(57)【要約】  本発明は、治療的有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩および経粘膜送達用賦形剤を含む経粘膜投与用投与形態(ここで、該活性成分は、該投与形態の総重量に基づいて０.００１〜８０重量％の量で存在する)に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩および経粘膜送達用賦形剤を含み、ここで、該活性成分は投与形態の総重量に基づいて０.００１〜９８重量％の量で存在する、アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用投与形態。
【請求項２】
投与形態が頬内側送達用送達系である、請求項１に記載の投与形態。
【請求項３】
送達系が鼻送達用送達系である、請求項１に記載の投与形態。
【請求項４】
頬内側または鼻スプレーの形である、請求項１〜３のいずれかに記載の投与形態。
【請求項５】
賦形剤が極性または非極性溶媒である、請求項４に記載の投与形態。
【請求項６】
発泡性経口投与形態の形である、請求項１または２に記載の投与形態。
【請求項７】
賦形剤が発泡性剤である、請求項６に記載の投与形態。
【請求項８】
速崩壊性経口投与形態の形である、請求項１または２に記載の投与形態。
【請求項９】
凍結乾燥崩壊錠の形である、請求項８に記載の投与形態。
【請求項１０】
１〜１０秒の崩壊時間を有する、請求項８または９に記載の投与形態。
【請求項１１】
活性成分が、該投与形態の総重量に基づいて６５〜９８重量％の量で存在する、請求項８〜１０のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１２】
賦形剤が、ゼラチンのような速崩壊性経口投与形態用担体物質である、請求項８から１１のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１３】
頬内側パッチの形態である、請求項１または２に記載の投与形態。
【請求項１４】
賦形剤が水溶性または水不溶性膜形成ポリマー単独または少なくとも１種の粘膜付着性ポリマーとの組合せである、請求項１３に記載の投与形態。
【請求項１５】
透過または浸透エンハンサーを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１６】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全、卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための、請求項１から１５のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１７】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全、卒中、頭痛および慢性心不全の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の投与形態を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全、卒中、頭痛および慢性心不全の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の固体経口投与形態の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的有効量のアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩および経粘膜送達用賦形剤を含む、アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用投与形態に関する。特に、本発明は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミフマル酸塩を、単独でまたは他の活性剤と組み合わせて含む、このようなガレヌス製剤に関する。本発明はまたそれらの医薬としての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
以下において、用語“アリスキレン”は、具体的に定義されていないならば、遊離塩基およびその塩の両方、とりわけその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩として理解されるべきである。
【０００３】
腎臓から放出されるレニンは、循環中のアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成する。次に、これは肺、腎臓および他の臓器中でアンギオテンシン変換酵素により開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。オクタペプチドは、血圧を、動脈血管収縮により直接的に、そして副腎から、細胞外液(その増加がアンギオテンシンIIの作用に関与し得る)の容量の増加を伴うナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンの遊離により間接的に血圧を高める。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の低下をもたらす。その結果、少量のアンギオテンシンIIが産生される。その活性化ペプチドホルモンの濃度の低下は、例えば、レニン阻害剤の抗高血圧効果の直接の原因である。従って、レニン阻害剤、またはその塩を、例えば、降圧剤または鬱血性心不全の処置に使用し得る。
【０００４】
レニン阻害剤であるアリスキレン、特に、そのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または民族と無関係に血圧を低下させる処置に有効であることが知られており、また十分に耐容性であることも既知である。遊離塩基の形のアリスキレンは、以下の式
【化１】
2010501524.tif 000002
により表され、化学的に２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミドとして定義される。上記の通り、最も好ましいのは、そのヘミフマル酸塩であり、それは、ＥＰ６７８５０３に実施例８３として具体的に開示されている。
【０００５】
このような薬剤の錠剤またはカプセルとしての経口投与は、静脈内または筋肉内のような非経腸投与を超える一定の利点を有する。痛みを伴う注射製剤での処置を必要とする疾患は、経口投与形態で処置できる状態よりも重篤であるとみなされる。しかしながら、経口製剤での大きな利点は、当該製剤が自己投与に適しているということであり、他方非経腸製剤は、ほとんどの場合、医師または医療従事者により投与されなければならない。
【０００６】
しかしながら、アリスキレンは製剤が困難であり、現在まで、信頼でき、かつ確実な方法で錠剤形態の経口投製剤を製造することは容易ではなかった。アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩を含むガレヌス製剤においては、錠剤の製剤を困難にする性質を有する医薬原体(ＤＳ)を通常大量に必要とする。
【０００７】
