(57)【要約】  本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物に関する。本発明は、癌のような過剰増殖疾患の治療において有用であるＰＩ３Ｋを阻害し、制御し、及び／又は調節する化合物を提供する。
2010523677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式（ＩＩＩ）：
2010523677.tif 000125
の化合物又はその単一の異性体であって、ここで、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれがＲ１８で置換され、加えて一又は二のＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又はアルコキシアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１８は−Ｌ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６ａであり；
Ｌは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１９であり；
Ｒ１０は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して水素又はアルキルであり；
各Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１９は、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１７は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；
Ｒ２３ａは、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールであり；
Ｒ２４はアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２５及びＲ２６ａは、独立して置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールであり；
Ｒ２６は水素又はアルキルであり；及び
各Ｒ２７は、独立してアシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、又はアミノアルコキシである化合物。
【請求項２】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式：
2010523677.tif 000126
の、請求項１の化合物又はその単一の異性体。
【請求項３】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式：
2010523677.tif 000127
の、請求項１の化合物又はその単一の異性体。
【請求項４】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式：
2010523677.tif 000128
の、請求項１の化合物又はその単一の異性体。
【請求項５】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルである、請求項１、２、３、又は４の化合物又はその単一の異性体。
【請求項６】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１がヘテロシクロアルキルである、請求項１、２、３、又は４の化合物又はその単一の異性体。
【請求項７】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１８が、−Ｌ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３ａ、又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｌが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１９であり；
Ｒ１０が、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２が水素又はアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１９が、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１７が、水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２３が、水素又はアルキルであり；及び
Ｒ２３ａが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールである、
請求項１、２、３、４、５、又は６の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項８】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１８が−Ｌ−Ｒ９又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｌが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ１３が、置換されていてもよいアルキルである、請求項７の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項９】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３ａであり、ここで、Ｒ２３ａは置換されていてもよいアリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルである、請求項５又は６の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項１０】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ１８が−Ｌ−Ｒ９又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｌが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ１３が置換されていてもよいアルキルである、請求項１、２、３、又は４の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項１１】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１が、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ１８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３ａであり、ここで、Ｒ２３ａは置換されていてもよいアリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１、２、３、又は４の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項１２】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、Ｒ１がヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１８が−Ｌ−Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３ａであり；Ｒ２３ａが置換されていてもよいアリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｌが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ１３が置換されていてもよいアルキルである請求項１、２、３、又は４の化合物、又はその単一の異性体。
【請求項１３】
２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
４−［（｛４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルアラニンアミド
から選択され、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項１の化合物。
【請求項１４】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式（ＩＩ）
2010523677.tif 000129
の化合物又はその単一の異性体であって、ここで、
Ｒ３２はシクロペンチルであり；Ｒ２８がＲ２８ａであり、Ｒ２８ａがチアゾール−２−イル又はチアゾール−５−イルであり；Ｒ２９がＲ２９ａであり、Ｒ２９ａがピペラジニル又はピペリジニルであり、そのそれぞれがアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３２がエチルであり、Ｒ２８がＲ２８ｂであり、Ｒ２８ｂがヘテロアリールであり、Ｒ２９がＲ２９ｂであり、Ｒ２９ｂがピラゾリルである化合物。
【請求項１５】
８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−エチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
から選択され、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、式Ｉ：
2010523677.tif 000130
の化合物又はその単一の異性体であって、ここで、
Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は、ピラゾリル、チアジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２３はアルキル又はフェニルメチル；及びＲ２５は、ピペリジニル又はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニルとピペリジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ２０はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はピペリジニル（ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；あるいは
Ｒ２０はアルキルであり；Ｒ２１はピペリジニル（ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２は水素であり；あるいは
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はイミダゾリルであり；Ｒ２２はブロモであり；あるいは
Ｒ２０はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；あるいは
Ｒ２０はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はイミダゾリルであり；Ｒ２２は水素であり；あるいは
Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はピペラジニル（アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２はハロであり；あるいは
Ｒ２０はエチルであり；Ｒ２１はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり；Ｒ２２は水素であり；あるいは
Ｒ２０はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり；Ｒ２２は水素である化合物。
【請求項１７】
６−ブロモ−８−エチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−｛４−［（６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
４−｛４−［（６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−エチル−４−メチル−２−［（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−エチル−４−メチル−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−エチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸；
８−エチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
２−［（４−アミノフェニル）アミノ］−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−（｛４−［（８−シクロｐｅｎｔｙｌ−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
から選択され、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によっては溶媒和物として、また場合によっては水和物としての、請求項１、１３、１４、１５、１６、又は１７の化合物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１９】
場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項１、１３、１４、１５、１６、又は１７の化合物の治療的有効量を、あるいは場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項１、１３、１４、１５、１６、又は１７の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物の治療的有効量を、患者に投与することを含む疾病、疾患、又は症候群を治療する方法。
【請求項２０】
疾病が癌である請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
癌が、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、又は甲状腺癌である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌が卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、又は神経膠芽腫である請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
癌を治療する方法であって、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項１、１３、１４、１５、１６、又は１７の化合物の治療的有効量を、あるいは場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また加えて場合によっては溶媒和物として、また加えて場合によっては水和物としての請求項１、１３、１４、１５、１６、又は１７の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、一又は複数の化学療法剤、一又は複数のホルモン療法、一又は複数の抗体、一又は複数の免疫療法、放射性ヨード療法、及び放射線療法から選択される一又は複数の治療法と組み合わせて、患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のクロスリファレンス）
本出願人は、同時係属中の２００７年４月１１日出願の仮出願第６０／９１１１８９号の米国特許法第１１９条（ｅ）項の優先権を主張し、それらの開示の全体を出典明示によりここに援用する。
【０００２】
（発明の分野）
この発明はプロテインキナーゼとそのインヒビターの分野に関する。特に、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路のインヒビターと、その使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
二重特異性脂質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋａ）は８５ｋＤａの調節サブユニットと１１０ｋＤａの触媒サブユニットからなる。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＡＴＰを使用してＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒ユニットを表す。複数の機序によって細胞増殖を阻害する腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主要産物ＰＩＰ３を脱リン酸化しうる。次に、ＰＩＰ３は、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位置に必要とされ、そこでそれはリン酸化され上流のキナーゼによって活性化される。細胞死に対するＰＴＥＮの効果はＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路を通じて媒介される。
【０００４】
ＰＩ３Ｋαは細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖分化プロセスの制御に関係している。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数及び発現の増加あるいはＰＩ３ＫＣＡのｐ１１０ａ触媒サブユニットにおける変異の活性化は、卵巣癌（Campbell等, Cancer Res 2004, 64, 7678-7681；Levine等, Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878；Wang等, Hum Mutat 2005, 25, 322；Lee等， Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34）、子宮頸癌、乳癌（Bachman等 Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775；上掲のLevine等；Li等, Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95；Saal等, Cancer Res 2005, 65, 2554-2559；Samuels及びVelculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224）、結腸直腸癌（Samuels等 Science 2004, 304, 554；Velho等 Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654）、子宮内膜癌（Oda等 Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673）、胃癌（Byun等, Int J Cancer 2003, 104, 318-327；上掲のLi等；上掲のVelho等；Lee等, Oncogene 2005, 24, 1477-1480）、肝細胞癌（Lee等, 同文献）、小細胞及び非小細胞肺癌（Tang等, Lung Cancer 2006, 51, 181-191；Massion等, Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094）、甲状腺癌（Wu等, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Sujobert等, Blood 1997, 106, 1063-1066）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Hickey及びCotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450）、及び膠芽細胞腫（Hartmann等 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642；上掲のSamuels等）のような多くの悪性病変に関与している。
【０００５】
生物学的プロセス及び疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割に鑑みると、このプロテインキナーゼの阻害剤は望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
次の記載は本発明のある側面をまとめているだけで、発明を限定することを意図した性質のものではない。これら側面や他の側面並びに実施態様は以下に更に十分に記載する。この明細書において引用する全ての文献は出典明示によってその全体をここに援用する。この明細書の明示の開示と援用文献の間に矛盾がある場合には、この明細書の明示の開示が優先する。
【０００７】
本発明は、哺乳動物における癌のような過剰増殖性疾患の治療に有用なＰＩ３Ｋを阻害し、制御し、及び／又は調節する化合物を提供する。この発明は、該化合物を製造する方法、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療においてかかる化合物を使用する方法、及びかかる化合物を含む薬学的組成物をまた提供する。
【０００８】
本発明の第一の態様は、式（ＩＩＩ）：
2010523677.tif 000003
の化合物又はその単一の異性体を、場合によっては薬学的に許容可能な塩として、また場合によってはその溶媒和物又は水和物として提供し、ここで、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又は一、二、又は三のＲ２７で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ４は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれがＲ１８で置換され、加えて一又は二のＲ８で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又はアルコキシアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｌ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６ａであり；
Ｌは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１９であり；
Ｒ１０は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１１は水素又はアルキルであり；
各Ｒ１２は独立して水素又はアルキルであり；
各Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１９は独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１７は水素、又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；
Ｒ２３ａは置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２４はアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２５及びＲ２６ａは独立して置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールであり；
Ｒ２６は水素、又はアルキルであり；
各Ｒ２７は独立してアシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、又はアミノアルコキシである。
【０００９】
第二の態様では、本発明は、場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた加えて場合によってはその溶媒和物又は水和物としての式Ｉ：
2010523677.tif 000004
の化合物に関し、ここで、
Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はピラゾリル、チアジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２３はアルキル又はフェニルメチルであり；Ｒ２５はピペリジニル又はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル及びピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよく；又は
Ｒ２０はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はピペリジニル（ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；又は
Ｒ２０はアルキルであり；Ｒ２１はピペリジニル（ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２は水素であり；又は
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はイミダゾリルであり；及びＲ２２はブロモであり；又は
Ｒ２０はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；又は
Ｒ２０はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はイミダゾリルであり；Ｒ２２は水素であり；又は
Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はピペラジニル（アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２はハロであり；又は
Ｒ２０はエチルであり；Ｒ２１はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよいピペラジニルであり；Ｒ２２は水素であり；あるいは
Ｒ２０はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよいピペラジニルであり；Ｒ２２は水素である。
【００１０】
第三の態様では、本発明は、場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた加えて場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としての式ＩＩ
2010523677.tif 000005
の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで、
Ｒ３２はシクロペンチルであり；Ｒ２８はＲ２８ａであり、Ｒ２８ａはチアゾール−２−イル又はチアゾール−５−イルであり；Ｒ２９はＲ２９ａであり、Ｒ２９ａはピペラジニル又はピペリジニルであり、そのそれぞれがアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一つの基で置換されていてもよく；又は
Ｒ３２はエチルであり、Ｒ２８はＲ２８ｂであり、Ｒ２８ｂはヘテロアリールであり、Ｒ２９はＲ２９ｂであり、Ｒ２９ｂはピラゾリルである。
【００１１】
第五の態様では、本発明は、場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた加えて場合によってはその溶媒和物又は水和物としての式（ＩＩＩ）又はＩの化合物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物に関する。
【００１２】
第六の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋαのインビボ活性を阻害する方法であって、場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた加えて場合によってはその溶媒和物又は水和物としての式（ＩＩＩ）又はＩの化合物の有効なＰＩ３Ｋα阻害量又はその薬学的組成物を患者に投与することを含む方法である。
【００１３】
第七の態様では、本発明は、場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた加えて場合によってはその溶媒和物又は水和物としての式（ＩＩＩ）又はＩの化合物の治療的有効量を、又は式（ＩＩＩ）又はＩの化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む疾病、疾患、又は症候群を治療する方法を提供する。
【００１４】
第八の態様では、本発明は、手術、一又は複数の化学療法剤、一又は複数のホルモン療法、一又は複数の抗体、一又は複数の免疫療法、放射性ヨード療法、及び放射線療法から選択される一又は複数の治療法と組み合わせて、場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた加えて場合によってはその溶媒和物又は水和物としての式（ＩＩＩ）又はＩの化合物の治療的有効量を、又は式（ＩＩＩ）又はＩの化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を患者に投与することを含む疾病、疾患、又は症候群を治療する方法に関する。
【００１５】
第九の態様では、本発明は、式（ＩＸ）：
2010523677.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれがＲ１８で置換され、場合によっては一又は二のＲ８で更に置換され；
各Ｒ８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又はアルコキシアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｌ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３ａ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６ａであり、ここで、
Ｌは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９は、独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＹＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１９であり、ここで、各Ｙは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、各Ｒ１２は独立して水素又はアルキルであり；
Ｒ１０は独立して水素、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１１は独立して水素又はアルキルであり；
各Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１９は独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；
Ｒ２３ａは置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、及び置換アリールであり；
Ｒ２４はアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２５及びＲ２６ａは独立して置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり；
Ｒ２６は水素又はアルキルであり；
但し、化合物は、８−シクロペンチル−２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（メトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；８−シクロペンチル−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−［（４−アミノフェニル）アミノ］−８−シクロペンチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；３−［８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル；４−［８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル；８−シクロペンチル−４−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−８−（１−メチルエチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；８−シクロペンチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；及び８−シクロペンチル−２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから選択されない。
