(57)【要約】  本発明は、化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（ＩＮＮビフェプルノックス）を含んでなる複数の投薬量単位を投与することにより少なくとも１つの中枢神経系症状もしくは障害の処置の開始を容易にするための滴定スケジュール用の滴定キットのためのビフェプルノックス化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
滴定スケジュールの期間が少なくとも６つの時間区分に分けられそして全滴定スケジュールにわたる少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の投薬量が時間区分ごとに強度が増加する、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の複数の単位投薬量および少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる単位投薬量の滴定のための滴定スケジュールにおける各使用を含んでなる、少なくとも１つの中枢神経系症状の処置のための維持投薬量までのある期間にわたる少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の投薬量の組成物処方計画の作製のためのビフェプルノックス化合物の使用。
【請求項２】
時間区分の数が少なくとも７つである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
時間区分が１日、２日もしくは３日である請求項１〜２に記載の使用。
【請求項４】
単位投薬量が約０．０５ｍｇ〜約０．０７ｍｇ、約０．０７ｍｇ〜約０．１８ｍｇ、約０．１８ｍｇ〜約０．３５ｍｇ、約０．３５ｍｇ〜約０．７０ｍｇ、約０．７０ｍｇ〜約１．４ｍｇ、約１．４〜約３．５ｍｇ、約３．５〜約７．０ｍｇ、約７．０〜約１４．０ｍｇおよび約１４．０〜約２８．０ｍｇの範囲の単一強度投薬量から選択される請求項１〜３に記載の使用。
【請求項５】
単位投薬量が約０．０５５０ｍｇ〜約０．０６７５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．３０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約１．２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約４．０〜約６．０ｍｇ、約８．０ｍｇ〜約１２．０ｍｇおよび約１５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇの単一強度投薬量から選択される請求項４に記載の使用。
【請求項６】
単位投薬量が０．０６２５ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの単一強度投薬量から選択される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
第１の時間区分における少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の第１の投薬量の初回投与後に、次の時間区分のビフェプルノックスの単位投薬量の強度が前の時間区分の単位投薬量の約１．５〜３倍の強度である請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
維持投薬量が２０ｍｇ／日の少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
該ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
該ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
単位投薬量が全滴定期間にわたって増加する強度のものである、単位投薬量の各々が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる、少なくとも６つの順次的単位投薬量を含んでなる滴定キット。
【請求項１２】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の増加する強度の少なくとも７つの単位投薬量を含んでなる請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
滴定期間が少なくとも６つの時間区分に分けられる請求項１１もしくは１２に記載のキット。
【請求項１４】
時間区分が１日、２もしくは３日であり、そしてキットが各時間区分用の等しい強度の複数の単位投薬量を含んでなる請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
単位投薬量が約０．０５ｍｇ〜約０．０７ｍｇ、約０．０７ｍｇ〜約０．１８ｍｇ、約０．１８ｍｇ〜約０．３５ｍｇ、約０．３５ｍｇ〜約０．７０ｍｇ、約０．７０ｍｇ〜約１．４ｍｇ、約１．４〜約３．５ｍｇ、約３．５〜約７．０ｍｇ、約７．０〜約１４．０ｍｇおよび約１４．０〜約２８．０ｍｇの単一強度投薬量から選択される請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