経口投与経路を使用するとき、治療剤のバイオアベイラビリティは、いわゆる“排出ポンプ”タンパク質の作用により低減されることがあり、それは、外来物質を細胞から能動的に排出し、例えば、多剤耐性効果を発生させる。これらの薬剤排出タンパク質は、主としてＭＤＲ(多剤耐性タンパク質)およびＭＲＰ(多剤耐性関連タンパク質)型トランスポーターを含む。最も調べられている排出タンパク質は、Ｐ−糖タンパク質(ＰｇｐまたはＭＤＲ１)およびＭＲＰ２を含む。アリスキレンのようなレニン阻害剤のバイオアベイラビリティを、排出タンパク質阻害剤との共投与により改善する方法は、ＷＯ２００６／０１３０９４に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今日までに知られ、記載されている製剤がもたらす利点にかかわらず、製剤および取り扱いが容易であり、アリスキレンのバイオアベイラビリティを改善し、そして、それ故に、アリスキレンでの治療を経済的にする、製剤の必要性が増大している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療的有効量のアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩および経粘膜送達用賦形剤を含むアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用投与形態に関し、ここで、活性成分は、投与形態の総重量に基づいて、０.００１〜９８、例えば０.００１〜８０重量％の量で存在する。
【００１０】
驚くべきことに、アリスキレンのバイオアベイラビリティが、吸収部位を口腔から経粘膜、例えば頬内側、鼻、眼または膣吸収部位に変えることにより、改善し得ることが判明した。医薬の経口投与とは異なり、この経路は、ある種の薬剤の経口投与を妨げるまたは妨害する肝臓初回通過代謝およびＧＩ管内の酵素分解のような欠点を有さない。薬剤送達の経粘膜経路送達(すなわち、鼻、直腸、膣、眼、および口腔の粘膜層)は、アリスキレンの全身医薬送達のための非経口投与を超える明確な利点を示す。これらの利点は、初回通過効果の迂回の可能性、ＧＩ管内での全身送達前排出の回避および医薬吸収のための良好な酵素的細菌叢を含む。この技術を使用することにより、バイオアベイラビリティは、例えばＷＯ２００５／０８９７２９で使用されている経口製剤のバイオアベイラビリティの、少なくとも３倍(またはそれ以上)増加し得る。
【００１１】
好ましい態様において、投与形態は、口腔粘膜(oral mucosal cavity)および頬内側(buccal)送達を使用する経粘膜送達用送達系である。口腔粘膜内で、医薬の送達は３つのカテゴリーに分類される：(ｉ)口腔底を被覆する粘膜を介する医薬の全身送達である舌下送達、(ii)頬内側を被覆する粘膜層(頬内側粘膜)を介する医薬投与である、頬内側送達、および(iii)口腔への医薬送達である局所送達。これらの中で、頬内側および舌下送達が最も好ましい。
【００１２】
他の好ましい態様において、投与形態は、鼻腔を使用した経粘膜送達(鼻送達)用の送達系である。
【００１３】
経粘膜経路による送達のための好ましい例は、スプレー剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、例えば軟咀嚼(bite)カプセル、錠剤、例えば速崩壊性錠剤、特に凍結乾燥崩壊性錠剤、発泡性経口投与形態、チューインガム剤、例えば天然ガム剤、薄膜剤、パッチ剤、例えば生体内分解性パッチ剤、散剤または滴剤である。
【００１４】
頬内側送達のために、スプレー剤、薄膜剤、パッチ剤、速崩壊性および発泡性経口投与形態が特に好ましい。鼻送達のために、スプレー剤、散剤および滴剤が特に好ましい。
【００１５】
スプレー剤
本発明に適するスプレー剤の例は、例えばＷＯ０５／０３２５２０、ＷＯ０５／０３０１６７、ＷＯ０５／０３２５１７およびＷＯ０５／０３２５１８に開示されている。例示的スプレー剤は、エアロゾルスプレー剤またはポンプスプレー剤である。スプレー剤を使用するとき、粘膜を、典型的に活性化合物を含むスプレー剤の微滴で被覆する。
【００１６】
スプレー剤は、好ましくはアリスキレンを全組成物の０.００１〜６０％、より好ましくは０.０１〜５０％、最も好ましくは０.０５〜４０％の量で含み得る。
【００１７】
スプレー剤のタイプによって、溶媒が賦形剤として存在する。溶媒は、非極性または極性溶媒またはこれらの溶媒の混合物であり得る。溶媒は、典型的に全組成物の１０〜９９.９９％、より好ましくは２０〜９９.８％、最も好ましくは３０から９９％の量で存在する。スプレー剤が噴射剤非含有スプレー剤、例えばポンプスプレー剤であるとき、溶媒は、アリスキレンに加えて存在する残りの量を構成し得る。
【００１８】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは直鎖または分枝鎖配置の炭化水素、脂肪酸エステル、およびトリグリセリド、例えばミグリオールである。溶媒は活性化合物を溶解しなければならず、噴射剤と混和性でなければならず、すなわち、溶媒と噴射剤が０−４０℃の温度で、１−３気圧の範囲の圧力で１相を形成しなければならない。
【００１９】
適当な非極性溶媒は、非極性炭化水素、例えばＣ７−Ｃ１８直鎖または分枝鎖炭化水素、脂肪酸エステル、例えばＣ２〜Ｃ２４脂肪酸Ｃ２−Ｃ６エステル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、および対応する酸のトリグリセリド、例えばミグリオールを含む。極性溶媒として、４００−１０００Mw(好ましくは４００−６００)の低分子量ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、低分子量(Ｃ２−Ｃ８)モノおよびポリオールならびにＣ７−Ｃ１８直鎖または分枝鎖炭化水素のアルコールを含み、グリセリンも存在し得て、水もまたスプレー剤において使用し得る。溶媒は活性化合物を溶解しなければならない。噴射剤が存在するとき、溶媒は噴射剤と混和性でなければならず、すなわち、溶媒と噴射剤が０−４０℃の温度で、１−３気圧の範囲の圧力で１相を形成しなければならない。
【００２０】
本スプレー剤は、さらに賦形剤を含んでよく、例えばエアロゾルスプレー剤は噴射剤を含み得る。噴射剤は、好ましくは全組成物の５〜８０％、より好ましくは１０〜７０％の量で存在する。
【００２１】
噴射剤は、非Freon物質、好ましくは直鎖または分枝鎖配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である。噴射剤は実質的に非水性であるべきである。噴射剤は、予測される通常の使用下に、バルブを開けたときに容器から溶媒が放出されるのに十分であるが、容器またはバルブの密閉を損なうような過剰ではない圧力を生じさせるように、エアロゾル容器内に圧を生じさせる。
【００２２】
非極性スプレー剤用噴射剤として、プロパン、Ｎ−ブタン、イソ−ブタン、Ｎ−ペンタン、イソ−ペンタン、およびネオ−ペンタン、およびこれらの混合物を使用し得る。噴射剤が、０.２％を超えない、典型的に０.１−０.２％の水含量を有することが許容される。ここに記載する全てのパーセンテージは、特記しない限り重量パーセントである。噴射剤が、活性化合物に有害である汚染物の存在を最小にするために合成により製造されていることもまた好ましい。これらの汚染物は、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水を含む。これらの各々の濃度は、０.２％まで高くてもよい水以外、０.１％未満でなければならない。
【００２３】
何らかの不快な味をマスクするために、必要であれば、または望むならば、風味剤を添加してよい。風味剤は、存在するならば、好ましくは全組成物の０.０５〜１５％、より好ましくは０.１〜１０％、最も好ましくは０.５〜８％の量で用いる。
【００２４】
