(57)【要約】  本発明は、以下のA)〜D)を含む圧縮成形体の形態である医薬製剤に関する：A) 合計すると100重量％となる以下のa1)〜a5)からなる凝集添加剤画分：a1) 60〜97重量％の糖又は糖アルコール、a2) 1-25重量％のクロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びL-ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1〜25重量％の崩壊剤、a3) 1〜15重量％の水不溶性皮膜形成性ポリマー、a4) 0〜15重量％の水溶性ポリマー、及びa5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、B) 少なくとも１種の活性成分C) A)からD)の全量に関連して0〜10重量％である滑沢剤又は離型剤、並びにD) 場合により、別の医薬添加剤。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のA)〜D)を含む圧縮成形体の形態である医薬製剤：
A) 合計すると100重量％となる以下のa1)〜a5)からなる凝集添加剤成分：
a1) 60〜97重量％の糖又は糖アルコール、
a2) クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びL-ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1〜25重量％の崩壊剤、
a3) 1〜15重量％の水不溶性皮膜形成性ポリマー、
a4) 0〜15重量％の水溶性ポリマー、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、
B) 少なくとも１種の活性成分、
C) A)からD)の全量に基づいて0〜10重量％である滑沢剤又は離型剤、並びに
D) 適切な場合、別の医薬添加剤。
【請求項２】
0.2〜5重量％の量の成分Cを含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
成分Dとして崩壊剤を含む、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
糖アルコールとしてマンニトールもしくはエリトリトール又はそれらの混合物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
クロスカルメロースをナトリウム塩又はカルシウム塩として含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
5〜16％のヒドロキシプロポキシ基を有する、L-ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
崩壊剤としてクロスポビドンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
水不溶性皮膜形成性ポリマーとしてポリ酢酸ビニルを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
水不溶性皮膜形成性ポリマーであるポリ酢酸ビニルを水性分散液の形態で用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ポリビニルピロリドンを水溶性ポリマーとして用いる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
酸性化剤、甘味剤、香味剤、香味増強剤、着色剤、増粘剤、界面活性剤及び微細に分割した色素を製薬上慣用される別の物質として用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
以下のa1)〜a5)からなる凝集体A)を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤：
a1) 70-95重量％の糖又は糖アルコール、
a2) 2-15重量％の崩壊剤、
a3) 1-10重量％の水不溶性皮膜形成性ポリマー、
a4) 0-2重量％の水溶性ポリビニルピロリドン、及び
a5) 0-15重量％の製薬上慣用される別の添加剤。
【請求項１４】
以下のa1)〜a5)からなる凝集体A)を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤：
a1) 75-95重量％のマンニトールもしくはエリトリトール又はそれらの混合物、
a2) 3-10重量％の崩壊剤、
a3) 1-10重量％のポリ酢酸ビニル、
a4) 0-2重量％の水溶性ポリビニルピロリドン、及び
a5) 0-15重量％の製薬上慣用される別の添加剤。
【請求項１５】
第一工程で個々の成分a1)〜a5)を凝集化し、得られた凝集体a)を成分B)、C)及びD)と一緒に圧縮成形化することによって得られる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
錠剤が40秒未満の崩壊時間を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬製剤を用いて得られる錠剤。
【請求項１７】
