(57)【要約】式Ｉ：2010508322.tif 000200で表される置換ヘテロアリールニトリル誘導体、その調製方法、かかる化合物を含む医薬組成物およびシステインプロテアーゼ阻害薬としての化合物の使用が提供される。
2010508322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010508322.tif 000197
［式中：
ＡはＣＨ２を表し、ｎは０または１を表すか；あるいは、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）を表し、ｎは１を表すかのいずれかであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣＨ２フェニルを表し；
ＡがＣＨ２を表す場合、ＲＸは、それが結合する環の任意の炭素原子上の所望のメチル置換基を表すか、あるいはＲＸは存在せず；
Ｒ４はハロを表し；
ａ）ＡがＣＨ２を表し、ｎが０または１を表すか；あるいは、Ａが−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ２は
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙ；
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；または
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表し；
Ｂは、ｉ）フェニル；ｉｉ）１または２個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール環；あるいはｉｉｉ）Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個の原子、またはａ）ＮおよびＳもしくはｂ）ＮおよびＯから選択される２個の原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリール環を表し；
ここで、Ｒ２における任意のフェニル基は、ハロまたはＣＦ３から独立して選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
ｂ）ＡがＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す場合、Ｒ２は選択的に−ＯｔＢｕを表し；
ｃ）ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在し、残りの分子との環の結合部位に対して２位であって、残りの分子との環の結合部位に対してトランス配向性である場合、その場合、Ｒ２は選択的にハロフェニル−を表し；
ＲＪは、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン−ＺまたはＣ（Ｏ）Ｚを表し；
ＸおよびＺは、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＯＨまたはＣ１−４アルキレンＯＨから選択される基で置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式４−、５−または６−員の飽和炭化水素基を表し；
Ｙは−ＮＲＡＲＢを表し；
ＲＡはＣ１−６アルキルを表し；
ＲＢは、Ｃ１−８アルキル；−Ｃ２−６アルキレン−フェニル；シクロヘキシル；−Ｃ１-４アルキレンＣＨ（ＯＨ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ１−４アルキレン−１，３−ジオキソラン；３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル−；−Ｃ１-４アルキレンＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−（ＣＨＲＣ）１−４ＲＣを表し、ここで、１または２のいずれかのＲＣはＯＨを表し、残りは水素を表し；
ＲＤは水素またはＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ＡがＣＨ２を表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在しない、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｒ４が塩素、または臭素を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ−を表し、Ｒ２が−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘを表す、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｂがフェニルを表し、フェニルが置換されていない、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基がメチレンである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ１−４アルキルまたはＯＨから選択される基で置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式６員の飽和炭化水素基を表す、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−フルオロ−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ））−２−メチルシクロペンチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−５−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−５−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
４−｛１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−［（４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝−１−ピリジンカルボン酸フェニルメチル；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［ヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
４−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ２−［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
４−｛［ビス（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボヒドラジド；
２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド；
｛３−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝（１−メチルエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルから選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  塩酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  コハク酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  フマル酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’’−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  二塩酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−フルオロ−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ））−２−メチルシクロペンチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−５−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−５−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
４−｛１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−［（４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［ヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
４−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ２−［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
４−｛［ビス（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩；
｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル  トリフルオロ酢酸塩；および
｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝（１−メチルエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル  トリフルオロ酢酸塩から選択される化合物。
【請求項１１】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジドである化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  コハク酸塩である、請求項１１記載の医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  フマル酸塩である、請求項１１記載の医薬上許容される塩。
【請求項１４】
医薬療法に用いるための請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１５】
システインプロテアーゼ阻害薬が媒介しやすい病態の治療のための医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１６】
マラリアの治療のための医薬の製造における請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１７】
システインプロテアーゼ阻害薬が媒介しやすい病態に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を該ヒトまたは動物対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
病態がマラリアである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
１種または複数の医薬上許容される担体および／または賦形剤と混合して請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
以下のスキーム記載の、式ＩＩの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは式Ｉの記載と同義である）、式ＩＩＩの化合物（式中：Ｈａｌは塩素または臭素である）、および式ＩＶの化合物（式中：Ｙ、ＸおよびＲＪは式Ｉの記載と同義である）間の反応から、請求項１記載の、式Ｉの化合物（式中：Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；または−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表し、Ｂはフェニルを表す）を調製する方法。
【化２】
2010508322.tif 000198
【請求項２１】
以下のスキーム記載の、式Ｖの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは式Ｉの記載と同義であり、Ｈａｌは塩素または臭素である）および式ＩＶの化合物（式中：ＸおよびＲＪは式Ｉと同義である）間の反応から、請求項１記載の、式Ｉの化合物（式中：Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；または−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表し、Ｂはフェニルを表す）を調製する方法。
【化３】
2010508322.tif 000199
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアーゼ阻害薬である、特定の置換ヘテロアリールニトリル誘導体を対象とする。より具体的には、該化合物は、システインプロテアーゼの阻害薬である。特に、該化合物は、マラリア原虫プラスモディウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）で見出されたシステインプロテアーゼである、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、より具体的には、ファルシパイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）ファミリーのものならびにカテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢなどの、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼも阻害する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは発展途上国の主要な疾患問題の一つである。ヒトにおける最も悪性のマラリア病原性原虫はプラスモディウム・ファルシパラムであり、これは、１年当たり何億ものマラリアの原因となり、毎年百万人を超える死をもたらすと考えられている。Ｂｒｅｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ら，（２００１）  Ａｍ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．６４，１−１１。マラリアの治療において直面する１つの問題は、有効な薬剤に対する原虫による耐性が増強されることである。したがって、新規抗マラリア薬の開発が必要とされている。
【０００３】
抗マラリア活性を有する潜在的な新規薬剤を同定する１つの方法は、順に、特定の標的を同定しうる生物学的経路を調査することによりプラスモディウム・ファルシパラム原虫にて見出された生物学的標的を研究することである。プラスモディウム・ファルシパラムにおいて、ヘモグロビンは、分解すると、酸性食胞に輸送される。食胞システイン、アスパラギン酸、およびメタロプロテアーゼ、および細胞質アミノペプチダーゼを含む、多様な酵素が、ヘモグロビン加水分解に寄与するようである、Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｓ．Ｅ．ら，（１９９７）  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５１，９７−１２３；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｉｎ：Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．，ｅｄ．Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，（２００１）  ３２５−３４５。したがって、プラスモジウムヘモグロビナーゼは、潜在的な治療標的である。
【０００４】
システインプロテアーゼ阻害薬は、数年前に、食胞が非分解ヘモグロビンで満たし、原虫成長が阻害される特徴的形態学的異常をもたらす、赤血球原虫によりヘモグロビン分解を阻害することが示された、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．ら，（１９９８）  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２，１５６０−６；Ｇａｍｂｏａ  ｄｅ  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  Ｎ．Ｄ．およびＲｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．，（１９９６）  Ｂｌｏｏｄ  ８７，４４４８−５４。ヘモグロビン分解に関与する酵素を同定する試みは、栄養型食胞システインプロテアーゼとして「ファルシパイン」を特徴付けた、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．およびＮｅｌｓｏｎ  Ｒ．Ｇ．，（１９９２）  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ  ５１，１４３−５２；Ｓａｌａｓ  Ｆ．ら，（１９９５）  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６３  ２１２０−５。さらに最近になって、「ファルシパイン」が実際に、ファルシパイン−１、ファルシパイン−２およびファルシパイン−３として知られる、多数の特異的な特徴を共有する３種の関連パパインファミリーのシステインプロテアーゼを構成することを見出した、Ｐ．Ｊ．ら，（２００２）  Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８，１６５９−１６７２。ファルシパイン−２は、プラスモディウム・ファルシパラム栄養体の主要なシステインプロテアーゼである、Ｓｈｅｎａｉ  Ｂ．Ｒら，（２０００）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，２９０００−１０。重要なことに、ファルシパイン−２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害薬は、ヘモグロビン加水分解および原虫成長を常に阻害する。ファルシパイン−２は重要な標的酵素であるが、他の２種のファルシパインもまた、適当な標的であって、多くの場合、それらが、ファルシパイン−２に対して活性である同一の化合物により阻害される可能性があることをデータは示唆する。ファルシパイン−２のように、ファルシパイン−３は、生理系において見出されるものと同様である弱還元条件下で天然ヘモグロビンを容易に加水分解する、Ｓｈｅｎａｉ  Ｂ．Ｒ．ら，（２０００）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２９０００−１０；Ｓｉｊｗａｌｉ  Ｐ．Ｓ．ら，（２００１）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６０，４８１−９；Ｓｈｅｎａｉ  Ｂ．Ｒ．およびＲｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．，（２００２）  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１２２，９９−１０４。ファルシパイン−２およびファルシパイン−３は構造上同様であるが、ファルシパイン−１はより遠い類似体である。該酵素は、プラスモディウム・ファルシパラムメロゾイトによる赤血球の浸潤において重要な役割を果たすが、赤血球期の間、正常な成長には不可欠ではないと考えられる、Ｓｉｊｗａｌｉ，Ｐ．Ｓ．ら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０１，８７２１−８７２６。ファルシパイン−１がまたヘモグロビン過程に関与するかどうかは不明である。ごく最近になって、ファルシパイン−２’として現在知られる、第４のパパインファミリーシステインプロテアーゼが見出された。ファルシパイン−２’は、アミノ酸が３つのみ異なっている���ファルシパイン−２と順番にほぼ同一であり、どれも活性部位にない。ファルシパイン−２’の構造は知られていないが、ファルシパイン２のものと非常に類似している可能性がある。ファルシパイン−２’の生物学的役割はまた、ファルシパイン−２のものとおそらく同一でないけれども、非常に類似すると期待されている。いずれにしても、システインプロテアーゼ阻害、特に、ファルシパイン−２の阻害は、原虫成長を阻害する。したがって、ファルシパイン−２および関連プラスモジウムシステインプロテアーゼは、抗マラリア化学療法についての論理的標的である。
【０００５】
プラスモディウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）は、プラスモディウム・ファルシパラムに次いで、２番目に重要なヒトマラリア原虫である。プラスモディウム・ファルシパラムより弱い毒性であるが、プラスモディウム・ビバックスは、最も広く分布するヒトマラリア原虫であり、広範囲で罹患する（Ｍｅｎｄｉｓ，Ｋ．，Ｓｉｎａ，Ｂ．Ｊ．，Ｍａｒｃｈｅｓｉｎｉ，Ｐ．およびＣａｒｔｅｒ，Ｒ．（２００１）  「Ｔｈｅ  ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ｍａｌａｒｉａ」  Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．６４，９７−１０６）。これらの２種の原虫は、９０％以上のヒトマラリアのエピソードに関与し、合計すると年間数億の症例となる。しかしながら、プラスモディウム・ビバックスの総合的研究は、技術的欠点によって制限されている。特に、プラスモディウム・ファルシパラムの場合とは違って、プラスモディウム・ビバックスの所定のインビトロ培養は利用できず、動物モデルは霊長類に制限される。ごく最近になって（Ｎａ，Ｂ．Ｋ．，Ｓｈｅｎａｉ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｉｊｗａｌｉ，Ｐ．Ｓ．，Ｃｈｏｅ，Ｙ．，Ｐａｎｄｅｙ，Ｋ．Ｃ．，Ｓｉｎｇｈ，Ａ．，Ｃｒａｉｋ，Ｃ．Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｐ．Ｊ．（２００４）  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｖａｐａｉｎｓ，ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｌａｒｉａ  ｐａｒａｓｉｔｅ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７８，５２９−５３８）、プラスモディウム・ビバックス由来の２種のシステインプロテアーゼ遺伝子（ビバパイン（ｖｉｖａｐａｉｎ）−２およびビバパイン−３）は同定され、クローン化されており、異種発現した遺伝子産物は、生化学的に特徴付けられている。これらのシステインプロテアーゼが、ファルシパイン−２およびファルシパイン−３の見掛け相同分子種であり、プラスモジウムプロテアーゼの生化学的性質における決定的な違いが、抗マラリアプロテアーゼ阻害薬の評価における各酵素の阻害への注意に値することを見出した。
【０００６】
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのメンバーである一群の酵素である。あるカテプシン、例えば、カテプシンＫ、Ｂ、Ｌ、およびＳは、文献に記載されている。カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、米国特許番号第５，５０１，９６９号に開示されていた。カテプシンＫはまた、文献にてカテプシンＯまたはカテプシンＯ２として様々に示されている。カテプシンＫの名称は、最も適当であると考えられており、本明細書にて用いられている。カテプシンＫは、発現され、精製され、特徴付けられている、Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ら，（１９９６）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１２５１７−１２５２４；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ら，（１９９６）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１２５１１−１２５１６；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，（１９９６）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２１２６−２１３２。
【０００７】
カテプシンは、ヒトを含む、動物のタンパク質分解の正常な生理的過程において、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内のこれらの酵素の濃度の上昇は、疾患に至る病状をもたらしうる。したがって、カテプシンは、限定されるものではないが、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  Ｃａｒｉｎｉｉ）、クルーズ・トリパノソーマ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、およびクリチディア・ファシキュラータ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ  ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染症を含む種々の病状における；ならびに、住血吸虫症、マラリア、癌、例えば、膵臓癌（Ｊｏｙｃｅ  Ｊ．Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  （２００４）  ５，４４３−４５３およびＧｏｃｈｅｖａ  Ｖ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （２００６）  ２０，５４３−５５６を参照のこと）、腫瘍浸潤および腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、呼吸器系疾患、例えば、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、免疫介在性疾患（例えば、移植片拒絶反応）、および１９９４年３月３日に公開された、国際特許出願ＷＯ  ９４／０４１７２、およびその中に引用される文献に記載の、および欧州特許出願ＥＰ  ０  ６０３  ８７３  Ａ１、およびその中に引用される文献に記載の、他の関連疾患における原因物質として関与している。ジンジパイン（ｇｉｎｇｉｐａｉｎ）と呼ばれる、ビー・ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｌｉｓ）からの２種のシステインプロテアーゼは、歯肉炎の病因と関連している、Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．ら，（１９９４）  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２，４４５−４５８。
【０００８】
カテプシンＫは、過度の骨または軟骨減少の疾患の原因として作用すると考えられている。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘状または円盤状結晶が組み込まれるタンパク質基質からなる。Ｉ型コラーゲンは、約９０％のタンパク質基質を含む骨の主要な構造タンパク質を表す。残り１０％の基質は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパク質を含む、多数の非コラーゲンタンパク質からなる。骨格の骨は、一生を通じて分離した病巣で再生する。これらの病巣、または再生単位は、骨吸収期、次いで、骨置換期からなるサイクルを行う。
【０００９】
骨吸収は、造血系の多核細胞である、破骨細胞により行われる。いくつかの病状、骨粗鬆症およびパジェット病において、骨吸収および形成の間の正常なバランスが乱され、吸収および形成の各サイクルで骨量が正味減少する。最終的に、これは、骨の弱化をもたらし、わずかな外傷で骨折の危険の増加をもたらしうる。いくつかの公表された研究は、システインプロテアーゼの阻害薬が、破骨細胞が媒介する骨吸収を阻害するのに有効であるので、骨吸収におけるシステインプロテアーゼに対して重要な役割を示すことを立証した。例えば、Ｄｅｌａｉｓｓｅら，（１９８０）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９２，３６５は、システインプロテアーゼの阻害薬（例えば、ロイペプチン、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ２）は骨吸収を阻害するのに対し、セリンプロテアーゼ阻害薬は効果がないことを示唆する。Ｄｅｌａｉｓｓｅら，（１９８４）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２５，４４１は、Ｅ−６４（Ｌ−トランス−エポキシスクシニル−ロイシンアミド−（４−グアニジノ）ブタン）およびロイペプチンがまた、ラットにおいてインビボで骨吸収を阻害するのに有効であることを開示する。Ｌｅｒｎｅｒら，（１９９２）  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．７，４３３は、外因性システインプロテアーゼ阻害薬である、シスタチンは、マウス頭蓋冠におけるＰＴＨ刺激性骨吸収を阻害することを開示する。他の研究は、システインプロテアーゼ活性の阻害薬および骨吸収の間の相関を報告する。Ｔｅｚｕｋａら，（１９９４）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１１０６；Ｉｎａｏｋａら，（１９９５）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０６，８９およびＳｈｉら，（１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５７，１２９は、正常条件下で、カテプシンＫが破骨細胞で豊富に発現され、これらの細胞に存在する主要なシステインプロテアーゼでありうることを開示する。
【００１０】
破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、該酵素が骨吸収に不可欠であることを強く示唆する。したがって、カテプシンＫの阻害は、限定されるものではないが、骨粗鬆症、歯肉疾患、例えば、歯肉炎および歯周炎、パジェット病、悪性高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を含む、過剰な骨量の減少の疾患に有効な治療を提供しうる。カテプシンＫ濃度はまた、骨関節炎髄膜の軟骨吸収細胞で上昇することが立証されている。カテプシンＫは、骨関節炎患者から採取された髄液巨細胞で発現される（Ｄｏｄｄｓら，（１９９９）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４２，１５８８、およびＨｏｕら，（２００２），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １５９，２１６７）。カテプシンＫ染色は、骨関節炎ならびに関節リウマチ試料に見られる（Ｈｏｕら，（２００２），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １５９，２１６７）。カテプシンＫの発現はまた、軟骨組織に限局し、損傷の重症度と相関する軟骨のｐＨを減少している（Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎら，（２００２），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４６，９５３）。カテプシンＫが酸性リソソームプロテアーゼであるという事実と組み合わせた、この所見は、骨吸収に加えて軟骨代謝回転におけるカテプシンＫの生理学的役割を強く示唆する。これらの研究者らはまた、カテプシンＫが、軟骨基質の２種の主要なタンパク質成分である、アグリカンおよびＩＩ型コラーゲンを分解しうることを立証した。したがって、カテプシンＫの阻害はまた、限定されるものではないが、変形性関節症および関節リウマチを含む過度の軟骨および基質分解の疾患を治療するのに有用でありうる。カテプシンＫは、多数の腫瘍および前立腺癌で異常にまたは過剰に発現されることが示されている（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓら，（１９９７），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７，５３８６およびＢｒｕｂａｋｅｒら，（２００３），Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１８，２２２）。さらに、骨吸収マーカー濃度の増加は、カテプシンＫ阻害薬が骨に対する腫瘍の転移を阻止するのに有用でありうることを示唆する前立腺癌の骨転移で検出されている（Ｉｓｈｉｋａｗａら，（２００１），Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，３２，８４およびＢｒｕｂａｋｅｒら，（２００３），Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１８，２２２）。転移腫瘍細胞はまた、典型的には、周囲の基質を分解する高濃度の他のタンパク質分解酵素、例えば、カテプシンＢ、ＳおよびＬを発現する。したがって、カテプシンＫの阻害はまた、特定の腫瘍および腫瘍性疾患を治療するのに有用でありうる。
【００１１】
カテプシンＬは、骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、リンパ増殖性疾患、癌、例えば、膵臓癌、転移、アテローム性動脈硬化症を含むいくつかの疾患に関与している（Ｌｅｃａｉｌｌｅら，（２００２）  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０２，４４５９およびＬｉｕら，（２００４），Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２４，１３５９）。カテプシンＬ−欠損マウスはまた、骨粗鬆症におけるその可能性を示唆する卵巣摘出後の骨粗鬆症に対する抵抗性を増加させることが示されている（Ｐｏｔｔｓら，（２００４）  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．８５，８５）。カテプシンＬは、内皮前駆細胞誘導性血管新生に必要である（Ｕｒｂｉｃｈら，（２００５）  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１，２０６）。同様に、特異的リボザイムによる標的カテプシンＬは、関節リウマチにおけるその潜在的役割を示唆する関節リウマチのカテプシンＬタンパク質合成および軟骨破壊を減少させる（Ｓｃｈｅｄｅｌら，（２００４）  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１１，１０４０）。
【００１２】
カテプシンＳは、免疫および自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、アテローム性動脈硬化症、リンパ増殖性疾患、癌、例えば、膵臓癌、転移を含むいくつかの疾患に関与している（Ｌｅｃａｉｌｌｅら，（２００２）  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０２，４４５９およびＬｉｕら，（２００４），Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２４，１３５９）。カテプシンＳは、インバリアント鎖分解および抗原提示に影響を及ぼすと考えられており、カテプシンＳヌルマウスは、関節リウマチにおけるその潜在的役割を示唆するコラーゲン誘導関節炎を減少させることが示されている（Ｎａｋａｇａｗａら，（１９９９）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，２０７）。
【００１３】
カテプシンＢは、免疫および自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、変形性関節症、リンパ増殖性疾患、癌、例えば、膵臓癌、転移に関与している（Ｌｅｃａｉｌｌｅ，ら，（２００２）  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０２，４４５９およびＬａｎｇ，ら，（２０００），Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２７，１９７０）。カテプシンＢは、免疫疾患、例えば、上記のものにその作用を示す不変鎖のプロセシングに関与している（Ｚｈａｎｇ，ら，（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１００，１３）。カテプシンＢは、軟骨にて最も高度に発現されるシステインプロテアーゼの１つであり、カテプシンＢの阻害薬は、軟骨退化を阻害することが示されている。カテプシンＢは、軟骨基質の２種の成分である、アグリカン（ａｇｇｒｅｃａｎ）およびコラーゲンの切断を介して基質分解に寄与しうる（Ｍｏｒｔら，（１９９８），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３３５，４９１）。さらに、カテプシンＢは、髄液中の豊富な潤滑性タンパク質である、ラブリシンを切断することにより変形性関節症の機械的加重成分に寄与しうる。カテプシンＢによるラブリシンの切断は、髄液および無傷の関節における摩擦係数を増加することが示されている（Ｅｌｓａｉｄ，Ｋ．Ａ．ら．（２００５），Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，５１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ９２４）。これらのデータは、変形性関節症におけるカテプシンＢ阻害薬の可能性を示唆する。
【００１４】
カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢによって媒介される病的反応および病態の数を考慮しても、種々の病態の治療に用いられうる、これらのカテプシン阻害薬が必要である。
【００１５】
