(57)【要約】  本発明は、（ａ）式（Ｉ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物である、化合物を提供する：2010508342.tif 000067（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｈｅｔ、Ａ、ｘ、ｙ及びＷは、本明細書中にて定義するとおりである）。本化合物は、ＨＳＰ９０に介される病気の治療において、有用である。【選択図】なし
2010508342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物である、化合物：
【化１】
2010508342.tif 000061
（ここで：
−Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、あるいはシアノ、ニトロ、−Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、グアニジン、アミジン、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’ＯＲ’又は−ＮＲ’’’Ｒ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’基は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）を表すか、あるいは式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非縮合フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールであるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、同じ窒素原子に結合して、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）の基を表し；
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、あるいはシアノ、ニトロ、−Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル基、あるいは式−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−４アルキル、あるいはＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表す）の基を表し；
−ｘ及びｙは、同じか又は異なっており、０又は１を表し；
−Ｌ１は、Ｃ１−４アルキレンを表し；
−Ｈｅｔは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−又は−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを表す）を表し；
−Ａは、さらなるＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し；
−Ｗは、式−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基であり、ここで：
−ｚは、０又は１であり；
−Ｙ１は、結合を表すか、あるいは、式−Ｓ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ４−の基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−Ｌ２は、式−（Ａｌｋ１）ｍ（Ｑ）ｎ（Ａｌｋ２）ｐ−の二価の基であり、ここで：
−ｍ、ｎ及びｐは、独立して０又は１であり；
−Ｑは、（ｉ）さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表すか；あるいは、（ｉｉ）ｐが０である場合、式−Ｑ１−Ｘ１−の基を表し、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５−を表し（ここで、Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに、Ｑ１は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表す、のいずれかであり；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、同じか又は異なっており、Ｃ３−７カルボシクリル基を表すか、あるいは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、又はＣ２−６アルキニレン基を表し、ここで、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）又はアミノ（−ＮＲ６−）結合を任意に含むか、又は該基で終了してもよくて（ここで、Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルを表す）；
−Ｒは、式（Ｘ）又は（Ｙ）の基であり：
【化２】
2010508342.tif 000062
ここで：
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨ基、又は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素により、−ＣＯＯＨ基に加水分解可能なエステル基であり；
−Ｒ８は、水素、あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０基を表し、ここで、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル基、並びに、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し、あるいは、Ｒ９は、式−Ａｌｋ４−Ｃｙｃの基を表し、ここで、Ａｌｋ４は、Ｃ１−６アルキレン基を表し、及び、Ｃｙｃはさらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し、並びに、Ｒ１０は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、あるいはここで、Ｒ８は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル，５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し；かつ
−Ｄは、５又は６員のヘテロアリールあるいは５又は６員のヘテロシクリル基を表し、ここで、Ｒ７は、図示した環窒素に隣接した環炭素に結合しており、ここで環Ｄは、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合しており、この場合は、波線が横切っているように図示した結合は、前記第二環の環原子からの結合であってもよく；
ここで、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２及びＡｌｋ３のアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニル部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっていて、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、フェニル、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールを表すか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、同一の窒素原子に結合している場合には、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）から選択された、１、２又は３個の置換基で置換されており；かつ
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｑ、Ｑ１及びＤの、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっていて、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ，Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールを表すか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、同一の窒素原子に結合している場合には、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）から選択された、１、２、３又は４個の置換基で置換されている）。
【請求項２】
Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、あるいは、非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＣＯＮＲＡＲＢ基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、ＲＡ及びＲＢは各々、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−４アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒ１のアルキル基又は部分は、非置換であるか、あるいは、それ自身が非置換で、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている、請求項１に請求した化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基あるいは式−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを表す）を表す、請求項１又は請求項２に請求した化合物。
【請求項４】
ｘは０であり、ｙは１である、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表す、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項６】
Ａは、非置換であるか、あるいは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合しているフェニル基、又はさらなるフェニル基と縮合している５〜６員のヘテロアリール基から選択された置換基を表し、かつ、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基並びに部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されている、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項７】
ｚは０であり、W内のメチレン基は存在しない、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項８】
Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表す、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項９】
Ｌ２は、式−（Ａｌｋ１）m−（Ｑ）n−（Ａｌｋ２）p−の基を表す、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物：
（ここで、
−ｍ、ｎ及びｐは、同じか又は異なっており、０又は１を表し；
−Ａｌｋ１は、Ｃ１−４アルキレン基を表し；
−Ｑは、さらなるフェニルと任意に縮合しているフェニル、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、又は５〜１０員の非縮合ヘテロシクリル基を表し；かつ
−Ａｌｋ２は、Ｃ１−４アルキレン基を表し；
かつ、Ｌ２のアルキレン基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル、及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されていて、かつ、Ｌ２のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている）。
【請求項１０】
以下を含む、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物：
（ここで、
−Ｒは、式（Ｘ）の基を表し；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨを表すか、あるいは、エステル基−ＣＯＯＲ１１であり、ここで、エステル基は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によってカルボン酸基に加水分解可能であり；かつ
−Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義したとおりである）。
【請求項１１】
以下を含む、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物：
（ここで、
−Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、あるいは非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＣＯＮＲＡＲＢ基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを表す）を表し、かつ、Ｒ１のアルキル基又は部分は、非置換であるか、あるいは、それ自身非置換で、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、あるいは式−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを表す）の基を表し；
−ｘは０であり、及びｙは１であり；
−Ｈｅｔは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
−Ａは、非置換であるか、あるいは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合しているフェニル基、又はさらなるフェニル基と縮合している５〜６員のヘテロアリール基から選択された置換基を表し、かつ、ここで、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基並びに部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
−ｚは０であり；
−Ｙ１は、結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−（ここで、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルを表す）の基を表し；
−ｍ、ｎ及びｐは、同じかまたは異なって、０又は１であり；
−Ａｌｋ１は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキレン基を表し；
−Ｑは、さらなるフェニルと任意に縮合しているフェニル、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は５〜１０員の非縮合ヘテロシクリル基を表し、かつ、Ｑのフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される、１個又は２個の置換基で置換されており；
−Ａｌｋ２は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ１−４アルキレン基を表し；
−Ｒは、式（Ｘ）の基を表し；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨを表すか、あるいは、エステル基−ＣＯＯＲ１１であり、ここで、エステル基は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によってカルボン酸基に加水分解可能であり；かつ
−Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１で定義したとおりである）。
【請求項１２】
（ａ）式（ＩＡ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物である、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物：
【化３】
2010508342.tif 000063
（ここで：
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又は式−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを表す）を表し；
−Ａは、非置換であるか、あるいは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合しているフェニル基、又はさらなるフェニル基と縮合している５〜６員のヘテロアリール基から選択された置換基を表し、かつ、ここで、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基並びに部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；かつ
−Ｗは、式−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基であり、Ｒは式（Ｘ）の基であり；
−Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−（ｉ）ｍが１であり、ｎ及びｐが０であり、並びに、Ｌ２は、−Ａｌｋ１−基を表し、ここで、Ａｌｋ１は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル、及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキレン基を表すか；あるいは、（ｉｉ）ｍが０であり、ｎ及びｐが１であり、L２が非縮合フェニル又は５〜１０員の非縮合ヘテロアリール基を表し、並びにＡｌｋ２はＣ１−４アルキレン基を表す、のいずれかであり；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨを表すか、あるいは、エステル基−ＣＯＯＲ１１であり、ここで、エステル基は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によってカルボン酸基に加水分解可能であり；
−かつ、Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は−Ａｌｋ４−Ｃｙｃ−基であり、並びにＲ１０は、水素あるいはＣ１−４アルキルである）。
【請求項１３】
Ｒ２は水素又はハロゲン原子、あるいは−ＮＨ２基を表す、請求項１２に請求した化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は水素原子を表す、請求項１３に請求した化合物。
【請求項１５】
Ａは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル−２，５−ジオン及びベンゾキノンから選択される基を表すか、あるいは、Ａは、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオキソラニル、ジオキソラニル及びジチオラニルから選択された５〜６員のヘテロシクリル基と縮合したフェニル環を表し、かつ、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１、２、３又は４個の置換基で置換されている、請求項１２から１４のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項１６】
Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、かつ、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１、２、３又は４個の置換基で置換されている、請求項１５に請求した化合物。
【請求項１７】
Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−の基を表す（ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルである）、請求項１２から１７のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項１８】
Ｒ７は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１基を表し、ここで、Ｒ１１は、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４を表し、かつ以下のようである、請求項１２から１７のいずれか１つに請求した化合物：
（（ｉ）Ｒ１３は、水素あるいは式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表し、ここで、ａ及びｂは、同じか又は異なっており、０又は１を表し、並びにＺ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ１７−を表し（ここで、Ｒ１７は、水素又はＣ１−４アルキルである）、Ｒ１４は水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルを表し；
（ｉｉ）Ｒ１３は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル又は５〜１０員のヘテロアリール基を表しており、Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ１３は、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表し、ここで、Ａｌｋ３は、Ｃ１−４アルキレン基、並びに（ａ）Ｒ１５及びＲ１６は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表すか、あるいは、（ｂ）Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリル基を形成しており；Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素を表し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基、５〜１０員のヘテロアリール、を形成し、並びにＲ１２は水素を表す）。
【請求項１９】
Ｒ１１は、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４を表し、かつ以下のいずれかである、請求項１８に請求した化合物：
（（ｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基を表し；かつ、Ｒ１４は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し、並びにＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環基を形成し、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル基を形成する）。
【請求項２０】
（ａ）式（ＩＢ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物である、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物：
【化４】
2010508342.tif 000064
（ここで：
−Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、かつ、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１、２、３又は４個の置換基で置換されており；かつ
−Ｗは、式−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基を表し、ここで；
−Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−Ｌ２は−Ａｌｋ１−基又は−Ｑ−Ａｌｋ２−基を表し、並びに−Ａｌｋ１−は非置換のＣ１−４アルキレン基を表し、Ｑは、非縮合フェニル環あるいは非縮合ピリジニル又はチエニル環を表し、及び、Ａｌｋ２は非置換のＣ１−４アルキレン基を表し；かつ
−Ｒは、式（Ｘ）の基を表し；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１を表し、ここで、Ｒ１１は、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４を表し、かつ以下のいずれかであり：
（ｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基を表し；かつ、Ｒ１４は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し、並びにＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環基を形成し、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル基を形成し；かつ
−Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は−Ａｌｋ４−Ｃｙｃ−基であり、並びにＲ１０は、水素又はＣ１−４アルキルである）。
【請求項２１】
Ａは、ジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、かつ、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１個又は２個の置換基で置換されている、請求項２０に請求した化合物。
【請求項２２】
Ｙ１は結合である、請求項２０又は請求項２１に請求した化合物。
【請求項２３】
Ｒ７は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１を表し、かつＲ１１は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリル基を表す、請求項２０から２２のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項２４】
Ｒ８は、水素を表す、請求項２０から２３のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項２５】
（ａ）式（ＩＣ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物である、前記の請求項のいずれか１つに請求した化合物：
【化５】
2010508342.tif 000065
（ここで：
−Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、かつ、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１個又は２個の置換基で置換されており； 
−Ａｌｋ１は、Ｃ１−４アルキレン基を表し；かつ
−Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを表す）。
【請求項２６】
（ａ）以下の式（ＩＤ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩である、請求項１から２４のいずれか１つに請求した化合物：
【化６】
2010508342.tif 000066
（ここで：
−Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、かつ、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１個又は２個の置換基で置換されており；
−Ａｌｋ２は、Ｃ１−４アルキレン基を表し；かつ
−Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを表す）。
【請求項２７】
Ｒ１８は、水素、ｔ−ブチル又はシクロペンチルを表す、請求項２５又は２６に請求した化合物。
【請求項２８】
以下から選択される、前記請求項のいずれか１つに請求した化合物：
（−（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート；
−（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート；
−（Ｓ）−２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン酸；  
−（Ｓ）−２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン酸；
−（Ｒ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート；
−（Ｒ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート；
−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート；
−シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−アラニナート；
−シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
−シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
−（Ｒ）−２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン酸；
−（Ｒ）−２−アミノ−５−（６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルチオ）］−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン酸；
−４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；かつ
−４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾ  ジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン）。
【請求項２９】
ヒト又は動物の身体の治療に使用するための、前記請求項のいずれか１つに定義した化合物。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれか１つに定義した化合物及び医薬的に受容可能なキャリア又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
