(57)【要約】  本明細書には、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性をモジュレートする化合物及び前記化合物を含む医薬組成物が開示されている。本明細書には、前記FLAPモジュレーターを単独で及び他の化合物と一緒に呼吸器系、心血管系、及び他のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を治療するために使用する方法も開示されている。【選択図】図８
2010518025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A):
【化１】
2010518025.tif 000023
［式中、
Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-、-O-［C(R1)2］m［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-O-［C(R1)2］n-及び-［C(R1)2］n-O-［C(R2)2］n-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、または各R2は(LSRS)であり得;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
各nは独立して0、1、2または3である｝
から選択され;
YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
YまたはZが置換されている場合、YまたはZ上の各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(C2-C6アルケニル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択され;
各RSは独立してH、ハロゲン、-N(R9)2、-CN、-NO2、-N3、-S(=O)2NH2、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)から選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のC5-C8シクロアルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-であり;
R7はL3-X-L4-G1
｛ここで、
L3は置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-であり;
L4は結合、または置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G1はW-G2
(ここで、
Wは(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり;
各R8は独立して(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;
各R9は独立してH、(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;或いは
2個のR9基は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し;或いは
R8及びR9は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し得;
各R10は独立してH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選択される)
である}
であり;
R11はL7-L10-G3
｛ここで、
L7は結合または(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
L10は結合、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G3は-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L8-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L8-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G3はW4-G4
(ここで、
W4は(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である)
であり、
ただしR11は少なくとも1つの(未置換もしくは置換芳香族部分)及び少なくとも1つの(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)を含み、前記(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)は(未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル部分)または(未置換もしくは置換ヘテロアリール部分)であり、R11はチエニル-フェニル基でない｝
であり;
Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-(CR12R13)-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲン、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)であり;
R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Zが-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-及び-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-から選択され;
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Zが-C(R1)2-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-C(R1)2-O-及び-O-C(R1)2-［C(R2)2］n-から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
各R1が独立してH、-CF3または-CH3である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Zが-CH2-［C(R2)2］n-、-CH(Me)-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-CH2-O-、-［C(R2)2］n-CH(Me)-O-、-O-CH2-［C(R2)2］n-及び-O-CH(Me)-［C(R2)2］n-から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Zが-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-O-、-CH(Me)-O-、-O-CH2-及び-O-CH(Me)-から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Zが-［C(R2)2］nC(R1)2O-である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各R2が独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有するヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換の0〜2個のN原子を含有するヘテロシクロアルキル)である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)または-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Yがピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Yがキノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル及びチアゼパニルから選択される置換もしくは未置換の基である請求項１２または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが
【化２】
2010518025.tif 000024
から選択される請求項１２、１５または１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R5がH、ハロゲン、-CH3または-OCH3である請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R5がHである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L2が結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
L2が結合、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-CR12R13-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり;
R12がH、ハロゲンまたは(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
R13がH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)である請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Vが-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Xが結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-である請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Xが結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-または-NHC(=O)NH-である請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Xが結合である請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L5が-NHC(=O)O、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
G1がW-G2である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Wが(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2がH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
G2がH、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
各R8が(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)であり;
各R9が独立してH及び(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)から選択される請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
L7が結合であり;
L10が(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
G3がテトラゾリル、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L8が-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
G3がW4-G4である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
W4が(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4がH、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L9が結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
L10が(置換もしくは未置換のアリール)であり;
G3がW4-G4
｛ここで、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である｝
である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
化合物がロイコトリエン生合成のインヒビターである請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
インヒビターがFLAPに対して選択的である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
インヒビターがFLAP結合において50μM未満のIC50を有している請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式(B):
【化３】
2010518025.tif 000025
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
R7は-L3-G1
｛ここで、
L3はC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される｝
であり;
R11は-L10-W4-G4
｛ここで、
L10は置換もしくは未置換のアリールであり;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3である｝
であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項４８】
式(C):
【化４】
2010518025.tif 000026
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択され;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項４９】
Zが-O(CH2)m(CH2)n-及び-(CH2)n(CH2)mO-から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Zが-OCH2-及び-CH2O-から選択される請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
G1がテトラゾリル及び-CO2R9から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Vが-CH2-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項５４】
更に、製薬上許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
更に、第2の医薬活性成分を含む請求項５３または５４に記載の組成物。
【請求項５６】
炎症の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における炎症の治療方法。
【請求項５７】
呼吸器系疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における呼吸器系疾患の治療方法。
【請求項５８】
呼吸器系疾患が喘息である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
心血管系疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における心血管系疾患の治療方法。
【請求項６０】
患者に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む前記患者におけるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法。
【請求項６１】
疾患または状態が呼吸器系疾患または心血管系疾患である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
呼吸器系疾患が喘息である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
疾患または状態が喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞または卒中である請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
疾患または状態が癌または非癌性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
疾患または状態が皮膚またはリンパ組織を含む非癌性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
疾患または状態が代謝性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
疾患または状態が骨再形成、骨量減少または骨量増加に関連している請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
疾患または状態が医原性である請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療用医薬を製造するための請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７０】
包装材料;前記包装材料内にある5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために有効な請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物;及び前記化合物または組成物、或いはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物が5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、またはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために使用されることを表示しているラベル;を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書には、化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び薬剤、並びに5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患または状態を治療または予防するための前記化合物の使用方法が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)はロイコトリエン合成の経路に関係している。特に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸の結合及びアラキドン酸の5-リポキシゲナーゼへの転移に関与している。次いで、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素化及び脱水の2ステップを触媒して、アラキドン酸を中間化合物の5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換させ、FLAPの存在下では5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換させることができる。非特許文献１の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０００３】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路でアラキドン酸から形成される生体化合物である。ロイコトリエンは主に好酸球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージ及び単球により合成される。ロイコトリエンは、単に例として平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌及び血管機能を含む生物学的作用に関与している。非特許文献２及び非特許文献３の開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Abramovitz,M.ら,Eur.J.Biochem.,215:105-111(1993)
【非特許文献２】Samuelssonら,Science,220,568-575(1983)
【非特許文献３】Cooper,The Cell,A Molecular Approach,第2版,マサチューセッツ州サンダーランドに所在のSinauer Associates,Inc.(2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明で提供される特定実施形態は、(a)アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防及び/または治療するため、(b)炎症に関連する徴候及び症状をコントロールするため、及び/または(c)増殖性障害または代謝性障害をコントロールするための方法、化合物、医薬組成物及び薬剤を提供する。特定実施形態では、これらの障害は非限定的例として遺伝性、医原性、免疫性、感染性、代謝性、腫瘍性、毒性及び/または外傷性が挙げられるいろいろな病因から生ずる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一つの態様では、本明細書中に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は本明細書中に記載されている5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)インヒビターを含む。 
一つの態様では、本発明においてFLAPを拮抗または抑制する式(A)を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグ及び製薬上許容される溶媒和物が提供される。特定実施形態では、式(A)を有する化合物はロイコトリエン依存性状態または疾患を患っている患者を治療するために使用され、前記疾患には喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素ショック、増殖性障害及び炎症状態が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
式(A)は次の通りである:
【化１】
2010518025.tif 000003
【０００８】
[式中、
Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-、-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-O-［C(R1)2］n-及び-［C(R1)2］n-O-［C(R2)2］n-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり、または各R2は(LSRS)であり得;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
各nは独立して0、1、2または3である｝
から選択され;
YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり；
YまたはZが置換されているならば、YまたはZ上の各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(C2-C6アルケニル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択され;
各RSは独立してH、ハロゲン、-N(R9)2、-CN、-NO2、-N3、-S(=O)2NH2、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)から選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のC5-C8シクロアルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-であり;
R7はL3-X-L4-G1
｛ここで、
L3は置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-であり;
L4は結合、または置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G1はW-G2
(ここで、
Wは(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり;
各R8は独立して(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;
各R9は独立してH、(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;或いは
2個のR9基は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し;或いは
R8及びR9は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し得;
各R10は独立してH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選択される)
である｝
であり;
R11はL7-L10-G3
｛ここで、
L7は結合または(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
L10は結合、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G3は-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L8-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L8-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G3はW4-G4
(ここで、
W4は(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である)
であり、
ただしR11は少なくとも1つの(未置換もしくは置換芳香族部分)及び少なくとも1つの(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)を含み、前記(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)は(未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル部分)または(未置換もしくは置換ヘテロアリール部分)であり、R11はチエニル-フェニル基でない｝
であり;
Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-(CR12R13)-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲン、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)であり;
R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【０００９】
いずれか及び全部の実施形態に対して、置換基はリストされているものの部分集合から選択され得る。例えば、幾つかの実施形態では、Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-及び-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-から選択され、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。追加または代替実施形態では、Zは-C(R1)2-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-C(R1)2-O-及び-O-C(R1)2-［C(R2)2］n-から選択される。追加または代替実施形態では、各R1は独立してH、-CF3または-CH3である。追加または代替実施形態では、Zは-CH2-［C(R2)2］n-、-CH(Me)-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-CH2-O-、-［C(R2)2］n-CH(Me)-O-、-O-CH2-［C(R2)2］n-及び-O-CH(Me)-［C(R2)2］n-から選択される。追加または代替実施形態では、Zは-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-O-、-CH(Me)-O-、-O-CH2-及び-O-CH(Me)-から選択される。追加または代替実施形態では、Zは-［C(R2)2］nC(R1)2O-である。
【００１０】
追加または代替実施形態では、各R2は独立してH、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルである。
【００１１】
追加または代替実施形態では、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。追加または代替実施形態では、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有しているヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換の0〜2個のN原子を含有しているヘテロシクロアルキル)である。
【００１２】
追加または代替実施形態では、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)または-(置換もしくは未置換のアリール)である。
【００１３】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。
【００１４】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有しているヘテロアリール)である。追加または代替実施形態では、Yはピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である。
【００１５】
追加または代替実施形態では、Yはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である。追加または代替実施形態では、Yはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニルから選択される置換もしくは未置換の基である。追加または代替実施形態では、Yはピリジニル及びキノリニルから選択される置換もしくは未置換の基である。
【００１６】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。幾つかの実施形態では、Yはキノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル及びチアゼパニルから選択される置換もしくは未置換の基である。
【００１７】
追加または代替実施形態では、Yは
【化２】
2010518025.tif 000004
【００１８】
から選択される。
【００１９】
追加または代替実施形態では、R5はH、ハロゲン、-CH3または-OCH3である。追加または代替実施形態では、R5はHである。
【００２０】
追加または代替実施形態では、R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である。追加または代替実施形態では、L2は結合、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である。
【００２１】
追加または代替実施形態では、R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)である。
【００２２】
追加または代替実施形態では、Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-CR12R13-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり、R12はH、ハロゲンまたは(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり、R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)である。追加または代替実施形態では、Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である。追加または代替実施形態では、Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である。追加または代替実施形態では、Vは-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である。
【００２３】
追加または代替実施形態では、Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-である。
【００２４】
追加または代替実施形態では、Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-または-NR9C(=O)NR9-である。
【００２５】
追加または代替実施形態では、Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-または-NHC(=O)NH-である。
【００２６】
追加または代替実施形態では、Xは結合である。
【００２７】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-NHC(=O)O、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
【００２８】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)である。
【００２９】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。
【００３０】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。
【００３１】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。
【００３２】
追加または代替実施形態では、G1はW-G2である。
【００３３】
追加または代替実施形態では、Wは(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり、G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8である。
【００３４】
追加または代替実施形態では、G2はH、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2である。
【００３５】
追加または代替実施形態では、各R8は(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)であり、各R9は独立してH及び(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)から選択される。
【００３６】
追加または代替実施形態では、L7は結合であり、L10は(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。
【００３７】
追加または代替実施形態では、G3はテトラゾリル、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
【００３８】
追加または代替実施形態では、G3はW4-G4である。
【００３９】
追加または代替実施形態では、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり、G4はH、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
【００４０】
追加または代替実施形態では、L10は(置換もしくは未置換のアリール)であり、G3はW4-G4｛ここで、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である｝である。
【００４１】
追加または代替実施形態では、本発明において式(B):
【化３】
2010518025.tif 000005
【００４２】
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されているならば、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
R7は-L3-G1
｛ここで、
L3はC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される｝
であり;
R11は-L10-W4-G4
｛ここで、
L10は置換もしくは未置換のアリールであり;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3である｝
であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグが提供される。
【００４３】
追加または代替実施形態では、本発明において式(C):
【化４】
2010518025.tif 000006
【００４４】
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されているならば、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択され;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグが提供される。
【００４５】
追加または代替実施形態では、Zは、非限定例として-O(CH2)m(CH2)n-及び-(CH2)n(CH2)mO-から選択される。具体的実施形態では、Zは、非限定例として-OCH2-及び-CH2O-から選択される。追加または代替実施形態では、G1はテトラゾリル及び-CO2R9から選択される。追加または代替実施形態では、Vは、非限定例として-CH2-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-から選択される。
【００４６】
各種変数について上記した基の組合せが本明細書において考えられる。追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは化学的に安定な化合物が得られるように選択される。前記化合物は適当な方法で製造される。
【００４７】
追加または代替態様では、本発明において有効量の本発明で提供される化合物及び製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
追加または代替態様では、本発明において炎症の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の本発明で提供される化合物を投与することを含む前記哺乳動物における炎症の治療方法が提供される。1実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００４９】
追加または代替態様では、本発明において喘息の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の本発明で提供される化合物を投与することを含む前記哺乳動物における喘息の治療方法が提供される。追加または代替態様では、本発明において喘息の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の本発明で提供される化合物を投与することを含む前記哺乳動物における喘息の治療方法が提供される。具体的実施形態では、化合物は式(A)(式中、Zは［C(R2)2］nC(R1)2Oである)を有する化合物である。
【００５０】