ＷＯ  ２００５／０８５２１０  Ａ１は、例えば、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用な、カテプシンＫの阻害薬として特定の縮合二環式ピリミジン化合物を開示する。ＷＯ  ２００５／１０３０１２  Ａ１は、例えば、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用な、カテプシンＫの阻害薬として特定のヒドラジン−複素環ニトリル化合物を開示する。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ２００７／０２５７７４、ＷＯ２００７／０２５７７５およびＷＯ２００７／０２５７７６は、例えば、（プラスモディウム・ファルシパラムで見出されたシステインプロテアーゼである）ファルシパインファミリーのもの、およびカテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢなどのカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼでもあるプロテアーゼ阻害薬である特定の置換ヘテロアリールニトリル誘導体を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、新規のヘテロアリールニトリル誘導体およびプロテアーゼ阻害薬、より具体的には、システインプロテアーゼ阻害薬、さらにより具体的には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害薬としてのその使用を対象とする。本発明の１の態様において、システインプロテアーゼは、ファルシパインファミリーのもの、例えば、ファルシパイン−２およびファルシパイン−３であり、マラリアにおいて示されるシステインプロテアーゼの例である。本発明の別の態様において、システインプロテアーゼは、カテプシンファミリーのもの、例えば、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢであり、例えば、骨粗鬆症および骨転移などの過度の骨量減少によって特徴付けられる病態、ならびに変形性関節炎などの他の骨および関節疾患において示されるシステインプロテアーゼである。本発明の化合物はまた、セリンプロテアーゼ阻害薬として有用性を有しうる。
【００１８】
本発明は、以下に表される化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびプロテアーゼ阻害薬としての化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010508322.tif 000003
［式中：
ＡはＣＨ２を表し、ｎは０または１を表すか；あるいは、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）を表し、ｎは１を表すかのいずれかであり；
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたは−ＯＣＨ２フェニルを表し；
ＡがＣＨ２を表す場合、ＲＸはそれが結合する環の任意の炭素原子上の所望のメチル置換基を表すか、あるいはＲＸは存在せず；
Ｒ４はハロを表し；
ａ）ＡがＣＨ２を表し、ｎが０または１を表すか；あるいは、Ａが−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ２は
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙ；
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；または
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表し；
Ｂは、ｉ）フェニル；ｉｉ）１または２個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール環；あるいはｉｉｉ）Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個の原子、またはａ）ＮおよびＳもしくはｂ）ＮおよびＯから選択される２個の原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリール環を表し；
ここで、Ｒ２中の任意のフェニル基は、ハロまたはＣＦ３から独立して選択される少なくとも１個の基で所望により置換されていてもよく；
ｂ）ＡはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す場合、Ｒ２は選択的に−ＯｔＢｕを表し；
ｃ）ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在し、残りの分子との環の結合部位に対して２位にあって、残りの分子との環の結合部位に対してトランス配向性にある場合、その場合、Ｒ２は選択的にハロフェニル−を表し；
ＲＪはＺ、Ｃ１−３アルキレン−ＺまたはＣ（Ｏ）Ｚを表し；
ＸおよびＺは、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＯＨまたはＣ１−４アルキレンＯＨから選択される基で所望により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式４−、５−または６−員の飽和炭化水素基を表し；
Ｙは−ＮＲＡＲＢを表し；
ＲＡはＣ１−６アルキルを表し；
ＲＢはＣ１−８アルキル；−Ｃ２−６アルキレン−フェニル；シクロヘキシル；−Ｃ１−４アルキレンＣＨ（ＯＨ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ１−４アルキレン−１，３−ジオキソラン；３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル−；−Ｃ１−４アルキレンＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−（ＣＨＲＣ）１−４ＲＣを表し、ここで、ＲＣの１または２のいずれかの場合はＯＨを表し、残りはハロゲンを表し；
ＲＤはハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２０】
式Ｉについて：本願発明の１の実施態様において、ＡはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表す。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは１を表す。さらなる実施態様において、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）を表す。さらにさらなる実施態様において、Ａは−Ｏ−を表す。別の実施態様において、ＡはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）を表す。
【００２１】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２である場合、ＲＸは存在しない。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表し、ＲＸは存在しない。さらに別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表し、ＲＸは存在する。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在する場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して２または３位にある。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在する場合、メチル基は残りの分子との結合部位に対して２位にある。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２である場合、ｎは０を表し、ＲＸは存在し、残りの分子との環の結合部位に対して２位にあり、ＲＸは、残りの分子との環の結合部位に対してトランス配向性にある。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在する場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して３位にある。
【００２２】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、Ｒ４は塩素、臭素またはヨウ素を表す。別の実施態様において、Ｒ４は塩素または臭素を表す。さらなる実施態様において、Ｒ４は臭素を表す。
【００２３】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０または１を表すか；あるいは、Ａが−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ２は、
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙ；あるいは
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘを表す。
【００２４】
さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘを表す。本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表す。別の実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表す。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表す。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘを表し、ここで、フェニル基は、ハロまたはＣＦ３から独立して選択される少なくとも１個の基で所望により置換されていてもよい。
【００２５】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、Ｂはフェニルを表し、ここで、フェニルは、ＣＦ３から選択される１個の基で所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｂはフェニルを表し、ここで、フェニルは置換されていない。別の実施態様において、Ｂはピリジルを表す。さらなる実施態様において、Ｂはチアゾールを表す。
【００２６】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基は、存在しない（Ｃ０アルキレン）かまたはメチレン（Ｃ１アルキレン）のいずれかである。別の実施態様において、Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基は存在しない（すなわち、Ｒ２は−Ｂ−Ｘ；−Ｂ−Ｘ−ＲＪ；−Ｂ−Ｙ；−ピリジル−フェニル−Ｘ；または−ピリジル−フェニル−Ｘ−ＲＪを表す）。さらなる実施態様において、Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基は、メチレンである（すなわち、Ｒ２は−Ｂ−ＣＨ２−Ｘ；−Ｂ−ＣＨ２−Ｘ−ＲＪ；−Ｂ−ＣＨ２−Ｙ；−ピリジル−フェニル−ＣＨ２−Ｘ；または−ピリジル−フェニル−ＣＨ２−Ｘ−ＲＪを表す）。１の実施態様において、Ｒ２中のフェニル基は所望の置換基を有さない。１の実施態様において、Ｒ２中のフェニルまたはピリジル基に直接結合した基（所望の置換基を除く）は、互いに関連したパラ配向性にある。別の実施態様において、Ｒ２中のフェニルまたはピリジル基に直接結合した基（所望の置換基を除く）は、互いに関連したメタ配向性にある。
【００２７】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）を表す場合、Ｒ２は−ＯｔＢｕを表す。
【００２８】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在し、残りの分子との結合部位に対して２位にあって、残りの分子との結合部位に対してトランス配向性にある場合、その場合、Ｒ２は選択的にフルオロフェニル−を表す。
【００２９】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、ＲＪはＺを表す。別の態様において、ＲＪは−Ｃ１−３アルキレン−Ｚ、例えば、−ＣＨ２−Ｚを表す。さらなる態様において、ＲＪは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す。
【００３０】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、Ｘは、Ｃ１−４アルキル、ＯＨまたはＣ１−４アルキレンＯＨから選択される基で所望により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式６員の飽和炭化水素基を表す。別の実施態様において、Ｘはピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｘはピペリジンまたはピペラジンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｘは置換されていない。本発明の１の実施態様において、Ｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＯＨで所望により置換されていてもよい。
【００３１】
式Ｉについて：本発明の１の実施態様において、Ｚは、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＣ１−４アルキレンＯＨから選択される基で所望により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式６員の飽和炭化水素基を表す。別の実施態様において、Ｚは、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。さらなる実施態様において、Ｚはピペリジンまたはピペラジンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｚは置換されていない。別の実施態様において、ＺはＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい。さらなる実施態様において、Ｚはメチルで所望により置換されていてもよい。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
2010508322.tif 000004
［式中：
ＡはＣＨ２を表し、ｎは０または１を表すか；あるいは、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表し、ｎは１を表すかのいずれかであり；
ＡがＣＨ２を表す場合、ＲＸは、それが結合する環の任意の炭素原子上の所望のメチル置換基を表すか、あるいはＲＸは存在せず；
Ｒ４はハロゲンを表し；
ＡがＣＨ２またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す場合、Ｒ２は−フェニル−Ｃ１−３アルキレン−Ｘまたは−フェニル−Ｃ１−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表すか、あるいはＲ２は−フェニル−Ｃ１−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表し；
ここで、Ｒ２中の任意のフェニル基は、ハロゲンまたはＣＦ３から独立して選択される少なくとも１個の基で所望により置換されていてもよく；
ＲＪはＺ、Ｃ１−４アルキレン−ＺまたはＣ（Ｏ）Ｚを表し；
ＸおよびＺは、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＯＨまたはＣ１−４アルキルＯＨから選択される基で所望により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式４−、５−または６−員の飽和炭化水素基を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００３３】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、ＡはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表す。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは１を表す。さらなる実施態様において、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す。
【００３４】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ＲＸは存在しない。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表し、ＲＸはメチルを表す。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸがメチルを表す場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して２−または３−位にある。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸがメチルを表す場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して２位にある。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸがメチルを表し、メチル基が残りの分子との環の結合部位に対して２位にある場合、ＲＸは、残りの分子との環の結合部位に対してトランス配向性にある。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸがメチルを表す場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して３位にある。
【００３５】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、Ｒ４は塩素、臭素またはヨウ素を表す。別の実施態様において、Ｒ４は塩素または臭素を表す。さらなる実施態様において、Ｒ４は臭素を表す。
【００３６】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す場合、Ｒ２は−フェニル−Ｃ１−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表し、ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される１個の基で所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｒ２中の１個または複数のアルキレン基はメチレンである。１の実施態様において、Ｒ２中のフェニル基は置換されていない。１の実施態様において、Ｒ２中のフェニル基に直接結合した基（所望の置換基を除く）は、互いに関連したパラ配向性にある。別の実施態様において、Ｒ２中のフェニル基に直接結合した基（所望の置換基を除く）は、互いに関連したメタ配向性にある。
【００３７】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、ＲＪはＺを表す。別の態様において、ＲＪは−Ｃ１−３アルキレン−Ｚを表す。さらなる態様において、ＲＪは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す。
【００３８】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、Ｘはピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｘはピペリジンまたはピペラジンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｘは置換されていない。
【００３９】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、Ｚはピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｚはピペリジンまたはピペラジンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｚは置換されていない。
【００４０】
式Ｉ−Ａについて：本発明の１の実施態様において、Ｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＯＨで所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｚは、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい。さらなる実施態様において、Ｚは、メチルで所望により置換されていてもよい。
【００４１】
さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2010508322.tif 000005
［式中：
ＡはＣＨ２を表し、ｎは０または１を表すか；あるいは、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）を表し、ｎは１を表すかのいずれかであり；
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＯＣＨ２フェニルを表し；
ＡがＣＨ２を表す場合、ＲＸは、それが結合する環の任意の炭素原子上の所望のメチル置換基を表すか、あるいはＲＸは存在せず；
Ｒ４はハロゲンを表し；
ａ）ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；
−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙ；
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；または
−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表し；
Ｂは、ｉ）フェニル；ｉｉ）１または２個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール環；あるいはｉｉｉ）Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個の原子、またはａ）ＮおよびＳもしくはｂ）ＮおよびＯから選択される２個の原子のいずれかを含有する５員のヘテロアリール環を表し；
ここで、Ｒ２中の任意のフェニル基は、ハロゲンまたはＣＦ３から独立して選択される少なくとも１個の基で所望により置換されていてもよく；
ｂ）ＡがＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す場合、Ｒ２は選択的に−ＯｔＢｕを表し；
ｃ）ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在し、残りの分子との環の結合部位に対して２位にあって、残りの分子との結合部位に対してトランス配向性にある場合、その場合、Ｒ２は選択的にハロフェニル−を表し；
ＲＪはＺ、Ｃ１−３アルキレン−ＺまたはＣ（Ｏ）Ｚを表し；
ＸおよびＺは、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＯＨまたはＣ１−４アルキレンＯＨから選択される基で所望により置換されていてもよい、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式４−、５−または６−員の、飽和炭化水素基を表し；
Ｙは−ＮＲＡＲＢを表し；
ＲＡはＣ１−６アルキルを表し；
ＲＢはＣ１−８アルキル；−Ｃ２−６アルキレン−フェニル；シクロヘキシル；−Ｃ１−４アルキレンＣＨ（ＯＨ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ１−４アルキレン−１，３−ジオキソラン；３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル−；−Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−（ＣＨＲＣ）１−４ＲＣを表し、ここで、ＲＣの１または２のいずれかの場合はＯＨを表し、残りは水素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４２】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、ＡはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表す。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは１を表す。さらなる実施態様において、Ａは−Ｏ−またはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す。さらにさらなる実施態様において、Ａは−Ｏ−を表す。別の実施態様において、ＡはＮ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を表す。
【００４３】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ＲＸは存在しない。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表し、ＲＸは存在しない。さらに別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表す場合、ｎは０を表し、ＲＸは存在しない。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在する場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して２−または３−位にある。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在する場合、メチル基は、残りの分子との結合部位に対して２位にある。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在し、残りの分子との結合部位に対して２位にある場合、ＲＸは、残りの分子との環の結合部位に対してトランス配向性にある。別の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在する場合、メチル基は、残りの分子との環の結合部位に対して３位にある。
【００４４】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、Ｒ４は塩素、臭素またはヨウ素を表す。別の実施態様において、Ｒ４は塩素または臭素である。さらなる実施態様において、Ｒ４は臭素を表す。
【００４５】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪを表す。本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘを表す。別の実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表す。さらなる実施態様において、ＡがＣＨ２、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）または−Ｏ−を表す場合、Ｒ２は−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘを表し、ここで、フェニル基は、ハロゲンまたはＣＦ３から独立して選択される少なくとも１個の基で所望により置換されていてもよい。
【００４６】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、Ｂはフェニルを表し、ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される１個の基で所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｂはピリジルを表す。さらなる実施態様において、Ｂはチアゾールを表す。
【００４７】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基は、存在しない（Ｃ０アルキレン）かまたはメチレン（Ｃ１アルキレン）のいずれかである。別の実施態様において、Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基は存在しない（すなわち、Ｒ２は−Ｂ−Ｘ；−Ｂ−Ｘ−ＲＪ；−Ｂ−Ｙ；−ピリジル−フェニル−Ｘ；または−ピリジル−フェニル−Ｘ−ＲＪを表す）。さらなる実施態様において、Ｒ２中のＣ０−３アルキレン基は、メチレンである（すなわち、Ｒ２は−Ｂ−ＣＨ２−Ｘ；−Ｂ−ＣＨ２−Ｘ−ＲＪ；−Ｂ−ＣＨ２−Ｙ；−ピリジル−フェニル−ＣＨ２−Ｘ；または−ピリジル−フェニル−ＣＨ２−Ｘ−ＲＪを表す）。１の実施態様において、Ｒ２中のフェニル基は、所望の置換基を有しない。１の実施態様において、Ｒ２中のフェニルまたはピリジル基に直接結合した基（所望の置換基を除く）は、互いに関連したパラ配向性にある。別の実施態様において、Ｒ２中のフェニルまたはピリジル基に直接結合した基（所望の置換基を除く）は、互いに関連したメタ配向性にある。
【００４８】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）を表す場合、Ｒ２は−ＯｔＢｕを表す。
【００４９】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、ＡがＣＨ２を表し、ｎが０を表し、ＲＸが存在し、残りの分子との環の結合部位に対して２位であって、残りの分子との環の結合部位に対してトランス配向性にある場合、その場合、Ｒ２は選択的にフルオロフェニル−を表す。
【００５０】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、ＲＪはＺを表す。別の態様において、ＲＪは−Ｃ１−３アルキレン−Ｚ、例えば、−ＣＨ２−Ｚを表す。さらなる態様において、ＲＪは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す。
【００５１】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、Ｘはピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｘはピペリジンまたはピペラジンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｘは置換されていない。
【００５２】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、Ｚは、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｚは、ピペリジンまたはピペラジンを表し、各々、所望により置換されていてもよい。１の実施態様において、Ｚは置換されていない。
【００５３】
式Ｉ−Ｂについて：本発明の１の実施態様において、Ｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＯＨで所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｚは、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい。さらなる実施態様において、Ｚはメチルで所望により置換されていてもよい。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2010508322.tif 000006
［式中：
ＡはＣＨ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）、またはＮ（Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２フェニル）を表し；
ｎは０または１を表し；ｍは０または１を表し、ただし、Ａが−Ｏ−、Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）、またはＮ（Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２フェニル）を表す場合、ｎは１を表し、ｍは０を表し；
Ｒ４はハロを表し；
Ｒ２は−Ａｒ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲＡＲＢ；ハロフェニル、または−Ｏ−ｔ−Ｂｕを表し；
ここで、Ａｒは、ｉ）フェニル；ｉｉ）１個のＮ原子および所望により１個の付加的なＮ、Ｓ、またはＯ原子を含有する５−６員のヘテロアリール環；またはｉｉｉ）ピリジル−フェニルを表し；
ＲＡはＣ１−６アルキルを表し；ＲＢはＣ１−８アルキル；−Ｃ２−６アルキレン−フェニル；シクロヘキシル；−Ｃ１−４アルキレンＣＨ（ＯＨ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ１−４アルキレン−１，３−ジオキソラン；３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル−；−Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキレンＮ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−（ＣＨＲＣ）１−４ＲＣを表し、ここで、ＲＣはＯＨまたはＨであり、ただし、１または２のＲＣはＯＨであり；
あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する４−６員の、飽和炭化水素基を形成し；ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン−Ｚ、またはＣ（Ｏ）Ｚで所望により置換されていてもよく；ここで、Ｚは、１または２個の窒素原子および所望により酸素原子を含有する単環式４−、５−または６−員の、飽和炭化水素基を表し、ＺはＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨで所望により置換されていてもよく；および
ｐおよびｑは、各々独立して、０または１を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５５】
有利なことに、本発明の化合物は、ファルシパイン−２について２５ｎｍ未満、ファルシパイン−３について１５０ｎｍ未満、および全細胞について２５０ｎｍ未満のＩＣ５０を有する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＤ：
【化５】
2010508322.tif 000007
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式ＩＤで示される化合物（式中：ｍおよびｎは０を表し；ＡはＣＨ２を表し；および、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｚまたは−ＣＨ２−Ｚで各々置換されたピペリジニルまたはピペラジニル基を形成し、ここで、Ｚは、メチル、ピペリジニル、モルホリノ、メチルピペラジニルまたはメチルピペリジニルである）である。
【００５８】
特に明記しない限り、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＣまたは式ＩＤ、あるいはそのいずれかの下位式について、任意のある場合における任意の官能基またはそれらの置換基の意味は、任意の他の場合におけるその意味、または任意の他の官能基もしくは置換基の意味と独立したものである。
【００５９】
本発明は、上記の本発明の異なる態様に記載の基の全ての組み合わせにまで及ぶことを理解すべきである。
【００６０】
用語および定義
本明細書に用いられる、基または基の一部としての「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう。かかる基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）などが挙げられる。
【００６１】
本明細書に用いられる、基または基の一部としての「アルキレン」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐飽和炭化水素リンカー基をいう。かかる基の例として、メチレン、エチレンなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子をいう。
【００６３】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」なる語は、所定のヘテロ原子を含有する単環式芳香族環をいう。
【００６４】
本明細書に用いられる、「プロテアーゼ」なる語は、アミド結合の求核置換反応によりペプチドおよびタンパク質のアミド結合の開裂を触媒し、最終的に加水分解する酵素である。プロテアーゼには、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼが含まれる。プロテアーゼ「阻害薬」は、基質より酵素により強力に結合し、一般に、酵素が求核試薬による攻撃を触媒した後は開裂しにくい。したがって、それらは、プロテアーゼが天然基質を認識し加水分解するのを競合的に阻害するので、阻害薬として作用する。
【００６５】
本発明の１の態様において、
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−フルオロ−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ））−２−メチルシクロペンチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−５−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−５−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
４−｛１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−［（４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル；
Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［ヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
４−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ２−［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
４−｛［ビス（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボヒドラジド；
２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド；
｛３−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド；
｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝（１−メチルエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルから選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００６６】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される誘導体」なる語は、レシピエントに投与すると、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物、あるいはその活性代謝物または残渣を（直接または間接的に）得ることができる、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、式Ｉ、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のエステルを意味する。例えば、式Ｉ、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物がヒドロキシル（ＯＨ）基を有する場合、医薬上許容される誘導体は、アルキルエステル（例えば、酢酸塩）などのそのエステルであってもよい。かかる医薬上許容される誘導体は、過度の実験を行うことなく当業者であれば理解できる。にもかかわらず、かかる誘導体を教示する範囲を出典明示により本明細書の一部とする、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照とする。本発明の１の態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらなる態様において、医薬上許容される誘導体は、塩および溶媒和物である。さらにさらなる態様において、医薬上許容される誘導体は塩である。さらなる態様において、医薬上許容される誘導体は酸付加塩である。
【００６７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または、医薬上許容される塩として投与されてもよい。実際に、本発明の特定の実施態様において、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄに記載の化合物の医薬上許容される塩は、各遊離塩基より好ましくてもよく、というのも、かかる塩は分子へより大きな安定性または溶解性を付与し、それにより、投与形態への処方が容易になるからである。したがって、本発明はさらに、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄに記載の化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００６８】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」なる語は、目的化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩をいう。適当な塩に関する報文については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。「医薬上許容される塩」なる語には、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方が含まれる。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイツで調製されてもよく、またはその遊離形態の精製された化合物を適当な酸もしくは適当な強塩基と別々に反応させることにより調製されてもよい。塩は、溶液から沈殿され、濾過により収集されてもよく、または溶媒の蒸発により回収されてもよい。
【００６９】
医薬上許容される酸付加塩は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物を、適当な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、ギ酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、酪酸、イソ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マンデル酸、安息香酸、α−アセトキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリル酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、２−ナフタレンスルホン酸）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ヘキサン酸、ヘプタン酸、またはフタル酸）と、所望により有機溶媒などの適当な溶媒中で反応させ、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩を得ることにより形成されうる。式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、コハク酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩またはヘキサン酸塩を含みうるかまたはそれらでありうる。１の実施態様において、本発明の化合物のトリフルオロ酢酸塩が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物の塩酸塩が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物の二塩酸塩が提供される。さらなる実施態様において、本発明の化合物のコハク酸塩が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物のフマル酸塩が提供される。
【００７０】
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離に用いられうる。
【００７１】
本発明は、その範囲内に、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００７２】
本発明に用いられる、「本発明の化合物（複数形）」なる語は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄに記載の化合物、およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物（単数形）」なる語は、上記の本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００７３】
本明細書に用いられる、「少なくとも１種の化学物質」なる語は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物、およびその医薬上許容される誘導体からなる化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質を意味する。
【００７４】
本発明の化合物は、固体または液体として存在していてもよく、その両方が本発明に含まれる。固体状態において、本発明の化合物は、非晶質または結晶形態においてあるいはそれらの混合物として存在していてもよい。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されてもよく、ここで、結晶化の間に、溶媒分子が結晶格子中に取り込まれることは明らかであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含んでもよく、またはそれらは、結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子中に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。本発明は、全てのかかる溶媒和物を含む。さらに、本発明の化合物の全ての結晶形、多形体、幾何異性体、立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）および互変異性体、またはその混合物は、本発明の範囲内にあることを意図とすることは明らかであろう。特に明記しない限り、立体中心を有し、その結果、光学異性体を形成しうる化合物について、化合物は、エナンチオマーの１：１混合物、すなわち、エナンチオマーのラセミ混合物を含有する。
【００７５】
本発明の別の態様によれば、ヒトまたは獣医薬物療法に用いるための式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００７６】
本発明の化合物は、パパインスーパーファミリーの、例えば、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含む、ファルシパインファミリーのシステインプロテアーゼ阻害薬などのシステインプロテアーゼ阻害薬である。本発明の化合物はまた、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害薬、例えば、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢなどのカテプシンファミリーのものである。
【００７７】
本発明の化合物は、最も病原性が強いマラリア病原性原虫であるプラスモディウム・ファルシパラムによる感染症、およびプラスモディウム・ビバックス、プラスモディウム・
カリニ、クルーズ・トリパノソーマ、トリパノソーマ・ブルーセイ、およびクリチディア・ファシキュラータによる感染症を含む、システインプロテアーゼが関与する病態を治療するのにならびに住血吸虫症、マラリア、癌、腫瘍浸潤および腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症などの病態；および特に、過度の骨または軟骨減少の疾患ならびに他の骨および関節疾患、例えば、骨粗鬆症、骨転移、歯肉疾患（歯肉炎および歯周炎を含む）、関節炎（変形性関節症および関節リウマチを含む）、パジェット病；悪性高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を含む、カテプシンＫが関与する病態を治療するのに有用であってもよい。さらに、転移性腫瘍細胞はまた、典型的には、周囲の基質を分解する高濃度のタンパク質分解酵素を発現し、特定の腫瘍および転移性腫瘍は、本発明の化合物で有効に治療されうる。したがって、本発明は、かかる病態を治療する方法を対象とする。
【００７８】
本発明の１の態様において、システインプロテアーゼ阻害、特に、パパインスーパーファミリー、例えば、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含む、ファルシパインファミリーのシステインプロテアーゼにより媒介される病態、例えば、マラリアの治療に用いるための式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物、またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００７９】
本発明の別の態様において、システインプロテアーゼ阻害、特に、カテプシンファミリー、例えば、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢなどの、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害により媒介される病態、ｉ）１の実施態様において、カテプシンＫ、例えば、骨粗鬆症および骨転移などの過度の骨量減少により特徴付けられる病態、ならびに変形性関節症などの他の骨および関節疾患またはｉｉ）別の実施態様において、カテプシンＬもしくはＳ、例えば、膵臓癌の治療に用いるための式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物、またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００８０】
本発明の別の態様において、システインプロテアーゼ阻害、特に、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含む、ファルシパインファミリーなどの、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害により媒介される病態、例えば、マラリアの治療に用いるための医薬の製造における式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物、またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる態様において、システインプロテアーゼ阻害、特に、カテプシンファミリー、例えば、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢなどの、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害により媒介される病態、ｉ）１の実施態様において、カテプシンＫ、例えば、骨粗鬆症および骨転移などの過度の骨量減少により特徴付けられる病態、ならびに変形性関節症などの他の骨および関節疾患またはｉｉ）別の実施態様において、カテプシンＬもしくはＳ、例えば、膵臓癌を治療するための医薬の製造における式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００８２】
本発明の別の態様において、システインプロテアーゼ阻害、特にファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含む、ファルシパインファミリーなどの、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害により媒介される病態、例えば、マラリアに罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体、あるいは式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００８３】
本発明の別の態様において、システインプロテアーゼ阻害、特に、カテプシンファミリー、例えば、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢなどの、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害により媒介される病態、ｉ）１の実施態様において、カテプシンＫ、例えば、骨粗鬆症および骨転移などの過度の骨量減少により特徴付けられる病態、ならびに変形性関節症などの他の骨および関節疾患またはｉｉ）別の実施態様において、カテプシンＬまたはＳ、例えば、膵臓癌に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体あるいは式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ阻害薬であり、システインプロテアーゼ阻害、特に、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含む、ファルシパインファミリーなどの、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害により媒介される病態、例えば、マラリアの治療、あるいはカテプシンファミリー、例えば、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢのもの、ｉ）１の実施態様において、カテプシンＫ、例えば、骨粗鬆症および骨転移などの過度の骨量減少により特徴付けられる病態、ならびに変形性関節症などの他の骨および関節疾患、またはｉｉ）別の実施態様において、カテプシンＬもしくはＳ、例えば、膵臓癌の治療に有用でありうる。したがって、本発明はさらに、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物、またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を対象とする。
【００８５】
本明細書に用いられる、「過度の骨量減少」は、骨吸収および形成の間の正常なバランスを乱す病態であり、各サイクルで骨量が正味減少する。過度の骨量減少により特徴付けられる疾患には、限定されるものではないが、骨粗鬆症および歯肉疾患、変形性関節症および関節リウマチを含む、過度の軟骨または基質分解が含まれる。
【００８６】
本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全かつ有効な量の式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体、あるいは式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００８７】
本明細書に用いられる、「治療」は、（１）治療を受けている病態または１つもしくは複数の治療を受けている病態の生物学的症状の改善または予防、（２）（ａ）治療を受けている病態に至るかまたはそれに関与する生物学的カスケード中の１つまたは複数のポイント、または（ｂ）１つまたは複数の治療を受けている病態の生物学的症状の阻害、あるいは（３）治療を受けている病態に付随する１つまたは複数の症状または効果の緩和を意味する。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医薬分野では、「予防」は、薬剤を予防的に投与して、病態もしくはその生物学的症状の可能性もしくは重症度を実質的に低下させるか、またはかかる病態もしくはその生物学的症状の開始を遅延させることをいうことが理解される。
【００８８】
本明細書に用いられる、「安全かつ有効な量」は、適切な医学的判断の範囲内の、治療を受けるべき病態において積極的な改善を有意に誘導するのに十分であるが、深刻な副作用を回避するだけ低い（妥当な利益／危険性の割合の）化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の本発明の化合物は、選択した特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期によって）；選択した投与経路；治療を受けている病態；治療を受けている病態の重症度；治療を受けている患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療を受ける患者の病歴；治療期間；併用療法の特徴；所望の治療効果；および同様の因子によって変化しうるが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定されうる。
【００８９】
本明細書に用いられる、「患者」は、ヒトまたは他の動物をいう。
【００９０】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、いずれかの適当な投与経路により投与されうる。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路をいい、典型的には、注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口から吸入されうようと鼻腔から吸入されようと患者の肺へ投与することをいう。局所投与には、皮膚への塗布ならびに眼内、眼、膣内、および鼻腔内投与が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物は、１回または投与計画にしたがって投与されてもよく、ここで、高用量は、所定の期間、様々な時間間隔で投与される。例えば、用量は、１日当たり１回、２回、３回、または４回投与されてもよい。用量は、所望の治療効果を得るまでまたは無制限に所望の治療効果を維持するために投与されうる。本発明の化合物についての適当な投与計画は、該化合物の薬物動態特性、例えば、吸収、分布、および半減期に依存し、当業者によって決定されうる。さらに、本発明の化合物についての、適当な投与計画は、かかる投与計画で投与する持続期間を含み、治療を受けている病態、治療を受けている病態の重症度、治療を受けている患者の年齢および健康状態、治療を受けるべき患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および技能の範囲内の同様の因子に依存する。さらに、個々の患者の応答が投与計画に合うようにその投与計画を調整する必要がありうること、あるいは経時的に個々の患者の要求の変化に応じてその投与計画を調整する必要がありうることは当業者であれば理解するであろう。
【００９２】
典型的な１日量は、選択した特定の投与経路に応じて変化してもよい。経口投与についての典型的な１日量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１の実施態様では、約０．１〜約１４ｍｇ／ｋｇの範囲である。非経口投与についての典型的な１日量は、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり；１の実施態様では、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇの範囲である。式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて用いられうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、さらなる治療剤と一緒に式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄ、またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの化合物、またはその医薬上許容される誘導体が同一の病態に対し活性な第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合とは異なりうる。適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療を受けている病態の性質ならびにその患者の年齢おｙび状態によって変化し、最終的にはかかりつけの医師または獣医師の判断によるであろう。
【００９３】
本発明の化合物は、単独あるいは他のシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害薬などの、１種または複数の付加的な活性薬剤、抗マラリア薬または過度の骨量減少を治療するための薬剤と組み合わせて用いられうる。
【００９４】
かかる他の活性薬剤には、骨吸収または他の骨疾患の阻害薬、例えば、ビスホスフォネート系（すなわち、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、およびイバンドロネート）、ホルモン置換療法、抗エストロゲン、カルシトニン、および同化剤、例えば、骨形態形成タンパク質、イプロフラボン（ｉｐｒｏｆｌａｖｏｎｅ）、およびＰＴＨが含まれる。別の方法において、かかる他の活性薬剤には、抗マラリア剤、例えば、葉酸（例えば、クロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニーネ、アルテミシニン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、アモジアキン、アトバキン［アトバクオン］、タフェノキン）および抗葉酸剤（例えば、ダプソン、プログアニル、スルファドキシン、ピリメタミン、クロロシクログアニル、シクログアニル）または抗菌剤、例えば、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、シプロフロキサシンおよびクリンダマイシンが含まれる。もう１つの別の方法において、かかる他の薬剤には、抗癌剤が含まれる。
【００９５】
有利には、上記の組み合わせは、医薬処方の形態としての使用のために提供されてもよく、それ故、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記組み合わせを含有する医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の都合のよい経路により、別個または複合した医薬処方として、連続的または同時に投与されてもよい。
【００９６】
投与が連続的である場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。投与が同時である場合、組み合わせは、同一または異なる医薬組成物のいずれかとして投与されてもよい。同一処方中で合される場合、２種の化合物が安定であり、互いに、および処方の他の成分と適合可能でなければならないことは明らかであろう。別個に処方される場合、それらは、任意の都合のよい処方にて、有利には、当該分野においてかかる化合物について知られているような手法にて、提供されてもよい。
【００９７】
組成物
必須ではないが、通常、本発明の化合物は患者に投与する前に医薬組成物に処方されるであろう。１の態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。別の態様において、本発明は、本発明の化合物ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容される」必要がある。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてもよく、そこで、安全かつ有効な量の本発明の化合物は、抽出されて、散剤またはシロップなどを用いて患者に投与されうる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製および包装されてもよく、ここで、物理的に別個の各単位は安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する。単位剤形として調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、経口剤形について約０．５ｍｇ〜約１７５０ｍｇ、例えば、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇおよび非経口剤形について約０．０５ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物を１つ含有する。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を１つ以上含有する。例えば、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を２つ含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、所望により、１種または複数の付加的な医薬上活性な化合物を含有していてもよい。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、１種以上のの医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、筒底の実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤を１つ含有する。
【０１００】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」は、医薬用途に適することを意味する。
【０１０１】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤または複数の賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した剤形に処方されるであろう。例えば、剤形には、（１）経口投与、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ピル、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、液剤、エマルジョン、サシェおよびカシェ；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液、懸濁液および復元用散剤；（３）経皮投与、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与、例えば、坐剤；（５）吸入、例えば、エアロゾルおよび溶液；ならびに（６）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡沫およびゲルに適したものが含まれる。
【０１０２】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択した特定の剤形に応じて変化するであろう。さらに、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物中で有用でありうる特定の機能のために選択されてもよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者に１回投与した本発明の化合物または複数の化合物をある器官、または体内部位から別の器官、または体内部位へ輸送または運搬することを容易にする能力のために選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高める能力のために選択されてもよい。
【０１０３】
適当な医薬上許容される賦形剤には、以下の種類の賦形剤が含まれる：結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香料、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。処方中にどのくらい賦形剤が存在するか、または処方中に他のどんな成分が存在するかに応じて、特定の医薬上許容される賦形剤が１つ以上の機能または代替的機能を果たしてもよいことを当業者は分かるであろう。
【０１０４】
当業者は、本発明において用いるための適当量の適当な医薬上許容される賦形剤を選択できるだけの、当該分野における知識および技術を有する。さらに、医薬上許容される賦形剤を記載しており、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用でありうる、当業者が入手可能な多数の供給源がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技法および方法を用いて調製される。当該分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１０６】
１の態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および担体を含む固体または液体経口剤形、例えば、液体、錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤を対象とする。担体は、希釈剤または充填剤の形態であってもよい。一般的に、適当な希釈剤および充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。一般的に、液体剤形は、液体担体、例えば、エタノール、オリーブオイル、グリセリン、グルコース（シロップ）または水（例えば、香料、懸濁化剤または着色剤を添加した）中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤またはロゼンジの形態である場合、固体処方を調製するために通常用いられる任意の医薬担体は用いられてもよい。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、前記担体または半固体、例えば、カプリン酸のモノジグリセリド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）およびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、またはハードカプセルシェル、例えば、ゼラチンを用いる、任意の慣用的なカプセル化が適当である。組成物がソフトシェルカプセル、例えば、ゼラチンの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために通常用いられる任意の医薬担体は、例えば、水性ガムまたは油が考えられても、ソフトカプセルシェル中に組み込まれてもよい。
【０１０７】
経口固体剤形は結合剤の形態の賦形剤をさらに含んでいてもよい。適当な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が含まれる。経口固体剤形は崩壊剤の形態の賦形剤をさらに含んでいてもよい。適当な崩壊剤には、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。経口固体剤形は滑沢剤の形態の賦形剤をさらに含んでいてもよい。適当な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。
【０１０８】
本発明により、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃもしくは式Ｉ−Ｄの少なくとも１種の化合物、またはそれらの医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に合することを含む、医薬組成物の調製方法がさらに提供される。
【０１０９】
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物を制御／持続放出するように処方されてもよい。
【０１１０】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように（特にそのように規定されるかどうかを）出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１１】
略称
本発明の記載において、化学元素は、元素周期表にしたがって特定される。本明細書で利用される略称および記号は、化学分野の当業者により一般的に利用されるかかる略称および記号に従う。以下の略称は本明細書で用いられる：
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＦＣ                    ７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン
ＡＭＣ                    ７−アミド−４−メチルクマリン
ａｎｈ．                  無水
ａｑ．                    水性
＋／−ＢＩＮＡＰ          ＋／−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’
−ビナフチル
℃                        摂氏温度
ｃａｔ．                  触媒
ＣＤＣｌ３                重水素化クロロホルム
ＣＨＡＰＳ                ３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］
−１−プロパンスルホネート
ＣＹＳ                    システイン
ＤＡＢＣＯ                １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ｄｂａ                    ジベンジリデンアゼトン
ＤＣＥ                    ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６            重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
Ｄ２Ｏ                    重水素化水（重水）
ＤＴＴ                    ジチオスレイトール
Ｅ６４                    トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド（４−
グアニジノ）ブタン
ＥＤＣＩ                  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボ
ジイミド
ＥＤＴＡ                  （エチレンジニトリロ）四酢酸
ＥＳ＋ＭＳ                陽性エレクトロスプレ質量分析法
ＥＳ−ＭＳ                陰性エレクトロスプレ質量分析法
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｈ                        時間
Ｈ−Ｄ−ＶＬＲ−ＡＦＣ    ＨＤ−バリル−ロイシル−アルギニル−７−アミド−４−ト
リフルオロメチルクマリン
Ｈｅｘ                    ヘキサン
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ              イソプロパノール
ＫｔＢｕＯ／ｔＢｕＯＫ      カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｋｇ                      キログラム（ｓ）
ＫＱＫＬＲ−ＡＭＣ        Ｎ−アセチル−リシル−グルタミニル−リシル−ロイシル−
アルギニル−７−アミド−４−メチルクマリン
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＥＳ                    ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ｍｉｎ                    分
ｍｇ                      ミリグラム（ｓ）
ｎＭ                      ナノモル
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分光法
ＯｔＢｕ                  ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＯＣ（ＣＨ３）３
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｒ．ｔ．                  室温
ｓａｔ．                  飽和
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ                  ｐ−トルエンスルホン酸、４−メチルフェニルスルホン酸
Ｚ−ＬＲ−ＡＭＣ          ベンジルオキシカルボニル−ロイシル−アルギニル−７−ア
ミド−４−メチルクマリン
【０１１２】
化合物調製
式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃおよび式Ｉ−Ｄの化合物を合成するために用いられる一般製法は、反応スキーム１−１０に記載され、実施例において説明される。
【化６】
2010508322.tif 000008
式Ｉの化合物（式中：Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；または−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙであり、Ｂはフェニルを表す）は、スキームＩにしたがって、式ＩＩの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは式Ｉについての記載と同義である）、式ＩＩＩの化合物（式中：Ｈａｌは塩素または臭素である）および式ＩＶの化合物（式中：Ｙ、ＸおよびＲＪは式Ｉについての記載と同義である）間の反応から調製されうる。化合物ＩＩは、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの、適当な塩基の存在下において化合物ＩＩＩと反応し、次いで、化合物ＩＶを加え、化合物Ｉを得る。
【化７】
2010508322.tif 000009
【０１１３】
