(57)【要約】本発明は、吸収される、又は薬学的に許容可能な担体の粒子上へ吸収される薬学的に許容可能な溶媒の活性物溶液を含む、低いないし乏しい水溶解度を有する活性物、例えば、インドールホルモンであるメラトニンを舌下又は頬側投与するための医薬組成物と、医薬組成物を調剤及び使用する方法とを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
低いないし乏しい水溶解度を有するホルモンの舌下又は頬側投与のための固形剤形であって、当該剤形が溶解状態のメラトニンを含み、前記溶解されたメラトニンが薬学的に許容可能な担体と結合し、前記メラトニンが最終的な剤形において溶解状態にあることを特徴とする剤形。
【請求項２】
請求項１に記載の剤形において、前記溶解されたメラトニンがコーティングされ、吸収され、又は前記担体上へ吸収されることを特徴とする剤形。
【請求項３】
請求項１に記載の剤形において、前記メラトニンが、ポリエチレングリコール、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換型ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、ミネラルオイル、オレイン酸エチル、オレイン酸、オレイルアルコール、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、水、ポリオール、液体シリコン、グリセリド、又はその混合物から選択される薬学的に許容可能な溶媒に溶解されることを特徴とする剤形。
【請求項４】
請求項３に記載の剤形において、前記薬学的に許容可能な溶媒がポリエチレングリコールであることを特徴とする剤形。
【請求項５】
請求項３に記載の剤形において、前記薬学的に許容可能な溶媒がポリエチレングリコールとオレイン酸との混合物であることを特徴とする剤形。
【請求項６】
請求項１に記載の剤形において、前記薬学的に許容可能な担体がシリカ、結晶セルロース、セルロース、ケイ化結晶セルロース、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸二カルシウム、炭酸マグネシウム及びその混合物から選択されることを特徴とする剤形。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容可能な担体がシリカであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物において、前記シリカ担体が約３ないし約３０ミクロンの大きさの範囲の粒子であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記溶媒中のメラトニンの濃度が約５％ないし約３０％  ｗ／ｗの範囲内にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物において、担体対溶液の重量対重量比が、約１：０．５ないし約１：４の範囲内にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物が、希釈剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物が、崩壊剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の医薬組成物が、潤滑剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬組成物が、単位用量につき約０．０１ないし約３ｍｇのメラトニンを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬組成物が、タブレットの形態であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に規定された医薬組成物の調剤方法であって、薬剤溶液を形成するために前記薬学的に許容可能な溶媒中にメラトニンを溶解するステップと、前記薬剤溶液と薬学的に許容可能な担体の粒子とを、コーティングし、吸収し、又は前記溶液を前記担体粒子の上へ吸収するために混合するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記薬剤溶液が流動性粉末を提供するように更に処理されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法が、更なる賦形剤を添加するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法において、当該方法がタブレットを形成するために前記組成物を圧縮するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
