(57)【要約】本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として使用するための３−ヒドロキナゾリン−４−オン誘導体を開示する。化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素により媒介される様々なヒト疾患、特に、異常な脂質レベルに関連する疾患、癌、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群などを治療および／または予防する際に有用である。一つの実施形態において、本発明の目的は、治療有効量の式ＩのＳＣＤ阻害性化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤を提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物
【化３５−１】
2010523674.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、
【化３５−２】
2010523674.tif 000052
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
さらに、各任意選択のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、
【化３５−３】
2010523674.tif 000053
であり、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、
【化３５−４】
2010523674.tif 000054
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、ヘテロアリール二環式基または二環式アリール基を形成することがあり、
Ｒ５は、水素、置換アルキル、Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、またはＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、またはＣＦ３であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＲ２０、またはＣＯＮ（Ｒ２０）２であり、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、またはＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｘは、共有結合または−Ｌｋ−Ｌｈ−であり、Ｌｋは、共有結合または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１〜４アルキレンであり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’’−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルであるが、ただし、ＬｋおよびＬｈは、同時に共有結合とはならず、
Ｙは、共有結合または−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、Ｌｋ’は、共有結合または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１〜６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’’−、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ’’−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルであるが、ただし、Ｌｋ’およびＬｈ’は、同時に共有結合とはならず、
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルであり、
該アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはアルキニル部分が、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてもよく、
さらに、該アミノ、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール置換基が、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜３アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、フェニル、もしくはアミノで置換されていてもよいＣ１〜５アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロで置換されていてもよいＣ１〜５アルキルもしくはアルコキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、ヘテロアリール二環式基を形成することがあり、
Ｒ５が、水素またはメチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３６】
2010523674.tif 000055
【請求項４】
式Ｉｂの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３７】
2010523674.tif 000056
【請求項５】
Ｙが、メチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、共有結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
すなわち、Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝ヘキサンアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、アリールで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド；および
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、アミノで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
すなわち、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアシルオキシで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
２−（３−（４クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、アリールオキシで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ニトロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ナフチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；および
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ヘテロアリールオキシで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
２−ベンゾ［ｃ］１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、またはアリールアルキルチオアルキルで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ピリミジン−２−イルチオアセトアミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（フェニルメチルチオ）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、ＮＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（ペンチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［ベンジルアミノ］カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、Ｏである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、またはカルボキシで置換されていてもよいＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−メチルプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（メチルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝メトキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（２−メトキシエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（シクロプロピルメトキシ）カルボキサミド；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、アリールで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝［（２−メトキシフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フェニルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（３−シアノフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート
からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−メチルフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−フルオロフェノキシ）カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−クロロフェノキシ）カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、ヘテロアリールで置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フリルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−ピリジルメトキシ）カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが、−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、Ｌｋ’が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ２〜６アルキレンであり、Ｌｈ’が、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’’−、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ’’−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒ’’が、水素またはＣ１〜６低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート
からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害性化合物で治療することができる哺乳動物における疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療有効投与量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記疾患状態が、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、高血圧症、および末梢血管疾患、癌、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、ならびに虚血性網膜症を包含するが、これらに限定されるものではない）、脂質異常症、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／９１１，２２５号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、３−ヒドロキナゾリン−４−オン誘導体などの、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤の分野、およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素により媒介される様々なヒト疾患、特に、脂質レベルの上昇に関連する疾患、心臓血管疾患、癌、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群などを治療および／または予防する際のそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、Δ９脂肪酸デサチュラーゼである。哺乳動物の酵素は、小胞体に局在しており、そのプロセスで、Δ９位において飽和脂肪酸を不飽和化して一価不飽和脂肪酸を生成するための分子Ｏ２およびＮＡＤＨならびに水を必要とする。これらの酵素にとっての一次基質は、ステアリン酸（Ｃ１８）およびパルミチン酸（Ｃ１６）のアシル−ＣｏＡ誘導体であり、主要な反応は、ステアリン酸のオレイン酸（Ｃ１８：１）への変換である。種に応じて、主に組織分布が異なる２〜４種の高度に相同性のＳＣＤのアイソフォームが存在する。
【０００４】
最もよく特徴がわかっているＳＣＤアイソザイムは、肝臓、脂肪および骨格筋で主に見いだされるＳＣＤ１である。マウスおよびラットにおけるＳＣＤ１の欠失、変異または阻害は、肝トリグリセリド分泌の減少、肝脂肪変性の減少、体重増加に対する抵抗性ならびにインスリン感受性およびグルコース取り込みの改善をもたらす（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３にレビューされている）。ＳＣＤ活性の代用物とメタボリック症候群、糖尿病および肥満症との間の相関を示すヒトにおける研究と組み合わせられたこれらの研究は、肥満症、糖尿病、高トリグリセリド血症ならびに関係する疾患および共存症を治療するための手段としてのＳＣＤ阻害を強く暗示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤を使用して行われた研究は、ＳＣＤ活性と肥満症および食餌誘発性肝インスリン抵抗性の発現との間の相関も証明した。非特許文献４；および非特許文献５を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ntambiら（２００４年）ProgLipid Res ４３巻、９１〜１０４頁
【非特許文献２】（２００５年）、Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids ７３巻、３５〜４１頁
【非特許文献３】（２００５年）Obes. Rev. ６巻、１６９〜１７４頁
【非特許文献４】Jiangら（２００５年）J.Clin. Invest. １１５巻：１０３０〜１０３８ページ
