(57)【要約】  本発明は、４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体ならびにそれらの製造方法に関する。本発明はまた、４−チオ置換キノリンもしくはナフチリジン誘導体を投与することによるＣ型肝炎ウィルスの感染を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物：
【化５８】
2010501570.tif 000067
［式中、
ａは、適宜の二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６であり；
ｍは０もしくは１であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６であり；
Ｒ５はＨであり；
またはＲ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される。］。
【請求項２】
環Ａがアリール基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物：
【化５９】
2010501570.tif 000068
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６である。］。
【請求項７】
下記式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物：
【化６０】
2010501570.tif 000069
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６である。］。
【請求項８】
下記式ＩＩＩａを有する、請求項７に記載の化合物：
【化６１】
2010501570.tif 000070
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３である。］。
【請求項９】
Ｒ１ａおよびＲ２ａが独立に、Ｈ、−ＮＨ２、ハロ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルから選択され、Ｒ２ａがＨおよびハロから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物：
【化６２】
2010501570.tif 000071
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。］。
【請求項１１】
Ｒ７がアリール基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式Ｖを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物：
【化６３】
2010501570.tif 000072
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。］。
【請求項１３】
下記のものから選択される化学式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６４】
2010501570.tif 000073
2010501570.tif 000074
2010501570.tif 000075
【請求項１４】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を投与するステップを含み、前記式Ｉの化合物が下記構造を有する、Ｃ型肝炎ウィルスによる感染の治療方法：
【化６５】
2010501570.tif 000076
［式中、
ａは、適宜の二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６であり；
ｍは０もしくは１であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６であり；
Ｒ５はＨであり；
またはＲ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される。］。
【請求項１５】
環Ａがアリール基から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
環Ａがフェニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ６がＨである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効量の下記式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法：
【化６６】
2010501570.tif 000077
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６である。］。
【請求項２０】
治療上有効量の下記式ＩＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法：
【化６７】
2010501570.tif 000078
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６である。］。
【請求項２１】
治療上有効量の下記式ＩＩＩａの化合物を投与するステップを含む、請求項２０に記載の方法：
【化６８】
2010501570.tif 000079
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３である。］。
【請求項２２】
Ｒ１ａおよびＲ２ａが独立に、Ｈ、−ＮＨ２、ハロ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルから選択され、Ｒ２ａがＨおよびハロから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療上有効量の下記式ＩＶの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法：
【化６９】
2010501570.tif 000080
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。］。
【請求項２４】
Ｒ７がアリール基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療上有効量の下記式Ｖの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法：
【化７０】
2010501570.tif 000081
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。］。
【請求項２６】
治療上有効量の下記のものから選択される化学式を有する化合物を投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法：
【化７１】
2010501570.tif 000082
2010501570.tif 000083
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体ならびにそれらの製造方法に関する。本発明はさらに、４−チオ置換キノリンまたはナフチリジン誘導体を投与することによるＣ型肝炎ウィルスの感染を治療する方法に関する。本発明は、高い置換基耐容性を提供し、生物学的スクリーニング用の４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体のライブラリを作る上での固相合成で使用するのに好適な温和な反応条件を用いる４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体製造のための合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）による感染は、重大な世界的規模の健康危機を代表するものである。感染者のうちの７０％超で、ウィルスは免疫系によるクリアランスを逃れて、持続的なＨＣＶ感染に至らせる。持続的ＨＣＶ感染の長期的影響は、見かけ上健康な保菌者状態から慢性肝炎、肝線維症、肝硬変および最終的には肝細胞癌まで幅広い。ＨＣＶは、慢性肝臓疾患の主要な原因である。ＨＣＶ感染の治療に関して現在利用可能な主たる治療法は、ＰＥＧ化α−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いるものである。しかしながら、この療法で治療を受けた患者の多くが、十分な抗ウィルス応答を示さない。さらに、インターフェロン治療も、治療を受ける患者の生活の質を低下させる重度の副作用（すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、抑鬱）を誘発する。従って、より効果的な治療を確認することが重要である。
【０００３】
ＨＣＶ複製および／または増殖の阻害薬の確認は、ＨＣＶ複製を研究するための細胞に基づく系の開発によって促進された。ＨＣＶ複製の阻害は、バルテンシュラガー（Bartenschlager）の研究室（Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）およびライス（Rice）の研究室（Blight et al, Science 290, 1972-1974, 2000）で開発されたＨＣＶレプリコンアッセイを用いて行うことができる。そのアッセイは、Ｈｕｈ−Ｌｕｃ−Ｎｅｏ細胞株（Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）を用いて行われる。Ｈｕｈ−Ｌｕｃ−Ｎｅｏ細胞は、ＨＣＶ  ＩＲＥＳを含むビ−シストロンサブゲノムレプリコンを安定に発現するヒト肝臓癌細胞株（Ｈｕｈ−７）であり、この細胞株では、ＨＣＶの構造タンパク質が欠失され、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子、ネオマイシン選択可能マーカーおよび構造タンパク質ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを発現する切断型ＨＣＶゲノムの発現のためのＥＭＣＶ  ＩＲＥＳをコードする配列を含む構築物によって置き換えられている。阻害薬が作用して複製を阻害することができると考えられるＨＣＶ標的には、ＮＳ３プロテアーゼ、ヘリカーゼ／ＡＴＰａｓｅ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ−ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼおよびＨＣＶ  ＩＲＥＳなどがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999
