(57)【要約】本発明は、胃および上部消化（ＧＩ）管における長時間の制御放出、および上部ＧＩ管に対する薬剤暴露の強化、によって利益を受ける処方物を提供する。本発明の処方物は、治療剤、および、上部ＧＩ管の比較的高いｐＨにおいて水和、膨張、崩壊、および溶解を加速するように設計される、一つ以上のｐＨ感受性ポリマーを含み、このため、胃において放出されなかったいかなる薬剤も、全て上部ＧＩ管では放出されることが保証され、吸収域を上部ＧＩ管に局在させる薬剤の吸収が最大化される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つ以上の膨潤性ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、および治療剤を含む経口投与用制御放出処方物であって、該制御放出処方物は、胃の酸性ｐＨにおいて該治療剤を持続的に放出し；そしてより高いｐＨの小腸において該治療剤を速やかに放出する、制御放出処方物。
【請求項２】
前記制御放出処方物が、経口投与後、胃内保持に相応しいサイズに膨張する、請求項１に記載の制御放出処方物。
【請求項３】
前記ｐＨ感受性ポリマーが、カルバポル７１Ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメレート、または、上記の二つ以上の混合物である、請求項１に記載の制御放出処方物。
【請求項４】
前記ｐＨ感受性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、またはカルボポル、あるいはそれらの混合物である、請求項３に記載の制御放出処方物。
【請求項５】
前記膨潤性ポリマーが、親水性であり、ポリアルキレンオキシド；セルロース系ポリマー；アクリル酸またはメタクリル酸ポリマー、あるいは、そのコポリマーまたはエステル；無水マレイン酸コポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）；ポリオール；ポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリビニルアセテート；ポリイミン；デンプン、またはデンプンベースのポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；ポリサッカリドゴム；ゼイン；シェラック、アンモニア化シェラック、シェラック−アセチルアルコール、またはシェラックｎ−ブチルステアレート；または、上記の二つ以上の混合物である、請求項１に記載の制御放出処方物。
【請求項６】
前記膨潤性ポリマーがポリビニルアセテートである、請求項５に記載の制御放出処方物。
【請求項７】
前記ポリビニルアセテートが、コリドンＳＲである、請求項５に記載の処方物。
【請求項８】
一つ以上の崩壊剤をさらに含む、請求項１に記載の制御放出処方物。
【請求項９】
前記崩壊剤が、超崩壊剤である、請求項８に記載の制御放出処方物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシルプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、または、上記の二つ以上の混合物である、請求項８に記載の制御放出処方物。
【請求項１１】
前記ｐＨ感受性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、またはカルボポル、あるいはそれらの混合物であり；前記膨潤性ポリマーが、ポリビニルアセテートであり、ここで該ポリビニルアセテートは、コリドンＳＲであり；そして崩壊剤をさらに含み、該崩壊剤は、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシルプロピルセルロース、架橋結合ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、または、上記の二つ以上の混合物である、請求項１に記載の処方物。
【請求項１２】
滑沢剤、界面活性剤、または、滑沢剤および界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記治療剤が、
【化８９】
2010512317.tif 000105
メトホルミン、またはナイアシン、あるいはそれらの薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、またはエステルである、請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
メトホルミン、一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、および、必要に応じて、崩壊剤を含む制御放出処方物であって、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌ  ｐＨ１．２  ＨＣｌ溶解媒体を充填させたＵＳＰ２装置パドル式攪拌機において３または４時間、次いで、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌのリン酸バッファーｐＨ６．８で２時間、３７℃、５０から１００ｒｐｍの攪拌速度で試験した場合、図７に示す溶解プロフィールを有する、処方物。
【請求項１５】
ナイアシン、一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、および、必要に応じて、崩壊剤を含む制御放出処方物であって、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌ  ｐＨ１．２  ＨＣｌ溶解媒体を充填させたＵＳＰ２装置パドル式攪拌機において３または４時間、次いで、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌのリン酸バッファーｐＨ６．８で２時間、３７℃、５０から１００ｒｐｍの攪拌速度で試験した場合、図８に示す溶解プロフィールを有する、処方物。
【請求項１６】
【化９０】
2010512317.tif 000106
一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、および崩壊剤を含む制御放出処方物であって、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌ  ｐＨ１．２  ＨＣｌ溶解媒体を充填させたＵＳＰ２装置パドル式攪拌機において３または４時間、次いで、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌのリン酸バッファーｐＨ６．８で２時間、３７℃、５０から１００ｒｐｍの攪拌速度で試験した場合、図２に示す溶解プロフィールを有する、処方物。
【請求項１７】
【化９１】
2010512317.tif 000107
一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、および崩壊剤を含む制御放出処方物であって、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌ  ｐＨ１．２  ＨＣｌ溶解媒体を充填させたＵＳＰ２装置パドル式攪拌機において３または４時間、次いで、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０添加または無添加下に、９００ｍｌのリン酸バッファーｐＨ６．８で２時間、３７℃、５０から１００ｒｐｍの攪拌速度で試験した場合、図６に示す溶解プロフィールを有する、処方物。
【請求項１８】
前記治療剤が、式１−ＸＸＶＩＩＩのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である、請求項１に記載の制御放出処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ある実施態様では、胃および上部消化（ＧＩ）管における長時間の制御放出から利益を受ける治療剤のための処方物、および、上部ＧＩ管に対する薬剤暴露の強化から利益を受ける処方物に関する。本発明のある実施態様の一目標は、サイズ排除機序によって胃における剤形滞在時間を延長し、それによって、上部ＧＩ管に対する薬剤暴露の持続的延長を実現することであり、これは、より大きな、より長時間の治療作用を実現し、必要な投与頻度を下げ、治療剤のより効率的な使用を実現する目的にかなう。本発明の処方物は、上部ＧＩ管の比較的高いｐＨにおいて水和、膨張、崩壊、および溶解を加速するように設計される、一つ以上のｐＨ感受性ポリマーを含み、それにより、胃において放出されなかった薬剤を全て上部ＧＩ管で確実に放出させ、狭い吸収域を上部ＧＩ管に局在させる薬剤の吸収が最大化される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多くの薬剤にとって、治療過程を通じて、定常な、血流および組織濃度を維持することはきわめて望ましい。これらの薬剤の即時放出は、血液レベルを、所望の反応を引き起こすのに必要なレベルを上回るピークに引き上げる場合があり、これは有害な副作用をもたらす。
【０００３】
多くの薬剤は、制御放出的に送達されると、より優れた治療効果を発揮する。その所望の治療域内で持続的／調節的放出を実現し、それによって、一般に即時放出剤形と関連する副作用を低減させる、剤形が知られている。ある持続放出剤形では、活性成分は、ゆっくりと崩壊して該活性成分を放出するマトリクスの中に取り込まれる。別の持続、遅延放出剤形は、コーティングを有する。
【０００４】
従来の経口投与剤形は、胃においてもっとも速やかに溶解または崩壊する。このような剤形の胃における滞在時間は、平均して１から３時間である。胃内保持剤形、すなわち、胃の中で長期に亘って保持されるように設計される剤形は、薬剤吸収期間を延長し、したがって、主に上部消化管において吸収される薬剤のバイオアベイラビリティを高める可能性がある。
【０００５】
水溶液と接触すると分解するように処方される組成物は、小腸に達するまえに胃に達するので、少なくとも部分的に胃で溶解する。しかしながら、薬剤がきわめて速やかに吸収されない限り、または、滞在時間が延長されない限り、薬剤の一部は、不溶のまま小腸に入る。前述の理由によって、薬剤が胃から小腸へと通過する際処方物中に残存する薬剤の、速やかで効率的な放出を確保する製薬処方物を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ある実施態様では、胃内保持特性を有する、新規制御放出処方物、好ましくは錠剤を提供する。本発明は、胃から、よりｐＨの高い小腸に移動するときに、薬剤の速やかな放出を実現する、制御放出処方物を提供する。さらに、この制御放出処方物は、胃内においては、持続的薬剤放出および剤形保持のために適応され、そして胃から、よりｐＨの高い環境である小腸に移動するときには、薬剤の速やかな放出のために、適応される。本発明はさらに、バイオアベイラビリティの向上および薬剤投与の利便のために、効率的な薬剤送達法を提供する。本発明は、腸溶性制御放出錠剤とは（腸溶性制御放出錠剤は、胃の酸性ｐＨ中では、あるとしてもごく僅かな薬剤放出しか提供しないという点で）、腸溶性制御放出錠剤とははっきりと異なる。
【０００７】
一局面では、本発明は、より強力かつ長期間の治療作用を実現するために、胃と上部ＧＩ管の両方において薬剤送達時間を延長する、一つ以上のｐＨ感受性ポリマーを含む、経口投与に適した薬剤処方物を提供する。このｐＨ感受性ポリマーは、ｐＨが比較的高い小腸において薬剤溶解／放出を増強するように選択され、その結果、薬剤が、胃から吐出されて小腸に達する際、処方物と結合して残留しているいかなる薬剤も放出させる。本発明の非限定的実施態様では、このようなｐＨ感受性ポリマーは、水を吸収して膨張する能力によってさらに特徴づけられ、これがさらに、所望の胃・小腸環境における薬剤放出の可能性を高める。
【０００８】
したがって、本発明は、好ましくは経口投与のために適合された胃内保持特性を有する、制御放出処方物を提供し、この制御放出処方物は、一つ以上のｐＨ感受性ポリマーおよび治療剤を含み、このｐＨ感受性ポリマーは、高ｐＨの小腸において、この治療剤の放出を可能にする。本発明の一実施態様では、このｐＨ感受性ポリマーは、Ｃａｒｂａｐｏｌ  ７１  Ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（別名、ヒプロメルロースアセテートスクシネート）（ＨＰＭＣＡＳ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、セルロースアセテートフタレートまたはセルロースアセテートトリメレート、または、二つ以上の上記ポリマーの混合物である。
【０００９】
本発明の別実施態様では、本発明の処方物はさらに、膨潤可能な、生体適合性親水ポリマーをさらに含み、このポリマーは、必ずしもｐＨ感受性である必要はないが、胃の水性環境において、組成物が胃内において長期に保持される確率を高める大きさまで、容量膨張することが可能である。
【００１０】
したがって、本発明の制御放出処方物はさらに、膨潤可能な親水ポリマーを含んでもよい。本発明の特定実施態様では、膨潤可能親水ポリマーは、合成親水ポリマーである。本発明において有用な合成ポリマーとしては、例えば、ただしこれらに限定されないが：ポリアルキレンオキシド、特に、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール、および、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；セルロース系ポリマー；アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、それらのコポリマーおよびエステル（好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、およびそれらのコポリマーから、それら相互で、または、さらに別のアクリレート分子（例えば、アミノエチルアクレート）とともに、形成されるもの）；無水マレイン酸コポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）、例えば、ポリアクリルアミドそのもの、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）、例えば、ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、および、それらのコポリマー；ポリオール、例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に分枝したポリグリセロール）、一つ以上のポリアルキレンオキシドによって置換される、プロピレングリコール、およびトリメチレングリコール（例えば、モノ−、ジ−、およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−、およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノ−、およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール）；ポリオキシエチル化ソルビトール、およびポリオキシエチル化グルコース；ポリオキサゾリン、例えば、ポリ（メチルオキサゾリン）、およびポリ（エチルオキサゾリン）など；ポリビニルアミン；ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートそのもの、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなど；ポリイミン、例えば、ポリエチレンイミン；デンプン、およびデンプン系ポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；ポリサッカリドゴム；ゼイン；およびシェラック、アンモニア化シェラック、シェラック−アセチルアルコール、ならびにシェラックｎ−ブチルステアレートが挙げられる。本発明の好ましい実施態様では、膨潤性ポリマーは、ポリビニルアセテートである。本発明のさらに別の実施態様では、ポリビニルアセテートは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（コリドン）ＳＲである。
【００１１】
前述したように、本発明の処方物は、服用時に制御放出されるように処方される、一つ以上の治療剤を含む。この薬剤は、患者に対し治療的に有効な作用を及ぼすことが可能な化合物であって、例えば、この化合物のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、分子複合体、共結晶、共沈殿物、および、薬学的に受容可能な塩および誘導体を含む。
【００１２】
本発明の特定実施態様では、本発明の処方物は、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、特に、下記に定義する化合物１、２、または３；メタフォルミン；またはナイアシンを含む。
【００１３】
本発明の制御放出処方物は、一つ以上の、薬学的に受容可能なアジュバント（例えば、界面活性剤、薬学的に受容可能な担体および賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、および／または崩壊剤））をさらに含んでもよい。各賦形剤は、処方物の他の成分と適合し、治療を要する哺乳動物に対して無害であるという意味で受容可能でなければならない。
【００１４】
本発明の特定実施態様では、崩壊剤は、超崩壊剤である。本発明の別実施態様では、崩壊剤は、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋結合ポリビニルピロリドン、または低置換度ヒドロキシルプロピルセルロースである。
【００１５】
本発明の別局面では、一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、超崩壊剤、および治療剤を含む、経口投与用に適合される制御放出処方物が提供される。
【００１６】
本発明のある実施態様では、一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、超崩壊剤、および治療剤を含む、経口投与用に適応される制御放出処方物が提供され、この処方物は、０．５％Ｔｗｅｅｎ添加または無添加下に、９００ｍｌ  ｐＨ１．２  ＨＣｌ媒体を充填したＵＳＰ２装置パドル式攪拌機において３から４時間、次いで、０．５％Ｔｗｅｅｎ添加または無添加下に、９００ｍｌのリン酸バッファーｐＨ６．８において、３７℃で２時間、５０ｒｐｍの攪拌速度で試験した場合、図２、３、６、７、または８に示す溶解プロフィールを与える。
【００１７】
本発明のある特定実施態様では、表１または２に示す処方物を含む、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（下記に定義する化合物１）のための制御放出処方物が提供される。別の特定実施態様では、表６に示す処方物を含む、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（下記に定義する化合物２）のための制御放出処方物が提供される。別の特定実施態様では、表７または８に示す処方物を含む、メトホルミンのための制御放出処方物が提供される。さらに別の実施態様では、表９または表１０に示す処方物を含む、ナイアシンのための制御放出処方物が提供される。
【００１８】
さらに別の局面では、本発明は、治療を要する対象を治療剤で治療する方法が提供され、この対象に対し、長期に亘って胃内に保持されるように適用され、さらに、上部ＧＩ管のより高いｐＨでは急速に崩壊するように適応される剤形を投与することを含む。具体的には、ある疾患に罹患しやすいか、またはこの疾患に罹患している患者に対し、本発明の胃内制御放出処方物に含まれる、治療有効量の治療剤を投与することによって、一つ以上の症状を回避、緩和するか、またはこの疾患を治療する方法が提供される。
【００１９】
本方法はさらに、各投与期間の開始時における（例えば、食後１時間以内の満腹状態の）対象に対し、一つ以上の剤形を投与することを含み得る。食物の存在は、胃の空虚化を遅らせ、胃内における剤形の保持を高める。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、本発明の制御放出処方物の製造プロセスであって、このプロセスは：ａ）一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、超崩壊剤、および治療剤を混ぜ合わせる工程、および、ｂ）この組み合わせを圧縮する工程、を含む。本発明のさらに別の実施態様は、本発明の制御放出処方物の製造プロセスであって、このプロセスは：ａ）治療剤を、一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、および超崩壊剤によって湿式造粒する工程、ｂ）一つ以上の膨潤性親水ポリマー、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー、超崩壊剤、および治療剤を混ぜ合わせる工程、および、ｃ）この組み合わせを圧縮する工程、を含む。
【００２１】
これらの経口剤形は、薬剤吸収持続時間およびバイオアベイラビリティに対し否定的影響を及ぼす、現今の治療法に関連する諸問題に対処するように適応される。本発明は、薬剤吸収持続時間およびバイオアベイラビリティにおいて有利となる処方物または剤形を提供する。したがって、本発明はさらに、このような剤形を用い、本発明の剤形を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、化合物１のマトリクス錠剤１の画像（左：スタート；中央：ｐＨ１．２  ＨＣｌで１５分；右：ｐＨ１．２  ＨＣｌで１時間）。
