(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスを開示しており、ここで、Ａ、ＭおよびＺは本明細書中で定義される通りである。式（Ｉ）の化合物の例は、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１’Ｈ−４，４’−ビスピラゾールである。式（Ｉ）の化合物を作製するための本発明のプロセスは、以前開示されたプロセスを超えるいくつかの利点を有する。より経済的であり、容易にスケールアップし得、そして置換基Ａ、ＭおよびＺの性質を変更することに関して柔軟性を有し、式Ｉの化合物の合成への適用を可能にする。2010529123.tif 000041
2010529123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２９】
2010529123.tif 000032
を調製するためのプロセスであって、以下：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【化３０】
2010529123.tif 000033
を式ＩＩＩの化合物：
【化３１】
2010529123.tif 000034
へ変換する工程；および
（ｂ）（１）式ＩＩＩの化合物とトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）のアニオンを反応させ、式ＩＶの化合物：
【化３２】
2010529123.tif 000035
を得る工程か、または
（ｂ）（２）式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物：
【化３３】
2010529123.tif 000036
へ還元し、続いて式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物へ変換する工程
のいずれかの工程；およびその後の
（ｃ）式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物：
【化３４】
2010529123.tif 000037
へアシル化する工程；および
（ｄ）式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物：
【化３５】
2010529123.tif 000038
またはその塩もしくは水和物のうちの１つを用いて処理し、式Ｉの化合物を得る工程
を包含し、
ここで：
Ａはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも１つのＷ部分で置換され；
ＭおよびＺはＨ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも１つのＷ部分で置換され；
Ｗはアルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
プロセス。
【請求項２】
Ａがヘテロアリールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ａが１−メチル−４−ピラゾリルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
ＭがＨである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ＺがＨである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
式Ｉの化合物が：
【化３６】
2010529123.tif 000039
である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ａ）中、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換が、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）とジメチルホルムアミドの混合物の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
工程（ｂ）（１）中、ＴｏｓＭＩＣのアニオンが、ＴｏｓＭＩＣを塩基性化合物で処理することにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記処理が約−７８℃〜約−２０℃の温度で実行される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基性化合物が金属水酸化物、金属酸化物または金属アルコキシドである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記金属がアルカリ金属またはアルカリ土類金属である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記塩基性化合物がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記処理が１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）の存在下で実行される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程（ｂ）（１）中、式ＩＩＩの化合物とＴｏｓＭＩＣのアニオンとの反応が、ＴｏｓＭＩＣのアニオンと式ＩＩＩの化合物の混合物を、ＤＭＥの混合物中で約−６０℃〜約−５０℃の温度で撹拌し、続いて、メタノールを加え、約５０℃〜該溶媒混合物の還流温度の温度で、該混合物を加熱することにより実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ｂ）（２）中、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への還元が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ｂ）（２）中、式Ｖの化合物の式ＩＶの化合物への変換が、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物：
【化３７】
2010529123.tif 000040
へのインサイチュでの変換、続く、式Ｖ−Ａの化合物の式ＩＶの化合物への変換を含む二段階プロセスで実行される、
請求項１に記載のプロセスであって、ここで、式Ｖ−Ａ中、Ｘはハロ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される、プロセス。
【請求項１７】
