(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および胃腸障害および他の障害の治療におけるそれらの使用を提供する。2010523466.tif 000045
2010523466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010523466.tif 000038
［式中、Ｒaは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒeは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノであり；
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｒは、式（Ａ）：
【化２】
2010523466.tif 000039
（ここで、Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｚは、メチルで置換されていてもよいピペリジン、アミンで置換されているシクロペンタン、またはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、メチル、エチル、フルオロメチルおよびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、メチル、アセチルおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルから選択される）
で示される基であるか；または
Ｒは、式（Ｂ）：
【化３】
2010523466.tif 000040
（ここで、Ｒ6-9は、独立して、水素およびメチルから選択され、これらの少なくとも１つはメチルである）
で示される基である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒaがヘテロアリールによって置換されているアリールであり；および／または
ＸがＣＨであり；
Ｙが単結合であり；および／または
Ｒeが水素であり；および／または
Ｒfがアルコキシであり；および／または
Ｒが式（Ａ）：
【化４】
2010523466.tif 000041
（ここで、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；および／または
Ｚは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；および／または
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素およびメチルから選択され；および／または
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはメチルから選択される）
で示される基であるか；または
Ｒが式（Ｂ）：
【化５】
2010523466.tif 000042
（ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素であり、Ｒ8およびＲ9は、メチルである）
で示される基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒaがメチル−フラニルで置換されているフェニルであり；および／または
ＸがＣＨであり；
Ｙが単結合であり；および／または
Ｒeが水素であり；および／または
Ｒfがメトキシであり；
Ｒが式（Ａ）：
【化６】
2010523466.tif 000043
（ここで、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；および／または
Ｚは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；および／または
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素およびメチルから選択され；および／または
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはメチルから選択される）
で示される基であるか；または
Ｒが式（Ｂ）：
【化７】
2010523466.tif 000044
（ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素であり、Ｒ8およびＲ9は、メチルである）
で示される基である、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
以下のものから選択される請求項１記載の化合物：
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピペラジニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−グリシンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ1,２−ジメチルアラニンアミド、
(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]ブタンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−セリンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルセリンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2,２−ジメチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
２−メチル−Ｎ1−[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(３−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(３−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(４−メチル−２−チエニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−クロロ−３'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−クロロ−２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[４−クロロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[４−フルオロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[６−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]−２−メチルアラニンアミド。
【請求項５】
成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体によって媒介される疾病または障害の治療のための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６】
疾病または障害が悪液質、筋肉減少症、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢に関連する虚弱、成長ホルモン欠乏症、代謝障害、睡眠障害、うっ血性心不全、食欲／代謝関連悪液質を伴うかまたは伴わない胃食道逆流および／または胃腸障害に関連する症状、麻痺性イレウスもしくは偽閉塞または便秘型過敏性腸症候群のような便秘に関連する疾病の治療である、請求項４記載の使用。
【請求項７】
成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体によって媒介される疾病または障害の治療用の薬物を製造するための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
疾病または障害が悪液質、筋肉減少症、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢に関連する虚弱、成長ホルモン欠乏症、代謝障害、睡眠障害、うっ血性心不全、食欲／代謝関連悪液質を伴うかまたは伴わない胃食道逆流および／または胃腸障害に関連する症状、麻痺性イレウスもしくは偽閉塞または便秘型過敏性腸症候群のような便秘に関連する疾病の治療である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
請求項１〜４いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体により媒介され得るヒトを含む哺乳動物における疾病または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およぴ胃腸障害および他の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは主に胃によって産生され、またそれほどではないが腸、膵臓、腎臓、胎盤、下垂体、および視床下部の弓状核によって産生される２８個のアミノ酸のペプチドである。グレリンはごく最近になってラットおよびヒトの胃から精製および単離されたばかりであり（非特許文献１）、胃腺の酸分泌壁細胞と関連するＸ／Ａ内分泌細胞にて見出された。研究によると、グレリンは、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＣＨＳ−Ｒ）に作用し、成長ホルモンの放出を刺激し、ラット脂肪症を誘発し（非特許文献２）、胃酸分泌を調節し（非特許文献３）、また、齧歯類弓状核内で放出されたとき（非特許文献１；非特許文献４）または脳室内に投与されたとき（非特許文献５；非特許文献６）、摂食量が増大するよう刺激することがわかった。全身投与されたグレリンはまた、おそらくは脳幹迷走神経核への、従って弓状核への迷走神経インプットを変化させることによって、同じことを達成することができる（非特許文献７）。これらの研究は、ＧＨＳ−Ｒアゴニストには様々な形態の悪液質および摂食障害の処置において治療的有用性があることを示している。
【０００３】
グレリン受容体のアゴニストは、成長ホルモン欠乏状態を治療し、摂食量の増加を刺激し、それにより体重増加もしくは体重の維持または食欲増進を促進するのに有用であると記載されている。これは特に、体重減少を伴う疾患や障害を患っているかまたは体重減少を伴う治療中の患者に有用である。体重減少を伴う疾患または障害の例としては、摂食障害（食欲不振症、過食症を含む）、癌悪液質、エイズ、衰弱、悪液質、および虚弱高齢者の衰弱が挙げられる。体重減少を伴う治療の例としては、化学療法、放射線療法、一時的または永久的な固定、および透析療法が挙げられる。
【０００４】
成長ホルモン分泌促進因子に関するさらなる研究［例えば、特許文献１］は、加齢に関連する虚弱の処置または予防、骨折骨の修復の促進、大手術後または慢性疾患中のタンパク質異化の減少、鬱血性心不全の筋力および運動調節の改善、ならびに他の代謝障害におけるグレリン受容体アゴニストの役割を示唆している。かかる化合物に関する研究はまた、睡眠の質の改善における役割［特許文献１］、およびグレリンの投与後のうっ血性心不全の改善における役割（非特許文献８；非特許文献９）も示している。
【０００５】
麻酔下で意識のある齧歯類および意識のあるイヌの両者において、グレリンは胃の運動性および胃内容排出を増大させる（麻酔下のラットの運動性  非特許文献３；ラットの胃内容排出  非特許文献１０；マウスの胃内容排出  非特許文献１１）。この作用はまた、部分５−ＨＴ4受容体アゴニストにより模倣されていて「運動促進様」応答を示す応答であるラットのグレリンが齧歯類胃底切片において電気誘発性の興奮神経介在性収縮を促進する能力を明らかにすることによりインビトロにて証明され得る（非特許文献１２）。また、意識下のラットにおいて、グレリンの脳室内投与は胃酸分泌を減少させる（非特許文献１３）；皮下投与は効果がなかった。Ｔｒｕｄｅｌおよび研究仲間（非特許文献１４）は、グレリンが、腸マニピュレーションにより麻痺性イレウスを引き起こすことによって生じる胃内容うっ滞を回復させることができることを示した。グレリンが、糖尿病性胃不全麻痺（非特許文献１５）、特発性胃不全麻痺（非特許文献１６）および神経原性胃不全麻痺（非特許文献１７）に罹っているヒトにおける胃内容排出を増加させることを示している研究がある。これらのデータのすべてを合わせると、グレリンが腸ホルモンとして作用して、栄養摂取および消化の両方を促進しうることを示す。このことは、グレリンの膵インスリン分泌を少し減少させる能力が、適当な血糖値を維持することが重要である絶食状態の間のグレリンの放出と矛盾するものではないという提案と一致する（非特許文献１８を参照）。
【０００６】
したがって、悪液質（例えば癌の結果として）、筋肉減少症および／または筋肉量の減少により悪化し得るそれらの慢性疾患（例えば骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢）、成長ホルモン欠乏症（例えば、加齢に伴う疾病に関連する場合）、他の代謝障害、睡眠パターンの障害もしくはうっ血性心不全の障害に関連する症状に加えて、ＧＨＳ−Ｒアゴニストは、食欲／代謝関連悪液質を伴うかまたは伴わない胃−食道逆流および／または胃腸障害に関連する症状を軽減する治療に有用であろう。かかる症状の例としては、抗癌治療および他の治療に関連する摂食減少および胃内容うっ滞および嘔吐または同様の症状を引き起こす疾病、糖尿病に関連する胃不全麻痺および胃不全麻痺および機能性胃腸症および胃−食道逆流症に関する症状が挙げられる。また、腸運動を刺激する能力により、グレリン受容体で活性な化合物は、麻痺性イレウスまたは偽閉塞、および便秘型過敏性腸症候群のような便秘に関連する疾病の治療に有用であることが示唆される。
【０００７】
特許文献２は患者の胃腸系運動を刺激する手段として成長ホルモンの放出を刺激する化合物の使用をクレームに記載する。
【０００８】
特許文献３は、５−ＨＴ1D受容体アンタゴニスト活性を有すると言われる一連のピペラジン誘導体を開示している。特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８は全て、５−ＨＴ6受容体アンタゴニストであるとしてクレームに記載されているアリールピペラジンスルホンアミド誘導体を開示している。特許文献９、特許文献１０および特許文献１１は全て、選択性５ＨＴ1B受容体アンタゴニストであるとしてクレームに記載されているジメチルピペラジン誘導体を開示している。
【０００９】
特許文献１２は、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体でアゴニスト活性を有すると言われる一連のアリールピペラジン誘導体を開示している。
【特許文献１】ＷＯ９７／２４３６９
【特許文献２】欧州特許出願ＥＰ１１５９９６４
【特許文献３】ＷＯ９５／０６６３７
【特許文献４】ＷＯ０２３６５６２
【特許文献５】ＷＯ０１３２６６０
【特許文献６】ＷＯ０００５２２５
【特許文献７】ＷＯ９９４２４６５
【特許文献８】ＷＯ９８２７０８１
【特許文献９】ＷＯ０２７４７６４
【特許文献１０】ＷＯ０２７４７６８
【特許文献１１】ＷＯ０１２３３７４
【特許文献１２】ＷＯ０６／０１０６２９
【非特許文献１】Kojima et al., Nature 1999; 402: 656
【非特許文献２】Tschoep et al., Nature 2000, 407(6806), 908
【非特許文献３】Masuda et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 276: 905
【非特許文献４】Lu et al., Neuroscience Letters. 2002; 321(3):157
【非特許文献５】Nakazato et al., Nature 2001; 409: 194
【非特許文献６】Shintani et al., Diabetes 2001; 50: 227
【非特許文献７】Date et al., Gastroenterology 2002; 123: 1120
【非特許文献８】Nagaya et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 5854-5859
【非特許文献９】Circulation 2001, 104, 1430-1435
【非特許文献１０】Trudel et al., American Journal of Physiology 2002; 282: G948
【非特許文献１１】Asakawa et al., Gastroenterology 2001; 120: 337
【非特許文献１２】Murray et al., British Journal of Pharmacology 2002; 136: 18P
【非特許文献１３】Sibilia et al, Neuroendocrinology 2002; 75: 92
【非特許文献１４】American Journal of Physiology 2002; 282: G948
【非特許文献１５】Murra et al, Gut 2005, 54, 1693
【非特許文献１６】Tack et al, Aliment. Pharmacol. Ther., 2005, 22, 847
【非特許文献１７】Binn et al, Peptides 2006
【非特許文献１８】Muccioli et al., Eur J Pharmacology 2002, 440: 235
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、この度、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体で選択的アゴニスト活性を示す新規なクラスのスルホンアミド誘導体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010523466.tif 000003
［式中、Ｒaは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒeは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノであり；
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｒは、式（Ａ）：
【化２】
2010523466.tif 000004
（ここで、Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｚは、メチルで置換されていてもよいピペリジン、アミンで置換されていてもよいシクロペンタン、またはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、メチル、エチル、フルオロメチルおよびヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、メチル、アセチルおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルから選択される）
で示される基であるか；または
Ｒは、式（Ｂ）：
【化３】
2010523466.tif 000005
（ここで、Ｒ6-9は、独立して、水素およびメチルから選択され、これらの少なくとも１つはメチルである）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
アルキル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、直鎖または分枝鎖であり得る。「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載するために使用される。
【００１３】
好適なＣ3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１４】
「アリール」なる用語としては、一の基または基の一部として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本明細書で使用する場合、ナフチルなる用語は、特記しない限り、ナフタ−１−イルおよびナフタ−２−イル基の両方を示すことが意図される。
【００１５】
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する５〜６員単環式芳香環または縮合８〜１１員二環式芳香環を意味することが意図される。
【００１６】
ヘテロアリールなる用語が５員または６員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに窒素原子１〜３個を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、窒素原子１〜３個を含有する。
【００１７】
ヘテロアリールなる用語が縮合８〜１１員二環式芳香環を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する。
【００１８】
かかる単環式芳香環の好適な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。縮合８〜１１員二環式芳香族基なる用語は、環の１つが部分的に飽和されている基を包含する。
