(57)【要約】【要約書】本発明は、式：2010529121.tif 000152（式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ２−３およびＲ５−７は、明細書に規定する通りである）を有する化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関する。該化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびネプリライシン阻害活性を有する。また本発明は、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の使用方法、および該化合物の調製用の中間体に関する。本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造、とりわけ高血圧または心臓疾患を治療するのに有用な医薬品の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。本発明の他の態様は、哺乳類において、ＡＴ１受容体と拮抗する、またはＮＥＰ酵素を阻害するために、本発明の化合物を使用することに関する。
2010529121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、およびその医薬的に許容可能な塩であって：
【化１１０】
2010529121.tif 000129
式中、
ｒは、０、１または２であり；
Ａｒは、
【化１１１】
2010529121.tif 000130
から選択されるアリール基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１２】
2010529121.tif 000131
から選択され、
ここで、Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１１３】
2010529121.tif 000132
であり；
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）３−６−であり；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０−４アルキレンアリールまたは−Ｃ０−４アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅは−Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり；
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−１アルキレンアリールであり；Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−１アルキレンアリールから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリールであり；
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、ここで、該アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられ、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、ここで、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ここで、ａａは、アミノ酸側鎖である）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１１４】
2010529121.tif 000133
であり；Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり：Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリールから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）３−６−であり；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ５ｊは、−Ｃ１−６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；および
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
ここで、
各−（ＣＨ２）ｒ−中の−ＣＨ２−基は、場合によっては、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｘのアルキレン部分中の各炭素原子は、場合によっては、１個以上のＲ４ｂ基で置換され、そしてＸの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ３−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられてもよく；ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり；Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；およびＲ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり；
Ｒ１−３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；
Ａｒ中の各環ならびにＲ１−３およびＲ５−６中の各アリールおよびヘテロアリールは、場合によっては、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている、化合物、およびその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｒは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、
【化１１５】
2010529121.tif 000134
から選択されるアリール基であり、
およびＡｒは、場合によっては、１個のフルオロ、クロロまたはブロモ原子で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１６】
2010529121.tif 000135
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、およびＲ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１１７】
2010529121.tif 000136
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎは、０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは１であり、およびＲ２は、ベンゾイミダゾール環の４位にある請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＯＨから選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂから選択され、およびＲ３ｂは、−Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、−Ｃ２−５アルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−であり、１〜４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄはＨであり；およびＲ５ｅはＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；およびＲ５ｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１１８】
2010529121.tif 000137
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１１９】
2010529121.tif 000138
から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、およびＲ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１２０】
2010529121.tif 000139
から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、およびＲ１ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１２１】
2010529121.tif 000140
から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１２２】
2010529121.tif 000141
から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７はＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉａ：
【化１２３】
2010529121.tif 000142
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、または
【化１２４】
2010529121.tif 000143
であり；Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；ｎは、０または１であり；Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂはＨであり；Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂは、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ここで、ａａは、アミノ酸側鎖である）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；およびＲ７はＨであり；Ｒ２中の各アルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；Ａｒ中の各環ならびにＲ１およびＲ５−６中の各アリールおよびヘテロアリールは、場合によっては、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−ＮＨ２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ここで、各アルキルは、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ここで、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａでありここで、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；およびＲ７はＨである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、および
【化１２５】
2010529121.tif 000144
であり；Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；ｎは、０または１であり；Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂはＨであり；Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂは、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ここで、ａａは、アミノ酸側鎖である）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；およびＲ７はＨであり；Ｒ２中の各アルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；Ａｒ中の各環ならびにＲ１およびＲ５−６中の各アリールおよびヘテロアリールは、場合によっては、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−ＮＨ２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ここで、各アルキルは、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｒは１であり；Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｄはＨであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｉｂ：
【化１２６】
2010529121.tif 000145
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；Ｒ７はＨであり；Ｒ６中のアルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；およびフェニル環が、場合によっては、１個のハロ原子で置換されている請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘは−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；Ｒ７はＨであり；Ｒ６中のアルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；およびフェニル環が、場合によっては、１個のハロ原子で置換されている請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；およびＲ７はＨである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式Ｉｃ：
【化１２７】
2010529121.tif 000146
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａおよび−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄから選択され；Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨであり請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式Ｉｄ：
【化１２８】
2010529121.tif 000147
を有する請求項１に記載の化合物
【請求項３９】
ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体拮抗剤、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロン拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体拮抗剤、およびこれらの混合物から選択される第二治療剤をさらに含む請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式１の化合物を式２の化合物とカップリングさせ、
【化１２９】
2010529121.tif 000148
式：
【化１３０】
2010529121.tif 000149
を有する化合物を調製する工程
（式中、Ａは−ＮＨ２、かつＢは−ＣＯＯＨであり、あるいはＡは−ＣＯＯＨ、かつＢは−ＮＨ２であり；ａおよびｂの合計は、０〜１１の範囲であり；Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊（式中、Ｒ１＊は、Ｒ１またはＲ１の保護形態である）であり；およびＲ５＊は、Ｒ５またはＲ５の保護形態であり；−（ＣＨ２）ａおよび−（ＣＨ２）ｂ基の炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されてもよく；および−（ＣＨ２）ａまたは−（ＣＨ２）ｂ基の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ３−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−で置き換えられてもよい）と；
（ｂ）Ｒ１＊がＲ１の保護形態および／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合は、工程（ａ）の生成物を脱保護し、式Ｉの化合物を生成する工程と、
を含む方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法によって調製された化合物。
【請求項４４】
【化１３１】
2010529121.tif 000150
から選択される請求項１の化合物の合成において有用な中間体、およびその塩。
（式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり；Ｐ３はチオール保護基であり；Ｐ４はテトラゾール保護基であり；Ｐ５はヒドロキシル保護基であり；Ｐ６はスルホンアミド保護基であり；およびＰ７はホスホネート保護基またはホスフィネート保護基である。）
【請求項４５】
【化１３２】
2010529121.tif 000151
を含む群から選択される請求項４４に記載の中間体。
【請求項４６】
医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
高血圧または心臓疾患を治療するのに有用な請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
哺乳類において、１型アンジオテンシンＩＩ受容体を拮抗するのに有用な請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
哺乳類において、ネプリライシン酵素を阻害するのに有用な請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
研究ツールとしての請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、１型アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規な化合物に関する。また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を調製するための方法および中間体、ならびに高血圧のような疾患を治療するためのかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
抗高血圧治療の目的は、血圧を低下させることであり、心筋梗塞、脳卒中、および腎臓疾患のような高血圧関連併発症を予防することである。無併発性高血圧（すなわち、危険因子のない、標的器官の損傷または心臓血管疾患）を持つ患者については、血圧の低下により、心臓血管および腎臓合併症の発症、同じ患者において第一の状態として同時に存在する状態を防ぐことが期待される。既存の危険因子または合併症を持つ患者については、その治療目標は、併発疾患の進行を遅らせること、および死亡率を減少させることである。
【０００３】
医師は、一般的に、血圧を、食事および／または生活様式の変更によって適切に管理できない患者には、薬物療法を処方する。一般的に使用される治療剤群は、利尿効果、アドレナリンの作用性の阻害または血管拡張を助長するにように作用する。どのような合併症が存在するかに基づいて、薬物の組合せを製剤化することが多い。
【０００４】
高血圧を治療するために使用される一般的な薬物群には５つあり、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドのようなチアジドおよびチアジド様利尿剤、フロセミドのようなループ利尿剤、およびトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿剤；コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールのようなβ１アドレナリン受容体遮断剤例えば、；アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤；カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラート、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；および１型アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても知られる、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンおよびバルサルタンのようなＡＴ１受容体拮抗剤、がある。また、これらの薬物の組合せ、例えば、カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピン）とＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル）、または利尿剤（ヒドロクロロチアジド）とＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）も投与される。適切に使用された場合、これらの薬物は全て、高血圧の治療に効果的である。それでもなお、高血圧を標的とする新しい薬物においては、効力および容認性の両方を、さらに改善するべきである。多くの治療選択が利用可能であるにもかかわらず、最近の国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）では、高血圧における全治療患者の５０％のみが適切な血圧管理を達成していることが示されている。さらに、現在行われている治療について、容認性の問題に起因する患者の適応性が低いことが、さらに治療奏効を減らしている。
【０００５】
さらに、降圧剤の主な群には、それぞれにいくつかの問題がある。利尿剤は、脂質およびグルコース代謝に悪影響を及ぼす可能性があり、起立性低血圧症、低カリウム症および高尿酸血症を始めとする他の副作用が伴う。ベータ遮断剤は、疲労、不眠症および不能を起こす可能性があり、いくつかの患者グループでは望ましくない、心拍出量の低下および徐脈を起こす可能性のあるベータ遮断剤もある。カルシウムチャネル遮断剤は広く使用されているが、これらの薬物が、他の薬物群と比較して、致死性および非致死性心臓発作をどの程度効果的に減らすかについては議論の余地がある。ＡＣＥ阻害剤は、咳を起こす可能性があり、まれに見られる副作用として、発疹、血管浮腫、高カリウム血症および腎臓の機能障害が挙げられる。ＡＴ１受容体拮抗剤は、ＡＣＥ阻害剤と等しい効果があるが、咳の保有率は高くない。
【０００６】
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、胃腸管、心臓および末梢血管系などの多くの組織に見られるＺｎ２＋メタロペプチダーゼに結合する内皮膜である。ＮＥＰは、数多くの血管作用性ペプチド、例えば、循環ブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチドのような血管作用性ペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドの分解および不活性化に関与し、後者は、血管拡張作用および利尿を始めとする数種の効果を有する。したがって、ＮＥＰは、血圧恒常性維持において重要な役割を果たす。ＮＥＰ阻害剤は、可能性のある治療剤として研究されてきており、チオルファン、カンドキサトリルおよびカンドキサトリラートが挙げられる。さらに、化合物は、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害する化合物としても設計され、オマパトリラート、ゲムパトリラート（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）およびサムパトリラートが挙げられる。バソペプチダーゼ阻害剤といわれるこの群の化合物は、非特許文献１に記載されている。
【０００７】
特許文献１（Ｄａｒｒｏｗら（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社））；特許文献２（Ｋｓａｎｄｅｒら）；Ｐｕら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（２００４年１０月）；および非特許文献２；および特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）（Ｇｌａｓｓｐｏｏｌ）に記載されているＡＴ１受容体拮抗剤／ＮＥＰ阻害剤の組合せによって証明されているように、ＡＴ１受容体拮抗作用とＮＥＰ阻害とを組合わせることによって、降圧効果を増加させる好機がある可能性がある。
【０００８】
最近、特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）（Ｆｅｎｇら）は、ＡＴ１受容体拮抗剤およびＮＥＰ阻害剤の複合体であって、ＡＴ１受容体拮抗剤化合物がＮＥＰ阻害剤化合物に非共有結合で結合する複合体、または拮抗剤化合物が、非共有結合を介して阻害剤化合物に結合する複合体を記載している。
【０００９】
当該分野における進歩にもかかわらず、現在では組合せ治療によってしか達成することのできない血圧管理のレベルに導く、複数のメカニズムの作用を持つ、有効性の高い単剤治療の必要性が残っている。したがって、種々の昇圧剤が知られ、種々の組合せで投与されているが、同じ化合物でＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を持つ化合物を提供することが強く望まれている。これらの活性の両方を持つ化合物は、１つの分子薬物動態を持ちながら、２つの独立した作用モードによって降圧作用を発揮することができるので、治療剤として特に有用であることが期待される。
【００１０】
さらに、かかる二重作用化合物には、ＡＴ１受容体を拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療することができる種々の他の疾患を治療する有用性があることも期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９２１３５６４号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３０１４４２１５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／０４５６６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒｏｂｌら（１９９９）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ９（１２）：１６６５−１６７７
【非特許文献２】Ｇａｒｄｉｎｅｒら（２００６）ＪＰＥＴ３１９：３４０−３４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を持つことが見出された新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心臓疾患のような状態を治療する治療剤として、有効であり、有益であることが期待される。
【００１４】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2010529121.tif 000003
の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関する：
（式中、
ｒは、０、１または２であり；
Ａｒは、
【００１６】
【化２】
2010529121.tif 000004
から選択されるアリール基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００１７】
【化３】
2010529121.tif 000005
から選択され、
ここで、Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【００１８】
【化４】
2010529121.tif 000006
であり；
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）３−６−であり；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０−４アルキレンアリールまたは−Ｃ０−４アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅは−Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり；
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、および−ＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｃ０−１アルキレンアリールであり；Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−１アルキレンアリールから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、およびアリールから選択され；
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられ、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、ここで、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ここで、ａａは、アミノ酸側鎖である）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃでから選択され；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【００１９】
【化５】
2010529121.tif 000007
であり；Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり：Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリールから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）３−６−であり；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、および−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂから選択され；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ５ｊは、−Ｃ１−６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；および
Ｒ７はＨであるか、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
ここで、各−（ＣＨ２）ｒ−中の−ＣＨ２−基は、場合によっては、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ｘのアルキレン部分中の各炭素原子は、場合によっては、１個以上のＲ４ｂ基で置換され、かつＸの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ３−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられてもよく；ここで、Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され；Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；およびＲ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択され；Ｒ１−３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；Ａｒ中の各環ならびにＲ１−３およびＲ５−６中の各アリールおよびヘテロアリールは、場合によっては、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている。）。
【００２０】
本発明の他の態様は、医薬的に許容可能な担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、場合によっては、例えば、利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体拮抗剤、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロン拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体拮抗剤、およびこれらの混合物のような別の治療剤を含有してよい。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と、第二の治療剤と、医薬的に許容可能な担体とを含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物と第二の治療剤とを含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒にまたは別々に製剤化することができる。別々に製剤化する場合は、医薬的に許容可能な担体を追加の薬剤と一緒に含めてもよい。したがって、本発明のさらに他の態様は、医薬組成物の組合せであって、本発明の化合物と第一の医薬的に許容可能な担体とを含む第一医薬組成物と、第二治療剤と第二の医薬的に許容可能な担体とを含む第二医薬組成物とを含む組合せに関する。また、本発明は、例えば、第一および第二の医薬組成物が別々の医薬組成物である場合、かかる医薬組成物を含むキットに関する。
【００２１】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有し、したがって、ＡＴ１受容体をと拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患う患者を治療するための治療剤として有用であることが期待される。したがって、本発明の１つの態様は、ＡＴ１受容体と拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することにより治療される疾患または障害を患う患者を治療する方法であって、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の他の態様は、高血圧または心臓疾患を治療する方法であって、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。さらに本発明の他の態様は、哺乳類におけるＡＴ１受容体を拮抗する方法であって、哺乳類にＡＴ１受容体を拮抗する量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらに他の態様は、哺乳類におけるＮＥＰ酵素を阻害する方法であって、哺乳類にＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２２】
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容可能な塩類において、特に関心のあるものとして、ＡＴ１受容体への結合に関する阻害定数（ｐＫｉ）が約５．０以上を示す化合物、特にｐＫｉが約６．０以上の化合物が挙げられ、１つの実施形態では、ｐＫｉが約７．０以上である化合物、さらにｐＫｉが８．０以上である化合物；さらに別の実施形態では、ｐＫｉが約８．０〜１０．０の範囲内である化合物が挙げられる。また、特に関心のある化合物として、ＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）が約５．０以上の化合物が挙げられ、１つの実施形態では、ｐＩＣ５０が約６．０以上の化合物、特にｐＩＣ５０が７．０以上の化合物、さらにｐＩＣ５０が約７．０〜１０．０の範囲内の化合物が挙げられる。さらに関心のある化合物として、ＡＴ１受容体への結合に関するｐＫｉが約７．５以上であり、かつＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０が約７．０以上である化合物が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ阻害活性を有するので、かかる組成物は、研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の１つの態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用する生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。また、本発明の化合物は、新しい化学的化合物を評価するために使用することもできる。したがって、本発明の他の態様は、生物学的アッセイ中の試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物の生物学的アッセイを行い、第一アッセイ値として提供する工程と、（ｂ）本発明の化合物の生物学的アッセイを行い、第二アッセイ値として提供する工程と、ここで、工程（ａ）は、工程（ｂ）の前、後あるいは同時に行い、（ｃ）工程（ａ）での第一アッセイ値を、工程（ｂ）での第二アッセイ値と比較する工程とを含む方法に関する。代表的な生物学的アッセイとして、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。本発明のさらに他の態様は、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、または両方を含む生体系または生体サンプルを検査する方法であって、（ａ）生体系または生物サンプルを本発明の化合物と接触させる工程と、（ｂ）生体系または生物サンプル上で化合物に起因する効果を測定する工程とを含む方法に関する。
【００２４】
また、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な方法および中間体に関する。したがって、本発明の他の態様は、本発明の化合物を調製する方法であって、式１の化合物を式２の化合物とカップリングさせる工程：
【００２５】
【化６】
2010529121.tif 000008
（式中、Ａは−ＮＨ２であって、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、あるいはＡは−ＣＯＯＨであって、Ｂは−ＮＨ２であり；ａおよびｂの合計は、０〜１１の範囲であり；Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊（式中、Ｒ１＊は、Ｒ１またはＲ１の保護形態である）を表し；およびＲ５＊は、Ｒ５またはＲ５の保護形態を表し；−（ＣＨ２）ａおよび−（ＣＨ２）ｂ基の炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されてもよく；および−（ＣＨ２）ａまたは−（ＣＨ２）ｂ基の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ３−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−で置き換えられてもよい）；および、場合によっては、Ｒ１＊がＲ１の保護形態および／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合、生成物を脱保護する工程とを含む方法に関する。本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩を調製する方法であって、遊離酸または塩基の形態の式Ｉの化合物を、医薬的に許容可能な塩基または酸と接触させる工程を含む方法に関する。別の態様では、本発明は、本明細書で記載される任意の方法によって調製された生成物、および該方法で使用される新規な中間体に関する。本発明の１つの態様では、新規な中間体は、本明細書で記載するように、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造、とりわけ高血圧または心臓疾患を治療するのに有用な医薬品の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。本発明の他の態様は、哺乳類において、ＡＴ１受容体と拮抗する、またはＮＥＰ酵素を阻害するために、本発明の化合物を使用することに関する。本発明のさらなる他の態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用することに関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００２８】
【化７】
2010529121.tif 000009
の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
本明細書で使用する用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物並びに式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃおよびＩｄで具体化される種類の化合物を含むことを意図する。さらに、本発明の化合物は、数種の塩基性または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）を含有してよく、したがって、かかる化合物も、遊離の塩基、遊離の酸として、または種々の塩形態において存在し得る。かかる塩形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。最後に、本発明の化合物はプロドラッグとしても存在し得る。したがって、本明細書での化合物に関する記載、例えば、「本発明の化合物」に関する記載は、特別に指定がある場合を除き、式Ｉの化合物および該化合物の医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する記載も含むことは、当業者であれば理解するであろう。さらに、用語「またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ」は、医薬的に許容可能な塩の溶媒和物のような塩および溶媒和物の全ての組合せを含むものである。
【００３０】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を含むこともあり、したがって、数多くの立体異性形態が存在することもある。かかるキラル中心が存在する場合、本発明は、特別に指定がある場合を除き、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマ）、立体異性体が豊富な混合物などに関する。化学構造が立体化学を用いずに示されている場合、可能性のある立体異性体全てがその構造に含まれると理解される。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、該化合物の可能性のある立体異性体の全てを含む。同様に、特定の立体異性体が、本明細書で示されまたは命名されている場合、特別に指定がある場合を除き、少量の他の立体異性体も本発明の組成物中に存在する可能性があると当業者は理解するであろう。ただし、組成物全体としての単一性が、かかる他の異性体の存在によりなくならないという条件がある。個々の鏡像異性体は、好適なキラル固定相または支持体を使用するキラルクロマトグラフィを始めとする、当該分野で周知の種々の方法、またはジアステレオマに変換し、該ジアステレオマをクロマトグラフィまたは再結晶のような従来の方法によって分離し、次いで最初の鏡像異性体に再生することによって得てもよい。さらに、適用できる場合は、他に記載がない限り、本発明の化合物のシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体およびトポ異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を含むこともある。１つの可能なキラル中心は、化合物のＸ位に存在し得る。例えば、キラル中心は、Ｒ４ｂ基、例えば、−ＣＨ３のような−Ｃ１−６アルキルで置換されたＸ中のアルキレン部分の炭素原子に存在する。このキラル中心は、以下の特定の式：
【００３２】
【化８】
2010529121.tif 000010
中の記号＊で識別される炭素原子に存在する。
【００３３】
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキルのような基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７がＨである場合、別の可能なキラル中心は、化合物の−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７位に存在し得る。このキラル中心は、以下の式：
【００３４】
【化９】
2010529121.tif 000011
中の記号＊＊で識別される炭素原子に存在する。本発明の１つの実施形態では、記号＊および／または＊＊で識別される炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊で識別される炭素原子で（Ｒ）立体配置を有し、またはこの炭素原子（または複数の原子）で（Ｒ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。別の実施形態では、記号＊および／または＊＊で識別される炭素原子は、（Ｓ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊で識別される炭素原子で（Ｓ）立体配置を有し、またはこの炭素原子で（Ｓ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。化合物は、＊および＊＊炭素原子の両方でキラル中心を有するかもしれないことが理解される。このような場合、４個の可能性のあるジアステレオマが存在し得る。ある場合には、本発明の化合物の治療活性、例えば高血圧薬剤としての活性を最適化するために、記号＊および／または＊＊で識別される炭素原子が、特定の（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有することが望ましいことがある。
【００３５】
また、本発明の化合物、およびそれらの合成で使用される化合物は、同位元素により標識化された化合物を含む場合、すなわち、１つ以上の原子が、自然界で圧倒的に発見される原子量とは異なる原子量を持つ原子で濃縮されている場合もある。式Ｉの化合物に導入される同位元素の例として、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが発見されている。他の特性の中でも、該化合物は、高血圧のような疾患を治療するための治療剤として有用であることが期待される。１つの化合物に２つの活性が組み合わさっていることによって、重複治療を達成することができ、すなわち、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を、単一の活性成分を使用することにより得ることができる。普通、１活性成分を含む医薬組成物は、２活性成分を含む組成物より、簡単に製剤化されるので、かかる１成分組成物は、２活性成分を含む組成物より、有意な利点を与える。さらに、ある本発明の化合物では、治療的に有利な特性である、２型アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ２）受容体に比べ、ＡＴ１受容体の選択性があることも発見されている。
【００３７】
本発明の化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例で説明する。この命名は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して決定している。
【００３８】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表的な例を示すものである。これらの代表的な値は、かかる態様および実施形態をさらに規定および説明するものであり、他の実施形態を除外するものでも、本発明の範囲を限定するものでもない。この点に関し、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特別の示唆がない限り、本発明から他の値または置換基をいかなる方法においてであっても排除するものではない。
【００３９】
本発明は、式Ｉ：
【００４０】
【化１０】
2010529121.tif 000012
