(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピリミジンである化合物を提供する。該化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害剤であり、したがって、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害等、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患および障害を治療するために使用できる。
2010523637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８１】
2010523637.tif 000092
のピリミジンである化合物
［式中、
Ｒ２が環２位で結合し、かつＲ１は環５位もしくは６位で結合しているか、あるいは、Ｒ１が環２位で結合し、かつＲ２は環６位で結合しており、
Ｒ１は、−（ＣＲ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３、−［アリーレン−（ＣＲ２）ｎ］ｐＮＲ４Ｒ５、−［ヘテロアリーレン−（ＣＲ２）ｎ］ｐ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、置換されていないかまたは置換されているインドール基であり、
Ｙは、直接結合、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−ＮＲ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎＯ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ２）−（ＣＲ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＲ２）ｎ−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−、ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲＳＯ２−（ＣＲ２）ｎおよび−ＳＯ２ＮＲ−（ＣＲ２）ｎから選択され、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは０または１であり、
ｑは、０、１または２であり、
各Ｒは、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、独立に、Ｈまたは置換されていないかもしくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’およびＲ’’の一方はＨであり、他方は置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ’およびＲ’’のそれぞれは、同じまたは異なっており、置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、不飽和５〜１２員の炭素環または複素環、置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基、基−ＯＲおよび基−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５の一方はＨであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＲ５の一方は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なっており、それぞれ独立に、Ｈおよび置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたは第２の飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環と縮合している飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、同じまたは異なっており、それぞれ置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１の一方はＨであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基であるか、あるいはＲ１０およびＲ１１の一方は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基を形成し、
但し、Ｒ４およびＲ５の一方が非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、あるいはＲ４およびＲ５が、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、５位または６位で置換されているインドール−４−イル基以外である］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ピリミジンが、式（Ｉａ）：
【化８２】
2010523637.tif 000093
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義された通りである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ピリミジンが、式（Ｉｂ）：
【化８３】
2010523637.tif 000094
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義された通りである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ピリミジンが、式（Ｉｃ）：
【化８４】
2010523637.tif 000095
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義された通りである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１で定義された通りである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、置換されていないか、またはＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基から選択される基によって置換されているインドール基であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
ピペリジン−４−カルボン酸［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−アミド；
４−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
４−［６−モルホリン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−フェネチル−アミン；
Ｎ’−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン；
ベンジル−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−アミン；
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
６−フルオロ−４−［６−モルホリン−４−イル−２−（５−ピペラジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−［６−モルホリン−４−イル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル；
４−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−メチル−フェネチル−アミン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−フェネチル−アミン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−ジメチル−アミン；
ベンジル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−アミン；
ベンジル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−（１−フェニル−エチル）−アミン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−アミン；
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール；
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
メチル−［４−モルホリン−４−イル−６−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
４−｛２−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド；
４−｛２−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド；
［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−キノリン−２−イルメチル−アミン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−ピロリジン；
およびこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体または希釈剤および有効成分として請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療によるヒトまたは動物の体の医療処置方法において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害を治療するためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記疾患または障害が、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン化合物およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中に見られるいくつかのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル変換において重要な役割を果たすことが明らかになってきた。１９８０年代後半、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが分かった（Ｄ．Ｗｈｉｔｍａｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ、３３２、６６４）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、元来、単一酵素とみなされていたが、現在は複数のサブタイプがＰＩ３Ｋに存在することが明らかになっている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有する。それらのインビトロ基質特異性に基づいて、３つの主要なクラスのＰＩ３Ｋが同定されている（Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、１９９７、Ｔｒｅｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ、２２、２６７）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構の観点から、２つのグループ、クラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分けられる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ共役型受容体からシグナルを伝達するＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプを含む。クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体によって活性化されたｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋのための基質として知られている。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、Ｃ末端にＣ２ドメインを含有することを特徴とするＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプを含む。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプの中で、クラスＩａサブタイプは、これまで最も幅広く研究されてきた。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体または癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基と結合し、それによってその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘発する。したがって、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖および発癌、免疫障害ならびに炎症を伴う状態に関連するとみなされている。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する、一連の縮合ヘテロアリール誘導体について記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、一連の新規ピリミジン化合物はＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有することが分かっている。これらの化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａのＰＩ３Ｋに対して、特にｐ１１０δサブタイプに対して選択性を示す。したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2010523637.tif 000003
のピリミジンである化合物
［式中、
Ｒ２が環２位で結合し、かつＲ１は環５位もしくは６位で結合しているか、あるいは、Ｒ１が環２位で結合し、かつＲ２は環６位で結合しており、
Ｒ１は、−（ＣＲ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３、−［アリーレン−（ＣＲ２）ｎ］ｐＮＲ４Ｒ５、−［ヘテロアリーレン−（ＣＲ２）ｎ］ｐ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、置換されていないかまたは置換されているインドール基であり、
Ｙは、直接結合、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−ＮＲ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎＯ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ２）−（ＣＲ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＲ２）ｎ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−、ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲＳＯ２−（ＣＲ２）ｎおよび−ＳＯ２ＮＲ−（ＣＲ２）ｎから選択され、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは０または１であり、
ｑは、０、１または２であり、
各Ｒは、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、独立に、Ｈまたは置換されていないかもしくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’およびＲ’’の一方はＨであり、他方は置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ’およびＲ’’のそれぞれは、同じまたは異なっており、置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、不飽和５〜１２員の炭素環または複素環、置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基、基−ＯＲおよび基−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５の一方はＨであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＲ５の一方は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なっており、それぞれ独立に、Ｈおよび置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたは第２の飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環と縮合している飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、同じまたは異なっており、それぞれ置換されていないかまたは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１の一方はＨであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基であるか、あるいはＲ１０およびＲ１１の一方は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基を形成し、
但し、Ｒ４およびＲ５の一方が非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方が置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、あるいはＲ４およびＲ５が、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、５位または６位で置換されているインドール−４−イル基以外である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの１個または複数の基ＺもしくはＲ９によって置換されている。典型的には、その基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｎ−ブチルである。
【０００９】
Ｚは、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＦ３、−（ハロ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯ−（ハロ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯＲ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯＮＲ２、−ＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、−ＮＯ２および５〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基から選択され、この基は、置換されていないかまたは置換されており、ここで、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていないかまたは置換されている５〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、ｍは１または２であり、ｑは、０、１または２である。