式Ｖ−Ａ中、ＸがＣｌである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物へのインサイチュでの変換が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実行される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式Ｖ−Ａの化合物の式ＩＶへの変換が、テトラエチルアンモニウムシアニドを用いて実行される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程（ｃ）中、式ＩＶの化合物の式ＶＩの化合物へのアシル化が、塩基性化合物、および酸ＭＣＯＯＨのアルキルエステルであるアシル化剤を用いて実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記アシル化剤が、ギ酸、酢酸または安息香酸のエチルエステル、メチルエステルまたはイソプロピルエステルである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記アシル化剤がギ酸エチルである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記塩基性化合物が金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基性化合物がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（ｄ）中、式ＶＩＩの化合物が、ヒドラジン、ヒドラジン水和物およびヒドラジン塩からなる群から選択される化合物で処理される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記ヒドラジン塩がヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩およびヒドラジン硫酸塩からなる群から選択される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（ｄ）中、式ＶＩの化合物がヒドラジン一塩酸塩と縮合し、式Ｉの化合物を与える、請求項２５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、一般的には特定の置換−３−アミノピラゾール、そして特に３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１’Ｈ−４，４’−ビスピラゾール、およびその中間体を合成するための新規プロセスを開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１’Ｈ−４，４’−ビスピラゾール（式ＩＡ）は、２００６年６月１５日に特許文献１として公開された米国特許出願第１１／２４５４０１号において開示される。この米国特許出願は本明細書中で参考として援用される。
【０００３】
【化１】
2010529123.tif 000003
式ＩＡの化合物は、式Ｘ：
【０００４】
【化２】
2010529123.tif 000004
の化合物の合成における中間体として利用され得る（ここで、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は、上で参照された特許文献１において記載される定義を有する。）。
【０００５】
式Ｘの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり、増殖性疾患（例えば、がん、炎症および関節炎）の処置および予防に有用であり得る。式Ｘの化合物はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、心臓血管疾患、ウィルス性疾患および真菌性疾患）の処置に有用でもあり得る。特許文献１（米国特許出願第１１／２４５４０１号）はまた、式ＩＡの化合物、およびＩＡから式Ｘの化合物を作製する方法を教示する。
【０００６】
プロテインキナーゼインヒビターの重要性から考えて、そのような化合物を作製する新しい、新規の方法は常に興味深い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１２８７２５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本出願は、式ＩＡの化合物、そしてより一般的には式Ｉの３−アミノピラゾール化合物：
【０００９】
【化３】
2010529123.tif 000005
を作製するプロセスを教示し、上記プロセスは以下：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【００１０】
【化４】
2010529123.tif 000006
を式ＩＩＩの化合物：
【００１１】
【化５】
2010529123.tif 000007
へ変換する工程；および
（ｂ）（１）式ＩＩＩの化合物とトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）のアニオンを反応させ、式ＩＶの化合物：
【００１２】
【化６】
2010529123.tif 000008
を得る工程か、または
（ｂ）（２）式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物：
【００１３】
【化７】
2010529123.tif 000009
へ還元し、続いて式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物へ変換する工程
のいずれかの工程；およびその後の
（ｃ）式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物：
【００１４】
【化８】
2010529123.tif 000010
へアシル化する工程；および
（ｄ）式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物：
【００１５】
【化９】
2010529123.tif 000011
またはその塩もしくは水和物のうちの１つを用いて処理し、式Ｉの化合物を得る工程
を包含し、
ここで：
Ａはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも１つのＷ部分で置換され；
ＭおよびＺはＨ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、上記アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも１つのＷ部分で置換され；
Ｗはアルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１６】
式Ｉまたは式ＩＡの化合物を作製するための本発明のプロセスは、ＵＳ２００６／０１２８７２５において以前開示されたプロセスを超えるいくつかの利点を有する：より経済的であり、容易にスケールアップし得、そして置換基Ａ、ＭおよびＺの性質を変更することに関して柔軟性を有し、式Ｉの化合物の合成への適用を可能にする。したがって、式ＩＩＩのホルミル化合物の構造を変更することにより、異なる置換がされた３−アミノピラゾールが、比較的容易に産生され得る。そして、例えば、式ＩＩＩの適したホルミル化化合物および式Ｉの入手可能なピラゾール化合物の非限定的なリストが表１に示される。
【００１７】
【表１】
2010529123.tif 000012
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の説明）
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための新規で使用しやすいプロセスを開示する。
【００１９】
これまでに使用され、そして本明細書の全体にわたって使用される以下の用語は、他に指示されない場合、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２０】
