(57)【要約】本開示は、複素環式タンパク質キナーゼ調節因子およびキナーゼ活性を介する疾患の治療のためにこれらの化合物を用いる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ１）、（Ｉ２）、（Ｉ３）または（Ｉ４）の構造を有する化合物：
【化１】
2010528991.tif 000172
（式中、
Ｌは、
【化２】
2010528991.tif 000173
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕまたはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ４およびＲ５は、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂ１は、
【化３】
2010528991.tif 000174
（式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
Ｘ３はＣＲ１０またはＮであり、
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜４の整数であり、
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり（ただし、Ｒ１１が独立に直接の結合であるとき、Ｒ１０またはＲ２７が全てＨとなることはない）
、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである）
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ２ｂ）、（Ｉ３ａ）、（Ｉ３ｂ）、（Ｉ４ａ）または（Ｉ４ｂ）の構造を有する請求項１記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物：
【化４】
2010528991.tif 000175
【請求項３】
Ｂ１が、
【化５】
2010528991.tif 000176
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１および各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｙは０〜５の整数である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ１ａ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ３ａ）または（Ｉ４ａ）の構造を有する請求項４記載の化合物
【化６】
2010528991.tif 000177
（式中、ｙは１または２であり、ｑは０〜２であり、Ｅは直接の結合またはＳである）。
【請求項６】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜３の整数である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、任意のヘテロアリール置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールおよび（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換の２Ｈ−ピロリル、置換もしくは非置換の２−ピロリニル、置換もしくは非置換の３−ピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジオキソラニル、置換もしくは非置換の２−イミダゾリニル、置換もしくは非置換のイミダゾリジニル、置換もしくは非置換の２−ピラゾリニル、置換もしくは非置換のピラゾリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のＯ−ピリジニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のプリニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のキノキサリニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換の［１，５］ナフチリジニル、置換もしくは非置換のピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、置換もしくは非置換の［１，７］ナフチリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピリジニル−２−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリダジニル−３−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル（ｔｈｉａｃｉａｚｏｌｙｌ）、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリルまたは置換もしくは非置換のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０は１〜３のＲ２９基で置換され、
Ｒ２９は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ３０は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３０およびＲ３３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３３およびＲ３１またはＲ３３およびＲ３２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３３およびＲ３４はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４基のいずれもそれぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルから選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０は独立に置換または非置換のピラゾリルである請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は置換または非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、および−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
次式から選択される請求項１記載の化合物
【化７−１】
2010528991.tif 000178
【化７−２】
2010528991.tif 000179
【請求項１４】
式（Ｉ５）、（Ｉ６）、（Ｉ７）または（Ｉ８）の構造を有する化合物
【化８】
2010528991.tif 000180
（式中、
Ｌは
【化９】
2010528991.tif 000181
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂ２は
【化１０】
2010528991.tif 000182
であり、
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
ｙは独立に０〜４の整数であり、
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである）
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（Ｉ５ａ）、（Ｉ５ｂ）、（Ｉ６ａ）、（Ｉ６ｂ）、（Ｉ７ａ）、（Ｉ７ｂ）、（Ｉ８ａ）もしくは（Ｉ８ｂ）の構造を有する請求項１４記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物
【化１１】
2010528991.tif 000183
【請求項１６】
式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、（Ｉ１２）、（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、または（Ｉ１５）の構造を有する化合物、
【化１２】
2010528991.tif 000184
（式中、
ＫはＮまたはＣＲ５であり、
Ｋ２はＮまたはＣＲ６であり、
Ｌは
【化１３】
2010528991.tif 000185
であり、
式中、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ４およびＲ７は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂは次式から選択される置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【化１４】
2010528991.tif 000186
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり、
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
ｙは独立に０〜５の整数であり、
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ２２は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１８およびＲ１９、ならびにＲ２３およびＲ２４は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１７およびＲ２０、ならびにＲ２２およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１５またはＲ１４およびＲ１５、Ｒ１８およびＲ２０またはＲ１９およびＲ２０、ならびにＲ２３およびＲ２５またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ２０およびＲ２１、ならびにＲ２５およびＲ２６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４基のいずれも、それぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、モルホリン、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択され、
ただし、式（Ｉ１４）の構造を有する化合物のコア構造が［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンであるとき、Ｒ１０は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４ではなく、あるいは、式（Ｉ１３）の構造を有する化合物のコア構造が［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンであるとき、Ｒ１０はＨではない）またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式（Ｉ９ａ）、（Ｉ９ｂ）、（Ｉ１０ａ）、（Ｉ１０ｂ）、（Ｉ１１ａ）、（Ｉ１１ｂ）、（Ｉ１２ａ）、（Ｉ１２ｂ）、（Ｉ１３ａ）、（Ｉ１３ｂ）、（Ｉ１４ａ）、（Ｉ１４ｂ）、（Ｉ１５ａ）もしくは（Ｉ１５ｂ）の構造を有する請求項１６記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物
【化１５】
2010528991.tif 000187
。
【請求項１８】
Ｂは
【化１６】
2010528991.tif 000188
であり、Ｒ１０は独立に置換または非置換のピラゾリルである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する方法であって、前記タンパク質チロシンキナーゼを請求項１記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に接触させることを含む方法。
【請求項２０】
前記タンパク質キナーゼはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、頭頚部癌、カポジ肉腫、腎癌、平滑筋肉腫、白血病、肝癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腎細胞癌、前立腺癌、腎癌、扁平上皮癌、および胸部癌である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
さらに、少なくとも１つの放射線および一以上の化学療法薬を投与することを含む請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願第６０／９３９，３１３号、発明の名称「複素環式キナーゼ調節因子」（出願日２００７年５月２１日）の利益を主張し、この仮出願の開示は、その全体が参照により本願明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物のタンパク質キナーゼは、細胞機能の重要な制御因子である。タンパク質キナーゼ活性の機能不全がいくつかの疾患および障害に関連するので、タンパク質キナーゼは、薬剤開発の標的である。
【０００３】
チロシンキナーゼ受容体である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成のような白血病を含む癌に関係している。ＡＭＬ患者の約４分の１から３分の１は、ＦＬＴ３突然変異を有し、これはキナーゼおよび下流のシグナル伝達経路の構成的活性化を導く。正常なヒトでは、ＦＬＴ３は正常な脊髄性前駆細胞およびリンパ球前駆細胞により主に発現されるが、ＦＬＴ３はＡＭＬおよびＡＬＬの患者の７０〜８０％の白血病細胞において発現される。ＦＬＴ３を標的とする阻害剤は、変異および／または構成的に活性なＦＬＴ３を発現する白血病細胞に対して毒性であることが報告されている。
【０００４】
アベルソン非受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ａｂｌ）は、その基質タンパク質のリン酸化を介してシグナル伝達に関わる。細胞内で、ｃ−Ａｂｌは細胞質と核との間を往復し、その活性は、通常、いくつかの異なる機構により厳密に制御されている。Ａｂｌは、成長因子およびインテグリンシグナル伝達、細胞周期、細胞分化および神経発生、アポトーシス、細胞接着、細胞骨格構造、ならびにＤＮＡ損傷および酸化ストレスに対する応答の制御に関係している。
【０００５】
ｃ−Ａｂｌタンパク質は、Ｎ末端キャップ領域、ＳＨ３およびＳＨ２領域、チロシンキナーゼ領域、核局在化配列、ＤＮＡ結合領域ならびにアクチン結合領域に編成される約１１５０のアミノ酸残基を含有する。
【０００６】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、染色体９と２２の間のフィラデルフィア染色体転座に関連している。この転座は、ｂｃｒ遺伝子とｃ−Ａｂｌをコードする遺伝子との間の異常融合を発生する。得られるＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する。上昇したキナーゼ活性は、ＣＭＬの主要な原因因子であると報告され、細胞形質転換、成長因子依存性の欠失および細胞増殖の原因である。
【０００７】
２−フェニルアミノピリミジン化合物であるイマチニブ（ＳＴＩ−５７１、ＣＧＰ５７１４８またはグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ともよばれる）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ならびに２つの他のチロシンキナーゼである、ｃ−ｋｉｔおよび血小板由来増殖因子受容体の特異的かつ有効な阻害剤として同定されている。イマチニブは、これらのタンパク質のチロシンキナーゼ活性をブロックする。イマチニブは、ＣＭＬの全ての段階の治療のための効果的な治療剤であると報告されている。しかしながら、進行段階または急性転化のＣＭＬの患者の大多数は、薬剤に対する耐性の発生のために、継続的なイマチニブでの治療にもかかわらず、再発に苦しんでいる。しばしば、この耐性についての分子基盤は、Ｂｃｒ−Ａｂｌのキナーゼ領域のイマチニブ耐性変異形の出現である。最も一般的に観察される根底にあるアミノ酸置換は、Ｇｌｕ２５５Ｌｙｓ、Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２９３ＰｈｅおよびＭｅｔ３５１Ｔｈｒを含む。
【０００８】
ＭＥＴは、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−ニトロソグアニジンで治療されたヒト骨肉腫細胞系統におけるトランスフォーミングＤＮＡ再構成（ＴＰＲ−ＭＥＴ）として最初に同定された。ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（肝細胞増殖因子受容体、ＨＧＦＲ、ＭＥＴまたはｃ−Ｍｅｔとしても知られる）およびそのリガンドである肝細胞増殖因子（“ＨＧＦ”）は、増殖、生存、分化および形態形成の刺激、分枝管形成（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｔｕｂｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）、細胞運動ならびに侵入性成長を含む多数の生物活性を有する。病理学的には、ＭＥＴは、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、肝癌および乳癌を含む多くの異なる形態の癌の増殖、侵入および転移に関係している。ＭＥＴにおける活性化体細胞変異は、ヒト癌腫転移および乳頭状腎細胞癌のような散発性癌において見出されている。癌に加えて、ＭＥＴ阻害は、リステリア侵入、多発性骨髄腫に付随する骨溶解、マラリア感染、糖尿病性網膜症、乾癬および関節炎を含む種々の適応症の治療において価値を有し得るとの証拠がある。
【０００９】
チロシンキナーゼＲＯＮは、マクロファージ刺激タンパク質の受容体であり、受容体チロシンキナーゼのＭＥＴファミリーに属する。ＭＥＴと同様に、ＲＯＮは、胃癌および膀胱癌を含むいくつかの異なる形態の癌の増殖、侵入および転移に関係する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示は、特に、キナーゼが関係する多くの疾患および病状（癌など）の治療に用いられる強力なタンパク質キナーゼ阻害剤に関する。あるタンパク質キナーゼは、本願明細書において具体的に例示されるが、本開示はこれらのキナーゼ阻害剤に限定されず、タンパク質キナーゼに関連する阻害剤および、類似のタンパク質の阻害剤が本願明細書の範囲に含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性を介する疾患を治療するために用いられる複素環式化合物を提供する。これらの複素環式キナーゼ調節因子については、下記で詳述する。さらに、選択された化合物の阻害活性については、本願明細書において開示する。
【００１２】
１つの態様は、式（Ｉ１）、（Ｉ２）、（Ｉ３）または（Ｉ４）の構造
【化１】
2010528991.tif 000002
（式中、
Ｌは、
【化２】
2010528991.tif 000003
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕまたはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【００１３】
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり、
【００１４】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
【００１５】
Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
【００１６】
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
【００１７】
Ｂ１は
【化３】
2010528991.tif 000004
であり、
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ３はＣＲ１０またはＮであり、
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜４の整数であり、
【００１８】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数である。
【００１９】
ただし、Ｒ１１が独立に直接の結合である場合、Ｒ１０またはＲ２７が全てＨとなることはない。
【００２０】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル）
を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【００２１】
１つの実施形態は、式（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ２ｂ）、（Ｉ３ａ）、（Ｉ３ｂ）、（Ｉ４ａ）、および（Ｉ４ｂ）の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化４】
2010528991.tif 000005
別の実施形態では、Ｂ１は
【化５】
2010528991.tif 000006
である。さらなる実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１および各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｙは０〜５の整数である。
【００２２】
本願明細書にはまた、式（Ｉ１ａ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ３ａ）、および（Ｉ４ａ）の構造を有する化合物が示される。
【化６】
2010528991.tif 000007
式中、ｙは１または２であり、ｑは０〜２であり、Ｅは直接の結合またはＳである。１つの実施形態では、Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜３の整数である。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１０は独立に水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、任意のヘテロアリール置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、および（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
【００２４】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換の２Ｈ−ピロリル、置換もしくは非置換の２−ピロリニル、置換もしくは非置換の３−ピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジオキソラニル、置換もしくは非置換の２−イミダゾリニル、置換もしくは非置換のイミダゾリジニル、置換もしくは非置換の２−ピラゾリニル、置換もしくは非置換のピラゾリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のＯ−ピリジニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のプリニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のキノキサリニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換の［１，５］ナフチリジニル、置換もしくは非置換のピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、置換もしくは非置換の［１，７］ナフチリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピリジニル−２−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリダジニル−３−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル（ｔｈｉａｃｉａｚｏｌｙｌ）、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、または置換もしくは非置換のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである。
【００２５】
１つの実施形態では、Ｒ１０は１〜３のＲ２９基で置換され、
Ｒ２９は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００２６】
Ｒ３０は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
Ｒ３１およびＲ３２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３０およびＲ３３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３３およびＲ３１またはＲ３３およびＲ３２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３３およびＲ３４はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４基のいずれもそれぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ１０は独立に置換または非置換のピラゾリル基である。
【００２８】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ１ａ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ３ａ）、および（Ｉ４ａ）の化合物では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、および−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
【００２９】
本願明細書には、式（Ｉ５）、（Ｉ６）、（Ｉ７）または（Ｉ８）の構造を有する化合物が示される。
【化７】
2010528991.tif 000008
（式中、
Ｌは
【化８】
2010528991.tif 000009
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【００３０】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
【００３１】
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００３２】
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂ２は
【化９】
2010528991.tif 000010
であり、
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
【００３３】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
ｙは独立に０〜４の整数であり、
【００３４】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル；またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【００３５】
１つの実施形態は式（Ｉ５ａ）、（Ｉ５ｂ）、（Ｉ６ａ）、（Ｉ６ｂ）、（Ｉ７ａ）、（Ｉ７ｂ）、（Ｉ８ａ）、もしくは（Ｉ８ｂ）の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化１０】
2010528991.tif 000011
別の実施形態は式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、（Ｉ１２）、（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、もしくは（Ｉ１５）の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化１１】
2010528991.tif 000012
式中、
ＫはＮまたはＣＲ５であり、
Ｋ２はＮまたはＣＲ６であり、
【００３６】
Ｌは
【化１２】
2010528991.tif 000013
であり、
式中、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【００３７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００３８】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ４およびＲ７は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
【００３９】
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００４０】
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂは下記から選択される置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【化１３】
2010528991.tif 000014
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１１）、Ｏ、またはＳであり、
【００４１】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
ｙは独立に０〜５の整数であり、
【００４２】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００４３】
Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ２２は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
【００４４】
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１８およびＲ１９、ならびにＲ２３およびＲ２４はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１７およびＲ２０、ならびにＲ２２およびＲ２５はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１５またはＲ１４およびＲ１５、Ｒ１８およびＲ２０またはＲ１９およびＲ２０、ならびにＲ２３およびＲ２５またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ２０およびＲ２１、ならびにＲ２５およびＲ２６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４基のいずれもそれぞれ、任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、モルホリン、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択され、
【００４５】
ただし、式（Ｉ１４）の構造を有する化合物のコア構造が［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンであるとき、Ｒ１０は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４ではなく、式（Ｉ１３）の構造を有する化合物のコア構造が［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンであるとき、Ｒ１０はＨではない。
【００４６】
さらなる実施形態は、式（Ｉ９ａ）、（Ｉ９ｂ）、（Ｉ１０ａ）、（Ｉ１０ｂ）、（Ｉ１１ａ）、（Ｉ１１ｂ）、（Ｉ１２ａ）、（Ｉ１２ｂ）、（Ｉ１３ａ）、（Ｉ１３ｂ）、（Ｉ１４ａ）、（Ｉ１４ｂ）、（Ｉ１５ａ）または（Ｉ１５ｂ）の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化１４】
2010528991.tif 000015
１つの実施形態では、Ｂは
【化１５】
2010528991.tif 000016
であり、Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換のピラゾリルである。
【００４７】
１つの態様は本願明細書に記載されている化合物および薬理学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤または希釈剤を含む医薬組成物である。
【００４８】
１つの態様はタンパク質チロシンキナーゼを本願明細書に記載されている化合物に接触させることを含む、タンパク質チロシンキナーゼの活性を調節する方法である。
【００４９】
１つの実施形態ではタンパク質キナーゼを本願明細書に記載されている化合物に接触させることを含む、タンパク質キナーゼの活性を調節する方法であって、タンパク質キナーゼがアベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、またはｐ２１活性化キナーゼ−４である方法である。
【００５０】
別の実施形態では、タンパク質チロシンキナーゼはＭｅｔチロシンキナーゼである。
【００５１】
別の態様では治療を必要とするヒト患者の癌を治療する方法であって、前記患者に本願明細書に記載されている化合物を治療上有効量投与することを含む方法である。
【００５２】
１つの実施形態では、前記癌は膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、頭頚部癌、カポジ肉腫、腎癌、平滑筋肉腫、白血病、肝癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腎細胞癌、前立腺癌、腎癌、扁平上皮癌、および胸部癌である。
【００５３】
１つの態様は、治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、電離放射線および／または複数の化学療法薬と組み合わせて、本願明細書に記載されている化合物を治療上有効量を投与することを含む方法である。
【００５４】
１つの実施形態は、癌を治療する方法であって、本願明細書に記載されている化合物が、電離放射線および／または複数の化学療法薬と同時に投与される方法である。
【００５５】
別の実施形態は、癌を治療する方法であって、本願明細書に記載されている化合物が、電離放射線および／または複数の化学療法薬と連続して投与される方法である。
【００５６】
１つの態様は、キナーゼを介した疾患または病状の治療用の薬物製剤のための本願明細書に記載されている化合物の使用である。
【００５７】
別の態様は、包装材料と、前記包装材料中にある、キナーゼ活性の調節またはキナーゼを介した疾患または病状の一または複数の兆候の治療、予防もしくは回復に効果のある、本願明細書に記載されている化合物と、前記化合物またはその組成物、もしくは薬理学的に許容できる塩、薬理学的に許容できるＮ−オキシド、薬理学的に活性な代謝物、薬理学的に許容できるプロドラッグ、もしくはその薬理学的に許容できる溶媒和物がキナーゼ活性の調節、またはキナーゼを介した疾患または病状の一または複数の兆候の治療、予防もしくは回復のために用いられることを示すラベルと、を含む製品である。
【００５８】
他の態様では、本開示は、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法、癌の治療方法および本願明細書に記載されている化合物を用いた医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
（定義）
本願明細書に使用される略語は、化学および生物学の技術におけるそれらの通常の意味を有する。
【００６０】
置換基が、左から右に記載されるそれらの慣例的な化学式で特定されている場合、これらは、構造を右から左に記載して得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００６１】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、特に明記しない限りは、完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、示される炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０の炭素を意味する）二価および多価の基を含むことができる、直鎖（すなわち分枝していない）または分枝鎖または環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例は、限定されないが、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばＮ−ペンチル、Ｎ−ヘキシル、Ｎ−ヘプチル、Ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含む。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニルならびに高級同族体および異性体を含む。炭化水素基に限定されるアルキル基を、「ホモアルキル」と呼ぶ。
【００６２】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、アルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常、８以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００６３】
本願明細書で使用される場合、用語「アルキル」および「アルキレン」は、分子内の「アルキル」または「アルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００６４】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に明示しない限りは、少なくとも１個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、窒素、リンおよび硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい）とからなる安定な直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素基あるいはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、へテロアルキル基のいずれの内部の位置またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に位置してもよい。例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２または３個までのヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例えばアルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が記載される方向に、連結基の方向は関係しない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表す。上記のように、本願明細書で使用される場合、ヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’のようにヘテロ原子を介して分子の残部に結合する基を含む。「ヘテロアルキル」と記載して、次いで−ＮＲ’Ｒ”などの具体的なヘテロアルキル基と記載する場合、用語ヘテロアルキルと−ＮＲ’Ｒ”とは、重複または互いに排他的ではないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明確性を加えるために記載される。従って、用語「ヘテロアルキル」は、本願明細書において、−ＮＲ’Ｒ”などの具体的なヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきでない。本願明細書に使用される場合、用語「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、分子内の「ヘテロアルキル」または「ヘテロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００６５】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に明示しない限りは、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状のものを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子が窒素である場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価の誘導体をいう。本願明細書に使用される場合、用語「シクロアルキル」および「シクロアルキレン」は、分子内の「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。本願明細書に使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキレン」は、分子内の「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００６６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の一部分として、特に明示しない限りは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。本願明細書に使用される場合、用語「ハロアルキル」および「ハロアルキレン」は、分子内の「ハロアルキル」または「ハロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００６７】
用語「アリール」は、特に明示しない限りは、共に縮合しているか、もしくは共有結合している単環または多環（好ましくは１〜３環）であり得るポリ不飽和で芳香族の炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子（ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される）を（多環の場合はそれぞれの別個の環の中に）含むアリール基（または環）をいう。例えば、ピリジンＮ−オキシド部分は、「ヘテロアリール」の説明内に含まれる。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合できる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容される置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価の基をいう。本願明細書に使用される場合、用語「アリール」および「アリーレン」は、分子内の「アリール」および「アリーレン」基の位置に応じて置き換え可能である。本願明細書に使用される場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、分子内の「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００６８】
簡略のために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて用いる場合に（例えばアリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）、上記で定義するようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基が、アルキル基に結合した基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含み、アリール基が、アルキル基の炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基に結合した基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むことを意味する。しかしながら、本願明細書に使用される場合、用語「ハロアリール」は、１以上のハロゲンで置換されるアリールのみを含むことを意味する。
【００６９】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが特定の数の員を含む場合（例えば「３〜７員」）、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子をいう。
【００７０】
用語「オキソ」は、本願明細書に使用される場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００７１】
上記の用語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」ならびにそれらの二価の基の誘導体）のそれぞれは、記載した基の置換体および非置換体の両方を含むことを意味する。各種類の基についての好ましい置換基は、以下に示す。
【００７２】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価の誘導基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）についての置換基は、限定されないが、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’はこのような基の炭素原子の合計数である）の範囲の数の−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される１種または複数種の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””はそれぞれ、好ましくは独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば１〜３のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物が二以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立して、二以上のこれらの基が存在する場合のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基のそれぞれと同様に選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。上記の置換基の説明から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解する。
【００７３】
上記のアルキル基について記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）についての置換基の例は多様であり、例えば、０から芳香環系の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数でのハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキソおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される（ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）。例えば、本発明の化合物が二以上のＲ基を含む場合、Ｒ基のそれぞれは、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基が二以上存在する場合と同様に選択される。
【００７４】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意に式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の環を形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意に式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、任意に二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意に式−（ＣＲＲ’）Ｓ−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ”’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００７５】
本願明細書に使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００７６】
本願明細書に使用される場合、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基をいう。アミノ基は−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、典型的に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）である。
【００７７】
本願明細書に使用される場合、「置換基」は、少なくとも以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
【００７８】
本願明細書に使用される場合、「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」についての上記置換基から選択される基であって、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである基の全てを意味する。
【００７９】
本願明細書に使用される場合、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」についての上記置換基から選択される基であって、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである基の全てを意味する。
【００８０】
本願明細書に示されたように、Ｌは、下記の構造を有するリンカーであり得る。
【化１６】
2010528991.tif 000017
式中、Ｅは、スピロ部分を、それが結合しているシクロアルキルとともに形成できる。例えば、Ｅは、例えば、シクロブチル環に結合したシクロペンチル環を形成することができ、そのためスピロリンカーはスピロ［３．４］オクタンとなる。他の当該技術分野において公知のスピロ部分は、本願明細書においても検討されている。
【００８１】
本発明の化合物は、塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩あるいは類似の塩のような塩基付加塩も含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無溶媒（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などの有機酸の塩も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の官能基の両方を含む。
