(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、ｘ及びｎは、本明細書中と同義である］で示される、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有する化合物を提供する。本開示はまた、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する組成物、及びこれらの使用方法に関する。
2010528037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７０】
2010528037.tif 000079
［式中、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、各々独立にＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは、---が二重結合であるとき、Ｃであり、そしてＱは、---が単結合であるとき、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒであり、そしてここで、
Ａｒは、式（Ａ）〜（Ｅ）：
【化７１】
2010528037.tif 000080
から選択され；
Ｋは、ＣＨ又はＮであり；
Ｍは、各場合に独立に、---が二重結合であるとき、ＣＨ、又はＮであり、そして---が単結合であるとき、ＣＨ２、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり（ここで、少なくとも１個のＭは、Ｒ７がＨであるとき、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＲ７ではない）；
Ｊは、Ｈ、Ｃ（Ｒ７）３、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５又はＳＲ５であり；
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり［ただし、（ｍ＋ｐ）は、２、３又は４である］；
各ｎは、独立に０又は１であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
---は、単結合又は二重結合を表し；
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｅ）中の環炭素原子上の各Ｒ７基は、１個以上のＲ７基を含んでもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）、又は
５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）であり；
Ｒ５は、各場合に独立に、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そしてこれらの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）であり；
Ｒ７は、各場合に独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、若しくはＮＲ６ＣＯＲ８、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここで場合により１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されている）、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、又はこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
アリール部分が６〜１４個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が１〜５個の炭素原子を有する、アリールアルキル（ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分においてハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各々場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ／Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、各々場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）、
５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、又は
複素環部分が飽和、部分飽和若しくは不飽和であり、かつ５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有しており、そしてアルキル部分が分岐若しくは非分岐であり、かつ１〜５個の炭素原子を有する、複素環−アルキル基（この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各々場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ／Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、各々場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）であるか、あるいは
２個のＲ７残基は、結合して、Ｒ７残基が結合している２個の炭素原子を包含する環を形成し（ここで、この環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）；
Ｒ８は、各場合において独立に、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）であり；
Ｒ９は、ＮＲ１０Ｒ１０又は下記式：
【化７２】
2010528037.tif 000081
で示される基であり；そして
Ｒ１０は、各場合に独立に、水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか又はハロゲンにより１回以上置換されている）である］
で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物
［ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（Ａ）（ここで、１個のＭは、Ｓ又はＯであり、かつ残りは、Ｃ又はＣＨであり、ｎは、０であり、---は、二重結合であり、そして（Ａ）は、ピリジル環を介してＳＯ２残基に結合している）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、
（ii）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（Ｂ）（ここで、ｎは、１であり、１個のＭは、ＮＲ７であり、そしてＷは、存在しない）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、そして
（iii）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（Ａ）（ここで、１個のＭは、ＮＲ７であり、かつ残りは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ｎは、１であり、各---は、単結合であり、そして（Ａ）は、ピリジル環を介してＳＯ２残基に結合している）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではないこと］。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化７３】
2010528037.tif 000082
［式中、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、各々独立にＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは、---が二重結合であるとき、Ｃであり、そしてＱは、---が単結合であるとき、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒであり、そしてここで、
Ａｒは、式（ａ）〜（ｐ）：
【化７４】
2010528037.tif 000083
から選択され；
Ｋは、各場合に独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｘは、各場合に独立に、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｙは、各場合に独立に、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり；
各ｑは、独立に０又は１であり；
各ｒは、独立に０、１、又は２であり；
各ｓは、独立に０、１、２、又は３であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、又は４であり；
各ｙは、独立に１、２、又は３であり；
（ａ）〜（ｐ）中の環炭素原子上の各Ｒ７基は、１個以上のＲ７基を含んでもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）、又は
５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）であり；
Ｒ５は、各場合に独立に、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そしてこれらの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）であり；
Ｒ７は、各場合に独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、若しくはＮＲ６ＣＯＲ８、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここで場合により１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されている）、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、又はこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
アリール部分が６〜１４個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が１〜５個の炭素原子を有する、アリールアルキル（ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分においてハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各々場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ／Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、各々場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）、
５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、又は
複素環部分が飽和、部分飽和若しくは不飽和であり、かつ５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有しており、そしてアルキル部分が分岐若しくは非分岐であり、かつ１〜５個の炭素原子を有する、複素環−アルキル基（この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各々場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ／Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、各々場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）であるか、あるいは
２個のＲ７残基は、結合して、Ｒ７残基が結合している２個の炭素原子を包含する環を形成し（ここで、この環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）；
Ｒ８は、各場合において独立に、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）であり；
Ｒ９は、ＮＲ１０Ｒ１０又は下記式：
【化７５】
2010528037.tif 000084
で示される基であり；そして
Ｒ１０は、各場合に独立に、水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか又はハロゲンにより１回以上置換されている）である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物
［ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、ＣＨであり、Ａｒが、（ｃ）であり、Ｙが、Ｓ又はＯであるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、
（ii）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、ＣＨであり、Ａｒが、（ｈ）（ここで、Ｙは、ＮＲ７であり、そしてＷは、存在しない）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、
（iii）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、ＣＨであり、Ａｒが、（ｊ）（ここで、Ｙは、ＮＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、そして
（ｉｖ）Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（ｇ）であり、Ｙが、Ｏであるならば、２個のＲ７残基は、環を形成しないこと］。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はカルボキシ基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
式（III）：
【化７６】
2010528037.tif 000085
を有する、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、Ｎであり、Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ７が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル、アリール、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３)、ハロゲン又はＣ（Ｏ）Ｒ８である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、（Ａ）であり、１個のＭが、Ｏであり、かつ残りが、ＣＨである、請求項１及び３〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、（Ａ）であり、---が、単結合であり、そして少なくとも１個のＭが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＮ−Ｃ（Ｏ）−アルキルである、請求項１及び３〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、（Ｂ）であり、Ｗが、Ｏであり、１個のＭが、Ｏであり、他のＭが、ＣＨ２であり、そして各ｎが、１である、請求項１及び３〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
一方のＫが、ＣＨであり、そして他方のＫが、ＣＨ又はＮである、請求項１、３〜６、及び９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、（Ｃ）であり、そしてＪが、Ｃ（Ｒ７）３、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５又はＳＲ５である、請求項１及び３〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、（ａ）であり、そしてＺが、Ｏであり、かつＹが、ＮＲ７であるか；Ｚが、ＣＨであり、かつＹが、ＮＲ７であるか；Ｚが、ＣＨであり、かつＹが、Ｏであるか；又は、Ｚが、ＣＨであり、かつＹが、ＮＣ（Ｏ）Ｒ８であるか；
Ａｒが、（ｈ）であり、そしてＷが、Ｏであり、Ｘが、Ｏであり、かつＹが、ＮＲ７であるか；Ｗが、Ｏであり、Ｘが、ＣＨであり、かつＹが、ＮＲ７であり、かつｔ＝１であるか；又は、Ｗが、存在せず、かつＫが、ＣＨであるか；
Ａｒが、（ｋ）であり、そしてＫが、Ｎであるか；
Ａｒが、（ｐ）であり、そしてＲ７が、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであるか；
Ａｒが、（ｃ）であり、そしてＹが、Ｏ又はＮＲ７であるか；
Ａｒが、（ｊ）であり、そしてＹが、ＮＲ７であり、Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環基、又は複素環−アルキル基であるか；あるいは
Ａｒが、（ｒ）（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、かつｍは、１である）である、
請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が：
４−メチル−７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
４−メチル−６−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
６−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
３−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］キノリン、
４−メチル−７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
１−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
ジメチル−［３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−アミン、
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
１−［３−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
６−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
ジメチル−［４−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−アミン、
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
４−ピペラジン−１−イル−１−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、及び
２−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾチアゾール
から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物。
【請求項１４】
薬学的に許容しうる塩が、ギ酸塩である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とする患者における５−ＨＴ６受容体活性を調節するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１７】
５−ＨＴ６受容体活性を調節することが、更に中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、記憶／認知障害、薬物乱用からの離脱、精神病、胃腸（ＧＩ）障害、ポリグルタミン反復疾患を処置することを含む、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
障害が、アルツハイマー病である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）である、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
障害が、統合失調症である、請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
５−ＨＴ６受容体活性を調節することが更に肥満症を処置することを含む、請求項１６記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか記載の化合物が薬学的に許容しうる担体において投与される、請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願番号第60/940,025号（2007年5月24日出願）及び米国特許仮出願番号第61/022,734号（2008年1月22日出願）の優先権を主張するが、これらの各々は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般にセロトニン５−ＨＴ６親和性の分野に関する。更に具体的には、本発明は、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有する新規な化合物、特に選択的５−ＨＴ６親和性を有する化合物、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する組成物、及びこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ごく最近クローン化されたセロトニン作動性受容体の１つである、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、Ｇタンパク質共役受容体に典型的な７個の膜貫通ドメインを持つ４４０個のアミノ酸のポリペプチドである。これは、神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）の作用に介在する１４個の受容体の１つである（Hoyer et al., Neuropharmacology, 1997, 36:419）。膜貫通領域では、ヒト５−ＨＴ６受容体は、他のヒト５−ＨＴ受容体と約３０〜４０％の相同性を示し、アデニル酸シクラーゼに対して正に共役することが見い出されている。
【０００４】
脳の側坐核、線条体、嗅結節、黒質、及び海馬での５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの顕著な局在（Ward et al., Neuroscience, 1995, 64:1105）は、幾つかの治療的に重要な抗精神病薬及び抗鬱薬に対するその高い親和性と一緒に、統合失調症及び鬱病の処置におけるこの受容体の可能性ある役割を示唆している。実際、プロトタイプの抗非定型精神病薬のクロザピンは、５−ＨＴ６受容体に対して、他のどの受容体サブタイプよりも高い親和性を示す（Monsma et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1403）。
【０００５】
５−ＨＴ６受容体は、明瞭な薬理学的プロフィールを有するが、受容体機能のインビボ研究は、選択的アゴニスト及びアンタゴニストの欠如により妨げられている。最近の実験により、５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでの脳室内長期処置が、あくび、伸び、及び噛みよりなるラットの行動症候群を惹起することが証明された。アンチセンス処置ラットにおけるこの症候群は、アトロピン（ムスカリン作動性アンタゴニスト）により用量依存的に拮抗されたが、これはコリン作動性神経伝達の制御における５−ＨＴ６受容体の関与を示している。したがって、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、記憶機能不全の処置（Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274:173）に、及び他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するのに有用であろう。
【０００６】
５−ＨＴ６受容体に対する幾つかの抗精神病薬の高い親和性は、線条体、嗅結節及び側坐核でのそのｍＲＮＡ局在に加えて、これらの化合物の臨床作用の幾つかには、この受容体が介在しているであろうことを示唆している。５−ＨＴ６受容体と相互作用するか、これを促進、又は阻害する化合物は、一般に５−ＨＴ６リガンドと呼ばれる。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害（食欲不振や大食症など）、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）からの離脱、統合失調症、双極性障害のような、ある種のＣＮＳ障害、更にまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置において潜在的に有用なものとして同定されている。このような化合物はまた、機能性腸障害や過敏性腸症候群のような、ある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置において有用であることが期待される（例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, 及びA.J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-8を参照のこと）。更に、ラットの摂餌量を減少させる５−ＨＴ６アンタゴニスト及び５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの作用が報告されている（Br. J. Pharmac, 1999 Suppl. 126, page 66 及びJ. Psychopharmacol Suppl. A64, 1997, page 255）。
【０００７】
したがって、本発明の１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか又はこれに影響される種々の中枢神経系障害の処置において治療薬として有用な化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか又はこれに影響される中枢神経系障害の処置に有用な治療法及び医薬組成物を提供することである。
【０００９】
以下の特許及び刊行物もまた、本発明に関連する背景を提供する。以降引用される全ての参照文献は、その全体が引用例として、そして各参照文献が個々に引用例として取り込まれるのと同じ程度に、本明細書に取り込まれる。米国特許番号第6,100,291号、6,133,287号、6,191,141号、6,251,893号、6,686,374号、6,767,912号、6,897,215号、6,903,112号、及び6,916,818号;米国特許出願公開番号第2005/0124603号、及び2005/0171118号。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明は、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する親和性を（好ましくは選択的に）有する新規な化合物、その使用方法、及びその合成法に関する。
【００１１】
更に本発明は、そのような活性及び選択性を持つ化合物の合成方法、更には患者の障害（例えば、気分障害及び／又は認知障害）（ここで、この障害は、５−ＨＴ６受容体に関連するか又はこれに影響される）の処置方法及び処置用の対応する医薬組成物を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2010528037.tif 000003
［式中、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、各々独立にＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは、---が二重結合であるとき、Ｃであり、そしてＱは、---が単結合であるとき、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒであり、そしてここで、
Ａｒは、式（Ａ）〜（Ｅ）：
【００１４】
【化２】
2010528037.tif 000004
から選択され；
Ｋは、ＣＨ又はＮであり；
Ｍは、各場合に独立に、---が二重結合であるとき、ＣＨ、又はＮであり、そして---が単結合であるとき、ＣＨ２、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり（ここで、少なくとも１個のＭは、Ｒ７がＨであるとき、ＣＨ、ＣＨ２又はＣＲ７ではない）；
Ｊは、Ｈ、Ｃ（Ｒ７）３、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５又はＳＲ５であり；
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり［ただし、（ｍ＋ｐ）は、２、３又は４である］；
各ｎは、独立に０又は１であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
---は、単結合又は二重結合を表し；
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｅ）中の環炭素原子上の各Ｒ７基は、１個以上のＲ７基を含んでもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ニトロ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せ（例えば、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）で１回以上置換されている）、又は
