Ｈ，ｍ)，２．０２(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３)，２．３７(３Ｈ，ｓ)，２．５０-２．５９(３Ｈ，ｍ)，３．０６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５)，３．３７(３Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，３．９３(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２６(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９９
【０３６６】
実施例２６１  ５-(６-((メチル(１-プロピルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４４
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-プロピル-ピペリジン-４-オンと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-プロピル-ピペリジン-４-イル)アミンを固形物(収率３０％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して３４４を固形物(収率７７％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，０．９２(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３)，１．４９-１．５６(２Ｈ，ｍ)，１．６４-１．７２(２Ｈ，ｍ)，１．８２-１．８６(２Ｈ，ｍ)，１．９３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３)，２．２９(２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７及び７．９)，２．３７(３Ｈ，ｓ)，２．５０-２．５６(１Ｈ，ｍ)，３．０３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，３．９３(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８３
【０３６７】
実施例２６２  ５-(６-(((１-シクロヘキシルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４５
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-シクロヘキシルテトラヒドロ-４(１Ｈ)-ピリジノンと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-シクロヘキシル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを固形物(収率７２％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して３４５を固形物(収率７６％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．０６-１．２１(５Ｈ，ｍ)，１．５１-１．５７(３Ｈ，ｍ)，１．７４-１．８１(６Ｈ，ｍ)，２．１２-２．１８(３Ｈ，ｍ)，２．２４(３Ｈ，ｓ)，２．４１-２．４７(１Ｈ，ｍ)，２．９４-２．９６(２Ｈ，ｍ)，３．８４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．８７(２Ｈ，ｓ)，３．９９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，５．２６(２Ｈ，ｓ)，７．２１(１Ｈ，ｓ)，９．２５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５２３
【０３６８】
実施例２６３  ５-(６-(((１-イソブチルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４６
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-(２-メチルプロピル)-４-ピペリドンと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソブチル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを固形物(収率４８％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して３４６を固形物(収率６０％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，０．９１(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６)，１．５８７-１．７０(２Ｈ，ｍ)，１．７１-１．７９(３Ｈ，ｍ)，１．８９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７)，２．０７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３)，２．３７(３Ｈ，ｓ)，２．４８-２．５４(１Ｈ，ｍ)，２．９６(２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９３(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９７
【０３６９】
実施例２６４  ５-(６-(((１-エチルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４７
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを１-エチル-４-ピペリドンと反応させた。得られた粗固形物を少量のジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-エチル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを固形物(収率５０％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して３４７を固形物(収率７５％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．１０(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２)，１．５６-１．７３(２Ｈ，ｍ)，１．８４-１．９５(４Ｈ，ｍ)，２．３８(３Ｈ，ｓ)，２．４２(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０)，２．５１-２．５８(１Ｈ，ｍ)，３．０６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，３．９３(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９
【０３７０】
実施例２６５  ４-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４８
一般手順Ｂ-３に従って調製した２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(３００ｍｇ)を、一般手順Ａを経由して、４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル(１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせて、３６．１ｍｇの３４８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５．２(Ｍ)＋。
【０３７１】
実施例２６６  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン３４９
一般手順Ａを経由して、１-［４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシ-プロパン-１-オン(２００ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル(１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミンにカップリングさせて、２０ｍｇの３４９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３．２(Ｍ)＋。
【０３７２】
実施例２６７  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(メチルスルホニル)エタノン３５０
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、５０ｍｇの２-(メチルスルホニル)酢酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に５４．６ｍｇの３５０を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４７．２(Ｍ)＋。
【０３７３】
実施例２６８  (１-アミノシクロプロピル)(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)メタノン３５１
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、７０ｍｇの１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸と反応させ、ＴＦＡで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、逆相ＨＰＬＣ精製後に８９．１ｍｇの３５１を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１０．３(Ｍ)＋。
【０３７４】
実施例２６９  ２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン３５２
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、７０ｍｇの２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパン酸と反応させ、ＴＦＡで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、逆相ＨＰＬＣ精製後に７１．３ｍｇの３５２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．３(Ｍ)＋
【０３７５】
実施例２７０  (Ｒ)-２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３５３
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、６０ｍｇのＢｏｃ-Ｄ-アラニンと反応させ、ＴＦＡで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、逆相ＨＰＬＣ精製後に３３．７ｍｇの３５３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋
【０３７６】
実施例２７１  (Ｓ)-２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３５４
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、６０ｍｇのＢｏｃ-Ｌ-アラニンと反応させ、ＴＦＡで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、逆相ＨＰＬＣ精製後に５２．７ｍｇの３５４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋
【０３７７】
実施例２７２  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-(ジメチルアミノ)エタノン３５５
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、４０ｍｇの２-(ジメチルアミノ)酢酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に３８．２ｍｇの３５５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．３(Ｍ)＋。
【０３７８】
実施例２７３  ２-アミノ-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノン３５６
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、６０ｍｇのＢｏｃ-グリシンと反応させ、ＴＦＡで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、逆相ＨＰＬＣ精製後に４５．３ｍｇの３５６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８４．３(Ｍ)＋。
【０３７９】
実施例２７４  １-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン３５７
５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(７４ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して、４０ｍｇの２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に５８．３ｍｇの３５７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３．３(Ｍ)＋。
【０３８０】
実施例２７５  ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３５８
４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５ｍｇ)をＴＦＡで処理し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、７４．４ｍｇの３５８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２７．２(Ｍ)＋。
【０３８１】
実施例２７６  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-アミン３５９
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の３-アミノ-５-ブロモピリジン(３００ｍｇ)の溶液に二炭酸ジ-ｔｅｒｔブチル(８３２ｍｇ)とジメチルアミノピリジン(１１ｍｇ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(３０ｍＬ)と水(３０ｍＬ)の間で分配した。有機層をブライン(２×４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、(５-ブロモピリジン-３-イル)イミド二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
ＤＭＳＯ(８ｍＬ)中の(５-ブロモピリジン-３-イル)イミド二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(４１３ｍｇ)の溶液にビスピナコラトジボラン(４５０ｍｇ)、酢酸カリウム(３２６ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(４５ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間攪拌した。室温への冷却後、反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、３-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミドジカルボネート-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを得た。
３-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミドジカルボネート-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを、一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３５９を得た。
【０３８２】
実施例２７７  ５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-３-ニトロピリジン-２-アミン３６０
一般手順鈴木法に従って、４-(２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を３-ニトロ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(０．２４ｇ，０．９ｍｍｏｌ)と反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に３６０(１８ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３５(Ｍ)＋
【０３８３】
実施例２７８  Ｎ，３-ジメチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３６１
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-アミノ-５-ブロモ-３-メチルピリジン(５００ｍｇ)の溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５．３５ｍＬ)を加え、反応を室温で１５分攪拌した。ついで、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(５５４ｍｇ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(３０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(３×２０ｍＬ)中に抽出した。有機層をブライン(２×４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下で減じ、シリカで精製して、(５-ブロモ-３-メチル-ピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(５-ブロモ-３-メチル-ピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４０９ｍｇ)の溶液に水素化ナトリウム(６８ｍｇ)を加え、反応を室温で２０分攪拌した。ついで、ヨードメタン(０．１１ｍＬ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(３０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)中に抽出した。有機層をブライン(２×４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、(５-ブロモ-３-メチル-ピリジン-２-イル)メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色油として得た。
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)中の黄色油(３５４ｍｇ)としての(５-ブロモ-３-メチル-ピリジン-２-イル)メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液に、ビスピナコラトジボロン(４７６ｍｇ)、酢酸カリウム(３４５ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(４８ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、メチル-［３-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た。
一般手順Ａにおいて、メチル-［３-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３６１を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．５４-２．５８(４Ｈ，ｍ)，２．７２(３Ｈ，ｓ)，３．０４-３．０７(３Ｈ，ｍ)，３．１８-３．２１(４Ｈ，ｍ)，３．７２(２Ｈ，ｓ)，３．７８-３．８０(４Ｈ，ｍ)，３．８５-３．８８(４Ｈ，ｍ)，４．４０(１Ｈ，ｓ，ＮＨ)，７．０３１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．１６(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．０９(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１８．２４
【０３８４】
実施例２７９  (５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)メタノール３６２
メタノール(１０ｍＬ)中の５-ブロモピリジン-２-カルバルデヒド(３００ｍｇ)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(６１ｍｇ)を加え、反応を室温で７２時間攪拌した。反応を飽和水性炭酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(３×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-メタノールを白色固形物として得た。
