(57)【要約】  血液量過多症患者の過剰の液体の除去および／または例えば、腎臓疾患もしくは心血管疾患のいずれかに苦しむ患者の血中の毒素の除去のための限外デバイスおよび方法が開示される。デバイスの一態様は、デバイスの各中空ファイバー膜へまたはデバイスの各中空ファイバー膜からのいずれかの血流の生理学的通路となる二叉液体経路部材を含む接続部材(2、3)によって患者の血管系に接続された多数の大きな穴のあいたファイバー膜(5)を含むハウジング(1)、デバイスによって除去された液体を適当な回収容器(19)または患者の膀胱に指向するチャネル(11)および患者からの水の過剰の除去を制御する制御機器を含む。デバイスは、歩行の自由を伴う連続的液体除去を可能にするために、体外に着用するか、または外科的に埋没されるかのいずれかであり得る。
2010501257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)  単一の流入口および多数の流出口を有する第１の流路ならびに単一の流入口から多数の流出口に液体の流れを均一に分布させるための手段が設けられた第１のヘッダー；
b)  多数の流入口および単一の流出口を有する第２の流路が設けられた第２のヘッダー；
c)  前記第１のヘッダーおよび前記第２のヘッダーと液体で連絡しているフィルター；
d)  患者の血管系を単一の流入口に接続するための第１の移植片；
e)  単一の流出口を患者の血管系に接続するための第２の移植片；
f)  フィルターを通過する液体を回収するように適合されたハウジング；ならびに
g)  ハウジングに接続された排液導管
を備える、患者から液体を除去するための装置。
【請求項２】
前記第２のヘッダーが、多数の流入口から単一の流出口に液体の流れを均一に分布させるための手段を備える、請求項１記載の装置。
【請求項３】
単一の流入口から多数の流出口に液体の流れを均一に分布させるための手段が、多数の流出口の１つ以上の付近に位置する１つ以上の流れ制限ネック領域を含む、請求項１記載の装置。
【請求項４】
多数の流入口から単一の流出口に液体の流れを均一に分布させるための手段が、多数の流入口の１つ以上の付近に位置する１つ以上の流れ制限ネック領域を含む、請求項１記載の装置。
【請求項５】
単一の流入口から多数の流出口に液体の流れを均一に分布させるための手段が、単一の流入口から多数の流出口に徐々に分岐して二叉になっている第１の流路を含む、請求項１記載の装置。
【請求項６】
多数の流入口から単一の流出口に液体の流れを均一に分布させるための手段が、多数の流入口から単一の流出口に徐々に収束する第２の流路を含む、請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記第１のヘッダーおよび前記第２のヘッダーが実質的に同じ大きさおよび形状である、請求項１記載の装置。
【請求項８】
排液導管が、患者の膀胱と液体で連絡するように適合される、請求項１記載の装置。
【請求項９】
前記フィルターが複数の中空ファイバー膜を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
前記フィルターが約600センチメートル(cm)2以下の膜総表面積を有する、請求項１記載の装置。
【請求項１１】
前記中空ファイバーが約1〜約7ミリメートル(mm)の直径である、請求項９記載の装置。
【請求項１２】
中空ファイバー膜の数が約12〜約60個の中空ファイバーである、請求項９記載の装置。
【請求項１３】
さらに、装置によって除去される液体の量を制御するための手段を備える、請求項１記載の装置。
【請求項１４】
前記除去される液体の量を制御するための手段が、患者の生理学的パラメータをモニターするセンサーによって制御される弁を備える、請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
生理学的パラメータが、血圧、体重、肺活量、血圧、血液コロイド浸透圧、血液重量オスモル濃度、血液成分レベル、血液ガスレベル、およびその組合せからなる群より選択される、請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
さらに、排液導管中の液体の流れを制限するように適合された弁を備える、請求項１記載の装置。
【請求項１７】
弁が手動弁である、請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
フィルターが、水に対して実質的に透過性であり、血球およびタンパク質に対して実質的に不透過性である、請求項１記載の装置。
【請求項１９】
前記第１のヘッダーおよび前記第２のヘッダーが細長い部材である、請求項１記載の装置。
【請求項２０】
前記第１のヘッダー、前記第２のヘッダーおよびフィルターが実質的に同一平面上にある、請求項１９記載の装置。
【請求項２１】
複数の中空ファイバー膜のそれぞれが多数の流出口のそれぞれと１対１ベースで整列され、複数の中空ファイバー膜のそれぞれが多数の流入口のそれぞれと１対１ベースで整列される、請求項９記載の装置。
【請求項２２】
a)  第１の流入口および多数の流出口を有する第１の流路ならびに多数の流出口の１つ以上の付近に位置する１つ以上のネックが設けられた第１のヘッダー；
b)  第２の流出口を有する第２のヘッダー；
c)  前記第１のヘッダーおよび前記第２のヘッダーと液体で連絡しているフィルター；
d)  患者の血管系を第１の流入口に接続するための移植片；
e)  第２の流出口を患者の血管系に接続するための移植片；
f)  フィルターを通過する液体を回収するように適合されたハウジング；ならびに
g)  ハウジングに接続された排液導管
を備える、患者から液体を除去するための装置。
【請求項２３】
前記第２のヘッダーに、多数の流入口および該多数の流入口の１つ以上の付近に位置する１つ以上のネックを有する第２の流路が設けられる、請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
第１の流路の１つ以上のネックが装置中の液体の均一な流れを促進するように適合された、請求項２２記載の装置。
【請求項２５】
第１の流入口に近い第１の流路の１つ以上のネックが、第１の流入口から遠く離れた１つ以上のネックよりも流れ制限的である、請求項２２記載の装置。
【請求項２６】
第２の流出口に近い第２の流路の１つ以上のネックが、第２の流出口から遠く離れた１つ以上のネックよりも流れ制限的である、請求項２３記載の装置。
【請求項２７】
排液導管が、患者の膀胱と液体で連絡するように適合される、請求項２２記載の装置。
【請求項２８】
第１の流路が、第１の流入口から多数の流出口に徐々に分岐して二叉になっている、請求項２２記載の装置。
【請求項２９】
第２の流路が多数の流入口から第２の流出口に徐々に収束する、請求項２３記載の装置。
【請求項３０】
前記フィルターが複数の中空ファイバー膜を備える、請求項２２記載の装置。
【請求項３１】
前記フィルターが約600cm2以下の膜総表面積を有する、請求項２２記載の装置。
【請求項３２】
前記中空ファイバーが約1〜約7mmの直径である、請求項３０記載の装置。
【請求項３３】
中空ファイバー膜の数が約12〜約60個の中空ファイバーである、請求項３０記載の装置。
【請求項３４】
さらに、装置によって除去される液体の量を制御するための手段を備える、請求項２２記載の装置。
【請求項３５】
前記除去される液体の量を制御するための手段が、患者の生理学的パラメータをモニターするセンサーおよびマイクロプロセッサによって制御される弁を備える、請求項３４記載の装置。
【請求項３６】
生理学的パラメータが、血圧、体重、および肺活量、血圧、血液コロイド浸透圧、血液重量オスモル濃度、血液成分レベル、血液ガスレベル、ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項３５記載の装置。
【請求項３７】
排液導管中の液体の流れを制限するように適合された弁をさらに備える、請求項２２記載の装置。
【請求項３８】
弁が手動弁である、請求項３７記載の装置。
【請求項３９】
フィルターが、水に対して実質的に透過性であり、血球およびタンパク質に対して実質的に不透過性である、請求項２２記載の装置。
【請求項４０】
前記第１のヘッダー、前記第２のヘッダーおよびフィルターが実質的に同一平面上にある、請求項２２記載の装置。
【請求項４１】
複数の中空ファイバー膜のそれぞれが多数の流出口のそれぞれと１対１ベースで整列され、複数の中空ファイバー膜のそれぞれが多数の流入口それぞれと１対１ベースで整列される、請求項２９記載の装置。
【請求項４２】
前記第１のヘッダー、前記第２のヘッダーおよびハウジングがそれぞれ、約10mm未満の厚さである、請求項４０記載の装置。
【請求項４３】
a)  多数の流出口を有する第１のヘッダー；
b)  第２のヘッダー；ならびに
c)  第１のヘッダーおよび第２のヘッダーと液体で連絡しているフィルター、ここで、第１のヘッダー、第２のヘッダーおよびフィルターに流路が設けられており、流路は、多数の流出口の１つ以上の付近に１つ以上のネック領域含む、
を備える、患者から液体を除去するための装置。
【請求項４４】
第２のヘッダーが多数の流入口を有し、流路が多数の流入口の１つ以上の付近に１つ以上のネック領域を含む、請求項４３記載の装置。
【請求項４５】