【図２】ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、化合物１のマトリクス錠剤ＩおよびＩＩの溶解プロフィール（ｐＨ１．２  ＨＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で０−４時間；ｐＨ６．８  リン酸バッファー、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で４−６時間）。
【図３】ＨＣＶプロテアーゼ化合物１のマトリクス錠剤ＩＩＩおよびＩＶの溶解プロフィール（ｐＨ１．２  ＨＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で０−４時間；ｐＨ６．８  リン酸バッファー、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で４−６時間、５０ｒｐｍ）。
【図４】分割用量とボーラス用量とのインビボ結果の比較。
【図５Ａ】１６０ｍｇ／時で５時間、および１３３ｍｇ／時で６時間の入力率におけるシミュレーションプロフィール。
【図５Ｂ】１３３ｍｇ／時、８時間間隔投与における、定常状態のシミュレーションプロフィール。
【図６】ＨＣＶプロテアーゼ化合物２の、処方物＃１６（カルボポル主体）および処方物＃１９（カルシウムポリカルボフィルベース）の溶解プロフィール（ｐＨ１．２  ＨＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で０−４時間；ｐＨ６．８  リン酸バッファー、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で４−６時間；１００ｒｐｍ、３７℃）。
【図７】メトホルミンの処方物＃２２の溶解プロフィール（ｐＨ１．２  ＨＣｌにおいて０−３時間；ｐＨ６．８  リン酸バッファーにおいて３−５時間；５０ｒｐｍ、３７℃）。
【図８】ナイアシンの処方物＃５の溶解プロフィール（ｐＨ１．２  ＨＣｌにおいて０−３時間；ｐＨ６．８  リン酸バッファーにおいて３−５時間；５０ｒｐｍ、３７℃）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、好ましくは胃内保持特性を有する、新規制御放出薬剤処方物を提供する。本発明の処方物は、胃内において薬剤を制御放出し、次いで、薬剤が小腸環境に入ると、マトリクスからのいかなる残留薬剤も、ｐＨを高めることにより完全に放出するように適応される。この目的は、主に上部消化管において、そして、上部消化管のみで吸収される薬剤の吸収度を最大化することである。本発明の処方物は、より高いｐＨの小腸において水和、膨張、および／または崩壊を助長する、一つ以上のｐＨ感受性ポリマーを含み、その結果、この処方物が胃から小腸へ移動する際、包埋薬剤の溶解強化が確保される。そうでなければ、この処方物は、例えば、胃から思いがけず排出された場合でも、上部ＧＩ管における薬剤のより完全な放出を確保し、それによって、薬剤吸収の最大化を実現する。
【００２４】
本発明は、胃における長期の薬剤放出は、上部ＧＩ管における薬剤吸収期間を顕著に延長し、したがって、上部ＧＩ管に位置する狭い吸収域を有する薬剤のバイオアベイラビリティの増加またはＰＫプロフィールの向上をもたらすという所見に一部は基づく。
【００２５】
本発明は、必要に応じて胃内保持特性を有する、制御放出処方物を提供し、この処方物は、患者の胃液に接触すると膨張し、次いで、小腸ｐＨにおいて急速な体積膨張／崩壊を起こし、その結果、胃から小腸への移動後に、薬剤放出が強化される。この膨張性組成物は、経口投与製薬剤形において胃内保持送達システムとして使用されると有利である。この剤形は、患者の胃内に長期間保持され、この剤形が胃から小腸に移動する際、少しでも未放出の残存薬剤があっても、それは速やかに放出される確率が高められるからである。
【００２６】
制御放出とは、医学では公知の用語であり、通常、持続放出、緩徐放出、調節アベイラビリティ、遅効性長期放出、および計量放出と相互交換的に使用される。制御放出は、一般に、ある期間、例えば、数時間または数日に亘る、投薬処方物からの薬剤の、ゆっくりとした放出と定義される。
【００２７】
本発明の組成物は、治療効果を最適とするように、任意の一つ以上の治療剤の速度制御放出を実現するように、一つ以上の制御放出ポリマー基質とともに処方される。この制御放出ポリマーマトリクスは、治療剤を含浸させ、そのような含浸されるか、または被包された多孔性ポリマーマトリクスを含む錠剤形またはカプセル形へと成型される。
【００２８】
本明細書において、本処方物の要素または成分に関連して用いる場合、「少なくとも一つの」および「一つ以上の」という用語は、１〜３個の指定の成分が含まれ得ること、すなわち、１〜３個のｐＨ感受性ポリマー、１〜３個の膨張性ポリマーが含まれ得ることを意味する。好ましくは、１〜２個の指定の成分が使用される。
【００２９】
本発明は、本発明の処方物中の、少なくとも一つの水吸収性ｐＨ感受性ポリマーの使用に少なくとも一部は基づく。このようなｐＨ感受性ポリマーの使用は、（残留薬剤が溶解され、そして吸収される機会を有する前に）予想よりも早く胃を通過し、そして潜在的に吸収域を通り過ぎる、いかなる剤形中の残留薬剤の速やかな体積膨張／崩壊および溶解を確保する。そのような水吸収性ｐＨ感受性ポリマーとしては、例えば、ただしこれらに限定されないが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐによって製造される、ポリ官能基によって架橋される、アクリル酸のポリマー）、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ７１Ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ５９８４ＥＰ、またはＣａｒｂｏｐｏｌ９８０  ＮＦが挙げられる。この水吸収性ｐＨ感受性ポリマーは、好ましくは、約５から８０重量パーセント（ｗｔ．％）、より好ましくは約８から６５重量パーセント（ｗｔ．％）、またはより好ましくは約１０から５０重量パーセント（ｗｔ．％）で存在する。
【００３０】
さらに、本発明の処方物は、一つ以上のｐＨ感受性ポリマー（これは、必ずしも強力な水吸収性ポリマーでなくともよい）を含み得、これは、処方物が胃から小腸へ通過する際、この処方物の、ｐＨ誘発性崩壊および溶解をさらに助長するように機能する。このようなｐＨ感受性ポリマーとしては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリメタクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーは、ＥＶＯＮＩＫ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによって製造される）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、セルロースアセテートフタレート、およびセルロースアセテートトリメレート、９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４Ｐ  ＮＦが挙げられる。このｐＨ感受性ポリマーは、好ましくは、約５から７５重量パーセント（ｗｔ．％）、または約６から６５重量パーセント（ｗｔ．％）、またはより好ましくは約８から５５重量パーセント（ｗｔ．％）で存在する。
【００３１】
本発明の別の局面では、本発明の組成物は、膨潤性ポリマーである、一つ以上の制御放出担体を含んでもよい。この膨潤性ポリマーは、生体適合性または生体崩壊性、親水ポリマー、好ましくはセルロース系ポリマーである。「親水性」という用語は分配係数に基づいて定義され、これは一般に、水相におけるある化合物の平衡濃度に対する、有機相におけるある化合物の平衡濃度の比である。親水性化合物は、１．０未満、通常０．５未満のＰ値を持つ（ここで、Ｐは、オクタノールと水の間の化合物の分配係数である）。したがって、親水ポリマー担体は、水性液体、例えば、体液に対し適合性を有する。
【００３２】
本明細書で用いる「ポリマー」という用語は、共有結合した、複数のモノマー単位を含む分子を指し、直鎖ポリマーだけでなく、分枝鎖、樹状、および星状ポリマーも含む。この用語はさらに、ホモポリマー、およびコポリマー、例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、およびグラフトコポリマー、ならびに非架橋ポリマー、低度から中等度、さらに実質的に完全な架橋されたポリマーまで含む。
【００３３】
「膨潤性」および「生侵食性」（または単純に「侵食性」）という用語は、本発明における好ましいポリマーを指すのに用いられるが、「膨潤性」ポリマーとは、水を吸収し、その結果物理的に膨張することが可能なポリマーを指し、ポリマーの膨張できる程度は、架橋の程度によって決定される。「生侵食性」または「侵食性」ポリマーとは、水性液体においてゆっくり溶解および／または徐々に加水分解するか、および／または、胃内または消化管における移動の結果、物理的に侵食されるポリマーを指す。
【００３４】
本発明のある実施態様で使用するのに好適なポリマーは、胃液の吸収によって膨張し、そして数時間の期間に亘って徐々に侵食されるポリマーである。侵食は、薬剤処方物表面の胃液に対する接触の際に、膨潤過程を伴って開始され得る。侵食は、ポリマーゲル−溶液界面を越えたポリマーの溶解を反映する。その場合、ポリマーは、分散または対流によって投薬処方物から運び去ることが可能となるほど、界面において希釈される。侵食はさらに、消化過程の際消化管内に存在する、流体力学的および物理学的力にも依存する。膨潤と侵食は同時に起こってもよいが、本発明においては、薬剤放出は、分散調節性または侵食調節性のいずれかであることが好ましい。これは、完全な薬剤放出が、単に膨潤と分解だけによるのではなく、主に分散および／または侵食によって起こるようにポリマーが選ばれることを意味する。しかしながら、膨潤は、錠剤が胃内に保持されることを可能とするほど十分に速い速度で起こる必要がある。体積膨張性胃内保持投薬処方物の場合、最低限、この投薬処方物は、侵食によって縮小される前にそのサイズを維持する長い期間がなければならない。
【００３５】
本発明の投薬処方物において使用するのに好適なポリマーは、直鎖、分枝鎖、樹状、または星状ポリマーであってよく、合成親水ポリマー、および、半合成および天然に存在する親水ポリマーを含んでもよい。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってもよく、コポリマーの場合、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーであってもよい。本発明において有用な、合成親水ポリマーとしては、例えば、ただしこれらに限定されないが：ポリアルキレンオキシド、特に、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール、および、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；セルロース系ポリマー；アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、それらのコポリマーおよびエステル（好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、およびそれらのコポリマーから、それら相互で、または、さらに別のアクリレート分子（例えば、アミノエチルアクレート）とともに、形成されるもの）；無水マレイン酸コポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）、例えば、ポリアクリルアミドそのもの、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）、例えば、ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、および、それらのコポリマー；ポリオール、例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に分枝したポリグリセロール）、一つ以上のポリアルキレンオキシドによって置換される、プロピレングリコール、およびトリメチレングリコール、例えば、モノ−、ジ−、およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−、およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノ−、およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール；ポリオキシエチル化ソルビトール、およびポリオキシエチル化グルコース；ポリオキサゾリン、例えば、ポリ（メチルオキサゾリン）、およびポリ（エチルオキサゾリン）など；ポリビニルアミン；ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートそのもの、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなど；ポリイミン、例えば、ポリエチレンイミン；デンプン、およびデンプンベースのポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；ポリサッカリドゴム；ゼイン；およびシェラック、アンモニア化シェラック、シェラック−アセチルアルコール、およびシェラックｎ−ブチルステアレートが挙げられる。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の処方物で使用される膨張性親水ポリマーは、ポリビニルアセテートである。本発明の好ましい実施態様では、ポリビニルアセテートは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（コリドン）ＳＲである。
【００３７】
「セルロース系ポリマー」という用語は、本発明では、無水グルコースの直鎖ポリマーを表すのに用いられる。本発明の投薬処方物において有利に使用が可能なセルロース系ポリマーとしては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および微結晶セルロースが挙げられる。好ましいセルロース系ポリマーは、予測可能な遅延方式で最終的にＧＩ管において溶解する、アルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、それぞれ１から３個の炭素原子のアルキル基によって置換されるものである。実例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物である。粘度の観点からは、アルキル置換セルロースの好ましい一クラスは、その粘度が、２０℃の２％水溶液として約５０から約１１０，０００センチポアズの範囲内にあるものを含む。別のクラスは、その粘度が、２０℃の１％水溶液として約８００から約６，０００センチポアズの範囲内にあるものを含む。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明において好ましいヒドロキシエチルセルロースは、Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．，ＵＳＡから市販される、ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）である。
【００３８】
好適なポリマーとしては、天然に存在する親水ポリマー、一例として、タンパク質、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、フィブリン、およびトロンビン；アミノ化ポリサッカリド、特に、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸Ａ、Ｂ、またはＣ、ケラチン硫酸、ケラトサルフェート、およびヘパリン；グアゴム；キサンタンゴム；カラゲーナン；アルギン酸塩；ペクチン；および活性化ポリサッカリド、例えば、デキストラン、およびデンプンが挙げられる。
【００３９】
前述のポリマーのリストは網羅的なものではなく、当業者に理解されるように、その他にも、種々の合成親水ポリマーの使用が可能である。
【００４０】
ポリマーは、ブロックコポリマーの場合のように、生分解性セグメントおよびブロックを、ポリマーの分子構造全体に分布させてもよいし、または、単一ブロックとして存在させてもよい。生分解性セグメントとは、共有結合を破壊するように分解するものである。通常、生分解性セグメントとは、水の存在下に加水分解されるセグメントである。生分解性セグメントは、小型分子セグメント、例えば、エステル結合、無水物結合、オルトエステル結合、オルト炭酸結合、アミド結合、ホスホネート結合などを含み得る。
【００４１】
マトリクスの任意のポリマーは架橋結合されてもよく、その場合、架橋結合の程度は、直接、ポリマーの膨潤速度だけでなく侵食速度にも影響する。すなわち、より高度の架橋結合を有するポリマーでは、より低度の架橋結合度を有するポリマーに比べ、その膨潤は小さく、侵食は遅い。架橋結合ポリマーは、通常の架橋結合手順（例えば、添加された架橋結合剤、光誘発架橋結合などによる化学的架橋結合）によって前述の例示ポリマーを用いて調製され得るか、あるいは、ポリマーは、架橋結合形態で入手され得る。
【００４２】
水膨潤性ポリマーは、個別に用いても、組み合わせて用いてもよい。ある組み合わせが、それらの成分を単独に使用した場合よりも、より制御された薬剤放出を実現することがよくある。例えば、ただしこれらに限定されないが、下記：ゴムと組み合わせたセルロース系ポリマー（例えば、キサンタンゴムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）；ゴムと組み合わせたポリアルキレンオキシド（例えば、キサンタンゴムと組み合わせたポリ（エチレンオキシド）；ならびにセルロース系ポリマーと組み合わせたポリアルキレンオキシド（例えば、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせたポリ（エチレンオキシド））が挙げられる。
【００４３】
種々のポリ（エチレンオキシド）の組み合わせも包含され、その場合、種々の分子量を有するポリマーは、異なる投薬処方特性の一因となる。高度の膨潤ならびに錠剤の完全性を提供することによって、崩壊放出に比べ分散を顕著に増進するため、例えば、きわめて高分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３（数平均分子量が７百万）、またはＰｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｃｏａｇ（数平均分子量が５百万））を使用してもよい。低分子量ポリ（エチレンオキシド）、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（数平均分子量が約２百万）を、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３および／またはＰｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｃｏａｇと共に組み込むことによって、分散速度に対し相対的に崩壊速度が増す。なぜなら、低分子量ポリマーは、膨潤を抑え、効果的な錠剤崩壊剤として働くからである。さらに低分子量のポリ（エチレンオキシド）、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０（数平均分子量は約２００，０００）を組み込むことによって、崩壊速度はさらに増加する。
【００４４】
これらのポリマーの親水性および膨潤性によって、薬剤含有マトリクスは、胃内腔において水の浸入によってその大きさを拡大させ、その結果、摂食モードの際に導入されると胃内に保持されるサイズに達する。この特性によって、マトリクスは滑りやすくなり、これが蠕動に対する耐性をもたらし、胃内における保持がさらに高められる。マトリクスからの薬剤の放出速度は、主に、水の吸収速度、および、膨潤ポリマーから薬剤が溶解し、分散する速度（これは、薬剤の可溶性および放出速度、薬剤の粒径、および、基質中の薬剤濃度に依存する）に依存する。不溶薬剤は、これらのシステムからは主に侵食によって放出される。
【００４５】
薬剤に対するポリマーの相対的量は、所望の薬剤放出速度、ポリマーとその分子量、および、処方の中に存在する可能性のある賦形剤に応じて変動してよい。一方、ポリマーの量は、服用の（または、胃液に浸漬後）１時間後にマトリクス内の薬剤の少なくとも約４０％を保持するのに十分である。好ましくは、ポリマーの量は、服用の１時後に薬剤の少なくとも５０％がマトリクス内に残存することを可能にする量である。より好ましくは、服用の１時後に、薬剤の少なくとも６０％、もっとも好ましくは少なくとも８０％がマトリクス内に残存する。しかしながら、全ての場合において、薬剤の事実上全てが、服用後約８時間以内、好ましくは約６時間以内に放出される。この場合「事実上全て」とは、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％を意味する。
【００４６】
本発明の投薬処方物を用いて所望の時間延長放出プロフィールを実現するためには、比較的高い分子量のポリマーの方が好ましい場合が多い。適切な分子量は、一般に、約５，０００から約２０，０００，０００の範囲である。難溶薬剤の場合、ポリマーは、好ましくは約５，０００から約８，０００，０００の範囲、より好ましくは約１０，０００から約５，０００，０００の範囲の分子量を有する。水溶性薬剤の場合、ポリマーは、好ましくは、少なくとも約１０，０００の分子量を持つが、用いられる分子量は、選ばれるポリマーと共に変動する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、最低分子量は、１０，０００と低くてもよいが、一方、ポリ（エチレンオキシド）の場合は、分子量はそれよりもはるかに高く、２，０００，０００以上であってもよい。
