(57)【要約】  式（Ｉ）2010512351.tif 000021式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびｎは、請求項１において示した意味を有する、で表される新規な化合物は、抗糖尿病薬として適する。
2010512351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010512351.tif 000015
式中、
Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立して、Ａ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１、Ｒ１’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＦまたはＣｌを示し、
Ｒ２、Ｒ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４’、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、ＣＨ２ＯＲ４またはＣＯＯＲ４を示し、
Ｒ３は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ４、Ｒ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ５は、ＣＮ、ＣＯＯＡまたはＣＯＯＨを示し、
Ｘ、Ｙは、各々、互いに独立して、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２を示すかまたは存在せず、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、または３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ａが、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ’が、各々、互いに独立して、ＡまたはＨａｌを示す、請求項１または２に記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ１’が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ２’が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＯＡを示す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ４’が、各々、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨを示す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ５がＣＮを示す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
ＸがＯを示す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｙが存在しない、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ、Ｒ’が、各々、互いに独立して、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１、Ｒ１’が、各々、互いに独立して、ＨまたはＦを示し、
Ｒ２、Ｒ２’が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＯＡを示し、
Ｒ３がＨを示し、
Ｒ４、Ｒ４’が、各々、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ５がＣＮを示し、
ＸがＯを示し、
Ｙが存在せず、
Ａが、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが１を示す、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１２】
以下の群
【表１】
2010512351.tif 000016
【表２】
2010512351.tif 000017
から選択される、請求項１に記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2010512351.tif 000018
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ４’およびｎは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化３】
2010512351.tif 000019
式中、
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物、および式ＩＶ
【化４】
2010512351.tif 000020
式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物の、１型および２型糖尿病を処置するための医薬を製造するための使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物の、血糖を低下させるための医薬を製造するための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物ならびに他の医薬活性成分の、１型および２型糖尿病を処置するための医薬を製造するための使用。
【請求項１９】
（ａ）有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得る塩、これらの塩および溶媒和物ならびに他の医薬活性成分の、血糖を低下させるための医薬を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2010512351.tif 000003
式中、
Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立して、Ａ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１、Ｒ１’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＦまたはＣｌを示し、
Ｒ２、Ｒ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４’、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ４’、ＣＨ２ＯＲ４またはＣＯＯＲ４を示し、
Ｒ３は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ４、Ｒ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ５は、ＣＮ、ＣＯＯＡまたはＣＯＯＨを示し、
【０００２】
Ｘ、Ｙは、各々、互いに独立して、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２を示すかまたは存在せず、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
または３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を製造するために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
【発明の概要】
【０００４】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、一方良好に耐容されることが、見出された。これらは、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース共輸送体）阻害特性を示し、したがって１型および２型糖尿病に対抗し、これを予防するために用いることができる。
【０００５】
小腸の刷子縁および腎臓の近位尿細管におけるグルコースの、濃度勾配に対する吸収は、上皮性ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して生じる。少なくとも２種の主な群のＳＧＬＴが記載されている：ＳＧＬＴ１（例えば、Lee W.S. et al. (1994) The high-affinity Na+/Glucose co-transporter: re-evaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269、12032-12039）およびＳＧＬＴ２（例えば、Mackenzie B. et al. (1994) SAAT1 is a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269、22488-22491）。
ＳＧＬＴ１は、腸におけるグルコースの吸収に重要であると考えられている一方、ＳＧＬＴ２は、恐らく腎臓において自由に濾過されたグルコースの再吸収に主に関与する。
【０００６】
真性糖尿病における主な変化は、高血糖である。これは、疾患の徴候であるのみならず、多発性慢性糖尿病性微小血管性および大血管性合併症ならびにインスリン分泌および感受性の障害をもたらす可能性のある病因でもある(Klein R. (1995)、Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes、Diabetes Care 18、258-268; Rossetti L. (1995)、Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus、Clin. Invest. Med. 18、255-260)。したがって、糖尿病患者における重要な治療目的は、正常な範囲内での血糖値の排他的な調節である。これらの記載された機能により、ＳＧＬＴの阻害の結果、グルコースの低下した吸収および増大した排泄ならびにその後の血糖値の低下がもたらされる。したがって、ＳＧＬＴの抑制は、糖尿病の処置に適する代替であり得る。
