(57)【要約】本発明は、エルブシタビンの新規の薬学的組成物を提供する。本発明はまた、特有の物理−化学特性を有する薬学的組成物および経口剤形を提供する。
2010508353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エルブシタビンと珪化微結晶セルロースとを含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記珪化微結晶セルロースは、約９８％の微結晶セルロースと約２％のコロイド状二酸化ケイ素を含み、平均粒子サイズが約９０μｍである、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
コアを含み、
前記コアは、前記エルブシタビンと前記珪化微結晶セルロースとを含み、
前記コアはさらに、約０．５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含み、
前記珪化微結晶セルロースおよび前記ラクトース一水和物は合わせて、前記コアの総重量の約９５％ｗ／ｗを超えて占めることはない、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項４】
エルブシタビンと、ラクトース一水和物とを含み、前記エルブシタビンの実質的に全ては、約２００μｍ未満の粒子サイズを有するエルブシタビン粒子である、薬学的組成物。
【請求項５】
前記ラクトース一水和物は、噴霧乾燥される、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記エルブシタビン粒子の９０％は、５０μｍと１５０μｍの間の粒子サイズを有する、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記エルブシタビン粒子の９８％は、２５μｍと１８０μｍの間の粒子サイズを有する、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物は、錠剤形態の経口剤形である、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記錠剤は、約２２０００ニュートンから約７７０００ニュートンの引張強度を有する、請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
約２．５ｍｇのエルブシタビンから約２０ｍｇのエルブシタビンを含み、約５５ニュートンから約４５０ニュートンまでの破壊力を有する、請求項８記載の錠剤。
【請求項１１】
前記組成物は、約８０ｍＰａから約３４０ｍＰａの圧縮範囲を有する、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記錠剤は、腸溶性コーティングによりコートされ、前記腸溶性コーティングはメタクリル酸コポリマを含む、請求項８記載の錠剤。
【請求項１３】
コアを含み、
前記コアは、前記エルブシタビンとラクトース一水和物とを含み、
前記コアは、少なくとも８５％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含み、
前記ラクトース一水和物およびエルブシタビンは合わせて、前記コアの総重量の約９６％ｗ／ｗを超えて占めることはない、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記コアは、０．４５から０．６の逆アスペクト比を有する、請求項１３のいずれか一つの薬学的組成物。
【請求項１５】
エルブシタビン含有錠剤コアを調製する方法であって、
実質的に全ての粒子が２００μｍ未満であるエルブシタビン粒子のサンプルを提供する工程と、
前記エルブシタビンサンプルをラクトース一水和物とブレンドし、約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの前記エルブシタビンと約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗのラクトース一水和物とを含むエルブシタビンブレンドを形成させる工程と、
前記ブレンドを圧縮し錠剤コアを形成させる工程と、
を含む方法。
【請求項１６】
前記エルブシタビンブレンドはさらに、前記組成物の約０．０５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
さらに、約０．０５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む前記エルブシタビンブレンドを２０分またはそれ以上ブレンドする工程を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
エルブシタビンと約０．０５％ｗ／ｗから０．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとを含み、３０分またはそれ以上ブレンドされるエルブシタビン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエルブシタビンを含む新規の薬学的組成物を提供する。本発明はまた、エルブシタビン薬学的組成物ならびに特有の物理特性および化学特性を有する経口剤形を提供する。本発明はまた、エルブシタビン錠剤コアを含む、圧縮された薬学的組成物の物理特性を最適化する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
＜米国特許仮出願＞
発明者：ガウタム  シャー（Ｇａｕｔａｍ  Ｓｈａｈ）、ゲイリー  バブ（Ｇａｒｙ  Ｂｕｂｂ）、およびメリーアン  アフマディ（Ｍａｒｙａｍ  Ａｈｍａｄｉ）
譲受人：アキリオン  ファーマシューティカルズ（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、３００  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｓｔ．、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ  ０６５１１  Ｃｈｅｌａ  Ｌａｂｓ、１３０９  Ｒｏｕｔｅ  ２２  Ｅａｓｔ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ０８８３３
【０００３】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、全体が参照により本明細書に組み入れられる、２００６年１０月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／８６３，６８５号について優先権を主張する。
【０００４】
＜背景＞
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界中で主な健康上の問題となっている。ＨＢＶは急性および慢性型の両方の肝炎の原因因子である。２億を超える世界中の人々がＨＢＶの慢性保因者であると推定される。
【０００５】
ＨＢＶはヘバドナウイルス科に属し、これは主に小齧歯類に感染する多くの関連ウイルスを含む。ヘバドナウイルス科のメンバーは全て、共通の多くの特性、例えば形態的外観、抗原性構造ならびにＤＮＡサイズおよび構造を有する。この科のメンバーによる感染後の病理所見は全く同様である。研究より、この科のウイルスの複製および広がりはＲＮＡ中間体の逆転写酵素に依存することが示される。
【０００６】
ＨＢＶは二本鎖ＤＮＡウイルスである。そのＤＮＡポリメラーゼは、ＤＮＡ−依存性およびＲＮＡ−依存性ＲＮＡ合成の両方を触媒する。ＨＢＶの生活環ではそのＤＮＡ複製に逆転写酵素が関与する。
【０００７】
急性ＨＢＶ感染は一般に自己限定的であるが、多くの場合、疾患は慢性状態に進行する可能性がある。ＨＢＶ感染はまた、劇症肝炎の危険を引き起こす。さらに、Ｂ型肝炎ウイルス感染は、肝細胞癌と密接に関連する。現在のところ、ＨＢＶ感染の治療に効果的な薬物は存在しない。
【０００８】
ＡＩＤＳは、ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス３型（ＨＴＬＶ  ＩＩＩ）、リンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として公知のヒト病原性レトロウイルスにより引き起こされる一般に致命的な疾患である。逆転写酵素は、ＨＩＶの同化および生活環、結果的に疾患の進行において本質的な役割を果たす。逆転写酵素阻害剤を現在、他のクラスの抗ウイルス薬と共に使用して、ＨＩＶ感染の進行を遅らせ、場合によっては中止させている。
【０００９】
逆転写酵素阻害剤は、あるウイルス感染、特にＨＢＶおよびＨＩＶ感染を治療するための好ましい治療法である。典型的には、ウイルス感染の効果的な治療のためには毎日、約３００ｍｇの逆転写酵素阻害剤を、時には１日１回の投与計画で、より典型的には１日２回または３回の投与計画で、投与しなければならない。ＨＢＶまたはＨＩＶを患う患者はしばしば多くの薬剤を服用しているので、より低い用量で有効な逆転写酵素阻害剤が緊急に必要である。１日１回またはそれより少ない頻度で投与することができる逆転写酵素阻害剤が特に望ましい。
【００１０】
エルブシタビンは下記式のヌクレオシド類似体である。
【化１】
2010508353.tif 000003
(エルブシタビン)
【００１１】
エルブシタビンの抗ウイルス特性は、米国特許第５，６２１，１２０号、同第５，６２７，１６０号および同第５，８３９，８８１号において前に記載されており、これらは、ＨＢＶおよびＨＩＶ感染を含むウイルス感染を治療するためのエルブシタビンの使用に関する教示のために、およびエルブシタビンの化学合成に関する教示のために、参照により本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，６２１，１２０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２７，１６０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８３９，８８１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
エルブシタビンは酸に不安定であり、少なくとも一部は、その限られた圧縮性のために製剤化するのが困難な活性薬学成分である。エルブシタビンの感湿性および酸に不安定な性質のために、湿式顆粒化法は実現の可能性が低い。直接圧縮プロセスが好ましいが、一般に使用されている直接圧縮賦形剤は全て、エルブシタビンと共に使用するのに適合し、適しているとは限らない。前の、主にラクトースに基づく、直接圧縮エルブシタビン錠剤製剤は、狭い圧縮力範囲を有し、この力では、コーティングするのに適している、適度な破壊力(硬度)および錠剤強度を有する許容される錠剤コアを製造することができる。本質的には酸性でなく、圧縮性が増加し、錠剤破砕性が減少し、直接圧縮に適し、かつエルブシタビンに対し安定性を提供する賦形剤が望ましい。ブレンドおよび錠剤用量均一性を改善することも望ましい。