【００４７】
制御放出投薬処方物担体として使用される膨潤性ポリマーは、この投薬処方物の重量増加レベルが約１から９０パーセント、または約２から５０パーセント、または好ましくは約２から２５パーセントとなる量で存在することが好ましい。さらに、制御放出投薬処方担体として使用される膨潤性ポリマーは、好ましくは約５から約８５重量パーセント（ｗｔ．％）、または約１５から８０重量パーセント（ｗｔ．％）、またはより好ましくは約２０から約７５重量パーセント（ｗｔ．％）で存在する。
【００４８】
理解されるように、本発明の処方物はさらに、少なくとも一つの治療剤を含む。「薬剤」および「治療剤」という用語は、全て、本出願では相互交換的に使用され、患者に対し治療的に有利な作用を及ぼす化合物を意味する。上記用語は、種々の形態の治療剤、例えば、ただしこれらに限定されないが、治療化合物、ならびにこの治療化合物のプロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、共沈殿物、分子複合体、および、薬学的に受容可能な塩および誘導体を含むことが意図される。
【００４９】
本発明の薬剤送達処方において投与されてもよい治療剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、アドレナリン性受容体作用剤および拮抗剤；ムスカリン性受容体作用剤および拮抗剤；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋遮断剤；神経節遮断および刺激剤；交感神経様薬剤；セロトニン受容体作用剤および拮抗剤；中枢神経系活性剤、例えば、向精神薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱剤、抗躁病剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、幻覚剤、および抗幻覚剤；抗癲癇剤；抗偏頭痛剤；パーキンソン、アルツハイマー、およびハンチントン病の治療薬；鎮痛剤；鎮咳剤；抗ヒスタミン剤；ブラジキニン受容体拮抗剤；解熱剤；抗炎症剤；ＮＳＡＩＤ；利尿剤；ＮａＣｌ輸送阻害剤；バソプレッシン受容体作用剤および拮抗剤；ＡＣＥ阻害剤；アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；レニン阻害剤；カルシウムチャンネル遮断剤；β−アドレナリン性受容体拮抗剤；抗血小板剤；抗トロンビン剤；抗高血圧剤；血管拡張剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；抗不整脈剤；ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＡＴＰアーゼ阻害剤；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類縁体；緩下剤；抗下痢剤；抗嘔吐剤；腸運動促進剤；抗寄生虫剤、例えば、抗マラリア剤、抗菌剤、原虫類感染の治療剤、および駆虫剤；抗微生物薬、例えば、スルホンアミド、キノロン、ベータ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、およびエリスロマイシン；結核の治療薬、ハンセン病の治療薬；抗真菌剤；抗ウイルス剤；免疫調節剤；造血剤；増殖因子；ビタミン；ミネラル；抗凝固剤；ホルモンおよびホルモン拮抗剤、例えば、抗甲状腺薬、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、および副腎皮質ステロイド阻害剤；インスリン；血糖降下剤；カルシウム再吸収阻害剤；グルココルチコイド；レチノイド、および重金属拮抗剤が挙げられる。処方物中の治療剤は、投与されると患者の体内で治療効果を発揮する薬剤の、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、または誘導体の形を取り得る。
【００５０】
下記に詳述するように、本発明の、特定の、純粋に具体的例示としての実施態様において、治療剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、メトホルミンまたはナイアシンである。このようなＨＣＶプロテアーゼ阻害剤製薬処方物は、ＨＣＶ感染の一つ以上の症状の治療または緩和、または、ＨＣＶに関連する障害の治療に使用することが可能である。メトホルミンは、抗糖尿病経口薬であり、本発明のメトホルミン製薬処方物は、２型糖尿病の一つ以上の症状の治療または緩和のために使用することが可能である。ナイアシンは、有効な抗脂質異常剤であり、高脂血症また異常脂質血症の一つ以上の症状の治療または緩和のために使用することが可能である。
【００５１】
本発明の処方物に使用される典型的ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、下記の式ＩからＸＸＶＩＩに記載されるものを含む：
米国特許第７，０１２，０６６号に開示される通りの式Ｉ：
【００５２】
【化１】
2010512317.tif 000002
【００５３】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式Ｉにおいて：
Ｙは、下記の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノから成る群から選ばれ、ただしＹは、必要に応じてＸ１１またはＸ１２によって置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに、必要に応じてＸ１２によって置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし前記アルキル、アルコキシ、およびアリールはさらに、必要に応じてＸ１２から独立に選ばれる部分によって置換されてもよく；
Ｒ１は、ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は、ＣＯＲ７であり、ここでＲ７は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００５４】
【化２−１】
2010512317.tif 000003
【００５５】
【化２−２】
2010512317.tif 000004
【００５６】
から成る群から選ばれ、上式において、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、およびヘテロアラルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲから選ばれ；
Ｗは、あっても無くてもよく、Ｗがある場合は、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２から選ばれ；
Ｑは、あっても無くてもよく、Ｑがある場合は、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが無い場合、Ｍは、あっても無くてもよく；ＱおよびＭが無い場合、Ａは、Ｌに直接連結され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、または、Ａ、Ｌ、もしくはＧに向けられた二重結合であり；
Ｇは、あっても無くてもよく、Ｇがある場合は、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが無い場合、Ｊはあり、Ｅは、式Ｉの、Ｇが連結される炭素原子に直接接続され；
Ｊは、あっても無くてもよく、Ｊがある場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ、またはＯであり；Ｊが無い場合、Ｇはあり、Ｅは、式Ｉに示される、Ｊに連結されるＮに直接連結され；
Ｌは、あっても無くてもよく、Ｌがある場合は、Ｌは、ＣＨ、ＣＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；Ｌが無い場合、Ｍはあっても無くてもよく；ＭがあってＬが無い場合、Ｍは、Ｅに直接独立に連結され、Ｊは、Ｅに直接独立に連結され；
Ｍは、あっても無くてもよく、Ｍがある場合は、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０から６の数であり；および、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群から独立に選ばれ、前記シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、およびゼロから６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子から構成され、前記アルキルは、１から６個の炭素原子；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールのものであり；
前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて、化学的に適切に置換されてもよく、「置換」という前記用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群から選ばれる一つ以上の部分による、必要に応じた、化学的に適切な置換を指し；
さらに、前記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式または６員環式の環構造を表し、ただし、前記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む、式Ｉの２環式環構造が５員環式環構造を表す場合、前記５員環式環構造は、環式環の一部分としてカルボニル基を持たない；
米国特許第６，８００，４３４号に開示される通りの式ＩＩ：
【００５７】
【化３】
2010512317.tif 000005
【００５８】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＩＩにおいて：
ＺはＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、ただしＸはさらに、必要に応じて、Ｒ１２またはＲ１３によって置換されてもよい；
Ｘ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ４分枝鎖アルキル；または、ＣＨ２−アリール（置換型または非置換型）であり；
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、ただしＲ１２は、さらに必要に応じてＲ１３によって置換されてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、ただし前記アルキル、アルコキシ、およびアリールはさらに、必要に応じて、Ｒ１３から独立に選ばれる部分によって置換されてもよく；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ６は、独立に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキル、または（ヘテロシクロシクリル）アルキルであり、前記シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、およびゼロから６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子から構成され、前記アルキルは、１から６個の炭素原子；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルのものであり、前記アルキルは、１から６個の炭素原子のものであり；
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクリル）アルキル部分は、必要に応じてＲ１３によって置換されてもよく、さらに、前記Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、必要に応じて互いに連結されて、スピロ環式環、またはスピロ複素環式環を形成してもよく、前記スピロ環式環またはスピロ複素環式環は、ゼロから６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子を含み、さらに必要に応じてＲ１３によって置換されてもよく；かつ、
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり、ただし前記Ｐ１’は、さらに必要に応じてＲ１３によって置換されてもよい；
米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２号に開示される通りの式ＩＩＩ：
【００５９】
【化４】
2010512317.tif 000006
【００６０】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＩＩＩにおいて：
Ｇはカルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じであっても異なっていてもよく、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノから成る群から独立に選ばれ、ただしＹはさらに、必要に応じてＸ１１またはＸ１２によって置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分から成る群から選ばれ、ただしＸ１１はさらに、必要に応じてＸ１２によって置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし前記アルキル、アルコキシ、およびアリールはさらに、必要に応じてＸ１２から独立に選ばれる部分によって置換されてもよく；
Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＣ（ＯＲ）２であり、ここでＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６、およびＣＯＲ７から成る群から選ばれ、ここでＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０から成る群から選ばれ、ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００６１】
【化５−１】
2010512317.tif 000007
【００６２】
【化５−２】
2010512317.tif 000008
【００６３】
から成る群から独立に選ばれ、上式において、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、およびヘテロアラルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨから選ばれ；
Ｗは、あっても無くてもよく、Ｗがある場合は、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２から選ばれ；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄、または燐原子（前記酸素、窒素、硫黄、または燐原子の数はゼロから６である）；（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群から独立に選ばれ、前記シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、ゼロから６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子から構成され、前記アルキルは、１から６個の炭素原子；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールのものであり；
前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて置換されてもよく、「置換」という前記用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群から選ばれる一つ以上の部分による、必要に応じた、化学的に適切な置換を指す；
米国特許第６，８９４，０７２号に開示される通りの式ＩＶ：
【００６４】
【化６】
2010512317.tif 000009
【００６５】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、
式ＩＶにおいて：
Ｙは、下記の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノから成る群から選ばれ、ただしＹは、必要に応じてＸ１１またはＸ１２によって置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに、必要に応じてＸ１２によって置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし前記アルキル、アルコキシ、およびアリールはさらに、必要に応じてＸ１２から独立に選ばれる部分によって置換されてもよく；
Ｒ１は、下記の構造：
【００６６】
【化７】
2010512317.tif 000010
【００６７】
から選ばれ、
上式において、ｋは０から５までの数であり、同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１１は、必要に応じた置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれ、ただしＲ１１（Ｒ１１≠Ｈの場合）は、必要に応じてＸ１１またはＸ１２によって置換されてもよく；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲから選ばれ；
Ｗは、あっても無くてもよく、Ｗがある場合は、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）から選ばれ；
Ｑは、あっても無くてもよく、Ｑがある場合は、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが無い場合、Ｍは、あっても無くてもよく；ＱおよびＭが無い場合、Ａは、Ｌに直接連結され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、または、Ａ、Ｌ、もしくはＧに向けられた二重結合であり；
Ｇは、あっても無くてもよく、Ｇがある場合は、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが無い場合、Ｊはあり、Ｅは、式Ｉの、Ｇが連結される炭素原子に直接接続され；
Ｊは、あっても無くてもよく、Ｊがある場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり；Ｊが無い場合、Ｇはあり、Ｅは、式Ｉに示される、Ｊに連結されるＮに直接連結され；
Ｌは、あっても無くてもよく、Ｌがある場合は、Ｌは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ）であり；Ｌが無い場合、Ｍはあっても無くてもよく；ＭがあってＬが無い場合、Ｍは、Ｅに直接独立に連結され、Ｊは、Ｅに直接独立に連結され；
Ｍは、あっても無くてもよく、Ｍがある場合は、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０から６の数であり；および、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群から選ばれ、前記シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、ゼロから６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子から構成され、前記アルキルは、１から６個の炭素原子；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールのものであり；
前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて置換されてもよく、「置換」という前記用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群からそれぞれ独立に選ばれる、同じであっても異なってもよい、一つ以上の部分による置換を指し；
さらに、前記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環式環構造、または６員環式環構造を表し、ただし、前記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む、式Ｉの２環式環構造が５員環式環構造を表す場合、前記５員環式環構造は、前記５員環式環の一部分としてカルボニル基を持たない；
米国特許出願公開第２００５／０１１９１６８号に開示される通りの式Ｖ：
【００６８】
【化８】
2010512317.tif 000011
【００６９】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式Ｖにおいて：
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００７０】
【化９】
2010512317.tif 000012
【００７１】
から成る群から独立に選ばれ、
