(57)【要約】  本発明の一態様は、固体の超酸触媒、例えばSO42---TiO2/Al2O3又はSO42---TiO2の存在下で、エステル交換により、スクロースからスクロース-6-エステルを製造する方法である。次いで、BTC又は塩化チオニルを用いて、スクロース-6-アセテートを塩素化して、スクラロース-6-アセテートを得た。スクラロース-6-アセテートを、精製の目的のためTPSGAに転換する。TPSGAをナトリウムメトキシド／メタノール又はナトリウムエトキシド／エタノールで脱エステル化し、スクラロースを得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクロース-6-エステルを合成する方法であって、
スクロース、エステル及び有機溶媒の混合物を準備する工程、及び
前記混合物と固体の超酸触媒とを、スクロース-6-エステルを生じさせるために十分な時間と温度とで反応させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記エステルが、酢酸エチルから成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、DMFから成る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記固体の超酸が、第3族、第4族、第5族、第6族、第7族、第8族、第9族、第10族、第11族、第12族、第13族、第14族、第15族の元素、及びランタニド系列の元素から選択される元素の単独又は互いに組み合わせた元素の硫酸化した酸化物の一以上から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固体の超酸触媒が、SO42---TiO2/Al2O3から成る、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記固体の超酸触媒が、SO42---TiO2から成る、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Al2O3を硫酸第一チタン溶液に吹き込み、次いで焼成してSO42---TiO2/Al2O3固体の超酸を生じさせる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
SO42---TiO2固体の超酸を、硫酸第一チタンの焼成によって調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
酢酸エチル：スクロースのモル当量（ME）が、5:1〜12:1である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法によりスクロース-6-エステルを製造する工程を含む、スクラロースの製造方法。
【請求項１１】
スクラロースの製造方法であって、ワンステップエステル化においてスクロース-6-エステルを製造する工程、スクロース-6-エステルを4-、1'-及び6'位を選択的に塩素化できる塩素化剤と反応させる工程、そのようにして形成したスクラロース-6-エステルを予めエステル化する任意の工程、スクラロースエステルを脱エステル化する工程、及びスクラロースを回収する工程を含み、該スクロース-6-エステルが、請求項１に記載の方法で製造されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記塩素化剤が、BTCから成る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エステルが、酢酸エチルから成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が、DMFから成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体の超酸触媒が、SO42---TiO2/Al2O3から成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記固体の超酸触媒が、SO42---TiO2から成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
Al2O3を硫酸第一チタン溶液に吹き込み、次いで焼成してSO42---TiO2/Al2O3固体の超酸を生じさせる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
SO42---TiO2固体の超酸を、硫酸第一チタンの焼成により調製する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
スクロース-6-アセテートをBTCで塩素化する工程を含み、該スクロース-6-アセテートを有機溶媒に溶解し、BTCを1又はいくつかの有機溶媒に溶解させてBTC溶液のビルスマイヤー試薬を調製し、これを塩素化反応のためにスクロース-6-アセテートの溶液に添加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機溶媒が、DMF、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及び酢酸エチルから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩素化反応が、常圧で又は減圧下で進行する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
