(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2010508835.tif 000043（式中、Ｒ１は本明細書に記載のとおりである）の化合物の製造方法。
2010508835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010508835.tif 000031
〔式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシからなる群から選択される〕
の有機化合物の製造方法であって、
（１）フルフリルアルコールを酸性溶液中で十分な時間反応させて式（ＩＩ）
【化２】
2010508835.tif 000032
の化合物の化合物を形成させ；
（２）保護基を有する式（ＩＩ）の化合物を非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で十分な時間反応させて、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010508835.tif 000033
〔式中、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を還元し、式（ＩＩＩ）の化合物の前記保護基を除去して、式（ＩＶ）
【化４】
2010508835.tif 000034
の化合物を得て；
（４）式（Ｖ）
【化５】
2010508835.tif 000035
〔式中、各Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシから選択される〕
の化合物または式（Ｖａ）
【化６】
2010508835.tif 000036
〔式中、Ｘはハロゲン、イミダゾールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群から選択される〕
の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）
【化７】
2010508835.tif 000037
の化合物を得て；そして
（５）式（ＶＩ）の化合物を酵素と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化８】
2010508835.tif 000038
の有機化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、
（１）フルフリルアルコールを水を含む酸性溶液中で十分な時間反応させて式（ＩＩａ）
【化９】
2010508835.tif 000039
の化合物を形成させ；
（２）式（ＩＩａ）の化合物とクロロトリメチルシランとジクロロメタン中、塩基の存在下で十分な時間反応させて、式（ＩＩＩａ）
【化１０】
2010508835.tif 000040
の化合物を形成させ；
（３）式（ＩＩＩａ）の化合物を非プロトン性溶媒中で反応させて、式（ＩＶａ）
【化１１】
2010508835.tif 000041
の化合物のラセミ混合物を得て：
（４）前記式（ＩＶａ）の化合物のラセミ混合物を無水酢酸と、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で十分な時間反応させて、式（ＶＩａ）
【化１２】
2010508835.tif 000042
の化合物を形成させ；そして
（５）式（ＶＩａ）の化合物とＮｏｖｏ  ＳＰ４３５またはリパーゼＰＳ  Ａｍａｎｏを反応させて式（Ｉａ）の化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項３】
工程（１）の酸性溶液がオルトリン酸を含む、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（１）の酸性溶液がｐＨ約３．０〜約５．０を有する、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項５】
工程（２）の塩基がトリエチルアミンである、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程（２）がさらに求核触媒として４−ジメチルアミノピリジンを含む、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項７】
工程（３）が工程（３）における還元剤としてジイソブチルアルミニウム水素化物を含む、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項８】
工程（３）の非プロトン性溶媒がトルエンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物である、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項９】
工程（４）の塩基がトリエチルアミンである、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
工程（４）がさらに求核触媒として４−ジメチルアミノピリジンを含む、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
工程（４）の非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
工程（５）によって少なくとも８０％のエナンチオマー比の生成物、すなわち化合物（Ｉａ）が得られる、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
工程（５）によって少なくとも９０％のエナンチオマー比の生成物、すなわち化合物（Ｉａ）が得られる、式（Ｉａ）の化合物の製造のための請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、とりわけ式（Ｉ）
【化１】
2010508835.tif 000003
〔ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシからなる群から選択される〕
のシクロペンテンジオールモノアセテート誘導体の製造に関する。
【０００２】
ホモキラルシクロペンテンジオールモノアセテート誘導体ａ−ｄ
【化２】
2010508835.tif 000004
およびジオールｅ−ｆ
【化３】
2010508835.tif 000005
