(57)【要約】  本発明は、一般式式（Ａ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、Ｙ及びＱは、明細書及び特許請求の範囲に示す）を有するキノリン又はキナゾリン誘導体、様々な疾患の治療のための一般式（Ａ）の化合物の使用、及び一般式（Ａ）の化合物の調製に関する。
2010527951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）
【化１】
2010527951.tif 000072
（式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＮＲ1Ｒ2又はＯＲ1であり、
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から、互いに独立に、１又は複数回選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である）
を有するキノリン又はキナゾリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項２】
一般式（Ａ）において、式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から、互いに独立に、１又は複数回選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である、
請求項１に記載の一般式（Ａ）のキノリン又はキナゾリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項３】
一般式（Ａ）において、式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ2は、水素原子であり、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である、
請求項１又は２に記載の一般式（Ａ）のキノリン又はキナゾリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項４】
一般式（Ａ）において、式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＯＲ1であり、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である、
請求項１に記載の一般式（Ａ）のキノリン又はキナゾリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項５】
一般式（Ａ）において、式中、
Ｗ、Ｙ−Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ及びｐが、請求項１〜４のいずれか１項における定義と同義であるとともに、
Ｒ3が、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）のキノリン又はキナゾリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項６】
以下の、
Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［［（Ｓ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリンアミン、
６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−キナゾリンアミン、
４−フルオロ−２−メチル−５−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
４−フルオロ−２−メチル−５−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
５−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−４−メチル−フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キノリニル］アミノ］−４−メチル−フェノール、
３−メトキシ−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−メトキシ−５−［［６−［［（Ｓ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キノリニル］アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［オキシド（ジフェニル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェノール、
４−クロロ−３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
４−クロロ−３−［（６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェノール−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
４−メチル−３−［（６−｛［オキシド（ジフェニル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［ジエチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［エチル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［オキシド（ジプロピル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［シクロヘキシル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−（｛６−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チオフェン−１−イリデン）アミノ］キノリン−４−イル｝アミノ）フェノール、
３−［（６−｛［エチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（３−メチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−｛［６−（｛メチル［４−（１−メチルエチル）フェニル］オキシド−λ4−スルファニリデン｝アミノ］キノリン−４−イル｝アミノ）フェノール、
３−［（６−｛［（２,４−ジメチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［メチル（ナフタフレン−２−イル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
Ｎ−［３−（Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アセトアミド、
３−［（６−｛［tert−ブチル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［メチル（ナフタフレン−１−イル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−ブロモ−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン−４−イル］アミノ］フェノール、
３−メチル−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン−４−イル］アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェノール、
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−アミン、及び
３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のキノリン及びキナゾリン誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のキノリン又はキナゾリン誘導体を調製するための方法であって、
一般式II
【化２】
2010527951.tif 000073
（式中、Ｈａｌ、Ｗ、Ｙ及びＱは、請求項１〜６における定義と同義である）
の中間体を、一般式III
【化３】
2010527951.tif 000074
（式中、Ｒ3及びＲ4は、請求項１〜６における定義と同義である）
の試薬と反応させ、
一般式（Ａ）
【化４】
2010527951.tif 000075
（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１〜６における定義と同義である）
の化合物を得る方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載される、又は請求項７に従って調製される、キノリンもしくはキナゾリン誘導体の、医薬の製造のための使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載される、又は請求項７に従って調製される、キノリンもしくはキナゾリン誘導体の、医薬の製造のための使用であって、新脈管形成、リンパ管新生もしくは脈管形成に関与する障害、血管の障害、体細胞の過剰増殖により引き起こされる障害、及び慢性もしくは急性神経変性障害の治療のための使用。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載される、又は請求項７に従って調製される、キノリンもしくはキナゾリン誘導体の、使用であって、オートラジオグラフィ又はＰＥＴによりインビトロ（in vitro）又はインビボ（in vivo）で組織における受容体を確認する、診断目的の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載される、又は請求項７に従って調製される、キノリンもしくはキナゾリン誘導体の、使用であって、Ｅｐｈ受容体キナーゼの阻害剤としての使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載される、又は請求項７に従って調製される、キノリンもしくはキナゾリン誘導体の、使用であって、経腸、非経口及び経口投与のための医薬製品の形態での使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載される、又は請求項７に従って調製される、キノリンもしくはキナゾリン誘導体の少なくとも１つと、好適な製剤基質及び担体を含んでなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のキノリン及びキナゾリン誘導体、その調製、及びタンパク質キナーゼ、具体的にはＥｐｈ（エリスロポエチン産生ヘパトーマ増殖配列（erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence））受容体の阻害剤としての様々な障害の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、様々なタンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。当該リン酸化反応は細胞の増殖及び分化の調整に関与する多数の細胞プロセスにおいて機能を発揮している。タンパク質チロシンキナーゼは、受容体及び非受容体チロシンキナーゼに分けられる。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ)のファミリーは５８種のキナーゼから成る（Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934）。ＲＴＫは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び通常チロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを有する。ＲＴＫは、例えば増殖因子等の細胞外刺激因子からシグナル伝達を媒介する。当該リガンド結合は、ＲＴＫの二量化及びその細胞内ドメインの相互的な自動リン酸化をもたらす。細胞型に応じて、特異的な細胞内結合タンパク質が補充され（とりわけ、非受容体チロシンキナーゼ）、それを介してシグナル処理が細胞内で行われる（Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211 -225）。これらには、例えばＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＶＥＧＦ（欠陥内皮細胞増殖因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）及びＮＧＦ（神経増殖因子）等の増殖因子、及びインスリン受容体の受容体ファミリー、並びにエフリン（ephrin）受容体及びその他の巨大なファミリーが含まれる。
【０００３】
エフリン（Ｅｐｈ）受容体はＲＴＫの中で最大のファミリーを構成する。これらは、その配列関係及びそのリガンド特異性により、ＥｐｈＡ受容体（９種）及びＥｐｈＢ受容体（６種）の群に分けられる（Kullander K. and Klein R. 2002, Nat. Rev.Mol. Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75- 85）。Ｅｐｈ受容体はエフリンＡ又はエフリンＢファミリーの膜関連リガンドにより活性化される。エフリンＡは、糖脂質（ＧＰＩ）を介して細胞膜に繋留され、一方エフリンＢは膜貫通領域及び細胞内ドメインを有する。エフリンとＥｐｈ受容体との間の相互作用は、エフリンが発現し、且つＥｐｈ受容体が保有する細胞において、双方向的なシグナル伝達をもたらす。エフリン及びＥｐｈ受容体は、胚発育及び成人器官における、多数の形態発生的プロセスで機能を発揮する。これらは、胚のパターン形成、血管系の発育（Gerety S.S: et al 1999, MoL Cell 4, 403-414）及びニューロンの相互接続の構築（Flanagan, J. G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu.Rev.Neurosci. 21 , 306-354）に関与する。これらは成人器官において、例えば腫瘍成長及び子宮内膜症における新生血管形成プロセス、及び腸上皮の形態形成に関与する（Batlle E. et al. 2002, Cell 111 :251 -63）。これらは細胞レベルで、移動、接着及びジャクスタクリン細胞接触を媒介する。例えばＥｐｈＢ２及びＥｐｈＢ４等のＥｐｈ受容体の発現の増加が、例えば乳房及び腸の腫瘍等の様々な腫瘍組織において観察されている（Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67）。ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３及びＥｐｈＢ４ノックアウトマウスは、血管系の形成において欠陥が見られる。胚期ｄ１４におけるＥｐｈＢ４-/-マウスの胚致死は、このプロセス中のＥｐｈＢ４の特別な役割を示すものである（Gerety S.S: et al 1999, MoL Cell 4, 403-414）。例えばこのキナーゼ活性を阻害することによる等の当該受容体の調整は、例えば腫瘍増殖の抑制をもたらすとともに／あるいは、腫瘍転移は、直接的な抗腫瘍か、間接的な抗血管形成効果のいずれかを介する。
【０００４】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞内に可溶化状態で存在し、当該細胞内で細胞外シグナル（例えば、増殖因子、サイトカイン、抗体、接着分子由来のもの）の処理に関与する。これらには含まれるものとしては、とりわけｓｒｃ（肉腫）キナーゼ、Ｔｅｃ（肝細胞癌に発現するチロシンキナーゼ）キナーゼ、Ａｂｌ（エーベルソン）キナーゼ、及びＢｒｋ（乳腫瘍キナーゼ）キナーゼのファミリー、並びに焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）が挙げられる。
【０００５】
当該タンパク質チロシンキナーゼの活性変化は、ヒトの身体に幅広い生理的障害をもたらし、そのために例えば炎症、神経性及び腫瘍的障害が引き起こされる可能性がある。
【０００６】
国際公開第０１／１９８２８Ａ号は、幅広いキナーゼ阻害剤を開示する。
米国特許公開第２００４１１６３８８Ａ号は、受容体チロシンキナーゼを阻害するトリアジン化合物を開示する。
国際公開第０３／０８９４３４Ａ号はイミダゾ［１,２ａ］ピラジン−８−イルアミンを開示し、国際公開第０４／００９２０号は多様な芳香族単環を開示し、これらは受容体チロシンキナーゼを阻害するものである。