単位投薬量が約０．０５５０ｍｇ〜約０．０６７５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．３０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約１．２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約４．０〜約６．０ｍｇ、約８．０ｍｇ〜約１２．０ｍｇおよび約１５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇの単一強度投薬量から選択される請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
単位投薬量が０．０６２５ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの単一強度投薬量から選択される請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
任意の強度のビフェプルノックスの単位投薬量の強度の増加量が前の強度の約１．５〜３倍の強度の範囲である請求項１１〜１７に記載のキット。
【請求項１９】
任意の強度のビフェプルノックスの単位投薬量の強度の増加量が前の強度の約２〜２．５倍の強度の範囲である請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
該ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項１１〜１９に記載のキット。
【請求項２１】
該ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形である請求項２０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンモノメタン−スルホネート（ＩＮＮビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ））を含んでなる組成物の複数の投薬量単位を投与することにより少なくとも１つの中枢神経系（ＣＮＳ）症状もしくは障害の処置の開始を容易にするための滴定スケジュール用の組成物、キッとおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（ＩＮＮビフェプルノックス）は、以下の式を有する：
【０００３】
【化１】
2010501625.tif 000002
【０００４】
上記の式、すなわち、７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの塩酸塩は特許文献１に記述されそして請求され、そしてモノメタンスルホン酸塩は特許文献２に記述されそして請求され、これらは引用することにより本明細書に組み込まれる。さらに、特許文献３はメシル酸ビフェプルノックスの異なる多形形態を記述しそして請求し、それは引用することにより本明細書に組み込まれる。ビフェプルノックスのＮ−オキシドは特許文献４に記述され、それは引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００５】
ビフェプルノックス（以前はＤＵ１２７０９０として知られている）はドーパミンＤ２様受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体に結合し；それはドーパミンＤ２／３受容体で部分アゴニストであり、そしてまたセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体で部分アゴニストでもある。例えば、Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，特許文献１；非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照。
【０００６】
ドーパミンＤ２およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方に対するビフェプルノックスの親和性は、それを統合失調症および他の精神病性障害の処置に有用にする。例えば、ビフェプルノックスは、パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、眩暈、鬱病、双極性障害、認知もしくは記憶障害、およびさらに例えば統合失調症および他の精神病性障害のような、ドーパミンもしくはセロトニン作動系のいずれかにおける障害により引き起こされるＣＮＳの障害もしくは疾患の処置に有用であることができる。
【０００７】
メシル酸ビフェプルノックスに関する臨床試験中に、該化合物は良好な耐容性を示し、
しかしながら、悪心、嘔吐および起立性高血圧のような望ましくない有害事象が処置の開始中に起こる可能性があり、それはある場合に処置の早期中止および／もしくは処置計画の不順守につながり得る。そのようなものとして、処置の開始時にこれらの望ましくない副作用を減らすだけでなく、処置計画の順守を保証する必要性がある。薬剤の投薬量がある期間にわたって徐々に増加される滴定期間から処置を開始することは、ＣＮＳ障害を有する患者の処置において、特に抗精神病薬での患者の処置において珍しくない。しかしながら、滴定期間の長さならびに使用する投薬量およびその増加量は、薬剤に依存する。従って、ビフェプルノックスでの処置の安全なそして有効な開始のための適当な滴定スケジュールを見出す必要性がある。今回、驚くべきことに、本発明の滴定スケジュールに従ったビフェプルノックス化合物用量の漸増により化合物に対する耐容性を改善することができそして望ましくない副作用の少なくとも１つの発生を減らすかもしくは防止できることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９７／３６８９３明細書