【００１０】
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【００１１】
Ｒ８は、そのそれぞれが、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、ｍは１または２である。
【００１２】
ハロゲンまたはハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましくは、該基は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。ハロゲンによって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基は、「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語によって示すことができ、これは、１個または複数の水素がハロによって置換されているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、好ましくは、１、２または３個のハロ基を含有する。そのような基の好ましい例は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状である。該基は、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの１個または複数の基ＺもしくはＲ９によって置換されている。
【００１４】
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであってよい。典型的には、該基はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの１個または複数の基ＺもしくはＲ９によって置換されている。
【００１５】
アルキレン鎖−（ＣＲ２）ｍ−または−（ＣＲ２）ｎ−において、ユニットＣＲ２は、ｍまたはｎが１より大きい場合、同じであっても異なっていてもよい。
【００１６】
アリーレンまたはヘテロアリーレン基は、本明細書で定義されている通りの二価のアリールまたはヘテロアリール基である。
【００１７】
飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基は、典型的には、１個の窒素原子および追加のＮ原子またはＯもしくはＳ原子のいずれかを含有するか、または追加のヘテロ原子を含有しない。該基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジンまたはホモピペラジンであってよい。第２の飽和５、６もしくは７員のＮ含有飽和複素環式基と縮合している５、６または７員のＮ含有飽和複素環式基の例としては、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンおよび２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【００１８】
飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基は、置換されていないかまたは１個もしくは複数の環炭素原子上および／または環中に存在している任意の追加のＮ原子上で置換されている。適切な置換基の例としては、上記で定義された通りの１個または複数の基ＺまたはＲ９および置換されていないまたは上記で定義された通りの基ＺまたはＲ９によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。環がピペラジンである場合、この環は、典型的には、置換されていないか、あるいは典型的には第２の環窒素原子上で、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８によって、または置換されていないかもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＯＨによって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されている。
【００１９】
不飽和５〜１２員の炭素環式基は、少なくとも１個の不飽和結合を含有する５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。これは、単環式または縮合二環式環系である。該基は、芳香族または非芳香族、例えば５〜１２員のアリール基である。例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。該基は、置換されていないか、あるいは典型的には上記で定義された通りの１個または複数の基ＺまたはＲ９によって置換されている。
【００２０】
アリール基は、５〜１２員の芳香族炭素環式基である。これは、単環式または二環式である。例としては、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。該基は、置換されていないかまたは例えば上記で定義された通りの基ＺまたはＲ９によって置換されている。
【００２１】
不飽和５〜１２員の複素環式基は、少なくとも１個の不飽和結合ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環である。これは、単環式または縮合二環式環系である。該基は、芳香族または非芳香族、例えばヘテロアリールである。該基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロロピラジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリダジン、インドール、イソインドール、ピラゾール、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾール、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インドリジニル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロジオキシノピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフラノピリジン、ジオキソロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、チエノピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾールまたはテトラゾールであってよい。該基は、置換されていないか、あるいは典型的には上記で定義された通りの１個または複数の基ＺまたはＲ９によって置換されている。
【００２２】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族複素環式基である。これは、単環式または二環式である。典型的には、該基は、１個のＮ原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含有する。これは、例えば、上記の５〜１２員の複素環式基の選択肢リスト中のヘテロアリール基から選択できる。
【００２３】
Ｒ１は、典型的には、上記で定義された通りの基−（ＣＲ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３である。
【００２４】
Ｒ３が上記で定義された通りの不飽和５〜１２員の炭素環式基である場合、これは、典型的には、フェニルまたはナフチル等の芳香族炭素環式基である。Ｒ３が不飽和５〜１２員の複素環式基である場合、これは、典型的には、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基である。Ｒ３が飽和５、６もしくは７員のＮ含有複素環式基である場合、これは、典型的には、６員のそのような複素環式基、例えば、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルである。基Ｒ３は、置換されていないかまたは例えば上記で定義された通りの基ＺまたはＲ９によって置換されている。
【００２５】
Ｒ２は、置換されていないかまたは置換されているインドリル基である。インドリル基は、任意の利用可能な環位置を介してピリミジン核と連結していてよい。これは、例えば、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イル基であってよい。これは、典型的にはインドール−４−イルまたはインドール−６−イル、より典型的にはインドール−４−イル基である。
【００２６】
置換されている場合、インドリルは、１つまたは複数の利用可能な環位置で置換されていてよい。典型的には、インドリルは、インドール基のベンゼン部分上に置換基を有する。例えば、インドール−４−イル基は、典型的には５、６または７位で、より典型的には５または６位で置換されている。インドール−５−イル基は、典型的には４、６または７位で、より典型的には４または６位で置換されている。インドール−６−イル基は、典型的には４、５または７位で、より典型的には４または５位で置換されている。インドール−７−イル基は、典型的には４、５または６位で、より典型的には５または６位で置換されている。
【００２７】
インドリル基の適切な置換基の例としては、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＣＦ３等のハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。典型的には、置換基は電子求引基である。
【００２８】
５員のヘテロアリール基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールであってよい。
【００２９】
一実施形態において、置換インドリル基は、５または６位、特に６位で、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＭｅ２または上記で定義された通りの５員のヘテロアリール基によって置換されているインドール−４−イル基である。典型的には、インドール−４−イル基は、５または６位で、ハロによって、特にＦによって置換されている。より典型的には、インドール−４−イル基は、６位で、ハロによって、特にＦによって置換されている。
【００３０】
Ｙは、典型的には、−Ｏ（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−、−ＮＲ−（ＣＲ２）ｍＯ−および−（ＣＲ２）−（ＣＲ２）ｎ−から選択される。
【００３１】
基−Ｏ（ＣＲ）ｎ−は、典型的には、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｍｅ）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−または−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−である。
【００３２】
基−ＮＲ−（ＣＲ２）ｎ−は、典型的には、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２−またはＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−である。特に、該基は、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２−または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３３】
基−ＮＲ−（ＣＲ２）ｍ−Ｏ−は、典型的には、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−、−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−Ｏ−または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。特に、該基は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−または−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。
【００３４】
基−（ＣＲ２）−（ＣＲ２）ｎ−は、典型的には、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−である。
【００３５】
アリーレンまたはヘテロアリーレン基は、例えば、
【００３６】
【化２】
2010523637.tif 000004
から選択できる。
【００３７】
一実施形態において、ピリミジンは、式（Ｉａ）：
【００３８】
【化３】
2010523637.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について上記で定義された通りである］で示される。
【００３９】
式（Ｉａ）において、Ｒ１は、典型的には−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３であり、ここで、ｍは１または２であり、Ｙは、直接結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ３は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。典型的には、Ｒ３は、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環、例えば、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたはテトラヒドロイソキノリニル環であるか、あるいはＲ３は、置換されていないかまたは置換されている飽和５、６もしくは７員の複素環、例えば、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニル環である。ピリジル環は、典型的には、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルである。イミダゾリル環は、典型的には、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルである。Ｒ２は、置換されていないかまたは置換されているインドール基である。典型的には、Ｒ２は、置換されていないかまたは置換されているインドール−４−イル基またはインドール−６−イル基である。インドール基が置換されている場合、該基は、典型的には、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＭｅ２または−ＳＯ２Ｍｅによって、例えば５または６位で置換されている。
【００４０】
第２の実施形態において、ピリミジンは、式（Ｉｂ）：
【００４１】
【化４】
2010523637.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について上記で定義された通りである］で示される。
【００４２】
式（Ｉｂ）において、Ｒ１は、典型的には−ＮＲ４Ｒ５または基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３であり、ここで、ｍは１または２であり、Ｙは、直接結合、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２−から選択され、Ｒ３は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。典型的には、Ｒ３は、置換されていないかまたは置換されている不飽和５〜１２員の炭素環または複素環、例えば、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたはテトラヒドロイソキノリニル環であるか、あるいはＲ３は、置換されていないかまたは飽和５、６もしくは７員の複素環、例えば、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニル環である。ピリジル環は、典型的には、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルである。イミダゾリル環は、典型的には、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルである。Ｒ２は、置換されていないかまたは置換されているインドール基である。インドール基が置換されている場合、該基は、典型的には、式（Ｉａ）について上記で定義された通りに置換されている。
【００４３】
第３の実施形態において、ピリミジンは、式（Ｉｃ）：
【００４４】
【化５】
2010523637.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について上記で定義された通りである］で示される。
【００４５】
本発明の化合物の具体例として、下記の表１に列挙されている化合物およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４６】
【表１】
2010523637.tif 000008
2010523637.tif 000009
2010523637.tif 000010
2010523637.tif 000011
2010523637.tif 000012
2010523637.tif 000013
2010523637.tif 000014
2010523637.tif 000015
2010523637.tif 000016
【００４７】
本発明のピリミジンは、パラジウム媒介（鈴木式）クロスカップリング反応を、典型的には最終ステップとして、最後から２番目のステップとしてまたは中間ステップとして含む方法によって生成することができる。鈴木クロスカップリング反応が最終ステップである場合、式（Ｉ）のピリミジンは、式（ＩＩａ）または（ｌＩｂ）：
【００４８】
【化６】
2010523637.tif 000017
の化合物［式中、Ｒ１は上記で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］を、Ｐｄ触媒の存在下、式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のボロン酸またはそのエステル［式中、Ｒ２は上記で定義された通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは２個の基ＯＲ１５は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロン酸ピナコラト（pinacolato boronate）エステル基を形成する］で処理するステップを含む方法によって生成することができる。
【００４９】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の中間体は、既知の化合物であるか、または日常的な合成化学技術によって作製することができる。例えば、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物［式中、Ｒ１は−（ＣＨＲ）ｍ−Ｙ−Ｒ３であり、ここで、ｍは１であり、Ｙは直接結合であり、Ｒ３は基−ＮＲ６Ｒ７である］は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００５０】
【化７】
2010523637.tif 000018
の化合物を、還元条件下、例えばＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨまたはＮａＢＨ４の存在下、溶媒中の式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンで処理するステップを含む方法によって生成することができる。
【００５１】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物［式中、Ｒ１は−ＣＨ２Ｙ−Ｒ３であり、ここで、Ｙは直接結合である］は、式（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）：
【００５２】
【化８】
2010523637.tif 000019
の化合物［式中、各Ｈａｌはハロゲンである］を、溶媒、例えばアセトニトリル中の式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンで処理するステップを含む方法によって生成することもできる。