【０００７】
文献には、ＳＧＬＴ作用を有する多数の群の物質が記載されている。これらの構造すべてについてのモデルは、天然の生成物であるフロリジンであった。
【０００８】
芳香族グリコシド誘導体は、WO 2004/052902およびWO 2004/052903から知られている。プロピオフェノングリコシド類は、WO 0280936、WO 0280935、特開２０００−８００４１号公報およびEP 850948に記載されている。グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン類は、WO 0244192、WO 0228872およびWO 0168660に記載されている。グルコピラノシルオキシピラゾール類は、WO 0268440、WO 0268439、WO 0236602およびWO 0116147から知られている。Ｏ−グリコシドベンズアミド類は、WO 0174835およびWO 0174834に開示されている。Ｃ−アリールグリコシド類は、WO 0127128およびUS 2002137903に記載されている。すべての既知の構造は、極めて重要な構造的要素としてグルコースを含む。さらに、US 2002/132807には、炎症疾患および免疫疾患を処置するためのジアリールスルフィド化合物が開示されている。EP 0 953 357 A1には、一般的に、腎臓薬物担体としてのグリコシド化合物が記載されており、WO 95/23780には、スキンライトナーとしての４−ヒドロキシフェノキシヘテロシクロアルキル化合物が記載されている。
【０００９】
他のインドリジン誘導体は、WO 2004/108722から、およびBioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3998ffから知られている。
【００１０】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ２からＳＧＬＴ１への所望の親和性に関して、大きく分離している。
式Ｉで表される化合物は、グルコース代謝に対する好ましい作用により際立ち、特にこれらは、血糖レベルを低下させ、１型および２型糖尿病を処置するのに適する。したがって、当該化合物を、単独で、または他の血糖低下活性成分（抗糖尿病薬）と組み合わせて、用いることができる。
【００１１】
式Ｉで表される化合物はさらに、糖尿病における後期障害、例えば腎症、網膜症、神経障害およびシンドロームＸ、肥満、心臓発作、心筋梗塞症、末梢動脈閉塞性疾患、血栓症、動脈硬化、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾せん、アルツハイマー病、統合失調症および感染性疾患の予防および処置、好ましくは１型および２型糖尿病の処置に、ならびに糖尿病の後期障害、シンドロームＸおよび肥満の予防および処置１５に適する。
【００１２】
式Ｉで表される化合物を、ヒトおよび獣医学的医薬における、特に１型および２型糖尿病の処置および予防のための医薬活性成分として、用いることができる。
【００１３】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩ならびに、式Ｉで表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2010512351.tif 000004
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４、Ｒ４’およびｎは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
【００１４】
式ＩＩＩ
【化３】
2010512351.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と、および式ＩＶ
【化４】
2010512351.tif 000006
式中、
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００１６】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115、61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００１７】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００１８】
本発明の化合物はまた、種々の多形相、例えばアモルファスおよび結晶性多形相であり得る。本発明の化合物のすべての多形相は、本発明の範囲内に属し、本発明のさらなる観点である。
【００１９】
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびｎは、他に明確に示さない限り、式Ｉの元に示した意味を有する。
【００２０】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００２１】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２２】
Ｒ、Ｒ’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、ＡまたはＨａｌ、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは塩素を示す。
Ｒ１、Ｒ１’は、好ましくはＨまたはＦを示す。
【００２３】
Ｒ２、Ｒ２’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＯＡ、特に好ましくはＨ、メチル、エチルまたはメトキシを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨを示す。
Ｒ４、Ｒ４’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示す。
Ｒ５は、好ましくはＣＮを示す。
【００２４】
Ｘは、好ましくはＯを示し；Ｙは、好ましくは存在しない。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、さらにまたＩを示す。
ｍは、好ましくは、１または２を示し；ｎは、好ましくは０または１、特に好ましくは１を示す。
【００２５】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００２６】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に示した意味を有するが、ここで、
【００２７】
Ｉａにおいて、Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく；
Ｉｂにおいて、Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立して、ＡまたはＨａｌを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ１、Ｒ１’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦを示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ２、Ｒ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＯＡを示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ４、Ｒ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示し；
【００２８】
Ｉｆにおいて、Ｒ３はＨを示し；
Ｉｇにおいて、Ｒ５はＣＮを示し；
Ｉｈにおいて、ＸはＯを示し；
Ｉｉにおいて、Ｙは存在せず；
【００２９】
Ｉｊにおいて、Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立して、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ１、Ｒ１’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＦを示し、
Ｒ２、Ｒ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＯＡを示し、
Ｒ３はＨを示し、
Ｒ４、Ｒ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ５はＣＮを示し、
ＸはＯを示し、
Ｙは存在せず、
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは１を示す；
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００３０】
さらに、式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、文献（例えばHouben-Weyl、Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００３１】
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに式Ｉで表される化合物に変換することにより、in situで生成することができる。
