(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に規定の任意の意義または特定の意義を有する］ならびにこのような化合物を含む組成物およびこのような化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
2010518108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
2010518108.tif 000018
の化合物またはその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］であって、
ただし、４−ブロモ−４，４−ジフルオロブト−２−イン酸または１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−ノン−２−イン−４−オールでない化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２が、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）ＢｒまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
各ＲｃおよびＲｄが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅが、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリールまたはヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
６−ブロモ−６，６−ジフルオロ−２−メチルヘキス−４−イン−３−オールでない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシまたはＮＲａＲｂで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ヒドロキシで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシもしくはＮＲａＲｂで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシまたはＮＲａＲｂで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上で（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、１−ヒドロキシヘキサン、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン、１−アセトキシヘキサンまたはシス−１−ヒドロキシ−３−ヘキセンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でアセトキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦＨＣｌである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＣＦ２Ｂｒである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化１５】
2010518108.tif 000019
の化合物
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ、メルカプト、クロロ、ブロモ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、アセチルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシであり；Ｒ４は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであり、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、ヒドロキシ、メルカプト、クロロ、ブロモ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシまたはアセチルアミノであり；Ｒ４が、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであり、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニルおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−ヘキシンまたはその塩。
【請求項２６】
化合物
【化１６】
2010518108.tif 000020
またはその塩。
【請求項２７】
式（Ｉ）：
【化１７】
2010518108.tif 000021
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］；
および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
式（Ｉ）：
【化１８】
2010518108.tif 000022
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］を動物に投与することを含む、動物における癌を治療する方法。
【請求項３０】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む、動物における癌を治療する方法。
【請求項３１】
癌が、固形腫瘍または血液癌である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
癌が、乳癌、結腸癌または脳癌である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
動物がヒトである、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）：
【化１９】
2010518108.tif 000023
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］を動物に投与することを含む、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１の活性が関与し、この作用の阻害が望まれる、動物における病態または症状を治療する方法。
【請求項３５】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１の活性が関与し、この作用の阻害が望まれる、動物における病態または症状を治療する方法。
【請求項３６】
病態が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、白血病、固形腫瘍、統合失調症、鎌状赤血球症またはループス（ＳＬＥ）である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
医学療法において使用される、式（Ｉ）：
【化２０】
2010518108.tif 000024
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］。
【請求項３８】
医学療法において使用される、請求項１から２４および１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
動物における癌を治療する医薬品の製造のための、式（Ｉ）：
【化２１】
2010518108.tif 000025
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］の使用。
【請求項４０】
動物における癌を治療する医薬品の製造のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項４１】
癌が、固形腫瘍または血液癌である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
癌が、乳癌、結腸癌または脳癌である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４３】
動物がヒトである、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の資金援助
本明細書に記載の発明は、全米科学財団により付与された助成金番号ＣＨＥ−０２１３５０２のもと、政府の支援によりなされた。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
発明の背景