【０００７】
欧州特許第０ １８７ ７０５ Ａ２号は、感染性疾患に対して免疫調節効果をもたらすイミダゾ［４,５ｆ］キノリンを開示する。同様に、米国特許公開第５,５０６,２３５Ａ号は、免疫賦活効果を有するイミダゾ［４,５ｆ］キノリンを開示する。
国際公開第０４／００６８４６Ａ号は、受容体チロシンキナーゼを阻害する多様なキナゾリン誘導体を開示する。
国際公開第０３／０５３９６０号は、ＭＥＫ阻害剤としての置換３−シアノキノリン誘導体を開示する。
米国特許公開第２００５／００２６９３３号は、ＥＲＦＧ阻害剤としてキノリンカルボニトリルを請求する。
国際公開第０１／６８１８６号は、腸ポリープの治療のためのシアノキノリンを開示する。
【０００８】
しかしながら、Ｅｐｈ受容体阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として開示されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体を阻害する化合物を提供することである。
当該目的は、以下の記載及び請求の範囲従う、一般式（Ａ）を有するキノリン又はキナゾリン誘導体、キノリン又はキナゾリン誘導体の調製のための方法、キノリン又はキナゾリン誘導体の使用、及びキノリン又はキナゾリン誘導体を含んでなる医薬により達成される。
【００１０】
本発明は、一般式（Ａ）
【化１】
2010527951.tif 000003
（式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＮＲ1Ｒ2又はＯＲ1であり、
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から、互いに独立に、１又は複数回選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である）
を有するキノリン又はキナゾリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩に関する。
【００１１】
本発明によるＲ3（Ｒ4）Ｓ（＝Ｏ）＝Ｎ−基は、キノリン（キナゾリン）環において利用可能な任意の炭素原子、特に当該キノリン（キナゾリン）環の２、５、６、７又は８位の炭素原子と結合してもよい。
【００１２】
好ましいサブグループは、以下の、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から、互いに独立に、１又は複数回選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である、
化合物、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００１３】
特に好ましいサブグループは、以下の、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ2は、水素原子であり、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されるか、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である、
化合物、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００１４】
別の好ましいサブグループは、以下の、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ−Ｑは、ＯＲ1であり、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含んでなる群から選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換されており、ここで−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル及び−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、１又は複数回、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4もしくはＣ＝Ｏ基又は１又は複数の二重結合を含んでなるものでもよく、又はＲ1及びＲ2は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換されるとともに、フェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回任意に置換されており、
Ｒ3及びＲ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−ＳＲ5又は−ＯＲ5により、互いに独立に、１又は複数回置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、それが結合する個々の硫黄原子を介して環を形成してもよく、当該環の大きさは、環原子数５、６、７、８、９又は１０個であり、当該環は任意に炭素、窒素、酸素又は硫黄原子からなり、
Ｒ5及びＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここで−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは、未置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより、互いに独立に、１又は複数回置換され、ここで−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7又はフェニルにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ5及びＲ6は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は、同じであっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含んでなる群から、互いに独立に選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールは、未置換であるか、ハロゲンもしくはアルコキシにより、互いに独立に、１又は複数回置換されているか、又はＲ7及びＲ8は、任意に、３〜１０個のメチレン単位の架橋を共に形成し、ここで最大で２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ4により任意に置換され、
ｎ＝１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐ＝０、１、２、３、４、５、又は６である、
化合物、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００１５】
さらに特に好ましいサブグループは、Ｗ、Ｙ−Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ及びｐが、上記定義の通りであるとともに、Ｒ3が、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基である、化合物、そのＮ−酸化物、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００１６】
以下の化合物はさらに好ましい：
Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［［（Ｓ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリンアミン、
６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−キナゾリンアミン、
４−フルオロ−２−メチル−５−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
４−フルオロ−２−メチル−５−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
５−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−４−メチル−フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
４−メチル−３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キノリニル］アミノ］−４−メチル−フェノール、
３−メトキシ−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−メトキシ−５−［［６−［［（Ｓ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノール、
３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キノリニル］アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［オキシド（ジフェニル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェノール、
４−クロロ−３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
４−クロロ−３−［（６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェノール−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
４−メチル−３−［（６−｛［オキシド（ジフェニル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［ジエチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［エチル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［オキシド（ジプロピル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［シクロヘキシル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−（｛６−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チオフェン−１−イリデン）アミノ］キノリン−４−イル｝アミノ）フェノール、
３−［（６−｛［エチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（３−メチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−［（６−｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−｛［６−（｛メチル［４−（１−メチルエチル）フェニル］オキシド−λ4−スルファニリデン｝アミノ］キノリン−４−イル）アミノ）フェノール、
３−［（６−｛［（２,４−ジメチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［メチル（ナフタフレン−２−イル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
Ｎ−［３−（Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アセトアミド、
３−［（６−｛［tert−ブチル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール、
３−メトキシ−５−［（６−｛［メチル（ナフタフレン−１−イル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノール、
３−ブロモ−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン−４−イル］アミノ］フェノール、
３−メチル−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン−４−イル］アミノ］フェノール、
３−［（６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェノール、
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−アミン、及び
３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール。
【００１７】
本発明による化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体を阻害できることが明らかになった。
【００１８】
いずれの場合にも、アルキルは、直鎖又は分岐したアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル等がある。
【００１９】
いずれの場合にも、アルコキシは、直鎖又は分岐したアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロピロキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ又はデシルオキシ等がある。
【００２０】
いずれの場合にも、−Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルは、ハロゲン原子により、１、２、３回又は最大でそれが有する炭素原子と同数まで置換されたアルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル等がある。
【００２１】
いずれの場合にも、アルケニル置換基は、直鎖又は分岐しており、例えば以下の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル、アリルがある。
【００２２】
いずれの場合にも、アルキニルは、炭素原子を２〜６個、好ましくは２〜４個含んでなる、直鎖又は分岐したアルキニル基を意味する。好ましい基の例としては以下の、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−４−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イルがある。
【００２３】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の単環アルキル環だけでなく、例えばアダマンタニル等の二環又は三環も意味する。シクロアルキル環は、未置換であっても、１又は複数回置換されていてもよい。本発明によるシクロアルキルは、Ｃ3〜Ｃ12の炭素原子を含んでなり、Ｃ3〜Ｃ10の炭素原子を有するシクロアルキルが好ましく、Ｃ3〜Ｃ6の炭素原子を有するシクロアルキルが特に好ましい。
【００２４】
いずれの場合にも「−Ｃ6〜Ｃ12−アリール」においてアリール基は、６〜１２個の炭素原子を有する。当該基は、単環であっても二環であってもよく、例えばナフチル、ビフェニル、特にフェニルが挙げられる。
【００２５】
ヘテロアリール基としては、芳香環系であって、いずれの場合にも環原子を、５〜１８個、好ましくは５〜１０個、特に好ましくは５〜７個含んでなり、また炭素の代わりに、酸素、窒素、硫黄の群から、１又は複数の、同じであっても異なっていてもよいヘテロ原子を含んでなる芳香環系が含まれる。当該基は単環、二環又は三環であってもよく、さらにいずれの場合にもベンゾ縮合体であってもよい。ただし、特に環のテンションとの関連で、当業者の視点で認識し得る組み合わせだけが含まれる。
【００２６】
ヘテロアリールは、未置換であっても、１又は複数回置換されていてもよい。言及される可能性のある例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及び当該基のベンゾ誘導体、例えば１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾチニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル等がある。
【００２７】
いずれの場合にも、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２８】
Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキルは、芳香族でも部分的な芳香族でもなく、炭素原子を３〜１２個、好ましくは３〜１０個、特に好ましくは３〜６個含むアルキル環において、窒素、酸素及び／又は硫黄原子の少なくとも１つが介在しているものを指す、さらに当該環、同じであっても異なっていてもよい、１又は複数の、−（ＣＯ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−基が任意に介在してもよく、さらに当該環が、任意に１又は複数の二重結合を含んでいてもよい。ただし、環のテンションとの関連で、当業者の視点で実用的な組み合わせだけが含まれる。本発明によるＣ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキルは、単環だけでなく、二環又は三環もある。言及される可能性のある単環ヘテロシクリルの例としては、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル等がある。
【００２９】
例えば「Ｃ1〜Ｃ10−アルキル」の定義に関して、本願で使用される「Ｃ1〜Ｃ10」は、１〜１０個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。さらに「Ｃ1〜Ｃ10」の定義は、全ての可能性ある下位の範囲、例えばＣ1〜Ｃ10、Ｃ2〜Ｃ9、Ｃ3〜Ｃ8、Ｃ4〜Ｃ7、Ｃ5〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ7、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ9、Ｃ1〜Ｃ10、好ましくはＣ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6を意味すると解され、好ましくはＣ1〜Ｃ4も定義に含まれる。
【００３０】
同様に、例えば「Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル」及び「Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル」の定義に関して「Ｃ2〜Ｃ10」は、２〜１０個の有限数の炭素原子、すなわち２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。さらに「Ｃ2〜Ｃ10」の定義は、全ての可能性ある下位の範囲、例えばＣ2〜Ｃ10、Ｃ3〜Ｃ9、Ｃ4〜Ｃ8、Ｃ5〜Ｃ7、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ7、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ9を意味すると解され、好ましくはＣ2〜Ｃ4も定義に含まれる。
【００３１】
さらに、例えば「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」の定義に関して「Ｃ1〜Ｃ6」は、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５及び６個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。さらに「Ｃ1〜Ｃ6」の定義は、全ての可能性ある下位の範囲、例えばＣ1〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6を意味すると解され、好ましくはＣ1〜Ｃ4も定義に含まれる。
【００３２】
本明細書で明白に言及されていない、本願における全ての範囲の記載は、例として先に言及された「Ｃ1〜Ｃ10」、「Ｃ2〜Ｃ10」及び「Ｃ1〜Ｃ6」の範囲に同様に定義される。
【００３３】
異性体は、同じ分子組成であるが、異なる化学構造の化学的化合物を意味する。一般的に構造的異性体と立体異性体の区別がなされる。構造的異性体は、同じ分子組成を有するが、その原子又は原子団の結合態様が異なる。本明細書においては、官能基異性体、位置異性体、互変異性体又は原子価異性体が含まれる。立体異性体は基本的には同じ構造（構成）であり、同じ分子組成であるが、原子の空間的配置が異なる。一般的には、立体配置異性体と立体配座異性体が区別される。立体配置異性体は、結合を切断することによってのみ相互に変換できる立体異性体である。これらにはエナンチオマー、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体が含まれる。エナンチオマーは、像と鏡像が互いに関連する立体異性体で、対称平面がない。例えば本発明の化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−スルホキシイミンのいずれで存在しても、又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−スルホキシイミンの混合物として存在してもよい。エナンチオマーでない全ての立体異性体は、ジアステレオマーのことを言う。二重結合におけるＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体は特別な場合である。立体配座異性体は、単結合の回転により相互に変換できる立体異性体である。異性の種類を識別するには、ＩＵＰＡＣ規則の節Ｅ（Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11 -30）も参照されたい。
【００３４】
本発明による、一般式（Ａ）を有するキノリン及びキナゾリン誘導体はまた、可能性ある互変異性体を包含するとともに、ＥもしくはＺ異性体、又はキラル中心が存在する場合にはラセミ体及びエナンチオマーも含まれる。これにより、二重結合異性体も意味される。
【００３５】
本発明によるキノリン及びキナゾリン誘導体はまた、溶媒和物、特に水和物の形態で存在してもよく、それに応じてこの場合本発明の化合物は、本発明による化合物の結晶格子の構造的要素として、極性溶媒、特に水を含んでなる。極性溶媒、特に水の比率は、化学量論的比率でも非化学量論的比率でもよい。化学量論的な溶媒和物、水和物に関して使用される用語は、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物又は水和物がある。
【００３６】
Ｎ−酸化物は、本発明による一般式（Ａ）の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化され得ることを意味する。
【００３７】
酸性官能基が存在する場合、好適な塩は、生理的耐性のある、有機及び無機塩基の塩であり、例えば、易溶性のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並びにＮ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１,６−ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール（serinol）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールの塩等がある。
【００３８】
塩基性官能基が存在する場合、生理的耐性のある、有機及び無機酸の塩が好適であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸等がある。
【００３９】
必要に応じて、反応シークエンス中、官能基を保護基で保護してもよい。当該保護基は、とりわけエステル、アミド、ケタール／アセタール、ニトロ基、カルバメート、アルキルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル又はシリルエーテルであってもよい。とりわけシリルエーテルの構成物として存在する可能性のある化合物には、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、tert−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ)、トリエチルシリル（ＴＥＳ）等がある。保護基付与した、所定の中間体の調製については、実験の節で記載する。
【００４０】
本発明による一般式（Ａ）のキノリン及びキナゾリン誘導体は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈキナーゼを阻害し、これに基づき本化合物は、例えば新脈管形成、リンパ脈管形成又は脈管形成が関与する障害、血管の障害、体細胞の過剰増殖により引き起こされる障害、又は慢性もしくは急性の神経変性障害の治療において効果がある。したがって当該一般式（Ａ）を有するキノリン及びキナゾリン誘導体は、医薬として使用することができる。
【００４１】
好ましくは、治療はヒトに対して行われるが、例えばイヌ及びネコ等の関連哺乳類に対して行ってもよい。
【００４２】
新脈管形成及び／又は脈管形成の障害は、血管成長が阻害（抗新脈管形成（antiangiogenic））又は促進（新脈管形成促進（proangiogenic））されることにより治療できる。抗新脈管形成的な使用は、例えば腫瘍新脈管形成、子宮内膜症において、糖尿病関連もしくは他の網膜症において、又は加齢性黄斑変性において行われる。新脈管形成促進的な使用は、例えば心筋梗塞、又は脳もしくは神経性外傷の虚血による急性の神経変性障害において行われる。
【００４３】
血管障害とは、狭窄症、動脈硬化、再狭窄症又はリウマチ様関節炎等の炎症性疾患を意味する。
【００４４】
過剰増殖性障害とは、固形腫瘍、非固形腫瘍又は皮膚細胞の非癌性過剰増殖を意味し、ここで固形腫瘍とは、とりわけ乳房、結腸、腎臓、肺及び／又は脳の腫瘍を意味する。非固形腫瘍とは、とりわけ赤白血病を意味し、皮膚細胞の非癌性過剰増殖とは、とりわけ乾癬、湿疹、硬皮症又は前立腺肥大を意味する。
【００４５】
満席的神経変性障害とは、とりわけハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ誘導性認知症又はアルツハイマー病を意味する。
【００４６】
一般式（Ａ）を有するキノリン及びキナゾリン誘導体は、同様にオートラジオグラフィ及び／又はＰＥＴによりインビトロ（in vitro）又はインビボ（in vivo）で組織における受容体を確認する診断目的で使用できる。
当該物質は、特に診断目的で放射性標識され得る。
【００４７】
本発明によるキノリン及びキナゾリン誘導体の医薬としての使用のために、これらを活性成分に加えて、経腸もしくは非経口投与に適する、医薬、有機もしくは無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含んでなる医薬製品の形態に変換する。医薬製品は、固体状態、例えば錠剤、被覆錠剤、坐剤、カプセルであっても、液体状態、例えば溶液、懸濁物又はエマルションであってもよい。さらに、必要ならばこれらは、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤等の賦形剤；浸透圧を調整するための塩又はバッファを含んでなる。
【００４８】
本発明は同様にこれらの医薬製品に関する。
【００４９】
非経口に適する使用は、特に注射又は懸濁物用の溶液、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油における活性化合物の水溶液がある。
使用できる担体系としては、胆汁酸の塩又は動物もしくは植物のリン脂質、さらにその混合物、及びリポソーム又は構成物等の表面活性賦形剤がある。
【００５０】
経口に適する使用は、特にタルク及び／又は炭化水素担体、又はラクトース、トウモロコシスターチもしくはポテトスターチ等の結合剤を伴う、錠剤、被覆錠剤又はカプセルがある。また使用には、液体形態で行われ、例えば必要に応じて甘味料を添加する溶液がある。
【００５１】
本発明は同様に、経腸、非経口及び経口投与に関する。
活性成分の投薬は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療する障害の性質及び重症度及び同様の因子によって変動する可能性がある。一日用量は0.5〜1000 mgであり、これは１回に、又は一日用量を２以上に分けて投与する、単一用量として提供できる。
【００５２】
本発明は同様に、一般式（Ａ)を有するキノリン又はキナゾリン誘導体を少なくとも１つ含んでなる、上述の障害の治療のための医薬に関し、必要ならば当該医薬は好適な製剤基質及び担体を含んでなる。
【００５３】
出発化合物の調製についての記載がない場合、これは当業者に既知であるか、既知の化合物の類似法もしくは本明細書に記載の方法により調製できる。本明細書に記載の全ての反応を、反応機又は組み合わせの操作技術の使用と並行して同様に実施できる。
【００５４】
異性体の混合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィ又はエナンチオマー又はＥ／Ｚ異性体中での塩形成等の従来手法により分割できる。
【００５５】
塩は、一般式（Ａ）の化合物の溶液を、必要ならば溶液中の、当量又は過剰量の塩基もしくは酸と混合するとともに、沈殿物を除去するか、従来手法で溶液を昇華する、従来手法によって調製する。
【００５６】
本発明は同様に、本発明によるキノリン及びキナゾリン誘導体を調製するための方法に関する。
【００５７】
好ましくは、本発明による一般式（Ａ）を有するキノリン及びキナゾリン誘導体を調製するために使用される中間体は、一般式（Ｉ）〜（VII）を有する以下の化合物である。
【００５８】
本発明の化合物の調製の一般的記載：
【化２】
2010527951.tif 000004
【００５９】
本発明による一般式（Ａ）を有するキノリン及びキナゾリン誘導体は、例えばスキーム１ａ）に示す経路で調製できる（式中、基Ａは、例えばハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）2ＣnＦ2n+1（ｎ＝１〜３）があり得て、Ｈａｌは塩素、臭素もしくはヨウ素等のハロゲン原子であり、基Ｒ3及びＲ4は、請求項に記載の通りでよく、さらに基Ｗ及びＹ−Ｑは一般式（Ａ）と同じ意味を有する）。要求の出発物質は、市販品でも、文献に記載の方法、又は文献に開示の類似方法、又は以下の記載に従って調製してもよい。
【００６０】
一般式（Ａ）を有する化合物は、好適な官能基Ａを、必要ならば一般式（Ｉ）を有する化合物の保護基を用いて、一級もしくは二級アミン又はアルコール等の求核試薬により、置換することにより形成する（例えば、J. Med. Chem., 2005, 48, 3354-3363; J. Med. Chem., 1995, 38, 3482-3287）。本反応の環境において、塩基の添加が必要な場合もある（J. Med. Chem., 2001 , 44, 3031 -3038）。その後、（II）型の化合物を、例えば、好適な遷移金属触媒の存在下、一般式（III）を有するスルホキシイミンを使用して、一般式（Ａ)を有する化合物に変換する。芳香環及びヘテロ芳香環上のイミン窒素を介するスルホキシイミンの導入は、パラジウム−、ニッケル−又は銅−触媒の架橋反応により達成できる。この種の反応は、例えば、(a) C. BoIm, J. P. Hildebrandt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5731 -5734; b) M. Harmata, N. Parvi, Angew. Chemie 1999, 38, 2577-2579; c) C. BoIm, J. P. Hildebrandt, J. Or?. Chem. 2000, 65, 169; d) C. BoIm, J. P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 911 -913; e) C. BoIm, M. Verrucci, 0. Simic, P. G. Cozzi, G. Raabe, H. Okamura, Chem. Commun. 2003, 22, 2826-2827; f) G. Y. Cho, P. Remy, J. Jansson, C. Moessner, C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 3293-3296)に記載がある。
代替法として、最初に上述の反応条件下で、一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（III）のスルホキシイミンと反応させ、一般式（XI）の化合物を得ることも可能である。その後後者を、一般式（Ａ)を有する化合物を得る上記詳述の条件下で、好適な官能基Ａを、必要ならば保護基を用いて、一級もしくは二級アミン又はアルコール等の求核試薬により、置換することにより反応させることができる（スキーム１ｂ）。
【００６１】
スルホキシイミン構成要素の調製の一般的記載
【化３】
2010527951.tif 000005
【００６２】
