(57)【要約】【課題】本開示は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害するのに有用である複素環式アミド化合物と、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路の阻害により単独又は一部媒介される疾患又は医学的状態を治療することにおけるそれらの使用に関する。【解決手段】開示されるのは、式（ＩＡ）の化合物、これらの化合物の製造の方法、これらの化合物が含まれる医薬組成物、及び、そのような疾患及び医学的状態を被検者において治療するための医薬品の製造におけるこれらの化合物の使用である。【選択図】なし
2010537967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2010537967.tif 000080
［式中：
【化２】
2010537967.tif 000081
は、単結合又は二重結合を表し；
【化３】
2010537967.tif 000082
は、単結合、二重結合、三重結合を表すか又は、Ｘ又はＹが直結合であるとき、
【化４】
2010537967.tif 000083
は、結合の非存在を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオからなる群より選択され、
但し、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、Ｚ；
【化５】
2010537967.tif 000084
であり、
それぞれのＷは、ＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され、又は
２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｑは、０又は１であり、ここで
ｑが０であり、２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルからなる群より選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、
ｑが１であり、２つのＷがＮであり、そして２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、そして
ｑが１であり、それぞれのＷがＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される第二環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、スルフィド、スルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
単結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１、及びＣＲ１１Ｒ１２からなる群より選択されるか、又はＸとＹの一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＲ１１であり、そして
三重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドからなる群より選択され；
それぞれのＡは、ＣＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
それぞれのＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミジノ、アミド、アミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり、ここで
ｐが０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ｐが１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化６】
2010537967.tif 000085
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオからなる群より選択され、
但し、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、Ｚ；
【化７】
2010537967.tif 000086
であり、
それぞれのＷは、ＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され、又は
２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｑは、０又は１であり、ここで
ｑが０であり、２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルからなる群より選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、
ｑが１であり、２つのＷがＮであり、そして２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、そして
ｑが１であり、それぞれのＷがＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される第二環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
単結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１、及びＣＲ１１Ｒ１２からなる群より選択されるか、又はＸとＹの一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＲ１１であり、そして
三重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドからなる群より選択され；
それぞれのＡは、ＣＲ１３、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
それぞれのＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
それぞれのＶは、ＣＲ１４及びＮからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり、ここで
ｐが０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ｐが１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化８】
2010537967.tif 000087
［式中：
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾール、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、プリニル、及びキノキサリニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されてよく、ここでＲ１５は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、及びヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ１６は、Ｒ１７で置換されていてもよく；そして
Ｒ１７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオからなる群より選択され、ここでＲ１７は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２又はＲ３の１つがイミダゾリルである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１６がピリジル又はフェニルである、請求項３の化合物。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化９】
2010537967.tif 000088
［式中：
Ｒ２は、チアゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、フェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、７Ｈ−プリン−６−イル、６−アミノピリダジン−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−アミノピラジン−２−イル、５−アミノ−２−ピリジル、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チアゾール−２−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン−４−イル、５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（ピラゾール−１−イルメチル）チアゾール−２−イル、５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−イミダゾール−４−イル、４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−チア−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−７−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−ピリジル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−３Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−ピリジル、３−メチルイミダゾール−４−イル、２−ピリジル、２−メチルピラゾール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−５−（メチルアミノメチル）イミダゾール−４−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−［（３−ブロモ−２−ピリジル）メチル］イミダゾール−２−イル、１，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−４−イルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルからなる群より選択され；そして
Ｒ１６は、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−２−ピリジル、３，５−ジメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、及び２−ピリジルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｖ：
【化１０】
2010537967.tif 000089
［式中：
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでそれぞれのＲ１５は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、スルホニル、シアノ、アルコキシル、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ１６は、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ１６は、Ｒ１７で置換されていてもよく；そして
Ｒ１７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオからなる群より選択され、ここでＲ１７は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１５が、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
１以上の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化される、請求項１、２、３、６、又は７に記載の化合物の１以上を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１、２、３、６、又は７に記載の化合物の１以上又は請求項５に記載の医薬組成物の治療有効量を、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路が阻害されるように被検者へ投与することを含んでなる、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害するための方法。
【請求項１１】
請求項１、２、３、６、又は７に記載の化合物の１以上又は請求項５に記載の医薬組成物の治療有効量を被検者へ投与することにより該被検者において細胞の増殖、分化を抑えること、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼすことを含んでなる、細胞の増殖、分化を抑える、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼす方法。
【請求項１２】
細胞が間質細胞である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
細胞が癌細胞である、請求項１１の方法。
【請求項１４】
細胞が幹細胞である、請求項１１の方法。
【請求項１５】
幹細胞が癌幹細胞である、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、米国仮特許出願番号６０／９６９，３６４（２００７年８月３１日出願）及び６１／０３６，６５８（２００８年３月１４日出願）に対する優先権を主張し；このそれぞれの内容全体は、その全体において、参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路（ＨＨ経路）は、胚形成（ここでは、その経路が活性化されて、胚のパターン形成に媒介する）、細胞分化、及び増殖といった数多くの生体プロセスに影響を及ぼす、よく研究された経路である。この経路は、進化を通して保存されて、ウニ、蠕虫、ハエ、及び哺乳動物が含まれる多くの種でこの経路の成分が同定されてきた。ＨＨ経路に関する現行の理解の大半は、ショウジョウバエでの研究に由来する。ヒトのゲノムは、３つのｈｅｄｇｅｈｏｇ遺伝子：Ｓｏｎｉｃ（ＳＨＨ）、Ｉｎｄｉａｎ（ＩＨＨ）、及びＤｅｓｅｒｔ（ＤＨＨ）を含有する。Ｓｏｎｉｃ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇは、この３つの遺伝子の中で最も広く発現されていて、諸研究は、この遺伝子が胚形成の多くの側面においてある役割を担うことを示してきた。
【０００３】
Ｓｏｎｉｃ遺伝子は、ＳＨＨタンパク質リガンドをコードする。すべてのｈｅｄｇｅｈｏｇタンパク質がその細胞より分泌されて、それらの共通の１２回膜貫通タンパク質、ＰＴＣＨ１へ結合するが、その機能は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）と呼ばれる７回貫通ＧＰＣＲ様膜タンパク質を阻害することである。ＳＨＨのＰＴＣＨ１への結合は、ＳＭＯに対する阻害を解放して、ＳＭＯのその膜への転座と、それに続く後続のシグナル伝達経路の始動を可能にする（Varjosalo et al., J. Cell Sci. 120:3-6 (2007)）。最近、このＳＭＯの膜への局在化は、哺乳動物細胞の線毛において特異的に生じることが示された（Caspary et al., Dev. Cell 12:767-778 (2007)）。さらに、鞭毛内輸送タンパク質における突然変異は、機能不全のＳＨＨシグナル伝達を生じて、ＳＨＨ突然変異で観察されるものに類似した発生奇形をもたらす。ＨＨ経路が活性化された後では、ＳＭＯの下流での複雑な一連の相互作用が最終的にはＧＬＩ転写因子のプロセシングと核への転座をもたらして、そこでそれらは、転写調節因子として作用する。脊椎動物には、ジンクフィンガー転写因子ファミリーのメンバーである３つのＧＬＩ遺伝子（ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、及びＧＬＩ３）がある。ＧＬＩ１とＧＬＩ２が転写アクチベータとして主に作用するのに対し、ＧＬＩ３は、転写レプレッサーとして機能する。ＧＬＩ２遺伝子は構成的に発現されて、ＳＭＯによる活性化の主要な標的であると考えられている。ＳＨＨリガンドの存在とＳＭＯの活性化において、ＧＬＩ２タンパク質は、安定化されて、ＧＬＩ１、ＰＴＣＨ、ＢＣＬ２、ｃ−ｍｙｃ、及びＩＧＦ２が含まれる、ＨＨ経路の標的として同定されるいくつかの遺伝子をアップレギュレートするように機能する。これらの遺伝子について、諸研究は、ＧＬＩ１がＨＨ経路の活性化を測定するのに最も信頼し得る生物学的エンドポイントであるらしいと示してきた。
