(57)【要約】  本発明は、ホスホリパーゼ酵素、例えば細胞質ＰＬＡ２の阻害剤の処方、これを含有する組成物およびその製造方法に関する。
2010508357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）医薬的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
2010508357.tif 000033
［式中：
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ここに、Ａは基：
【化２】
2010508357.tif 000034
（式中：
Ｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり；
ＢおよびＣは、独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から選択される１〜３個の置換基により、あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリックもしくはヘテロ芳香環により置換されていてもよい）
から選択され；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｎ１は、１〜３の整数であり；
ｎ２は、０〜４の整数であり；
ｎ３は、０〜３の整数であり；
ｎ４は、０〜２の整数であり；
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【化３】
2010508357.tif 000035
から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリジン−２−チオニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペラジン−２−オニルおよびピロリル基から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（さらに、１個またはそれ以上のハロゲン、ジアルキルアミノ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３により置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または
【化４】
2010508357.tif 000036
から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化５】
2010508357.tif 000037
から選択され；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択される環であり、ここに環部分は、式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈで示される基または医薬上許容される酸ミミックまたはミメティックにより置換されており；また、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から独立して選択される１または２個のさらなる置換基により置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソキサゾリルから選択され、これらのＲ４基の各々の環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルである］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％の希釈剤
を含む担体または賦形剤系；
を含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒが：
【化６】
2010508357.tif 000038
［式中、ＢおよびＣはフェニルである］
である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
活性薬剤の医薬的に有効な量が、組成物の約０．１〜約２５重量％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
第２の可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
第２の可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸のトリグリセライド、カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレートを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
担体または賦形剤系が：
ｉ）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される第１の可溶化剤；
ｉｉ）  ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸のトリグリセライド、カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤；
を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
担体または賦形剤系が：
ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％のプロピレングリコールモノカプリレート；
を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ）  医薬的に有効な量の式ＩＩ：
【化７】
2010508357.tif 000039
［式中：
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ３は、１または２であり；
ｎ５は、０、１または２であり；
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり；
Ｒ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化８】
2010508357.tif 000040
であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
ただし：
ｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素ではなく；
ｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３ではなく；
ｉｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７およびＲ８はフッ素ではなく；
ｉｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７およびＲ８は両方ともが塩素ではなく；
ｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７がフッ素ではなく；
ｖｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７がフッ素または塩素ではない］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％の希釈剤；
を含む担体または賦形剤系
を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式ＩＩで示される化合物が、式ＩＩＩ：
【化９】
2010508357.tif 000041
［式中：
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ６は、１または２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキル；および
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式ＩＩで示される化合物が、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
活性薬剤の医薬的に有効な量が、組成物の約０．１〜約２５重量％である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートを含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第２の可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１９】
第２の可溶化剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２０】
希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸のトリグリセライド、カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２１】
希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレートを含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２２】
担体または賦形剤系が：
ｉ）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される第１の可溶化剤；
ｉｉ）  ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸のトリグリセライド、カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤
を含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２３】
担体または賦形剤系が：
ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％のプロピレングリコールモノカプリレート
