(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、明細書及び特許請求の範囲と同義である］の新規なピペリジンアミド誘導体、ならびにその生理学的に許容しうる塩及びエステルに関する。これらの化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害し、医薬として使用することができる。
2010529001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2010529001.tif 000015
［式中、
ＸはＳであり、ＹはＣＲ３であるか、あるいは
ＸはＣＲ３であり、ＹはＳであり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキル（ここで、アリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル及びＮＲ６Ｒ７（ここで、低級アルキル又は低級アルコキシは、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル又はアミノであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキル−カルボニル又は低級アルキル−ＳＯ２である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
ＸがＳであり、ＹがＣＲ３であり、Ｒ３が請求項１と同義である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲ３であり、ＹがＳであり、Ｒ３が請求項１と同義である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニル、ベンジル、又はピリジニル、１，３−ジヒドロインドリル−２−オン、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、チエニル、インダゾリル、ピラジニル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このフェニル、ベンジル又はヘテロアリールが、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１と同義である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル、又はピリジニル及び１，３−ジヒドロインドリル−２−オンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このフェニル又はヘテロアリールが、Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１と同義である）で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、４−カルボキシ−フェニル、３−カルボキシ−フェニル、４−アセトアミド−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル又は３−カルボキシ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素又は低級アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が低級アルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がヒドロキシ、低級アルコキシ又はアミノである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がヒドロキシである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルキル−カルボニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキル−カルボニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７がアセチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ鏡像異性体であり、式（Ｉａ）：
【化１１】
2010529001.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、請求項１〜１６のいずれかと同義である］
を特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
Ｎ−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−［（Ｒ）−２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピラジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム、
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル、及び
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１９】
以下：
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
５−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
Ｎ−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、及び
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム塩、
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２０】
式（IV）：
【化１２】
2010529001.tif 000017
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは請求項１〜１９のいずれかと同義である）の化合物と反応させることを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010529001.tif 000003
［式中、
ＸはＳであり、ＹはＣＲ３であるか、あるいは
ＸはＣＲ３であり、ＹはＳであり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキル（ここで、アリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル及びＮＲ６Ｒ７（ここで、低級アルキル又は低級アルコキシは、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル又はアミノであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキル−カルボニル又は低級アルキル−ＳＯ２である］で示される新規なピペリジンアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
高濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝臓ミトコンドリアのβ酸化の増加をもたらし、効率的に糖新生を行うのに重要である。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化は、２種類の膜結合型カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介在を必要とする。ＣＰＴ１（ミトコンドリア外膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝臓（Ｌ−ＣＰＴ１）及び筋肉（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソフォームは、２個の異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインは、マロニルＣｏＡに対するそのより低い感受性を付与する。ＣＰＴ２（ミトコンドリア内膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルに再変換する。次に長鎖アシル−ＣｏＡは、アセチル−ＣｏＡにβ酸化されて、ピルビン酸カルボキシラーゼ及び糖新生を活性化させる。上記の作用機序に従って、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害する薬学的に活性な物質は肝臓のβ酸化を軽減し、結果として糖新生を阻害し、これにより高血糖を抑制する。
【０００５】
本発明は、肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害する新規化合物に関する。本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に、高血糖及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の予防及び／又は治療において有用な薬学的に活性な薬剤として使用することができる。このような疾患には、例えば、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病とも称する）、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全が含まれる。