【０００４】
ＨＨ経路に標的指向することの難点の１つは、このシグナル伝達経路の理解の不完全さとポジティブな経路調節因子の同定の不足である。シクロプロパミンは、ＨＨ経路の十分に確立された天然産物アンタゴニストであり、ＨＨ経路を調節するのに貴重なツールであることが証明されている。シクロプロパミンは、ＳＭＯへ直に結合してその活性化を阻害し、in vitro と in vivo の両方でこの経路のダウンレギュレーションをもたらすことが示された（Chen et al., Cancer Sci. 98:68-76 (2007); Mukherjee et al., Cancer Bio & Therapy 5:674-683 (2006)）。
【０００５】
最近、癌のような疾患へのＨｅｄｇｅｈｏｇ経路の関連が確立されてきた。ＰＴＣＨ又はＳＭＯのいずれかにおける活性化突然変異が、基底細胞癌、髄芽腫、及び横紋筋肉腫に関連付けられている。加えて、ＳＨＨの過剰発現又はＧＬＩ１発現のアップレギュレーションによって測定されるような、この経路のアップレギュレーションが、前立腺、膵臓、上部消化管の腫瘍と小細胞肺癌が含まれる固形腫瘍に関連付けられている（Bak et al., Pharmacogenomica 4:411-429 (2003)）。加えて、特定組織中の経路成分の過剰発現、又はマウスの腫瘍形成をもたらす組織特異的ノックアウトによって、いくつかのトランスジェニック又はノックアウト／ノックインモデルが開発されてきた。例えば、乳腺において構成的に活性なＳＭＯの過剰発現は、増殖増加、分化の改変、及び乳管の形成異常をもたらす（Moraes et al., Development 134:1231-1242 (2007)）。ＰＴＣＨが異種接合であるマウスは、ＵＶ光へ曝露されるとき、基底細胞癌を形成して（Aszterbaum et al. Nat. Med. 5:1285-1291 (1999)）、膵臓におけるＳＨＨの組織特異的な過剰発現は、ヒト膵臓癌を模倣する異常な細管構造をもたらす（Thayer et al., Nature 425:851-856 (2003)）。加えて、いくつかの研究は、限定されないが、前立腺、膵臓、卵巣、メラノーマ、乳房、結腸、肺、食道、胃、胆嚢、肝細胞の腫瘍と多発性骨髄腫が含まれるヒト腫瘍組織におけるＨＨシグナル伝達成分の発現について報告している。
【０００６】
腫瘍の微小環境は、腫瘍形成のきわめて重要な側面であるが、増殖因子のシグナル伝達経路が腫瘍の微小環境にどのように影響を及ぼしているかについては不明である。これらの経路は、腫瘍細胞により産生されたリガンドが腫瘍細胞内のシグナル伝達経路を活性化するという、自己分泌のやり方で機能する可能性がある。しかしながら、正常な発生の間、ＨＨ経路は、反応性の間質細胞が増殖因子を産生して、発生中の腫瘍へシグナルを送り返すという近傍分泌のやり方で機能すると考えられている（Fan et al., Endocrinology 145:3961-3970 (2004)）。
【０００７】
増殖及び分化に対する効果に加えて、ＨＨ経路は、既存の血管構造からの新たな血管の成長と、より小さな血管のより大きなものへの再構築をもたらす、血管新生のプロセスにも関与している可能性がある。これらの効果は、いずれも腫瘍の増殖及び存続を促進することに役立つ（Klagsbrun and D’Amore, Annu. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991); Cherington et al., Adv. Cancer Res. 79:1-38 (2000)）。
【０００８】
加えて、ＨＨ経路は、癌幹細胞の発生の場において役割を担う可能性がある。幹細胞は、それ自身の正確な複製物だけでなく、子孫細胞の異種集団を生み出す能力を有する、ゆっくり複製する細胞である。癌の幹細胞モデルでは、稀な細胞の亜集団が自己再生する能力を有して、非腫瘍形成性の癌細胞だけでなく、別の悪性幹細胞を生じて、それにより腫瘍の異種細胞集団を増加させる。最近の研究は、白血病と、脳、前立腺、膵臓、結腸、及び乳房の腫瘍が含まれるいくつかの固形腫瘍では、癌細胞の小集団が広範囲に増殖して新たな異種腫瘍を in vivo で形成する能力を有することを実証した（Clarke et al. Cancer Res. 66:9339-9344 (2006)）。例えば、膵臓では、これらの癌幹細胞がより高いレベルのＧＬＩ発現を有することも報告されている（Li et al., Cancer Res. 67:1030-1037 (2007)）。従って、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を効果的に阻害する化合物は、癌幹細胞の増殖又は分化活性を減少させるのに有用である可能性がある。
【発明の概要】
【０００９】
従って、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路の強力な阻害剤及びエフェクターであり、それ故にＧＬＩタンパク質によって奏効される遺伝子転写を妨げる能力を保有する新規化合物を提供する。この阻害能力は、細胞の分化、増殖を防ぐか又は抑えること、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼすことをもたらす。開示される化合物は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路の阻害により単独又は一部媒介される疾患及び医学的状態を治療するのに有用であるので、抗増殖（抗癌のような）活性を保有する。このような活性は、ＰＴＣＨ機能欠損型表現型、ＳＭＯ機能獲得型表現型、又はＨｅｄｇｅｈｏｇ機能獲得型表現型を有する被検者を治療するのに有用である。
【００１０】
本発明の１つの側面は、式ＩＡ：
【００１１】
【化１】
2010537967.tif 000003
【００１２】
［式中：
【００１３】
【化２】
2010537967.tif 000004
【００１４】
は、単結合又は二重結合を表し；
【００１５】
【化３】
2010537967.tif 000005
【００１６】
は、単結合、二重結合、三重結合を表すか又は、Ｘ又はＹが直結合であるとき、
【００１７】
【化４】
2010537967.tif 000006
【００１８】
は、結合の非存在を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオからなる群より選択され、
但し、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、Ｚ；
【００１９】
【化５】
2010537967.tif 000007
【００２０】
であり、
それぞれのＷは、ＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され、又は
２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｑは、０又は１であり、ここで
ｑが０であり、２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルからなる群より選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、
ｑが１であり、２つのＷがＮであり、そして２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、そして
ｑが１であり、それぞれのＷがＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される第二環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、スルフィド、スルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
単結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１、及びＣＲ１１Ｒ１２からなる群より選択されるか、又はＸとＹの一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＲ１１であり、そして
三重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドからなる群より選択され；
それぞれのＡは、ＣＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
それぞれのＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミジノ、アミド、アミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり、ここで
ｐが０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ｐが１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２１】
別の側面において、本発明は、式ＩＩ：
【００２２】
【化６】
2010537967.tif 000008
【００２３】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオからなる群より選択され、
但し、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、Ｚ；
【００２４】
【化７】
2010537967.tif 000009
【００２５】
であり、
それぞれのＷは、ＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され、又は
２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｑは、０又は１であり、ここで
ｑが０であり、２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルからなる群より選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、
ｑが１であり、２つのＷがＮであり、そして２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、そして
ｑが１であり、それぞれのＷがＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される第二環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
単結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１、及びＣＲ１１Ｒ１２からなる群より選択されるか、又はＸとＹの一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＲ１１であり、そして
三重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドからなる群より選択され；
それぞれのＡは、ＣＲ１３、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
それぞれのＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
それぞれのＶは、ＣＲ１４及びＮからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり、ここで
ｐが０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ｐが１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明の追加の側面は、式ＩＩＩ：
【００２７】
【化８】
2010537967.tif 000010
【００２８】
［式中：
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾール、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、プリニル、及びキノキサリニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されてよく、ここでＲ１５は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、及びヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ１６は、Ｒ１７で置換されていてもよく；そして
Ｒ１７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオからなる群より選択され、ここでＲ１７は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
なお別の側面において、本発明は、式ＩＶ：
【００３０】
【化９】
2010537967.tif 000011
【００３１】
［式中：
Ｒ２は、チアゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、フェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、７Ｈ−プリン−６−イル、６−アミノピリダジン−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−アミノピラジン−２−イル、５−アミノ−２−ピリジル、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チアゾール−２−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン−４−イル、５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（ピラゾール−１−イルメチル）チアゾール−２−イル、５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−イミダゾール−４−イル、４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−チア−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−７−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−ピリジル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−３Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−ピリジル、３−メチルイミダゾール−４−イル、２−ピリジル、２−メチルピラゾール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−５−（メチルアミノメチル）イミダゾール−４−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−［（３−ブロモ−２−ピリジル）メチル］イミダゾール−２−イル、１，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−４−イルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルからなる群より選択され；そして
Ｒ１６は、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−２−ピリジル、３，５−ジメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、及び２−ピリジルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の側面において、本発明は、式Ｖ：
【００３３】
【化１０】
2010537967.tif 000012
【００３４】
［式中：
