(57)【要約】  本発明は、メラノコルチン受容体、特にメラノコルチン−４受容体の、ペプチドリガンドであって、したがってこの受容体の活性化に対して応答する障害、例えば肥満症、糖尿病および性的機能障害の処置に有用なリガンドに関する。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2010528018.tif 000137
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-および-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
R1およびR2はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R3は、-OHまたは-NH2であり;
R4およびR5はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
X1は、
【化２】
2010528018.tif 000138
であり;
A1は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi、(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり、あるいは欠失しており;
A2は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A3は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A4は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
R6およびR7はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR6とR7は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R8は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2である］。
【請求項２】
化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１）。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2010528018.tif 000139
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X1は、
【化４】
2010528018.tif 000140
であり;
X2は、
【化５】
2010528018.tif 000141
であり;
A1は、Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、PenまたはD-Penであり;
A2は、L-またはD-アミノ酸であり;
A3は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thiまたは3-Thiであり;
A4は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A6は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
A7は、Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、PenまたはD-Penであり;
R1は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR2とR3は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R4は、CO2HまたはC(O)NH2であり;
R5およびR6はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR5とR6は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R7およびR8はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR7とR8は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R9は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
nは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4、5、6または7である］。
【請求項４】
化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項３に記載の化合物：
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）
ヒダントイン(C(O)-(Ile-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７）
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７）
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１）
ヒダントイン(C(O)-(A6c-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３）
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４）
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７）
ヒダントイン(C(O)-(Cha-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８）
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３）または
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Ala))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４）。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2010528018.tif 000142
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-および-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
R1およびR5はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR2とR3は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R4は、-OHまたは-NH2であり;
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
A1は、L-またはD-アミノ酸であり、あるいは欠失しており;
A2は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thiまたは3-Thiであり;
A3は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A4は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A5は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2である］。
【請求項６】
化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項５に記載の化合物：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）。
【請求項７】
療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
化合物またはその医薬的に許容できる塩が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物またはその医薬的に許容できる塩が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の機能活性が、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも１７倍選択的なＥＣ50を特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の機能活性が、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも９０倍選択的なＥＣ50を特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の機能活性が、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも２００倍選択的なＥＣ50を特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の機能活性が、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも３０００倍選択的なＥＣ50を特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
その必要がある対象においてメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性が、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも１７倍選択的なＥＣ50を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより疾患または病的状態を処置する請求項１４に記載の方法であって、疾患または状態が下記からなる群から選択される方法：
全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショック；
リウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症；
体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群；
体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱；
皮膚癌および癌性悪液質；
子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退；
臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少；
出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質；
急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息；
免疫寛容の増強；
アレルギー；
乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成；
不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛；ならびに
腎性悪液質およびナトリウム排泄増加。
【請求項１９】
肥満症を処置する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
摂食障害を処置する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
食欲を低下させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩を投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）またはその医薬的に許容できる塩を投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
体重を減少させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩を投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）またはその医薬的に許容できる塩を投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
食欲および体重を減少させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩を投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）またはその医薬的に許容できる塩を投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
食欲低下を処置する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
食欲異常亢進を処置する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
ＡＩＤＳ衰弱または虚弱質高齢者における衰弱を処置する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
悪液質または癌性悪液質を処置する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護、神経増殖、骨代謝、骨形成および骨発達を調節する、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５】
メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置する、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６】
下記からなる群から選択される疾患または状態を処置するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の使用：
全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショック；
リウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症；
体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群；
体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱；
皮膚癌および癌性悪液質；
子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退；
臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少；
出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質；
急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息；
免疫寛容の増強；
アレルギー；
乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成；
不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛；ならびに
腎性悪液質およびナトリウム排泄増加。
【請求項３７】
食欲を低下させるための請求項３６に記載の医薬の使用であって、医薬がヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）またはその医薬的に許容できる塩を含む使用。
【請求項３８】
食欲を低下させるための請求項３６に記載の医薬の使用であって、医薬がヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはその医薬的に許容できる塩を含む使用。
【請求項３９】
体重を減少させるための請求項３６に記載の医薬の使用であって、医薬がヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）またはその医薬的に許容できる塩を含む使用。
【請求項４０】
体重を減少させるための請求項３６に記載の医薬の使用であって、医薬がヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはその医薬的に許容できる塩を含む使用。
【請求項４１】
食欲を低下させ、かつ体重を減少させるための請求項３６に記載の医薬の使用であって、医薬がヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）またはその医薬的に許容できる塩を含む使用。
【請求項４２】
食欲を低下させ、かつ体重を減少させるための請求項３６に記載の医薬の使用であって、医薬がヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはその医薬的に許容できる塩を含む使用。
【請求項４３】
卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護、神経増殖、骨代謝、骨形成および骨発達を調節するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項４４】
アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項４５】
次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化７】
2010528018.tif 000143
【化８】
2010528018.tif 000144
【化９】
2010528018.tif 000145
【化１０】
2010528018.tif 000146
【化１１】
2010528018.tif 000147
【化１２】
2010528018.tif 000148
【化１３】
2010528018.tif 000149
【化１４】
2010528018.tif 000150
【化１５】
2010528018.tif 000151
【化１６】
2010528018.tif 000152
【化１７】
2010528018.tif 000153
【化１８】
2010528018.tif 000154
【化１９】
2010528018.tif 000155
【化２０】
2010528018.tif 000156
【化２１】
2010528018.tif 000157
【化２２】
2010528018.tif 000158
【化２３】
2010528018.tif 000159
【化２４】
2010528018.tif 000160
【請求項４６】
療法有効量の請求項４５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
その必要がある対象においてメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項４５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項４８】
メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより疾患または病的状態を処置する請求項４５に記載の方法であって、疾患または状態が下記からなる群から選択される方法：
急性または慢性の炎症性疾患または病的状態、全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショック；
自己免疫性の疾患または病的状態、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症；
体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群；
体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱；
新生物性の疾患または病的状態、皮膚癌および癌性悪液質；
生殖または性的な病的状態、子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退；
生体に対する処置または傷害から生じる疾患または病的状態、臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少；
心血管の疾患または病的状態、出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質；
肺の疾患または病的状態、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息；
免疫寛容の増強；
アレルギー；
皮膚の疾患または病的状態、乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成；
行動または中枢神経系もしくは神経の疾患または病的状態、不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛；ならびに
腎臓の疾患または病的状態、腎性悪液質およびナトリウム排泄増加。
【請求項４９】
メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護、神経増殖、骨代謝、骨形成および骨発達を調節する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置する、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規なメラノコルチン受容体リガンドであって、それらの受容体の調節に対して応答する疾患の処置に有用なリガンドに関する。本発明は、それらのペプチド類似体を含む医薬組成物、およびそれらの受容体により影響される状態の予防または治療におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン類は、プロ−ホルモンであるプロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ；１３１アミノ酸の長さ）の翻訳後プロセシングにより形成される調節ペプチドのファミリーである。ＰＯＭＣはプロセシングされて３つのクラスのホルモンになる：メラノコルチン類、これにはα−ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、β−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨが含まれるが、これらに限定されない；副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；種々のエンドルフィン類（例えばリポトロピン）(Cone, R.D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317 (1996); およびCone, R.D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-63 (1993))、ならびにそれらのペプチドフラグメント。メラノコルチン類は、脳、副腎、皮膚、精巣、脾臓、腎臓、卵巣、肺、甲状腺、肝臓、結腸、小腸および膵臓を含めた広範な正常ヒト組織中に見いだされている(Tatro, J. B. et al., Endocrinol., 121:1900-7 (1987); Mountjoy, K. G. et al., Science, 257:1248-51 (1992); Chhajlani, V. et al., FEBS Lett., 309:417-20 (1992); Gantz, I. et al., J. Biol. Chem., 268:8246-50 (1993)、およびGantz, I. et al., J. Biol. Chem., 268:15174-9 (1993))。
【０００３】
メラノコルチンペプチドは、行動および記憶の制御、神経栄養性および解熱特性に対する作用、ならびに免疫系の調節に対する作用を含めた、多様な生理活性を呈することが示されている。メラノコルチン類は、それらの周知の作用である副腎皮質機能に対する作用（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）およびメラニン細胞に対する作用（メラニン細胞刺激ホルモン、ＭＳＨ）のほか、心血管系、鎮痛、体温調節、ならびにプロラクチン、黄体形成ホルモンおよび生物由来アミンを含めた他の神経液性物質の放出を制御することも示されている(De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol., 15:167-199 (1991); De Wied, D. et al., Physiol. Rev., 62:977-1059 (1982); Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257:R681-R94 (1989); Walker, J.M. et al., Science, 210:1247-9 (1980); Murphy, M. T. et al., Science, 221:192-3 (1983); Ellerkmann, E. et al., Endocrinol., 130:133-8 (1992)、およびVersteeg, D. H. G. et al., Life Sci., 38:835-40 (1986))。
【０００４】
メラノコルチン類の結合部位は、涙腺および顎下腺、膵臓、脂肪組織、膀胱、十二指腸、脾臓、脳および生殖腺組織、ならびに悪性黒色腫を含めた、多数の異なる組織タイプに分布することも示されている。現在までに５種類のメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）が解明されている。これらにはメラニン細胞特異的受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎皮質特異的ＡＣＴＨ受容体（ＭＣ２−Ｒ）、メラノコルチン−３受容体（ＭＣ３−Ｒ）、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）およびメラノコルチン−５受容体（ＭＣ５−Ｒ）が含まれる。すべてのメラノコルチン受容体がメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）のクラスのペプチドホルモンに対して応答する(Cone, R. D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-63 (1993); およびCone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996))。
【０００５】
当技術分野でメラニン細胞刺激ホルモン受容体（ＭＳＨ−Ｒ）、メラノトロピン受容体またはメラノコルチン−１受容体として知られるＭＣ１−Ｒは、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する３１５アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ１−ＲはＭＳＨおよびＡＣＴＨの両方に対する受容体である。ＭＣ１−Ｒの活性は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質により仲介される。ＭＣ１−Ｒ受容体は、メラニン細胞および副腎皮質組織、ならびに他の種々の組織、例えば副腎、白血球、肺、リンパ節、卵巣、精巣、下垂体、胎盤、脾臓および子宮にみられる。副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ−Ｒ）とも呼ばれるＭＣ２−Ｒは、メラニン細胞および副腎皮質組織にみられる２９７アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ２−ＲはＡＣＴＨの副腎皮質刺激作用を仲介する。ヒトの場合、ＭＣ３−Ｒは脳組織にみられる３６０アミノ酸の膜貫通タンパク質である；マウスおよびラットの場合、ＭＣ３−Ｒは３２３アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ４−Ｒは３３２アミノ酸の膜貫通タンパク質であり、同様に脳に、ならびに胎盤および腸組織に発現する。ＭＣ５−Ｒは、副腎、胃、肺および脾臓に、またごく低いレベルで脳に発現する、３２５アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ５−Ｒは、副腎皮質の３層、主にアルドステロン産生−糸球帯細胞にも発現する。
【０００６】
しかし、これらの既知の５種類のメラノコルチン受容体はそれらの機能が異なる。例えばＭＣ１−Ｒは、ＭＣ１−Ｒの有効なアゴニストであるα−ＭＳＨに応答して色素形成を調節するＧタンパク質共役型受容体である。ＭＣ１−Ｒ受容体の作動はメラニン細胞を刺激し、これによりユーメラニンが生成し、皮膚癌のリスクが高まる。ＭＣ１−Ｒの作動は神経作用をもつ可能性もある。ＭＣ２−Ｒ活性を刺激すると、副腎組織の癌が発生する可能性がある。最近の薬理学的確認により、中枢ＭＣ４−Ｒ受容体は、メラノコルチンのアゴニストおよびアンタゴニストについてそれぞれ報告された食欲低下作用および食欲促進作用の主要なメディエーターであることが確立された。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒの作動の作用はまだ知られていない。
【０００７】
肥満症および悪液質など体重障害を処置する新規療法を設計するための標的として、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）に大きな関心がもたれている。遺伝学的および薬理学的証拠は共に主要な標的として中枢ＭＣ４−Ｒ受容体を示している(Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809:302-6 (1998); Farooqi, I. S. et al., N.E. J. Med., 348:1085-95 (2003); MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 44:141-57 (2002); MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-11 (1999); Huszer, D. et al., Cell, 131-41 (1997); Klebig, M.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 92:4728-32 (1995); Karbon, E. et al., Abstr. 19th Ann. Winter Neuropeptide Conf., (1998); Fan, W. et al., Nature, 385:165-8 (1997); Seely, R. J., Nature, 390:349 (1997); Comuzzie, A. G., Nat. Gen., 15:273-6 (1997); Chagnon, Y. C., Mol. Med., 3(10):663-73 (1997); WO 97/47316 (Lee et al., 1997); およびShutter, J.R., Gen. & Dev., 11:593-602 (1997))。ＭＣ−４受容体がそれの内因性リガンドであるαＭＳＨにより刺激されると、満腹シグナルが発生する。有効なＭＣ−４受容体アゴニストを供給することにより、食欲を抑制し、体重減少を達成できると考えられる。
【０００８】
受容体選択的なアゴニストおよびアンタゴニストについての現在の推移は、メラノコルチン受容体、特にＭＣ４−Ｒの活性化の療法効力を証明している。
