(57)【要約】  本発明は、３−メチルセレノプロピオン−アルデヒドから、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸を製造するための新規プロセスに関する。２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸は、単独で又はその硫黄含有アナログとの混合物として得られる。本発明はまた、組成物、特に、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物、並びに生理学的に許容可能な溶媒を含む栄養組成物に関する、そして食品成分としてのこの混合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含むことを特徴とする、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の製造方法：
（式（ＩＩ）：
【化１】
2010507630.tif 000015
の化合物である、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノブチロ−ニトリルを導くために、
式（Ｉ）：
【化２】
2010507630.tif 000016
の３−メチルセレノプロピオンアルデヒドを、プロトン性極性溶媒中、好ましくは式Ｍ＋ＨＳＯ３−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）の亜硫酸水素アルカリの存在下で、式Ｍ＋ＣＮ−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）のシアン化アルカリと反応させる工程、
式（ＩＩ）の化合物を、プロトン性極性溶媒中、熱濃強酸溶媒で加水分解して、式（ＩＶ）で予期された化合物を導く工程：
【化３】
2010507630.tif 000017
（ここで、生理学的に許容可能な塩基を添加した後に、その塩のうちの一つに転換されていてもよい））。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010507630.tif 000018
の化合物を導くために、プロトン性極性溶媒中、熱濃硫酸溶媒で加水分解され、式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自身が熱濃強酸溶媒で加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を導くことを特徴とする方法。
【請求項３】
シアン化アルカリ試薬が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びシアン化リチウムから選択されることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
プロトン性極性溶媒が水であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物の製造方法であって、以下の工程：
式（ＩＩ）の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノブチロニトリル及び式（ＩＩａ）の２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリル：
【化５】
2010507630.tif 000019
の混合物を導くために、
式（Ｉ）の３−メチルセレノ−プロピオンアルデヒド及び式（Ｉａ）の３−メチル−チオプロピオンアルデヒド：
【化６】
2010507630.tif 000020
の混合物を、プロトン性極性溶媒中、好ましくは式Ｍ＋ＨＳＯ３−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）の亜硫酸水素アルカリの存在下、式Ｍ＋ＣＮ−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）のシアン化アルカリと反応させる工程、
式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）の化合物を、プロトン性極性溶媒中、熱濃強酸溶媒で加水分解して、式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）：
【化７】
2010507630.tif 000021
（ここで、生理学的に許容可能な塩基を添加した後に、これらの塩の混合物に転換されていてもよい）で予期された化合物である、２つの化合物の混合物を導く工程
（化合物（ＩＶ）及び（ＩＶａ）両方の相対割合については、当該方法の最初に、化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の相対量により設定されており、前記製造方法の全体にわたって変わりないことが理解される）を含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
シアン化アルカリ試薬が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム及びシアン化リチウムから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
プロトン性極性溶媒が水であることを特徴とする、請求項５又は６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
化合物（ＩＶ）及び化合物（ＩＶａ）の比率が、０．０１重量％〜１．０重量％の間であり、好ましくは０．０５重量％〜０．５重量％の間で変化することを特徴とする、請求項５から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化８】
2010507630.tif 000022
の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノブチロニトリル化合物、並びにそのエナンチオマー。
【請求項１０】
ヒト又は動物における、セレノメチオニン及び／又はセレン源としての、請求項９に定義した式（ＩＩ）の化合物、あるいはそのエナンチオマーの使用。
【請求項１１】
活性成分としての、式（ＩＶ）の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び式（ＩＶａ）の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物、並びに生理学的に許容可能な溶媒を含む、栄養組成物。
【請求項１２】
化合物（ＩＶ）及び化合物（ＩＶａ）間の比率が、０．０１重量％〜１．０重量％の間であり、好ましくは０．０５重量％〜０．５重量％の間で変化することを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