【非特許文献５】Gutierrez-Juarezら（２００６年）J. Clin. Invest. １１６巻：１６８６〜１６９５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害し、したがって、脂質レベルおよび脂質脂肪酸組成を調節する際に有用である化合物を提供する。これらの化合物は、脂質レベルの上昇に関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群などを包含するがこれらに限定されない、脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害などのＳＣＤ媒介性疾患の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の目的は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤として作用する化合物を提供することである。したがって、第一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関し、
【０００８】
【化１−１】
2010523674.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、置換されていてもよい単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよい単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式ヘテロアリール、ハロ、
【０００９】
【化１−２】
2010523674.tif 000003
であり、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、ヘテロアリール二環式基または二環式アリール基を形成することがあり、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、またはＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、またはＣＦ３であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｘは、共有結合または−Ｌｋ−Ｌｈ−であり、Ｌｋは、共有結合または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１〜４アルキレンであり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’’−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルであるが、ただし、ＬｋおよびＬｈは、同時に共有結合とはならず、
Ｙは、共有結合または−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、Ｌｋ’は、共有結合または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１〜６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’’−、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ’’−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルであるが、ただし、Ｌｋ’およびＬｈ’は、同時に共有結合とはならず、
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
本発明の一部の実施形態において、Ｒ１アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、
【００１１】
【化１−３】
2010523674.tif 000004
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、一部の場合において、各任意選択のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０でさらに置換されていてもよい。
【００１２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、一部の場合において、各任意選択のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０でさらに置換されていてもよい。
【００１３】
これらの実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＲ２０、またはＣＯＮ（Ｒ２０）２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、およびＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、
【００１５】
【化１−４】
2010523674.tif 000005
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
典型的な実施形態において、Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
典型的なＲ１基は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でフェニル環の３、４、または５位において置換されていてもよいフェニルである。それ以外の典型的なＲ１基は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはフェニルであり、フェニルは、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
典型的な実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基は、水素；置換されていてもよいアリール［ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で（例えば、フェニル環の３、４、または５位において）置換されていてもよいフェニルなど］；またはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）から独立して選択される。
【００２１】
一部の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−は、末端Ｃ（Ｏ）部分がＸと直接結合しているように配向されている。
【００２２】
典型的な実施形態において、Ｘは、共有結合または−Ｌｋ−Ｌｈ−であり、Ｌｋは、共有結合または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のＣ１〜４アルキレンであり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’’−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルであるが、ただし、ＬｋおよびＬｈは、同時に共有結合とはならない。一部の実施形態において、Ｘ基は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレンであってよい。典型的なＸ基は、共有結合、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン−Ｌｈ−、置換されていてもよいＣ２〜３アルキレン−Ｌｈ−、メチレン−Ｌｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｌｈ−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−であり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’’−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルである。典型的には、Ｌｈは、共有結合または−Ｏ−から選択される。典型的な実施形態において、Ｘは、ＬｈがＲ１基に直接連結しているように配向されており、他の実施形態において、Ｒ１基に直接連結しているのはＬｋである。特定の実施形態において、Ｘは、共有結合もしくは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。
【００２３】
典型的な実施形態において、Ｙは、共有結合または−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、Ｌｋ’は、置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ１〜６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’’−、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ’’−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｙ基は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンであってよい。典型的なＹ基は、共有結合、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン−Ｌｈ’−、置換されていてもよいＣ２〜３アルキレン−Ｌｈ’−、メチレン−Ｌｈ’−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌｈ’−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｌｈ’−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−であり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’’−、または−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ’’−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜６低級アルキルである。典型的には、Ｌｈ’は、共有結合または−Ｏ−から選択される。典型的な実施形態において、Ｙは、Ｌｋ’が、式ＩにおいてＹが結合している環窒素に直接連結しているように配向されている。Ｌｈ’が、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ’’−Ｓ（Ｏ）２−から選択される実施形態において、Ｌｈ’基は、Ｌｈ’基の窒素が、Ｌｋ’基に直接結合しているように配向されている。特定の実施形態において、Ｙは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または＝Ｏで置換されていてもよい直鎖または分岐のアルキレンである。
【００２４】
本発明の一態様において、Ｒ１ＸＱ部分は、３−ヒドロキナゾリン−４−オンの６位に結合しており、化合物は、式Ｉａの構造を有する。
【００２５】
【化２】
2010523674.tif 000006
本発明の別の態様において、Ｒ１ＸＱ部分は、３−ヒドロキナゾリン−４−オンの７位に結合しており、化合物は、式Ｉｂの構造を有する。
【００２６】
【化３】
2010523674.tif 000007
本発明の別の目的は、治療有効量の式ＩのＳＣＤ阻害性化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤を提供することである。製剤は、典型的には、経口投与のためであるが、一部の実施形態において、他の経路を介する投与のために提供されることがある。
【００２７】
本発明の第三の目的において、ＳＣＤ阻害性化合物で治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療において式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効投与量の式Ｉの化合物を投与することを含む。そのような疾患は、心臓血管疾患（冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、高血圧症、および末梢血管疾患を包含するが、これらに限定されるものではない）、癌、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、ならびに虚血性網膜症を包含するが、これらに限定されるものではない）、脂質異常症、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
今のところ、本発明において使用するために選択される化合物は、
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝ヘキサンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（ペンチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［ベンジルアミノ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−メチルプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（メチルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−メチルフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−フルオロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝メトキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ニトロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ナフチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミド；
２−ベンゾ［ｃ］  １，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ピリミジン−２−イルチオアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［５−（イミダゾリルメチル）（２−フリル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（フェニルメチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝［（２−メトキシフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フリルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（２−メトキシエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−クロロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フェニルエトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（３−シアノフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（シクロプロピルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボキサミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