追加または代替実施形態では、本発明において図6、7及び8、並びに表1に示す化合物、或いはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグ及び製薬上許容される溶媒和物が提供される。具体的実施形態では、本明細書中に記載されている化合物はFLAPを拮抗または抑制する。追加または代替実施形態では、本明細書中に記載されている化合物はロイコトリエン依存性状態または疾患を患っている患者を治療するために使用され、前記した状態または疾患には喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素ショック、増殖性障害及び炎症状態が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物はロイコトリエン生合成のインヒビターである。幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含めた本明細書中に記載されている化合物は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のインヒビターであり、具体的実施形態では前記インヒビターはFLAPに対して選択的である。追加または代替実施形態では、本明細書中に記載されている化合物はFLAP結合アッセイにおいて50μM未満のIC50を有している。
【００５２】
追加または代替実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物は患者におけるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を治療するために使用される医薬組成物または薬剤中に配合される。
【００５３】
追加または代替態様では、本発明において本明細書中に記載されている化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。追加または代替態様では、本発明において更に製薬上許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む組成物が提供される。追加または代替態様では、更に第2の医薬活性成分を含む組成物が提供される。
【００５４】
追加または代替実施形態では、本発明においてi)生理的に許容される担体、希釈剤及び/または賦形剤、及びii)1つ以上の本発明で提供される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
追加または代替態様では、本明細書中に記載されている化合物を投与することにより治療される炎症性状態には喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞及び卒中が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの態様では、本明細書中に記載されている化合物を投与することにより治療される増殖性障害には癌及び非癌性障害が含まれ、その中には皮膚またはリンパ組織を含むものが含まれるが、これらに限定されない。追加または代替態様では、本明細書中に記載されている化合物の投与により治療されるメタボリック障害には骨再形成、骨量の減少または骨量の増加が含まれるが、これらに限定されない。追加または代替態様では、本明細書中に記載されている化合物の投与により治療される状態は医原性であり、ロイコトリエンの増加または異常な局在化は他の治療、或いは内科的または外科的処置により誘発される。
【００５６】
追加または代替態様では、本明細書中に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を防ぐために使用される。追加または代替態様では、本明細書中に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤はロイコトリエンの形成を制限するために使用される。追加または代替態様では、この方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、(a)患者の身体の特定組織または身体全体中のロイコトリエンの濃度を低下させることにより、(b)患者におけるロイコトリエン経路に関与する酵素またはタンパク質(例えば、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または5-リポキシゲナーゼ)の活性をモジュレートすることにより、または(c)(a)及び(b)の効果を組み合わせることにより喘息を治療するために本明細書中に開示されているFLAPインヒビターを含む。追加または代替態様では、本明細書中に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は他の内科治療または外科療法と一緒に使用される。
【００５７】
一つの態様で、本発明において哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性の低下/阻害方法が提供され、その方法は前記哺乳動物に対して有効量の式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００５８】
追加または代替実施形態では、式(A)、(B)または(C)の“G”基(例えば、G1、G2、G3、G4)は分子の物理的及び生物学的特性を適合させるべく使用される任意の基である。このような適合(tailoring)/修飾は、分子の酸性、塩基性、親油性、溶解性及び他の物理的特性をモジュレートする基を用いてなされる。“G”への修飾によりモジュレートされる物理的及び生物学的特性には、単に例として溶解性、インビボ吸収及びインビボ代謝が含まれる。幾つかの例では、インビボ代謝には、単に例としてインビボPK特性のコントロール、オフターゲット活性、CypP450相互作用に関連する潜在的毒性、薬物-薬物相互作用等が含まれる。更に、“G”へ修飾を加えると、例えば血漿タンパク質及び脂質への特異的及び非特異的タンパク質結合及びインビボの組織分布をモジュレートすることにより化合物のインビボ有効性を適合させることができる。加えて、“G”へ適合/修飾を加えると、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物を設計することができる。幾つかの実施形態では、“G”はL20-Q(ここで、L20は酵素開裂可能なリンカーであり、Qは薬物またはその親和性部分である)である。特定実施形態では、薬物には、単に例としてロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤が含まれる。幾つかの実施形態では、ロイコトリエン受容体アンタゴニストにはCysLT1/CysLT2二重アンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。特定実施形態では、親和性部分により部位特異的結合が可能であり、その中には抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
追加または代替態様では、本発明において哺乳動物において5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を直接または間接的に低下及び/または阻害することを含めてモジュレートする方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６０】
追加または代替態様では、本発明において哺乳動物においてロイコトリエンの活性を直接または間接的に低下及び/または阻害することを含めてモジュレートする方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６１】
追加または代替態様では、本発明においてロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６２】
追加または代替態様では、本発明において炎症の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６３】
追加または代替態様では、本発明において呼吸器系疾患の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。追加または代替実施形態では、呼吸器系疾患は喘息である。追加または代替実施形態では、呼吸器系疾患には成人呼吸窮迫症候群、並びにアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、小児期発症喘息、成人期発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
追加または代替態様では、本発明において慢性閉塞性肺疾患の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。具体的実施形態では、慢性閉塞性肺疾患には慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/または気道炎症及び嚢胞性線維症が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
追加または代替態様では、本発明において疾患または状態における増加した粘液分泌及び/または浮腫の予防方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６６】
追加または代替態様では、本発明において血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び卒中の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６７】
追加または代替態様では、本発明において臓器虚血後の臓器再灌流障害及び/または内毒素ショックの治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６８】
追加または代替態様では、本発明において哺乳動物の血管収縮の低下方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００６９】
追加または代替態様では、本発明において哺乳動物の血圧上昇の抑制または予防方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７０】
追加または代替態様では、本発明において好酸球及び/または好塩基球及び/または樹状細胞及び/または好中球及び/または単球の動員の予防方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７１】
追加または代替態様では、本発明において例として骨減少症、骨粗鬆症、ページェット病、癌及び他の疾患が挙げられる疾患または状態を含めた異常な骨再形成、骨量の減少または骨量の増加の予防または治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７２】
追加または代替態様では、本発明において眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎及び乳頭状結膜炎の予防方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７３】
追加または代替態様では、本発明においてCNS障害の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。幾つかの実施形態では、CNS障害には多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能不全、偏頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
追加または代替態様では、本発明において癌の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。特定実施形態では、癌のタイプには、膵臓癌及び他の固形または血液系腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
追加または代替態様では、本発明において内毒素ショック及び敗血症性ショックの治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７６】
追加または代替態様では、本発明において関節リウマチ及び変形性関節炎の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７７】
追加または代替態様では、本発明において増大したGI疾患の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。前記疾患には、単に例として慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃運動機能不全が含まれる。 
追加または代替態様では、本発明において腎疾患の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。前記疾患には、単に例として糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性による腎虚血再灌流が含まれる。
【００７８】
追加または代替態様では、本発明において急性または慢性腎機能不全の予防または治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００７９】
追加または代替態様では、本発明においてII型糖尿病の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００８０】
追加または代替態様では、本発明において1つ以上の実質臓器または組織(例えば、急性腎盂腎炎を有している腎臓)の急性感染の炎症病巣の縮小方法が提供される。
【００８１】
追加または代替態様では、好酸球の動員または活性化を含めた急性または慢性障害の予防または治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００８２】
追加または代替態様では、(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含めた)非ステロイド系抗炎症剤に起因する胃腸管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能不全の予防または治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００８３】
追加または代替態様では、本発明において移植した臓器または組織の拒絶または機能不全の予防または治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００８４】
追加または代替態様では、本発明において皮膚の炎症応答の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。前記した皮膚の炎症応答には、例として皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ及び瘢痕が含まれる。追加または代替態様には、皮膚、関節、或いは他の組織または臓器中の乾せん性病巣の縮小方法が含まれ、その方法は哺乳動物に対して有効量の式(A)、(B)または(C)の構造を有する第1化合物を投与することを含む。
【００８５】
追加または代替態様では、本発明において膀胱炎の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。前記膀胱炎には、単に例として間質性膀胱炎が含まれる。
【００８６】
追加または代替態様では、本発明においてメタボリックシンドローム(例えば、家族性地中海熱)の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００８７】
追加または代替態様では、本発明において肝腎症候群の治療方法が提供され、その方法は哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与することを含む。
【００８８】
追加または代替態様では、本発明において少なくとも1つのロイコトリエンタンパク質の活性が疾患または状態の病理及び/または症状の一因である動物の炎症性疾患または状態の治療用薬剤の製造における式(A)、(B)または(C)を有する化合物の使用が提供される。この態様の1つの実施形態では、ロイコトリエン経路タンパク質は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の特定実施形態では、炎症性疾患または状態は呼吸器系、心血管系または増殖性疾患である。
【００８９】
上記した態様には、投与が経腸及び/または非経口である特定実施形態があり、(a)有効量の化合物を哺乳動物に対して全身的に投与する;及び/または(b)有効量の化合物を哺乳動物に対して経口投与する;及び/または(c)有効量の化合物を哺乳動物に対して静脈内投与する;及び/または(d)有効量の化合物を吸入により投与する;及び/または(e)有効量の化合物を鼻内投与する;及び/または(f)有効量の化合物を哺乳動物に対して注射により投与する;及び/または(g)有効量の化合物を哺乳動物に対して局所(皮膚)投与する;及び/または(h)有効量の化合物を眼内投与する;及び/または(i)有効量の化合物を哺乳動物に対して直腸投与する。
【００９０】
上記した態様には、哺乳動物がヒトである特定実施形態があり、この中にはヒトが喘息状態;アレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、小児期発症喘息、成人期発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息または季節性喘息からなる群から選択される1つ以上の他の状態、或いは慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症または間質性肺線維症を有している実施形態が含まれる。上記した態様には、哺乳動物が本明細書中に記載されているような肺炎症の動物モデルである特定実施形態がある。
【００９１】
上記した態様には、有効量の化合物を1回投与することを含む特定実施形態があり、その中には(i)化合物を1回投与する;(ii)化合物を哺乳動物に対して1日に複数回投与する;(iii)連続的に投与する;または(iv)継続的に投与するという追加実施形態が含まれる。
【００９２】
上記した態様には、有効量の化合物を複数回投与することを含む特定実施形態があり、この中には(i)化合物を1回投与する;(ii)6時間毎に複数回投与する;(iii)化合物を哺乳動物に対して8時間毎に投与するという追加実施形態が含まれる。幾つかの実施形態では、この方法は、化合物の投与を一時的に保留したり、投与する化合物の用量を一時的に減らす休薬を含み、休薬が終了したら化合物の投与を再開する。特定実施形態では、休薬期間は2日間〜1年間である。
【００９３】
ロイコトリエン依存性疾患または状態の治療を含めた上記した態様には、少なくとも1つの追加薬物の投与を含む特定実施形態がある。特定実施形態では、各薬物は任意の順序で投与する。幾つかの実施形態では、少なくとも1つの追加薬物には、例として抗炎症剤、式(A)、(B)または(C)とは異なる構造を有する別の化合物、CysLT1受容体アンタゴニストまたはCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストが含まれる。幾つかの実施形態では、CysLT1アンタゴニストはモンテルカスト(Singulair(登録商標):［1-［［1-［3-［2-［(7-クロロ-2-キノリル)］ビニル］フェニル］-3-［2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル］-プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(登録商標):3-［［2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル］メチル］-1-メチル-1H-インドール-5-イル］アミノギ酸シクロペンチルエステル)、またはプランルカスト(Onon(登録商標):4-オキソ-8-［p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ］-2-テトラゾル-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
【００９４】
特定実施形態では、抗炎症剤には非ステロイド系抗炎症剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1及び/またはCOX-2)、リポキシゲナーゼ阻害剤及びステロイド(例えば、プレドニゾン及びデキサメタゾン)が含まれるが、これらに限定されない。追加または代替実施形態では、抗炎症剤はジクロフェナク(Arthrotec(登録商標))、メサラミン(Asacol(登録商標)、Ipocal(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Salofalk(登録商標))、アンチピリン及びベンゾカイン(Auralgan(登録商標))、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、メフェナム酸(Ponstan(登録商標))、メチルプレドニゾロン(Solu-Medrol)、インドメタシン(Indocin(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、バルデコキシブ(Bextra(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標))、メロキシカム(Mobic(登録商標))、ピロキシカム(Feldene(登録商標))、アスピリン(Bayer(登録商標)、Bufferin(登録商標))、エトリコキシブ(Arcoxia(登録商標))、ルミラコキシブ(Prexige(登録商標))、イブプロフェン(Advil(登録商標)、Motrin(登録商標))、ジクロフェナク(Voltaren(登録商標))、ケトプロフェン(Orudis(登録商標))、メルキシカム(Mobic(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、ナプロキセン(Aleve(登録商標)、Naprosyn(登録商標))、ベタメサゾン(Celestone(登録商標))、プレドニゾロン、プレドニゾン(Deltasone(登録商標))、或いはその総称的均等物からなる群から選択される。
【００９５】
癌を含めた増殖性障害の治療を含めた上記した態様には、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化または非ペグ化)、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金を主成分とする化合物(例えば、シスプラチン)、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(タキソール)、テモゾロマイド、チオグアニン、或いはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ)、インターフェロン(例えば、α-インターフェロン)、ナイトロジェンマスタード(例えば、ブスルファン、メルファランまたはメクロレタミン)、レチノイド(例えば、トレチノイン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ゲフィニチニブまたはイマチニブ)、または前記治療により誘発される徴候または症状を治療するための薬物(例えば、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノール)を含めた薬物類からなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物を投与することを含む特定実施形態がある。
【００９６】
移植された臓器、組織または細胞の治療を含めた上記した態様には、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス及びサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物を投与することを含む特定実施形態がある。 
間質性膀胱炎の治療を含めた上記した態様には、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも1つの追加薬物の投与を含む特定実施形態がある。
【００９７】
骨の障害の治療を含めた上記した態様には、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたはそのアナログ、及びカテプシンKインヒビター、ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物を投与することを含む特定実施形態がある。
【００９８】
炎症の予防または治療を含めた上記した態様には、(a)哺乳動物の炎症をモニターする;(b)哺乳動物の気管支収縮を調べる;(c)哺乳動物の好酸球及び/または好塩基球及び/または樹状細胞及び/または好中球及び/または単球及び/またはリンパ球の動員を調べる;(d)哺乳動物の粘液分泌をモニターする;(e)哺乳動物の粘膜浮腫を調べる;(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア攻撃した血液中のLTB4のレベルを測定する;(f)哺乳動物の尿分泌物中のLTE4のレベルを測定する;または(g)ロイコトリエン誘導炎症バイオマーカー(例えば、LTB4、LTC4、IL-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、IL-4、IL-13)を測定することにより患者を同定することを含む特定実施形態がある。
【００９９】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療を含めた上記した態様には、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプについてスクリーニングすることにより患者を同定することを含む特定実施形態がある。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子であり、更なる追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
【０１００】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療を含めた上記した態様には、
i)少なくとも1つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー;
ii)少なくとも1つのロイコトリエン修飾薬(modifying agent)に対する機能的マーカー応答;または
iii)少なくとも1つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー及び少なくとも1つのロイコトリエン修飾薬に対する機能的マーカー応答;
について患者をモニターすることにより患者を同定することを含む特定実施形態がある。
【０１０１】
追加または代替実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーはLTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、更なる追加または代替実施形態では、機能的マーカー応答は有意な肺容量(FEV1)である。
【０１０２】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療を含めた上記した態様には、
i)イントロンまたはエキソン位置のSNPを含めた少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNP及び/またはハプロタイプについて患者をスクリーニングする;
ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターする;または
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1つの機能的マーカー応答について患者をモニターする;
ことにより患者を同定することを含む特定実施形態がある。
【０１０３】
追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。更なる追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーはLTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、更なる追加または代替実施形態では、機能的マーカー応答は有意な肺容量(FEV1)である。
【０１０４】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療を含めた上記した態様には、
i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングする;
ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターする;
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1つの機能的マーカー応答について患者をモニターする;
の少なくとも2つにより患者を同定することを含む追加実施形態がある。
【０１０５】
追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。更なる追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーはLTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、更なる追加または代替実施形態では、機能的マーカー応答は有意な肺容量(FEV1)である。
【０１０６】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療を含めた上記した態様には、
i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングする;
ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターする;及び
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1つの機能的マーカー応答について患者をモニターする;
ことにより患者を同定することを含む追加実施形態がある。
【０１０７】
追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。更なる追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーはLTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、更なる追加または代替実施形態では、機能的マーカー応答は有意な肺容量(FEV1)である。
【０１０８】
追加または代替態様には、患者に対して有効量のFLAPモジュレーターを投与することを含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療があり、前記患者は、
i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングする;
ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターするする;及び
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1つの機能的マーカー応答について患者をモニターする;
ことにより得られる情報により同定した。
【０１０９】
追加または代替実施形態では、FLAPモジュレーターはFLAPインヒビターである。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。更なる追加または代替実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーはLTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、更なる追加または代替実施形態では、機能的マーカー応答は有意な肺容量(FEV1)である。追加または代替実施形態では、3つの診断方法から得られる情報は、FLAPモジュレーターでの治療を要する患者、治療レジメン及び用いるFLAPモジュレーターのタイプを同定するために情報を分析するアルゴリズムにおいて使用され得る。
【０１１０】
上記した態様において、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態には喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸緊迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌及び内毒素ショックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物をヒトに投与する。
【０１１２】
追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物を経口投与する。
【０１１３】
追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物はFLAPの活性を阻害するために使用される。追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物はFLAPの活性を阻害するため、またはFLAP活性の阻害が有効である疾患または状態を治療するために使用される。
【０１１４】
追加または代替実施形態では、本発明で提供される化合物はFLAP活性の阻害用薬剤を形成するために使用される。
【０１１５】
物品は、包装材料;この包装材料内にある5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性をモジュレートするために、或いはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態、または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質依存性または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために有効である本明細書中に記載されている化合物、例えば式(A)、(B)または(C)を有する化合物;及び前記化合物または組成物、或いはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物が5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、或いはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態またはFLAP依存性またはFLAP媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復するために使用されることを示すラベルを含む。
【０１１６】
本明細書中に記載されている方法、化合物及び組成物の他の目的、特徴及び作用効果は以下の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、詳細な説明及び特定の実施例は具体的実施形態を示してはいるが、単なる例示に過ぎないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】本明細書中に記載されている化合物の合成スキームの例を示す。
【図２】本明細書中に記載されている化合物の合成スキームの例を示す。
【図３】本明細書中に記載されている化合物の合成スキームの例を示す。
【図４】本明細書中に記載されている化合物の合成スキームの例を示す。
【図５】本明細書中に記載されている化合物の合成スキームの例を示す。
【図６】本明細書中に記載されている化合物の例を示す。
【図７】本明細書中に記載されている化合物の例を示す。
【図８】本明細書中に記載されている化合物の例を示す。
【図９】本明細書中に記載されている化合物及び方法を用いて患者を治療するためのスキームの例を示す。
【図１０】本明細書中に記載されている化合物及び方法を用いて患者を治療するためのスキームの例を示す。
【図１１】本明細書中に記載されている化合物及び方法を用いて患者を治療するためのスキームの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出により産生される強力な収縮性及び炎症性メディエーターである。アラキドン酸は5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼの作用によりロイコトリエンに変換される。ロイコトリエン合成経路または5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸をロイコトリエンLTB4またはシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4及びLTE4に変換させる一連の酵素反応を含む。その経路は主に核膜で生じる。ロイコトリエン合成経路に関与するタンパク質成分には5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼが含まれる。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球及びマスト細胞を含めた各種細胞によりアラキドン酸から直接合成される。例えば活性化好中球からの過剰のLTA4は経細胞経路により細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞はLTA4ヒドロラーゼを有しており、よってLTB4を産生し得る。血小板及び内皮細胞はLTC4シンターゼを有しており、よって経細胞経路によりLTA4が提示されるとLTC4を生成し得る。Wood,JWら,J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,157:S227-S232,1998;Drazenら編,Five-Lipoxygenase Products in Asthma,Lung Biology in Health and Disease Series,Vol.120,1,2及び7章,ニューヨークに所在のMarcel Dekker,Inc.(1998);Samuelssonら,Science,220,568-575(1983);Peters-Golden,“Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway”,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,157:S227-S232(1998)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１１９】
アラキドン酸はポリ不飽和脂肪酸であり、主に身体の細胞膜中に存在している。細胞外部から炎症刺激を受けると、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)及び5-LOに結合する。細胞活性化の結果、PLA2及び5-LOが細胞質から小胞体及び/または核膜に転移し、そこでFLAPの存在下で放出されたアラキドン酸は5-HPETE中間体を介してエポキシドLTA4に変換される。細胞型に依存して、LTA4は直ちに核結合LTC4シンターゼによりLTC4に変換され、または細胞質LTA4ヒドロラーゼの作用によりLTB4に変換される。LTB4は未特定の輸送体により細胞から輸出され、2つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、すなわちBLT1RまたはBLT2Rの一方への高親和性結合により他の細胞またはLTD4が生成された細胞を活性化し得る。LTC4はMRP-1アニオンポンプを介して血液に輸送され、γ-グルタミルトランスペプチターゼの作用により急速にLTD4に変換され、次いでLTD4はジペプチダーゼの作用によりLTE4に変換される。LTC4、LTD4及びLTE4はシステイニルロイコトリエン(または、アナフィキラシーの遅反応性薬物SRS-A)と総称される。システイニルロイコトリエンは、2つのGPCR、すなわちCysLT1RまたはCysLT2Rの一方への高親和性結合により他の細胞またはそれらが生成される細胞を活性化する。CysLT1受容体はヒト気道好酸球、好中球、マクロファージ、マスト細胞、Bリンパ球及び平滑筋中に存在し、気管支収縮を誘発する。CysLT2受容体はヒト気道好酸球、マクロファージ、マスト細胞、ヒト肺血管系中に局在している。Zhuら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.Epub Aug.25(2005);及びFigueroaら,Clin.Exp.Allergy,33:1380-1388(2003)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２０】