は、多様な重要分子、特にプロスタノイドおよび炭素環式ヌクレオシドの合成について重要な構造ブロックとして使用されている。
【背景技術】
【０００３】
ｃｉｓエナンチオマーａおよびｂへの現在の経路は、危険な出発物質／中間体（シクロペンタジエンおよび過酸化物）および操作、および／または一定しない反応および／または選択性不良を含んでおり、特にスケールアップのためにはそれらの効率および有用性が限定されている。
【０００４】
シクロペンテンジオールモノアセテートａおよびｂは、一重項酸素の付加、シクロペンタジエンダイマーへの分解に続いて過酸化物の還元を経て製造されている。Saito et al., “Structure-activity relationships of untenone A and its derivatives for inhibition of DNA polymerases” Frontier Research Center for Genome and Drug Discovery, Tokyo University of Science, Noda, Chiba, Japan, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, No. 8, pp. 1975-1977 (2004); および Zhang et al., “Versatile Photosensitization System for 1O2-Mediated Oxidation of Alkenes Based on Nafion-Supported Platinum(II) Terpyridyl Acetylide Complex”, Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing, Peop. Rep. China, Org Lett, Vol. 5, No. 18, pp. 3221-3224 (2003)参照。該ジオールはジアシル化され、その後酵素的に不斉化されて１または２が得られる。Lalonde et al., “Cross-Linked Crystals of Candida rugosa Lipase: Highly Efficient Catalysts for the Resolution of Chiral Esters”, Altus Biologics Inc., Cambridge, MA, USA, JACS, Vol. 117, No. 26, pp. 6845-6852 (1995)参照。
【０００５】
シクロペンタジエンの臭素化、その後のアセテート置換も記載されているが、低収率に苦しむ。DePuy and Zaweski, “Cyclopentene-3,5-dione. I. Synthesis and properties”, Iowa State Univ., Ames, JACS, Vol. 81, pp. 4920-4924 (1959)参照。
【０００６】
シクロペンタジエンの過酸酸化はまた、ジオール前駆体を１−４に製造するために使用されているが、不良な位置および立体選択性に苦しむ。Reimann and Poeschl, “Intramolecular alkylation of aromatic compounds. Part 32. Regioselective synthesis of 4-methyl-1-pyrindan-5-one”, Inst. Pharm. Lebensmittelchemie, Univ. Muenchen, Munich, Germany, Pharmazie, Vol. 50, No. 9, pp. 589-592 (1995)参照。
【０００７】
ジオールのｔｒａｎｓ−異性体ｆおよびｇは、長い合成シーケンスによってキラルに合成されている。Kimura, Ehama and Inomata, “Chiral preparation of C2-symmetric 4-Cyclopentene-1,3-diol”, Tohoku Pharmaceutical University, Sendai, Japan, Synthesis, pp. 1027-1032 (2002)参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ホモキラルシクロペンテンジオールモノアセテート誘導体のより効率的な製造方法が望まれている。かかる方法は、高純度の化合物を提供し、そして大規模合成に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2010508835.tif 000006
〔式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシからなる群から選択される〕
の有機化合物の製造方法であって、下記工程を含む方法に関する：
（１）フルフリルアルコールを酸性溶液中で十分な時間反応させて式（ＩＩ）
【化５】
2010508835.tif 000007
の化合物を形成させ；
（２）保護基を有する式（ＩＩ）の化合物を非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で十分な時間反応させて、式（ＩＩＩ）
【化６】
2010508835.tif 000008
〔式中、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を還元し、式（ＩＩＩ）の化合物の前記保護基を除去して、式（ＩＶ）
【化７】
2010508835.tif 000009
の化合物を得て；
【００１０】
（４）式（Ｖ）
【化８】
2010508835.tif 000010
〔式中、各Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ６−Ｃ１０−アリールオキシから選択される〕
の化合物または式（Ｖａ）
【化９】
2010508835.tif 000011
〔式中、Ｘはハロゲン、イミダゾールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群から選択される〕
の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）
【化１０】
2010508835.tif 000012
の化合物を得て；そして
（５）式（ＶＩ）の化合物を酵素と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義：