【００５３】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物［式中、Ｒ１は−（ＣＨＲ）ｍ−Ｙ−Ｒ３であり、ここで、ｍは２であり、Ｙは直接結合である］は、式（ＩＩＩｅ）または（ＩＩＩｆ）：
【００５４】
【化９】
2010523637.tif 000020
の化合物［式中、Ｈａｌはハロゲンである］を還元するステップを含む方法によって生成することができる。還元は、任意の適切な手段、例えば、パラジウム炭素の存在下における水素化によって実施することができる。
【００５５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物［式中、Ｒ１は−（ＣＲ２）ｍ−Ｙ−Ｒ３であり、ここで、Ｙは−ＮＲＣ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｎ−である］は、式（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）：
【００５６】
【化１０】
2010523637.tif 000021
の化合物を、塩基および適切なカップリング剤の存在下、溶媒中の式Ｒ３−（ＣＲ２）ｎ−ＣＯＯＨのカルボン酸で処理するステップを含む方法によって生成することができる。
【００５７】
パラジウム媒介鈴木クロスカップリング反応が最後から２番目のステップである場合、そのステップは、下記式（ＩＩＩｉ）または（ＩＩＩｊ）：
【００５８】
【化１２】
2010523637.tif 000022
の化合物［式中、Ｈａｌはハロゲンである］をＰｄ触媒の存在下にて、式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のボロン酸またはそのエステル［式中、Ｒ２は上記で定義された通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは２個の基ＯＲ１５は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロン酸ピナコラトエステル基を形成する］で処理することによって式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）：
【００５９】
【化１１】
2010523637.tif 000023
の中間化合物［式中、Ｒ２は上記で定義された通りである］を生成するステップを含み得る。
【００６０】
式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の中間化合物は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物を高温で溶媒中の式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンにより処理するステップを含む方法によって、上記で定義された通りの式（Ｉ）のピリミジン［式中、Ｒ１は上記で定義された通りの基−ＮＲ４Ｒ５である］に変換できる。
【００６１】
式（ＩＩＩｉ）または（ＩＩＩｊ）の化合物は、下記式（ＩＶｉ）または（ＩＶｊ）：
【００６２】
【化１３】
2010523637.tif 000024
の化合物を酸化させるステップを含む方法によって生成できる。酸化は、基−Ｓ−を−Ｓ（Ｏ）２−に変換するための任意の適切な方法によって実施できる。
【００６３】
鈴木クロスカップリングが中間ステップである場合、そのステップは、上記に代わり、下記式（ＩＩＩｋ）または（ＩＩＩｌ）：
【００６４】
【化１５】
2010523637.tif 000025
の化合物［式中、ｍ、ＲおよびＰは上記で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］を、Ｐｄ触媒の存在下にて式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のボロン酸またはそのエステル［式中、Ｒ２およびＲ１５は上記で定義された通りである］で処理することによって、、式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）：
【００６５】
【化１４】
2010523637.tif 000026
の中間化合物［式中、ｍ、ＲおよびＲ２は上記で定義された通りであり、Ｐはアミン保護基である］を生成するステップを含み得る。
【００６６】
式（ＩＩｅ）および（ＩＩｆ）の中間化合物は、式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物から保護基を除去し、脱保護されたアミンを、塩基の存在下、溶媒中の式Ｒ３−Ｈａｌの化合物［式中、Ｈａｌはハロゲン、典型的にはＦである］で処理することによって、上記で定義された通りの式（Ｉ）のピリミジン［式中、Ｒ１は基−（ＣＨＲ）ｍ−Ｙ−Ｒ３であり、ここで、Ｙは−ＮＲ−（ＣＨＲ）ｎ−である］に変換できる。
【００６７】
従来の方法により、式（Ｉ）のピリミジンは薬学的に許容される塩に変換でき、塩は遊離化合物に変換できる。薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸等の無機酸の塩、ならびに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸等の無機酸の塩を含む。遊離カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合、塩は、上述の酸付加塩、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の両方を含む。後者は、式（Ｉ）の遊離ピリミジンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアで処理することによって調製される。
【００６８】
本発明の化合物は、生物学的試験において、ＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが分かっている。これらの化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼに対して選択的である。概して、これらの化合物は、ｐ１１０δアイソフォームに対して、例えばｐ１１０γよりもｐ１１０δに対して選択的である。
【００６９】
故に、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用できる。したがって、本発明の化合物を使用して、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療することができる。そのような疾患および障害の例は、Ｄｒｅｅｓらにより、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００４）、１４（５）：７０３〜７３２において考察されている。これらは、癌等の増殖性障害、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害を含む。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病および肥満が挙げられる。本発明の化合物を使用して治療することができる癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎癌、胃癌、ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、大腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用することができる。故に、免疫障害、癌、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害等、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害に罹患しているヒトまたは動物患者は、上記で定義された通りの本発明の化合物の、該患者への投与を含む方法によって治療できる。患者の状態は、それにより、改善または寛解し得る。
【００７１】
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液体溶液または懸濁液の形態等で経口的に、あるいは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下に、投与することができる。したがって、該化合物は、注射または注入によって与えることができる。
【００７２】
用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路を含む様々な要因によって決まる。一日当たりの投与量は広範な制限内で変動し得るものであり、それぞれ場合におけるそれぞれの必要量に調整される。しかしながら、典型的には、化合物が単独で成人に投与される場合、各投与経路に採用される用量は、体重１ｋｇにつき０．０００１〜５０ｍｇ、最も一般的には、０．００１〜１０ｍｇの範囲、例えば０．０１〜１ｍｇである。そのような用量は、例えば１日１〜５回与えてよい。静脈注射の場合、適切な一日当たりの投与量は、体重１ｋｇにつき０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき０．０００１〜０．１ｍｇである。一日当たりの投与量は、単回量としてまたは分割投薬計画に従って、投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、薬学的または獣医学的に許容される担体または希釈剤も含む医薬組成物または獣医用組成物として使用するために調製される。これらの組成物は、典型的には、従来の方法に従って調製され、薬学的または獣医学的に適切な剤形で投与される。化合物は、例えば以下のような、任意の従来の剤形で投与することができる。
【００７４】
Ａ）経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣丸、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において既知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上質で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用物質を含有し得る。
【００７５】
錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、ブドウ糖、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味料、湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸等であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、また、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いてよい。そのような製剤は、既知の様式で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングプロセスによって製造できる。
【００７６】
経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分がそのまま存在していてもよく、水または油状媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されていてもよい軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【００７７】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【００７８】
前記水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、例えば、スクロースまたはサッカリン等を含有してもよい。
【００７９】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油中または流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。
【００８０】
上記で説明したもの等の甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化物質のこの添加によって保存することができる。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびへキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと配合され得る。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝しない生成物、またはごく少量しかグルコースに代謝しない生成物（例えばソルビトール）のみを含有し得る。
【００８２】
そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有してもよい。
【００８３】
Ｂ）非経口的に、皮下または静脈内または筋肉内または胸骨内に、または無菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態で注入技術によってのいずれか。この懸濁液は、上述した湿潤剤および懸濁化剤の分散に適したものを使用する既知の技術に従って調製できる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。
【００８４】
許容されるビヒクルおよび溶媒であって、使用可能なものとしては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を用いてよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製において有用である。
【００８５】
Ｃ）吸入による、エアロゾルまたは噴霧器用の溶液の形態。
【００８６】
Ｄ）直腸内に、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製される坐薬の形態。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８７】
Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼薬、溶液または懸濁液の形態。
【００８８】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【００８９】
実施例
一般的合成手順
下記の一般スキーム１〜１０は、以下の実施例と同様に、参考例において参照する。
【００９０】
【化１６】
2010523637.tif 000027
条件：（ｉ）Ｈ２ＳＯ４、２１時間。（ｉｉ）ジオキサン、ＤＭＦ−ＤＭＡ、８０℃、２４時間、９０℃、１６時間。（ｉｉｉ）ＭｅＯＨ−ＴＨＦ  Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ、室温、４０分。（ｉｖ）ＤＭＳＯ、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、８０℃。
【００９１】
【化１７】
2010523637.tif 000028
条件：（ｉ）ＤＭＦ、ＴＦＡＡ、０℃。（ｉｉ）１０％ＮａＯＨ水溶液、１００℃、１時間。（ｉｉｉ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、６５℃、１８時間。（ｉｖ）Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ３）３、ＴＦＡ、室温、２時間。（ｖ）Ｈ２Ｏ、ＫＩ、室温。（ｖｉ）ＭｅＯＨ、４０％ＮａＯＨ水溶液、６５℃、２時間。（ｖｉｉ）ピナコールボラン、Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル、８０℃、３０分。
【００９２】
【化１８】
2010523637.tif 000029
【００９３】
【化１９】
2010523637.tif 000030
条件：（ｉ）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温、１２時間。（ｉｉ）ＤＩＢＡＬ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、４時間。（ｉｉｉ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、１，２−ＤＣＥ、（ＭｅＯ）３ＣＨまたはＲ１Ｒ２ＮＨ、ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ４。（ｉｖ）ボロン酸エステル、鈴木カップリング条件。
【００９４】
【化２０】
2010523637.tif 000031
条件：（ｉ）モルホリン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、６５℃、１８時間。（ｉｉ）亜硝酸イソアミル、ＣＨ２Ｉ２、ＣｕＩ、ＴＨＦ、６７℃、１時間。
【００９５】
【化２１】
2010523637.tif 000032
条件：（ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｄｐｐｆ、Ｚｎ、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＤＭＡ、１２０℃、４５分。（ｉｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、６５℃、３時間。（ｉｉｉ）ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＮａＢＨ４、０℃→室温、２時間。（ｉｖ）ＤＣＭ、ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、室温、５時間。（ｖ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、４５分。（ｖｉ）鈴木カップリング。
【００９６】
【化２２】
2010523637.tif 000033
条件：（ｉ）モルホリン、ＴＨＦ、ＤＩＰＥＡ、６０℃、１８時間。（ｉｉ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４、ＤＣＭ、室温、１８時間。（ｉｉｉ）ボロン酸エステル、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、マイクロ波、１２５℃、１０分。（ｉｖ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＩＰＥＡ、マイクロ波、１５０℃、３０分。
【００９７】
【化２３】
2010523637.tif 000034
条件：（ｉ）ＰＰｈ３、トルエン、１１１℃、２時間。（ｉｉ）ＡｒＣＨＯ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１１℃、２４時間。（ｉｉｉ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ−ＡｃＯＨ、２時間。（ｉｖ）鈴木カップリング条件。
【００９８】
【化２４】
2010523637.tif 000035
条件：（ｉ）ＴＨＦ、ＢＨ３−ＳＭｅ２、６７℃、２時間。（ｉｉ）ＲＣＯ２Ｈ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、室温、１７時間。（ｉｉｉ）鈴木カップリング条件。
【００９９】
【化２５】
2010523637.tif 000036
条件：（ｉ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂｕ４ＮＦ、Ｍｅ３ＳｉＣＮ、８０℃、１５分。（ｉｉ）ＴＨＦ、ＢＨ３−ＳＭｅ２、６７℃、２時間。（ｉｉｉ）ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、（Ｂｏｃ）２Ｏ、室温、１７時間。（ｉｖ）鈴木カップリング。（ｖ）ＮａＨ、室温、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、室温、１時間。（ｖｉ）ＤＣＭ、ＴＦＡ、室温、１時間。（ｖｉｉ）ＮａＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、２１時間（ｖｉｉｉ）ＩＭＳ−ジオキサン、ＮａＯＨ水溶液、４０℃、３時間。
