(57)【要約】本発明は、統合失調症の治療剤の製造における、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の投与を通した統合失調症の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010527984.tif 000008
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、統合失調症の治療方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与する、請求項４〜１２のいずれか一つの方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の認知症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の陰性症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の陽性症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の情動性および残存症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の二次的な社会的および職業的機能障害の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症様障害および統合失調感情障害の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を一つ以上の別の治療剤への補助治療として投与する、請求項４〜１９のいずれか一つの方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物を一つ以上の別の治療剤との併用療法として同時投与する、請求項４〜１９のいずれか一つの方法。
【請求項２２】
統合失調症の治療剤の製造における、式（Ｉ）：
【化２】
2010527984.tif 000009
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量の使用。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇであることを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか一つの使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与することを特徴とする、請求項２５〜３３のいずれか一つの使用。
【請求項３５】
統合失調症の認知症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３６】
統合失調症の陰性症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３７】
統合失調症の陽性症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３８】
統合失調症の認知症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３９】
統合失調症の情動性および残存症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項４０】
統合失調症の二次的な社会的および職業的機能障害の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項４１】
統合失調症様障害および統合失調感情障害の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症の治療剤の製造における、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の投与を通した統合失調症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、一生を無能力にする精神障害であり、報告された世界的な有病率は約１％、例えば３２０万人のアメリカ人である（例えば、米国国立精神保健研究所、統合失調症、http://www.nimh.nih.gov/healthinformation/schizophreniamenu.cfm 2006; Mueser and McGurk, Lancet 2004;363:2063-72, 2004を参照）。該障害は、通常、思春期の間または青年期に現れ；主要な症状は３つの領域−陽性症状（例えば妄想および幻覚）、陰性症状（例えば意欲の欠如および引きこもり）、および認知症状（例えば注意力および記憶の問題）に分類される。これらは社会的および職業的機能障害(occupational dysfunction)をもたらし、広い社会で患者の家族や仕事に必然的に深刻な影響を及ぼす。精神症状に加えて、統合失調症を有する患者は、一般集団よりも併発症の危険性が高い。
【０００３】
ドパミンアンタゴニストによる薬物治療は、急性期並びに残遺期の間の統合失調症管理の基本である。最新ガイドラインは、統合失調症の第一選択薬治療(first-line treatment)として、非定型抗精神病薬、例えばリスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、およびアリピプラゾールを推奨する。これらの薬物は、その二重作用機序の特徴を一様に有しており：ドパミンＤ２受容体の拮抗作用に加えて、これらはまた、セロトニン５−ＨＴ2A受容体での強力阻害剤でもありうる。
【０００４】
古典的な神経遮断薬よりも改善しているが、非定型抗精神病薬には、まだ該疾患の効果的な管理において欠点がある。特に、これらの薬物は、高発生率の副作用（例えば、大量服用での錐体外路症状［ＥＰＳ］、鎮静、ＱＴｃ延長のような心血管系作用、血液学的変化、性的機能における作用、体重増加、代謝異常）を伴う。さらに、治療耐性(treatment resistance)は、現在利用可能な抗精神病薬にほとんど応答しないかまたは応答しない患者の１０％〜３０％の依然高い水準にあり、患者のさらに３０％までは、部分的な治療応答を有しているに過ぎない（例えば、Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161(2 Suppl), 1-56, 2004を参照）。これは、高用量の非定型薬を実験的に使用する一般的診療、抗精神病薬の多剤併用、および他の向精神薬による増強をもたらしてきた（例えば、Zink et al., Eur. Psychiatry, 19:56-58, 2004; Stahl and Grady, Curr. Med. Chem., 11, 313-27, 2004を参照）。