の化合物に関する。
【００４１】
ｒの値は、０、１または２である。１つの実施形態では、ｒは１である。−（ＣＨ２）ｒ−基中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されてもよい。１つの特定の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−基は非置換である。別の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−中の１個または２個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキル基で置換されている。
【００４２】
Ａｒは、
【００４３】
【化１１】
2010529121.tif 000013
から選択されるアリール基を示す。Ａｒ部分中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。さらに、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている。
【００４４】
１つの特定の実施形態では、Ａｒ部分中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、およびジ−フルオロ）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、および−フェニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい。代表的な置換Ａｒ部分として、
【００４５】
【化１２】
2010529121.tif 000014
が挙げられる。なかでも特に関心のあるものは、Ａｒが１個または２個のハロ原子、特にフルオロまたはクロロ原子で置換されているものである。
【００４６】
Ａｒの構造式：
【００４７】
【化１３】
2010529121.tif 000015
は、
【００４８】
【化１４】
2010529121.tif 000016
を示すことが理解される。
【００４９】
１つの特定の実施形態では、Ａｒは、
【００５０】
【化１５】
2010529121.tif 000017
から選択されるアリール基であって、ここで、Ａｒは、場合によっては、１個のフルオロ、クロロまたはブロモ原子で置換されている基である。
【００５１】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００５２】
【化１６】
2010529121.tif 000018
から選択される。
【００５３】
Ｒ１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【００５４】
【化１７】
2010529121.tif 000019
である。Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）３−６−を形成する。
【００５５】
Ｒ１ｂ部分は、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−である。Ｒ１ｄ部分は、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。Ｒ１ｅ基は、−Ｃ１−４アルキルまたはアリールである。
【００５６】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−６アルキルであり、その例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。したがって、Ｒ１の例として、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、などが挙げられる。
【００５７】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−３アルキレンアリール、例えば、ベンジル基であり、これは置換されてもよく、その例として、３−クロロベンジルおよび４−クロロベンジルのようなクロロベンジル、３−フルオロベンジルのようなフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジルのようなジフルオロベンジル、４−メチルベンジルのようなメチルベンジル、３−メトキシベンジルのようなメトキシベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、および−ベンジル−Ｏ−ＣＦ３が挙げられる。したがって、Ｒ１の例として、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ベンジル、
【００５８】
【化１８】
2010529121.tif 000020
が挙げられる。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、その例として、−ＣＨ２−ピリジニルが挙げられる。１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、その例として、シクロペンチルが挙げられる。
【００６０】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ（式中、Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である）である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）３−６−を形成する。−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基の例として、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。代表的な−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル基として、−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。したがって、Ｒ１の例として、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ０−６アルキレンモルホリンであり、その例として−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリンが挙げられ、したがってＲ１の一例は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イルである。別の実施形態では、Ｒ１ａは、
【００６２】
【化１９】
2010529121.tif 000021
である。
【００６３】
例えば、Ｒ１は、
【００６４】
【化２０】
2010529121.tif 000022
であってよい。
【００６５】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂはＲ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０−４アルキレンアリールまたは−Ｃ０−４アルキレンヘテロアリールであることができる。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−である。１つの実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１−６アルキルであり、したがって、代表的なＲ１基として、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、およびフルオロ置換された基として、−ＮＨＳＯ２−ＣＦ３が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ０−４アルキレンアリールであり、したがって、代表的なＲ１基として、−ＮＨＳＯ２−フェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ０−４アルキレンヘテロアリールであり、したがって、代表的なＲ１基として、−ＮＨＳＯ２−４，５−ジメチルイソキサゾール−３−イルが挙げられる。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは先に規定する通りである）である。特定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリールである。
【００６７】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＲ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは先に規定する通りである）である。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである場合、代表的なＲ１基として、フルオロ置換された基である−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＨ２Ｆおよび−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは先に規定した通りである）である。特に関心のある１つの実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａがＨである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１−６アルキルである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＨ２）が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである場合の別の例として、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃが一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−である場合が挙げられる。かかるＲ１基の代表的なものとして、
【００６９】
【化２１】
2010529121.tif 000023
が挙げられる。
【００７０】
Ｒ１ｃが−Ｃ０−４アルキレンアリールである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルが挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは先に規定した通りである）である。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−４アルキレンアリールである場合、代表的なＲ１基として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが挙げられる。
【００７２】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＯＨであり、さらに別の実施形態では、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは先に規定する通りである）である。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである場合、代表的なＲ１基として、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３基が挙げられる。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１ｅは、−Ｃ１−４アルキルまたはアリールである）である。かかるＲ１基の例として、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが挙げられる。
【００７５】
特に関心のある実施形態では、Ｒ１はテトラゾール−５−イルである。別の実施形態では、Ｒ１は
【００７６】
【化２２】
2010529121.tif 000024
である。
【００７７】
Ｒ１中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換されている。さらに、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ１−３アルキレンアリールおよび−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール中に存在する基のような２価のアルキレン基を含むことを意図するものである。
【００７８】
さらに、Ｒ１に存在するアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基で置換されてもよい。さらに、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子で置換されてもよい。Ｒ１中の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」をいう場合、該用語は、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ部分に存在する任意のアルキル、アリール、およびヘテロアリール基も含まれることが理解される。
【００７９】
ｎに関する値は、０、１、２または３である。１つの実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１であり、１つの特定の実施形態では、以下：
【００８０】
【化２３】
2010529121.tif 000025
に示すように、Ｒ２は、ベンゾイミダゾール環の４位にある。
【００８１】
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールから選択される。Ｒ２ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄである。Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｃ０−１アルキレンアリールから選択され、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−１アルキレンアリールから選択される。
【００８２】
１つの特定の実施形態では、Ｒ２はハロ、例えばクロロである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３のような−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＦ３のようなフルオロ置換アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂはＨであり、かかるＲ２基の１つは、−ＣＨ２ＯＨである。
【００８３】
Ｒ２中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換されている。Ｒ２中の「アルキル」をいう場合、該用語は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分に存在する任意のアルキル基を含むことが理解される。さらに、Ｒ２、例えば、−Ｃ０−３アルキレンアリールおよび−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール中のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基で置換されてもよい。さらに、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子で置換されてもよい。Ｒ２中の「アリール」または「ヘテロアリール」をいう場合、該用語は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分に存在する任意のアリール基を含むことが理解される。
【００８４】
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択される。Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリール（例えば、フェニルおよびベンジルのような−Ｃ０−１アルキレンアリール）であってよい。Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリール（例えば、フェニル）であってよい。
【００８５】
さらに、Ｒ３中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され、ここで、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ０−３アルキレンアリールに存在する基のような、２価のアルキレン基を含むものである。Ｒ３、例えば、−Ｃ０−３アルキレンアリールまたはフェニル中の各アリールは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基で置換されてもよい。さらに、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、１〜５個のフルオロ原子で置換されてもよい。Ｒ３中の「各アルキル」または「各アリール」をいう場合、該用語は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ部分に存在する任意のアルキルおよびアリール基を含むことが理解される。
【００８６】
１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり、その例として、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、および−（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２−７アルキルであり、さらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−５アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルケニル、例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３−１０アルキニル、例えば−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり、例えば、−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルであり、別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルである。
【００８９】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ３基の例として、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００９０】
１つの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択される。かかるＲ３基の例として、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ（式中、Ｒ３ｂは−Ｃ１−６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−５アルキルである）である。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、１つの特定の実施形態では、例えばＲ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３の場合、Ｒ３ｂはＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０−３アルキレンアリール、例えば、フェニル、ベンジル、および−（ＣＨ２）２−フェニルである。
【００９２】
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている。したがって、Ｘは、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−、および−Ｃ１２アルキレン−から選択される。Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ４ａはＨである。
【００９３】
このＣ１−１２アルキレン部分中の各炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されてもよい。Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、ここで、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。１つの実施形態では、−Ｃ１−１２アルキレン−中の炭素原子は、Ｒ４ｂ基で置換されていない。別の実施形態では、１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＲ４ｂ基で置換され、かかる実施形態の１つでは、Ｒ４ｂは、−ＣＯＯＨ、ベンジルまたは−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２のような−Ｃ１−３アルキル基を始めとする−Ｃ１−６アルキルである。
【００９４】
さらに、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ３−８シクロアルキレン−（例えば、シクロヘキシレン）、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−（式中、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択される）から選択される基で置き換えられてもよい。１つの実施形態では、−ＣＨ２−部分はどれもかかる置き換えはない。
【００９５】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄ中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で置換されてもよく、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃに存在するもののように、２価のアルキレン基を含むものである。Ｒ４ｂ基、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｘ−Ｃ１−１２アルキレン−鎖に結合によって結合するＣ３−７シクロアルキル、および以下：
【００９６】
【化２４】
2010529121.tif 000026
に示すように、該鎖に直接結合するＣ３−７シクロアルキルを含むことを記載する。
【００９７】
１つの実施形態では、１〜４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられ、別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられ、その例として、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。１つの実施形態では、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンであり、１、２、３、または４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられ、別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１−３アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられている。１つの実施形態では、Ｘは−Ｃ１−２アルキレン−であり、１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられている。−Ｃ１−１２アルキレン−中の複数の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている場合、該置き換え部分は、隣接しても、していなくてもよい。
【００９８】
代表的なＸ基として、以下に示される例が挙げられ、ここで、１個以上の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−で置換され、その例として、−ＣＨ２−部分が、−Ｃ３−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられたもの、および−Ｃ１−１２アルキレン−基中の炭素原子が、１個以上のＲ４ｂ基で置き換えられたものがある。
１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ１アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ２アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ２アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−２−チオフェン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ３アルキレン−：
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ３アルキレン−：
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ４アルキレン−：
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ４アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ４アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ５アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ１０アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置き換えられた−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００９９】
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択される。Ｒ５中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され、ここで、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ中に存在するもののような、２価のアルキレン基を含むものである。Ｒ５中のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基で置換されてもよい。さらに、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、１〜５個のフルオロ原子で置換されてもよい。Ｒ５中の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」をいう場合、該用語は、Ｒ５ａ〜５ｊ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ａｂ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃａ、Ｒ５ｄａ、Ｒ５ｄｂ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｅｂ、Ｒ５ｅｃ、Ｒ５ｆａ、およびＲ５ｆｂ部分（これらは以下に規定する）中に存在する、任意のアルキル、アリール、およびヘテロアリール基も含まれることが理解される。
【０１００】
１つの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（式中、ａａはアミノ酸側鎖）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨである。Ｒ５ａｂ基は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ａｃ基は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＣＯＯＨである。１つの特定な実施形態では、Ｒ５ａはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨでもよい。別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａ（式中、Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキルである）である。代表的な−Ｃ１−６アルキル基として、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。したがって、Ｒ５の例として、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。１つの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ５ａはＣ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルである。代表的なＣ３−７シクロアルキル基として、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルが挙げられる。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−アミノＣ４−７シクロアルキルである。Ｒ５のかかる例として、
【０１０３】
【化２５】
2010529121.tif 000027
で示される−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−アミノシクロブタン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−アミノシクロペンタン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−アミノシクロヘキサンが挙げられる。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレンアリールであり、このアリールは、場合によっては、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＨ２のような置換基１〜３個で置換されている。代表的なアリール基として、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３が挙げられる。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ベンジル、および置換アリール基をもつもの、例えば、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−アミノフェニル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−アミノフェニル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−アミノフェニルが挙げられる。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリールである。代表的なヘテロアリール基として、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが挙げられる。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン：
【０１０７】
【化２６】
2010529121.tif 000028
であり、さらに、−Ｃ１−３アルキレンモルホリンである。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリン−４−イル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−４−メチルピペラジン−１−イルが挙げられる。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレンピペリジンである。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−２−ピペリジン−１−イルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３である。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−２−メチルピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−３−メチルピペリジン−１−イル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−４−メチルピペラジン−１−イルが挙げられる。
【０１０９】
１つの実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（式中、ａａはアミノ酸側鎖）である。例えば、アミノ酸側鎖として、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）（スレオニン側鎖）、−ベンジル（フェニルアラニン側鎖）、−４−ヒドロキシベンジル（チロシン側鎖）、および−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）があり得る。したがって、Ｒ５の他の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ベンジル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−４−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３が挙げられる。
【０１１０】
１つの実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃであり、Ｒ５ａｃはＨである。かかるＲ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃであり、Ｒ５ａｃは、−Ｃ１−６アルキルである。かかるＲ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃであり、Ｒ５ａｃは、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルである。かかるＲ５の例として、ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−シクロブチルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃであり、Ｒ５ａｃは、−ＣＯＯＨである。かかるＲ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨが挙げられる。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであって、ここで、Ｒ５ａａは、−２−ピロリジンまたは−２−テトラヒドロフラン：
【０１１２】
【化２７】
2010529121.tif 000029
である。
【０１１３】
したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−２−イルが挙げられる。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。１つの実施形態では、Ｒ５ａｂはＨであり、例えば、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５ａｂは−Ｃ１−６アルキルであり、例えば、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである。かかるＲ５基の一例としては、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２でもよい。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨである。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、ここで、Ｒ５ａａは、−アリーレン−ＣＯＯＨである。したがって、Ｒ５の例として、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−カルボキシフェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−カルボキシフェニルが挙げられる。
【０１１７】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール（例えば、−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃ部分は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、ここで、−Ｒ５ｂａは−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｃａである。Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。１つの特定の実施形態では、Ｒ５ｃはＨである。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）でもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、ここで、−Ｒ５ｂａは、−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈでもよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは両方Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）でもよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、ここで、−Ｒ５ｂａは、−Ｏ−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−Ｏ−アリール、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル］Ｈでもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、ここで、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、両方−Ｃ１−４アルキルであり、例えば、Ｒ５ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２でもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈでもよい。
【０１１８】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄはＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂ部分は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈでもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄは−Ｃ１−４アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でもよい。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｄは−ＣＨ２ＳＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨでもよい。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１２１】
【化２８】
2010529121.tif 000030
である。Ｒ５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリール（例えば、ベンジル）から選択される。また、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、一緒になって、−（ＣＨ２）３−６−を形成する。１つの実施形態では、Ｒ５ｅはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２でもよい。
【０１２２】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂ基は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ５ｅはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ５ｆでもよい。
【０１２３】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。１つの実施形態では、Ｒ５ｇは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−ＣＨ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨでもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｇはＨであり、例えば、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨでもよい。
【０１２４】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分は、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールである。１つの実施形態では、Ｒ５ｈはＨであり、Ｒ５ｉは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり、アリールは、場合によっては、−ＯＨのような置換基１〜３個で置換され、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）でもよい。
【０１２５】
別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１−６アルキル、アリール、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨから選択される。かかるＲ５の例として、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨが挙げられる。
【０１２６】
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される。Ｒ６中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され、ここで、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル中に存在するもののような、２価のアルキレン基を含む。さらに、Ｒ６中のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基で置換されてもよい。さらに、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、１〜５個のフルオロ原子で置換されてもよい。
【０１２７】
１つの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。先に記載したように、Ｒ６中の各アルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換されている。かかるフルオロ置換Ｒ６基の例として、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が挙げられる。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。さらに別の１つの実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１２９】
１つの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレンアリール、例えば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニルおよび−ＣＨ２−ナフタレン−１−イルである。アリールは、１〜３個の置換基で置換されてもよい。一置換Ｒ６アリール基の例として、メチルベンジル、例えば、４−メチルベンジル；フルオロ置換アルキルベンジル基、例えば、２−トリフルオロメチルベンジル；クロロベンジル、例えば、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、および４−クロロベンジル；フルオロベンジル、例えば、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、および４−フルオロベンジル；フルオロフェニル；ブロモベンジル、例えば、４−ブロモベンジル；ヨードベンジル；−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル；−ベンジル−ＣＮ；および−ベンジル−ＮＯ２が挙げられる。二置換Ｒ６アリール基の例として、ジ−クロロベンジル、例えば、２，４−ジクロロベンジル；およびジ−フルオロベンジル、例えば、３，５−ジフルオロベンジルが挙げられる。また、各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で置換されてもよい。したがって、Ｒ６の他の例として、ペンタ−フルオロベンジルが挙げられる。
【０１３０】
１つの実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールであり、例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、および−ＣＨ２−チオフェニル、例えば、−ＣＨ２−チオフェン−２−イルである。別の実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。
【０１３１】
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６と一緒になって、−Ｃ３−８シクロアルキルを形成する。１つの実施形態では、Ｒ７はＨである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ６と一緒になって、−Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロペンチルを形成する。
【０１３２】
本発明の１つの特定の実施形態は、式Ｉの活性化合物（式中、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨは、Ａｒ−Ｒ１を示し、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨを示す）を提供する。１対応プロドラッグ（プロドラッグＡ）は、チオエステル連結部を含む場合があり、これは、インビボで開裂し、−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部位を形成する。他の対応プロドラッグ（プロドラッグＢ、ここで、Ｚは−Ｃ１−６アルキレンであり、場合によっては、ヒドロキシル、フェニル、カルボキシルなどのような部分１個以上で置換されている）は、エステルおよびチオエステル基の両方を含み、インビボで同じように開裂し得るが、α−ヒドロキシ酸（Ｚは−ＣＨ２−）、β−ヒドロキシ酸（Ｚは−（ＣＨ２）２−）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｚは−ＣＨ（フェニル）−）、サリチル酸（Ｚは−フェニレン−）、２，３−ジヒドロキシコハク酸または酒石酸（Ｚは−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）］−）、クエン酸（Ｚは−Ｃ［ＣＨ２ＣＯＯＨ］２−）、ヒドロキシビス酸およびヒドロキシトリス酸、その他のような、医薬的に許容可能な酸を放出する。
【０１３３】
【化２９】
2010529121.tif 000031
さらに他の対応するプロドラッグ（プロドラッグＣ）は、プロドラッグＡのダイマー形態であり、したがって、２個のチオエステル連結部を含み、これは、どちらも、インビボで開裂し、それぞれ−ＣＯＯＨ（Ｒ１）部分および−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を含む２個の活性部分を形成することができる。