メラトニン治療を患者に提供する方法であって、請求項１に記載の剤形を提供するステップと、舌下又は頬側経路によって前記剤形を前記治療を必要とする患者に投与するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物において、前記ホルモンがメラトニン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、及びジヒドロキシテストステロンからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インドールホルモンであるメラトニンのようなホルモンは、植物及び動物源の双方に広範に分類される。メラトニンは人乳、バナナ、ビート、キュウリ、及びトマトに見られうる。化学的には、メラトニンはセロトニンの誘導体であり、更にはトリプトファンから得られるＮ−アセチル−５−メトキシトリプタミンである。メラトニンは松果体で最初に生成される遍在性天然神経伝達物質のような化合物であり、身体機能の多様な態様の生物学的及び生理学的制御に関わる。一般的な考察については、例えば、「Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４；６（２），４６」及び「ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｐｒｉｎｔ／ｄｒｕｇｉｎｆｏ／ｎａｔｕｒａｌ／ｐａｔｉｅｎｔ−ｍｅｌａｔｏｎｉｎ．ｈｔｍｌ」を参照。
【０００２】
概日リズム障害及び睡眠障害における内在性メラトニンの役割は十分に証明されている。いくつかの研究はメラトニンが更に乳癌、線維嚢胞性乳腺疾患、及び結腸癌に有効でありうることを示した。メラトニンが免疫、ストレス応答、及び特定の態様の老化プロセスを変更することは示されており、いくつかの研究は睡眠障害、及び、アルツハイマ病の患者の「日没現象（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）」の改善を実証した。メラトニンの抗酸化的な役割は、酸化ストレスが病態生理学的プロセスに関連する状態に対し、潜在的に有用でありうる。メラトニンの作用の多様性及び生物学的効果の多様性は、臨床上及び健康増進用途の範囲についての可能性を示唆しており、特に老化の場合、このキーホルモンの生成が定常的に減衰し始めると考えられている。実際に、８０歳代のヒトについては、生成される量は非常にわずかである。
【０００３】
メラトニン放出を通じて、松果体は身体機能の自然のリズムを統制する体内時計を維持する。この明確なメラトニンの時計設定特性はそれが生体リズムを変えて正規化できる可能性のある「クロノビオティック（ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｔｉｃ）」物質であり、更に多数の末梢作用を発揮する他の臨床プロセス及び生体分子（ホルモン、神経伝達物質等）のタイミングを調整するという示唆を導いた。メラトニン自体は催眠薬ではないため、メラトニンの睡眠導入効果は従来の催眠薬を超える利点を有する。メラトニンのみが自然状態の睡眠を誘起し、従来の催眠薬及び処方睡眠補助剤の有害な副作用を有しない。
【０００４】
メラトニンは薬学的に用いられており、経口投与用に調剤されてきた（例えば、国際公開第１９９５／００３０４３号）。これらの調剤はシクロデキストリン（例えば、国際公開第１９９９／０４７１７５号）を用いて、及びミクロエマルジョン（米国特許第５，３６２，７４５号）として処方されたメラトニンを含む。しかしながら、多くの経口調剤と同様、ピークに到達するのに血漿濃度のメラトニンの投与後３０分以上かかりうる。「Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ＭＪ，Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，ＲＦＲ，Ｓｍｉｔｈ，ＢＰ，Ｓｉｍｃｏｘ，ＥＡ，Ｔｈｏｍａｓｓｏｎ，ＨＲ，Ｓｈｉｐｌｅｙ，ＬＡ：Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７：２６：１０１」参照。これは部分的には、メラトニンが血流中で利用可能になる前に生じる消化管吸収が必要なためである。更には、メラトニンの経口バイオアベイラビリティはわずかでかつ迷走性である。