(57)【要約】  本発明は、新規置換ジヒドロピラゾロン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患、特に、心血管および血液疾患、腎臓疾患の処置および／または予防用、および、創傷治癒の促進用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【化１】2010507606.tif 000109
2010507606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010507606.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2010507606.tif 000093
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Ａは、個々にＣ−Ｒ４またはＮを表し、ここで、多くとも２個の環構成員Ａが同時にＮを表し、
そして、
Ｅは、個々にＣ−Ｒ５またはＮを表し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｅが同時にＮを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、式
【化３】
2010507606.tif 000094
｛ここで、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Ｇは、個々にＣ−Ｒ６またはＮを表し、
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ７を表し、
Ｌは、個々にＣ−Ｒ８またはＮを表し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｌが同時にＮを表し、
そして、
Ｍは、個々にＣ−Ｒ９またはＮを表し、ここで、全部で１個または２個の環構成員ＭがＮを表す｝
のヘテロアリール基を表し
〔ここで、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、そして、各場合で相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したヘテロシクロアルキルラジカルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの同一かまたは異なる２個までの置換基により置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８およびＲ３２は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２７およびＲ２８並びにＲ３１およびＲ３２は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ５は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
Ｒ７は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
ここで、
（ａ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８およびＲ３２は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｃ）Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２７およびＲ２８並びにＲ３１およびＲ３２は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい〕、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2010507606.tif 000095
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化５】
2010507606.tif 000096
｛ここで、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Ｇは、各場合でＣ−Ｒ６またはＮを表し、２個の環構成員Ｇのうち１個以下がＮを表し、
Ｊは、ＯまたはＳを表し、
Ｍは、各場合でＣ−Ｒ９またはＮを表し、２個の環構成員Ｍの一方がＮを表し、他方がＣ−Ｒ９を表し、
ここで、
Ｒ６およびＲ９は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＯＲ２９および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＯＲ２９および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる２個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２９およびＲ３１は、相互に独立して、個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３２は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５並びにＲ３１およびＲ３２は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｒ８は、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表す｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３は、水素またはメチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2010507606.tif 000097
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化７】
2010507606.tif 000098
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化８】
2010507606.tif 000099
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化９】
2010507606.tif 000100
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化１０】
2010507606.tif 000101
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2010507606.tif 000102
（式中、Ｒ２は請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１２】
2010507606.tif 000103
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、式（Ｉ）の化合物に環化しており、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｒ３が水素を表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、先ず、式（Ｖ）
【化１３】
2010507606.tif 000104
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｚ１はメチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式（ＶＩ）
【化１４】
2010507606.tif 000105
（式中、Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物と縮合し、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2010507606.tif 000106
（式中、Ｚ１およびＲ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１６】
2010507606.tif 000107
（式中、Ｒ２は請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１７】
2010507606.tif 000108
（式中、Ｚ１、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物に環化していることを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンＢ１２および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトおよび動物における心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換ジヒドロピラゾロン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患、特に、心血管および血液疾患および腎臓疾患の処置および／または予防用、および、創傷治癒の促進用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体（human organism）またはその構成部分への不十分な酸素供給であって、その持続時間および／またはその程度のために人体またはその構成部分の通常の機能を損なうか、または、その機能の完全な破壊を引き起こすものは、低酸素症と呼ばれる。低酸素症は、吸入される空気中の利用可能な酸素の減少（例えば、高地（high altitude）での期間中）により、外呼吸の障害（例えば、肺機能の撹乱または気道の閉塞の結果として）により、心拍出量の減少（例えば、心不全、肺塞栓症を伴う急性右室負荷の場合の）により、低すぎる血液の酸素運搬能（例えば、貧血または例えば一酸化炭素による中毒の結果として）により、血管閉塞の結果としての血流の減少（典型的には例えば心臓、下肢または脳の虚血状態、糖尿病性大血管および微小血管障害）により局所的に区切られて、または、組織の酸素要求の増大（例えば、筋肉活動の増大または局所的炎症の結果として）によっても引き起こされ得る［Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33rd ed., Springer Verlag, Berlin, 1990]。
【０００３】
人体は、酸素供給が減少した状況に急性および慢性的にある程度は適応し得る。とりわけ、心拍出量および呼吸排出量の増加並びに植物神経制御メカニズムによる血管の局所的拡張を含む即時的反応に加えて、低酸素は、多数の遺伝子の転写の変化をもたらす。それらの遺伝子産物の機能は、ここで、酸素不足を補うように作用する。かくして、いくつかの解糖系の酵素のおよびグルコーストランスポーターＩの発現が増強され、その結果、無気的ＡＴＰ産生が増加し、酸素不足での生存が可能になる［Schmidt, Thews (ed.), Physiologie des Menschen, 27th ed., Springer Verlag, Berlin, 1997; Loeffler, Petrides (ed.), Biochemie und Pathobiochemie, 7th ed., Springer Verlag, Berlin, 2003]。
【０００４】
低酸素は、さらに、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現の増強を導き、その結果、低酸素の組織において血管の調節（血管形成）が刺激される。虚血組織を通る血流は、それにより、長期的に改善される。この対抗制御は、様々な心血管疾患および血管閉塞疾患の場合には、明らかに非常に不適切なものでしかない［Simons and Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)に概説]。
【０００５】
さらに、全身的低酸素症の場合、腎臓の間質性線維芽細胞において支配的に形成されるペプチドホルモンであるエリスロポエチンの発現が増強される。それにより、骨髄における赤血球細胞の形成が刺激され、従って血液の酸素運搬能が上昇する。この効果は、いわゆる高地トレーニングにおいて、能力の高い運動選手により以前から使用されている。例えば大量出血後の貧血の結果としての血液の酸素運搬能の低下は、通常、腎臓のエリスロポエチン産生の増加を引き起こす。ある種の形態の貧血では、この制御メカニズムが撹乱されるか、または、その正常値が低く設定されることがある。故に、例えば腎不全を患っている患者において、エリスロポエチンは実際に腎臓の実質で産生されるが、血液の酸素運搬能に対して有意に少ない量であり、それは、いわゆる腎性貧血をもたらす。腎性貧血は特に、しかし腫瘍およびＨＩＶ感染に起因する貧血も、慣習的に組換えヒトエリスロポエチン（ｒｈＥＰＯ）の非経腸投与により処置されている。この高価な治療に代わる経口形態で利用可能な医薬による代替治療は、現在のところ存在しない［Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005) に概説]。最近の研究は、その赤血球新生増加作用に加えて、それとは独立して、エリスロポエチンが低酸素組織、特に心臓および脳に対する保護的（抗アポトーシス）作用も有することを立証している。さらに、最近の研究によると、エリスロポエチンによる治療は、心不全患者における病状の平均的重篤度を下げる［Caiola and Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)に概説]。
【０００６】
低酸素により誘導される上記の遺伝子は、低酸素下でのそれらの発現の増加がいわゆる低酸素誘導転写因子（ＨＩＦ）に起因するという共通の特徴を有する。ＨＩＦは、アルファおよびベータサブユニットを含むヘテロ二量体の転写因子である。３種類のＨＩＦアルファアイソフォームが報告されており、そのうちＨＩＦ−１アルファおよびＨＩＦ−２アルファは相同性が高く、低酸素誘導遺伝子発現に重要である。ＡＲＮＴ（アリール炭化水素受容体核輸送体）とも呼ばれるベータサブユニット（その２種類のアイソフォームが報告された）は構成的に発現されるが、アルファサブユニットの発現は細胞の酸素含有量に依存する。正常酸素圧下では、ＨＩＦアルファタンパク質はポリユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解される。低酸素下ではこの分解は阻害され、ＨＩＦアルファはＡＲＮＴと二量体化し、その標的遺伝子を活性化できるようになる。ＨＩＦ二量体は、ここで、その標的遺伝子の調節配列中にある、いわゆる低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。ＨＲＥはコンセンサス配列により定義される。機能的ＨＲＥは、多数の低酸素誘導遺伝子の調節エレメント中に検出された（Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger and Gassmann, oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)]。
【０００７】
このＨＩＦアルファの調節の基礎である分子メカニズムは、いくつかの独立した研究者グループの仕事により明らかにされた。このメカニズムは、種間で保存されている：ＨＩＦアルファは、ＰＨＤまたはＥＧＬＮと呼ばれる酸素依存的プロリル４−ヒドロキシラーゼのサブクラスにより２つの特異的プロリルラジカル（ヒトＨＩＦ−１アルファサブユニットのＰ４０２およびＰ５６４）でヒドロキシル化される。ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼは、鉄依存的２−オキソグルタル酸変換ジオキシゲナーゼである［Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxogenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick and McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)］。これらの酵素は、プロリルヒドロキシラーゼとして２００１年に初めて注釈を付けられた［Aravind and Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxogenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19]。
【０００８】
エロンギンＢおよびＣと一体となっていわゆるＶＢＣ複合体を形成し、ＨＩＦアルファサブユニットをＥ３ユビキチンリガーゼに適合させるｐＶＨＬ腫瘍抑制因子タンパク質は、プロリル−ヒドロキシル化ＨＩＦアルファサブユニットに結合する。ＨＩＦアルファサブユニットのプロリル４−ヒドロキシル化および続くその分解は、酸素の細胞内濃度に応じて起こるので、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼは、細胞内酸素センサーとも呼ばれてきた。これらの酵素の３種のアイソフォームが同定された：ＥＧＬＮ１／ＰＨＤ２、ＥＧＬＮ２／ＰＨＤ１およびＥＧＬＮ３／ＰＨＤ３。これらの酵素の２種（ＥＧＬＮ２／ＰＨＤ１およびＥＧＬＮ３／ＰＨＤ３）は、低酸素下でさえ転写的に誘導され、恐らく、慢性的低酸素下で観察されるＨＩＦアルファレベルの低下を担うものである［Schofield and Ratcliffe, oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004) に概説］。
【０００９】
ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの選択的薬理的阻害は、ＨＩＦ依存的標的遺伝子の遺伝子発現の増加をもたらし、従って多数の疾患や症候群の治療に有益である。特に心血管系の疾患の場合、疾患の経過における改善は、新しい血管の誘導および虚血器官における好気的ＡＴＰ産生から嫌気的ＡＴＰ産生への代謝系の変化によると期待される。慢性的創傷の血管新生における改善は、特に治癒が不十分な下腿潰瘍（ulcera cruris）および他の慢性皮膚創傷の場合に、治癒過程を促進する。ある種の病態における、特に腎性貧血の患者における、内因性エリスロポエチンの誘導は、同様に目標とされる治療目的である。
【００１０】
今日までに科学的文献に記載されたＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、医薬に負わされる要件を満たさない。これらは、いずれかの競合的オキソグルタル酸類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）であり、非常に低い作用強度を特徴とし、従ってインビボモデルでは、まだＨＩＦ標的遺伝子の誘導の意味で作用を示していない。あるいは、それらはデスフェリオキサミンなどの鉄錯体化剤（キレート剤）であり、鉄含有ジオキソゲナーゼの非特異的阻害剤として作用し、それらはインビボで例えばエリスロポエチンなどの標的遺伝子の誘導をもたらすが、利用可能な鉄の錯体化により、明らかに赤血球新生に対抗する。
【００１１】
本発明の目的は、疾患、特に心血管および血液の疾患の処置に用いることができる新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明に関して、この度、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として作用し、この特異的作用メカニズムを基礎として、非経腸または経口投与の後に、インビボで、例えばエリスロポエチンなどのＨＩＦ標的遺伝子の誘導、並びに、例えば赤血球新生などのそれに起因する生物学的過程をもたらす化合物を記載する。
【００１３】
殺菌および／または殺真菌作用を有する２−ヘテロアリール−４−アリール−１,２−ジヒドロピラゾロン類は、ＥＰ１６５４４８およびＥＰ２１２２８１に開示されている。２−ヘテロアリール−４−アリール−１,２−ジヒドロピラゾロン類の、呼吸器、心血管および炎症性疾患の処置用のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、ＥＰ１８３１５９で特許請求されている。除草活性を有する２,４−ジフェニル−１,２−ジヒドロピラゾロン類は、ＤＥ２６５１００８に記載されている。ある種の２−ピリジル−１,２−ジヒドロピラゾロン類の製造および薬理的特性は、Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966) で報告されている。ＷＯ９６／１２７０６、ＷＯ００／５１９８９およびＷＯ０３／０７４５５０は、様々な疾患の処置用に、ジヒドロピラゾロン部分構造を有する化合物を特許請求しており、そして、ＷＯ２００６／１０１９０３は、精神神経性障害の処置用のヒドロキシ−またはアルコキシ−置換されたビピラゾール類を開示している。疼痛および様々なＣＮＳ疾患の処置用のヘテロアリール置換ピラゾール誘導体は、さらに、ＷＯ０３／０５１８３３およびＷＯ２００４／０８９３０３に記載されている。一方、ＷＯ２００６／１１４２１３は、２,４−ジピリジル−１,２−ジヒドロピラゾロン類をＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの阻害剤として開示した。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2010507606.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2010507606.tif 000004
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Ａは、個々にＣ−Ｒ４またはＮを表し、ここで、多くとも２個の環構成員Ａが同時にＮを表し、
そして、
Ｅは、個々にＣ−Ｒ５またはＮを表し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｅが同時にＮを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
【００１５】
Ｒ２は、式
【化３】
2010507606.tif 000005
｛ここで、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Ｇは、個々にＣ−Ｒ６またはＮを表し、
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ７を表し、
Ｌは、個々にＣ−Ｒ８またはＮを表し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｌが同時にＮを表し、
そして、
Ｍは、個々にＣ−Ｒ９またはＮを表し、ここで、全部で１個または２個の環構成員ＭがＮを表す｝
のヘテロアリール基を表し
【００１６】
〔ここで、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、そして、各場合で相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
【００１７】
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したヘテロシクロアルキルラジカルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群からの同一かまたは異なる２個までの置換基により置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８およびＲ３２は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２７およびＲ２８並びにＲ３１およびＲ３２は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００１８】
Ｒ５は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
Ｒ７は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
【００１９】
ここで、
（ａ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、相互に独立して、個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８およびＲ３２は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｃ）Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２７およびＲ２８並びにＲ３１およびＲ３２は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよい〕、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される実施態様の実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００２１】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００２２】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２５】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２６】
本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物が含まれる。
【００２７】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。
【００２９】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々含有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。
【００３０】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々含有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００３１】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３２】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または３個ないし６個の環内炭素原子を各々有する単環式飽和炭素環式ラジカルを表す。例えば、そして好ましくは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３３】
４員ないし１０員のヘテロシクロアルキルは、本発明に関して、単環式または場合により二環式の複素環を表し、それは、飽和であるか、または、二重結合を含有し、全部で４個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している。例えば、そして好ましくは：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジル、ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピリド［１,２−ａ］ピラジニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルが挙げられる。本発明に関して好ましいのは、全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、単環式飽和４員ないし７員ヘテロシクロアルキルラジカルである。例えば：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルが挙げられる。特に好ましいのは、全部で４個ないし６個の環内原子を有し、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有する４員ないし６員のヘテロシクロアルキルラジカル、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００３４】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で各々５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から４個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子または場合により環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環式ラジカル（複素芳香族）を表す。例えば：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。
【００３５】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００３６】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、数回出てくる全てのラジカルについて、その意味は相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換が特に好ましい。
【００３７】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2010507606.tif 000006
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
【００３８】
Ｒ２が、式
【化５】
2010507606.tif 000007
｛ここで、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
Ｇは、各場合でＣ−Ｒ６またはＮを表し、２個の環構成員Ｇのうち１個以下がＮを表し、
Ｊは、ＯまたはＳを表し、
Ｍは、各場合でＣ−Ｒ９またはＮを表し、２個の環構成員Ｍの一方がＮを表し、他方がＣ−Ｒ９を表し、
ここで、
Ｒ６およびＲ９は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＯＲ２９および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
【００３９】
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＯＲ２９および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる２個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよく、
【００４０】
（ｉｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２９およびＲ３１は、相互に独立して、個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ３２は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２４およびＲ２５並びにＲ３１およびＲ３２は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｒ８は、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表す｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３は、水素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2010507606.tif 000008
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化７】
2010507606.tif 000009
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
また、本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式
【化８】
2010507606.tif 000010
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化９】
2010507606.tif 000011
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環への結合点を表し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換または二置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて詳細に与えられるラジカルの定義は、また、与えられる特定のラジカルの組合せから独立して、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００４４】
本発明による式（Ｉ）の１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体は、互変異性の１Ｈ−ピラゾール−５−オール形態（Ｉ'）であることもできる（下記スキーム１参照）；これらの２つの互変異性体は、明示的に本発明の一部とする。
スキーム１
【化１０】
2010507606.tif 000012
【００４５】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化１１】
2010507606.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2010507606.tif 000014
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１３】
2010507606.tif 000015
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、式（Ｉ）の化合物に環化しており、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４６】
Ｒ３が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、また、以下により製造できる；先ず、式（Ｖ）
【化１４】
2010507606.tif 000016
（式中、Ｚ１およびＲ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩ）
【化１５】
2010507606.tif 000017
（式中、Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物と縮合し、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2010507606.tif 000018
（式中、Ｚ１およびＲ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１７】
2010507606.tif 000019