【００１６】
第十の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を調製する方法であって、
（ａ）式７ａ：
2010523677.tif 000007
（ここで、Ｒ２８及びＲ３２は式ＩＩの化合物に対して発明の概要において定義した通りである）の中間体を、式
2010523677.tif 000008
（ここで、Ｒ２９は発明の概要において定義した通りである）の中間体と反応させて式ＩＩの化合物を得、場合によっては個々の異性体を更に分離し、場合によってはＲ２８、Ｒ３２、及びＲ２９基の一つを更に変更し、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物を形成し；あるいは
（ｂ）式２６ａ：
2010523677.tif 000009
（ここで、Ｒ２８及びＲ３２は式ＩＩの化合物に対して発明の概要において定義した通りである）の中間体を、式
2010523677.tif 000010
（ここで、Ｒ２９は発明の概要において定義した通りである）の中間体と反応させて式ＩＩの化合物を得、場合によっては個々の異性体を更に分離し、場合によってはＲ２８、Ｒ３２、及びＲ２９基の一つを更に変更し、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物を形成し；あるいは
（ｃ）式１８ａ：
2010523677.tif 000011
（ここで、Ｒ２０及びＲ２２は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義した通りである）の中間体を、式
2010523677.tif 000012
（ここで、Ａ及びＲ２１は発明の概要において定義した通りである）の中間体と反応させて式Ｉの化合物を得、場合によっては個々の異性体を更に分離し、場合によってはＲ２０、Ｒ２１、及びＲ２２基の一つを更に変更し、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物を形成し；あるいは
（ｄ）式１７（ａ）
2010523677.tif 000013
（ここで、Ｒ’はＲ１であり、Ｒ４ａは式ＩＩＩの化合物に対するＲ４（発明の概要に定義の通り）であり、又はＲ’はＲ２０であり、Ｒ４ａはメチル（式Ｉの化合物に対する）である）の中間体を、式Ｒ２Ｉ（ここで、Ｒ２は式ＩＩＩの化合物に対して発明の概要において定義した通りである）又は
2010523677.tif 000014
（ここで、Ａ及びＲ２１は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義した通りである）の中間体と反応させて、式ＩＩＩ又はＩの化合物をそれぞれ得；場合によっては個々の異性体を更に分離し、場合によってはＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２基の一つを更に変更し、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物を形成する
ことを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
略語及び定義
次の略語及び用語は明細書全体を通して示した意味を有する：
2010523677.tif 000015
2010523677.tif 000016
【００１８】
符号「−」は単結合、「＝」は二重結合、「≡」は三重結合を意味し、
2010523677.tif 000017
は単結合又は二重結合を意味する。符号
2010523677.tif 000018
は、その符号が結合している二重結合の末端の何れかの位置を占める二重結合上の基を意味する；つまり二重結合の幾何Ｅ−又はＺ−は曖昧である。基が、その親式から離れて示される場合、基をその親構造式から分けるために、記号
2010523677.tif 000019
が、理論的に切断された結合端で使用される
【００１９】
化学構造が示されもしくは記載されている場合、別段の明示の定義がない限り、全ての炭素は、４の価数に適合する水素置換を有していると仮定される。例えば、以下の左手側の概略図の構造には９個の水素が存在している。その９個の水素は右手の構造中では示されている。しばしば、構造中の特定の原子は、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−のように、置換基(明示的に定義された水素)として水素(一又は複数)を有しているとテキストの式には記載される。上述の記載法は他の複雑な構造の記述を簡潔で簡単にするために化学分野において一般的なものとして当業者には理解される。
2010523677.tif 000020
【００２０】
例えば、式：
2010523677.tif 000021
中におけるように、基「Ｒ」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の定義がない限り、置換基「Ｒ」は、環系の何れかの原子上に存在し得、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの、示され、含まれ、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００２１】
例えば、式：
2010523677.tif 000022
中におけるように、基「Ｒ」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の定義がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の何れかの原子上に存在し得、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの、示された水素(例えば、上の式中では−ＮＨ−)、意味された水素(例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように)、明示的に定義された水素(例えば、上記式では、「Ｚ」は＝ＣＨ−に等しい)の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環上に存在し得る。上に示した式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」が、環系の任意の２個の原子上に位置し得、この場合にも、それぞれ、環上での、示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００２２】
例えば、式：
2010523677.tif 000023
中で示されているように(式中、この例では、「ｙ」は１より大でありうる)、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の定義がない限り、生じる構造が安定であるならば、２個の「Ｒ」は同じ炭素上に存在することができる。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在し得る。
【００２３】
「アシル」は、Ｒが、ここで定義されるような、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキル、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、又は２−メトキシエチルカルボニル等である−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【００２４】
「アシルアミノ」は、Ｒが水素、ヒドロキシ、アルキル、又はアルコキシであり、Ｒ’がここで定義されるようなアシルである−ＮＲＲ’基を意味する。
【００２５】
「アシルオキシ」は、Ｒがここで定義されるようなアシルである−ＯＲ基、例えばシアノメチルカルボニルオキシ等を意味する。
【００２６】
本発明の化合物を参照しての「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系中へ化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、一又は複数の他の活性薬剤（例えば、手術、放射線、化学療法等）と併用して提供される場合、「投与」とその変形はそれぞれ化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的な導入を含むと理解される。
【００２７】
「アルケニル」は、少なくとも一の二重結合を含む二から六の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素基又は三から六の炭素原子の分枝状の一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル等を意味する。
【００２８】
「アルコキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである−ＯＲ基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００２９】
「アルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。代表例にはメトキシメチル等が含まれる。
【００３０】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、少なくとも一、特に一又は二の、ここで定義された通りのアルコキシアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味する。
【００３２】
「アルキル」は一から六の炭素原子の直鎖状の飽和一価炭化水素基又は三から六の炭素原子の分枝状の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体形を含む）、又はペンチル（全ての異性体形を含む）等を意味する。
【００３３】
「アルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りの−ＮＨＲ基を意味する。
【００３４】
「アルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアルキルアミノで置換されたアルキル基を意味する。
【００３５】
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである−ＯＲ基を表す。
【００３６】
「アルキルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表す。
【００３７】
「アルキニル」は、少なくとも一の三重結合を含む二から六の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素基又は三から六の炭素原子の分枝状の一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等を意味する。
【００３８】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
【００３９】
「アミノアルキル」は、少なくとも一、他の例では一、二又は三のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４０】
「アミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【００４１】
「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
【００４２】
「アルキルアミノカルボニル」はＲがここで定義された通りのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基を意味する。  
【００４３】
「アリール」は、一価の６員から１４員の単環又は二環式炭素環を意味し、ここで、単環式環は芳香族性で、二環式環中の環の少なくとも一つが芳香族性である。特段の記載がない限り、基の価は、結合価規則が許容する限り、基内の任意の環の任意の原子上に位置しうる。代表的な例には、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが含まれる。
【００４４】
「アリールアルキル」は、ここで定義された一又は複数のアリール基で置換されたここで定義されたアルキル基、例えばベンジル及びフェネチル等を意味する。
【００４５】
「アリールオキシ」は、Ｒがここで定義されたアリールである−ＯＲ基を意味する。
【００４６】
「カルボキシアルキル」は、少なくとも一、他の例では一又は二の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換されたここで定義されたアルキル基を意味する。
【００４７】
「シクロアルキル」は三から十の炭素環原子の単環又は縮合二環の飽和又は部分的に不飽和の（しかし芳香族ではない）一価炭化水素基を意味する。縮合二環式炭化水素基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、基の価は、結合価規則が許容する限り、基内の任意の環の任意の原子上に位置しうる。一又は二の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置き換えられうる。シクロアルキルなる用語には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、又はシクロヘキサ−３−エニル等が含まれる。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも一、他の例では一又は二のここで定義されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４９】
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’がここで定義されたアルキル、又はＮ−オキシド誘導体、又はその保護された誘導体である−ＮＲＲ’基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ等を意味する。
【００５０】
「ジアルキルアミノアルキル」は、ここで定義された一又は二のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５１】
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義されたジアルキルアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。代表的な例には、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルオキシ等が含まれる。
【００５２】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、Ｒ及びＲ’がここで定義されたアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する。
【００５３】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５４】
「ハロアルコキシ」は、Ｒ’がここで定義されたハロアルキルである−ＯＲ’基、例えば、トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシ等を意味する。
【００５５】
「ハロアルキル」は、一又は複数のハロゲン、他の例では一、二、三、四、又は五のハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、及び２，２−ジフルオロエチル等を意味する。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、又は２である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択される一以上、例えば一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１４環原子の単環、縮合二環、又は縮合三環の一価基を意味し、ここで、単環基を含む環は芳香族性であり、二環又は三環基を含む縮合環の少なくとも一が芳香族性である。二環又は三環基を含む任意の非芳香族環の一又は二の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置き換えられうる。Ｒｘは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、結合価は、結合価理論が許す限り、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置しうる。結合価の点が窒素上に位置する場合、Ｒｘは存在しない。ヘテロアリールなる用語には、限定しないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えばテトラヒドロイソキノリン−４−イル又はテトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えばピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル又はピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びその誘導体、又はそのＮ−オキシド又は保護された誘導体が含まれる。
【００５７】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも一、他の例では一又は二のここで定義された通りのヘテロアリール基で置換されたここで定義されたアルキル基を意味する。
【００５８】
「ヘテロ原子」はＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰを意味する。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキル」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、又は２である）、Ｎ、Ｎ（Ｒｙ）（ここで、Ｒｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである）から独立して選択される一以上、例えば一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜８環原子の飽和又は部分的に不飽和（しかし芳香族ではない）の一価の単環基あるいは５〜１２の環原子の飽和又は部分的に不飽和（しかし芳香族ではない）の一価縮合二環基を意味する。一又は二の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置き換えられうる。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、結合価は、結合価理論が許す限り、該基内の任意の環の任意の原子に位置しうる。結合価の点が窒素原子上に位置する場合、Ｒｙは存在しない。ヘテロシクロアルキルなる用語には、限定しないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、及びその誘導体及びそのＮ−オキシド又は保護された誘導体が含まれる。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロシクロアルキル基で置換されたここで定義された通りのアルキル基、例えばモルホリニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、及び３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピル等を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのヘテロシクロアルキルアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【００６２】
「任意の(・・いてもよい)」又は「場合によっては(・・いてもよい)」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に現実的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが意味されることは当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を指す。よって、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」という用語においては、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分と「アリール」部分の両方が置換され得又は置換され得ない。例示的な任意の置換基のリストは、「置換された」の定義において以下に挙げられる。
【００６３】
「置換されていてもよいアルコキシ」は、Ｒがここで定義された置換されていてもよいアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【００６４】
「置換されていてもよいアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（ここで、Ｒｃは水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである）から独立して選択される一又は複数の基、他の例では一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【００６５】
「置換されていてもよいアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（ここで、Ｒｃは水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである）から独立して選択される一又は複数の基、他の例では一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
【００６６】
「置換されていてもよいアミノ」は、各Ｒが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換されていてもよいヘテロアリール）、及び−Ｓ（Ｏ）２−（置換されていてもよいヘテロアリール）の群から独立して選択される−Ｎ（Ｈ）Ｒ又は−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味する。例えば、「置換されていてもよいアミノ」には、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、及びフラニル−オキシ−スルホンアミノが含まれる。
【００６７】
「置換されていてもよいアミノアルキル」は、少なくとも一、他の例では一又は二のここで置換された置換されていてもよいアミノ基で置換された、ここで置換されたアルキル基を意味する。
【００６８】
「置換されていてもよいアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立して選択される一、二、又は三の置換基で置換されていてもよいここで定義されたアリール基を意味し、又はアリールはペンタフルオロフェニルである。「アリール」についての任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又は他の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、一、二、三、四、又は五のハロで独立して置換されていてもよい。
【００６９】
「置換されていてもよいアリールアルキル」は、ここで定義された置換されていてもよいアリールで置換された、ここで定義されたアルキル基を意味する。
【００７０】
「置換されていてもよいシクロアルキル」は、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、及びシアノから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されたここで定義されたシクロアルキル基を意味する。「シクロアルキル」についての上記任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又はシクロアルキル環上の他の基の一部として、一、二、三、四、又は五のハロで、例えばハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、又はハロアルキルスルホニルのように独立して置換されていてもよい。
【００７１】
「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された少なくとも一、他の例では一又は二の置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７２】
「置換されていてもよいヘテロアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、及びジアルキルアミノアルコキシから独立して選択される一、二、又は三の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」についての任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又は他の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、一、二、三、四、又は五のハロで独立して置換されていてもよい。
【００７３】
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」は、少なくとも一、他の例では一又は二の、ここで定義された置換されていてもよいヘテロアリール基で置換された、ここで定義されたアルキル基を意味する。
【００７４】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立して選択される一、二、又は三の置換基で置換されていてもよいここで定義されたヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」についての任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又は他の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、一、二、三、四、又は五のハロで独立して置換されていてもよい。
【００７５】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも一、他の例では一又は二の、ここで定義された置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換された、ここで定義されたアルキル基を意味する。
【００７６】
「置換アリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立して選択される一、二、又は三の置換基で置換されていてもよいここで定義されたアリール基を意味し、又はアリールはペンタフルオロフェニルである。「アリール」についての任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又は他の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、一、二、三、四、又は五のハロで独立して置換されていてもよい。
【００７７】
「置換シクロアルキル」は、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、ａｌｋｅｎｙｌオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、及びシアノから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されたここで定義されたシクロアルキル基を意味する。「シクロアルキル」についての上記任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又はシクロアルキル環上の他の基の一部として、一、二、三、四、又は五のハロで、例えばハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、又はハロアルキルスルホニルのように独立して置換されていてもよい。
【００７８】
「置換ヘテロアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、及びジアルキルアミノアルコキシから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」についての任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又は他の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、一、二、三、四、又は五のハロで独立して置換されていてもよい。
【００７９】
「置換ヘテロシクロアルキル」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいここで定義されたヘテロシクロアルキル基を意味し、又はアリールはペンタフルオロフェニルである。「ヘテロシクロアルキル」についての任意置換基において、アルキル及びアルケニルは、単独で又は他の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、一、二、三、四、又は五のハロで独立して置換されていてもよい。
【００８０】
ここに記載された反応の各々に対する「収率」は、理論的収率の百分率として表される。
【００８１】
「ＡＫＴ阻害剤」は、例えば、ＬＹ２９４００２、ＰＫＣ４１２、ペリホシン、表２ａの化合物、表２ｂの化合物、及び国際公開第２００６／０７１８１９号及び国際公開第０５／１１７９０９号に記載の化合物を含む。これらの文献はまたＡＫＴの阻害活性を決定するために使用することができるインビトロアッセイを記載している。
【００８２】
「アルキル化剤」は、例えば、次のものの一又は複数を含む：クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、ブスルファン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロマイド、チオテパ、及びウラムスチン。
【００８３】
「抗体」は、例えば、次のものの一又は複数を含む：ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えばαＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、１９Ｄ１２、ｈ７Ｃ１０及びＣＰ−７５１８７１を含む）、ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（アービタックス(登録商標)）及びパニツムマブを含む）、ＥｒｂＢ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)）を含む）、ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（アバスチン(登録商標)）を含む）、ＩｇＧ１抗体（例えば、イブリツモマブ（チウキセタン）を含む）、ＣＤ２０抗体（例えば、チツキシマブ及びトシツモマブを含む）、ＣＤ３３抗体（例えば、ゲムツズマブ及びゲムツズマブオゾガマイシンを含む）、及びＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）。
【００８４】
「代謝拮抗薬」は、例えば、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル（ロイコボリン又はフォリン酸と共に又はこれを伴わないで投与される）、及びゲムシタビンを含む。
【００８５】
「微小管阻害剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、及びビンデシンを含む。
【００８６】
「アロマターゼ阻害剤」は、例えば、次のものの一又は複数を含む：アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス(登録商標)）、レトロゾール（フェマーラ(登録商標)）、エキセメスタン（アロマシン(登録商標)）、及びフォルメスタン（レンタロン(Lentaron)(登録商標)）。
【００８７】