【０００５】
統合失調症の治療についての米国精神医学会のガイドラインによれば、維持療法をしない患者の６０％〜７０％は１年以内に再発し、ほとんど９０％が２年以内に再発する（例えば、Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161(2 Suppl), 1-56, 2004を参照）。
【０００６】
全般的に、統合失調症の治療におけるまだ対処されていない重要な医学的ニーズが依然として存在し、改善された抗精神病薬の同定および開発への多くの努力がなされている。
【０００７】
この調査において、抗精神病薬治療のための可能な標的としてＤ3ドパミン受容体が明らかになってきた。この戦略は、Ｄ3受容体の脳内分布および提案されている役割に基づいており、それは疾患病状におけるコア領域(core area)の一つである腹側線条体において最も高い密度を有している（例えば、Gurevich and Joyce, Neuropsychopharmacology, 20, 60-80, 1999を参照）。ドパミンＤ3受容体は、運動活性（例えば、Shafer and Levant, Psychopharmacology (Berl), 135, 1-1, 1998を参照）および認知機能（例えば、Ukai et al., Eur. J. Pharmacol., 324, 147-51, 1997; Smith et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 63, 201-11, 1999を参照）の制御に関与しているように見える。該受容体の選択的アンタゴニストは、げっ歯類モデルにおいて、Ｄ2アンタゴニストによって誘導される運動障害（カタレプシー）を調節するかまたは破壊さえもし（例えば、Millan et al., Eur. J. Pharmacol., 321, R7-9, 1997; Gyertyan et al., [abstract]. Int. J. Neuropsychopharmacol., 5 Suppl. 1, 174, 2002を参照）、運動の副作用を引き起こさないか、または単独で与えられた場合にプロラクチン濃度を増大させた（例えば、Reavill et al., A. J. Pharmacol. Exp. Ther., 294, 1154-65, 2000; Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 1063-73, 2000を参照）。このことは、錐体外路の副作用の負担が大いに減少したことを示唆している。Ｄ3アンタゴニストは、げっ歯類（例えば、Sigala et al., Eur. J. Pharmacol., 336, 107-12, 1997; Laszy et al., Psychopharmacology (Berl), 179, 567-75, 2005を参照）および霊長類において、様々な薬剤によって引き起こされる認知障害を改善することが示されており、統合失調症における認知障害の治療への有望なアプローチの可能性を示唆している。ドパミンＤ3受容体アンタゴニストは、慣れた環境(habituated environment)における動物の運動活性を増大させる（例えば、Waters et al., J. Neural. Transm. Gen. Sect., 98, 39-55, 1994; Sautel et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 1239-46, 1995; Gyertyan and Saghy, Behav. Pharmacol., 15, 253-62, 2004を参照）。この活性化作用によって、該疾患の陰性症状に対して効果的であることが明らかされうる。
【０００８】
しかしながら、（ヒト）抗精神病作用を評価するために今まで用いられた様々な動物モデルにおいて選択的Ｄ3アンタゴニストの効果がなかったことは、単独の「純粋な」Ｄ3アンタゴニストが、臨床開発を正当化するのに十分強い抗精神病作用を有していないかもしれないことを示唆している。臨床において抗精神病作用を達成するのに約６０％〜８０％の占有率のドパミンＤ2受容体が必要であることが示されている（例えば、Nyberg et al., Br. J. Psychiatry. Suppl., (29), 40-4, May 1996; Seeman, Clin. Neurosci. Res., 1, 53-60, 2001を参照）。この後者の減少によって、Ｄ2拮抗作用が抗精神病作用に不可欠であるという見解の根拠が与えられる。したがって、Ｄ2拮抗作用にＤ3拮抗作用を加えることによって、統合失調症の治療における既存の抗精神病薬を超えた明白な利点、すなわちＥＰＳがないこと(no EPS)、認識促進の可能性、および陰性症状における増強効果が提供されうると考えられる。
【０００９】
米国特許公報第２００６／０２２９２９７号によって、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体が開示されており、それは、式（Ｉ）：
【化１】
2010527984.tif 000002
（Ｉ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、およびｎは、その中で定義されている］
を有する、Ｄ3およびＤ2ドパミン受容体サブタイプを好むリガンドである。
【００１０】