【０００６】
特に断りのない限り、以下の定義は、本明細書における発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、定義するために示される。
【０００７】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【０００９】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第１級、第２級又は第３級アミノ基（ここで、第２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第３級アミノ基は２個の類似の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、あるいは２個の窒素置換基は一緒に環を形成する）、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなど、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノを表す。
【００１０】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。下記の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されていることができる。非置換アルキル基が好ましい。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状の一価アルキル基を指す。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。低級アルキル基は、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されていることができる。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
【００１３】
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素でモノ−又は多置換されている低級アルキル基を指す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はアルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を指す。アルコキシ又は低級アルコキシ基は、アルキル及び低級アルキル各々の定義により文脈中において上記で定義されているように、場合により置換されていることができる。非置換のアルコキシ又は低級アルコキシ基が好ましい。
【００１５】
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ”−Ｏ−（ここでＲ”はフルオロ−低級アルキルである）を指す。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００１６】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ、低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ、低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される、特記のない限り、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により、場合により置換されていることができる、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシである。更に、アリール基は、好ましくは、下記の明細書及び特許請求の範囲に記載されるように置換されていることができる。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含む、場合により部分的に飽和した５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、１，３−ジヒドロインドリル−２−オン、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。特に断りのない限り、ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前述した置換形態を場合により有してもよい。更に、ヘテロアリール基は、好ましくは、下記の明細書に記載されるように置換されていることができる。
【００１８】
例えばＣＯＯＨ基などの酸性基を有する式（Ｉ）の化合物は、生理的に適合しうる塩基と共に薬学的に許容しうる塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。例えば、アミノ基などの適切な塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、生理的に適合しうる鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸、あるいは有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、そのような塩も指す。
【００１９】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は更に、ヒドロキシ基が、生体に対して非毒性である無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで対応するエステルに変換された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
2010529001.tif 000004
［式中、
ＸはＳであり、ＹはＣＲ３であるか、あるいは
ＸはＣＲ３であり、ＹはＳであり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキル（ここで、アリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル及びＮＲ６Ｒ７（ここで、低級アルキル又は低級アルコキシは、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、カルバモイル、アミノ、ハロゲン又は低級アルコキシで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル又はアミノであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルキル−カルボニル又は低級アルキル−ＳＯ２である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個々に好ましく、その薬学的に許容しうるエステルは個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有し、したがって、鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様は、ＸがＳであり、ＹがＣＲ３であり、Ｒ３が上記と同義である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。他の好ましい化合物は、ＸがＣＲ３であり、ＹがＳであり、Ｒ３が上記と同義の化合物である。
【００２５】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がアリール、特にＲ１がフェニルである化合物である。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ２は、フェニル、ベンジル、又はピリジニル、１，３−ジヒドロインドリル−２−オン、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、チエニル、インダゾリル、ピラジニル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このフェニル、ベンジル又はヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５及びＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記と同義である）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。より好ましくは、Ｒ２は、フェニル、又はピリジニル及び１，３−ジヒドロインドリル−２−オンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このフェニル又はヘテロアリールは、Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記と同義である）で場合により置換されている。より一層好ましくは、Ｒ２は、４−カルボキシ−フェニル、３−カルボキシ−フェニル、４−アセトアミド−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル又は３−カルボキシ−ピリジン−２−イルである。
【００２７】
他の好ましい上記と同義の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素又は低級アルキル、特にＲ３が水素である化合物である。更に、Ｒ４が低級アルキルである化合物が好ましい。
