(57)【要約】  一般構造（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ1、Ｒ2（Ｘ＝−ＣＯＮＲ6−の場合）、Ｒ3およびＲ7は同一であっても異なっていてもよく、それぞれアミノ酸側鎖部分を表し；Ｒ2（Ｘ＝−ＣＨＺ−の場合）、Ｒ4およびＲ6は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルを表し；Ｋは炭素原子の直鎖または分岐鎖を表し、１〜１０個の原子を有しており；Ｌはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性部位において亜鉛をキレート化し得る部分、またはこのような部分にｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、加水分解または還元により）変換され得る部分を表し；Ｍは炭素またはその他の原子の直鎖または分岐鎖であって、１〜１０個の原子を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの開裂により構造（ＶＩＩ）を生ずることが出来；そして、Ｚは単結合または二重結合により大員環に結合するヘテロ原子であって、Ｚに結合する他の基はいずれもＨまたは保護基、である化合物。
2010510300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩
【化１】
2010510300.tif 000036
式中、
【化２】
2010510300.tif 000037
であり；
Ｒ1、Ｒ2（Ｘ＝−ＣＯＮＲ6−の場合）、Ｒ3およびＲ7は同一であっても異なっていてもよく、それぞれアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｒ2（Ｘ＝−ＣＨＺ−の場合）、Ｒ4およびＲ6は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルを表し；
Ｋは炭素原子の直鎖または分岐鎖を表し、１〜１０個の原子を有しており；
Ｌはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性部位において亜鉛をキレート化し得る部分、またはこのような部分にｉｎ  ｖｉｖｏで（加水分解または還元等により）変換され得る部分を表し；
Ｍは炭素またはその他の原子の直鎖または分岐鎖であって、１〜１０個の原子を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの開裂により構造ＶＩＩを生ずることが出来；そして
Ｚは単結合または二重結合により大員環に結合するヘテロ原子であって、Ｚに結合する他の基はいずれもＨまたは保護基であり；
ただし、前記化合物は、ＦＫ２２８（構造ＶＩＩＩにおいて、Ｒ1が＝ＣＨ−ＣＨ3、Ｒ2がＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ3がＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4およびＲ6がＨ、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−、Ｋが−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、およびＭが−ＣＨ2Ｓ−で、ＭおよびＫがジスルフィド結合を形成する構造）；ＦＫ２２８の還元型（構造ＶＩＩにおいて、Ｒ1が＝ＣＨ−ＣＨ3、Ｒ2がＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ3がＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4およびＲ6がＨ、ＸがＣ（Ｏ）ＮＲ6、Ｋが−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、Ｌが−ＳＨ、ならびにＲ7が−ＣＨ2ＳＨである構造）；スピルコスタチンＡ（構造ＶＩＩＩにおいて、Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ3、Ｒ4およびＲ6がＨ、Ｘが−ＣＨＺ−、Ｚが−ＯＨ、Ｋが−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｍが−ＣＨ2Ｓ−で、ＭおよびＫがジスルフィド結合を形成する構造）；およびスピルコスタチンＡの還元型（構造ＶＩＩにおいて、式中、Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ3、Ｒ4およびＲ6がＨ、Ｘが−ＣＨＺ−、Ｚが−ＯＨ、Ｋが−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、ＬがＳＨ、ならびにＲ7が−ＣＨ2ＳＨである構造）のいずれでもない。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、Ｘが−ＣＯ−ＮＲ6−である化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、Ｘが−ＣＨＺ−である化合物。
【請求項４】
上記いずれかの請求項に記載の化合物であって、Ｚは＝Ｏ、−ＯＰｒ3、−Ｎ（Ｐｒ3）Ｐｒ4または−ＳＰｒ3であり、Ｐｒ3およびＰｒ4は同一であっても異なっていてもよく、Ｚがエーテル、エステル、アミド、チオエーテルまたはチオエステルとなるようにＰｒ3およびＰｒ4はそれぞれＨまたはヘテロ原子保護基を表す化合物。
【請求項５】
上記いずれかの請求項に記載の化合物であって、Ｒ1は−（炭素数１〜４のアルキル）−Ａ’、またはＲ3は−炭素数２〜４のアルキルもしくは−（炭素数１〜４のアルキル）−Ａ’’であり、Ａ’またはＡ’’は炭素数６〜１０のアリール基または５〜１０員環ヘテロアリール基である化合物。
【請求項６】
請求項５記載の化合物であって、Ａ’はフェニルでありかつＡ’’がフェニル、インドリルまたはｔ−ブトキシカルボニルインドリルである化合物。
【請求項７】
上記いずれかの請求項に記載の化合物であって、各アミノ酸側鎖は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’およびＬ−Ｈｅｔ−Ｒ’’から選択され、式中、Ｌは炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ａはフェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール基であり、各Ｒ’は同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルを表し、各Ｈｅｔは同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’’’）−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各Ｒ’’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルを表す、化合物。
【請求項８】
Ａがフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
−Ｈｅｔ−が−Ｏ−または−ＮＲ’’’である、請求項７または請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が−Ｈおよび−炭素数１〜６のアルキルより選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が−Ｈおよび−炭素数１〜４のアルキルより選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される、請求項７〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が−Ｈおよび−炭素数１〜４のアルキルより選択される、請求項７〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が−Ｈである、請求項７〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項７〜１４のいずれかに記載の化合物であって、ここでＰｒ1およびＰｒ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｈ；および炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジニル、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、カルバモイル、フェニルカルバモイルおよび炭素数１〜６のアルキルカルバモイルによって所望により置換されていてもよいベンジル基から選択される保護基；より選択される、化合物。
【請求項１６】
Ｐｒ1およびＰｒ2がそれぞれ−Ｈである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物であって、ここで各アミノ酸側鎖が天然アミノ酸中に存在するものであるか、または−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨもしくは−（ＣＨ2）2−ＣＨ2ＮＨ2である化合物。
【請求項１８】
式９、１０、１１、１５、１６または１７で表される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2010510300.tif 000038
【請求項１９】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により媒介される症状の治療または予防に使用される、上記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記症状が癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝に関連した代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠乏症である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
前記症状が慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に乾癬、座瘡または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節症）、または消化管の炎症状態（特に炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸症候群）である、請求項１９または請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
創傷治癒を促進するため、毛包を保護するため、または免疫抑制剤として用いられる、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
顆粒剤または錠剤、例えば舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散可能な粉末剤の形態である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
ＨＤＡＣに媒介される症状の治療または予防において用いる薬物の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
症状が請求項２０〜２２のいずれかに規定されたものである、請求項２６記載の使用
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物と；（ｂ）ＨＤＡＣにより媒介される症状の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用される他のＨＤＡＣ阻害剤と；を含む製品。
【請求項２９】
（ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物と；（ｂ）癌の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用される他の化学療法薬または抗腫瘍薬と；を含む製品。
【請求項３０】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸が示すものと少なくとも同等のＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物を選択する方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を本明細書中に規定された方法により調製することと、前記化合物をスクリーニングしてＨＤＡＣ阻害剤としてのその活性を測定することとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用し、故に治療的有用性を示すデプシペプチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＤＡＣはアセチル化されたリジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンにおいて、これはリジンをプロトン化状態に戻し、真核生物の転写制御において広範に見られるメカニズムであり、それによりＤＮＡがヌクレオソーム内に密にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は非ヒストンタンパク質にとって重要な調節過程である。従って、ＨＤＡＣを調節し得る化合物は治療において重要な可能性を有する。
