(57)【要約】本発明において、式（I）2010528034.tif 000014    （I）の化合物、それに関連する治療方法、組成物および医薬を開示する。
2010528034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010528034.tif 000011
［式中、
Aは、0、1、2または3個の置換基を有するフェニルであり；
Bは、分子の残部に結合するフェニル環を有し、0、1、2または3個の置換基を有するキノリニルであり；
各置換基は、独立に、0〜8個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜3個のハロゲン原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個の硫黄原子、および0〜24個の水素原子から成る］
で示される化合物。
【請求項２】
各置換基が、独立に、-H、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、-F、-Cl、-Br、-CH2OH、0〜8個の炭素原子を有するアミン、-CH2CN、-CF3、または1〜8個の炭素原子を有するアシルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Bの各置換基が、-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-NHCH3または-CF3である請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
2010528034.tif 000012
の化合物である請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３】
2010528034.tif 000013
の化合物である請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における痛みの処置方法。
【請求項７】
請求項2に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における痛みの処置方法。
【請求項８】
請求項3に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における痛みの処置方法。
【請求項９】
請求項4に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における痛みの処置方法。
【請求項１０】
請求項5に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における痛みの処置方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトのアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体の2つの広いクラスに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプとも、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンが結合したときの末梢交感神経系の作用を仲介している。
【０００２】
ノルエピネフリンはアドレナリン作動性の神経末端により産生され、一方、エピネフリンは副腎髄質により産生される。これらの化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性は分類の1つの基礎となっている：α受容体は、エピネフリンよりも強く、そして合成化合物のイソプロテレノールよりもはるかに強く、ノルエピネフリンと結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、β受容体については逆になる。多くの組織において、α受容体の活性化によって誘導される平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体の結合によって誘導される応答に対抗している。
【０００３】
後に、α受容体とβ受容体との機能的な差異が、様々な動物源および組織源に由来するこれらの受容体を薬理学的に特徴付けることによってさらに強調され、精緻化された。その結果、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体は、α1、α2、β1およびβ2のサブタイプにさらに分けられた。
【０００４】
α1受容体とα2受容体との機能的な違いが認識されており、これらの2つのサブタイプの間で選択的な結合を示す化合物が開発されている。例えば、国際特許出願公開WO92／0073では、アドレナリン受容体のα1サブタイプに対して選択的に結合するテラゾシンのR（＋）エナンチオマーの選択的な能力が報告された。この化合物のα1／α2選択性は有意義であるとして開示された。これは、α2受容体の作動性刺激は、エピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われており、一方、α2受容体の拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増大させると言われていたからである。従って、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンなどの非選択的α−アドレナリン作動性遮断薬の使用は、それらのα2アドレナリン受容体によって仲介される、増大した血漿カテコールアミン濃度誘導および付随する生理学的結果（増大した心拍数および平滑筋収縮）の故に制限されると言われていた。
【０００５】
α−アドレナリン受容体の更なる一般的な背景については、α1／α2のサブクラス分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達、作動剤の構造−活性相関、受容体の機能、およびα−アドレナリン受容体親和性を示す化合物に関する治療的適用が調べられた、Robert R. Ruffolo, Jr.、α-Adrenoreceptors：Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series、Karger、1991）が注目される。
【０００６】
動物組織に由来する様々なα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現により、α1アドレナリン受容体は、α1A、α1Bおよびα1Dのサブクラスに分類された。同様に、α2アドレナリン受容体もまた、α2A、α2Bおよびα2Ｃの受容体に分類されている。それぞれのα2受容体サブタイプはそれぞれ独自の薬理学的特異性および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの1つまたは複数に対してある程度の特異性を有する化合物は、ある特定の適応症に対して、α2受容体の汎作動剤（薬物クロニジンなど）または汎拮抗剤よりも特異的な治療剤であり得る。
【０００７】
緑内障、高血圧、性的機能障害およびうつ病の処置などの他の適応症の中で、α2アドレナリン受容体作動剤活性を有するいくつかの化合物が鎮痛薬として知られている。しかし、そのような活性を有する多くの化合物は、α2アドレナリン受容体により調節される異常を処置するときに望ましい活性および特異性をもたらさない。例えば、痛みの処置において効果的な薬剤であると見出されている多くの化合物は、全身的に効果的な用量で低血圧および鎮静を生じさせるなどの望ましくない副作用を有することが多くの場合に見出されている。このような望ましくない副作用を生じさせることなく痛みを和らげる新しい薬物が求められている。さらに、痛みに対する活性、特に、慢性的な神経障害性の痛みおよび内臓痛などの慢性痛に対する活性を示す薬剤が求められている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明において、下記の式の化合物を開示する：