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでそれぞれのＲ１５は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、スルホニル、シアノ、アルコキシル、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ１６は、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ１６は、Ｒ１７で置換されていてもよく；そして
Ｒ１７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオからなる群より選択され、ここでＲ１７は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
追加の側面において、本発明は、１以上の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に記載の化合物の１以上を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面は、本明細書に記載の化合物の１以上又は本明細書に記載の医薬組成物の治療有効量を、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路が阻害されるように被検者（例えば、それを必要とする被検者）へ投与することを含んでなる、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害するための方法に関する。
【００３６】
別の側面において、本発明は、本明細書に記載の化合物の１以上又は本明細書に記載の医薬組成物の治療有効量を被検者（例えば、それを必要とする被検者）へ投与することにより該被検者において細胞の増殖、分化を抑えること、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼすことを含んでなる、細胞の増殖、分化を抑える、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼす方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本開示は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害するのに有用である複素環式アミド化合物と、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路の阻害により単独又は一部媒介される疾患及び医学的状態を治療することにおけるそれらの使用に関する。また開示されるのは、これらの化合物の製造の方法、これらの化合物が含まれる医薬組成物、並びに、そのような疾患及び医学的状態を被検者において治療するための医薬品の製造におけるこれらの化合物の使用である。
【００３８】
上記の一般的な記載と以下の詳細な記載は、いずれも例示であって説明にすぎず、特許請求される本発明を制限しないと理解されたい。さらに、化合物、方法、及び医薬組成物が含まれる本発明について、便宜上下記に示す以下の諸定義を参照にして記載する：
他に特定しなければ、化学基は、その未置換及び置換型を意味する。
【００３９】
本明細書に使用する「アルデヒド」又は「ホルミル」という用語は、残基：−ＣＨＯを意味する。
本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、本明細書においてＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルケニルとそれぞれ呼ばれる、２〜１２、２〜１０、又は２〜６の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基のような、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例示のアルケニル基には、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル、等が含まれる。
【００４０】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、酸素へ付いたアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を意味する。例示のアルコキシ基には、限定されないが、本明細書においてＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシとそれぞれ呼ばれる、１〜１２、１〜８、又は１〜６の炭素原子のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基と一緒の基が含まれる。例示のアルコキシ基には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、等が含まれる。同様に、例示の「アルケノキシ」基には、限定されないが、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、等が含まれる。
【００４１】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、本明細書においてＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルとそれぞれ呼ばれる、１〜１２、１〜１０、又は１〜６の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基のような、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例示のアルキル基には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、等が含まれる。
【００４２】
アルキル基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていても、それにより中断されていてもよい。
【００４３】
本明細書に使用する「アルキニル」という用語は、本明細書においてＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルとそれぞれ呼ばれる、２〜１２、２〜８、又は２〜６の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基のような、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例示のアルキニル基には、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニル、等が含まれる。
【００４４】
本明細書に使用する「アミド（amide）」又は「アミド（amido）」という用語は、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃという形式の残基を意味し、ここでＲｂとＲｃは、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロからなる群より選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、又はＲａを介して別の基へ付くことができる。アミドはまた環式であってよく、例えば、ＲｂとＲｃ、ＲａとＲｂ、又はＲａとＲｃは、結合して、３〜１０員環又は５〜６員環のような３〜１２員環を形成してよい。「カルボキサミド」という用語は、構造：−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを意味する。
【００４５】
本明細書に使用する「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”という形式の残基を意味し、ここでＲ、Ｒ’、及びＲ”は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロからなる群より選択され得る。
【００４６】
本明細書に使用する「アミン」又は「アミノ」という用語は、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−、又は−ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ−という形式の残基を意味し、ここでＲｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロからなる群より独立して選択される。アミノは、窒素、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆを介して元の分子基へ付くことができる。アミノは、環式でもよく、例えば、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆのどの２つも、Ｎと一緒に、又はＮと結合して、３〜１２員環、例えば、モルホリノ又はピペリジニルを形成してよい。アミノという用語には、あらゆるアミノ基の対応する四級アンモニウム塩（例、−［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋）も含まれる。例示のアミノ基には、アミノアルキル基が含まれ、ここではＲｄ、Ｒｅ、又はＲｆの少なくとも１つがアルキル基である。特定の態様において、アミノ基は、Ｃ１−６アルキルアミノ基である。
【００４７】
本明細書に使用する「アリール」という用語は、単環、二環、又は他の多炭素環式の芳香族環系を意味する。アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より選択される１以上の環へ縮合していてもよい。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択される基で置換されていてもよい。例示のアリールには、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる。
【００４８】
本明細書に使用する「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアリール基（例、−アリール−アルキル−）を意味する。例示のアリールアルキル基には、限定されないが、単環式の芳香族環系を有するアリールアルキルが含まれ、ここで該環は、６の炭素原子を含む。例えば、「フェニルアルキル」には、フェニルＣ４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、等が含まれる。
【００４９】
本明細書に使用する「カルバメート」という用語は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉという形式の残基を意味し、ここでＲｇ、Ｒｈ、及びＲｉは、それぞれ独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択される。例示のカルバメートには、限定されないが、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメートが含まれ、ここでＲｇ、Ｒｈ、及びＲｉの少なくとも１つは、フェニル及びピリジニルのような、アリール又はヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００５０】
本明細書に使用する「カルボニル」という用語は、残基：−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
本明細書に使用する「カルボキサミド」という用語は、残基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ここでＲとＲ’は、同じでも異なっていてもよい。ＲとＲ’は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されてよい。
【００５１】
本明細書に使用する「カルボキシ」という用語は、残基：−ＣＯＯＨ、又はその対応する塩（例、ＣＯＯＮａ、等）を意味する。
本明細書に使用する「シアノ」という用語は、残基：−ＣＮを意味する。
【００５２】
本明細書に使用する「シクロアルコキシ」という用語は、酸素へ付いたシクロアルキル基を意味する。
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロアルカンより派生した「Ｃ４−８シクロアルキル」として本明細書に呼ばれる、３〜１２、３〜８、４〜８、又は４〜６の炭素の一価で飽和又は不飽和の環式、二環式、又は架橋形成二環式の炭化水素基を意味する。例示のシクロアルキル基には、限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタン、及びシクロプロパンが含まれる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルで置換されてよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基へ縮合することができる。
【００５３】
「エーテル」という用語は、構造：−ＲｌＯ−Ｒｍ−を有する残基を意味し、ここでＲｌとＲｍは、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はエーテルであり得る。エーテルは、元の分子基へＲｌ又はＲｍを介して付くことができる。例示のエーテルには、限定されないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基が含まれる。エーテルには、ポリエーテルも含まれ、例えば、ここではＲｌとＲｍの一方又は両方がエーテルである。
【００５４】
本明細書に使用する「ハロ」又は「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及びイオウのような１以上のヘテロ原子、例えば、１〜４のヘテロ原子を含有する、単環、二環、又は他の多環式の芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルが含まれる１以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリールはまた、非芳香族環へ縮合することができる。ヘテロアリール基の具体的な例には、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。例示のヘテロアリール基には、限定されないが、単環式の芳香族環が含まれ、ここで該環は、２〜５の炭素原子と１〜３のヘテロ原子を含む。
【００５６】
本明細書に使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」という用語は、窒素、酸素、及びイオウからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の４〜１２員環を意味する。他に特定されなければ、ヘテロ原子は炭素又は窒素連結してよく、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、そして環イオウ原子は、酸化されてスルフィニル又はスルホニル基を形成してもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルが含まれる１以上の置換基で置換され得る。ある態様において、複素環は、メチル又はヒドロキシエチルで置換される。
【００５７】
複素環には、二環式、三環式、及び四環式の基も含まれ、ここでは、上記の複素環式環のいずれも、アリール、シクロアルキル、及び複素環からなる群より独立して選択される１又は２の環へ縮合している。例示の複素環には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが含まれる。ある態様において、複素環は、芳香族である。ある他の態様において、複素環は、一部又は完全に飽和している。特別な態様において、複素環は、イミダゾリルである。
【００５８】
本明細書に使用する「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基へ付いたヘテロシクリルを意味する。
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、アルキル基へ付く酸素（−Ｏ−）へ付いたヘテロシクリルを意味する。
【００５９】
本明細書に使用する「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、残基：−ＯＨを意味する。
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基へ付いたヒドロキシ残基を意味する。