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-メタノール(３００ｍｇ)の溶液にイミダゾール(２１７ｍｇ)及び塩化ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル(０．４１ｍＬ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(２×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、５-ブロモ-２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジフェニルシラニルオキシメチル)-ピリジンを油として得た。
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)中の５-ブロモ-２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジフェニルシラニルオキシメチル)-ピリジン(６４０ｍｇ)の溶液にビスピナコラトジボロン(６１０ｍｇ)、酢酸カリウム(４４２ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(６１ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを無色の油として得た。
一般手順Ａにおいて、２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３６２を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．５８-２．６０(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２０-３．２２(４Ｈ，ｍ)，３．７５(２Ｈ，ｓ)，３．８１-３．８４(４Ｈ，ｍ)，３．９０-３．９２(４Ｈ，ｍ)，４．７６(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)，６．９２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，７．２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，Ａｒ)，８．６１(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，Ａｒ)及び９．５１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．１４
【０３８５】
実施例２８０  ４-(２-(４-メチルピリジン-３-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン３６３
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを４-メチル-３-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３６３を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．６５-２．６９(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２９-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９５-３．９７(４Ｈ，ｍ)，７．２０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．５０-８．５１(１Ｈ，ｍ，Ａｒ)及び９．１０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８９．１２
【０３８６】
実施例２８１  ４-(２-(５-メチルピリジン-３-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン３６４
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを５-メチル-３-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３６４を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．３６(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．５７-２．６０(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７５(２Ｈ，ｓ)，３．８１-３．８５(４Ｈ，ｍ)，３．９０-３．９２(４Ｈ，ｍ)，７．０９(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．４１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．４３(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．３６(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８９．０９
【０３８７】
実施例２８２  Ｎ-エチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３６５
０℃のＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-(ＢＯＣ-アミノ)-５-ブロモピリジン(５００ｍｇ)の溶液に水素化ナトリウム(８８ｍｇ)を加え、反応を２０分攪拌した。ついで、ヨードエタン(０．１８ｍＬ)を添加し、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(３×２０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-エチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た。
ＤＭＳＯ(８ｍＬ)中の白色固形物(７０６ｍｇ)としての(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-エチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの溶液に、ビスピナコラトジボロン(９５３ｍｇ)、酢酸カリウム(６９１ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(９６ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、エチル-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油として得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンをエチル-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させた。シリカでの精製により３６５を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．３１(３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２，Ｍｅ)，２．６５-２．６８(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２８-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．３８-３．４４(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．８１(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，４．７１-４．７４(１Ｈ，ｍ，ＮＨ)，６．４５(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，Ａｒ)，７．１２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．４６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７及び２．３，Ａｒ)及び９．１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１８．２２
【０３８８】
実施例２８３  ５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３６６
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒド)を(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミンと反応させて、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-(２-メトキシエチル)メチル-アミンを固形物として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して、３６６をオフホワイト色の固形物(収率５３％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．５９-１．７０(２Ｈ，ｍ)，１．７８-１．８１(２Ｈ，ｍ)，２．１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３)，２．３７(３Ｈ，ｓ)，２．４２-２．４８(１Ｈ，ｍ)，２．７０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９)，３．０７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３)，３．４１(３Ｈ，ｓ)，３．４９-３．５４(２Ｈ，ｍ)，３．７８(２Ｈ，ｓ)，３．９２-３．９４(４Ｈ，ｍ)，３．９７-４．００(４Ｈ，ｍ)，４．６７(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，６．６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９)，７．１３(１Ｈ，ｓ)，８．５１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び２．２)，９．２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９８
【０３８９】
実施例２８４  ５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン３６７
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の２-(ＢＯＣ-アミノ)-５-ブロモピリジン(３．０６ｇ)の溶液に水素化ナトリウム(５３８ｍｇ)を加え、反応を室温で２０分間攪拌した。ついで、ヨードメタン(０．８４ｍＬ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(３０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(３×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、油として(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
−７８℃でのＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３．２８６ｇ)の溶液にｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液５．１５ｍＬ)を加えた。−７８℃での２０分間の攪拌後、ホウ酸トリイソプロピル(５．３１ｍＬ)を加えた。反応を-４５℃まで４時間かけて温めた後、ネオペンチルグリコール(１．１９ｇ)を加えた。反応を１６時間かけて室温まで温めた後、氷／水(７０ｍＬ)で反応を停止させ、ジクロロメタン(３×４０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、オフホワイト色の固形物として、メチル-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒドを(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミンと反応させて、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-(２-メトキシエチル)メチル-アミンを固形物として得、これを一般手順Ａに従ってメチル-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、３６７をオフホワイト色の固形物(収率３５％)として得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，１．３８-１．５０(２Ｈ，ｍ)，１．６０-１．６６(２Ｈ，ｍ)，１．９７-２．０３(２Ｈ，ｍ)，２．０９(２Ｈ，ｓ)，２．１９(３Ｈ，ｓ)，２．２４-２．３３(１Ｈ，ｍ)，２．５５(２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び６．２)，２．８４(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８)，２．８８-２．９４(２Ｈ，ｍ)，３．３１-３．３６(２Ｈ，ｍ)，３．７１(２Ｈ，ｓ)，３．７５-３．７９(４Ｈ，ｍ)，３．８６-３．８９(４Ｈ，ｍ)，６．５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８)，６．９０-６．９４(１Ｈ，ｍ)，７．４３(１Ｈ，ｓ)，８．２６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び２．３)，９．００(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１２
【０３９０】
実施例２８５  ５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン３６８
０℃での無水テトラヒドロフラン中の［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４５７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１当量)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％，６９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．３当量)を添加し、０℃で２０分撹拌した後、ヨードメタン(１３４ｕｌ，２．１ｍｍｏｌ，１．５当量)を添加し、室温で一晩攪拌した。溶液を酢酸エチル(２０ｍｌ)で抽出し、水(２０×２０ｍｌ)で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られたオレンジ色の固形物(メチル-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル)を粗物質のまま使用した。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアルデヒドを(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミンと反応させて、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-(２-メトキシエチル)メチル-アミンを固形物として得、これを一般手順Ａに従って、メチル-［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィーによって精製して、３６８をオフホワイト色の固形物(収率１４％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．５９-１．６２(２Ｈ，ｍ)，１．６４-１．６７(２Ｈ，ｍ)，２．０４-２．０７(２Ｈ，ｍ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，２．３７-２．４２(１Ｈ，ｍ)，２．６６-２．６９(２Ｈ，ｍ)，３．０２-３．０５(２Ｈ，ｍ)，３．１０(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８)，３．３７(３Ｈ，ｓ)，３．４８-３．５１(２Ｈ，ｍ)，３．７４(２Ｈ，ｓ)，３．８７-３．８９(４Ｈ，ｍ)，３．９３-３．９５(４Ｈ，ｍ)，５．３３-５．３４(１Ｈ，ｍ)，７．１０(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１３
【０３９１】
実施例２８６  Ｎ-メチル-５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３６９
ここに記載の一般手順に従って、３６９を調製した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９．６
【０３９２】
実施例２８７  ４-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３７０
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の２-アミノ-５-ブロモ-４-メチルピリジン(３００ｍｇ)の溶液にジメチルアミノピリジン(１０ｍｇ)と二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(７７０ｍｇ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(３×２０ｍｌ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、(５-ブロモ-４-メチルピリジン-２-イル)イミド二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルを、そのままで固化する黄色油として得た。
ＤＭＳＯ(８ｍＬ)中の(５-ブロモ-４-メチルピリジン-２-イル)イミド二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(５６４ｍｇ)の溶液に、ビス-ピナコラトジボロン(５９２ｍｇ)、酢酸カリウム(４２９ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(６０ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル(３×２０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、２-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミドジカルボネート-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを油として得た。
一般手順Ａにおいて、２-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミドジカルボネート-４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３７０を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：２．５１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．５７-２．５９(４Ｈ，ｍ)，２．７２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１９-３．２０(４Ｈ，ｍ)，３．７３(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．７８-３．８０(４Ｈ，ｍ)，３．８２-３．８４(４Ｈ，ｍ)，２．２１(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)，６．３１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，７．０６(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び８．６５(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．１８
【０３９３】
実施例２８８  ４-(２-(５，６-ジメチルピリジン-３-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン３７１
１５５℃での発煙硫酸(１０ｍＬ)中の２，３-ルチジン(０．５１ｍＬ)の溶液に２時間かけて臭素(０．３ｍＬ)を滴下した。ついで、反応混合物を１５５℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を氷に注ぎ、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で１０に調整した。生成物を酢酸エチル(３×４０ｍＬ)中に抽出し、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、黄色油として５-ブロモ-２，３-ジメチル-ピリジンを得た。
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)中の５-ブロモ-２，３-ジメチル-ピリジン(１７０ｍｇ)の溶液にビス-ピナコラトジボラン(３７１ｍｇ)、酢酸カリウム(２６９ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(３７ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル(３×２０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、２，３-ジメチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを油として得た。