ハンガリー特許出願第Ｐ０７００３３９号によって、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンの塩が開示されている。その中で開示された一つの特定の化合物は、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩であり、それはまた、ｔｒａｎｓ−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素塩酸塩としても知られており、その構造式は以下に示される：
【化２】
2010527984.tif 000003
【００１１】
これらの（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体は、経口で有効で非常に強力なドパミンＤ3／Ｄ2受容体アンタゴニストであり、Ｄ2受容体よりもＤ3受容体に対して有意に高い力で結合する。Ｄ3受容体拮抗作用は、Ｄ2受容体の拮抗作用よりも約１桁大きく、Ｄ2受容体アンタゴニストによって生じるいくつかの錐体外路の副作用を幾分妨げると考えられる。ドパミンＤ2に対するドパミンＤ3の相対的親和力の増大に加えて、例えばｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩は、５−ＨＴ2C、ヒスタミンＨ1、およびアドレナリン受容体部位のような他の受容体部位では効力(potency)が低く、そのことは、ＥＰＳおよび体重増加のような副作用の可能性が低いことを示唆している。
【００１２】
したがって、従来の治療に付随する副作用の一部がない、統合失調症および統合失調症関連の認識作用の症状のための有効な治療の絶え間ないニーズが存在している。
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、統合失調症の治療剤の製造における、式（Ｉ）の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の投与を通した統合失調症の治療に関する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、統合失調症の治療剤の製造における、式（Ｉ）：
【化３】
2010527984.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の使用に関する。
【００１５】
ある態様において、Ｒ1および／またはＲ2がアルキルを表す場合、該アルキル部位は置換もしくは無置換飽和炭化水素基であり、それは直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、約１〜約６個の炭素原子（特に、１〜４個の炭素原子）を含み、一つ以上のＣ1-6アルコキシカルボニル、アリール（例えば、フェニル）または（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ1-6アルキル基、またはその組合せで適宜置換されている。
【００１６】
別の態様において、Ｒ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し、それは飽和もしくは不飽和の適宜置換された単環もしくは二環であってもよく、それはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、例えば、該ヘテロ環は、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリンでありうる。
【００１７】
別の態様において、Ｒ1および／またはＲ2がアルケニルを表す場合、該アルケニル部位は、２〜７個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有していてもよい。
【００１８】
別の態様において、Ｒ1および／またはＲ2がアリールを表す場合、該アリール部位は、適宜置換された単環式、二環式もしくは三環式アリール、例えば、これらに限らないが、フェニル、ナフチル、フルオロノニル、またはアントラキノニル基（例えば、フェニルまたはナフチル）から選択されうる。該アリール部位は、一つ以上のＣ1-6アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲン、シアノ基、またはその組合せで置換されていてもよい。
【００１９】
別の態様において、Ｒ1および／またはＲ2がシクロアルキルを表す場合、該シクロアルキル部位は、適宜置換された単環式、二環式もしくは三環式シクロアルキル基、例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルから選択されうる。
【００２０】
別の態様において、Ｒ1および／またはＲ2がアロイルを表す場合、その中のアリール部位は、上記で定義されたもの、例えば、フェニルである。
【００２１】
医薬的に許容される塩には、塩基として機能する主な化合物を無機酸もしくは有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩を形成することによって得られるものが含まれる。医薬的に許容される塩には、主な化合物が酸として機能し、それを適当な塩基と反応させて、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリンの塩を形成したものもまた含まれる。いずれの多数の公知の方法で、特許請求された化合物を適当な無機酸もしくは有機酸と反応させることによって、該化合物の酸付加塩を製造してもよいことを当業者はさらに認識している。あるいは、様々な公知の方法で、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を製造してもよい。
【００２２】
以下は、無機酸もしくは有機酸：酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、樟脳、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸(palmoate)、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トシル酸、メシル酸およびウンデカン酸と反応させることによって得られうる酸性塩のさらなる例である。
【００２３】
一つの態様において、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。
【００２４】
