(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2010512420.tif 000044のジヒドロベンゾフラニル誘導体またはその医薬的に許容される塩に関し、それらは、モノアミン再取り込み阻害剤、これらの誘導体を含む組成物、および特に、血管運動症状性的機能不全、胃腸障害や尿生殖器障害、うつ障害、内因性行動障害、認知障害、糖尿病性神経障害、疼痛、および他の疾患または障害を含む状態の予防および治療のためのそれらの使用方法である。別の実施形態では、血管運動症状、性機能不全、胃腸障害、尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害、糖尿病性神経障害、疼痛、およびそれらの組み合わせから選択される症状の治療または予防を必要とする被験者において、それらの症状を治療または予防するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
2010512420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３５】
2010512420.tif 000038
（式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり、
Ｙは、０〜３個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ８で置換されたアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールアミドであり、あるいは、
２つの隣接したＲ１はまた、メチレンジオキシを表し、
各Ｒ２は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ９であり、
各Ｒ３は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、あるいは、
１個のＲ２および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、あるいは
１個のＲ３および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロブチルメチルであり、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
各Ｒ６は、存在毎に独立して、Ｈ、アルキル、またはペルフルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または０〜３個のＲ１３で置換されたアリールであり、あるいは、
Ｒ７およびＹは、それらが結合している窒素と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり、あるいは、
２つの隣接したＲ８、または２つの隣接したＲ１１、または２つの隣接したＲ１３、または２つの隣接したＲ１３は、また、メチレンジオキシを表し、
Ｒ９およびＲ１０は、存在毎に独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によりＮで置換されていてもよい）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳまたはＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７とＹが、それらが結合する窒素と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素がＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、またはＳＯ２で場合により置換されていてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子が、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７とＹが、それらが結合する窒素と共に、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換された、オキソインドリル、ベンゾイミダゾロニル、インドリニル、またはインドリルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０〜２の整数である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１〜２の整数である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、存在毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトリル、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、存在毎に独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトリル、またはフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、存在毎に独立して、Ｈ、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、存在毎に独立して、ヒドロキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、存在毎に独立して、Ｈ，フルオロ、メチル、エチル、またはメトキシである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、存在毎に独立して、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈまたはメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、Ｈまたはメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４とＲ５が、それらが結合する窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式環または２環式環を形成し、ここで、１個の炭素がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されていてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子が、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されていてもよい請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２とＲ４が、それらが結合する窒素および炭素と共に、３〜７個の環原子の単環式環または２環式環を形成し、ここで、１個の炭素がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されていてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子が、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されていてもよい請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する窒素および炭素と共に、３〜７個の環原子の単環式環または２環式環を形成し、ここで、１個の炭素がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されていてもよく、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子が、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で置換されていてもよい請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、存在毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはペルフルオロメチルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、存在毎に独立して、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−｛［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン；
１−［３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
７−フルオロ−１−｛７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン；
４−フルオロ−３−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
７−フルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン；
４−フルオロ−３−｛（２ＳＲ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
および
それらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記医薬的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ａ．請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、および
ｂ．少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む、組成物。
【請求項２９】
血管運動症状、性機能不全、胃腸障害、尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害、糖尿病性神経障害、疼痛、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される状態の治療または予防を必要とする被験者において、該状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
前記血管運動症状が、顔面潮紅である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記性機能不全が、性的欲求または性的興奮に関連する請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
前記胃腸障害または前記の尿生殖器障害が、腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記状態が、慢性疲労症候群である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
前記状態が、線維筋痛症候群である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３５】
前記状態が、大うつ病性障害、全般性不安障害、パニック障害、多動性を有するまたは有しない注意欠陥障害、睡眠障害、社会不安障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるうつ障害である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３６】
前記状態が、糖尿病性神経障害である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３７】
前記状態が、疼痛である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３８】
前記疼痛が、急性中心性疼痛、急性末梢性疼痛、またはそれらの組み合わせである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記疼痛が、慢性中心性疼痛、慢性末梢性疼痛、またはそれらの組み合わせである、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記疼痛が、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格性疼痛、骨痛、癌疼痛、炎症痛、またはそれらの組み合わせである、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記神経因性疼痛が、糖尿病、切断術の外傷後疼痛、低背部疼痛、癌、化学薬品損傷、毒素、大手術、外傷性損傷圧迫による末梢神経傷害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、反射性交感神経ジストロフィまたは開胸術後疼痛、栄養障害、ウイルス感染、細菌感染、転移浸潤、有痛性脂肪症、火傷、視床状態に関連した中心性疼痛、またはそれらの組み合わせに関連する、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記内臓痛が、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、器官の感染症、胆道疾患、またはそれらの組み合わせに関連する、請求項４０に記載の使用。
【請求項４４】
前記疼痛が、女性特有の疼痛である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４５】
式Ｉａ：
【化３６】
2010512420.tif 000039
（式中、
Ｚは、ＯＨまたは
【化３７】
2010512420.tif 000040
であり；
ｎ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、およびＡは、請求項１で定義したとおりである）の化合物の調製方法であって、該方法は、以下の式ＩＩ：
【化３８】
2010512420.tif 000041
（式中、Ｚ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は、式Ｉａに対して上で定義したとおりであり、Ｌは、脱離基である）の化合物を閉環反応に付して式Ｉａのジヒドロベンゾフラン環を形成させることを含む、方法。
【請求項４６】
前記閉環反応が、式ＩＩの化合物の脱離基Ｌの分子内求核置換反応を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記分子内求核置換反応が、塩基の存在下、溶媒中で実施される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記閉環反応が、分子内カップリング反応を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記分子内カップリング反応が、遷移金属触媒およびホスフィンリガンドの存在下で実施される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記分子内カップリング反応が、塩基の存在下、溶媒中で実施される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
式ＩＩの化合物のＺが、ＯＨであり、前記方法が、Ｚを脱離基に変換し、該脱離基を
【化３９】
2010512420.tif 000042
（式中、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉａに対して上で定義したとおりである）で置換することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
式ＩＩの化合物が、下記式ＩＩＩ：
【化４０】
2010512420.tif 000043
（式中、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＡは、式Ｉａに対して上で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である）の化合物のエポキシド環を開環することにより形成される、請求項４５〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記エポキシド環の開環が、式ＸＹ（ここで、ＸおよびＹは、式Ｉａに対して上で定義したとおりである）の適切な求核性化合物を式ＩＩＩのエポキシド化合物と反応させることを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式ＸＹの化合物が、式ＩＩＩのエポキシド化合物との反応の前に、または反応の過程で、塩基で処理される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
式ＩＩＩのエポキシド化合物が、式ＸＹの化合物との反応の前に、または反応の過程で、ルイス酸で処理される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記エポキシド環の開環が、溶媒の存在下で実施される、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（分野）
本発明は、モノアミン再取り込み阻害剤であるジヒドロベンゾフラニル誘導体、これらの誘導体を含む組成物、および血管運動症状うつ疾患、内因性行動障害、認知障害、性機能不全、または疼痛状態、特に血管運動症状を含む疾患または障害の予防および治療をするためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
顔面潮紅および寝汗と呼ばれる血管運動症状（ＶＭＳ）は、自然な、または手術により誘発された更年期後の全ての女性の６０％〜８０％において起こる、更年期に伴う最も一般的な症状である。ＶＭＳは、性ステロイドの減退に対する中枢神経系（ＣＮＳ）の適応応答である可能性が高い。今日までのところ、ＶＭＳの最も有効な治療法は、エストロゲンおよび／またはあるプロゲスチンを包含するホルモン療法である。ホルモン療法は、ＶＭＳを軽減するのに非常に有効であるが、全ての女性に対して適切であるとは限らない。
【０００３】
ＶＭＳは性ステロイドレベルの変動により引き起こされ、男性および女性のどちらにおいても破壊的で、支障をきたすことがある。顔面潮紅は、最高３０分まで継続することがあり、頻度は１週間に数回から１日に複数回までとさまざまである。患者は、顔面から胸および背中、次に体の残りの部分へと急速に広がる突然の体熱感としての顔面潮紅を経験する。通常、大量の発汗を伴い、時には、１時間に数回起こることもあり、夜にしばしば起こる。夜間に起こる顔面潮紅および発汗は、睡眠不足を引き起こし得る。心理学的および感情的症状、例えば、緊張感、疲労、イライラ感、不眠、抑うつ、記憶喪失、頭痛、不安、緊張感または集中できないことなどもまた観察され、顔面潮紅および寝汗後の睡眠不足によりもたらされると考えられる（非特許文献１）。
【０００４】
顔面潮紅は、乳癌の治療を受けた女性において一層重くなる可能性があり、その理由はいくつかある。乳癌の生存者の多くには、タモキシフェンが投与され、それの最も一般的な副作用は、顔面潮紅であって、そして、乳癌の治療を受けた多くの女性は化学療法により時期尚早な更年期を経験する。乳がんの病歴をもつ女性はまた、通常、乳癌の潜在的再発に対する懸念のため、エストロゲン療法は否定されてきた（非特許文献２）。
【０００５】
男性もステロイドホルモン（アンドロゲン）休薬後に顔面潮紅を経験する。年齢に関連するアンドロゲン減少の場合（非特許文献３）ならびに前立腺癌の治療に伴うホルモン不足という極端な場合（非特許文献４）がこれに当てはまる。これらの患者の１／３もが、持続性でかつ高頻度の深刻な症状を経験することにより、著しい不快感および不都合を引き起こされる。
【０００６】
これらの血管運動症状の正確なメカニズムは知られていないが、一般に、体温調節および血管運動活性を制御する正常な恒常性メカニズムの撹乱を意味すると考えられる（非特許文献５。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン置換療法）が症状を軽減するという事実により、これらの症状とエストロゲン不足の間の関連性が確立される。例えば、人生の更年期は広範囲に及ぶ前記のような他の急性症状を伴い、これらの症状は一般にエストロゲン応答性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）系の両方の活性を刺激し得ることが示唆されている（非特許文献６）。エストロゲンはＮＥおよび５−ＨＴレベルを調節し、視床下部の体温調節中枢において恒常性をもたらすと仮定される。視床下部から脳幹／脊髄および副腎を経由して皮膚へと下行する経路が、正常な皮膚温度の維持に関与する。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用は、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の両方に関して影響を及ぼすことが知られている。ＶＭＳの病態生理は、中枢および末梢メカニズムの両方により媒介され、従ってＣＮＳおよびＰＮＳ間の相互作用は、体温調節機能不全の治療における２重作用ＳＲＩ／ＮＲＩの有効性を説明する。実際、生理学的面およびＶＭＳにおけるＣＮＳ／ＰＮＳの関与は、ＶＭＳを治療するために提案されている用量が、抑うつの行動面を治療するために用いられる用量と比較して低用量であることを説明しうる（非特許文献７）。ＶＭＳの病態生理におけるＣＮＳ／ＰＮＳの相互作用は、ノルエピネフリン系がＶＭＳを治療するための標的となり得るという主張を支持する。
【０００９】