第１のヘッダーが第１の流入口を有し、フィルターが多数の中空ファイバー膜を含み、１つ以上のネック領域の収束が徐々に小さくなるほど、第１の流入口と多数の中空ファイバー膜の間の間隔がより大きくなっている、請求項４３記載の装置。
【請求項４６】
第１のヘッダーおよび第２のヘッダーが細長い部材であり、第１のヘッダー、第２のヘッダーおよびフィルターが実質的に同一平面上にある、請求項４３記載の装置。
【請求項４７】
a)  第１の流路が設けられ、第１の流入口および多数の流出口を有する第１のヘッダー、ここで、第１の流路は、第１の流入口から多数の流出口に徐々に二叉になっている；
b)  第２のヘッダー；ならびに
c)  第１のヘッダーおよび第２のヘッダーと液体で連絡しているフィルター
を備える、患者から液体を除去するための埋没可能な血液濃縮器。
【請求項４８】
第２のヘッダーが多数の流入口および第２の流出口を有し、第２の流路が設けられており、ここで、第２の流路が多数の流入口から第２の流出口に徐々に収束する、請求項４７記載の装置。
【請求項４９】
a)  第１のヘッダー；
b)  第２のヘッダー；ならびに
c)  複数の中空ファイバー膜を含み、第１のヘッダーおよび第２のヘッダーと液体で連絡しているフィルター、ここで、第１のヘッダー、第２のヘッダーおよびフィルターは、血流中での停滞が最小限で各中空ファイバー膜中で血液の実質的に均一な流れを提供する流路が設けられるように適合される、
を備える、患者の血液から液体を除去するための埋没可能な血液濃縮器。
【請求項５０】
a)  第１のヘッダーおよび第２のヘッダーが細長い部材である；
b)  第１のヘッダー、第２のヘッダーおよびフィルターが実質的に同一平面上にある；ならびに
c)  第１のヘッダー、第２のヘッダーおよびフィルターがそれぞれ約10mm未満の厚さである、
請求項４９記載の装置。
【請求項５１】
a)  デバイスを外科的に埋没する工程、ここで、デバイスは、
i)  第１の流入口および多数の流出口ならびに該多数の流出口の１つ以上の付近に位置する１つ以上のネックを有する第１の流路が設けられた第１のヘッダー、
ii)  多数の流入口および第２の流出口を有する第２の流路が設けられた第２のヘッダー、
iii)  前記第１のヘッダーおよび前記第２のヘッダーと液体で連絡しているフィルター、
iv)  患者の血管系を前記第１の流入口に接続するための第１の移植片、
v)  前記第２の流出口を患者の血管系に接続するための第２の移植片、
vi)  フィルターを通過する液体を回収するように適合されたハウジング、および
vii)  ハウジングに接続された排液導管
を備える；
b)  第１の移植片を患者の第１の血管に接続する工程；
c)  第２の移植片を患者の第２の血管に接続する工程；ならびに
d)  排液導管を患者の膀胱に接続する工程
を含む、患者の身体から液体を除去する方法。
【請求項５２】
デバイスが皮下の位置に外科的に埋没される、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
皮下の位置が恥骨後隙である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
患者の生理学的パラメータの１つ以上に基づいて除去される液体の容量を制御する工程をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
デバイスにおいて液体制御弁を調整することにより、除去される液体の容量を制御する工程をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
液体制御弁が体外で調整されるように適合される、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
第１の血管が大腿動脈であり、第２の血管が大腿静脈である、請求項５１記載の方法。
【請求項５８】
前記第２のヘッダーが、多数の流入口の１つ以上の付近に位置する１つ以上のネックを有する、請求項５１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2006年8月24日に出願された米国特許仮出願第60/839,677号の恩恵を主張する。上記出願の全教示は、参照によって本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、腎臓または心臓疾患の結果であり得るような、液体（fluid）過剰負荷の症状、過剰な液体の鬱滞、または血液量過多症に苦しむ患者を継続的に治療するためのろ過デバイスおよび方法に関する。本発明の開示はまた、腎障害を患うヒトを治療するための血液透析デバイスにも関する。該デバイスは、体外に携帯され得るか、または外科的に患者に埋没(implant)され得る。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
末期腎疾患（ESRD）またはうっ血性心不全（CFH）に苦しむ患者には過剰な液体が蓄積され得る。過剰な液体は、まず血液中に蓄積し、血液の容量を拡大して高血圧を引き起こし、心臓に高い圧をかける。この加えられた圧によって、しばしば心不全および死が引き起こされる。液体はまた、肺の胸腔内にも蓄積し、息切れを生じさせ得る。空気が水に置き換わるにつれて、肺の酸素取り込みが減少する。さらに、この状態が回復しなければ、死につながり得る。
【０００４】
米国腎財団によると、米国において、米国人の9人に1人である2000万人が慢性腎疾患（CKD）を有している。腎臓が機能を停止する場合の最も重症なCKDは、末期腎疾患（ESRD）である。USRDSの2005年度データ報告によると、2003年には米国で452,957人がESRDを有しており、324,826人の患者が一般的な透析を行っている。古典的な血液透析療法を受けるESRD患者の死亡率は、一年あたり24％である。ESRD患者の主な死亡原因は、この集団のうちの全死亡数の43％を占める心臓に関連する。ESRD患者において、腎臓がもはや毎日消費される水および他の液体を効果的に除去することができないために液体が蓄積する。液体は、まず血液に蓄積し、血液容量は20％程度拡大され得る。次に、液体は、くるぶし、手、および水腫（膨潤）のような他の組織などの体の先端部に蓄積する。一般的に、7〜10リットルまたは約15〜20ポンドの容量が蓄積し得る。これは、血圧の大きな増加または高血圧およびその後の心不全により明らかとなるように、心臓に高い圧を生じさせる。透析患者の約60％は、WHOガイドラインで記されるように、慢性的な高血圧を有する。
【０００５】
この液体過剰負荷容量は、通常週に3回、4時間セッション（session）で行われる直接限外ろ過または透析法の限外ろ過作用のみによって、ESRD患者から除去することができる。液体過剰負荷の重度な症例において大量の水を除去することは、しばしば疲弊および悪心をもよおし、いくつかの症例においては不整脈、「クラッシング（crashing）」および心不全を生じる。
【０００６】
透析のセッションが終わると、液体は再度蓄積し始める。液体の蓄積を最小限にするために、これらの患者について厳しい液体摂取ガイドラインが設立された。多くの場合は連続的な喉の渇きのためであるが、これらの液体の制限は、患者の生活の質に課される苦難のために適合しない。
【０００７】
過剰な液体が除去されて適切な血液容量が得られると、血圧は下がり、心臓の圧が減少する。しかしながら、血液容量の増加と減少の反復は、結果的に心臓および血管系にも損傷をもたらし得るので、さらに心臓病のリスクが増加する。比較的短い時間患者が機械を使用しない場合に水が再度蓄積するので、血液透析患者には、ある程度の高血圧がほぼ日常的に生じている。残存の腎臓機能を有する患者については、この慢性的な高血圧は残存の腎臓機能の急速な衰弱をもたらし、幾分かの残存腎臓機能を有するESRD患者の低い死亡率よりもむしろ、一般的なESRD集団の高い死亡率をもたらす。
【０００８】
進行したCHFの発病率は継続的に上昇し、世界中で流行伝染病のような勢いとなった。米国保険栄養調査によると、推定で480万人の米国人がCHFを有している。CHD患者では、進行性の心筋の悪化が生じる生命維持に必要な臓器を支持するのに充分な血液の送出の不能が生じる。結果的に、腎臓における血液灌流圧が低下して、腎臓での液体の除去が不充分になるために、液体の鬱滞が生じる。
【０００９】
CHF患者における液体過剰負荷は、しばしば、数多くの薬剤で治療することができるが、これらの薬物は、時間経過に伴って徐々に不能となり、腎不全などの望ましくない結果を生じることもあり得る。血液の限外ろ過により液体を物理的に除去するという概念を支持する文献は増大し続けており、該文献には患者の結果の改善ならびに入院および集中治療病棟の利用の短縮が示されている。実際に、液体の除去は、大量の利尿薬の使用よりも優れ得る。
【００１０】
利尿薬よりも限外ろ過でCHF液体過剰負荷患者を治療することにはいくつかの利点がある。限外ろ過は、薬物による腎不全および血圧低下などの副作用を伴うことなく、効果的な液体の除去をもたらす。さらに、限外ろ過は、息切れや関節膨潤の症状を迅速に緩和する。
【００１１】