食品成分、食品補完物又は食品添加物としての、式（ＩＶ）の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び式（ＩＶａ）の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸単独の製造方法、又はその硫黄含有アナログとの混合物としての製造方法、及びそれらの栄養食品としての使用、特に動物用の栄養食品としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セレンは、哺乳動物、特にヒトにとって、必須の微量栄養素である。セレンは、グルタチオン過酸化酵素、チオレドキシン還元酵素及びセレノタンパク質Ｐといった、セレノタンパク質の生合成に、Ｌ（＋）−セレノシステイン又はＬ（＋）−セレノメチオニンとして関与する。ＦＤＡ−ＲＤＡによれば、ヒトが１日に必要とするセレンの量は、子供で１０〜３０μｇ、青年期成人で４０〜７０μｇの間と様々であり、これらのレベルは、妊娠中（６５μｇ／日）及び授乳中（７５μｇ／日）の女性では、特に高くなる。授乳中の女性に、Ｌ（＋）−セレノメチオニンを補完（セレンに換算して２．７μｍｏｌ）することで、乳汁中のセレン濃度が顕著に増加する。
【０００３】
欠乏症、疾患又は放射線曝露といったいくつかの状況で、セレン栄養補完食品は、非常に有用であることが証明された。フェニルケトン尿症又は高フェニルアラニン血症といった遺伝子病を患う子供は、低タンパク量の食事を採っており、このことは、特にそのような子供に当てはまる。別の分野では、ビタミン類に関連して、ヒトの場合、Ｌ（＋）−セレノメチオニンといった有機形態のセレンは、ＵＶ放射に対する保護効果を有する。最後に、Ｌ（＋）−セレノメチオニンは、高エネルギーの電離放射線からの有害な生物学的影響から保護する。
【０００４】
本出願人のフランス特許出願（ＦＲ  ２  ８７３３７６）は、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及びその誘導体、並びにそれらの合成について、初めて報告している。さらにその硫黄含有アナログであり、液体メチオニンとも呼ばれる２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸は、動物食品用のメチオニン前駆体として公知である（ＷＯ９６３６５９８）。この出願により、一年あたり数十万トン規模で工業的に生産されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それゆえ、Ｌ（＋）−セレノメチオニンの前駆体である２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸、と同様にＬ（＋）−セレノメチオニンの前駆体である２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸は、動物の栄養食品の中でも大きな関心のある化合物である。それゆえ、容易に工業化できる合成方法、すなわち大容量で行われうる合成方法を、最も簡単な手法で得られることが重要であり、その活用とそのための費用は、主要な痛手とはならない。
【０００６】
本出願人は、これらの基準に合致しており、既存の方法よりも多くの利点を有する合成方法を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、第一の局面において、本発明は、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の製造方法に関し、以下の工程：
式（ＩＩ）：
【０００８】
【化１】
2010507630.tif 000002
【０００９】
の化合物である、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノブチロニトリルを導くために、
式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2010507630.tif 000003
【００１１】
の３−メチルセレノプロピオンアルデヒドを、プロトン性極性溶媒中、好ましくは式Ｍ＋ＨＳＯ３−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）の亜硫酸水素アルカリの存在下で、式Ｍ＋ＣＮ−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）のシアン化アルカリと反応させる工程、
【００１２】
式（ＩＩ）の化合物を、プロトン性極性溶媒中、熱濃強酸溶媒で加水分解して式（ＩＶ）：
【００１３】
【化３】
2010507630.tif 000004
【００１４】
（ここで、生理学的に許容可能な塩基を添加した後に、その塩のうちの一つに転換されていてもよい。）
で予期された化合物を導く工程を含むことで、特徴付けられる。
【００１５】
先に記載した方法とは別の方法において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化４】
2010507630.tif 000005
【００１７】
の化合物を導くために、プロトン性極性溶媒中、熱濃硫酸溶媒で加水分解される。式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自身が熱濃強酸溶媒で加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を導く。
【００１８】
本発明の方法の有利な実施態様に従って、シアン化アルカリ試薬は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びシアン化リチウムから選択される。
【００１９】
例えば、水のようなプロトン性極性溶媒中で操作する。
【００２０】
一連の反応は、その対応する塩に転換されていてもよい式（ＩＶ）の化合物と共に行われてもよく、当業者に公知の標準的な条件下にて行われる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の方法は、従来技術（ＦＲ  ２  ５７３  ３７６）の方法と同様に、有機金属化合物のような錯体試薬、あるいは、アルキル化試薬のような毒性試薬のどちらも必要としないことに利点がある。さらに本発明の方法は、大容量で、例えば水のような非毒性溶媒中にて行われうる。実現可能な見地のみならず、これらの利点により、活用にかかる費用もかなり安くなる。
【００２２】
本発明の方法を適用するための基質として使用される式（Ｉ）の化合物は、公知であり、その入手方法は、特にＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８８、６１６〜６１９ページに記載されている。