ＶＭＳは最も一般的にはホルモン療法により治療されるが、エストロゲン療法に耐性でない患者もいる（非特許文献８）。加えて、ホルモン置換療法は、ホルモン感受性癌（例えば、乳癌または前立腺癌）にかかっているかまたはその危険性がある女性または男性に関しては通常、推奨されない。従って、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩｓ］およびクロニジン）が臨床的に評価されている。特許文献１は、フルオキセチンを投与することによりヒトの女性における顔面潮紅を減少させる方法を開示している。顔面潮紅の治療に関して、ステロイド、α−アドレナリンアゴニスト、およびβ−遮断薬をはじめとする他の選択肢が研究されているが、成果は様々である（非特許文献９）。
【００１０】
α２−アドレナリン受容体が体温調節機能不全に関与することが報告されている（非特許文献１０）。これらの受容体は、シナプス前およびシナプス後に位置し、中枢および末梢神経系における阻害的役割を媒介する。アドレナリンα２受容体には４つの異なるサブタイプ、すなわち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄがある（非特許文献１１）。非選択的α２−アドレナリン受容体アンタゴニストのヨヒンビンは赤面を引き起こし、α２−アドレナリン受容体アゴニストのクロニジンは、ヨヒンビンの効果を軽減することが示唆されている（非特許文献１２、非特許文献１３）。クロニジンは顔面潮紅を治療するために使用されてきた。しかしながら、このような治療の使用は、本明細書に記載され、当該分野において公知の顔面潮紅を軽減するために必要な高用量により引き起こされる多くの望ましくない副作用を伴う。
【００１１】
慢性的な疼痛は、内臓の、炎症性の、または神経障害性のいろいろな形態で起きて、すべての治療領域で交差している。それは生産性、経済的影響および生活の質に関して高い社会的コストを費やさせる衰弱性の症状であり、現在の治療法は有効性に限界があった。現在、神経因性疼痛（すなわち、糖尿病性神経障害および帯状疱疹後の神経痛）および線維筋痛症の第１次薬理学的治療は、３環系抗うつ薬（ＴＣＡ）抗うつ薬（例えばアミトリプチリン）と抗けいれん薬（例えばガバペンチン）の適応外使用を含む（非特許文献１４；非特許文献１５）。しかし、これらの治療は患者の３０〜５０％にのみ効果的であり、痛みの部分的な減少（〜５０％）をもたらすだけである。そのうえ、これらの療法の臨床的な利益は、口腔乾燥症や鎮静作用を含む副作用により、しばしば打ち消される。したがって、非ＴＣＡ抗うつ剤を含む化合物のより新しい種類が、慢性疼痛の適応症について前臨床的および臨床的に評価されており、最近では、デュロキセチンが糖尿病性神経障害の治療のために承認された。以前の３環系抗うつ剤より許容できるけれども、これらのより新しい化合物は、性的機能不全、体重増加および吐き気を含む副作用を有する。
【００１２】
慢性疼痛状態の発生と維持に関与する正確な病態生理学的メカニズムは、十分に理解されてはいないが、痛みの認識と調節に関与する経路は、充分記述され、特徴付けられている（非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９）。この下行性の疼痛抑制系の主要構成要素は、ノルアドレナリン経路を含む（非特許文献２０）。ノルエピネフリン（ＮＥ）およびより小さい範囲でのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓとＳＲＩｓ）は、シナプス後ＮＥ／５−ＨＴレベルの増加とこの下行性の疼痛抑制経路の持続的活性化につながるＮＥ／５−ＨＴのシナプス前再取り込みを防ぐことによって痛みを減らすと仮定される。公知のＮＲＩｓ、混合ＮＲＩ／ＳＲＩｓ、およびＳＲＩｓの効力を比較する抗うつ剤と神経因性疼痛のメタアナリシスは、ＮＲＩ活性を有する化合物が、痛みを減少させるのにより効果的であり、選択的ＳＲＩｓは偽薬と有意差がなかったことを決定した（非特許文献２１）。この分析は、より大きなＮＲＩ対ＳＲＩ活性を有する化合物が痛みの治療には、より効果的になるであろうということを示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９９／４４６０１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｋｒａｍｅｒら、Ｉｎ：  Ｍｕｒｐｈｙら、３ｒｄ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３−７  （１９９２）
【非特許文献２】Ｌｏｐｒｉｎｚｉら、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６（９２４７）：２０５９−２０６３
【非特許文献３】Ｋａｔｏｖｉｃｈら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０、１９３（２）：１２９−３５
【非特許文献４】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１、４１９（１）：  ４７−５４
【非特許文献５】Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇら、“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｈｏｔ  Ｆｌａｓｈｅｓ：  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８７、６５：１３１２−１３２４）
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８６、２３６（３）６４６−６５２
【非特許文献７】Ｌｏｐｒｉｎｚｉら、Ｌａｎｃｅｔ、２０００、３５６：２０５９−２０６３；Ｓｔｅａｒｎｓら、ＪＡＭＡ、２００３、２８９：２８２７−２８３４
【非特許文献８】Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００、３６（３）：１５５−１６４、Ｆｉｎｋら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６、３８３（６５９８）：３０６
【非特許文献９】Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、２０００、３６（３）：１６５−１６８
【非特許文献１０】Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、２０００、７４（１）：２０−３
【非特許文献１１】Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら、ＴＩＰＳ、１９９４、１５：１１９；Ｆｒｅｎｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９５、６８：１７５
【非特許文献１２】Ｋａｔｏｖｉｃｈら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０、１９３（２）：１２９−３５
【非特許文献１３】Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、２０００、７４（１）：２０−３
【非特許文献１４】Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．２０００、２０（６）：４４９−５８
【非特許文献１５】Ｍａｒｃｕｓ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３、４（１０）：１６８７−９５
【非特許文献１６】Ｇｅｂｈａｒｔ、Ｙａｋｓｈ  ＴＬ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｓｐｉｎａｌ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ，１９８６．ｐｐ  ３９１−４１６
【非特許文献１７】Ｆｉｅｌｄｓら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１、１４：２１９−２４５
【非特許文献１８】Ｆｉｅｌｄｓら、Ｗａｌｌ  ＰＤ、Ｍｅｌｚａｃｋ  Ｒ，  ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐａｉｎ，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９９９，ｐｐ  ３０９−３２９
【非特許文献１９】Ｍｉｌｌａｎら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ；２００２、６６：３５５−４７４
【非特許文献２０】Ｚｈｕｏら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１；  ５５０：３５−４８；Ｈｏｌｄｅｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９；  ９１：９７９−９９０
【非特許文献２１】Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．２０００，２０（６）：４４９−５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
疼痛と体温調節の複雑で多面的な性質ならびに体温調節のホメオスタシスの維持におけるＣＮＳとＰＮＳとの間の相互作用を考えると、疼痛と血管運動症状を標的とするために多数の治療およびアプローチを開発することが可能である。本発明は、これらのおよび他の重要な使用に関する新規化合物およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明はジヒドロベンゾフラン誘導体に関するものであり、それはモノアミン再取り込み阻害剤、これらの誘導体を含む組成物、および特に、血管運動症状（例えば、顔面潮紅）、性的機能不全（例えば、性的欲求および／または性的興奮に関連する機能不全）、胃腸障害と尿生殖器障害（例えば、腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁）、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害（例えば、大うつ病性障害、全般性不安障害、パニック障害、多動性を有するまたは有さない注意欠陥障害、睡眠障害、および社会不安障害）、糖尿病性神経障害、疼痛、およびそれらの組合せを含む症状の予防およびまたは治療のためのそれらの使用方法である。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2010512420.tif 000003
（式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり、
Ｙは、０〜３個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ８で置換されたアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールアミドであり、または、
２つの隣接したＲ１はまた、メチレンジオキシを表し、
各Ｒ２は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ９であり、
各Ｒ３は、  存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ１０であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
１個のＲ２および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、または
１個のＲ３および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
各Ｒ６は、存在毎に独立して、Ｈ、アルキル、またはペルフルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または０〜３個のＲ１３で置換されたアリールであり、または、
Ｒ７およびＹは、それらが結合している窒素原子と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり、または、
２つの隣接したＲ８、または２つの隣接したＲ１１、または２つの隣接したＲ１３、または２つの隣接したＲ１３は、また、メチレンジオキシを表し、
Ｒ９およびＲ１０は、存在毎に独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、および環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によりＮで置換されていてもよい）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１９】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ａ．式Ｉの少なくとも１つの化合物、および
ｂ．少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む組成物に関する。
【００２０】
別の実施形態では、血管運動症状、性機能不全、胃腸障害、尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害、糖尿病性神経障害、疼痛、およびそれらの組み合わせから選択される症状の治療または予防を必要とする被験者において、それらの症状を治療または予防するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００２１】
更なる実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【００２２】
【化２】
2010512420.tif 000004
（式中、
Ｚは、ＯＨまたは
【００２３】
【化３】
2010512420.tif 000005
であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり、
Ｙは、０〜３個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ８で置換されたアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールアミドであり、または、
２つの隣接したＲ１はまた、メチレンジオキシを表し、
各Ｒ３は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ１０であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはペルフルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または０〜３個のＲ１３で置換されたアリールであり、または、
Ｒ７およびＹは、それらが結合している窒素と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり、または、
２つの隣接したＲ８、または２つの隣接したＲ１１、または２つの隣接したＲ１２、または２つの隣接したＲ１３は、また、メチレンジオキシを表し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、および
環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によりＮで置換されていてもよい）の化合物の製造方法を提供するものであり、該方法は、以下の式ＩＩ：
【００２４】
【化４】
2010512420.tif 000006
（式中、Ｚ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は、式Ｉａに対して上で定義したとおりであり、Ｌは、脱離基である）の化合物を閉環反応に付して上記式Ｉａのジヒドロベンゾフラン環を形成させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
下記の定義は、本明細書中において使用される用語および略語の完全な理解のために提供される。
【００２６】
本明細書中においておよび添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈により明らかに異なるとわかるものを除き、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「それ（ｔｈｅ）」は、複数形への言及を含む。したがって、例えば、「アンタゴニスト（ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」に対する言及は、複数のこのようなアンタゴニストをも対象とし、そして「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、１つ以上の化合物および当業者に公知のその均等物、その他に対する言及ともなる。
【００２７】
測定、技術、特性、または化合物の単位に対応する本明細書中の略語は、下記の通りである：「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は標準誤差を意味し、そして「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」およびΔ「ＥＤ５０値」は、観察される状態または効果の５０％軽減を生じさせる用量を意味する（５０％平均最大エンドポイント）。
「ノルエピネフリントランスポーター」は、ＮＥＴと省略される。
「ヒトノルエピネフリントランスポーター」は、ｈＮＥＴと省略される。
「セロトニントランスポーター」は、ＳＥＲＴと省略される。
「ヒトセロトニントランスポーター」は、ｈＳＥＲＴと省略される。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」は、ＮＲＩと省略される。
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」は、ＳＮＲＩと省略される。
「セロトニン再取り込み阻害剤」は、ＳＲＩと省略される。
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」は、ＳＳＲＩと省略される。
「ノルエピネフリン」は、ＮＥと省略される。
「セロトニン」は、５−ＨＴと省略される。
「皮下」は、ｓｃと省略される。
「腹腔内」は、ｉｐと省略される。
「経口」は、ｐｏと省略される。
【００２８】
本開示の文脈において、多数の用語が使用される。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、本明細書中において使用される場合、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、治癒的または緩和的治療を含む。
【００２９】
「有効量」の用語は、本明細書中において使用される場合、所定の疾患または障害の治療に関して所望の結果を達成するために必要な時間および用量における、有効な量を指す。有効量は、また、その成分の任意の毒性または有害な効果が、治療的に有効な効果により凌駕される量でもある。特に、血管運動症状に関して、「有効量」は、ノルエピネフリンレベルを増加させて、血管運動症状に苦しむ被検者におけるステロイド利用能の欠如を部分的にまたは全体的に補う、化合物または化合物の組成物の量を指す。種々のホルモンレベルが、本発明において必要とされる化合物の量に影響を与える。例えば、閉経前状態は、閉経周辺期よりも、ホルモンレベルが高いために、より低いレベルの化合物を必要とする。
【００３０】
本発明の成分の有効量は、選択された特定の化合物、成分または組成物、投与経路、および個人において所望の応答を誘発する成分（単独で、または１つ以上の併用薬物と組み合わせて）の能力だけでなく、因子（例えば、緩和される状態の疾患状態または重篤度、ホルモンレベル、年齢、性別、個人の体重、患者の状態、および治療される病理学的状態の重篤度、併用薬物または特定の患者のその後の特別食）により、および当業者により認識される他の因子によって異なり、最終的には担当医の裁量による用量で患者により変動するであろう。投薬計画は、改善された治療応答をもたらすように調節することができる。
【００３１】
好ましくは、本発明の化合物は、治療開始前の顔面潮紅の回数と比較して、顔面潮紅の回数が減少するような用量および期間で投与される。このような治療はまた、依然として経験される顔面潮紅の全体的な重篤度または強度分布を、治療開始前の顔面潮紅の重篤度と比較して減少させるために有益である。性的機能不全、胃腸障害、尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害、内因性行動障害、認知障害、糖尿病性神経障害または痛みに関して、本発明の化合物は、その徴候または状態を治療するのに十分な用量および期間で投与される。
【００３２】
例えば、患者に関して、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩は、好ましくは、約０．１ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の用量で投与することができ、毎日１回または２回投与され、さらに好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、最も好ましくは約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日で、顔面潮紅あるいは性機能不全、胃腸障害、尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害、内因性行動障害、認知障害、糖尿病性神経障害、または疼痛の症状または状態の回数および／または重篤度を減少および／または実質的に排除するために十分な期間で投与することができる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「成分」、「組成物」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬物」、または「薬理学的に活性な薬剤」または「有効薬剤」または「医薬」の用語は、本明細書中で互換的に使用され、被験者（ヒトまたは動物）に投与された場合、局所および／または全身作用により所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘発する化合物もしくは化合物群または組成物を指す。