５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換又は非置換モルホリニル、置換又は非置換ピロリル、置換又は非置換ピロリジニル、置換又は非置換ピペリジニル、置換又は非置換ピリジル）であり；
Ｒ５は、各場合に独立に、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、ＣＨ３）から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、ＣＨ３）、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そしてこれらの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）であり；
Ｒ７は、各場合に独立に、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８（例えば、ＣＯＣＨ３）、ＣＯ２Ｒ８（例えば、ＣＯ２ＣＨ３）、若しくはＮＲ６ＣＯＲ８（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３）、
１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せ（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３など）により１回以上置換されており、そしてここで場合により１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されている）、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）（例えば、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３）、
３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、シクロペンチル）、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、又はこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、シクロペンチルメチル又はシクロプロピルメチル）、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換若しくは非置換フェニル、又は置換若しくは非置換ピリジニル）、
アリール部分が６〜１４個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が１〜５個の炭素原子を有する、アリールアルキル（ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分においてハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各々場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ／Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、各々場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）（例えば、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、クロロフェノキシエチル、又はクロロフェニルアミノエチル）、
５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基（これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換又は非置換モルホリニル）、又は
複素環部分が飽和、部分飽和若しくは不飽和であり、かつ５〜１０個の環原子（ここで少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である）を有しており、そしてアルキル部分が分岐若しくは非分岐であり、かつ１〜５個の炭素原子を有する、複素環−アルキル基（この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各々場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ／Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、各々場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）であるか、あるいは
２個のＲ７残基は、結合して、Ｒ７残基が結合している２個の炭素原子を包含する環を形成し（ここで、この環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）；
Ｒ８は、各場合において独立に、Ｈ、又は１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）であり；
Ｒ９は、ＮＲ１０Ｒ１０又は下記式：
【００１５】
【化３】
2010528037.tif 000005
で示される基であり；そして
Ｒ１０は、各場合に独立に、１〜４個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか又はハロゲンにより１回以上置換されている）（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）である］
で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物を包含する
［ただし、以下を条件とする：
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（Ａ）（ここで、１個のＭは、Ｓ又はＯであり、かつ残りは、Ｃ又はＣＨであり、ｎは、０であり、---は、二重結合であり、そして（Ａ）は、ピリジル環を介してＳＯ２残基に結合している）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジン（即ち、Ｑ＝ＣＨであり、そして隣接結合は、単結合である）ではなく、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（Ｂ）（ここで、ｎは、１であり、１個のＭは、ＮＲ７であり、そしてＷは、存在しない）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、そして
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（Ａ）（ここで、１個のＭは、ＮＲ７であり、かつ残りは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ｎは、１であり、各---は、単結合であり、そして（Ａ）は、ピリジル環を介してＳＯ２残基に結合している）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではないこと］。
【００１６】
本明細書においてハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩのことをいう。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。
【００１７】
アルキルは、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。適切なアルキル基は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを包含する。適切なアルキル基の他の例は、特に限定されないが、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチルなどを包含する。
【００１８】
これらのアルキルラジカルは、場合により、１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が、各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換されていてもよい。適切なアルケニル又はアルキニル基は、特に限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１−プロピニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ブチニル、１，３−ブタジエニル、及び３−メチル−２−ブテニルを包含する。
【００１９】
アルキル基は、シクロアルキル基、例えば、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、単環、二環又は三環式の飽和炭化水素ラジカルを包含する。適切なシクロアルキル基は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びノルボルニルを包含する。他の適切なシクロアルキル基は、特に限定されないが、スピロペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、及びビシクロ［４．２．０］オクチルを包含する。
【００２０】
アルキル基はまた、シクロアルキル部分が、好ましくは３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を有しており、そしてアルキル部分が、好ましくは１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、シクロアルキルアルキルを包含する。適切な例は、特に限定されないが、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチルを包含する。
【００２１】
アリールアルキル基及びヘテロアルキル基において、「アルキル」とは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する二価アルキレン基のことをいう。
【００２２】
アルキルが、置換基（例えば、アリール及びヘテロアリール基上のアルキル置換基）であるか、又は置換基の一部（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニル置換基中）である場合には、このアルキル部分は、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に１〜８個の炭素原子、殊に１〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
アリールとは、基若しくは置換基それ自体として、又は基若しくは置換基の一部として、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環ラジカルのことをいう。適切なアリール基は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル及びビフェニルを包含する。置換アリール基は、例えば、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）により１回以上置換されている、上述のアリール基を包含する。
【００２４】
アリールアルキルとは、アリール及びアルキル部分が前の記述による、アリール−アルキル−ラジカルのことをいう。適切な例は、特に限定されないが、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、及びナフタレンメチルを包含する。
【００２５】
ヘテロアリール基とは、１個又は２個の環及び総数５〜１０個の環原子（ここで、少なくとも１個の環原子は、好ましくはＮ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、不飽和複素環基のことをいう。好ましくは、ヘテロアリール基は、１〜３個、特に１個又は２個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ−環原子を含有する。適切なヘテロアリール基は、例えば、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、キノリニル、アザインドリル、ナフチリジニル、チアゾリルなどを包含する。好ましいヘテロアリール基は、特に限定されないが、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルを包含する。
【００２６】
置換ヘテロアリール基とは、１個以上の位置で、好ましくはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノにより置換されている、上述のヘテロアリール基のことをいう。
【００２７】
複素環は、少なくとも１個の、好ましくはＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ−環原子を含有する、非芳香族の飽和又は部分不飽和の環状基、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、ベンゾジオキソリル、３−テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、及びインドリニルである。
【００２８】
ヘテロアリールアルキルとは、ヘテロアリール及びアルキル部分が、前の考察による、ヘテロアリール−アルキル基のことをいう。適切な例は、特に限定されないが、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジルエチル及びチエニルエチルを包含する。
【００２９】
炭素環構造は、５〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する非芳香族の単環又は二環式構造（ここで、この環構造は、場合により少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する）である。
【００３０】
アシルとは、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルのことをいう。適切なアシル基は、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブタノイルを包含する。
【００３１】
置換ラジカルは、好ましくは１〜３個の置換基、特に１個又は２個の置換基を有する。
【００３２】
更に、本発明の好ましい化合物は、以下に描かれる部分式（ａ）〜（ｐ）：
【００３３】
【化４】
2010528037.tif 000006
［式中、
Ｋは、各場合に独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｘは、各場合に独立に、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｙは、各場合に独立に、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり；
各ｑは、独立に０又は１であり；
各ｒは、独立に０、１、又は２であり；
各ｓは、独立に０、１、２、又は３であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、又は４であり；そして
各ｙは、独立に１、２、又は３である］で示されるＡｒ基を有する。
【００３４】
ここで、本化合物は更に、以下のとおり限定される：
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、そしてＡｒが、（ｃ）であり、そして、Ｙが、Ｓ又はＯであるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（ｈ）（ここで、Ｙは、ＮＲ７であり、そしてＷは、存在しない）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではなく、
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｃであり、Ａｒが、（ｊ）（ここで、Ｙは、ＮＲ７であり、そしてＲ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）であるならば、構造（Ｉ）中のＣ４位の環は、ピペリジンではない。
【００３５】
好ましい実施態様において、Ａｒは、式（ａ）、（ｈ）、（ｋ）、及び（ｐ）から選択される。
【００３６】
特に好ましい実施態様において、Ａｒは、（ａ）であり、Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、ＮＲ７である。別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ａ）であり、Ｚは、ＣＨであり、そしてＹは、ＮＲ７である。別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ａ）であり、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｏである。特に好ましい実施態様において、Ａｒは、（ａ）であり、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、ＮＲ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）である。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｈ）（ここで、Ｗは、Ｏであり、Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、ＮＲ７である）である。別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｈ）（ここで、Ｗは、Ｏであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＮＲ７であり、そしてｙ＝１である）である。
【００３８】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｈ）（ここで、Ｗは、存在せず、そしてＫは、ＣＨである）である。
【００３９】
更に別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｋ）（ここで、Ｋは、Ｎである）である。
【００４０】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｐ）であり、そしてＲ７は、１〜８個の炭素原子を有するアルキルである。
【００４１】
好ましい実施態様において、Ａｒは、（ｃ）であり、そしてＹは、Ｏ又はＮＲ７である。
【００４２】
別の好ましい実施態様において、Ａｒが、（ｊ）であり、そしてＹが、ＮＲ７であるとき、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環基、又は複素環−アルキル基である。
【００４３】
１つの実施態様において、Ｒ２は、好ましくはＨ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、特にメチル若しくはエチル；又はカルボキシル基、例えば、カルボン酸、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル若しくはカルボン酸プロピルである。
【００４４】
１つの実施態様において、Ｒ３は、好ましくはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、特にメチルである。更に好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００４５】
別の実施態様において、各Ｒ７は、独立であり、かつ結合して環を形成しない。別の実施態様において、Ｒ９は、ＮＲ１０Ｒ１０又は下記式：
【００４６】
【化５】
2010528037.tif 000007
［ここで、Ｒ１０は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル（これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）である］で示される基である。
【００４７】
好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（II）により、又は場合により式（III）により記述することができる：
【００４８】
【化６】
2010528037.tif 000008
［式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６は、上述のとおりである］。
【００４９】
Ｒ６は、好ましくはＨ又はメチルである。
【００５０】
特に好ましい実施態様において、Ｑは、Ｎであり、そしてＲ６は、Ｈである。
【００５１】
Ｒ７は、好ましくはＣ１−４−アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル（例えば、ＣＨＦ２、ＣＦ３）、アリール（例えば、非置換又は置換フェニル）、ＣＯ２Ｒ８（例えば、ＣＯ２ＣＨ３）、ＮＲ６ＣＯＲ８（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、又はＣ（Ｏ）Ｒ８（例えば、ＣＯＣＨ３）である。好ましい実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−４−アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００５２】
Ｒ８は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、特にＣＨ３である。
【００５３】
Ｙは、好ましくはＯ又はＮＲ７である。
【００５４】
Ｗは、好ましくは存在しないか、又は存在するとき、好ましくはＯである。
【００５５】
１つの実施態様において、Ａｒは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｅ）である。別の実施態様において、Ａｒは、（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ｃ）である。
【００５６】
１つの実施態様において、Ｇ及びＧ−Ｒ２は、両方ともＣＨである。別の実施態様において、Ｇ、Ｇ−Ｒ２、Ｂ、Ｄ、及びＥは、各々ＣＨである。１つの好ましい実施態様において、ｎは、１である。
【００５７】
１つの実施態様において、Ｊは、Ｃ（Ｒ７）３、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５又はＳＲ５である。
【００５８】
１つの実施態様において、Ｍは、各場合に独立に、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり、そしてここで、少なくとも１個のＭは、ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＲ７ではない。
【００５９】
式（ａ）〜（ｐ）により表されるＡｒの好ましい例は、特に限定されないが、非置換又は置換オキサジン（例えば、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン）、非置換又は置換ベンゾオキサジン（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン）、非置換又は置換ベンゾチエニル（例えば、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル）；非置換又は置換ベンゾフラニル（例えば、１−ベンゾフラン−２−イル）；非置換又は置換オキサゾリル（例えば、３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）；非置換又は置換ベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）；非置換又は置換ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）；非置換又は置換インダゾリル（例えば、１−（２，２−ジメチルプロパノイル）インダゾール−５−イル）；及び非置換又は置換テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）、非置換又は置換−３−キノリン類、及び置換又は非置換３−オキソ置換３−（ピロリジン−１−イル）フェニル類（例えば、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）を包含する。
【００６０】
本発明の化合物及び／又は方法の態様により、本化合物は、化合物（１）〜（２２）の１つから選択されるが、ここで、上述の遊離塩基形はまた、薬学的に許容しうる塩の形であってもよく、
上述の化合物はまた、溶媒和物（水和物など）の形であってもよく、そして更に遊離塩基形又は薬学的に許容しうる塩の形のいずれかであってもよく、
上述の化合物はまた、多形の形であってもよく、そして更に遊離塩基形又は薬学的に許容しうる塩の形のいずれかであってもよく、そして
本化合物がキラリティーを示すならば、これは、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物の形であってもよく、あるいは単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの形であってもよい。
【００６１】
下記の表は、本発明の選択化合物の構造を表す：
【００６２】
【表１】
2010528037.tif 000009
2010528037.tif 000010
2010528037.tif 000011
2010528037.tif 000012
【００６３】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体、更に場合により、後述のような１種以上の更なる活性剤を含む、医薬組成物を包含する。更に別の態様は、哺乳動物（例えば、ヒト）のような患者における、５−ＨＴ６受容体に関連するか又はこれに調節される病状（例えば、本明細書に言及される病状）の処置方法を包含する。
【００６４】
本発明の化合物は、動物、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける５−ＨＴ６受容体の活性を阻害、又は調節するのに有効である。これらの化合物は活性を示すが、特にこのような活性が、ＣＮＳ障害［運動、気分、人格、行動、精神、認知、及び神経変性障害（特に限定されないが、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害（食欲不振や大食症など）、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）からの離脱、精神病（統合失調症、双極性障害など）など）を包含する］、更にまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害に関連する病状に影響する場合には活性を示す。このような化合物はまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、頭部外傷又は加齢関連認知低下に関連する記憶／認知障害の処置にも有用である。更に、このような化合物はまた、特に限定されないが、機能性腸障害、便秘（慢性便秘を包含する）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、夜間ＧＥＲＤ、及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）（下痢優位型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）、便秘優位型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）及び便秘／下痢交互型ＩＢＳを包含する）のような、ある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置において有用であることが期待される。
【００６５】
全ての方法は、このような処置を必要とする患者に有効量の１種以上の本発明の化合物を投与することを含む。
【００６６】
治療化合物の投与が疾患又は障害の有効な治療法である対象又は患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験又はスクリーニング若しくは活性実験という状況では、実験室動物を包含する任意の動物であってもよい。即ち、当業者ならば容易に十分理解できるように、本発明の方法、化合物及び組成物は、任意の動物、特に哺乳動物、そして決して限定されないが、ヒト、家畜（ネコ又はイヌの対象など）、家畜（産業動物）（特に限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタの対象など）、野生動物（野生にいようが動物園にいようが）、研究動物（マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類（ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽類など）を包含する動物への投与、即ち、獣医学的使用に特に適している。
【００６７】
本発明の化合物は、当該分野において確立された方法と類似の従来の合成法、及び必要であれば、分離又は単離の標準法を用いて製造することができる。本発明の化合物を製造するのに使用できる適切な合成手順は、例えば、米国特許番号第6,133,217号、6,191,141号、及び6,903,112号に記載されている。全ての出発物質は、市販されているか、又は過度の実験を行うことなく既知の出発物質から従来法で調製することができる。
【００６８】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の幾つかは、様々な幾何異性体の形で存在できることを認識するだろう。更に、本発明の化合物の幾つかは、１種以上の不斉原子を持ち、そのため光学異性体の形で、更にはそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で、並びにとりわけジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形で存在することができる。ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーのラセミ、非ラセミ混合物、実質的に純粋な、及び純粋なエナンチオマーを包含する、これらの化合物の全ては、本発明の範囲に含まれる。実質的に純粋なエナンチオマーは、対応する反対のエナンチオマーを５％w/w以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下しか含有しない。