【非特許文献２】Blight et al, Science 290, 1972-1974, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新たな薬剤開発における戦略では、天然物に目を向け、それによって治療特性を有する新たな化合物が見出される場合が多い。薬剤開発において何度も生じる問題の一つが、天然入手源由来の有機化合物の利用可能性である。コンビナトリアル・ケミストリーを用いる技術では、化学ライブラリと称される数百もしくは数千の関連合成化合物の高スループットでの合成および試験を可能とすることで、この問題を克服する試みが行われている。予想される治療化合物もしくは化学ライブラリの合成を設計する上では、広い生理活性を有することが知られている天然化学単位が注目されることが多い。キノリン誘導体は、天然において高頻度で認められ、生理活性範囲が広いことから、特に興味深いものである。
【０００６】
キノリンおよびナフチリジンの両方の誘導体は、広範囲の生理活性を有する。混乱を避けるため、本明細書に記載のキノリン誘導体およびナフチリジン誘導体には、下記の慣習に従って番号を付ける：
【化１】
2010501570.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記式Ｉを有する４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する：
【化２】
2010501570.tif 000003
【０００８】
式中、
ａは、適宜の二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６であり；
ｍは０もしくは１であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６であり；
Ｒ５はＨであり；
またはＲ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造のための合成方法を提供する。その方法は、高い置換基耐容性を与える温和な反応条件を用いるものである。従って、その方法は、多様な置換パターンを有する多様な４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体の製造に利用可能である。さらに、その方法は、コンビナトリアル合成技術とともに用いるのに適している。従ってその方法は、生物学的スクリーニング用に４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体のライブラリを作る方法を提供するものである。
【００１０】
本発明はさらに、組成物ならびに治療上有効量で本発明の化合物を投与することで、ＨＣＶの治療を行う方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で使用される「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１５個の炭素原子を含む置換されているか置換されていない直鎖および分岐のアルキル基を想定するものである。本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐の両方のアルキル基を想定するものであり、それにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがある。そのアルキル基は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないシクロアルキルならびに置換および置換されていないシクロアルケニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、その置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、置換されているか置換されていない、直鎖および分岐の２から８個の炭素原子を含むアルケン基を想定している。アルケニル基は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換複素環基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、置換されているか置換されていない直鎖および分岐の２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を想定している。アルキニルという用語は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。アルキニル基は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換複素環基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、置換されているか置換されていない３〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基を想定しており、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。シクロアルキル基は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換アルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換複素環基はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、２個の環炭素間での二重結合を有する、置換されているか置換されていない５〜７個の炭素原子を含む環状アルケニル基を想定しており、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。シクロアルケニル基は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換アルキル、置換アルケニル、置換アリールおよび置換複素環基はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、置換基として芳香族基を有する低級アルキル基を想定しており、芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。アラルキル基は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないアルケニル、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換複素環基はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用されるホスフェートおよびホスホネートという用語は、それぞれ下記の構造を有する部分を指す：
【化３】
2010501570.tif 000004
【００１９】
本明細書で使用される「複素環基」もしくは「複素環」という用語は、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換されているか置換されていない芳香族および非芳香族の環状基を想定している。好ましい複素環基は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む５もしくは６個の環原子を含むものであり、それにはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなどの環状アミン、そしてテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテルなどがある。「ヘテロアリール」基とも称される芳香族複素環基は、１個〜３個のヘテロ原子を含むことができる単環式のヘテロ芳香族基を想定しており、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリダジン、ピリミジンなどである。ヘテロアリールという用語は、２個以上の環を有する多環式ヘテロ芳香族系であって、２個の原子が２つの隣接する環に共通であり（その環は「縮合」している）、それらの環のうちの少なくとも１個がヘテロアリールであり、例えばその他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであることができるものをも含む。多環式ヘテロ芳香族系の例には、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキザリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、プリン、イミダゾピリジン、ベンゾトリアゾールなどがある。複素環基は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないアルケニル、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換複素環基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２、およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書で使用される「アリール」、「芳香族基」もしくは「芳香族環」という用語は、置換されているか置換されていない単環式の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジル、ピラゾールなど）および多環式の環系（ナフチル、キノリンなど）を想定している。多環式の環は、２個の原子が二つの隣接する環に共通であり（それらの環は「縮合」している）、それらの環のうちの少なくとも一つが芳香族であり、例えばその他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであることができる２個以上の環を有することができる。そのアリール基は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ（Ｒ”）、ＳＯ２、−ＳＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、ホスフェート、ホスホネート、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないアルケニル、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換複素環基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲ２、ＮＯ２およびＯＲのうちの１以上で置換されていてもよい。
【００２１】
上記の定義に関して、各Ｒは独立に、Ｈ、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアルケニル、置換および置換されていないアルキニル、置換および置換されていないアラルキル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択される。各Ｒ’およびＲ”は独立に、Ｈ、置換および置換されていないアルキル、置換および置換されていないシクロアルキル、置換および置換されていないシクロアルケニル、置換および置換されていないアルケニル、置換および置換されていないアルキニル、置換および置換されていないアラルキル、置換および置換されていないアリールならびに置換および置換されていない複素環基から選択され；または、Ｒ’およびＲ”がそれらが結合している窒素と一緒になって、さらに別のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよい。前記置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル、置換アリールおよび置換複素環基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＯ２および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２のうちの１以上で置換されていてもよい。