【０００３】
天然物であるＦＫ２２８（構造Ｉ）およびスピルコスタチンＡ（構造ＩＩ）はＨＤＡＣ阻害剤としての可能性を有することが報告されているデプシペプチドである。デプシペプチドという語は、エステル結合およびペプチド結合の両方を鎖上に有するオリゴペプチドまたはポリペプチドのクラスを表す。
【０００４】
ＦＫ２２８は４つのモノマー単位を環をまたぐ架橋とともに含んだ環状デプシペプチドである。この化合物は、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（登録商標）の商品名のもとで臨床実験において治療薬として試験され、多くの疾患に対して有用な効果をもたらすことが示されている。
【０００５】
スピルコスタチンＡはＦＫ２２８と構造的に関連のある環状デプシペプチドである：これは、トリペプチドと、スタチン単位と、環をまたぐ架橋とを含む環状デプシペプチドである。
【化１】
2010510300.tif 000003
【化２】
2010510300.tif 000004
【０００６】
しかし、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡはともに天然物であるため、治療薬としての使用への最適化を行いにくい。
【０００７】
これらの化合物の類似体が国際公開第２００６／１２９１０５号において開示されている（主張されている優先日よりも後に公開）；さらにこのような化合物が英国特許出願第０６２３３８８．６号からの優先権を主張する未公開ＰＣＴ出願において開示されている。これらはＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡに対して改善されたＨＤＡＣ阻害特性を示すか、またはこれらを医薬としてより有用なものにする他の薬物様特性を有する場合がある。これらの化合物は構造ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩに示す一般構造を有し、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一であっても異なっていてもよく、アミノ酸側鎖部分を表し、各Ｒ6は同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルを表し、Ｐｒ1およびＰｒ2は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表す。
【０００８】
理論に拘束されるものではないが、Ｒ1が＝ＣＨ−ＣＨ3、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ3が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4およびＲ6がともに−Ｈ、ならびにＰｒ1およびＰｒ2がともに−Ｈである構造ＩＶが細胞内部で構造Ｉからジスルフィド結合の還元により形成され、こうして形成された４−チオ−ブチル−１−エンは該化合物の作用機序における重要な部分であると考えられる。そのため、以前には、この基を欠く化合物は治療薬として有用性が低いであろうと示唆されていた。
【化３】
2010510300.tif 000005
【化４】
2010510300.tif 000006
【化５】
2010510300.tif 000007
【化６】
2010510300.tif 000008
【０００９】
この概念は、全く異なる環状構造を有する環状デプシペプチドＨＤＡＣ阻害剤であるＦＲ−９０１３７５が、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡに見られるものと同一の、環を横切るジスルフィド含有架橋を有するという観察によって支持される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、構造Ｉ〜ＶＩの類似体と；当業者に明白であろう様式でこれらと関連している構造の類似体であって、「架橋」構造が他のデプシペプチドのものとは異なっており、驚くべきことにＨＤＡＣ酵素の効果的な阻害剤であることが見出され、人の疾患の治療法としてより大きな可能性を有し得ることを示す特性を有する類似体と；を提供する。これらの化合物は以下、架橋変種デプシペプチド（Ｂｒｉｄｇｅ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ；ＢＶＤ）と称する化合物のクラスのメンバーとして表す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このＢＶＤのクラスは構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化７】
2010510300.tif 000009
【化８】
2010510300.tif 000010
によって定義され、
式中：
【化９】
2010510300.tif 000011
または、
【化１０】
2010510300.tif 000012
であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は上記の意味を有し；
Ｋは、一部は単結合であってよく一部は２重結合であってよくまた一部は３重結合であってよい結合により連結された、１〜１０個の原子を有する炭素原子の直鎖または分岐鎖を表し、ここで構造ＶＩＩは構造ＩＶ（ここで、Ｒ1は＝ＣＨ−ＣＨ3、Ｒ2は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ3は−ＣＨ（ＣＨ3）2、および、Ｒ4、Ｒ6、Ｐｒ1、Ｐｒ2は全て−Ｈ）または構造ＶＩ（ここで、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2は−Ｈ、Ｒ3は−ＣＨ3、および、Ｒ4、Ｒ6、Ｐｒ1、Ｐｒ2は全て−Ｈ）を形成せず、ならびに構造ＶＩＩＩは構造ＩまたはＩＩを形成せず；
Ｌは、ＨＤＡＣの活性部位において亜鉛をキレート化し得る部分、またはＨＤＡＣの活性部位においてｉｎ  ｖｉｖｏで（加水分解または還元等により）亜鉛をキレート化し得る部分になり得る部分であり、ＳおよびＳＰｒ1を有し、ここでＰｒ1は上記の意味を有し、ここで構造ＶＩＩＩは構造Ｉ（ＦＫ２２８）または構造ＩＩ（スピルコスタチンＡ）を形成せず、または構造ＶＩＩは構造ＩＶ（ＦＫ２２８の還元型であって、ここでＲ1は＝ＣＨ−ＣＨ3、Ｒ2はＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ3はＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4およびＲ6はＨ、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、Ｌは−ＳＨ、ならびにＲ7は−ＣＨ2ＳＨ）を形成せず、または構造ＶＩＩは構造ＶＩ（スピルコスタチンＡの還元型であって、ここでＲ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2はＨ、Ｒ3はＣＨ3、Ｒ4およびＲ6はＨ、Ｘは−ＣＨＺ−、Ｚは−ＯＨ、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、ＬはＳＨ、ならびにＲ7は−ＣＨ2ＳＨ）を形成せず；
Ｒ7はアミノ酸基側鎖、−Ｘ基または−Ｗ−Ｘ基を表し、ここでＷは、一部は単結合であってよく一部は２重結合であってよくまた一部は３重結合であってよい結合により連結された、１〜１０個の原子を有する炭素原子の直鎖または分岐鎖であり、Ｘは−Ｈ、−ＮＨ2、Ｎ−Ｒ6、Ｎ−（Ｒ6）2−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ6、−ハロゲン、Ｓ−Ｐｒ2のうちの１つであり、ここでＲ6、ＳおよびＰｒ2は上記の定義と同一の意味を有し、ここで構造ＶＩＩは構造ＩＶ（ＦＫ２２８の還元型であって、ここでＲ1は＝ＣＨ−ＣＨ3、Ｒ2はＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ3はＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4およびＲ6はＨ、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、Ｌは−ＳＨ、ならびにＲ7は−ＣＨ2ＳＨ）を形成せず、または構造ＶＩＩは構造ＶＩ（スピルコスタチンＡの還元型であって、ここでＲ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2はＨ、Ｒ3はＣＨ3、Ｒ4およびＲ6はＨ、Ｘは−ＣＨＺ−、Ｚは−ＯＨ、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、ＬはＳＨ、ならびにＲ7は−ＣＨ2ＳＨ）を形成せず；そして、
Ｍは、一部は単結合であってよく一部は２重結合であってよくまた一部は３重結合であってよい結合により連結され、１〜１０個の原子を有する、炭素または他の原子の直鎖または分岐鎖を表し、ここでＭ内部の任意の結合のｉｎ  ｖｉｖｏでの開裂は構造ＶＩＩを生じ、ここで構造ＶＩＩＩは構造ＩまたはＩＩを形成せず、構造ＶＩＩＩのｉｎ  ｖｉｖｏでの開裂で形成された構造ＶＩＩは構造Ｉ（ＦＫ２２８）または構造ＩＩ（スピルコスタチンＡ）を形成しない。
【００１２】
Ｚは−Ｑ−Ｐｒ3または−Ｑ（Ｐｒ3）Ｐｒ4を有する種であり、ここでＱはヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は前記デプシペプチドの大員環に直接隣接し、例えば＝Ｏ、−ＯＰｒ3、−Ｎ（Ｐｒ3）Ｐｒ4、−ＳＰｒ3であり、ここでＰｒ3およびＰｒ4は同一であっても異なっていてもよく、チオール保護基、水素またはヘテロ原子保護基のいずれかを表し、その例としてはエーテル、エステル、アミド、チオエーテルまたはチオエステルを含み得る。
【００１３】
本発明はさらに、ＨＤＡＣの阻害剤として用いる薬剤の製造における、上に定義されたＢＶＤまたはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の合成は、典型的には、−ＣＯ−ＣＲ−ＮＨ−が大員環の部分を形成し、Ｒが側鎖部分であるアミノ酸を用いて行われる。Ｒ1、Ｒ2、（Ｘ＝−ＣＯＮＲ6−である構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて）Ｒ3、およびＲ7がこのように導入され得る。Ｒ2（Ｘ＝−ＣＨＺ−である構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて）およびＲ4はこのようなアミノ酸に由来しないことも可能であるが、やはりそのような部分であり得る。
【００１５】
本明細書に用いられる「アミノ酸側鎖部分」という語は、天然および非天然のアミノ酸に存在し得る任意の側鎖のことを表す。非天然のアミノ酸に由来するアミノ酸側鎖部分の例を、由来するアミノ酸を括弧内に示しながら挙げると、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチルアナリン）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（シトルリン）、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ（ホモセリン）および−（ＣＨ2）2−ＣＨ2ＮＨ2（オルニチン）が挙げられる。
【００１６】
炭素数１〜６のアルキル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、炭素数１〜４のアルキル基または部分であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルである。好ましい例としては、メチル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１７】
炭素数２〜６のアルケニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数２〜４のアルケニル基または部分である。アルケニル基は１または２不飽和であることが好ましく、より好ましくは１不飽和である。例としてはビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００１８】
炭素数２〜６のアルキニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、炭素数２〜４のアルキニル基または部分である。
【００１９】
チオール保護基は典型的には：