ＨＳＰ９０に介される疾患の治療又は予防に使用するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか１つに請求した化合物の使用。
【請求項３２】
上記医薬品が、癌の治療又は予防における使用のためである、請求項３１に請求した使用。
【請求項３３】
ＨＳＰ９０に介される疾患に羅患しているか、又はかかりやすい患者に、請求項１から２８のいずれか１つに定義した化合物を効果的な量投与することを含む、該患者の治療方法。
【請求項３４】
上記患者が癌に羅患しているか、又はかかりやすい、請求項３３に請求した方法。
【請求項３５】
ＨＳＰ９０に介される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１から２７のいずれか１つに請求した化合物。
【請求項３６】
癌の治療又は予防における使用のための、請求項３５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＨＳＰ９０阻害剤
本発明は、一連のアミノ酸誘導体、これらを含む組成物、これらの調製工程、及びＨＳＰ９０阻害剤としての医薬中における使用に関する。化合物はまた、不適切なＨＳＰ９０活性を介する癌のような細胞増殖性の病気、並びに、例えば、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデスのような炎症及び免疫障害、並びに加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び子宮内膜症のような血管新生期に関連する疾患、の治療に使用されてもよい。化合物はまた、細胞傷害性薬物の作用から正常細胞を保護する際にも使用されてもよい。本発明は、アデニン誘導体である化合物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞は、分子シャペロンとしても公知である、いくつかの熱ショックタンパク質又はＨＳＰの合成を増加させることによって、ストレスに反応する。熱ショックタンパク質は、一般的なタンパク質のフォールディングを補助したり、間違えてフォールディングしたり、フォールディングしなかったタンパク質の非特異的な凝集のような、非機能的な副反応を防ぐ。特に熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）は、癌細胞生存のための重要な介在因子として同定された。
多くのＨＳＰは、正常状態において、いたるところで発現されており、これら基礎レベルにて、正常タンパク質のフォールディングを促進し、間違ったフォールディング又は凝集の危険性からプロテオソームを守っている［Ｗｅｇｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，１５１，１〜４４］。ストレスのない条件下では、ＨＳＰ９０は、細胞の全タンパク質量の１〜２％しか含まれない一方で、腫瘍細胞では、正常細胞に比較して２〜１０倍高レベルで発現している。これらのシャペロンタンパク質は、できたばかりのポリペプチド鎖合成の際の新規タンパク質のフォールディング、膜を横切るタンパク質のトランスロケーション、及び正常タンパク質のターンオーバーのような、必須のハウスキーピング機能に必要である。ＨＳＰはまた、シグナル分子の翻訳後修飾制御［Ｃｓｅｒｍｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ，１９９８，７９，１２９〜１６８］、転写複合体の集合や脱集合［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９６，２２３２−２２３５］、並びに、免疫系による免疫原ペプチドのプロセッシングのような高次機能にも関与する。
【０００３】
ＨＳＰは、他のシャペロン、シャペロン共役因子、ＡＴＰアーゼ活性の調節因子及び様々な修飾タンパク質を含む、マルチタンパク質複合体の構成因子として機能する。ＨＳＰ９０シャペロン複合体の構成因子としては、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０、ＨＩＰ、ＨＯＰ、ＣＤＣ３７／ｐ５０、ＡＨＡ１、ｐ２３及びイムノフィリンが挙げられる。シャペロンは典型的には、ＡＴＰ加水分解で引き起こされる循環的に繰り返す様式で、標的タンパク質と相互作用する［Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，６８０４〜６８１２］。それゆえ、ＨＳＰ９０の核酸結合ポケットを小分子でターゲッティングすると、シャペロン複合体の活性を修飾する方法を提供できる。ＨＳＰ９０は、多くのポリペプチドの生合成に必要ではないことから、シャペロンの中でも特徴的である。その標的タンパク質の多くは、細胞の増殖と生存に不可欠である構造的に不安定なシグナル伝達因子である［Ｐｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１９９８，２１７，４２０−４３１］。標的と翻訳後に相互作用すると、ＨＳＰ９０はストレス反応と一緒になって、シグナル伝達経路及び転写反応に変化を与えるようになる［Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００２，１１０，２８１〜２８４］。ショウジョウバエを用いた研究により、ＨＳＰ９０の機能を抑えると、遺伝子発現のエピジェネティックな変化と同時に、染色体状態の遺伝可能な変化を誘導できることが示された［Ｓｏｌａｒｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２００３，３３，７０〜７４及びＳａｎｇｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００３，２，１６６〜１６８］。
【０００４】
固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍の両方に共通した特徴は、１種類以上のＨＳＰの発現が上昇していることである。乳癌におけるＨＳＰ９０の過剰発現は、予後不良と関連している［Ｊａｍｅｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９２，５０，４０９〜４１５］。シャペロンの発現上昇は、いくらか癌化に寄与する。進行癌におけるＨＳＰ量の増加は、腫瘍の低酸素及びアシドーシス性の微小環境に対する、適切な細胞保護性ストレス反応を反映している。シャペロン活性が分子レベルで増加すると、腫瘍細胞は、悪性形質転換に関わる細胞内シグナルの脱制御に寛容になり、それによって腫瘍細胞がアポトーシスを免れるメカニズムを提供するようである［Ｍｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００４，２３，２９０７］。ＨＳＰ９０及びそのシャペロン共役因子による、腫瘍細胞のアポトーシスの調節は、ＡＫＴ［Ｂａｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７７，３９８５８〜３９８６６］、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体［Ｖａｎｄｅｎ  Ｂｅｒｇｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，５６２２〜５６２９］及びＮＦ−κＢ機能［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００２，９，４０１〜４１０］に対する効果を介している。
【０００５】
ＨＥＲ２、ＡＫＴ及びＲＡＦ−１のような［Ｎｅｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００２，８，Ｓ５５〜Ｓ６１］悪性表現型の進行に有意な役割を果たすいくつかのキナーゼを含む、多くのキナーゼは、ＨＳＰ９０の標的タンパク質である。リガンド依存的な転写因子（例えば、ステロイド受容体）、ＰＡＳドメインを含む転写因子（例えば、ＨＩＦ−１α）及び変異が導入された又はキメラのシグナルタンパク質（変異型ｐ５３、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ、ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ）もまた、ＨＳＰ９０の標的である。さらに、標的タンパク質の中には、他の基礎的な腫瘍化のプロセス、すなわち、アポトーシス回避（例えば、Ａｐａｆ−１、ＲＩＰ）、不死化（例えば、ｈＴｅｒｔ）、血管新生（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１）及び転移（ｃ−Ｍｅｔ）に含まれるものもある。
【０００６】
ＨＳＰ９０は、大部分は細胞質にとどまり、ホモ二量体として存在する。個々の単量体は、３つの主要なドメインを含む。Ｎ末端ドメインは、バージェラットフォールドで定義される珍しいアデニンヌクレオチド結合ポケットを含む［Ｄｕｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０００，２５，２４〜２８］。この折りたたみにおける、ＡＴＰの加水分解によって引き起こされる構造変化は、ＨＳＰ９０二量体のシャペロン活性にて、必須の役割を有しているようである。真核生物において、高度にチャージされたリンカー配列が、ＨＳＰ９０のＮ末端ドメインと‘中間領域’を結合する。この中間領域の構造は、タンパク質に結合したＡＴＰ分子のγ−リン酸と相互作用することによってＡＴＰの加水分解を調節しているという、重要な役割を有していることを示している［Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００３，１１，６４７〜６５８］。Ｎ末端ＡＴＰ結合部位はまた、構造的に無関係な天然物であるゲルダナマイシン及びラディシコールの相互作用部位でもある。これらの化合物は、シャペロンがＡＤＰ結合構造とＡＴＰ結合構造間を行き来するのを妨げる。ＨＳＰ９０のＮ末端に結合する薬剤は、ＨＳＰ９０タンパク質複合体によって通常発現される多くの標的タンパク質に、ＣＨＩＰ（ＨＳＰ７０カルボキシ末端相互作用タンパク質）のようなＥ３ユビキチンリガーゼを、動員するようである［Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００２，９９，１２８４７〜１２８５２］。この動員により、プロテオソームによる標的の分解、及び、それらの細胞内の量の減少が導かれる。
【０００７】
正常及び多くの癌細胞株において、ＨＳＰ９０阻害剤は、ｐ５３とは独立に主にＧ１細胞周期停止を誘導する［ＭｃＩｌｗｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７，４２３〜４２８］。ＨＳＰ９０阻害剤への曝露に引き続いて、腫瘍細胞において抗アポトーシスシグナルの破壊がおきて、細胞傷害性薬物の前アポトーシス効果を増強できるようになる［Ｂａｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２，２１，１１５９〜１１６２］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
我々は今、強力で選択的なＨＳＰ９０阻害剤化合物群並びにそれらのアイソフォーム及びスプライシング変異体を発見した。従って、化合物は、癌のようなＨＳＰ９０の不適切な作用が含まれてもよい様々な増殖性の病気、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデスのような炎症及び免疫障害、並びに、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び子宮内膜症のような血管新生期に関連する疾患、の状態の治療における医薬に使用される。化合物は、細胞傷害性薬物の作用から正常細胞を保護する際にも使用されてもよい。本発明の化合物は、国際特許出願番号ＷＯ２００３０３７８６０号及びＷＯ２００２０３６０７５号、並びに出版物Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ  ２００６，４９，８１７〜８２９に包含されているＨＳＰ９０阻害剤に関連するが、本発明の化合物がアミノ酸エステルモチーフを有する点で上記とは異なる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の簡単な記述
本発明は、（ａ）以下の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物である化合物を提供する：
【００１０】
【化１】
2010508342.tif 000003
【００１１】
ここで：
−Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、あるいはシアノ、ニトロ、−Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、グアニジン、アミジン、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’ＯＲ’又は−ＮＲ’’’Ｒ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’基は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）を表すか、あるいは式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非縮合フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールであるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、同じ窒素原子に結合して、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）の基を表し；
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、あるいはシアノ、ニトロ、−Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル基、あるいは式−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−４アルキル、あるいはＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表す）の基を表し；
−ｘ及びｙは、同じか又は異なっており、０又は１を表し；
−Ｌ１は、Ｃ１−４アルキレンを表し；
−Ｈｅｔは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−又は−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを表す）を表し；
−Ａは、さらなるＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し；
−Ｗは、式−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基であり、ここで：
−ｚは、０又は１であり；
−Ｙ１は、結合を表すか、あるいは、式−Ｓ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ４−の基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−Ｌ２は、式−（Ａｌｋ１）ｍ（Ｑ）ｎ（Ａｌｋ２）ｐ−の二価の基であり、ここで：
−ｍ、ｎ及びｐは、独立して０又は１であり；
−Ｑは、（ｉ）さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表すか；あるいは、（ｉｉ）ｐが０である場合、式−Ｑ１−Ｘ１−の基を表し、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５−を表し（ここで、Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに、Ｑ１は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表す、のいずれかであり；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、同じか又は異なっており、Ｃ３−７カルボシクリル基を表すか、あるいは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、又はＣ２−６アルキニレン基を表し、ここで、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）又はアミノ（−ＮＲ６−）結合を任意に含むか、又は該結合で終了してもよくて（ここで、Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルを表す）；
−Ｒは、式（Ｘ）又は（Ｙ）の基であり：
【００１２】
【化２】
2010508342.tif 000004
【００１３】
ここで：
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨ基、又は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素により、−ＣＯＯＨ基に加水分解可能なエステル基であり；
−Ｒ８は、水素、あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０基を表し、ここで、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル基、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し、あるいは、Ｒ９は、式−Ａｌｋ４−Ｃｙｃの基を表し、ここで、Ａｌｋ４は、Ｃ１−６アルキレン基を表し、及び、Ｃｙｃはさらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し、並びに、Ｒ１０は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、あるいはここで、Ｒ８は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル，５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表し；かつ
−Ｄは、５又は６員のヘテロアリールあるいは５又は６員のヘテロシクリル基を表し、ここで、Ｒ７は、図示した環窒素に隣接した環炭素に結合しており、ここで環Ｄは、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合しており、この場合は、波線が横切っているように図示した結合は、前記第二環の環原子からの結合であってもよく；
ここで、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２及びＡｌｋ３のアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニル部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっていて、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、フェニル、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールを表すか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、同一の窒素原子に結合している場合には、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）から選択された、１、２又は３個の置換基で置換されており；かつ
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｑ、Ｑ１及びＤの、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっていて、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ，Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールを表すか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、同一の窒素原子に結合している場合には、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）から選択された、１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００１４】
本発明の化合物は、アミノ酸モチーフ、又は、細胞内カルボキシルエステラーゼによって加水分解可能なアミノ酸エステルモチーフ分子の存在が、特徴的である。本発明の化合物は、細胞膜を横切ることが可能であり、それがエステルの形態であれば、細胞内カルボキシルエステラーゼによって加水分解されて酸になり得る。極性のある加水分解産物は、細胞膜を容易に横切らないことから、細胞内に蓄積する。それゆえ、本化合物のＨＳＰ９０活性は、細胞内にて長続きし、増強される。
【００１５】
好ましくは、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの互変異性体、あるいは、それらの医薬的に受容可能な塩である。
【００１６】
別の広い局面において、本発明は、ＨＳＰ９０活性を阻害するための医薬品の製造における、上記に定義した化合物の使用を提供する。さらに好ましくは、本発明は、ＨＳＰ９０によって引き起こされる疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、上記に定義した化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明に関わる化合物は、生体外又は生体内において、ＨＳＰ９０活性の阻害用に使用されてもよい。
【００１８】
本発明の１つの局面において、本発明の化合物は、癌、例えば、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデスのような炎症及び免疫障害、並びに加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び子宮内膜症のような血管新生期に関連する疾患、の治療用の組成物の調製において、使用されてもよい。本化合物はまた、細胞傷害性薬物の作用から正常細胞を保護する際に使用されてもよい。
【００１９】
別の局面において、本発明は、これらの病気に苦しむ患者に、効果的な量の上記で定義した化合物を投与することを含む、前述の病気型の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な記述
上記の定義は、高分子量の分子を含むかもしれないが、医薬品化学の慣例の一般的な方針では、本発明に係る化合物は、６００より小さい分子量を有するべきことが、好ましい。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２及びＡｌｋ３のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレン部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっていて、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、非縮合Ｃ３−６シクロアルキル、非縮合フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールを表すか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、同一の窒素原子に結合している場合には、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）の基から選択された、１、２又は３個の置換基で置換されている。特に特定しない限りは、上記に記載した置換基は、好ましくはそれ自身非置換である。
【００２２】
好ましい置換基には、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）が挙げられる。
【００２３】
さらに好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）が挙げられる。さらに好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）である。特に、Ｒ’及びＲ’’は、非置換であることが好ましい。
【００２４】
アルキル、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン部分が、２個又は３個の置換基で置換されている場合には、シアノ及びニトロから選択される２個以下の置換基が好ましい。さらに好ましくは、１個以下の置換基が、シアノ及びニトロから選択される。さらに、アルキル、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン部分が、２個又は３個の置換基で置換されている場合には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢから、１個以下の置換基が選択されるのが好ましい。
【００２５】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−６アルキル基又は部分は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキル基又は部分であり、例えば、Ｃ１−４アルキル基又は部分は、１〜４個の炭素原子を含む。Ｃ１−４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。錯誤回避のために詳述するならば、１個の基の中に２個のアルキル部分が存在する場合には、アルキル部分は同じか又は異なっていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用されるように、Ｃ２−６アルケニル基又は部分は、適用できる場所では、Ｅ又はＺの立体化学のいずれの、少なくとも１個の二重結合を有しており、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝アルケニル基又は部分であり、例えば、Ｃ２−４アルケニル基又は部分は、２〜４個の炭素原子を含む（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）。錯誤回避のために詳述するならば、１個の基の中に２個のアルケニル部分が存在する場合には、アルケニル部分は同じか又は異なっていてもよい。
【００２７】
本明細書で使用されるように、Ｃ２−６アルキニル基又は部分は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキニル基又は部分であり、例えば、Ｃ２−４アルキニル基又は部分は、２〜４個の炭素原子を含む。Ｃ２−４アルキニル基の例としては、−Ｃ≡ＣＨ又は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、並びに１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられる。錯誤回避のために詳述するならば、１個の基の中に２個のアルキニル部分が存在する場合には、アルキニル部分は同じか又は異なっていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−６アルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝アルキレン基又は部分であり、例えば、Ｃ１−４アルキレン基又は部分である。例としては、メチレン、ｎ−エチレン、ｎ−プロピレン及び−Ｃ（ＣＨ３）２−基及び部分が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用されるように、Ｃ２−６アルケニレン基又は部分は、直鎖又は分枝アルケニレン基又は部分であり、例えば、Ｃ２−４アルケニレン基又は部分である。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用されるように、Ｃ２−６アルキニレン基又は部分は、直鎖又は分枝アルケニレン基又は部分であり、例えば、Ｃ２−４アルキニレン基又は部分である。例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、ハロゲン原子は、典型的には塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。
【００３２】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−６アルケニルオキシ基は、典型的にはそれぞれ、酸素原子に結合している、上記Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）基又は上記Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２−４アルケニル）基である。
【００３３】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ又はハロアルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、１種類以上の前記ハロゲン原子で置換されている前記アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルケニルオキシ基である。典型的には、１、２又は３個の前記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基には、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３（ここで、Ｘは、例えば、塩素及びフッ素のような、前記ハロゲン原子である）のような、パーハロアルキル及びパーハロアルコキシ基が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−４アルキルチオ又はＣ２−４アルケニルチオ基は、典型的にはそれぞれ、硫黄原子に結合している、前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基（例えば、−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００３５】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は、１種類以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基である。典型的には、１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、単一のヒドロキシ基で置換されている。
【００３６】