【００２８】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ５が、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアミノである、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。より好ましくは、Ｒ５はヒドロキシである。
【００２９】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルキル−カルボニル、特にＲ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキル−カルボニルである化合物である。好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、Ｒ７はアセチルである。
【００３０】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ鏡像異性体であり、式（Ｉａ）：
【００３１】
【化３】
2010529001.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記と同義である］
を特徴とする上記と同義の化合物に関する。
【００３２】
特に、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、ならびに薬学的に許容しうるエステルである。更に、下記の特定の実施例に見出される置換基は、個々に本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
【００３３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
Ｎ−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−［（Ｒ）−２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピラジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
１−｛（Ｒ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム、
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル、及び
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３４】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
５−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
Ｎ−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、及び
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム塩、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換することができる誘導体を提供しうることが理解されるであろう。
【００３６】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、式（IV）：
【００３７】
【化４】
2010529001.tif 000006
で示される化合物を、式Ｒ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記と同義である）の化合物と反応させることを含む。
【００３８】
式（IV）の化合物と式：Ｒ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの化合物との反応は、当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、式（IV）の化合物は、式：Ｒ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの化合物と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びその混合物などの無水溶媒中、又は溶媒の非存在下で、０℃〜１１０℃の温度にて、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で反応させる。
【００３９】
本発明はまた、上記の方法により調製される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
式（IV）及びＲ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの化合物は、当技術分野で既知の方法、あるいは以下に記載のとおり、又はそれと同様に調製することができる。特に断りのない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記のとおりである。
【００４１】
ＸがＳであり、ＹがＣＲ３である式（Ｉ）の化合物は本発明の一部であり、一般式（II）：
【００４２】
【化５】
2010529001.tif 000007
により表される。
【００４３】
一般式（II）の化合物は、スキーム１に詳述するように入手することができる。
【００４４】
【化６】
2010529001.tif 000008
【００４５】
スキーム１の工程１において、（Ｒ）−（＋）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１を、当業者に周知の方法、すなわち、アンモニア等価体との縮合により、対応する第１級アミド２に変換する。典型的な反応条件は、塩基性条件下、縮合剤の存在下で、最終的に活性化エステル、無水物又は塩化アシルを介して、酸１を、塩化アンモニウム又は別のアンモニア等価体と混合させることを含む。典型的に使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、モルホリン又は他の有機塩基である。典型的に使用される縮合試薬は、例えば、Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、カルボニルジイミダゾール又は他の当業者に周知のものである。反応は、通常、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物中で、０℃〜６０℃の温度にて実施する。代替的には、そのような反応は、最初に酸１のハロゲン化アシル誘導体を形成し、その後塩基の存在下でアンモニウム等価体とのカップリング反応に付する２つの工程で行うことができる。塩化アシルの形成に典型的に使用する試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、クロロギ酸エステル又は塩化シアヌルであり、反応は、一般に溶媒の非存在下、あるいはジクロロメタン、トルエン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒の存在下で実施する。例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基を場合により加えることができる。得られた塩化アシルを単離するか、あるいはジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、そのようなものとして適切なアンモニウム等価体と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピリジンあるいはその混合物である。スキーム１の工程２において、アミド２を、当業者に周知の方法に従って、すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（Lawesson’s reagent）との反応により、対応するチオアミド３に変換する。スキーム１の工程３において、得られたチオアミド３を、当業者に周知の方法、すなわち、環縮合により、適切に置換されたα−ブロモケトン４と反応させて、対応するチアゾール５を得る。臭化水素及び水を除去することが好ましい多様な条件下で、反応を実施するこ���ができる。典型的に使用される条件は、０〜５０℃の温度でのトリフルオロ酢酸無水物及びピリジンでの脱水が後に続く、０〜１００℃の温度でのチオアミド３とα−ブロモケトン４との２段階の反応を含む。スキーム１の工程４において、当業者に周知の方法により、すなわち、溶媒の非存在下、又は適切な有機溶媒の存在下で、ＢＯＣ保護されたピペリジン５を有機酸又鉱酸で処理することにより、一般式５の得られたチアゾールを脱保護して、遊離ピペリジン６を得る。典型的に使用される酸は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル又はアルコール溶媒中の塩酸及びトリフルオロ酢酸である。スキーム１の工程５においては、得られた遊離ピペリジン６を、標準条件下で、フェノキシアセチルクロリド７と反応させて、一般式（II）の化合物を得る。典型的に使用される反応条件は、ピペリジン６を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、塩化アシル７と混合させることを含む。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピリジン又はその混合物である。
【００４６】
ＸがＣＲ３であり、ＹがＳである、式（Ｉ）の化合物は本発明の一部であり、一般式（III）：
【００４７】
【化７】
2010529001.tif 000009