ベンジル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
ベンジル３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義および一般的パラメーター
本明細書で使用する以下の単語および語句は、一般的に、それらが使用されている文脈が別途指示している場合を除き、以下に記載されているような意味を有することが意図されている。
【００３０】
「アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【００３１】
「置換アルキル」という用語は、
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する上記で定義されているようなアルキル基（定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によりさらに置換されていてもよい）、または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子により中断されている上記で定義されているようなアルキル基（すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によりさらに置換されていてもよい）、または
３）上記で定義されているような１、２、３、４または５個の置換基を有し、上記で定義されているような１〜１０個の原子により中断されてもいる上記で定義されているようなアルキル基を指す。
【００３２】
「低級アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。
【００３３】
「置換低級アルキル」という用語は、置換アルキルについて定義されているように、１〜５個の置換基、好ましくは、１、２、または３個の置換基を有する上記で定義されているような低級アルキル、または置換アルキルについて定義されているような１、２、３、４、または５個の原子により中断されている上記で定義されているような低級アルキル基、または上記で定義されているような１、２、３、４または５個の置換基を有し、上記で定義されているような１、２、３、４、または５個の原子により中断されてもいる上記で定義されているような低級アルキル基を指す。
【００３４】
「アルキレン」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００３５】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００３６】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００３７】
「置換アルキレン」という用語は、
１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基を有する上記で定義されているようなアルキレン基（定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によりさらに置換されていてもよい）、または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（Ｒａは、水素、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜２０個の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基により中断されている上記で定義されているようなアルキレン基、または
３）上記で定義されているような１、２、３、４または５個の置換基を有し、上記で定義されているような１〜２０個の原子で中断されてもいる上記で定義されているようなアルキレン基を指す。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００３８】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは、本明細書で定義されている。「置換されていてもよいアラルキル」は、置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している置換されていてもよいアリール基を指す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ−Ｏ−を指し、Ｒは、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいシクロアルキルであり、または、Ｒは、基−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、置換されていてもよいアルキレンであり、Ｚは、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書で定義されている通りである。好ましいアルコキシ基は、置換されていてもよいアルキル−Ｏ−であり、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを包含する。
【００４０】
「アルキルチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−を指し、Ｒは、アルコキシについて定義されている通りである。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、１〜６個、好ましくは、１個の二重結合（ビニル）を有することが好ましい分岐または非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基は、エテニルすなわちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンすなわちアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどを包含する。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合は、窒素に対しアルファにはありえない。
【００４２】
「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する上記で定義されているようなアルケニルを指す。
【００４３】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１、２、または３個の置換基を有する上記で定義されているようなアルケニル基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは、１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和サイトを有することが好ましい不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基は、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわちプロプ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３）などを包含する。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合は、窒素に対しアルファにはありえない。
【００４５】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１、２、または３個の置換基を有する上記で定義されているようなアルキニル基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００４６】
「アミノカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のＲ基は、一緒になって、ヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００４７】
「アシルアミノ」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００４８】
「アシルオキシ」という用語、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によりさらに置換されていてもよい。
【００４９】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）もしくは複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを包含する。
【００５０】
「アリーレン」という用語は、上記で定義されているようなアリール基のジラジカルを指す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどの基により例示される。
【００５１】
アリールまたはアリーレン置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなアリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００５２】
「アリールオキシ」という用語は、基アリール−Ｏ−を指し、アリール基は、上記で定義されている通りであり、上記で定義されているような置換されていてもよいアリール基を包含する。「アリールチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−を指し、Ｒは、アリールについて定義されている通りである。
【００５３】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００５４】
「置換アミノ」という用語は、基−ＮＲＲを指し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるが、ただし、両方のＲ基が水素であることはなく、または基−Ｙ−Ｚ（Ｙは、置換されていてもよいアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）である。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００５５】
「カルボキシアルキル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義されている通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によりさらに置換されていてもよい。
【００５６】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環式環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環式基を指す。そのようなシクロアルキル基は、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、もしくはアリール基と縮合している炭素環式基、例えば、インダンなどの複数環構造を包含する。
【００５７】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは、１、２、または３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００５８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。
【００５９】
「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、Ｒは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００６０】
「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子および少なくとも１個の環の中に酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香族環式基（すなわち、完全不飽和の）から誘導されるラジカルを指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリールの例は、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記で定義されているようなヘテロアリール基のジラジカルを指す。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどの基により例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは、
【００６２】
【化４】
2010523674.tif 000008
であり、
Ａは、結合点に相当する。
【００６３】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００６４】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書で定義されている。「置換されていてもよいヘテロアラルキル」は、置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している置換されていてもよいヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどにより例示される。
【００６５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【００６６】
「ヘテロシクリル」という用語は、１〜４０個の炭素原子および環の中に窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカルの飽和または部分不飽和の基を指す。ヘテロ環式基は、単一の環または複数の縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを包含する。
【００６７】
ヘテロ環式置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロ環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個、好ましくは、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００６８】
「チオール」という用語は、基−ＳＨを指す。
【００６９】
「置換アルキルチオ」という用語は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００７０】
「ヘテロアリールチオ」という用語は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリール基は、上記で定義されている通りであり、上記で定義されているような置換されていてもよいヘテロアリール基を包含する。
【００７１】
「スルホキシド」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、本明細書で定義されているように、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００７２】