フェニル環が、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と縮合する場合、好ましくは、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜６員のヘテロシクリル基と縮合し、さらに好ましくは、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリル基と縮合する。最も好ましくは、５〜６員のヘテロシクリル基と縮合する。この場合、好ましい５〜６員のヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオキソラニル、チアゾリジニル及びイソチアゾリジニルが挙げられ、より好ましくは、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオキソラニル、ジオキソラニル及びジチオラニルであり、最も好ましくは、ジオキソラニルである。
【００３７】
本明細書で使用されるように、５〜１０員のヘテロアリール基又は部分は、５〜６員環のような、５〜１０員の単環芳香環であり、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される、例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子といった、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。環が４個のヘテロ原子を含む場合、好ましくは、全て窒素原子である。例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラゾリル基が挙げられる。チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル基である。さらに好ましい基は、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル及びトリアジニルであり、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル及びトリアジニルである。
【００３８】
ヘテロアリール基又は部分が別の基と縮合される場合、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員のヘテロシクリル又はＣ３−７カルボシクリル基と縮合されてもよい。好ましくは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリル環と縮合されるのが好ましく、より好ましくは、フェニル基と縮合される。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズトリアゾリル、インドリル、イソインドリル及びインダゾリル基が挙げられる。好ましい基には、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンズイソチアゾリル基が挙げられ、より好ましくは、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリル、最も好ましくは、ベンゾチアゾリルである。
【００３９】
本明細書で使用されるように、５〜１０員のヘテロシクリル基又は部分は、非芳香族の、飽和又は不飽和Ｃ５−１０炭素環であり、ここで、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択された部分で置換されており、残りの炭素原子のうち１個以上が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基により任意に置換されている。残りの炭素原子のうち１個以上が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−により任意に置換されている場合には、好ましくはこのような炭素原子のうち１個又は２個のみが（より好ましくは２個）置換される。典型的には、５〜１０員のヘテロシクリル環は、５〜６員環である。
【００４０】
適切なヘテロシクリル基及び部分には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、トリオキソラニル、トリチアニル、イミダゾジニル、ピラニル、ピラゾリニル、チオキソラニル、チオキソチアゾリジニル、１Ｈ−ピラゾール−５−（４Ｈ）−オニル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオニル、オキソピロリジニル、オキソチアゾリジニル、オキソピラゾリジニル、スクシンイミド及びマレイミド基及び部分が挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チオモルホリニル及びモルホリニル基及び部分である。より好ましいヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル及びピロリジニル基、並びに、１個又は２個の環炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−基で置換された変異体である。特に好ましい基としては、テトラヒドロフラニル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。
【００４１】
ヘテロシクリル基又は部分が別の基と縮合される場合、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員のヘテロシクリル又はＣ３−７カルボシクリル基と縮合されてもよく、さらに好ましくは、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリル基と縮合されてもよい。好ましくは、単環である（すなわち、縮合されていない）。
【００４２】
錯誤回避のために詳述するならば、上記のヘテロアリール及びヘテロシクリル基の定義は、環に存在しうる“Ｎ”部分について言及しているが、当業者である化学者にとっては明らかであろうとおり、各々の隣接した環原子が単結合で結合していたとしても、Ｎ原子がプロトン化しているであろう（又は、以下に定義したように置換基を有しているであろう）。
【００４３】
本明細書にて使用されるように、Ｃ３−７炭素環基又は部分は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族の飽和又は不飽和炭化水素環である。好ましくは、３〜７個の炭素原子を有しており、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有している、飽和又は一不飽和炭化水素環（すなわち、シクロアルキル部分又はシクロアルケニル部分）である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの一不飽和変異体が挙げられ、特にシクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｃ３−７カルボシクリル基又は部分はまた、上記に記載したＣ３−７カルボシクリル基又は部分も含むが、ここで、１個以上の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。より好ましくは、１個又は２個の環炭素原子（最も好ましくは２個）が、−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。このような基で好ましいものは、ベンゾキノンである。
【００４４】
カルボシクリル基又は部分が別の基と縮合される場合、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員のヘテロシクリル又はＣ３−７カルボシクリル基と縮合されてもよく、さらに好ましくは、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリル環と縮合されてもよい。例えば、さらなるフェニル環と縮合されてもよい。代表的な縮合カルボシクリル基は、インダニルである。より好ましくは、カルボシクリル基は、単環である（すなわち、非縮合）。
【００４５】
特に言及しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｑ、Ｑ１及びＤのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっていて、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６非縮合シクロアルキル、非縮合フェニル又は５〜６員の非縮合ヘテロアリールを表すか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、同一の窒素原子に結合している場合には、５又は６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する）基から選択された、１、２、３又は４個の置換基で置換されている。特に言及しない限りは、置換基は、好ましくはそれ自身非置換であり、特に、ＲＡ及びＲＢは、非置換であることが好ましい。
【００４６】
フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分が、２個、３個又は４個の置換基で置換されている場合、２個以下の置換基が、Ｃ１−４アルキレン、シアノ及びニトロから選択されるのが好ましい。より好ましくは、２個以下の置換基が、Ｃ１−４アルキレン、シアノ及びニトロから選択される。さらに、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分が、２個又は３個の置換基で置換されている場合、１個以下の置換基が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢから選択されるのが好ましい。
【００４７】
典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｑ、Ｑ１及びＤのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、あるいは、１、２、３又は４個の置換基で（例えば、１、２又は３個の置換基で）置換されている。好ましい置換基には、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）の基が挙げられる。好ましくは置換基は、それ自身非置換である。
【００４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｑ、Ｑ１及びＤのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分のより好ましい置換基には、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−２アルキルを表す）の基が挙げられる。より好ましい置換基には、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びヒドロキシル基が挙げられる。より好ましい置換基には、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ及びヒドロキシが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語“塩”としては、塩基付加塩、酸付加塩及び第４級塩が挙げられる。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム及びカリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、バリウム及びマグネシウム）のような塩基とともに；有機塩類（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン  トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチル  ピペリジン、ジベンジルアミンなど）とともに、医薬的に受容可能な塩を含む塩を形成する。塩基性のこれらの化合物（Ｉ）は、無機酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸など）、並びに、有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、及びマンデル酸など）とともに、医薬的に受容可能な塩を含む塩を形成する。
【００５０】
実際の又は潜在的なキラル中心を１個以上含む本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するために、各々のキラル中心毎にＲ又はＳ立体化学を有するジアステレオ異性体の数だけ存在し得る。本発明は、これらのジアステレオ異性体全てと、それらの混合物を含む。
【００５１】
上記の置換基Ｒ７に関連して、用語“エステル”又は“エステル化されたカルボキシル基”は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１基を意味し、ここで、Ｒ１１はエステルに特徴的な基であり、観念的にはアルコールＲ１１−ＯＨ由来である。
【００５２】
Ｒ１基
好ましくは、Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、あるいは非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＣＯＮＲＡＲＢ基を表し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−４アルキル基を表す。より好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン原子（好ましくは塩素）あるいは非置換のＣ１−４アルキル又は−ＮＲ’Ｒ’’基を表し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキル基を表す。なおさらに好ましくは、Ｒ１は−ＮＲ’Ｒ’’基を表し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキル基を表す。最も好ましくは、Ｒ１は−ＮＨ２を表す。
【００５３】
Ｒ１のアルキル基及び部分は、非置換であるか、あるいは、それら自身が非置換で、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ１のアルキル基及び部分は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択された、１又は２個の置換されていない置換基で置換されている。特に、Ｒ’及びＲ’’は、非置換であることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１のアルキル基及び部分は、非置換である。
【００５４】
Ｒ２基
好ましくは、Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基あるいは式−ＮＲ’Ｒ’’基を表し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ２は、水素又はハロゲン原子（好ましくはフッ素又は塩素）あるいは−ＮＨ２基を表す。最も好ましくは、Ｒ２は、水素原子を表す。
【００５５】
−（Ｌ１）ｘ−（Ｈｅｔ）ｙ−基
ｘ及びｙは、同じか又は異なっており、０又は１を表す。ｘが０の場合、Ｌ１は存在せず、ｙが０の場合、Ｈｅｔは存在しない。好ましくは、ｘとｙのうち少なくともひとつは１である。より好ましくは、ｘとｙのうち、ひとつだけが１である。最も好ましい態様において、ｘは０であり、ｙは１である。
【００５６】
存在する場合、Ｌ１は好ましくは、非置換のＣ１−４アルキレン、より好ましくは非置換のＣ１−２アルキレン、最も好ましくは−ＣＨ２−を表す。
【００５７】
存在する場合、Ｈｅｔは好ましくは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表す。より好ましくは、Ｈｅｔは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−を表す。最も好ましくは、Ｈｅｔは、−Ｓ−を表す。
【００５８】
Ａ基
好ましくは、Ａは、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜６員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、非置換であるか又は置換されたフェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリルあるいは５〜６員のヘテロシクリル基を表す。さらに好ましくは、Ａは、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、非置換であるか又は置換されたフェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリルあるいは５〜６員のヘテロシクリル基を表す。さらに好ましくは、Ａは、非置換であるか又は置換された非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合したフェニル基、あるいは、さらなるフェニル基と縮合した５〜６員のヘテロアリール基を表す。
【００５９】
Ａが、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合するフェニル基を表す場合、好ましい５〜６員のヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオキソラニル、チアゾリジニル及びイソチアゾリジニル、より好ましくは、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオキソラニル、ジオキソラニル及びジチオラニル、最も好ましくは、ジオキソラニルが挙げられる。
【００６０】
Ａが、５〜６員の非縮合ヘテロアリール基を表す場合、好ましい基としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００６１】
Ａが、フェニル基と縮合した５〜６員のヘテロアリール基である場合、好ましい基としては、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、より好ましくは、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル又はベンゾチアゾリル、最も好ましくは、ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００６２】
Ａが、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基を表す場合、適切な基としては、炭素原子のうち１、２、３又は４個が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される部分で置換されており、残りの炭素原子のうち１個以上は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基で任意に置換されている、５〜６員のヘテロシクリル基が挙げられる。残りの炭素原子のうち１個以上が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−基で置換されている場合、好ましくは１個又は２個のみ（より好ましくは２個）の炭素原子が置換されている。より好ましくは、ヘテロシクリル基の２個の炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。従って、適切な５〜６員のヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル及びチオモルホリニル、並びに、環炭素原子のうち１個又は２個が−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている変異体が挙げられる。特に好ましい５〜６員のヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。
【００６３】
Ａが、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル基である場合、好ましい基としては、環炭素原子のうち１個又は２個が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）−で置換されたＣ３−７カルボシクリル基が挙げられ、より好ましくは、環炭素原子のうち２個が、−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。より好ましくは、Ａが、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル基である場合、ベンゾキノン基である。
【００６４】
最も好ましい態様において、Ａは、非置換であるか又は置換されたフェニルを表し、ここでフェニル環は、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール又は５〜６員のヘテロシクリル基と任意に縮合している。Ａが縮合している場合、好ましくは、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合しており、さらに好ましくは、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオキソラニル、ジオキソラニル又はジチオラニル基と、最も好ましくはジオキソラニル基と縮合している。
【００６５】
好ましくは、Ａは、非置換であるか、あるいは、それ自身が非置換で、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）の基から選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されている。Ａ基のさらに好ましい置換基としては、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）を表す、１、２、３又は４個の置換されていない置換基が挙げられる。よりさらに好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、及びヒドロキシが挙げられる。好ましいハロゲン置換基としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられ、最も好ましくはヨウ素原子が挙げられる。好ましいＣ１−２アルコキシ置換基としては、メトキシ基が挙げられる。好ましいＣ１−４アルキル置換基としては、メチル、エチル及びプロピル、さらに好ましくは、エチル及びプロピルが挙げられる。好ましいＣ１−２アルキルチオ置換基としては、−Ｓ−ＣＨ３が挙げられる。最も好ましい態様において、Ａ基は、単一のヨウ素原子で置換されている。
【００６６】
Ｗ基
Ｗは、式−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基である。Ｗ基は、リンカー基によりプリニル環系に結合する式（Ｘ）又は（Ｙ）のαアミノ酸又はαアミノ酸エステル部分を含む。Ｗがエステル基で終了する場合には、本発明の化合物は、細胞内エステラーゼによって、対応するカルボン酸に変換される。エステル及びカルボン酸はどちらも、それ自身でＨＳＰ９０阻害活性を有していてもよい。それゆえ、本発明の化合物は、エステルのみではなく、対応するカルボン酸加水分解産物もまた含む。
【００６７】
Ｒ基
Ｒ基は、以下の式（Ｘ）又は（Ｙ）のうちひとつを有する：
【００６８】
【化３】
2010508342.tif 000005
【００６９】
Ｒ７基
Ｒ７は、カルボン酸基−ＣＯＯＨ又はエステル基−ＣＯＯＲ１１のいずれかである。Ｒ７がエステル基である場合、本発明の化合物の中でも、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によってカルボン酸基に加水分解可能であるものでなければならない。細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素は、本発明の化合物のエステル基を、公知である３種類のヒト酵素アイソタイプである、ｈＣＥ−１、ｈＣＥ−２及びｈＣＥ−３を含む対応する酸に加水分解することが可能である。これらが主要な酵素であると考えられているが、ビフェニル加水分解酵素（ＢＰＨ）のような他の酵素もまた、結合体を加水分解する役割を有していてもよい。一般に、カルボキシルエステラーゼが、遊離のアミノ酸エステルを元の酸に加水分解するならば、修飾因子と共有結合している場合でもまた、エステルモチーフを加水分解するだろう。それゆえ、後で記載する細胞破壊アッセイにより、必要な加水分解特性を有するエステルの、直接的で、すばやくて、簡単な、第一スクリーニングを提供する。それから、このようにして選択したエステルモチーフは、選ばれた結合化学を介してＨＳＰ９０阻害剤と結合している場合に、バックグラウンドにおいて未だカルボキシルエステラーゼの基質であることを確証するために、同様のカルボキシルエステラーゼアッセイにおいて再アッセイされてもよい。
【００７０】
細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素で加水分解可能であることが必要条件として、特定のエステル基Ｒ７の例としては、Ｒ１１が−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４である式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１のエステルが挙げられ、ここで：
（ｉ）Ｒ１３は、水素あるいは式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表し、ここで、ａ及びｂは、同じか又は異なっており、０又は１を表し、並びにＺ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ１７−を表し（ここで、Ｒ１７は、水素又はＣ１−４アルキルである）、Ｒ１４は水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルを表し；
（ｉｉ）Ｒ１３は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル又は５〜１０員のヘテロアリール基を表しており、Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ１３は、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表し、ここで、Ａｌｋ３は、Ｃ１−４アルキレン基、並びに（ａ）Ｒ１５及びＲ１６は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表すか、あるいは、（ｂ）Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリル基を形成する、のいずれかであり；Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素を表し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を形成し、並びにＲ１２は水素を表す。
【００７１】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＡｌｋ３基内の、アルキル、アルキレン及びアルケニル基の好ましい置換基としては、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基が挙げられる。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）である。最も好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４及びＡｌｋ３の、アルキル、アルキレン及びアルケニル基は、非置換である。
【００７２】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６基内の、あるいはこれらで形成されるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基の好ましい置換基としては、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表し、さらに好ましくはハロゲン原子、並びに、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−２アルコキシ及びヒドロキシル基を表す）から選択される１個又は２個の置換基が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６基内の、あるいはこれらで形成されるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−２アルキレン基、特にメチレン基で置換されている。最も好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６基内の、あるいはこれらで形成されるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換である。
【００７３】
Ｒ１３が、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］の基を表す場合、好ましくは、ａとｂのいずれかが０であり、例えば、ａとｂの両方が０である。［Ｃ１−４アルキレン］が存在する場合、好ましくはＣ１−３アルキレンであり、さらに好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−基のようなＣ１−２アルキレンである。
【００７４】
Ｒ１３が、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］の基を表す場合、好ましくはＣ１−４アルキルは、メチル、エチル又はｎ−プロピルのようなＣ１−３アルキル基であり、最も好ましくはメチルである。
【００７５】
Ｒ１３が、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］の基を表して、ａが１である場合、Ｚ１は好ましくは−Ｏ−又は−ＮＲ１７−であり（ここで、Ｒ１７は、水素又はＣ１−２アルキルである）、さらに好ましくはＺ１は−Ｏ−である。
【００７６】
Ｒ１３が、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表す場合、好ましくは、ａとｂのいずれかが０であり、さらに好ましくは、ａとｂの両方が０である。［Ｃ１−４アルキレン］が存在する場合、好ましくはＣ１−３アルキレンであり、さらに好ましくは、Ｃ１−２アルキレンである。
【００７７】
Ｒ１３が、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表す場合、好ましくはＣ２−４アルケニルは、Ｃ２−３アルケニル基、特に−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００７８】
Ｒ１３が、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルケニル］の基を表して、ａが１である場合、Ｚ１は好ましくは−Ｏ−又は−ＮＲ１７−であり（ここで、Ｒ１７は、水素又はＣ１−２アルキルである）、さらに好ましくはＺ１は−Ｏ−である。最も好ましくは、Ｚ１は存在しない（すなわち、０である）。
【００７９】
