(57)【要約】  ラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法を開示する。この分離方法は、低価格のＬ−酒石酸を光学分割剤として用い、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を溶媒として用いて、ラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを高収率と満足すべき鏡像体過剰率で分離することにより、経済的であり且つ光学異性体の大量生産に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒内でラセミアムロジピンとＬ−酒石酸とを反応させた後、生成された沈殿物［Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物］を除去する段階と、
２）前記１）段階で得た濾液に塩化メチレンとｎ−ヘキサンを添加してＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物を得る段階と、
３）前記Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物をメタノールで精製した後、塩基処理する段階とを含むことを特徴とする、ラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項２】
前記ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒は、ラセミアムロジピンｇ当り３〜１０倍量（ｍＬ）を使用することを特徴とする、請求項１に記載のラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項３】
前記Ｌ−酒石酸は、ラセミアムロジピン１モル当り０．２５〜１．０モルを使用することを特徴とする、請求項１に記載のラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項４】
前記２）段階で、塩化メチレンとｎ−ヘキサンはそれぞれラセミアムロジピンの１〜３倍量（ｍＬ）と１０〜３０倍量を使用することを特徴とする、請求項１に記載のラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項５】
前記３）段階で、塩基はアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化物、水和物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアミドよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項６】
前記塩基はアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化物であることを特徴とする、請求項５に記載のラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項７】
前記塩基は水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項６に記載のラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項の方法によって分離されたＳ−（−）−アムロジピンを含む、心臓血管系疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項９】
前記薬学組成物は錠剤、カプセル、顆粒、丸薬または注射剤に製剤化されることを特徴とする、請求項８に記載の心臓血管系疾患の予防または治療用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを分離する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピン、IUPAC命稱 “３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート”は、長期間作用するカルシウムチャネル遮断剤であって、心臓血管系疾患、例えば狭心症、高血圧およびうっ血性心不全などの治療に有用である。
【０００３】
アムロジピン(Amlodipine)は、キラル中心(chiral center)の在るキラル化合物である。一般に、キラル化合物に対する薬物としての治療効果は、純粋な立体異性体化合物がラセミ混合物よりさらに優秀である。また、異性体化合物の立体配置状態またはその塩の形態によって、相異なる薬物学的プロファイルを有する。アムロジピンの場合、Ｒ−（＋）−アムロジピンとＳ−（−）−アムロジピンの２種の立体異性体を有し、これらの立体異性体は相異なる薬物学的プロファイルを有する。すなわち、アムロジピンのＲ− （＋）−異性体は、カルシウムチャネル遮断剤としての活性を殆ど示していないが、薬理学的に不活性ではなく、平滑筋移動の強力な阻害物質であって（米国特許第６，０８０，７６１号）、アテローム性動脈硬化症の治療および予防に有効である。これに対し、アムロジピンのS−（＋）−異性体は、強力なカルシウムチャネル遮断効果を示す。カルシウムチャネル遮断剤として使用する方法は、その(＋)立体異性体が実質的にないＳ−（−）−アムロジピンの投与である（米国特許第６，０５７，３４４号）。米国特許第６，２９１，４９０号には、Ｓ−（−）−アムロジピンについて開示されており、前記Ｓ−（−）−アムロジピンがラセミ混合物形態のアムロジピンの副作用可能性を回避することができると報告されている。よって、アムロジピンなどのキラル化合物を光学的に純粋な異性体として分離する技術の開発が必要である。
【０００４】