【００１４】
本発明はこの要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書ではエルブシタビンを含む新規の薬学的組成物を提供する。１つの実施形態では、本発明はエルブシタビンおよび珪化微結晶セルロース(ＳＭＣＣ：ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)を含む薬学的組成物、約９８％の微結晶セルロースおよび約２％のコロイド状二酸化ケイ素から構成された共処理生成物を提供する。エルブシタビン、珪化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物（ここで、組成物の約０．０５〜約２％ｗ／ｗがステアリン酸マグネシウムである）もまた、本明細書で提供される。本発明はまた、噴霧乾燥させたラクトースとエルブシタビンとを含む薬学的組成物ならびにエルブシタビンと、噴霧乾燥させたラクトースと、ＳＭＣＣとを含む薬学的組成物を含む。
【００１６】
本発明はまた、ある所望の物理特性および化学特性を有するエルブシタビン組成物を提供する。例えば、エルブシタビンと薬学的に許容される賦形剤とを含む錠剤であり、この場合、製剤は約２２００ｋＰａから約７７００ｋＰａまでの引張強度を有する。約２．５ｍｇのエルブシタビンから約２０ｍｇのエルブシタビンを含み、約５５ニュートンから約４５０ニュートンまでの破壊力を有する錠剤形態の薬学的組成物もまた、本明細書で提供される。本発明はまた、５ｍｇの強度錠剤に対し約９０ニュートン〜約２１０ニュートンの破壊力および１０ｍｇの強度錠剤に対し約１６０ニュートン〜約３４０ニュートンの破壊力を有するエルブシタビンの経口剤形を提供する。本発明はさらに、エルブシタビンを含む錠剤コアを提供し、ここで、コアは０．５０から０．５５の逆アスペクト比を有する。さらに、薬学的組成物はエルブシタビンと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、製剤は約８０ｍＰａから約３４０ｍＰａの圧縮を有する。
【００１７】
エルブシタビンを含む錠剤コアを調製する方法は、エルブシタビンサンプルの粒子サイズを減少させ、粒子サイズの減少したエルブシタビンを製造する工程を含み、ここで、減少した粒子サイズのエルブシタビンが有する実質的に全ての粒子が２００μｍ未満である。場合によっては、エルブシタビン合成により、エルブシタビン粒子全てが実質的に２００μｍ未満であるサンプルが生成される。その後、合成後直ちに、さらに処理をせずにエルブシタビンを使用してもよい。２００μｍより小さい粒子サイズを有するエルブシタビンと珪化微結晶セルロースとをブレンドして、約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのエルブシタビンと約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗの珪化微結晶セルロースとを含むブレンドを形成させ、ブレンドを圧縮して錠剤コアを形成させる。２００μｍより小さな粒子サイズを有するエルブシタビン錠剤コアを調製する別の方法は、エルブシタビンと噴霧乾燥させたラクトースをブレンドし、約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのエルブシタビンと約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗの噴霧乾燥ラクトースとを含むブレンドを形成させる工程と、ブレンドを圧縮してエルブシタビン錠剤コアを形成させる工程とを含む。
【００１８】
逆転写酵素阻害剤であるエルブシタビンは、非常に低い用量で投与した場合にウイルス感染を治療するのに有効であることが発見されている。さらに、エルブシタビンは、１日１回、約２．５ｍｇから約２０ｍｇまでの少量を投与した場合、効果的な抗ウイルス薬である。幾人かの患者にとって、エルブシタビンは、１週間に１回という頻度の低さで投与した場合、効果的である可能性がある。このように、１日に約２．５ｍｇから約２０ｍｇのエルブシタビン、または４８時間の間隔毎に約５ｍｇから約２０ｍｇのエルブシタビン、または１週間に２回約１５ｍｇから約３０ｍｇ、または１週間毎に約１５ｍｇから約６０ｍｇのエルブシタビン、または約５ｍｇから約４０ｍｇの負荷投与量後に１日用量またはより頻度の少ない用量をウイルス感染、例えばＨＩＶまたはＨＢＶ感染患者に投与するＨＩＶおよびＨＢＶ感染を含むウイルス感染を治療する方法は、本発明の範囲内にあり、ここで、エルブシタビンは本明細書で記載した製剤形態である。
【００１９】
約２．５ｍｇから約２０ｍｇ、特に約５ｍｇから約１０ｍｇのエルブシタビンを含む薬学的組成物もまた本発明の範囲内に含まれる。本明細書で記載した特別なエルブシタビン薬学的組成物は用量に比例し、すなわち、異なる量のエルブシタビンを含む薬学的剤形を調製するために同じ薬学的組成物を使用することができる。
【００２０】
エルブシタビンが本明細書で記載した製剤形態である、エルブシタビン薬学的組成物を含み、ウイルス感染を患う患者に上記投与計画に従いウイルス感染を治療するために製剤を使用するための使用説明書をも含むパッケージ薬学組成物を本明細書で提供する。
【００２１】
機械的強度が増強されたエルブシタビン組成物を本明細書で提供する。本明細書で提供した、あるエルブシタビン組成物はラクトースと珪化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ−９０）ブレンドを含む。本明細書で提供した別のエルブシタビン組成物は噴霧乾燥ラクトースとエルブシタビンのブレンドを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】従来の圧縮プロファイルデータを示す図である。データは圧縮力対破壊力（硬度）として示される。
【図２】錠剤破壊力が計算された引張強度に変換されている圧縮プロファイルデータを示す図である。
【図３】適用した圧力の関数としての、圧縮した製剤引張強度を示すグラフである。
【図４】引張強度／適用圧力研究の一部としての製造した（コーティング後）錠剤の相対サイズを示す図である。
【図５】２０％ＳＭＣＣ−９０（プロソルブ（Ｐｒｏｓｏｌｖ）９０）を有する７７％のラクトースブレンドの圧縮プロファイルを示す図である。
【図６】フォアモウストファームズ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ）およびファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）由来の噴霧乾燥ラクトースの圧縮プロファイル比較を示す図である。
【図７】異なる比率の噴霧乾燥および無水ラクトースに対する圧縮プロファイルを示す図である。
【図８】圧縮事象１：１００％無水ラクトースを示す図である。
【図９】圧縮事象２：５０％無水ラクトースおよび５０％噴霧乾燥ラクトースを示す図である。
【図１０】圧縮事象３：１００％噴霧乾燥ラクトースを示す図である。
【図１１】ファーストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）３１６ブレンド中に導入されたＳＭＣＣ−９０の比率を示す図である。
【図１２】ラクトースファーストフロー製剤（最適化ラクトース）、プロソルブ製剤（最適化ＰＲＯＳＯＬＶ）および現在のラクトース製剤の引張強度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
＜専門用語＞
本発明について詳細に説明する前に、本明細書で使用する、ある用語の定義を提供することは役に立つ可能性がある。特に記載がなければ、本明細書で使用した技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２４】
本発明を記載する関連で（とりわけ、下記特許請求との関連で）、「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、特に本明細書で示され、または文脈により明確に否定されていなければ、単数および複数の両方を含むものと解釈すべきである。「備える」、「有する」、「含む」および「含有する」という用語は、特に記載がなければ、制限のない（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）（すなわち、「を含むが、それに限定されない」ことを意味する）用語として解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で特に記載がなければ、その範囲内にある、それぞれ別個の値を個々に言及する省略表現法として役目を果たそうとするものにすぎず、それぞれ別個の値は、個々に本明細書で列挙されたかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書で記載された方法は全て、特に本明細書で記載されていなければ、または文脈により明確に否定されていなければ、適した順で実施することができる。いずれかの、および全ての例、または本明細書で提供される例示的な言語（例えば、「〜など」）は、単に、本発明をよりよく説明しようとしているものであり、特に主張されていなければ、本発明の範囲を制限するものではない。「約」という用語は、変動する量を含む大体の量を示す。エルブシタビンの量を変更するために「約」が使用される場合、別のエルブシタビンの形態が明確に記載していなければ、遊離の、塩とされていない形態が言及されたエルブシタビンの形態である。明細書中のいずれの言語も、本発明の実施に本質的である任意の主張されていない要素を示すものとして解釈すべきでない。
【００２５】
「エルブシタビン（Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）」という用語は、エルブシタビン、すなわち、４−アミノ−５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの遊離化合物の溶媒和物（水和物を含む）または塩、結晶および非結晶形態、同位体濃縮または標識形態、ならびに様々な多形体を含むことを意味する。
【００２６】
エルブシタビンは不斉要素を含み、異なる立体異性形態で存在することができる。エルブシタビンは、例えば、ラセミ体または光学活性形態とすることができる。４−アミノ−５−フルオロ−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが好ましいが、エルブシタビンのラセミ混合物、およびこの化合物の他の光学的に純粋な立体異性体を使用する方法は、本発明の範囲内にある。「エルブシタビン」は特に、この化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