【特許文献２】ＷＯ０２／０６６４４９明細書
【特許文献３】ＷＯ０５／０１６８９８明細書
【特許文献４】ＷＯ２００７／０２３１４１明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｖａｎ  Ｖｉｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＵ１２７０９０：Ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄ，１０（３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＥＣＮＰ）Ｓ２９４（２０００）
【非特許文献２】Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  １−ａｒｙｌ−４−（Ｂｉａｒｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｘｅｄ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ，１１  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３４５−２３４９（２００１）
【非特許文献３】Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ−Ｄ２  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ＤＵ１２７０９０  ａｎｄ  ＳＬＶ３１３，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）（２００２）
【非特許文献４】Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＵ１２７０９０，ＳＬＶ３０８  ａｎｄ  ＳＬＶ３１８：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｖａｒｙｉｎｇ  Ｄｅｇｒｅｅｓ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  Ａｇｏｎｉｓｍ，１０  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２１５１（２００３）
【発明の概要】
【００１０】
従って、本発明は化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンモノメタン−スルホネート（ＩＮＮビフェプルノックス）を含んでなる複数の投薬量単位を投与することにより少なくとも１つのＣＮＳ症状もしくは障害の処置の開始を容易にするための滴定スケジュール用の組成物、キットおよび方法に関する。例えば、本発明は、滴定スケジュールの期間が少なくと
も６つの時間区分を含んでなりそして全滴定スケジュールにわたる少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の投薬量が時間区分ごとに強度が増加する、単位投薬量の各々が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる、組成物の複数の単位投薬量を含んでなる少なくとも１つの中枢神経系症状の処置のための維持投薬量まである期間にわたって少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の投薬量を滴定するための滴定スケジュールにおいて使用する組成物処方計画に関する。
【００１１】
本明細書にさらに開示されるのは、単位投薬量の各々が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなり、そして単位投薬量が全滴定期間にわたって増加する強度のものである、少なくとも６つの順次的単位投薬量を含んでなる滴定キットである。
【００１２】
さらに、本発明は、全滴定スケジュールにわたる単位投薬量が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の量において増加する、単位投薬量の各々が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる、組成物の複数の単位投薬量を含んでなる組成物処方計画を患者に施すことを含んでなる処置を必要とする患者における少なくとも１つの中枢神経系症状の処置を開始するための滴定スケジュールの方法に関する。最後に、本明細書に開示されるのは、全滴定スケジュールにわたる単位投薬量が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の量において増加する、単位投薬量の各々が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる、組成物の複数の単位投薬量を含んでなる組成物処方計画を施すことを含んでなるビフェプルノックス処置の開始と関連する少なくとも１つの副作用を減らす方法である。
【００１３】
ビフェプルノックス化合物は、統合失調症、他の精神病性障害およびパーキンソン病を包含するＣＮＳ障害の処置に適応される。本発明の枠組みにおいて、投薬量強度はビフェプルノックスベースに相当する量で表される。本明細書において用いる場合、「ビフェプルノックスベース」という用語は以下の式：
【００１４】
【化２】
2010501625.tif 000003
【００１５】