１種類以上のメラノコルチン受容体を活性化するアゴニスト、アンタゴニストまたは他のリガンド化合物は、その必要がある対象またはそのリスクをもつ対象において、下記を含めた広範な適応症を処置するのに有用であろう；急性および慢性の炎症性疾患、例えば全般的炎症(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、炎症性腸疾患(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004)); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、脳炎症(Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、敗血症(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、および敗血症性ショック(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、自己免疫性の要素を含む疾患、例えばリウマチ性関節炎(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、痛風性関節炎(Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004); およびGetting, S. J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2:1064-9 (2001))、および多発性硬化症(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))、体重増加を伴う代謝性疾患および病的状態、例えば肥満症(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); U.S. Patent No. 6,600,015 (Chen et al., 2003); Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-8 (2001); Hansen, M. J. et al., Brain Res., 1039:137-45 (2005); Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-25 (2005); Farooqi, I. S. et al., N.E. J Med., 348:1085-95 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-57 (2002); MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-11 (1999); Schwartz, M. W., J. Clin. Invest., 108:963-4 (2001); Gura, T., Science, 287:1738-40 (2000); Raffin-Sanson, M. L., Euro. J. Endo., 144:207-8 (2001); およびHamilton, B. S. et al., Obesity Res.,10:182-7 (2002))、摂食障害(U.S. Patent No. 6,720,324 (Marzabadi et al., 2004); Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-8 (2001); およびPontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005))、およびプラダー−ウィリ症候群（Prader-Willi Syndrome）(GE, Y. et al., Brain Res., 957:42-5 (2002))、体重減少を伴う代謝性の疾患および病的状態、例えば食欲低下(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); およびWisse, B. R. et al., Endocrinology, 142:3292-301 (2001))、食欲異常亢進(U.S. Patent No. 6,720,324 (Marzabadi et al., 2004))、ＡＩＤＳ衰弱(Marsilje, T. H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3721-5 (2004); およびMarkison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005))、悪液質(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); Lechan, R. M. et al., Endocrinology, 142:3288-91 (2001); およびPontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005))、癌性悪液質(U.S. Patent No. 6,639,123 (Van der Ploeg et al., 2003))、および虚弱質高齢者における衰弱(U.S. Patent No. 6,639,123 (Van der Ploeg et al., 2003))、糖尿病(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))ならびに糖尿病関連の状態および合併症、例えば網膜障害(U.S. Patent No. 6,525,019 (D'Amato, 2003)、新生物増殖(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))、例えば皮膚癌(Sturm, R. A., Melanoma Res., 12:405-16 (2002); およびBastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-94 (2001))、および前立腺癌(Luscombe, C. J. et al., British J. Cancer, 85:1504-9 (2001))、生殖または性的な病的状態、例えば雌性における子宮内膜症(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))および子宮出血(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、性的機能障害(U.S. Patent No. 6,720,324 (Marzabadi et al., 2004); Van der Ploeg, L. H. T. et al., PNAS, 99:11381-6 (2002), Molinoff, P. B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 994:96-102 (2003), およびHopps, C. V. et al., B.J.U. Int'l., 92:534-8 (2003))、勃起機能障害((U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); Diamond, L. E. et al., Urology, 65:755-9 (2005); Wessells, H. et al., Int'l. J. Impotence Res., 12:S74-9 (2000); Andersson, K-E. et al., Int'l. J. Impotence Res., 14:S82-S92 (2002); Bertolini, A. et. al., Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, NY, p 247-57 (1975); Wessells, H. et al., Neuroscience, 118:755-62 (2003); Wessells, H. et al., Urology, 56:641-6 (2000); Shadiack, A. M. et al., Soc. for Neuroscience Abst, (2003); Wessells, H. et al., J. Urology, 160:389-93 (1998); Rosen, R. C. et al., Int'l. J. Impotence Res., 16:135-42 (2004); およびWessells, H. et al., Peptides, 26:1972-7 (2005))、ならびに雌性における性的応答減退(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004); およびFourcroy, J. L., Drugs, 63:1445-57 (2003))、生体に対する処置または傷害から生じる疾患または状態、例えば臓器移植拒絶(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、虚血および再潅流傷害(Mioni, C. et al., Euro. J. Pharm., 477:227-34 (2003); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、脊髄損傷の処置および創傷治癒促進のための処置(Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003); Sharma H.S., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1053: 407-21 (2005); およびU.S. Patent No. 6,525,019 (D'Amato, 2003))、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定により起きる体重減少(Harris, R. B. et al., Physiol. Behav., 73:599-608 (2001))、または透析により起きる体重減少、心血管の疾患または状態、例えば出血性ショック(Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、心原性ショック(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、低血液量性ショック(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、心血管障害(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、および心性悪液質(Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005))、肺の疾患または状態、例えば急性呼吸窮迫症候群(U.S. Patent No. 6,350,430 (Dooley et al., 2002); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、慢性閉塞性肺疾患(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))、喘息(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))および肺線維症、免疫寛容の増強(Luger, T. A. et al., Pathobiology, 67:318-21 (1999))、および免疫系に対する攻撃、例えば特定のアレルギー(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))または増殖移植拒絶(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004)); およびCatania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))に関連するものへの対処、皮膚の疾患および状態、例えば乾癬(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004))、皮膚色素産生喪失(U.S. Patent No. 6,713,487 (Yu et al., 2004); およびYe, Z. et al., Peptides, 26:2017-25 (2005))、アクネ(Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol., 116:564-70 (2001); およびBohm, M. et al., J. Invest. Dermatol., 118:533-9 (2002))、ケロイド形成(U.S. Patent No. 6,525,019 (D'Amato, 2003))および皮膚癌(Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-16 (2002); およびBastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-94 (2001))の処置、行動、中枢神経系または神経の状態または障害、例えば不安(U.S. Patent No. 6,720,324 (Marzabadi et al., 2003); およびPontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005))、抑うつ(Chaki, S. et al., Peptides, 26:1952-64 (2005), Bednarek, M. A. et al., Expert Opinion Ther. Patents, 14:327-36 (2004); およびU.S. Patent No. 6,720,324 (Marzabadi et al., 2003))、記憶および記憶機能障害(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); およびVoisey, J. et al., Curr. Drug Targets, 4:586-97 (2003))、痛覚の調節(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003); Bertolini, A. et al., J. Endocrinol. Invest., 4:241-51 (1981); およびVrinten, D. et al., J. Neuroscience, 20:8131-7 (2000))、および神経障害性疼痛の処置(Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005))、アルコール摂取、アルコール乱用および／またはアルコール中毒に関連する状態および疾患(WO 05/060985 (Marsh et al., 2005); およびNavarro, M. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 29:949-57 (2005))、ならびに腎臓の状態または疾患、例えば腎性悪液質(Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005))またはナトリウム排泄増加(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))の処置。
【０００９】
１種類以上のメラノコルチン受容体を活性化するリガンド化合物は、その必要がある対象において、下記を含めた広範な正常化活性または恒常性活性を調節するのに有用であろう；チロキシン放出(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、アルドステロンの合成および放出(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、体温(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、血圧(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、心拍(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、血管緊張、(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、脳血流、(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、血糖値(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、骨代謝、骨形成または骨発達(Dumont, L. M. et al., Peptides, 26:1929-35 (2005))、卵巣重量(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、胎盤発達(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、プロラクチンおよびＦＳＨの分泌(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、子宮内胎児成長(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、分娩(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、精子形成(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、皮脂およびフェロモンの分泌(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、神経保護(U.S. Patent No. 6,639,123 (Van der Ploeg et al., 2003))および神経増殖(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、ならびに動機付け(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、学習(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))、および他の行動(U.S. Patent No. 6,613,874 (Mazur et al., 2003))の調節。
【００１０】
ヒダントイン（ｈｙｄａｎｔｏｉｎ）（Ｃ3Ｈ2Ｎ2Ｏ2）は、グリコリル尿素として、またはそれのＩＵＰＡＣ名であるイミダゾール−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンによっても知られ、結晶質複素環式有機化合物であって、グリコール酸と尿素の環状”二重縮合反応”生成物、または脊椎動物のプリン酸化の代謝最終生成物である尿酸の酸化生成物アラントイン（Ｃ4Ｈ6Ｎ4Ｏ3）と考えられる。ヒダントインは下記の構造をもち：
【００１１】
【化１】
2010528018.tif 000002
【００１２】
環の第２および第４位にカルボニル基をもつ以外は、イミダゾールの水素飽和類似体であるイミダゾリジンに類似する。それは１００．０７６ｇ／ｍｏｌの分子量をもち、水にわずかに可溶性であり、２１６〜２２４℃の融点をもつ。ヒダントインおよびその誘導体は、抗菌性、抗真菌性、抗原虫性および駆虫性をもつ。ヒダントインは伝統的に、てんかんに伴う発作の処置に用いる抗痙攣薬の成分であった。ヒダントインは中枢神経系における異常なニューロン放電を抑制すると考えられる。ヒダントインから合成された他の抗痙攣薬であるフェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）は、骨格筋弛緩薬として、また重篤な三叉神経痛の処置に用いられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO 97/47316
【特許文献２】U.S. Patent No. 6,613,874
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【特許文献８】U.S. Patent No. 6,350,430
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【非特許文献】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らは、メラノコルチン受容体に対して高い親和性をもち、他の受容体サブタイプ、殊にＭＣ−５と比較して特にＭＣ−４サブタイプに選択的な化合物のクラスを見いだした。具体的には、本発明者らはヒダントインで修飾したペプチドがＭＣ−４受容体サブタイプに対して増大した親和性を示すことを見いだした。したがって本発明の目的は、ＭＣ−４受容体サブタイプを活性化し、またはそれに拮抗する化合物を提供することである。本発明の他の目的は、天然のメラノコルチン受容体リガンドより大きな安定性および選択性を示すメラノコルチン受容体リガンドを提供することである。本発明のさらに他の目的は、メラノコルチンペプチドの産生過剰または産生低下に関連する疾患および／または状態を処置するためにそれらの化合物を投与する手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、メラノコルチン受容体に対するリガンドであってＭＣ−４受容体サブタイプに対して選択的な、ヒダントイン部分で修飾した新規クラスの環状ペプチド類似体を見いだした。この新規クラスの特異な構造特徴のひとつは、非天然または合成のアミノ酸残基をＮ−末端領域に用いていることである。そのような置換は、化合物の選択性だけでなく、標的受容体における結合親和性にも寄与する。これらの新規化合物はＭＣ−４受容体に低ナノモルの親和性で結合し、αＭＳＨと比較して延長された血漿半減期を示す。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた研究は、これらの新規化合物が食物摂取を効果的に抑制し、体重減少を誘発することを指摘する。
【００１７】
特に本発明は、１種類以上のメラノコルチン受容体の調節薬として有用な式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による化合物、およびその医薬的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関する。本発明はその使用、特に特定の同定可能な疾患および／または状態の処置に際しての医薬としての使用をも含む。第１観点によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する：
【００１８】
【化２】
2010528018.tif 000003
【００１９】
式中のヒダントイン部分は、Ｘ1のアミノ基、すなわち
【００２０】
【化３】
2010528018.tif 000004
【００２１】
と、Ｘを構成するアミノ酸のうちのひとつのアミノ基およびカルボニル基、すなわち
【００２２】
【化４】
2010528018.tif 000005
【００２３】
を、カルボニル基、すなわち
【００２４】
【化５】
2010528018.tif 000006
【００２５】
と共に融合させることにより形成される。本発明者らが式（Ｉ）の態様、例えばシクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）を識別するために用いた略記において、”ヒダントイン(C(O)-(AA1-AA2)”はヒダントイン構造を形成するアミノ酸を表わす。上記の態様において、”C(O)”はイミダゾリニル複素環式環の２つの窒素原子間に位置するカルボニル基を表わす。この例において最初に挙げたアミノ酸”AA1”はCysであり、それのＮ−末端アミノ基とＣ−末端カルボニル基の両方が下記に示すようにヒダントイン部分の強調したセクションを形成する：
【００２６】
【化６】
2010528018.tif 000007
【００２７】
（AA1の一部ではないヒダントイン部分のセクションを切り離してある）。この具体例においてAA2はD-Alaであり、下記に太字で示すようにそれのＮ−末端アミノがヒダントイン構造の一部を構成する：
【００２８】
【化７】
2010528018.tif 000008
【００２９】
R7はメチルであり、R6は水素である。
式（Ｉ）による化合物の好ましい態様であって、以下、グループＩの化合物と呼ぶ化合物において、
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-および-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
R1およびR2はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R3は、-OHまたは-NH2であり;
R4およびR5はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
X1は、
【００３０】
【化８】
2010528018.tif 000009
【００３１】
であり;
A1は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thiであり、あるいは欠失しており;
A2は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A3は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A4は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
R6およびR7はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、ただしR6とR7は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R8は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2である。
【００３２】
前記式の好ましい化合物であって、以下、グループＩ（Ａ）と呼ぶ化合物は下記のものである：
Xは、-CH2-S-S-CH2-および-(CH2)2-S-S-CH2-からなる群から選択され;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2であり;
R1、R2、R4およびR5は、それぞれHであり;
X1は、下記からなる群から選択され：
【００３３】
【化９】
2010528018.tif 000010
【００３４】
A1は、Hisであり、あるいは欠失しており;
A2は、D-1-Nal、D-2-NalまたはD-Pheであり;
A3は、Argであり;
A4は、Bal、1-Nal、2-NalまたはTrpである。
【００３５】
グループＩＡの好ましい化合物であって、以下、グループＩ（Ｂ）と呼ぶ化合物は下記のものである：
X1は
【００３６】
【化１０】
2010528018.tif 000011
【００３７】
であり;
A2は、D-PheまたはD-2-Nalであり;
A4は、Trpである。
【００３８】
グループＩＢのクラスの化合物の代表的態様であって、以下、グループＩ（Ｃ）と呼ぶ化合物は下記のものである：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
yclo[ヒダントイン(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
このグループのうち化合物シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩が最も好ましい。
【００３９】
本発明の他の観点において、本発明は以下、グループＩ（Ｄ）と呼ぶクラスの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する：
Xは、-(CH2)t-C(O)-NR6-(CH2)r-および-(CH2)r-NR6-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2であり;
R1、R2、R4およびR5は、それぞれHであり;
R3は、NH2であり;
X1は、下記からなる群から選択され：
【００４０】
【化１１】
2010528018.tif 000012
【００４１】
A1は、Hisであり、あるいは欠失しており;
A2は、D-1-Nal、D-2-NalまたはD-Pheであり;
A3は、Argであり;
A4は、Bal、1-Nal、2-NalまたはTrpである。
【００４２】
グループＩＩのサブクラスの化合物であるグループＩ（Ｅ）の化合物は下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
Xは、-(CH2)t-C(O)-NR6-(CH2)r-であり;
tは、1であり;
rは、1であり;
X1は、下記からなる群から選択され：
【００４３】
【化１２】
2010528018.tif 000013
【００４４】
A1は、Hisであり;
A2は、D-Pheであり;
A3は、Argであり;
A4は、Bal、1-Nal、2-NalまたはTrpである。
【００４５】
グループＩＩＡの化合物の好ましいサブクラスであって、以下、グループＩ（Ｆ）と呼ぶ化合物は式（Ｉ）の下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
X1は
【００４６】
【化１３】
2010528018.tif 000014
【００４７】
であり;
R6は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはメチルまたはプロピルである。グループＩ（Ｇ）と分類する具体例には、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）；
好ましくはシクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）またはシクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）。
【００４８】
グループＩの他のサブクラスまたはその医薬的に許容できる塩において、
X1は
【００４９】
【化１４】
2010528018.tif 000015
【００５０】
であり;
A2は、D-2-NalまたはD-Pheであり;
R6は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはプロピルである；これらをグループＩ（Ｈ）の化合物と呼び、これには下記のグループＩ（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【００５１】
グループＩＤの好ましい化合物において、A2はD-2-Nalである（グループＩ（Ｊ））；例えば、シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）（グループＩ（Ｋ））またはその医薬的に許容できる塩にみられる。
【００５２】
グループＩのさらに他のサブクラスの化合物であって、グループＩ（Ｌ）として知られる化合物またはその医薬的に許容できる塩において、
X1は、下記からなる群から選択され：
【００５３】
【化１５】
2010528018.tif 000016
【００５４】
A2は、D-2-NalまたはD-Pheであり;
R6は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはプロピルである。グループＩＨの化合物の具体例、すなわちグループＩ（Ｍ）の化合物は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）。
さらに好ましいものは、A2がD-2-Nalであり、R6がメチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはプロピルであるもの；またはその医薬的に許容できる塩である（グループＩ（Ｎ）クラス）；これには下記のグループＩ（Ｏ）の例またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
シクロ[ヒダントイン (C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）。
【００５５】
グループＩの化合物の他のサブグループＩ（Ｐ）またはその医薬的に許容できる塩において、
X1は、下記からなる群から選択され：
【００５６】
【化１６】
2010528018.tif 000017
【００５７】
A2は、D-2-NalまたはD-Pheであり;
R6は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはプロピルである。下記のグループＩ（Ｑ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は好ましい例である：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
A2にD-2-Nalをもち、かつR6がメチルである化合物が最も好ましい（グループＩ（Ｒ））：これは、例えばシクロ[ヒダントイン-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）およびシクロ[ヒダントイン-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）（グループＩ（Ｓ））にみられる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の態様（グループＩ（Ｔ）クラス）またはその医薬的に許容できる塩において、
Xは、-(CH2)t-C(O)-NR6-(CH2)r-であり;
tは、1であり;
rは、2であり;
X1は
【００５９】
【化１７】
2010528018.tif 000018
【００６０】
であり;
A1は、Hisであり;
A2は、D-Pheであり;