「スルホン」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、Ｒは、本明細書で定義されているように、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００７３】
「ケト」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００７４】
「チオカルボニル」という用語、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【００７５】
「カルボキシ」という用語、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００７６】
「任意選択の（Ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される事象または状況が生じるかどうか分からないこと、ならびにその記載が、前記事象または状況が生じる場合および前記事象または状況が生じない場合を包含することを意味する。
【００７７】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示されているような本発明の化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できるエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含することが意図されている。さらに、本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有することがあり、ラセミ混合物としてまたは個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として製造されることがある。式Ｉのある化合物において存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に左右される（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の立体異性体が可能である）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階において中間体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を分割することにより、または従来の手段による式Ｉの化合物の分割により得ることができる。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を包含する）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらすべては、他に具体的な指示がない限り、本明細書の構造により描かれることが意図されている。
【００７８】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００７９】
「立体異性体」は、原子が空間中に配置されている方法のみが異なる異性体である。
【００８０】
「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を示すのに使用される。
【００８１】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００８２】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ体系に従って指定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲかＳのどちらかにより指定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）に指定される。
【００８３】
「非経口投与」は、患者への注射を介する治療剤の全身送達である。
【００８４】
「治療有効量」という用語は、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与される場合に、以下で定義されているように、治療を達成するのに十分である式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、使用されている治療剤の比活性、ならびに患者の年齢、身体条件、他の疾患状態の存在、および栄養状態に応じて変わるであろう。さらに、患者が服用している可能性がある他の薬物は、投与する治療剤の治療有効量の決定に影響するであろう。
【００８５】
「治療」または「治療すること」という用語は、哺乳動物における疾患のあらゆる治療を意味し、
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発現させないこと、
（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、臨床症状の発現を止めること、および／または
（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことを包含する。
【００８６】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により酸および／または塩基塩を形成することができる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点でも不都合ではない塩を指す。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を包含する。有機塩基から誘導される塩は、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（アミン上の置換基のうちの少なくとも２個は、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式などからなる群から選択される）などの一級、二級および三級アミンの塩を包含するが、これらに限定されるものではない。２または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒に、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を形成するアミンも包含される。
【００８７】
適当なアミンの具体例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを包含する。
【００８８】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを包含する。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などを包含する。
【００８９】
本明細書で使用する「薬学的に許容できる担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質についてのそのような媒体および試剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体または試剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物におけるその使用が企図されている。補足的な活性成分も、組成物中に組み入れることができる。
【００９０】
命名法
本発明の化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ．１０．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用して提供される。一部の化合物またはラジカルは、慣用名、または体系的もしくは非体系的名称で命名されることがある。本発明の化合物の命名およびナンバリングを、Ｒ１が、ベンジルであり、Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４およびＲ５が、水素であり、Ｙが、メチレンであり、Ｘが、酸素である、Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミドと命名される式Ｉの代表的化合物について例示する。
【００９１】
【化５】
2010523674.tif 000009
医薬組成物
ＳＣＤ阻害剤として選択される場合、式Ｉの化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはエステルのうちの１種もしくは複数、ならびに１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、不活性な固体の希釈剤および充填剤を包含する担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を包含する希釈剤、可溶化剤および補助剤を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療剤との組合せで投与することができる。そのような組成物は、製薬技術においてよく知られている方法で調製される（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、MacePublishing Co．、Philadelphia、PA 第１７版（１９８５年）および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker, Inc. 第３版（G. S. BankerおよびC. T. Phodes、編）を参照）。
【００９２】
合成反応パラメーター
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それと併せて記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわち、ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを包含する］。逆の指示がない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは、窒素の下で行われる。
【００９３】
「ｑ．ｓ．」という用語、記述された機能を達成する、例えば、溶液を望ましい体積（すなわち、１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
【００９４】
式Ｉの化合物の合成
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物を調製する１つの方法を、反応スキームＩに示す。
【００９５】
【化６】
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ステップ１−式（３）の調製
式（３）の化合物は、式（２）の市販化合物上のアミノ基と式（１）の市販ニトロ置換２−アミノ安息香酸またはニコチン酸上の酸部分の間でペプチド結合を形成することにより製造される。反応は、室温にて起こり、典型的には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのペプチドカップリング剤の存在下でジクロロメタンなどの極性溶媒中で行われ、２〜５時間を要することがある。反応が実質的に完了した場合に、式（３）の生成物を、従来の手段により、例えば、ＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌを使用する有機相分離と、続く、減圧下での溶媒の除去および高真空下での乾燥により単離する。
【００９６】
ステップ２−式（４）の調製
式（４）の化合物は、オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルおよび（Ｄ）−１０−カンファースルフィン酸との縮合を介してキナゾリンまたはピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンコアを形成することにより製造される。反応物にマイクロ波を照射し、２０分〜１時間にわたって１６０〜２００℃の内部反応温度を維持する。反応が完了したらすぐに、溶媒を真空により除去することができ、典型的には、精製することなく次のステップで使用する。
【００９７】
ステップ３−式（５）の調製
次いで、式（４）ニトロ化合物を、従来の還元技法を介して、対応するアミン類似体、化合物（５）に還元する。適当な方法は、ｐ−ジオキサンへの溶解ならびに１２〜２４時間にわたる室温におけるＮａ２Ｓ２Ｏ４およびＮａ２ＣＯ３との反応を包含するが、これに限定されるものではない。反応が、実質的に完了した後に、生成物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄することにより抽出することができる。次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、さらに精製することなく次のステップで使用することができる粗製形態の式（５）の化合物を得ることができる。
【００９８】
代替方法として、ニトロ基を、ヒドラジンおよびラネーニッケル触媒との反応により還元することができる。この方法において、ニトロ化合物をメタノール溶液に入れ、ヒドラジンを加える。次いで、反応混合物を約５０℃〜８０℃まで加熱し、ラネーニッケル触媒を静かに加え、窒素ガスの平均しかつ安定な発生を保証する。反応は、約１時間にわたって進行し、すぐに、反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾去し、濾過ケーキをメタノールで洗浄する。得られる溶液を濃縮し、従来の方法、すなわち、メタノール／ジクロロメタングラジエントを使用するクロマトグラフィーを使用して精製すると、望ましいアミンを得ることができる。
【００９９】
ステップ４−式Ｉの調製
合成における最終ステップは、化合物のＲ１−ＸＣ（Ｏ）−部分を付加するものである。これは、式（５）のアミノ化合物を、望ましいＲ１−ＸＣ（Ｏ）−部分を有するクロロホルメート、チオカルボニルクロライド、またはアルカノイルクロライド誘導体、すなわち、式（６）の化合物と反応させることにより達成される。式（５）の化合物をｐ−ジオキサンに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を加える。次いで、式（６）の化合物を加え、反応物を、約１〜２４時間にわたって室温にて撹拌する。次いで、混合物を、ジクロロメタンおよびより多くのＮａ２ＣＯ３溶液で希釈する。得られる層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。最終生成物を、真空下で乾燥して残った溶媒を除去し、続いて、逆相クロマトグラフィーにより抽出する。
【０１００】
式Ｉの代替調製
Ｘが窒素である場合において、式Ｉの化合物を調製する１つの方法は、式（５）のアミノ化合物を、望ましいＲ１−部分を有するイソシアネート誘導体、すなわち、式（６’）の化合物Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることによる。前と同様に、式（５）の化合物をｐ−ジオキサンに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を加える。次いで、式（６’）の化合物を加え、反応物を、約１〜２４時間にわたって室温にて撹拌する。次いで、混合物を、ジクロロメタンおよびより多くのＮａ２ＣＯ３溶液で希釈する。得られる層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。最終生成物を、真空下で乾燥して残りを除去することにより抽出し、メタノールおよびジクロロメタン溶液で溶出するプレップ−ＴＬＣを介して精製する。
【０１０１】