アムロジピンの光学異性体分離方法として、１）部分立体異性体(diastereomeric)アジドエステル（下記化学式１の（ａ））の分離によってアムロジピンの２種の異性体を分離する方法(J. E. Arrowsmith et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 1696)、２）カルボン酸のシンコニジンを用いて中間体（下記化学式（１）の（ｂ））を分離し、究極的にはアムロジピンの純粋な光学異性体を得る方法（ヨーロッパ特許公開第３３１，３１５号）、および３）部分立体異性体アミドエステル（下記化学式１の（ｃ））をクロマトグラフィー的に分離する方法(S. Goldman et al., J. Med. Chem(1992), 35, 3341)などが公知になっている。ところが、前述した分離方法は産業的に適用するには限界があるものと指摘されてきた。
【０００５】
【化１】
2010507654.tif 000002
（ａ）Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｐｈ、Ｘ＝Ｎ３、
（ｂ）Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ３、
（ｃ）Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝（１Ｓ）−カムファノイルアミン(camphanoylamine)。
【０００６】
最近では、前記分離方法を改善して産業的な利用可能性を有する一連の技術が発表されている。最近発表された技術の大部分は、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いてアムロジピンの部分立体異性体塩を形成した後、適切な溶媒で分離する方法を使用している。アムロジピンの部分立体異性体塩を用いることは、物理的方法で分離が可能であり、塩基処理によって塩を容易に取り外すことができるため、必要な異性体を得る有効な分離方法になれる。
【０００７】
例えば、米国特許第６，０４６，３３８号および韓国登録特許公報第１０−０１８８９８０号には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下にＤ−またはＬ−酒石酸による塩形成を経てアムロジピンの鏡像異性体を分離する方法について開示されている。前記生成された沈殿物は２：１：２のアムロジピン：酒石酸塩：ＤＭＳＯからなるが、これをアムロジピン−ヘミタルトレート−ＤＭＳＯモノ溶媒和物という。
【０００８】
米国特許第６，６４６，１３１号には、デュートリウムで置換されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いてＤ−またはＬ−酒石酸による塩形成を経てラセミアムロジピンからＲ−（＋）−アムロジピンおよびＳ−（−）−アムロジピンを分離する方法について開示されている。
【０００９】
韓国公開特許公報第１０−２００４−６２５７５号には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の存在下にＤ−またはＬ−酒石酸によるアムロジピン−ヘミタルトレート−ＤＭＡＣモノ溶媒和物を形成し、これを塩基処理してアムロジピンの光学異性体を分離する方法について開示されている。
【００１０】
ところが、前述した特許文献らでは、Ｓ−（−）−アムロジピンを得るために光学分割剤としてＤ−酒石酸を使用し、Ｒ−（＋）−アムロジピンを得るために光学分割剤としてＬ−酒石酸を使用している。特に米国特許第６，０４６，３３８号および韓国登録特許公報第１０−０１８８９８０号に開示されたアムロジピン鏡像異性体の分離方法は、高い収率と光学的純度を示すが、高価のＤ−酒石酸を用いてＳ−（−）−アムロジピンを分離することにより経済的な側面で限界があり、また、ＤＭＳＯを溶媒として用いることにより大量生産に不適である。
【００１１】
かかる問題点を克服するための方法として、韓国登録特許公報第１０−０４７６６３６号には、Ｌ−（＋）−酒石酸を用いたＳ−（−）−アムロジピンの分離方法について開示されている。ところが、前記分離方法は、Ｌ−（＋）−酒石酸を用いるので、前述した特許らに比べて経済的な側面では優れるが、ＤＭＳＯを溶媒として使用したので、大量生産には不適である。
【００１２】
そこで、本発明者らは、経済的であり且つ大量生産にも適したラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを分離する方法について研究したところ、Ｌ−（＋）−酒石酸を光学分割剤として使用し、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を溶媒として用いて、ラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを高収率と満足すべき鏡像体過剰率(enantiomeric excess)で分離することにより、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、Ｌ−酒石酸とジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を用いてラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを分離する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するために、本発明は、
１）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒内でラセミアムロジピンとＬ−酒石酸とを反応させた後、生成された沈殿物［Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物］を除去する段階と、
２）前記１）段階で得た濾液に塩化メチレンとｎ−ヘキサンを添加してＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物を得る段階と、