「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【００２２】
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
【００２３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００２４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシドへ酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合した上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分飽和のヘテロアリール部分も指す。
【００２６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００２７】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
【００２８】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を含む。
【００３０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００３１】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
【００３２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００３３】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば
【００３４】
【化１０】
2010529123.tif 000013
等の部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【００３５】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を含む。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として等、保護されて存在し得、そのような保護も、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化されていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドン：
【００３７】
【化１１】
2010529123.tif 000014
である。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
【００３９】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、１個または複数の環系置換基により必要に応じて置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化されていてよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【００４０】
【化１２】
2010529123.tif 000015
である。
【００４１】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００４２】
本発明のヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環系（すなわち、非芳香族のヘテロ原子含有環系）において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基もないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【００４３】
【化１３】
2010529123.tif 000016
中に、２および５とマークされた炭素と直接結合している−ＯＨはない。
【００４４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
【００４５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【００４７】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【００４８】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【００４９】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００５０】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００５１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００５２】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００５３】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００５４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
【００５５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【００５６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【００５７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【００５８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【００６０】
「置換されている」という用語は、現状下で指定された原子の正常な価数を超えず、かつ置換が安定化合物をもたらすという条件下で、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および中間体の形成を耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
【００６１】
「必要に応じて置換されている」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００６２】
上に示される通り、ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として等、保護されて存在し得る；そのような保護もまた、本発明の一部とみなされる。同様に、本明細書中で定義される通りの任意の基「Ａ」、「Ｍ」および「Ｚ」の一部である任意の−ＮＨ、ＯＨ、またはカルボニル置換基は、保護された形態で存在し得る。そのような保護もまた、本発明の一部とみなされる。いくつかの非限定的な例は、カルバメート（−ＮＨのための保護基）、シリルエーテル（ＯＨのための保護基）、アセタール／ケタール（カルボニルのための保護基）、および当業者に公知である他の保護基が挙げられる。
【００６３】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋへの参照によって認識される。