好ましい風味剤は、合成または天然ペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、果実香味剤、甘味剤(糖、アスパルテーム、サッカリンなど)、およびこれらの組合せである。風味剤はまた味遮蔽物(taste mask)も含んでよい。ここで使用する用語“味遮蔽物”は、苦味または酸味のような望ましくない風味を隠せるまたは最小化できる薬剤を意味する。代表的味遮蔽物は、バニリン、エチルバニリン、麦芽乳、イソ−アミルアセテート、エチルオキシハイドレート、アニスアルデヒド、およびプロピレングリコールの組合せである(“PFC 9885 Bitter Mask”としてPharmaccutical Flavor Clinic of Camden, NJから市販)。風味剤と組み合わせた味遮蔽物が、活性化合物がアルカロイドであるとき、アルカロイドがしばしば苦味を有するため特に有益である。
【００２５】
軟咀嚼カプセル
本発明に適当な軟咀嚼カプセル剤の例は、例えばＷＯ９９／０１６４１７に開示されている。軟咀嚼カプセル剤を使用するとき、粘膜を、典型的に活性化合物を含むカプセル剤の溶液またはペーストで被覆する。
【００２６】
賦形剤の量およびタイプに関する軟咀嚼カプセルの組成は、上記のスプレー剤に類似する。望む粘度を得るために、カプセル剤は１０％を超える水を含んではならない。カプセル剤内容物がペーストであるとき、上記低分子量溶媒の代わりに他の液体成分を使用し得る。これらはダイズ油、コーン油、他の植物油を含む。
【００２７】
錠剤のような速崩壊性投与形態
本発明に適当な錠剤のような速崩壊性投与形態は、例えばＵＳ特許ＵＳ５９７６５７７、ＵＳ６４１３５４９、ＵＳ６６８００７１、ＵＳ６５０９０４０およびＵＳ出願番号２００７／００９２５６４に開示されている。このような投与形態は急速に崩壊し、唾液との接触によりほとんど溶解し、この投与形態は、その後患者により嚥下される。
【００２８】
ここで使用する用語“速崩壊性”は、固体投与形態が、水中、３７℃で６０秒以下で崩壊することを意味する。本形態は、英国特許１５４８０２２に記載された錠剤の崩壊試験、Ｂ.Ｐ. １９７３に準じる下記の方法に従い試験したとき、通常１〜２０秒、例えば５〜２０秒、より一般的には１〜１０秒、例えば５〜１０秒またはそれ未満、または１〜６秒またはそれ未満で崩壊する。
【００２９】
装置：これは、内径約２８mmおよび外径３０〜３１mmの８０〜１００mm長ガラスまたは適当なプラスチックチューブから成り、そして、バスケットを形成するように、１.７０番篩の要求に合うさび止めした細目金網のディスクを下端に備える(Ｂ.Ｐ. １９７３、Ａ１３６頁)。
【００３０】
ガラスシリンダーは平台および、約４５mmの内径を備え、３６℃〜３８℃の温度で深さ１５cmを超えない水を含む。
【００３１】
バスケットを、一番高い位置で金網が丁度水面を超え、一番低い位置で、バスケットの上部縁が丁度水から出るような一定の方法で繰り返し上下できるように、シリンダーの中央部に吊す。
【００３２】
方法：一つの成形物をバスケットに入れ、完全な上下移動を１分間あたり３０回の速度で繰り返すような方法で上下させる。成形物は、粒子が直ちには通過し得ない金網上からなくなったとき、崩壊する。
【００３３】
この速崩壊性により、アリスキレンが、少なくとも一部口腔の粘膜層により取り込まれ、それにより、部分的に初回通過効果およびＰｇＰ流出系を迂回することが可能となり、良好な薬剤吸収が可能となることが判明した。
【００３４】
錠剤のような速崩壊性投与形態は、好ましくはアリスキレンを全組成物の０.１〜９８％、より好ましくは１〜９０％、例えば１０〜６０％の量で含む。典型的に、アリスキレンは、該投与形態に、全組成物の６０〜９８％、より好ましくは６５〜９０％を超える量で包含される。それ故、このような投与形態では、先に記載されていたものより高い原体含量でも達成できる。典型的に、これは、アリスキレンを、投与単位あたり好ましくは５〜７０mgの量で使用できることを意味する。
【００３５】
さらなる賦形剤として、錠剤のような速崩壊性投与形態は、アリスキレンのための担体物質を含む。担体物質は、錠剤の速崩壊性をもたらす構造の形成を可能にする。アリスキレンを含むネットワークまたはマトリックスを形成する担体物質は、薬学的に許容され、薬学的活性物質に対して不活性であり、速崩壊性ネットワークを形成できる、すなわち、口腔で１０秒以内で崩壊する、任意の水溶性または水分散性物質であり得る。本発明で使用するための好ましい担体物質は、ゼラチン、通常医薬グレードのゼラチンである。他の物質を担体物質として使用し得、例えば、加水分解デキストロース、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、アルギネート、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、コーンシロップ固体、ペクチン、カラギーナン、寒天、キトサン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、アカシアガム、トラガカント、コンニャク粉(conjac flower)、コメ粉(rice flower)、小麦グルテン、ナトリウムデンプングリコレート、ダイズ繊維タンパク質、ジャガイモタンパク質、パパイン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グリシンおよびマンニトールである。最も好ましくは、ゼラチンを使用する。ゼラチンの代わりに、プルランを担体物質として使用することも可能である。
【００３６】
錠剤のような投与形態は、アリスキレン粒子上にコーティングを含み得る。一般に、粒子上のコーティングはポリマーまたは脂肪性物質であり、加工中の薬剤の損失の防止、ならびに口腔内での該形態の崩壊の点を超える薬学的活性物質の放出の遅延のために働く。任意の適当なポリマーまたは脂質または組合せをコーティング物質として使用できる。適当なポリマーの例は、セルロースおよび誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクリレート誘導体、例えばポリメタクリレート、ポリグリコール酸−ポリ乳酸、ポリビニルアルコール、ゼラチン、コラーゲンおよびポリエチレングリコールを含む。適当な脂肪性物質の例は、蝋、例えば蜜蝋およびラノリン、ステアリン酸および誘導体、例えばグリセロールエステル、固定油、脂肪、リン脂質、およびグリコール脂質を含む。
【００３７】
マトリックスへの構造的完全性の増加を与える薬剤を、錠剤のような速崩壊性投与形態を形成するとき懸濁液に添加してよい。構造形成剤は、典型的に多価アルコール、例えばマンニトールまたはソルビトールである。あるいは、構造形成物質は、好ましくはグリシン、セリン、アルギニン、およびそれらの混合物から成る群から選択されるアミノ酸、より好ましくはグリシンであり得る。
【００３８】
構造形成剤を、通常、懸濁液に約１−５重量％、例えば約２−４重量％の量で添加する。
速崩壊性投与形態は、当分野で既知の任意の適当な形態であり得る。好ましいのは凍結乾燥速崩壊性固体投与形態(例えば錠剤の形)である。
【００３９】
アリスキレンの経口固体速崩壊性投与形態を、上記のＵＳ特許に記載の通りおよび特に以下に記載の方法により製造できる。
【００４０】
アリスキレンの経口固体速崩壊性投与形態を、好ましくは以下の工程を含む方法により得ることができる：
−  水溶性および水分散性担体物質から選択される担体物質、および所望により構造形成剤中、アリスキレンの粗粒子の連続相の懸濁液または溶液を形成し；
−  懸濁液または溶液の温度を下げて、増加した粘性の冷却懸濁液を形成し；
−  該冷却懸濁液または溶液の分離した単位を形成し；そして