限外ろ過は、血液を（加圧下で）半透膜に曝露する方法である。膜の特性により、水、塩、およびその他の低分子量分子は膜を通過するが、血液細胞、タンパク質、およびその他の高分子量分子は分離されない。限外ろ過カートリッジは、通常、大量の小孔径中空ファイバー膜で構成される。通常、血液は、動脈または大静脈中に配置されたカテーテルによって患者から除去され、限外ろ過カートリッジに送出されて限外ろ過法を行うために必要な圧力が生じる。中空ファイバーは、血液がこれらの中空ファイバー膜を通過して灌流され、ろ過液が除去、廃棄されるが、処理された血液がその後別のカテーテルを通過して患者内に戻るように配列される。
【００１２】
従来の限外ろ過デバイスにはいくつかの欠点がある。該方法は、電気回路と接続されなければならない機械を用いて行われるので、患者は、通常週に3回、4時間の処置の間、移動が制限される。限外ろ過は通常、標準的な透析セッションの間に行われるので、この4時間の内に過剰な量の水が除去されなければならず、患者にさらなる身体的な負担をもたらす。
【００１３】
血液容量と血圧の密接な関係のために、従来の限外ろ過法を使用して、通常のセッションの間に除去される液体の全量に関係するさらなる複雑性がある。除去される液量は、通常、最後の透析および/または限外ろ過セッション以来増えた透析患者の体重によって決定される。過剰な液体の除去は、しばしば、患者の血圧の大きな低下を引き起こし（低血圧）、血行力学的な不安定性およびめまい、心停止または死を引き起こし得る。
【００１４】
蓄積した水の日常的な家庭用透析による継続的な除去または継続的な移動性腹膜透析（CAPD）により、有意に改善された患者の成果および患者が負った生理的負担のかなりの減少がもたらされるという多くの証拠がある。しかしながら、家庭用透析法の複雑さおよび固定性ならびに長期腹膜透析に関連する感染および恐怖などの医学的複雑さのために、血液量過多症を効果的に治療するためのこれらの限外ろ過法の使用がかなり制限される。
【００１５】
従来の限外ろ過の別の欠点は、従来の限外ろ過デバイス中で血液を凝固させないためのヘパリンまたはクエン酸塩などの抗血液凝固剤の使用が必要であることである。従来の限外ろ過デバイスを継続的な使用に適合するために、デバイス中に凝血が生じないようにするのに充分な抗血液凝固剤レベルで抗血液凝固剤を継続的に使用しなければならない。抗血液凝固剤の長期的な使用により、調節されない出血が生じる可能性があるために、一般的な患者、特に、週に3回血液透析法を受け、その間に抗血液凝固剤も投与される大多数のESRD患者に高い危険性が生じる。
【００１６】
血液接触（blood access）の複雑性およびポンプの使用に血液量過多症の継続的な治療に従来の限外ろ過法を適用することのさらなる欠点がある。従来の限外ろ過デバイスについてのほとんどの血液接触は、特定のESRD患者の場合において、内在の静脈カテーテルまたは動脈-静脈フィステルにより行われる。これらの血液接触デバイスの長期的な使用に関連する複雑性に関わらず、患者は、限外ろ過デバイス中の液体除去を達成するための必要な流速および灌流圧を生じるために体外回路の特殊な血液ポンプの使用を必要とする。高圧動脈中に設置された血液接触カテーテルは、必要な血液流速および血圧を達成するためのさらなるポンピング機構を不要にするために使用されるが、集中治療環境の外部での使用についての安全性のために、該カテーテルは使用不能となる。
【００１７】
血液処理のための膜ベース限外ろ過システムの使用は、30年間にわたり体外システムにおいて良好に証明されている。しかしながら、継続的な適用のためのこれらの使用は、主に血液凝固および生体適合性に関する多くの技術的な障害により妨害されている。第一に、カートリッジは複数の小孔径中空ファイバー膜を含み、ろ過および毒素除去のための大きな接触表面を提供する。しかし、この、およそ1〜2m2（10,000〜20,000cm2）の大きな表面積は、短期間（2〜6時間）体外限外ろ過セッションに必要な性能特性を達成するために必要であるが、該表面積は血液を同等の大きな表面積を有する外部物質に曝露する。この小孔径膜は、典型的な血液透析または限外ろ過の際に使用される必要のある血液の体外容量を最小限にするために使用される。小孔径と結合された複数のファイバーのこの組合せにより、患者の天然の血液凝固系を処理する必要のある極端な面積対容量比が生じる。結果的に、カートリッジ内で血液が凝固するのを防ぐためには高レベルの抗血液凝固剤が必要となる。この抗血液凝固剤は、比較的短期間の血液透析または血液ろ過セッションに関しては医学的に許容され得るが、高用量の抗血液凝固剤の長期的な慢性的使用では医学的に許容され得ない。抗血液凝固剤の使用と同等に、従来の透析器の体外回路における継続的な使用は、およそ48〜72時間より長くでは一般的に使用可能ではない。
【００１８】
既存の中空ファイバー限外ろ過デバイスに固有のこの血栓形成は、(i)1本の流入導管から複数の中空ファイバー膜へと血液を分配するため、ならびに(ii)複数の中空ファイバー膜および溝から一本の流出導管へと血液を回収するために、既存のデバイスで使用されるカートリッジの流入口および流出口エレメントの設計によってさらに複雑化される。これらの設計により、カートリッジのこれらのエレメント内に多くの停滞が生じるようになり、従来のデバイスの血栓形成が増加する。さらに、これらのエレメントは、血液を全ての中空ファイバー膜へと均一に分配させないので、中空ファイバー膜の異なる領域中で血液の速度および特性に有意な差が生じる。
【００１９】
第二に、長期間の血液接触は問題のある状態が続く。血液透析患者で使用される経皮的なカテーテルは、出血、感染および凝血に関連する問題により悩まされ、使用のために血液導管開放を維持するために高レベルの注意が必要となる。これらのカテーテルを改良し得るカテーテルの設計において、最近、いくつかの開発がなされているが、前述の血液接触問題が残るために、それらは現在のところ、長期間の使用には充分ではない。
【００２０】
直径およそ6mmの大きな口径の管状グラフト(graft)は、管状再構築手術における長期間血管接触導管として非常に好結果である。低量または抗血液凝固剤の未使用によって5年間の継続的な使用にわたるグラフトの生存が示されている。人工膵臓として使用される埋没可能な膜デバイスの最近の研究において、腸管動脈および静脈を使用して、動脈-静脈シャントとして、6mmポリテトラフルオロエチレン（PTFE）管状グラフトを介してデバイスを循環器系に直接接触させることにより、60cm長で6mm口径の中空ファイバー限外ろ過膜を大きな動物に埋没した。これらのデバイスは、全身性の抗血液凝固剤を必要とせずに4年間まで開放したままであることが見出され、開放速度は6mm PTFEグラフト単独で見られたものと同様であった。
【００２１】
本明細書に開示されるデバイスおよび技術は、継続的な移動性（ambulatory）容量調節によるESRDおよびCHF患者における血液量過多症の対処ならびに血液透析による腎障害患者の血液毒素の対処のための先行技術のデバイスおよび技術のこれらおよびその他の欠陥に対処するように設計される。
【発明の概要】
【００２２】
（発明の概要）
本発明は、実質的に血栓を形成しない、継続的な血液限外ろ過および/または血液透析のための方法および装置を提供する。本開示はさらに、灌流ポンプまたは経皮接触デバイスを使用することなく、信頼性が高くかつ安全に患者の血液循環系に埋没することができ、継続的かつ自動的に過剰な液体および/または血液毒素を除去することができる、限外ろ過および血液透析装置を提供する。
【００２３】
従って、本発明の一態様は、患者の体から液体を除去するための装置である。該装置は、一つの流入口および複数の流出口を有する第一の流路が設けられた第一のヘッダー、複数の流入口および1つの流出口を有する第二の流路が設けられた第二のヘッダーを備える。フィルターは、第一のヘッダーおよび第二のヘッダーと液体で連絡している。患者の脈管系と1つの流入口を連結するために、第一のグラフトが備えられる。1つの流出口と患者の脈管系を連結するために、第二のグラフトが備えられる。フィルターを通過する液体を回収するためのハウジングが適用される。該ハウジングに排液導管が連結される。
【００２４】
本発明の態様の別の局面は、第一の流路中に液体の流れを均一に分配するように適合された第一の流路、第二の流路中に液体の流れを均一に分配するように適合された第二の流路を備える。均一な液体の流れは、第一の流路、第二の流路、またはその両方に1つ以上の流れ制限ネック領域またはネックを備えることで達成され得る。流れ制限ネック領域は、第一のヘッダーの複数の流出口の1つ以上、第二のヘッダーの複数の流入口の1つ以上、またはその両方の近位に配置され得る。第一のヘッダーの複数の流出口の近位の流れ制限ネック領域は、第一のヘッダーの1つの流入口に近づくほどに流れが制限され得る。同様に、第二のヘッダーの複数の流入口の近位の流れ制限ネック領域は、第二のヘッダーの1つの流出口に近づくほどに流れが制限され得る。均一な液体の流れは、1つの流入口から複数の流出口に向かって第一の流路を徐々に二叉に分岐させること、複数の流入口から1つの流出口に向かって第二の流路を徐々に二叉に分岐させること、またはその両方により達成され得る。
【００２５】
本発明の態様のさらなる局面において、第一のヘッダーまたは第二のヘッダーは伸長している。第一のヘッダー、第二のヘッダー、フィルターおよびハウジングは、実質的に同一平面上にあり、それらの厚さは約10mm以下である。
【００２６】