Ｒ１がアセトキシ置換アルキルである式Ｉの化合物は、式（５）の化合物を、塩化メチレン中のアセチルグリコール酸を含有する溶液と反応させることにより合成することができる。反応物を、１〜４時間にわたって約５０℃〜８０℃にて撹拌する。次いで、式Ｉの化合物を集め、溶媒除去と、続く、カラムクロマトグラフィーなどの従来の技法を使用して精製することができる。
【０１０２】
代替調製−Ｒ１の二次修飾
式Ｉの化合物を製造した後で、Ｒ１部分に対して二次修飾を行うことができることは理解されるであろう。１つのそのような場合において、末端アセトキシ基を有する式Ｉ化合物を、メタノールなどの極性溶媒中でＬｉＯＨなどの塩基と反応させ、類似のヒドロキシ誘導体を得ることができる。
【０１０３】
有用性試験および投与
本発明は、ＳＣＤにより媒介される疾患を治療および／または予防するための、化合物、医薬組成物ならびに化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。方法および医薬組成物は、脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害、特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、脂肪肝疾患などの血漿および組織の脂質レベルの上昇に関連する疾患の治療における使用に特に適している。
【０１０４】
一般に、本発明の化合物は、動物、特に、ヒトにおける脂質レベルが正常範囲を外れており（すなわち、血症または組織の脂質レベルの上昇などの異常な脂質レベル）、好ましくは、前記脂質が、遊離もしくは複合脂肪酸などの脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、ワックスエステル、またはＶＬＤＬ、肝もしくは末梢組織トリグリセリドが上昇している場合などのコレステロール、またはそれらの任意の組合せであり、前記脂質関連の状態または疾患が、メタボリック症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満症、癌、油性肌および関連疾患などのＳＣＤ媒介性の疾患または状態である、脂質異常症に関連する疾患および／または脂質代謝の障害のための患者の治療、またはそれらが発現することから患者を守ることにおける有用性であって、哺乳動物などの動物、特に、ヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物（化合物は、ＳＣＤ活性を阻害する）を投与することを含む有用性を見いだす。
【０１０５】
ＳＣＤの活性を阻害する際の本発明の化合物の一般的価値は、実施例１２において以下で記載されるアッセイを使用して決定することができる。さらに、障害および疾患を治療する際の化合物の一般的価値は、肥満症、糖尿病、メタボリック症候群または異常なトリグリセリドもしくはコレステロールレベルを治療する際の化合物の有効性を証明するため、またはグルコース耐性を改善するための業界標準動物モデルにおいて立証されることがある。
【０１０６】
有用性
本発明の化合物は、ＳＣＤの阻害剤であり、異常なＳＣＤ生物学的活性の結果である、すなわち、ＳＣＤ生物学的活性の阻害により軽減されることがあるすべてのヒト疾患および障害を包含するヒトおよび他の生物体における疾患および障害を治療するのに有用である。
【０１０７】
本明細書で定義されているように、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、心臓血管疾患、脂質異常症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、末梢血管疾患、ならびに虚血性網膜症を包含するが、これらに限定されるものではない）、癌および油性肌である、またはそれらに関係する疾患または状態を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書で使用する脂質異常症は、トリグリセリド、すなわち、高トリグリセリド血症、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および／またはＨＤＬ、コレステロールならびに総コレステロールの血清レベルに関連する障害を包含するが、これらに限定されるものではない。脂質異常症は、脂肪酸不飽和化指数（Ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）（例えば、ＳＣＤ生成物脂肪酸／ＳＣＤ基質脂肪酸の比）に関連する障害も包含する。多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に関連する障害も、家族性混合型高脂血症などのコレステロール障害および不完全な逆コレステロール輸送が関わる障害と同じように包含される。
【０１０９】
高トリグリセリド血症に関連するＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、高リポタンパク質血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠損症（ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症など）など、または病因が不明もしくは不特定の高トリグリセリド血症を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
メタボリック症候群およびＸ症候群も、脂質異常症、低ＨＤＬ、肥満症、インスリン抵抗性、グルコース耐性の低下、高血圧症、ミクロアルブミン血症（ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｅｍｉａ）、高尿酸血症、および凝固性亢進、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性合併症、過体重などの体重障害、悪液質および拒食症、ならびにボディマス指数およびレプチン関連疾患などであるがこれらに限定されない症候群を構成する様々な成分状態のすべてを包含する「ＳＣＤ媒介性疾患」という用語の範囲内にある。
【０１１１】
本明細書で使用する「メタボリック症候群」という用語は、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性の障害、インスリン抵抗性、高血圧症、肥満症、腹囲の増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／またはミクロアルブミン血症の組合せを含む状態について記載するために使用される公認された臨床用語である。
【０１１２】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、肝炎、肝脂肪変性、肝線維症、肝硬変、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、脂肪肝、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤芽肝性（ｅｒｙｔｈｒｏｈｅｐａｔｉｃ）プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘパトーマおよびそれらに関連する状態などの様々な肝状態も包含する。
【０１１３】
湿疹、座瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどの粘膜からの産生または分泌に関連する疾患を包含する様々な皮膚および粘膜組織の障害は、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態の範囲内に入る。炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節症、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群も、癌、新形成、悪性疾患、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、ヘパトーマなどである、またはそれらと関連する疾患または状態と同じように、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態と見なすことができる。ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、神経疾患、精神疾患、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害である、またはそれらに関連する疾患または状態も包含する。ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、ウイルス性の疾患または感染である、またはそれらに関連する疾患または状態も包含する。
【０１１４】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、筋肉増強によってパフォーマンスを高める際に望ましいように、除脂肪体重または除脂肪筋肉量を増加することが望ましい状態も包含する。ミオパシーおよびカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴＩまたはＣＰＴＩＩ）などの脂質ミオパシーも、本明細書に包含される。そのような治療は、ヒトならびにトリグリセリド生成を低減しかつ／または低脂肪の肉製品および／またはより健康な動物を提供するためにウシ、ブタもしくはトリの家畜への投与を包含する畜産業において有用である。
【０１１５】
試験
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、ＳＣＤ酵素ならびにTalamoおよびBloch（１９６９年）Analytical Biochemistry ２９巻：３００〜３０４頁に記載されているミクロソームアッセイ手順を使用して容易に行われた。このアッセイにおいて試験された場合に、本発明の化合物は、試験化合物１０μＭ濃度にて５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物１０μＭ濃度にて４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物１０μＭ濃度にて３０％未満の残存ＳＣＤ活性、さらにより好ましくは、試験化合物１０μＭ濃度にて２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有しており、それにより、本発明の化合物が、ＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることを証明した。
【０１１６】
本明細書に開示されている化合物を試験する他の方法も、当業者にとって容易に利用可能である。したがって、さらに、化合物を試験することは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて行うことができる。１つのそのような実施形態において、化合物を試験することは、血漿または組織の脂肪酸またはトリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）関連障害に苦しむ動物に化合物を投与し、続いて、前記動物における血漿または組織の脂肪酸組成またはトリグリセリドレベルの変化を検出し、それにより、血漿または組織の脂肪酸またはトリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）関連障害を治療するのに有用な治療剤を同定することにより行われる。そのような実施形態において、動物は、そのような障害に苦しみ、前記障害の治療を必要としているヒト患者などのヒトであってよい。
【０１１７】
そのようなｉｎ  ｖｉｖｏプロセスの具体的な実施形態において、前記動物におけるＳＣＤ活性の前記変化は、活性の減少であり、前記ＳＣＤ調節剤は、Δ５デサチュラーゼ、Δ６デサチュラーゼ、または脂肪酸合成酵素もしくは他の脂質生成性酵素の生物学的活性を実質的に直接阻害しないことが好ましい。
【０１１８】
化合物評価にとって有用なモデル系は、高炭水化物食もしくは高脂肪食で維持されてきたマウスもしくはラット、または肥満症に罹患しているヒトを包含するヒトドナー由来などの肝ミクロソームの使用を包含するが、これに限定されるものではない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）などの不死化細胞系も使用されることがある。初代の肝細胞および脂肪細胞などの初代細胞系も、本発明の化合物を試験する際に有用である。丸ごとの動物が使用される場合、初代肝細胞源として使用されるマウスまたはラットも使用されることがあり、マウスまたはラットは、ミクロソームにおけるＳＣＤ活性を高めかつ／または血漿トリグリセリドレベルもしくはΔ９脂肪酸不飽和化指数（すなわち、１８：１／１８：０比）を上昇させるために高炭水化物食または他のＳＣＤ誘発性食で維持されてきており、代替方法として、普通食のマウスまたは正常トリグリセリドレベルのマウスが使用されることがある。高トリグリセリド血症のために設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルも利用可能である。ウサギ、ハムスター、およびサルも、動物モデル、特に、糖尿病および肥満症の動物モデルとして有用である。
【０１１９】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を決定するための別の適当な方法は、脂肪酸組成の変化を測定することによりＳＣＤ酵素の阻害に対するそれらの影響を間接的に測定することである。これらは、１６：１  ｎ−７、１８：１  ｎ−７または１８：１  ｎ−９などのＳＣＤ生成物脂肪酸の絶対的または相対的低下を包含する。同様に、脂肪酸組成データを使用し、化合物の投与後に対象のΔ９不飽和化指数を決定することもできる。本明細書で用いる「１つまたは複数の不飽和化指数」は、所与の組織サンプルから測定されるようなＳＣＤ酵素の基質を超える生成物の比を意味する。これは、１８：１  ｎ−９／１８：０；１６：１  ｎ−７／１６：０；および／または（１６：１  ｎ−７＋１８：１  ｎ−７）／１６：０などの異なる式を使用して計算することができる。１つまたは複数の不飽和化指数は、血漿または組織ならびにトリグリセリドおよびリン脂質などの脂肪酸を含有する具体的な脂質クラスにおいて測定することができる。
【０１２０】
投与
式Ｉの化合物は、単回投与または複数回投与で、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているように、類似の有用性を有する薬剤の許容できる投与方法のいずれかにより投与することができ、口腔、鼻腔内、動脈内注射、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、または吸入剤としてを包含する。
【０１２１】
経口投与は、式Ｉの化合物を投与するための好ましい経路である。投与は、カプセルまたは腸溶コーティングされた錠剤を介するものであってよい。少なくとも１種の式Ｉの化合物を包含する医薬的組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤により希釈されかつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよいそのような担体内に入れられる。賦形剤が、希釈剤としての役割を果たす場合に、賦形剤は、活性成分にとってビヒクル、担体または媒体としての役割を果たす固体、半固体、または液体の材料（上記のように）であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中の）、例えば、活性化合物１０重量％までを含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、および無菌包装散剤の形態であってよい。
