(57)【要約】本発明は自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の１種もしくはそれ以上のここで定義されそして以下に示される式１および／または式２のカルバメート化合物を投与することを含んでなる障害の処置方法である：【化１】2010508354.tif 000023本発明は単一療法およびそうでないなら少なくとも１種の追加精神活性薬剤との同時療法を包含する、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置方法に関する。【選択図】図１
2010508354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に、治療的に有効な量の式１または式２：
【化１】
2010508354.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで
Ｃ１−Ｃ４アルキルはフェニルで置換されているかまたは置換されておらず、そして
ここで
フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから独立して選択される５個までの置換基で置換されているかまたは置換されておらず、
ここでアミノは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよく、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を投与することを含んでなる上記障害を処置する方法。
【請求項２】
Ｘがフェニル環のオルト位置で置換された塩素でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５およびＲ６が水素から選択される請求項１の方法。
【請求項３】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化２】
2010508354.tif 000016
［式中、
フェニルはＸにおいて弗素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換されており、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択され、
ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよい（フェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい）］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルよりなる群から選択されるエナンチオマー、或いは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマー混合物を投与することを含んでなる、障害を処置する方法。
【請求項４】
Ｘがフェニル環のオルト位置で置換された塩素でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される請求項３の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９０％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項３の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９８％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項３の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択されるエナンチオマーが式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
【化３】
2010508354.tif 000017
［式中、
フェニルはＸにおいて弗素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換されており、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
よりなる群から選択されるエナンチオマーである請求項３の方法。
【請求項８】
Ｘがフェニル環のオルト位置で置換された塩素でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される請求項７の方法。
【請求項９】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９０％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項７の方法。
【請求項１０】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９８％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項７の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択されるエナンチオマーが式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）：
【化４】
2010508354.tif 000018
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態よりなる群から選択されるエナンチオマーである請求項３の方法。
【請求項１２】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９
０％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項１１の方法。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９８％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項１１の方法。
【請求項１４】
エナンチオマーが式（ｌｂ）でありそして９８％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項１１の方法。
【請求項１５】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）が自閉障害である、請求項１の方法。
【請求項１６】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）がアスペルガー障害である、請求項１の方法。
【請求項１７】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）が小児統合障害（ＣＤＤ）である、請求項１の方法。
【請求項１８】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）がレット障害である、請求項１の方法。
【請求項１９】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）が非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）である、請求項１の方法。
【請求項２０】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の約９８％もしくはそれ以上の程度に優勢である式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）
【化５】
2010508354.tif 000019
よりなる群から選択されるエナンチオマーを投与することを含んでなる障害を処置する方法。
【請求項２１】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の式Ｉｂ
【化６】
2010508354.tif 000020
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる障害の処置方法。
【請求項２２】
広汎性発達障害（ＰＤＤ）が自閉障害である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
同時療法を必要とする被験体に、治療的に有効な量の少なくとも１種の追加精神活性薬剤および式Ｉｂおよび式ＩＩｂ
【化７】
2010508354.tif 000021
の化合物を投与することを含んでなる広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置方法。
【請求項２４】
追加精神活性薬剤がメチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、アムフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）およびモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）を包含するがそれらに限定されない刺激剤；重症用精神安定剤、例えばモリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびクロロプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；ベンゾジアゼピン類（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）を包含する軽症用精神安定剤；三環式化合物、例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）など；四環式化合物、例えばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）など；非−環式化合物、例えばノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）など；トリアゾロピリジン類、例えばトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）など；セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）など；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えばネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）など；組み合わせセロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）など；ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、例えばミルトラザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）など；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）など；非定型抗鬱剤、例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）など；天然生成物、例えばカバ−カバ（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ）、セント・ジョーンズ・ワルト（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗａｒｔ）など；食事サプリメント、例えばｓ−アデノシルメチオニン（ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）など；モノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）を包含するがそれらに限定されない抗鬱剤よりなる群から選択される請求項２３の方法。
【請求項２５】
同時療法を必要とする被験体に治療的に有効な量の少なくとも１種の追加精神活性薬剤および式Ｉｂ
【化８】
2010508354.tif 000022
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる広汎性発達障害（ＰＤＤ）の障害の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００６年１０月３１日に出願された米国仮出願第６０／８６３，５９５号明細書の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下での権利を主張する。上記の関連米国出願の全部の開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、自閉症を包含する広汎性発達障害のある罹患体の処置のためのある種のカルバメート化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