本発明の態様のさらなる局面において、排液導管は、患者の膀胱に連結され得る。そして、患者は自然の排尿により液体を除去し得る。また、排液導管を通過する液体の流れを制限するために、弁が適合され得る。弁は、患者の生理学的パラメーターに基づいてセンサーおよびマイクロプロセッサーで調節され得る。あるいは、弁は手動で調節され得る。
【００２７】
本発明の別の態様は、第一の流入口および複数の流出口を有する第一のヘッダー、ならびに複数の流入口を有する第二のヘッダーを備える。フィルターは第一のヘッダーおよび第二のヘッダーと、液体で連絡している。第一のヘッダー、第二のヘッダーおよびフィルターには流路が設けられる。流路は、複数の流出口の1つ以上の近位に1つ以上のネック領域を備え得る。流路はまた、複数の流入口の1つ以上の近位に1つ以上のネック領域を備え得る。フィルターは複数の中空ファイバー膜を備え得る。フィルターは、実質的に水透過性であり得、実質的に血液細胞およびタンパク質不透過性であり得る。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、患者の血液から液体を除去するための埋没可能血液濃縮器である。埋没可能血液濃縮器は、第一のヘッダー、第二のヘッダー、およびフィルターを備える。フィルターは、第一のヘッダーおよび第二のヘッダーと液体で連絡している。フィルターは、複数の中空ファイバー膜を備える。第一のヘッダー、第二のヘッダーおよびフィルターは、中空ファイバー膜のそれぞれを通過する実質的に均一な血液の流れが提供され、血液の流れの沈殿が最小になる流路が設けられるように適合される。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、患者の体から液体を除去する方法である。液体除去デバイスは、手術により患者内に埋没される。液体除去デバイスは、第一の流入口および複数の流出口、ならびに複数の流出口の1つ以上の近位に設置された1つ以上のネック領域を有する第一の流路が設けられた第一のヘッダーを備える。該デバイスはまた、複数の流入口および第二の流出口を有する第二のヘッダー、第一のヘッダーおよび第二のヘッダーと液体で連絡したフィルター、患者の循環器系と第一の流入口を連結する第一のグラフト、第二の流出口と患者の循環器系を連結する第二のグラフト、フィルターを通過する液体を回収するように適合されたハウジング、ならびにハウジングへの排液導管を備える。第一のグラフトは、大腿動脈であり得る患者の第一の血管に連結する。第二のグラフトは、大腿静脈であり得る患者の第二の血管と連結する。排液導管は、患者の膀胱に連結される。デバイスは、恥骨孔隙などの皮下部位に埋没され得る。該方法は、除去された液体の容量を調節する工程も含み得る。
【００３０】
本発明の別の態様は、デバイスの効果を最大限にし、最小または非存在の抗血液凝固剤で限外ろ過デバイスの操作を可能にするための血液の流れの妨害を最小化するための、液体の流れを均一に分配および統合する少数の大口径中空ファイバー膜ならびに流入口および流出口分配エレメントを含む、限外ろ過デバイスを含む。
【００３１】
本発明の態様の別の局面は、(1)限外ろ過デバイスの血液流入口を動脈に直接、(2)限外ろ過デバイスの血液流出口を静脈に直接、および(3)限外ろ過デバイスのろ過済み液体流出口を患者の膀胱に取り付けるために適切な物質を組み込んだ、患者の血液循環器系への直接埋没に適合された限外ろ過デバイスである。
【００３２】
本発明の態様のさらなる局面は、関連のある生理学的パラメーター、例えば血圧、血液コロイド浸透圧、血液重量オスモル濃度、血液成分レベル、血液ガスレベル（例えば、pO2、pCO2）およびそれらの組合せの変化に基づいて、循環器系から過剰な液体の除去を調節するシステムを一体化した、代表的な限外ろ過デバイスである。
【００３３】
本発明の態様のさらなる局面は、リアルタイム診断データを送信するシステムを備えた限外ろ過デバイスである。
【００３４】
本発明によるデバイスおよび手順は、過剰な液体を排除または低減し得、血液量過多症に関連する合併症を排除または低減し得る。これは、高血圧および関連性心臓疾患の発病率の低減を補助する。開示の態様において、デバイスを操作して血圧を下げ、肺水腫の発病率を低減し、液体取り込みの調節およびモニタリングを常に心配することなく、患者が必要な液体を摂取することを可能にする。かかるシステムは、患者の健康、生活の質、ならびに患者の罹患率および死亡率の改善をもたらすと期待される。これらの改善は、血液量過多症に苦しむ患者から過剰な液体を徐々にかつ継続的に除去することにより達成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図1は、比較的少数の比較的大きな口径を有する中空ファイバーならびに二叉に分岐した流入口および流出口分配エレメントを示す、本発明の開示によるデバイスの簡略化された図である。
【図２】図2は、本発明による、図1に示された二叉に分岐した分配エレメントの詳細な図である。
【図３】図3は、二叉に分岐した分配エレメントを示す、本発明の開示によるろ過デバイスの簡略化された図である。
【図４】図4は、本発明の開示による二叉に分岐した分配エレメントの分解詳細図である。
【図５】図5は、デバイスの血液路と動脈または静脈およびデバイスのろ過経路と膀胱を接触させて体内に埋没されたデバイスを示し、生理学的パラメーターの変化に基づいて除去される液体の量を調節するデバイスを示す、本発明の開示によるデバイスの簡略化された図である。；
【図６】図6は、循環器系および回収バッグに取り付けられたデバイスを示す、本発明の開示によるデバイス（着用可能で、体外の態様の場合）の簡略化された図である。
【図７】図7は、体内に埋没させるために望ましく連結されたフィルターデバイスの模式図である。
【図８】図8は、体内に埋没可能なフィルターデバイスの態様の模式図である。
【図９】図9は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１０】図10は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１１】図11は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１２】図12は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１３】図13は、流路のネックを示すデバイス全体の流路の図である。
【図１４】図14は、流路のネックを示すデバイス全体の流路の図である。
【図１５】図15は、血液透析を提供するように配置されたフィルターデバイスの模式図である。
【図１６】図16は、例示的な寸法のフィルターデバイスの模式図である。
【図１７】図17は、例示的な寸法のフィルターヘッダーの詳細な図である。
【図１８】図18は、流れの均一性に対するネック領域の効果を示す態様の流速の図である。
【図１９】図19は、流れの均一性におけるネック領域の効果を示す態様の流速の図である。
【図２０】図20は、流れの均一性におけるネック領域の効果を示す態様の流速の図である。
【図２１】図21は、本開示の態様を通じた圧の低下対血液流速を示すグラフである。および
【図２２】図22は、本開示の態様に関する、せん断力対曝露時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、継続的な血液の限外ろ過および/または血液透析のための方法および装置を提供し、該装置中および該装置により生じる血栓症を最小限にする。従って、該装置は、血液の組成を継続的に過度のせん断力に曝露せず、同時に血液の流れの停滞の数を最小限にすることを確実にする、可変直径および/または二叉に分岐した血液の溝設計の使用により、装置関連血栓症を制限する。該装置はまた、装置内の血栓が形成された任意のフィルター表面に処理された血液がさらされることを最小限にする、大口径フィルターファイバーを使用する。本発明は、血液からの水、塩およびその他の低分子量分子の限外ろ過のためのデバイスおよび方法を提供する。血液細胞およびタンパク質などの他の高分子量分子は通常、限外ろ過法中に血液からは除去されない。この方法は、圧力下で、1つのチャンバーに含まれる血液を半透過性膜の一面に曝露し、血液に含まれる低分子を、膜を通してろ過し、第二のチャンバーに回収することによって行われる。一度処理を行い、その後血液を体内に戻し、次いでろ液を廃棄する。本発明はまた、血液中の容量調節および/または毒素除去のための血液ろ過および血液透析を提供し得るデバイスにも関する。
【００３７】