【０１００】
一般的な実験詳細
ＮＭＲ分光分析
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ４００分光計、または４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００分光計、または１Ｈについては４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ  １Ｈ／１３Ｃ  Ｄｕａｌオートチューンプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００分光計、または３００ＭＨｚで動作する標準的な５ｍｍ二重周波数プローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００分光計によって得た。シフトは、３０３Ｋにおけるテトラメチルシランに対するｐｐｍで示されている。
【０１０１】
カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィー精製化合物は、１００〜０対０〜１００％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃまたは１００〜０対０〜１００％のペンタン／ＥｔＯＡｃまたは１００〜０対７０〜３０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（ＮＨ３の添加の有無にかかわらず０．１％）で溶離する、シリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジまたはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジを使用して精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用の０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のシリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０）を指し、最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素圧を印加してカラム溶出を加速させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合、プレートを用いたシリカゲルＴＬＣ、典型的には蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含むアルミホイルプレート上の３×６ｃｍシリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａ６０７７８）を指す。
【０１０２】
分取ＨＰＬＣによる精製
分取ＨＰＬＣ精製化合物は、条件Ａ：９５〜５％対５〜９５％の水／アセトニトリル（０．１％ジメチルエチルアミン含有）の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（１５０×内径１９ｍｍのカラム、粒径５μｍ、ＰＤＡ／Ｍｓ検出、流量２１．２５ｍｌ／分）；または条件Ｂ：１００〜０％対０〜１００％の水／アセトニトリルまたは水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）の勾配で溶離するＣ１８逆相カラム（１００×内径２２．５ｍｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム、粒径７μｍ、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）；または条件Ｃ：１００〜０％対０〜１００％の水／アセトニトリルまたは水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）または水／アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）の勾配で溶離するフェニル−ヘキシルカラム（２５０×内径２１．２ｍｍのＧｅｍｉｎｉカラム、粒径５μｍ、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜２０ｍＬ／分）のいずれかを使用して精製した。条件ＢまたはＣを使用する場合、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分画することによって遊離塩基を解放した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。代替として、メタノール中のＮＨ３で溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに通過させることにより、遊離塩基を解放した。
【０１０３】
実験の項において使用される略語
ａｑ．＝水溶液
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝広域一重項（ＮＭＲ）
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重項（ＮＭＲ）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ＝ｍｏｌａｒ
ｍ＝多重項（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重項（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重項（ＮＭＲ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０１０４】
参考例１
ボロン酸エステルの形成
上記スキーム１の最終ステップのボロン酸エステル生成物は、次の通りに調製した。ＤＭＳＯ中のハロゲン化物（１当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．３当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（３当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウム（０．０５当量）を添加した。混合物を反応の完了まで９０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分画した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。その後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１０５】
参考例２
鈴木カップリング
上記スキーム３において一般的方法として描写されている鈴木カップリングは、下記の３つの合成戦略の１つを使用して実施した。
【０１０６】
方法Ａ
アセトニトリル／水（２：１）中の、２−クロロ−ピリミジン（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、インドールボロン酸エステル（１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｓｅｒまたはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中、１４０℃で２０〜５０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
【０１０７】
方法Ｂ
ジオキサン／水（３：１）中の、２−クロロ−ピリミジン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、インドールボロン酸エステル（１．２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｓｅｒ）中、１２５℃で１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
【０１０８】
方法Ｃ
ジオキサン／水（３：１）中の、２−クロロ−ピリミジン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、インドールボロン酸エステル（１．２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｓｅｒ）中、１２５℃で１０〜３０分間加熱した。得られた混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。その後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
【０１０９】
方法Ｄ
Ｋ３ＰＯ４（０．５ｍｌの１．２７Ｍ水溶液）およびジオキサン（１．０ｍＬ）中の、クロロピリミジン（１当量）、インドールボロン酸エステル（１．４当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（０．０２当量）の撹拌混合物を、マイクロ波中、１４０℃で３０分間加熱した。Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを使用するキャッチアンドリリース、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、所望の生成物を得た。
【０１１０】
参考例３
アミノ化手順
上記スキームにおいて描写されている還元的アミノ化は、下記の３つの合成戦略の１つを使用して実施した。
【０１１１】
方法Ｅ
１，２−ＤＣＥ（７ｍＬ）中のピリミジンアルデヒド（１当量）に、アミン（２当量）およびオルトギ酸トリメチル（１０当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３当量）を１０分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液とに分画した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ、粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０１１２】
方法Ｆ
メタノール（１０ｍＬ）中のピリミジンアルデヒド（１当量）の溶液にアミン（１．１当量）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１．８当量）を一度に添加し、混合物を２．５時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカ上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０１１３】
方法Ｇ
４−（２−メタン−スルホニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールのアミンによるマイクロ波支援置き換えのための一般的手順
ジオキサン（０．３ｍＬ）中の、４−（２−メタンスルホニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アミン（１０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＬＣＭＳによって直接精製した。
【０１１４】
参考例４
４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０１１５】
【化２６】
2010523637.tif 000037
０℃のジメチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｗ、１５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分以上かけて添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、水、ＨＣｌ（０．１Ｍ水溶液）およびブラインで連続して洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を淡黄色固体（９．１３ｇ、９４％）として得た。[M+H]+ 244.9
【０１１６】
参考例５
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０１１７】
【化２７】
2010523637.tif 000038
濃硫酸（８０ｍＬ）中の４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８．５７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモ−［１，３，５］−トリアジナン−２，４，６−トリオン（５．９７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに２ｇの１，３−ジブロモ−［１，３，５］−トリアジナン−２，４，６−トリオンを添加し、撹拌を５時間続けた。その後、反応混合物を氷および水上に注ぎ、１５分間撹拌した。得られた乳白色固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を白色固体（１０．４１ｇ、９３％）として得た。
[M+H]+323.1 (79Br) 325.0 (81Br)
【０１１８】
参考例６
１−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
【０１１９】
【化２８】
2010523637.tif 000039
４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−メタンスルホニル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを使用し、３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（１７．０ｇ、８５％）として得られた。
[M+H]+294.1 (79Br) 296.0 (81Br)
【０１２０】
参考例７
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
【０１２１】
【化２９】
2010523637.tif 000040
４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを使用し、３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は黄色固体（６８．０ｇ、７９％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H)および7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H).
【０１２２】
参考例８
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
【０１２３】
【化３０】
2010523637.tif 000041
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．１５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１１．３ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色の反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、続いて９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、体積の５０％まで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、３−ブロモ−４−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを赤色固体（１０．４ｇ、９１％）として得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）中のアミド（１０．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（Ｈ２Ｏ中懸濁液、２０ｍＬ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．９ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。その後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄した。水層を分離し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、蒸発乾固した。得られたピンク色の固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にｉＰｒＯＨおよびＥｔＯＨから再結晶させ、表題化合物を白色固体（３．５ｇ、４１％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.72 (s, 6H), 6.70 (m, 1H), 7.49 (見かけt, J = 2.7, 1H), 7.68 (d, J = 1.1, 1H), 7.94 (m, 1H)および9.04 (bs, 1H).
【０１２４】
参考例９
４−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
【０１２５】
【化３１】
2010523637.tif 000042
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに１−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを使用し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（１．８ｇ、７６％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 3.11 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 3.0, 1H), 7.81 (d, J = 1.5, 1H), 8.10 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H)および9.34 (bs, 1H).
【０１２６】
参考例１０
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
【０１２７】
【化３２】
2010523637.tif 000043
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを使用し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（６．０６ｇ、３３％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.57 (見かけt, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H)および8.25 (s, 1H).
【０１２８】
参考例１１
２−メチル−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０１２９】
【化３３】
2010523637.tif 000044
濃硫酸（１２０ｍＬ）中の４−メチルベンゾ−トリフルオリド（９．５１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（１５．０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷および水上に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色固体（１３．８４ｇ、９３％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.67 (s, 3H)および8.27 (s, 2H).
