(57)【要約】  本発明は、成長ホルモン分泌促進化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物の治療有効量を対象に投与することによる、細胞増殖性障害の治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞増殖性障害を患う対象を治療する方法であって、当該対象に有効量の成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含み、ここで当該成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式Ｉ：
【化１】
2010518158.tif 000103
｛式中、
Ｒ1が、水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり;
ａ及びｄが、独立して０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃが、独立して０、１、２、３、４又は５であり、ただしｂ＋ｃが３、４又は５であり；
Ｄが、Ｒ2-ＮＨ-(ＣＲ3Ｒ4)e-(ＣＨ2)f-Ｍ-(ＣＨＲ5)g-(ＣＨ2)h-であり；ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、独立して、水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであるか；又は
Ｒ2とＲ3又はＲ2とＲ4又はＲ3とＲ4が、場合により-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成し、ここでｉ及びｊが、独立して１又は２であり、かつＵが、-Ｏ-、-Ｓ-又は原子価結合であり；
ｈ及びｆが、独立して０、１、２、又は３であり；
ｇ及びｅが、独立して０又は１であり；
Ｍが、原子価結合、-ＣＲ6＝＝ＣＲ7-、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
Ｒ6及びＲ7が、独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)k-Ｒ8、
Ｊが、-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ13、
【化２】
2010518158.tif 000104
であり、ここで
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17が独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；ｋ及びｌが、独立して０、１又は２であり；
Ｅが、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、-ＣＯＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯＲ20、-(ＣＨ2)m-ＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＯＣＯＲ20、-ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＳ-ＮＲ19Ｒ21又は-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯ-ＮＲ19Ｒ21であり；又は
Ｅが、-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であり、ここでＲ22が水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23が、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又はＣ1-7-アシルであり；そしてＲ24が水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル；又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリール；又は
Ｒ22及びＲ23が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成でき；
ここで、ｍが、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21が、独立して水素、又はハロゲン、-Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(ここでＲ25及びＲ26は、独立して水素又はＣ1-6アルキルである)、ヒドロキシル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであるか；又は
Ｒ19が、以下の：
【化３】
2010518158.tif 000105
[式中、
Ｑが-ＣＨ＜又は-Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬが、独立して-ＣＨ2-、-ＣＯ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ27-又は原子価結合であり、ここでＲ27は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎ及びｏが、独立して０、１、２、３又は４である]
であり；
Ｒ20が、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである｝
により表される化合物、又は医薬として許容されるその塩である、前記方法。
【請求項２】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、構造式ＩＩ：
【化４】
2010518158.tif 000106
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式ＩＩＩ：
【化５】
2010518158.tif 000107
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式ＩＶ：
【化６】
2010518158.tif 000108
｛式中、
Ｒ1が、水素又はＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ2が、水素又はＣ1-6-アルキルであり；
Ｌが、以下の
【化７】
2010518158.tif 000109
[式中、
Ｒ4が、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は以下の：
【化８】
2010518158.tif 000110
(式中、
ｏが、０、１又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール又はヘタリールである)
であり]であるか；又は
Ｌが、以下の：
【化９】
2010518158.tif 000111
[式中、
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13であるか、又は以下の：
【化１０】
2010518158.tif 000112
(式中、
ｏが、０、１、又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]であり、
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)-Ｒ17、
【化１１】
2010518158.tif 000113
であり、
ここで、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21が独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
Ｋが０、１又は２であり；
Ｊが、-Ｏ-(ＣＨ2)1-Ｒ22、
【化１２】
2010518158.tif 000114
[式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシである]
であり；
ｌが、０、１又は２であり；
ａが、０、１、又は２であり；
ｂが、０、１、又は２であり；
ｃが、０、１、又は２であり；
ｄが、０又は１であり；
ｅが、０、１、２又は３であり；
ｆが、０又は１であり；
Ｒ5が、水素、又は１若しくは複数のヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7が、独立して水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6とＲ7又はＲ6とＲ8又はＲ7とＲ8が、場合により-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-であり、ここでｉ及びｊは独立して、１、２又は３であり、そしてＵが、-Ｏ-、-Ｓ-、又は原子価結合であり；
Ｍが、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＣＲ27＝ＣＲ28-であり；
Ｒ27とＲ28が、独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルである｝
により表される化合物、又は医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式Ｖ：
【化１３】
2010518158.tif 000115
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項４に記載の方法
【請求項６】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式ＶＩ：
【化１４】
2010518158.tif 000116
以下の構造式ＶＩＩ：
【化１５】
2010518158.tif 000117
以下の構造式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2010518158.tif 000118
以下の構造式ＩＸ：
【化１７】
2010518158.tif 000119
以下の構造式Ｘ：
【化１８】
2010518158.tif 000120
以下の構造式ＸＩ：
【化１９】
2010518158.tif 000121
以下の構造式ＸＩＩ：
【化２０】
2010518158.tif 000122
以下の構造式ＸＩＩＩ：
【化２１】
2010518158.tif 000123
以下の構造式ＸＩＶ：
【化２２】
2010518158.tif 000124
以下の構造式ＸＶ：
【化２３】
2010518158.tif 000125
以下の構造式ＸＶＩ：
【化２４】
2010518158.tif 000126
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記固形腫瘍癌が、肺癌、大腸癌、及び直腸癌からなる群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１以上の追加の抗癌剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
固形腫瘍癌を患う対象を治療する方法であって、以下の構造式ＩＩＩ：
【化２５】
2010518158.tif 000127
により表される成長ホルモン分泌促進物質の有効量を対象に投与することを含み、それにより対象を治療する、前記方法。
【請求項１５】
前記癌が、肺癌、大腸癌、又は直腸癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象に、１又は複数の追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
肺癌、大腸癌、又は直腸癌を発達させるリスクを有する対象を治療する方法であって、当該対象に、以下の構造式ＩＩＩ：
【化２６】
2010518158.tif 000128
により表される成長ホルモン分泌促進物質の有効量を投与することを含み、それにより対象を治療する、前記方法。
【請求項２１】
前記対象に、１又は複数の追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、約５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
成長ホルモン分泌促進物質、１又は複数の追加の抗癌剤、及び医薬として許容される単体を含む医薬組成物であって、当該成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式Ｉ：
【化２７】
2010518158.tif 000129
｛式中、
Ｒ1が、水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
ａ及びｄが、独立して０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃが、独立して０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ｂ＋ｃが、３、４又は５であり；
Ｄが、Ｒ2-ＮＨ-(ＣＲ3Ｒ4)e-(ＣＨ2)f-Ｍ-(ＣＨＲ5)g-(ＣＨ2)h-であり
ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、独立して水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；又は
Ｒ2とＲ3又はＲ2とＲ4又はＲ3とＲ4が、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成することができ、ここでｉとｊは、独立して１又は２であり、そしてＵが-Ｏ-、-Ｓ-又は原子価結合であり；
ｈ及びｆが、独立して０、１、２、又は３であり；
ｇ及びｅが、独立して０又は１であり；
Ｍが、原子価結合、-ＣＲ6＝＝ＣＲ7-、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-又は-Ｓ-でり；
Ｒ6及びＲ7が、独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)k-Ｒ8、以下の：
【化２８】
2010518158.tif 000130
であり、
Ｊが、-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ13、以下の：
【化２９】
2010518158.tif 000131
であり、
ここで、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
ｋ及びｌが、独立して０、１又は２であり；
Ｅが、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、-ＣＯＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯＲ20、-(ＣＨ2)m-ＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＯＣＯＲ20、-ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＳ-ＮＲ19Ｒ21又は-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯ-ＮＲ19Ｒ21であるか；又は
Ｅが、-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24、ここでＲ22が、水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23が、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又はＣ1-7-アシルであり；そしてＲ24が、水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル；又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；