スキーム２は、中間体としてスルホキシドを伴う、スルホキシイミン構成要素を調製する可能な経路を示す。（VIII）型のチオエーテルは、（VII）型のチオールから出発して調製できる（例えば、J. Med. Chem., 2002, 45, 3972-3978; Tetrahedron Lett., 2006, 47, 5781 -5784）。当該チオエーテルは、例えば過酸化水素を伴う酸化（Synthesis, 2004, 227-232）により、(IX）型のスルホキシドに変換できる。その後（IX)型のスルホキシドは、例えば油剤中のアジ化ナトリウムとの反応により、スルホキシイミン（III）に変換できる（M. Reggelin, C. Zur, Synthesis, 2000, 7, 1）。反応は、例えばクロロホルム等の有機溶媒中で行うことができる。スルホキシドからスルホキシイミンを調製する代替経路としては同様に、例えば以下の試薬を用いるものの記載がある。
ａ）ＴｓＮ3（((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A. A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)）
ｂ）Ｎ−トシルイミノフェニリルヨウジナン（tosyliminophenyliodinane）及び触媒量のトリオフレート銅（I）（J. F. K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805）
ｃ）アジ化Ｂｏｃ及び触媒量の塩化鉄（II）（T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015）
ｄ）ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）（C. R. Johnson, R. A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458）
ｅ）［Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エタンスルホニル）イミノ］フェニルヨウジナン（ＰｈＩ＝ＮＳｅｓ）（S. Cren, T. C. Kinahan, C. L. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749）
ｆ）トリフルオロアセトアミド、二酢酸ヨードベンゼン、酸化マグネシウム及び［Ｒｈ2（ＯＡｃ）4］（H. Okamura and C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 1305）
ｇ）クロラミンＴ（C. R. Johnson, R. A. Kirchhoff, R. J. Reischer, G. F. Katekar, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 13, 4287-4291）
【００６３】
スキーム３は、中間体としてスルフィイミンを伴う、スルホキシイミン構成要素を調製する可能な経路を示す。（VIII）型のチオエーテルを、クロラミンＴ（A. L. Marzinzik, K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 2001 , 66, 594-596）、又は前記パラグラフで言及したその他の試薬と反応させ、（Ｘ）型のスルフィイミンを得ることができる。クロラミンＴの場合、トシル化スルフィイミンが得られる。これは、例えば過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、過ヨウ化ナトリウム等（C. R. Johnson, O. Lavergne, J. Org. Chem. 1989, 54, 986-988）と共に酸化することにより反応させ、（III）型のスルホキシイミンを得ることができる。トシル基の除去は、酸化の前でも後でもよく、例えば酸又はanthracenideナトリウム（C. R. Johnson, 0. Lavergne, J. Org. Chem. 1989, 54, 986-988）の存在下で行うことができる。
【００６４】
構造及び立体配置の関係で、一般的にスルホキシイミンは高い安定性を有する（C. BoIm, J. P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169）。この官能基の特性により、次の反応のための強烈な条件が可能になることが多い。純エナンチオマーのスルホキシイミンも、ジアステレオ選択的合成で助剤として使用される（((a) S. G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57; (b) C. R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3）。純エナンチオマーのスルホキシイミンの調製は同様に、例えば純エナンチオマーのカンファ−１０−スルホン酸を用いるラセミ分割（((a) C. R. Johnson, C. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) C. S. Shiner, A. H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543）によるもの等の記載がある。任意に活性スルホキシイミンを調製するためのさらなる方法としては、ＭＳＨ（((a) C. BoIm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239）、又はトリフルオロアセトアミド、二酢酸ヨードベンゼン、酸化マグネシウム及び［Ｒｈ2（ＯＡｃ）4］（H. Okamura and C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 1305）を用いる、任意の活性スルホキシドの立体選択的な模倣がある。
【００６５】
中間体及び本発明による一般式（Ａ）の産物の調製の実験的記載
一般的部分
化学構造の命名は、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ［MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)］のソフトウェアツールＡｕｔｏｎｏｍ ２０００を用いて行った。
【００６６】
選択した中間体の調製の記載
その調製について以下に詳述されていない中間体は、市販品であるか、記載の類似法により、又は文献の手法により得ることができる。
【００６７】
ＨＮＲ1Ｒ2型の中間体の調製
ＮＨ及びＯＨの両方の官能性を有するＨＮＲ1Ｒ2型の構成要素は、好適な手法で保護して使用することができる。例えば、tert−ブチルジメチルシリル保護基（ＴＢＤＭＳ)は、アルコール官能基用として使用される。各保護基を、従来の方法を用いることにより導入する（例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 4th edition, 2006, Wiley-VCH (Weinheim)、及びそこで引用される参考文献）。
【００６８】
中間体１：
３−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）フェニルアミンの調製
【化４】
2010527951.tif 000006
6.81 g（100 mmol）のイミダゾール及び9.04 g（60 mmol）のtert−ブチル−ジメチルシリルクロリドを、13.5 mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の5.46 g (50 mmol)の３−アミノフェノール溶液に添加する。得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌する。塩化ナトリウム飽和水溶液の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸留により溶媒を除去した後に得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製する。7.62 g (34 mmol, 68%)の所望の生成物を得る。1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 0.16 (s, 6H); 0.94 (s, 9H); 5.01 (s, 2H); 5.98 (dd, 1H); 6.09 (t, 1H); 6.16 (dt, 1H); 6.85 (t, 1H)。
【００６９】
スルホキシイミンの調製
スルホキシイミンは、例えば以下の市販のスルホキシドから出発して調製できる。チオール又はスルフィドから出発するスルホキシドの調製は、多くの文献に記載されている（上記参照）。いずれの場合についても、以下の文章において、スキーム２（方法Ｅ）及びスキーム３（方法Ｆ）による反応シークエンスの１つの例を記載する。
【００７０】
方法Ｅ：中間体２：
５,５−ジメチルスルホキシイミンの調製
【化５】
2010527951.tif 000007
500 mlのジクロロメタン中の60 g (768 mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド及び46 g (705 mmol)のアジ化ナトリウムを、０℃に冷却する。０℃で１時間にわたり、160 mlの濃硫酸を添加する。得られた反応混合物を慎重に４２℃まで温め、２４時間この温度で攪拌する。その後反応混合物を冷却し、全ての固形残存物が溶解するまで氷を添加する。有機相を分離し、水相を、４０％強度の水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ１０に合わせる。溶液を水相部分の蒸発により濃縮する。得られた残存物を１Lのエタノールと共に５０℃で攪拌する。残った固体を濾別し、得られた溶液を再び可能な限り濃縮する。残存物を500 mlのジクロロメタンと共に攪拌する。残った固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液から溶媒を除去する。真空蒸留により最終的に25 g (268 mmol, 38%)の所望の生成物が得られる。
沸点：100〜106℃（２torr）、融点：52℃。
【００７１】
方法Ｆ：
中間体３：
ａ）Ｎ−（ジエチル−λ4−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化６】
2010527951.tif 000008
1.87 g (6.65 mmol)のクロラミンＴ三水和物を、15 mlのアセトニトリル中の500 mg (5.54 mmol)の硫化ジエチルに、室温で添加する。一晩攪拌後、20 mlのジクロロメタンを添加し、固体を濾別する。減圧下で濾液から溶媒を除去する。10 mlの２：１ シクロヘキサン：酢酸エチルを、残存物に添加し、固形物を吸引しながら濾別する。1.42 g (99%)の表題化合物を得る。1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.03 (t, 6H), 2.77-2.88 及び 2.90-3.01 (2 m, AB signal, 4H), 2.35 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)、 MS (ESpos): 260.6 [M+H]+。
【００７２】
ｂ）Ｎ−［ジエチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−４−メチルベンゼン−スルホンアミド
【化７】
2010527951.tif 000009
3.1 ml (3.5 g, 31 mmol)の３０％強度化酸化水素溶液及び1.6 g (12 mmol)の炭酸カリウムを、15 mlのエタノール及び3 mlのアセトニトリル中の1.40 g (5.40 mmol)のＮ−（ジエチル−λ4−スルファニリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミドに添加する。一晩攪拌後、50 mlの水及び50 mlのジクロロメタンを添加する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。残存物として1.48 g (100%)の表題化合物が得られる。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.27 (t, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.54 (mc, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.71 (d, 2H)、 MS (ESpos): 276.2 [M+H]+。
【００７３】
ｃ）Ｓ,Ｓ−ジエチルスルホキシイミンの調製
【化８】
2010527951.tif 000010
（0.68 gのナトリウムを、30 mlの１,２−ジメトキシエタン中の5.4 gのアントラセンに添加し、その後室温で３時間攪拌して調製した）アントラセン化ナトリウム溶液を、5.5 mlの１,２−ジメトキシエタン中の500 mg (1.82 mmol)のＮ−［ジエチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−４−メチルベンゼン−スルホンアミドに、脱色が発生しなくなるまで添加する。その後、１Ｎ 塩酸でｐＨを酸性にし、連続的に10 mlのジクロロメタン及び10 mlのジエチルエーテルで抽出を行う。水相を炭酸ナトリウムで塩基性にする。水を減圧下で除去し、残存物をジクロロメタンと共に攪拌する。濾過後に、減圧下で濾液から溶媒を除去し、残存物を高真空下で乾燥させる。204 mg (93%)の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.20 (t, 6H), 2.95 (q, 4H), 3.49 (br. s, 1H)、 MS (ESpos): 122.2 [M+H]+。
【００７４】
方法Ｅ又はＦのいずれかによる合成スルホキシイミンの表
【表１】
2010527951.tif 000011
【表２】
2010527951.tif 000012
【表３】
2010527951.tif 000013
【００７５】
(II）型の化合物の調製
方法Ａ：留意：方法Ｈにより調製した全ての化合物は結果的に塩酸塩となる。
中間体３：３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）フェノールの調製
【化９】
2010527951.tif 000014
66 mg (0.54 mmol)の３−アミノフェノールを、2.7 mlのイソプロパノール中の100 mg (0.41 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンの懸濁物に添加する。得られた混合物を１２時間還流させる。沈殿物を濾別し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄する。119 mg (0.38 mmol, 91%)の所望の生成物を得る。1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 6.82-6.92 (m, 4H); 7.36 (t, 1 H); 8.06 (d, 1 H); 8.18 (dd, 1 H); 8.53 (d, 1 H); 9.12 (d, 1 H); 10.01 (s, 1 H); 10.96 (s, 1 H)、 MS (ES): 314。
【００７６】
中間体４：３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェノールの調製
【化１０】
2010527951.tif 000015
反応は方法Ａに記載の通りに行う。97 mg (0.28 mmol, 72%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.11 (s, 3 H); 6.25 (d, 1 H); 6.80 (dd, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 8.04 (d, 1 H); 8.16 (d, 1 H); 8.45 (d, 1 H); 9.11 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H); 10.72 (s, 1 H)、 MS (ES): 328。
【００７７】
中間体５：３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシ−フェノール
【化１１】
2010527951.tif 000016