一般手順Ａにおいて、２，３-ジメチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３７１を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：２．４０(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．５９(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．６３-２．６８(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２９-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．８４(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．９０-３．９２(４Ｈ，ｍ)，３．９８-４．００(４Ｈ，ｍ)，７．１７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．４１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．３５(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０３．１５
【０３９４】
実施例２８９  ３，４-ジメチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３７２
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２-アミノ-５-ブロモ-３，４-ジメチルピリジン(３００ｍｇ)の溶液に、ジメチルアミノピリジン(９ｍｇ)と二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(７１７ｍｇ)を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、(５-ブロモ-３，４-ジメチルピリジン-２-イル)イミド二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物として得た。
ＤＭＳＯ(８ｍＬ)中の(５-ブロモ-３，４-ジメチルピリジン-２-イル)イミド二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチ(５９７ｍｇ)の溶液に、ビスピナコラトジボロン(６０５ｍｇ)、酢酸カリウム(４３８ｍｇ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(６１ｍｇ)を加え、反応を８０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、２-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミドジカルボネート-３，４-ジメチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミドジカルボネート-３，４-ジメチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンを２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３７２を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：２．０２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．５１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．６６-２．６９(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２９-３．３２(４Ｈ，ｍ)，３．８１(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８１-３．８８(４Ｈ，ｍ)，３．９２-３．９５(４Ｈ，ｍ)，４．５３(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)，７．１７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び８．４５(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１８．２３
【０３９５】
実施例２９０  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３７３
一般手順Ａにおいて、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５ｍｇ)を８３ｍｇのメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。粗中間体を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固した後、ＴＦＡで処理してｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。Ｎ-メチル-５-(４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミンの粗ＴＦＡ塩を、一般手順Ｂを経由して、Ｌ-乳酸と反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に４４．２ｍｇの３７３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋。
【０３９６】
実施例２９１  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３７４
一般手順Ａを経由して、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５ｍｇ)を８３ｍｇのメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。粗中間体を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した．有機層を濃縮乾固した後、ＴＦＡで処理してｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ-メチル-５-(４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミンの粗ＴＦＡ塩をＬ-乳酸と反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に４６ｍｇの３７４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．３(Ｍ)＋
【０３９７】
実施例２９２  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３７５
一般手順Ａを経由して、４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(８４ｍｇ)を９０ｍｇのメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。粗中間体を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した．有機層を濃縮乾固した後、ＴＦＡで処理してｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ-メチル-５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イルメチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミンの粗ＴＦＡ塩をＬ-乳酸と反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に５６ｍｇの３７５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．３(Ｍ)＋
【０３９８】
実施例２９３  ３-クロロ-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３７６
一般手順鈴木法に従って、４-(２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(０．８ｇ，１．７ｍｍｏｌ)を３-クロロ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(０．６ｇ)と反応させ、シリカゲルでの精製(ＣＨ２Ｃｌ２中０-１５％ＭｅＯＨ)後に３７６(０．８ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２４(Ｍ)＋。
【０３９９】
実施例２９４  ３-クロロ-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３７７
一般手順鈴木法に従って、４-(２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１００ｍｇ)を３-クロロ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(８３ｍｇ)と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に３７７(２２ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２４(Ｍ)＋
【０４００】
実施例２９５  ３-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３７８
一般手順鈴木カップリング法に従って、２-クロロ-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと３-メチル-２-アミノピリジンボロン酸を反応させ、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に３７８を収率８０％で得た。ＭＳ(Ｑ１)５０４．２(Ｍ)＋，純度１００％ＵＶ２５４ｎｍ，１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)。
【０４０１】
実施例２９６  ４-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３７９
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２２５ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル(１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミンにカップリングさせて、４２ｍｇの３７９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５．２(Ｍ)＋。
【０４０２】
実施例２９７  １-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール３８０
１，２-ジクロロエタン(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ)の溶液にピロリジン-３-オール(５．４ｍｍｏｌ)，とＡｃＯＨ(３．９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(４．６ｍｍｏｌ)を加え、ついで混合物を室温で７２時間攪拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して停止させた。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中０-２０％ＭｅＯＨ)によって精製して、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール(０．５ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３５５(Ｍ)＋
2010512338.tif 000132
一般手順鈴木法に従って、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピロリジン-３-オール(２３５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ)をメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３１１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)と共に鈴木カップリングにおいて利用して、逆相ＨＰＬＣ精製後に３８０(８３ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２８(Ｍ)＋
【０４０３】
実施例２９８  １-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール３８１
１，２-ジクロロエタン(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ)の溶液にピペリジン-４-オール(５．４ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(３．９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(４．６ｍｍｏｌ)を加え、ついで混合物を室温で７２時間攪拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して停止させた。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中０-２０％ＭｅＯＨ)によって精製して、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール(０．６ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３６９(Ｍ)＋
2010512338.tif 000133
一般手順鈴木法に従って、１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-オール(１８７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)をメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２３８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)と共に鈴木カップリングにおいて利用して、逆相ＨＰＬＣ精製後に３８１(５３ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４２(Ｍ)＋
【０４０４】
実施例２９９  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-メチルピペリジン-４-オール３８２
無水エーテル(５０ｍＬ)中のＢＯＣピペリドン(２．５ｇ)に臭化メチルマグネシウム(エーテル３．０Ｍ溶液，４．４．ｍＬ)をゆっくりと加えた。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、冷却し、１５ｍＬの２ＭのＨＣｌを加えた。エーテル層を集め、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、４-ヒドロキシ-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＢＯＣ基の切断を、エーテル中の２ＭのＨＣｌで達成して、４-メチル-ピペリジン-４-オールを得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して４-メチル-ピペリジン-４-オールを２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と反応させて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-メチル-ピペリジン-４-オールを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により３８２を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ３：９．２１(ｓ，２Ｈ，２ｘＡｒ)：７．１９(ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ)；５．１７(ｂｒｓ，ＮＨ２)：３．９５(ｔ，４Ｈ，２ｘＣＨ２，Ｊ＝４．７Ｈｚ)；３．８０(ｔ，４Ｈ，２ｘＣＨ２，Ｊ＝４．７Ｈｚ)；３．７６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)；２．６０-２．５４(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)；２．４４(ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１０．９Ｈｚ)；１．６９-１．６２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)；１．５５(ｄ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝１６．１Ｈｚ)；１．２０(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；１．１２(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝４４２．１３
【０４０５】
実施例３００  Ｎ-(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド３８３
５-［６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンを、ＤＣＭ及びトリエチルアミン中の過剰の無水酢酸と室温で一晩反応させて３８３を得た。(ＣＤＣｌ３)：２．１７(３Ｈ，ｓ)，２．５６-２．５９(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７４(２Ｈ，ｓ)，３．８１-３．８４(４Ｈ，ｍ)，３．８７-３．９０(４Ｈ，ｍ)，７．０８(１Ｈ，ｓ)，７．８９(１Ｈ，ｓ)，８．１９(１Ｈ，ｄ)，８．６２(１Ｈ，ｄ)，９．２２(１Ｈ，ｓ)。(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３２．２２(３０％)
【０４０６】
実施例３０１  Ｎ-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３８４
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の２-(ＢＯＣ-アミノ)-５-ブロモピリジン(３．０６ｇ)の溶液に水素化ナトリウム(５３８ｍｇ)を加え、反応を室温で２０分攪拌した。ついで、ヨードメタン(０．８４ｍＬ)を添加し、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水(３０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(３ｘ３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、油として(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
−７８℃でのＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３．２８６ｇ)の溶液にｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液５．１５ｍＬ)を加えた。−７８℃で２０分撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(５．３１ｍＬ)を加えた。反応を４時間かけて-４５℃まで温めた後、ネオペンチルグリコール(１．１９ｇ)を加えた。反応を１６時間かけて室温まで温めた後、氷／水(７０ｍＬ)で停止させ、ジクロロメタン(３ｘ４０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、［５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボリナン-２-イル)-ピリジン-２-イル］-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイト色の固形物として得、これを一般手順Ａにおいて２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンと反応させた。シリカでの精製により３８４を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６８(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．０２(３Ｈ，ｄ，Ｊ５．２，ＮＭｅ)，３．２８-３．３０(４Ｈ，ｍ)，３．８１(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，４．７８-４．８０(１Ｈ，ｍ，ＮＨ)，６．４６(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８，Ａｒ)，７．１２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．４８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０及び８．８，Ａｒ)及び９．２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５０４．１４
【０４０７】
実施例３０２  ２-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール３８５