広汎性発達障害（ＰＤＤ）は、社会的相互作用および伝達能力を包含する数種の発達領域における重篤なそして広汎性の減損により特徴づけられる神経学的障害の範疇である（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）。ＰＤＤの下での５種の障害は、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）である。これらの障害の各々に関する具体的な診断基準は米国精神医学協会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＰＡ）により配布された精神疾患の診断・統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に見ることができる。
【０００４】
広汎性発達障害の最も普遍的なものである自閉症は約２００回の出産において推定１回出現する。実際に、２００３−２００４年には、１５０万人ほど多くの米国人がある形態の自閉症を有することが信じられている。そのような数は米国教育部門および他の政府機関からの統計に基づくと上昇中であり、自閉症は毎年１０−１７％の割合で増大しつつある。これらの割合では、ＡＳＡは自閉症の広がりは今後十年間に４００万人の米国人に容易に達しうると推定している。
【０００５】
自閉症は、とりわけ社会的相互作用および伝達能力の領域において脳の正常な発達を妨害する複合発達不能である。それは典型的には生後３年間の間に出現しそして脳の機能に影響する神経学的障害の結果である。典型的には、自閉症児童および成人は言語および非言語伝達、社会的相互作用、並びにレジャーまたは遊び活動において困難性を有する。
【０００６】
自閉症の全体的な発生率は、大体は、世界的に一致する。実際に、自閉症は人種的、民族的、または社会的境界がわからず、そして家族収入、生活スタイル、および教育水準は自閉症発生の機会に影響しない。しかしながら、少女より少年において４倍ほど多い罹患率が見出されてきた。
【０００７】
Ｄｒ．Ｌｅｏ  Ｋａｎｎｅｒにより１９４３年に最初に記述されて以来、自閉症の理解は驚異的に高まってきた。自閉症はある種の行動の組み合わせにより定義されるが、それはその徴候および特徴が軽微性から重篤性までの広範囲の組み合わせで存在しうる点で域障害である。従って、自閉症児童および成人はいずれかの重篤度による行動のいずれかの組み合わせを示しうる。両者とも同じ診断がなされた２人は異なる能力を有しそして非常に異なる行動を示しうる。軽症の人々は言語または伝達におけるわずかな遅れを示しそして社会的相互作用においてより大きい問題に直面しうる。例えば、ある人は会話を始めおよび／または維持するのが難しいことがある。自閉症児童または成人による伝達はしばしば他人にしゃべりたてるようにみえる（例えば、意見を中断させようとする他人による試みにもかかわらず嗜好対象に関する独り言を続ける）。
【０００８】
自閉症は、それに罹っている人が独特な方法で情報を進めそしてそれに応答せしめるようである。自閉症を包含するＰＤＤのある人では、攻撃および／または自傷行動が存在しうる。ＡＳＡにより同定されているように以下の特徴も自閉症の人間には存在しうる：同一性に関する執拗性もしくは変化に対する抵抗性；表現要求における困難性（すなわち、言葉の代わりのジェスチャーまたは指さしの使用）；正常な応答言語の代わりの繰り返し言葉もしくは語句；他人には明らかでない理由のための笑い、泣き、悲嘆主張；孤独もしくは回避方式の嗜好；癇癪；他人との交流の困難性；抱きしめたりもしくは抱きしめられたりすることを望まないこと；ほとんどもしくは全くないアイコンタクト；正常な教示方法への非応答；持続する奇妙な動作；対象の回転；対象に対する不適切な接触；苦痛に対する明らかな過敏性または鈍感性；危険性への真の無恐怖；顕著な身体的過剰活動もしくは極端な活動不足；不均一な全体的な／微細な運動能力；並びに／または言葉合図に対する非応答（すなわち聴覚試験では正常範囲であるがあたかも耳が不自由であるようにふるまう）。
【０００９】
自閉症のある人間に関しては、感覚統合問題が普遍的である。特に、彼らの感覚は過剰活動または活動不足のいずれかでありうる。キウイの綿毛が実際に苦痛であると経験することもあり、甘い果実の香りが吐き気をもよおす反応を引き起こしうる。ある種の自閉症のある児童または成人は音に対して特に敏感であるため、ほぼ通常の日常的な騒音でさえ苦痛である。
【００１０】
自閉症に関する単一の既知の原因はないが、それは脳構造または機能における異常により引き起こされることが一般的に認められている。非自閉症児童と比べた自閉症の脳の形状および構造は、脳スキャンを見る時に、差異を示す。最近では、遺伝的、遺伝子的および医学的問題の間の関係が研究者によりそして多くの他の理論により研究されている。障害の遺伝子的基礎の理論は、多くの家族において自閉症または関連する無能力のある種のパターンがあるらしい事実により支持されている。自閉症を引き起こすとして１個の遺伝子が同定されていないが、研究者は自閉症児童が継承しうる遺伝子コードの不規則な断片を探査している。研究者は自閉症を発達させる単一の起因をいまだ同定していないが、ある種の児童は自閉症に対する罹り易さを持って産まれているらしい。
【００１１】
他の研究者は、ある種の条件下で、不安定な遺伝子のクラスターが脳の発達を妨害して自閉症をもたらしうる可能性を研究中である。さらに他の研究者は妊娠または分娩中の問題並びに環境因子、例えばウイルス感染、代謝不均衡、および環境化学物質への露呈、を研究中である。
【００１２】
ＡＳＡによると、自閉症は虚弱Ｘ症候群、結節硬化症、先天性風疹症候群、および未処置のフェニルケトン尿症（ＰＫＵ）を包含するある種の医学的症状を有する人間の中では予測されるより頻繁に生ずる傾向がある。妊娠中に摂取するある種の有害物質も自閉症の危険性増加と関連していた。
【００１３】
２００２年初めに、Ｔｈｅ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｔｏｘｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＡＴＳＤＲ）は有害な化学的露呈の文献論文を作成し、そして自閉症では関連性に関する強要的な証拠を見出さなかったが、非常に限定された研究でありそしてさらに行う必要があった。
【００１４】
原因が何であれ、両親は自閉症が悪い両親性により引き起こされないことを安心保障できる。自閉症およびＰＤＤのある児童は障害があってまたはそれを発達させる可能性をもってのいずれかで産まれる。児童の発達における未知の精神学的因子が自閉症を引き起こ
すことが示された。
【００１５】
以上のことにもかかわらずそして出願人の知識の限りでは、自閉症に関する治療はない。しかしながら、自閉症のある人間でしばしば見られる限定された数の徴候および行動、例えば過剰活動、衝動、注意困難、および不安、の処置において幾らか助けになるであろうことが見出されている他の症状に関して開発された多くの薬剤がある。自閉症に関係する徴候を処置するために使用される薬剤の例は、例えば自閉症において時々存在する鬱病、強迫行動、および不安症の処置において有効であるセロトニン再吸収阻害剤（クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（アナフラニル（Ａｎａｆｒａｎｉｌ））、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）（ルボックス（Ｌｕｖｏｘ））およびフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（プロザック（Ｐｒｏｚａｃ））を包含する。研究は、それらが反復行動の頻度および強度を減少させそして被刺激性、癇癪および攻撃行動を減じうることを示した。ある種の児童はアイコンタクトおよび応答性において改良を示した。例えばエラビル（Ｅｌａｖｉｌ）、ウエルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）、アチバン（Ａｔｉｖａｎ）およびキサナックス（Ｘａｎａｘ）、はさらなる研究を行う必要があるが、行動的徴候の減少においてある役割を有しうる。
【００１６】
過去３５年間にわたり、自閉症において最も広く研究された精神薬理学的剤は抗精神薬剤あった。最初は統合失調症を処置するために開発されたこれらの薬品は自閉症児童における過剰活動、常同行動、内閉および攻撃性を低下させることが見出された。ＦＤＡにより認可された４種はクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）（クロザリル（Ｃｌｏｚａｒｉｌ））、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）（リスペルダル（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ））、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）（ジプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ））およびクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）（セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ））である。しかしながら、レスペリドンだけが自閉症のある成人の対照研究において研究された。残念なことに、抗鬱剤と同様に、これらの薬品は全てが鎮静作用を包含するがそれに限定されない悪性の副作用を有する。さらに、抗精神薬剤は晩発性ジスキネジーを包含する一時的および／または持続性運動障害を誘発することがあり、それは永久的になりうる。
【００１７】
ＡＤＨＤのある児童において過剰活動を処置するために使用される刺激剤、例えばリタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アデラル（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、およびデキセドリン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）も自閉症のある児童用に処方された。数種の研究が行われたが、それらは特に比較的高い機能のある児童においては集中性を高めそして自閉症における衝動性および過剰活動を低下させうる。残念なことに、悪性の行動的副作用がしばしば観察される。
【００１８】
多くの以上で同定された薬剤は自閉症のある人間においてしばしば見られる限定された数の徴候および行動の処置において幾分助けになるようであるが、そのような薬剤には広く多様な副作用が伴われる。
【発明の概要】
【００１９】
従って、上記の処置のありうる副作用を有していない有効な量の薬剤の投与により自閉症の行動的顕示を処置するための別の方法を提供する要望がある。
【００２０】
発明の要旨
本発明は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいてＰＤＤの下で挙げられている５種の障害、すなわち、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の式１または式２：
【００２１】
【化１】
2010508354.tif 000003
【００２２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで
Ｃ１−Ｃ４アルキルはフェニルで置換されているかまたは置換されておらず、そして
ここで
フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから独立して選択される５個までの置換基で置換されているかまたは置換されておらず、
ここでアミノは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよく、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素である］
の少なくとも１種の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を含んでなる組成物を投与することを含んでなる障害の処置方法に関する。
【００２３】
本発明の態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される式１または式２の化合物を包含する。
【００２４】
ある種の態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素または塩素から選択される。
【００２５】
他の態様では、Ｘ１は弗素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される。別の態様では、Ｘ１は塩素であり、そしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は水素である。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２６】