反応は方法Ａに記載の通りに行う。. 128 mg (0.37 mmol, 90%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 3.75 (s, 3H); 6.42 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.94 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 9.11 (s, 1H); 10.05 (s,1H); 10.91 (s, 1H)、 MS (ES): 344。
【００７８】
中間体６：（６−ブロモキノリン−４−イル）−[３−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）フェニル］アミンの調製
【化１２】
2010527951.tif 000017
方法Ａにより、6.26 g (25.8 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンを、7.5 g (33.6 mmol)の３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルアミンと反応させる。. 8.9 g (20.7 mmol, 80%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 0.24 (s, 6 H); 0.97 (s, 9 H); 6.85 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.98 (t, 2 H); 7.46 (t, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.15 (s, 1H); 11.04 (s, 1H)、 MS (ES): 428。
【００７９】
中間体７：（６−ブロモキノリン−４−イル）−［５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］アミンの調製
【化１３】
2010527951.tif 000018
方法Ａにより、5.52 g (22.8 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンを、7.04 g (29.7 mmol)の４−アミノ−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−フェニルアミンと反応させる。9.22 g (20.8 mmol, 91%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 0.24 (s, 6 H); 0.99 (s, 9 H); 2.13 (s, 3 H); 6.10 (d, 1H); 6.82 (dd, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.81 (s, 1H)、 MS (ES): 443。
【００８０】
中間体８：（６−ブロモキノリン−４−イル）−［５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−メトキシフェニル］アミンの調製
【化１４】
2010527951.tif 000019
方法Ａにより、3.68 g (15.2 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンを、5.0 g (19.7 mmol)の４−アミノ−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチルフェニルアミンと反応させる。6.88 g (14.9 mmol, 76%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 0.18 (s, 6 H); 0.92 (s, 9 H); 3.70 (s, 3 H); 6.13 (t, 1H); 6.40 (t, 1H); 6.52 (t, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.78 (s, 2 H); 8.47 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.94 (s, 1H)、 MS (ES): 459。
【００８１】
中間体９：３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−４−クロロ−フェノール塩酸塩の調製
【化１５】
2010527951.tif 000020
20 mlのアセトニトリル中の500 mg (2.06 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンを、ジオキサン中の、325 mg (2.27 mmol)の３−アミノ−４−クロロフェノール及び0.5 mlの１Ｍ ＨＣｌ溶液と混合し、還流しながら３日間加熱する。分離した結晶を吸引しながら濾別し、高真空下で乾燥させる。700 mg (70%)の表題化合物を塩酸塩として得る。1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), ca. 10.3 (br. s, 1H), 10.87 (br. s, 1H), ca. 14.57 (br. s, 1H)、 MS (ESpos): 349 及び 351 [M+H]+。
【００８２】
（XI）型の化合物の調製
中間体１０：４−クロロ−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリンの調製
【化１６】
2010527951.tif 000021
960 mg (6.19 mmol)のＲ−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミン、142 mg (0.16 mmol)のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、215 mg (0.37 mmol)の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスヒノ）キサンテン及び543 mg (7.42 mmol)のtert−ブトキシ化ナトリウムを、64 mlの１,４−ジオキサン中の1.5 g (6.19 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンに、アルゴン雰囲気下で添加する。110℃で一晩攪拌後、混合物を冷却し、セライトを通して濾過する。減圧下で濾液から溶媒を除去し、残存物を、シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィで精製する（移動相：ジクロロメタン：メタノール １００：１）。1.43 g (73%)の表題化合物を得る。
1H-NMR (500 MHz, D6-DMSO): δ = 3.52 (s, 3H), 7.4-7.46 (m, 2H), 7.53-7.7 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.56 (d, 1H)、 MS (ESpos): 317.1 [M+H]+。
【００８３】
中間体１１：４−クロロ−６−｛［ジメチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリンの調製
【化１７】
2010527951.tif 000022
768 mg (8.25 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミン、189 mg (0.21 mmol)のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、286 mg (0.5 mmol)の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスヒノ）キサンテン及び724 mg (9.9 mmol)のtert−ブトキシ化ナトリウムを、85 mlの１,４−ジオキサン中の2 g (8.25 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンに、アルゴン雰囲気下で添加する。110℃で一晩攪拌後、混合物を冷却し、セライトを通して濾過する。濾液を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残存物を、シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィで精製する（移動相：ジクロロメタン：メタノール １００：２）。1.41 g (67%)の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.35 (s, 6H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)、 MS (ESpos): 255.0 [M+H]+。
【００８４】
中間体１２：Ｎ'−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
【化１８】
2010527951.tif 000023
59 g (300 mmol)の２−シアノ−４−ブロモアニリンを、35 mlのジメチルホルムアミドジメチルアセタール（780 mmol）中に懸濁させ、還流させながら1.5時間加熱する。得られた混合物を冷却し、その後300 mlのヘキサンを添加する。得られた固形物を濾別し、ヘキサンで洗浄する。64.5 g (85%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.07 (s, 6 H); 6.82 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.60 (d, 1H)。
【００８５】
中間体１３：３−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチルフェノールの調製
【化１９】
2010527951.tif 000024
6.0 g (23.9 mmol)のＮ'−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン及び3.24 g (26.3 mmol)の２−アミノ−４−ヒドロキシトルエンを、40 mlの酢酸中で懸濁させ、還流させながら１時間加熱する。得られた混合物を冷却し、その後100 mlの水に添加し、酢酸エチルで抽出する。混合した有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。8.0 g (100%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 1.91 (s, 3 H); 6.65 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.97 (dd, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 9.68 (s, 1H)。
【００８６】
中間体１４：５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノールの調製
【化２０】
2010527951.tif 000025
5.0 g (19.9 mmol)のＮ'−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン及び3.09 g (21.9 mmol)の５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノールを、25 mlの酢酸中で懸濁させ、還流させながら１時間加熱する。冷却後に得られた固形物を濾別し、ヘキサンで洗浄する。4.02 g (58%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.15 (s, 3 H); 6.91 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.99 (dd, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.77 (d, 1H); 9.41 (s, 1H); 9.78 (s, 1H)。
【００８７】
中間体１５：３−［（６−ブロモキノリン−４−イル）オキシ］−４−メチルフェノールの調製
【化２１】
2010527951.tif 000026
5 mlのアセトニトリル中の、141 mg (0.58 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリン及び150 mg (0.7 mmol)の５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェノールを、97 mg (0.7 mmol)の炭酸カリウムと共に混合し、電子レンジで、３時間150℃に加熱する。混合物を水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた残存物を5 mlのＴＦＡに溶解させる。54 mg (0.44 mmol)のチパニソールを添加し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残存物を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた残存物を調製ＨＰＬＣにより精製する。90 mg (46%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.99 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.232 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.68 (br, 1H)、 MS (ESneg): 327.9 及び 329.9 [M-H]+。
【００８８】
（Ａ）型の本発明の最終化合物の調製
方法Ｂ：
実施例１：Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［［（Ｓ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリンアミンの調製
【化２２】
2010527951.tif 000027
40 mg (0.15 mmol)の６−ブロモ−４−イソプロピルアミノキナゾリン、34 mg (0.22 mmol)の（Ｓ）−（＋）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミン、34.9 mg (0.56 mmol)のｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、16.5 mg (0.018 mmol)のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）及び28.8 mg (0.3 mmol)のtert−ブトキシ化ナトリウムを、1 mlのジメチルホルムアミド及び2 mlのテトラヒドロフランの混合物中で、窒素雰囲気下１２時間100℃で攪拌する。
得られた反応混合物を、1 mlの水及び3 mlの酢酸エチルと共に混合する。有機相を分離い、溶媒を蒸発させ、得られた残存物をＨＰＬＣ−ＭＳで精製する。22 mg (0.066 mmol, 44%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =1.26 (d, 6 H); 3.49 (s, 3 H); 4.63 (sextet, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.59-7.71 (m, 3 H); 7.93-8.0 (m, 3 H); 8.68 (s, 1H); 9.53 (d, 1H)、 MS (ES): 340。
【００８９】
実施例２：６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−キナゾリンアミンの調製
【化２３】
2010527951.tif 000028
方法Ｂにより、40 mg (0.15 mmol)の６−ブロモ−４−クロロキノリンを、21 mg (0.22 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンと反応させる。8 mg (0.01 mmol, 18%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ =1.29 (d, 6 H); 3.31 (s, 3 H); 4.65 (sextet, 1H); 7.62 (s, 2 H); 7.84 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.47 (d, 1H)、 MS (ES): 278。