Ｒ１３が、水素、あるいは、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表す場合、好ましくはＲ１３は、水素あるいはＣ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニル基、あるいは−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基を表す。さらに好ましくは、Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し、最も好ましくはメチルである。
【００８０】
Ｒ１３が、水素、あるいは、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表す場合、好ましくはＲ１４は、水素又はＣ１−２アルキルを表し、さらに好ましくは、水素又はメチルである。
【００８１】
Ｒ１３が、水素、あるいは、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表す場合、好ましくはＲ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し、さらに好ましくは、Ｒ１２は水素又はメチルを表す。
【００８２】
Ｒ１３が、水素、あるいは、式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表す場合、好ましくはＲ１３とＲ１４両方におけるアルキル、アルキレン及びアルケニル基は、非置換である。
【００８３】
Ｒ１３は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル又は５〜１０員のヘテロアリール基を表す場合、好ましくは、非縮合フェニル又は５〜１０員の非縮合ヘテロアリール基を表す。好ましくは、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、イソチアゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルが挙げられ、最も好ましくは、ピリジルである。
【００８４】
Ｒ１３は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル又は５〜１０員のヘテロアリール基を表す場合、好ましくは、Ｒ１３内のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換である。
【００８５】
Ｒ１３は、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル又は５〜１０員のヘテロアリール基を表す場合、Ｒ１４は好ましくは、水素又はＣ１−４アルキルを表し、さらに好ましくは、水素又はＣ１−２アルキルを表し、最も好ましくは、水素である。好ましくは、Ｒ１４のＣ１−４アルキル基は、非置換である。
【００８６】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表す場合、Ａｌｋ３は好ましくは、Ｃ１−２アルキレン基を表し、好ましくは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−のいずれかである。
【００８７】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表して、Ｒ１５及びＲ１６は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す場合、好ましくは、Ｒ１５は水素又はＣ１−２アルキルを表し、さらに好ましくは、Ｒ１５はメチル基を表す。Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表して、Ｒ１５及びＲ１６は同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す場合、好ましくは、Ｒ１６は水素又はＣ１−２アルキルを表し、さらに好ましくは、Ｒ１６はメチル基を表す。
【００８８】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表して、Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリル基を形成する場合、好ましくはこれらは、５〜６員の非縮合ヘテロアリール又は５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基を形成する。さらに好ましくは、これらは５〜６員のヘテロシクリル基を形成する。好ましいヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられ、最も好ましくは、モルホリニルが挙げられる。
【００８９】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表す場合、Ａｌｋ３は好ましくは、Ｃ１−２アルキレン基を表し、さらに好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２−基である。
【００９０】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表す場合、Ｒ１４は好ましくは、水素又はＣ１−２アルキルを表し、最も好ましくは、水素である。
【００９１】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表す場合、好ましくはＡｌｋ３、Ｒ１５及びＲ１６内のアルキル及びアルキレン基は、非置換である。Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表す場合、好ましくは、Ｒ１５及びＲ１６内のフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換である。
【００９２】
Ｒ１３が、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表す場合、好ましい基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ２及び−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルが挙げられる。
【００９３】
Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を形成する場合、好ましい基としては、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル及びフェニル環と縮合したＣ３−７カルボシクリルが挙げられ、さらに好ましくは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル及びフェニル環と縮合したＣ３−７カルボシクリルである。
【００９４】
Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、環基を形成している場合、好ましい５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニル基が挙げられ、さらに好ましくは、ピペリジニル及びテトラヒドロフラニル基である。Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、環基を形成している場合、好ましいＣ３−７非縮合カルボシクリル基としては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられ、さらに好ましくは、シクロペンチルである。Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、環基を形成している場合、好ましいフェニル環と縮合しているＣ３−７カルボシクリル基としては、インダニルを含む。
【００９５】
Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、環基を形成している場合、好ましくは、形成されるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択され、さらに好ましくはハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−２アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。最も好ましくは、形成されるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、置換されていないか、あるいは、Ｃ１−２アルキル基（例えば、メチル基）又はＣ１−２アルキレン基（例えば、メチレン基）で置換されている。なおさらに好ましくは、このように形成されるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換である。
【００９６】
特に好ましいＲ１１基としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル並びにｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−７カルボシクリル基（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、アリル）、並びに、フェニル、ベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、メトキシエチル、インダニル、ノルボニル、ジメチルアミノエチル及びモルホリノエチル基もまた、挙げられ、さらに好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを表す。最も好ましい基としては、Ｒ１１がシクロペンチル又はｔ−ブチルの場合が挙げられ、さらに好ましくは、Ｒ１１がシクロペンチルである場合である。
【００９７】
Ｒ７が−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１を表す化合物（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルである）は、Ｒ７が−ＣＯＯＲ１８であり、Ｒ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルである基によって記載され得る。好ましくは、Ｒ７は−ＣＯＯＲ１８である（ここで、Ｒ１８は水素又はＣ３−７カルボシクリルであり、さらに好ましくは、Ｒ１８は水素又はシクロペンチルである）。
【００９８】
Ｒ８基
Ｒ８基は、置換基Ｗ内のＲが式（Ｘ）の基である場合に、本発明の化合物中に存在する。
【００９９】
Ｒ８は、好ましくは水素あるいは、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表すか、（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義したとおりである）、あるいは、Ｒ８は、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基を表す。さらに好ましくは、Ｒ８は好ましくは、水素あるいは、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表すか、（ここで、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義したとおりである）、あるいは、Ｒ８は、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、又はＣ３−７非縮合カルボシクリル基を表す。
【０１００】
Ｒ８がＣ１−６アルキル基を表す場合、好ましくは、メチル、エチルあるいはｎ−又はイソ−プロピルのようなＣ１−４アルキル基を表す。
【０１０１】
Ｒ８がＣ３−７カルボシクリル基を表す場合、好ましくはＣ３−６カルボシクリル基であり、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、Ｃ３−６シクロアルキル基を表す。
【０１０２】
Ｒ８が５〜６員のヘテロアリール基を表す場合、好ましい基としては、ピリジルが挙げられる。
【０１０３】
Ｒ８が−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９を表す場合、好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、又は−Ａｌｋ４−Ｃｙｃ基である。Ｒ９がＣ１−６アルキルである場合、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、あるいはｎ−、イソ−又はｓｅｃ−ブチルのようなＣ１−４アルキル基である。基を表す。Ｒ９がＣ３−７カルボシクリルである場合、好ましくはＣ３−６カルボシクリルであり、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、Ｃ３−６シクロアルキルである。Ｒ９が５〜６員のヘテロアリールである場合、好ましい基としては、ピリジル及びチエニルが挙げられる。Ｒ９が−Ａｌｋ４−Ｃｙｃである場合、Ａｌｋ４は好ましくはＣ１−４アルキレン基であり、さらに好ましくはＣ１−２アルキレンであり、最も好ましくはメチレンである。Ｒ９が−Ａｌｋ４−Ｃｙｃである場合、Ｃｙｃは好ましくは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール又は５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基である。Ｃｙｃが５〜６員のヘテロアリールである場合、好ましくはチエニル又はピリジルである。好ましい−Ａｌｋ４−Ｃｙｃ基としては、ベンジル、４−メトキシフェニルメチルカルボニル、チエニルメチル及びピリジルメチルが挙げられる。
【０１０４】
Ｒ８が−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１０を表す場合、好ましくは、Ｒ１０は、水素又はＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくは水素、メチル、エチルあるいはｎ−又はイソ−プロピルである。
【０１０５】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＡｌｋ４内の、アルキル及びアルキレン基は、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択され、さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。最も好ましくは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＡｌｋ４内の、アルキル及びアルキレン基は、非置換である。
【０１０６】
Ｒ８及びＲ９内の、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されており、さらに好ましくは、置換基は、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される。最も好ましくは、Ｒ８内の、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換である。最も好ましくは、Ｒ９内の、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいは、単一のＣ１−２アルコキシ基、さらに好ましくは単一のメトキシ基で置換されている。
【０１０７】
最も好ましい態様において、Ｒ８は水素である。
【０１０８】
全身に投与されるべき本発明の化合物としては、前全身的代謝にさらされにくいことから、エステラーゼによる切断速度がゆっくりであるエステルが好ましい。それゆえ、そのままの形で標的組織まで到達する能力が増大し、エステルは、標的組織の細胞内にてその酸産物に変換されることが可能である。しかし、局所投与としては、エステルは標的組織に直接適用されるか、又は例えば吸入によってそこに直行されるかのいずれかであるので、エステルは、全身曝露とそれに続く望まれない副作用を最小限にするために、エステラーゼによる切断速度は速いことが多くの場合望まれるであろう。Ｒ基が結合している炭素原子が置換されていない、すなわち、Ｒがメチレン（−ＣＨ２−）基に結合されているならば、炭素が置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環のような環系の一部であるときに比べて、エステルはさらに急速に切断される傾向にある。従って、（ｉ）ｐが１であり、Ａｌｋ２がメチレン基で終了しているとき、（ｉｉ）ｎ及びｐがどちらも０であり、ｍが１であり、並びに、Ａｌｋ１がメチレン基で終了しているとき、あるいは（ｉｉｉ）ｍ、ｎ及びｐが０であり、Ｙ１が結合で、ｚが１であるときには、エステル（すなわち、Ｒ７が−ＣＯＯＨではない）はさらに急速に切断されるであろう。
【０１０９】
−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−基
−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−基（又は、ｍ、ｎ、ｐ及びｚが０であり、Ｙ１が結合を表す場合には、結合）は、置換基Ｗ内のアミノ酸モチーフＲを、分子の残り部分に結合するために選択される、特定の化学ストラテジーから生まれる。明らかに、そのカップリングのための化学ストラテジーは広く多様であってもよいことから、可変部分Ｙ１、Ｌ２、及びｚには多くの組み合わせが可能である。しかし、本発明の化合物がその活性部位にて酵素と結合する場合、アミノ酸モチーフは一般に、酵素から離れる傾向にあり、従って、阻害剤の結合様式への妨害を、最小限にするか、又は避けている。それゆえ、アミノ酸モチーフと、分子の残り部分の間の結合化学を作り上げる可変部分の正確な組み合わせは、全体として化合物の初期結合様式とは多くの場合は関係ないであろう。
【０１１０】
下付文字ｚは０又は１であってよく、プリニル環系に結合するメチレン基は任意である。好ましくは、ｚは０であり、メチレン基は存在しない。
【０１１１】
Ｙ１基
Ｙ１は、好ましくは、結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−（ここで、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルを表す）の基を表す。Ｒ３がＣ１−６アルキルである場合、好ましくはＣ１−２アルキルであり、さらに好ましくはエチルである。Ｒ３がアルキル基である場合、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択され、さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で、置換されている。最も好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ及びヒドロキシルであり、特にヒドロキシルである。
【０１１２】
さらに好ましくは、Ｙ１は、結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、Ｒ３は上記に定義したとおりである）の基を表す。さらに好ましくは、Ｙ１は、結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−の基を表す。Ｙ１が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ３−を表す場合、好ましくはＬ２において、ｍが０であり（すなわち、Ａｌｋ１が存在しない）かつｎが１であるか（すなわち、Ｑが存在する）、あるいは、ｍが１であり（すなわち、Ａｌｋ１が存在する）かつｎ及びｐが０である（すなわち、Ｑ及びＡｌｋ２が存在しない）のいずれかである。最も好ましくは、Ｙ１は結合である。
【０１１３】
Ｌ２基
Ｌ２は、式−（Ａｌｋ１）ｍ−（Ｑ）ｎ−（Ａｌｋ２）ｐ−の基を表す。下付文字ｍ、ｎ及びｐは、独立して０又は１である。特に、本発明のある態様においては、ｎが１で、ｍ及びｐは０であってもよい。他の態様においては、ｍが１で、ｎ及びｐが０であってもよい。さらなる態様において、ｍ、ｎ及びｐは全て０であってもよい。またさらなる態様においては、ｍが０であってもよく、Ｑが単環のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル基で、ｎが１であってもよく、及びｐが０又は１であってもよく、さらに好ましくはｐは１である。最も好ましくは、ｎ及びｐが０であり、ｍが１であるか；あるいは、ｍが０であり、Ｑが単環のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリル基で、ｎが１であり、及びｐが１であるか；のいずれかであり、例えば、ｎ及びｐが０であり、ｍが１である。
【０１１４】
好ましいＡｌｋ１基としては、Ｃ３−６シクロアルキル基、並びに、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレン基が挙げられ、これらは、エーテル、チオエーテル又はアミノ−ＮＲ６−結合（ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−２アルキルを表す）を任意に含んでいるか、あるいは該基で終了していてもよい。Ｒ６がＣ１−２アルキルである場合、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。Ｒ６基の最も好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ及びヒドロキシルであり、特にヒドロキシルである。
【０１１５】
Ａｌｋ１がＣ３−６シクロアルキル基である場合、好ましい基としては、二価のシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられ、これらは、エーテル、チオエーテル又はアミノ−ＮＲ６−結合（ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−２アルキルを表す）を任意に含んでいる。好ましくは、Ｒ６が存在する場合、非置換である。さらに好ましくは、Ａｌｋ１がＣ３−６シクロアルキル基である場合、エーテル又はアミノ−ＮＲ６−結合を任意に含む５〜６員環である。適切な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、並びに、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される複素環基が挙げられる。さらに好ましい例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びピロリジニルが挙げられる。
【０１１６】
Ａｌｋ１がＣ１−４アルキレン基である場合、好ましい基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−並びに、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−のような分枝変異体、あるいは、いずれかの配向にて−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−が挙げられる。Ａｌｋ１がＣ２−４アルケニレン基である場合、好ましい基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、並びに分枝変異体が挙げられる。Ａｌｋ１がＣ２−４アルキニレン基である場合、好ましい基としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−及び−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、並びに分枝変異体が挙げられる。
【０１１７】
Ａｌｋ１が、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）又はアミノ（−ＮＲ６）−（ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−２アルキルを表す）で終了するＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン又はＣ２−４アルキニレン基である場合、好ましい基としては、（いずれかの配向にて）−ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−、及び−ＷＣＨ２ＣＨ２−が挙げられ、ここで、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−である。従って、適切な基としては、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。Ａｌｋ１が、エーテル、チオエーテル又はアミノ基で終了する場合、好ましくは、Ｙ１は結合であるか、あるいは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−又はＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−基であり、さらに好ましくは、Ｙ１は結合であるか、あるいは、−（Ｃ＝Ｏ）−基である。さらに好ましくは、Ａｌｋ１は、エーテル、チオエーテル又はアミノ基で終了しないか、又は含まない。
【０１１８】
最も好ましくは、Ａｌｋ１はＣ１−４アルキレン基であり、さらに好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され、最も好ましくは、Ａｌｋ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１１９】
Ａｌｋ１基は、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ａｌｋ１基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で、置換されている。最も好ましくは、Ａｌｋ１基は非置換である。
【０１２０】
好ましいＱとしては、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル及び５〜１０員のヘテロシクリル基が挙げられる。さらに好ましくは、Ｑは、さらなるフェニルと任意に縮合しているフェニル、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は５〜１０員の非縮合ヘテロシクリル基を表す。
【０１２１】
Ｑが、さらなるフェニルと任意に縮合しているフェニルを表す場合、フェニル又はナフチルを表し、フェニル基が好ましい。Ｑがフェニルを表す場合、Ｑは、１，４間で分子の残りの部分と好ましくは結合される。
【０１２２】
ＱがＣ３−７カルボシクリル基を表す場合、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、さらに好ましくはシクロヘキシル基である。
【０１２３】
Ｑが、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜１０員のヘテロアリール基を表す場合、好ましくは、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜６員のヘテロアリール基である。Ｑが、５〜６員の非縮合ヘテロアリール基を表す場合、好ましくは、ピリジル、チエニル、フリル又はピロリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル、チエニル又はピロリル基である。Ｑが、フェニルと縮合している５〜６員のヘテロアリール基を表す場合、好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル又はベンゾチエニル基であり、さらに好ましくは、インドリル基である。
【０１２４】
Ｑが５〜１０員のヘテロシクリル基を表す場合、好ましくは、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基であり、例えば、ピペリジニル又はピペラジニル基である。
【０１２５】
最も好ましいＱ基としては、存在する場合には、フェニル、ピリジニル、チエニル及びシクロヘキシル（例えば、フェニル及びシクロヘキシル）が挙げられ、さらに好ましくはフェニルである。しかし、１つの好ましい態様において、下付文字ｎは０であり、Ｑ基は存在しない。
【０１２６】
Ｑ基は好ましくは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−２アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｑ基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている。最も好ましくは、Ｑ基は非置換である。
【０１２７】
好ましいＡｌｋ２基としては、Ｃ３−６シクロアルキル基、並びに、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレン基が挙げられ、これらは、エーテル、チオエーテル又はアミノ−ＮＲ６−結合（ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−２アルキルを表す）を任意に含んでいるか、あるいは該基で終了していてもよい。Ｒ６がＣ１−２アルキルである場合、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。Ｒ６基の最も好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ及びヒドロキシルであり、特にヒドロキシルである。
【０１２８】
Ａｌｋ２がＣ３−６シクロアルキル基である場合、好ましい基としては、二価のシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【０１２９】
Ａｌｋ２がＣ１−４アルキレン基である場合、好ましい基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−並びに、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−のような分枝変異体、あるいは、いずれかの配向にて−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−が挙げられる。最も好ましい基は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−である。Ａｌｋ２がＣ２−４アルケニレン基である場合、好ましい基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、並びに分枝変異体が挙げられる。Ａｌｋ２がＣ２−４アルキニレン基である場合、好ましい基としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−及び−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、並びに分枝変異体が挙げられる。
【０１３０】