本発明に有用ないくつかの化合物は、異なる多形型で存在しうる。当該技術分野で知られているように、多形性は、化合物が一つより多くの別個の結晶性または「多形性」の種として結晶化する能力である。多形は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体の結晶相、または固体状態の化合物分子の多形型である。いずれの所定の化合物の多形型も同一の化学式または組成によって定義され、２つの異なる化合物の結晶構造と同様に、化学構造が異なっている。このような多形の使用は本発明の範囲内である。
【００２５】
本発明において有用な化合物の中には、異なる溶媒和物型で存在しうるものもある。また結晶化の過程で、化合物分子の結晶格子構造の中に溶媒分子が組み入れられる場合にも、本発明の化合物の溶媒和物が形成しうる。例えば、適当な溶媒和物には、水和物、例えば、モノ水和物、ジ水和物、セスキ水和物、および半水和物が含まれる。このような溶媒和物の使用は本発明の範囲内である。
【００２６】
さらに、本発明は、特に、統合失調症の治療剤の製造における、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用、とりわけ、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩の使用に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。さらに、本発明は、特に、活性成分として、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量、とりわけ、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
【００２８】
ある態様において、活性成分は、約０.１ｍｇ、約０.２ｍｇ、約０.３ｍｇ、約０.４ｍｇ、約０.５ｍｇ、約１ｍｇ、約１.５ｍｇ、約２ｍｇ、約２.５ｍｇ、約３ｍｇ、約３.５ｍｇ、約４ｍｇ、約４.５ｍｇ、約５ｍｇ、約５.５ｍｇ、約６ｍｇ、約６.５ｍｇ、約７ｍｇ、約７.５ｍｇ、約８ｍｇ、約８.５ｍｇ、約９ｍｇ、約９.５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０.５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１.５ｍｇ、または約１２ｍｇの量で投与される。さらなる態様において、活性成分は、これらの投与量のいずれの２つの間の範囲にある量で投与される。例えば、一つの態様において、活性成分は、約１.５ｍｇ〜約４.５ｍｇの量で投与される。別の態様において、活性成分は、約６ｍｇ〜約１２ｍｇの量で投与される。さらに別の態様において、活性成分は、約０.５ｍｇ〜約１２ｍｇの量で投与される。
【００２９】
例示的な態様において、活性成分は、約０.５ｍｇ、約１.０ｍｇ、約１.５ｍｇ、約３ｍｇ、約４.５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇまたは約１２ｍｇの量で、例えば、約１.５ｍｇ、約３ｍｇ、約４.５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇまたは約１２ｍｇの量で投与される。
【００３０】
１日を通して適当な時間間隔で投与される一つ以上の１日当たりサブ用量(daily sub dose)として、あるいは、単一用量で、例えば、朝または晩の投与で、目的の用量を投与してもよい。例えば、１日投与量を１回、２回、３回、または４回に分けてもよい。
【００３１】
治療の持続時間は、利益が持続する限り、数十年、数年、数ヶ月、数週、または数日であってもよい。
一つの態様において、本発明は、約０.５ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
【００３２】
一つの態様において、本発明は、約１.０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
一つの態様において、本発明は、約１.５ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、約３ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、約４.５ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、約６ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
別の態様において、本発明は、約９ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、約１２ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる統合失調症の治療方法に関する。
別の態様において、投与される活性成分は、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩である。
【００３６】
一つの態様において、活性成分を１回または２回に分けた１日用量で投与する。
一つの態様において、活性成分の投与によって、統合失調症の認知症状の治療において治療効果が得られる。別の態様において、活性成分の投与によって、統合失調症の陽性症状の治療において治療効果が得られる。さらなる態様において、活性成分の投与によって、統合失調症の陰性症状の治療において治療効果が得られる。
【００３７】
他の態様において、投与によって、統合失調症の情動性症状、統合失調症の残存症状、または統合失調症様障害の治療において治療効果が得られる。
式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは医薬組成物の活性成分として投与してもよい。
【００３８】
本発明の化合物を投与するのに適した様々な製剤の製造方法を記載した多数の標準的な参考文献が入手可能である。可能な製剤および製造の例は、例えば、以下に含まれている：Marcel Dekker社によって出版されたHandbook of 医薬Excipients, American 医薬Association (現行版); 医薬製剤: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 現行版、並びにRemington's 医薬Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (現行版)。