により表される。
【００４８】
一般式（III）の化合物は、スキーム２に詳述するように入手することができる。
【００４９】
【化８】
2010529001.tif 000010
【００５０】
スキーム２の工程１において、（Ｒ）−（＋）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１を、当業者に周知の方法に従って、対応する塩化アシルに変換する。特に、酸に不安定なtert−ブトキシカルボニル基を含有する化合物に適用しうる方法を適用しなければならない。典型的に使用される条件は、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、例えばクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルと反応させることを含む。反応は、溶媒なしで、あるいはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒の存在下のいずれかで、−２０〜３０℃の温度で実施する。得られた塩化アシルは、単離せず、ジアゾアルカン誘導体と直接反応させて、対応するジアゾケトン８を生成する。ジアゾアルカン誘導体として、より安全なトリメチルシリルジアゾアルカンを使用することができる。スキーム２の工程２において、得られたジアゾケトン８を、酢酸中の半化学量論量の臭化水素との反応により、α−ブロモケトン９に変換する。スキーム２の工程３において、得られた一般式９のα−ブロモケトンを、スキーム１の工程３と同様にして、チオアミド１０と縮合する。スキーム２の工程４において、スキーム１の工程４と同様にして、得られたチアゾール１１を脱保護して、一般式１２の遊離ピペリジン誘導体を得る。スキーム２の工程５において、一般式１２の遊離ピペリジンを、スキーム１の工程５と同様にして、フェノキシアセチルクロリドと反応させて、一般式（III）の化合物を得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の、塩基を用いた薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような塩基を用いたそのような化合物の処理により実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例としては、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加えて、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。酸を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に既知の標準的方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒、例えばジオキサン又はＴＨＦに溶解し、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は通常、濾過により単離することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、縮合試薬、例としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を使用し、適切なアルコールで処理することにより、あるいは酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などの強鉱酸の存在下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、同様の方法により、適切な酸で、エステルに変換することができる。
【００５３】
これらの調製が実施例で記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物、ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法に従って、又は上記の方法に従って調製することができる。出発物質は市販であるか、当該技術において公知であるか、あるいは当該技術において既知の方法又は同様の方法により調製することができる。
【００５４】
上述したように、本発明の新規化合物が肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に高血糖及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。このような疾患には、例えば、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全が含まれる。
【００５５】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明は、同様に、治療活性物質として、とりわけＬ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記の化合物を包含する。
【００５７】
他の好ましい実施態様において、本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置のための方法に関し、この方法は、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００５８】
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００５９】
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための上記の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記の化合物を含む。
【００６０】
高血糖及び非インスリン依存性糖尿病の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
【００６１】
以下の試験を、本発明の化合物の活性を定めるために行った。実施したアッセイの背景情報は、Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 and Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見出すことができる。
【００６２】
ヒトの肝臓及び筋肉ＣＰＴ１  ｃＤＮＡ及びラットのＣＰＴ２  ｃＤＮＡを、ｐＧＡＰＺＢ又はｐＧＡＰＺＡにそれぞれサブクローン化した。これらのプラスミドを用いて、エレクトロコンピテント細胞の調製後にエレクトロポレーションを介してP. pastoris菌株X-33を形質転換させた。高コピー数のクローンを、必要に応じ、ゼオシン０．５又は１mg／mlを用いて選択した。活性を測定するための培養を、ＹＰＤ培地（１％酵母抽出物、２％ペプトン、２％グルコース）中で１６時間誘導した。粗細胞抽出物を、発酵槽の大きさに応じて、ガラスビーズ又はフレンチプレスで細胞を破砕することにより調製した。遠心分離の後、無細胞抽出物を細胞破壊緩衝液（５０mMトリス、pH７．４、１００mM  ＫＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ）中、プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で再懸濁し、その後アリコートし、−２０℃で凍結した。
【００６３】
ＣＰＴ活性を、エルマン試薬（Ellman's reagent）とも呼ばれる５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を使用する分光光度アッセイを用いて測定した。カルニチン（５００μM）及びパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からアシルカルニチンが形成されるときに放出されるＨＳ−ＣｏＡがＤＴＮＢ（３００μM）を還元して、分子吸光係数１３６００Ｍ−１cm−１を有し、４１０nmで吸収する５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）を形成した。アッセイ緩衝液は、１２０mM  ＫＣｌ、２５mM  トリス、pH７．４、１mM  ＥＤＴＡを含有していた。このアッセイを使用して、肝臓ＣＰＴ１アイソフォーム対筋肉ＣＰＴ１及びＣＰＴ２アイソフォームの選択的阻害剤を同定した。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は好ましくは、１０μM以下、好ましくは１０nM〜１０μM、より好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ５０値を有する。以下の表は、実施例のデータを示す。
【００６５】
【表１】
2010529001.tif 000011
2010529001.tif 000012
2010529001.tif 000013
【００６６】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤若しくは懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００６７】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【００６８】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００６９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が、医薬補助剤として考慮される。