錠剤が40Nより大きい硬度を有する、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
全錠剤重量に基づいて20〜99重量％である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む、請求項１６又は１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
別の添加剤を含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２０】
初めに、以下のA)を水存在下で凝集化し：
A) 合計すると100重量％となる以下のa1)〜a5)からなる添加剤成分：
a1) 60〜97重量％の糖又は糖アルコール、
a2) 1-25重量％の崩壊剤、
a3) 0-15重量％の水溶性ポリマー、
a4) 0〜2重量％の水溶性ポリビニルピロリドン、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、
続いて得られた凝集体を、B)少なくとも１種の活性成分、C)適切な場合、崩壊剤、並びにD)適切な場合、別の医薬添加物と一緒に圧縮成形に供することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の圧縮成形体の形態で医薬製剤を製造する方法。
【請求項２１】
ローラー圧縮成形によって圧縮成形化する、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖又は糖アルコール、崩壊剤及び水不溶性ポリマーを含む、速崩性錠剤製造のための圧縮成形体(compact)の形態である医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口内で速やかに崩壊及び/又は速やかに溶解する錠剤は、医薬品の経口投与において重要性を増しつつある。かかる錠剤は、短時間、好ましくは30秒以内に口腔内で崩壊し、心地よい味でなければならず、またザラザラした感覚を後に残してはならない。さらにそれらは、湿式造粒を凌ぐ顕著な利点を有する直接打錠で容易に製造できるべきであり、また包装工程、輸送及び包装からの取り出しの際にも損傷を受けることなく耐えるために、高い機械的強度を有するべきである。
【０００３】
現在までに記載されている製品及び方法は、これらの要件を満たさないか、あるいは非常に不十分なものでしかない。
【０００４】
速崩性錠剤はしばしば、糖もしくは糖アルコール、発泡系、微結晶セルロース及びその他の水不溶性充填剤、リン酸水素カルシウム、セルロース誘導体、コーンスターチ又はポリペプチドからなる。また、水溶性ポリマー、慣用の崩壊剤（架橋型PVP、架橋型カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩及びカルシウム塩、カルボキシメチルスターチのナトリウム塩、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）並びに実質的に無機の水不溶性成分（シリカ、ケイ酸塩、無機色素）が用いられる。さらに、この錠剤は界面活性剤を含んでいてもよい。
【０００５】
国際公開第2003/051338号パンフレット（特許文献１）には、マンニトール及びソルビトールを含む直接打錠可能で容易に圧縮可能な添加物製剤について記載されている。初めに、マンニトール及びソルビトールを水に溶解させ、続いて噴霧乾燥（慣用の噴霧乾燥及びSBD法）することにより添加剤のプレミックスを調製する。マンニトールは、この合わせて処理した混合物に加えてもよい。崩壊剤、グライダント(glidant)、色素及び活性成分をさらに含む錠剤は、口腔内で60秒以内に崩壊するとされている。
【０００６】
米国特許出願公開第2002/0071864号明細書（特許文献２）には、口腔内で60秒以内に崩壊し、また噴霧乾燥したマンニトール及び粗粒子の架橋型ポリビニルピロリドンの物理的混合物から主に製剤化される錠剤、並びに活性成分の限られた選択について記載されている。これらの錠剤は、約40 Nの硬度であり、口内に不快でザラザラした感覚を生ずる。
【０００７】
米国特許第6,696,085号明細書（特許文献３）によると、タイプCのメタクリル酸共重合体は、崩壊剤として使用することができる。タイプCのメタクリル酸共重合体は、胃液に対して抵抗性があり、また、酸性pH域で不溶性だが口腔内のようなpH7のpH域では水溶性となるポリマーである。低硬度（20N未満）に加えて、この錠剤は高い摩損度（7％超）を有し、また粗粒子の崩壊剤を約15重量％という高い割合で有している。従って、これらは低い機械的強度であり、また粗粒子の崩壊剤を高い割合で有することから、口内に不快でザラザラした感覚を生ずる。
【０００８】
欧州特許出願公開第0839526号明細書（特許文献４）には、活性成分、エリトリトール、結晶セルロース及び崩壊剤からなる医薬剤形について記載されている。さらに、マンニトールを配合し、また架橋型ポリビニルピロリドンを崩壊剤として使用することにより、物理的混合物を形成する。この錠剤は口腔内で60秒以内に分解するとされている。
【０００９】