ロイコトリエンは各種疾患に関与している。ロイコトリエンはヒトの皮膚において著しい炎症反応を生じさせる。ヒト疾患におけるロイコトリエンの関与についての証拠はロイコトリエンが乾癬病巣内で検出されている乾癬で見られる。Busse,Clin.Exp.Allergy,26:868-79(1996);O’Byrne,Chest,111(Supp.2):27S-34S(1977);Sheftell,F.D.ら,Headache,40:158-163(2000);Klicksteinら,J.Clin.Invest.,66:1166-1170(1950);Davidsonら,Ann.Rheum.Dis.,42:677-679(1983);及びKragballeら,Arch.Dermatol.,119:548-552(1983)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２１】
例えば、炎症応答は局所血管の3つのタイプの変化を含んでいる。主たる変化は血管径の増大であり、これによって局所血流が増大し、高い体温、発赤、特に小血管の表面に沿って遅い血流が生ずる。第2の変化は、血管内側を覆う内皮細胞を活性化して、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現させることである。遅い血流及び誘導された接着分子の組合せにより、白血球が内皮に接着し、組織内に移動することができる。これは管外遊出として知られているプロセスである。これらの変化は、活性化マクロファージにより産生されるサイトカイン及びロイコトリエンにより始まる。炎症が始まると、感染部位に最初に引き付けられる細胞は通常好中球である。引き続いて、単球が引き付けられて、多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後半段階では、好酸球やリンパ球等の他の白血球も感染部位に入る。局所血管における第3の主要な変化は血管透過性の上昇である。血管の内側を覆う内皮細胞は互いに密着しないで分離するようになり、血液から流体及びタンパク質が流出し、それらを組織に局所蓄積させる。Janewayら,Immunobiology:the immune system in health and disease,第5版，ニューヨークに所在のGarland Publishing(2001)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２２】
LTB4により摘出気管及び肺実質組織の比較的弱い収縮が生じ、これらの収縮はシクロオキシゲナーゼのインヒビターにより部分的にブロックされる。このことから、この収縮に続いてプロスタグランジンが放出されることが示唆される。しかし、LTB4は好酸球及びマスト細胞の前駆細胞に対する強力な走化性物質であり、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは好酸球性炎症及びT細胞媒介性アレルギー性気道過敏症から保護される。Miyaharaら,J.Immunol.,174:4979-4784;及びWellerら,J.Exp.Med.,201:1961-1971(2005)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２３】
ロイコトリエンC4及びD4は強力な平滑筋収縮剤であり、ヒトを含めたいろいろな種の気管支収縮を促進させる。これらの化合物は深い血行力学的作用を有しており、冠動脈血管を収縮し、心拍出効率を低下させる。ロイコトリエンは血管収縮剤としても作用するが、血管床毎に顕著な差がある。幾つかの例では、ロイコトリエンは心筋虚血後の心臓再灌流障害の一因となっている。LTC4及びLTD4は直接血管透過性を高める。一つの態様において、血管透過性はCysLT2受容体及び恐らくはまだ未定義の他のCysLT受容体の活性化を介して毛細管内皮細胞の退縮を促進させることにより高められ得る。LTB4は、2種のアテローム性動脈硬化症マウスモデル、すなわち低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏(LDLr-/-)マウス及びアポリポタンパク質E欠乏(ApoE-/-)マウスにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を早める。LTB4は、アテローム性動脈硬化症の進行のエンハンサーであるヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)をも増大させる。Maroneら,Biology of Leukotrienes,R.Levi and R.D.Krell編,Ann.New York Acad.Sci.,524:321-333(1988);Barst and Mullane,Eur.J.Pharmacol.,114:383-387(1985);Sasakiら,Cardiovasc.Res.,22:142-148(1988);Lotzerら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,23:e32-36(2003);Aielloら,Arterioscler Thromb Vasc Biol,22:443-449(2002);Subbaraoら,Arterioscler Thromb Vasc Biol,24:369-375(2004);Hellerら,Circulation,112:578-586(2005);Huangら,Aterioscler Thromb Vasc Biol,24:1783-1788(2004);Dahlenら,Nature,288:484-486(1980)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２４】
FLAPは5-リポキシゲナーゼと連携してロイコトリエンの合成経路の第1ステップを行うため、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は重要である。従って、ロイコトリエン合成経路はロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に有用な化合物に対する複数の標的を与え、前記した疾患または状態の例には血管障害、炎症性障害、増殖性疾患及び非癌性障害が含まれる。
【０１２５】
本明細書中に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤を用いて治療されるロイコトリエン-依存性またはロイコトリエン媒介性状態には骨疾患及び障害、心血管系疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、皮膚疾患及び障害、眼疾患及び障害、癌性及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器系疾患及び障害、並びに非癌性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
ロイコトリエンは喘息患者の気道の炎症の一因となる。CysLT1受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカスト(Singulair(商標))は喘息及びアレルギー性鼻炎において有効である。CysLT1Rアンタゴニストのプランルカスト(Onon(商標))及びザフィルルカスト(Accolate(商標))も喘息に有効であることが判明している。Reissら,Arch Intern Med,158:1213-1220(1998);及びPhillipら,Clin Exp Allergy,32:1020-1028(2002)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２７】
喘息において有効である5-リポキシゲナーゼ阻害剤のジレウトン(Zyflo(商標))を含む多数の薬物はロイコトリエン形成を抑制する。5-リポキシゲナーゼ阻害剤のZD2138(6-［(3-フルオロ-5-［4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル］)フェノキシ-メチル］-1-メチル-2-キノロン)はアスピリン誘発性喘息から生じるFEV1低下の抑制において有効である。以下のロイコトリエン合成インヒビター、すなわちMK-0591(2-((5-((キノリン-2-イル)メトキシ)-1-(4-クロロベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)-2-メチルプロパン酸)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的インヒビターのMK-886(2-((1-(4-クロロベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)メチル)-2-メチルプロパン酸)、及び5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的インヒビターのBAY X1005((R)-2-［4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル］-2-シクロペンチル酢酸)は喘息において有効である。Israelら,Ann.Intern.Med.,119:1059-1066(1993);Nasserら,Thorax,49:749-756(1994);Brideauら,Ca.J.Physiol.Pharmacol.,70:799-807(1992);Friedmanら,Am.Rev.Respir.Dis.,147:839-844(1993);及びFructmannら,Agents Actions,38:188-195(1993)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２８】
FLAPの抑制により血管炎症に関与する単球、好中球及び他の細胞からのLTB4を低下させ、よってアテローム性動脈硬化症の進行を抑える。FLAPインヒビターのMK-886はブタ頸動脈損傷モデルにおいて血管形成術後の血管収縮応答を低下させる。MK-886は内皮損傷のラット光化学モデルにおいて大腿動脈内膜肥厚をも抑制する。5-リポキシゲナーゼ阻害剤のジレウトンはマウスモデルにおいて腎虚血を低減させることが判明している。Provostら,Brit J Pharmacol,123:251-258(1998);Kondoら,Thromb Haemost,79:635-639(1998);及びNimeshら,Mol Pharm,66:220-227(2004)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２９】
FLAPモジュレーター、インヒビター及び/またはアンタゴニストは各種の疾患または状態の治療のために使用され、前記した疾患または状態の非限定例には、(i)炎症、(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群、並びにアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、小児期発症喘息、成人期発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息を含めた呼吸器系疾患、(iii)慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び/または気道炎症及び嚢胞性線維症を含めた慢性閉塞性肺疾患、(iv)疾患または状態における粘液分泌及び/または粘膜浮腫増大、(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び卒中、(vi)臓器虚血後の臓器の再灌流障害及び/または内毒素ショック、(vii)血管収縮、(viii)血圧上昇、(ix)好酸球及び/または好塩基球及び/または樹状細胞及び/または好中球及び/または単球の動員、(x)骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌及び他の疾患を含めた異常な骨再形成、骨量の減少または骨量の増加、(xi)眼の炎症、並びにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎及び乳頭状結膜炎、(xii)非限定例として多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛が含まれるCNS障害、(xiii)末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷、(xiv)非限定例として膵臓癌、並びに他の固形腫瘍または血液系腫瘍が含まれる癌、(xv)内毒素ショック及び敗血症性ショック、(xvi)関節リウマチ及び変形性関節炎、(xvii)単に例として慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能不全が含まれるGI疾患の増大、(xviii)単に例として糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性による腎虚血再灌流が含まれる腎疾患、(xix)急性または慢性腎不全、(xx)II型糖尿病、(xxi)急性腎盂腎炎を伴う腎臓のような1つ以上の実質臓器または組織内の急性感染症の炎症病巣、(xxii)好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性障害、(xxiii)(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含めた)非ステロイド系抗炎症剤に起因する胃腸管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能不全、(xxiv)単に例として家族性地中海熱が含まれるメタボリックシンドローム、及び(xxv)肝腎症候群が含まれる。Leff ARら,Ann Allergy Asthma Immunol,86(Suppl 1):4-8(2001);Riccioni Gら,Ann.Clin.Lab.Sci.,34(4):379-870(2004);Riccioniら,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004);Kostikas Kら,Chest,127:1553-9(2004);Shahab Rら,J.Laryngol.Otol.,118;500-7(2004);Jalaら,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004);Mehrabianら,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003);Matsui Nら,Planta.Med..71(8):717-20(2005);Stanke-Labesque Fら,Br.J.Pharmacol.,140(1):186-94(2003);Stanke-Labesque Fら,Br.J.Pharmacol.,140(1):186-94(2003);Walch Lら,Br.J.Pharmacol.,137(8):1339-45(2002);Miyahara Nら,Immunol.,15;174(8):4979-84(2005);Anderson GIら,Biomed.Mater.Res.,58(4):406-140(2001);Lambiaseら,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003);de Souza Carvalho Dら,Headache,42(10):1044-7(2002);Sheftell Fら,Headache,40(2):158-63(2000);Akpek EAら,Spine,24(2):128-32(1999);Poff and Balazy,Curr.Drug targets Inflamm Allergy,v3,19-33(2004);Steeleら,Cancer Epidemiology & Prevention,v8,467-483(1999);Leite MSら,Shock,23(2):173-8(2005);Alten Rら,Ann.Rheum.Dis.,63(2):170-6(2004);Gyomberら,J.Gastroenterol Hepatol.,v11,922-927(1996);Quack Iら,BMC Gastroenterol,v18,24(2005);Cuzzocrea Sら,Lab.Invest.,85(6):808-22(2005);Guaschら,Kidney Int.,v56,261-267;Butterlyら,v 57,2586-2593(2000);Guasch Aら,Kidney Int.,56:261-7(1999);Butterly DWら,Kidney Int.,57:2586-93(2000);Maccarrone Mら,J.Am.Soc.Nephrol.,10:1991-6(1999);Valdivielsoら,v16,85-94(2003);Parlapiano Cら,Diabetes Res.Clin.Pract.,46(1):43-5(1999);Tardif Mら,L-651,392,Antimicrob Agents Chemother,38(7):1555-60(1994);Quack Iら,BMC Gastroenterol.,5:24(2005);Marusova IBら,Eksp Klin Farmakol,,2002;65:16-8;Gyomber Eら,J.Gastroenterol.Hepatol.,1996,11,922-7;Martin Stら,Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.,17:983-6(2005);Bentancur AGら,Clin.Exp.Rheumatol.,22(4 Suppl 34):S56-8(2004);及びCapella GL,Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,68(4):263-5(2003)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１３０】
FLAPの幾つかのインヒビターが記載されている(Gillardら,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,456-464,1989;Evansら,Molecular Pharmacol.,40,22-27,1991;Brideauら,Can.J.Physiol.Pharmacol.,Musserら,J.Med.Chem.,35,2501-2524,1992;Booksら,J.Med.Chem.,1996,vol.39,no.4,p.2629-2654;Steinhilber,Curr.Med.Chem.,6(1):71-85,1999;Riendeau,Bioorg Med Chem Lett,15(14):3352-5,2005;Flamandら,Mol.Pharmacol.,62(2):250-6,2002;Folcoら,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,161(2 Pt 2):S112-6,2000;Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)。
単独でも他の薬物との組合せでも有効であり、マイナスの副作用を最小限に抑えたFLAPインヒビターの開発及び試験はロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療にとって有益である。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されているロイコトリエン合成経路インヒビターは、ロイコトリエンの形成を抑制、防止または低減させるために経路の1つ以上のステップを標的にする。幾つかの実施形態では、ロイコトリエン合成インヒビターは、非限定例としてFLAP及び/または5-LOのレベルで抑制し、よってロイコトリエン経路における各種産物の形成を最小限に抑え、細胞内での利用可能な前記化合物の量を低下させる。各種実施形態では、ロイコトリエン合成インヒビターはロイコトリエン合成経路中のタンパク質に対するその結合能に基づいて同定される。例えば、具体的実施形態では、FLAPインヒビターはそのFLAPへの結合性に基づいて同定される。
【０１３１】
化合物
特定実施形態では、本発明において式(A)を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグ及び製薬上許容される溶媒和物が提供される。幾つかの実施形態では、式(A)を有する化合物はFLAPを拮抗または抑制する。特定実施形態では、式(A)を有する化合物はロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を患っている患者を治療するために使用され、前記した状態または疾患には喘息、心筋梗塞、癌及び炎症性状態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
式(A)は次の通りである:
【化５】
2010518025.tif 000007
【０１３３】
上記式中、
Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-、-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-O-［C(R1)2］n-及び-［C(R1)2］n-O-［C(R2)2］n-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり、または各R2は(LSRS)であり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
各nは独立して0、1、2または3である｝
から選択され;
YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されているならば、Y上の各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(C2-C6アルケニル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択され;
各RSは独立してH、ハロゲン、-N(R9)2、-CN、-NO2、-N3、-S(=O)2NH2、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)から選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のC5-C8シクロアルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-であり;
R7はL3-X-L4-G1
｛ここで、
L3は置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-であり;
L4は結合、または置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G1はW-G2
(ここで、
Wは(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり;
各R8は独立して(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;
各R9は独立してH、(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;或いは
2個のR9基は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し;或いは
R8及びR9は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し得;
各R10は独立してH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選択される)
である}
であり;
R11はL7-L10-G3
｛ここで、
L7は結合または(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
L10は結合、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G3は-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L8-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L8-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G3はW4-G4
(ここで、
W4は(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である)
であり;
Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-(CR12R13)-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
(ここで、
R12はH、ハロゲン、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)であり;
R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る）
である。
【０１３４】
追加または代替実施形態では、本発明において式(A)を有する化合物の活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド及び製薬上許容されるプロドラッグが提供される。
【０１３５】
追加または代替実施形態では、R11は少なくとも1つの未置換もしくは置換芳香族部分(例えば、環)及び少なくとも1つの未置換もしくは置換ヘテロ環式部分(例えば、環)からなる。特定実施形態では、未置換もしくは置換ヘテロ環式部分は未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル部分(例えば、環)、または未置換もしくは置換ヘテロアリール部分(例えば、環)である。具体的実施形態では、R11はチエニル-フェニル基ではない。
【０１３６】
いずれかまたはすべての実施形態では、置換基はリストされているものの部分集合から選択され得る。例えば、幾つかの実施形態では、Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-及び-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-から選択され、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。追加または代替実施形態では、Zは-C(R1)2-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-C(R1)2-O-及び-O-C(R1)2-［C(R2)2］n-から選択される。追加または代替実施形態では、各R1は独立してH、-CF3または-CH3である。追加または代替実施形態では、Zは-CH2-［C(R2)2］n-、-CH(Me)-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-CH2-O-、-［C(R2)2］n-CH(Me)-O-、-O-CH2-［C(R2)2］n-及び-O-CH(Me)-［C(R2)2］n-から選択される。追加または代替実施形態では、Zは-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-O-、-CH(Me)-O-、-O-CH2-及び-O-CH(Me)-から選択される。追加または代替実施形態では、Zは-［C(R2)2］nC(R1)2O-である。
【０１３７】
追加または代替実施形態では、各R2は独立してH、-CF3、または場合により置換されているC1-C4アルキルである。
【０１３８】
追加または代替実施形態では、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有しているヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換の0〜2個のN原子を含有しているヘテロシクロアルキル)である。
【０１３９】
追加または代替実施形態では、YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)または-(置換もしくは未置換のアリール)である。
【０１４０】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。
【０１４１】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。具体的実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有しているヘテロアリール)である。追加または代替実施形態では、Yはピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラザニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である。
【０１４２】
追加または代替実施形態では、Yはピリジニル、ピリミジニル、ピラザニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である。幾つかの実施形態では、Yはピリジニル、ピリミジニル、ピラザニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニルから選択される置換もしくは未置換の基である。特定実施形態では、Yはピリジニル及びキノリニルから選択される置換もしくは未置換の基である。
【０１４３】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。追加または代替実施形態では、Yはキノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル及びチアゼパニルから選択される置換もしくは未置換の基である。
【０１４４】
追加または代替実施形態では、Yは
【化６】
2010518025.tif 000008
【０１４５】
から選択される。
【０１４６】
追加または代替実施形態では、R5はH、ハロゲン、-CH3または-OCH3である。特定実施形態では、R5はHである。
【０１４７】
追加または代替実施形態では、R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である。特定実施形態では、L2は結合、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である。
【０１４８】
追加または代替実施形態では、R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)である。
【０１４９】
追加または代替実施形態では、Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-CR12R13-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり、R12はH、ハロゲンまたは(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり、R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)である。追加または代替実施形態では、Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である。追加または代替実施形態では、Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である。追加または代替実施形態では、Vは-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である。
【０１５０】
追加または代替実施形態では、Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-である。
【０１５１】
追加または代替実施形態では、Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-または-NR9C(=O)NR9-である。
【０１５２】
追加または代替実施形態では、Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-または-NHC(=O)NH-である。
【０１５３】
追加または代替実施形態では、Xは結合である。
【０１５４】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-NHC(=O)O、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
【０１５５】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)である。
【０１５６】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。
【０１５７】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。
【０１５８】
追加または代替実施形態では、G1はH、テトラゾリル、-OR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である。
【０１５９】
追加または代替実施形態では、G1はW-G2である。
【０１６０】
追加または代替実施形態では、Wは(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり、G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8である。
【０１６１】
追加または代替実施形態では、G2はH、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2である。
【０１６２】
追加または代替実施形態では、各R8は(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)であり、各R9は独立してH及び(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)から選択される。
【０１６３】
追加または代替実施形態では、L7は結合であり、L10は(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である。
【０１６４】
追加または代替実施形態では、G3はテトラゾリル、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
【０１６５】
追加または代替実施形態では、G3はW4-G4である。
【０１６６】
追加または代替実施形態では、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり、G4はH、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
【０１６７】
追加または代替実施形態では、L10は(置換もしくは未置換のアリール)であり、G3はW4-G4｛ここで、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である｝である。
【０１６８】
追加または代替実施形態では、本発明において式(B)を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグ及び製薬上許容される溶媒和物が提供される。幾つかの実施形態では、式(B)を有する化合物はFLAPを拮抗または抑制する。追加または代替実施形態では、式(B)を有する化合物は  ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を患っている患者を治療するために使用され、前記した状態または疾患には喘息、心筋梗塞、癌及び炎症性状態が含まれるが、これらに限定されない。
【化７】
2010518025.tif 000009
【０１６９】
上記式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または場合により置換されているC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されているならば、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSはハロゲンまたはC1-C6アルキルである｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
R7は-L3-G1
｛ここで、
L3はC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される｝
であり;
R11は-L10-W4-G4
｛ここで、
L10は置換もしくは未置換のアリールであり;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3である｝
であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である。
【０１７０】
具体的実施形態では、R5はHであり、L10はフェニルであり、L3は-CH2C(CH3)2-である。従って、幾つかの実施形態では、本発明で提供される化合物は、式(C):
【化８】
2010518025.tif 000010
【０１７１】
の構造を有する。
【０１７２】
追加または代替実施形態では、Z、Y、R6、G1、V、W4及びG4は式(A)に記載されている通りである。具体的実施形態では、Y、R6、G1、V、W4及びG4は式(B)に記載されている通りである。具体的実施形態では、Zは-OCH2-または-CH2O-である。
【０１７３】
追加または代替実施形態では、W4は置換及び未置換形態のピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される。具体的実施形態では、W4は置換及び未置換形態のピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択される。
【０１７４】
追加または代替実施形態では、Yは-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択される。追加または代替実施形態では、Yは場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているインドリル、及び場合により置換されている2,3-ジヒドロ-1H-インドリルから選択される。
【０１７５】
追加または代替実施形態では、式(A)、(B)または(C)の“G”基(例えば、G1、G2、G3、G4)は分子の物理的及び生物学的特性を適合させるべく使用される任意の基である。このような適合/修飾は、分子の酸性、塩基性、親油性、溶解性及び他の物理的特性をモジュレートする基を用いてなされる。“G”への修飾によりモジュレートされる物理的及び生物学的特性には、単に例として溶解性、インビボ吸収及びインビボ代謝が含まれる。加えて、インビボ代謝には、単に例としてインビボPK特性のコントロール、オフターゲット活性、cypP450相互作用に関連する潜在的毒性、薬物-薬物相互作用等が含まれる。更に、“G”へ修飾を加えると、例えば血漿タンパク質及び脂質への特異的及び非特異的タンパク質結合及びインビボの組織分布をモジュレートすることにより化合物のインビボ有効性を適合させることができる。加えて、“G”へ適合/修飾を加えると、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物を設計することができる。
【０１７６】
追加または代替実施形態では、“G”はL20-Q(ここで、L20は酵素開裂可能なリンカーであり、Qは薬物またはその親和性部分である)である。追加または代替実施形態では、薬物には、単に例としてロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤が含まれる。追加または代替実施形態では、ロイコトリエン受容体アンタゴニストにはCysLT1/CysLT2二重アンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。追加または代替実施形態では、親和性部分により部位特異的結合が可能であり、その中には抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
いろいろな可変部について上記した基の組合せが本発明において考えられる。式(A)を有する化合物の具体的実施形態には図6〜8に示す化合物が含まれるが、これらに限定されない。追加または代替実施形態では、式(A)、(B)及び(C)を有する化合物には、式(C)(ここで、G1は-COOHであり、ZY、R6、V及びW4G4は表1に示されている)を有する化合物が含まれる。
【表１】
2010518025.tif 000011
2010518025.tif 000012
2010518025.tif 000013
2010518025.tif 000014
【０１７８】
明細書を通じて、基及びその置換基は各種実施形態において安定な部分及び化合物を生ずるように選択される。
【０１７９】
化合物の更なる形態