を含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項２５】
約３ｍｇ〜約７ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項２６】
約８ｍｇ〜約１２ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項２７】
約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項２８】
約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項２９】
約３１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項３０】
約６１ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項３１】
約８１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬剤の活性薬剤を含有する請求項１２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項３２】
ａ）  組成物の約２０重量％の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む活性薬剤；および
ｂ）ｉ）  組成物の約３０重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約３０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約２０重量％のプロピレングリコールモノカプリレート、
を含む担体または賦形剤系；
を含む医薬組成物。
【請求項３３】
約１００ｍｇの活性薬剤を含む、請求項３２記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項３４】
ａ）  組成物の２重量％の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む活性薬剤；および
ｂ）ｉ）  組成物の約３６％〜約３７重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約３６％〜約３７重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約２４％〜約２５重量％のプロピレングリコールモノカプリレート、
を含む担体または賦形剤系、
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
約１０ｍｇの活性薬剤を含む、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ａ）  医薬的に有効な量の式ＩＩ：
【化１０】
2010508357.tif 000042
［式中：
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ３は、１または２であり；
ｎ５は、０、１または２であり；
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり；
Ｒ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化１１】
2010508357.tif 000043
であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；および
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される：
ただし：
ｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素ではなく；
ｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３ではなく；
ｉｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７およびＲ８はフッ素ではなく；
ｉｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７およびＲ８は両方ともは塩素ではなく；
ｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７がフッ素ではなく；
ｖｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７がフッ素または塩素ではない］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩：および
ｂ）ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％の希釈剤；
を含む担体または賦形剤系；
を含む医薬組成物の製造方法であって：
（１）  第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、および希釈剤を混合して、第１の均質溶液を形成すること；
（２）  薬剤またはその医薬上許容される塩を第１の均質溶液に添加すること；および
（３）  薬剤および第１の均質溶液を、薬剤の溶解を促進するのに十分な温度で混合して、第２の均質溶液を得ること；
を含む方法。
【請求項３７】
工程（１）が、さらに第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、および希釈剤を、第１の均質溶液を形成するのに十分な温度に加熱することを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、および希釈剤の混合を、約８０℃〜約９０℃で行う、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
工程（３）の医薬活性剤の混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で行う、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
第２の均質溶液の少なくとも一部を１またはそれ以上の単位投与カプセル形態にカプセル化することを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
カプセル化する前に、第２の均質溶液を、望ましくない粒子を除去するためにスクリーンする、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
カプセル化する前に、第３の均質溶液を冷却する、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
活性薬剤の医薬的に有効な量が、組成物の約０．１〜約２０重量％である、請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項４５】
第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項４６】
第２の可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項４７】
第２の可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項４８】
希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸のトリグリセライド、カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項４９】
希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレートを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項５０】
担体または賦形剤系が：
ｉ）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される第１の可溶化剤；
ｉｉ）  ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸のトリグリセライド、カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項５１】
担体または賦形剤系が：
ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％のプロピレングリコールモノカプリレート；
を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項５２】
式ＩＩで示される活性薬剤が、式ＩＩＩ：
【化１２】
2010508357.tif 000044
［式中：
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ６は、１または２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，および−ＣＮからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩である、
請求項３６記載の方法。
【請求項５３】
活性薬剤が、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項５４】
ａ）  組成物の２０重量％の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む活性薬剤；および
ｂ）ｉ）  組成物の約３０重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約３０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約２０重量％のプロピレングリコールモノカプリレート；
を含む担体または賦形剤；
を含む医薬組成物の製造方法であって：