投与および製剤の方法は、所定の治療用途に望ましく、かつ有効な化合物または組成物の治療量に密接に関係している。
【００３９】
適当な製剤には、これらに限らないが、経口、直腸、舌下、粘膜、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、くも膜下腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ管、および子宮内(intra-uterille)投与、並びに活性成分の全身送達のための他の製剤が含まれる。経口投与に適した製剤が好ましい。
【００４０】
このような医薬製剤を製造するために、通常の医薬混合技術に従って、活性成分を医薬担体と密に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、様々な形態をとりうる。
【００４１】
経口製剤の組成物を製造する際、いずれの通常の医薬媒体を用いてもよい。したがって、液体経口製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液のために、適当な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが含まれる。固形経口製造、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のために、適当な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。その投与しやすさのため、錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口単位製剤を表す。必要であれば、錠剤は標準的な技術によって糖衣または腸溶コートしてもよい。
【００４２】
非経口製剤のために、担体には通常、滅菌水が含まれるが、他の成分、例えば、溶解性を促進するかまたは保存用の成分が含まれていてもよい。また注射剤が製造されてもよく、その場合、適当な安定化剤が用いられうる。
【００４３】
いくつかの用途において、例えば、リポソームまたは他の封入媒体に活性薬剤を封入することによって、または活性薬剤を固定することによって、例えば、タンパク質、リポタンパク質、グリコタンパク質、および多糖から選択されるような適当な生体分子上に共有結合、キレート化、または結合配位(associative coordination)することによって、「ベクター型(vectorized form)」の活性薬剤を利用するのが有利でありうる。
【００４４】
経口投与に適した製剤を用いた本発明の治療方法は、不連続単位、例えばカプセル剤、カシュ剤、錠剤、またはトローチ剤として与えられてもよく、各々には、粉末または顆粒剤として一定量の活性成分が含まれる。適宜、水性液または非水性液体の懸濁液、例えば、シロップ、エリキシル剤、乳濁液、またはドラフト(draught)を用いてもよい。
【００４５】
一つ以上の副成分を適宜用いて、圧縮もしくは成形、または湿式造粒によって錠剤を製造してもよい。適当な装置において圧縮することによって圧縮錠剤を製造してもよく、活性化合物は、自由流動型、例えば粉末または顆粒剤であり、それは、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または放出剤(discharging agent)と適宜混合される。適当な装置において成形することによって、粉末状の活性化合物と適当な担体の混合物を含む成形錠剤を製造してもよい。
【００４６】
活性化合物を、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液に加えることによってシロップを製造してもよく、またそれにいずれの副成分を加えてもよい。このような副成分には、香料、適当な防腐剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、およびポリヒドロキシアルコール（例えばグリセロールまたはソルビトール）のようないずれの他の成分の溶解性を増大させる薬剤が含まれうる。
【００４７】
非経口投与に適した製剤には、通常、活性化合物の滅菌水製剤が含まれ、それは、好ましくは、受け手の血液と等張である（例えば、生理食塩水溶液）。このような製剤には、懸濁剤および増粘剤およびリポソームまたは他の微粒子系が含まれてもよく、それは該化合物が血液成分または一つ以上の器官を標的とするように設計されている。製剤を単位用量または複数用量の形態で与えてもよい。
【００４８】
非経口投与には、いずれの適当な型の全身送達またはＣＮＳへの直接送達が含まれてもよい。投与は、例えば、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹腔内(intra-abdominal)（例えば、腹腔内(intraperitoneal)）などであってもよく、それは注入ポンプ（外部または埋め込み型）または目的の投与様式に適したいずれの他の適当な手段によって行われうる。
【００４９】
経鼻および他の粘膜のスプレー製剤（例えば吸入型）には、防腐剤および等張剤を有する活性化合物の精製水溶液が含まれうる。このような製剤は、好ましくは、鼻または他の粘膜と適合したｐＨおよび等張状態に調整される。あるいは、これらはガス担体に懸濁した微粉固体粉末の形態でありうる。このような製剤は、いずれの適当な手段または方法によって、例えば、噴霧吸入器、噴霧器、定量噴霧式吸入器などによって送達されうる。
【００５０】
直腸投与用製剤は、適当な担体、例えばカカオバター、硬化油脂、または硬化脂肪カルボン酸(hydrogenated fatty carboxylic acid)を有する坐剤として与えられうる。
【００５１】
チキソトロピーもしくはゼラチン状担体、例えばセルロース媒体（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）に活性薬剤を組み入れ、次いで使用者の皮膚との皮膚接触が安全になされるように適応した経皮デバイスに、生じた製剤を充填することによって経皮製剤を製造してもよい。