特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は1つ以上の立体中心を有している。各種実施形態では、各立体中心はRまたはS立体配置から選択される。本発明で提供される化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態、並びにその適切な混合物のすべてが含まれる。立体異性体は任意の手段により分離される。幾つかの実施形態では、立体異性体は例えばクロマトグラフィーにより分離される。代替実施形態では、個々の立体異性体は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより得られる。一方、幾つかの実施形態では、エナンチオマーは本明細書中に記載されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて分割され、解離性複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)も本発明において考えられる。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等)を有しており、幾つかの例ではこれらの差違を利用して容易に分離される。各種実施形態では、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーにより、または溶解度の違いに基づく分離/分割技術により分離される。その後、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じない実際的な手段により分割剤と一緒に回収される。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。特定実施形態では、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０１８０】
幾つかの状況では、本明細書中に記載されている化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書中に記載されている式の範囲に含まれる。
【０１８１】
本明細書中に記載されている方法及び製剤は、本明細書中に記載されている化合物のN-オキシド、結晶形(多形として公知)または製薬上許容される塩、並びに同一タイプの活性を有する上記化合物の活性代謝物を含む。幾つかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本発明で提供される化合物の範囲に含まれる。各種実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は非溶媒和形態、及び製薬上許容される溶媒(例えば、水、エタノール等)との溶媒和形態で存在する。本発明で提供される化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されていると見なされる。
【０１８２】
未酸化形態の式(A)、(B)及び(C)の化合物は、式(A)、(B)及び(C)を有する化合物のN-オキシドから適当な不活性有機溶媒(非限定例として、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンが挙げられる)中、0〜80℃で還元剤(非限定例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンが挙げられる)で処理することにより製造され得る。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物はプロドラッグとして製造される。「プロドラッグ」はインビボで親化合物に変換される物質を指す。ある例では、プロドラッグは幾つかの状況では親化合物よりも容易に投与されるのでしばしば有用である。例えば、幾つかの場合には、プロドラッグは経口投与されたときに生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの実施形態では、プロドラッグは医薬組成物中での溶解性の点で親薬物よりも改善されている。プロドラッグの非限定例は、水溶性が移動にとって好ましくない細胞膜を透過しやすくするためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後水溶性が有利である細胞の内部に入ると活性部分であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本明細書中に記載されている化合物である。プロドラッグの更なる例は酸基に結合されている短ペプチド(ポリアミノ酸)であり、ペプチドが代謝されると活性部分が現れる。特定実施形態では、インビボ投与すると、プロドラッグは化合物の生物学上、製薬上または治療上活性な形態に化学的に変換される。特定実施形態では、プロドラッグは1つ以上のステップまたはプロセスにより生物学上、製薬上または治療上活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。
【０１８４】
プロドラッグを製造するためには、インビボで投与したときに活性化合物が再生されるように医薬活性化合物を修飾する。特定実施形態では、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変化させるように、副作用または毒性を隠すように、薬物の臭いを改善するように、または薬物の他の特徴及び特性を変化させるように設計される。幾つかの実施形態では、薬物動態プロセス及びインビボでの薬物代謝の知識により化合物のプロドラッグが製造され、本発明で考えられる。Nogrady(1985),Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,ニューヨークに所在のOxford University Press,p.388-392;Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,サンジェゴに所在のAcademic Press,Inc.,p.352-401;及びSaulnierら,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１８５】
インビボで代謝されると本明細書中に記載されている誘導体を生ずる本明細書中に記載されているプロドラッグ形態も請求の範囲に包含される。幾つかの例では、本明細書中に記載されている化合物の幾つかは別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグである。
【０１８６】
プロドラッグは、幾つかの状況では親薬物よりも簡単に投与されるのでしばしば有用である。例えば、幾つかの実施形態では、プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。特定実施形態では、プロドラッグは医薬組成物中での溶解性の点で親薬物よりも改善されている。幾つかの実施形態では、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を高めるための修飾薬として用いるために可逆性薬物誘導体として設計される。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計により有効な水溶性が向上する。Fedorakら,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoedら,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhausら,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen and H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsenら,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkulaら,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series;及びEdward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１８７】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の芳香族環部分上の部位はいろいろな代謝反応を受けやすく、よって芳香族環構造に適切な置換基を導入するとこの代謝経路を縮小または排除する。幾つかの実施形態では、芳香族環の代謝分解を縮小または排除するための適切な置換基には非限定例としてのハロゲンから選択される置換基が含まれる。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を同位体(例えば、放射性同位体)または他の手段を用いて標識する。前記した他の手段には発色団または蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本明細書中に記載されている化合物には、本明細書中に示されているいろいろな式及び構造と同一であるが、1個以上の原子が天然に通常存在している原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有している原子で置換されている同位体標識されている化合物が含まれる。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36CL)が含まれる。本明細書中に記載されているある同位体標識されている化合物、例えば3Hや14Cのような放射線同位体が取り込まれている化合物は薬物及び/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。幾つかの実施形態では、重水素(すなわち、3H)のような同位体で置換すると、より高い代謝安定性のために生ずる特定の治療効果、例えばインビボでの高い半減期または少ない薬物必要量が得られる。
【０１９０】
追加または更なる実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は必要な生体に投与したときに代謝されて代謝物が生じ、その後代謝物は所望の治療効果を含めた所望効果を生ずるように使用される
本発明で使用される化合物及び方法には本明細書中に記載されている化合物の製薬上許容される塩が含まれる。製薬上許容される塩のタイプには、(1)遊離塩基形態の化合物と製薬上許容される無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等)または有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-［2.2.2］オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及び粘液酸等)を反応させることにより形成される酸付加塩;(2)親化合物中に存在する酸性プロトンを金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン)(例:リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属イオン(例:マグネシウムまたはカルシウム)またはアルミニウムイオンで置換するか、または有機塩基と配位させて形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。許容される有機塩基にはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、及びアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン等)との塩が含まれる。化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基には酸性プロトンが含まれ、その中には水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
製薬上許容される塩への言及はその溶媒付加形態または結晶形、特に溶媒和物または多形を含むと理解すべきである。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む。幾つかの実施形態では、溶媒和物は製薬上許容される溶媒(例えば、水、エタノール等)を用いる結晶化プロセス中に形成される。その溶媒が水のときには水和物が形成され、溶媒がアルコールのときにはアルコラートが形成される。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の溶媒和物を本明細書中に記載されている方法中に製造または形成することが便利である。幾つかの実施形態では、本発明で提供される化合物は非溶媒和形態または溶媒和形態である。通常、化合物それ自体、組成物中または方法中の本発明の化合物の開示は非溶媒和形態並びに溶媒和形態の開示を含む。
【０１９２】
本明細書中に記載されている実施形態の範囲内の化合物は任意の形態をとり、その例には非晶質形態、微粉形態及びナノ粒子形態が含まれるが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に記載されている化合物には多形としても公知の結晶形が含まれる。多形には同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置が含まれる。特定実施形態では、多形は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性及び電気特性、安定性及び溶解度を有している。特定実施形態では、再結晶溶媒、晶析速度及び保存温度のような各種因子により単結晶形が主に得られる。
【０１９３】
所望ならば、製薬上許容される塩、多形及び/または溶媒和物のスクリーニング及びキャラクタライゼーションは任意の技術を用いてなされる。各種実施形態では、その技術には熱分析、X線回折、分光分析、蒸気収着及び顕微鏡検査が含まれるが、これらに限定されない。熱分析方法には、非限定的に多形転移を含めた熱化学分解または熱物理的方法に向けられ、これらの方法は多形の関連を分析し、減量を測定し、ガラス転移温度を調べ、賦形剤適合性を研究するために使用される。前記方法には示差走査熱量測定法(DSC)、変調型示差走査熱量測定法(MDCS)、熱重量分析(TGA)、並びに熱重量及び赤外分析(TG/IR)が含まれるが、これらに限定されない。X線回折法には単結晶及び粉末回折計及びシンクロトン源が含まれるが、これらに限定されない。使用される各種分光分析技術にはラマン、FTIR、UV-VIS及びNMR(液体状態及び固体状態)が含まれるが、これらに限定されない。各種顕微鏡検査技術には偏光顕微鏡検査、走査電子顕微鏡検査(SEM)＋エネルギー分散型X線分析(EDX)、環境制御型走査電子顕微鏡検査＋EDX(気体または水蒸気雰囲気中)、IR顕微鏡検査及びラマン顕微鏡検査が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
明細書を通じて、基及びその置換基は各種実施形態において安定な部分及び化合物を生ずるように選択される。
【０１９５】
化合物の合成
各種実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は任意の方法を用いて合成される。幾つかの実施形態では、これらの方法は本明細書中に記載されている方法を用いて、またはそれらの組合せにより化学文献に記載されている。特定実施形態では、本明細書中に示されている溶媒、温度及び他の反応条件は所望の生成物が得られるように変更される。
【０１９６】
本明細書中に記載されている化合物を合成するために使用される出発物質は任意の業者から入手する。幾つかの実施形態では、出発物質は合成されるかまたは市販業者から入手される。前記市販業者の例にはAldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー)またはSigma Chemical Co.(ミズーリ州セントルイス)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物は任意の技術及び材料を用いて合成され、その中には非限定例として本明細書中に記載されているものが含まれる。March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版(Wiley 1992);Carey and Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版,A及びB巻(Plenum 2000,2001);及びGreen and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,第3版(Wiley 1999)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０１９７】
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成
特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は新しい官能基または置換基を形成するように各種求電子試薬及び/または求核試薬を用いて改変される。「共有結合及びその前駆体の例」と題する表2には、共有結合及び共有結合を生ずる前駆体官能基の特定の非限定例がリストされている。幾つかの実施形態では、表2を共有結合を形成する各種求電子試薬及び求核試薬の利用可能な組合せに対する指針として使用する。前駆体官能基が求電子基及び求核基として示されている。
【表２】
2010518025.tif 000015
保護基の使用
記載されている反応の幾つかの実施形態では、反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)を最終生成物中に存在させることが望ましい場合には反応における望ましくない関与を避けるためにその反応性官能基を保護する必要がある。保護基は、反応性部分の一部または全部をブロックし、保護基が除去されるまでこれらの基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。2個以上の保護基が利用されている具体的実施形態では、各保護基は別々の手段により除去され得る。完全に異なる反応条件下で開裂される保護基が差別的除去の要件を満たしている。
【０１９８】
特定実施形態では、保護基は酸、塩基、還元条件(例えば、水素化分解)及び/または酸化条件により除去される。幾つかの実施形態では、水素化分解によって除去可能なCbz基及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシル及びヒドロキシ反応性部分を保護するために酸不安定性基(例えば、トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びt-ブチルジメチルシリル)が使用される。特定実施形態では、カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分を酸不安定性基(例えば、t-ブチルカルバメート)または酸-及び塩基-安定性であるが加水分解除去可能なカルバメートでブロックしたアミンの存在下で塩基不安定性基(その非限定例として、メチル、エチル及びアセチルが挙げられる)を用いてブロックする。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は加水分解除去可能な保護基(例えば、ベンジル基)でブロックし、酸と水素結合できるアミン基は例えば塩基不安定性基(例えば、Fmoc)でブロックする。特定実施形態では、カルボン酸反応性部分を本明細書中に例示されている単純エステル化合物に変換することにより保護したり、または酸化的に除去可能な保護基(例えば、2,4-ジメトキシベンジル)でブロックし、共存アミノ基は例えばフロリド不安定性シリルカルバメートでブロックする。
【０２００】
幾つかの実施形態では、アリルブロッキング基は安定であり、その後金属触媒またはπ酸触媒により除去可能であるので酸-及び塩基-保護基の存在下で有用である。例えば、幾つかの実施形態では、アリルブロックしたカルボン酸を酸不安定性t-ブチルカルバメートまたは塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下でのPd0触媒反応を用いて脱保護する。幾つかの実施形態では、保護基は、化合物または中間体が結合されている樹脂である。残留物が樹脂に結合している限り、官能基はブロックされており、反応できない。樹脂からいったん遊離したら、官能基は反応に利用される。
【０２０１】
特定実施形態では、ブロッキング/保護基は
【化９】
2010518025.tif 000016
【０２０２】
から選択される。
【０２０３】
Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,ニューヨーク州ニューヨークに所在のJohn Wiley & Sons,1999;及びKocienski,Protective Groups,ニューヨーク州ニューヨークに所在のThieme Verlag,1994の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２０４】
インドール含有化合物は適当な方法を用いて製造される。幾つかの実施形態では、いずれの開示内容も参照により本明細書に組み入れるKatritzky,“Handbook of Heterocyclic Chemistry”,Pergamon Press,Oxford,1986;Pindurら,J.Heterocyclic Chem.,vol 25,1,1987;及びRobinson,“The Fisher Indole Synthesis”,John Wiley & Sons,Chichester,New York,1982に記載されているような方法が利用される。
【０２０５】
式(A)、(B)及び(C)を有するインドール化合物に対する合成アプローチの非限定的例は、構造I-1の3-置換アニリンから出発するスキームIに概説されている。
【化１０】
2010518025.tif 000017
【０２０６】
特定実施形態では、構造I-1の3-置換アニリンを標準の手法を用いて構造I-2の対応ヒドラジンに変換させる。幾つかの実施形態では、構造I-2の3-置換ヒドラジンを標準のフィッシャーインドール化条件下で構造I-3の適切に置換されているケトンと反応させると、構造I-4のインドールが得られる。特定実施形態では、構造I-6のインドールは、構造I-4のインドールを溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF))中、塩基(例えば、NaH)の存在下で構造I-5のハロゲン化アルキル(或いは、ハロゲン化ベンジル、トシレート(OTs)またはメシレート(OMs)またはハロゲン化カルボン酸)を用いてN-アルキル化することにより得られる。インドール環上の6-置換基がメトキシ(すなわち、Z=MeO)である特定実施形態では、メチル基を標準条件下で、例えば溶媒(例えば、CH2Cl2)中のBBr3を用いて除去すると、構造I-7のフェノールが得られる。メトキシ基を脱保護するための好ましい方法では、175℃でピリジン塩酸塩を用いるかまたは溶媒(例えば、CH2Cl2)中でtBuSH/AlCl3を用いる。幾つかの実施形態では、構造I-7のフェノールを求電子試薬(YX)を用いてアルキル化すると、構造I-8のアルキル化インドールが得られる。構造I-9のインドールのようにインドール環上の6-置換基が例えばハライドまたはトリフレート(OTf)である実施形態では、標準の金属触媒カップリング反応を用いて各種試薬とカップリングさせると、構造I-6の別の化合物が得られる。Comprehensive Organometallic Chemistry II,12巻,Pergamon,Abel,Stone and Wilkinson編の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。特定実施形態では、構造I-6のインドールのZ置換基は更に標準化学手順を用いて修飾され得る。R7またはV-R11がブロモまたはヨードである追加実施形態では、標準クロスカップリング反応により各種の官能基が導入される。R7がHである幾つかの実施形態では、化合物を強塩基(例えば、NBuLi)を用いて位置選択的にリチウム化した後、アニオンを求電子試薬と縮合させると、インドールのC-2に置換基が導入される。Hasanら,J.Org.Ch
em.,46,157-164(1981)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２０７】
金属触媒カップリング反応にはSuzuki反応、Sonogashiraカップリング、Heck反応、Stilleクロスカップリング、Negishiカップリング、Kumadaカップリング、Ullmann反応、Buchwald-Hartwig反応、及びその変形が含まれるが、これらに限定されない。Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere(編集者),Francois Diederich(編集者),John Wiley & Sons,第2版(2004)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２０８】
式(A)、(B)及び(C)を有する化合物に対する合成アプローチの別の非限定例をスキームIIに示す。
【化１１】
2010518025.tif 000018
【０２０９】
特定実施形態では、合成方法は、構造I-2のヒドラジンを用意し、例えば上記した条件でハロゲン化アルキル(或いは、ハロゲン化ベンジル、トシレートまたはメシレート;I-5)を用いてアルキル化し、構造II-1のヒドラジンを得ることを含む。幾つかの実施形態では、フィッシャーインドール化条件下で構造I-3の適切に置換されているケトンと反応させると、構造I-6のインドールが得られる。
【０２１０】
式(A)を有する化合物に対する合成アプローチの別の非限定例をスキームIIIに示す。この場合、構造III-1の3-H-インドールは上記した方法を含めた方法により、または3-チオインドールを溶媒(例えば、CH2Cl2)中で湿潤AlCl3で処理することにより製造される。
【化１２】
2010518025.tif 000019
【０２１１】
特定実施形態では、構造III-1の3-H-インドールの3位を広範囲の置換基を導入することができる各種の反応及び手順を用いて官能化する。単に例として、ルイス酸(例えば、AlCl3)の存在下で酸塩化物(または無水物)を用いてアシル化すると、アシル基(III-2;VR11=C(O)R11)を導入することができる。Murakamiら,Heterocycles,v14,1939-1941,1980及びそこに引用されている参考文献の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。特定実施形態では、構造III-1の3-H-インドールから出発し、単に例として適当な溶媒中でのスルフェン酸クロリドを用いて、一般構造(III-2)(式中、VR11=SR11)の化合物が製造される。Raban,J.Org.Chem.,v45,1688(1980)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。別のアプローチでは、構造III-3のインドールをDMF中、塩基(例えば、NaH)の存在下でジアリールジスルフィドまたはジアルキルジスルフィドと反応させる。Atkinsonら,Synthesis,480-481(1988)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。幾つかの実施形態では、電子欠乏オレフィンをルイス酸(例えば、Yb(OTf)3・3H2O)の存在下で構造III-1またはIII-3の3-Hインドールと反応させると、インドール化合物の3位にアルキル置換基が導入され、一般構造III-2またはIII-4(ここで、VR11は置換アルキル基である)のインドールが得られる。Harrington and Kerr,Synlett,1047-1048(1996)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。幾つかの実施形態では、構造III-3のインドールを温DMF中でベンジル誘導体(I-5)と反応させると、構造III-4(ここで、VR11は置換ベンジル基である)のインドールが得られる。Jacobsら,J.Med.Chem.,v36,394-409(1993)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２１２】
インドール及びインドール型の化合物の更なる合成
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)及び(C)を有するインドール化合物の合成に対する合成戦略の非限定例にはインドールの各種合成に対する改変が含まれ、その中にはBatcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、Fukuyamaインドール合成、Sugasawaインドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、フィッシャーインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成、及び他の無名の反応が含まれるが、これらに限定されない。こうした合成方法の非限定例を図1〜5に示す。
【０２１３】
明細書を通じて、基及びその置換基は各種実施形態では安定な部分及び化合物を生ずるように選択される。
【０２１４】
特定の専門用語
別段の定義がない限り、本明細書中で使用されている技術的及び科学的用語はすべて本発明の主題が属している業界の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有している。本明細書中の用語に対して複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先する。URL、或いは他の識別子またはアドレスを参照する場合、当該識別子は変化し得、インターネット上の具体的情報は移り変わることがあり得るが、インターネットを検索することにより同等の情報を見つけることができると理解されたい。その参照は前記情報の利用可能性及び公共的普及を示している。
【０２１５】
上記した概略的説明及び以下の詳細説明は例示、説明にすぎず、特許請求されている主題を限定しないと理解されたい。本明細書において、他の方法で具体的に記述されていない限り、単数の使用は複数を含む。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されている単数形“a”、“an”及び“the”は他の方法で明記されていない限り複数を含むと留意されなければならない。本明細書において、「または」の使用は他の方法で特記されていない限り「及び/または」を意味する。更に、用語「含む(including)」、並びに“include”、“includes”や“included”のような他の形態の使用は限定的でない。
【０２１６】
標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg,“ADVANCED  ORGANIC  CHEMISTRY  第4版”,A巻(2000)及びB巻(2001),ニューヨークのPlenum Pressを含めた参考書に見つけることができる。特定実施形態では、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の一般的方法が本明細書中の方法において使用される。具体的定義が示されていない限り、本明細書中に記載されている分析化学、合成有機化学、並びに医学及び薬化学に関連している命名法、並びにこれらの実験室手順及び技術は当業界で公知である。化学合成、化学分析、製薬、製剤化及びデリバリー、並びに患者の治療のために標準技術が使用され得る。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)の標準技術が使用され得る。反応及び精製技術は、例えば製造業者の説明書のキットを用いて、または当業界で一般的に行われているかまたは本明細書中に記載されているように実施され得る。上記した技術及び手順は通常慣用方法を用いて、本明細書全体で引用され、検討されているいろいろな一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように実施され得る。
【０２１７】
本明細書中に記載されている方法及び組成物は本明細書中に記載されている具体的手法、プロトコル、細胞株、構築物及び試薬に限定されず、よって変更可能であると理解されたい。また、本明細書中で使用されている専門用語は具体的実施形態を記載するためだけであり、本明細書中に記載されている方法、化合物、組成物の範囲を限定するとは意図されないと理解されたい。
【０２１８】
本明細書中で使用されているC1-CXはC-1-C2、C1-C3…C1-CXを含む。
【０２１９】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は「飽和アルキル」及び/または「不飽和アルキル」を含む。「アルケン」基は少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合から構成される基を指し、「アルキン」基は少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合から構成される基を指す。飽和であれ不飽和であれ、アルキル基は分岐状、直鎖状または環状基を含む。
【０２２０】
通常、「アルキル」基は1〜10個の炭素原子を有する(明細書中に示されているときはいつでも、1〜10のような数値範囲は所与の範囲の各整数を指し、例えば「1〜10個の炭素原子」はアルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子…最高10個の炭素原子から構成され得ることを意味するが、この定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」が現れることも包含する)。「アルキル」基への言及は1〜6個の炭素原子を有する「低級アルキル」の開示をも含む。本明細書中に記載されている化合物のアルキル基は「C1-C6アルキル」等と指定され得る。単に例として、「C1-C6アルキル」はアルキル鎖中に1〜6個の炭素原子があること、すなわちアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルからなる群から選択されることを指す。幾つかの実施形態では、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基の開示は置換及び/または未置換の基の開示を含む。構造に応じて、アルキル基は一価または二価(すなわち、アルキレン基)であり得る。
【０２２１】
「アルコキシ」基は、(アルキル)O-基(ここで、アルキルは本明細書中に定義されている通りである)を指す。
【０２２２】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の2個の原子が芳香族基の一部でない二重結合を形成しているアルキル基のタイプを指す。すなわち、アルケニル基の始めは原子-C(R)=CR2(ここで、Rはアルケニル基の残りの部分を指し、同一でも異なっていてもよい)である。アルケニル基の非限定例には-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3及び-C(CH3)=CHCH3が含まれる。アルケニル基は分岐状、鎖状、または環状(この場合、「シクロアルケニル」基として公知である)基を含む。「低級アルケニル」は2〜6個の炭素を有するアルケニルを指す。アルケニル基の開示は置換及び/または未置換の基の開示を含む。構造に応じて、アルケニル基は一価または二価(すなわち、アルケニレン基)であり得る。
【０２２３】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の2個の原子が三重結合を形成しているアルキル基のタイプを指す。すなわち、アルキニル基の始めは原子-C≡C-R(ここで、Rはアルキニル基の残りの部分を指す)である。アルキニル基の非限定例には-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3及び-C≡CCH2CH2CH3が含まれる。アルキニル部分の“R”部分は分岐状、鎖状または環状であり得る。「低級アルキニル」は2〜6個の炭素を有するアルキニルを指す。アルキニル基の開示は置換及び/または未置換の基の開示を含む。構造に応じて、アルキニル基は一価または二価(すなわち、アルキニレン基)であり得る。
【０２２４】
用語「アルキルアミン」は、-N(アルキル)xHy基(ここで、アルキルは本明細書中に定義されている通りであり、x及びyはx=1,y=1及びx=2,y=0の群から選択される)を指す。x=2の場合、アルキル基はこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により環状環系を形成する。
【０２２５】
「アミド」は、式-C(O)NHRまたは-NHC(O)R(ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合される)から選択される)を有する化学部分である。特定実施形態では、アミドは、プロドラッグを形成するように式(A)、(B)または(C)を有する化合物に結合されているアミノ酸またはペプチド分子である。本明細書中に記載されている化合物上のアミンまたはカルボキシル側鎖はアミド化され得る。前記アミドを形成するための手順及び具体的基には、例えばその開示内容が参照により本明細書に組み入れるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,ニューヨーク州ニューヨークに所在のJohn Wiley & Sons,1999のような文献に記載されているものが含まれる。
【０２２６】
用語「エステル」は、式-C(=O)OR(ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合される)からなる群から選択される)を有する化学部分を指す。各種実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の1つ以上のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖がエステル化されている。エステルを製造するための手順及び具体的な基には、例えばその開示内容が参照により本明細書に組み入れるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,ニューヨーク州ニューヨークに所在のJohn Wiley & Sons,1999のような文献に記載されているものが含まれる。
【０２２７】
本明細書中で使用されている用語「環」は共有的に閉鎖されている構造を指す。環には、例えば炭素環(例:アリール及びシクロアルキル)、ヘテロ環(例:ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロ環)、芳香族(例:アリール及びヘテロアリール)及び非芳香族(例:シクロアルキル及び非芳香族ヘテロ環)が含まれる。本明細書中に開示されている環は場合により置換されている。本明細書中に開示されているように、環は単環式及び/または多環式環を含む。
【０２２８】
本明細書中で使用されている用語「環系」は1個または2個以上の環を指す。
【０２２９】
用語「員環」はすべての環状構造を包含する。用語「員」は環を構成する骨格原子の数を指すことを意味する。よって、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン及びチオピランが6員環の例であり、シクロペンチル、ピロリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピロール、フラン及びチオフェンが5員環の例である。
【０２３０】
用語「縮合」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有している構造を指す。
【０２３１】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である環を指す。炭素環にはアリール基及びシクロアルキル基が含まれる。よって、この用語により、炭素環は環骨格が炭素とは異なる原子(すなわち、ヘテロ原子)を少なくとも1個含有しているヘテロ環(「ヘテロ環式」)と区別される。ヘテロ環式にはヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが含まれる。本明細書中に開示されている炭素環及びヘテロ環は場合により置換されている。
【０２３２】
用語「芳香族」は、4n＋2π電子(ここで、nは整数である)を含有する非局在化π-電子系を有する平面環を指す。各種実施形態では、芳香族環には5個、6個、7個、8個、9個またはそれ以上の原子を有する環が含まれる。本明細書中に開示されている芳香族は場合により置換されている。用語「芳香族」は炭素環式アリール(「アリール」、例えばフェニル)及びヘテロ環式アリール(または、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。この用語は単環式基または縮合環多環式(すなわち、炭素原子の隣接する対を共有している環)の両方を含む。
【０２３３】