下記用語および略語を本明細書において使用し、下記のとおりに定義する。
「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンである。
「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルである。
「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」またはＤＩＢＡＨはジイソブチルアルミニウム水素化物であり、式ｉＢｕ２ＡｌＨ（ここで、ｉＢｕはイソブチル基を意味する）を有する還元剤である。
【００１２】
本願の特許請求の範囲の合成方法の反応を好適な溶媒中で行うことができる。当該溶媒は有機合成の分野における当業者が容易に選択することができ、該好適な溶媒は一般に、出発物質（反応物）、中間体または生成物と、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凝固点温度〜溶媒の沸点温度の範囲の温度で実質的に非反応性である何れかの溶媒である。所定の反応を、１種類の溶媒または１種類以上の溶媒の混合物中で行うことができる。具体的な反応工程に基づいて、具体的な反応工程について好適な溶媒を選択することができる。
【００１３】
好適な非プロトン性溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｐｒｏｐｉｏニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホロアミドを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書において使用するとき、「塩基」なる用語は、アルコールをインサイチュで脱プロトン化するのに十分塩基性であり、かつカルボニルとインサイチュで適合性である当業者に既知の何れかの塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを意味する。
【００１５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用するとき、フルオロ、クロロおよびブロモを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、本明細書において使用するとき、分子および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。
「Ｃ６−Ｃ１０−アリール」は、本明細書において使用するとき、６−１０個の炭素原子を含み、そして例えばフェニルのような単環式基；またはナフチルのような二環式基であり得る芳香族性炭素環式基を含むことを意図する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、例えばＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
「Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ」は、本明細書において使用するとき、酸素と結合している本明細書に定義のアリール、例えばＯ−アリールを意味する。
【００１６】
本発明において使用する酵素は、リパーゼ、エステラーゼ、アシラーゼ等を含むが、これらに限定されない。好ましくはAlkaligenesに属する微生物に由来するリパーゼ、カンジダ属に属する微生物に由来するリパーゼ、シュードモナス属に属する微生物に由来するリパーゼ、ケカビ属に属する微生物に由来するリパーゼ等である。
【００１７】
上記Alkaligenesに属する微生物に由来するリパーゼは、“リパーゼＰＬ”（MEITO SANGYO Co.の製品の登録商標）等を含む。上記カンジダ属に属する微生物に由来するリパーゼは、“Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５”（“Ｎｏｖｏ  ＳＰ４３５”とも称する）（Novo-Nordisk A/Sの製品の登録商標）、“リパーゼＯＦ”（MEITO SANGYO Co.の製品の登録商標）、“リパーゼＭＹ”（MEITO SANGYO Co.の製品の登録商標）等を含む。上記シュードモナス属に属する微生物に由来するリパーゼは、“リパーゼＰＳ  ＡＭＡＮＯ”（AMANO PHARMACEUTICAL Co.の製品の登録商標）等を含む。上記ケカビ属に属する微生物に由来するリパーゼは、“リポザイムＩＭ”（Novo-Nordisk A/Sの製品の登録商標）を含む。
【００１８】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有し得る。全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が本発明に含まれる。本発明のある化合物が非対称的に置換された炭素原子を有しており、そして光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができると理解される。光学的に活性な形態をどのように製造するか、例えばラセミ形態の分割または光学的に活性な出発物質からの合成によることは周知である。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態、ならびに全ての構造の幾何異性形態が意図される。
【００１９】
置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られるときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、本明細書において、有用な程度の純度で反応混合物から単離して存在する程度に十分頑丈である化合物を意味する。
【００２０】
本発明は、少なくとも数グラムスケール、キログラムスケール、数キログラムスケールまたは工業スケールで実施することを意図している。「数グラムスケール」は、本明細書において使用するとき、好ましくは少なくとも１種の出発物質が１０ｇ以上、より好ましくは少なくとも５０ｇ以上、さらにより好ましくは少なくとも１００ｇ以上存在するスケールである。「数キログラムスケール」は、本明細書において使用するとき、本明細書において使用するとき、好ましくは少なくとも１種の出発物質を１ｋｇ以上使用するスケールを意味することを意図する。「工業スケール」は、本明細書において使用するとき、実験室スケール以外のスケールであり、臨床試験または消費者に分配するのに十分な製品を供給するためのスケールを意味することを意図する。