【００２２】
特に環ヘテロ原子としての「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳを指す。
【００２３】
全ての値の範囲、例えばｎおよびｍについて示されている範囲は、その範囲全体を含むものである。従って、０〜４という範囲は、０、１、２、３および４という値を含むことになると考えられる。
【００２４】
本発明は、下記式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する：
【化４】
2010501570.tif 000005
【００２５】
式中、
ａは、適宜の二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６であり；
ｍは０もしくは１であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６であり；
Ｒ５はＨであり；
またはＲ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏであり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、環Ａはアリール基から選択される。特に好ましい実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００２７】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成している。
【００２８】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は一緒になって＝Ｏを形成しており、Ｒ６はＨであり、ｍは１であって、下記式ＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を与える：
【化５】
2010501570.tif 000006
【００３０】
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６である。
【００３１】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝Ｏを形成しており、Ｒ６がＨであり、ｍが１であり、環Ａがフェニルであることで、下記式ＩＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物が与えられる：
【化６】
2010501570.tif 000007
【００３２】
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲ３１からなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜６である。
【００３３】
別の好ましい実施形態において本発明は、下記式ＩＩＩａの化合物を提供する：
【化７】
2010501570.tif 000008
【００３４】
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３である。
【００３５】
式ＩＩＩａを有する化合物についての本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立に、Ｈ、−ＮＨ２、ハロ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルから選択され、Ｒ２ａはＨおよびハロから選択される。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ６がＨであり、ｍが０であって、下記式ＩＶの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物が与えられる：
【化８】
2010501570.tif 000009
【００３７】
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
Ａは、０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。
【００３８】
式ＩＶの化合物についての好ましい実施形態において、Ｒ７はアリール基となるように選択される。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６がＨであり、ｍが０であり、環Ａがフェニルであることで、下記式Ｖの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物が与えられる：
【化９】
2010501570.tif 000010
【００４０】
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＨおよびＣ−Ｒ１から選択され；
各Ｒ１は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｒＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ１置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｒは０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２、−ＳＯＲ２１、−ＳＯ３Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２１、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリールおよび複素環基からなる群から選択され；
さらにもしくはあるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２置換基が一緒になって縮合５員もしくは６員環を形成していてもよく、その縮合５員もしくは６員環は０〜３個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ２１から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
各Ｒ２２およびＲ２３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ２２およびＲ２３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
ｖは０〜６であり；
ｗは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環基、−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４１）ＳＯ２Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）からなる群から選択され；
各Ｒ４１は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択され；またはＲ４２およびＲ４３がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、その環はさらに別のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環基から選択される３個以下の置換基で置換されていてもよく；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。
【００４１】
本発明による物質は、塩としても存在することができる。本発明の文脈において、製薬上許容される塩が好ましい。「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の酸付加塩もしくは塩基付加塩を指し、その場合に得られる対イオンは、当業界において、製薬用途に許容されるものと理解される。製薬上許容される塩は、本発明による化合物と無機もしくは有機酸との塩であることができる。好ましいものは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸もしくはスルホン酸との塩である。製薬上許容される塩は、本発明による化合物の金属塩もしくはアンモニウム塩であることもできる。特に好ましいものは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、さらにはアンモニアもしくは例えばエチルアミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩である（Berge et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照）。
【００４２】
１以上のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、個々の異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ体など）は、本明細書に示した式によって包含されるものとする。ある種の実施形態では、本発明の化合物はいくつかの互変異体で存在し得る。従って、本明細書で示した化学構造は、示した化合物の全ての可能な互変異体を包含するものである。本発明の化合物は、各種の水和形態で存在し得る。
【００４３】
ｎが１より大きい値であり、各Ｒ１基が独立に選択可能であることは明らかである。従って、複数のＲ１基が存在する場合、そのＲ１基は、同一もしくは異なるように、記載の基のいずれかから選択することができる。これは、各種の基もしくは値から独立に選択することができる他の基もしくは置換基についても当てはまる。
【００４４】
本発明の別の態様において、本発明の化合物の製造のための合成方法が提供される。本発明の方法は、温和な反応条件を用いるものであり、それによって高い置換基耐性が提供される。生成物は、高収率および高純度で得られる。本発明の一つの方法をスキーム１に示してある：
【化１０】
2010501570.tif 000011
【００４５】
Ａ１を、適切な塩基の存在下にチオール（ＨＳ−Ａ−Ｒ２）で処理することができる。ＬＧは、ハロ、アリールスルホン類（トシルなど）、トリフレートその他の当業者には理解されると考えられる適切な脱離基などの脱離基を表す。好ましい脱離基は、ハロ、特にはＣｌである。塩基は、アミン塩基、水酸化物塩（例としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない）、炭酸塩、水素化物、アルコキシド塩（例としては、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない）などから選択することができる。水素化ナトリウムなどの水素化物が、好ましい塩基である。