【０１３０】
参考例１２
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
【０１３１】
【化３４】
2010523637.tif 000045
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−メチル−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（１０．７ｇ、９９％）として得られた。
[M+H]+201.1
【０１３２】
参考例１３
４−ヨード−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【０１３３】
【化３５】
2010523637.tif 000046
ＨＣｌ（１５％水溶液、２４０ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（１０．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（５．５２ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（２３．５ｇ、０．２１４ｍｏｌ）水溶液（３０ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌後、得られた沈殿物をろ過によって回収し、テトラフルオロホウ酸ナトリウム溶液（飽和水溶液）で洗浄した後、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２４．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を体積の３０％まで濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分画した。有機層を分離し、その後、チオ硫酸ナトリウム、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた褐色油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９．７７ｇ、５９％）を得た。
[M-H]-310.1
【０１３４】
参考例１４
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
【０１３５】
【化３６】
2010523637.tif 000047
メタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（２．７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、その後、４０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、氷浴中で冷却した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（１．０５ｇ、９７％）を得て、これを一般的方法（スキーム１）によって表題のボロン酸エステルに転換した（０．８０ｇ、６７％）。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 12H), 6.78 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H)および11.40 (bs, 1H).
【０１３６】
参考例１５
５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０１３７】
【化３７】
2010523637.tif 000048
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−フルオロインドール（５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃においてトリフルオロ酢酸無水物（６．１ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を水中に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、その後、真空乾燥した。その後、固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。その後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた材料（５ｇ、７５％）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２ｍＬ）で処理し、その後、終夜加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空蒸発させ、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを桃色固体（４．５ｇ、８３％）として得た。
【０１３８】
ＴＦＡ（３５ｍＬ）中のタリウムトリス（トリフルオロアセテート）（８．４５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、得られた残留物を水（２５ｍＬ）に懸濁させた後、ヨウ化カリウム（５．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物をセライトに通すろ過によって除去した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた材料をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で処理し、その後、２時間還流させた。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比率９５：５）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させ、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールを淡褐色固体（１．０５ｇ、３９％）として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見かけ dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H)および8.35 (s, 1H).
【０１３９】
ジオキサン（１ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、８０℃まで加熱した。ピナコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって添加した。３０分後、反応混合物を冷却し、その後、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通過させ、ジクロロメタン層を真空蒸発させ、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４０】
参考例１６
４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０１４１】
【化３８】
2010523637.tif 000049
４−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１３６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（４８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（４３３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、その後、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびアンモニア水（３３％）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色固体（９１０ｍｇ、６６％）として得た。
[M]+224.6
【０１４２】
参考例１７
Ｃ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−メチルアミン
【０１４３】
【化３９】
2010523637.tif 000050
５５℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間穏やかに加熱還流した。混合物を室温まで、その後、氷浴中で０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、０．５ｍＬ）の水溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を真空除去した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに通過させることによって精製し、表題化合物をガム状物（２８ｍｇ、２８％）として得た。
[M+H]+228.9
【０１４４】
参考例１８
４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１４５】
【化４０】
2010523637.tif 000051
４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液に溶解し、３時間加熱還流した。溶媒を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、その後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（８５１ｍｇ、７４％）として得た。
[M]+257.7
【０１４６】
参考例１９
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−メタノール
【０１４７】
【化４１】
2010523637.tif 000052
アルゴン雰囲気下、０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、その後、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を橙色固体（３．９３ｇ、８６％）として得た。
[M+H]+229.7
【０１４８】
参考例２０
４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン
【０１４９】
【化４２】
2010523637.tif 000053
アルゴン下、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−メタノール（３．７３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（６．４７ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、褐色ガム状物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を橙色固体（３．７９ｇ、８１％）として得た。
[M+H]+292.0, 294.0
【０１５０】
参考例２１
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アセトニトリル
【０１５１】
【化４３】
2010523637.tif 000054
無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（１．０３ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アンモニアの水溶液（３３％、１０ｍＬ）を慎重に添加した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体（０．８８ｇ、７２％）として得た。
[M+H]+239.1
【０１５２】
参考例２２
２−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン
【０１５３】
【化４４】
2010523637.tif 000055
４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニトリルの代わりに（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アセトニトリルを使用し、Ｃ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−メチルアミンの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は淡黄色油（０．１ｇ、３０％）として得られた。
[M+H]+243.2
【０１５４】
参考例２３
［２−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５５】
【化４５】
2010523637.tif 000056
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（９７ｍｇ、８３％）として得た。
[M+H-CO2tBu]+243.8
【０１５６】
参考例２４
４−［６−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ピリミジン−４−イル］モルホリン
【０１５７】
【化４６】
2010523637.tif 000057
窒素雰囲気下、０℃のＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（７７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イル−メタノール（２０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をＤＣＭと水とに分画した。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。表題化合物は白色固体（１８０ｍｇ、８２％）として得られた。
[M+H]+321.2, 323.2
【０１５８】
参考例２５
｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５９】
【化４７】
2010523637.tif 000058
方法Ｂを使用して調製した。表題化合物は淡黄色油（３５ｍｇ、３１％）として得られた。
[M+H]+424.6
【０１６０】
参考例２６
｛２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６１】
【化４８】
2010523637.tif 000059
窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の塩化ベンゼンスルホニル（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色油（４３ｍｇ、９５％）として得た。
[M+H]+564.3
【０１６２】
参考例２７
２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチルアミン
【０１６３】
【化４９】
2010523637.tif 000060
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の｛２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離し、表題化合物を無色油（３０ｍｇ、８５％）として得た。
[M+H]+464.2
【０１６４】
参考例２８
Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−メタン−スルホンアミド
【０１６５】
【化５０】
2010523637.tif 000061
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−ピリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分画し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、真空濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（１２７ｍｇ、９４％）として得た。
[M+H]+398.1
【０１６６】
参考例２９
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−アミド
【０１６７】
【化５１】
2010523637.tif 000062
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のピリジン−３−スルホン酸メチルアミド（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌し、その後、４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分画し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、真空濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色固体（１０７ｍｇ、８２％）として得た。
[M+H]+384.2
【０１６８】
参考例３０
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−フェネチル−アミン
【０１６９】
【化５２】
2010523637.tif 000063
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フェニルエチルアミン（２０４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を４５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡褐色のガム状物（４２ｍｇ、３９％）として得た。
[M+H]+332.8
【０１７０】
参考例３１
Ｎ’−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
【０１７１】
【化５３】
2010523637.tif 000064
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２８２ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水およびＤＣＭを添加した。疎水性フリットを使用して相を分離し、有機相を真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４７ｍｇ、３１％）を得た。
[M+H]+299.8
【０１７２】
参考例３２
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン
【０１７３】
【化５４】
2010523637.tif 000065
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−メトキシエチルアミン（２２３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を使用し、Ｎ’−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物はガム状物（８５ｍｇ、５８％）として得られた。
[M+H]+286.8
【０１７４】
参考例３３
ベンジル−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−アミン
【０１７５】
【化５５】
2010523637.tif 000066
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにベンジルアミン（２８１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を使用し、Ｎ’−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物はオフホワイトの固体（１４６ｍｇ、９０％）として得られた。
[M+H]+318.8
【０１７６】
参考例３４
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン
【０１７７】
【化５６】
2010523637.tif 000067
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにヒスタミン（２８５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を使用し、Ｎ’−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物はガム状物（４０ｍｇ、２４％）として得られた。
[M+H]+322.8
【０１７８】
参考例３５
５−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７９】
【化５７】
2010523637.tif 000068
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２３０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色油（３３２ｍｇ、１００％）として得た。
[M+H]+424.3
【０１８０】
参考例３６
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン
【０１８１】
【化５８】
2010523637.tif 000069
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＣ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−メチルアミン（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルバルデヒド（８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷酢酸（０．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をガム状物（５９ｍｇ、２８％）として得た。
[M+H]+319.8
【０１８２】
参考例３７
Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−ニコチンアミド
【０１８３】
【化５９】
2010523637.tif 000070
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−メチルアミン（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、得られた残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した後、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をガム状物（０．１ｇ、４５％）として得た。
[M+H]+334.1
【０１８４】
参考例３８
４−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８５】
【化６０】
2010523637.tif 000071
ニコチン酸の代わりにピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−ニコチンアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は無色のガム状物（８０ｍｇ、３４％）として得られた。
[M+H]+440.3
【０１８６】
参考例３９
４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化６１】
2010523637.tif 000072
無水トルエン（８ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。ＮａＯＨの溶液（４Ｍ水溶液）を滴下添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体（２９０ｍｇ、９１％）として得た。
[M+H]+412.2
【０１８８】
参考例４０
４−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８９】
【化６２】
2010523637.tif 000073
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（２４５ｍｇ、９９％）として得られた。
[M+H]+426.3
【０１９０】
参考例４１
４−［４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９１】
【化６３】
2010523637.tif 000074
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（６６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、ＤＣＭおよび水を添加した。水層を分離し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄褐色固体（５３ｍｇ、５２％）として得た。
[M+H]+480.1
【０１９２】
参考例４２
２−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０１９３】
【化６４】
2010523637.tif 000075
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分画した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物を白色固体（５２ｍｇ、６０％）として得た。
[M+H]+345.2
【０１９４】
参考例４３
１−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル
【０１９５】
【化６５】
2010523637.tif 000076
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］−ビピリジニルを使用し、２−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は無色のガム状物（２００ｍｇ、１００％）として得られた。
[M+H]+374.2
【０１９６】
参考例４４
４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド
【０１９７】
【化６６】
2010523637.tif 000077
方法Ｂ（スキーム１）を使用して、４−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−モルホリンおよび２−ホルミルチオフェン−４−ボロン酸から調製した。表題化合物は淡黄色固体（６６ｍｇ、２４％）として得られた。
[M+H]+309.8
【０１９８】
参考例４５
４−［３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９９】
【化６７】
2010523637.tif 000078
４−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−モルホリンおよび３−（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用し、方法Ｂ（スキーム１）によって調製した。反応は１１５℃で１０分間行った。表題化合物は薄黄色油（２６０ｍｇ、９１％）として得られた。
[M+H]+460.2
【０２００】
参考例４６
４−［６−クロロ−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン
【０２０１】
【化６８】
2010523637.tif 000079
トルエン（１０ｍＬ）中の４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを白色固体（１９３ｍｇ、７９％）として得た。
[M]+474.3
【０２０２】
トルエン（５ｍＬ）中の、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（１４５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−ピリジン（２５μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間加熱還流した。沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［６−クロロ−２−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリンをトリフェニルホスフィンオキシドとの混合で得た（６２ｍｇ）。この化合物をさらに精製することなく使用した。
[M+H]+303.0
【０２０３】
エタノール（５ｍＬ）中の、４−［６−クロロ−２−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（９５ｍｇ、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合で）、パラジウム木炭５％（２０ｍｇ）および酢酸（２滴）の懸濁液を窒素でパージし、その後、水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物を窒素でパージし、ハイフロ上でろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中の０．２％ＮＨ３で溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用して、得られた残留物を精製し、表題化合物（４０ｍｇ、２ステップにわたり７７％）を得た。
[M+H]+305.2
【０２０４】
参考例４７
４−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−モルホリン
【０２０５】
【化６９】
2010523637.tif 000080
４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミンは、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｓｅｃｔ．Ｃ：Ｃｒｙｓｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．；ＥＮ；５９；１；２００３；４〜８に記載されている通りに調製した。
【０２０６】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（０．３７ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸イソアミル（０．３６ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で洗い流し、１時間加熱還流した。冷却された反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸とに分画した。有機層を、濃アンモニア水、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色固体（１４１ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.63 (br m, 4H), 3.78 (t, J = 4.9, 4H), 6.44 (s, 1H).