【００５２】
上述の成分に加えて、本発明の製剤には、希釈剤、緩衝液、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（例えば抗酸化剤）などから選択される一つ以上の副成分がさらに含まれうる。
本発明の製剤は、即時放出、持続放出、遅発放出(delayed-onset release)または当業者に知られているいずれの他の放出特性を有しうる。
【００５３】
本発明の一つの態様において、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩は、一つ以上の別の治療剤（例えば、抗精神病薬、抗うつ薬）への補助治療として投与される。別の態様において、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩は、一つ以上の別の治療剤（例えば、抗精神病薬、抗うつ薬）との併用療法として同時投与されうる。
【００５４】
抗精神病薬は、非定型もしくは定型抗精神病薬、好ましくは非定型抗精神病薬でありうる。非定型抗精神病薬の例には、これらに限らないが、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、およびスルモンチールが含まれ、定型抗精神病薬の例には、これらに限らないが：アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン(oxyprothepine)、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソールが含まれる。
【００５５】
定義
用語「医薬的に許容される」は、動物またはヒトにおけるインビボ使用に生物学的にまたは薬理学的に適合していることを意味し、好ましくは、動物における使用、とりわけヒトにおける使用について、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００５６】
用語「統合失調症」には、思考および認知の破壊の特徴を有する精神障害の群が含まれるものと意図され、統合失調症（およびすべてのそのサブタイプ；妄想型、緊張型、解体型、残遺型、非定型型(undifferentiated)）および他の精神障害（Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Edition, Washington, D.C (1994): American Psychiatric Association, or The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines, Geneva (1992): World Health Organizationによる）、例えば統合失調症様障害および統合失調感情障害、短期精神障害などが含まれる。
【００５７】
臨床評価において、統合失調症は、一般に、「陽性症状」、例えば幻覚（特に、通常は声として経験される幻聴）、混乱した思考過程および妄想、並びに「陰性症状」（感情の平板化、アロギー、意欲消失、および快感消失を含む）の特徴を有する。
【００５８】
用語「統合失調症の陰性症状」とは、機能、定方向性思考(directed thought)または活動における喪失を反映するものとみなされうる統合失調症の症状の種類をいう。統合失調症の陰性症状は当該技術分野でよく知られており、感情の平板化（例えば、静止したおよび／または無反応な表情、不十分なアイコンタクトおよびボディー・ランゲージの低下の特徴を有する）、アロギー（「会話の貧困」または短い、簡潔なおよび／または空の応答）、意欲消失（目標指向型活動を開始および実行する能力の低下または欠如の特徴を有する）、快感消失（興味または喜びの喪失）、非社会性(asocialty)（社会的意欲および相互作用の低下）、感情鈍麻、および当業者に知られている他の陰性症状が含まれる。統合失調症の陰性症状は、当該技術分野で知られているいずれの方法、例えば、これらに限らないが、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、および陽性および陰性症状尺度（ＰＡＮＳＳ）を用いて評価されうる。ＢＰＲＳおよびＰＡＮＳＳは、陰性症状を測定するのに用いられうる下位尺度または因子を有する。特に陰性症状を扱うために他の尺度が立案されている：例えば、陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）、陰性症状評価（ＮＳＡ）および欠陥症候群についてのスケジュール(Schedule for the Deficit Syndrome)（ＳＤＳ）。ＢＰＲＳおよびＰＡＮＳＳの下位尺度はまた、陽性症状を評価するのに用いられてもよいが、特に陽性症状を評価する方法もまた利用可能である（例えば、陽性症状評価尺度、またはＳＡＰＳ）。
【００５９】
用語「統合失調症関連の認知障害」とは、統合失調症患者における認知障害をいう。統合失調症における認知障害は、該疾病の中心的な特徴である（すなわち、治療または臨床症状の結果ではない）。認知障害には、これらに限らないが、注意／覚醒、作業記憶、言語学習および記憶、視空間記憶、推論／問題解決および社会的認知の欠陥が含まれる。統合失調症における認知障害を測定するのに用いられる多数の神経心理学的検査、例えばウィスコンシン・カード・ソーティング・テスト（ＷＣＳＴ）が存在する。
【００６０】
用語「治療」とは、以下の一つ以上をいう：
（ａ）患者における障害の少なくとも一つの症状、例えば、アレルギー性疾患および炎症性疾患（例えば喘息およびＣＯＰＤ）を軽減または緩和すること；
（ｂ）患者が受ける障害の症状の強度および／または持続時間、例えば、これらに限らないが、所定の刺激（例えば、圧力、組織傷害、低温など）に応答するものを軽減または緩和すること；
（ｃ）発症（すなわち、障害の臨床症状の前の期間）を停止、遅延させること、および／または障害を進行もしくは悪化させる危険性を減少させること。
【００６１】