ここで、ｍが、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21が、独立して水素、又はハロゲン、-Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(基中、Ｒ25とＲ26は、独立して水素又はＣ1-6アルキルである)、ヒドロキシル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；又は
Ｒ19が、以下の：
【化３０】
2010518158.tif 000132
[基中、
Ｑが、-ＣＨ＜又は-Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬが、独立して-ＣＨ2-、-ＣＯ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ27-又は原子価結合であり、ここでＲ27が、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎ及びｏが、独立して０、１、２、３又は４である]
であり；
Ｒ20が、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールであり、
ただし、Ｍが原子価結合である場合、Ｅは-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である｝
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩である、前記医薬組成物。
【請求項２６】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式ＩＩ：
【化３１】
2010518158.tif 000133
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式ＩＩＩ：
【化３２】
2010518158.tif 000134
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式ＩＶ：
【化３３】
2010518158.tif 000135
｛式中、
Ｒ1が、水素又はＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ2が、水素又はＣ1-6-アルキルであり；
Ｌが、以下の：
【化３４】
2010518158.tif 000136
[式中、
Ｒ4が、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐが、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が、独立して水素又はＣ1-6アルキルでり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13、又は
【化３５】
2010518158.tif 000137
(基中、
ｏが、０、１又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16は、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール又はヘタリールである)
である]
であるか；又は
Ｌが、以下の：
【化３６】
2010518158.tif 000138
[基中、
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は
以下の：
【化３７】
2010518158.tif 000139
(基中、
ｏが、０、１又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]
であり；
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)-Ｒ17、
【化３８】
2010518158.tif 000140
であり、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
Ｋが、０、１又は２であり；
Ｊが、-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ22、
【化３９】
2010518158.tif 000141
[基中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシである]であり；
ｌが０、１又は２であり；
ａが、０、１、又は２であり；
ｂが、０、１、又は２であり；
ｃが、０、１、又は２であり；
ｄが、０又は１であり；
ｅが、０、１、２、又は３であり；
ｆが、０又は１であり；
Ｒ5が、水素、又は１若しくは複数のヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7が、独立して水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6とＲ7又はＲ6とＲ8又はＲ7とＲ8が、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成することが出来、ここでｉ及びｊが、独立して１、２又は３であり、そしてＵが、-Ｏ-、-Ｓ-、又は原子価結合であり；
Ｍが、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＣＲ27＝ＣＲ28-であり；
Ｒ27とＲ28が、独立して水素、又は１若しくは複数のアリール又はヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルである｝
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式Ｖ：
【化４０】
2010518158.tif 000142
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記成長ホルモン分泌促進物質が、以下の式ＶＩ：
【化４１】
2010518158.tif 000143
以下の式ＶＩＩ：
【化４２】
2010518158.tif 000144
以下の式ＶＩＩＩ：
【化４３】
2010518158.tif 000145
以下の式ＩＸ：
【化４４】
2010518158.tif 000146
以下の式Ｘ：
【化４５】
2010518158.tif 000147
以下の式ＸＩ：
【化４６】
2010518158.tif 000148
以下の式ＸＩＩ：
【化４７】
2010518158.tif 000149
以下の式ＸＩＩＩ：
【化４８】
2010518158.tif 000150
以下の式ＸＩＶ：
【化４９】
2010518158.tif 000151
以下の式ＸＶ：
【化５０】
2010518158.tif 000152
以下の式ＸＶＩ：
【化５１】
2010518158.tif 000153
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物
からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
１又は複数の追加の抗癌剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約１０ｍｇ〜１５０ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
約２５ｍｇ〜１２５ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
約２５ｍｇ〜１００ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
約１０ｍｇ〜５０ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
約５０ｍｇ〜１００ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
以下の構造式ＩＩＩ：
【化５２】
2010518158.tif 000154
により表される成長ホルモン分泌促進物質、又は医薬として許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物、１又は複数の抗癌剤、及び医薬として許容される担体を含む細胞増殖性障害の治療用の医薬組成物。
【請求項３８】
約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの成長ホルモン分泌促進物質を含む請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物及び使用のための説明書を含む、細胞増殖性障害の治療用のキット。
【請求項４４】
固形腫瘍がｎの治療のための、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記固形腫瘍癌が、肺癌、大腸癌、又は直腸癌である、請求項４４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性障害、例えば癌を患う対象を治療する方法に関する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２００７年２月１３日に出願された米国仮特許出願第60/901,609号の利益を主張する。前述の出願の全内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
癌は先進国において死亡の主要な原因である。診断及び治療レジメンの継続的な進歩にも関わらず、多くの現存の治療は、不所望の副作用を有し、そして限られた効力しか有さない。多数の異なる細胞事象が腫瘍の形成に寄与し、そしてこれらの事象の多くがいまだよく理解されていないために、この分野における進歩が妨げられている。しかしながら、効果的な化学治療薬は、癌を発達させており、その数が増加している対象を治療するために必要とされている。
インスリン様成長因子結合タンパク質-３(ＩＧＦＢＰ-３)は、ＩＧＦに対する主要な循環キャリアタンパク質であり、そして強力な抗増殖剤として細胞環境においても活性である(Baxter, R.C.(2001), Mol Pathol. 54(3):145-148)。従って、ＩＧＦＢＰ-３のレベルを示差的に増加させることができる治療薬は、価値ある抗癌剤となるであろう。
上記の観点から、細胞増殖性障害、例えば癌の有効な治療が強く望まれている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、細胞増殖性障害、例えば癌を患う患者を治療する方法に関する。本方法は、治療を必要とする対象に、治療有効量の成長ホルモン分泌促進化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物を投与することを含む。
【０００５】
本発明は、有効量の増殖ホルモン分泌促進剤を対象に投与することにより、治療を必要とする対象において細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。本発明は、対象に対して有効量の増殖ホルモン分泌促進物質を投与することにより、癌悪液質を患う対象を治療する方法も提供する。代表的な増殖ホルモン分泌促進物質は、以下の式Ｉ〜Ｖにより表されるか、又はそれらの医薬として許容される塩、水和物、アミド又は溶媒和物である。
【０００６】
１の増殖ホルモン分泌促進物質が、以下の構造式Ｉ：
【化１】
2010518158.tif 000002
｛式中、
Ｒ1が水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリール(hetaryl)で場合により置換されるＣ1-6-アルキル；
ａ及びｄが、独立して０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃが、独立して０、１、２、３、４又は５であり、ただしｂ＋ｃが３、４又は５であり；
ＤがＲ2-ＮＨ-(ＣＲ3Ｒ4)e-(ＣＨ2)f-Ｍ-(ＣＨＲ5)g-(ＣＨ2)h-であり；
ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が独立して水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；又は
Ｒ2とＲ3又はＲ2とＲ4又はＲ3とＲ4が、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-から選ばれることがあり、ここでｉ及びｊは、独立して１又は２であり、そしてＵは-Ｏ-、-Ｓ-、又は原子価結合であり；
ｈ及びｆが独立して０、１、２、又は３であり；
ｇ及びｅが独立して０又は１であり；
Ｍが原子価結合、-ＣＲ6＝＝ＣＲ7-、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
Ｒ6及びＲ7が独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されたＣ1-6-アルキルであり；
Ｇが-Ｏ-(ＣＨ2)k-Ｒ8、
【化２】
2010518158.tif 000003
であり；
Ｊが-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ13、
【化３】
2010518158.tif 000004
であり、
ここで、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
ｋ及びｌが、独立して０、１又は２であり；
Ｅが、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、-ＣＯＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯＲ20、-(ＣＨ2)m-ＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＯＣＯＲ20、-ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＳ-ＮＲ19Ｒ21又は-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯ-ＮＲ19Ｒ21であり；又は
Ｅが-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であり、ここでＲ22が水素、１若しくは複数のアリール又はヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであり；Ｒ23が１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又はＣ1-7-アシルであり；そしてＲ24が水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキル場合により置換されるアリール若しくはヘタリールであるか；或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；
ここで、ｍは０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は独立して水素、又はハロゲン、-Ｎ(Ｒ25)Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26は独立して水素又はＣ1-6アルキルである)、ヒドロキシル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されたＣ1-6-アルキルであるか；又は
Ｒ19が、以下の：
【化４】
2010518158.tif 000005
[式中、
Ｑが-ＣＨ＜又は-Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬが、独立して-ＣＨ2-、-ＣＯ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ27-又は原子価結合であり、ここでＲ27は水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎ及びｏが、独立して０、１、２、３又は４である]