活性薬剤が様々な互変異性形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか一つに限定されず、むしろ全ての互変異性形態を含む。
【００２８】
同位体は、同じ原子数を有するが質量数が異なる、それらの原子を含む。一般的な例としては、限定はされないが、水素の同位体は三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその非毒性の酸または塩基の付加塩を形成することにより修飾されたエルブシタビンの誘導体を含み、さらに、そのような化合物およびそのような塩の水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物を示す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の無機または有機酸付加塩類、カルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機付加塩類など、および前記塩類の１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩類としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性の塩類および四級アンモニウム塩類が挙げられる。例えば、非毒性の酸塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるものが挙げられ、他の許容される無機塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩類、カルシウム塩、マグネシウム塩、などのアルカリ土類金属塩類、ならびに前記塩類の１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられる。
【００３０】
薬学的に許容される有機塩類としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式において、ｎは０〜４である）、などの有機酸類から調製される塩類、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン酸塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩類、ならびにアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩類、ならびに前記塩類の１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられる。
【００３１】
「剤形」という用語は、単回または複数回投与により治療効果を達成するのに十分な、ある量のエルブシタビンを含む製剤を示す。「経口剤形」という用語は、経口投与のために処方された、経口投与を目的とする単位剤形を含むように意図されている。経口剤形は、複数のサブユニット、例えば、単回投与で投与するためにパッケージされたマイクロカプセルまたはマイクロ錠剤、ミニカプセルまたはミニ錠剤を含んでもよく、または含まなくてもよい。「サブユニット」により、単独で、または他のサブユニットと組み合わせると経口剤形を提供することができる組成物、混合物、粒子などを含むように意図される。「同じサブユニットの一部」により、ある成分を含むサブユニットを示すことが意図される。
【００３２】
「放出可能な形態」は、即効型放出、制御放出、および持続放出形態を含むように意図される。ある放出形態は、その溶解プロファイルにより特徴づけすることができる。本明細書で使用されるように溶解プロファイルは、時間の関数としての放出された活性成分の蓄積量のプロットを意味する。溶解プロファイルは、標準試験ＵＳＰ２６（試験＜７１１＞）を組み入れている薬物放出試験（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｓｔ）＜７２４＞を用いて測定することができる。プロファイルは選択した試験条件により特徴づけられる。このように、溶解プロファイルは、溶解媒質の予め選択した装置の型、軸速度、温度、体積、およびｐＨで作成させることができる。
【００３３】
本明細書で記載したある製剤は、「コートさせ」てもよい。コーティングは適したコーティング、例えば、１つの機能性または非機能性コーティング、または複数の機能性および／または非機能性コーティングとすることができる。「機能性コーティング」により、製剤全体の放出特性を改善するコーティング、例えば、腸溶性コーティングを含むように意図される。「非機能性コーティング」により、機能性コーティングでないコーティング、例えば、化粧品コーティングを含むように意図される。非機能性コーティングは、コーティングの最初の溶解、水和、穿孔などにより、活性薬剤の放出にいくらかの影響を有することができるが、コートされていない組成物から大きく逸脱するとは考えられない。
【００３４】
「腸溶性コーティング」は、剤形が小腸に到達するまで、活性薬剤の放出を阻止するコーティングである。
【００３５】
「有効量」という用語は、ヒトまたヒトでない患者に投与した場合、症状の寛解などの治療効果を提供するのに有効な量、例えばウイルス感染の症状を軽減するのに有効な量、好ましくはＨＢＶまたはＨＩＶ感染の症状を軽減するのに十分な量を意味する。ある状況では、ウイルス感染を患う患者は感染した症状を示さない可能性がある。このように、化合物の治療的有効量はまた、患者の血液、血清または組織内のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの著しい増加を阻止し、またはそのレベルを著しく減少させるのに十分な量である。ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの著しい増加または減少は、スチューデントｔ試験などの統計学的に有意の標準パラメータ試験において統計学的に有意の任意の検出可能な変化であり、この場合ｐ＜０．０５である。
【００３６】
過剰投与無しで効果的な様式で有効な結果を提供する投与頻度は、特別な製剤の特性によって変動する。エルブシタビンは例えば、毎日、４８時間毎に、１週間に２回、または毎週投与されてもよい。さらに、大きな負荷投与量を使用し、続いて、毎日、またはより低い頻度、例えば４８時間毎により低い用量を投与してもよい。
【００３７】
特別な用量の投与は、エルブシタビンの総量が総投与量に対し望ましい量である限り、単一錠剤、または複数の錠剤の投与を含む。例えば、１０ｍｇの用量は、４×２．５ｍｇ錠剤、２×５ｍｇ錠剤、または１×１０ｍｇ錠剤として投与してもよい。毎日の投与は、例えば、毎日１回、２回および３回の投与を含む。「ＢＩＤ投与」は化合物の毎日２回の投与であり、典型的には起きている時間中に摂取される。「ＴＩＤ投与」は治療化合物の毎日３回の投与であり、典型的には起きている時間中に摂取される。投与は食物と共に、または食事なしで摂取されてもよい。
【００３８】
「薬物動態パラメータ」（ＰＫ）は、エルブシタビンの時間経過に伴うインビボ特性を説明するパラメータであり、例えば、活性薬剤のインビボ溶解特性および血漿濃度が含まれる。「Ｃｍａｘ」により、最も高い観察された濃度での血漿中のエルブシタビンの測定した濃度が意味される。「Ｃ２４」により、約２４時間での血漿中のエルブシタビンの濃度が意味される。「Ｔｍａｘ」という用語は、血漿中のエルブシタビンの濃度が最も高い時間を示す。「ＡＵＣ」は、１つの時間から別の時間まで測定された、エルブシタビンの濃度（典型的には血漿濃度）対時間のグラフ曲線下の面積である。
【００３９】
＜エルブシタビンの治療指数を最適化するための薬物動態および薬力学モデリング＞
薬物動態および薬力学モデリングを使用して、エルブシタビンに対する可能性のある投与計画を調査してもよい。エルブシタビンを用いた以前に完了した研究から得られた血漿濃度−時間データおよび排出された尿量の両方を説明する薬物動態（ＰＫ）モデルが以前に開発された（米国特許出願第１１／５４７，１７９号を参照されたい、これは薬物動態モデルに関するその教示に対し参照により本明細書に組み入れられる）。掌握しているＰＫモデルおよび前に完了した研究の薬力学（ＰＤ）結果を用いて、有効性および毒性の観点からＰＫおよびＰＤの関係が得られる。ＰＫおよびＰＤ研究の結果から、エルブシタビンの治療域が規定され、シミュレートされた投与計画を、ＡＤＡＰＴ  ＩＩ（登録商標）薬物動態および薬力学システム分析ソフトウエア（バイオメディカルシミュレーションズリソース（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ）、カルフォルニア州ロサンゼルス）を用いて調査してもよい。シミュレートした投与計画結果から、骨毒性を回避しながら、ＨＩＶおよびＨＢＶの両方に対し効果的なレベルでのエルブシタビンを用いた治療を維持する投与計画を識別してもよい。
【００４０】
＜薬学的組成物＞
本明細書では、エルブシタビンまたはその塩と、フィラーおよび／またはバインダなどの少なくとも１つの賦形剤とを有する、低用量および／または低頻度投与に適したものを含む新規のエルブシタビン組成物が提供される。１つの実施形態では、フィラーは珪化微結晶セルロースを含む。フィラーはさらに、ＳＭＣＣ、ＳＭＣＣと噴霧乾燥ラクトースの組み合わせ、または単独の噴霧乾燥ラクトースを含む。薬学的組成物は、例えば、ヒト被験体に投与するのに適した形態としてもよいが、好ましくは錠剤またはカプセルなどの経口投与形態である。本明細書で提供する製剤は、薬学的組成物の分野の当業者に明らかな様々な方法により製剤化してもよい。
【００４１】
１つの実施形態では、エルブシタビンは、実質的に全ての粒子が２００μｍ未満、または粒子の９０％が約５０〜約１５０μｍの間、または粒子の９８％が約２５〜約１８０μｍの間である。エルブシタビンの粒子サイズは必要に応じて、所望の粒子サイズが生成される限り、例えば、ジェットミルを用いたミリングまたは微粉化などの適した方法を使用して減少させてもよい。エルブシタビンの粒子サイズの減少は、エルブシタビンを賦形剤とブレンドする前に実施してもよく、またはブレンドに対し実施してもよい。
【００４２】
ある実施形態では、エルブシタビン組成物は、珪化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）を含む。例示的な珪化微結晶セルロースは、プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）  ＳＭＭＣ９０、ＪＲＳファーマ（Ｐｈａｒｍａ）ＬＰ、ニューヨーク州パターソン（以後、プロソルブ９０）、約９８％の微結晶セルロースと約２％のコロイド状二酸化ケイ素から構成される製品である。微結晶セルロースの珪化は、コロイド状二酸化ケイ素と微結晶セルロースの密接な関係が得られるプロセスにより達成される。プロソルブ９０珪化微結晶セルロースのメジアン粒子サイズは、約９０μｍである。別の適した珪化微結晶セルロースは、約５０μｍのメジアン粒子サイズを有する珪化微結晶セルロース、例えばプロソルブ５０である。