【０１３４】
【化３０】
2010529121.tif 000032
本発明の他の実施形態は、式Ｉの活性化合物（式中、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨである）を提供し、プロドラッグ（プロドラッグＤ）は、化合物：
【０１３５】
【化３１】
2010529121.tif 000033
のダイマー形態である。
【０１３６】
プロドラッグＤの例として、
【０１３７】
【化３２】
2010529121.tif 000034
が挙げられる。
Ｒ１ａ＝ｔ−ブチルに関し、ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ７８Ｈ８４Ｎ６Ｏ６Ｓ２の計算値：１，２６５．５９；測定値：１２６５．８。Ｒ１ａ＝Ｈに関し、ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ７０Ｈ６８Ｎ６Ｏ６Ｓ２の計算値：１，１５３．４６；測定値：１１５３．６。
【０１３８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【０１３９】
【化３３】
2010529121.tif 000035
（式中、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ１〜３、およびＲ５〜７は、式Ｉで規定する通りである）で具体化される種類のものである。式Ｉａの種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、またはテトラゾール−５−イルであり；Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、または
【０１４０】
【化３４】
2010529121.tif 000036
であり；Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；ｎは、０または１であり；Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、ここでＲ２ｂはＨであり；Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、ここでＲ３ｂは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレン−ピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（式中、ａａはアミノ酸側鎖）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；およびＲ７はＨであり；Ｒ２中の各アルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；Ａｒ中の各環およびＲ１およびＲ５〜６中のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−ＮＨ２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ここで、各アルキルは、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている。
【０１４１】
Ｘが、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される場合、式Ｉの化合物は、それぞれ、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、およびＩａ−３：
【０１４２】
【化３５】
2010529121.tif 000037
（式中、ｒ、ｎ、Ｒ１〜３、およびＲ５〜６は、式Ｉで規定する通りである）で示される化合物、およびその医薬的に許容可能な塩である。
【０１４３】
式Ｉａ−１およびＩａ−ｂの種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、ここで、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａ（式中、Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；およびＲ７はＨである。
【０１４４】
式Ｉａ−３の種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、またはテトラゾール−５−イルであり；Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、または
【０１４５】
【化３６】
2010529121.tif 000038
であり；Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；ｎは０または１であり；Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、ここでＲ２ｂはＨであり；Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、ここでＲ３ｂは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−アミノＣ４−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン、−Ｃ０−６アルキレンピペリジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（式中、ａａはアミノ酸側鎖）、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−Ｒ５ａｃ、−２−ピロリジン、−２−テトラヒドロフラン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＨ、または−アリーレン−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＣＯＯＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；およびＲ７はＨであり；Ｒ２中の各アルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；Ａｒ中の各環およびＲ１およびＲ５〜６中のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−ＮＨ２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ここで、各アルキルは、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている。
【０１４６】
式Ｉａ−３の種類の別の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｄはＨであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨである。
【０１４７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【０１４８】
【化３７】
2010529121.tif 000039
で具体化された種類である。式Ｉｂの種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａはＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ６中のアルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；およびフェニル環は、場合によっては、１個のハロ原子で置換されている。
【０１４９】
Ｘが、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される場合、式Ｉｂの化合物は、それぞれ、式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、およびＩｂ−３：
【０１５０】
【化３８】
2010529121.tif 000040
（式中、ｎ、Ｒ１〜３、およびＲ５〜６は、式Ｉで規定する通りである）を有する化合物、およびその医薬的に許容可能な塩である。
【０１５１】
式Ｉｂ−１の種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ６中のアルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；およびフェニル環は、場合によっては、１個のハロ原子で置換されている。
【０１５２】
式Ｉｂ−２の種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ６中のアルキルは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；およびフェニル環は、場合によっては、１個のハロ原子で置換されている。
【０１５３】
式Ｉｂ−３の種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、または−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨである。
【０１５４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：
【０１５５】
【化３９】
2010529121.tif 000041
で具体化される種類である。式Ｉｃの種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａまたは−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである；Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃである；Ｒ１ｃは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨである。
【０１５６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ：
【０１５７】
【化４０】
2010529121.tif 000042
で具体化される種類である。式Ｉｄの種類の１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａであり；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；およびＲ７はＨである。
【０１５８】
１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；およびＡｒは、
【０１５９】
【化４１】
2010529121.tif 000043
から選択されるアリール基であって、ここで、Ａｒは、場合によっては、１個のフルオロまたはクロロ原子で置換されている。
【０１６０】
１つの特定の実施形態では、ｒは１であり；およびｎは、０、またはｎは１であり、およびＲ２は、４位にある。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１６１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１６２】
【化４２】
2010529121.tif 000044
から選択され、ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、式Ｉで規定する通りである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ（例えば−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）、およびテトラゾール−５−イルから選択される。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１６３】
１つの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【０１６４】
【化４３】
2010529121.tif 000045
であり、ここで、Ｒ１ａａは式Ｉで規定する通りである。本発明の１つの態様では、これらの化合物には、本明細書で記載する合成手順におけるプロドラッグまたは中間体としての特別の有用性が見出されている。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−６アルキルである。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１６５】
１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ここで、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１６６】
１つの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり；およびＲ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉで規定する通りである。さらに、１つの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、ここで、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ５ｃはＨである。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１６７】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１６８】
【化４４】
2010529121.tif 000046
であり；ここで、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉで規定する通りである。本発明の１つの態様では、これらの化合物には、本明細書で記載する合成手順におけるプロドラッグまたは中間体としての特別の有用性が見出されている。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１６９】
１つの特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、ここで、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択され；およびＲ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１７０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨ）、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１７１】
【化４５】
2010529121.tif 000047
から選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄはＨであり；Ｒ５ｅはＨであり；およびＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉで規定する通りである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択され；およびＲ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択される。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１７２】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【０１７３】
【化４６】
2010529121.tif 000048
から選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１７４】
【化４７】
2010529121.tif 000049
であり；ここで、Ｒ１ａａ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉで規定する通りである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１７５】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨ）、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１７６】
【化４８】
2010529121.tif 000050
から選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；ここで、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１７７】
【化４９】
2010529121.tif 000051
であり；ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉで規定する通りである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【０１７９】
【化５０】
2010529121.tif 000052
から選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨであり；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ５ｄはＨであり；Ｒ５ｅはＨであり；およびＲ１ａａ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉで規定する通りである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、ＩｃまたはＩｄで表わされる。
【０１８０】
式Ｉの化合物の特定の群は、２００７年６月５日出願の米国特許出願第６０／９３３，２０７号に開示されている化合物である。この群として、式Ｉ’：
【０１８１】
【化５１】
2010529121.tif 000053
の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
（式中、ｒ’は、０、１または２であり；Ａｒ’は、
【０１８２】
【化５２】
2010529121.tif 000054
【０１８３】
【化５３】
2010529121.tif 000055
から選択されるアリール基であり；Ｒ１’は、−ＣＯＯＲ１ａ’、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ（アリール）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０１８４】
【化５４】
2010529121.tif 000056
から選択され；ここで、Ｒ１ａ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ’、
【０１８５】
【化５５】
2010529121.tif 000057
から選択され、Ｒ１ｂ’は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ｃ’Ｒ１ｄ’、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され；およびＲ１ｃ’およびＲ１ｄ’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルから選択されるか、または一緒になって−（ＣＨ２）３−６−であり；
ｎ’は、０、１、２または３であり；Ｒ２’は、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ’、−Ｃ０−５アルキレン−ＯＲ２ｂ’、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ２ｃ’Ｒ２ｄ’、−Ｃ０−３アルキレンアリール、および−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２ａ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキレンフェニル、−ＯＲ２ｂ’、および−ＮＲ２ｃ’Ｒ２ｄ’から選択され；Ｒ２ｂ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｃ０−１アルキレンフェニルから選択され；およびＲ２ｃ’およびＲ２ｄ’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−１アルキレンフェニルから選択され；
Ｒ３’は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ’−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ’、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ’、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ’、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；ここで、Ｒ３ａ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｃ０−１アルキレンフェニルから選択され；およびＲ３ｂ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、およびフェニルから選択され；
Ｘ’は、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ’−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ’−部分（式中、Ｒ４ａ’は、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルから選択される）で置き換えられ；
Ｒ５’は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ’、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂ’Ｒ５ｃ’、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ’、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ’）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅ’Ｒ５ｆ’、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ’−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ’−ＣＨＲ５ｉ’−ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｒ５ａ’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、および−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５ｂ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；Ｒ５ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃ’’から選択され、ここで、Ｒ５ｃ’’は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；Ｒ５ｄ’は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄ’’Ｒ５ｄ’’’、および−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５ｄ’’およびＲ５ｄ’’’は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｅ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅ’’、
【０１８６】
【化５６】
2010529121.tif 000058
から選択され、ここで、Ｒ５ｅ’’は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅ’’’Ｒ５ｅ’’’’、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、およびＲ５ｅ’’’およびＲ５ｅ’’’’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルから選択されるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）３−６−であり；Ｒ５ｆ’は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆ’’Ｒ５ｆ’’’、および−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆ’’Ｒ５ｆ’’’から選択され、ここで、Ｒ５ｆ’’およびＲ５ｆ’’’は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ５ｇ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、および−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３から選択され；Ｒ５ｈ’は、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；およびＲ５ｉ’は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ０−３アルキレンアリールから選択され；
Ｒ６’は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルから選択され；および
Ｒ７’はＨであるか、またはＲ６’と一緒になって、−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
ここで、−（ＣＨ２）ｒ’中の各−ＣＨ２−基は、場合によっては、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ｘ’のアルキレン部分中の各炭素原子は、場合によっては、１個以上のＲ４ｂ’基で置換され、Ｘ’中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−で置き換えられてもよく；ここで、Ｒ４ｂ’は、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、およびベンジルから選択され；Ｒ１’〜３’、Ｒ４ａ’〜４ｂ’、およびＲ５’〜６’中の各アルキルおよび各アリールは、場合によっては、１〜７個のフルオロ原子で置換され；Ａｒ’中の各環およびＲ１’〜３’およびＲ５’〜６’中の各アリールは、場合によっては、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている。
【０１８７】
さらに、関心のある特定の式Ｉの化合物として、以下の実施例に記載された化合物、およびその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１８８】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は、特別に指定がある場合を除き、以下の意味を持つ。さらに、本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用の内容が明らかに他のことを表現していない限り、対応する複数形も含む。用語「含む」、「含有する」および「有する」は、包含的であることであり、列挙された要素の他に追加の要素があり得ることを意味する。
【０１８９】
用語「医薬的に許容可能な」は、生物学的に、その他望ましくないことのない物質を言う。例えば、用語「医薬的に許容可能な担体」は、組成物に導入することができ、有害な生物学的効果を起こさず、または該組成物の他の成分と有害な方法で相互作用せずに、患者に投与することができる物質を言う。かかる医薬的に許容可能な物質は、普通、毒性および製造試験の標準を満たし、米国食品医薬局により好適な不活性成分として確認されている物質が挙げられる。
【０１９０】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、患者、例えば哺乳類への投与が許容された塩基または酸から調製される塩（例えば、ある投与計画で哺乳類に安全と許容された塩）を意味する。しかし、本明細書でカバーされる塩は、例えば、患者への投与を意図しない中間体化合物の塩のように、必ずしも医薬的に許容可能な塩であることは必要ではない。医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な無機または有機塩基、および医薬的に許容可能な無機または有機酸から誘導されうる。さらに、式Ｉの化合物が、塩基部分、例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール、および酸部分、例えば、カルボン酸またはテトラゾールの両方を含有する場合、両性イオンが形成され、これも本明細書で使用する用語「塩」の範囲内に包含される。医薬的に許容可能な無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩、などが挙げられる。医薬的に許容可能な有機塩基から誘導される塩として、置換アミン類、環状アミン類、天然アミンなどを含む第一、第二および第三アミン類の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコースアミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。医薬的に許容可能な無機酸から誘導される塩類として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミド酸および硫酸の塩類が挙げられる。医薬的に許容可能な有機酸から誘導される塩類として、脂肪属ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グルコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマール酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、ムコ酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などの塩類が挙げられる。
【０１９１】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、不活性（または実質的に活性が殆どない）薬物の前駆体であって、体内で生理学的条件下、例えば、普通の代謝プロセスによって活性型に変換する前駆体を意味するものである。また、該用語は、式Ｉの化合物のある保護された誘導体であって、最終脱保護段階の前に製造されうる誘導体も意味するものである。かかる化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰで、薬理学的活性を持たない場合もあるが、経口的にまたは非経口的に投与されると、その後体内で代謝され、ＡＴ１および／またはＮＥＰで薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得るものである。したがって、式Ｉの化合物の保護誘導体およびプロドラッグは、全て、本発明の範囲内に包含される。遊離のカルボキシル基、スルヒドリル基またはヒドロキシ基を持つ式Ｉの化合物のプロドラッグは、当該分野で周知の技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、遊離のカルボキシル、スルヒドリルおよび／またはヒドロキシ化合物に変換する。代表的なプロドラッグとして、エステル類、例えば、Ｃ１−６アルキルエステル類およびアリール−Ｃ１−６アルキルエステル類、炭酸エステル類、ヘミ−エステル類、リン酸エステル類、硝酸エステル類、硫酸エステル類、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド類、エーテル類、アセタール類、ケタール類、およびジスルフィド類が挙げられる。１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離のスルヒドリルまたは遊離のカルボキシルを有し、そのプロドラッグは、そのエステル誘導体、すなわち、プロドラッグは、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３のようなチオエステルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３のようなエステルである。
【０１９２】
用語「溶媒和物」は、１個以上の溶質、例えば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の分子、および１個以上の溶剤の分子で形成される複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、普通、実質的に固定された溶質と溶剤のモル比を持つ結晶性固体である。代表的な溶剤として、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶剤が水の場合、該溶媒和物は水和物を形成する。
【０１９３】
用語「治療的有効量」は、治療の必要な患者に投与した場合、治療効果を十分発揮するように、すなわち、目的とする治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、高血圧を治療するための治療的有効量は、血圧を下げるのに必要な薬物の量、または正常血圧を維持するのに必要な薬物の量である。一方、用語「有効量」は、目的の結果を得るのに十分な量を意味し、必ずしも治療結果でなくてもよい。例えば、ＡＴ１受容体を含むシステムを検査する場合、「有効量」は、受容体を拮抗するのに必要な量であればよい。
【０１９４】
本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、哺乳類（特にヒト）のような患者の疾患または医療状態（例えば、高血圧）を治療することまたは治療を意味し、（ａ）疾患または医療状態が起こるのを防ぐこと、すなわち、患者の予防治療；（ｂ）例えば、患者の疾患または医療状態をなくす、または退行を起こすことによって、疾患または医療状態を寛解させること；（ｃ）例えば、患者の疾患または医療状態の進行を遅らせるまたは停止することによって、疾患または医療状態を抑えること；または（ｄ）患者の疾患または医療状態の症状を緩和することが挙げられる。例えば、用語「高血圧を治療すること」は、高血圧が起こることを防ぐ、高血圧を寛解させる、高血圧を抑える、および高血圧の症状を緩和する（例えば、血圧を下げる）ことが含まれる。用語「患者」として、治療または疾患予防を必要とする、または現在、特定の疾患または医療状態の疾患予防または治療のために治療を受けている、ヒトのような哺乳類があげられる。また、用語「患者」には、本発明の化合物が評価されている試験対象、試験対象がアッセイで使用されている、例えば動物モデルも含む。
【０１９５】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐であり得る、１価の飽和炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該アルキル基は、普通、１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−１０アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【０１９６】
特定の数の炭素原子を、本明細書で使用される特定の用語に関して意図する場合、
炭素原子の数を、下つきとして該用語の前に示す。例えば、用語「−Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、用語「−Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、ここで、炭素原子は、任意の許容可能な立体配置にある。
【０１９７】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐であり得る、２価の飽和炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該アルキレン基は、普通、０〜１２個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ０−１アルキレン−、−Ｃ０−２アルキレン−、−Ｃ０−３アルキレン−、−Ｃ０−５アルキレン−、−Ｃ０−６アルキレン−、−Ｃ１−２アルキレン−および−Ｃ１−１２アルキレン−が挙げられる。代表的なアルキレン基として、例えば、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。用語アルキレンが、０炭素を含む場合、例えば、−Ｃ０−１アルキレン−または−Ｃ０−５アルキレン−の場合、該用語は、単結合を含むものであることが理解される。
【０１９８】
用語「アルキルチオ」は、式：−Ｓ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書で規定する通りである）の１価の基を意味する。他に規定がない限り、該アルキルチオ基は、普通、１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルが挙げられる。代表的なアルキルチオ基として、例えば、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが挙げられる。
【０１９９】
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐であり得る、少なくとも１個、普通１、２または３個の炭素−炭素二重結合を含む、１価の不飽和炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該アルケニル基は、普通、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ２−１０アルケニルが挙げられる。代表的なアルケニル基として、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−ニル、ｎ−ヘキセ−３−ニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、２価のアルケニル基を意味し、例えば、−Ｃ２−３アルケニレン−のような基が挙げられる。
【０２００】
用語「アルコキシ」は、式：−Ｏ−アルキル（式中、アルキルは本明細書で規定する通りある）の１価の基を意味する。他に規定がない限り、該アルコキシ基は、普通１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルが挙げられる。代表的なアルコキシ基として、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０２０１】
用語「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得る、少なくとも１個の、普通１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、１価の不飽和炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該アルキニル基は、普通、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ２−４アルキニルおよび−Ｃ３−１０アルキニルが挙げられる。代表的なアルキニル基として、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチ−２−ニル、ｎ−ヘキシ−３−ニルなどが挙げられる。用語「アルキニレン」は、２価のアルキニル基を意味し、−Ｃ２−３アルキニレン−のような基が挙げられる。
【０２０２】
アミノ酸残基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−を示すことが多く、ここで、Ｒ部分は、「アミノ酸側鎖」と言われる。したがって、アミノ酸バリン、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２に関し、側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。用語「アミノ酸側鎖」は、１２個の通常の天然型アミノ酸である、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンの側鎖を含むものである。中でも特に関心のあるものは、イソロイシン、ロイシン、およびバリンのような、非極性アミノ酸の側鎖である。
【０２０３】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または縮合環を有する１価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環構造として、完全に不飽和なもの（例えば、ナフタレン）および部分的に不飽和なもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含む。他に規定がない限り、該アリール基は、普通、６〜１０個の炭素環原子を含み、例えば、−Ｃ６−１０アリールが挙げられる。代表的なアリール基として、例えば、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、フェニレンのような、２価のアリール基を意味する。
【０２０４】
用語「シクロアルキル」は、１価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該シクロアルキル基は、普通、３〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、−Ｃ４−８シクロアルキレンのような２価のアリール基を意味する。
【０２０５】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２０６】
用語「ヘテロアリール」は、単環または２個の縮合環を有し、該環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（普通１〜３個）を含む、１価の芳香族基を意味する。他に規定がない限り、該ヘテロアリール基は、普通、５〜１０個の総環原子を含み、例えば、−Ｃ２−９ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基として、例えば、１価のピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられ、ここで、結合点は、炭素または窒素環原子の可能な任意の点にある。
【０２０７】
用語「場合によっては置換されている」は、問題の基が、置換されていなくてもよく、または１回から数回、例えば、１〜３回または１〜５回置換されてもよいことを意味する。例えば、「場合によっては、１〜５個のフルオロ原子で置換されている」アルキル基は、置換されてなくてもよく、または１、２、３、４、または５個のフルオロ原子を含んでもよい。
【０２０８】
用語「その保護誘導体」は、特定の化合物の誘導体であって、該化合物の１個以上の官能基が、保護基またはブロック基によって、望ましくない反応から保護またはブロックされている誘導体を意味する。保護される官能基として、例えば、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボキシ基の代表的な保護基として、エステル類（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミド類およびヒドラジド類が挙げられ、アミノ基に関して、カルバメート類（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド類が挙げられ、ヒドロキシル基に関して、エーテル類およびエステル類が挙げられ、チオール基に関して、チオエーテル類およびチオエステル類が挙げられ、カルボニル基に関して、アセタール類およびケタール類が挙げられる。該保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびこれに列挙された参考文献に記載されている。
【０２０９】
本明細書で使用されている他の全ての用語は、それらが関連する分野の当業者によって理解されている通常の意味を持つ。
【０２１０】
一般的合成手順
本発明の化合物は、簡単に入手し得る出発物質から、以下の一般的方法、実施例で期待した手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用して、調製することができる。以下の手順は、本発明の特定の実施形態を説明しているが、本発明の他の実施形態も、同じまたは類似の方法を使用し、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用して、同様に調製することができることが理解される。典型的または好ましい方法条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶剤、圧力など）がある場合、他に記載がない限り、他の方法条件も使用することができることが理解されるであろう。最適反応条件は、普通、使用する特定の反応物、溶剤および量のような種々の反応パラメータによって変化するが、当業者は、通常の最適化手順を使用して、好適な反応条件を簡単に決定することができる。
【０２１１】
さらに、当業者には理解されるように、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを避けるために、通常の保護基が必要なまたは望ましい場合がある。特定の官能基のための好適な保護基の選択および該官能基の保護反応および脱保護反応のための好適な条件および試薬は、当該分野で周知である。望ましい場合は、本明細書で記載の手順で説明する保護基以外のものを使用してもよい。例えば、数多くの保護基、およびその導入および除去が、前述のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。さらに具体的には、以下の略語および試薬が、以下に掲載するスキームで使用されている。
【０２１２】
Ｐ１は、「アミノ−保護基」、アミノ基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語を表わす。代表的なアミノ−保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な脱保護法を使用してＰ１基を脱離する。例えば、Ｎ−ＢＯＣ基の脱離は、ＤＣＭ中ＴＦＡ、または１，４−ジオキサン中でＨＣｌのような試薬を使用することができるが、Ｃｂｚ基は、Ｈ２（１気圧）、アルコール性溶剤中１０％Ｐｄ／Ｃのような接触水素化条件を採用することによって除去することができる。
【０２１３】
Ｐ２は、「カルボキシ−保護基」、カルボキシ基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために本明細書で使用される用語を表わす。代表的なカルボキシ−保護基として、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な脱保護方法および試薬を使用してＰ２基を除去し、それらは、どのような基を使用するかによって変化し得る。例えば、Ｐ２がメチルの場合、ＮａＯＨが一般的に使用され、Ｐ２がｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸が一般的に使用され、Ｐ２がベンジルの場合、接触水素化条件、例えば、Ｈ２（１気圧）およびアルコール性溶剤中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）を使用してもよい。
【０２１４】
Ｐ３は、「チオール−保護基」、チオール基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために、本明細書で使用される用語を表わす。代表的なチオール−保護基として、エーテル類、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のようなエステル類などが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な脱保護法、およびＮａＯＨ、第一アルキルアミン、およびヒドラジンのような試薬を使用して、Ｐ３基を除去してもよい。