A3は、Argであり;
A4は、Trpであり;
R6は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。具体例（グループＩ（Ｔ））には下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2,（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
特に、シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）（グループＩ（Ｖ））またはその医薬的に許容できる塩。
【００６１】
他のサブクラス（グループＩ（Ｗ））またはその医薬的に許容できる塩において
X1は
【００６２】
【化１８】
2010528018.tif 000019
【００６３】
であり;
A1は、欠失しており;
A2は、D-Pheであり;
A3は、Argであり;
R6は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである；シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）（グループＩ（Ｘ））またはその医薬的に許容できる塩が好ましい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、適宜、目的とする酸または塩基を互いに混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から沈殿して濾過により採集することができ、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。
【００６５】
第１観点によれば、本発明は式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および／またはプロドラッグを提供する：
【００６６】
【化１９】
2010528018.tif 000020
【００６７】
式中のヒダントイン部分は、Ｘ1のアミノ基、すなわち
【００６８】
【化２０】
2010528018.tif 000021
【００６９】
と下記のもの
【００７０】
【化２１】
2010528018.tif 000022
【００７１】
を融合させて、下記のようにヒダントイン構造を形成することにより形成される。
【００７２】
【化２２】
2010528018.tif 000023
【００７３】
式（ＩＩ）による化合物の好ましい態様であって、以下、グループＩＩと呼ぶ化合物またはその医薬的に許容できる塩において、
X1は、
【００７４】
【化２３】
2010528018.tif 000024
【００７５】
であり;
X2は、
【００７６】
【化２４】
2010528018.tif 000025
【００７７】
であり;
A1は、Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、PenまたはD-Penであり;
A2は、L-またはD-アミノ酸であり;
A3は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thiまたは3-Thiであり;
A4は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A6は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
A7は、Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、PenまたはD-Penであり;
R1は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR2とR3は互いに融合して環状部分を形成していてもよく;
R4は、CO2HまたはC(O)NH2であり;
R5およびR6はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR5とR6は互いに融合して環状部分を形成していてもよく;
R7およびR8はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR7とR8は互いに融合して環状部分を形成していてもよく;
R9は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
nは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4、5、6または7である。
【００７８】
式（ＩＩ）による化合物の好ましいクラスであって、以下、グループＩＩ（Ａ）と呼ぶ例は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
A2は、D-Ala、Asn、Asp、GlnまたはGluであり;
R5およびR6はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、置換(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)ヘテロアルキルであり、あるいはR5とR6は互いに融合して環状部分を形成していてもよく;
R7およびR8はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、置換(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)ヘテロアルキルであり;
またはその医薬的に許容できる塩であり;
R1、R2、R3およびR9はそれぞれ、独立して、Hであり;
R4は、C(O)NH2であり;
A1は、Cysであり;
A2は、D-AlaまたはGluであり;
A3は、Hisであり;
A4は、D-2-NalまたはD-Pheであり;
A5は、Argであり;
A6は、Trpであり;
A7は、CysまたはPenである。
【００７９】
グループＩＩＡの化合物の好ましいサブクラス（グループＩＩ（Ｂ））は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
R1、R2、R3およびR9はそれぞれ、独立して、Hであり;
R4は、C(O)NH2であり;
R5およびR6はそれぞれ、独立して、H、メチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたは(CH2)-NH-C(N)-NH2であり;
R7は、Hであり;
R8は、メチルであり;
R9は、Hである。
グループＩＩ（Ｂ）の好ましい化合物（グループＩＩ（Ｃ））には、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）
ヒダントイン(C(O)-(Ile-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７）
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７）または
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）。
【００８０】
さらに好ましいもの（グループＩＩ（Ｄ））は、グループＩＩＣにおいてA4がD-Pheである化合物、例えば下記の例（グループＩＩ（Ｅ））にみられるものまたはその医薬的に許容できる塩である：
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）
ヒダントイン(C(O)-(Ile-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）または
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７）、特にヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）（グループＩＩ（Ｆ））またはその医薬的に許容できる塩。
【００８１】
第２の好ましい式（ＩＩ）のサブクラス（グループＩＩ（Ｇ））は下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
R1、R2、R3およびR9はそれぞれ、独立して、Hであり;
R4は、C(O)NH2であり;
R5およびR6はそれぞれ、独立してH、メチル、イソプロピル、イソブチルであり、あるいは互いに融合してシクロヘキシルまたはCH2-シクロヘキシルを形成しており;
R7は、Hであり;
R8は、n-プロピルであり;
R9は、Hであり;
A1は、Cysであり;
A2は、D-AlaまたはGluであり;
A3は、Hisであり;
A4は、D-2-NalまたはD-Pheであり;
A5は、Argであり;
A6は、Trpであり;
A7は、CysまたはPenである。
このサブクラスからの例であって、グループＩＩ（Ｈ）と呼ぶ化合物には、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１）
ヒダントイン(C(O)-(A6c-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３）
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４）
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７）
ヒダントイン(C(O)-(Cha-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８）または
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）。
グループＩＩＩ（Ｈ）のより好ましい化合物（以下、グループＩＩ（Ｉ））は下記の例またはその医薬的に許容できる塩である：
A2は、D-Alaであり;
A4は、D-Pheであり;
A7は、Cysである。
この好ましいクラスからの具体的化合物（グループＩＩ（Ｊ））には、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
ヒダントイン(C(O)-(A6c-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２）
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７）
ヒダントイン(C(O)-(Cha-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８）または
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）。
【００８２】
式（ＩＩ）による化合物の第３の好ましいサブクラスは、下記の要件をもつグループＩＩ（Ｋ）のクラスまたはその医薬的に許容できる塩である：
A1は、Cysであり;
A2は、D-AlaまたはGluであり;
A3は、Hisであり;
A4は、D-2-NalまたはD-Pheであり;
A5は、Argであり;
A6は、Trpであり;
A7は、CysまたはPenであり;
R1、R2、R3、R6、R7およびR9はそれぞれ、独立して、Hであり;
R8は、(CH2)3-NH-C(N)-NH2であり;
ただし、R4はC(O)NH2であり、かつR5はHであるか、あるいはR5はC(O)NH2であり、かつR4はHである。このサブクラスに属する好ましいグループＩＩ（Ｌ）の化合物には、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩が含まれる：
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３）および
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３）。
【００８３】
よりさらに好ましいもの（グループＩＩ（Ｍ））は、グループＩＩにおいてA4がD-Pheである化合物であって、下記の好ましい例（グループＩＩ（Ｎ））にみられる化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）および
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３）。
【００８４】
式（ＩＩ）のさらに他の好ましい態様であって、グループＩＩ（Ｏ）として知られるものは、ヒダントイン(C(O)-(Nle-Ala))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４）またはその医薬的に許容できる塩である。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、式（ＩＩ）の化合物の溶液と、適宜、目的とする酸または塩基を互いに混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から沈殿して濾過により採集することができ、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。
【００８６】
本発明は、下記の式（ＩＩＩ）による構造をもつ、メラノコルチン受容体に対するリガンドである環状ペプチド類似体のクラスにも関する：
【００８７】
【化２５】
2010528018.tif 000026
【００８８】
式中のヒダントイン部分は、Ｘを構成するアミノ酸のうちのひとつ、すなわち”AA2”のアミノ基
【００８９】
【化２６】
2010528018.tif 000027
【００９０】
と、Ｘを構成する第２のアミノ酸、すなわち”AA1”
【００９１】
【化２７】
2010528018.tif 000028
【００９２】
を、カルボニル基、すなわちC(O)と共に、下記に従って融合させることにより形成される：
【００９３】
【化２８】
2010528018.tif 000029
【００９４】
式（ＩＩＩ）の１態様、例えばシクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）を識別するために用いた略記において、”ヒダントイン(C(O)-(AA1-AA2)”はヒダントイン構造を形成するアミノ酸を表わす。イミダゾリニル複素環式環の２つの窒素原子間に位置するカルボニル基を”C(O)”として表わす。”AA1”はヒダントイン構造の一部であり、R2またはR3のいずれか一方（その例の立体異性に依存する）はα−炭素上にある側鎖であり、他方は水素である。”AA2”はそのＮ−末端がヒダントイン構造に関与するアミノ酸である。前記に挙げた例であるシクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）について、ヒダントインは下記に従って形成される。
【００９５】
【化２９】
2010528018.tif 000030
【００９６】
式（ＩＩＩ）の可変基について、
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-および-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
R1およびR5はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R4は、-OHまたは-NH2であり;
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR2とR3は互いに融合して環状部分を形成していてもよく;
A1は、L-またはD-アミノ酸であり、あるいは欠失しており;
A2は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thiまたは3-Thiであり;
A3は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A4は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A5は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2である;
またはその医薬的に許容できる塩。
【００９７】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい態様であって、以下グループＩＩＩと呼ぶ化合物またはその医薬的に許容できる塩において、
A1は、Ala、D-Ala、Asn、Asp、Gln、GluまたはGlyである。
【００９８】
他の好ましい態様（グループＩＩＩ（Ａ）サブクラス）またはその医薬的に許容できる塩において、
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-および-(CH2)2-S-S-CH2-からなる群から選択され;
A1は、D-AlaまたはGluであり;
A2は、Hisであり;
A3は、D-Pheであり;
A4は、Argであり;
A5は、Trpであり;
R1、R5、R6およびR7はそれぞれ、独立して、Hであり;
R2およびRはそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、置換(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)ヘテロアルキルであり、あるいはR2とR3は互いに融合して環状部分を形成していてもよく;
Rは、NH2である。
【００９９】
グループＩＩＩ（Ａ）のよりさらに好ましいサブグループ（グループＩＩＩ（Ｂ）サブクラス）またはその医薬的に許容できる塩において、R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、メチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたは(CH2)-NH-C(N)-NH2である。グループＩＩＩ（Ｂ）の具体例は、グループＩＩＩ（Ｃ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）。
【０１００】
グループＩＩＩ（Ａ）の他のサブクラスまたはその医薬的に許容できる塩において、R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルであり、あるいは互いに融合してシクロヘキシルを形成していてもよく（以下、グループＩＩＩ（Ｄ）サブクラス）、それらのうち下記のものまたはその医薬的に許容できる塩がその好ましい例（グループＩＩＩ（Ｅ））である：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）。
【０１０１】
グループＩＩＩ（Ａ）のさらに他の好ましいサブクラス（以下、グループＩＩＩ（Ｆ））またはその医薬的に許容できる塩において、R2およびR3はそれぞれ、独立して、Hであり、下記の化合物（グループＩＩＩ（Ｇ））シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）またはその医薬的に許容できる塩がその好ましい例である。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、式（ＩＩＩ）の化合物の溶液と、適宜、目的とする酸または塩基を互いに混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から沈殿して濾過により採集することができ、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。
【０１０３】
誤解を避けるために、別途指示しない限り、置換という用語は規定した１以上の基で置換されていることを意味する。基を多数の代替基から選択できる場合、選択した基は同一でも異なってもよい。誤解を避けるために、別途指示しない限り、独立してという用語は、多数の可能な置換基から１より多い置換基を選択する場合にそれらの置換基が同一でも異なってもよいことを意味する。
【０１０４】
塩基性中心を含む本発明化合物の医薬的に許容できる塩類は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸により、カルボン酸により、または有機スルホン酸により形成された無毒性の酸付加塩である。例には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または硫酸水素塩、硝酸塩、リンまたはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸塩が含まれる。本発明化合物は、塩基による医薬的に許容できる金属塩、特に無毒性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩も提供できる。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が含まれる(Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Gould, P.L., Int'l J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986);およびBighley, L.D. et al., Encyclo. Pharma. Tech., Marcel Dekker Inc, ニューヨーク, 13:453-97 (1996)。
【０１０５】
本発明化合物の医薬的に許容できる溶媒和物には、その水和物が含まれる。本発明および本発明の各種塩類の範囲には、その多型も含まれる。以下において、本発明のいずれかの観点において定めた化合物、それらの医薬的に許容できる塩類、それらの溶媒和物または多型（化学的方法における中間化合物を除く）を、”本発明化合物”と呼ぶ。
【０１０６】
本発明化合物は、１以上のキラル中心をもち、したがって多数の立体異性体の形で存在する可能性がある。すべての立体異性体およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は調製用ＨＰＬＣおよびキラル固定相をもつカラムを用いて分離することができ、あるいは当業者に既知の方法を用いて分割して個々の鏡像異性体を得ることができる。さらに、キラル中間化合物を分割し、それを用いて本発明のキラル化合物を製造することができる。
【０１０７】
本発明化合物は１以上の互変異性体の形で存在することができる。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルという記載はそれの互変異性体の形であるα−ピリドニルも含む。
【０１０８】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）（以下、これは式Ｉ（Ａ）〜Ｉ（Ｘ）を含む）、式（ＩＩ）（以下、これは式ＩＩ（Ａ）〜ＩＩ（Ｐ）を含む）、もしくは式（ＩＩＩ）（以下、これは式ＩＩＩ（Ａ）〜ＩＩＩ（Ｇ）を含む）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類を、医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１０９】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、化合物がメラノコルチン受容体アゴニストまたはアンタゴニストである医薬組成物を提供する。
【０１１０】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、化合物が選択的なメラノコルチン−４受容体アゴニストまたはアンタゴニストである医薬組成物を提供する。
【０１１１】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン-５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ医薬組成物を提供する。
【０１１２】
さらに他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも１７倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも９０倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも２００倍選択的なＥＣ50、またはヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも３０００倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ医薬組成物を提供する。
【０１１３】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、急性または慢性の炎症性疾患または病的状態、例えば全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショックを処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１１４】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、自己免疫性の要素を含む疾患または病的状態、例えばリウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１１５】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、例えば肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。他の観点において、処置する疾患または状態は肥満症である。さらに他の観点において、処置する疾患または状態は摂食障害である。
【０１１６】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、食物摂取を低下させ、体重を減少させ、またはその組合わせに有用な医薬組成物を提供する。
【０１１７】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、体重を損なうことなく食物摂取を低下させるのに有用な医薬組成物を提供する。他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、食物摂取を低下させ、一方では体重を増加させるのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１１８】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、例えば食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、食物摂取を増大させ、体重を増加させ、またはその組合わせに有用な医薬組成物を提供する。
【０１１９】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、新生物性の疾患または病的状態、例えば皮膚癌および癌性悪液質を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２０】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、生殖または性的な病的状態、例えば子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２１】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、生体に対する処置または傷害から生じる疾患または病的状態、例えば臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２２】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、心血管の疾患または病的状態、例えば出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２３】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、肺の疾患または病的状態、例えば急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２４】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、免疫寛容を増強し、またはアレルギーを処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２５】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、皮膚の疾患または病的状態、例えば乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２６】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、行動または中枢神経系もしくは神経の疾患または病的状態、例えば不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２７】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、腎臓の疾患または病的状態、例えば腎性悪液質およびナトリウム排泄増加を処置するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２８】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護および神経増殖を調節するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１２９】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、骨代謝、骨形成および骨発達を調節するのに有用な医薬組成物を提供する。
【０１３０】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物であって、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を克服するのに有用な医薬組成物を提供する。他の観点において、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置するのに有用な本発明化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである。他の観点において、アルコールの摂取を抑制するのに有用なこの組成物の化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩であり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ。他の観点において、アルコールの摂取を抑制するのに有用なこの組成物の化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩であり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも１７倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも９０倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも２００倍選択的なＥＣ50、またはヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも３０００倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ。
【０１３１】
他の観点において、本発明は、その必要がある対象においてアルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）のメラノコルチン−４受容体アゴニスト化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１３２】
さらに他の観点において、本発明は、その必要がある対象においてメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、その対象に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
他の観点において、本発明は、その必要がある対象においてメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、その対象に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、その化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである方法を提供する。
【０１３４】
他の観点において、本発明は、その必要がある対象においてメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、その対象に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、その化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ方法を提供する。