【００１９】
かかる縮合芳香環の好適な例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、チエノピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニルまたはクロマニルのようなベンゾ縮合複素環が挙げられる。
【００２０】
上記定義によるアリールおよびヘテロアリール基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1ペンタフルオロエチル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ1-6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイル、アロイルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または基ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16またはＮＲ15ＳＯ2Ｒ16（ここで、Ｒ15およびＲ16は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、または、窒素原子と一緒になってＯ、ＳまたはＮＨから選択されるさらなる環構成員を含有していてもよい５〜７員非芳香族複素環を形成する）からなる群から選択される同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよいかかる基が挙げられる。
【００２１】
Ｒaがアリールまたはヘテロアリール基によって置換されている場合、これらの置換基は、さらに置換されていてもよいが、ただし、このさらなる置換基がアリールでもヘテロアリールでもないことを条件とする。かかるアリールおよびヘテロアリール基上のさらなる置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびオキソから選択され得る。特に、クロロ、シアノ、メチル、およびオキソである。別の態様では、かかるアリールおよびヘテロアリール基上の置換基は、例えば、フルオロ、メトキシおよびメトキシメチルから選択され得る。
【００２２】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する４〜７員単環式飽和または部分不飽和脂肪族環を意味することが意図される。かかる単環式環の好適な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物の好適な群では、
Ｒaは、ヘテロアリールで置換されているアリールであり；および／または
Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、単結合であり；および／または
Ｒeは、水素であり；および／または
Ｒfは、アルコキシまたは水素であり；および／または
Ｒは、式（Ａ）：
【化４】
2010523466.tif 000006
（ここで、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；および／または
Ｚは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；および／または
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルから選択され；および／または
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはメチルから選択される）
で示される基であるか；または
Ｒは、式（Ｂ）：
【化５】
2010523466.tif 000007
（ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素であり、Ｒ8およびＲ9は、メチルである）
で示される基である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物の別の好適な群では、
Ｒaは、メチル−フラニルによって置換されているフェニルであり；および／または
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、単結合であり；および／または
Ｒeは、水素であり；および／または
Ｒfは、メトキシであり；
Ｒは、式（Ａ）：
【化６】
2010523466.tif 000008
（ここで、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；および／または
Ｚは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；および／または
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素およびメチルから選択され；および／または
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはメチルから選択される）
で示される基であるか；または
Ｒは、式（Ｂ）：
【化７】
2010523466.tif 000009
（ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素であり、Ｒ8およびＲ9は、メチルである）
で示される基である。
【００２５】
式（Ｉ）の具体的な例は、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピペラジニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−グリシンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ1,２−ジメチルアラニンアミド、
(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]ブタンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−セリンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルセリンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2,２−ジメチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
２−メチル−Ｎ1−[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(３−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(３−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(４−メチル−２−チエニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−クロロ−３'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−クロロ−２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｄ−アラニンアミド、
Ｎ1−[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[４−クロロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[４−フルオロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド、
Ｎ1−[６−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]−２−メチルアラニンアミド
である。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体としては、受容者に投与した後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、エステル、またはかかるエステルの塩が挙げられる。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医薬用については、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されなければならない。好適な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、乳酸、マンデル酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩のようなJ. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で製造され得、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてよい。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物および不定量の水を含有する化合物を包含する。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができるものがあり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を包含するそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体を常法により互いに分離することができるか、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。本発明はまた、互変異性体およびそれらの混合物にまで及ぶ。
【００３０】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られているものと類似する方法を使用して製造することができる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載するＧＴＰγＳおよびＦＬＩＰＲ（Ｆｌｏｕｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｌｉｇｈｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）アッセイにおいてＧＨＳ−Ｒアゴニストであることが判明した。
【００３２】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ）受容体で作用する化合物によって媒介される疾病または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、悪液質、筋肉減少症、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢に関連する虚弱、成長ホルモン欠乏症、代謝障害、睡眠障害、またはうっ血性心不全の治療に有用である。本発明の化合物は、食欲／代謝関連悪液質を伴うかまたは伴わない胃食道逆流および／または胃腸障害に関連する症状を軽減する治療、麻痺性イレウスまたは偽閉塞および便秘型過敏性腸症候群のような便秘に関連する症状の治療に有用であろう。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「治療」は予防および確立した症状の軽減を包含すると解されるべきである。
【００３４】
かくして、本発明はまた、特にＧＨＳ受容体により媒介され得る疾病／障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、悪液質、筋肉減少症、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、加齢に関連する虚弱、成長ホルモン欠乏症、代謝障害、睡眠障害、うっ血性心不全の治療、食欲／代謝関連悪液質を伴うかまたは伴わない胃食道逆流および／または胃腸障害に関連する症状の軽減、麻痺性イレウスまたは偽閉塞および便秘型過敏性腸症候群のような便秘に関連する症状の治療において治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。式（Ｉ）で示される化合物はまた、他の治療物質と組み合わせて使用することもできると解されるべきである。
【００３５】
本発明は、また、ＧＨＳ受容体により媒介され得るヒトを包含する哺乳動物における疾病または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、ＧＨＳ受容体により媒介される疾病または障害の治療用の薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３７】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬業務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３９】
適当には周囲温度および大気圧での、混合により製造され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適合しており、そのようなものとして、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは輸液用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
【００４０】
経口投与用錠剤またはカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬業務で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
【００４１】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油を包含し得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、および、必要に応じて、慣用のフレーバーリングまたは着色料、必要に応じて緩衝塩および甘味料のような慣用の添加剤を含有することができる。経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように適当に製剤化され得る。
【００４２】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを所望により別の保存剤と一緒に使用して、単位投与剤形で、例えば、アンプル中、または複数回投与で提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような処方用薬剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン不含水で復元させるための粉末形態であり得る。該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度によって、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤を調製する際には、該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。別法として、ビヒクルに局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、該組成物は、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、該化合物をビビクルに溶解する代わりに懸濁すること、および濾過によって滅菌を行うことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドへの暴露により滅菌され得る。有利には、該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含有させて化合物の均一な分布を容易にする。
【００４３】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、１種類またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料を含有するであろう。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む水性または非水性基剤を用いて製剤化され得る。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
【００４４】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物として製剤化され得る。
【００４５】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤化され得る。かかる長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉注射によって投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【００４６】
鼻腔内投与については、本発明の化合物は、適当な定量投与装置または単一投与装置により投与するための液剤として、または別法としては、適当な送達装置を使用する投与のための適当な担体との粉末混合物として製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、局所投与（眼部および鼻部を包含する）、デポー投与または直腸投与のために製剤化され得るか、または、吸入または吹送（口または鼻を介する）による投与に適した形態で製剤化され得る。
【００４７】
本発明の化合物は、局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で製剤化され得る。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。目への投与のための軟膏剤は、滅菌成分を使用して滅菌状態で製造され得る。
【００４８】
当該組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。上記障害の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似のファクターにより通常様々であろう。しかしながら、一般的なガイドとしては、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１.０〜２００ｍｇであり得、かかる単位投与量は、１日２回以上、例えば、１日２回または３回、投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間にわたることができる。
【００４９】
（本発明の）化合物が上記用量域で投与された場合には毒物学的効果は示されず／予想されない。
【００５０】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００５１】
以下の記載例および実施例により本発明の化合物の製造を説明する。各実施例は、質量型ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより直接遊離塩基もしくは塩酸塩またはギ酸塩であると特徴付けられた。塩酸塩は、純粋な物質をジクロロメタンまたはメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化することにより製造した。
【００５２】
実験セクションでそのように示される場合、マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０またはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ装置にて行われた。これらの装置は、２５０℃までの温度制御を可能にし、２.４５ＧＨｚで３００Ｗまでのマイクロ波照射を用いて２０バールまでの加圧を可能にする。
【００５３】
質量型自動精製システムに使用した条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
【００５４】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
【００５５】
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒径は、５μｍである。
【００５６】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸
構成溶媒＝メタノール：水（８０：２０）
ニードルリンス溶媒＝メタノール
【００５７】
方法
目的化合物の分析的保持時間に応じて使用される方法が４つある。それらは全て、１３.５分の実行時間を有しており、それは、１０分の勾配、続いて、１３.５分のカラムフラッシュおよび再平衡化工程からなる。
大規模／小規模 １.０−１.５ ＝ ５−３０％ Ｂ
大規模／小規模 １.５−２.２ ＝ １５−５５％ Ｂ
大規模／小規模 ２.２−２.９ ＝ ３０−８５％ Ｂ
大規模／小規模 ２.９−３.６ ＝ ５０−９９％ Ｂ
大規模／小規模 ３.６−５.０ ＝ ８０−９９％ Ｂ（６分以内）
【００５８】
流速