メラトニンの絶対的経口バイオアベイラビリティは、約１５％になるように示され、ピーク血漿濃度は２０倍以上の範囲で変化する。「ＤｅＭｕｒｏ  ＲＬ，Ｎａｆｚｉｇｅｒ  ＡＮ，Ｂｌａｓｋ  ＤＥ，Ｍｅｎｈｉｎｉｃｋ  ＡＭ，Ｂｅｒｔｉｎｏ  ＪＳ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００：４０；７８１；Ｄｉ  ＷＬ，Ｋａｄｖａ  Ａ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ａ，Ｓｉｌｍａｎ  Ｒ：Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｃｉｎｅ  １９９７：３３６；ｖｏｌ．１４，１０２８」参照。このように、現在入手可能な調剤でのメラトニンの経口投与は、作用の迅速な開始を提供せず、そのわずかでかつ迷走性のＧＩ吸収によってそれが、好適でない投与経路でなされている。
【０００５】
メラトニンを含む、いくつかの舌下、頬側、経口溶解型のタブレット及びフィルムが更に商業上入手可能である。例えば、経粘膜製剤は国際公開第１９９６／０３００１３号、及び米国特許第５，６８８，５２０号に記載される。しかしながら、これらの製剤において、メラトニンは不溶解又は固形状態で配合される。いずれの薬剤も血流へ吸収させるために、溶解された、すなわち溶液の状態でなければならない。メラトニンのわずかな水溶性のために、現在入手可能な調剤からの製剤の多くが、唾液中で不溶な状態で嚥下され、ＧＩ路でのわずかでかつ迷走性の吸収を導く。従って、低いないし乏しい水溶性を有するメラトニンのようなホルモン剤は、頬側又は舌下投与についてはほぼ好適でないと予想されている。
【０００６】
メラトニンの別経路の投与が経鼻及び経口噴霧を含めて考えられてきた。米国特許第６，００７，８３４号参照。しかしながら、噴霧はアクチュエータの不適当な操作、薬剤の溶解前の製剤の嚥下、及び患者が副鼻腔うっ血又は鼻かぜの場合の使用の制限のような固有のコンプライアンスの問題のためにほとんど所望されない。これは更に、迷走性かつわずかなメラトニンのバイオアベイラビリティをもたらす。従って、噴霧は通常のメラトニン投与に対する最適な経路ではない。
【０００７】
従って、好ましくは舌下又は頬側投与に対する経口剤形を提供する、医学又は薬学的技術におけるニーズが存在し、本剤形は、メラトニンのような低いないし乏しい水溶性を有するホルモンの、迅速かつ安定した送達を提供できる。このニーズは本組成物、ならびにその調剤及び投与の方法によって満たされる。本メラトニン製剤は、これまでの入手可能な剤形よりも、有意に少ない時間で、及び、より安定した、かつ高いバイオアベイラビリティを伴って、薬剤を患者に投与するのに有利に有用にできる。従って、主張するように本発明はメラトニン、及び低いないし乏しい水溶性を有する他のホルモンのための固有の組成物、送達系及び投与方法を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は例えばメラトニンのようなホルモンの舌下又は頬側投与用の医薬組成物を提供し、水又は他の水溶液で比較的低いないし乏しい溶解度を有している。組成物は不活性担体と結合するホルモンを含み、ホルモンは好ましくは吸収され、又は担体上へ吸収され、その後タブレットのような固形剤形に形成される。本組成物に用いられた担体は、ビーズ、顆粒、粒子等として提供される薬学的に許容可能な担体である。固有的には、本発明による組成物は、ホルモンが最終的な固形剤形の可溶状態に溶解され維持される薬学的に許容可能な溶媒を含む。
【０００９】
本発明の目的のために、「メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）」という用語は低いないし乏しい水溶性を有する特異的なホルモンと理解されよう。メラトニンは好ましくは本発明の組成物中の活性成分として用いられる。メラトニンという用語の使用は、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、及びジヒドロテストステロンのような低いないし乏しい水溶性を有する他のホルモン活性成分のことであることは更に理解されよう。従って、本発明の様態は組成物を含み、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、又はジヒドロテストステロンあるいはその組合せはメラトニンに置換されるか、それと共に用いられる。これらのホルモンは各誘導体型の状態になりうることが更に理解されよう。従って、メラトニン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、又はジヒドロテストステロンの引用は、低いないし乏しい水溶性又は水溶解度を有するいかなる塩、プロドラッグ、代謝生成物、異性体、又はその誘導体をも含む。