（ａ）チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基であって、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（例えばピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル）によって所望により置換されていてもよいベンジル基；
（ｂ）モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル；
（ｃ）チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基であって、例えば第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体；または
（ｄ）カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基であって、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）
である。
【００２０】
典型的には、Ｐｒ1およびＰｒ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；またはチオエーテル、モノチオ、ジチオもしくはアミノチオアセタール、チオエステル、またはカルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基；を表す。
【００２１】
典型的には、Ｐｒ3およびＰｒ4は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；あるいはチオエーテル、モノチオ、ジチオもしくはアミノチオアセタール、チオエステルまたはカルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基；あるいはエーテル、エステル、アセタール、ホスフェートまたはサルフェートを形成してヒドロキシル基を保護する保護基；あるいはアミノまたはアミドを形成してアミン基を保護する保護基を表す。
【００２２】
基Ｌの具体的な性質は、それが所定の機能性を有する限り決定的に重要ではなく、各種の適切な基が当業者に明らかであろう。その様な基としては、ＳまたはＳＰｒ1（ここでＰｒ1はＨまたはチオール保護基である）のみではなく、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＰｒ5（ここでＰｒ5はエステルを形成し得る保護基である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＰｒ6（ここでＰｒ6はヒドロキサム酸保護基である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8（ここでＲ8はアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール基である）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9（ここでＲ8およびＲ9は同一であっても異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール基である）も挙げられる。
【００２３】
一実施形態において、アミノ酸側鎖部分は天然アミノ酸由来のものである。天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分の例を、由来元のアミノ酸を括弧内に示しながら挙げると、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨ3（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ3）2（バリン）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3（イソロイシン）、−（ＣＨ2）4ＮＨ2（リジン）、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2（アルギニン）、−ＣＨ2−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2（アスパラギン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2（グルタミン）、−ＣＨ2ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ2−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ2（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ2−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ2ＳＨ（システイン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3（メチオイン）、−ＣＨ2ＯＨ（セリン）、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3（スレオニン）が挙げられる。
【００２４】
一実施形態において、各アミノ酸側鎖は天然アミノ酸に存在するアミノ酸側鎖部分であるか、または−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチルアナリン）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（Ｎε−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（シトルリン）、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ（ホモセリン）または−（ＣＨ2）2−ＣＨ2ＮＨ2（オルニチン）である。
【００２５】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2は−Ｈ、Ｒ3は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4は−Ｈ、Ｒ6は−Ｈ、Ｒ7は−ＣＨ3、Ｘは−ＣＨ（Ｚ）−、Ｚは−ＯＨ、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、およびＬは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、実施例において化合物１０として示される。
【００２６】
本発明の好ましい他の一実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2は−Ｈ、Ｒ3は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4は−Ｈ、Ｒ6は−Ｈ、Ｒ7は−ＣＨ3、Ｘは−ＣＨ（Ｚ）−、Ｚは−ＯＨ、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、およびＬは−ＳＨであり、実施例において化合物９として示される。
【００２７】
本発明の好ましい他の１実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2は−Ｈ、Ｒ3は−ＣＨ3、Ｒ4は−Ｈ、Ｒ6は−Ｈ、Ｒ7は−ＣＨ2Ｐｈ、Ｘは−ＣＯＮＲ6−、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、およびＬは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、実施例において化合物１７として示される。
【００２８】
本発明の好ましい他の一実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2は−Ｈ、Ｒ3は−ＣＨ3、Ｒ4は−Ｈ、Ｒ6は−Ｈ、Ｒ7は−ＣＨ2Ｐｈ、Ｘは−ＣＯＮＲ6−、Ｋは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、およびＬは−ＳＨであり、実施例において化合物１６として示される。
【００２９】
本明細書に用いられる医薬的に許容される塩とは、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸；およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；の両者が挙げられる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環式アミン等の有機塩基が挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる「アイソスター」の語は、ある原子または原子団が、他の概して類似した原子または原子団と交換されることによって生じた化合物を表す。構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物においてアイソステリックな基を有する部分は、好ましくは−ＮＲ6−ＣＨＲ1−ＣＯ−（または−ＮＲ6−ＣＨＲ1−ＣＨ（ＯＲ8）−）、−ＮＲ6−ＣＨＲ2−ＣＯ−Ｏ−（または−ＣＨＲ2−ＣＯ−−Ｏ−）および−ＮＲ6−ＣＯ−ＣＨＲ3−ＮＲ6−ＣＯ−である。構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物においてアイソステリックな基を有する部分は、より好ましくは、−ＮＲ6−ＣＨＲ1−ＣＯ−（または−ＮＲ6−ＣＨＲ1−ＣＨ（ＯＲ8）−）および−ＮＲ6−ＣＨＲ2−ＣＯ−Ｏ−（または−ＣＨＲ2−ＣＯ−Ｏ−）である。このようなアイソスターの例としては、構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物であって、−ＮＨ−部分が−ＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−に置換され、−ＣＯ−部分が−Ｓ−または−（＝ＮＨ）−に置換され、および−Ｏ−部分が−Ｓ−、ＣＨ2−または−ＮＨ−によって置換されたものが挙げられる。
【００３１】
誤解を避けるために述べると、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩を生ずるプロドラッグをも包含する。
【００３２】
ＢＶＤは従来の経路、例えば次のスキームを用いて調製することが出来る：
【化１１】
2010510300.tif 000013
ここで、基Ｒ1〜Ｒ7、Ｌ、Ｋ、ＭおよびＺは上記定義の通りである。
【００３３】
スキーム１、工程（ａ）において、側鎖Ｒ1を有するアミノ酸が側鎖Ｒ2を有するエステルエノラートと縮合し、次いで還元されてスタチン単位を生成する。工程（ｂ）において、該スタチンが側鎖Ｒ7を有するアミノ酸と縮合してトリペプチドアイソスターを生成する。工程（ｃ）において、該トリペプチドアイソスターが側鎖Ｒ3を有するアミノ酸と結合してテトラペプチドアイソスターを提供する。工程（ｄ）において、該ペプチドのＮ末端が脱保護され、遊離アミンがＤ−ヒドロキシ酸誘導体と結合し、該Ｄ−ヒドロキシ酸誘導体においてはＲ5は一時的保護基であって、その除去によりＲ5がＨである化合物を産生することが出来、ＬＧは（例えば）Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．；  Ｈａｂｅｎｓ，  Ｆ．；  Ｂｒｉｍｍｅｌｌ，  Ｍ．；  Ｐａｃｋｈａｍ，  Ｇ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１で報告されているようなキラル補助基の形態の脱離基であるか、またはＬＧはアルコールであって、これにより標準的なアミドカップリングを可能にする遊離酸を生成する。工程（ｅ）において、エステル基が加水分解され、その後工程（ｆ）において環化が起こる。亜鉛結合基Ｌのさらなる化学変換、例えば−ＳＨのＳＰｒ2への変換を行い、亜鉛結合基を保護してもよい。
【化１２】
2010510300.tif 000014
【００３４】
スキーム２、工程（ａ）において、側鎖Ｒ2を有するアミノ酸エステルが側鎖Ｒ1を有する第２のアミノ酸と縮合し、ジペプチドを生成する。工程（ｂ）において、該ジペプチドが側鎖Ｒ7を有する第３のアミノ酸と結合してトリペプチドを生成する。工程（ｃ）において、該トリペプチドがアミノ酸と結合して保護されたテトラペプチドを提供する。工程（ｄ）において、該ペプチドのＮ末端が脱保護され、遊離アミンがβ−ヒドロキシ酸誘導体と結合し、ここでＲ5は一時的保護基であって、除去されてＲ5がＨの化合物を産生することが出来、ＬＧは（例えば）Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．；  Ｈａｂｅｎｓ，  Ｆ．；  Ｂｒｉｍｍｅｌｌ，  Ｍ．；  Ｐａｃｋｈａｍ，  Ｇ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１で報告されているようなキラル補助基の形態の脱離基であるか、またはＬＧはアルコールであって、そのため標準的なアミドカップリングを可能にする遊離酸を生成する。工程（ｅ）において、エステル基が加水分解され、その後工程（ｆ）において環化が起こる。亜鉛結合基Ｌのさらなる化学変換、例えば−ＳＨのＳＰｒ2への変換を行い、亜鉛結合基を保護してもよい。