【００４６】
他の実施形態では、スキーム２に示した反応に従って、本発明の化合物を製造することができる：
【化１１】
2010501570.tif 000012
【００４７】
置換されていてもよい２，４−キノリンジオールＡ２は、無希釈もしくは溶媒中で、例えばＰＯＣｌ３で処理することで、相当する２，４−ジクロロキノリンＢ２に変換することができる。その溶媒は、極性非プロトン性溶媒であることができる。適切な塩基の存在下に、２，４−ジクロロキノリンＢ２を、チオール（ＨＳ−Ａ−Ｒ２）で処理することができる。その塩基は、アミン塩基、水酸化物塩（例には水酸化ナトリウムおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない）、炭酸塩、水素化物、アルコキシド塩（例には、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない）などから選択することができる。２−クロロ−４−チオキノリンＣ２は、例えばＴＦＡ中のＨＣｌで処理することで、Ｄ２に変換することができる。
【００４８】
他の実施形態において、スキーム３に示した反応に従って、本発明の化合物を製造することができる：
【化１２】
2010501570.tif 000013
【００４９】
置換されていてもよい４−ヒドロキシ−２−キノロンＡ３は、無希釈もしくは溶媒中で、例えばＰＯＣｌ３で処理することで、相当する４−クロロ−２−キノロンＢ３に変換することができる。その溶媒は、極性非プロトン性溶媒であることができる。適切な塩基の存在下に、４−クロロ−２−キノロンＢ３を、チオール（ＨＳ−Ａ−Ｒ２）で処理することができる。その塩基は、アミン塩基、水酸化物塩（例には水酸化ナトリウムおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない）、炭酸塩、水素化物、アルコキシド塩（例には、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない）などから選択することができる。
【００５０】
他の実施形態において、スキーム４に示した反応に従って、本発明の化合物を製造することができる：
【化１３】
2010501570.tif 000014
【００５１】
置換されていてもよい１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ナフチリジン−２−オン（Ａ４）を、無希釈もしくは溶媒中でＰＯＣｌ３で処理することで、相当する１−ベンジル−４−クロロ−ナフチリジン−２−オン（Ｂ４）および相当する２，４−ジクロロナフチリジンを得ることができる。その溶媒は、極性非プロトン性溶媒であることができる。
【００５２】
他の実施形態において、スキーム５に示した反応に従って、本発明の化合物を製造することができる：
【化１４】
2010501570.tif 000015
【００５３】
２，４−ジクロロナフチリジン（Ａ５）は、例えば代表的には還流下に加熱しながら極性非プロトン性溶媒中にてＨＣｌで処理することで、Ｂ５に変換することができる。Ｂ５を極性非プロトン性溶媒中で適切な塩基およびヨウ化メチルによって処理することで、Ｃ５を得る。その塩基は、水酸化物塩（例には水酸化ナトリウムおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない）、炭酸塩、水素化物、アルコキシド塩（例には、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない）などから選択することができる。適切な塩基の存在下に、Ｃ５を、チオール（ＨＳ−Ａ−Ｒ２）で処理することができる。その塩基は、アミン塩基、水酸化物塩（例には水酸化ナトリウムおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない）、炭酸塩、水素化物、アルコキシド塩（例には、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない）などから選択することができる。
【化１５】
2010501570.tif 000016
【００５４】
Ａ６は、適切な塩基の存在下にチオール（ＨＳ−Ａ−Ｒ２）で処理することができる。その塩基は、アミン塩基、水酸化物塩（例には水酸化ナトリウムおよび水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない）、炭酸塩、水素化物、アルコキシド塩（例には、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない）などから選択することができる。
【００５５】
最終生成物を得るのに、一時的な保護基を用いることが有利な場合がある。本明細書で使用される「保護基」という表現は、反応性である可能性がある官能基を望ましくない化学変換から保護する、その官能基の一時的修飾を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールなどがある。保護基化学の分野については、総説がある（Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。
【００５６】
本明細書に開示の化合物および方法は、生物学的スクリーニング用の４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン誘導体のライブラリの作成において有用である。キノリンおよびナフチリジンの誘導体は、広範囲の生理活性を有する。キノリンに基づく化合物は、例えば抗ウィルス薬としての効力を示している。特に、本発明の化合物を用いて、ＨＣＶによる感染の予防もしくは治療を行うことができる。
【００５７】
ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、ＨＣＶ感染の治療および／または予防ならびにＨＣＶの複製および／または増殖の阻害での化合物の効力を予測することができる。ＨＣＶレプリコンは、阻害薬の作用によるＨＣＶ複製の阻害を介在すると考えられるウィルスおよび宿主標的の多重度を意図する。ＨＣＶレプリコンで発現されるウィルス標的には、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（翻訳に関して）、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ／ＡＴＰａｓｅ、ＮＳ５Ａリン酸化およびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどがある。理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物はＨＣＶ複製を阻害するものと考えられる。本発明の化合物は、ＩＲＥＳ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ヘリカーゼ／ＡＴＰａｓｅもしくはＮＳ５Ａリン酸化に対して作用することで、複製を阻害することができる。
【００５８】
ＨＣＶ  ＩＲＥＳ駆動のルシフェラーゼレポーター活性およびＨＣＶ  ＲＮＡの発現を測定して、それぞれＨＣＶ  ＲＮＡの複製の間接および直接の評価基準を得る。ＨＣＶの複製および／または増殖の阻害薬は、このＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイでのＨＣＶ  ＩＲＥＳ駆動ルシフェラーゼレポーターの発現を阻害する分子を最初に確認することで決められる。ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイで確認されたヒット（hits）について細胞生存度アッセイおよび対照細胞に基づくルシフェラーゼアッセイを行って、ルシフェラーゼ酵素を阻害することで作用する細胞傷害性化合物および非特異的化合物を排除する。特異的で無細胞傷害性であるＨＣＶレプリコンルシフェラーゼヒットを評価し、ＨＣＶ  ＲＮＡに特異的なプライマーおよびプローブを用いる定量的ＰＣＲに基づくアプローチ（Taqman）（ＨＣＶレプリコンＲＮＡアッセイ）を用いて、これらの化合物がＨＣＶ  ＲＮＡの発現を阻害することを示すことで、ＨＣＶ複製および／または増殖の、確認された阻害薬を確認する。
【００５９】
従って、別の実施形態において本発明は、抗ＨＣＶ的に有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を、製薬上許容される担体もしくは補助剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「製薬上許容される塩」および「水和物」という用語は、溶解度、嗜好性、吸収、分布、代謝および排泄などの化合物の物理特性もしくは薬物動態特性に好ましい影響を与えると考えられる化合物の塩および水和物形態を指す。選択する上で当業者が考慮する可能性がある性質上より実際的な他の要素には、原料のコスト、結晶化しやすさ、得られる薬剤原体の収量、安定性、溶解度、吸湿性および流動性などがある。
【００６０】
本発明はさらに、哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、その製薬上許容される塩もしくは水和物、または上記の組成物を投与することで、哺乳動物、好ましくはヒトでのＨＣＶ感染を治療する方法を提供する。本発明の化合物は単独で投与することができるか、インターフェロン（ＰＥＧ化されたもの、またはされていないもの）、好ましくはα−インターフェロン、リバビリンもしくはインターフェロンおよびリバビリン、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼおよび／またはＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＮＳ５Ａリン酸化阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬その他のＨＣＶライフサイクル阻害薬などの１以上の他の抗ＨＣＶ薬のような他の承認された治療薬との併用で投与することができる。併用療法には、本発明の化合物とＨＣＶライフサイクルの複数の異なる阻害薬（免疫調節剤、トール様受容体調節剤、アンチセンス治療薬など）とのものなどがあり得る。併用療法薬を含む薬剤は、一緒にまたは別個に、例えば本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の投与の前、その投与中、またはその投与後に投与することができる。これらの別の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて、単一の医薬製剤を形成することができる。あるいは、これらの別の薬剤は、例えばキットを用いて多剤製剤の一部として患者に別個に投与することができる。そのような別の薬剤は、患者に対して、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬上許容される塩の投与の前、その投与と同時に、またはその投与の後に投与することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、例えば非晶質粉末もしくは結晶、溶液もしくは懸濁液などの固体もしくは液体で用いることができる。それは、経口、非経口、局所、経皮もしくは吸入などの多くの多様な方法で投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。担体の選択および担体中の活性化合物の含有量は、所望の生成物の溶解度および化学特性、特定の投与形態および確立されている製薬上の実務に従って決定される。本発明の医薬組成物は、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤もしくは媒体を含むことができる。場合により、製薬上許容される酸、塩基もしくは緩衝液を用いて製剤のｐＨを調節して、製剤された化合物もしくはそれの送達形態の安定性を高めることができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈、筋肉、動脈、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内および病巣内の注射もしくは注入技術を含むものである。