図1を参照すると、限外ろ過デバイス10は、ハウジング1に含まれる中空ファイバー膜5の束で構成される。該デバイスは、デバイスに1つの血液の流路を形成するための導管2、およびデバイスに存在する1つの血液の流路を形成するための導管3、およびデバイスから排出されるろ過された液体のための導管4を含む。導管2および3は、フローヘッダーとも称され得る。中空ファイバー膜（チューブ）5は、毒素および/または液体を除去するための血液透析膜または血液ろ過膜に使用される任意の生体適合性物質で作製され得る。これらの物質としては、限定されないが、ポリスルホン、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、またはポリメチルメタクリレートが挙げられる。これらの中空ファイバー膜の構成は、血液透析または血液ろ過デバイスのための医学等級中空ファイバーの製造に使用されるいくつかの公知の方法によって達成することができる。デバイスのハウジングおよび導管は、スチレンアクリロニトリル(SAN)、ポリカーボネート（PC）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、ポリテトラフルオロエタン（PTFE）、ポリエチルエチルケトン（PEEK）、ポリジメチルシロキサン（PDMS）ポリウレタン（PU）、もしくはポリスルホン（PS）などのポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンなどの金属、またはセラミックを含むが限定されない任意の生体適合性物質によって作製することができる。中空ファイバー膜は、種々の生体適合性の製陶化合物、例えばポリウレタンまたはエポキシを用いて、ハウジング中に密封され得る。
【００３８】
本発明の限外ろ過デバイスの一態様により、好ましくは、1日当たり0〜4リットル（0〜3ml/分）の液体が生成され、これは、約50mmHgの平均膜透過圧勾配および約30cm/秒の血液速度で操作した場合に500cm2未満の全膜表面積を有する高流量中空ファイバー膜を含むデバイス中で容易に達成可能である。用語、高流量とは、（大きい）口径のフィルターエレメントのことをいう。透析処理の効率を上げるために、透析器は大きい口径のフィルターエレメントを有し得る。好ましくは、流量は、約1ml/分/m2/mmhgである。この態様において、フィルター表面積は、好ましくは血液透析器および血液ろ過器の内、約3〜約6％の膜フィルター表面積である。従って、この態様により構築されたデバイスは、従来の血液透析器および血液ろ過器よりもかなり小さくなり得る。小さくなったサイズの改良により、血液量過多症の患者の体内に埋め込むための大きさのシステムを設計することが可能である。
【００３９】
図2は、本発明の態様の限外ろ過デバイスの導管2分配エレメントを図示しており、単一の流入路を分割し、中空ファイバー膜のコアへと流れる個々の流路6へと運ぶ。同様に、導管3（図1に図示される）は、一本の従来の流路中の中空ファイバー膜に存在する独立した血液の流路を束ねて溝を形成する。図3および図4を参照すると、本開示のこの態様のフローヘッダーの設計は、血液流路の妨害を最小限にし、流路中の任意の停滞を排除するような様式で、血液が導管を通過する際に作用する流体力学的な力を最適化する、二叉に分岐した溝のネットワークの形成に基づく。好ましい形態では、ヘッダーは、流路で4本の異なる導管に分かれる。例えば図4を参照のこと。あるいは、一段階で生じる流路の分岐は、4本より多いかまたは少なくてもよい。さらに、それぞれの連続した液体の分離のレベルについての分岐の角度は、この二本に分岐したネットワークの設計に有意である。このようにすることで、導管の血栓形成は最小限に維持され、その使用目的を通じて凝血を生じさせないようにシステムを維持するために使用する抗血液凝固剤の量が最小限になる。図4に図示されるように、二叉に分岐したヘッダーは、連続した段階が血液の流れをフィルターエレメントに分配するように配列される段階で構築され得る。本明細書で使用する場合、二叉は、二本以上の部分または分岐に分割または分離することを意味する。
【００４０】
好ましい形態において、デバイスハウジング中に含まれる中空ファイバーの数は、通常多くの透析装置中で見られる中空ファイバーの数よりもかなり少ない。本発明はまた、デバイスの長期間使用において凝血を防ぐためにより大きな内径の中空ファイバー膜も提供する。本発明の一局面によれば、通常従来の血液透析器または血液ろ過器に使用される中空ファイバー膜は、ここで企図される好ましい態様よりも小さい。本発明によるデバイスにおいて、中空ファイバー膜の数は、約（およそ）25〜約50本の中空ファイバー膜である。さらに、中空ファイバー膜は、約2〜約7mm、血液透析器および血液ろ過器に一体化されたほとんどの中空ファイバー膜の約10〜約15倍の内径を有する。
【００４１】
中空ファイバー膜の内径を増加させると、膜の表面対容量の比が減少し、表面対容量の比のかかる減少により、血栓形成が改善される。低い表面対容量の比は、より小さな直径の中空ファイバー膜を利用するデバイスよりも高い単位表面積当たりのデバイス容量ももたらし得る。しかし、先述のように、一態様によるデバイスの性能要件を満たすために必要である全膜表面積は、従来の血液透析器および血液ろ過器の表面積の約（およそ）3〜6％である。具体的に、中空ファイバーの表面積当たりの容量は（内径がほとんどの血液透析器および血液ろ過器の10〜15倍である場合でも）、20ml未満であるか、または一般的な血液透析器もしくは血液ろ過器の約20％未満である。
【００４２】
本開示の別の局面において、フローヘッダー2、3から伸びる独立した流路はまた、導管と中空ファイバー膜のコアの間に段差なしの結合を形成するように、中空ファイバー膜5に対応するように配列される。好ましい形態において、導管22は、ヘッダーの末端表面24に対して垂直であり、ファイバー膜もフィルター体の末端表面26（図1に示される）に対して垂直である。デバイスの構成の間にハウジング1中に密封する前に、中空ファイバー膜を正確に配置するために鋳型を使用してもよい。鋳型を使用して、個々の血液流路にそれぞれの中空ファイバー膜を配置して、全ての中空ファイバー膜中の血液の流れを均一にして乱流または境界層が有意に減少もしくは排除されないようにし、デバイス全体の低い血栓形成が維持が生じるようにする。図3に関して、ハウジング1は、フィルターエレメントを含む外部シェル30およびフィルターエレメントがデバイスの軸に沿って配置されることを確実にする末端プレート32を有し得る。好ましい形態において、フィルターエレメントの軸は、末端プレートに対して垂直に配置される。
【００４３】
図5を参照して、いくつかの態様によると、限外ろ過デバイス1は、大口径管状グラフト7を使用してデバイスの流入口と動脈8の間に、および大口径管状グラフト7を使用してデバイスの流出口と静脈9の間に導管を形成して、患者への直接の埋没のために改変することができる。動脈静脈シャントとしてデバイスを取り付けることで、動脈および静脈の圧の差は、デバイス中に血液を灌流するために必要な駆動力を提供し、デバイスに一体化された小さな膜表面積を使用して血液から必要な液体を除去することを可能にするほどに高い透過膜圧を確立するのに充分となる。管状グラフトの物質は、ポリテトラフルオロエタン（PTFE）または編みこまれたダクロンなどのグラフトに今日使用される任意の物質であり得るが、グラフトの直径は、デバイスに向かう血液およびデバイスからの血液が妨害されないようにするほどに充分に大きくするべきである。好ましい形態において、管状グラフト連結部の内径は、2mm〜7mmである。管状グラフトとデバイスとの連結部は、血液流路の妨害の発生を回避しデバイス全体の血栓形成のレベルを低く維持するために、実質的に段差がない導管が生じるようにするべきである。
【００４４】
完全に埋没されたデバイスからのろ液は、デバイスのろ液流出口と袋の間に適切な導管11を連結することにより、膀胱11aに容易に回収することができる。この導管の物質は、シリコンまたはポリウレタンを含むが限定されない任意の生体適合性物質であり得る。この目的のために多くの市販の腎痩カテーテルを使用してもよい。ろ過された液体の回収部位として膀胱を使用することで、正常な排尿により、液体が体から定期的に除去され、さらなるろ過容量のためのさらなる容積が提供される。正常な排尿により、泌尿バッグの使用に関して患者に生理学的な利便が提供される。しかし、慢性的な萎縮のために患者では膀胱は機能していないはずなので、デバイスのろ液流出口と標準的な泌尿回収バッグの間に標準的な経皮カテーテルを介した外部連結を形成することができる。
【００４５】
本発明の一局面は、血液量過多症の患者の過剰ろ過を防ぐシステムを提供する。好ましい形態において、該デバイスは、デバイスのろ液排出口上の調節弁13に適合される。この弁を閉じると、限外ろ過は生じないが、それでも血液は、開放したままのデバイス中を容易に流れる。
【００４６】
一態様において、弁はデバイスの血液流入導管上の血圧センサーに連結しており、流入口の血圧により、調節弁の状態が決定される。血液量過多症の症状に対応する高血圧では、ろ液調節弁は開放しており血液の限外ろ過が生じて過剰な液体が除去される。しかし、血液量過多症の患者から液体が除去されると、それに応じて血圧は下がる。血圧が所定のレベルまで下がると、センサーはろ液調節弁にシグナルを送り、弁が閉じて液体の除去が終結する。その後、血液中に過剰な液体が蓄積し始めて血圧が上がると、ろ液弁は開き、限外ろ過が再開して過剰な液体が除去される。CFHに罹患する患者でデバイスが使用される場合、モニターされてデバイスを調節し得る生理的パラメーターは、肺の容積または容量となり得る。あるいは、例えば血圧、血液コロイド浸透圧、血液重量オスモル濃度、血液成分レベル、および/または血液ガスレベル（pO2、PCO2）などの血液パラメーターをモニターすることができる。もちろん、他の生理的パラメーター、さらにパラメーターの組合せも、デバイスの調節に使用することができ、患者の液体の容量を調節することができる。
【００４７】