【００３５】
Ｒ6が水素以外である本発明の化合物を、Ｒ6が水素である本発明の対応する化合物または中間体をアルキル化することにより、または適切に置換された出発原料を用いることにより、得ることが出来る。
【００３６】
式ＶＩＩＩの化合物を、Ｒ7およびＬが結合し、基Ｍを形成する場合に調製することが出来る。
【００３７】
当業者が理解するであろう通り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ、ＫおよびＺのうち１つが−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2または−ＣＯＯＨ等の官能基を有する場合、その基は導入後の１または複数の反応工程において保護されることが好ましい場合がある。この場合、問題の基はその導入後に別の工程において保護されてもよく、またはその導入時に既に保護されていてもよい。その際に用いることが出来る適切な保護基は当業者の理解するところであろう。
【００３８】
このようにして得られたＢＶＤ類似体を適切な酸または塩基を用いた処理により塩化してよい。上記のいずれかの方法により得られたラセミ混合物を、標準的な手法、例えばキラルクロマトグラフィーカラム上での溶出により分離してよい。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が示すものと同等以上のＨＤＡＣ阻害活性を有する。従って、さらなる実施形態において、本発明は、ＳＡＨＡが示すものと同等以上のＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物を選択する方法を提供し、該方法は：
（ｉ）式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させるか、
【化１３】
2010510300.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記定義の通りであり、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり、Ｙはアミノ保護基である］；
または、（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物を（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化１４】
2010510300.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記定義の通りであり、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり、Ｙはアミノ保護基である］；
（ｉｉ）このようにして得られた中間体を脱保護し、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、
【化１５】
2010510300.tif 000017
［式中、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通りであり、Ｙ’はアミノ保護基である］；
（ｉｉｉ）このようにして得られた中間体を脱保護し、式（ＸＶ）の化合物と反応させ、
【化１６】
2010510300.tif 000018
［式中、Ｒ3およびＲ6は上記定義の通りであり、Ｙ’’はアミノ保護基である］；
（ｉｖ）このようにして得られた中間体を脱保護し、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、
【化１７】
2010510300.tif 000019
［式中、Ｒ4、Ｒ5、ＫおよびＬは上記定義の通りであり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基であり、ＬＧは脱離基である］；
（ｖ）このようにして得られた中間体上のβ−ヒドロキシ基を所望によっては脱保護してＲ5保護基を除去してそれをＨに置換し；
（ｖｉ）このようにして得られた中間体を加水分解および環化し；
（ｖｉｉ）所望によっては亜鉛結合基を修飾し、この修飾は例えば保護基Ｐｒ1またはＰｒ2を付加することによるものであり；
（ｖｉｉｉ）所望によってはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７上に存在する任意の保護基を除去してそれらをＨに置換し；そして
（ｉｘ）このようにして得られた化合物をスクリーニングしてそのＨＤＡＣ阻害剤としての活性を測定すること；
によって、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を調製することを含む。
【００４０】
典型的には、工程（ｖｉ）において、エステル基の加水分解は環化よりも前に実施される。
【００４１】
保護基Ｙ，Ｙ’およびＹ’’についてはその正体としては各種のものを用いてよく、好ましい正体はそれぞれの場合において存在する具体的な基の性質によって決まるであろうということは当業者の理解するであろう。
【００４２】
基Ｙ，Ｙ’およびＹ’’は、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であってよい。典型的には、それらはＦｍｏｃである。
【００４３】
脱離基ＬＧの適切な正体は当業者の理解するところであろう。これは、例えば、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ  （Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１）に説明されている、Ｎ原子を介して結合したチアゾリジンチオン基等のキラル補助基であってよい。あるいは、−ＯＨ基であってもよい。
【００４４】
基Ｒ8は典型的には炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルケニル基である。より典型的には、メチルまたはアリルである。
【００４５】
各種のアッセイがＨＤＡＣ阻害の試験に適しており、それらアッセイを、工程（ｖｉｉｉ）で得られた化合物の活性を公知のＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡの活性と比較して測定するのに用いることが出来るということは、当業者の理解するところであろう。従って、ＨＤＡＣに対する被験化合物のＩＣ50を、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50と比較することが出来る。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ50値を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と同等以上のＨＤＡＣ阻害活性を有すると理解されるべきである。
【００４６】
好ましい一実施形態において、本発明は上に定義されたようにＳＡＨＡが示す活性と同等以上のＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、ここで工程（ｉｘ）において、前記スクリーニング工程はｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＤＡＣアッセイである。典型的には、前記アッセイは、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、希釈したＨｅｌａ核抽出物と接触させ、Ｈｅｌａ核抽出物に対する該被験化合物のＩＣ50とＳＡＨＡのそれとを測定することを含む。Ｈｅｌａ核抽出物に対して測定されたＩＣ50値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50以下である被験化合物は、ＳＡＨＡが示す値と同等以上の阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、前記アッセイはＨＤＡＣ蛍光活性アッセイキット（Ｂｉｏｍｏｌ，ＵＫ）を用いて行われ、被験化合物は分析前に還元される。
【００４７】
他の一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと同等以上のヒト癌細胞増殖阻害活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を上記定義の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）により調製し、その後（ｉｘ）このようにして得られた化合物をスクリーニングして、そのヒト癌細胞増殖阻害剤としての活性を測定することを含む。
【００４８】
各種のアッセイがヒト癌細胞増殖阻害の試験に適しており、それらアッセイを、工程（ｖｉｉｉ）で得られた化合物の活性をＳＡＨＡの活性と比較して測定するのに用いることが出来るということは、当業者の理解するところであろう。従って、ヒト癌細胞増殖に対する被験化合物のＩＣ50を、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50と比較することが出来る。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ50値を有する場合、それはＳＡＨＡが示すものと同等以上の阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、工程（ｉｘ）は、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、ＭＣＦ７乳癌、ＨＵＴ７８  Ｔ細胞白血病、Ａ２７８０卵巣癌、ＰＣ３またはＬＮＣＡＰ前立腺癌細胞株と接触させ、該細胞株に対する被験化合物のＩＣ50とＳＡＨＡのそれとを測定することを含んだｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含む。これら細胞株のいずれかに対して測定されたＩＣ50値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50以下である被験化合物は、ＳＡＨＡと同等以上の阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、前記アッセイはＣｙＱｕａｎｔ（登録商標）アッセイシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）を用いて行われる。
【００４９】
他の好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと同等以上の抗炎症活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を上記定義の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）により調製し、その後（ｉｘ）このようにして得られた化合物をスクリーニングして、その抗炎症活性を測定することを含む。
【００５０】
各種のアッセイが化合物の抗炎症活性の評価に適していることは、当業者の理解するところであろう。ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、例えば、化合物が末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦαの産生を阻害する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。従って、被験化合物がＰＢＭＣからのＴＮＦαの産生を阻害する能力を、例えばアッセイにおいて測定し、同一の条件下でのＳＡＨＡの活性と比較することが出来る。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のＴＮＦα産生に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と同等以上の抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、工程（ｖｉｉｉ）はＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ヒト−αアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ  ＵＫ）を用いて行われる。
【００５１】
この実施形態の他の態様において、ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、化合物がＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のｉｎ  ｖｉｖｏ抑制活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と同等以上の抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）は、被験化合物およびＳＡＨＡが、化学物質負荷により誘導されたＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制するｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を評価することにより行われる。典型的には、前記化学物質負荷はマウスへのオキサラゾン（ｏｘａｌａｚｏｎｅ）またはアセトンの局所投与を伴う。この実施形態において、調査対象の化合物は化学物質負荷の前または後に適用してよい。