（１）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートを混合して、第１の均質溶液を形成すること；
（２）  薬剤またはその医薬上許容される塩を第１の均質溶液に加えること；
（３）  薬剤および第１の均質溶液を、薬剤の溶解を促進するのに十分な温度で混合して、第２の均質溶液を得ること；
を含む方法。
【請求項５５】
工程（１）が、さらにポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートを、第１の均質溶液を形成するのに十分な温度に加熱することを含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートの混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で行う、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
工程（３）の医薬活性剤の混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で行う、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
第２の均質溶液の少なくとも一部を１またはそれ以上の単位投与カプセル形態にカプセル化することを含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
カプセル化する前に、第２の均質溶液を、望ましくない粒子を除去するためにスクリーンする、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
カプセル化する前に、第２の均質溶液を冷却する、請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
ａ）  組成物の２重量％の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む活性薬剤；および
ｂ）ｉ）  組成物の約３６％〜約３７重量％のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約３６％〜約３７重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約２４％〜約２５重量％のプロピレングリコールモノカプリレート；
を含む担体または賦形剤；
を含む医薬組成物の製造方法であって：
（１）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートを混合して、第１の均質溶液を形成すること；
（２）  薬剤またはその医薬上許容される塩を第１の均質溶液に添加すること；
（３）  薬剤および第１の均質溶液を、薬剤の溶解を促進するのに十分な温度で混合して、第２の均質溶液を得ること；
を含む方法。
【請求項６２】
工程（１）が、さらに、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートを、第１の均質溶液を形成するのに十分な温度に加熱することを含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートの混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で行う、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
工程（３）の医薬活性剤の混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で行う、請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
第２の均質溶液の少なくとも一部を１またはそれ以上の単位投与カプセル形態にカプセル化することを含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
カプセル化する前に、第２の均質溶液を、望ましくない粒子を除去するためにスクリーンする、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
カプセル化する前に、第２の均質溶液を冷却する、請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
請求項３６〜６７いずれか１項記載の方法により製造された製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／８５５，５６９号（２００６年１０月３１日出願）（出典明示により本明細書に組み入れる）の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、ホスホリパーゼ酵素、例えばサイトゾルＰＬＡ２の阻害剤の処方、これを含有する組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは、炎症の重要なメディエーターであり、これらは各々、異なる方法で炎症応答の進行に寄与している。ロイコトリエンは、炎症性細胞、例えば好中球を炎症性部位に集め、細胞の溢出を促進し、組織を損傷するスーパーオキシドおよびプロテアーゼを刺激する。ロイコトリエンはまた、喘息により経験する過敏性において病態生理学的な役割を演じる［例えば、Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３７：１１７１−７６（１９８７）を参照］。プロスタグランジンは、血流を増加させることにより炎症を増強させ、したがって、炎症部位に白血球が入り込む。プロスタグランジンはまた、刺激により誘発される痛みの応答を増強する。
【０００４】
プロスタグランジンおよびロイコトリエンは不安定であり、細胞に貯蔵されないが、その代わりに痛みに応答してアラキドン酸から合成される［Ｗ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５９：３１５−３２４（１９８９）］。プロスタグランジンは、アラキドン酸から、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の作用により産生される。アラキドン酸はまた、ロイコトリエンの産生を誘導する別の酵素経路に関する物質でもある。
【０００５】
二つの異なる炎症経路に送り込まれるアラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ２酵素（以下、本明細書においてＰＬＡ２という）により、膜リン脂質のｓｎ−２位から放出される。ＰＬＡ２により触媒される反応は、液体媒体生合成の方法および炎症性プロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生の律速工程にあると考えられる。ＰＬＡ２のリン脂質物質が、ｓｎ−１位でエーテル結合を有するホスホチジルコリン類である場合、産生されたリゾリン脂質は、血小板活性化因子（以下、本明細書においてＰＡＦと称する）の直接の前駆体、他の炎症の有力なメディエーターである［Ｓ．Ｉ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１５：４９−５８（１９８８）］。
【０００６】
ほとんどの抗炎症治療は、別個の経路からのプロスタグランジンまたはロイコトリエンの産生を防止することに焦点を当てているが、これらがすべてではない。例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびインドメタシンはすべてＮＳＡＩＤであり、これは、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害によりプロスタグランジンを阻害するが、他の経路におけるアラキドン酸からのロイコトリエンの炎症性産生には影響を与えない。逆に、ジレウトンは、プロスタグランジンの産生に影響を与えることなく、アラキドン酸のロイコトリエンへの変換経路のみを阻害する。これらの広範囲に用いられる抗炎症剤には、ＰＡＦの産生に影響を与えるものはない。
【０００７】
その結果、ＰＬＡ２活性の直接阻害、すなわち、炎症性応答を妨げることが、治療剤の有用なメカニズムとして示唆されている［例えば、Ｊ．Ｃｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６：２４２９−２４３６（１９８７）を参照］。
【０００８】
分泌シグナル配列の存在により特徴付けられ、最終的に細胞から分泌されるＰＬＡ２酵素のファミリーは、配列が決定され、構造的に定義されている。これらの分泌ＰＬＡ２は、約１４ｋＤの分子量を有し、７つのジスルフィド結合を含有し、これらが活性に必要である。これらのＰＬＡ２は、哺乳動物の膵臓、ハチ毒および種々の蛇毒において大量に見られる［例えば、上記したＣｈａｎｇらのリファレンス１３〜１５；およびＥ．Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．，１０：２０５−２２０（１９８７）を参照］。しかしながら、膵酵素は、消化機能を提供し、産生がしっかりと制御されなければならない炎症メディエーターの産生に重要ではないと考えられている。
【０００９】
最初のヒト非膵臓ＰＬＡ２の一次構造が決定された。この非膵臓ＰＬＡ２は、血小板、滑液および脾臓において見られ、また、分泌酵素である。この酵素は、上記したファミリーの一員である［Ｊ．Ｊ．Ｓｅｉｌｈａｍｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：５３３５−５３３８（１９８９）；Ｒ．Ｍ．Ｋｒａｍｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：５７６８−５７７５（１９８９）；およびＡ．Ｋａｎｄｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１６３：４２−４８（１９８９）］。しかしながら、非膵臓ＰＬＡ２が細胞外タンパク質であり、これは制御が難しく、これらの化合物の生合成経路の次の酵素が細胞内タンパク質であることから、この酵素が、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成に重要であることは疑わしい。さらに、ＰＬＡ２が、タンパク質キナーゼＣおよびＧタンパク質により制御されていることの証拠があり［Ｒ．Ｂｕｒｃｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ａｘｅｌｒｏｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：６３７４−６３７８（１９８９）］、これはサイトゾルタンパク質であり、これは、細胞内タンパク質に作用しなければならない。高い還元能が、ジスルフィド結合により減少し、酵素を不活性化するので、非膵臓ＰＬＡ２が、サイトゾルにおいて機能することは不可能だろう。