【００８２】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、かつ親化合物を従来の方法で単離することにより、再生することが好ましい。化合物の親形態は、極性溶媒での溶解性のような特定の物理的特性において、種々の塩形態と異なる。
【００８３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水和された形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、多結晶体または非晶質体で存在し得る。一般に、全ての物理的な形態は、本発明により企図される使用について等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００８４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有し；絶対立体化学の点で（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体、および個別の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、不安定すぎて合成および／または単離できないと当該技術分野において知られているものは含まない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造してよいし、または従来の技術を用いて分割してもよい。本願明細書で記載される化合物がオレフィン結合または他の幾何的非対称性中心を含む場合、特に明示しない限りは、該化合物はＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【００８５】
本願明細書に使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡して存在し、一方の異性体から別のものへと容易に変換される２以上の構造異性体の１つをいう。
【００８６】
当業者には、本発明の特定の化合物が互変異性体にて存在してよく、該化合物のこのような互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかである。
【００８７】
特に明記しない限り、本願明細書に記載される構造は、該構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置を含むことも意味する。よって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性およびジアステレオ混合物は、本発明の範囲内である。
【００８８】
特に明記しない限り、本願明細書に記載される構造は、１以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化された炭素による炭素の置換を除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１以上の原子において原子同位体の非天然の割合を含有してもよい。例えば、上記化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００９０】
用語「薬理学的に許容できる塩」は、本願明細書に記載される化合物について見出される特定の置換部分に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬理学的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬理学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）のような有機酸の塩も含む（例えばＢｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【００９１】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本願明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に置いた場合、本発明の化合物に徐々に変換することができる。
【００９２】
本願明細書において置換基の群について用いる場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」または「１つの（ａ（ｎ））」は、少なくとも１つを意味する。例えば、ある化合物が「１つの（ａｎ）」アルキルまたはアリールで置換される場合、該化合物は、任意に少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換される。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は「Ｒ置換」ということができる。ある部分がＲ置換である場合、該部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は任意に異なる。
【００９３】
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理により制限される。したがって、ある基が１以上の数の置換基により置換されてよい場合、かかる置換基は、化学結合の原理に適合し、本来不安定ではなくかつ／または水性、中性およびいくつかの既知の生理条件のような周囲条件の下で不安定になりそうであると当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、分子の残部に環ヘテロ原子を介して結合し、それにより本来不安定な化合物を回避する。
【００９４】
特定の疾患についての用語「治療する」または「治療」は、その疾患の予防を含む。
【００９５】
記号
【化１７】
2010528991.tif 000018
は、分子の残部へのある部分の結合点を表す。
（複素環式化合物）
１つの態様は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【００９６】
Ａ−Ｌ−Ｂ          式（Ｉ）
式中、
Ｌは
【化１８】
2010528991.tif 000019
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
Ａは独立に次式から選択される置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【化１９】
2010528991.tif 000020
【００９７】
Ｂは独立に次式から選択される置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【化２０】
2010528991.tif 000021
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００９８】
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【００９９】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ４およびＲ７は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは
Ｒ７およびＲ８は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０１００】
ｙは独立に０〜６の整数であり、
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０１０１】
Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ２２は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
【０１０２】
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１８およびＲ１９、ならびにＲ２３およびＲ２４は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１７およびＲ２０、ならびにＲ２２およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１５またはＲ１４およびＲ１５、Ｒ１８およびＲ２０またはＲ１９およびＲ２０、ならびにＲ２３およびＲ２５またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
【０１０３】
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ２０およびＲ２１、ならびにＲ２５およびＲ２６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４基はいずれも、それぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択され、
【０１０４】
ただし、Ａが
【化２１】
2010528991.tif 000022
であるとき、Ｒ１０は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４ではない。
【０１０５】
１つの実施形態では、本開示は、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであるところの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示は、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に１〜３のＲ２７基で置換され、
Ｒ２７は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
さらなる実施形態は、Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１１は独立に置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであるところの式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
【０１０８】
さらに別の実施形態では、本開示は、式中、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立に１〜３のＲ２８基で置換され、
Ｒ２８は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０９】
１つの実施形態では、本開示は、式中、Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１０は置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は少なくとも１つのＮ、Ｏ、またはＳ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。なおさらなる実施形態では、Ｒ１０は置換もしくは非置換ピラゾールである。１つの実施形態では、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、またはＳＨで置換された置換ピラゾールである。別の実施形態では、ピラゾールはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルで置換される。さらなる実施形態では、ピラゾールはメチルで置換される。別の実施形態では、Ｒ１０はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ１０はフッ素、臭素、および塩素から選択され、ｙは１〜６の整数である。別の実施形態では、ｙは２または３である。
【０１１０】
さらなる実施形態は式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
【０１１１】
式中、Ｌは、
【化２２】
2010528991.tif 000023
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１であり、
Ａは
【化２３】
2010528991.tif 000024
であり、
Ｂは
【化２４】
2010528991.tif 000025
である。
【０１１２】
別の実施形態では、本開示は式（Ｉ）の化合物の化合物を提供する。
【０１１３】
式中、Ｌは
【化２５】
2010528991.tif 000026
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１であり、
Ａは
【化２６】
2010528991.tif 000027
であり、
Ｂは
【化２７】
2010528991.tif 000028
である。
【０１１４】
本願明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
【０１１５】
Ｌが
【化２８】
2010528991.tif 000029
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１であり、
Ａは
【化２９】
2010528991.tif 000030
であり、
Ｂは
【化３０】
2010528991.tif 000031
である。
【０１１６】
１つの実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化３１】
2010528991.tif 000032
式中、Ｌは
【化３２】
2010528991.tif 000033
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１１７】
別の実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化３３】
2010528991.tif 000034
式中、Ｌは、
【化３４】
2010528991.tif 000035
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化３５】
2010528991.tif 000036
式中、Ｌは、
【化３６】
2010528991.tif 000037
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１１９】
いくつかの実施形態は次式を有する式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
【化３７】
2010528991.tif 000038
式中、Ｌは、
【化３８】
2010528991.tif 000039
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２０】
１つの実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化３９】
2010528991.tif 000040
式中、Ｌは、
【化４０】
2010528991.tif 000041
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２１】
いくつかのさらなる実施形態は次式を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化４１】
2010528991.tif 000042
式中、Ｌは、
【化４２】
2010528991.tif 000043
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２２】
１つの実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化４３】
2010528991.tif 000044
式中、Ｌは、
【化４４】
2010528991.tif 000045
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２３】
別の実施形態は次式を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化４５】
2010528991.tif 000046
式中、Ｌは、
【化４６】
2010528991.tif 000047
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２４】
さらなる実施形態では次式を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化４７】
2010528991.tif 000048
式中、Ｌは、
【化４８】
2010528991.tif 000049
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では次式を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化４９】
2010528991.tif 000050
式中、Ｌは、
【化５０】
2010528991.tif 000051
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２６】
なおさらなる実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化５１】
2010528991.tif 000052
式中、Ｌは、
【化５２】
2010528991.tif 000053
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２７】
他の実施形態では、本開示は次式を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化５３】
2010528991.tif 000054
式中、Ｌは、
【化５４】
2010528991.tif 000055
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２８】
さらに他の実施形態では、次式を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化５５】
2010528991.tif 000056
式中、Ｌは、
【化５６】
2010528991.tif 000057
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では次式を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化５７】
2010528991.tif 000058
式中、Ｌは、
【化５８】
2010528991.tif 000059
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ｑは０または１である。
【０１３０】
１つの態様は次式を有する化合物である。
【化５９】
2010528991.tif 000060
式中、Ｌは、
【化６０】
2010528991.tif 000061
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
【０１３１】
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり、
【０１３２】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
【０１３３】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
【０１３４】
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
【０１３５】
Ｂ１は、
【化６１】
2010528991.tif 000062
であり、
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ３はＣＲ１０またはＮであり、
【０１３６】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜５の整数であり、
【０１３７】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であるが、
【０１３８】
ただし、Ｒ１１が独立に直接の結合であるとき、Ｒ１０またはＲ２７が全てＨとなることはなく、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【０１３９】
１つの実施形態は、次式を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化６２】
2010528991.tif 000063
１つの実施形態では、Ｂは、
【化６３】
2010528991.tif 000064
である。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜３の整数である。なおさらなる実施形態では、Ｒ１０は独立に水素またはハロゲンである。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、および（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
【０１４１】
１つの実施形態ではＲ１０は独立に置換もしくは非置換の２Ｈ−ピロリル、置換もしくは非置換の２−ピロリニル、置換もしくは非置換の３−ピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジオキソラニル、置換もしくは非置換の２−イミダゾリニル、置換もしくは非置換のイミダゾリジニル、置換もしくは非置換の２−ピラゾリニル、置換もしくは非置換のピラゾリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のＯ−ピリジニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のプリニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のキノキサリニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換の［１，５］ナフチリジニル、置換もしくは非置換のピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、置換もしくは非置換の［１，７］ナフチリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピリジニル−２−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリダジニル−３−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル（ｔｈｉａｃｉａｚｏｌｙｌ）、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、または置換もしくは非置換のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒ１０は１〜３のＲ２９基で置換され、
Ｒ２９は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０１４３】
Ｒ３０は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
【０１４４】
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは
Ｒ３０およびＲ３３は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３３およびＲ３１またはＲ３３およびＲ３２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４基のいずれも、それぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換のピラゾリルである。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換のピラゾリルであり、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、および−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
【０１４７】
別の実施形態は次式から選択される化合物である。
【化６４】
2010528991.tif 000065
さらなる実施形態は次式から選択される化合物である。
【化６５】
2010528991.tif 000066
別の実施形態は次式から選択される化合物である。
【化６６】
2010528991.tif 000067
【０１４８】
１つの実施形態は、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。
【化６７】
2010528991.tif 000068
式中、Ｌは、
【化６８】
2010528991.tif 000069
であり、
Ｅは独立に直接の結合またはＳであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【０１４９】
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり、
【０１５０】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
【０１５１】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
【０１５２】
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
【０１５３】
Ｂ１は、
【化６９】
2010528991.tif 000070
であり、
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ３はＣＲ１０またはＮであり、
【０１５４】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜５の整数であり、
【０１５５】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。；またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【０１５６】
別の実施形態は、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。
【化７０】
2010528991.tif 000071
式中、Ｌは、
【化７１】
2010528991.tif 000072
であり、
Ｅは独立に直接の結合またはＳであり、
ｑは０または１である。
【０１５７】
さらなる実施形態は、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。
【化７２】
2010528991.tif 000073
式中、Ｌは、
【化７３】
2010528991.tif 000074
であり、
Ｅは直接の結合であり、
ｑは１であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、または水素である。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに水素である。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｌは、
【化７４】
2010528991.tif 000075
であり、
ＥはＳであり、ｑは０である。
【０１５９】
１つの実施形態は、式中、Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンである、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立に水素、フッ素、臭素または塩素である。さらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは独立にメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素である。
【０１６０】
１つの実施形態は、式中、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はチオフェニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、またはフェノキサジニルである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピリジルである。別の実施形態では、ピリジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、ピリジル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。別の実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基は、ピラゾリルである。さらに別の実施形態では、ピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、ピラゾール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される。別の実施形態では、ピラゾール基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。さらなる実施形態では、ピラゾール基はメチルで置換される。
【０１６１】
さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のフェニルである。なおさらなる実施形態では、フェニル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。
【０１６２】
１つの実施形態は、式中、Ｒ４は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。さらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【０１６３】
１つの実施形態は、式中、Ｒ４は水素である、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＲｂであり、式中、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、またはＳＨであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ８シクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。１つの実施形態では、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態では、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＲｄであり、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｒｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣＦ３であり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。さらなる実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態ではＲ４は−（ＣＨ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＲｅであり、Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、任意にハロゲンまたはヒドロキシで置換され、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｍは０〜３である。別の実施形態では、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｎは０〜６である。
【０１６５】
１つの実施形態は、式中、Ｂ１が、
【化７５】
2010528991.tif 000076
であり、Ｒ１０およびＲ２７は、各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、ｙは独立に０〜５の整数である、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。
【０１６６】
１つの実施形態では、Ｂ１は、
【化７６】
2010528991.tif 000077
であり、
式中、Ｒ１０は水素、フッ素、臭素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルであり、各Ｒ１１は独立に水素、フッ素、臭素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲ１１は置換もしくは非置換ピラゾールである。さらなる実施形態では、このピラゾールはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルで置換される。さらなる実施形態では、このピラゾールはメチルまたはエチルで置換される。
【０１６７】
別の実施形態では、Ｂ１は、
【化７７】
2010528991.tif 000078
である。さらなる実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、およびＳＨである。ただし、Ｒ１０およびＲ１１が全てＨとなることはない。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。１つの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはフッ素、塩素、および臭素である。さらに別の実施形態では、Ｂ１は、
【化７８】
2010528991.tif 000079
であり、
式中、少なくとも１つのＲ１０はフッ素および臭素であり、ｙは０〜６の整数である。１つの実施形態では、ｙは２である。別の実施形態では、ｙは３である。
【０１６８】
１つの実施形態では、Ｂ１は、
【化７９】
2010528991.tif 000080
である。
【０１６９】
別の実施形態では、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ１１はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、およびＳＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１１はハロゲンである。なおさらなる実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ３はＣＦである。別の実施形態では、Ｘ１はＣＦであり、Ｘ３はＣＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＣＦである。
【０１７０】
なおさらなる実施形態では、Ｂ１は置換されたキノリン基である。さらに別の実施形態では、キノリン基は、Ｒ１０で置換され、各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜５の整数である。
【０１７１】
１つの実施形態ではＲ１０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１０は、少なくとも１つのＮ、Ｓ、またはＯ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１０は、少なくとも２つの窒素原子を有する置換されたヘテロアリールである。なおさらなる実施形態では、Ｒ１０は置換されたピラゾール基である。別の実施形態では、このピラゾール基は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンで置換される。別の実施形態では、ピラゾール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、ピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルで置換される。なおさらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。
【０１７２】
別の実施形態は、式（Ｉ１）〜（Ｉ４）の構造を有する化合物である。式中、Ｂ１は、
【化８０】
2010528991.tif 000081
であり、Ｒ１０およびＲ２７は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、ｙは独立に０〜５の整数である。１つの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ２７は各々独立に水素およびハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ２７のうち少なくとも１つは独立にフッ素、塩素、および臭素である。さらに別の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ２７のうち少なくとも１つは独立にＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ２７のうち少なくとも１つは独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
【０１７３】
なおさらなる実施形態は、式（Ｉ１ｃ）〜（Ｉ４ｃ）の構造を有する化合物である。
【化８１】
2010528991.tif 000082
式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。
【０１７４】
１つの実施形態は、Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれハロゲンである、式（Ｉ１ｃ）〜（Ｉ４ｃ）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、フッ素、臭素または塩素である。さらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは独立にメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素である。
【０１７５】
１つの実施形態は、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、式（Ｉ１ｃ）〜（Ｉ４ｃ）の構造を有する化合物である。
【０１７６】
別の実施形態では、Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はチオフェニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、またはフェノキサジニルである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピリジルである。別の実施形態では、このピリジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピリジル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。別の実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピラゾリルである。さらに別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。
【０１７７】
さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のフェニルである。なおさらなる実施形態では、このフェニル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。
【０１７８】
１つの実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。さらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【０１７９】
１つの実施形態は、Ｒ４は水素である式（Ｉ１ｃ）〜（Ｉ４ｃ）の構造を有する化合物である。
【０１８０】
別の実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＲｂであり、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、またはＳＨであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ８シクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。１つの実施形態では、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態では、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＲｄであり、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣＦ３であり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。さらなる実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態ではＲ４は−（ＣＨ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＲｅであり、Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲンまたはヒドロキシで任意に置換され、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｍは０〜３である。別の実施形態では、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｎは０〜６である。
【０１８１】
１つの実施形態は式（Ｉ１ｃ）〜（Ｉ４ｃ）の構造を有する化合物であり、Ｂ１は、
【化８２】
2010528991.tif 000083
であり、Ｒ１０およびＲ２７は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、ｙは独立に０〜５の整数である。
【０１８２】
別の実施形態は式（Ｉ１ｃ）〜（Ｉ４ｃ）の構造を有する化合物である。
【化８３】
2010528991.tif 000084
式中、Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１つのＮ、Ｓ、またはＯ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１つのＮ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０１８３】
別の実施形態は、式（Ｉ１ｄ）〜（Ｉ４ｄ）の構造を有する化合物である。
【化８４】
2010528991.tif 000085
式中、Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜５の整数である。さらなる実施形態では、Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、またはペルフルオロアルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は独立にＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は独立に水素である。なおさらなる実施形態は、式（Ｉ１ｄ）〜（Ｉ４ｄ）の構造を有する化合物であり、Ｂ１は、
【化８５】
2010528991.tif 000086
であり、
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ３はＣＲ１０またはＮであり、
【０１８４】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜５の整数であり、
【０１８５】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数である。ただし、Ｒ１１が独立に直接の結合であるとき、Ｒ１０またはＲ２７が全てＨとなることはなく、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。
【０１８６】
１つの態様は式（Ｉ５）、（Ｉ６）、（Ｉ７）、または（Ｉ８）の構造を有する化合物である。
【化８６】
2010528991.tif 000087
式中、Ｌは、
【化８７】
2010528991.tif 000088
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【０１８７】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０１８８】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０１８９】
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂ２は次式から選択され、
【化８８】
2010528991.tif 000089
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
【０１９０】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０１９１】
ｙは独立に０〜４の整数であり、
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【０１９２】
１つの実施形態は式（Ｉ５）、（Ｉ６）、（Ｉ７）、または（Ｉ８）の構造を有する化合物であり、式中Ｌは、
【化８９】
2010528991.tif 000090
であり、
Ｅは独立に直接の結合またはＳであり、ｑは０〜４の整数である。別の実施形態では、Ｅは独立にＳであり、ｑは０である。さらなる実施形態では、Ｅは直接の結合であり、ｑは１または２である。なおさらなる実施形態では、ｑは１である。
【０１９３】
１つの実施形態は、式（Ｉ５ａ）〜（Ｉ８ｂ）の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化９０】
2010528991.tif 000091
１つの実施形態は、Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンである、式（Ｉ５ａ）、（Ｉ５ｂ）、（Ｉ６ａ）、（Ｉ６ｂ）、（Ｉ７ａ）、（Ｉ７ｂ）、（Ｉ８ａ）、および（Ｉ８ｂ）の構造を有する化合物である。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、独立にハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは独立にフッ素、臭素、および塩素である。さらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは独立にＣ１−Ｃ３アルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、独立にメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５およびＲ６は各々独立に水素である。
【０１９４】
１つの実施形態は、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、式（Ｉ５ａ）、（Ｉ５ｂ）、（Ｉ６ａ）、（Ｉ６ｂ）、（Ｉ７ａ）、（Ｉ７ｂ）、（Ｉ８ａ）、および（Ｉ８ｂ）の構造を有する化合物である。
【０１９５】
別の実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０１９６】
さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基は、チオフェニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、またはフェノキサジニルである。
【０１９７】
１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピリジルである。別の実施形態では、このピリジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピリジル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。別の実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピラゾリルである。さらに別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のフェニルである。なおさらなる実施形態では、このフェニル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。
【０１９８】
１つの実施形態は、Ｒ４は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ５ａ）、（Ｉ５ｂ）、（Ｉ６ａ）、（Ｉ６ｂ）、（Ｉ７ａ）、（Ｉ７ｂ）、（Ｉ８ａ）、および（Ｉ８ｂ）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。さらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【０１９９】
別の実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＲｂであり、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、またはＳＨであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ）ＮＲａＲｂである。
【０２００】
１つの実施形態は、Ｂ２が、
【化９１】
2010528991.tif 000092
であり、
各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、ｙは独立に０〜４の整数である、式（Ｉ５ａ）、（Ｉ５ｂ）、（Ｉ６ａ）、（Ｉ６ｂ）、（Ｉ７ａ）、（Ｉ７ｂ）、（Ｉ８ａ）、および（Ｉ８ｂ）の構造を有する化合物である。
【０２０１】
さらなる実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、およびＳＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。１つの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つはフッ素、塩素、および臭素である。１つの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうち少なくとも１つは、少なくとも１つのＮ、Ｓ、またはＯ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、少なくとも２つの窒素原子を有する置換されたヘテロアリールである。なおさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は置換されたピラゾール基である。別の実施形態では、このピラゾール基は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルで置換される。なおさらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。