上記方法は全て、２０ｍＬ／分（小規模）または４０ｍＬ／分（大規模）のいずれかの流速を有する。
【００５９】
分析用ＬＣＭＳシステムのための条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ５５、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
【００６０】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２
【００６１】
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、３μｍである。
【００６２】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
【００６３】
方法
使用した一般的な方法は、５分の実行時間を有する。
【００６４】
【表１】
2010523466.tif 000010
【００６５】
流速
上記方法は、３ｍＬ／分の流速を有する。
【００６６】
ＮＭＲに使用した条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ６００
【００６７】
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース − ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
コントロール・ソフトウェア − ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３.０
【実施例】
【００６８】
記載例１
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１）
２−(メチルオキシ)−５−ニトロアニリン（４.２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（８.２ｇ、４.４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液で処理し、反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕し、固体を回収し、乾燥させて、標記生成物（Ｄ１）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４０３／４０５ [Ｍ−Ｈ]-。
【００６９】
記載例２
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２）
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１）（７.３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下にて室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（９.５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、(５−メチル−２−フラニル)ボロン酸（４.５４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（２５ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、０.２モル％）を添加した。反応物を還流させながら１時間加熱した。１時間後および２時間後の２回、(５−メチル−２−フラニル)ボロン酸（１.２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、５時間後に(５−メチル−２−フラニル)ボロン酸（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。還流させながら合計６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、標記生成物（Ｄ２）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４０５ [Ｍ−Ｈ]-。
【００７０】
記載例３
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ３）
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２）（４.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液をパラジウム−炭（１０％ペースト、２００ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下にて２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をエーテル／ペンタンと一緒に粉砕し、固体を回収し、乾燥させて、標記生成物（Ｄ３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７１】
記載例４
(２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ３）（３７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、０.３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（２２３ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、４３７ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標記生成物（Ｄ４）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５６０ [Ｍ−Ｈ]-。
【００７２】
記載例５
３,３−ジメチル−２−ピペラジノン（Ｄ５）
０〜５℃での１,２−エタンジアミン（７.５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（４.８７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、還流させながら２２時間加熱した。室温に冷却した後、層を分取し、下層をトルエンで抽出し、トルエン抽出物を合わせ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（２０：１〜１０：１）で溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ５）を得た。1ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７.３６（１Ｈ，ｂ）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、２.２６（１Ｈ，ｂ）、１.１６（６Ｈ，ｓ）。
【００７３】
記載例６
３,３−ジメチル−１−[４−(メチルオキシ)−３−ニトロフェニル]−２−ピペラジノン（Ｄ６）
４−ブロモ−１−(メチルオキシ)−２−ニトロベンゼン（６９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３,３−ジメチル−２−ピペラジノン（Ｄ５）（４６０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.２７ｇ、６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（５７ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびトランス−１,２−シクロヘキサンジアミン（６９ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）中撹拌混合物をマイクロ波反応器中にて１４０℃で３時間加熱した。０.８８０アンモニア（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（２０：１〜１０：１）で溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７４】
記載例７
１−[３−アミノ−４−(メチルオキシ)フェニル]−３,３−ジメチル−２−ピペラジノン（Ｄ７）
３,３−ジメチル−１−[４−(メチルオキシ)−３−ニトロフェニル]−２−ピペラジノン（Ｄ６）（１６０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液をパラジウム−炭（１０％ペースト、３０ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下にて２１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させて、標記生成物（Ｄ７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２５０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７５】
記載例８
４−ブロモ−Ｎ−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピペラジニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）
記載例１（Ｄ１）について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例７（Ｄ７）の生成物および４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから標記化合物（Ｄ８）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）４８６／４８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７６】
記載例Ｄ９
３−フルオロ−Ｎ−[５−(メチルアミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ９）
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ３）（１.５ｇ、４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中３０％、５ｍＬ）の混合物を還流させながら１５分間加熱した。懸濁液を連続撹拌しながら４０℃に冷却し、得られたスラリーをパラホルムアルデヒド（２４０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンで希釈した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分配させた。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７７】
記載例Ｄ１０
｛２−[[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル](メチル)アミノ]−１,１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０）
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（２１３ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１４３ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２０１ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。３−フルオロ−Ｎ−[５−(メチルアミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ９）（２７０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、０.３７ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下にて室温で７２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ１０）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５７６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７８】
記載例Ｄ１１
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１１）
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２）（２.６５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液をパラジウム−炭（１０％ペースト、１００ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。それがなおも出発物質を含んでいたので、混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭（１０％ペースト、１５０ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下にて一夜、次いで、さらに７時間撹拌した。さらなるパラジウム−炭（１０％ペースト、１５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下にて一夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノールと一緒に粉砕して、標記生成物を得た。濾液を真空蒸発させ、セライトで濾過し、エーテル／ペンタン（１：４）と一緒に粉砕して、さらなる標記化合物（Ｄ１１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００７９】
記載例１２
[(１Ｓ)−１−(｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１１）（１１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｕｌ、０.５８ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−２−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)ブタン酸（７１ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１３２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記生成物（Ｄ１２）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５６０ [Ｍ−Ｈ]-。
【００８０】
記載例１３
[(１Ｓ)−２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３）
Ｎ2−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−セリンアミド（１.０８ｍｍｏｌ、０.２２１ｇ）、Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ３）（０.５４ｍｍｏｌ、０.２ｇ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ、１.０８ｍｍｏｌ、０.４１ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０.５４ｍｍｏｌ、０.０７３ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６２ｍｍｏｌ、０.２８ｍＬ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加し、アルゴン下にて室温で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してペンタン中０〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ１３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５６４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００８１】
記載例１４
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルセリン（Ｄ１４）
α−メチルセリン（６５０ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物にＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド（２.７ｍＬ、１０.９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流させながら１時間加熱して、均一溶液を得、これを冷却した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.２５ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空濃縮した。この残留物をメタノールに再溶解し、アルゴン下にて４０℃で３時間加熱した。溶媒を真空除去し、トルエン（×３）から再蒸発させて、標記生成物（Ｄ１４）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ２１８ [Ｍ−Ｈ]-。
【００８２】
記載例１５
[２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１５）
記載例１３（Ｄ１３）について記載した方法と同様の方法で、記載例１４（Ｄ１４）の生成物および記載例３（Ｄ３）の生成物から標記化合物（Ｄ１５）を製造した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５７６ [Ｍ−Ｈ]-。
【００８３】
記載例１６
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１６）
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１１）（１５０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｕｌ、０.８ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（９７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１８２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ処理してメタノールで溶離することにより精製した。フラクションを合わせ、真空蒸発させ、残留物をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ１６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５６２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００８４】
記載例１７
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１７）
２−(メチルオキシ)−５−ニトロアニリン（３.０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５.３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液で処理し、反応物を０℃〜室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物をメタノールと一緒に粉砕して、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４０３／４０５ [Ｍ−Ｈ]-。
【００８５】
記載例１８
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１８）
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１７）（５.０ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中溶液を炭酸ナトリウム（５.２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（５２.５ｍＬ）中溶液で処理した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（８６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１モル％）を添加し、反応物を７５℃で加熱し、次いで、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（５.１ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７５℃で一夜加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分取し、水性層を酢酸エチル（×２）中に抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕し、次いで、メタノールと一緒に粉砕して、標記生成物（Ｄ１８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００８６】