【０１２２】
適切な賦形剤の一部の例は、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、シクロデキストリン、およびメチルセルロースを包含する。製剤は、さらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；および矯味剤をさらに包含することができる。
【０１２３】
本発明の組成物は、当技術分野において知られている手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングされた容器を含有する溶解システムまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を包含する。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２５１４号；および第５，６１６，３４５号に示されている。
【０１２４】
本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用し、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供することができる。薬剤を送達するための経皮パッチの作成および使用は、当技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、薬剤の連続的、脈動的、またはオンデマンド送達のために作成することができる。
【０１２５】
式Ｉの化合物などのＳＣＤ阻害剤は、広い用量範囲にわたって有効であり、一般的に、薬学的有効量で投与される。典型的には、経口投与の場合に、各用量単位は、ＳＣＤ阻害剤１ｍｇ〜２ｇ、より一般的には、１〜７００ｍｇ、非経口投与の場合に、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤１〜７００ｍｇ、より一般的には、約２〜２００ｍｇを含有する。しかしながら、実際に投与されるＳＣＤ阻害剤の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを包含する関連状況に照らして医師により決定されるであろうことは理解されるであろう。
【０１２６】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主たる活性成分を医薬賦形剤と混ぜ、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に再分割することができるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。
【０１２７】
本発明の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するためにコーティングするか、さもなければ混ぜ合わせることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は、前者の上の外層の形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗する役目を果たし、内部成分を、そのまま十二指腸へ通過させるかまたは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。様々な材料を、そのような腸溶層またはコーティングとして使用することができ、そのような材料は、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料の混合物を包含する。
【０１２８】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容できる水性または有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤を包含する。液体または固体の組成物は、上記に記載されているような適当な薬学的に許容できる賦形剤を含有することができる。組成物は、局所効果または全身効果のために経口または鼻呼吸経路により投与されることが好ましい。好ましくは薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧化することができる。噴霧化された溶液を噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置を、フェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸器に接続することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、例えば、経口的または経鼻的に、適切な方法で製剤を送達する装置から投与することができる。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために包含される。あとに続く実施例に開示されている技法は、本発明の実施において十分に機能することが発明者らにより発見された技法を示すものであり、したがって、その実施に好ましい様式を構成すると見なすことができることが当業者により理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態に多くの変更を加えることができ、同様または類似の結果が依然として得られることを理解するべきである。
【実施例】
【０１３０】
（実施例１）
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４が、水素であり、Ｙが、メチレンである式（３）の化合物の調製
【０１３１】
【化７】
2010523674.tif 000011
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中の５−ニトロアントラニル酸０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ１水和物０．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＥＤＣ０．６３ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、３，４−ジクロロベンジルアミン０．４ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を、２時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液４０ｍＬで希釈した。有機相を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣を高真空下で乾燥すると、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドが得られた。
【０１３２】
Ｂ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹを変えた式（３）の化合物の調製
同様に、上記の実施例１Ａの手順に従うが、場合により、５−ニトロアントラニル酸の代わりに４−ニトロアントラニル酸を用いかつ／または場合により、４−ジクロロベンジルアミンの代わりに式（２）の他のアミンを用い、式（３）の以下の化合物を調製した。
【０１３３】
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルフェニル）メチル］カルボキサミド；
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］カルボキサミド；および
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。
【０１３４】
Ｃ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹを変えた式（３）の化合物の調製
同様に、上記の実施例１Ａの手順に従うが、場合により、５−ニトロアントラニル酸の代わりに４−ニトロアントラニル酸を用いかつ／または場合により、４−ジクロロベンジルアミンの代わりに式（２）の他のアミンを用い、式（３）の他の化合物を調製する。
【０１３５】
（実施例２）
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンである式（４）の化合物の調製
【０１３６】
【化８−１】
2010523674.tif 000012
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル内のオルトギ酸トリメチル１０ｍＬ中のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド０．５ｇ（１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、（Ｄ）−１０−カンファースルホン酸０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、３０分にわたって１８０℃の内部反応温度を維持した。溶媒を真空中で除去すると、白色の固体として粗製３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１３７】
【化８−２】
2010523674.tif 000013
Ｂ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹを変えた式（４）の化合物の調製
同様に、上記の実施例２Ａの手順に従うが、場合により、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドの代わりに式（３）の他の化合物を用い、場合により、オルトギ酸トリメチルの代わりにオルトギ酸トリエチルを用い、式（４）の以下の化合物を調製した。
【０１３８】
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン
３−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；；
３−（３−クロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−５−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−６−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；および６−ニトロ−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン。
【０１３９】
Ｃ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹを変えた式（４）の化合物の調製
同様に、上記の実施例２Ａの手順に従うが、場合により、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドの代わりに式（３）の他の化合物を用い、場合により、オルトギ酸トリメチルの代わりにオルトギ酸トリエチルを用い、式（４）の他の化合物を調製する。
【０１４０】
（実施例３）
式（５）の化合物の調製
Ａ．Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンである式（５）の化合物の調製
【０１４１】
【化９】
2010523674.tif 000014
ｐ−ジオキサン３０ｍＬ中の粗製３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン１．４７ｍｍｏｌの溶液に、水２０ｍＬ中の重亜硫酸ナトリウム２．０ｇ（工業用、８５％、９．８ｍｍｏｌ、６．７当量）および炭酸ナトリウム１．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ、６．７当量）を加えた。混合物を１６時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、混合物を飽和食塩水６０ｍＬで希釈した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇフラッシュシリカカラム、１５分かけて３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線グラジエントで溶出する）により単離すると、褐色の固体として式（５）の化合物、３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１４２】
【化１０】
2010523674.tif 000015
Ｂ．Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンである式（５）の化合物の代替調製
メタノール（１００ｍＬ）中の６−ニトロ−３−（３，４−ジクロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．２５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃にて、Ｎｉラネー（１ｇ）を少量ずつ加えた。ガス発生が停止した後、撹拌を５０℃にてさらに１０分にわたって続け、反応混合物を、シリカゲルの１〜２ｃｍのプラグに通して素早く濾過した。得られた溶液を濃縮し、得られた結晶性の固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、式（５）の化合物、３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１４３】
Ｃ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹを変えた式（５）の化合物の調製
同様に、実施例３Ａまたは３Ｂの手順に従うが、場合により、３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに式（４）の他の化合物を用い、式（５）の以下の化合物を調製した。
【０１４４】
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−アミノ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン
３−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；；
３−（３−クロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−トリフルオルメチルベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−５−アミノ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−６−アミノ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；および
６−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン。
【０１４５】
Ｃ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹを変えた式（５）の化合物の調製
同様に、実施例３Ａまたは３Ｂの手順に従うが、場合により、３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに式（４）の他の化合物を用い、場合により、オルトギ酸トリメチルの代わりにオルトギ酸トリエチルを用い、式（５）の他の化合物を調製する。
【０１４６】