【００５２】
他の好ましい一実施形態において、本発明は、ＳＡＨＡが示すものと同等以上の、ＭＣＦ７細胞における優勢なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を上記定義の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）により調製し、その後（ｉｘ）このようにして得られた化合物をスクリーニングして、ＭＣＦ７細胞において優勢なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性をＳＡＨＡとの比較において測定することを含む。
【００５３】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤であると認められる。本発明の化合物は従って治療上有用である。
【００５４】
本発明の医薬組成物は構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と、医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む。このような医薬組成物は典型的には８５重量％以下の本発明の化合物を有する。より典型的には、それは５０重量％以下の本発明の化合物を有する。好ましい医薬組成物は無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は構造ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはそのアイソスターの、医薬的に許容される塩を含む。
【００５５】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与してよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形式に製剤してよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００５６】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与することが出来る。本発明の好ましい医薬組成物は経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００５７】
本発明の化合物は非経口的に投与してよく、それは皮下でも、静脈内でも、筋肉内でも、胸骨内でも、経皮でも、または輸液法によるものでもよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
【００５８】
本発明の化合物は吸入により投与してもよい。吸入療法の利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞は莫大な表面積と豊富な血液供給とを有し初回通過代謝が回避されるために吸収が非常に速い。さらなる利点は肺系統の疾患の治療であり、吸入によって薬物が治療を要する細胞の近傍まで送達される。
【００５９】
本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための医薬的に許容される化学的噴射剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００６０】
本発明の化合物は鼻腔内投与により投与してもよい。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、薬物を速やかにかつ効率的に吸収するが、この吸収は錠剤型の薬物より速やかで効率的である。経鼻的なドラッグデリバリーは注射よりも苦痛が少なく、侵襲的でもないため、患者の不安が少ない。この方法によれば吸収が非常に速く、通常は初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００６１】
本発明の化合物は経皮投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物を含む経皮パッチも提供する。
【００６２】
本発明の化合物は舌下投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物を含む舌下錠も提供する。
【００６３】
本発明の化合物は、抗菌剤；あるいは、患者内に、または患者上もしくは患者内に生息する共生もしくは寄生生物内に、存在する可能性があって該化合物を分解し得るプロテアーゼ酵素の阻害剤；等の、患者の正常な代謝以外の過程によって前記物質が分解されるのを減ずる薬剤とともに製剤されてもよい。
【００６４】
経口投与のための分散液（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）はシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。
【００６５】
懸濁剤および乳剤は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注入用の懸濁剤または溶液は、前記活性化合物とともに医薬的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブ油；オレイン酸エチル；プロピレングリコール等のグリコール類；および所望により、適した量の塩酸リドカイン；を含んでいてよい。
【００６６】
注射または吸入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは該溶液は無菌、水性、等張食塩液の形態であってよい。
【００６７】
本発明の化合物はＨＤＡＣに媒介される疾患の治療または予防において治療上、有用である。従って、本発明は、ＨＤＡＣの活性に実質的に影響される疾患の治療または予防における使用のための薬物の製造における、構造ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらに、ＨＤＡＣに媒介される疾患に罹った、または罹りやすい患者を治療する方法も提供され、該方法は前記患者に有効量の構造ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物、そのアイソスター、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００６８】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡと組み合わせて用いてよい。この実施形態において、この組み合わせ製品は、該薬物のそれぞれを同時に、別々に、または順次用いるためにそれらを含むように製剤されてよい。
【００６９】
本発明は従って、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡとの共投与に使用するための薬物の製造における、構造ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物、またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は癌の治療および予防の両者において用いることが出来、また単独療法において、または併用療法において用いることが出来る。併用療法において用いられる場合、本発明の化合物は典型的にはシスプラチン類等の小化合物、代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体を用いた療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン注射、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療、放射線治療またはサイトカイン療法とともに用いられる。
【００７１】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において他の化学療法薬または抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる。このような他の化学療法薬または抗腫瘍薬の例としては、ミトキサントロン；ビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカ・アルカロイド；ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；クロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；パクリタキセル等のタキサン類；メトトレキサートおよびトムデックス等の抗葉酸剤；エトポシド等のエピポドフィロトキシン類；イリノテカンおよびその活性代謝物ＳＮ３８などのカンプトテシン類；ならびに国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００７２】
本発明によると、従って、本発明の化合物と他の化学療法薬または抗腫瘍薬とを含む製品が、癌の緩和において同時に、別々にまたは順次用いるための組み合わせ製剤として提供される。さらに本発明によって提供されるのは、他の化学療法薬または抗腫瘍薬との共投与による癌の緩和において用いるための薬物の製造における、上記定義のＦＫ２２８類似体またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩の使用である。本発明の化合物と前記の他の薬剤はどのような順序で投与されてもよい。これら両者の場合において、本発明の化合物と他の薬剤とは一緒に、または、別々の場合には医師が決定した任意の順序で、投与してよい。
【００７３】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与しているとされており、ＨＤＡＣの阻害による患者内のＨＤＡＣ活性減少を、これらの病状に治療的に対処するために用いることが出来る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療することが出来る各種疾患の例が本明細書に記載されており、構造ＶＩＩまたはＶＩＩＩにより記載された本発明の化合物の使用が本明細書に含まれる。なお、ＨＤＡＣが各種経路において果たす生物学的役割がより完全に理解されるようになるとともに、本明細書に開示されたもの以外のさらなる疾患も、本発明の化合物の用途として将来同定されることがあり得る、ということが注記される。
【００７４】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を治療に用いることが出来る適応症の一群として、望ましくない、または制御されない細胞増殖を伴うものが挙げられる。このような適応症の例としては、良性腫瘍；原発腫瘍および腫瘍転移等の各種癌；再狭窄（冠動脈、頸動脈および脳の病変等）；内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）；手術による生体組織に対する傷害；異常な創傷治癒；異常血管形成；組織の線維化を引き起こす疾患；反復動作疾患（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；高度には血管新生していない組織の疾患；ならびに臓器移植と関連した増殖反応が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤のより具体的な適応症の例としては、前立腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
一実施形態において、望ましくない制御されない細胞増殖と関連した疾患を治療するための方法が提供される。該方法は制御されない細胞増殖に罹患している患者に治療的有効量の本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、この制御されない細胞増殖を減少させることを含む。用いるべき阻害剤の具体的投与量は、病状の重篤度、投与経路、および主治医により決定されうる関連要因に依存するであろう。一般に、許容される有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に減速させるか、または無くすのに十分な量である。