【００３４】
「調節」の用語は、生物学的活性またはプロセスの機能的特性、例えば、レセプター結合またはシグナル化活性を増強するか、または阻害するかのいずれかの能力を意味する。このような増強または阻害は、特定の事象の発生、例えば、シグナル伝達経路の活性化の際に起きる可能性があり、および／または特定の細胞型だけにおいて出現する可能性がある。モジュレータは、任意の化合物、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、好ましくは小分子、またはペプチドを含むように意図される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「阻害剤」の用語は、ノルエピネフリン再取り込み活性などの特異的活性を阻害、抑制、抑圧、または減少させる任意の薬剤である。「阻害剤」の用語は、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方に対して部分的な、完全な、競合的な、および／または阻害性の効果を示し、かくして、内因性ノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの両方の生物学的効果の一部または全部を減少または遮断（好ましくは減少）させる、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質（好ましくは、小分子またはペプチド）などの任意の化合物を含むことを意図する。
本発明中において、式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩の形態で調製できる。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」の用語は、医薬的に許容される非毒性の酸から調製される塩を指し、無機塩および有機塩を含む。適切な非毒性の塩には、無機および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり、最も好ましいのは塩酸塩である。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「投与すること」の用語は、本発明の化合物または組成物をそのまま投与すること、または体内で当量の有効な化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「被験者」または「患者」の用語は、本発明の化合物、組成物、および／または方法を用いて治療できる、ヒト種を含む動物を指す。「被験者」または「複数の被験者」の用語は、一方の性別が特に示されていない限り、男性および女性の双方を指すと解釈される。したがって、「患者」の用語は、疾患または障害の治療から利益を得ることのできる任意の哺乳動物、例えばヒトを含み、特に哺乳動物が雌である場合には閉経期前の、閉経周辺期の、または閉経期後の期間における雌を含む。さらに、「患者」の用語は、ヒトを含む雌動物が含まれ、ヒトの中には、閉経期を過ぎた高年齢女性のみならず、子宮摘出術を受けた女性、または幾つかのその他の理由のためエストロゲンの産生を抑制している女性、例えば、コルチコステロイドの長期投与を受けている女性、クッシング症候群に罹患している女性、または性腺形成不全症を有する女性が含まれる。しかし、用語「患者」は、女性に限定することを意図するものではない。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「副作用」の用語は、その投与によって利益を得ることを求めた系以外の組織または器官系に薬剤によって生じた１つ以上の有害な結果のような、薬剤または手段を使用した目的と異なる結果を指す。例えば、ＮＲＩｓまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物を単独で高用量投与した場合には、「副作用」の用語は、例えば、嘔吐、悪心、発汗、およびほてりなどの状態を指すことができる（Ｊａｎｏｗｓｋｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８４、４５（１０Ｐｔ２）：３〜９）。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」および「血管運動障害」の用語には、限定はしないが、とりわけ体温調節機能不全により惹起される、顔面潮紅（潮紅）、不眠症、睡眠障害、気分障害、いらいら、過剰発汗、寝汗、疲労などが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ：顔面潮紅」（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈとも呼ばれる）の用語は、突然の皮膚のほてりからなるのが典型的であり、被験者における発汗を伴うのが通常である体温の一時的異常を指す、当技術分野で認められている用語である。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「早発閉経」または「人工閉経」の用語は、４０歳前に発現しうる原因不明の卵巣不全を指す。それは、喫煙、高地居住、または貧栄養状態と関連している可能性がある。人工閉経は、卵巣摘出、化学療法、骨盤の放射線療法、または卵巣血液供給を傷害するなんらかのプロセスに由来する可能性がある。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「閉経期前の」の用語は、閉経の前を意味し、「閉経周辺期の」の用語は、閉経期中を意味し、「閉経後の」の用語は、閉経の後を意味する。「卵巣摘出」は、卵巣または複数の卵巣の除去を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ、１９９８、３０（３）：３０７〜３１６に従って実施できる。
【００４３】
用語「性機能不全」は、性的欲求および／または性的興奮に関連する状態を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「胃腸障害および尿生殖器障害」としては、過敏性腸症候群、症候性ＧＥＲＤ、過敏性食道、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、胆道ジスキネジー、乳頭括約筋機能不全、失禁（即ち、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、真性腹圧性尿失禁、および混合型尿失禁）（括約筋制御を変える病理、認知機能の損失、膀胱の過度の膨満、反射亢進および／または不随意の尿道括約筋弛緩、膀胱または神経異常に関連する筋肉の衰弱が挙げられるがこれらに限定されない１つのもしくは複数の原因に起因し得る、糞または尿の不随意の排泄、および糞または尿の垂れまたは漏れを含む）、間質性膀胱炎（過敏性膀胱）、ならびに慢性骨盤痛（心因性外陰部疼痛、前立腺痛、および直腸痛が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「慢性疲労症候群」（ＣＦＳ）は、虚弱、筋肉痛および疼痛、過度の睡眠、倦怠感、発熱、咽喉炎、圧痛のあるリンパ節、記憶障害および／または精神集中、不眠症、睡眠障害、限局性圧痛、拡散痛および疲労、ならびにそれらの組み合わせから選択される生理的症状を特徴とする状態であり、エプスタイン・バーウイルス感染と関連があるかどうかは問わない。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「線維筋痛症候群」（ＦＭＳ）は、うつ病、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、および身体表現性ＮＯＳに関連するＦＭＳを含む、ＦＭＳおよびその他の身体表現性障害を含む。ＦＭＳおよびその他の身体表現性障害は、感覚的刺激の全身性知覚の高揚、異痛症の形態の痛覚異常（無害刺激での疼痛）、痛覚過敏の形態の痛覚異常（疼痛刺激に対する感度の亢進）、ならびにそれらの組み合わせから選択される生理的症状を伴う。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「うつ障害」の用語は、大うつ病性障害、全般性不安障害、パニック障害、多動性を有する、または有しない注意欠陥障害、睡眠障害、社会不安障害、およびそれらの組合せを含む。
【００４８】
本発明の化合物は、認知障害または内因性行動障害を治療するのに用いられることもできる。本明細書で使用される場合、「認知障害」は、注意力の変化または欠陥；目立つか、試験によって見つけられる程に十分厳しいが、日常生活に大きく支障をきたす程には十分深刻でない、記憶、言語、または他の精神的機能に関する問題によって特徴づけられる軽度認知障害（ＭＣＩ）；せん妄、痴呆または健忘の障害の基準を満たさない認知障害の症候群によって特徴づけられる認知障害ＮＯＳ（明示されていないもの）；加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ）；および認知覚醒（例えば増加した覚醒状態）を含む。認知障害は、特発性であり、いろいろな他の要因、例えば、先天性欠損、アルコールもしくは薬物の耽溺性、薬物の一時的もしくは永久的な薬理的影響、器質性もしくは伝染性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、エイズ）、精神的外傷（例えば、脳損傷、脳卒中）または高齢に起因することがある。本明細書で使用される場合、「内因性行動障害」は、注意欠陥障害／注意欠如多動性障害（主に不注意であるか、主に多動性であるか、または複合タイプの大人および小児の形態を含むＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、反抗的行為障害もしくは反抗的爆発的行為障害（ＯＤＤ／ＯＥＤＤ）、不安およびパニック障害（ＡＰＤ）、ならびにかんしゃくを起こす、激怒する、および爆発する行動障害（ＴＲＯＢＤ）を含む。
【００４９】
本明細書において用いられる「疼痛」は、急性疼痛および慢性疼痛の両方、または神経因性疼痛を含み、これらは中心性疼痛、末梢性疼痛またはこれらの組み合わせであり得る。この用語は、限定されるものではないが、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、癌性疼痛、炎症性疼痛およびこれらの組み合わせであり、例えば、腰痛、非典型的胸痛、群発頭痛、片頭痛のような頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜性顔面痛、腹痛、頸部痛、中心性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術疼痛、骨損傷痛、陣痛時および出産時の痛み、火傷による痛み、分娩後の痛み、狭心痛、末梢神経障害および糖尿病性神経障害、術後痛および本明細書に記載する神経系障害との合併症である疼痛などを包含する、多くの異なる種類の疼痛を含む。
【００５０】
本明細書において用いられる、「急性疼痛」という用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛や刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であり、短時間生じる、中心性または末梢性疼痛のことである。
【００５１】
本明細書において用いられる、「慢性疼痛」という用語は、本質的には、激痛、限局痛、鋭痛や刺痛および／または鈍痛、うずく痛み、広範な痛みまたは灼熱痛であって、長時間生じる（すなわち持続性および／または定期的に再発する）中心性または末梢性疼痛のことであり、本発明では、神経因性疼痛および癌性疼痛を包含する。慢性疼痛には、神経因性疼痛、痛覚過敏および／または異痛症が含まれる。
【００５２】
本明細書において用いられる、「神経因性疼痛」という用語は、末梢神経系や中枢神経系の損傷または病理変化により引き起こされる慢性疼痛のことである。神経因性疼痛に関連する病理変化の例は、遷延性の末梢神経感作または中枢神経感作、中枢神経阻害機能および／または顕在機能に対する中心感作関連性損傷および副交感神経と交感神経間の異常な相互作用を含む。広範囲の臨床状態が、神経因性疼痛に関連するか、またはその基礎をなす可能性があり、それらには、例えば、糖尿病、切断の外傷後疼痛（幻肢痛のような末梢性および／または中枢性感作を引き起こす損傷が起因となる神経損傷）、腰痛、癌、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷圧迫による末梢神経損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または頸椎神経根症、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィ、または開胸術後疼痛、栄養障害あるいは帯状疱疹またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルスまたは細菌感染症およびこれらの組み合わせを包含する。神経因性疼痛の定義には、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床症状に関連する中心性疼痛症状およびこれらの組み合わせも含まれる。
【００５３】
本明細書において用いられる「痛覚過敏」という用語は、典型的侵害刺激に対する感受性の亢進がある疼痛のことである。
【００５４】
本明細書において用いられる「異痛症」という用語は、典型的非侵害刺激に対する感受性の亢進を指す。
【００５５】
本明細書において用いられる「内臓痛」という用語は、例えば、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器感染症、胆管傷害およびこれらの組み合わせなどの内臓疾患と関連するかまたはこのような疾患から生じる疼痛のことである。
【００５６】
本明細書において用いられる「女性特有の疼痛」という用語は、女性の健康状態に関連した急性および／または慢性の疼痛のことである。このような疼痛は、女性のみまたは主に女性が直面する疼痛を含み、例えば、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持体の喪失、腫瘍、骨盤うっ血または非婦人科的原因による関連痛、ならびにそれらの組み合わせを包含する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、炭素原子約１個〜約２０個を有する、場合により置換されていてもよい、飽和の直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素を指す。アルキル基としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。低級アルキル基は、最大６個の炭素原子を有する。様々な実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有し、「Ｃ１−６アルキル基」と称される。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル）、およびヘキシル基（例えば、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル）が挙げられるが、これらに限定されない。分子鎖のアルキル基は、少なくとも３個の炭素原子（例えば、イソプロピル基）を有し、様々な実施形態では、６個までの炭素原子、すなわち分子鎖の低級アルキルを有する。分子鎖の低級アルキルの例としては、
【００５８】
【化５】
2010512420.tif 000007
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「アルケニル」は、本明細書中において使用される場合、１個以上の２重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。アルケニル基は、場合により、置換されることができる。
【００６０】
「アルキニル」は、本明細書中において使用される場合、１個以上の３重結合を有する少なくとも２個の炭素原子のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。アルキニル基は、場合により、置換されることができる。
【００６１】
「ハロ」は、本明細書中において使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００６２】
「アリール」は、本明細書で使用する場合、約５個〜約５０個の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ）を有する、場合により置換されていてもよい、単環式、２環式、３環式、またはその他の多環式芳香環系を指し、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を有するものである。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１個、好ましくは１個〜約４個のヘテロ原子環構成員を含む、場合により置換されていてもよい、単環式、２環式、３環式またはその他の多環式芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、例えば、約３個〜約５０個の炭素原子（ならびに、その中の炭素原子の範囲および特定の数の全ての組み合わせおよびサブ組み合わせ）を有することができ、好ましくは、約４個〜約１０個の炭素原子を有するものである。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００６４】
「複素環」は、本明細書で使用する場合、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）の安定な４員〜１２員の単環式の、もしくは２環式または７員〜１０員の２環式の、複素環を指し、これは炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有し、上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している２環式基を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよい。該複素環は、安定な構造を生成する任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書で記載される複素環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されることができる。特記すれば、複素環中の窒素原子は、場合により４級化されていてもよい。複素環中のＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しないのが好ましい。複素環中のＳ原子およびＯ原子の合計数が２以下であるのが好ましい。複素環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、α−、β−またはγ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば上記複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００６５】
「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは本明細書で定義されるアルキル基である。
【００６６】
「アリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ’−Ｒ−を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリール基であり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキル基である。
【００６７】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ”−Ｒ−を指し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されるヘテロアリール基を指し、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキル基である。
【００６８】
「アリールアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ’−Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリール基であり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキル基である。１例として、ベンジルオキシを含む。
【００６９】
「ヘテロアリ−ルメトキシキシ」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ”−ＣＨ２−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されるヘテロアリール基である。
【００７０】
「アルカノイルオキシ」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義される１個から５個の炭素原子のアルキル基である。
【００７１】
「アルキルスルホキシド」は、本明細書で使用される場合、本明細書で使用されるように、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基である。
【００７２】