３）前記Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物をメタノールで精製した後、塩基処理する段階とを含む、ラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法を提供する。
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１６】
Ｌ−酒石酸とＤＭＡＣの使用を特徴とする、本発明の分離方法は、Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩とＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩のＤＭＡＣ溶液内における溶解度の差を利用した方法である。
【００１７】
本発明は、Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物が（Ｒ，Ｓ）−アムロジピングラム数の３〜１０倍量（ｍＬ）のＤＭＡＣ溶液から殆ど析出されるという事実に着目している。例えば、使用するＤＭＡＣ溶媒をラセミアムロジピン遊離塩基１ｇ当たり３〜１０ｍＬの比率で使用して反応させる場合、まず、生成されるＲ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物と少量のＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物が共に生成されて沈殿物として抜け出るし、それだけ濾液はＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物の形態でより純粋に溶液中に残る。
【００１８】
したがって、本発明の分離方法は、光学分割剤としてＬ−酒石酸を用い、主溶媒としてＤＭＡＣを用いて、ラセミアムロジピンから相対的に低い溶解度のＲ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物をまず沈殿物として得、これを除去した濾液からＳ−（−）−アムロジピンを高収率と満足すべき鏡像体過剰率(enantiomeric excess)で分離することを特徴とする。
【００１９】
本発明に係るラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離方法をより具体的に説明すると、次のとおりであり、下記反応式１で表わされる。
【００２０】
【化２】
2010507654.tif 000003
まず、ラセミアムロジピンをジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）に加えて溶かした後、Ｌ−酒石酸を添加して反応させると、Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物が沈殿物として生成される。この際、使用されるジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の量はラセミアムロジピン遊離塩基のｇ当たり３〜１０倍（ｍＬ）が好ましく、Ｌ−酒石酸の量はラセミアムロジピン遊離塩基１モル当たり約０．２５〜１．０モルが好ましい。前記生成された沈殿物を完全に濾過して除去する。その後、前記ＤＭＡＣ濾液に塩化メチレンとｎ−ヘキサンを入れて約１２時間攪拌させると、沈殿物［Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物］が生成される。この際、使用される塩化メチレンの量はラセミアムロジピン遊離塩基の１〜３倍（ｍＬ）が好ましく、ｎ−ヘキサンの量はラセミアムロジピン遊離塩基の１０〜３０倍（ｍＬ）が好ましい。前記生成された沈殿物を濾過した後、メタノールで加熱還流し、濾過した後、これを塩基処理してＳ−（−）−アムロジピンを製造する。塩基処理に使用される溶媒は塩化メチレンであり、塩基はアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化物、水和物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアミドよりなる群から選ばれ、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化物、特に好ましくは水酸化ナトリウムを使用する。
【００２１】
本発明に係る分離方法は、濾液から結晶化するとき、既存の方法に比べて結晶化時間が非常に短くて収率が非常に高いという利点を持っている。
【００２２】
したがって、本発明に係る分離方法は、低価のＬ−酒石酸を光学分割剤として用い、ＤＭＡＣを溶媒として用いて、ラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを高収率と満足すべき鏡像体過剰率(enantiomeric excess)で分離することにより、経済的であり且つ大量生産に適する。
【００２３】
また、本発明は、前記分離されたＳ−（−）−アムロジピンを含む心臓血管系疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００２４】
本発明の薬学組成物は、Ｓ−（−）−アムロジピンと共に心臓血管系疾患の予防または治療効果を有する公知の有効成分を少なくとも１種含むことができる。
【００２５】
本発明の薬学組成物は、投与のために、前述した有効成分以外に、薬学的に許容される担体をさらに少なくとも１種含んで製造することができる。薬学的に許容される担体としては、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの組み合わせを例示することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加し、例えば水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野の適正方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて好ましく製剤化することができる。