記載例１９
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１９）
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１８）（２.２ｇ、５.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液をパラジウム−炭（１０％ペースト、１００ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をエーテル／ペンタン（１：４）と一緒に粉砕し、固体を回収し、乾燥させて、標記生成物（Ｄ１９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００８７】
記載例２０
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２０）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６.９６ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）を２−(メチルオキシ)−５−ニトロアニリン（３.３６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２.３７ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濾過して、標記化合物（Ｄ２０）のバッチを得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４１９／４２１／４２３ [Ｍ−Ｈ]-。濾液を蒸発乾固させ、得られた固体をジクロロメタンで処理した。不溶物質を濾過して、標記化合物（Ｄ２０）の２つ目のバッチを得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４１９／４２１／４２３ [Ｍ−Ｈ]-。
【００８８】
記載例２１
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｄ２１）
メタノール（７５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２０）（６.２１ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（１３.０６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）で処理し、５％Ｐｔ／Ｃペースト（水５７％）（４.０ｇ）をアルゴン下にて添加した。反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。１６時間後、さらに５％Ｐｔ／Ｃペースト（水５７％）（２.０ｇ）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、次いで、残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（Ｄ２１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９１／３９３／３９４ [Ｍ＋Ｈ]+。濾過した触媒を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、標記化合物（Ｄ２１）の２つ目のバッチを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９１／３９３／３９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００８９】
記載例２２
Ｎ1−[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド（Ｄ２２）
アルゴン下にてＮ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（０.５６ｍｍｏｌ、０.２ｇ）（Ｄ２１）および２−メチルアラニルクロリド1（０.７８４ｍｍｏｌ、０.０９５ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０.８４ｍｍｏｌ、６８ｕＬ）を滴下した。この混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。さらに２−メチルアラニルクロリド（０.７８４ｍｍｏｌ、０.０９５ｇ）およびピリジン（０.８４ｍｍｏｌ、６８ uＬ）を添加し、一夜撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｐｈａｓｅ−Ｓｅｐカートリッジを使用してジクロロメタン層を取り出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理して０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製した。関連するフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物（Ｄ２２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７８／４８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
１．Stavinoha, Jerome L.; Mariano, Patrick S.; Leone-Bay, Andrea; Swanson, Rosemarie; Bracken, Christopher. Journal of the American Chemical Society (1981),  103(11), 3148-60。
【００９０】
記載例２３
４−ブロモ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２３）
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６.１３ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）を２−(メチルオキシ)−５−ニトロアニリン（３.３６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２.３７ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）中溶液に撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、希ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させた。これをヘキサンで洗浄し、得られた固体を真空乾燥させて、標記化合物（Ｄ２３）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ３８５／３８７ [Ｍ−Ｈ]-。
【００９１】
記載例２４
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（Ｄ２４）
メタノール（７５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２３）（６.７０ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（１５.３２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）で処理し、５％Ｐｔ／Ｃペースト（水５７％）（４.０ｇ）をアルゴン下にて添加した。反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。２１時間後、さらに５％Ｐｔ／Ｃ（乾燥粉末）（２.０ｇ）を添加し、反応混合物をさらに４日間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（Ｄ２４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３５７／３５９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９２】
記載例２５
Ｎ1−[３−｛[(４−ブロモフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド（Ｄ２５）
記載例２２（Ｄ２２）について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例２４（Ｄ２４）の生成物および２−メチルアラニルクロリド1から標記化合物（Ｄ２５）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４２／４４４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９３】
記載例２６
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２６）
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１３.１２ｇ、４８.０ｍｍｏｌ）を２−(メチルオキシ)−５−ニトロアニリン（６.７２ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２.３７ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濾過して、標記化合物（Ｄ２６）のバッチを得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４０３／４０５ [Ｍ−Ｈ]-。
上記からの濾液を希ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させた。これをヘキサンで洗浄し、得られた固体を真空乾燥させて、標記化合物（Ｄ２６）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４０３／４０５ [Ｍ−Ｈ]-。
【００９４】
記載例２７
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ２７）
メタノール（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２６）（１５.６８ｇ、３８.７ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（３４.４ｇ、５５０ｍｍｏｌ）で処理し、５％Ｐｔ／Ｃペースト（水５７％）（８.０ｇ）をアルゴン下にて添加した。反応混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。１６時間後、さらに５％Ｐｔ／Ｃペースト（水５７％）（４.０ｇ）を添加し、３.５時間後、５％Ｐｔ／Ｃ（乾燥粉末）（２.５ｇ）を添加した。次いで、混合物を室温でさらに４日間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。これをトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（Ｄ２７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３７５／３７７ [Ｍ＋Ｈ]+。濾過した触媒をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発乾固させて、固体を得た。これは、標記化合物の最初のバッチとほとんど同一であった。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３７５／３７７ [Ｍ＋Ｈ]+および４１６／４１８ [Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ]+。
【００９５】
記載例２８
Ｎ1−[３−｛[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド（Ｄ２８）
記載例２２（Ｄ２２）について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例２７（Ｄ２７）の生成物および２−メチルアラニルクロリド1から標記化合物（Ｄ２８）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４０／４４２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９６】
記載例２９
((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（０.２０７ｇ、１.０２２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０.１３７ｇ、１.０２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１７７ｍＬ、１.０２２ｍｍｏｌ）およびＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.１９５ｇ、１.０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（０.２０ｇ、０.５１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を最低限度に蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）に溶解した。有機層をさらに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、標記生成物（Ｄ２９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５７６／５７８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９７】
記載例３０
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）（０.１ｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（０.０５７ｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０.００６４ｇ、０.００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０.０７０ｇ、０.７３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル）処理して０〜１００％酢酸エチル／ペンタンで溶離することにより精製して、標記生成物（Ｄ３０）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５７８／５８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９８】
記載例３１
(１Ｒ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３１）
記載例２９について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例２４（Ｄ２４）の生成物およびＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｄ−アラニンから標記化合物（Ｄ３１）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２６／５２８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９９】
記載例３２
((１Ｒ)−１−メチル−２−｛[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３２）
記載例３０について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例３１（Ｄ３１）の生成物および４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロランから標記化合物（Ｄ３２）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）５３０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１００】
記載例３３
((１Ｒ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
記載例２９について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例２１（Ｄ２１）の生成物およびＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｄ−アラニンから標記化合物（Ｄ３３）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）５６２／５６４／５６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０１】
記載例３４
((１Ｒ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３４）
記載例３０について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例３３（Ｄ３３）の生成物および４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロランから標記化合物（Ｄ３４）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）５６４／５６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０２】
記載例３５
((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３５）
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−アラニン（２１１ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２１５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７１ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を一緒に室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｄ２１）（２２０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と希ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（Ｄ３５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５６２／５６４／５６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０３】
記載例３６
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３６）
記載例３０について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例３５（Ｄ３５）の生成物および４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロランから標記化合物（Ｄ３６）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）５６４／５６６ [Ｍ＋Ｈ]+および５８６／５８８ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０１０４】
記載例３７
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(４−メチル−２−チエニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３７）