【００６９】
光学異性体は、従来法による、例えば、光学活性酸若しくは塩基を用いるジアステレオマー塩の形成又は共有結合ジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により入手することができる。
【００７０】
適切な酸の例は、特に限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸を包含する。ジアステレオマーの混合物は、当業者には知られている方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、その物理的及び／又は化学的差違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで光学活性塩基又は酸は、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。
【００７１】
光学異性体の異なる分離方法は、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択された、従来の誘導体化を含むか又は含まないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣカラム）の使用を伴う。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacelにより製造されている（例えば、全て日常的に選択可能な数ある中でChiracel OD及びChiracel OJ）。誘導体化を含むか又は含まない酵素分離もまた、有用である。式（Ｉ）〜（II）の光学活性化合物は同様に、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で、キラル合成法において光学活性出発物質を利用することにより入手できる。
【００７２】
更に、当業者であれば、本化合物は、様々な濃縮同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び／又は１４Ｃの含量を濃縮）の形で使用できることを認識するだろう。１つの特定の実施態様において、本化合物は重水素化される。このような重水素化形は、米国特許番号第5,846,514号及び6,334,997号に記載される手順により製造することができる。米国特許番号第5,846,514号及び6,334,997号に記載されるように、重水素化は、薬物の作用の効力を改善し、そして作用時間を増大させることができる。
【００７３】
重水素置換化合物は、以下に記載されるような種々の方法を用いて合成することができる：Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS;及び Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS。
【００７４】
本発明はまた、遊離塩基形、更には塩又はプロドラッグを調製することができる本発明の全ての化合物の薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを包含する、本明細書に開示されるような本化合物の有用な形に関する。薬学的に許容しうる塩は、塩基として機能する主化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより塩（例えば、特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩）を形成することによって得られるものを包含する。薬学的に許容しうる塩はまた、主化合物が、酸として機能し、そして適切な塩基と反応させることにより、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリン塩を形成するものを包含する。当業者であれば更に、請求化合物の酸付加塩は、本化合物と適切な無機又は有機酸との、幾つかの既知方法のいずれかを介する反応により調製しうることを認識するだろう。あるいは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物を適切な塩基と、種々の既知方法を介して反応させることにより調製される。
【００７５】
以下は、無機又は有機酸との反応により入手できる酸塩の更なる非限定例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（palmoates）、ペクチニン酸塩（pectinates）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラート及びウンデカン酸塩。
【００７６】
例えば、薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、ヒドロギ酸塩、臭化水素酸塩、又はマレイン酸塩であってよい。１つの実施態様において、ヒドロギ酸塩が使用される。
【００７７】
好ましくは、形成される塩は、哺乳動物への投与にとって薬学的に許容しうるものである。しかし、本化合物の薬学的に許容できない塩は、例えば、塩として化合物を単離し、次いでこの塩をアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に変換して戻すための、中間体としては適している。次にこの遊離塩基は、必要に応じて、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することができる。
【００７８】
当業者であればまた、式（Ｉ）の化合物の幾つかは、様々な多形の形で存在できることを認識するだろう。当該分野において知られているように、多形は、１種以上の別個の結晶、又は「多形」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、固体状態のその化合物の分子の少なくとも２種の異なる配置又は多形を持つ、化合物の固体結晶相である。任意の所定の化合物の多形は、同一化学式又は組成により定義され、そして２種の異なる化合物の結晶構造のように化学構造においてはっきり異なる。
【００７９】
当業者であれば更に、式（Ｉ）の化合物は、様々な溶媒和物の形で存在できることを認識するだろう。本発明の化合物の溶媒和物もまた、溶媒分子が、結晶生成中に化合物分子の結晶格子構造中に組み込まれるときに生じうる。例えば、適切な溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、セスキ水和物、及び半水和物を包含する。
【００８０】
本発明の化合物は、単独で、又は製剤の活性成分として投与することができる。即ち、本発明はまた、例えば、１種以上の薬学的に許容しうる担体を含有する、１種以上の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、活性成分が実質的に純粋な形で投与することができる。
【００８１】
本発明の化合物を投与するのに適した種々の製剤を調製するための手順が記載されている、多数の標準参考文献が利用可能である。可能性ある製剤及び調剤の実例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., 更には Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)に含まれる。
【００８２】
その高度の選択的５−ＨＴ６受容体活性から見て、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体の調節を必要とする誰にでも投与することができる。投与は、患者の必要に応じて、例えば、経口、鼻内、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び点滴による）、吸入により、直腸内、膣内、局所及び眼内投与により達成されよう。
【００８３】
本発明の化合物を投与するために、錠剤、ジェルキャップ、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、トローチ剤及びバルク粉末のような固体剤形を包含する、種々の固体経口投与剤形を使用することができる。本発明の化合物は、単独で、又は当該分野において知られている種々の薬学的に許容しうる担体、希釈剤（ショ糖、マンニトール、乳糖、デンプンなど）及び賦形剤（特に限定されないが、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色料、香味料、滑沢剤などを包含する）と合せて投与することができる。徐放性カプセル剤、錠剤及びゲル剤もまた、本発明の化合物を投与するのに有利である。
【００８４】
本発明の化合物を投与するために、水性及び非水性液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を包含する、種々の液体経口投与剤形もまた使用することができる。このような投与剤形はまた、水のような当該分野において知られている適切な不活性希釈剤、並びに保存料、湿潤剤、甘味料、香味料、更には本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁するための物質のような当該分野において知られている適切な賦形剤を含有することができる。本発明の化合物は、等張性無菌溶液の形で、例えば、静脈内注射してもよい。他の調剤もまた可能である。
【００８５】
本発明の化合物の直腸内投与用の坐剤は、本化合物を、カカオ脂、サリチル酸塩及びポリエチレングリコールのような適切な賦形剤と混合することにより調製することができる。膣内投与用の製剤は、活性成分の他に当該分野において知られているような適切な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、又はスプレー処方の形であってもよい。
【００８６】
局所投与には、本医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、液剤、ペースト剤、粉剤、スプレー剤、及び皮膚、眼、耳又は鼻への投与に適した滴下剤の形であってもよい。局所投与はまた、経皮パッチのような手段を介する経皮投与を含んでもよい。
【００８７】
吸入を介する投与に適したエアロゾル製剤もまた製造することができる。例えば、気道の障害の処置には、本発明の化合物は、粉剤（例えば、微粉化）の形で、又は霧化液剤若しくは懸濁剤の形で、吸入により投与することができる。エアロゾル製剤は、加圧された許容しうる噴射剤中に入れることができる。
【００８８】
本発明の化合物は、動物、例えば、哺乳動物、特にヒトにおいて５−ＨＴ６受容体の活性を阻害、又は調節するのに有効である。これらの化合物は活性を示すが、特にこのような活性が、ＣＮＳ障害［運動、気分、人格、行動、精神、認知、及び神経変性障害（特に限定されないが、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害（食欲不振や大食症など）、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）からの離脱、精神病（統合失調症、双極性障害など）など）を包含する］、更にまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害に関連する病状に影響する場合には活性を示す。このような化合物はまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、頭部外傷又は加齢関連認知低下に関連する記憶／認知障害の処置にも有用である。更に、このような化合物はまた、機能性腸障害及び過敏性腸症候群のような、ある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置において有用であることが期待される。本発明の化合物はまた、肥満症の処置にも有用である。
【００８９】
５−ＨＴ６受容体活性、及び５−ＨＴ６受容体活性の選択性の測定方法は、当該分野において知られている。例えば、米国特許番号第6,133,287号、6,686,374号、及び6,903,112号、並びに後述の実施例１３を参照のこと。本発明の化合物は、典型的には１〜１００nM未満の受容体Ｋｉ値という５−ＨＴ６結合活性を示す。好ましくは、この結合活性は１〜５０nM未満、そして更に好ましくは、この活性は１〜１０nM未満であろう。本発明の化合物は、６を超えるｐＡ２値（１μM未満のＩＣ５０）という５−ＨＴ６機能活性を示す。好ましくは、ｐＡ２値は７を超え（５００nM未満のＩＣ５０）、そして更に好ましくはｐＡ２値は８を超える（１００nM未満のＩＣ５０）。
【００９０】
本化合物の好ましい薬物動態プロフィールは、ｈＥＲＧ及びＣｙｐ３Ａ４阻害を決定するための測定により更に示すことができる。ｈＥＲＧ阻害は、Dubin, A. (2004) HERG Potassium Channel Activity Assayed with the PatchXpress Planar Patch Clamp. Inaugural PatchXpress User's Meeting, February 12, 2004 (Baltimore, MD)に記載されたように測定することができる。Ｃｙｐ阻害は、Miller VP, Stresser DM, Blanchard AP, Turner S, Crespi CL: Fluorometric high-throughput screening for inhibitors of cytochrome P450. Ann N Y Acad Sci 200; 919:26-32に記載されたように測定することができる。１つの好ましい実施態様において、本化合物は、１μMを超える、好ましくは３μMを超える、そして更に好ましくは１０μMを超えるＩＣ５０というｈＥＲＧ阻害を示す。別の好ましい実施態様において、本化合物は、１μMを超える、好ましくは３μMを超える、そして更に好ましくは１０μMを超えるＩＣ５０というＣｙｐ３Ａ４阻害を示す。
【００９１】
高いｈＥＲＧ阻害及びＣｙｐ３Ａ４阻害は、それぞれ、有害な心筋活動電位及び薬物代謝に関連する可能性がある。
【００９２】
方法の態様により、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するか又はこれに調節される中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の、処置を必要とする患者における処置方法であって、この患者に治療有効量の本明細書に上述の式（Ｉ）から選択される化合物を投与することによる方法を包含する。
【００９３】
本化合物は、唯一の活性剤として、又は精神病、特に統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害及び／又は記憶喪失のような、ＣＮＳ障害の処置に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬、他の５−ＨＴ６受容体リガンド、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリンｍ１及びｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタンアミン（galanthanamine）のような他の薬剤と合わせて投与することができる。このような組合せでは、各活性成分は、その通常の用量範囲によるか、又はその通常の用量範囲以下の用量によるかのいずれかで投与することができる。
【００９４】
本化合物は、統合失調症の処置に使用される他の薬剤、例えば、Clozaril、Zyprexa、Risperidone、及びSeroquelと合わせて投与することができる。即ち、本発明はまた、統合失調症に合併する記憶障害を包含する、統合失調症の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上の統合失調症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、Clozaril、Zyprexa、Risperidone、及びSeroquelなど）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物並びに１種以上の統合失調症の処置に使用される追加の薬剤、例えば、Clozaril、Zyprexa、Risperidone、及びSeroquelを含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、並びに１種以上の統合失調症の処置に使用される追加の薬剤、例えば、Clozaril、Zyprexa、Risperidone、及びSeroquelを含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【００９５】
更に、本化合物は、双極性障害の処置に使用される他の薬剤（Lithium、Zyprexa、Depakote、及びZyprexaなど）と合わせて投与することができる。即ち、本発明はまた、双極性障害の処置（この疾患に合併する記憶及び／又は認知障害の処置を包含する）方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上の双極性障害の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、Lithium、Zyprexa、及びDepakoteなど）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び１種以上の双極性障害の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、Lithium、Zyprexa、及びDepakoteなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上の双極性障害の処置に使用される追加の薬剤（Lithium、Zyprexa、及びDepakoteなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【００９６】
１つの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体リガンド（α−７受容体リガンド）と合せて投与することができる。ニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリンサブタイプα−７受容体の活性を変化させることにより、この受容体の機能を調節する。適切な化合物はまた、α−７受容体を部分的にブロックするか、又は部分的に活性化する、部分アゴニストであっても、あるいは受容体を活性化するアゴニストであってもよい。正のアロステリックモジュレーターは、それ自体が受容体活性化又は受容体の脱感作を引き起こすことなく、アセチルコリンに対する受容体応答を増強する化合物である。本発明の５−ＨＴ６リガンドと合わせることができる、ニコチン性アセチルコリンサブタイプα７受容体リガンドは、完全アゴニスト、部分アゴニスト、又は正のアロステリックモジュレーターを包含することができる。
【００９７】
α−７受容体リガンドは、［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイにより試験するとき、典型的には約１nM〜約１０μMのＫｉ値を実証する。多くは１μM未満の結合値（「ＫｉＭＬＡ」）を有する。一実施態様によれば、α−７受容体リガンドの［３Ｈ］−シチシン結合値（「ＫｉＣｙｔ」）は、約５０nM〜１００μMを超える範囲である。別の実施態様によれば、好ましいα−７受容体リガンドは、少なくとも５０のＫｉＭＬＡ値（式：Ｄ＝ＫｉＣｙｔ／ＫｉＭＬＡのように、［３Ｈ］−シチシン結合により測定されるＫｉＣｙｔ値を考慮して、ＭＬＡアッセイにより測定するとき）を有する。例えば、好ましい化合物は、典型的にはα４β２受容体に比較してα−７受容体で大きな効力を示す。ＭＬＡ及び［３Ｈ］−シチシン結合アッセイは周知であるが、このアッセイを実施するための更なる詳細は、国際公開番号WO 2005/028477；WO 2005/066168；US 20050137184；US20050137204；US20050245531；WO 2005/066166；WO 2005/066167；及びWO 2005/077899に提供されている。
【００９８】
正のアロステリックモジュレーターは、１nM〜１０μMの範囲の濃度で、ニューロン又は細胞株において内因性に発現されるか、あるいはアフリカツメガエル卵母細胞又は細胞株での組換えタンパク質の発現を介して発現される、α−７ニコチン性受容体でのアセチルコリンの応答を増強する。α−７受容体リガンドは、５−ＨＴ６リガンドの副作用プロフィールを増大させることなく、このような薬剤の効力を改善するために使用することができる。
【００９９】
したがって、５−ＨＴ６リガンドと合わせてもよいα−７受容体リガンドは、種々の化学分類の化合物であってよい。具体的には、本発明に適切なα−７受容体リガンドの幾つかの例は、特に限定されないが、ジアザビシクロアルカン誘導体、例えば、国際公開番号WO 2005/028477に記載されるもの；スピロ環キヌクリジンエーテル誘導体、例えば、国際公開番号WO 2005/066168に記載されるもの；縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体、例えば、米国特許公開番号US 20050137184；US20050137204；及びUS20050245531に記載されるもの；３−キヌクリジニルアミノ置換ビアリール誘導体、例えば、国際公開番号WO 2005/066166に記載されるもの；３−キヌクリジニルヘテロ原子架橋ビアリール誘導体、例えば、国際公開番号WO 2005/066167に記載されるもの；並びにアミノ置換三環式誘導体、例えば、国際公開番号WO 2005/077899に記載されるものを包含するが、これらの全ては、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１００】
α−７アゴニスト又は部分アゴニストとして報告される化合物の例は、キヌクリジン誘導体、例えば、WO 2004/016608及びWO 2004/022556に記載されるもの；並びにチロロン誘導体、例えば、これもWO 2004/016608に記載されるものである。
【０１０１】
正のアロステリックモジュレーターとして報告される化合物の例は、５−ヒドロキシインドール類似体、例えば、WO 01/32619、WO 01/32620、及びWO 01/32622に記載されるもの；テトラヒドロキノリン誘導体、例えば、WO 04/098600に記載されるもの；アミノ−チアゾール誘導体；並びにジアリール尿素誘導体、例えば、WO 04/085433に記載されるものである。
【０１０２】
適切なニコチン性サブタイプα−７ニューロン受容体リガンドである化合物の具体例は、例えば、５−（６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；５−［５−｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル｝−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；及び５−［６−（ｃｉｓ−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インドールを包含する。他の適切なα−７リガンドは、WO 2006/101745に記載されており、これは引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１０３】
ニコチン性アセチルコリン受容体α−７サブタイプの活性を調節する化合物は、これらが受容体に作用する様式にかかわらず本発明に適している。α−７活性を実証するとして報告される他の化合物は、特に限定されないが、キヌクリジンアミド誘導体、例えば、PNU-282987、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド、TC-5619、バレニクリン、及びWO 04/052894に記載されるような他のもの、及びMEM-3454を包含する。更なる化合物は、特に限定されないが、AR R17779、AZD0328、WB-56203、SSR-180711A、GTS21、及びOH-GTS-21を包含することができるが、これらは全て公的に入手可能な文献に記載されている。
【０１０４】
本発明はまた、パーキンソン病に合併する記憶及び／又は認知障害の処置を包含する、パーキンソン病の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上のパーキンソン病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、レボドパ（Levodopa）、パーロデル（Parlodel）、ペルマックス（Permax）、ミラペックス（Mirapex）、タスマー（Tasmar）、コムタン（Comtan）、ケマドリン（Kemadrin）、アーテン（Artane）、及びコジェンティン（Cogentin）など）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び１種以上のパーキンソン病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コムタン、ケマドリン、アーテン、及びコジェンティンなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上のパーキンソン病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コムタン、ケマドリン、アーテン、及びコジェンティンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０５】
更に、本発明は、アルツハイマー病に合併する記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上のアルツハイマー病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、レミニール（Reminyl）、コグネックス（Cognex）、アリセプト（Aricept）、エクセロン（Exelon）、アカチノール（Akatinol）、ネオトロピン（Neotropin）、エルデプリル（Eldepryl）、エストロゲン（Estrogen）及びクリオキノール（Clioquinol）など）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び１種以上のアルツハイマー病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上のアルツハイマー病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０６】
本発明の別の態様は、認知症に合併する記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上の認知症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、チオリダジン（Thioridazine）、ハロペリドール（Haloperidol）、リスペリドン（Risperidone）、コグネックス（Cognex）、アリセプト（Aricept）、及びエクセロン（Exelon）など）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び１種以上の認知症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上の認知症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０７】
本発明の更に別の態様は、てんかんに合併する記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上のてんかんの処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、ジランチン（Dilantin）、ルミノール（Luminol）、テグレトール（Tegretol）、デパコート（Depakote）、デパケン（Depakene）、ザロンチン（Zarontin）、ニューロンチン（Neurontin）、バルビタール（Barbita）、ソルホトン（Solfeton）、及びフェルバトール（Felbatol）など）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び１種以上のてんかんの処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタール（Barbita）、ソルホトン（Solfeton）、及びフェルバトールなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上のてんかんの処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタール（Barbita）、ソルホトン（Solfeton）、及びフェルバトールなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０８】
本発明の更に別の態様は、多発性硬化症に合併する記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上の多発性硬化症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、デトロール（Detrol）、ジトロパン XL（Ditropan XL）、オキシコンチン（OxyContin）、ベタセロン（Betaseron）、アボネックス（Avonex）、アザチオプリン（Azathioprine）、メトトレキサート（Methotrexate）、及びコパキソン（Copaxone）など）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び１種以上の多発性硬化症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、デトロール、ジトロパン XL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、及びコパキソンなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上の多発性硬化症の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、デトロール、ジトロパン XL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、及びコパキソンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０９】