[M+H]+325.95
【０２０７】
参考例４８
（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン
【０２０８】
【化７０】
2010523637.tif 000081
無水メタノール（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ）の溶液に、モルホリン（４．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、氷／水上に注ぎ、白色沈殿物をろ過によって回収した。固体を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（４．９４ｇ）を得た。
【０２０９】
−７８℃の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．８２ｍＬ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、メタノールでクエンチし、室温まで加温し、その後、水とジクロロメタンとに分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒドを黄色固体（０．５３１ｇ）として得た。方法Ｅを使用する還元的アミノ化により、表題化合物を白色固体（０．１０３ｇ）として得た。
【０２１０】
参考例４９
４−（２−メタンスルホニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【０２１１】
【化７１】
2010523637.tif 000082
室温のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１５．４４ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（７．６ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した（数分以内に濃厚な白色沈殿物が形成される）。反応混合物を６０℃で終夜（１８時間）加熱し、その間にすべての固体が溶解した。冷却された反応混合物をよく撹拌した水（１．５Ｌ）中に注ぎ、得られた白色固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させ、４−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−モルホリンを白色固体（１９．０３ｇ、９８％）として得た。
【０２１２】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３０．７４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（４．９１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。二相混合物を終夜（１８時間）激しく撹拌し、このとき、残ったＣＨ２Ｃｌ２を真空除去した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させ、４−（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−モルホリンを白色固体（４．３７ｇ、７９％）として得た。[M+H]+ 278
【０２１３】
４−（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１．０４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（０．７１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５ｍＬの１．２７Ｍ水溶液、６．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌混合物を、マイクロ波中、１２５℃で５０分間加熱した。有機層を分離し、水性物をさらに一部のジオキサン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をシリカのパッド（溶離液としてＥｔＯＡｃ）に通してろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固体（０．８３ｇ、６２％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.41 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 8H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.32, (t, J = 8.0, 1H), 7.37 (t, J = 2.8, 1H), 7.57 (d, J = 8.0), 7.65 (d, J = 7.6, 1H), 8.43 (br s, 1H). [M+H]+ 359.
【０２１４】
参考例５０
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
【０２１５】
【化７２】
2010523637.tif 000083
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（５８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（３６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜（１８時間）撹拌した。反応混合物をブライン（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、表題化合物を淡橙色油（５８５ｍｇ、８８％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.77-3.81 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０２１６】
参考例５１
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミン
【０２１７】
【化７３】
2010523637.tif 000084
メタノール（５ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボキサルデヒド（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミンのメタノール中２．０Ｍ溶液（５．１８ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を煮詰め、イミン中間体を得た。これをエタノール（８ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、水素バルーン下、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を煮詰め、メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミン（５６０ｍｇ）を得た。
【０２１８】
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用する、このアミンの４−（２−ブロモメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリンとの反応により、表題化合物を淡色油（９８ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.43 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8, 4H), 4.14 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.25 (m, 2H).
【０２１９】
参考例５２
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【０２２０】
【化７４】
2010523637.tif 000085
一般的方法（スキーム１）を使用して調製した。表題化合物はオフホワイトの固体として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.9, 1H), 7.8 (t, J = 1.1, 1H), 7.87 (d, J = 1.3, 1H), 8.42 (br s, 1H).
【０２２１】
参考例５３
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
【０２２２】
【化７５】
2010523637.tif 000086
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は白色固体（１．８５ｇ、４６％）として得られた。
[M+H]+350.2 (10B) 351.2 (11B)
【０２２３】
参考例５４
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【０２２４】
【化７６】
2010523637.tif 000087
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は淡黄色固体（１．３７ｇ、９２％）として得られた。
[M+H]+311.2 (10B) 312.2 (11B)
【０２２５】
参考例５５
６−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０２２６】
【化７７】
2010523637.tif 000088
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は淡黄色固体（２．４ｇ、５１％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 12H), 3.18 (s, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.73 (見かけt, J = 2.5, 1H), 7.85 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H)および11.73 (bs, 1H).
【０２２７】
参考例５６
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０２２８】
【化７８】
2010523637.tif 000089
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は白色固体（４．６ｇ、６１％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H)および8.16 (s, 1H).
【０２２９】
参考例５７
（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−キノリン−２−イルメチル−アミン
【０２３０】
【化７９】
2010523637.tif 000090
メタノール（１０ｍＬ）中の２−キノリンカルボキサルデヒド（０．５０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミンのメタノール中２．０Ｍ溶液（８．０ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を煮詰め、暗赤色油をイミン中間体（０．５８ｍｇ）として得た。これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ホウ化水素（０．１８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムとに分画した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空還元し、メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミン（０．５１ｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.04 (d, 1H).
【０２３１】
表題化合物は、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）フェネチル−アミンについて記載した標準的なアルキル化条件（参考例３０）を使用して調製し、淡黄色油（１６０ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.50 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
【実施例１】
【０２３２】
Ｎ−［４−（フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−ニコチンアミド
参考例２の方法Ａを使用して調製した。表題化合物は白色固体（３０ｍｇ、２３％）として得られた。
[M+H]+433.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.70 (m, 8H), 4.56 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (見かけt, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.5, 1 Hz, 1H), 9.20 (t, J = 6 Hz, 1H)および11.26 (bs, 1H).
【実施例２】
【０２３３】
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ａを使用して調製した。表題化合物は白色固体（１２ｍｇ、１６％）として得られた。
[M+H]+419.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.79 (m, 8H), 4.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.67 (d, J = 2 Hz, 1H).
【実施例３】
【０２３４】
ピペリジン−４−カルボン酸［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−アミド
【０２３５】
【化８０】
2010523637.tif 000091
参考例２の方法Ｂ、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（７：３）を使用するＢＯＣ脱保護を使用して調製した。表題化合物は白色固体（１２ｍｇ、１７％）として得られた。
[M+H]+439.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.71-1.80 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21 (m, 1H)および7.28-7.34 (m, 2H).
【実施例４】
【０２３６】
４−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
参考例２の方法Ｂ、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：３）を使用するＢＯＣ脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体（１０２ｍｇ、３２％）として得られた。
[M+H]+405.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.63 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, 8H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.21 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H)および7.50 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H).
【実施例５】
【０２３７】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウムの水溶液（０．５Ｍ、３ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、得られた残留物をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５７μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５７μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体（１４．８ｍｇ、１０％）として得た。
[M+H]+352.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (見かけt, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H)および11.32 (bs, 1H).
【実施例６】
【０２３８】
４−［６−モルホリン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
参考例２の方法Ｃを使用して調製した。表題化合物は白色固体（５４ｍｇ、４３％）として得られた。
[M+H]+402.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ3.68-3.76 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.53 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.67 (d, , J = 1.5 Hz, 1H).
【実施例７】
【０２３９】
｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチルアミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２１時間加熱還流し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を水とＤＣＭとに分画し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、｛２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンを無色油（３０ｍｇ、７６％）として得た。
[M+H]+609.3
【０２４０】
ＩＭＳ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の｛２−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−エチル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１２Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃ＨＣｌを慎重に添加してｐＨを８に調整し、混合物を真空濃縮した。得られた残留物をブラインとＤＣＭとに分画した。有機層を分離し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離し、表題化合物を無色油（６．７ｍｇ、２９％）として得た。
[M+H]+469.2
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.20 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H)および8.20 (m, 1H).