特願2004-265216号（特許文献５）には、口内で60秒以内に崩壊し、また活性成分、水溶性ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコール共重合体、糖/糖アルコール（マンニトール）及び崩壊剤からなる錠剤について記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第2003/051338号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第2002/0071864号明細書
【特許文献３】米国特許第6,696,085号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第0839526号明細書
【特許文献５】特願2004-265216号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、口内で速やかに崩壊し、口内に心地よい感覚を残し、機械的に非常に安定であり、高い含量均一性が得られる錠剤及びその製造方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
その結果、口内で速やかに崩壊する錠剤の製造のための医薬調製物が見いだされ、この錠剤は、以下から得られる圧縮成形体からなる：
A) 合計すると100重量％となる以下の成分a1)〜a5)からなる凝集添加剤成分；
a1) 60〜97重量％の少なくとも１種の糖もしくは糖アルコール又はそれらの混合物、
a2) 架橋型ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、架橋型カルボキシメチルスターチナトリウム及びL-ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1〜25重量％の崩壊剤、
a3) 1〜15重量％の水不溶性ポリマー、
a4) 0〜15重量％の水溶性ポリマー、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、
B) 少なくとも１種の活性医薬成分、
C) A)からD)の全量に基づいて0〜10重量％である滑沢剤又は離型剤、
D) 適切な場合、別の医薬添加剤。
【００１３】
また、凝集添加剤成分A)を圧縮成形機中で、B)少なくとも１種の活性成分、C)滑沢剤及びD)適切な場合、別の添加剤と一緒に加工する点で違いをもつ、かかる圧縮成形体の製造方法が見いだされた。
【００１４】
また、かかる圧縮成形体から得られ、口内で速やかに崩壊する錠剤が見いだされた。この錠剤は、口内又は水性媒質中で60秒以内、好ましくは30秒以内、特に好ましくは20秒以内に崩壊する。「この錠剤は、37℃でpH7.2のリン酸緩衝液中で崩壊時間が60秒未満である。崩壊時間は、米国薬局方又は欧州薬局方による崩壊試験装置中で測定する。」
【発明を実施するための形態】
【００１５】
この医薬調製物は、成分a1)として、60〜97重量％、好ましくは70〜95重量％、特に好ましくは75〜93重量％の糖、糖アルコール又はそれらの混合物を含む。好適な糖又は糖アルコールは、トレハロース、マンニトール、エリトリトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、キシリトール及びソルビトールである。この糖又は糖アルコール成分は、5〜100μmの平均粒度で微細に分割されているものが好ましい。所望により、粉砕することで粒度を調整することができる。好ましい粒度は、30〜50μmである。しかし、30μmより小さい粒度の使用も望ましいことがある。同様に、粒度が異なる画分の混合物、例えば30μm未満の平均粒度を有する30〜70重量％の粒度画分と、30〜50μmの平均粒度を有する30〜70重量％の粒度画分との混合物を含む糖又は糖アルコールを使用するのも望ましいことがある。好ましくは、マンニトール、エリトリトール又はそれらの混合物を使用する。
【００１６】
1〜25重量％、好ましくは2〜15重量％、特に好ましくは3〜10重量％の量の崩壊剤は、成分a2)として使用する。かかる崩壊剤は水不溶性であるが、皮膜形成性ではない。好適な崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、架橋型カルボキシメチルセルロースであり、本発明においてクロスカルメロースは、そのナトリウム塩及びカルシウム塩を意味するものとしても理解される。また、カルボキシメチルスターチナトリウムは好適である。同様に好適なものは、USP/NF 2005に記載されるように、好ましくは5〜16％のヒドロキシプロポキシ基を有するL-ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１７】
1〜15重量％、好ましくは1〜10重量％の量の水不溶性ポリマーは、成分a3)として使用する。これらはポリマーである。好ましいポリマーは、1〜14のpH域で不溶性のポリマー、即ちあらゆるpHでpHに関係なく水不溶性であるポリマーである。しかし、6〜14のpH域において、いかなるpHでも水不溶性であるポリマーもまた好適である。
【００１８】
このポリマーは、皮膜形成性ポリマーであるべきである。本明細書において皮膜形成性とは、そのポリマーが水性分散液中で-20〜+150℃、好ましくは0〜100℃の最低皮膜形成温度を有することを意味する。