【０２０２】
別の態様は、次式を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化９２】
2010528991.tif 000093
式中、
ＫはＮまたはＣＲ５であり、
Ｋ２はＮまたはＣＲ６であり、
Ｌは、
【化９３】
2010528991.tif 000094
であり、
式中、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【０２０３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０２０４】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ４およびＲ７は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
【０２０５】
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０２０６】
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂは次式から選択される置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【化９４】
2010528991.tif 000095
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１１）、Ｏ、またはＳであり、
【０２０７】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
ｙは独立に０〜５の整数であり、
【０２０８】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０２０９】
Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ２２は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
【０２１０】
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１８およびＲ１９、ならびにＲ２３およびＲ２４は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１７およびＲ２０、ならびにＲ２２およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１５またはＲ１４およびＲ１５、Ｒ１８およびＲ２０またはＲ１９およびＲ２０、ならびにＲ２３およびＲ２５またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
【０２１１】
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ２０およびＲ２１、ならびにＲ２５およびＲ２６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４基のいずれも、それぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、モルホリン、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。
【０２１２】
１つの実施形態は、Ｌが、
【化９５】
2010528991.tif 000096
であり、
Ｅは独立に直接の結合またはＳであり、ｑは０または１である、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｅは直接の結合であり、ｑは１である。さらなる実施形態では、ＥはＳであり、ｑは０である。なおさらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２１３】
１つの実施形態は、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。
【０２１４】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０２１５】
さらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はチオフェニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、またはフェノキサジニルである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピリジルである。別の実施形態では、このピリジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピリジル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。別の実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピラゾリルである。さらに別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。さらなる実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に置換もしくは非置換のフェニルである。なおさらなる実施形態では、このフェニル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。
【０２１６】
１つの実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。さらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々独立に水素またはメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素またはエチルである。
【０２１７】
１つの実施形態は、Ｒ４は水素である、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物である。
【０２１８】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々独立に水素、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２１９】
さらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＲｂであり、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、またはＳＨであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に−（ＣＨ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ８シクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。１つの実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に（ＣＨ２）ｎＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＲｄであり、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣＦ３であり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。さらなる実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立にＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。なおさらなる実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立にＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に−（ＣＨ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＲｅであり、Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ハロゲンまたはヒドロキシで任意に置換され、ｍは０〜３である。別の実施形態ではＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に（ＣＨ２）ｎＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｎは０〜６である。
【０２２０】
１つの実施形態は、Ｂは次式から選択される、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物である。
【化９６】
2010528991.tif 000097
式中、Ｘ１はＮまたはＣであり、Ｘ２はＮ（Ｒ１１）、Ｓ、またはＯである。
【０２２１】
別の実施形態は、各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、ｙは独立に０〜６の整数である、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物である。
【０２２２】
別の実施形態は、Ｂは、
【化９７】
2010528991.tif 000098
である、式（Ｉ９）、（Ｉ１０）、（Ｉ１１）、および（Ｉ１２）の構造を有する化合物である。
【０２２３】
さらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、少なくとも１つのＮ、Ｓ、またはＯ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、少なくとも２つの窒素原子を有する置換されたヘテロアリールである。なおさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は置換されたピラゾール基である。別の実施形態では、このピラゾール基は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンで置換される。別の実施形態では、ピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルで置換される。なおさらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。１つの実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、およびＳＨである。別の実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。１つの実施形態では各Ｒ１０は独立に水素およびハロゲンである。別の実施形態では各Ｒ１０は独立に水素、フッ素、塩素、および臭素である。
【０２２４】
別の実施形態は次式を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である。
【化９８】
2010528991.tif 000099
式中、Ｌは、
【化９９】
2010528991.tif 000100
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕ、またはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３、またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
【０２２５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０２２６】
Ｒ４およびＲ５は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ４およびＲ７は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０２２７】
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂは次式から選択され、
【化１００】
2010528991.tif 000101
式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１１）、Ｓ、またはＯであり、
【０２２８】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
ｙは独立に０〜５の整数であり、
【０２２９】
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり、
【０２３０】
Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ２２は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、あるいは、
【０２３１】
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１８およびＲ１９、ならびにＲ２３およびＲ２４は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１５、Ｒ１７およびＲ２０、ならびにＲ２２およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１５またはＲ１４およびＲ１５、Ｒ１８およびＲ２０またはＲ１９およびＲ２０、ならびにＲ２３およびＲ２５またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、あるいは、
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ２０およびＲ２１、ならびにＲ２５およびＲ２６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、各々独立に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４基はいずれも、それぞれ任意に独立に１〜３の基で置換され、各基は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、モルホリン、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択されるが、
【０２３２】
ただし、式（Ｉ１４）の構造を有する化合物のコア構造が、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンであるとき、Ｒ１０は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４ではなく、または、式（Ｉ１３）の構造を有する化合物のコア構造が［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンであるとき、全てのＲ１０がＨであるとは限らない。
【０２３３】
１つの実施形態は、Ｌは、
【化１０１】
2010528991.tif 000102
であり、Ｅは独立に直接の結合またはＳであり、ｑは０または１である、式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、および（Ｉ１５）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｅは直接の結合であり、ｑは１である。さらなる実施形態では、ＥはＳであり、ｑは０である。なおさらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２３４】
１つの実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）および（Ｉ１５）の構造を有する化合物である。
【０２３５】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０２３６】
さらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基は、チオフェニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、またはフェノキサジニルである。
【０２３７】
１つの実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピリジルである。別の実施形態では、このピリジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、ピリジル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。
【０２３８】
別の実施形態では、置換もしくは非置換のヘテロアリール基はピラゾリルである。さらに別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルで置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。
【０２３９】
さらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に置換もしくは非置換のフェニルである。なおさらなる実施形態では、フェニル基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ペルフルオロアルキル、またはＳＨで置換される。別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。
【０２４０】
１つの実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、および（Ｉ１５）の構造を有する化合物である。別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。さらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立に水素またはメチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素またはエチルである。
【０２４１】
１つの実施形態では、Ｒ４は水素である、式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、および（Ｉ１５）の構造を有する化合物である。
【０２４２】
別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｍＲｂであり、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、またはＳＨであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に−（ＣＨ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ８シクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。１つの実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。別の実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に（ＣＨ２）ｎＮＲｃ（ＣＨ２）ｍＲｄであり、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣＦ３であり、ｎ＋ｍ＝０〜４である。さらなる実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立にＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立にＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に−（ＣＨ）ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＲｅであり、Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲンまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｍは０〜３である。別の実施形態ではＲ５、Ｒ７、およびＲ８は各々独立に水素であり、各Ｒ４は独立に（ＣＨ２）ｎＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｎは０〜６である。
【０２４３】
１つの実施形態は式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、および（Ｉ１５）の構造を有する化合物であり、Ｂは次式から選択される。
【化１０２】
2010528991.tif 000103
式中、Ｘ１はＮまたはＣであり、Ｘ２はＮ（Ｒ１１）、Ｓ、またはＯである。
【０２４４】
別の実施形態は、各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、ｙは独立に０〜６の整数である、式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、および（Ｉ１５）の構造を有する化合物である。
【０２４５】
別の実施形態は、Ｂは、
【化１０３】
2010528991.tif 000104
である、式（Ｉ１３）、（Ｉ１４）、および（Ｉ１５）の構造を有する化合物である。さらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、少なくとも１つのＮ、Ｓ、またはＯ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、少なくとも２つの窒素原子を有する置換されたヘテロアリールである。なおさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は置換されたピラゾール基である。別の実施形態では、このピラゾール基は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルまたはアミンで置換される。別の実施形態では、このピラゾール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。さらなる実施形態では、このピラゾール基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルで置換される。なおさらなる実施形態では、このピラゾール基はメチルで置換される。
【０２４６】
１つの実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、およびＳＨである。別の実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。１つの実施形態では各Ｒ１０は独立に水素およびハロゲンである。別の実施形態では各Ｒ１０は独立に水素、フッ素、塩素、および臭素である。
【０２４７】
別の実施形態は、次の構造、
【化１０４】
2010528991.tif 000105
を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物であり、置換基は本願明細書に定義される通りである。
【０２４８】
別の実施形態は、次の構造を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物であり、置換基は本願明細書に定義される通りである。
【化１０５】
2010528991.tif 000106
別の実施形態は、次の構造、
【化１０６】
2010528991.tif 000107
を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物であり、置換基は本願明細書に定義される通りである。
【０２４９】
さらに別の実施形態は、次の構造、
【化１０７】
2010528991.tif 000108
を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物であり、置換基は本願明細書に定義される通りである。
【０２５０】
さらなる実施形態は、次の構造
【化１０８】
2010528991.tif 000109
を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物であり、置換基は本願明細書に定義される通りである。
【０２５１】
１つの実施形態では、Ｂは、
【化１０９】
2010528991.tif 000110
であり、Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換のピラゾリルである。
【０２５２】
さらなる実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数である、本願明細書に記載されている化合物である。
【０２５３】
なおさらなる実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１０は独立に水素またはハロゲンである。
【０２５４】
１つの実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され、各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数である。
【０２５５】
さらなる実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、および−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
【０２５６】
別の実施形態は例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０２５７】
なおさらなる実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリル基である。
【０２５８】
別の実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のピリジニル基である。
【０２５９】
１つの実施形態は、例えば、例としてのみ挙げるならば、本願明細書に記載されている化合物であって、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキルである。別の実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、上記アルキルアミノアルキルは任意に置換されたアミノ基で置換される。さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキルである。さらなる実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、アルキルアミノアルキルはハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されている。
【０２６０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、少なくとも１つのＲ１０は独立に置換もしくは非置換の２Ｈ−ピロリル、置換もしくは非置換の２−ピロリニル、置換もしくは非置換の３−ピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジオキソラニル、置換もしくは非置換の２−イミダゾリニル、置換もしくは非置換のイミダゾリジニル、置換もしくは非置換の２−ピラゾリニル、置換もしくは非置換のピラゾリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のＯ−ピリジニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のプリニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のキノキサリニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換の［１，５］ナフチリジニル、置換もしくは非置換のピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、置換もしくは非置換の［１，７］ナフチリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピリジニル−２−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリダジニル−３−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル（ｔｈｉａｃｉａｚｏｌｙｌ）、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、または置換もしくは非置換のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、少なくとも１つのＲ１０は独立に置換もしくは非置換のピラゾリルである。
【０２６２】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、少なくとも１つのＲ１０は独立に置換もしくは非置換のピリジニルである。
【０２６３】
本願明細書に示された化合物は、種々の部分の置換基を含む。当業者であれば、１つの式に属する化合物の置換基を別の式の化合物の置換基に交換できることが理解されるであろう。
【０２６４】
（キナーゼを阻害する方法）
別の態様において、本開示は、本願明細書に記載される複素環式キナーゼ調節因子を用いてタンパク質キナーゼ活性を調節する方法を提供する。本願明細書で用いる場合、用語「キナーゼ活性を調節する」とは、タンパク質キナーゼの活性が、本願明細書に記載される複素環式キナーゼ調節因子と接触した場合、複素環式キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて増加または減少することを意味する。従って、本開示は、タンパク質キナーゼを本願明細書に記載される複素環式キナーゼ調節因子と接触させることによる、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法を提供する。
【０２６５】
１つの実施形態では、本複素環式キナーゼ調節因子は、キナーゼ活性を阻害する。本願明細書で用いる場合、キナーゼ活性に関しての用語「阻害する」とは、複素環式キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて、複素環式キナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ活性が減少することを意味する。従って、本開示は、タンパク質キナーゼを本願明細書に記載される複素環式キナーゼ調節因子と接触させることによる、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法をさらに提供する。
【０２６６】
特定の実施形態において、タンパク質キナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。本願明細書で用いる場合、プロテインチロシンキナーゼは、リン酸供与体（例えば、ＡＴＰのようなヌクレオチドリン酸供与体）を用いてタンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素をいう。プロテインチロシンキナーゼは、例えば、アベルソンチロシンキナーゼ（「Ａｂｌ」）（例えば、ｃ−Ａｂｌおよびｖ−Ａｂｌ）、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ（「ＲＯＮ」）、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ（「ＭＥＴ」）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（「ＦＬＴ」）（例えば、ＦＬＴ３）、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（例えば、ｌｙｎ、ＣＳＫ）、ならびにｐ２１−活性化キナーゼ−４（「ＰＡＫ」）、ＦＬＴ３、オーロラ−Ａキナーゼ、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（「Ｂｌｋ」）、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）（例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５）、ｓｒｃファミリー関連プロテインチロシンキナーゼ（例えば、Ｆｙｎキナーゼ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（「ＧＳＫ」）（例えば、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３β）、リンパ球プロテインチロシンキナーゼ（「Ｌｃｋ」）、リボソームＳ６キナーゼ（例えば、Ｒｓｋ１、Ｒｓｋ２およびＲｓｋ３）、精子チロシンキナーゼ（例えば、Ｙｅｓ）、ならびにチロシンキナーゼ活性を示すそのサブタイプおよび同族体を含む。特定の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、Ａｂｌ、ＲＯＮ、ＭＥＴ、ＰＡＫまたはＦＬＴ３である。他の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３またはＡｂｌファミリーのメンバーである。
【０２６７】
別の実施形態は、キナーゼは変異Ａｂｌキナーゼまたは変異ＦＬＴ３キナーゼのような変異キナーゼである。有用な変異Ａｂｌキナーゼには、例えば、下記変異を一以上有するＢｃｒ−ＡｂｌおよびＡｂｌキナーゼが含まれる：Ｇｌｕ２５５Ｌｙｓ、Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２９３Ｐｈｅ、またはＭｅｔ３５１Ｔｈｒ。いくつかの実施形態では、変異ＡｂｌキナーゼはＹ３９３Ｆ変異またはＴ３１５Ｉ変異を有する。別の実施形態では、変異ＡｂｌキナーゼはＴｈｒ３１５Ｉｌｅ変異を有する。
【０２６８】
１つの態様は、タンパク質チロシンキナーゼを式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、タンパク質チロシンキナーゼの活性を調節する方法である。
【０２６９】
１つの実施形態は、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼを式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を調節する方法である。
【０２７０】
１つの態様は、治療を必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、チロシンキナーゼ阻害によって改善する疾患、障害、または病状を治療する方法である。
【０２７１】
１つの実施形態では、この疾患、障害、または病状は、リステリア浸潤、多発性骨髄腫に関連する骨溶解、マラリア感染、糖尿病性網膜症、乾癬、および関節炎である。
【０２７２】
１つの実施形態では、本開示は、タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼは、エーベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、またはｐ２１−活性化キナーゼ−４である）を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法を提供する。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、キナーゼは、既知のキナーゼと相同である（本願明細書において「相同キナーゼ」ともいう）。いくつかの実施形態において、相同キナーゼの生物活性を阻害するのに有用な化合物および組成物は、例えば、結合アッセイにおいて初期にスクリーニングしてよい。相同酵素は、全長既知キナーゼのアミノ酸配列に少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％同一である同じ長さのアミノ酸配列を含むか、または既知のキナーゼ活性領域に約７０％、約８０％または約９０％相同である。さらなる実施形態では、相同性は、例えば、限定されないが、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｃ．２５：３３８９〜３４０２（１９９７）に記載されるもののようなＰＳＩ  ＢＬＡＳＴサーチを用いて決定される。他の実施形態において、配列の少なくとも約５０％、または少なくとも約７０％がこの分析において整列される。アラインメントを行うための他のツールは、例えば、ＤｂＣｌｕｓｔａｌおよびいくつかの実施形態でアラインメントのＰｏｓｔＳｃｒｉｐｔバージョンを作製するのに用いられ得る、ＥＳＰｒｉｐｔを含む。さらなる実施形態では、同族体は、例えば、少なくとも１００アミノ酸にわたってＦＬＴ３、Ａｂｌもしくは他の既知のキナーゼ、またはＦＬＴ３、Ａｂｌもしくは別の既知のキナーゼのいずれかの機能的領域と１×１０−６のＢＬＡＳＴ  Ｅの値を有する。
【０２７４】
他の実施形態では、相同性は、酵素の活性部位結合ポケットを既知のキナーゼの活性部位結合ポケットと比較することにより決定される。例えば、相同酵素において、分子または同族体のアミノ酸の少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％が、約１．５Å、約１．２５Å、約１Å、約０．７５Å、約０．５Åおよび／または約０．２５Åまでのα炭素原子の標準偏差を有するキナーゼ領域とサイズにおいて匹敵する領域のアミノ酸の構造的同調性を有する。
【０２７５】
本開示の化合物および組成物は、キナーゼ活性の阻害およびまたＡＴＰに結合する他の酵素の阻害に有用である。従って、これらは、いくつかの実施形態では、このようなＡＴＰ結合酵素活性を阻害することにより緩和される疾患および障害の治療のために有用である。このようなＡＴＰ結合酵素を決定する方法は、相同酵素の選択に関して本願明細書において説明するもの、およびタンパク質のファミリーもしくは領域の特徴、配列パターン、モチーフまたはプロフィールを有する酵素を同定するデータベースＰＲＯＳＩＴＥを用いることによるものを含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では，本発明の化合物およびそれらの誘導体は、キナーゼ結合剤としても用いてよい。さらなる実施形態は、アフィニティークロマトグラフィーでの使用のためにテザー（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）基質として安定な樹脂に結合される本願明細書に記載される化合物および誘導体などの結合剤である。他の実施形態では、本願明細書に記載される化合物およびそれらの誘導体はまた、それらを酵素もしくはポリペプチドの特徴付け、構造および／または機能の探索において用いるために、修飾（例えば、放射性標識またはアフィニティー標識など）してもよい。
【０２７７】
１つの実施形態では、本開示の複素環式キナーゼ調節因子は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、このキナーゼ阻害剤は、約１μＭ未満のＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）を有する。別の実施形態において、上記キナーゼ阻害剤は、約５００μＭ未満のＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）を有する。別の実施形態において、上記キナーゼ阻害剤は、約１〜１０μＭ未満のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、上記キナーゼ阻害剤は、約１μＭ未満のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、上記キナーゼ阻害剤は、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、上記キナーゼ阻害剤は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２７８】
別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約１ｎＭ未満のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約１μＭと約５００μＭの間のＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）を有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約５００μＭと約１０μＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２７９】
別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約４００μＭと約１００μＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は約３００μＭと約２００μＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２８０】
別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約１０μＭと約１μＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は約１μＭと約５００ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約９００ｎＭと約５００ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２８１】
別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約７５０ｎＭと約５００ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約５００ｎＭと約１０ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約５００ｎＭと約１００ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２８２】
別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約３００ｎＭと約２００ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、約１０ｎＭと約１ｎＭの間のＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２８３】
（治療方法）
別の態様では、本開示は、生物（例えば、ヒト等の哺乳動物）におけるキナーゼ活性（キナーゼを介した疾患または障害）を介した疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、「キナーゼを介した」または「キナーゼに関連した」疾患には、キナーゼ活性の阻害によって軽減される疾患（例えば、キナーゼが、疾患プロセスのシグナル伝達、媒介、調節、または制御に関連する場合）が含まれる。「疾患」は、疾患、または疾患の病状を意味する。
【０２８４】
本開示は、治療を必要とするヒト患者の癌の治療方法を提供し、当該方法は、患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２８５】
キナーゼに関連した疾患の例には、癌（例えば、白血病、腫瘍、および転移）、アレルギー、喘息、炎症（例えば、炎症性気道疾患）、閉塞性気道疾患、自己免疫性疾患、代謝疾患、感染（例えば、細菌性感染、ウイルス性感染、酵母感染、真菌感染）、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、神経変性疾患、心血管疾患および血管新生に関連した疾患、新血管新生、ならびに血管形成が含まれる。１つの実施形態では、上記化合物は、白血病を含む癌、および細胞の異常増殖、骨髄増殖性障害、血液病、喘息、炎症性疾患または肥満に関連する他の疾患もしくは障害の治療に有用である。
【０２８６】
さらなる実施形態では、本開示の化合物を用いて治療される癌の例には、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、頭頚部癌、カポジ肉腫、腎癌、平滑筋肉腫、白血病（例えば、骨髄性、慢性骨髄性、急性リンパ性、慢性リンパ性、ホジキン、その他の白血病および血液癌）、肝癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腎細胞癌、前立腺癌、腎癌、扁平上皮癌、および胸部癌が含まれる。
【０２８７】
本発明の化合物または組成物による治療が治療もしくは予防のために有用である疾患または障害の他の具体的な例は、限定されないが、移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、島細胞、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚の同種移植片または異種移植片および他の移植）、移植片対宿主疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の腸疾患）、腎臓疾患、悪液質、敗血症性ショック、狼瘡、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞の保護、自家もしくは同種間の骨髄移植のための体外での選択または体外での除去、眼の疾患、緑内障、感染（例えば、細菌、ウイルスまたは真菌）、限定されないが再狭窄を含む心臓疾患を含む。
【０２８８】
（アッセイ）
他の実施形態では，開示の化合物は、タンパク質キナーゼを調節し、タンパク質キナーゼに結合し、および／または細胞成長もしくは増殖を妨げるそれらの能力を決定するために容易にアッセイできる。有用なアッセイのいくつかの例を、以下に示す。
【０２８９】
（キナーゼ阻害および結合アッセイ）
いくつかの実施形態では、キナーゼの阻害は、本願明細書に示す種々の方法およびＵｐｓｔａｔｅ  ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２００３年６月の出版物で説明されるもののような方法により測定される。
【０２９０】
例えば、体外でのアッセイが行われる場合、キナーゼは、典型的には、適切な濃度に希釈されてキナーゼ溶液を形成する。キナーゼの基質およびＡＴＰなどのリン酸供与体は、キナーゼ溶液に加えられる。キナーゼは、リン酸をキナーゼ基質に移動してリン酸化基質を形成させる。いくつかの実施形態では、リン酸化基質の形成は、放射活性（例えば、［γ−３２Ｐ−ＡＴＰ］）または検出可能な二次抗体の使用（例えば、ＥＬＩＳＡ）のような任意の適切な手段により直接検出される。あるいは、リン酸化基質の形成は、ＡＴＰ濃度の検出（例えば、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ系（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）））のような任意の適切な方法を用いて検出される。キナーゼ阻害剤は、試験化合物の存否におけるリン酸化基質の形成の検出により同定される（以下の実施例の項を参照のこと）。
【０２９１】
いくつかの実施形態では，化合物がキナーゼを細胞内で阻害する能力は、本願明細書に記載される方法を用いてアッセイされる。例えば、いくつかの実施形態では、キナーゼを含有する細胞は、キナーゼを活性化する活性化剤（例えば、成長因子）と接触される。さらなる実施形態では、試験化合物の存否において形成される細胞内のリン酸化基質の量は、細胞を溶解し、任意の適切な方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）によりリン酸化基質の存在を検出することにより決定される。試験化合物の存在下で産生されたリン酸化基質の量が、試験化合物の非存在下で産生された量に比べて減少する場合は、キナーゼ阻害が示される。より詳細な細胞性キナーゼアッセイは、以下の実施例の項において説明する。
【０２９２】
いくつかの実施形態は、キナーゼへの化合物の結合を測定する方法である。例えば、他の実施形態では、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ社（カリフォルニア州、フリモント）により製造される試験キットであるＥＤ−スタウロスポリンＳｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ  ＮＳＩＰ（商標）酵素結合アッセイキットが使用される。他の実施形態では、キナーゼ活性は、  米国特許第６，５８９，９５０号に開示されているようにアッセイした。当該公報に記載されたアッセイ方法は、参照により援用される。
【０２９３】
さらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、本開示の化合物から、タンパク質の結晶学的スクリーニングによって、例えば、Ａｎｔｏｎｙｓａｍｙら、国際公開第ＷＯ０３０８７８１６Ａ１号（パンフレット）（当該目的のため、参照により本願明細書に援用される）に記載されているようにして選択される。
【０２９４】
他の実施形態では、本開示の化合物は、種々のキナーゼに結合し、および／または阻害するそれらの能力をアッセイし、かつ視覚化するために、計算的にスクリーニングされる。他の実施形態では、構造は、本願明細書に記載される複数の化合物を用いて計算的にスクリーニングして、種々の部位でキナーゼに結合するそれらの能力が決定される。さらに他の実施形態では、このような化合物は、例えば、潜在的に治療上重要な阻害剤を同定するための医薬品化学の取り組みにおける標的またはリード化合物として用いることができる。このような化合物の三次元構造は、キナーゼまたはその活性部位もしくは結合ポケットの三次元表示に重ね合わせて、化合物が該表示に、つまりタンパク質に空間的に適合するかを評価される。このスクリーニングにおいて、このような物体または化合物が結合ポケットに適合する質は、形状相補性または推定相互作用エネルギーのいずれかにより判断してよい。
【０２９５】
キナーゼに結合し、および／または調節する（例えば、キナーゼを阻害または活性化する）本開示の化合物のスクリーニングは、一般的に２つの因子を考慮することを含む。まず、化合物は、物理的にかつ構造的に、共有的または非共有的のいずれかでキナーゼと結合できなければならない。いくつかの実施形態では、例えば、共有的相互作用は、タンパク質の不可逆的または自己不活化阻害剤を設計するために重要である。キナーゼの化合物との結合に重要な非共有的分子相互作用は、水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールス、および疎水性相互作用を含む。第２に、化合物は、結合ポケットとの関係においてその化合物のキナーゼとの結合を可能にする立体配置および配向を想定できなければならない。化合物の特定の部分はキナーゼとのこの結合に直接参加しないが、いくつかの実施形態では、これらの部分は、依然としてその分子の全体の立体配置に影響することができ、効力に対して重要な影響を有し得る。立体配置の要件は、結合ポケットの全てまたは一部分に関係する化学基または化合物の全体の三次元構造および配向、あるいはキナーゼと直接相互作用するいくつかの化学基を含む化合物の官能基同士の間隔を含む。
【０２９６】