あるいは、式Ｉの化合物（式中：Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；または−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表し、Ｂはフェニルを表す）は、スキーム２にしたがって、式Ｖの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは式Ｉについての記載と同義であり、Ｈａｌは塩素または臭素である）および（例えば、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから）商業的に入手可能である、式ＩＶの化合物間の反応から調製されうる。化合物Ｖは、ＴＨＦまたはＡＣＮなどの適当な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下においてＩＶと反応させる。
【化８】
2010508322.tif 000010
【０１１４】
あるいは、式Ｉの化合物（式中：Ｒ２は−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪ；または−Ｂ−Ｃ０−３アルキレン−Ｙを表し、Ｂはフェニルを表す）は、スキーム３にしたがって、式ＩＩの化合物および式ＶＩの化合物（式中：Ｙ、ＸおよＲＪは式Ｉについての記載と同義であり、Ｈａｌは塩素または臭素である）間の反応から調製されうる。化合物ＩＩは、塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基、またはアミン、例えば、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下において、化合物ＶＩと反応させる。
【化９】
2010508322.tif 000011
【０１１５】
式ＩＩＩの化合物は、（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから）商業的に入手可能であるか、または（酸塩化物を生成するために）塩化チオニルなどの適当な試薬との反応により対応する安息香酸から合成されうる。
【０１１６】
化合物ＶＩは、以下のように、式ＩＩＩの化合物の安息香酸前駆物質の対応するメチルエステルおよび式Ｉの化合物間の反応から合成されうる：
ｉ）ＶＩ中のアルキレン基がＣ１−３である場合、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下において、反応は実施されうる；または
ｉｉ）ＶＩ中のアルキレンがＣ０である場合、塩基および触媒混合物、例えば、炭酸セシウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および＋／−ＢＩＮＡＰの存在下において、反応は実施されうる；
どちらの場合であっても、次いで、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で水酸化リチウムなどの適当な試薬を用いてメチルエステル部から安息香酸部に変換し、次いで、（酸塩化物を生成するために）塩化チオニルなどの適当な試薬を用いて酸ハロゲン化物に変換し、化合物ＶＩを得る。
【０１１７】
式Ｖの化合物は、スキーム４にしたがって、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物間の反応から調製されうる。化合物ＩＩは、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの適当な塩基の存在下において、化合物ＩＩＩと反応させる。
【化１０】
2010508322.tif 000012
【０１１８】
式ＩＩの化合物は、スキーム５にしたがって、式ＶＩＩの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは式Ｉについての記載と同義である）から、ＡＣＮまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸またはＴｓＯＨなどの適当な酸の存在下において脱保護し、調製されうる。
【化１１】
2010508322.tif 000013
【０１１９】
式ＶＩＩの化合物は、スキーム６にしたがって、式ＶＩＩＩの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは上記の式Ｉについての記載と同義である）から、シアン化により、種々の条件を用いて式ＶＩＩＩの化合物のクロロ置換基を置換する、例えば、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、ＤＡＢＣＯなどの適当な塩基の存在下においてシアン化カリウムまたはナトリウムで処理することにより調製されうる。
【化１２】
2010508322.tif 000014
【０１２０】
式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム７にしたがって、式ＩＸの化合物（式中：Ａ、ｎおよびＲＸは上記の式Ｉについての記載と同義である）、および式Ｘの化合物（式中：Ｒ４は上記の式Ｉについての記載と同義である）間の反応から調製されうる。化合物ＩＸは、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、例えば、室温で３−４日間、例えば、Ｌｕｏ  Ｇ．ら，（２００２）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３（３３），５７３９−５７４２で得られる文献製法にしたがって、（ＦＬＵＫＡまたはＳＩＧＭＡから商業的に入手可能な）化合物Ｘと反応させる。あるいは、化合物ＩＸは、所望により高温下で、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨなどの適当な溶媒の存在下において、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下において化合物Ｘと反応させる。
【化１３】
2010508322.tif 000015
【０１２１】
式ＩＸの化合物は、スキーム８にしたがって、式ＸＩの化合物から、式（ケトン）ＸＩＩの化合物との還元的アミノ化反応により調製されうる。式ＸＩの化合物、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルは商業的に入手可能である（ＡＬＤＲＩＣＨ）。式ＸＩＩの化合物はまた、商業的に入手可能である（ＡＬＤＲＩＣＨ）。化合物ＸＩＩと化合物ＸＩとの還元的アミノ化は、水素などの適当な還元剤、および白金またはパラジウムまたは酸化白金などの適当な触媒の存在下において、あるいは、ＤＣＥなどの適当な溶媒中、ＡｃＯＨなどの酸の存在下において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、あるいは、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、またはその混合物などの適当な溶媒中、ＡｃＯＨなどの酸の存在下において、ＮａＢＨ３ＣＮを用いて、例えば、Ｈｉｌｐｅｒｔ，Ｈ．（２００１）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，７６７５−７６８３またはＤｙｋｅｒ，Ｈ．ら，（２００１）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，３７６０−３７６６）で得られる文献製法にしたがって実施される。
【化１４】
2010508322.tif 000016
【０１２２】
式Ｉの化合物は、スキーム９にしたがって、式ＸＩＩＩの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ４およびＲＸは式Ｉについての記載と同義である）から、シアン化により、すなわち、種々の条件を用いて式ＸＩＩＩの化合物のクロロ置換基を置換する、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯおよび水の混合物などの適当な溶媒中、ＤＡＢＣＯなどの適当な塩基の存在下において、シアン化カリウムまたはナトリウムで処理することにより調製されうる。
【化１５】
2010508322.tif 000017
【０１２３】
式ＸＩＩＩの化合物は、スキーム１０にしたがって、式ＸＩＶの化合物（式中：Ａ、ｎ、Ｒ４およびＲＸは式Ｉについての記載と同義であり、Ｈａｌは塩素または臭素である）、および式ＩＶの化合物間の反応から調製されうる。化合物ＸＩＶは、ＴＨＦまたはＡＣＮなどの、適当な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下においてＩＶと反応させる。
【化１６】
2010508322.tif 000018
【０１２４】
式ＸＩＶの化合物は、式Ｖの化合物の調製のために上記のものに類似の製法にしたがって調製されうる。
【０１２５】
例えば、Ｒ２が−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−フェニル−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ−ＲＪである、式Ｉの他の化合物が、上記のものと類似の方法を用いて、または本明細書にて提供される実施例に詳述される実験的製法を参照することにより調製されうることは当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１２６】
式Ｉの化合物またはその溶媒和物の調製において、分子または適当な中間体における１個または複数の感受性基を保護し、望ましくない副作用を阻止することが必要であってもよくおよび／または望ましくてもよいことも当業者は分かるであろう。本発明に記載の使用のための適当な保護基は、当業者に周知であり、従来のとおりに用いられうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例として、例えば、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば、酢酸塩が挙げられうる。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図とするものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するためのアドバイスを当業者に提供することを意図とするものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変更および修正が行われうることを当業者は分かるであろう。
【０１２８】
中間体
中間体１：２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化１７】
2010508322.tif 000019
シクロペンタノン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．５４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＬＵＫＡ、２．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、２ＮのＮａＯＨ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：８．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．３０−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１２９】
中間体２：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化１８】
2010508322.tif 000020
中間体１（１．９７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．４ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、５．１ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）および乾ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）の混合物を４時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび２ｘ１Ｍ塩化アンモニウム間に分配した。有機層をブラインで１回処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  ９３：７〜５０：５０）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９１  （ＭＨ）＋。
【０１３０】
中間体３：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化１９】
2010508322.tif 000021
シアン化カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、２１３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、中間体２（１．０７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（ＡＬＤＲＩＣＨ、３０５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（１０ｍｌ）中懸濁液に加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、氷水（１５ｍｌ）中に注いだ。生じた白色固体を濾去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  ９５：５〜５０：５０）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３８２  （ＭＨ）＋。
【０１３１】
中間体４：５−ブロモ−４−（１−シクロペンチルヒドラジノ）−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化２０】
2010508322.tif 000022
中間体３（３５３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、３９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、得られた混合物をＤＣＭで溶解し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を水で１回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をブラインで１回処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜４０：６０）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．４７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．７９（ｍ，８Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２８２  （ＭＨ）＋。
【０１３２】
中間体５：２−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２１】
2010508322.tif 000023
ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および２−メチルシクロペンタノン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で１６時間攪拌した後、０℃に冷却し、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）で中和した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７：３）を用いて精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．２５−８．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｂｒ．，１Ｈ），３．２１−３．０８（ｂｒ．，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２０（ｂｒ．，１０Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０１３３】
中間体６：２−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２２】
2010508322.tif 000024
ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および２−メチルシクロペンタノン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、０℃に冷却し、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）で中和した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７：３）を用いて精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９４−２．７７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．８８−１．２６（ｂｒ．，１５Ｈ），１．１５−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）。
【０１３４】
中間体７：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２３】
2010508322.tif 000025
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および中間体５（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４日間攪拌し、次いで、３時間還流した後、反応が終了した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６５−６．２６（ｂｒ．，１Ｈ），５．０９−４．８２（ｂｒ．，１Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．０９（ｂｒ．，１５Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０５  （ＭＨ）＋。
【０１３５】
中間体８：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２４】
2010508322.tif 000026
シアン化カリウム（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．２１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、中間体７（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、氷を加えた。沈殿した固体を濾去し、ＤＣＭで再溶解した。溶媒を蒸発して得られた化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６−６．２６（ｂｒ．，１Ｈ），５．１４−４．８１（ｂｒ．，１Ｈ），２．６０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．１０（ｂｒ．，１５Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，８０℃）  δ  ｐｐｍ：９．７７−９．４４（ｂｒ．，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），４．８７−４．４８（ｂｒ．，１Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．０８（ｂｒ．，１５Ｈ），１．０２−０．６４（ｂｒ．，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９６  （ＭＨ）＋。
【０１３６】
中間体９：５−ブロモ−４−｛１−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジノ｝−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化２５】
2010508322.tif 000027
中間体８（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７：３）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２９６  （ＭＨ）＋。
【０１３７】
中間体１０：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２６】
2010508322.tif 000028
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および中間体６（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４日間攪拌し、次いで、３時間還流した後、反応が終了した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウム間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７５−６．２２（ｂｒ．，１Ｈ），４．８８−４．３５（ｂｒ．，１Ｈ），２．２６−１．８１（ｂｒ．，４Ｈ），１．８０−１．２２（ｂｒ．，１２Ｈ），１．２２−０．９３（ｂｒ．，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０５  （ＭＨ）＋。
【０１３８】
中間体１１：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２７】
2010508322.tif 000029
シアン化カリウム（０．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．６６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１０（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、氷を加えた。沈殿した固体を濾去し、ＤＣＭで再溶解した。溶媒を蒸発して得られた化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４−６．２８（ｂｒ．，１Ｈ），４．９１−４．３９（ｂｒ．，１Ｈ），２．２２−１．８２（ｂｒ．，３Ｈ），１．８０−１．２１（ｂｒ．，１３Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，８０℃）  δ  ｐｐｍ：９．８４−９．４６（ｂｒ．，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．３５（ｂｒ．，１Ｈ），２．２１−１．９９（ｂｒ．，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｂｒ．，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｂｒ．，３Ｈ），１．５５−１．１４（ｂｒ．，１０Ｈ），１．１４−０．８９（ｂｒ．，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９６  （ＭＨ）＋。
【０１３９】
中間体１２：５−ブロモ−４−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］ヒドラジノ｝−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化２８】
2010508322.tif 000030
中間体１１（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液間に分配した。合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７：３）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４０（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２９６  （ＭＨ）＋。
【０１４０】
中間体１３：２−（３−メチルシクロペンチル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化２９】
2010508322.tif 000031
ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および３−メチルシクロペンタノン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．２４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の乾ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（８．２ｍＬ、１４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷浴中で冷却し、２Ｎ水性ＮａＯＨ（８．２ｍＬ）で中和した。有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をＤＣＭで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を得、それ以上精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：６．７０−６．０９（ｂｒ．，１Ｈ），４．７８−３．９８（ｂｒ．，１Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４１】
中間体１４：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（３−メチルシクロペンチル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化３０】
2010508322.tif 000032
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）および中間体１３（２２．７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、５時間還流した後、反応が終了した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウム間に分配した。合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２７（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．２１（ｂｒ．，１Ｈ），５．１２−４．８３（ｂｒ．，１Ｈ），２．２７−０．７７（ｍ，１９Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０５  （ＭＨ）＋。
【０１４２】
中間体１５：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−（３−メチルシクロペンチル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化３１】
2010508322.tif 000033
シアン化カリウム（１．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、室温で中間体１４（６．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（４０ｍＬ）中に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、氷を加えた。沈殿した固体を濾去し、多量の水で洗浄し、空気下で乾燥し、ＤＣＭで再溶解した。溶媒を蒸発して得られた化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．２８（ｂｒ．，１Ｈ），５．１５−４．８２（ｂｒ．，１Ｈ），２．２９−１．７６（ｂｒ．，４Ｈ），１．７６−１．１４（ｂｒ．，１２Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，８０℃）  δ  ｐｐｍ：９．８１−９．３０（ｂｒ．，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），５．１１−４．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．６３（ｂｒ．，５Ｈ），１．６３−１．０６（ｂｒ．，１１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９６  （ＭＨ）＋。
【０１４３】
中間体１６：５−ブロモ−４−［１−（３−メチルシクロペンチル）ヒドラジノ］−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化３２】
2010508322.tif 000034
中間体１５（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液間に分配した。合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７：３）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４０（ｓ，１Ｈ），５．１９−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），１．５８−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４４】
中間体１７：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（クロロメチル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）ベンゾヒドラジド．
【化３３】
2010508322.tif 000035
中間体１６（０．２３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭおよび１Ｎ水性塩化アンモニウム間に分配した。合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗反応混合物をＤＣＭで再溶解し、生成物をヘキサンを用いて沈殿した。固体を濾去し、空気下で乾燥し、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１４５】
中間体１８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（クロロメチル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド．
【化３４】
2010508322.tif 000036
中間体４（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．８０５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２３５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよび１Ｎ  ＨＣｌ間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をそれ以上精製することなく次の工程で用いた。
【０１４６】
中間体１９：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−３−（クロロメチル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド．
【化３５】
2010508322.tif 000037
中間体４（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および塩化３−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．７５７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２３５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよび１Ｎ  ＨＣｌ間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をヘキサンで処理し、形成された沈殿物を濾過し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１４７】
中間体２０：２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化３６】
2010508322.tif 000038
ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を加熱還流した。４時間後、反応が終了したので、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。合した有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、白色固体として対応するイミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．７９−７．３６（ｂｒ．，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．４４（ｂｒ．，９Ｈ）。
【０１４８】
中間体イミンをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、４５．９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（８．２ｍＬ、１４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、０℃に冷却し、２Ｎ水性ＮａＯＨ（８．２ｍＬ）で中和した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をＤＣＭで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、上記の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｂｒ．，９Ｈ），１．４０−１．０２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）。
【０１４９】
中間体２１：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化３７】
2010508322.tif 000039
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５．６８ｇ、２５ｍｍｏｌ）および中間体２０（４．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７：３）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２６（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．１６（ｂｒ．，１Ｈ），４．６４−４．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．００（ｂｒ．，１４Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３２（ｂｒ．，１Ｈ），４．５０−４．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．６９（ｂｒ．ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．５２−０．９４（ｂｒ．，１４Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０５  （ＭＨ）＋。
【０１５０】
中間体２２：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化３８】
2010508322.tif 000040
シアン化カリウム（０．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温で中間体２１（３．７ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（１６０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３．５日間攪拌し、それをさらに３時間７０℃まで加熱した後、反応が終了した。それを室温に冷却した後、氷を加えた。沈殿した淡黄色固体を濾去し、ＤＣＭで再溶解した。溶媒を蒸発して得られた化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４５（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．２２（ｂｒ．，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．０４（ｂｒ．，１４Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．３９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ），１．７１−１．５５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．５５−０．９７（ｂｒ．，１４Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９６  （ＭＨ）＋。
【０１５１】
中間体２３：５−ブロモ−４−（１−シクロヘキシルヒドラジノ）−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化３９】
2010508322.tif 000041
中間体２２（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の間に分配した。合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４０（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，１Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２９６  （ＭＨ）＋。
【０１５２】
中間体２４：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（クロロメチル）−Ｎ’−シクロヘキシルベンゾヒドラジド．
【化４０】
2010508322.tif 000042