化学療法は、癌（例えば、乳癌）の管理において主要な役割を担っている。再発性または転移性疾患を患う患者の場合、全身化学療法は第１選択療法であることが多い。あいにく、全身化学療法で治癒することは稀である。さらに、標準的な化学療法剤、例えばシクロホスファミド、５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびパクリタキセルによる治療は、顕著な副作用をもたらし、進行した疾患の症例では治癒することは稀である。結果的に、乳癌だけで合衆国において毎年約４１０００人の女性が命を落としている。したがって、特有の活性を有するおよび／または副作用が少ない新規抗癌剤が早急に必要とされている。
【０００３】
発明の概要
本発明のある実施形態は、抗癌活性を有する化合物を提供する。したがって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2010518108.tif 000003
の化合物またはその塩
［式中、
Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシおよびアリールカルボニルオキシから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）Ｂｒ、ＣＦ２Ｉ、ＣＦＨＩ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｉ、ＣＦ（Ｒｅ）ＩまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシまたはヘテロアリールカルボニルオキシが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］を提供する。
【０００５】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、４−ブロモ−４，４−ジフルオロブト−２−イン酸でない。
【０００６】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−６，６−ジフルオロ−２−メチルヘキス−４−イン−３−オールでない。
【０００７】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−ノン−２−イン−４−オールでない。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む、動物における癌を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１の活性が関与し、この作用の阻害が望まれる、動物における病態または症状を治療する方法を提供する。このような状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、白血病、固形腫瘍、統合失調症、鎌状赤血球症およびループス（ＳＬＥ）を含む。
【００１１】
本発明はまた、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１を式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１の活性を阻害する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む、動物における異常ヘモグロビン症、例えばサラセミア（例えば、ベータ−サラセミア）を治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、医学療法において使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、動物における癌を治療する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１の活性が関与し、この作用の阻害が望まれる、動物における病態または症状を治療する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、動物における異常ヘモグロビン症、例えばサラセミア（例えば、ベータ−サラセミア）を治療する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書に開示の方法および中間体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】６０種腫瘍細胞株スクリーン（60 Tumor Cell Line Screen）における実施例１の化合物およびハロモン（右側のパネル）の活性プロファイルを示す平均グラフ表示（Mean Graph Representation）である。
【図２】試験Ｆからの実施例１の化合物のインビボ作用を示すグラフである。
【００１９】
詳細な説明
特に記載のない限り、以下の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオなどは、直鎖基および分枝鎖基の両方を示すが、個々の基、例えばプロピルに関しては、直鎖基のみを含み、分枝鎖異性体、例えばイソプロピルについては明確に言及する。用語シクロアルキルは、３個から１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式アルキル環を含む。用語アルケニルは、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）の二重結合を鎖中に含む炭化水素鎖を含む。用語アルキニルは、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）の三重結合を鎖中に含み、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）の二重結合を鎖中に場合によって含んでもよい炭化水素鎖を含む。炭化水素鎖（例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）中の炭素数は、本明細書において、例えば、１個から２０個の炭素原子を含む鎖を意味する（Ｃ１−Ｃ２０）により明示し、または別の同様の明示により明示していることがある。
【００２０】
アリールは、フェニル基または少なくとも一方の環が芳香族である約９個から１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を示す。ヘテロアリールは、炭素と、非過酸化物酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（式中、Ｘは不存在である、あるいはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）からなる群からそれぞれ選択される１個から４個のヘテロ原子とからなる５個または６個の環原子を含有する単環式芳香族環の基、およびこれから誘導された約８個から１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジ基をこれに縮合することにより誘導されたものを包含する。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」は、４〜７個の原子と、酸素、硫黄および窒素Ｎ（Ｙ）（式中、Ｙは、結合点、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルあるいはベンジルである）からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する飽和または部分的に不飽和の単環式基およびこれから誘導された二環式または三環式環系の基、特にプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジ基をこれに縮合することにより誘導されたものまたはアリール（例えば、ベンズ基）もしくはヘテロアリール環をこれに縮合することにより誘導されたものを意味する。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アリールカルボニルオキシ」は、式アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（式中、アリールは上述の意味を有する）の基を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールカルボニルオキシ」は、式ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（式中ヘテロアリールは上述の意味を有する）の基を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される用語「アリールオキシカルボニル」は、式アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アリールは上述の意味を有する）の基を意味する。
【００２５】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、式ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、ヘテロアリールは上述の意味を有する）の基を意味する。