を有する化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（ＩＮＮビフェプルノックス）をさす。典型的な投与処方計画は、０．０５ｍｇ〜６０ｍｇのビフェプルノックスベースに相当する量にわたり；用量は、１つには患者のＣＮＳ症状および他の症状の重症度に基づいて異なり得る。
【００１６】
例えば、ビフェプルノックス化合物の滴定スケジュール用量もしくは維持用量は１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日のビフェプルノックスベースに相当する用量であることができる。臨床研究において、ビフェプルノックスの効能、安全性および耐容性プロフィールは、統合失調症を有する患者のための処置選択肢として用いるためにそれが有効な薬剤であり得ることを示唆する。効能、安全性および耐容性プロ
フィールにもかかわらず、ビフェプルノックス処置は処置の開始中に有害事象をもたらす可能性があり、それはビフェプルノックス処置の中止および／もしくは処置の一貫性がない使用につながり得る。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「ビフェプルノックス化合物」という用語は活性化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン、そのＮ−オキシドおよび製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および水和物ならびに塩の溶媒和物および水和物をさす。Ｎ−オキシドがビフェプルノックス化合物として用いられる場合、ミリグラム単位の量は、当業者が酸化物のないビフェプルノックス化合物に選択する量と同じ量である。さらに、ビフェプルノックスもしくはそのＮ−オキシドの製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である標準的な方法を用いて、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。
【００１８】
本開示の態様において、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物はメシル酸ビフェプルノックスを含んでなる。好ましくは、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物はメシル酸ビフェプルノックスである。メシル酸ビフェプルノックスは、α、γもしくはδ結晶多形形態およびその混合物から選択することができる。例えば、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物は、αおよびγ多形形態から選択される少なくとも１つの多形形態を含んでなる。
【００１９】
（好ましい多形形態である）本開示によるαメシル酸ビフェプルノックスの結晶多形形態は、ＷＯ２００５／０１６８９８に開示されるような少なくとも物理化学パラメーターにより定義される。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「滴定スケジュール」という用語は、１つには目標用量および／もしくは維持用量に基づく、ある期間にわたる製薬学的に活性の薬剤の投薬量の処方計画をさす。少なくとも１つの態様において、目標用量および／もしくは維持用量は少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日もしくは少なくとも４０ｍｇ／日のビフェプルノックスベースおよび例えば１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日のビフェプルノックスベースに相当する用量であることができる。特に、目標用量は２０ｍｇ／日の少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である。別の態様において、目標用量は４０ｍｇ／日の少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である。例えば、組成物の複数の単位投薬量の形態で投与するビフェプルノックス化合物は、６〜１０日およびさらに例えば６〜８日および特に７日のような、連続６〜１４日から選択される期間にわたってであることができる。あるいはまた、期間は２もしくは３日区分のような１日以外の時間区分に分けられることができる。その場合、ビフェプルノックス化合物の同じ単位投薬量を時間区分内で毎日投与することができ、ここで、投与は毎日１回全投薬量であることができるが、例えば毎日２回投薬量の半分であることもできる。滴定スケジュールが及ぶ期間は、１つには滴定が始まる最低用量、臨床的に許容しうると考えられる増加量ならびに目標および／もしくは維持用量によってであることができ；例えば、滴定スケジュールは多数の日数（１４日のような）に及ぶことができ、それはより短い期間（６もしくは７日のような）に及ぶことができる。従って、本発明の態様は、時間区分の数が少なくとも６でありそしてそれぞれ少なくとも６、１２もしくは１８日の滴定期間を有する滴定スケジュールである。別の態様は、時間区分の数が少なくとも７でありそしてそれぞれ７、１４もしくは２１日の滴定期間を有する滴定スケジュールである。各単位投薬量におけるビフェプルノックス化合物の強度もしくは量は、目標用量および／もしくは維持用量に到達するまでその後の滴定スケジュールにわたって徐々に増加する。あるいはまた、単位投薬量の連続した強度もしくは量は、全滴定スケジュールにわたって、単位投薬量の強度もしくは量の全体的増加が起こるように滴定の過程で与えることができる。例えば、維持単位投薬量が投与される前の最後の単位用量と最初の単位用量を比較して、投与されているビフェプルノックス化合物の量の増加がある。