【００２１】
保護基Ｔは、官能基の性質について好適な保護基から、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition (1991)（該文献はまた、水素による保護基の置換に好適な方法を記載している）に記載のとおりに選択することができる。
【００２２】
還元工程は、ケトンの還元について既知の方法を用いて、または例えば本明細書の実施例の記載と同様に行う。
【００２３】
「求核触媒」は、多様な反応を触媒する。求核触媒の例には、ＤＭＡＰを含むがこれに限定されない。反応の例は、無水物によるエステル化、Baylis-Hillman反応、シリル化、トリチル化、Steglich-転移、β−ラクタムのStaudinger合成、ならびにBerry et al., “Catalysis by 4 dialkylaminopyridines” および Hoefle, Steglich and Vorbrueggen, “O-401R 2001 and 4 dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts”, Angew Chem Int Ed Engl, Vol. 17, pp. 569-583 (1978)に記載の多くのものを含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の製造において、工程（２）の保護基は好ましくはクロロトリメチルシランである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の製造において、式（Ｖ）の化合物は好ましくは
【化１１】
2010508835.tif 000013
〔式中、各Ｒ１は独立して、好適にはＣ１−Ｃ８−アルキルである〕
の化合物である。より好ましくは、式（Ｖ）の化合物は無水酢酸である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の製造において、工程（５）の酵素は好適には、Ｎｏｖｏ  ＳＰ４３５またはリパーゼＰＳ  Ａｍａｎｏである。
【００２７】
本発明の他の局面において、式（Ｉａ）
【化１２】
2010508835.tif 000014
の有機化合物の製造であって、下記工程を含む製造を提供する：
（１）フルフリルアルコールを水を含む酸性溶液中で十分な時間反応させて式（ＩＩａ）
【化１３】
2010508835.tif 000015
の化合物を形成させ；
（２）式（ＩＩａ）の化合物とクロロトリメチルシランとジクロロメタン中、塩基の存在下で十分な時間反応させて、式（ＩＩＩａ）
【化１４】
2010508835.tif 000016
の化合物を形成させ；
（３）式（ＩＩＩａ）の化合物を非プロトン性溶媒中で反応させて、式（ＩＶａ）
【化１５】
2010508835.tif 000017
の化合物のラセミ混合物を得て：
（４）前記式（ＩＶａ）の化合物のラセミ混合物を無水酢酸と、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で十分な時間反応させて、式（ＶＩａ）
【化１６】
2010508835.tif 000018
の化合物を形成させ；そして
（５）式（ＶＩａ）の化合物とＮｏｖｏ  ＳＰ４３５またはリパーゼＰＳ  Ａｍａｎｏ（ＬＰＳ  ＡＢ０３５１３０２）を反応させて式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００２８】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（１）の酸性溶液は、リン酸水素カリウムおよびオルトリン酸を含む。
【００２９】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（１）の酸性溶液は、ｐＨ約３．０〜約５．０を有する。
【００３０】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（２）の塩基は好適にはトリエチルアミンである。
【００３１】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（２）はさらにＤＭＡＰのような求核触媒を含む。
【００３２】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、ＤＩＢＡＬ−Ｈを工程（３）の還元剤として用いる。
【００３３】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（３）の非プロトン性溶媒は好適には、トルエンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。好ましくは、該非プロトン性溶媒はトルエンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物である。
【００３４】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（４）の塩基は好適にはトリエチルアミンである。
【００３５】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（４）はさらに、ＤＭＡＰのような求核触媒を含む。
【００３６】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（４）の非プロトン性溶媒は好適にはジクロロメタンである。
【００３７】
式（Ｉａ）の化合物の製造において、工程（５）によって少なくとも８０％のエナンチオマー比の生成物、すなわち化合物（Ｉａ）が得られる。好ましくは、生成物、すなわち化合物（Ｉａ）のエナンチオマー比は少なくとも９０％である。
【００３８】
有機合成の分野における当業者が、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物および／または式（Ｉａ）−（Ｖａ）の化合物のホモログを製造するために、本明細書に記載または例示された方法を用意することができることが理解されよう。
【００３９】
スキーム１はシクロペンテンジオールモノアセテート誘導体、例えば酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ６の合成における重要な工程を説明する。