【０２１５】
Ｐ４は、「テトラゾール−保護基」、テトラゾール基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために、本明細書で使用される用語を表わす。代表的なテトラゾール−保護基として、トリチルおよびジフェニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な脱保護方法、およびＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌのような試薬を使用して、Ｐ４基を除去する。
【０２１６】
Ｐ５は、「ヒドロキシル−保護基」、ヒドロキシル基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために、本明細書で使用される用語を表わす。代表的なヒドロキシル−保護基として、ｔ−ブチルのようなアルキル基、トリＣ１−６アルキルシリル基を含むシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；Ｃ１−６アルカノイル基を含むエステル類（アシル基）、例えば、ホルミル、アセチルおよびピバロイル、およびベンゾイルのような芳香族アシル基；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）；などが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な脱保護方法および試薬を使用してＰ５基を除去し、それらはどのような基を使用するかにより変化し得る。例えば、Ｐ５がベンジルの場合、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃが一般的に使用されるが、Ｐ５がアシル基の場合は、ＮａＯＨが一般的に使用される。
【０２１７】
Ｐ６は、「スルホンアミド−保護基」、スルホンアミド基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために、本明細書で使用される用語を表わす。代表的なスルホンアミド−保護基として、ｔ−ブチル基およびアシル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアシル基として、脂肪族低級アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、フェニルアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イシバレリルおよびピバロイル基、および芳香族アシル基、例えば、ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルが挙げられる。標準的な脱保護方法および試薬を使用してＰ６基を除去し、それらはどのような基を使用するかにより変化し得る。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルの場合、ＨＣｌが一般的に使用されるが、Ｐ６がアシル基の場合は、ＮａＯＨが一般的に使用される。
【０２１８】
Ｐ７は、「ホスフェート−保護基またはホスフィネート−保護基」、ホスフェート基またはホスフィネート基での望ましくない反応を防ぐために好適な保護基を意味するために、本明細書で使用される用語を表わす。代表的なホスフェートおよびホスフィネート保護基として、Ｃ１−４アルキル、アリール（例えば、フェニル）および置換アリール（例えば、クロロフェニルおよびメチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。保護された基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルのような基）で表わすことができる。標準的な脱保護方法、およびＴＭＳ−Ｉ／２，６−ルチジン（ＭｅＣＮ）、およびＨ２／Ｐｄ／Ｃのような試薬を使用して、それぞれ、エチルおよびベンジルのようなＰ７基を除去する。
【０２１９】
さらに、Ｌは、「脱離基」、求核置換反応のような置換反応において、他の官能基または原子によって置き換わることができる官能基または原子を意味するために、本明細書で使用される用語を示すために使用される。例えば、代表的な脱離基として、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トリフラート、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）など；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０２２０】
これらのスキームで使用するのに好適な塩基として、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられるが、これらは説明のためのもので、限定ではない。
【０２２１】
これらのスキームで使用するのに好適な不活性希釈剤または溶剤として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが挙げられるが、これらは説明のためのもので、限定ではない。
【０２２２】
好適なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが挙げられる。カップリング反応は、不活性希釈剤中、塩基の存在下で行われ、通常のアミド結合形成条件下で行われる。
【０２２３】
全ての反応は、普通、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳを使用してモニターしてもよい。反応は、数分以内に完了することもあれば、数時間かかることもあるが、普通、１〜２時間、４８時間までには完了する。完了すれば、目的生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理してもよい。例えば、得られた混合物または反応生成物を、１つ以上の以下の手順、濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水との間で、またはＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍリン酸との間で）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌで）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１ＭのＮａＯＨで）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空下）；ろ過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；および／または濃縮（例えば、真空下）に供してもよい。
【０２２４】
実例として、式Ｉの化合物、およびそれらの塩類、溶媒和物、およびプロドラッグを、以下の代表的な方法の１つ以上によって調製することができる。
【０２２５】
スキームＩ：ペプチドカップリング反応および最適な脱保護
Ｘ部分は１個以上のアミド基を含むので、本発明の化合物は、一般的に、通常のアミド結合形成条件下でのカップリング反応、次いで、もし必要なら、脱保護工程によって形成する。スキームＩにおいて、Ａ部分およびＢ部分は結合してＸを形成し、ａおよびｂの合計は０〜１１の範囲内である。したがって、１つの部分はアミン基を含み、１つの部分はカルボン酸基を含む。すなわち、Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであり、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。
【０２２６】
【化５７】
2010529121.tif 000059
例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｘは−ＣＯＮＨ−である）を合成するためには、Ａは、−ＣＯＯＨであり、かつＢは−ＮＨ２である。同様に、−ＮＨ２であるＡと−ＣＯＯＨであるＢとを結合すると、Ｘ部分として−ＮＨＣＯ−が形成する。より長いＸを希望する場合、それが、アルキレン部分を含もうと、追加のアミド基を含もうと、ＡおよびＢは簡単に修正することができる。例えば、−ＣＨ２ＮＨ２であるＡと、−ＣＯＯＨであるＢとを結合すると、Ｘ部分として、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−が形成する。
【０２２７】
−（ＣＨ２）ａおよび−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子が、「Ｘ」リンカーをつくることが理解される。したがって、これらの炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換してもよい。さらに、−（ＣＨ２）ａまたは−（ＣＨ２）ｂ基中の１個の−ＣＨ２−基を、−Ｃ３−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−基で置き換えてもよい。
【０２２８】
Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊を表わし、ここで、Ｒ１＊は、本明細書で規定する通りのＲ１、またはＲ１の保護形態（例えば、−テトラゾール−５−イル−Ｐ４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル）、またはＲ１の前駆体（例えば、次にテトラゾールに変換する−ＣＮ、または次にアミノに変換するニトロであって、目的のＲ１が調製されるもの）を示す。Ｒ５＊は、本明細書で規定する通りのＲ５、またはＲ５の保護形態を示す。したがって、Ｒ１＊がＲ１を、Ｒ５＊がＲ５を示す場合、反応は、カップリング工程後に完了する。
【０２２９】
一方、Ｒ１＊がＲ１の保護形態を示すおよび／またはＲ５＊がＲ５の保護形態を示す場合、後続の一度に行うまたは逐次的な脱保護工程により、脱保護された化合物が得られる。同様に、Ｒ１＊が、Ｒ１の前駆体を表わす場合、後続の変換工程により、目的化合物が得られる。脱保護の試薬および条件は、化合物の保護基の性質により変化する。Ｒ５＊がＣ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３である場合の典型的な脱保護法には、アルコール性溶剤中、０℃または室温で、化合物をＮａＯＨで処理し、保護されていない化合物を得ることが含まれる。Ｒ１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２（式中、Ｐ２はｔ−ブチルである）の場合の典型的な脱保護条件には、ＤＣＭ中室温で化合物をＴＦＡで処理し、保護されていない化合物を得ることが含まれる。したがって、本発明の化合物を調製する１つの方法は、Ｒ１＊が、Ｒ１の保護形態であるおよび／またはＲ５＊がＲ５の保護形態である場合、化合物（１）と化合物（２）とのカップリンとともに、任意の脱保護工程を含み、このようにして、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を形成する。
【０２３０】
化合物（１）の例として、３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；および４−（６−アミノメチル−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルが挙げられる。化合物（２）の例として、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）カルバミン酸；（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルジスルファニル）−１−ベンジルエチルアミン；（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチル−ペンタン酸；２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸；（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸；および（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニル−アミノ）コハク酸１−メチルエステルが挙げられる。
【０２３１】
化合物（１）
ベンゾイミダゾールカルボン酸のエステル化
【０２３２】
【化５８】
2010529121.tif 000060
酸性溶液（例えば、ＨＣｌ：水、３０：７０）を、メタノールのような溶液に溶解した化合物（１ａ）に加える。混合物を完了するまで（〜１２〜３６時間）還流し、次いで減圧下または真空で濃縮し、化合物（１ｂ）を固体として得る。回収した物質は、さらに加工することなく使用してもよい。あるいは、固体を、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してもよい。使用される酸性溶液は、硫酸および塩酸溶液（３０：７０、ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ）を含む。化合物（１ａ）の例として、市販されている７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝プロピル）が挙げられ、本発明の化合物の調製における使用に特に非常に適している。望ましい場合は、異なるＲ２基およびＲ３基は、後の工程で導入することができる。化合物（１ｂ）の例として、７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルが挙げられる。
【０２３３】
ベンゾイミダゾールエステルのアルコールへの変換
【０２３４】
【化５９】
2010529121.tif 000061
ＴＨＦのような溶剤中、ＬｉＡｌＨ４を０℃に冷却し、窒素下で攪拌する。同じ溶剤中の化合物（１ｂ）の溶液を滴下し、混合物を０℃で攪拌する。１時間後、混合物を室温に温め、完了するまで（〜１２時間）攪拌する。次いで、該混合物を０℃に冷却する。酢酸エチルを加えて、残っているＬｉＡｌＨ４をクエンチする。次いで、反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。混合物を酢酸エチルで洗浄し、層を分離する。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。回収した固体をフラッシュクロマトグラフに供し、化合物（１ｃ）を生成する。化合物（１ｃ）の例として、（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノールが挙げられる。
【０２３５】
アリール化合物の調製
【０２３６】
【化６０】
2010529121.tif 000062
化合物（１ｄ）は、文献、例えばＤｕｎｃｉａら（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２３９５−４００、およびこれに挙げられている参考文献に記載されている合成方法を使用して調製することができる。あるいは、保護形態（１ｅ）の出発物質は、市販されているものもある。市販の保護されていない出発物質（１ｄ）を使用して、先ず、Ｒ１基を保護して保護された中間体（１ｅ）を形成し、次いで例えばハロゲン化反応によって脱離基（Ｌ）を付加し、化合物（１ｆ）を形成する。例えば、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら（２００５）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：５３９−５４４に記載されている。さらに、Ａｒ＊が−ＣＮ基を有する場合、続いて目的のテトラゾリル基に変換することができ、該テトラゾリル基は保護されていてもよい。ニトリル基の変換は、ナトリウムアジド、トリアルキルスズアジド（特にトリブチルスズアジド）またはトリアリールスズアジドのような好適なアジドとの反応により、簡単に達成する。Ａｒが残りの式の１つを有する場合、化合物（１ｆ）は、同様の方法または当該分野で周知の他の方法を使用して簡単に合成される。
【０２３７】
化合物（１ｆ）を調製調製する代表的な方法として、以下のものが挙げられる。出発物質（１ｄ）および塩化チオニルの溶液を室温で攪拌する。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮して固体を得、これをＴＨＦのような溶剤に溶解し、０℃に冷却する。次いで、カリウムｔ−ブトキシドを加える。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物（１ｅ）を得る。あるいは、ＨＣｌを、出発物質（１ｄ）およびメタノールのような溶剤の溶液に加える。混合物を還流過熱し、反応が完了するまで（〜４８時間）攪拌し、次いで冷却し、濃縮する。回収した物質を真空で乾燥し、化合物（１ｅ）を得る。中間体（１ｅ）、過酸化ベンゾイル、およびＮ−ブロモスクシンイミドを、ＣＣｌ４またはベンゼンに溶解し、還流加熱する。混合物を攪拌して完了させ、室温に冷却し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、またはフラッシュクロマトグラフに供し、化合物（１ｆ）を得る。
【０２３８】
化合物（１ｄ）の例として、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸；２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸；および２−フルオロ−４−メチル安息香酸が挙げられる。化合物（１ｅ）の例として、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールが挙げられる。化合物（１ｆ）の例として、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル；５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール；４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル；４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル；４’−ホルミル−ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド；４’−アミノ−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；および４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０２３９】
化合物（１ｆ）（ここで、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである）は、以下のように合成してもよい。
【０２４０】
【化６１】
2010529121.tif 000063
出発物質である２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドは、市販されている。ＤＭＦのような溶剤中の２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドを、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させ、次いで水中の硫酸水素ナトリウムを加えることによって、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼン−スルホンアミドを得る。この化合物を、４−メチルフェニルボロン酸と反応させ、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得、次いで−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１部分を、例えばハロゲン化反応により付加し、化合物（１ｆ）を形成する。
【０２４１】
化合物（１ｆ）（ここで、Ａｒ部分は置換されている）は、以下のように合成してもよい。
【０２４２】
【化６２】
2010529121.tif 000064
出発物質である２−ブロモ安息香酸は市販されている。好適な溶剤中の２−ブロモ安息香酸を、ｔ−ブチルアルコール、ＤＣＣおよびＤＭＡＰと反応させることによって、２−ブロモ−安息香酸ｔ−ブチルエステルを得る。この化合物を、３−フルオロ−４−メチルフェニル−ボロン酸と反応させ、３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。次いで、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１部分を例えばハロゲン化反応により付加させ、化合物（１ｆ）を形成する。
【０２４３】
アルキル化手順
【０２４４】
【化６３】
2010529121.tif 000065
化合物（１ｇ）を、以下のアルキル化反応によって形成する。ＤＭＦのような溶剤中の化合物（１ｂ）の溶液を氷浴で冷却する。水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％）を加え、ついで化合物（１ｆ）を加える。混合物を徐々に室温に温め、次いで完了するまで（１２時間まで）攪拌する。次いで、該混合物を冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を、飽和ＮａＣｌまたはＬｉＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、化合物（１ｇ）を得る。
【０２４５】
加水分解手順（カルボン酸末端Ａ基）
【０２４６】
【化６４】
2010529121.tif 000066
化合物（１ｇ’）およびＴＨＦのような溶剤を水中の１ＭのＮａＯＨと混合し、混合物を室温で完了するまで（〜１２時間）攪拌する。次いで、該混合物を、例えば１ＭのＨＣｌで、ｐＨ４の酸性にする。溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、化合物（１）を得る。化合物（１ｇ’）の例として、３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルが挙げられる。
【０２４７】
アルコールのアミンへの変換（アミン末端Ａ基）
【０２４８】
【化６５】
2010529121.tif 000067
化合物（１ｇ’’）を、ＤＣＭのような溶剤、ＤＩＰＥＡのような塩基、および４−ジメチルアミノピリジンと混合する。メタンスルホニルクロリドを０℃で加え、混合物を室温に温める。反応が完了した（〜３時間）後、混合物を濃縮し、物質を溶剤に再溶解させる。ナトリウムアジドを加え、混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶液を、酢酸エチルと１０％ＬｉＣｌ（水溶液）との間で分配する。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフに供する。生成物をＴＨＦのような溶剤に溶解する。トリフェニルホスフィンを加え、混合物を室温で３０分攪拌する。水を加え、混合物を６０℃に加熱する。反応が完了した（〜３時間）後、混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで、例えば６ＮのＮａＯＨでｐＨ約１０の塩基性とする。溶液をＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭのような溶剤で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。次いで、有機層を濃縮し、化合物（１）を得る。化合物（１ｇ’’’）の例として、２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルが挙げられる。
【０２４９】
化合物（２）
化合物（２）は、文献、例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９に記載の以下の方法により、並びに以下に記載する代表的な手順を使用することによって簡単に合成することができる。化合物（２）の例として、キラル対称性を示さずに、以下のものが挙げられる。
【０２５０】
【化６６】
2010529121.tif 000068
化合物（２）はキラル中心を有するので、特定の立体異性体を合成することが望ましいことがあり、例を以下に挙げる。
【０２５１】
キラルアミノヒドロキサメート化合物（２ｉ）の調製調製
【０２５２】
【化６７】
2010529121.tif 000069
ＤＩＰＥＡのような塩基と、ＥＤＣのようなカップリング剤とを、ＨＯＢｔおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を含む化合物（２ａ）のＤＭＦ溶液に加える。混合物を完了するまで（〜１２時間）室温で攪拌し、次いで真空で濃縮する。得られた物質を、酢酸エチル中５％ＴＨＦと１Ｍのリン酸との間で分配する。有機層を集め、１ＭのＮａＯＨのような塩基で洗浄する。次いで、アルカリ性の水層を、例えば１Ｍのリン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を蒸発させ、残渣をゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物（２ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例として、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸を得る。
【０２５３】
キラルアミノスルフヒドリルダイマー化合物（２ｉｉ）の調製調製
【０２５４】
【化６８】
2010529121.tif 000070
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、ＴＨＦのような溶剤中のトリフェニルホスフィンの溶液に加え、氷浴で冷却する。該溶液を、攪拌し、化合物（２ｂ）およびチオ酢酸を加える。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で完了するまで（〜１２時間）攪拌する。混合物を取り出し、酢酸エチルで希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。得られた物質をフラッシュクロマトグラフに供し、化合物（２ｃ）を得る。化合物（２ｃ）を溶剤に溶解し、次いで１ＭのＬｉＯＨのような塩基を加える。空気を溶液中に１時間バブリングし、次いで溶剤を加える。混合物を室温で完了するまで（〜２４時間）攪拌する。次いで、溶液を例えば酢酸でｐＨ約５の酸性にする。析出物をろ過し、脱イオン水で濯ぎ、化合物（２ｄ）ダイマーを得る。固体をＭｅＣＮに懸濁し、次いで減圧下で濃縮する。回収した物質を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌに溶解し、反応が完了するまで（〜２時間）室温で攪拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで粉砕する。生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥し、化合物（２ｉｉ）を得る。化合物（２ｂ）の例として、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが挙げれらる。
【０２５５】
キラルスルファニル酸化合物（２ｉｉｉ）の調製調製
【０２５６】
【化６９】
2010529121.tif 000071
化合物（２ｅ）は、化合物、例えば、Ｄ−ロイシン（Ｒ６は、例えばイソブチル）を、または３ＭのＨＢｒ（水溶液）に溶解し、次いで０℃に冷却することによって形成する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、混合物を完了するまで（〜２．５時間）０℃で攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物（２ｅ）を得る。化合物（２ｅ）をチオ酢酸カリウム、またはチオ酢酸ナトリウムおよびＤＭＦと混合し、混合物を完了するまで（〜１時間）室温で攪拌する。水を加える。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物（２ｉｉｉ）を得る。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによって精製する。化合物（２ｅ）の例として、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸が挙げられる。化合物（２ｉｉｉ）の例として、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸が挙げられる。
【０２５７】
スルファニル酸化合物（２ｉｖ）の調製
【０２５８】
【化７０】
2010529121.tif 000072
化合物（２ｆ）をジエチルアミンと混合し、氷浴で冷却する。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を加え、混合物を０℃で約２時間攪拌し、室温に温め、一晩攪拌する。次いで、混合物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して化合物（２ｇ）を得る。次いで、該化合物（２ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液を加える。混合物を室温で完了するまで（約２日間）攪拌する。有機溶剤を真空除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃ＨＣｌで約ｐＨ１の酸性とする。生成物を抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、化合物（２ｈ）を得る。化合物（２ｈ）をチオール酢酸（１０ｍＬ）と混合し、混合物を８０℃で完了するまで（約２時間）攪拌し、次いで濃縮乾固し、化合物（２ｉｖ）を得、これをトルエンに溶解し、濃縮し、少量のチオール酢酸も除去する。化合物（２ｆ）の例として、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）が挙げられる。
【０２５９】
キラルスルファニル酸化合物（２ｖ）の調製調製
【０２６０】
【化７１】
2010529121.tif 000073
化合物（２ｉ）、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは市販されている。化合物（２ｊ）も、普通市販され、または簡単に合成することができる。例えば、Ｒ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（例えば、イソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解し、塩化チオニルを加える。混合物を室温で反応が完了するまで（例えば、一晩）攪拌し、次いで濃縮し、（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例として、４−メチルペンタノイルクロリドおよび３−フェニルプロピオニルクロリドが挙げられる。
【０２６１】
化合物（２ｉ）を好適な溶剤に溶解し、窒素下冷却（−７８℃）する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを滴下し、攪拌し、次いで（２ｊ）を滴下する。混合物を−７８℃で攪拌し、次いで０℃に温める。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を室温に温める。混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解し、窒素下０℃で攪拌する。１Ｍの４塩化チタン、次いで１，３，５−トリオキサンを加える。これらが全て適切な溶剤中にある。さらに同等の１Ｍの４塩化チタンを加え、混合物を０℃で反応が完了するまで攪拌する。次いで、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチする。適切な溶剤を加え、水相を抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、（２ｌ）を得る。これは、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製することができ、あるいはさらに精製することなく、次の工程で使用することもできる。化合物（２ｌ）を溶剤に溶解し、これに水中の９Ｍ過酸化水素を加え、次いで水中の１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物を滴下する。混合物を室温に温め、攪拌する。場合によっては、水酸化カリウムを加えてもよく、混合物を６０℃で加熱し、次いで室温で冷却する。これに亜硫酸ナトリウムの水溶液、次いで水およびクロロホルムを加える。水層を抽出し、酸性とし、もう一度抽出する。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、回転蒸発（回転乾燥し）し、（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶剤に溶解し、０℃に冷却（氷浴）する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを滴下し、混合物を攪拌する。適切な溶剤に溶解した化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を、混合物に滴下する。添加後、混合物を氷浴から取り出し、室温で反応が完了するまで（約３．５時間）攪拌し、濃縮し、次いで分配する。有機層を抽出し、合わせた水性抽出物を洗浄し、酸性とし、抽出する。有機層を再び洗浄し、乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、化合物（２ｖ）を得る。化合物（２ｖ）の例として、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸が挙げられる。
【０２６２】
スキームＩＩ：ペプチドカップリング反応
式Ｉの化合物は、化合物（３）および化合物（１）（ここで、Ａは−ＣＯＯＨである）をカップリングさせ、次いで化合物（４）と反応させることによっても調製することができる。化合物（１）および（３）において、ａおよびｂの合計は０〜１１の範囲内である。化合物（３）および（４）において、［Ｒ５］および［［Ｒ５］］部分は、Ｒ５部分の一部を表わす。例えば、Ｒ５が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈである場合、［Ｒ５］は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、［［Ｒ５］］は−Ｎ（ＯＨ）Ｈである。
【０２６３】
【化７２】
2010529121.tif 000074
化合物（１）および（３）のアミドカップリングは、普通、室温でＥＤＣと組合わせたペンタフルオロフェノールおよびＤＩＰＥＡのようなカップリング試薬を用い、ＤＭＦのような溶剤中で行う。化合物（３）および（４）は市販され、あるいは当該分野で周知の方法によって簡単に合成することができる。化合物（３）の例として、３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）酪酸が挙げられる。化合物（４）の例として、Ｈ２ＮＯＨ、Ｈ２ＮＯ−ベンジル、およびＨ２ＮＯ−ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２６４】
スキームＩＩＩ：ペプチドカップリング反応
式Ｉの化合物は、通常のアミド結合形成条件下で、化合物（１）および（５）をカップリングさせることにより調製することもできる。この合成は、式Ｉの化合物であって、アルキレン中の複数の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−で置き換えられている化合物を調製するのに特に有用である。以下に示す化合物において、ｂは普通、少なくとも１であり、ａ、ｂおよびｃの合計は、１〜１０の範囲内である。
【０２６５】
【化７３】
2010529121.tif 000075
化合物（５）は、エステル化合物（６）を塩基で酸に変換し、該酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドでジオキソピロリジニルエステルに変換し、次いで、ジオキソピロリジニルエステルを化合物（７）で変換することによって形成される。化合物（５）は、−（ＣＨ２）ｂ−および／または−（ＣＨ２）ｃ−部分の炭素原子上に１個以上のＲ４ｂ置換基を有してもよい。
【０２６６】
【化７４】
2010529121.tif 000076
化合物（６）は、文献、例えば、Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉら（１９８５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（９）：１１５８−１１６９）に記載の以下の方法によって簡単に合成することができる。化合物（６）の例として、２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシマロンアミド酸エチルエステルが挙げられる。化合物（７）は市販され、または当該分野で周知の方法により簡単に合成することができる。この反応物は、Ｘのアルキレン部分の炭素原子が、Ｒ４ｂ基で置換されている場合、特に有用である。例えば、２−アミノコハク酸１−メチルエステルは、化合物（７）の例であって、これは、化合物（ここで、Ｒ４ｂは−ＣＯＯＨであり、Ｒ４ｂ部分が保護形態の場合は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）を調製するのに有用である。
【０２６７】
スキームＩＶ：２段階反応
【０２６８】
【化７５】
2010529121.tif 000077
式Ｉの化合物は、２段階方法によって調製することもでき、ここで、第一工程は、ハロゲンで置換されたアルカン酸（「Ｌ−酸」）、例えば、α−ブロモイソカプロン酸を、化合物（１）に加え、中間体（８）（ここで、Ｌは、ブロモのような脱離基である）を得ることを含む。次いで、中間体（８）をチオールまたはイオウ含有求核反応原料であって、目的のＲ５＊基を含む原料、例えば、チオ酢酸カリウムまたはチオ尿素と反応させる。
【０２６９】
スキームＶ：プロドラッグ合成
プロドラッグは、先に記載した方法を使用して簡単に合成することができる。さらに、プロドラッグは、活性式Ｉの化合物（ここで、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨはＡｒ−Ｒ１を示し、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨである）を、以下に示すように、さらに変性することによって形成することができる。
【０２７０】
【化７６】
2010529121.tif 000078
したがって、プロドラッグＡおよびプロドラッグＣは、両方とも、対応する活性化合物から容易に合成することができる。
【０２７１】
望ましい場合は、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物の遊離の酸または塩基形態を、医薬的に許容可能な塩基または酸と接触させることによって調製することができる。
【０２７２】
本明細書で記載される特定の中間体は新規であると考えられ、したがって、かかる化合物は、本発明のさらなる態様を提供する。例えば、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、およびその塩類：
【０２７３】
【化７７】
2010529121.tif 000079
（式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり；Ａｒ、ｒ、ｎ、およびＲ２〜３、Ｘ、およびＲ５〜７は、式Ｉで規定する通りであり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、またはテトラゾール−５−イル−Ｐ４であり；ここで、Ｐ２はカルボキシ−保護基であり、Ｐ４はテトラゾール−保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル−保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド−保護基であり、およびＰ７は、リン酸塩−保護基またはホスフィネート−保護基である）；
【０２７４】
【化７８】
2010529121.tif 000080
（式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２〜３、Ｘ、およびＲ６〜７は、式Ｉで規定する通りであり；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；およびＲ５ｄ〜ｉは、式Ｉで規定する通りであり；ここで、Ｐ２はカルボキシ−保護基であり、Ｐ３はチオール−保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル−保護基であり、およびＰ７は、リン酸塩−保護基またはホスフィネート−保護基である）；および
【０２７５】
【化７９】
2010529121.tif 000081
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２〜３、Ｘ、およびＲ６〜７は、式Ｉで規定する通りであり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、またはテトラゾール−５−イル−Ｐ４であり；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２であり；およびＲ５ｄ〜ｉは、式Ｉで規定する通りであり；ここで、Ｐ２はカルボキシ−保護基であり、Ｐ３はチオール−保護基であり、Ｐ４はテトラゾール−保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル−保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド−保護基であり、およびＰ７はリン酸塩−保護基またはホスフィネート−保護基である）が挙げられる。したがって、本発明の化合物を調製する他の方法は、式Ｉの化合物Ｉ、ＩＩＩ、またはＩＶを脱保護する工程を含む。
【０２７６】
１つの実施形態では、ｒおよびｎは両方とも１であり、中間体は、式ＩＩａ、ＩＩＩａおよびＩＶａの化合物、およびそれらの塩類である。
【０２７７】
【化８０】
2010529121.tif 000082
（式中、Ａｒ＊、Ａｒ、Ｒ２〜３、Ｘ、Ｒ５＊、Ｒ５〜７は、先に規定した通りである。）
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示す実施例に記載する。
【０２７８】
有用性
本発明の化合物は、１型アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体拮抗活性を持つ。１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である。また、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を持ち、すなわち、該化合物は、酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素での有意な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性薬剤であってもプロドラッグであってもよい。したがって、本発明の化合物の活性を検討する時、かかるプロドラッグはどれも、一旦代謝すると、期待の活性を有すると考えられる。
【０２７９】
ＡＴ１受容体に関する化合物の親和性の１つの測定項目は、ＡＴ１受容体に対する結合の阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの１０を底とする負の対数である。ＮＥＰ活性を阻害する化合物の能力の１つの測定項目は、阻害濃度（ＩＣ５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大値の半分の阻害を起こす化合物の濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の１０を底とする負の対数である。ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する式Ｉの化合物およびその医薬的に許容可能な塩類は、特に関心のあるものであり、ＡＴ１受容体でのｐＫｉが約５．０以上を示し、ＮＥＰに関するｐＩＣ５０が約５．０以上を示すものが挙げられる。
【０２８０】
１つの実施形態では、関心のある化合物では、ＡＴ１受容体でのｐＫｉは≧約６．０を示し、ＡＴ１受容体でのｐＫｉは≧約７．０を示し、またはＡＴ１受容体ｐＫｉは≧約８．０を示す。また、関心のある化合物として、ＮＥＰに関するｐＩＣ５０が≧約６．０、またはＮＥＰに関するｐＩＣ５０が≧約７．０を示すものが挙げられる。別の実施形態では、関心のある化合物のＡＴ１受容体でのｐＫｉは、約８．０〜１０．０の範囲内にあり、かつＮＥＰに関するｐＩＣ５０は、約７．０〜１０．０の範囲内にある。
【０２８１】
別の実施形態では、特に関心のある化合物のＡＴ１受容体への結合に関するｐＫｉは、約７．５以上であり、かつＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０は約７．０以上である。別の実施形態では、関心のある化合物のｐＫｉは、約８．０以上であり、かつｐＩＣ５０は約８．０以上である。
【０２８２】
ある場合では、本発明の化合物は、二重活性を有しながら、弱いＡＴ１受容体拮抗活性あるいは弱いＮＥＰ阻害活性を持っていてもよいことに注意される。かかる場合、これらの化合物が、それぞれ、主にＮＥＰ阻害剤またはＡＴ１受容体拮抗剤として有用性を保持し、または研究ツールとしての有用性があることは、当業者であれば理解するであろう。
【０２８３】
本発明の化合物の特性、例えば、ＡＴ１受容体結合活性および／またはＮＥＰ阻害活性を測定するための代表的なアッセイは、実施例に記載され、ＡＴ１およびＡＴ２結合（アッセイ１に記載）、およびＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載）を測定するためのアッセイが挙げられるが、これらは説明する目的であり、限定ではない。有用な第二のアッセイとして、ＡＣＥ阻害（これもアッセイ２に記載）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ３１５：１３０６−１３１３に記載）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔されたラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰに関するインビボでの阻害効力を査定する薬力学的アッセイは、アッセイ３（また、Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ７（ＳｕｐｐｌＩ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２、１９８５およびＷｉｇｌｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８、１９９２も参照）に記載され、ＡＴ１阻害は、アンジオテンシンＩＩ昇圧反応のパーセント阻害率として測定され、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩ昇圧反応のパーセント阻害率として測定され、およびＮＥＰ阻害は、尿環状グアノシン３’，５’−モノリン酸塩（ｃＧＭＰ）排出量の増加として測定される。有用なインビボでのアッセイとして、意識のある自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル、これはＡＴ１受容体結合を測定するのに有用なレニン依存性高血圧モデルであり（アッセイ４に記載；また、Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３５：３４９−３６２も参照）、および意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ−塩）ラットモデル、これは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な体積依存性高血圧モデルである（アッセイ５に記載；また、Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４、Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３４（４）：９０７−９１３、および前出のＢａｄｙａｌら（２００３）も参照）が挙げられる。ＳＨＲおよびＤＯＣＡ−塩モデルは、両方とも、血圧を下げる試験化合物の能力を評価するのに有用である。また、ＤＯＣＡ−塩モデルは、血圧の上昇を防ぐまたは遅らせる試験化合物の能力を測定するのに有用でもある。本発明の化合物は、先に挙げたアッセイまたは類似の性質のアッセイのいずれにおいても、ＡＴ１受容体を拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することが期待される。したがって、先に記載したアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、降圧剤としての有用性を測定するのに有用である。本発明の化合物の他の特定および有用性は、当業者に周知の他のインビトロおよびインビボでのアッセイを使用して行うことができる。