（式中、Ｚ１、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の作用下の後続の反応段階において、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物に環化している。
【００４７】
さらなる本発明による化合物は、場合により、上記の方法により得られた式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特にＲ１およびＲ２で列挙したものの変換によっても製造できる。これらの変換は当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメートおよびウレアの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００４８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＶ）→（Ｉ）、（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類、または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類である。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物を好ましくは用いる。
【００４９】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、好ましくは、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、または、過剰の（ＶＩ）の存在下、さらなる溶媒を用いずに実施する。この反応は、また、場合により、マイクロ波照射下で有利に実施できる。この反応は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃で実施する［J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581も参照]。
【００５０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）は、場合により、酸を添加して、有利に実施できる。常套の無機または有機酸、例えば、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファー−１０−スルホン酸がこれに適する。酢酸、または、特にカンファー−１０−スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を好ましくは使用する。
【００５１】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋５０℃で実施する。反応（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶＡ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００５２】
連続工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）→（Ｉ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）は、２段階反応操作で、または、ワンポット反応として、各々の中間体段階（ＩＶ）または（ＩＶ−Ａ）を単離せずに、実施できる。後者の変法では、マイクロ波照射下での成分の反応が特に適する；ここでの反応は、一般に＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃ないし＋１８０℃で実施する。
【００５３】
いくつかの場合では、（Ｉ）への環化は、また、各々（ＩＶ）または（ＩＶ−Ａ）の製造中に既に起こる；次いで、場合により、反応混合物をその場で塩基で処理することにより、環化を完全にすることができる。
【００５４】
そのような分離した環化段階（ＩＶ）→（Ｉ）または（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）のための塩基として、常套の無機または有機塩基が適する。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラート、または、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラート、または、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムが含まれる。ナトリウムメタノラートまたはエタノラートを好ましくは使用する。
【００５５】
塩基に誘導される反応（ＩＶ）→（Ｉ）または（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋３０℃で実施する。
【００５６】
全工程は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、大気圧を適用する。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物は、カルボン酸エステルのＣ−アシル化についての文献からの常套の方法により、式（Ｖ）の化合物から製造できる。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献に記載の方法と同様に製造できる。
【００５８】
本発明による化合物の製造は、下記の反応スキーム２で例示説明できる：
スキーム２
【化１８】
2010507606.tif 000020
［ａ）：ＤＭＦ、１６時間、＋１００℃；ｂ）：エタノール、ｃａｔ.カンファー−１０−スルホン酸、＋７８℃；ｃ）：ＮａＯＥｔ、エタノール、１時間、室温］。
【００５９】
本発明による化合物は、予見できない価値ある薬理作用スペクトルを示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適する。
【００６０】
本発明による化合物は、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として卓越している。
【００６１】
この薬理特性を基礎として、本発明による化合物は、心血管疾患、特に、心不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、動脈硬化症、本態性、肺性および悪性高血圧症並びに末梢動脈閉塞性疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【００６２】
本発明による化合物は、さらに、血液形成の障害、例えば特発性貧血、腎性貧血および腫瘍疾患に伴う貧血（特に化学療法により誘導される貧血）、感染（特にＨＩＶ感染）または他の炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎の処置および／または予防に適する。本発明による化合物は、さらに、血液喪失の結果としての貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏性貧血（例えば、ビタミンＢ１２欠乏の結果として、または、葉酸欠乏の結果として）、低形成性および再生不良性貧血、または、溶血性貧血の処置の補助に、または、鉄利用障害の結果としての貧血（鉄非利用性貧血）、または、他の内分泌障害（例えば甲状腺機能低下症（hypothyroidosis））の結果としての貧血の処置の補助に適する。
【００６３】
本化合物は、さらに、手術前に血液の自己供与用の血液を得る目的で、ヘマトクリットを高めるのに適する。
【００６４】
本発明による化合物は、さらに、外科的介入後、特に、心肺装置を使用する心臓への介入（例えばバイパス手術、心臓弁インプラント）、頸動脈への介入、大動脈への介入および機器による開頭術または穿頭術後の、手術に関連する虚血状態およびそれらの後遺症の処置および／または予防に使用できる。本化合物は、さらに、創傷の治癒の加速および回復時間の短縮を目的として、外科的介入の場合に、全般的な処置および／または予防に適する。
【００６５】
これらの化合物は、さらに、脳の急性および遅延性虚血状態（例えば卒中、出生時仮死）の後遺症の処置および予防に適する。
【００６６】
本化合物は、さらに、癌の処置および／または予防のために、そして、癌の処置の過程で起こる健康状態の悪化の処置および／または予防のために、特に、細胞分裂阻害剤、抗生物質および照射による治療後に、用いることができる。
【００６７】
本化合物は、さらに、リウマチ型疾患および自己免疫疾患とみなされる他の疾患の処置および／または予防に、特に、かかる疾患の薬物処置の過程で生じる健康状態の悪化の処置および／または予防に適する。
【００６８】
本発明による化合物は、さらに、眼（例えば緑内障）、脳（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、慢性痛覚）の疾患、慢性腎臓疾患、腎不全および急性腎不全の処置および／または予防、および、創傷治癒の促進に用いることができる。
【００６９】
本化合物は、さらに、カヘキシーまでの全身的衰弱、特に、高齢者で高程度に生じるものの処置および／または予防に適する。
本化合物は、さらに、性機能不全の処置および／または予防に適する。
【００７０】
本化合物は、さらに、真性糖尿病およびその続発症、例えば、糖尿病性大血管および微小血管障害、糖尿病性腎症および神経障害の処置および／または予防に適する。
【００７１】
本発明による化合物は、さらに、例えば、心臓、肺および肝臓の線維性疾患の処置および／または予防に適する。
【００７２】
特に、本発明による化合物は、未熟児の網膜症（未熟児網膜症（retinopathia prematurorum））の予防および処置にも適する。
【００７３】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００７４】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００７５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００７６】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。例えば、そして好ましく言及し得る、組合せにおいて適する活性化合物は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンＢ１２および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質である。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、そして好ましくは、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、腫瘍化学療法剤、例えば、そして好ましくは、白金錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミドおよびクロラムブシル、抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシルおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシドおよびカンプトテシン、抗生物質、例えば、ドキソルビシンおよびダウノルビシン、または、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群からのものと組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、抗生物質、例えば、そして好ましくは、ペニシリン類、セファロスポリン類またはキノロン類、例えば、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群からのものと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、従来通りに１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００８８】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００８９】
先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速かつ／または改変された方法で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤は、経口投与に適する。
【００９０】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００９１】
他の投与経路には、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（sprinkling powder）、インプラントまたはステントが適する。
経口および非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【００９２】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体物質（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、色素（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００９３】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９４】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【００９５】
以下の実施態様の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【００９６】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。
【実施例】
【００９７】
Ａ. 実施例
略語および頭字語：
【表１】
2010507606.tif 000021
【００９８】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９９】
方法２：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１００】
方法３：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０１】
方法４：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０２】
方法５：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０３】
方法６：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０４】
方法７：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０５】
方法８：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ；流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０６】
方法９：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０７】
方法１０：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.１分１００％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０８】
方法１１：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法１２：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１０】
方法１３（分取ＬＣ−ＭＳ）：
装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, ２−カラムシステム；オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１１】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
エチル（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート
【化１９】
2010507606.tif 000022
（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル２２.０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を、エタノール２７０ｍｌおよび濃硫酸１０１ｍｌの混合物に添加し、混合物を還流下で２４時間撹拌する。次いで、撹拌しながら、反応混合物をゆっくりと重炭酸ナトリウム３５０ｇおよび水１ｌの混合物に滴下して添加する。水相をジクロロメタンで抽出する（５回、各４００ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。これにより、表題化合物２３.１ｇ（理論値の８０％）を得、さらに精製せずに反応させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.19 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+.