本発明は、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体において障害を処置するための式１または式２のエナンチオマー類を提供する。ある種の態様では、式１または式２の化合物はその単一エナンチオマーの形態であろう。他の態様では、式１または式２の化合物は１種のエナンチオマーが他のエナンチオマーより優勢であるエナンチオマー混合物の形態であろう。
【００２７】
別の面では、１種のエナンチオマーは約９０％もしくはそれ以上の範囲内で優勢である。他の面では、１種のエナンチオマーは約９８％もしくはそれ以上の範囲内で優勢である。
【００２８】
本発明は、被験体に予防的または治療的に有効な量の少なくとも１種の式１または式２
の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法も提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されそしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される。
【００２９】
発明の例示は、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の上記の化合物または製薬学的組成物のいずれかを投与することを含んでなる障害を処置する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ＤＳＲ装置
【図２】給餌器上で費やされた時間に対する化合物番号７およびフルオキセチンを用いる従順ラットの処置の効果
【図３】ラットの対における優勢レベルに対する化合物番号７およびフルオキセチンの効果。
【図４】給餌器上で費やされた時間に対する化合物番号７およびリチウムを用いる優勢ラットの処置の効果。
【図５】ラットの対における優勢レベルに対する化合物番号７およびリチウムの効果
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な記述
本発明は、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート類およびジカルバメート類を含有する組成物を投与することを含んでなる障害の処置方法に関する。
【００３２】
本発明のカルバメート化合物
本発明に従う代表的なカルバメート化合物は式１または式２：
【００３３】
【化２】
2010508354.tif 000004
【００３４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで
Ｃ１−Ｃ４アルキルはフェニルで置換されているかまたは置換されておらず、そして
ここで
フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから独立して選択される５個までの置換基で置換されているかまたは置換されておらず、
ここでアミノは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよく、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素である］
を有するものまたはそれらの製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を包含する。
【００３５】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」はここで使用される際には炭素数１〜４の置換されたもしくは未置換の脂肪族炭化水素類をさす。具体的には場合により置換されていてもよい脂肪族炭化水素類が「アルキル」の定義内に包含される。本発明の好ましい態様では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは未置換であるかまたはフェニルで置換されているかのいずれかである。
【００３６】
用語「フェニル」は、ここで使用される際には、単独でまたは別の基の一部として使用
されるいずれでも、６個の炭素原子を有する置換されたもしくは未置換の芳香族炭化水素環基として定義される。具体的には場合により置換されていてもよいフェニル基が「フェニル」の定義内に包含される。例えば、本発明の好ましい態様では、「フェニル」基は未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロ、もしくはシアノで置換されているかのいずれかである。
【００３７】
本発明の好ましい態様では、Ｘ１は弗素、塩素、臭素またはヨウ素でありそしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は水素である。
【００３８】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、塩素または水素である。
【００３９】
本発明の別の好ましい態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は全て水素である。
【００４０】
本発明の化合物上の置換基または置換パターンを当業者により選択して化学的に安定であり且つ当業者の技術並びにここに提供された方法により容易に合成できる化合物を与えうることは理解されるであろう。
【００４１】
代表的な２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート類およびジカルバメート類は、例えば、下記の化合物を包含する：
【００４２】
【化３】
2010508354.tif 000005
【００４３】
【化４】
2010508354.tif 000006
【００４４】
本発明の方法で使用されるカルバメートエナンチオマー類を包含するカルバメート化合物を合成しそして精製するために適する方法は当業者に既知である。例えば、２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート類およびジカルバメート類の純粋なエナンチオマー形態およびエナンチオマー混合物は米国特許第５，８５４，２８３号明細書、第５，６９８，５８８号明細書、および第６，１０３，７５９号明細書に記述されており、それらの開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００４５】
本発明は単離された式１または式２のエナンチオマー類の使用を包含する。
【００４６】
１つの好ましい態様では、単離された式１のＳ−エナンチオマーを含んでなる製薬学的組成物を使用して自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を
必要とする被験体において障害を処置する。
【００４７】
別の好ましい態様では、単離された式２のＲ−エナンチオマーを含んでなる製薬学的組成物を使用して自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体において障害を処置する。
【００４８】
別の態様では、単離された式１のＳ−エナンチオマーおよび単離された式２のＲ−エナンチオマーを含んでなる製薬学的組成物を使用して自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体において障害を処置する。
【００４９】
本発明はまた式１または式２のエナンチオマー類の混合物の使用も包含する。本発明の一面では、１種のエナンチオマーが優勢であろう。混合物中で優勢なエナンチオマーは混合物中に存在する他のエナンチオマー類のいずれよりも多い量で、例えば、５０％より多い量で、混合物中に存在するものである。一面では、１種のエナンチオマーは９０％の程度まで或いは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％もしくは９８％またはそれ以上の程度まで優勢であろう。
【００５０】
１つの好ましい態様では、式１の化合物を含んでなる組成物中で優勢であるエナンチオマーは式１のＳ−エナンチオマーである。別の好ましい態様では、式２の化合物を含んでなる組成物中で優勢であるエナンチオマーは式２のＲ−エナンチオマーである。
【００５１】
本発明の好ましい態様では、本発明の組成物中で単一のエナンチオマーとしてまたは優勢なエナンチオマーとして存在するエナンチオマーは式３もしくは式５［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以上で定義されている］または式７もしくは式８により表示される。
【００５２】
【化５】
2010508354.tif 000007
【００５３】
【化６】
2010508354.tif 000008
【００５４】
本発明は式１および式２により表示される化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態のエナンチオマー類およびエナンチオマー混合物の使用方法を提供する。
【００５５】
式１または式２のカルバメートエナンチオマーは、フェニル環に隣接する脂肪族炭素であるベンジル位置に非対称性キラル中心を含有する。
【００５６】
単離されるエナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含まないものである。それ故、単離されたエナンチオマーは、分離技術により分離されるかまたは対応するエナンチオマーを含まずに製造されるものをさす。
【００５７】
「実質的に含まない」は、ここで使用される際には、化合物が有意に多い割合の１種のエナンチオマーから構成されていることを意味する。好ましい態様では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーを包含する。
【００５８】
本発明の他の態様では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーを包含する。好ましいエナンチオマー類はラセミ混合物から高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩類の生成および結晶化を包含する当業者に既知であるいずれかの方法により単離することができ、または好ましいエナンチオマー類をここに記述された方法により製造することができる。
【００５９】
好ましいエナンチオマー類の製造方法は当業者に既知でありそして、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）に記述されている。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は米国特許第３，２６５，７２８号明細書（その開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる）、第３，３１３，６９２号明細書（その開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる）、並びに以上
で挙げられた米国特許第５，８５４，２８３号明細書、第５，６９８，５８８号明細書、および第６，１０３，７５９号明細書（それらの開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる）に記述された通りにして製造することができる。
【００６１】
本発明はさらに、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の式１または式２の化合物を少なくとも１種の追加精神活性薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる障害の処置にも関する。
【００６２】
ここで使用される際には、用語「広汎性発達障害（ＰＤＤ）」は自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含し、その理由はこれらの障害がＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００）に記述されているためである。
【００６３】