中間体２３（０．５７ｇ、１，９ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４３ｇ、２，３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび１Ｍ水性塩化アンモニウムの間に分配した。合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発して得られた化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ  １００：０〜３：２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．７７−４．６７（ｂｒ．，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．０５（ｂｒ．，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｂｒ．，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｂｒ．，１Ｈ），１．６６−１．３８（ｂｒ．，３Ｈ），１．３７−１．０１（ｂｒ．，２Ｈ）。
【０１５３】
中間体２５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−３−（クロロメチル）−Ｎ’−シクロヘキシルベンゾヒドラジド．
【化４１】
2010508322.tif 000043
該実験の目的はワンポット反応を用いて実施例２０を合成することであったが、中間体２５のみが単離された。
【０１５４】
中間体２３（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、塩化３−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、反応混合物をさらに２日間室温で攪拌した。次いで、より多くの１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウムを、ＡＣＮ（２ｍＬ）と一緒に加え、溶解性の問題を克服した。さらに１６時間後、反応を終了させるためにより多くのＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得、次の工程に用いた。
【０１５５】
中間体２６：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化４２】
2010508322.tif 000044
カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＬＵＫＡ、４．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２４ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．４７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をブライン（ｘ１）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｄｔ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｔｄ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
中間体２７：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化４３】
2010508322.tif 000045
中間体２６（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の乾ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で溶解した５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、７．９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで溶解し、１Ｍ塩化アンモニウム（ｘ２）で洗浄した。有機層をブライン（ｘ１）で処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサン（５ｍＬ）での沈殿の試みが失敗し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜２：３）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
中間体２８：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化４４】
2010508322.tif 000046
シアン化カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、中間体２７（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合液（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、氷水中に注いだ。沈殿した褐色固体を濾去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜１：１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
中間体２９：５−ブロモ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジノ］−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化４５】
2010508322.tif 000047
中間体２８（０．７９ｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．８４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで再溶解した。固体重炭酸ナトリウムを加え、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、有機層を１０％水性重炭酸ナトリウム（ｘ２）、水（ｘ２）およびブライン（ｘ１）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．４９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｄｑ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
中間体３０：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（ブロモメチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド．
【化４６】
2010508322.tif 000048
中間体２９（０．５８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、臭化４−ブロモメチルベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．５４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭおよび水の間に分配した。有機層を、１Ｎ水性ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を最小量のＤＣＭで溶解し、溶液をヘキサンと攪拌し、白色固体として標記化合物を沈殿除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），４．８９−４．８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
中間体３１：２−（２，５−ｄｉクロロ−４−ピリミジニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化４７】
2010508322.tif 000049
中間体２６（３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の乾ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、２，４，５−トリクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、８．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３時間還流し、次いで、室温で３日間攪拌した。反応を終了させるために、反応混合物をさらに７時間還流し、次いで、室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。有機層をブラインで処理し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  ４９：１〜１：１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．２５（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６１】
中間体３２：２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化４８】
2010508322.tif 000050
シアン化カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．５８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．８３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、中間体３１（２．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合液（３０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、氷水中に注いだが、沈殿は生じなかった。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  ４９：１〜１：１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．２０（ｍ，１３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３５４  （ＭＨ）＋。
【０１６２】
中間体３３：５−クロロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジノ］−２−ピリミジンカルボニトリル
【化４９】
2010508322.tif 000051
中間体３２（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（２４ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．２６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで再溶解した。固体重炭酸ナトリウムを加え、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、有機層を、１０％水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  ４９：１〜１：１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．３７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２５４  （ＭＨ）＋。
【０１６３】
中間体３４：４−（ブロモメチル）−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド．
【化５０】
2010508322.tif 000052
中間体３３（０．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液に、臭化４−ブロモメチルベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。有機層を、１Ｎ水性ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を最小量のＤＣＭで溶解し、溶液をヘキサンと攪拌し、標記化合物を沈殿除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），４．９−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
中間体３５：２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化５１】
2010508322.tif 000053
１−アセチル−４−ピペリドン（ＦＬＵＫＡ、２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＬＵＫＡ、２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、４．８８ｇ、２３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．９１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）で中和し、次いで、有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：８．２９−８．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｂｒ．，１Ｈ），３．７２−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｂｒ．，９Ｈ），１．２７−１．０５（ｂｒ．，２Ｈ）。
【０１６５】
中間体３６：２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化５２】
2010508322.tif 000054
中間体３５（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。有機層を、ブラインで処理し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液  １００：０〜４：１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｂｒ．，３Ｈ），１．９１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３１（ｂｒ．，９Ｈ），１．３０−１．１８（ｂｒ．，２Ｈ）。
【０１６６】
中間体３７：２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化５３】
2010508322.tif 000055
シアン化カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．９ｇ、８ｍｍｏｌ）を、中間体３６（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合液（１００ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜０：１００）に、次いで再度、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．８８−９．８１（ｂｒ．，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．６１（ｂｒ．，１Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｂｒ．，３Ｈ），１．９３−１．５８（ｂｒ．，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４３９  （ＭＨ）＋。
【０１６７】
中間体３８：４−［１−（１−アセチル−４−ピペリジニル）ヒドラジノ］−５−ブロモ−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化５４】
2010508322.tif 000056
中間体３７（３．３ｇ、８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、より多くのｐ−トルエンスルホン酸（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した後、それを２時間以上４０−５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜０：１００）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．５１（ｂｒ．，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．４０（ｂｒ．，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．５２（ｂｒ．，４Ｈ）。
【０１６８】
中間体３９：Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（ブロモメチル）ベンゾヒドラジド．
【化５５】
2010508322.tif 000057
中間体３８（０．６０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、臭化４−ブロモメチルベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、標記化合物を得、それ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０１６９】
中間体４０：１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル  メタンスルホン酸塩．
【化５６】
2010508322.tif 000058
窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却した、１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール（ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ、１．０３３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。５分後、塩化メタンスルホニル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．５８−７．１０（ｂｒ．，１０Ｈ），５．１９−５．０３（ｂｒ．，１Ｈ），４．６０−４．４２（ｂｒ．，１Ｈ），３．６３−３．４２（ｂｒ．，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９７（ｂｒ．，２Ｈ）。
【０１７０】
中間体４１：１−［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］ピロリジン．
【化５７】
2010508322.tif 000059
中間体４０（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をピロリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で溶解し、得られた反応混合物を２時間６０℃に、次いで、さらに２時間７０℃に加熱し、最終的に８時間還流した後、一晩室温に冷却した。重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２３（ｂｒ．，４Ｈ），１．７０−１．５６（ｂｒ．，４Ｈ）。
【０１７１】
中間体４２：１−（３−アゼチジニル）ピロリジン  ニ塩酸塩．
【化５８】
2010508322.tif 000060
中間体４１（１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．４ｍＬ）および炭素担体水酸化パラジウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、週末にかけて室温および３ｂａｒで水素化した。より多量の１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物をさらに４日間同一条件下で水素化した。次いで、反応混合物を凍結乾燥し、次いで、ＭｅＯＨを加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ、ヘキサン、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を得、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１７２】
中間体４３：２−（２−メチルプロピル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５９】
2010508322.tif 000061
ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、９．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を、０℃で１５分以上、ｉ−ブチルアルデヒド（ＡＬＤＲＩＣＨ；６．４ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間攪拌し、次いで、混合物を室温で５時間攪拌した。中間体ヒドラゾンを含有する該溶液に、ＰｔＯ２を加え、懸濁液を室温および２．６ｂａｒで４８時間水素化した。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：６．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６６（ｄ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  １８９  （ＭＨ）＋。
【０１７３】
中間体４４：２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化６０】
2010508322.tif 000062
標記化合物を、ｉ−ブチルアルデヒドをトリメチルアセトアルデヒド（ＡＬＤＲＩＣＨ）に置き換える中間体４３について記載のものと類似の方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．１９（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）  ［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２０３  （ＭＨ）＋。
【０１７４】
中間体４５：２−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化６１】
2010508322.tif 000063
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１５．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）および中間体４４（１２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２．５時間還流し、次いで、室温で一晩攪拌し、再度、さらに３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。有機層をブラインで処理し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ混合液  ９５：１〜１：１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８５−４．６３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９３  （Ｍ）＋。
【０１７５】
中間体４６：２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化６２】
2010508322.tif 000064
シアン化カリウム（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４５（９ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱し、次いで、氷水中に注いだ。１．５時間攪拌した後、沈殿した黄色生成物を濾去し、多量の水で洗浄した。混合物をＤＣＭで再溶解し、得られた溶液を、水（２回）およびブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ  ７：３）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８５−４．６５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３８４  （Ｍ）＋。
【０１７６】
中間体４７：５−ブロモ−４−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化６３】
2010508322.tif 000065
中間体４６（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＮａＨＣＯ３で乾燥した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．３９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）  ［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２８４  （Ｍ＋）。
【０１７７】
中間体４８：４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］安息香酸メチル．
【化６４】
2010508322.tif 000066
Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．４６ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、次いで、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、１７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶解し、水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：７．９７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
中間体４９：４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］安息香酸．
【化６５】
2010508322.tif 000067
水酸化リチウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、３３７ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中溶液を、中間体４８（１．４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶解し、２Ｎ塩酸を加え、ｐＨ５を得た。水層をｎ−ブタノール（５回）で分配し、画分を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３８−２．８０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２３５  （ＭＨ）＋。
【０１７９】
中間体５０：２−シクロヘキシル−２−（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化６６】
2010508322.tif 000068
中間体２０（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５．１３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を還流温度で２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、生成物をヘキサンで沈殿し、次いで、濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．３１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０１８０】
中間体５１：２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化６７】
2010508322.tif 000069
シアン化カリウム（１．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．７８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、中間体５０（６．４１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（１５５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を、８０℃で５時間攪拌した。それを室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加えた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１９Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３５２  （ＭＨ）＋。
【０１８１】
中間体５２：５−クロロ−４−（１−シクロヘキシルヒドラジノ）−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化６８】
2010508322.tif 000070
中間体５１（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（７．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の間に分配した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．３２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
中間体５３：４−（ブロモメチル）−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシルベンゾヒドラジド．
【化６９】
2010508322.tif 000071
中間体５２（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）中溶液に、０℃で臭化４−ブロモメチルベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４５分間攪拌した。固体を濾過し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の間に分配した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０１８３】
中間体５４：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−６−［４−（クロロメチル）フェニル］−Ｎ’−シクロヘキシル−３−ピリジンカルボヒドラジド．
【化７０】
2010508322.tif 000072
乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１７７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で２０分間攪拌した。次いで、塩化６−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボニル（５４２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１８４】
中間体５５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−５−［４−（クロロメチル）フェニル］−Ｎ’−シクロペンチル−３−ピリジンカルボヒドラジド．
【化７１】
2010508322.tif 000073
乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間攪拌した。次いで、塩化５−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボニル（５５９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１８５】
中間体５６：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−６−［４−（クロロメチル）フェニル］−Ｎ’−シクロペンチル−３−ピリジンカルボヒドラジド．
【化７２】
2010508322.tif 000074
乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間攪拌した。次いで、塩化６−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボニル（５４２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１８６】
中間体５７：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−５−［３−（クロロメチル）フェニル］−Ｎ’−シクロヘキシル−３−ピリジンカルボヒドラジド．
【化７３】
2010508322.tif 000075
乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１７７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で２０分間攪拌した。次いで、塩化５−［３−（クロロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボニル（５４２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１８７】
中間体５８：４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ヒドラジノ）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル．
【化７４】
2010508322.tif 000076
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．７６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＬＵＫＡ、１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．２４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．４３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
中間体５９：４−（１−（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ヒドラジノ）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル．
【化７５】
2010508322.tif 000077
中間体５８（３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、３．６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で７日間攪拌し、次いで、１２時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した。有機層をブラインで処理し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜０：１００）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
中間体６０：４−（１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝ヒドラジノ）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル．
【化７６】
2010508322.tif 000078
シアン化カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（ＡＬＤＲＩＣＨ、１５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、中間体５９（６６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合液（４０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ混合液  １００：０〜０：１００）に、次いで再度、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５３１  （ＭＨ）＋。
【０１９０】
中間体６１：４−［１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル．
【化７７】
2010508322.tif 000079
中間体６０（５５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、５３０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液  １００：０〜０：１００）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０１９１】
中間体６２：４−（１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］カルボニル｝ヒドラジノ）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル．
【化７８】
2010508322.tif 000080
中間体６１（１７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、臭化４−ブロモメチルベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７５分間攪拌し、標記化合物を得、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１９２】
中間体６３：Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（ブロモメチル）ベンゾヒドラジド．
【化７９】
2010508322.tif 000081
該化合物を、中間体６１を中間体３８に置き換えて、中間体６２に記載のものと類似の製法にしたがって調製した。
【０１９３】
中間体６４：２−シクロペンチル−２−（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化８０】