【０１１２】
実施例２Ａ
エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート
【化２０】
2010507606.tif 000023
実施例１Ａの化合物３.９９ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１３.７ｍｌに溶解し、混合物をマイクロ波照射して９０℃で３０分間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：５.０６ｇ（理論値の９９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.12 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.
【０１１３】
実施例３Ａ
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジン−３−イルアクリレート
【化２１】
2010507606.tif 000024
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１００ｇ（６７９ｍｍｏｌ）中のエチルピリジン−３−イルアセテート３７.４ｇ（２２６ｍｍｏｌ）を１００℃で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を先ずシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより予精製する（移動相：グラジエント、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル／エタノール９：１）。次いで、かくして得られる生成物を、減圧下での蒸留（１ｍｂａｒ、浴温度２００℃）による入念な精製に付す。
収量：３５.０ｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
【０１１４】
実施例４Ａ
ベンゾフェノン（６−クロロピリミジン−４−イル）ヒドラゾン
【化２２】
2010507606.tif 000025
４,６−ジクロロピリミジン１０.０ｇ（６７.１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン１４.５ｇ（７３.８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９.０３ｇ（９４.０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸４０９ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート３０１ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２,２'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフタレン３８４ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）を合わせる。混合物を脱気し、アルゴンで２回換気し、乾燥脱気トルエン４００ｍｌを添加し、混合物を再度脱気し、アルゴンで２回換気し、９０℃で終夜加熱する。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物に取る。残っている沈殿を吸引濾過し（そして廃棄し）、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル８：２）により精製する。
収量：６.００ｇ（理論値の２９％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
【０１１５】
実施例５Ａ
ベンゾフェノン［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ヒドラゾン
【化２３】
2010507606.tif 000026
実施例４Ａの化合物５００ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン１７８ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン５８ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２２ｍｇ（２４μｍｏｌ）および炭酸セシウム１.３２ｇ（４.０５ｍｍｏｌ）を合わせる。混合物を脱気し、アルゴンで２回換気し、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン（１：５）の混合物１２.５ｍｌを添加し、混合物を再度脱気し、アルゴンで２回換気し、１２０℃で２４時間加熱する。次いで、さらにジシクロヘキシル−（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン５８ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２２ｍｇ（２４μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で終夜加熱し、次いで、さらにＮ−メチルピペラジン３２４ｍｇ（３.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃でさらに一晩加熱する。冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。
収量：３１２ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 5): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
【０１１６】
実施例６Ａ
４−ヒドラジノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
【化２４】
2010507606.tif 000027
濃塩酸１５ｍｌ中の実施例５Ａの化合物３００ｍｇ（８０８μｍｏｌ）を、６５℃で４時間加熱する。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで洗浄し、水相を濃縮する。これにより、粗生成物１６２ｍｇを塩酸塩として得る。これをポリマーに結合したトリス−（２−アミノエチル）アミンと共に、ジクロロメタン中、室温で撹拌する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：１１５ｍｇ（理論値の６９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 0.41 分; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+.
【０１１７】
実施例７Ａ
４−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン
【化２５】
2010507606.tif 000028
撹拌しながら、室温で、ヒドラジン水和物１１.８ｍｌ（１２.１ｇ、２４１.６ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ中の４,６−ジクロロピリミジン２０.０ｇ（１３４.３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。ヒドラジン水和物の添加中に溶液が濁ったら、さらなる溶媒（エタノール約４００ｍｌ）を添加する。反応溶液を室温でさらに１２時間撹拌する。後処理に、沈殿した固体を濾過し、フィルターの残渣を各場合で１５０ｍｌの水で２回、そして、各場合で１００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、生成物を減圧下で乾燥させる。濃縮した母液からさらなる結晶性画分を得る。
収量：１６.８ｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 (br. s, 2H).
【０１１８】
実施例８Ａ
４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン
【化２６】
2010507606.tif 000029
【０１１９】
段階ａ）：４−クロロ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン
【化２７】
2010507606.tif 000030
水１００ｍｌ中の４,６−ジクロロピリミジン１０.０ｇ（６７.１ｍｍｏｌ）およびピペリジン５.７ｇ（６７.１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃の浴温度で１６時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：６.４ｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 4): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 4H).
【０１２０】
段階ｂ）：４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン
【化２８】
2010507606.tif 000031
撹拌しながら、室温で、ヒドラジン水和物１７.７ｍｌ（１８.２ｇ、３６４.２ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌ中の４−クロロ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン６.０ｇ（３０.４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。反応溶液を８０℃でさらに１６時間撹拌する。後処理に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中で撹拌し、沈殿した固体を濾過し、フィルターの残渣を各場合で１５０ｍｌの水で２回、そして、各場合で１００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、生成物を減圧下で乾燥させる。
収量：４.０ｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (br. s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.11 (br. s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H).
【０１２１】
実施例９Ａ
４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン
【化２９】
2010507606.tif 000032
【０１２２】
段階ａ）：４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン
【化３０】
2010507606.tif 000033
４,６−ジクロロピリミジン４５.０ｇ（３０２.１ｍｍｏｌ）を、先ず、水４５０ｍｌに加える。モルホリン２６.３ｇ（３０２.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される沈殿を濾過する。沈殿を水５０ｍｌで１回洗浄し、空気乾燥させる。
収量：５１.０ｇ（理論値の８５％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.62 (s, 8H).
【０１２３】
段階ｂ）：４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン
【化３１】
2010507606.tif 000034
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン５３.０ｇ（０.２７ｍｏｌ）を、先ず、エタノール２６０ｍｌに加える。ヒドラジン水和物１３２.９ｇ（２.７ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒の半分を蒸留により除去する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過する。固体を冷たいエタノールで洗浄し、先ず空気乾燥させ、次いで減圧下で乾燥させる。
収量：３５.０ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.17 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H).
【０１２４】
実施例１０Ａ
エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテート
【化３２】
2010507606.tif 000035
エタノール３０ｍｌ中の（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸５.０ｇ（２３.１ｍｍｏｌ）および濃硫酸２５滴を、沸点で１６時間撹拌する。後処理に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、半濃縮重炭酸ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、生成物を減圧下で１６時間乾燥させる。
収量：５.２ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.21 (t, 3H).
【０１２５】
実施例１１Ａ
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート
【化３３】
2010507606.tif 000036
実施例１０Ａの化合物５.１ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール７.２ｍｌ（６.２ｇ、４１.８ｍｍｏｌ）中、浴温度１００℃で１６時間撹拌する。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、固体を濾過し、最後にジイソプロピルエーテルで洗浄する。粗生成物を減圧下で１６時間乾燥させる。
収量：６.１ｇ（理論値の７３％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.12 (t, 3H).