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
【００３２】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩおよびＩＶで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００３３】
反応を、一般的には不活性溶媒中で、有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行う。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常３０℃〜１２０℃、特に好ましくは６０℃〜１１０℃である。
【００３４】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である；ｎ−ブタノールが、特に好ましい。
【００３５】
反応を一般的に、ワンポット(one-pot)反応として行う。しかし、反応を２段階で行うこともできる。この場合において、先ず、式ＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩで表される化合物と反応させる。中間体がここで生成し、これを次に、式ＩＶで表される化合物と反応させる。
【００３６】
「Ａ１」の調製において生じる中間体は、以下の構造を有する：
【化５】
2010512351.tif 000007
【００３７】
薬学的塩および他の形態
式Ｉで表される前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００３８】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００３９】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００４０】
さらに、式Ｉで表される化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００４１】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミンルイもまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミノ樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００４２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の式Ｉで表される化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。式Ｉで表される水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００４３】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００４４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００４５】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００４６】
式Ｉで表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００４７】
式Ｉで表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、式Ｉはまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００４８】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【００４９】
これらの分子構造のために、本発明の式Ｉで表される化合物は、キラルであり得、したがって種々の鏡像体形態で存在し得る。したがって、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【００５０】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に公知の化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００５１】
ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００５２】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。この場合において、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および随意に１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００５３】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
これらの組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。
【００５４】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される疾患状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００５５】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば口腔内（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を補形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００５６】
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００５７】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性補形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的補形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同時に存在してもよい。
【００５８】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。
【００５９】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００６０】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００６１】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を予防することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由流動の不活性補形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００６２】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００６３】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなど中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００６４】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体および他の活性成分をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００６５】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体および他の活性成分をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００６６】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００６７】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得ることができる。
【００６８】
目への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００６９】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００７０】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００７１】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００７２】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【００７３】
式Ｉで表される化合物および他の活性成分の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または一層通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な官能性誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の比として決定することができる。
【００７４】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、好ましくは１型および２型糖尿病の処置のための、特に血糖を低下させるための使用に関する。