スクロース-6-エステルを合成する方法であって、
スクロース、エステル及び有機溶媒の混合物を固体の超酸触媒と、スクロース-6-エステルを生じさせるために十分な時間と温度で反応させる工程を含み、
該エステルが酢酸エチルから成り、該有機溶媒がDMFから成り、該固体の超酸がSO42---TiO2/Al2O3から成ることを特徴とする方法。
【請求項２３】
スクロース-6-エステルを製造する方法であって、
スクロース、エステル及び有機溶媒の混合物を固体の超酸触媒と、スクロース-6-エステルを生じさせるために十分な時間と温度とで反応させる工程を含み、
該エステルが酢酸エチルから成り、該有機溶媒がDMFから成り、該固体の超酸がSO42---TiO2から成ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関係する出願の相互参照）
本出願は、2006年10月25日に出願した、米国特許出願第11/552,813号明細書の優先権を主張し、その開示内容はを参照により本明細書において完全に記載されているように取り込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、スクラロースを製造する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
スクラロース（4,1',6'-クロロ-4,1',6'-トリデオキシガラクトスクロース）は、スクロースの選択的塩素化により生じるノンカロリーの甘味料（sweetner）である。スクラロースは、スクロースの400〜600倍甘く、嫌な後味を残さない清涼感のある（clean）甘みを与える。その並外れた熱安定性により、スクラロースは、低カロリー又はノンカロリーの食品及び飲料の調製における有望な砂糖の代用品となっている。
スクロースからのスクラロースの合成は、スクロースの4-、1'-及び6'-位を塩素化することが必要である。二つの第一ヒドロキシル基（primary hydroxyl group）（1'及び6'）及び一つの第二ヒドロキシル基（secondary hydroxyl group）（4-）を、第三の第一ヒドロキシル基（6-）に影響を及ぼすことなく、塩素で置換する必要がある。従って、スクラロースを合成するための一つの経路は、最初にエステル化を経て6-ヒドロキシル基を保護してスクロース-6-エステルを生成すること、ある条件下で選択的に塩素化することにより部分的に保護されたスクロースをスクラロース-6-エステルに転換すること、精製する目的のため全てのヒドロキシル基を任意にエステル化することであり、保護されたスクラロースは、最終的に脱エステル化されてスクラロースを形成する。
【０００４】
スクロース-6-エステルの合成方法の一つは、加水分解してスクロースの4-及び6-モノエステルの混合物を生じさせる、スクロースアルキル4,6-オルトエステルの形成を含む。次いで、スクロース-4-エステルは、塩基性条件下でスクロース-6-エステルに転換される（米国特許第5,440,026号明細書）。
スクロース-6-エステルは、錫の仲介する反応（tin-mediated reaction）を経ても調製できる。無水酢酸をエステル化剤として用い、ジブチル錫を触媒として用いる。これら合成方法は、ある利点を有しているが、制限も有している。
従って、エステル交換反応を経たスクロース-6-エステルのための単純なワンステップの合成経路に対する要求が本技術において存在している。
【０００５】
（発明の概要）
本発明の一態様において、スクロース-6-エステルの合成方法が与えられ、この方法は、スクロース、エステル及び有機溶媒を含んだ混合物と固体の超酸触媒を、スクロース-6-エステルを生じさせるために十分な時間と温度で反応させる工程を含み、該エステルは酢酸エチルから成り、該有機溶媒はDMFから成り、及び該固体の超酸はSO42---TiO2/Al2O3から成る。
本発明の別の態様において、スクロース-6-エステルの合成方法が与えられ、この方法は、スクロース、エステル及び有機溶媒を含んだ混合物を固体の超酸触媒と、スクロース-6-エステルを生じさせるために十分な時間と温度で反応させる工程を含み、該エステルは酢酸エチルから成り、該有機溶媒がDMFから成り、及び該固体の超酸がSO42---TiO2から成る。
【０００６】
（詳細な説明）
本発明の以下の説明は、本発明の種々の態様を説明することを意図する。そのようなものとして、検討された具体的な変形を、本発明の範囲を制限するものとして解釈してはならない。種々の均等物、変更及び変形が本発明の範囲を逸脱することなく作り出して良いことが当業者に明らかであろうし、このような均等な態様が本発明に含まれるべきであることが理解される。
本発明の一態様において、スクロース-6-エステルの新規の合成方法が説明される。本発明で使用される触媒は、安定で、容易に再生し及び再利用可能である。この態様は、スクラロースを製造する方法に適用でき、以下の工程を含んで良い、
（１）固体の超酸触媒の存在下においてエステルを用いたエステル交換反応を経て6-ヒドロキシル基を保護し、スクロース-6-エステルを生じさせる工程、