【００２６】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性体およびラセミ体で存在し、単離することができることは当業者に理解される。いくつかの化合物は、結晶多形を示すことができる。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、結晶多形体もしくは立体異性体またはこれらの混合物を包含すると解されるべきであり、光学活性体の調製法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割による、光学活性出発材料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）および本明細書に記載の標準試験または当該技術分野において十分公知の他の同様の試験を使用する抗癌活性の決定法は当該技術分野において十分公知である。
【００２７】
以下に列記された基、置換基および範囲についての特定の意義は、説明のためのものにすぎず、これらは、基および置換基についての規定される他の意義および規定される範囲内の他の意義を除外するものではない。
【００２８】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロプロイル（isoproproyl）、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、３−ペンチル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどであってよく；（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルなどであってよく；（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシであってよく；（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであってよく；（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルなどであってよく；（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルなどであってよく；（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルなどであってよく；（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルなどであってよく；（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｔｅｒｔブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシなどであってよく；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであってよく；複素環は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジヒドロイソインドイル、１，３−ジオキソランまたはジヒドロイソキノリニルであってよく；ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（もしくはこのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはこのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはこのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはこのＮ−オキシド）であってよい。
【００２９】
Ｒ１についての特定の意義は、カルボキシである。
【００３０】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ−カルボニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニルである。
【００３１】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニルおよび（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニルから独立して選択される１個または複数の基で置換されており、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００３２】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニルおよび（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニルから独立して選択される１個または複数の基で置換されている。
【００３３】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、１個または複数のカルボキシで置換されている。
【００３４】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルが、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニルおよび（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニルから独立して選択される１個または複数の基で置換されている。
【００３５】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルが、１個または複数のカルボキシで置換されている。
【００３６】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で置換されている。
【００３７】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシまたはＮＲａＲｂで置換されている。
【００３８】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ヒドロキシで置換されている。
【００３９】
Ｒ１についての特定の意義は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されている。
【００４０】
Ｒ１についての特定の意義は、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシもしくはＮＲａＲｂで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである。
【００４１】
Ｒ１についての特定の意義は、ヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである。
【００４２】
Ｒ１についての特定の意義は、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである。
【００４３】
Ｒ１についての特定の意義は、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシまたはＮＲａＲｂで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである。
【００４４】
Ｒ１についての特定の意義は、ヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである。
【００４５】
Ｒ１についての特定の意義は、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されている（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである。
【００４６】
Ｒ１についての特定の意義は、２，２−ジメチル１−ヒドロキシプロプ−１−イル、１−ヒドロキシヘプト−４−エン−１−イル、２−エチル−１−ヒドロキシヘキス−１−イル、３−フェニル−１−ヒドロキシプロプ−１−イル、１−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル、Ｒ−１−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル、Ｓ−１−ヒドロキシ−ヘキス−１−イル、カルボキシ、１−ブロモヘキス−１−イル、１−ベンゾイルオキシヘキス−１−イル、１−アセトキシヘキス−１−イル、１−フェノキシヘキス−１−イル、１−ヒドロキシ−ブト−１−イル、１−ヒドロキシオクト−１−イル、１−ヒドロキシ−１−デク−１−イル、１−ヒドロキシ−１−ドデク−１−イル、１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−２，４−ヘキサジエン−１−イル、２−エチル−１−ヒドロキシヘキス−１−イル、２−メチル−１−ヒドロキシペント−１−イル、３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１−ヒドロキシプロプ−１−イルまたは