−  連続相を除去して、該速崩壊性形態を該担体物質および所望により構造形成剤内に残す。
【００４１】
薬学的活性物質の懸濁液を形成するために使用する連続相は、好ましくは水である。水を、望むならば、アルコール、例えばエタノールのような共溶媒と混合してよい。
【００４２】
自由に流動する流体懸濁液は、一般に５０重量％未満、より一般的に５−２５重量％の固体含量を有する。５０重量％より高い固体含量は、混合物を、流体懸濁液よりむしろペーストに類するようにする。
【００４３】
ペーストではなくむしろ流体懸濁液からの投与は、投与および凍結乾燥工程を容易にし、そして、非常に速い崩壊時間の製品を生じることにより、利点を提供する。ペーストから投与すると、全体的に高い固体含量のために、崩壊時間は一般に極めて長い。
【００４４】
担体物質中の医薬懸濁液の沈降は、好ましくはマトリックス温度を操作してより粘性の溶液を生じさせることにより制御される。３％ゼラチン溶液を約２５℃から約１５℃に冷却することにより、粘度は約２.０mPa.sから５０.０mPa.sに上がる。この方法に従い、最終単位の物理的特性を顕著に変えることなく、被覆粒子の沈降の速度を十分に遅延させることが可能である。
【００４５】
ポリマーまたは粘性修飾剤の包含のような、沈降を防止するために混合物の粘性を増加するために使用できる他の方法が存在する。しかしながら、投与形態の性質のために、これらの化合物の使用は、粗粒子の沈降を防止するために十分なレベルで包含されたならば、単位の最終特性を変える傾向にある。このような粘性修飾剤は、セルロースまたはセルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、マルトデキストリン、アカシア、トラガカント、ポビドンおよびポリビニルアルコールを含む。これらのポリマーの、粘性増加に必要なレベルでの存在は、所望の単位の崩壊時間の増加を引き起こす。取ったとき、単位は分散して、理想的凍結乾燥投与形態で得られる溶解よりもガム状の塊を形成する。
【００４６】
適当な脂質／ポリマーまたはこれらの組合せの選択およびコート／薬剤比の操作により、被覆医薬粒子の密度を調節することも可能である。医薬粒子に、医薬粒子または溶液よりも低い密度を有する脂質または蝋状物質の十分なコートを適用することにより、被覆粒子の沈降速度は減少できる。
【００４７】
懸濁液はまた例えば、風味剤および甘味剤のような他の付加的成分も含んでよい。防腐剤および着色剤も添加してよい。
【００４８】
懸濁液をその中で形成する分離した単位は、例えば適当な鋳型のポケット内に含まれた、液体単位であり得る。あるいは、懸濁液は固体単位、例えば凍結単位または、担体物質が容易にゲルを形成するときゲル化単位の形であり得る。典型的に各単位は、２５０mgまでの、例えば１０−１００mgの医薬を含む。速崩壊性形態でのアリスキレンの単位投与形態は、本発明に包含される。
【００４９】
担体物質中の粒子の懸濁液は、好ましくは、複数の凹みを含み、凹みの各々が経口投与形態製品に望ましい形およびサイズである鋳型に導入することにより、好ましくは分離した単位に形成される。鋳型は、好ましくは、医薬のブリスターパックに慣用的に用いられている物質に類似し得る膜状物質(filmic material)のシートに形成された複数の凹みを有する。本発明の鋳型として使用するための好ましい膜状物質は、ＷＯ９４／１２１４２に記載されている。懸濁液の所望の量を、予定量を鋳型の凹みの各々に送達する自動充填手段を使用して、鋳型に充填し得る。
【００５０】
凹みに充填された懸濁液から溶媒を除去した後、フィルム物質の凹みを囲む領域にカバー材を接着させてよい。カバーシートは、好ましくは、例えば熱感受性物質により凹みの周りのフィルム材に接着できるアルミニウムホイルまたはアルミニウムホイルラミネートである。カバーシートは、フィルム材に、使用者がそれを剥がし、鋳型内の凹みの経口投与形態を取り出すことができるような方法で接着し得る。あるいは、押し出される経口投与形態に適し得る。
【００５１】
懸濁液の分離した凍結またはゲル化単位を形成する別法は、滴下形態での混合物の固化を含む。例えば、懸濁液を１個以上の穴を通して、液滴、球体または小粒子のスプレーを形成させ得て、それを冷却ガスまたは液体、例えば液体窒素を通すことにより固化できる。あるいは、液滴、球体またはスプレーを、該溶液または懸濁液と混和できず、液滴が固化しながらその非混和性液体中を落ちていくか、または、非混和性液体の表面上を浮遊するような密度を有する、冷凍した液体と接触させることにより固化し得る。
【００５２】
アリスキレンを含む懸濁液の分離した単位からの連続相の除去は、当業者に既知の技術により実施する。例えば、分離した単位が液体形態であるとき、それらは、一般に乾燥前に凍結またはゲル化させる。適当な鋳型のポケット内に含まれる懸濁液を、例えば液体窒素のようなガス状冷媒を、鋳型上を通すことにより、または鋳型を窒素スプレー凍結チャンバー内に入れることにより凍結する。あるいは、鋳型を、該鋳型を冷表面を通すことにより冷却し得る。投与形態が凍結したならば、鋳型を乾燥前に冷貯蔵所に貯蔵し得る。
【００５３】
凍結した分離した単位は、当分野で既知の技術に従った凍結乾燥により乾燥し得る。連続相、例えば水は、固相溶媒(氷)を直接蒸気に変換する、減圧下の凍結乾燥工程により昇華する。凍結乾燥工程は、一般に、典型的に０.１〜１.０mBarの真空下、１８０〜５００分間の時間操作する凍結乾燥チャンバーで行う。
【００５４】
あるいは、凍結した分離した単位は、米国特許５,１２０,５４９および５,３３０,７６３に記載の方法により乾燥させ得る。その方法に従い、溶媒中に分散させたアリスキレンおよび担体物質を、固化し、該固化マトリックスを続いて第一溶媒の凝固点より低い温度で第一溶媒と実質的に混和性の第二溶媒と接触させる。マトリックス成分は、第二溶媒に実質的に不溶性であり、それ故に、第一溶媒がマトリックスから除去される。
【００５５】
凍結した分離した単位を乾燥させる別法は、ＷＯ９４／１４４２２に記載されている。この方法で、溶媒を、溶媒が、凍結乾燥におけるような固体からガスへの昇華ではなく、むしろ液相からガスを介して、固体から蒸発する条件下に除去する。これは、溶媒(例えば水)が相を変える点である、組成物の平衡凝固点より低い温度での真空乾燥により達成される。
【００５６】
分離した単位がゲル化単位であるとき、調製物の特性に影響を与えない任意の乾燥法を使用してよい。例えば、乾燥は、減圧で、または強制空気乾燥により行い得る。減圧での乾燥が好ましく、そして典型的に２５℃〜３５℃の温度で、７５０mmHg以下の真空下、２〜５時間行う。強制空気を使用した乾燥は、好ましくは３℃〜１５℃の温度で、１〜６日間行う。
【００５７】
発泡錠
本発明に適当な発泡錠は、例えばＷＯ００／５７８５８に記載されている。
【００５８】
発泡錠は、好ましくはアリスキレンを、全組成物の０.１〜９８％、より好ましくは１〜９０％、最も好ましくは１０〜６０％の量で含む。
【００５９】
発泡錠は、賦形剤として発泡性剤を含まなければならない。典型的に、発泡性剤は、医薬の経口粘膜の通過を助けるのに有効な量で存在する。好ましくは、発泡性剤を、最終錠剤の重量に基づいて約５％〜約９５重量％の量で、およびより好ましくは約３０％〜約８０重量％の量で提供する。錠剤の水性環境への暴露により、発生するガスが、約５cm３を超えるが、約３０cm３未満であるように、十分な発泡性物質を提供することが好ましい。
【００６０】