【０１３５】
さらに他の観点において、本発明は、その必要がある対象においてメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発する方法であって、その対象に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、その化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも１７倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも９０倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも２００倍選択的なＥＣ50、またはヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも３０００倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ方法を提供する。
【０１３６】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、急性または慢性の炎症性疾患または病的状態、例えば全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショックを処置する方法を提供する。
【０１３７】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、自己免疫性の要素を含む疾患または病的状態、例えばリウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症を処置する方法を提供する。
【０１３８】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、例えば肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群を処置する方法を提供する。上記方法の他の観点において、処置する疾患または状態は肥満症である。上記方法のさらに他の観点において、処置する疾患または状態は摂食障害である。
【０１３９】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、食物摂取を低下させ、体重を減少させ、またはその組合わせの方法を提供する。
【０１４０】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、体重を損なうことなく食物摂取を低下させる方法を提供する。さらに他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、食物摂取を低下させ、一方では体重を増加させる方法を提供する。
【０１４１】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、食物摂取を増大させ、体重を増加させ、またはその組合わせの方法を提供する。
【０１４２】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、例えば食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱を処置する方法を提供する。
【０１４３】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、新生物性の疾患または病的状態、例えば皮膚癌および癌性悪液質を処置する方法を提供する。
【０１４４】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、生殖または性的な病的状態、例えば子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退を処置する方法を提供する。
【０１４５】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、生体に対する処置または傷害から生じる疾患または病的状態、例えば臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少を処置する方法を提供する。
【０１４６】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、心血管の疾患または病的状態、例えば出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質を処置する方法を提供する。
【０１４７】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、肺の疾患または病的状態、例えば急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息を処置する方法を提供する。
【０１４８】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、免疫寛容を増強し、またはアレルギーを処置する方法を提供する。
【０１４９】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、皮膚の疾患または病的状態、例えば乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成を処置する方法を提供する。
【０１５０】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、行動または中枢神経系もしくは神経の疾患または病的状態、例えば不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛を処置する方法を提供する。
【０１５１】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、腎臓の疾患または病的状態、例えば腎性悪液質およびナトリウム排泄増加を処置する方法を提供する。
【０１５２】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、正常化活性または恒常性活性、例えば卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護および神経増殖を調節する方法を提供する。
【０１５３】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、正常化活性または恒常性活性、例えば骨代謝、骨形成および骨発達を調節する方法を提供する。
【０１５４】
他の観点において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置する方法を提供する。上記方法の他の観点において、化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである。上記方法のさらに他の観点において、アルコールの摂取を抑制するのに有用な本発明組成物の化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩であり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ。上記方法のさらに他の観点において、アルコールの摂取を抑制するのに有用な本発明組成物の化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩であり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも１７倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−３受容体に対するより少なくとも９０倍選択的なＥＣ50、ヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも２００倍選択的なＥＣ50、またはヒトメラノコルチン−４受容体に対してヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも３０００倍選択的なＥＣ50を特徴とする機能活性をもつ。
【０１５５】
他の観点において、本発明は、下記からなる群から選択される疾患および／または病的状態を処置するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）によるメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する：急性および慢性の炎症性疾患、例えば全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショック；自己免疫性の要素を含む疾患、例えばリウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症；体重増加を伴う代謝性の疾患および病的障害、例えば肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群；体重減少を伴う代謝性の疾患および病的障害、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱；糖尿病、糖尿病関連の状態および糖尿病合併症、例えば網膜障害；新生物増殖、例えば皮膚癌および前立腺癌；生殖または性的な病的状態、例えば雌性における子宮内膜症および子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、ならびに雌性における性的応答減退；生体に対する処置または傷害から生じる疾患または状態、例えば臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、脊髄損傷および創傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置により起きる体重減少；心血管の疾患または状態、例えば出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質；肺の疾患または状態、例えば急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息および肺線維症；免疫寛容の増強、および免疫系に対する傷害、例えば特定のアレルギー関連のものまたは臓器移植拒絶の対処；皮膚の疾患および状態、例えば乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネ、ケロイド形成および皮膚癌の処置；行動および中枢神経系または神経の障害、例えば不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛；ならびに腎臓の状態または疾患、例えば腎性悪液質およびナトリウム排泄増加の処置。
【０１５６】
他の観点において、本発明は、正常化活性または恒常性活性、例えば卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護、神経増殖、骨代謝、骨形成および骨発達を調節するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）によるメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１５７】
正常な生理学的プロセスおよび病態生理学的プロセスの両方に対するメラノコルチン受容体使用による療法介入が同様に考慮されることは認識されるであろう。
本発明の他の目的、利点および特徴は、添付の図面と合わせて以下の記載および特許請求の範囲の記載から明らかになるであろう。
【０１５８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は少なくとも１種類のメラノコルチン（ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ）、好ましくはＭＣ４−Ｒに対するリガンドであり、それらのうち選択したものをそれらがリガンドとして作用する能力について後記のインビトロアッセイにおいて試験した。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】種々の濃度の化合物Ａを投与した後、１時間目および４時間目のラットにおける、ビヒクル投与からの累積平均食物摂取量差を示す。
【図２Ａ】種々の濃度の化合物ＣおよびＤを投与した後のラットにおける、ビヒクル投与からの累積平均食物摂取量差を示す。
【図２Ｂ】種々の濃度の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを投与した後のラットにおける、ビヒクル投与からの累積平均食物摂取量差を示す。
【図３Ａ】４．５μｍｏｌｅ／Ｋｇ／日の化合物Ａを投与した後のラットにおける、ビヒクル投与からの累積平均食物摂取量差を示す。
【図３Ｂ】４．５μｍｏｌｅ／Ｋｇ／日の化合物Ａを投与した後のラットにおけるビヒクル投与からの累積平均体重差を示す。
【図４Ａ】３００μｍｏｌｅ／Ｋｇ／日の化合物Ａ、ＣおよびＤを投与した後のラットにおける、ビヒクル投与からの累積平均食物摂取量差を示す。
【図４Ｂ】３００μｍｏｌｅ／Ｋｇ／日の化合物Ａ、ＣおよびＤを投与した後のラットにおける、ビヒクル投与からの累積平均体重差を示す。
【０１６０】
図１〜図４Ｂに関するリガンド：
【０１６１】
【表１】
2010528018.tif 000031
【発明を実施するための形態】
【０１６２】
用語、略号および接頭語の定義
以下は本明細書中で用いる用語の定義である。ある基または用語についてここに示す最初の定義は、別途指示しない限り本明細書全体において、個々のまたは他の基の一部としてのその基または用語に適用される。別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味をもつ。
【０１６３】
用語”アルキル”は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。低級アルキル基、すなわち１〜４個の炭素原子をもつアルキル基が最も好ましい。アルキルその他の基に関して下付き文字を用いる場合、その下付き文字はその基が含むことができる炭素原子の数を表わす。
【０１６４】
用語”置換アルキル”は、上記に定めたアルキル基であって、下記からなる群から選択される１、２または３つの置換基をもつものを表わす：ハロ、アミノ、シアノ、ケト(=O)、―ORa、―SRa、NRaRb、―(C=O)Ra、―CO2Ra、―C(=O)NRaRb、―NRaC(=O)Rb、NRaCO2Rb、―OC(=O)Ra、―OC(=O)NRaRb、―NRcC(=O)NRaRb、NRaSO2Rd、SO2Rd、SO3Rd、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクル；これらにおいて、基Ra、RbおよびRcは下記のものから選択される：水素、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、または下記のもので置換された(C1-C6)アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、―(C=O)H、―CO2H、―(C=O)アルキル、―CO2アルキル、―NH(アルキル)、―NH(シクロアルキル)、―N(アルキル)2、カルボキシ、アシル、―C(=O)H、―C(=O)フェニル、―CO2-アルキル、シクロアルキル、―(C=O)NH2、―(C=O)NH(アルキル)、―(C=O)NH(シクロアルキル)、―(C=O)N(アルキル)2、―C(=O)―(CH2)1-2NH2、―C(=O)―(CH2)1-2NH(アルキル)、―C(=O)―(CH2)1-2N(アルキル)2、―NH―CH2-カルボキシ、―NH―CH2―CO2-アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルオキシ。基Rdは基Ra、RbおよびRcと同じ基から選択できるが、水素ではない。あるいは、基RaとRbが一緒にヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい。置換アルキル基がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロで置換されている場合、それらの環は後記に定めるものであり、したがって後記にこれらの用語に関する定義に述べるように１〜３つの置換基をもつことができると解釈すべきである。
【０１６５】
用語”アルキル”を他の特定の名称の基に伴う添え字として、例えばアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルとして用いる場合、その用語は置換アルキルが含む少なくとも１つの置換基をより具体的に規定する。例えばアリールアルキルは、アルキルに結合したアリール、または言い換えると、１〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの置換基であるアリール（例えばベンジルまたはビフェニル）をもつ、置換アルキル基を表わす。”低級アリールアルキル”は、１〜４個の炭素原子および少なくとも１つのアリール置換基をもつ置換アルキル基を表わす。
【０１６６】
用語”アルケニル”は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。２〜６個の炭素原子および１つの二重結合をもつアルケニル基が最も好ましい。
【０１６７】
用語”アルキニル”は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ直鎖または分枝鎖炭化水素基を表わす。２〜６個の炭素原子および１つの三重結合をもつアルキニル基が最も好ましい。置換アルケニルまたはアルキニルは、アルキルについて前記に定めた１、２または３つの置換基を含むであろう。
【０１６８】
用語”アルキレン”は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば[―CH2―]nを表わす；ここでnは１〜１２、好ましくは１〜８である。低級アルキレン基、すなわち１〜４個の炭素原子をもつアルキレン基が最も好ましい。用語”アルケニレン”および”アルキニレン”は、それぞれ前記に定めたアルケニルおよびアルキニル基の二価の基を表わす。置換されたアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、アルキルについて前記に定めた１、２または３つの置換基を含むことができる。
【０１６９】
用語”アルコキシ”は基OReを表わし、ここでReはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロサイクルまたはシクロアルキルである。例えば、アルコキシにはメトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、ピロリジニルオキシなどの基が含まれる。用語”アリールオキシ”は基O(アリール)またはO(ヘテロアリール)を表わし、ここでアリールおよびヘテロアリールは後記に定めるものである。
【０１７０】
用語”アルキルチオ”は、前記に定めたアルキル基または置換アルキル基が１個以上の硫黄(―S―)原子を介して結合したもの、例えば―S(アルキル)または―S(アルキル-Ra)を表わす。
【０１７１】
用語”アルキルアミノ”は、前記に定めたアルキル基または置換アルキル基が１個以上の窒素(―NRf―)基を介して結合したものを表わし、ここでRfは水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルである。
【０１７２】
用語”アシル”は、前記に定めたアルキル基または置換アルキル基が１個以上のカルボニル[―C(=O)―]基を介して結合したものを表わす。用語アシルをアシルアミノのように他の基と連結して用いる場合、これはカルボニル基[―C(=O)]がそこに挙げた第２の基に結合していることを表わす。したがってアシルアミノは―C(=O)NH2を表わし、置換アシルアミノは基―C(=O)NRRを表わし、アシルアリールは―C(=O)(アリール)を表わす。
【０１７３】
用語”アミノアシル”は―NRfC(=O)Rgを表わし、ここでRgは水素、アルキルまたは置換アルキルであり、Rfはアルキルアミノについて前記に定めたものである。
用語”ハロ”または”ハロゲン”は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表わす。別途指示しない限り、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルチオ基は１個以上のハロ原子を含み、それらのハロ原子は同一でも異なってもよい。
【０１７４】
用語”カルボキシ”は、単独で用いる場合は基CO2Hを表わす。カルボキシアルキルは基CO2Rを表わし、ここでRはアルキルまたは置換アルキルである。
用語”スルホニル”は、スルホキシド基(すなわち―S(O)1-2―)が有機基に結合したものを表わし、有機基には前記に定めたアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル基が含まれる。スルホキシド基が結合している有機基は、一価(例えば―SO2-アルキル)、または二価(例えば―SO2-アルキレンなど)であってもよい。
【０１７５】
用語”シクロアルキル”は、３〜９個の炭素原子をもつ、置換された、および置換されていない、単環式または二環式の炭化水素基を表わし、それらはそれぞれ完全飽和または部分不飽和であり、縮合アリール環、例えばインダンを含む。シクロアルキル基は、下記のものから選択される１以上（例えば１〜３）の置換基で置換されていてもよい：アルキル、置換アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、―SO2(アリール)、―CO2H、―CO2-alkyl、―C(=O)H、ケト、―C(=O)―(CH2)1-2NH2、―C(=O)―(CH2)1-2NH(アルキル)、―C(=O)―(CH2)1-2N(アルキル)2、アシル、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、または３〜７個の炭素原子をもつ他のシクロアルキル環。用語”シクロアルキレン”は、２つの他の基の間の連結またはスペーサーを形成するシクロアルキルを表わす；すなわち、シクロアルキレンは少なくとも２つの他の基に結合したシクロアルキルである。用語シクロアルキルには、飽和または部分不飽和の炭素環式環であって、３〜４個の炭素原子の炭素−炭素橋をもつもの、またはベンゼン環がそれに結合したものが含まれる。シクロアルキル基が他の環で置換されている場合、この他の環はRkから選択される１〜２つの置換基をもつことができ、ここでRkは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、および１〜２つのヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび／またはニトロで置換された低級アルキルである。
【０１７６】
用語”アリール”は、置換された、および置換されていないフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを表わし、フェニルが好ましい。アリールは、下記のものから選択される０、１、２または３つの置換基をもつことができる：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、―SO2(アリール)、―NH(アルキル)、―NH(シクロアルキル)、―N(アルキル)2、カルボキシ、アシル、―C(=O)H、―C(=O)フェニル、―CO2-アルキル、シクロアルキル、―(C=O)NH2、―(C=O)NH(アルキル)、―(C=O)NH(シクロアルキル)、―(C=O)N(アルキル)2、―NH―CH2-カルボキシ、―NH―CH2―CO2-アルキル、―C(=O)―(CH2)1-2NH2、―C(=O)―(CH2)1-2NH(アルキル)、―C(=O)―(CH2)1-2N(アルキル)2、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または(C3-C7)シクロアルキル環。用語”アリーレン”は、２つの他の基の間の連結またはスペーサーを形成する前記に定めたアリールを表わす；すなわち、アリーレンは少なくとも２つの他の基に結合したアリールである。アリール基が他の環で置換されている場合、この他の環はRkから選択される１〜２つの置換基をもつことができ、ここでRkは前記に定めたものである。
【０１７７】
用語”ヘテロシクロ”または”ヘテロサイクル”は、置換された、および置換されていない、非芳香族の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基であって、それらの環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子(O、SまたはN)をもつものを表わす。ヘテロシクロ基のヘテロ原子を含むそれぞれの環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができ、ただしそれぞれの環中のヘテロ原子の総数は４以下であり、さらにその環は少なくとも１個の炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成する縮合した環は炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和または不飽和のいずれであってもよい。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化していてもよい。ヘテロシクロ基は、利用可能ないずれかの窒素または炭素原子において結合することができる。ヘテロシクロ環は、下記のものから選択される１、２または３つの置換基を含むことができる：ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、―SO2(アリール)、―NH(アルキル)、―NH(シクロアルキル)、―N(アルキル)2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、―CO2-アルキル、シクロアルキル、―C(=O)H、アシル、―(C=O)NH2、―(C=O)NH(アルキル)、―(C=O)NH(シクロアルキル)、―(C=O)N(アルキル)2、―NH―CH2-カルボキシ、―NH―CH2―CO2-アルキル、―C(=O)―(CH2)1-2NH2、―C(=O)―(CH2)1-2NH(アルキル)、―C(=O)―(CH2)1-2N(アルキル)2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、(C3-C7)シクロアルキル環、ケト、=N―OH、=N―O-低級アルキル、または５もしくは６員ケタール、すなわち１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン。ヘテロシクロ基が他の環で置換されている場合、この他の環はRkから選択される１〜２つの置換基をもつことができ、ここでRkは前記に定めたものである。単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例にはキヌクリジニルが含まれる。
【０１７８】
用語”ヘテロアリール”は、置換された、および置換されていない、芳香族の５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基であって、それらの環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子(O、SまたはN)をもつものを表わす。ヘテロアリール基のヘテロ原子を含むそれぞれの環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができ、ただしそれぞれの環中のヘテロ原子の総数は４以下であり、それぞれの環は少なくとも１個の炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成する縮合した環は炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和または不飽和のいずれであってもよい。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化していてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香族環を含まなければならないが、他の縮合した環（１以上）は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子において結合することができる。ヘテロアリール環系は、下記のものから選択される１、２または３つの置換基を含むことができる：ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、―SO2(アリール)、―NH(アルキル)、―NH(シクロアルキル)、―N(アルキル)2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、―CO2-アルキル、シクロアルキル、―C(=O)H、アシル、―(C=O)NH2、―(C=O)NH(アルキル)、―(C=O)NH(シクロアルキル)、―(C=O)N(アルキル)2、―NH―CH2-カルボキシ、―NH―CH2―CO2-アルキル、―C(=O)―(CH2)1-2NH2、―C(=O)―(CH2)1-2NH(アルキル)、―C(=O)―(CH2)1-2N(アルキル)2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または(C3-C7)シクロアルキル環。ヘテロシクロ環は１個以上の酸素(=O)原子で置換された硫黄ヘテロ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。三環式ヘテロアリール基の例にはカルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【０１７９】
本明細書中で具体的名称のヘテロサイクルまたはヘテロアリール基、例えばアゼチジニル、イミダゾリニル、ピーラジニルなどについて述べる場合、その名称の環は場合によりヘテロサイクルまたはヘテロアリール基について前記に示した置換基から選択される１以上（好ましくは１〜３）の置換基を適宜含むことができる。
【０１８０】
本明細書中で少なくとも１つのヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは炭素環式環がそれに”結合した”具体的名称の基について述べる場合、それはその具体的名称の基の同一原子、隣接原子または隣接していない原子に結合している２つの置換基が結合して第２または第３の環を形成していてもよいことを意味する（すなわち、この追加の環は縮合し、架橋し、またはスピロ様式で結合していてもよい）。これらの二環式または三環式基のそれぞれの環が場合により置換されていてもよく、その際、置換基はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基について前記に示したものから選択される。例えば少なくとも１つの環がそれに結合したイミダゾールには、アリール縮合イミダゾール、例えば１以上（好ましくは１〜３）の置換基をもつベンゾイミダゾール、ヘテロアリール縮合イミダゾール、例えば１以上（好ましくは１〜３）の置換基をもつピリドイミダゾールを含めることができる、など。
【０１８１】
さらに当業者は、本明細書中の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の種々の基について、本発明の精神および範囲から逸脱することなく適切な置換を行なうことができる。本明細書全体において、基およびその置換基は安定な部分および化合物が得られるように選択できる。
【０１８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は塩類を形成し、それらも本発明の範囲に含まれる。本明細書中の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物という表記は、別途指示しない限り、その塩類の表記を含むと解釈される。本明細書中で用いる用語”塩（類）”は、無機酸および／または有機酸ならびに塩基により形成される酸性塩および／または塩基性塩を表わす。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物が塩基性部分、例えばアミンまたはピリジ環もしくはイミダゾール環（これらに限定されない）と、酸性部分、例えばカルボン酸の両方を含む場合、両性イオン（”内部塩”）が形成される可能性があり、これらは本明細書中で用いる用語”塩（類）”に含まれる。医薬的に許容できる（すなわち、無毒性で、生理的に許容できる）塩類が好ましいが、他の塩類も本発明の範囲に含まれるものとみなされる；例えば、それらは製造に際して使用できる単離または精製の工程に有用な可能性がある。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の塩類は、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ある量、例えば当量の酸または塩基を、その塩が沈殿する媒質、または水性媒質中で反応させ、次いで凍結乾燥することにより形成できる。