【００６０】
本明細書に使用する「イミダゾリル」という用語は、当該技術分野で認知されて、置換又は未置換のイミダゾリルのすべての異性体型が含まれる。例えば、「イミダゾリル」という用語には、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルが含まれ、そのいずれも１〜３の置換基によって置換されてよい。そのような置換基には、ハロゲン（例、Ｆ）、ヒドロキシル、アルキル（例、メチル）、アルコキシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、又は複素環を含めてよい。
【００６１】
本明細書に使用する「ニトロ」という用語は、残基：−ＮＯ２を意味する。
本明細書に使用する「フェニル」という用語は、６員の炭素環式芳香族環を意味する。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環へ縮合することができる。フェニルは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルが含まれる１以上の置換基で置換され得る。
【００６２】
本明細書に使用する「スルホンアミド」という用語は、構造：−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓを有する残基を意味し、ここでＲｒとＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであり得る。例示のスルホンアミドには、アルキルスルホンアミド（例、ここでＲｓは、アルキルである）、アリールスルホンアミド（例、ここでＲｓは、アリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例、ここでＲｓは、シクロアルキルである）、及びヘテロシクリルスルホンアミド（例、ここでＲｓは、ヘテロシクリルである）、等が含まれる。
【００６３】
本明細書に使用する「スルホニル」という用語は、構造：ＲｕＳＯ２−（ここでＲｕは、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであり得る）を有する残基、例えば、アルキルスルホニルを意味する。本明細書に使用する「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基へ付いたアルキル基を意味する。
【００６４】
本明細書に使用する「スルフィド」という用語は、構造：ＲｚＳ−を有する残基を意味し、ここでＲｚは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びケトンであり得る。本明細書に使用する「アルキルスルフィド」という用語は、イオウ原子へ付いたアルキル基を意味する。例示のスルフィドには「チオ」が含まれ、これは本明細書に使用するように、−ＳＨ残基を意味する。
【００６５】
本明細書に使用する「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬品の投与と適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、等張剤、及び吸収遅延剤、等を意味する。そのような媒体及び薬剤の医薬活性物質への使用は、当該技術分野でよく知られている。組成物はまた、補充、追加、又は増強の治療機能を提供する他の活性化合物を含有してよい。
【００６６】
本明細書に使用する「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示する少なくとも１つの化合物を１以上の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化されて含んでなる組成物を意味する。
【００６７】
本明細書に使用する「医薬的に許容される塩（複数）」という用語は、本組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性又は塩基性の基の塩を意味する。本来塩基性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を生成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために使用し得る酸は、無毒の酸付加塩（即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩であり、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が含まれる）の塩を生成するものである。アミノ部分が含まれる、本組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を生成する場合がある。本来酸性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を生成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が含まれる。
【００６８】
「被検者」という用語には、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路により単独又は一部媒介される増殖性障害（例、癌）に罹患することが可能である生物（例、原核生物及び真核生物）が含まれると企図される。被検者の例には、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。ある態様において、被検者は、ヒト（例えば、癌に罹患している、罹患するリスクがある、又は罹患することが潜在的に可能なヒト）である。ある態様において、被検者は、ＰＴＣＨ機能欠損型表現型、ＳＭＯ機能獲得型表現型、又はＨｅｄｇｅｈｏｇ機能獲得型表現型を保有する。
【００６９】
本開示の化合物は、１以上のキラル中心（例えば、そのいくつかは、結合の配向／明示の包含によりそのものとして明白に表記される場合がある）及び／又は二重結合を含有し得て、それ故に、幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーのような立体異性体として存在する場合がある。「立体異性体」という用語は、本明細書に使用されるときに、すべての幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック（stereogenic）炭素原子の周囲の置換基の配置に依存して、「Ｒ」又は「Ｓ」の記号により表記される場合がある。本発明には、これらの化合物の様々な立体異性体とその混合物が含まれる。立体異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と表記される場合があるが、当業者には、構造がキラル中心を暗黙に示し得ることがわかるものである。
【００７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉又はステレオジェニック中心を含有する市販の出発材料より合成的に、又はラセミ混合物の製造に当業者によく知られた分割法を続けることによって製造することができる。これらの分割の方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助基への付加、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶又はクロマトグラフィーによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの解放、（２）光学活性分割剤を利用する塩生成、又は（３）光学活性エナンチオマーの混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離によって例示される。立体異性体の混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化すること、又は化合物をキラル溶媒において結晶化することといった、よく知られた方法によってその成分の立体異性体へ分割することができる。立体異性体は、立体異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒より、よく知られた不斉合成法によって入手することもできる。
【００７１】
本発明の化合物には、幾何異性体も存在し得る。本発明には、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置、又は炭素環式環周囲の置換基の配置より生じる、様々な幾何異性体とその混合物が含まれる。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置にあるとして表記され、ここで「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準法に従って使用される。他に特定されなければ、二重結合を図示する構造には、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体がともに含まれる。
【００７２】
あるいは、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」と呼ばれる場合があり、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環周囲の置換基の配置も、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」と表記される。「ｃｉｓ」という用語は、その環の面の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」という用語は、その環の面の反対側にある置換基を表す。置換基がその環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と表記される。
【００７３】
本発明の化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得る。１つの態様において、化合物は、非結晶性である。１つの態様において、化合物は、多形である。別の態様において、化合物は、結晶形態にある。
【００７４】
Ｉ．本発明の化合物
本明細書に開示するのは、式Ｉ又はＩＡ：
【００７５】
【化１１】
2010537967.tif 000013
【００７６】
又は
【００７７】
【化１２】
2010537967.tif 000014
【００７８】
［式中：
【００７９】
【化１３】
2010537967.tif 000015
【００８０】
は、単結合又は二重結合を表し；
【００８１】
【化１４】
2010537967.tif 000016
【００８２】
は、単結合、二重結合、三重結合を表すか又は、Ｘ又はＹが直結合であるとき、
【００８３】
【化１５】
2010537967.tif 000017
【００８４】
は、結合の非存在を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオからなる群より選択され、
但し、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、Ｚ；
【００８５】
【化１６】
2010537967.tif 000018
【００８６】
であり、
それぞれのＷは、ＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され、又は
２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｑは、０又は１であり、ここで
ｑが０であり、２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルからなる群より選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、
ｑが１であり、２つのＷがＮであり、そして２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、そして
ｑが１であり、それぞれのＷがＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される第二環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、スルフィド、スルホニル、及びスルホンアミドからなる群より選択され；
単結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１、及びＣＲ１１Ｒ１２からなる群より選択されるか、又はＸとＹの一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＲ１１であり、そして
三重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドからなる群より選択され；
それぞれのＡは、ＣＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
それぞれのＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミジノ、アミド、アミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり、ここで
ｐが０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ｐが１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。ある態様では、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれフルオロであるならば、そのときＲ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、フルオロでない。
【００８７】
ある態様では、Ｘ及びＹの少なくとも１つがＯ又はＮＲ１１からなる群より選択されるか、又は少なくとも１つのＡが、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される。
別の態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及びニトロからなる群より選択される。特別な態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルである。
【００８８】
１つの態様において、Ｚは、少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する、６，６−縮合二環式ヘテロアリールである。別の態様において、Ｚは、少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する、５，６−縮合二環式ヘテロアリールである。さらなる態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ−［５−（５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド及びＮ−［２−メチル−５−（７Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドのような５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエニルを含む。
【００８９】
１つの態様において、Ｚは、２つのＮヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。別の態様において、式Ｉの化合物は、ピラジニル又はピリジジニルを含む。さらなる態様は、Ｎ−［５−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド及びＮ−［５−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドからなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