「アリールスルホキシド」は、本明細書で使用される場合、本明細書で使用されるように−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ’を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリール基である。
【００７３】
「アルキルスルホン」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基である。
【００７４】
「アリールスルホン」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリール基である。
【００７５】
「アルキルスルホンアミド」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、各Ｒは、独立して上に定義されるアルキル基であるか、またはＮＲ部分は、ＮＨであってもよい。
【００７６】
「アリールスルホンアミド」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリールである。
【００７７】
「ヘテロアリールスルホンアミド」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ”を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ”は、本明細書で定義されるアリールである。
【００７８】
「アルキルアミド」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここで、各Ｒは、独立して、上に定義されるアルキル基であるか、またはＮＲ部分は、ＮＨであってもよい。
【００７９】
「アリールアミド」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるＨまたはアルキルであり、そして、Ｒ”は、本明細書で定義されるアリールである。
【００８０】
「ペルフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個〜８個の炭素原子、好ましくは１個〜３個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖を指し、そこで、全ての水素原子はフッ素で置換されている。
【００８１】
本明細書のいろいろな場所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。説明は、そのような群と範囲のメンバーの各々、および個々のサブコンビネーションの全てを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、個々にＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６のアルキルを開示することを具体的に意図する。別の例として、用語「５員〜９員のヘテロアリール基」は、個々に、５個、６個、７個、８個、９個、５〜９個、５〜８個、５〜７個、５〜６個、６〜９個、６〜８個、６〜７個、７〜９個、７〜８個、および８〜９個の環原子を有するヘテロアリール基を個々に具体的に開示することを意図する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００８３】
【化６】
2010512420.tif 000008
（式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり；
Ｙは、０〜３個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ８で置換されたアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールアミドであり、または、
２つの隣接したＲ１はまた、メチレンジオキシを表し；
各Ｒ２は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ９であり、
各Ｒ３は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ１０であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
１個のＲ２および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、または
１個のＲ３および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく；または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
各Ｒ６は、存在毎に独立して、Ｈ、アルキル、またはペルフルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または０〜３個のＲ１３で置換されたアリールであり、または、
Ｒ７およびＹは、それらが結合している窒素と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり、または、
２つの隣接したＲ８、または２つの隣接したＲ１１、または２つの隣接したＲ１２、または２つの隣接したＲ１３は、また、メチレンジオキシを表し、
Ｒ９およびＲ１０は、存在毎に独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、および環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によりＮで置換されていてもよい）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００８４】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、ｎは０から２、より好ましくは、０から１の整数である。
【００８５】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、ｍは１から２、より好ましくは、１の整数である。
【００８６】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、存在毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトリル、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールである。特定のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、存在毎に独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトリル、またはフェニルである。
【００８７】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、存在毎に独立して、Ｈ、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシ、特にＨまたはヒドロキシである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、存在毎に独立して、ヒドロキシである。
【００８８】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、存在毎に独立して、Ｈ、フッ素、メチル、エチル、またはメトキシ、特に各々の存在においてＨである。
【００８９】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ４は  Ｈまたはメチルである。
【００９０】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００９１】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよい。
【００９２】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、そして任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよい。
【００９３】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよい。式Ｉの化合物の特定のより好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、モルホリニルを形成し、ここで任意の炭素環原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよい。
【００９４】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｒ６は、存在毎に独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはペルフルオロメチルであり、より好ましくは、Ｒ６は、存在毎に独立してＨである。
【００９５】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＲ７であり、特にＲ７は、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルである。特定の他の好ましい実施形態では、ＸはＯである。なお他の好ましい実施形態では、Ｘは、ＳまたはＳＯ２である。
【００９６】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＲ７であり、特にＲ７およびＹは、それらが結合している窒素と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよい。特定のさらにより好ましい実施形態では、Ｒ７およびＹは、それらが結合している窒素と共に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＦもしくはＣＦ３で場合により置換された、オキソインドリル、ベンゾイミダゾロニル、インドリニル、またはインドリルを形成する。
【００９７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
１−［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−｛［３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン；
１−［３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
７−フルオロ−１−｛７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン；
４−フルオロ−３−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
およびその医薬的に許容される塩を含む。
【００９８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
７−フルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３，３−ジメチル−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン；
４−フルオロ−３−｛（２ＳＲ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−フルオロ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
およびその医薬的に許容される塩を含む。
【００９９】
式Ｉの化合物の特定の好ましい実施形態では、医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
【０１００】
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心を含むことができ、そのような化合物は、立体異性体（即ち、エナンチオマー）の形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような立体異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物を含む。実質的に純粋な立体異性体と同様に立体異性体のラセミ混合物も、本発明の範囲内にある。用語「実質的に純粋な」は、本明細書中において使用される場合、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、そして最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の立体異性体が他の可能な立体異性体に対して存在することを意味する。好ましいエナンチオマーは、キラル塩の形成および結晶化ならびに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離されることができるか、または本明細書中に記載の方法によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【０１０１】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」は、本明細書中において使用される場合、化学的または代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで式Ｉの化合物へ変換可能である化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、当該分野において公知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，８：１−３８，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８，７７：２８５頁以下；ならびにＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されており、これらの全開示は引用により本明細書に取り込まれる。
【０１０２】
さらに、式Ｉの化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒での溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、本発明の目的に関して非溶媒和物の形態と均等であると考えられる。
【０１０３】
本発明の化合物は、当業者に周知の多数の様式で調製され得る。前記化合物は、例えば、下記に記載の方法または当業者によって認識されるその変形法によって合成され得る。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む、任意の規模で実施されることが考慮される。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａ：
【０１０５】
【化７】
2010512420.tif 000009
（式中、
Ｚは、ＯＨまたは
【０１０６】
【化８】
2010512420.tif 000010
であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ７であり、
Ｙは、０〜３個のＲ１で置換されたアリールまたは０〜３個のＲ１で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０〜３個のＲ８で置換されたアリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホキシド、アルキルスルホン、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホン、アルキルスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールスルホンアミド、０〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリールメトキシ、アルキルアミド、または０〜３個のＲ８で置換されたアリールアミドであり、または、
２つの隣接したＲ１はまた、メチレンジオキシを表し、
各Ｒ３は、存在毎に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＲ１０であり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１１で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
１個のＲ３および１個のＲ４は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたアリールアルキル、０〜３個のＲ１２で置換されたヘテロアリールアルキル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロブチルメチルであり、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の環原子の単環式または２環式の環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ６は、存在毎に独立して、Ｈ、アルキル、またはペルフルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または０〜３個のＲ１３で置換されたアリールであり、または、
Ｒ７およびＹは、それらが結合している窒素と共に、アリール縮合複素環を形成し、ここで、１個の炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、またはＳＯ２で場合により置換されており、任意の炭素環原子またはさらなるＮ原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で場合により置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、存在毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、ニトロ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、またはアルキルアミドであり、または、
２つの隣接したＲ８、または２つの隣接したＲ１１、または２つの隣接したＲ１２、または２つの隣接したＲ１３は、また、メチレンジオキシを表し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、および
環Ａ中の１〜３個の炭素原子は、場合によりＮで置換されていてもよい）の化合物の製造方法を提供するものであり、該方法は、以下の式ＩＩ：
【０１０７】
【化９】
2010512420.tif 000011
（式中、Ｚ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は、式Ｉａに対して上で定義したと同じであり、Ｌは、脱離基である）の化合物を閉環反応に付して式Ｉａのジヒドロベンゾフラン環を形成させることを含む。
【０１０８】
式Ｉａの化合物を製造する方法の一実施形態では、閉環反応は、式ＩＩの化合物の脱離基Ｌの分子内求核置換反応を含む。特定の実施形態において、分子内求核置換反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。
【０１０９】
式Ｉａの化合物を製造する方法の別の実施形態では、閉環反応は、分子内カップリング反応である。特定の実施形態において、分子内カップリング反応は、遷移金属触媒およびホスフィンリガンドの存在下で実施される。さらに、いくつかの実施形態では、分子内カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。
【０１１０】
式Ｉａの化合物を製造する方法のある好ましい特定の実施形態では、式ＩＩの化合物のＺは、ＯＨであり、前記方法が、Ｚを脱離基に変換し、該脱離基を
【０１１１】
【化１０】
2010512420.tif 000012
（式中、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉａに対して上で定義したと同じである）で置換することを含む。
【０１１２】
式Ｉａの化合物を製造する方法の他の好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物が、下記式ＩＩＩ：
【０１１３】
【化１１】
2010512420.tif 000013
（式中、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＡは、式Ｉａに対して上で定義したものと同じであり、Ｌは脱離基である）の化合物のエポキシド環を開環することにより形成される。
【０１１４】
前記の方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のエポキシド環の開環が、式ＸＹの適切な求核性化合物をエポキシド化合物と反応させることを含み、ここでＸおよびＹは、式Ｉａについて上で定義したものと同じである。
【０１１５】
特定の実施形態では、式ＸＶの化合物が、式ＩＩＩのエポキシド化合物との反応の前に、または反応の過程で、塩基で処理される。特定の他の実施形態では、式ＩＩＩのエポキシド化合物が、式ＸＹの化合物との反応の前に、または反応の過程で、ルイス酸で処理される。
【０１１６】
上に記述された任意の実施形態では、エポキシド環の開環が、溶媒の存在下で実施されてもよい。