【００１９】
好適なポリマーは、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、メタクリル酸メチル/アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル/メタクリル酸メチル/メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体である。メタクリル酸ブチル/メタクリル酸メチル/メタクリル酸ジメチルアミノエチル三元共重合体である。アクリレート/メタクリレート共重合体については、欧州薬局方にはPolyacrylate Dispersion 30%として、米国薬局方にはAmmonio Methacrylate Copolymerとして、また日本薬局方にはAminoalkyl Methacrylate Copolymer Eとしてより詳細に記載されている。ポリ酢酸ビニルは、成分c)として使用するのが好ましい。これは、10〜45重量％の固体成分を有する水性分散液として使用してもよい。また、好ましいポリ酢酸ビニルは、100,000〜1,000,000ダルトン、特に好ましくは200,000〜800,000ダルトンの分子量を有するものである。
【００２０】
さらにこの製剤は、0〜15重量％の量の水溶性ポリマーを成分a4)として含んでもよい。好適な水溶性ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、キサンタン及びアルギン酸塩である。
【００２１】
所望により、この製剤から得られる錠剤の香味及び外観は、例えば酸性化剤、緩衝物質、甘味剤、香味剤、香味増強剤及び着色剤等の製薬上慣用される添加剤（成分a5））を、0〜15重量％の量で加えることによりさらに改良することができる。次の物質は、本発明で特に好適である：クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、チクロ、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、メントール、ペパーミント香味剤、果実香味剤、バニラ香味剤、グルタミン酸塩、リボフラビン、ベータカロチン、水溶性着色剤及び微細に分割されたレーキ顔料。高分子量の多糖類等の増粘剤を加え、柔らかさ及びボリューム感を増すことにより、口内での感覚をさらに改良することができる。また、界面活性剤も成分a5)として加えてもよい。好適な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、アルコキシ化されたソルビタンエステル、例えばポリソルベート80、ヒマシ油又は水素化ヒマシ油のポリアルコキシ化された誘導体、例えばCremophor（登録商標）RH40、アルコキシ化された脂肪酸、アルコキシ化されたヒドロキシル脂肪酸、アルコキシ化された脂肪アルコール、脂肪酸のアルカリ金属塩及びレシチンである。
【００２２】
また、微細に分割された色素は、崩壊をさらに改良するために加えてもよいが、それは、その色素が内部界面を増大させ、それによって水がより速やかに錠剤内に浸透することができるからである。酸化鉄、二酸化チタン、コロイド状もしくは沈降シリカ、炭酸カルシウム又はリン酸カルシウム等のこれらの色素は、当然非常に微細に分割しなければならないが、それは、もしそうしなければザラザラした風味が再び生じてしまうからである。
【００２３】
本発明で用いられる凝集体A)は原則として、全ての活性成分B)と共に加工するのに適している。この顆粒は特に、下記の各活性成分の用量を有する医薬品を製造するのに適
しており、テイストマスク(taste-masked)形態で活性成分を用いることもできる：
ゾルミトリプタン2.5mg、リザトリプタン5mg、塩酸ジフェンヒドラミン(テイストマスク)20mg、ブロムフェニラミン5mg、クロルフェニラミン5mg、プソイドエフェドリン(テイストマスク)30mg、
パラセタモル(テイストマスク)250mg、イブプロフェン(テイストマスク)200mg、
アセチルサリチル酸250mg(テイストマスク)、硫酸ヒヨスチアミン0.125mg、ミルタザピン15mg、
塩酸セレギリン1.25mg、オンダンセトロン4mg、オランザピン5mg、クロナゼパム1mg、塩酸セチリジン10mg、デスロラタジン5mg、マレイン酸エナラプリル5mg、マレイン酸ドンペリドン10mg、スコポラミン0.25mg、
オキサゼパム15mg、ロラゼパム2.5mg、クロザピン25mg、メシル酸ジヒドロエルゴタミン5mg、
ニセルゴリン5mg、フロログルシノール80mg、メトピマジン7.5mg、トリアゾラム0.5mg、プロチゾラム0.5mg、
トラマドル50mg、酒石酸ゾルピデム5mg、シサプリド、リスペリドン2mg、アジスロマイシン100mg(テイストマスク)、ロキシスロマイシン50mg(テイストマスク)、
クラリスロマイシン125mg(テイストマスク)、エリスロマイシンエストレート250mg(テイストマスク)、アポモルフィン20mg、フェンタニル0.6mg。
【００２４】