例えば、ＤＯＣＫまたはＧＯＬＤなどの本願明細書に記載されるドッキングプログラムは、活性部位および／または結合ポケットに結合する化合物を同定するのに用いられる。さらなる実施形態は、化合物は、タンパク質構造の１つより多い結合ポケット、または同じタンパク質について１組より多い座標に対して、タンパク質の異なる分子動力学的立体配置を考慮してスクリーニングされる。他の実施形態では、コンセンサススコアリングを用いて、そのタンパク質に最も適合する化合物が同定される。さらに他の実施形態では、１つより多いタンパク質分子構造から得られるデータは、Ｋｌｉｎｇｌｅｒら、２００２年５月３日に出願された“Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”の表題の米国特許出願に記載される方法によっても評点される。次いで、最も適合する化合物は、化学ライブラリの製造者から得られるか、または合成されて、結合アッセイおよびバイオアッセイにおいて用いられる。
【０２９７】
さらなる実施形態では、コンピュータモデル法は、化合物のキナーゼへの可能性のある調節または結合の効果を評価するのに用いてよい。なおさらなる実施形態では、コンピュータモデルが強い相互作用を示す場合、次いで分子を合成して、キナーゼに結合し、その活性に（阻害または活性化により）影響するその能力を試験される。
【０２９８】
他の実施形態では、キナーゼの調節化合物または他の結合化合物は、キナーゼの個別の結合ポケットまたは他の領域と結合するそれらの能力について化学基またはフラグメントがスクリーニングされ、選択される一連の工程により、計算的に評価される。さらなる実施形態では、このプロセスは、例えば、キナーゼの座標に基づいて、コンピュータスクリーン上での活性部位の視覚的探索により始まる。選択されたフラグメントまたは化学基は、次いで、キナーゼの個別の結合ポケット内で種々の配向で配置されるか、またはドッキングされる。なおさらなる実施形態では、手作業のドッキングは、Ｉｎｓｉｇｈｔ  ＩＩ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．、モントリオール、ケベック州、カナダ）およびＳＹＢＹＬ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．、セントルイス、ミズーリ州、１９９２）などのソフトウェアを用い、続いてＣＨＡＲＭＭ、ＡＭＢＥＲおよびＣ２ＭＭＦＦ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ；Ａｃｃｅｌｒｙｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）などの標準的分子力学力場を用いるエネルギー最小化および／または分子動力学により達成してよい。他の実施形態では、より自動化されたドッキングは、ＤＯＣＫ（ＤＯＣＫは、カリフォルニア大学、サンフランシスコ、カリフォルニア州から入手可能である）；ＡＵＴＯＤＯＣＫ（ＡＵＴＯＤＯＣＫはスクリップス研究所、ラホーヤ、カリフォルニア州から入手可能である）；ＧＯＬＤ；およびＦＬＥＸＸなどのプログラムを用いることにより達成してよい。他の適切なプログラムは、例えば、Ｈａｌｐｅｒｉｎらに記載される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、上記の方法による化合物の選択の間に、その化合物がキナーゼに結合することができる効率を試験し、計算的評価により最適化してよい。例えば、他の実施形態では、キナーゼ阻害剤として機能するように設計されたか、または選択された化合物は、本来の基質が結合する場合、活性部位残基により占められる嵩と重複しない嵩を占める。いくつかの他の実施形態では、主鎖および側鎖の再編成が起こる。さらに、本開示は、例えば誘導適合が結果として生じるような、結合の際のタンパク質再編成を提供する。他の実施形態では、効果的なキナーゼ阻害剤は、その結合状態と遊離状態との間で比較的小さいエネルギーの差を示す（すなわち、それは結合の変形エネルギーが小さく、かつ／または結合の際に立体配置的のゆがみが低いはずである）。従って、いくつかの他の実施形態では、最も有効なキナーゼ阻害剤は、例えば、１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、７ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、または２ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下の結合の変形エネルギーを有するように設計される。さらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、全体の結合エネルギーが同様の１つより多い立体配置でタンパク質と相互作用する。これらの場合、結合の変形エネルギーは、遊離化合物のエネルギーと、阻害剤が酵素に結合するときに、観察される立体配置の平均エネルギーとの間の差である。
【０３００】
化合物の変形エネルギーおよび静電的相互作用を評価するための具体的なコンピュータソフトウェアは、利用可能である。このような使用のために設計されたプログラムの例は：Ｇａｕｓｓｉａｎ  ９４、改訂版Ｃ（Ｆｒｉｓｃｈ，Ｇａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．、ピッツバーグ、ペンシルベニア州。（著作権）１９９５）；ＡＭＢＥＲ、バージョン７．（Ｋｏｌｌｍａｎ、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、（著作権）２００２）；ＱＵＡＮＴＡ／ＣＨＡＲＭＭ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カルフォルニア州、（著作権）１９９５）；Ｉｎｓｉｇｈｔ  ＩＩ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフルニア州、（著作権）１９９５）；ＤｅｌＰｈｉ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア州（著作権）１９９５）；およびＡＭＳＯＬ（ミネソタ大学）（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ、インディアナ大学）を含む。これらのプログラムは、例えば、ＬＩＮＵＸ、ＳＧＩまたはＳｕｎワークステーションなどのコンピュータワークステーションを用いて実行される。本開示は、これらのハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージに限定されず、このような用途のために用いられる他のシステムおよびパッケージを含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態は、本願明細書で開示された方法を用いたキナーゼタンパク質の発現である。さらなる実施形態では、本願明細書に記載される天然および変異のキナーゼポリペプチドは、本願明細書に記載されている技術を用いて全体または部分的に化学合成される（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，ＮＹ，１９８３を参照のこと）。
【０３０２】
他の実施形態では、遺伝子発現系が、天然および変異のポリペプチドの合成のために使用される。天然または変異のポリペプチドコード配列と、適切な転写／翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターが構築される。これらの方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの組換えＤＮＡ技術、合成技術およびｉｎ  ｖｉｖｏでの組換え／遺伝子組み換えを含む。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ，２００１およびＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ，１９８９に記載される技術を参照のこと。
【０３０３】
他の実施形態では、宿主−発現ベクター系が、キナーゼの発現に用られる。これらは、限定されないが、コード配列を含有する組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物；コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母；コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染させた昆虫細胞系；コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）で感染させたか、または組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換した植物細胞系；あるいは動物細胞系を含む。さらなる実施形態では、タンパク質は、ヒト遺伝子治療系において発現される。その中には、例えば、個体におけるタンパク質の量の増大、治療用改変タンパク質の発現などが含まれる。。これらの系の発現要素は、それらの強度および特異性が異なっている。
【０３０４】
具体的に設計されたベクターは、細菌−酵母または細菌−動物細胞などの宿主間のＤＮＡのシャトリングを可能にする。いくつかの実施形態では、適切に構築された発現ベクターは、宿主細胞内での自己複製のための複製起点、１つまたは複数の選択マーカー、限定数の有用な制限酵素部位、高コピー数のための能力、および活性プロモーターを含む。プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼがＤＮＡに結合し、ＲＮＡ合成を開始することを支配するＤＮＡ配列として規定される。強いプロモーターは、ｍＲＮＡを高い頻度で開始させるものである。
【０３０５】
さらなる実施形態では、発現ベクターはまた、例えば、構成性および誘導性プロモーターを含む、転写および翻訳に影響する種々の要素も含む。これらの要素は、しばしば宿主および／またはベクター依存性である。例えば、他の実施形態では、細菌系でクローニングする場合、Ｔ７プロモーター、バクテリオファージλのｐＬ、ｐｌａｃ、ｐｔｒｐ、ｐｔａｃ（ｐｔｒｐ−ｌａｃハイブリッドプロモーター）などの誘導性プロモーターなどが用いられ、昆虫細胞系でクローニングする場合、バキュロウイルスポリヘドリンプロモーターなどのプロモーターが用いられ、植物細胞系にクローニングする場合、植物細胞のゲノムに由来する（例えば、熱ショックプロモーター；ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニットのプロモーター；クロロフィルａ／ｂ結合タンパク質のプロモーター）か、または植物ウイルスから（例えば、ＣａＭＶの３５Ｓ  ＲＮＡプロモーター；ＴＭＶのコートタンパク質プロモーター）のプロモーターが用いられ、哺乳動物細胞系においてクローニングする場合、哺乳動物プロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルスプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター；ＳＶ４０プロモーター；ウシ乳頭腫ウイルスプロモーター；およびエプスタイン−バーウイスルプロモーター）が用いられる。
【０３０６】
さらに他の実施形態では、ベクターを宿主細胞に導入するために、種々の方法、例えば形質転換、トランスフェクション、感染、プロトプラスト融合およびエレクトロポレーションが用いられる。発現ベクター含有細胞はクローンとして増殖し、それらは適切なポリペプチドを産生するかを決定するために個別に分析される。例えば、抗生物質耐性を含む、種々の選択法を用いて、形質転換された宿主細胞が同定される。ポリペプチド発現宿主細胞クローンの同定は、限定されないが、抗キナーゼ抗体との免疫学的反応性および宿主細胞関連活性の存在を含む、いくつかの手段により行われる。
【０３０７】
さらなる実施形態では、ｃＤＮＡの発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで産生された合成ｍＲＮＡを用いて行われる。なおさらなる実施形態では、合成ｍＲＮＡは、限定されないが、コムギ胚芽抽出物および網状赤血球抽出物を含む、種々の無細胞系において効率よく翻訳できると共に、限定されないが、カエル卵母細胞へのマイクロインジェクションを含む細胞に基づく系で効率よく翻訳できる。
【０３０８】
最適なレベルの活性および／またはタンパク質を産生するｃＤＮＡ配列を決定するために、修飾ｃＤＮＡ分子が構築される。修飾ｃＤＮＡの非限定的な例は、そのｃＤＮＡが発現される宿主細胞にｃＤＮＡのコドン使用を最適化したものである。宿主細胞は、このｃＤＮＡ分子で形質転換され、キナーゼＲＮＡおよび／またはタンパク質のレベルが測定される。
【０３０９】
宿主細胞でのキナーゼタンパク質のレベルは、イムノアフィニティーおよび／またはリガンドアフィニティー法などの種々の方法を用いて定量され、キナーゼ特異的アフィニティービーズまたは特異的抗体を用いて３５Ｓ−メチオニン標識または未標識のタンパク質が単離される。標識または未標識のタンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析される。未標識のタンパク質は、特異的抗体を用いるウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡにより検出される。
【０３１０】
組換え宿主細胞でのキナーゼの発現に続いて、他の実施形態では、ポリペプチドを回収してタンパク質を活性形にする。いくつかの精製法が利用可能であり、使用するのに適する。さらなる実施形態では、組換えキナーゼは、細胞溶解物から、または馴化培地から、本願明細書に記載される分画またはクロマトグラフィー工程の種々の組合せまたは単独での適用により精製される。
【０３１１】
さらに、他の実施形態では、組換えキナーゼは、全長の新生タンパク質またはそのポリペプチドフラグメントに特異的なモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いて作製したイムノアフィニティーカラムを用いることにより、他の細胞性タンパク質から分離される。なおさらなる実施形態では、他のアフィニティーに基づく精製法も用いられる。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、折り畳まれていない不活性の形で宿主細胞から、例えば、細菌の封入体から回収される。なお他の実施形態では、この形で回収されるタンパク質は、変性剤、例えば、塩酸グアニジンを用いて可溶化され、次いで、透析など（これに限定されない）の方法を用いて活性形に再び折り畳んでよい。
【０３１３】
（細胞成長アッセイ）
種々の細胞成長アッセイが公知であり、細胞成長および／または増殖を阻害（例えば、減少）できる複素環式化合物（すなわち「試験化合物」）を同定するのに有用である。
【０３１４】
例えば、種々の細胞は、成長および／または増殖のために特定のキナーゼを必要とすることが知られている。いくつかの実施形態では、このような細胞が試験化合物の存在下で成長する能力を評価し、試験化合物の非存在下での成長と比較することにより、試験化合物の抗増殖特性が同定される。この種類の１つの一般的な方法は、分裂細胞のＤＮＡへのトリチウム化チミジンなどの標識の取り込みの程度を測定することである。さらなる実施形態では、細胞増殖の阻害は、細胞数に対応する代用マーカーを用いて細胞の全代謝活性を決定することによりアッセイしてもよい。さらなる実施形態では、細胞は、試験化合物の存否において代謝の指標で処理される。生細胞はこの代謝の指標を代謝し、それにより検出可能な代謝産物を形成する。検出可能な代謝産物のレベルが、試験化合物の非存在下に比べて試験化合物の存在下で減少する場合、細胞の成長および／または増殖の阻害を表す。代謝の指標としては、例えば、テトラゾリウム塩およびＡｌａｍｏｒＢｌｕｅ（登録商標）が挙げられる（以下の実施例の項を参照のこと）。
【０３１５】
細胞遊走を刺激するキナーゼのアッセイは、スクラッチアッセイである。このアッセイは、創傷治癒等の事象を模倣することによってキナーゼ阻害剤を評価するのに用いられる。ＭＥＴ阻害剤の試験に用いられるこのアッセイの１つの改良型では、細胞のコンフルエントの単層は、細胞プレート上に形成される。単層の形成後、単層を機械的に擦過することによって線状の創傷が単層上に発生され、それによって、無細胞のチャネルが形成される。細胞成長のためにキナーゼが必要とする成長因子が、試験化合物の存否において加えられる。試験化合物の存在下でのチャネルの閉鎖は、試験化合物がキナーゼを阻害することができず、それによって細胞が遊走および増殖し、チャネルが閉鎖したことを示す。逆に、試験化合物添加後にチャネルが存在したことは、試験化合物がキナーゼを阻害し、それによって細胞成長を阻んだことを示す。適切な細胞、成長条件、および成長因子の選択は、十分当業者の能力の範囲内である（以下の実施例の項を参照）。
【０３１６】
（医薬組成物および投与）
別の態様では、本開示は、薬理学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤または希釈剤の混合物中に複素環式キナーゼ調節因子を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、医薬組成物は、上記複素環式キナーゼ調節因子の薬理学的に許容できる塩を含む。
【０３１７】
１つの態様では、医薬組成物は、活性な化合物の薬理学的に用いられる製剤への加工を促進する賦形剤および助剤を含む一または複数の生理学的に許容できる担体を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
【０３１８】
本願明細書には、本願明細書に記載された式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許容できる希釈剤（単数または複数）、賦形剤（単数または複数）、または担体（単数または複数）を含む医薬組成物が提示される。１つの実施形態では、本願明細書に記載されている化合物は、本願明細書に記載されている化合物が他の活性な成分と混合された医薬組成物として、併用療法として投与される。
【０３１９】
医薬組成物は、本願明細書で使用する場合、本願明細書に記載されている化合物と他の化学成分（担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤等）の混合物を意味する。当該医薬組成物は、化合物の生物に対する投与を容易にする。本願明細書に記載される治療方法または使用方法を実施する際に、医薬組成物中の本願明細書に記載の治療上有効量の化合物が、治療されるべき疾患または病状を有する哺乳動物に投与される。１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、治療上有効量は、疾患の重症度、被験者の年齢および相対的な健康状態、用いられた化合物の効力および他の要因によって幅広く変化する。別の実施形態では、上記化合物は単独または、一もしくは複数の治療剤と組み合わせて、混合物の成分として用いられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本願明細書に記載されている化合物および組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする方法によって影響される。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または輸液を含む）、局所的、肺内、直腸投与、インプラントによる、化合物で浸透された血管ステントによる、および当該技術分野で周知である他の適切な方法を含む。例えば、他の実施形態では、本願明細書に記載されている化合物は、治療が必要な領域に局所的に投与される。いくつかの他の実施形態では、これは、例えば、手術の間の局所注入、局所適用、例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラントによって達成され（ただしこれらに限定されない）、該インプラントは、例えば、膜（サイラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜等）または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質によって作製される。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍または腫瘍性もしくは腫瘍発生前組織の部位（または元の部位）への直接注入による。当業者は、本開示の化合物および方法とともに用いることができる製剤または投与技術に精通している（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、ペンシルバニア州、イーストンで論じられている）。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、髄内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、およびイントラステマル（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸内および局所（皮膚、頬側、舌下、鼻腔内、眼内、および膣内を含む）投与に適した製剤が含まれるが、他の実施形態において最も適切な経路は、例えば、レシピエントの病状および障害に依存する。さらに他の実施形態では、製剤は、単位剤形で簡便に提示され、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製し得る。全ての方法は本願開示の化合物またはその薬理学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と均一および密接に結合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０３２２】
（塩）
薬理学的に許容できる塩は、当業者に一般的に周知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩を含んでよい。他の薬理学的に許容できる塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。好ましい薬理学的に許容できる塩は、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート（エンボネート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物はまた、それらの薬理学的に許容できる塩として存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本願明細書に記載される化合物の薬理学的に許容できる塩を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬理学的に許容できる塩は、医薬組成物として投与される。
【０３２４】
従って、いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）と置換される場合；あるいは、有機塩基に配位する場合のいずれかに形成される薬理学的に許容できる塩として調製される。他の実施形態において、塩基付加塩もまた、本願明細書に記載される化合物の遊離酸形態を、薬理学的に許容できる無機塩基または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基、および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない）と反応させることにより調製される。さらに、さらなる実施形態において、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて調製される。
【０３２５】
さらに、いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物は、その化合物の遊離塩基形態を、薬理学的に許容できる無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない）と反応させることにより形成される薬理学的に許容できる塩として調製される。
【０３２６】
（溶媒和物）
他の実施形態において、本願明細書に記載される化合物はまた、種々の溶媒和形態において存在し、それは、さらなる実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本願明細書に記載される化合物の溶媒和物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、溶媒和物は、薬理学的に許容できる溶媒和物である。
【０３２７】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、さらなる実施形態において、水、エタノールなどの薬理学的に許容できる溶媒での結晶化の工程の間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本願明細書に記載される工程の間に簡便に調製されるか、または形成される。例のみとして、いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により簡便に調製される。さらに、他の実施形態において、本願明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態において存在する。一般的に、溶媒和形態は、本願明細書に提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態とは同等と考えられている。
【０３２８】
（多形体）
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物はまた、種々の多形状態において存在し、それらのうちの全てが本願明細書に企図され、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本願明細書に記載される化合物の多形体を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、種々の多形体は、医薬組成物として投与される。
【０３２９】
従って、本願明細書に記載される化合物は、多形体として公知である全てのそれらの結晶形態を含む。多形体は、その化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。いくつかの実施形態において、多形体は、異なるｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性、溶媒和物および溶解性を有する。他の実施形態において、再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの種々の要因により、単結晶形態が特徴付けられる。
【０３３０】
（プロドラッグ）
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本願明細書に記載される化合物のプロドラッグを投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、そのプロドラッグは、医薬組成物として投与される。
【０３３１】
プロドラッグは、一般に、被験者への投与およびその後の吸収後に、代謝経路による変換などのいくつかのプロセスを介して、活性種、またはより活性種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、ほとんど活性化させない、および／または溶解性もしくはいくつかの他の特性を薬物に与えるプロドラッグに存在する化学基を有する。一旦、化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性薬物が生成される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物より投与しやすいため、多くの場合、有用である。さらなる実施形態において、それらは、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうではない。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物より医薬組成物において改良された溶解性を有する。限定されないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動性に有害である細胞膜を通る送達を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、一旦、水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸である活性存在に、代謝的に加水分解される本願明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ペプチドが代謝されて、活性部分を曝露する酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）である。
【０３３２】
他の実施形態において、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を高めるための修飾因子として使用するための可逆的薬物誘導体として設計される。今まで、プロドラッグの設計は、水が主要な溶媒である領域を標的とするために、治療化合物の効果的な水溶性を高めてきた。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（それらの全体を全て本願明細書に援用する）を参照のこと。
【０３３３】
本願明細書に記載される化合物の薬理学的に許容できるプロドラッグとしては、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの種々の形態は公知である。例えば、ｅｘａｍｐｌｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５およびＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら編；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５、第４２巻、３０９−３９６頁；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９９１、第５章、１１３−１９１頁中のＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８（これらの各々を参照により本願明細書に援用する）を参照のこと。本願明細書に記載されるプロドラッグとしては、以下の基、およびそれらの基の組み合わせ；アミン誘導プロドラッグ：
【化１１０】
2010528991.tif 000111
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３４】
ヒドロキシプロドラッグとしては、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびジスルフィド含有エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、一般に、３文字記号で指定される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。別のタイプのプロドラッグも包含される。
【０３３６】
本願明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本願明細書に記載される方法により調製できる（例えば、さらなる詳細について、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照のこと）。例のみとして、いくつかの実施形態において、適切なプロドラッグは、本願明細書に記載される非誘導体化化合物を、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど（これらに限定されない）の適切なカルバミル化剤（ｃａｒｂａｍｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と反応させることにより調製される。本願明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（ここで、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて本願明細書に記載される誘導体を生成する）は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。実際に、いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物についてのプロドラッグである。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸を有する本願明細書に記載される化合物は、プロドラッグに変換される。例えば、いくつかの実施形態において、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化される。ヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシル基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。
【０３３８】
アシル基がアルキルエステルであり、必要に応じて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基と置換されてもよいか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエステルとしてのヒドロキシル基の誘導体化もまた、包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。いくつかの実施形態において、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化される。いくつかの実施形態において、これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込む。他の実施形態において、リン酸エステル官能基が、プロドラッグ部分として使用される。
【０３３９】
いくつかの他の実施形態において、本願明細書に記載される化合物の芳香族環部分上の部位は、種々の代謝反応を受けやすく、それにより、芳香族環構造上の適切な置換基の導入は、この代謝経路を減少、最小化または除去する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物および組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によりもたらされる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または輸液を含む）、局所的、肺内、直腸投与、インプラントによる、化合物で含浸された血管ステントによる、および一般的に当該分野において公知である他の適切な方法が挙げられる。例えば、他の実施形態において、本願明細書に記載される化合物は、治療を必要とする領域に局所的に投与される。いくつかの他の実施形態において、これは、例えば、限定されないが、手術の間の局所注入、局所適用、例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント（該インプラントは、例えば、サイラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜、もしくは繊維を含む、多孔質、無孔質、またはゲル状物質から作製される）により達成される。いくつかの実施形態において、投与は、腫瘍または腫瘍組織もしくは腫瘍発生前組織の部位（または元の部位）への直接注入による。当業者は、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、最新版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版），Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア州で論じられるような本開示の化合物および方法で利用できる製剤および投与技術に精通している。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、髄内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、嚢下、眼窩内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、イントラステマル（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）を含む）、腹腔内、経粘膜的、経皮的、直腸内および局所（皮膚、頬側、舌下、鼻腔内、眼内、および膣内を含む）投与に適した製剤が含まれるが、他の実施形態において、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの病状および障害に依存する。さらに他の実施形態において、製剤は、単位剤形において簡便に提供され、薬学分野において周知である任意の方法によって調製できる。全ての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と本開示の化合物またはその薬理学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物（「活性成分」）を結合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と均一および密接に結合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、治療および／または診断用途において、本開示の化合物は、全身および局所または局部投与を含む、種々の投与方法のために処方される。さらなる実施形態において、技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出される。
【０３４３】
別の態様によれば、本開示は、本願明細書に記載される式の化合物、および薬理学的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。本開示の組成物における化合物の量は、生体サンプルまたは患者におけるタンパク質キナーゼを検出可能に阻害するのに効果的であるような量である。
【０３４４】
薬理学的に許容できる塩は、一般に公知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩が挙げられる。他の薬理学的に許容できる塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。いくつかの実施形態において、薬理学的に許容できる塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート（エンボネート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩が挙げられる。
【０３４５】
治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され、全身または局部的に投与されてよい。薬剤は、例えば、当業者に公知であるような持続性または徐放性の形態で送達されてよい。処方および投与についての技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。適切な経路は、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻、または腸管の投与；筋肉内、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、心室内直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む、非経口送達、あるいは他の送達方法を含んでよい。
【０３４６】
注入のために、本発明の薬剤は、ハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合した緩衝液などの水溶液中に処方して希釈してよい。このような経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適する浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において公知である。
【０３４７】
本発明の実施のために、本願明細書に開示される化合物を全身投与用に適する剤形に処方するために薬理学的に許容できる不活性担体を用いることは、本発明の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造の実施により、本発明の組成物、特に、溶液として処方されるものは、静脈内注射などにより非経口投与してよい。化合物は、当該分野において周知である薬理学的に許容できる担体を用いて、経口投与用に適する剤形に容易に処方できる。このような担体は、本発明の化合物を、治療される被験者（例えば、患者）による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに処方することを可能にする。
【０３４８】
経鼻または吸入送達のために、本発明の薬剤は、当業者に公知の方法により処方してもよく、例えば、限定されないが、食塩水などの可溶化物質、希釈物質または分散物質、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含んでよい。
【０３４９】
本発明における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図する目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本願明細書で提供される詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分範囲内である。
【０３５０】
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬理学的に用いることができる製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および添加剤を含む適切な薬理学的に許容できる担体を含んでよい。経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤または液剤の形であってよい。
【０３５１】
経口用の医薬製剤は、活性化合物を、固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、適切な添加剤を加えた後に顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムなどのセルロース調製物および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてよい。
【０３５２】
糖衣剤の核には、適切なコーティングを施す。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、それは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有してよい。活性化合物の異なる混合用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素を加えてよい。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され、全身または局部的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は、例えば、当業者に知られるような持続性または徐放性の形で送達してよい。さらなる実施形態において、処方および投与についての技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出される。他の実施形態において、適切な経路は、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻、または腸管の投与；筋肉内、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、心室内直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む非経口送達、あるいは送達の他の形態を含む。
【０３５４】
他の実施形態において、注入のために、本開示の薬剤は、ハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合した緩衝液などの水溶液中に処方して希釈される。このような経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適する浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において公知である。
【０３５５】
本開示の実施のために、本願明細書に開示される化合物を全身投与用に適する剤形に処方するために薬理学的に許容できる不活性担体を用いることは、本開示の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造の実施により、他の実施形態において、本開示の組成物、特に、溶液として処方されるものは、静脈内注射などにより非経口投与される。さらに他の実施形態において、化合物は、当該分野において周知である薬理学的に許容できる担体を用いて、経口投与用に適する剤形に容易に処方される。このような担体は、本開示の化合物を、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方することを可能にする。
【０３５６】
他の実施形態において、経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤は、当業者に公知の方法により処方され、例えば、限定されないが、食塩水などの可溶化物質、希釈物質または分散物質、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含む。
【０３５７】
本開示における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図する目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本願明細書で提供される詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分範囲内である。
【０３５８】
活性成分に加えて、他の実施形態において、これらの医薬組成物は、薬理学的に用いる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および添加剤を含む適切な薬理学的に許容できる担体を含む。いくつかの実施形態において、経口投与用に処方される調製物は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤または液剤の形であってよい。
【０３５９】
他の実施形態において、経口用の医薬製剤は、活性化合物を、固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、適切な添加剤を加えた後に顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムなどのセルロース調製物および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。所望の場合、いくつかの他の実施形態において、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてよい。
【０３６０】
糖衣剤の核には、適切なコーティングを施す。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、それは、いくつかの実施形態において、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ｐｅｇ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有する。さらなる実施形態において、活性化合物の異なる混合用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素が加えられる。
【０３６１】
経口使用できる医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフトシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてよい。
【０３６２】
さらに他の実施形態において、経口使用される医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフトシールカプセルを含む。いくつかの他の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合した活性成分を含有する。他の実施形態において、ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を加えてよい。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、持続性製剤として処方される。他の実施形態において、このような長時間作用型の製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）あるいは筋肉注射により投与される。従って、例えば、さらなる実施形態において、化合物は、適切な高分子または疎水性物質を用いて（例えば、許容できる油中の乳剤またはイオン交換樹脂、あるいは難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として）処方される。
【０３６４】
いくつかの他の実施形態において、頬側または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、トローチ剤、芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）またはゲル状の形態をとる。さらなる実施形態において、このような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤に活性成分を含む。
【０３６５】
さらに他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬の基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方される。
【０３６６】
いくつかの他の実施形態において、医薬製剤は、局所的に投与、つまり、非全身的に投与される。このことは、表皮または口腔への外部からの本開示の化合物の適用、ならびに耳、眼および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、その化合物は、血流に顕著に入るわけではない。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【０３６７】
局所投与に適切な医薬製剤は、炎症部位への皮膚を介する浸透に適切な液体または半液体製剤（例えば、眼、耳または鼻への投与に適切なゲル状、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、懸濁剤、粉末剤、液剤、噴霧剤、エアロゾル、油、およびドロップ）を含む。あるいは、製剤は、活性成分および必要に応じて１つ以上の賦形剤または希釈剤で含浸された包帯もしくはばんそうこうなどのパッチまたは包帯剤を含んでもよい。局所的製剤に存在する活性成分の量は、広範囲に変えてよい。局所投与のために、活性成分は、製剤の約０．００１％〜約１０％重量／重量、例えば、約１重量％〜約２重量％を構成してよい。しかしながら、それは、約１０％重量／重量もの多くを構成してよいが、他の実施形態において、製剤の約５％重量／重量未満、さらに他の実施形態において、約０．１％〜約１％重量／重量を構成する。