【００４３】
薬学的組成物製剤はさらに、ラクトースおよびメジアン粒子サイズが約５０μｍの珪化微結晶セルロースのうちの１つまたは両方を含んでもよい。例えば、記載されているように、約９０μｍのメジアン粒子サイズを有する約２５％ｗ／ｗまでのＳＭＣＣの代わりに約５０μｍのメジアン粒子サイズを有するＳＭＣＣが使用されている、ＳＭＣＣ含有エルブシタビン組成物が本発明に含まれる。別の実施形態では、約３０〜６０％ｗ／ｗのＳＭＣＣをラクトース、例えばラクトース一水和物（ｌａｃｔｏｓｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）により置き換えてもよい。
【００４４】
エルブシタビン組成物は、コア、例えば圧縮コアまたはペレットの形態であってもよく、必要に応じてコートされる。本明細書で使用されるように、コアという用語は、コーティングが存在しないエルブシタビン組成物を示す。エルブシタビン組成物が珪化微結晶セルロースを含む場合、コアはコア組成物の総重量に基づき、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのエルブシタビンと約３０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの珪化微結晶セルロースを含む。別の実施形態では、コアはコア組成物の総重量に基づき、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのエルブシタビンと約８６％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの珪化微結晶セルロースを含む。本明細書で記載したいくつかの実施形態では、組成物は約９０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの珪化微結晶セルロースを含む。
【００４５】
エルブシタビン組成物は薬学的に適合可能な賦形剤を含んでもよい。賦形剤を添加して製造を促進し、安定性を増強させ、放出を制御し、製品特性を増強させ、バイオアベイラビリティを増強させ、患者の許容性を増強させるなどしてもよい。適した賦形剤としては、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、セルロース、および前記希釈剤の１つまたは複数を含む組み合わせ；バインダ、例えば、デンプン、メチルセルロース、ゼラチン、ショ糖、および前記バインダの１つまたは複数を含む組み合わせ；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、および前記崩壊剤の１つまたは複数を含む組み合わせ；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、ＰＲＵＶ）および前記潤滑剤の１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられる。リン酸カリウム、酸化マグネシウム、クエン酸カリウム、およびリン酸ナトリウムもまた存在してもよい。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ染料類を外観のために添加することができる。甘味剤および香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、果実フレーバ類はチュアブル錠に対しては有用なアジュバントである。カプセル（徐放および持続放出製剤を含む）は典型的には上記で開示した１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択はしばしば、味、コストおよび貯蔵安定性のような二次的考察に依存する。
【００４６】
１つの実施形態では、追加の賦形剤は、約０．２５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの緩衝剤（例えば、リン酸カリウム、ケイ酸カルシウム）、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、特定的には約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．７５％ｗ／ｗの潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および前記追加の賦形剤の１つまたは複数を含む組み合わせを含む。
【００４７】
＜コアの調製＞
エルブシタビンを含むコアは、薬物製剤の領域の当業者がすぐにわかる様々な混合、粉砕および製造技術により調製することができる。そのような技術の例は下記の通りである。
（１）適当なパンチおよびダイを使用した直接圧縮、パンチおよびダイは適した回転打錠機に取り付けられる；
（２）圧縮ユニットに取り付けられた、適した鋳型を用いた射出成形または圧縮成形；ならびに
（３）顆粒化、続いて圧縮
【００４８】
コアを直接圧縮により製造する場合、潤滑剤の添加は、粉末流を促進し、圧力が軽減された時の粒子のキャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）（粒子の一部の離脱）を減少させるのに役立つ。有用な潤滑剤としては、例えば、約０．０５重量％〜約２重量％、好ましくは約１重量％未満の濃度のステアリン酸マグネシウムを含む粉末混合物が挙げられる。追加の賦形剤を添加して、粉末流動性を増強させ、付着性を減少させてもよい。
【００４９】
圧縮前に、エルブシタビン、フィラー、潤滑剤および追加の賦形剤を、所望の加圧生成物が製造されるのに十分な時間の間ブレンドする。ブレンド時間は約１５〜約１２０分としてもよい。本明細書の組成物およびプロセスは、２．０％未満の潤滑剤、ほとんどの実施形態では０．７５％未満の潤滑剤の使用を記載する。潤滑剤をブレンドプロセスの始めに、またはブレンドプロセスの初期に添加し、少なくとも１５分間、エルブシタビンとブレンドさせる。この方法により、潤滑剤のブレンド中への均一な分散が得られ、平衡に到達し、ブレンダまたは打錠機のいずれかにおいて、さらなる混合で錠剤の圧縮プロファイルに悪影響を与えるとは予測されない。
【００５０】
＜エルブシタビン含有サブユニットの調製＞
エルブシタビンおよび任意の必要に応じて用いられる添加物を多くの異なる様式で、例えばサブユニットとして調製してもよい。活性剤を含むペレットは、例えば、溶融ペレット化技術により調製することができる。この技術では、微粉化形態の活性剤がバインダおよび他の必要に応じて用いられる不活性成分と合わせられ、その後、例えば機械的に高せん断ミキサ内で混合物を加工してペレット（例えば、ペレット、顆粒、球、ビーズなど、集合的に本明細書では「ペレット」と呼ぶ）を形成させることにより、混合物をペレット化する。その後、ペレットをふるいにかけ、必要なサイズのペレットを得ることができる。バインダ材料はまた、微粒子形態で存在してもよく、約４０℃を超える融点を有する。
【００５１】
例えば、多微粒子形態のサブユニットを、従来の打錠機を用いて標準技術を使用して、圧縮して経口錠剤とすることができる。その代わりに、サブユニットは、カプセル、例えばゼラチンカプセルの内側に封入された、ミニ錠剤またはマイクロ錠剤の形態としてもよい。このために、薬学的組成物において使用されるようなゼラチンカプセル、例えば、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）から入手可能なカプスゲル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ）として公知のハードゼラチンカプセルを使用することができる。
【００５２】
＜ラクトース含有コアの調製＞
既存のエルブシタビンラクトース製剤の錠剤強度の改善が必要であった。コア錠剤は狭い圧縮力の範囲内においてのみわずかに許容される破砕性を有し、より高い圧縮力下ではキャッピングする傾向があった。圧縮製剤の機械的強度を増強させようとして、ＳＭＣＣ−９０（２０％）をラクトースに基づくエルブシタビンコア製剤に添加した。この製剤は改善された強度を示さなかった。製剤のラクトース部分は、等量部の噴霧乾燥ラクトースと無水ラクトースから構成された。
【００５３】
その後の一連の試験により、異なるグレードのラクトースおよびラクトース／ＳＭＣＣブレンドの相対強度が証明された。異なる比率の噴霧乾燥ラクトースと無水ラクトースをリバピッコラ（Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ）打錠機で圧縮し、評価した。同様に、異なる製造者由来の噴霧乾燥ラクトースの圧縮プロファイルを評価した。最後に、ＳＭＣＣ−９０を好ましいラクトースブレンドに徐々に再導入すると、良好な結果が得られた。
【００５４】
発明者らは、２つの異なる製造者由来の噴霧乾燥ラクトースが著しく異なる強度およびキャッピング能力を示すことを発見した。噴霧乾燥ラクトース単独では、無水ラクトースを使用した、いずれのラクトース比率よりも大きな強度を提供し、ＳＭＣＣ添加により、噴霧乾燥ラクトースの強度が改善されたが、５０／５０ラクトースブレンドに対する効果はほとんどなかった。
【００５５】
＜錠剤の物理特性および化学特性＞
錠剤において使用するための薬学的組成物はある望ましい物理特性を有してもよい。例えば、本発明は、２１００ｋＰａを超える引張強度を有する、別の実施形態では、約２２０ｋＰａ〜約７７００ｋＰａの引張強度を有する、エルブシタビンの薬学的組成物を提供する。約８０ｍＰａ〜約３５０ｍＰａの圧縮範囲を有するエルブシタビンの薬学的組成物もまた、提供する。
【００５６】
約２．５ｍｇのエルブシタビン〜約２０ｍｇのエルブシタビンを含み、約５５ニュートン〜約４５０ニュートンの破壊力を有する錠剤形態の薬学的組成物もまた本明細書で提供する。本発明はまた、５ｍｇ強度錠剤では約９０ニュートン〜約２１０ニュートン、１０ｍｇ強度錠剤では約１６０ニュートン〜約３４０ニュートンの破壊力を有するエルブシタビンの経口剤形を提供する。本発明はさらに、０．５０〜０．５５の逆アスペクト比を有する、エルブシタビンを含む錠剤コアを提供する。さらに、薬学的組成物はエルブシタビンと少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、ここで製剤は約８０ｍＰａ〜約３４０ｍＰａの圧縮を有する。
【００５７】