2010508322.tif 000082
中間体１（２１．６ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、２４．０ｍＬ、１４０．１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジクロロピリミジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２３．７ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、還流温度で２時間、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩化アンモニウムの間に分配した（ｘ２）。合した有機層をブライン（ｘ１）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、生成物をヘキサンで沈殿し、次いで、濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
中間体６５：２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化８１】
2010508322.tif 000083
ＤＡＢＣＯ（ＡＬＤＲＩＣＨ、８．２ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、５．８ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を、中間体６４（２８．４ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ  ９：１混合液（３８８ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加え、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（ｘ１）およびブライン（ｘ２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、生成物をヘキサンで沈殿し、次いで、濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
中間体６６：５−クロロ−４−（１−シクロペンチルヒドラジノ）−２−ピリミジンカルボニトリル．
【化８２】
2010508322.tif 000084
中間体６５（５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、７．６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、ＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：  ８．３４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１９６】
中間体６７：４−（ブロモメチル）−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド．
2010508322.tif 000085
中間体６６（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）および臭化４−ブロモメチルベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、２２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加え、有機層を分離し、飽和ＨＮａＣＯ３（ｘ２）およびブライン（ｘ１）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），１．９７−１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１９７】
中間体６８：２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル．
【化８３】
2010508322.tif 000086
２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（ＣＯＭＢＩ−ＢＬＯＣＫＳ、１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．０８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＡＬＤＲＩＣＨ、２０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および＋／−ＢＩＮＡＰ（ＦＬＵＫＡ、４２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、乾トルエン（５０ｍＬ）、次いで、１−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で６８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＳＭで洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９９／１）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．８６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
中間体６９：２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸．
【化８４】
2010508322.tif 000087
中間体６８（０．９７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（ＡＬＤＲＩＣＨ、２２７ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、３０ｍＬ）中混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：７．５６（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５７−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
中間体７０：６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル．
【化８５】
2010508322.tif 000088
６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸メチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（ＡＬＤＲＩＣＨ、８４３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＡＬＤＲＩＣＨ、８５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および＋／−ＢＩＮＡＰ（ＦＬＵＫＡ、１７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、乾トルエン（１８ｍＬ）、次いで、１−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８／２）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
中間体７１：６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボン酸．
【化８６】
2010508322.tif 000089
中間体７０（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（ＡＬＤＲＩＣＨ、４６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の４／１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、蒸発させ、標記化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６６−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
中間体７２：４−（１−ピペラジニル）安息香酸（エチル＋ブチル）．
2010508322.tif 000090
４−アミノ安息香酸エチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、１９．８２ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（ＡＬＤＲＩＣＨ、２３．６５ｇ、０．１３ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（７０ｍＬ）中溶液を、還流温度で３６時間攪拌した。それを室温に冷却した後、Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を還流温度で４日間攪拌した。得られた固体を濾過し、熱ブタノールで洗浄し、エチルおよびｎ−ブチルエステル誘導体の混合物として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：９．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１．３Ｈ），１．３９（ｍ，１．３Ｈ），１．２８（ｍ，１．２Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）。
【０２０２】
中間体７３：４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）安息香酸（エチル＋ブチル）．
【化８７】
2010508322.tif 000091
中間体７２（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＦＬＵＫＡ、４．３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０２０３】
中間体７４：４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）安息香酸．
【化８８】
2010508322.tif 000092
中間体７３（１５．４ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、４時間、次いで、室温で一晩還流した。有機溶媒を真空中で蒸発させ、沈殿した固体を濾過し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ：７．７４（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０２０４】
中間体７５：塩化４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンゾイル．
【化８９】
2010508322.tif 000093
中間体７４（１０００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（ＡＬＤＲＩＣＨ、７ｍｌ）で溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製することなく用いた。
【０２０５】
中間体７６：メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル．
【化９０】
2010508322.tif 000094
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃にて乾ＴＨＦ（４００ｍＬ）で溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、１３．０８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を１．５時間かけて徐々に加えた。反応物を、窒素下、２５℃で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。合した水相を、２Ｎ  ＮａＯＨおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、得られた溶液を、固体ＮａＣｌを用いて飽和状態にした。次いで、生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）  δ  ｐｐｍ：３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０６】
中間体７７：（１−メチルエチル）｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル．
【化９１】
2010508322.tif 000095
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、８．９ｍＬ、４９．４４ｍｍｏｌ）を、０℃にて乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）で溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、３．２７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、１．５時間かけて徐々に加えた。反応混合物を、窒素下、室温で２１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。合した水相を、２Ｎ  ＮａＯＨおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、得られた溶液を、固体ＮａＣｌを用いて飽和状態にした。次いで、生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：３．３１（ｂｒ．，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）。
【０２０７】
中間体７８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（ブロモメチル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド
【化９２】
2010508322.tif 000096
窒素下、中間体４（１６．４２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＭｅ（５００ｍＬ）で溶解し、氷浴で冷却した。次いで、炭酸カリウム（８．８５ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ）および臭化４−ブロモ−メチルベンゾイル（１９．４１ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。次いで、水（４００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）、ｔＢｕＯＭｅ（１５０ｍＬ）、およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し、中間体７６を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２０８】
実施例
以下の製法において、標記化合物がトリフルオロ酢酸塩である場合、かかる塩が溶出液へのトリフルオロ酢酸の混入によってＨＰＬＣによる精製工程中に形成されることは当業者によって理解されるであろう。
【０２０９】
実施例１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化９３】
2010508322.tif 000097
中間体４（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌混合物に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し続けた。その後、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６８（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４９８  （ＭＨ）＋。
【０２１０】
実施例１Ａ：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド．
【化９４】
2010508322.tif 000098
Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１５．９ｍＬ、１４３．４ｍｍｏｌ）を、中間体７８（２２．９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中懸濁液に加え、（全ての固体が溶解するまで）得られた混合物を、窒素下、室温で２時間攪拌した。粗反応物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ７００ｍＬ）で塩酸塩として抽出し、合した水層をＤＣＭ（７００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を固体重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、オーブン中で乾燥し、結晶性固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６−１．３（ｍ，１６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４９８  （ＭＨ）＋。
【０２１１】
実施例１Ｂ：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  塩酸塩．
【化９５】
2010508322.tif 000099
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４４６ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａ（５９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に徐々に加えた。得られた懸濁液を、０℃で４５分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで処理し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６−１．３（ｍ，１６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４９８  （ＭＨ）＋。
【０２１２】
実施例１Ｃ：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  コハク酸塩
アセトン（２５．０ｍＬ）を実施例１Ａ（５４８．１ｍｇ）に加えた。スラリーを２時間５０℃に加熱し、透明溶液となり、次いで、室温に冷却した。溶液に、コハク酸（メタノール中１．０Ｍ溶液、１．０当量）を加えた。溶液を１０時間５０℃に加熱し、室温に徐々に冷却し、室温で５時間攪拌し、さらに５℃に冷却し、５℃で４８時間攪拌し続けた。結晶性固体を濾過し、アセトンで洗浄し、空気乾燥した。約２３８．９ｍｇの結晶性コハク酸塩を得た。
【０２１３】
実施例１Ｄ：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  フマル酸塩
アセトン（１５．０ｍＬ）を実施例１Ａ（５７１．２ｍｇ）に加えた。スラリーを２時間５０℃に加熱し、透明溶液となり、次いで、室温に冷却した。溶液に、フマル酸（エタノール中０．２Ｍ溶液、１．０当量）を加えた。溶液を１０時間５０℃に加熱し、室温に徐々に冷却し、室温で５時間攪拌し、さらに５℃に冷却し、５℃で４８時間攪拌し続けた。結晶性固体を濾過し、アセトンで洗浄し、空気乾燥した。３２８．２ｍｇの結晶性フマル酸塩を得た。
【０２１４】
実施例２：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ＋１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化９６】
2010508322.tif 000100
中間体９（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２２時間攪拌した。Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、反応混合物を室温でさらに７時間攪拌した。次いで、反応を終了させるために、より多くのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜１９：１）に、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，８０℃）  δ  ｐｐｍ：１０．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．５６（ｂｒ．，４Ｈ），３．３８−３．０２（ｂｒ．，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．４２（ｂｒ．，３Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１２  （ＭＨ）＋。
【０２１５】
実施例３：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化９７】
2010508322.tif 000101
中間体１２（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１６ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、反応混合物を室温でさらに７時間攪拌した。次いで、反応を終了させるために、より多くのＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜１９：１）に、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，８０℃）  δ  ｐｐｍ：１０．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），４．８０−４．５８（ｂｒ．，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４３−２．９７（ｂｒ．，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５４（ｂｒ．，２Ｈ），２．４３−２．０４（ｂｒ．，２Ｈ），２．０４−１．７５（ｂｒ．，３Ｈ），１．７１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１２  （ＭＨ）＋。
【０２１６】
実施例４：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化９８】
2010508322.tif 000102
中間体１７（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、勾配２０−１００％）に付して精製し、１：１ではない比率で存在する、ジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．３４−１１．２３（ｂｒ．，１Ｈ），１０．０２−９．７５（ｂｒ．，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），５．１７−４．８６（ｂｒ．，１Ｈ），４．５０−３．６４（ｂｒ．，４Ｈ），３．５５−３．２４（ｂｒ．，４Ｈ），３．２３−２．８５（ｂｒ．，６Ｈ），２．８４−２．５６（ｂｒ．，４Ｈ），２．４６−１．４５（ｂｒ．，１０Ｈ），１．２６−１．０５（ｂｒ．，１Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２１７】
実施例５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化９９】
2010508322.tif 000103
中間体１７（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−８０％）に付して精製し、１：１ではない比率で存在する、ジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２９−１１．１７（ｂｒ．，１Ｈ），９．５４−９．３７（ｂｒ．，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），５．１４−４．８７（ｂｒ．，１Ｈ），４．０８−２．５６（ｂｒ．，２０Ｈ），２．２４−１．４４（ｂｒ．，８Ｈ），１．４４−１．０５（ｂｒ．，３Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２１８】
実施例６：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１００】
2010508322.tif 000104
中間体１８（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび４−モルホリノピペリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＩＰＥＡ（１／２当量）を加え、終了するまで反応混合物を５０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，１７Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５６８  （ＭＨ）＋。
【０２１９】
実施例７：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０１】
2010508322.tif 000105
中間体１８（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）ピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＩＰＥＡ（１／２当量）を加え、終了するまで反応混合物を５０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．３０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５−２．１０（ｍ，２４Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２２０】
実施例８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０２】
2010508322.tif 000106
中間体１８（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル）ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＩＰＥＡ（１／２当量）を加え、終了するまで反応混合物を５０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．３０（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，２Ｈ），７．７−７．５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５−２．１０（ｍ，２４Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２２１】
実施例９：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０３】
2010508322.tif 000107
中間体１８（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＩＰＥＡ（１／２当量）を加え、終了するまで反応混合物を５０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），１０．１０−９．７０（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５−２．１０（ｍ，２２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２２２】
実施例１０：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０４】
2010508322.tif 000108
中間体１８（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＩＰＥＡ（１／２当量）を加え、終了するまで反応混合物を５０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），１０．０−９．４（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，２２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８１  （ＭＨ）＋。
【０２２３】
実施例１１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０５】
2010508322.tif 000109
中間体１９（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．８−９．５（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．５５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，２２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８１  （ＭＨ）＋。
【０２２４】
実施例１２：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０６】
2010508322.tif 000110
中間体１９（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．０５−９．５５（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．６０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，２２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２２５】
実施例１３：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０７】
2010508322.tif 000111
中間体１９（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび４−モルホリノピペリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），１０．５−９．７（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．６０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，１９Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５６８  （ＭＨ）＋。
【０２２６】
実施例１４：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０８】
2010508322.tif 000112
中間体１９（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル）ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．２−９．５（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２−７．５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，２４Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２２７】
実施例１５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１０９】
2010508322.tif 000113
中間体１９（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウムおよび１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）ピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．６−９．２（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２−７．５（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，２４Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２２８】
実施例１６：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１０】
2010508322.tif 000114
中間体２３（０．６４３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ５０ｘ２５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６３（ｂｒ．，２Ｈ），３．５１−３．２４（ｂｒ．，２Ｈ），３．１９−２．８８（ｂｒ．，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．１９（ｂｒ．，２Ｈ），１．９８−１．５０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ），１．５０−０．９２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１２  （ＭＨ）＋。
【０２２９】
実施例１７：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１１】
2010508322.tif 000115
中間体２４（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），１０．０６−９．８１（ｂｒ．，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．７０（ｂｒ．，４Ｈ），３．５４−３．３０（ｂｒ．，４Ｈ），３．２３−２．８６（ｂｒ．，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｂｒ．，１Ｈ），２．１０−１．５０（ｂｒ．，１０Ｈ），１．５１−１．２５（ｂｒ．，２Ｈ），１．２５−０．９６（ｂｒ．，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２３０】
実施例１８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１２】
2010508322.tif 000116
中間体２４（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、４−モルホリノピペリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５０−９．９８（ｂｒ．，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），４．６６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７−３．５７（ｂｒ．，６Ｈ），３．５７−２．７７（ｂｒ．，８Ｈ），２．３３−２．１５（ｂｒ．，２Ｈ），２．１３−１．６８（ｂｒ．，７Ｈ），１．６８−１．５２（ｂｒ．，２Ｈ），１．５２−１．２８（ｂｒ．，２Ｈ），１．２８−０．９６（ｂｒ．，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８２  （ＭＨ）＋。
【０２３１】
実施例１９：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１３】
2010508322.tif 000117
中間体２４（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．５６−９．３２（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１７−２．６０（ｂｒ．，１９Ｈ），１．９７−１．５３（ｂｒ．，９Ｈ），１．５３−０．９３（ｂｒ．，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２３２】
実施例２０：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１４】
2010508322.tif 000118
中間体２５（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．９４−９．７１（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９５（ｂｒ．，２Ｈ），７．８０−７．６０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．５６（ｂｒ．，４Ｈ），３．５２−３．２６（ｂｒ．，４Ｈ），３．１８−２．８３（ｂｒ．，６Ｈ），２．８４−２．６８（ｂｒ．，３Ｈ），２．１９−１．４９（ｂｒ．，１１Ｈ），１．４９−１．２７（ｂｒ．，２Ｈ），１．２７−０．９６（ｂｒ．，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９５  （ＭＨ）＋。
【０２３３】
実施例２１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１５】
2010508322.tif 000119
中間体２４（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で攪拌した。それが終了したらすぐに、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ．，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．０８−０．９１（ｍ，１４Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１３  （ＭＨ）＋。
【０２３４】
実施例２２：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１６】
2010508322.tif 000120