で表される基であり；
Ｒ20が、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである｝
又は医薬として許容されるその塩により表される。ただし、Ｍが原子価結合である場合、Ｅは-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である。
【０００７】
式Ｉの化合物は、Ｈａｎｓｅｎらの米国特許第６,３０３,６２０号に十分に記載されており、当該文献の内容の全てが本明細書に援用される。
【０００８】
式Ｉの１の成長ホルモン分泌促進物質は、より具体的に、以下の構造式ＩＩ：
【化５】
2010518158.tif 000006
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【０００９】
式ＩＩで表される化合物は、Ｈａｎｓｅｎらの米国特許第６,３０３,６２０号において十分に記載されており、当該文献の内容の全てを、本明細書に援用する。
【００１０】
別の成長ホルモン分泌促進物質は、以下の構造式ＩＩＩ：
【化６】
2010518158.tif 000007
により表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１１】
式ＩＩＩの化合物は、Ｈａｎｓｅｎらの米国特許第6,576,648号に十分に記載されており、その内容の全てが、本明細書に援用される。式ＩＩＩの化合物の化学名は、２-アミノ-Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ,Ｎ',Ｎ'-トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((１Ｈ-インドール-３-イル)-２-オキソエチル｝-２-メチルプロピオンアミドであり、そしてＲＣ-１２９１及びアナモレリンと呼ばれる。
【００１２】
別の成長ホルモン分泌促進物質は、以下の構造式ＩＶ：
【化７】
2010518158.tif 000008
｛式中、
Ｒ1が、水素又はＣ1-6-アルキルであり;
Ｒ2が、水素又はＣ1-6-アルキルであり;
Ｌが、以下の式：
【化８】
2010518158.tif 000009
[式中、
Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕが０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は以下の基：
【化９】
2010518158.tif 000010
(式中、
ｏが０、１又は２であり；
Ｔが-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール又はヘタリールである)
である]
であるか、或いは
Ｌが、以下の基：
【化１０】
2010518158.tif 000011
[式中、
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕが０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが＞Ｎ-Ｒ13又は以下の基：
【化１１】
2010518158.tif 000012
(式中、
ｏが０、１、又は２であり；
Ｔが-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が独立して互いに、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]
であり；
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)-Ｒ17、以下の基：
【化１２】
2010518158.tif 000013
【化１３】
2010518158.tif 000014
[式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシである]
であり；
Ｋが０、１又は２であり；
Ｊが-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ22、以下の基：
【化１４】
2010518158.tif 000015
[式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
ｌが０、１又は２である]
であり；
ａが０、１、又は２であり；
ｂが０、１、又は２であり；
ｃが０、１、又は２であり；
ｄが０又は１であり；
ｅが０、１、２又は３であり；
ｆが０又は１であり；
Ｒ5が水素、又は１若しくは複数のヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7が、独立して水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ6とＲ7又はＲ6とＲ8又はＲ7とＲ8は、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成し、
ここでｉ及びｊは独立して１、２又は３であり、そしてＵが-Ｏ-、-Ｓ-、又は原子価結合であり；
Ｍが、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＣＲ27＝ＣＲ28-であり；
Ｒ27及びＲ28は、独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルである｝
により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００１３】
式ＩＶの化合物は、Ｐｅｓｃｈｋｅらに対する米国特許第6,919,315号に十分に記載されており、その内容の全ては、本明細書に援用される。
【００１４】
式ＩＶの別の成長ホルモン分泌促進物質は、以下の構造式ＶＩ：
【化１５】
2010518158.tif 000016
によってより具体的に表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【００１５】
式ＶＩの化合物の化学名は、(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルボモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)-Ｎ-メチルアミドである。
【００１６】
式ＶＩの化合物は、Ｐｅｓｃｈｋｅらの米国特許第6,919,315号に十分に記載されており、その内容の全てが、本明細書に援用される。
【００１７】
本発明はさらに、細胞増殖性障害、例えば癌の治療のための本発明の成長ホルモン分泌促進物質を含むキット及び医薬組成物をさらに提供する。キット及び医薬組成物は、さらに１以上の追加の抗癌剤を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、式ＩＩＩの成長ホルモン分泌促進物質の投与が、ＩＧＦＢＰ-３及びＩＧＦ-１のレベルの有意な増加をもたらすことを示す１２週間の試験結果を示す。
【００１９】
【図２】図２は、偽薬に比べた場合に、ＲＣ１２９１を投与された対象におけるＩＧＦ-１のレベルの増加を示す試験の結果を示す。
【００２０】
【図３】図３は、偽薬に比べた場合に、ＲＣ１２９１を投与された対象におけるＩＧＦＢＰ-３のレベルの増加を示す試験の結果を示す。
【００２１】
【図４】図４は、ＩＧＦ-１基準レベルと７日目のレベルの要約である表４を示す。
【００２２】
【図５Ａ−Ｂ】図５は、１４日目と４週目のＩＧＦ-１レベルの要約である表５を示す。
【００２３】
【図６Ａ−Ｂ】図６は、４、８、及び１２週目のＩＧＦ-１レベルの要約である表６を示す。
【００２４】
【図７Ａ−Ｂ】図７は、ＩＧＦＢＰ-３基準レベルと７日目のレベルの要約である表７を示す。
【００２５】
【図８Ａ−Ｂ】図８は、１４日目及び４週目のＩＧＦＢＰ-３レベルの要約である表８を示す。
【００２６】
【図９Ａ−Ｂ】図９は、４、８、及び１２週目のＩＧＦＢＰ-３レベルの要約である表９を示す。
【００２７】
【図１０】図１０は、ＲＣ-１２９１及び偽薬を投与された対象の全体の体重の変化を示す。
【００２８】
【図１１】図１１は、ＲＣ-１２９１及び偽薬を投与された対象の除脂肪体重の変化を示す。
【００２９】
【図１２】図１２は、５０及び１００ｍｇの用量のＲＣ-１２９１及び偽薬を投与された対象の体重変化を示す。
【００３０】
前述の記載及び本発明の他の対象、特徴、及び利点は、本発明の好ましい実施態様についての以下のより具体的な記載から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、細胞増殖性の障害、例えば癌を患う対象を治療する方法に関する。治療を必要とする対象に、治療有効量の成長ホルモン分泌促進化合物又は医薬として許容されるその塩、水和物又は溶媒和物を投与することを含む。成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ-ＸＶＩのいずれか１つにより表される化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、アミン又は溶媒和物である。
【００３２】
本発明は、成長ホルモン分泌促進化合物又は医薬として許容されるその塩、水和物又は溶媒和物の治療有効量を投与することにより、細胞増殖性障害を治療する方法、さらに１又は複数の追加の抗癌剤を投与することを含む方法を提供する。追加の抗癌剤(単数又は複数)には、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン(ambomycin)；酢酸アメタントロン(ametantrone acetate)；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリンアザシチジン；アゼテパ(azetepa)；アゾトマイシン(azotomycin)；バチマスタット(batimastat)；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル・ナトリウム；ブロピリミン(bropirimine)；ブスルファン；
【００３３】
カクチノマイシン(cactinomycin)；カルステロン(calusterone)；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン(cirolemycin)；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキシオルマプラチン(dexormaplatin)；デザグアニン(dezaguanine)；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン(droloxifene)；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン(duazomycin)；エダトレキサート；塩酸エフロールニチン；エルサミツルシン(elsamitrucin)；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン(epipropidine)；塩酸エピルビシン；エルブロゾール(erbulozole)；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸ナトリウム・エストラムスチン；エタニダゾール(etanidazole)；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド(fenretinide)；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン(flurocitabine)；ホスキドン；
【００３４】
ホストリエシン・ナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ(組換型インターロイキンＩＩ、つまりｒＩＬ２を含む)、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンα-ｎ１；インターフェロンα-ｎ３；インターフェロンβ-Ｉａ；インターフェロンγ-Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソール・ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン(maytansine)；メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩；塩酸レタミン(rethamine hydrochloride)；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール(melengestrol acetate)；メルファラン；メノガリル(menogaril)；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサート・ナトリウム；メトプリン(metoprine)；メツレデパ；マイトインドミド(mitindomide)；マイトカルシン(mitocarcin);マイトクロミン(mitocromin);マイトギリン(mitogillin);マイトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;マイトスペル(mitosper);ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；
【００３５】
オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン(peliomycin);ペンタムスチン(pentamustine)；硫酸ペプロマイシン；パーフォスファミド(perfosfamide)；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン(prednimustine)；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン(pyrazofurin)；リボプリン；ログレチミド(rogletimide)；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォステートナトリウム(sparfosate sodium)；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン(spiromustine)；スピロプラチン(spiroplatin)；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン(talisomycin)；テコガラン・ナトリウム(tecogalan sodium)；テガフール；塩酸テロキサトロン(teloxantrone hydrochloride)；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン(thiamiprine)；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン(tiazofurin)；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；塩酸トレストロン(trestolone acetate);リン酸トリシリビン(triciribine phosphate)；トリメトレキセート；
【００３６】
グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン(vinepidine sulfate)；硫酸ビグリシネート(vinglycinate sulfate);硫酸ビネルロシン(vinleurosine sulfate)；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビノロシジン(vinrosidine sulfate);硫酸ビンゾリジン(vinzolidine sulfate)；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン(zinostatin)；塩酸ゾルビシン、インプロスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、トリエチレンメラミン(triethylenemelamine)、トリエチレンホスホールアミド(triethylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホールアミド、トリメチルオロメラミン(trimethylolomelamine)、クロルナファジン、ノベｍｍビシン(novembichin)、フェンステリン(phenesterine)、トロホスファミド、エステルムスチン(estermustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、ジェムザール(gemzar)、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、アクラシノマイシン(aclacinomycins)、アクチノマイシンＦ(１)、アザセリン、ブレオマイシン、カルビシン(carubicin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、
【００３７】
ダウノルビシン、ダウノマイシン、６-ジアゾ-５-オキソ-１-ノルロイシン、ドキソルビシン、オリボマイシン(olivomycin)、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ツベリシジン(tubercidin)、ゾルビシン、デノプテリン(denopterin)、プテロプテリン(pteropterin)、６メルカプトプリン、アンシタビン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、エノシタビン、プルモジム(pulmozyme)、アセグラトン、アルドホスファミド(aldophosphamide)配糖体、ベストラブシル(bestrabucil)、デフォファミド(defofamide)、デメコルチン、フルオルニチン(eflornithine)、酢酸エルピチニウム(elliptinium acetate)、エトグルシド、フルタミド、ヒドロキシ尿素、レンチナン、フェナメット(phenamet)、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)、2-エチルヒドラジド、ラゾキサン、スピロゲルマニウム、タモキシフェン、タキソテレ(taxotere)、テヌアゾン酸(tenuazonic acid)、トリアジコン、２,２',２''-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及び関連する薬剤、２０-エピ-１,２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；
【００３８】
ＡＬＬ-チミジンキナーゼ  アンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン(ambamustine);アミドックス(amidox);アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;及びログラフォリド(rographolide);血管新生抑制薬;アンタゴニスト D;アンタゴニストG;アンタレリクス(antarelix)；抗-背方化形態形成タンパク質-１；抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン剤;抗新生物剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィディコリン グリシネート;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス・レギュレーター;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニン脱アミノ酵素;アスラクリン、アスラクリン； アタメスタン； アトリムスチン； アキシナスタチン１ ； アキシナスタチン２ ； アキシナスタチン３ ； アザセトロン； アザトキシン； アザチロシン； バカチンIII誘導体； バラノール； バチマスタト； Ｂ Ｃ Ｒ ／ Ａ Ｂ Ｌ アンタゴニスト； ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β-ラクタム誘導体； β-アレチン； ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；
【００３９】
ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ-２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター(ＩＣＯＳ)；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスタファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-５-アザシチジン；ジヒドロタキソール,９-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；
【００４０】
ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド； エストラムスチンアナログ； エストロゲンアゴニスト； エストロゲンアンタゴニスト； エタニダゾール； リン酸エトポシド； エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子-１受容体インヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール,４-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；
【００４１】
イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン-Ｎトリアセテート；ランレオチド；リーナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコル；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチン；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；
【００４２】
モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリアム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍サプレッサ１基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ-アセチルジナリン；Ｎ-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナログラスチン；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；タキセル；タキセルアナログ；タキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；
【００４３】
ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；プロテインＡ基剤免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣインヒビター；プロテインキナーゼＣインヒビター,微小藻類；プロテインチロシンキナーゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレクスド(raltitrexed)；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ-ＧＡＰインヒビター；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティクス；セムスチン；老化由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達モジュレーター；
【００４４】
単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸(sparfosic acid)；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメリシンインヒビター；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；タリドミド；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティクス；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン；ＵＢＣインヒビター；ユベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー(zinostatin stimalamer)が含まれるが、これらに限定されるものではない。追加の癌治療は、リツキシマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブなどのモノクローナル抗体を含む。
【００４５】
成長ホルモン分泌促進物質／グレリンアゴニスト
本明細書に使用される場合、「成長ホルモン分泌促進物質」は、成長ホルモン分泌促進受容体(ＧＨＳ受容体)の少なくとも１の機能的特徴を促進(誘導又は亢進)する物質(例えば分子、化合物)を指す。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、グレリンアゴニストなどのグレリンミメティクスである。１の実施態様では、成長ホルモン分泌促進化合物又はグレリンアゴニストは、ＧＨＳ受容体又はグレリン受容体に結合し(つまり、グレリン又はＧＨＳ受容体アゴニスト)、そして成長ホルモンの分泌を誘導する。ＧＨＳ受容体アゴニスト活性を有する化合物(例えばＧＨＳ受容体又はグレリン受容体アゴニスト)が同定され、そしてその活性は任意の適切な方法により評価することができる。例えば、ＧＨＳ受容体アゴニストのＧＨＳ受容体への結合親和性は、受容体結合アッセイを使用して決定することができ、そして成長ホルモン刺激は、米国特許第6,919,315号に記載されるように評価することができる。当該文献は本明細書に援用される。
【００４６】
ＧＨＳ受容体及びグレリン受容体は、他の組織の中でとりわけ、視床下部、下垂体、及び膵臓において発現される。膵臓におけるこれらの受容体の活性化は、成長ホルモンの分泌を誘導する。成長ホルモンの分泌を誘導することに加えて、近年の研究により、成長ホルモン分泌促進物質が、食欲及び体重を増加させることが示されてきた。一般的な用量で、成長ホルモン分泌促進化合物は、ＩＧＦ-１の分泌を誘導することが知られている。一般的な成長ホルモン分泌化合物は、米国特許第6,303,620号、第6,576,648号、第5,977,178号、第6,566,337号、第6,083,908号、第6,274,584号及び米国特許第6,919,315号に記載される化合物であり、これらの文献の内容の全ては、本明細書に援用される。
【００４７】
別の成長ホルモン分泌促進物質は、以下の構造式Ｉ：
【化１６】
2010518158.tif 000017
｛式中、
Ｒ1が水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり;
ａ及びｄが、独立して０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃが、独立して０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ｂ＋ｃは３、４又は５であり；
Ｄが、Ｒ2-ＮＨ-(ＣＲ3Ｒ4)e-(ＣＨ2)f-Ｍ-(ＣＨＲ5)g-(ＣＨ2)h-であり
ここで、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；又は
Ｒ2とＲ3、又はＲ2とＲ4、又はＲ3とＲ4は、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成することができ、ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵが-Ｏ-、-Ｓ-又は原子価結合であり；
ｈ及びｆが独立して０、１、２、又は３であり；
ｇ及びｅが独立して０又は１であり；
Ｍが、原子価結合、-ＣＲ6＝＝ＣＲ7-、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-又は、-Ｓ-であり；
Ｒ6及びＲ7が独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくははヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル；
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)k-Ｒ8、
【化１７】
2010518158.tif 000018
であり、
Ｊが、-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ13、
【化１８】
2010518158.tif 000019
であり、
ここで、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17が独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
ｋ及びｌが独立して０、１又は２であり；
Ｅが、-ＣＯＮＲ18Ｒ19-、-ＣＯＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯＲ20、-(ＣＨ2)m-ＯＲ19、-(ＣＨ2)m-ＯＣＯＲ20、-ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＳ-ＮＲ19Ｒ21又は-(ＣＨ2)m-ＮＲ18-ＣＯ-ＮＲ19Ｒ21であるか；又は
Ｅが、-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であり、ここでＲ22が水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール若しくはヘタリールであり；Ｒ23が１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又はＣ1-7-アシルであり；そしてＲ24が水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル；又は１若しくは複数のＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであるか；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合するところの窒素原子と一緒に、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒に、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、１若しくは複数のＣ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができ；
ここでｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ21は、独立して、水素、又はハロゲン、-Ｎ(Ｒ25)Ｒ26（ここでＲ25及びＲ26が、独立して水素又はＣ1-6アルキルである）、ヒドロキシル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで場合により置換されるＣ1-Ｃ6-アルキルであるか；又は
Ｒ19は、
【化１９】
2010518158.tif 000020