【００６２】
液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水、生理食塩水などがある。非経口投与の場合、例えばゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油などの植物油または水とプロピレングリコールなどの含水有機溶媒、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル中の本発明による化合物の乳濁液、懸濁液もしくは溶液ならびに製薬上許容される塩の無菌水溶液を用いることができる。例えばレシチンなどのコーティング剤を用いることで、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、注射製剤は、それを容易に注射することができ、適切な流動性を維持可能な程度に流動性となっていなければならない。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を用いることで、注射組成物の長期吸収を行うことができる。その医薬組成物は、例えば無菌注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤の形態であることができる。この懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿展剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）および懸濁剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化することができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤ならびに水系の懸濁液および溶液など（これらに限定されるものではない）の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。本発明の化合物は、硬シェルもしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入することができ、または圧縮して錠剤とすることができる。経口液体製剤の例には、液剤、懸濁液、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセルなどがある。経口用の担体（固体もしくは液体）には、単独もしくはロウとともに用いるモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの当業界で公知の遅延材料を含むことができる。カプセルを製造する上では、乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類などの液体担体を用いることが有利となる場合がある。
【００６４】
本発明に従って製造される組成物および剤形は、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムならびにデンプン、アルギン酸のような崩壊剤を含むことができ、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤と組み合わせたある種の複合シリカゲルを用いて、錠剤、カプセルなどを製造してもよい。各種の他の材料をコーティング剤として存在させたり、剤形単位の物理的形態を他の形で変えるのに存在させることができる。例えば、錠剤およびカプセルを、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。水系懸濁液を用いる場合、それは乳化剤または懸濁を容易にする薬剤を含むことができる。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの多価アルコールおよびそれらの混合物などの希釈液も用いることができる。さらに、活性化合物を、徐放調製物および製剤に組み込むことができる。所望の場合、ある種の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えることができる。上記の剤形および組成物に関する他の好適な媒体もしくは担体は、標準的な製薬関連の本に記載されている（例えば、”Remington’s Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1995)）。
【００６５】
これらの化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩を製薬上許容される担体とともに製剤化する場合、得られる組成物をイン・ビボでヒトなどの哺乳動物に投与して、ＨＣＶウィルス感染を治療もしくは予防することができる。そのような治療は、ａ−インターフェロンおよびリバビリンなど（これらに限定されるものではない）の他の抗ウィルス薬との併用で本発明の化合物を用いることで行うことができる。その別の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一剤形を形成することができる。別の形態して、これらの別の薬剤を、多剤製剤の一部として哺乳動物に別個に投与することができる。
【実施例】
【００６６】
一般的方法
反応溶媒は、アクロス（Acros）およびアルドリッチ（Aldrich）から商業的に購入して精製は行わず、試薬は入手したものをそのまま使用した。開始物質合成のための反応は、紫外線もしくはリンモリブデン酸染色を用いて可視化する０．２５ｍｍコーティング済みメルク（Merck）シリカゲル６０Ｆ２５４での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。試薬用ヘキサン、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルを用いるメルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【００６７】
反応試薬は、アルドリッチから商業的に購入し、入手したものをそのまま用いた。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはバリアン（Varian）５００ＭＨｚ分光計で記録し、残留溶媒ピークまたはＣＤＣｌ３中でのテトラメチルシランの内部標準を基準としている。ＬＣ−ＭＳは、ウォーター（Water）２７９０ＨＰＬＣシステムを有するＥＳ＋モードでのマイクロマス（Micromass）ＺＱ質量分析装置で得た。ＨＰＬＣ条件：９分以内で１５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で流量０．４ｍＬ／分を用い、１分間の洗浄を行うＣ１８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｗ９３４９１Ｆ２６）。
【００６８】
実施例１
２，４−ジクロロキノリン２
【化１６】
2010501570.tif 000017
【００６９】
２，４−キノリンジオール（１３．６ｇ、８４．４７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）中の混合物を３時間加熱還流した。冷却した後、混合物を、砕氷に振盪しながらゆっくり滴下した。沈殿を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。生成物を終夜真空乾燥して生成物１３．８６ｇ（収率８３％）を淡灰色粉末として得て、それは以降での使用に十分な純度のものである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５０．０６，１４８．３３，１４４．６２，１３１．７９，１２９．２０，１２８．１３，１２５．３９，１２４．４２，１２２．１９；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１９８．０（Ｍ＋），２００．０，２０２．０。
【００７０】
実施例２
２，４−ジクロロキノリンのための一般的手順
【化１７】
2010501570.tif 000018
【００７１】
マロン酸（１００ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の懸濁液に、アニリンもしくは置換アニリンを少量ずつ加えた。混合物を、１１０℃で１時間、１４０℃でさらに４時間加熱した。冷却後、混合物を、破氷に振盪しながらゆっくり注いだ。混合物を冷蔵庫で終夜放置してから、濾過した。沈殿を回収し、水で数回洗浄し、真空乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて固体を抽出した。抽出液を脱水し、カラムで精製して、２，４−ジクロロキノリンもしくは置換２，４−ジクロロキノリンを収率約７０％で得た。
【００７２】
２，４−ジクロロ−キノリン
【化１８】
2010501570.tif 000019
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５０．０６，１４８．３３，１４４．６２，１３１．７９，１２９．２０，１２８．１３，１２５．３９，１２４．４２，１２２．１９；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１９８．０（Ｍ＋），２００．０，２０２．０。
【００７４】
２，４−ジクロロ−６−メチル−キノリン
【化１９】
2010501570.tif 000020
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１２．１（Ｍ＋），２１４．１，２１６．１。
【００７６】
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−キノリン
【化２０】
2010501570.tif 000021