【０１１７】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程の間、保護基を含むことができる。保護基は、例えば水酸基やカルボキシル基などの官能性に選択的に付加される、または選択的に除去される化学的官能基としてそれ自体公知である。これらの基は、化合物中に存在し、該化合物が曝露される化学反応条件に対する不活性をこのような官能性に与える。任意の種々の保護基が、本発明で使用され得る。本発明に従って使用され得る保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されており、引用によりその全体的開示が、本明細書に取り込まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、当業者に周知の多数の方法で調製され得る。前記化合物は、例えば、下記に記載の方法または当業者によって認識されるその変法によって合成され得る。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的規模を含む、任意の規模で実施されることを意図する。
【０１１９】
本発明の化合物は、下記の一般的な説明に従って適切に製造され得る。使用される変数は、特に明記されない限り、式Ｉについて定義される通りである。本発明の化合物の製造において使用される試薬は、商業的に入手し得るか、または文献に記載される標準的な手順によって製造することができる。本発明によれば、式Ｉの化合物（式Ｉのｍが０である）は、以下の反応スキーム（スキームＩおよびＩＩ）によって製造することができる。類似する反応スキームを、ｍが１、２または３の整数である式Ｉの化合物を製造するために用いることができる。
【０１２０】
【化１２】
2010512420.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述のとおりであり、そして、Ｌは脱離基である）
スキームＩで図示されるように、式３の化合物は、式ＹＸの適切に置換された化合物を用いて、式２の適切に置換されたエポキシド（適切に置換されたアリルアルコールのエポキシ化を経て形成される）の位置選択的および立体選択的な開環を経て形成することができる。エポキシドの位置選択的および立体選択的な開環についての任意の従来法が、この変換に使用されうる。本発明の好ましい実施形態によれば、式ＹＸの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理され、それから式２のエポキシドで適切な溶媒中で、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、塩化メチレン、およびエタノールにおいて処理されるが、これらの溶媒に限定されるものではない。式２のエポキシドは、ルイス酸、例えば、チタンイソプロポキシド、３フッ化ホウ素、その他で前処理され、位置選択的開環を増強することができる。反応は、約２時間から約７２時間、室温から８０℃の範囲の温度で実施することができる。あるいはまた、十分に求核性である式ＹＸの化合物、例えば、インドリンは、式２のエポキシドを約５０℃から約１７０℃の温度で、如何なる溶媒もなしで加熱して、式３の化合物を形成することができる。さらに、十分に求核性である式ＹＸの化合物、例えば、インドリンによる式２の化合物のエポキシド開環は、また、ルイス酸（例えば、チタンイソプロポキシド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温において実施することができる。ジヒドロベンゾフラン４を形成する閉環は、脱離基Ｌの分子内求核置換反応または式３の化合物の分子内カップリング反応を含むが、これらに限らずいろいろな反応の実施により実施しうる。求核置換反応は、式３の化合物を室温から８０℃でＤＭＦやＴＨＦを含むがこれに限らない適切な溶媒中、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムを含むがこれに限らない）で処理することによって一般に実施される。カップリング反応は、適切なホスフィンリガンドの存在下、遷移金属によって一般に促進される。本発明の好ましい実施形態によれば、カップリング反応は、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、およびベンゼンなどの適切な溶媒中、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＦ、およびＫ３ＰＯ４）の存在下、室温から使われる溶媒の沸点にわたる温度で窒素またはアルゴンの不活性雰囲気の下で実施することができる。このカップリング反応で使用される遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２や塩化ニッケルなどの形態のパラジウムやニッケルを含むがこれらに制限されない。適切なホスフィンリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを含むが、これらに限定されるものではない）。式４の化合物の本発明の式Ｉの化合物への変換は、末端のアルコールを選択的に脱離基に変換し、それを所望のアミンで置換することによって提供することができる。末端アルコールの脱離基への選択的な変換に関する任意の従来法、および末端脱離基をアミンで置換する任意の従来法が、この変換に利用されうる。本発明の好ましい実施形態によれば、式４のアルコールは、ピリジン中で塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理されることでトシラートを形成し、これは、過剰のアルコールアミン溶液と室温または約４０℃から約８０℃に封管中で加熱処理することにより本発明の化合物である式Ｉの化合物に変換することができる。あるいはまた、式４の化合物の末端水酸基は、光延プロトコルにより活性化し、適切なスルファミドとアミドで処理し、次いで保護基を除去することにより式Ｉの所望のアミンを与えることができる。光延の手順は、文書で十分に裏付けられており（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄａｖｉｄ  Ｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９６），２８（２），１２７−６４）、その全体の開示は、引用により本明細書に取り込まれる。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、式４の化合物、および適切な２−ニトロベンゼンスルファミドおよびトリフェニルホスフィンの混合物をＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）で処理することにより生じさせうる。反応は、通常、約２〜７２時間の長さで、室温において不活性ガス雰囲気下で実行される。２−ニトロベンゼンスルホニル基は、式Ｉの化合物を生成するために、チオフェノールなどの穏やかな求核剤で、光延付加物を処置することによって、その後除去することができる。式Ｉの化合物の遊離塩基は、任意の従来法を使用して、医薬的に許容される塩に変換することができる。
【０１２２】
【化１３】
2010512420.tif 000015
トランスアリルアルコールのエポキシ化は、文献に記述された方法を使用して、ラセミ的にまたは不斉的に実施することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、ラセミのエポキシ化は、過酢酸またはメタクロル過安息香酸のいずれかを用いて実施される。式Ｉの化合物の単一のエナンチオマーを製造することを希望する場合は、アリルアルコールの不斉エポキシ化は、適切な酒石酸塩エステル、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、および分子篩の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドを用いて実施することができる。この方法は、文献（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３７１０）で確立されており、その全体の開示は、引用により本明細書に取り込まれる。式ＹＸの化合物と原料のアリルアルコールは、商業源から入手可能であるか、または文献でよく確立された方法によって入手できる。
【０１２３】
他の実施形態において、本発明は医薬組成物に向けられ、それは
ａ．式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および
ｂ．少なくとも１つの医薬的に許容される担体
を含む。
【０１２４】
一般的に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づき、医薬組成物の総重量の約０．１重量％〜約９０重量％のレベルで存在する。好ましくは、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１重量％のレベルで存在する。より好ましくは、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも約５重量％のレベルで存在する。なおより好ましくは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％のレベルで存在する。なおさらにより好ましくは、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩は、医薬組成物の総重量に基づいて、少なくとも約２５重量％のレベルで存在する。
【０１２５】
このような組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載される、許容される薬学的手順に従って調製され、その全体的な開示は、引用により本明細書に取り込まれる。医薬的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性でありかつ生物学的に許容されるものである。
【０１２６】
本発明の化合物は、経腸的（例えば、経口的）に、または非経口的に、そのまま、または従来の医薬用担体と組み合わせて、投与され得る。適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として機能し得る１つ以上の物質を含むことができる。散剤中において、担体は、微細に粉砕された有効成分と混合されている、微細に粉砕された固体である。錠剤中において、有効成分は、適切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約９９％までの有効成分を含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス類およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１２７】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を調製する際に使用することが可能である。本発明の有効成分は、医薬的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬的に許容される油もしくは脂肪中に、溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適切な医薬的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例としては、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール類（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール類を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナッツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、油状エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであり得る。滅菌液体担体が、非経口投与のための滅菌液体形態組成物中において使用される。
【０１２８】
滅菌液剤または懸濁剤である、非経口投与のための液体医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって投与することができる。滅菌液剤はまた、静脈内投与することができる。経口投与の組成物は、液体または固体組成物の形態であってよい。
【０１２９】
好ましくは、医薬組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤である。このような形態において、組成物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に再分割され、単位投薬形態は、包装された組成物、例えば小包にされた散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含有するサシェ剤とすることができる。単位投薬形態は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤自体とすることができ、またはそれは、包装形態の適切な数の任意のこのような組成物とすることができる。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、本発明において有用な化合物は、哺乳動物中に存在する任意の他の病状を治療するために使用される薬剤などの１つ以上の他の医薬的に活性な薬剤と共に、哺乳動物へ投与され得る。このような医薬的に活性な薬剤の例としては、鎮痛剤、抗血管新生剤、抗新生物剤、抗糖尿病剤、抗感染剤、もしくは胃腸薬、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３１】
１つ以上の他の医薬的に活性な薬剤が、１つ以上の本発明の化合物と同時に（例えば、同時に個々に、または医薬組成物中において一緒に）、および／または連続的に、治療的に有効な量で投与され得る。
【０１３２】
用語「併用療法」は、本開示中に記載される治療的状態または障害、例えば、顔面潮紅、発汗、体温調節関連状態もしくは障害、またはその他の状態もしくは障害を治療するための２つ以上の治療剤または化合物の投与を指す。このような投与は、各タイプの治療剤を同時に使用する方法を含む。いずれの場合においても、治療レジメは、本明細書中に記載される状態または障害を治療することにおいて薬物併用の有利な効果を提供する。
【０１３３】
投与経路は、適切なまたは所望の作用部位へ式Ｉの活性化合物、またはその医薬的に許容される塩を効率的に輸送する、任意の経腸的または非経口的な経路であり、例えば、経口、経鼻、経肺、経皮（例えば、受動的またはイオン導入送達）、あるいは非経口、例えば、直腸、デポ製剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、関節内、鼻腔内、点眼剤または軟膏剤の経路とすることができる。さらに、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩の、他の有効成分との投与は、連続的または同時であってよい。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、血管運動障症状、性的機能不全、胃腸障害、尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、うつ障害、内因性行動障害、認知障害、糖尿病性神経障害、疼痛およびそれらの組合せからなる群から選択される状態の治療または予防を必要とする被験者における、治療または予防のための医薬の製造における式Ｉの活性化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１３５】
特定の実施形態において、血管運動症状は、顔面潮紅である。
【０１３６】
特定の実施形態において、性的機能不全は、性的欲求および／または性的興奮に関連する。
【０１３７】
特定の実施形態において、胃腸障害または尿生殖器障害は、腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁である。
【０１３８】
特定の実施形態において、状態は、慢性疲労症候群である。
【０１３９】
特定の実施形態において、状態は、線維筋痛症候群である。
【０１４０】
特定の実施形態において、状態は、大うつ病性障害、全般性不安障害、パニック障害、多動性を有するまたは有さない注意欠陥障害、睡眠障害、社会不安障害、およびそれらの組み合わせから選択されるうつ障害である。
【０１４１】
特定の実施形態において、状態は、糖尿病性神経障害である。
【０１４２】
特定の実施形態において、状態は、疼痛である。
【０１４３】
特定の実施形態において、疼痛は、急性中心性疼痛、急性末梢性疼痛、またはそれらの組合せである。
【０１４４】
特定の実施形態において、疼痛は、慢性中心性疼痛、慢性末梢性疼痛、またはそれらの組合せである。
【０１４５】
特定の実施形態において、疼痛は、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格性疼痛、骨痛、癌疼痛、炎症痛、またはそれらの組み合わせである、
特定の実施形態において、神経因性疼痛は、糖尿病、切断術の外傷後疼痛、低背部疼痛、癌、化学薬品損傷、毒素、大手術、外傷性損傷圧迫による末梢神経傷害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、反射性交感神経ジストロフィまたは開胸術後疼痛、栄養障害、ウイルス感染、細菌感染、転移浸潤、有痛性脂肪症、火傷、視床状態に関連した中心性疼痛、またはそれらの組み合わせに関連する、
特定の実施形態において、神経因性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。
【０１４６】
特定の実施形態において、内臓痛が、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、器官の感染症、胆道疾患、またはそれらの組み合わせに関係する。
【０１４７】
特定の実施形態において、疼痛は、女性特有の疼痛である。
【０１４８】
本発明は、ノルエピネフリンの低下した活性を回復する方法による血管運動症状の治療のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。どんな理論にも束縛されることを望むものではないが、視床下部または脳幹のノルエピネフリン活性は、（ｉ）ＮＥトランスポータの活性を遮断すること、（ｉｉ）シナプス前α２アドレナリン受容体の活性をアンタゴニストで遮断すること、または（ｉｉｉ）ＮＥニューロン上の５−ＨＴの活性を５−ＨＴ２ａアンタゴニストで遮断することにより、上昇させることができる。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、疼痛を予防または治療するのに有用である。疼痛は、例えば、急性疼痛または慢性疼痛であり得る。疼痛はまた、中心性または末梢性であり得る。
【０１５０】
急性または慢性であり、本発明の方法に従って治療され得る疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、骨性疼痛、腰仙痛、首もしくは上背部の疼痛、内臓性疼痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、外傷もしくは手術によって引き起こされる疼痛（例えば、熱傷痛もしくは歯痛）、または頭痛（例えば、片頭痛もしくは緊張性頭痛）、あるいはそれらの疼痛の組み合わせが挙げられる。当業者は、これらの疼痛が互いに重複し得ることを認識する。例えば、炎症によって引き起こされる疼痛はまた、本来は内臓性または筋骨格性であり得る。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明において有用な化合物は、以下の慢性疼痛を治療するために哺乳動物へ投与される。すなわち例えば、末梢または中枢神経系の損傷または病理学的変化に関連する神経因性疼痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤、および／または会陰部あるいは膵炎に関連する内臓性疼痛；例えば、腰背部もしくは上背部、脊柱、線維筋痛、顎関節、または筋膜疼痛症候群に関連する筋骨格性疼痛；例えば、骨または関節変性障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、もしくは脊柱管狭窄に関連する骨性疼痛；片頭痛または緊張性頭痛などの頭痛；あるいは、感染、例えば、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または炎症、例えば、変形性関節症もしくは関節リウマチに関連する疼痛、である。
【０１５２】
より好ましい実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書中に記載される方法に従って、神経因性疼痛、内臓性疼痛、筋骨格性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、あるいはそれらの組み合わせである慢性疼痛を治療するために使用される。炎症性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、手術、または損傷などの、種々の病状と関連し得る。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部の神経根障害、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、灼熱痛、視床症候群、神経根裂離、または末梢性および／または中枢性感作（例えば、幻肢痛）を生じさせる損傷による神経損傷原因、反射性交感神経性ジストロフィまたは開胸後疼痛、癌、化学薬品傷害、毒素、栄養失調、またはウイルスもしくは細菌感染（例えば、帯状ヘルペスもしくはＨＩＶ）、あるいはそれらの組み合わせと関連し得る。本発明の化合物の使用方法は、さらに、神経因性疼痛が、転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷、または視床状態に関連する中心性疼痛状態に続発する状態である、治療を含む。