用語“発泡性剤”は、ガスを発生する化合物を含む。好ましい発泡性薬剤は、発泡性薬剤(発泡性カップル)の水および／または口内唾液への暴露により起こる化学反応の手段により、ガスを発生する。この反応は、最も多くは、可溶性酸源と二酸化炭素の源、例えば炭酸アルカリまたはビカーボネートの反応に由来する。これらの２種の一般的化合物の反応は、水または唾液との接触により二酸化炭素ガスを生じる。このような水活性化物質は、水への暴露が錠剤を予定より早く崩壊させるため、一般に、湿気をほとんどまたは全く吸収せずに無水状態にまたは安定な水和形態に保たなければならない。酸源は、ヒトが消費するのに安全である任意のものであってよく、一般に食物酸、酸およびハイドライト(hydrite)制酸剤(antacids)、例えば：クエン、酒石、リンゴ(amalic)、フマール(fumeric)、アジピン、およびコハク(succinics)を含む。カーボネート源は、乾燥固体炭酸および重炭酸塩、例えば、好ましくは、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなどを含む。酸素または他のガスを発生させ、ヒトが消費するのに安全な反応体も含む。
【００６１】
本発明で使用する発泡性薬剤は、常に二酸化炭素を形成する反応に基づくわけではない。
【００６２】
発泡性剤が２種の相互に反応性の成分、例えば酸源およびカーボネート源を含むとき、両方の成分が完全に反応するのが好ましい。それ故、等しい当量を提供する各成分の当量比が好ましい。例えば、使用する酸が二陽子であるならば、一反応性カーボネート塩基の２倍量、または等量の二反応性塩基を、完全な中和を実現させるために使用すべきである。しかしながら、本発明の他の態様において、酸またはカーボネート源のいずれかの量をが、他方の成分の量を超えてよい。これは、いずれかの成分の過剰量を含む錠剤の味および／または性能の向上に有用であり得る。この場合、いずれかの成分の付加量が未反応のままであり得ることが許容される。
【００６３】
本投与形態はまた、発泡に必要な量に加えて、ｐＨ調節物質も含んでよい。弱酸性または弱塩基性である医薬に関して、水性環境のｐＨが、ヘンダーソン・ハッセルバッハ(Henderson-Hasselbach)の式に従い、溶液中に存在する医薬のイオン化および非イオン化形態の相対濃度に影響を与え得る。発泡性カップルが溶解している溶液のｐＨは、二酸化炭素発生のためにわずかに酸性であることが判明している。錠剤と直接接触し、そこから何らかの医薬が溶解し得る局所環境、例えば、唾液のｐＨは、錠剤内に、医薬のイオン化および非イオン化形態の相対的比率の制御を可能にするｐＨ調節物質を包含させることにより調節し得る。この方法で、本投与形態は、各具体的な医薬にについて最適化できる。非イオン化医薬が細胞膜を通して吸収(経細胞吸収)されることが既知であるか、またはそう思われるならば、局所環境のｐＨを(対象に耐容性の限度内で)医薬の非イオン化形態に適するレベルに変えることが好ましいであろう。
【００６４】
本発明において使用するための適当なｐＨ調節物質は、発泡に必要な量に加えて、任意の弱酸または弱塩基、または、好ましくは、経口粘膜に有害ではない任意の緩衝系を含む。本発明において使用するための適当なｐＨ調節物質は、発泡性化合物として前記の全ての酸または塩基、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよび同等なカリウム塩を含み、これに限定されない。
【００６５】
発泡性を生じる薬剤に加えて、本発明の投与形態はまた適当な非発泡性崩壊剤を含んでもよい。非発泡性崩壊剤の非限定的例は：微結晶性、セルロース、クロスカルメロース(croscarmelose)ナトリウム、クロスポビドン、デンプン類、コーンデンプン、ジャガイモデンプンおよびその修飾デンプン、甘味剤、ベントナイトのようなクレイ、アルギネート、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン(pecitin)およびトラガカントのようなガムを含む。崩壊剤は、組成物の総重量の約２０重量％まで、好ましくは約２〜約１０％を構成し得る。
【００６６】
本発明の粒子に加えて、本投与形態は、流動促進剤、平滑剤、結合剤、甘味剤、香味および着色成分も含んでよい。任意の慣用の甘味または香味成分を使用し得る。甘味剤の組合せ、香味成分の組合せ、または甘味剤と香味成分の組合せも同様に使用し得る。
【００６７】
使用できる結合剤の例は、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン、セルロース物質、例えばメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、ポリサッカライド酸、ベントナイト、糖、転化糖などを含む。結合剤を、全組成物の６０重量％まで、好ましくは約１０〜約４０重量％の量で使用し得る。
【００６８】
着色剤は、二酸化チタン、およびＦ.Ｄ.＆dyesとして既知のような食物に適する色素、および、天然着色剤、例えば、ブドウ皮抽出物、赤蕪(beet red)粉末、ベータ−カロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカなどを含み得る。使用する着色剤の量は、総組成物の約０.１〜約３.５重量％の範囲であり得る。
【００６９】
本組成物に包含される香味剤は、合成香味油および香味芳香族および／または天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物およびこれらの組合せから選択され得る。これらは、シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ヒマラヤスギ葉油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油およびカッシア油を含み得る。
【００７０】
香味剤としてまた有用なのは、バニラ、レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、およびリンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む果実エッセンスなどである。特に有用であることが判明している香味剤は、市販のオレンジ、グレープ、サクランボおよびバブルガム香味剤およびこれらの混合物を含む。香味剤の量は、望む感覚受容性効果を含む種々の因子に依存し得る。香味剤は、組成物の重量に基づいて、約０.０５〜約３重量パーセントの範囲の量で存在し得る。
【００７１】
特に好ましい香味剤は、グレープおよびサクランボ香味剤およびオレンジのような柑橘香味剤である。
【００７２】
本発明の一局面は、舌下、頬内側、および歯肉投与に適する発泡性固体、経口錠剤投与形態を提供する。賦形増量剤を、打錠を容易にするために使用できる。増量剤は、望ましくは、また口内での投与形態の急速な溶解も助ける。適当な増量剤の非限定的例は：マンニトール、デキストロース、ラクトース、スクロース、およびカルシウムカーボネートを含む。
【００７３】
薄膜およびパッチ
本発明に適当な薄膜およびパッチの例は、例えばＵＳ５１９２８０２(生体接着ゲル)、ＵＳ４５５１８７２１(義歯接着ペースト)、ＵＳ５,８００,８３２および６,１５９、４９８およびＵＳ６５８５９９７(生体内分解性フィルム)ならびにAmir H Shojaei et al., J Pharm Pharmaceut Sci(www.ualberta.ca/~csps)1(1):15-30, 1998(頬内側パッチの包括的レビュー、そこで引用されている文献を含む)に開示されている。
【００７４】
薄膜またはパッチは、好ましくはアリスキレンを、総組成物の０.００１〜５０％、より好ましくは０.００２〜３０％、最も好ましくは０.００５〜２０％の量で含む。
【００７５】