【００６４】
「発明の要旨」部分において示されるように、本発明は式Ｉ：
【００６５】
【化１４】
2010529123.tif 000017
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは以下：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【００６６】
【化１５】
2010529123.tif 000018
を式ＩＩＩの化合物：
【００６７】
【化１６】
2010529123.tif 000019
へ変換する工程；および
（ｂ）（１）式ＩＩＩの化合物とトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）のアニオンを反応させ、式ＩＶの化合物：
【００６８】
【化１７】
2010529123.tif 000020
を得る工程か、または
（ｂ）（２）式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物：
【００６９】
【化１８】
2010529123.tif 000021
へ還元し、続いて式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物へ変換する工程
のいずれかの工程；およびその後の
（ｃ）式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物：
【００７０】
【化１９】
2010529123.tif 000022
へアシル化する工程；および
（ｄ）式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物：
【００７１】
【化２０】
2010529123.tif 000023
またはその塩もしくは水和物のうちの１つを用いて処理し、式Ｉの化合物を得る工程
を包含し、
ここで：
Ａはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも１つのＷ部分で置換され；
ＭおよびＺはＨ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、上記アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも１つのＷ部分で置換され；
Ｗはアルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ａはヘテロアリールである。
【００７３】
別の実施形態において、式Ｉ中、Ａは１−メチル−４−ピラゾリルである。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉ中、ＭはＨである。
【００７５】
別の実施形態において、式Ｉ中、ＺはＨである。
【００７６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は：
【００７７】
【化２１】
2010529123.tif 000024
である。
【００７８】
別の実施形態において、工程（ａ）中、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）とジメチルホルムアミドの混合物の存在下で実行される。
【００７９】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、ＴｏｓＭＩＣのアニオンは、ＴｏｓＭＩＣを塩基性化合物で処理することにより調製される。
【００８０】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、ＴｏｓＭＩＣのアニオンは、ＴｏｓＭＩＣを塩基性化合物で処理することにより調製され、ここで、上記処理は約−７８℃〜約−２０℃の温度で実行される。
【００８１】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、上記塩基性化合物は金属水酸化物、金属酸化物または金属アルコキシドである。
【００８２】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、上記塩基性化合物は金属水酸化物、金属酸化物または金属アルコキシドであり、ここで、上記金属はアルカリ金属またはアルカリ土類金属である。
【００８３】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、上記塩基性化合物はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００８４】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、上記処理は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）の存在下で実行される。
【００８５】
別の実施形態において、工程（ｂ）（１）中、式ＩＩＩの化合物とＴｏｓＭＩＣのアニオンとの反応は、ＴｏｓＭＩＣのアニオンと式ＩＩＩの化合物の混合物を、ＤＭＥの混合物中で約−６０℃〜約−５０℃の温度で撹拌し、続いて、メタノールを加え、約５０℃〜上記溶媒混合物の還流温度の温度で、上記混合物を加熱することにより実行される。
【００８６】
別の実施形態において、工程（ｂ）（２）中、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への還元は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて実行される。
【００８７】
別の実施形態において、工程（ｂ）（２）中、式Ｖの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物：
【００８８】
【化２２】
2010529123.tif 000025
へのインサイチュでの変換、続く、式Ｖ−Ａの化合物の式ＩＶの化合物への変換を含む二段階プロセスで実行され、ここで、式Ｖ−Ａ中、Ｘはハロ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。
【００８９】
別の実施形態において、式Ｖ−Ａ中、ＸはＣｌである。
【００９０】
別の実施形態において、工程（ｂ）（２）中、式Ｖの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物（ここで式Ｖ−Ａ中、ＸはＣｌである）：
【００９１】
【化２３】
2010529123.tif 000026
へのインサイチュでの変換、続く、式Ｖ−Ａの化合物の式ＩＶの化合物への変換を含む二段階プロセスで実行され、ここで、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物へのインサイチュでの変換は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実行される。
【００９２】
別の実施形態において、工程（ｂ）（２）中、式Ｖの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物（ここで式Ｖ−Ａ中、ＸはＣｌである）：
【００９３】
【化２４】
2010529123.tif 000027