上式において、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキル、およびヘテロアラルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は共に連結され、その組み合わせは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１４はあっても無くてもよく、ある場合には、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルから成る群から選ばれ；
（５）ＲおよびＲ’は、あっても無くてもよく、ある場合には、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ、前記シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、ゼロから６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子から構成され、前記アルキルは、１から６個の炭素原子から構成され；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはアミノ酸側鎖であるか；
または、Ｌ’およびＭ’は、共に連結されて環構造を形成し、構造式１の部分は下記：
【００７２】
【化１０】
2010512317.tif 000013
【００７３】
によって表され、構造式２は下記：
【００７４】
【化１１】
2010512317.tif 000014
【００７５】
によって表され、
式２において：
Ｅは、あるか、または無く、ある場合は、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは、あるか、または無く、Ｊがある場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり；Ｊが無い場合、Ｇはあり、Ｌは、２位とマークされる窒素原子に直接連結され；
ｐは、０から６の数であり；
Ｌは、あるか、または無く、Ｌがある場合は、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが無い場合、Ｍは、あるかまたは無く；ＭがあってＬが無い場合、Ｍは、Ｅに直接独立に連結され、Ｊは、Ｅに直接独立に連結され；
Ｇは、あるか、または無く、Ｇがある場合は、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが無い場合、Ｊはあり、Ｅは、１位とマークされる炭素原子に直接接続され；
Ｑは、あるか、または無く、Ｑがある場合は、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが無い場合、Ｍは、（ｉ）Ａに直接連結されるか、または（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であり、この独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ、または−ＮＲＲ’から選ばれるか、または、（ｉｉｉ）存在せず；ＱおよびＭが共に無い場合、ＡはＬに直接連結されるか、または、Ａは、Ｅ上の独立した置換基であり、この独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ、または−ＮＲＲ’から選ばれるか、または、Ａは存在しない；
Ａは、あるか、または無く、ある場合は、Ａは、Ｏ、（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、またはＮＲＲ’であるか；または、Ａは、Ｍに連結されて、脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式の架橋を形成し；
Ｍは、あるか、または無く、Ｍがある場合は、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであるか；または、Ｍは、Ａに連結されて、脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式の架橋を形成し；
（８）Ｚ’は、構造式３：
【００７６】
【化１２】
2010512317.tif 000015
【００７７】
によって表され、
式３において：
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノから成る群から選ばれ、Ｙは、非置換であるか、または一つもしくは二つの置換基によって必要に応じて置換され、この一つもしくは二つの置換基は、同じであるか異なり、Ｘ１１またはＸ１２から独立に選ばれ；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、かつ、Ｘ１１は、非置換であるか、または一つ以上のＸ１２部分によって必要に応じて置換され、この一つ以上のＸ１２部分は、同じであるか異なり、独立に選ばれ；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、前記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、または一つ以上の部分によって必要に応じて独立に置換され、この一つ以上の部分は、同じであるか異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれ；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルアミノであり、かつ、Ｒ３１は、非置換であるか、または一つもしくは二つの置換基によって必要に応じて置換され、この一つもしくは二つの置換基は、同じであるか異なり、Ｘ１３またはＸ１４から独立に選ばれ；
Ｘ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、かつ、Ｘ１３は、非置換であるか、または一つ以上のＸ１４部分によって必要に応じて置換され、この一つ以上のＸ１４部分は、同じであるか異なり、独立に選ばれ；
Ｘ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、前記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、または一つ以上の部分によって必要に応じて独立に置換され、この一つ以上の部分は、同じであるか異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選ばれ；
Ｗは、あっても無くてもよく、Ｗがある場合は、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは、構造式４：
【００７８】
【化１３】
2010512317.tif 000016
【００７９】
によって表され、
式４において：
ａは、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立に存在するか、または存在せず、存在する場合は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群から独立に選ばれる、一つまたは二つの置換基であってもよく、ただし、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なってもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群から独立に選ばれるか；または
Ｒ２９およびＲ２９’は、組み合わせが、０から６個の炭素の脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であるように互いに連結され；
Ｒ３０はあるか、または無く、ある場合は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから成る群から独立に選ばれる一つまたは二つの置換基であり；
（１０）Ｄは、構造式５：
【００８０】
【化１４】
2010512317.tif 000017
【００８１】
によって表され、
式５において、
Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、あるか、または無く、ある場合は、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群から独立に選ばれる、独立に一つまたは二つの置換基であり、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なってもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群から独立に選ばれるか；または、
Ｒ３２およびＲ３４は、その組み合わせがシクロアルキル基の一部を形成するように共に連結され；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、およびｍは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ、
Ａは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＯであり、
（１１）ただし、構造式２：
【００８２】
【化１５】
2010512317.tif 000018
【００８３】
式２
が、
【００８４】
【化１６】
2010512317.tif 000019
【００８５】
であり、かつ、
Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、下記の条件付排除要件（ｉ）および（ｉｉ）の両方が適用される：条件付排除要件（ｉ）：Ｚ’は−ＮＨ−Ｒ３６ではなく、この式において、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、前式において、Ｒ３７は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；そして
条件付排除要件（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に受容可能な塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８のいずれでもなく、この式において、Ｒ３８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルから成る群から選ばれる；
米国特許出願公開第２００５／００８５４２５号に開示される通りの式ＶＩ：
【００８６】
【化１７】
2010512317.tif 000020
【００８７】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＶＩにおいて：
Ｃａｐは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、前記アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ、またはヘテロシクリルアミノのそれぞれは、非置換であってもよく、または一つまたは二つの置換基によって必要に応じて独立に置換されてもよく、この一つまたは二つの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、Ｘ１またはＸ２から独立に選ばれ；
Ｐ’は−ＮＨＲであり；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１は、非置換であってもよく、または、同じであっても異なっていてもよい、独立に選ばれる一つ以上のＸ２部分によって必要に応じて独立に置換されてもよく；Ｘ２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステル、またはニトロであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、それぞれ、非置換であってもよく、または、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分によって独立に置換されてもよく；
Ｗは、あっても無くてもよく、Ｗがある場合は、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは、あっても無くてもよく、Ｑがある場合は、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが無い場合、Ｍは、（ｉ）Ａに直接連結されるか、または（ｉｉ）Ｍは、Ｌにおける独立した置換基であり、Ａは、Ｅにおける独立した置換基であり、前記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ、または−ＮＲＲ’から選ばれ；ＱとＭの両方が無い場合、Ａは、Ｌに直接連結されるか、または、Ａは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ、または−ＮＲＲ’から選ばれる、Ｅにおける独立した置換基であり；
Ａは、あるか、または無く、ある場合は、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが無い場合は、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが無い場合は、ＱおよびＥのいずれかは、結合によって接続されるか、または、Ｑは、Ｍにおける独立した置換基であり；
Ｅは、あるか、または無く、ある場合は、Ｅは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは、あっても無くてもよく、Ｇがある場合は、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり、Ｇが無い場合は、Ｊがあり、Ｅが、１位とマークされる炭素原子に直接接続され；
Ｊは、あっても無くてもよく、Ｊがある場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり；Ｊが無く、Ｇがある場合、Ｌは、２位とマークされる窒素原子に直接連結され；
Ｌは、あっても無くてもよく、Ｌがある場合は、Ｌは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが無い場合、Ｍは、あるかまたは無く；ＭがあってＬが無い場合、Ｍは、Ｅに直接独立に連結され、Ｊは、Ｅに直接独立に連結され；
Ｍは、あっても無くてもよく、Ｍがある場合は、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０から６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および（ヘテロシクリル）アルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、その組み合わせが、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように共に連結されてもよく；
Ｒ１はカルボニルである；
米国特許第７，２５３，１６０号に開示される通りの式ＶＩＩ：
【００８８】
【化１８】
2010512317.tif 000021
【００８９】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＶＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０−４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、または
【００９０】
【化１９】
2010512317.tif 000022
【００９１】
であり、
上式において、Ｒ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、およびアルキルアミノから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立に選ばれるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は共に環式の５員環から７員環の一部を形成し、その結果、部分
【００９２】
【化２０】
2010512317.tif 000023
【００９３】
は、ｋが０から２である
【００９４】
【化２１】
2010512317.tif 000024
【００９５】
によって表され；
Ｘは、
【００９６】
【化２２】
2010512317.tif 000025
【００９７】
から成る群から選ばれ；
上式において、ｐは１から２であり、ｑは１−３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；および、
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００９８】
【化２３】
2010512317.tif 000026
【００９９】
から成る群から選ばれ、
上式において、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれのＲ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシから成る群から独立に選ばれる；
米国特許第７，２５３，１６０号に開示される通りの式ＶＩＩＩ：
【０１００】
【化２４】
2010512317.tif 000027
【０１０１】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＶＩＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノであり；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、および、アリールと縮合されたシクロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立に選ばれるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は共に環式の５員環から７員環の一部を形成し、その結果、部分
【０１０２】
【化２５】
2010512317.tif 000028
【０１０３】
は、ｋが０から２である
【０１０４】
【化２６】
2010512317.tif 000029
【０１０５】
によって表され；
Ｘは、
【０１０６】
【化２７】
2010512317.tif 000030
【０１０７】
【化２８】
2010512317.tif 000031
【０１０８】
から成る群から選ばれ；
上式において、ｐは１から２であり、ｑは１から３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；および、
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【０１０９】
【化２９】
2010512317.tif 000032
【０１１０】
から成る群から選ばれ、
上式において、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれのＲ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシから成る群から独立に選ばれる；
米国特許第７，２５３，１６０号に開示される通りの式ＩＸ：
【０１１１】
【化３０】
2010512317.tif 000033
【０１１２】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＩＸにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０−４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、または
【０１１３】
【化３１】
2010512317.tif 000034
【０１１４】
であり、
上式において、Ｒ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、およびアルキルアミノから成る群から独立に選ばれ；Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立に選ばれるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は共に環式の５員環から７員環の一部を形成し、その結果、部分
【０１１５】
【化３２】
2010512317.tif 000035
【０１１６】
は、ｋが０から２である
【０１１７】
【化３３】
2010512317.tif 000036
【０１１８】
によって表され；
Ｘは、
【０１１９】
【化３４】
2010512317.tif 000037
【０１２０】
から成る群から選ばれ；
上式において、ｐは１から２であり、ｑは１から３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；および、
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【０１２１】
【化３５】
2010512317.tif 000038
【０１２２】
から成る群から選ばれ、
上式において、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれのＲ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシから成る群から独立に選ばれる；
米国特許第７，２０５，３３０号に開示される通りの式Ｘ：
【０１２３】
【化３６】
2010512317.tif 000039
【０１２４】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式Ｘにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか、または、ＡおよびＭは互いに接続され、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１２５】