薄膜およびパッチは、粘膜表面に適用し、特異的な疾患または障害を処置するための医薬を送達しながら適用部位の保護を提供するデバイスである。本デバイスは、最低限の不快感の原因にしかならず、使用が容易であり、種々の時間間隔にわたり治療剤を送達するために調整できる有効な滞留時間を提供する。一つの態様において、デバイスは、水溶性および生体内分解性(bioerodable)である粘膜付着性(mucoadhesive)多層膜ディスクを含む。他の態様において、本デバイスは、粘着性層および被覆裏打ち層を有する多層膜であり、アリスキレンをいずれかまたは両方の層に含む。本膜を、適用および／または処置における簡便性を提供する、ディスク、正方形、卵形、平行六面体などの任意の望む形に切断および制作できる。デバイスの粘着性層は水溶性であり、裏打ち層は生体内分解性である。
【００７６】
粘着性層は、好ましくは、単独または組み合わせたヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルメチルセルロースのような膜形成ポリマー、および、単独または組み合わせたポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースのような生体接着ポリマーを含む。非粘着性裏打ち層は、好ましくは成形済み膜単独または他の層との組合せである。成形済み膜は、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコ−ポリマー、または他の水溶性膜形成ポリマー単独またはそれらの組合せから成る。成形済み膜はまた、可塑剤またはポリマーの膜形成特性を増強するために必要な他の賦形剤も含み得る。非粘着性裏打ち層は、さらに、それを水溶性である代わりに水浸食性とするためにさらに修飾する。定義する目的で、水浸食性は、水または体液に全部では溶けないが、しかしながら水または体液への暴露により崩壊し、完全に分裂する材料または物質を意味する。これは、裏打ち層膜を、医薬適用における使用がＦＤＡにより承認されているEudragit(登録商標)および／またはエチルセルロースおよびメチルセルロースポリマーから成る群から選択されるより疎水性のポリマーでコーティングすることにより達成される。当業者に既知の他の疎水性ポリマーも使用してよい。使用する疎水性ポリマーのタイプおよび量は、層状ディスクデバイスの広範なそして制御された滞留時間を提供する。加えて、修飾した、成形済み裏打ち層は、粘着性層および裏打ち層の両方が製造される鋳肌としての、ポリエチレン膜または他の非多孔性物質のような硬い支持物質を使用する必要性を除く。この鋳肌はもはや不可避の成分ではなく、これは、安全性および製造の観点から、非常に望ましい。
【００７７】
粘膜付着性浸食性多層状デバイスは、好ましくは、粘膜表面と接触させて配置される第一水溶性粘着性層およびデバイスの滞留時間を制御する第二水浸食性非粘着性裏打ち層を含む。滞留時間は、デバイスが標的粘膜表面上に実質的に無傷で配置される時間である。第一層は、好ましくは少なくとも１種の水溶性膜形成要素を、少なくとも１種の粘膜付着性ポリマーと組み合わせて含む。第二水浸食性非粘着性裏打ち層は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびエチレンオキシド−プロピレンオキシドコ−ポリマーの少なくとも１個を含む成形済み膜を含む。この層を、層が生体内分解性であるように、少なくとも１種の疎水性ポリマー単独で、または少なくとも１種の親水性ポリマーでコーティングする。
【００７８】
このデバイスを、それ自体で、またはそれに包含されたアリスキレンと共に使用し得る。このデバイスを、粘膜部位の保護および／またはアリスキレンの局所性、領域性または全身性投与のために使用し得る。好ましい態様において、第一水溶性粘着性層は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルメチルセルロースから成る群から選択される少なくとも１種の水溶性膜形成ポリマーを、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される少なくとも１種の粘膜付着性ポリマーと組み合わせて含む。第二水浸食性非粘着性裏打ち層は、粘着性層が製造される、表面の鋳造および支持として働く。この第二層は、好ましくは、Eudragitポリマーのファミリー、エチルセルロースおよびメチルセルロース単独またはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから成る群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーとの組合せから成る群から選択される、少なくとも１種の疎水性ポリマーから成るコーティングと組み合わせた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(cullulose)の予め製造された膜を含む。
【００７９】
特定の好ましい態様において、粘膜付着性生体内分解性多層状デバイスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(cullulose)および０.５：１〜１８：１の比の疎水性および親水性ポリマー混合物のコーティングの予め製造された膜を含む、第二水浸食性非粘着性裏打ち層を有する。より好ましい比は１：０〜１０：１である。
【００８０】
本発明のデバイスの非粘着性裏打ち層は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの成形済み膜と１：０〜１０：１の比の疎水性および親水性ポリマーのコーティング混合物を含む。このコーティングは、柔軟性を改善するための可塑剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセリンの少なくとも１種を含む。本発明のデバイスの好ましい非粘着性裏打ち層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの予め製造された膜および１：０〜１０：１の比の疎水性および親水性ポリマーのコーティング混合物を含む。好ましいコーティング混合物は、柔らかさまたは感覚を改善するための湿潤剤として、ヒアルロン酸およびアルファヒドロキシル酸の少なくとも１種を含む。好ましい湿潤剤は、グリコール酸である。
【００８１】
一つの特に好ましい態様において、粘膜付着性浸食性多層状デバイスは、ヒドロキシプロピル(popyl)メチルセルロースの成形済み膜および１：０〜１０：１の比の疎水性および親水性ポリマーのコーティング混合物を含む非粘着性裏打ち層を有する。好ましいコーティング混合物は、二酸化チタン、酸化亜鉛またはケイ酸ジルコニウムを乳白剤とておよび１種以上のFD& Red、Yellow、GreenまたはBlueを着色剤として含み、裏打ち層の粘膜付着性層からの区別を助ける。一つの態様において、本デバイスの裏打ち層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの予め製造された膜、１：０〜１０：１比で疎水性および親水性ポリマーの混合物を含むコーティング、可塑剤および着色剤または乳白剤を含み、その合わせた合計が、デバイスの約４重量％より少ない。
【００８２】
本発明の非常に重要な態様において、粘膜付着性、浸食性多層デバイスは、さらに、該第一または第二層内にアリスキレンを含む。アリスキレンは、本発明のデバイスの第一または第二層内に包含され得る。これらの層は、各々独立して、何らかの薬剤の味をマスクするため、または単に患者コンプライアンスを改善するために、風味剤を含み得る。