（実施例４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が、ベンジルであり、Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンであり、Ｘが、酸素である式Ｉの化合物の調製
【０１４７】
【化１１】
2010523674.tif 000016
ｐ−ジオキサン０．７５ｍＬ中の３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇ（４７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水０．２５ｍＬ中の炭酸ナトリウム２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次いで、クロロギ酸ベンジル２０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に加え、混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液１ｍＬで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、生成物を、逆相クロマトグラフィーにより単離すると、白色の固体として式Ｉの化合物、３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメートが得られた。
【０１４８】
【化１２】
2010523674.tif 000017
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびＸを変えた式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例４Ａの手順に従うが、場合により、クロロギ酸ベンジルの代わりに式（６）の他の化合物を用いかつ／または３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを式（５）の他の化合物に置き換え、式Ｉの以下の化合物を調製した。
【０１４９】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝ヘキサンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−メチルプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（メチルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−メチルフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−フルオロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝メトキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ニトロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ナフチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミド；
２−ベンゾ［ｃ］１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ピリミジン−２−イルチオアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［５−（イミダゾリルメチル）（２−フリル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（フェニルメチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝［（２−メトキシフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フリルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（２−メトキシエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−クロロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フェニルエトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（３−シアノフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（シクロプロピルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボキサミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド。
【０１５０】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびＸを変えた式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例４Ａの手順に従うが、場合により、クロロギ酸ベンジルの代わりに式（６）の他の化合物を用いかつ／または３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを式（５）の他の化合物に置き換え、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５１】
（実施例５）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が、ペンチルであり、Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンであり、Ｘが、共有結合である式Ｉの化合物の調製
【０１５２】
【化１３】
2010523674.tif 000018
ｐ−ジオキサン３ｍＬ中の３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン４４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化ヘキサノイル４７μＬ（６．１８、０．３４ｍｍｏｌ、２．４当量）と、続いて、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ中５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一夜にわたって室温にて撹拌した。抽出後処理後、粗反応混合物を、３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するプレップ−ＴＬＣ上で精製した。望ましい生成物、Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサンアミドが、無色の固体として得られた。
【０１５３】
【化１４】
2010523674.tif 000019
（実施例６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が、ペンチルであり、Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンであり、Ｘが、ＮＨである式Ｉの化合物の調製
【０１５４】
【化１５】
2010523674.tif 000020
ｐ−ジオキサン３ｍＬ中の３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン４９．６ｍｇ（１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソシアン酸ｎ−ペンチル５０ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）と、続いて、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ中５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一夜にわたって室温にて撹拌した。抽出後処理後、粗反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨで溶出するプレップ−ＴＬＣ上で精製した。望ましい生成物、１−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ペンチル尿素が、無色の固体として得られた。
【０１５５】
【化１６】
2010523674.tif 000021
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびＸを変えた式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例６Ａの手順に従うが、場合により、イソシアン酸ｎ−ペンチルの代わりに式（６’）の他の化合物を用いかつ／または３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを式（５）の他の化合物に置き換え、式（４）の以下の化合物を調製した。
【０１５６】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［ベンジルアミノ］カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボキサミド。
【０１５７】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびＸを変えた式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例６Ａの手順に従うが、場合により、イソシアン酸ｎ−ペンチルの代わりに式（６’）の他の化合物を用いかつ／または３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを式（５）の他の化合物に置き換え、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５８】
（実施例７）
式Ｉの化合物の調製
Ｒ１が、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−であり、Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンであり、Ｘが、共有結合である式Ｉの化合物の調製
【０１５９】
【化１７】
2010523674.tif 000022
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のアセチルグリコール酸（２５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、１時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間にわたって７０℃にて続けた。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル１０：１〜５：１）にかけると、表題生成物、Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−アセトキシアセトアミドが得られた。
【０１６０】
【化１８】
2010523674.tif 000023
（実施例８）
式Ｉの化合物の調製
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり、Ｒ２およびＲ３が、クロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、水素であり、Ｙが、メチレンであり、Ｘが、共有結合である式Ｉの化合物の調製
【０１６１】
【化１９】
2010523674.tif 000024
メタノール２ｍＬ中のＮ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−アセトキシアセトアミド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（２ｍＬ）を加え、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶かし、０．２Ｎ  ＨＣｌおよび水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、表題生成物、Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドが得られた。
【０１６２】
【化２０】
2010523674.tif 000025
式Ｉのそれ以外の化合物の調製
上記の実施例７および８の手順に従うが、場合により、最終化合物の検査により決定することができるような他の出発材料を代わりにして、式Ｉの以下の化合物を調製した。
【０１６３】
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
【０１６４】
（実施例９）
Ａ．式（２Ａ）の一級アミンの合成
【０１６５】
【化２１】
2010523674.tif 000026
式（２Ａ）の一級アミン（式（２）の化合物であり、反応スキームＩを参照）は、以下の参考文献、すなわち、Yamazaki,Y.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. ２００７年、１７巻、４６８９〜９３頁；Tan, E. S.ら、J.Med. Chem. ２００７年、５０巻、２７８７〜９８頁；Xie, S.-X.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. ２００６年、１６巻、３８８６〜９０頁；Guizzunti,G.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. ２００７年、１７巻、３２０〜５頁；Dawson, M. I.ら、J. Med. Chem. ２００４年、４７巻、３５１８〜３６頁を包含するがこれらに限定されない様々な知られている合成方法により製造することができる。次いで、式（２Ａ）の一級アミンを、本明細書に記載されているような式Ｉの化合物の合成、例えば、反応スキームＩに組み入れることができる。
【０１６６】
【化２２】
2010523674.tif 000027
これらのアミンの合成の１つの方法は、Lever, W. O. Jr. J. Med.Chem. １９８５年、２８巻、１８７０〜４頁により記載されているようなフタルイミド（８）の置換フェノール（９）との反応と、続く、メチルアミンとの反応を包含する。
【０１６７】
【化２３】
2010523674.tif 000028
合成の別の方法は、一臭化物（１３）をもたらす過剰の対称α，ω−ジブロモアルカン（１２）の置換フェノール（９）との反応を包含する。次いで、一臭化物をアジ化ナトリウムと反応させてアジド誘導体（１４）を製造し、それを、まずトリフェニルホスフィンと、次いで、塩酸との逐次反応により一級アミドに変換する。
【０１６８】
Ｂ．式（２Ｂ）の一級アミンの合成
式（２Ｂ）のアミノアルコール（式（２）の化合物であり、反応スキームＩを参照）は、以下の参考文献、すなわち、Vigroux, A.ら、J. Med. Chem. １９９５年、３８巻、３９８３〜９４頁；Erhart, P. W.ら、J. Med.Chem. １９８２年、２５巻、１４０２〜７頁を包含するがこれらに限定されない様々な知られている合成方法により製造することができる。次いで、式（２Ｂ）の一級アミンを、本明細書に記載されているような式Ｉの化合物の合成、例えば、反応スキームＩに組み入れることができる。