１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）（０.１ｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）、(４−メチル−２−チエニル)ボロン酸（０.０３６ｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０.００６４ｇ、０.００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０.３６９ｍＭ）をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル）処理して０〜１００％酢酸エチル／ペンタンで溶離することにより精製した。生成物フラクションを蒸発させて、標記化合物（Ｄ３７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５９４／５９６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０５】
記載例３８
((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３８）
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（０.９８ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６９ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.８９ｍＬ、５.３４ｍｍｏｌ）およびＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１.０２ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｄ２１）（１ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を最低限度に蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に溶解した。有機層をさらに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、標記化合物（Ｄ３８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５７４／５７６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０６】
記載例３９
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[３−クロロ−３'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３９）
１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３８）（０.２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、３−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸（０.０７１ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０.０１２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル）処理して０〜５０％酢酸エチル／ペンタンで溶離することにより精製した。生成物フラクションを蒸発させて、標記化合物（Ｄ３９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ６０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０７】
記載例４０
((１Ｓ)−２−｛[３−｛[(４−ブロモフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４０）
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（１.１４ｇ、５.６ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.０７ｇ、５.３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.９７ｍＬ、５.３６ｍｍｏｌ）およびＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１.０２ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（Ｄ２４）（１ｇ、２.８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を最低限度に蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）に溶解した。有機層をさらに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、標記化合物（Ｄ４０）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５４２／５４４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０８】
記載例４１
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４１）
記載例３９について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例４０（Ｄ４０）の生成物および２−フルオロ−５−(メトキシ)フェニル]ボロン酸から標記化合物（Ｄ４１）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０９】
記載例４２
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[３−クロロ−２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４２）
記載例３９について記載した方法と同様の方法を使用して、記載例３８（Ｄ３８）の生成物および２−フルオロ−５−(メトキシ)フェニル]ボロン酸から標記化合物（Ｄ４２）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ６０６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１０】
記載例４３
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４３）
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（３５ｍｇ、５モル％）の１,２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中２５〜４０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ４３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３５９、３６１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１１】
記載例４４
((１Ｒ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４４）
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、４−エチルモルホリン（５７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（３６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５７ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＮ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４３）（３００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＳＣＸ−２カートリッジ処理してメタノールで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ４４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５７８、５８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１２】
記載例４５
Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]アセトアミド（Ｄ４５）
２−(メチルオキシ)−５−ニトロアニリン（３.０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２.０ｇ、１.９ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて室温で９０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、標記生成物（Ｄ４５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２１１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１３】
記載例４６
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド（Ｄ４６）
Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−ニトロフェニル]アセトアミド（Ｄ４５）（１.０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を２５℃および標準気圧で水素添加した（Ｈ−ｃｕｂｅ、１０％パラジウム−炭）。得られた溶液を真空蒸発させて、標記生成物（Ｄ４６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ １８１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１４】
記載例４７
Ｎ−[５−｛[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−２−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド（Ｄ４７）
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド（Ｄ４６）（８９０ｍｇ、４.９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１.６ｇ、０.８８ｍＬ、５.９ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ）およびジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、溶媒を真空蒸発させた。ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、標記生成物（Ｄ４７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１７、４１９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１５】
記載例４８
Ｎ−[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド（Ｄ４８）
Ｎ−[５−｛[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−２−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド（Ｄ４７）（６００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（５９８ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１.１ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（１０５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、１,２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。生成物を酢酸エチル（×３）中に抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜７５％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ４８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１６】
記載例４９
Ｎ−[３−アミノ−４−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４９）
エタノール（４ｍＬ）中のＮ−[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド（Ｄ４８）（３００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）に１０％水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下にて５０℃で一夜撹拌した。さらに５０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で一夜放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させた。酢酸エチルおよび水を添加し、生成物を酢酸エチル（×３）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、標記生成物（Ｄ４９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１７】
記載例５０
(２−｛[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５０）
Ｎ−[３−アミノ−４−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ４９）（１２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（５１８ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、９６７ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ、０.４３ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）の混合物ならびにジクロロメタン（３ｍＬ）をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。さらにＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（４当量）、ＨＢＴＵ（４当量）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、反応物をアルゴン下にて室温でさらに２４時間撹拌し、次いで、１０日間放置した。反応物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ５０）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５６０ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１１８】
記載例５１
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−(３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５１）
３−ニトロアニリン（６００ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１.４ｇ、０.７８ｍＬ、５.２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ）およびジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて室温で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に共蒸発させて、標記生成物（Ｄ５１）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ３７３、３７５ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１１９】
記載例５２
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−(３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５２）
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−(３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５１）（７００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（７７６ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１.４ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（１３２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、１,２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて還流させながら３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を酢酸エチル（×３）中に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得た。ジクロロメタンを添加し、得られた固体を濾過した。濾液をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶離することにより精製した。溶媒を真空蒸発させ、濾過からの固体と合わせ、次いで、ジエチルエーテルと一緒に粉砕した。得られた固体を回収して、標記化合物（Ｄ５２）の最初のバッチを得、ジエチルエーテルを真空蒸発させ、さらにジクロロメタンと一緒に粉砕して、標記化合物（Ｄ５２）の２つ目のバッチを得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ３７５ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１２０】
記載例５３
Ｎ−(３−アミノフェニル)−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５３）
３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)−Ｎ−(３−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５２）（２５０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液にパラジウム−炭（１０％ペースト、２０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下にて室温で８０時間撹拌した。さらにパラジウム−炭（１０％ペースト、２０ｍｇ）を添加し、反応物をさらに水素雰囲気下にて室温で２４時間放置した。混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ５３）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３４７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１２１】
記載例５４
(２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）
Ｎ−(３−アミノフェニル)−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（３０５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、５６９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、０.３９ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ）の混合物ならびにジクロロメタン（３ｍＬ）をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン（×３）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ５４）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５３０ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１２２】