【０１５３】
前述されるように、本発明の化合物は、本来は体性および／または内臓性である疼痛を治療するために使用され得る。例えば、本発明の方法に従って治療することができる体性疼痛としては、手術の間に経験される構造組織もしくは軟組織損傷、歯科的処置、火傷、または外傷性体損傷と関連する疼痛が挙げられる。本発明の方法に従って治療され得る内臓性疼痛の例としては、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染、もしくは胆管障害、またはそれらの組み合わせなどの内臓器官の疾患に関連するかまたはそれから生じるタイプの疼痛が挙げられる。当業者はまた、本発明の方法に従って治療される疼痛もまた、痛覚過敏、異痛症、または両方に関連し得ることを認識する。さらに、慢性疼痛は、末梢性または中枢性感作を伴うかもしれないし、伴わないかもしれない。
【０１５４】
本発明において有用な化合物はまた、女性特有の疼痛とも呼ばれ得る女性の状態に関連する急性および／または慢性疼痛を治療するために使用され得る。このような疼痛の群は、女性のみまたは主に女性が遭遇するものを含み、月経、排卵、妊娠もしくは出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内蔵の過敏、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内蔵の解剖学的歪曲、卵巣膿瘍、骨盤支持の喪失、腫瘍、骨盤うっ血または非婦人科学原因由来の関連痛に関連する疼痛を含む。
【０１５５】
本発明は、下記の実施例においてさらに定義され、ここで、特に記載されない限り、全ての部およびパーセントは重量に基づき、そして温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のためのみに与えられることが理解されるべきである。上記の議論およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその精神および範囲を逸脱することなく、本発明の変更および修飾を行い、種々の用途および条件へそれを適応させることができる。
【実施例】
【０１５６】
実施例１：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０１５７】
【化１４】
2010512420.tif 000016
工程１：トルエン（７７０ｍＬ）とアセトニトリル（７７ｍＬ）中、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２５ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３４．３ｍＬ、４６１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２０分間脱気した後、イソブチルアルデヒド（１４ｍＬ、１５３．８ｍｍｏｌ）の脱気溶液を添加した。反応混合物は、３５℃で１２時間加熱した。ヒドラジンが消失したら、反応物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ、１８４．６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。添加終了後、トルエンを減圧除去し、１０％の炭酸カリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた。混合物は、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６６．１。
【０１５８】
工程２：アセトン（５００ｍＬ）中、２−ブロモケイ皮酸（５０ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７．６ｇ、３３０．３ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２１９．８ｍＬ、３５２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を密封容器中で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトンを減圧除去した。残渣（５２．８ｇ）の１部（２０ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り上げ、純な水素化ジイソブチルアルミニウム（１８ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ）で−７８℃から２５℃において処理した。２時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物を室温まで加温し、ジクロロメタンを減圧除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１２．８ｇ、７２％）を得た。（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１１．１。
【０１５９】
２つのオーブン乾燥した滴下ロートとゴム栓を付けた、オーブン乾燥した３頸の１Ｌ丸底フラスコに、Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（４．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、４Åの粉末活性化分子篩（〜１０ｇ）および乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填した。−２５℃まで冷却した後に、反応混合物に、チタンイソプロポキシド（９９．９９％、４．２ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を皮下注射器によりゆっくりと加えた。１０分間攪拌した後に、無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中、〜５．５Ｍ、Ｆｌｕｋａ、５０．０ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ、使用前に活性化された４Å分子篩ペレットで１０分間さらに乾燥した）を滴下ロートから適度な速度で加えた。得られた混合物は、３０分間−２０℃で攪拌した。乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１４．９ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を、温度を−２０℃に維持しながら、滴下ロートから滴下して加えた。滴下後、反応混合物は、−２０℃で１時間、−１５℃でさらに３時間攪拌した。反応が完了した後、塩化ナトリウムが飽和された冷却した３０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を冷却し、ゆっくりと−２０℃で加えた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた後、冷却浴は取り除き、混合物を〜５℃に加温し、１時間攪拌した。混合物に硫酸マグネシウム（無水、〜２０ｇ）を加え、２０分間攪拌し、次いで、シリカゲルのパッドを通して濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを用いて過剰なｔ−ＢｕＯＯＨを共沸的に取り除いた。残渣の油を、シリカゲル（ＩＳＣＯ、０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２８．８。ラセミの生成物は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、超臨界流体８０％ＣＯ２上の２０％ＭｅＯＨ）を使用して分割して［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（４．６ｇ、２９％）と［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（２．１ｇ、１３％）を得た。
【０１６０】
工程３：［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（２．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とチタンイソプロポキシド（３．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の混合物に、７−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン（１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、塩化アンモニウム（２５ｍＬ）の飽和水溶液へ注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを薄紅色の固体（２．５ｇ、５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９３．７；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦＮＯ２＋Ｈ＋に対する計算値３９４．０８１２４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９４．０８２５。
【０１６１】
工程４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物に、５０℃に加熱しながら、窒素を吹き込んだ。酢酸パラジウム（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。８０℃に１２時間維持した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して１−（２Ｒ、３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．８５ｇ、４３％）を得たが、これは、さらに精製することなく次の工程で使用された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．１。
【０１６２】
工程５：１−［（２Ｒ、３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌したあと、反応混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（＞９０％）を得た。
【０１６３】
工程６：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物に、チオフェノール（０．２４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌したあと、反応混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜３０％のメタノール／塩化メチレン）により精製して、１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（０．４８ｇ、６１％）を油として得た。塩酸塩は、遊離塩基をエーテルに溶解し、０℃に冷却し、エーテル中の１Ｎ塩酸を加えることにより調製された。エーテルを除去した後、残渣を酢酸エチルで粉末にして表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２７．０；［α］Ｄ２５＝＋１４３．２°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【０１６４】
実施例２。１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０１６５】
【化１５】
2010512420.tif 000017
工程１：実施例１の工程１と類似した方法で、５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン（０．９１ｇ、５７％）が、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６６．１。
【０１６６】
工程２：実施例１の工程３と類似した方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールが、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール０．４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）ｇから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９３．７。
【０１６７】
工程３：実施例１の工程４と類似した方法で、  １−［（２Ｒ、３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールが、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．１。
【０１６８】
工程４：実施例１の工程５と類似した方法で、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドが、１−［（２Ｒ、３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールから製造された。
【０１６９】
工程５：実施例１の工程６と類似した方法で、１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンが、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドから製造された。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２６．９；ＨＰＬＣ純度１００．０％；２１０〜３７０ｎｍで８．５分；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、３．５ｕ、１５０×４．６ｍｍのカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝剤ｐＨ＝３．５／ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）＋ＭｅＯＨ）、１０分間、４分間保持。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に対する計算値３２７．１８６７２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２７．１８７７。
【０１７０】
実施例３：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
【０１７１】
【化１６】
2010512420.tif 000018
１−［（２Ｒ、３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌したあと、反応混合物を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製のトシラート残渣を、エタノール（１０ｍＬ）中、３３％のイソプロピルアミン溶液に取り込み、封管中、８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、４０％の酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを油として得た。塩酸塩は、遊離塩基の生成物をエーテルに溶解し、０℃に冷却し、エーテル中の１Ｎ塩酸を加えることにより調製された。エーテルを除去した後、残渣を酢酸エチルで粉末にして表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４１．０；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に対する計算値３４１．２０２３７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４１．２０２２。
【０１７２】
実施例４：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
【０１７３】
【化１７】
2010512420.tif 000019
実施例３と類似した方法で、１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン塩酸塩が、エタノール中、１−［（２Ｒ、３Ｓ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールと７Ｎアンモニアから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１２．７。
【０１７４】
実施例５：１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０１７５】
【化１８】
2010512420.tif 000020
実施例３と類似した方法で、１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩が、１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールと３３重量％のメチルアミンからエタノール中で製造された。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に対する計算値３２７．１８６７２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２７．１８６７。
【０１７６】
実施例６：Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩
【０１７７】
【化１９】
2010512420.tif 000021
実施例３と類似した方法で、Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩が、１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールとイソプロピルアミンから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５５．１。
【０１７８】
実施例７：１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
【０１７９】
【化２０】
2010512420.tif 000022
実施例３と類似した方法で、１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩が、１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールとジメチルアミンから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４１．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋に対して計算値３４１．２０２３７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４１．２０２４。
【０１８０】
実施例８：Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン塩酸塩
【０１８１】
【化２１】
2010512420.tif 000023
実施例３と類似した方法で、Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン塩酸塩が、１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールとエチルアミンから製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１。
【０１８２】
実施例９：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０１８３】
【化２２】
2010512420.tif 000024
工程１：２−エトキシフェノール（１０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（５．９５ｇ、２６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を水（３０ｍＬ）中で、６時間７０℃に加熱した。反応終了時に、反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ）で分離した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲル（ＩＳＣＯ  ０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−エトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（６．０１ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４８．８；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＯ４＋Ｎａ＋に対して計算値、３８９．０３５８９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、３８９．０３５９；
エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールは、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−３−（２−エトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオールから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９７．２。