中間体２４（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０８７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０５６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。それが終了したらすぐに、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．０８−９．７０（ｂｒ．，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５２−２．８５（ｍ，１４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９８−０．９５（ｍ，１５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６２３  （ＭＨ）＋。
【０２３５】
実施例２３：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１７】
2010508322.tif 000121
中間体２５（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、触媒ヨウ化ナトリウムを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン  二塩酸塩（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０２８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−８０％、λ＝２３０ｎｍ）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０３−９．８２（ｂｒ．，１Ｈ），９．７９−９．５８（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｂｒ．，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．０２（ｂｒ．，４Ｈ），３．５３−２．８２（ｂｒ．，１０Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．００−１．５０（ｂｒ．，１０Ｈ），１．４８−０．９３（ｂｒ．，５Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６２３  （ＭＨ）＋。
【０２３６】
実施例２４：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１８】
2010508322.tif 000122
中間体２５（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、触媒ヨウ化ナトリウムを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、４−モルホリノピペリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−８０％、λ＝２３０ｎｍ）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４８−９．７２（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｂｒ．，１Ｈ），７．７６−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．１１（ｂｒ．，２Ｈ），４．１０−２．７４（ｂｒ．，１２Ｈ），２．３６−２．１０（ｂｒ．，２Ｈ），２．００−１．５２（ｂｒ．，８Ｈ），１．５０−０．９４（ｂｒ．，５Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８２  （ＭＨ）＋。
【０２３７】
実施例２５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１１９】
2010508322.tif 000123
中間体２４（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、１−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗反応混合物をメタノールで溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、最初に勾配２０−１００％、次いで、２０−８０％勾配を用いて再精製した、λ＝２３０ｎｍ）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２−１１．０７（ｂｒ．，１Ｈ），９．５−９．３（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．４７（ｂｒ．，２Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３−２．５７（ｂｒ．，１９Ｈ），２．０９−１．４９（ｂｒ．，１０Ｈ），１．４８−０．９２（ｂｒ．，５Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２３８】
実施例２６：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（３−メチルシクロペンチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２０】
2010508322.tif 000124
中間体１７（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾ＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、最初に勾配２０−１００％、次いで、２０−８０％勾配を用いて再精製した）に付して精製し、１：１ではない比率で存在する、ジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：１１．２１−１１．１３（ｂｒ．，１Ｈ），９．５０−９．２７（ｂｒ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），５．３７−５．２８（ｂｒ．，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｂｒ．，１Ｈ），３．５２−３．４６（ｂｒ．，２Ｈ），３．４３−２．８６（ｂｒ．，６Ｈ），２．８５−２．６８（ｂｒ．，３Ｈ），２．５７−２．３９（ｂｒ．，１Ｈ），２．３６−１．３６（ｂｒ．，５Ｈ），１．３４−１．０７（ｂｒ．，２Ｈ），１．０６−０．７３（ｂｒ．，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１２  （ＭＨ）＋。
【０２３９】
実施例２７：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２１】
2010508322.tif 000125
中間体２５（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、触媒ヨウ化ナトリウムを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、１−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液およびＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  ２５０ｘ５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−６０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ：８．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｂｒ．，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．４５（ｂｒ．，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．，２Ｈ），３．４１−３．２６（ｂｒ．，２Ｈ），３．２４−３．０７（ｂｒ．，４Ｈ），３．０２−２．８０（ｂｒ．，４Ｈ），２．７８−２．６９（ｂｒ．，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４８（ｂｒ．，３Ｈ），２．１０−１．３７（ｂｒ．，１０Ｈ），１．３７−０．８４（ｂｒ．，５Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２４０】
実施例２８：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−３−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２２】
2010508322.tif 000126
中間体２５（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、触媒ヨウ化ナトリウムを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液およびＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  ２５０ｘ５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−６０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ：８．３８−８．３５（ｂｒ．，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｂｒ．，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．５２（ｂｒ．，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０２（ｂｒ．，８Ｈ），２．９０−２．７４（ｂｒ．，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．５４（ｂｒ．，７Ｈ），１．５４−０．８４（ｂｒ．，８Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６０９  （ＭＨ）＋。
【０２４１】
実施例２９：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２３】
2010508322.tif 000127
中間体３０（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０３７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．８８−９．６０（ｂｒ．，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），４．９１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３１（ｂｒ．，２Ｈ），４．２１−３．５７（ｂｒ．，４Ｈ），３．５５−３．２８（ｂｒ．，６Ｈ），３．２０−２．８４（ｂｒ．，６Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５０（ｂｒ．，１Ｈ），２．４４−２．２４（ｂｒ．，２Ｈ），２．０７−１．３０（ｂｒ．，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９７  （ＭＨ）＋。
【０２４２】
実施例３０：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２４】
2010508322.tif 000128
中間体３０（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４１ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０３８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），９．４５−９．２５（ｂｒ．，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．４２（ｂｒ．，２Ｈ），４．９１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３４（ｂｒ．，４Ｈ），３．１０−２．６１（ｂｒ．，１５Ｈ），２．０１−１．１６（ｂｒ．，９Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６１１  （ＭＨ）＋。
【０２４３】
実施例３１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２５】
2010508322.tif 000129
中間体３０（０．０８７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０４３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１１−３．９２（ｂｒ．，２Ｈ），３．６９−３．４３（ｂｒ．，４Ｈ），３．２９−３．１４（ｂｒ．，４Ｈ），２．９５−２．７８（ｂｒ．，５Ｈ），２．６９−２．４４（ｂｒ．，４Ｈ），２．１８−０．７７（ｂｒ．，１１Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６１１  （ＭＨ）＋。
【０２４４】
実施例３２：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２６】
2010508322.tif 000130
中間体３０（０．０９１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン  二塩酸塩（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０４７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を終了させるために、より多くのＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），１０．１１−９．７１（ｂｒ．，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），４．９４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．２６（ｂｒ．，３Ｈ），４．２４−３．２１（ｂｒ．，１１Ｈ），３．０７−２．６８（ｂｒ．，８Ｈ），２．０１−１．６８（ｂｒ．，７Ｈ），１．５２−１．３２（ｂｒ．，１Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６２５  （ＭＨ）＋。
【０２４５】
実施例３３：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２７】
2010508322.tif 000131
標記化合物を、用いられるアミンである中間体４２とともに、実施例３２のものと類似の製法にしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１１．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．９１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４９−２．７７（ｂｒ．，１５Ｈ），２．０５−１．７１（ｂｒ．，７Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，１Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５４０  （ＭＨ）＋。
【０２４６】
実施例３４：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２８】
2010508322.tif 000132
中間体３４（０．０８５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０４４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−７０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．９６−９．６２（ｂｒ．，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），４．９３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３０（ｂｒ．，２Ｈ），４．２９−３．６６（ｂｒ．，４Ｈ），３．５７−３．２６（ｂｒ．，６Ｈ），３．２２−２．８４（ｂｒ．，６Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５１（ｂｒ．，１Ｈ），２．４７−２．１８（ｂｒ．，２Ｈ），２．０９−１．３４（ｂｒ．，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５５３  （ＭＨ）＋。
【０２４７】
実施例３５：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１２９】
2010508322.tif 000133
中間体３４（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジンメチル）ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−７０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．６６−９．２２（ｂｒ．，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｂｒ．，２Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３３（ｂｒ．，６Ｈ），３．２７−２．６６（ｂｒ．，１３Ｈ），１．９９−１．１８（ｂｒ．，９Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５６７  （ＭＨ）＋。
【０２４８】
実施例３６：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３０】
2010508322.tif 000134
中間体３４（０．０７７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン  二塩酸塩（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０４３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を終了させるために、より多くのＤＩＰＥＡ（１当量）を加えた。反応混合物を室温でさらに６時間攪拌し、次いで、週末にかけて４℃で保持した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），１０．１５−９．７６（ｂｒ．，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．２７（ｂｒ．，３Ｈ），４．２５−３．１８（ｂｒ．，１１Ｈ），３．０９−２．７０（ｂｒ．，８Ｈ），２．０１−１．６６（ｂｒ．，７Ｈ），１．５４−１．３４（ｂｒ．，１Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８１  （ＭＨ）＋。
【０２４９】
実施例３７：Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３１】
2010508322.tif 000135
中間体３９（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１３４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−６０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．８９−９．１６（ｂｒ．，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），４．８７−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１９−２．８５（ｂｒ．，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５１（ｂｒ．，３Ｈ），２．４５−２．２４（ｂｒ．，２Ｈ），２．０４−１．０７（ｂｒ．，７Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５５５  （ＭＨ）＋。
【０２５０】
実施例３８：Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３２】
2010508322.tif 000136
標記化合物を、中間体３９および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ）を用いて合成し、実施例３７に記載のものと類似の製法にしたがって、純度８０％で標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．９５−９．７０（ｂｒ．，１Ｈ），９．６８−９．４４（ｂｒ．，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０−２．８７（ｂｒ．，９Ｈ），２．８１−２．７７（ｂｒ．，３Ｈ），２．７１−２．５２（ｂｒ．，２Ｈ），２．４５−２．２８（ｂｒ．，２Ｈ），２．０９−１．０４（ｂｒ．，１２Ｈ）。
【０２５１】
比較例３９：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３３】
2010508322.tif 000137
中間体４９（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）で溶解した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、酸塩化物をそれ以上精製することなく用いた。
【０２５２】
中間体４７（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および予め得ていた酸塩化物（４４３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール）に付して精製した。固体をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ）に付して再精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．８１（ｂｒ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）  ０．９９（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５００  （ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例４０：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド．
【化１３４】
2010508322.tif 000138
中間体５３（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を真空中で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＨＣｌ  ０．３Ｎで溶解した。塩基性ｐＨになるまでＮａ２ＣＯ３を水層に加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．４５−１．０５（ｍ，７Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５５１  （ＭＨ）＋。
【０２５４】
実施例４１：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾヒドラジド  二塩酸塩．
【化１３５】
2010508322.tif 000139
実施例４０（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でジオキサン中ＨＣｌ（ＡＬＤＲＩＣＨ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５５−２．９０（ｍ，１０Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５−１．０１（ｍ，１７Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５５１  （ＭＨ）＋。
【０２５５】
実施例４２：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３６】
2010508322.tif 000140
中間体２９（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），４．７３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２７−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，１Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１４  （ＭＨ）＋。
【０２５６】
実施例４３：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−フルオロ−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｒ＋１Ｓ，２Ｓ））−２−メチルシクロペンチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３７】
2010508322.tif 000141
中間体１２（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（ＡＬＤＲＩＣＨ、１０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。粗反応物を濃縮し、ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４１８  （ＭＨ）＋。
【０２５７】
実施例４４：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３８】
2010508322.tif 000142
乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５４（１７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒）を室温で１０分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−８０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３４−２．９０（ｍ，１０Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．０２（ｍ，１０Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８９  （ＭＨ）＋。
【０２５８】
実施例４５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−５−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１３９】
2010508322.tif 000143
乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５５（１７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒）を室温で１５分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０９１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４７ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−８０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．１５−９．０３（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．５１−２．９１（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５７５  （ＭＨ）＋。
【０２５９】
実施例４６：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４０】
2010508322.tif 000144
乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５６（１７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒）を室温で１５分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０８９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。粗反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−８０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．５０−２．８９（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５７５  （ＭＨ）＋。
【０２６０】
実施例４７：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−５−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４１】
2010508322.tif 000145
乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５７（１７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒）を室温で１０分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  ３０ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−８０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．３８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５−２．８９（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．００（ｍ，１０Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５８９  （ＭＨ）＋。
【０２６１】
実施例４８：４−｛１−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−［（４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）カルボニル］ヒドラジノ｝−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４２】
2010508322.tif 000146
中間体６２（０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＭｅＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−６．９１（ｂｒ．，４Ｈ），４．９９−４．６９（ｍ，４Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．３８−２．９２（ｍ，１２Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．１０（ｍ，８Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ７３０  （ＭＨ）＋。
【０２６２】
実施例４９：Ｎ’−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４３】
2010508322.tif 000147
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体６３（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間攪拌し、次いで、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン  二塩酸塩（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＭｅＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２０−６０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，８０℃）  δ  ｐｐｍ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２−３．５２（ｂｒ．，８Ｈ），３．４３（ｂｒ．，４Ｈ），２．９２（ｂｒ．，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，８Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ６６６  （ＭＨ）＋。
【０２６３】
実施例５０  Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４４】
2010508322.tif 000148
中間体６７（３３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．３４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ３０ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），５．０２−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４５４  （ＭＨ）＋。
【０２６４】
実施例５１：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４５】
2010508322.tif 000149
中間体５３（３２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．３２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ３０ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４−０．９８（ｍ，２Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６８  （ＭＨ）＋。
【０２６５】
実施例５２：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４６】
2010508322.tif 000150
塩化オキサリル（ＡＬＤＲＩＣＨ、４ｍＬ）を、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸（ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ、２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を１６時間攪拌した後、揮発物を減圧下で慎重に除去した。得られた塩化４−メチルピペラジノベンゾイルを、室温で攪拌しながら、中間体６６（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で５分間攪拌した。０℃でｔ−ＢｕＯＫ（ＡＬＤＲＩＣＨ、１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで溶解し、濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２５−８０％）に付して精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．４１（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４０  （ＭＨ）＋。
【０２６６】
実施例５３：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４７】
2010508322.tif 000151
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．７５（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．３６−１．０３（ｍ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６７  （ＭＨ）＋。
【０２６７】
実施例５４：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４８】
2010508322.tif 000152
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９９  （ＭＨ）＋。
【０２６８】
実施例５５：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１４９】
2010508322.tif 000153
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−プロパンアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．４４（ｍ，７Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４２７  （ＭＨ）＋。
【０２６９】
実施例５６：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［ヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５０】
2010508322.tif 000154
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヘキシルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４４（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６９  （ＭＨ）＋。