本発明は更に、ハンチントン舞踏病に合併する記憶及び／又は認知障害の処置を包含する、ハンチントン舞踏病の処置方法であって、患者に同時に又は逐次、本発明の化合物及び１種以上のハンチントン舞踏病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、アミトリプチリン（Amitriptyline）、イミプラミン（Imipramine）、デシプラミン（Desipramine）、ノルトリプチリン（Nortriptyline）、パロキセチン（Paroxetine）、フルオキセチン（Fluoxetine）、セルトラリン（Sertraline）、テトラベナジン(Tetrabenazine）、ハロペリドール（Haloperidol）、クロルプロマジン（Chlorpromazine）、チオリダジン（Thioridazine）、スルピリド（Sulpiride）、クエチアピン（Quetiapine）、クロザピン(Clozapine）、及びリスペリドン（Risperidone）など）を投与することを含む方法を包含する。同時投与を用いる方法では、薬剤は、合わせた組成物として存在してもよく、また別々に投与してもよい。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び１種以上のハンチントン舞踏病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンなど）を含む組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び１種以上のハンチントン舞踏病の処置に使用される追加の薬剤（特に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１１０】
単独で、又は他の薬物と合わせて５−ＨＴ６リガンドで処置することができる適応症は、特に限定されないが、大脳基底核、前頭前皮質及び海馬が部分的に介在すると考えられる疾患を包含する。これらの適応症は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物嗜癖、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様症状を伴う鬱病、尾状核若しくは被殻疾患を伴う人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患を伴う認知症及び躁病、並びに淡蒼球疾患を伴う強迫を包含する。
【０１１１】
精神病は、個人の現実の知覚に影響する障害である。精神病は、妄想及び幻覚を特徴とする。本発明は、特に限定されないが、統合失調症、遅発統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症前駆症状、及び双極性障害を包含する、全ての形の精神病に罹患した患者の処置方法を包含する。処置は、統合失調症の陽性症状について、更には認知障害及び陰性症状について行われる。５−ＨＴ６リガンドの他の適応症は、薬物乱用（アンフェタミン及びＰＣＰを包含する）、脳炎、アルコール依存症、てんかん、狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レヴィー小体認知症、又は低血糖症から生じる精神病を包含する。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び統合失調症的人格のような、他の精神障害もまた、５−ＨＴ６リガンドで処置することができる。
【０１１２】
認知症は、記憶喪失及び記憶とは別の更なる知的障害を包含する疾患である。本発明は、全ての形の認知症における記憶障害に罹患した患者の処置方法を包含する。認知症は、その原因に応じて分類され、以下を包含する：神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心臓血管疾患）、血管性とアルツハイマー病型の混合型、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性（ダウン症候群）、中毒性（例えば、重金属、アルコール、一部の医薬品）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神性（例えば、鬱病及び統合失調症）、及び水頭症。
【０１１３】
記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の障害、及び／又は以前に学習した情報を思い出す能力不全により現れる。本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）及び加齢関連認知低下を包含する、認知症とは別の記憶喪失の対処方法を包含する。本発明は、疾患の結果としての記憶障害の処置方法を包含する。記憶障害は、認知症の初発症状であり、またアルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、及び頭部損傷のような疾患、更には加齢関連認知低下に合併する症状でもある。別の適用において、本発明は、全身麻酔薬、化学療法、放射線療法、手術後外傷、及び治療的介入の利用から生じる記憶喪失の対処方法を包含する。即ち、好ましい実施態様により、本発明は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部損傷、卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、糖尿病合併認知障害、麻酔薬の早期曝露による記憶欠乏、多発梗塞性認知症、及び急性神経疾患を包含する他の神経症状、更にはＨＩＶ及び心臓血管疾患に起因する記憶障害を患う患者の処置方法を包含する。本発明はまた、「正常」対象（即ち、記憶機能において異常又は病的低下を示さない対象）、例えば、老齢の中高年対象において記憶の形成を促進する薬剤及び／又は方法に関する。
【０１１４】
本発明はまた、ポリグルタミン反復疾患として知られている分類の障害の処置における使用に適している。これらの疾患は、共通の病因性突然変異を有する。アミノ酸のグルタミンをコードする、ゲノム内のＣＡＧ反復の伸長により、伸長ポリグルタミン領域を有する突然変異タンパク質が産生する。例えば、ハンチントン舞踏病は、タンパク質のハンチンチンの突然変異に関係している。ハンチントン舞踏病でない個人では、ハンチンチンは、約８〜３１個のグルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン舞踏病である個人については、ハンチンチンは、３７個を超えるグルタミン残基のポリグルタミン領域を有する。ハンチントン舞踏病（ＨＤ）の他に、他の知られているポリグルタミン反復疾患及び関連タンパク質は、以下である：歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；１型脊髄小脳失調（アタキシン−１）；２型脊髄小脳失調（アタキシン−２）；マシャド・ジョセフ（Machado-Joseph）病とも呼ばれる３型脊髄小脳失調、ＭＪＤ（アタキシン−３）；６型脊髄小脳失調（α１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；７型脊髄小脳失調（アタキシン−７）；及びケネディ（Kennedy）病としても知られている球脊髄性筋萎縮症、ＳＢＭＡ（アンドロゲン受容体）。即ち、本発明の更に別の態様により、ポリグルタミン反復疾患又はＣＡＧ反復伸長疾患の処置方法であって、哺乳動物、特にヒトのような患者に、治療有効量の化合物を投与することを含む方法が提供される。更なる実施態様により、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、１型脊髄小脳失調、２型脊髄小脳失調、３型脊髄小脳失調（Machado-Joseph病）、６型脊髄小脳失調、７型脊髄小脳失調、又は球脊髄性筋萎縮症の処置方法であって、哺乳動物、特にヒトのような患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１１５】
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要である；大脳基底核の障害により、運動障害が生じる。大脳基底核機能に関連する最も顕著な運動障害は、パーキンソン病である（Obeso JA et al., Neurology., 2004 Jan 13; 62(1 Suppl 1): S17-30）。大脳基底核の機能不全に関連する他の運動障害は、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、並びにジストニー、チック、及び舞踏病を包含する。１つの実施態様において、本発明の化合物は、大脳基底核ニューロンの機能不全に関連する運動障害を処置するために使用することができる。
【０１１６】
本発明の化合物の用量は、数ある検討事項の中で、処置すべき特定の症候群、症状の重篤度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定化合物、その化合物の効力、毒性プロフィール、薬物動態プロフィール、及び有害な副作用の存在を包含する、種々の因子に依存する。このような疾患の処置の当業者であれば、過度の実験を行うことなく、個人的知識及び本出願の開示に基づいて、所定の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１１７】
本発明の化合物は、典型的には、上述の既知化合物のように、５−ＨＴ６リガンドに通常の用量レベルで哺乳動物に投与される。例えば、本化合物は、単回又は頻回投与で、一般に０．００１〜１００mg/kg/日、例えば、０．０１〜１００mg/kg/日、好ましくは０．１〜７０mg/kg/日、特に０．５〜１０mg/kg/日の用量レベルで経口投与により投与することができる。単位投与剤形は、一般に０．０１〜１０００mgの活性化合物、例えば、０．１〜５０mgの活性化合物を含有することができる。静脈内投与には、本化合物は、単回又は頻回投与で、例えば、０．００１〜５０mg/kg/日、好ましくは０．００１〜１０mg/kg/日、特に０．０１〜１mg/kg/日の用量レベルで投与することができる。単位投与剤形は、例えば、０．１〜１０mgの活性化合物を含有することができる。
【０１１８】
本発明の手順を実施する際に、当然ながら、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの参照は、限定を意図するものでなく、その考察が提示される特定の文脈で興味があり価値があると当業者が認識するであろう全ての関連物質を包含することになるよう読むべきである。例えば、ある緩衝系又は培地を別のものに置き換え、そしてなお同一でなくとも同様の結果を達成することはしばしば可能である。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、本明細書に開示される方法及び手順を用いる際に、彼らの目的に最も適うような置き換えを行うことができるように、このような系及び方法論の十分な知識を有するであろう。
【０１１９】
本発明は、これから以下の非限定例を用いて更に説明される。これらの実施例の開示を適用する中で、本発明により開示される方法の他の様々な実施態様も、当業者には疑いなく示唆されるだろうことは、はっきりと心に留めるべきである。
【０１２０】
前記及び以下の実施例において、全ての温度は、摂氏度で訂正なしに記載され；そして特に断りない限り、全ての部及び百分率は重量による。
【０１２１】
先に及び以下に引用される、全ての出願、特許及び刊行物の全開示は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１２２】
実施例
すべてのスペクトルは、特記のない限り、Bruker 製機器ＮＭＲで３００MHzにて記録された。カップリング定数（Ｊ）はHertz（Ｈｚ）単位で表し、そしてピークは、ＴＭＳ（δ ０．００ppm）に対して示される。
【０１２３】
分析ＨＰＬＣを、以下のように行った：（ｉ）０／１００〜１００／０  アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）／水（０．０５％ ＴＦＡ）の勾配を使用する４．０mm×５０mm WATERS YMC ODS-Aカートリッジ 120A S3u 4カラムで、４分間（１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール以外のすべての化合物に対して）かけて；又は（ii）２０／８０〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配を使用する４．６mm×１００mm Waters Sunfire(商標)RP C18 5mmカラムで、８分間かけて。この手順を（２０８０＿８分）として記す。さらにＨＰＬＣ分析を、（iii）８０／２０  アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の一定流量を使用する４．６mm×１００mm Waters Sunfire（商標）RP C18 ５mmカラムで、８分間かけて行った。この手順を（８０８０＿８分）として記す。
【０１２４】
分取ＨＰＬＣを、９５／５〜２０／８０  水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分間勾配を使用する３０mm×１００mm  Xterra Prep RP18 ５μカラムで行った。
【０１２５】
実験記載で使用される頭字語及び略語は、下記の通りである：
Ａｃ                アセチル
ＡｃＣｌ            アセチルクロリド
aq                  水性
ＢＩＮＡＰ          ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（配位子）
Ｂｏｃ              tert−ブチルカルボニルオキシ
Ｂｕ                ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
calcd               計算値
conc                濃縮
Ｃｂｚ              カルボベンゾキシ
d                   二重線
ＤＣＭ              ジクロロメタン（塩化メチレン）
dd                  二重線の二重線
ddd                 二重線の二重線の二重線
ＤＥＡＤ            ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６       ジメチルスルホキシド−ｄ６
equiv               当量
ＥＳ−ＭＳ          エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ                エチル
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ＧＣ−ＭＳ          ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ                  時間
１Ｈ ＮＭＲ          プロトン核磁気共鳴
ｆ ＨＮＯ３          発煙硝酸
ＨＯＡｃ            酢酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ            酢酸カリウム
Ｌ                  リットル
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
m                   多重線
Ｍ                  モル
mL                  ミリリットル
m/z                 質量電荷比
Ｍｅ                メチル
ＭｅＩ              ヨードメタン
ＭｅＯＨ            メタノール
mg                  ミリグラム
ＭＨｚ              メガヘルツ
min                 分間
mmol                ミリモル
mol                 モル
mp                  融点
ＭＳ                質量分析
Ｎ                  規定濃度
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ              Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２     パラジウムアセタート
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ            パラジウム担持炭
ＰＥ                石油エーテル
Ｐｈ                フェニル
ppm                 百万分率
Ｐｒ                プロピル
ｉ−ＰｒＯＨ        イソプロパノール（２−プロパノール）
Ｐｙ                ピリジン
q                   四重線
qt                  五重線
rt                  室温
ｓ                  一重線
sat                 飽和
ｔ                  三重線
ＴＥＢＡ            Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン；（トリエチルベンジルアンモニウムクロリド）
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ              テトラメチルシラン
Ｐ−ＴＳＡ          ｐ−トルエンスルホン酸
v/v                 単位体積毎の体積
vol                 量
w/w                 単位重量毎の重量
【０１２６】
実験の詳細
発明化合物の調製のための一般手順
実施例１
４−メチル−７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの調製、（１）  
【０１２７】
【化７】
2010528037.tif 000013
【０１２８】
工程１  出発化合物、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル［（Ａ）２．００×１０２mg、０．０００６６４mol］を、バイアル中でテトラヒドロフラン（１．０mL、０．０１mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL、０．０１５mol）と混合した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１M溶液１．０mL）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、シリンジを介して窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホニルクロリド（２４６mg、０．０００９９５mol）を一度に加えた。反応混合物を３時間撹拌するにまかせ、その後ＬＣ−ＭＳ（８０８０＿８分）は反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、１：１  酢酸エチル：ヘキサン類を溶媒として使用するカートリッジ式シリカゲル４０ｇのフラッシュクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル ４−｛１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１８７mg、５５％）を生成した。
ＬＣ−ＭＳ（８０８０＿８分）６．８７分でＭ＋１＝５１３．１。
【０１２９】
工程２  工程１の生成物、tert−ブチル ４−｛１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボキシラート（１８７mg、０．０００３６５mol）を、アセトニトリル（１．０mL、０．０１９mol）中で撹拌し、ヨードトリメチルシラン（１０４uL、０．０００７３０mol）を窒素雰囲気下で加えた。この溶液を３０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ（８０８０＿８分）は反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。反応物をアセトニトリル／ギ酸／水で希釈し、０．４５μmフィルターディスクを通して濾過した。濾液を、アセトニトリル：水（０．１％ギ酸含む）の勾配（１０〜８０％）を使用する、流量：４５mL／分のC18 Sunfire（商標）カラム（３０×１００mm）で精製して、４−メチル−７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（６６mg、４４％）を生成した。（２０８０＿８分）４．７０分でＭ＋１＝４１３．１。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.43 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.16 (m, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.70 (m, 3H)。
【０１３０】
この一般手順を使用し、下記化合物を適切な出発物質を使用して同様の方法で調製した：
１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−メチル−６−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
６−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
３−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］キノリン
４−メチル−７−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
ジメチル−［３−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−アミン；ギ酸を含む化合物
４−ピペラジン−１−イル−１−（３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
１−［３−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
６−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；ギ酸を含む化合物
１−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
ジメチル−［４−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−アミン；ギ酸を含む化合物
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
４−ピペラジン−１−イル−１−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；ギ酸を含む化合物
５−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；ギ酸を含む化合物
２−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−ベンゾチアゾール；ギ酸を含む化合物
５−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；ギ酸を含む化合物。
【０１３１】
分子量、質量スペクトルピーク、及び上記方法により生成されたそれぞれの化合物の溶離時間を下記の表に提供する。
【０１３２】
【表２】
2010528037.tif 000014
2010528037.tif 000015
2010528037.tif 000016
【０１３３】
中間体の調製
実施例２
tert−ブチル ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（Ａ）の調製
【０１３４】
【化８】
2010528037.tif 000017
【０１３５】
４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１０００mLの丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（８００mL）中の１Ｈ−インドール−４−イルアミン（２．８ｇ、２１．０５mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４．５ｇ、２５．２１mmol、１．２０当量）を加えた。混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（８．９ｇ、８３．９６mmol、４．００当量）を加えた。温度を油浴中で還流に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール４．３ｇ（粗）を赤色の油状物として得た。
【０１３６】
tert−ブチル ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
１０００mL丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（６００mL）中の４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（８ｇ、３９．６０mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物にＥｔ３Ｎ（３mL）を加えた。これに続いて、ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．１ｇ、５５．５０mmol、１．００当量）の溶液を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ ２０００mLに溶解した。得られた混合物をブライン５００mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。回収した画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄した。この結果、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル１ｇ（８％）を褐色の固体として得た。
【０１３７】
上記手順を利用し、出発物質として１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンを１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに使用してtert−ブチル ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−ピペラジンカルボキシラートを調製することができる。
【０１３８】
実施例３
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｂ）及び４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｃ）の合成
【０１３９】
【化９】
2010528037.tif 000018
【０１４０】
トリフルオロ−酢酸 １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（Ｄ）の合成
【０１４１】
【化１０】
2010528037.tif 000019
【０１４２】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０mL）中のＢｕＬｉ（８．５mL、２．５M/L、２１．２５mmol、１．２０当量）の溶液を入れた。温度を−７８℃に冷却した。これに続いて、ＴＨＦ（２０mL）中のジイソプロピルアミン（２．１４ｇ、２１．１５mmol、１．２０当量）の溶液を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。−７８℃で得られた溶液を撹拌しながら３０分反応するにまかせた。これに続いて、ＴＨＦ（３２mL）中の１−メチルピペリジン−４−オン（２ｇ、１７．６７mmol、１．００当量）の溶液を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。−７８℃で得られた溶液を撹拌しながら１２０分反応するにまかせた。これに続いて、ＴＨＦ（２０mL）中のＣ６Ｈ５Ｎ（ＣＯＣＦ３）２（７．５８ｇ、２６．５８mmol、１．５０当量）の溶液を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次にＮＨ４Ｃｌ（飽和）４０mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。混合物を蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ４０mLで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート２．８ｇ（６５％）を明黄色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値：２４６、実測値：２４６
【０１４３】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【０１４４】
【化１１】
2010528037.tif 000020
【０１４５】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１００mLの三つ口丸底フラスコに、エチル ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、１８．５８mmol、１．００当量）を入れた。これに４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．０８ｇ、２７．８８mmol、１．５０当量）を加えた。次にＫＯＡｃ（５．４５ｇ、５５．６１mmol、２．９９当量）を加えた。これに続いてＤＭＳＯ（５０mL）を加えた。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１５ｇ、１．８６mmol、０．１０当量）を加えた。温度を１１０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。Ｈ２Ｏを加えることにより生成物を沈殿させた。残留物をＥｔＯＡｃ ２００mlに溶解し、ＮａＣｌ １００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：５−１：３  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２．５ｇ（４３％）を得た。