本発明は、エルブシタビン経口剤形を含み、この場合、エルブシタビンは本明細書で記載されている製剤、例えば錠剤であり、コアは０．４５〜０．６の逆アスペクト比を有する（いくつかの実施形態では０．５０〜０．５５が好ましい）。本発明は、エルブシタビンを含み、ここでコートされた錠剤は０．４５〜０．６の逆アスペクト比を有する（いくつかの実施形態では０．５１〜０．５６が好ましい）。
【００５８】
本発明は、エルブシタビン錠剤コアを含む圧縮薬学的組成物の物理特性を最適化する方法を含む。圧縮プロファイルの測定は、製剤開発および回転打錠機で圧縮した時の成形体の物理特性を理解する際に非常に効果的なツールである。従来、データは適用した圧縮力と得られた錠剤破壊力（硬度）との間の関係を示すグラフフォーマットで示されている。この関係は各錠剤形状に対し変化する。本発明者らは、異なる錠剤サイズに対する顆粒化の圧縮特性および強度を理解する際により良好で、より意味のあるアプローチは、適用した圧縮力を圧縮圧力に、錠剤破壊力を引張強度に変換することであることを発見した。言い換えると、本発明者らは、回転打錠機から得られたデータを正規化することが望ましいと決定した。
【００５９】
平らな表面の円筒コアの引張強度を計算するために従来使用されている式は、下記の通りである。
引張強度＝（２）（破壊力）／（π）（破壊面積）（式１）
ここで、破壊面積＝直径×厚さである。
【００６０】
この式は、元々はロシア人数学者Ｓ．Ｐ．チモシェンコ（Ｔｉｍｏｓｈｅｎｋｏ）により誘導され、その後、米国材料試験協会標準、ＡＳＴＭ  Ｃ−４９６に発展させられ、主にコンクリートコアの試験のために使用されている。
【００６１】
直径圧縮試験（硬度計）を一般に使用して、成形体を破壊するのに必要とされる力を測定する。成形体が円形で、平面を有し、負荷軸に垂直方向で破壊するという条件では、上記方法を使用して成形体の引張強度を計算することができる。局部圧縮（破砕）破壊またはせん断破壊は、直径の１０％以上を示さなければ、はっきりとは結果に影響しない。
【００６２】
上記式の適用に対する別の制限は、圧縮強度が引張強度の少なくとも３倍高くなければならないことである。成形体に製造された粉末はほとんど、圧縮強度の２０％未満の引張強度を示すので、これは一般に薬学業界では問題とはならない。
【００６３】
１９８９年に、Ｊ．Ｍ．ニュートン（Ｎｅｗｔｏｎ）は、凸状錠剤の引張強度を決定するために光弾性の助けにより下記式を開発した。この式を本明細書では、異なる錠剤サイズおよび強度に対する圧縮薬学的顆粒化の圧縮特性を理解するために使用した。
【００６４】
【数１】
2010508353.tif 000004
(式２)
式において、
σｔ＝引張強度
Ｆ＝破壊力（硬度）
Ｄ＝錠剤直径
ｔ＝全体の錠剤厚
ＣＬ＝錠剤の腹帯長
ＭＣＣおよびラクトースに基づく製剤は、この方法により非常にうまく正規化されている。
【００６５】
この方法は従来の方法に比べ、圧縮された薬学組成物の圧縮特性を決定するのにいくつかの長所を提供する。本方法により、ずっと少ない材料を必要とする、より小さな工具を使用することができ、これは高価な活性薬剤が錠剤化された場合に望ましい。この方法により、錠剤の物理特性がよりよく理解される。各錠剤形状に対する錠剤破壊力および圧縮力は異なっている。１つの錠剤のための適した破壊力は、別の錠剤では許容されない可能性がある。ある引張強度まで圧縮すると、全ての錠剤サイズで、全ての錠剤サイズおよび形状に対する望ましい物理特性が得られる可能性があるのでうまくいく。引張強度は、錠剤形状を考慮する。適用した力は断面積に基づき適用圧力に変換される。ある圧力まで圧縮することにより、特別なサイズの錠剤のためにどの力が必要かについての当て推量が排除される。本方法により必要とされる錠剤数が減少し、これにより機器利用時間が減少し、これは打錠機に関してだけではなく、全ての関連する支援機器および人材に関してそうである。この方法により、用量比例製剤のために必要とされる錠剤数もまた減少し、製造するのにより費用効率が高くなる。
【００６６】
本発明者らはまた、キャッピングが錠剤サイズの関数として変動するかどうかを調べた。調査するために、引張強度および断面に対し関与する面積の比を各錠剤サイズに対し決定した。引張強度面積は直径および錠剤の厚さに依存し、一方キャッピングに対する断面積は直径の２乗に依存する。比は引張強度面積／キャッピング強度面積であろう。より小さな比を有する錠剤ほど、キャッピング傾向が大きい。
【００６７】
引張強度は、１／φｔに比例し、ここで、φは直径であり、ｔは厚さである。
【００６８】
断面積はφ２に比例する。そのため、比はφ／ｔとなり、これはアスペクト比と同じである。最も大きな錠剤のみが、より大きなキャッピング傾向を有することがわかった。
【００６９】
＜コーティング＞
本明細書で記載した製剤は、機能性または非機能性コーティングでコートしてもよい。
【００７０】
１つの実施形態では、機能性コーティングは腸溶性コーティングポリマを含む。腸溶性ポリマは非毒性でなければならず、主に腸液に溶解するが、胃液には実質的には溶解しない。例としては、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メタクリル酸コポリマ類、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレアート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メタクリル酸／メタクリレートポリマ（酸価３００〜３３０、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｌとしても公知）、これはメタクリレートに基づくアニオンコポリマであり、粉末として入手可能である（メタクリル酸コポリマ、Ａ型ＮＦとしても公知）、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマ、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートコポリマ、など、ならびに前記腸溶性ポリマ類のうちの１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられる。他の例としては、天然樹脂類、例えばセラック、サンダラク（ＳＡＮＤＡＲＡＣ）、コパルコロホリウム、および前記ポリマ類のうちの１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられる。腸溶性ポリマ類のさらに別の例としては、カルボキシル基を有する合成樹脂が挙げられる。適したメタクリル酸コポリマは、アクリルエゼ（Ａｃｒｙｌ  ＥＺＥ）（登録商標）として市販されている。商標名「オイドラギットＬ−１００−５５」として販売されているアクリル分散物のメタクリル酸：アクリル酸エチルエステル１：１コポリマ固体物質が適している可能性がある。
【００７１】
腸溶性コーティングは、剤形の総重量の約８ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、または約８ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗを占めてもよい。
【００７２】
剤形は追加の機能性および非機能性コーティング、例えばシールコートおよびオーバーコートを含んでもよい。１つの実施形態では、コーティングはカラーコーティングである。オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）オレンジは、適したカラーコーティングの一例である。いくつかの実施形態では、腸溶性コーティングはその後カラーコートされる。コーティング材料としては、ポリマ、好ましくはフィルム形成ポリマ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、ピロピオン酸セルロース（低、中または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロースサルフェートナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、および前記ポリマ類の１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられる。適したヒドロキシプロピルメチルセルロースは、コロルコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）からオパドライとして市販されている。
【００７３】
シールコートおよび／またはオーバーコートは、剤形の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗを占めてもよい。
【００７４】
コーティング組成物に有効量の可塑剤を含有させ、フィルムの物理特性を改善してもよい。一般に、コーティング溶液中に含有させる可塑剤の量はポリマ濃度に基づき、例えば、ほとんどの場合、ポリマの約１〜約５０重量％である。しかしながら、可塑剤の濃度は日常の実験により決定することができる。
【００７５】
エチルセルロースおよび他のセルロース類のための可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、および前記可塑剤の１つまたは複数を含む組み合わせなどの可塑剤が挙げられるが、他の不水溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ヒマシ油、など）を使用することができる。
【００７６】
アクリルポリマ類のための可塑剤の例としては、クエン酸エステル類、例えば、クエン酸トリエチル２１、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、トリアセチン、および前記可塑剤の１つまたは複数を含む組み合わせが挙げられるが、他の可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ヒマシ油、など）を使用することができる。
【００７７】
例えば、適した方法を使用して錠剤コアにコーティングを適用する。単純または複合コアセルべーション、界面重合、液体乾燥、熱およびイオンゲル化、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床コーティング、パンコーティング、静電堆積などのプロセスを使用してもよい。コーティングの実質的に連続した性質は、例えば、露点が低い乾燥ガス中、溶媒に溶解したポリマを含むコーティング組成物の溶液中に含まれる活性剤の懸濁液または分散液からの噴霧乾燥により達成してもよい。
【００７８】
溶媒を使用してコーティングを適用する場合、溶媒は水または有機溶媒であってもよい。溶媒はコーティング材料のための良好な溶媒を構成してもよいが、実質的には、活性剤に対し非溶媒または貧溶媒である。溶媒は、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン（塩化メチレン）、炭化水素類、例えばシクロヘキサン、アセトン、および前記溶媒の１つまたは複数を含む組み合わせから選択してもよい。