別の態様において、患者が全範囲の移動性行動を可能とするように、限外ろ過デバイスを体外に取り付ける。図6を参照すると、デバイス1の血液流入口は、経皮動脈カテーテル17を介して動脈15に取り付けられ、デバイスの血液流出口は、経皮静脈カテーテル16を介して静脈14に連結される。動脈と静脈の本来の血圧の差により、必要な血液の流速を生じさせるためのさらなる血液ポンプの必要性および血液量過多症の症状を改善するために必要な限外ろ過を確立する透過膜の圧の差が排除される。デバイスのろ液流出口は、適切なカテーテル18を介して標準的な泌尿回収バッグ19に連結される。
【００４８】
別の態様において、ろ過容量調節システムが存在する。限定されないが、このシステムには、手動オンオフ弁、血圧センサーに連結された自動弁または電池調節型ミニポンプが備えられる。一態様において、外部エレメントを固定する方法は、限定されないが、ベストまたはベルトに外部エレメントを取り付ける工程を含む。
【００４９】
別の態様において、図7を参照すると、経皮静脈カテーテル16を介して、デバイスの血液流入口および血液流出口の両方を静脈14に取り付けて、限外ろ過デバイスを患者の血液循環器系に取り付ける。しかし、静脈間の血圧勾配は不充分であるため、血液灌流ポンプ20を使用して、必要とされるデバイスの限外ろ過性能を達成するための血液流速および透過膜圧勾配を確立する。透過膜圧勾配はまた、ろ液チャンバー内の陰圧を確立するためのろ液流出導管上のポンプ21を使用することでも達成することができるので、必要とされるデバイスの限外ろ過性能を確立するために充分な透過膜圧勾配を生じさせることができる。
【００５０】
別の態様において、リアルタイム診断データを集積する能力を有するセンサーを備えたデバイスを使用することができる。例えば、血液センサーを導管内に設置して、例えば7、様々な種類のパラメーターを測定し得る。測定可能ないくつかの生理的パラメーターとしては、血液細胞数、血圧、血液コロイド浸透圧、血液重量オスモル濃度、血液成分レベル、および血液ガスレベル（pO2、pCO2）または血流中で生産的に測定可能なその他のパラメーターが挙げられる。回収される診断データを使用して、デバイスを操作、例えば、弁を開いてフィルターが血流から水を除去することを可能にし得る。あるいは、患者の快適性を向上するための医薬または機械を制御するなどのいくつかの他の生産的な付随的な恩恵について、診断データを使用することができる。
【００５１】
図8は、ヒトの体内に埋没可能な限外ろ過デバイス100の態様の模式図を示す。該態様には、流入口ヘッダー110および中空ファイバー限外ろ過コア112および流出口ヘッダー114が備えられる。限外ろ過コア112は、液密様式で、流入口ヘッダーおよび流出口ヘッダーの間に設置される。流入口ヘッダー110には、大腿動脈120からのグラフト物質118についての取り付け点を形成する流入導管116が備えられる。好ましい形態において、管状グラフトは、6mmのPTFEグラフトである。大腿動脈に切れ目を入れて、公知の様式で、グラフト物質118を位置122で大腿動脈120に取り付ける。ヘッダー110および114は交互に、マニフォールドまたはグルーブヘッダーと称され得る。
【００５２】
同様に、流出口ヘッダー114には流出口導管124が備えられ、管状グラフト126を流出口ヘッダーに取り付け得る。好ましい形態において、管状グラフトは6mmのPTFEグラフトである。グラフト126のもう一方の面は、取り付け位置130で大腿静脈128に取り付けられる。
【００５３】
好ましくは、限外ろ過デバイス100は、恥骨孔隙などの鼡径部の近位および鼡径部の上部の皮下部に手術により埋没される。これにより、短い管状グラフト118および126が、限外ろ過デバイス100を大腿動脈120および大腿静脈130に連結することが可能になる。この位置で、弁152が接触して、皮膚を貫通することなく隣接する（つまり、体外的）（弁152は以下でさらに述べられる）。局所麻酔を使用して、外科的手術を行うことができる。限外ろ過デバイス100は、比較的容易な外科的手術により除去または交換することができる。
【００５４】
中空ファイバー限外ろ過コア112には、液密様式で流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114から伸長する複数の中空ファイバー140が備えられる。すなわち、取り付け点122で大腿動脈から出て、グラフト物質118を通りヘッダー110へと移動する血液は、ヘッダーを通過して複数の中空ファイバー140へと進む。ハウジングは、中空ファイバーを保護し、さらにファイバーの壁を通過した液体を回収する。
【００５５】
中空ファイバーは、流入口ヘッダーと同様の様式で流出口ヘッダー114に連結し、ファイバーを通過して流出口ヘッダーに入る液体を流出口ヘッダーに回収することができ、グラフト物質126を通過する液体を、大腿静脈を通って血流へと戻す。
【００５６】
ハウジング142は、弁152を備えた排液導管150を備える。弁は手動調節により安全弁として作動し、デバイスが適切に制御され得る。排液導管の流出口は袋154に排出するように設置される。好ましい形態において、排液導管は、Cook Medical, Bloomington, Indianaから入手可能なFiltrate Suprapubic Malecot Bladder Catheterであり得る。このMalecotカテーテルは、袋内のカテーテルを固定するための口径が伸長可能な遠位末端を備える。もちろん、デバイスからの液体の配置について代替的なカテーテルを使用してもよい。さらに、導管は、体外に指向させてオストミーバッグに連結させることもできる。好ましくは、デバイス100は実質的に平坦であり、デバイスの構成成分は、患者の体内へのデバイスの埋没を容易にするために、図8に示されるように実質的に同一平面上にある。
【００５７】
ハウジング142および限外ろ過コア112は、可とう性物質で構築され得る。この可とう性により、デバイス100が湾曲または屈曲し、さらに患者の体内へのデバイスの埋没および維持が容易になる。あるいは、ハウジング142は、実質的に可とう性ではない物質で構築され得る。
【００５８】
図9および12は、流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114の態様を図示する。好ましくは、流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114は同じものであり、図9〜12のように示される。流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114が同じものである場合、これは本明細書中に開示される態様の設計、製造および集合体は流線型となる。
【００５９】
図9〜12に示すように、流入口ヘッダー110には、流入導管116から開始してその後分離または二叉に分岐して複数の別々の流れの通路156に入る流路153が設けられる。別々の流れの通路156は、中空ファイバー140に連結する。同様に、流出口ヘッダー114には、中空ファイバー140との接続点で別々の流れの通路156から開始して、合わせるかまたは別々の流れの通路156を一本の流出導管124に収束させる流路153が設けられる。流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114に設けられた流路153は、流路153を通過する液体に作用する流体力学的な力を最適化するように適合され得る。図12は、流路153を図示する部分カッタウェイ図を示す。
【００６０】
図10および11は、ヘッダー110および114に設けられた流路153を図示する。図10〜12に図示されるように、ヘッダー流路153は、滑らかに分岐/収束する導管を有するように配置される。図10および11の参照番号153は、流路153それ自体の容量を図示する。ヘッダー110および114には流路153が設けられる。流れの通路156は、限外ろ過コア112の中空チューブ140にフィットするように適合される。他の態様のように、好ましくは、連結は可能な限り滑らかに作製され（途切れることなく）、血液凝固の可能性が最小限になる。
【００６１】
対応する流路153を備えるヘッダー110および114は、血液の流れの妨害を最小限にし、血液の流れの中の任意の停滞を低減または排除するような様式で、流路153を通過する際に血液に作用する流体力学的な力を最適化するように適合され得る。好ましい態様において、ヘッダー110および114のそれぞれには32本の流れの通路156がある。別の好ましい態様において、ヘッダー110および114のそれぞれには16本の流れの通路156がある。それぞれの流れの通路156の分岐の角度および経路は、血液の流れ中の血栓形成を最小化するように適合され得、その使用目的を通じて凝血を生じないシステムを維持するために使用される必要のある抗血液凝固剤の量を排除または最小化する。
【００６２】
図13および14は、本発明の態様による流路を図示する。図13および14に示すように、流路にはネック領域またはネック、例えば170、172が備えられる。ネック領域は、流れの通路156においてくびれまたは制限部として示される。あるいは、1つ以上のネック領域は、中空ファイバー140内に設置され得、好ましくは中空ファイバー140の末端に向かうように設置され得る。ヘッダー流入導管116およびヘッダー流出導管124のより近位にあるネック領域、例えば170は、ヘッダー流入導管116およびヘッダー流出導管124から離れた領域のネック領域、例えば172よりも狭い（つまり、流れがより制限される）。ネック領域のサイズの変化は、中空ファイバー140のそれぞれを流れる血液の容量をより均一に提供し、血液の流れの妨害を最小限にし、血液の流れ中の任意の停滞を低減または排除するように適合され得る。