１，２-ジクロロエタン(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ)の溶液に１-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン(０．７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ)とＡｃＯＨ(３．９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(４．６ｍｍｏｌ)を加え、ついで混合物を室温で７２時間攪拌した。反応を、水性ＮａＨＣＯ３を添加して、停止させた。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。２-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノールをシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中０-２０％ＭｅＯＨ)によって精製して２-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール(０．８ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３９８(Ｍ)＋
2010512338.tif 000134
一般手順鈴木法に従って、２-(４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール(１７５ｍｇ)を鈴木カップリングにおいて５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと共に使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に３８５(２０ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５７(Ｍ)＋
【０４０８】
実施例３０３  Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イルオキシ)エタンアミン３８６
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ，Ｎ-ジメチルエタノールアミン(０．３６ｍＬ)の溶液に水素化ナトリウム(１４５ｍｇ)を加えた。室温で１０分間攪拌後、５-ブロモ-２-クロロピリミジン(５００ｍｇ)を加え、混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液(３０ｍＬ)中に抽出し、酢酸エチル(３０ｍＬ)で洗浄した。水性層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、生成物を酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、［２-(５-ブロモ-ピリジン-２-イルオキシ)-エチル］-ジメチルアミン白色固形物として得た。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の［２-(５-ブロモ-ピリジン-２-イルオキシ)-エチル］-ジメチルアミン(２６０ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．０７ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６１ｍｇ)及び塩化リチウム(１３４ｍｇ)を添加し、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル-［２-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イルオキシ)-エチル］アミンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)の溶液にジメチル-［２-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イルオキシ)-エチル］-アミン(１８４ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(８３ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２ｍｇ)を添加し、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)及びブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３８６を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．２２(６Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．５０-２．５２(４Ｈ，ｍ)，２．６６-２．６９(５Ｈ，ｍ)，３．１３-３．１５(４Ｈ，ｍ)，３．６８(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．７３-３．７６(４Ｈ，ｍ)，３．８１-３．８４(４Ｈ，ｍ)，４．４０-４．４４(２Ｈ，ｍ)，７．０１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．３１(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６３．１８
【０４０９】
実施例３０４  ４-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-２-(６-フェニルピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン３８７
トルエン(１０ｍＬ)及びエタノール(５ｍＬ)中の２，５-ジブロモピリジン(１．００ｇ)の溶液にフェニルボロン酸(５１５ｍｇ)、炭酸ナトリウム(１．３４ｇ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２４ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応を水(３０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(２ｘ３０ｍＬ)中に抽出した。有機層をブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、５-ブロモ-２-フェニル-ピリジンを白色固形物として得た。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-フェニル-ピリジン(５００ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(２．１６ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２３ｍｇ)及び塩化リチウム(２７２ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として２-フェニル-５-トリブチルスタンナニル-ピリジンを得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)の溶液に２-フェニル-５-トリブチルスタンナニル-ピリジン(１８０ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(８４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)及びブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３８７を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６９(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２８-３．３２(４Ｈ，ｍ)，３．８４(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．００-４．０２(４Ｈ，ｍ)，７．１８(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，７．４５-７．５３(３Ｈ，ｍ，Ａｒ)，７．８５(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，Ａｒ)，８．０９-８．１２(２Ｈ，ｍ，Ａｒ)，８．７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，Ａｒ)及び９．７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５１．１４
【０４１０】
実施例３０５  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３８８
2010512338.tif 000135
１０ｇの５-ブロモピリジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルに５０ｍＬのＤＭＦと２０ｇの炭酸セシウムを加えた。ゆっくりと、４ｍＬのヨウ化メチルを、室温での撹拌反応混合物に加えた。完了するまで約３０分、反応をＴＬＣによってモニターする。大部分のＤＭＦを高減圧下で濃縮し、ついで反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。．有機層を濃縮し、２５分かけて０-３０％勾配(Ｈ／Ｅ)を使用するＩＳＣＯによって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、９．８５ｇの透明な油を得た。６０ｍＬのＤＭＳＯ中の９．５ｇの５-ブロモピリジン-２-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの溶液に、１３ｇのビスピナコラトジボロン、９．７ｇのＫＯＡｃ及び１．４ｇの［１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)のジクロロメタンとの複合体(１：１)を加え、反応を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色油を得た。混合物をＩＳＣＯによって精製した生成物は１２％のＥｔＯＡｃで溶離させる。純粋な画分を濃縮して、１１．９４ｇのメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを結晶性白色固形物として得た。ＮＭＲは３０重量％の残留ビスピナコラトジボロン試薬の存在を示している。
2010512338.tif 000136
５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２５０ｍｇ)を室温で１時間、３当量のヨウ化メチルと炭酸セシウムで処理した。粗反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。最初の有機層を捨てた。水性層をｐＨ５まで酸性化し、生成物を水性物から酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５０ｍｇの粗メチル５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
一般手順Ａにおいて、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(５０ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。この粗中間体をＴＦＡで３０分間処理した後、蒸発乾固させた。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ-メチル-５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンの粗ＴＦＡ塩をＬ-乳酸と反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に２８．３ｍｇの３８８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．３(Ｍ)＋
【０４１１】
実施例３０６  (Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-(４-((７-メチル-２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)プロパン-１-オン３８９
５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２５０ｍｇ)を室温で１時間、３当量のヨウ化メチル及び炭酸セシウムで処理した。粗反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。最初の有機層を捨てた。水性層をｐＨ５まで酸性化し、生成物を水性物から酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５０ｍｇの粗メチル５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
一般手順Ａを経由して、４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(５０ｍｇ)とｔｅｒｔ-ブチル-メチル５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。この粗中間体をＴＦＡで３０分間処理した後、蒸発乾固させた。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ-メチル-５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンの粗ＴＦＡ塩をＬ-乳酸と反応させて、２相ＨＰＬＣ精製後に２４．５ｍｇの３８９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３．３(Ｍ)＋。
【０４１２】
実施例３０７  ５-(６-(１，４'-ビピペリジン１'-イルメチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９０
一般的な還元的アミノ化一般手順を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドを４-ピペリジノピペリジンと反応させて、１'-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-［１，４'］ビピペリジニルを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸、ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により３９０を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．４５-１．４８(２Ｈ，ｍ)，１．５２-１．５６(６Ｈ，ｍ)，１．７９-１．８１(２Ｈ，ｍ)，２．０２-２．０５(２Ｈ，ｍ)，２．２５-２．２７(１Ｈ，ｍ)，２．５３-２．５６(４Ｈ，ｍ)，(３．０６(２Ｈ，ｄ)，３．７２(２Ｈ，ｓ)，３．８６-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９５-３．９９(４Ｈ，ｍ)，５．２５(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，７．１０(１Ｈ，ｓ)，９．３０(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９５(ＭＨ＋，１００％)
【０４１３】
実施例３０８  Ｎ-イソプロピル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９１
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-クロロピリミジン(６００ｍｇ)の溶液にイソプロピルアミン(５．３０ｍＬ)を加え、反応を６５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を２Ｍの水性ＨＣｌ(３０ｍＬ)中に注ぎ、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で洗浄した。水性層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタン(３ｘ２０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、オフホワイト色の固形物として(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イソプロピルアミンを得た。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イソプロピルアミン(４９０ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(２．２９ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３１ｍｇ)及び塩化リチウム(２８８ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油としてイソプロピル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イル)-アミンを得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)の溶液にイソプロピル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イル)-アミン(１７３ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(８４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３９１を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．２４(６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０，Ｍｅ)，２．５９-２．６２(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２１-３．２４(４Ｈ，ｍ)，３．７８-３．８１(６Ｈ，ｍ)，３．９２-３．９５(４Ｈ，ｍ)，４．１４-４．１９(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，５．１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ＮＨ)，７．２１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．１９(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３３．４８
【０４１４】
実施例３０９  Ｎ-エチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９２
エチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍの溶液１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-クロロピリミジン(３００ｍｇ)の溶液を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を２Ｍの水性ＨＣｌ(３０ｍＬ)中に注ぎ、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で洗浄した。水性層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、生成物をジクロロメタン(３ｘ２０ｍＬ)中に抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、オフホワイト色の固形物として(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-エチル-アミンを得た。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-エチル-アミン(３６４ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．８２ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０４ｍｇ)及び塩化リチウム(２２９ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油としてエチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イル)-アミンを得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)の溶液にエチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イル)-アミン(１６７ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(８４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)，させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３９２を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．１６(３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，Ｍｅ)，２．５６-２．５９(４Ｈ，ｍ)，２．７２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１９-３．２２(４Ｈ，ｍ)，３．３９-３．５０(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８０-３．８７(４Ｈ，ｍ)，４．０２-４．０８(４Ｈ，ｍ)，５．２３-５．２６(１Ｈ，ｍ)，７．０４(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．１９(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１９．２７
【０４１５】
実施例３１０  ５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９３