[式中、
Ｑが-ＣＨ＜又は-Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬが、独立して、-ＣＨ2-、-ＣＯ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ27-又は原子価結合であり、ここでＲ27が水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎ及びｏが、独立して０、１、２、３又は４である]；
Ｒ20が、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである｝
により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であり、ただしＭが原子化結合である場合、Ｅは-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である。
【００４８】
Ｒ1が、Ｃ1-6-アルキルであってもよい。ａが１であってもよい。
【００４９】
ｄが１であってもよく、又はｂ+ｃが４である。
【００５０】
Ｄが、
Ｒ2-ＮＨ-(ＣＲ3Ｒ4)ｅ-(ＣＨ2)ｆ-Ｍ-(ＣＨＲ5)g-(ＣＨ2)h-    ｛式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、独立して水素、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであるか；又は
Ｒ2とＲ3又はＲ2とＲ4又はＲ3とＲ4が、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成し、ここでｉ及びｊが、独立して１又は２であり、そしてＵが-Ｏ-、-Ｓ-又は原子価結合であり；
ｈ及びｆが、独立して０、１、２、又は３であり；
ｇ及びｅが、独立して０又は１であり；
Ｍが、-ＣＲ6＝ＣＲ7-、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-又は-Ｓ-であり；そして
Ｒ6及びＲ7が独立して水素、又はＣ1-6-アルキルである｝
である。
【００５１】
さらなる実施態様では、Ｄが、
Ｒ2-ＮＨ-(ＣＲ3Ｒ4)e-(ＣＨ2)f-Ｍ-(ＣＨＲ5)g-(ＣＨ2)h-
｛式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、独立して水素、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；又は
Ｒ2とＲ3又はＲ2とＲ4又はＲ3とＲ4が、場合により、-(ＣＨ2)ｉ-Ｕ-(ＣＨ2)j-であり、ここでｉ及びｊが独立して１又は２であり、そしてＵが-Ｏ-、-Ｓ-又は原子価結合であり；ｈ及びｆが独立して０、１、２、又は３であり；ｇ及びｅが、独立して０又は１であり；Ｍが原子価結合である｝
である。
【００５２】
Ｇが、以下の：
【化２０】
2010518158.tif 000021
｛式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；そしてｋが、０又は２である。｝
であってもよい。
【００５３】
Ｊが、以下の：
【化２１】
2010518158.tif 000022
｛式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17が独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシである｝
であってもよい。
【００５４】
Ｅが、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、-ＣＯＯＲ19又は-(ＣＨ2)m-ＯＲ19であってもよい。ここで、
ｍが０、１、２又は３であり；
Ｒ18及びＲ19が、独立して水素、又はハロゲン、-Ｎ(Ｒ25)Ｒ26、（ここでＲ25及びＲ26が、独立して水素又はＣ1-6アルキルである）、ヒドロキシル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールにより場合により置換されるＣ1-Ｃ6アルキルである。
【００５５】
Ｅが、-ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であってもよい。
ここで、
Ｒ22が、水素、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又はＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール若しくはヘタリールであり;
Ｒ23が、１若しくは複数のアリール又はヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル、又はＣ1-7-アシルであり；そして
Ｒ24が、水素；アリール又はヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキル;又はＣ1-6-アルキルで場合により置換されるアリール又はヘタリールであるか;又は
Ｒ22とＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができるか;又はＲ22とＲ24が、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成することができるか;又は
Ｒ23とＲ24は、それらが結合するところの窒素原子と一緒になって、Ｃ1-6-アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで場合により置換される複素環系を形成できる。
【００５６】
別の成長ホルモン分泌促進物質は、以下の式ＩＩ：
【化２２】
2010518158.tif 000023
により表される化合物である。
【００５７】
式ＩＩのうちの１の代表的の化合物は、式ＩＩにおけるアスタリスク(＊)により示された不斉炭素において(Ｒ)配置を有する。示された不斉炭素の位置で(Ｒ)配置を有する式ＩＩの化合物の化学名は、２-アミノ-Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ,Ｎ',Ｎ'-トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((１Ｈ-インドール-３-イル)-２-オキソエチル｝-２-メチルプロピオンアミドであり、以下の構造式ＩＩＩ：
【化２３】
2010518158.tif 000024
により表される化合物、及び医薬として許容されるその塩である。
【００５８】
別の成長ホルモン分泌促進物質は、以下の構造式ＩＶ：
【化２４】
2010518158.tif 000025
｛式中、
Ｒ1が水素又はＣ1-6-アルキルであり;
Ｒ2が水素又はＣ1-6-アルキルであり;
Ｌが、以下の：
【化２５】
2010518158.tif 000026
[式中、
Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキルであり;
ｐが、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１、２、３、又は４であり；
ｒが１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕが、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は
【化２６】
2010518158.tif 000027
(基中、
ｏが、０、１又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシル；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール又はヘタリールである)
であるか；或いは
Ｌが、以下の：
【化２７】
2010518158.tif 000028
[基中、
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、独立して０、１,２、３、又は４であり；
ｒが０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は以下の：
【化２８】
2010518158.tif 000029
(基中、
ｏが０、１、又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14が、水素、アリール、又はヘタリールである)
である]
であり；
Ｇが、-Ｏ-(ＣＨ2)-Ｒ17、以下の：
【化２９】
2010518158.tif 000030
[基中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
Ｋが、０、１又は２であり；
Ｊが、-Ｏ-(ＣＨ2)l-Ｒ22、以下の：
【化３０】
2010518158.tif 000031
(基中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26が、独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシであり；
ｌが、０、１又は２であり；
ａが、０、１又は２であり；
ｂが、０、１又は２であり；
ｃが、０、１又は２であり；
ｄが、０又は１であり；
ｅが、０、１、２又は３であり；
ｆが、０又は１である)
である]
であり；
Ｒ5が水素、又は１若しくは複数ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7が、独立して水素、又は１若しくは複数ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ8が、水素、又は１若しくは複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、又はヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルであり；
Ｒ6とＲ7又はＲ6とＲ8又はＲ7とＲ8が、場合により、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成することができ、ここでｉ及びｊは、独立して１、２又は３であり、かつＵが、-Ｏ-、-Ｓ-、又は原子価結合である；
Ｍが、アリーレン、ヘタリーレン、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＣＲ27＝ＣＲ28-であり；
Ｒ27及びＲ28が、独立して水素、又は１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで場合により置換されるＣ1-6-アルキルである｝
により表される化合物；又は医薬として許容されるその塩である。
【００５９】
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキルであってもよい。
【００６０】
Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキルであってもよい。
【００６１】
Ｌは、以下の：
【化３１】
2010518158.tif 000032
｛基中、
Ｒ4が、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐが０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、互いに独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｒが、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋１＋ｕの合計が、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は以下の：
【化３２】
2010518158.tif 000033
[基中、
ｏが、０、１又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ14が、水素、アリール又はヘタリールである]
であってもよい。｝
であってもよい。
【００６２】
Ｌが、以下の：
【化３３】
2010518158.tif 000034
｛基中、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕが、互いに独立して０、１、２、３又は４であり；
ｒが、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計が、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑが、＞Ｎ-Ｒ13又は以下の：
【化３４】
2010518158.tif 000035
[式中、
ｏが０、１又は２であり；
Ｔが、-Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が、互いに独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ14が、水素、アリール又はヘタリールである]
である｝
であってもよい。
【００６３】
Ｇが、以下の：
【化３５】
2010518158.tif 000036
｛基中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、互いに独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシである｝
であってもよい。
【００６４】
Ｊが、以下の：
【化３６】
2010518158.tif 000037
｛基中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、互いに独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6-アルキル又はＣ1-6-アルコキシである｝
であってもよい。
【００６５】
Ｍが、アリーレン又は-ＣＲ27＝ＣＲ28-であってもよく、ここでＲ27及びＲ28は互いに独立して、アリール又はヘタリールで場合により置換される水素又はＣ1-6-アルキルであってもよい。
【００６６】
Ｒ6及びＲ7は互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキルであってもよい。
【００６７】
Ｒ6及びＲ7は、-(ＣＨ2)i-Ｕ-(ＣＨ2)j-を形成することができる。ここでｉ及びｊは、互いに独立して１、２又は３であり、そしてＵが、-Ｏ-、-Ｓ-、又は原子価結合である。
【００６８】
Ｒ8は、水素又はＣ1-6-アルキルであってもよい。
【００６９】
別の成長ホルモン分泌化合物は、構造式Ｖにより表される。式Ｖの化合物の化学名は、(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)-Ｎ-メチルアミドであり、そして以下の構造式Ｖ：
【化３７】
2010518158.tif 000038
により表される化合物、及び医薬として許容されるその塩である。
【００７０】
目的の他の化合物は、以下のものを含む：
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(２-ナフチル)プロピオニル｝-４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸メチルアミド、
【化３８】
2010518158.tif 000039
１-｛(１Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(２-ナフチル)プロピオニル｝-４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸メチルアミド
【化３９】
2010518158.tif 000040
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(ビフェニル-４-イル)プロピオニル｝４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸メチルアミド
【化４０】
2010518158.tif 000041
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(ビフェニル-４-イル)プロピオニル｝４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸メチルアミド
【化４１】
2010518158.tif 000042
１-((２Ｒ)-２-｛Ｎ-［(２Ｅ)４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エノイル］-Ｎ-メチルアミノ｝-３-(ビフェニル-４-イル)プロピオニル)４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸メチルアミド
【化４２】
2010518158.tif 000043
２-アミノ-Ｎ-［(１Ｒ)-２-［４-ベンジル-４-(Ｎ',Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((１Ｈ-インドール-３-イル)メチル)-２-オキソエチル］-２-メチルプロピオンアミド
【化４３】
2010518158.tif 000044
２-アミノ-Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［(３Ｒ)-３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)-ピペリジン-１-イル］-１-ベンジルオキシメチル-２-オキソ-エチル｝-２-メチル-プロピオンアミド
【化４４】
2010518158.tif 000045
２-アミノ-Ｎ-［(１Ｒ)-２-［(３Ｒ)-３-ベンジル-３-(Ｎ'Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)-ピペリジン-１-イル］-１-((１Ｈ-インドール-３-イル)メチル)-２-オキソエチル］-２-メチルプロピオンアミド
【化４５】
2010518158.tif 000046
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(ビフェニル-４-イル)プロピオニル｝-４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2010518158.tif 000047
【００７１】
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(ビフェニル-４-イル)プロピオニル｝-４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2010518158.tif 000048
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(２-ナフチル)プロピオニル｝-４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2010518158.tif 000049
１-｛(２Ｒ)-２-［Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ］-３-(２-ナフチル)プロピオニル｝-４-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2010518158.tif 000050
(３Ｓ)-１-［(２Ｒ)-２-((２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エノイルアミノ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオニル］-３-ベンジルピペリジン-３-カルボン酸エチルエステル
【化５０】
2010518158.tif 000051
(３Ｓ)-１-［(２Ｒ)-２-((２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エノイルアミノ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオニル］-３-ベンジルピペリジン-３-カルボン酸エチルエステル
【化５１】
2010518158.tif 000052
(３Ｓ)-１-［(２Ｒ)-２-(３-(アミノメチル)ベンゾイルアミノ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオニル］-３-ベンジルピペリジン-３-カルボン酸エチルエステル
【化５２】
2010518158.tif 000053
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［４-ベンジル-４-(Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((２-ナフチル)メチル)-２-オキソエチル｝-Ｎ-メチルアミド
【化５３】
2010518158.tif 000054
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-［(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)-ピペリジン-１-イル］-１-((１Ｈ-インドール-３-イル)メチル)-２-オキソエチル］アミド
【化５４】
2010518158.tif 000055
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)-ピペリジン-１-イル］-１-((２-ナフチル)メチル)-２-オキソエチル｝-Ｎ-メチル-アミド
【化５５】
2010518158.tif 000056
【００７２】
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸｛(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-Ｎ',Ｎ'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-(ベンジルオキシメチル)-２-オキソエチル｝アミド
【化５６】
2010518158.tif 000057
２-アミノ-Ｎ-｛２-［３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((２-ナフチル)メチル)-２-オキソ-エチル｝-２-メチル-プロピオンアミド
【化５７】
2010518158.tif 000058
２-アミノ-Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((ビフェニル-４-イル)メチル)-２-オキソエチル｝-２-メチルプロピオンアミド
【化５８】
2010518158.tif 000059
２-アミノ-Ｎ-｛(１Ｒ)-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-((１Ｈ-インドール-３-イル)メチル)-２-オキソエチル｝-２-メチルプロピオンアミド
【化５９】
2010518158.tif 000060
２-アミノ-Ｎ-｛２-［３-ベンジル-３-(Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-(ベンジルオキシメチル)-２-オキソエチル｝-２-メチルプロピオンアミド
【化６０】
2010518158.tif 000061
２-アミノ-Ｎ-｛(１Ｒ-２-［３-ベンジル-３-(Ｎ',Ｎ'-ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン-１-イル］-１-(ベンジルオキシメチル)-２-オキソエチル｝-２-メチルプロピオンアミド
【化６１】
2010518158.tif 000062
１-［(２Ｒ)-２-(２-アミノ-２-メチルプロピオニルアミノ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオニル］-３-ベンジルピペリジン-３-カルボン酸(ピロリジン-１-イル)アミド
【化６２】
2010518158.tif 000063
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化６３】
2010518158.tif 000064
【００７３】
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-((３Ｓ)-３-(ジメチルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化６４】
2010518158.tif 000065
(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-((３Ｓ)-３-(ジメチルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化６５】
2010518158.tif 000066
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-((２Ｓ)-２-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化６６】
2010518158.tif 000067
Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-((２Ｓ)-２-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチル-３-((メチルアミノ)メチル)ベンズアミド
【化６７】
2010518158.tif 000068
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２エン酸Ｎ-((１Ｒ-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド.
【化６８】
2010518158.tif 000069
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-メチル-Ｎ-［(１Ｒ)-１-(Ｎ-メチル-Ｎ-｛(１Ｒ)-１-［Ｎ-メチル-Ｎ-(１-メチルピペリジン-４-イル)カルバモイル］-２-フェニルエチル｝カルバモイル)-２-(２-ナフチル)エチル]アミド
【化６９】
2010518158.tif 000070
３-アミノメチル-Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル］-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルベンズアミド
【化７０】
2010518158.tif 000071
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)-Ｎ-メチルアミド
【化７１】
2010518158.tif 000072
【００７４】
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-メチル-Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-メチル-Ｎ-［(１Ｒ)-２-フェニル-１-((２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-４-イル)カルバモイル)エチル］カルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)アミド
【化７２】
2010518158.tif 000073
３-アミノメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-((１Ｒ)１-｛Ｎ-メチル-Ｎ-［(１Ｒ)-２-フェニル-１-((２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-４-イル)カルバモイル)エチル］カルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)ベンズアミド
【化７３】
2010518158.tif 000074
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-メチル-Ｎ-((１Ｒ-１-｛Ｎ-メチル-Ｎ-［(１Ｒ)-２-フェニル-１-((２,２,６、６-テトラメチルピペリジン-４-イル)カルバモイル)エチル］カルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)アミド
【化７４】
2010518158.tif 000075
(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)１-｛Ｎ-［(１Ｒ)１-ベンジル-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化７５】
2010518158.tif 000076
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)１-｛Ｎ-［(１Ｒ)１-ベンジル-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化７６】
2010518158.tif 000077
(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化７７】
2010518158.tif 000078
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化７８】
2010518158.tif 000079
【００７５】
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化７９】
2010518158.tif 000080
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８０】
2010518158.tif 000081
(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８１】
2010518158.tif 000082
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-(４-フルオロベンジル)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８２】
2010518158.tif 000083
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-(４-フルオロベンジル)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル)-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８３】
2010518158.tif 000084
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシ-４-(２-チエニル)ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８４】
2010518158.tif 000085
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-(３-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)-２-フェニルエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８５】
2010518158.tif 000086
【００７６】
(２Ｅ)４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８６】
2010518158.tif 000087