【００９０】
実施例３：４−フルオロ−２−メチル−５−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノールの調製
【化２４】
2010527951.tif 000029
方法Ｂにより、348 mg (1 mmol)の５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メチル−フェノールを、233 mg (1.5 mmol)の（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。49 mg (12%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.14 (s, 3 H); 3.50 (s, 3 H); 6.90 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.51 (d, 1H); 7,60 - 7.74 (m, 3 H); 7.88 (s, 1H); 8.00 - 8.05 (m, 2 H); 8.28 (s, 1H); 9.34 (s, 1H); 9.41 (s, 1H)。
【００９１】
実施例４：４−フルオロ−２−メチル−５−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシド−フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノールの調製
【化２５】
2010527951.tif 000030
方法Ｂにより、348 mg (1 mmol)の５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メチル−フェノールを、233 mg (1.5 mmol)の（Ｓ）−（＋）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。53 mg (13%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.14 (s, 3 H); 3.50 (s, 3 H); 6.90 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.51 (d, 1H); 7,60 - 7.74 (m, 3 H); 7.88 (s, 1H); 8.00 - 8.05(m, 2 H); 8.28 (s, 1H); 9.34 (s, 1H); 9.41 (s, 1H)。
【００９２】
実施例５：５−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェノールの調製
【化２６】
2010527951.tif 000031
方法Ｂにより、348 mg (1 mmol)の５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メチル−フェノールを、140 mg (1.5 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンと反応させる。126 mg (35%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.15 (s, 3 H); 3.35 (s, 6 H); 6.90 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.46 (s, 1H)。
【００９３】
実施例６：４−メチル−３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノールの調製
【化２７】
2010527951.tif 000032
方法Ｂにより、330 mg (1 mmol)の５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェノールを、233 mg (1.5 mmol)の（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。66 mg (16%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.03 (s, 3 H); 3.50 (s, 3 H); 6.62 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.62 - 7.71 (m, 3 H); 7.89 (d, 1H); 8.01 - 8-07 (m, 2 H); 8.23 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 9.28 (s, 1H)。
【００９４】
実施例７：４−メチル−３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノールの調製
【化２８】
2010527951.tif 000033
方法Ｂにより、330 mg (1 mmol)の５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェノールを、233 mg (1.5 mmol)の（Ｓ）−（＋）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。65 mg (16%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.03 (s, 3 H); 3.50 (s, 3 H); 6.62 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.62 - 7.71 (m, 3 H); 7.89 (d, 1H); 8.01 - 8.07 (m, 2 H); 8.23 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 9.28 (s, 1H)。
【００９５】
実施例８：３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キナゾリニル］アミノ］−４−メチル−フェノールの調製
【化２９】
2010527951.tif 000034
方法Ｂにより、５−（６−ブロモキナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェノールを、140 mg (1.5 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンと反応させる。64 mg (19%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.05 (s, 3 H); 3.33 (s, 6 H); 6.62 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 9.36 (s, 1H)。
【００９６】
方法Ｃ：
実施例９：４−メチル−３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノールの調製
【化３０】
2010527951.tif 000035
0.5 g (1.13 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］アミン（中間体７）、263 mg (1.69 mmol)の（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミン、39 mg (0.068 mmol)の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスヒノ）キサンテン、29 mg (0.028 mmol)のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び130 mg (1.35 mmol)のtert−ブトキシ化ナトリウムの混合物を、14.4 mlの１,４−ジオキサン中で、窒素雰囲気下１２時間110℃で攪拌する。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。混合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を蒸留により除去する。粗生成物をＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィにより精製する。77 mgの得られた中間体を、1 mlのテトラヒドロフランに溶解させ、178 μl (0.18 mmol)のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ中の１Ｍ 溶液を添加し、混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。固形残存物を濾過におり除去し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留により除去する。44 mg (8%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.02 (s, 3 H); 3.51 (s, 3 H); 6.07 (d, 1H); 6.74 (dd, 1H); 6.81 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.59-7.71 (m, 3 H); 7.76 (d, 1H); 7.99-8.03 (m, 2 H); 8.06 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 9.76 (s, 1H); 10.22 (s, 1H)、 MS (ES): 403。
【００９７】
実施例１０：４−メチル−３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノールの調製
【化３１】
2010527951.tif 000036
方法Ｃにより、500 mg (1.13 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］アミンを、262 mg (1.69 mmol)の（Ｓ）−（＋）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。52 mg (11%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.04 (s, 3 H); 3.47 (s, 3 H); 5.87 (d, 1H); 6.69 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.61 - 7.69 (m, 3 H); 7.68 (d, 1H); 8.04 (dt, 2 H); 8.10 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 9.39 (s, 1H)、 M (ES): 403。
【００９８】
実施例１１：３−［［６−［（Ｒ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノールの調製
【化３２】
2010527951.tif 000037
方法Ｃにより、500 mg (1.13 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］アミンを、262 mg (1.69 mmol)の（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。44 mg (10%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.46 (s, 3 H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (dd, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.55-7.70 (m, 4 H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.46 (s, 1H)、 M (ES): 389。
【００９９】
実施例１２：３−［［６−［（Ｓ）−（メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノールの調製
【化３３】
2010527951.tif 000038
方法Ｃにより、500 mg (1.13 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［３−（tert−ブチルジメチルシラニル−オキシ）フェニル］アミンを、271 mg (1.75 mmol)の（Ｓ）−（＋）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.46 (s, 3 H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (dd, 2 H); 6.91 (d, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.55-7.70 (m, 4 H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.46 (s, 1H)、 M (ES): 389。
【０１００】
実施例１３：３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キノリニル］アミノ］−フェノール
【化３４】
2010527951.tif 000039
方法Ｃにより、500 mg (1.16 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［３−（tert−ブチルジメチルシラニル−オキシ）フェニル］アミンを、163 mg (1.75 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をＨＰＬＣで精製する。5 mg (0.001 mmol, 1%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.35 (s, 6 H); 6.72 (d, 1H); 6.75-6.80 (m, 2 H); 6.82 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.33 (d, 1H)。
【０１０１】
実施例１４：３−メトキシ−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノールの調製
【化３５】
2010527951.tif 000040
方法Ｃにより、1.0 g (2.18 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メトキシフェニル］アミンを、507 mg (3.265 mmol)の（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。271 mg (0.6 mmol, 33%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =3.47 (s, 3 H); 3.71 (s, 3 H); 6.10 (t, 1H); 6.36 (t, 1H); 6.39 (t, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.59-7.69 (m, 4 H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (dt, 2 H); 8.30 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 9.50 (s, 1H)、 M (ES): 419。
【０１０２】
実施例１５：３−メトキシ−５−［［６−［［（Ｓ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］−４−キノリニル］アミノ］フェノールの調製
【化３６】
2010527951.tif 000041