一般的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドを１-メチル-４-(メチルアミノ)ピペリジンと反応させて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-アミンを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により３９３を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．６１-１．６４(２Ｈ，ｍ)，１．７９-１．８６(２Ｈ，ｍ)，１．９１-１．９６(２Ｈ，ｍ)，２．２７(３Ｈ，ｓ)，２．３１(３Ｈ，ｓ)，２．４８-２．５２(１Ｈ，ｍ)，２．９２(２Ｈ，ｄ)，３．８１(２Ｈ，ｓ)，３．８５-３．８９(４Ｈ，ｍ)，３．９２-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，７．１２(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５５(ＭＨ＋，１００％)
【０４１６】
実施例３１１  Ｎ-イソプロピル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９４
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)の溶液にイソプロピル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イル)-アミン(１７３ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(８４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３９４を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．２１(６Ｈ，ｄ，Ｊ６．５，Ｍｅ)，２．５６-２．５９(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１９-３．２２(４Ｈ，ｍ)，３．７３(２Ｈ，ｓ)，３．７８-３．８０(４Ｈ，ｍ)，３．８５-３．８７(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１８(１Ｈ，ｍ)，５．１５(１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０，ＮＨ)，７．０５(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．１９(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５３３．２８
【０４１７】
実施例３１２  Ｎ-エチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９５
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１５２ｍｇの溶液にエチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリジン-２-イル)-アミン(２８３ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(１４２ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して３９５を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．２１(３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２，Ｍｅ)，２．５９-２．６２(４Ｈ，ｍ)，２．７４(１Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２１-３．２４(４Ｈ，ｍ)，３．４１-３．５０(２Ｈ，ｍ，ＣＨ２)，３．７９(２Ｈ，ｓ)，３．８０-３．８１(４Ｈ，ｍ)，３．９３-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．２３-５．２５(１Ｈ，ｍ，ＮＨ)，７．２２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１９．２６
【０４１８】
実施例３１３  ５-(６-((４-(ベンジル(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９６
１，２-ジクロロエタン(１０ｍＬ)中の１-ＢＯＣ-４-ピペリドン(５０５ｍｇ)の混合物にＮ-ベンジルメチルアミン(０．３９ｍｌ)と続いてオルトギ酸トリメチル(０．８３ｍＬ)を加えた。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８０５ｍｇ)を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。ついで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して、４-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
４-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをＤＣＭ及びメタノールに溶解させ、２．０Ｍのエーテル中のＨＣｌを加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸メチル／メタノールから再結晶化させてベンジル-メチル-ピペリジン-４-イル-アミン(塩酸塩)を得た。
一般的な還元的アミノ化手順を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドをベンジル-メチル-ピペリジン-４-イル-アミン(塩酸塩)と反応させてベンジル-［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-メチル-アミンを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により３９６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；１．６５-１．７３(２Ｈ，ｍ)，１．７９-１．８３(２Ｈ，ｍ)，２．０５-２．０９(２Ｈ，ｍ)，２．２０(３Ｈ，ｓ)，２．４５-２．４７(１Ｈ，ｍ)；３．０２(２Ｈ，ｄ)，３．６０(２Ｈ，ｓ)，３．７８(２Ｈ，ｓ)，３．８５-３．８９(４Ｈ，ｍ)，３．９２-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，７．１２(１Ｈ，ｓ)，７．２３-７．２４(１Ｈ，ｍ)，７．３１-７．３３(４Ｈ，ｍ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３１(ＭＨ＋，１００％)
【０４１９】
実施例３１４  ５-(６-((４-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９７
一般的な還元的アミノ化手順を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドを(２-メトキシエチル)メチル-ピペリジン-４-イル-アミンと反応させて［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-ピペリジン-４-イル］-(２-メトキシエチル)メチル-アミン得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製により３９７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；１．５５-１．５８(２Ｈ，ｍ)，１．７１-１．７４(２Ｈ，ｍ)，２．０２-２．０５(２Ｈ，ｍ)，２．３０(３Ｈ，ｓ)，２．４１-２．４３(１Ｈ，ｍ)，２．６２(２Ｈ，ｔ)，３．００(２Ｈ，ｄ)，３．３９(３Ｈ，ｓ)，３．４６(２Ｈ，ｔ)，３．７５(２Ｈ，ｓ)，３．８５-３．８９(４Ｈ，ｍ)，３．９２-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．２３(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，７．１２(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９９(ＭＨ＋，１００％)
【０４２０】
実施例３１５  (Ｒ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン３９８
一般手順Ａにおいて、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(４．０８ｇｍ)を２．７９ｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、４．３８ｇの４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。１５０ｍｇのこの粗中間体に一般手順Ｄを施し、ついで一般手順Ｂを経由して８４ｍｇのＤ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に２８ｍｇの３９８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８５．３(Ｍ)＋。
【０４２１】
実施例３１６  (Ｒ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン３９９
一般手順Ａにおいて、４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．４９ｇｍ)を９８５ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１．６２ｇの４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。１５０ｍｇのこの粗中間体に一般手順Ｄを施し、ついで一般手順Ｂを経由して８４ｍｇのＤ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１０６．３ｍｇの３９９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．３(Ｍ)＋
【０４２２】
実施例３１７  (Ｒ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン４００
４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２．４ｇｍ)を１．６４ｇｍの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、２．４ｇの４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。１５０ｍｇのこの粗中間体に一般手順Ｄを施し、ついで一般手順Ｂを経由して８４ｍｇのＤ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１０２．５ｍｇの４００を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８５．２(Ｍ)＋。
【０４２３】
実施例３１８  Ｎ-(５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-イル)アセトアミド４０１
無水ＤＭＡ中の２-クロロ-６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(２０１ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ)、(５-トリブチルスタンニル-チアゾール-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３４１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(２７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジにおいて１５０℃で１０分加熱した。酢酸エチル／水での抽出と、溶離剤として酢酸エチル中の１０％メタノールを使用するシリカでの精製によって、５-［６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-チアゾール-２-イルアミンをオフホワイト色の固形物(８４ｍｇ，３６％)として得た。
室温でのＴＨＦ(１ｍｌ)中の５-［６-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-チアゾール-２-イルアミン(１２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ)の溶液にトリエチルアミン(８ｕｌ，０．０５３ｍｍｏｌ，２当量)と塩化アセチル(２ｕｌ，０．０２６ｍｍｏｌ，１．１当量)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。その溶液を酢酸エチル(１０ｍｌ)中に抽出し、水(２×１０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質をジエチルエーテルで粉砕して４０１を黄色固形物(７ｍｇ，収率５４％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，２．６９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，２．８３(３Ｈ，ｓ)，３．２２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，３．８９-３．９１(６Ｈ，ｍ)，４．０３(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，７．３３(１Ｈ，ｓ)，８．２３(１Ｈ，ｓ)，９．４４(１Ｈ，ｂｒ  ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５３８
【０４２４】
実施例３１９  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール４０２
−５０℃のｎＢｕＬｉ(ヘキサン中２．５ｍ，２．００ｍＬ)に無水エーテル(１０ｍＬ)の２-ブロモピリジン(７８０ｍｇ)を加えた。１０分後、ＢＯＣ-ピペリドン(１．１６ｇ)のエーテル溶液を添加し、反応混合物を徐々に室温まで温めた。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して油を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して４'-ヒドロキシ-３'，４'，５'，６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２，４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＨＣｌでのＢＯＣ基の切断により２'，３'，５'，６'-テトラヒドロ-１'Ｈ-［２，４'］ビピリジニル-４'-オールを得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２'，３'，５'，６'-テトラヒドロ-１'Ｈ-［２，４'］ビピリジニル-４'-オールを２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と反応させて、１'-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-２'，３'，５'，６'-テトラヒドロ-１'Ｈ-［２，４'］ビピリジニル-４'-オールを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４０２を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ３９．１６(ｓ，２Ｈ)；８．４７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；７．７０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)；７．４５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)；７．２６(ｓ，１Ｈ)；７．１９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ)；４．００(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ)；３．８７(ｓ，２Ｈ)；３．８５(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ)；２．８７５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ)；２．６３(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ)；２．１６(ｍ，２Ｈ)；１．６３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝５０５．１８
【０４２５】
実施例３２０  ４-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-２-(５-フェニルピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン４０３
トルエン(１０ｍＬ)及びエタノール(５ｍＬ)中の３，５-ジブロモピリジン(１．００ｇ)の溶液にフェニルボロン酸(５１５ｍｇ)、炭酸ナトリウム(１．３４ｇ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２４ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応を水(３０ｍＬ)で停止させ、酢酸エチル(２ｘ３０ｍＬ)中に抽出した。有機層をブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカで精製して、３-ブロモ-５-フェニル-ピリジンを白色固形物として得た。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の３-ブロモ-５-フェニル-ピリジン(３００ｍｇ)の溶液に、ビス(トリブチルスズ)(１．３０ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７４ｍｇ)及び塩化リチウム(１６３ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３-フェニル-５-トリブチルスタンナニル-ピリジンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１３５ｍｇ)の溶液に３-フェニル-５-トリブチルスタンナニル-ピリジン(２７０ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(１２５ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して４０３を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：３．１７(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．９３-３．９５(４Ｈ，ｍ)，４．１３-４．１６(４Ｈ，ｍ)，５．２８(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，７．８３(１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，Ａｒ)，７．９２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．２６(２Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．７及び１．５，Ａｒ)，８．５３-８．５４(１Ｈ，ｍ，Ａｒ)及び９．３０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９７．０８
【０４２６】
実施例３２１  (Ｓ)-５-(６-((４-(２-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピコリノニトリル４０４
一般手順Ａを経由して、４-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５ｍｇ)を６-シアノピリジン-３-イル-３-ボロン酸エステルと反応させた。この粗中間体に一般手順Ｄを施し、５-(４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-カルボニトリルの粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由してＬ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に７ｍｇの４０４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９４．２(Ｍ)＋
【０４２７】
実施例３２２  (Ｓ)-５-(６-((４-(２-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-１-イル)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピコリノニトリル４０５
一般手順Ａを経由して、４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５ｍｇ)を６-シアノピリジン-３-イル-３-ボロン酸エステルと反応させた。この粗中間体に一般手順Ｄを施し、５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-カルボニトリルの粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由してＬ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に８．６ｍｇの４０５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０８．２(Ｍ)＋。
【０４２８】
実施例３２３  (Ｓ)-１-(４-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン４０６