１つの態様において、Ｚは、イミドゾリル（imidzolyl）のような、少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。さらなる態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、及びＮ−［２−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドからなる群より選択される。別の態様は、Ｚがチアゾリルである、Ｎ−［２−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］１，３−チアゾール−２−イル］フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−５−［５−（ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）１，３−チアゾール−２−イル］フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−５−１，３−チアゾール−２−イル−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、及び４−メチル−２−［４−メチル−３−［［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ］フェニル］１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルからなる群より選択されるもののような、式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
１つの態様において、Ｒ２は、Ｚである。別の態様において、Ｒ３は、Ｚである。１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ水素である。１つの態様において、Ｒ５は、メチルである。別の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ水素である。さらなる態様において、ＸはＯであり、ＹはＣＨ２である。
【００９２】
別の態様において、少なくとも１つのＡはＮであり、ｐは１である（例えば、ピリジル）。１つの態様において、少なくとも１つのＡはヘテロ原子であり、ｐは０である。
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００９３】
【化１７】
2010537967.tif 000019
【００９４】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオからなる群より選択され、
但し、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、Ｚ；
【００９５】
【化１８】
2010537967.tif 000020
【００９６】
であり、
それぞれのＷは、ＣＲ１０、ＮＲ１０、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され、又は
２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｑは、０又は１であり、ここで
ｑが０であり、２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルからなる群より選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、
ｑが１であり、２つのＷがＮであり、そして２つの隣接Ｗ原子がそれらのＲ１０置換基と一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡはＮであり、そして
ｑが１であり、それぞれのＷがＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ原子は、それらのＲ１０置換基と一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される第二環を形成し；
Ｒ５は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
単結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１、及びＣＲ１１Ｒ１２からなる群より選択されるか、又はＸとＹの一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＲ１１であり、そして
三重結合によって結合するとき、ＸとＹは、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドからなる群より選択され；
それぞれのＡは、ＣＲ１３、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
それぞれのＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミジノ、アミド、アミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アリール、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
それぞれのＶは、ＣＲ１４及びＮからなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり、ここで
ｐが０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ｐが１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ原子は、それらのＲ１３置換基と一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。ある態様では、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれフルオロであるならば、そのときＲ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、フルオロでない。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００９８】
【化１９】
2010537967.tif 000021
【００９９】
［式中：
Ｖは、Ｎ又はＣＨ、例えばＮであり；
Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾール、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、プリニル、及びキノキサリニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されてよく、ここでＲ１５は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、及びヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ１６は、Ｒ１７で置換されていてもよく；そして
Ｒ１７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオからなる群より選択され、ここでＲ１７は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。ある態様において、Ｒ２又はＲ３の１つは、イミダゾリルである。ある態様において、Ｒ１６は、ピリジル又はフェニルである。
【０１００】
別の態様において、本発明は、式ＩＶ：
【０１０１】
【化２０】
2010537967.tif 000022
【０１０２】
［式中：
Ｒ２は、チアゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、フェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、７Ｈ−プリン−６−イル、６−アミノピリダジン−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−アミノピラジン−２−イル、５−アミノ−２−ピリジル、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チアゾール−２−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン−４−イル、５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（ピラゾール−１−イルメチル）チアゾール−２−イル、５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−イミダゾール−４−イル、４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−チア−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−７−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−ピリジル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−３Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−ピリジル、３−メチルイミダゾール−４−イル、２−ピリジル、２−メチルピラゾール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−５−（メチルアミノメチル）イミダゾール−４−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−［（３−ブロモ−２−ピリジル）メチル］イミダゾール−２−イル、１，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−４−イルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルからなる群より選択され；そして
Ｒ１６は、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−２−ピリジル、３，５−ジメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、及び２−ピリジルからなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。ある態様において、式ＩＶのＲ２は、以下：ピリジル、キノキサリン−２−イル、又は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルの１以上ではない。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、式Ｖ：
【０１０４】
【化２１】
2010537967.tif 000023
【０１０５】
［式中：
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン（例、Ｃｌ）、及びアルキル（例、メチル）からなる群より選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでそれぞれのＲ１５は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、スルホニル、シアノ、アルコキシル、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ１６は、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＲ１６は、Ｒ１７で置換されていてもよく；そして
Ｒ１７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオからなる群より選択され、ここでＲ１７は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。ある態様において、Ｒ１５は、ハロゲン（例えば、Ｆ）、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ヒドロキシルメチル、メチルアミノメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。特別な態様では、ｎが０であり、即ちＲ１５は、非存在である。別の特別な態様において、ｎは、１〜３である。特別な態様において、イミダゾリル部分は、５−イミダゾリルである。別の特別な態様において、イミダゾリル部分は、２−イミダゾリルである。別の特別な態様において、イミダゾリル部分は、４−イミダゾリルである。ある態様において、Ｒ１６は、ピリジル、例えば、２−ピリジルである。
【０１０６】
本発明の化合物及び組成物はまた、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害することを必要とする被検者においてそれをするための医薬品の製造において有用である。１つの態様は、細胞の分化、増殖を抑える、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼすことを必要とする被検者においてそれをするための医薬品の製造における、開示する化合物及び組成物の使用を提供する。別の態様は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路の阻害により単独又は一部媒介される疾患又は医学的状態を治療することを必要とする被検者においてそれをするための医薬品の製造における、開示する化合物及び組成物の使用を提供する。
【０１０７】
Ａ．本発明の追加化合物
本明細書に開示するのは、式ＶＩ：
【０１０８】
【化２２】
2010537967.tif 000024
【０１０９】
［式中：
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオより選択され、
但し、Ｒ２’又はＲ３’のいずれか一方は、Ｚ’；
【０１１０】
【化２３】
2010537967.tif 000025
【０１１１】
であり、
それぞれのＷ’は、ＣＲ１０’、ＮＲ１０’、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択され、ここでＲ１０’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され、又は
２つの隣接Ｗ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；
ｑ’は、０又は１であり、ここで
ｑ’が０であり、２つの隣接Ｗ原子が一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルより選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡ’はＮであり、
ｑ’が１であり、２つのＷ’がＮであり、そして２つの隣接Ｗ’原子が一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡ’はＮであり、そして
ｑ’が１であり、それぞれのＷ’がＣＲ１０’であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ’原子は、一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルより選択される第二環を形成し；
Ｒ５’は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンより選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、スルフィド、スルホニル、及びスルホンアミドより選択され；
単結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１’、及びＣＲ１１’Ｒ１２’より選択されるか、又はＸ’とＹ’の一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立してＣＲ１１’であり、そして
三重結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１’及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドより選択され；
それぞれのＡ’は、ＣＲ１３’、ＮＲ１３’、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択され；
Ｒ１３’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され；
ｐ’は、０又は１であり、ここで
ｐ’が０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルより選択され、そして