「癌」は、限定されないが、心臓：肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、歯槽(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(hanlartoma)、イネソテリオーマ(inesothelioma)；胃腸：食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；尿生殖路：腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)；肝臓：肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨外骨症)、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；婦人科：子宮(子宮内膜癌)、子宮頚(子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌)；血液学的：血液(顆粒球性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫；及び乳癌を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここに提供される「癌細胞」なる用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【００８８】
「化学療法剤」は、限定されるものではないが、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、微小管阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ｃＭＥＴ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、プラチナ剤、Ｒａｆ阻害剤、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、レセプターチロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ＳＲＣ及び／又はＡＢＬキナーゼ阻害剤、及びＶＥＧＦＲ阻害剤を含む。化学療法剤の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物は、当業者によって調製され得、そのようなその塩、溶媒和物及び／又は水和物を本発明の実施に使用することができる。
【００８９】
「ｃ−ＫＩＴ阻害剤」は、例えば、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ＡＭＧ７０６、ソラフェニブ、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、表８の化合物、表９の化合物、及び国際公開第２００６／１０８０５９号、国際公開第２００５／０２０９２１号、国際公開第２００６／０３３９４３号、及び国際公開第２００５／０３０１４０号に記載の化合物を含む。
【００９０】
「ｃＭＥＴ阻害剤」は、例えば、表３ａの化合物、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物国際公開第０６／１０８０５９号、国際公開第２００６／０１４３２５号、及び国際公開第２００５／０３０１４０号に記載の化合物を含む。
【００９１】
「ＥＧＦＲ阻害剤」は、例えば、次のものの一又は複数を含む：ペリチニブ、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ(登録商標)）、ゲフィチニブ（イレッサ(登録商標)）、エルロチニブ（タルセバ(登録商標)）、ザクティマ（ＺＤ６４７４、バンデタニブ）、ＡＥＥ７８８及びＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表４の化合物、表７の化合物、及び国際公開第２００４／００６８４６号及び国際公開第２００４／０５０６８１号に記載された化合物を含む。
【００９２】
「ＥｒｂＢ２阻害剤」は、例えば、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＰＫＩ−１６６、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３、ＨＫＩ２７２、及びＥＫＢ−５６９を含む。
【００９３】
「Ｆｌｔ−３阻害剤」は、例えば、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ５１８、スニチニブ、ソラフェニブ、表３ａの化合物、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、表９の化合物、及び国際公開第２００６／１０８０５９号、国際公開第２００６／０３３９４３号、国際公開第２００６／０１４３２５号、及び国際公開第２００５／０３０１４０に記載の化合物を含む。
【００９４】
「ホルモン療法」（hormone therapy, hormonal therapy）は、例えば、次のものの一又は複数での治療を含む：ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステリド、タモキシフェン、及びアロマターゼ阻害剤を含む。
【００９５】
「ＨＳＰ９０阻害剤」は、例えば、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド［ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ５２２９６）］、６−クロロ−９−（（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（ＢＩＩＢ０２１とも命名されたＣＮＦ２０２４）、国際公開第２００４０７２０５１号（出典明示によりここに援用）に開示の化合物、国際公開第２００５０２８４３４号（出典明示によりここに援用）に開示の化合物、国際公開第ＷＯ２００７０３５６２０号（出典明示によりここに援用）に開示の化合物、及び国際公開第２００６０９１９６３号（出典明示によりここに援用）に開示の化合物を含む。
【００９６】
「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」は、例えば、チロホスチンＡＧ１０２４、表５ａの化合物、表５ｂの化合物、及び国際公開第０６／０７４０５７号に記載の化合物を含む。
【００９７】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数の脂質キナーゼの活性に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、遊走、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支援し、眼疾患(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)や炎症(乾癬、関節リウマチなど)などのように過剰な局所的血管新生が関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【００９８】
理論に縛られることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同族として「キナーゼ依存性疾患又は症状」においても役割を果たしうる；すなわち、キナーゼは、例えば脂質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のキナーゼ活性を調節する一方、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性もまた調節しうる。この付加的な調節は、存在する場合は、関連した又は他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対して本発明の化合物の活性と相乗的でありうる(又は相乗的ではない)。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖(すなわち、腫瘍増殖)、プログラム細胞死(アポトーシス)、細胞遊走及び浸潤及び腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
【００９９】
「代謝産物」は、動物又はヒトの体内で代謝又は生体内変換により生産される化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する；例えば、酸化、還元又は加水分解によるようなより極性分子への、又はコンジュゲートへの生体内変換（生体内変換についてはGoodman及びGilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編)、1990を参照）。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内における化合物の生物学的活性形態でありうる。一例では、プロドラッグは、生物学的活性形態である代謝産物がインビボで放出されるように合成され得る。他の例では、生物学的に活性な代謝産物が思いがけず発見された。つまり、プロドラッグデザイン自体がなされなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性のアッセイは、本開示に鑑みて当業者に知られている。
【０１００】
本発明の目的のための「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。よって、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。他の実施態様では、患者は哺乳動物であり、他の実施態様では、患者はヒトである。
【０１０１】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。適切な薬学的に許容可能な塩に関する更なる情報は、出典明示によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, １７版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、又は出典明示によりこれもここに援用されるS. M. Berge等, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19に見出すことができる。
【０１０２】
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４、４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
【０１０３】
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物中に存在する酸性プロトンがナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの金属イオンによって置き換えられたときに形成されるものが含まれる。特定の塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、これらに限られないが、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。「白金(プラチン)」及び「白金含有剤」は、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含む。
【０１０４】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて(典型的には迅速に)上式の親化合物を生じる化合物を意味する。一般的な例には、限定されるものではないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル及びアミド形態が含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル(例えば、約１から約６個の炭素を有するもの)が含まれる。許容可能なエステルにはまたシクロアルキエステル及びアリールアルキルエステル、例えば限定されないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、限定されないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド(例えば、約１から約６個の炭素を有する)が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従って調製することができる。プロドラッグについての完全な検討は、T. Higuchi及びV. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、この双方ともあらゆる目的のためにここに援用される。
【０１０５】
「Ｒａｆ阻害剤」は、例えば、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ２６５）、表６の化合物、及び国際公開第２００５／１１２９３２号に記載の化合物を含む。これらの文献はまたＲＡＦの活性を決定するために使用することができるインビトロアッセイを記述している。
【０１０６】
「ラパマイシンアナログ」は、例えば、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ９３、及びそれぞれ出典明示によりその全体がここに援用される国際公開第２００４／１０１５８３号及び米国特許第７１６０８６７号に記載された化合物を含む。
【０１０７】
「レセプターチロシンキナーゼ阻害剤」は、例えば、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＩＴ、Ｍｅｔ、Ｒａｆ、及びＶＥＧＦＲ２の阻害剤を含む。レセプターチロシンキナーゼ阻害剤の例は、国際公開第２００６／１０８０５９号（米国国内段階出願第１１／９１０７２０号）、国際公開第２００６／０７４０５７号（米国国内段階出願第１１／７２２７１９号）、国際公開第２００６／０７１８１９号（米国国内段階出願第１１／７２２２９１号）、国際公開第２００６／０１４３２５号（米国国内段階出願第１１／５７１１４０号）、国際公開第２００５／１１７９０９号（米国国内段階出願第１１／５６８１７３号）、国際公開第２００５／０３０１４０号（米国国内段階出願第１０／５７３３３６号）、国際公開第２００４／０５０６８１号（米国国内段階出願第１０／５３３５５５号）、国際公開第２００５／１１２９３２号（米国国内段階出願第１１／５６８７８９号）、及び国際公開第２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２００４）に見出すことができ、そのそれぞれが全ての目的に対して出典明示によりここに援用される。特に、この段落で引用された出願は、本発明の実施に有用である化合物の特定の例及び一般的実施態様（及び実施態様で使用される用語に伴う定義）を提供する目的で援用される。これらの文献はまた本発明の実施に有用なインビトロアッセイを記述している。
【０１０８】
「タキサン」は、例えば、次のものの一又は複数を含む：パクリタキセル（タキソール(登録商標)）及びドセタキセル（タキソテール(登録商標)）。
【０１０９】
「治療的に有効な量」は、患者に投与した場合に、疾患の徴候を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療的に有効な量は、当業者が、その人自身の知識及び本開示を考慮して常套的に決定することができる。
【０１１０】
「トポイソメラーゼ阻害剤」は、例えば、次のものの一又は複数を含む： アムサクリン、カンプトテシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、及びテニポシド、及びトポテカンを含む。
【０１１１】
ここで使用される疾病、疾患、又は症候群を「治療する」又は「治療」は、(ｉ)ヒトにおいて疾病、疾患、又は症候群が発症することを予防し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の臨床的症状が、疾病、疾患、又は症候群にさらされうるか又は罹りやすいが、疾病、疾患、又は症候群をまだ経験していないか又はその徴候を示していない動物において発症しないようにすること；(ｉｉ)疾病、疾患、又は症候群を阻害し、つまり、その進行を阻止すること；及び(ｉｉｉ)疾病、疾患、又は症候群を緩和し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の後退を生じさせることを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調整が必要であり、当業者による常套的な実験により確認することができる。他の実施態様では、ここで使用される疾病、疾患、又は症候群を「治療する」又は「治療」は、(ｉ)疾病、疾患、又は症候群を阻害し、その進行を阻止すること；及び(ｉｉｉ)疾病、疾患、又は症候群を緩和し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の後退を生じさせることを含む。
【０１１２】
「ＳＲＣ及び／又はＡＢＬキナーゼ阻害剤」は、例えばダサチニブ、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ(登録商標)）、及び国際公開第２００６／０７４０５７号に記載の化合物を含む。
【０１１３】
「ＶＥＧＦＲ阻害剤」は、例えば、次のものの一又は複数を含む：ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＤ６４７４（バンデタニブ、Ｚａｃｔｉｍａ）、ソラフェニブ、アンジオザイム、ＡＺＤ２１７１（セディラニブ）、パゾパニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ＳＵ５４１６（セマキサニブ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）、ＡＥＥ７７８、ＲＡＦ２６５、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表７の化合物、及び国際公開第２００４／０５０６８１号及び国際公開第２００４／００６８４６号に記載の化合物。
【０１１４】
発明の実施態様
次の段落は本発明を実施するために使用することができる化合物の多くの実施態様を提示する。それぞれの場合、実施態様は、記載された化合物並びに個々の異性体及び異性体混合物の双方を含む。また、それぞれの場合、実施態様は、記載された化合物及び個々の異性体及びその異性体混合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、及び／又は溶媒和物を含む。
【０１１５】
本発明の一実施態様（Ａ）は、式（ＩＶ）：
2010523677.tif 000024
の式（ＩＩＩ）の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；ここで、Ｒ１及びＲ２は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１１６】
本発明の他の実施態様（Ｂ）は、式（Ｖ）：
2010523677.tif 000025
の式（ＩＩＩ）の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、及びＲ１８は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１１７】
本発明の他の実施態様（Ｃ）は、式（ＶＩ）：
2010523677.tif 000026
の式（ＩＩＩ）の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；ここで、Ｒ１、Ｒ８、及びＲ１８は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１１８】
本発明の他の実施態様（Ｄ）は、式（ＶＩＩ）：
2010523677.tif 000027
の式（ＩＩＩ）の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、及びＲ１８は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１１９】
本発明の他の実施態様（Ｅ）は、式（ＶＩＩＩ）：
2010523677.tif 000028
の式（ＩＩＩ）の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；ここで、Ｒ１、Ｒ８、及びＲ１８は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２０】
本発明の他の実施態様（Ｆ）は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２１】
本発明の他の実施態様（Ｇ）は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその単一の異性体に関し、ここで、化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり、ここで、
Ｒ１８は−Ｌ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３ａ、又は−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｌは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１９であり；
Ｒ１０は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は水素又はアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１９は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１７は水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；及び
Ｒ２３ａは置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、又は置換アリールであり；
また式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２２】
本発明の他の実施態様（Ｈ）は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１８は−Ｌ−Ｒ９であり、Ｌは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２３】
本発明の他の実施態様（Ｑ）は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１８は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２４】
本発明の他の実施態様（Ｊ）は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３ａであり、ここで、Ｒ２３ａは置換アリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２５】
本発明の他の実施態様（Ｋ）は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ１８は−Ｌ−Ｒ９であり、Ｌは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２６】
本発明の他の実施態様（Ｒ）は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ１８は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２７】
本発明の他の実施態様（Ｌ）は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキルであり；Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３ａであり、ここで、Ｒ２３ａは置換アリール、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルであり；又はその単一の異性体に関し、ここで化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた場合によってはその水和物としてであり；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ））における他の全ての基は式（ＩＩＩ）の化合物に対して発明の概要で定義された通りである。
【０１２８】
本発明の他の実施態様は、式ＩＩの化合物に関し、ここで、Ｒ３２はシクロペンチルであり；Ｒ２８はＲ２８ａであり、Ｒ２８ａはチアゾール−２−イル又はチアゾール−５−イルであり、Ｒ２９はＲ２９ａであり、Ｒ２９ａは未置換ピペラジニル又はピペリジニルであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式ＩＩの化合物に関し、ここで、Ｒ３２はシクロペンチルであり；Ｒ２８はＲ２８ａであり、Ｒ２８ａはチアゾール−５−イルであり、Ｒ２９はＲ２９ａであり、Ｒ２９ａはピペラジニル又はピペリジニルであり、ここで、ピペラジニル及びピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１２９】
本発明の他の実施態様は、式ＩＩの化合物に関し、ここで、Ｒ３２はエチルであり；Ｒ２８はＲ２８ｂであり、Ｒ２８ｂはイミダゾイルであり、Ｒ２９はＲ２９ｂであり、Ｒ２９ｂはピラゾリルであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３０】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はピラゾリル、チアジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２３はアルキル又はフェニルメチルであり；Ｒ２５はピペリジニル又はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル及びピペリジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３１】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はピラゾリルであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３２】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はエチル又はシクロペンチルであり；Ｒ２１はピラゾリルであり；Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１はピラゾリルであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３３】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はチアジアゾリルであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１はチアジアゾリルであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３４】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はエチル、シクロペンチル、又はテトラヒドロフラニルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；Ｒ２２は水素、又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２３はアルキル又はフェニルメチルであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−、Ｒ２０はシクロアルキルであり、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３であり、Ｒ２２は水素又はハロであり、Ｒ２３はアルキル又はフェニルメチルであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２５はピペリジニル又はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル及びピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３６】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２５はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２５はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２５はピペラジニルであり、ここで、ピペラジニルは、メチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３７】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり；Ｒ２２は水素又はハロであり；Ｒ２５はピペリジニルであり、こで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−、Ｒ２０はシクロアルキル、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５であり、Ｒ２２は水素であり、Ｒ２５はピペリジニルであり、ここで、ピペリジニルはアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３８】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−、Ｒ２０はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｒ２１はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく）であり、Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、Ｒ２０はシクロアルキル、Ｒ２１はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく）であり、Ｒ２２はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１３９】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、Ｒ２０はアルキルであり、Ｒ２１  はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよく）であり、Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４０】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はイミダゾリルであり；Ｒ２２はブロモであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキルであり；Ｒ２１はイミダゾリルであり；Ｒ２２はブロモであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４１】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；Ｒ２２は水素又はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４２】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−、Ｒ２０はアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２１はイミダゾリルであり、Ｒ２２は水素であり、ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、Ｒ２０はアルキルであり、Ｒ２１はイミダゾリルであり、Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４３】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はピペラジニル（アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよい）であり；Ｒ２２はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はシクロアルキルであり；Ｒ２１は、アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり；Ｒ２２はハロであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ２０はシクロペンチルであり；Ｒ２１は、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり；Ｒ２２はブロモであり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４４】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、Ｒ２０はエチル、Ｒ２１はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり、Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、Ｒ２０はエチルであり、Ｒ２１は一のアルキルで置換されていてもよいピペラジニルであり、Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体としてまた場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４５】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ａは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、Ｒ２０はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２１はアルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一の基で置換されていてもよいピペラジニルであり、Ｒ２２は水素であり；ここで、化合物は場合によってはその単一の異性体であり、また場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によっては溶媒和物としてまた加えて場合によってはその水和物としてである。