へのインサイチュでの変換、続く、式Ｖ−Ａの化合物の式ＩＶの化合物への変換を含む二段階プロセスで実行され、ここで、式Ｖ−Ａの化合物の式ＩＶへの変換は、テトラエチルアンモニウムシアニドを用いて実行される。
【００９４】
別の実施形態において、工程（ｃ）中、式ＩＶの化合物の式ＶＩの化合物へのアシル化は、塩基性化合物、および酸ＭＣＯＯＨのアルキルエステルであるアシル化剤を用いて実行される。
【００９５】
別の実施形態において、工程（ｃ）中、式ＩＶの化合物の式ＶＩの化合物へのアシル化は、塩基性化合物、および酸ＭＣＯＯＨのアルキルエステルであるアシル化剤を用いて実行され、ここで、上記アシル化剤はギ酸、酢酸または安息香酸のエチルエステル、メチルエステルまたはイソプロピルエステルである。
【００９６】
別の実施形態において、工程（ｃ）中、式ＩＶの化合物の式ＶＩの化合物へのアシル化は、塩基性化合物およびアシル化剤を用いて実行され、ここで、上記アシル化剤はギ酸エチルである。
【００９７】
別の実施形態において、工程（ｃ）中、式ＩＶの化合物の式ＶＩの化合物へのアシル化は、塩基性化合物およびアシル化剤を用いて実行され、ここで、上記塩基性化合物は金属水酸化物または金属アルコキシドである。
【００９８】
別の実施形態において、工程（ｃ）中、式ＩＶの化合物の式ＶＩの化合物へのアシル化は、塩基性化合物およびアシル化剤を用いて実行され、ここで、上記塩基性化合物はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００９９】
別の実施形態において、工程（ｄ）中、式ＶＩＩの化合物は、ヒドラジン、ヒドラジン水和物およびヒドラジン塩からなる群から選択される化合物で処理される。
【０１００】
別の実施形態において、工程（ｄ）中、式ＶＩＩの化合物は、ヒドラジン、ヒドラジン水和物およびヒドラジン塩からなる群から選択される化合物で処理され、ここで、上記ヒドラジン塩はヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩およびヒドラジン硫酸塩からなる群から選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、工程（ｄ）中、式ＶＩの化合物はヒドラジン一塩酸塩と縮合し、式Ｉの化合物を与える。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明のプロセスは、以下のスキームＩおよびスキームＩＩにおいて図式的に記載される。
【０１０３】
【化２５】
2010529123.tif 000028
【０１０４】
【化２６】
2010529123.tif 000029
種々の工程について、好ましい試薬および反応条件は実施例部分に詳細に記載されるが、その詳細を以下に要約する。
【０１０５】
Ａがアリールまたはヘテロアリールである場合、上記プロセスは、式ＩＩの芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物から始まり得、上記式ＩＩの芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物は、当業者に公知のホルミル化条件を用いて式ＩＶのホルミル化合物へ変換される。本方法論の非限定的な例は、カルボニル供給源（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド、または、窒素が２つの同じアルキル基または同じアリール基で置換されていてもいなくてもよい、いくつかの他のＮ，Ｎ’−二置換ホルムアミド）を、求電子試薬（例えば、オキシ塩化リン、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ホスゲン、塩化ピロホスホリル、またはいくつかの他のカルボン酸無水物、カルボン酸ハライド、ホスホリル無水物、もしくはホスホリルハライド）と組み合わせて使用することを含む。これらの２つの試薬は、式ＩＩの化合物に対して、等モル量で、あるいは２つ試薬のうちの一方もしくは他方を、または両方を過剰にして、一緒に混合され得、次いで、式ＩＩの化合物へ加えられ得、または、逆に、上記試薬のうちの一方が、式ＩＩの化合物と混合され得、続いて、他方の試薬が加えられ得る。上記反応は、一段階または二段階で実施され得、上記反応のいずれかまたは両方が、０℃から、組み合わされた試薬の還流温度までの範囲の温度で実施され得る。上記反応混合物は、約１時間または反応が完結するまでそのような温度で撹拌される。好ましい方法は、等モル量であり、かつ式ＩＩの化合物に対して５０％過剰である、オキシ塩化リンとジメチルホルムアミドの混合物へ、８０℃の温度で式ＩＩの化合物を加えることである。形成される生成物ＩＩＩは、続く反応工程（ｂ）（１）または（ｂ）（２）における水性後処理後に精製されてもよく、粗生成物として使用されてもよい。
【０１０６】
あるいは、Ａがアリールまたはヘテロアリールである場合に対して、Ａがアルキル（アラルキルを含む）、シクロアルキル、ヘテロシクリルである場合において、上記プロセスは式ＩＩＩのホルミル化合物から始まり得る。好ましい方法において、式ＩＩＩの化合物は適切な非プロトン溶媒中に溶解され、次いで、トシルメチルイソシアニドのアニオンの溶液、懸濁液または分散液へ−７８℃〜−２０℃の温度で加えられる。適切な溶媒の非限定的なリストは、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、またはいくつかの他のエーテル系溶媒または炭化水素系溶媒を含む。上記アニオンは、トシルメチルイソシアニドの溶液、懸濁液または分散液を、適切な塩基性化合物の溶液、懸濁液または分散液へ、上記と同じ適切な溶媒および温度の両方を用いて加えることにより、最初に調製されるが、上記アニオンの調製の間に使用される温度は、後の反応経路の間に使用されるものと同じである必要はない。適切な塩基性化合物の非限定的なリストは、金属水酸化物、金属酸化物または金属アルコキシドを含み、ここで上記金属はアルカリ金属またはアルカリ土類金属である。好ましい塩基性化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。この混合物は、約１時間〜約３時間撹拌され、次いで、生じた混合物はアルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）と混合され、適切な時間（一般的には１時間〜３時間）、５０℃〜還流温度の温度で加熱される。形成される生成物ＩＶは、続く反応工程（ｃ）における水性後処理後に、精製されてもよく、粗生成物として使用されてもよい。
【０１０７】