【００７０】
式Ｉの化合物の投薬量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日投薬量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又はいくつかの単位の１日投薬量、例えば、１〜３単位の投薬量で投与することが可能である。
【００７１】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を、約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
【００７２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００７３】
実施例
実施例１
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
標記化合物を、スキーム１、工程１〜５で示したように調製した。
工程１．  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０mL）中の塩化アンモニウム（３．４４ｇ、６４mmol）の懸濁液を、アルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン（１３．４４ｇ、１７．７mL、１０４mmol）で処理した。（Ｒ）−（＋）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（５．１０ｇ、２２mmol）の溶液を加え、続いてＴＢＴＵ（１０．１１ｇ、３１mmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に酢酸エチル（８５０mL）で希釈し、水（５＊５０mL）で数回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、（Ｒ）−２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．５４ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．。
【００７４】
工程２．  ジオキサン（２０mL）中の（Ｒ）−２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３１ｇ、６mmol）の溶液を、アルゴン下、Lawesson試薬（１．１６ｇ、３mmol）で処置した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、（Ｒ）−２−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（０．７４ｇ、４７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．。
【００７５】
工程３．  ジメトキシエタン（１mL）中の炭酸水素ナトリウム（０．０４５ｇ）の懸濁液を、アルゴン下、２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（０．０７２ｇ、０．２９mmol）及び（Ｒ）−２−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．２０mmol）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。０℃に冷却した後、ピリジン（０．０９１ｇ、０．０９３mL）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．１２ｇ、０．０７７mL）を加えた。混合物を室温に戻し、０．５時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解して、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留黄色油状物は、（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０８０ｇ、１００％）であり、それを精製しないで続く工程で使用した。
【００７６】
工程４．（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０７７ｇ、０．２０mmol）をジクロロメタン（１mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１mL）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。残留（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジニウムトリフルオロアセタートを、次の工程で粗のまま使用した。別の方法では、残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを、次の工程で粗のまま使用した。
【００７７】
工程５．  乾燥ジクロロメタン（２mL）中の（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジニウムトリフルオロアセタート（０．０７７ｇ、０．２０mmol）の溶液を、アルゴン下、トリエチルアミン（０．０７９ｇ、０．１１mL）、ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ、０．０２０mmol）及びフェノキシアセチルクロリド（０．０３３ｇ、０．２０mmol）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留油状物を分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：YMC-Pack Pro Ｃ１８ ＲＳ、２０×５０mm、Ｓ−５μm、８nm、Ｎｏ２００５０４７０７（Ｗ）；勾配：０〜０．４分：（水＋０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）中の３０％ アセトニトリル、０．４〜２分：アセトニトリル画分３０％から９５％への増大、２．４〜３．７分：９５％ アセトニトリル、３．７〜３．８分：アセトニトリル画分９５％から３０％への減少；プログラムは４分で終了；流量：３０ml／分。凍結乾燥した後、１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノンを明黄色の油状物（０．０３７ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．１、４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.81 (2H, d), 7.38 (3H, m), 7.27 (2H, m), 6.98 (3H, m), 6.11+5.58 (1H, bs), 4.82 (2H, m), 4.56 + 3.91 (1H, bd), 3.36+2.86 (1H, bt), 2.59 (1H, m), 1.75 (5H, m)。
【００７８】
実施例２
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−フェニル−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１５．３mg、５４％）に変換した。
【００７９】
実施例３
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸で実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸を得た。これを工程５で標記化合物（８．９mg、２７％）に変換した。
【００８０】
実施例４
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１３．１mg、３７％）に変換した。
【００８１】
実施例５
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を３−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸で実施して、（Ｒ）−２−［４−（３−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸を得た。これを工程５で標記化合物（１４．８mg、３８％）に変換した。
【００８２】
実施例６
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１０．５mg、３１％）に変換した。
【００８３】
実施例７
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１４．１mg、５３％）に変換した。
【００８４】
実施例８
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−ピリジン−３−イル−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（８．１mg、２２％）に変換した。
【００８５】
実施例９
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（２０．１mg、４９％）に変換した。
【００８６】
実施例１０
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（６．９mg、２３％）に変換した。
【００８７】
実施例１１