【０１４６】
本発明の他の実施態様（Ｍ）は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によってはその溶媒和物又は水和物として含有しまた薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１４７】
本発明の他の実施態様（Ｎ）は、疾病がＰＩ３Ｋαによって直接的又は間接的になされる制御されない、異常な、及び／又は望まれない細胞活動を伴う疾病、疾患、又は症候群を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によってはその溶媒和物又は水和物としてである）又はその薬学的組成物の治療的有効量をその必要のあるヒトに投与することを含む。他の実施態様では、化合物は表２及び表３から選択される。
【０１４８】
本発明の他の実施態様（Ｐ）は、疾病、疾患、又は症候群を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によってはその溶媒和物又は水和物としてである）又はその薬学的組成物の治療的有効量；及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤をその必要のあるヒトに投与することを含む。
【０１４９】
（Ｐ）の他の実施態様では、疾病は癌である。の実施態様では、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌（消化管カルチノイド腫瘍及び消化管間質腫瘍を含む）、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、又は甲状腺癌である。他の実施態様では、癌は卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、又は神経膠芽腫である。他の実施態様では、化合物は表２及び表３から選択される。
【０１５０】
本発明の他の実施態様（Ｔ）は、癌を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩としてまた場合によってはその溶媒和物又は水和物としてである）又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物の治療的有効量及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物の治療的有効量を一又は複数の化学療法剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１５１】
実施態様（Ｔ）の他の実施態様では、一又は複数の化学療法剤は、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、アルキル化剤、タキサン、白金剤、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ラパマイシン、テモゾロマイド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ（イレッサ(登録商標)）、エルロチニブ（タルセバ(登録商標)）、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＨＫＩ−２７２、ペリチニブ、カネルチニブ、及びラパチニブから独立して選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ラパマイシン、テモゾロマイド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ、エルロチニブ、及びラパチニブから独立して選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二はラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、及びエルロチニブから独立して選択される。
【０１５２】
実施態様（Ｔ）の他の実施態様では、化学療法剤の一又は複数は、白金剤及びタキサンから独立して選択される。他の実施態様では、化学療法剤は一又は二は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びパクリタキセルから独立して選択される。
【０１５３】
実施態様（Ｔ）の他の実施態様では、化学療法剤の一又は複数はＥＧＦＲ阻害剤である。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二はＥＧＦＲ阻害剤である。他の実施態様では、化学療法剤の一つはラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ(登録商標)）、ゲフィチニブ（イレッサ(登録商標)）、エルロチニブ（タルセバ(登録商標)）、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＡＥＥ７７８、ＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、及びＣＩ１０３３から選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。
【０１５４】
実施態様（Ｔ）の他の実施態様では、化学療法剤の一又は複数はＥｒｂＢ２阻害剤である。他の実施態様では、化学療法剤の一つは、ラパチニブ、ＥＸＢ−５６９、ＨＫＩ２７２、ＣＩ１０３３、及びＰＫＩ−１６６から選択されるＥｒｂＢ２阻害剤である。
【０１５５】
実施態様（Ｔ）の他の実施態様では、化学療法剤の一又は複数はラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ  ９３、ＰＩ１０３、及びＳＦ１１２６から選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一つはラパマイシンである。
【０１５６】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、放射線と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１５７】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、一又は複数の抗体と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１５８】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、外科手術と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１５９】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、一又は複数のホルモン療法と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１６０】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、骨髄又は末梢血幹細胞移植、放射線療法、一又は複数の抗体、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、抗体は、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ１９Ｄ１２ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂ及びトラスツズマブから選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、イマチニブ（つまりＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)）、ＰＫＣ４１２、ＣＥＰ−７０１、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、アントラサイクリン薬、例えばダウノルビシン又はイダルビシン（ダウノマイシン、イダマイシン）、６−チオグアニン、及び顆粒球コロニー刺激因子、例えばニューポジェン又はリューカインから選択される。
【０１６１】
本発明の他の実施態様は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、骨髄又は末梢血幹細胞移植、放射線療法、一又は複数の抗体、一又は複数の化学療法剤、免疫療法、及び一又は複数の抗体から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、イマチニブ（つまりＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)）、ＰＫＣ４１２、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ）、シトシン、シトシンアラビノシド、ダサチニブ、ＡＭＮ１０７、ＶＸ６８０（ＭＫ０４５７）、及びシタラビン（ａｒａ−Ｃ）から選択され；他の実施態様では、化学療法剤の一又は複数はイマチニブ（つまりＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)）及びダサチニブから選択される。他の実施態様では、免疫療法は、インターフェロン−αのようなインターフェロン療法から選択される。
【０１６２】
本発明の他の実施態様は、前立腺癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術（凍結外科を含む）、放射線療法、一又は複数の化学療法剤、一又は複数の抗体、及び一又は複数のホルモン療法から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、抗体の一又は二は、αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ＭｏＡｂである。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ラパマイシン、ミトキサントロン、プレドニソン、ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、及びカルボプラチンから選択される。他の実施態様では、ホルモン療法の一又は二は、アンドロゲン枯渇療法又はアンドロゲン抑制療法である。他の実施態様では、一又は二の治療はタキサンである。
【０１６３】
本発明の他の実施態様は、メラノーマを治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数の免疫療法、一又は複数のホルモン療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二はアルキル化剤、タキサン、白金剤、及びＲａｆ阻害剤から独立して選択される。他の実施態様では、一又は二の化学療法剤は、ソラフェニブ、パクリタキセル（タキソール(登録商標)）、ドセタキセル（タキソテール(登録商標)）、ダカルバジン、ラパマイシン、イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ(登録商標)）、ソラフェニブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ビンブラスチン、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、メルファラン、及びイミキモド（Ａｌｄａｒａ）から選択される。他の実施態様では、免疫療法の一又は二は、イピリムマブ、インターフェロン−α及び／又はインターロイキン−２から選択される。他の実施態様では、ホルモン療法の一又は二はタモキシフェンである。
【０１６４】
本発明の他の実施態様は、結腸又は直腸癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数の抗体、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、手術は、局所切除、高周波療法、大腸の部分切除、ポリープ切除、局所経肛門的切除、低位前方切除術、腹会陰式切除術、及び骨盤内容除去術から選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンを含む）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、カペシタビン（ゼローダ）、イリノテカン（カンプトサー）、ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５−ＦＵ、オキサリプラチン）、及びロイコボリンから選択される。他の実施態様では、抗体の一又は二は、セツキシマブ（アービタックス）及びベバシズマブ（アバスチン）から選択される。
【０１６５】
本発明の他の実施態様は、膵臓癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンを含む）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルを含む）、トポテカン、イリノテカン、カペシタビン、ストレプトゾシン、エルロチニブ（タルセバ）、セツキシマブ、ロイコボリン、及びカペシタビン（ゼローダ）から選択される。
【０１６６】
本発明の他の実施態様は、乳癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される治療的有効量の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数の化学療法剤、一又は複数のホルモン療法、及び一又は複数の抗体から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ(登録商標)）、パクリタキセル（タキソール(登録商標)）、ドセタキセル、カペシタビン、シクロホスファミド（シトキサン）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、フルオロウラシル、及びメトトレキセート）、メトトレキセート、フルオロウラシル、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、ビノレルビン（ナベルビン）、カペシタビン（ゼローダ）、ペグリポソームドキソルビシン（ドキシル）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ＡＣ（アドリアマイシン及びシクロホスファミド）、アドリアマイシン、及びパミドロネート又はゾレドロン酸（骨の弱さの治療のため）から選択される。他の実施態様では、ホルモン療法の一又は二は、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、卵巣機能抑制、ラロキシフェン、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ（ゴセレリン及びリュープロリドを含む）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、及び一又は二のアロマターゼ阻害剤から選択される；他の実施態様では、アロマターゼ阻害剤一又は二は、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、及びエキセメスタン（アロマシン）から選択される。他の実施態様では、抗体の一又は複数は、αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂ、ベバシズマブ（アバスチン）、及びトラスツズマブから選択される。
【０１６７】
本発明の他の実施態様は、乳癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、一又は複数の化学療法剤及び一又は複数の抗体から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ラパマイシン、ラパチニブ、及びエルロチニブから選択される。他の実施態様では、抗体の一つはトラスツズマブである。
【０１６８】
本発明の他の実施態様は、非小細胞肺癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数の抗体、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテールＲ）、ゲムシタビン（ジェムザール(登録商標)）、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、エルロチニブ（タルセバ(登録商標)）、ゲフィチニブ（イレッサ）、及びペメトレキセドから選択される。他の実施態様では、抗体の一つは、ベバシズマブである。他の実施態様では、化学療法剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテール(登録商標)）、及びエルロチニブ（タルセバ(登録商標)）から選択される。
【０１６９】
本発明の他の実施態様は、非小細胞肺癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、放射性ヨード療法、一又は複数のホルモン療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、白金剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）、ゲフィチニブ、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ホスファミド、イホスファミド、シクロホスファミド、シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン（ＣＡＶ）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、及びドセタキセルから選択される。
【０１７０】
本発明の他の実施態様は、乳頭又は未分化甲状腺癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、放射性ヨード療法、一又は複数のホルモン療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、甲状腺ホルモン丸薬、ドキソルビシン及び白金剤から選択される。他の実施態様では、ホルモン療法の一つは放射性ヨウ素アブレーションである。
【０１７１】
本発明の他の実施態様は、子宮内膜癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数のホルモン療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、ホルモン療法の一又は二は、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、及び酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ）及び酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）を含むプロゲスチンから選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンを含む；他の例では、シスプラチン）、タキサン（パクリタキセルを含む）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキセート、及びビンブラスチンから選択される。
【０１７２】
本発明の他の実施態様は、卵巣癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数の抗体、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、抗体の一つはベバシズマブから選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンを含む）、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルを含む）、トポテカン、アントラサイクリン（ドキソルビシン及びリポソームドキソルビシンを含む）、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン（ナベルビン）、ヘキサメチルメラミン、イホスファミド、エトポシド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、イホスファミド、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドから選択される。他の実施態様では、治療の一又は複数は、一又は二の化学療法剤から選択され、ここで、化学療法剤は、白金剤及びタキサンから独立して選択される。
【０１７３】
本発明の他の実施態様は、膠芽細胞腫を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、一又は複数の化学療法剤、一又は複数の抗痙攣剤、及び一又は複数の腫脹低減剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、放射線療法は、体外照射療法、組織内放射線治療、及び定位的放射線治療から選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、エルロチニブ（タルセバ）、ベバシズマブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ラパマイシン、テモゾロマイド、シスプラチン、ＢＣＮＵ、ロムスチン、プロカルバジン、及びビンクリスチンから選択される。他の実施態様では、抗痙攣剤の一又は二は、ジフェニルヒダントイン（ディランチン）から選択される。他の実施態様では、腫脹低減剤の一又は二は、デキサメタゾン（デカドロン）から選択される。他の実施態様では、治療の一つは、一又は二の化学療法剤であり；他の実施態様では、化学療法剤の一又は二はエルロチニブ及びテモゾロマイドから独立して選択される。
【０１７４】
本発明の他の実施態様は、子宮頸癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、手術は、凍結外科手術、レーザ手術、電気外科的ループ切除、円錐切除術、単純子宮摘出術、及び広範子宮全摘術及び骨盤リンパ節郭清から選択される。他の実施態様では、放射線療法は、いわゆる体外照射療法及び小線源近接照射療法から選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、パクリタキセル、トポテカン、イホスファミド、ゲムシタビン、ビノレルビン、及びフルオロウラシルから選択される。
【０１７５】
本発明の他の実施態様は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、免疫療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、手術は切除及び高周波療法から選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、シプロヘプタジン、ＳＯＭ２３０、オクトレオチド及びランレオチドから選択される。他の実施態様では、免疫療法はインターフェロンである。
【０１７６】
本発明の他の実施態様は、消化管間質腫瘍を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、放射線療法、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）から独立して選択される。
【０１７７】
本発明の他の実施態様は、肝細胞癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、手術、高周波アブレーション、エタノールアブレーション、凍結外科手術、肝動脈塞栓術、化学塞栓術、放射線、及び一又は複数の化学療法剤から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、手術は、切除及び移植から選択される。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ソラフェニブ、５−フルオロウラシル及びシスプラチンから独立して選択される。
【０１７８】
本発明の他の実施態様は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、放射線、一又は複数の化学療法剤、インターフェロン療法、一又は複数の抗体、及び骨髄又は末梢血幹細胞移植から選択される治療法の一又は複数と組み合わせて患者に投与することを含む。他の実施態様では、化学療法剤の一又は二は、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニソン）、クロラムブシル、フルダラビン、及びエトポシドから独立して選択される。他の実施態様では、抗体は、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、及びアレムツズマブから選択され；他の実施態様では、抗体はリツキシマブである。
【０１７９】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、放射線及び外科手術と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１８０】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、放射線及び一又は二の化学療法剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１８１】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物（ここで、該化合物は場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物としてである）の治療的有効量、又は式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の治療的有効量と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、外科手術及び一又は二の化学療法剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
【０１８２】
本発明の他の実施態様は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、式Ｉ、ＩＩ、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物又は表１及び表２及び表３から選択される化合物の有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、また加えて場合によってはその薬学的組成物として、細胞又は複数の細胞に投与することを含む。
【０１８３】
代表的化合物
式ＩＩＩの代表的な化合物を以下に示す。該例は単なる例示に過ぎず、発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、及びケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）によって合意された命名規則を系統的に適用することによって命名されている。化合物名は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェアｖ．８．０８リリース、製品バージョン８．０８を使用して作成した。表１中に記載された化合物のそれぞれは、個々の異性体（適切な場合）並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物として調製することができる。
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【０１８４】
本発明の他の化合物
式ＩＩの代表的な化合物を以下に示し、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、及びケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）によって合意された命名規則を系統的に適用することによって命名する。化合物名は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェアｖ．８．０８リリース、製品バージョン８．０８を使用して作成した。表２中に記載された化合物のそれぞれは、個々の異性体（適切な場合）並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物として調製することができる。
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【０１８５】
式Ｉの代表的な化合物を以下に示す。該例は単なる例示に過ぎず、発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、及びケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）によって合意された命名規則を系統的に適用することによって命名されている。化合物名は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェアｖ．８．０８リリース、製品バージョン８．０８を使用して作成した。表３中に記載された化合物のそれぞれは、個々の異性体（適切な場合）並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物として調製することができる。
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【０１８６】
一般的投与
一態様では、本発明は、本発明に係るＰＩ３Ｋ阻害剤と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。ある種の他の好適な実施態様では、投与は経口経路による。純粋な形態又は適切な薬学的組成物での本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の投与は、同様の有益性を提供するため、薬剤投与の許容される任意の方式によって実施することができる。よって、投与は、固体、半固体、凍結乾燥パウダー、又は液体投与形態、例えば錠剤、坐薬、丸薬、軟質の弾性的な及び硬質のゼラチンカプセル、パウダー、溶液、懸濁液、又はエアゾール等を、特に厳密な用量での単一投与に適した単位用量形態で、例えば経口的、経鼻的、非経口的(静脈内、筋内、又は皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、嚢内、又は経腸的になすことができる。
【０１８７】
組成物は一般的な薬学的担体又は賦形剤と活性剤として本発明の化合物を含み、加えて担体及びアジュバント等を含みうる。
【０１８８】
アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー、香料、乳化剤、及び分散剤が含まれる。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確実に微生物の作用を防止することができる。また、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有していることが望ましい。注射可能な製薬的形態での長時間吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延化させる薬剤を使用することによりもたらすことができる。