【０２８４】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗作用および／またはＮＥＰ阻害に対する医療状態の治療および／または予防に有用なことが期待される。したがって、ＡＴ１受容体を拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患う患者を、本発明の化合物を治療的有効量投与することによって治療することができることが期待される。例えば、ＡＴ１受容体を拮抗し、それによりその受容体上でのアンジオテンシンＩＩの作用を妨害することによって、これらの化合物は、強力な昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩによって起こされる血圧上昇の防止において有用性が見出されることが期待される。さらに、ＮＥＰを阻害することによって、該化合物は、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、Ｐ物質および血管作用性小腸ペプチドのようなＮＥＰによって代謝される、内因性ペプチドの生物学的効果を増強することも期待される。例えば、ナトリウム利尿ペプチドの効果を増強することによって、本発明の化合物は、緑内障を治療するのに有用であることが期待される。また、該化合物は、例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖器系および消化管系での他の生理作用を有することも期待される。
【０２８５】
本発明の化合物は、心臓血管疾患および腎臓疾患のような医療状態の治療および／または予防における有用性を見出すことが期待される。特に関心のある心臓血管疾患として、うっ血性心臓疾患、急性心臓疾患、慢性心臓疾患、および急性および慢性非代償性心臓疾患のような心臓疾患が挙げられる。特に関心のある腎臓疾患として、糖尿病性腎症および慢性腎臓疾患が挙げられる。本発明の１つの実施形態は、高血圧を治療する方法であって、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。普通、治療的有効量は、患者の血圧を下げるのに十分な量である。１つの実施形態では、化合物を経口剤形として投与する。
【０２８６】
本発明の他の実施形態は、心臓疾患を治療する方法であって、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。普通、治療的有効量は、血圧を下げるおよび／または腎臓機能を改善するのに十分な量である。１つの実施形態では、該化合物は、静脈内投薬形態として投与される。心臓疾患を治療するために使用する場合、化合物は、利尿剤、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体拮抗剤のような他の治療剤と組合わせて投与してもよい。
【０２８７】
また、本発明の化合物は、予防治療、例えば、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、血管形成術後の動脈再狭窄の予防、心臓手術後の血管壁の肉厚化の予防、アテローム性動脈硬化症の予防、および糖尿病性血管障害の予防において有用であることも期待される。
【０２８８】
さらに、ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻止する、エンケファリナーゼを阻害することが期待される。したがって、該化合物は、鎮痛剤としての有用性も見出せる。それらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物は、鎮咳薬および止痢薬（例えば、水様下痢の治療用）として有用であることが期待され、および月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（例えば、男性および女性不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗）、および男性および女性性機能障害、例えば、男性勃起不全および女性性的刺激障害の治療における有用性も見出される。さらに詳しくは、本発明の化合物は、しばしば、女性患者が、性表現での満足を見出すことが困難である、または無能として規定される、女性の性機能障害の治療において有用であることが期待される。これは、性的欲求低下障害、性的刺激障害、器官的障害および性的疼痛障害（これらは説明のためであって、これらに限定されない）を含む多種多様な女性性障害を網羅する。このような障害、特に女性の性機能障害を治療するために使用される場合、本発明の化合物は、１つ以上の以下の第二薬剤、ＰＤＥ５阻害剤、ドーパミン作用剤、エストロゲン受容体作用剤および／または拮抗剤、アンドロゲン、およびエストロゲンと組合わせてもよい。
【０２８９】
１投与当たりに投与される本発明の化合物の量または１日当たりに投与される総量は、予め決定してもよいし、数多くの要因、例えば、患者の治療される状態の本質および重症度、患者の年齢、体重および一般的健康状態、患者の活性剤に対する許容度、投与経路、化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィルのような薬理学的考察、および投与される任意の第二薬剤などを考慮に入れて、個々の患者に基づいて決定してもよい。疾患または医療状態（例えば高血圧）を患う患者の治療は、予め決められた用量または担当の医者により決定された用量から始め、疾患または医療状態の症状を予防する、寛解させる、抑える、または緩和するのに必要な期間続ける。かかる治療を受けている患者は、普通、治療の実効性を調べるために、通常の基準に基づいてモニターされるであろう。例えば、高血圧の治療では、治療の実効性を調べるために血圧測定が使用されてもよい。同様に、本明細書で記載された他の疾患および状態のための類似の指標は、担当の医者には周知であり、簡単に入手し得る。医者による継続的なモニターにより、本発明の化合物の最適量を常時投与すること、ならびに治療の期間の決定を容易にすることが確実になるであろう。これは、第二薬剤が投与される場合、その選択、用量、治療期間も適切化が必要になるかもしれないので、特に重要な値である。このようにして、治療計画および投薬スケジュールは、目的の実効性を発揮する活性剤の最小量を投与するように、さらに疾患または医療状態の治療が成功するのに必要な場合にのみ、投与を継続するように、治療の間中調整することができる。
【０２９０】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有しているので、該化合物は、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生体系またはサンプルを調査するまたは研究するための、例えばＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素がある役割を果たしている疾患を研究するための研究ツールとしても有用である。ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有する任意の好適な生体系またはサンプルが、インビトロまたはインビボで行われるかかる研究に使用されてもよい。かかる研究に好適な代表的な生体系またはサンプルとして、細胞、細胞の抽出液、細胞膜、組織サンプル、単離された器官、哺乳類（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト、その他）などが挙げられ、特に哺乳類は関心のあるものであるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳類におけるＡＴ１受容体は、ＡＴ１を拮抗する量の本発明の化合物を投与することによって拮抗する。別の特定の実施形態では、哺乳類におけるＮＥＰ酵素活性は、ＮＥＰを阻害する量の本発明の化合物を投与することにより、阻害される。また、本発明の化合物は、該化合物を使用する生物学的アッセイを行うことにより、研究ツールとしても使用することができる。
【０２９１】
研究ツールとして使用する場合、普通、ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生体系またはサンプルを、ＡＴ１受容体を拮抗するまたはＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物と接触させる。該生体系またはサンプルを化合物に曝した後、ＡＴ１受容体を拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果を、通常の手順および装置を使用して、例えば、結合アッセイ中の受容体結合を測定する、または機能性アッセイにおけるリガンドが媒介する変化を測定することによって調べる。曝露には、細胞または組織を化合物に接触させることと、化合物を哺乳類に、例えば、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．またはｓ．ｃ．投与その他で投与することを含む。この測定工程は、応答の測定、すなわち定量分析を含み、または観察、すなわち定性分析も含む。応答の測定には、例えば、通常の手順および装置を使用して、生体系またはサンプル上の化合物の効果の測定することが含まれ、例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイ中でリガンド媒介変化を測定することがある。該アッセイの結果は、活性レベルおよび目的とする結果を達成するために必要な化合物の量、すなわち、ＡＴ１受容体を拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害する量を測定するのに使用することができる。普通、測定工程には、ＡＴ１受容体リガンド媒介効果の測定および／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果の測定が含まれる。
【０２９２】
さらに、本発明の化合物は、他の化学的化合物を評価するための研究ツールとしても使用することができ、したがって、例えば、ＡＴ１受容体−拮抗活性および／またはＮＥＰ−阻害活性を有する新しい化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この方法で、試験化合物で得られる結果と本発明の化合物で得られる結果との比較を可能にするアッセイにおいて、本発明の化合物を標準として使用し、あるとすれば、同じくらいまたはそれより優れる活性を有する試験化合物を同定する。例えば、試験化合物または試験化合物群のＫｉデータ（例えば、結合アッセイによって測定された）を、本発明の化合物のＫｉデータと比較し、目的の特性を持つ試験化合物、例えば、あるとすれば、本発明の化合物と同じくらいまたはそれより優れたＫｉ値を持つ試験化合物を同定する。本発明のこの態様は、別の実施形態のように、比較データの作成（適切なアッセイを使用して）および関心のある試験化合物を同定する試験ダータの分析を含む。したがって、試験化合物を、（ａ）生物学的アッセイを試験化合物に関して行い、第一アッセイ値を得る工程と；（ｂ）生物学的アッセイを本発明の化合物に関して行い、第二アッセイ値を得る工程と、ここで、工程（ａ）は、工程（ｂ）の前に、後に、または同時に行い；（ｃ）工程（ａ）の第一アッセイ値を工程（ｂ）の第二アッセイ値と比較する工程とを含む方法による生物学的アッセイで評価することができる。代表的な生物学的アッセイとして、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。
【０２９３】
医薬組成物および製剤
本発明の化合物は普通、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。該医薬組成物は、許容可能な任意の投与経路、例えば、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、眼球、および非経口投与方式（これらに限定されない）によって患者に投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、１日当たり複数の服用（例えば、毎日２、３、または４回）、１日１回の服用、または１週間に１回の服用で、例えば経口的に投与してもよい。特定の投与方式に好適な、本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その他）を、本明細書で検討されている医薬組成物において使用することができることが理解されるであろう。
【０２９４】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、医薬的に許容可能な担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物に関する。もし望む場合は、該組成物は、他の治療剤および／または製剤を含んでもよい。組成物を検討する場合、「本発明の化合物」は、担体のような製剤のほかの成分と区別するために、本明細書では、「活性剤」と言う場合もある。したがって、用語「活性剤」が、式Ｉの化合物と、その化合物の医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことが理解される。
【０２９５】
本発明の医薬組成物は、普通、治療的有効量の本発明の化合物を含む。しかし、医薬組成物は、バルク組成物におけるのように、治療的有効量を超える量、または治療的有効量を達成する複数投与のために設計された個々の単位容量におけるように治療的有効量未満の量を含んでもよいことは、当業者は理解するであろう。典型的には、組成物は、約０．０１〜９５重量％、例えば約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％の活性剤を含むが、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬の頻度などに依存する。１つの実施形態では、経口投薬形態に好適な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含んでもよい。
【０２９６】
通常の任意の担体または賦形剤を、本発明の医薬組成物では使用してよい。特定の担体または賦形剤、あるいは担体または賦形剤との組合せの選択は、特定の患者または医療状態または疾患状態の種類を治療するために使用される投与方式に依存する。この点に関し、特定の投与方式のための好適な組成の調製は、医薬分野における当業者の範囲内に十分に入る。さらに、かかる組成物に使用される担体または賦形剤は、市販されている。さらに説明すると、通常の製剤技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７編，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０２９７】
医薬的に許容可能な担体として役立つ物質の代表的な例として、以下のもの、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース、例えば、微結晶性セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココナッツバターおよび坐剤ワックス類；油類、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル；カンテン；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギニン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；塩酸緩衝溶液；圧縮推進剤ガス、例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；および医薬組成物で使用される他の無毒性の適合する物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
医薬組成物は、普通、活性剤を医薬的に許容可能な担体および１つ以上の最適成分と十分均質に混合またはブレンドすることによって調製される。得られた均質にブレンドされた混合物は、次いで、通常の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル、ピル、キャニスタ、カートリッジ、ディスペンサなとに形成され、または充填される。
【０２９９】
本発明の化合物がチオール基を含む製剤においては、ジスルフィドを形成するためのチオールの酸化を最小にする、またはなくすためのさらなる考慮がなされることもある。固形製剤では、これは、乾燥時間を短くする、製剤の含水量を減らす、およびアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムのような物質、およびラクトースおよび微結晶性セルロースの混合物のような物質を増やすことにより達成される。液体製剤では、チオールの安定性は、アミノ酸、抗酸化剤、またはエデト酸２ナトリウムおよびアスコルビン酸の混合物を添加するこにより、改善される。
【０３００】
１つの実施形態では、医薬組成物は経口投与に好適である。経口投与用の好適な組成物は、カプセル、錠剤、ピル、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒のような形態でもよく、水性または非水性の溶液または懸濁液、水中油、油中水の液体乳液；エリキシル液またはスプレイなどでもよい。これらはそれぞれ、所定量の活性剤を含有する。
【０３０１】
固形投薬形態（カプセル、錠剤、ピルなど）での経口投与を意図する場合は、組成物は、普通、活性剤と、１つ以上の医薬的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウムとを含むであろう。また、固形投薬形態は、充填剤または増量剤、例えば、デンプン類、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グレセロール；崩解剤、例えば、カンテン−カンテン、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウム；溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えば、カオリンおよび／またはベントナイトクレー；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはこれらの混合物；着色剤；および緩衝液を含んでもよい。
【０３０２】
また、剥離剤、湿潤剤、塗布剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤を、医薬組成物中に存在させてもよい。錠剤、カプセル、ピル等用の代表的な塗布剤として、腸溶コーティング用に使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、トリメリット酸セルロースアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。医薬的に許容可能な抗酸化剤の例として、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システインヒドロクロリド、２亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチレル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０３０３】
また、組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の比率で、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を使用して製剤化し、活性剤の放出を遅くまたはコントロールしてもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、乳白剤を使用してもよく、および活性剤だけを放出する、胃腸管のある点で優先的に放出する、場合によっては徐放方式で放出するように製剤化してもよい。私用することのできる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックス類が挙げられる。また、活性剤は、好適な場合は、１つ以上の前記賦形剤とともに微小カプセル状形態であってもよい。
【０３０４】
経口投与用の好適な液体投薬形態は、例として、医薬的に許容可能な乳濁液、微細乳濁液、溶液、懸濁液、スプレイおよびエリキシル液が挙げられる。液体投薬形態は、普通、活性剤と、例えば、水または他の溶剤のような不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸、およびこれらの混合物とを含む。懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、カンテン−カンテンおよびトラガント、およびこれらの混合物を含んでもよい。
【０３０５】
経口投与を意図する場合は、本発明の医薬組成物は、単位投薬形態で包装してもよい。用語「単位投薬形態」は、患者に投薬するのに適した物理的に分離された単位を言い、すなわち、各単位は、単独でまたは１つ以上の追加の単位と組合わせて、目的の治療効果を生む出すように計算された予め決められた量の活性剤を含む。例えば、該単位投薬形態は、カプセル、錠剤、ピルなどでよい。
【０３０６】
別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適し、これは普通、エアゾールまたは粉末の形態である。該組成物は、一般的に、周知の送達器具、例えば、噴霧器、乾燥粉末吸入器または計量吸入器を使用して投与される。噴霧器具は、組成物を患者の呼吸器官内に運ぶ霧として噴霧する高速空気の流れを作り出す。代表的な噴霧器用製剤として、活性剤を担体に溶解して溶液を形成したもの、担体と超微粉砕または混合して呼吸に適する大きさの超微粉砕粒子の懸濁液を形成したものが挙げられる。乾燥粉末吸入器具は、吸入中、活性剤を、患者の空気流中に分散する易流動性粉末として投与する。代表的な乾燥粉末製剤は、賦形剤、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびこれらの混合物とともに乾燥ブレンドされた活性剤を含む。計量吸入器具は、圧縮推進ガスを使用して、計算された量の活性剤を放出する。代表的な計量容量製剤として、液化推進剤、例えば、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン中の活性剤の溶液または懸濁液が挙げられる。かかる製剤の任意成分としては、共溶剤、例えば、エタノールまたはペンタン、および界面活性剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。かかる組成物は、普通、冷却したまたは加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む好適な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するため、活性剤は超微粉砕され、ついで推進剤と混合される。あるいは、懸濁液製剤は、超微粉砕された活性剤の粒子上の界面活性剤の塗膜を、スプレイ乾燥することによって調製することができる。次いで、該製剤は、吸入器具の一部を形成するエアゾールキャニスタに充填される。
【０３０７】
また、本発明の化合物は、非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射によって）投与することもできる。かかる投与のために、活性剤は、滅菌溶液、懸濁液または乳液で提供される。該製剤を調製するための代表的な溶剤として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油類、ゼラチン、脂肪酸エステル類、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。また、非経口製剤は、１つ以上の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含んでもよい。界面活性剤、追加の安定剤またはｐＨ調節剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を与える、例えば、エステル類およびアミド連結部の加水分解を、あるいは化合物中に存在するかもしれないチオールの二量化を最小にするまたは避けるのに特に有用である。これらの製剤は、滅菌注射溶媒、安定剤、ろ過、照射または熱を使用することにより、滅菌されうる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、水性シクロデキストリン溶液を医薬的に許容可能な担体として含む。好適なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースにおけるように、１，４位で連結部によって結合する６個以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環状分子が挙げられる。代表的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピル、およびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが挙げられる。かかる製剤用の代表的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えば、クエン酸、乳酸およびマレイン酸緩衝溶液が挙げられる。
【０３０８】
また、本発明の化合物は、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、化合物を、浸透増強剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは類似の送達システムに組み込むことができる。望ましい場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含む追加の賦形剤を、かかる経皮組成物中で使用してもよい。
【０３０９】
望ましい場合は、本発明の化合物を、１つ以上の他の治療剤と組合わせて投与してもよい。したがって、１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と投与される他の薬剤を含む。例えば、組成物は、さらに、利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体拮抗剤、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロン拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、およびこれらの混合物の郡から選択される１つ以上の薬物（「第二薬剤」とも言う）を含んでもよい。かかる治療剤は当該分野で周知であり、例を以下に記載する。本発明の化合物を第二薬剤と組合わせることによって、三重治療を達成することができ、ＡＴ１受容体拮抗活性、ＮＥＰ阻害活性および第二薬剤（例えば、β１アドレナリン受容体遮断剤）に伴う活性を、２種類の活性成分を使用するだけで達成することができる。２種の活性成分を含む組成物は、普通、３種の活性成分を含む組成物より製剤化がより簡単であるので、このような２成分系組成物は、３種の活性成分を含む組成物より有意な利点を提供する。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と、第二活性剤と、医薬的に許容可能な担体とを含む。また、第三、第四、その他の活性剤も該組成物に含めることができる。組合せ治療で、投与される本発明の化合物の量、および第二薬剤の量は、単剤治療で普通投与される量より少ないかもしれない。
【０３１０】
本発明の化合物は、第二活性剤と物理的に混合し両薬剤を含む組成物を形成してもよいし、各薬剤を分離した別々の組成物であって、患者に同時にまたは別の時間に投与する組成物として存在させてもよい。例えば、本発明の化合物を、通常の手順および装置を使用して第二活性剤と組合せ、本発明の化合物と活性剤とを含む活性剤の混合物を形成することができる。さらに、該活性剤を、医薬的に許容可能な担体と組合せ、本発明の化合物と、第二活性剤と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を形成してもよい。この実施形態では、組成物の成分を、普通、混合またはブレンドし、物理的な混合物を造る。次いで、本明細書で記載した任意の経路を使用して、該物理的な混合物を治療的有効量で投与する。
【０３１１】
あるいは、患者に投与する前は、活性剤を別々に個別にしておいてもよい。この実施形態では、投与前は、薬剤は物理的に互いを混合しないが、同時に、または別の組成物として異なる時間に投与する。該組成物は、別々に包装することもできるし、キット内に一緒に包装してもよい。異なる時間に投与する場合、第二薬剤は、普通、本発明の化合物の投与と同時から投薬後約２４時間の範囲で、本発明の化合物の投与後、２４時間以内に投与される。これは逐次的投与も言う。したがって、本発明の化合物を、各活性剤に関し１個の錠剤として２個の錠剤を使用して、他の活性剤と同時にまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的は、本発明の化合物の投与直後、または所定の時間後（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味する。あるいは、異なる投与経路、すなわち、１つは経口的に、もう１つは吸入で投与してもよい。
【０３１２】
１つの実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第一投薬形態と、本明細書で記載する１つ以上の第二薬剤を含む少なくとも１つの追加の投薬形態とを、本発明の方法を行うのに十分な量で含む。第一投薬形態および第二（または第三、その他）投薬形態は、患者の疾患または医療状態を治療するまたは予防するための治療的有効量の活性を一緒に含む。
【０３１３】
第二薬剤を含む場合は、該第二薬剤は、普通、本発明の化合物と共投与した場合、治療的に有益な効果を作り出す量で投与されるように治療的有効量で存在する。第二薬剤は、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体、その他の形態をとりうる。また、第二薬剤は、プロドラッグ、例えば、エステル化されたカルボン酸基を含む化合物、の形態であってもよい。したがって、以下に挙げる第二薬剤は、該形態の全てを含むものであり、これらは市販され、または通常の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０３１４】
１つの実施形態では、本発明の化合物を利尿剤と組合わせて投与する。代表的な利尿剤として、炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、アセタゾラミドおよびジクロロフェナミド；スルホンアミド誘導体、例えば、アセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾルアミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド、および非スルホンアミド利尿剤、例えば、エタクリン酸およびチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバートのような他のフェノキシ酢酸化合物を始めとするループ利尿剤；浸透性利尿剤、例えば、マンニトール；スピロノラクトンのようなアルドステロン拮抗剤、およびアミロリドおよびトリアムテレンのようなＮａ＋チャネル阻害剤を始めとするカリウム保持性利尿剤；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、利尿剤は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレンおよびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、約５〜５０ｍｇ／日、より一般的には６〜２５ｍｇ／日を提供するのに十分な量で投与され、通常の用量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇ／日である。
【０３１５】
本発明の化合物をβ１アドレナリン受容体遮断剤と組合わせて投与してもよい。代表的なβ１アドレナリン受容体遮断剤として、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロ−ル、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（例えば、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態では、β１アドレナリン受容体遮断剤は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノール、ソタロールおよびこれらの組合せから選択される。
【０３１６】
１つの実施形態では、本発明の化合物をカルシウムチャネル遮断剤と組合わせて投与する。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベブリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エフォニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミルおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミルおよびこれらの組合せから選択される。
【０３１７】
また、本発明の化合物をアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組合わせて投与することもできる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルおよびこれらの組合せから選択される。
【０３１８】
１つの実施形態では、本発明の化合物を１型アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても知られるＡＴ１受容体拮抗剤と組合わせて投与する。代表的なＡＲＢとして、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン（ｏｐｏｍｉｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびこれらの組合せから選択される。代表的な塩類として、エプロサルタンメシレート、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。普通、ＡＲＢは、約４〜６００ｍｇ／日を提供するのに十分な量で投与され、代表的な１日用量は２０〜３２０ｍｇ／日の範囲である。
【０３１９】
別の実施形態では、本発明の化合物をネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組合わせて投与する。代表的なＮＥＰ阻害剤として、カンドキサトリル；カンドキサトリラート；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノ−メチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチル−チオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；国際公開第２００６／０２７６８０号、Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ社）に記載の３−（ｌ−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタノン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピル−カルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル（国際公開第２００７／０５６５４６号）；国際公開第２００７／１０６７０８号、Ｋｈｄｅｒら（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載のダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシ−カルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸］；およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、カンドキサトリラ−ト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファンおよびこれらの組合せから選択される。ＮＥＰ阻害剤は、約２０〜８００ｍｇ／日を与えるのに十分な量で投与され、代表的な１日用量は、５０〜７００ｍｇ／日、より一般的には１００〜６００または１００〜３００ｍｇ／日の範囲である。
【０３２０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組合わせて投与する。代表的なＮＳＡＩＤとして、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。
【０３２１】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を抗脂質剤と組合わせて投与する。代表的な抗脂質剤として、スタチン類、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を抗糖尿病剤と組合わせて投与する。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬剤、例えば、インスリンおよびインスリン誘導体；経口的に効果のある薬剤、例えば、メトホルミンのようなビグアナイド類、グルカゴン拮抗剤、アカルボースおよびミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、リパグリニドのようなメグリチニド類、オキサジアゾリジン−ジオン類、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドおよびトラザミドのようなスルホニル尿素、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリジンジオン類、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２３】
１つの実施形態では、本発明の化合物を、抗血栓剤と組合わせて投与する。代表的な抗血栓剤として、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物をレニン阻害剤と組合わせて投与してもよく、これらの例として、アリスキレン、エナルキレン、レミキレンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本発明の化合物をエンドセリン受容体拮抗剤と組合わせて投与する。それらの代表的な例として、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物を、エンドセリン変換酵素阻害剤と組合わせて投与してもよく、その例として、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態では、本発明の化合物をアルドステロン拮抗剤と組合わせて投与し、その代表的な例として、エプレレノン、スピロノラクトンおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２４】
また、組合せ治療剤は、本発明の化合物との更なる組合せ治療においても有益である。例えば、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態で）と標記Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）として販売されている利尿剤ヒドロクロロチアジドとの組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩の形態で）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態で）との組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンとの組合せは、全て、本発明の化合物とともに使用してもよい。また、二重作用薬剤も、本発明の化合物との組合せ治療に有益であることがある。例えば、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］−メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ゲンパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せも含まれる。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サンパトリラトおよびこれらの組合せから選択される。
【０３２５】
また、他の治療剤、例えば、α２−アドレナリン受容体作動剤およびバソプレシン受容体拮抗剤も、組合せ治療に有益であることがある。代表的なα２−アドレナリン受容体作動剤として、クロニジン、デクスメデトミジンおよびグアンファシンが挙げられる。代表的なバソプレシン受容体拮抗剤として、トルバプタンが挙げられる。
【０３２６】
以下の製剤は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０３２７】
経口投与用の代表的な硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、４４０ｇの噴霧乾燥したラクトースおよび１０ｇのステアリン酸マグネシウムを、十分ブレンドする。次いで、得られた組成物を硬質ゼラチンカプセル（１カプセル当たり５００ｍｇの組成物）を充填する。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、硬質ゼラチンカプセル（１カプセル当たり２００ｍｇの組成物）に充填する。
【０３２８】
経口投与用の代表的なゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分ブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（１カプセル当たり３００ｍｇの組成物）に充填する。
【０３２９】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２６０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分ブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（寸法＃１、白色、不透明）（１カプセル当たり３００ｍｇの組成物）に充填する。
【０３３０】
経口投与用の代表的な錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、十分混合する。このようにして製造した顆粒を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。ポリビニルピロリドン（４ｍｇ、滅菌水の１０％溶液として）の溶液をナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いで、この混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合した後、該混合物を錠剤成形機で圧縮し、１００ｍｇの重さの錠剤を得る。
【０３３１】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化シリコン（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分ブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、錠剤（１錠剤あたり６６５ｍｇの組成物）を形成する。
【０３３２】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、トウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分ブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、シングルスコア（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）の錠剤（１錠剤当たり６００ｍｇの組成物）を形成する。
【０３３３】
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ゼラチン（２０ｍｇ）の水溶液を含むトウモロコシデンプン（１００ｍｇ）と十分ブレンドする。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）を、ゼラチン製剤と混合し、造粒し、得られた混合物を圧縮し、錠剤（１錠剤当たり１００ｍｇの活性剤）を形成する。
【０３３４】
経口投与用の代表的な懸濁液製剤
以下の成分を混合し、１０ｍＬの懸濁液当たり１００ｍｇの活性剤を含む懸濁液を形成する。
【０３３５】
【化８１】
2010529121.tif 000083
経口投与用の代表的な液体製剤
好適な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝液、例えば、クエン酸塩、乳酸塩およびマレイン酸塩緩衝溶液を含むものである。例えば、本発明の化合物（これは、事前にＤＭＳＯと混合してもよい）を、１００ｍＭのクエン酸アンモニウム緩衝液とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調製し、あるいは、１００ｍＭのクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。該溶液は、シクロデキストリンのような可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
【０３３６】
他の好適な製剤は、５％ＮａＨＣＯ３溶液を含み、およびシクロデキストリンを含み、または含まなくてもよい。
【０３３７】
注射による投与用の代表的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍの酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要であれば、得られた溶液のｐＨを、０．５Ｎの塩酸水溶液または０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨ４に調整し、次いで注射用に適する水を加え、総容量２０ｍＬとする。次いで、混合物を滅菌フィルタ（０．２２ミクロン）でろ過し、注射による投与に好適な滅菌溶液を得る。
【０３３８】
吸入による投与用の代表的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を超微粉砕し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの中身を、例えば、乾燥粉末吸入器具を使用して投与する。
【０３３９】
あるいは、超微粉砕した本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を、鉱質を除去した水（２００ｍＬ）に溶解して調製した溶液に分散する。得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで超微粉砕し、平均径が約１．５μｍ未満の粒子を含む超微粉砕された組成物を形成する。次いで、該超微粉砕組成物を、該吸入器具により投与された時、１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む計量投薬吸入器具カートリッジに充填する。