【化３７】
2010512317.tif 000040
【０１２６】
が、３、４、６、７、または８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれるか、あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、ＮＲＲ’は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
および、Ｙは、下記の部分：
【０１２７】
【化３８】
2010512317.tif 000041
【０１２８】
から選ばれ、
上式において、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は互いに接続されて、４から８員の、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル構造を形成し、同様に独立に、Ｒ１７およびＲ１８は互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよい；
米国特許第７，１９２，９５７号に開示される通りの式ＸＩ：
【０１２９】
【化３９】
2010512317.tif 000042
【０１３０】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＸＩにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか、または、ＡおよびＭは互いに接続され（言い換えると、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になっており）、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１３１】
【化４０】
2010512317.tif 000043
【０１３２】
が、３、４、６、７、もしくは８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれるか、あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、ＮＲ９Ｒ１０は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、下記の部分：
【０１３３】
【化４１】
2010512317.tif 000044
【０１３４】
から選ばれ、
上式において、Ｙ３０およびＹ３１は、
【０１３５】
【化４２】
2010512317.tif 000045
【０１３６】
から選ばれ、式中ｕは、０−６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選ばれ；
Ｇは、ＮＨ、またはＯであり；かつ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は互いに接続されて、３から８員の、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよい；
米国特許第７，１８６，７４７号に開示される通りの式ＸＩＩ：
【０１３７】
【化４３】
2010512317.tif 000046
【０１３８】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＸＩＩにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか、または、ＡおよびＭは互いに接続され、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１３９】
【化４４】
2010512317.tif 000047
【０１４０】
が、３、４、６、７、または８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれるか、あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、ＮＲＲ’は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、下記の部分：
【０１４１】
【化４５】
2010512317.tif 000048
【０１４２】
から選ばれ、
Ｇは、ＮＨ、またはＯであり；かつ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに接続されて、４から８員の環状構造を形成するか、または、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに接続されて、４から８員の環状構造を形成するかのいずれかであり；（ｉｉ）同様に独立に、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよく；
米国特許第７，１７３，０５７号に開示される通りの式ＸＩＩＩ：
【０１４３】
【化４６】
2010512317.tif 000049
【０１４４】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＸＩＩＩにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか、または、ＡおよびＭは互いに接続され（言い換えると、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になっており、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１４５】
【化４７】
2010512317.tif 000050
【０１４６】
が、３、４、６、７、または８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれるか、あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、ＮＲＲ’は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、下記の部分：
【０１４７】
【化４８】
2010512317.tif 000051
【０１４８】
【化４９】
2010512317.tif 000052
【０１４９】
から選ばれ、
上式において、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれるか；あるいは、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに接続されて、４から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得るか、またはＲ１５およびＲ１９は、互いに接続されて、５から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、または、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに接続されて、５から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり；（ｉｉ）同様に独立に、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよい；
米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号に開示される通りの式ＸＩＶ：
【０１５０】
【化５０】
2010512317.tif 000053
【０１５１】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル；
式ＸＩＶにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか；または、
ＡおよびＭは互いに接続され、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１５２】
【化５１】
2010512317.tif 000054
【０１５３】
が、３、４、６、７、もしくは８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、ＮＲＲ’は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、下記の部分：
【０１５４】
【化５２】
2010512317.tif 000055
【０１５５】
から選ばれ、
上式において、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに接続されて、４から８員の環式構造を形成し；（ｉｉ）同様に独立に、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよい；
米国特許出願公開第２００５／０１５３９００号に開示される通りの式ＸＶ：
【０１５６】
【化５３】
2010512317.tif 000056
【０１５７】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、
式ＸＶにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒから独立に選ばれるか；または、ＥおよびＪは、互いに直接接続されて、３から８員のシクロアルキルか、もしくは３から８員のヘテロシクリル部分のいずれかを形成してもよく；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（登録商標）、またはＯであり、ただし、ＺがＯである場合、Ｇは、あるか、または無く、ＧがあってＺがＯである場合、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇはあっても無くてもよく、Ｇがある場合、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが無い場合、Ｚは、Ｙに直接接続され；
Ｙは、下記：
【０１５８】
【化５４】
2010512317.tif 000057
【０１５９】
【化５５】
2010512317.tif 000058
【０１６０】
から成る群から選ばれ；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれ、前記各ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、独立に、１から６個の酸素、窒素、硫黄、または燐原子を有し、
前記各アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分は、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよい；
米国特許出願公開第２００５／０１９７３０１号に開示される通りの式ＸＶＩ：
【０１６１】
【化５６】
2010512317.tif 000059
【０１６２】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくエステル；
式ＸＶＩにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、下記の部分：
【０１６３】
【化５７】
2010512317.tif 000060
【０１６４】
から選ばれ；
上式において、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか；あるいは、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立に互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に独立に、Ｒ２２およびＲ２３は、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキル、または４から８員のヘテロシクリルを形成し；かつ、（ｖｉ）同様に独立に、Ｒ２４およびＲ２５は、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキル、または４から８員のヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよい；
米国特許出願公開第２００５／０２０９１６４号に開示される通りの式ＸＶＩＩ：
【０１６５】
【化５８】
2010512317.tif 000061
【０１６６】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＶＩＩにおいて：
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか；または、ＡおよびＭは互いに接続され、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１６７】
【化５９】
2010512317.tif 000062
【０１６８】
が、３、４、６、７、または８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれるか、あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、ＮＲＲ’は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、下記の部分：
【０１６９】
【化６０】
2010512317.tif 000063
【０１７０】
から選ばれ、
上式において、Ｙ３０は、
【０１７１】
【化６１】
2010512317.tif 000064
【０１７２】
から選ばれ、式中、ｕは、０−１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選ばれ；
Ｇは、ＮＨ、またはＯであり；かつ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は互いに接続されて、４から８員の、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよく；
米国特許出願公開第２００６／００４６９５６号に開示される通りの式ＸＶＩＩＩ：
【０１７３】
【化６２】
2010512317.tif 000065
【０１７４】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＶＩＩＩにおいて：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル、アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから成る群から選ばれ；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロから独立に選ばれるか、または、ＡおよびＭは互いに接続され（言い換えると、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になっており）、その結果、上に式Ｉにおいて示した部分：
【０１７５】
【化６３】
2010512317.tif 000066
【０１７６】
が、３、４、５、６、７、または８員のシクロアルキルか、４から８員のヘテロシクリルか、６から１０員のアリールか、または５から１０員のヘテロアリールを形成し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群から独立に選ばれるか、あるいは、Ｎ（ＲＲ’）中のＲおよびＲ’は互いに接続され、その結果、Ｎ（ＲＲ’）は、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、下記の部分：
【０１７７】
【化６４】
2010512317.tif 000067
【０１７８】
から選ばれ、
上式において、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ；あるいは、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立に、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；かつ、（ｉｖ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよく；
米国特許出願公開第２００５／０２７２６６３号に開示される通りの式ＸＩＸ：
【０１７９】
【化６５】
2010512317.tif 000068
【０１８０】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＩＸにおいて：
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２から成る群から選ばれ；
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、または、ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、下記の部分：
【０１８１】
【化６６】
2010512317.tif 000069
【０１８２】
から選ばれ、
上式において、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ；あるいは、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立に、互いに接続されて、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；かつ、（ｉｖ）同様に独立に、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに接続されて、４から８員のヘテロシクリルを形成し；
前記各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、または、それぞれ必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選ばれる一つ以上の部分によって独立に置換されてもよく；
米国特許第６，７６７，９９１号に開示される通りの式ＸＸ：
【０１８３】
【化６７】
2010512317.tif 000070
【０１８４】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸにおいて：
ａは０か１であり；ｂは０か１であり；Ｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体、または、式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、式中、
Ｒ７は、（ｉ）必要に応じて、カルボキシル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、またはＣ１−６アルコキシによって置換される、Ｃ１−１０アルキルであるか；
（ｉｉ）必要に応じて、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、またはフェニルメトキシカルボニルによって置換されるＣ３−７シクロアルキルであるか、
（ｉｉｉ）必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルによって必要に応じて置換されるアミノによって置換される、Ｃ６もしくはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルであるか；あるいは、
（ｉｖ）必要に応じてＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、必要に応じてＣ１−６アルキルによって置換されるアミノ、または、必要に応じてＣ１−６アルキルによって置換されるアミドによって置換されるＨｅｔであり；
Ｒ６は、存在する場合は、カルボキシルによって置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合は、必要に応じてカルボキシルによって置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０、またはＳ−Ｒ２０であり、式中、Ｒ２０は、必要に応じてＲ２１によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換される、飽和または不飽和の、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、または、Ｒ２０は、必要に応じてＲ２１によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換される、Ｃ６またはＣ１０アリール、または、Ｃ７−１６アラルキルであるか、あるいは、
Ｒ２０は、必要に応じてＲ２１によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換される、Ｈｅｔ、または（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、ここで、各Ｒ２１は独立に、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；必要に応じてＣ１−６アルキルによってモノ−またはジ−置換されるアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；必要に応じてＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによってモノ−置換されるアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１６アラルキル、またはＨｅｔ（上記アリール、アラルキル、またはＨｅｔは必要に応じてＲ２２によって置換される）であり；