【０３６８】
口内の局所投与に適切な製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントに活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に活性成分を含む芳香錠；ならびに適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬を含む。
【０３６９】
眼への局所投与に適切な製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒において溶解または懸濁される点眼薬を含む。
【０３７０】
吸入による投与のための医薬製剤は、吸入器、噴霧器加圧パックまたは他の従来の送達手段であるエアゾールスプレーから簡便に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素などの適切な噴霧剤、または他の適切なガスを含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、一定量を送達する弁を提供することにより決定してよい。あるいは、吸入または注入による投与のために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤との混合粉末の形態をとってよい。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック（それから粉末が、吸入器（ｉｎｈａｌａｔｏｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）を用いて投与されてよい）の単位用量形態で提供されてよい。
【０３７１】
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、他の実施形態において、本開示の阻害剤と一緒に投与される。
【０３７２】
本開示は、本開示の単一の態様の例として意図される例示的な実施形態によって範囲が限定されない。実際に、本願明細書に記載されるものに加えて本開示の種々の改変が、上記の記載から当業者には明らかになる。このような改変は、本開示の範囲内であることを意図する。さらに、本開示の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴は、本開示の範囲から逸脱せずに、本開示の任意の他の実施形態の任意の１つ以上の他の特徴と組み合わせてよい。本出願を通して引用される参考文献は、当該技術分野のレベルの例であり、既に具体的に援用されているか否かによらず、全ての目的のためにその全体が参照によって本願明細書に援用される。
【０３７３】
（投薬方法および治療計画）
１つの態様では、本願明細書に記載されている化合物は、キナーゼ活性を介した疾患または病状、またはタンパク質キナーゼの調節により改善される疾患または病状の治療用の薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の調製において使用される。さらに、治療を必要とする被験者における本願明細書に記載されている疾患または病状のいずれかを治療するための方法は、本願明細書に記載されている少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、薬理学的に許容できるＮ−オキシド、薬理学的に活性な代謝物、薬理学的に許容できるプロドラッグ、薬理学的に許容できる溶媒和物を治療上有効量で含有する医薬組成物を、前記被験者に投与することを含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、本願明細書に記載されている化合物を含有する組成物は、予防的処置および／または治療的処置のために投与される。治療上の適用では、この組成物は、疾患または病状をすでに患っている患者に、その疾患または病状の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与される。この用途のための有効量は、疾患または病状の重症度および過程、それまでの療法、患者の健康状態、体重、およびその薬物に対する反応、ならびに主治医の判断に依存することになる。介護者が、日常的な実験（用量を増大させる臨床試験が挙げられるが、これに限定されない）によってこのような治療上有効量を決定することが適切であると考えられる。
【０３７５】
予防的な適用では、本願明細書に記載されている化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または病状にかかりやすいかまたは別の形でその特定の疾患、障害または病状の危険がある患者に投与される。このような量は、「予防的有効量または予防的用量」であると定義される。この用途でも、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。介護者が、日常的な実験（例えば、用量を増大させる臨床試験）によってこのような予防的有効量を決定することが適切であると考えられる。患者において使用されるとき、この用途についての有効量は、疾患、障害または病状の重症度および過程、それまでの療法、患者の健康状態、およびその薬物に対する反応、ならびに主治医の判断に依存することになる。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、患者の病状が改善しない場合、患者の疾患または病状の症状を改善するため、または別の形でコントロールするため、または制限するために、医師の裁量によって、本化合物の投与は慢性的に、つまり長期間にわたって（患者の寿命の継続時間全体にわたることを含む）投与される。
【０３７７】
他の実施形態では、患者の状態が改善しない場合、医師の裁量によって、上記化合物の投与は、連続的に与えられる。あるいは投与しようとする薬物の用量は、ある時間の長さの間（すなわち、「休薬期間」）、一時的に減少または一時的に中断されてもよい。休薬期間の長さは、約２日間と約１年との間で様々であってよく、例としてのみであるが、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約１０日間、約１２日間、約１５日間、約２０日間、約２８日間、約３５日間、約５０日間、約７０日間、約１００日間、約１２０日間、約１５０日間、約１８０日間、約２００日間、約２５０日間、約２８０日間、約３００日間、約３２０日間、約３５０日間、または約３６５日間が挙げられる。さらなる実施形態では、休薬期間の間の用量減少は約１０％〜約１００％であり、例としてのみであるが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％が挙げられる。
【０３７８】
ひとたび患者の病状の改善が起こると、必要に応じて維持量が投与される。他の実施形態では、続いて、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方が、改善された疾患、障害または病状が保持されるレベルまで、病状に応じて、減少される。さらなる実施形態では、患者は、病状のあらゆる再発に際して、長期間ベースの断続的な治療を必要とすることになる。
【０３７９】
このような量に対応するであろう所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または病状およびその重症度、治療を必要とする被験者もしくは宿主の特徴（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）（例えば、体重）などの要因によって変わることになり、しかしながらいくつかの実施形態では、その症例を取り巻く特定の状況（例えば、投与しようとする具体的な薬剤、投与経路、治療しようとする病状、および治療しようとする被験者もしくは宿主が挙げられる）に従って決定される。しかしながら、一般に、成人のヒトの治療のために用いられる用量は、典型的には１日あたり約０．０２〜約５０００ｍｇ、１つの実施形態では１日あたり約１〜約１５００ｍｇの範囲にあるであろう。さらなる実施形態では、所望の用量は、単回用量、あるいは同時に（もしくは短期間にわたって）または適切な間隔で（例えば、１日あたり２回、３回、４回もしくはこれより多い回数の細分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）で）投与される分割用量として簡便に提供される。
【０３８０】
１つの実施形態では、本願明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形にある。単位剤形では、製剤は、適切な量の一または複数の化合物を含む単位用量へと分割される。別の実施形態では、単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）は、個々別々の（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）量の製剤を含むパッケージの形態にある。非限定的な例は、パッケージにされた錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。さらなる実施形態では、水系懸濁液組成物は、単回用量の使い捨ての（ｎｏｎ−ｒｅｃｌｏｓａｂｌｅ）容器中に包装される。別の実施形態では、複数回用量の再密閉できる容器が使用され、この場合は組成物中に防腐剤が含められる。例としてのみであるが、いくつかの実施形態では、非経口注入用の製剤は単位剤形（この単位剤形としてはアンプルが挙げられるがこれに限定されない）中、または添加された防腐剤とともに多数回用量容器中に提供される。
【０３８１】
本願明細書に記載されている化合物について適切な１日の投薬量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約２．５ｍｇである。より大きい被験者（ヒトが挙げられるが、これに限定されない）における示された１日の投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にあり、これは、分割された用量で（１日あたり４回までが挙げられるがこれに限定されない）、または持続放出形態で簡便に投与される。経口投与用に適した単位剤形は、約１〜約５０ｍｇの活性成分を含む。上記の範囲は、単に示唆としてのものである。なぜなら、個々の治療計画に関する変動因子の数は大きく、これらの推奨される値からのかなりのずれは珍しくないからである。別の実施形態では、投薬量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または病状、投与の様式、個々の被験者の要求、治療している疾患または病状の重症度、および医師の判断に限定されない多くの変動因子に依存して、変わる。
【０３８２】
さらなる実施形態では、このような治療計画の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬理学的手順（ＬＤ５０（個体群の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の測定が挙げられるがこれに限定されない）によって決定される。毒性効果と治療的効果との間の用量比が治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。高い治療指数を示す化合物は、本願明細書において企図される。別の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を考案する際に使用される。なおさらなる実施形態では、このような化合物の投薬量は、最小毒性とともにＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。別の実施形態では、投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲で変わる。
【０３８３】
本願明細書に開示される１つの態様は、別の治療剤と組み合わせた、本願明細書に記載されている少なくとも１つの化合物の投与を提供する。例としてのみであるが、本願明細書中の化合物のうちの１つを投与された際に患者が経験する副作用のうちの１つが炎症である場合、いくつかの実施形態では、初期治療剤と併用して抗炎症薬を投与することが適切である。または、例としてのみであるが、いくつかの実施形態では、本願明細書に記載されている化合物のうちの１つの治療的有効性は、アジュバントの投与によって高められる（すなわち、アジュバントそれ自体はほとんど治療的利点を有しないが、別の治療剤と併用されると、患者に対する全体的な治療的利点が高められる）。または、例としてのみであるが、いくつかの実施形態では、患者が経験する利点は、同様に治療的利点を有する別の治療剤（これは、治療計画をも含む）とともに本願明細書に記載されている化合物のうちの１つを投与することによって増加する。いくつかの実施形態では、治療している疾患、障害または病状にかかわりなく、その患者が経験する全体的な利点は、２つの治療剤の相加的なものであり、または他の実施形態では、その患者は相乗的利点を経験する。
【０３８４】
他の実施形態では、治療上有効な投薬量は、その薬物が治療の組み合わせで使用される場合には、変わる。薬物および併用治療計画で使用するための他の薬剤の治療上有効な投薬量を実験的に決定するための方法は文献に記載されており、例えば、毒性のある副作用を最小にするための機械的に規則正しい投薬の使用、すなわち、より頻繁な、より低用量を提供することが挙げられる。さらなる実施形態では、併用治療計画は、本願明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物の投与が上記の第２の薬剤を用いる治療の前、治療中、または治療後に開始され、そして第２の薬剤を用いる治療の間もしくは第２の薬剤を用いる治療の終了後いつまででも続く治療計画を包含する。それはまた、キナーゼ活性調節因子（本願明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物等）および併用して使用されている第２の薬剤が同時に、または異なる時期に、および／または治療期間の間、間隔を広げるかまたは狭めるかして投与される治療を含む。併用治療はさらに、その患者の臨床的管理を支援することを様々な時期に開始もしくは停止する周期的な治療を包含する。例えば、本願明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、併用治療において、治療の開始時は１週間に一度投与され、２週間に一度に減らされ、そして適切にさらに減らされる。
【０３８５】
（併用療法）
併用療法の組成物および方法は、本願明細書において提示される。１つの態様によれば、本願明細書において開示される医薬組成物は、キナーゼ活性を介した疾患もしくは病状、またはキナーゼ調節によって改善される疾患もしくは病状に対して用いられる。
【０３８６】
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の阻害剤と一緒に投与されてよい。例えば、化学療法剤または他の増殖抑制剤が、本発明の阻害剤と組み合わされて、増殖性疾患および癌を治療してよい。公知の化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８７】
同様に、本発明の阻害剤と組み合わせてよい薬剤の他の例は、限定されないが、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤ならびに免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤などの神経向性因子；βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチンなどの心血管疾患の治療剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患の治療剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液学的疾患の治療剤；インスリン、インスリン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイドおよびインスリン増感剤などの糖尿病の治療剤；ならびにγグロブリンなどの免疫不全症の治療剤が挙げられる。
【０３８８】
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として、阻害剤含有組成物とは別に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。
【０３８９】
本発明は、本発明の単一の態様の例として意図される例示的な実施形態によって範囲が限定されない。実際に、本願明細書に記載されるものに加えて本発明の種々の改変は、上述の詳細から当業者に明らかであろう。このような改変は、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の任意の他の実施形態の任意の１つ以上の他の特徴と組み合わされてもよい。例えば、キナーゼ調節因子としての縮合環複素環の項に記載されるキナーゼ調節因子は、本願明細書に記載される治療方法およびキナーゼの阻害方法に等しく適用できる。本出願を通して引用される参考文献は、当該技術分野のレベルの例であり、既に具体的に援用されているか否かによらず、全ての目的のために参照によりその全体が本願明細書に援用される。
【０３９０】
別の態様において、本開示は、被験者における細胞増殖性障害またはキナーゼシグナル伝達に関連する障害の発症を治療または阻害するための併用療法を提供する。併用療法は、治療的または予防的有効量のに本願明細書に記載される式の化合物および１つ以上の他の抗細胞増殖治療（化学療法、放射線療法、遺伝子治療および免疫療法を含む）を被験者に連続または不連続に投薬あるいは投与することを含む。
【０３９１】
別の態様において、本開示の化合物は、化学療法と組み合わせて連続または不連続投与される。本願明細書で使用する場合、化学療法とは、化学療法剤を含む治療をいう。いくつかの実施形態において、種々の化学療法剤が、本願明細書に開示される併用治療法に使用される。例として企図される化学療法剤としては、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｏｔｈｅｃｉｎ）化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビニカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）；抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、抗葉酸剤（例えば、ペメトレクストジナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ））；低メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アザシチジン）；生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば、ゲムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート）；チューブリン結合剤（例えば、コンブレタスタチン、コルチシン、ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン）；分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸）；レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）（例えば、アキュテン）；キナーゼ阻害剤（例えば、フラボペリドール、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフィニブ、テムシロリムス、ダサチニブ）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、ヨンデリス）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９２】
さらに有用な薬剤には、受け入れられている化学療法剤に抵抗性である腫瘍細胞において化学的感受性を確立するため、および薬物感受性悪性疾患においてこのような化合物の有効性を増すために、抗悪性腫瘍薬との組み合わせにおいて有用であることが見出されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｗ．Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５年１２月；６（６）：４４９−６７を参照のこと。さらに、まだ出現していない化学療法剤は、本開示の化合物との組み合わせにおいて有用であると企図される。
【０３９３】
さらなる実施形態において、併用療法の特定の非限定的な例は、以下に示すような以下の薬物療法による分類に見出される薬剤と本開示の化合物との使用を含む。これらの記載は、限定されると解釈されるべきではないが、代わりに、現在のところ、関連する治療分野に共通している実例として役立つはずである。さらに、他の実施形態において、併用投薬計画は種々の投与経路を含み、経口、静脈内、眼内、皮下、皮膚、および局所吸入を含むべきである。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤（限定されないが、抗癌剤、アルキル化剤、細胞毒性剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤）を含む。
【０３９５】
抗腫瘍物質の例は、例えば、分裂抑制剤（例えば、ビンブラスチン）；アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｓｉｄｅ）およびヒドロキシウレア）、あるいはＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イネチル）−ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２に開示される好ましい代謝拮抗剤のうちの１つ）；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質（例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン）；酵素（例えば、インターフェロン）；ならびに抗ホルモン（例えば、ノルバデックス（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または例えば、カソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリドなどの抗アンドロゲン）から選択されたものである。このような共同治療は、治療の個々の要素の同時、逐次、または別個の投薬によって成就してもよい。
【０３９６】
アルキル化剤は、アルキル基を水素イオンと置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（ａｌｋｙｌ  ａｌｋｏｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィドリル基、カルボキシル基およびイミダゾール基と反応する。生理的条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性のある核酸およびタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞周期停止および／または細胞死を導く。いくつかの実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子およびアルキル化剤を含む併用治療は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３９７】
細胞毒性剤は、天然産物の修飾のように抗生物質と類似の方法で生成する一群の薬物である。細胞毒性剤の例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセネジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの細胞毒性剤は、異なる細胞成分を標的化することにより細胞成長を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性のあるＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、これがＤＮＡ鎖切断を導くと一般に考えられている。ブレオマイシンは、一般に、鉄をキレートし、後でＤＮＡの塩基に結合する活性複合体を形成し、鎖切断および細胞死を引き起こすと考えられている。いくつかの実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子および細胞毒性剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３９８】
代謝拮抗剤は、癌細胞の生理および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨げる一群の薬物である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および不可欠な他の細胞成分の連続合成を必要とする。代謝拮抗剤の多くは、プリンもしくはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。いくつかの代謝拮抗剤はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成ならびに／またはアミノ酸代謝および同様にタンパク質合成を妨げる。不可欠な細胞成分の合成を妨げることにより、代謝拮抗剤は、癌細胞の成長を遅延または停止できる。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵＤＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子および代謝拮抗剤を含む併用療法は、癌に対する治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３９９】
ホルモン剤は、それらの標的器官の成長および発達を調節させる一群の薬物である。ホルモン剤のほとんどは、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチンなどの性ステロイドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドについての受容体の拮抗剤として役立ち、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ））、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびレトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。他の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子およびホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０４００】
植物由来薬剤は、植物から誘導されるか、または薬剤の分子構造に基づいて修飾される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビニカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ｖｐ−１６）およびテニポシド（ｖｍ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによりＤＮＡ合成を妨げ、ＤＮＡ鎖切断を導くと考えられている。他の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０４０１】
生物剤は、単独または化学療法および／もしくは放射線療法と組み合わせて使用した場合、癌／腫瘍退行を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子および生物剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、腫瘍形成シグナルに対する患者の免疫反応を高めて、この化学療法剤に付随する潜在的副作用を減少させる。
【０４０２】
腫瘍疾患、増殖性疾患、および癌の治療に関して、本開示による化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリン作動薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的化剤、イミド（ｉｍｉｄ）、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生剤、ＡＫＴ阻害剤、ＩＦＧ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３調節因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ｓｍａｃ模倣剤、ｈｄａｃ阻害剤、細胞分化を誘導する薬剤、ブラジキニン１受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｈｓｐ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ダカルバジン（ｄｔｉｃ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、ＤおよびＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンＡ、Ａ２およびＢ、カンプトテシン、イリノテカン（登録商標）、トポテカン（登録商標）、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロミド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリチアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンＡ、ＢまたはＣ、および半合成変異、ハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ｃｄ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロリド、およびペガスパルガーゼ、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、フトラフール（ｐｔｏｒａｆｕｒ）、５’−デオキシフルオロウリジン、ｕｆｔ、ｍｉｔｃ、ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トミュデックス、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステライド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、酢酸リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ、ＢおよびＣ、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ｄａｃｈ、オルマプラチン、サリドマイド、レナリドマイド、ＣＩ−９７３、テロメスタチン、ＣＨＩＲ２５８、ｒａｄ００１、ｓａ��ａ、チューバシン（ｔｕｂａｃｉｎ）、１７−ａａｇ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タルセバ（登録商標）、イレッサ（登録商標）、イマチニブ（登録商標）、ミルテフォシン（登録商標）、ペリホシン（登録商標）、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン（ａｚａｔｔｕｏｐｒｉｎｅ）、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲムシタビン（ｇｅｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、およびビンデシン、パクリタキセル、タキソテールおよびドセタキセルからなる群より選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０４０３】
サイトカインは、重要な免疫調節活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロンなどのいくつかのサイトカインは、実証された抗腫瘍活性を有し、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫を罹患する患者の治療に承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫反応の中心となるＴ細胞成長因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞媒介性免疫反応の結果であると考えられている。いくつかの実施形態において、ＲＯＮ受容体チロシンキナーゼまたはａｂｌチロシンキナーゼ調節因子とともに使用されるインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０４】
インターフェロンは、重複した活性を有する２３より多い関連サブタイプを含み、ＩＦＮサブタイプの全ては、本開示の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に対する実証された活性を有し、後者は特に感受性があるようである。
【０４０５】
さらなる実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用される他のサイトカインは、造血および免疫機能に対して重要な影響を与えるサイトカインを含む。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ｃｓｆ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、および顆粒球、マクロファージ−ｃｓｆ（サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、これらのサイトカインは、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用されて、化学療法誘発性骨髄造血毒性を減少させる。
【０４０６】
さらに他の実施形態において、サイトカイン以外の他の免疫調節剤は、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用されて、異常な細胞成長を阻害する。このような免疫調節剤の例としては、カルメットゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンのソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用するオクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０７】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異的抗原に対して生じる抗体である。例えば、モノクローナル抗体のハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房腫瘍で過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体−２（ｈｅｒ２）に対して産生される。ｈｅｒ２タンパク質の過剰発現は、より進行性の疾患およびクリニックでの不十分な治療後経過予想と関係している。転移性乳癌（その腫瘍がｈｅｒ２タンパク質を過剰発現する）の患者の治療用の単一薬剤としてハーセプチン（登録商標）が使用される。いくつかの実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子とハーセプチン（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性癌に対して治療上の相乗効果を有する。
【０４０８】
腫瘍抗原に対するモノクロナール抗体の別の例は、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）であり、リンパ腫細胞上のｃｄ２０に対して産生され、かつ選択的に正常および悪性のｃｄ２０＋プレ−ｂおよび成熟Ｂ細胞を枯渇する。リツキサン（登録商標）は、再発した、あるいは不応性の低グレードまたは濾胞性のｃｄ２０＋、ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療のための単一薬剤として使用される。別の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子とリツキサン（登録商標）とを含む併用療法は、リンパ腫のみならず、他の形態または種類の悪性腫瘍に対する治療上の相乗効果を有する。
【０４０９】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長と分裂周期を阻害することによって腫瘍の新生を妨げるように作用する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、細胞に阻害シグナルのネットワークの１つ以上の構成要素を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服して高速の制御された細胞成長、すなわち癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例としては、ｄｐｃ−４、ｎｆ−１、ｎｆ−２、ｒｂ、ｐ５３、ｗｔ１、ｂｒｃａ１およびｂｒｃａ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１０】
ｄｐｃ−４は膵臓癌に関係があり、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。Ｎｆ−１は、ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。Ｎｆ−１は神経線維腫や神経系の褐色芽細胞種および骨髄性白血病に関与する。Ｎｆ−２は髄膜腫、シュワン細胞腫、および神経系の上衣細胞腫に関与する核タンパク質をコードする。Ｒｂは、細胞周期の主要阻害剤である核タンパク質、ｐｒｂタンパク質をコードする。Ｒｂは網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節してアポトーシスを誘発し得るｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異および／または休止が広範囲の癌で見られる。Ｗｔ１は腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。Ｂｒｃａ１は乳癌および卵巣癌に関与し、ｂｒｃａ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子を腫瘍細胞内に伝達してその腫瘍抑制機能を発揮させることができる。別の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子と腫瘍抑制遺伝子とを含む併用療法は、種々の型の癌に苦しむ患者に対して治療上の相乗効果を有する。
【０４１１】
癌ワクチンは、腫瘍に対する体の特異的免疫反応を誘発する一群の薬剤である。研究および開発ならびに臨床試験中のほとんどの癌ワクチンは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは腫瘍細胞上に存在し、相対的に正常細胞上には不在または少ない構造物（すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。ｔａａは、腫瘍細胞にかなり独特なため、認識して破壊する標的を免疫系に与える。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ｇｍ２）、前立腺特異性抗原（ｐｓａ）、α−胎児タンパク質（ａｆｐ）、癌胎児抗原（ｃｅａ）（大腸癌および他の腺癌、例えば乳癌、肺癌、胃癌および膵臓癌から生じる）、黒色腫関連抗原（ｍａｒｔ−１、ｇｐ１００、ｍａｇｅ  １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスｅ６およびｅ７フラグメント、自己由来腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部分／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、さらなる成分が、ＴＡＡに対する免疫反応を増強させるために組み合わせて使用される。アジュバントの例としては、カルメットゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ）（ｂｃｇ）、内毒素性リポ多糖、鍵穴カサガイヘモシアニン（ｇｋｌｈ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ｇｍ−ｃｓｆ）およびシトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、低用量で与えると腫瘍誘発抑制を減らすと考えられている化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１３】
別の態様において、本開示は、放射線療法と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本願明細書に使用する場合、「放射線療法」とは、それを必要とする被験者に放射線を曝露することを含む治療をいう。このような治療は、当業者には公知である。他の実施形態において、放射線療法の適切なスキームは、臨床治療にすでに使用されているものと同様であり、ここで放射線療法は、単独または他の化学療法剤と組み合わせて使用される。
【０４１４】
別の態様において、本開示は、遺伝子治療と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本願明細書で使用する場合、「遺伝子治療」とは、腫瘍発生に関与する特定の遺伝子を標的とする治療をいう。可能な遺伝子治療ストラテレジーは、欠陥癌抑制性遺伝子の修復、成長因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡでの細胞形質導入またはトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などのＲＮＡベースのストラテジー、ならびにいわゆる「自殺遺伝子」を含む。
【０４１５】
他の態様において、本開示は、免疫療法と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本願明細書で使用する場合、「免疫療法」とは、タンパク質に特異的な抗体を介して腫瘍発生に関与する特定のこのようなタンパク質を標的とする治療をいう。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体は、癌を処置する際に使用されている。
【０４１６】
他の実施形態において、第２の薬剤が本開示の化合物に加えて使用される場合、２つの薬剤が同時に（例えば、別または単一の組成物で）いずれかの順序で続けて（ほぼ同時に）、あるいは別の投薬計画で、連続または不連続投与される。さらなる実施形態において、２つの化合物は、有利な効果または相乗効果の達成を確実にするのに十分な期間内、量および方法で連続または不連続投与される。いくつかの実施形態において、投与方法および順序ならびに各成分の組み合わせについてのそれぞれの用量および投薬計画が、本開示の化合物とともに投与される特定の化学療法剤、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、および治療される特定の宿主に依存することは理解されるだろう。
【０４１７】
特定の実施形態において、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、単独または他の化合物と組み合わされる。１つの実施形態において、２つ以上のキナーゼ調節化合物の混合物が、それを必要とする被験者に投与される。
【０４１８】
さらに別の実施形態において、本願明細書に記載される１つ以上のキナーゼ調節因子は、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、老化、ストレスなどを含む、種々の疾患の治療または予防用の１つ以上の治療剤とともに投与される。種々の実施形態において、キナーゼ調節化合物を含む併用療法は、（１）１つ以上の治療剤（例えば、本願明細書に記載される１つ以上の治療剤）と組み合わせて１つ以上のキナーゼ調節化合物を含む医薬組成物；ならびに（２）１つ以上のキナーゼ調節化合物と１つ以上の治療剤との同時投与を指し、ここで、キナーゼ調節化合物および治療剤は、同じ組成物中に処方されていない（しかし、いくつかの実施形態において、それらは、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバパッケージなどの同じキットまたはパッケージ内に存在し；さらなる実施形態において、使用者により分離される別々にシールされた容器（例えば、ホイルポーチ（ｆｏｉｌ  ｐｏｕｃｈ））に接続され；あるいはキナーゼ調節化合物および他の治療剤が別の容器に存在するキットである）。さらなる実施形態において、別の製剤を用いる場合、本願明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、別の治療剤の投与と同時に、断続的に、交互に、前に、後に、またはそれらの組み合わせで投与される。
【０４１９】
特定の実施形態において、本願明細書に記載される化合物、それらの薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形体、互変異性体、または異性体は、別の癌治療（１種または複数種）と組み合わせて投与される。他の実施形態において、これらのさらなる癌治療は、例えば、手術、および本願明細書に記載される方法、ならびにこれらの方法のいずれかまたは全ての組み合わせである。さらなる実施形態において、併用治療は連続または同時に存在し、併用療法はネオアジュバント療法またはアジュバント療法である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される化合物は、さらなる治療剤とともに投与される。これらの実施形態において、本願明細書に記載される化合物は、さらなる治療剤とともに固定して組み合わされるか、またはさらなる治療剤とともに固定せずに組み合わされる。
【０４２１】
例のみとして、本願明細書に記載される化合物の１つを投与される際に、患者が受ける副作用の１つが高血圧である場合、いくつかの実施形態において、化合物と組み合わせて抗高血圧剤を投与することが適切である。あるいは、例のみとして、本願明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、別の治療剤の投与によって高められ、患者に対する全体の治療的有用性が高められる。あるいは、例のみとして、他の実施形態において、患者が受ける利点は、同様に治療的有用性を有する別の治療剤（治療計画も含む）とともに本願明細書に記載される化合物の１つを投与することにより増大する。とにかく、いくつかの実施形態において、治療される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が受ける全体の利点は、単純に２つの治療剤の相加的利点であるか、またはさらなる実施形態において、患者は相乗的な利点を受ける。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、化学療法剤の適切な用量は、一般に、化学療法剤が、単独または他の化学療法剤と組み合わせて投与される臨床治療においてすでに使用されているものと同等であるか、またはそれらより少ない。
【０４２３】
例のみとして、白金化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約１〜約５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約５０〜約４００ｍｇ／ｍ２の用量、特にシスプラチンに関して約７５ｍｇ／ｍ２、およびカルボプラチンに関して約３００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。シスプラチンは経口吸収されず、従って、静脈内、皮下、腫瘍内（ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌｌｙ）または腹腔内注射を介して送達されなければならない。
【０４２４】
例のみとして、タキサン化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約５０〜約４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にパクリタキセルに関して約１７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２およびドセタキセルに関して約７５〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４２５】
例のみとして、カンプトテシン化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約０．１〜約４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約１〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量、特にイリノテカンに関して約１００〜約３５０ｍｇ／ｍ２およびトポテカンに関して約１〜約２ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４２６】
例のみとして、いくつかの実施形態において、ビニカアルカロイドは、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約２〜約３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量、特にビンブラスチンに関して約３〜約１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンに関して約１〜約２ｍｇ／ｍ２の用量、およびビノレルビンに関して約１０〜約３０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４２７】
例のみとして、さらなる実施形態において、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の平方メートルあたり、約２００〜約２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約７００〜約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、一般に、約２００〜約５００ｍｇ／ｍ２（いくつかの実施形態において、約３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与を介して使用される。ゲムシタビンは、治療過程につき、約８００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与され、カペシタビンは、約１０００〜約２５００ｍｇ／ｍ２で有利に連続または不連続投与される。