１−｛（Ｒ）−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１５．４mg、４４％）に変換した。
【００８８】
実施例１２
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１０．４mg、２３％）に変換した。
【００８９】
実施例１３
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を６−（２−ブロモ−アセチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルで実施して、６−［２−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、６−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。これを工程５で標記化合物（８．９mg、２１％）に変換した。
【００９０】
実施例１４
５−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を５−（２−ブロモ−アセチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、５−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。これを工程５で標記化合物（２．８mg、６％）に変換した。
【００９１】
実施例１５
Ｎ−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３をＮ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−アセトアミドで実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、Ｎ−［４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−アセトアミドを得た。これを工程５で標記化合物（３．１mg、７％）に変換した。
【００９２】
実施例１６
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−フェノールを得た。これを工程５で標記化合物（２．５mg、６％）に変換した。
【００９３】
実施例１７
１−［（Ｒ）−２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェノキシ−エタノン
１−［（Ｒ）−２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（９．６mg、２３％）に変換した。
【００９４】
実施例１８
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、ジメチル−［４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−アミンを得た。これを工程５で標記化合物（１０．６mg、２５％）に変換した。
【００９５】
実施例１９
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−メチル−２−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドールを得た。これを工程５で標記化合物（５．２mg、１２％）に変換した。
【００９６】
実施例２０
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリルで実施して、（Ｒ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。これを工程５で標記化合物（６．３mg、１６％）に変換した。
【００９７】
実施例２１
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンゾニトリル、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を３−（２−ブロモ−アセチル）−ベンゾニトリルで実施して、（Ｒ）−２−［４−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルを得た。これを工程５で標記化合物（５．８mg、１４％）に変換した。
【００９８】
実施例２２
１−｛（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−クロロ−５−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（４．９mg、１２％）に変換した。
【００９９】
実施例２３
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．１、４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−ブロモ−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エタノンで実施して、（Ｒ）−２−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１０．５mg、２３％）に変換した。
【０１００】
実施例２４
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、スキーム２、工程１〜５で示したように調製した。
【０１０１】
工程１．  乾燥テトラヒドロフラン（９．６mL）中の（Ｒ）−（＋）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１．００ｇ、４．４mmol）の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｇ、１．３mL）及びクロロギ酸イソブチル（０．８９ｇ、０．８６mL、６．５mmol）で処理した。白色の懸濁液を形成し、それを０℃で４時間撹拌した。次に混合物を、清澄な溶液を得るまでアセトニトリル（６．６mL）で希釈した。乾燥テトラヒドロフラン（３mL）及びアセトニトリル（３mL）中のトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２N、４．４mL、８．７mmol）の冷却（０℃）した溶液を、反応混合物に３分間で加えた。次に混合物を０℃で３時間、室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、２−（２−ジアゾ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物（０．２６ｇ、２３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋．。
【０１０２】
工程２．  乾燥酢酸エチル（１１mL）中の２−（２−ジアゾ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５１ｇ、２．０mmol）の溶液を、−４５℃に冷却し、酢酸中の臭化水素酸の３３％溶液（０．２４mL）で処理して、それを４５分間かけて滴下した。冷反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３４mL）で希釈し、室温に温めた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２＊１１mL）で２回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、２−（２−ブロモ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２８ｇ、４５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１、３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
工程３．  ジメトキシエタン（０．５mL）中の炭酸水素ナトリウム（０．０４２ｇ）の懸濁液を、アルゴン下、ジメトキシエタン（０．５mL）中の２−（２−ブロモ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０８５ｇ、０．２８mmol）の溶液で処理した。３−チオカルバモイル−安息香酸メチルエステル（０．０３６ｇ、０．１８mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。０℃に冷却した後、ピリジン（０．０８２ｇ、０．０８４mL）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．１０ｇ、０．０７０mL）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留（Ｒ）−２−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０６０ｇ、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．を、更に精製しないで使用した。
【０１０４】
工程４．（Ｒ）−２−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１５mmol）をジクロロメタン（１mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１mL）で処理した。混合物を室温で５０分間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留３−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、次の工程で粗のまま使用した。