【００１０】
ネズミＰＬＡ２は、ネズミマクロファージ細胞株において同定され、これはＲＡＷ２６４．７に指定されている。還元条件に抵抗する２モル／分／ｍｇの特異活性が、約６０ｋＤ分子に関連することが報告されている。しかしながら、このタンパク質は、均質に精製されてない［Ｃ．Ｃ．Ｌｅｓｌｉｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，９６３：４７６−４９２（１９８８）参照］。上記の参考文献は、ホスホリパーゼ酵素、特にＰＬＡ２の機能に関する情報に関して、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００１１】
サイトゾルホスホリパーゼＡ２アルファ（以下、本明細書において「ｃＰＬＡ２α」と称する）もまた、同定され、クローン化されている。米国特許第５，３２２，７７６号および第５，３５４，６７７号は、出典明示により本明細書に組み入れる。これらの特許の酵素は、細胞内ＰＬＡ２酵素であり、その天然源から精製され、あるいは、純粋な形態で生産され、これは、炎症性刺激に応答してアラキドン酸を細胞内に産生するよう機能する。
【００１２】
いくつかのホスホリパーゼ酵素の同定に加え、特にプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの産生の阻害が望ましい結果を与える炎症症状の治療に用いることができる、特定のホスホリパーゼ酵素の作用の化学阻害剤を同定する努力が行われてきた。かかる阻害剤は、米国特許第６，７９７，７０８号および米国特許第１１／４４２，１９９号（２００６年５月２６日出願）（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これらの化合物の薬剤としての重要性から、改善された生物学的利用能を有するものを含む、化合物のデリバリー用の効果的な処方が非常に重要であり、新規処方に必要とされていると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は
ａ）医薬的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
2010508357.tif 000003
［式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、本明細書の記載の通りである］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩、および
ｂ）第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、および希釈剤を含む担体または賦形剤系
を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた：
ａ）  医薬的に有効な量の式ＩＩ：
【化２】
2010508357.tif 000004
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、ｎ１、ｎ２、ｎ３、およびｎ５は、本明細書の記載の通りである］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩、および
ｂ）第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、および希釈剤を含む担体または賦形剤系、
を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、医薬組成物の製造方法および本発明の剤形ならびにその製品を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、異なるｐＨにおける本発明の処方の溶解特性を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の処方（□）および対応するカプセル化された式Ｉを有する活性薬剤（−−−・−−−）の溶解特性を示すグラフである。
【図３】図３は、摂食対絶食イヌにおける本発明の処方のＡＵＣ（０−ｔ）／投与の比較を示すグラフである。
【図４】図４は、本発明の処方（■および△）および対応するカプセル化された式Ｉを有する活性薬剤（●）の溶解特性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の一の態様において、医薬組成物は：
ａ）医薬的に有効な量の式Ｉ：
【化３】
2010508357.tif 000005
［式中：
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ここに、Ａは基：
【化４】
2010508357.tif 000006
（式中：
Ｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり；
ＢおよびＣは、独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により、あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリックもしくはヘテロ芳香環により置換されていてもよい）
から選択され；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｎ１は、１〜３の整数であり；
ｎ２は、０〜４の整数であり；
ｎ３は、０〜３の整数であり；
ｎ４は、０〜２の整数であり；
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【化５】
2010508357.tif 000007
から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリジン−２−チオニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペラジン−２−オニルおよびピロリル基から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（さらに、１個またはそれ以上（例えば、１〜５、１〜４、１〜３または１〜２個）のハロゲン、ジアルキルアミノ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３により置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または
【化６】
2010508357.tif 000008
から独立して選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化７】
2010508357.tif 000009
から選択され；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択される環であり、ここに環部分は、式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈで示される基または医薬上許容される酸ミミックまたはミメティックにより置換されており；また、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から独立して選択される１または２個のさらなる置換基により置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソキサゾリルから選択され、これらのＲ４基の各々の環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルである］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％の希釈剤
を含む担体または賦形剤系；
を含む。
【００１９】
ある具体例において、上記した医薬組成物は：
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル；
Ｒが、
【化８】
2010508357.tif 000010
［式中、ＢおよびＣはフェニルである］
である医薬活性剤を含む。
【００２０】
一の態様において、本発明は：
ａ）  医薬的に有効な量の式ＩＩ：
【化９】
2010508357.tif 000011
［式中：
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ３は、１または２であり；
ｎ５は、０、１または２であり；
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり；
Ｒ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化１０】
2010508357.tif 000012
であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
ただし：
ｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素ではなく；
ｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３ではなく；
ｉｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７およびＲ８はフッ素ではなく；
ｉｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７およびＲ８は両方ともが塩素ではなく；
ｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７がフッ素ではなく；
ｖｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７がフッ素または塩素ではない］
を有する活性薬剤またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）ｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤；
ｉｉ）  組成物の約１０〜約５０重量％の第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０〜約３０重量％の希釈剤；
を含む担体または賦形剤系
を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
ある具体例において、式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2010508357.tif 000013
［式中：
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ６は、１または２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、および−ＣＮからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】
さらなる具体例において、式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物は、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩である。
【００２３】
Ｒ１の定義におけるＣ１−Ｃ６フッ素化アルキル基は、いずれの数のフッ素置換基を有する１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく、限定するものではないが、−ＣＦ３、末端にトリフルオロメチルを有する１〜６個の炭素原子鎖、−ＣＦ２ＣＦ３等を含むことは理解されるだろう。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロサイクリル」なる用語は、単環式である場合１〜４個の環ヘテロ原子、二環式である場合１〜８個の環ヘテロ原子、三環式である場合１〜１０個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和（非芳香族）単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を意味し、該ヘテロ原子の各々は、Ｏ、Ｎ、およびＳ（およびその一および二酸化物、例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から独立して選択される。環ヘテロ原子または環炭素は、ヘテロサイクリック環の他の基への結合位置を提供することができる。いずれの原子も、１個またはそれ以上の置換基により置換され得る。ヘテロサイクリル基は、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ）、チオモルホリニル、ピロリニルおよびピロリジニルを含有し得る。
【００２５】
「ヘテロ芳香族」なる用語は、単環式である場合１〜４個の環ヘテロ原子、二環式である場合１〜８個の環ヘテロ原子、三環式である場合１〜１０個の環ヘテロ原子を有する芳香族単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素を意味し、該ヘテロ原子の各々は、Ｏ、Ｎ、およびＳ（およびその一および二酸化物、例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から独立して選択される。いずれの原子も、１個またはそれ以上の置換基により置換され得る。ヘテロ芳香環は、限定するものではないが、ピリジニル、チオフェニル（チエニル）、フリル（フラニル）、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含む。
【００２６】
本発明の化合物に有用な医薬上許容される酸ミミックまたはミメティックは、Ｒ２が：
【化１２】
2010508357.tif 000014
［式中、Ｒａは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニル、およびベンジル（フェニルまたはベンジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい）から選択され；Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニル、およびベンジル（フェニルまたはベンジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい）から選択され；およびＲｃは、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
で示される基から選択されるものを含む。
【００２７】
当業者は、活性薬剤の医薬的に有効な量を容易に決定することができるだろう。一般的に、活性薬剤は、組成物の約０．１％〜約２５重量％の量で組成物中に存在する。
【００２８】
ある具体例において、本発明は、本発明の組成物を含有する単位剤形を提供する。「単位剤形」なる用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に関する単一の投与として適した物理的に別個の単位を意味し、各々の単位は、望ましい治療効果を提供するよう計算された予め計量した活性物質を、適当な医薬賦形剤と一緒に含有する。かくして、本発明の単位剤形処方は、カプセル、ゲル、経口液体等のいずれの慣用的に用いられた形態を含む。ある具体例において、単位剤形はカプセルである。
【００２９】
理解されるように、単位剤形、例えばカプセル、錠剤または他の剤形は、一般的に、医薬的に有効な量の活性薬剤を含有するだろう。明らかなように、薬剤は、広範囲の投与量で有効であり得、一般的に医薬的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、一般的に、治療すべき症状、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の兆候の重症度等を含む関連する状況に応じて主治医により決定されるだろうことは理解されるだろう。
【００３０】
一般的に、重量に基づいて、医薬的に有効な量は、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬剤である。かくして、本発明の単位剤形は、種々の投与量の活性薬剤、例えば、約５、１０、２５、５０、７５、１００および１２５ｍｇならびに他の量の活性薬剤を含有し得る。したがって、本発明は、約３ｍｇ〜約７ｍｇの活性薬剤、約８ｍｇ〜約１２ｍｇの活性薬剤、約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの活性薬剤、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬剤、約３１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性薬剤、約６１ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬剤、および約８１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬剤を含有する、本発明の医薬組成物を含む剤形を含む。一の好ましい具体例は、１００ｍｇの医薬活性剤を含有する５００ｍｇカプセル（すなわち、医薬組成物の２０重量％の医薬活性剤を含有する本発明の５００ｍｇの組成物）である。
【００３１】
一般的に、本発明の組成物は、第１の可溶化剤を含む。一般的に、可溶化剤は、組成物の約１０％〜約５０重量％の量で存在する。当該分野で知られている適当な可溶化剤を用いることができる。適当な可溶化剤は、例えば、界面活性剤を含む。ある具体例において、可溶化剤は、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物から選択される。ある具体例において、第１の可溶化剤は、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートを含むか、これからなる。
【００３２】
一般的に、本発明の組成物は、第２の可溶化剤を含む。一般的に、可溶化剤は、組成物の約１０％〜約５０重量％の量で存在する。当該分野で知られている適当な可溶化剤を用いることができる。適当な可溶化剤は、例えば、界面活性剤を含む。ある具体例において、可溶化剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される。ある具体例において、第２の可溶化剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油を含むか、これからなる。
【００３３】
一般的に、本発明の組成物は希釈剤を含む。一般的に、希釈剤は、組成物の約１０％〜約５０重量％の量で存在する。適当な希釈剤および／または溶媒、またはその組み合わせを、希釈剤として用いることができる。ある具体例において、希釈剤は、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノおよびジグリセライド、カプリル酸／カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物を含む。ある具体例において、希釈剤は、プロピレングリコールモノカプリレートを含む。
【００３４】
本発明のある具体例において、医薬組成物は：