【００２３】
上記式（ＩＶ）の化合物の硫黄含有アナログである２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸は、特に同じ栄養学の分野において広く認識されている点で利点がある（上記参照）。
【００２４】
この化合物及び式（ＩＶ）の化合物の同時投与は、活用と効率の点で、申し分のない利点を有する。工業化の要請にこたえるには、これら化合物両方を混合物の形で、簡単に入手することができ、さらにこれら誘導体両方の相対的な割合を、互いに相対的に制御できることが重要である。同時投与あるいは別々の投与であったとしても、製剤内に定められた割合でのこれらの投与もまた、有意な利点を提供する。
【００２５】
本発明及び前記製造方法は、硫黄含有化合物及びセレン含有化合物という２種類の混合物を同時に導くために使用されうることを当該活用は示しており、これにより工業生産性がかなり増大される。
【００２６】
従って、第二の局面において、本発明は、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物を、定められた割合で製造する方法に関する。本発明は、以下の工程：
式（ＩＩ）の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノブチロニトリル及び式（ＩＩａ）の２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリル：
【００２７】
【化５】
2010507630.tif 000006
【００２８】
の混合物を導くために、
式（Ｉ）の３−メチルセレノプロピオンアルデヒド及び式（Ｉａ）の３−メチルチオプロピオンアルデヒド（３−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｒｉｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ）：
【００２９】
【化６】
2010507630.tif 000007
【００３０】
の混合物を、プロトン性極性溶媒中、好ましくは式Ｍ＋ＨＳＯ３−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）の亜硫酸水素アルカリの存在下、式Ｍ＋ＣＮ−（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）のシアン化アルカリと反応させる工程、
【００３１】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）の化合物を、プロトン性極性溶媒中、熱濃強酸溶媒で加水分解して、式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）：
【００３２】
【化７】
2010507630.tif 000008
【００３３】
（ここで、生理学的に許容可能な塩基を添加した後に、これらの塩の混合物に転換されていてもよい）、で予期された化合物である、２つの化合物の混合物を導く工程を含むことで、特徴付けられる。
【００３４】
化合物（ＩＶ）及び（ＩＶａ）両方の相対割合については、当該方法の最初に、化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の相対量により設定されており、前記製造方法の全体にわたって変わりないことが理解される。
【００３５】
有利な局面において、シアン化アルカリ試薬は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム及びシアン化リチウムから選択される。
【００３６】
例えば、水のようなプロトン性極性溶媒内で操作する。
【００３７】
先に記載したように、本発明の方法において、式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の２つの化合物の相対割合は、計画された適用に従って制御されてもよい。特に、化合物（ＩＶ）及び化合物（ＩＶａ）の比率は、０．０１重量％〜１重量％の間で、好ましくは０．０５重量％〜０．５重量％の間で変化する。
【００３８】
セレノメチオニン及びメチオニンそれぞれの前駆体である、式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物を同時に得ることにより、これらの化合物の扱いが簡単になることから、この混合物を含む組成物の製造を意図することも可能になる。
【００３９】
従って、本発明の対象はまた、組成物、特に活性成分としての、式（ＩＶ）の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び式（ＩＶａ）の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物、並びに生理学的に許容可能な溶媒を含む、栄養組成物である。化合物（ＩＶ）及び化合物（ＩＶａ）間の比率は、特に０．０１重量％〜１．０重量％の間であり、好ましくは０．０５重量％〜０．５重量％の間に含まれる。
【００４０】
本発明の文脈において、生理学的に許容可能な溶媒とは、特に以下から選択される媒体を意味する：
＊水溶液、アルコール溶液、又は油剤、
＊水／油又は油／水エマルジョン、マイクロエマルジョン、
＊水性ゲル、
＊ビヒクル、マイクロカプセル、マイクロ粒子又はナノ粒子の分散物、
＊ビタミン類、天然の抗酸化剤、鉱物塩類、単糖類、二糖類又は多糖類、特に葉酸、ビタミンＢ６、Ｅ又はＣ、ラクトース、デンプン、から選択されてもよい、１種以上の添加物及び／又は賦形剤からなる固形溶媒。上記に定義した1種以上の添加物及び／又は賦形剤を含んでなる、そして一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含む、この固形溶媒は、ゼラチンカプセル剤、錠剤又は粉末剤として製剤化されてもよい。これらの組成物の、式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物以外の異なる構成成分の量は、種々の適用で示されたように通常使用されている量である。
【００４１】
これらの媒体は、単に説明の目的で挙げられたものであり、それゆえに本発明の範囲をいかなる手段によっても制限するものではない非限定の例としては、食用ミルク、フルーツジュース、シロップ、また乳幼児用ミルクのような栄養液体、あるいは非経口溶液、食卓塩、又は制御された方法でセレンを補完した任意の一般的な食品であってもよい。
【００４２】
本発明はまた、食品成分、食品補完物又は食品添加物としての、式（ＩＶ）の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及び式（ＩＶａ）の２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸の混合物の使用に関する。