Ａｌｋ２が、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）又はアミノ（−ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−２アルキルを表す））で終了するＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン又はＣ２−４アルキニレン基である場合、好ましい基としては、（いずれかの配向にて）−ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−、及び−ＷＣＨ２ＣＨ２−が挙げられ、ここで、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−である。さらに好ましくは、Ａｌｋ２は、エーテル、チオエーテル又はアミノ基で終了しないか、又はこれらを含まない。
【０１３１】
最も好ましくは、Ａｌｋ２基はＣ１−４アルキレン基であり、特に、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−である。しかし、ひとつの好ましい態様においては、下付文字ｐは０であり、Ａｌｋ２基は存在しない。
【０１３２】
Ａｌｋ２基は、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ、及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ａｌｋ２基は、好ましくは非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１個又は２個の置換基で、置換されている。最も好ましくは、Ａｌｋ２基は非置換である。
【０１３３】
好ましい態様において、ｍは１であり、ｎ及びｐは０であり、並びにＬ２は好ましくは、Ｃ１−４アルキレン、さらに好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、最も好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。別の態様において、ｍは０であり、ｎ及びｐは１であり、並びにＬ２は−Ｃｙｃ’−Ａｌｋ２−（ここで、Ｃｙｃ’は、非縮合フェニル又はＣ３−６非縮合シクロアルキル基を表し、上記でＱについて記載したように置換されており、並びに、Ａｌｋ２は、Ｃ１−４アルキレンを表し、さらに好ましくは，−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である）を表す。別の好ましい態様において、ｍは０であり、ｎ及びｐは１であり、並びにＬ２は−Ｃｙｃ’−Ａｌｋ２−（ここで、Ｃｙｃ’は、非縮合フェニル又は５〜１０員の非縮合ヘテロアリールを表し、並びに、Ａｌｋ２は、Ｃ１−４アルキレンを表し、さらに好ましくは，−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である）を表す。
【０１３４】
−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−基全体としての好ましい例としては、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、並びに以下の式の基が挙げられる：
【０１３５】
【化４】
2010508342.tif 000006
【０１３６】
−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−基全体としてのさらに好ましい例としては、
【０１３７】
【化５】
2010508342.tif 000007
【０１３８】
−［ＣＨ２］ｚ−Ｙ１−Ｌ２−基全体としてのさらに好ましい例としては、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び
【化６】
2010508342.tif 000008
【０１３９】
が挙げられ、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４０】
環Ｄ
環Ｄは、Ｒ基が式（Ｙ）である場合に存在する。好ましい（Ｙ）基としては、環Ｄが５〜６員の非縮合ヘテロアリール又はヘテロシクリル基であるときの（Ｙ）（ここで、Ｒ７は、環Ｄに示した窒素原子に隣接した環炭素原子に結合している）が挙げられる。さらに好ましくは、環Ｄは、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基であり、例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル基である。さらに好ましくは、環Ｄは、ピロリジニル又はピペリジニル基である。
【０１４１】
Ｒ７基を有することと、分子の残りの部分と結合していることに加えて、環Ｄは、好ましくは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン原子、並びに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される、１個又は２個の基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ７基を有することと、分子の残りの部分と結合していること以外は、環Ｄは非置換である。従って、特に好ましい環Ｄ基は以下のようである：
【０１４２】
【化７】
2010508342.tif 000009
【０１４３】
好ましい本発明の化合物は、（ａ）上記の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物であり、ここで：
−Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、あるいは、非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＣＯＮＲＡＲＢ基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、ＲＡ及びＲＢは各々、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−４アルキル基を表す）を表し、ここで、Ｒ１のアルキル基又は部分は、非置換であるか、あるいは、それ自身が非置換で、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又は式−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’、Ｒ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを表す）を表し；
−ｘは０であり、ｙは１であり；
−Ｈｅｔは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
−Ａは、非置換であるか、あるいは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合しているフェニル基、又はさらなるフェニル基と縮合している５〜６員のヘテロアリール基から選択された置換基を表し、ここで、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基並びに部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
−ｚは０であり；
−Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−ｍ、ｎ及びｐは、同じか又は異なっており、０又は１を表し；
−Ａｌｋ１は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル、及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキレン基を表し；
−Ｑは、さらなるフェニルと任意に縮合しているフェニル、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、又は５〜１０員の非縮合ヘテロシクリル基を表し、ここで、Ｑのフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びヒドロキシル基から選択される、１個又は２個の置換基で置換されており；
−Ａｌｋ２は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキレン基を表し；
−Ｒは、式（Ｘ）の基を表し；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨを表すか、あるいは、エステル基−ＣＯＯＲ１１であり、ここで、エステル基は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によってカルボン酸基に加水分解可能であり；かつ
−Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、上記で定義したとおりである。
【０１４４】
さらに好ましい本発明の化合物は、（ａ）以下の式（ＩＡ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩であり：
【０１４５】
【化８】
2010508342.tif 000010
【０１４６】
ここで：
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又は式−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを表す）を表し；
−Ａは、非置換であるか、あるいは、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル、５〜６員の非縮合ヘテロシクリル基、さらなる５〜６員のヘテロシクリル基と縮合しているフェニル基、又はさらなるフェニルと縮合している５〜６員のヘテロアリール基から選択された置換基を表し、ここで、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基並びに部分は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニルチオ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）、並びに式−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは、同じか又は異なっており、Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；かつ
−Ｗは、式−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基であり、Ｒは式（Ｘ）の基であり；
−Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３−及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−（ｉ）ｍが１であり、ｎ及びｐが０であり、並びに、Ｌ２は、−Ａｌｋ１−基を表し、ここで、Ａｌｋ１は、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル、及び−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−２アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキレン基を表すか；あるいは、（ｉｉ）ｍが０であり、ｎ及びｐが１であり、Ｌ２が非縮合フェニル又は５〜１０員の非縮合ヘテロアリール基を表し、並びにＡｌｋ２はＣ１−４アルキレン基を表す、のいずれかであり；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨを表すか、あるいは、エステル基−ＣＯＯＲ１１であり、ここで、エステル基は、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によってカルボン酸基に加水分解可能であり；かつ
−Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は−Ａｌｋ４−Ｃｙｃ−基であり、並びにＲ１０は、水素あるいはＣ１−４アルキルである。
【０１４７】
式（ＩＡ）において好ましくは、Ｒ２は水素又はハロゲン原子、あるいは−ＮＨ２基を表し、さらに好ましくは水素原子である。
【０１４８】
式（ＩＡ）において好ましくは、Ａは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル−２，５−ジオン及びベンゾキノンから選択される基を表すか、あるいは、Ａは、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオキソラニル、ジオキソラニル及びジチオラニルから選択された５〜６員のヘテロシクリル基と縮合したフェニル環を表し、ここで、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１、２、３又は４個の置換基で置換されており、さらに好ましくは、Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、ここで、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【０１４９】
式（ＩＡ）において好ましくは、Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、さらに好ましくは、Ｙ１は結合である。
【０１５０】
式（ＩＡ）において好ましくは、Ｒ７は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１基を表し、ここで、Ｒ１１は、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４を表し、かつ：
（ｉ）Ｒ１３は、水素あるいは式−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ１−４アルキル］又は−［Ｃ１−４アルキレン］ｂ−（Ｚ１）ａ−［Ｃ２−４アルケニル］の基を表し、ここで、ａ及びｂは、同じか又は異なっており、０又は１を表し、並びにＺ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ１７−を表し（ここで、Ｒ１７は、水素又はＣ１−４アルキルである）、Ｒ１４は水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルを表し；
（ｉｉ）Ｒ１３は、フェニル、あるいは、さらなるフェニルと任意に縮合している５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基を表しており、Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ１３は、式−（Ａｌｋ３）−ＮＲ１５Ｒ１６の基を表し、ここで、Ａｌｋ３は、Ｃ１−４アルキレン基、並びに（ａ）Ｒ１５及びＲ１６は、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表すか、あるいは、（ｂ）Ｒ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリル基を形成しており；Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルを表し、並びにＲ１２は水素を表し；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、さらなるフェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基と任意に縮合している、フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５〜１０員のヘテロシクリル基、５〜１０員のヘテロアリール、を形成し、並びにＲ１２は水素を表す。
【０１５１】
式（ＩＡ）において好ましくは、Ｒ１１は、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４を表し、かつ以下のいずれかである：
（ｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基を表し；かつ、Ｒ１４は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し、並びにＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環基を形成し、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル基を形成する。
【０１５２】
さらに好ましい本発明の化合物は、（ａ）上記の式（ＩＢ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩であり：
【０１５３】
【化９】
2010508342.tif 000011
【０１５４】
ここで：
−Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、ここで、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１、２、３又は４個の置換基で置換されており；かつ
−Ｗは、式−Ｙ１−Ｌ２−Ｒの基を表し、ここで；
−Ｙ１は結合であるか、あるいは、式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３−又は−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）−の基を表し、ここでＲ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−Ｌ２は−Ａｌｋ１−基又は−Ｑ−Ａｌｋ２−基を表し、並びに−Ａｌｋ１−は非置換のＣ１−４アルキレン基を表し、Ｑは、非縮合フェニル環あるいは非縮合ピリジニル又はチエニル環を表し、及び、Ａｌｋ２は非置換のＣ１−４アルキレン基を表し；かつ
−Ｒは、式（Ｘ）の基を表し；
−Ｒ７は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１を表し、ここで、Ｒ１１は、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４を表し、かつ以下のいずれかであり：
（ｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基を表し；かつ、Ｒ１４は、水素又はＣ１−２アルキルを表し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１２は、水素又はＣ１−２アルキルを表し、並びにＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環基を形成し、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、かつ、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々、同じか又は異なっており、水素又はＣ１−４アルキルを表す）から選択される、１個又は２個の置換基で置換されている、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル基を形成し；かつ
−Ｒ８は、水素あるいはＣ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０を表し、ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、非縮合フェニル、５〜６員の非縮合ヘテロアリール、Ｃ３−７非縮合カルボシクリル又は−Ａｌｋ４−Ｃｙｃ−基であり、並びにＲ１０は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【０１５５】
式（ＩＢ）において好ましくは、Ａは、ジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、ここで、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１個又は２個の置換基で置換されている。式（ＩＢ）において好ましくは、Ｙ１は結合である。式（ＩＢ）において好ましくは、Ｒ７は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ１１を表し、並びにＲ１１は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリル基を表す。式（ＩＢ）において好ましくは、Ｒ８は、水素である。式（ＩＢ）のひとつの態様において、Ｌ２は、−Ａｌｋ１−基を表し、Ａｌｋ１は、非置換のＣ１−４アルキレン基を表す。
【０１５６】
さらに好ましい本発明の化合物は、（ａ）上記の式（ＩＣ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩であり：
【０１５７】
【化１０】
2010508342.tif 000012
【０１５８】
ここで：
−Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、ここで、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１個又は２個の置換基で置換されており；  
−Ａｌｋ１は、Ｃ１−４アルキレン基を表し；かつ
−Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを表す。
【０１５９】
式（ＩＣ）においてさらに好ましくは、Ｒ１８は、水素、ｔ−ブチル又はシクロペンチルを表し、さらに好ましくは、水素又はシクロペンチルである。式（ＩＣ）においてさらに好ましくは、Ａｌｋ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表し、最も好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０１６０】
さらに好ましい本発明の化合物は、（ａ）以下の式（ＩＤ）のアミノ酸誘導体又はそれらの互変異性体、あるいは（ｂ）それらの医薬的に受容可能な塩であり：
【０１６１】
【化１１】
2010508342.tif 000013
【０１６２】
ここで：
−Ａは、非縮合フェニル環又はジオキソラニル環に縮合したフェニル環を表し、ここで、Ａは、非置換であるか、あるいは、同じか又は異なっており、ハロゲン原子、あるいは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ又はヒドロキシ基を表す１個又は２個の置換基で置換されており；
−Ａｌｋ２は、Ｃ１−４アルキレン基を表し；かつ
−Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを表す。
【０１６３】
式（ＩＤ）においてさらに好ましくは、Ｒ１８は、水素、ｔ−ブチル又はシクロペンチルを表し、最も好ましくは、水素又はシクロペンチルである。式（ＩＤ）においてさらに好ましくは、Ａｌｋ２は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０１６４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
−（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート；
−（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート；
−（Ｓ）−２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン酸；  
−（Ｓ）−２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン酸；
−（Ｒ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート；
−（Ｒ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート；
−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート；
−シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−アラニナート；
−シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
−シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート；
−（Ｒ）−２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン酸；
−（Ｒ）−２−アミノ−５−（６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルチオ）］−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン酸；
−４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン；かつ
−４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾ  ジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン。
【０１６５】
本発明の化合物は、アミノ酸又はアミノ酸エステル末端基で終了する側鎖（Ｗ）を有する、誘導体化されたプリン核を含む。本化合物のプリン核は、ＨＳＰ９０阻害活性を有するいくつかの公知のプリン類似体と同様である。このような化合物のＨＳＰ９０に対する結合は、ｘ線結晶構造解析により同定された（Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４９５３−４９６０，ＰＤＢ  コード  ２ＦＷＺ）。このような研究により、側鎖Ｗは、化合物がＨＳＰ９０を阻害する能力を干渉せずに、そのかわりに、酵素的に修飾されうる基として、化合物が細胞に入ったり出たりする能力を変化させるように機能することが示唆される。従って、側鎖Ｗを追加したとしても、本発明の化合物は、ＨＳＰ９０阻害剤としてさらに有効であり、それゆえ、不適切なＨＳＰ９０活性によって介される症状の治療に有効であろう。本発明の化合物の活性を測定するための適切はアッセイは、以下のようである：
【０１６６】
細胞阻害アッセイ
癌細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６及びＨＵＴ）を対数増殖的に増殖させて、それから回収して、９６穴組織培養プレートに１０００細胞／穴（最終量２００μｌ）になるように播くことができる。細胞増殖２４時間後に、細胞を請求の化合物（最終濃度２０μＭ）で処理することができる。それからプレートをさらに７２時間再びインキュベートした後に、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）細胞生存アッセイを、Ｓｋｅｈａｎ  Ｊ  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ  １９９０，８２，１１０７−１１１２に従って行う。
【０１６７】
アッセイで得たデータは、以下のように、阻害剤非存在下で測定したコントロールの％阻害として表すことができて：
％阻害＝１００−（（Ｓｉ／Ｓｏ）ｘ１００）
ここで、Ｓｉは阻害剤存在下におけるシグナルであり、ＳｏはＤＭＳＯ存在下におけるシグナルである。それから、例えば、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトを使用して、可変勾配のシグモイド用量反応式に８点のデータポイントの結果をあてはめたあと、非線形回帰分析により、ＩＣ５０を決定できる（化合物のログ濃度に対する％活性）。
【０１６８】
上記したように、本発明に係る化合物は、ＨＳＰ９０活性の阻害剤であり、従って、癌、並びに、慢性閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、及びその他を含む、自己免疫及び炎症性疾患の治療における使用である。本発明の化合物の好ましい使用法は、癌の治療における使用である。
【０１６９】
特定の患者に見られる特別な用量は、使用した特別な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、飲食物、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、及び治療を行っている特定の病気の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解されるであろう。投薬の最適用量及び頻度は、臨床試験により決定されるであろうが、代表的な投薬量は、１日当たり０．１〜１０００ｍｇであろう。
【０１７０】
本発明に係る化合物は、薬物動態学的特性に一致するいずれかの経路で投与されるように調製されてもよい。経口投与可能な組成物は、経口、局所、あるいは無菌性非経口溶液又は懸濁液のような、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体、又はゲル状製剤の形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態であってもよく、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニル−ピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤化した潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン、グリコール、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチ）、又はラウリル硫酸ナトリウムのような容認可能な湿潤剤のような一般的な賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬業務で周知の方法に従って被膜されてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップ、あるいはエリキシルの形態であってよく、使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成する乾燥物として提示されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）（例えば、アーモンド油、分画したココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコール、又はエタノールのような油性エステル）；保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、あるいはソルビン酸）のような一般的な添加剤、並びに所望により一般的な芳香剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【０１７１】
肌への局所適用用には、薬剤は、クリーム、ローション又は軟膏に作製されてもよい。薬剤として使用されてもよいクリーム又は軟膏製剤は、当該分野で周知の一般的な製剤であり、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａのような調剤の標準的な教科書に記載されている。
【０１７２】