【００７６】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、他の薬剤と併せて用いて、望ましくない制御されない細胞増殖を阻害してもよい。本発明のＨＤＡＣ阻害剤と合わせて用いてよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット２ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸２ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンゴスタチックステロイド（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。用いてもよい他の抗血管新生剤の他の例としては、抗体、好ましくは以下の血管新生促進因子（βＦＧＦ、αＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２）に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．  ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”  （１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【００７７】
一般に、良性腫瘍の細胞は分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局所的であり、かつ非転移性である。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療出来る良性腫瘍の具体的な種類の例としては、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が挙げられる。
【００７８】
悪性腫瘍の場合においては、細胞は未分化となり、生体の成長抑制シグナルに対して反応せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、離れた部位に広がり得る（転移）。悪性腫瘍は一般に２つのカテゴリーに分かれる：原発性および二次性である。原発性腫瘍はそれが見出される組織から直接生ずる。二次性腫瘍、すなわち転移腫瘍は、生体の他の場所で発生し、今や離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的な経路は隣接する組織への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織表面や体内の空間（腹水、脳脊髄液等）に沿った拡散である。
【００７９】
原発性・二次性を問わず、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得るガンまたは悪性腫瘍の具体的な種類としては、白血病；乳癌；皮膚癌；骨癌；前立腺癌；肝癌；肺癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、大腸、胃、気管支、腎臓の癌；基底細胞癌；潰瘍性および乳頭状の両者の扁平上皮癌；転移性皮膚癌；骨肉腫；ユーイング肉腫、細網肉種；骨髄腫；巨細胞腫；小細胞肺癌；胆石；島細胞腫；原発性脳腫瘍；急性および慢性リンパ細胞腫および顆粒細胞腫；毛様細胞腫（ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）；腺腫；過形成；髄様癌；褐色細胞腫；粘膜神経腫；腸神経節細胞腫；過形成角膜神経腫瘍；マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）；ウィルムス腫；セミノーマ；卵巣腫瘍；平滑筋腫（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｒ）；子宮頸部形成異常および非浸潤性癌（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；神経芽腫；網膜芽細胞腫；軟部肉腫；悪性カルチノイド；局所性皮膚病変；菌状息肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；骨原性肉腫および他の肉腫；悪性高カルシウム血症；腎細胞腫瘍；真性赤血球増加症；腺癌；多形性膠芽腫；白血病；リンパ腫；悪性黒色腫；類表皮癌；ならびに他の癌および肉腫；が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は手術中の生体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するのに用いてもよい。この損傷は関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化等、各種の外科的処置の結果生じ得る。線維性組織を生成する疾患の例としては気腫が挙げられる。本発明を用いて治療し得る反復動作疾患の例としては手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて治療し得る細胞増殖性疾患の例としては骨腫瘍が挙げられる。
【００８１】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得る、臓器移植に付随した増殖反応の例としては、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の原因となる増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は心臓、肺、肝臓、腎臓および他の生体器官または器官系の移植の際に起こりうる。
【００８２】
本発明を用いて治療し得る異常血管形成の例としては、関節リウマチ；虚血再灌流と関連した脳浮腫および損傷；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）等の他の眼の脈管形成疾患；黄斑変性；角膜移植拒絶；血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群に付随するものが挙げられる。
【００８３】
本発明により治療され得る、制御されない血管新生に付随した疾患の例としては、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生の例としては、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ  ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー後合併症（ｔｒａｕｍａ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ルベシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖によって生ずる、すべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の使用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療され得る。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するために毛細血管の芽（ｓｐｒｏｕｔ）が連続的に形成されることに依存している。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が産生され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用い、血管新生を阻害することで、肉芽腫の形成を防止し、従って疾患を軽減することが出来る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８５】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の各種部位における慢性炎症および血管新生を特徴とする。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および大腸を冒す慢性貫壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）炎症性疾患として発生するが、口から肛門までの消化管のいずれの部位および肛門周囲領域においても発生し得る。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管の芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止される。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も示す。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、病変の形成を防止することが出来る。
【００８６】
他の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成され得る。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療により、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供する。
【００８７】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管網の形成が防止され得る。
【００８８】
本発明の化合物はさらに、肥大、高血圧、心筋梗塞、再灌流障害、虚血性心疾患、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中等の心臓／脈管系疾患の治療において用いることが出来る。前記化合物はさらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経系疾患等の神経変性疾患／ＣＮＳ疾患の治療に用いることが出来る。
【００８９】
本発明の化合物は抗微生物剤、例えば抗菌剤としても用いることが出来る。本発明は従って細菌感染の治療における使用のための化合物も提供する。本発明の化合物はウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染に対する抗感染症化合物として用いることが出来る。感染の例としては原生動物寄生感染（マラリア原虫、クリプトスポリジウムパルバム、トキソプラズマ原虫、サルコシスティス・ニューロナおよびアイメリア属ｓｐ．等）が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物は特に望ましくないまたは制御されない細胞増殖の治療に、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の治療に、より好ましくは悪性腫瘍の治療に、最も好ましくはＣＣＬ，乳癌およびＴ細胞リンパ腫の治療に適している。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、癌、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝に関連した代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、もしくはα−１アンチトリプシン欠乏症を緩和するために、または創傷治癒を促進するために、または毛包を保護するために、または免疫抑制剤として、用いられる。
【００９２】
典型的には、前記炎症状態は皮膚炎症状態（乾癬、座瘡、湿疹等）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎である。
【００９３】
典型的には、前記癌は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００９４】
典型的には、前記循環器疾患は高血圧、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻脈、高血圧または血栓症である。
【００９５】
典型的には、前記の遺伝に関連した代謝障害は嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム欠損症または副腎白質ジストロフィである。
【００９６】
典型的には、本発明の化合物は臓器移植後の免疫抑制剤として用いられる。
【００９７】
典型的には、前記感染はウイルス、細菌、真菌または寄生虫感染、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、ＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染である。
【００９８】
典型的には、前記ＣＮＳ障害はハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である。
【００９９】
本実施形態において、本発明の化合物は癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病または骨粗しょう症を緩和するために用いてよく、または免疫抑制剤として用いられる。
【０１００】
本発明の化合物は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を緩和するために用いてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は動物の治療に、好ましくは哺乳動物の治療に、より好ましくはヒトの治療に用いることが出来る。
【０１０２】
本発明の化合物は、適宜、このような症状の発生を減少させるために予防的に用いてよい。
【０１０３】