【０１４６】
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｂ）の合成
【０１４７】
【化１２】
2010528037.tif 000021
【０１４８】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１５０mLの密閉管に、エチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、９．４９mmol、１．００当量）を入れた。これに、ＥｔＯＨ（４０mL）を加えた。次にＮａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１０．４mL、１９％w/w）を加えた。これに続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５mmol、０．１０当量）を加えた。混合物に、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（３．５ｇ、１４．２７mmol、１．５０当量）を加えた。温度を油浴中で８８℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール０．９ｇ（３３％）を得た。
【０１４９】
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｃ）の合成
【化１３】
2010528037.tif 000022
【０１５０】
５０mL丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（５mL）中の４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３９０mg、１．３７mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、水素化した。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。混合物を濾過し、蒸発させることにより濃縮して、この結果、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０１５１】
上記の方法と同様の手順を利用して、４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを調製することができる。
【０１５２】
スルホニルクロリドの合成
実施例４
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０１５３】
【化１４】
2010528037.tif 000023
【０１５４】
５−ブロモイソキノリンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、Ｈ２ＳＯ４（１５０mL）を入れた。上記にイソキノリン（１７ｇ、１３１．６２mmol）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。上記にＮＢＳ（２９．２ｇ、１６４．０４mmol）を、−２５〜−２２℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度を−２５〜−２２℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら２時間反応するにまかせた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷１０００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％）を加えることによりｐＨを８〜１０に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ５００mLで４回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、５−ブロモイソキノリン２２．２４ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
【０１５５】
５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンの合成
５００mL三つ口丸底フラスコに、Ｈ２ＳＯ４（１２０mL）中の５−ブロモイソキノリン（２２．２４ｇ、１０６．８７mmol）の溶液を入れた。これに続いて、Ｈ２ＳＯ４（１００mL）中のＫＮＯ３（１５．１ｇ、１４９．３６mmol）の溶液を、２０℃の温度に１時間かけて冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷６００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％）を加えることによりｐＨを８〜１０に調整した。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ５００mLで２回洗浄した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させた。この結果、５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン２５．５９ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０１５６】
５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージドの合成
５００mL丸底フラスコに、ＤＭＦ（２００mL）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン（２５．５９ｇ、１０１．１１mmol）の溶液を入れた。混合物にヨードメタン（７１．８ｇ、５０５．９９mmol）を加えた。温度を４０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。濾過を実施した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ ２５０mLで２回洗浄した。この結果、５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージド３３．３３ｇ（８３％）を赤色の固体として得た。
【０１５７】
５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
５００mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（２００mL）中のＮｉ（ＮＯ３）２．６Ｈ２Ｏ（１２．６ｇ、４３．３３mmol）の溶液を入れた。混合物に５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージド（３３．３３ｇ、８４．３８mmol）を加えた。上記に、ＮａＣＮＢＨ３（１０．６ｇ、１６８．６８mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら５時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。得られた溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物をＨ２Ｏ ８００mLに溶解した。ＮａＯＨ（５％）を加えることによりｐＨを８〜１０に調整した。濾過を実施した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ８００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１９．３ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。
【０１５８】
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュしかつ保持し、次にＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（無水）（１５０／１５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．８５ｇ、１７．８９mmol）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（無水）（４．５ｇ）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３（１０％）５０mLで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ５０mLで４回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン２．５７ｇ（８９％）を明黄色の油状物として得た。
【０１５９】
８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
５０mL三つ口丸底フラスコ（Ａと呼ぶ）に、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（５００mg、３．０８mmol）を入れた。これに続いて、Ｈ２Ｏ（５mL）中のＨＢｒ（５mL）の溶液を、０℃の温度に冷却しつつ、撹拌しながら滴下した。０℃の温度に冷却しつつ、上記に、ＮａＮＯ２（２３０mg、３．３３mmol）をいくつかのバッチに分けて加え、混合物をその温度で３０分間撹拌した。次に窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した別の５０mLの三つ口丸底フラスコ（Ｂと呼ぶ）に、０℃の温度に冷却しつつ、ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（３mol／Ｌ）（１０mL）中のＣｕＢｒ（５５０mg、３．８３mmol）の溶液を入れた。混合物を１０分間撹拌した。続いて、温度を０℃で保持しつつ、フラスコＡの反応溶液を滴下した。温度を０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応するにまかせた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。ＮａＯＨ（１０％）を加えることによりｐＨを９に調整することを達成した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１  ＰＥ：ＡＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．４５ｇ（６５％）を明黄色の油状物として得た。
【０１６０】
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１００mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０mL）中の８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３ｇ、１３．２７mmol）の溶液を入れた。上記に２．５M ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（６．９mL）を、−７８℃の温度に１５分間かけて冷却しつつ加えた。温度を−７８℃で保持しつつ得られた溶液を撹拌しながら４０分間反応するにまかせた。次に−１００℃の温度に冷却しつつＳＯ２（８９０mg、１３．９１mmol）を加えた。温度を−７８℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら２０分間反応するにまかせた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに１時間反応するにまかせた。これに続いてｎ−ヘキサン（６０mL）を加えた。次に濾過を実施した。明黄色の固体を得た。別の２５０ml三つ口丸底フラスコに、上記フィルターケーキ及びＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）を入れた。上記にＮＣＳ（２．７ｇ、２０．２２mmol）を、−１０〜０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝３：２）によりモニタリングした。得られた混合物を飽和ＮａＨＳＯ３ １００mLで２回、飽和ＮａＣｌ５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリド１．４４ｇ（４４％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ) 7.63 (1H, d), 7.22 (2H, m), 5.03 (1H, d), 4.4 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.34 (1H, d), 2.94 (2H, m), 2.49 (3H, s)。ＥＳ（ｍ／ｚ）２４６［Ｍ＋１］＋
【０１６１】
実施例５
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
【０１６２】
【化１５】
2010528037.tif 000024
【０１６３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（８０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（３．６ｇ、９４．７４mmol）の溶液を入れた。混合物を１５分間撹拌した。これに続いて、ＴＨＦ（２１mL）中の２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．７ｇ、３８．２２mmol）の溶液を撹拌しながら滴下した。温度を油浴中で還流にて保持しつつ、得られた溶液を、撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ ３．６mL及び１５％ ＮａＯＨ １０．８mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキをＴＨＦ３０mLで１回洗浄した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ１００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４．８ｇ（７９％）を赤色油状物として得た。
【０１６４】
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４．８ｇ、３５．５１mmol）の溶液を入れた。上記にＮａＨ（２．３ｇ、５７．５０mmol）を、０〜５℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。上記に、ヨードメタン（９．０ｇ、６３．４１mmol）を、温度を０〜５℃に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３．０ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。
【０１６５】
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、ＨＳＯ３Ｃｌ（２５mL）を入れた。上記に４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５．８ｇ、３８．９３mmol）を、０〜５℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１２０分間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷を加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ２００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をヘキサン１５mLで３回洗浄した。この結果、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド２．９ｇ（２７％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) 2.98 (3H, s), 3.36 (2H, m), 4.38 (2H, m), 6.87 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.34 (1H, d)。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９［Ｍ＋ＢｎＮＨ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例６
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
【０１６７】
【化１６】
2010528037.tif 000025
エチル ３−フェニルプロパノアートの合成
５００mL三つ口丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、フラッシュしかつ保持して、次にＭｅＯＨ（２００mL）中のケイ皮酸エチル（１０ｇ、５６．７５mmol）の溶液を加えた。混合物にＰｄ／Ｃ（２ｇ）を加えた。温度を油浴中で３５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、エチル ３−フェニルプロパノアート１０ｇ（９９％）を無色の油状物として得た。
【０１６８】
エチル ３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパノアートの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、濃Ｈ２ＳＯ４（５０mL）中の発煙しているＨＮＯ３（２５mL）の溶液を入れた。混合物にエチル ３−フェニルプロパノアート（５ｇ、２８．０９mmol）を、０℃の温度に冷却しつつ加えた。温度を０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。温度を６０℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：３）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷を加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ５０mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）５０mLで２回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、エチル ３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパノアート２ｇ（２７％）を黄色の固体として得た。
【０１６９】
７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
１００mL三つ口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０mL）中のエチル ３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパノアート（１．５ｇ、５．６０mmol）の溶液を入れた。混合物に、
Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。Ｈ２ガスを通した。温度を３０℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン０．５ｇ（５５％）を緑−黄色の固体として得た。
【０１７０】
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
５０mL三つ口丸底フラスコに、濃ＨＣｌ（６mL）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３５０mg、２．１６mmol）の溶液を入れた。これに続いて、Ｈ２Ｏ（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２００mg、２．９０mmol）の溶液を−５〜０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に得られた溶液を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０mL）中の塩化銅（２００mg、２．０２mmol）の溶液に加え、それをＳＯ２ガスで飽和した。温度を１０〜３０℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷を加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ２０mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏ １０mLで２回、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １０mLで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリド０．２４ｇ（４５％）を褐色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ 2.89 (2H, m), 2.95 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.47 (1H, m)。
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５［Ｍ−Ｈ］−
【０１７１】
実施例７
３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１７２】
【化１７】
2010528037.tif 000026
【０１７３】
１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコに、トルエン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（１１．９ｇ、５０．４２mmol）の溶液を入れた。これに、３−メトキシピロリジン（６．１ｇ、６０．４０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（１１３mg、０．５０mmol）を加えた。これに続いて、ＢＩＮＡＰ（９４０mg、１．５１mmol）を加えた。混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．９ｇ、１２５．５４mmol）を加えた。温度を油浴中で還流に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：３０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン８．３ｇ（６４．３％）を黄色の油状物として得た。
【０１７４】
リチウム ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン（８．３ｇ、３２．４２mmol）の溶液を入れた。これに、ＢｕＬｉ（１５．６mL）を加えた。温度をＮ２（液体）浴中で−７８℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。混合物にＳＯ２（４mL）を加えた。温度をＮ２（液体）浴中で−７８℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。ヘキサンを加えることにより生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをヘキサン５０mLで２回洗浄した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させた。この結果、リチウム ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート１２ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０１７５】
３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
２５０mL丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００mL）中のリチウム ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート（１２ｇ、２９．１５mmol）の溶液を入れた。上記に、ＮＣＳ（４．４８ｇ、３３．５６mmol）をいくつかのバッチに分けて加え、１０分間かけて０℃の温度に冷却した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１５分間反応するにまかせ、次に氷浴を取り外し、温度を室温で保持しつつ、溶液をさらに２５分間反応するにまかせた。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。得られた混合物をＮａＨＳＯ３ ５０mLで２回、ブライン５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、２：３  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド６．６ｇ（８２．５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400Hz, CDCl3, δ) 2.24 (1H, m), 2.30 (1H, m) 3.54-3.45 (2H, m) 3.61-3.56 (2H, m), 4.2 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=8 Hz), 7.34 (1H, s, J=8 Hz), 7.367 (1H, dd, J=8 Hz), 7.485 (1H, dd, J=8,8 Hz)。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７［Ｍ＋ＢｎＮＨ＋Ｈ］＋
【０１７６】
実施例８
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
【０１７７】
【化１８】
2010528037.tif 000027
【０１７８】
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
１００mL丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（３０mL）中の２−アミノフェノール（５．４５ｇ、４９．９８mmol）の溶液を入れた。これに、ＴＥＢＡ（１１．４ｇ、５０．００mmol）を加えた。混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６．８ｇ、２００．００mmol）を加えた。これに続いて、ＣＨＣｌ３（５mL）中の２−クロロアセチルクロリド（８．１６ｇ、７２．２１mmol）の溶液を、２０分間かけて０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を０〜５℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。温度を５５℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。Ｈ２Ｏを加えることにより生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ５０mLで２回洗浄した。最終生成物をＥｔＯＨから再結晶化することにより精製した。この結果、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン４．５ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
【０１７９】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
１００mLの丸底フラスコに、ＨＳＯ３Ｃｌ（１０mL）を入れた。上記に、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３．４２mmol）を、０〜５℃の温度に２０分間かけて冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度を５〜１０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応混合物を氷１００ｇに注意深く注いだ。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで１回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド２．２ｇ（６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3, δ) 9.29 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (s, 2H)。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］
【０１８０】
実施例９
３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１８１】
【化１９】
2010528037.tif 000028
【０１８２】
ピロリジン−３−オール塩酸塩の合成
５００mL三つ口丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（３００mL）中のtert−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（４１ｇ、２１８．９７mmol）の溶液を入れた。上記にＨＣｌ（ｇ）を、室温で３時間かけて保持しつつ泡立て入れた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、ピロリジン−３−オール塩酸塩２７ｇ（粗）を白色の固体として得た。