【０４２８】
例のみとして、他の実施形態において、アルキル化剤は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約１００〜約５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約１２０〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量、他の実施形態において、シクロホスファミドに関して約１００〜約５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルに関して体重の約０．１〜約０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンに関して約１５０〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量、およびロムスチンに関して約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４２９】
例のみとして、さらなる実施形態において、ポドフィロトキシン誘導体は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約３０〜約３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にエトポシドに関して約３５〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量、テニポシドに関して約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４３０】
例のみとして、他の実施形態において、アントラサイクリン誘導体は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり、約１０〜約７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、約１５〜約６０ｍｇ／ｍ２の用量、特にドキソルビシンに関して約４０〜約７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンに関して約２５〜約４５ｍｇ／ｍ２の用量、およびイダルビシンに関して約１０〜約１５ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４３１】
例のみとして、さらなる実施形態において、抗エストロゲン化合物は、治療される特定の年齢および状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの用量で有利に連続または不連続投与される。タモキシフェンは、１日に２回、約５〜約５０ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇの用量で有利に経口投与され、治療効果を達成および維持するのに十分な時間、治療を継続する。トレミフェンは、１日に１回、約６０ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与され、治療効果を達成および維持するのに十分な時間、治療を継続する。アナストロゾールは、１日に１回、約１ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。ドロロキシフェンは、１日に１回、約２０〜１００ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。ラロキシフェンは、１日に１回、約６０ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。エキセメスタンは、１日に１回、約２５ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。
【０４３２】
例のみとして、さらなる実施形態において、生物剤は、体表面積の平方メートルあたり、約１〜約５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、または異なる場合、当該分野において公知のように、有利に連続または不連続投与される。例えば、トラスツズマブは、治療過程につき、１〜約５ｍｇ／ｍ２、他の実施形態において、約２〜約４ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０４３３】
他の実施形態において、化合物が、放射線療法などのさらなる治療とともに投与される場合、放射線療法は、化合物の少なくとも１サイクルの投与後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、または２８日に処置される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、化合物の少なくとも１サイクルの投与前、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、または２８日に処置される。さらなる実施形態において、放射線療法は、化合物についての上述のサイクルの任意のバリエーションとともに任意のバリエーションの時間で処置される。他の実施形態において、化合物のサイクルと一緒の放射線療法の同時処置についてのさらなる計画は、適切な試験、臨床試験によりさらに決定されるか、またはいくつかの実施形態において、資格のある医療専門家により決定される。
【０４３４】
化合物が、手術などのさらなる治療とともに投与される場合、その化合物は、手術の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日または２８日前に投与される。さらなる実施形態において、化合物の少なくとも１つのサイクルは、手術の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日または２８日後に投与される。なおさらなる実施形態において、手術を見込んで、または手術の実施後における化合物の投与サイクルのさらなるバリエーションは、適切な試験および／または臨床試験によりさらに決定されか、あるいはいくつかの実施形態において、資格のある医療専門家の評価により決定される。
【０４３５】
他の治療は、限定されないが、他の治療剤の投与、または放射線療法あるいはその両方を含む。本願明細書に記載される化合物が、他の治療剤とともに投与される場合、本願明細書に記載される化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物において投与される必要はなく、異なる物理的および化学的性質のために、異なる経路で投与されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、化合物／組成物は経口投与されて、その良好な血中濃度を発生および維持し、一方、他の治療剤は静脈内投与される。可能な場合、同じ医薬組成物における、投与方法および投与の妥当性の決定は、本願明細書に記載される教示とともに熟練した臨床医の知見の範囲内である。いくつかの実施形態において、初回投与は、確立された手順により行われ、次いで、観察された効果、用量、投与方法、および投与回数に基づき、他の実施形態において、熟練した臨床医により変更される。化合物（ならびに適切な場合、他の治療剤および／または放射線）の具体的な選択は、担当医の診断、および患者の状態の彼らの判断および適切な治療手順に依存する。
【０４３６】
他の実施形態において、本願明細書に記載される組成物および化合物（ならびに適切な場合、化学療法剤および／または放射線）は、疾患の性質、患者の状態、ならびに化合物／組成物ともに（すなわち、単一の治療手順内で）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療手順内で）あるいは連続して投与される。
【０４３７】
併用適用および使用において、化合物／組成物ならびに化学療法剤および／または放射線は、同時または本質的に同時に投与される必要はなく、化合物／組成物、ならびに他の実施形態において、化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではない。従って、いくつかの実施形態において、本開示の化合物／組成物が最初に投与され、続いて化学療法剤および／または放射線が投与されるか；または化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、続いて本願明細書に記載される化合物／組成物が投与される。さらなる実施形態において、この代替の投与は、単一の治療手順の間、繰り返される。本願明細書に記載される教示により、治療手順の間の各治療剤の投与の順序、投与の反復の数の決定は、治療される疾患および患者の状態の評価後の熟練した医師の知見の範囲内である。例えば、いくつかの実施形態において、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、特に、それが細胞毒性剤である場合、治療が本開示の化合物／組成物の投与とともに継続され、有利であると決定されている場合、続いて、治療手順が完了するまで、化学療法剤および／または放射線の投与が継続されるなどである。従って、他の実施形態において、ならびに経験および知識に従って、医師は、治療が進行するにつれて個々の患者の必要性により、治療するための化合物／組成物の投与についての各手順を変更する。投与される用量で治療が効果的であるかを判断する際に、担当医は、患者の一般的な健康問題、および疾患に関連する病状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害などの十分な明確な兆候を考慮するだろう。腫瘍のサイズは放射線学的研究などの標準的な方法（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）により測定することができ、一連の測定は、腫瘍の成長が遅れているか、またはさらに退行しているか否かを判断するために使用され得る。さらなる実施形態において、疼痛などの疾患に関連する病状の軽減、および全体の状態の改善は、治療の効果の判断を助けるために使用される。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される組成物は、１つ以上の化学療法剤の投与の前に投与される。この実施形態の非限定的な例として、化学療法剤は、本願明細書に記載される組成物の投与後、数時間（例えば、１時間、５時間、１０時間など）または数日（例えば、１日、２日、３日など）に投与される。いくつかの実施形態において、その後の投与は、本願明細書に記載される化合物の投与後短時間（例えば、１時間以内）である。
【０４３９】
抗嘔吐剤は、吐き気および嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））の治療に効果的な一群の薬物である。癌治療は頻繁に、嘔吐および／または吐き気が促される。多くの抗嘔吐剤は、吐き気の感覚についてのシグナルを伝達する際に関与する５−ＨＴ３セラトニン受容体を標的とする。これらの５−ＨＴ３拮抗剤としては、ドラセトロン（アンゼメット（登録商標））、グラニセトロン（カイトリル（登録商標））、オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））、パロノセトロン、およびトロピセトロンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗嘔吐剤としては、クロルプロマジン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、メタクロプラミド、プロメタジン、およびプロクロルペラジンなどのドーパミン受容体拮抗薬；シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、およびヒドロキシジンなどの抗ヒスタミン剤；ロラゼプラム（ｌｏｒａｚｅｐｒａｍ）、スコポラミン、デキサメタゾン、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）（登録商標）、プロポフォール、およびトリメトベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用療法に加えて、これらの抗嘔吐剤の投与は、併用療法により引き起こされる潜在的な吐き気および嘔吐の副作用を管理するだろう。
【０４４０】
免疫回復剤は、多くの癌療法の免疫抑制作用を無効にする一群の薬物である。この治療は、しばしば、骨髄抑制、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ））の産生の実質的な減少を引き起こす。この減少は、患者を感染のより高い危険性にさらす。好中球減少症は、好中球、主要な白血球の濃度が非常に減少する状態である。免疫回復剤は、ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子（ｇ−ｃｓｆ）の合成類似化合物であり、骨髄における好中球産生を刺激することにより作用する。それらは、フィルグラスチム（ニューポジェン（登録商標））、ｐｅｇ−フィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））およびレノグラスチムを含むが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの免疫回復剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な骨髄抑制の作用を管理するだろう。
【０４４１】
抗生物質剤は、抗細菌性、抗真菌性、および抗寄生虫性を有する一群の薬物である。抗生物質は、細胞壁生成を阻害すること、ＤＮＡ複製を防止すること、または細胞増殖を抑止することなどの種々の機構により、感染性微生物の成長を阻害するか、または死を引き起こす。潜在的に致命的な感染は、癌治療に起因する骨髄抑制の副作用から生じる。感染症は、発熱、広範囲の炎症、および臓器機能不全を生じる敗血症を引き起こし得る。感染症および敗血症を管理ならびに無効にする抗生物質としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ロラカルベフ、エルタペニム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキシム、セフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフジニル（ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフジトレン（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ）、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ベンゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、ジクロフェナミド、エトキシゾラミド、インダパミド、マフェニド、メフルシド、メトラゾン、プロベネシド、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スマトリプタン、キシパミド、デモクロサイクリン（ｄｅｍｏｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニカル（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ）、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテシマイシン（ｐｌａｔｅｓｉｍｙｃｉｎ）、ピラジナミド、ダルホプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシン、およびテリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの抗生物質剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な感染症および敗血症の副作用を管理する。
【０４４２】
貧血症治療剤は、低い赤血球および血小板の産生の治療に向けられる化合物である。骨髄抑制に加えて、多くの癌治療はまた、貧血症、赤血球および関連因子の濃度および産生の欠乏を引き起こす。貧血症治療剤は、糖タンパク質、エリスロポエチンの組み換え類似体であり、赤血球新生、赤血球の形成を刺激するために機能する。貧血症治療剤としては、組み換えエリスロポエチン（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標）、ジノプロ（ｄｙｎｏｐｒｏ）（登録商標））およびダルベポエチンα（アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの貧血症治療剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な貧血症の副作用を管理するだろう。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、本願明細書に記載される併用治療から生じる疼痛および炎症の副作用は、コルチコステロイド、非ステロイド系の抗炎症薬、筋弛緩剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、麻酔剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、去痰薬および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、抗欝剤、抗痙攣剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ；降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、ならびにカプサイシンなどの他の薬剤からなる群より選択される化合物で治療される。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、疼痛および炎症の副作用の治療のために、本開示による化合物は、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキサメタゾン、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、ハロシノニド（ｈａｌｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、クルコルトロンピバレート（ｃｌｏｃｏｒｔａｌｏｎｅ  ｐｉｖａｌａｔｅ）、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルランドレナリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎａｌｉｄｅ）、サリチレート、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザプリン、シクロベンザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−ｄ−グルコース、プリロカイン、エムラクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、チアガビン、オキシカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベンザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、冬緑油、カンフル、ユーカリ油、テレビン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ）、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に誘導性一酸化窒素シンターゼの阻害剤；ならびにカプサイシンなどの他の薬剤からなる群より選択される薬剤とともに投与される。上記の併用治療に加えて、これらの疼痛および炎症鎮痛剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な疼痛および炎症の副作用を管理するだろう。
【０４４５】
（タンパク質キナーゼ調節因子化合物の調製）
（合成実施例）
本願明細書に記載されている化合物は、合成法の適切な組み合わせによって合成される。本願明細書に開示された化合物を合成するのに有用な技術は、すぐに考えられる。下記の考察は、本願明細書に示された化合物の結合に使用するために利用できる多様な方法についての確証を示すために提示した。しかし、当該考察は、本開示の化合物を調製するのに有用な反応または反応順序の範囲を規定することを意図したものではない。本願明細書に記載されている化合物は、下記実施例の項で開示された手順および技術によって、および有機合成技術によって同様に作製される。
【０４４６】
（保護基）
用語「保護基」は、保護基が除去されるまで、化合物のいくつかまたは全ての反応部分をブロックし、そのような部分が化学反応に関与することを阻む化学的部分を意味し、例えば、以下に列挙され、記載された部分である：Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）。異なる保護基を使用した場合、それぞれ（異なる）保護基が、異なる方法によって除去可能であることは有利であるかも知れない。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、そのような保護基の差異的な除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸に不安定であり、カルボキシおよびドロキシ反応性部分をＣｂｚ基（水素化分解によって除去可能）、Ｆｍｏｃ基（塩基に不安定）で保護されたアミノ基の存在下で、保護するのに用いられ得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、酸に不安定な基（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート等）または、酸および塩基に安定であるが加水分解的に除去できるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、塩基に不安定な基（メチル、エチル、およびアセチル等、しかしこれらに限定されない）で、ブロックされ得る。
【０４４７】
カルボン酸およびヒドロキシ反応部分はまた、ベンジル基のような水素化分解的に除去可能な保護基でもブロックし得、酸と水素結合できるアミン基はＦｍｏｃ基のような塩基に不安定な基でブロックし得る。カルボン酸反応部分は、２，４−ジメトキシベンジルのような酸化的に除去可能な保護基でブロックし得、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックし得る。
【０４４８】
アリル遮断基は、酸および塩基保護基の存在下で有用である。前者は安定であり、続いて、金属またはπ酸触媒で除去され得るからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、パラジウム（０）触媒による反応で、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、脱保護され得る。さらに別の保護基の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は、ブロックされ、反応できない。一度樹脂から解放されると、官能基は反応に利用できる。
【０４４９】
典型的なブロッキング／保護基は、当該技術分野において公知であり、下記の部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【化１１１】
2010528991.tif 000112
【実施例】
【０４５０】
下記の実施例は、説明のために示され、本願の特許請求の範囲の内容を制限するものではない。本開示の実施形態の調製は、下記実施例に記載される。いくつかの実施形態では、本願明細書に記載される化学反応および合成法は、本願明細書に記載される他の化合物の多くを調製するために改変した。さらなる実施形態では、本開示の化合物は例証されておらず、これらの化合物は、本願明細書で示した合成法を改変することで調製した。
【０４５１】
中間体１：（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸
【化１１２】
2010528991.tif 000113
工程１：６−ブロモ−７−フルオロ−キノリン
４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミン（２．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、硫酸第一鉄（０．９５ｇ）、グリセロール（５．６５８ｇ、４．５ｍｌ）、ニトロベンゼン（１．１２５ｇ、０．９３ｍｌ）および濃硫酸（２．６１ｍＬ）の混合物を穏やかに加熱した。最初の激しい反応の後に、混合物を７時間還流温度で加熱した。ニトロベンゼンを真空下でエバポレーションした。この水溶液を氷酢酸で酸性にし、暗褐色の沈殿物を分離し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝８：１）で精製し、標記の化合物を白色の結晶として戻した（１．４４ｇ、４２．５％）。
【０４５２】
工程２：（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−キノリン（１．０４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル亜鉛ブロミドアセテート溶液（２０ｍＬ、ＴＨＦ中１０．４Ｍ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で３５分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化合物を得た（０．７５ｇ、６２．５％）。
【０４５３】
工程３：（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸
（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６７ｇ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．８ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。溶液を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸で酸性のｐＨに調整し、濾過し、標記の化合物を得た（２．３ｇ、７９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５２（１Ｈ，ｓ），８．８８〜８．９０（ｄ，１Ｈ），８．３４〜８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９７〜７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７３〜７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５０〜７．５４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６．２（Ｍ＋１）。
【０４５４】
中間体２：（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸
【化１１３】
2010528991.tif 000114
工程１：６−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン
４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミン（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、硫酸第一鉄（１．８２ｇ）、グリセロール（８．６ｍＬ）、ニトロベンゼン（１．７９ｍＬ）および５．０ｍｌの濃硫酸（５ｍＬ）の混合物を穏やかに加熱した。最初の激しい反応の後に、混合物を５時間還流温度で加熱した。ニトロベンゼンを真空下で蒸留することで除去した。水溶液を氷酢酸で酸性にし、暗褐色の沈殿物を分離し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、標記の化合物を白色固体として得た（３．５ｇ、４９．８％）。
【０４５５】
工程２：２−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−マロン酸ジエチルエステル
マロン酸ジエチル（９．２８ｇ、８．８ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０パーセント、２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で滴下した。次いで、ＣｕＢｒ（４．１７６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン（７．０７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間、還流温度で加熱した。その後、濃塩化水素酸を、氷冷下で加え、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を加えた。分離した有機層を（１０％）塩化水素酸および水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化合物を得た（３．１３ｇ、３５．４％）。
【０４５６】
工程３：（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸
２−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−マロン酸ジエチルエステル（２．４８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、エタノール（７７ｍＬ）および１０％  ＮａＯＨ水溶液（１０３．２ｍＬ）を加えた。溶液を３時間還流した。その後、エタノールを減圧下で除去し、黄色の懸濁液を生じ、ＴＨＦ（４９．６ｍＬ）を加え、透明な黄色溶液を得て、それを氷浴中に置き、撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（４９．６ｍｌ）を、溶液にゆっくりと加え、ｐＨ１に達した。薄いオレンジ色の溶液を、さらに１時間還流すると、二層が生じた。一番上のＴＨＦ層を回収し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブライン処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、標記の化合物を得た（１．２０ｇ、７０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．９８〜９．００（ｍ，１Ｈ），８．４７〜８．５０（ｄ，１Ｈ），７．６１〜７．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４．２（Ｍ＋＋１）。
【０４５７】
中間体３：２−クロロ−３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒド
【化１１４】
2010528991.tif 000115
工程１：３−キノリン−６−イル−アクリル酸エチルエステル
６−ブロモキノリン（１０ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下で、アクリル酸エチル（１５．７ｍＬ、１４４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８．６ｍＬ、４８０．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、０−８０％勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて精製し、６．０ｇの３−キノリン−６−イル−アクリル酸エチルエステルをオレンジ色の油状物として得た（５５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｔ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０４５８】
工程２：３−キノリン−６−イル−プロパ−２−エン−１−オール
３−キノリン−６−イル−アクリル酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下で１ＭのＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ（５８ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、３０ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈを４時間後に加え、さらに２０ｍＬを６時間後に加え、反応を完了させた。７時間後、反応物を−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を放置し、室温まで一晩加温した。さらに塩化アンモニウム溶液を、白色のペーストが現れるまで加えた。有機層を分離し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、２０−９０％勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて精製し、１．８４ｇの３−キノリン−６−イル−プロパ−２−エン−１−オールを白色がかった結晶として得た（７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１９（ｄｔ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，１Ｈ），６．７８（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１８６［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０４５９】
工程３：３−キノリン−６−イル−プロパン−１−オール
３−キノリン−６−イル−プロパ−２−エン−１−オール（５７５ｍｇ、３．１０８ｍｍｏｌ）および１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１６５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を１．５時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をシリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、３０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて精製し、３１１ｍｇの３−キノリン−６−イル−プロパン−１−オールを徐々に凝固する透明な油状物として得た（５３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１８８［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０４６０】
工程４：３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒド
３−キノリン−６−イル−プロパン−１−オール（３１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（６３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、２０ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物をさらに１５分間撹拌した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、４０−１００％勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて精製し、１１６ｍｇの３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒドを油状物として得た（４２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９１（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６１】
工程５：２−クロロ−３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒド
３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒド（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＤＬ−プロリン（３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（４７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥し、７８ｍｇの粗２−クロロ−３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒドを黄色の油状物として得て、これを次工程でそのまま用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０４６２】
中間体４：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
【化１１５】
2010528991.tif 000116
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２１７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（０．８５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水を慎重に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。不溶物を濾過し、濾液をｐＨ７−８まで、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、０−１０％勾配のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて精製し、１３６ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを白色がかった結晶として得た（３１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１８２［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０４６３】
中間体５：４−アミノ−５−キノリン−６−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１１６】
2010528991.tif 000117
工程１：キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル
キノリン−６−イル−酢酸（１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の１００ｍｌメタノール中撹拌溶液に、２．５ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。次いで、混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、褐色の残渣を得て、それを１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記の化合物を褐色の油状物として得た（７．９ｇ、７３．６％）。
【０４６４】
工程２：キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド
キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル（１５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのエタノールに溶解し、ヒドラジン水和物（１６．６ｍＬ、３４２．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に滴下した。得られた溶液を還流温度で１．５時間加熱した。過剰量のエタノールおよびヒドラジン水和物を蒸留し、内容物を放置して冷却した。沈殿物を濾過して回収し、冷やしたエタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、標記の化合物（１５．４ｇ、９３．９％）を白色固体として得た。
【０４６５】
工程３：Ｎ’−（２−キノリン−６−イル−アセチル）−ヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩
水酸化カリウム（３．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（１５．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を、溶液を氷上で冷却しながら加えた。次いで、二硫化炭素（５．３２ｇ、７０ｍｍｏｌ）を絶えず撹拌しながら小分けにして加えた。反応混合物を１５時間絶えず撹拌した。次いで、反応混合物を無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過して回収し、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、標記の化合物（２２ｇ、１００％）をカリウム塩として得た。
【０４６６】
工程４：４−アミノ−５−キノリン−６−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
Ｎ’−（２−キノリン−６−イル−アセチル）−ヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ）、水（３．５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１０．５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。反応混合物の色は、硫化水素ガスの発生とともに緑色に変化した。反応過程の間、均一な反応混合物が得られた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。濃塩化水素酸で酸性化し、標記の化合物が溶液から沈殿した（８ｇ、４４．４％）。固体を濾過して回収し、十分に冷水で洗浄し、エタノールから再結晶化した。標記の化合物を薄黄色の固体として戻した（８ｇ、４４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．６１４（ｓ，１Ｈ，ＳＨ），８．８７−８．８９（ｄｄ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６７】
中間体６：（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジン
【化１１７】
2010528991.tif 000118
工程１：ブロモ−フェニル−アセトアルデヒド
フェニル−アセトアルデヒド（２９ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（３８．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を、−１０℃で２時間にわたって滴下した。得られた溶液を放置して室温まで加温し、次いで、還流温度で一晩加熱した。ＮａＨＣＯ３水溶液を冷却した混合物に加え、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗ブロモ−フェニル−アセトアルデヒド（４７．５ｇ、９８．７％）を緑色の液体として戻し、次反応に直接用いた。
【０４６８】
工程２：５−フェニル−チアゾール−２−イルアミン
ブロモ−フェニル−アセトアルデヒド（４７．５ｇ、０．２３９ｍｏｌ）、チオ尿素（３６．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）およびエタノール（１７０ｍＬ）の混合物を還流温度で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過した。次いで、濾過した沈殿物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。メタノール−水から再結晶化させ、標記の化合物（１５ｇ、３５．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０４６９】
工程３：２−クロロ−５−フェニル−チアゾール
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中５−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（１３ｇ、７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（２０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸イソアミル（１７．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。次いで、混合物を一晩、常温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗の標記の化合物（８．５ｇ、５８．９％）を褐色の固体として得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィを用い、１００：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出して精製し、標記の化合物（７．８ｇ、５４．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
工程４：（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジン
２−クロロ−５−フェニル−チアゾール（６．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（８．０５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥し、標記の化合物（３．５ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
中間体７：６−フェニル−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１１８】
2010528991.tif 000119
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、チオカルボニルジイミダゾール（２．７９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を０．６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中で分散させ、１時間撹拌した。このアルカリ溶液をＨＣｌ水溶液で処理し、ｐＨ＝４〜５に調整した。沈殿物を濾過して回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記の化合物（１．０１ｇ、４１．４％）を緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．２００（ｍ，１Ｈ），８．３１８（ｓ，１Ｈ），７．５７５（ｍ，２Ｈ），７．４８４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９８．４７％純度。
【０４７２】
中間体８：［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン
【化１１９】
2010528991.tif 000120
工程１：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．４６ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＨ２ＮＮＨＣＳＮＨ２（２．８１ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌し、９０℃で２時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、標記の化合物をさらに精製することなく次反応に用いた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７３】
工程２：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール
３７％  ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（５．５５ｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｃｕ（０．６ｇ）および酢酸（１２５ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２溶液（２．３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を１５℃で滴下した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、水層を濃縮し、５０％  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製し、標記の化合物（１．８ｇ、２９．９％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
工程３：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン
エタノール（２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール（１．９６ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．４７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）溶液を、１時間還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、乾燥し、標記の化合物（１．９１ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体９：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−チオール