【００２６】
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）を行うことができる。その投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が様々である。前記Ｓ−（−）−アムロジピンの一日投与量は約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２．５〜５．０ｍｇ／ｋｇであり、一日１回〜数回に分けて投与することがさらに好ましい。
【００２７】
本発明の組成物薬学は、心臓疾患系疾患の予防または治療のために単独で、または手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
【００２８】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、これらの実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものではない。
【００２９】
下記実施例で製造した化合物の光学純度（鏡像体過剰率）は、キラルＨＰＬＣカラムＥＳ−ＯＶＭ Ｏｖｏｍｕｃｏｉｄ １５ｃｍ（Ｕｌｔｒｏｎ）で測定した。分離に使用されるＨＰＬＣ条件としては、リン酸水素二ナトリウム（２０ｍＭ、ｐＨ７．０）：アセトニトリルを８０：２０とし、流速を１ｍＬ／ｍｉｎとし、検出波長を３６０ｎｍとした。
【発明の効果】
【００３０】
本発明に係る分離方法は、低価格のＬ−酒石酸を光学分割剤として用い、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を溶媒として用いて、ラセミアムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを高収率と満足すべき鏡像体過剰率で分離することができる。また、既存の方法では、長い結晶化時間を必要としたが、本発明では結晶化にかかる時間を減少させることにより、結果としてＳ−（−）−アムロジピンの製造時間を大幅短縮することができる。したがって、本発明に係る分離方法は、既存の方法に比べて結晶化時間が非常に短く、収率が非常に高いという利点を持っているので、経済的であり且つ大量生産に適する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
〔実施例１：ラセミアムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピンの分離〕
１．（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンからのＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ− タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物の製造
（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１０ｇ（２４．２６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）５０ｍＬに加えて溶かした後、Ｌ−酒石酸３．８ｇ（１．０モル当量）を添加した。前記混合物を５℃に冷却し、２時間攪拌した。生成された固体を濾過させて除去し、得られた濾液に３０ｍＬの塩化メチレンと２５０ｍＬのｎ−ヘキサンを加えて１２時間攪拌した。生成された固体を濾過し、３０ｍＬのｎ−ヘキサンで洗浄した後、５０℃で真空乾燥させてＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物を得た。
【００３２】
−収率：５．５１ｇ（４０％）、
−融点：１３６〜１４０℃、
−キラルＨＰＬＣ：９８．９％ｅｅ、
−1H-NMR(CD3OD) : 7.39(d,1H) 7.25(d,1H) 7.10(t,1H) 7.08(t,1H) 5.41(s,1H) 4.77(d,1H) 4.69(d,1H) 4.36(s,1H) 4.05(m,2H) 3.78(t,2H) 3.58(s,3H) 3.22(m,2H) 3.05(s, DMAC) 2.92(s,DMAC) 2.34(s,3H) 2.08(s,DMAC) 1.16(t,3H)。
【００３３】
２．Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物からのＳ−（−）−アムロジピンの製造
段階１で製造したＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−タルトレート−ＤＭＡＣ溶媒和物５．５ｇを１００ｍＬのメタノールに加えて溶かした後、６時間加熱還流した。常温に冷却して得られた沈殿物を濾過し、これを３３ｍＬの塩化メチレンに加えて溶かした後、２ＮのＮａＯＨ溶液３３ｍＬを加えて４０分間攪拌した。層分離して有機層を得た後、蒸留水で洗浄し、有機層を濃縮して得たオイル相に５ｍＬの塩化メチレンと５０ｍＬの５−ヘキサンを徐々に加えて４時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、３０ｍＬのｎ−ヘキサンで洗浄した後、５０℃で真空乾燥させてＳ−（−）−アムロジピンを得た。
【００３４】
−収率：３．７４ｇ（９５％）、
−融点：１０８〜１１０℃、
−キラルＨＰＬＣ：９９％ｅｅ、
−1H-NMR(CD3OD) : 7.40(d,1H) 7.36(d,1H) 7.24(t,1H) 7.09(m,1H) 5.40(s,1H) 4.72(d,1H) 4.59(d,1H) 4.03(m,2H) 3.57(s,3H) 2.88(t,2H) 2.32(s,3H) 1.14(t,3H)。
【国際調査報告】
2010507654.tif 000004
2010507654.tif 000005