【００４７】
【化２】
2010518108.tif 000004
である。
【００４８】
Ｒ１についての特定の意義は、１−ヒドロキシヘキス−３−エン−１−イルである。
【００４９】
Ｒ２についての特定の意義は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦＨＣｌである。
【００５０】
Ｒ２についての特定の意義は、ＣＦ２Ｂｒである。
【００５１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（ＩＩ）：
【００５２】
【化３】
2010518108.tif 000005
の化合物
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ、メルカプト、クロロ、ブロモ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシまたはアセチルアミノであり；Ｒ４は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであり、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］である。Ｒ４についての特定の意義は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、式（Ｉ）：
【００５４】
【化４】
2010518108.tif 000006
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ１は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦＨＢｒ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨＣｌ、ＣＦＢｒ２、ＣＦＣｌ２、ＣＢｒ３、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｂｒ、Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｃｌ、ＣＦ（Ｒｅ）ＢｒまたはＣＣｌ３であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシまたは（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシであり；
Ｒ１の各アリールおよびヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルチオ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルチオ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキノイルオキシから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている］である。
【００５５】
Ｒ４についての特定の意義は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニルおよびＮＲａＲｂから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである。
【００５６】
Ｒ４についての特定の意義は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである。
【００５７】
Ｒ４についての特定の意義は、（Ｃ４−Ｃ６）アルキルである。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−ノニンもしくは１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−ヘキシンまたはこれらの塩である。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【００６０】
【化５】
2010518108.tif 000007
またはその塩である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩を調製する方法を、本発明のさらなる実施形態として提供し、一般基の意味が特に限定のない限り上述のとおりである以下の手順により説明する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、式１の脱プロトン化末端アルキンを式２の求電子剤（式中、Ｘは、好適な脱離基である）と反応させることにより調製することができる。末端アルキンは、１個または複数の他の官能基もしくは保護されている官能基を含んでよい。
【００６３】
【化６】
2010518108.tif 000008
【００６４】
以下に説明するとおり、Ｒ１が、式（Ｉ）における三重結合に隣接する炭素上でヒドロキシで置換されており、１個または複数の基で場合によってさらに置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、式３のトリアルキルシリルアルキンを式４のアルデヒドと反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を提供することにより調製することができる。
【００６５】
【化７】
2010518108.tif 000009
【００６６】
反応は、式３の化合物をアルデヒド４およびフッ化物イオン源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）により好適な溶媒中で処理することにより便宜的に実施することができる。
【００６７】
式５の化合物は、さらに改質して他の式（Ｉ）の化合物、例えば以下に説明する式６〜８の化合物を提供することができる。
【００６８】
【化８】
2010518108.tif 000010
【００６９】
式５のアルコールの変換、例えばＣＢｒ４およびトリフェニルホスフィンによる臭素化により、式６の臭化物が提供される。式５のアルコールをジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、トリフェニルホスフィンおよび式ＲＳＨのチオールにより処理することにより、式７の硫化物が提供される。式５のアルコールをジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびアミド（例えば、式ＣＨ３ＣＯＮＨ２）により処理することにより、式８のアミドが提供される。
【００７０】
以下の化合物９は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：１０６３〜１０６５頁；１９８２）において最初に報告された。以下に説明するとおり、これはＧ．Ｂ．Ｈａｍｍｏｎｄ  Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００６、１２７、４７６〜４８８頁により記載されているとおりに調製することもできる。
【００７１】
【化９】
2010518108.tif 000011
【００７２】
Ｒ１が、カルボキシ基で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である式（Ｉ）の化合物は、対応するアルキニルリチウムをジブロモジフルオロメタンと反応させることにより調製することができる。
【００７３】
Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ２がＣＨ２Ｂｒである式（ＩＩ）の化合物は、以下に説明するとおりに調製することができる。
【００７４】
【化１０】
2010518108.tif 000012
【００７５】
式１〜４の中間体は、式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。
【００７６】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に許容される酸塩または塩基塩としての式（Ｉ）の化合物の投与は、好適であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸により形成されている有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む好適な無機酸塩を形成してもよい。