この圧縮成形体はさらに、成分C)として0〜10重量％、好ましくは0.2〜5重量％の量の滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、モノステアリン酸グルセリン、モノベヘン酸グルセリン、パルミトステアリン酸グルセリン、パルミチン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、カプリン酸、ミリスチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー、タルク又は安息香酸ナトリウムである。さらに用いることができる滑沢剤は、「Die Tablette」、W. Ritschel and A. Bauer-Brandl, 2nd edition, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf中に示されている。
【００２５】
さらに、成分Dとして別の医薬添加物を、0〜30重量％、好ましくは0〜15重量％の量で、圧縮成形のための混合物に添加することができる。成分Dとして、a1)〜a5)の下に記載される物質だけでなく、微結晶セルロース、スターチ又は分解したもしくは修飾したスターチ等の賦形剤も好適である。従って、着色剤、甘味剤、香味剤、別の崩壊剤、炭酸塩、重炭酸塩、酸性化剤又は別の添加剤を含むこともできる。無機色素、有機レーキ顔料又は水溶性着色剤を用いることができる場合の着色剤の使用によって、例えば均一に着色された速崩性錠剤が得られる。好適な着色剤は、例えば、リボフラビン、ベータカロチン、アントシアン、カルミン、インジゴカルミン、オレンジイエローS、キノリンイエロー、インディゴチンレーク、ブリリアントブルー、サンセットイエローである。これらの別の物質は、固形で添加することができる。本発明の好ましい実施形態では、別の崩壊剤を成分D)として添加してもよい。
【００２６】
本発明で用いられる製剤は、混合機、流動床装置又は噴霧塔内での凝集化によって製造することができる。初めに、固体の出発材料及び造粒液を互いに混合し、続いて湿気を含んだ混合材料を乾燥する。本発明において、用いられる造粒液は成分c)、即ち水不溶性ポリマーの水性分散液である。
【００２７】
流動床内での凝集の間、水不溶性ポリマーの水性分散液を糖又は糖アルコール及び架橋型PVPの流動化混合物上に噴霧すると、微細な粒子が凝集する。入口空気の温度は30〜100℃であり、排気の温度は20〜70℃である。
【００２８】
噴霧塔内での製造では、いわゆるFSD又はSBD技術（FSD：流動噴霧乾燥（fluidized spray drying）；SBD：噴霧床乾燥（spray bed drying））を使用するのが好ましい。この場合、初めに糖又は糖アルコールの水溶液を噴霧乾燥し、架橋型PVPの添加及び水不溶性ポリマーの水性分散液の噴霧注入を、噴霧乾燥機の下部又は連結された流動床内で行なうと、粒子が凝集する。微細粒子は、糖又は糖アルコール溶液の噴霧ノズルの前方でさらに再度吹き付けることができ、さらに凝集することができる。糖又は糖アルコールの結晶形から出発する手順もまた、噴霧塔内でのFSD又はSBDで可能である。結晶性の糖又は糖アルコールは、噴霧塔の頂部で加えるか、又は微細材料の循環流の中に加える。水不溶性ポリマーの水性分散液を噴霧することによって、この結晶固体は噴霧塔内で凝集する。
【００２９】
多段階の噴霧工程を行なうことが、この凝集工程に有利であることが分かるであろう。最初に、噴霧速度を低速に維持することで、初めに投入した生成物が過剰に湿潤すること、またその結果生じるそれらの接着を回避する。この工程の持続時間を長くすると共に、噴霧速度を高めることができ、それにより凝集傾向を増大させることができる。また、この工程中に入口空気の流速及び/又は温度を適切な方法で適応させることもできる。特に乾燥段階の間は、入口空気の流速を低下させ、それにより高い機械的負荷により凝集体が摩耗するのを回避することが有利となる。
【００３０】
結合剤溶液又は分散液の噴霧滴の微細度（噴霧ガス圧を介して調整可能）、ノズルの幾何的形状及びノズルから生成物床までの距離は、凝集体粒度のための別の適応パラメーターとしてみなすことができる。噴霧がより微細にかつより均一になるほど、結果として生じる凝集体はより微細にかつより均一となる。ノズルを生成物床から離すほど、凝集挙動はより乏しくなる。
【００３１】
また、混合しながら連続的に凝集化することにより、混合機中で凝集化することもできる。混合しながらの凝集というそのような連続的な形態は、いわゆる「シュギ式造粒（Schugi granulation）」である。この方法では、連続作動式の垂直配置された高速混合機中で、固体の出発材料及び水不溶性ポリマーを含む造粒液を互いに完全に混合する（M. Bohnet, “Mechanische Verfahrenstechnik (Mechanical Process Engineering)”, Wiley VCH出版、Weinheim、2004年、198頁以下も参照のこと）。
【００３２】
特定の実施形態では、水不溶性ポリマーの水性分散液中に崩壊剤を懸濁させる。こうして得られた凝集体は、100〜600μm、好ましくは120〜500μm、特に好ましくは140〜400μmの平均粒度を有する。水不溶性の皮膜形成性ポリマーは、微細な糖又は糖アルコール結晶及び崩壊剤の粒子を凝集させるための凝集剤となる。