【実施例８】
【０２４１】
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド
参考例２の方法Ｂを使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体（３３ｍｇ、２２％）として得られた。
[M+H]+479.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.13 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1H), 7.46 (見かけt, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1H)および11.31 (bs, 1H).
【実施例９】
【０２４２】
ピリジン−３−スルホン酸［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−アミド
参考例２の方法Ｂを使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体（９３ｍｇ、７２％）として得られた。
[M+H]+465.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 3.11 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (m, 1H)および9.02 (bs, 1H).
【実施例１０】
【０２４３】
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−フェネチル−アミン
参考例２の方法Ｃを使用して調製した。表題化合物はガラス（１０ｍｇ、１８％）として得られた。
[M+H]+432.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.92 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)および8.30 (bs, 1H).
【実施例１１】
【０２４４】
Ｎ’−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
参考例２の方法Ｂを使用して調製した。表題化合物は静置すると凝固する橙色のガム状物（１３ｍｇ、２１％）として得られた。
[M+H]+399.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.26 (s, 6H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)および8.47 (bs, 1H).
【実施例１２】
【０２４５】
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
参考例２の方法Ｃを使用して調製した。表題化合物は橙色のガラス（５９ｍｇ、５２％）として得られた。
[M+H]+386.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 8H), 3.85 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 3, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11, 2.5 Hz, 1H)および11.35 (bs, 1H).
【実施例１３】
【０２４６】
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン
参考例２の方法Ｃを使用して調製した。表題化合物はガラス（４．２ｍｇ、８％）として得られた。
[M+H]+422.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H)および7.53 (s, 1H).
【実施例１４】
【０２４７】
ベンジル−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−アミン
参考例２の方法Ｃを使用して調製した。表題化合物は橙色のガラス（６６ｍｇ、５１％）として得られた。
[M+H]+418.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 3.71 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H)および8.35 (bs, 1H).
【実施例１５】
【０２４８】
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
参考例２の鈴木方法Ａ、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：３）を使用するＢＯＣ脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体（７７ｍｇ、５２％）として得られた。
[M+H]+411.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.85 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 10H), 6.87 (dd, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (m, 1H)および7.32-7.37 (m, 2H).
【実施例１６】
【０２４９】
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
鈴木方法Ａ、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：３）を使用するＢＯＣ脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体（９３．７ｍｇ、６３％）として得られた。
[M+H]+425.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.61 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.81 (m, 8H), 4.00-4.09 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H)および7.47 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H).
【実施例１７】
【０２５０】
６−フルオロ−４−［６−モルホリン−４−イル−２−（５−ピペラジン−１−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
参考例２の方法Ｂ、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用するＢＯＣ脱保護を使用して調製した。表題化合物は白色固体（２１ｍｇ、８０％）として得られた。
[M+H]+479.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.60 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.75-3.80 (m, 6H), 3.85 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H)および8.42 (bs, 1H).
【実施例１８】
【０２５１】
６−フルオロ−４−［６−モルホリン−４−イル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
参考例２の方法Ｂ、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：３）を使用するＢＯＣ脱保護を使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体（７．２ｍｇ、６．５％）として得られた。
[M+H]+459.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.87 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.49 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H)および11.37 (bs, 1H).
【実施例１９】
【０２５２】
２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
参考例２の方法Ｂを使用して調製した。表題化合物は白色固体（５５ｍｇ、４４％）として得られた。
[M+H]+426.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H)および8.42 (bs, 1H).
【実施例２０】
【０２５３】
１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル
参考例２の方法Ｂを使用して調製した。表題化合物は白色固体（６０ｍｇ、５０％）として得られた。
[M+H]+455.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.86- 1.93 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 10H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H)および8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
【実施例２１】
【０２５４】
４−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
参考例２の方法Ｂを使用して調製した。表題化合物は白色泡状物（３５ｍｇ、７０％）として得られた。
[M+H]+386.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.42 (d, J = 2 Hz, 1H).
【実施例２２】
【０２５５】
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドールは、参考例２の方法Ｃを使用して、４−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−モルホリンから調製し、オフホワイトの固体（１．１７ｇ）を得た。４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５３μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）を管中に密封し、１５０℃まで終夜加熱した。混合物を酢酸エチルとブラインとに分画し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.0, 4H), 3.70 (t, J = 4.8, 4H), 3.70 (t, J = 5.0, 4H), 3.86 (t, J = 4.8, 4H), 5.61 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.4, 1H), 8.23 (br s, 1H).
[M+H]+379.19
【実施例２３】
【０２５６】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−メチル−フェネチル−アミン
４−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドールは、参考例２の方法Ａを使用して、４−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−モルホリンから調製した。
【０２５７】
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールについて記載した方法を使用する、Ｎ−メチル−２−フェネチルアミンとの反応により、オフホワイトの泡状物（１０９ｍｇ）を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 3.01 (t, J = 7.5, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.9, 4H), 3.87 (t, J = 4.9, 4H), 3.94 (t, J = 7.5, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 7H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4, 1H).
[M+H]+414.18
【実施例２４】
【０２５８】
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−フェネチル−アミン
（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−フェネチル−アミンは、参考例２の方法Ｆを使用して、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒドおよびフェネチルアミンから調製した。その後、参考例２の方法Ｃにより、表題化合物を白色固体（５５ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.56 (t, J = 6.7, 2H), 2.65 (t, J = 7.0, 2H), 3.37 (t, J = 4.8, 4H), 3.48 (t, J = 5.3, 4H), 3.54 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 7.77 (d, J = 7.5, 1H), 7.90 (s, br, 1H).
[M+H]+414.19
【実施例２５】
【０２５９】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−ジメチル−アミン
参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン（０．１０３ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．１１６ｇ）との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０７０ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.42 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (br s, 1H).
[M+H]+338.2.
【実施例２６】
【０２６０】
ベンジル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−アミン
参考例２の方法Ｅを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ）のＮ−ベンジル−メチルアミン（０．１６５ｇ）との反応により、ベンジル−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−メチル−アミンを白色固体（０．１０１ｇ）として得た。参考例２の方法Ａを使用する、ベンジル−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−メチル−アミン（０．１０ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．０８７ｇ）との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体（１６ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 8H), 7.70 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H).
[M+H]+414.2.
【実施例２７】
【０２６１】
ベンジル−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
参考例２の方法Ａを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５５ｇ）のベンジルアミン（０．０８０ｇ）との反応により、ベンジル−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミンを白色固体（０．１９５ｇ）として得た。方法Ａを使用する、ベンジル−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミン（０．１１ｇ）の４−インドールボロン酸（０．１０ｇ）との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０９４ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.69 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.40 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 8.19 (br s, 1H).
[M+H]+400.2.
【実施例２８】
【０２６２】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｅを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ）のＮ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（０．１６１ｇ）との反応により、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンを白色固体（０．２０７ｇ）として得た。
【０２６３】
参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン（０．１０ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．０８７ｇ）との鈴木反応により、表題化合物を白色固体（０．０７５ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.8, 1H), 8.19 (d, J = 6.9, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+415.2.
【実施例２９】
【０２６４】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｅを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ）の３−（アミノメチル）ピリジン（０．１３４ｇ）との反応により、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４イルメチル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを白色固体（０．１４ｇ）として得た。参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４イルメチル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン（０．１４ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．１２７ｇ）との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０８３ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.80 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.4, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 6.3, 1H), 8.66 (s, 1H).
[M+H]+401.2.
【実施例３０】
【０２６５】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−（２−メトキシエチル）−アミン
参考例２の方法Ａを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ）の２−メトキシエチルアミン（０．０７０ｇ）との反応により、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミンを無色油（０．１４２ｇ）として得た。参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン（０．１４ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．１４４ｇ）との鈴木反応により、表題化合物を黄色油（０．０９５ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.94 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 8.29 (br s, 1H).
[M+H]+368.2
【実施例３１】
【０２６６】
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
参考例２の方法Ｆを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とヒスタミン（８１ｍｇ）との反応により、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミンを白色固体（０．１０６ｇ）として得た。参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン（０．１０４ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．０９５ｇ）との鈴木反応により、表題化合物を白色固体（０．０１４ｇ）として得た。
δH (400 MHz, DMSO) 3.20 (s, 2H), 3.77 (m, 12H), 5.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8, 1H), 11.3 (br s, 1H).
[M+H]+404.4
【実施例３２】
【０２６７】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−（１−フェニル−エチル）−アミン
参考例２の方法Ｅを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ）のα−メチルベンジルアミン（０．０９０ｇ）との反応により、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−（１−フェニル−エチル）−アミンを無色油（０．２１４ｇ）として得た。参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−（１−フェニル−エチル）−アミン（０．２１０ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．１９５ｇ）との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体（０．１７８ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.69 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 9H), 8.19 (d, J - 8.3, 1H), 8.28 (br s, 1H).