【０１２６】
実施例１２Ａ
２−ヒドラジノピラジン
【化３４】
2010507606.tif 000037
クロロピラジン２０.０ｇ（１７４.６ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物６１.７ｇ（１.２ｍｏｌ）に滴下して添加し、混合物を１２０℃で４５分間撹拌する。次いで、混合物を２℃で２４時間静置する。固体を濾過し、石油エーテルで２回洗浄する。固体を先ず空気乾燥させ、次いで高真空下で乾燥させる。次いで、固体をトルエンから再結晶し、再度高真空下で乾燥させる。
収量：６.５ｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.41 分; MS (ESIpos): m/z = 111 [M+H]+.
【０１２７】
実施例１３Ａ
２−ヒドラジノキノキサリン
【化３５】
2010507606.tif 000038
２−クロロキノキサリン１５.０ｇ（９１.１ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１５０ｍｌに加える。ヒドラジン水和物４５.６ｇ（９１１.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１１.５ｇ（理論値の７９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H).
【０１２８】
実施例１４Ａ
２−ヒドラジノキノリン
【化３６】
2010507606.tif 000039
２−クロロキノリン２１.０ｇ（１２８.４ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２１０ｍｌに加える。ヒドラジン水和物６４.３ｇ（１.３ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄する。生成物を先ず空気乾燥させ、次いで高真空下で乾燥させる。
収量：１４.５ｇ（理論値の７１％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 160 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.35 (br. s, 2H).
【０１２９】
例示的実施態様：
実施例１
２−（６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化３７】
2010507606.tif 000040
実施例３Ａの化合物１３７ｍｇ（６２１μｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン［Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., Doklady Akademii Nauk SSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 (1966)］１００ｍｇ（５１７μｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１２ｍｇ（５２μｍｏｌ）を、無水エタノール３.５ｍｌに溶解し、還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。これにより、表題化合物１０８ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.83-3.70 (m, 4H), 1.73-1.56 (m, 6H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+.
【０１３０】
下記表１に列挙する化合物は、実施例１と同様に、適する出発物質から製造する。各々の粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、０.１％濃塩酸を添加して、またはせずに、精製できる（方法Ａ）。代替的後処理では、冷却後、形成される沈殿を吸引濾過し、エタノールおよび／またはジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、必要に応じて、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加するか、またはしない）による入念な精製に付す（方法Ｂ）。
【０１３１】
表１
【表２】
2010507606.tif 000041
【０１３２】
【表３】
2010507606.tif 000042
【０１３３】
【表４】
2010507606.tif 000043
【０１３４】
ｒｅ：対応するヒドラジノピリミジン誘導体の合成：
ａ）：対応するヒドラジノピリミジンの合成は、実施例６Ａと同様に実施できる；
ｂ）：２−ヒドラジノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール：S. Mignani et al., Synth. Commun. 1992, 22, 2769-2780;
ｃ）：２−ヒドラジノ−５−（４−クロロフェニル）−１,３,４−チアジアゾール：S. Turner et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 902-906;
ｄ）：２−ヒドラジノ−４,５−ジメチルチアゾール：Beyer et al., Chem. Ber. 1954, 87, 1385;
ｅ）：５−クロロ−２−ヒドラジノ−４−トリフルオロメチルチアゾールおよび５−クロロ−４−シアノ−２−ヒドラジノチアゾール：ＤＥ３９４０７９４−Ａ１；
ｆ）：５−ヒドラジノ−３−メチルチオ−１,２,４−チアジアゾール：K.T. Potts, R. Armbruster, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 651-7.
【０１３５】
実施例１４
２−（６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化３８】
2010507606.tif 000044
実施例３Ａの化合物１４８ｍｇ（６７０μｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン［Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., Doklady Akademii Nauk SSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 (1966)］１００ｍｇ（５５８μｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１３ｍｇ（５６μｍｏｌ）を、無水エタノール３.７ｍｌに溶解し、還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をエタノール５ｍｌに取り、２１％強度エタノール性ナトリウムメトキシド溶液０.２５ｍｌ（８３７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。１Ｍ塩酸の添加により、次いで、ｐＨを５−６に調節し、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。これにより、表題化合物３０ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.75-3.45 (m, 4H), 2.10-1.91 (m, 4H).
LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
【０１３６】
下表２に列挙する化合物は、実施例１４と同様に、適する出発物質から製造する。あるいは、使用する塩基は、適量のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液であり得、使用する溶媒は、メタノールであり得、精製は、０.１％濃塩酸を添加しない分取ＨＰＬＣにより実施し得る。
【０１３７】
表２
【表５】
2010507606.tif 000045
【０１３８】
ｇ）：４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン,４−ヒドラジノ−６−ピロリジン−１−イルピリミジンおよび４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イルピリミジン：Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., Doklady Akademii Nauk SSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 (1966).
【０１３９】
実施例１８
２−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化３９】
2010507606.tif 000046
実施例３Ａの化合物６７７ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イルピリミジン［Postovskii, I.Ya., Smirnova, N.B., Doklady Akademii Nauk SSSR 1966, 166, 1136-1139; Chem. Abstr. 64:93457 (1966)］５００ｍｇ（２.５６ｍｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸６０ｍｇ（２５６μｍｏｌ）を、無水エタノール２０ｍｌに溶解し、還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を少量のエタノールで懸濁し、沈殿を吸引濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、メタノールに再懸濁し、過剰の１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を添加し、混合物を再度濃縮する。これにより、表題化合物４２３ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.20-4.40 (m, 4H), 3.77-3.70 (m, 4H).
LC-MS (方法 3): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
【０１４０】
実施例１９
２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化４０】
2010507606.tif 000047
実施例３Ａの化合物１４６ｍｇ（６６３μｍｏｌ）、実施例６Ａの化合物１１５ｍｇ（５５２μｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１３ｍｇ（５５μｍｏｌ）を無水エタノール５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。得られる標的生成物と中間体の混合物を、無水エタノール５ｍｌに溶解し、３０％強度メタノール性ナトリウムメトキシド溶液１０９ｍｇ（６０７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を１Ｍ塩酸で中和し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。この時に得られる標的生成物と中間体の混合物を、再度無水エタノール５ｍｌに溶解し、３０％強度メタノール性ナトリウムメトキシド溶液９９ｍｇ（５５２μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を再度１Ｍ塩酸で中和し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。これにより、表題化合物９ｍｇ（理論値の４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
【０１４１】
実施例２０
２−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４１】
2010507606.tif 000048
実施例３Ａの化合物２００ｍｇ（９０８μｍｏｌ）、２−ヒドラジノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン１３３ｍｇ（７５７μｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１８ｍｇ（７６μｍｏｌ）を、無水エタノール５ｍｌに溶解し、還流下で終夜加熱する。冷却後、沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、沈殿を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により予精製する。生成物画分を濃縮し、過剰の１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を添加し、混合物を再度濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、表題化合物７５ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.35 (t, 1H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
【０１４２】
実施例２１
２−［５−（４−フルオロフェニル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４２】
2010507606.tif 000049
実施例３Ａの化合物２００ｍｇ（９０８μｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドラジノ−１,３,４−チアジアゾール［製造には、ＷＯ２００１／０６２２０８参照］１５９ｍｇ（７５７μｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１８ｍｇ（７６μｍｏｌ）を、無水エタノール５ｍｌに溶解し、還流下で終夜加熱する。冷却後、沈殿を分離し、濾液を濃縮し、フィルターの残渣をアセトニトリルで洗浄し、過剰の１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を添加する。再濃縮後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、表題化合物８０ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
【０１４３】
実施例２２
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４３】
2010507606.tif 000050
実施例３Ａの化合物１４２ｍｇ（６４４μｍｏｌ）、３−ヒドラジノ−６−フェニルピリダジン１００ｍｇ（５３７μｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１３ｍｇ（５４μｍｏｌ）を、無水エタノール４ｍｌに溶解し、還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、メタノールとアセトニトリルの混合物を残渣に添加し、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを５に調節する。沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、表題化合物１２３ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.97-8.92 (m, 2H), 8.83 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
【０１４４】
実施例２３
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化４４】
2010507606.tif 000051
室温で、実施例７Ａの化合物３０.０ｇ（２０７.５ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの化合物５０.３ｇ（２２８.３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１０００ｍｌ中で１６時間撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性まで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮する。残渣をエタノール１０００ｍｌに溶解し、３０％強度メタノール性ナトリウムメトキシド溶液４２.８ｍｌ（４１.１ｇ、２２８.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ５に調節し、１６時間撹拌する。沈殿を濾過し、フィルターの残渣を水およびエタノールで洗浄し、生成物を減圧下で乾燥させる。
収量：４３.５ｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (t, 1H).