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２２８．１（Ｍ＋），２３０．０，２３２．１。
【００７８】
実施例３
２−クロロ−４−チオアリールキノリンのための一般的手順
【化２１】
2010501570.tif 000022
【００７９】
２，４−ジクロロキノリン（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびチオール（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。１０分後に反応液を昇温させ、室温で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ２００ｍＬを混合物に加え、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した後に、生成物をカラムで精製した。ほとんどの場合、ジチオ置換キノリンの生成は５％未満であった。
【００８０】
２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２２】
2010501570.tif 000023
【００８１】
収率：６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６５．３２，１６３．３１，１５２．４７，１５０．６５，１４７．２６，１３８．２９，１３８．２２，１３１．２４，１２９．３６，１２７．０９，１２４．５２，１２３．４１，１１８．０９，１１７．９１，１１７．３２；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８９．９（Ｍ＋），２９１．９，２９３．０。
【００８２】
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２３】
2010501570.tif 000024
【００８３】
収率：８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５１．６９，１５０．６３，１４７．３６，１３７．１０，１３７．００，１３１．３０，１３０．８９，１２９．４１，１２７．１９，１２７：０４，１２４．６７，１２３．５２，１１７．８９；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０５．９（Ｍ＋），３０７．９，３０９．９。
【００８４】
２−クロロ−４−（４−メチル−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２４】
2010501570.tif 000025
【００８５】
収率：６３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５３．２４，１５０．７１，１４７．２４，１４１．１３，１３６．０１，１３１．４３，１３１．０９，１２９．３０，１２６．９４，１２４．６５，１２４．５０，１２３．５２，１１７．２６，２１．６８；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８５．９（Ｍ＋），２８７．９。
【００８６】
２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２５】
2010501570.tif 000026
【００８７】
収率：６６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．７１，１５３．８８，１５０．７４，１４７．２０，１３７．９０，１３１．０８，１２９．２８，１２６．８９，１２４．５３，１２３．４３，１１８．１３，１１６．９０，１１６．２４，５５．７４；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０１．９（Ｍ＋），３０３．９。
【００８８】
２−クロロ−４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２６】
2010501570.tif 000027
【００８９】
収率：８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５１．４７，１５０．６３，１４７．３６，１３７．１３，１３３．８４，１３１．３２，１２９．４１，１２７．７７，１２７．２１，１２５．３０，１２４．６９，１２３．５４，１１８．０１；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４９．８（Ｍ＋），３５１．７，３５３．８。
【００９０】
２−クロロ−４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２７】
2010501570.tif 000028
【００９１】
収率：６３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５４．７０，１５０．８０，１４８．９２，１４７．１６，１３７．８６，１３０．９８，１２９．２２，１２６．７７，１２４．５５，１２３．４４，１１６．７１，１１６．７０，１１４．４０；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８６．９（Ｍ＋），２８８．９。
【００９２】
２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−キノリン
【化２８】
2010501570.tif 000029
【００９３】
収率：８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５０．５６，１４９．６２，１４７．６１，１３４．６９，１３４．６３，１３１．４７，１２９．５２，１２７．５０，１２７．２８，１２７．２５，１２７．２２，１２７．２０，１２５．３１，１２３．８４，１１９．７６；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３９．８（Ｍ＋），３４１．８，３４２．９。
【００９４】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−２−クロロ−キノリン
【化２９】
2010501570.tif 000030
【００９５】
収率：５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５４．１４，１５３．０９，１５０．６９，１４７．２６，１３５．７１，１３１．１０，１２９．３０，１２７．７２，１２６．９５，１２４．６９，１２４．５７，１２３．５６，１１７．３７，３５．２０，３１．４５；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２７．９（Ｍ＋），３２９．９，３３１．０。
【００９６】
４−ベンジルスルファニル−２−クロロ−キノリン
【化３０】
2010501570.tif 000031
【００９７】
収率：７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５１．０２，１５０．４５，１４７．０８，１３４．６９，１３１．０４，１２９．３８，１２９．２５，１２９．２１，１２８．３３，１２６．９０，１２５．０９，１２３．６３，１１６．５８，３６．４５；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８５．９（Ｍ＋），２８７．９。
【００９８】
実施例４
置換４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンのための一般的手順
【化３１】
2010501570.tif 000032
【００９９】
置換されていてもよい２，４−ジクロロキノリン（１０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（６Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流した。冷却後、水２００ｍＬを加えたところ、沈殿が生成した。沈殿を回収し、真空乾燥した。乾燥固体に、脱水アセトン（５０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＭｅＩ（５当量）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。不溶固体を濾去し、溶液を脱水し、カラムで精製した。収率は２段階で約５０％であった。
【０１００】
４−クロロ−１，６−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３２】
2010501570.tif 000033
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２０８．１（Ｍ＋），２１０．２。
【０１０２】
４−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３３】
2010501570.tif 000034
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２２４．２（Ｍ＋），２２６．２。
【０１０４】
実施例５
４−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンのための一般的手順
【化３４】
2010501570.tif 000035
【０１０５】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくは置換４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルチオール（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬを混合物に加えた。沈殿を回収し、カラムで精製して、生成物を収率約９０％で得た。
【０１０６】
４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３５】
2010501570.tif 000036
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．４３，１５３．１８，１４８．９１，１３９．２３，１３７．９７，１３１．１９，１２４．６９，１２２．０７，１１９．４２，１１６．５１，１１５．１６，１１４．６８，１１４．３１，２９．４７；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８３．０（Ｍ＋），２８４．０。
【０１０８】
４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３６】
2010501570.tif 000037
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９７．２（Ｍ＋），２９８．２。
【０１１０】
４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３７】
2010501570.tif 000038