方法Ｃにより、500 mg (1.09 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［３−（tert−ブチルジメチルシラニル−オキシ）−３−メトキシフェニル］アミンを、253 mg (1.63 mmol)の（Ｓ）−（＋）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。174 mg (0.34 mmol, 31%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.42 (s, 3 H); 3.66 (s, 3 H); 6.05 (t, 1H); 6.31 (t, 1H); 6.34 (t, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.55-7.65 (m, 4 H); 7.76 (d, 1H); 7.95 (dt, 2 H); 8.25 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.45 (s, 1H)、 M (ES): 419。
【０１０３】
実施例１６：３−［［６−［（ジメチルオキシド−λ4−スルファニリデン）アミノ］−４−キノリニル］アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化３７】
2010527951.tif 000042
方法Ｃにより、500 mg (1.16 mmol)の（６−ブロモキノリン−４−イル）−［３−（tert−ブチルジメチルシラニル−オキシ）−３−メトキシフェニル］アミンを、152 mg (1.63 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンと反応させる。得られた組成生物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。. 38 mg (0.11 mmol, 10%)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.26 (s, 6 H); 3.65 (s, 3 H); 6.04 (t, 1H); 6.30 (t, 1H); 6.33 (t, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.46 (s, 1H)、 M (ES): 359。
【０１０４】
方法Ｄ
実施例１７：３−メトキシ−５−［（６−｛［オキシド（ジフェニル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化３８】
2010527951.tif 000043
28.5 mg (0.131 mmol)のＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミン、9.0 mg (0.010 mmol)のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、4.5 mg (7.8 μmol)の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスヒノ）キサンテン及び21.0 mg (0.288 mmol)のtert−ブトキシ化ナトリウムを、1.5 mlの１,４−ジオキサン中の50.0 mg (0.131 mmol)の３−［（６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール（中間体５）に、アルゴン雰囲気下で添加する。110℃で一晩攪拌した後、混合物を冷却し、セライトで濾過する。減圧下で濾過により溶媒を除去し、残存物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィにより精製する（移動相：ジクロロメタン：メタノール 100：5）。30.7 mg (49%)の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.71 (s, 3H), 6.08-6.11 (m, 1H), 6.37-6.41 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.58-7.66 (m, 7H), 8.02 (d, 1H), 8.09- 8.13 (m, 4H), 8.32 (d, 1H), 8.75 (br. s, 1H), 9.50 (s, 1H)、 MS (ESpos): 482.2 [M+H]+。
【０１０５】
実施例１８：３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェノールの調製
【化３９】
2010527951.tif 000044
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェノール（中間体４）及びＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.02 (s, 3H), 6.07 (d, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.60 (br.s, 1H), 9.34 (s, 1H)、 溶媒シグナルがＳ−（ＣＨ3）2シグナルに重なっている。 MS (ESpos): 342.2 [M+H]+。
【０１０６】
実施例１９：４−クロロ−３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化４０】
2010527951.tif 000045
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−４−クロロフェノール（中間体９）及びＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6.25 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), ca. 10.0 (br. s, 1H)、溶媒シグナルがＳ−（ＣＨ3）2シグナルに重なっている。MS (ESpos): 362.1 [M+H]+。
【０１０７】
実施例２０：４−クロロ−３−［（６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェノール−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化４１】
2010527951.tif 000046
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−４−クロロフェノール（中間体９）及び（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.46 (s, 3H), 6.24 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.59 -7.69 (m, 4H), 7.73 (d, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)、 MS (DCI): 424.1 [M+H]+。
【０１０８】
実施例２１：４−メチル−３−［（６−｛［オキシド（ジフェニル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化４２】
2010527951.tif 000047
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−４−メチルフェノール（中間体４）及びＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,01 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.58-7.67 (m, 7H), 8.03 (d, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)、 MS (ESpos): 466 [M+H]+。
【０１０９】
実施例２２：３−［（６−｛［ジエチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化４３】
2010527951.tif 000048
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.28 (t, 6H), 3.67 (s, 3H), 6.01 (mc, 1H), 6.24 (mc, 1H), 6.30 (mc, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.61 -7.82 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 溶媒シグナルがＳ−（ＣＨ3）2及びＨｅｔ−Ｈのシグナルに重なっている。MS (ESpos): 386.3 [M+H]+。
【０１１０】
実施例２３：３−［（６−｛［エチル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化４４】
2010527951.tif 000049
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−エチル−Ｓ−メチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.32 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.06 (mc, 1H), 6.33 (mo 1H), 6.35 (mc, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)、 MS (ESpos): 372.1 [M+H]+。
【０１１１】
実施例２４：３−メトキシ−５−［（６−｛［オキシド（ジプロピル）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化４５】
2010527951.tif 000050
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ,Ｓ−ジプロピルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 0.98 (t, 6H), 1.78 (qt, 4H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (mc, 1H), 6.33 (mc, 1H), 6.35 (mc, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.46 (br. s, 1H)、 MS (ESpos): 414.3 [M+H]+。
【０１１２】
実施例２５：３−［（６−｛［シクロヘキシル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化４６】
2010527951.tif 000051
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及び（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロヘキサンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.13-1.40 (m, 4H), 1.45-1.70 (m, 3H), 1.81 - 1.91 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (mc, 1H), 6.33 (mc, 1H), 6.36 (mc, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)、 MS (ESpos): 426.2 [M+H]+。
【０１１３】
実施例２６：３−メトキシ−５−（｛６−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チオフェン−１−イリデン）アミノ］キノリン−４−イル｝アミノ）フェノールの調製
【化４７】
2010527951.tif 000052
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チオフェン−１−イミン １−オキシドから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.07-2.30 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 溶媒シグナルが２×Ｓ−（ＣＨ2）及びＨｅｔ−Ｈシグナルと重なっている。MS (ESpos): 384.2 [M+H]+。
【０１１４】
実施例２７：３−［（６−｛［エチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化４８】
2010527951.tif 000053
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−エチル−Ｓ−フェニルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.20 (t, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.10 (me, 12H), 6.35-6.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.58-7.71 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 9.50 (s, 1H). MS (ESpos): 434.1 [M+H]+。
【０１１５】
実施例２８：３−［（６−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化４９】
2010527951.tif 000054
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（２−フルオロフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.12 (mc, 1H), 6.35-6.38 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.93 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H). MS (ESpos): 438.2 [M+H]+。
【０１１６】
実施例２９：３−［（６−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノール
【化５０】
2010527951.tif 000055
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（４−フルオロフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.47 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.06 (mc, 1H), 6.34 (me, 1H), 6.36 (mc, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). MS (ESpos): 438.3 [M+H]+。
【０１１７】
実施例３０：３−［（６−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化５１】
2010527951.tif 000056
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（４−クロロフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.49 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.06. (mc, 1H), 6.34 (mc, 1H), 6.36. (mc, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.46 (s, 1H). MS (ESpos): 454.2 [M+H]+。 
【０１１８】
実施例３１：３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化５２】
2010527951.tif 000057
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（４−メチルフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.36 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.08 (mc, 1H), 6.35 (mc, 1H), 6.37 (mc, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 9.48 (s, 1H). MS (ESpos): 434.3 [M+H]+。