【００４３】
式（ＩＩ）：
【００４４】
【化８】
2010507630.tif 000009
【００４５】
の２−ヒドロキシ−４−メチルセレノブチロニトリル化合物は新規であり、そのエナンチオマーと同様に本発明の一部である。
【００４６】
本発明の文脈において、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム又は水酸化亜鉛といった鉱物塩基、ナトリウム、リチウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム又は亜鉛の炭酸塩、及びそれらの重炭酸塩といったアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、あるいはメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、プロセイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンといった有機塩基、あるいはさらに、アルキルホスホニウム塩、アリールホスホニウム塩、アリールアルキルホスホニウム塩、アルケニルアリールホスホニウム塩といったそのホスホニウム塩、あるいはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム塩のような４級アンモニウム塩が、生理学的に許容可能な塩として挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を得るための合成中間体として、本発明の範囲内にて使用される。そして式（ＩＶ）の化合物は、セレノメチオニンに変換されうる。例えば、本発明の対象はまた、ヒト又は動物におけるセレノメチオニン及び／又はセレン源としての、先に定義した式（ＩＩ）の化合物、あるいはそのエナンチオマーの使用である。
【００４８】
これにより、式（ＩＩ）の上記化合物の使用は、特に以下の意味がある：
−Ｌ（＋）−セレノメチオニン前駆体。直接、あるいは酵素的加水分解後いずれかの、インビボにおける酸化及びトランスアミノ化；
あるいは：
−セレンの部分的又は全体的な欠乏を補完するためのセレン源として；
あるいは：
−動物（特に、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ネコ及びイヌ並びに家畜）食品用の栄養組成物を製造するための食品成分、食品補完物又は食品添加物として。
【００４９】
以下の実施例は、単なる説明の目的で挙げられたものであり、いかなる手段においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００５０】
実施例１：２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）ブチロ−ニトリルの製造
【００５１】
【化９】
2010507630.tif 000010
【００５２】
４６８ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３−メチルセレノプロピオンアルデヒド（Ｒ．Ｄｉｅｄｅｎ  ｅｔ  Ｌ．Ｈｅｖｅｓｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，６１６〜６１９）を、１．２ｍＬ水中、２９１ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の重亜硫酸ナトリウム水溶液に加える。混合物を、室温で１０分間勢いよく攪拌し、次いで１５５ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを加える。室温で２時間攪拌後、５ｍＬのジクロロメタンを加えて、有機相をデカンテーションする。水相を５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を回収し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び蒸発させた後、所望の化合物を無色油状物として得る。この化合物は、以下工程に従って用いられうる。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，シクロヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）：０．２２.
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）＝２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，α−Ｈ）.
ＭＳ（ＩＥ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝１７９（８０，Ｍ＋）；１６４（９０）；１５３（１００）；１２３（５０）；１０９（８０）.
【実施例２】
【００５３】
実施例２：２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）−ブチロニトリルの加水分解による、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸の製造
【００５４】
【化１０】
2010507630.tif 000011
【００５５】
実施例１に記載の化合物３９０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を、１．７ｍＬの濃塩酸及び３．６ｍＬの水の混合液に加える。混合物を還流しながら６時間加熱して、次いで室温で１４時間攪拌する。次に、水相を３×１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び蒸発させた後、所望の化合物を油状物として得る。この化合物は、冷却すると結晶化する。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，シクロヘキサン／酢酸エチル、５０／５０＋１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）：０．２６.
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）＝２．０２（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ３）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ（ｓｙｍ．），２Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈ）.