「有効量」は、疾患（すなわち、統合失調症）を治療するために患者（例えば、哺乳類）に投与する場合、該疾患にこのような治療を行うのに十分である活性成分の量を意味するか、またはドパミン受容体（例えば、ドパミンＤ2および／またはドパミンＤ3受容体）を調節して、本発明の目的を達成するのに十分である量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに治療すべき患者の年齢、体重、応答性などに応じて変化する。
【００６２】
治療化合物の投与が疾患または障害についての有効な治療法である対象または患者は、好ましくはヒトであるが、試験またはスクリーニングまたは活性実験との関連においては、いずれの動物、例えば実験動物であってもよい。したがって、当業者に容易に認識されうるように、本発明の方法、化合物および組成物は、いずれの動物、特に哺乳類、例えば、これらに限らないが、ヒト、家畜（例えばネコまたはイヌの患者）、家畜（例えばこれらに限らないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタの患者）、野生動物（野生にいようと動物園にいようとにかかわらず）、研究動物（例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類（例えばニワトリ、シチメンチョウ）、鳴禽類などへの投与、すなわち、獣医学的使用にも特に適している。
【００６３】
用語「約」または「おおよそ」は、当業者に決定される特定の値についての許容される誤差範囲内を意味し、それは、該値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣行に従って、１以内または１より大きい標準偏差を意味しうる。あるいは、該組成物についての「約」は、２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までのプラスマイナスの範囲を意味しうる。あるいは、特に生物システムもしくは生物学的過程について、該用語は値の一桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味しうる。特定の値が本願および特許請求の範囲に記載される場合、特に断りがなければ、用語「約」は特定の値についての許容される誤差範囲内を意味する。
【００６４】
（実施例）
以下の実施例は、単に本発明の例示に過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。なぜなら、本発明に包含される多くの変形および均等物は、本開示を読めば当業者に明らかとなるからである。
【００６５】
実施例１
この臨床研究を、他施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、平行群、可変用量試験として行う。
（ｉ）ＤＳＭ−ＩＶについての構造化面接法（ＳＣＩＤ）に基づいて、統合失調症についてのDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR)の基準を現在満たしているかまたは過去に満たしていた患者（２９５.３０ 妄想型、２９５.１０ 解体型、２９５.２０ 緊張型、または２９５.９０ 非定型型）
（ｉｉ）Ｖｉｓｉｔ １およびＶｉｓｉｔ ２での全ＰＡＮＳＳスコアが≧７０かつ≦１２０である患者、
（ｉｉｉ）Ｖｉｓｉｔ １およびＶｉｓｉｔ ２でのＰＡＮＳＳの項目Ｐ１（妄想）またはＰ３（幻覚様行動）においてスコア≧４（中等度）である患者、並びに
（ｉｖ）Ｖｉｓｉｔ １およびＶｉｓｉｔ ２でのＰＡＮＳＳの項目Ｐ２（概念の解体）またはＰ６（疑い深さ(suspiciousness)／虐待(persecution)）においてスコア≧４（中等度）である患者
を含む基準を用いて、合計約３７５人の入院患者を選択する。
【００６６】
この試験は１０週間行う；６週間の二重盲検治療および４週間の安全性追跡。７日までの薬物なし洗浄期間(no-drug washout period)をランダム化の前に行う。スクリーニング段階の間、患者を入院させる。患者を最低２１日間は入院させたままにし、続いてランダム化および二重盲検薬物療法を開始する。評価スケジュールを表１に示す。
表１：評価スケジュール
【表１】
2010527984.tif 000005
【００６７】
Ｖｉｓｉｔ １でのすべての適格性基準を満たす患者は、７日までの薬物なし洗浄期間に入る。洗浄期間の後、二重盲検治療の１週目に、すべての適格性基準を満たす患者にＶｉｓｉｔ ２でランダム化番号を割り当て、二重盲検試験薬物療法の対応のブリスター包装を分配する。
【００６８】
適格性基準を満たすすべての患者を、３つの治療群：
（Ｉ）プラセボ、
（ＩＩ）１.５〜４.５ｍｇ ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、または
（ＩＩＩ）  ６〜１２ｍｇ ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩
のうちの一つにランダム化（１：１：１）する。
【００６９】
１.５ｍｇ、３.０ｍｇ、または６.０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩またはプラセボを含有する同一に見えるカプセル剤を患者に与える。
【００７０】
すべての試験薬を、１週間ごとに一つ、ブリスター包装に分配する。各カードは１０段および３列に配列した３０個のカプセル剤を含み、該週の７日（＋さらに３日）のために十分である。ブリスター包装の配置は表２に与えられる。すべての試験薬を就寝前に毎日１回投与する。許容性の問題がある場合には、投与を朝に切り換えてもよい；しかし、いずれの切り換えも、２つの連続投与の間に少なくとも２４時間を与えなければならない。
表２：二重盲検試験の投与計画
【表２】
2010527984.tif 000006
１日目と２日目に、すべての患者は、ブリスター包装の列１からの１つのカプセルを投与される。応答が十分でなく、許容性の問題がなければ、３日目に、用量を２つのカプセル剤（列１および２）に増やしてもよい。５日目に開始し、応答および許容性に応じて、用量を１つのカプセルから最大３つのカプセル剤（列１、２、および３）まで増やしてもよい。群ＩＩ（１.５〜４.５ｍｇ ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩）にランダム化された患者については、５日目までに最大用量４.５ｍｇに達してもよく、一方、群ＩＩＩ（６〜１２ｍｇ ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩）にランダム化された患者については、９日目までに最大用量１２ｍｇに達してもよい。１つのカプセル単位で、いずれの投与量増加が行われてもよい。