【０１８３】
塩基性部分、例えばアミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環（これらに限定されない）を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物は、多様な有機酸および無機酸との塩類を形成することができる。酸付加塩には下記のものが含まれる：酢酸塩（例えば酢酸、またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸により形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸により形成されるもの）、臭化水素酸塩（臭化水素により形成されるもの）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸により形成されるもの）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸により形成されるもの）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書に挙げるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシレート、ウンデカン酸塩など。
【０１８４】
酸性部分、例えばカルボン酸（これらに限定されない）を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物は、多様な有機塩基および無機塩基との塩類を形成することができる。塩基性塩には下記のものが含まれる：アンモニウム塩、アルカリ土金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）例えばベンザチン類、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類［Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンにより形成されるもの］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド類、ｔ−ブチルアミン類との塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩。窒素を含む塩基性基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）その他の物質で四級化されていてもよい。
【０１８５】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本発明において考慮される。本明細書中で用いる用語”プロドラッグ”は、対象に投与した際に代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学変換を受けて、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物になる化合物を表わす。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物である。
【０１８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物およびその塩類は、それらの互変異性体の形で（例えばアミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。本明細書においてそのような互変異性体の形態はすべて本発明の一部とみなされる。
【０１８７】
本発明化合物のすべての立体異性体、例えば不斉炭素のため存在する可能性のあるものが本発明において考慮され、本発明の範囲に含まれる；これには鏡像異性体の形態（不斉炭素の不存在下ですら存在する可能性がある）およびジアステレオマーの形態が含まれる。本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まないか、あるいは例えばラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは選択した立体異性体と、混合していてもよい。本発明化合物のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより規定されるＳまたはＲ立体配置をもつことができる。
【０１８８】
用語”ポリペプチド”、”ペプチド”および”タンパク質”は本明細書中でアミノ酸残基のポリマーを表記するために互換性をもって用いられる。この用語は、天然アミノ酸ポリマーおよび非天然アミノ酸ポリマーのほか、１以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工的な模倣化学物質であるアミノ酸ポリマーにも適用される。ペプチドを規定するために用いた命名法は当技術分野で一般に用いられているものであり、Ｎ−末端のアミノ基が左にあり、Ｃ−末端のカルボキシル基が右にある。
【０１８９】
用語”アミノ酸”は、天然および合成のアミノ酸、ならびに天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を表わす。別途指示しない限り、Ｎ−末端アミノ酸を除いて、本明細書中のアミノ酸のすべての略号（例えばAla）は下記の構造を表わす：
-NH-C(R)(R')-CO-
ここで、RおよびR'はそれぞれ、独立して水素またはアミノ酸の側鎖であり(例えば、AlaについてはR = CH3およびR' = H)であり、あるいはRとR'は結合して環系を形成していてもよい。Ｎ−末端アミノ酸については、略号は下記の構造を表わす。
【０１９０】
【化３０】
2010528018.tif 000032
【０１９１】
天然のアミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるもの、および後に修飾されたアミノ酸である。用語”アミノ酸類似体”は、天然アミノ酸と同じ基本化学構造をもつ化合物、すなわちα−炭素に水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基が結合したもの、例えばホモセリンおよびノルロイシンを表わす。そのような類似体は、修飾されたＲ基をもち（例えばノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖をもつが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。”アミノ酸模倣体”は、アミノ酸の一般的化学構造と異なる構造をもつけれども天然アミノ酸と同様に機能する化合物を表わす。
【０１９２】
アミノ酸を本明細書中では一般的に知られているそれらの三文字記号により、またはIUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commissionが推奨する一文字記号により表記する。
用語および略語                                                
記号    意味                                                  
【０１９３】
Abu    α-アミノ酪酸
Acc    1-アミノ-1-シクロ(C3-C9)アルキルカルボン酸、例えば：
A3c    1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸
A4c    1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸
A5c    1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸
A6c    1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸
Aha    7-アミノヘプタン酸
Ahx    6-アミノヘキサン酸
Aib    α-アミノイソ酪酸
Aic    2-アミノインダン-2-カルボン酸
AlaまたはA    アラニン
β-Ala    ベータ-アラニン
Apc    次の構造を意味する：
【０１９４】
【化３１】
2010528018.tif 000033
【０１９５】
Apn    5-アミノペンタン酸(HN-(CH2)4-C(O))
ArgまたはR    アルギニン
hArg    ホモアルギニン
AsnまたはN    アスパラギン
AspまたはD    アスパラギン酸
Bal    3-ベンゾチエニルアラニン
Bip    4,4'-ビフェニルアラニン、次の構造により表される
【０１９６】
【化３２】
2010528018.tif 000034
【０１９７】
Bpa    4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-Br-Phe    4-ブロモ-フェニルアラニン
Cha    β-シクロヘキシルアラニン
hCha    ホモ-シクロヘキシルアラニン
Chg    シクロヘキシルグリシン
CysまたはC    システイン
hCys    ホモシステイン
Dab    2,4-ジアミノ酪酸
Dap    2,3-ジアミノプロピオン酸
Dip    β,β-ジフェニルアラニン
Doc    次の構造を有する8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸：
【０１９８】
【化３３】
2010528018.tif 000035
【０１９９】
2-Fua    β-(2-フリル)-アラニン
Gaba    4-アミノ酪酸
GlnまたはQ    グルタミン
GluまたはE    グルタミン酸
GlyまたはG    グリシン
HisまたはH    ヒスチジン
3-Hyp    トランス-3-ヒドロキシ-L-プロリン、すなわち、(2S, 3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
4-Hyp    4-ヒドロキシプロリン、すなわち、(2S, 4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
IleまたはI    イソロイシン
LeuまたはL    ロイシン
hLeu    ホモロイシン
LysまたはK    リシン
MetまたはM    メチオニン
β-hMet    β-ホモメチオニン
1-Nal    β-(1-ナフチル)アラニン:
2-Nal    β-(2-ナフチル)アラニン
Nip    ニペコチン酸
Nle    ノルロイシン
Oic    オクタヒドロインドール-2-カルボン酸
Orn    オルニチン
2-Pal    β-(2-ピリジル)アラニン
3-Pal    β-(3-ピリジル)アラニン
4-Pal    β-(4-ピリジル)アラニン
Pen    ペニシラミン
PheまたはF    フェニルアラニン
hPhe    ホモフェニルアラニン
ProまたはP    プロリン
hPro    ホモプロリン
SerまたはS    セリン
Tle    tert-ロイシン
Taz    β-(4-チアゾリル)アラニン
2-Thi    β-(2-チエニル)アラニン
3-Thi    β-(3-チエニル)アラニン
ThrまたはT    スレオニン
TrpまたはW    トリプトファン
TyrまたはY    チロシン
D-(Et)Tyr    は次の構造を有する
【０２００】
【化３４】
2010528018.tif 000036
【０２０１】
ValまたはV    バリン
例えば”D-Nal”または”D-Phe”におけるような、上記の3文字略語の前の文字”D”は、アミノ酸のＤ体を意味する。アミノ酸3文字略語の前の文字”L”は、アミノ酸の天然のL体を意味する。この開示では、別途示さない限り、”D”または”L”の指定が無いことは、略語がL体を指すことを示す。一般的な１文字略語が用いられる場合、別途示さない限り、大文字使用はL体を指し、小文字の指定はD体を指す。
【０２０２】
例えばAc-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８）における指定”NH2”は、ペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９）、またはあるいはAc-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０）は、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。
【０２０３】
"-c(Cys-Cys)-"または"-シクロ(Cys-Cys)-"は次の構造を意味する：
【０２０４】
【化３５】
2010528018.tif 000037
【０２０５】
"-c(Cys-Pen)-"または"-シクロ(Cys-Pen)-"は次の構造を意味する：
【０２０６】
【化３６】
2010528018.tif 000038
【０２０７】
”-c(Asp-Lys)-"または"-シクロ(Asp-Lys)-"は次の構造を意味する：
【０２０８】
【化３７】
2010528018.tif 000039
【０２０９】
出願者は、特定の態様および／または種の命名において用いられる次の略記を考案した：
"ヒダントインC(O)-(Aa-Ab)"は次の構造を意味する：
【０２１０】
【化３８】
2010528018.tif 000040
【０２１１】
ここでアミノ酸"Aa"は次の構造を有し：
【０２１２】
【化３９】
2010528018.tif 000041
【０２１３】
アミノ酸"Ab"は次の構造を有する：
【０２１４】
【化４０】
2010528018.tif 000042
【０２１５】
。
例えば、"シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-Ab))-A1-A2-A3-A4-Cys]-"として表される化合物は、次の構造を有するであろう：
【０２１６】
【化４１】
2010528018.tif 000043
【０２１７】
一方、"シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ab-Cys))-A1-A2-A3-A4-Cys]-"として表される化合物は、次の構造を有するであろう：
【０２１８】
【化４２】
2010528018.tif 000044
【０２１９】
さらなる手引きのために、"シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Ab))-A1-A2-A3-A4-Lys]-"
は次の化合物を表し：
【０２２０】
【化４３】
2010528018.tif 000045
【０２２１】
一方"シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Dap-Ab))-A1-A2-A3-A4-Asp]-"は次の式を有する：
【０２２２】
【化４４】
2010528018.tif 000046
【０２２３】
。
本明細書で用いられる”MC-3アゴニスト”、”MC-4アゴニスト”、”MC-5アゴニスト”は、それぞれMC-3受容体、MC-4受容体またはMC-5受容体に親和性を持ち、結果としてMC-3、MC-4またはMC-5受容体を含む細胞、組織、または生物において測定可能な生物学的活動をもたらす化合物を指す。化合物のMC-3／MC-4／MC-5アゴニスト活性を示すアッセイは当分野で周知である。
【０２２４】
本明細書で用いられる”MC-3アンタゴニスト”、”MC-4アンタゴニスト”および”MC-5アンタゴニスト"は、それぞれMC-3受容体、MC-4受容体またはMC-5受容体に親和性を持ち、既知のMCアゴニストによる刺激を遮断する化合物を指す。化合物のMC-3／MC-4／MC-5アンタゴニスト活性を測定するために用いられるアッセイは当業者には既知である。
【０２２５】
本明細書で用いられる"MC-3受容体"、"MC-4受容体"および"MC-5受容体"は、既知のMC-3、MC-4およびMC-5受容体、それらのスプライスバリアント、および記述されていない受容体を意味する。MC-3受容体は、Gantz et al., 上記(ヒトMC-3);Desarnaud et al., 上記(マウスMC-3);およびReyfuss, L. et al., "Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:8856-60 (1993)により記述されている。MC-4受容体は、Gantz et al., 上記(ヒトMC-4); Alvaro, J.D. et al., "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction", Mol-Pharmacol., 50(3):583-91 (1996);およびTakeuchi, S. et al., "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrinol., 112(2):220-31 (1998)により記述されている。
【０２２６】
本明細書で用いられる”測定可能な”は、生物学的な結果が再現性があり、かつアッセイのベースラインの変動と有意に異なることを意味する。
”医薬的に許容できる塩”は、いずれかの酸性の（カルボン酸）基において形成される陽イオンとの塩、またはいずれかの塩基性の（例えばアミノ）基において形成される陰イオンとの塩であり、それは当分野で既知であり、本明細書に援用するWO 87/05297 (Johnston et al., 1987)において記述されているようなものである。好ましい陽イオンとの塩類には、アルカリ金属塩類（例えばナトリウムおよびカリウム）、およびアルカリ土類金属塩類（例えばマグネシウムおよびカルシウム）および有機性の塩類が含まれる。好ましい陰イオンとの塩類には、ハロゲン化物（例えば塩化物塩類）、スルホン酸塩類、カルボン酸塩類、リン酸塩類、および同様のものが含まれる。その塩類の中で明らかに熟慮されるのは、以前はそれが無かった所に光学中心を与えることのできる付加塩類(addition salts)である。例えば、本発明の化合物からキラルな酒石酸塩を製造することができ、この定義はそのキラルな塩類を含む。当業者は当分野の知識を与えられれば何種類の塩類でも製造することができる。さらに、当業者は可溶性、安定性、配合の容易さおよび同様の理由から、ある塩を別のものより好んでよい。その塩類の決定および最適化は、当業者の習慣の範囲内である。
【０２２７】
メラノコルチン受容体に”特異的に（または選択的に）結合する”という語句は、タンパク質またはペプチドを指す場合、タンパク質および他の生物学的物質の不均一な集団におけるそのタンパク質の存在に限定的な結合反応を指す。従って、指定された免疫アッセイの条件の下では、特定のペプチドは、特定のメラノコルチン受容体にバックグラウンドよりも大きい比率で結合し、試料中に存在する他のタンパク質には有意な量では実質的に結合しない。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも2倍であり、より典型的にはバックグラウンドの10〜100倍より大きいであろう。
【０２２８】
本明細書で用いられる”選択的”は、受容体の活性を示す全細胞、組織、またはバイオアッセイ、例えばcAMP酵素免疫アッセイ(EIA)系に基づいて定量することのできる、他の受容体よりも特定の受容体を活性化する好みを有することを意味する。化合物の選択性は、参照される関係する受容体におけるそのEC50値の比較から決定される。本明細書で用いられる用語”他のMC受容体よりも選択的”の使用は、全ての他のMC-R受容体に関して選択的であることを意味する。例えば、MC-4受容体において8nMのEC50、およびMC-1、MC-2、MC-3およびMC-5受容体において80nM以上のEC50を有する化合物は、他のMC受容体よりもMC-4受容体に関して少なくとも1:10の選択率を有する。加えて、選択性はMC-1、MC-2またはMC-5受容体のそれぞれの１つに言及してもよいことは分かるであろう。例えば、MC-4受容体において8nMのEC50、およびMC-1受容体において80nMのEC50を有する化合物は、MC-1受容体よりもMC-4受容体に関して1:10の選択率を有する。その化合物は、MC-2またはMC-5に関するそのEC50値に関わらず、MC-1よりも選択的である。
【０２２９】
本明細書で用いられる用語”処置する”（”treat”,”treating”）および”処置”には、対症的、治癒的および予防的処置が含まれる。
【０２３０】
製造法
本発明のペプチドは、標準的な固相ペプチド合成により製造することができる。例えば、Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis, (Pierce Chemical Co.,第2版、1984)を参照。出発物質は商業的に入手できる、または当業者は既知の方法を用いてそれをすぐに製造することができる。当業者は溶媒、温度、圧力および他の反応条件をすぐに選択することができる。
【０２３１】
上記の一般式の置換基R2およびR3は、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに、当分野で既知の標準的な方法により結合させることができる。例えば、アルキル基、例えば（C1〜C30)アルキルを、還元的アルキル化を用いて結合させることができる。ヒドロキシアルキル基、例えば(C1-C30)ヒドロキシアルキルも還元的アルキル化を用いて結合させることができ、ここで遊離のヒドロキシ基はt-ブチルエステルで保護される。アシル基、例えばCOE1は、遊離酸、例えばE1COOHをＮ末端アミノ酸の遊離アミンに、完了した樹脂を3モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミド両方とメチレンクロライド中で1時間混合することによりカップリングさせることで結合させることができる。もし遊離酸が遊離のヒドロキシ基を含む場合、例えばp-ヒドロキシフェニルプロピオン酸では、カップリングは追加の3モル当量のHOBTと共に実施されるべきである。
【０２３２】
R1が-NH2である場合、ペプチドの合成はRink Amide MBHA樹脂に結合したFmoc-アミノ酸から出発する。もしR1が-OHであるなら、ペプチドの合成はWang樹脂に結合したFmoc-アミノ酸から出発する。
【０２３３】
A6cおよび／またはAibを含むこの発明のペプチドの合成において、カップリングの時間はこれらの残基およびそれらのすぐ後の残基に関して2時間である。
示した工程は、望まれる生成物の収率を増大させるために変更されてよい。当業者は、反応物、溶媒、および温度の慎重な選択があらゆる成功した合成における重要な構成要素であることを認めるであろう。最適条件の決定は型にはまった手順であり、従って当業者は下記の記述の手引きを用いて様々な化合物を作ることができる。
【０２３４】
有機化学の分野の当業者は、それ以上の指示無しに有機化学の標準的な操作をすぐに行うことができる；すなわち、その操作を行うことは十分に当業者の範囲および習慣の内側にある。これらには、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコール類への還元、ヒドロキシル類および同様のものの酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化ならびに鹸化ならびに同様のものが含まれるが、それらに限定されない。
【０２３５】
当業者は、特定の反応は、分子上の潜在的に反応性の機能性がマスクまたは保護されており、従ってあらゆる望ましくない副反応を回避する、および／または反応の収率を増大させる場合に、最も十分に行われることもすぐに理解するであろう。あらゆる反応性の機能性、例えばカルボキシル、ヒドロキシルおよび同様のものについて保護基を用いるのが好ましいことが認識されている。これは標準的な習慣であり、当業者の通常の習慣の十分に内側にある。これらの反応は文献の中で見つけられ、これらもまた当業者の範囲の十分に内側にある。
【実施例】
【０２３６】
下記の代表的な実施例の合成の記述の間に用いられる特定の略語を次のように定める：
Ac:    アシル基、すなわちCH3C(=O)-
Boc:    tert-ブチルオキシカルボニル
Bzl:    ベンジル
DCM:    ジクロロメタン
DIC:    N,N-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:    ジイソプロピルエチルアミン
Dmab:    4-[N-(1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル)-アミノ]ベンジル
DMAP:    4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF    ジメチルホルムアミド
DNP:    2,4-ジニトロフェニル
DTT:    ジチオスレイトール
Fm:    フルオレニルメチル
Fmoc:    フルオレニルメチルオキシカルボニル
For:    ホルミル
HATU:    O-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HBTU:    2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
cHex:    シクロヘキシル
HOAT:    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
HOBT:    1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物
MBHA:    4-メチルベンズヒドリルアミン
Mmt:    4-メトキシトリチル
Mtt:    N-e-4-メチルトリチル
NMP:    N-メチルピロリドン
ODmab:    4[N-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキシリデン)-3-メチルブチル]-アミノ]ベンジルオキシ
O-tBu:    オキシ-tert-ブチル
Pbf:    2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PyAoP:    7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート
PyBroP:    ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
tBu:    tert-ブチル
TIS:    トリイソプロピルシラン
TOS:    トシル
Trt:    トリチル
TFA:    トリフルオロ酢酸
TFFH:    トラメチルフルオロホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスフェート（tramethylfluoroforamidinium hexafluorophosphate）
Z:    ベンジルオキシカルボニル。
【０２３７】
本発明の代表的な化合物を合成するための代表的な実施例を実施例１〜５で開示する。この発明のペプチドを作るための記述した方法は、当業者に周知の方法を用いている。他の方法も当業者に既知である。実施例は説明のために提供するのであって、本発明の範囲を限定することを意味するものでは決して無い。
【０２３８】
実施例１:シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
【０２３９】
【化４５】
2010528018.tif 000047
【０２４０】
ヒダントインを含む環状ペプチドアミド、シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）を、Fmoc化学を用いて、Apexペプチド合成装置(AAPPTEC;米国ケンタッキー州ルイスビル)上で組み立てた。最初に、135 mgの0.78 mmol/g (0.105 mmol) Rink Amide MBHA樹脂(Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を反応ウェルの中に置き、合成の前に1.5 mLのジメチルホルムアミド(DMF)中であらかじめ膨潤させた。サイクル１：樹脂を1回1.5 mLのDMF中25%ピペリジンで2回、それぞれ5分間および25分間処理し、続いて1.5 mL DMFで4回洗浄した;それぞれの洗浄は、1.5 mLの溶媒の添加、1分間の混合、次いで1分間空にする、で構成されていた。アミノ酸のストックは、N-メチルピロリジノン(NMP)中で0.45M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む0.45 M溶液として調製した。ジイソプロピルカルボジイミド(Diisopropylcarbodiimde)(DIC)をNMP中の1.3 M溶液として調製した。脱ブロッキングした（de-blocked）樹脂に1.45 mL (0.7 mmol)の第１アミノ酸、Fmoc-システイン(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を、0.5 mL (0.65 mmol)のDICと一緒に添加した。1時間休み無く混合した後、試薬を樹脂から排出させ、カップリングの工程を繰り返した。アミノ酸のアシル化の後、樹脂を1回1.5 mLのDMFで２回洗浄した；それぞれの洗浄は1分間の期間続いた。ペプチドを組み立てる過程（脱ブロッキング／洗浄／アシル化／洗浄）をサイクル２〜７に関して繰り返し、それはサイクル１に関して記述したものと同じ手順で実施された。詳細には、次のアミノ酸を用いた、サイクル2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル6: Fmoc-D-Ala-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);およびサイクル7: Fmoc-Cys(Trt)-OH、(Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)。N末端のFmocをDMF中25%ピペリジンで除去し、続いて1.5 mL DMFで、洗浄あたり1分間かけて4回洗浄した。
【０２４１】
ペプチド樹脂を数ミリリットルの1,4-ジオキサン/水(9:1)で調整し、排出させ、次いで5.6 mL (80当量)のジオキサン/水(9:1)中1.5Mジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)で、続いて1 mLのジオキサン/水(9:1)中0.32 M (3.0当量)フェニルクロロフォーメートで処理した。溶液を1時間混合し、排出させ、ジオキサン/水で数回、続いてエチルエーテルで数回洗浄した。次いで樹脂をDMF中0.5 M DIPEAで処理し、2時間混合した。樹脂を再度ジオキサン/水で、続いてエチルエーテルで洗浄した。
【０２４２】
得られたペプチド−樹脂に、5mLの次の試薬を添加し：2%トリイソプロピルシラン(TIS)、5%水、5% (w/v)ジチオスレイトール(dithiothrieitol)(DTT)、88%トリフルオロ酢酸(TFA);混合物を3.5時間混合させた。生じた濾液を40 mLの冷無水エチルエーテルの中に集めた。沈殿物を冷却遠心機中で3500 RPMで10分間かけてペレット化した。エーテルをデカントし、ペプチドを新しいエーテル中に再懸濁した。エーテルでの仕上げ(ether workup)を合計3回実施した。最後のエーテル洗浄の後、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。
【０２４３】
ペプチドを10%アセトニトリルに溶解し、質量分析および逆相HPLCにより、30 x 4.6 cm C18カラム(Vydac;米国カリフォルニア州ヘスペリア)を用いて、30分間にわたる2〜60%アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配で分析した。この分析は42%を越える純度の生成物を確認し、残りは主にヒダントインを含まない生成物であった。エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分析は、目的の還元された生成物に相当する947.42 daの質量を含む主生成物を確認した。粗生成物(約95 mg)を5%酢酸中で2 mg/mLの濃度に希釈した。この溶液に0.5 Mヨウ素/メタノールを、強く攪拌しながら淡黄色になるまで滴加した。溶液をさらに10分間強く攪拌した。次いで過剰なヨウ素を、1.0 Mチオ硫酸ナトリウムを継続的な混合の下で混合物が無色になるまで添加することにより停止した(quenched)。ペプチドを、質量分析での分析およびHPLCにより再度検査した。質量分析での分析は944.44の質量を有する主な種を確認し、これはペプチドの酸化の成功を示唆していた。ペプチド溶液を約10 mLまで、遠心エバポレーターを用いて濃縮し、次いでC18カラムを備えた分取HPLC上で、類似の溶離勾配を用いて精製した。精製した生成物を純度(＞95%)に関してHPLC、および質量分析(945.1 da)により再度分析し、続いて凍結乾燥した。凍結乾燥の後、13.6 mgの精製された生成物が得られ、これは13.7%の収率に相当する。