【実施例３】
【００５６】
実施例３：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸アミドの製造
【００５７】
【化１１】
2010507630.tif 000012
【００５８】
実施例１における、２６２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）ブチロニトリルを、０．１３ｍＬの水と、０．５ｍＬの濃硫酸との混合物に加える。混合物を４５℃で２時間加熱し、次いで５ｍＬの水と５ｍＬのジクロロメタンを加える。有機相をデカンテーションし、水相を５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を回収し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び蒸発させた後、所望の化合物（４８ｍｇ）を粘性のある無色油状物として得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，シクロヘキサン／メタノール、９０／１０）：０．１３.
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）＝２．０６（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ３）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ（ｓｙｍ．），２Ｈ）；３．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈ）；５．５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ２）；
６．５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ２）.
ＭＳ（ＩＣ，ＮＨ）：ｍ／ｚ（％）＝２１５（４０，Ｍ＋ＮＨ４）＋；１９８（１００，Ｍ＋Ｈ）＋；１８１（２０）；１０２（２５）.
【実施例４】
【００５９】
実施例４：本発明に記載の混合物の製造
【００６０】
工程Ａ：２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−ブチロニトリル及び２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）−ブチロニトリルの混合物の製造
【００６１】
【化１２】
2010507630.tif 000013
【００６２】
１２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の３−メチルセレノ−プロピオンアルデヒド（Ｒ．Ｄｉｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｌ  Ｈｅｖｅｓｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，６１６−６１９）及び２７３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−メチルチオ−プロピオンアルデヒドを、１．２ｍＬの水中、３１２ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の重亜硫酸ナトリウム溶液に加える。混合物を、室温で１０分間勢いよく攪拌し、次いで１６４ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを加える。室温で２時間攪拌した後、５ｍＬのジクロロメタンを加えて、有機相をデカンテーションする。水相を５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を回収し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び蒸発させた後、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−ブチロニトリル及び２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）−ブチロニトリルの混合物を、３：１の割合で黄色がかった油状物として得る。この化合物は、そのまま次の工程に用いられうる。
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）＝２．０６（ｓ，ＳｅＣＨ３）；２．１６（ｓ，ＳＣＨ３），２．１０−２．３５（ｍ）；２．５０−２．６５（ｍ）；２．６４−２．９０（ｍ）；３．２０（ｂｓ，ＯＨ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２−Ｈ，Ｓｅ混成）；４．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２−Ｈ，Ｓ混成）.
【００６３】
工程Ｂ：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸及びＤ；Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチル−チオ酪酸の混合物の製造：
【００６４】
【化１３】
2010507630.tif 000014
【００６５】
工程Ａで記載した生成物１０５ｍｇを、０．６ｍＬの濃塩酸及び１．３ｍＬの水の混合液中に加える。混合液を還流しながら５時間加熱して、次いで水相を２×１０ｍＬのｔｅｒｔブチルメチルエーテルで抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過及び蒸発させた後、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸及び２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）酪酸が３：１の割合の混合物を、黄色がかった油状物として得る。
ＥＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｔＲ＝１．６９分：１４８．９（Ｍ［Ｃ５Ｈ１０Ｏ３Ｓ］−Ｈ＋）；
ｔＲ＝２．２４分：１９６．８（Ｍ［Ｃ５Ｈ１０Ｏ３Ｓｅ］−Ｈ＋）.
【実施例５】
【００６６】
実施例５：本発明に記載の組成物の製造
【００６７】
実施例５．Ａ：ゼラチンカプセルは、以下の組成に記載の標準的な方法で製造した
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸  ０．２ｍｇ
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸    ２００ｍｇ
賦形剤＊及び外皮＊＊
合計１０００ｍｇのゼラチンカプセル
（＊コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
＊＊ゼラチン、二酸化チタン、着色剤）。
【００６８】
実施例５．Ｂ：ゼラチンカプセルは、以下の組成に記載の標準的な方法で製造した
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸  ０．０５ｍｇ
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸    ５０ｍｇ
賦形剤＊及び外皮＊＊
合計１０００ｍｇのゼラチンカプセル
（＊コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトナトリウム、
＊＊ゼラチン、二酸化チタン、着色剤）。
【００６９】
実施例５．Ｃ：ゼラチンカプセルは、以下の組成に記載の標準的な方法で製造した
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸  １０ｍｇ
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸    １０ｇ
水                                      合計１０００ｍＬ
【国際調査報告】
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