吸入による局所適用用には、薬剤は、エアロゾル伝達用（例えば、加圧式ジェットアトマイザー又は超音波式アトマイザーによる、あるいは好ましくは、噴霧式エアロゾル又は非噴霧式微粉末投与（例えば、吸入カプセル剤又は他の“乾燥粉末剤”伝達システム））に製剤化されてもよい。例えば、噴霧剤（例えば、エアロゾルの場合はＦｒｉｇｅｎ）、表面活性化物質、乳化剤、安定剤、保存剤、芳香剤、及び充填剤（例えば、粉末剤吸入の場合はラクトース）のような賦形剤が、このような吸入製剤の中に存在していてもよい。吸入の目的には、最適な大きさの粒子のエアロゾルを得ることができて、患者に適切な吸入技術を使用して投与可能な装置が多く入手可能である。アダプター（スペーサー、エキスパンダ）及び梨型のコンテナ（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、並びに自動噴射スプレー装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））に加えて、特に粉末剤吸入の場合に、エアロゾル用には、いくつかの技術的解決法が入手可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標），  Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標），  Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又は、例えば欧州特許出願第ＥＰ  ０  ５０５  ３２１号に記載されたような吸入器）。
【０１７３】
眼への局所適用用には、薬剤は、適切な無菌の水性又は非水性ビヒクル中で溶液あるいは、懸濁物に作製してもよい。添加剤（例えば、二亜硫酸ナトリウム又はエデト酸ナトリウムのような緩衝剤）；酢酸フェニル水銀又は硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジンのような殺菌剤（原核及び真核）を含む保存剤、並びにハイプロメロースのような増粘剤もまた、含まれていてもよい。
【０１７４】
活性成分はまた、無菌媒体にて非経口投与されてもよい。使用されたビヒクル及び濃度に依存して、薬剤はビヒクル内で懸濁するか、溶解するかのいずれかになりうる。有利には、局所麻酔、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバンドは、ビヒクル内に溶解することができる。
【０１７５】
本発明の化合物は、いくつかの公知の医薬的活性のある物質と組み合わせて使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、細胞毒素、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、及びモノクローナル抗体（例えば、増殖因子受容体を標的とするもの）と一緒に、使用されてもよい。好ましい細胞毒素としては、例えば、タキサン、プラチン、５−フルオラシルのような代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤などが挙げられる。従って、式（Ｉ）のアミノ酸誘導体を含む本発明の医薬、それらの互変異性体、あるいは、それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物は、典型的にさらに細胞毒素、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、及び／又はモノクローナル抗体を含む。
【０１７６】
さらに本発明は、以下を含む医薬組成物を提供する：
（ａ）式（Ｉ）のアミノ酸誘導体、それらの互変異性体、あるいは、それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物；
（ｂ）細胞毒素剤、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、及び／又はモノクローナル抗体；かつ
（ｃ）医薬的に受容可能なキャリア又は希釈剤。
【０１７７】
以下を含む産物もまた、提供する：
（ａ）式（Ｉ）のアミノ酸誘導体、それらの互変異性体、あるいは、それらの、医薬的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物；かつ
（ｂ）細胞毒素剤、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、及び／又はモノクローナル抗体；
ヒト又は動物の身体の治療にて、個別に、同時に又は連続的に使用するため。
【０１７８】
合成
本発明が関わる化合物（Ｉ）の合成には、多数の合成ストラテジーが存在するが、全て、合成有機化学者に公知である、公知の化学に依存している。従って、式（Ｉ）の化合物は、標準的な文献に記載されていて、当業者に周知の手法に従って合成されうる。典型的な文献源は、  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第４版（Ｗｉｌｅｙ），Ｊ  Ｍａｒｃｈ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，第２版（Ｗｉｌｅｙ），Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第２版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ），Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，以下のような総説文献、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，“Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．”，“Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ”，あるいは、標準的なオンライン文献検索、あるいは“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”又は“Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ”のような二次文献から同定される原文である。
【０１７９】
本発明の化合物は、以下に一般に記載されるいくつかの工程、及びさらに特別には、本明細書の後に記載する実施例によって調製されてもよい。以下に記載した反応において、反応中における望まない関与を避けるために、最終産物にて所望される反応機能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ及びカルボキシ基）を、保護する必要があるかもしれない［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９を参照］。一般的な保護基は、定石と組み合わせて使用されてもよい。いくつかの例において、脱保護は、一般式（１）の化合物の合成の最終段階であってよく、本明細書の後ほどに記載された本発明に係る工程は、このような保護基の除去にまで広げるためであることが、理解される。
【０１８０】
従って、本発明の１つの局面において、一般式（３）のアミノ酸エステルは、スキーム１に概要した方法によって調製されてもよいが、これに限定されることはない。
スキーム１
【０１８１】
【化１２】
2010508342.tif 000014
【０１８２】
試薬：ａ）ＢｒＡｌｋ１ＮＨＢｏｃＣＯ２Ｒ１１（９），Ｃｓ２ＣＯ３，ＤＭＦ，ｂ）ＴＨＦ，ＣＨ２Ｃｌ２
【０１８３】
従って、式（１）の８−スルファニルアリールアデニンは、ＤＭＦのような非プロトン溶媒中にて、水酸化カリウム又はカルシウム（ｃａｅｓｉｕｍ）のような無機塩基の存在下にて、一般式（２）のカルバマートを得るために、一般式（９）のブロモアルキルアミノエステルと一緒に、アルキル化されてもよい。トリフルオロ酢酸のような酸性条件下にて、カルバマート（２）を処理すると、一般式（３）のアミノエステルが導かれる。
【０１８４】
本発明の別の局面において、一般式（４）の酸は、スキーム２に図示したように、水酸化リチウム又はナトリウムのような鉱物塩基を用いて、エタノールのような有機共溶媒と共に水性条件にて、式（３）のエステルを加水分解することにより調製されてもよい。
スキーム２
【０１８５】
【化１３】
2010508342.tif 000015
【０１８６】
試薬：ａ）ＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ
【０１８７】
本発明の別の局面において、スキーム１においてアルキル化剤として使用した一般式（９）のアミノ酸エステルは、スキーム３に提示した方法によって調製されてもよい。
スキーム３
【０１８８】
【化１４】
2010508342.tif 000016
【０１８９】
試薬：ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド，ＤＢＵ  ｂ）二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，トリエチルアミン  ｃ）Ｒ１１ＯＨ，ＥＤＣ，ＤＭＡＰ  ｄ）ＡｃＯＨ，Ｈ２Ｏ  ｄ）  ＮＢＳ，  Ｐｈ３Ｐ，  ピリジン
【０１９０】
本発明の別の局面において、一般式（１０）のアルキルで置換されたプリン誘導体は、以下のスキーム４において概要した方法によって調製されてもよいが、これに限定されることはない。スキーム４において、Ｒ２、Ａｌｋ１、Ａ及びＲ１１は、本明細書中にて定義したとおりである。
スキーム４
【０１９１】
【化１５】
2010508342.tif 000017
【０１９２】
試薬：  ａ）  Ｈ２Ｎ−Ａｌｋ１−ＣＨＮＨＢｏｃＣＯ２Ｈ，  ＤＭＳＯ，  Ｅｔ３Ｎ  ｂ）  Ｒ１１ＯＨ，  ＥＤＣ，  ＤＭＡＰ，  ＣＨ２Ｃｌ２  ｃ）  ＣＨ（ＯＥｔ）３，  ＰＴＳＡ  ｄ）  ＮａＮ３，  ＥＴＯＨ，  ＣＨ２Ｃｌ２  ｅ）  １０％  Ｐｄ／Ｃ，  ＥｔＯＨ，  ＡｃＯＨ，  Ｈ２  ｆ）  ＮＢＳ，  ＭｅＯＨ  ｇ）  Ａ−ＳＨ，  Ｃｓ２ＣＯ３，  ＤＭＦ  ｈ）  Ｎ−ハロコハク酸イミド    ｉ）  ＴＦＡ，  ＣＨ２Ｃｌ２
【０１９３】
本発明の別の局面において、一般式（１１）のアリールアルキルで置換されたプリン誘導体は、以下のスキーム５において概要した方法によって調製されてもよいが、これに限定されることはない。スキーム５において、Ｒ２、Ｑ、Ａｌｋ２、Ａ及びＲ１１は、本明細書中にて定義したとおりである。
スキーム５
【０１９４】
【化１６】
2010508342.tif 000018
【０１９５】
試薬：  ａ）  ビスピナコラトジボロン，  ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ），  ＫＯＡｃ，  ＤＭＳＯ  ｂ）  アデニン，  Ｃｕ（ＯＡｃ）２，  ＴＭＥＤＡ，  ＭｅＯＨ  ｃ）  ＮＢＳ，  ＭｅＣＮ  ｄ）  Ａ−ＳＨ，  Ｃｓ２ＣＯ３，  ＤＭＦ  ｅ）  ＴＦＡ，  ＣＨ２Ｃｌ２  ｆ）Ｎ−ハロコハク酸イミド，  ＭｅＣＮ  ｇ）  ＴＦＡ，  ＣＨ２Ｃｌ２
【０１９６】
細胞破壊アッセイ
特定のＲ７基を含む化合物が、１種類以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によって−ＣＯＯＨ基に加水分解可能であるかどうかを決定するために、化合物を以下のアッセイにて試験してもよい：
【０１９７】
細胞抽出物の調製
癌細胞Ｕ９３７又はＨＣＴ１１６（〜１０９）を、４倍量のＤｕｌｂｅｃｃｏｓ  ＰＢＳ（〜１リットル）で洗浄し、５２５ｇで４℃にて１０分間でペレット化した。これを２回繰り返して、最終的な細胞ペレットを３５ｍｌの冷やしたホモジェナイズ緩衝液（Ｔｒｉｚｍａ  １０  ｍＭ，  ＮａＣｌ  １３０  ｍＭ，  ＣａＣｌ２  ０．５  ｍＭ  ２５℃にてｐＨ  ７．０）に再懸濁した。ホモジネートは、窒素空洞法によって調製した（４℃にて５０分間、７００ｐｓｉ）。ホモジネートを氷上において、以下の最終濃度にて、阻害剤カクテルを加えた：
ロイペプチン  １μＭ
アプロチニン  ０．１μＭ
Ｅ６４  ８μＭ
ペプスタチン  １．５  μＭ
ベスタチン    １６２  μＭ
キモスタチン  ３３  μＭ
【０１９８】
５２５ｇにて１０分間の遠心により、細胞ホモジネートを清澄化した後、生じる上清を、エステラーゼ活性源として使用し、必要となるまでは−８０℃にて保存した。
【０１９９】
エステル切断の測定
対応するカルボン酸へのエステルの加水分解は、上記のように調製した細胞抽出物を使用して測定できる。このために、細胞抽出物（〜３０μｇ／全アッセイ量０．５ｍｌ）を３７℃にて、トリス−ＨＣｌ  ２５ｍＭ，  １２５ｍＭ  ＮａＣｌ緩衝液，２５℃にてｐＨ７．５中で、インキュベートした。それから、０時間にて、最終濃度が２．５ｍＭになるようにエステル（基質）を添加して、サンプルを適切な時間（普通は０又は８０分）３７℃にてインキュベートした。反応物は、３倍量のアセトニトリルを添加して停止した。０時間のサンプル用には、エステル化合物より前に、アセトニトリルを添加した。１２０００ｇにて５分間遠心した後、エステル及びその対応するカルボン酸について、サンプルを室温にてＬＣＭＳ（Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３０００，  ＨＰ１１００  バイナリポンプ，  ＣＴＣ  ＰＡＬ）で解析した。クロマトグラフィーは、ＡｃｅＣＮ  （７５＊２．１ｍｍ）カラム及び５〜９５％アセトニトリル水溶液／０．１％ギ酸の移動相を基礎とした。
【０２００】
以下の表は、いくつかの異なるリンカー化学によって、様々な細胞内酵素阻害剤と結合した、いくつかのアミノ酸エステルモチーフが、細胞内カルボキシエステラーゼによって、対応する酸に全て加水分解されることを示すデータを提示する。
【０２０１】
【表１】
2010508342.tif 000019
【０２０２】
実施例
略語
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール；  ＥｔＯＨ  ＝  エタノール；  ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル；  Ｂｏｃ  ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；  ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン；  ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド；  ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド；  ＤＭＡＰ  ＝  ジメチルアミノピリジン；  ＤＥＡＤ  ＝  アゾジカルボン酸ジエチル；  ＥＤＣ  ＝  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；  ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸；  ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン；  Ｎａ２ＣＯ３  ＝  炭酸ナトリウム；  ＨＣｌ  ＝  塩酸；  ＤＩＰＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン；  ＮａＨ  ＝  水素化ナトリウム；  ＮａＯＨ  ＝  水酸化ナトリウム；  ＮａＨＣＯ３  ＝  炭酸水素ナトリウム；  Ｐｄ／Ｃ  ＝  パラジウム炭素；  ＥＤＣ  ＝  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；  ｍｌ  ＝  ミリリットル；  ｇ  ＝  グラム（単数及び複数）；  ｍｇ  ＝  ミリグラム（単数及び複数）；  ｍｏｌ  ＝  モル；  ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル（単数及び複数）；  Ｓａｔ  ＝  飽和；  ＬＣ／ＭＳ  ＝  高速液体クロマトグラフィー／質量分析；  ＮＭＲ  ＝  核磁気共鳴
【０２０３】
試薬及び装置
商品として入手可能な試薬及び溶媒（ＨＰＬＣグレード）は、さらに精製しないで使用した。溶媒は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターを使用して除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅより入手した、シリカゲル、粒子の大きさ４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）を使用して行った。分取ＨＰＬＣによる化合物の精製は、逆相ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８カラム（１２μｍ，１００Ｘ２１．２ｍｍ）、９．５分かけて、勾配２０〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ，  Ｂ＝  アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）、流速＝  ３０  ｍｌ／分、注入溶媒２：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル  （１．６ｍｌ）、２１５ｎｍにてＵＶ検出を使用して、Ｇｉｌｓｏｎシステムにて行った。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中において、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＡＶ分光器にて記録した。化学シフトδは、１００万分の１単位である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析を、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  （Ｍｅｒｃｋ）プレートで行い、ＵＶ光を使用して可視化した。
【０２０５】
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳは、逆相  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ，  ２．１Ｘ５０ｍｍ）、２．１０分かけて、勾配０〜９５％  Ｂ  （Ａ＝  水／  ０．１％  ＴＦＡ，  Ｂ＝  アセトニトリル／  ０．１％  ＴＦＡ）、流速＝  １．０  ｍｌ／分を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムにて行った。ＵＶスペクトルは、Ｇ１２１４Ａ  単一波長ＵＶ検出器を使用して、２１５ｎｍにて記録した。質量分析法は、ＬＣ／ＭＳＤ  Ｑｕａｄ  ＳＷ  ＥＳＩ  インターフェースを使用して、サンプリング速度が１秒あたり２スキャン又は１．２秒あたり１スキャンにて、ｍ／ｚ範囲が１５０〜８５０以上で得られた。データを、ＯｐｅｎＬｙｎｘ  ａｎｄ  ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトを使用して統合して、報告した。
【０２０６】
中間体１：  シクロペンチル（Ｓ）−５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノアート
シクロペンチル（Ｓ）−５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸の合成は、以下のスキーム６に概要する。この経路に関連する追加の文献は、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８４，  ４９，  ３５２７〜３５３４に見い出すことができる。
スキーム６
【０２０７】
【化１７】
2010508342.tif 000020
【０２０８】
段階１：  シクロペンチル  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノグルタル酸  ５−ベンジル  エステル  １−シクロペンチル  エステル  
【０２０９】
【化１８】
2010508342.tif 000021
【０２１０】
氷浴中のＢｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ  （１５  ｇ，  ４４．５  ｍｍｏｌ）ジクロロメタン溶液（２２０  ｍｌ）に、シクロペンタノール  （４．８  ｍｌ，  ５３．３  ｍｍｏｌ，  １．２当量），  ＥＤＣ  （９．４  ｇ，  ４８．９  ｍｍｏｌ，  １．１当量）及びＤＭＡＰ  （５４３  ｍｇ，  ４．４  ｍｍｏｌ，  ０．１当量）を添加した。反応混合物を、室温まで温めて、反応を完結させるために１２時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ  （２００  ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ，  １Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。それから、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。産物を、酢酸エチル／ヘプタン  （１：４）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題の化合物を入手した（１２．４  ｇ，  ６９  ％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８  （５Ｈ，  ｍ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．５５  （９Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２１１】
段階２：  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−グルタル酸  １−シクロペンチル  エステル  
【０２１２】
【化１９】
2010508342.tif 000022
【０２１３】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−グルタル酸  ５−ベンジル  エステル  １−シクロペンチル  エステル  （１２．４  ｇ，  ３０．５  ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ  （２００  ｍｌ）に溶解し、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素触媒（１．３  ｇ）を添加する前に、窒素でパージした。それから、反応を完結させるために５時間水素バルーン下で放置する前に、反応フラスコを５分間水素ガスでパージした。触媒をろ過により除去し、５０  ｍｌ  ＥｔＯＡｃで洗浄して、ろ液を合わせて、減圧下で蒸発させた。表題の化合物を、透明な油状物として単離し（７．７３  ｇ，  ８５  ％収率）、さらに精製する必要はなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．５５  （９Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２１４】
段階３：  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸  シクロペンチル  エステル
【０２１５】
【化２０】
2010508342.tif 000023
【０２１６】
クロロギ酸エチル（２．４５  ｍｌ，  ２５．６  ｍｍｏｌ，  １．２当量）を、攪拌している（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−グルタル酸  １−シクロペンチル  エステル  （６．７３  ｇ，  ２１．４  ｍｍｏｌ）  及びＮ−メチルモルホリン  （３．０５  ｍｌ，  ２７．８  ｍｍｏｌ，  １．３当量）のＴＨＦ  （５０  ｍｌ）溶液に、−２０℃にて添加した。反応混合物は、白色固形物の沈殿を生じて非常に濁ってきた。それから、混合を助けるために、反応物をさらにＴＨＦ（１００  ｍｌ）で希釈して、−２０℃にて２時間攪拌したまま放置した。沈殿物をろ別し、ろ液を、２０分かけて、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム  （２．４３  ｇ，  ６４．１  ｍｍｏｌ，  ３当量）のＴＨＦ  （２０  ｍｌ）及び水（５ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で攪拌し、反応を完結させるために４時間放置した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化して、減圧下にてＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ  （３  ｘ  １００  ｍｌ）で抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。産物をカラムクロマトグラフィー  （ＤＣＭ−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、透明な油状物として単離した（５．０  ｇ，  ７８  ％  収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−１．５７  （１２Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２１７】
段階４：  （Ｓ）−５−  ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸  シクロペンチル  エステル
【０２１８】
【化２１】
2010508342.tif 000024
【０２１９】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．５４ｇ，  １９．９ｍｍｏｌ，  ３当量）のＤＣＭ  （３０ｍｌ）懸濁液に、トリフェニルホスフィン（４．８７ｇ，  １８．８ｍｍｏｌ，  ２．８当量）のＤＣＭ  （１５ｍｌ）溶液を添加した。ピリジン  （６４４μｌ，  ７．９６ｍｍｏｌ，  １．２当量）及び（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸  シクロペンチル  エステル  （２．０ｇ，  ６．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０  ｍｌ）溶液を添加する前に、溶液をさらに５分間攪拌した。溶液を１８時間攪拌し、真空中で濃縮し、残存溶媒をトルエン  （３  ｘ  ３０  ｍｌ）と共沸混合物とした。残渣をジエチルエーテル  （３０  ｍｌ）及び酢酸エチル：ヘプタン  （１：９，  ２  ｘ  ３０  ｍｌ）で粉末化した。エーテル及び酢酸エチル／ヘプタン溶液をあわせたものを、シリカ上で濃縮して、酢酸エチル／ヘプタン  （１：９〜２：８）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物が、透明な油状物として提供された（１．３４ｇ，  ５５  ％  収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−１．５５  （１２Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２２０】
中間体２：  シクロペンチル  （２Ｓ）−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）  ブタノアート
シクロペンチル  （２Ｓ）−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）  ブタノアートの合成は、以下のスキーム７に概要する。
スキーム７
【０２２１】
【化２２】
2010508342.tif 000025
【０２２２】
段階１：  Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル−Ｌ−ホモセリン
【０２２３】
【化２３】
2010508342.tif 000026
【０２２４】
０℃における、Ｌ−ホモセリン  （１  ｇ，  ８．４  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル  （１０  ｍｌ）懸濁物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３２  ｍｌ，  ８．８  ｍｍｏｌ，  １．０５当量）を添加した。それから、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド  （１．３３  ｇ，  ８．８  ｍｍｏｌ，  １．０５当量）を、５分以上かけて、小分けにして（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加して、反応混合物を室温まで温めて、１６時間攪拌した。白色沈殿物が形成されて、ろ別し、減圧下で乾燥する前に、アセトニトリルで洗浄した。表題の化合物を白色固形物として単離した（１．８ｇ，  ９２  ％  収率）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  ７．５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１  （６Ｈ，  ｓ）．    
【０２２５】
段階２：  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルＬ−ホモセリン
【０２２６】
【化２４】
2010508342.tif 000027
【０２２７】
０℃において、段階１（スキーム７）の産物（１．８  ｇ，  ７．７  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００  ｍｌ）懸濁液を、トリエチルアミン  （２．１５  ｍｌ，  １５．４  ｍｍｏｌ，  ２当量）及び二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１．７７  ｇ，  ８．１  ｍｍｏｌ，  １．０５当量）で処理した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、混合物を、酢酸エチル／ブラインで処理した。酢酸エチル相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗産物は、さらに精製することなく次に進めた（２．５３  ｇ，  ９９  ％  収率）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ：  ７．５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ），  ４．３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．４０  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１  （６Ｈ，  ｓ）．    
【０２２８】
段階３：  シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル−Ｌ−ホモセリナート