スキーム１
【化１７】
2010508835.tif 000019
【００４０】
本発明の方法は、ホモキラルシクロペンテンジオールモノアセテート誘導体を高純度で製造するためのより効率的な方法の創成を開示する。本方法はまた、危険な出発物質／中間体（シクロペンタジエンおよび過酸化物）および操作、および／またはムラのある反応、および／または不良な選択性（これらはスケールアップのためのそれらの効率および有用性を限定する）を含まない。
【００４１】
スキーム２は４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン  ２の製造方法を記載する。
スキーム２
【化１８】
2010508835.tif 000020
スキーム２において、酸、好ましくはオルトリン酸をフルフリルアルコールとリン酸水素カリウムの水溶液に加えて、溶液のｐＨを約４．１に調節する。その後、該溶液を加入温度で十分な時間加熱して、４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン  ２を製造する。
【００４２】
スキーム３において、４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン  ２を保護基、例えばクロロトリメチルシランで保護する。保護プロセスにおいて、塩基をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒の溶液に加え、その後ＤＭＡＰを加える。得られた溶液を約０℃に冷却し、１０℃を超えないようにクロロトリメチルシランを加える。反応物を十分な時間撹拌して、４−トリメチルシランオキシ−シクロペント−２−エノン  ３を製造する。
スキーム３
【化１９】
2010508835.tif 000021
【００４３】
スキーム４において、カルボニル基を還元し、保護基を除去して４−シクロペンテン−１，３−ジオール  ４のラセミ混合物を得る。ＤＩＢＡＬ−Ｈを４  トリメチルシランオキシ−シクロペント−２−エノン  ３の非プロトン性溶媒溶液に、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下、０℃未満、好ましくは−２０℃〜−３０℃の温度で加える。得られた反応混合物を十分な時間撹拌して、４−シクロペンテン−１，３−ジオール  ４のラセミ混合物を製造する。
スキーム４
【化２０】
2010508835.tif 000022
【００４４】
スキーム５は、酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ５を良好な収率で製造する方法を提供する。
スキーム５
【化２１】
2010508835.tif 000023
約室温で、４−シクロペンテン−ジオール  ４のジクロロメタンのような非プロトン性溶媒懸濁液に、トリエチルアミンのような塩基、次にＤＭＡＰを加える。無水物またはアシルハライド、好ましくは無水酢酸を得られた反応混合物に、２５℃未満、通常０〜２０℃で加える。この添加の後、得られた反応混合物を約室温に十分な時間加熱して、酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ５を製造する。
【００４５】
スキーム６において、（１Ｓ，４Ｒ）−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ５を例えばｐＨ７のリン酸バッファー（Fluka 73173）、リパーゼＰＳ  Ａｍａｎｏのような酵素を加え、必要であれば、塩基を加えてｐＨを約７に調節し、十分な時間を費やして、化合物６を製造する。ジアセテート  ５はモノアセテート  ６に良好な収率で加水分解される。塩基は好ましくは１Ｍ  ＮａＯＨである。
スキーム６
【化２２】
2010508835.tif 000024
【００４６】
あるいは、Ｃ２対称ｔｒａｎｓアルコールｃおよびｄはまた、本明細書に記載の経路の変法によって、（酵素的）分解、次にアルコールのｔｒａｎｓ選択的還元によって直接得ることができる：
【化２３】
2010508835.tif 000025
【００４７】
下記実施例は、本発明の説明を意味する。これらの実施例は本発明の例示を意味しており、本発明の範囲の限定を構成しない。
【実施例】
【００４８】
４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン  ２の製造
【化２４】
2010508835.tif 000026
フルフリルアルコール  １（１．２Ｌ、１３．８５ｍｏｌ）の水（２４Ｌ）溶液に、撹拌下、リン酸水素カリウム（６９ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を加える。２ｍＬオルトリン酸を滴下してｐＨを４．５〜４．１に調節する。その後、溶液を９９℃に加熱し、一晩この温度で撹拌すると、明黄色溶液が明褐色ゴム状懸濁液になる。ｐＨを４．０に低下させる。反応混合物を６０℃に冷却し、ｈｙｆｌｏで濾過する。明黄色濾液を減圧下（７０℃、１０ｍｂａｒ）で濃縮し、得られた褐色固体をジクロロメタン（４Ｌ）に懸濁させ、１５分間撹拌する。懸濁液を濾過によって分離し、母液を蒸発乾固させる。粗生成物（６０６ｇ）を１３０℃、０．００４５ｍｂａｒで短経路蒸留カラムで蒸留して精製して、４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン  ２（４４８．８ｇ、３３％）を無色液体として得る。
【００４９】
４−トリメチルシランオキシ−シクロペント−２−エノン  ３の製造
【化２５】
2010508835.tif 000027
４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エノン  ２（４００ｇ、４．０１ｍｏｌ）の５Ｌ  ジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（７８１．５ｍＬ、５．６１４ｍｏｌ）、次に４−ＤＭＡＰ（８ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、温度が０℃〜５℃の間を保つようにクロロトリメチルシラン（５６０ｍＬ、４．４２ｍｏｌ）を滴下する。形成された濃黄色懸濁液をＴＨＦ（１Ｌ）で希釈し、室温で約１時間撹拌する。懸濁液をジクロロメタン（５Ｌ）で希釈し、１５％  水性塩化アンモニウム（各５Ｌ）で抽出する。水層をジクロロメタン（３Ｌ）で抽出する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させる。粗生成物（６７２．８ｇ）を８０℃、０．００９ｍｂａｒで短経路蒸留で精製して、４４５．５ｇ  ４−トリメチルシランオキシ−シクロペント−２−エノン  ３を黄色油状物として得る（７７％）。