記載例５５
４−ブロモ−Ｎ−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ５５）
２−クロロ−５−ニトロアニリン（２.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３.８ｇ、２.１ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて室温で９０分間撹拌した。さらに４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.６当量）を添加し、反応物をさらに４時間放置した。メタノールを添加し、溶媒を真空蒸発させた。得られた固体をメタノールと一緒に粉砕し、固体を濾過した。濾液を真空蒸発させ、ジクロロメタンと一緒に粉砕した。固体を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜１５％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ５５）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ４０７、４０９ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１２３】
記載例５６
Ｎ−(５−アミノ−２−クロロフェニル)−４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ５６）
４−ブロモ−Ｎ−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ５５）（８５０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）、塩化スズ(ＩＩ)・二水和物（２.３ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて還流させながら３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を濾液から酢酸エチル（×２）中に抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、得られた固体をジクロロメタンと一緒に粉砕し、濾過して、標記化合物（Ｄ５６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１２４】
記載例５７
Ｎ−(５−アミノ−２−クロロフェニル)−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５７）
Ｎ−(５−アミノ−２−クロロフェニル)−４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ５６）（２３０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５３ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（４３ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、１,２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて還流させながら２.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。生成物を濾液から酢酸エチル（×２）中に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜３５％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ５７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３８１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１２５】
記載例５８
(２−｛[４−クロロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５８）
Ｎ−(５−アミノ−２−クロロフェニル)−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５７）（１５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（８８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１６３ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０.１３ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）の混合物ならびにジクロロメタン（１０ｍＬ）をアルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。さらにＨＢＴＵ（４当量）およびＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（４当量）を添加し、反応物をさらに２時間放置した。さらにＨＢＴＵ（４当量）およびＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（４当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、反応物を週末にかけて放置した。反応物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン（×３）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶離することにより精製した。得られた固体をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物（Ｄ５８）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５６４ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１２６】
記載例５９
４−ブロモ−Ｎ−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]−３−フルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５９）
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１.０ｇ、６.４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２.１ｇ、１.１ｍＬ、７.７ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて室温で４時間撹拌した。さらに４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.３当量）を添加し、反応物をさらに１５時間放置した。溶媒を真空蒸発させ、次いで、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。生成物をジクロロメタン（×３）中に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ５９）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.４３（１Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｑ）、７.８３（２Ｈ，ｔｄ）、７.７４（２Ｈ，ｄｄ）、７.６１（２Ｈ，ｄｔ）、７.３８（１Ｈ，ｔ）。
【０１２７】
記載例６０
Ｎ−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４−ブロモ−Ｎ−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ６０）
４−ブロモ−Ｎ−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]−３−フルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５９）（６００ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）、塩化スズ(ＩＩ)・二水和物（１.１ｇ、４.８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（７ｍＬ）およびエタノール（７ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて還流させながら３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（約５００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ６０）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ６０１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１２８】
記載例６１
(２−｛[４−フルオロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６１）
Ｎ−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４−ブロモ−Ｎ−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ６０）（５４０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（２０１ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、３７５ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３３ｍｇ、０.３１ｍｌ、１.８ｍｍｏｌ）の混合物ならびにジクロロメタン（２０ｍｌ）をアルゴン下にて室温で約９０時間撹拌した。さらにＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（０.６当量）およびＨＢＴＵ（０.６当量）を添加し、反応物をさらに２４時間放置した。溶媒を真空蒸発させ、次いで、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、｛２−[(３−｛ビス[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−フルオロフェニル)アミノ]−１,１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチルおよびＮ−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４−ブロモ−Ｎ−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ６０）の混合物を得、これを直接使用した。Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニン（２７４ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（３４５ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次いで、｛２−[(３−｛ビス[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−フルオロフェニル)アミノ]−１,１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチルおよびＮ−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−４−ブロモ−Ｎ−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの粗混合物を添加し、反応物を室温で４.５時間放置した。ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、残留物に４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（３７５ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６７０ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（６３ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、１,２−ジメトキシエタン（１６ｍｌ）および水（８ｍｌ）を添加した。反応物をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水を添加した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。濾液から生成物をジクロロメタン（×３）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム���乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を得、これをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶離することにより精製した。得られたガム状物をジエチルエーテル（×２）と一緒に粉砕して、標記化合物（Ｄ６１）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ ５４８ [Ｍ−Ｈ]-。
【０１２９】
記載例６２
６−ブロモ−３−(メチルオキシ)−２−ニトロピリジン（Ｄ６２）
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（９.４ｇ、４２.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６.９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物をヨードメタン（７.１ｇ、３.１１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で撹拌した。必要に応じてさらにヨードメタンを添加した。３６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中５〜５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ６２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２３３、２３５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３０】
記載例６３
(１,１−ジメチル−２−｛[５−(メチルオキシ)−６−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ｝−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６３）
６−ブロモ−３−(メチルオキシ)−２−ニトロピリジン（Ｄ６２）（５００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）、Ｎ2−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニンアミド（５６０ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.２ｇ、６.０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１１４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（１０５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を２４時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を直接次工程に使用した。
【０１３１】
記載例６４
(２−｛[６−アミノ−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６４）
塩化スズ(ＩＩ)・二水和物（２.２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を(１,１−ジメチル−２−｛[５−(メチルオキシ)−６−ニトロ−２−ピリジニル]アミノ｝−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を２時間還流した。混合物を水で希釈し、炭酸カリウムの添加により塩基性化した。酢酸エチルを添加し、混合物をセライトで濾過した。有機相を分取し、乾燥させ、蒸発させて、橙色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１３２】
記載例６５
(２−｛[６−｛[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６５）
４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４２７ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を(２−｛[６−アミノ−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（Ｄ６５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５６１、５６３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３３】
実施例１
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１）
【化８】
2010523466.tif 000011
(２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）（４００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、２ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと一緒に共蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。残留物をメタノールに溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕し、得られた固体を回収し、乾燥させて、標記化合物（Ｅ１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３４】
実施例２
Ｎ−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピペラジニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（Ｅ２）
【化９】
2010523466.tif 000012
４−ブロモ−Ｎ−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピペラジニル)−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）（１３７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、(５−メチル−２−フラニル)ボロン酸（７７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１.４ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（１０ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ、５モル％）の混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２０分間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に負荷し、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。合わせた塩基性フラクションを蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（２０：１〜１０：１）で溶離することにより精製した。クロマトグラフィーからの純粋な遊離塩基をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（１当量）で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕し、得られた固体を回収し、乾燥させて、標記化合物（Ｅ２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３５】