ｉ）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される第１の可溶化剤；
ｉｉ）  ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される第２の可溶化剤；および
ｉｉｉ）  プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸／カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤、
を含む担体または賦形剤系を含む。
【００３５】
さらなる具体例において、担体または賦形剤系は：
ｉ）  組成物の約１０％〜約５０重量％の量のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約１０％〜約５０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０％〜約１５重量％の量のプロピレングリコールモノカプリレート、
を含む。
【００３６】
一の具体例に置いて、本発明は：
ａ）  組成物の約２０重量％量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む活性薬剤；および
ｂ）  ｉ）  組成物の約３０重量％の量のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約３０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約２０重量％の量のプロピレングリコールモノカプリレート、
を含む担体または賦形剤系、
を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
他の具体例において、本発明は：
ａ）  組成物の約２重量％の量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩を含む活性薬剤；および
ｂ）  ｉ）  組成物の約３６．７５重量％の量のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約３６．７５重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約２４．５重量％の量のプロピレングリコールモノカプリレート
を含む担体または賦形剤系、
を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
ある具体例において、本発明は、約１００ｍｇの活性薬剤を含有する上記した医薬組成物を含む単位剤形を提供する。上記したように、他の投与量は、当業者によりよく知られた単位剤形に製造することができる。
【００３９】
得られた医薬組成物の液体性質のために、単位剤形、例えばカプセルは、患者に組成物を投与するのに適している。本発明はまた、投与用、特にカプセル単位剤形での投与用の医薬組成物の製造方法を含む。
【００４０】
ある具体例において、本発明は、上記した医薬組成物の製造方法であって、工程：
（１）  第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、および希釈剤を混合して、第１の均質溶液を形成すること；
（２）  医薬活性剤を第１の均質溶液にゆっくり添加すること；および
（３）  医薬活性剤が溶解するまで十分な温度で混合して、第２の均質溶液を得ること；
を含む方法を提供する。
【００４１】
第１および第２の可溶化剤および希釈剤の混合および溶解を促進するために、混合する間、混合物を加熱する（例えば、約８０℃〜約９０℃に、または約８５℃に）ことができる。ある具体例において、温度は、８５＋／−５℃で維持される。
【００４２】
ある具体例において、温度は、医薬活性剤の添加および混合の間、８５＋／−５℃に維持される。
【００４３】
上記したように、得られた生成物は、カプセルでの投与に適している。したがって、医薬組成物の製造方法は、少なくとも一部の第２の均質溶液を１またはそれ以上の単位カプセル剤形にカプセル化することを含みうる。当業者には、いずれの適当なカプセル化技法を用いることができることは明らかだろう。
【００４４】
ある具体例において、第２の均質溶液を、カプセル化の前に、操作性の強化およびカプセル化物質の融解および溶解を防止するために、好ましくは約４０℃に冷却する。
【００４５】
当業者であれば、上記した工程および個々の生物の相対的な量の単純な修飾により、所望の大きさ、強度および組成の最終生成物が形成されるだろうことは容易に認識されるだろう。したがって、上記の方法は、本明細書に記載のいずれの医薬組成物の製造に用いることができる。
【００４６】
特に、該方法は、活性薬剤の医薬的に有効な量が、組成物の約０．１〜約２０重量％である医薬組成物の製造に有用である。
【００４７】
また、該方法は、第１および第２の可溶化剤の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物の製造に有用である。
【００４８】
また、該方法は、希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸／カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、医薬組成物の製造に有用である。
【００４９】
また、該方法は、医薬活性剤および：
ｉ）  第１の可溶化剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択され；
ｉｉ）  第２の可溶化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択され；
ｉｉｉ）  希釈剤が、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリロカプロイルポリオキシグリセライド、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、カプリル酸／カプリン酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカルボネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
担体または賦形剤系を含む医薬組成物の製造に有用である。
【００５０】
より特別には、該方法はまた、医薬活性剤および：
ｉ）  組成物の約１０％〜約５０重量％の量のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約１０％〜約５０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０％〜約３０重量％の量のプロピレングリコールモノカプリレート、
を含む担体または賦形剤系、
を含む医薬組成物の製造の製造に有用である。
【００５１】
上記したように、該方法は、種々の大きさの単位剤形の製造に用いることができる。一般的に、剤形は、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬剤を含有する。典型的な単位剤形は、約５、１０、２５、５０、７５、１００または１２５ｍｇの活性剤を含有するだろう。したがって、本発明は、約３ｍｇ〜約７ｍｇの活性薬剤、約８ｍｇ〜約１２ｍｇの活性薬剤、約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの活性薬剤、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬剤、約３１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性薬剤、約６１ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬剤、約８１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬剤を含む、本発明の医薬組成物を含む剤形を含む。一の好ましい具体例は、１００ｍｇの医薬活性剤（すなわち、医薬組成物の２０重量％）を含有する５００ｍｇカプセルである。他の具体例は、１０ｍｇの医薬活性剤（すなわち、医薬組成物の２重量％）を含む５００ｍｇカプセルを含む。
【００５２】
一の具体例において、本発明は：
ａ）  組成物の２０重量％の活性薬剤４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）  ｉ）  組成物の約１０％〜約５０重量％の量のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート；
ｉｉ）  組成物の約１０％〜約５０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油；および
ｉｉｉ）  組成物の約１０％〜約３０重量％の量のプロピレングリコールモノカプリレート；
を含む担体または賦形剤系、
を含む好ましい医薬組成物の製造方法であって：
（１）  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートを混合して、第１の均質溶液を調製すること；
（２）  医薬活性剤をゆっくりと加えること；
（３）  医薬活性剤が溶解するまで十分な温度で加熱しながら混合して、第２の均質溶液を調製すること、
を含む方法を提供する。
【００５３】
本明細書に記載の他の具体例と同様に、該方法はさらに、下記の１つまたはそれ以上の付加的な工程：ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびプロピレングリコールモノカプリレートを、第１の均質溶液を調製するのに十分な温度に加熱する工程；第１の均質溶液を、医薬活性剤を添加する前に冷却する工程；少なくとも一部の第２の均質溶液を１つまたはそれ以上の単位投与カプセル形態にカプセル化する工程；および／またはカプセル化する前に第２の均質溶液（例えば、約４０℃に）を冷却する工程を含み得る。