【００８３】
浸透／吸収エンハンサー
本発明の送達系は、当分野で既知の浸透／吸収エンハンサーと組み合わせて使用し得る。適当な例は、
−  アニオン性界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム(sodium laureate))
−  カチオン性界面活性剤(例えばセチルピリジニウムクロライド)
−  非イオン性界面活性剤(例えばPolysorbate 80)
−  胆汁酸塩(例えばグリコデオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム)
−  ポリサッカライド(例えばキトサン)
−  合成ポリマー(例えばCarbopol、カルボマー)
−  脂肪酸(例えばオレイン酸、カプリル酸)
−  キレーター(例えばＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、クエン酸ナトリウム)
−  シクロデキストリン：α、β、γシクロデキストリン
を含む。
【００８４】
例えば、細胞膜の流動性の増加、細胞間／細胞内脂質の抽出、細胞タンパク質の改変または表面ムチンの改変のような、頬内側適用用吸収(浸透)エンハンサーの作用機序に対する一般的レビューおよび観察について、SENEL S, HINCAL AA: Drug permeation enhancement via the buccal route: possibilities and limitations. J. Control. Rel. (2001) 72:133-144に言及されている。
【００８５】
最も一般的な吸収エンハンサーは脂肪酸、胆汁酸塩および界面活性剤である。それらの使用および量の詳細は、MORISHITA M, BARICHELLO JM, TAKAYAMA K, CHIBA Y, TOKIWA S, NAGAI T: Pluronic F-127 gels incorporating highly purified unsaturated fatty acids for buccal delivery of insulin. Int. J. Pharm. (2001) 212:289-293. TSUTSUMI K, OBATA Y, NAGAI T, LOFTSSON T, TAKAYAMA K: Buccal absorption of ergotamine tartrate using the bioadhesive tablet system in guinea pigs. Int.J. Pharm. (2002) 238:161-170に提供されている。
【００８６】
胆汁酸塩は、広範に浸透エンハンサーとして使用されており、頬内側粘膜に大きな損傷をもたらすことなく、細胞壁からの脂質またはタンパク質の抽出、膜流動化および逆膜ミセル化(reverse membrane micellation)により作用すると考えられる。さらなる詳細については、VEUILLEZ F, KALIA YN, JACQUES Y, DESHUSSES J, BURI P: Factors and strategies for improving buccal absorption of peptides. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2001) 51:93-109を参照のこと。
【００８７】
広範囲の他の物質もまた吸収増強作用を有するとして報告されている。例えば、キトサンの溶液／ゲルは、マンニトールおよび蛍光標識デキストランの、頬内側上皮の組織培養モデルを通る輸送を促進することが判明した。PORTERO A, REMUNAN-LOPEZ C, NIELSEN, HM: The potential of chitosan in enhancing peptide and protein absorption across the TR146 cell culture model-an in vitro model of the buccal epithelium. Pharm. Res. (2002) 19:169-174を参照のこと。
【００８８】
グリセリルモノオレエートは、ペプチド吸収を、共輸送機構により促進することが報告されており、さらなる詳細については、LEE J, KELLAWAY W: Buccal permeation of [D-Ala2 D-Leu5]enkephalin from liquid crystalline phases of glyceryl monooloeate. Int. J. Pharm. (2000) 195:3538を参照のこと。
【００８９】
インビトロでの種々の薬剤の頬内側吸収に対する親油性皮膚浸透エンハンサーであるオクチサレート、パディメート(両方とも日焼け止めに使用されている)およびラウロカプラムが、例えば NICLAZZO JA, REED BL, FINNIN BC: Modification of buccal delivery following pre-treatment with skin penetration enhancers. J. Pharm. Sci. (2004) 93(8):2054-2063に記載されており、等しく適用可能である。
【００９０】
生物薬剤学的薬剤を分解し得る酵素の阻害もまた吸収を増強し得て、アプロチニンおよびピューロマイシンのような物質がペプチド分解を減少させるために添加されている。YAMAMOTO A, HAYAKAWA E, LEE VH: Insulin and proinsulin proteolysis in mucosal homogenates of the albino rabbit: implications in peptide drug delivery rom non-oral routes. Life Sci. (1990) 47:2465-2474. and TAVAKOLI-SABERI MR, WILLIAMS A, AUDUS KL: Aminopeptidase activity in human buccal epithelium and primary cultures of hamster buccal epithelium. Pharm. Res. (1991) 6:S197を参照のこと。
【００９１】
上記エンハンサーは、本発明の目的で適当である。
【００９２】
本発明の投与形態は、好ましくは個々の投与形態について上記の通り、アリスキレンを治療的有効量で含む。用語“有効量”または“治療的有効量”は、処置している状態の進行を止めるか、または減らすか、または他の方法で完全にまたは部分的に治癒させるか、または状態に対して軽減的に作用する活性成分または薬剤の量を意味する。
【００９３】
アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、それ自体既知の方法で、とりわけＥＰ６７８５０３Ａの、例えば、実施例８３に記載の通りに製造できる。
【００９４】
個々の送達系について上記の賦形剤の１個以上を、日常的な実験により、過度の労作なく、経粘膜投与の投与形態の特定の所望の特性に関して当業者により選択および使用できる。
【００９５】
本発明の経粘膜投与用投与形態は、収縮期または拡張期または両方の血圧低下に有用である。本発明が有用である状態は、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次的タイプのいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全(例えばアルツハイマー)および卒中、頭痛および慢性心不全を含み、これらに限定されない。