【０１８９】
所望されるならば、本発明の製薬用組成物は、少量の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等をまた含有しうる。
【０１９０】
製剤の選択は、様々な因子、例えば薬剤投与形式(例えば経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤が好ましい)及び薬物物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、薬学的製剤が、表面積の増加、つまり粒径の減少によってバイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づいて、バイオアベイラビリティに劣る薬剤に対して特に開発された。例えば、米国特許第４１０７２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された１０から１０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第５１４５６８４号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子(４００ｎｍの平均粒径)に粉砕し、ついで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る薬学的製剤の製造方法を記載している。
【０１９１】
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な水性又は非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、及び滅菌した注射用溶液又は分散液に再構成される滅菌パウダーを含みうる。適切な水性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、適切なそれらの混合物、植物性油(例えばオリーブ油)、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には要求される粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１９２】
投与の好ましい一経路は、予防的であろうとなかろうと、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る一般的な毎日の用量を使用する経口投与である。
【０１９３】
経口投与のための固形投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、及び顆粒が含まれる。このような固形投与形態では、活性化合物は、少なくとも一の常套的な不活性賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は(ａ)フィラー又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(ｂ)バインダー、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム、(ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、(ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、(ｅ)溶解抑制剤、例えばパラフィン、(ｆ)吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、(ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、(ｈ)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、及び(ｉ)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合は、投与形態は緩衝剤をまた含みうる。
【０１９４】
上述した固形投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、及び当該分野でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、沈静剤を含んでよく、またこのような組成物は、遅延化された形で、腸管のある部分に活性化合物又は化合物類を放出させるようにすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切であるならば、一又は複数の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
【０１９５】
経口投与される液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。このような投与形態は、例えば本発明の化合物又はそれらの製薬的に許容可能な塩、及び任意の製薬用アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；溶解剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解又は分散等させ、溶液又は分散液を形成させることにより調製される。
【０１９６】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等を含みうる。
【０１９７】
直腸投与される組成物は、例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、よって適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ロウとを混合することにより調製可能な坐薬である。
【０１９８】
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、及び必要な場合は任意の保存料、バッファー、又は噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、及び溶液はまたこの発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１９９】
圧縮ガスを用いて本発明の化合物をエアロゾール形態に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
【０２００】
一般的に、意図される投与方式に応じて、製薬的に許容可能な組成物は、本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を約１重量％から約９９重量％、適切な製薬用賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例では、組成物は、本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩が約５重量％から約７５重量％であり、残りが適切な製薬的に許容可能な賦形剤である。
【０２０１】
このような投与形態を調製するための実際の方法は、当業者に知られ、又は明らかであり；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、１８版、(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと。投与される組成物は、とにかく、この発明の教唆に従い、疾患状態の治療のために治療的有効量の本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含む。
【０２０２】
本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定の疾患状態の重症度、及び治療を受けている患者を含む多様な要因に応じて変化するであろう、治療的有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１から１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば用量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲とされる。しかしながら、使用される特定の用量は変わりうる。例えば、用量は、患者の必要性、処置される病状の重症度、及び使用される化合物の製薬的活性度を含む多くの要因に依存しうる。特定の患者への最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
【０２０３】
固定された用量として処方される場合、そのような併用製品は上述の投薬範囲で本発明の化合物を、その承認された投薬範囲で他の薬学的に活性な薬剤を用いる。本発明の化合物はあるいは併用製剤が不適切なときには既知の薬学的に許容可能な薬剤と連続的に使用されうる。
【０２０４】
有用性
表１、２、及び３の化合物は、生物学的実施例１に記載したアッセイを用いて試験し、ＰＩ３Ｋインヒビターであると決定した。よって、式ＩＩＩの化合物は、疾患、特にＰＩ３Ｋ活性が疾患の病理及び／又は総体症状に寄与する癌を治療するのに有用である。例えば、ＰＩ３Ｋ活性がその病理及び／又は総体症状に寄与する癌には、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頚癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び甲状腺癌が含まれる。
【０２０５】
ＰＩ３Ｋ活性と化合物によるその阻害を測定するために適したインビトロアッセイは知られている。ＰＩ３Ｋ活性を測定するためのインビトロアッセイの更なる詳細については、下記の生物学的実施例、実施例１を参照のこと。ここに開示した実施例並びに当該分野において開示されたものに従って、当業者ならばこの発明の化合物の阻害活性を決定することができる。
【０２０６】
細胞ベース活性の測定のアッセイは後記する生物学的実施例２、３、及び４に記載され、また当該分野で知られている。
【０２０７】
様々な癌の適切なインビボモデルが当業者には知られている。前立腺腺癌、膠芽細胞腫、肺癌、乳腺腺癌のためのインビボアッセイの更なる詳細は、後記の生物学的実施例５、６、７、８、９、及び１０を参照のこと。
【０２０８】
一般的合成
本発明の化合物は、以下に記載した合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)又はBachem (Torrance, Calif.)のような商業的な供給者から入手可能であるか、あるいはFieser及びFieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition)及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような文献に記載されている手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証しているものであり、これらのスキームに対する様々な変形がなされ得、この開示を参照する当業者に示唆される。出発材料及び反応の中間体は、限定するものではないが、濾過、蒸溜、結晶化、クロマトグラフィー等を含む一般的な技術を使用して単離し精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
【０２０９】
別のことが記載されない限り、ここに記載される反応は、大気圧で約−７８℃から約１５０℃までの範囲、他の実施態様では約０℃から約１２５℃までの範囲、他の実施態様ではおよそ室温（あるいは雰囲気温度）、例えば約２０℃の温度で生じる。別のことが記載されない限り（水素化の場合）、全ての反応は窒素雰囲気下で実施される。
【０２１０】
プロドラッグは当業者に知られた技術によって調製することができる。これらの技術は一般には与えられた化合物中の適当な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は常套的な操作又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従い調製することができる。プロドラッグの完全な検討は、何れもあらゆる目的のために出典明示によりここに援用されるT.Higuchi及びV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
【０２１１】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、その構造中に不斉炭素原子又は第４級化窒素原子を有しうる。ここに記載された合成法によって調製することができる本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、また鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物はまた幾何異性体としても存在しうる。かかる単一の立体異性体、そのラセミ化合物及び混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。本発明の化合物のあるものは互変異性体として存在しうる。例えば、ケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノール形態で存在し得；アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在し得；エナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在し得る。かかる互変異性体の全てが本発明の範囲にある。
【０２１２】
本発明はまた本発明の化合物のＮ-オキシド誘導体及び保護誘導体を含む。例えば、本発明の化合物が酸化しうる窒素原子を含む場合、その窒素原子は当該分野でよく知られた方法によってＮ-オキシドに転化され得る。本発明の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基のような基を含んでいる場合、これらの基は、適切な「保護基」（protecting group又はprotective group）で保護され得る。適切な保護基の網羅的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991に見出すことができ、その開示の全体を出典明示によりここに援用する。本発明の化合物の保護された誘導体は当該分野においてよく知られた方法によって調製することができる。
【０２１３】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、慣用技術を使用して分離することができる。鏡像異性体（Ｒ-及びＳ-異性体）を、当業者に知られている方法により、例えば、結晶化により例えば分離することができるジアステレオ異性体の塩又は複合体を生じさせることにより；例えば、結晶化、一の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化又は還元の後、修飾された鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体を分離することにより；又はキラル環境下で、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル担体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の何れかにより他の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主成分である鏡像異性体を更に富化することもできる（同時の収量損失を伴う）。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒での溶解形態並びに未溶解形態で存在し得る。一般に、溶解形態は本発明の目的に対しては未溶解形態と均等であると考えられる。
【０２１５】
本発明の化合物を調製するための化学は当業者に知られている。実際、本発明の化合物を調製するための一を超える方法が存在しうる。特定の例では、M. Barvian等 J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616；S. N. VanderWei等 J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387；P. L. Toogood等 J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406；J. Kasparec等 Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570；及びそこに引用された文献を参照のこと。また出典明示によりここに援用する特許付与前公報ＵＳ２００４／０００９９９３Ａ１（M. Angiolini等）、及びそこに引用された文献を参照のこと。次の実施例は発明を例証するが限定するものではない。ここで引用された全ての文献は出典明示によりその全体を援用する。
【０２１６】
Ｒ’がＲ３２であり、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３２が発明の概要において式ＩＩの化合物に対して定義された通りである式ＩＩの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【０２１７】
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市販の２−メチル−２−チオシュードウレアサルフェートの水のような溶媒中の溶液に、炭酸ナトリウムのような塩基及び式１０の中間体を室温で加える。反応混合物を一晩又はそれ以内で撹拌する。中和後、１１を濾過によって集めた後減圧乾燥させる。ついで、１１をＰＯＣｌ３で処理し、反応を還流までおよそ２時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固させる。１は更なる精製なしに次工程で直接使用することができる。
【０２１８】
式２ａの中間体は、水のような溶媒中で式１の中間体を第一級アミンＲ’ＮＨ２と加熱して反応させることによって調製する。ついで、２ａを、メタノールのような溶媒中で約０℃にて一塩化ヨード又は一臭化ヨードで処理し、反応が完了するまで必要に応じておよそ一晩又はそれ以内の間、反応させて３ａを形成する。完了後、残留物をアセトンと共に粉砕する。あるいは、完了後、反応混合物を０．２Ｎのチオ硫酸ナトリウム中に注いで過剰のヨードをクエンチすることができる。
【０２１９】
ついで、中間体３ａを、トリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（＋）ＢＩＮＡＰのような触媒の存在下で、アクリル酸エチルと、ＤＭＡ又はＤＭＦのような溶媒中で反応させる。反応をおよそ９５−１００℃まで加熱し、反応が完了するまで必要に応じておよそ一晩又はそれ以内の間、反応させて４ａを形成する。ついで、４ａを、場合によっては、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２０】
５ａは、大体室温で、場合によってはＤＩＥＡのような塩基の存在下で４ａをＤＢＵで処理することによって調製する。ついで、反応混合物を還流まで又は約１７０℃まで加熱して、完了するまで、およそ５−１５時間、進行させる。溶媒の蒸発後、残留物をアセトンと共に粉砕し、濾過によって集めて５を得る。あるいは、反応を室温まで冷却させた後、カラムクロマトグラフィーによって直接精製する。
【０２２１】
６ａは、大体室温で、ＤＣＭのような溶媒中で、Ｂｒ２のような臭素化剤と５ａを反応させることによって調製する。ついで、反応混合物をおよそ一晩撹拌する。得られた生成物を濾過した後、ＤＣＭのような溶媒中に懸濁させ、トリエチルアミンのような塩基で処理する。ついで、混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４のような乾燥剤で乾燥させて６ａを得る。あるいは、完了後、反応混合物を部分的に濃縮し、アセトンを加えた後、濃縮し、酢酸エチルのような溶媒中に沈殿させ、これをついで濾過によって集めて、６ａを得る。
【０２２２】
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ混合物のような又はジオキサン−Ｈ２Ｏ混合物のような溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）２のような触媒の存在下、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｒ２８Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸（又はエステル）を使用して、スズキカップリング法を６について実施することができる。反応混合物を還流まで又は約９５−１００℃までおよそ４時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルで分配させる。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４のような乾燥剤で乾燥させて式７ａの化合物を得る。
【０２２３】
あるいは、トルエンのような溶媒中において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で、また場合によってはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｒ２８Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３のスズ試薬を用いて（遊離の塩基としてか又はＨＢｒ塩のような塩として）６ａについてスティルカップリングを実施することができる。反応は約１１０℃に約４時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、式ＩＩの化合物を得ることができる。あるいは、室温への冷却後、アルミナ担時４０％ＫＦを加える。ついで、混合物をセライトによって濾過してアルミナを除去し、ついでセライトを酢酸エチルのような溶媒で洗浄する。ついで、得られた濾液を１Ｍの水性ＫＦ及びブラインで洗浄することができる。有機層をＭｇＳＯ４のような乾燥剤で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮する。ついで、残留物を塩化メチレン及びヘキサンで粉砕して、式７ａの化合物を得る。
【０２２４】
ついで、７ａのメチルチオ基を、ＤＣＭのような溶媒中で室温にてｍ−ＣＰＢＡで酸化させ、およそ４時間撹拌する。減圧下での溶媒の除去後、生成物を、ジオキサンのような溶媒中で、式
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のアミンで処理し、室温でおよそ一晩撹拌して、式ＩＩの本発明の化合物を得る。
【０２２５】
Ｒ’が式ＩＩＩの化合物に対するＲ１であり（発明の概要において定義された通り）、Ｒ’が式Ｉの化合物に対するＲ２０であり（発明の概要において定義された通り）、Ｒ’が式ＩＩの化合物に対するＲ３２であり（発明の概要において定義された通り）；Ｒ２が式ＩＩＩの化合物に対して発明の概要において定義された通りであり；Ｒ２１及びＲ２２が式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りであり；Ｒ２８及びＲ２９が式ＩＩの化合物に対して発明の概要において定義した通りである式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【０２２６】
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式１４の中間体は、水のような溶媒中で式１３の中間体を第一級アミンＲ’ＮＨ２と加熱して反応させることによって調製する。ついで、１４を、メタノールのような溶媒中で約０℃にて一塩化ヨードで処理し、反応が完了するまで必要に応じておよそ一晩又はそれ以内の間、反応させて１５を形成する。完了後、残留物をアセトンと共に粉砕する。ついで、中間体１５を、ＤＭＡのような溶媒中において、トリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び（＋）ＢＩＮＡＰのような触媒の存在下で、アクリル酸エチルと反応させる。反応をおよそ１００℃に加熱し、反応が完了するまで必要に応じておよそ一晩又はそれ以内の間、反応させて１６を形成する。ついで、１６を場合によってはカラムクロマトグラフィーによって精製する。ついで、２６を、（４ａから５ａの調製の時点で開始する）スキーム１に記載されたものと同じ反応条件を使用して１６から調製することができる。
【０２２７】
ついで、中間体２６を、アセタト（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）又はクロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）触媒及びナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、Ｒ２Ｉ、
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と反応させて、本発明の化合物が得られる。
【０２２８】
Ｒ’がそれぞれ式ＩＩ、Ｉ、及びＩＩＩの化合物に対して発明の概要で定義された通りのＲ３２、Ｒ２０、又はＲ１であり；Ｒ２８が式ＩＩの化合物に対して発明の概要で定義された通りであり；また、Ｒｂが
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（式Ｉの化合物に対して）であり、ここで、Ｒ２１は式Ｉの化合物に対して発明の概要で定義された通りであり、又はＲｂがＩＩＩの化合物に対して発明の概要で定義された通りのＲ２であり、又はＲｂが
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である本発明の化合物はまたスキーム５に従って調製することができる。
【０２２９】
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スキーム３において上述された手順を使用して調製される式１８ａの中間体は、スキーム５に示されるように臭素化することができる。ついで、中間体１９ａを式ＲｂＮＨ２のアミンと反応させて２０ａ（式Ｉ又はＩＩＩの化合物）を得る。ついで、２０ａを、スズキカップリング法を介して式Ｒ２８Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸と反応させて、式ＩＩの本発明の化合物を得る。
【０２３０】
Ｒ’が式ＩＩＩの化合物に対して発明の概要で定義された通りのＲ１であり、又はＲ１が式Ｉの化合物に対して発明の概要で定義された通りのＲ２０であり、Ａがアリール又はヘテロアリールである式Ｉ又はＩＩＩの化合物は、別法では、スキーム６に従って調製することができる。
【０２３１】
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スキーム３において上述されたようにして調製される式１７の中間体は、中間体２１に転換させることができ、ついで、これを式２２のジアミンと反応させて式２３の中間体を得、ついでこれを反応させて式ＩＩＩの化合物を得る。
【０２３２】
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続いて、５０を、室温でｍ−ＣＰＢＡを用いて、対応のスルホンに酸化し、式ＲａＮＨ２のアミンで置換して、５１を得る。
【０２３３】
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式５２の中間体は、例えばＥＤＣＩ及びＨＯＢｔを用い、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏのような溶媒中で、標準的なアミド形成条件を使用して、式ＮＨＲａＲｂのアミンで処理することができる。
【０２３４】
合成実施例
合成例１
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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水（１０００ｍＬ）中２−メチル−２−チオシュードウレアサルフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ、５８．７４ｇ、０．４２２ｍｏｌ）の溶液に室温で炭酸ナトリウム（８１．４４ｇ、０．７６８ｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル（５０ｇ、０．３８４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ｐＨ８への中和後、固形物を濾過によって集めた後、一晩減圧下で乾燥させて、６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５７．２ｇ、収率９５％）の生成物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４７（ｂｓ、１Ｈ）、５．９６（ｂｓ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０２３５】
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６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流まで２時間加熱した後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。粗４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンを更なる精製なしに次の反応において直接使用した。
【０２３６】
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上からの４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンに、水中７０％のエチルアミン溶液３０ｍＬを加えた。反応混合物を５０℃に３時間加熱した。完了後、過剰なエチルアミンを減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させた。固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−エチル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、収率９０％）を得た。
【０２３７】
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メタノール中のＮ−エチル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ一塩化ヨード（２６．５８ｇ、１６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をアセトンで粉砕した。生成物Ｎ−エチル−５−ヨード−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミン−４−アミン（２５．２ｇ、収率７５％）を濾過によって集めた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３８】
2010523677.tif 000048
ＤＭＡ（２６０ｍＬ）中のＮ−エチル−５−ヨード−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミン−４−アミン（２５．２ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（１２．２３ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、（＋）ＢＩＮＡＰ及びトリエチルアミン（２４．６８ｇ、２４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩反応させた。溶媒の蒸発後、残留物を水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した。生成物（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（１６．８ｇ、収率７３％）を、ヘキサン中６−８％の酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３９】
2010523677.tif 000049