（２）この部分的に保護されたスクロースをある条件下で選択的に塩素化することにより、スクラロース-6-エステルに転換する工程。この工程は、“トリホスゲン（BTC）を用いた糖の塩素化によるスクラロースの製造方法”と言う題が付けられた、米国特許出願第11/552,789号明細書においてより十分に記載されている。
（３）スクラロース-6-エステルの保護されていない全てのヒドロキシル基をエステル化して、精製目的のために4,1',6'-トリクロロ-4,1',6'-トリデオキシガラクトスクロースペンタアセテート（TGSPA）を形成する任意の工程、
（４）完全に又は部分的に保護されたスクラロースを脱エステル化して、スクラロースを生じさせる工程。
【０００７】
本発明のこの態様により、スクロースからスクロース-6-エステルを合成する方法は、スクロース、エステル及び有機溶媒を含んだ混合物と固体の超酸触媒を、スクロース-6-エステルを生じさせるために十分な時間と温度で反応させる工程を含む。次いで、該触媒は濾取され、同じ反応で再利用できる。このエステルを蒸留して、スクロース-6-エステルと有機溶媒を含む混合物を得る。有機溶媒が塩素化反応に適合する溶媒である場合には、得られたスクロース-6-エステル溶液を、さらなる精製を行うことなく、スクラロース合成における次の工程で使用できる。
有機溶媒の選択は、溶媒中のスクロース及びエステルの溶解度、更にとりわけスクロース-6-エステルが食品添加物であるスクラロースの合成の為に使用される場合には安全性及び毒性を考慮に入れて決定される。溶媒の選択において計算に入れるべき他の考慮は、溶媒がスクラロースの合成における次の工程である塩素化反応に対して適切であるかどうかである。溶媒は、好ましくは、極性の無機溶媒である。極性の有機溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）であり、それはDMFが塩素化反応に対する適切な溶媒だからである。エステル化反応の生成物は、スクロース-6-エステルのDMF溶液を与え、これはさらなる精製を行うことなく塩素化反応に直接使用できる。
【０００８】
使用すべき有機溶媒の量は、上記溶解性を考慮することにより決定して良い。極性溶媒がDMFである場合、DMFはスクロース1g当たり約5mLの量で好ましく使用される。
エステルは、好ましくは酢酸エチル（EtOAc）である。
使用すべきエステルの量を決定して、所望のスクロース-6-エステルの転換が促進され、副産物の形成が抑制されるであろう。エステルがEtOAcである場合、これはスクロース1モル当たり5〜12モルの量で好ましく使用される。
固体の超酸触媒は、第3族、第4族、第5族、第6族、第7族、第8族、第9族、第10族、第11族、第12族、第13族、第14族、第15族の元素、及びランタニド系列の元素から選択される元素の単独又は互いに組み合わせた元素の硫酸化した酸化物（sulfated oxide）の一つ又はその混合物から成る群から選択されるものであってよい。固体の超酸触媒の例は、SO42--TiO2/Al2O3、SO42--Fe2O3/Al2O3、SO42--ZnO/Al2O3、 SO42--CeO2/Al2O3、SO42--ZrO2/Al2O3、SO42---TiO2/Al2O3又はSO42---TiO2を含み、より好ましい触媒は、SO42---TiO2/Al2O3及びSO42---TiO2である。
【０００９】
触媒はSO42---TiO2/Al2O3であってよく、Al2O3を硫酸第一チタン溶液（titanous sulfate solution）中に吹き込んで次いで焼成してSO42---TiO2/Al2O3固体の超酸を生じさせる。
触媒が、SO42---TiO2である場合、SO42---TiO2固体の超酸を、硫酸第一チタンを焼成することにより調製してよい。
本発明の一態様において、スクロース-6-アセテートのワンステップの合成が、固体の超酸、例えばSO42---TiO2/Al2O3又はSO42---TiO2の存在下で、スクロースの6位でEtOAcを用いて選択的にエステル化する工程を含む。
【００１０】
（実施例）
実施例１：スクロース-6-アセテートの合成
スクロース（100g、0.29mol）、DMF（500mL）、EtOAc（200mL、2.04mol）及びSO42---TiO2/Al2O3触媒（2g）を、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して触媒を再生させた。濾液を蒸留して酢酸エチルを除去し、スクロース-6-アセテート（90g、0.23mol、収率79%）のDMF溶液を得た。
【００１１】
実施例２：スクラロース-6-アセテートの合成
１．塩化チオニル法
DMF（400ml）及びトルエン（50ml）を、スクロース-6-アセテート（90g、0.23mol）のDMF溶液に添加して、-10℃まで冷却した。反応物の温度が0℃より低い（below）温度を維持するように、塩化チオニルをスクロース-6-アセテート溶液に滴下した。添加を完了した後、反応物を5℃より低い温度で1時間攪拌し、次いで75〜80℃まで加熱してその温度を1時間維持した。最終的に、反応混合物を加熱して、110〜150℃で4時間還流した。反応が完了した後、反応物を氷水で冷却した。水酸化アンモニア／メタノール（1:1、約500ml）を滴下して、pH8〜9の溶液を得た。溶液のpHをさらに、攪拌後（after stiration）酢酸で6〜7に調整した。次いで、トルエンを常圧で蒸留することで除去し、DMFを減圧下で蒸留した。DMFの大部分を除去した後、蒸留水（150ml）及び酢酸エチル（900ml）を混合物に添加し、1.5時間攪拌した。混合物をろ過して、酢酸エチル（200ml）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出（3×300ml）した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄（2×200ml）し、次いで60℃より低い温度の減圧下で900ml溶液になるまで濃縮した。この溶液を活性炭（15g）で脱色し、ろ過し、収率58％のスクラロース-6-アセテートの60g／0.136molを含む、スクラロース-6-アシレートシロップ（acylate syrup）（120g）まで濃縮した。