ｐ’が１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；
ここでＲ１１’とＲ１２’がそれぞれフルオロであるならば、そのときＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、及びＲ５’のそれぞれは、フルオロではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１２】
１つの態様において、Ｘ’及びＹ’の少なくとも１つは、Ｏ又はＮＲ１１’より選択されるか、又は少なくとも１つのＡ’は、ＮＲ１３’、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される。
別の態様において、Ｒ１０’は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及びニトロより選択される。
【０１１３】
１つの態様において、Ｚ’は、少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する、６，６−縮合二環式ヘテロアリールである。別の態様において、Ｚ’は、少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する、５，６−縮合二環式ヘテロアリールである。さらなる態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ−［５−（５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド及びＮ−［２−メチル−５−（７Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドのような、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエニルを含む。
【０１１４】
１つの態様において、Ｚ’は、２つのＮヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールである。別の態様において、式Ｉの化合物は、ピラジニル又はピリジジニルを含む。さらなる態様は、Ｎ−［５−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド及びＮ−［５−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドより選択される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１５】
１つの態様において、Ｚ’は、イミダゾリルのような、少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。さらなる態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、及びＮ−［２−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドより選択される。別の態様は、Ｎ−［２−メチル−５−［５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］１，３−チアゾール−２−イル］フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−５−［５−（ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−［２−メチル−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）１，３−チアゾール−２−イル］フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、Ｎ−（２−メチル−５−１，３−チアゾール−２−イル−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド、及び４−メチル−２−［４−メチル−３−［［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］アミノ］フェニル］１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルより選択されるもののような、Ｚ’がチアゾリルである式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
１つの態様において、Ｒ２’は、Ｚ’である。別の態様において、Ｒ３’は、Ｚ’である。１つの態様において、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ水素である。１つの態様において、Ｒ５’は、メチルである。別の態様において、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’及びＲ９’は、それぞれ水素である。さらなる態様において、Ｘ’はＯであり、ＹはＣＨ２である。
【０１１７】
別の態様において、少なくとも１つのＡ’はＮであり、ｐ’は１である（例えば、ピリジル）。１つの態様において、少なくとも１つのＡ’はヘテロ原子であり、ｐ’は０である。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、式ＶＩＩ：
【０１１９】
【化２４】
2010537967.tif 000026
【０１２０】
［式中：
それぞれのＶ’は、ＣＲ１４’及びＮより独立して選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオより選択され、
但し、Ｒ２’又はＲ３’のいずれか一方は、Ｚ’；
【０１２１】
【化２５】
2010537967.tif 000027
【０１２２】
であり、
それぞれのＷ’は、ＣＲ１０’、ＮＲ１０’、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択され、ここでＲ１０’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され、又は
２つの隣接Ｗ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；
ｑ’は、０又は１であり、ここで
ｑ’が０であり、２つの隣接Ｗ原子が一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルより選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡ’はＮであり、
ｑ’が１であり、２つのＷ’がＮであり、そして２つの隣接Ｗ’原子が一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡ’はＮであり、そして
ｑ’が１であり、それぞれのＷ’がＣＲ１０’であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ’原子は、一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルより選択される第二環を形成し；
Ｒ５’は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンより選択され；
単結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１’、及びＣＲ１１’Ｒ１２’より選択されるか、又はＸ’とＹ’の一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立してＣＲ１１’であり、そして
三重結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１’及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドより選択され；
それぞれのＡ’は、ＣＲ１３’、ＮＲ１３’、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択され；
それぞれのＲ１３’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され；
Ｒ１４’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され；
ｐ’は、０又は１であり、ここで
ｐ’が０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルより選択され、そして
ｐ’が１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；そして
ここでＲ１１’とＲ１２’がそれぞれフルオロであるならば、そのときＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、及びＲ５’のそれぞれは、フルオロではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【０１２４】
【化２６】
2010537967.tif 000028
【０１２５】
［式中：
Ｖ’は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２’は、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾール、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、プリニル、及びキノキサリニルより選択され；ここでＲ２’は、１以上のＲ１５’で置換されていてもよく；
Ｒ１５’は、アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリールより選択され得て、ここでＲ１５は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、及びヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３’は、水素、メチル、及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルより選択され；そして
Ｒ１６’は、アリール及びヘテロシクリルより選択され、ここでＲ１６’は、Ｒ１６で置換されていてもよく；
Ｒ１７’は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオより選択され、ここでＲ１７’は、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、式ＩＸ：
【０１２７】
【化２７】
2010537967.tif 000029
【０１２８】
［式中：
Ｖ’は、Ｎ及びＣＨより選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィド、及びチオより選択され、
但し、Ｒ２’又はＲ３’のいずれか一方は、Ｚ’；
【０１２９】
【化２８】
2010537967.tif 000030
【０１３０】
であり、
それぞれのＷ’は、ＣＲ１０’、ＮＲ１０’、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択され、ここでＲ１０’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され、又は
２つの隣接Ｗ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；
ｑ’は、０又は１であり、ここで
ｑ’が０であり、２つの隣接Ｗ原子が一緒になって、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びオキサゾロピリジルより選択される二環を形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡ’はＮであり、
ｑ’が１であり、２つのＷ’がＮであり、そして２つの隣接Ｗ’原子が一緒になってキノキサリニルを形成するならば、そのとき少なくとも１つのＡ’はＮであり、そして
ｑ’が１であり、それぞれのＷ’がＣＲ１０であるならば、そのとき２つの隣接Ｗ’原子は、一緒になって、５若しくは６員へテロアリールと５若しくは６員ヘテロシクリルより選択される第二環を形成し；
Ｒ５’は、アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロゲンより選択され；
Ｒ６’、Ｒ８’、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、スルフィド、スルホニル、及びスルホンアミドより選択され；
単結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１１’、及びＣＲ１１’Ｒ１２’より選択されるか、又はＸ’とＹ’の一方は、直結合であってもよく、
二重結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれ独立してＣＲ１１’であり、そして
三重結合によって結合するとき、Ｘ’とＹ’は、それぞれＣであり；
それぞれのＲ１１’及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、及びスルフィドより選択され；
それぞれのＡ’は、ＣＲ１３’、ＮＲ１３、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択され；
それぞれのＲ１３’は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、アミジノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキサミド、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロ、スルフィド、スルホンアミド、及びスルホニルより選択され；
ｐ’は、０又は１であり、ここで
ｐ’が０であるならば、そのとき２つの隣接Ａ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、６員へテロアリール、及び６員ヘテロシクリルより選択され、そして
ｐ’が１であるならば、そのとき２つの隣接Ａ’原子は、一緒になって縮合第二環を形成することができて、ここで第二環は、アリール、５若しくは６員へテロアリール、及び５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；
ここでＲ１１’とＲ１２’がそれぞれフルオロであるならば、そのときＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、及びＲ５’のそれぞれは、フルオロではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、式Ｘ：
【０１３２】
【化２９】
2010537967.tif 000031
【０１３３】
［式中：
Ｖ’は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２’は、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、１，４−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、２−ピリジル、３−メチルイミダゾール−４−イル、３−ピリジル、４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−ピリジル、４−チア−１，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２，５，７−トリエン−７−イル、５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イル、５−（ピラゾール−１−イルメチル）チアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン−４−イル、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チアゾール−２−イル、５−アミノ−２−ピリジル、５−アミノピラジン−２−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−アミノ−２−ピリジル、６−アミノピリダジン−３−イル、７Ｈ−プリン−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、キノキサリン−２−イル、及びチアゾール−２−イルより選択され；