工程（ｂ）（１）に対する代替として、式ＩＩＩの化合物は式Ｖのアルコール化合物へ還元され得、続いて、式ＩＶのニトリル化合物へ変換され得る。還元工程は、適切な溶媒中に式ＩＩＩの化合物を溶解させることにより実行される。適切な溶媒の非限定的なリストは、エタノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはベンゼンを含み、そして、当業者に公知の方法で、溶媒に対して適切に合う還元剤を用いて式ＩＩＩの化合物を処理する。金属水素化物還元剤の非限定的な例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウムトリエチルボロヒドリド、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、亜鉛ボロヒドリドおよびジイソブチルアルミニウムヒドリドを含む。他の適切な還元剤は、ボランおよび置換ボラン（例えば、９−ボラビシクロノナン）を含む。上記還元は、溶媒および還元剤の選択に依存する温度、時間および濃度の広範な条件で実行され得る。還元はまた、遷移金属触媒および水素供給源の存在下で、適切な溶媒中で式ＩＩＩの化合物を振盪または撹拌する工程を含む標準的水素化条件を用いて達成され得る。触媒の非限定的な例は、一般的に受容される固体担体（例えば、チャコール）上に担持される、または遊離金属の形態のパラジウム、白金およびロジウムを含む。水素供給源の非限定的な例は、大気圧以上の水素ガス、または転移水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）試薬（例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウムおよびシクロヘキセン）を含む。形成される生成物Ｖは、続く工程（ｂ）（２）の反応における水性後処理後に精製されてもよく、粗生成物として使用されてもよい。
式Ｖのアルコール化合物は、適切な溶媒中で適切な試薬を用いる処理により、式Ｖ−Ａの適切なハライドまたはスルホネートエステルへ変換される。適切なハライドおよびスルホネートエステルの非限定的なリストは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ならびにアルキルスルホネートおよびアリールスルホネート（メタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびニトロベンゼンスルホネートを含む）を含む。適切な試薬の非限定的なリストは、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化水素、塩化アセチル、臭化水素、三臭化リン、五臭化リン、臭化チオニル、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル、トリフェニルホスフィン−塩素錯体、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロコハク酸イミド、トリフェニルホスフィンおよび臭素、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ブロモコハク酸イミド、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ヨードコハク酸イミド、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素、リンおよびヨウ素、ならびにアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライドと、有機塩基（例えば、２，６−ルチジン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン）との任意の混合物を含む。適切な溶媒の非限定的なリストは、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、トルエン、ベンゼン、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドを含む。上記反応は、０℃〜上記溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、上記反応は、一般的に１時間〜２時間、または反応が完結するまで撹拌される。好ましい条件は、塩化チオニルおよびジクロロメタンを４０℃で１時間である。蒸発または他の手段により、過剰の試薬および溶媒を除去後、式Ｖ−Ａの中間体化合物は、精製されるか、ある程度精製されるか、または粗生成物として使用されるかのいずれかであってよい。次いで、上記中間体は適切な溶媒中で懸濁するか、溶解するか、または分散し、有機または無機シアニド試薬を用いて処理される。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランを含む。適切なシアニド試薬の非限定的なリストは、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラメチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムを含む。置換基Ａが塩基性官能基であり、そこで粗製中間体であるハライドまたはスルホネートエステルが塩であり得る場合、そして、これが事実である場合、適切な有機塩基または無機塩基はシアニド試薬の前に加えられ得る。適切な塩基の非限定的なリストは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、イミダゾール、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸リチウムを含む。上記反応は、５時間〜１５時間または反応が完結するまで、室温〜上記溶媒の還流温度の温度で撹拌される。シアニド試薬および／または塩基は、化学量論的量で、または過剰に、１０当量まで、または１０当量を超えて使用され得る。好ましい方法は、室温にてアセトニトリル溶媒中でトリエチルアミンおよびテトラエチルアンモニウムシアニドを使用することである。形成される生成物ＩＶは、後の反応工程（ｃ）における水性後処理後に、精製されても、粗生成物として使用されてもよい。
【０１０８】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）（１）または工程（ｂ）（２）のいずれかを経由して得られる式ＩＶの化合物は、ニトリル官能基に隣接する位置でアシル化される。式ＩＶの化合物は、最初に適切な溶媒に溶解するか、懸濁するか、または分散する。次いで、それは、適切なアシル化剤の存在下で、適切な溶媒中の適切な塩基の溶液、懸濁液または分散液へ加えられ得る。アシル化剤は、同じ調製品中の式ＩＶの化合物か、もしくは別の調製品中の式ＩＶの化合物のいずれかを用いて連続して加えられ得るか、または、上記塩基への式ＩＶの化合物の添加前か、もしくは添加後のいずれかに連続して加えられ得る。アシル化剤および塩基の両方は、化学量論的量〜過剰量（５当量まで）の任意の割合で、または５当量を超える量で使用され得る。上記反応混合物は、開放系または密閉系で、０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、反応が完結するまで撹拌される。適切な溶媒の非限定的な例は、エーテル系溶媒（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、および炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ペンタン、トルエンまたはベンゼン）を含み、選択される塩基に依存する。上記塩基は、前もって形成される塩（例えば、金属水酸化物または金属アルコキシド）であっても、金属アルコキシド塩基を発生させるために、アルカリ金属またはアルカリ金属水素化物とアルコール溶媒または共溶媒との反応によりインサイチュで形成されてもよい。置換基Ｍをピラゾール環へ組み込むために選択されるアシル化剤は、適切な酸ＭＣＯＯＨの任意のアルキルエステルであり得る。適切なアシル化剤の非限定的なリストは、ギ酸、酢酸、安息香酸および類似の化合物のエチルエステル、メチルエステルまたはイソプロピルエステルを含む。好ましい方法は、式ＩＶの化合物およびアシルエステルのジメトキシエタン溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液へ加え、続いて生じる懸濁液を密閉圧力チューブ中で１８時間加熱することである。形成される生成物ＶＩは工程（ｄ）における水性後処理後に使用される。