【００７５】
組み合わせ製剤に適する他の活性成分は、以下のものである：
Rote Liste [Red List] 2001, Chapter 12において述べられているすべての抗糖尿病薬。これらを、本発明の式Ｉで表される化合物と組み合わせて、特に作用を相乗的に増強することができる。活性成分の組み合わせを、活性成分を患者に別個に投与することにより、または複数の活性成分を単一の医薬組成物中に含む組み合わせ製剤の形態で、投与することができる。以下に列挙する活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に開示されている。抗糖尿病薬には、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus（登録商標）（www.lantus.comを参照）またはHMR 1964、迅速に作用するインスリン（US 6,221,633を参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SによりWO 98/08871中に開示されたもの、ならびに経口的に有効な低血糖活性成分が含まれる。
【００７６】
経口的に有効な低血糖活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアニジン類、メグリチジド類(meglitinides)、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばNovo Nordisk A/SによりWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているもの、インスリン感受性改善薬、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、脂肪代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血症(antihyperlipidaemic)活性成分および抗脂血症(antilipidaemic)活性成分、食物の摂取を低減させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、ならびにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分が含まれる。
【００７７】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシドと組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ  ２６２５７０と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ  ９５７８、ＧＷ  ７６４７と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ  １５３６、ＡＶＥ  ８０４２、ＡＶＥ  ８１３４、ＡＶＥ  ０８４７、ＡＶＥ  ０８９７と組み合わせて、またはWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/20269に記載されているように、投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド(implitapide)、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、US 6,245,744またはUS 6,221,897を参照）、例えばＨＭＲ  １７４１と組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＬＤＬレセプター誘発剤（US 6,342,512を参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ(avasimibe)と組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、酸化防止剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、スクアレンシンセターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
一態様において、式Ｉで表される化合物を、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
【００８６】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
他の態様において、式Ｉで表される化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００８７】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはWO 97/41097中のDr. Reddy’s Research Foundationにより開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００８８】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
一態様において、式Ｉで表される化合物を、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００８９】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、１種より多い前述の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与する。
【００９０】
他の態様において、式Ｉで表される化合物を、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；(WO 01/91752))、
【００９１】
オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩(WO 00/63208)）；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン(WO 00/66585)）、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール；塩酸塩(WO 01/83451)）、ＭＳＨ（メラニン形成細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン化合物およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばWO 10 00/71549）、
【００９２】
５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(WO 01/85695)）、ＴＲＨアゴニスト（例えばEP 0 462 884を参照）、脱共役タンパク質２もしくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばWO 00/40569）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばWO 00/78312）、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の一態様において、追加の活性成分は、レプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
一態様において、追加の活性成分は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００９４】
一態様において、追加の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
尚他の態様において、追加の活性成分は、シブトラミンである。
一態様において、追加の活性成分は、オーリスタットである。
一態様において、追加の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００９５】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、粗飼料、好ましくは不溶性粗飼料（例えば、Carob/Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)を参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのイナゴマメ含有製品である）と組み合わせて投与する。Caromax（登録商標）との組み合わせを、単一の組成物において、または式Ｉで表される化合物およびCaromax（登録商標）を別個に投与することにより、行うことができる。これに関連して、Caromax（登録商標）を、食物の形態において、例えばパン、菓子類製品またはミューズリーバーにおいて投与することもできる。
【００９６】
本発明の化合物と前述の化合物の１種または２種以上および随意に１種または２種以上の他の薬理学的に活性な物質との各々の好適な組み合わせは、本発明の保護の範囲内にあると見なされることは、言うまでもない。
【００９７】
【化６】
2010512351.tif 000008
【００９８】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００９９】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含んでいてもよく、各々は、有効量の式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【０１００】