【００７７】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において十分公知の標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアミンを、生理学的に許容される陰イオンをもたらす好適な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作製してもよい。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物として配合することができ、哺乳動物宿主、例えばヒトの患者に、選択投与経路に適合された種々の形態で、例えば経口的または非経口的に、静脈内経路、筋肉内経路、局所経路または皮下経路により投与することができる。
【００７９】
したがって、本化合物は、例えば経口的に、薬学的に許容されるビヒクル、例えば不活性希釈剤または同化性食用担体と組み合わせて全身投与することができる。これらは、硬もしくは軟シェルゼラチンカプセル中に封入し、錠剤に圧縮し、または患者の食事の食物とともに直接取り込ませることができる。経口療法投与のため、活性化合物は、１種または複数の賦形剤と組み合わせて、内服錠、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および調製物の割合は無論変動させてよく、便宜的には、所与の単位剤形の重量の約２％から約６０％であってよい。このような治療に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量である。
【００８０】
錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤などは、以下のもの：結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームを含有してよく、または香料剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油もしくはチェリー香料が添加されていてよい。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上述のタイプの材料に加え、液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含有してよい。種々の他の材料は、コーティング剤として、または固体の単位剤形の物理形態を他の点で改質するために存在してよい。例えば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などによりコーティングされていてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。無論、任意の単位剤形を調製するにつき使用される任意の材料は、薬学的に許容されるものであり、使用される量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性調製物および装置中に取り込ませることができる。
【００８１】
活性化合物は、注入または注射により静脈内投与または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製することができ、非毒性界面活性剤と場合によって混合することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物中で調製することもでき、油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するため保存剤を含有する。
【００８２】
注射または注入に好適な医薬剤形は、無菌水性溶液または分散液、あるいはリポソーム中に場合によってカプセル化されている、無菌注射もしくは注入溶液または分散液の即時調製のために適合された有効成分を含む無菌粉末を含んでよい。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および貯蔵の条件下で無菌的、流動的および安定的であるべきである。液体担体およびビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびこれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散液媒体であってよい。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合における粒度の維持または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより予防することができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射組成物は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することにより、吸収を遅らせることができる。
【００８３】
無菌注射溶液は、活性化合物を適切な溶媒中に上述の種々の他の成分と取り込ませ、次いでフィルター滅菌することにより調製する。無菌注射溶液調製用の無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過された溶液中に存在する有効成分と任意の追加の所望成分の粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【００８４】
局所投与のため、本化合物は、例えばこれらが液体である場合、純粋形態で塗布することができる。しかしながら、一般に、これらを固体もしくは液体であってよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物または配合物として皮膚に投与することが望ましい。
【００８５】
有用な固体担体は、微粉砕固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどを含む。有用な液体担体は、本化合物を場合によって非毒性界面活性剤により溶解または分散させることができる水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含む。補助剤、例えば芳香剤および追加の抗菌剤は、所与の使用のための特性を最適化するために添加することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから塗布し、包帯または他の手当用品に含浸させるために使用し、またはポンプタイプもしくはエアゾール噴射剤を使用して患部領域上に噴射することができる。
【００８６】
使用者の皮膚に直接塗布するための拡展性のペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、洗浄剤などを形成するため、増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改質セルロースまたは改質鉱物材料を液体担体と使用することもできる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物を皮膚に運搬するために使用することができる有用な皮膚科学組成物の例は、当該技術分野において公知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるこれらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよびヒトにいたる他の動物における有効な投与量の推定方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００８９】
一般に、液体組成物、例えばローション剤における（１種または複数の）式（Ｉ）の化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。半固体または固体組成物、例えばゲル剤または粉末における濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【００９０】
化合物もしくは活性塩またはこれらの誘導体の治療における使用に有効な量は、選択された特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療されている病態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には主治医または臨床医の裁量である。
【００９１】
しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約７５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり３ｍｇから約５０ｍｇの範囲内、好ましくは６ｍｇ／ｋｇ／日から９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは１５ｍｇ／ｋｇ／日から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００９２】