本明細書中で使用されている用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。本明細書中に開示されているアリール環には5個、6個、7個、8個、9個またはそれ以上の原子を有する環が含まれる。アリール基は場合により置換されている。アリール基の例にはフェニル及びナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は一価または二価(すなわち、アリーレン基)であり得る。
【０２３４】
用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子(すなわち、骨格原子)の各々が炭素原子である単環式または多環式非芳香族基を指す。各種実施形態では、シクロアルキルは飽和または部分飽和である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは芳香族環に縮合されている。シクロアルキル基には、3〜10個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例には、下記部分:
【化１３】
2010518025.tif 000020
【０２３５】
等が含まれるが、これらに限定されない。単環式シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。「低級シクロアルキル」は3〜6個の環原子を有する。
【０２３６】
用語「ヘテロ環」は、各々がO、S及びNから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有しているヘテロ芳香族基及びヘテロ脂環式基を指し、各ヘテロ環式基はその環系中に4〜10個の原子を有し、ただし前記基の環は2個の隣接OまたはS原子を含有していない。非芳香族ヘテロ環式基にはその環系中に3個の原子を有する基が含まれるが、芳香族ヘテロ環式基はその環系中に少なくとも5個の原子を有していなければならない。ヘテロ環式基はベンゾ縮合環系を含む。3員ヘテロ環式基の例は(アジリジンから誘導される)アジリジニルである。4員ヘテロ環式基の例は(アゼチジンから誘導される)アゼチジニルである。5員ヘテロ環式基の例はチアゾリルである。6員ヘテロ環式基の例はピリジルであり、10員ヘテロ環式基の例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環式基の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサニル、3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタニル、3H-インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。各種実施形態では、前記基の結合は、可能ならば炭素原子(すなわち、C-結合)または窒素原子(すなわち、N-結合)でなされる。例えば、各種実施形態では、ピロールから誘導される基はピロール-1-イル(N-結合)またはピロール-3-イル(C-結合)であり得る。更に、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール-1-イルまたはイミダゾール-3-イル(いずれも、N-結合)、或いはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルまたはイミダゾール-5-イル(いずれも、C-結合)であり得る。ヘテロ環式基にはベンゾ縮合環系、及びピロリジン-2-オンのような1または2個のオキソ(=O)部分で置換されている環系が含まれる。
【０２３７】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される環ヘテロ原子を1個以上含むアリール基を指す。N含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1個が窒素原子である芳香族基を指す。特定実施形態では、ヘテロアリール基は単環式(縮合されていない)または多環式(縮合されている)である。ヘテロアリール基の例には、下記部分:
【化１４】
2010518025.tif 000021
【０２３８】
等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３９】
「ヘテロ脂環式」基または「ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも1個の骨格環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル基を指す。各種実施形態では、基はアリールまたはヘテロアリールを有する。非芳香族ヘテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基の例には、
【化１５】
2010518025.tif 000022
【０２４０】
等が含まれる。用語「ヘテロ脂環式」は、非限定的に単糖類、二糖類及びオリゴ糖類が含まれる炭水化物のすべての環形態を含む。別段の記述がない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に2〜10個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を言及しているときには、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数はヘテロシクロアルキルを構成する(ヘテロ原子を含めた)原子(すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子)の総数と同じではない。
【０２４１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２４２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロゲンで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を含む。基中に2個以上のハロゲンを含む実施形態では、ハロゲンは同一でも異なっていてもよい。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基を含む。
【０２４３】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子(例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素及びその組合せ)から選択される骨格鎖原子を1個以上有しているアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含み、これらの基は場合により置換されていてもよい。特定実施形態では、ヘテロ原子はヘテロアルキル基の内部の位置にある。その例には-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、例えば-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3のように最高2個のヘテロ原子が連続している。特定実施形態では、ヘテロアルキル基は(ヘテロ原子の数を除いて)1〜6個の炭素原子を有している。「ヘテロアルケニル」は2〜6個の炭素原子を有し、「ヘテロアルキニル」は2〜6個の炭素原子を有する。
【０２４４】
用語「結合」または「単結合」は、2個の原子の間、または結合により連結される原子がより大きなサブ構造の一部とみなされるときには2つの部分の間の化学結合を指す。
【０２４５】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分はしばしば分子に埋められているかまたは分子に付加されている化学的実体である。
【０２４６】
「シアノ」基は-CN基を指す。
【０２４７】
「イソシアナト」基は-NCO基を指す。
【０２４８】
「チオシアナト」基は-CNS基を指す。
【０２４９】
「イソチアシアナト」基は-NCS基を指す。
【０２５０】
「メルカプチル」または「スルファニル」は-S-部分を指す。
【０２５１】
「アシルオキシ」はRC(=O)O-基を指す。
【０２５２】
「アシル」はRC(=O)-基を指す。
【０２５３】
「スルフィニル」は-S(=O)-部分を指す。
【０２５４】
「スルホニル」は-S(=O)2-部分を指す。
【０２５５】
本明細書中で使用されているそれ自体で数字の指定なしに記載されている置換基「R」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合されている)及び非芳香族ヘテロ巻(環炭素を介して結合されている)から選択される置換基を指す。
【０２５６】
用語「場合により置換されている」または「置換されている」は、言及されている基が1個以上の追加の基で置換されていることを意味する。特定実施形態では、1個以上の追加基は個別に、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、アシルオキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル及び(モノ-及びジ置換されているアミノ基を含めた)アミノ、並びにその保護誘導体から選択される。特定実施形態では、任意の置換基はLSRS(ここで、各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6アルキル)-または-(C2-C6アルケニル)-から選択され、各RSは独立してH、(C1-C6アルキル)、(C3-C8シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキルから選択される)からも選択される。本明細書中で使用されている「場合により置換されている」は、「置換されている」基及び「置換されていない」基の両方の開示を含む。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、本発明で提供される化合物は1つ以上の立体中心を有している。本明細書中に開示されている1つ以上の立体中心を有している化合物には、各立体中心でRまたはS立体配置を有しているものが含まれる。本発明で提供される化合物にはすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー、並びにその適切な混合物が含まれる。
【０２５８】
本明細書中に記載されている方法及び製剤は、式(A)、(B)または(C)の構造を有する化合物のN-オキシド、結晶形(多形としても公知)または製薬上許容される塩、並びに同一タイプの活性を有する前記化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況では、本明細書中に開示されている化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本発明で提供される化合物の範囲に含まれる。加えて、各種実施形態では、記載されている化合物は非溶媒和または溶媒和形態で存在している。溶媒和形態には製薬上許容される溶媒(例えば、水、エタノール等)で溶媒和されているものが含まれる。本発明の化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されていると見なされる。
【０２５９】
用語「キット」及び「製品」は本明細書中で互換可能に使用されている。
【０２６０】
用語「被験者」または「患者」は哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には哺乳網のメンバー:ヒト、非ヒト霊長類(例えば、チンバンジー)、並びに他の類人猿及びサル種;耕作用動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;家庭用動物、例えばウサギ、イヌ及びネコ;げっ歯類を含めた実験用動物、例えばラット、マウス及びモルモット等が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には鳥類、魚類等が含まれるが、これらに限定されない。本発明で提供される方法及び組成物の1つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２６１】
本明細書中で使用されている用語「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または状態の症状の緩和、緩解または回復;追加の症状の予防;症状の根底にある代謝的原因の回復または予防;疾患または状態の抑制(例えば、疾患または状態の発現を停止させること、疾患または状態を軽減させること、疾患または状態を退行させること、疾患または状態に起因する状態を軽減させること、或いは疾患または状態の症状を予防的及び/または治療的に停止させること)を含む。
【０２６２】
本明細書中で使用されている用語「標的タンパク質」は、選択的に結合する化合物により結合し得るタンパク質またはその一部を指す。特定実施形態では、標的タンパク質はFLAPである。
【０２６３】
本明細書中で使用されている用語「選択的に結合する化合物」は、1個以上の標的タンパク質の一部に選択的に結合する化合物を指す。
【０２６４】
本明細書中で使用されている用語「選択的に結合する」は、選択的に結合する化合物が標的タンパク質(例えば、FLAP)に対して非標的タンパク質に結合するよりも高い親和力で結合する能力を指す。特定実施形態では、特異的結合は非標的に対する親和力よりも少なくとも10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍またはそれ以上の親和力で標的に対して結合することを指す。
【０２６５】
本明細書中で使用されている場合、具体的化合物または医薬組成物の投与による特定疾患、障害または状態の症状の回復は、永久的または一時的であれ、持続的または一過性であれ、本発明の化合物または組成物の投与に起因または関連し得る重症度の軽減、発症の遅れ、進行の遅れまたは期間の短縮を指す。
【０２６６】
本明細書中で使用されている用語「モジュレート」は、標的の活性が変化するように該標的と間接的または直接的に相互作用することを意味し、前記した活性の変化には、単に例として標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の延長が含まれる。
【０２６７】
本明細書中で使用されている用語「モジュレーター」は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、標的の特定の活性の大きさをモジュレーターの非存在下での活性の大きさに比較して増加または低下させ得る。特定実施形態では、モジュレーターは標的の1つ以上の活性の大きさを低下させるインヒビターである。特定実施形態では、インヒビターは標的の1つ以上の活性を完全に予防させる。特定実施形態では、モジュレーターは標的の少なくとも1つの活性の大きさを増加させるアクチベータである。特定実施形態では、モジュレーターが存在すると、モジュレーターの非存在下では見られない活性が生ずる。
【０２６８】
本明細書中で使用されている用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによりモジュレートされ得る生物活性を指す。標的活性の特定例には結合親和力、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連プロセス、及び疾患または状態に関連する1つ以上の症状の回復が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６９】
本明細書中で使用されている用語「アゴニスト」は、その存在によりタンパク質(例えば、FLAP)に対する天然リガンドの存在により生ずる生物活性と同一であるタンパク質の生物活性が生ずる化合物を指す。
【０２７０】
本明細書中で使用されている用語「アンタゴニスト」は、その存在によりタンパク質の生物活性の大きさを低下させる化合物を指す。特定実施形態では、アンタゴニストが存在すると、タンパク質(例えば、FLAP)の生物活性が完全に阻害される。
【０２７１】
本明細書中で使用されている用語FLAPの「抑制する」、「抑制している」または「インヒビター」は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質活性の抑制を指す。
【０２７２】
本明細書中で製剤、組成物または成分に関連して使用されている用語「許容される」は、治療対照の被験者の全身健康状態に持続的な悪影響がないことを意味する。
【０２７３】
本明細書中で使用されている「製薬上許容される」は、化合物の生物活性または特性を妨げず、比較的非毒性である物質、例えば担体または希釈剤を指す。すなわち、前記材料は完全に望ましくないまたは実質的に望ましくない生物学的作用を生ずることなく、また化合物を含んでいる組成物のいずれかの成分とも有害な相互作用を全くまたは実質的に生ずることなく個人に投与される。
【０２７４】
本明細書中で使用されている用語「医薬配合剤」は、2つ以上の活性成分の混合または組合せにより生ずる製品を意味し、活性成分の固定の配合剤及び非固定の配合剤を含む。用語「固定の配合剤」は、活性成分(例えば、式(A)、(B)または(C)を有する化合物)及び補助薬物の両方を患者に対して1つの実体または投与形態で同時に投与することを意味する。用語「非固定の配合剤」は、投与により有効レベルの活性成分(例えば、式(A)、(B)または(C)を有する化合物)及び補助薬物が患者の身体で得られるように、2つの成分を患者に対して別々の実体として同時に、並行して、または時間間隔を特に制限することなく逐次投与することを意味する。後者はカクテル治療(例えば、3つ以上の活性成分の投与)にも当てはまる。
【０２７５】
用語「医薬組成物」は、式(A)、(B)または(C)を有する化合物と他の化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び/または賦形剤の混合物を指す。医薬組成物により、化合物の生物への投与が容易となる。当業界には化合物の投与技術が複数あり、その中には静脈内、経口、エアゾール、非経口、眼内、肺内及び局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７６】
本明細書中で使用されている用語「有効量」または「治療有効量」は、投与される薬物または化合物の治療対象の疾患または状態の1つ以上の症状をある程度軽減させるのに十分な量を指す。この結果は疾患の兆候、症状または原因の軽減及び/または緩和、または生物系の他の所望される変化であり得る。例えば、治療目的の「有効量」は、本明細書中に開示されている化合物を含む組成物の疾患の症状を臨床上大きく低下させるのに必要な量である。個々の症例での適切な「有効」量は用量漸増研究のような技術を用いて決定され得る。
【０２７７】
本明細書中で使用されている用語「増強する」または「増強している」は、所望効果の効力が増大したり所望効果の期間が延長することを意味する。よって、治療薬の効果の増強に関して、用語「増強している」は、他の治療薬の系への効果の効力を増大させたりまたは効力の期間を延長させる能力を指す。本明細書中で使用されている「増強有効量」は、所望の系における別の治療薬の効果を増強させるのに十分な量を指す。
【０２７８】
本明細書中で使用されている用語「共投与」等は、選択した複数の治療薬を一人の患者に対して投与することを意味し、複数の治療薬を同一または異なる投与ルートで、同一または異なるときに投与する治療レジメンを含むことが意図される。
【０２７９】
本明細書中で使用されている用語「担体」は、化合物の細胞または組織への取り込みを容易にする比較的非毒性の化合物または物質を指す。
【０２８０】
用語「希釈剤」は、デリバリー前に当該化合物を希釈するために使用される化合物を指す。他の例では、希釈剤はより安定な環境を提供し得るので化合物を安定化させるためにも使用される。幾つかの実施形態では、(pHをコントロールまたは維持し得る)バッファー中に溶解させた塩を希釈剤として利用する。前記バッファーの中にはリン酸緩衝食塩液が含まれるが、これに限定されない。
【０２８１】
本明細書中で使用されている用語「喘息」は、原因(内因性及び/または外因性;アレルギーまたは非アレルギー)が何であれ気道狭窄に関連する肺気流の変化を特徴とする肺の障害を指す。用語「喘息」は原因を指すために1つ以上の形容詞と一緒に使用され得る。
【０２８２】
本明細書中で使用されている用語「骨疾患」は骨の疾患または状態を指し、その中には不適切な骨再形成、骨量の増加または減少、骨欠乏症、骨軟化症、骨線維症及びページェット病が含まれるが、これらに限定されない。Garcia,“Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo”,J Bone Miner Res,11:1619-27(1996)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２８３】
本明細書中で使用されている用語「心血管系疾患」は、心臓及び/または血管を冒す疾患を指し、その中には不整脈;アテローム性動脈硬化症及びその後遺症;狭心症;心筋虚血;心筋梗塞;心臓または血管動脈瘤;血管炎、卒中;四肢、臓器または組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、或いは他の臓器または組織の虚血後の再灌流障害;内毒素性、手術性または外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜疾患、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(偏頭痛に関連するものを含む);1つの臓器または組織に限定される血管異常、炎症、機能不全が含まれるが、これらに限定されない。Lotzer Kら,“The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and artherosclerosis”,Biochim Biophys Acta,1736:30-7(2005);Helgadottir Aら,“The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke”,Nat Genet,Mar;36(3):233-9(2004);及びHeise CE,Evans JFら,“Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor”,J Biol Chem,275(39):30531-6(2000)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２８４】
本明細書中で使用されている用語「癌」は、非制御的に増殖したり、場合によっては転移(蔓延)する傾向にある細胞の異常増殖を指す。癌のタイプには固形腫瘍(例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫瘍)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマ)の腫瘍、或いは血液系腫瘍(例えば、白血病)が含まれるが、これらに限定されない。Ding XZら,A novel anti-pancreatic cancer agent,LY293111”,Anticancer Drugs,16(5):467-73(2005);及びReview;Chen Xら,“Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and humanleukotriene esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis”,Clin Cancer Res,10(19):6703-9(2004)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２８５】
本明細書中で使用されている用語「皮膚疾患」は皮膚障害を指す。皮膚障害には皮膚の増殖性または炎症性障害、例えばアトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、じんま疹が含まれるが、これらに限定されない。Wedi Bら,“Pathophysiological role of leukotrienes in dermatological diseases:potential therapeutic implications”,BioDrugs,15(11):729-43(2001)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２８６】
本明細書中で使用されている用語「線維症」または「線維形成性障害」は、急性または慢性炎症に続いて生じ、細胞及び/またはコラーゲンの異常な蓄積を伴っている状態を指し、その中には各臓器または組織(例えば、心臓、腎臓、関節、肺または皮膚)の線維症が含まれるが、これらに限定されず、特発性肺線維症や原因不明の線維形成性肺胞炎のような障害も含まれる。Charbeneau RPら,“Eicosanoids:mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease”,Clin.Sci(Lond),108(6):479-91(2005)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２８７】
用語「医原性」は、内科的または外科的治療により生ずるまたは悪化するロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態、障害または疾患を意味する。
【０２８８】
用語「炎症性障害」は、疼痛(dolor,侵害性物質の発生及び神経の刺激による)、熱(calor,血管拡張による)、潮紅(rubor,血管拡張または増量した血流による)、腫脹(tumor,流体の過度の流入または限定的流出による)、及び機能喪失(functio laesa,部分的または完全な、一時的または永久的)の1つ以上の兆候により特徴づけられる疾患または状態を指す。炎症は多くの形を呈し、その中には以下:急性、粘着性、アトピー性、カタル性、慢性、硬化性、拡散性、汎発性、滲出性、線維性、線維形成性、病巣性、肉芽腫性、過形成性、過栄養性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、産生性、増殖性、偽膜性、膿状、硬化性、血清形成性、漿液性、単純、特殊、亜急性、化膿性、毒性、外傷性及び/または潰瘍性の1つ以上である炎症が含まれるが、これらに限定されない。炎症性障害には更に血管(多発動脈炎、側頭動脈炎);関節(関節炎:結晶性、骨、乾せん性、応答性、リウマチ、ライター);胃腸管(クローン病、潰瘍性大腸炎);皮膚(皮膚炎);または多くの臓器及び組織(全身性エリテマトーデス)を冒すものが含まれるが、これらに限定されない。Harrison’s Principles of Internal Medicine,第16版,Kasper DLら編,McGraw-Hill,publishersの開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２８９】
用語「間質性膀胱炎」は、解剖学的異常、感染、毒性、外傷または腫瘍に起因しない頻繁な時々の痛みを伴う排尿及び下腹部不快感を特徴とする疾患を指す。Bouchelouche Kら,“The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of intestinal cystitis”,J Urol,166:1734(2001)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２９０】
本明細書中で使用されている用語「ロイコトリエン誘導メディエーター」は、細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じる恐れがある患者において産生され得る分子を指し、単に例としてLTB4、LTC4、LTE4、システィニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球化学誘引物質タンパク質(MCP-1)、溶解性細胞内接着分子(sICAM;溶解性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、並びに一般的な炎症分子(例えば、インターロイキン-6(IL-6)、C反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドAタンパク質(SAA))が挙げられる。
【０２９１】
本明細書中で使用されている用語「ロイコトリエン関連メディエーター」は、細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じる恐れがある患者において産生され得る分子を指し、単に例としてLTB4、LTC4、LTE4、システィニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球化学誘引物質タンパク質(MCP-1)、溶解性細胞内接着分子(sICAM;溶解性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、並びに一般的な炎症分子(例えば、インターロイキン-6(IL-6)、C反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドAタンパク質(SAA))が挙げられる。
【０２９２】
本明細書中で使用されている用語「ロイコトリエン依存性」は、1つ以上のロイコトリエンの不在下では全く起こらないかまたは同程度まで起こらないであろう状態または疾患を指す。
【０２９３】
本明細書中で使用されている用語「ロイコトリエン媒介性」は、ロイコトリエンの不在下で起こるが、1つ以上のロイコトリエンの存在下で起こり得る状態または疾患を指す。
【０２９４】
本明細書中で使用されている用語「ロイコトリエン応答性患者」は、FLAPハプロタイプをゲノタイピングするかまたはロイコトリエン経路中の1つ以上の他の遺伝子をゲノタイピングすることにより、及び/または別のロイコトリエンモジュレーター(その単に例として、ジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標)が含まれる)、ザフィルルカスト(Accolate(商標)))に対する以前のポジティブ臨床応答により及び/またはロイコトリエンモジュレーター治療に対して好ましく応答する可能性があるような炎症細胞の過剰ロイコトリエン刺激を示すロイコトリエン誘導メディエーターのプロフィールにより患者をフェノタイピングすることにより同定された患者を指す。
【０２９５】
本明細書中で使用されている用語「神経変性疾患」または「神経系障害」は、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変化させる状態を指し、その例にはアルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、平滑外傷または手術外傷後に見られるもの(術後の認知機能障害、及び脊髄または能幹の損傷を含む);並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛のような神経学的障害が含まれるが、これらに限定されない。頭辞語「CNS」は中枢神経系、すなわち脳及び脊髄の障害を指す。Sugaya Kら,“New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer’s disease”,Jpn J Pharmacol,82(2):85-94(2000);Yu GLら,“Montelukast,a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist,dose- and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice”,Pharmacology,73(1):31-40(2005);及びZhang WPら,“Neuroprotective effect of ONO-1078,a leukotrienereceptor antagonist,on focal cerebral ischemia in rats”,Acta Pharmacol Sin,23(10):871-7(2002)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２９６】
本明細書中で使用されている用語「眼病」または「眼疾患」は、片目または両目を冒し、周辺組織をも冒す恐れがある疾患を指す。眼病または眼疾患には結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、乳頭状結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。Toriyama S,“Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats”,Nippon Ganka Gakkai Zasshi,104(6):396-40(2000);及びChen Fら,“Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors”,Ophthalmic Res,23(2):84-91(1991)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２９７】
本明細書中で使用されている用語「呼吸器系疾患」は、呼吸に関与する臓器(例えば、鼻、喉、喉頭、気管、気管支及び肺)を冒す疾患を指す。呼吸器系疾患には喘息、成人呼吸窮迫症候群、並びにアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、小児期発症喘息、成人期発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含めた慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/または気道炎症及び嚢胞性線維症、並びに低酸素症が含まれるが、これらに限定されない。Evans JF,“The Cysteinyl leukotriene(CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis”,Allergology International,54:187-90(2005);Kemp JP,“Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma”,IDrugs,3(4):430-41(2000);及びRiccioni Gら,“Effect of the two different leukotriene receptor antagonists,montelukast and zafirlukast,on quality of life:a 12-week randomized study”,Allergy Asthma Proc,25(6):445-8(2004)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０２９８】
本明細書で使用されている用語「酵素開裂可能なリンカー」は、1つ以上の酵素により分解され得る不安定または分解可能な結合を指す。
【０２９９】
本明細書中に開示されている化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の誘導体である。この用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の生物活性代謝物を指す。本明細書中で使用されている用語「代謝された」は、特定の物質が臓器により変化するプロセス全体を指し、そのプロセスには加水分解反応及び酵素により触媒される反応が含まれるが、これらに限定されない。よって、ある場合には、酵素は化合物に特定の構造変化をもたらす。例えば、シトクロムP450は各種の酸化及び還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化されたグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。特定実施形態では、本明細書中に開示されている化合物の代謝物は、化合物を宿主に投与し、その宿主からの組織サンプルを分析することにより、または化合物をインビトロで肝細胞とインキュベートし、生じた化合物を分析することにより同定される。
【０３００】
医薬組成物/製剤
特定実施形態では、本発明において式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工しやすくする賦形剤及び助剤からなる生理的に許容される担体を1つ以上用いて慣用方法で製剤化される。幾つかの実施形態では、適切な製剤は選択される投与ルートに依存する。特定実施形態では、任意の技術、担体及び/または賦形剤が使用される。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,ペンシルベニア州イーストンに所在のMack Publishing Company(1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,ペンシルベニア州イーストンに所在のMack Publishing Co.(1975);Liberman,H.A.and Lachman,L.編,Pharmaceutical Dosage Forms,ニューヨーク州ニューヨークに所在のMarcel Decker(1980);及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams & Wilkins,1999)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０３０１】
本発明において、式(A)を有する化合物及び製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物が提供される。特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、併用治療であるように式(A)を有する化合物が他の活性成分と混合されてなる医薬組成物として投与される。本発明において、式(B)を有する化合物及び製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物が提供される。特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、併用治療であるように式(B)を有する化合物が他の活性成分と混合されてなる医薬組成物として投与される。本発明において、式(C)を有する化合物及び製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物が提供される。特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、併用治療であるように式(C)を有する化合物が他の活性成分と混合されてなる医薬組成物として投与される。
【０３０２】
本明細書中で使用されている「医薬組成物」は、式(A)、(B)または(C)を有する化合物と他の化学成分(例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び/または賦形剤)の混合物を指す。特定実施形態では、医薬組成物により化合物の生物への投与が容易となる。本発明で提供される治療または使用方法を実施する際には、治療有効量の式(A)、(B)または(C)を有する化合物を治療対象の疾患または状態を有している哺乳動物に医薬組成物の形態で投与する。具体的実施形態では、哺乳動物はヒトである。各種実施形態では、治療有効量は疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康状態、使用する化合物の効力及び他の要因により変わる。幾つかの実施形態では、化合物は単独で、または混合物の成分としての1つ以上の治療薬と一緒に使用される。
【０３０３】
本明細書中に記載されている化合物及び/または組成物の適当な投与ルートには静脈内、経口、直腸内、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、経粘膜、経皮、膣内、耳内、鼻内及び局所投与が含まれるが、これらに限定されない。加えて、単に例として、非経口デリバリーには筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射;及びくも膜下、直接脳質内、腹腔内、リンパ管内及び鼻内注射が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、化合物及び/または組成物を全身的よりもむしろ局所的に、例えば化合物を直接臓器にしばしばデポ製剤または徐放性製剤を用いて注射することにより投与する。幾つかの実施形態では、長時間作用性製剤は(例えば、皮下または筋肉内)移植により、または筋肉内注射により投与される。特定実施形態では、薬物を標的ドラッグデリバリーシステムで、例えば臓器特異的抗体を被覆したリポソームを用いて投与する。幾つかの実施形態では、リポソームは特定臓器に標的化され、その特定臓器により選択的に吸収される。追加実施形態では、薬物は急速放出性製剤、長時間放出性製剤または中間放出性製剤の形態で提供される。