【０１０５】
工程５．  乾燥ジクロロメタン（２mL）中の３−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．０４８ｇ、０．１６mmol）の溶液を、アルゴン下、トリエチルアミン（０．０６４ｇ、０．０９mL）、ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ、０．０２０mmol）及びフェノキシアセチルクロリド（０．０２７ｇ、０．１６mmol）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留油状物を分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：YMC-Pack Pro Ｃ１８ ＲＳ、２０×５０mm、Ｓ−５μm、８nm、Ｎｏ２００５０４７０７（Ｗ）；勾配：０〜０．４分：（水＋０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）中の３０％ アセトニトリル、０．４〜２．４分：３０％から９５％にアセトニトリル画分の増大、２．４〜４．７分：９５％ アセトニトリル、４．７〜４．８分：９５％から３０％にアセトニトリル画分の減少；プログラムは４．８７分で終了；流速：３０ml／分。凍結乾燥した後、３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルを明黄色の油状物（０．０３３ｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．。
【０１０６】
実施例２５
Ｎ−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３をＮ−（４−チオカルバモイル−フェニル）−アセトアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、Ｎ−［４−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミドを得た。これを工程５で標記化合物（１０．２mg、４２％）に変換した。
【０１０７】
実施例２６
１−｛（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を１Ｈ−インダゾール−３−カルボチオ酸アミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。これを工程５で標記化合物（９．１mg、３１％）に変換した。
【０１０８】
実施例２７
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を６−トリフルオロメチル−チオニコチンアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、５−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（９．５mg、３４％）に変換した。
【０１０９】
実施例２８
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−フェノキシ−１−｛（Ｒ）−２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボチオ酸アミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１０．４mg、２７％）に変換した。
【０１１０】
実施例２９
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピラジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピラジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３をピラジン−２−カルボチオ酸アミドで実施して、（Ｒ）−２−（２−ピラジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピラジンを得た。これを工程５で標記化合物（１．９mg、１０％）に変換した。
【０１１１】
実施例３０
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を６−メチル−チオニコチンアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−メチル−５−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（５．４mg、２８％）に変換した。
【０１１２】
実施例３１
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３をチオニコチンアミドで実施して、（Ｒ）−２−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（３．２mg、２９％）に変換した。
【０１１３】
実施例３２
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３をチオイソニコチンアミドで実施して、（Ｒ）−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（２．３mg、１６％）に変換した。
【０１１４】
実施例３３
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を６−メトキシ−チオニコチンアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−メトキシ−５−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１８．４mg、５６％）に変換した。
【０１１５】
実施例３４
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−フェノキシ−１−［（Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３をピリジン−２−カルボチオ酸アミドで実施して、（Ｒ）−２−（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、２−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジンを得た。これを工程５で標記化合物（７．８mg、３１％）に変換した。
【０１１６】
実施例３５
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を４−フルオロ−チオベンズアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１９．６mg、５５％）に変換した。
【０１１７】
実施例３６
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を４−チオカルバモイル−安息香酸メチルエステルで実施して、（Ｒ）−２−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。これを工程５で標記化合物（４２．３mg、５４％）に変換した。
【０１１８】
実施例３７
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２−（４−クロロ−フェニル）−チオアセトアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１９．７mg、５２％）に変換した。
【０１１９】
実施例３８
１−｛（Ｒ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
１−｛（Ｒ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボチオ酸アミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、（Ｒ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジンを得た。これを工程５で標記化合物（１０．１mg、２６％）に変換した。
【０１２０】
実施例３９
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンズアミド
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ベンズアミド、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例２４、工程１〜５で示したように調製した。工程３を４−チオカルバモイル−ベンズアミドで実施して、（Ｒ）−２−［２−（４−カルバモイル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、４−（（Ｒ）−４−ピペリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。これを工程５で標記化合物（６．７mg、１４％）に変換した。
【０１２１】
実施例４０
３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸
メタノール（０．５mL）中の３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（０．０３０ｇ、０．０６９mmol）（実施例２４で示したように調製した）の溶液を、１N ＫＯＨ（０．１４mL、０．１４mmol）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（０．５mL）で希釈し、０．５N ＨＣｌでｐＨ １に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過して、３−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸（０．０２２ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．３（Ｍ−Ｈ）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 13.33 (1H, bs), 8.44 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.23 (2H, m), 6.92 (3H, m), 5.76+5.33 (1H, bs), 4.94 (2H, m), 4.34+3.80 (1H, bd), 3.32 (3H, m), 1.64 (4H, m)。
【０１２２】
実施例４１
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸
４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例４０で示したように、出発物質として４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（実施例３６で示したように調製した）を使用して調製した。
【０１２３】
実施例４２
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸
６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例４０で示したように、出発物質として６−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１３で示したように調製した）を使用して調製した。
【０１２４】
実施例４３
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸（実施例３で示したように調製した）（０．０７８ｇ、０．１８mmol）を、ｐＨが中性になるまでメタノール中のナトリウムメトキシド０．２５N溶液で処理した。混合物をエーテルで希釈し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウムを白色の固体（０．０７７ｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１２５】
実施例４４
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム
３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸ナトリウム、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例４３に関して示したように、３−｛２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸（実施例５で示したように調製した）から出発して調製した。
【０１２６】
実施例４５
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．を、実施例１、工程１〜５で示したように調製した。工程３を３−（２−ブロモ−プロピオニル）−安息香酸メチルエステルで実施して、（Ｒ）−２−［４−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、工程４でそれを脱保護して、３−（（Ｒ）−５−メチル−２−ピペリジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。これを工程５で標記化合物（４９mg、４８％）に変換した。
【０１２７】
３−（２−ブロモ−プロピオニル）−安息香酸メチルエステルを、下記のスキーム、工程１〜３で示したように調製した。
【０１２８】
【化９】
2010529001.tif 000014
【０１２９】
工程１．  ３−ブロモプロピオフェノン（１．０ｇ、４．７mmol）をジメチルホルムアミド（３．５mL）に溶解し、シアン化銅（０．５５ｇ、６．１mmol）で処理した。得られた懸濁液を、還流下で６時間撹拌した。室温に戻した後、新たに調製した水（３mL）中の塩化鉄（ＩＩＩ）（０．４７ｇ、２．９mmol）の溶液及び発煙性ＨＣｌ ３７％（１mL）を加えた。混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を少量の水（２mL）で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、３−プロピオニル−ベンゾニトリルを明黄色の固体（０．６２ｇ、８３％）として得た。
【０１３０】
工程２．  ３−プロピオニル−ベンゾニトリル（０．６１ｇ、３．８mmol）をエタノール（５．３mL）及びＫＯＨ（０．４８ｇ、８．５mmol）中、２時間還流した。エタノールを蒸発させ、残留物を水（５mL）に懸濁し、２N ＨＣｌ（３．７mL）でｐＨを１〜２に処理した。スラリーを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をメタノール（３．５mL）に溶解し、９７％硫酸（０．２６mL）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に７０℃で７．５時間、そして５０℃で１６時間撹拌した。メタノールを蒸発させた後、残留物を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、３−プロピオニル−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固体（０．４２ｇ、５６％）として得た。
【０１３１】
工程３．  ジクロロメタン（２mL）中の３−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ、１．１mmol）の溶液を０℃に冷却した。臭素（０．１７ｇ、１．１mmol）を７分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２．７mL）を加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物は３−（２−ブロモ−プロピオニル）−安息香酸メチルエステル（０．２６ｇ、７９％）であり、それを更に精製しないで使用した。
【０１３２】
実施例４６
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸
３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．５（Ｍ−Ｈ）を、実施例４０で示したように、出発物質として３−｛５−メチル−２−［（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル（実施例４５で示したように調製した）を使用して調製した。
【０１３３】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
【０１３４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３５】
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポリビニルピロリドンK30             １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１３６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１３７】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１３８】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ポリエチレングリコール４００      １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量を加える
注射用水                    １．０mlにする適切な量を加える
【０１３９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１４０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１４１】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１４２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
調味添加剤                                  １．０mg
【０１４３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010529001.tif 000018
2010529001.tif 000019