【００６３】
図13および14は、流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114に設置されたネック領域、例えば170、172を有する本発明の態様を示す。あるいは、ネック領域は、流入口ヘッダー110または流出口ヘッダー114のみに存在し得る。かかる配列では、流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114の両方に配置されたネック領域を有する態様と比較して、ネック領域がよりくびれていることが必要である。
【００６４】
図15は、血液透析のために設置されたデバイスを図示する。図8の同じエレメントについて同じ参照番号が使用され、ここで説明する必要はない。血液透析デバイス180において、液体導管185は、透析物をハウジング142に送達するために使用され、血液が通過するフィルターエレメント142は、血液から毒素が除去されて血液透析エレメントから透析物および透析液が除去されるように、フィルターエレメントを通過する対流勾配により毒素を除去し得る。
【００６５】
図16は、本開示のデバイスの例示的な寸法を図示する。具体的に、図示されるように、流入ヘッダー110はおよそ6mmの流入口を有し、約（およそ）75mm長である。また、幅はおよそ23mmである。中空ファイバー限外ろ過コア112は、幅約74mmであり、約75mmの長さを有する。約32本のチューブがコアに設置され、流入口および流出口に連結する。流出口ヘッダー114は、流入口ヘッダーと同様の寸法を有する。例示されるように、ヘッダーは、全体でおよそ95mmの長さを有し、流入/流出導管はおよそ6mmの直径である。図17は、90度ずらして、二面図でヘッダーをより詳細に図示する。図17の詳細なヘッダーの図で示されるように、ヘッダー110/114を通過する厚さまたは寸法は約6mmである。流入口ヘッダー110、流出口ヘッダー114、およびハウジング142は全て、実質的に同じ厚さであり得る。図16および17に示すように、流入口ヘッダー110、流出口ヘッダー114、およびハウジング142の厚さは約6mmである。別の例示的な態様において、厚さは8mm、10mm、12mm、または所望とされるような他の厚さであり得る。
【００６６】
図9〜12、16および17に示される態様のものと実質的に同様の特徴を備えたデバイスで、有限要素解析を行った。図13および14は、有限要素解析に使用したデバイスに基づく。Adina R&D, Inc.の有限要素解析ソフトウェアを用いて有限要素解析を行い、SolidWorks Corporationのソフトウェアを使用して作成された図面の設計をコンピューターで補助した。液体は、0.003 Pa-sの粘度を有すると推定された。有限要素解析の結果を図18〜20に示す。
【００６７】
図18は、ネック領域を備えていないデバイス中を通過する液体の流れの速度を示す。該態様の液体の流れは、該態様の中空ファイバー、特に流入口ヘッダー110の流入導管116および流出口ヘッダー114の流出導管124に最も近い中空ファイバーを通過する、いくつかの不均一な液体の流れを示す。不均一な流れにより、液体および停滞に高いせん断力が生じ得る。図18において、この例示的なデバイスに適切な液体の流れの速度が、デバイスの種々の点で示される。
【００６８】
図19は、ネック領域を備えたデバイスを通過する液体の流れの速度を示す。デバイスを通過する液体の流れは、図18に示される液体の流れと比較して、該態様の中空ファイバーを通過する有意に低い不均一な流れを示す。これは、図18および19において、流入口ヘッダー110の流入導管116および流出口ヘッダー114の流出導管124に最も近い中空ファイバーを通過する液体の流れを比較する場合に最も明白である。適切な液体の流れの速度は、図19のデバイスの種々の点で示される。
【００６９】
図20は、ネック領域を備えた態様の一部を通過する液体の流れの速度を示し、液体の停滞およびせん断力に対して最も影響を受けやすい。液体の流れの速度および方向は方向矢印を用いて表される。矢印が長く大きいほど液体は速く流れ、逆に矢印が短く小さいほど液体は遅く移動する。図20における矢印は、均一な液体の流れを示し、液体の流れにおいて停滞がないことを示す。
【００７０】
図21は、態様の全体および態様の部分における血液の流れの速度に関する圧の低下を示す上述の有限要素解析の結果のグラフであり、この部分は、中空ファイバー140、ヘッダー（流入口ヘッダー110および流出口ヘッダー114）、およびグラフト（流入口ヘッダー110に連結されたグラフト118および流出口ヘッダー114に連結されたグラフト126）を備える。この態様に示すように、デバイスに対して小さい圧の低下が達成される。
【００７１】
限外ろ過デバイスに対して小さな圧力差を有することが望ましい。小さな圧力差により、ポンプを使用することなくデバイスを使用することが可能になり、そのためにデバイスは埋没に適切となる。図21に示される態様についての圧の差は、大腿動脈と大腿静脈の間の通常の圧の差よりも低い。典型的に、大腿動脈はおよそ120mmHgで、大腿静脈は約（およそ）10〜20mmHgであり、約100〜110mHgの圧の差を生じる。従って、大腿動脈と大腿静脈の間の通常の圧の差は、許容可能な速度で血液がデバイスを通過するためには充分である。
【００７２】
デバイス中で生じる血栓形成の可能性を防ぐかまたは減少させるためには、デバイスを通過する血液のせん断力を最小化することが望ましい。図22は、y軸上にせん断力およびx軸上に曝露時間を示すグラフである。このグラフは、「The Kidney」、第2版、B.M. BrennerおよびF.C. Rector, Jr., 編、第2巻、W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 2425〜2489頁、および特に2441頁（1981）のColton, C.K. and E.G. Lowrie「Hemodialysis: Physical Principles and Technical Considerations」に由来する。グラフの直線は、それを超えると赤血球および血小板において血栓症が生じ易くなる閾値点を示す。また、上述の有限要素解析の結果もグラフに含まれる。16本および32本の中空ファイバー140を有する態様についての有限要素解析の結果がグラフに示される。これらの結果は、これらの態様がグラフの直線よりも下にあり、16本および32本の中空ファイバー140の態様と関連して、血栓症が生じにくいことを示す。
【００７３】
デバイにおいて血栓症を減少させるかまたは防ぐためには、(1)デバイスを通過する液体のせん断力を最小にすること、および(2)流れの不規則さにより生じ得る停滞を回避することが望ましい。有限要素解析の結果は、ネック領域を備えた態様が不均一な流れを減少または排除することで、液体のせん断力を低下させて液体の停滞を低下または排除することを示す。不均一な流れおよび停滞の排除または減少により、血栓症の可能性が減少し、該態様が長期間の埋没に対してより適切になる。
【００７４】
埋没不可能なデバイスよりも埋没可能なデバイスを使用することで、特定の利点が達成され得る。デバイスの埋没の後、および最初の治癒期間の後では、埋没不可能なデバイスよりも出血、凝血および感染のリスクが低くなる。特に、任意の経皮接触を伴うことがないので、細菌が、デバイスまたはデバイスが埋没される領域に接触する機会が少ないために感染の可能性が減少する。また、デバイスを通過する血液の流れが阻害されず空気にさらされることがないために、血栓症が生じる可能性は低い。さらに、体から過剰な液体を除去することができるために、埋没可能なデバイスを受ける患者はより大きな液体の取り込みを有することができる。これは、排尿する能力と組み合わされて、実質的に、腎臓疾患または心不全に苦しむ患者の生活の質を高めることができる。
【００７５】
本開示の特定の態様が示され記載されるが、開示のより広い局面において、本開示から逸脱することなく変更および改変がなされ得、そのため、添付の特許請求の範囲が、本開示の真の精神および範囲内に該当するように、全てのかかる変更および改変の保証が企図されることが当業者には明らかである。
【００７６】
本明細書に引用される全ての特許、公開された特許出願および参考文献の教示は、その全体において参照によって援用される。
【図１】
2010501257.tif 000003
【図２】
2010501257.tif 000004
【図３】
2010501257.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2010501257.tif 000009
【図８】
2010501257.tif 000010
【図９】
2010501257.tif 000011
【図１０】
2010501257.tif 000012
【図１１】
2010501257.tif 000013
【図１２】