【０３０５】
静脈内注入のためには、式(A)を有する化合物は水性溶液で、好ましくは生理的に相容性バッファー(例えば、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩液バッファー)中で製剤化され得る。経粘膜投与のためには、浸透を妨げるのに適切な浸透剤を製剤中に用いる。他の非経口注射のためには、適切な製剤には水性または非水性溶液、好ましくは生理的に相容性のバッファーまたは賦形剤を含む水性または非水性溶液が含まれ得る。
【０３０６】
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物は、活性化合物を製薬上許容され得る担体または賦形剤と混合することにより経口投与用に製剤化される。各種実施形態では、選択した担体により、本明細書中に記載されている化合物を治療対象の患者が経口摂取するために錠剤、散剤、ピル剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤等として製剤化され得る。
【０３０７】
特定実施形態では、経口用医薬製剤は、1つ以上の固体賦形剤を1つ以上の明細書中に記載されている化合物と混合し、場合により生じた混合物を粉砕し、所望により錠剤または糖衣錠コアが得られるように適当な助剤を添加した後、顆粒の混合物に加工することにより得られる。幾つかの実施形態では、適当な賦形剤は、例えば充填剤(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖類)、セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、またはその他(例えば、ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウム)である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は崩壊剤(例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩)を含む。
【０３０８】
幾つかの実施形態では、糖衣錠コアには適当なコーティングが設けられている。特定実施形態では、コーティングを形成するために濃厚糖溶液が用いられる。幾つかの実施形態では、コーティングは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び/または二酸化チタン、ラッカー液、及び適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有している。更に、場合により、活性化合物の用量の異なる組合せを同定または識別するために錠剤または糖衣コーティングに染料または顔料を添加する。
【０３０９】
特定実施形態では、経口用医薬製剤には、非限定例としてゼラチン製プッシュ・フィットカプセル剤;ゼラチン及び可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)製ソフトシールドカプセル剤が含まれる。幾つかの実施形態では、プッシュ・フィットカプセル剤は活性成分を充填剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)及び/または滑沢剤(例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム)、及び場合により安定剤と混合して含有している。特定実施形態では、ソフトカプセル剤は、活性化合物を適当な液体(例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール)中に溶解または懸濁して含有している。場合により、安定剤を添加する。特定実施形態では、経口投与用製剤は経口投与に適した剤型である。
【０３１０】
口腔内または舌下投与のためには、組成物は慣用方法で製剤化される錠剤、口内剤またはゲル剤の形態をとり得る。非経口注射にはボーラス注射または持続注入が含まれ得る。注射用製剤は保存剤を配合した単位剤型(例えば、アンプルまたは複数回投与用容器)に入れて提供され得る。幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤またはエマルジョン剤として非経口注射に適した形態を有している。幾つかの実施形態では、非経口製剤は製剤化剤(例えば、懸濁剤、安定化剤及び/または分散剤)を含有している。特定実施形態では、非経口投与用医薬製剤には、活性化合物を水溶形態で含む水溶液が含まれる。幾つかの実施形態では、活性化合物の懸濁液剤は適切な油性注射懸濁液として製造される。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、非限定例として脂肪油(例えば、ゴマ油)、合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド)、またはリポソームが含まれる。幾つかの実施形態では、水性注射用懸濁液剤は懸濁液の粘度を高める物質(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン)を含有している。場合により、懸濁液剤は、適当な安定化剤または濃厚溶液が調製できるように化合物の溶解度を高める物質をも含有している。特定実施形態では、活性物質は、使用前に適当なビヒクル(例えば、発熱物質非含有滅菌水)を用いて構成するための粉末形態である。
【０３１１】
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物は局所投与される。特定実施形態では、局所用製剤は適当な局所投与可能な組成物に製剤化される化合物を含み、その組成物には、非限定例として溶液剤、懸濁液剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バルム剤、クリーム剤または軟膏剤が含まれる。幾つかの実施形態では、局所用製剤は、場合により可溶化剤、安定剤、張性エンハンサー、バッファー及び/または保存剤を含む。
【０３１２】
特定実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を経皮投与するのに適した製剤は、例えば経皮デリバリーデバイス及び/または経皮デリバリーパッチを用いる。幾つかの実施形態では、経皮投与及び/または経皮デリバリーデバイス及び/または経皮デリバリーパッチに適した製剤はポリマーまたは接着剤に溶解及び/または分散させた親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液からなる。幾つかの実施形態では、パッチ剤は薬剤を連続して、拍動的またはオンデマンドでデリバリーするように構成されている。幾つかの実施形態では、式(A)、(B)及び/または(C)を有する化合物の経皮デリバリーはイオン導入パッチ等を用いてなされる。幾つかの実施形態では、経皮パッチにより式(A)、(B)及び/または(C)を有する化合物が制御デリバリーされる。特定実施形態では、吸収速度は律速膜を用いることにより、或いは化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内に捕捉することにより遅らせる。代替実施形態では、吸収を高めるために吸収エンハンサーを用いる。特定実施形態では、吸収エンハンサーまたは担体には、皮膚を通過しやすくするための吸収可能な製薬上許容される溶媒が含まれる。幾つかの実施形態では、経皮デバイスは、支持部材、化合物を場合により担体と一緒に収容しているリザーバー、場合により化合物を宿主の皮膚に対して制御された所定速度で長時間にわたりデリバリーするための律速バリア、及びデバイスを皮膚に固定するための手段からなる包帯の形態である。
【０３１３】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は吸入に適するように製剤化される。幾つかの実施形態では、吸入投与に適した製剤には、非限定例としてエアロゾル剤、ミスト剤及び散剤が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の医薬組成物を加圧パックまたはネブライザーから適当な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または適当なガス)を用いてエアロゾルスプレーの形態でデリバリーすることが好都合である。加圧エアロゾルの場合、投与単位は計量した量をデリバリーするためのバルブを備えることにより決められ得る。幾つかの実施形態では、吸入器または注入器を用いて使用するための例えばゼラチンからなるカプセル剤及びカートリッジは、化合物と適当な粉末ベース(例えば、ラクトースまたはデンプン)の粉末ミックスを収容するように製剤化される。
【０３１４】
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)及び(C)を有する化合物を含めた本明細書中に記載されている化合物は直腸内投与に適する方法で製剤化される。直腸内投与に適した製剤には、非限定例として浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム剤、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤または停留浣腸剤が含まれる。幾つかの実施形態では、直腸内投与に適した製剤は慣用の坐剤ベース(例えば、カカオ脂または他のグリセリド)及び合成ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、PEG等)を含む。具体的実施形態では、座剤は、非限定例として低融点ワックスを含み、これが最初に溶融する。低融点ワックスの例には、場合によりカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物が含まれるが、これに限定されない。
【０３１５】
特定実施形態では、医薬組成物は活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工しやすくする賦形剤や助剤を含めた生理的に許容される担体を1つ以上用いて慣用方法で製剤化される。特定実施形態では、適切な製剤は選択した投与ルートに依存する。各種実施形態では、本明細書中に記載されている製剤を製造するためまたはその製剤中に任意の技術、担体及び/または賦形剤が使用される。各種実施形態では、本明細書中に記載されている医薬組成物または製剤は任意の方法で製造され、その方法の単なる例として通常の混合、溶解、造粒、糖衣作成、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスが挙げられる。
【０３１６】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている医薬組成物は、少なくとも1つの式(A)、(B)及び/または(C)を有する化合物及び少なくとも1つの製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの式(A)、(B)及び/または(C)を有する化合物を遊離酸または遊離塩基形態、或いは製薬上許容される塩の形態で含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形(多形としても知られる)、並びに同じタイプの活性を有する前記化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書中で検討されているように、幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は本明細書中に記載されている化合物の互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書中に記載されている化合物の範囲に包含されると理解されたい。更に、本明細書中に記載されている化合物は非溶媒和または溶媒和形態で存在すると理解されたい。特定実施形態では、本発明の化合物の溶媒和形態は製薬上許容される溶媒と溶媒和されている。前記溶媒の非限定例として、水、エタノール等が挙げられる。従って、本発明で提供される化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されていると見なされる。特定実施形態では、本明細書中に記載されている医薬組成物は、場合により他の医薬剤、担体、助剤(例えば、保存剤、安定化剤、湿潤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び/またはバッファー)を含んでいる。加えて、医薬組成物は場合により他の治療上有用な薬物を含んでいる。
【０３１７】
本明細書中に記載されている化合物を含む組成物の製造方法は、固体、半固体または液体を形成すべく当該化合物を1つ以上の不活性な製薬上許容される賦形剤または担体を用いて製剤化することを含む。固体組成物には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解されている溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されている化合物を含むリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物にはゲル剤、懸濁液剤及びクリーム剤が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、液体の溶液または懸濁液;使用前に液体中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態;エマルジョンであってもよい。これらの組成物が少量の非毒性補助物質(例えば、湿潤または乳化剤、pHバッファー等)を含有していてもよい。
【０３１８】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている組成物には液体形態のものが含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている液剤には、薬物が溶解及び/または懸濁して存在している組成物が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている組成物を溶液剤たは懸濁液剤として投与する場合、薬物の第1部分は溶液中に存在し、第2部分は液体マトリックス中に懸濁している粒子形態で存在している。幾つかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれ得る。特定実施形態では、液体組成物は水性である。
【０３１９】
幾つかの実施形態では、水性懸濁液剤は、場合により1つ以上のポリマーを懸濁剤として含む。特定実施形態では、前記ポリマーには水溶性ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー)及び水不溶性ポリマー(例えば、架橋カルボキシル含有ポリマー)が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は場合により、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含む。
【０３２０】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は、本明細書中に記載されている化合物の溶解を助けるために可溶化剤を含む。幾つかの実施形態では、用語「可溶化剤」には物質のミセル溶液または真溶液を形成する物質が含まれる。特定実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート)及び/または眼に許容されるグリコール、ポリグリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)及びグリコールエーテルである可溶化剤を含む。
【０３２１】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は、場合により1つ以上のpH調節剤またはバッファーを含む。幾つかの実施形態では、pH調節剤には酸(例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸)及び塩基(例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン)が含まれる。特定実施形態では、バッファーには、非限定例としてサイトレート/デキストロース、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムが含まれる。特定実施形態では、上記した酸、塩基及びバッファーは組成物のpHを許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれている。
【０３２２】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は、1つ以上の塩を組成物のオスモル濃度を許容可能な範囲とするのに必要な量で含む。幾つかの実施形態では、塩には、非限定例としてナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオン、及びクロリド、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素のアニオンを有するものが含まれる。具体的実施形態では、適当な塩には、非限定例として塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが含まれる。
【０３２３】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は1つ以上の保存剤を含む。特定実施形態では、保存剤は微生物の活性を抑制するのに適している。幾つかの実施形態では、保存剤には、非限定例として水銀含有物質(例えば、メルフェン及びチオメルサール)、安定化二酸化塩素及び第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウム)が含まれる。
【０３２４】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は、物理的安定性を高めるために、または他の目的で1つ以上の界面活性剤を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤には非イオン性界面活性剤が含まれ、その非限定例としてポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油;及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40が挙げられる。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている組成物は、所要により化学安定性を高めるために1つ以上の抗酸化剤を含む。特定実施形態では、抗酸化剤には、単に例としてアスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０３２６】
特定実施形態では、水性懸濁液組成物を1回投与用再封不能容器中に包装する。代替実施形態では、複数回投与用再封可能容器を用いる。具体的実施形態では、再封可能容器中に収容されている組成物に保存剤を配合する。
【０３２７】
特定実施形態では、疎水性医薬化合物のための他のデリバリーシステムを用いる。例えば、本明細書中に記載されている化合物(例えば、疎水性化合物)に対するデリバリービヒクルまたは担体のためにリポソーム及びエマルジョンを用いる。特定実施形態では、有機溶媒(例えば、N-メチルピロリドン)を用いる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を徐放システム(例えば、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックス)を用いてデリバリーする。幾つかの実施形態では、徐放性カプセル剤は化合物を数週間〜100日以上放出する。特定実施形態では、治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のために追加戦略を用いる。
【０３２８】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている製剤は抗酸化剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物、他の一般的な安定化剤及びその組合せを含む。安定化剤の例には、(a)約0.5%〜約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%〜約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%〜約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%〜約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%〜約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、(m)二価のカチオン(例えば、マグネシウム及び亜鉛)、または(n)その組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２９】
投与方法及び治療レジメン
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)及び(C)を有する化合物をロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療のための薬剤の製造において使用する。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている疾患または状態の治療を要する被験者における該疾患または状態の治療方法は、少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む。特定実施形態では、少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物を治療有効量で投与する。特定実施形態では、少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物を少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物として投与する。
【０３３０】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物またはその組成物を予防上及び/または治療上処置のために投与する。特定治療用途では、本明細書中に記載されている化合物またはその組成物をすでに疾患または状態を患っている患者に対してその疾患または状態の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与する。特定実施形態では、この使用のために有効な量は疾患または状態の重症度及び経過、前治療、患者の健康状態、体重及び薬物への応答性、並びに担当医の判断に依存する。幾つかの実施形態では、治療有効量は例えば用量漸増臨床トライアルを含めた任意の方法で決定される。
【０３３１】
特定予防用途では、本明細書中に記載されている化合物及びその組成物を特定の疾患、障害または状態を受けやすいか、そうでなければそのリスクを有している患者に対して投与する。特定実施形態では、投与される化合物の量は「予防有効な量または用量」と定義される。特定実施形態では、正確な量は患者の健康状態、体重等にも依存する。特定実施形態では、この使用のための有効量は疾患、障害または状態の重症度及び経過、前治療、患者の健康状態及び薬物への応答性、並びに治療担当医の判断に依存する。幾つかの実施形態では、有効量は例えば用量漸増臨床トライアルを含めた任意の方法で決定される。
【０３３２】
幾つかの実施形態では、患者の疾患または状態の症状を改善するか、そうでなければコントロールまたは制限するために、医師の裁量で化合物を継続的に、すなわち患者の生存期間全体を含めて長期間投与する。
【０３３３】
幾つかの実施形態(例えば、患者の状態が実質的に改善されない場合)では、医師の裁量で化合物を継続的に投与する。特定実施形態では、投与する薬物の用量を一時的に減量するか、またはある一定期間(すなわち「休薬期間」)投薬を一時的に停止する。各種実施形態では、休薬期間の長さは、単に例として2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間、35日間、50日間、70日間、100日間、120日間、150日間、180日間、200日間、250日間、280日間、300日間、320日間、350日間及び365日間が含まれる2日〜1年の間で変更される。幾つかの実施形態では、休薬期間中の用量の減量は、単に例として10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及び100%が含まれる10%〜100%である。
【０３３４】
特定実施形態では、患者の状態に改善が見られたら、所要及び/または所望に応じて維持量を投与する。特定実施形態では、投与量及び/または投与頻度を症状に応じて疾患、障害または状態の改善が維持されるレベルに減ずる。特定実施形態では、症状が再発したら患者に対して間欠的な治療を長期的与える。
【０３３５】
特定実施形態では、有効量に相当する化合物の投与量は具体的化合物、疾患状態及びその重症度、治療を要する被験者または宿主の独自性(例えば、体重)のような要因に応じて変更する。しかしながら、幾つかの実施形態では、成人に対して使用される用量は0.02〜5000mg/日、幾つかの例では1〜1500mg/日の範囲である。各種実施形態では、所望用量を1回で、或いは同時に(または、短期間の間に)、または適切な間隔で、例えば1日2回、3回、4回以上のサブ用量として投与することが好都合である。
【０３３６】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている医薬組成物は、正確な用量を1回投与するのに適した単位投与形態をとる。単位投与形態では、製剤は1つ以上の化合物を適量含有している単位用量に分割される。幾つかの実施形態では、単位投与は個々の量の製剤を含む包装体の形態をとる。非限定例は包装された錠剤またはカプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤である。特定実施形態では、水性懸濁液組成物は1回投与用の再封不能容器中に包装されている。代替実施形態では、組成物に場合により保存剤が配合されている複数回投与用の再封可能容器を使用する。特定実施形態では、非経口注射用製剤は単位内に収容されており、前記単位の非限定例としてアンプルまたは複数回投与用容器が含まれる。前記実施形態では、製剤/組成物は場合により保存剤を含んでいる。
【０３３７】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物、例えば式(A)、(B)または(C)を有する化合物の適当な1日用量は体重1kg当たり約0.01〜2.5mgである。特定実施形態では、非限定例としてヒトが含まれるより大型の哺乳動物の1日用量を約0.5〜約100mgの範囲であり、これを複数回(非限定例として、1日あたり最高4回が含まれる)に分けた分割用量で、または徐放形態で投与することが好都合である。幾つかの実施形態では、経口投与用単位投与形態は約1〜50mgの活性成分を含む。しかしながら、幾つかの実施形態では、投与量は複数の理由で変更され、これらの推奨値から著しく逸脱することも本発明の範囲内である。特定実施形態では、用量は複数の変数に応じて変更される。前記変数の例には用いる化合物の活性、治療対象の疾患または状態、投与モード、個々の被験者の要件、治療対象の疾患または状態の重症度、及び医師の判断が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３８】
特定実施形態では、治療レジメンの毒性及び治療効果は細胞培養物または実験動物を用いる標準薬学的手法により調べることができ、これにはLD50(集団の50%が死に至る用量)及びED50(集団の50%で治療有効な用量)の測定が含まれるが、これらに限定されない。毒性作用と治療効果の用量比が治療指数であり、LD50とED50の比として表すことができる。特定実施形態では、高い治療指数を示す化合物が本明細書中に記載されている方法及び組成物において利用される。幾つかの実施形態では、細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータがヒトに用いる投与量の範囲を処方する際に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の用量は、ED50を最低毒性で含む循環濃度の範囲内である。特定実施形態では、用量は用いる剤型及び用いる投与ルートに依存してこの範囲内で変更される。
【０３３９】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を予防及び/または治療するためのFLAPモジュレーターの使用
特定実施形態では、本発明においてロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物を用いて治療する方法が提供される。前記した方法及び/または組成物は式(A)、(B)または(C)を有する化合物の活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグを含むと理解されたい。特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療はFLAPの活性をモジュレートするように設計される。特定実施形態では、FLAPのモジュレーションには、単に例としてFLAP活性の阻害または拮抗が含まれる。具体的実施形態では、FLAPインヒビターを個体内でのロイコトリエンの合成を低下させるために投与する。幾つかの実施形態では、FLAPインヒビターをFLAP mRNAまたはFLAP mRNAの特異的スプライシング変異体の発現またはアベイラビリティーを下方制御または低下させるために投与する。特定実施形態では、天然FLAP mRNAまたは特定のスプライシング変異体の発現またはアベイラビリティーを下方制御または低下させることにより、欠陥性核酸または特定のスプライシング変異体の発現または活性を最小限に抑え、それによって欠陥性核酸または特定のスプライシング変異体の影響が最小限に抑えられる。
【０３４０】
一つの態様によれば、本明細書中に記載されている組成物及び方法には、被験者に対して式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を投与することによって、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態が臨床上明白となったその疾患または状態を治療、予防、後退、治癒またはその進行を遅らすため、或いはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態に関連または関係する症状を治療するための組成物及び方法が含まれる。特定実施形態では、すでに治療を受けた被験者は投与時にロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を有している。幾つかの実施形態では、治療を受ける被験者はロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を発症するリスクを有している。
【０３４１】
特定実施形態では、哺乳動物の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性は、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を(少なくとも1回)投与することにより直接または間接的にモジュレートされる。幾つかの実施形態では、前記モジュレーションには5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性の低下及び/または抑制が含まれるが、これらに限定されない。特定実施形態では、哺乳動物のロイコトリエン活性は、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を(少なくとも1回)投与することにより直接または間接的に低下及び/または阻害を含めてモジュレートされる。特定実施形態では、前記モジュレーションには5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低下及び/または抑制することが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４２】
特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防/治療は、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む。幾つかの実施形態では、炎症性疾患または状態の予防/治療は、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む方法により治療されるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態には、骨の疾患及び障害、心血管系の疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、皮膚の疾患及び障害、眼の疾患及び障害、癌及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器系の疾患及び障害、並びに非癌性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４３】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む呼吸器系疾患の治療方法が含まれる。幾つかの実施形態では、呼吸器系疾患は喘息である。Riccioniら,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004)の開示内容を参照により本明細書に組み入れる。特定実施形態では、呼吸器系疾患は、非限定例として、成人呼吸窮迫症候群、並びにアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、小児期発症喘息、成人期発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管応答、内毒素ショック、線維形成、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症及び成人呼吸窮迫症候群から選択される。
【０３４４】
単に例として、本明細書中に記載されている治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む慢性閉塞性肺疾患の予防方法が含まれる。加えて、慢性閉塞性肺疾患には慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/または気道炎症及び嚢胞性線維症が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４５】
単に例として、この治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む疾患または状態における粘液分泌及び/また粘膜浮腫の増大を予防する方法が含まれる。
【０３４６】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む心血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び卒中を予防または治療する方法が含まれる。Jalaら,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004);及びMehrabianら,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０３４７】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む心筋虚血後の心臓再灌流障害及び/または内毒素ショックを低させる方法が含まれる。
【０３４８】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む哺乳動物の血管収縮を抑える方法が含まれる。
【０３４９】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む哺乳動物の血圧上昇を抑制または予防する方法が含まれる。
【０３５０】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む好酸球及び/または好塩基球及び/または樹状細胞及び/または好中球及び/または単球の動員の予防方法が含まれる。
【０３５１】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌及び他の疾患のような疾患または状態を含めた異常な骨再形成、骨量の減少または骨量の増加の予防または治療方法が含まれる。
【０３５２】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む眼の炎症、並びにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎及び乳頭状結膜炎の予防方法が含まれる。Lambiaseら,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０３５３】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含むCNS障害の予防方法が含まれる。CNS障害には多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５４】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む癌の治療方法が含まれる。特定実施形態では、癌は、非限定例として膵臓癌、及び他の固形腫瘍または血液系腫瘍から選択される。Poff and Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004);及びSteeleら,Cancer Epidemiology & Prevention,v8,467-483(1999)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０３５５】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む内毒素ショック及び敗血症性ショックの予防方法が含まれる。
【０３５６】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む関節リウマチ及び変形性関節炎の予防方法が含まれる。
【０３５７】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む拡大したGI疾患を予防する方法が含まれる。GI疾患には、単に例として炎症性腸疾患(IBD)、例えば大腸炎及びクローン病が含まれる。
【０３５８】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む炎症を低下させると同時に、移植片拒絶反応を予防し、腫瘍を予防または治療し、或いは創傷の治癒を促進する方法が含まれる。
【０３５９】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む移植した臓器または組織の拒絶反応または機能不全を予防または治療する方法が含まれる。
【０３６０】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含むII型糖尿病の治療方法が含まれる。
【０３６１】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む皮膚の炎症応答の治療方法が含まれる。皮膚の炎症応答には、例として乾せん、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒及び瘢痕が含まれる。別の態様では、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む皮膚、関節、或いは他の組織または臓器での乾せん性病巣の縮小方法が含まれる。
【０３６２】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含む膀胱炎(単に例として、間質性膀胱炎が含まれる)の治療方法が含まれる。
【０３６３】
単に例として、本明細書中に記載されている予防/治療方法には、哺乳動物に対して有効量の少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を少なくとも1回投与することを含むメタボリックシンドローム(例えば、家族性地中海熱)の治療方法が含まれる。
【０３６４】
併用治療