【００２１】
１つの態様において、組成物の単位投薬量の各々は約０．０５ｍｇ〜約０．０７ｍｇ、約０．０７ｍｇ〜約０．１８ｍｇ、約０．１８ｍｇ〜約０．３５ｍｇ、約０．３５ｍｇ〜約０．７０ｍｇ、約０．７０ｍｇ〜約１．４ｍｇ、約１．４〜約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約７．０ｍｇ、約７ｍｇ〜約１４ｍｇおよび約１４ｍｇ〜約２８ｍｇのビフェプルノックスベースに相当する単一強度用量から選択される。各単位投薬量の異なる強度を選択する場合、該強度は上記に示される群内のその後の強度であることができる。
【００２２】
さらなる態様において、組成物の単位投薬量の各々は約０．０５５０ｍｇ〜約０．０６７５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．３０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約１．２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約６．０ｍｇ、約８ｍｇ〜約１２ｍｇおよび約１５ｍｇ〜約２５ｍｇのビフェプルノックス化合物から選択される。各単位投薬量の異なる強度を選択する場合、該強度は上記に示される群内のその後の強度であることができる。
【００２３】
滴定スケジュールのなおさらなる態様において、各単位投薬量の強度もしくは量は約０．０６２５ｍｇ、０．１２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２０ｍｇのビフェプルノックスベースに相当する単一強度用量から選択することができる。
【００２４】
滴定スケジュール内で、単位投薬量は前の用量の約１．５〜３倍のものおよびさらに例えば前の用量の約２〜２．５倍のものにわたるビフェプルノックス化合物の量もしくは強度において増加することができる。滴定スケジュールの最初の用量の場合、前の用量はないが、滴定スケジュールの残りの投薬量では、前の投薬量は検討のために利用可能である。
【００２５】
本開示において提供される組成物処方計画は、例えば最終および／もしくは維持用量に到達するための滴定スケジュール用の錠剤の形態の複数の単位投薬量を含んでなるキットの形態であることができる。本発明はさらに、滴定スケジュールにわたる単位投薬量がビフェプルノックス化合物の量において増加する、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる組成物の複数の単位投薬量を含んでなる少なくとも１つの中枢神経系症状の処置を容易にするための滴定スケジュール用のキットに関する。従って、１つの態様は、単位投薬量が全滴定期間にわたって増加する強度のものである、単位投薬量の各々が少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる、少なくとも６つの順次的単位投薬量を含んでなる滴定キットに関する。各単位投薬量の強度もしくは量は、上記に示される異なる強度の群から選択することができる。別の態様において、キットの滴定期間は少なくとも６つの時間区分に分けられる（前に定義したとおり）。
【００２６】
上記のようなキットはブリスターパッケージのようなパッケージの形態であることができ、該パッケージは複数の錠剤を含んでなり、例えば、各錠剤は別の錠剤と異なる用量を有し、そしてさらに例えば連続する強度および／もしくは連続する日数を示すための錠剤に付属して配置される指示を有する。
【００２７】
さらなる態様において、キットは各単位投薬量を形成するために複数のカプセル剤、粒状エアロゾル、座薬および／もしくは懸濁剤を含んでなるパッケージの形態であることができる。そのような投与形態物は、ビフェプルノックス化合物の多形形態（例えば、メシル酸ビフェプルノックスのα、γおよび／もしくはδ）を不活性の製薬学的に許容しうる
賦形剤、担体および／もしくは製薬学的に許容しうる成分と個々にもしくは一緒に混合することにより製造することができる。
【００２８】
本開示の組成物の製造において、有効成分、すなわち、ビフェプルノックス化合物は固形粉末成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、もしくは別の適当な成分と、ならびに崩壊剤および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。次に、混合物を顆粒に加工し、錠剤に圧縮し、そして／または座薬および／もしくは懸濁剤のような任意の他の既知の製薬学的形態であることができる。
【００２９】
本発明の有効成分、植物油、脂肪、もしくはソフトゼラチンカプセル剤用の他の適当な賦形剤の混合物を含んでなる組成物を含有するソフトゼラチンカプセル剤をさらに製造することができる。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分の顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンのような固形粉末成分と組み合わせて有効成分を含有することもできる。
【００３０】