【０１４５】
実施例２４
２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化４５】
2010507606.tif 000052
１６時間にわたり、実施例７Ａの化合物２.８ｇ（１９.６ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの化合物４.３ｇ（１９.６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸５０ｍｌ中、沸点（浴温度１２５℃）で撹拌する。後処理に、得られる沈殿を濾過し、フィルターの残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。フィルターの残渣をエタノール５０ｍｌに溶解し、２１％強度エタノール性ナトリウムメトキシド溶液１８.５ｍｌ（２.７ｇ、３９.２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ５に調節し、室温で２時間撹拌し、次いで沈殿を濾過し、フィルターの残渣を水およびエタノールで洗浄し、生成物を減圧下で乾燥させる。
収量：２.０ｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.80 (br. s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H).
【０１４６】
実施例２５
２−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４６】
2010507606.tif 000053
実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン６４μｌ（５５ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２７μｌ（９４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール３ｍｌ中、還流下で１.５時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去する。残渣をジエチルエーテル／メタノールと撹拌し、沈殿を濾過し、フィルターの残渣をジエチルエーテルで洗浄する。固体を１Ｎ塩酸１.５ｍｌ中で撹拌し、再度濃縮し、生成物を減圧下で乾燥させる。
収量：８７ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47-8.32 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.73-3.43 (m, 4H), 3.31 (s, 3H).
【０１４７】
実施例２６
２−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４７】
2010507606.tif 000054
水素化ナトリウム９９ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン３５μｌ（３１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ２ｍｌの溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌する。無水ＴＨＦ３ｍｌに懸濁した実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、および、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸および水を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をメタノール中で撹拌する。沈殿した固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。フィルターの残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、沈殿を濾過し、フィルターの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）によりさらに精製する。得られる標的化合物のギ酸塩を、１Ｍ塩酸２ｍｌの添加および再濃縮により、塩酸塩に変換する。
収量：１２１ｍｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 9.34 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.92-4.40 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.01 (s, 6H).
【０１４８】
実施例２７
４−ピリジン−３−イル−２−［６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化４８】
2010507606.tif 000055
実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および４−ピロリジン−１−イルピペリジン１１３ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加える。反応混合物を、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）で、１２０℃で２４分間反応させる。次いで、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）によりクロマトグラフィーする。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを、得られる表題化合物のギ酸塩に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：１６６ｍｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.45 (s, 1H), 9.48-9.28 (m, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.57-3.27 (m, 5H), 3.21-2.93 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.08-1.68 (m, 6H).
【０１４９】
実施例２８
２−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化４９】
2010507606.tif 000056
実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシエチル）ピペラジン１１３ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加える。反応混合物をシングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、１２０℃で２０分間反応させる。次いで、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）によりクロマトグラフィーする。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを、得られる標的化合物のギ酸塩に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：１２４ｍｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (br. s, 1H), 9.86 (br. s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.68-3.28 (m, 9H), 3.26-3.10 (m, 2H).
【０１５０】
実施例２９
２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化５０】
2010507606.tif 000057
実施例２３の化合物２００ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−（ジメチルアミノ）ピペリジン１８７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３ｍｌに加える。反応混合物をシングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）で、１８０℃で５分間反応させる。次いで、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）によりクロマトグラフィーする。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを、得られる標的化合物のギ酸塩に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：２５７ｍｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 9): Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.32-11.05 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.03 (br. s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H).
【０１５１】
下記表３に列挙する化合物は、適する出発物質から、下記の反応条件および後処理の方法を使用して得られる：
１当量の例示的化合物２３を、ＴＨＦ中で、２当量の適するアミンと、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１０−３０分間、１２０℃で反応させる。使用する出発物質がアミン成分のアンモニウム塩であるならば、１当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。濃縮した反応混合物からの各々の粗生成物の精製を、イソプロパノール中でのトリチュレーションにより実施する。得られる沈殿を濾過し、フィルターの残渣をイソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテルで洗浄し、標的生成物を遊離塩基として得る（方法Ａ）。代替的後処理では、濃縮した濾液または濃縮した反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を、得られるギ酸塩に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる（方法Ｂ）。
【０１５２】
あるいは、１当量の例示的化合物２３および２当量のアミン成分をＴＨＦに溶解し、１８０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）で、５分間反応させる。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を、得られる標的化合物のギ酸塩に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる（方法Ｃ）。
【０１５３】
表３
【表６】
2010507606.tif 000058
【０１５４】
【表７】
2010507606.tif 000059
【０１５５】
【表８】
2010507606.tif 000060
【０１５６】
【表９】
2010507606.tif 000061
【０１５７】
【表１０】
2010507606.tif 000062
【０１５８】
実施例４２
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５１】
2010507606.tif 000063
１００℃で、実施例１１Ａの化合物５００ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）、実施例８Ａの化合物３２３ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸５８ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中で、１６時間撹拌する。室温に冷却後、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、先ずエタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：２６０ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.83-3.63 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 6H).
【０１５９】
実施例４３
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５２】
2010507606.tif 000064
１００℃で、実施例１１Ａの化合物５００ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）、実施例９Ａの化合物３２６ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸５８ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌ中、１６時間撹拌する。室温に冷却後、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、先ずエタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：２３５ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 3.75-3.67 (m, 8H).
【０１６０】
実施例４４
５−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化５３】
2010507606.tif 000065
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例４２の化合物１００ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛２０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を、全部で７５分間、２２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中で反応させる。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をギ酸に取り、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により精製する。得られるギ酸塩を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌの添加により塩酸塩に変換する。生成物を先ず酢酸エチルで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：２２ｍｇ（理論値の２５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1H), 8.73-8.59 (m, 2H), 8.54-8.37 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 3.77-3.58 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 6H).
【０１６１】
実施例４５
５−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化５４】
2010507606.tif 000066
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例４３の化合物１００ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛２０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を、２２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）中、全部で１０５分間反応させる。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をギ酸に取り、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により精製する。得られるギ酸塩を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌの添加より塩酸塩に変換する。
収量：１１ｍｇ（理論値の１３％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (s, 1H), 8.75-8.64 (m, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.76-3.65 (m, 8H).
【０１６２】
実施例４６
２−ピラジン−２−イル−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５５】
2010507606.tif 000067
実施例１２Ａの化合物４４１ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの化合物２２０ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに加える。カンファー−１０−スルホン酸９３ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で５時間撹拌する。混合物を室温に放冷し、形成される固体を濾過し、少量のエタノールで１回洗浄する。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：２６０ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.08 (dd, 1H).
【０１６３】
実施例４７
４−ピリジン−３−イル−２−キノキサリン−２−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５６】
2010507606.tif 000068
実施例３Ａの化合物１.５ｇ（６.８ｍｍｏｌ）および実施例１３Ａの化合物１.０ｇ（６.８ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール３５ｍｌに加える。カンファー−１０−スルホン酸３１６ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で６時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過し、エタノールで洗浄する。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：４７０ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 11): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.03 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H).
【０１６４】
実施例４８
４−ピリジン−３−イル−２−キノリン−２−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５７】
2010507606.tif 000069
実施例１４Ａの化合物７５０ｍｇ（３.４ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの化合物５４２ｍｇ（３.４ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１７.５ｍｌに加える。ｐ−トルエンスルホン酸１３０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を放冷し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＤＭＳＯ６ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物中で３０分間撹拌し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：７５０ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 12): Rt = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71-8.57 (m, 3H), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H).