特定実施形態では、少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物を別の治療薬と一緒に投与する。本明細書中に記載されている化合物の1つを投与したとき患者が経験する副作用の1つが炎症である場合には、幾つかの実施形態では抗炎症剤を最初の治療薬と一緒に投与することが適切である。特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を補助剤、例えば本明細書中に記載されている化合物の1つの治療有効性を高める薬物と一緒に投与するか、または組成物中にコンパウンドする。幾つかの実施形態では、補助剤は最小限の治療効果を有しているが、本明細書中に記載されている化合物と組み合わせると患者に対する全体的治療効果が高められる。特定実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を治療効果を有している別の治療薬と一緒に投与するか、または組成物中にコンパウンドする。本発明で使用される場合、一緒に投与される薬物は該薬物を同一組成物で、同時に、または1回治療レジメン中に(例えば、逐次)投与することを含むと理解されたい。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の1つの投与を含む喘息の治療では、喘息を治療するための他の治療薬または治療を患者に与えることにより向上した治療効果が得られる。併用治療には、患者に対して(例えば、相加的または相乗的である)全体的効果を与えるものが含まれる。
【０３６５】
特定実施形態では、本明細書中に開示されている治療において使用される薬物の治療有効量は、前記薬物を一緒に投与したときに異なる。併用治療レジメンで用いるための薬物及び他の薬物の治療有効量を実験的に決定するために適した方法が使用される。特定実施形態では、メトロノミック投与、すなわち有毒な副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に投与することが本明細書中に記載されている方法において利用される。幾つかの実施形態では、併用治療レジメンには、上述の第2薬物での治療前、治療中または治療後に本明細書中に記載されているFLAPインヒビターの投与を開始し、第2薬物での治療中、または第2薬物での治療後まで続ける併用治療レジメンが含まれる。幾つかの実施形態には、本明細書中に記載されているFLAPインヒビター及び併用される第2薬物を同時にまたは異なる時期に、及び/または治療期間中その間隔を短縮または延長して投与する治療も含まれる。幾つかの実施形態では、併用治療には更に、患者の臨床管理を助けるためにいろいろな時点で開始及び停止する周期的治療が含まれる。例えば、幾つかの実施形態では、併用治療において本明細書中に記載されているFLAPインヒビターを治療開始時には毎週投与し、隔週に減らし、適切ならば更に減らして投与する。
【０３６６】
特定実施形態では、本発明において併用治療のための組成物及び方法が提供される。一つの態様によれば、本明細書中に開示されている医薬組成物がロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態を治療するために使用される。別の態様によれば、本明細書中に開示されている医薬組成物は被験者においてFLAPインヒビターでの治療が適応される呼吸器系疾患(例えば、喘息)を治療し、気管支拡張を誘発するために使用される。一つの実施形態では、本明細書中に開示されている医薬組成物は血管炎症誘発性障害を患っている被験者を治療するために使用される。一つの実施形態では、本明細書中に開示されている医薬組成物は心筋梗塞(MI)にかかりやすい被験者を治療するために使用される。
【０３６７】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている併用治療は、本明細書中に記載されているFLAPインヒビター及び同時治療の共働により有益な効果をもたらすことを意図した特殊な治療レジメンの一部として使用される。特定実施形態では、軽減が求められる状態を治療、予防または回復させるための投与レジメンは各種要因により変更されると理解される。これらの要因には被験者が患っている呼吸器系障害のタイプ及び気管支拡張のタイプ、並びに被験者の年齢、体重、性別、食事及び医学的状態が含まれる。よって、幾つかの実施形態では、実際に使用される投与レジメンは変更され、従って特定実施形態では、本明細書中に記載されている投与レジメンから逸脱している。
【０３６８】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている併用治療では、併用投与される化合物の用量は併用される薬物のタイプ、使用される具体的薬物、治療対象の疾患または状態等に依存して異なる。加えて、幾つかの実施形態では、1つ以上の生物活性物質と併用投与するときには、本発明が提供する化合物、例えば式(A)、(B)または(C)を有する化合物を生物活性物質と同時にまたは逐次に投与する。特定実施形態では、逐次投与するときには、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を第2の生物活性物質と一緒に投与する適切な順序は担当医により決定される。
【０３６９】
特定実施形態では、複数の治療薬(その1つは、本明細書中に記載されている化合物の1つである)は任意の順序で、場合によっては同時に投与される。幾つかの実施形態では、同時投与は1つの統合形態または複数形態での(単に例として、単一のピル剤または2つの別個のピル剤としての)投与を含む。特定実施形態では、治療薬の一方を複数回投与し、または両方を複数回投与する。幾つかの実施形態では、同時投与しない場合には複数回投与の間のタイミングは、例えば0週超から4週未満で異なる。特定実施形態では、本明細書中に記載されている組合せ方法、組成物及び製剤は2つの薬物のみの使用に限定されず、複数の治療の組合せの使用も考えられる。
【０３７０】
特定実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を患者に対して追加の相加的または相乗的利益を与える方法と一緒に使用する。単に例として、患者は明細書中に記載されている方法において治療及び/または予防効果を得ると予想され、式(A)、(B)または(C)の医薬組成物及び/または他の治療薬との配合剤を個体が特定の疾患または状態と相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定するための遺伝子検査と組み合わせる。
【０３７１】
特定実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物及び併用治療を疾患または状態の発症の前、その間またはその後に投与し、化合物を含有する組成物を投与するタイミングを変える。よって、幾つかの実施形態では、化合物を予防法として使用し、疾患または状態の発症を予防するためにその状態または疾患を発症する傾向のある被験者に対して連続的に投与する。特定実施形態では、化合物及び組成物を被験者に対して症状発症の間、または発症後できる限り早急に投与する。幾つかの実施形態では、化合物の投与を症状発症から最初の48時間以内に開始する。より具体的な実施形態では、化合物の投与を症状発症から最初の6時間以内、または症状発症から3時間以内に開始する。特定実施形態では、最初の投与は例えば静脈注入、ボーラス注入、5分〜約5時間にわたる注入、ピル剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔内デリバリー等またはその組合せ等のような実用的なルートを介してなされる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を疾患または状態の発症が確認されたかまたは疑われた後に実施可能な限り早急に、疾患の治療に必要な期間(例えば、約1カ月〜約3カ月間)投与する。特定実施形態では、治療期間は各被験者毎に異なる。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている化合物または本明細書中に記載されている化合物を含む製剤を少なくとも2週間、約1カ月〜約5年、または約1カ月〜約3年間投与する。
【０３７２】
特定実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物をロイコトリエン合成経路中の同一または他のポイントで作用するロイコトリエン合成インヒビターまたはロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせる治療は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を治療するために使用される。幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を炎症インヒビターと組み合わせる治療はロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を治療するために使用される。
【０３７３】
呼吸器系疾患または状態の治療薬
幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤を呼吸器系状態または疾患(非限定例として、喘息が挙げられる)の治療に使用される他の治療薬と一緒に投与することを含む。呼吸器系状態及び障害(非限定例として、喘息が挙げられる)の治療に使用される治療薬には、グルコルチコイド(例:シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン;ロイコトリエン修飾薬(例:モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン);マスト細胞安定化剤(例:クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル);抗ムスカリン/抗コリン作動薬(例:イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム);メチルキサンチン(例:テオフィリン及びアミノフィリン);抗ヒスタミン剤(例:メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン);オマリズマブ、IgEブロッヵー;β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば短時間作用性β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例:サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール)及び長時間作用性β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例:サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール)が含まれる。
【０３７４】
抗炎症剤
特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤を抗炎症剤と一緒に投与することを含む。前記抗炎症剤には非ステロイド抗炎症剤(NSAID)及びコルチコステロイド(グルココルチコイド)が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７５】
NSAIDにはアスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチラート、コリンサリチラート、コリンマグネシウムサリチラート、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的インヒビター(この非限定例には、セレコキシプ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337及びNS398が挙げられる)が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７６】
コルチコステロイドには、ベタメタゾン(Celestone)、プレドニゾン(Deltasone)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチドン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７７】
コルチコステロイドは直接ロイコトリエン産生を抑制しない。従って、特定実施形態ではストロイドと一緒に投与すると更なる抗炎症効果が得られる。
【０３７８】
幾つかの市販されている抗炎症剤にはArthrotec(登録商標)(ジクロフェナク及びミソプロストロール)、Asacol(登録商標)、Salofalk(登録商標)(5-アミノサリチル酸)、Auralgan(登録商標)(アンチピリン及びベンゾカイン)、Azulfidine(登録商標)(スルファサラジン)、Daypro(登録商標)(オキサプロジン)、Lodine(登録商標)(エトドラク)、Ponstan(登録商標)(メフェナム酸)、Solumedrol(登録商標)(メチルプレドニゾロン)、Bayer(登録商標)、Bufferin(登録商標)(アスピリン)、Indocin(登録商標)(インドメタシン)、Vioxx(登録商標)(ロフェコキシブ)、Celebrex(登録商標)(セレコキシブ)、Bextra(登録商標)(バルデコキシブ)、Arcoxia(登録商標)(エトリコキシブ)、Prexige(登録商標)(ルミラコキシブ)、Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)(イブプロフェン)、Voltaren(登録商標)(ジクロフェナク)、Orudis(登録商標)(ケトプロフェン)、Mobic(登録商標)(メロキシカム)、Relafen(登録商標)(ナブメトン)、Aleve(登録商標)、Naprosyn(登録商標)(ナプロキセン)、Feldene(登録商標)(ピロキシカム)が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７９】
特定実施形態では、呼吸器系疾患の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤を抗炎症剤と一緒に投与することを含む。
【０３８０】
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をロイコトリエン受容体アンタゴニストと一緒に投与することを含み、このロイコトリエン受容体アンタゴニストにはCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニスト及びCysLT1受容体アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストと一緒に投与することを含む。CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストにはBAY u9773(Cuthbertらの欧州特許出願公開第00791576号(1997年8月27日公開))、DUO-LT(American Thoracic Society,May 2002に提示されているGalczenskiら,D38,Poster F4)及びTsujiら,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003が含まれるが、これらに限定されない。特定実施形態では、本明細書中に記載されている方法及び組成物において使用される本明細書中に記載されているロイコトリエン受容体アンタゴニストの種類、並びにロイコトリエン受容体アンタゴニストの量及び/または本明細書中に記載されている化合物の量はロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患のタイプ、FLAPインヒビターが障害を治療するように作用する期間、及びCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストがCysLT受容体活性を阻害するように作用する期間に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている併用治療は呼吸器系疾患を患っている患者を治療するために使用される。
【０３８１】
本明細書中に記載されている幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をCysLT1受容体アンタゴニストと一緒に投与することを含む。CysLT1受容体アンタゴニストにはザフィルルカスト(Accolate(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))及びその誘導体またはアナログが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、前記組合せは、呼吸器系障害を含めてロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性障害を治療するために使用される。
【０３８２】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されているFLAPインヒビターとCysLT1受容体アンタゴニストまたは二重CysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストとの共投与は、FLAPインヒビターまたはCysLT1Rアンタゴニストの単独投与により得られる効果を上回る治療効果を有する。ロイコトリエン産生を実質的に抑制するすることが望ましくない作用を有する幾つかの実施形態では、前炎症性LTB4及びシステイニルロイコトリエンの効力の改善とCysLT1受容体のブロック及び/または二重CysLT1/CysLT2受容体のブロックの組合せによりこの経路を部分的に抑制することにより実質的な治療効果を得ることができ、特に呼吸器系疾患に対して実質的な治療効果を得ることができる。
【０３８３】
他の併用治療
本明細書中に記載されている幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患(例えば、癌を含めた増殖性障害)の治療方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をアレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化または非ペグ化)、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金を主成分とする化合物(例えば、シスプラチン)、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロマイミド、チオグアニン;ホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ)、インターフェロン(例えば、α-インターフェロン)、ナイトロジェンマスタード(例えば、ブスルファン、メルファランまたはメクロレタミン)、レチノイド(例えば、トレチノイン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ゲフィニチニブまたはイマチニブ)、または前記治療により誘発される徴候または症状を治療するための薬物(例えば、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノール)を含めた薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物と一緒に投与することを含む。
【０３８４】
本明細書中に記載されている特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療(例えば、移植した臓器、組織または細胞の治療)方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をアザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノレートモフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物と一緒に投与することを含む。
【０３８５】
本明細書中に記載されている幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症)の治療方法は、患者に本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をHMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、ラクトン化またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン、並びにその製薬上許容される塩及びエステル)(これらの例にはロバスタチン;シンバスタチン;ジヒドロキシ開酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム塩またはカルシウム塩;プラバスタチン、特にそのナトリウム塩;フルバスタチン、特にそのナトリウム塩;アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩;NK-104とも呼ばれるニスバスタチン;ロスバスタチンが含まれるが、これらに限定されない);脂質変化作用及び他の薬剤活性の両方を有する薬物;HMG-CoAシンターゼ阻害剤;コレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミブ);コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)インヒビター(例えば、JTT-705及びCP529,414);スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレンシンターゼ阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる);アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤(例えば、ACAT-1またはACAT-2の選択的阻害剤、及びACAT-1及び-2の二重阻害剤);ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)インヒビター;プロブコール;ナイアシン;胆汁酸セクエストラント;LDL(低密度リポタンパク質)受容体インデューサー;血小板凝集インヒビター(例えば、アスピリン);アデノシンジホスフェート(ADP)受容体インヒビター(例えば、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、チクロピジン(Ticlid(登録商標);ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シロスタゾール(Pletal(登録商標)));糖タンパク質IIB/IIIAインヒビター(例えば、アブシキマブ(Reopro(登録商標))、エプチフィバチド(Integrilin(登録商標))、チロフィバン(Aggrastat(登録商標)));アデノシン再取り込みインヒビター(例えば、ジピリダモール(Persantine(登録商標));一般にグリタゾンと呼ばれている化合物(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン
及びロシグリタゾン)、並びにチアゾリジンジオンとして公知の構造クラスに含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラス以外のPPARγアゴニストを含めたヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)アゴニスト;PPARαアゴニスト(例えば、クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含めたフェノフィブラート及びゲムフィブロジル);PPAR二重α/γアゴニスト(例えば、KRP-297として公知の5-［(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル］-2-メトキシ-N-［［4-(トリフルオロメチル)フェニル］メチル］-ベンズアミド);ビタミンB6(ピリドキシンとしても公知)及びその製薬上許容される塩(例えば、HCl塩);ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる);葉酸、或いはその製薬上許容される塩またはエステル(例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩);抗酸化ビタミン(例えば、ビタミンC及びE、及びβカロテン);βブロッカー;アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、ロサルタン);アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、エナラプリル及びカプトプリル);カルシウムチャンネルブロッカー(例えば、ニフェジピン及びジルチアザム);エンドセリンアンタゴニスト;ABC1遺伝子発現を増強する薬物;阻害剤及びアゴニストの両方を含むFXR及びLXRリガンド;ビスホスホネート化合物(例えば、アレンドロン酸ナトリウム);並びにシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ)からなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物と一緒に投与することを含む。
【０３８６】
本明細書中に記載されている特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療(例えば、卒中の治療)方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をCOX-2阻害剤;一酸化窒素シンターゼ阻害剤(例えば、N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジン);Rhoキナーゼ阻害剤(例えば、ファスジル);カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンを含めたアンギオテンシンIIタイプ-1受容体アンタゴニスト;グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤;クロベネチンを含めたナトリウムまたはカルシウムチャンネルブロッカー;SKB 239063を含めたp38 MAPキナーゼ阻害剤;イスボグレル、オザグレル、リドグレル及びダゾキシベンを含めたトロンボキサンAXシンターゼ阻害剤;ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン及びロスバスタチンを含めたスタチン(HMG CoA還元酵素阻害剤);フリーラジカルスカベンジャー、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、抗酸化剤(例えば、エダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)(6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸)、シチコリン及びミニサイクリン)、及び反応性アストロサイトインヒビター(例えば、(2R)-2-プロピルオクタン酸)を含めた神経保護剤;βアドレナリン受容体ブロッカー(例えば、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロール);メマンチンを含めたNMDA受容体アンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト(例えば、トラキソプロジル);5-HT1A作動薬(例えば、ブスピロン);アデノシンジホスフェート(ADP)受容体インヒビター(例えば、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、チクロピジン(Ticlid(登録商標)));ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シロスタゾール(Pletal(登録商標));糖タンパク質IIB/IIIAインヒビター(例えば、アブシキマブ(Reopro(登録商標))、エプチフィバチド(Int
egrilin(登録商標))、チロフィバン(Aggrastat(登録商標));アデノシン再取り込みインヒビター(例えば、ジピリダモール(Persantine(登録商標));チロフィバン及びラミフィバンを含めた受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト;トロンビンインヒビター;抗血栓薬(例えば、アルガトロバン);降圧薬、例えばβ-ブロッカー(例えば、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール);α-ブロッカー(例えば、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン);混合α＋β-ブロッカー(例えば、ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール);カルシウムチャネルブロッカー(例えば、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル);ACEインヒビター(例えば、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドプリル、ベンザプリル);アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン);血管拡張剤(例えば、シクランデレート及びニトロプルシドナトリウム);ノシセプチンアンタゴニスト;DPIVアンタゴニスト;GABA 5逆アゴニスト;並びに選択的アンドロゲン受容体モジュレーターから選択される少なくとも1つの追加薬物と組み合わせて投与することを含む。
【０３８７】
本明細書中に記載されている幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療(例えば、肺線維症の治療)方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤を抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド、アザチオプリンまたはシクロホスファミド)から選択される少なくとも1つの追加薬物と一緒に投与することを含む。
【０３８８】
本明細書中に記載されている幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療(例えば、間質性膀胱炎の治療)方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも1つの追加薬物と一緒に投与することを含む。
【０３８９】
本明細書中に記載されている特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療(例えば、骨の障害の治療)方法は、患者に対して本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物または薬剤をミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたはアナログ、及びカテプシンKインヒビターからなる群から選択される少なくとも1つの追加薬物と一緒に投与することを含む。
【０３９０】
CysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストを用いるロイコトリエンベースの状態または疾患の治療
特定態様によれば、本明細書中に記載されている組成物及び方法は、CysLT受容体活性をブロックするためにCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストをデリバリーするように設計されている。用語「CysLTアンタゴニスト」、「CysLT受容体アンタゴニスト」または「ロイコトリエン受容体アンタゴニスト」は、CysLT受容体を介してCysLTのシグナル伝達を低下させる治療を指す。幾つかの実施形態では、CysLTはLTC4、LTD4またはLTE4を指す。システイニルロイコトリエンは強力な平滑筋収縮剤、特に呼吸器系及び循環器系における強力な平滑筋収縮剤である。幾つかの実施形態では、これらは少なくとも2つの細胞受容体CysLT1及びCysLT2により媒介される。CysLT1受容体及びCysLT2受容体は、7つの推定膜貫通領域及びGタンパク質と相互作用する細胞内ドメインを含むGタンパク質結合受容体である。CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストはBAY u9773(Cuthbertらの欧州特許出願公開第00791576号(1997年8月27日公開)))、DUO-LT(American Thoracic Society,May 2002に提示されているGalczenskiら,D38,Poster F4)及びTsujiら,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003である。
【０３９１】
特定実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、患者に対してCysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストを含む化合物、医薬組成物または薬剤を投与することを含む。幾つかの実施形態では、前記化合物、医薬組成物または薬剤は呼吸器系疾患の治療及び/または予防として使用され、前記した呼吸器系疾患には慢性安定型喘息が含まれるが、これらに限定されない。
【０３９２】
患者同定のための診断法
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは少なくとも1つの式(A)、(B)または(C)を有する化合物、または他のFLAPモジュレーターを含む本明細書中に記載されている医薬組成物または薬剤を用いる治療について選択される「ロイコトリエン応答性患者」のスクリーニングは任意の技術及び方法を用いてなされる。幾つかの実施形態では、前記技術及び方法には、例としてロイコトリエン経路のモジュレーターに対する患者応答を示す遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型分析)、バイオマーカーのモニター/測定(表現型分析)、機能的マーカーのモニター/測定(表現型分析)またはそれらの組合せが含まれる。
【０３９３】
遺伝子型分析:FLAP多型
ヒトFLAPは精製され、クローン化されており、ヒト好中球で最も高度に発現している18キロダルトンの膜結合型タンパク質である。FLAP遺伝子は13q12に位置しており、この遺伝子は幾つかの集団において心筋梗塞及び卒中の両方の高いリスクと関連付けられている。FLAPをコードする遺伝子中の多くの多型及びハプロタイプが個体において同定されている(米国特許出願第2005113408号;Sayers,Clin.Exp.Allergy,33(8):1103-10,2003;Keddaら,Clin.Exp.Allergy,35(3):332-8,2005)。特定のFLAPハプロタイプは幾つかの集団において心筋梗塞及び卒中と関連付けられている(Helgadottir Aら,Nature Genet,36:233-239(2004);Helgadottir Aら,Am J Hum Genet,76:505-509(2004);Lohmussaar Eら,Stroke,36:731-736(2005);Kajimoto Kら,Circ J,69:1029-1034(2005))。これまでに、特定遺伝子の多型が所与の治療に対する応答性、例えば具体的な化学療法薬に対する癌の応答性に相関していることが立証されている(Erichsenら,Br.J.Cancer,90(4):747-51,2004;Sullivanら,Oncogene,23(19):3328-37,2004)。従って、幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されているFLAPインヒビター、またはこのFLAPインヒビターを含む薬物配合剤を用いる治療の対象となる患者をそのFLAP多型またはハプロタイプに基づいて治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングする。
【０３９４】
加えて、幾つかの実施形態では、ロイコトリエン経路に関与する合成遺伝子またはシグナル伝達遺伝子の多型により、ロイコトリエンモジュレーター治療(FLAP、5-LO阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニスト)に対する応答性が高いまたは低い患者が現れる。ロイコトリエン経路に関与する遺伝子は、例えば5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ、LTC4シンターゼ、LTB4受容体1(BLT1)、LTB4受容体2(BLT2)、システイニルロイコトリエン受容体1(CysLT1R)、システイニルロイコトリエン受容体2(CysLT2R)である。例えば、5-LO遺伝子はアスピリン不耐性喘息及び気道過敏性と関連付けられている。5-LOのプロモータ領域の遺伝的変異により、喘息患者の5LO阻害剤に対する臨床応答が予測される。LTC4シンターゼ遺伝子はアトピー及び喘息に関連付けられている。CysLT2受容体は喘息及びアトピーに関連付けられている。よって、幾つかの実施形態では、ロイコトリエン経路遺伝子の多型、或いは多型またはハプロタイプの組合せにより、ロイコトリエンの病理学的作用を低下させるための治療に対する患者の感受性に変化が生じる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されているロイコトリエンモジュレーター治療に最もうまく応答する患者の選択には、ロイコトリエン経路遺伝子の多型の知識に加えて、ロイコトリエン誘導メディエーターの発現の知識も含まれ得る。幾つかの実施形態では、患者はロイコトリエン経路遺伝子型のみ、表現型のみ(バイオマーカーまたは機能的マーカー)、または遺伝子型と表現型の任意の組合せに基づいて選択される。Choi JHら,Hum Genet,114:337-344(2004);Kim,SHら,Allergy,60:760-765(2005);Drazenら,Nature Genetics,22,p168-170(1999);Moissidis Iら,Genet Med,7:406-410(2005);Thompson MDら,Pharmacogenetics,13:641-649(2003);Pillai SGら,Pharmacogenetics,14:627-633(2004);Park JSら,Pharmacogenet Genomics,15:483-492(2005);及びFukai Hら,Pharmacogenetics,14:683-690(2004)の開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０３９５】
本明細書中に記載されている「ハプロタイプ」は遺伝子マーカーの組合せ(「対立遺伝子」)を指す。幾つかの実施形態では、ハプロタイプには1つ以上の対立遺伝子(例えば、単一SNPを含有するハプロタイプ)、2つ以上の対立遺伝子、3つ以上の対立遺伝子、4つ以上の対立遺伝子、または5つ以上の対立遺伝子が含まれる。遺伝子マーカーはFLAPに関連する「多型部位」の特定「対立遺伝子」である。集団中に1つ以上の配列が存在しているヌクレオチド位置は本明細書では「多型部位」と称される。多型部位の長さが1つのヌクレオチドである場合、その部位は一塩基多型(「SNP」)と称される。例えば、特定の染色体位置で集団の1つのメンバーがアデニンを有し、集団の別のメンバーが同じ位置にチミンを有している場合、この位置が多型部位であり、より具体的にはその多型部位はSNPである。多型部位により、置換、挿入または欠失をベースとする配列の差異を可能にすることができる。多型部位に関する配列の各変種は、本明細書では多型部位の「対立遺伝子」と呼ばれる。従って、先の例では、SNPによりアデニン対立遺伝子及びチミン対立遺伝子の両方を可能にする。
【０３９６】
典型的には、参照配列は特定の配列について言及される。参照とは異なる対立遺伝子は「変異」対立遺伝子と称される。本明細書中で使用されている用語「変異FLAP」は参照FLAPの配列とは異なっているが、その他の点では実質的に類似している配列を指す。本明細書中に記載されているハプロタイプを構成する遺伝子マーカーはFLAP変異体である。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約90%類似している。幾つかの実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約91%類似している。幾つかの実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約92%類似している。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約93%類似している。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約94%類似している。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約95%類似している。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約96%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約97%類似している。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約98%類似している。特定実施形態では、FLAP変異体は参照配列と少なくとも約99%類似している。