【００７９】
溶媒中のポリマ濃度は普通、約７５％ｗ／ｗ未満、典型的には約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗである。コーティング後、コート剤形は、約５０℃〜約６０℃、より好ましくは約５５℃で約１〜約２時間硬化させてもよい。
【００８０】
コーティングは約０．００５μｍ〜約２５μｍ、好ましくは約０．０５μｍ〜約５μｍの厚さであってもよい。
【００８１】
＜カプセル＞
必要に応じてペレット形態である、エルブシタビンはカプセル中に入れてもよい。カプセルは、ハードカプセルおよび／またはソフトカプセルを含んでもよい。ハードカプセルは２つの部分、キャップおよび本体から構成されてもよく、それらは、より大きな本体が活性剤で充填された後、組み合わせられる。ハードカプセルは、キャップ部分を本体部分上に被せる、またははめ込み、これにより活性剤を完全に取り囲み、封入することにより組み合わせてもよい。ソフトカプセルは活性剤を封入する密閉構成のワンピースソフトカプセルとしてもよい。ソフトカプセルは様々なプロセス、例えば平板法、回転ダイプロセス、往復ダイプロセス、および連続プロセスにより製造してもよい。薬学的組成物において使用されるゼラチンカプセル、例えば、ファイザから入手可能なカプスゲル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ）として公知のハードゼラチンカプセルを使用することができる。
【００８２】
＜ＡＵＣにより特徴づけられる剤形＞
本明細書で記載したエルブシタビン組成物は、特徴的な、時間経過に伴う血漿濃度を示す。時間に対し血漿濃度のグラフを積分すると、特徴的な「曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）」またはＡＵＣが得られる。
【００８３】
本明細書で記載した、あるエルブシタビン剤形は、定常状態で、２４時間の間、約３００μｇ時間／リットル（μｇｈ／Ｌ）のＡＵＣを示す可能性がある。
【００８４】
＜パッケージ製剤＞
エルブシタビン薬学組成物と、ウイルス感染患者に対しウイルス感染、例えばＨＢＶまたはＨＩＶ感染を治療するために製剤を使用するための使用説明書を含むパッケージ薬学組成物が、本明細書でさらに提供される。使用説明書は下記「治療法」において記載されている投与指示を含んでもよい。典型的には、使用説明書はＨＢＶまたはＨＩＶ感染を治療するために製剤を使用するための使用説明書である。エルブシタビンが経口剤形として存在するパッケージ製剤が含まれる。
【００８５】
本発明は、例えば、患者または医療提供者に、またはパッケージ薬学的組成物内のラベルとして、処方情報を提供することを含む。処方情報は、例えば、薬学的組成物に関連する効能、用量および投与、禁忌ならびに有害反応情報を含んでもよい。
【００８６】
＜治療法＞
本明細書では、本明細書で記載した製剤中のエルブシタビンを、ウイルス感染患者に投与する工程を含む、ウイルス感染、例えばＨＢＶまたはＨＩＶ感染を治療する方法が提供される。１つの実施形態では、投与は１日１回であり、用量は１日２．５ｍｇ〜２０ｍｇ、特定的には１日２．５ｍｇ〜１５ｍｇ、およびより特定的には１日２．５ｍｇ〜１０ｍｇである。
【００８７】
別の実施形態では、エルブシタビン組成物は４８時間毎に１度投与され、用量は４８時間毎に５ｍｇ〜２０ｍｇ、特定的には４８時間毎に５ｍｇ〜１０ｍｇである。
【００８８】
さらに別の実施形態では、エルブシタビン組成物は１週間に２度投与され、用量は１回の投与につき３０ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００８９】
別の実施形態では、エルブシタビンは１週間に１度投与され、用量は１週間につき１５ｍｇ〜６０ｍｇである。
【００９０】
ある実施形態では、投与は負荷用量の投与を含んでもよい。負荷用量は、本明細書で使用されるように、所望のレベルのエルブシタビンを迅速に確保するために治療の最初に使用される、平均または維持用量より高い量である。負荷用量は約５〜約４０ｍｇのエルブシタビンを含んでもよい。負荷用量の後、負荷用量より低いエルブシタビンの維持用量へと続く。
【００９１】
本明細書では、本明細書で記載した製剤形態のエルブシタビンを提供することにより、抗ウイルス療法、例えばＨＩＶまたはＨＢＶ感染の治療の患者の服薬遵守を増加させる方法もまた提供される。患者の服薬遵守を増加させる剤形が、低用量連日投与のために製剤化されてもよい。毎日約２．５〜約２０ｍｇのエルブシタビンを投与するために製剤化されたエルブシタビンを提供することにより、抗ＨＩＶ療法の患者の服薬遵守を増加させる方法は本発明に含まれる。ある実施形態では、抗ウイルス療法はＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療である。
【００９２】
下記実施例はさらに、本発明について説明するが、いかなる意味でもその範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００９３】
＜略語＞
下記略語を下記実施例および他の箇所で使用する。薬学的組成物の分野の当業者により容易に理解される追加の標準の略語もまた使用してもよいので、このリストは本明細書で使用される略語の包括的なリストであることを意図していない。提供した処理パラメータは、３〜４ｋｇのかなり少ない製剤バッチに対して使用されるものであることに注意すべきである。薬学的組成物の分野における当業者は、処理パラメータは他のバッチサイズに対して調整する必要があること、そのような調整は当技術分野では日常的であることを認識するであろう。
ｃｆｍ  立方フィート／分
ｈ      時間
ｋＰａ  キロパスカル
ｍＰａ  メガパスカル
ＮＭＴ  せいぜい（〜以下）
【００９４】
＜実施例１：エルブシタビンの粒子サイズの減少＞
錠剤コア製造前に、ミリングまたは微粉化プロセスのいずれかを用いて、エルブシタビン粒子サイズを減少させてもよい。ここで、微粉化は、５〜１０μｍの微粒子を製造するのではなく、微粉化法により、より小さく、より均一な粒子を製造するプロセスを示す。微粉化は、活性薬学成分を調製するための標準微粉化手順により達成してもよい。例えば、微粉化は、ジェットミルプロセスを介してもよい。パラメータは下記の通りである。射出圧力、２〜８ｋｇ／ｃｍ２、微粉化圧力、５〜１５ｋｇ／ｃｍ２、およびサイクロン圧力、１〜５ｋｇ／ｃｍ２。粒子サイズは、例えば、レーザ光散乱により、または篩分析により決定してもよい（米国特許第６，８５２，７３７号、２９段、３１〜４５行（活性薬学成分の微粉化に関する教示のために参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい）。
【００９５】
微粉化プロセスを使用したエルブシタビンの粒子サイズの減少は、８インチスパイラルジェットミルを使用し、窒素ガスを用いて達成してもよい。
【００９６】
これらの微粉化プロセスにより生成されたエルブシタビン粒子は、２００μｍ未満のサイズである。
【００９７】
また、エルブシタビンは最初、ナイフグラインダを用いて粉砕され、その後、ＡＬＪＥＴマイクロナイザ（フルーイッドエナジーアルジェット（ＦＬＵＩＤ  ＥＮＥＲＧＹ  ＡＬＪＥＴ）、プラムステッズビレ（Ｐｌｕｍｓｔｅａｄｓｖｉｌｌｅ）、ペンシルベニア州、ＵＳＡ）において、加圧乾燥窒素流を用いて微粉化されてもよい（米国特許第６，５５５，１５６号、６段、１３〜１８行（活性薬学成分の微粉化に関する教示のために参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい）。
【００９８】
微粉化後のエルブシタビンの平均粒子サイズは、実質的に全ての粒子が２１０μｍ未満、または９０％の粒子が５０〜１５０μｍの間、または粒子の９８％が２５〜１８０μｍの間である。
【００９９】
＜実施例２：錠剤硬度の最適化＞
３つの異なる強度の普通のブレンドを用いる低用量の錠剤が所望であった。３つの用量強度を示す７５、１５０、および３００ｍｇの総錠剤重量となるように、錠剤およびツーリング（ｔｏｏｌｉｎｇ）を設計した。最終製品はコートすることになっていたので、化合物半径設計をツーリングで使用した。圧縮プロファイルおよび歪み速度研究を実施し、結果をグラフにより示した。
【０１００】
表１および表２で示した下記材料および機械を実験で使用した。
【０１０１】
【表１】
2010508353.tif 000005
【０１０２】
【表２】
2010508353.tif 000006
【０１０３】
リバピッコラ計装打錠機を、放出力、取り出し力および圧縮力を決定するための研究で使用した。ＳＭＩディレクタープログラムを使用して、この実施例で示したグラフおよび報告を獲得および作成した。この研究の一部として相対サイズの錠剤を製造した（コーティング後）。
【０１０４】
結果は全て、説明を容易にし、かつ明確にするためにグラフで示す。図１のグラフは、データがどのように普通に示されるか、すなわち圧縮力対破壊力（硬度）を示したものである。グラフ表示により、この関係では、製剤の機械的特性ならびに変動する錠剤サイズおよび形状の意味のある評価が可能にはならないことが証明される。図１で提供したグラフは、全く同じ製剤から製造した３つの異なる錠剤サイズを示す。予測されるように、コア製剤が同一であっても、より大きな錠剤を製造するにはより大きな力が必要となり、かつ、より大きな錠剤を破壊するにはより大きな力が必要となる。
【０１０５】
図２は錠剤破壊力の計算した引張強度への変換を示す。錠剤破壊力を引張強度に変換した場合、より大きな錠剤を破壊するにはより多くの力が必要となるにもかかわらず、同じ力では、より小さな錠剤が実際にはより大きなものよりも強いことが明らかになる。機械的強度の観点から、同じ力で製造されたより小さな錠剤はより強い。
【０１０６】
図３は適用した圧力の関数としての引張強度のプロットを提供する。図３のデータにより、引張強度および適用圧力を使用することにより、錠剤の幾何学形態が式から効果的に引き出され、結果が正規化されることが証明される。引張強度は錠剤の幾何学形態を考慮し、適用された力は断面積に基づき適用圧力に変換される。これにより、製剤の機械的特性を正確に研究することができ、錠剤のサイズおよび形状の変化により誤解されることがなくなる。
【０１０７】
完全に正規化されると、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇの錠剤データは重ね合わされる。このようにして得られたデータは、より意味のある、予測可能な評価を提供し、それぞれの異なるサイズ／強度の錠剤に対し複数の試験をする必要がなくなる。これにより、開発時間が短くなり、ＡＰＩ供給が制限された場合の開発の初期段階でのＡＰＩに対する負担が最小に抑えられることが期待できる。この場合、全ての３つの錠剤サイズに対する試験を全て実施した。製剤開発のためには１つの幾何学形態のみを選択し、その後、臨床試験前の最終チェックとして、所望の圧力を示す計算された力で各幾何学形態に対し錠剤を製造することが可能である。