本発明はさらに、本明細書に記載のいずれかの方法により製造された生成物を含む。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「医薬的に有効な量」または「治療的に有効な量」は、有意な患者の利益、すなわち、治療、治癒、予防、阻害または生理学的応答または症状の軽減、例えば炎症症状または痛みの軽減、または、かかる症状の治療、治癒、予防、阻害または軽減の速度の増加を示すのに十分な、医薬組成物または方法の個々の活性成分の合計量を意味する。単独で投与される別個の活性成分を適用する場合、用語は、成分単独のものを意味する。組み合わせて適用する場合、用語は、組み合わせて、別個に、または同時に投与されるにかかわらず、治療効果を示す活性成分の合計量を意味する。
【００５５】
「医薬上許容される」なる用語は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。
【００５６】
本明細書に記載の組成物の個々の成分について記載される「組成物の重量％」および「重量パーセント」なる用語は、表面のカバー、例えば錠剤コーティングまたはカプセル化物質、例えばカプセルを除く組成物の重量に基づいて、最終医薬組成物に含まれるだろう個々の成分のパーセントを意味する。
【００５７】
「カプリロカプロイルポリオキシグリセライド」なる用語は、脂質系界面活性剤を意味する。一の代表的なカプリロカプロイルポリオキシグリセライドは、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセライド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）として、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより市販されている）である。カプリロカプロイルポリオキシグリセライドはまた、「カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド」としても知られている。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「中鎖モノグリセライド」なる用語は、アシル鎖に約８〜約１８個の炭素原子を有するモノアシルグリセロールを意味する。
本明細書で用いられる場合、「中鎖ジグリセライド」は、個々のアシル鎖にそれぞれ約８〜約１８個の炭素原子を有するジアシルグリセロールを意味する
【００５９】
明らかなように、本発明の処方のある成分は、多機能性を有し得る。例えば、所定の成分は、希釈剤および可溶化剤の両方として機能し得る。ある場合において、所定の成分の機能は、その特性が多機能であり得ても、同じであると考えられる。
【００６０】
医薬処方および賦形剤系はまた、酸化防止剤または酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の混合物を含有することができる。用いることができる他の酸化防止剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビルパルミテートを含み、これらは所望により、アスコルビン酸の量と関連する。酸化防止剤の範囲としては、約１５重量％まで、例えば約０．０５％〜約１５重量％、約０．５％〜約１５重量％または約０．５％〜約５重量％である。ある具体例において、医薬処方は、実質的に酸化防止剤を含まない。
【００６１】
本発明の医薬組成物に関連して用いるのに適当な、さらに非常に多くの粘性ビルダー、界面活性剤／可溶化剤、希釈剤／溶媒、分散剤、賦形剤、剤形等が、当該分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００６２】
本明細書に記載の物質、方法および例は、説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許よび他の参考資料は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６３】
実施例
１．  式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物の製造
式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物は、市販の出発物質から慣用的に調製することができるか、文献公知の化合物であるか、あるいは当業者に知られた標準的な合成法およびプロシージャにより容易に中間体を製造することができる。標準的な有機分子の合成法およびプロシージャおよび官能基変更および操作は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から用意に入手することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、圧量等）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、特記しない限り用いることができることは明らかだろう。最適な反応条件は、特定の反応物質または用いる溶媒により変化し得るが、当業者は、通常の最適化手法によりかかる条件を決定することができる。当業者には、与えられる合成ステップの性質および順番を、本発明の化合物の形成を最適化する目的で改変することができることは理解されるだろう。
【００６４】
式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物の製造方法は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適当な保護基の選択は、当業者は容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００６（出典明示により本明細書に組み入れる）に見ることができる。
【００６５】
式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物およびその合成方法の例としては、米国特許第６，７９７，７０８号；第６，８９１，０６５号および第６，９８４，７３５号および米国特許出願番号第１０／９３０，５３４号（２００４年８月３１日出願）、第１０／９４８，００４号（２００４年９月２３日出願）、第１０／９８９，８４０号（２００４年１１月１６日出願）、第１１／０１４，６５７号（２００４年１２月１６日出願）、第１１／０６４，２４１号（２００５年２月２３日出願）、第１１／０８８，５６８号（２００５年３月２４日出願）、第１１／１４０，３９０号（２００５年５月２７日出願）、第１１／２０７，０７２号（２００５年８月１８日出願）および第１１／４４２，１９９号（２００６年５月２６日出願）（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）において見ることができる。
【００６６】
式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の例としては、限定するものではないが以下のものが挙げられる：
【表１】
2010508357.tif 000015
【００６７】
【表２】
2010508357.tif 000016
【００６８】
【表３】
2010508357.tif 000017
【００６９】
【表４】
2010508357.tif 000018
【００７０】
【表５】
2010508357.tif 000019
【００７１】
【表６】
2010508357.tif 000020
【００７２】
【表７】
2010508357.tif 000021
【００７３】
【表８】
2010508357.tif 000022
【００７４】
【表９】
2010508357.tif 000023
【００７５】
【表１０】
2010508357.tif 000024
【００７６】
【表１１】
2010508357.tif 000025
【００７７】
【表１２】
2010508357.tif 000026
【００７８】
【表１３】
2010508357.tif 000027
【００７９】
２．  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有する処方
Ａ．１００ｍｇ投与カプセルの調製
本発明による、１００ｍｇの投与量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有する５００ｍｇ単位投与カプセルを、表１に記載のように調製した。
【００８０】
【表１４】
2010508357.tif 000028
【００８１】
上記した医薬組成物を、以下のようにカプセルによる投与用に調製した：
１．  ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（３０ｇ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（３０ｇ）、およびプロピレングリコールモノカプリレート（２０ｇ）を温度制御を備えた適当な混合容器に入れた；
２．  容器を、混合しながら均質溶液が得られるまで８５＋／−５℃に加熱した；
３．  薬剤（２０ｇ）を、工程２の溶液に、薬剤が溶解し、均質溶液が得られるまで、８５＋／−５℃で加熱し、混合しながら、ゆっくりと加えた；
４．  工程３からの０．５００ｇの最終溶液を、サイズ＃０のカプセルにカプセル化した。
【００８２】
いずれの適当なカプセル化技法および装置を用いることができる。得られたカプセルは、およそ５００ｍｇカプセルであり、これは、約１００ｍｇの薬剤をデリバリーする。他の適当な投与量およびカプセルサイズを、本明細書の開示に従って製造することができる。特に、当業者には、１０、２５、５０、７５、１００および１２５ｍｇ単位投与剤形および他の剤形が、同様の方法で製造できることは用意に認識できるだろう。
【００８３】
Ｂ．  溶解試験
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の水への溶解度を、室温にて、酸性および塩基性条件下で測定した。遊離酸の固有の溶解度は、ＨＰＬＣ検出限界の３１ｎｇ／ｍＬ未満であり、一方でアニオンは１１０ｎｇ／ｍＬの溶解度を有していた。
【００８４】