【００１０】
本発明の特定の様態によると、組成物はシリカ、結晶セルロース、セルロース、ケイ化結晶セルロース、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸二カルシウム、炭酸マグネシウム、及びその混合物から選択される薬学的に許容可能な担体を含む。これらの担体は薬学的な技術において、従来の調剤方法を用いたビーズ、ペレット、及び顆粒といった粒子を形成するのに好適であることは公知である。本発明の目的のために、「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」という用語は「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」、「ビーズ（ｂｅａｄ）」、「ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）」、「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」、又は薬学的な技術において非常に知られ、受け入れられているその他の粒子のような形態を包含、意味し、それらと互換的に用いられる。好ましい様態においては、薬学的に許容可能な担体はシリカであり、コロイド二酸化ケイ素とも称される。特定の好ましい様態においては、担体は約３ミクロンないし約３０ミクロンの範囲の粒子サイズを有する。
【００１１】
特定の様態においては、メラトニンを溶解するため、及びメラトニンを担体と結合させるべく、粒子メラトニン含有溶液を形成するために用いられる薬学的に許容可能な溶媒は、ポリエチレングリコール、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換型ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、ミネラルオイル、オレイン酸、オレイルアルコール、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、水、ポリオール、液体シリコン、及び／又はグリセリド、ならびにその混合物から選択される。
【００１２】
好ましい薬学的に許容可能な溶媒は、ポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールとオレイン酸との混合物である。メラトニン又は低いないし乏しい水溶性を有する他のホルモンが、コーティングされ、吸収され、又は担体上へ吸収される場合、溶液状態にある限りにおいては、溶液は水性溶媒又は非水性溶媒あるいはその混合物から形成でき、揮発性及び非揮発性溶媒、又はその混合物から形成できることは理解されよう。揮発性溶媒を用いる、ある様態においては、このような揮発性溶媒は好ましくは、コーティング、吸収又は吸収後に例えば乾燥によって除去される。
【００１３】
溶媒中のメラトニンのような活性成分の濃度は、好ましくは約５％ないし約３０％、より好ましくは１０％ないし２０％の範囲内にある。好ましい担体対溶液の重量対重量比は、約１：０．５ないし約１：４、より好ましくは１：１ないし１：２の範囲内にある。特定の様態においては、医薬組成物は単位用量あたり約０．０１ないし約３ｍｇ、より好ましくは０．５ないし２ｍｇのメラトニンを含む。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、又は所望さらるような最終的な剤形の調剤用の薬学的な技術において、容易に理解されるような他の賦形剤を更に含みうる。例えば、圧縮タブレットのような固形剤形を調剤するために、タブレット技術において公知の賦形剤は、このような既知のタブレット技術及び手段と一致する方法で用いられて、圧縮タブレットのような圧縮剤形を形成できる。
【００１５】
好ましくは、本発明の医薬組成物は頬側又は舌下投与用の単位剤形として、及び、より好ましくは圧縮タブレットのような固形剤形として提供される。最も好ましい本発明の様態は、組成物の舌下又は頬側投与に対するＡＰＩの迅速な投与を提供するタブレットを含む。
【００１６】