【０１０８】
＜実施例３：錠剤サイズの関数としてのキャッピングの決定＞
上記で記載したように、直径／厚さの比率が減少すると、キャッピングに対する傾向が増加した。表３に示したデータから、最も大きな錠剤サイズのみが、最も高い圧力でのみキャッピングに対するいくらかの傾向を示すことが示された。
【０１０９】
【表３】
2010508353.tif 000007
【０１１０】
＜実施例４：腸溶性コート錠剤のための普通のエルブシタビンブレンド＞
ブレンド成分を表４に従い添加する。
【０１１１】
【表４】
2010508353.tif 000008
【０１１２】
プロソルブ９０、微粉化エルブシタビン、およびリン酸二カリウム粉末を連続してボールビン（Ｂｏｈｌｅ  Ｂｉｎ）ブレンダ（ＢＬ０７Ｃ、ワーミンスター、ペンシルベニア州、ＵＳＡ）に添加し、１０±０．１分間、１１±１ｒｐｍでブレンドする。追加のプロソルブ９０、デンプングリコール酸ナトリウム、ＮＦ、ＥＰおよびステアリン酸マグネシウム、ＮＦ、ＥＰ（ＶＧ）を添加し、１０±０．１分間、１１±１ｒｐｍでブレンドする。材料をその後、ボールインラインハイスピードミル（Ｂｏｈｌｅ  Ｉｎ−Ｌｉｎｅ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｅｄ  Ｍｉｌｌ）（ＭＬ１９）または等価物で粉砕し、その後１４００ｒｐｍ±５０ｒｐｍの速度で動作させた０．５ｍｍスクリーン（３５メッシュ）を通過させる。追加のプロソルブ９０を、ボールインラインハイスピードミル（ＭＬ１９）を通過させ、その後、１４００ｒｐｍ±５０ｒｐｍの速度で動作させた０．５ｍｍスクリーン（３５メッシュ）を通過させる。
【０１１３】
４０リットルのボールビンブレンダ（ＢＬ０７Ｃ）に粉砕材料を入れる。ブレンダ容器のカバーを固定し、成分を約６０分間、１１±１ｒｐｍでブレンドする。粒子サイズ分析およびバルク密度分析をブレンドに対して実施してもよい。
【０１１４】
＜実施例５：腸溶性コートエルブシタビン錠剤の調製（５ＭＧ強度）＞
（実施例５ａ：錠剤コアの製造）
実施例２で記載したように調製した、一般的なエルブシタビンブレンド１１．５００ｋｇを、打錠機、例えばフェッテ（Ｆｅｔｔｅ）１２００Ｂツール打錠機（Ｔｏｏｌ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）（ＴＰ０６）または等価物に入れ、錠剤を０．２７５６”円形平面上部および下部パンチを用いて形成させる。平均錠剤重量が１５０．０ｍｇ、平均の許容される錠剤重量上限および下限が±５．０％（１４２．５ｍｇ〜１５７．５ｍｇ）であり、個々の錠剤重量上限および下限が±１０％（１３５．０ｍｇ〜１６５ｍｇ）を有する錠剤が得られる。
【０１１５】
破砕性を、各圧縮操作の初めと終わりに最新ＵＳＰ＜１２１６＞により決定すると、ＮＭＴ  ０．５％である。上記錠剤圧縮プロセスにより、平均の厚さが３．６７ｍｍ±５％および平均の破壊力が１９５ニュートン、平均の錠剤破壊力限界が１７０ニュートン〜２２０ニュートンである１５０．０ｍｇの錠剤±５．０％が得られる。
【０１１６】
崩壊時間を、各圧縮バッチの初めと終わりに最新ＵＳＰ＜７０１＞を用いて決定する。崩壊時間はＮＭＴ５分である。
【０１１７】
１０ｍｇコアを同様であるが、より大きな錠剤パンチを用いて、調製してもよい。
【０１１８】
（実施例５ｂ：エルブシタビン錠剤のコーティング）
シールコート、および腸溶性コートならびにオーバーコートを表５に従い適用する。
【０１１９】
【表５】
2010508353.tif 000009
【０１２０】
オパドライクリアを含むシールコート、アクリル（Ａｃｒｙｌ）ＥＺＥ（登録商標）を含む腸溶性コーティング、およびオパドライクリアを含むオーバーコートを連続して、水性コーティング懸濁液として、コーティングパンを用いて適用する。錠剤コアを４６℃まで予め加熱する（排気温度）。パン速度は十分な錠剤流を提供するように調整され、１８〜３０ｐｓｉの噴霧空気圧、シールコートおよびオーバーコートでは６０〜７０℃の流入空気温度、および腸溶性コートでは４２〜５０℃、シールコートよびオーバーコートでは４０〜５０℃の排気温度および腸溶性コートでは３０〜３５℃、１５〜５０ｍｌ／分の噴霧速度、１７５〜３００ｃｆｍの流入空気流速で、コーティング懸濁液が錠剤上に噴霧される。当業者であれば、コーティングのための処理パラメータは一部、コートされるバッチサイズに依存し、それに応じて調整することができることを理解するであろう。
【０１２１】
＜実施例６：追加の一般的なブレンド＞
【０１２２】
【表６】
2010508353.tif 000010
【０１２３】
【表７】
2010508353.tif 000011
【０１２４】
前記から、本発明の特定の実施形態について本明細書で説明目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに様々な改変が可能であることが認識される。
【０１２５】
＜実施例７：噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトースおよびラクトースとのＭＣＣブレンドの相対強度＞
エルブシタビンラクトース製剤の相対強度を決定するために使用される計装（インスツルメンテーション：ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は、実施例２で報告したものと同一とした。リバピッコラ計装打錠機を、放出力、取り出し力および圧縮力を決定する研究で使用した。ＳＩＭディレクタープログラムを使用してこの実施例で記載したグラフおよび報告を獲得し、生成させた。
【０１２６】
結果は全て、説明および理解を容易にするためにグラフで示す。圧縮プロファイルに対するグラフは全て、圧縮圧力対錠剤の得られた引張強度を用いて正規化される。
【０１２７】
図５のグラフにより、ＳＭＣＣ−９０ブレンド（ラクトースの一部がＳＭＣＣ−９０、２０％で置換された元の製剤）と比較した元のラクトースに基づく製剤の強度が証明される。ＳＭＣＣ−９０をブレンドに添加しても錠剤強度は本質的に改善されない。大量の脆性破壊は、塑性変形材料の添加により何の利点も得られない程度まで、より少量の塑性変形より顕著であった。
【０１２８】
表８で示した製剤を、図５で示した元のラクトースに基づく製剤およびＳＭＣＣ−９０ブレンド製剤のために使用した。
【０１２９】
【表８】
2010508353.tif 000012
【０１３０】
図６のグラフは噴霧乾燥ラクトースの２つの供給元の、前圧縮ありおよびなしの両方の結果を示す。前圧縮は、錠剤がキャッピングまで耐えることができる力を延長させることに注意すべきである。フォアモウストファームズ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ）（フォアモウストファームズＵＳＡ、バラブー、ウィスコンシン州）により供給された噴霧乾燥ラクトースは、ファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）（ファーマトース、ＢＶ、オランダ）のものよりわずかに良好な圧縮性を示した。そのため、フォアモウストファームファーストフロー（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）３１６製品をその後の研究で使用した。
【０１３１】
図７のグラフは、噴霧乾燥ラクトースの無水ラクトースに対する比率を変動させた結果を示す。噴霧乾燥および無水ラクトースの比が増加するにつれ、成形体はより強度になり、キャッピングが生じる可能性が減少することが、図７のグラフから明らかである。このデータに基づき、１００％噴霧乾燥ラクトースをラクトース／ＳＭＣＣ比を試験するために使用した。
【０１３２】
上記データに対する錠剤化段階中、噴霧乾燥ラクトースは、無水ラクトースに比べ、使用した潤滑剤の量に対しより高い感度を有するようであることが観察された。さらに、噴霧ラクトースを使用した錠剤コアの強度は、前圧縮の適用により改善された。これにより、無水ラクトースは脆性破壊材料として挙動するが、噴霧乾燥ラクトースはより塑性的に挙動するという結論に導かれる。この観察結果を実証する適した方法は、計装単一ステーションプレスに戻り別の力変位試験を実行することである。しかしながら、これは実施されず、圧縮事象のオシロスコープトレースを圧縮プロファイル中に回転打錠機で獲得し、それらの圧縮での詳細な様子を調査した。
【０１３３】
図８、９および１０の次の３つのトレースは、ラクトース比に対する圧縮を示す。完全弾性材料の圧縮は上昇および下降時間が等しく、ピーク力の両側の面積が等しい対称曲線を提供する。
【０１３４】
理論的には、１００％非柔軟（伸長しない）打錠機で圧縮した完全な脆性材料は、ピーク力まで完全弾性材料の上記曲線に類似し、パンチヘッドが圧縮ロールのど真ん中から離れると直ちにゼロ力まで降下するが、これは、パンチヘッドをロールと接触させる錠剤の弾性拡大が存在しないからである。得られた下降時間は非常に小さく、１００％脆性材料ではピーク力後の曲線下面積は存在しない。塑性変形は典型的には時間依存性粘弾性回復であり、弾性回復は即時である。下降時間／上昇時間およびピーク力からの面積／ピークまでの面積の比を比較することにより、製剤の脆性度を確認してもよい。これらの値はＳＭＩディレクターデータ収集および分析プログラムを用いて計算した。比が０であると、完全に脆性であり、比が１であると、完全に弾性である。下記表は１００％無水、５０％／５０％無水／噴霧乾燥および１００％噴霧乾燥ラクトースに対する値をまとめたものである。面積比から、無水ラクトースが噴霧乾燥ラクトースよりも脆いという観察結果が支持されるが、下降／上昇時間比は逆を示すが、それほど強くはない。
【０１３５】
【表９】
2010508353.tif 000013
【０１３６】
噴霧乾燥ラクトースおよびＳＭＣＣ−９０ブレンド比は、フォアモウストファームズファーストフロー３１６が変形特性においてより脆性が低いならば、前に記載し、図９のグラフで示した５０％／５０％ブレンドのように、ＳＭＣＣ−９０より優位に立ってはいないことを提供する。図１１のグラフは、１００％フォアモウストファームズファーストフロー３１６ブレンドへのＳＭＣＣ−９０の１２．５％、２５％および５０％増加の影響を示す。
【０１３７】
＜実施例８：追加のエルブシタビン組成物＞
（製剤８Ａ：９２．８９％ＳＭＣＣ−９０を含むエルブシタビンコア）
【０１３８】
【表１０】
2010508353.tif 000014
【０１３９】
【表１１】
2010508353.tif 000015
【０１４０】