ここで、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；必要に応じてＣ１−６アルキルによってモノ−またはジ−置換されるアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド、または（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は、必要に応じてハロゲンによって置換される、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；かつ、
Ｗは、ヒドロキシ、またはＮ−置換アミノである。
【０１８５】
式ＸＸの化合物の、上に示した構造において、Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２、およびＰ１なる用語は、当業者には一般に知られるように、それぞれ、アミノ酸部分を示す。
【０１８６】
米国特許第６，３２３，１８０号に開示される通りの式ＸＸＩ：
【０１８７】
【化６８】
2010512317.tif 000071
【０１８８】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸＩにおいて：
Ｂは、Ｈ、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、これらは全て、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ１−６アルキルによって任意に置換されるアミノ；アミド；または、（低級アルキル）アミドによって任意に置換され、
あるいは、Ｂは、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または、式Ｒ４−ＳＯ２のスルホニルであり、式中、
Ｒ４は、（ｉ）必要に応じて、カルボキシル、Ｃ１−６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルによって必要に応じてモノ−、またはジ−置換されるアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドによって置換される、Ｃ１−１０アルキルであるか；
（ｉｉ）必要に応じて全て、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルによって置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキル、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、アミド、または（低級アルキル）アミドによってモノ−、またはジ−置換されるアミノであるか；
（ｉｉｉ）必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、アミド、または（低級アルキル）アミドによってモノ−、またはジ−置換されるアミノであるか；
（ｉｖ）全て必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または、Ｃ１−６アルキルによって必要に応じてモノ−、またはジ−置換されるアミノによって置換される、Ｃ６またはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルであるか；
（ｖ）共に必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または、Ｃ１−６アルキルによって必要に応じてモノ−、またはジ−置換されるアミノによって置換される、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ４がアミドまたはチオアミドである場合、Ｒ４は、（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、アミド、または（低級アルキル）アミド、Ｃ６またはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルによって置換される、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０、またはＳ−Ｒ２０であり、式中、Ｒ２０は、全て必要に応じてＲ２１によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換される、飽和または不飽和の、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、または、Ｒ２０は、全て必要に応じてＲ２１によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換される、Ｃ６またはＣ１０アリール、または、Ｃ７−１４アラルキルであるか、
または、Ｒ２０は、共に必要に応じて、Ｒ２１によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換される、Ｈｅｔ、または（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、
ここで、各Ｒ２１は独立に、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；低級チオアルキル；スルフォニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；必要に応じてＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによってモノ−、またはジ−置換されるアミノ；必要に応じてＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによってモノ−置換されるアミド；カルボキシ；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、またはＨｅｔ（上記アリール、アラルキル、もしくはＨｅｔは必要に応じてＲ２２によって置換される）であり；
ここで、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；必要に応じて、Ｃ１−６アルキルによってモノ−、またはジ−置換されるアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；必要に応じて、Ｃ１−６アルキルによって置換されるＨｅｔであり；
Ｒ１は、Ｈ、全て必要に応じてハロゲンによって置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
米国特許第６，６０８，０２７号に開示される通りの式ＸＸＩＩ：
【０１８９】
【化６９】
2010512317.tif 000072
【０１９０】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸＩＩにおいて：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、前式において、各Ｒ２３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリール、またはＨｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む、５−、６−、または７員の、飽和または不飽和複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔは、Ｒ２４によって置換され、ここで、Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５、またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、前式において、各Ｒ２５は、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
または、Ｒ２４は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、ここで、Ｒ２６は、アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ２、または、式−ＮＨ−Ｒ３１の群であり、ここで、Ｒ３１は、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、Ｒ３２は、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１から独立に選ばれる、１から３個のヘテロ原子を必要に応じて含む、５から１０原子の、飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、Ｒ４２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ６または１０アリールであり；Ｒ４は、前記鎖Ｄの任意の炭素原子におけるＨ、または１から３個の置換基であり、前記置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、およびＣ１−６チオアルキルから成る群から独立に選ばれ；かつ、
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５の群であり、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリール、およびＣ７−１６アラルキルから成る群から選ばれるか；
あるいは、Ａはカルボン酸であり；
国際公開第０２／１８３６９号に開示される通りの式ＸＸＩＩＩ：
【０１９１】
【化７０】
2010512317.tif 000073
【０１９２】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸＩＩＩにおいて：
Ｒ０は、結合、またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立に、任意に置換される脂肪族基、任意に置換される環状基、または任意に置換される芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立に、
任意に置換される（１、１−、または１，２−）シクロアルキレンであるか；または、
任意に置換される（１、１−、または１，２−）ヘテロシクリレンであるか；または、
任意に置換される脂肪族基、任意に置換される環状基、または任意に置換される芳香族基から成る群から選ばれる一置換基によって置換されるメチレンまたはエチレンであって、該メチレンまたはエチレンはさらに、必要に応じて、脂肪族置換基によって置換され；または、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、または任意に置換される脂肪族基であり；
【０１９３】
【化７１】
2010512317.tif 000074
【０１９４】
は、置換される単環のアザヘテロシクリル、または任意に置換される多環アザヘテロシクリル、または、任意に置換される多環アザヘテロシクリルであり、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に対し遠位である環（この環にＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合している）中に存在し；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；そして、ｎは０または１であり、
ただし、
【０１９５】
【化７２】
2010512317.tif 000075
【０１９６】
が、置換された
【０１９７】
【化７３】
2010512317.tif 000076
【０１９８】
である場合、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９は、任意に置換される脂肪族；または、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の少なくとも一つは、任意に置換される脂肪族基、任意に置換される環状基、または任意に置換される芳香族基から成る群から選ばれる一置換基によって置換されるエチレンであって、該エチレンはさらに、必要に応じて、脂肪族置換基によって置換され；または、Ｒ４は、必要に応じて置換される脂肪族分子であり；
米国特許第６，２６５，３８０号に開示される通りの式ＸＸＩＶ：
【０１９９】
【化７４】
2010512317.tif 000077
【０２００】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸＩＶにおいて：
Ｗは：
【０２０１】
【化７５】
2010512317.tif 000078
【０２０２】
であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ２のいずれの炭素原子でも、必要に応じて、Ｊによって置換され；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、フォルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、必要に応じて、１−３個のＪ１基によって置換され；
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、フォルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、いずれの水素も、必要に応じて、ハロゲンによって置換され、任意の末端炭素原子に結合する水素またはハロゲン原子は、いずれのものも、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシによって置換され；
Ａ１は結合であり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、必要に応じて１−３個のＪ基によって置換され；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、必要に応じて、１−３個のＪ基によって置換され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、必要に応じて、１−３個のＪ基によって置換され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、必要に応じて、１−３個のＪ基によって置換され；あるいは、Ｒ８およびＺは、それらの結合する原子と一緒になって、必要に応じて１−３個のＪ基によって置換される、窒素含有単環または二環系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、Ｒ７が上に定義した通りの−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、これらにおいて、いずれの炭素原子も、必要に応じてＪによって置換され、Ｒ２は上に定義した通りであり；
Ａ２は、結合か、または、
【０２０３】
【化７６】
2010512317.tif 000079
【０２０４】
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、必要に応じて１−３個のＪ基によって置換され；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、必要に応じて１−３個のＪ基によって置換され、ここで、いずれのアルキル炭素原子もヘテロ原子によって置換されてよく；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、ここでＲ１１は上に定義した通りであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または、
【０２０５】
【化７７】
2010512317.tif 000080
【０２０６】
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、必要に応じて１−３個のＪ基によって置換され、または、第１のＲ１２、および第２のＲ１２は、それらの結合する窒素と一緒になって、１−３個のＪ基によって必要に応じて置換される、単環または二環の、環システムを形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、必要に応じて１−３個の水素Ｊ基によって置換され；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、必要に応じて１−３個のＪ基によって置換され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
国際公開第１９９８／２２４９６号に開示される通りの式ＸＸＶ：
【０２０７】
【化７８】
2010512317.tif 000081
【０２０８】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸＶにおいて：
Ｅは、ＣＨＯ、またはＢ（ＯＨ）２を表し；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテアリール低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、または低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；かつ、
Ｒ３は、水素、または低級アルキルを表すか、
または、Ｒ２およびＲ３は共に、必要に応じてヒドロキシによって置換される、ジ−またはトリメチレンを表し；
Ｒ４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、または低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は、水素、または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、または低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、またはアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ９は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニル、またはアリール−低級アルコキシカルボニルを表し；
米国特許第６，１４３，７１５号に開示される通りの式ＸＸＶＩ：
【０２０９】
【化７９】
2010512317.tif 000082
【０２１０】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＸＸＶＩにおいて：
Ｂは、式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、式中、Ｒ１１は、必要に応じてカルボキシルによって置換される、Ｃ１−１０アルキルであるか、または、Ｒ１１は、必要に応じてＣ１−６アルキルによって置換される、Ｃ６またはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルであり；
ａは０か１であり；
Ｒ６は、存在する場合は、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは０か１であり；
Ｒ５は、存在する場合は、Ｃ１−６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｗは、下式：
【０２１１】
【化８０】
2010512317.tif 000083
【０２１２】
の基であり、
式中、Ｒ２は、必要に応じてカルボキシルによって置換される、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール；またはＣ７−１６アラルキルであるか；または、
Ｗは、下式：
【０２１３】
【化８１】
2010512317.tif 000084
【０２１４】
の基であり、
式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２’は、Ｘに連結して５−または６員環を形成するＣ３−４アルキレンであり、この環は、必要に応じて、ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２；ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１２’によって置換され、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’は独立に：
環状Ｃ３−１６アルキル、または非環状Ｃ１−１６アルキル、または環状Ｃ３−１６アルケニルまたは非環状Ｃ２−１６アルケニルであり；前記アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって置換され、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立に選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含むか；または、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシル、またはカルボキシ（低級）アルキルによって必要に応じて置換されるＣ６またはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルであり；
前記アリールまたはアラルキルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立に選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み；