【化１２０】
2010528991.tif 000121
ジオキサン（１０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン（１．９１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、チオカルボニルジイミダゾール（２．７１ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を０．６ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ（４０ｍＬ）に分散し、１時間撹拌した。このアルカリ溶液を木炭で処理し、１０分間還流し、濾過し、濾液をｐＨ４−５に３７％  ＨＣｌ水溶液で調整した。沈殿物を濾過して回収し、粗生成物を得た。この固体を、５ｍＬのＤＭＦに８０℃で溶解し、水（５０ｍＬ）を加え、沈殿物を生じた。沈殿物を濾過し、乾燥し、標記の化合物（１．０ｇ、４２．９％）を白色固体として得たた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．１７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７５】
中間体１０：（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
【化１２１】
2010528991.tif 000122
工程１：（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸（２．６ｇ）、６０ｍＬのメタノールおよび２．５ｍＬの濃硫酸の混合物を撹拌し、還流温度で３時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。２．６ｇの標記の化合物を固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋＋１）。収率：９３．５％。
【０４７６】
工程２：（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５ｍＬのメタノールの還流溶液に、ヒドラジン水和物（５００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間還流し、溶液を濃縮した。生じた沈殿物を濾過して回収し、２．３ｇの標記の化合物を乾燥後に得た。この化合物を次工程に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０４７７】
中間体１１：４−アミノ−５−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１２２】
2010528991.tif 000123
工程１：Ｎ’−［２−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸、カリウム塩
水酸化カリウム（８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（中間体１０）（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。次いで、二硫化炭素（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を一晩撹拌し、無水エーテルで希釈し、標記の化合物を無水エーテルで洗浄した後に、濾過して回収し、乾燥し、黄色の固体として３．５ｇ得て、次工程に直接用いた。
【０４７８】
工程２：４−アミノ−５−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
Ｎ’−［２−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩（３．５ｇ）、５ｍＬのＨ２Ｏおよびヒドラジン水和物（７ｍＬ）の混合物を還流温度で２時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、水を加えた。濃塩化水素酸でｐＨ３−４に酸性化し、標記の化合物が沈殿し、濾過して回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標記の化合物を得た（１．６ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１３．５９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋＋Ｈ）。
中間体１２：４−アミノ−５−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１２３】
2010528991.tif 000124
工程１：（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸（２．６ｇ）、６０ｍＬのメタノールおよび２．５ｍＬの濃硫酸の混合物を撹拌し、還流温度で３時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。２．６ｇの標記の化合物を固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋＋１）。収率：９８％。
【０４７９】
工程２：（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５ｍＬのメタノールの還流溶液に、ヒドラジン水和物（５００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間還流し、溶液を濃縮した。生じた沈殿物を濾過して回収し、乾燥後に２．３ｇの標記の化合物を得た。この化合物を次工程に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋＋１）。
【０４８０】
中間体１３：４−アミノ−５−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１２４】
2010528991.tif 000125
工程１：Ｎ’−［２−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸、カリウム塩
水酸化カリウム（８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。次いで、二硫化炭素（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を一晩撹拌し、無水エーテルで希釈し、無水エーテルで洗浄後、標記の化合物を濾過して回収し、乾燥し、黄色の固体として３．５ｇを得て、次工程に直接用いた。
【０４８１】
工程２：４−アミノ−５−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
Ｎ’−［２−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩（４．４ｇ）、３０ｍＬ  Ｈ２Ｏおよびヒドラジン水和物（１ｍＬ）の混合物を還流温度で加熱した。２ｍＬのヒドラジン水和物をさらに加え、溶液を還流温度で２時間加熱し、次いで、溶液を冷却した。混合物を濃塩化水素酸でｐＨ２にまで酸性化し、生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過し、乾燥し、標記の化合物を戻した（１．４ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１３．５３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４８２】
中間体１４：（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
【化１２５】
2010528991.tif 000126
工程１：キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル
１００ｍｌのメタノール中のキノリン−６−イル−酢酸（１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。次いで、混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、褐色の残渣を得て、それを１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記の化合物を褐色の油状物として得た（７．９ｇ、７３．６％）。
【０４８３】
工程２：（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
１５０ｍｌの四塩化炭素中のキノリン−６−イル−酢酸メチルエステル（２１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、臭素（３４．４ｇ、２１５ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で４時間加熱した。反応混合物を１７．０ｇのピリジンで処理し、さらに２時間、還流下で撹拌した。常温まで冷却した後、混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下でエバポレーションし、褐色の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィを用い、石油（６０〜９０℃）、次いで、３０：１の石油および酢酸エチルの混合溶媒で溶出して精製し、標記の化合物（１３．６ｇ、４５．３％）を白色の結晶性固体として得た。（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６７〜７．６４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
工程３：（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸
（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（１４．８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１．５時間、反応混合物が透明になるまで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水層を濃塩化水素酸でｐＨ４まで酸性化し、白色沈殿物を濾過し、乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た（１０．３ｇ、７３．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５２（ｂ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）），７．８２〜７．７０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８５】
工程４：（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
メタノール中の（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を還流温度で１８時間加熱した。その後、硫酸ナトリウム（２０ｇ）を冷却した混合物に加え、次いで、濾過した。濾液にヒドラジン水和物（３．２ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で１８時間加熱した。その後、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を放置して室温まで冷却した。生じた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た（４．７２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５７（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ），９．３５（１Ｈ，ｂｓ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ＋）１００％。
【０４８６】
中間体１５：５−（３−ブロモ−キノリン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−３，４−ジアミン
【化１２６】
2010528991.tif 000127
工程１：５−（３−ブロモ−キノリン−６−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン
メタノール中の３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（４．１２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、臭化シアン（１．１当量、１６．２ｍｍｏｌ、１．７ｇ）、炭酸水素カリウム（１．２５当量、１８．３ｍｍｏｌ、１．８３ｇ）の混合物を、１８時間、常温で撹拌した。次いで、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、冷やしたメタノールで洗浄し、次いで、真空中で乾燥し、標記の化合物を白色がかった固体として得た（４．０２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２７（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｄ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）１００％。
【０４８７】
工程２：５−（３−ブロモ−キノリン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−３，４−ジアミン
水（１５ｍｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ）中の５−（３−ブロモ−キノリン−６−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン（３．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で、１７０℃で、２ｂａｒ（約２０２ｋＰａ）で１時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、固体を冷やしたメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た（１．７９ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１３（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｄ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）１００％。
【０４８８】
中間体１６：４−アミノ−５−（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１２７】
2010528991.tif 000128
工程１：（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（３．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、臭素（５．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で４時間加熱した。反応混合物に２．５ｇのピリジンを加え、さらに２時間、還流下で撹拌した。常温まで冷却した後、混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下でエバポレーションし、褐色の残渣を得た。残渣を慎重にカラムクロマトグラフィを用い、純粋な石油（６０〜９０℃）、次いで、３０／１の石油および酢酸エチルの混合溶媒で溶出して精製し、生成物（３．０ｇ、６０％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６，３１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
工程２：（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（３．０、９．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解し、ヒドラジン水和物（２．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に滴下した。得られた溶液を還流下に１．５時間置いた。過剰量のエタノールおよびヒドラジン水和物を蒸留し、内容物を放置して冷却した。沈殿物を回収し、生成物（２．８ｇ、９３％）を得て、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６，３１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
工程３：Ｎ’−［２−（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸、カリウム塩
無水エタノール（２０ｍＬ）中の水酸化カリウムの氷冷溶液（０．７４、１３ｍｍｏｌ）に、（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（２．８ｇ、８．８ｍｏｌ）を加えた。次いで、二硫化炭素（４．１５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、絶えず撹拌しながら、小分けにして加えた。反応混合物を１５時間絶えず撹拌した。次いで、無水エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過して回収し、さらに無水エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、生成物（３ｇ、７９％）を得て、さらに精製することなく次工程で用いた。
【０４９１】
工程４：４−アミノ−５−（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
水（２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）中のＮ’−［２−（３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩（３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を６時間還流した。硫化水素ガスの発生とともに、反応混合物の色が緑色に変化した。均一な反応混合物が反応過程の間に得られた。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。濃塩化水素酸で酸性化し、沈殿物が生じ、濾過し、冷水で十分に洗浄し、エタノールから再結晶化し、生成物を得た（２．２ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．５５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２，３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９２】
中間体１７：３−ブロモ−６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル−キノリン
【化１２８】
2010528991.tif 000129
３−ブロモ−６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル−キノリン（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、グリオキサール（４０％水溶液、５ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を１８時間、常温で撹拌した。その後、混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０）で精製し、標記の化合物を白色固体として得た（２９８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７７（２Ｈ，ｓ），７．７９−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７３−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｄ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）１００％。
【０４９３】
中間体１８：６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−チオール
【化１２９】
2010528991.tif 000130
工程１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド
ＰＯＣｌ３（５４．３ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９．１ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に１００℃で滴下し、２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を冷却し、氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ、２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。クロマトグラフィで精製し、化合物  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ｐｙｒａｏｚｌｅ）−４−カルボキシアルデヒド（３０ｇ、７７．７％）を、黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９４】
工程２：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ｐｙｒａｏｚｌｅ）−４−カルボキシアルデヒド（３０ｇ、０．２７ｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（２６０ｍＬ、６９．０ｇのＣｒＯ３を、５９．８ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に溶解し、水で２６０ｍＬに調製して希釈した）を、４０℃で滴下した。反応後、混合物を０．６ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨでｐＨ４に調整した。次いで、沈殿物を濾過して回収した。濾液をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（１０．７ｇ、３１％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９５】
工程３：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．４６ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＨ２ＮＮＨＣＳＮＨ２（２．８１ｇ，０．０３ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、９０℃まで２時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した。混合物を濃縮してＰＯＣｌ３を除去し、次反応で直接用いた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
工程４：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール
３７％  ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（５．５５ｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｃｕ（０．６ｇ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２溶液（２．３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を１５℃で滴下した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、水層を濃縮し、５０％  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾールを得た。次いで、粗生成物をクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール（１．８ｇ、２９．９％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
工程５：［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール（１．９６ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．４７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した。得られた混合物を冷却し、濾過し、乾燥し、化合物  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン（１．９１ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９８】
工程６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−３−チオール
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン（１１．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのＥｔＯＨおよび２９ｍＬの水に溶解し、次いで、５．３ｇのＫＯＨ、次いで、５．７ｍＬのＣＳ２を加えた。混合物を撹拌し、還流温度で２時間、窒素下で加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、不溶物を濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２−３まで酸性化した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、８．５ｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−３−チオールを黄色の固体として得た（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．１６（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
中間体１９：６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−チオール
【化１３０】
2010528991.tif 000131
工程１：２−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール
３７％  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（７５ｍＬ）中の５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、Ｃｕ（０．３９ｇ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２溶液（２．３ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を１５℃で滴下した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、水層を濃縮し、５０％  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗２−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾールを得た。次いで、粗生成物をクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール（２．０ｇ、３５％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５００】
工程２：［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン
２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール（１．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２０ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５．１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃まで２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、エタノールを加え、５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン（．８４０ｍｇ、４５％）をピンク色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０１】
工程３：５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−３−チオール
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ヒドラジン（８３０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬの水に溶解し、次いで、０．３６ｇのＫＯＨ、次いで、０．５２ｍＬのＣＳ２を加えた。混合物を撹拌し、還流温度で２時間、Ｎ２（重要！）下で加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で溶解し、不溶物を濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ２−３まで酸性化した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、５２０ｍｇの５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール−３−チオールを黄色の固体として得た（４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
中間体２０：トリフルオロメタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルエステル
【化１３１】
2010528991.tif 000132
工程１：酢酸キノリン−６−イルエステル
キノリン−６−オール（１３５ｇ、０．９３ｍｏｌ）をピリジン（５００ｍＬ）に溶解し、０℃、氷浴中で、窒素気流下で、０℃まで冷却した。塩化アセチル（７９ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。次いで、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した（５×２００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、１２０ｇの酢酸キノリン−６−イルエステルを白色固体として得た（６９％収率）。
【０５０３】
工程２：酢酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル
６ＬのＣＣｌ４中の酢酸キノリン−６−イルエステル（１２０ｇ、０．６４２ｍｏｌ）およびピリジン（１１４ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ２（６６ｍＬ、１．２８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流温度で２時間加熱し、室温まで冷却した。フラスコ中の液体を、デカンテーションし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。フラスコ底の濃色固体を、ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンの間に分配した。合わせた有機層を水で再洗浄し、乾燥し、乾くまで真空中でエバポレーションした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィを用い、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜１／１）で溶出して精製し、１０８ｇの酢酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステルを黄色の固体として得た（６３％収率）。
【０５０４】
工程３：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−オール
酢酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル（１０８ｇ、０．４０６ｍｏｌ）、１−メチル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１６９ｇ、０．７５２ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２９ｇ、１．２８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｇ、０．０４０６ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６０７ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）の混合物を、１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、ジオキサンの大部分を真空下で除去した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、５４ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−オールを黄色の固体として得た（５９％収率）。
【０５０５】
工程４：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルエステル
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−オール（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）のピリジン（４００ｍＬ）中溶液を、０℃まで、氷浴中、窒素気流下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４８ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した（５×３００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、５８ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルエステルを白色固体として得た（７０％収率）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：９．３０（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
中間体２１：４−アミノ−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１３２】
2010528991.tif 000133
工程１：［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド
（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をチャージした丸底フラスコに入れた。ジメトキシエタン（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を反応管に加え、溶液をＮ２で１０分間泡立たせた。混合物をＮ２下で、１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、沈殿物が生じた。粗［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド（７．０ｇ）を次工程で直接用いた。
【０５０７】
工程２：Ｎ’−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イル］−アセチル｝−ヒドラジンカルボジチオ酸、カリウム塩
水酸化カリウム（４１ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド（１０ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を、溶液を氷上で冷却しながら加えた。次いで、絶えず撹拌しながら、二硫化炭素（２４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、小分けにして加えた。反応混合物を１５時間還流した。次いで、反応混合物を無水ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過して回収し、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、標記の化合物（１４ｇ、１００％）をカリウム塩として得た。
【０５０８】
工程３：４−アミノ−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
Ｎ’−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イル］−アセチル｝−ヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩（１３．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２５ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を還流温度で一晩加熱した。次いで、溶液を冷却し、混合物を濃塩化水素酸で、ｐＨ２まで酸性化し、生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過し、乾燥し、標記の化合物を得た（９．１ｇ、７７％収率）。
【０５０９】
中間体２２：６−（６−クロロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−イルメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン
【化１３３】
2010528991.tif 000134
オキシ塩化リン（１５ｍＬ）中の４−アミノ−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（１．６８ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、混合物をゆっくりとイソプロピルアルコールに加えた。混合物を氷浴中で２時間静置した。生じた沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。得られた固体を乾燥し、標記の化合物を赤−オレンジ色の固体として得た（１．１４ｇ、４８．７％）。
【０５１０】
中間体２３：４−アミノ−５−［５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
【化１３４】
2010528991.tif 000135
工程１：５−フルオロ−６−ブロモキノリン
３−フルオロ−４−ブロモアニリン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、３０ｇの硫酸第一鉄、２００ｇのグリセロール、４０ｇのニトロベンゼンおよび１００ｍｌの濃硫酸の混合物を、穏やかに加熱した。最初の激しい反応後、混合物を５時間煮沸した。ニトロベンゼンを真空下で蒸留することで除去した。水溶液を氷酢酸で酸性化し、暗褐色の沈殿物を分離し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、化合物  ５−フルオロ−６−ブロモキノリンおよび７−フルオロ−６−ブロモキノリンを白色固体として得た（８０ｇ、６８％）。この混合物をＰＥ中で還流温度で加熱した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、７−フルオロ−６−ブロモキノリンを白色固体として回収した。溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、白色固体が溶液から沈殿した。固体を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過して回収し、乾燥し、５−フルオロ−６−ブロモキノリンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：９．０（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ）。
【０５１１】
工程２：（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−フルオロ−６−ブロモキノリン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル亜鉛ブロミドアセテートのＴＨＦ中溶液（２０ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｒｅ）反応器で、３０分間、１２０℃で加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝１０／１）、生成物を得た（０．８３ｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．９（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０５１２】
工程３：（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
２５ｍＬのＮａＯＨ水溶液（４Ｎ）中の５ｇの（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｍｏｌ）を、還流温度で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層に濃ＨＣｌを加えてｐＨ＝５にし、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、２．５ｇの白色固体を得た。次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬｌ）と混合し、溶液を還流温度で６時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝１０／１）、生成物を得た（２．０ｇ、４８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１３】
工程４：（３−ブロモ−５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）およびピリジン（１．４８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）溶液に、臭素（０．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下した。溶液を還流温度で２０分間加熱した。冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝１５／１）、生成物を得た（１．８ｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．９（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８，３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１４】
工程５：（３−ブロモ−５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
（３−ブロモ−５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（９８％、２ｍｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液を還流温度で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた白色固体をＭｅＯＨで洗浄し、生成物を得た（０．４５ｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９９−９．００（ｄ，１Ｈ），８．７２−８．７３（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２７（ｄ，２Ｈ），３．６４−３．６６（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８，３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１５】
工程６：［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−キノリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド
（３−ブロモ−５−フルオロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（０．４５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．４２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）およびジオキサン（４．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、ジオキサンの大部分を真空中で除去した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ブライン（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝８／１）、生成物（０．４ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１６】
工程７：Ｎ’−［２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸、カリウム塩
水酸化カリウム（０．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−キノリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、溶液を氷浴中で冷却しながら加えた。次いで、絶えず撹拌しながら、二硫化炭素（０．３１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、小分けにして加えた。反応混合物を１５時間、絶えず撹拌した。次いで、無水エーテル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、無水エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、生成物（０．５ｇ、９３％）を得て、さらに精製することなく、次工程で用いた。
【０５１７】
工程８：４−アミノ−５−［５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
水（１．０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（３．８）中のＮ’−［２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−キノリン−６−イル）−アセチル］−ヒドラジンカルボジチオ酸、カリウム塩（０．５、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６時間還流した。反応混合物の色は、硫化水素ガスの発生とともに緑色に変化した。均一な反応混合物が反応過程の間に得られた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。濃塩化水素酸で酸性化し、沈殿物が生じた。これを濾過し、冷水で十分に洗浄し、エタノールから再結晶化し、生成物を得た（２２０ｍｇ、５１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
中間体２４：６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−キノリン
【化１３５】
2010528991.tif 000136
工程１：キノリン−６−イル−酢酸Ｎ’−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジド
５−ブロモ−２−ヒドラジノ−ピリミジン（１．０２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および６−キノリン酢酸（１．０２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７８ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。所望の生成物はジクロロメタンに不溶であり、生じてすぐに沈殿した。沈殿物を濾過し、次反応に、キノリン−６−イル−酢酸  Ｎ’−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジド（理論上の収量１．９４ｇ）を粗生成物として用いた。
【０５１９】
工程２：Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル）アセトヒドラゾノイルクロリド
キノリン−６−イル−酢酸Ｎ’−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジド（１．０６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、次反応に、Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル）アセトヒドラゾノイルクロリド（理論上の収量１．１１ｇ）を粗生成物として用いた。
【０５２０】
工程３：６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−キノリン：
Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル）アセトヒドラゾノイルクロリド（１．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。所望の生成物はピリジンに不溶であり、生じてすぐに沈殿した。沈殿物を濾過し、所望の生成物、６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−キノリンを得た（理論上の収量１．００ｇ）。
【０５２１】
実施例２：一般的方法Ａ
スキーム１
【化１３６】
2010528991.tif 000137
Ｒ４が本願明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、市販されているもの、または、当業者に公知の変換を用いて調製されるものである。
【０５２２】
ＬおよびＢ１が本願明細書に記載されている一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されているもの、または、中間体５の合成について記載された方法および当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。
【０５２３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物から、アミノチオール（ＩＩ）およびカルボン酸（Ｉ）をＰＯＣｌ３の存在下で加熱することを含む工程段階（ｉ）によって調製しうる。
【０５２４】
実施例２Ａ：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−イルメチル］−キノリン
【化１３７】
2010528991.tif 000138
オキシ塩化リン（７．５ｍＬ）中の４−アミノ−５−キノリン−６−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（０．７８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．３９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の等モルの混合物を、６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、３０ｇの砕いた氷を撹拌しながら加え、次いで、固体水酸化カリウムを混合物のｐＨが８になるまで加えた。混合物を氷浴中で２時間静置した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、沸騰したエタノールに入れ、３０分間還流し、次いで、放置して冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥し、標記の化合物を白色がかった固体として得た（１９５ｍｇ、１８．５％）。
【０５２５】
実施例３：一般的方法Ｂ
スキーム２
【化１３８】
2010528991.tif 000139
Ｒ４が本願明細書に記載されている式（ＩＶ）の化合物は、市販されているもの、または、中間体８の合成について記載された方法および当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。
【０５２６】
ＬおよびＢ１が本願明細書に記載されている一般式（Ｖ）の化合物は、市販されているもの、または、中間体３の合成について記載された方法および当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。
【０５２７】
一般式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物および一般式（Ｖ）の化合物から、高温での、典型的には７０℃〜１８０℃の範囲で、適した溶媒（典型的には、エタノールまたはジメチルアセトアミド、しかしこれらに限定されない）中での、環化縮合反応を含む、段階工程（ｉｉ）によって調製されうる。
【０５２８】
実施例３Ａ：６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イルメチル］−キノリン
【化１３９】
2010528991.tif 000140
粗２−クロロ−３−キノリン−６−イル−プロピオンアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（４０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２１時間撹拌した。次いで、さらに３ｍＬのＥｔＯＨとともにマイクロ波管に移し、混合物をマイクロ波反応器で、１５０℃で３時間反応させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１０％  ＮａＯＨ水溶液で処理した。水層を１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×）で抽出し、有機層を合わせ、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、０−８％勾配のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて精製し、ＥｔＯＡｃで倍散し、濾過し、８ｍｇの６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イルメチル］−キノリンを白色固体として得た（１０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０５２９】
実施例４：一般的方法Ｃ
スキーム３
【化１４０】
2010528991.tif 000141
一般式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物および一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩基、金属触媒およびリガンドの存在下での、適した溶媒中のＳ−置換反応を含む段階工程（ｉｉｉ）によって調製されうる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているもの、または、市販の化合物から、標準的な化学反応および当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。Ｓ−置換反応は、文献に記載されているように行うことができる。Ｉｔｏｈ，Ｔ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４、６、４５８７；Ｓｃｈｏｐｆｅｒ，Ｕ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、３０６９；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、３５１７；Ｃｈｅｎｇ、Ｃ．−Ｈ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、５６１３。典型的な条件は、ＤＭＦ中、１当量のチオール（ＶＩＩ）、１当量のハロゲン化アリールまたはアリールトリフラート（ＶＩＩＩ）、２当量のジイソプロピルエチルアミン、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および０．１当量の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１００℃、数時間から成る。あるいは、活性化したアリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（ＶＩＩＩ）については、段階工程（ｉｉｉ）を、適した溶媒中で塩基の存在下で、求核的置換反応によって進めることができる。典型的な条件は、エタノール中、１当量のチオール（ＶＩＩ）、１．１当量の活性化したアリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（ＶＩＩＩ）および１．２当量の水酸化カリウム、７０℃、数時間から成る。
【０５３０】
実施例４Ａ：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−イルスルファニル］−キノリン
【化１４１】
2010528991.tif 000142
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル（１１９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液を、窒素中で５分間泡立たせることで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−３−チオール（中間体９）（１０２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦを回転蒸発によって、減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで、０−１５％勾配のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて精製し、黄色がかった固体を得た。黄色がかった固体をＥｔＯＨで処理し、撹拌し、濾過し、標記の化合物（２２．０ｍｇ、１４％収率）を白色固体として得た。
【０５３１】
実施例５：鈴木カップリング（一般的方法Ｄ）
スキーム４
【化１４２】
2010528991.tif 000143
Ｒ１０が本願明細書に記載されている一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般的な反応スキーム４に従って調製されうる。式（ＸＩ）の化合物は、市販されているもの、または、市販の化合物から、標準的な化学反応および変換を用いて調製されるものである。式（Ｘ）の化合物は、本願明細書に記載されている方法に従って調製されうる。一般式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物および一般式（ＸＩ）の化合物から、塩基およびパラジウム触媒存在下での、適した溶媒中の鈴木カップリング反応を含む段階工程（ｉｖ）によって調製されうる。鈴木カップリング反応は、文献に記載されているように行える。Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５７、１７４９およびその中に含まれる参考文献；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００２、４１、４１７６−４２１１。典型的な条件は、１，４−ジオキサンおよび水の混合物中の１当量のハロゲン化アリールまたはアリールトリフラート（Ｘ）、１．１当量のボロン酸（ＸＩ）またはそのボロン酸エステル等価物、２当量の炭酸カリウム、０．０５−０．１当量のパラジウム触媒（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））を、マイクロ波加熱下、１３０℃で２０分間加熱することを含む。
【０５３２】
実施例５Ａ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル−キノリン
【化１４３】
2010528991.tif 000144
脱気した（窒素で１５分間泡立てた）水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に、３−ブロモ−６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル−キノリン（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルピラゾールピナコールボロン酸エステル（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（２当量、０．４１ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０７当量）を加えた。マイクロ波管にふたをし、マイクロ波反応器で１３０℃で２０分間加熱した。その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィを用い、１００：０〜９０：１０のジクロロメタン：メタノールで溶出して精製し、標記の化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、２９％収率）。
【０５３３】
実施例５Ｂ：６−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−キノリン
【化１４４】
2010528991.tif 000145
６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−キノリン（３６．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ジメトキシエタン（８５０μＬ）中で懸濁し、窒素ガスでパージした。次に、水（４２５μＬ）中の炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を反応管に加え、窒素ガスで再度パージした。最後に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。バイアルに封をし、１５０℃まで１０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。セライトを５ｍｌのメタノールでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製し、所望の生成物、６−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−キノリンを得た（１．６ｍｇ、４．５％収率）。
【０５３４】
実施例６：一般的方法Ｅ
スキーム５
【化１４５】
2010528991.tif 000146
Ｒ４が本願明細書に記載されている式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているもの、または、当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。
【０５３５】
ＬおよびＢ１が本願明細書に記載されている一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されているもの、または、中間体５の合成について記載されている方法および当業者に知られた変換を用いて調製される。
【０５３６】
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物から、適した溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等）中でアミノチオール（ＩＩ）およびイソチオシアネート（ＸＩＩＩ）を加熱することを含む、段階工程（ｖ）によって調製されうる。
【０５３７】
実施例６Ａ：シクロプロピル−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−アミン
【化１４６】
2010528991.tif 000147
４−アミノ−５−キノリン−６−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルイソチオシアネート（２３μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を１６０℃で一晩、ＤＭＡ（１ｍＬ）中で加熱した。所望の生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇのシクロプロピル−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−アミンを得た（３ｍｇ、５％収率）。（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ＝３２３。
【０５３８】
実施例７：一般的方法Ｆ
スキーム６
【化１４７】
2010528991.tif 000148
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物および適切な求核試薬Ｎｕから、塩基の存在下、適した溶媒中で求核的置換反応を含む段階工程（ｖｉ）によって調製されうる。典型的には、化合物（ＸＶ）および求核試薬を極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ等）中で、室温または高温で混合した。
【０５３９】
実施例７Ａ：（２−フルオロ−エチル）−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−６−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル｝−アミン
【化１４８】
2010528991.tif 000149
６−（２−クロロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を白色がかった固体として得た（７．９ｍｇ、６．４％）。
【０５４０】
実施例８：塩の生成（一般的方法Ｇ）
【化１４９】
2010528991.tif 000150
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、バイアル中で懸濁した。対応する酸の２Ｍの水溶液（０．１２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。バイアルを８０℃で加熱し、さらなるＭｅＯＨを透明な溶液が得られるまで加えた。溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで倍散し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリンの対応する塩を得た。
【０５４１】
実施例９：一般的方法Ｈ
スキーム７
【化１５０】
2010528991.tif 000151
Ｒ４が本願明細書に記載されている式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているもの、または、中間体６の合成について記載されている方法および当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。
【０５４２】
ＬおよびＢ１が本願明細書に記載されている一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているもの、または、中間体１の合成について記載されている方法および当業者に知られた変換を用いて調製されるものである。
【０５４３】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物および一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アミドカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＰｙＢＯＰ）が、触媒量のＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの存在または不存在下及び塩基の存在または不存在下で、適した溶媒中、０℃〜２００℃の範囲の温度で用いる段階工程（ｖｉｉ）によって調製されうる。典型的な条件は、ＤＭＦ中、１当量のカルボン酸（ＸＶＩＩ）、１当量のヒドラジン（ＸＶＩＩＩ）、１．５当量のＥＤＣ、１当量のＨＯＢＴ、室温、数時間を含む。
【０５４４】
一般式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、ヒドラジド（ＸＩＸ）をＰＯＣｌ３の存在下で加熱することを含む、段階工程（ｖｉｉｉ）によって調製されうる。
【０５４５】
実施例９Ａ：６−（６−フェニル−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−キノリン
【化１５１】
2010528991.tif 000152
工程１：キノリン−６−イル−酢酸Ｎ’−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、キノリン−６−イル−酢酸（１．２７、６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９５、１０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９２、６．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。混合物を濾過し、水（２０ｍｌ×３）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で洗浄し、生成物（１．２ｇ、４９．０％）を蒼白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８７５（ｍ，１Ｈ），８．３５５（ｍ，１Ｈ），８．９８５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７２０（ｍ，１Ｈ），７．６００（ｍ，２Ｈ），７．５３０（ｍ，１Ｈ），７．４００（ｍ，２Ｈ），７．３２０（ｍ，１Ｈ），５．４００（ｍ，２Ｈ），４．４３７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
工程２：６−（６−フェニル−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−キノリン
キノリン−６−イル−酢酸Ｎ’−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジド（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で８時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。混合物を濃縮してＰＯＣｌ３を除去し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液に加え、ｐＨ６〜８に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍｌ×３）。得られた混合物をクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）で精製し、生成物（２１０ｍｇ、３１．０％）を蒼白色の固体として得た。
【０５４７】
構造、名称、物理学的および生物学的データは、さらに、下記の表形式の表１に記載した。
表１
【０５４８】
【表１−１】
2010528991.tif 000153
【０５４９】
【表１−２】
2010528991.tif 000154
【０５５０】
【表１−３】
2010528991.tif 000155
【０５５１】
【表１−４】
2010528991.tif 000156
【０５５２】
【表１−５】
2010528991.tif 000157
【０５５３】
【表１−６】
2010528991.tif 000158
【０５５４】
【表１−７】
2010528991.tif 000159
【０５５５】
【表１−８】
2010528991.tif 000160
【０５５６】
【表１−９】
2010528991.tif 000161
【０５５７】
【表１−１０】
2010528991.tif 000162
【０５５８】
【表１−１１】
2010528991.tif 000163
【０５５９】
【表１−１２】
2010528991.tif 000164
【０５６０】
【表１−１３】
2010528991.tif 000165
表中、
Ｉ      ｃ−ＭＥＴ  ＩＣ５０またはＧＬＴ１６  ＩＣ５０≦１００ｎＭ；
ＩＩ      １００ｎＭ＜ｃ−ＭＥＴ  ＩＣ５０またはＧＬＴ１６  ＩＣ５０≦１μＭ；
ＩＩＩ    １μＭ＜ｃ−ＭＥＴ  ＩＣ５０またはＧＬＴ１６  ＩＣ５０≦１０μＭ；
および、
ＩＶ      ｃ−ＭＥＴ  ＩＣ５０またはＧＬＴ１６  ＩＣ５０＞１０μＭ。
【０５６１】
実施例１０：一般的方法Ｉ
【化１５２】
2010528991.tif 000166
一般式Ｉの化合物は下記の一般的な経路１で作製できる。３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジンから開始し、臭素化し、次いで、ＰＯＣｌ３を用いて塩素化し、化合物１ｂを得た。アミンを用いて求核的置換し、次いで、塩化スズでニトロを還元し、ジアミン１ｄを得た。亜硫酸水素ナトリウムの存在下で、アルデヒドと環化し、化合物１ｅを得て、パラジウム触媒によるＳ−アリール化をし、式Ｉの化合物を得た。
【０５６２】
実施例１１：一般的方法Ｊ
【化１５３】
2010528991.tif 000167
一般式ＩＩの化合物は、下記の一般的な経路２で作製できる。すぐに利用できる酸臭化物を２−アミノ−６−ブロモピラジンと縮合し、化合物２ａを得た。次いで、化合物２ａをパラジウム触媒によるＳ−アリール化し、式ＩＩの化合物を得た。
【０５６３】
実施例１２：一般的方法Ｋ
【化１５４】
2010528991.tif 000168
一般式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物は、下記の一般的な経路３で作製できる。市販されている３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを酢酸／水の混合物中の塩素で塩素化し、化合物３ａを得た。けん化し、次いで、熱条件下で脱炭酸化し、アミノピラジン３ｂを得た。サンドマイヤー条件下で、アミノ基をヒドロキシル基に変換し、次いで、ＰＯＣｌ３の存在下で塩素化し、ジクロロピラジン３ｃを得た。３ｃをすぐに利用できるヒドラジド３ｄと、熱条件下で縮合し、３ｅを得て、鈴木カップリングさせ、一般式ＩＩＩの化合物を得た。もう１つの方法として、化合物３ｅを、適切なアミンによる求核置換またはパラジウム触媒によるアミノ化反応に供し、一般式ＩＶの化合物を得た。化合物３ｃを鈴木カップリング条件に置き、化合物３ｆを得た。ヒドラジンとともに反応させ、次いで、二硫化炭素存在下で環化し、チオール３ｇを得て、それを適切なハロゲン化物またはトリフレートとともにパラジウム触媒によるＳ−アリール化をし、式Ｖの化合物を得た。もう１つの方法として、化合物３ｃを、適切なアミンによる求核置換またはパラジウム触媒によるアミノ化反応に供し、化合物３ｈを得た。ヒドラジンとともに反応させ、次いで、二硫化炭素の存在下で環化し、チオール３ｉを得て、それを適切なハロゲン化物またはトリフレートとともにパラジウム触媒によるＳ−アリール化をし、式ＶＩの化合物を得た。
【０５６４】
実施例１３：一般的方法Ｌ
【化１５５】
2010528991.tif 000169
一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物は、下記の一般的な経路４で作製できる。市販されている３−アミノピラゾールをマロン酸ジエチルとともに縮合し、化合物４ａを得た。ＰＯＣｌ３とともに二重の塩素化がなされ、酢酸中亜鉛の存在下で、選択的脱塩素化によって、化合物４ｂを得た。鈴木カップリング条件で化合物４ｃを得て、さらにＮＩＳとともにヨウ素化し、化合物４ｄを得た。続くパラジウム触媒によるＳ−アリール化反応により、一般式ＶＩＩの化合物を得た。もう１つの方法として、化合物４ｂを、適切なアミンによる求核置換またはパラジウム触媒によるアミノ化反応に供し、化合物４ｅを得た。続いて、ＮＩＳでヨウ素化し、化合物４ｆを得て、それをパラジウム触媒によるＳ−アリール化反応をし、一般式ＶＩＩＩの化合物を得た。もう１つの経路では、化合物４ｂを、アルキルクロリドの存在下でフリーデル−クラフツ条件に置き、化合物４ｇを得て、続く鈴木反応により、一般式ＩＸの化合物を得た。もう１つの方法として、化合物４ｇを適切なアミンによる求核置換またはパラジウム触媒によるアミノ化反応に供し、一般式Ｘの化合物を得た。
【０５６５】
実施例１４：一般的方法Ｍ
【化１５６】
2010528991.tif 000170
一般式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物は、下記の一般的な経路５で作製できる。市販されている２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンをアミンで求核置換し、化合物５ａを得て、次いで、化合物５ｂを塩化スズの存在下で還元した。化合物５ｂを環化し、ジアザベンゾトリアゾール５ｃにし、次いで、鈴木カップリング条件に置き、一般式ＸＩの化合物を得た。もう１つの方法として、化合物５ｃを、適切なアミンによる求核的置換またはパラジウム触媒によるアミノ化反応に供し、一般式ＸＩＩの化合物を得た。もう１つの経路では、オルトギ酸トリエチルの存在下で化合物５ｂを環化し、ジアザベンゾイミダゾール（ｄｉａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）５ｄを得て、次いで、鈴木カップリング条件に置き、一般式ＸＩＩＩの化合物を得た。もう１つの方法として、化合物５ｄを、適切なアミンによる求核置換またはパラジウム触媒によるアミノ化反応に供し、一般式ＸＩＶの化合物を得た。
【０５６６】
実施例１５
下記の化合物は、上記記載の一般的方法に従って作製される。
【０５６７】
【表２】
2010528991.tif 000171
実施例１６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイ
当業者に知られたキナーゼアッセイは、本開示の化合物および組成物の阻害活性を分析するために用いられうる。キナーゼアッセイには、下記の実施例が含まれるが、これに限定されない。
【０５６８】
スクリ−ニングのデータは、方程式：Ｚ’＝１−［３＊（σ＋＋σ−）／｜μ＋−μ−｜］（Ｚｈａｎｇ、ら、１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ４（２）６７−７３）を用いて評価した。式中、μは平均値を表し、σは標準偏差を表す。添字は、陽性または陰性対照を示す。ロバストスクリーニングアッセイにおけるＺ’スコアは、≧０．５０であるべきである。典型的な閾値＝μ＋−３＊σ＋。閾値未満の値は、いずれも「的中（ｈｉｔ）」を示す。用量反応は、方程式：ｙ＝ｍｉｎ＋｛（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋１０［化合物］−ｌｏｇＩＣ５０）｝を用いて分析した。式中、ｙは観測された初期傾斜であり、ｍａｘ＝阻害剤が非存在の傾斜、ｍｉｎ＝無限の阻害剤での傾斜、ＩＣ５０は観測された全振幅の１／２に相当する化合物の濃度である（振幅＝ｍａｘ−ｍｉｎ）。
【０５６９】
ＭＥＴ  ルミネセンスに基づく酵素アッセイ
物質：ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）基質（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ−０２７５）、ＡＴＰ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ａ−３３７７、ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ロシュ社（Ｒｏｃｈｅ）９２４２３４２０）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（ストレプトマイセス  ｓｐ．シグマ社（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号８５６６０−１ＭＧ）、白色コースター（Ｃｏｓｔａｒ）３８４穴平底プレート（ＶＷＲ  カタログ番号２９４４４−０８８）。ＭＥＴキナーゼ（下記参照）、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）カタログ番号Ｖ６７１２）。
【０５７０】
原液：１０ｍｇ／ｍｌ  ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ水溶液を−２０℃で保存。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍ  ストック＋４５ｍｌのミリＱＨ２Ｏ）、１０ｍＭ  ＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中、５．５１ｍｇ／ｍｌ）を−２０℃で保存（毎日５０μｌを総量１０ｍｌとなるようミリＱＨ２Ｏで希釈＝５０μＭ  ＡＴＰ  ワーキングストック）。１％  ＢＳＡ（１００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ中、１ｇのＢＳＡ、ｐＨ７．５、−２０℃で保存）、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２００μＭ  スタウロスポリン、２Ｘ  キナーゼ−Ｇｌｏ（商標）試薬（調製したばかりのもの、または、−２０℃で保存）。
【０５７１】
３８４穴形式のための標準的なアッセイ手順（２０μｌ  キナーゼ反応、４０μｌ  検出反応）：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍｇ／ｍｌ  ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、０．１％  ＢＳＡ、１μｌ  試験化合物（ＤＭＳＯ中）、０．４μｇ／ｍｌ  ＭＥＴキナーゼ、１０μＭ  ＡＴＰ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液。陽性対照には、試験化合物は含まれず、ＤＭＳＯが含まれる。陰性対照には、１０μＭ  スタウロスポリンが含まれる。キナーゼ反応は、ｔ＝０時点で、ＡＴＰを添加することで開始した。キナーゼ反応は、２１℃で６０分間インキュベーションして行い、次いで、２０μｌのキナーゼ−Ｇｌｏ（商標）試薬をそれぞれのウェルに加え、キナーゼ反応物をクエンチし、発光反応を開始した。２０分間、２１℃でインキュベーションした後、発光をプレートリーディングルミノメーター（ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｉｎｇ  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）で検出した。
【０５７２】
（Ｍｅｔの精製）
ヒトＭｅｔのキナーゼ領域を発現した１２ＬのＳｆ９昆虫細胞培養物の半分から生じた細胞ペレットを、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）および２５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む緩衝液中に、１Ｌの最初の培養物あたり約４０ｍｌの量で、再懸濁した。ロシュ・コンプリート（Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、ＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤混合物（カタログ番号  １８７３５８０）を、１Ｌの最初の培養物あたり一錠加えた。懸濁液を１時間、４℃で撹拌した。デブリを遠心分離（３０分間、３９，８００×ｇ、４℃）で除去した。上清を５００ｍｌのビーカーにデカンテーションし、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾールおよび１０ｍＭ  メチオニンで前平衡化した、キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）Ｎｉ−ＮＴＡ  アガロース（カタログ番号  ３０２５０）の１０ｍｌの５０％  スラリーを加え、３０分間、４℃で撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに４℃で注ぎ、１０カラム量の５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾールおよび１０ｍＭ  メチオニンで洗浄した。タンパク質を、ステップグラジエントで、５０ｍＭ、２００ｍＭおよび５００ｍＭ  イミダゾールを含む２カラム量の同様の各緩衝液で、順次溶出した。６×ヒスチジンタグを、１ｍｇのタンパク質あたり４０ユニットのＴＥＶプロテアーゼ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号１０１２７０１７）を用いて、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾールおよび１０ｍＭ  メチオニンで、４℃で透析しながら、一晩切断した。ニッケルを充填し、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾールおよび１０ｍＭ  メチオニンで平衡化したファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）５ｍｌ  ＩＭＡＣカラム（カタログ番号  １７−０４０９−０１）に試料を通して６×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質がニッケルカラムに低親和性で結合し、ステップグラジエントで溶出した。ステップグラジエントを１５％、次いで、８０％のＢ側（Ａ側＝５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、１０ｍＭ  イミダゾールおよび１０ｍＭ  メチオニン；Ｂ−サイド＝５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、５００ｍＭ  イミダゾールおよび１０ｍＭ  メチオニン）を、それぞれ４カラム量で流した。Ｍｅｔタンパク質を第一の工程で溶出し（１５％）、非切断のＭｅｔおよび切断したヒスチジンタグを８０％画分で溶出した。１５％画分を、切断したＭｅｔの存在を確認したＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル分析後に貯えた。さらに、アマシャムバイオサイエンス社（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のＨｉＬｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｅ（カタログ番号  １７−１０６９−０１）（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロールおよび５ｍＭ  ＤＴＴで平衡化）上でゲル濾過ク��マトグラフィすることで精製した。最もきれいな画分を合わせ、アミコン社（Ａｍｉｃｏｎ）Ｕｌｔｒａ−１５  １０，０００Ｄａ  ＭＷＣＯ  遠心濾過ユニット（カタログ番号  ＵＦＣ９０１０２４）での遠心分離によって、約１０．４ｍｇ／ｍｌに濃縮した。
【０５７３】
（細胞アッセイ）
ＧＴＬ１６細胞を、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１００ユニットのペニシリン／１００μｇ  ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中で、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０５７４】
ＴＰＲ−ＭＥＴ  Ｂａ／Ｆ３細胞を、レトロウイルスの系を用いて、ヒトＴＰＲ−ＭＥＴ遺伝子をＢａ／Ｆ３細胞に安定に形質導入することによって作製した。全ての株細胞は、１×ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％  ウシ胎仔（インビトロジェン、カリフォルニア州、カールスバッド）を添加したＲＰＭＩ−１６４０で培養した。細胞を５％  ＣＯ２の加湿した恒温器中で、３７℃で維持した。
【０５７５】
（細胞生存アッセイ）
化合物を、下記アッセイで二重に試験した。
【０５７６】
９６穴  ＸＴＴアッセイ（ＧＴＬ１６細胞）：アッセイの一日前に、増殖培地を吸引し、アッセイ培地を細胞に加えた。アッセイの当日に、細胞を様々な濃度の化合物（二重）を含むアッセイ培地で、９６穴平底プレートで、７２時間、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。開始時の細胞数は、ウェルあたり５０００細胞であり、量は１２０μｌであった。７２時間のインキュベーションが終了した時点で、４０μｌのＸＴＴ標識混合物（５０：１の３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物および電子結合剤の溶液：ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）をプレートの各ウェルに加えた。さらに５時間、３７℃でインキュベーションした後、４５０ｎｍで読み取った吸光度を、６５０ｎｍでバックグラウンド補正し、分光光度計で測定した。
【０５７７】
９６穴ＸＴＴアッセイ（Ｂａ／Ｆ３細胞）：細胞を、様々な濃度の化合物（二重）を含む増殖培地で、９６穴プレートで、７２時間、３７℃で培養した。開始時の細胞数は、ウェルあたり５０００−８０００細胞であり、量は１２０μｌであった。７２時間のインキュベーション終了時点で、４０μｌのＸＴＴ標識混合物（５０：１の３’−［１−（フェニルアミノ−カルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物および電子結合剤の溶液：ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）を、プレートの各ウェルに加えた。さらに２−６時間、３７℃のインキュベーション後、４０５ｎｍで読み取った吸光度を、６５０ｎｍでバックグラウンド補正し、分光光度計で測定した。
【０５７８】
（リン酸化アッセイ）
Ｍｅｔリン酸化アッセイ：ＧＴＬ１６細胞を６０×１５ｍｍのディッシュ（ファルコン社（Ｆａｌｃｏｎ））あたり１×１０６細胞を、３ｍＬのアッセイ培地に播種した。次の日、様々な濃度の化合物をアッセイ培地に加え、１時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーションした。１時間後、培地を吸引し、細胞を１×ＰＢＳで１回洗浄した。ＰＢＳを吸引し、細胞を１００μＬの改変ＲＩＰＡ溶解緩衝液（トリス  Ｃｌ（ｐＨ７．４）、１％  ＮＰ−４０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＮａＰＰ、５ｍＭ  ＮａＦ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害剤混合物（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭ  ＮａＶＯ４）に回収し、１．７ｍＬのエッペンドルフ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）チューブに移し、氷上で１５分間インキュベーションした。溶解後、チューブを遠心分離した（１０分間、１４，０００ｇ、４℃）。次いで、溶解物を未使用のエッペンドルフチューブに移した。試料を２×ＳＤＳ  ＰＡＧＥ添加液で、１：２（２５０，０００細胞／チューブ）に希釈し、５分間、９８℃で加熱した。溶解物をＮｕＰａｇｅ  ４−１２％  ビストリスゲル  １．０ｍｍ×１２ウェル（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））で、２００Ｖ、４００ｍＡで約４０分間分離した。次いで、試料を０．４５ミクロン  ニトロセルロース膜濾過紙サンドイッチ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））に１時間、７５Ｖ、４００ｍＡでトランスファーした。トランスファー後、膜をブロッキング緩衝液中に、１時間、室温でゆっくり揺らしながら置いた。ブロッキング緩衝液を除去し、５％  ＢＳＡ中１：５００希釈の抗リン酸化Ｍｅｔ（Ｔｙｒ１２３４／１２３５）抗体（Ｃｅｌｌ  シグナル  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カタログ番号  ３１２６Ｌ）、１×ＰＢＳ中の０．０５％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を加え、ブロットしたものを一晩、室温でインキュベーションした。次の日、ブロットしたものを３回、１×ＰＢＳ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄した。ブロッキング緩衝液中１：３０００希釈のＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、カタログ番号  １１１−０３５−００３）を加え、１時間、室温で、ゆっくり揺らしながらインキュベーションした。ブロットしたものを３回、ＰＢＳ中０．１％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  化学発光基質（ピアース社（Ｐｉｅｒｃｅ）３４０７８番）による化学発光で可視化した。
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月25日(2009.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ１）、（Ｉ２）、（Ｉ３）または（Ｉ４）の構造を有する化合物：
【化１】
2010528991.tif 000189
（式中、
Ｌは、
【化２】
2010528991.tif 000190
であり、
Ｅは独立に直接の結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｕまたはＮＲ３であり、
ＹはＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ３またはＳ（Ｏ）ｕであり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｕは０〜２の整数であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ４およびＲ５は、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６であり、
Ｒ３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｂ１は、
【化３】
2010528991.tif 000191
（式中、
Ｘ１は独立にＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
Ｘ３はＣＲ１０またはＮであり、
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜５の整数であり、
Ｒ１１は独立に直接の結合、水素、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、
Ｒ２７は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２１、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９である、
各ｊは独立に０〜６の整数であり、ｍは独立に０〜２の整数であり（ただし、Ｒ１１が独立に直接の結合であるとき、Ｒ１０またはＲ２７が全てＨとなることはない）、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである）
またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ２ｂ）、（Ｉ３ａ）、（Ｉ３ｂ）、（Ｉ４ａ）または（Ｉ４ｂ）の構造を有する請求項１記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは薬理学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物
【化４】
2010528991.tif 000192
。
【請求項３】
Ｂ１が、
【化５】
2010528991.tif 000193
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｒ１１および各Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｙは０〜５の整数である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ１ａ）、（Ｉ２ａ）、（Ｉ３ａ）または（Ｉ４ａ）の構造を有する請求項４記載の化合物
【化６】
2010528991.tif 000194
（式中、ｙは１または２であり、ｑは０〜２であり、Ｅは直接の結合またはＳである）。
【請求項６】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の−Ｏ−ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ｙは独立に０〜３の整数である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０は独立に水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、任意のヘテロアリール置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換のアミノシクロアルキル、置換もしくは非置換のアミノアルキレンシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールおよび（ＣＨ２）ｊＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０は独立に置換もしくは非置換の２Ｈ−ピロリル、置換もしくは非置換の２−ピロリニル、置換もしくは非置換の３−ピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジオキソラニル、置換もしくは非置換の２−イミダゾリニル、置換もしくは非置換のイミダゾリジニル、置換もしくは非置換の２−ピラゾリニル、置換もしくは非置換のピラゾリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のＯ−ピリジニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のプリニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のキノキサリニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換の［１，５］ナフチリジニル、置換もしくは非置換のピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、置換もしくは非置換の［１，７］ナフチリジニル、置換もしくは非置換の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、置換もしくは非置換のピリジニル−２−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、置換もしくは非置換のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、置換もしくは非置換のピリダジニル−３−オン、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル（ｔｈｉａｃｉａｚｏｌｙｌ）、置換もしくは非置換のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリルまたは置換もしくは非置換のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
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