Ｒ３’は、水素、メチル、及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルより選択され；そして
Ｒ１６’は、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−２−ピリジル、３，５−ジメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、及び２−ピリジルより選択される］の化合物、又は医薬的に許容される塩に関する。
【０１３４】
Ｂ．合成スキーム
加えて、式Ｉ（又は式ＩＡ）の化合物は、スキーム１〜５において以下に記載の一般的な合成法より合成することができる。以下の一般法に従って合成されるもののような、式Ｉの化合物は、それ自体さらに誘導化されて、式Ｉの他の化合物を生成し得ると理解されたい。以下のスキームは、例示にすぎないことを意味し、当業者には、その実行可能な組合せが理解されよう。
【０１３５】
標準条件を使用して、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下でのハロゲン化物又はトシラート（２）のような求電子性のベンジル化合物との反応によって、化合物１（スキームＩＡ）のアニリン又はフェノール（Ｘ＝Ｏ、Ｎ）をアルキル化することができる。水性エタノール及び水酸化ナトリウムのような標準条件を使用する、対応するエステル（３）の加水分解により、カルボン酸（４）を生じる。例えば、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩと任意選択的にジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような三級塩基といった、カップリング／脱水剤の存在下での（４）とアニリン（５）の反応によって、アミド結合形成を達成する。あるいは、酸（４）は、塩化チオニル又はクロロギ酸イソプロピルのような試薬で、それぞれ活性化酸クロリド又は酸無水物へ変換してから、同様の三級有機塩基を使用してアニリン（５）とさらに反応させることができる。得られるボロン酸アリール（６）は、例えば、Ｐｄ（０）分子種（例、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）とＣｓ２ＣＯ３との Suzuki カップリングのような遷移元素媒介変換を使用して、（７）のようなアリール又はヘテロアリールのハロゲン化物又はトリフレートへ還元付加することができる。得られる化合物Ｉ−Ａは、Ｙ＝ＣＲ１１Ｒ１２である式Ｉの化合物に対応する。化合物４とのアミドカップリング工程（スキーム１Ａにあるような）において代わりのアニリン（８）を利用すること以外は同様の合成順序を使用して、式Ｉ−Ｂの化合物を得る（スキーム１Ｂ）。
【０１３６】
スキーム１
【０１３７】
【化３０】
2010537967.tif 000032
【０１３８】
式ＩＡの化合物はまた、スキーム２に概略される代わりの順序を利用して合成することができて、ここでは合成の最終工程が求電子試薬（９）とボロン酸エステル又は有機亜鉛（１０）の間の遷移金属媒介性の Suzuki 又は Negishi カップリングである。アリール又は複素環（９）は、化合物４より、スキーム１Ａに示すのと同じやり方で適正なカルボン酸誘導体との反応によって合成することができる。
【０１３９】
スキーム２
【０１４０】
【化３１】
2010537967.tif 000033
【０１４１】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、アリールアルキン（１１）、ニトリル（１２）、又はアルデヒド／ケトン／酸（１３）を式（Ｉ）のＺ環への出発点として利用する、多様な他の方法（スキーム３）より合成することができる。例えば、アルキンは、例えば、それぞれ、アジド及びジアゾ試薬との反応による、トリアゾール（Bock et al. Eur. J. Org. Chem. 51-68 (2006)）及びピラゾール（Fulton et al. Eur. J. Org. Chem. 1479-1492 (2005)）のような環への有用な前駆体である。ニトリルは、チアゾールや他の複素環への出発材料として有用である（Collier, S. J.; Langer, P., Science of Synthesis, 19: 411 (2004)）。アルデヒドとケトンは、限定されないが、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンが含まれる、多様な複素環（Nakamura, et al., J. Med. Chem. 46: 5416-5427 (2003)）への前駆体として使用することができる。カルボン酸とその誘導体は、例えば、ベンゾイミダゾール又はベンゾチアゾールのような多様な複素環へ変換することができる。
【０１４２】
スキーム３
【０１４３】
【化３２】
2010537967.tif 000034
【０１４４】
スキーム４に示すように、ＸとＹがともにＣＲ１１Ｒ１２であるとき、式（Ｉ）の化合物の亜集合、（Ｉ−Ｃ）は、化合物１４（これは、スキーム１〜３において上記にすでに記載した方法より構築することができる）より合成することができる。スキームＩに記載したような標準的なアミド結合形成反応条件を使用する、アニリン（１４）の酸（１５）とのカップリングに、得られる化合物１６のアルケン（１７）へのパラジウム（０）媒介性ヘック（Heck）型カップリングを続ける。このカップリングにより、式Ｉ−Ｃの不飽和化合物を生じる。接触水素化のような方法を使用するＩ−Ｃのさらなる還元により、式Ｉ−Ｄの飽和化合物を得る。式Ｉ−Ｃ又はＩ−Ｄの化合物はまた、アルキン（１８）との Sonogashira カップリングによって合成されるアルキン中間体を介して化合物１９を得てから、これをＩ−Ｃ又はＩ−Ｄのいずれか一方へさらに還元して構築することができる（スキーム４Ｂ）。
【０１４５】
スキーム４
【０１４６】
【化３３】
2010537967.tif 000035
【０１４７】
式Ｉ−Ｅの化合物は、スキーム５に概略される合成経路を利用して構築することができる。ホウ水素化ナトリウムのような試薬を使用する、アルデヒド又はケトン（２０）のアニリン（２１）との還元アミノ化によって、ベンジル酸アミン（２２）を生じる。次いで、（２２）をスキーム１に記載のような加水分解条件へ処して酸（２３）をもたらし、これをスキーム１に記載のようにアニリン（５）へカップリングさせて、アミド（２４）を生成することができる。スキーム１に記載の条件を使用するアリール又はヘテロアリール誘導体（７）への遷移金属媒介カップリングにより、式Ｉ−Ｅの化合物の生成を生じる。
【０１４８】
スキーム５
【０１４９】
【化３４】
2010537967.tif 000036
【０１５０】
式Ｉ−Ｆの化合物の合成をスキーム６に示す。ホウ水素化ナトリウム（Ｒ１２＝Ｈ）のような試薬を使用する、ケトン又はアルデヒド（２０）のヒドリド還元により、アルコール（２５）を得る。あるいは、グリニャール試薬又は有機リチウム試薬：Ｒ１２−Ｍを使用する（１８）への有機金属付加により、アルコール（２５）を得る。（２５）のアルコール（２６）との Mitsunobu 反応により、エーテル（２７）を得る。あるいは、アルコール（２５）は、塩化メシル及び塩基との反応によって、中間体ハロゲン化物（ＰＸ３のような試薬を使用する）又はメシレートのような他の脱離基へ変換することができる。アルコール（２６）の（２５）での後続のアルキル化は、水素化ナトリウムのような多様な塩基で実施し得て、（２７）を得る。スキーム５の化合物２２について記載したように、化合物２７の一連の変換を利用して、式Ｉ−Ｆの化合物を入手することができる。
【０１５１】
スキーム６
【０１５２】
【化３５】
2010537967.tif 000037
【０１５３】
ＩＩ．医薬組成物
本開示はまた、１以上の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬内、及び非経口（例、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）投与に適したものが含まれるが、最も適切な投与形式は、どの所与の場合でも、治療される状態の度合い及び重症度と、使用される特別な化合物の性質に依存するものである。
【０１５４】
１つの態様において、化合物又は医薬組成物は、温血動物のような被検者へ投与される。別の態様において、温血動物は、ヒトのような哺乳動物である。
経口投与に適した製剤は、所定量の化合物を散剤又は顆粒剤としてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、薬用ドロップ剤、又は錠剤のように、離散単位において；水系又は非水系液体中の溶液剤又は懸濁液剤として；又は水中油型若しくは油中水型の乳剤として提示されてよい。示されるように、そのような製剤は、活性化合物と担体又は賦形剤（これが１以上の副成分を構成する場合もある）を結び付ける工程が含まれる、どの好適な調剤法によって調製してもよい。担体は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で許容されなければならず、レシピエントに有害であってはならない。担体は、固体又は液体、又はその両方であってよく、単位用量製剤（例えば、錠剤）として化合物とともに製剤化されてよく、それは約０．０５重量％〜約９５重量％の活性化合物を含有し得る。他の化合物を含めて、他の薬理活性物質も存在してよい。本発明の製剤は、諸成分を混合することに関連する、よく知られた調剤技術のいずれによっても調製してよい。
【０１５５】
固体組成物では、慣用の無毒の固体担体に、例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウム、等が含まれる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載のような活性化合物と任意選択の医薬アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール、等のような賦形剤に溶解する、分散させる、等によって調製して、それにより溶液剤又は懸濁液剤を生成することができる。一般に、好適な製剤は、液体又は微細化した固体、又はその両方の担体と活性化合物を均一かつ緊密に混合してから、必要ならば、その産物を成型することによって調製し得る。例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、任意選択的に１以上の補助成分とともに圧縮又は成型することによって調製し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由浮遊型の化合物を任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性／分散剤（複数）と混合して、好適な機械において圧縮することによって調製し得る。成型錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を好適な機械において成型することによって作製し得る。
【０１５６】
頬内（舌下）投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に化合物を含んでなる薬用ドロップ剤と、ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に化合物を含んでなるトローチ剤が含まれる。
【０１５７】
非経口投与に適した本発明の製剤は、企図されるレシピエントの血液とほぼ等張である、化合物の無菌水調製物を含む。これらの調製物は静脈内投与されるが、投与は、皮下、筋肉内、又は皮内の注射によって実施されてもよい。そのような調製物は、簡便には、化合物を水と混合して、得られる溶液を無菌にして血液と等張にすることによって調製し得る。本発明による注射用組成物は、約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有してよい。
【０１５８】
直腸投与に適した製剤は、単位用量の坐剤として提示される。これらは、１以上の慣用の固体担体、例えば、ココア脂と化合物を混合してから、得られる混合物を成型することによって調製し得る。
【０１５９】
皮膚への局所適用に適した製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、又はオイル剤の形態を取ってよい。使用し得る担体及び賦形剤には、ヴァセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれらの２以上の組合せが含まれる。一般に、活性化合物は、組成物の約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％〜約２％の濃度で存在する。
【０１６０】
投与される活性化合物の量は、治療される被検者、被検者の体重、投与のやり方、及び処方医の判断に依存してよい。例えば、投薬スケジュールには、被包化化合物を約１０μｇ〜約１００ｍｇの認知（perceived）投与量で１日又は半日投与することを伴ってよい。別の態様では、被包化化合物のある用量を月ベース又は年ベースのように間欠的に投与することを利用してよい。被包化は、作用部位への接近を容易にして、有効成分の同時投与を可能にして、理論上は、相乗効果をもたらす。標準的な投薬レジメンに準拠して、医師は、最適投与量を容易に決定して、そのような投与量を達成するために投与を容易に変更することができるものである。
【０１６１】
本明細書に開示する化合物又は組成物の治療有効量は、該化合物の治療有効性によって測定することができる。本発明の化合物は、約１μｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び約５００μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇといった、１日約１μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与してよい。しかしながら、この投与量は、患者の要求条件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に依存して変化してよい。１つの態様において、開示化合物の治療有効量は、約０．００１μＭ〜約１００μＭ、例えば、約１μＭ〜約２０μＭの範囲に及ぶ最高血漿濃度を確実にするのに十分である。例えば、動物試験に従って決定される予備用量と、投与量のヒト投与へのスケール調整は、当該技術分野で受け入れられた実践に従って実施する。
【０１６２】
毒性と治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）とＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養又は実験動物における標準的な創薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、それは比：ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。
【０１６３】
治療有効量は、はじめは、細胞培養アッセイより推定することができる。細胞培養アッセイ又は動物モデルにおいて決定されるようなＩＣ５０（即ち、症状の半最大阻害を達成する治療剤の濃度）が含まれる循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて用量を定式化してよい。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定してよい。どの特別な投与量の効果も、好適なバイオアッセイによってモニタリングすることができる。投与量の例は：約０．１ｘＩＣ５０、約０．５ｘＩＣ５０、約１ｘＩＣ５０、約５ｘＩＣ５０、１０ｘＩＣ５０、約５０ｘＩＣ５０、及び約１００ｘＩＣ５０である。
【０１６４】
細胞培養アッセイ又は動物試験より得られるデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を定式化するときに使用することができる。ある動物モデルにおいて達成される治療上有効な投与量を、当該技術分野で知られた変換因子を使用して、ヒトが含まれる別の動物での使用に変換することができる（例えば、Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4): 219-244(1966) と等価表面積投与量因子（Equivalent Surface Area Dosage Factors）についての表１を参照のこと）。