実施例３〜５
Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２−メチルアラニンの代わりに表に示した適当なＮ−保護アミノ酸を用いて、記載例４（Ｄ４）に続いて実施例１（Ｅ１）について記載した方法と同様の方法を使用して実施例３〜５（Ｅ３〜Ｅ５）を製造した：
【０１３６】
【表２】
2010523466.tif 000013
【０１３７】
実施例６
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ1,２−ジメチルアラニンアミド・塩酸塩 （Ｅ６）
【化１０】
2010523466.tif 000014
｛２−[[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル](メチル)アミノ]−１,１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１０）（１０４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールと一緒に共蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルと一緒に共蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（２０：１〜１０：１）で溶離することにより精製した。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理して、標記生成物（Ｅ６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３８】
実施例７
(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]ブタンアミド・塩酸塩（Ｅ７）
【化１１】
2010523466.tif 000015
[(１Ｓ)−１−(｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−メチルオキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）（２００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン中溶液（４Ｍ溶液、２ｍＬ）中にて室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ、次いで、質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.３ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物（Ｅ７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３９】
実施例８
Ｎ1−[３−(｛[３フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−セリンアミド・塩酸塩（Ｅ８）
【化１２】
2010523466.tif 000016
[(１Ｓ)−２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１３）（０.５４ｍｍｏｌ、０.３０４ｇ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、８ｍＬ）に溶解し、アルゴン下にて１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷した。それをメタノール（８０ｍＬ）で洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニア（８０ｍＬ）で溶離し、塩基性フラクションを合わせ、濃縮した。残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、溶媒を真空除去した。次いで、さらに質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。残留物をジクロロメタンに溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した。圧縮空気流により溶媒を除去して、標記化合物（Ｅ８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４０】
実施例９
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルセリンアミド・塩酸塩（Ｅ９）
【化１３】
2010523466.tif 000017
[２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１５）（０.３９ｍｍｏｌ、０.２２６ｇ）を塩化水素のジオキサン中溶液（４Ｍ溶液、５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。残留物をメタノールに再溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させて、標記化合物（Ｅ９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４１】
実施例１０
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１０）
【化１４】
2010523466.tif 000018
実施例７について記載した方法と同様の方法で、記載例１６（Ｄ１６）の生成物から標記化合物（Ｅ１０）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４２】
実施例１１
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2,２−ジメチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１１）
【化１５】
2010523466.tif 000019
Ｎ−[５−アミノ−２−(メチルオキシ)フェニル]−３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１９）（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５ｕｌ、１.０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ,２−ジメチルアラニン（１４０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、２４２ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を週末にかけて室温で撹拌した。さらにＮ−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−Ｎ,２−ジメチルアラニン（１４０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、２４２ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜再度撹拌した後、反応混合物をＳＣＸカートリッジ処理してメタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離することにより精製した。次いで、塩基性フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）処理してヘキサン中２０〜６０％酢酸エチルで溶離し、次いで、０〜５％メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタンで溶離することにより精製した。固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.３ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、固体をエーテルと一緒に粉砕し、次いで、さらに質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。次いで、得られた固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.３ｍＬ）で処理した。溶媒を真空蒸発させ、標記生成物（Ｅ１１）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４３】
実施例１２
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１２）
【化１６】
2010523466.tif 000020
１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のＮ1−[３−｛[(４−ブロモ−２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド（Ｄ２２）（０.０４ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（０.０２５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０.００３ｇ、０.００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０.０３４ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器中にて１２０℃で２０分間加熱した。１,２−ジメトキシエタン／水を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルと炭酸水素飽和溶液との間で分配させた。有機層を分取し、さらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物を質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。残留物をトルエン（×３）から再蒸発させ、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：１）に溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理して、標記化合物（Ｅ１２）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４４】
実施例１３
２−メチル−Ｎ1−[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１３）
【化１７】
2010523466.tif 000021
実施例１２について記載した方法と同様の方法で、記載例２５（Ｄ２５）の生成物から標記化合物（Ｅ１３）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４５】
実施例１４
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(３−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１４）
【化１８】
2010523466.tif 000022
４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロランの代わりに２−(３−フラニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いて、実施例１２について記載した方法と同様の方法で、記載例２２（Ｄ２２）の生成物から標記化合物（Ｅ１４）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４６】
実施例１５
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(３−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１５）
【化１９】
2010523466.tif 000023
４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロランの代わりに２−(３−フラニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いて、実施例１２について記載した方法と同様の方法で、記載例２８（Ｄ２８）の生成物から標記化合物（Ｅ１４）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４７】
実施例１６
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１６）
【化２０】
2010523466.tif 000024
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３０）（０.０８９ｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、５ｍＬ）で処理し、４４℃で１時間撹拌した。反応混合物を最低限度に蒸発させ、質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。生成物をメタノールに再溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、得られた油状物をジエチルエーテル／酢酸エチル（３×５ｍＬ）と一緒に粉砕することにより固化して、標記化合物（Ｅ１６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７８／４８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４８】
実施例１７
Ｎ1−[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１７）
【化２１】
2010523466.tif 000025
((１Ｒ)−１−メチル−２−｛[３−(｛[４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３２）（１０５ｍｇ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、３ｍＬ）で処理し、得られた溶液をさらにジオキサン（５ｍＬ）で希釈する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、さらにジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、標記化合物（Ｅ１７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４９】
実施例１８
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｄ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１８）
【化２２】
2010523466.tif 000026
((１Ｒ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３４）（５２ｍｇ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、２ｍＬ）で処理し、得られた溶液をさらにジオキサン（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、さらにジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た。これを質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製し、純粋なフラクションを蒸発乾固させた。残留物をメタノールに再溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した。溶媒を真空除去して、標記化合物（Ｅ１８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６４／４６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５０】
実施例１９
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ１９）
【化２３】
2010523466.tif 000027
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３６）（９５ｍｇ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、３ｍＬ）で処理し、得られた溶液をさらにジオキサン（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、標記化合物（Ｅ１９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６４／４６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５１】
実施例２０
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(４−メチル−２−チエニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２０）
【化２４】
2010523466.tif 000028
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(４−メチル−２−チエニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３７）（０.０８２ｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、５ｍＬ）に溶解し、４４℃で１時間撹拌した。反応混合物を最低限度に蒸発させ、質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。単離した生成物を最低限度に蒸発させ、メタノールに再溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、得られた油状物をジエチルエーテル／酢酸エチル（３×５ｍＬ）と一緒に粉砕することにより固化して、標記化合物を得た（Ｅ２０）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９４／４９６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５２】
実施例２１
Ｎ1−[３−(｛[３−クロロ−３'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩(Ｅ２１）
【化２５】
2010523466.tif 000029
((１Ｓ)−２−｛[３−(｛[３−クロロ−３'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３９）（０.２２ｍｍｏｌ、０.１３４ｇ）をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、３ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を真空除去して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５３】
実施例２２
Ｎ1−[３−(｛[２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２２）
【化２６】
2010523466.tif 000030
実施例２１について記載した方法と同様の方法で、記載例４１（Ｄ４１）の生成物から標記化合物（Ｅ２２）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５４】
実施例２３
Ｎ1−[３−(｛[３−クロロ−２'−フルオロ−５'−(メチルオキシ)−４−ビフェニリル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｌ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２３）
【化２７】
2010523466.tif 000031