【０２２９】
【化２５】
2010508342.tif 000028
【０２３０】
０℃における段階２  （スキーム７）の産物（２．５３  ｇ，  ７．６  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、シクロペンタノール  （１．３９  ｍｌ，  １５．３  ｍｍｏｌ，  ２当量）、ＥＤＣ  （１．６１  ｇ，  ８．４  ｍｍｏｌ，  １．１当量）及びＤＭＡＰ  （９３  ｍｇ，  ０．７６  ｍｍｏｌ，  ０．１当量）を添加した。減圧下で蒸発させる前に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗残渣を酢酸エチル  （１００  ｍｌ）に溶解して、１Ｍ  ＨＣｌ、  １Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。それから、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。産物は、酢酸エチル／ヘプタン  （１：４）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物が、２．２４  ｇ，  ７３％  収率にて生じた。  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。    １Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ：  ５．２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．５５  （９Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．４  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１  （６Ｈ，  ｓ）．
【０２３１】
段階４：  シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリナート
【０２３２】
【化２６】
2010508342.tif 000029
【０２３３】
段階３  （スキーム７）の産物（１．５７  ｇ，  ３．９  ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＴＨＦ：水（３：１：１，  １００  ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を、３０℃にて１６時間攪拌した。酢酸エチル  （２００  ｍｌ）を添加して、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。酢酸エチル相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、静止しておくと結晶化する透明な油状物として産物が生じた（１．００  ｇ，  ９５  ％  収率）。  ｍ／ｚ  ３１０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。    １Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ：  ５．４  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ），  ５．２  （１  Ｈ，  ｍ），  ４．４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９−１．５５  （９Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２３４】
段階５：  シクロペンチル  （２Ｓ）−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノアート
【０２３５】
【化２７】
2010508342.tif 000030
【０２３６】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．８６ｇ，  １０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．２ｍｌ）スラリーに、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，  ９．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．２ｍｌ）溶液を添加した。添加後、溶液をさらに５分間攪拌した。ピリジン  （３３８μｌ，  ４．１８ｍｍｏｌ）を添加して、続いて段階４の産物（スキーム７）  （１．００  ｇ，  ３．４８  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．８  ｍｌ）溶液を添加した。溶液を１８時間攪拌し、減圧下で濃縮して、残渣溶媒をトルエン  （３ｘ１６  ｍｌ）とともに共沸させた。残渣を、ジエチルエーテル  （１０  ｍｌ）及び酢酸エチル：ヘプタン  （１：９，  ２ｘ１０  ｍｌ）で粉末化した。エーテル及びヘプタン溶液をあわせたものを、シリカ上で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン  （１：９〜２：８）を使用して、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物が１．０２ｇ  （８４％収率）提供された。    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ：  ５．３０−５．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４５−４．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．５０−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２５−  ２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−  １．６０  （８Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２３７】
中間体３：  シクロペンチル  （Ｒ）−５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノアート
中間体１と類似の方法により、５−ベンジル  １−シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸  （Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ）から開始して合成される。
【０２３８】
中間体４：  シクロペンチル  （２Ｓ）−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ  ブタノアート
中間体２と類似の方法により、Ｄ−ホモセリンから開始して合成される。
【０２３９】
中間体５：  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナート
【０２４０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナートの合成は、以下のスキーム８に概要する。
スキーム８
【０２４１】
【化２８】
2010508342.tif 000031
【０２４２】
段階１：  ５−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸
【０２４３】
【化２９】
2010508342.tif 000032
【０２４４】
５−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｌ−グルタミン酸  塩酸塩  （１．１５６ｇ，  ３．５１  ｍｍｏｌ）水溶液（４  ｍｌ）を、攪拌しているトリエチルアミン  （１．２３２  ｍｌ，  ８．７６  ｍｍｏｌ）のジオキサン（４  ｍｌ）溶液に添加した。生じた溶液を、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］  ピロリジン−２，５−ジオン  ［ＴＥＯＣ・ＯＳｕ］  （１  ｇ，  ３．８６  ｍｍｏｌ）で処理して、室温で２４時間攪拌した。
【０２４５】
混合物を水（５０  ｍｌ）で希釈して、固形ＮａＨＳＯ４で酸性化し、エーテル（３  ｘ  ６０  ｍｌ）で抽出した。有機相をあわせたものを、水（３  ｘ  １００  ｍｌ）及びブライン  （１００  ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、５−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸  （１．６７  ｇ）が、無色透明な油状物として生じた。  ｍ／ｚ  ４３８  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
段階２：  （４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）  ペンタン酸  
【０２４７】
【化３０】
2010508342.tif 000033
【０２４８】
ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸  （１．６７  ｇ，  ３．８２  ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム  ２０％  Ｃ  （１５０  ｍｇ，  ３．８２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージし、それから、ＥｔＯＨ  （３５  ｍｌ）を添加した。生じた混合物に水素ガスをバブリングさせ、続いて、Ｈ２バルーン下にて、１時間攪拌した。それから、混合物をＮ２でパージし、セライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）  ペンタン酸  （１．３３  ｇ）を、無色透明な油状物として入手した。
【０２４９】
段階３：  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナート
【０２５０】
【化３１】
2010508342.tif 000034
【０２５１】
クロロギ酸エチル（０．４４１  ｍｌ，  ４．５９  ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）  ペンタン酸  （１．３３  ｇ，  ３．８３  ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン  （０．５４７  ｍｌ，  ４．９８  ｍｍｏｌ）の攪拌しているＴＨＦ（１０  ｍｌ溶液）に−２０℃にてゆっくりと添加した。白濁固形物が溶液から沈殿し、攪拌を妨害した。懸濁物を動かすために、ＴＨＦ  （約４  ｍｌ）を添加した。生じた混合物を、−２０℃にて３０  分間攪拌し、それから、２時間以上かけてゆっくりと、０℃まで温めた。それから、混合物をさらに０℃にて１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を、水素化ホウ素ナトリウム  （０．４３４  ｇ，  １１．４８  ｍｍｏｌ）の攪拌しているＴＨＦ（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）溶液に、０℃にて３０分かけて、小分けにして（ｐｏｒｔｉｏｎ  ｗｉｓｅ）添加した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止めて、Ｅｔ２Ｏ  （５０  ｍｌ）で希釈して、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（２５  ｍｌ）で抽出し、有機相をあわせたものを、ＮａＨＣＯ３溶液（２５  ｍｌ）及びブライン  （２５  ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナート    （１．２４  ｇ）が、無色透明な油状物として生じた。
【０２５２】
段階４  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナート
【０２５３】
【化３２】
2010508342.tif 000035
【０２５４】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド  （２．１２９  ｇ，  １１．９６  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０  ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン  （２．９３  ｇ，  １１．１７  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０  ｍｌ）溶液で処理し、続いてピリジン  （０．３８７  ｍｌ，  ４．７９  ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナート  （１．３３  ｇ，  ３．９９  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  （５  ｍｌ）液で処理した。生じた黒色混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物をＳｉＯ２であらかじめ吸着させて、クロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，  ０−５−１０−２０％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリナート  中間体５（１．１  ｇ）を、無色の油状物として入手した。
【実施例１】
【０２５５】
実施例１：  （Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート
【０２５６】
【化３３】
2010508342.tif 000036
【０２５７】
炭酸セシウム（０．３６  ｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ）及び中間体１（（Ｓ）−シクロペンチル  ４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノアート）  （０．４０  ｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ）を、８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ４９，８１７−８２８］  （０．３０  ｇ，  ０．７３  ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド  （３ｍｌ）懸濁液に添加した。５０℃にて１２時間攪拌したあと、反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン  （１ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸  （０．５ｍｌ）を残渣に添加した。１２時間室温にて攪拌した後、溶媒を真空中で除去して、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固形物として、表題の化合物（２２ｍｇ）を入手した。    ｍ／ｚ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５９５  ［Ｍ−Ｈ］−．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ：  ８．３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６  （２Ｈ，  ｂｓ），  ５．２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５  （２Ｈ，  ｄ），  ３．４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０−１．５  （１２Ｈ，  ｍ）．
【実施例２】
【０２５８】
実施例２：  （Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート
【０２５９】
【化３４】
2010508342.tif 000037
【０２６０】
炭酸セシウム（０．３６  ｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ）及び中間体２（（Ｓ）−シクロペンチル  ４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノアート）  （０．３８  ｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ）を、  ８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ４９，８１７−８２８］    （０．３０  ｇ，  ０．７３  ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド  （３ｍｌ）懸濁液に添加した。５０℃にて１２時間攪拌したあと、混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン  （１ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸  （０．５ｍｌ）を残渣に添加した。１２時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去して、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固形物として、表題の化合物（２０ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ  ５８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５８１  ［Ｍ−Ｈ］−．    １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ：  ８．３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７  （２Ｈ，  ｂｓ），  ５．１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０−１．６  （９Ｈ，  ｍ）．
【０２６１】
以下の実施例は、実施例１及び２の化合物と同様の方法にて調製された：
【実施例３】
【０２６２】
実施例３：  （Ｒ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート
【０２６３】
【化３５】
2010508342.tif 000038
【０２６４】
８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ４９，８１７−８２８］    （０．１９ｇ，  ０．４２ｍｍｏｌ）、中間体３（０．１８ｇ，  ０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２７ｇ，  ０．８２ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を生じるための中間体Ｎ−Ｂｏｃ誘導体が生じ、続いてＴＦＡ  （２ｍＬ）のジクロロメタン  （４ｍＬ）液で処理して、表題の化合物（０．０２ｇ）が、無色固形物として生じた。  ｍ／ｚ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）δ：  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．１８  （１Ｈ  ，ｍ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ  ，ｍ），  １．９−１．７５  （７Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．７３−  １．４５  （７Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【実施例４】
【０２６５】
実施例４：  （Ｒ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート
【０２６６】
【化３６】
2010508342.tif 000039
【０２６７】
８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ４９，８１７−８２８］  （０．２２ｇ，０．４８ｍｍｍｏｌ）、中間体４  （０．２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３１ｇ，  ０．９６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を生じるための中間体Ｎ−Ｂｏｃ誘導体が生じ、続いてＴＦＡ  （２ｍＬ）のジクロロメタン  （４ｍＬ）液で処理して、表題の化合物（０．０２ｇ）が、無色固形物として生じた。  ｍ／ｚ  ５８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）  ・：  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５４  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．０９  −  ５．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ４．２  Ｈｚ），  ２．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ４．４  Ｈｚ），  １．８７  −  １．９６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８２  （３Ｈ，  ｍ），  １．５９  −  １．７０  （１１Ｈ，  ｍ）．
【実施例５】
【０２６８】
実施例５  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート
【０２６９】
【化３７】
2010508342.tif 000040
【０２７０】
８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン  （０．２ｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）  ［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ４９，８１７−８２８］を、ＤＭＦ  （２  ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム  （０．３ｇ，  ０．９７  ｍｍｏｌ）で処理し、続いて中間体５  （０．２３ｇ，  ０．５８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  （１  ｍｌ）液で処理し、生じた混合物を５０℃にて４時間加熱した。それから、混合物をＥｔＯＡｃ  （５０  ｍｌ）と水（５０  ｍｌ）で分画して、相を分離した。有機相を、水（２５  ｍｌ）及びブライン  （４  ｘ  ２５  ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、濃い茶色の油状物が生じた。精製して（シリカゲル，  ０−２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ＴＥＯＣで保護された中間体を、黄色固形物（１０６  ｍｇ）として入手した。固形物をＴＨＦ  （２  ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ  （ＴＨＦ中で１Ｍ）  （９６８  μｌ，  ０．９６８  ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、生じた黄オレンジ色の液体を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ解析により、産物に完全に変換されたことが示された。それから、混合物をＥｔＯＡｃ  （５０  ｍｌ）と水（５０  ｍｌ）で分画して、相を分離した。有機相を、５０％  飽和  ＮＨ４Ｃｌ溶液（２  ｘ  ２５  ｍｌ），  ＮａＨＣＯ３溶液（２５  ｍｌ）及びブライン  （２５  ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗産物（７３  ｍｇ）が淡黄色固形物として生じた。産物を、分取ＨＰＬＣで単離して、表題の化合物（１５  ｍｇ）を淡黄色固形物として入手した。    ｍ／ｚ  ５８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）  ｄ：  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５４  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ３．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ５．１  Ｈｚ），  １．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．７０  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （４Ｈ，  ｍ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ）．
【実施例６】
【０２７１】
実施例６  シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−アラニナート
【０２７２】
【化３８】
2010508342.tif 000041
【０２７３】
シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート  （２１  ｍｇ，  ０．０２７  ｍｍｏｌ）のＴＦＡ  （２５０μｌ，  ３．２４  ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ  （１  ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ解析により、産物が完全に形成されたことが示された。溶媒を蒸発させて、残渣をＳＣＸ  （０．５  ｇ）で精製して、表題の化合物（１２  ｍｇ）を淡黄色固形物として入手した。ｍ／ｚ  ５６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）  ｄ：  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６１  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４．２，  ５．９  Ｈｚ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．９，  ８．６  Ｈｚ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ５．９  Ｈｚ），  １．８−１．５４  （１０Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【０２７４】
上記の実施例において、開始物質として使用した、シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナートは、以下のように調製した：
【０２７５】
【化３９】
2010508342.tif 000042
【０２７６】
シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート  （３９  ｍｇ，  ０．０７２  ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードコハク酸イミド  （９７  ｍｇ，  ０．４３１  ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル  （２  ｍｌ）に溶解して、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ  （２５  ｍｌ）と１０％  チオ硫酸ナトリウム溶液（２５  ｍｌ）で分画して、相を分離した。有機相を、１０％  チオ硫酸ナトリウム溶液（２５  ｍｌ）及びブライン  （２５  ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。精製（シリカゲル，  ２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、所望の物質（２４  ｍｇ）を、黄色固形物として入手した。  ｍ／ｚ  ６６９  （Ｍ＋Ｈ）＋  ６６７．
【０２７７】
上記の工程において、開始物質として使用した、シクロペンチル  ３−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナートは、以下のように調製した：
【０２７８】
シクロペンチル  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート    （０．２７ｇ，  ０．５７  ｍｍｏｌ），  ３，４−メチレンジオキシチオフェノール  （０．３５ｍｇ，  ２．２８  ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム  （９２７  ｍｇ，  ２．８４  ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ  （８  ｍｌ）に溶解し、５０℃にて３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  （１００  ｍｌ）で希釈して、水（２  ｘ  ５０  ｍｌ）及びブライン  （４  ｘ  ５０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗産物が粘性のある黄褐色の固形物として生じた。精製（シリカゲル，  ２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、所望の物質（５７  ｍｇ，  ０．０９９  ｍｍｏｌ，  １７．３６  ％  収率）を、淡黄色固形物として入手した。
【０２７９】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート  は、以下のように調製した：
【０２８０】
【化４０】
2010508342.tif 000043
【０２８１】