[M+H]+414.2
【実施例３３】
【０２６８】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
参考例２の方法Ｆを使用する、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０９４ｇ）との反応により、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを無色油（０．２２２ｇ）として得た。参考例２の方法Ａを使用する、（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２−モルホリン４−イル−エチル）−アミン（０．２２ｇ）の４−インドール−ボロン酸（０．１８８ｇ）との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０６６ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.45 (m, 4H), 2.61 (t, J = 11.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.4, 1H), 8.34 (br s, 1H).
[M+H]+424.3.
【実施例３４】
【０２６９】
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｅを使用して調製した（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン（０．１２７ｇ）を、参考例２の方法Ａを使用して６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．１７９ｇ）と反応させ、表題化合物を白色固体（０．０４２ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8, 1H), 7.97 (d, J = 11.3, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+433.2
【実施例３５】
【０２７０】
［２−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用して調製した。白色固体（４３ｍｇ）。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80-3.83 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.57 (t, J = 2.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (br s, 2H).
[M+H]+493.
【実施例３６】
【０２７１】
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用して調製した。白色固体（２２ｍｇ）。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.83-3.85 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 10.8および8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8および4.8, 1H), 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8および1.2, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+433.
【実施例３７】
【０２７２】
［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ａを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミンから調製し、オフホワイトの固体（５４ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.52 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6, 4H), 3.85 (t, J = 4.7, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 1H), 8.32 (br s, 1H).
[M+H]+420.10
【実施例３８】
【０２７３】
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−アミン
０℃のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（２．０ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．７ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、０℃で１時間、その後、室温で終夜（１８時間）撹拌した。反応混合物をシリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１００：０〜９０：１０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、２種の位置異性体生成物を得た：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミンを白色固体（１．２９ｇ、２２％）として；（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（２．３４ｇ、４０％）。
【０２７４】
０℃のジオキサン（５ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で終夜（１６時間）、その後９０℃で８時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９８：２：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）によって精製し、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミンをオフホワイトの泡状物（１４２ｍｇ、７３％）として得た。
【０２７５】
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）の撹拌混合物を、マイクロ波中、１２５℃で３０分間加熱した。さらに一部のＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中、１２５℃でさらに３０分間加熱した。有機層を分離し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９８：２：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）によって直接精製し、表題化合物を鈍黄色固体（７１ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.54-1.66 (m, 2H), 2.07-2.28 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.65 (t, J = 4.8, 4H), 3.76 (t, J = 4.8, 4H), 3.97 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (d, J = 7.2, 1H), 8.30 (br s, 1H).
[M+H]+469.
【実施例３９】
【０２７６】
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の４−（２−メタンスルホニル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．０５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を分取ＬＣＭＳによって直接精製し、表題化合物を鈍黄色固体（８ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (br s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 3.67 (t, J = 4.8, 4H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 3.96 (br s, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 7.2, 1H), 8.27 (br s, 1H).
[M+H]+379.
【実施例４０】
【０２７７】
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール
参考例２の一般的方法Ｇを使用して、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンから調製した：オフホワイトの固体（８７ｍｇ）。
δH (400MHz, CDCl3) 1.87 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 13.0および4.8, 2H), 3.50 (dt, J = 13.0および2.4, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 4.87 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 8.26 (br s, 1H).
[M+H]+401.
【実施例４１】
【０２７８】
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
参考例２の方法Ｇを使用して、イソニペコチン酸エチルから調製した：白色固体（６３ｍｇ）。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8, 4H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 4.18 (q, J = 7.2, 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H).
[M+H]+436.
【実施例４２】
【０２７９】
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル
方法Ｇを使用して、４−シアノ−４−フェニルピペリジン．ＨＣｌから調製した：クリーム色の固体（６３ｍｇ）。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.07-2.23 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 5.12-5.16 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 7.26-7.61 (m, 9H), 8.28 (br s, 1H).
[M+H]+465.
【実施例４３】
【０２８０】
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
参考例２の方法Ｇを使用して、２−フェノキシエチルアミンから調製した：オフホワイトの固体（７２ｍｇ）。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.64 (t, J = 4.8, 4H), 3.79 (t, J = 4.8, 4H), 3.91 (q, J = 5.6, 2H), 4.17 (t, J = 5.6, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.92-6.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.0, 1H), 7.53 (d, J = 7.2, 1H), 8.32 (br s, 1H).
[M+H]+416.
【実施例４４】
【０２８１】
メチル−［４−モルホリン−４−イル−６−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｄを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物は白色固体（１４ｍｇ）として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8, 4H), 3.84-3.89 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+483.
【実施例４５】
【０２８２】
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｄを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体（５７ｍｇ）として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8, 4H), 3.84-3.88 (m, 8H), 6.86 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+433.
【実施例４６】
【０２８３】
［４−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｄを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体（２１ｍｇ）として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H).
[M+H]+493.
【実施例４７】
【０２８４】
４−｛２−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
方法Ｄを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体（７０ｍｇ）として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 8H), 6.84 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.6, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H).
[M+H]+522.
【実施例４８】
【０２８５】
４−｛２−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
参考例２の方法Ｄを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物は淡褐色固体（２２ｍｇ）として得られた。
δH (400 MHz, J6-DMSO, 92℃) 2.42 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 10H), 3.83 (s, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 8.09 (d, J = 4.8, 1H), 8.44 (d, J = 4.8, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
[M+H]+458.
【実施例４９】
【０２８６】
［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン
参考例２の方法Ｄを使用して、（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル）−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体（５２ｍｇ）として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.47 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.8, 4H), 3.83-3.88 (m, 8H), 6.85 (d, J = 2.0, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.2および8.8, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8および3.6, 1H), 7.83 (br d, J = 7.2, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+433.
【実施例５０】
【０２８７】
［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−メチル−キノリン−２−イルメチル−アミン
表題化合物は、参考例２の方法Ｃに記載した鈴木条件を使用して調製し、黄色固体（３８ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.31 (br s, 1H).
[M+H]+465.18
【実施例５１】
【０２８８】
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−ピロリジン
参考例２の方法Ｄを使用して、３−ピロリジン−３−イル−ピリジンから白色固体として調製した（３４ｍｇ）。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.15 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (m, 4H); 3.81 (m, 2H); 3.83 (m, 4H); 4.03 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.64 (m, 2H); 8.28 (bs, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.63 (s, 1H).
[M+H]+427.3
【実施例５２】
【０２８９】
生物学的試験
上記実施例で記載した通りに調製された本発明の化合物を、下記の一連の生物学的アッセイに付した。
【０２９０】
（ｉ）ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
精製した組換え酵素およびＡＴＰを濃度１ｕＭで使用するラジオメトリックアッセイにおいて、ＰＩ３Ｋの化合物阻害を測定した。すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加によって反応を終了させた。次に、シグモイド型用量反応曲線フィット（可変傾斜）を使用して、ＩＣ５０値を決定した。試験した化合物はすべて、ＰＩ３Ｋに対して５０μＭ以下のＩＣ５０を有していた。典型的には、ＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は５〜５００ｎＭであった。
【０２９１】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を最適密度で９６ウェルプレートに播種し、試験化合物の存在下、４日間インキュベートした。次に、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍ励起で５９０ｎｍ発光を読み取った。シグモイド型用量反応曲線フィットを使用してＥＣ５０値を算出した。試験した化合物はすべて、利用された細胞系統の範囲において５０ｕＭ以下のＥＣ５０を有していた。
【実施例５３】
【０２９２】
錠剤組成物
それぞれ０．１５ｇの重量があり、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤は、次の通りに製造された。
１０，０００錠当たりの組成
本発明の化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０２９３】
本発明の化合物、ラクトースおよび半量のコーンスターチを混合した。その後、混合物を０．５ｍｍメッシュサイズの篩に通過させた。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させた。得られたペーストを使用して、粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で小断片に分割した。残量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを添加し、慎重に混合し、錠剤に加工した。
【実施例５４】
【０２９４】
注射用製剤
本発明の化合物  ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍまたは
水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ  ｐＨ４．０〜７．０になるまで適量
滅菌水  １０ｍｌになるまで適量
【０２９５】
本発明の化合物を大部分の水（３５°〜４０℃）に溶解し、必要に応じて塩酸溶液または水酸化ナトリウムによりｐＨを４．０〜７．０に調整した。その後、バッチは水で体積を埋め、滅菌微小孔フィルターに通して、滅菌１０ｍｌ琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）中にろ過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封した。
【実施例５５】
【０２９６】
筋肉注射
本発明の化合物  ２００ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．１０ｇ
グリコフロール７５  １．４５ｇ
注射用水  ３．００ｍｌになるまで適量
【０２９７】
本発明の化合物をグリコフロールに溶解した。その後、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、３ｍｌになるまで水を添加した。その後、混合物を滅菌微小孔フィルターに通してろ過し、３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封した。
【実施例５６】
【０２９８】
シロップ製剤
本発明の化合物  ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液  １．５０ｇ
グリセロール  ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム  ０．００５ｇ
香味料  ０．０１２５ｍｌ
精製水  ５．００ｍｌになるまで適量
【０２９９】
本発明の化合物を、グリセロールおよび大部分の精製水の混合物に溶解した。その後、この溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、続いてソルビタール溶液を、最後に香味料を添加した。精製水で体積を埋め、よく混合した。
【国際調査報告】
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