【化１】
2010528034.tif 000003
［式中、
Aは、0、1、2または3個の置換基を有するフェニルであり；
Bは、分子の残部に結合するフェニル環を有し、0、1、2または3個の置換基を有するキノリニルであり；
各置換基は、独立に、0〜8個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜3個のハロゲン原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個の硫黄原子、および0〜24個の水素原子から成る］。
【０００９】
特に指示しない限り、化合物と言う場合、示されている構造または化学名を有する化学種の、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、異なる固体形態および非共有結合複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
【００１０】
医薬的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に好適な親化合物の任意の塩である。医薬的に許容される塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうる任意の塩も意味する。塩は、化合物のイオン形態、例えば共役酸または塩基と、対応する量の対イオンとの結合体である。塩は、1つまたはそれ以上の脱プロトン化酸性基、1つまたはそれ以上のプロトン化塩基性基（例えばアミン）、またはそれらの両方（例えば双性イオン）から形成しうるか、またはそれらを組み込むことができる。
【００１１】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に変換される化合物である。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが一般に、プロドラッグは不活性であるか、またはそれが変換される治療活性化合物と比べて活性が低い。プロドラッグの製造は、当業者に周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、第2版、Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp.496-557の「Prodrugs and Drug Delivery Systems」の章には、これに関して詳しく記載されている。
【００１２】
互変異性体は、相互に高速平衡にある異性体である。これは、必ずしもそうではないが多くの場合、プロトン、水素原子、水素化物イオンの移動を含む。例えば、本発明における構造は、下記の互変異性形態を包含するものとするが、それらに限定されない：
【化２】
2010528034.tif 000004
【００１３】
立体化学が明示されていなければ、構造は、純粋な、または任意の可能な混合物としての、あらゆる可能な立体異性体を包含するものとする。
【００１４】
異なる固体形態は、本明細書に記載されている手順を実施することによって生じうる固体形態と異なる固体形態である。例えば、異なる固体形態は、多形、さまざまな種類の非晶質固体形態、ガラスなどである。
【００１５】
非共有結合複合体は、化合物と１つまたはそれ以上の付加的化学種とで形成されうる複合体であって、該化合物と該付加的化学種との間の共有結合相互作用を伴わない複合体である。それらは、化合物と付加的化学種との特定の比率を有してもよく有さなくてもよい。その例は、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体などである。
【００１６】
Bは、分子の残部に結合するフェニル環を有するキノリニルである。言い換えれば、キノリニルは、フェニルがピリジニル環に縮合したものから成る二環式環系であり、環系の一方または両方の環に置換基が存在しうる。下記の構造において「a」が付されている結合は、キノリニルのフェニルに対して形成され、ピリジニル成分に対しては形成されない：
【化３】
2010528034.tif 000005
【００１７】
キノリニルは、イソキノリニルおよび他の異性体、例えば、下記に示す構造を包含し、それらは、下記のように非置換であるか、または本発明において定義される置換基を有する：
【化４】
2010528034.tif 000006
【００１８】
AおよびBの置換基は、同じ定義に従う。しかし、置換基は独立しており、すなわち、AおよびBは同じかまたは異なる置換基を有し得；Aの複数の置換基は同じかまたは互いに異なってよく；Bの複数の置換基は同じかまたは互いに異なってよい。
【００１９】
本発明における定義（例えば、置換基の原子数の制限）に従い、置換基の例は、下記の置換基を包含するが、それらに限定されない。
【００２０】
ヒドロカルビル：これは、炭素および水素のみから成る成分を意味し、下記の基を包含するが、それらに限定されない：
a．アルキル：これは、二重または三重結合を有さないヒドロカルビルを意味し、下記の基を包含するが、それらに限定されない：
・直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなど；
・分岐鎖アルキル、例えば、イソ-プロピル、t-ブチルおよび他の分岐鎖ブチル異性体、分岐鎖ペンチル異性体など；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど；
・直鎖、分岐鎖および/またはシクロアルキルの組み合わせ；
b．アルケニル：これは、例えば、1個またはそれ以上の二重結合を有するヒドロカルビルであって、直鎖、分岐鎖またはシクロアルケニルを包含する；
c．アルキニル：これは、例えば、1個またはそれ以上の三重結合を有するヒドロカルビルであって、直鎖、分岐鎖またはシクロアルキニルを包含する；
d．アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組み合わせ；
【００２１】
アルキル-CN、例えば、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-(CH2)3-CNなど；
ヒドロキシアルキル、すなわちアルキル-OH、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど；
【００２２】
エーテル置換基：これは、-O-アルキル、アルキル-O-アルキルなどを包含する；
チオエーテル置換基：これは、-S-アルキル、アルキル-S-アルキルなどを包含する；
【００２３】
アミン置換基：これは、-NH2、-NH-アルキル、-N-アルキル1アルキル2（すなわち、アルキル1およびアルキル2は同じかまたは異なり、両方ともNに結合している）、アルキル-NH2、アルキル-NH-アルキル、アルキル-N-アルキル1アルキル2などを包含する；
【００２４】
アミノアルキル：これは、アルキル-アミン、例えば、アミノメチル（-CH2-アミン）、アミノエチルなどを意味する；
【００２５】
エステル置換基：これは、-CO2-アルキル、-CO2-フェニルなどを包含する；
他のカルボニル置換基：これは、アルデヒド、ケトン、例えばアシル（すなわち、
【化５】
2010528034.tif 000007
などを包含し、特に、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基が考えられる；
【００２６】
フェニルまたは置換フェニル；
フルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン、例えば、-CF3、-CH2CF3など；および
-CN。
【００２７】
定義に従い、前記の置換基の組み合わせも可能である。
あるいは、置換基は、-F、-Cl、-Brまたは-Iであってもよい。
【００２８】
特に、置換基として、1〜8個の炭素原子を有するアルキルが考えられる。
あるいは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルが考えられる。
【００２９】
置換基は、標準大気中、室温で少なくとも12時間、容器中で貯蔵するのに充分に安定であるべきであるか、または本発明により開示される任意の目的に有用であるために充分に安定であるべきである。
【００３０】
置換基が、塩、例えばカルボン酸またはアミンの塩である場合、該塩の対イオン、すなわち、分子の残部に共有結合していないイオンは、置換基の重原子数にカウントされない。従って、例えば塩-CO2-Na+は、3個の重原子から成る安定な置換基であり、すなわち、ナトリウムはカウントされない。他の例において、塩-NH(Me)2+Cl-は3個の重原子から成る安定な置換基であり、すなわち、塩素はカウントされない。
【００３１】
他の実施形態において、各置換基は、独立に、-H、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、-F、-Cl、-Br、-CH2OH、0〜8個の炭素原子を有するアミン、-CH2CN、-CF3、または1〜8個の炭素原子を有するアシルである。
【００３２】
他の実施形態において、Bの各置換基は、-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-NHCH3または-CF3である。
【００３３】
想定される有用な化合物の例は、下記の化合物を包含する：
【化６】
2010528034.tif 000008
【発明を実施するための形態】
【００３４】
生物学的データ
Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT) アッセイ
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウェル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質Gqを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α2受容体は、通常Giと共役するが、Gq/i5と呼ばれるGi受容体認識ドメインを有するハイブリッド型Gqタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。
【００３５】
NIH−3T3細胞を15cmディッシュに2ｘ106細胞の密度で置床し、10％ウシ血清が補充されたダルベッコ改変イーグル培地中で維持する。1日後、細胞を、p-SV-β-ガラクトシダーゼをコードする哺乳動物発現プラスミド（5〜10μg）、受容体をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）およびGタンパク質をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）でリン酸カルシウム沈殿によって同時トランスフェクションする。40μｇのサケ精子DNAもまた、トランスフェクション混合物に含めることができる。新鮮な培地を翌日および1〜2日後に加え、細胞を集め、50アッセイ分の各量で凍結する。
【００３６】
細胞を解凍して、100μlを、96ウエルディッシュにおいて三連で様々な濃度の薬物100μl量に加える。インキュベーションを37℃で72〜96時間続ける。リン酸塩緩衝化生理的食塩水で洗浄した後、β−ガラクトシダーゼの酵素活性を、200μlの発色性基質（リン酸塩緩衝化生理的食塩水において3．5mMのo−ニトロフェニル−β−D−ガラクトピラノシドおよび0．5％のノニデットP−40からなる）を加え、30℃で一晩インキュベーションして、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は酵素活性の尺度であり、これは細胞数に依存し、そして受容体により仲介される細胞増殖を反映している。効力または内活性を、それぞれの受容体サブタイプに対する標準的な完全作動剤の最大作用に対する薬物の最大作用の比として計算する。UK14304とも呼ばれるブリモニジン（化学構造は下記の通り）を、α2A受容体、α2B受容体およびα2C受容体に対する標準的な作動剤として使用する。EC50は、薬物の作用がその最大作用の半分となる濃度である。
【化７】
2010528034.tif 000009
【００３７】
いくつかの本発明の化合物例のRSATアッセイ結果を、その化学式と共に表1に示す。EC50値はnMで示す。NDは10μMよりも低い濃度における「測定不能」を意味する。IAは「内活性」を意味する。
【表１】
2010528034.tif 000010
【００３８】
下記の化合物を、[18207]に記載されている方法によって合成した。
8-((1H-イミダゾル-5-イル)(フェニル)メチル)キノリン、117：
実施例C:  （方法：A）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.83 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.27-6.91 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.43 (s, 1H).
【００３９】
5-((1H-イミダゾル-5-イル)(フェニル)メチル)キノリン、115：
実施例C:  （方法：A）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.77 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.42 (dd, J =4.5, 8.7 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (s, 1H).
【００４０】
これらの化合物の製剤化は、当分野において周知である。例えば、米国特許第7141597号（特に、第10欄第27行〜第14欄第47行）には、一般的ガイダンスに使用しうる情報が記載されている。同様の関連情報は、多くの他の情報源からも得られる。本明細書（例えば表1）に開示されている化合物の生物学的活性を、化合物の特定の用途に応じて、投薬についてのさらなる一般的ガイダンスに使用しうる。
【００４１】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を詳しく述べたものであり、考えられる最良の形態を示している。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を類似の方法で生成することができ、かつ、開示化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によっても得られることが、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。すなわち、先の記載が文言においていかに詳細なものであっても、全般的範囲をそれに限定するものと理解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ規定されるものとする。
【国際調査報告】
2010528034.tif 000015
2010528034.tif 000016
2010528034.tif 000017