ＳＭＣＣ−９０パートＡおよびＢ、エルブシタビン、およびリン酸二カリウムを約１０分、１１ｒｐｍでブレンドする。ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびＳＭＣＣ−９０パートＣを混合物に添加し、１０分、１１ｒｐｍでブレンドする。ブレンド材料をその後、ＳＭＣＣ−９０パートＤと共に高速ミルに移す。粉砕材料を選別し（３０メッシュ相当）、収集する。その後、粉砕材料をさらに、約１時間ブレンドする。ブレンド材料を粒子サイズのためにサンプリングし、その後、打錠機に添加する。錠剤をプレスし、表１３で示した下記規格とする。
【０１４１】
【表１２】
2010508353.tif 000016
【０１４２】
破砕性は、各圧縮操作の初めと終わりに最新ＵＳＰ＜１２１６＞により決定する。崩壊時間は、各圧縮バッチ（６錠剤、３７±２℃の水）の初めと終わりに最新ＵＳＰ＜７０１＞により導かれるように決定する。
【０１４３】
錠剤は下記の通りにコートする。オパドライ  オレンジを、精製水ＵＳＰと（水：オパドライ  オレンジ  約５．７：１．０）、混合物が滑らかで、塊がなく、空気が取り込まれていないものとなるまで少なくとも４５分間混合する。アクリルＥＺＥおよび精製水（水：アクリルＥＺＥ  約４：１）を低強度ミキサを用いて、混合物が滑らかで、塊がなく、空気が取り込まれていないものとなるまで少なくとも３０分間混合する。混合が完了すると直ちに、アクリルＥＺＥコーティング溶液を６０メッシュステンレス鋼スクリーンを通して選別する。
【０１４４】
コーティングパンに錠剤コアを入れ、錠剤コアを４６℃まで予熱する。錠剤を予熱しながら、断続的にパンを揺り動かす。コーター内で十分な錠剤流が得られるように、パン速度を調整する。溶液ラインにオパドライ  オレンジ溶液を入れるとすぐに、スケールをゼロに合わせ、コーティング溶液を錠剤上に噴霧させる。８．０〜１１０．ｍｇの平均錠剤重量増加が達成されるまで、錠剤を噴霧コートする。最初のカラーコートを適用した後、溶液ラインを腸溶性コーティング溶液に置き換え、腸溶性コーティング溶液を錠剤上に噴霧する。錠剤が４２．０〜４８．０ｍｇの平均重量増加を達成するまで、アクリルＥＺＥ腸溶性コートをカラーコート錠剤上に噴霧する。腸溶性コーティングが完了した後、溶液ラインを再びカラーコートに交換する。５．０〜８．０ｍｇの平均錠剤重量増加が達成されるまで、オパドライ  オレンジを腸溶性コートした錠剤上に噴霧する。
【０１４５】
最終カラーコートが完了した後、噴霧器を止め、パン速度を減少させ、流入空気温度を低下させる。パンをさらに２分、流入空気および排気をＯＮにして回転させる。排気温度が最低３０℃に到達するまで、パンをしばしば揺り動かしながら、冷却し続ける。
【０１４６】
（製剤８Ｂ：９２．８９％のＳＭＣＣ−９０を含むエルブシタビンコア）
この製剤は８Ａで記載した製剤と同一であるが、エルブシタビンは微粉化しておらず、ＡＰＩのためには、より大きな粒子サイズとなっている。エルブシタビンを選別し、約２００μｍの粒子サイズとする。
【０１４７】
（製剤８Ｃ：微粉化ＡＰＩおよびラクトース一水和物を含むエルブシタビンコア）
【０１４８】
【表１３】
2010508353.tif 000017
【０１４９】
ラクトース一水和物、ＮＦ、ファーストフローパートＡおよびパートＢ、エルブシタビン、および珪酸カルシウムを約１０分１１ｒｐｍでブレンドする。ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、ＮＦおよびラクトース一水和物パートＣを混合物に添加し、１０分１１ｒｐｍでブレンドする。ブレンド材料をその後、ラクトース一水和物パートＤと共に高速ミルに移す。粉砕材料を選別し（３０メッシュ相当）、収集する。その後、粉砕材料をさらに、約１時間ブレンドする。ブレンド材料を粒子サイズのためにサンプリングし、その後、打錠機に添加する。これらの錠剤をプレスし、実施例８Ａの製剤に対し説明した手順に従い、実施例８Ａで記載した製剤のために説明した規格とする。このコア製剤１０ｍｇに対する平均硬度は１４５〜１６５ニュートンである。
【０１５０】
この錠剤コアを実施例８Ａ、表１１で説明したコーティング組成物で、実施例８Ａで説明した手順に従いコートする。
【０１５１】
（製剤８Ｄ：微粉化ＡＰＩおよびラクトース一水和物および無水ラクトースを含むエルブシタビンコア）
【０１５２】
【表１４】
2010508353.tif 000018
【０１５３】
ラクトース一水和物、ＮＦ、ファーストフローパートＡ、エルブシタビン、珪酸カルシウム、およびラクトース、ＮＦ、無水ＤＴ、パートＡを約１０分１１ｒｐｍでブレンドする。ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、ラクトース、ＮＦ、無水ＤＴ，パートＢ、ラクトース一水和物、ＮＦ、ファーストフローパートＢを混合物に添加し、１０分１１ｒｐｍでブレンドする。ブレンド材料をその後、ラクトース一水和物、ＮＦ、ファーストフローパートＣと共に高速ミルに移す。粉砕材料を選別し（３０メッシュ相当）、収集する。ラクトース、ＮＦ、無水ＤＴ、パートＣを別個に高速ミルに通し、選別する。その後、粉砕材料を合わせ、さらに、約１時間１１ｒｐｍでブレンドする。ブレンド材料を粒子サイズのためにサンプリングし、その後、打錠機に添加する。錠剤をプレスし、実施例８Ａで記載した製剤のために説明した規格とする。錠剤を実施例８Ａで説明したようにコートする。
【０１５４】
（製剤８Ｅ：９２．８９％ＳＭＣＣ−９０を含むエルブシタビンコア）
この製剤は８Ａで記載した製剤と同一であるが、エルブシタビンは微粉化しておらず、ＡＰＩのためには、より大きな粒子サイズとなっている。ＡＰＩ粒子サイズは約５００〜６００μｍである。
【０１５５】
＜実施例９：安定性比較研究＞
３つのエルブシタビン製剤の物理特性および生物物理特性の体系的評価を実施した。３つの製剤は実施例８Ｃのラクトースファーストフロー製剤（最適化ラクトース）、実施例８Ａのプロソルブ製剤（最適化プロソルブ）、および実施例７、表８のラクトース製剤（現在のラクトース製剤）である。最適化ラクトース製剤および最適化プロソルブ製剤のどちらも、図１２のデータにより証明されるように、現在のラクトース製剤に比べ、改善された引張強度を示した。
【０１５６】
（９Ａ：ブレンド均一性）
最適化ラクトースおよび最適化プロソルブ製剤において粒子サイズが２００μｍ未満の微粉化エルブシタビンを使用すると、ブレンド均一性および錠剤用量均一性において著しい改善が得られた。３つの製剤全てに対する、最新ＵＳＰプロトコル＜９０５＞により得られた含量均一性データを表１６に示す。
【０１５７】
【表１５】
2010508353.tif 000019
【０１５８】
（９Ｂ：製剤安定性）
安定性プロトコルを表１７に示す。加速および長期安定性は、エルブシタビン腸溶性コート（ＥＣ）錠剤に対する温度および相対湿度の影響を調べる。ＩＣＨ条件を使用する。
【０１５９】
安定性保存条件は、現在のラクトース製剤では２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨ、最適化ラクトースおよび最適化プロソルブ製剤では、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨである。
【０１６０】
【表１６】
2010508353.tif 000020
【０１６１】
各時点で、サンプルを、外観、水分、アッセイ、不純物、および溶解に対し試験した。
【０１６２】
周囲保存条件（２５℃／６０％ＲＨ）下で１２ヶ月まで、および加速保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で６ヶ月までの安定性データにより、最適化ラクトース製剤１０ｍｇＥＣ錠剤では、ボトルパッケージング１つあたり１錠剤および３０錠剤の両方の構造に対し、良好な安定性が示され、識別可能な傾向はなかった。
【０１６３】
周囲保存条件（２５℃／６０％ＲＨ）下で６ヶ月までの安定性データにより、最適化プロソルブ製剤１０ｍｇＥＣ錠剤では、ボトルパッケージング１つあたり１錠剤および３０錠剤の両方の構造に対し、良好な安定性が示され、識別可能な傾向はなかった。
【０１６４】
１０ｍｇＥＣ最適化プロソルブ製剤錠剤は、最初、１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月の時間点で、加速保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で良好な安定性を示した。６ヶ月で、１錠剤および３０錠剤／ボトル構造の両方が段階２の溶解試験に合格した。３０錠剤／ボトルはまた、ＲＲＴ０．２６で１．６％の単一不純物を有した。６ヶ月で、中間保存条件（３０℃／６５％ＲＨ）下、３０錠剤／ボトル構造における不純物レベルは１．５％未満とよく、段階２の溶解試験に合格した。
【０１６５】
現在のラクトース製剤は、６ヶ月加速保存条件および３６ヶ月周囲保存条件下で、加速保存条件下での３ヶ月および６ヶ月の時間点の外観試験を除き、良好な安定性を示した。錠剤表面のわずかな褐色化が、これらのデータ点で観察された。
【０１６６】
＜実施例１０：比較バイオアベイラビリティ研究＞
バイオアベイラビリティ研究の目的は下記の通りであった。（１）健康な男性被験者における１０ｍｇエルブシタビンの３つの腸溶性コート錠製剤の単回投与相対バイオアベイラビリティを決定する、（２）健康な男性被験者における１０ｍｇエルブシタビンの３つの腸溶性コート錠製剤の単回投与の安全性および許容性を評価する、ならびに（３）健康な男性被験者における１０ｍｇエルブシタビンの薬物動態を評価する。最適化プロソルブ、最適化ラクトースおよび現在のラクトース製剤に対するエルブシタビン血液レベルを０．５時間毎に８時間、その後、頻度を少なくして３３６時間まで測定した。試験した各製剤のバイオアベイラビリティは、試験した他の製剤に匹敵した。
【０１６７】
【表１７】
2010508353.tif 000021
【０１６８】
【表１８】
2010508353.tif 000022
【図１】
2010508353.tif 000023
【図２】
2010508353.tif 000024
【図３】
2010508353.tif 000025
【図４】
2010508353.tif 000026
【図５】
2010508353.tif 000027
【図６】
2010508353.tif 000028
【図７】
2010508353.tif 000029
【図８】
2010508353.tif 000030
【図９】
2010508353.tif 000031
【図１０】
2010508353.tif 000032
【図１１】
2010508353.tif 000033
【図１２】
2010508353.tif 000034
【国際調査報告】
2010508353.tif 000035
2010508353.tif 000036
2010508353.tif 000037