治療的有効量の本発明の化合物が患者に投与される。典型的な投与量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇであり、具体的な化合物の活性；治療を受ける患者の年齢、体重および症状；疾患の種類および程度；ならびに投与の頻度および経路による。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例により本発明を例証する。化合物を以下に示す一般スキーム３および４により調製した。それらの構造をＮＭＲを含む各種手法により確認した（詳細は示さない）。
【化１８】
2010510300.tif 000020
【０１０５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（３−９Ｈ−フルオレン−９−イル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（３）の調製
【化１９】
2010510300.tif 000021
０℃、アルゴン雰囲気下のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２の溶液（３１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｄｏｉ，  Ｔ，；  Ｉｉｊｉｍａ，  Ｙ．；  Ｓｈｉｎ−ｙａ，  Ｋ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ，；  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｔ．；  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ４７，  １１７７−１０８０の手順によって調製）にＴＦＡ（２ｍＬ、４０％  ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を２時間５分間おいた。その後、溶媒を真空下で除去し、高真空下に２時間置いた。次に、０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＰｙＢｏｐ（６０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（３５９．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、４分間撹拌しながら加えた。次にこの溶液を、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２の脱保護アミンに加え、該溶液を一晩１６時間撹拌した。その後真空下で溶媒を除去した。シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液  ３：７−１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３を白色固体として生成した（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６４％）：Ｒf  ０．４０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）；ＩＲ（薄膜）３３１５（ｂ）、２９６２（ｍ）、１７１２（ｓ）、１６６０（ｓ）、１５２９（ｓ）ｃｍ-1。
【０１０６】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（４）の調製
【化２０】
2010510300.tif 000022
ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（１５：１０ｍＬ）中の溶液３（１６２．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（２．５ｍＬ、１０％  ｖ／ｖ）をアルゴン雰囲気下で加えた。１時間１５分後、溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（３×１５ｍｌ）で反復し、その後この粗材料を高真空下に４時間４５分間置いた。次いで、０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１２４．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ（１９１．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２分間の撹拌後、この溶液をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の３の粗アミンに加えた。真空下で溶媒を除去し、生じた固体をカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製し（溶離液  ６：４−７：３−８：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４を白色固体として生成した（１６５．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８４％）：Ｒf  ０．４４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）；ＩＲ（薄膜）３２９３（ｂ）、２９６３（ｍ）、１７０２（ｍ）、１６４２（ｓ）、１５３５（ｍ）ｃｍ-1。
【０１０７】
（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリスルファニルヘプト−４−エン酸（６）の調製
【化２１】
2010510300.tif 000023
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３９ｍＬ、３：１）中の５の撹拌溶液（９３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．；  Ｈａｂｅｎｓ，  Ｆ．；  Ｂｒｉｍｍｅｌｌ，  Ｍ．；  Ｐａｃｋｈａｍ，  Ｇ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１の手順によって調製）に水酸化リチウム（１９６．１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、５０分間撹拌下に置いた。その後１Ｍ  ＨＣｌを、ｐＨが２になるまで加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ３：７−１：１−１：０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行い、産物６を白色固体として生成した（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８６％）：Ｒf  ０．５２  ＥｔＯＡｃ＋２滴のＡｃＯＨ；［α］D27−４．１５（ｃ０．９７５、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１０８】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（７）の調製
【化２２】
2010510300.tif 000024
ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０：８ｍＬ）中の溶液４（１６５．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（１．８ｍＬ、１０％  ｖ／ｖ）をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら加えた。１時間３０分後、溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（３×１５ｍｌ）で反復し、その後この粗材料を高真空下に１時間置いた。次いで、０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のβ−ヒドロキシ酸６（１２８．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間の撹拌後、この溶液をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の４の粗脱保護アミンに加えた。カラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製を行い（溶離液  ８：２−９：１−１：０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７を白色固体として生成した（１５２．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７０％）：Ｒf  ０．１２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）；ＩＲ（薄膜）３２６９（ｂ）、２９６４（ｗ）、２９３０（ｗ）、１７２８（ｍ）、１６２２（ｓ）、１５３６（ｍ）ｃｍ-1。
【０１０９】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸（８）の調製
【化２３】
2010510300.tif 000025
アルゴン雰囲気下の無水メタノール（６ｍＬ）中の７（１５２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製を行い（溶離液  ０：１−５：９５−１０：９０−１０：９０＋０．５％  ＡｃＯＨ  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、黄色固体８を生成した（１３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）：Ｒf  ０．１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９＋０．５％  ＡｃＯＨ）；ＩＲ（薄膜）３２７１（ｂ）、２９６２（ｍ）、２９２６（ｍ）、１６２４（ｓ）、１５３６（ｍ）ｃｍ-1。
【０１１０】
（３Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−ヒドロキシ−７，１３−ジイソプロピル−１０−メチル−３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−１，２−ジオキサ−６，９，１２−トリアザ−シクロヘキサデカン−５，８，１１，１６−テトラオン（９）の調製
【化２４】
2010510300.tif 000026
ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ（３３ｍＬ、２：１）中のＭＮＢＡ（７３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ３滴を加えたＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ（１３４．５ｍＬ、２：１）中の酸８（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間にかけて滴下した。さらに１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製を行い（溶離液  １：０−９８：２−９６：４−９４：６−９２．８  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）、９を白色固体として生成した（２４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１７％）：Ｒf  ０．４３  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９０：１０）；ＩＲ（薄膜）３２９３（ｂ）、２９６３（ｍ）、１７３２（ｍ）、１６６０（ｓ）、１５３６（ｍ）ｃｍ-1。
【０１１１】
（３Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−ヒドロキシ−７，１３−ジイソプロピル−３−（（Ｅ）−４−メルカプト−ブタ−１−エニル）−１０−メチル−１，２−ジオキサ−６，９，１２−トリアザ−シクロヘキサデカン−５，８，１１，１６−テトラオン（１０）の調製
【化２５】
2010510300.tif 000027
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の９の溶液（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）にトリエチルシラン（７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２０％  ｖ／ｖ）を滴下した。１．５時間の撹拌後、反応物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １：０−９９：１−９８：２−９７：３−９６．４  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）による精製を行い、産物１０を白色固体として生成した（０．４７ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、９％）：Ｒf  ０．４４  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）；ＭＳ（ＥＳ+）５８４．２（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］+）。