一般手順Ａを経由して、４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５ｍｇ)を２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル-５-ボロン酸と反応させた。この粗中間体に一般手順Ｄを施し、２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンの粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由してＬ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１７．２ｍｇの４０６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４４．２(Ｍ)＋。
【０４２９】
実施例３２４  （Ｓ)-１-(４-((２-(２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン４０７
４-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１００ｍｇ)を７０ｍｇの２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-イル-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させた。この粗中間体に一般手順Ｄを施し、１００ｍｇのＮ，Ｎ-ジメチル-５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンの粗ＨＣｌ塩を、一般手順Ｂを経由して６０ｍｇのＬ-乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に２５．５ｍｇの４０７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２７．３(Ｍ)＋。
【０４３０】
実施例３２５  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(チアゾール-２-イル)ピペリジン-４-オール４０８
−７８℃での無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のチアゾール(４７０ｍｇ)の溶液にｎＢｕＬｉ(ヘキサン中２．５ｍ，２．２１ｍＬ)を加えた。３０分後、ＢＯＣ-ピペリドン(１ｇ)を添加し、反応混合物を徐々に室温まで温め多。一晩撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧除去して油を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して４-ヒドロキシ-４-チアゾール-２-イル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＨＣｌでのＢＯＣ基の切断により４-チアゾール-２-イル-ピペリジン-４-オールを得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、４-チアゾール-２-イル-ピペリジン-４-オールを２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と反応させて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-チアゾール-２-イル-ピペリジン-４-オールを得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４０８を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ ＮＭＲＣＤＣｌ３９．３０(ｓ，２Ｈ)；７．７６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ)；７．３２５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ)；７．３１(ｓ，１Ｈ)；５．２３(ｓ，ＮＨ２)；４．０７-３．９０(ｍ，８Ｈ)；２．９２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ)；２．６６(ｔ，２Ｈ)；２．３６(ｍ，２Ｈ)；１．９５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ)。ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝５１１．１４
【０４３１】
実施例３２６  ４-(２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン４０９
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１０４ｍｇ)の溶液に２-メチル-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(１８０ｍｇ)と臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(９６ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１４ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して４０９を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．３０-３．３２(４Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．９１-３．９２(４Ｈ，ｍ)，３．９８-４．０１(４Ｈ，ｍ)，７．０１(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．５８(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９０．１４
【０４３２】
実施例３２７  Ｎ-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１０
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(８０ｍｇ)の溶液に、メチル-(５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン-２-イル)-アミン(１４３ｍｇ)(上で調製)と臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(７４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して４１０を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６５-２．６８(４Ｈ，ｍ)，２．８２(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１２(３Ｈ，ｄ，Ｊ５．１，Ｍｅ)，３．２９-３．３１(４Ｈ，ｍ)，３．８２(２Ｈ，ｓ，ＣＨ２)，３．８９-３．９０(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９６(４Ｈ，ｍ)，５．３０(１Ｈ，ｑ，Ｊ５．１，ＮＨ)，７．１４(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．３０(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．１９
【０４３３】
実施例３２８  ４-(２-(２-メチルピリミジン-５-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン４１１
エタノール(２０ｍＬ)中のアセトアミジン塩酸塩(６．０ｇ)の溶液にナトリウムエトキシド(エタノール中２１％溶液２０ｍＬ)を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、エタノール(１０ｍＬ)中のムコブロム酸(６．８２ｇ)を加えた。５０℃で１時間の撹拌後、更に少しのナトリウムエトキシド(エタノール中の２１％溶液１０ｍＬ)を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で減じた。ついで、残留物を２Ｍの水性塩酸(３０ｍＬ)で処理し、３０分間激しく攪拌した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、５-ブロモ-２-メチル-ピリミジン-４-カルボン酸(１．４６ｇ)を得た。ついで、これを１７５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって精製し、５-ブロモ-２-メチル-ピリミジンを白色固形物として得た(７４６ｍｇ)。
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-メチル-ピリミジン(３００ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．７５ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１００ｍｇ)及び塩化リチウム(２２１ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２-メチル-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)の溶液に２-メチル-５-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(１７６ｍｇ)と臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(９４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３ｍｇ)をついで加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、カラムクロマトグラフィーによって精製して４１１を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．６９-２．７２(４Ｈ，ｍ)，２．８３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．８４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．３１-３．３４(４Ｈ，ｍ)，３．９０-３．９３(６Ｈ，ｍ)，４．０６-４．０８(４Ｈ，ｍ)，７．３７(１Ｈ，Ａｒ)及び９．５８(１Ｈ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４９０．１５
【０４３４】
実施例３２９  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(チオフェン-２-イルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１２
無水ＤＣＭ(４ｍｌ)及びトリエチルアミン(９０ｕｌ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１５０ｍｇ)に０℃の塩化２-チオフェンスルホニル(１０１ｕｌ)を加えた。反応混合物を４時間かけて室温まであたためた。水性検査とシリカでの精製により、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(チオフェン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２０８ｍｇ)を得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４１２を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２．５３-２．５８(４Ｈ，ｍ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７４-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８０(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，７．０８(２Ｈ，ｂｒ)，７．３０-７．３２(１Ｈ，ｍ)，７．５２(１Ｈ，ｓ)，７．６５-７．６７(１Ｈ，ｍ)，８．０８-８．１０(１Ｈ，ｍ)，９．０８(２Ｈ，ｓ)ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５９．１５(１５％)
【０４３５】
実施例３３０  ５-(６-((４-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１３
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．００ｇ)をｔｅｒｔ-ブチル-１-ピペラジンカルボキシレート(０．８５ｇ)と反応させた。水性検査とシリカでの精製により、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．６１ｇ)を得た。
４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル０-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．６１ｇ)を、室温で一晩、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素で処理した。揮発分を除去し、水性塩化水素ナトリウムで塩基性化して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(０．９０ｇ)を得た。
無水ＤＣＭ(５ｍｌ)及びトリエチルアミン(１１１ｕｌ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１８７ｍｇ)に０℃で塩化シクロプロパンスルホニル(６５ｕｌ)を加えた。反応混合物を４時間かけて室温まで温めた。水性検査とシリカでの精製により、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４-(シクロプロパン-２-スルホニル)ピペラジン-１-イルメチル］-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１５９ｍｇ)を得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４１３を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：０．９０-０．９２(２Ｈ，ｍ)，０．９７-１．００(２Ｈ，ｍ)，２．５３-２．５８(４Ｈ，ｍ)，２．６０-２．６４(１Ｈ，ｍ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７４-３．７７(４Ｈ，ｍ)，３．８０(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，７．０８(２Ｈ，ｂｒ)，７．５２(１Ｈ，ｓ)，９．０８(２Ｈ，ｓ)ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１７．２２(５０％)
【０４３６】
実施例３３１  ２-(１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペリジン-４-イルスルホニル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド４１４
無水ＤＭＦ(５ｍｌ)中の水素化ナトリウム(鉱油中の６０重量％懸濁液，１０８ｍｇ)に０℃でチオグリコール酸メチル(１６０ｕｌ)を滴下して加えた。３０分後、ＤＭＦ(１．５ｍｌ)中の溶液として４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５００ｍｇ)を加え、反応混合物を５時間かけて室温まで温めた。水性検査とシリカでの精製により、４-メトキシカルボニルメチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４１４ｍｇ)を得た。
クロロホルム(５ｍｌ)中の４-メトキシカルボニルメチルスルファニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４１４ｍｇ)にｍＣＰＢＡ(７９６ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水性検査とシリカでの精製により、４-メトキシカルボニルメチルスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２５４ｍｇ)を得た。４-メトキシカルボニルメチルスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２３８ｍｇ)を、室温で一晩、ＭｅＯＨ中の過剰のジメチルアミン溶液(２．０Ｍ，７ｍｌ)と反応させた。揮発分を除去して４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニルメチルスルホニル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２８０ｍｇ)を得、これを、室温で一晩、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液(２．０Ｍ，３ｍｌ)で処理して、４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニルメチルスルホニル-ピペリジンＨＣｌ塩(２０９ｍｇ)を得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニルメチルスルホニル-ピペリジンＨＣｌ塩(１０１ｍｇ)を２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１２０ｍｇ)と反応させた。水性検査とシリカでの精製により、２-［１-(クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)ピペリジン-４-スルホニル］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１１０ｍｇ)を得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４１４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．９８-２．０８(２Ｈ，ｍ)，２．１８-２．２８(４Ｈ，ｍ)，３．０４(３Ｈ，ｓ)，３．１３-３．１７(２Ｈ，ｍ)，３．２２(３Ｈ，ｓ)，３．４５-３．５３(１Ｈ，ｍ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，４．０８(２Ｈ，ｓ)，５．２０(２Ｈ，ｂｒ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６１．２０(１００％
【０４３７】
実施例３３２  ５-(４-モルホリノ-６-((４-(チアゾール-２-イルスルホニル)ピペリジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１５
０℃で撹拌しながら、ジクロロメタン(１７０ｍｌ)中の４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９．２ｇ)に、塩化メタンスルホニル(５．３３ｍｌ)とトリエチルアミン(０．２４ｍｌ)を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水の間で分配し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させた。溶媒を減圧下で除去して、１４ｇの４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
無水ＤＭＦ(５ｍｌ)中の水素化ナトリウム(鉱油中６０重量％の懸濁液，１０８ｍｇ)に０℃で１，３-チアゾール-２-チオール(３１５ｍｇ)を加えた。３０分後、４-メタンスルホニル-ピペリジン-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５００ｍｇ)をＤＭＦ(２ｍｌ)中の溶液として加え、反応混合物を一晩かけて室温まで温めた後、５０℃で３時間加熱した。水性検査とシリカでの精製により４-(チアゾール-２-イルスルファニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１７４ｍｇ)を得た。
４-(チアゾール-２-イルスルファニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１７２ｍｇ)を、室温で７時間、クロロホルム(５ｍｌ)中のｍＣＰＢＡ(３１１ｍｇ)で処理した。ＤＣＭ／水性ＮａＨＣＯ３抽出とシリカでの精製によって４-(チアゾール-２-イルスルホニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１６６ｍｇ)を得、これを室温で一晩、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液(２．０Ｍ，３ｍｌ)で処理して、４-(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジンＨＣｌ塩(１２６ｍｇ)を得た。
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、４-(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジンＨＣｌ塩(１２４ｍｇ)を２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１３０ｍｇ)と反応させた。水性検査、シリカでの精製及び熱酢酸エチルでの粉砕によって、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-［４(チアゾール-２-スルホニル)-ピペリジン-１-イルメチル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７３ｍｇ)を得、これを一般手順Ａにおいて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４１５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．０３-２．１８(４Ｈ，ｍ)，２．１８-２．２２(２Ｈ，ｍ)，３．１２-３．１６(２Ｈ，ｍ)，３．３９-３．４６(１Ｈ，ｍ)，３．８４(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２０(２Ｈ，ｂｒ)，７．２６(１Ｈ，ｓ)，７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０)，８．１１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０)，９．２９(２Ｈ，ｓ)ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５９．１３(１００％)