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(２Ｒ)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソ-１-((２-チエニル)メチル)エチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８７】
2010518158.tif 000088
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(２Ｒ)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソ-１-((２-チエニル)メチル)エチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８８】
2010518158.tif 000089
(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-２-(ビフェニル-４-イル)-１-｛Ｎ-［(２Ｒ)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソ-１-((２-チエニル)メチル)エチル］-Ｎ-メチルカルバモイルエチル)-Ｎ-メチルアミド
【化８９】
2010518158.tif 000090
(２Ｅ)-５-アミノ-３,５-ジメチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-２-(ビフェニル-４-イル)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソ-１-((２-チエニル)メチル)エチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化９０】
2010518158.tif 000091
(２Ｅ)-５-メチル-５-(メチルアミノ)ヘキサ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)-Ｎ-メチルアミド
【化９１】
2010518158.tif 000092
(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルバモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)アミド
【化９２】
2010518158.tif 000093
及びその医薬として許容される塩。
【００７７】
他の成長ホルモン分泌促進物質は、構造式ＶＩにより表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物により表される。構造式ＶＩにより表される化合物の化学名は、(２Ｅ)-４-(１-アミノシクロブチル)ブタ-２-エン酸Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-［(１Ｒ)-１-ベンジル-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル］-Ｎ-メチルカルボモイル｝-２-(ビフェニル-４-イル)エチル)-Ｎ-メチルアミドである。
【化９３】
2010518158.tif 000094
【００７８】
他の成長ホルモン分泌促進物質は、構造式ＶＩＩにより表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。構造式ＶＩＩにより表される化合物の化学名は、(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-メチル-Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-メチル-Ｎ-［(１Ｒ)-２-フェニル-１-(Ｎ,Ｎ',Ｎ'-トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル］カルバモイル｝-２-(２-ナフチル)エチル)アミドである。
【化９４】
2010518158.tif 000095
【００７９】
他の成長ホルモン分泌促進物質は、構造式ＶＩＩＩにより表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００８０】
構造式ＶＩＩＩにより表される化合物の化学名は、(２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エン酸Ｎ-メチル-Ｎ-((１Ｒ)-１-｛Ｎ-メチル-Ｎ-［(１Ｒ)-２-フェニル-１-(Ｎ,Ｎ',Ｎ'-トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル］カルバモイル｝２-(２-ナフチル)エチル)アミドである。
【化９５】
2010518158.tif 000096
【００８１】
他の成長ホルモン分泌促進物質は、構造式ＩＸにより表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。構造式ＩＸにより表される化合物の化学名は、２-アミノ-Ｎ-(２-(２-(Ｎ-((２Ｒ)-２-(Ｎ-((２Ｅ)-５-アミノ-５-メチルヘキサ-２-エノイル)-Ｎ-メチルアミノ)-３-(２-ナフチル)プロピオニル)-Ｎ-メチルアミノ)エチル)フェニル)アセトアミドである。
【化９６】
2010518158.tif 000097
【００８２】
さらなる代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＲＰ-１(式Ｘ)、ＧＨＲＰ-２(式ＸＩ)、ＧＨＲＰ-６(式ＸＩＩ)、ＮＮ７０３(式ＸＩＩＩ)、イパモレリン(式ＸＩＶ)、カプロモレリン(式ＸＶ)及びＭＫ-６７７(式ＸＶＩ)及び上記のいずれかのアナログから選ぶことができる。
【００８３】
【化９７】
2010518158.tif 000098
【化９８】
2010518158.tif 000099
【００８４】
本明細書に使用される場合に、「細胞増殖性障害」は、対象の体内の細胞が、異常、未制御の増殖を行う状態を意味するように使用される。こうして、「癌」は、細胞増殖性障害の１タイプである。癌の例として、固形腫瘍、例えば肉腫及び癌腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸腫瘍、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、ナイル管癌腫(nile duct carcinoma)、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルム腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌腫、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、シュワン腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)が挙げられるがこれらに限られるものではない。リンパ球増殖性疾患も、増殖性疾患と考えられる。好ましい癌として、肺癌、結腸癌、及び直腸癌が挙げられる。「癌」、「新生物」及び「腫瘍」という言葉は、互換的に用いられ、そして単数形又は複数形のどちらでも、宿主生物体に対して病理的にする悪性形質転換を引き起こした細胞のことを指す。
【００８５】
本明細書に使用される「対象」は、哺乳動物などの動物、例えば、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類又はマウス種を含むがこれらに限られない。好ましい実施態様では、哺乳動物はヒトである。
【００８６】
本明細書に使用される場合に、「治療する」及び「治療」は、対象から癌細胞を低減又は除去することを指す。
【００８７】
本明細書に使用される場合に、「治療有効量」は、患者の年齢、性別、及び体重、並びに患者の現在の医学的状態に左右される。当業者は、所望される生物学的応答を達成するために、これら及び他の要因に依存して、適切な用量を決定できるであろう。
【００８８】
成長ホルモン分泌促進物質についての適切な一日用量は、約１ｎｇ〜約１０,０００ｍｇ、約５ｎｇ〜約９,５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜約９,０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜約８,５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜約７,５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜約７,０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜約６,５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜約６,０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜約５,５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜約５,０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜約４,５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜約４,０００ｍｇ、約１μｇ〜約３,５００ｍｇ、約５μｇ〜約３,０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２,６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２,５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２,５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２,５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２,４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２,４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２,４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２,０００、約４００μｇ〜約１,１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１,１５０ｍｇ、約.５ｍｇ〜約１,１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１,１００ｍｇ、約１.２５ｍｇ〜約１,０７５ｍｇ、約１.５ｍｇ〜約１,０５０ｍｇ、約２.０ｍｇ〜約１,０２５ｍｇ、約２.５ｍｇ〜約１,０００ｍｇ、約３.０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３.５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４.０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４.５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲でありうる。
【００８９】
成長ホルモン分泌促進物質についての他の適切な一日用量は、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ(０.５ｍｇ)、約１ｍｇ、約１.２５ｍｇ、約１.５ｍｇ、約２.０ｍｇ、約２.５ｍｇ、約３.０ｍｇ、約３.５ｍｇ、約４.０ｍｇ、約４.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３,０００ｍｇ、約３,５００ｍｇ、約４,０００ｍｇ、約４,５００ｍｇ、約５,０００ｍｇ、約５,５００ｍｇ、約６,０００ｍｇ、約６,５００ｍｇ、約７,０００ｍｇ、約７,５００ｍｇ、約８,０００ｍｇ、約８,５００ｍｇ、約９,０００ｍｇ、又は約９,５００ｍｇ又はそれ以上を含む。
【００９０】
成長ホルモン分泌促進物質の適切な用量は、約１〜１５０ｍｇ／日、例えば約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、例えば約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、例えば約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ／日の範囲であり、例えば約５０ｍｇ／日である。好ましい用量は、５０〜１００ｍｇ／日である。当該用量は、一回用量で、又は複数回用量、例えば１日あたり１〜４回、又はそれ以上の回数投与することができる。複数回用量が用いられる場合、各用量の量は、同一であるか又は異なることもある。
【００９１】
追加の治療薬についての適切な用量は、成長ホルモン分泌促進物質について上で記載されるのと同一の範囲であることもある。成長ホルモン分泌促進物質及び追加薬剤の用量は、同一又は異なることもある。追加薬剤の適切な用量は、文献に見出すことができる。
【００９２】
癌悪液質
癌を患う対象は、一般的に悪液質も患っている。悪液質は、体重の漸進的減少であり、これは主に脂肪及び骨格筋の減少のため生じる。癌患者の生存率は、体重低下の合計及び体重低下の速度に正比例している。本発明は、癌を患う患者において悪液質を抑制し、そして回復する方法を提供する。具体的には、本発明は、当該対象に成長ホルモン分泌促進物質を投与することにより癌悪液質を患う患者を治療する方法を提供する。実施例３に示されるように、除脂肪体重及び合計体重の両方が、対照群に比べてＲＣ-１２９１を投与された対象において増加する。
【００９３】
投与の組み合わせ
成長ホルモン分泌促進物質の投与は、追加の治療薬、例えば１以上の追加の抗癌剤、例えば本明細書に開示された抗癌剤を用いた治療の前、後、又は同時に行うことができる。
【００９４】
医薬組成物及び投与様式
本発明の成長ホルモン分泌促進物質(活性化合物と呼ばれる)が、医薬組成物中に取り込むことができる。このような組成物は、一般的に、成長ホルモン分泌促進物質と医薬として許容される担体を含む。本明細書に使用される場合、「医薬として許容される担体」という言葉は、医薬の投与に適合する溶媒、分散媒体、皮膜、抗菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。補助活性化合物は、当該組成物中に取り込むことができる。
【００９５】
医薬組成物は、投与のための説明と一緒に容器、パック、又はディスペンサー中に含めることができる。
【００９６】
医薬組成物は、意図された投与経路に適合するように剤形される。投与経路の例として、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口(例えば吸入)、経皮(局所)、経粘膜、及び直腸投与が挙げられる。非経口適用、皮内、又は皮下適用に用いられる溶液又は懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈液、例えば注射液、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化薬、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート薬、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び浸透圧調製薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含むことができる。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調節できる。非経口調製品は、アンプル、使い捨てシリンジ又はガラス又はプラスチック製の複数回投与バイアル中に入れることができる。本発明の方法において用いられる化合物は、任意の適切な経路、例えば経口又は非経口、例えば、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬側)、腟(例えば、経膣及び膣周辺)、鼻腔(内)及び(経)直腸)、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、吸入、及び局所投与による投与用に剤形することができる。