【０１６５】
実施例４９
２−（６−アゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化５８】
2010507606.tif 000070
実施例２３の化合物１５０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン６３ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌ中で懸濁し、１２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中、４０分間反応させる。固体を濾過し、各場合で０.５ｍｌのエタノールで２回洗浄し、廃棄する。母液を洗浄溶液と合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を還流下、エタノール中、２０分間撹拌し、次いで熱いまま濾過する。得られる固体を高真空下で乾燥させる。
収量：４５ｍｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 9): Rt = 0.38 分; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.20 (dd, 4H), 2.46-2.38 (m, 2H).
【０１６６】
実施例５０
２−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５９】
2010507606.tif 000071
実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９４ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩８０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌ中で懸濁し、１２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中、２０分間反応させる。次いで、エタノール２ｍｌを添加し、混合物を再度シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中で２０分間反応させる。次いで、混合物を先ず１２０℃でさらに６０分間、次いで１７５℃で６０分間、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中で反応させる。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により直接分離する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。次いで、残渣をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌ中、３０分間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：２６ｍｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.50-8.42 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.43 (dd, 2H), 3.95 (dd, 2H).
【０１６７】
実施例５１
２−［６−（３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６０】
2010507606.tif 000072
実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９４ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）および３,３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩９５ｍｇ（０.７３１ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌに懸濁し、１２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中、４０分間反応させる。次いで、溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ６ｍｌに取る。未溶解の成分を濾過により除去し、得られる溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。次いで、残渣をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌ中で３０分間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：６４ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.66 (dd, 4H).
【０１６８】
実施例５２
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝カルバメート
【化６１】
2010507606.tif 000073
実施例２３の化合物２００ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート２５２ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、エタノール６ｍｌ中に懸濁し、１２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中、４０分間反応させる。形成される固体を濾過し、各場合で０.５ｍｌのエタノールで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：２２７ｍｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 9): Rt = 0.72 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１６９】
実施例５３
２−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンビストリフルオロアセテート
【化６２】
2010507606.tif 000074
実施例５２の化合物２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ＴＦＡ１１１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。さらに１.１０ｇ（９.８ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、混合物を再度室温で５時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、各回５ｍｌのジクロロメタンを添加し、次いでロータリーエバポレーターで再度濃縮することにより、残渣をジクロロメタン中で２回続けて撹拌する。次いで、同様に、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で２回、メタノール中で１回撹拌し、次いで、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：２４９ｍｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.72 分; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.24 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60-8.51 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 4.25-4.15 (m, 3H).
【０１７０】
実施例５４
２−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化６３】
2010507606.tif 000075
実施例５３の化合物２７８ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌ中、３０分間撹拌する。次いで、固体を濾過し、各場合で０.５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１８８ｍｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (s, 1H), 8.89-8.75 (m, 4H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 3H).
【０１７１】
実施例５５
２−（６−｛［６−（ジエチルアミノ）ヘキシル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化６４】
2010507606.tif 000076
２.７ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）の例示的化合物２３を、ｎ−ブタノール６０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
Ｎ,Ｎ−ジエチルヘキサン−１,６−ジアミン１７ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を先ず加え、上記の原液６００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）３５μｌ（２６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を続けて添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌する。後処理に、ｎ−ブタノールを蒸発させる。残渣をＤＭＳＯに取り、濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ（方法１３）により精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：３ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 13): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
【０１７２】
実施例５５の手順と同様に、表４に列挙する化合物を、０.１ｍｍｏｌの例示的化合物２３および０.１ｍｍｏｌの適するアミンから製造する：
表４
【表１１】
2010507606.tif 000077
【０１７３】
【表１２】
2010507606.tif 000078
【０１７４】
【表１３】
2010507606.tif 000079
【０１７５】
【表１４】
2010507606.tif 000080
【０１７６】
【表１５】
2010507606.tif 000081
【０１７７】
【表１６】
2010507606.tif 000082
【０１７８】
【表１７】
2010507606.tif 000083
【０１７９】
実施例８８
２−［６−（３−フェニルプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化６５】
2010507606.tif 000084
２.３ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）の例示的化合物２３を、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３００μｌ中の３−フェニルプロパン−１−オール１４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１０分間振盪する。上記の原液３００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＭＳＯに取り、濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ（方法１３）により精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：４ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 13): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
【０１８０】
実施例８８の手順と同様に、表５に列挙する化合物を、０.１ｍｍｏｌの例示的化合物２３および０.１ｍｍｏｌの適するアルコールから製造する：
表５
【表１８】
2010507606.tif 000085
【０１８１】
【表１９】
2010507606.tif 000086
【０１８２】
実施例１００
２−｛６−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化６６】
2010507606.tif 000087
【０１８３】
段階ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2010507606.tif 000088
実施例２３の化合物３００ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール６ｍｌに加える。ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート４０８ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を先ず４０分間１２０℃で、次いでさらに４０分間１５０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）中で反応させる。次いで、固体を濾過し、メタノールで２回洗浄し、廃棄し、洗浄液を母液と合わせる。これらをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣３５４ｍｇを得、これは、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲによると、約５０％の純度の表題化合物に相当し、そのままさらに反応させる。
【０１８４】
段階ｂ）：２−｛６−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化６８】
2010507606.tif 000089
上記で得られる中間体３０１ｍｇを、先ず、ジクロロメタン３ｍｌに加え、ＴＦＡ１.１ｍｌ（１４.２ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。さらなるメタノールを添加し、混合物を再度濃縮し、この手順をもう２回繰り返す。次いで、残渣を室温で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、３０分間撹拌し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液４ｍｌ中で３０分間撹拌する。固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：２９ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.21 分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.36 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.50 (br. s, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H).