化合物を、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を発現するＢＨＫ細胞により、これらのＳＧＬＴ阻害特性について試験することができる。細胞の産生および試験を、以下に記載するようにして行うことができる。
【０１０１】
ＢＨＫ細胞におけるＳＧＬＴ１の構造および発現
ＳＧＬＴ１発現ベクター（ＫＬ２２５）を構成するために、ＳＬＣ５Ａ１遺伝子（ＮＭ＿０００３４３に相同）を、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的なＰＣＲ技術を用いて増幅し、ネオマイシンを選択マーカーとして含むｐｃＤＮＡ３．１発現ベクター(Invitrogen)中にＮｈｅＩ／ＸｈｏＩ部位にわたりクローン化した。このベクター中で、転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターを用いる。
【０１０２】
最終的なベクターＫＬ２２５を、選択マーカーとしてジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含む追加のベクターと共に、細胞中に導入した。１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭのグルタミンを補足したＤＭＥＭ培地(GIBCO/BRL)中で培養したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）への形質移入を、５〜２０μｇの未切断プラスミドを１０７個の細胞について用いて、Graham, F.L. and van der Ebb, A.J. (1973), Virology 52: 456に従って、リン酸カルシウム形質移入を用いて行った。好適な形質移入体を、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８(GIBCO/BRL)および２０〜５０００ｎＭのメトトレキセートを最終濃度として含む培地中で選択し、ここでネオマイシン遺伝子を発現し、ｄｈｆｒ遺伝子を過剰発現した細胞のみが、増殖することができた。２〜３週間にわたる増殖の後、細胞をクローン化し（０．５細胞／ウェル）、クローンを、放射活性取り込み試験においてＳＧＬＴ発現について調査した。
【０１０３】
ＢＨＫ細胞におけるＳＧＬＴ２の構築および発現
ＳＧＬＴ２発現ベクター（ＫＬ２２４）を構築するために、ＳＬＣ５Ａ２遺伝子（ＮＭ＿００３０４１に相同）を、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的なＰＣＲ技術を用いて増幅し、ネオマイシンを選択マーカーとして含むＰＣＩ−ｎｅｏ発現ベクター(Promega)中にＮｈｅＩ／ＸｈｏＩ部位にわたりクローニングした。このベクター中で、転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターおよびＳＶ４０ポリアデニル化シグナルを用いる。
【０１０４】
最終的なベクターＫＬ２２４を、選択マーカーとしてジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含む追加のベクターと共に、細胞中に導入した。１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭのグルタミンを添加したＤＭＥＭ培地(GIBCO/BRL)中で培養したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）への形質移入を、５〜２０μｇの未切断プラスミドを１０７個の細胞について用いて、Graham, F.L. and van der Ebb, A.J. (1973), Virology 52: 456に従って、リン酸カルシウム形質移入を用いて行った。好適な形質移入体を、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８(GIBCO/BRL)および２０〜５０００ｎＭのメトトレキセートを最終濃度として含む培地中で選択し、ここでネオマイシン遺伝子を発現し、ｄｈｆｒ遺伝子を過剰発現した細胞のみが、増殖することができた。２〜３週間にわたる増殖の後、細胞をクローン化し（０．５細胞／ウェル）、クローンを、放射活性取り込み試験においてＳＧＬＴ発現について調査した。
【０１０５】
ＳＧＬＴ１／２活性測定の方法
例えば、対応するｃＲＮＡを注射したXenopus卵母細胞における１４Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の取り込みは、原理的に記載されている（例えばWen-Sen Lee et al. (1994), J. Biol. Chem. 269, 12032-12039; Guofeng You et al. (1995), J. Biol. Chem. 270, 29365-29371)。
【０１０６】
９６ウェルの細胞に基づくアッセイを開発し、ＨＴＳ要件に適合させた：
ＢＨＫ細胞（ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２で形質移入した）を、９６ウェルマイクロタイタープレート(Cultureplates, Perkin Elmer)中に蒔いた。少なくとも２４時間後、培地を除去し、細胞層を、アッセイ緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７．４に調整）で洗浄した。４０μｌのアッセイ緩衝液、５０μｌのＡＭＧ（ＳＧＬＴ１について５０μＭ、ＳＧＬＴ２について２ｍＭ）を化合物の存在下で、または不在下で加えた後、細胞を、１００μｌの合計容積において３７℃で９０分間インキュベートした。上清液を、吸引により除去し、廃棄した。細胞を洗浄し、５０μｌの水を加えることにより溶解した。室温にて１０分後、２００μｌのMicrsoscint 40 (Perkin Elmer)を加えた。放射活性を、Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で計測した。非特異的な取り込みが、ナトリウム非含有アッセイ緩衝液（２６６ｍＭのスクロース、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７．４に調整）において決定された。
【０１０７】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１０８】
例１
２−｛２−［１−シアノ−３−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）インドリジン−２−イル］−３−メトキシフェノキシ｝アセトアミド（”Ａ１”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化７】
2010512351.tif 000009
【０１０９】
０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−ピリジルアセトニトリル、０．１４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のイソシアン化２，６−ジメチルフェニルおよび０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の”３”を、１５ｍｌの１−ブタノールに溶解し、１５μｌ（１．４ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを、その後加える。反応混合物を、１００℃に加熱し、この温度にて２０時間撹拌する。冷却後、混合物に、引き続き、慣用のワークアップを施し、０．０７ｇ（１５％）の”Ａ１”を固体として得る；
【０１１０】
【表１】
2010512351.tif 000010
【０１１１】
以下の化合物が、同様にして得られる。
【表２】
2010512351.tif 000011
【０１１２】
【表３】
2010512351.tif 000012
【０１１３】
【表４】
2010512351.tif 000013
【０１１４】
薬理学的データ
レセプターに対する親和性
【表５】
2010512351.tif 000014
ＩＣ５０：１０ｎＭ〜１μＭ＝Ａ
１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ
＞１０μＭ＝Ｃ
【０１１５】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１１６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１１８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１１９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１２０】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１２１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１２２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2010512351.tif 000022
2010512351.tif 000023
2010512351.tif 000024
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