【０３４０】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。該混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨを調べ、必要なら、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加え、ｐＨ５に調製する。１用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧器を使用して、該溶液を投与する。
【実施例】
【０３４１】
以下の調製例および実施例は、本発明の実施形態を説明するために掲載する。しかし、これらの特定の実施形態は、特別の示唆がない限り、いかなる方法によっても、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３４２】
以下の略語は、特別に指定がある場合を除き、以下の意味を持ち、本明細書で使用される他の略語および規定されていない略路は、それらの標準の意味を持つ。
ＡＣＥ  アンジオテンシン変換酵素
ＡＰＰ  アミノペプチダーゼＰ
ＡＴ１  １型アンジオテンシンＩＩ（受容体）
ＡＴ２  ２型アンジオテンシンＩＩ（受容体）
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ  ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ  デオキシコルチコステロンアセテート
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ  エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
Ｍｃａ  （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＰ  ネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１）
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＳＨＲ  自然発症高血圧ラット
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０  ポリエチレングリコールソルビタン一ラウリン酸塩
本明細書で使用されている任意の他の略語であって、規定されていない略語は、それらの標準の一般的に認められている意味を持つ。他に記載がない限り、全ての材料、例えば、試薬、出発物質および溶剤は、市販業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【０３４３】
調製例１
７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【０３４４】
【化８２】
2010529121.tif 000084
７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３０．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）に溶解し、丸底フラスコに加え、次いで２０ｍＬの塩酸溶液（３０：７０，濃ＨＣｌ：水）を加えた。混合物を１２時間還流し、次いで減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色固体（３１．８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関する計算値：２３３．１２；測定値：２３３．２。
【０３４５】
調製例２
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３４６】
【化８３】
2010529121.tif 000085
４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（４８．７ｇ，２３０ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１５０ｍＬ）との溶液を室温で攪拌した。５．５時間後、混合物を真空で濃縮した。過剰の塩化チオニルを共蒸留によってトルエンとともに除去し、黄色固体（５２．６ｇ）を得た。次いで、固体をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１５．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を少しずつ加え、次いでカリウムｔ−ブトキシドの１ＭのＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を加えた。追加の固形カリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２．３ｇ）を、黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
【０３４７】
この油状物（６２ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３．９ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４１．２ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（８００ｍＬ）と混合し、還流加熱した。４．５時間時間後、過酸化ベンゾイル（１ｇ）を加え、３０分後ＮＢＳ（１６ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を合計６時間攪拌し、冷却し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、４℃で一晩、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物（４０．７ｇ）を、淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１．１（ｓ，９Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），７．１−７．６（ｍ，８Ｈ）。
【０３４８】
調製例３
３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【０３４９】
【化８４】
2010529121.tif 000086
３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３ａ）：７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ，４３ｍｍｏｌ；調製例１で記載したように調製）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（４．５ｇ，鉱物油中６０重量％）を、ゆっくり５分間で加えた。次いで、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．７ｇ，４５．２ｍｍｏｌ；市販品を購入、または調製例２で記載したように調製）を加えた。混合物をゆっくり室温に温め、次いで７５℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃと（１：１，４００ｍＬ）の間で分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、中間体（３ａ）を淡黄色油状物（１６．０ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４に関する計算値：４９９．２５；測定値：４９９．５
中間体（３ａ）（９．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。ＮａＯＨの１Ｍの水溶液（９０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１ＭのＨＣｌを用い、ｐＨ４の酸性とした。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、減圧下で濃縮し、粗標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に関する計算値：４８５．２４；測定値：４８５．４。
【０３５０】
調製例４
（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３５１】
【化８５】
2010529121.tif 000087
ＤＩＰＥＡ（３２．７ｍＬ，１８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１５．４ｇ，８０．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸（１５．０ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．３ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１日攪拌し、次いで真空で濃縮し淡黄色油状物を得た。該油状物を、ＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸との間で分配した。有機層を集め、１ＭのＮａＯＨで洗浄した。次いで、アルカリ性水層を１Ｍのリン酸を使用して酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を白色固体（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に関する計算値：２９５．１６；測定値：２９５．２。
【０３５２】
実施例１
４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ａ：Ｒ１ａ＝ｔ−ブチル）および４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸（１ｂ；Ｒ１ａ＝Ｈ）
【０３５３】
【化８６】
2010529121.tif 000088
（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．８ｇ，９．５ｍｍｏｌ；調製例４で記載したように調製）の溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌し、濃縮し、減圧下で乾燥した。固体をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２．６ｇ，５．４ｍｍｏｌ；調製例３で記載したように調製）、ＨＯＢｔ（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍのリン酸、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた。次いで、有機層を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１：１水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、化合物（１ａ）をＴＦＡ塩（２８２ｍｇ，３６４μｍｏｌ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５に関する計算値：６６１．３３；測定値：６６１．４。
【０３５４】
化合物（１ａ）（２８２ｍｇ，３６４μｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１：１水／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む）で精製し、化合物（１ｂ）をＴＦＡ塩（１９０ｍｇ，２６５μｍｏｌ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に関する計算値：６０５．２７；測定値：６０５．６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６９ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
調製例５
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルジスルファニル）−１−ベンジルエチルアミン・２［ＨＣｌ］
【０３５６】
【化８７】
2010529121.tif 000089
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２３．５ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（３１．３ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に加え、氷浴で冷却した。該溶液を３０分攪拌すると、白色固体が形成された。（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２０．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（８．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。混合物を取り出し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、冷ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ液を蒸発乾固し、淡茶色の油状物を得た。該物質を、フラッシュクロマトグラフ３０−８０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘに供し、中間体（５ａ）を茶色油状物として回収した。
【０３５７】
中間体（５ａ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで水（３９８ｍＬ）中の１Ｍ水酸化リチウムに加えた。空気を１時間溶液に激しくバブリングし、次いで１００ｍＬのＴＨＦを加えた。次いで、空気流をはずし、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、該溶液を、酢酸を用いｐＨ約５の酸性とし、ＴＨＦを真空除去した。析出物をろ過し、５０ｍＬの脱イオン水で濯ぎ、二量体（中間体５ｂ）を生成した。固体を丸底フラスコに移し、１００ｍＬのＭｅＣＮに懸濁し、次いで減圧下で濃縮し、過剰の水を除去した。回収した中間体５ｂを、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌに溶解し、室温で攪拌した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、物質をＥｔＯＡｃで粉砕した。得られた白色固体をろ過し、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥し、８．５ｇの標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｓ２に関する計算値：３３３．１；測定値：３３３．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３５８】
実施例２
４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ａ）および４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸（２ｂ）
【０３５９】
【化８８】
2010529121.tif 000090
３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ；調製例３で記載したように調製）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分攪拌した。（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルジスルファニル）−１−ベンジルエチルアミン・２［ＨＣｌ］（３０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ；調製例５で記載したように調製）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（５２２μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、４５℃に温めた。２時間後、混合物を室温に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと６０ｍＬの１０％ＬｉＣｌ（水溶液）との間で分配した。次いで、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液との間で分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。回収した物質（１．２ｇ，９５０ｍｍｏｌ；二量体中間体）をＴＨＦ（３０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）に溶解した。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（１．４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（５．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を１ｍＬの酢酸でクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃを真空除去し、化合物（２ａ）を油状物として得、これを直ちに３０ｍＬの３０％ＴＦＡ：ＤＣＭに溶解し、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物（２ｂ）を白色粉末（３６５ｍｇ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２４；測定値：５７８．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，５Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，６Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３６０】
調製例６
４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
【０３６１】
【化８９】
2010529121.tif 000091
２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル（６ａ）：２−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０．０ｇ，１９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ，１０ｍｏｌ）に溶解し、１２ＭのＨＣｌ（３．２ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流加熱し、４８時間攪拌し、次いで冷却し、濃縮した。回収した物質を真空で２４時間乾燥し、中間体（６ａ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６２】
中間体（６ａ）（３２ｇ，１８８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３３．５ｇ，１８８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．４６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をベンゼン（５５０ｍＬ，６．２ｍｏｌ）に溶解し、２０時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフに供し、標題化合物を白色固体（２３．６ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９（ｓ，３Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，２Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ）。
【０３６３】
調製例７
（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール
【０３６４】
【化９０】
2010529121.tif 000092
７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７ａ）：硫酸（１２ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６７０ｍＬ，１６ｍｏｌ）に溶解した７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３０ｇ，１３６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を３６時間還流し、真空で濃縮した。回収した物質を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、中間体（７ａ）を茶色固体（２９．１ｇ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関する計算値：２３３．１；測定値：２３３．２。
【０３６５】
１ＭのＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（３８０ｍＬ，３８０ｍｍｏｌ）溶液を、前もって乾燥し窒素下で乾燥した丸底フラスコに加えた。該溶液を０℃に冷却し、窒素下で攪拌した。中間体（７ａ）（２９．２ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートで滴下し、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をゆっくり加え、残っているＬｉＡｌＨ４をクエンチした。次いで反応系を７０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、茶色固体として回収し、これを５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃのフラッシュクロマトグラフに供し、標題化合物を白色泡状物（１８．４ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１（ｔ，３Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
調製例８
４−（６−アミノメチル−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
【０３６７】
【化９１】
2010529121.tif 000093
２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（８ａ）：（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール（３ｇ，１５ｍｍｏｌ；調製例７で記載したように調製）を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。該溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５９８ｍｇ，１５ｍｍｏｌ，鉱物油中６０重量％）を加えた。混合物を３０分攪拌した。５０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（３．７ｇ，１５ｍｍｏｌ；調製例３で記載したように調製）を加え、混合物を室温に温め、１０分攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１５０ｍＬの１０％ＬｉＣｌ（水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濃縮物を、フラッシュクロマトグラフに供し、中間体（８ａ）を透明油状物（２．４ｇ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に関する計算値：３７１．７；測定値：３７１．０。
【０３６８】
４−（６−アジドメチル−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（８ｂ）：中間体（８ａ）（２．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬのＤＣＭに加え、次いでＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，６５３μｍｏｌ）を加えた。次いで、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に温めた。３時間後、混合物を濃縮し、４０ｍＬのＤＭＦに再溶解させた物質を加えた。ナトリウムアジド（４６７ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５０ｍＬの１０％ＬｉＣｌ（水溶液）との間で分配した。有機層を濃縮し、２０−７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのフラッシュクロマトグラフに供し、中間体（８ｂ）を黄色油状物（２．１ｇ）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に関する計算値：３９６．２；測定値：３９６．０。
【０３６９】
中間体（８ｂ）（１．９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１．７ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分攪拌した。水（１７５μＬ，９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、３０ｍＬの１ＮのＨＣｌ中で３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで６ＮのＮａＯＨを用い、ｐＨ約１０の塩基性とした。該溶液をＮａＣｌで飽和させ、５０ｍＬのＤＣＭで４回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、有機層を濃縮し、標題化合物（１．８ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ）。
【０３７０】
調製例９
（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸
【０３７１】
【化９２】
2010529121.tif 000094
（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（９ａ）：Ｄ−ロイシン（９．９ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）中の３ＭのＨＢｒに溶解し、０℃に冷やした。硝酸ナトリウム（８．３ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、０℃で２．５時間間攪拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、中間体（９ａ）の１２．６ｇ（８６％）の淡黄色油状物として得た。これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）４．３１（１Ｈ，ｔ），１．７５（２Ｈ，ｍ）１．６５（１Ｈ，ｍ）０．８２（６Ｈ，ｄｄ）。
【０３７２】
中間体（９ａ）（１２．５ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（１１．０ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ，１．０ｍｏｌ）を、丸底フラスコに加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０−４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５％酢酸を含む）で精製し、標題化合物（６．８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．９６（１Ｈ，ｔ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｄｄ）。
【０３７３】
実施例３
４−｛６−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（３ａ；Ｒ１ａ＝−ＣＨ３；Ｒ５ａ＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）および２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸（３ｂ；Ｒ１ａ＝Ｒ５ａ＝Ｈ）
【０３７４】
【化９３】
2010529121.tif 000095
（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸（１９．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ；調製例９で記載したように調製）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いでＥＤＣ（１９．１ｍｇ，１００μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（６−アミノメチル−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（３６．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ；調製例８で記載したように調製）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１７．４μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間攪拌し、化合物（３ａ）を得た。該混合物を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。３ＮのＮａＯＨ（７５０μＬ，２３ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を３時間攪拌した。次いで、混合物を６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）で酸性とし、減圧下で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、化合物（３ｂ）を白色固体（０．０３ｇ，５０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に関する計算値：４８６．２；測定値：４８６．２。
【０３７５】
調製例１０
４’−（６−アミノ−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸
【０３７６】
【化９４】
2010529121.tif 000096
４’−（６−アジドカルボニル−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ａ）：ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（４８９μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を、３−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ；調製例３で記載したように調製）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固し、粗中間体（１０ａ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に関する計算値：５１０．２；測定値：５１０．６。
【０３７７】
４’−（６−アミノ−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｂ）：粗中間体（１０ａ）をトルエン（３００ｍＬ）に懸濁し、８０℃で一晩加熱した。反応物を真空で濃縮し、２０％ＴＨＦ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、再び真空で濃縮し、中間体（１０ｂ）を油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：４５６．２；測定値：４５６．２。
【０３７８】
中間体（１０ｂ）を濃ＨＣｌに懸濁し、１００℃で３時間加熱した。該溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算値：４００．２；測定値：４００．４。
【０３７９】
実施例４
４’−［６−（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸（４ａ；Ｒ５ａ＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）および４’−［６−（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸（４ｂ；Ｒ５ａ＝Ｈ）
【０３８０】
【化９５】
2010529121.tif 000097
（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸（１５．２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ；調製例９で記載したように調製）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３０．４ｍｇ，８０μｍｏｌ）を、次いでＤＩＰＥＡ（１４μＬ，８０μｍｏｌ）を加え、溶液を１５分攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２８μＬ，１６０μｍｏｌ）中の４’−（６−アミノ−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３２ｍｇ，８０μｍｏｌ；調製例１０で記載したように調製）をこの溶液に加え、混合物を室温で２時間振盪し、化合物（４ａ）を得た。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気下に置き、３ＮのＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間攪拌した。溶液を０．５０ｍＬの６ＮのＨＣｌで酸性とし、減圧下で濃縮した。回収した残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物（４ｂ）（７．４ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．２。
【０３８１】
実施例５
先の実施例に記載した手順に倣い、および好適な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物５−１〜５−３１も調製した。
【０３８２】
【化９６】
2010529121.tif 000098
【０３８３】
【表１】
2010529121.tif 000099
（５−１）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８２．２９；測定値：５８２．４。
（５−２）  ４’−｛６−［（２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．４。
（５−３）  ４’−｛６−［（２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．４。
（５−４）  ４’−｛６−［（２−アセチルスルファニルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６２８．３１；測定値：６２８．４。
（５−５）  ４’−｛６−［（２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６４２．３３；測定値：６４２．４。
（５−６）  ２−メルカプトメチル−３−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８２．２９；測定値：５８２．４。
（５−７）  ２−メルカプトメチル−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−３−ナフタレン−１−イルプロピオンアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ３９Ｎ７ＯＳに関する計算値：６６６．２９；測定値：６６６．４。
（５−８）  ４’−｛６−［（２−メルカプトメチル−ヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−９）  ４’−｛６−［（２−メルカプトメチル−５−メチル−ヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７２．２９；測定値：５７２．２。
（５−１０）  ４’−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−１１）  ４’−｛６−［（３−シクロペンチル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５８４．２９；測定値：５８４．２。
（５−１２）  ４’−｛６−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９８．３０；測定値：５９８．４。
（５−１３）  ４’−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−ナフタレン−１−イルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓ，６４２．２７に関する計算値：測定値：６４２．２。
（５−１４）  ４’−｛６−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−１５）  ４’−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９２．２６；測定値：５９２．２。
（５−１６）  ４’−｛６−［（３−シクロプロピル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５６．２６；測定値：５５６．２。
（５−１７）  ４’−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．２。
（５−１８）  ４’−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．２。
（５−１９）  ４’−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．２。
（５−２０）  ４’−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．２。
（５−２１）  ４’−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−２２）  ４’−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−２３）  ４’−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−２４）  ４’−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．２。
（５−２５）  ４’−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓ，５４４．２６に関する計算値：測定値：５４４．２。
（５−２６）  ４’−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５５８．２７；測定値：５５８．２。
（５−２７）  （Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６８．２８；測定値：５６８．２。
（５−２８）  （Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８２．２９；測定値：５８２．２。
（５−２９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８２．２９；測定値：５８２．２。
（５−３０）  （Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６８．２８；測定値：５６８．２。
（５−３１）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８２．２９；測定値：５８２．４。
【０３８４】
実施例６
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物６−１〜６−２１も調製した。
【０３８５】
【化９７】
2010529121.tif 000100
【０３８６】
【表２】
2010529121.tif 000101
（６−１）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチルビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．２。
（６−２）  ４’−［６−（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．２。
（６−３）  ４’−［６−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２４；測定値：５７８．４。
（６−４）  ４’−［６−（（Ｓ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５１６．２２；測定値：５１６．４。
（６−５）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．４。
（６−６）  ４’−［６−（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ，５３０．２４に関する計算値：測定値：５３０．４。
（６−７）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４２．２４；測定値：５４２．６。
（６−８）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４８．２９；測定値：５４８．２。
（６−９）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．６。
（６−１０）  （Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロピオンアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：６０２．２６；測定値：６０２．６。
（６−１１）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチル−ペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６８．２８；測定値：５６８．２。
（６−１２）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ブチルアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：５５４．２６；測定値：５５４．２。
（６−１３）  （Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：５５４．２６；測定値：５５４．２。
（６−１４）  （Ｓ）−２−メルカプト−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３３Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８８．２５；測定値：５８８．２。
（６−１５）  （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−メルカプト−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロピオンアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３３Ｎ７ＯＳに関する計算値：５５２．２５；測定値：５５２．２。
（６−１６）  （Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−３−メルカプト−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロピオンアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６６．２６；測定値：５６６．２。
（６−１７）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６８．２８；測定値：５６８．２。
（６−１８）  （Ｓ）−２−メルカプト−ペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７ＯＳに関する計算値：５４０．２５；測定値：５４０．２。
（６−１９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ブチルアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：５５４．２６；測定値：５５４．２。
（６−２０）  （Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：５５４．２６；測定値：５５４．２。
（６−２１）  （Ｒ）−２−メルカプト−Ｎ−｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３３Ｎ７ＯＳに関する計算値：５８８．２５；測定値：５８８．２。
【０３８７】
実施例７
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物７−１〜７−１３８も調製した。
【０３８８】
【化９８】
2010529121.tif 000102
【０３８９】
【表３−１】
2010529121.tif 000103
【０３９０】
【表３−２】
2010529121.tif 000104
【０３９１】
【表３−３】
2010529121.tif 000105
【０３９２】
【表３−４】
2010529121.tif 000106
【０３９３】
【表３−５】
2010529121.tif 000107
【０３９４】
【表３−６】
2010529121.tif 000108
（７−１）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］：Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８Ｏ３に関する計算値：６２９．２９；測定値：６２９．６。
（７−２）  チオ酢酸Ｓ−［（Ｒ）−２−（｛７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］エステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ３７Ｎ７Ｏ２Ｓに関する計算値：６４４．２７；測定値：６４４．３。
（７−３）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３５Ｎ７ＯＳに関する計算値：６０２．２６；測定値：６０２．６。
（７−４）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−アセチルスルファニル−１−ベンジルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６２０．２５；測定値：６２０．８。
（７−５）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８Ｏ３に関する計算値：６２９．２９；測定値：６２９．６。