【０１８３】
ベンジル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートの合成
５００mL三つ口丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（６０mL）中のピロリジン−３−オール塩酸塩（２０．２ｇ、１６３．４３mmol）の溶液を５℃に冷却しつつ入れた。ＮａＯＨ（１０％）によりｐＨを７に調整した。これに続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（３６．８ｇ、２１６．４７mmol）の溶液を、５℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、撹拌しながら５℃で２時間反応するにまかせた。次に温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、ベンジル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート３０ｇ（粗）を褐色の油状物として得た。
【０１８４】
ベンジル ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中のベンジル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、４５．２３mmol）の溶液を入れた。これに、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９ｇ、２２６．１９mmol）を加えた。混合物に、Ｐ−ＴＳＡ（３８９mg、２．２６mmol）を加え、温度を０℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１０分間反応するにまかせた。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次にＮａＨＣＯ３ １００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた混合物をＮａＨＣＯ３ １００mLで１回、ブライン１００mLで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。この結果、ベンジル ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート１５ｇ（９８％）を黄色の油状物として得た。
【０１８５】
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンの合成
２５０mL丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（無水）（１００mL）中のベンジル ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、４４．２６mmol）及びＰｄ／Ｃ（２．３ｇ）の溶液を入れた。Ｈ２ガスが泡立った。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら２時間反応するにまかせた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン５．６ｇ（６７％）を黄色の液体として得た。
【０１８６】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、トルエン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（７．０ｇ、２９．９１mmol）の溶液を入れた。これに３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（５．６ｇ、３２．７５mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（６６．９mg、０．３０mmol）を加えた。これに続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．２７ｇ、７４．４９mmol）を加えた。混合物に、ＢＩＮＡＰ（５５６mg、０．８９mmol）を加えた。温度を油浴中で還流に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。濾過を実施した。フィルターケーキをブライン１００mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン１．３６ｇ（１３％）を黄色の液体として得た。
【０１８７】
３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１００mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（１．４ｇ、０．００４２９mol）の溶液を入れた。上記にｎ−ＢｕＬｉ（２．１６mL）を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。得られた溶液を撹拌しながら−７８℃で４０分間反応するにまかせた。混合物に、ＳＯ２（４５０mg、０．００７０３mol）を加えた。得られた溶液を撹拌しながら−７８〜４０℃で６０分間反応するにまかせた。次にｎ−ヘキサン５０mLを加え、固体を濾過により回収した。次に固体をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに懸濁した。上記に、ＮＣＳ（９３０mg、０．００６９７mol）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら４０分間反応するにまかせた。得られた混合物をＮａＨＳＯ３（２M）１００mLで３回、ブライン１００mLで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド１．０ｇ（６１％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.38 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.10 (1H, s), 6.82 (1H, d),4.75 (1H, m), 4.52 (1H,m), 3.90 (1H, m) 3.38-3.57 (5H, m), 2.18 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.55 (4H, d)。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７［Ｍ＋ＢｎＮＨ２＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例１０
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドの合成
【０１８９】
【化２０】
2010528037.tif 000029
【０１９０】
（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムの合成
５００mL丸底フラスコに、エタノール（２００mL）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６３．９３mmol）の溶液を入れた。これに、ＮＨ４ＯＨ．ＨＣｌ（１４ｇ、１９７．１８mmol）を加えた。混合物に、トリエチルアミン（１９．２ｇ、１９０．１０mmol）をゆっくりと加えた。温度を油浴中で９５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら５時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。混合物を蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ及び水１５０mLで２回抽出した。得られた混合物を水１５０mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーターにより濃縮した。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム１０ｇ（４３％）を白色の固体として得た。
【０１９１】
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３００mL）中の（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（３ｇ、２１．９０mmol）の溶液に入れた。混合物にＰＰｈ３（６．０２４ｇ、２２．９９mmol）を４℃の温度に冷却しつつ加えた。これに続いて、ＴＨＦ（１５０mL）中のＤＥＡＤ（４ｇ、２２．９９mmol）の溶液を、４時間かけて４℃の温度に冷却しつつ加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で４℃に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることより濃縮した。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール１．８ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。
【０１９２】
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドの合成
５０mL丸底フラスコに、ＣｌＳＯ３Ｈ（２．８mL）を入れた。混合物に、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５００mg、４．２０）を０℃で滴下した。温度を油浴中で１００℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら２７時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、Ｈ２Ｏ／氷５０mLに注意深く注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水５０mLで２回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリド５００mg（４８％）を赤色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 8.93 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.87 (1H, d)。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］−
【０１９３】
実施例１１
イソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０１９４】
【化２１】
2010528037.tif 000030
【０１９５】
５００mL四つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中のイソキノリン−８−アミン（２．９ｇ、１６．０９mmol）の溶液を入れた。これに酢酸（１２ｇ、１９９．６７mmol）を、−５〜０℃の温度に冷却しつつ加えた。上記にＨＣｌ（６．１ｇ、６０．１６mmol）を、−５〜０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。これに続いて、−５〜０℃の温度に冷却しつつ、Ｈ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（１．６７ｇ、２４．２０mmol）の溶液を加え、そして混合物を４５分間撹拌した。次にＳＯ２ガスを２時間導入した。これに続いてＨ２Ｏ（５mL）中のＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、２１．１１mmol）の溶液を、−５〜０℃の温度に冷却しつつ加えた。混合物にＳＯ２ガスを約１時間導入した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０〜５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷４００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ２００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １０mLで２回洗浄した。濾過を実施した。この結果、イソキノリン−８−スルホニルクロリド０．７４ｇ（１２％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
実施例１２
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０１９７】
【化２２】
2010528037.tif 000031
【０１９８】
１−フェニルピロリジン−２−オンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１５０mLの密閉管に、１−ブロモベンゼン（４ｇ、２５．４８mmol）を入れた。これにピロリジン−２−オン（２．１８ｇ、２５．６５mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（５７mg、０．２５mmol）を加えた。これに続いて、ＢＩＮＡＰ（２４０mg、０．３９mmol）を加えた。これに続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．５ｇ、３８．３４mmol）を加えた。混合物にトルエン（５０mL）を加えた。温度を油浴中で１２０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１−フェニルピロリジン−２−オン １ｇ（２４％）を黄色の油状物として得た。
【０１９９】
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
５０mL丸底フラスコに、ＨＳＯ３Ｃｌ（１０mL）を入れた。混合物に、１−フェニルピロリジン−２−オン（１ｇ、６．２１mmol）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。次にＨ２Ｏ／氷１００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで１回抽出し、有機層、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド０．７ｇ（４３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3, δ) 2.22 (2H. m), 2.71 (2H, t), 3.95 (2H, t), 7.88 (2H, t), 8.05 (2H, t)。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
実施例１３
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製
【０２０１】
【化２３】
2010528037.tif 000032
【０２０２】
７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０２０３】
【化２４】
2010528037.tif 000033
【０２０４】
２Ｌ三つ口丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（１．２Ｌ）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（３０ｇ、１９４．８１mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ＴＥＢＡ（４５ｇ、１９７．３７mmol、１．００当量）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８１ｇ、５８６．９６mmol、３．００当量）を加えた。上記に２−クロロアセチルクロリド（２６．４ｇ、２３３．６３mmol、１．２０当量）を、０〜５℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０〜５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。温度を油浴中で還流に保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに８時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＨで２回洗浄した。この結果、７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１６．５ｇ（４４％）を黄色の固体として得た。
【０２０５】
７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０２０６】
【化２５】
2010528037.tif 000034
【０２０７】
１０００mL丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、フラッシュしかつ保持した。次にＴＨＦ（５００mL）中の７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１６．５ｇ、８５．０５mmol、１．００当量）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１３．５ｇ（９７％）を赤色の固体として得た。
【０２０８】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２０９】
【化２６】
2010528037.tif 000035
【０２１０】
２Ｌ三つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中の７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３．５ｇ、７８．２０mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。上記にＨＯＡｃ（１００ｇ）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。上記にＨＣｌ（５０ｇ、３６．５％）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。上記にＮａＮＯ２（６．２５ｇ、９０．５８mmol、１．００当量）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら６０分間反応するにまかせた。これに続いて、ＳＯ２雰囲気で保持し、温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。混合物にＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（１４ｇ、８２．１２mmol、１．００当量）を、０℃の温度に冷却しつつ加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を二酸化硫黄雰囲気でさらに２時間保持して撹拌しながら反応するにまかせた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷１Ｌを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン２Ｌで４回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１Ｌで５回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮し、小さい体積とした。濾過を実施した。濾過しジクロロメタンで洗浄した後、この結果、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド１０．０５ｇ（５２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ７ＣｌＮＯ４Ｓの計算値：２４８、実測値：２４８
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 4.74 (2H, s), 6.98 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.00 (1H, s)。
【０２１１】
実施例１４
３−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２１２】
【化２７】
2010528037.tif 000036
【０２１３】
クロロスルホン酸（Sulfurochloridic acid）（１００ｇ、８６２．０７mmol）を０℃に冷却し、０℃の温度を保持しつつ、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（２０ｇ、１６５．２９mmol）を撹拌しながら滴下した。次に得られた溶液を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（４０mL）を加え、得られた混合物を氷／塩水１００mLに滴下した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５００mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテル溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、３−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド４．１ｇ（１１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.05 (s, 6H)。
【０２１４】
実施例１５
４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２１５】
【化２８】
2010528037.tif 000037
【０２１６】
１−フェニルピロリジンの合成：
ピロリジン（２１．６ｇ、３０４．２３mmol）、Ｌ−プロリン（１．１２ｇ、９．７４mmol）、及びＣｕＩ（９６０mg、５．０５mmol）を、１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、４９．０２mmol）に順次加えた。次にＤＭＳＯ（４０mL）を加え、得られた溶液を６０℃で２０時間撹拌した。次に氷水４００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテル溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニルピロリジン４．３ｇ（５７％）を褐色の油状物として得た。
【０２１７】
４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸の合成：
ジエチルエーテル（８０mL）中のＨ２ＳＯ４（６．８ｇ、６８．００mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（２０mL）中の１−フェニルピロリジン（１０ｇ、６８．０３mmol）に０℃で加えた。ジエチルエーテルをデカントし、得られた溶液を１７０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸７．３ｇ（４３％）を白色の固体として得た。
【０２１８】
４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成：
ＤＭＦ（０．５mL）を、ジクロロメタン（４０mL）中の４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸（７．３ｇ、３２．１６mmol）の溶液に加えた。次に塩化オキサリル（１０ｇ、７８．７４mmol）を滴下し、得られた溶液を室温で１時間保持した。次に氷水４０mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×２０mL）を使用して抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテル溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド１．５ｇ（１９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 0 7.78 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.41 (t, 4H), 2.03 (t, 4H)。
【０２１９】
実施例１６
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２２０】
【化２９】
2010528037.tif 000038
【０２２１】
１−フェニルピロリジンの合成
ピロリジン（２１．６ｇ、３０４．２３mmol）、Ｌ−プロリン（１．１２ｇ、９．７４mmol）、及びＣｕＩ（９６０mg、５．０５mmol）を、１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、４９．０２mmol）に順次加えた。次にジメチルスルホキシド（４０mL）を加え、得られた溶液を６０℃で２０時間撹拌した。次に氷水４００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテル溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニルピロリジン４．３ｇ（５７％）を褐色の油状物として得た。
【０２２２】
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
１−フェニルピロリジン（４．３ｇ、２９．２５mmol）を、クロロスルホン酸（sulfurochloridic acid）（２０mL）に０℃で滴下し、次に得られた溶液を６０℃で一晩保持した。次に氷／塩２００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、１：５００  酢酸エチル／石油エーテル溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド０．５ｇ（７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.34 (t, 4H), 2.05 (t, 4H)。
【０２２３】
実施例１７
１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドの調製
【０２２４】
【化３０】
2010528037.tif 000039
【０２２５】
２５０mL三つ口丸底フラスコに、クロロスルホン酸（sulfurochloridic acid）（１６mL）を入れた。上記に１−（インドリン−１−イル）エタノン（８ｇ、４９．６９mmol）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度を油浴中で７０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら４５分間反応するにまかせた。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷３００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキを水３００mLで３回洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタン５００mLで希釈した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、１−アセチルインドリン−５−スルホニルクロリド５．１ｇ（３６％）を明黄色の固体として得た。
【０２２６】
【化３１】
2010528037.tif 000040
【０２２７】
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 2.1 (3H, s), 3.1 (2H, t), 4.1 (2H, t), 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.9 (1H, s)。
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ３Ｓ＋Ｃ７Ｈ９Ｎの計算値３２９、実測値３２９。
【０２２８】
実施例１８
キノリン−３−スルホニルクロリドの調製
【０２２９】
【化３２】
2010528037.tif 000041
【０２３０】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１００mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０mL）中の３−ブロモキノリン（５ｇ、２４．１５mmol）の溶液を入れた。上記にブチルリチウム（１０mL）を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。混合物をこの温度で撹拌しながら４０分間反応するにまかせた。次に混合物に、ＳＯ２液体（２．３ｇ、３５．９４mmol）を加えた。室温に温めつつ得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。混合物に、ヘキサンを加えた。３０分後に濾過を実施した。フィルターケーキをジクロロメタンで希釈した。０℃の温度に冷却しつつ、上記にＮＣＳ（４．８ｇ、３５．９６mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によりモニタリングした。得られた混合物をＮａＨＣＯ３ １５０mLで３回、ＮａＣｌ １５０mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、キノリン−３−スルホニルクロリド１．７ｇ（２９％）を黄色の固体として得た。
【０２３１】
【化３３】
2010528037.tif 000042
【０２３２】
1H NMR (300MHz, CDCl3, d) 7.8 (1H, t), 8.0 (1, t), 8.08 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.9 (1H, s), 9.4 (1H, s)。