本発明の組成物は、例えば、水性溶媒中で比較的低いないし乏しい溶解度を有するメラトニンのようなホルモンなどの、溶解型の活性成分を有利に提供する。溶解型の場合、メラトニンは口腔内又は消化管内の唾液によって提供される水性環境において溶解される必要なく、口腔粘膜を通して血流中へ直接的に吸収されうる。わずかな薬剤が、剤形から放出される溶解されない薬剤として嚥下されるため、本発明の薬剤送達系の更なる利点は、組成物で提供される活性物の口腔粘膜吸収の向上を含む。従って、この薬剤送達系は高くより安定したバイオアベイラビリティを有する薬剤作用の迅速な開始を提供する。
【００１７】
本発明は上述のような医薬組成物の調剤用のプロセスを更に提供し、薬学的に許容可能な非水性溶媒中にメラトニンのような低いないし乏しい水溶解度を有するホルモンを溶解して、薬剤溶液を形成するステップと、溶液を薬学的に許容可能な担体の粒子と混合して、コーティング、吸収又は粒子上への吸収を提供するステップと、所望の場合に、例えば、吸収された又は吸収された粒子を薬学的に許容可能な賦形剤などの他成分と混合して、最終的な組成物を形成するステップとを含む。特定の様態においては、溶液は粒子と混合されて、固形剤形中に配合又は圧縮され、あるいは他の又は更なる圧縮可能な物質と結合されて、組成物の固形の単位剤形への圧縮を促進できる流動性粉末を提供する。本プロセスは組成物を圧縮して、タブレットを形成するステップを更に含むことができる。
【００１８】
本発明はメラトニン治療を患者に提供する方法を更に提供し、本発明による組成物を提供するステップと、舌下又は頬側経路によって組成物をメラトニンでの治療を必要とする患者に投与するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、商業上入手可能な舌下メラトニンタブレットに対し、本発明の実施例２によって生成された１ｍｇのメラトニンタブレットを用いた頬側流動の比較を示す。
【図２】図２は、１ｍｇの用量のメラトニンを含む舌下タブレットの形成を含むステップを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明はメラトニンのような低いないし乏しい水溶解度を有するホルモンの舌下又は頬側投与用の医薬組成物に関する。本発明の目的のために、この記載は活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのメラトニン、又は薬剤についてであるが、水性環境において、あるいは唾液又は消化管液のような水性の生物学的流体において、低いないし乏しい水溶性を有する他のホルモンを含むことは当該技術分野の当業者によって理解されよう。本発明は更に、舌下又は頬側剤形用の形成、ならびに舌下又は頬側メラトニン送達及びメラトニン治療を必要とする患者の治療のための本調剤の使用の方法に関する。
【００２１】
本発明はメラトニンのような薬剤の、新規の送達系に関し、固有のメカニズムを提供して、薬剤の送達を向上させる。この固有の系は頬側又は舌下粘膜を通って、及び体循環に直接的に送達するように設計される。これは、メラトニンのようなホルモンを含む現在市販の舌下又は頬側型の生成物のいずれとも異なるが、それらの市販の生成物は、乳濁液又は固体分散のような固体形態で処方され、メラトニンの多くは局所的な頬側又は舌下送達領域で送達が不完全なためである。それらの市販の生成物は口腔内で分解されるか、あるいは、剤形からメラトニンを放出するように咀嚼され、不溶解メラトニンが嚥下され、消化管中に吸収され、それにより放出される薬剤に対するわずかでかつ迷走性のバイオアベイラビリティを導く。
【００２２】
メラトニンは水又は他の水性の生物学的流体でわずかに可溶であり、現在入手可能なメラトニン生成物のように、不溶状態で送達される場合、薬剤は唾液で不溶なままであり、従って相当量で吸収されるために嚥下されなければならない。従って、これらの生成物については、作用の開始、吸収、及び初回通過代謝が、不溶解メラトニンを含む即時放出型の経口タブレット又はカプセルを嚥下するのと差異がない。このようなタブレットは剤形の迅速な分解のため、即時放出だけであると考えられる。これらの入手可能なタブレットは不溶状態のメラトニンを放出し、薬剤吸収は、薬剤が局所的な送達領域でどの程度迅速に分解するかによって限定される。
【００２３】