【００９７】
適切な組成物及び剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、坐薬、液体噴霧、乾燥粉末又はエアロゾル化製剤を含む。
【００９８】
化合物が経口投与されることが好ましい。適切な経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル又はカプレット、医薬として許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；賦形剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレート)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含む。所望される場合、例えば膨潤を簡単にするため、又は活性物質の値塩放出を提供するように、適切な方法を用いて錠剤を皮膜することができる。経口投与のための液体調製品は、溶液、シロップ、又は懸濁液の形態でありうる。液体調製品(例えば、溶液、懸濁液、及びシロップ)は、経口投与に適しており、そして懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水添加食用油)；乳化剤(レシチン又はアカシア)；非水性ビヒクル(例えば、アーモンドオイル、オイルエステル、又はエチルアルコール)；及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルｐ-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)などの医薬として許容される添加剤を用いて慣用的な手段により調製することができる。
【００９９】
本明細書に使用される場合、語句「医薬として許容される塩」は、その無機酸、有機酸を含む医薬として許容される非毒性酸から調製される投与される化合物の塩、その溶媒和物、水和物、又は包摂物を指す。このような無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、例えば脂肪酸、芳香族酸、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選ばれてもよい。この例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシル酸)、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などから選ばれてもよい。
【０１００】
開示された成長ホルモン分泌促進物質は、その水和物、例えばヘミ水和物、モノ水和物、二水和物、三水和物、四水和物など、及び溶媒和物の形態で調製することができる。
【０１０１】
成長ホルモン分泌促進化合物は、例えば、適切な方法を用いて分子のライブラリー又は集合をスクリーニングすることにより同定することができる。目的の化合物についての別のソースは、多くの構造的に異なる分子種を含みうるコンビナトリアルライブラリーである。コンビナトリアルライブラリーは、リード化合物を同定するために、又は以前に同定されたリード化合物を最適化するために使用する事ができる。このようなライブラリーは、コンビナトリアル化学の周知の方法により製造することができ、そして適切な方法によりスクリーニングすることができる。
【０１０２】
立体化学
本明細書に記載される化合物の多くは、１又は複数の不斉中心を有することがあり、その結果、異なる鏡像異性形態で存在することがある。所望される場合、不斉炭素は、アスタリスク(＊)で示される。本発明の式において、不斉炭素への結合が、直線で示される場合、不斉炭素の(Ｒ)と(Ｓ)配置の両方が、そうして両方のエナンチオマー及びその混合物が式に含まれるということを理解されたい。当該技術分野に用いられるように、不斉炭素についての絶対は位置を特定することが所望される場合、不斉炭素への結合のうちの１つが、くさび(平面の上の炭素に結合する)として示すことができ、そしてもう一方が、一連の又は楔形の短い平行線として示すくさび(平面の下の結合に結合する)として示すことができる。Ｃａｈｎ-Ｉｎｇｌｏｄ-Ｐｒｅｌｏｇシステムは、不斉炭素に(Ｒ)又は(Ｓ)配置を割り当てるために使用する事ができる。
【０１０３】
本発明の化合物が、２又は複数の不斉炭素を有する場合、当該化合物は、２より多くの光学異性体を有することができ、そしてジアステレオ異性体で存在することができる。例えば、２の不斉炭素が存在する場合、化合物は、最大４の光学異性体と２対のエナンチオマー((Ｓ,Ｓ)／(Ｒ,Ｒ)と(Ｒ,Ｓ)／(Ｓ,Ｒ))を有することができる。エナンチオマーの対(例えば(Ｓ,Ｓ)／(Ｒ,Ｒ))は、互いに対して鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体(例えば(Ｓ,Ｓ)と(Ｒ,Ｓ))は、ジアステレオマーである。ジアステレオ異性体の対は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化により分離されてもよいし、そして各ペアの個々のエナンチオマーは、上に記載されるように分離されてもよい。本発明は、このような化合物の各ジアステレオマーとそれらの混合物を包含する。
【０１０４】
可変定義
上記構造式において、そして本明細書を通して、以下の用語は、望ましい意味を有する。
【０１０５】
上に記載されたＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキレン、Ｃ1-4-アルキル又はＣ1-4-アルキレン基は、指定された長さの許容される直線又は分岐状の又は環状の配置アルキル基又はアルキレン基を含むことを意図する。直線状アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル、並びにその対応する二価のもの、例えばエチレンである。分岐状アルキルの例は、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル及びその対応する二価のもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、Ｃ3-6-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、及びその対応する二価のもの、例えばシクロプロピレンである。
【０１０６】
上に特定されるＣ1-6-アルコキシ基は、直線又は分岐状、又は環状は一のいずれかにおいて、指定された長さのアルコキシ基を含むことを意図する。直線状アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分岐状アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【０１０７】
上に特定されるＣ1-7-アシル基は、直線若しくは分岐状又は環状の配置のいずれかにおいて指定された長さのアシル基を含むことを意図する。直線状アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどでる。分岐上アシルの例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状アシルの例は、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【０１０８】
本文脈では、「アリール」という語句は、一価炭素環芳香環部分を含むことが意図され、１又は複数のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで場合により置換される単環、二環、又は多環であり、例えばフェニル及びナフチルである。
【０１０９】
本明細書の文脈では、「アリーレン」という語句は、場合により１又は複数のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで場合により置換される単環、二環、又は多環である二価の炭素芳香環部分を含むことが意図され、例えば、これらはフェニレン及びナフチレンからなる基から選ばれる。
【０１１０】
本明細書の文脈では、「ヘタリール」という語句は、場合により１又は複数のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールにより置換される、単環、二環、又は多環である一価複素芳香環部分を含むことが意図され、例えばピリジル、１-Ｈ-テトラゾール-５-イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルからなる群から選ばれる。
【０１１１】
本明細書の文脈では、「ヘタリーレン」という語句は、場合により１若しくは複数のｆＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールにより置換される、単環、二環、又は多環である二価の複素芳香環を含むことが意図され、ピリジンジイル、１-Ｈ-テトラゾールジイル、チアゾルジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルからなる群から選ばれる。
【０１１２】
本明細書の文脈では、「ヘテロ環系」という語句は、その環構造に少なくとも１、例えば１、２、又は３の窒素原子、場合により１又は複数の、例えば１又は２の他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含み、単環、二環、又は多環であってもよい芳香環部分及び非芳香環部分を含むことを意図する。複素環系は、好ましくは、ピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから選ばれる。
【０１１３】
「ハロゲン」という語句は、塩素(Ｃｌ)、フッ素(Ｆ)、臭素(Ｂｒ)、及びヨウ素(Ｉ)を含むことを意図する。
【０１１４】
例示
本発明は、以下の実施例により示されるが、これらはいかようにも制限するものとして意図するものではない。
【０１１５】
実施例１
二重盲検、偽薬対照、ランダム化試験を、細胞増殖性障害の治療のために用いられる成長ホルモン分泌促進物質の能力について調査した。
【０１１６】
対象を偽薬群とＲＣ-１２９１群の２つの群に分けた。ＲＣ-１２９１群は、１日２回２５ｍｇのカプセルで、５０ｍｇのＲＣ-１２９１を与えられた。カプセルは、ハードゼラチンカプセルにいれた微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びＲＣ-１２９１ＨＣｌ(２５ｍｇ)であった。偽薬群は、１日２回偽薬カプセルを与えられた。偽薬カプセルは、ハードゼラチンカプセル中にいれた微結晶セルロースであった。
【０１１７】
対象は、朝食の１時間前、夜間の断食後に２つのカプセルの投与を受けた。
【０１１８】
試験の被験者を、表１に示す。
【表１】
2010518158.tif 000100
【０１１９】
３ヶ月の研究のコースの様々な点で、ＩＧＦＢＰ-３とＩＧＦ-１のレベルを、偽薬群とＲＣ-１２９１群の両方で計測した。
【０１２０】
結果を表１と図１とに示す。ＲＣ-１２９１は、統計的に有意な様式でＩＧＦＢＰ-３とＩＧＦ-１の両方のレベルを増加させた。ＩＦＧＢＰ-３についてのＲＣ-１２９１の効果は、ＩＧＦ-１に対する効果よりもモルベースで３倍超であった。ＩＦＧＢＰ-３／ＩＧＦ-１のモル比の増加は、ＲＣ-１２９１が抗腫瘍効果を示すということを示唆する。
【０１２１】
インスリン様成長因子結合タンパク質(ＩＧＦＢＰ-３)は、ＩＧＦに対する主要な循環キャリアタンパク質であり、そして強力な抗増殖薬剤(Baxter, R.C. (2001) Mol Pathol. 54(3): 145-148)として細胞環境において活性である。したがって、本実施例に示される結果は、対象に投与された場合に、ＲＣ-１２９１などの成長ホルモン分泌促進物質が効果的に、ＩＧＦＢＰ-３のレベルを上昇させるということを示し、そして細胞増殖性障害、例えば癌の治療に有用であろう。
【０１２２】
実施例２
細胞増殖性障害の治療のために用いられる成長ホルモン分泌促進物質の能力を調査するために２回目の二重盲検、偽薬対照、ランダム化試験を設計した。
【０１２３】
本試験の被験者を、表２に記載する。
【表２】
2010518158.tif 000101
【０１２４】
対象を群にわけ、そして偽薬又はＲＣ-１２９１(式ＩＩＩ)を投与した。各群は、適切な数のカプセルの投与を受けた。カプセルは、ハードゼラチンカプセルに入れた微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びＲＣ-１２９１ＨＣｌ(２５ｍｇ)であった。偽薬カプセルは、ハードゼラチンカプセルにいれた微結晶セルロースであった。ＲＣ-１２９１群は、５０ｍｇ又は１００ｍｇのＲＣ-１２９１を毎日与えられた。
【０１２５】
訪問して血清を取得し、正しくラベルを付し、そして-２０℃で凍結して貯蔵して、ドライアイスを入れて分析のためＣＲＬ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳに搬送した。サンプルを、ＩＧＦ-１とＩＧＦＢＰ-３について試験した。
【０１２６】
結果の要約を表３に記載する。詳細な結果は、表４〜９に示され、それぞれ図４〜９に記載されている。結果を、グラフとして図２及び３に示した。
【０１２７】
表３
【表３】
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【０１２８】
本実施例において示される結果は、ＲＣ-１２９１が、偽薬に比べて、ＩＧＦＢＰ-３とＩＧＦ-１の両方のレベルを統計的に有意な様式で増加させたことを示す。ＩＧＦＢＰ-３に対するＲＣ-１２９１の効果は、モルベースでＩＧＦ-１に対するより２〜３倍高い。
【０１２９】
従って、これらの実施例において示される結果により、対象に投与された場合にＲＣ-１２９１などの成長ホルモン分泌促進物質は、ＩＧＦ-１に比べてＩＧＦＢＰ-３のレベルを効果的に増加させ、その結果細胞増殖性障害、例えば癌の治療に有用である。
【０１３０】
実施例３：成長ホルモン分泌促進物質を用いた癌悪液質の治療
癌悪液質を患う対象を治療する成長ホルモン分泌促進物質の能力を調査するために上に記載された偽薬対照ランダム化試験が使用された。
【０１３１】
結果を、図１０、１１、及び１２に示す。合計体重及び除脂肪体重を、実施例１に記載された対象について計測した(図１０及び１１をそれぞれ参照のこと)。除脂肪体重及び合計体重を、二重エネルギーＸ線吸収測定法(ＤＥＸＡ)により計測した。合計体重を、実施例２に記載した対象について計測した(図１２を参照のこと)。
【０１３２】
図１０、１１、及び１２に示される結果は、ＲＣ-１２９１(Ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ)を投与された対象が、除脂肪体重及び合計体重の変化を停止するばかりでなく、これらの対象が、除脂肪体重及び合計体重を回復したことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ−Ｂ】
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【図６Ａ−Ｂ】
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【図７Ａ−Ｂ】
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【図８Ａ−Ｂ】
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【図９Ａ−Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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