【０４３８】
実施例３３３  ５-(６-((４-(メチルスルホニルメチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１６
ＤＣＭ(２ｍｌ)及びトリエチルアミン(４４ｕｌ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-６-ピペラジン-１-イルメチル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５４ｍｇ)に、０℃で塩化メチルスルホニルメチルスルホニル(４５ｕｌ)を加えた。反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。水性検査とシリカでの精製により、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３５ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により４１６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７０(４Ｈ，ｍ)，３．２４(３Ｈ，ｓ)，３．４９-３．５４(４Ｈ，ｍ)，３．９０(２Ｈ，ｓ)，３．９０-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，４．４２(２Ｈ，ｓ)，５．２４(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３０(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５６９．１７(１００％)
【０４３９】
実施例３３４  Ｎ-メチル-５-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１７
１，４-ジオキサン(１０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-(メチルアミノ)ピリミジン(２００ｍｇ)の溶液にビス(トリブチルスズ)(１．０７ｍＬ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６１ｍｇ)及び塩化リチウム(１３５ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)によって洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル-(５-トリブチルスタンニル-ピリミジン-２-イル)-アミンを黄色油として得た。
１，２-ジメトキシエタン(１０ｍＬ)中の６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-２-メチルスルファニル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(８０ｍｇ)の溶液に、メチル-(５-トリブチルスタンニル-ピリミジン-２-イル)-アミン(１４３ｍｇ)及び臭化銅(Ｉ)-硫化ジメチル(７４ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｇ)を加え、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水(２×２０ｍＬ)とブライン(２×２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じて、カラムクロマトグラフィーによって精製して４１７を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．５９-２．６１(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．０１(３Ｈ，ｄ，Ｊ５．１，Ｍｅ)，３．２１-３．２４(４Ｈ，ｍ)，３．７８-３．８１(６Ｈ，ｍ)，３．９３-３．９６(４Ｈ，ｍ)，７．２２(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２１(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５０５．２０
【０４４０】
実施例３３５  ４-(６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン４１８
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-フルオロピリジン-４-ボロン酸と反応させた。シリカでの精製により、２-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
２-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-６-(４-メタンスルホニルピペラジン-１-イルメチル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１０７ｍｇ)を、密封ステンレス鋼製加圧容器中において１５０℃で５日間、水酸化アンモニア(９０ｍｌ)中で加熱した。クロロホルム中への抽出とシリカでの精製により４１８(５７ｍｇ)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．６７-２．７１(４Ｈ，ｍ)，２．８１(３Ｈ，ｓ)，３．２９-３．３３(４Ｈ，ｍ)，３．８９(２Ｈ，ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１２(４Ｈ，ｍ)，４．５５(２Ｈ，ｂｒ  ｓ)，７．３６(１Ｈ，ｓ)，７．５４(１Ｈ，ｓ)，７．６５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３)，８．２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３)ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９０．１６(７４％)
【０４４１】
実施例３３６  ５-(６-(((１-イソプロピルピペリジン-４-イル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１９
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを、一般手順Ｂ-４に従って、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と水中の４０％メチルアミンを処理することによって、作製した。
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミンを、一般手順Ｂ-４に従って、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミンと１-イソプロピル-４-ピペリドンを処理することによって、作製した。
アセトニトリル中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル)メチル-アミン(６１ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)，５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ２ＣＯ３(０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジにおいて１４０℃で２５分間加熱した。ついで、反応を２ＮのＨＣｌ(水性)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３(飽和，水性)で塩基性化して、沈殿物を得、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用するアルミナで精製して４１９(１１ｍｇ，１６％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，１．０５(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８)，１．６０-１．６９(２Ｈ，ｍ)，１．７２-１．７６(２Ｈ，ｍ)，２．０８-２．１５(２Ｈ，ｍ)，２．３７(３Ｈ，ｓ)，２．４８-２．５４(１Ｈ，ｍ)，２．７１-２．７６(１Ｈ，ｍ)，２．９５-３．００(２Ｈ，ｍ)，３．８９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９９(２Ｈ，ｓ)，４．０５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，５．２(２Ｈ，ｓ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８３。
【０４４２】
実施例３３７  ５-(６-(((２Ｒ，６Ｓ)-２，６-ジメチル-４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２０
０℃のＤＣＭ中のシス-２，６-ジメチルピペラジン及びトリエチルアミンの混合物に、塩化メタンスルホニルを滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水で反応停止させた後、ＤＣＭ中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１-メタンスルホニル-３，５-ジメチルピペラジンを淡黄色の固形物として得た。
０℃でのメタノール中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(４００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ)の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウムを加えた。２時間の攪拌後、混合物を５０：５０のＨ２Ｏ：ＮａＨＣＯ３(飽和，水性)で急冷した。メタノールを減圧下で除去して懸濁液を得、これを濾過し、Ｈ２Ｏと続いてエーテルで洗浄して、(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-メタノールを得た。
４０℃でのトルエン中の(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-メタノール撹拌懸濁液にＰＢｒ３を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却した混合物のＤＣＭ／飽和水性ＮａＨＣＯ３での抽出により６-ブロモメチル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
アセトニトリル中の１-メタンスルホニル-３，５-ジメチルピペラジン及び６-ブロモメチル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンの混合物に、炭酸カリウムを加え、混合物を一晩還流させた。室温まで冷却後、アセトニトリルを減圧下で除去した。ＤＣＭ／飽和水性ＮａＨＣＯ３での抽出とシリカでの精製により、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-((２Ｓ，６Ｒ)-４-メタンスルホニル-２，６-ジメチル-ピペラジン-１-イルメチル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(８８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)と反応させた。２ＭのＨＣｌ中への抽出後、混合物を酢酸エチルで洗浄し、ついで塩基性化し、沈殿物を濾過によって集めた。チオウレアＳＰＥカートリッジを使用する精製によって４２０をクリーム状固形物(９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，９．２５(ｓ，２Ｈ)；５．１２(ｓ，２Ｈ)；３．９５(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ)；３．９５(ｓ，２Ｈ)；３．８２(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；３．５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ)；２．８２(ｍ，２Ｈ)；２．７４(ｓ，３Ｈ)；２．５５(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ)；２．３３(ｓ，３Ｈ)；１．０６(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ)ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５３３．３０
【０４４３】
実施例３３８  １-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-４-(４-クロロフェニル)ピペリジン-４-オール４２１
ジクロロエタン中の４-(４-クロロフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(３６８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ)に２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(４００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ)及びオルトギ酸トリメチルを加えた。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で急冷した。クロロホルム／ブラインでの抽出により粗物質を得、これをついで熱酢酸エチルで粉砕して１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-(４-クロロ-フェニル)-ピペリジン-４-オール(２７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)を得た。
一般手順Ａにおいて、１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-４-(４-クロロ-フェニル)-ピペリジン-４-オール(１４６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(９４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と反応させた。２ＭのＨＣｌへの抽出後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ついで塩基性化し、沈殿物濾過によって集めた。シリカでの精製により４２１を淡黄色の固形物(７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)として得た。ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ)，９．１９(ｓ，２Ｈ)；７．５２(ｍ，２Ｈ)；７．３９(ｓ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)；４．０８(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ)；３．９７(ｓ，２Ｈ)；３．８９(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；２．８７(ｄ，２Ｈ)；２．７０(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ)；２．１８(ｍ，２Ｈ)；１．７７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ)ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５３８．２７
【０４４４】
実施例３３９  (Ｓ)-３-メチル-４-(６-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン４２２
一般手順Ｄに従って、(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｃ(２５ｍｇ)、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルピペラジン(４１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)、１，２-ジクロロエタン(１．０ｍＬ)、オルトギ酸トリメチルを室温で反応させた。粗生成物を精製しないで次工程で使用した。ＭＳ(Ｑ１)３８２(Ｍ)＋。一般手順Ａに従って、上の粗生成物、ピリミジン-５-ボロン酸(２７ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及びＨ２Ｏ(１ｍＬ)中１ＭのＫＯＡｃにを１５０℃で３０分照射した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を野鶯宿して粗４２２を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。(１４ｍｇ)ＭＳ(Ｑ１)４２６(Ｍ)＋
【０４４５】
実施例３４０  (Ｓ)-５-(６-((メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ)メチル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２３
１，２-ジクロロエタン(３．６ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)の溶液にＮ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(１．４ｍｍｏｌ)、及びＡｃＯＨ(１．０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１．１ｍｍｏｌ)を加え、ついで混合物を室温で７２時間攪拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によって停止させた。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中の０-２０％ＭｅＯＨ)によって精製して、純粋なＮ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(０．２ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１０(Ｍ)＋
2010512338.tif 000137
一般手順鈴木法に従って、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン(８０ｍｇ)を、鈴木カップリングにおいて５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと共に利用して、逆相ＨＰＬＣ精製後に４２３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６９(Ｍ)＋
【０４４６】
実施例３４１  (Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２４
2010512338.tif 000138
一般手順Ｂに従って、３-(Ｓ)メチルモルホリン(２．２当量)、５ｍＬのＭｅＯＨ中の２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ)を室温で３時間処理した。混合物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈しＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(２８６ｍｇ，５４％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２７０(Ｍ)＋。
2010512338.tif 000139
一般手順Ｃに従って、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(６７０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ)をｎＢｕＬｉ(１．４８ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，３．７ｍｍｏｌ)と、ついでジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，０．５８ｍＬ)で処理した。粗(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドは精製なしで次の操作で使用するのに十分な純度であった。ＭＳ(Ｑ１)２９８(Ｍ)＋
一般手順Ｄに従って、(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｃ(２２ｍｇ)、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ)、１-メタンスルホニルピペラジン(７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ)、１，２-ジクロロエタン(１．０ｍＬ)、オルトギ酸トリメチルを室温で１時間処理した。粗生成物を精製しないで次工程で使用した。ＭＳ(Ｑ１)４４５(Ｍ)＋。一般手順Ａに従って、上の粗生成物、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(１０６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及びＨ２Ｏ中の１ＭのＫＯＡｃ(１．５ｍＬ)に１４０℃で３０分照射した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して４２４を得、逆相ＨＰＬＣによって精製した(２８ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)５０５(Ｍ)。