前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール、またはアラルキルは、必要に応じて、第二の、５−、６−、または７員環と縮合して環系または複素環を形成し、この第二環は、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシル、またはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール、または複素環によって置換され；前記第二環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立に選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み；
Ｑは、下式：
【０２１５】
【化８２】
2010512317.tif 000085
【０２１６】
の基であり、
式中、ＺはＣＨであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、共にチオまたはハロによって必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルケニルであり；
Ｒ１３は、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は、水素、環状Ｃ３−１０アルキルまたは非環状Ｃ１−１０アルキル、または環状Ｃ３−１０アルケニルまたは非環状Ｃ２−１０アルケニルであり；前記アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシで置換され；前記アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立に選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含むか；または、
Ｒ１４は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシル、またはカルボキシ（低級）アルキルによって置換されるか、または、さらに別のＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、または複素環によって置換される、Ｃ６またはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルであり；このアリールまたはアラルキルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立に選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み；
前記環状アルキル、環状アルケニル、アリール、またはアラルキルは、必要に応じて、第二の、５−、６−、または７員環と縮合して環系または複素環を形成し、この第二環は、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシル、またはカルボキシ（低級）アルキルによって置換されるか、または、さらに別のＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、または複素環によって置換され；前記第二環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立に選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含み；
ただし、ＺがＣＨである場合、Ｒ１３は、α−アミノ酸またはそのエステルではなく；
Ｑは、下式：
【０２１７】
【化８３】
2010512317.tif 000086
【０２１８】
のリン酸基であり、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立にＣ６−２０アリールオキシであり；Ｒ１は、上に定義した通りであり；
式ＸＸＶＩの化合物の、上に示した構造において、Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２、およびＰ１なる用語は、当業者には周知のように、それぞれ、アミノ酸部分を示す。したがって、式ＸＸＶＩの化合物の実際の構造は：
【０２１９】
【化８４】
2010512317.tif 000087
【０２２０】
である。
【０２２１】
国際公開第０２／１８３６９号に開示される通りの式ＸＸＶＩＩ：
【０２２２】
【化８５】
2010512317.tif 000088
【０２２３】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
国際公開第０２／１８３６９号に開示される通りの式ＸＸＶＩＩＩ：
【０２２４】
【化８６】
2010512317.tif 000089
【０２２５】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル；
式ＩからＸＸＶＩＩＩの化合物に関する、上に引用した特許公開の開示は、参考としてその全体が本明細書中に援用される。
【０２２６】
式Ｉの化合物の特異的実施態様は、化合物１および２である：
【０２２７】
【化８７】
2010512317.tif 000090
【０２２８】
または、その薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物、またはエステルである。
【０２２９】
構造式ＸＸＶＩＩＩの化合物の特異的実施態様は、化合物３：
【０２３０】
【化８８】
2010512317.tif 000091
【０２３１】
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルである。
【０２３２】
本発明の処方物において使用される、各種治療剤の異性体（ある場合）は、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体を含め、本発明の処方物のために有用なものと見なされる。本発明の処方物に使用される、治療剤の多型も、結晶質であれ、非晶質であれ、本発明の処方物のために有用である。
【０２３３】
別様に明言しない限り、本明細書に描かれる構造はさらに、一つ以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が、重水素またはトリチウムによって置換されること、または、炭素が、１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素によって置換されることを除いて、本発明の構造を持つ治療剤は、本発明の範囲内にある。
【０２３４】
プロドラッグおよび溶媒和物を含む、治療剤の形態は、本発明の処方物において有用である。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓの中に提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、治療的に活性な化合物を生成する化合物（例えば、薬剤前駆物質）を意味する。この変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学的プロセス）、例えば、血中での加水分解によって起こってもよい。
【０２３５】
治療剤と関連する「溶媒和物」とは、治療剤と、一つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合としては、種々の程度のイオンおよび共有結合（水素結合を含む）が挙げられる。ある例では、溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子の中に取り込まれる場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物、および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の例としては、例えば、ただし限定的ではないが、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２３６】
本発明の処方物に使用される治療剤は、本発明の範囲内にある、処方のために有用な塩を形成することが可能である。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、治療剤が、塩基成分（例えば、ただしこれらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および、酸性成分（例えば、ただしこれに限定されないが、カルボン酸）を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があるが、これも、本明細書で用いる「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。治療剤の塩は、例えば、この治療剤を、ある量（例えば、等量）の酸または塩基と、媒体、例えば、該塩が沈殿する媒体、または、水性媒体において反応させ、次いで、凍結乾燥することによって形成され得る。塩基性（または酸性）製薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに一般的に適切と考えられる酸（および塩基）が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）−３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって論じられている。これらの開示は、参考として本明細書中に援用される。
【０２３７】
例示の添加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で言及したものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも呼ばれる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０２３８】
例示の塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、例えば有機アミンなどの有機塩基（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）との塩、ならびに、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルハロゲン化物）などによって四級化され得る。
【０２３９】
全てこのような酸性および塩基性塩は、本発明の範囲内に納まる、有用な、薬学的に受容可能な塩であることが意図される。
【０２４０】
本発明の処方物に使用される治療剤の、薬学的に受容可能なエステルとしては、下記の基：（１）ヒドロキシ基をエステル化することによって得られる、カルボン酸エステルであって、このエステル基のカルボン酸部分のカルボニル成分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ、またはアミノによって置換されるフェニル）；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−、またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−、またはトリリン酸エステルが挙げられる。このリン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルキルアルコール、またはその反応性誘導体によって、または、２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０２４１】
これらのエステルにおいて、別様に指定しない限り、いずれのアルキル成分も、好ましくは１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、さらに好ましくは１から４個の炭素原子を含む。これらのエステル中に存在するいずれのシクロアルキル成分も、好ましくは、３から６個の炭素原子を含む。これらのエステル中に存在するいずれのアリール成分も、好ましくは、フェニル基を含む。
【０２４２】
上記治療剤が、化合物１または２のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル、または、それらの二つ以上の混合物である一実施態様では、このＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、１日当たり約１９２０ｍｇから約４０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１９２０ｍｇから約３０００ｍｇ、または１日当たり約２５６０ｍｇから約４０００ｍｇの用量範囲で投与される。
【０２４３】
上記治療剤が、化合物３のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステル、または、それらの二つ以上の混合物である一実施態様では、このＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、１日当たり約１０８０ｍｇから約３１２５ｍｇ、好ましくは１日当たり約１８００ｍｇから約２８１３ｍｇの用量範囲で投与される。
【０２４４】
本発明の処方物はさらに、一つ以上の薬学的に受容可能なアジュバント、および薬学的に受容可能な担体および賦形剤を含んでもよい。各賦形剤は、処方物の他の成分と適合し、かつ、治療を要する哺乳動物に対して有害ではないという意味で受容可能でなければならない。
【０２４５】
一実施態様では、上記アジュバントは、少なくとも一つの、薬学的に受容可能な界面活性剤である。所望なら、または必要であれば、適切な担体およびその他の賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、および／または崩壊剤）をさらに処方物の中に取り込んでもよい。これらのアジュバント、担体、および賦形剤は、その他のものと共に、後述する。
【０２４６】
本発明の膨張性組成物はさらに、一つ以上の崩壊剤を含んでもよい。本発明の好ましい実施態様では、崩壊剤は、水と接触すると膨張する崩壊剤である、超崩壊剤である。本発明の好ましい超崩壊剤は、水と接触すると、その非水和容積の少なくとも２倍に膨張する。この崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（別名、クロスカルメロースナトリウム）、ナトリウムスターチグリコレート、および架橋ポリビニルピロリドン（別名、クロスポビドン）、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって製造されるＬ−ＨＰＣ）がある。クロスカルメロースナトリウムは、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）の下に、Ａｖｅｂｅ  Ｃｏｒｐ．から商品名Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）の下に販売されている。ナトリウムデンプングリコレートは、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．から商品名Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）の下に、Ａｖｅｂｅ  Ｃｏｒｐ．から商品名Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）の下に販売されている。クロスポビドンは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．から商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬの下に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．から商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）の下に販売されている。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）は、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＬＨ−Ｂ１およびＬＨ２１）から販売されている。
【０２４７】
これらの超崩壊剤は、本発明の製薬処方物において、単独でまたは組み合わせて、約１から約６０重量％、好ましくは約３から約５０％、より好ましくは約１０から約３５重量％の総量で使用され得る。
【０２４８】
界面活性剤とは、治療剤の接触角度を下げるアジュバント物質を指し、湿潤剤と呼ばれる場合もある。本発明の製薬処方物における界面活性剤は、治療剤の湿性を増進し、界面活性剤を含まない本発明の治療剤の処方物において利用可能な治療剤よりも、より多量の治療剤がより速やかに溶解するようにさせる。本発明の化合物の湿性を高めるものであれば、薬学的に受容可能な、いずれの界面活性剤であっても使用が可能である。特に好適な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、モノエタノールアミン、ドクセートナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化脂肪族アルコール、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセロールモノステアレート、中程度の鎖長トリグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリエチレンステアレートが挙げられる。一実施態様では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。別実施態様では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。さらに別の実施態様では、界面活性剤は、ＰＥＧ−１−ＰＥＧ−９−ラウリルグリコールエーテルである。
【０２４９】
界面活性剤は、本発明の製薬処方物において、単独でまたは組み合わせて、約０．１から約０．５重量％の総量で使用され得る。
【０２５０】
結合剤とは、粉末を一緒に結合、または「接着」して、顆粒を形成することによって粘着性を持たせ、したがって処方物中で「接着剤」として働く物質を指す。適切な結合剤としては、糖類、例えば、ラクトース、スクロース、およびトウモロコシ甘味料；コムギ、トウモロコシ、コメ、およびイモに由来するデンプン；天然ゴム、例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント；海藻の誘導体、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアンモニウムカルシウムアルギネート；セルロース物質、例えば、メチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール；ワックスおよび無機物質、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケートが挙げられる。
【０２５１】
存在する場合、処方物中の結合剤の量は、総処方物の約０．５から約３５重量％、好ましくは約０．５から約２５重量％、より好ましくは約１から約１０重量％、または約１から約５重量％の範囲であり得る。
【０２５２】
流動促進剤は、顆粒物のケーキングを妨げ、流動が滑らかに、均一になるように流動性を上げる物質を指す。好適な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。存在する場合、処方中の流動促進剤の量は、総処方物の約０．１から約５重量％、または約０．５から約３重量％の範囲の範囲であり得る。
【０２５３】
滑沢剤とは、錠剤、顆粒などが、処方物が圧縮された後、型（ｍｏｌｄ）または鋳型（ｄｉｅ）から放出することを可能にするために、処方物に添加される物質である。
【０２５４】
本発明の処方物の溶解速度は、一般に、服用後、最初の５〜６時間の間、薬剤の約２５％〜約９０％の溶解、好ましくは、最初の５〜６時間の間、薬剤の約３０％〜約９０％の溶解を可能とする範囲であり得る。本発明の好ましい実施態様では、本発明の処方物は、本明細書の図面２、３、６、７、および８のいずれかに示される溶解速度を有する。
【０２５５】
溶解は、当業者には周知の、標準的ＵＳＰ技法にしたがって定量することが可能である。溶解を定量するための適切な技法の、非限定的例が、下記の表に記載される。
【０２５６】
【表Ｐ】
2010512317.tif 000092
【０２５７】
本発明の新規膨張処方物は、乾燥混合、湿式造粒化、または乾式造粒化、または、当業者には公知の、他の製造法によって調製することが可能である。
【０２５８】
乾式造粒化では、成分は、乾燥したまま混ぜ合わされ、スラグまたはシート状に締め固めされ、粉砕されて締固め顆粒化物とされる。スラグ形成またはローラー圧縮過程、次いで粉砕および再圧縮によって、膨張性ポリマー、必要に応じて加えられる崩壊剤、および治療剤は、最終剤形において顆粒化物内にあることが了解されよう。治療剤はまた、圧縮前に膨張性ポリマーと混ぜ合わせることによって顆粒化物内に含めることが可能である。この顆粒化物は、当業者に公知のいずれの手段によって剤形を調製するのに使用され得る。
【０２５９】
湿式造粒化では、成分は、当該技術分野で公知の標準的顆粒化技術によって、水、水：アルコール混合物、または、結合剤添加または無添加の、顆粒化溶媒としてのアルコールを用いて顆粒化してもよい。次に、この顆粒化物は乾燥され、必要に応じて粉砕され、篩にかけられる。乾燥後、湿式造粒化によって調製されたこの顆粒化物は、当業者に公知の任意のいずれの手段によって剤形を調製するのに使用され得る。