さらに、本開示の組成物は少なくとも１つの製薬学的賦形剤を含んでなることができる。適当な賦形剤の限定されない例には、沈殿防止剤（例えば、ゴム、キサンタン、セルロース誘導体および糖）、保湿剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スパン（Ｓｐａｎ）、ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）およびセチルピリジン）、防腐剤、酸化防止剤（例えば、パラベン、ならびにビタミンＥおよびＣ）、固化防止剤（ａｎｔｉ−ｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、安定剤、抗微生物剤、抗真菌もしくは抗菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸）、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム）、増粘剤（例えば、メチルセルロース）、香料（例えば、チョコレート、タルマンチン（ｔｈａｌｍａｎｔｉｎ）、アスパルテーム、ルートビアもしくはスイカまたはｐＨ７〜９で安定な他の香料）、消泡剤（例えば、シメチコン、Ｍｙｌｉｃｏｎ(R)）、崩壊剤、流動助剤（ｆｌｏｗ  ａｉｄ）、潤滑剤、添加剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、防腐剤、担体、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース系材料および澱粉）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖、澱粉、第二リン酸カルシウムならびにセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、澱粉ポリマーおよびセルロース系材料）、流動促進剤および不水溶性もしくは水溶性潤滑剤もしくは平滑剤が包含される。
【００３１】
有効成分は、製剤を形成するために混合する前に、他の非有効成分と別個に予混合することができる。有効成分はまた、製剤を形成するために非有効成分と混合する前に、相互に混合することもできる。
【００３２】
実施例における以外に、もしくは他に示される場合、明細書および請求項において用いられる成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において「約」という用語で修飾されると理解されるべきである。従って、そうでないと示されない限り、以下の明細書および添付の請求項において示される数値パラメーターは、本明細書において得られることが求められる所望の特性によって異なり得る近似値である。少なくとも、そして請求項の範囲への同等物の原理の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメーターは有効数字の数および通常の丸め方法を踏まえて解釈されるべきである。
【００３３】
広範囲を示す数値範囲およびパラメーターは近似値であることにもかかわらず、特定の実施例において示される数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値
はそれらのそれぞれの試験測定において見出される標準偏差に必ず起因するある種の誤差を本質的に含有する。以下の実施例は、結果として範囲を限定することなしに本発明を説明するものである。
【実施例】
【００３４】
実施例１：材料および方法
メシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形形態は、ＷＯ２００５／０１６８９８に記載のとおり製造した。澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびラクトース１水和物は、一般的な商業的供給源から入手可能な製薬学的等級において使用した。
【００３５】
実施例２：１０ｍｇの錠剤の製造
１０ｍｇの強度を有する錠剤を以下の方法に従って製造した（全ての強度について必要とされる量は、以下の表に示される）。
【００３６】
微晶質セルロースをビンブレンダーＡに加え、そして分配するために５分間混合した。材料をビンブレンダーＢに移し、そして分配するために５分間混合した。以下の成分；半分（１／２）量のラクトース１水和物、メシル酸ビフェプルノックス、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび残っている半分（１／２）量のラクトース１水和物をビンブレンダーＢに加え、そして２５〜３５分間混合した。
【００３７】
顆粒を０．６ｍｍのスクリーンもしくは０．８ｍｍのスクリーンを備えた円錐スクリーンを用いて回転羽根車−スクリーニングミルで粉砕／解砕した。顆粒をビンブレンダーＡに移した。ビンブレンダーＡに、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素（２０ｍｇのみに（ｆｏｒ  ２０ｍｇ  ｏｎｌｙ））を加え、そして＃２０メッシュを通してふるいにかけた。顆粒を６〜８ｒｐｍで１０〜２５分の目安の間（ｆｏｒ  ａ
ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ）混合した。
【００３８】
顆粒を回転式錠剤プレス機上で圧縮し、そして適当な容器に集めた。
【００３９】
コア錠剤を有孔（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ）コーティングパンに入れた。
【００４０】
十分なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩフィルムコーティング懸濁液を加えて約３．５％のコア重量を得た。錠剤を適切な容器に取り外した。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