ＤＩＰＥＡ中の（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（１６．８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１８．２１ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を還流まで加熱し、１５時間反応させた。溶媒の蒸発後、残留物をアセトンで粉砕した。生成物８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０．７７ｇ、収率７７％）を濾過によって集めた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４０】
2010523677.tif 000050
ＤＣＭ中の８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．３１ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＢｒ２（４．７９ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、固形物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭの蒸発後に生成物６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．９６ｇ、収率８３％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４１】
2010523677.tif 000051
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（１０：１１１ｍＬ）中の６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．７６５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、０．４０８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をＣＨ２Ｃｌ２（Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ），０．１９８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７３６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）と共に加えた。ついで、反応混合物を還流まで加熱し、４時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．５６７ｇ、収率７７％）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４２】
2010523677.tif 000052
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（０．１７６ｇ、７７％、０．７８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ついで、反応混合物を４時間撹拌した。ＤＣＭの蒸発後、ジオキサン（１ｍＬ）及び液体アンモニア（１ｍＬ）を投入した。反応を室温で一晩撹拌した。生成物２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０．４ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
合成例２
（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレートへの代替経路
2010523677.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（７５ｇ、０．５６モル）を、塩化メチレン中のチオ尿素（３３．０ｇ、０．４３モル）の懸濁液に加えた。混合物を還流下で４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、５％のＭｅＯＨ及びジエチルエーテルから結晶化させて、（１Ｅ）−Ｎ’−（アミノカルボノチオイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド（４７．８ｇ、収率７６％）を得た。
【０２４４】
2010523677.tif 000054
ヨウ化メチル（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（１Ｅ）−Ｎ’−（アミノカルボノチオイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド（４７．８ｇ、０．３３モル）の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。５％のＭｅＯＨ及びジエチルエーテルの添加後、化合物が沈殿し、濾過によって集めて、ヨウ化（１Ｅ）−Ｎ’−［アミノ（メチルチオ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド水素塩（９１．０ｇ、収率９６％）。
【０２４５】
2010523677.tif 000055
無水ジクロロメタン（９００ｍＬ）中のヨウ化（１Ｅ）−Ｎ’−［アミノ（メチルチオ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド水素塩（７３．０ｇ、０．２６モル）の溶液に、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（４４ｍＬ、９５％Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、０．３４モル）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１０７ｍＬ、０．７８モル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを加えた。ｐＨを酢酸でｐＨ＝５．０に調整した後、酢酸エチルで抽出し、ついで蒸発させ、適当な溶媒（酢酸エチル−ヘキサン混合物溶媒、およそ２０％の酢酸エチル−ヘキサン）から結晶化させた。これにより、減圧乾燥後に４−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３６．５ｇ、収率６２％）が得られた。
【０２４６】
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４−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６０ｇ、０．２６モル）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３２０ｍＬ）の溶液を還流下で４から５時間加熱した（３０％酢酸エチル及びヘキサンを使用してＴＬＣにより反応をモニター）。反応完了後、オキシ塩化リンをロータリーエバポレーターで除去した。残留物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（６５ｇ）を得た。この化合物は精製なしに使用した。
【０２４７】
2010523677.tif 000057
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１１０ｍＬ、０．８１モル）中の４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（６５ｇ）の溶液に０℃でエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８１モル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層からの溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、５８ｇ（収率８６％）の４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを得た。この物質は更なる精製なしにそのまま使用した。
【０２４８】
2010523677.tif 000058
水素化アルミニウムリチウム溶液（ＬＡＨ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、４５０ｍＬ）に、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５７ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を、ガス発生が止まるまでＨ２Ｏ／ＴＨＦの１：９混合物で注意しながらクエンチさせ、ついでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、２時間よく撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチルで数回抽出した。ついで、水性層をセライトで濾過し酢酸エチルで再び洗浄した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して４１．０ｇ（収率８５％）の［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノールを淡黄色の結晶として得、精製なしに次の工程で使用した。
【０２４９】
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クロロホルム（４０００ｍＬ）中の［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール（４１．０ｇ）の溶液に、酸化マンガン（１２５ｇ、１．４モル）を加え、室温で４時間撹拌した。アルコール化合物の消失が観察されるまで、更に酸化マンガンを加えた。反応混合物をセライトで濾過し、幾分かのクロロホルムで洗浄し、全有機溶媒を蒸発させて、３８ｇ（収率９２％）の４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを無色固形物として得、これを精製なしで次の工程で使用した。
【０２５０】
2010523677.tif 000060
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（９５％、Ａｌｄｒｉｃｈ、８５．１８ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流まで１．５時間加熱し、ＴＬＣ（４：１のヘキサン／酢酸エチル）によってモニターした。反応を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。それに直接カラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチル）を施して、（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレートを白色結晶として得た、４６．１４ｇ（収率９１％）。
【０２５１】
2010523677.tif 000061
（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレートを、中間体１において上述されているようにして、８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに転換させた。
【０２５２】
合成例３
２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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オーバーヘッド攪拌機を装着した三ツ口３Ｌフラスコに、順に、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｇ、０．６９６ｍｏｌ、１当量）、エチルアミン（水中７０％エチルアミン、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、６２５ｍＬ）、６２５ｍＬのＨ２Ｏ、及び１２５ｍＬのＴＥＡ（０．８８９ｍｏｌ、１．２８当量）を加えた。混合物を撹拌し、還流下で２０時間加熱し、その間に反応が均質になった。反応を室温まで冷却させた。揮発性のエチルアミンをロータリーエバポレーターで除去した。沈殿物が生じた。沈殿物を含む水性混合物を室温で２時間静置した後、濾過した。減圧下で乾燥した後、１０６ｇ（収率１００％）の２−アミノ−６−エチルアミノピリミジンを無色固形物として得た。この物質は次の反応でそのまま使用した。
【０２５３】
2010523677.tif 000063
メタノール（１．６Ｌ）中の２−アミノ−６−エチルアミノピリミジン（９８ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に、１５℃で少量ずつＩＣｌ（１１５．０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温で３時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳによりモニターした）。ロータリーエバポレーターによる溶媒の蒸発後、残留物をアセトンで粉砕した。２−アミノ−６−エチルアミノ−４−ヨードピリミジン塩酸塩（１８８．５ｇ、分離収率９３％）を減圧濾過及び乾燥によって得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）；Ｃ７Ｈ１１Ｎ４ＣｌＩに対するＭＳ（ＥＩ）：２７９．１（ＭＨ＋）。
【０２５４】
2010523677.tif 000064
オーバーヘッド機械式攪拌機を装着した三ツ口丸底フラスコに、２−アミノ−６−エチルアミノ−４−ヨードピリミジン塩酸塩（１８８．５ｇ、０．６０ｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２２１ｍＬ、２．０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８５ｍＬ、２．０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．３  Ｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３１．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃まで加熱し、３時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳによりモニターした）。反応完了後、反応混合物を、元の体積のおよそ１／１０まで蒸発させ、５００ｍＬの酢酸エチル及び１０００ｍＬの水で分配した。水性層を酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチルの蒸発後、（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−（エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（１００ｇ、収率６７％）をアセトンからの再結晶化により得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝１６．０Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２５１．３（ＭＨ＋）。
【０２５５】
2010523677.tif 000065
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−（エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（４．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（１０．９５ｇ、４．０当量）に加え、混合物を１６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。その後、混合物を７０℃まで冷却後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて結晶を沈殿させ、室温で１時間撹拌した。結晶を集め、Ｈ２Ｏ及びアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２．７０ｇ（収率７３．５％）の２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを淡い黄色がかった褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する算定値（２０４．２）。実測値：２０５．３１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ分析純度：９８．５％。
【０２５６】
2010523677.tif 000066
２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた後、臭素（０．７５ｍＬ、１．１０当量）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で反応混合物のほぼ８０％容量蒸発させた後、アセトンを加えて３．５４ｇの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを黄褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏに対する理論値（２８３．１２）。実測値：２８５．１５（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：９７．７％。
【０２５７】
合成例４
８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000067
１５．０ｇの６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを入れた５００ｍＬの丸底フラスコにＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＶｉｇｒｅｕｘカラムに取り、窒素下で９０℃にて攪拌した。４時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物が高収率で形成されたことを示していた。ＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターによって除去し、２×３００ｍＬのＣＨＣｌ３及び２×３００ｍＬのトルエンで共沸混合させた。濃厚な黄色油として４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンを数時間、高真空下に置いた後、直ぐに次の反応で使用した。
【０２５８】
2010523677.tif 000068
３５０ｍＬの圧力管中において７０ｍＬのＴＨＦ中の２２．０ｇ（１２５．９６ｍｍｏｌ）の粗４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンにイソプロピルアミン（１００ｍＬ）を非常にゆっくりと加えた。注意：残留ＰＯＣｌ３は発煙及び発泡を引き起こすので、添加は０℃で行った。酸がクエンチしたところで、更に５０ｍＬのイソプロピルアミンを加え、圧力管をシールした。反応容器を６０℃にして一晩攪拌した。ＬＣＭＳは非常に少ない出発物質を示した。溶媒を蒸発させると、Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンが粘性のある黄色油として残った。粗物質を次の工程まで直接取り上げた。
【０２５９】
2010523677.tif 000069
４００ｍＬのメタノール中において、実施例１に記載されたものと類似の手順を使用して調製したＮ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（４４．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の粗溶液に、室温で少量ずつＩＣｌ（４０．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を３時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。ロータリーエバポレーターによる溶媒の蒸発後、残留物をアセトンで粉砕して、５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３７（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）。
【０２６０】
2010523677.tif 000070
圧力管において、５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（８．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．２４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．５９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をその順で１０．８ｍＬのＤＭＡに加え、シールした。反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応を、ＡＣＮで洗浄する短いシリカプラグを通した濾過により停止させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した後、１０％の水性ＬｉＣｌと、続いて水及びブラインで抽出した。注意：クロマトグラフィーで分解を生じる全ＤＭＡを除去するために抽出が必要である。２０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して、試料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組合せ、少なくして、２．５ｇ（収率３４％）の（２Ｅ）−３−［４−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］アクリル酸エチルを黄色／オレンジ色の油として得た。
【０２６１】
2010523677.tif 000071
（Ｅ）−３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（２．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を穏やかに温めることによって酢酸に溶解させた。試料を、１８０℃、３００Ｗ、及び２００ＰＳＩで６時間、マイクロ波反応器中に配した。生成物を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組合せ、８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに黄色粉末（１．２０ｇ、収率５７％）として減じ、ついでこれを高真空下で一晩乾燥させた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）。
【０２６２】
2010523677.tif 000072
８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５．３８ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶解させた。撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３．９７ｇ、６４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料を３００ｍＬのＤＣＭ及び３００ｍＬのＫ２ＣＯ３で希釈し、塩基を加えたところ、過剰のＨ２Ｏに溶解した白色沈殿物が形成された。有機層を更にＨ２Ｏ及びブラインで抽出し、ついでＮａ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．０ｇ、収率９９％）を淡黄色の油として得、これを直ぐに次の反応で使用した。
【０２６３】
同じ又は類似の合成技術を使用し、適切な試薬で置換して、８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製した。
【０２６４】
合成例５
２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000073
３５０ｍＬの圧力管において、８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（およそ３．０ｇ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。攪拌しながら、ＮＨ３（ｇ）を溶液全体に１．５分バブリングした。約１２０秒で淡黄色からオリーブグリーンへの色の変化が観察された。管をシールし、室温で一晩攪拌した。沈殿物が形成された。沈殿物を含む反応混合物を略乾固するまで減じ、濾過し、最小量の冷ＴＨＦで洗浄し、２．８８ｇの２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
【０２６５】
2010523677.tif 000074
０℃で８０ｍＬのＤＣＭに溶解させた２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．８８ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４．２１ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）臭素を加えた。反応容器を氷浴から取り除き、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な転換を示していた。試料を蒸発させてＤＣＭと過剰の臭素を取り除いた。オレンジ色の固形物を酢酸エチルに希釈し、１０％のＮａＨＳＯ３、Ｈ２Ｏ、及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２−アミノ−６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを淡黄色の粉末（２．２ｇ、収率５６％）として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）。
【０２６６】
同じ又は類似の合成技術を使用し、適切な試薬で置換して、次の中間体を調製した：  ６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン及び６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン。
【０２６７】
合成例６
2010523677.tif 000075
３５０ｍＬの圧力管において、２−アミノ−６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１．１２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８３ｍｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジオキサン及び５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。管をシールし、１００℃に加熱し、一晩反応させた。色の変化が観察された。ＬＣＭＳは出発物質がないことを示していた。試料をシリンジフィルターで濾過し、蒸発乾固させた。化合物を酢酸エチルに溶解させ、ヘキサン中で粉砕した。２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１９５ｍｇ、収率１３．７％）の淡黄色粉末はＨＰＬＣで９８％の純度であることが分かった。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８５．０（ＭＨ＋）。
【０２６８】
合成例７
２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000076
トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応を８０℃に加熱し、１２時間進行させた。室温まで冷却すると、白色沈殿物が形成され、これを減圧濾過によって集めた。固形物をアセトン：ヘキサンから再結晶化させて、Ｎ４−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２．３３ｇ、収率８９％）を白色固形物として得た。
【０２６９】
2010523677.tif 000077
０℃で無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ４−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液にヨード（３．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩温めた。１２時間後、更に０．５当量のヨードを加え、反応を５０℃に温めた。４時間後、反応を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。水性相を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で一回洗浄した。有機相を組合せ、ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空濃縮して、生成物Ｎ４−ベンジル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（３．１４ｇ、収率８５％）を得た。  
2010523677.tif 000078
【０２７０】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ４−ベンジル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（３．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３．５５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２９ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（７．６０ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素下で９５℃まで加熱した。２４時間後、反応を室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をＬｉＣｌの１０％溶液に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧濃縮し、ＳｉＯ２（３：２  塩化メチレン：酢酸エチル）で精製して、（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（０．９５４ｇ、収率２８％）を淡黄色固形物として得た。
【０２７１】
2010523677.tif 000079
２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（０．９５４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．８３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素雰囲気下で１６０℃で還流させた。２０時間後、反応を室温まで冷却し、減圧濃縮した。ＳｉＯ２（１：１  塩化メチレン中：酢酸エチル）での精製により、生成物（０．５０８ｇ、収率６２％）をオフホワイト固形物として得た。
【０２７２】
2010523677.tif 000080
０℃での塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭素（７２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間かけて室温まで温め、得られた沈殿物を減圧濾過によって集め、乾燥後に２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−（８−フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４３５ｇ、収率９９％）を得た。黄色固形物を更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２７３】
2010523677.tif 000081