メラトニンが最初に唾液中に溶解されて吸収されなければならない、他の舌下タブレット及び経口分解タブレットとは異なり、本発明は、既に最終的な剤形で存在するような溶液で、例えば、低いないし乏しい水又は水性溶解度を有するメラトニンのようなホルモンなどの活性薬剤を有利に提供する。本発明においては、メラトニンのようなホルモンは乳濁液又は固体分散として提供されず、溶液中で完全に溶解する。従って、吸収される前に、メラトニンが唾液中で溶解する必要がないため、メラトニンの舌下／頬側送達は本発明によって向上する。更に、迅速に分解する小さなタブレットに処方されることによって、吸収の領域は分解するタブレットの周りに局在化される。薬剤が局所的な送達部位で可溶化され含まれることで、溶液中の薬剤が保たれ、ひいては経粘膜吸収を向上させる高い熱力学作用を有する。本発明によって提供される送達系からの迅速なメラトニン作用の開始は、迅速な薬剤吸収を提供でき、静脈投与とほぼ同様の薬剤の血漿薬物動態を生じ、循環のいずれも、例えば、経口バイオアベイラビリティに対するわずかな吸収、迷走性吸収、初回通過代謝、食品及び栄養補助食品の効果のような、消化管（ＧＩ）投与と関連しない。
【００２４】
本発明による例えばタブレット等の舌下／頬側剤形は、局在化した薬剤送達及び吸収用に設計された固形剤形内での溶液又は溶解状態の薬剤を提供することによる舌下又は頬側投与で、メラトニンのようなわずかな水溶解度を有する薬剤の送達を向上させうる。
【００２５】
本発明で例示されるようなメラトニンの舌下タブレットは、好ましくは、用量に依存して５０ないし１５０ｍｇの総タブレット重量の範囲にある。迅速放出型の製剤で試験したインビトロでの薬剤の溶解は、実質的に１５分以内で完了し、タブレットは一般的には数分内で、好ましくは５分未満で、より好ましくは１ないし３分未満で、最も好ましくは３０秒ないし約２分未満で舌下で分解する。従って、この舌下タブレットを投与することによる眠気の開始は約５ないし２５分から、好ましくは約１５分以内に生じ、メラトニン血漿濃度の迅速な上昇を提供し、この期間内にこの剤形で治療レベル又は最大濃度に到達する。
【００２６】
当該技術分野で認知されるように、徐放薬剤は代替的に、徐放性コーティングの添加、ポア形成のコーティング又はコアへの含有、マトリクス製剤の取り込み等のように、タブレット内へ処方して、徐放型の製剤方法を用いて徐放性注入を模倣できる。従って、薬剤の溶解速度は薬剤の患者への送達において律速段階ではないため、薬剤の患者への送達及び吸収は剤形の分解操作により予想通りに制御されうる。
【００２７】
本発明による好ましい医薬組成物は、０．０１ｍｇないし３ｍｇ、好ましくは０．２ないし２．０ｍｇの、例えばメラトニン等の単一用量の活性成分を提供するために処方されうる。このような低用量で用いられる場合、本発明による組成物は、安定かつ十分な高ピークのメラトニン血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有利に提供して、投与後すぐに、ヒトの病気、特に不眠の治療に、又はヒトの嗜眠状態又は睡眠を生じさせる場合に有効になりうる。従って、本発明は一貫した有効なメラトニン血漿濃度を可能にして、現在の入手可能な生成物で投与されるよりも低用量のメラトニンを用いる場合でさえ達成できる。
【００２８】
本発明のある様態において、メラトニンは例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００のようなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶解され、あるいは、他の好適な溶媒は、他のモル重量段階のＰＥＧ、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換型ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、ミネラルオイル、オレイン酸エチル、オレイン酸、オレイルアルコール、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、液体シリコン、及び／又はグリセリド、ならびにこの溶媒の組合せを含む。
【００２９】
液体のメラトニン溶液を、直接的な圧縮での使用のために好適な流動性粉末に変えるために、タブレット化はシリカ（ＺＥＯＰＨＡＲＭ５１７０、ＡＥＲＯＰＥＲＬ３００、ＳＹＬＯＩＤ２４４ＦＰ、ＳＹＬＯＩＤ６３ＦＰ、ＳＹＬＯＩＤ７２ＦＰ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ１６０ＰＱ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ５０、ＳＩＰＥＲＮＡＴ５ＯＳ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ５００ＬＳ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ２２００、ＳＩＤＥＮＴ８、ＳＩＤＥＮＴ９、ＳＥＤＥＮＴ１０、ＳＩＤＥＮＴ２２Ｓ）のような吸着剤／吸着担体の使用を要求する。特定の様態においては、本発明による担体は更に結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ５０、ＰＲＯＳＯＬＶ９０ＨＤ）、シリカ、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、シクロデキストリン、リン酸二カルシウム、及び炭酸マグネシウム、あるいはその組合せにしてもよい。