【０１１２】
チオ酢酸  Ｓ−［（Ｅ）−４−（（３Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−ヒドロキシ−７，１３−ジイソプロピル−１０−メチル−５，８，１１，１６−テトラオキソ−１，２−ジオキサ−６，９，１２−トリアザ−シクロヘキサデカ−３−イル）−ブタ−３−エニル］エステル（１１）の調製
【化２６】
2010510300.tif 000028
ＣＨ2Ｃｌ2（１．４ｍＬ）中の９の溶液（２４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）にトリエチルシラン（２８μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＦＡ（０．３５ｍＬ、２５％  ｖ／ｖ）を滴下した。１時間の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下に２時間置いて粗チオール１０を生成した。０℃においてＣＨ2Ｃｌ2（０．４５ｍＬ）中のチオール１０の溶液にジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（０．１ｍＬ）中の塩化アセチル（２．４３μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間１０分間の撹拌後、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １：０−９８：２−９６：４−９４：６−９２．８  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）による精製を行い、産物１１を白色固体として生成した（７．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４１％）：Ｒf  ０．４７  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【化２７】
2010510300.tif 000029
【０１１３】
（（Ｒ）−２−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル（１３）の調製
【化２８】
2010510300.tif 000030
ＣＨ3ＣＮ（７ｍＬ）中のテトラペプチド１２の溶液（１５９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、ＧＬＢｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ，  Ｓｈａｎｇｈａｉ  ２００２４１，  Ｃｈｉｎａより購入）に、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解した５の溶液（２４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（４．７８ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩撹拌した；この粗材料を次に真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（溶離液  １％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、１３を白色固体として生成した（１９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、６０％）：Ｒf  ０．２８  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）。
【０１１４】
（（Ｒ）−２−｛（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−酢酸（１４）の調製
【化２９】
2010510300.tif 000031
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１３の溶液（１９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８．４８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。１時間の撹拌の後、ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）を該溶液に加え、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。この粗材料を次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ２％  ＭＥＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、１４を淡黄色固体として生成した（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４３％）：Ｒf  ０．２１  ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／（１：４：９５）。
【０１１５】
（６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１６Ｓ）−９−ベンジル−６−イソプロピル−１２−メチル−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカン−２，５，８，１１，１４−ペンタオン（１５）の調製
【化３０】
2010510300.tif 000032
ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）（４３．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（８８ｍＬ）中に溶解した酸１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を３時間かけて滴下し、反応物を一晩撹拌した。最後に該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １−３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によりシリカゲル上で精製し、１５を白色固体として生成した（２６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３４％）：Ｒf  ０．３５  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）。
【０１１６】
（６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１６Ｓ）−９−ベンジル−６−イソプロピル−１６−（（Ｅ）−４−メルカプト−ブタ−１−エニル）−１２−メチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカン−２，５，８，１１，１４−ペンタオン（１６）の調製
【化３１】
2010510300.tif 000033
ＣＨ2Ｃｌ2（５００□Ｌ）中の１５の撹拌溶液（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3ＳｉＨ（３．８３μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６０μＬ）を添加した。１５分間の撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ２−７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によりシリカゲル上で精製し、チオール１６を白色固体として生成した（２．３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ、３６％）：Ｒf  ０．５８  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）；ＬＲＭＳ（ＥＳ+）  ｍ／ｚ  ５５５．４（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］+）。
【０１１７】
チオ酢酸Ｓ−［（Ｅ）−４−（（６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１６Ｓ）−９−ベンジル−６−イソプロピル−１２−メチル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカ−１６−イル）−ブタ−３−エニル］エステル（１７）の調製
【化３２】
2010510300.tif 000034
ＣＨ2Ｃｌ2（０．８ｍＬ）中の１５の撹拌溶液（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）に、Ｅｔ3ＳｉＨ（１６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。室温にて３０分間、不活性雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を高真空により乾燥した。さらなる精製無しに、粗チオール１６を次の工程に用いた。０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍＬ）中のチオール１６の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（２μＬ、２８□ｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、さらに１．５時間撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えて該溶液を希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １−１０％  ＩＰＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、化合物１７（５ｍｇ、８μｍｏｌ、４５％）をオフホワイトの固体として生成した。
【０１１８】
アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＤＡＣアッセイを、ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイキット（Ｂｉｏｍｏｌ，ＵＫ）を用い、製造者の説明書に従って行った。化合物は分析に先立って還元した；１ｍＭの化合物をＤＭＳＯ中の３０ｍＭ  ＤＴＴで一晩、室温で還元し、光から保護した。次に、９６ウェルプレートでの反応を準備した。各反応用に、１０μｌの化合物（アッセイバッファー中、５×所要濃度）を１５ｍｌの希釈した（アッセイバッファー中に３０倍）Ｈｅｌａ核抽出物と混合した。段階希釈を各化合物に対して準備した。Ｈｅｌａ抽出物のみおよびアッセイバッファーのみを含んだ反応も準備した。２５μｌの希釈Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（登録商標）基質（アッセイバッファー中に１００倍）を各反応液に添加し、これを３７℃で１時間インキュベートした。反応を５０μｌのＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（登録商標）現像剤（アッセイバッファー中に２０倍希釈、および１００倍希釈ＴＳＡ）の添加により停止した。次いで反応液を室温で１０分間インキュベートし、蛍光を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩ  蛍光マルチウェルプレートリーダーおよびＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩソフトウェアを励起３６０ｎＭ、発光４６０ｎＭに設定したフィルターとともに用いて測定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＤＡＣ活性の阻害を、二重の試料の平均値について、ＨｅＬａ抽出物のみの反応物に対する百分率として決定した。ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。結果を次の表に示す。
【表１】
2010510300.tif 000035
【国際調査報告】
2010510300.tif 000039
2010510300.tif 000040
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