【０１８４】
工程３：実施例１の工程５と６と類似した方法で、白色固体としての１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩が、［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３００．０；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋、３００．１５９４２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３００．１５９６。
【０１８５】
実施例１０：（＋／−）−１−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０１８６】
【化２３】
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工程１：（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、過酢酸（１５．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９ｇ、８４ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン中（７５ｍＬ）、室温で１８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（炭酸ナトリウム）し、濃縮して３−（２−ブロモフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールを白色固体（５．２ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．０。
工程２〜５：実施例１（工程３および４）と実施例２に類似した方法で、表題化合物が、（３−（インドリン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノールとメチルアミンから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８１．１。
【０１８７】
実施例１１：（＋／−）−１−［３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０１８８】
【化２４】
2010512420.tif 000026
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、３−（２−ブロモフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、実施例１０工程２から）と二酸化マンガン（５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、セライト製プラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３−（２−ブロモフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．８７ｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４５．８。
【０１８９】
工程２〜４：実施例１（工程４）および実施例２と類似した方法で、表題化合物が、（３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノールとメチルアミンから製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７８．９；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に対する計算値、２７９．１４９１９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２７９．１４７７。
【０１９０】
実施例１２。７−フルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０１９１】
【化２５】
2010512420.tif 000027
工程１：氷酢酸（２５０ｍＬ）中、過ホウ酸ナトリウム４水和物（６５ｇ、４２２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で攪拌した。氷酢酸（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロアニリン（１１．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと混合物に加えた。温度は、８０℃〜９０℃に１時間維持した。冷却した反応混合物を水へ注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム希釈溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（ＦｌａｓＨ９０ｉ、シリカ、１０％のＴＨＦ／ヘキサン）によって精製し、生成物はヘキサンで洗浄して２，６−ジフルオロニトロベンゼン（７．０ｇ）（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
工程２：２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．４１ｇ、３２ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（３．６ｍＬ、３１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、２４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物は塩酸の希釈水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。５％の酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して２−（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの４．６ｇ（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
工程３：２−（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を塩酸の６Ｎ水溶液（２００ｍＬ）中で、４時間加熱還流した。混合物を冷却して、水２５０ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。５％の酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（５４％）の７．６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９４】
工程４：酢酸（１００ｍｌ）中、（６−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（９．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム／炭素（１．３ｇ）の混合物を５０ｐｓｉで２４時間水素化した。触媒はセライトを通して濾過して除き、溶媒を蒸発した。次いで、残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（５０ｍｇ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過し、減圧濃縮した。固体を５％の酢酸エチル／ヘキサンで粉末にして７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの６．０ｇ（８３％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５２（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
【０１９５】
工程５：７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（６．６７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１５分間にわたってゆっくりと加えた。−７８℃で２０分後に、ヨウ化メチル（６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にまで加温した。２４時間後に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。粗製の生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（Ｆｌａｓｈ４０ｉ、シリカ、次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの４．１ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８０、（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
工程６：特許出願の実施例１の工程２と類似した方法で、（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オールが、（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）アクリル酸から製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １５２．８［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１９７】
塩化メチレン（３５ｍＬ）中、（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロ濾過安息香酸（３．５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に蒸発させた。粗生成物を、Ｉｓｃｏ（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールを白色固体（１．４４ｇ、７６％）として得た。
【０１９８】
工程７：７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２０℃より下に反応温度を維持しながら、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドを加えた。添加終了後、反応物を２０分間攪拌した。別のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、［３−（２，３−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（０．７８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とチタンイソプロポキシド（１．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）が調製され、この溶液をオキシインドール溶液に加えた。３時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、エマルジョンを分解するために加えた。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物は、Ｉｓｃｏ（２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを黄色の無定形の固体（１．３ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程８：１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応を７０℃で２時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物は、Ｉｓｃｏ（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して７−フルオロ−１−［７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを黄色の固体（０．２５ｇ、４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２００】
工程９：７−フルオロ−１−［７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とピリジン（３ｍＬ）に、塩化トシル（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩中攪拌した。反応物を２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、続いて飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、さらに精製することなく次の工程において使用した。トシラート（０．５２ｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール中、３３％のメチルアミンの過剰を用いて封管中で処理し、８０℃で１時間加熱した。反応物は飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物は、Ｉｓｃｏ（シリカゲル、８０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製してラセミの７−フルオロ−１−｛７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。ラセミ体は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（０．２％のＤＭＥＡを含む１０％メタノール）を使って分取ＳＦＣにより分離された。エーテル中、１Ｎ塩酸で精製処理して表題化合物である７−フルオロ−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−７−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを白色塩（０．０１３ｇ、８％）として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１３。１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０２０２】
【化２６】
2010512420.tif 000028
工程１：実施例１の工程２と類似した方法で、［（２Ｒ、３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールが、（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸から白色固体として製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８６．８。
工程２：実施例１の工程３と類似した方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールが、７−フルオロ−３、３−ジメチルインドリンと［（２Ｒ、３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールから白色固体として製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５１．８。
【０２０３】
工程３：実施例１２の工程８と類似した方法で、［（２Ｓ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールが、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールから透明な油として製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２．１。
【０２０４】
工程４：［（２Ｓ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：アセタート＝３：１）で精製してＮ−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色がかったガム（０．５ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５２９．７。
【０２０５】
工程５：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下、加えた。１８時間攪拌したあと、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ  ０〜３０％のメタノール／塩化メチレン）で精製して表題化合物１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン）を得て、これをオフホワイト色の固体としてそのＨＣｌ塩（０．２６ｇ、７６％）に変換した。［α］Ｄ２５＝＋１３０．４°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋に対する計算値、３４５．１７７２９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋観測）、３４５．１７７５。
【０２０６】
実施例１４：１−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２０７】
【化２７】
2010512420.tif 000029
工程１：実施例１の工程４および５と類似した方法で、２−ニトロフェニル酢酸が、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに変換された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６２．１。
【０２０８】
工程２：実施例１２の工程６と類似した方法で、［３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールが、（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸から製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６９．１。
工程３：実施例１２の工程７と類似した方法で、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を［３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（０．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理して１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無定形の固体（０．９１ｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４７．７。
【０２０９】
工程４：実施例１２の工程８と類似した方法で、１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔブトキシド（０．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理して［６−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２７．２。
【０２１０】
工程５。実施例１２の工程９と類似した方法で、［６−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をトシラートに変換し、エタノール中、過剰の３３％メチルアミンで処理し、続いてエーテル中１Ｎ塩酸で処理して１−｛６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＨＣｌ塩をオフホワイト色の塩（０．０８７ｇ、４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１５：３，３−ジメチル−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２１２】
【化２８】
2010512420.tif 000030
工程１：特許の実施例１２、工程６と類似した方法で、［３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノールが、（２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸から製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６８．０。
【０２１３】
工程２。実施例１２の工程７と類似した方法で、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を［３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理して、１−［１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを黄色油（２．７ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３０．０。
【０２１４】