［Ｍ＋Ｃ５Ｈ７Ｎ２−Ｃｌ］＋  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値２９９、実測値２９９。
【０２３３】
実施例１９
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドの調製
【０２３４】
【化３４】
2010528037.tif 000043
【０２３５】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノンの調製
【０２３６】
【化３５】
2010528037.tif 000044
【０２３７】
５００mL三つ口丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン（４００mL）中のアセチルクロリド（６２ｇ）の溶液を入れた。これに、アルミニウム（III）クロリド（５５．６ｇ、１．００当量）を加えた。混合物を、撹拌しながら−１０℃で３０分間反応するにまかせた（溶液Ａ）。別の２０００mL三つ口丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン（５００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン（５０ｇ、０．４２mmol、１．００当量）の溶液を−１０℃で入れた。溶液Ａを上記にカニューレを介して加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷／ＨＣｌ（５：１  v/v、１Ｌ）に注いだ。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ ５００mLで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノン６７ｇ（９４％）を黄色の固体として得た。
【０２３８】
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミドの調製
【０２３９】
【化３６】
2010528037.tif 000045
【０２４０】
２０００mL丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（６００mL）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノン（６７ｇ、４１３．５８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ（３４．５ｇ、４９６．４０mmol、１．２０当量）を加えた。混合物に、ピリジン（Ｐｙ、４２．５ｇ、５３７．９７mmol、１．３０当量）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を水１００mLに溶解した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ １００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、（粗）１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノンオキシム７０ｇを得た。ＨＣｌガスを、Ａｃ２Ｏ（８６mL）及びＨＯＡｃ（５００mL）中のオキシム（７０ｇ）の溶液に泡立て入れた。得られた溶液を撹拌しながら一晩２０℃で反応するにまかせた。沈殿物を氷水に注いだ。混合物を４時間撹拌した。濾過を実施した。該固体は生成物（部分１）であった。濾液をジクロロメタンで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該固体も生成物（部分２）であった。二つの部分を合わせ、この結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド７０ｇ（８６％）を褐色の油状物として得た。
【０２４１】
Ｎ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミドの調製
【０２４２】
【化３７】
2010528037.tif 000046
【０２４３】
２０００mL三つ口丸底フラスコに、ＨＯＡｃ（８００mL）中のＮ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（７０ｇ、３９５．４８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＨＯＡｃ（２００mL）中のＨＮＯ３（発煙している）（２３mL、５５３．６７mmol、１．４０当量）の溶液を、３０℃の温度に温めつつ撹拌しながら滴下した。温度を氷／塩浴中で１５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷４００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキを水２００mLで３回洗浄した。この結果、Ｎ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド８０ｇ（９１％）を黄色の固体として得た。
【０２４４】
６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミンの調製
【０２４５】
【化３８】
2010528037.tif 000047
【０２４６】
５００mL丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１５０mL）中のＮ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（１４ｇ、６３．０６mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン（８０mL）を加えた。温度を油浴中で還流で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。反応混合物を氷／塩浴中で冷却した。ＮＨ４ＯＨを加えることにより、ｐＨを７に調整した。濾過を実施した。この結果、６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン１０ｇ（８８％）を赤色の固体として得た。
【０２４７】
６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの調製
【０２４８】
【化３９】
2010528037.tif 000048
【０２４９】
２０００mL三つ口丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（１０００mL）中の６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン（５７ｇ、３００．８３mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（５７０mL）を加えた。上記にＮａＮＯ２（２４ｇ、３４７．８３mmol、１．１０当量）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。上記に亜ホスフェン酸（１１４mL、５０％）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を油浴中で４５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ２００mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：５０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン４２ｇ（７６％）を赤黄色の固体として得た。
【０２５０】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミンの調製
【０２５１】
【化４０】
2010528037.tif 000049
【０２５２】
１０００mL三つ口丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持し、次にＭｅＯＨ（８００mL）中の６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４８ｇ、２９０．９１mmol、１．００当量）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミン３７ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０２５３】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドの調製
【０２５４】
【化４１】
2010528037.tif 000050
【０２５５】
１０００mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（５００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミン（３０ｇ、２２２．２２mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物にＨＣｌ／ＨＯＡｃ（１８０／１２０ｇ）を、０℃の温度に冷却しつつ加えた。上記にＮａＮＯ２（１８．５ｇ、２６８．１２mmol、１．２０当量）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度を氷／塩浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応するにまかせた。上記にＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（４１．７ｇ、２４４．５７mmol、１．１０当量）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。次にＳＯ２ガスを混合物に２時間流入させた。上記にＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（６．９５ｇ、４０．７６mmol、１．１０当量）を、０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加え、次にＳＯ２ガスを０℃でさらに２時間泡立て入れた。溶液を撹拌しながら一晩室温で反応させた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷６００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ５００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水４００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：２０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製し、ヘキサンで洗浄した。この結果、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリド２６．２ｇ（５４％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ＋Ｃ５Ｈ１２Ｎ２−Ｃｌ］＋Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値２８３、実測値２８３
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ) 3.2 (2H, m), 4.7 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.37〜7.39 (2H, d)
【０２５６】
実施例２０
（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
【０２５７】
【化４２】
2010528037.tif 000051
【０２５８】
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、トルエン（１００mL）中の１，４−ジブロモベンゼン（１０ｇ、４２．３７mmol）の溶液を入れた。これに、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（５．１４ｇ、５０．８９mmol）を加えた。次にＣｓ２ＣＯ３（３４ｇ、１０４．２９mmol）を加えた。これに続いて、ＢＩＮＡＰ（８００mg、１．２８mmol）を加えた。混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５mg、０．４２mmol）を加えた。温度を油浴中で１２０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン４．８ｇ（４４％）を黄色の固体として得た。
【０２５９】
リチウム ４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した５００mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン（４．８ｇ、１８．７５mmol）の溶液を入れた。上記にＢｕＬｉ（９mL）を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下し、得られた溶液を撹拌しながら−７８℃で１時間反応するにまかせ、次にＳＯ２（２mL）を上記の混合物に滴下した。次に温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに４時間反応するにまかせた。ヘキサン（５０mL）を加えることにより生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２ １０mLで２回洗浄した。この結果、リチウム ４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート５ｇ（５０％）を黄色の固体として得た。
【０２６０】
（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
２５０mL丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中のリチウム ４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート（５ｇ、９．３１mmol）の溶液を入れた。０℃の温度に１５分間かけて冷却しつつ、上記に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．８７ｇ、１４．０１mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。次にＮａＨＳＯ３（飽和）１００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。有機層をブライン５０mLで２回洗浄した。混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、２：３  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド２ｇ（７７％）を黄色の固体として得た。
【０２６１】
【化４３】
2010528037.tif 000052
【０２６２】
1H NMR (300Hz, CDCl3, δ) 2.14-2.10 (1H, m), 3.38 (3H, s) ,3.57-3.44 (4H, m), 4.14 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=9 Hz), 6.55 (1H, d, J=9 Hz), 7.83 (1H, d, J=9 Hz), 7.85 (1H, d, J=9 Hz)
ＬＣＭＳ［Ｍ＋ＢｎＮＨ−Ｈ］−  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３４５  実測値３４５
【０２６３】
実施例２１
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの調製
【０２６４】
【化４４】
2010528037.tif 000053
【０２６５】
６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した５００mLの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（２００mL）中の６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、５２．５８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８．６ｇ）を加えた。温度をＨ２ガス下で室温にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ １００mLで１回、ｎ−ヘキサン１０mLで１回洗浄した。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ １００mLで１回、ｎ−ヘキサン１０mLで１回洗浄した。この結果、６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン８ｇ（９０％）を灰色の固体として得た。
【０２６６】
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの調製
【０２６７】
【化４５】
2010528037.tif 000054
【０２６８】
２５０mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１５０mL）中の６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、１２mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ＨＯＡｃ（１５ｇ）を加えた。混合物にＨＣｌ（６．５ｇ、３６％）を加えた。これに続いてＨ２Ｏ（１mL）中のＮａＮＯ２（１．１ｇ、１６mmol、１．２０当量）の溶液を、−５〜０℃の温度に冷却しつついくつかのバッチに分けて加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で−５〜０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応するにまかせた。これに続いて、二酸化硫黄の雰囲気で保持した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で−５〜０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。これに続いてＨ２Ｏ中のＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、１２．９mmol、１．００当量）の溶液を、−５〜０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。不活性雰囲気をＳＯ２ガスで保持しつつ得られた溶液を撹拌しながら２時間反応するにまかせた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷１００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ １０００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をｎ−ヘキサン１０mLで１回洗浄した。この結果、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド０．１２ｇ（４％）を灰色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２＋Ｈ−Ｃｌ］＋  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値３０８、実測値３０８
1H NMR-(300MHz, CDCl3, δ) 6.48 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.95 (2H, m), 11.80 (1H, s)
【０２６９】
実施例２２
（Ｓ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
【０２７０】
【化４６】
2010528037.tif 000055
【０２７１】
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１５０mLの密閉管に、ＤＭＳＯ（５０mL）中の３，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．１９mmol）の溶液を入れた。これに（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（５．１ｇ、５０．５０mmol）を加えた。次にＬ−プロリン（９７０mg、８．４３mmol）を加えた。これに続いて、ＣｕＩ（８００mg、４．２１mmol）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ、８４．０６mmol）を加えた。温度を９０℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら４０時間反応するにまかせた。濾過を実施した。得られた溶液をＨ２Ｏ １００mLで希釈した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１００mLで５回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン１．８ｇ（１７％）を黄色の油状物として得た。
【０２７２】
（Ｓ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した１００mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン（１．８ｇ、７．００mmol）の溶液を入れた。上記にｎ−ＢｕＬｉ（３．４mL）を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。次に混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。上記にＳＯ２（４９０mg、７．６６mmol）を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。次に混合物を室温で一晩反応させた。混合物に、ヘキサン５０mLを加えた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLで懸濁した。上記に、ＮＣＳ（１．３９ｇ、１０．４１mmol）をいくつかのバッチに分けて加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLで希釈した。得られた混合物を２M ＮａＨＳＯ３ ５０mLで２回、ブライン５０mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、（Ｓ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリド０．３８ｇ（２０％）を黄色の油状物として得た。
【０２７３】
【化４７】
2010528037.tif 000056
【０２７４】
1H NMR (400MHz, CDCl3 d) 2.15 (1H, m), 2.29 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.45-3.56 (4H, m), 4.17 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.23 (1H, s) 8.48 (1H, s)。
ＬＣ−ＭＳ（４３６−１６６）−０６０３１７ＰＭ
［Ｍ＋Ｈ＋ＢｎＮＨ］＋  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値３４８、実測値３４８。
【０２７５】
実施例２３
４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
【０２７６】
【化４８】
2010528037.tif 000057
【０２７７】
４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン酸の合成
２５０mL三つ口丸底フラスコに、氷浴中のＥｔ２Ｏ（４０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（２０ｇ、１６５．２９mmol）の溶液を入れた。これに続いて、Ｅｔ２Ｏ（１６０mL）中のＨ２ＳＯ４（１６．１ｇ、１６１．００mmol）の溶液を加えた。次にＥｔ２Ｏを除去した。温度を減圧下で１７０℃にて保持しつつ、得られた溶液を４時間撹拌しながら反応するにまかせた。この結果、４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン酸１０．５ｇ（３２％）を白色の固体として得た。
【０２７８】
４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
５００mL丸底フラスコに、４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン酸（１０ｇ、４９．７５mmol）を入れた。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）を加えた。混合物に、ＤＭＦ（４mL）を加えた。上記に、オキサリルジクロリド（２５ｇ、１９６．８５mmol）を滴下した。得られた溶液を、撹拌しながら室温で０．５時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次に氷／塩２００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド９．１ｇ（５３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR: (CDCl3, δ) 7.84 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 3.12 (s, 6H)。
【０２７９】
実施例２４
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドの調製
【０２８０】
【化４９】
2010528037.tif 000058
【０２８１】
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミドの合成
【０２８２】
【化５０】
2010528037.tif 000059
【０２８３】
５００mL三つ口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１２５mL）中の３−アミノフェノール（３．９８ｇ、３６．５１mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、Ｈ２Ｏ（１５０mL）中のＮａ２ＣＯ３（９．２ｇ、８６．７９mmol、３．００当量）の溶液を加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、上記に塩化ピバロイル（４．６２ｇ、３８．３１mmol、１．１０当量）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。得られた有機相をＨＣｌ（１N）、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド６．７ｇ（９０％）を灰色の固体として得た。
【０２８４】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドの合成
【０２８５】
【化５１】
2010528037.tif 000060
【０２８６】
１０００mL丸底フラスコに、アセトン（５００mL）中のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（１３．４ｇ、６９．４３mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これにＫ２ＣＯ３（２８．５ｇ、２０６．５２mmol、３．００当量）を加えた。混合物に、ＭｅＩ（３９．４ｇ、２７７．４６mmol、４．００当量）を加えた。温度を油浴中で還流にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄した。濾過を実施した。この結果、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミド１３．９ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
【０２８７】
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドの合成
【０２８８】
【化５２】
2010528037.tif 000061
【０２８９】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００mL）中のＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミド（１１．８ｇ、５７．００mmol、１．００当量）の溶液を入れた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、上記にｎ−ＢｕＬｉ（６０mL）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を撹拌しながら２時間反応するにまかせた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、上記にオキシラン（７mL、１．５０当量）を撹拌しながら滴下した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を２時間反応するにまかせた。次にＨ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチした。混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。有機相をＮａ２ＣＯ３で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。最終生成物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化することにより精製した。この結果、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド１０．５ｇ（５３％）を白色の固体として得た。