化合物は、便宜的には、単位剤形で投与することができ、単位剤形当たり例えば５ｍｇから１０００ｍｇ、便宜的には１０ｍｇから７５０ｍｇ、最も便宜的には５０ｍｇから５００ｍｇの有効成分を含有する剤形で投与することができる。
【００９３】
理想的には、有効成分は、活性化合物の最高血漿中濃度が約０．５μＭから約７５μＭ、好ましくは約１μＭから５０μＭ、最も好ましくは約２μＭから約３０μＭに達するまで投与すべきである。このことは、例えば０．０５％から５％の有効成分溶液（場合によって生理食塩水中）の静脈内注射により、または約１〜１００ｍｇの有効成分を含有するボーラスとして経口投与することにより達成することができる。所望の血中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の継続的な注入により、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの（１種または複数の）有効成分を含有する間欠的な注入により維持することができる。
【００９４】
所望の用量は、便宜的には、単回用量、または適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回またはこれより多い小用量（sub-dose）として投与される分割用量で提供することができる。小用量これ自体は、例えば何回かの非連続の不定間隔投与、例えば吸入器からの複数回吸入に分割することができ、または眼への複数滴の塗布によりにさらに分割することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば癌の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。このような薬剤の例は、アルキル化剤（例えば、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イフォスファミド、ダカルバジン、カルボプラチンおよびヘキサメチルメラミン）、代謝拮抗剤（例えば、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザセリン、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン、クラドリビンおよびＬ−アスパラギナーゼ）、天然物（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、（パクリタキセル）、タキソテール、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミトラマイシン、イダルビシン、（プリカマイシン）およびデオキシコフォルマイシン）、ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）および他の薬剤（例えば、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチンおよびレバミゾール）を含む。
【００９６】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、１種または複数の他のＤＮＭＴ阻害剤（例えば、ダシタビン（dacitabine））と組み合わせて投与または配合することができる。
【００９７】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、１種または複数のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）と組み合わせて投与または配合することができる。
【００９８】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、１種または複数の他の治療剤（例えば、ソラフェニブ、スーテント、ハーセプチン、アバスタチン（avastatin）、グリベック、イレッサまたはタルセバ）と組み合わせて投与または配合することができる。
【００９９】
したがって、一実施形態において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の他の治療剤および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む組成物を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の他の治療剤、包装材料ならびに式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩および（１種または複数の）他の治療剤を動物に投与して病態（例えば、癌）を治療するための説明書を含むキットを提供する。
【０１００】
本発明の化合物の抗癌剤としての作用能は、当該技術分野において十分公知の薬理学モデルを使用し、または以下に説明する試験Ａを使用して決定することができる。
【０１０１】
試験Ａ
試験化合物を無菌水またはＤＭＳＯ中で懸濁させ、無菌水により適切な濃度（最終ＤＭＳＯは、＜０．５％である）に希釈する。試料を、９６ウェルプレート中にプレートしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＣＦ７乳癌細胞に添加してトリプリケートウェルにおける最終濃度を１０−１０Ｍ、１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、１０−６Ｍにする。各プレートは、陽性対照および陰性対照（未処理細胞）を含有する。細胞を４日間インキュベートし、増殖を比色定量ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９９８、７９、７９〜８３頁を参照のこと）を使用して測定する。式（Ｉ）の代表的な化合物をこのアッセイにおいて試験し、有用な活性を有することを見出した。
【０１０２】
本発明の化合物のＤＮＭＴ１阻害剤としての作用能は、当該技術分野において十分公知の薬理学モデルを使用し、または以下に説明する試験Ｂを使用して決定することができる。
【０１０３】
試験Ｂ  組換えヒトＤＮＭＴ１を使用するインビトロ酵素アッセイ
化合物のＤＮＭＴ１阻害剤としての作用能を評価するため、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００６、２７、２６９〜２７７頁により記載されている方法と同様の方法を使用することができる。すなわち、化合物を組換えヒトＤＮＭＴ１（市販品）、ヘミメチル化ＤＮＡ基質（ポリ［ｄＩ−ｄＣ］）およびメチル供与体としてのＳ−アデノシル−［メチル−３Ｈ］−メチオニンとインキュベートする。反応後、ＤＮＡを沈澱させ、取り込まれた３Ｈを測定する。２０μＭのカフェイン酸を陽性対照として使用する。
【０１０４】
本発明の化合物の培養細胞中におけるＤＮＡメチル化への影響能は、当該技術分野において十分公知である薬理学モデルを使用し、または以下に説明する試験Ｃを使用して決定することができる。
【０１０５】
試験Ｃ  乳癌細胞におけるプロモーターメチル化および遺伝子発現に対する作用
エストロゲン受容体ＲＡＳＳ１ＦＡおよびＣＤＫＮ２Ａを含む、乳癌細胞においてプロモーターメチル化により調節されることが公知の遺伝子を評価する。ＲＴ−ＰＣＲおよびウェスタンブロッティング分析を、式（Ｉ）の化合物の変動用量により処理したＭＣＦ７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞からの抽出物を使用してこれらの遺伝子産物について実施する。発現をいくつかの時点で試験し、５−アザシチジンを陽性対照として使用する。活性が関連プロモーターの脱メチル化に起因することを確認するため、メチル化特異的ＰＣＲを使用する。すなわち、ゲノムＤＮＡを重硫酸ナトリウムにより処理し、非メチル化シトシンをウラシルに変換する。したがって、相補的ＰＣＲプライマーは、（非メチル化シトシンからの）ウラシルを認識するためＡを要求するが、メチル化シトシンを認識するためＧを要求する。したがって、ネステッドＰＣＲプロトコールは、メチル化プロモーターと非メチル化プロモーターとを区別することができる。
【０１０６】
試験Ｄ  抗癌活性
以下の実施例１の化合物を、６０種のヒト腫瘍細胞系のパネルに対して検査した。この検査は、化合物が強力であること、および化合物が特徴的な活性パターンを有することを示した。化合物は、乳腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞および脳（ＣＮＳ）腫瘍細胞において高度に活性であったが、他の腫瘍タイプ、例えば黒色腫においてはほとんど効かなかった。最も感受性の細胞タイプの１種は乳癌であり、７種すべての細胞系（ドキソルビシン耐性系を含む）が１０〜６６ｎＭ範囲のＧＩ５０値を有した。
【０１０７】