【００５０】
ラセミ４−シクロペンテン−１，３−ジオール  ４の製造
【化２６】
2010508835.tif 000028
４−トリメチルシランオキシシクロペント−２−エノン  ３（５２０ｇ、３．０５ｍｏｌ）の２．１Ｌ  ＴＢＭＥと３．１Ｌ  トルエン混合物中溶液に、冷温（−３０℃）で、トルエン中２０％ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．０５Ｌ、約５．０５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、温度が−２２℃〜−２５℃を保つように滴下する。反応混合物を−２２℃で１時間（この時点で、ＴＬＣによって出発物質の変換の完了が示される）撹拌し、０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍＬ）で注意深くクエンチする。ＣＯ２−ＥｔＯＨ浴で冷却して温度を０℃〜２５℃に保つ。混合物をＭｅＯＨ（１０Ｌ）で希釈し、ｈｙｆｌｏ（１２５ｇ）を加えて、混合物を１時間撹拌する。懸濁液を吸引濾過する。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５Ｌ）で、上記のとおり洗浄する。合併した濾液を減圧下で蒸発乾固させて、粗４−シクロペンテン−１．３−ジオール  ４（３２９ｇ、３．２８ｍｏｌ、定量的）を赤色アモルファス状固体として得る。粗生成物を次の工程に使用する。
【００５１】
酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ５の製造
【化２７】
2010508835.tif 000029
４−シクロペンテン−ジオール  ４（３２９ｇ、３．０５ｍｏｌ）のジクロロメタン（３．２Ｌ）懸濁液を、室温でトリエチルアミン（１．２７Ｌ、９．１５ｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（１１．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）で処理する。氷浴で冷却して温度を８℃〜１９℃に保つように、無水酢酸を滴下する。混合物を２時間室温で撹拌する。ＴＬＣによって出発物質の変換の完了が示される。反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌ（５Ｌ）溶液に、十分な撹拌下で注ぐ。１５分間十分に撹拌した後、水層を分離し、ジクロロメタン（４Ｌ）で抽出する。合併した有機層を水（２×２．５Ｌ）と塩水（２．５Ｌ）で連続的に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、４８２ｇ  粗生成物を褐色油状物として得る。生成物を６０℃、０．８ｍｂａｒで短経路蒸留で精製して、酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ５（３７０ｇ、２工程で６８％）を明黄色液体として得る。化学的純度：８７％ｃｉｓおよび１３％ｔｒａｎｓ異性体、ＧＣ−ＭＳで分析した。
【００５２】
酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ６の製造
【化２８】
2010508835.tif 000030
３８２．６８ｇ  酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステル  ５を２，１００ｇ  リン酸バッファー  ｐＨ７に加え、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７に調節する。４ｇ  リパーゼＰＳ  Ａｍａｎｏ（ＬＰＳ  ＡＢ０３５１３０２）を反応混合物に加え、反応混合物を一晩撹拌する。
【００５３】
反応混合物をＤＣＭで抽出して有機層に移す（水層をＴＬＣ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５で確認する）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて２８０ｇ  黄色油状物を得る。
【００５４】
油状物を加熱したエーテルに溶解させ、ヘキサンで沈殿させる。白色結晶を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、１７４．０２ｇ  →  ５８．９％  ｅｅ：＞９９．９％；化学的純度：＞９９．０％；ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比：＞９９．９／０．１；［α］Ｄ２０  ＝＋６４．４°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ３）を得る。
【００５５】
未処理酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−シクロペント−２−エニルエステルを再度単離し、反応条件に再度供してより多くの酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニルエステルを製造する。当該プロセスは：
・水層を酢酸エチルで抽出すること；
・有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させること；
・ＤＭＡＰ触媒によるアセチル化のために、残渣にＡｃ２Ｏ（６０ｇ）とＥｔ３Ｎ（６０ｇ）を直接加えること；そして
・得られたジアセテート（０．２ｂａｒ、沸点６２℃）を蒸留して４４．１ｇ（０．２３９）明黄色液体を得ること
を含む。
【００５６】
酵素的加水分解反応を、酵素としてＮｏｖｏ  ＳＰ４３５を用いて反復したところ、優れた選択性で、例えばモノアセテート生成物の対応するジオールへのさらなる加水分解のような副反応なしに、良好な収率で得られることを見出した。
【国際調査報告】
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