ここで使用される際には、断らない限り、用語「精神活性薬剤」は自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）を処置するためまたはその処置を強めるために使用できるいずれかの製薬学的剤を意味するであろう。適当な例は、メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、アムフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）およびモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）を包含するがそれらに限定されない刺激剤；重症用精神安定剤、例えばモリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびクロロプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；ベンゾジアゼピン類（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）を包含する軽症用精神安定剤；三環式化合物、例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）など；四環式化合物、例えばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）など；非−環式化合物、例えばノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）など；トリアゾロピリジン類、例えばトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）など；セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）など；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えばネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）など；組み合わせセロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）など；ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、例えばミルトラザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）など；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）など；非定型抗鬱剤、例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）など；天然生成物、例えばカバ−カバ（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ）、セント・ジョーンズ・ワルト（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ）など；食事サプリメント、例えばｓ−アデノシルメチオニン（ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）など；モノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）などを包含するがそれらに限定されない抗鬱剤を包含するが、それらに限定されない。好ましくは、刺激剤はメチルフェニデートおよびモダフィニルよりなる群から選択される。好ましくは、抗鬱剤はフレオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ブプロピオン、ベンラ
ファキシンおよびセルトラリンよりなる群から選択される。
【００６４】
当業者は、例えば包装品挿入物、ＦＤＡ指針、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）などの如き適切な参考文献を調べることにより、既知のおよび／または市販されている抗鬱剤、精神安定剤、抗精神病薬および刺激剤を包含する精神活性薬剤に関する推奨薬用量レベルを容易に決めることができるであろう。
【００６５】
ここで使用される際の用語「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【００６６】
ここで使用される際の用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる、処置する疾病または障害の徴候の緩和を包含する組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または製薬学的剤の量を意味する。
【００６７】
本発明が１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物および１種もしくはそれ以上の精神活性薬剤の投与を含んでなる同時療法または組み合わせ療法に関する場合には、「治療的に有効な量」は組み合わせ効果が所望する生物学的または医学的応答を誘発するように一緒に摂取される剤の組み合わせの量を意味する。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の抗鬱剤の投与を含んでなる同時療法の治療的に有効な量は一緒にまたは順次に摂取される時に治療的に有効である組み合わせ効果を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量および精神活性薬剤の量であろう。さらに、以上の例のように、治療的に有効な量を用いる同時療法の場合には、式１もしくは式２の化合物の量および／または精神活性薬剤の量は個別には治療的に有効であってもまたはなくてもよいことを当業者は認識するであろう。
【００６８】
ここで使用される際には、用語「同時療法」および「組み合わせ療法」は１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物を１種もしくはそれ以上の追加精神活性薬剤と組み合わせて投与することにより処置を必要とする被験体の処置を意味し、ここで式１または式２の化合物および追加精神活性薬剤は適当な手段により同時に、順次に、別個にまたは単一の製薬学的調剤で投与される。式１または式２の化合物および追加精神活性薬剤が別個の薬用量形態で投与される場合には、各化合物に関する１日当たりに投与される薬用量の数は同一もしくは相異なりうる。
【００６９】
式１または式２の化合物および追加精神活性薬剤は同一もしくは相異なる投与経路により投与することができる。適当な投与方法の例は経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸内を包含するが、それらに限定されない。化合物はまた、大脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、槽内、脊椎内、並びに／或いは頭蓋内もしくは椎骨内の針および／またはカテーテルを介するポンプ装置ありまたはなしの分配による経脊椎投与経路を包含するがそれらに限定されないように神経系統に直接的に投与することもできる。式１または式２の化合物および追加精神活性薬剤は同時または交互処方に従い、療法の過程中の同一もしくは相異なる時機に、分割されたまたは単一形態で共に投与することができる。
【００７０】
本発明のある態様は、自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置を必要とする被験体に１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物とメチルフェニデート、アムフェタミンおよびモダフィニルを包含するがそれらに限定されない刺激剤；重症用精神安定剤、例えばモリンドン、ハロペリドールおよびクロロプロマジン；ベン
ゾジアゼピン類を包含する軽症用精神安定剤；三環式化合物、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピンなど；四環式化合物、例えばマプロチリンなど；非−環式化合物、例えばノミフェンシンなど；トリアゾロピリジン類、例えばトラゾドンなど；セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなど；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えばネファゾドンなど；組み合わせセロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばベンラファキシン、ミルナシプランなど；ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、例えばミルトラザピンなど；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばレボキセチンなど；非定型抗鬱剤、例えばブプロピオンなど；天然生成物、例えばカバ−カバ、セント・ジョーンズ・ワルトなど；食事サプリメント、例えばｓ−アデノシルメチオニンなど；モノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミドなどよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物との組み合わせを投与することを含んでなる障害の処置方法である。
【００７１】
本好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はメチルフェニデート、アムフェタミンおよびモダフィニルを包含するがそれらに限定されない刺激剤；重症用精神安定剤、例えばモリンドン、ハロペリドールおよびクロロプロマジン；ベンゾジアゼピン類を包含する軽症用精神安定剤；三環式化合物、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピンなど；四環式化合物、例えばマプロチリンなど；非−環式化合物、例えばノミフェンシンなど；トリアゾロピリジン類、例えばトラゾドンなど；セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなど；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えばネファゾドンなど；組み合わせセロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばベンラファキシン、ミルナシプランなど；ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、例えばミルトラザピンなど；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばレボキセチンなど；非定型抗鬱剤、例えばブプロピオンなど；天然生成物、例えばカバ−カバ、セント・ジョーンズ・ワルトなど；食事サプリメント、例えばｓ−アデノシルメチオニンなど；モノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミドなどよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００７２】
より好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物は刺激剤、重症用精神安定剤、モノ−アミノオキシダーゼ阻害剤、三環式化合物およびセロトニン再吸収阻害剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００７３】
最も好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物は刺激剤およびセロトニン再吸収阻害剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００７４】
ここで使用される際には、断らない限り、「ハロゲン」は塩素、臭素、弗素およびヨウ素を意味するであろう。
【００７５】
ここで使用される際には、断らない限り、用語「アルキル」は単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれでも直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを包含する。断らない限り、「低級」はアルキルと共に使用される時には炭素数１−４の炭素連鎖組成を意味する。
【００７６】
ここで使用される際には、断らない限り、「アルコキシ」は上記の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基の酸素エーテル基を示すであろう。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００７７】
ここで使用される際には、註「＊」はステレオジェン中心の存在を示すであろう。
【００７８】
特定の基（例えば、アルキル、アリール、など）が「置換されている」時には、その基は置換基のリストから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、好ましくは１〜５個の、より好ましくは１〜３個の、最も好ましくは１〜２個の、置換基を有することができる。
【００７９】
置換基に関して、用語「独立して」は１つより多いそのような置換基が可能である時にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００８０】
この開示を通して使用される標準的な命名法の下では、示された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接官能基が結合点に向かって記述される。それ故、例えば、「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル」置換基は式