２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−（８−フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０．２８４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．５２７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにジオキサン及び水（１１ｍＬ）の１０：１溶液を添加した。フラスコに窒素を流し、還流凝縮器を取付け、１１０℃に加熱した。１２時間後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水性相をｐＨ１．０まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を組合せ、ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで沈殿させて、２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０６２ｇ、収率１５％）を黄色固形物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１２．９３（ｂｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｂｓ、３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３３３．１（ＭＨ＋）。
【０２７４】
合成例８
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（４−メチル−３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000082
上からの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、４−メチルチオｐｈｅｎｅ−３−ボロン酸（０．１４０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジオキサン及び水（４ｍＬ）の３：１溶液を加えた。フラスコに窒素を流し、還流凝縮器を取付け、１００℃に加熱した。１２時間後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水性相を分離し、更なる量の酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組合せ、ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２（１：１  塩化メチレン：酢酸エチル）で精製して、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（４−メチル−３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０８１ｇ、収率５５％）をオフホワイト固形物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３０１．１（ＭＨ＋）。
【０２７５】
同じ又は類似の合成技術を使用し、適切な試薬で置換して、次の中間体を調製した：
中間体９：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：２８７．０（ＭＨ＋）。
中間体１０：  ２−アミノ−８−エチル−６−フラン−３−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．１（ＭＨ＋）。
中間体１１：  ２−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２７、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３００．１（ＭＨ＋）。
中間体１２：  ２−アミノ−８−エチル−６−イソオキサゾール−４−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、５．３０、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７２．０（ＭＨ＋）。
中間体１３：  ２−アミノ−８−エチル−６−フラン−２−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、２．０Ｈｚ  １Ｈ）、５．２１、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
中間体１４：  ５−（２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３１２．０（ＭＨ＋）。
中間体１５：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｂｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
中間体１６：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｓ、２Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：２８８．０（ＭＨ＋）。
中間体１７：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、６．８１  ６．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、２  ．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８４．１（ＭＨ＋）。
中間体１８：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｂｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８１．２（ＭＨ＋）
中間体１９：  ２−アミノ−８−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｂｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．２（ＭＨ＋）
中間体２０：  ２−アミノ−８−エチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．２（ＭＨ＋）
中間体２１：  ２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）
中間体２２：  ２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）
中間体２３：  ２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３３３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）
中間体２４：  ２−アミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４９．１（ＭＨ＋）
中間体２５：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．３（ＭＨ＋）。
中間体２６：２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：２８７．１（ＭＨ＋）。
中間体２７：  ２−アミノ−８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
中間体２８：  ２−アミノ−８−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
中間体２９：  ２−アミノ−８−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．２３（ｍ、６Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
中間体３０：  Ｍエチル  ３−（２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ｂｅｎｚｏａｔｅ：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｂｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．２（ＭＨ＋）。
中間体３１：  ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−ピリミジン−５−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８３．２（ＭＨ＋）。
【０２７６】
合成例３２
２−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000083
中間体１に対して記載したものと同様の手順を使用して調製した４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及び２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル（０．１７４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を入れた圧力管に、無水エタノール（３．０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、７０℃に加熱した。１２時間後、反応を室温まで冷却させ、真空濃縮して、８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イミンを固形物として得た。生成物を更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２７７】
2010523677.tif 000084
粗８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イミンを入れたフラスコに、無水酢酸（１５．０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱した。３０分後、反応を室温まで冷却させ、減圧濃縮した。ついで、アセチル化残留物を６ＮのＨＣｌ（１６ｍＬ）で処理し、９５℃まで３０分間加熱した後、大きなフラスコに移した。ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の飽和溶液を０℃で約ｐＨ＝８．０まで加えた。水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で三回洗浄し、有機層を組合せ、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過して除き、有機層を真空濃縮して、粗８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２７８】
2010523677.tif 000085
室温でジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の粗８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２６０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（０．２９９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と続いてブラインで二回洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。対応するスルホンを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２７９】
2010523677.tif 000086
濃縮した水性水酸化アンモニウム（４００ｍＬ）を、０℃でジオキサン（１０ｍＬ）中のスルホンの溶液に加えた。反応フラスコをシールし、一晩撹拌しながら室温まで温めた。反応を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水  ０．１％ＴＦＡ、２０−６０％勾配）で精製した。生成物を含む画分を集め、半分の体積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注いだ。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で三回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン及び酢酸エチルで破砕して、２−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２９ｍｇ、収率１２％）を淡黄色固形物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ８．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
【０２８０】
中間体３３
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000087
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中の上からの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２１１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を入れた圧力管に、トリメチルシリルエチン（１．４４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を窒素下でシールし、５０℃まで９６時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の飽和溶液に注いだ後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回洗浄した。有機層をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２（２：１、塩化メチレン中の：  酢酸エチル）で精製して、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０９ｇ、収率６５％）をオフホワイト固形物として得た。
【０２８１】
2010523677.tif 000088
無水メタノール（１５ｍＬ）中の２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素下で１６時間、室温で撹拌した。反応物を半分の体積まで濃縮し、黄色沈殿物を真空濾過によって集めて、２−アミノ−８−エチル−６−エチニル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
【０２８２】
2010523677.tif 000089
２−アミノ−８−エチル−６−エチニル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２０４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．０５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を加えた。反応物に窒素下で蓋をし、１２０℃に加熱した。４８時間後、反応を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水０．１％ＴＦＡ、２０−６０％勾配）で精製した。生成物を含む画分を集め、半分の体積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で三回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン及び酢酸エチルで粉砕して、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１４ｍｇ、収率６％）を淡黄色固形物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７２．０（ＭＨ＋）。
【０２８３】
中間体３４
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000090
無水エタノール（１５．０ｍＬ）中の上からの４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．４１３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びマロノニトリル（０．１９４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（０．５３９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。１時間後、反応を室温まで冷却させ、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を分離し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンで沈殿させ、８−エチル−７−イミノ−４−メチル−２−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを褐色固形物として得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
2010523677.tif 000091
【０２８４】
８−エチル−７−イミノ−４−メチル−２−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．５０６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに無水酢酸（１０．０ｍＬ）を加え、１００℃まで加熱した。１時間後に、反応を室温まで冷却させ、減圧濃縮した。ついで、アセチル化残留物を６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、９５℃まで１時間加熱した後、大きなフラスコに移した。ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の飽和溶液を、ｐＨ８．０が達成されるまで、０℃でゆっくりと添加した。水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で三回洗浄し、有機層を組合せた後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濃縮して、粗８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２８５】
2010523677.tif 000092
室温でジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中の粗８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．５０７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（１．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と続くブラインで二回洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２８６】
０℃でジオキサン（１０ｍＬ）中の上記スルホンの溶液に水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を加えた。反応フラスコをシールし、一晩撹拌しながら室温まで温めた。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチルで粉砕して生成物を得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２８７】
2010523677.tif 000093
無水トルエン（５．０ｍＬ）中の２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．１８４ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、アジ化トリブチルスズ（６６０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応に還流凝縮器を取付け、窒素雰囲気下で１４０℃まで加熱した。２０時間後、反応を室温まで冷却し、沈殿物を減圧濾過によって集め、無水エタノールで洗浄して、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９８ｍｇ、収率４５％）を淡褐色固形物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ中２０％ＤＣｌ）：δ６．９７（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５３（ｓ、３Ｈ）、−０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１１Ｎ８ＯのためのＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
【０２８８】
中間体３５
８−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000094
実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して調製した８−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及び７７％の３−クロロｐｅｒ安息香酸の水（０．７２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）との混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭを減圧下で除去して、８−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
【０２８９】
中間体３６
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２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶離させた。８−シクロヘキシル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを無色の油として得た（２．８ｇ、収率４１％）。
【０２９０】
実施例１
８−エチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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２，６−ジブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  スキーム３に記載されたものと同様の手順を使用して調製した２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４．５１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（２．８９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２（１．０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）、ブロモホルム（１８ｍＬ）、及び亜硝酸ｔ−ブチル（８．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を組合せ、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。固形分を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、破棄した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，６−ジブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．８３ｇ、収率５１％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【０２９１】
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  ２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，６−ジブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン及び１１０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンのＤＭＳＯ溶液（１．１ｍＬ）を、１２０℃まで１８時間加熱した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）勾配により単離した。適切な画分をプールし、凍結乾燥させて白色固形物：７７ｍｇ（２５％）を得た。  ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏに対して４２４．１、４２６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｑ、２）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）。
【０２９２】
８−エチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  ３−ピラゾールボロン酸及び２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを使用する同様のスズキカップリング法によって調製して、（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣ後に１６％の収率で白色固形物を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、３Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する理論値：４１２．４５；実測値：４１３．２８（ＭＨ＋）。
【０２９３】
実施例１５、１６、１７、及び１８の化合物は、実施例１（工程１及び２）のものと類似の手順を使用して調製することができる。
実施例１５：６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン。
実施例１６：４−｛４−［（６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
実施例１７：４−｛４−［（６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
実施例１８：  ６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２９４】
実施例２
Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
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８−エチル−２−ヒドロキシ−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  丸底フラスコ中のスキーム３ａに記載されたものと同様の手順を使用して調製した５．０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンと６．７５ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムに７５ｍＬのＡｃＯＨと１５ｍＬの水の溶液をゆっくりと加えた。反応を５０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは主に生成物を示した。反応を冷却し、固形物質を濾過によって集め、水ですすいだ。これにより３．３ｇ（収率６６％）の生成物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２：２０６．０（ＭＨ＋）。
【０２９５】
２−（４−アミノフェニルアミノ）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：  ７６０ｍｇ（３．７０ｍｍｏｌ）の８−エチル−２−ヒドロキシ−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに、３．４７ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）のＰｙＢＯＰ、３．７ｍＬのＤＭＦ、４００ｍｇ（３．７０ｍｍｏｌ）のｐ−フェニレンジアミン、及び１．９ｍＬ（１１．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、生成物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５ＯｘＣ２Ｈ４Ｏ２：２９６．３（ＭＨ＋）。
【０２９６】
Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：  ４９０μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェニルアミノ）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、４９０μＬのＤＭＡ、及び１３９μＬ（０．９８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物の混合物を８０℃で加熱した。分取ＨＰＬＣによる精製とその後の凍結乾燥により、３５ｍｇ（収率１８％）の純粋な生成物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ９．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対する理論値：３９１．３５；実測値：３９２．２２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
同じ又は類似の合成技術を使用し、適切な試薬で置換して、実施例３、４、及び５を調製した。
【０２９８】
実施例３：Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対する理論値：３３７．３８；実測値：３３８．２５（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例４：Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ９．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、２．９（ｓ、６Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対する理論値：３８０．４５；実測値：３８１．１（ＭＨ＋）。  
【０３００】
実施例５：  Ｎ−｛４−［（８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルアラニンアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ９．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｓ、６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対する理論値：３８０．４５；実測値：３８１．１（ＭＨ＋）。
【０３０１】
実施例６
２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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２−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例１１に記載されたものと同様の手順を使用して調製した）を、実施例２に記載された手順を使用してアシル化した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１０．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、３．７１（ｄｔ、４Ｈ）、３．２２（ｄｔ、４Ｈ０、２．６９（ｓ、３）Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に対する理論値：４０６．４８；実測値：４０７．１（ＭＨ＋）。
【０３０２】
実施例７
８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・２ＨＣｌ