また、６０種の細胞系データの分析を、「シード」の活性プロファイルと公共データベース中の６００００種以上の化合物との比較を可能にするオンラインＣＯＭＰＡＲＥプログラムを使用して実施した。実施例１の化合物をＣＯＭＰＡＲＥシードとして使用した場合、ハロモンとして公知の化合物との強い相関関係（Ｐｅａｒｓｏｎ係数０．８２）が見出された。ハロモンは、実施例１の化合物と構造的に区別されるハロゲン化モノテルペンである。これにもかかわらず、ある種の腫瘍タイプ（例えば、乳腫瘍、結腸腫瘍、ＣＮＳ腫瘍）についての類似性および各パネル内の特定の細胞株についての類似性が見出された。これらの結果は、実施例１の化合物およびハロモンが同一の作用機序を共有することを示唆する。６０種腫瘍細胞株スクリーンにおける実施例１の化合物およびハロモン（右側のパネル）の活性プロファイルを示す平均グラフ表示を、図１に示す。
【０１０８】
試験Ｅ  実施例１の化合物のメチルトランスフェラーゼ活性を、以下のとおり評価した。
実験１および２のため、Ａ５４９非小細胞肺癌細胞を、実施例１の化合物（最終濃度１μＭ）またはビヒクル（未処理）と２時間インキュベートし、核抽出物を標準的な方法により調製した。抽出物の総ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＥｐｉＱｕｉｋ（商標）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性／阻害アッセイキット（Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ、Ｂｒｏｏｋｌｙｎ、ＮＹ）を供給元の手引書により使用して測定した。実験３のため、アッセイを、精製したＨｅＬａ核抽出物を実施例１の化合物（最終濃度５００ｎＭ）またはビヒクル（未処理）の存在下で使用して実施した。
【０１０９】
アッセイは、核抽出物（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性源として）をＡｄｏｍｅｔ（メチル供与体）の存在下で固定化ＤＮＡ基質とインキュベートすることを含む。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、５−メチルシトシンに対する一次抗体および４５０ｎｍでの比色定量検出用の二次抗体を使用してＤＮＡ基質中の５−メチルシトシンのレベルを決定することにより測定した。結果を以下の表に提供する。
【０１１０】
【表１】
2010518108.tif 000013
【０１１１】
試験Ｆ  実施例１の化合物のインビボ作用
以下の調査は、Ａ５４９ヒト非小細胞肺癌異種移植型の雌ヌードマウスにおける毒性および活性を査定するために設計した。胸腺欠損ヌードマウスにＡ５４９細胞を皮下接種（ｓ．ｃ．）し、小腫瘍が可視化した後に処置を開始した。実施例１の化合物をＤＭＳＯ中で１００ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌで調製し、無菌ＰＢＳにより１：１０に希釈した。マウスをこれらの溶液の１００μｌの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により処置し（約２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇに相当）、対照群は、ビヒクル（ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯ）の同一の注射を受けた。マウスは、実施例１の化合物またはビヒクルの注射を１週間に５回（１日１回、週末を除く）、最大３０回の注射を受けた。マウスの体重および挙動により判断されたとおり、実施例１の化合物により処置したマウスにおいて急性毒性の徴候は存在しなかった。腫瘍は、対照処置マウスと比べて処置マウスにおいてゆっくりと成長したが、差異は統計的に有意ではなかった（図２のＡを参照のこと）。長期の結果を評価することは、実施例１の化合物により処置した群のいくつかの動物が腫瘍壊死／潰瘍化を発症し、ＩＡＣＵＣプロトコールにより要求されているとおり、実験終了前に安楽死させなければならないという事実により困難であった。この腫瘍壊死が発生したのは処置動物１２匹中５匹であったが、対照群については６匹中０匹であったので、この腫瘍壊死は処置と関連性があると考えられる。潰瘍化腫瘍のサイズが同時点での対照群の潰瘍化腫瘍のサイズより実質的に小さいので、観察された腫瘍壊死は抗腫瘍作用を予測させるものであることが示唆される（図２のＢを参照のこと）。全体の応答は、高用量群と比べて低用量群において同等または良好であると思われたが、同様の作用がヒトにおいてデシタビンについて観察されているので、このことは作用機序と一致し得る。これらのインビボの結果は、実施例１の化合物が急性毒性の徴候を示さないことを示し、この化合物がマウスの癌モデルにおいて腫瘍壊死を誘導することができることを示唆している。
【０１１２】
本発明を、以下の限定されない実施例により目下説明する。
【実施例１】
【０１１３】
１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−ノン−２−イン−４−オールの合成
【０１１４】
【化１１】
2010518108.tif 000014
【０１１５】
（３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−プロプ−１−イニル）−トリイソプロピル−シラン（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヘキサナール（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．７５ｍＬ）を−９０℃で滴加した。添加を完了させた後、反応混合物を０．５時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。混合物をエーテル（２０ｍＬ×３）により抽出し、水（２０ｍＬ×２）により洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２０）により精製して表題化合物（８２ｍｇ、６５％）を無色液体として生じさせた。無色液体、収率：７８％。ＩＲ（無希釈）：３３２０、２９３４、２２６１、１２２３、１０９６ｃｍ−１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.49-4.52 (m, 1H), 2.14 (bs, 1H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -32.9 (s, 2F); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 101.5 (t, J = 288 Hz), 91.5 (t, J = 5.8 Hz), 77.3 (t, J = 38 Hz), 62.2, 36.8, 31.4, 24.6, 22.6, 14.1; GCMS: 157, 137, 115, 104, 91.
【実施例２】
【０１１６】
Ｓ−１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−ノン−２−イン−４−オールの合成
【０１１７】
【化１２】
2010518108.tif 000015
【０１１８】
２−［１−（３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−プロプ−１−イニル）−ヘキシルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン（１．０８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬメタノール中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完了させた後、反応混合物を１２時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチした。混合物をエーテル（２０ｍＬ×３）により抽出し、水（２０ｍＬ×２）により洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン＝１：１）により精製して表題化合物（０．５８ｇ、７１％）を無色液体として生じさせた：収率：７８％。ＩＲ（無希釈）：３３２０、２９３４、２２６１、１２２３、１０９６ｃｍ−１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.49-4.52 (m, 1H), 2.14 (bs, 1H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -32.9 (s, 2F); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 101.5 (t, J = 288 Hz), 91.5 (t, J = 5.8 Hz), 77.3 (t, J = 38 Hz), 62.2, 36.8, 31.4, 24.6, 22.6, 14.1; GCMS: 157, 137, 115, 104, 91.