【０２７０】
実施例５７：４−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５１】
2010508322.tif 000155
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルブチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１  （ＭＨ）＋。
【０２７１】
実施例５８：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５２】
2010508322.tif 000156
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ．，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４２９  （ＭＨ）＋。
【０２７２】
実施例５９：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５３】
2010508322.tif 000157
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（ＡＬＤＲＩＣＨ、３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｂｒ．，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１９  （ＭＨ）＋。
【０２７３】
実施例６０：Ｎ２−［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５４】
2010508322.tif 000158
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（ＢＡＣＨＥＭ、２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．１４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，６Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．４５（ｍ，８Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４７０  （ＭＨ）＋。
【０２７４】
実施例６１：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５５】
2010508322.tif 000159
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、４４ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−メチル−２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン（ＴＣＩ、２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ），４．５６−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．４６（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４８５  （ＭＨ）＋。
【０２７５】
実施例６２：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５６】
2010508322.tif 000160
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルフェネチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４１（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４８９  （ＭＨ）＋。
【０２７６】
実施例６３：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５７】
2010508322.tif 000161
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，３−ジメチル−１−ブタンアミン（ＰＦＡＬＴＺ−ＢＡＵＥＲ、２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．４２（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４５５  （ＭＨ）＋。
【０２７７】
実施例６４：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５８】
2010508322.tif 000162
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および（３−フェニルプロピル）メチルアミン（ＩＮＴＥＲＣＨＥＭ、３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．１０−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．４５（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５０３  （ＭＨ）＋。
【０２７８】
実施例６５：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１５９】
2010508322.tif 000163
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）シクロヘキサノン  ２，２−ジメチルトリメチレン  ケタール  塩酸塩（ＡＬＤＲＩＣＨ、５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５６７  （ＭＨ）＋。
【０２７９】
実施例６６：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６０】
2010508322.tif 000164
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（ＰＡＮＲＥＡＣ、１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｍ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４２７  （ＭＨ）＋。
【０２８０】
実施例６７：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６１】
2010508322.tif 000165
中間体３４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），４．９０−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１４−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，１Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４７０  （ＭＨ）＋。
【０２８１】
実施例６８：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６２】
2010508322.tif 000166
中間体６７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルイソプロピルアミン（ＦＬＵＫＡ、０．０３３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１  （ＭＨ）＋。
【０２８２】
実施例６９：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６３】
2010508322.tif 000167
中間体６７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルシクロヘキシルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．３０−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．０８（ｍ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４８１  （ＭＨ）＋。
【０２８３】
実施例７０：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６４】
2010508322.tif 000168
中間体６７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．，１Ｈ），３．３９−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．４２（ｍ，１２Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４５５  （ＭＨ）＋。
【０２８４】
実施例７１：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６５】
2010508322.tif 000169
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、メフェンテルミンヘミスルフェート（ＳＩＧＭＡ、７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで、一晩還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），５．０４−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５１７  （ＭＨ）＋。
【０２８５】
実施例７２：４−｛［ビス（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６６】
2010508322.tif 000170
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで、一晩還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｍ，１２Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４５５  （ＭＨ）＋。
【０２８６】
実施例７３：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６７】
2010508322.tif 000171
中間体６７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７２時間攪拌し、次いで、４時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１  （ＭＨ）＋。
【０２８７】
実施例７４：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６８】
2010508322.tif 000172
中間体６７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（ＦＬＵＫＡ、０．０２３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７２時間攪拌し、次いで、一晩還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４１３  （ＭＨ）＋。
【０２８８】
実施例７５：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−４−｛［シクロヘキシル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ’−シクロペンチルベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１６９】
2010508322.tif 000173
中間体６７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７２時間攪拌し、次いで、４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６９−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．０４（ｍ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４９５  （ＭＨ）＋。
【０２８９】
実施例７６：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（２，３−ｄｉヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１７０】
2010508322.tif 000174
中間体６７（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０４５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１９ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６８−９．４２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｂｒ．，１Ｈ），４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．，１Ｈ），４．０２−３．８０（ｂｒ．，１Ｈ），３．３２−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．４６（ｍ，８Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４５９  （ＭＨ）＋。
【０２９０】
実施例７７：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１７１】
2010508322.tif 000175
塩化チオニル（ＡＬＤＲＩＣＨ、２ｍＬ）を中間体６９（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２日間還流した後、揮発物を減圧下で慎重に除去した。得られた粗製物を、中間体６６（５２．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）中溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で５分間攪拌した。ｔＢｕＯＫ（ＡＬＤＲＩＣＨ、５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、反応混合物を、室温で４日間攪拌し続けた。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．００（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．００（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４４（ｍ，５Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４７  （ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例７８：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジンカルボヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１７２】
2010508322.tif 000176
中間体７１（２８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（ＡＬＤＲＩＣＨ、４ｍＬ）中溶液を、１６時間還流し、次いで、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗製物を、中間体６６（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．４４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）中溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で５分間攪拌した。０℃でｔＢｕＯＫ（ＡＬＤＲＩＣＨ、１４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで溶解し、濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配２５−８０％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１３−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．４９（ｍ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１  （ＭＨ＋）。
【０２９２】
実施例７９：２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル．
【化１７３】
2010508322.tif 000177
該化合物の調製は、中間体３７として上記されている。
実施例８０：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩
【化１７４】
2010508322.tif 000178
中間体２３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、中間体７５（２６９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（ＡＬＤＲＩＣＨ、８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，６Ｈ），１．９５−０．９８（ｍ，１２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５２６  （ＭＨ）＋。
【０２９３】
実施例８１：｛３−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７５】
2010508322.tif 000179
中間体６７（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、３−（エチルアミノ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＫＡＩＲＯＮＫＥＭ、１５４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で６日間攪拌した。次いで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＨＮａＣＯ３を加えた。有機層を、飽和ＨＮａＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５５６  （ＭＨ）＋。
【０２９４】
実施例８２：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩
【化１７６】
2010508322.tif 000180
中間体６７（７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、０．０９０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エタノール（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０９５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５日間攪拌した。粗反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配３０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ．，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４７１  （ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例８３：Ｎ’−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−シクロペンチル−４−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩．
【化１７７】
2010508322.tif 000181
中間体６７（７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、４４ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキソラン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２．４ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＭｅＯＨで溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１０−９．８８（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｍ．，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．２９（ｂｒ．，２Ｈ），４．０２−３．８２（ｍ．，４Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．４１（ｍ，８Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４７１  （ＭＨ）＋。
【０２９６】
実施例８４：｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル  トリフルオロ酢酸塩．
【化１７８】
2010508322.tif 000182
中間体６７（７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体７６（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、４４ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．０１−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５４２  （ＭＨ）＋。
【０２９７】
実施例８５：｛２−［［（４−｛［２−（５−クロロ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−２−シクロペンチルヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝（１−メチルエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル  トリフルオロ酢酸塩．
【化１７９】
2010508322.tif 000183
中間体６７（７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（ＦＬＵＫＡ、４４ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および中間体７７（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ  １９ｘ１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１０−１００％）に付して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４７−１．１５（ｍ，１５Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ５９８  （ＭＨ）＋。
【０２９８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、いくつかある生物学的アッセイの中の１つにて試験され、所定の薬理作用を奏するのに必要な化合物の濃度を測定しうる。
【０２９９】
アッセイ１）ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２、カテプシンＫ、カテプシンＳ、カテプシンＬ、およびカテプシンＢタンパク質分解触媒活性の測定
ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、およびビバパイン−２のアッセイは、寄生虫組換え酵素と一緒に実施される。カテプシンＫ、Ｓ、Ｌ、およびＢは、ヒト組換え酵素と一緒に実施される。蛍光ペプチド基質、典型的には、Ｈ−Ｄ−ＶＬＲ−ＡＦＣ（ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２）、Ｚ−ＦＲ−ＡＦＣ（カテプシンＫ、Ｌ、Ｂ）、またはＫＱＫＬＲ−ＡＭＣ（カテプシンＳ）に用いられる速度定数の測定の標準アッセイ条件は、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．５ｍＭ  ＣＨＡＰＳを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５（ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２）、および５ｍＭ  Ｌ−システイン、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５（カテプシンＫ、Ｌ、Ｂ）、または０．５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  Ｌ−ＣＹＳ、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．５（カテプシンＳ）中で決定される。ストック基質溶液をＤＭＳＯ中２０ｍＭに調製する。活性アッセイは、３０ｕＭ基質（ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２）、２０ｕＭ基質（カテプシンＫ）、２５ｕＭ基質（カテプシンＢ）、５ｕＭ基質（カテプシンＬ）、および３０ｕＭ基質（カテプシンＳ）を含有していた。全てのアッセイは、１％ＤＭＳＯを含有していた。該ＤＭＳＯ濃度が酵素活性または速度定数に効果がないことを独立した実験が見出した。全てのアッセイは、１％ＤＭＳＯ中１６．６ｕＭ  Ｅ−６４で、９０分のカテプシンＳを除いて、６０分後にクエンチされている終点アッセイとして常温で行われる。生成物形成（ＡＦＣまたはＡＭＣ）は、ＬＪＬ  Ａｑｕｅｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）蛍光プレートリーダーで測定される蛍光（４０５ｎＭで励起；５３０ｎＭで発光、ＡＦＣ、または３６０ｎＭで励起；４６０ｎＭで発光、ＡＭＣ）から決定される。（作用研究の機構において用いられる）速度読み取りの場合、反応はクエンチされないが、約９０分間３分ごとにプレートリーダーで読み取られる。さらに、ファルシパイン−２の作用研究の機構は、基質としてＺ−ＬＲ−ＡＭＣを利用する。生成物形成は、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）蛍光プレートリーダーで測定される、ＡＭＣの蛍光（３６０ｎＭで励起；  ４６０ｎＭで発光）から決定される。
【０３００】
阻害研究
潜在的阻害薬は、クエンチ読み取り（終点）方法を用いて評価される。試験化合物の可変濃度の存在下においてアッセイを実施する。１００％ＤＭＳＯで溶解した阻害薬を含有するウェルに酵素および基質を加えることにより反応を開始する。終点アッセイについて、Ｅ６４を加えて反応をクエンチする。用量反応データは、方程式１：
ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）            （１）
［式中：ｙは特定の阻害薬濃度ｘでの反応であり、ａは最小反応値であり、ｂは最大反応値であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄはＩＣ５０曲線の傾きである］
に記載のプリセット適合ツールでＩＣ５０曲線に当てはめる。化合物が競合的阻害薬であると仮定するならば、見掛けＫＩは、方程式２：
ＩＣ５０＝ａｐｐＫＩ（１＋［Ｓ］／ＫＭ）                    （２）
［式中：ａｐｐＫＩは見掛けＫＩであり、Ｓは基質濃度であり、ＫＭは基質に対するミカエリス結合定数であり、ＫＩは遊離型酵素に対する競合的阻害薬の結合定数である］
に示されるように、ＩＣ５０から計算されうる。ＫＩおよび結合機構のより直接的な測定について、本発明者らは、速度を読み取って基質および阻害薬の滴定を含んだ作用研究の機構を実施した。これらの各速度アッセイに対するプログレス曲線が直線であれば、測定された速度（ｖ）は、方程式３：
ｖ＝ＶｍＳ／［（ＫＭ（１＋［Ｉ］／ＫＩ）＋［Ｓ］（１＋［Ｉ］／αＫＩ）］  （３）
［式中：Ｖｍは最大速度であり、ＳはＫＭのミカエリス定数を有する基質濃度であり、［Ｉ］は阻害薬濃度であり、ＫＩは遊離型酵素に対する阻害薬の結合定数であり、αＫＩは潜在的酵素−基質複合体に対する阻害薬の結合定数である］
に当てはめられた。
【０３０１】
時間依存性阻害の時間特性とともに酵素活性の減少を伴う、プログレス曲線が非直線であった化合物について、プログレス曲線は、方程式４：
［ＡＭＣ］＝ｖｓｔ＋（ｖ０−ｖｓｓ）［１−ｅｘｐ（−ｋｏｂｓｔ）］／ｋｏｂｓ  （４）
［式中：［ＡＭＣ］は時間ｔとともに形成される生成物の濃度であり、ｖ０は開始反応速度であり、ｖｓは最終定常状態速度である］
に当てはめられ、ｋｏｂｓを得た。ｋｏｂｓ値は、各々、１工程および２工程時間依存性結合機構を記述する、方程式５および６に当てはめられた。
ｋｏｂｓ＝ｋｏｆｆ（１＋［Ｉ］／ａｐｐＫＩ）                        （５）
ｋｏｂｓ＝ｋｏｆｆ＋ｋｏｎ（［Ｉ］／（ａｐｐＫＩ＋［Ｉ］）            （６）
ａｐｐＫＩ＝ＫＩ（１＋［Ｓ］／ＫＭ）                              （７）
【０３０２】
方程式７は、競合的化合物についての見掛けＫＩを記述し、方程式５および６に代入し、適合法から関連結合定数を得る。さらに、初速および終速は、結合機構および効力をさらに定義するために方程式３に当てはめられた。この速度処理の完全な討論は、完全に記載されている（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８８，６１，２０１）。
【０３０３】
アッセイ２）熱帯熱マラリア原虫に対する全細胞活性の測定
化合物は、Ｓｉｊｗａｌｉ  Ｓ．およびＲｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．，（２００４）  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（ＰＮＡＳ）  １０１（１３），４３８４−４３８９（特に、第４３８５頁の「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ」を参照のこと）に記載される製法にしたがって熱帯熱マラリア原虫に対する全細胞活性について評価されうる；ＩＣ５０値は、Ｓｉｎｇｈ  Ａ．およびＲｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｐ．Ｊ．，（２００１）  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４５（３），９４９−９５１（特に、第９５０頁、第１カラムを参照のこと）に記載されるように計算されうる；同調性寄生虫は、Ｄｉｖｏ  Ａ．Ａ．ら，（１９８５）  Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．３２，５９−６４に記載されるように調製されうる。
【０３０４】
アッセイ３）骨転移に対する活性を評価するインビトロモデル
化合物は、以下のような公表されたインビトロモデルを用いて骨転移に対するその活性について評価されうる：ラットにおける前立腺癌の骨転移モデル（Ｌｉｅｐｅ  Ｋ．ら，（２００５）  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５（２Ａ），１０６７−１０７３およびＮｅｕｄｅｒｔ  Ｍ．ら，（２００３）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １０７（３），４６８−４７７）；マウスにおける前立腺および乳癌の骨への転移モデル（Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ  Ａ．ら，（２００４）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２５（６），１７１３−１７２０およびＳａｓａｋｉ  Ａ．ら，（１９９５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５（１６），３５５１−３５５７）；および骨転移を評価する多様な種における他のモデル（Ｒｏｓｏｌ  Ｔ．Ｊ．ら，（２００３）  Ｃａｎｃｅｒ．９７，７４８−７５７）。
【０３０５】
コンパレータ化合物
１の化合物がコンパレータ化合物として用いられた。トリフルオロ酢酸塩である、比較例３９は、上記のように調製された。該化合物の遊離塩基は、ＷＯ  ２００５／１０３０１２  Ａ１（第１２４頁、実施例１５（２））に開示されている。
【０３０６】
比較例３９：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル）−Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾヒドラジド  トリフルオロ酢酸塩
該化合物は、本発明の化合物の
【化１８０】
2010508322.tif 000184
に相当する部位のネオフェンチル基を有する。
【０３０７】
上記の酵素アッセイ条件下で、所定の化合物の遊離塩基について得られたアッセイ結果が、該化合物の塩を試験する場合に得られるものと同一または実質的に同一であると期待されていることを当業者であれば分かるであろう。アッセイに用いられるバッファーが化合物を試験するｐＨを決定し；ｐＨが試験化合物の塩に対する遊離塩基の相対量を決定するからである。このことは、本明細書に例示された種類である特定の化合物の遊離塩基、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を酵素アッセイにおいて試験することにより立証されている。
【０３０８】
アッセイの結果
カテプシンＫ
実施例１、１Ｂ、２−１２、１４−２５、２７、２９−３８、４０−４７、４９−５１、７９および８０ならびに比較例３９は、上記の製法（アッセイ１）にしたがってカテプシンＫについて酵素アッセイにおいて試験された。
【０３０９】
試験した実施例のうち、実施例１、１Ｂ、３−１２、１４−２５、２７、４０−４１、４４−４７、５０−５１および８０は、カテプシンＫについて酵素アッセイにおいて１．５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出した。実施例１、１Ｂ、２−１２、１４−２５、２７、２９−３６、４０−４１、４３−４７、４９−５１および８０は、カテプシンＫについて酵素アッセイにおいて１７ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出した。全ての試験した実施例は、カテプシンＫについて酵素アッセイにおいて９５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出した。
【０３１０】
カテプシンＳ
実施例１、１Ａ、１Ｂ、２−２０、２２−２５、２７−３８、４０−４７、４９−５７、５９−７２、７９−８１および８３−８５ならびに比較例３９は、上記の製法（アッセイ１）にしたがってカテプシンＳについて酵素アッセイにおいて試験された。
【０３１１】
試験した実施例のうち、実施例１、１Ｂ、３７、３８、４０、４１、４４−４７、４９−５７、５９−６６、６９−７２、７９−８１および８５は、カテプシンＳについて酵素アッセイにおいて２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出した。実施例１、１Ａ、１Ｂ、４、５、１６、１７、２２−２５、２７、２８、３７、３８、４０、４１、４４−４７、４９−５７、５９−６６、６８−７２、７９−８１、８４および８５は、カテプシンＳについて酵素アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを見出した。
【０３１２】
ファルシパイン−２およびファルシパイン−３酵素アッセイ、および全細胞アッセイ
全ての例示化合物（実施例１、１Ａ、１Ｂ、２−３８および４０−８５、ならびに比較例３９）は、上記の製法（アッセイ１）にしたがってファルシパイン−２およびファルシパイン−３について酵素アッセイにおいて試験された。
【０３１３】
全ての例示化合物（実施例１、１Ａ、１Ｂ、２−３８および４０−８５、ならびに比較例３９）は、上記の製法（アッセイ２）にしたがって全細胞アッセイにおいて試験された。
【０３１４】
本発明の例示化合物および比較例３９についてのファルシパイン−２およびファルシパイン−３酵素アッセイ、および全細胞アッセイの結果を以下の表に示す。
【表１−１】
2010508322.tif 000185
【表１−２】
2010508322.tif 000186
【表１−３】
2010508322.tif 000187
【表１−４】
2010508322.tif 000188
【表１−５】
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【表１−６】
2010508322.tif 000190
【表１−７】
2010508322.tif 000191
【表１−８】
2010508322.tif 000192
【表１−９】
2010508322.tif 000193
【表１−１０】
2010508322.tif 000194
【表１−１１】
2010508322.tif 000195
【表１−１２】
2010508322.tif 000196
【０３１５】
表の記号
Ｘ＝ｎＭ中ＩＣ５０
Ｘ≦１                    Ａ
１＜Ｘ≦２．５            Ｂ
２．５＜Ｘ≦１５          Ｃ
１５＜Ｘ≦１５０          Ｄ
１５０＜Ｘ≦２５０        Ｅ
２５０＜Ｘ≦４００        Ｆ
Ｘ＞４００                Ｇ
ＮＴ＝非試験
【０３１６】
先行技術の比較例３９と比較すると、本発明の例示化合物は、
ｉ）ファルシパイン−２およびファルシパイン−３酵素アッセイ（試験時）；および
ｉｉ）全細胞アッセイ（全ての例示化合物）；それぞれにおいて活性の改善を示す。
【国際調査報告】
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