【００３３】
続いて、この凝集体を圧縮成形体に加工する。圧縮成形の原理は、「Die Tablette」, W. Ritschel and A. Bauer-Brandl, 2nd edition, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf in the Trockene Granulation chapterに記載されている。好ましくは、いわゆるローラー圧縮成形機(roll compactor)を用いて、回転する２個のローラー間で開始材料を圧縮成形し、再度粉砕することで、より目の粗い顆粒体を製造する。この場合の粉砕は、できる限り穏やかに行うべきであり、それにより微粒子はほとんど製造されなくなる。適用する圧縮力は、0.5〜20kN/cmであり、好ましくは1〜10kN/cmである。できる限り低い圧縮力を適用することが、安定な圧縮成形体が得られるという点で有利であることが判明した。これは、そこから製造される錠剤の硬度が最大になるからである。好ましくは、メッシュ幅が0.5〜3mmであるふるい分け可能な粉砕機によって、この粉砕を行う。
【００３４】
その結果得られた圧縮成形体は通常、0.2〜2mm、好ましくは0.3〜1mmの平均粒度を有する。
【００３５】
この圧縮成形体は、慣用の方法により錠剤に加工することができる。このために別の滑沢剤を混合させることは通常価値がある。特定の実施形態では、この段階で追加の崩壊剤も混合する。この錠剤化は、慣用の回転式圧縮機で行い、二平面又は両凸型の形態だけでなく楕円又はフットボール型の形態で製造することができる。
【００３６】
有利には、使用前にグラス一杯の水で崩壊する錠剤の製造のために、本発明の圧縮成形体を用いることができる。そのままの状態で飲まれる錠剤の製造も当然可能である。
【００３７】
驚くべきことに、圧縮成形により錠剤質量及び活性成分含有量の非常に小さい標準偏差が実現し、一方同時に、この錠剤の崩壊は急速であることが見出された。通常この圧縮成形によっては、空隙率の減少を介する崩壊時間の延長が生じる。その際、水は、もはや錠剤の空隙中にそれほど容易に浸透することはできない。この崩壊時間が延長する効果は、本発明の製剤では見られないか、あるいはごく小さい度合いでしか見られない。
【００３８】
本発明の方法は特に、含量均一性の問題がこれらの場合でしばしば起こることから、低用量の薬剤に適している。成分a3)の、またこれに関連して特にポリ酢酸ビニルの特定の可塑性によって、活性成分結晶が成分Aの凝集体に密に結合することで、もはや分離できなくなる。この可塑性はさらに、これが低圧縮力によるときでさえも生じ、それによって空隙が実質的に保持されることを保証する。
【００３９】
従って、本発明の圧縮成形体は、非常に良好な錠剤化特性及び圧縮性を有し、それによって機械的に非常に安定な錠剤が得られる。本発明の医薬製剤を用いて製造される錠剤の硬度は、40Nより大きい。この硬度はしばしば、圧縮が難しい活性成分の使用によってさえも60Nを超える。この摩損度（破砕性）は0.5%未満である。従って、慣用の錠剤の取り扱いでは損傷は生じない。
【実施例】
【００４０】
初めに、頂部噴霧処理により流動床で凝集体を製造した(GPCG 3.1、Glatt)：初めに、糖アルコール及び崩壊剤を投入し、水性結合剤分散液で凝集させた。水性結合分散剤として、市販のポリ酢酸ビニル分散剤(Kollicoat（登録商標）SR30 D、BASF AG)を用いた。
【００４１】
バッチサイズ：1.8 kg
結合分散剤の濃度：10重量％の固体
流動床凝集化によって調製した速崩性添加剤と活性成分及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）とを混合し、製剤CからEの場合は、さらに添加剤を混合し、圧縮成型機(Gerteis Minipactor)でさらに加工した。
【００４２】
表１：圧縮成形加工パラメーター
【表１】
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【００４３】
表２：圧縮成型体AからCの組成（重量％）
【表２】
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【００４４】
*)クロスポビドン、平均粒度17μm
こうして製造した圧縮成型体を、0〜2重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）と混合し、偏心錠剤圧縮機(Korsch XP1)で40〜70Nの硬度を有する錠剤に圧縮した。
【００４５】
この錠剤について、硬度(HT-TMB-Cl-12 F、Kraemer社製の錠剤試験機)、pH 7.2のリン酸緩衝液中の崩壊時間(ZT 74崩壊試験機、Erweka社)及び胃液中の放出率（放出装置、Erweka社）を調べた。
【００４６】
表３：製剤AからEまでの錠剤特性
【表３】
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【国際調査報告】
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