【０１０９】
工程（ｄ）において、式ＶＩの化合物は、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノールまたは水）中で、またはそのような溶媒の混合物中で、溶解するか、懸濁するか、または分散し、そして、ヒドラジンか、ヒドラジン水和物か、もしくはヒドラジンの無機塩のいずれか（例えば、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩もしくはヒドラジン硫酸塩）を用いて（スキームＩ）、または式ＶＩＩの化合物、ヒドラジンの同様に形成される置換誘導体（例えば、メチルヒドラジン、エチルヒドラジンもしくはフェニルヒドラジン）を用いて（スキームＩＩ）処理される。この工程は、ヒドラジンまたは式ＶＩＩの化合物の量と等しいモル量または超える量で存在する無機酸または有機酸（例えば、酢酸、塩酸または硫酸）を添加して実施しても、添加せずに実施してもよい。次いで、生じる溶液、懸濁液または分散液は、５０℃〜溶媒の還流温度の温度で、反応が完結するまで加熱される。好ましい方法は、エタノール溶液中９０℃で、ヒドラジン一塩酸塩または置換ヒドラジン一塩酸塩で、式ＶＩの化合物を処理することである。上記反応が式ＶＩＩのヒドラジン化合物を用いて実施される場合、式Ｉの化合物か、もしくは式ＸＩＩの異性体化合物のいずれか、または任意の比でのこれらの組み合わせが、反応により産生され得る。次いで、式Ｉの形成される生成物、および／または式ＸＩＩの生成物は、抽出、結晶化および／またはクロマトグラフィーによる精製を含む当業者に周知の手順で単離および精製され得る。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物を調製するための新規で使用しやすいプロセスを開示する。本発明のプロセスは、スキームＩＩＩに図式的に記載される。
【０１１１】
【化２７】
2010529123.tif 000030
種々の工程についての好ましい試薬および反応条件は実施例部分で詳細に記載されるが、以下に詳細を要約する。
【０１１２】
プロセスは、式ＶＩＩＩのＮ−メチルピラゾール化合物から始まり、上記Ｎ−メチルピラゾール化合物は、式ＩＩＩの化合物について上記の通り、当業者に公知のホルミル化条件を用いて、式ＩＸのホルミル化合物へ変換される。
【０１１３】
次いで、工程（ｂ）（１）または工程（ｂ）（２）について上で略述された方法が、式ＩＸの化合物を式ＸＩの化合物へ変換するために使用される。次いで、式ＸＩの化合物は、工程（ｃ）について上で略述された方法に従ってホルミル化され、ここで、Ｍ＝Ｈであり、使用されるアシル化剤はギ酸エステルである。好ましい方法において、このエステルはギ酸エステルである。次いで、結果として生じる式ＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を用いて処理され、ここで、Ｚ＝Ｈである。好ましい方法は、いずれの酸も添加されること無く、エタノール溶液中でヒドラジン一塩酸塩を用いる方法である。次いで、式ＩＡの形成される生成物は、抽出、結晶化および／またはクロマトグラフィーによる精製を含む当業者に周知の手順で単離および精製され得る。
【０１１４】
所望される場合、式ＩＡの化合物は、当業者に公知の適切な手順で式Ｘのプロテインキナーゼインヒビターへさらに変換され得る。
【０１１５】
本明細書中に記載される反応スキームにおける種々の工程の生成物は、当業者に周知の従来技術（例えば、ろ過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華など）により単離および精製され得る。上記生成物は、当業者に周知の従来方法（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量スペクトル分析、元素分析など）により分析され得、そして／または純度について調べられ得る。
【０１１６】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示する目的で提供される。材料、方法および反応条件と共に本開示に対する多くの改変、変更および代替が実施され得ることは当業者には明らかである。全てのそのような改変、変更および代替は、本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。
【実施例】
【０１１７】
別途明言されない場合、以下の略語は、実施例中では以下に述べられる意味を有する。
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔ＝室温（周囲）
ＴｏｓＭＩＣ＝トシルメチルイソシアニド。
【０１１８】
実施例１．式ＶＩＩＩの化合物から式ＩＸの化合物の調製
オキシ塩化リン（６．９２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃に冷却し、次いで、０℃で無水ＤＭＦ（３．５０ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）へ滴下して加えた。上記混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、８０℃に加熱した。次いで、式ＶＩＩＩの化合物（２．５０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を、上記反応混合物へ滴下して加え、生じた混合物を９５℃で３時間撹拌した。次いで、上記反応を氷（４０ｇ）へゆっくりと加えてクエンチした。生じた溶液のｐＨは２であり、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ）をゆっくりと加えて、溶液のｐＨを５に上げた。生じた水溶液からジクロロメタンおよび／またはエーテル（７×４０ｍＬ）で抽出した。抽出の間、ｐＨを５に維持するために必要に応じて水酸化ナトリウムをさらに加えた。次いで、抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、茶色油状物（３．７９ｇ、収率５９％）を得た。
【０１１９】