【０１１９】
実施例３２：３−［（６−｛［（３−メチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化５３】
2010527951.tif 000058
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（３−メチルフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMS0): δ = 2.39 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.15 (mc, 1H), 6.37 -6.39 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.08 (br. s, 1H), 9.57 (s, 1H). MS (ESpos): 434.3 [M+H]+。
【０１２０】
実施例３３：３−［（６−｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化５４】
2010527951.tif 000059
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（４−メトキシフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.08 (mc, 1H), 6.35 (mc, 1H), 6.37 (mc, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 9.47 (s, 1H). MS (ESpos): 450.3 [M+H]+。
【０１２１】
実施例３４：３−メトキシ−５−｛［６−（｛メチル［４−（１−メチルエチル）フェニル］オキシド−λ4−スルファニリデン｝アミノ］キノリン−４−イル）アミノ）フェノールの調製
【化５５】
2010527951.tif 000060
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.18 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.96 (qq, 1H), 3.43 (t, 3H), 3.70 (t, 3H), 6.11 (mc, 1H), 6.35-6.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 9.51 (s, 1H). MS (ESpos): 462.2 [M+H]+。
【０１２２】
実施例３５：３−［（６−｛［（２,４−ジメチルフェニル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化５６】
2010527951.tif 000061
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（２,４−ジメチルフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.34 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.09 (mc, 1H), 6.35 (mc, 1H), 6.36 (mc, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.71 (br. s, 1H), 9.47 (s, 1H)、 MS (ESpos): 448.2 [M+H]+。
【０１２３】
実施例３６：ラセミ体の３−メトキシ−５−［（６−｛［メチル（ナフタフレン−２−イル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化５７】
2010527951.tif 000062
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（２−ナフチル）−Ｓ−メチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.56 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.36- 6.39 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12-8.20 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), ca. 9.06 (br. s, 1H), 9.55 (s, 1H). MS (ESpos): 470.2 [M+H]+。
【０１２４】
実施例３７：Ｎ−［３−（Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−６−イル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アセトアミドの調製
【化５８】
2010527951.tif 000063
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.05 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.07 (mc, 1H), 6.35-6.39 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.77-7.82 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.32 (mc, 1H), 8.62 (br. s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). MS (ESpos): 477.2 [M+H]+。
【０１２５】
実施例３８：３−［（６−｛［tert−ブチル（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化５９】
2010527951.tif 000064
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（tert−ブチル）−Ｓ−メチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｓ−メチル−スルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMS0): δ = 1.47 (s, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (mc, 1H), 6.33 (mc, 1H), 6.37 (mc, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)、 MS (ESpos): 400.2 [M+H]+。
【０１２６】
実施例３９：３−メトキシ−５−［（６−｛［メチル（ナフタフレン−１−イル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］フェノールの調製
【化６０】
2010527951.tif 000065
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−５−メトキシフェノール（中間体５）及びＳ−（１−ナフチル）−Ｓ−メチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.62 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.37 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.7-7.81 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.89 (d, 1 H, 9.15 (br. s, 1H), 9.60 (s, 1H)、 MS (ESpos): 470.2 [M+H]+。
【０１２７】
方法Ｅ
実施例４０：３−ブロモ−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン−４−イル］アミノ］フェノールの調製
【化６１】
2010527951.tif 000066
2 mlのイソプロパノール中で、48 mg (0.15 mmol)の４−クロロ−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン（中間体１０）及び31 mg (0.165 mmol)の３−アミノ−５−ブロモフェノールを、還流させながら２日間攪拌する。混合物を冷却し、10 mlのジエチルエーテルで希釈し、分離した沈殿物を吸引しながら濾別する。減圧下で乾燥させ、42 mg (51%)の表題化合物を塩酸塩として得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.55 (s, 3 H), 6.86 (br, 2H), 6.98 (br, 1H), 7.1 (br, 1H), 7.53-7.8. (m, 5H), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 10.4 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 14.2 (br, 1H). MS (ESpos): 468.0 and 470.2 [M+H]+。
【０１２８】
実施例４１：３−メチル−５−［［６−［［（Ｒ）−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン−４−イル］アミノ］フェノールの調製
【化６２】
2010527951.tif 000067
実施例４０の化合物合成の類似法（方法Ｅ）で、４−クロロ−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン（中間体１０）及び３−アミノ−５−メチルフェノールから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.28 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 -7.78 (m, 4H), 8.04 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 14.02 (br, 1H)、 MS (DCI): 404.2 [M+H]+。
【０１２９】
実施例４２：３−［（６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
【化６３】
2010527951.tif 000068
実施例４０の化合物合成の類似法（方法Ｅ）で、４−クロロ−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン（中間体１０）及び３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.56 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.63 -7.76 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 14.25 (br, 1H)、 MS (DCI): 458.1 [M+H]+。
【０１３０】
実施例４３：Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−｛［（Ｒ）−メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−アミンの調製
【化６４】
2010527951.tif 000069
実施例４０の化合物合成の類似法（方法Ｅ）で、４−クロロ−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ］キノリン（中間体１０）及び６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−４−アミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.46 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.88 (br, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.63 -7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 13.0 (br, 1H)、 MS (DCI): 448.1 [M+H]+。
【０１３１】
実施例４４：３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］−５−メトキシフェノールの調製
【化６５】
2010527951.tif 000070
2 mlのＤＭＦ中、50 mg (0.2 mmol)の４−クロロ−６−｛［ジメチル（オキシド）フェニル−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン（中間体１１）、41 mg (0.3 mmol)の３,５−ジヒドロキシアニリデン及び17 mg（0.3 mol）の水酸化カリウムの溶液を、還流させながら一晩攪拌する。その後混合物を室温まで冷却し、調製ＨＰＬＣで調製する。42 mg (60%)の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.29 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.65 (br, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.87 (br, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.43 (d, 1H). MS (ESpos): 359.2 [M+H]+。
【０１３２】
実施例４５：３−［（６−｛［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］アミノ｝キノリン−４−イル）アミノ］４−メトキシフェノールの調製
【化６６】
2010527951.tif 000071
実施例１７の化合物合成の類似法（方法Ｄ）で、３−（６−ブロモキノリン−４−イルオキソ）−４−メチル−フェノール（中間体１５）及びＳ,Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから出発して、表題化合物を調製する。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.96 (s, 3H), 3.29 (s, 6H), 6.39 (d, IH), 6.43 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)、 MS (ESpos): 343.1 [M+H]+。
【０１３３】
化合物の生物試験
ＥｐｈＢ４の試験
20 ng/mlのＥｐｈＢ４キナーゼ組み換え体（ProQinase GmbH, Freiburg, Germany）、2.67 μg/mlのポリGluAlaTyr、2 μMのＡＴＰ、25 mMのHEPES（ｐＨ7.3）、5 mMのＭｇＣｌ2、1 mMのＭｎＣｌ2、2 mM ＤＴＴ、0.1 mMのＮａＶＯ4、1% （質量／質量）(v/v)のグチセロール0.02％のＮＰ４０、ＥＤＴＡ未含有プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ製コンプリート、50mL中１錠）の混合物を２０℃で１０分間インキュベートする。試験基質を100％のＤＭＳＯ中に溶解させ、反応開始前の体積の0.017倍にする。50 mMのHepeps ｐＨ7.0、0.2％ ＢＳＡ、0.14μg/mlのＰＴ６６−ユーロピウム、3.84 μg/mlのSA-XL665、75 mMのＥＤＴＡの溶液の体積の1.7倍添加の後、当該混合物をPerkin-Elmer Discovery ＨＴＲＦ測定装置で測定する。
【０１３４】
生物学
驚くべきことに、本発明の基質はＥｐｈＢ４について阻害活性を有し、ＩＣ50値は10 μM未満である。
【国際調査報告】
2010527951.tif 000076
2010527951.tif 000077