【００３０】
迅速に分解する直接圧縮可能な舌下タブレットを形成するために、他の賦形剤を使用できる。例えば、希釈剤は水溶性の直接圧縮型タブレット化賦形剤であるマンニトールにしてもよい。本発明による他の水溶性の賦形剤は、糖、ポリオール、糖類、多糖類、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、フルクトース（ＡＤＶＡＮＴＯＳＥ  ＦＳ９５）、ラクチトール（ＦＩＮＬＡＣ  ＤＣ）、乳糖、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ３００ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ４００ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５００ＤＣ、ＭＡＮＮＯＧＥＭ２０８０、ＭＡＮＮＯＧＥＭ  ＥＺ、ＰＡＲＴＥＫ  Ｍ２００、ＰＡＲＴＥＫ  Ｍ３００）、ポリエチレングリコール、イソマルトース（ｉｓｏｍａｌｔｓ）、ソルビトール、ショ糖、及びキシリトール（ＸＹＬＩＴＯＬ２００、ＸＹＬＩＴＯＬ３００）のうちの１又はそれ以上である。崩壊剤は投与に続き、別々に迅速に破壊するタブレットを処方するために更に含むことができる。例示的な崩壊剤はグリコール酸デンプンナトリウムである。例示的なタブレット潤滑剤はナトリウムステアリルフマラートである。
【００３１】
ある様態において、製剤の加工性、形態、機能又は美的アピールを向上させるために選択される他の賦形剤は、本発明による組成物に含んでもよい。このような様態においては、本発明による他の賦形剤は、緩衝剤（リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、アセテート、及びマレイン酸塩バッファ）、着色剤、香料、溶媒及び共溶媒、コーティング剤、結合剤、希釈剤、担体、崩壊剤、滑走剤、潤滑剤、乳白剤、湿潤剤、造粒剤、ゲル化剤、艶出剤、懸濁剤、甘味剤、抗接着剤、保存剤、乳化剤、抗酸化剤、研和剤、可塑剤、界面活性剤、浸透圧調節剤、粘性剤、腸溶性試剤及びコーティング、徐放剤及びコーティング、ろう、湿潤剤、粘稠化剤、坐薬基剤、硬化剤（ｓｔｉｆｆｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、生体付着剤、軟膏基剤、油性賦形剤、フィルム形成剤、精油、軟化剤、溶解速度増進剤、分散剤、及び／又は抗凍結剤、あるいはその組合せである。
【実施例１】
【００３２】
一様態においては、本発明は約１００ｍｇの総タブレット重量を有する１ｍｇの強化メラトニンの舌下／頬側タブレットを提供し、タブレットは薬剤と、シリカのような吸着剤／吸着粒状担体と、マンニトールのような希釈剤と、グリコール酸デンプンナトリウムのような崩壊剤と、ナトリウムステアリルフマラートのような潤滑剤とを含み、タブレット化を促進する。このような様態において、メラトニンはＰＥＧ４００に溶解される。ＰＥＧ４００溶液に溶解されたメラトニンは次いで、直接的な圧縮タブレット化に用いるのに好適な流動性粉末に処理される。本様態の記載された製剤による例示的な製剤は、以下の表１に提供される。
【００３３】
【表１】
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【実施例２】
【００３４】
一様態においては、本発明は約６８ｍｇの総タブレット重量を有する１ｍｇの強化メラトニンの舌下／頬側タブレットを提供した。この第２の例示的な様態においては、ＰＥＧ４００及びオレイン酸という溶媒の混合物に溶解される。メラトニンのＰＥＧ４００／オレイン酸溶液を直接的な圧縮タブレット化に用いるのに好適な流動性粉末に変えるために、シリカのような吸着剤／吸着粒状担体は上述の実施例１にあるように使用できる。マンニトールのようなタブレット希釈剤が、直接的に圧縮可能なタブレットを処方するのに用いられうる。グリコール酸デンプンナトリウムが崩壊剤として用いられ、ナトリウムステアリルフマラートが潤滑剤として用いられた。
【００３５】
本発明によるこの様態で構成される例示的な製剤は、以下の表２に提供される。