工程３。実施例１２の工程８と類似した方法で、１−［１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）で処理して、１−（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０９．１。
【０２１５】
工程４。実施例１２の工程９と類似した方法で、１−（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をトシラートに変換し、エタノール中で、過剰の３３％メチルアミンで処理し、続いてエーテル中、１Ｎ塩酸で処理して３，３−ジメチル−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンＨＣｌ塩をオフホワイト色の塩（０．０８６ｇ、１３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２２．６；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋に対する計算値、３２３．１７５４０；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋観測）、３２３．１７５９。
【０２１６】
実施例１６：１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
【０２１７】
【化２９】
2010512420.tif 000031
工程１：［３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例１５、工程１、２．７１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）とチタンイソプロポキシド（５．８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解された市販の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（２．７３ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３０１．１。
【０２１８】
工程２。実施例１２の工程８と類似した方法で、３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（２．７３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔブトキシド（２．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理して［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（１．７３ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８２．１；
工程３：［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−（２−ニトロフェニルスルホニル）メタンアミン（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。窒素雰囲気下で４時間攪拌したあと、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上へ濃縮した。粗生成物は、Ｉｓｃｏ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ０〜１００％）により精製してＮ−（（３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７９．１。
【０２１９】
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、Ｎ−（（３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とチオフェノール（０．０６５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌したあと、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮し、Ｉｓｃｏ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、０〜１００％；メタノール／ジクロロメタン  ０〜２０％）により精製して遊離塩基として表題化合物を得た。遊離塩基をエーテル中、１Ｎ塩酸で処理して１−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンＨＣｌ塩をオフホワイト色の固体（０．０２３ｇ、３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９５．１［Ｍ＝Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例１７：Ｎ−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩
【０２２１】
【化３０】
2010512420.tif 000032
工程１：実施例１６の工程１と類似した方法で、Ｎ−メチルアニリン（１．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を［３−（２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（２．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理して３−（２−フルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（１．２７ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７５．１。
【０２２２】
工程２。実施例１２の工程８と類似した方法で、３−（２−フルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（１．２７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔブトキシド（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理して３−［メチル（フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノールを透明な油（０．５３ｇ、４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５６。
【０２２３】
工程３：実施例１６の工程３と類似した方法で、３−［メチル（フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）が、Ｎ−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンＨＣｌ塩にオフホワイト色の固体（０．０１５ｇ、１３％）として変換された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６９．１［Ｍ＝Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１８。４−フルオロ−３−｛（２ＳＲ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
【０２２５】
【化３１】
2010512420.tif 000033
工程１：窒素雰囲気下、２，６−ジフルオロニトロベンゼン（６．３７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（７０ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（４．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１２．５当量）を滴下ロートから加えた。反応混合物は、室温で一晩中攪拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。炭素粉末上のパラジウム（１０重量％、〜０．４ｇ）を加え、混合物を３０分間水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）で攪拌した。反応混合物はセライトを通して濾過し、濃縮乾固した。粗製の黒い液体残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０−ｇカラム、０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた紫色の固体を再結晶（温かいヘキサン／−２５℃）させて３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミンを薄紫色の結晶として得た。収率：４．２１ｇ（６３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１３ＦＮ２＋Ｈ＋に対する計算値、１６９．１１３６；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋、１６９．１１３９。
【０２２６】
工程２：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（２．０２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１／３当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩中攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して白色固体を得て、これを再結晶（温かいクロロホルム／ヘキサン／−２５℃）させて純粋な４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを白色結晶として得た。収率：１．５６ｇ（６７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：実施例１２の工程７と類似した方法で、３−（１ＲＳ，２ＲＳ）［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンが、４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと（２ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル］メタノール（実施例１、工程２）から白色針状晶として製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋に対する計算値、３８１．１４２１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８１．１４２０。
【０２２７】
工程４：実施例１２の工程８と類似した方法で、４−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンが、３−（１ＲＳ，２ＲＳ）［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白い泡として製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋に対する計算値、３６１．１３５８；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６１．１３６３。
【０２２８】
工程５：実施例１２の工程９と類似した方法で、４−フルオロ−３−｛（２ＳＲ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩が、４−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから白色粉末として製造された。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋に対する計算値、３７４．１６７５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．１６８２。
【０２２９】
実施例１９。４−フルオロ−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
【０２３０】
【化３２】
2010512420.tif 000034
工程１：ラセミの４−フルオロ−３−｛（２ＳＲ，３ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩（実施例１８）をメタノール（４０ｍｇ／５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液は、超臨界流体クロマトグラフィ装置に０．４ｍＬの増分で段階的に注入された。以下に記載した条件を用いて、ベースライン分割エナンチオマーを回収した。各エナンチオマーのエナンチオマー純度を、同様の超臨界流体クロマトグラフィ条件下、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ５ｕ、２５０  ｍｍ  Ｌ×４．６ｍｍ  ＩＤカラムを用いて、２ｍＬ／分の流量で、分析用超臨界流体クロマトグラフィ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ  ＵＳＡ）を用いて測定した。各々のエナンチオマーは、＞９９．９％のキラル純度を示した。
【０２３１】
【化３３】
2010512420.tif 000035
工程２：遊離塩基の４−フルオロ−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（それはキラル分離（工程１）のピーク１として単離された）をメタノールの最小量に溶解した。塩化水素（エチルエーテル中、１．０Ｍ、〜２当量）を渦流攪拌しながら加えた。次いで、すべての揮発性物質は減圧下で除去され、得られた白色固体を温かいメタノールの最小量に再溶解した。エチルエーテルを溶液がわずかに濁るまで加えた。混合物は、−２５℃に数時間冷却した。形成した白色固体は、傾瀉法によって集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して純粋な４−フルオロ−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩を得た。絶対的立体化学を随意帰属させた。キラル純度：９９．９％。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋に対する計算値、３７４．１６７５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３７４．１６８１。
【０２３２】
実施例２０。４−フルオロ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
【０２３３】
【化３４】
2010512420.tif 000036
実施例２０の工程２と類似した方法で、４−フルオロ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩が、４−フルオロ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから製造され、それはキラル分離のピーク２（実施例１９、工程１）として単離された。絶対的立体化学は、任意に帰属された。キラル純度：９９．２％。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋に対する計算値、３７４．１６７５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３７４．１６８３。
【０２３４】
細胞株、培養試薬、およびアッセイ
ヒトｈＮＥＴを用いて安定してトランスフェクトされたＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ，Ｔ．，Ｒ．Ｄ．Ｂｌａｋｅｌｙ  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．Ａｍａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５０（６３１６）：３５０−４頁）を、高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析され、熱不活化されたＦＢＳ、ＵＳ  Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｏｔ  ＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０１３１）を含有する増殖培地で培養した。３００，０００個／Ｔ７５フラスコの細胞を平板培養し、週に２回細胞を分割させた。
【０２３５】
機能的ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ
第１日目に、細胞を増殖培地中において３，０００細胞／ウェルで平板培養し、細胞インキュベータ（３７℃，５％ＣＯ２）中に維持した。第２日目に、増殖培地を、０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭのパージリンを含有する２００μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４；２ｍｇ／ｍｌ  グルコース（ｐＨ７．４，３７℃））で置換した。スクリーニングのために、４％ＤＭＳＯ中の化合物の２５μｌが、各ウェルに直接添加され、そのプレートを３７℃で５分間インキュベーションする。
【０２３６】
ノルエピネフリン再取り込みを開始させるために、アッセイ緩衝液中の１６ｎＭ（最終濃度）３Ｈノルエピネフリン（比活性；４０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、２５μｌの一定量で各ウェルに送達し、プレートを５分間、３７℃でインキュベートした。反応物をプレートから吸引し、細胞を５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液２５０μｌ（４℃）で洗浄した。プレートは、放置して１時間乾燥させた。細胞は、０．２５ＭのＮａＯＨ溶液を使って溶解し、振盪テーブル上に配置し、そして１０分間激しく振盪した。細胞溶解の後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；＃８７−０５１１０１）の１００μｌをプレートに加え、プレートをフィルムテープで密封し、最低１０分間振盪テーブルに戻した。プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎｔカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計数した。
【０２３７】
結果の評価
１点法をスクリーニングするために、各々の化合物プレートは、２０μＭのデシプラミン（最小限ＮＥ再取り込み決定要素）を加えて測定された少なくとも３つの対照ウェル（最大ＮＥ再取り込み決定要素）と３つの非特異性ウェルを含む。活性化合物の測定は、以下の式を適用するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートを使って計算される。
【０２３８】
％阻害＝［１−（（平均ｃｐｍ試験化合物ウェル−平均ｃｐｍ非特異的ウェル）／（平均ｃｐｍ対照ウェル−平均ｃｐｍ非特異的ウェル））］×１００
ＩＣ５０の決定のために、生のｃｐｍ値が、ＴｏｐＣｏｕｎｔカウンターからのデータファイル中に生成された。データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いてまとめられ、ＰＲＩＺＭによるグラフ化および統計プログラムに移され、それが推定ＩＣ５０値を計算する。ＩＣ５０値の計算は、可変的な傾きを有するシグモイド用量応答を有する非線形回帰分析を用いて行われた。統計プログラムは、最大限ＮＥ再取り込み決定要素として３Ｈノルエピネフリンのみを含むウェルならびに最小限ＮＥ再取り込み決定要素（非特異的決定要素）として３Ｈノルエピネフリン＋２０μＭデシプラミンを含むウェルを使用した。ＩＣ５０値の評価は、ログスケールで完了し、直線は最大および最小のＮＥ再取り込み値の間で適合した。最大試験濃度が５０％の再取り込み阻害を超えない場合には、データは試験された最大濃度における最大ＮＥ再取り込み（％）として報告される。その結果は、表１で報告される。
【０２３９】
【表１】
2010512420.tif 000037
本明細書中で、分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について範囲が用いられる場合、その中の範囲の特定の実施形態の全ての組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれることを意図する。
【０２４０】
本明細書中で引用または記載された各特許、特許出願および刊行物の開示内容は、引用によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０２４１】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して様々な変更および修飾がなされ得ること、ならびにそのような変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解するであろう。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内に含まれるような全ての同等なバリエーションを含むことを意図するものである。
【国際調査報告】
2010512420.tif 000045
2010512420.tif 000046