溶解試験は、上記方法に従って製造した１００ｍｇ強度カプセルで行った。カプセルを、９００ｍＬのｐＨ１を有する水溶液（０．１ＮのＨＣｌ）、ｐＨ６．８を有する水溶液（５０ｍＭ、リン酸ナトリウム緩衝液）およびｐＨ４．５を有する水溶液（ｍＭ、酢酸ナトリウム緩衝液）に置いた。各々の溶液のＵＶ吸収を、種々の時点で測定し（１ｍｍ路長、２３７ｎｍ）、溶解パーセントを、その波長での標準応答と比較して計算した。図１に示されるように、溶解の速度は、試験した個々のｐＨで同じであることが見出された。
【００８５】
Ｃ．  インビボイヌ曝露試験
本発明の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有する処方を、イヌにおける１２ｍｇ／ｋｇでの高い脂肪食／絶食研究で試験した。摂食状態を刺激するために、３匹のメスのビーグル犬を、表１に記載のような１００ｍｇ投与量カプセルを投与する３０分前に、強制経口飼養により高脂肪食を摂食させた。血液サンプルを、０、０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間で採血した。ついで、イヌに、採血の４時間後に、１日の食事供給の２／３を摂食させた。血液試料を氷上に貯蔵し、５℃で遠心分離に付して、血漿を回収し、−７０℃で保存した。血漿試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析して、試料中の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の量を測定した。
【００８６】
絶食状態を刺激するために、上記の方法を、投与前一晩絶食し、ついで、採決後４時間で摂食した同じ３匹のメスのビーグル犬で繰り返した。摂食および絶食研究の両結果を表２にまとめる（報告された結果は、３匹の試験動物からのデータの平均である）。
【００８７】
【表１５】
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【００８８】
ラットカラギナン誘発足浮腫（ＣＰＥ）研究からのデータは、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の最小有効曝露が１３６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌであることを示した。表２のデータは、本発明の処方が、絶食状態の有効曝露の約１２．５倍および摂食状態の有効曝露の約２６．６倍の曝露を生じさせることを示す。ＩＶ処方（１５％４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、１０％ＥｔＯＨ、７５％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、滅菌注射用水で２ｍｇ／ｍＬに希釈）と比較した場合、これらの曝露は８．４および１８．３％の生物学的利用能に変換される。
【００８９】
３．  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有する処方
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の水への溶解度を、室温にて、酸および塩基性条件下で測定した。すべての条件において固有の溶解度は、ＨＰＬＣ検出限界の２１．２ｎｇ／ｍＬ未満であった。
【００９０】
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の２％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％メチルセルロース（ＭＣ）ビヒクル（０．４９６ｍｇ／ｍｌ）における溶解度が低いために、増強した溶解／溶解度特性を有する別の処方を試験した。４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸溶解度を２３，４９０倍、０．４９８ｍｇ／ｍｌに増強する２％Ｔｗｅｅｎ８０を添加すると、適当な経口曝露が得られなかった。２％Ｔｗｅｅｎ／０．５％ＭＣ中の２５ｍｇ／ｋｇの４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の単回経口投与により、ラットにおける４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の経口吸収が相対的に低くない、わずかに約１．８％の推定生物学的利用能であることが見出された。２０％４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５および２０％Ｃａｐｒｙｏｌ９０（ＣＥＳＣ）を含有する液体処方は、２５ｍｇ／ｋｇでの非絶食ラットにおいて、より速い吸収速度で、高い生物学的利用能（約９．７％）であることが見出された。動物データおよび医薬上許容される賦形剤への溶解度に応じて、ヒト研究における最初の処方開発を、この処方に基づいて行った。
【００９１】
プロトタイプＣＥＳＣカプセル処方（４００ｇのバッチサイズ）は、実施例２に記載のものと同様の方法に従って製造した。ＣＥＳＣ液体カプセル処方（１００ｍｇ強度）およびカプセル化微粉化４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解特性を図２に示す。これらの溶解特性は、０．３％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）／５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を含有する媒体で得た。図２に示されるように、ＣＥＳＣ液体処方は、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解性が有意に改善されたことが見出された。
【００９２】
このＣＥＳＣ処方を、他の５つのプロトタイプ処方と比較して、１００ｍｇのカプセル強度を用いる１０ｍｐｋでのイヌの高脂肪食／絶食研究においてスクリーンした。結果は、ＣＥＳＣ処方が、他の処方よりも被験者間の差異が小さいことを示した（図３を参照）。
【００９３】
Ｓｉｎｃｅｔｈｅ最小有効曝露は、２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ（ＡｐｏＥ  Ｍｉｃｅ）であるので、表３のデータは、絶食状態において２．１倍および摂食状態において４．５倍の曝露を示す。ＩＶ処方と比較した場合、これは、３．１（絶食）および６．８（摂食）％の生物学的利用能に変換される。
【００９４】
表３．摂食／絶食イヌ研究、イヌあたり１００ｍｇカプセル
【化１３】
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【００９５】
１０ｍｇ、２５ｍｇ、および１００ｍｇの４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有するカプセルは、表４に従って調製し、それぞれ、カプセル充填重量、５０ｍｇ、１２５ｍｇおよび５００ｍｇでカプセル化した。すべての処方組成物の強度は同じであり、唯一の違いは充填重量である。処方を、サイズ＃０グレイＬｉｃａｐｓ（ハードゼラチン）カプセルに充填した。
【００９６】
【表１６】
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【００９７】
４．  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有する処方
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の水への溶解度を、室温にて、酸および塩基性条件下で測定した。固有の溶解度は、１〜１１のｐＨ範囲にわたって、ＨＰＬＣ検出限界の１００ｎｇ／ｍＬ未満であった。
【００９８】
２％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％メチルセルロースビヒクル中の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解度が低いために（０．１１５ｍｇ／ｍｌ）、増強した溶解／溶解度特性を有する別の処方を試験した。ＰＬＡ−８１１溶解度を増強する２％Ｔｗｅｅｎ８０を添加すると、適当な経口曝露が得られなかった。２％Ｔｗｅｅｎ／０．５％ＭＣ中の２５ｍｇ／ｋｇの４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の単回経口投与により、ラットにおける４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の経口吸収が、相対的に低くなり、たった約１％未満の推定生物学的利用能であることが見出された。
【００９９】
プロトタイプＣＥＳＣカプセル処方（バッチサイズ１０ｇ）を、実施例２の方法と類似の方法により製造した。５００ｍｇカプセルを、表５に従って調製した。
【０１００】
【表１７】
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【０１０１】
ＣＥＳＣ液体カプセル処方（１００ｍｇ強度）およびカプセル化微粉化４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解特性を図４に示す。溶解特性は、０．３％ＳＬＳ／５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を含有する媒体において得た。図４に示されるように、ＣＥＳＣ液体処方は、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解度が有意に改善された。
【０１０２】
限定するものではないが、特許出願、特許および他の参考文献を含む本明細書に記載のすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１０３】
本明細書に与える物質、方法および実施例は、説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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