【００３６】
【表２】
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【実施例３】
【００３７】
インビトロの頬側皮膚流動の研究が、最終的な剤形で溶解されたメラトニンを含まない商業上入手可能な舌下タブレットに対する、実施例２による製剤を有する１ｍｇの舌下メラトニンタブレット２個での頬側組織培養を通してのメラトニン透過を比較して行われた。図１に示したように、組織を透過したメラトニンの量は、パーセント表示の濃度（％ＬＣ）として測定された場合、メラトニンの舌下タブレットである商業上のＧＮＣ１ｍｇと比較して、本製剤のタブレットで３０分後に３倍以上に大きくなった。このことは現在市販されている舌下メラトニンタブレットと比較した場合、本発明での頬側組織の透過速度の向上を示し、インビボでの本タブレットについての、迅速な作用の開始と、より大きなバイオアベイラビリティとを示唆する。従って、眠気の開始が、実施例２に提供された製剤のような、本発明による製剤を用いて、より迅速にできるであろうと結論づけできる。
【実施例４】
【００３８】
本発明のある様態による舌下／頬側投与用のタブレットの形成方法が、限定しないが、メラトニン溶媒化合物の事前形成されたタブレットへの添加と、非活性増量剤及び結合剤での冷却圧縮と、直接的なタブレット圧縮混合と、直接的な粉末混合と、湿式又は乾式顆粒化と、成形と、凍結乾燥と、マイクロカプセル化と、凍結乾燥と、噴霧凝結と、噴霧乾燥と、共融解と、球状化と、粉砕と、トローチ化と、粉末層化と、ペレット化と、カプセル化とを含む当該技術分野に既知の好適な方法を用いることができる。実施例１に与えられた製剤の、直接的な圧縮タブレット形成の例示的な方法は、以下のステップを追って要約され、概略的に図２に図示される。
【００３９】
［様態１］
ステップ１：メラトニン及びＰＥＧ４００を共に混合して、溶液を形成する
ステップ２：均一化するまでステップ１のメラトニンのＰＥＧ４００溶液をシリカと混合して、シリカ担体の混合を形成
ステップ３：ステップ２でのシリカ担体の混合を、マンニトール及びグリコール酸デンプンナトリウムに添加し、均一化するまで混合して更なる混合を形成する
ステップ４：ナトリウムステアリルフマラートをステップ３での更なる混合に添加し、よく潤滑されるまで混合して、潤滑された混合を形成する
ステップ５：ステップ４での潤滑された混合を１／４インチの回転型押し器を用いて１００ｍｇのタブレットに圧縮する
【００４０】
［パッケージングの方法］
舌下／頬側タブレットは、安定性の維持を補助するような方法でパッケージ化できる。パッケージ化する方法及び物質は限定しないが、箔／箔におけるブリスターパッケージ化、箔／アクリロニトリル、ブリスターパッケージ用の箔／ポリクロロトリフルオロエチレンのラミネート、又はガラス及びプラスチックボトルを含むことができる。
【００４１】
［使用方法］
ある様態においては、概日リズム障害及び睡眠障害の治療に有用な、本発明による安定したバイオアベイラビリティを有するメラトニンの頬側／舌下タブレット製剤の迅速な作用の開始が良く理解される。いくつかの研究はメラトニンが乳癌、線維嚢胞性乳腺疾患、及び結腸癌に有効にもなり得ることを示してきた。メラトニンは免疫、ストレス応答、及び特定の態様の老化プロセスを変更することは示されており、いくつかの研究は睡眠障害、及び、アルツハイマ病の患者の「日没現象（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）」の改善を実証した。メラトニンの抗酸化的な役割は、酸化ストレスが病態生理学的プロセスに関連する状態に対し、潜在的に有用でありうる。内在性メラトニンは加齢と共に減衰するため、ホルモン補充治療又は栄養補助食品としてのメラトニンの使用が示されてきた。従って、本発明は上述の治療の総てに有用である。一般的な治療の編成は舌下にメラトニンの舌下タブレットを置き、一般的に５分以内、溶解するまでそれを分散しないようにすることによって開始される。これは必要に応じて更なるタブレットで補充されうる。この様態の用量範囲は治療のニーズに依存して０．０１ないし３．０ｍｇで変えることができる。
【００４２】
本発明は様々な特異的かつ好ましい様態及び技術を引用して記載されてきた。しかしながら、多くの変更及び変形が本発明の精神及び範囲内にあるままでなされうることは理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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