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【図１３】
2010501257.tif 000015
【図１４】
2010501257.tif 000016
【図１５】
2010501257.tif 000017
【図１６】
2010501257.tif 000018
【図１７】
2010501257.tif 000019
【図１８】
2010501257.tif 000020
【図１９】
2010501257.tif 000021
【図２０】
2010501257.tif 000022
【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
米国腎財団によると、米国において、米国人の9人に1人である2000万人が慢性腎疾患（CKD）を有している。腎臓が機能を停止する場合の最も重症なCKDは、末期腎疾患（ESRD）である。USRDSの2005年度データ報告によると、2003年には米国で452,957人がESRDを有しており、324,826人の患者が一般的な透析を行っている。古典的な血液透析療法を受けるESRD患者の死亡率は、一年あたり24％である。ESRD患者の主な死亡原因は、この集団のうちの全死亡数の43％を占める心臓に関連する。ESRD患者において、腎臓がもはや毎日消費される水および他の液体を効果的に除去することができないために液体が蓄積する。液体は、まず血液に蓄積し、血液容量は20％程度拡大され得る。次に、液体は、くるぶし、手、および水腫（膨潤）のような他の組織などの体の先端部に蓄積する。一般的に、7〜10リットルまたは約15〜20ポンドの容量が蓄積し得る。これは、血圧の大きな増加または高血圧およびその後の心不全により明らかとなるように、心臓に高い圧を生じさせる。透析患者の約60％は、世界保健機関(WHO)ガイドラインで記されるように、慢性的な高血圧を有する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
【図１】図1は、比較的少数の比較的大きな口径を有する中空ファイバーならびに二叉に分岐した流入口および流出口分配エレメントを示す、本発明の開示によるデバイスの簡略化された図である。
【図２】図2は、本発明による、図1に示された二叉に分岐した分配エレメントの詳細な図である。
【図３】図3は、二叉に分岐した分配エレメントを示す、本発明の開示によるろ過デバイスの簡略化された図である。
【図４】図4は、本発明の開示による二叉に分岐した分配エレメントの分解詳細図である。
【図５】図5は、デバイスの血液路と動脈または静脈を連結させて、およびデバイスのろ過経路と膀胱を連結させて体内に埋没されたデバイスを示し、生理学的パラメーターの変化に基づいて除去される液体の量を調節するデバイスを示す、本発明の開示によるデバイスの簡略化された図である。；
【図６】図6は、循環器系および回収バッグに取り付けられたデバイスを示す、本発明の開示によるデバイス（着用可能で、体外の態様の場合）の簡略化された図である。
【図７】図7は、体内に埋没させるために望ましく連結されたフィルターデバイスの模式図である。
【図８】図8は、体内に埋没可能なフィルターデバイスの態様の模式図である。
【図９】図9は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１０】図10は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１１】図11は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１２】図12は、ヘッダーおよびヘッダーを通過する流路の一連の態様である。
【図１３】図13は、流路のネックを示すデバイス全体の流路の図である。
【図１４】図14は、流路のネックを示すデバイス全体の流路の図である。
【図１５】図15は、血液透析を提供するように配置されたフィルターデバイスの模式図である。
【図１６】図16は、例示的な寸法のフィルターデバイスの模式図である。
【図１７】図17は、例示的な寸法のフィルターヘッダーの詳細な図である。
【図１８】図18は、流れの均一性に対するネック領域の効果を示す態様の流速の図である。
【図１９】図19は、流れの均一性におけるネック領域の効果を示す態様の流速の図である。
【図２０】図20は、流れの均一性におけるネック領域の効果を示す態様の流速の図である。
【図２１】図21は、本開示の態様を通じた圧の低下対血液流速を示すグラフである。
【図２２】図22は、本開示の態様に関する、せん断力対曝露時間を示すグラフである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の限外ろ過デバイスの一態様により、好ましくは、1日当たり0〜4リットル（0〜3ml/分）の液体が生成され、これは、約50mmHgの平均膜透過圧勾配および約30cm/秒の血液速度で操作した場合に600cm2未満の全膜表面積を有する高流量中空ファイバー膜を含むデバイス中で容易に達成可能である。用語、高流量とは、（大きい）口径のフィルターエレメントのことをいう。透析処理の効率を上げるために、透析器は大きい口径のフィルターエレメントを有し得る。好ましくは、流量は、約1ml/分/m2/mmhgである。この態様において、フィルター表面積は、好ましくは血液透析器および血液ろ過器の内、約3〜約6％の膜フィルター表面積である。従って、この態様により構築されたデバイスは、従来の血液透析器および血液ろ過器よりもかなり小さくなり得る。小さくなったサイズの改良により、血液量過多症の患者の体内に埋め込むための大きさのシステムを設計することが可能である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
好ましい形態において、デバイスハウジング中に含まれる中空ファイバーの数は、通常多くの透析装置中で見られる中空ファイバーの数よりもかなり少ない。本発明はまた、デバイスの長期間使用において凝血を防ぐためにより大きな内径の中空ファイバー膜も提供する。本発明の一局面によれば、通常従来の血液透析器または血液ろ過器に使用される中空ファイバー膜は、ここで企図される好ましい態様よりも小さい。本発明によるデバイスにおいて、中空ファイバー膜の数は、約12〜約60本の中空ファイバー膜である。さらに、中空ファイバー膜は、約1〜約7mm、血液透析器および血液ろ過器に一体化されたほとんどの中空ファイバー膜の約10〜約15倍の内径を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本開示の別の局面において、フローヘッダー2、3から伸びる独立した流路はまた、導管と中空ファイバー膜のコアの間に段差なしの結合を形成するように、中空ファイバー膜5に対応するように配列される。好ましい形態において、導管22は、ヘッダーの末端表面24に対して垂直であり、ファイバー膜もフィルター体の末端表面26（図1に示される）に対して垂直である。デバイスの構成の間にハウジング1中に密封する前に、中空ファイバー膜を正確に配置するために鋳型を使用してもよい。鋳型を使用して、個々の血液流路にそれぞれの中空ファイバー膜を配置して、全ての中空ファイバー膜中の血液の流れを均一にして乱流または境界層が有意に減少もしくは排除されるようにし、デバイス全体の低い血栓形成を維持する。図3に関して、ハウジング1は、フィルターエレメントを含む外部シェル30およびフィルターエレメントがデバイスの軸に沿って配置されることを確実にする末端プレート32を有し得る。好ましい形態において、フィルターエレメントの軸は、末端プレートに対して垂直に配置される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
別の態様において、リアルタイム診断データを集積する能力を有するセンサーを備えたデバイスを使用することができる。例えば、血液センサーを導管内に設置して、例えば7、様々な種類のパラメーターを測定し得る。測定可能ないくつかの生理的パラメーターとしては、血液細胞数、血圧、血液コロイド浸透圧、血液重量オスモル濃度、血液成分レベル、および血液ガスレベル（pO2、pCO2）または血流中で生産的に測定可能なその他のパラメーターが挙げられる。回収される診断データを使用して、デバイスを操作、例えば、弁を開いてフィルターが血流から水を除去することを可能にし得る。あるいは、患者の快適性を向上するための医薬または機械を制御するなどのいくつかの他の生産的な付随的な恩恵について、診断データを使用することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
前記フィルターが約600平方センチメートル(cm2)以下の膜総表面積を有する、請求項１記載の装置。
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
2010501257.tif 000025
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１５】
2010501257.tif 000026
【国際調査報告】
2010501257.tif 000027
2010501257.tif 000028
2010501257.tif 000029
2010501257.tif 000030