【００９６】
本発明は、同様に、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次的タイプのいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全、例えば、アルツハイマー、卒中、頭痛および慢性心不全の処置方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者を含む動物に、治療的有効量の本発明の経粘膜投与用投与形態を投与することを含む、方法に関する。
【００９７】
本発明は、同様に、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次的タイプのいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全、例えば、アルツハイマー、卒中、頭痛および慢性心不全の処置用医薬の製造のための、本発明の経粘膜投与用投与形態の使用に関する。
【００９８】
本発明は、同様に、本発明の経粘膜投与用投与形態を含む、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次的タイプのいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能の不全、例えば、アルツハイマー、卒中、頭痛および慢性心不全の処置用医薬組成物に関する。
【００９９】
最終的に、活性剤および特定の製剤の正確な投与量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の処置期間および活性剤の放出速度による。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どの程度長く、特定の活性剤濃度が、血漿中にその治療効果について許容されるレベルで残るかを測定する、既知のインビトロまたはインビボ技術に基づいて決定し得る。
【０１００】
上記は、本発明を、その好ましい態様を含み、完全に開示している。ここに具体的に開示した態様の修飾および改善は添付の背級の範囲の範囲内である。さらなる労作なしに、当業者は、先行の記載を使用して、本発明をその完全な範囲で使用できると考える。それ故、ここの実施例は、単なる説明として解釈すべきであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０１】
実施例１：
ヘミフマル酸アリスキレン含有頬内側スプレー
(量は重量％)
【表１】
2010501524.tif 000003
【０１０２】
実施例２：
ヘミフマル酸アリスキレン含有頬内側スプレー
(量は重量％)
【表２】
2010501524.tif 000004
【０１０３】
実施例３：
ヘミフマル酸アリスキレン含有軟咀嚼カプセル剤
(量は重量％)
【表３】
2010501524.tif 000005
【０１０４】
実施例４：
ヘミフマル酸アリスキレン含有軟咀嚼カプセル剤
(量は重量％)
【表４】
2010501524.tif 000006
【０１０５】
実施例５：
ヘミフマル酸アリスキレン含有粘膜付着性パッチ
３００ｇのバッチの粘膜付着性コーティング溶液を、２６８.２ｇの脱イオン水、５.４０ｇのヒドロキシエチルセルロース、Natrosol 250 L NF(B F Goodrich)、４.０ｇ  ヘミフマル酸アリスキレン、７.８１ｇ  Noveon AA1、Polycarbophil(B F Goodrich)、１３.５０ｇ  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、7LF PH(B F Goodrich)、０.９６ｇ  安息香酸ナトリウム、NF(Spectrum Chemicals)、および０.９５ｇ  プロピレングリコール、USP(Spectrum Chemicals)を使用して調製した。A-100プロペラを備えたLighnin(登録商標)ミキサーを使用して、この粘性粘膜付着性コーティング懸濁液を１０００rpmの速度で効率的に均質にした。得られた膜形成ポリマーのパーセンテージは１.８％であり、粘膜付着性ポリマーは７.１％であった。この粘着性コーティング懸濁液を、以下の通りに使用した。
【０１０６】
疎水性コーティング溶液を、ポリビニルピロリドン(１６％ｗ／ｗのPVP、USP、1,000,000分子量(ＢＡＳＦ)をエタノール、USP、１９０プルーフ(Spectrum Chemicals)に溶解した)、およびEudragit(登録商標)RS-100 NF(４級アンモニウムアクリレート／メタクリレートコ−ポリマー)(Rohm GmbH)(４８％ｗ／ｗのポリマーをエタノール、USP、１９０プルーフに溶解した)の両方の貯蔵溶液を使用して調製した。両方の貯蔵溶液のアリコートを電光(lightning)ミキサーを使用して合わせて、３.５：１(Eudragit(登録商標)：ｐｖｐ)の非のコーティング溶液を混合して製造した：２０ｇのｐｖｐ溶液＋２３.３３ｇのEudragit(登録商標)溶液のコーティング溶液を製造した。
【０１０７】
多層フィルムを、上記に概説した疎水性コーティング溶液と、上記に詳述した粘膜付着性コーティング懸濁液を使用して調製した。最初に、一片のヒドロキシプロピルメチルセルロース成形済み膜(Watson Polymer Films)、０.００４インチ厚を、約１８インチ×１１.５インチに切り、Werner Mathis AG Lab Coater, type LTFの紙およびホイルホルダーに置いた。ドクターブレード設定を０.１５mmに調節し、実施例３からの各溶液を個々に裏打ち膜の成形済み切片に適用した。次いで、フィルムをラボ・コーター(lab coater)のオーブン部分で自動的に乾燥させ、沈着疎水性／水溶性ポリマーの滑らかで、完全な層が得られた。各コーティングした膜を除去し、裏打ち層の非コーティング面を上に向けてフレームに戻した。次いで、実施例１の粘着性コーティング懸濁液を使用して、コーティングした裏打ち層サンプルの各々をドクターブレードの１.２mmの設定でコーティングした。フィルムを先の通り乾燥させ、粘着性層を使用した第二コーティングおよび乾燥工程を行った。
【０１０８】
実施例６：
ヘミフマル酸アリスキレン含有凍結乾燥速崩壊性錠
(量は重量％)
【表５】
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ゼラチンおよびマンニトールを水に添加し、４０℃に加熱して溶解させ、その後２３℃に冷却した。この混合物を、徐々にヘミフマル酸アリスキレン粉末に、流体懸濁液が形成されるまで手動で混合しながら添加した。次いで、溶液の残りを添加した。撹拌を、サーモスタット付水浴中、２３℃で維持した。２０ml  サンプルを２０ml  ガラスバイアルに移し、静置させた。サンプルをまた取り、それを急速に−８０℃で凍結させた。次いで、凍結乾燥を標準サイクルを使用して行った。
【０１０９】
実施例７：
ヘミフマル酸アリスキレン含有発泡錠
(量は重量％)
【表６】
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【０１１０】
これらの実施例は、同等な経口製剤よりも良好なバイオアベイラビリティを示し、粘膜の刺激のような有害な作用が何等なく、医薬物質の量を有効に減らすことができる。
【国際調査報告】
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