【００１２】
２．BTC法
スクロース-6-アセテート（30g、0.08mol）をDMF（300ml）中に溶解させ、次いで-10℃まで冷却した。BTC（80g、0.27mol）をトルエン（400ml）に5℃より低い温度で溶解させた。このBTCトルエン溶液を5℃より低い温度に冷却し、反応温度が0℃より低い温度を維持するようにスクロース-6-アセテートDMF溶液にゆっくりと添加した。添加を完了した後に反応混合物を1時間攪拌し、次いで約10℃まで加熱し、10℃を2時間維持し、次いで110℃までゆっくりと加熱した。反応物を110℃で4時間還流し、次いで反応が完了した後に0℃まで冷却した。水酸化アンモニア／メタノール（1:1、約500ml）を滴下して、pH8〜9の溶液を得た。溶液のｐHをさらに、攪拌後酢酸で6〜7に調整した。次いでトルエンを室温で蒸留することにより除去し、DMFを減圧下で蒸留した。大部分のDMFを除去し、蒸留水（100ml）及び酢酸エチル（500ml）を混合物に添加して1時間攪拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（150ml）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出（3×200ml）した。合わせた有機相を食塩水で洗浄（2×100ml）し、次いで60℃より低い温度の減圧下で400ml溶液になるまで濃縮した。溶液を活性炭（10g）で脱色し、ろ過し、収率62%でスクラロース-6-アセテートの22g／0.05molを含む、スクラロース-6-アシレートシロップ（40g）になるまで濃縮した。
【００１３】
実施例３：TGSPAの調製
実施例2で調製したアセテートシロップ（40g、スクラロース-6-アセテートを22g／0.05mol含む）を、無水酢酸（100ml、1.05mol）に添加した。ピリジン（2ml）をこれに添加し、反応物を50℃で3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を20℃まで冷却した。メタノール（60ml）を滴下して、反応温度を50℃より低い温度に維持した。混合物を60℃より低い温度の減圧下で蒸留して、TGSPAシロップを得た。得られたシロップをトルエン（300ml）に溶解させ、食塩水（50ml）で洗浄した。合わせた有機相を蒸留して、TGSPA濃縮シロップになるまで60℃より低い温度の減圧下で蒸留した。得られたシロップを70℃でトルエン（40ml）に溶解させ、次いで再結晶のために室温まで冷却した。結晶をろ過し、2回以上再結晶させて、約26gの純粋なTGSPA（0.42mol、85%収率）を得た。
【００１４】
実施例４：スクラロースの調製
TGSPA（10g、0.016mol）をメタノール（100ml）に溶解させ、15℃まで冷却した。20％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（4g、0.015mol）をこれに添加して、室温で5時間攪拌した。反応が完了した後、これを中和して、メタノール（2×50ml）で必然的に洗浄した水素強酸イオン交換樹脂（hydrogen strong acid ion exchange resin）でろ過した。濾液を30℃より低い温度の減圧下で、柔らかい発泡体になるまで蒸留した。発泡体を蒸留水（100ml）に溶解させ、この溶液を酢酸エチル（50ml）で抽出した。次いで、水相を活性炭（0.5g）を用いて脱色し、ろ過して活性炭を除去し、蒸留水（2×300ml）で洗浄した。濾液を、室温の減圧下で蒸留することでシロップになるまで濃縮した。蒸留水（8ml）を添加して、80℃でシロップを溶解させた。溶液を20℃より低い温度まで冷却した後、結晶の種を溶液に添加した。形成した結晶をろ過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥し、次いで45〜50℃の減圧下で結晶皿中で乾燥させて、スクラロース（5g、0.013mol、収率83%）を生じさせた。
【００１５】
上記のように、上記の内容は単に本発明の種々の態様を説明することを意図している。上で検討した具体的な変形は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されてはならない。種々の均等物、変更及び変形が本発明の範囲を逸脱することなく作り出すことができることが当業者に明らかであろうし、このような均等な態様が本発明に含まれるべきことが理解される。本明細書で参照した全ての参考文献は、参照することにより、本明細書に完全に記載されているように取り込まれる。
【国際調査報告】
2010508286.tif 000002