【０２４４】
実施例２:シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
【０２４５】
【化４６】
2010528018.tif 000048
【０２４６】
ヒダントインを含むペプチドラクタムであるシクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）をFmoc化学を用いて、Apexペプチド合成装置(AAPPTEC;米国ケンタッキー州ルイスビル)上で組み立てた。最初に、135 mgの0.78 mmol/g (0.105 mmol) Rink Amide MBHA樹脂(Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を反応ウェルの中に置き、1.5 mLのジメチルホルムアミド(DMF)中であらかじめ膨潤させた。サイクル１：樹脂を1回1.5 mLのDMF中25%ピペリジンで2回、それぞれ5および10分間処理し、続いて1.5 mL DMFで4回洗浄した;それぞれの洗浄は、1.5 mLの溶媒の添加、1分間の混合、次いで1分間空にする、で構成されていた。アミノ酸のストックは、N-メチルピロリジノン(NMP)中で0.45M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む0.45 M溶液として調製した。ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)はNMP中の1.3 M溶液として調製した。脱ブロッキングした樹脂に1.45 mLの第１アミノ酸(0.62 mmol)、すなわち、Fmoc-Dap(Mtt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を、0.5 mL (0.65 mmol)のDICと一緒に添加した。1時間休み無く混合した後、試薬を排出させて除き、カップリングの工程を繰り返した。アミノ酸のアシル化の後、樹脂を1回1.5 mLのDMFで２回、洗浄あたり1分間かけて洗浄した。ペプチドを組み立てる過程（脱ブロッキング／洗浄／アシル化／洗浄）を、上記のサイクル１と同じサイクル２〜７に関して繰り返した。示したサイクルに関してそれぞれ次のアミノ酸を用いた：サイクル2: Fmoc-trp(Boc)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル4: Fmoc-D-Phe-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ):サイクル5: Fmoc-His(Trt)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル6: Fmoc-D-Ala-OH、(Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);およびサイクル7: Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH (Bachem、ペンシルベニア州キングオブプラシャ)。N末端のFmocをDMF中25%ピペリジンで除去し、続いて1.5 mL DMFで1分間、4回洗浄し、次いでジクロロメタン(DCM)で1分間、3回洗浄した。
【０２４７】
樹脂を80当量のDCM中1.5 Mジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、続いて2.0当量のDCM中p-ニトロフェニルクロロフォーメートで調整した。溶液を2時間混合し、排出させ、DMFで数回洗浄した。次いで樹脂を10当量のDMF中DIPEAで処理し、30分間混合した。樹脂をDMFで、その後DCMで洗浄した。
【０２４８】
ジアミノプロピオン酸(Dap)のMtt (メチルトリチル)側鎖保護基およびグルタミン酸(Glu)のO-2-PhiPr (O-2-フェニルイソプロピル)側鎖保護基は、5 mLのDCM中5%トリイソプロピルシラン(TIS)および1%トリフルオロ酢酸(TFA)で10回、それぞれ3〜5分間洗浄した後共に除去された。最後の洗浄の後、樹脂をまずDCMで、次いでDMFで2回、再度洗浄した。樹脂をDMF中DIPEA (10当量)を用いて2分間の処理を2回処理し、続いてDMFで4回洗浄した。樹脂の一部(1 mg未満)は陽性のKaiser試験結果を与えた（陽性対照：濃い青色）。次いで樹脂を10当量の0.5 M HOBT、10当量の0.5 M PyAop、20当量の2 M DIPEAおよび0.5当量の0.45 M DMAPで、8時間休み無く攪拌しながら処理した。続けて行ったKaiser試験はわずかに陽性であり、これは不完全なラクタム形成を示していた。10当量の0.5 M HOAT、2当量の0.5 M HATU、20当量の1 M DIPEA、および0.5当量の0.45 M DMAPを用いて、4時間休み無く攪拌しながら、2周目のラクタム形成条件を用いた。続けて行ったKaiser試験は遊離アミンの存在に関して陰性であった（青色は見られなかった）。樹脂をDMFで1回、次いでDCMで3回洗浄した。
【０２４９】
おおよそ5 mLの次の試薬を樹脂に添加し：2% TIS、5%水、5% (w/v)ジチオスレイトール(dithiothrieitol)(DTT)および88% TFA;それを3.5時間混合させた。濾液を40 mLの冷無水エチルエーテルの中に集めた。沈殿物を冷却遠心機中で3500 RPMで10分間かけてペレット化した。エーテルをデカントし、ペプチドを新しいエーテル中に再懸濁した。エーテルでの仕上げを合計3回実施した。最後のエーテル洗浄の後、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。得られたペプチドを10%アセトニトリルに溶解し、質量分析により分析した。938.7 daの質量の単一の生成物が確認され、これは目的のヒダントイン−ラクタムペプチド生成物に相当していた。粗生成物(約90mg)を、C18カラムを備えた分取HPLC上で、適切な溶離勾配を用いて精製した。精製した生成物を純度(＞95%)に関してHPLCにより再度分析し、凍結乾燥した結果24 mgの生成物が得られ、これは25%の収率に相当する。
【０２５０】
実施例３:シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（配列ＩＤ番号：５７）
【０２５１】
【化４７】
2010528018.tif 000049
【０２５２】
ヒダントインを含む環状ペプチドアミド、シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）を、Fmoc化学を用いて、Apexペプチド合成装置(AAPPTEC;米国ケンタッキー州ルイスビル)上で組み立てた。合成の開始の前に、220 mgの0.91 mmol/g (0.20 mmol) Rink Amide MBHA樹脂(Polymer Laboratories、米国マサチューセッツ州アムハースト)を反応ウェルの中に置き、3.0 mLのジメチルホルムアミド(DMF)中であらかじめ膨潤させた。サイクル１:樹脂を1回3 mLのDMF中25%ピペリジンで2回、それぞれ5および10分間の間隔で処理し、続いて3 mL DMFで4回洗浄した;それぞれの洗浄は、3 mLの溶媒を入れる、1分間混合する、および1分間空にする、で構成されていた。アミノ酸のストックは、N-メチルピロリジノン(NMP)中で0.45M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む0.45 M溶液として調製した。HBTU [2-(1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート]を、NMP中0.45 M溶液として調製し、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をNMP中2.73 M溶液として調製した。脱ブロッキングした樹脂に2 mLの第１アミノ酸(0.9 mmol)、Fmoc-Cys(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を、2 mL (0.9 mmol)のHBTUおよび1.5 mL (4.1 mmol)のDIPEAと一緒に添加した。1時間休み無く混合した後、試薬を排出させて除き、カップリングの工程を繰り返した。アミノ酸のアシル化の後、樹脂を1回3 mLのDMFで2回、1分間の間隔で洗浄した。ペプチドを組み立てる過程（脱ブロッキング／洗浄／アシル化／洗浄）を、上記のサイクル１と同じサイクル２〜８に関して繰り返した。次のアミノ酸を用いた：サイクル2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル6: Fmoc-Glu-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル7: Fmoc-Cys(Trt)-OH, (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);およびサイクル8: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)。N末端のFmocを、前に論じたようにDMF中25%ピペリジンで除去し、続いて3 mL DMFで1分間、4回洗浄した。
【０２５３】
樹脂を80当量のジクロロメタン(DCM)中1.5 M DIPEA、続いて1.1当量のDCM中p-ニトロフェニルクロロフォーメートの添加で調整した。溶液を2時間混合し、排出させ、DMFで数回洗浄した。次いで樹脂を10当量のDMF中DIPEAで処理し、30分間混合した。樹脂を再びDMFで洗浄し、続いてDCMで洗浄した。
【０２５４】
樹脂に、5 mLの次の試薬を添加し、3 1/2時間混合させた: 2%トリイソプロピルシラン(TIS)、5%水、5% (w/v)ジチオスレイトール(dithiothrieitol)(DTT)および88%トリフルオロ酢酸(TFA)。生じた濾液を40 mLの冷無水エチルエーテルの中に集めた。沈殿物を冷却遠心機中で3500 RPMで10分間かけてペレット化した。エーテルをデカントし、集めたペプチドを新しいエーテル中に再懸濁した。エーテルでの仕上げを3回実施した。最後のエーテル洗浄の後、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。
【０２５５】
乾燥したペプチドを10%アセトニトリルに溶解し、質量分析および逆相HPLC分析により、30x4.6cm C18カラム(Vydac;米国カリフォルニア州ヘスペリア)を用いて、30分間の2〜60%アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配で分析した。HPLC分析は純度30%の生成物を確認した。ヒダントインを含まない生成物が残りの百分率を占めていた。エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分析は、目的の還元された生成物に相当する1062 daの質量を含む主生成物を確認した。粗生成物(約200 mg)を5%酢酸中で2 mg/mLの濃度に希釈した。この溶液に、0.5 Mヨウ素/メタノールを、強く攪拌しながら淡黄色になるまで滴加した。溶液をさらに10分間強く攪拌した。次いで過剰なヨウ素を、1.0 Mチオ硫酸ナトリウムを継続的な混合の下で混合物が無色になるまで添加することにより停止した。ペプチドを、質量分析での分析およびHPLCにより再度検査した。質量分析での分析は1060.4 daの質量を有する主な種を確認し、これはペプチドの酸化の成功を示唆していた。ペプチド溶液を約10 mLまで、遠心エバポレーターを用いて濃縮し、次いでC18カラムを備えた分取HPLC上で、類似の溶離勾配を用いて精製した。精製した生成物を純度(＞95%)に関してHPLC、および質量分析(1059.7 da)により再度分析し、続いて凍結乾燥した。凍結乾燥の後、16.8 mgの精製された生成物を集めた；収率7.9%。
【０２５６】
実施例４:ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）
【０２５７】
【化４８】
2010528018.tif 000050
【０２５８】
ヒダントインを含む環状ペプチドアミド、ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）を、Fmoc化学を用いて、Apexペプチド合成装置(AAPPTEC;米国ケンタッキー州ルイスビル)上で組み立てた。表題化合物の合成の開始の前に、220 mgの0.91 mmol/g (0.20 mmol) Rink Amide MBHA樹脂(Polymer Laboratories、米国マサチューセッツ州アムハースト)を反応ウェルの中に置き、3.0 mLのジメチルホルムアミド(DMF)中であらかじめ膨潤させた。サイクル１:樹脂を1回3 mLのDMF中25%ピペリジンで2回、それぞれ5および10分間の間隔で処理し、続いて3 mL DMFで4回洗浄した;それぞれの洗浄は、3 mLの溶媒を添加する、1分間混合する、次いで1分間空にする、で構成されていた。アミノ酸のストックは、N-メチルピロリジノン(NMP)中で0.45M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む0.45 M溶液として調製した。HBTU [2-(1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート]を、NMP中0.45 M溶液として調製した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をNMP中2.73 M溶液として調製した。脱ブロッキングした樹脂に2 mLの第1アミノ酸(0.9 mmol)、すなわちFmoc-Cys(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を、2 mL (0.9 mmol)のHBTUおよび1.5 mL (4.1 mmol)のDIPEAと一緒に添加した。1時間休み無く混合した後、試薬を排出させて除き、カップリングの工程を繰り返した。アミノ酸のアシル化の過程の後、樹脂を1回3 mLのDMFで1分間、2回洗浄した。ペプチドを組み立てる過程、すなわちサイクル１に関して上述した脱ブロッキング、洗浄、アシル化および洗浄を、サイクル２〜９に関して繰り返した。それぞれの個別のサイクルにおいて、次のアミノ酸を、示したように用いた：サイクル2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル6: Fmoc-Glu-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル7: Fmoc-Cys(Trt)-OH、(Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル8: Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);およびサイクル9: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)。N末端のFmoc保護基を、前述したようにDMF中25%ピペリジンの溶液で除去し、続いて3 mL DMFでのそれぞれ1分間継続する洗浄を4回行った。
【０２５９】
樹脂を80当量のジクロロメタン(DCM)中1.5 M DIPEA、続いて1.1当量のDCM中p-ニトロフェニルクロロフォーメートの添加で調整した。反応物を2時間混合し、溶媒を排出させ、得られた生成物をDMFで数回洗浄した。樹脂を10当量のDMF中DIPEAで処理し、おおよそ30分間混合した。樹脂をDMF、続いてDCMで洗浄した。
【０２６０】
樹脂に、5 mLの次の試薬を添加した: 2%トリイソプロピルシラン(TIS)、5%水、5% (w/v)ジチオスレイトール(dithiothrieitol)(DTT)および88%トリフルオロ酢酸(TFA)。溶液を3.5時間混合した。濾液を40 mLの冷無水エチルエーテルの中に集めた。沈殿物を冷却遠心機中で3500 RPMで10分間かけてペレット化した。エーテルをデカントし、ペプチドを新しいエーテル中に再懸濁した。エーテルでの仕上げをさらに3回繰り返した。最後のエーテル洗浄の後、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。
【０２６１】
ペプチドを10%アセトニトリルに溶解し、質量分析および逆相HPLC分析により、30 x 4.6 cm C18カラム(Vydac;米国カリフォルニア州ヘスペリア)を用いて、2〜60%アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配で30分間かけて分析した。記述された分析は、得られた生成物が純度約30%であり、残りは主にヒダントインを含まない生成物であることを示していた。エレクトロスプレーイオン化による質量スペクトルの分析は、主生成物の質量が期待された還元された生成物と一致する1218 daであることを示した。粗生成物(約200 mg)を5%酢酸中で2 mg/mLの濃度に希釈した。この溶液に、0.5 Mヨウ素/メタノール混合物を、強く攪拌しながら淡黄色になるまで滴加した。溶液を10分間強く攪拌した。過剰なヨウ素を、1.0 Mチオ硫酸ナトリウムを継続的な混合の下で混合物が無色になるまで添加することにより停止した。ペプチドを、質量分析での分析およびHPLCにより再度検査した。質量分析での分析は1216.4 daの質量を有する主な種を確認し、これはペプチドの酸化の成功を示唆していた。ペプチド溶液を約10 mLまで、遠心エバポレーターを用いて濃縮し、C18カラムを備えた分取HPLC上で、類似の溶離勾配を用いて精製した。精製した生成物を純度(＞95%)に関してHPLC、および質量分析(1216.4 da)により再度分析し、続いて凍結乾燥した。凍結乾燥の後、18.4 mgの精製された生成物が得られ、これは7.5%の収率に相当する。
【０２６２】
実施例５:ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
【０２６３】
【化４９】
2010528018.tif 000051
【０２６４】
ペプチド、ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2を、Fmoc化学を用いて、Apexペプチド合成装置(AAPPTEC;米国ケンタッキー州ルイスビル)上で組み立てた。合成装置の10個の分離した反応ウェルにおいて、1ウェル270 mgの0.74 mmol/g (0.20 mmol)のRink Amide MBHA樹脂(Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を置き、3.0 mLのジメチルホルムアミド(DMF)中であらかじめ膨潤させた。サイクル１:樹脂を1回3 mLのDMF中25%ピペリジンで2回、それぞれ5および10分間の間隔で処理し、続いて3.0 mL DMFで4回洗浄した。それぞれの洗浄は、3.0 mLの溶媒を添加する、1分間混合する、および1分間空にする、で構成されていた。アミノ酸のストックは、N-メチルピロリジノン(NMP)中で0.45M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む0.45 M溶液として調製した。ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を、NMP中0.5 M溶液として調製した。脱ブロッキングした樹脂に2.25 mLの第１アミノ酸(1.0 mmol)、すなわちFmoc Cys(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ)を、2.0 mL (1.0 mmol)のDICと一緒に添加した。1時間休み無く混合した後、試薬を排出させ、カップリングの工程を繰り返した。アミノ酸のアシル化の後、樹脂を1回3.0 mLのDMFで2回洗浄し、それぞれの洗浄は1分間継続した。サイクル１に関して上述した方法の工程、すなわち脱ブロッキング、洗浄、アシル化および洗浄を、サイクル２〜９に関して次のアミノ酸を用いて繰り返した:サイクル2: Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル3: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル4: Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ);サイクル5: Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル6: Fmoc-Glu(OtBu)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ)サイクル7: Fmoc-Cys(Trt)-OH、(Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);サイクル8: Fmoc-Gly-OH (Novabiochem;米国カリフォルニア州サンディエゴ);およびサイクル9: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme;米国マサチューセッツ州ケンブリッジ)。N末端のFmoc保護基を、DMF中25%ピペリジンの溶液で除去し、続いて3 mL DMFで1分間、4回洗浄した。樹脂を3.0 mLのDMFで4回洗浄した；それぞれの洗浄はおおよそ1分間の期間継続した。10ウェルのそれぞれからの樹脂を合わせた。合わせた樹脂の少量(small aliquot)を取り、それに結合したペプチドを脱保護し、線状ペプチドの主鎖の組み立ての完全性をHPLCおよびMS分析により決定することができるように切り落とした(cleaved off)。
【０２６５】
ペプチド−樹脂を、底部にフィルターフリット(filter frit)を備えた500 mL反応容器に移した。樹脂を数デシリットルのDMFで数分間調整し、それを排出して除いた。次いで45 mL (86当量)のジクロロメタン(DCM)中3.8 Mジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加し、続いて15.5 mLのDCM中0.3 M (2.3当量)フェニルクロロフォーメートを滴加した。反応容器をオービタルシェーカー上で穏やかに窒素で泡立たせながら3時間、穏やかに混合した。3時間の混合の間、DCMを定期的に添加して蒸発により失われるDCMを置き換えた。次いで液体部分を排出して除いた。樹脂をDMFで数回洗浄し、10当量DIPEAのDMF中における溶液で10分間処理し、それを後で排出して除いた。塩基処理(DIPEA)はヒダントイン部分を形成し、同時にp-ニトロフェノールを遊離し、これは黄色に色づいた溶媒の存在により明らかであった。10分間の塩基処理を、もはやp-ニトロフェノールが放出された形跡が無くなるまで繰り返した。樹脂をDMF、続いてDCMで洗浄した。
【０２６６】
得られたヒダントイン−ペプチジル樹脂に、80 mLの次の試薬を添加し：6%トリイソプロピルシラン(TIS)、2%水、5% (w/v)ジチオスレイトール(dithiothrieitol)(DTT)および87%トリフルオロ酢酸 (TFA)、それを4.5時間混合させた。濾液を1000 mLの冷無水エチルエーテルの中に集め、それを冷却遠心機中で4200 RPMで30分間かけてペレット化した。エーテルをデカントした。ペプチドを新しいエーテル中に再懸濁し、2回目の遠心分離を行った。エーテルをデカントし、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。
【０２６７】
ペプチドを、質量分析および逆相HPLC分析による分析のために10%アセトニトリルに溶解し、それは30分間の期間で、220 nmにおけるUV検出で、Luna C18(2),5＠100Å 250 x 4.6 mmカラム(Phenomenex;米国カリフォルニア州トーランス)を用いて、2〜80%アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配で実施した。この分析は70%を越える純度の単一の主生成物を確認した。ヒダントインを含まない生成物が生成物の残りを占めていた。エレクトロスプレーイオン化の技法を用いて質量を分析し、目的の線状生成物と一致する質量1218.4 daのそれぞれMH+3、MH+2およびMH+1イオンに対応する407.2、610.0および1218.4のイオンが確認された。粗生成物(約2.4 g)を5%酢酸中で2 mg/mLの濃度に希釈した。この溶液に、0.5 Mヨウ素/メタノールを、強く攪拌しながら淡黄色が観察されるまで滴加した。溶液を10分間強く攪拌した。過剰なヨウ素を、1.0 Mチオ硫酸ナトリウムを継続的に混合しながら混合物が無色であることが観察されるまで滴加することにより停止した。ペプチドを質量分析により再度検査し、それは主な種が1216.4 daの質量を有することを確認し、これはペプチドのジスルフィド生成物への酸化の成功を明示していた。ペプチド溶液を約500 mLまで、遠心エバポレーターを用いて濃縮し、次いで、Luna C18(2),5＠100Å 250 x 21.2 mm分取HPLCカラム(Phenomenex;米国カリフォルニア州トーランス)を備えた、10〜50%アセトニトリル(0.1% TFA)の溶離勾配を有する分取HPLC上で、40分間かけて精製し、290 nmにおいてUV検出した。精製した生成物を純度(＞99%)に関してHPLCにより再度分析した。追加の質量分析による分析は、目的のペプチドの計算した分子量1216.4 daと一致する1216.2 daの質量を有する生成物を示した。凍結乾燥の後、334 mgの精製された生成物が得られ、これは14%の収率に相当する。
【０２６８】
上記で詳細に述べた実施例の手引きを用いて追加の化合物を合成することができ、これは下記の化合物を含むがそれらに限られない：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）それは次の構造を有する:
【０２６９】
【化５０】
2010528018.tif 000052
【０２７０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１）それは次の構造を有する:
【０２７１】
【化５１】
2010528018.tif 000053
【０２７２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala)-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）それは次の構造を有する:
【０２７３】
【化５２】
2010528018.tif 000054
【０２７４】
;
シクロ[ヒダントイン(C())-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）それは次の構造を有する:
【０２７５】
【化５３】
2010528018.tif 000055
【０２７６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）それは次の構造を有する:
【０２７７】
【化５４】
2010528018.tif 000056
【０２７８】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）それは次の構造を有する:
【０２７９】
【化５５】
2010528018.tif 000057
【０２８０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）それは次の構造を有する:
【０２８１】
【化５６】
2010528018.tif 000058
【０２８２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）それは次の構造を有する:
【０２８３】
【化５７】
2010528018.tif 000059
【０２８４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）それは次の構造を有する:
【０２８５】
【化５８】
2010528018.tif 000060
【０２８６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）それは次の構造を有する:
【０２８７】
【化５９】
2010528018.tif 000061
【０２８８】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）それは次の構造を有する:
【０２８９】
【化６０】
2010528018.tif 000062
【０２９０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）それは次の構造を有する:
【０２９１】
【化６１】
2010528018.tif 000063
【０２９２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）それは次の構造を有する:
【０２９３】
【化６２】
2010528018.tif 000064
【０２９４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）それは次の構造を有する:
【０２９５】
【化６３】
2010528018.tif 000065
【０２９６】
;
シクロ[ヒダントイン(C)(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）それは次の構造を有する:
【０２９７】
【化６４】
2010528018.tif 000066
【０２９８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２）それは次の構造を有する:
【０２９９】
【化６５】
2010528018.tif 000067
【０３００】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３）それは次の構造を有する:
【０３０１】
【化６６】
2010528018.tif 000068
【０３０２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４）それは次の構造を有する:
【０３０３】
【化６７】
2010528018.tif 000069
【０３０４】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５）それは次の構造を有する:
【０３０５】
【化６８】
2010528018.tif 000070
【０３０６】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Ala))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６）それは次の構造を有する:
【０３０７】
【化６９】
2010528018.tif 000071
【０３０８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７）それは次の構造を有する:
【０３０９】
【化７０】
2010528018.tif 000072
【０３１０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）それは次の構造を有する:
【０３１１】
【化７１】
2010528018.tif 000073
【０３１２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８）それは次の構造を有する:
【０３１３】
【化７２】
2010528018.tif 000074
【０３１４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）それは次の構造を有する:
【０３１５】
【化７３】
2010528018.tif 000075
【０３１６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）それは次の構造を有する:
【０３１７】
【化７４】
2010528018.tif 000076
【０３１８】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）それは次の構造を有する:
【０３１９】
【化７５】
2010528018.tif 000077
【０３２０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）それは次の構造を有する:
【０３２１】
【化７６】
2010528018.tif 000078
【０３２２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）それは次の構造を有する:
【０３２３】
【化７７】
2010528018.tif 000079