【０１８５】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理特性は、以下のアッセイで立証できる：
略号：
【表２０】
2010507606.tif 000090
【０１８６】
１. ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤の活性および選択性を決定するためのインビトロ試験
１.ａ）ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性の阻害：
ヒドロキシル化ＨＩＦは、フォンヒッペル・リンダウタンパク質−エロンジンＢ−エロンジンＣ複合体（ＶＢＣ複合体）に特異的に結合する。この相互作用は、保存されているプロリルラジカルでＨＩＦがヒドロキシル化されている場合にのみ生じる。それは、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性の生化学的測定の基礎である。本試験は、記載された通りに実施する［Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]：
【０１８７】
NeutrAvidin HBC (Pierce）で被覆した透明な９６ウェルマイクロタイタープレートを、ブロッカーカゼインと３０分間インキュベートする。次いで、プレートを、各回ウェル当たり２００μｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）ブロッカーカゼイン、０.０５％（ｖ／ｖ）Tween 20）で３回洗浄する。ビオチン−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ（Eurogentec, 4102 Seraing, Belgium）のペプチドを、４００ｎＭの濃度で、洗浄バッファー１００μｌ中で添加する。このペプチドは、プロリルヒドロキシル化の基質として働き、マイクロタイタープレートに結合する。６０分間インキュベートした後、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄し、ブロッカーカゼイン中の１ｍＭビオチンと３０分間インキュベートし、次いで、洗浄バッファーで再度３回洗浄する。
【０１８８】
プロリルヒドロキシラーゼ反応を実施するために、プレートに結合したペプチド基質を、プロリルヒドロキシラーゼを含有する細胞溶解物と共に１ないし６０分間インキュベートする。反応は、１００μｌの反応バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ−１ｍＭ ２−オキソグルタレート、１０μＭ ＦｅＳＯ４、２ｍＭアスコルビン酸塩）中、室温で行う。反応混合物は、さらに、様々な濃度の試験しようとするプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含有する。試験物質は、好ましくは、排他的にではないが、１ｎＭないし１００μＭの濃度で用いる。洗浄バッファーでプレートを３回洗浄することにより、反応を停止する。
【０１８９】
プロリルヒドロキシル化の定量的測定のために、８０μｌの結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ）中の大腸菌由来のチオレドキシンおよびＶＢＣ複合体の両方を含有する融合タンパク質を添加する。１５分後、結合バッファー中のウサギ由来ポリクローナル抗チオレドキシン抗体の溶液１０μｌを添加する。さらに３０分後、結合バッファー中のホースラディッシュペルオキシダーゼに結合した抗ウサギ免疫グロブリンの溶液１０μｌを添加する。室温で３０分間インキュベートした後、結合していないＶＢＣ複合体および抗体を除去するために、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄する。結合したＶＢＣ複合体の量を測定するために、プレートをＴＭＢと１５分間インキュベートする。呈色反応を、１Ｍ硫酸１００μｌの添加により終わらせる。結合したＶＢＣ複合体の量は、４５０ｎｍでの吸光度の測定により決定する。それは、ペプチド基質中のヒドロキシル化プロリンの量に比例する。
【０１９０】
あるいは、ユーロピウムに結合したＶＢＣ複合体（Perkin Elmer）を、プロリルヒドロキシル化の検出に使用できる。この場合、結合したＶＢＣ複合体の量は、時間に対する蛍光により測定する。［３５Ｓ］−メチオニンで標識されたＶＢＣ複合体の使用もさらに可能である。このために、放射性標識ＶＢＣ複合体を、網状赤血球の溶解物におけるインビトロ転写−翻訳により調製できる。
【０１９１】
実施態様の実施例は、この試験において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性を＜３０μＭのＩＣ５０値で阻害する。実施態様の実施例についての代表的なＩＣ５０値を、下表１に再現する：
表１
【表２１】
2010507606.tif 000091
【０１９２】
１.ｂ）細胞の機能的インビトロ試験：
本発明による化合物の活性を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々は、ヒト肺癌細胞株（A549、ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）に由来する。試験細胞株を、人工最小プロモーターの制御下にフォチナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ（以下、ルシフェラーゼと呼ぶ）のレポーター遺伝子を含有するベクターで、安定に形質移入する。最小プロモーターは、ＴＡＴＡボックスの上流に２個の低酸素応答エレメントを含む［Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)］。低酸素（例えば、１％酸素の存在下で２４時間培養する）の影響下で、または、非選択的ジオキソゲナーゼ阻害剤（例えば濃度１００μＭのデスフェリオキサミン、濃度１００μＭの塩化コバルトまたは濃度１ｍＭのＮ−オキサリルグリシンジエチルエステル）の作用下で、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、それは、適する生物発光試薬（例えば Steady-Glo（登録商標） Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA）および適当なルミノメーターを利用して検出および定量できる。
【０１９３】
試験方法：試験前日に、３８４−または１,５３６−ウェルマイクロタイタープレート中の正確に算出された量の培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）に細胞を播き、細胞インキュベーター中で維持する（９６％大気湿度、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日に、試験物質を漸加的濃度で培養培地に添加する。負の対照に供するバッチの細胞には、試験物質を添加しない。細胞の阻害剤に対する感受性を測定するための正の対照として、例えばデスフェリオキサミンを最終濃度１００μＭで添加する。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移してから６ないし２４時間後に、得られる光シグナルをルミノメーターで測定する。測定値を利用して用量／効果の関係をプロットする。これは、最大半量の活性濃度（ＥＣ５０値と呼ばれる）決定の基礎として役立つ。
【０１９４】
１.ｃ）遺伝子発現の変化についての細胞の機能的インビトロ試験：
試験物質による処理後のヒト細胞株における特異的ｍＲＮＡの発現の変化を調べるために、以下の細胞株を６または２４ウェルプレートで培養する：ヒト肝臓癌細胞（HUH, JCRB Cell Bank, Japan）、ヒト胎児由来腎臓線維芽細胞（human embryonal kidney fibroblast）（HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA）、ヒト子宮頸癌細胞（HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA）、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA）。試験物質添加の２４時間後、細胞をリン酸緩衝塩水で洗浄し、適当な方法（例えば Trizol（登録商標）試薬、Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Germany）を使用して、それらから総ＲＮＡを得る。
【０１９５】
典型的な分析実験のために、かくして得られた総ＲＮＡ各１μｇを、ＤＮａｓｅＩで分解し、適する逆転写反応（ImProm-II Reverse Transcription System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA）を使用して、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に翻訳する。かくして得られたｃＤＮＡバッチの２.５％を、各場合でポリメラーゼ連鎖反応に使用する。調べようとする遺伝子のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置（Applied Biosystems, Inc.）を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応を利用して調べる [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)]。ここで使用するプライマー−プローブの組合せは、Primer Express 1.5 Software (Applied Biosystems, Inc.）を利用して生じさせる。特に、エリスロポエチン、カルボアンヒドラーゼＩＸ、ラクテートデヒドロゲナーゼＡおよび血管内皮細胞増殖因子のｍＲＮＡを調べる。
【０１９６】
本発明による物質は、ヒト起源の細胞において、低酸素誘導遺伝子のｍＲＮＡの有意な用量依存的増加を導く。
【０１９７】
２. 心血管系の作用を検出するためのインビボ試験
２.ａ）遺伝子発現の変化についてのインビボ試験：
適当な溶媒に溶解した試験化合物を、マウスまたはラットに、胃管投与により経口で、腹腔内に、または、静脈内に投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。試験物質投与の４、８または２４時間後、動物をイソフルランの過剰投与および続く頸部の骨折により殺し、調べようとする器官を取り出す。器官の各部分を液体窒素中で瞬間凍結（shock-freeze）する。Ｂ.１.ａ）で記載した通りに、器官の各部分から総ＲＮＡを得、これをｃＤＮＡに翻訳する。調べようとする遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置 (Applied Biosystems, Inc.）を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応［TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] を利用して調べる。
【０１９８】
本発明による物質は、経口または非経腸投与の後に、プラセボ対照と比較して、腎臓におけるエリスロポエチンのｍＲＮＡの有意な用量依存的増加を導く。
【０１９９】
２.ｂ）血清中のエリスロポエチンレベルの測定：
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、１日１回または２回投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。プラセボ対照動物は、溶媒のみを受容する。物質投与前および最後の投与の４時間後、血液５０μｌを、眼窩静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から取る。リチウムヘパリンの添加により、血液を非凝固性にする。遠心分離により血漿を得る。血漿中のエリスロポエチン含有量を、エリスロポエチン−ＥＬＩＳＡ（Quantikine（登録商標）mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA）を製造業者の指示に従い利用して測定する。マウスエリスロポエチンについて確認された参照測定を利用して、測定値をｐｇ／ｍｌに変換する。
【０２００】
本発明による物質は、経口または非経腸投与の後に、開始時の値およびプラセボ対照と比較して、血漿エリスロポエチンの有意な用量依存的増加を導く。
【０２０１】
２.ｃ）末梢血の細胞組成の検定：
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、１日１回または２回、数日間投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に、例えば０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。研究終了時に、眼の隅の静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から血液を取り、クエン酸ナトリウムの添加により非凝固性にする。血液サンプル中の赤血球、白血球および血小板の濃度を、適当な電子的測定機器で測定する。網状赤血球の濃度を、各場合で１,０００個の赤血球の顕微鏡によるスクリーニングにより、この目的に適する染色液 (KABE Labortechnik, Nuembrecht）で染色した血液スメアを利用して測定する。ヘマトクリットの決定のために、ヘマトクリット用キャピラリーを利用して血液を眼窩静脈叢から取り、この目的に適する遠心機におけるキャピラリーの遠心分離後に、ヘマトクリット値を手動で読み取る。
【０２０２】
本発明による物質は、経口および非経腸投与の後に、開始時の値およびプラセボ対照と比較して、ヘマトクリット、赤血球数および網状赤血球の有意な用量依存的増加を導く。
【０２０３】
Ｃ. 医薬組成物についての実施態様の実施例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠力１５ｋＮを、打錠の推奨値として使用する。
【０２０４】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２０５】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口用液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０２０６】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に移す。
【国際調査報告】
2010507606.tif 000110
2010507606.tif 000111
2010507606.tif 000112
2010507606.tif 000113
2010507606.tif 000114
2010507606.tif 000115
2010507606.tif 000116
2010507606.tif 000117