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０ｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１３．１（Ｍ＋），３１４．２。
【０１１２】
実施例６
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３８】
2010501570.tif 000039
【０１１３】
２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−キノリン（１４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ、２ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波照射下に１２０℃で２０分間加熱した。冷却後、水２０ｍＬを加えた。沈殿を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。生成物を風乾したところ（１１５ｍｇ、８５％）、それ以上精製しなくとも十分な純度であった。注：生成物の有機溶媒中での溶解度は非常に低い。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７２．０（Ｍ＋），２７３．０。
【０１１４】
実施例７
１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンおよび２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン
【化３９】
2010501570.tif 000040
【０１１５】
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の混合物を、２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、破氷に振盪しながら滴下した。溶液をＮａＯＨで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、生成物をカラムで精製して、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．２６ｇ、収率：４７％）および２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン（５５６ｍｇ、２８％）を得た。１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．６２，１５１．３１，１４９．３８，１４３．２０，１３７．４９，１３４．５７，１２８．９２，１２８．５５，１２７．５８，１２２．４０，１１８．８０，１１５．００，４４．５６；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７０．９（Ｍ＋），２７３．０。２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５５．６３，１５５．３９，１５３．６２，１４４．７０，１３３．９７，１２３．３８，１２３．３６，１２０．６９；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１９８．９（Ｍ＋），２００．７，２０３．０。
【０１１６】
実施例８
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４０】
2010501570.tif 000041
【０１１７】
ＮａＨ（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に、４−ブロモベンゼンチオール（１８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１０分間攪拌後、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を室温で加えた。水を加えることで反応停止し、次にＥｔＯＡｃによる抽出を行った。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮残留物のカラムクロマトグラフィーによって、生成物２１０ｍｇ（収率：１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．６５，１５０．７７，１４９．４２，１４８．８７，１３７．８５，１３７．４６，１３３．７８，１３２．９７，１２８．８２，１２８．４７，１２７．３８，１２６．８１，１２５．５０，１１８．０９，１１７．６６，１１４．６５，４４．２０；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２２．８（Ｍ＋），４２４．８。
【０１１８】
実施例９
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４１】
2010501570.tif 000042
【０１１９】
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（５ｍＬ、４８％）の混合物を４時間加熱還流した。冷却後、水を加え、混合物をＮａＯＨで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで再結晶して、生成物３０ｍｇを得た（収率：１９％）。注：有機溶媒中での生成物の溶解度は低い。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３２．８（Ｍ＋），３３４．９。
【０１２０】
実施例１０
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４２】
2010501570.tif 000043
【０１２１】
２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン（５５６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍＬ）中の溶液を、終夜加熱還流した。冷却後、反応液をＮａＯＨ溶液で中和した。沈殿を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。生成物を風乾して生成物４００ｍｇを得て、それを次のステップにそれ以上精製せずに用いた。上記で得られた４−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＨ（６４ｍｇ）を室温で少量ずつ加えた。２０分後、ＭｅＩ（０．２７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで１回再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、生成物（３００ｍｇ、２段階で５５％）をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．９４，１５１．２３，１４９．８０，１４２．９６，１３４．５５，１２２．１６，１１８．５７，１１５．０４，２８．８４；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１９８．９（Ｍ＋），２００．７，２０３．０。
【０１２２】
実施例１１
４−チオアリ（thioary）−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンのための一般的手順
【化４３】
2010501570.tif 000044
【０１２３】
ＮａＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に、チオール（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を室温で滴下した。１０分後、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。水を加えることで反応停止し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮残留物のカラムクロマトグラフィーによって、生成物を５７％から８５％の範囲の収率で得た。
【０１２４】
４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４４】
2010501570.tif 000045
【０１２５】
収率：８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６５．３６，１６３．３５，１６２．０３，１５０．６３，１４９．８８，１４９．２５，１３８．４１，１３８．３３，１３２．８５，１２２．８０，１１７．９９，１１７．８５，１１７．８１，１１６．９３，１１４．６３，２８．５１；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８６．９（Ｍ＋），２８８．０。
【０１２６】
４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４５】
2010501570.tif 000046
【０１２７】
収率：８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．９８，１５０．６８，１４９．２８，１４９．２１，１３７．２０，１３７．１７，１３２．９５，１３０．８０，１２６．２６，１１７．８９，１１７．５２，１１４．６６，２８．５４；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０２．９（Ｍ＋），３０４．９。
【０１２８】
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４６】
2010501570.tif 000047
【０１２９】
収率：５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６１．９８，１５０．６９，１４９．３０，１４９．０３，１３７．３１，１３３．７７，１３２．９９，１２６．９７，１２５．４２，１１７．９１，１１７．６７，１１４．６８，２８．５６；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４６．８（Ｍ＋），３４８．９。
【０１３０】
４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４７】
2010501570.tif 000048
【０１３１】
収率：７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６２．３０，１５１．７９，１５０．３５，１４９．２３，１４９．０１，１３７．９１，１３２．８０，１１７．７０，１１６．５６，１１６．０４，１１４．８４，１１３．６８，２８．４４；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８４．０（Ｍ＋），２８５．１。
【０１３２】