【０１６９】
【化２４】
2010523674.tif 000029
アミノアルコールの合成の１つの方法は、ジオキサン中で水性ＮａＯＨの存在下にエピクロロヒドリンを置換フェノールと反応させて式（１６）の化合物にすることを包含する。式（１６）の化合物にベンジルアミンとの反応を行い、式（１７）のアミノアルコールを製造する。置換アミノアルコールの合成のこの特定の２段階方法は、Caroon,J. M.らJ. Med. Chem. １９８１年、２４巻、１３２０〜２８頁により記載されている。最終ステップは、炭素上水酸化パラジウム（ＩＩ）２０％の存在下で水素源としてのシクロヘキセンとの反応により行われる脱ベンジル化に相当する。生成物は、式（２Ｂ）に一致するアミノ−アルコールである。
【０１７０】
【化２５】
2010523674.tif 000030
Ｃ．式２Ａおよび式２Ｂの一級アミンを使用する式Ｉの化合物の合成
次いで、式（２Ａ）および式２Ｂの一級アミンを、本明細書に記載されているような式Ｉの化合物の合成、例えば、反応スキームＩに組み入れることができる。以下の化合物を結果的に合成した。
【０１７１】
ベンジル４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド。
【０１７２】
（実施例１０）
Ｗが、Ｎである式Ｉの化合物の合成
反応スキームＩに記載されている一般的合成に従い、Ｗが、Ｎである式Ｉの化合物を製造した。
【０１７３】
Ａ．式（３）の化合物の調製
【０１７４】
【化２６】
2010523674.tif 000031
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２−アミノ−５−ニトロニコチン酸１．０ｇおよびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．９６ｇの溶液を１時間にわたって撹拌した。次いで、３，４−ジクロロベンジルアミン１．０ｇを加え、混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を水１００ｍＬで希釈した。２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロニコチンアミドの黄色沈殿が生成し、それを濾過して高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１７５】
Ｂ．式（４）の化合物の調製
【０１７６】
【化２７】
2010523674.tif 000032
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル内のオルトギ酸トリメチル２０ｍＬ中の２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロニコチンアミド０．３ｇの懸濁液に、酢酸１滴を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、３０分にわたって２００℃の内部反応温度を維持した。溶媒を真空中で除去すると、淡黄色の固体として粗製３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１７７】
Ｃ．式（５）の化合物の調製
【０１７８】
【化２８】
2010523674.tif 000033
ＭｅＯＨ７０ｍＬに懸濁した粗製３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン０．５ｇの溶液に、ラネーニッケルと、続いて、ヒドラジン水和物０．３５ｍＬを少量ずつ加えた。混合物を５分にわたって５５℃まで加熱した。その時点で、酢酸１ｍＬと、続いて、ヒドラジン０．１５ｍＬを加え、さらに５分にわたって加熱した。混合物をデカントし、濾過し、ラネーニッケルを包含する固体を除去した。濾液を冷却し、元の体積をわずかまで真空中で濃縮すると、その時点で沈殿が生成した。それを濾過し、乾燥すると、固体として６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが得られ、さらに精製することなく使用した。
【０１７９】
Ｄ．式Ｉの化合物の調製
【０１８０】
【化２９−１】
2010523674.tif 000034
アセトニトリル中の６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン３２ｍｇの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン２６ｍｇと、続いて、クロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）３５ｍｇを加えた。溶媒を真空中で除去し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーと、続いて、逆相クロマトグラフィーにより単離すると、式Ｉの化合物、ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメートが得られた。
【０１８１】
【化２９−２】
2010523674.tif 000035
Ｅ．式Ｉの化合物の調製
【０１８２】
【化３０−１】
2010523674.tif 000036
ジクロロエタン５ｍＬ中のアセチルグリコール酸（３５ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０．１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、０．５時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ）を加え、撹拌を３時間にわたって７０℃にて続けた。反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルを溶出液とするＣ（１８）カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにかけると、生成物、２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテートが得られた。
【０１８３】
【化３０−２】
2010523674.tif 000037
Ｆ．式Ｉの化合物の調製
【０１８４】
【化３１】
2010523674.tif 000038
メタノール３ｍＬ中の２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート１７ｍｇの溶液に、ＫＯＨの水溶液（１ｍＬ中１０ｍｇ）と、続いて、エタノールさらに３ｍＬを加えた。室温における３分の撹拌後、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、生成物、Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−ヒドロキシアセトアミドが得られた。
【０１８５】
【化３２】
2010523674.tif 000039
（実施例１１）
式Ｉのそれ以外の化合物の調製
上記の実施例４から１０に記載されている手順に従うが、場合により、最終化合物の検査により決定することができるような他の出発材料を代わりにして、式Ｉの以下の化合物を調製した。
【０１８６】
２−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
ベンジル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
ベンジル４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート。
【０１８７】
（実施例１２）
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤の特徴付け
材料および方法
材料
［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡおよびステルクリン酸は、それぞれＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよびＰｌａｎｔａ  Ｐｉｌｏｔｏ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｆｉｎａから入手した。他の試薬の商用ソースを以下に列挙する。
【０１８８】
【化３３】
2010523674.tif 000040
ラット肝ミクロソームの調製
ラット肝ミクロソームは、Ozols（１９９０年）Methods Enzm、１８２巻：２２５頁に記載されている手順に従って採取した。
【０１８９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ実験（肝灌流および採取）
雄性Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、１週間にわたって厳しく管理された絶食プロトコルに置き、ＳＣＤ酵素活性を刺激した。４８時間にわたって摂食と絶食を繰り返してＳＣＤ活性を誘導およびダウンレギュレートし、肝灌流および採取前の高炭水化物食を介してＳＣＤ活性を誘導した。
【０１９０】
ラットを、イソフルラン吸入麻酔薬で麻酔し、肝臓を、冷たいリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で灌流し、秤量し、冷たい均質化緩衝液（２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．６中で冷却した。
【０１９１】
肝臓を細かく切り刻み、均質化チューブに入れた。均質化緩衝液４０ｍＬを均質化チューブに添加し、肝臓を均質化し、４℃にて１０分にわたって８００Ｇにて予備冷却したＳＬＡ−６００  ＴＣ中で遠心分離した。
【０１９２】
遠心分離後、上清を採取し、ペレットを取り出して捨てた。上清を３５分にわたって１０，０００Ｇにて遠心分離した。遠心分離後、上清を採取し、ペレットを捨てた。次いで、上清を、４℃にて９０分にわたって１３０，０００Ｇ（４１，０００ＲＰＭ）にて予備冷却した４５−Ｔｉローター中で遠心分離した。
【０１９３】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ミクロソーム採取）
次いで、上清を吸引除去し、採取したミクロソームペレットを、グリセロールＰＢＳ（１×ＰＢＳ７．４、２０％グリセロール）２５ｍＬ中で洗浄し、４〜５倍量のグリセロールＰＢＳに再懸濁した。
【０１９４】
ミクロソーム調製物のタンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により決定し、ミクロソームを等分して−８０℃にて保存した。
【０１９５】
疎水性ビーズの調製
バイオビーズを、乳鉢と乳棒でより小さいサイズに粉砕し、３．６％ＴＣＡ中に再懸濁した。次いで、ビーズを、３００μＭメッシュを通して濾過した。
【０１９６】
ストック溶液
ストック溶液およびそれらの保存条件を以下に列挙する。
【０１９７】
【化３４】
2010523674.tif 000041
ＳＣＤアッセイ緩衝液
ＳＣＤは、デサチュラーゼアッセイ緩衝液中で決定した。このアッセイ緩衝液は、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＮＡＤＨ、４．８ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＣｏＡ、４．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１％ＢＳＡを含有していた。
【０１９８】
ＳＣＤアッセイのための手順（出典TalamoおよびBloch（１９６９年）AnalyticalBiochemistry ２９巻：３００〜３０４頁）
式Ｉの各化合物１μｌを、低容量（０．５〜１０μＬ）マルチチャンネルピペットによりアッセイプレートに添加した。ＤＭＳＯ対照も調製した。ミクロソームを素早く解凍し、０．４ｍｇ／ｍｌの濃度が得られるように（０．２ｍｇ／ｍｌアッセイファイナル）アッセイ緩衝液に添加した。次いで、アッセイ緩衝液中のミクロソーム懸濁液５０μｌを、化合物アッセイプレート内の各ウェル中に添加し、プレートを覆い、ミクロソームを、室温にて、オービタルシェーカー、５０〜７５ｒｐｍで３０分にわたって、化合物と共にプレインキュベートした。
【０１９９】
プレインキュベーション後、反応を、ＭｉｌｌｉＱ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）Ｈ２Ｏ中で、プレインキュベートしたミクロソーム／化合物懸濁液に基質溶液（２０μＭステアロイルＣｏＡ、［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡ、７４ｎＣｉ）５０μｌを添加することにより開始させた。次いで、反応混合物を、室温にて５０〜７５ｒｐｍのオービタルシェーカー上で４５分にわたってインキュベートした。
【０２００】
反応を、反応混合物への２１％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１０μｌの添加と、続く、室温における５０〜７５ｒｐｍでの３０分にわたるオービタルシェーカー上でのインキュベーションと、続く、３７００ｒｐｍで５分にわたる遠心分離により終了させた。
【０２０１】
Ｈ２Ｏ中の６％Ｂｉｏ−Ｂｅａｄ懸濁液５０μｌを反応混合物に添加し、アッセイプレートを密封した。Ｂｉｏ−Ｂｅａｄ混合物を、室温にて１００〜１５０ｒｐｍで１時間にわたってオービタルシェーカー上でインキュベートし、次いで、混合物を、５分にわたって２０００ｇで遠心分離し、Ｂｉｏ−Ｂｅａｄをペレット化した。
【０２０２】
上清２５μｌを各ウェルから採集し、検出プレートに移した。ＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテル（ＴＣＡを中和するのに十分なＮａＯＨを含有する）１００μｌを添加し、溶液を、室温にて５分にわたる激しい振盪（３００〜４００ｒｐｍ）により混ぜた。放射活性をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター中でカウントし、式Ｉの化合物についての活性およびＩＣ５０値を決定した。表１は、上記のアッセイにおいて決定されるＩＣ５０が３０μＭ未満であった本発明の多くの化合物についてのＩＣ５０データを示している。
【０２０３】
【表１−１】
2010523674.tif 000042
【０２０４】
【表１−２】
2010523674.tif 000043
【０２０５】
【表１−３】
2010523674.tif 000044
【０２０６】
【表１−４】
2010523674.tif 000045
【０２０７】
【表１−５】
2010523674.tif 000046
（実施例１０）
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤の特徴付け
実施例７の手順に従い、式Ｉの実施例化合物についての活性およびＩＣ５０値を決定した。表２は、上記のアッセイにおいて決定されるＩＣ５０が３０μＭ未満であった本発明の多くの化合物についてのＩＣ５０データを示している。
【０２０８】
【表２−１】
2010523674.tif 000047
【０２０９】
【表２−２】
2010523674.tif 000048
【０２１０】
【表２−３】
2010523674.tif 000049
【０２１１】
【表２−４】
2010523674.tif 000050
【国際調査報告】
2010523674.tif 000057
2010523674.tif 000058
2010523674.tif 000059