【０３９７】
加えて、特定の実施形態では、FLAP変異体は少なくとも1つの塩基だけ参照配列とは異なっており、他の実施形態では、FLAP変異体は少なくとも2つの塩基だけ参照配列とは異なっている。幾つかの実施形態では、FLAP変異体は少なくとも3つの塩基だけ参照配列とは異なっており、幾つかの実施形態では、FLAP変異体は少なくとも4つの塩基だけ参照配列とは異なっている。
【０３９８】
幾つかの実施形態では、追加の変異体はポリペプチド(例えば、FLAPポリペプチド)に影響を与える変化を含んでいる。参照ヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチドは、特定の参照アミノ酸配列を有する「参照」ポリペプチドであり、変異対立遺伝子によりコードされたポリペプチドは変異アミノ酸配列を有する「変異」ポリペプチドと称される。参照ヌクレオチド配列と比較したとき、FLAP核酸配列の差異には、先に詳記したようにフレームシフトを生じる1つ以上のヌクレオチドの挿入または欠失;コードされるアミノ酸の変化をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化;未成熟終止コドンの生成をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化;ヌクレオチドによりコードされる1つ以上のアミノ酸の欠失をもたらす幾つかのヌクレオチドの欠失;コード配列の中断をもたらす不均一な組換えまたは遺伝子変換などによる1つ以上のヌクレオチドの挿入;配列のすべてまたは一部の複製;転位;或いはヌクレオチド配列の再配列が含まれ得る。このような配列変化により、FLAP核酸によりコードされるポリペプチドが変化する。例えば、核酸配列の変化がフレームシフトを引き起こす場合、そのフレームシフトによりコードされたアミノ酸が変化し得、及び/または未成熟終止コドンが生成し得、その結果短小化ポリペプチドが生ずる。
【０３９９】
一例として、心筋梗塞(MI)、急性冠症候群(ACS)、卒中または末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)への罹病性に関連する多型は1つ以上のヌクレオチドにおける同義変化(すなわち、アミノ酸配列の変化をもたらさない変化)であり得る。幾つかの場合、多型は各種影響を有し、例えばmRNAのスプライス部位を変え、発現レベルを低下または上昇させ、安定性または輸送に影響を与え、別の方法でポリペプチドの転写または翻訳に影響を与える。下記するハプロタイプは、MI、ACS、卒中またはPAODを有していない個体よりもMI、ACS、卒中またはPAODを有する個体においてより頻繁に見られる。従って、幾つかの実施形態では、これらのハプロタイプは個体におけるMI、ACS、卒中、またはPAODに対する罹病性を検出するための予測値を有する。
【０４００】
FLAP遺伝子の幾つかの変異体は患者の心筋梗塞の罹病率に相関していることが報告されており(Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)、更に喘息の発症リスクに関連すると報告されているFLAP遺伝子マーカーは米国特許第6,531,279号に記載されている。FLAP配列変異体の同定方法は例えば米国特許出願公開第2005/0113408号及び米国特許第6,531,279号に記載されており、これらの開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
【０４０１】
特定実施形態では、心筋梗塞または卒中に対する罹病性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座にマーカーSG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及びSG13S35を含む。幾つかの実施形態では、SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及びSG13S35それぞれの対立遺伝子T、G、G、G、A及びGの存在(B6ハプロタイプ)により、心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。幾つかの実施形態では、心筋梗塞または卒中に対する罹病性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座にマーカーSG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42を含む。特定実施形態では、SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42それぞれの対立遺伝子T、G、G、G及びAの存在(B5ハプロタイプ)により、心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。幾つかの実施形態では、心筋梗塞または卒中に対する罹病性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座にマーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42を含む。特定実施形態では、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42それぞれの対立遺伝子G、G、G及びAの存在(B4ハプロタイプ)により、心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。幾つかの実施形態では、心筋梗塞または卒中に対する罹病性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座にマーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S32を含む。特定実施形態では、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S32それぞれの対立遺伝子G、G、G及びAの存在(BS4ハプロタイプ)により、心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いた治療の対象となる患者を上記ハプロタイプに基づいて式(A)、(B)または(C)を有する化合物を用いた治療への潜在的な応答性についてスクリーニングする。
【０４０２】
幾つかの実施形態では、心筋梗塞または卒中に対する罹病性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座にマーカーSG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32を含む。特定実施形態では、SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32それぞれの対立遺伝子T、G、T、G及びAの存在(A5ハプロタイプ)により、心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。幾つかの実施形態では、心筋梗塞または卒中に対する罹病性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座にマーカーSG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32を含む。特定実施形態では、SG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32それぞれの対立遺伝子G、T、G及びAの存在(A4ハプロタイプ)により、心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いた治療の対象となる患者を上記ハプロタイプをに基づいて式(A)、(B)または(C)を有する化合物を用いた治療への潜在的な応答性についてスクリーニングする。
【０４０３】
特定実施形態では、ハプロタイプは、多型部位の配列を検出するための適当な方法により検出される。幾つかの実施形態では、FLAP、5-LOまたは他のロイコトリエン経路遺伝子多型の遺伝子型選択を用いて患者を選択する。特定実施形態では、ロイコトリエン経路遺伝子多型またはハプロタイプの存在または不在は、例えば酵素増幅、制限断片長多型分析、核酸配列決定、個体からの核酸の電気泳動分析またはその組合せを用いることを含む任意の方法により決定される。特定実施形態では、SNPまたはハプロタイプを決定すると、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を用いた治療に応答するかまたは該化合物から恩恵を受けるであろう患者を同定する。例として、個体の心筋梗塞または卒中に対する罹病性の診断方法は特定の一塩基多型(SNP)または特定のハプロタイプの有無を調べることを含み、SNPまたはハプロタイプの存在により心筋梗塞または卒中に対する罹病性が診断される。
【０４０４】
表現型分析:バイオマーカー
特定実施形態では、式(A)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いる治療の対象となる患者をロイコトリエン誘導炎症バイオマーカー表現型に基づく治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングする。
【０４０５】
幾つかの実施形態では、ロイコトリエン誘導炎症バイオマーカー表現型に基づく患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプの検出による患者スクリーニングの代替または補完として使用される。本明細書中で使用されている用語「バイオマーカー」は、治療処置に対する正常な生物学的プロセス、病理学的プロセスまたは薬理学的応答の指標として測定及び評価することができる特徴を指す。よって、各種実施形態では、バイオマーカーは、体内またはその産物中で測定され得、転帰または疾患の罹病率に影響を与えるか予測し得る任意の物質、構造またはプロセスであり得る。特定実施形態では、バイオマーカーは暴露、作用及び感受性のマーカーに分類される。幾つかの実施形態では、バイオマーカーは生理的エンドポイント、例えば血圧である。他の実施形態では、バイオマーカーは分析エンドポイント、例えば血糖またはコレステロール濃度である。バイオマーカーをモニター及び/または測定するために使用される技術にはNMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド/タンパク質配列決定、核酸配列決定、電気泳動技術、イムノアッセイ、イムノブロット法、in-situハイブリダイゼーション、蛍光in-situハイブリダイゼーション、PCR、ラジオイムノアッセイ及び酵素イムノアッセイが含まれるが、これらに限定されない。特定実施形態では、一塩基多型(SNP)は、特定の疾患への傾向や薬物(例えば、化学療法薬及び抗ウイルス薬)に対する感受性または応答性についてバイオマーカーを同定するために使用される。各種実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いて患者を効果的に治療することができる患者をロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態についてスクリーニングするためにこれらの技術またはその任意の組合せが用いられる。
【０４０６】
特定実施形態では、高い炎症血液バイオマーカーについてスクリーニングすることにより式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いた治療について患者を選択する。炎症血液バイオマーカーには刺激LTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、C反応性タンパク質(CRP)、溶解性細胞間接着分子(sICAM)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-6(IL-6)、TH2T細胞アクチベーターであるインターロイキン4(IL-4)及び13(IL-13)、並びに他の炎症性サイトカインが含まれるが、これらに限定されない。特定実施形態では、炎症性呼吸器系疾患(非限定例として、喘息及びCOPDが含まれる)または心血管系疾患を有する患者は、ロイコトリエン誘導炎症バイオマーカーのパネルを用いることにより、式(A)、(B)または(C)を有する化合物を用いるロイコトリエン合成抑制に対する応答性を示す可能性が最も高い患者として選択される。
【０４０７】
表現型分析:機能的マーカー
特定実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いる治療の対象となる患者をロイコトリエン経路の公知のモジュレーターに対する応答についてスクリーニングする。特定実施形態では、ロイコトリエン経路のモジュレーターに対する患者の応答の指標としての機能的マーカーを評価することによる患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出(遺伝子型分析)及び/またはロイコトリエン誘導炎症バイオマーカー表現型のモニター/測定による患者スクリーニングの代替または補完として使用される。特定実施形態では、機能的マーカーにはロイコトリエン依存性状態または疾患に関連する物理的特徴、または現在または過去の薬物治療レジメンの知識が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０８】
幾つかの実施形態では、肺容量及び/または肺機能の評価がロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態(例えば、呼吸器系疾患)に対する機能的マーカーとして使用される。幾つかの実施形態では、肺機能検査を用いて、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を有する患者を式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を用いる治療についてスクリーニングする。前記検査には肺容量及び肺活量(例えば、1回換気量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、深吸気量、機能的残気量、肺活量、全肺容量、毎分呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量及び換気能)の評価が含まれるが、これらに限定されない。肺容量及び肺活量の測定方法には最大呼気流量曲線、1秒間努力呼気容量(FEV1)、最大呼気速度が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載されている患者評価のために機能的マーカーとして使用される肺機能検査には呼吸筋仕事量、最大吸気圧、最大呼気圧、経横隔膜圧、換気分布、一回呼吸窒素法、肺の窒素洗い出し法及び気体移動が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０９】
追加の実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を用いるロイコトリエン依存性状態または疾患の治療についての患者のスクリーニングを助けるために患者の過去または現在の治療レジメンの知識を機能的マーカーとして使用する。単に例として、前記治療レジメンにはジレウトン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))及び/またはザフィルルカスト(Accolate(商標))を用いた過去または現在の治療が含まれ得る。
【０４１０】
幾つかの実施形態では、式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む本明細書中に記載されている薬物配合剤を用いる治療の対象となる患者を機能的マーカーについてスクリーニングする。前記マーカーには、好酸球及び/または好塩基球及び/または好中球及び/または単球及び/または樹状細胞及び/またはリンパ球の動員の減少、粘液分泌の減少、粘膜浮腫の減少及び/または気管支拡張の拡大が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１１】
幾つかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療を要する患者の同定方法及び例示的な非限定的治療方法を図9、図10及び図11に示す。ここでは、患者のサンプルを分析し、得られた情報を用いて可能な治療方法を同定している。幾つかの実施形態では、治療方法を選択するためにこの情報を他の患者情報(非限定的に、年齢、体重、性別、食事及び医学的状態が含まれる)と一緒に使用する。幾つかの実施形態では、情報の一部またはすべてが決定プロセスにおいて特に重要視される。特定実施形態では、上記した診断方法から得た情報及び他の患者情報(非限定的に、年齢、体重、性別、食事及び医学的状態が含まれる)を治療方法を説明するために用いるアルゴリズムに組み入れるが、各情報が決定プロセスにおいて特に重要視される。
【０４１２】
特定実施形態では、患者サンプルをロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ(例えば、FLAPハプロタイプ)について分析し、得られた情報により各種治療方法を用いる治療を要する患者を同定する。このような治療方法には、治療有効量の式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を投与すること;治療有効量の式(A)、式(B)または式(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を治療有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と一緒に投与すること;または治療有効量の式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を治療有効量の別の抗炎症剤と一緒に投与すること;が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、患者サンプルをロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ(例えば、FLAPハプロタイプ)及び/または表現型バイオマーカー及び/またはロイコトリエン修飾薬に対する表現型機能的マーカー応答について分析する。次いで、患者は各種治療方法を用いて治療され得る。このような治療方法には、治療有効量の式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を投与すること;治療有効量の式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を治療有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と一緒に投与すること;または治療有効量の式(A)、(B)または(C)を有する化合物、或いは式(A)、(B)または(C)を有する化合物を含む医薬組成物または薬剤を治療有効量の別の抗炎症剤と一緒に投与すること;が含まれるが、これらに限定されない。更に他の実施形態では、患者サンプルをロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ(例えば、FLAPハプロタイプ)、表現型バイオマーカー及びロイコトリエン修飾薬に対する表現型機能的マーカー応答について分析する。幾つかの実施形態では、その後患者は本明細書中に記載されている各種治療方法を用いて治療され得る。このような治療方法には、治療有効量のFLAPインヒビター、或いはFLAPインヒビターを含む医薬組成物または薬剤を投与すること;治療有効量のFLAPインヒビター、或いはFLAPインヒビターを含む医薬組成物または薬剤を治療有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と一緒に投与すること;または治療有効量のFLAPインヒビター、或いはFLAPインヒビターを含む医薬組成物または薬剤を治療有効量の別の抗炎症剤と一緒に投与することが含まれるが、これらに限定されない。
【０４１３】
キット/製品
本明細書中に記載されている治療用途での使用のために、キット及び製品も本明細書中に記載されている。幾つかの実施形態では、キットは、各々が本明細書中に記載されている方法で使用される別々の要素の1つを含んでいる容器(例えば、バイアル、チューブ等)を1つ以上収容するように区画されているキャリヤ、パッケージまたは容器を含み、適当な容器には、例えばボトル、バイアル、注射器及び試験管が含まれる。幾つかの実施形態では、容器は各種材料(例えば、ガラスまたはプラスチック)から形成されている。
【０４１４】
幾つかの実施形態では、本発明で提供される製品は包装材料を含む。医薬用包装材料の例にはブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、並びに選択した製剤及び意図する投与や治療モードに適した包装材料が含まれるが、これらに限定されない。本発明で提供される化合物及び組成物の各種製剤がFLAPの抑制により有益であり、またはFLAPが症状または病因のメディエーターまたは一因である疾患、障害または状態に対する各種治療であると考えられる。
【０４１５】
例えば、幾つかの実施形態では、容器は、本明細書中に記載されている1つ以上の化合物を場合により組成物中にまたは本明細書に開示されている別の薬物と一緒に収容している。容器は場合により滅菌アクセスポートを有する(例えば、容器は、皮下注射針が貫通可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る)。このようなキットは、場合により化合物を識別用の表示またはラベル、または本明細書中に記載されている方法におけるその使用に関する説明書と共に含む。
【０４１６】
幾つかの実施形態では、キットは1つ以上の追加容器を含み、前記した各容器は商業上の観点及び使用者の観点から本明細書中に記載されている化合物の使用にとって望ましい1つ以上の各種材料(例えば、場合により濃縮された形態の試薬及び/またはデバイス)を含む。前記材料の非限定例にはバッファー、希釈剤、充填剤、針、注射器;内容物及び/または使用説明書がリストされているキャリヤ、パッケージ、容器、バイアル及び/またはチューブのラベル、並びに使用説明書を含むパッケージインサートが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、説明書一式を含んでいる。
【０４１７】
特定実施形態では、ラベルは容器の上に置かれているかまたは容器に接着されている。幾つかの実施形態では、ラベルを形成している文字、数または他のキャラクターが容器自体に接着、成形またはエッチングされている場合にはラベルは容器上にあり、特定実施形態では、ラベルが容器をも保持する受け器またはキャリヤ内に存在する場合には、ラベルは例えばパッケージインサートとして容器に取り付けられている。幾つかの実施形態では、ラベルは、内容物を特定の治療用途に使用すべきことを示すために使用される。特定実施形態では、ラベルはまた、本明細書中に記載されている方法におけるような内容物の使用に関する指示を表示している。
【０４１８】
特定実施形態では、本明細書中に記載されている医薬組成物は、本発明で提供される化合物を含有している1つ以上の単位剤型を収容するパックまたは分配デバイスで提供される。幾つかの実施形態では、パックは例えば、ブリスターパックのように金属製またはプラスチック製ホイルを含む。幾つかの実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスには投与説明書が添付されている。特定実施形態では、パックまたはディスペンサーに医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めている形態で容器に取り付けた通知書を添付してもよく、この通知書はヒトまたは動物に投与するための薬物の形態の政府の容認を表している。幾つかの実施形態では、通知書は、例えば処方薬のために米国食品医薬品局が容認しているラベルまたは容認されている製品インサートである。幾つかの実施形態では、適合性医薬担体中に処方されてなる本発明で提供される化合物を含む組成物を製造し、適切な容器に入れ、適応される状態の治療のためのラベルを貼る。
【実施例】
【０４１９】
これらの実施例は、単に例示の目的のみで提示されるものであり、本明細書に示す請求の範囲を限定するものではない。
【０４２０】
実施例1:FLAP結合アッセイ
FLAP結合アッセイの非限定的例は次の通りである:
濃縮したヒト多形核細胞ペレット(1.8×109個の細胞)(Biological Speciality Corporation)を再懸濁し、溶解し、100,000gの膜を記載されているように作成した(Charlesonら,Mol.Pharmacol.,41,873-879,1992)。100,000×gのペレット化膜をTris-Tweenアッセイ緩衝液(100mM TrisHCl(pH7.4)、140mM NaCl、2mM EDTA、0.5mM DTT、5% グリセロール、0.05% Tween 20)中に再懸濁して、50〜100ug/mLのタンパク質濃度とした。膜懸濁液(10μL)を96ウェルのMilliporeプレートに添加し、Tris-Tweenバッファー(78μL)、30,000cpmまでの3H MK886または3H 3-［5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルチオ-1-ベンジル-インドール-2-イル］-2,2-ジメチルプロピオン酸(または、125I MK591誘導体;Egglerら,J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1994,vXXXIV,1147)(10μL)、インヒビター(2μL)を添加し、室温で30分間インキュベートした。氷冷洗浄バッファー(100μL)をインキュベーション混合物に添加した。次いで、プレートを濾過し、氷冷Tris-Tweenバッファー(3×200μL)で洗浄し、シンチレーションボトムを密封し、シンチラント(100μL)を添加し、15分間振とうした後、TopCountでカウントした。特異的結合は、MK886(10μM)の存在下での全放射性結合から非特異的結合を引いたものと定義して求めた。IC50は、薬物滴定曲線のGraphpad Prism分析を使用して決定した。
【０４２１】
実施例2:ヒト血液LTB4抑制アッセイ
ヒト血液LTB4抑制アッセイの非限定例は次の通りである:
同意が得られたヒトボランティアから採血した血液をヘパリン処理した管に入れ、125μLアリコートを50% DMSO(ビヒクル)(2.5μL)または50% DMSO中試験薬物(2.5μL)が収容されているウェルに添加した。サンプルを37℃で15分間インキュベートした。カルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSOストックからアッセイの直前にハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen)で1.25mMに希釈した)(2μL)を添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを4℃において1,000rpm(〜200×g)で10分間遠心し、血漿を除去し、1:100希釈物をLTB4濃度についてELISA(Assay Designs)を用いてアッセイした。ビヒクルLTB4を50%阻害する試験化合物濃度(IC50)は、抑制%対log試験化合物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)により求めた。
【０４２２】
実施例3:ラットの腹膜炎症及び浮腫のアッセイ
ラットの腹膜炎症及び浮腫のアッセイの非限定例は次の通りである:
ロイコトリエン生合成インヒビターのインビボ効果を腹膜炎症のラットモデルを用いて評価した。雄Sprague-Dawleyラット(体重200〜300g)に、ザイモサン(5mg/mL)を含有する生理食塩水(3mL)を1回腹腔内(i.p.)注入し、その後直ちにエバンスブルー染料(2mLの1.5%溶液)を静脈(i.v.)注入した。ザイモサン注入の2〜4時間前に、化合物(0.5%のメチルセルロースビヒクル中3mL/kg)を経口投与した。ザイモサン注入から1〜2時間後、ラットを安楽死させ、腹腔にリン酸緩衝生理食塩液(PBS)(10mL)を流した。生じた流体を1,200rpmで10分間遠心した。上清中のエバンスブルー染料の量を分光光度計(吸光度610nm)を用いて定量することにより血管浮腫を評価した。上清中のLTB4濃度及びシステイニルロイコトリエン濃度をELISAにより測定した。血漿漏出(エバンスブルー染料)並びに腹膜のLTB4及びシステイニルロイコトリエンを50%抑制する試験化合物濃度を抑制%対log試験化合物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)により計算できた。
【０４２３】
実施例4:ヒト白血球抑制アッセイ
ヒト白血球抑制アッセイの非限定例は次の通りである:
同意が得られたヒトボランティアから採血した血液をヘパリン処理した管に入れ、3%  デキストラン、0.9% 生理食塩水を等量添加した。赤血球の沈降後、残存する赤血球の低張溶解を行い、白血球を1000rpmで沈降させた。ペレットを1mL当たり1.25×105個の細胞で再懸濁し、20% DMSO(ビヒクル)(2.5μL)または20% DMSO中試験化合物(2.5μL)が収容されているウェルにアリコートした。サンプルを37℃で5分間インキュベートし、カルシウムイオノフォアA23817(50mM DMSOストックからアッセイの直前にハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen)で1.25mMに希釈した)(2μL)を添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを4℃において1,000rpm(〜200×g)で10分間遠心し、血漿を除去し、1:4希釈物をLTB4濃度についてELISA(Assay Designs)を用いてアッセイした。ビヒクルLTB4を50%阻害する化合物濃度(IC50)を抑制%対log試験化合物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)により求めた。
【０４２４】
実施例5:医薬組成物
(実施例5a:非経口組成物)
注入投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、式(A)を有する化合物の水溶性塩(100mg)をDMSO中に溶解した後、0.9% 滅菌食塩水(10mL)と混合する。この混合物を注入投与に適した投与単位形態に充填する。
【０４２５】
(実施例5b:経口組成物)
経口デリバリー用医薬組成物を製造するために、式(A)を有する化合物(100mg)をデンプン(750mg)と混合する。この混合物を経口投与に適した経口投与単位(例えば、硬質ゼラチンカプセル)に充填する。
【０４２６】
(実施例5c:舌下(ハード口内錠)組成物)
口腔内デリバリー用医薬組成物(例えば、ハード口内錠)を製造するために、式(A)を有する化合物(100mg)を粉末糖(420mg)、ライトコーンシロップ(1.6mL)、蒸留水(2.4mL)及びミント抽出物(0.42mL)と混合する。この混合物をやさしくブレンドし、型に注入して、口腔内投与に適した口内錠を形成する。
【０４２７】
(実施例5d:吸入組成物)
吸入デリバリー用医薬組成物を製造するために、式(A)を有する化合物(20mg)を無水クエン酸(50mg)及び0.9% 塩化ナトリウム溶液(100mL)と混合する。この混合物を、吸入投与に適した吸入デリバリー単位(例えば、ネブライザー)に充填する。
【０４２８】
(実施例5e:直腸内ゲル組成物)
直腸内デリバリー用医薬組成物を製造するために、式(A)を有する化合物(100mg)をメチルセルロース(1500mPa)(2.5g)、メチルパラペン(100mg)、グリセリン(5g)及び精製水(100mL)と混合する。次いで、得られたゲル混合物を直腸内投与に適した直腸内デリバリー単位(例えば、注射器)に充填する。
【０４２９】
(実施例5f:局所ゲル組成物)
医薬用局所ゲル組成物を製造するために、式(A)を有する化合物(100mg)をヒドロキシプロピルセルロース(1.75g)、プロピレングリコール(10mL)、ミリスチン酸イソプロピル(10mL)及び精製アルコールUSP(100mL)と混合する。次いで、得られたゲル混合物を局所投与に適した容器(例えば、チューブ)に充填する。
【０４３０】
(実施例5g:眼内溶液組成物)
医薬用眼内溶液組成物を製造するために、式(A)を有する化合物(100mg)を精製水(100mL)中NaCl(0.9g)と混合し、0.2ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を眼内投与に適した眼内デリバリー単位(例えば、点眼容器)に充填する。
【０４３１】
本明細書中に記載されている実施例及び実施形態は単なる例示の目的のためで、当業者が思いつくさまざまな修飾または改変が本出願の趣旨および範囲、並びに請求の範囲に含まれる。
【図１】
2010518025.tif 000027
【図２】
2010518025.tif 000028
【図３】
2010518025.tif 000029
【図４】
2010518025.tif 000030
【図５】
2010518025.tif 000031
【図６】
2010518025.tif 000032
【図７】
2010518025.tif 000033
【図８】
2010518025.tif 000034
【図９】
2010518025.tif 000035
【図１０】
2010518025.tif 000036
【図１１】
2010518025.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月6日(2009.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A):
【化１】
2010518025.tif 000038
［式中、
Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-及び-O-［C(R1)2］m［C(R2)2］n-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、または各R2は(LSRS)であり得;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
各nは独立して0、1、2または3である｝
から選択され;
YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
YまたはZが置換されている場合、YまたはZ上の各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(C2-C6アルケニル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択され;
各RSは独立してH、ハロゲン、-N(R9)2、-CN、-NO2、-N3、-S(=O)2NH2、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)から選択される｝
であり;
R5はHであり;
R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のC5-C8シクロアルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-であり;
R7はL3-X-L4-G1
｛ここで、
L3は置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
Xは結合であり;
L4は結合、または置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-NHC(=O)O、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;
各R8は独立して(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;
各R9は独立してH、(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;或いは
2個のR9基は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し;或いは
R8及びR9は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し得;
各R10は独立してH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選択される}
であり;
R11はL7-L10-G3
｛ここで、
L7は結合であり;
L10は(置換もしくは未置換のアリール)であり;
G3はW4-G4
(ここで、
W4は(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である)
であり、
ただしR11は少なくとも1つの(未置換もしくは置換芳香族部分)及び少なくとも1つの(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)を含み、前記(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)は(未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル部分)または(未置換もしくは置換ヘテロアリール部分)であり、R11はチエニル-フェニル基でない｝
であり;
Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-(CR12R13)-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲン、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)であり;
R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Zが-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-O-、-CH(Me)-O-、-O-CH2-及び-O-CH(Me)-から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Vが-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり、G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式(A)の化合物が式(C);
【化２】
2010518025.tif 000039
の構造を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式(C):
【化３】
2010518025.tif 000040
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
G1はテトラゾリル及び-CO2R9から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択され;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する請求項１に記載の化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
Zが-OCH2-及び-CH2O-から選択され、Vが-CH2-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
更に、製薬上許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における炎症の治療に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
呼吸器系疾患が喘息である請求項１２に記載の使用するための化合物。
【請求項１４】
哺乳動物における心血管系疾患の治療に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
患者におけるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療
に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物。
【国際調査報告】
2010518025.tif 000041
2010518025.tif 000042
2010518025.tif 000043