１−メチル−４−ｐ−トリルスルファニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【化４８】
2010501570.tif 000049
【０１３３】
収率：７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６２．１５，１５０．５１，１５０．４５，１４９．２３，１４１．１６，１３６．１５，１３２．８９，１３１．３３，１２３．８１，１１７，７７，１１６．７０，１１４．８０，２８．４７，２１．６１；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８３．０（Ｍ＋），２８４．０。
【０１３４】
実施例１２
【化４９】
2010501570.tif 000050
【０１３５】
一般的手順：４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ｍｍｏｌ）および酸（２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜攪拌した。混合物をカラムで精製して、生成物を収率約７０％で得た。
【０１３６】
Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【化５０】
2010501570.tif 000051
【０１３７】
収率：９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２４．９（Ｍ＋），３２６．１。
【０１３８】
２−メトキシ−Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【化５１】
2010501570.tif 000052
【０１３９】
収率：９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３５４．９（Ｍ＋），３５６．０。
【０１４０】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【化５２】
2010501570.tif 000053
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｓ，５Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３９８．９（Ｍ＋），４００．１。
【０１４２】
｛［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル−フェニルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2010501570.tif 000054
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４３９．９（Ｍ＋），４４１．０。
【０１４４】
２−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2010501570.tif 000055
【０１４５】
収率：５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４９４．０（Ｍ＋），４９５．１。
【０１４６】
｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2010501570.tif 000056
【０１４７】
収率：８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５３０．０（Ｍ＋），５３１．０。
【０１４８】
｛２−（４−メトキシフェニル）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2010501570.tif 000057
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５６０．０（Ｍ＋），５６１．１。
【０１５０】
｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2010501570.tif 000058
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５４８．０（Ｍ＋），５４９．０。
【０１５２】
実施例１３
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイ
第０日、細胞播種および化合物処理：Ｈｕｈ−Ｌｕｃ−Ｎｅｏ細胞を、増殖培地（ＤＭＥＭ（フェノールレッド不含）＋ＰＳ＋２ｍＭグルタミン；１００μＬ／ウェル）を入れた不透明壁の９６プレートに２５，０００個／ウェルで播種する。被験化合物を実験ウェルに加え（１０×アッセイ濃度で１０μＬ／ウェル）、細胞を４８時間インキュベートする（５％ＣＯ２、３７℃）。
【０１５３】
第２日、試薬調製およびルシフェラーゼアッセイ：ブライト・グロ（Bright-Glo）ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（プロメガ（Promega））を解凍し、室温に平衡化してから使用に供する。凍結乾燥ブライト・グロ・ルシフェラーゼアッセイ基質を室温に平衡化してから使用に供する。ブライト・グロ・ルシフェラーゼアッセイ緩衝液１０ｍＬをブライト・グロ・ルシフェラーゼアッセイ基質ボトルの１個のバイアルに移し、ボルテックスを用いて穏やかに混合する。ブライト・グロ・ルシフェラーゼアッセイ試薬（ブライト・グロ・ルシフェラーゼアッセイ緩衝液＋ブライト・グロ・ルシフェラーゼアッセイ基質混合物）１００μＬを各ウェルに加える。ウェルの内容物を、軌道振盪装置（orbital shaker）上にて室温で５分間混合して、細胞溶解を誘発し、ルミノメーターを用いて発光を測定する。データを解析し、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）４ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を測定する。レプリコンルシフェラーゼアッセイで確認されるヒットは、＜８．０μＭのＩＣ５０を有しており、化合物濃度１００μＭで細胞生存度の＜３０％阻害を示す（セル・タイター・グロー・アッセイ（Cell Titer Glow Assay）、ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイ条件と同じ細胞生存度アッセイ条件）。
【０１５４】
実施例１４
ＨＣＶレプリコンＲＮＡアッセイ
第０日、細胞播種および化合物処理：Ｈｕｈ−Ｌｕｃ−Ｎｅｏ細胞を、増殖培地（ＤＭＥＭ（フェノールレッド不含）＋ＰＳ＋２ｍＭグルタミン；１００μＬ／ウェル）を入れた不透明壁の９６プレートに２５，０００個／ウェルで播種する。被験化合物を実験ウェルに加え（１０×アッセイ濃度で１０μＬ／ウェル）、細胞をインキュベートする（５％ＣＯ２、３７℃）。
【０１５５】
第１日、培地交換および化合物処理：最初の化合物処理から２４時間後、細胞培養培地をウェルから吸引し、新鮮な増殖培地を加える（ＤＭＥＭ（フェノールレッド不含）＋ＰＳ＋２ｍＭグルタミン；１００μＬ／ウェル）。被験化合物を適切な実験ウェルに加え（１０倍アッセイ濃度で１０μＬ／ウェル）、細胞をさらに２４時間インキュベートする（５％ＣＯ２、３７℃）。
【０１５６】
第２日、ＲＮＡ単離およびｃＤＮＡ合成：細胞を１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄する。次に、細胞を溶解し、ＲＮＡを、製造者推奨のプロトコールに従って、真空多岐管およびＲＮＡｅａｓｙ９６キット（キアゲン（Qiagen））を用いて９６ウェル方式で単離する。次に、ｃＤＮＡを、製造者推奨のプロトコールに従って、Ｔａｑｍａｎ逆転写試薬キット（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems））を用いて各ウェルから単離したＲＮＡから合成する。
【０１５７】
第３日、定量的ＰＣＲに基づくＨＣＶ  ＲＮＡの測定（Ｔａｑｍａｎアッセイ）：第２日に合成されたｃＤＮＡからのＨＣＶ  ＲＮＡ発現を測定するための定量的ＰＣＲ分析を、既述の方法（Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）に従ってＡＢＩ  ９７００ＨＴ配列検出システム（アプライド・バイオシステムズ）を用いて実施する。データを解析し、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）４ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を測定する。レプリコンＲＮＡアッセイで確認されるヒットは、＜８．０μＭのＩＣ５０を有しており、化合物濃度５０μＭで細胞生存度の＜３０％阻害を示す（セル・タイター・グロー・アッセイ（Cell Titer Glow Assay）、ＨＣＶレプリコンルＲＮＡアッセイ条件と同じ細胞生存度アッセイ条件）。
【０１５８】
実施例１５
セル・タイター・グロ細胞生存度アッセイ（プロメガ）
第０日、細胞接種および化合物処理：Ｈｕｈ−Ｌｕｃ−Ｎｅｏ細胞を、増殖培地（ＤＭＥＭ（フェノールレッド不含）＋ＰＳ＋２ｍＭグルタミン；１００μＬ／ウェル）を入れた不透明壁の９６プレートに２５０００個／ウェルで接種する。細胞生存度阻害に関する被験化合物を実験ウェルに加え（１０倍アッセイ濃度で１０μＬ／ウェル）、細胞を４８時間インキュベートする（５％ＣＯ２、３７℃）。
【０１５９】
第２日、試薬調製およびアッセイ：セル・タイター・グロ緩衝液を解凍し、室温に平衡化してから使用に供する。凍結乾燥セル・タイター・グロ基質を室温に平衡化してから使用に供する。セル・タイター・グロ緩衝液１０ｍＬをセル・タイター・グロ基質の１個のバイアルに移し、ボルテックスを用いて穏やかに混合する。セル・タイター・グロアッセイ試薬（セル・タイター・グロ緩衝液＋セル・タイター・グロ基質混合物）１００μＬを各ウェルに加える。ウェルの内容物を、軌道振盪装置（orbital shaker）上にて室温で５分間混合して、細胞溶解を誘発し、ルミノメーターを用いて発光を測定する。
【０１６０】
レプリコン阻害ルシフェラーゼアッセイ、レプリコンＲＮＡ（Ｔａｑｍａｎ）アッセイおよび細胞生存度アッセイの結果を表１に報告する。ＲＮＡに基づくアッセイについては、データに若干の変動性がある傾向があることから、結果は範囲として報告してあり、Ａ、ＩＣ５０＞１００μＭ；Ｂ、ＩＣ５０＝１０〜１００μＭ；Ｃ、ＩＣ５０＝１〜１０μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＜１μＭ。
【表１】
2010501570.tif 000059
2010501570.tif 000060
2010501570.tif 000061
2010501570.tif 000062
2010501570.tif 000063
2010501570.tif 000064
2010501570.tif 000065
2010501570.tif 000066
【国際調査報告】
2010501570.tif 000084