実施例２１について記載した方法と同様の方法で、記載例４２（Ｄ４２）の生成物から標記化合物（Ｅ２３）を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５５】
実施例２４
Ｎ1−[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]−Ｎ2−メチル−Ｄ−アラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２４）
【化２８】
2010523466.tif 000032
((１Ｒ)−２−｛[３−(｛[２−クロロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−４−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４４）（９０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液をジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、１ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過した。質量型ａｕｔｏ ＨＰＬＣにより精製し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変えて、標記化合物（Ｅ２４）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７８、４８０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５６】
実施例２５
Ｎ1−[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２５）
【化２９】
2010523466.tif 000033
ジオキサン（２ｍＬ）中の(２−｛[５−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−２−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５０）（１３０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）にジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、２.５ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下にて室温で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ処理してメタノールで溶離し、次いで、アンモニアのメタノール中溶液（２Ｍ）で溶離することにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をさらに質量型ａｕｔｏＨＰＬＣにより精製した。残留物をメタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、標記化合物（Ｅ２５）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５７】
実施例２６
Ｎ1−[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２６）
【化３０】
2010523466.tif 000034
ジオキサン（２ｍＬ）中の(２−｛[３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５４）（１７０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）にジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、２.５ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下にて室温で４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ処理してメタノールで溶離し、次いで、アンモニアのメタノール中溶液（２Ｍ）で溶離することにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をさらに質量型ａｕｔｏＨＰＬＣによって精製した。残留物をメタノール（０.５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（Ｅ２６）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５８】
実施例２７
Ｎ1−[４−クロロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２７）
【化３１】
2010523466.tif 000035
ジオキサン（２ｍＬ）中の(２−｛[４−クロロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５８）（６５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）にジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、１.５ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下にて室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、ジクロロメタン（×２）と一緒に共沸させ、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物（Ｅ２７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５９】
実施例２８
Ｎ1−[４−フルオロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２８）
【化３２】
2010523466.tif 000036
ジオキサン（２ｍＬ）中の(２−｛[４−フルオロ−３−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)フェニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６１）（６５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）にジオキサン中塩化水素（４Ｍ溶液、１.５ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下にて室温で１.５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、ジクロロメタン（×４）と一緒に共蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物（Ｅ２８）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６０】
実施例２９
Ｎ1−[６−(｛[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル]スルホニル｝アミノ)−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]−２−メチルアラニンアミド・塩酸塩（Ｅ２９）
【化３３】
2010523466.tif 000037
(２−｛[６−｛[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−５−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]アミノ｝−１,１−ジメチル−２−オキソエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６５）（３０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−(５−メチル−２−フラニル)−１,３,２−ジオキサボロラン（２２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（２ｍｇ、５モル％）の１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ溶液、０.５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕した 標記化合物（Ｅ２９）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６１】
アッセイ法
グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒのクローニング
ヒト視床下部ｃＤＮＡおよびｐＣＲ２.１にクローン化されたＴＯＰＯ ＴａからヒトＧＨＳ−Ｒをクローニングした。配列を確認し、発現解析のためにｐＣＤＮに移入した。配列を再度確認して、プラスミドをＣＨＯ細胞に電気穿孔した。クローンをＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）によりスクリーニングした。
【０１６２】
ＧＨＳ−Ｒ ｂａｃｍａｍウイルスの産生およびウイルス力価測定
ウイルス産生
ＧＨＳ−ＲのオープンリーディングフレームをｐＣＤＮからｐＦａｓｔＢａｃｍａｍベクターに移入した。このベクターを、昆虫細胞特異性ポリへドリンプロモーターを哺乳動物の細胞活性プロモーター（この場合、ＣＭＶ）と置換した組換えバキュロウイルスの産生に使用した。次いで、これを、Ｂａｃ ｔｏ Ｂａｃ発現系（Invitrogen）とともに使用した。簡単に言えば、このベクターをＤＨ１０ ｂａｃ Ｅ．ｃｏｌｉに形質転換し、バクミドを形質転換細胞から単離した。次いで、組換えバキュロウイルス粒子の生成のために６−ウェルシャーレ中のＥｘＣｅｌｌ ４２０（JRH）培地にて増殖させたＳｆ９昆虫細胞にバクミドをトランスフェクトした。
【０１６３】
組換えＧＨＳ−Ｒ ｂａｃｍａｍウイルスを含有するこれらの細胞の上清を回収した。次いで、このＰ０ウイルスのストックを用いてＥｘＣｅｌｌ ４２０倍地中の１×１０6細胞／ｍＬのＳｆ９細胞の２００ｍＬを感染させ、さらにウイルスを増幅させ、Ｐ１ストックを得た。
【０１６４】
次いで、このＰ１ウイルスストックを用いて１０個の１リットルのエルレンマイアー振盪フラスコのＰ２ウイルスストックを増幅させ、この細胞からの上清を再度回収した。次いで、これを用いてアッセイのための哺乳動物細胞を形質導入した。
【０１６５】
ラット脳ｃＤＮＡからｐＣＤＮＡ３ベクターへのＰＣＲによってＧαｏ Ｇ−タンパク質のオープンリーディングフレームをクローン化した。次いで、これをｐＦａｓｔ Ｂａｃｍａｍベクターにトランスファーし、組換えバキュロウイルス粒子を上記のとおり産生した。
【０１６６】
ウイルス力価測定
ｇｐ６４エンベロープタンパク質モノクローナル抗体を用いたプラークＥＬＩＳＡ法によりウイルススケールアップのすべての段階でウイルス力価を測定した。
【０１６７】
ＳＦ９細胞を９６ウェルプレートにプレーティングし、一定範囲のウイルスの希釈体を該細胞に１時間加えた。ウイルスを取り出し、１％メチルセルロースおよび培地の混合物を細胞に加え、４８時間インキュベートした。次いで、細胞をホルムアルデヒドおよびアセトンの混合液中にて８分間固定した。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、標準ヤギ血清を２５分間加えた。次いで、これを取り出し、ｇｐ６４モノクローナル抗体を２５分間加えた。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、ヤギ抗マウス／ＨＲＰ抱合抗体を２５分間加えた。ウェルを再度ＰＢＳで洗浄し、Ｔｒｕｅ Ｂｌｕｅペルオキシダーゼ基質溶液（Kirkegaard & Perry Laboratories）を加え、６０分間インキュベートした。
【０１６８】
青色病巣（blue foci）について個々のウェルを数え、希釈因子を考慮して、ウイルスの１ｍｌ当たりのプラーク形成単位を測定した。
【０１６９】
１．ＧＨＳ−Ｒ ＧＴＰγＳ機能的アゴニストアッセイ
グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒを一時的に発現する細胞の生成
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０ラージＴ抗原を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞）を１０％（ｖ／ｖ）新生仔ウシ血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中に維持した。細胞を６０ｍｍ培養皿に播種し、６０〜８０％培養密度まで成長させた（１８〜２４時間）後、リポフェクタミン試薬を用いて関連ＤＮＡ種を含むｐＣＤＮＡ３をトランスフェクトした。トランスフェクションに関して、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Life Technologies Inc.）０.２ｍＬ中にてＤＮＡ３μｇをリポフェクタミン１０μｌと混合し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ １.６ｍＬを加えた。コトランスフェクション実験に関して、それぞれのｃＤＮＡ種１.５μｇを用いた。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合液に５時間曝し、次いで、ＤＭＥＭ中１０％（ｖ／ｖ）新生仔ウシ血清２ｍＬを加えた。トランスフェクションの４８時間後、細胞を回収した。
【０１７０】
グレリン受容体ＧＨＳ−ＲおよびラットＧαｏ Ｇ−タンパク質を一時的に発現する細胞の生成
フリースタイル培地（Invitrogen）１リットル中の３×１０8個のＨＥＫＦ細胞にＧＨＳ−Ｒウイルス（１×１０8ｐｆｕ／ｍＬ）３００ｍＬおよびＧαｏ Ｇ−タンパク質（４×１０8ｐｆｕ／ｍＬ）３０ｍＬを加えることによって、フリースタイル培地中に維持したＨＥＫ２９３Ｆ細胞にＧＨＳ−ＲおよびラットＧαｏ Ｇ−タンパク質の両者を同時形質導入した。形質導入の２４時間後、２ｍＭ酪酸ナトリウムを加えて、発現を増強した。酪酸ナトリウム添加の２４時間後、膜標本により細胞を採取した。
【０１７１】
培養細胞からの膜標本
プロトコルのすべての工程は予め冷却した試薬を用いて４℃で行われる。１０-4Ｍ ロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール；Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍＬ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０-6Ｍ ペプスタチンＡ（Sigma）を追加した５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７.４０）を含有する１０倍量のバッファーＡ２に細胞ペレットを再懸濁した。次いで、細胞を１リットルのガラス製ワーリングブレンダーにて２×１５秒バーストによって均質化し、続いて５００ｇで２０分間遠心分離した。次いで、４８,０００ｇで３０分間上清を高速回転させた。ペレットを、５秒間ボルテックスし、続いて、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化することにより、４倍量のバッファーＡ２に再懸濁した。この時点で該調製物をポリプロピレン管にアリコートし、−７０℃で貯蔵した。
【０１７２】
本発明の化合物を下記ＧＴＰγＳアッセイに従ってインビトロ生物学的活性について試験した：
【０１７３】
ＧＨＳ−Ｒ ＧＴＰγＳ機能的アゴニストアッセイプロトコル
各化合物をアッセイするために、Ｏｐｔｉクリアボトム９６ウェルプレートにて：
（ａ）１００％ＤＭＡＯで必要な濃度に希釈し、アッセイバッファー（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨをＮａＯＨで７.４に調整）１５μｌを加えた試験化合物５ｕｌを加え；
（ｂ）グアノシン５'［γ３５−Ｓ］チオトリリン酸、トリエチルアミン塩（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性  １１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２０μｌをアッセイバッファーで１.９ｎＭに希釈して最終０.３８ｎＭを得；
（ｃ）（上記方法に従って調製された）膜をアッセイバッファで希釈して、６０μｌ中ウェルにつきタンパク質５μｇを含有する最終濃度を得た。最終濃度４０μＭのグアノシン５'二リン酸塩（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイバッファーで希釈）を加え、アッセイに添加する前に１０分間インキュベートした。
このアッセイは、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からの成分を混合することによって開始され、室温で３０分間インキュベートした；
（ｄ）コムギ胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズをアッセイバッファで２０ｍｇ／ｍｌに希釈した。
次いで、反応混合液にビーズ２５μｌを加え、アッセイを室温でさらに３０分間振動させながらインキュベートした。続いてこれを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離完了後３時間と６時間の間で、１分正規化トリチウム計数プロトコルに基づいてＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターにて該プレートを読み取った。４−変数ロジスティック方程式を用いてデータを解析した。基底活性を最小活性として用いた。
実施例は、ＧＨＳ−Ｒ ＧＴＰγＳ機能的アゴニストアッセイにおいて＜１μＭの活性を有する。
【０１７４】
２．ＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ ＦＬＩＰＲアッセイ
グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒを一時的に発現するＵ２ＯＳ細胞の生成
アッセイの２４時間前に、集密１００％のＵ２ＯＳ細胞を回収し、遠心沈殿させた。上清を除去し、細胞を培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン）に再懸濁させる。Ｃｅｄｅｘ計測器を用いて細胞の計数を行い、培地を用いて細胞濃度を調節して２０Ｋ細胞／ｍｌ（１０Ｋ細胞／５０ｕｌ）を得た。
【０１７５】
ヒトＧＨＳＲ ＢＡＣＭＡＭウイルスを、適当な容量％（ウイルス力価量が変化するのでＢＡＣＭＡＭウイルスの個々のバッチを計算する）で細胞懸濁液に加える。この形質導入細胞の懸濁液をＦＬＩＰＲ ３８４−ウェルクリアボトムプレートに５０ｕｌ／ウェルにて分配する。細胞プレートを３７℃で一夜インキュベートする。
【０１７６】
化合物調製
マスター化合物プレートを１００％ＤＭＳＯ中にて調製する。３ｍＭが最も高い濃度であり（最終濃度１０μＭとなる）、それらを連続的に４分の１に希釈した。マスタープレートからの１ｕｌを娘プレートに移し、それに化合物希釈バッファー（Ｔｙｒｏｄｅｓ＋１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ＋１.５ｍＭ   ＣａＣｌ2）５０μｌを加える。このプレートをアッセイに用いる。
【０１７７】
本発明の化合物を下記ＦＬＩＰＲアッセイに従ってインビトロ生物学的活性について試験した：
【０１７８】
ＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ ＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
セルウォッシャーを用いて細胞プレートから培地を吸引する（１０ｕｌの培地が残る）。すぐに細胞をローディングバッファー（Ｔｙｒｏｄｅｓ（Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ ＮａＣｌ＋５ｍＭ ＫＣｌ＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭ グルコース＋１ｍＭ ＭｇＣｌ2）＋１.５ｍＭ ＣａＣｌ2＋０.７１４ｍｇ／ｍＬ Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（１Ｍ ＮａＯＨに予め溶解する）＋０.５ｍＭ ブリリアントブラック＋２.５ｕＭ Ｆｌｕｏ ４染料）に負荷し、３７.５℃で１時間インキュベートする。次いで、ＦＬＩＰＲ３カルシウムイメージング装置を用いて、すぐに化合物プレートから１０μｌを細胞プレートに加える。蛍光測定を行う。
実施例は、ＧＨＳＲアゴニストＢＡＣＭＡＭ  ＦＬＩＰＲアッセイにおいて＜１μＭのＥＣ50値を有する。
【国際調査報告】
2010523466.tif 000046
2010523466.tif 000047
2010523466.tif 000048