【００８１】
【化７】
2010508354.tif 000009
【００８２】
の基をさす。
【００８３】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマー類として存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマー類としても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができそしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物を形成することもでき、そしてそのような溶媒和物も本発明に包含されることが意図される。
【００８４】
薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「製薬学的に許容可能な塩類」と称する。しかしながら、他の塩類も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類の製造において有用でありうる。化合物の適当な製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造できる酸付加塩類を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適当な製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩類、および適当な有機配位子を用いて生成される塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類、を包含しうる。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は以下のものを包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコ
リルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／燐酸水素塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、次酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００８５】
製薬学的に許容可能な塩類の製造において使用できる代表的な酸類および塩基類は以下のものを包含する：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸類、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロニック・アシド、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウデンシレン酸を包含する酸類、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基類。
【００８６】
化合物は、例えば、光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、との塩生成、その後の遊離塩基の分別結晶化および再生によるジアステレオマー対の生成の如き標準的技術により、それらの成分であるエナンチオマー類に分解することができる。化合物はジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分解することもできる。
【００８７】
本発明はさらに、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含有する製薬学的組成物も含んでなる。１種もしくはそれ以上のここに記述された本発明の化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物は、最初に１種もしくは複数の化合物を製薬学的に許容可能な担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより、製造することができる。担体は所望する投与経路（例えば、経口、非経口）に依存して広範囲の形態をとりうる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体経口調合物用には、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤および錠剤の如き固体経口調合物用には、適する担体および添加剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。
【００８８】
固定経口調合物を例えば糖類の如き物質でコーティングするかまたは腸溶コーティングして吸収の主要部位を調整することもできる。非経口投与用には、担体は一般的には殺菌水よりなりそして他の成分を加えて溶解性または防腐性を高めることができる。水性担体を適当な添加剤と共に使用して注射用懸濁剤または液剤を製造することもできる。
【００８９】
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い混合し、この担体は投与、例えば、経口または非経口、例えば筋肉内、に望ましい調合物の形態に依存して広範囲の形態をとりうる。
【００９０】
組成物を経口薬用量形態で製造する際には、いずれかの一般的な製薬学的媒体を使用することができる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体経口調合物用には、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤の如き固体経口調合物用には、適する担体および添加剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。所望するなら、錠剤を標準的技術により糖コーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【００９１】
非経口用には、担体は一般的には殺菌水を含んでなるが、例えば、溶解性を助ける目的のためまたは防腐用の、他の成分を含むことができる。注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。製薬学的組成物はここでは、薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小匙一杯分など、当たり、上記の有効服用量を分配するために必要な量の活性成分を含有するであろう。
【００９２】
製薬学的組成物はここでは、薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、小匙一杯分など、当たり、約０．１−１０００ｍｇを含有しそして約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらの中のいずれかの範囲の薬用量で与えることができる。しかしながら、薬用量は罹患体の条件、処置する症状の重篤度および使用する化合物に依存して変動しうる。毎日投与または周期後投薬の使用を用いることができる。
【００９３】
好ましくは、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用、または吸入もしくは通気による投与用には、これらの組成物は単位薬用量形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量されるエーロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤である。或いは、組成物を毎週一回もしくは毎月一回用に適する形態にすることもでき、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えば、デカン酸塩、を適用して筋肉内注射用のデポ剤調合物を提供することができる。
【００９４】
固体の組成物、例えば錠剤、を製造するためには、主要な活性成分を製薬学的担体、例えば、普遍的な錠剤成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類、および他の製薬学的希釈剤、例えば水、と混合して、本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有する固体の予備調合組成物を形成する。
【００９５】
これらの予備調合組成物を均質であると称する時には、活性成分が組成物全体にわたり均一に分散されているために組成物を例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き均等に有
効な薬用量形態に容易に細分しうることが意味される。この固体の予備調合組成物を次に０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に細分する。
【００９６】
新規な組成物の錠剤または丸剤をコーティングするかまたは他の方法で混和して長期作用の利点を与える薬用量形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部薬用量および外部薬用量成分を含んでなることができ、後者は前者上の包装品の形態である。２成分は、胃の中での崩壊に抵抗しそして内部成分を無傷のままに十二指腸に送るかまたは放出を遅延させるために作用する腸溶層により、分離することができる。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、そのような物質は多数の重合体状酸を包含し、そのような物質は例えばセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースの如き物質である。
【００９７】
本発明の新規組成物が経口的なまたは注射による投与のために加えられる液体形態は、水性液剤、適当に香味付けされたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および例えば綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはピーナッツ油の如き食用油を含む香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤および同様な製薬学的賦形剤を包含する。水性懸濁剤用に適する分散化または懸濁化剤は、合成および天然ゴム類、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを包含する。
【００９８】
本発明に記述されている自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）を処置する方法は、ここで定義されたいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて行うこともできる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜７００ｍｇ、の間の化合物を含有することができ、そして選択される投与に適するいずれかの形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、染料、およびコーティングを包含するがそれらに限定されない必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。
【００９９】
経口投与に適する組成物は、固体形態、例えば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（各々が即時放出性、時機放出性および持続放出性調剤を包含する）、粒剤、および散剤、並びに液体形態、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤、を包含する。非経口投与に有用な形態は殺菌性の液剤、乳剤および懸濁剤を包含する。
【０１００】
有利には、本発明の化合物は単一１日服用量で投与することができ、または合計１日薬用量を１日当たり２回、３回もしくは４回の細分服用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を鼻内形態で適当な鼻内賦形剤の局部使用により、または当業者に既知である経皮パッチ剤により投与することもできる。経皮分配システムの形態で投与するためには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
【０１０１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用には、活性薬品成分を経口用の無毒な製薬学的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水など、と組み合わせることができる。さらに、所望するかまたは必要な時には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に加えることもできる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム類、例えばアカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含するが、それらに限定されない。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、
寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するが、それらに限定されない。
【０１０２】
液体は適当に香味付けされた懸濁化または分散化剤、例えば天然および合成ゴム類、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなど、の中で形成される。非経口投与用には、殺菌性懸濁剤および液剤が所望される。静脈内投与が所望される時には一般的には適当な防腐剤を含有する等張性調合物が使用される。
【０１０３】
本発明の化合物は自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の処置が必要である時には常にいずれかの前記組成物でそして当該技術で確立した薬用量処方に従い投与することができる。
【０１０４】
生成物の１日薬用量は１人の成体当たり１日当たり０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの広範囲にわたり変動しうる。経口投与に関しては、組成物は好ましくは、処置される罹患体に対する薬用量の徴候調節用には、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、４００、５００、６００、７５０および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効な量の薬品は普通は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は１日当たり約１．０〜約２０．０ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは、１日当たり約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約４．０〜約１２．０ｍｇ／ｋｇの体重、である。化合物は１日当たり１〜４回の処方で投与することができる。
【０１０５】
投与される最適な薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用する特定の化合物、投与の方式、調合物の強度、投与の方式、および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、罹患体の年令、体重、食事および投与時機を包含する処置する特定の罹患体に関係する因子が薬用量を調節する必要性をもたらすであろう。
【０１０６】
当業者は、適切な既知のそして一般的に認められている細胞および／または動物モデルを用いるインビボおよびインビトロの両方の試験が特定疾患を処置または予防するための試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【０１０７】
当業者はさらに、健康体および／または特定疾患に罹っている罹患体における、ファースト−イン−ヒューマン（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）を包含する自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）の症状に関する人間臨床試験、服用量範囲および効力試験を臨床および医学業界で既知である方法に従い完了しうることも認識するであろう。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、そして以下の特許請求の範囲に示された発明をいずれかの方法で限定することは意図せずそしてそのように考えるべきでない。全ての以下の実施例は本発明の化合物の１種を使用した。この化合物は以上で式７として示されておりそして以下の実施例では化合物番号７と称する。化合物番号７の構造を以下に示す；
【０１０９】
【化８】
2010508354.tif 000010
【実施例１】
【０１１０】
優勢−従順ラットインビボ検定
優勢−従順反応である躁病および鬱病の動物モデル（ＤＤ０２３１３）における化合物番号７の効果
この試験では、食事に関して競争するラットの対における優勢または従順行動に対する化合物番号７の効果を試験する。抗痙攣剤を包含する抗躁病薬が優勢性を低下させそして抗鬱薬が従順性を低下させることが示されていた。このモデルは優勢行動を躁病のモデルとしてそして従順行動を鬱病のモデルとして使用する。優勢性および従順性は競争試験において定義されておりそして２匹の食事制限されたラットが給餌器に接近する相対的な成功率として測定される。ラットは無作為に対にされそしてそれらが食料報酬に関して競争しうる装置に入れられる。優勢−従順関係は２週間の期間にわたり進行する。２週間の訓練後に選択される対における優勢または従順動物を１週間に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）３または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で５週間にわたり処置した。薬品−処置動物の相手は賦形剤で処置した。
【０１１１】
３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７の服用量は優勢および従順ラットの両者の競争性を増加させた。しかしながら、従順ラットに対する化合物番号７の効果はより強くそしてより早く開始した。この効果は従順ラットにおいて第一週の処置後に有意であったが、優勢ラットに関してはそれは第二週の処置後に有意であった。３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は優勢および従順ラットにおいて異なる効果を生じた。それは優勢ラットの競争性を低下させそして従順ラットに対しては効果を与えなかった。試験の結論は、化合物番号７は比較的高い服用量においては抗鬱剤として作用することができそして比較的低い服用量においてはこの剤は急性躁病対象において気分−安定化性質を示しうることであった。
【０１１２】
この試験の目的は、化合物番号７が鬱病の従順行動モデルの低下（ＲＳＢＭ）および躁病の優勢行動モデルの低下（ＲＤＢＭ）において活性であるかどうかを判定することであった。測定は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与後に２種の服用量（３および３０ｍｇ／ｋｇ）で行われた。ＲＳＢＭにおける薬品の効果をフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）および賦形剤（０．５％メチルセルロース）の効果と比較した。ＲＤＢＭにおける薬品の効果をリチウム（１００ｍｇ／ｋｇ）および賦形剤（０．５％メチルセルロース）の効果と比較した。測定された決定点は従順または優勢行動の有意な低下の進行およびその開始時期であった。
【０１１３】
優勢行動は躁病のモデルとしてそして従順行動は鬱病のモデルとして機能しうることが示された。（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８．およびＭａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  
ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ２６）。
【０１１４】
イミプラミン、デシプラミン、またはフルオキセチンを用いる３週間にわたる従順対象の処置は有意に且つ服用量−依存的に（フルオキセチン）従順行動を低下させた。この効果はデシプラミンを用いる処置の停止後に減衰した。不安解消剤であるジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｌ，Ｈａｑｕｅ  Ａ，Ｚａｍｅｃｋｉ  Ｐ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｎ，Ｋｎａｐｐ  ＲＪ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８を参照のこと）または精神刺激剤であるアムフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）（発表されていない観察）を用いる従順ラットの処置は無効であった。
【０１１５】
Ｇａｒｄｎｅｒは優勢行動が躁病に関連することを示唆した（躁病および鬱病に対する優勢−従順行動の関連に対する論評に関してはＧａｒｄｎｅｒ  Ｒ  Ｊｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｍａｎｉｃ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｍｏｄｅｌ．Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８２；３９：１４３６を参照のこと）。
【０１１６】
我々は、例えば塩化リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、およびクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）の如き臨床において躁病を軽減するために一般的に使用されている薬品が優勢ラットに投与される時に競争行動を有意に低下させることを示した（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ、Ｒａｐｐ  Ｒ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ２６を参照のこと）。
【０１１７】
試験した全ての薬品に関するこれらの効果の開始は罹患体におけるそれらの治療効果の開始と同様であった。それ故、従順行動は抗鬱剤に反応性でありそしてそれにより選択的に低下させられた。優勢行動は人間において躁病を処置するために使用されるある範囲の薬品に反応性であった。
【０１１８】
優勢−従順関係（ＤＳＲ）の形成
食料に関して競争する２匹のラットにより発現するＤＳＲは図１における装置を使用する。
【０１１９】
方法および装置は数種の文献に記述されている。（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｌ，Ｈａｑｕｅ  Ａ，Ｚａｍｅｃｋｉ  Ｐ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｎ，Ｋｎａｐｐ  ＲＪ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８；Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ、Ｒａｐｐ  Ｒ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ２６；Ｂｏｎｎｅｔ  
Ｕ．Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ  ２００３；９：９７；Ｄａｎｙｓｚ
Ｗ，Ｐｌａｚｎｉｋ  Ａ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｊａｒｂｅ  ＴＵ，Ｈｉｌｔｕｎｅｎ  ＡＪ，Ａｒｃｈｅｒ  Ｔ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ，ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ  ａｎｄ  ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ  ｉｎ  ｓｉｘ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｓｅｄ  ｔｏ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９８８；６２：４２；Ｋｎａｐｐ  ＲＪ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｃ，Ｃｅｃｉｌ  Ａ，Ｗａｔｋｉｎｓ  Ｊ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ
ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｏｄｅｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；４４０：２７；Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｐｌａｚｎｉｋ  Ａ，Ｄｙｒ  Ｗ，Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｒａｚｏｌａｍ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １９８６；３８，４７１  ａｎｄ  Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｄｅ  Ｌｅｏｎ  Ｉ，Ａｌｌｅｎ  Ｄ，Ｙａｍａｍｕｒａ  ＨＩ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ  ｏｎ  ＧＡＢＡ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ３６ＣＩ−  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  １９９５；３７：５３；Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｆｏｏｄ．Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １９８４；３６：５３１およびＭａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ．Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
ｏｆ  ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ  ｎｕｃｌｅｉ．Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １９８８；４０：３５７を参照のこと）。
【０１２０】
この報告に記述された実験では、１６０〜１８０ｇの体重のスプラーグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットが使用された。対にされたラット間のＤＳＲの発現はラットの無作為の対指定で始まる。対からのラットを４群の他の動物と共に試験期間の間に別個に飼育する。動物は一晩にわたり断食させるが水は自由摂取させる。
【０１２１】
試験は、試験装置の反対側の室内に対の各構成員を入れることを含む。これらの室を狭いトンネルを通して中心に甘味の付いたミルクのある小容器と連結させる。一度に１匹だけの動物が給餌器に楽に接近することができる。試験は１日１回５分間の期間にわたり行われそして各動物による給餌器上で消費された時間が記録される。５分間の試験期間の終了時に、動物は分離され、それら自身のケージに戻りそして制限された期間（１時間）にわたり食料（普通の小さい研究動物飼料）に自由に接近する。試験は週末の間は停止されそしてこの期間中は食料に自由接近する。
【０１２２】
試験の第一週（５日間）の間に、動物は新しい環境に慣れる。試験のこの第一週（５日間）の間に、飲料得点はかなり変動しそしてこれらのデータは試験したラットの対の中でのいずれかの明白な逆転を検出するためにだけ用いられる。優勢性は、３種の基準が達成される場合に試験の第二週の間に最高の得点を有する動物に指定される。第一に、両方の動物の平均１日飲料得点間に有意な差異（２−テイルのｔ−試験、Ｐ＜０．０５）がなくてはならない。第二に、優勢動物得点は従順動物得点より少なくとも４０％多くなくては
ならない。第三に、２週間の観察行程中に逆転があってはならない。最初の動物対の約２５％がこれらの基準を達成する。これらの選択された対だけが試験で次の３〜６週間にわたり存続する。
【０１２３】
表１は、１服用量での１薬品または１動物株のいずれかが価値ある統計学的分析に関する充分な結果を有することを試験するための１つの実験単位を完了するのに必要な時間および必要な動物数を示す。表に示された動物数は手動の得点評価に関して特徴的である。
【０１２４】
【表１】
2010508354.tif 000011
【０１２５】
薬品処置
化合物番号７をラットの鬱病の従順行動モデルの低下（ＲＳＢＭ）において評価した（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ，Ｅ．、Ｒａｐｐ、Ｒ．，Ｈａｒｒａｗｏｏｄ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｔｕｎｎｉｃｌｉｆｆ，Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，８２（２００５）３０６−３１３；Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋｎａｐｐ、Ｒ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，２９（２００５）７１５−７３７）。
【０１２６】
この報告に記述された実験において、５週間にわたり５匹の従順ラットをｂ．ｉ．ｄで経口的に３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で処置しそして別の５匹の従順ラットを３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で処置した。全てのこれらの対からの優勢ラットを賦形剤（０．５％メチルセルロース）で処置した（ｂ．ｉ．ｄ．、経口）。データを、従順ラットを１日１回フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置しそしてこれらの対からの優勢ラットを賦形剤（水）、ｎ＝６で処置した我々の以前の実験セットからの結果と比較した。
【０１２７】
実験の別のセットでは、対になった動物の２セットからの５匹の優勢ラットを３または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７のいずれかで５週間にわたり処置した（ｂ．ｉ．ｄ．、経口）。これらの対からの従順ラットを賦形剤（０．５％メチルセルロース）で処置した（ｂ．ｉ．ｄ．、経口）。データを、優勢ラットを塩化リチウム（１００ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内処置しそしてこれらの対からの従順ラットを賦形剤（水）、ｎ＝４で処置した我々の以前の実験セットからの結果と比較した。
【０１２８】
対からの優勢および従順の両方のラット、ｎ＝８、を０．５％メチルセルロースで処置した、ＤＳＲの安定性を示すために化合物番号７を用いる実験の両方のセットに関して対照群があった。
【０１２９】
データ処理および統計学的分析
これらの実験で測定された決定点は、５分間の毎日の期間中に対からの個別ラットによ
り給餌器上で費やされた時間であった。次に、この週からの平均を計算した（図２および４）。処置効果はしばしば対の優勢レベルより良好に得られ、その理由は賦形剤−処置された対のラットの行動は薬品−処置されたラットの行動にある程度依存性であるからである。優勢レベルは５日間の週にわたる平均された１日飲料得点における差異として定義されそして対の中の両方の動物の行動を反映する。優勢および従順ラットの異なる対に関する行動のレベルは試験の第二週において変動することがあるので全てのラットに関するデータをこの最初の週レベルに正規化しうる（図３および５）。それ故、優勢レベルの％は式％ＤＬ＝（ＴＤ−ＴＳ）週ｎ×１００／（ＴＤ−ＴＳ）週２に従い計算され、ＤＬ＝優勢レベルであり、ＴＤ＝優勢ラットにより費やされた時間であり、ＴＳ＝従順ラットにより費やされた時間であり、週ｎ＝試験週間であり、週２（図２および４）または０（図３および５）＝最初の（選択）週である。
【０１３０】
対にされたラットにより給餌器上で費やされた時間における有意な差異は２テイルのｔ−試験（マイクロソフト・エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ））を用いて計算された。異なる薬品で処置されたラットにより給餌器上で費やされた時間における有意な差異は変動の分析（ＡＮＯＶＡ）およびその後のグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウエア（カリフォルニア州、サンディエゴのグラフパッド・プリズム・ソフトウエア・インコーポレーテッド（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．））を用いるボンフェロニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）複合比較試験により判定された。
【０１３１】
図２および４は、食料競争試験における対にされた優勢および従順ラットの行動を表示するデータを示す。図２Ａおよび２Ｂに示された実験では従順ラットがそして図４Ａおよび４Ｂでは優勢ラットが３または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で処置された。それぞれの相手ラットは常に賦形剤で処置された。正および負の対照データは図２および４のパネルＣおよびＤに示される。従順ラット処置に関する正の対照はセロトニン再吸収阻害剤であるフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、図２Ｃ）が与えられ、そして優勢ラット処置に関しては抗躁病薬であるリチウム（１００ｍｇ／ｋｇ、図４Ｃ）で処置された。同時に賦形剤で処置した対における優勢および従順ラットが両方の実験セットに関する負の対照を与えた（図２Ｄおよび４Ｄ）。これらの実験における依存性変数は秒数による給餌器上で費やされた時間（ｙ軸）でありそして非依存性変数は週数による実験の期間（ｘ軸）である。慣れ週間のデータは省かれる。第二週において開始するプロットされたデータを最初の週または選択週と称する。この週において、全ての優勢および従順ラットの行動は有意に異なる。この有意性は処置が効果を有するなら失われ、または処置が効果を有さないなら安定のままである。
【０１３２】
図２および４から、抗鬱剤で処置された従順ラットの増加した競争性または抗躁病薬で処置された優勢ラットの低下した競争性として観察されるように薬品はおおむね処置動物に影響することに注目すべきである。方法の章（３．３）に記述されたように変換されたデータが図３および５に表示されている。最初の週の優勢レベルは処置週間前の０週に関しては１００％と記録される。その後の処置週間１−５後の優勢レベルの値（ｘ軸）は以上で論じられた式（方法の章、３．３）に従い変換されたデータとして表示される。データは図３に対からの従順ラットに関してそして図５に対からの優勢ラットに関して表示される。この比較が元のデータで観察された効果を確認しそして処置効果の比較を促進する。
【０１３３】
従順ラットに対する化合物番号７の効果
３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は、賦形剤−処置された従順ラット（図２Ａおよび２Ｄ）と同様に、従順ラット行動に何らかの影響を与えなかった。しかしながら、比較的高い服用量（３０ｍｇ／ｋｇ）においては、化合物番号７は従順ラットの競争性（図２Ｂおよび
３）を、対応する週間のレベルにおいて賦形剤−処置された従順ラット（図２Ｄおよび３）と比べて、有意に増加させた。これはフルオキセチン−処置された従順ラットと同様であった。化合物番号７（図２Ｃおよび３）。
【０１３４】
それ故、化合物番号７はフルオキセチンと同じ効力を有するが、この効果の開始はより早かった。化合物番号７（３０ｍｇ／ｋｇ）は処置の１週間後に従順ラットの競争性を増加させたが、フルオキセチン効果は３週間の処置後にのみ有意であった。
【０１３５】
優勢ラットに対する化合物番号７の効果
３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は優勢ラットの行動を低下させた（図４Ａおよび５）。この効果は３週間の処置後に有意であった。効果の程度および開始はリチウムの効果（図４Ｃおよび５）とは有意に異ならなかった。比較的高い服用量（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物番号７（図４Ｂ）は、水で処置した優勢ラット（図４Ｄおよび５）と比べて、優勢ラットの競争性を有意に増加させた。この効果は３ｍｇ／ｋｇ服用量レベルにおけるリチウムの効果および化合物番号７の効果と反対であった。この効果の開始は２週間の処置後に起きた。
【０１３６】
この試験の主要な発見は、化合物番号７が優勢および従順ラットの両方の競争行動に影響することである。従順ラットの優勢行動を低下させそして競争性を増加させるための化合物番号７の効果は種々の服用量において起きた。優勢行動は３−ｍｇ／ｋｇの服用量で低下したが、従順行動の低下は３０ｍｇ／ｋｇで最も顕著であった。３０−ｍｇ／ｋｇの服用量は優勢および従順ラットの両方の競争性を増加させた。しかしながら、従順ラットに対する化合物番号７の効果はより強く且つより早い開始であった。この効果は第一週の処置後に従順ラットにおいて有意であったが、優勢ラットに関してはそれは処置の第四週後にのみ有意であった。競争しているラットの優勢行動は躁病を模するために示されそして従順行動は鬱病を模するために示されているため（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｌ，Ｈａｑｕｅ  Ａ，Ｚａｍｅｃｋｉ  Ｐ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｎ，Ｋｎａｐｐ  ＲＪ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８およびＭａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ、Ｒａｐｐ  Ｒ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ２６を参照のこと）、化合物番号７は双極性疾患である鬱病および躁病の両方のフェーズにおいて気分安定化作用を有しうることが可能である。