【０１１９】
中間体２−［１−（３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−プロプ−１−イニル）−ヘキシルオキシ］−テトラヒドロ−ピランを、以下のとおり調製した。
【０１２０】
ａ．Ｓ−２−（１−エチニル−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロピラン
Ｓ−オクト−１−イン−３−オール（９００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９０１ｍｇ、１０．７ｍＭｏｌ）の５ｍＬジクロロメタン中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．０７１ｍＭｏｌ）を添加した。添加を完了させた後、反応混合物を１２時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出し、水（２０ｍＬ×２）により洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１０）により精製して２−（１−エチニル−ヘキシルオキシ）テトラヒドロピラン（１．２７ｇ、８５％）を無色液体として生じさせた。生成物は、２種のジアステレオマーの混合物（比１：５．８）であった。主ジアステレオマー：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.98-4.97 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.44-1.62 (m, 6H), 1.33-1.34 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
【０１２１】
ｂ．２−［１−（３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−プロプ−１−イニル）−ヘキシルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン
Ｓ−２−（１−エチニル−ヘキシルオキシ）テトラヒドロピラン（１．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．３６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液をアルゴン雰囲気下で約−９０℃（液体Ｎ２／ＥｔＯＨ浴）で滴加した。反応混合物をその温度で３０分間攪拌し、反応混合物を−１１０℃に冷却した（反応フラスコ壁際の溶媒は−１１０℃で凍結したので、良好な全体的な攪拌を維持することが有益である）。冷ジブロモジフルオロメタン（５．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をカニュレーションにより混合物に添加した。反応混合物の温度を、ＣＦ２Ｂｒ２の添加の間、反応混合物中に浸漬させた温度計を使用して極めて慎重に制御した。ＣＦ２Ｂｒ２をゆっくりと導入したとしても、反応温度は−９０℃またはさらに高温に上昇し得る。添加を完了させた後、混合物を１時間の間攪拌しながら−５０℃に加温させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によりクエンチした。水層をエーテル（５０ｍＬ）により抽出し、有機層を水（１０ｍＬ×３）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１０）により精製して生成物（１．５ｇ、７５％）を無色液体として生じさせた。生成物は、２種のジアステレオマーの混合物（比１：９．５）であった。主ジアステレオマー：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.88-4.85 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.55-3.57 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 6H), 1.49-1.64 (m, 4H), 1.33-1.34 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -32.9 (s), -32.3 (d, J = 9.8 Hz)
【実施例３】
【０１２２】
６−ブロモ−６，６−ジフルオロ−２，２−ジメチル−ヘキス−４−イン−３−オールの合成
（３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−プロプ−１−イニル）−トリイソプロピル−シラン（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．７５ｍＬ）を−９０℃で滴加した。添加を完了させた後、反応混合物を０．５時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。混合物をエーテル（２０ｍＬ×３）により抽出し、水（２０ｍＬ×２）により洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２０）により精製して表題化合物を無色液体として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.09 (m, 1H), 1.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.965 (s, 9H).
【実施例４】
【０１２３】
式（Ｉ）の代表化合物の合成
【０１２４】
【化１３】
2010518108.tif 000016
【０１２５】
上述の合成プロセスを使用して、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。ほとんどの化合物は、ＴＩＰＳまたは他のシリル保護基（Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’は、メチル、エチル、フェニル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルである）置換されている臭化ジフルオロプロパルギルをフッ化物イオン（ＴＢＡＦまたは好適なフッ化物イオン源）の存在下でアルデヒドと反応させることにより調製した。他の化合物は、官能化末端アルキンを直接ジフルオロブロモメチル化することにより作製した。
【０１２６】
【表２】
2010518108.tif 000017
【実施例５】
【０１２７】
以下、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を説明する。
【０１２８】
（ｉ）錠剤１                        ｍｇ／錠
化合物Ｘ＝                          １００．０
ラクトース                          ７７．５
ポビドン                            １５．０
クロスカルメロースナトリウム        １２．０
微結晶性セルロース                  ９２．５
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
３００．０
【０１２９】
（ｉｉ）錠剤２                      ｍｇ／錠
化合物Ｘ＝                          ２０．０
微結晶性セルロース                  ４１０．０
デンプン                            ５０．０
ナトリウムデンプングリコレート      １５．０
ステアリン酸マグネシウム            ５．０
５００．０
【０１３０】
（ｉｉｉ）カプセル剤                ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝                          １０．０
コロイド状二酸化ケイ素              １．５
ラクトース                          ４６５．５
アルファ化デンプン                  １２０．０
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
６００．０
【０１３１】
（ｉｖ）注射剤１（１ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）            １．０
リン酸水素ナトリウム                １２．０
リン酸二水素ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                      ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨを７．０〜７．５に調整）      適量
注射剤用水                          適量（最大１ｍＬ）
【０１３２】
（ｖ）注射剤２（１０ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）            １０．０
リン酸二水素ナトリウム              ０．３
リン酸水素ナトリウム                １．１
ポリエチレングリコール４００        ２００．０
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨを７．０〜７．５に調整）      適量
注射剤用水                          適量（最大１ｍＬ）
【０１３３】
（ｖｉ）エアゾール剤                ｍｇ／容器
化合物Ｘ＝                          ２０．０
オレイン酸                          １０．０
トリクロロモノフルオロメタン        ５０００．０
ジクロロジフルオロメタン            １００００．０
ジクロロテトラフルオロエタン        ５０００．０
【０１３４】
上述の配合物は、製剤技術分野において十分公知の慣用の手順により得ることができる。
【０１３５】
すべての刊行物、特許および特許文献は、あたかも参照により個々に組み込まれるように、本明細書に参照により組み込む。本発明について、種々の特定の好ましい実施形態および技術を参照して記載した。しかしながら、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく多くの変更および修正がなされてよいと解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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