【０３２４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）それは次の構造を有する:
【０３２５】
【化７８】
2010528018.tif 000080
【０３２６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）それは次の構造を有する:
【０３２７】
【化７９】
2010528018.tif 000081
【０３２８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(A6c-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９）それは次の構造を有する:
【０３２９】
【化８０】
2010528018.tif 000082
【０３３０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）それは次の構造を有する:
【０３３１】
【化８１】
2010528018.tif 000083
【０３３２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）それは次の構造を有する:
【０３３３】
【化８２】
2010528018.tif 000084
【０３３４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）それは次の構造を有する:
【０３３５】
【化８３】
2010528018.tif 000085
【０３３６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）それは次の構造を有する:
【０３３７】
【化８４】
2010528018.tif 000086
【０３３８】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）それは次の構造を有する:
【０３３９】
【化８５】
2010528018.tif 000087
【０３４０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）それは次の構造を有する:
【０３４１】
【化８６】
2010528018.tif 000088
【０３４２】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）それは次の構造を有する:
【０３４３】
【化８７】
2010528018.tif 000089
【０３４４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）それは次の構造を有する:
【０３４５】
【化８８】
2010528018.tif 000090
【０３４６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）それは次の構造を有する:
【０３４７】
【化８９】
2010528018.tif 000091
【０３４８】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）それは次の構造を有する:
【０３４９】
【化９０】
2010528018.tif 000092
【０３５０】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）それは次の構造を有する:
【０３５１】
【化９１】
2010528018.tif 000093
【０３５２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０）それは次の構造を有する:
【０３５３】
【化９２】
2010528018.tif 000094
【０３５４】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１）それは次の構造を有する:
【０３５５】
【化９３】
2010528018.tif 000095
【０３５６】
;
[ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２）それは次の構造を有する:
【０３５７】
【化９４】
2010528018.tif 000096
【０３５８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３）それは次の構造を有する:
【０３５９】
【化９５】
2010528018.tif 000097
【０３６０】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４）それは次の構造を有する:
【０３６１】
【化９６】
2010528018.tif 000098
【０３６２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Cha-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５）それは次の構造を有する:
【０３６３】
【化９７】
2010528018.tif 000099
【０３６４】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６）それは次の構造を有する:
【０３６５】
【化９８】
2010528018.tif 000100
【０３６６】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）それは次の構造を有する:
【０３６７】
【化９９】
2010528018.tif 000101
【０３６８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７）それは次の構造を有する:
【０３６９】
【化１００】
2010528018.tif 000102
【０３７０】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８）それは次の構造を有する:
【０３７１】
【化１０１】
2010528018.tif 000103
【０３７２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９）それは次の構造を有する:
【０３７３】
【化１０２】
2010528018.tif 000104
【０３７４】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０）それは次の構造を有する:
【０３７５】
【化１０３】
2010528018.tif 000105
【０３７６】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１）それは次の構造を有する:
【０３７７】
【化１０４】
2010528018.tif 000106
【０３７８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２）それは次の構造を有する:
【０３７９】
【化１０５】
2010528018.tif 000107
【０３８０】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３）それは次の構造を有する:
【０３８１】
【化１０６】
2010528018.tif 000108
【０３８２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Val-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４）それは次の構造を有する:
【０３８３】
【化１０７】
2010528018.tif 000109
【０３８４】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Ile-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８５）それは次の構造を有する:
【０３８５】
【化１０８】
2010528018.tif 000110
【０３８６】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６）それは次の構造を有する:
【０３８７】
【化１０９】
2010528018.tif 000111
【０３８８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３）それは次の構造を有する:(SEQ ID NO:
【０３８９】
【化１１０】
2010528018.tif 000112
【０３９０】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２）それは次の構造を有する:
【０３９１】
【化１１１】
2010528018.tif 000113
【０３９２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７）それは次の構造を有する:
【０３９３】
【化１１２】
2010528018.tif 000114
【０３９４】
;
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）それは次の構造を有する:
【０３９５】
【化１１３】
2010528018.tif 000115
【０３９６】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８）それは次の構造を有する:
【０３９７】
【化１１４】
2010528018.tif 000116
【０３９８】
;
[ヒダントイン(C)(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９）それは次の構造を有する:
【０３９９】
【化１１５】
2010528018.tif 000117
【０４００】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９０）それは次の構造を有する:
【０４０１】
【化１１６】
2010528018.tif 000118
【０４０２】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１）それは次の構造を有する:
【０４０３】
【化１１７】
2010528018.tif 000119
【０４０４】
;
[ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２）それは次の構造を有する:
【０４０５】
【化１１８】
2010528018.tif 000120
【０４０６】
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９３）それは次の構造を有する:
【０４０７】
【化１１９】
2010528018.tif 000121
【０４０８】
;
[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９４）それは次の構造を有する:
【０４０９】
【化１２０】
2010528018.tif 000122
【０４１０】
;および
[ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)]-NH2、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１）それは次の構造を有する:
【０４１１】
【化１２１】
2010528018.tif 000123
【０４１２】
。
選択したそれらの化合物を、同一性および純度を確実にするための特性づけのために分析的HPLCおよびエレクトロスプレー質量分析の両方を行い、その結果を下記の表１に示す。
【０４１３】
表１−選択した態様に関する分子量および純度
【０４１４】
【表２−１】
2010528018.tif 000124
【０４１５】
【表２−２】
2010528018.tif 000125
【０４１６】
【表２−３】
2010528018.tif 000126
【０４１７】
【表２−４】
2010528018.tif 000127
【０４１８】
メラノコルチンの機能活性および選択性
本発明の化合物は、他のメラノコルチン受容体と比較してMC-4に対して優先的に（すなわち選択的に）相互作用するであろう。化合物がヒトまたは他の動物に投与される場合、選択性はそれらの投与と関係する副作用の数を最小限にするために特に重要である。化合物のMC-4選択性を、本明細書では化合物のMC-1受容体に関するEC50(EC50-MC-1)の、化合物のMC-3/MC-4受容体に関するEC50(EC50-MC-3)/(EC50-MC-4)に対する比として定義し、EC50の値は上記で測定されたものである。式は次のようなものである：
MC-3選択性  =  [EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
MC-4選択性  =  [EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
上記の比”MC-3選択性”が少なくとも約10、好ましくは少なくとも約100、より好ましくは少なくとも約500である場合、化合物は本明細書において”MC-3受容体に選択的”であると定められる。
【０４１９】
上記の比”MC-4選択性”が少なくとも約10、好ましくは少なくとも約100、より好ましくは少なくとも約500である場合、化合物は本明細書において”MC-4受容体に選択的”であると定められる。
【０４２０】
当業者は、本明細書で記述した手順に類似の手順を、本発明の化合物のメラノコルチン受容体分子への結合活性を分析するために用いてよいことを知っているであろう。
【０４２１】
環状AMPバイオアッセイ
細胞内の環状AMP(cAMP)レベルを、電気化学発光(ECL)アッセイ(Meso Scale Discovery（登録商標）、メリーランド州ゲイサーズバーグ;以下"MSD"と呼ぶ)により測定した。hMC受容体亜型を安定して発現するCHO-K1細胞を、RMPI 1640（登録商標）アッセイ緩衝液（RMPI 1640緩衝液は、0.5 mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)および0.2%タンパク質カクテル(MSDブロッカーA)を含む）中に懸濁した。hMC受容体亜型1、3、4または5を安定して発現する、遺伝子導入したCHO-K1細胞を、おおよそ7,000細胞/ウェルの密度で、統合炭素電極(integrated carbon electrodes)を含み抗cAMP抗体でコートされた384ウェルMulti-Array（登録商標）プレート(MSD)の中に分配した。増大する濃度の試験化合物を添加し、細胞をおおよそ40分間、おおよそ37℃において保温した。この保温の後、0.2%タンパク質カクテルおよび2.5 nM TAG（商標）ルテニウム−標識cAMP (MSD)を含む溶解緩衝液（MgCl2およびTriton X-100（登録商標）を含むph 7.3のHEPES緩衝生理食塩水溶液）を添加し、細胞をおおよそ90分間室温で保温した。2回目の保温期間が終了したら、読み取り緩衝液(read buffer)（ECL共反応物およびTriton X-100を含むph 7.8のトリス緩衝溶液）を添加し、細胞溶解物中のcAMPレベルをすぐにECL検出により、Sector Imager 6000 reader（登録商標）(MSD)を用いて測定した。データをコンピューターの力を借りた非線形回帰分析(XL fit; IDBS)を用いて分析し、EC50値またはKb値のどちらかとして報告した。
【０４２２】
EC50は最大反応応答の50%、例えば上記のアッセイを用いて決定されるcAMPの最大レベルの50%を得るために必要なアゴニスト化合物の濃度を表す。
選択した化合物を、上記で論じたアッセイを用いて試験し、選択した化合物に関するcAMPバイオアッセイのデータを表２Ａ、２Ｂおよび２Ｃにおいて報告する。
【０４２３】
表２Ａ−式(I)の実施例に関する細胞内環状AMP(cAMP)レベル
【０４２４】
【表３】
2010528018.tif 000128
【０４２５】
表２Ｂ−式(II)の実施例に関する細胞内環状AMP(cAMP)レベル
【０４２６】
【表４−１】
2010528018.tif 000129
【０４２７】
【表４−２】
2010528018.tif 000130
【０４２８】
表２Ｃ−式(III)の実施例に関する細胞内環状AMP(cAMP)レベル
【０４２９】
【表５】
2010528018.tif 000131
【０４３０】
放射リガンド結合アッセイ
生体外受容体結合アッセイのために用いた細胞膜は、hMC-R受容体亜型1、3、4または5を安定して発現する遺伝子導入したCHO-K1細胞から得た。目的のhMC-R受容体のタイプを発現するCHO-K1細胞を氷冷したpH 7.4の50 mM トリス-HCl中で超音波処理し（Branson（登録商標）設定7、おおよそ30秒間）、次いで39,000 gで10分間、おおよそ4℃において遠心分離した。ペレットを同じ緩衝液中で再懸濁し、50,000 gで10分間、おおよそ4℃において遠心分離した。細胞膜を含む洗浄したペレットをおおよそ-80℃で保管した。
【０４３１】
[125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)α-MSH ([125I]-NDP-α-MSH、Amersham Biosciences（登録商標）)の結合の競合阻害を、ポリプロピレン96ウェルプレートにおいて実施した。上記のように調製した細胞膜（1〜10 μgタンパク質/ウェル）を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2および0.1 mg/mLバシトラシンを含むpH 7.4の50 mMトリス-HCl中で、増大する濃度の試験化合物および0.1〜0.3 nMの[125I]-NDP-α-MSHと共に、おおよそ90〜120分間、おおよそ37℃において保温した。結合した[125I]-NDP-α-MSHリガンドを遊離の[125I]-NDP-α-MSHから、0.1 % (w/v)ポリエチレンイミン(PEI)に予め浸したGF/Cグラスファイバー濾過プレート(Unifilter（登録商標）; Packard)を通した濾過により、Packard Filtermate（登録商標）ハーベスター(harvester)を用いて分離した。フィルターをpH 7.4の50 mM トリス-HClで、おおよそ0〜4℃の温度において3回洗浄し、次いで放射活性に関してPackard Topcount（登録商標）シンチレーションカウンターを用いて分析した。結合データをコンピューターの力を借りた非線形回帰分析(XL fit; IDBS)により分析した。
【０４３２】
選択した好ましい態様を、上記で論じたアッセイを用いて試験し、結合定数(nMでのKi)を表３Ａ、３Ｂおよび３Ｃにおいて報告する。
【０４３３】
表３Ａ−式(I)の実施例に関する結合定数
【０４３４】
【表６−１】
2010528018.tif 000132
【０４３５】
【表６−２】
2010528018.tif 000133
【０４３６】
表３Ｂ−式(II)の実施例に関する結合定数
【０４３７】
【表７−１】
2010528018.tif 000134
【０４３８】
【表７−２】
2010528018.tif 000135
【０４３９】
表３Ｃ−式(III)の実施例に関する結合定数
【０４４０】
【表８】
2010528018.tif 000136
【０４４１】
生体内アッセイ
本発明のメラノコルチン受容体に対するリガンドは、摂食および／または体重への影響に関して下記の手順に従って試験することができ、試験した。当業者は、本明細書で記述した手順に類似の手順を、本発明の化合物の摂食および／または体重への影響を分析するために用いてよいことを知っているであろう。
【０４４２】
短期食餌実験（絶食）
オスのSprague Dawleyラット(250g)を別個のケージに入れ、12:12時間の明暗条件下で維持した。ラットを、実験の開始の前に、水を適宜入手できるようにして18時間絶食させた。時間0の時点で、ラットに選択した化合物を、選択した用量、例えば500もしくは100 nmole/kgで、またはビヒクルを、皮下に(sc)注射し、飼料を与える。それぞれの飼料の消費を注射の約1,2,3,4,5および6時間後に計測する。
【０４４３】
短期食餌実験（絶食しない）
オスのSprague Dawleyラット(250g)を別個のケージに入れ、12:12時間の明暗条件下で維持した。飼料および水は、実験の間を通して適宜入手可能であった。時間0の時点で、ラットに化合物を8 μmole/kgの用量で、またはビヒクルのどちらかを、皮下に注射した。それぞれの飼料の消費を注射の約0.5、1、1.5、2、3および4時間後に計測した。選択した本発明の化合物に関するデータを図１において報告する。
【０４４４】
長期食餌実験
オスのSprague Dawleyラット(250g)を別個のケージに入れ、12:12時間の明暗条件下で、飼料および水の両方を適宜入手できるようにして維持した。ラットに化合物を3x/日(0800、1200、および1600時間)において、皮下に、様々な用量で、またはビヒクルを、7日間注射した。それぞれの体重および飼料の消費を毎日計測した。選択した本発明の化合物に関するデータを図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂにおいて報告する。
【０４４５】
用いる方法および組成物
それらのMC-4および／またはMC-3受容体を刺激する、またはそれに関して拮抗する能力に基づき、本発明は、肥満および他の体重の障害（例えば、食思不振、病的飢餓、AIDS衰弱、虚弱な老人における衰弱、プラダー−ウィリ症候群）および悪液質（例えば、癌性悪液質、腎性悪液質、心性悪液質）を処置するための方法における本発明のリガンドの使用にも関する。本発明はさらに、行動（例えば、動機付け、不安、抑うつ、神経障害的な痛み）、記憶（学習を含む）、心血管機能（例えば心性悪液質）、肺の障害（例えば、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息）、炎症（例えば、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎、多発性硬化病）、敗血症ならびに敗血症性、心臓性および血液量減少性ショック、性的機能不全（例えば子宮内膜症、子宮出血）、勃起陰茎、筋萎縮、骨の発生、神経成長、防護および修復（脊髄損傷）、子宮内胎児成長、ならびに同様のものに関する障害の処置に関する。加えて、式(I)、(II)または(III)の化合物は、患者への傷害(insult)（例えば、臓器移植の拒絶反応、虚血および再潅流、外傷、創傷）または医薬的養生法（例えば化学療法、放射線療法、一時的または永久的な固定、透析）により引き起こされる体重の低下を改善することができる。正常な身体機能（例えば、卵巣および胎盤の発達、プロラクチンおよびFSHの分泌、分娩、精子形成、チロキシンの放出、アルドステロンの合成、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂およびフェロモンの分泌）の調節が、特許請求される化合物を用いて可能である。
【０４４６】
本発明は、有効量の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を投与することにより、メラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することによる、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコールの乱用を処置するための方法を提供する。アルコール消費を抑制するのに有用な式(I)、(II)または(III)の化合物は、ヒトメラノコルチン-1受容体、ヒトメラノコルチン-3受容体およびヒトメラノコルチン-5受容体に関してよりもヒトメラノコルチン-4受容体に関して少なくとも15倍、少なくとも17倍、少なくとも90倍、少なくとも200倍または少なくとも3000倍選択的であるEC50により特性づけられる機能活性を有する、選択的メラノコルチン-4受容体アゴニストまたはそれらの医薬的に許容できる塩である。
【０４４７】
処置するおよび処置という用語は、本明細書において、最低でも、本発明の化合物の投与がMC-4またはMC-3受容体を介して作用することにより疾患の状態を軽減することを意味するように用いられる。従って、その用語は次のことを含む：特に哺乳類がその疾患にかかりやすいがまだその疾患を有すると診断されていない場合に、哺乳類において疾患の状態が起こるのを予防する；疾患の状態の進行を抑制する；および／または疾患の状態を緩和する、または反転させる。
【０４４８】
従って本発明の化合物は、これらの病気の処置または予防における使用のための医薬組成物中に配合することができる。標準的な医薬配合技法、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、最新版、およびPeptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker、ニューヨーク、1991において開示されている医薬配合技法が用いられる。
【０４４９】
本発明の組成物は次のものを含む：
a. 安全かつ有効な量の式(I)、(II)または(III)の化合物；
および
b. 医薬的に許容できる賦形剤。
【０４５０】
式(I)、(II)または(III)の化合物の”安全かつ有効な量”は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの対象において、この発明の方法で用いられた際に、過度の不都合な副作用（例えば毒性、刺激性、またはアレルギー反応）無しにMC-4および／またはMC-3受容体と相互作用するのに有効であり、理にかなった便益／リスク比と釣り合っている量である。具体的な”安全かつ有効な量”は、個々の処置される病気、患者の体調、処置の期間、同時治療の性質（もしあるならば）、用いる具体的な剤形、用いる賦形剤、それらの中の式(I)、(II)または(III)の化合物の可溶性、および組成物に関して望まれる投与計画のような要素によって当然変化するであろう。
【０４５１】
主題化合物に加え、主題発明の組成物は１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む。本明細書で用いられる用語”医薬的に許容できる賦形剤”は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適した１種類以上の適合可能な固体または液体の成分を意味する。本明細書で用いられる用語”適合可能な”は、組成物のその構成要素が、通常の使用状況の下で組成物の医薬的有効性を実質的に低減させるであろう相互作用が無いようなやり方で主題化合物と、および互いに混ぜ合わされることが可能であることを意味する。医薬的に許容できる賦形剤は、当然、それらを処置される動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適したものにするのに十分に高い純度および十分に低い毒性を有していなければならない。
【０４５２】
医薬的に許容できる賦形剤またはその構成要素として使うことのできる物質の一部の例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク(talc)；固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびテオブロマ(theobroma)の油；ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；湿潤剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味料；錠剤化剤(tableting agents)、安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質無しの水；等張食塩水；ならびに緩衝剤、例えばホスフェート、シトレートおよびアセテートである。
【０４５３】
主題化合物と共に用いられる医薬的に許容できる賦形剤の選択は、基本的には化合物が投与される方式により決定される。もし主題化合物が注射されるなら、好ましい医薬的に許容できる賦形剤は蒸留水、生理食塩水、またはそれらの混合物であり、そのpHは好ましくは医薬的緩衝液で約4〜10に調整されている；適合可能な懸濁化剤も望ましい可能性がある。
【０４５４】
特に、全身投与のための医薬的に許容できる賦形剤には、糖類、デンプン類、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、ラクトース、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、ホスフェート、アセテートおよびシトレート緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、ならびに発熱物質無しの水が含まれる。非経口投与に好ましい賦形剤には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与のための組成物中の医薬的に許容できる賦形剤は、組成物全体の少なくとも約90重量%を構成する。
【０４５５】
この発明の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で用いられる”単位剤形”は、式(I)、(II)または(III)の化合物の、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの対象への投与に適した量を、優れた医療行為に従い、1回量で含むこの発明の組成物である。これらの組成物は、好ましくは約1 mgから約750 mgまで、より好ましくは約3 mgから約500 mgまで、さらにもっと好ましくは約5 mgから約300 mgまでの式(I)、(II)または(III)の化合物を含む。
【０４５６】
この発明の組成物は、（例えば）経口、直腸、局所、経鼻、眼内、経皮、肺または非経口投与に適した様々な形のいずれであってもよい。望まれる個々の投与経路に依存して、当分野で周知の様々な医薬的に許容できる賦形剤を用いてよい。これらには、固体または液体の増量剤、希釈剤、ハイドロトロープ、界面活性剤、および封入物質が含まれる。式(I)、(II)または(III)の化合物の阻害活性を実質的に妨げない任意の医薬的に活性な物質が含まれてよい。式(I)、(II)または(III)の化合物と共に用いられる賦形剤の量は、化合物の単位用量あたりの投与に実用的な物質量を提供するのに十分である。この発明の方法において有用である剤形を作るための技法および組成物は次の参考文献に記述されており、全てを本明細書に援用する：Modern Pharmaceutics、第9章および10章(Banker & Rhodes編集、1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981);およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
【０４５７】
様々な経口剤形を用いることができ、錠剤、カプセル、マルチ粒子（multi-particular）、ゲル、フィルム、腔坐剤、エリキシル、顆粒および混合散剤のような固体の形が含まれる。これらの経口の形は、安全かつ有効な量の、通常は少なくとも約5%、好ましくは約25%から約50%までの式(I)、(II)または(III)の化合物を含む。錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味料、流動誘起剤、および融解剤を含む、圧縮されたもの、湿製錠剤(tablet triturates)、腸溶性のもの、糖衣がついたもの、フィルムで覆われたもの、または複数圧縮されたもの(multiple-compressed)であることができる。液体の経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および香味料を含む、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が含まれる。
【０４５８】
経口投与のための単位剤形の調製に適した医薬的に許容できる賦形剤は、当分野で周知である。錠剤は通常、一般に用いられる医薬的に適合可能な補助物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アカシアおよびスクロース；崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ）、デンプンナトリウム、グリコレート、アルギン酸、複合シリケート類およびクロスカルメロース(croscarmelose)；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含む。滑沢剤(glidant)、例えば二酸化ケイ素を用いて粉末混合物の流動特性を向上させることができる。着色剤、例えばFD&C染料を、外観のために添加することができる。甘味料および香味料、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーは、咀しゃく錠のために有用な補助物質である。カプセルは通常、上記で開示した１種類以上の固体の希釈剤を含む。賦形剤の構成要素の選択は、主題発明の目的には決定的ではない味、コストおよび貯蔵安定性のような二次的な考慮すべき事柄に依存し、当業者はそれをすぐにすることができる。