実施例２．式ＩＸの化合物から式ＸＩの化合物の調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．４７ｇの９５％、１９９．１ｍｍｏｌ、２．４４当量）を無水ＤＭＥ（９０ｍＬ）中で懸濁させ、−６０℃に冷却した。ＴｏｓＭＩＣ（２３．７６ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ、１．４９当量）を無水ＤＭＥ（７５ｍＬ）中に溶解させ、これをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液へ２０分間かけて滴下して加えた。−６０℃と−５５℃の間で２０分間撹拌後、無水ＤＭＥ（５５ｍＬ）中の式ＩＸの化合物を、２３分間かけて加えた。上記反応混合物を−５５℃〜−５０℃で１時間撹拌し、濃厚な懸濁液を得た。次いで、メタノール（９０ｍＬ）を加え、透明な茶色溶液を得た。冷却バスを取り除き、空気中で５分間撹拌後、あらかじめ８５℃に加熱しておいたオイルバスに反応フラスコを浸した。上記反応混合物を１時間撹拌した。冷却後、上記混合物を濃縮し、生じた黄褐色固体を、酢酸（９ｍＬ）を含む水（１８０ｍＬ）中に溶解させた。これから酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）を用いて抽出し、これらの抽出物を併せ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、茶色油状物（１３．７１ｇ）を得た。この油状物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１５％ジクロロメタン−アセトンの勾配を利用して精製し、明るい黄色の油状物として式ＸＩの化合物（７．８９ｇ、収率６３％）を得た。
【０１２０】
実施例３．式ＩＸの化合物から式Ｘの化合物の調製
式ＩＸの化合物（３．４８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、２．０９当量）を少量ずつ加えると、活発なガス放出を伴った。室温で３時間撹拌後、上記反応混合物を０℃に冷却し、４Ｎ水性塩酸（２０ｍＬ）を用いて、５５分間かけてゆっくりとｐＨ約１へ酸性化した。濃厚な白色スラリーを形成させ、これを室温で１時間撹拌した。次いで、上記反応混合物を、飽和炭酸カリウム水溶液（５３．４重量％  Ｋ２ＣＯ３、６．０４Ｍ；  １０ｍＬ）を徐々に加えることにより、塩基性化した。これにより、透明な無色溶液（ｐＨ＝１１）を得た。この無色溶液をさらなる飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。酢酸エチル抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色油状物として式Ｘの化合物（３．４４ｇ、収率９７％）を得た。
【０１２１】
実施例４．式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物の調製
式Ｘの化合物（０．２０１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．１４０ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０６当量）を０℃で滴下して加えた。上記反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、上記反応混合物を５０℃で濃縮し、２時間減圧下で乾燥させ、白色固体（０．２８６ｇ）を得た。この固体を無水アセトニトリル中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．７５０ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。数分間撹拌後、テトラエチルアンモニウムシアニド（１．０８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、３．８４当量）を一度に加えた。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。この抽出物を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色油状物（０．１２８ｇ）を得た。クロマトグラフィーにより、５％メタノール−ジクロロメタンを用いて溶離させて精製し、黄色油状物として式ＸＩの化合物（０．０６３ｇ、収率３０％）を得た。
【０１２２】
実施例５．式ＸＩの化合物から式ＸＩＩの化合物の調製
式ＸＩの化合物（１０．４９ｇ、８６．６８ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１５．１５ｍＬ、１８７．５ｍｍｏｌ、２．１６当量）を無水ＤＭＥ（２５ｍＬ）に溶解させ、開放状態の圧力チューブ中の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．０１ｇの９５％、１４４．３ｍｍｏｌ、１．６６当量）を含む無水ＤＭＥ（９０ｍＬ）の懸濁液へ滴下して加えた。添加の完了後、上記チューブを密閉し、８５℃で２９時間撹拌した。冷却後、生じた濃厚な懸濁液を水（４００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ８の溶液を得、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、濃塩酸（１１ｍＬ）を用いて水溶液をｐＨ４へ酸性化し、白色沈殿物を形成させた。次いで、この懸濁液をろ過し、回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体として式ＸＩＩの化合物（１１．６６ｇ、収率９０％）を得た。水性ろ液から酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出し、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、追加の量の生成物（０．７４ｇ、収率５％）を得た。
【０１２３】
実施例６．式ＸＩＩの化合物から式ＩＡの化合物の調製
式ＸＩＩの化合物（１１．５８ｇ、７７．７２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４００ｍＬ）中で懸濁させ、次いで、ヒドラジン一塩酸塩（１０．６７ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。上記混合物を９０℃で１５時間撹拌し、橙色懸濁液を得た。上記反応混合物を少しの間冷却した後、７Ｎ  ＮＨ３を含むメタノール（２５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。上記混合物をろ過し、沈殿した固体（塩化アンモニウム）を除去した。次いで、ろ液を濃縮し、淡黄色固体を得た。次いで、この淡黄色固体を乾燥状態でクロマトグラフィー用カラム上に充填し、１０％メタノール−ジクロロメタンに続いて１０％  ７Ｎ  ＮＨ３を含むメタノール−ジクロロメタンを用いて溶離して精製し、オフホワイトの固体として式ＩＡの化合物（１１．３５ｇ、収率９０％）を得た。
【０１２４】
【化２８】
2010529123.tif 000031
本特許出願の中で言及されるどの参照（例えば、特許公報、発行された特許または科学雑誌刊行物）も、その全体が全ての目的のために参考として本明細書中で援用される。
【０１２５】
上記実施形態の広範な本発明の概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して変更がなされ得ることは、当業者によって認識される。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨および範囲内である改変を包含することが意図されていることが理解される。
【国際調査報告】
2010529123.tif 000042
2010529123.tif 000043
2010529123.tif 000044