【０１３７】
動物間の優勢−従順行動は人間の気分疾患を模しうる。従順行動は、従順行動が抗鬱薬により低下されるＲＳＢＭと称する行動変化におけるラットまたはマウスを用いて模しうる人間の鬱病の特徴を有する。ＲＤＢＭと称する同様な方式は躁病を処置するために使用される薬品に反応性である。いずれかのモデルであるＲＤＢＭまたはＲＳＢＭも双極性疾患の完全なモデルではないが、それらは一緒になって双極性徴候の個別極を模するために使用することができる。この時点で、ＲＳＢＭはＲＤＢＭより良好に確立されている。ＲＤＢＭモデルの価値を確認する研究を発展させるべきである。この研究は、異なる行動特性を有するラットが同じ抗痙攣剤に異なって反応することを明らかに示している。これは重要な発見であり、その理由は処置に対する多様な応答が臨床時にも起きるためである。躁病または鬱病罹患体の約４０〜７０％だけが特定の抗躁病または抗鬱薬に応答し、そしてこの限定の理由は知られていない。このモデルに関するさらなる研究が処置に対する耐性の機構に光を照らしうるであろう。
【０１３８】
我々は、化合物番号７が従順ラットの競争性を服用量依存的に増加させ、従って抗鬱剤として作用しうることを結論づける。化合物番号７は比較的低い服用量において優勢ラット行動を低下させる。それ故、この剤は比較的低い服用量で急性躁病において気分−安定化性質を示しうる。
【０１３９】
上記実施例１に関する参考文献
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３．  Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｒ  Ｊｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｍａｎｉｃ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｍｏｄｅｌ．Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８２；３９：１４３６．
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８．  Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ，Ｐｌａｚｎｉｋ  Ａ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｊａｒｂｅ  ＴＵ，Ｈｉｌｔｕｎｅｎ  ＡＪ，１０．Ａｒｃｈｅｒ  Ｔ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ，ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ  ａｎｄ  ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ  ｉｎ  ｓｉｘ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｓｅｄ  ｔｏ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９８８；６２：４２．
９．  Ｋｎａｐｐ  ＲＪ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｃ，Ｃｅｃｉｌ  Ａ，Ｗａｔｋｉｎｓ  Ｊ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｏｄｅｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；４４０：２７．
１０．Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｐｌａｚｎｉｋ  Ａ，Ｄｙｒ  Ｗ，Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｎｔｉ
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１９８６；３８，４７１．
１１．Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｄｅ  Ｌｅｏｎ  Ｉ，Ａｌｌｅｎ  Ｄ，Ｙａｍａｍｕｒａ  ＨＩ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ  ｏｎ  ＧＡＢＡ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ３６ＣＩ−  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ
Ｂｕｌｌ  １９９５；３７：５３．
１２．Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｆｏｏｄ．Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １９８４；３６：５３１．
１３．Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ．Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ  ｎｕｃｌｅｉ．Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｐｈａｒｍ  １９８８；４０：３５７．
【実施例２】
【０１４０】
隔離誘発性攻撃モデルにおける化合物番号７の効果
この報告で使用された試験化合物は実施例１で使用されたものと同じでありそしてこの特許出願の明細書中に式番号７として示されている化合物番号７をさす。以下で詳細に論じられるように、実験からのデータは４０−ｍｇ／ｋｇの服用量で経口投与された試験化合物は試験したマウスの対において投与から１時間後に隔離−誘発性攻撃駆動を阻害したことを示した。試験化合物のこの抗−攻撃効果は鎮静作用と関係しなかった。
【０１４１】
この動物モデルにおいて隔離誘発性攻撃を阻害する際に試験化合物により示された薬理学的効果は、この化合物が人間における攻撃性に対して有利な効果を有しておりそし衝動抑制を改良することができそしてその結果として人間における自閉障害、アスペルガー障害、小児統合障害（ＣＤＤ）、レット障害、および非定型−ＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を包含する広汎性発達障害（ＰＤＤ）のための処置として有用でありそうなことを示唆している。
【０１４２】
Ｃｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲアルビノ（ａｌｂｉｎｏ）マウスの攻撃行動に対する試験化合物の効果を隔離−誘発性攻撃の範例を用いて評価した。
【０１４３】
経口による４０−ｍｇ／ｋｇの試験化合物は投与から１時間後に試験したマウスの対において隔離−誘発性攻撃行動を統計学的に有意に阻害した（ｐ＜０．０５）。経口による２０−ｍｇ／ｋｇの試験化合物も対応する賦形剤−処置群と比べて投与から４時間後に闘争移行の開始を有意に短縮した。全体的な行動に対する試験化合物の効果は行動のチェックリストを用いる視覚的観察により評価した。行動または身体的徴候は１００ｍｇ／ｋｇまでの服用量で試験化合物が経口投与されたマウスでは観察されず、３００ｍｇ／ｋｇで経口投与された試験化合物は鎮静作用を生じた。結果は、経口による４０−ｍｇ／ｋｇの試験化合物の抗−攻撃活性は鎮静作用と関係ないことを示唆している。
【０１４４】
一晩にわたり断食させた雄のＣｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲアルビノマウスを個別に５週間にわたりプラスチックケージ中で木材チップ床上で飼育した。引き続き、１匹の個別に飼育されたマウス（侵入動物）を別の個別に飼育されたマウス（居住動物）の居住ケージ内に入れることによりそれらを毎日１分間ずつ数日間にわたり対にした。侵入および居住マウスの１分間の対形成は攻撃行動を誘発させる。数日間にわたり１分間ずつ対にさ
れた時に不変の攻撃行動を示すマウスの対を薬品試験用の対象として選択した。
【０１４５】
試験化合物（１０〜４０ｍｇ／ｋｇ、経口）または賦形剤（メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、水性０．５％，ｗ／ｖ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液）を居住および侵入マウスに投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。投薬から１時間および４時間後に、マウスを対にしそして闘争の開始を記録した。１分以内に闘争しなかったマウスの対を分離した。１分間の試験期間中の闘争の期間を記録した。マウスはこの工程において数日間ないし１週間後に再使用して試験化合物の代謝および除去を可能にした。マウスは試験時に３２〜４９ｇでありそして投薬前に一晩にわたり断食させた。マウスが病気になるかまたは怪我をした場合には、それらをＣＯ２で安楽死させた。
【０１４６】
結果は、賦形剤および薬品−処置群における中位闘争開始および中位闘争期間として表示される。投与から１および４時間後の試験化合物またはその賦形剤が与えられたマウスの対における中位開始における増加または中位闘争期間における減少の統計学的有意性はノンパラメトリック・ウィルコクソン試験を用いて測定された（ｐ＜０．０５，１−テイル）。
【０１４７】
経口による４０−ｍｇ／ｋｇの試験化合物は投与から１時間後に試験したマウスの対において、対応する賦形剤−処置群におけるものと比べた中位闘争期間における統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０５，ウィルコクソン評価合計，１−テイル）により示されるように、隔離−誘発性攻撃行動を阻害した（表１Ａを参照のこと）。試験を投与から４時間後に繰り返した時には、２０ｍｇ／ｋｇの試験化合物が経口投与された群における闘争移行の開始は対応する賦形剤−処置群におけるものより統計学的に有意に短かった。（表１Ｂを参照のこと）。
【０１４８】
中位闘争期間は試験化合物が投与されそして投与から４時間後に試験されたたいずれの群でも対応する賦形剤−処置群と比べて影響されなかったため、闘争開始におけるこの減少の生物学的意味は不明である（以下の表１Ａおよび１Ｂを参照のこと）。
【０１４９】
結論として、４０または１００−ｍｇ／ｋｇの試験化合物の経口投与から４時間までは他方のマウスにおいてはＣＮＳ−関連効果は観察されなかったが経口による３００−ｍｇ／ｋｇの試験化合物は使用した試験条件下でマウスにおいてＣＮＳ−関連効果を生じたため、経口による４０−ｍｇ／ｋｇの試験化合物の抗−攻撃活性は鎮静作用と関係しなかった。（表２を参照のこと）。
【０１５０】
【表２】
2010508354.tif 000012
【０１５１】
【表３】
2010508354.tif 000013
【０１５２】
【表４】
2010508354.tif 000014
【０１５３】
前記の明細書は本発明の原理を説明目的のために示された実施例と共に教示しているが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る一般的な変動、応用および／または改変の全てを包括することは理解されよう。
【図１】
2010508354.tif 000024
【図２Ａ】
2010508354.tif 000025
【図２Ｂ】
2010508354.tif 000026
【図２Ｃ】
2010508354.tif 000027
【図２Ｄ】
2010508354.tif 000028
【図３】
2010508354.tif 000029
【図４Ａ】
2010508354.tif 000030
【図４Ｂ】
2010508354.tif 000031
【図４Ｃ】
2010508354.tif 000032
【図４Ｄ】
2010508354.tif 000033
【図５】
2010508354.tif 000034
【国際調査報告】
2010508354.tif 000035
2010508354.tif 000036
2010508354.tif 000037
2010508354.tif 000038
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