（７−６）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−２−（アセチルヒドロキシアミノ）−１−ベンジルエチル］アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ３８Ｎ８Ｏ３に関する計算値：６４３．３１；測定値：６４３．５。
（７−７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に関する計算値：６０５．２７；測定値：６０５．６。
（７−８）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６８．２８；測定値：５６８．６。
（７−９）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７ＯＳに関する計算値：５６８．２８；測定値：５６８．６。
（７−１０）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイル−エチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５に関する計算値：６６１．３３；測定値：６６１．４。
（７−１１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４４．２６；測定値：５４４．４。
（７−１２）  ｛（Ｒ）−１−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ５に関する計算値：５７１．２８；測定値：５７１．６。
（７−１３）  ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチルブチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ３に関する計算値：５９５．３１；測定値：５９５．５。
（７−１４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９２．２６；測定値：５９２．８。
（７−１５）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−ベンゾイルスルファニル−１−ベンジルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６８２．２７；測定値：６８２．２。
（７−１６）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−プロピオニルスルファニル−エチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６３４．２７；測定値：６３４．２。
（７−１７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−メチル−ブチリルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６６２．３０；測定値：６６２．２。
（７−１８）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−イソブチリルスルファニルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６４８．２８；測定値：６４８．２。
（７−１９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−シクロペンチルアセチルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６８８．３１；測定値：６８８．２。
（７−２０）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−シクロヘキサンカルボニルスルファニルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６８８．３１；測定値：６８８．２。
（７−２１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−シクロペンタンカルボニルスルファニルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６７４．３０；測定値：６７４．２。
（７−２２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，２−ジメチルプロピオニルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６６２．３０；測定値：６６２．２。
（７−２３）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６０６．２７；測定値：６０６．６。
（７−２４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸プロピルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６２０．２９；測定値：６２０．２。
（７−２５）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸イソブチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６３４．３０；測定値：６３４．２。
（７−２６）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸ブチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６３４．３０；測定値：６３４．２。
（７−２７）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸３−クロロベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：７０２．２５；測定値：７０２．２。
（７−２８）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸４−メチルベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６８２．３０；測定値：６８２．２。
（７−２９）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸２，６−ジフルオロベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：７０４．２７；測定値：７０４．２。
（７−３０）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸３−メトキシベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６９８．３０；測定値：６９８．２。
（７−３１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸ベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６６８．２９；測定値：６６８．２。
（７−３２）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸３−フルオロベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６８６．２８；測定値：６８６．２。
（７−３３）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸４−クロロベンジルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：７０２．２５；測定値：７０２．４。
（７−３４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ４９Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：７４８．３３；測定値：７４８．０。
（７−３５）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４５Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：７０８．３０；測定値：７０８．４。
（７−３６）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−エトキシカルボニルスルファニルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓに関する計算値：６５０．２６；測定値：６５０．２。
（７−３７）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４３Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：６９４．２９；測定値：６９４．０。
（７−３８）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓに関する計算値：７１０．２６；測定値：７１０．８。
（７−３９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６７７．３１；測定値：６７７．４。
（７−４０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６７５．２９；測定値：６７５．６。
（７−４１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メルカプトメチルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９６．２３；測定値：５９６．４。
（７−４２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メルカプトメチルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．３。
（７−４３）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−メルカプトメチルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９６．２３；測定値：５９６．４。
（７−４４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−２−ｐ−ｔｏｌｙｌエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９２．２６；測定値：５９２．５。
（７−４５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−メルカプトメチルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６５６．１５；測定値：６５８．３（ブロミドに起因する＋２同位体効果）。
（７−４６）  ４’−［６−（（Ｒ）−２−メルカプト−１−チオフェン−２−イルメチルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ２に関する計算値：５８４．２０；測定値：５８４．０。
（７−４７）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５８４．２９；測定値：５８４．４。
（７−４８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９６．２３；測定値：５９６．６。
（７−４９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピリジン−２−カルボニルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６８３．２６；測定値：６８３．２。
（７−５０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピリジン−４−カルボニルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６８３．２６；測定値：６８３．２。
（７−５１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ピリジン−３−カルボニルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６８３．２６；測定値：６８３．２。
（７−５２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−モルホリン−４−イルプロピオニル−スルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４６Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：７１９．３２；測定値：７１９．２。
（７−５３）  ４’−（６−｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル−スルファニル］エチルカルバモイル｝−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ４９Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：７３２．３５；測定値：７３２．４。
（７−５４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−モルホリン−４−イルアセチルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：７０５．３０；測定値：７０５．２。
（７−５５）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７０５．３４；測定値：７０５．８。
（７−５６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．４。
（７−５７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１４．２２；測定値：６１４．４。
（７−５８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６４６．１６；測定値：６４６．４。
（７−５９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（７−６０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−メルカプト−１−（２−トリフルオロメチルベンジル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６４６．２３；測定値：６４６．６。
（７−６１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸プロピルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５８６．３０；測定値：５８６．２。
（７−６２）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（ピリジン−２−カルボニルスルファニルメチル）ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６４９．２８；測定値：６４９．２。
（７−６３）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニルスルファニルメチル）ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６４９．２８；測定値：６４９．２。
（７−６４）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニルスルファニルメチル）ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６４９．２８；測定値：６４９．２。
（７−６５）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピオニルスルファニルメチル）−ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：６８５．３３；測定値：６８５．４。
（７−６６）  ４’−（４−メチル−６−｛（Ｒ）−３−メチル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピオニルスルファニルメチル］−ブチルカルバモイル｝−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６９８．３７；測定値：６９８．４。
（７−６７）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（４−モルホリン−４−イル−ブチリルスルファニルメチル）−ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ５０Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：６９９．３５；測定値：６９９．４。
（７−６８）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−アセチルスルファニルメチル）−ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：６７１．３２；測定値：６７１．２。
（７−６９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−アセトキシ−アセチルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：６４４．２７；測定値：６４４．２。
（７−７０）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−アセチルスルファニルメチル３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：５８６．２７；測定値：５８６．２。
（７−７１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンゾイルスルファニルメチル３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６４８．２８；測定値：６４８．２。
（７−７２）  ４’−［４−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−１−プロピオニルスルファニルメチルブチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６００．２８；測定値：６００．２。
（７−７３）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ブチリルスルファニルメチル３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６１４．３０；測定値：６１４．２。
（７−７４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−シクロペンタンカルボニルスルファニルメチル３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６４０．３１；測定値：６４０．２。
（７−７５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−シクロペンチルアセチルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６５４．３３；測定値：６５４．４。
（７−７６）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−シクロヘキサンカルボニルスルファニルメチル３−メチル−ブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６５４．３３；測定値：６５４．２。
（７−７７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：６２８．３１；測定値：６２８．２。
（７−７８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７２５．３１；測定値：７２５．２。
（７−７９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９１．３２；測定値：６９１．４。
（７−８０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９１．３２；測定値：６９１．４。
（７−８１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニルブチリルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関する計算値：７０９．２８；測定値：７０９．２。
（７−８２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブチリルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：６７９．２９；測定値：６７９．２。
（７−８３）  ４’−（６−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルスルファニル］−１−ベンジル−エチルカルバモイル｝−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：７４１．３０；測定値：７４１．２。
（７−８４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチリルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９１．３２；測定値：６９１．４。
（７−８５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノブチリルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６３．２９；測定値：６６３．２。
（７−８６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノペンタノイルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６７７．３１；測定値：６７７．４。
（７−８７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノヘキサノイルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９１．３２；測定値：６９１．４。
（７−８８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ５０Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７３１．３６；測定値：７３１．４。
（７−８９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロブチルプロピオニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７０３．３２；測定値：７０３．４。
（７−９０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（１−アミノシクロブタンカルボニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６７５．２９；測定値：６７５．２。
（７−９１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（１−アミノシクロペンタンカルボニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６８９．３１；測定値：６８９．２。
（７−９２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（１−アミノシクロヘキサンカルボニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７０３．３２；測定値：７０３．２。
（７−９３）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾイルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９７．２８；測定値：６９７．２。
（７−９４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（３−アミノベンゾイルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９７．２８；測定値：６９７．２。
（７−９５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９１．３２；測定値：６９１．４。
（７−９６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６５７．３４；測定値：６５７．４。
（７−９７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］に関する計算値：Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓ，６５７．３４；測定値：６５７．４。
（７−９８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニルブチリルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６７５．３０；測定値：６７５．２。
（７−９９）  ４’−（６−｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルスルファニルメチル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：７０７．３２；測定値：７０７．２。
（７−１００）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６５７．３４；測定値：６５７．４。
（７−１０１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノブチリルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６２９．３１；測定値：６２９．２。
（７−１０２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオニルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９７．３７；測定値：６９７．４。
（７−１０３）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロブチル−プロピオニルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６９．３４；測定値：６６９．４。
（７−１０４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（１−アミノシクロブタンカルボニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６４１．３１；測定値：６４１．２。
（７−１０５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（１−アミノシクロペンタンカルボニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６５５．３２；測定値：６５５．４。
（７−１０６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（１−アミノシクロヘキサンカルボニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６９．３４；測定値：６６９．４。
（７−１０７）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルスルファニルメチル）−ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｓに関する計算値：６４２．２９；測定値：６４２．２。
（７−１０８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−アミノベンゾイルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６３．２９；測定値：６６３．２。
（７−１０９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（３−アミノベンゾイルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６３．２９；測定値：６６３．２。
（７−１１０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（４−アミノベンゾイルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６３．２９；測定値：６６３．２。
（７−１１１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６４３．３２；測定値：６４３．４。
（７−１１２）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニルスルファニルメチル）−ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６４１．３１；測定値：６４１．２。
（７−１１３）  ２−（５−｛６−［（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５９７．２３；測定値：５９７．６。
（７−１１４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−ジメチルアミノアセチルスルファニル）−エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６３．２９；測定値：６６３．２。
（７−１１５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−ジメチルアミノプロピオニルスルファニル）−エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６７７．３１；測定値：６７６．２。
（７−１１６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノブチリルスルファニル）−エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６９１．３２；測定値：６９１．４。
（７−１１７）  ４’−（６−｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−アセチルスルファニル］−エチルカルバモイル｝−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７１７．３４；測定値：７１７．４。
（７−１１８）  ４’−（６−｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−アセチルスルファニル］−エチルカルバモイル｝−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：７１７．３４；測定値：７１７．４。
（７−１１９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノブチリルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６５７．３４；測定値：６５７．４。
（７−１２０）  ４’−｛４−メチル−６−［（Ｒ）−３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルスルファニルメチル）−ブチルカルバモイル］−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６６９．３４；測定値：６６９．４。
（７−１２１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−カルボキシプロピオニルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：６７８．２６；測定値：６７８．２。
（７−１２２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−カルボキシベンゾイルスルファニル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：７２６．２６；測定値：７２６．２。
（７−１２３）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−カルボキシブチリルスルファニル）−１−ベンジル−エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：７０７．２８；測定値：７０７．２。
（７−１２４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシプロピオニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：６９３．２７；測定値：６９３．２。
（７−１２５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−カルボキシベンゾイルスルファニル）−エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：７２６．２６；測定値：７２６．２。
（７−１２６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（３−カルボキシプロピオニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：６４４．２７；測定値：６４４．２。
（７−１２７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（３−カルボキシベンゾイルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：６９２．２７；測定値：６９２．２。
（７−１２８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（４−カルボキシベンゾイルスルファニルメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値：６９２．２７；測定値：６９２．２。
（７−１２９）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−カルボキシブチリルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：６７３．３０；測定値：６７３．２。
（７−１３０）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシプロピオニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：６５９．２８；測定値：６５９．２。
（７−１３１）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５に関する計算値：６２３．２６；測定値：６２３．２。
（７−１３２）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５に関する計算値：６２３．２６；測定値：６２３．２。
（７−１３３）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）−１−（４−メチルベンジル）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５に関する計算値：６１９．２８；測定値：６１９．２。
（７−１３４）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロピオニルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：６９３．２７；測定値：６９３．２。
（７−１３５）  ４’−｛６−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルスルファニル）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：７０７．２８；測定値：７０７．６。
（７−１３６）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：６７３．３０；測定値：６７３．６。
（７−１３７）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−カルボキシプロピオニルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに関する計算値：６５９．２８；測定値：６５９．６。
（７−１３８）  ４’−｛６−［（Ｒ）−１−（２−ジメチルアミノアセチルスルファニルメチル）−３−メチルブチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６２９．３１；測定値：６２９．８。
【０３９５】
実施例８
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物８−１〜８−５０も調製した。
【０３９６】
【化９９】
2010529121.tif 000109
【０３９７】
【表４−１】
2010529121.tif 000110
【０３９８】
【表４−２】
2010529121.tif 000111
（８−１）  ４−｛６−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８２．２４；測定値：４８２．２。
（８−２）  ４−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５１６．２２；測定値：５１６．２。
（８−３）  ４−｛６−［（３−シクロプロピル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８０．２２；測定値：４８０．２。
（８−４）  ４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５０２．２１；測定値：５０２．２。
（８−５）  ４−｛６−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に関する計算値：５２９．２４；測定値：５２９．２。
（８−６）  ４−｛６−［（２−メルカプトメチル−ヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８２．２４；測定値：４８２．２。
（８−７）  ４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４５４．２１；測定値：４５４．２。
（８−８）  ４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４５４．２１；測定値：４５４．２。
（８−９）  ４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４６８．２２；測定値：４６８．２。
（８−１０）  ２−ブロモ−４−｛６−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６００．１８；測定値：６０１．２。
（８−１１）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４６．１３；測定値：５４７．２。
（８−１２）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１５；測定値：５６１．２。
（８−１３）  ２−ブロモ−４−｛４−メチル−２−プロピル−６−［（５，５，５−トリフルオロ２−メルカプトペンタノイル−アミノ）メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５８６．０９；測定値：５８７．２。
（８−１４）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１５；測定値：５６１．２。
（８−１５）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４６．１３；測定値：５４７．２。
（８−１６）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３２．１２；測定値：５３３．２。
（８−１７）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５８０．１２；測定値：５８１．２。
（８−１８）  ２−ブロモ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９４．１３；測定値：５９５．２。
（８−１９）  ２−ブロモ−４−｛６−［（２−メルカプトメチルヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１５；測定値：５６１．２。
（８−２０）  ２−ブロモ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−５−メチルヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７４．１７；測定値：５７５．２。
（８−２１）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４６．１３；測定値：５４７．２。
（８−２２）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１５；測定値：５６１．２。
（８−２３）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３２．１２；測定値：５３３．２。
（８−２４）  ２−ブロモ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１５；測定値：５６１．２。
（８−２５）  ４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４６８．２２；測定値：４６８．２。
（８−２６）  ４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８２．２４；測定値：４８２．２。
（８−２７）  ４−｛４−メチル−２−プロピル−６−［（５，５，５−トリフルオロ２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５０８．１８；測定値：５０８．２。
（８−２８）  ４−｛４−メチル−２−プロピル−６−［（６，６，６−トリフルオロ２−メルカプトヘキサノイルアミノ）メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５２２．２０；測定値：５２２．２。
（８−２９）  ４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４６８．２２；測定値：４６８．２。
（８−３０）  ４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８２．２４；測定値：４８２．２。
（８−３１）  ４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８２．２４；測定値：４８２．２。
（８−３２）  ４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８２．２４；測定値：４８２．２。
（８−３３）  ２−ブロモ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１５；測定値：５６１．２。
（８−３４）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５００．２３；測定値：５００．２。
（８−３５）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］に関する計算値：Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓ，５００．２３；測定値：５００．２。
（８−３６）  ２−フルオロ−４−｛４−メチル−２−プロピル−６−［（５，５，５−トリフルオロ２−メルカプトペンタノイルアミノ）−メチル］ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５２６．１７；測定値：５２６．２。
（８−３７）  ２−フルオロ−４−｛４−メチル−２−プロピル−６−［（６，６，６−トリフルオロ２−メルカプトヘキサノイルアミノ）−メチル］ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４０．１９；測定値：５４０．２。
（８−３８）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４７２．２０；測定値：４７２．２。
（８−３９）  ２−フルオロ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−ヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５００．２３；測定値：５００．２。
（８−４０）  ２−フルオロ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−５−メチル−ヘキサノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５１４．２５；測定値：５１４．２。
（８−４１）  ２−フルオロ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５００．２３；測定値：５００．２。
（８−４２）  ４−｛６−［（３−シクロペンチル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５２６．２５；測定値：５２６．２。
（８−４３）  ４−｛６−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチル−プロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５４０．２６；測定値：５４０．２。
（８−４４）  ２−フルオロ−４−｛６−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３４．２２；測定値：５３４．２。
（８−４５）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５２０．２０；測定値：５２０．２。
（８−４６）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５００．２３；測定値：５００．２。
（８−４７）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８６．２２；測定値：４８６．２。
（８−４８）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４７２．２０；測定値：４７２．２。
（８−４９）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５００．２３；測定値：５００．２。