【００７１】
確立された評価法を用いて行われるべき評価には、以下が含まれる：
【表３】
2010527984.tif 000007
ＰＡＮＳＳ合計スコア（例えば、Kay et al., Schizophr. Bull., 13, 261-76, 1987を参照）
ＣＧＩ−Ｓ：臨床全般印象−重症度（例えば、Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, Publication ADM 76-338, 1976を参照）
ＣＧＩ−Ｉ：臨床全般印象−改善（例えば、Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, Publication ADM 76-338, 1976を参照）
ＣＤＳＳ：統合失調症についてのカルガリー鬱尺度(Calgary Depression Scale)（例えば、Addington et al., Schizophr. Res., 19, 205-12, 1996を参照）
【００７２】
血液試料を１４、２１、２８、３５、４２、５６、および７０日目に採取する。
プラセボで処置した患者と比較した場合に、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩を用いた上述の治療計画によって、統合失調症の治療における有意な有効性が示されることが予期される。
【００７３】
本発明は、本明細書に記載した特定の態様によって範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の記載および添付図から当業者に明らかとなる。このような変更は、添付の特許請求の範囲に入るものと意図される。すべての値は近似値であり、記載のために与えられることがさらに理解されるべきである。
【００７４】
上記および下記で引用されるすべての出願、特許および出版の全開示は、その全体が本明細書に引用される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010527984.tif 000010
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、統合失調症の治療方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇである、請求項１の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与する、請求項４〜１２のいずれか一つの方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の認知症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の陰性症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の陽性症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の情動性および残存症状の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症の二次的な社会的および職業的機能障害の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が統合失調症様障害および統合失調感情障害の治療に治療効果を提供する、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を一つ以上の別の治療剤への補助治療として投与する、請求項４〜１９のいずれか一つの方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物を一つ以上の別の治療剤との併用療法として同時投与する、請求項４〜１９のいずれか一つの方法。
【請求項２２】
統合失調症の治療剤の製造における、式（Ｉ）：
【化２】
2010527984.tif 000011
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量の使用。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇであることを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか一つの使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇであることを特徴とする、請求項２５の使用。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与することを特徴とする、請求項２５〜３３のいずれか一つの使用。
【請求項３５】
統合失調症の認知症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３６】
統合失調症の陰性症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３７】
統合失調症の陽性症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３８】
統合失調症の認知症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項３９】
統合失調症の情動性および残存症状の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項４０】
統合失調症の二次的な社会的および職業的機能障害の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【請求項４１】
統合失調症様障害および統合失調感情障害の治療用であることを特徴とする、請求項２５〜３４のいずれか一つの使用。
【国際調査報告】
2010527984.tif 000012
2010527984.tif 000013