【０４４７】
実施例３４２  (Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-１，４-ジアゼパン-１-イル)エタノン４２５
一般手順Ｄに従って、(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｃ(２２ｍｇ)、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１０１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｎ-アセチルホモピペラジン(６３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ)、１，２-ジクロロエタン(１．０ｍＬ)、オルトギ酸トリメチルを室温で２時間反応させた。粗生成物を精製しないで次工程で使用した。ＭＳ(Ｑ１)４２４(Ｍ)＋。一般手順Ａに従って、上の粗生成物、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(１０６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及びＨ２Ｏ中の１ＭのＫＯＡｃ(１．５ｍＬ)に１４０℃で３０分照射した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して４２５を得、逆相ＨＰＬＣによって精製した(６８ｍｇ)。ＭＳ(Ｑ１)４８３(Ｍ)＋
【０４４８】
実施例３４３  ５-(６-((メチル(ピリジン-４-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２６
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンをピリジン-４-カルバルデヒドと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルで粉砕して(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルピリジン-４-イルメチルアミンを固形物(収率９３％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して４２６を固形物(収率８０％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．３５(３Ｈ，ｓ)，３．６６(２Ｈ，ｓ)，３．８８(２Ｈ，ｓ)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０７(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，５．２７(２Ｈ，ｓ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，７．３６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６)，８．６１-８．６２(２Ｈ，ｍ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４９
【０４４９】
実施例３４４  ５-(６-((メチル(ピリジン-３-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２７
標準的な還元的アミノ化条件を使用して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンをピリジン-３-カルバルデヒドと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルで粉砕して(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-ピリジン-３-イルメチル-アミンを固形物(収率７１％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して４２７を固形物(収率９９％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，３．６７(２Ｈ，ｓ)，３．８８(２Ｈ，ｓ)，３．９２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０６(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，５．２５(２Ｈ，ｓ)，７．３０-７．３３(２Ｈ，ｍ)，７．７３-７．７５(２Ｈ，ｍ)，８．５５-８．５７(１Ｈ，ｍ)，８．６６-８．６７(１Ｈ，ｍ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４９
【０４５０】
実施例３４５  ５-(６-((メチル(ピリジン-２-イルメチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２８
標準的な還元的アミノ化条件を使用して(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンをピリジン-２-カルバルデヒドと反応させた。得られた粗固形物を少量のジエチルエーテルで粉砕して(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-ピリジン-２-イルメチル-アミンを固形物(収率７１％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して４２８を固形物(収率９３％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．４１(３Ｈ，ｓ)，３．８４(２Ｈ，ｓ)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，３．９４(２Ｈ，ｓ)，４．０６(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，５．２４(２Ｈ，ｓ)，７．２０-７．２３(１Ｈ，ｍ)，７．３２(１Ｈ，ｓ)，７．５４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８)，７．７０-７．７４(１Ｈ，ｍ)，８．５９-８．６０(１Ｈ，ｍ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４９
【０４５１】
実施例３４６  ５-(６-((メチル((４-メチルチアゾール-２-イル)メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２９
標準的な還元的アミノ化条件を使用して(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを４-メチル-２-チアゾール-カルボキシアルデヒドと反応させた。得られた粗固形物をジエチルエーテルで粉砕して(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-(４-メチル-チアゾール-２-イルメチル)-アミンを固形物(収率６２％)として得、これを一般手順Ａに従って５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエーテルとメタノールで粉砕して４２９を固形物(収率９５％)として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．４６(３Ｈ，ｓ)，２．４７(３Ｈ，ｓ)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９７(２Ｈ，ｓ)，３．９９(２Ｈ，ｓ)，４．０７(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，５．２４(２Ｈ，ｓ)，６．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８)，７．３４(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９
【０４５２】
実施例３４７  ｐ１１０ａ(アルファ)ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：初期偏光実験をＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴ９６-３８４(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ．)で実施した。蛍光偏光親和性の試料を、偏光バッファー(１０ｍＭトリス  ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ)中２０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で開始して１０ｍＭのＰＩＰ２(Ｅｃｈｅｌｏｎ-Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ．)の最終濃度まで、１：３連続希釈のｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ(Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ)を添加することにより調製した。室温で３０分のインキュベーション後、反応を、ＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Ｅｃｈｅｌｏｎ-Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ．)を添加して停止させた。３８４ウェルブラックローボリュームＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ．)においてローダミンフルオロホア(λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア(Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ)を使用して４パラメータ式にデータを当てはめてＥＣ５０値を得た。この実験はまた続く阻害剤との競合実験において使用するための適切なタンパク質濃度を確立する。
阻害剤のＩＣ５０値は、偏光バッファー中２５ｍＭのＡＴＰ(Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ)の最終濃度で１：３連続希釈のアンタゴニストを含むウェルにＰＩＰ２(１０ｍＭの最終濃度)と組み合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ(最終濃度)を添加することによって決定した。室温で３０分のインキュベーション時間後、ＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Ｅｃｈｅｌｏｎ-Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ．)の添加により反応を停止させた。３８４ウェルブラックローボリュームＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ．)においてローダミンフルオロホア(λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ソフトウェア(ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＣＡ．)を使用して４パラメータ式にデータを当てはめてＩＣ５０値を得た。
別法として、ＰＩ３Ｋの阻害を、精製組換え酵素及びＡＴＰを１ｕＭの濃度で使用する放射測定アッセイで決定した。化合物を１００％ＤＭＳＯで連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を終了させた。ＩＣ５０値はＳ字形の用量応答カーブフィッティング(可変勾配)を使用して決定した。
【０４５３】
実施例３４８  インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉａ-ｄの化合物の効能を、次のプロトコル(Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａ等(２００２)Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５４８５-５４８８)を用いる細胞増殖アッセイによって測定した：
１．培地中に約１０４細胞を含む１００μｌの細胞培養物(ＰＣ３，Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２，又はＭＤＡＭＢ３６１．１)のアリコートを、３８４ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに付着させた。
２．細胞なしで培地を含むコントロールウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに添加し、３-５日インキュベートした。
４．プレートをおよそ３０分間、室温まで平衡化した。
５．各ウェル中にある細胞培養培地の体積に等しい容積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．細胞溶解を誘導するために内容物をオービタル振盪機で２分混合した。
７．発光シグナルを安定にするためにプレートを室温で１０分間インキュベートした。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
別法として、細胞を９６ウェルプレート中に至適密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。ついで、アラマーブルーＴＭをアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起で５９０ｎｍの発光を読み取った。ＥＣ５０  値はＳ字形の用量応答カーブフィッティングを使用して計算した。
【０４５４】
実施例３４９  Ｃａｃｏ-２透過性
Ｃａｃｏ-２細胞を１ｘ１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに播種し、２０日間培養した。化合物透過性の評価をついで実施した。化合物を細胞単層の頂端膜側(Ａ)に適用し、基底膜側(Ｂ)区画中への化合物の透過率を測定した。これを活性な輸送を調査するために逆方向(Ｂ-Ａ)で実施した。合物が膜を透過する速度の指標である各化合物に対する透過係数値Ｐａｐｐを計算した。確立されているヒトの吸収を有するコントロール化合物との比較に基づいて、化合物を低(Ｐａｐｐ＜／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓ)又は高(Ｐａｐｐ＞／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓ)吸収ポテンシャルにグループ分けした。
活性な流出を起こす化合物の評価のために頂端膜側(Ａ)に対する基底膜側(Ｂ)をＢに対するＡと比較して決定した。Ｂ-Ａ／Ａ-Ｂ＞／＝１．０の値は活性な細胞流出が起きたことを示している。Ｐａｐｐ値＞／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓであった。
【０４５５】
実施例３５０  肝細胞クリアランス
冷凍保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用した。インキュベーションを、０．５ｘ１０６生細胞／ｍＬの細胞密度で１ｍＭ又は３μＭの化合物濃度で実施した。インキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。非酵素的分解を明らかにするために細胞の不在下でコントロールインキュベーションをまた実施した。２組の試料(５０μＬ)を、０、５、１０、２０、４０及び６０分(コントロール試料は６０分のみ)にインキュベーション混合物から取り除き、反応を終了させるために、内部標準(１００μＬ)を含むＭｅＯＨに加えた。トルブタミド、７-ヒドロキシクマリン、及びテストステロンをコントロール化合物として使用した。試料を遠心分離し、各時点で上清をＬＣ-ＭＳＭＳによる分析のためにプールした。時間に対するｌｎピーク面積比(親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積)のプロットから、固有クリアランス(ＣＬｉｎｔ)を次のようにして計算した：ＣＬｉｎｔ(μｌ／分／百万細胞)＝Ｖｘｋ(ここで、ｋは時間に対してプロットされたｌｎ濃度の勾配から得た排出速度定数であり；Ｖはインキュベーション体積から誘導された体積項で、ｕＬ１０６細胞-１として表される)。
低(ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０６細胞)、中(ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞)及び高(＞／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞)クリアランスに基づいて、本発明の化合物は低肝細胞クリアランスを有していると決定された。
【０４５６】
実施例３５１  チトクロムＰ４５０の阻害
本発明のある化合物は、１０通りの濃度(１００ｕＭの上端濃度を使用)で５種のＣＹＰ４５０標的(１Ａ２，２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｄ６，３Ａ４)に対してスクリーニングした。標準的な阻害剤(フィラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)をコントロールとして使用した。プレートは、蛍光モードでＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用して読み取った。化合物はＣＹＰ４５０の全てのアイソフォームに対して弱い活性を示した(ＩＣ５０＞／＝５ｕＭ)。
【０４５７】
実施例３５２  チトクロムＰ４５０の誘導
一人のドナーの新たに単離したヒト肝細胞を４８時間培養した後、３通りの濃度で試験化合物を添加し、７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ１Ａ２に対するプローブ基質を３０分の間、インキュベーションの終了１時間前に加えた。７２時間目に、細胞と培地を取り除き、各プローブ基質の代謝の度合いをＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって定量した。実験は、三組所定の濃度でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導因子を使用することによって制御した。本発明の化合物はチトクロムＰ４５０酵素の誘導に対して無視できる効果を示した。
【０４５８】
実施例３５３  血漿タンパク質結合
試験化合物の溶液(５ｕｍ，０．５％最終ＤＭＳＯ濃度)をバッファー及び１０％血漿(バッファー中ｖ／ｖ)で調製した。９６ウェルのＨＴ透析プレートを、各ウェルが半透過性セルロース膜によって二つに分けられるように組み立てた。バッファー溶液を膜の一側から加え、血漿溶液を他側に加えた；ついでインキュベーションを３７℃で２時間かけて三組実施した。ついで、細胞を空にし、化合物の各バッチの溶液を二つのグループ(血漿非含有及び血漿含有)に組み合わせた後、血漿非含有溶液(６点)及び血漿含有溶液(７点)に対する２セットの校正標準を使用してＬＣ-ＭＳＭＳによって分析した。化合物に対する画分未結合値を計算した：高度にタンパク質が結合した化合物(＞／＝９０％結合)はＦｕ＜／＝０．１であった。本発明の化合物はＦｕ値＞／＝０．１であった。
【０４５９】
実施例３５４  ｈＥＲＧチャネル遮断
本発明の化合物について、確立された流束技術を使用してｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ-２９４細胞からのルビジウム流出を調節するその能力を評価した。細胞はＲｂＣｌを含む培地で準備し、９６ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させた。流出実験を、培地を吸引し、各ウェルを室温で３×１００μＬのプレインキュベーションバッファー(低［Ｋ＋］を含む)で洗浄することによって、開始した。最終の吸引後に、５０μＬの作業ストック(２×)化合物を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。ついで、５０μＬの刺激バッファー(高［Ｋ＋］を含む)を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度を得た。ついで、細胞プレートを室温で更に１０分間インキュベートした。ついで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの均等なウェルに移し、原子発光分光法によって分析した。化合物を、１００μＭの上の濃度から１０ｐｔの重複ＩＣ５０曲線、ｎ＝２としてスクリーニングした。
【０４６０】
次の明細書は本発明の原理を単に例示するものとして考慮される。更に、当業者には多くの修正及び変更が直ぐに明らかであるので、発明を上に記載した正確な構成及び方法に限定することは望まれない。従って、あらゆる適切な修正及び均等物が次の特許請求の範囲によって定まる発明の範囲に入ると考えられうる。
【０４６１】
「含む(ｃｏｍｐｒｉｓｅ)」、「含んでいる(ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ)」、「含む(ｉｎｃｌｕｄｅ)」、「含んでいる(ｎｃｌｕｄｉｎｇ)」及び「含む(ｉｎｃｌｕｄｅｓ)」なる語句は、本明細書及び次の特許請求の範囲において使用される場合、述べられた特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するが、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程又はそれらの群を排除するものではない。
【国際調査報告】
2010512338.tif 000154
2010512338.tif 000155
2010512338.tif 000156
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