（８−５０）  ２−フルオロ−４−｛６−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４８６．２２；測定値：４８６．２。
【０３９９】
実施例９
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物９−１〜９−６も調製した。
【０４００】
【化１００】
2010529121.tif 000112
【０４０１】
【表５】
2010529121.tif 000113
（９−１）  ４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に関する計算値：５２９．２４；測定値：５２９．６。
（９−２）  ４−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に関する計算値：５２９．２４；測定値：５２９．５。
（９−３）  ４−｛６−［（Ｒ）−２−（アセチルヒドロキシアミノ）−１−ベンジルエチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５に関する計算値：５４３．２５；測定値：５４３．２。
（９−４）  ４−｛６−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチルカルバモイル］−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５に関する計算値：５４３．２５；測定値：５４３．３。
（９−５）  ４−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：４６８．２２；測定値：４６８．２。
（９−６）  ４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５０２．２１；測定値：５０２．４。
【０４０２】
調製例１１
７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミドの二量体
【０４０３】
【化１０１】
2010529121.tif 000114
７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１０ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．２ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１．４ｍＬ，２７６．７ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で５分間攪拌した。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンチルジスルファニルメチル）−３−メチルブチルアミン・２［ＨＣｌ］（７．７ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１８．０ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、吸引乾燥した。反応混合物を濃縮し、得られた粗固体をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４０４】
調製例１２
４’−ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミド
【０４０５】
【化１０２】
2010529121.tif 000115
２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４．６ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５６ｍＬ，７２０ｍｍｏｌ）中の２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミド（２０．４ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で約９０分攪拌した。硫酸水素ナトリウム（１．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１７０ｍＬ，９４００ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで前記混合物に加えた。析出物をろ過し、水洗し、乾燥し、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミドを白色固体（２４．３ｇ）として得た。
【０４０６】
４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド（５．３６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（５．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、水（１９．７ｍＬ，１０９０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４９．２ｍＬ，８４２ｍｍｏｌ）およびトルエン（９８．３ｍＬ，９２３ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を窒素下で攪拌した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で約２時間、次いで７０℃で３０分加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）でろ過し、濃縮し、粗生成物を赤色固体（８．６ｇ）として得た。該固形物質を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで粉剤し、ろ過し、ヘキサンで濯ぎ、粗生成物を赤みがかった茶色固体（６．２ｇ）として得た。該固形物質を再びＥｔＯＡｃで粉砕し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミドを薄茶色固体（４．６ｇ；９６．２％の純度）として得た。
【０４０７】
標題化合物
４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミド（７．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を、ＮＢＳ（４．６ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３１ｍｇ，１３０μｍｏｌ）およびクロロベンゼン（１００ｍＬ，９９０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を９５℃で加熱した。反応が完了するまで（約２．５時間）モニターした。次いで、混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、炭酸水素の飽和溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＤＣＭで再び抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質（９．８ｇ）を粗物質（１．７ｇ）の第二ロットと混合し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に採った。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を加えた。物質の第三ロットからの数個の結晶種を加え、該混合物を−２０℃で保存した。形成した析出物をろ過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。得られた生成物のＨＰＬＣ分析により、オフホワイトの白色固体（８．７ｇ）は、１７％の出発物質、７４％の標題化合物、７％のジブロマイドであることが示された。
【０４０８】
実施例１０
３−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド
【０４０９】
【化１０３】
2010529121.tif 000116
３−（２’−｛［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］−スルファモイル｝ビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミドの二量体（１０ａ）：７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミドの二量体（２．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０．０ｍＬ，６４６ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３５６ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。４’−ブロモメチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミド（４．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に温めた。反応の完了時（約４０分）に、水を加えた。物質を３回ＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、６．１ｇの粗中間体１０ａを得た。
【０４１０】
７−メチル−２−プロピル−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミドの二量体（１０ｂ）：中間体１０ａをＥｔＯＨ（１１０ｍＬ，１８００ｍｍｏｌ）中に採った。濃ＨＣｌ（５５．０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で４時間、および７５℃で３０分加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。６ＮのＮａＯＨ（１１０ｍＬ）を加え、ｐＨ１３とした。次いで、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、ｐＨ１３を保った。混合物を３：１のＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（３×）で抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、３：１のＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨで再び抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、薄茶色固体（４．８ｇ）を得た。固体をＥｔＯＡｃおよび少量のＭｅＯＨに採り、ろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、オフホワイトの白色固体の塊（１．８ｇ）を得た。液体および固体を混合し、３：１のＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨおよび水中に採った。１ＮのＨＣｌをｐＨ約１になるまで加えた。炭酸水素塩の飽和水溶液をｐＨ約９になるまで加えた。生成物を３：１のＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨで抽出（３×）し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色固体（４．３ｇ）を得た。この固体をＥｔＯＡｃおよび少量のＭｅＯＨに採り、ろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、中間体１０ｂをオフホワイトの固体粉末（１．４ｇ）として得た。液体を濃縮し、黄色固体（２．６ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ，ＤＣＭ中０％から１０％から４０％のＭｅＯＨ）で精製し、黄色固体（１．３ｇ）を得、この固体をＥｔＯＡｃおよび少量のＭｅＯＨに採り、ろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、中間体１０ｂをオフホワイトの固体（０．５ｇ）として得た。
【０４１１】
３−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミドの二量体（１０ｃ）：中間体１０ｂ（２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５．０ｍＬ，３０８ｍｍｏｌ）に採った。ＤＩＰＥＡ（１４８０μＬ，８．４８ｍｍｏｌ）を、次いで４−ジメチルアミノピリジン（５１８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７２４μＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分攪拌した。追加のＤＩＰＥＡ（５９２μＬ，２当量）を、次いで追加の塩化アセチル（１２１μＬ，１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ，０．２５当量）を加えた。１０分後、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出（２×）し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗中間体１０ｃ（３．０ｇ）を得た。
【０４１２】
中間体１０ｃ（３．０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）中のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（１４６０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、４０攪拌した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体（１．３ｇ；９９．６％の純度）として得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］に関する計算値：Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓ２，６２１．２５；測定値：６２１．６。
【０４１３】
実施例１１
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物１１−１〜１１−１６も調製した。
【０４１４】
【化１０４】
2010529121.tif 000117
【０４１５】
【表６】
2010529121.tif 000118
（１１−１）  ３−（２’−ベンゾイルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関する計算値：７１７．２５；測定値：７１７．５。
（１１−２）  ３−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６５５．２３；測定値：６５５．６。
（１１−３）  ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６８４．２６；測定値：６８４．６。
（１１−４）  ３−（２’−ブチリルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプト−エチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６８３．２７；測定値：６８３．６。
（１１−５）  ３−［２’−（２−ヒドロキシアセチルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプト−エチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関する計算値：６７１．２３；測定値：６７１．６。
（１１−６）  ３−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］に関する計算値：Ｃ３７Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓ，６８２．２６；測定値：６８２．６。
（１１−７）  ３−［２’−（２−ヒドロキシアセチルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関する計算値：６３７．２４；測定値：６３７．４。
（１１−８）  ３−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関する計算値：６５１．２６；測定値：６５１．２。
（１１−９）  ３−［２’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関する計算値：６６５．２８；測定値：６６５．２。
（１１−１０）  ３−［２’−（２−メトキシアセチルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関する計算値：６５１．２６；測定値：６５１．４。
（１１−１１）  ３−｛２’−［２−（２−メトキシエトキシ−アセチルスルファモイル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４６Ｎ４Ｏ６Ｓ２に関する計算値：６９５．２９；測定値：６９５．６。
（１１−１２）  ３−［２’−（２−ジメチルアミノアセチルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６６４．２９；測定値：６６４．４。
（１１−１３）  ３−［２’−（２−アミノアセチルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６３６．２６；測定値：６３６．２。
（１１−１４）  ３−［２’−（（Ｓ）−２−アミノプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４３Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６５０．２８；測定値：６５０．６。
（１１−１５）  ７−メチル−３−［２’−（２−モルホリン−４−イル−アセチルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｓ２に関する計算値：７０６．３０；測定値：７０６．８。
（１１−１６）  ３−｛２’−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−アセチルスルファモイル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２に関する計算値：７４７．３３；測定値：７４７．６。
【０４１６】
実施例１２
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物１２−１〜１２−１７も調製した。
【０４１７】
【化１０５】
2010529121.tif 000119
【０４１８】
【表７】
2010529121.tif 000120
（１２−１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６４．２２；測定値：５６４．６。
（１２−２）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５３０．２４；測定値：５３０．６。
（１２−３）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−エトキシベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：５６６．２０；測定値：５６６．５。
（１２−４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−クロロ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９８．１９；測定値：５９８．６。
（１２−５）  ４’−［４−クロロ−６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６４．２０；測定値：５６４．２。
（１２−６）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６３２．２１；測定値：６３２．４。
（１２−７）  ２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ７ＯＳに関する計算値：６５６．２３；測定値：６５６．６。
（１２−８）  ２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ７ＯＳに関する計算値：６２２．２５；測定値：６２２．６。
（１２−９）  ２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ３に関する計算値：６８３．２６；測定値：６８３．６。
（１２−１０）  ７−クロロ−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプト−エチル）−アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ７ＯＳに関する計算値：６２２．２１；測定値：６２２．５。
（１２−１１）  ７−クロロ−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ７ＯＳに関する計算値：５８８．２２；測定値：５８８．６。
（１２−１２）  ７−クロロ−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ３に関する計算値：６４９．２４；測定値：６４９．８。
（１２−１３）  ７−クロロ−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチルブチル｝アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ３に関する計算値：６１５．２５；測定値：６１５．４。
（１２−１４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−フルオロメチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９６．２３；測定値：５９６．６。
（１２−１５）  ４’−［４−フルオロメチル−６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６２．２５；測定値：５６２．４。
（１２−１６）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：５９４．２４；測定値：５９４．４。
（１２−１７）  ４’−［４−ヒドロキシメチル−６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：５６０．２５；測定値：５６０．４。
【０４１９】
実施例１３
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物１３−１〜１３−８も調製した。
【０４２０】
【化１０６】
2010529121.tif 000121
【０４２１】
【表８】
2010529121.tif 000122
（１３−１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２’−クロロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（１３−２）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９６．２３；測定値：５９６．２。
（１３−３）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３’−クロロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（１３−４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５９６．２３；測定値：５９６．２。
（１３−５）  ２’−フルオロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６２．２５；測定値：５６２．２。
（１３−６）  ２’−クロロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２２；測定値：５７８．２。
（１３−７）  ３’−クロロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２２；測定値：５７８．２。
（１３−８）  ３’−フルオロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５６２．２５；測定値：５６２．２。
【０４２２】
実施例１４
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物１４−１〜１４−７も調製した。
【０４２３】
【化１０７】
2010529121.tif 000123
【０４２４】
【表９】
2010529121.tif 000124
（１４−１）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−クロロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（１４−２）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−４−クロロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（１４−３）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−５−クロロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（１４−４）  ４’−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプト−エチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−クロロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：６１２．２０；測定値：６１２．２。
（１４−５）  ３−クロロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２２；測定値：５７８．２。
（１４−６）  ４−クロロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２２；測定値：５７８．２。
（１４−７）  ５−クロロ−４’−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関する計算値：５７８．２２；測定値：５７８．２。
【０４２５】
実施例１５
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物１５−１〜１５−４も調製した。
【０４２６】
【化１０８】
2010529121.tif 000125
【０４２７】
【表１０】
2010529121.tif 000126
（１５−１）  ２−｛５−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５７９．２４；測定値：５７９．５。
（１５−２）  ２−｛５−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５４５．２５；測定値：５４５．５。
（１５−３）  ３−［６−（２−アセチルスルファモイルフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６５６．２３；測定値：６５６．４。
（１５−４）  ３−［６−（２−アセチルスルファモイルフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６２２．２４；測定値：６２２．５。
【０４２８】
実施例１６
先の実施例に記載した手順に倣い、および適切な出発物質および試薬に代えて、以下の式を有する化合物１６−１〜１６−２も調製した。
【０４２９】
【化１０９】
2010529121.tif 000127
【０４３０】
【表１１】
2010529121.tif 000128
（１６−１）  ２−｛６−［６−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５４５．２５；測定値：５４５．６。
（１６−２）  ２−｛６−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５７９．２４；測定値：５７９．４。
【０４３１】
アッセイ１
ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらのインビトロアッセイは、試験化合物のＡＴ１およびＡＴ２受容体に結合する能力を査定するために使用した。
【０４３２】
ヒトＡＴ１またはＡＴ２受容体を発現する細胞からの膜の調製
それぞれ、クローン化ヒトＡＴ１またはＡＴ２受容体を安定に発現するチャイニーズハムスタ卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）誘導細胞株を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベータ中、３７℃で、１０％のウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌのジェネテシンを加えたＨＡＭ’ｓ−Ｆ１２培地で成長させた。細胞を発現するＡＴ２受容体を、さらに１００ｎＭのＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２拮抗剤）の存在下に成長させた。培養物が８０〜９５％の密集状態に達した時、細胞をＰＢＳ中で十分洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡで引き上げた。細胞を遠心法によりペレット化し、ＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速凍結し、さらに使用するまで−８０℃で保存した。
【０４３３】
膜調製のため、細胞ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、４℃でｐＨ７．５，１ｍＭのＥＤＴＡ、および５０ｍＬの緩衝液当たり２ｍＭのＥＤＴＡを持つ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を１錠（Ｒｏｃｈｅ  ｃａｔ．＃１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））に再懸濁し、氷上でタイトフィット型Ｄｏｕｎｃｅガラス製ホモジナイザ（１０ストローク）を使用して均質化した。均質化物を１０００×ｇで遠心し、上澄み液を集め、２０，０００×ｇで遠心した。最終ペレットを膜緩衝液（７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５０ｍＭのスクロース、４℃で）に再懸濁し、２０Ｇゲージの針により押出し、均質化した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−５４に記載された方法により測定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイスで急速凍結し、次の使用まで−８０℃で保存した。
【０４３４】
ヒトＡＴ１およびＡＴ２アンジオテンシン受容体に関する化合物親和性を測定するための  リガンド結合アッセイ
結合アッセイは、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレート（Ｐａｌｌ社，ｃａｔ．＃５０２０）中、１００μＬの総アッセイ体積で、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、２０℃でｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中のヒトＡＴ１受容体を含む膜の０．２μｇの膜タンパク質、またはヒトＡＴ２受容体を含む膜の２μｇの膜タンパク質を用いて行った。リガンドのＫｄ値の測定のための飽和結合試験は、Ｎ−末端ユウロピウム標識アンジオテンシンＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ，Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用し、０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の異なる８つの濃度で行った。試験化合物のｐＫｉ値測定の置換アッセイは、２ｎＭの［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを用い、１ｐＭ〜１０μＭの範囲の異なる１１の薬物濃度で行った。薬物をＤＭＳＯ中１ｍＭの濃度で溶解し、その濃度から連続的にアッセイ緩衝液に希釈した。非特異的結合は、１０μＭの標識されていないアンジオテンシンＩＩの存在下で測定した。アッセイを暗所、室温または３７℃で１２０分培養し、結合反応は、フィルタプレートで素早くろ過し、次いで、Ｗａｔｅｒｓろ過マニホールドを使用して２００μＬの氷冷した洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、４℃でｐＨ７、５ｍＭのＭｇＣｌ２）で３回洗浄することにより停止させた。プレートをタップ乾燥し（ｔａｐｐｅｄ  ｄｒｙ）５０μｌのＤＥＬＦＩＡ増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｃａｔ．＃４００１−００１０）を用い、室温で、５分間振盪機上で培養した。フィルタ結合［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを、時間分解蛍光法（ＴＲＦ）を用いて、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で直ちに定量した。結合データは、一部位競合に関して３−パラメータモデルを使用し、ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線型回帰分析によって分析した。ＢＯＴＴＯＭ（最小曲線）を、１０μＭのアンジオテンシンＩＩの存在下で測定したように、非特定結合の値に固定した。薬剤のＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値および［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇら（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８に記載されたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式に従って計算した。受容体に対するＡＴ１受容体に関する試験化合物の選択性は、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉの比として計算した。試験化合物の結合親和性は、Ｋｉ値の負の１０を底とする対数（ｐＫｉ）として表わした。
【０４３５】
このアッセイでは、ｐＫｉ値が高いほど、試験化合物が試験した受容体に関し、より高い結合親和性を持つことをことを示す。アッセイで試験された代表的な本発明の化合物は、一般的に、ＡＴ１受容体でのｐＫｉの測定値は、約５．０以上であった。例えば、実施例１の化合物の測定値は、約７．０以上のｐＫｉ値であった。
【０４３６】
アッセイ２
ヒトおよびラットＮＥＰ、およびヒトＡＣＥでの阻害効力（ＩＣ５０）の定量化に関するインビトロアッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰおよびヒトＡＣＥでの化合物の阻害活性を、以下に示すインビトロアッセイを使用して測定した。
【０４３７】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰを、成熟スプラーグ−・ドーリーラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷ＰＢＳで洗浄し、氷冷した緩衝液（１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１６０４−１６０７）に、腎臓１グラム当たり５ｍＬの緩衝液の比で入れた。サンプルを、氷上のポリトロン携帯型組織グラインダを使用して均質化した。均質化物をスイングバケットロータ中で、５分間、３℃、１０００×ｇで遠心した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝液に再懸濁し、氷上で３０分培養した。次いで、サンプル（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝液（ｃｕｓｈｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（６％ｗ／ｖのスクロース、５０ｍＭ、ｐＨ７．５Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）上に積層し、３７℃で３〜５分加熱し、スイングバケットロータ中で、３分間、室温、１０００×ｇで遠心した。上層２つを吸引し、豊富な膜分画を含む粘稠な油状析出物を残した。リセロールを加え５０％の濃度とし、サンプルを−２０℃で保存した。タンパク質濃度を、標準としてＢＳＡを使用し、ＢＣＡ検出システムを使用して定量した。
【０４３８】
酵素阻害アッセイ
組換えヒトＮＥＰおよび組換えヒトＡＣＥを商業的に入手した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，それぞれ、カタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら（２０００）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：１１２−１１８）を、ヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイに関して使用し、およびＭｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら（１９９７）Ｂｒａｚ．Ｊ。Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０：１１５７−１１６２）を、ラットＮＥＰアッセイに関して使用した（どちらもＡｎａｓｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）。
【０４３９】
アッセイを、３８４ウェル白色不透明プレート中、室温で、それぞれ蛍光発生ペプチドを使用し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、２５℃で、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，１μＭのＺｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中、１０μＭの濃度で行った。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥを、室温、２０分以内で、５μＭのＭｃａ−ＢＫ２の定量的タンパク質分解の結果となるような濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物を、室温、２０分以内で、３μＭのＭｃａ−ＲＲＬの定量的タンパク質分解を得る濃度で使用した。
【０４４０】
アッセイは、２５μＬの酵素を、１２個の濃度（１０μＭ〜２０ｐＭ）で、１２．５μＬの試験化合物に加えることによって開始した。１２．５μＬの蛍光発生基質を加え反応を開始する前に、阻害剤を酵素で１０分間平衡化させた。培養の２０分後、１０μＬの３．６％氷酢酸を加え、反応を停止させた。励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定し、プレートを蛍光光度計で読んだ。
【０４４１】
それぞれ、３つの標準ＮＥＰおよびＡＣＥ阻害剤を使用し、平均高読み（阻害なし、１００％酵素活性）および平均低読み（完全阻害、最高阻害剤濃度、０％酵素活性）から、生データ（相対的蛍光単位）を％活性に正規化した。正規化データの非線形回帰を、一部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して行った。データはｐＩＣ５０値として報告した。
【０４４２】
このアッセイで試験された代表的な本発明の化合物は、一般的に、ＮＥＰ酵素のｐＩＣ５０の測定値は、約５．０以上であり、例えば実施例１の化合物は、約７．０以上のｐＩＣ５０値であることがわかった。
【０４４３】
アッセイ３
麻酔されたラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１およびＮＥＰ活性に関する薬力学的（ＰＤ）アッセイ
雄の正常血圧のスプラーグ・ドーレーラットを、１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンで麻酔した。麻酔をかけると、頚静脈、頚動脈（ＰＥ５０チュービング）および膀胱（ＵＲＩ−１尿道シリコーンカテーテル）にカニューレ処置をし、気管切開を行い（テフロン（登録商標）針，寸法１４ゲージ）、自発呼吸を促進した。次いで、動物を６０分間静定時間に置き、５ｍＬ／ｋｇ／時間の生理食塩水（０．９％）を連続的に注入し続け、水の足りた状態に保ち、尿の生成を確保した。実験の間中温熱パッドを用い体温を維持した。６０分間の静定時間の終わりに、アンジオテンシン（ＡＣＥ阻害剤活性に関しＡｎｇＩ，１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ１受容体拮抗活性に関しＡｎｇＩＩ，０．１μｇ／ｋｇ）を、動物に、１５分おきに２回静脈内投薬（ｉ．ｖ．）した。アンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の２回目の投薬の１５分後、動物を、ベヒクルまたは試験化合物で処置した。５分後、動物をさらに、心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射で処置する。尿の収集（先に重さを量ったエッペンドルフチューブに）を、ＡＮＰ処置の直後に開始し、６０分間続けた。尿の収集から３０分および５０分たった時、動物にアンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）を再び処置した。血圧測定をＮｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用して行った。尿サンプルは、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで、−２０℃で凍結した。尿ｃＧＭＰ濃度を、市販のキット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用し、酵素イムノアッセイによって測定した。尿体積を重量測定した。尿ｃＧＭＰ排出量を、尿排出量および尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算した。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗作用は、それぞれ、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩに対する昇圧反応の阻害率（％）を定量化することによって査定した。ＮＥＰ阻害は、尿ｃＧＭＰ排出量におけるＡＮＰ誘導上昇の増加を定量化することにより査定した。
【０４４４】
アッセイ４
高血圧の覚醒ＳＨＲモデルにおける抗高血圧効果のインビボでの評価
自然発症高血圧ラット（１４〜２０週の年齢）を、実験場に着いて最低４８時間順応させた。実験の７日前、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）には、０．１％のナトリウムを含む食事による低塩の制限食を与え、あるいはナトリウムが十分なＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）には、普通食を与えた。実験の２日前、動物の静脈および動脈に、カテーテルを外科的に挿入し（ＰＥ５０ポリエチレンチューブ）、これを、それぞれ血圧測定および試験化合物送達のために、ＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して選択されたシリコーンチューブ（寸法：０．０２０内径×０．０３７外径×０．００８壁圧）に結合した。動物を好適な術後養生で回復させた。
【０４４５】
実験の日、動物をそれらのケージに置き、スイベルを介してカテーテルを検量圧変換機につないだ。順応の１時間後、ベースライン測定を少なくとも５分間行った。次いで、動物に、ベヒクルまたは試験化合物を、上向きの蓄積容量で６０分毎に静脈投与し、次いで各投薬の後、カテーテルをきれいにするために０．３ｍＬの生理食塩水を投与した。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用して、実験の間中データを連続的に記録し、電気的デジタルシグナルとして保存した。いくつかの実験では、単一静脈または経口（胃管栄養）用量の効果を、投薬後少なくとも６時間の間モニターした。測定されたパラメータは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。
【０４４６】
アッセイ５
高血圧の覚醒ＤＯＣＡ−塩ラットモデルの抗項血圧効果のインビボでの評価
ＣＤラット（雄、成熟した２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＵＳＡ）を、高食塩食に置く前に、試験場所について最低４８時間、順応させた。
【０４４７】
高食塩食の開始から１週間、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、２１日間の放出期間，Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）を皮下移植し、片側腎臓切除を行った。ＤＯＣＡ塩ペレットの移植の１６日および１７日後、ＰＥ５０ポリエチレンチューブを用い、動物の頚動脈および頚静脈にカテーテルを外科的に挿入し、次いで、それぞれ血圧測定および試験化合物送達のために、ＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して、選択されたシリコーンチューブ（寸法：０．０２０内径×０．０３７外径×０．００８壁厚）に結合した。動物を好適な術後養生で回復させた。
【０４４８】
実験の日、各動物をそのゲージに置き、スイベルを介して検量圧変換機につなぐ。順応の１時間後、ベースライン測定を少なくとも５分間行った。次いで、動物に、ベヒクルまたは試験化合物を、上向きの蓄積容量で６０分毎に静脈投与し、次いで各投薬の後、カテーテルを洗い流すために０．３ｍＬの生理食塩水を投与した。いくつかの実験では、単一静脈内または経口（胃管栄養）用量の効果を試験し、投与後少なくとも６時間の間モニターする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用して、実験の間中データを連続的に記録し、電気的デジタルシグナルとして保存した。測定されたパラメータは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。累積および単回投与に関して、平均動脈圧（ＭＡＰ，ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ，ｂｐｍ）における変化率（％）を、アッセイ４で記載したように測定した。
【０４４９】
本発明を、その特定の態様または実施形態に関して記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の変更がなされ、等価のものと置き換えることができることは当業者には理解されるであろう。さらに、適用し得る特許の法令および規則によって許される範囲で、本明細書で挙げられた全ての刊行物、特許および特許出願の全体は、各文献がそれぞれで参照として本明細書に組み込まれたのと同様の範囲で、参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2010529121.tif 000153
2010529121.tif 000154