全ての錠剤強度について異なる色を得るために異なるコーティング成分を使用したことを理解して、同じ最終重量になるようにラクトース１水和物および／もしくは微晶質セルロースの量で補正してメシル酸ビフェプルノックスの量を減らすかもしくは増加することにより対応する方法において０．２５ｍｇ／錠剤、０．５ｍｇ／錠剤、１．０ｍｇ／錠剤、２．０ｍｇ／錠剤、５．０ｍｇ／錠剤および２０ｍｇ／錠剤の強度を有する錠剤を製造した（表１参照）。
【００４３】
実施例３：臨床研究
本研究は、統合失調症を有する患者におけるビフェプルノックス化合物の安全性および耐容性の無作為化二重盲検プラセボ対照順次パネル迅速滴定研究を示す。特に、本研究は、統合失調症および分裂感情性患者における４０ｍｇ／日の治療用量までのビフェプルノックスの迅速滴定後の安全性、耐容性および効能を評価した。適格患者をスクリーニング期間の開始時に入院させ、そしてビフェプルノックス滴定の前に７日の抗精神病薬を使わない基準に適合することを保証するために単純盲検プラセボ導入期間（−７〜−１日）に入った。次に、患者は４０ｍｇ／日の高い提案治療用量で０．２５ｍｇの初回ビフェプルノックス開始用量で迅速滴定を開始した。滴定スケジュールにより６〜７日続く滴定期間（１日〜６もしくは７日）で、２つの滴定スケジュールを順次評価した。
【００４４】
滴定スケジュールにおける各記載用量を毎日１回（ＱＤ）、続いて翌日に次のより高い用量を投与した。患者が投与用量を許容しなかった場合、次のレベルまで用量を増加する前にさらに１日間その同じ用量を患者に繰り返させた。しかしながら、１回のみの反復用量が全滴定期間中に許された。４０ｍｇ／日の高い提案用量に到達すると、患者はこの用量について３日の維持期間に入った。最終評価は最後の維持期間用量の翌日に行われ、そしてフォローアップ評価は研究処置の最後の用量の３日後に行われた。
【００４５】
効能評価（すなわち、統合失調症の陽性および陰性症状（ＰＡＮＳＳ）および臨床全般印象重症度（ＣＧＩ−Ｓ））はスクリーニング１日目でそして最終評価で行われ；臨床全般印象改善度（ＣＧＩ−Ｉ）は最終評価のみで行われた。安全性は、身体検査、バイタルサイン、有害事象（ＡＥ）、併用薬、臨床検査評価、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、シンプソン・アンガス評価尺度（ＳＡＳ）スコアおよびＢａｒｎｅｓアカシジア評価尺度（ＢＡＳ）スコアの評価により研究の全体にわたってモニターした。処置段階は、フォローアップ評価を含んで約２週間続いた。患者は、処置後のフォローアップ評価が完了するまでもしくはそれらの症状が臨床的に安定するまで入院したままであった。
【００４６】
研究は２０人の患者（パネル当たり１０人の患者）を含む計画であった。２７人の患者をスクリーニングし、そして１８人を任意抽出した（滴定スケジュール１においてビフェプルノックスに７人そしてプラセボに１人、そして滴定スケジュール２ｃにおいてビフェプルノックスに８人そしてプラセボに２人）。パネル当たり１０人の患者は、最初は計画通りに得られた。しかしながら、２人の患者は研究の開始前に第１のパネルから脱落した。そのようなものとして、研究は１８人の患者で開始した。
【００４７】
精神障害の診断および統計マニュアル、第４版、修正版（ＤＳＭ−ＩＶ  ＴＲ）統合失調症障害（２９５．１０、２９５．２０、２９５．３０、２９５．６０および２９５．９０）もしくは分裂感情障害（２９５．７０）の診断を満たす１８〜５５歳の間の男性および女性。
【００４８】
ビフェプルノックスは、以下の滴定スケジュールにおいて０．２５ｍｇ〜４０ｍｇの総毎日用量で経口服用する錠剤であった：
【００４９】
【表２】
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【００５０】
ビフェプルノックス錠剤とマッチするプラセボ錠剤は、試験製品が投与されるのと同じ投与処方計画を用いて経口服用された。
【００５１】
効能結果：本研究において使用した短期間の処置期間のために、ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−ＩスコアならびにＰＡＮＳＳ合計スコアに基づく応答者率（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｒａｔｅ）により測定した場合に統合失調症の症状の重症度を改善することに関してプラセボに対してビフェプルノックス処置における利益はほとんどなかった。
【００５２】
安全性結果：滴定スケジュール１の間に認められる不耐容性の時間的プロフィールは、より積極性の低い滴定スケジュールを患者の第二のパネルに推奨するように主任研究者を導いた。他の滴定スケジュール、すなわち、２ａ、２ｂおよび２ｄ（それぞれ、０．２５ｍｇから２ｍｇまで１０ｍｇまで、そして０．２５ｍｇから１ｍｇまでの用量の急上昇を有する）は、耐容性データに基づき最適ではなかった。従って、より長いそしてより慎重な滴定スキーム、滴定スケジュール２ｃを患者の第二のパネルに選択した。滴定スケジュール２ｃの選択は、滴定スケジュール１の間に認められるＡＥを減らすように見え、６日
よりも７日の滴定スケジュールを用いて０．２５ｍｇから１０ｍｇまでそして次に４０ｍｇの用量までのより緩やかな増加での利点を示す。
【００５３】