【０２９０】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンの合成
【０２９１】
【化５３】
2010528037.tif 000062
【０２９２】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２１０mLの密閉した管に、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド（１０．５ｇ、４１．８３mmol、１．００当量）を入れた。混合物に、ＨＢｒ（４８％）（１００mL）を加えた。温度を油浴中で１００℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを９に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン２．５ｇ（４０％）を黄色の油状物として得た。
【０２９３】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドの合成
【０２９４】
【化５４】
2010528037.tif 000063
【０２９５】
２５０mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨＣＮ（２００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（２．２ｇ、１６．３０mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記にＨＯＡｃ（９ｇ）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。上記にＨＣｌ（９ｇ）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。これに続いてＨ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（１．５２ｇ、２２．０３mmol、１．５０当量）の溶液を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。０℃の温度に冷却しつつ、混合物を３０分間撹拌し、そしてＳＯ２を２時間泡立て入れた。これに続いて、Ｈ２Ｏ（３mL）中のＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（３．４ｇ、２０．００mmol、１．２０当量）の溶液を撹拌しながら滴下した。温度を油浴中で１５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷を加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：７０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリド１．４２ｇ（４０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値２８３、実測値２８３
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.4 (d, 1H) 7.3 (d,1H), 7.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H)。
実施例２５
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドの調製
【０２９６】
【化５５】
2010528037.tif 000064
【０２９７】
１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンの合成
１００mL三つ口丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（４５mL）中の２，６−ジブロモフェノール（１４．５ｇ、５７．５４mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、ＮａＯＨ（２．５ｇ、６２．５０mmol、１．１０当量）を加えた。上記に、１，２−ジブロモエタン（５mL、１．００当量）を撹拌しながら滴下した。温度を油浴中で還流にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１７時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によりモニタリングした。得られた溶液をジエチルエーテル１００mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＯＨ（１M）１００mLで１回、ブライン１００mLで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１０００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン１４．５ｇ（６９％）を無色の液体として得た。
【０２９８】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００mL）中の１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（８ｇ、２１．８４mmol、１．００当量、９８％）の溶液を入れた。上記にｎ−ＢｕＬｉ（８mL、１．００当量、２．９M）を、−１００℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を−１００℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応させた。次に上記にｎ−ＢｕＬｉ（８mL、１．００当量、２．９M）を、−１００℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。次に混合物を１時間撹拌した。混合物にＳＯ２（２．８ｇ、４３．７５mmol、２．００当量）を、−８５〜−１００℃の温度に冷却しつつ加えた。得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。固体が現れるまで、上記にヘキサン（１００mL）を加えた。濾過を実施した。濾過の後、フィルターケーキをジクロロメタン１００mLに溶解した。次に０℃の温度に冷却しつつＮＣＳ（３．３ｇ、２４．６３mmol、１．１０当量）をいくつかのバッチに分けて加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで希釈した。得られた混合物を、ＮａＨＳＯ３ １５０mLで２回、ブライン１００mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：５０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリド２．５ｇ（５１％）を明黄色の固体として得た。
【０２９９】
【化５６】
2010528037.tif 000065
【０３００】
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 3.35 (2H, t), 4.92 (2H, t), 6.96 (1H, t), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d)
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値２８３、実測値２８３。
【０３０１】
実施例２６
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドの調製
【０３０２】
【化５７】
2010528037.tif 000066
【０３０３】
５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３０４】
【化５８】
2010528037.tif 000067
【０３０５】
２０００mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（８００mL）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（２０ｇ、１２９．８７mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ＴＥＢＡ（２９．６ｇ、１２９．８２mmol、１．００当量）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３．７６ｇ、３８９．５７mmol、３．００当量）を加えた。これに続いてＣＨＣｌ３（２００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（１７．６ｇ、１５５．７５mmol、１．２０当量）の溶液を、４５分間かけて０〜５℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０〜５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）によりモニタリングした。次に温度を油浴中で６５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。Ｈ２Ｏを加えることにより生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ２００mLで３回洗浄した。最終生成物をＥｔＯＨから再結晶化することにより精製した。この結果、５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１８．０ｇ（６４％）を黄色の固体として得た。
【０３０６】
５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３０７】
【化５９】
2010528037.tif 000068
【０３０８】
５００mL三つ口丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュしかつ保持し、次にＴＨＦ（３００mL）中の５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７．０ｇ、３２．４７mmol、１．００当量、９０％）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。温度を２５℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。Ｈ２Ｏを加えることにより生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ １００mLで３回、エーテル１００mLで３回洗浄した。この結果、５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン６．０ｇ（１００％）を明黄色の固体として得た。
【０３０９】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドの合成
【０３１０】
【化６０】
2010528037.tif 000069
【０３１１】
５００mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（３００mL）中の５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５ｇ、２８．９６mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。上記にＨＯＡｃ（２４．９ｇ）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。上記にＨＣｌ（１６．２ｇ、３６．５％）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。これに続いてＨ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（２．５２ｇ、３６．５２mmol、１．２０当量）の溶液を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０〜５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応するにまかせた。これに続いて、二酸化硫黄の雰囲気で保持し、温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０〜−５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応するにまかせた。０〜５℃の温度に冷却しつつ、混合物にＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（５．１１ｇ、２９．９７mmol、１．００当量）を加えた。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０〜−５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら反応するにまかせ、二酸化硫黄の雰囲気でさらに２時間保持した。温度を２５℃で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷２００mLを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン３００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２００mLで５回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：１５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリド０．９ｇ（１１％）を明黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ］＋  Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値３１２、実測値３１２
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 9.06 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.36 (1H, m), 7.18 (1H, d), 4.75 (2H, s)
【０３１２】
実施例２７
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドの調製
【０３１３】
【化６１】
2010528037.tif 000070
【０３１４】
６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３１５】
【化６２】
2010528037.tif 000071
【０３１６】
５０００mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（２５００mL）中の２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（４０ｇ、２１２．０９mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（ＴＥＢＡ、４８ｇ、２１０．５３mmol、１．００当量）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８８ｇ、６３７．６８mmol、３．００当量）を加えた。これに続いて、ＣＨＣｌ３（５００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（２８．８ｇ、２５４．８７mmol、１．２０当量）の溶液を、０〜５℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度を氷／塩浴中で０〜５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。温度を油浴中で５５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ ５００mLで希釈した。濾過を実施した。最終生成物をＥｔＯＨから再結晶化することにより精製した。この結果、６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン３４．７ｇ（７２％）を褐色の固体として得た。
【０３１７】
８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３１８】
【化６３】
2010528037.tif 000072
【０３１９】
１０００mL三つ口丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュしかつ保持し、次にＴＨＦ（７００mL）中の６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８ｇ、３５．００mmol、１．００当量）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。温度を油浴中で３５℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら４時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン６．７ｇ（９２％）を褐色の固体として得た。
【０３２０】
８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３２１】
【化６４】
2010528037.tif 000073
【０３２２】
２５０mL丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュしかつ保持し、次にＭｅＯＨ（５０mL）中の８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ、９．５７mmol、１．００当量、９５％）の溶液を加えた。混合物に、トリエチルアミン（３ｇ、２９．７０mmol、３当量）を加えた。温度を油浴中で室温にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン１ｇ（６４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO, 300MHz, δ) 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.33 (1H, d), 6.13 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s)
【０３２３】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドの合成
【０３２４】
【化６５】
2010528037.tif 000074
【０３２５】
１０００mL三つ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（３５０mL）中の８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８．３ｇ、５０．６１mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記に酢酸（４１．８５ｇ、６９６．３４mmol、１３．７６当量）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。上記にＨＣｌ（２７．１ｇ、２６７．２９mmol、５．２８当量、３６％）を、０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。これに続いてＨ２Ｏ（５mL）中のＮａＮＯ２（４．２４ｇ、６１．４５mmol、１．２０当量）の溶液を、１０分間かけて０℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら３０分間反応するにまかせた。次に温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、混合物に二酸化硫黄を２時間泡立て入れた。上記に、ＣｕＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（８．７ｇ、５１．１８mmol、１．００当量）をいくつかのバッチに分けて加えた。次に温度をＨ２Ｏ／氷浴中で０℃にて保持しつつ、混合物に二酸化硫黄を３時間泡立て入れた。０〜１０℃で保持しつつ反応混合物を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。次にＨ２Ｏ／氷２００ｇを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １０００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、１：１５〜１：１  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリド２．１ｇ（１６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ２−Ｃｌ］＋  Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値３１２、実測値３１２
1H NMR (DMSO, 300MHz, δ) 4.50 (2H, s), 6.85 (2H, m), 7.27 (1H, m), 10.67 (1H, s)。
【０３２６】
実施例２８
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
【０３２７】
【化６６】
2010528037.tif 000075
【０３２８】
１−（３−ブロモフェニル）ピロリジンの合成
【０３２９】
【化６７】
2010528037.tif 000076
【０３３０】
５００mL三つ口丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持し、トルエン（３００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（２０ｇ、８４．７８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ピロリジン（６．０３ｇ、８４．８０mmol、１．００当量）を加えた。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９０mg、０．８５mmol、０．０１当量）を加えた。これに続いて、ＢＩＮＡＰ（７６０mg、２．５３mmol、０．０３当量）を加えた。混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９．１ｇ、２１１．９６mmol、２．５０当量）を加えた。温度を油浴中で１２０℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニタリングした。濾過を実施した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残留物を、ＰＥ溶媒系を用いるカラムを通して溶離することにより精製した。この結果、１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン８．５１ｇ（４５％）を明黄色の液体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮの計算値２２６、実測値２２６
【０３３１】
リチウム ３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナートの合成
【０３３２】
【化６８】
2010528037.tif 000077
【０３３３】
窒素の不活性雰囲気でパージしかつ保持した２５０mLの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００mL）中の１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン（８．５１ｇ、３７．６４mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記にＢｕＬｉ（１８．０７mL、４５．１８mmol、１．２０当量、２．５M）を、−７８℃の温度に冷却しつつ撹拌しながら滴下した。温度をＮ２（液体）浴中で−７８℃にて保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。混合物に、ＳＯ２（４．８２ｇ、７５．３１mmol、２．００当量）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながらさらに１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。得られた溶液をｎ−ヘキサン８００mLで希釈した。回収したフィルターケーキを加えることにより生成物を沈殿させた。この結果、リチウム ３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート８．２ｇ（１００％）を橙色の固体として得た。
【０３３４】
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０３３５】
【化６９】
2010528037.tif 000078
【０３３６】
５００mL三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３００mL）中のリチウム ３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィナート（８．１８ｇ、３７．６６mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、ＮＣＳ（６．０３ｇ、４５．１６mmol、１．２０当量）を加えた。温度を室温で保持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応するにまかせた。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニタリングした。得られた混合物を、ＮａＨＳＯ３ １００mLで１回、ブライン２００mLで２回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させることにより濃縮した。この結果、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド７．２ｇ（７５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｃ５Ｈ１１Ｎ３−Ｃｌ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値３１０、実測値３１０
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 2.06 (4H, m), 3.33 (4H, t), 6.81 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.37 (1H, t)
【０３３７】
実施例２９
５−ＨＴ６受容体活性の測定
５−ＨＴ６受容体活性、及び５−ＨＴ６受容体活性の選択性を求めるアッセイは、当該分野において知られている（例えば米国特許第６，９０３，１１２号の実施例５８を参照）。
【０３３８】
５−ＨＴ６受容体活性を求めるアッセイプロトコールは、一般に、放射性リガンド３Ｈ−リセルグ酸ジエチルアミド（３Ｈ−ＬＳＤ）を１．２９nMの濃度で含むヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨｅＬａ細胞から調製した膜ホモジネートのインキュベーションを必要とした。１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度の試験化合物を、放射性リガンド及び膜ホモジネートと一緒にインキュベートした。３７℃で６０分間のインキュベーション後、真空濾過により反応を終了させた。フィルターを緩衝液で洗浄して、放射活性について液体シンチレーションカウンターを用いて計数した。試験化合物の親和性は、受容体への放射性リガンドの結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の量を測定することにより算出した。Ｋｉ値は、以下の式に基づいて求めた：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは、使用された放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、受容体に対するリガンドの解離定数である（両方ともnMで表される）］。
【０３３９】
本発明の好ましい化合物は、典型的には１００nM未満、又は好ましくは１nM未満の受容体Ｋｉ値の５−ＨＴ６結合活性を示す。更に、本発明の化合物は、６を超えるｐＡ２値（ＩＣ５０は１μM未満）の５−ＨＴ６機能活性を示す。選択性に関して、他のセロトニン受容体、具体的には５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ５Ａ、及び５−ＨＴ７受容体に対する親和性は、１００nM試験化合物の存在下で阻害される放射性リガンドの結合の量（パーセントで）として表される。阻害パーセントが低ければ、そのセロトニン受容体に対する親和性が低いことを示す。選択化合物は、他のセロトニン受容体に対して５０％未満の阻害パーセントを示す。１つの実施態様において、本化合物は、他のセロトニン受容体に対して２５％未満の阻害パーセントを示す。
【０３４０】
前記手順及び実施例は、一般的に又は具体的に記述された本発明の反応物及び／又は操作条件を、前記手順及び実施例に使用されたものに置換することにより、同様に首尾よく反復することができる。
【０３４１】
本発明は、特定の化合物の製造に関して例証されているが、本発明の本質及び範囲を逸することなく、本発明に変形及び改変を加えることができることは明らかである。本明細書を更に検討することにより、本発明の更に別の態様、目的及び利点が当業者には明白となろう。
【国際調査報告】
2010528037.tif 000086
2010528037.tif 000087
2010528037.tif 000088