【０２６０】
処方物は、通例の圧縮および／または直接圧縮技術の後に締固めされ得る。直接圧縮は、顆粒化することなく比較的均一な錠剤を生成する。したがって、ポリマー、治療剤、およびその他の所望の賦形剤は、直接圧縮錠剤化の前に混ぜ合わされる。直接圧縮錠剤化のために特に好適な、必要に応じて加えられる賦形剤としては、微細結晶セルロース、噴射乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、およびコロイド状シリカが挙げられる。
【０２６１】
本発明のある実施態様では、治療剤のさらに別の放出制御を、コーティングをさらに適用することによって実現され得る。ある実施態様では、コーティングは、治療剤に対して適用され；別の実施態様では、コーティングは、治療剤を含む処方物に対して適用され、さらに別の実施態様では、コーティングは、治療剤および処方物の両方に対して適用される。
【０２６２】
胃内保持剤形の一実施態様は、製薬技術で公知の任意のタイプの錠剤形成装置において、膨張性ポリマー、治療剤、および、必要に応じて加えられる他の賦形剤を、粉末混合物または顆粒化物として締固めすることによって調製され得る。本発明の剤形は、所望のいずれの形状で製造され得る。卵形または楕円形剤形は、最大限に膨張した後も十分に保持される。
【０２６３】
さらに別の局面では、本発明は、治療を要する対象を治療する方法を提供し、この対象に対し、長期に亘って胃内に保持されるように適応され、さらに、比較的高いｐＨ環境の上部ＧＩ管において急速に崩壊するように適応される剤形を投与することを含む。ある実施態様では、この方法は、各投与期間の開始時において、満腹状態の対象、例えば、食事摂取後１時間以内の対象に、一つ以上の剤形を投与することを含む。本発明の製薬剤形は、２時間以上、より好ましくは約５時間以上胃内に保持することが可能である。
【０２６４】
ある特定実施態様では、本発明は、ＨＣＶの一つ以上の症状、または、ＨＣＶに関連する障害を治療または緩和するための方法を提供し、この方法は、そのような治療を要する対象に対し、化合物１、化合物２、または化合物３、またはそれらの二つ以上の混合物を含む、有効量の前述の制御放出剤形を投与することを含む。さらに別の特定実施態様では、本発明は、２型糖尿病の一つ以上の症状を治療または緩和するための方法を提供し、この方法は、メトホルミンを含む、前述の制御放出投薬処方物の有効量を投与することを含む。さらに別の特定実施態様では、本発明は、高脂血症または異常脂血症の一つ以上の症状を治療または緩和するための方法を提供し、この方法は、ナイアシンを含む、前述の制御放出投薬処方物の有効量を投与することを含む。
【０２６５】
下記の非限定的実施例は、本発明の実施態様の、種々の特性を具体的に示す。これらの具体的例は、いずれの実施態様に対しても決して限定的とはならないことが意図される。
【実施例】
【０２６６】
（実施例１）
治療剤としてＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、化合物１を含む、マトリクス錠剤ＩおよびＩＩは、それぞれ、下記のように調製されて、約６時間、および約４時間の薬剤放出プロフィールを与えるように設計される。
【０２６７】
マトリクス型錠剤Ｉの調製
表１に列挙するように、錠剤Ｉの各成分を、０．０２ｇの精度まで秤量し、５００ｃｃの褐色ガラス瓶に入れ、次に密閉する（合計、１２０個の錠剤において１０８ｇ）。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ（販売業者：Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ）を用いて、この瓶を１０分間転回混合させる。次に、混合物を２０メッシュの篩（米国標準試験篩、ＡＴＭ、およびＮｏ．Ｌ３−３０）を通過させて小部分に分ける。篩を通過した全体混合物を一緒にプールする。混合物の、２０メッシュ篩に対する通過を、全混合物がこの篩を３回通過するまで繰り返す。９００ｍｇの最終混合物を秤量し、Ｃａｒｖｅｒプレスを用いて圧縮してカプセル状錠剤とする。条件は下記：（ａ）二つの下方パンチ：サイズ０．７５０×０．３２８カプセル型；（ｂ）金型サイズ：０．７５０×０．３２８１カプセル型；および（ｃ）圧設定：１０００ｐｓｉ、である。圧縮後、錠剤を収集する。この錠剤形成を、１００個の錠剤を作製するまで繰り返し、これらの錠剤は、使用または輸送時まで褐色瓶において４℃で保存する。
【０２６８】
【表１】
2010512317.tif 000093
【０２６９】
マトリクス錠剤Ｉは、図１に示すように、模擬胃液において速やかに膨張し、体積膨張は３倍を超える。
【０２７０】
マトリクス錠剤Ｉの溶解プロフィールは、表Ｐ、溶解技法において、本明細書で概説した技法を用いて得た。
【０２７１】
マトリクス錠剤Ｉの溶解プロフィールを図２に示す。溶解媒体をｐＨ１．２からｐＨ６．８に切り換えた後、マトリクス錠剤Ｉにおいて、本発明の処方物（例えば、カルボポルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネートとして市販される））中の、ｐＨ感受性ポリマーのために、顕著なバースト放出が観察された。
【０２７２】
マトリクス錠剤ＩＩの調製
表２に列挙するように、錠剤ＩＩの各成分を、０．０２ｇの精度まで秤量して、５００ｃｃの褐色ガラス瓶に入れ、次に密閉する（合計、１２０個の錠剤において１０２ｇ）。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｍｉｘｅｒ（販売業者：Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ）を用いて、この瓶を１０分間転回混合させる。次に、混合物を２０メッシュの篩（米国標準試験篩、ＡＴＭ、Ｎｏ．Ｌ３−３０）を通過させて小部分に分ける。篩を通過した全体混合物を一緒にプールする。混合物の、２０メッシュ篩に対する通過を、全体混合物がこの篩を３回通過するまで繰り返す。８５０ｍｇの最終混合物を秤量し、Ｃａｒｖｅｒプレスを用いて圧縮してカプセル状錠剤とする。条件は下記：（ａ）二つの下方パンチ：サイズ０．７５０×０．３２８カプセル型；（ｂ）金型サイズ：０．７５０×０．３２８１カプセル型；および（ｃ）圧設定：１０００ｐｓｉ、である。圧縮後、錠剤を収集する。この錠剤形成を、１００個の錠剤を作製するまで繰り返し、これらの錠剤は、使用または輸送時まで褐色瓶において４℃で保存する。
【０２７３】
【表２】
2010512317.tif 000094
【０２７４】
マトリクス錠剤ＩＩの溶解プロフィールを図２に示す。溶解媒体をｐＨ１．２からｐＨ６．８に切り換えた後、マトリクス錠剤ＩＩにおいて、本発明の処方中の、ｐＨ感受性ポリマー（例えば、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ））のために、顕著なバースト放出が観察された。
【０２７５】
前述の結果は、本発明の教示にしたがって調製された処方物は、胃の酸性ｐＨにおいては治療剤の持続的放出、小腸の上昇ｐＨにおいては速やかな放出を実現することを実証する。
【０２７６】
さらに別の錠剤処方物を表３Ａに記載する。これらのマトリクス錠剤の溶解プロフィールを表３Ｂに示す。
【０２７７】
表３Ａ
（表３Ａの錠剤処方物は全て、９００ｍｇの総重量を持ち、これは、錠剤当たり、４００ｍｇの薬剤物質、プラス治療剤、すなわち、化合物１を含む（４４．４４％）；全ての錠剤はさらに１．０％のステアリン酸マグネシウムを含む）
【０２７８】
【表３−１】
2010512317.tif 000095
【０２７９】
表３Ｂ
【０２８０】
【表３−２】
2010512317.tif 000096
【０２８１】
【表３−３】
2010512317.tif 000097
【０２８２】
（実施例２）
下記の実施例は、化合物１を含む本発明の処方物の、湿式造粒化プロセスを具体的に示す。この顆粒化プロセスは、下記のように要約される。
【０２８３】
１．ポビドンＫ３０およびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を水に溶解する。
【０２８４】
２．顆粒化機に化合物１および低置換度ＨＰＣ（Ｌ−ＨＰＣ）を充填する。
【０２８５】
３．工程２の混合物を、ポビドンおよびラウリル硫酸溶液を用いて顆粒化する。
【０２８６】
４．８メッシュスクリーンを通過させる。
【０２８７】
５．トレイ乾燥機を用いて工程４の湿粒を乾燥する。
【０２８８】
６．工程５の乾燥顆粒物を、適切なサイズの篩い分け機、または１８メッシュスクリーンに通過させる。
【０２８９】
７．顆粒物を、選択された賦形剤と混ぜ合わせる。
【０２９０】
８．錠剤を圧縮する。
【０２９１】
化合物１は、各種の結合剤、例えば、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびポビドン（Ｋ−３０）によって簡単に顆粒化される。この顆粒は、優れた流動性および圧縮性を示す。ゼラチン化デンプンおよびＨＰＣは、錠剤の膨潤を抑え、溶解を遅らせる。崩壊剤の含有は、溶解を促進する。
【０２９２】
化合物１を含む、本発明の、特定の湿粒は、表４に開示するように、８８．２％の化合物１、８．１％のＬ−ＨＰＣ、３．２％のポビドン、および０．５％のＳＬＳを含む。ＨＣＶプロテアーゼ化合物１の膨潤性マトリクス錠剤を、表４に開示するように、高薬剤負荷顆粒を用いて処方した。
【０２９３】
【表４】
2010512317.tif 000098
【０２９４】
化合物１を含むマトリクス錠剤ＩＩＩおよびＩＶは、４−６時間放出を標的として調製した。処方物は、表５に開示し、溶解プロフィールは、図３に開示する。溶解プロフィールは、表Ｐ、溶解技法において、本明細書で概説した技法を用いて得た。溶解媒体をｐＨ１．２からｐＨ６．８に切り換えた後、本発明の処方物中のｐＨ感受性ポリマー（例えば、カルボポルおよびＨＰＭＣＡＳ）のために、両処方物に対して、顕著なバースト放出が観察された。
【０２９５】
【表５】
2010512317.tif 000099
【０２９６】
（実施例３）
胃内保持剤形の送達メカニズムは、少量に分割した用量を長時間に亘って投与することによって（４用量、２００ｍｇ／用量、４時間）（断続投与）模倣することが可能である。このようにして、処方開発時間を要することなく、持続放出型胃内保持剤形によって血中トラフレベルの上昇を実現できるかどうかを評価することが可能である。この投与スケジュールをヒトで試験し、その実験から得られたデータを図４に示す。結果から、２００ｍｇ／時の入力率では、ＡＵＣは、ボーラス薬剤よりも僅かに低いことが実証された。これは、胃からの持続的薬剤送達に対する第１通過障壁のリスクが最小であることを示す。さらに、これらの結果は、薬剤インプット時間をさらに延長しても（現在の３時間から４時間、または５時間、または６時間へ）、Ｃ８ｈにおける薬剤濃度を上昇させる可能性が高いことを示す。
【０２９７】
さらに、図５Ａは、１６０ｍｇ／時で５時間、１３３ｍｇ／時で６時間の入力率におけるシミュレーションプロフィールを示す。Ｃ８ｈは、入力率が１３３ｍｇ／時に低下すると、漸増する。図５Ｂは、１３３ｍｇ／時の入力率を提供し、および８時間毎に投与される処方物は、定常状態で、約４００ｎｇ／ｍｌの上昇したＣ８ｈをもたらすという、シミュレーション結果を示す。
【０２９８】
（実施例４）
化合物１は、慢性Ｃ型肝炎用治療薬として、強力な、経口活性の、新規ＨＣＶ特異的セリンプロテアーゼ阻害剤である。化合物１の化学名は、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３−３−ジメチル−１−オキシブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドである。化合物１は、ＨＣＶ非構造タンパク３（ＮＳ３）に特異的に結合する。このタンパクは、ウイルスの増殖に必須の機能タンパクを形成するＨＣＶポリタンパクの切断を媒介するプロテアーゼである。化合物１のケトアミド部分は、安定な、共有結合複合体および可逆的な複合体を形成し、これが、ＮＳ３プロテアーゼを抑制し、機能的ウイルスタンパクの生成を阻止し、感染宿主細胞におけるウィルスの複製を抑える。
【０２９９】
可溶性が低いこと、溶解速度が比較的低いことに加えて、化合物１はさらに、Ｐ−ｇｐ基質であり、ＣＹＰ  ３Ａ４および／またはＡＫＲ酵素による代謝に対して感受性を持つと考えられている。これらの要因が合わさって、化合物１のバイオアベイラビリティが全体として低くなるという結果を招く。さらに、この分子は、速やかに排泄され易く、２時間未満の半減期を有する。この短い半減期のために、投与後８時間（０８）で、薬剤の血中レベルは２００ｎｇ／ｍＬのＩＣ９０値よりも下降する。最大効力のためには、ＴＩＤ投与に対し、化合物１の血中レベルは、少なくとも投与後８時間時点まではＩＣ９０値を越えて維持されなければならない。
【０３００】
化合物１の薬物動態プロフィールを変え、そのバイオアベイラビリティを上げることは、効力を高めるほか、使用薬剤の量を潜在的に低下させる。化合物１のバイオアベイラビリティを増すための、特に、投与８時間後の血漿濃度を上げるための一つの方法は、胃内保持制御放出剤形によって上部ＧＩ管に対する薬剤放出時間を延長することである。
【０３０１】
本発明の、胃内保持制御放出剤形の薬物動態を定量するために、下記の用量を被験者に投与する。
【０３０２】
治療薬Ａ：化合物１の、８００ｍｇの単一用量（４×２００ｍｇ、３％ＳＬＳ処方物）＋２４０ｍＬの水。
【０３０３】
治療薬Ｂ：化合物１マトリクス錠剤Ｉ（実施例１参照）の、２×４００ｍｇ用量＋２４０ｍＬの水。
【０３０４】
治療薬Ｃ：化合物１マトリクス錠剤ＩＩの、２×４００ｍｇ用量＋２４０ｍＬの水（実施例１参照）。
【０３０５】
治療薬は、標準的な朝食後、座位の被験者に、用量レベルを指定した容量の水と共に経口投与される。８時間ＰＫサンプルの収集後まで、追加の食物摂取は無い。
【０３０６】
本発明の、胃内保持制御放出剤形の薬物動態を定量するために、化合物１のエナンチオマーを、ＰＫサンプルについて測定し、合計して、化合物１の濃度を得る。化合物１の血漿濃度データを用い、バイオアベイラビリティ比較を決めるための、下記の、薬物動態一次変数：（ｉ）Ｃ８、投薬８時間後の濃度；（ｉｉ）Ｃ１２、投薬１２時間後の濃度；（ｉｉｉ）Ｃｍａｘ、観察された最大血漿濃度；（ｉｖ）Ｔｍａｘ、観察された最大血漿濃度までの時間；（ｖ）ＡＵＣ、濃度・時間曲線下面積；（ｖｉ）ｔ１／２、終末相半減期、を推定する。最大効力のためには、ＴＩＤ投与に対し、化合物１の血中レベルは、投与後８時間時点において２００ｎｇ／ｍＬのＩＣ９０値の上に維持されなければならない。
【０３０７】
さらに、薬物遺伝学実験を行う。例えば、化合物１の薬物動態に関与すると判断された遺伝子のＤＮＡ配列分析を行う。重大な有害事象が生じた場合、その事象に対する遺伝的傾向の発生に関与すると考えられる遺伝子が調査され得る。薬物動態分析のために得られたサンプルに対して実行される研究の範囲は、最終的に患者の臨床表現型を決める、薬剤代謝酵素、受容体、トランスポーター、または細胞内経路における、多型または変動の研究である。
【０３０８】
薬剤投与後に評価される安全性変数としては、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧ、有害事象報告、血清学、および血液化学が挙げられる。
【０３０９】
（実施例５）
化合物２のマトリクス錠剤を、本発明にしたがって調製した。これは、胃における化合物２の制御放出のために、次いで、小腸において、残存薬剤が、マトリクスから、ｐＨ感受性のより増進された放出のために設計された、新規制御放出胃内保持処方物を提供するためである。
【０３１０】
化合物２のマトリクス錠剤は、乾燥混合法、および、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓによる直接圧縮によって調製され、調製法は下記：
１．全ての成分を定量前量として秤量し、ブレンダーにプールする。
【０３１１】
２．全ての成分をブレンダー（転回ミキサー）で混ぜ合わせる。
【０３１２】
３．混合物を１６メッシュスクリーンに通過させる。
【０３１３】
４．工程２および３を３回繰り返す。
【０３１４】
５．Ｃａｒｖｅｒ  ｐｒｅｓｓを手動で用いて、混合物を錠剤に圧縮する。
【０３１５】
６．ＨＤＰＥ瓶またはガラス瓶に詰める。
【０３１６】
コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ、クロスポビドン、カルボポル、カルシウムポリカルボフィル、およびＨＰＭＣＡＳの、種々の組み合わせを有する、２０を超える原型処方物を調製し、インビトロで試験した。これらの錠剤は、ｐＨ１．２媒体中で急速に膨張し、その体積は、膨張時、３倍を超えた。代表的処方物を表６に掲げ、上に表Ｐで概説した技法を用いて得られた溶解プロフィールを図６に示す。
【０３１７】
【表６】
2010512317.tif 000100
【０３１８】
制御放出は、ｐＨ１．２媒体において観察された。さらに、本発明の教示にしたがって溶解媒体をｐＨ１．２からｐＨ６．８に切り換えた後、バースト放出プロフィールが観察された。
【０３１９】
（実施例７）
メトホルミンのマトリクス錠剤を調製した。これは、胃におけるメトホルミンの制御放出のために、次いで、小腸において、残存薬剤が、マトリクスから、ｐＨを高めたより増進された放出のために設計された、新規制御放出胃内保持処方物を提供するためである。
【０３２０】
メトホルミンのマトリクス錠剤は、実施例６で要約したように、乾燥混合法、および、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓによる直接圧縮によって調製した。
【０３２１】
コリドンＳＲ、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボポル、およびＨＰＭＣＡＳの、種々の組み合わせを有する、約３０種の処方物を、表７に要約するように調製した。
【０３２２】
【表７】
2010512317.tif 000101
【０３２３】
本発明の教示にしたがって調製されたマトリクス錠剤処方物は、ｐＨ１．２媒体中で急速に膨張し、その体積は、膨張時、３倍を超えた。膨張および侵食の速度は、処方物中の崩壊剤および膨潤性親水ポリマーの量に関連するようである。代表的処方物を表８に列挙する。一方、予期に反して、コリドンＳＲなどの膨潤性ポリマーを図７に示す処方物から除くと、錠剤構造は脆くなり、簡単に崩壊した。
【０３２４】
【表８】
2010512317.tif 000102
【０３２５】
溶解プロフィールは、上に、表Ｐ、溶解技法において本明細書で概説した技法を用いて得た。溶解プロフィールを図７に示す。制御放出がｐＨ１．２媒体で観察され、６０％が３時間以内に放出された。媒体をｐＨ１．２からｐＨ６．８に切り換えると、ｐＨ感受性ポリマーの存在のためにバースト放出プロフィールが観察された。
【０３２６】
（実施例８）
ナイアシンのマトリクス錠剤が調製された。これは、胃におけるナイアシンの制御放出のために、次いで、少しでも残存薬剤があれば、それが、基質から、高められたｐＨでのより完全な放出のために設計された、新規制御放出胃内保持処方物を提供するためである。
【０３２７】
ナイアシンのマトリクス錠剤は、実施例６で要約したように、乾燥混合法、および、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓによる直接圧縮によって調製した。
【０３２８】
コリドンＳＲ、クロスポビドン、カルボポル、およびＨＰＭＣＡＳの、種々の組み合わせを有する、約８種の処方物を、表９に要約するように調製した。
【０３２９】
【表９】
2010512317.tif 000103
【０３３０】
マトリクス錠剤処方物は、ｐＨ１．２媒体中で急速に膨張し、その体積は、膨張時、３倍を超えた。膨張および侵食の速度は、処方中の超崩壊剤および膨潤性親水ポリマーの量に関連するようである。代表的処方物を図１０に列挙する。
【０３３１】
【表１０】
2010512317.tif 000104
【０３３２】
溶解プロフィールは、上に、表Ｐ、溶解技法において本明細書で概説した技法を用いて得た。溶解プロフィールを図８に示す。制御放出は、ｐＨ１．２の媒体において観察され、３時間以内に８０％が放出された。残存薬剤は、ｐＨ１．２の媒体から６．８に切り換えると、３０分以内に完全に放出された。
【０３３３】
本発明は、その範囲において、本発明の個別局面の、単独例示として意図される、本明細書に記載の特定の実施態様によって限定されてはならず、機能的に等価の方法および成分は本発明の範囲内にある。実際、本明細書において図示、記載されたものの外にも、本発明の種々の改変が、前記記述および付属の図面から当業者には明らかであろう。このような改変は、本特許請求の範囲に入ることが意図される。種々の公刊物が本明細書に引用されるが、これらの内容の全体を、参照により本明細書に含める。
【０３３４】
本出願は、共に２００６年１２月７日出願の、米国特許仮出願第６０／８７３８７２号および第６０／８７３９２８号の優先権利益を主張する。なお、これらの出願それぞれの全体内容を、そのまま、参照により本明細書に含める。
【図１】
2010512317.tif 000108
【図２】
2010512317.tif 000109
【図３】
2010512317.tif 000110
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
2010512317.tif 000115
【図８】
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【国際調査報告】
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2010512317.tif 000118
2010512317.tif 000119
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