2010523677.tif 000101
スキーム３に記載されたものと同じ又は類似の合成技術、特にスズカップリング法を使用して、４−（４−｛［８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを調製した。ついで、Ｂｏｃ保護基を、当業者に知られた手順を使用して除去し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７ＯＳに対する理論値：４８７．２２；実測値：４８８．１（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例８
８−シクロペンチル−２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・２ＨＣｌ
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スキーム３に記載されたスティルカップリング手順を使用して、６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（スキーム３に記載されたものと同じ又は類似の合成技術を使用して調製した）から表題化合物を調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．０２（ｑ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、３．７６−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．１９−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７ＯＳに対する理論値：５１５．２５  実測値：５１６．３（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例９
８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・２ＨＣｌ
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スキーム３に記載されたものと同じ又は類似の合成技術、特にスズカップリング法を使用して、４−（４−｛［８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを調製した。続いて、Ｂｏｃ保護基を、当業者に知られた手順を使用して除去し、表題化合物を得た。  ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６ＯＳに対する理論値：４８６．２２；実測値：４８７．２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
実施例１０
８−シクロペンチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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スキーム３に記載されたものと同じ又は類似の合成技術、特にボロン酸カップリング法を使用して、４−（４−｛［８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを調製した。続いて、Ｂｏｃ保護基を、当業者に知られた手順を使用して除去し、表題化合物を得た。  ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７ＯＳに対する理論値：４８７．２２；実測値：４８８．１（ＭＨ＋）。
【０３０６】
実施例１１
４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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工程１
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丸底フラスコに４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１１．６２ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−フラン−３−イルアミン塩酸塩（Small Molecules、８．２２ｇ、６６．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．１５ｇ、１９９．５ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を９５℃に５日間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒の蒸発後、残留物を、溶離剤として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて、６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１４．７ｇ、収率９８％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０３０７】
工程２
2010523677.tif 000107
メタノール中の６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１４．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で一塩化ヨード（１１．１２ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をアセトンで粉砕した。５−ヨード−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１１ｇ、４８％  ｙｉｅｌｄ）を濾過によって集めた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．４（ｂｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０５〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０３０８】
工程３
2010523677.tif 000108
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ヨード−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（８ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（３．５８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．２３ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した。（Ｅ）−エチル−３−（４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（６．５６ｇ、収率８５％）を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｂｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、  ２Ｈ）、４．０１〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０９】
工程４
2010523677.tif 000109
ＤＩＥＡ（２６  ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル−３−（４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（６．５６ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＢＵ（６．１６ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流まで加熱し、１５時間反応させた。溶媒の蒸発後、残留物を、３０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−２−（メチルチオ）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３．７５ｇ、収率６７％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６〜６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０３１０】
工程５
2010523677.tif 000110
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（３．８４ｇ、７７％、１７．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応の完了後、１００ｍＬのＤＣＭを加え、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。４−Ｍエチル−２−（メチルスルホニル）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．９ｇ、９０％）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０〜６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５４〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０３１１】
工程６
2010523677.tif 000111
４−メチル−２−（メチルスルホニル）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合した反応混合物を１６０℃で８分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭに溶解させ、３０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによって分離して、４−（４−（４−メチル−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、５１．４％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５〜６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３１２】
工程７
2010523677.tif 000112
メタノール（１２ｍＬ）中の４−（４−（４−メチル−７−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジオキサン中の４ＭのＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を50℃に４時間加熱した。冷却後、４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．４１１ｇ）を濾紙で集めた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４〜５．９６（ｍ、１Ｈ）、４．００〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
実施例１２、１３、及び１４の化合物は、実施例１１の手順と同様の手順を使用して調製した。
【０３１４】
実施例１２：８−エチル−４−メチル−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９５ｍｇ、収率２０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ３−ＡＣＮ）：９．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）３６５．２６（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例１３：  ８−エチル−４−メチル−２−［（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３５ｍｇ、収率２０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ３−ＡＣＮ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１）、７．６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）３６６．０４（ＭＨ＋）。
【０３１６】
実施例１４：  ８−エチル−４−メチル−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、収率２７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、３．６（ｔ、４Ｈ）、２．９（ｔ、４Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３８０．１（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例１９
８−エチル−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000113
スキーム１の最初の６工程を使用して８−エチル−２−メチルチオ−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製し、ついでこれをスキーム７に記載されたように処理して、表題化合物を得た。（６５ｍｇ、収率３０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｑ、３Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）：ＭＳ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ：３４７．３（ＭＨ＋）。
【０３１８】
実施例２０
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000114
スキーム１の最初の６工程を使用して８−エチル−２−メチルチオ−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製し、ついでこれをスキーム７に記載されたように処理して、表題化合物を得た。（６５ｍｇ、収率３０％）。（６４ｍｇ、収率５９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３８９．２（ＭＨ＋）。
【０３１９】
実施例２１
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000115
スキーム１の最初の６工程を使用して８−エチル−２−メチルチオ−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製し、ついでこれをスキーム７に記載されたように処理して、表題化合物を得た。（６５ｍｇ、収率３０％）。（８６ｍｇ、収率３４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：４０５．２（ＭＨ＋）。
【０３２０】
実施例２２
４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］安息香酸
2010523677.tif 000116
スキーム１の最初の６工程を使用して８−エチル−２−メチルチオ−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製し、ついでこれをスキーム７に記載されたように処理して、４−（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸メチルを得、ついでこれを、ＴＨＦ及び水の混合物中でＬｉＯＨで処理して、表題化合物を得た。（６５ｍｇ、収率３０％）。（３６．５ｍｇ、収率３０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３６５．１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
実施例２３
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000117
実施例２２の表題化合物を、スキーム８に記載された条件を使用して、ピペリジンと反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｂｓ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３２．２（ＭＨ＋）。
【０３２２】
実施例２４
４−［（｛４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
2010523677.tif 000118
実施例２２の表題化合物を、スキーム８に記載された条件を使用して、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルと反応させて、表題化合物を得た。（２０．３ｍｇ、収率３１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５０１．１（ＭＨ＋）。
【０３２３】
実施例２５
４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
2010523677.tif 000119
実施例２２の表題化合物を、スキーム８に記載された条件を使用して、ベンジルアミンと反応させて、表題化合物を得た。（１１．４ｍｇ、収率１２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５４．１（ＭＨ＋）。
【０３２４】
実施例２６
４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド
2010523677.tif 000120
実施例２２の表題化合物を、スキーム８に記載された条件を使用して、エチルアミンと反応させて、表題化合物を得た。（９．５ｍｇ、収率１３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、４Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｑｒ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３９２．１（ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例２７
４−（｛４−［（８−シクロペンチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
2010523677.tif 000121
実施例２２の表題化合物を、スキーム８に記載された条件を使用して、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、表題化合物を得た。（２０．３ｍｇ、収率２９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｂｓ、４Ｈ）、３．３８（ｂｓ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５３３．３（ＭＨ＋）。
【０３２６】
実施例２８
８−シクロペンチル−４−メチル−２−｛［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523677.tif 000122
実施例２７の表題化合物を、当業者に知られた条件を使用して脱保護して、表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｓ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄｄ、２Ｈ）、５．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｂｓ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３３．１［ＭＨ］＋。分析用ＨＰＬＣ純度＞９８％。
【０３２７】
実施例２９
２−［（４−アミノフェニル）アミノ］−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（７０ｍｇ、収率４０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ、３Ｈ）：ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ：２９６．３（ＭＨ＋）。
【０３２８】
実施例３０
２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４４ｍｇ、収率２８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、２．９（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ、３Ｈ）：ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ：３２４．１（ＭＨ＋）。
【０３２９】
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋαルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコル
ＰＩ３Ｋα活性を、ルシフェラーゼ-ルシフェリン結合化学発光を使用してキナーゼ反応後に消費されるＡＴＰの割合として測定する。反応は３８４ウェルの白色の媒体結合マイクロタイタープレート(Greiner)中で実施した。キナーゼ反応は、バッファー溶液中において２０μＬ容積で被験化合物、ＡＴＰ、基質(ＰＩＰ２)、及びキナーゼを組み合わせることにより開始させた。標準ＰＩ３Ｋαアッセイバッファーは、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ及び０．０３％のＣＨＡＰＳからなる。酵素、ＡＴＰ、及び基質に対する標準的アッセイ濃度は、それぞれ０．５−１．１ｎＭ、１μＭ、及び７．５μＭである。反応混合物は雰囲気温度でおよそ２時間インキュベートした。キナーゼ反応後、１０μＬのアリコートのルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物(Promega Kinase-Glo)を加え、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して化学発光シグナルを測定した。全ＡＴＰ消費は４０−６０％に限られ、コントロール化合物のＩＣ５０値は文献のものとよく相関している。
【０３３０】
表１、２、及び３の化合物をこのアッセイで試験して、ＰＩ３Ｋに結合する能力を実証した。例えば、一実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．５μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１、２、及び３中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．３μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１、２、及び３中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．２μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１、２、及び３中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．１μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表１、２、及び３中の化合物から選択される。別の実施態様では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、約０．０４μＭ又はそれ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表２中の化合物から選択される。
【０３３１】
生物学的実施例２
ホスホＡＫＴアッセイ
ＰＣ３細胞を２４０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を２日間培養し、ついで無血清培地中において化合物で３時間処理した。ＥＧＦ(１００ｎｇ／ｍＬ)を最後の１０分で加えた。細胞をＲＩＰＡバッファーに可溶化させた。ホスホＴ３０８Ａｋｔ（Cell Signaling Technology, 7144）及び全Ａｋｔ（Cell Signaling Technology, 7142）を、製造者のプロトコルに従って実施したＥＬＩＳＡによって定量した。ホスホＡｋｔの読みを全Ａｋｔの読みに対して正規化した。（ＲＩＰＡ：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のトリトンＸ−１００、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのβグリセロールホスフェート、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ、１１８７３５８０００１）、及びホスファターゼインヒビターカクテル１（Ｓｉｇｍａ、Ｐ２８５０）。
【０３３２】
生物学的実施例３
ホスホＳ６アッセイ
ＰＣ３細胞を８０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。各実験について、細胞を、一つのプレートはホスホＳ６ ＣｅｌｌＥＬＩＳＡのもので、もう一つは全Ｓ６ ＣｅｌｌＥＬＩＳＡのものの、二組のプレートに播種し処理した。プレートで細胞を３日間培養し、ついで、三組、無血清培地中において化合物で３時間処理した。細胞を４％のホルムアルデヒドで固定し、０．６％のＨ２Ｏ２でクエンチし、５％のＢＳＡでブロックし、ホスホＳ６抗体又は全Ｓ６抗体の何れかと共に一晩インキュベートし、ヤギ-抗ウサギＩｇＧ-ＨＲＰと共に１時間インキュベートし、化学発光基質で解像した。
【０３３３】
生物学的実施例４
ＰＩＰ３アッセイ
１０ｃｍ皿で増殖させたＭＣＦ-７細胞を、ＤＭＥＭ中で３時間させ、ついで２０分間、化合物で処理した。化合物と共に行ったインキュベーションの最後に２分に、ＥＧＦ(１００ｎｇ／ｍｌ)を加えてＰＩＰ３産生を刺激した。培地を吸引し、細胞を１０％トリクロロ酢酸でした。細胞可溶化物を遠心分離した後、脂質をペレットから抽出した。細胞脂質抽出物中のＰＩＰ３を、Ｇｒｐ１-ＰＨをＰＩＰ３特異的プローブとして使用するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで定量した。細胞ＰＩＰ３の量をｄｉＣ８ ＰＩ(３,４,５)Ｐ３の標準曲線から算定した。
【０３３４】
生物学的実施例５−１０
インビボモデル
５−８週齢でおよそ２０ｇの体重の雌及び雄胸腺欠損ヌードマウス(ＮＣｒ)を次のモデルに使用した。実験の開始前に、最小４８時間の間、動物を順応させた。これらの研究中、動物は自由に食物と水が与えられ、７０−７５ｏＦと６０％の相対湿度に空調された部屋で飼育された。１２時間の明所と１２時間の暗所のサイクルを自動タイマーを用いて維持した。化合物誘導性又は腫瘍関連死について全動物を毎日調べた。
【０３３５】
ＰＣ-３ヒト前立腺腺癌細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、２０％ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Mediatech)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の３×１０６細胞（継代数１３、９９％生存率）を５−８週齢の雄ヌードマウスの後部側腹部に皮下的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【０３３６】
Ｕ-８７ＭＧヒト細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Mediatech)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の２×１０６細胞（継代数５、９６％生存率）を５−８週齢の雌ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【０３３７】
Ａ５４９ヒト肺癌細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Mediatech)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の１０×１０６細胞（継代数１２、９９％生存率）を５−８週齢の雌ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【０３３８】
継代数＜６のＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺腺癌細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したダルベッコ変法イーグル培地ＤＭＥＭ(Mediatech)中で維持し対数増殖させた。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、５０％の氷冷ハンクスバランス塩液／５０％のマトリゲル（マウス当たり１００μＬの全容積）中の１０×１０６細胞（継代数１０、９８％生存率）を雌ヌードマウスの乳房脂肪パッド中に皮下的に移植した。
【０３３９】
Ｃａｌｕ−６ヒト肺未分化癌細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone)、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補填したＤＭＥＭ(Mediatech)中でインビトロで培養した。０日目に、細胞をトリプシン処理によって集め、０．１ｍＬの氷冷ハンクスバランス塩液中の５×１０６細胞（継代数８、９６％生存率）を５−８週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの後部側腹部に皮内的に移植した。同定のためにトランスポンダーを各マウスに移植し、動物を臨床的徴候と生存について毎日監視した。体重を毎日記録した。
【０３４０】
皮下又は皮内腫瘍に対して、各コントロール及び処置グループにおける各動物の平均腫瘍重量を、研究の間、毎週２回定量した。腫瘍重量(ＴＷ)は、次の式を使用して、ノギスを用いて直交直径を測定することによって決定した：
腫瘍重量(ｍｇ)＝[腫瘍体積＝長さ(ｍｍ)×幅２(ｍｍ２)]／２
【０３４１】
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフ上にプロットし、腫瘍増殖速度を示すものとして模式的に提示した。腫瘍増殖(ＴＧＩ)の阻害パーセントは次の式で決定される：
2010523677.tif 000123
ここで、Ｘ０＝グループ日数上の全ての腫瘍の平均ＴＷ
Ｘｆ＝ｆ日目での処置グループのＴＷ
Ｙｆ＝ｆ日目でのビヒクルコントロールグループのＴＷ
腫瘍がその出発サイズ以下に消失する場合、腫瘍消失割合は次の式で決定される：
2010523677.tif 000124
腫瘍サイズは各実験グループに対して平均±ＳＥＭ値を得るために各腫瘍に対して個々に計算される。統計的有意性は、両側スチューデントｔ検定（有意性はＰ＜０．０５として定義）を使用して決定する。
【０３４２】
前述の発明は、明瞭さと理解のために、例証と実施例を用いて、ある程度詳細に説明した。発明は様々な実施態様と技術を参照して記載した。しかしながら、本発明の精神と範囲内でありながら多くの変更と改変をなすことができることが理解されなければならない。添付の特許請求の範囲内で、変化と変更を行うことができることは当業者には明らかであろう。従って、上記の説明は例証のためであって限定のためではないことが理解されなければならない。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されてはならず、次の添付の特許請求の範囲に基づいて、かかる特許請求の範囲がもたらす均等物の全範囲を参酌して、決定されなければならない。本出願において引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されている場合と同じ度合いであらゆる目的のためにその全体を出典明示によりここに援用する。
【国際調査報告】
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