【０４５９】
経口組成物は液体の溶液、乳濁液、懸濁液、および同様のものも含む。その組成物の調製に適した医薬的に許容できる賦形剤は当分野で周知である。シロップ、エリキシル、乳濁液および懸濁液のための賦形剤の通常の構成要素には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液に関して、通常の懸濁化剤にはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ；通常の湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート80が含まれ；ならびに通常の保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、上記で開示した甘味料、香味料および着色剤のような１種類以上の構成要素も含んでいてよい。
【０４６０】
調節放出(Modified release)およびパルス性放出(pulsatile release)剤形は賦形剤、例えば望まれる局所適用の付近の胃腸管において、または望まれる作用を延長するために様々な時点において、即時、遅延、調節、持続、パルス性または制御放出されるように特化した(detailed for)賦形剤を、放出速度の調節剤として働く追加の賦形剤と共に含んでいてよく、これらは一般的に用いられる方法により、考案物上の通常はpHまたは時間に依存するコーティングでコートされ、および／またはその本体中に含まれる。放出速度の調節剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエチレン酸化物、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナバワックス(carnauba wax)、パラフィンワックス、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物が含まれるが、排他的にそれらに限定されるわけではない。調節放出およびパルス性放出剤形は、放出速度調節賦形剤の１種類または組み合わせを含んでいてよい。放出速度調節賦形剤は、剤形の内部、すなわち母材の内部、および／または剤形上、すなわち表面またはコーティング上の両方で存在してよい。
【０４６１】
本発明の化合物は、急速に分散する、または急速に溶解する剤形(FDDF)として投与されてもよい。その配合物は次の成分を含んでいてよい：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸（diascorbic acid）、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味料、ポリエチレングリコール、煙霧状シリカ(fumed silica)、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。本明細書でFDDFを記述するのに用いられる”分散する”または”溶解する”は、用いる薬剤物質の可溶性に依存し、すなわち、薬剤物質が不溶性である場合、急速に分散する剤形を調製することができ、薬剤物質が可溶性である場合、急速に溶解する剤形を調製することができる。
【０４６２】
本発明の化合物は本質的にペプチドであるため、好ましい投与の方式は単位剤形の形での非経口（より好ましくは静脈内注射）である。好ましい単位剤形には、安全かつ有効な量の式I、(II)または(III)の化合物を含む懸濁液および溶液が含まれる。その非経口投与に関して、それらは滅菌水溶液の形で最もよく用いられ、それは他の物質、例えば、その溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含んでいてよい。水溶液は、もし必要ならば適切に（好ましくは3から9までのpHに）緩衝されているべきである。適切な非経口配合物の無菌条件下での調製は、当業者に周知の標準的な医薬的技法によりすぐに成し遂げられる。
【０４６３】
主題化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、バッカルおよび経鼻剤形が含まれる。その組成物は通常は１種類以上の可溶性の増量剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール；ならびに結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上記で開示した滑沢剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味料も含まれてよい。鼻腔内に、または吸入により投与される場合、式(I)、(II)または(III)の化合物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A（登録商標）)もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA（登録商標）)、二酸化炭素または他の適切なガスの使用を伴う、または伴わない、加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブラ(nebulae)からの、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーによるプレゼンテーション(presentation)の形で送達されるのが好都合である。加圧されたエアロゾルの場合では、投薬単位は、定量を送達するように弁を提供することにより決定することができる。加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたは噴霧器は、例えばエタノールおよび噴霧剤の混合物を溶媒として用いた、有効化合物の溶液または懸濁液を含んでいてよく、それは追加で潤滑剤、例えばソルビタントリオレエートを含んでいてよい。吸入器または注入器における使用のための（例えば、ゼラチンで作られた）カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含むように配合することができる。
【０４６４】
エアロゾルまたは乾燥粉末配合物は、好ましくはそれぞれの定量または”一吹き”が患者への送達のために1から50 mgまでの本発明の化合物を含むように取り決められる。エアロゾルを用いた全部の1日量は1から50 mgまでの範囲に入ると考えられ、それは1回量で、またはより普通には1日を通した分割量で投与することができる。
【０４６５】
あるいは、本発明の化合物は坐剤もしくは膣坐剤の形で投与することができ、またはそれらは局所的に、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散粉剤の形で使用されてよい。本発明の化合物は、皮膚に、または経皮で、例えば皮膚パッチの使用により投与されてもよい。それらは肺、膣または直腸経路により投与されてもよい。
【０４６６】
それらは眼の経路により、特に眼の障害を処置するために投与されてもよい。目への使用のために、化合物は等張のpHを調節した無菌生理食塩水中の微粒子懸濁液として、または好ましくは等張のpHを調節した無菌生理食塩水中の溶液として、場合により塩化ベンザルコニウムのような保存剤と組み合わせて配合することができる。あるいは、それらはワセリンのような軟膏中に配合されてよい。
【０４６７】
皮膚へ局所的に適用するために、本発明の化合物は、例えば１種類以上の次のものとの混合物中に懸濁または溶解された有効化合物を含む適切な軟膏として配合することができる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水。あるいは、それらは例えば１種類以上の次のものの混合物中に懸濁または溶解した適切なローションまたはクリームとして配合することができる：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０４６８】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリン類は、薬剤分子と包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体は、薬剤分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性の特性を修正する可能性がある。薬剤−シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用である。薬剤との直接的な錯体形成の代わりとして、シクロデキストリンは補助的添加物として、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として用いてもよい。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリン類は最も一般的に用いられており、適切な例がWO 91/11172 (Stella et al., 1991)、WO 94/02518 (Stella et al., 1994)およびWO 98/55148 (Vandecruys, 1998)において記述されている。
【０４６９】
心血管の障害、特に高血圧を処置するために、本発明の化合物を次のリストから選択される１種類以上の有効成分と組み合わせることができる：
a)アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、例えばロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)、カンデサルタン(candesartan)、イルベサルタン(irbesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、およびオルメサルタン(olmesartan)；
b)カルシウムチャンネル遮断薬(CCB)、例えばアムロジピン(amlodipine)；
c)スタチン類、例えばアトルバスタチン；
d) PDE5阻害薬、例えばシルデナフィル(sildenafil)、タダラフィル(tadalafil)、バルデナフィル(vardenafil)、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2--メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン; 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジ-ヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンおよび;WO 00/27848において開示されているピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン類、特にN-[[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-5- -イル)-4-プロポキシフェニル]スルホニル]-1-メチル2-ピロリジンプロパンアミド(N-[[3-(4,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5- -yl)-4-propxyphenyl]sulfonyl]-1-methyl2-pyrrolidinepropanamide)[DA-8159 (WO 00/27848の実施例６８(Yoo et al., 2000))];
e)ベータ遮断薬、例えばアテノロール(atenolol)またはカルベジロール(carvedilol);
f) ACE阻害薬、例えばキナプリル(quinapril)、エナラプリル(enalapril)およびリシノプリル(lisinopril);
g)アルファ遮断薬、例えばドキサゾシン(doxazosin);
h)選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト(SARA)、例えばエプレレノン(eplerenone)またはスピロノラクトン(spironolactone);
i)イミダゾリンI1アゴニスト、例えばリルメニジン(rilmenidine)またはモノキシジン(monoxidine);ならびに
j)エンドセリン受容体アンタゴニストおよびエンドセリン変換酵素阻害薬。
【０４７０】
主題発明の組成物は場合により他の有効薬物を含んでいてよい。もし有効薬剤の組み合わせが投与されるならば、それらは同時に、別々にまたは連続して投与されてよい。
【０４７１】
投与の方法
示したように、この発明の組成物は局所的にまたは全身的に投与することができる。全身的な適用には、式(I)、(II)または(III)の化合物を体の組織の中に導入するあらゆる方法、例えば関節内、クモ膜下、硬膜外、筋内、経皮、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、経鼻、肺、および経口投与が含まれる。本発明の式(I)、(II)または(III)の化合物は、好ましくは全身的に、より好ましくは非経口で、最も好ましくは静脈内注射により投与される。
【０４７２】
投与される化合物の具体的な投薬量、および処置の継続期間、および処置が局所的であるか全身的であるかは相互に依存している。投薬量および処置計画は、用いる具体的な式(I)、(II)または(III)の化合物、処置の適応、式(I)、(II)または(III)の化合物の阻害されるメタロプロテアーゼの場所において最小阻害濃度に達する能力、対象の個人的な性状（例えば体重）、処置計画についての服薬遵守、ならびに処置のあらゆる副作用の存在およびひどさのような要素にも依存するであろう。
【０４７３】
通常、ヒトの成人（体重がおおよそ70キログラム）に関して、1日あたり約0.003 mgから約300 mgまで、より好ましくは約0.03 mgから約100 mgまでの式(I)、(II)または(III)の化合物が全身投与のために投与される。これらの投薬量の範囲は例としてのみのものであり、日々の投与は上記に列挙した要素に依存して調節することができることは理解されれている。当分野において知られており実行されているように、非経口投与のための全ての配合物は無菌でなければならない。哺乳類、特にヒトに関して、（体重がおおよそ70キログラムと仮定して）約0.001 mgから約100 mgまでの個々の用量が好ましい。
【０４７４】
全身投与の好ましい方法は静脈内送達である。この送達方式を用いる場合、約0.01 mgから約100 mgまで、好ましくは約0.１ mgから約100 mgまでの個々の用量が好ましい。
もちろん、前記の全てにおいて、本発明の化合物は単独で、または混合物として投与することができ、組成物はさらに適応に適した追加の薬物または賦形剤を含んでいてよい。
【０４７５】
本発明の化合物は、体の好ましい部位に、適切な薬物送達システムを用いることにより送達することができる。薬物送達システムは当分野で周知である。例えば、本発明の化合物に有用な薬物送達技法は、生物学的な障壁を通って輸送されることができる活性分子への化合物の結合である(Zlokovic, B. V., Pharma. Res., 12:1395-406 (1995))。具体的な例は、血液脳関門を越える輸送を達成するための本発明の化合物のインスリンの断片へのカップリングである(Fukuta, M. et al., Pharma. Res., 11:1681-8 (1994))。本発明の化合物に適した薬物送達のための技術の概括的な総説に関しては、(Zlokovic, B. V., Pharma. Res.,12:1395-406 (1995)およびPardridge, W. M., Pharmacol. Toxicol., 71:3-10 (1992)。
【図１】
2010528018.tif 000161
【図２Ａ】
2010528018.tif 000162
【図２Ｂ】
2010528018.tif 000163
【図３Ａ】
2010528018.tif 000164
【図３Ｂ】
2010528018.tif 000165
【図４Ａ】
2010528018.tif 000166
【図４Ｂ】
2010528018.tif 000167
【配列表】
2010528018000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2010528018.tif 000225
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-および-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
R1およびR2はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R3は、-OHまたは-NH2であり;
R4およびR5はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
X1は、
【化２】
2010528018.tif 000226
であり;
A1は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi、(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり、あるいは欠失しており;
A2は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A3は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A4は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
R6およびR7はそれぞれ、そのそれぞれの場合独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR6とR7は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R8は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2010528018.tif 000227
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X1は、
【化４】
2010528018.tif 000228
であり;
X2は、
【化５】
2010528018.tif 000229
であり;
A1は、Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、PenまたはD-Penであり;
A2は、L-またはD-アミノ酸であり;
A3は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thiまたは3-Thiであり;
A4は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A6は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
A7は、Asp、Cys、D-Cys、Dab、Dap、Glu、Lys、Orn、PenまたはD-Penであり;
R1は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR2とR3は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R4は、CO2HまたはC(O)NH2であり;
R5およびR6はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR5とR6は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R7およびR8はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR7とR8は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R9は、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
nは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4、5、6または7である］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2010528018.tif 000230
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Xは、-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2-、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-および-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-からなる群から選択され;
R1およびR5はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アリール(C1-C5)アルキル、置換(C1-C10)アルキル、置換(C1-C10)ヘテロアルキルまたは置換アリール(C1-C5)アルキルであり、あるいはR2とR3は互いに結合して環状部分を形成していてもよく;
R4は、-OHまたは-NH2であり;
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1-C10)アルキルまたは置換(C1-C10)アルキルであり;
A1は、L-またはD-アミノ酸であり、あるいは欠失しており;
A2は、His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2-Thiまたは3-Thiであり;
A3は、D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-PheまたはD-(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A4は、Arg、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A5は、Bal、1-Nal、2-Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)PheまたはTrpであり;
rは、そのそれぞれの場合独立して、1、2、3、4または5であり;
tは、そのそれぞれの場合独立して、1または2である］。
【請求項４】
化合物が下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物：
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Val-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Ile-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Nle-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(D-Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(A6c-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Val-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Leu-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Cha-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Aib-Nle))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン(C(O)-(Gly-D-Arg))-シクロ(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
ヒダントイン (C(O)-(Nle-Ala))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; 
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; または
シクロ[ヒダントイン(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2。
【請求項５】
次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化７】
2010528018.tif 000231
【化８】
2010528018.tif 000232
【化９】
2010528018.tif 000233
【化１０】
2010528018.tif 000234
【化１１】
2010528018.tif 000235
【化１２】
2010528018.tif 000236
【化１３】
2010528018.tif 000237
【化１４】
2010528018.tif 000238
【化１５】
2010528018.tif 000239
【化１６】
2010528018.tif 000240
【化１７】
2010528018.tif 000241
【化１８】
2010528018.tif 000242
【化１９】
2010528018.tif 000243
【化２０】
2010528018.tif 000244
【化２１】
2010528018.tif 000245
【化２２】
2010528018.tif 000246
【化２３】
2010528018.tif 000247
【化２４】
2010528018.tif 000248
【請求項６】
化合物がヒダントイン(C(O)-(Arg-Gly))-シクロ(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2またはその医薬的に許容できる塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
化合物またはその医薬的に許容できる塩が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物またはその医薬的に許容できる塩が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストであり、ヒトメラノコルチン−４受容体に対して、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体およびヒトメラノコルチン−５受容体に対するより少なくとも１５倍選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性をもつ、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩または請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物をメラノコルチン受容体と接触させることによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより疾患または病的状態を処置する方法であって、疾患または状態が下記からなる群から選択される方法：
全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショック；
リウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症；
体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群；
体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱；
皮膚癌および癌性悪液質；
子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退；
臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少；
出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質；
急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息；
免疫寛容の増強；
アレルギー；
乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成；
不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛；ならびに
腎性悪液質およびナトリウム排泄増加。
【請求項１１】
肥満症または摂食障害を処置する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
食欲を低下させ、体重を減少させ、または食欲および体重を減少させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ、虚弱質高齢者における衰弱、悪液質または癌性悪液質を処置する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩または請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物をメラノコルチン受容体と接触させることによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより疾患または病的状態を調節する方法であって、卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護、神経増殖、骨代謝、骨形成および骨発達を調節する方法。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩または請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物をメラノコルチン受容体と接触させることによってメラノコルチン受容体からのアゴニストまたはアンタゴニスト作用を誘発することにより疾患または病的状態を処置する方法であって、疾患または状態が、アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置することからなる群から選択される方法。
【請求項１６】
下記からなる群から選択される疾患または状態を処置するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の使用：
全般的炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症および敗血症性ショック；
リウマチ性関節炎、痛風性関節炎および多発性硬化症；
体重増加を伴う代謝性の疾患または病的状態、肥満症、摂食障害およびプラダー−ウィリ症候群；
体重減少を伴う代謝性の疾患または病的状態、食欲低下、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ衰弱、悪液質、癌性悪液質、および虚弱質高齢者における衰弱；
皮膚癌および癌性悪液質；
子宮内膜症、子宮出血、性的機能障害、勃起機能障害、および雌性における性的応答減退；
臓器移植拒絶、虚血および再潅流傷害、創傷および脊髄損傷、ならびに化学療法、放射線療法、一時的または永続的な固定、および透析からなる群から選択される医療処置に帰因する体重減少；
出血性ショック、心原性ショック、低血液量性ショック、心血管障害および心性悪液質；
急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息；
免疫寛容の増強；
アレルギー；
乾癬、皮膚色素産生喪失、アクネおよびケロイド形成；
不安、抑うつ、記憶機能障害および神経障害性疼痛；ならびに
腎性悪液質およびナトリウム排泄増加。
【請求項１７】
医薬が食欲を低下させ、体重を減少させ、または食欲および体重を減少させる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
卵巣重量、胎盤発達、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成および放出、体温、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習および行動、痛覚、神経保護、神経増殖、骨代謝、骨形成および骨発達を調節するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
アルコールの摂取を抑制し、アルコール摂取量を減少させ、アルコール中毒を処置し、またはアルコール乱用を処置するのに有用な医薬の製造のための、療法有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のメラノコルチン−４受容体アゴニストもしくはアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の使用。
【国際調査報告】
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