滴定スケジュール１におけるビフェプルノックス群中の全ての患者は、少なくとも１つの処置下有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。有害事象は、０．２５ｍｇ〜１０ｍｇの用量レベルの間で、特に５ｍｇの用量で最も一般的に報告された。最も一般的に認められるＴＥＡＥは、神経系障害（眠気、眩暈、頭痛ＮＯＳおよび歩行異常ＮＯＳ）および胃腸障害（悪心および嘔吐）であった。しかしながら、起立性低血圧もまた１、５、１０および４０ｍｇの用量レベルで報告された。２０ｍｇの用量レベルでＴＥＡＥは起こらなかった。滴定スケジュール１においてビフェプルノックスを服用する全ての患者は、研究処置に関連する少なくとも１つのＴＥＡＥを有すると考えられ；神経系において起こる全てのＴＥＡＥは研究処置に関連すると考えられた。滴定スケジュール１においてビフェプルノックスを服用する３人の患者は、重度であると考えられるＴＥＡＥを報告し、最も一般的に報告される事象は神経系において起こった。起立性低血圧、悪心、嘔吐ＮＯＳおよび硬直の重度のＴＥＡＥが報告された。全ての重度のＴＥＡＥは、１、５および１０の用量レベルで起こった。
【００５４】
滴定スケジュール１においてビフェプルノックスを服用する２人の患者は、関連するＡＥ（眩暈もしくは起立性低血圧のいずれか）と同じ日にバイタルサイン異常を有した。血圧および心拍数の変化は、用量レベルの再挑戦および／もしくは研究からの患者の中止をもたらす眩暈および起立性低血圧のＴＥＡＥと関連し、頭痛ＢＯＳ、悪心および眠気のＴＥＡＥもまた再挑戦および／もしくは中止と一般的に関連した。３人の患者（１人の男性および両方とも女性の患者）は、研究処置の中止につながるＴＥＡＥを経験し、全ての患者は研究処置と関連するＴＥＡＥを報告し、そして３人の患者のうち２人は用量レベルの再挑戦を必要とした。再挑戦はこれらの患者の両方について成功し、彼らはより高い用量への滴定に進み、しかしながら、彼らはさらなるＴＥＡＥのために最終的に中止された。
【００５５】
滴定スケジュール２ｃにおけるビフェプルノックス群中の全ての患者は、少なくとも１つのＴＥＡＥを報告した。１０ｍｇの用量でほとんど事象は報告されなかったが、有害事象は全ての用量レベルで報告された。滴定スケジュール１におけるよりも多くの患者が４０ｍｇの用量まで滴定されたので、滴定スケジュール２ｃにおいて４０ｍｇの用量レベルでより多くのＡＥが報告された。最も一般的に認められるＴＥＡＥは神経系障害（眩暈、頭痛ＮＯＳおよび眠気）および胃腸障害（消化不良および悪心）であった。滴定スケジュール２ｃにおいてビフェプルノックスを服用する８人の患者のうち６人は、研究処置に関連するＴＥＡＥを有すると考えられ、最も一般的に報告される事象は神経系において起こった。滴定スケジュール１と対照的に、より少ない患者が研究処置と関連すると考えられる眠気の事象を報告し、食欲不振、歩行異常ＮＯＳもしくは起立性低血圧のＴＥＡＥは報告されなかった。滴定スケジュール２ｃにおいてビフェプルノックスを服用する３人に患者は、重度であると考えられるＴＥＡＥを報告した。全ての３人の患者は眩暈の重度のＴＥＡＥを報告し、そして蒼白の重度のＴＥＡＥが１人の患者において報告された。全ての重度のＴＥＡＥは、２ｍｇおよび５ｍｇの用量レベルで起こった。滴定スケジュール２ｃにおいてプラセボを服用する１人の患者は、重篤な有害事象（ＳＡＥ）（顔面損傷）を報告した。
【００５６】
滴定スケジュール２ｃにおいてビフェプルノックスを服用する４人の患者は、眩暈のＡＥと同じ日にバイタルサイン異常を有した。血圧および心拍数の変化は、用量レベルの再挑戦および／もしくは研究からの患者の中止につながる眩暈のＴＥＡＥと関連した。１人の女性患者は、研究処置の中止につながる眩暈（研究処置と関連する）のＴＥＡＥを経験し、そして用量レベルの再挑戦を以前に必要としていた。２人のさらなる患者が用量レベルの再挑戦を必要とし、そして続いて４０ｍｇの最大用量まで滴定スケジュールを完了し
た。しかしながら、全体で、滴定スケジュール１におけるよりも滴定スケジュール２ｃにおけるバイタルサイン異常（ＡＥとしてそして顕著に異常な結果としての両方）を有するより多くの患者が、４０ｍｇの用量レベルまで滴定を完了した。
【００５７】
ビフェプルノックスのいずれの滴定スケジュールも、ＢＡＳ、ＳＡＳ、ＥＣＧもしくは臨床検査評価への効果を有さないように見えた。身体検査において認められる変化のいずれも、いずれかのスケジュールにおいて臨床的に有意であると判断されなかった。
【００５８】
滴定スケジュール１における患者は、連続６日にわたって０．２５、１、５、１０、２０および４０ｍｇの用量でビフェプルノックスを服用した。この滴定スケジュールにおいて、大部分のＡＥは０．２５〜１０ｍｇの用量範囲で起こった。いったん１０ｍｇの用量に到達すると、２０〜４０ｍｇまでの毎日の増加は良好な耐容性を示した。滴定スケジュール２ｃは、連続７日にわたって０．２５、０．５、２、５、１０、２０および４０ｍｇのビフェプルノックスで投与する患者で１０ｍｇのレベルまでより緩やかな滴定を有した。このより長いそしてより慎重な滴定スケジュールは、許容できない効果に起因する研究からのより少ない離脱をもたらし、そして滴定スケジュール１の間に認められるＡＥを減らすように見えた。ビフェプルノックス暴露は、最終研究日に滴定スケジュール１より滴定スケジュール２ｃにおいて約１．３〜１．５倍高く、一方、暴露は代謝物に関して２つのスケジュール間で同程度であった。本研究の結果は、７日にわたる０．２５ｍｇ〜４０ｍｇのビフェプルノックスの滴定が６日の期間にわたる滴定より耐容性が良いことを一般に示した。しかしながら、本研究の最終維持用量は４０ｍｇであり、そして滴定スケジュール、すなわち、６〜７日は１つにはこの最終維持用量のレベルに基づいたことに留意すべきである。
【国際調査報告】
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