シクロペンチル  ３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート  （２６７  ｍｇ，  ０．６８  ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド  （２４３  ｍｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ  （１０  ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を６０℃にて１８時間加熱した。追加でＮ−ブロモコハク酸イミド  （２４３  ｍｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ）を添加して、２４時間加熱を続けた。溶媒を蒸発させて、残渣を精製して（シリカゲル，  ２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の物質（１６０  ｍｇ）を、濃い茶色の固形物として入手した。  ｍ／ｚ  ４６９  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナートは、以下のように調製した：
【０２８３】
【化４１】
2010508342.tif 000044
【０２８４】
シクロペンチル  ３−（６−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート  （２５  ｍｇ，  ０．０６０  ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ  （２  ｍｌ）と酢酸  （２００  μｌ）の混合物に溶解した。１０％  パラジウム炭素  （５ｍｇ）を添加して、混合物をＮ２でパージして、それから、Ｈ２バルーン下に置いて、室温で１８時間攪拌した。水素をＮ２でパージして、混合物をセライト（登録商標）パッドでろ過した。ろ液を、蒸発させて、所望の物質を、淡黄色固形物（５ｍｇ）として入手した。
【０２８５】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ３−（６−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナートは、以下のように調製した：
【０２８６】
【化４２】
2010508342.tif 000045
【０２８７】
シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｌ−アラニナート  （２５ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム  （４．７６ｍｇ，  ０．０７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ  （０．５ｍＬ）に溶解し、７５℃にて４８時間加熱した。混合物を冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を、蒸発させて、残渣を精製せずに使用した。
【０２８８】
上記の工程において使用した、  シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｌ−アラニナートは、以下のように調製した：
【０２８９】
【化４３】
2010508342.tif 000046
【０２９０】
シクロペンチル３−［（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート    （４６３  ｍｇ，  １．１６  ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル  （７  ｍｌ，  ４２．０  ｍｍｏｌ）で処理して、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物  （２２．０２  ｍｇ，  ０．１２  ｍｍｏｌ）を、生じた懸濁液に添加して、無色の溶液が形成された。溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ  （１００  ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３溶液（１００  ｍｌ）で分画して、相を分離した。有機相を、ブライン  （１００  ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の物質（５３４  ｍｇ）を、粘調性の淡黄色油状物として入手した。  ｍ／ｚ  ４１０  （Ｍ＋Ｈ）＋  ．
【０２９１】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ３−［（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナートは、以下のように調製した：
【０２９２】
【化４４】
2010508342.tif 000047
【０２９３】
３−［（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン  （７３０  ｍｇ，  ２．２００  ｍｍｏｌ），  ＥＤＣ  （５０６  ｍｇ，  ２．６４  ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  （２６．９  ｍｇ，  ０．２２０  ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ  （１５  ｍｌ）に溶解して、シクロペンタノール  （４０８μｌ，  ４．４０  ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で３６時間攪拌した。混合物を、約５  ｍｌにまで濃縮して、精製し（シリカゲル，  １０−２０％  ＭｅＣＮ／ＤＣＭ）、それからＥｔ２Ｏ／イソヘキサン中で粉末化して、所望の物質（５５８  ｍｇ）を、白色固形物として入手した。  ｍ／ｚ  ４００  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
上記の工程において使用した、３−［（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンは、以下のように調製した：
【０２９５】
【化４５】
2010508342.tif 000048
【０２９６】
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン  （５００  ｍｇ，  ３．０５  ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ＤＡＰ−ＯＨ  （９３４  ｍｇ，  ４．５７  ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ  （１０  ｍｌ）に懸濁して、トリエチルアミン  （１５００μｌ，  １０．６７  ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、９０℃にて３日間加熱した。（約２０分後、攪拌を妨害する濁った固形物が沈殿した。追加のＤＭＳＯ  （５  ｍｌ）を添加して、溶液が最終的に形成された。）反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  （２００  ｍｌ）と水（２００  ｍｌ）で分画して、相を分離した。有機相を、水（２  ｘ  １００  ｍｌ）で抽出して、水相をあわせたものを酸性化して（１Ｍ  ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ  （３  ｘ  ２００  ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせたものを、ブライン  （４  ｘ  ３００  ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の産物（７５５  ｍｇ，  ２．２７６  ｍｍｏｌ，  ７４．６  ％  収率）を淡黄色粉末として入手した。  ｍ／ｚ  ３３２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７】
【０２９７】
実施例７  シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート
【０２９８】
【化４６】
2010508342.tif 000049
【０２９９】
シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニナート  （５０  ｍｇ，  ０．０８１  ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸  （２５０μｌ，  ３．２４  ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ  （１  ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発させて、ＳＣＸ  （０．５  ｇ）で精製して、表題の化合物（２３ｍｇ）を白色固形物として入手した。
ｍ／ｚ  ５１９  （Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）  ｄ：  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），    ７．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ５．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５３  （２Ｈ，  ｂｒ．  ｓ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ５．４  Ｈｚ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．４，  ５．６  Ｈｚ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ７．８  Ｈｚ），  １．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９  −１．６０  （１０Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．  
【０３００】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニナートを、以下のように調製した：
【０３０１】
【化４７】
2010508342.tif 000050
【０３０２】
シクロペンチル  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート  （５１０  ｍｇ，  ０．９３５  ｍｍｏｌ），  ３，４−メチレンジオキシチオフェノール  （５７７  ｍｇ，  ３．７４  ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム  （１５２３  ｍｇ，  ４．６８  ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ  （１５  ｍｌ）に溶解して、５０℃にて３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  （２００  ｍｌ）で希釈して、水（２  ｘ  １００  ｍｌ）及びブライン  （４  ｘ  １００  ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粘性のある黄褐色の固形物が生じた。精製して（シリカゲル，  ２．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の物質（４５６  ｍｇ）を、黄色固形物として入手した。  ｍ／ｚ  ６１９  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナートを、以下のように調製した：  
【０３０４】
【化４８】
2010508342.tif 000051
【０３０５】
シクロペンチル  ３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート  （６１０  ｍｇ，  １．３１  ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド  （４６５  ｍｇ，  ２．６２  ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ  （２５  ｍｌ）に溶解して、生じた溶液を６０℃にて１８時間加熱した。。混合物を冷却して、蒸発させて、クロマトグラフィー  （シリカゲル，  ２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、所望の物質（５１１  ｍｇ）を入手した。
【０３０６】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナートを、以下のように調製した。
【０３０７】
【化４９】
2010508342.tif 000052
【０３０８】
アデニン  （１．５  ｇ，  １１．１０  ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）  （２．０２  ｇ，  １１．１０  ｍｍｏｌ）、シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート  （６．４５  ｇ，  １１．１  ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ  （３．３５  ｍｌ，  ２２．２０  ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  （１４０  ｍｌ）及び水（４０  ｍｌ）混合物を、大気雰囲気下で、室温にて１８時間激しく攪拌した。混合物を蒸発させて、ＥｔＯＡｃ  （２００  ｍｌ）  及び水（１００  ｍｌ）で分画して、相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ  （２  ｘ  ２００  ｍｌ）で抽出して、有機相をあわせたものを、水（４００  ｍｌ）及びブライン  （４００  ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー  （シリカゲル，  ２．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、濁り曇った油状物（１．５  ｇ）を入手した。ピナコール残渣を除去するために、５０％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで粉末化して、所望の物質（６１４  ｍｇ，  １．２６３  ｍｍｏｌ，  １１．３８  ％  収率）を、白色固形物として入手した。
【０３０９】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナートを、以下のように調製した：
【０３１０】
【化５０】
2010508342.tif 000053
【０３１１】
シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニナート  （５．１  ｇ，  １１．１０  ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン  （４．２３  ｇ，  １６．６６  ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （０．４５３  ｇ，  ０．５５５  ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム  （１．６３５  ｇ，  １６．６６  ｍｍｏｌ）を、フラスコ内であわせて、Ｎ２でパージした。ＤＭＳＯ  （２０  ｍｌ）を添加して、混合物を５０℃にて４８時間加熱した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ  （２００  ｍｌ）及び水（４００  ｍｌ）で分画して、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ  （２  ｘ  ２００  ｍｌ）で抽出して、有機相をあわせたものをブライン  （３  ｘ  ３００  ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗産物が濃い茶色の油状物として生じた。精製して（シリカゲル，  １０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、所望の物質（６．４４  ｇ，  １１．０７  ｍｍｏｌ）を、入手した。  
【０３１２】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニナート。
【０３１３】
【化５１】
2010508342.tif 000054
【０３１４】
シクロペンチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン  （１０  ｇ，  ２５．６  ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  （５．８８  ｇ，  ３０．７  ｍｍｏｌ）  及びＤＭＡＰ  （０．３１２  ｇ，  ２．５６  ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ  （１５０  ｍｌ）に溶解して、シクロペンタノール  （２．８４  ｍｌ，  ３０．７  ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を、ＳｉＯ２  （２０ｇ）であらかじめ吸着させて、残渣をクロマトグラフィー  （シリカゲル，  ７．５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、所望の物質（１０．３２  ｇ）を、無色透明な油状物として入手した。  ｍ／ｚ  ４６０  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【０３１５】
実施例８  シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−フェニルアラニナート
【０３１６】
【化５２】
2010508342.tif 000055
【０３１７】
シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート  （４４  ｍｇ，  ０．０６３  ｍｍｏｌ）のＴＦＡ  （２５０μｌ，  ３．２４  ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ  （１  ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。クロマトグラフィー  （シリカゲル，  ２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、表題の化合物（２０  ｍｇ）を、淡黄色固形物として入手した。  ｍ／ｚ  ５９７  （Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）  ｄ：  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  −  ７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ５．４  Ｈｚ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ５．４  Ｈｚ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ７．８  Ｈｚ），  １．８６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５-１．５５  （１０Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【０３１８】
上記の工程において使用した、シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナートを、以下のように調製した：  
【０３１９】
【化５３】
2010508342.tif 000056
【０３２０】
シクロペンチル  ４−｛６−アミノ−８−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｌ−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニナート  ［実施例７に記載した］  （１８０  ｍｇ，  ０．２９１  ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド  （１０４  ｍｇ，  ０．５８２  ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ  （１０  ｍｌ）に溶解して、室温にて１８時間攪拌した。混合物を蒸発させて、部分的に精製して（シリカゲル，  ２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の化合物（４４  ｍｇ）を、黄色固形物として入手した。  ｍ／ｚ  ６９９  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例９】
【０３２１】
実施例９：  （Ｓ）−２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン酸
【０３２２】
【化５４】
2010508342.tif 000057
【０３２３】
水酸化リチウム  （２．８８  ｍｇ，  ０．１２  ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−５−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタノアート（１４．０  ｍｇ，  ０．０２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン  （１ｍｌ）及び水（３滴）溶液に添加した。１２時間攪拌した後、５滴の酢酸及び水（０．１ｍｌ）を、反応混合物に添加した。固形物をろ過により回収して、真空中で乾燥して、表題の化合物（３．６ｍｇ）を、白色固形物として入手した。    ｍ／ｚ  ５２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５２７  ［Ｍ−Ｈ］−．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ：  ８．１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３  （２Ｈ，  ｂｓ），  ６．８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１  （１Ｈ，  ｍ），  １．８−１．４  （５Ｈ，  ｍ）．
【実施例１０】
【０３２４】
実施例１０：  （Ｓ）−２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン酸
【０３２５】
【化５５】
2010508342.tif 000058
【０３２６】
水酸化リチウム  （２．４１ｍｇ，  ０．１０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノ−４−（６−アミノ−８−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタノアート  （１２．０ｍｇ，  ０．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン  （１ｍｌ）及び水（３滴）溶液に添加した。１２時間攪拌した後、５滴の酢酸及び水（０．１ｍｌ）を、反応混合物に添加した。固形物をろ過により回収して、真空中で乾燥して、産物（１．５ｍｇ，  １２％）を、白色固形物として入手した。    ｍ／ｚ  ５１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５１３  ［Ｍ−Ｈ］−．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ−ＭｅＯＨ），  d：  ８．１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３２７】
表１の例は、実施例９の化合物と同様の方法にて調製した。
【０３２８】
【表２】
2010508342.tif 000059
【０３２９】
実施例１５：  生物学的データ
Ｈｓｐ９０アッセイ
【０３３０】
ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光アッセイ）アッセイを、本化合物とＨＳＰ９０の相互作用を測定するために、使用した。
【０３３１】
アッセイは、ビオチン化したＧＭ（ｂｉｏ−ＧＭ；  Ｂｉｏｍｏｌ，  ＃  ＥＩ−３４１，  ロット番号：  Ａ９１９９ａ）と、ｈｉｓタグ付きのヒト組み換えＨＳＰ９０α（ＨＳＰ９０；  Ｐｒｏｓｐｅｃ  Ｔｅｃｈｎｏｇｅｎｅ，  ＃ＨＳＰ９０，  ロット番号：  ２６０ＨＳＰ９００１）との結合を測定した。シグナルは、ユーロピウムクリプテート（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−ｃｒｙｐｔａｔｅ）を標識した抗ｈｉｓ抗体（抗−ｈｉｓ−Ｋ；  Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＃  ６１ＨＩＳＫＬＡ，  ロット番号：  ３３Ｖ）から、  ＨＳＰ９０−ＧＭ−ビオチン複合体を介して、ストレプタビジン（ＳＡ−ＸＬ；  Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＃  ６１０ＳＡＸＬＢ，ロット番号：  ０８９）に結合した蛍光受容体（アロフィコシアニン）への、蛍光共鳴エネルギー転移によって、生じる。
【０３３２】
標識していないＧＭ又は化合物は、ＨＳＰ９０に対する結合を、ｂｉｏ−ＧＭと競合する結果、蛍光エネルギー転移／アッセイシグナルが減少する。  
【０３３３】
アッセイ用に、あらかじめ形成させた（１時間インキュベート）ＨＳＰ９０と抗−ｈｉｓ−Ｋの複合体を、３８４穴マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  ＃  ３７１０）内の化合物溶液に添加して、１５分インキュベートした。  あらかじめ形成させた（１時間インキュベート）ｂｉｏ−ＧＭとＳＡ−ＸＬの複合体を、穴に添加して、２０時間インキュベートした。  インキュベーションは全て、室温にて行った。最終的なアッセイ量は、５０μｌ／穴であった。アッセイの最終濃度は以下のようであった：  ５０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．３，  ５０  ｍＭ  ＮａＣｌ，  １００  ｍＭ  ＫＦ，  １  ｍＭ  ＥＤＴＡ，  １  ｍＭ  ＤＴＴ，  ０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，  １  ｎＭ  抗−ｈｉｓ−Ｋ，  ４０  ｎＭ  ＨＳＰ９０，  ４０  ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ，  ４０  ｎＭ  ｂｉｏ−ＧＭ。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液にあらかじめ希釈して、最終濃度が５０００  ｎＭから０．３  ｎＭの間にて、試験した。生じたＤＭＳＯ濃度は、  ０．５％であり、コントロール全てにおいて含まれていた。高コントロールは、試験化合物なしであり、低コントロールは、試験化合物なし、ＨＳＰ９０なし、及びｂｉｏ−ＧＭなしであった。対照として、ＧＭで標識していない阻害剤を、試験化合物と同様の濃度にて使用した。
【０３３４】
エクセルスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して、阻害を、アッセイコントロールと比較して計算した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  （ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ）を使用して、標準的な用量反応モデルにあてはめて、非線形最小二乗法によって計算した。
【０３３５】
細胞阻害アッセイ
適切な培養培地（以下参照）５０μｌ中で、１穴あたり５００細胞の密度になるように、細胞を９６Ｗ組織培養プレート（１穴  ＝  ３０ｍｍ２）まいた。２４時間後に、同様の培地中に調製した化合物５０μｌを、４倍希釈になるように添加して、最終濃度が０．１５ｎＭ〜２５００ｎＭ  （各々の濃度について、ｎ＝６）の範囲になった。それから、プレートを  ３７℃、５％  ＣＯ２にて１２０時間インキュベートした。細胞増殖について、  ＷＳＴ−１  （代謝指示色素，  Ｒｏｃｈｅ  カタログ番号  １  ６４４  ８０７）を使用して、説明書に従って評価した。結果は、ビヒクル反応のパーセンテージとして計算し、ＩＣ５０値は、ビヒクルの反応を５０％阻害した化合物濃度を表す。ＨＣＴ−１１６培養培地−２ｍＭ  グルタミン（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号  Ｇ−７５１３）及び５０Ｕ／ｍｌ  ペニシリン及び硫酸ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号Ｐ−０７８１）を含む、Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ  ＭＥＭ（  Ｓｉｇｍａ  Ｄ６５４６）プラス、１０％  熱失活非働化済みのウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００７１  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。
【０３３６】
データは、以下のように、阻害剤非存在下で測定したコントロールの％阻害として表わされて：
％阻害＝１００−（（Ｓｉ／Ｓｏ）ｘ１００）
ここで、Ｓｉは阻害剤存在下におけるシグナルであり、ＳｏはＤＭＳＯ存在下におけるシグナルである。
【０３３７】
ＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトを使用して、可変勾配のシグモイド用量反応式に８点のデータポイントの結果をあてはめたあと、非線形回帰分析により、決定される（化合物のログ濃度に対する％活性）。
【０３３８】
ＩＣ５０の結果は、以下のような３種類の範囲に配分される：  
範囲Ａ：  ＩＣ５０＜１０００ｎＭ，  
範囲Ｂ：  ＩＣ５０  １０００ｎＭ〜１００００ｎＭ；  
及び範囲Ｃ：  ＩＣ５０  ＞１００００ｎＭ．
ＮＴ  ＝  未試験
【０３３９】
【表３】
2010508342.tif 000060
【国際調査報告】
2010508342.tif 000068
2010508342.tif 000069
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