【０１６５】
表１
【０１６６】
【表１】
2010537967.tif 000038
【０１６７】
そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんど又は全くないＥＤ５０が含まれる循環濃度の範囲内にある。投与量は、この範囲内で、利用する剤形と利用する投与経路に依って変動してよい。一般に、治療有効量は、被検者の年齢、状態、及び性別、並びに被検者の医学的状態の重症度に伴って変動してよい。投与量は、医師によって決定されて、必要ならば、観察される治療効果に適合するように調整してよい。
【０１６８】
１つの態様は、式Ｉの化合物の被検者への投与を放射線治療とともに提供する。別の態様では、本明細書に開示されるような化合物、又はその医薬的に許容される塩又は水和物を１以上の治療薬剤と組み合わせて投与する。治療薬剤は、本明細書に開示する化合物と別々に、連続的に、又は同時に投与することができる。組合せ療法の投与量範囲は、単独療法のそれに比例してよい。
【０１６９】
治療薬剤（複数）は、化合物単独の投与に対して相加的又は相乗的な価値を提供することができる。治療薬剤は、例えば、以下からなる群より選択され得る：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５−フルオロウラシル及びテガフールのような）のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）と他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えばＣＤＫ阻害剤（例、フラボピリドール）が含まれる細胞周期阻害剤と細胞周期チェックポイント（例、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼと有糸分裂及びサイトキネシス調節に関与する他のキナーゼ（例、有糸分裂キネシン）の阻害剤；及び、他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤；並びに
（ｘｉ）エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、及びエンドセリンＡ及びＢアンタゴニストが含まれる、エンドセリンアンタゴニスト；例えば、ＺＤ４０５４及びＺＤ１６１１（ＷＯ９６／４０６８１）、アトラセンタン、及びＹＭ５９８。
【０１７０】
式Ｉの化合物は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＨｅｄｇｅｈｏｇ経路阻害の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用であり得る。
【０１７１】
ＩＩＩ．使用の方法
ある態様において、本発明の化合物及び組成物は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害するための方法において有用であり得る。本明細書に開示するのは、細胞の分化、増殖を抑える、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼすための方法であり、該方法は、それを必要とする被検者へ本発明の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる。Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害することは、この経路により単独又は一部媒介される疾患又は医学的状態を治療するのに有用な方法を提供する。これらの疾患には、癌と他の増殖性疾患が含まれる。
【０１７２】
主たる注目は癌に対してであるが、Ｈｅｄｇｅｈｏｇアンタゴニストは、乾癬の症状を抑えることも示されている（Tas et al. Dermatology 209:126-131 (2004)）。乾癬は、皮膚の病変及びプラークを典型的には特徴とする慢性皮膚疾患であり、現行では、その病因について十分には明確化されていないものの、自己免疫疾患であると理解されている。本発明の化合物は、それ自体で、乾癬を有する被検者に対して有益な効果を及ぼすと期待される。
【０１７３】
従って、１つの態様は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害するための方法を提供し、該方法は、そのことを必要とする被検者へ開示の化合物又は医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる。別の態様は、細胞の増殖、分化を抑える、及び／又は間質の微小環境調節に影響を及ぼすための方法を提供し、該方法は、それを必要とする被検者へ開示の化合物又は医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる。１つの態様において、細胞は、間質細胞である。別の態様において、細胞は、癌細胞である。さらなる態様において、細胞は、癌幹細胞のような幹細胞である。
【０１７４】
１つの態様において、間質の微小環境調節は、血管の調節を含む。別の態様において、間質の微小環境調節は、間質細胞におけるＨｅｄｇｅｈｏｇ経路のダウンレギュレーションを含む。さらなる態様において、間質細胞は、線維芽細胞である。
【０１７５】
１つの態様では、細胞の増殖、分化、及び／又は間質の微小環境調節が、その予防を必要とする被検者へ開示の化合物又は医薬組成物の治療有効量を投与することによって予防される。本明細書に使用されるように、「予防」又は「予防すること」は、所与の疾患又は障害を獲得するリスクの低下を意味する。
【０１７６】
また開示されるのは、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路阻害により単独又は一部媒介される疾患又は医学的状態を治療するための方法であり、該方法は、それを必要とする被検者へ本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる。
【０１７７】
１つの態様において、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害、又はその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を意味する。別の態様において、「治療」又は「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能ではない、少なくとも１つの測定可能な身体変数の改善を意味する。なお別の態様において、「治療」又は「治療すること」は、身体的に（例、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例、身体変数の安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害の進行を阻害することを意味する。なお別の態様において、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを意味する。
【０１７８】
１つの態様において、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路阻害により単独又は一部媒介される疾患又は医学的状態は、癌に関連している。例示の疾患又は状態には、限定されないが、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫、白血病、膠芽腫、前立腺、膵臓、卵巣、メラノーマ、乳房、結腸、肺、食道、胃、胆嚢、肝細胞の癌と多発性骨髄腫が含まれる。このように、本発明の化合物及び組成物は、抗癌活性のような、抗増殖活性を保有する。
【０１７９】
別の態様において、疾患又は医学的状態は、乾癬である。さらなる態様において、乾癬は、本発明の化合物を１以上の抗乾癬剤と組み合わせて投与することによって治療することができる。
【０１８０】
１つの態様において、被検者は、ＰＴＣＨ機能欠損型表現型、ＳＭＯ機能獲得型表現型、又はＨｅｄｇｅｈｏｇ機能獲得型表現型からなる群より選択される表現型を有するとして特徴付けられる。
【実施例】
【０１８１】
実験、手順、実施例、及び中間体についての以下の記載は、本発明の態様を例示することを企図していて、限定的であることを決して企図しない。
本発明の化合物は、有機合成の技術分野の当業者によく知られたいくつかのやり方で製造することができる。より具体的には、本発明の化合物は、本明細書に記載する反応及び技術を使用して製造してよい。以下に記載する合成法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の時間、及び後処理手順の選択が含まれる、提起するすべての反応条件は、他に示さなければ、その反応に標準的な条件であるように選択することができると理解されたい。有機合成の技術分野の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が提起する試薬及び反応と適合可能であるべきであると理解されよう。反応条件と適合可能でない置換基は、当業者に明らかであるので、代わりの方法が示唆される。
【０１８２】
加えて、本明細書において以下に収載する化合物は、個々別々の態様であると企図されて、これらの化合物において図示されるどの置換も、本明細書に記載される属構造（例えば、式Ｉ〜ＩＶ）へ適用可能な特別な置換として別個に同定可能であると企図される。
【０１８３】
実施例の出発材料は、市販品を利用可能であるか又は既知の材料より標準法によって容易に製造される。以下の実施例において、諸条件は、他に示さなければ、以下の通りである：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示す；各種操作は、他に示さなければ、約１８〜２５℃の範囲のように、室温（ＲＴ）又は周囲温度で行う；
（ｉｉ）溶液は、例えば、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥させて；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（例えば、約４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に、例えば、約６０℃までの浴温で使用して行う；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過はＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により追跡して、反応時間は例示のためにのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルのデータを使用して分析した；
（ｖｉ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも入念なプロセス開発によって入手し得るものではない；より多くの材料が望まれるならば、製造を繰り返すことができる；
（ｖｉｉ）示す場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、主要な診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形式であり、ｄ６−ＤＭＳＯにおいて３００又は４００ＭＨｚのいずれかで決定する、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、当該技術分野でのその通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｘ）化合物の精製は、以下の方法の１以上を使用して行うことができる：
ａ）順相シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー；
ｂ）Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離システムを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー：２０〜８０ｍＬ／分のような流速でのＲｅｄｉＳｅｐ順相フラッシュカラム（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ）；
ｃ）Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）分離システムを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー；
ｄ）Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣ分離システム：例えば、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱカラム、１００ｘ２０ｍｍ，Ｓ  ５μｍ  １２ｎｍ，溶媒として、水（０．１％トリフルオロ酢酸）及びＭｅＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）、又は水（５％  ＭｅＣＮを含む１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）及びＭｅＣＮ，１０〜２０分の操作；及び
ｅ）標準技術を使用する結晶化又は再結晶。
【０１８４】
本明細書に使用する略語は、以下の化合物、試薬、及び置換基を意味する：酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｓｏｎｉｃ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ｓｈｈリガンド）、パラニトロフェノール（ｐＮｐ）、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化メチレン又はＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、塩化水素（ＨＣｌ）、水素（Ｈ２）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）。
【０１８５】
実施例１
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１ａ．４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸エチル
４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１５ｇ，９０．２７ミリモル）の乾燥ＤＭＡ（３００ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（３１．２ｇ，２２５．６７ミリモル）と２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２９．６ｇ，１８０．５３ミリモル）を少量ずつ加えた。この溶液を室温で７日間撹拌した。この反応物を９００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３へ撹拌しながら注いだ。沈殿を濾過して取り、水（５００ｍＬ）に次いで１：１  ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。得られる固形物を初めは吸引により、次いで真空オーブンにおいて５５℃で一晩乾燥させて、表題化合物（２６ｇ，未精製）を白い固形物として得た。１日後に、濾液の再濾過によって第二のバッチを入手した。この結晶性の生成物を水に続いて１：１  ヘキサン：Ｅｔ２Ｏで洗浄して、初めは吸引で、次いで５５℃の真空オーブンにおいて乾燥させて、さらに６．４３ｇ（２８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (td, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。MS (M+H+) = 258。
【０１８６】
１ｂ．４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸エチル（２６ｇ，９０．２７ミリモル、上記からのバッチ１）のＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）スラリーへＮａＯＨ（２．５Ｍ）（５１．１ｍＬ，１２７．７５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。より多くのＮａＯＨ（１００ｍＬ，２Ｍ）を加えて、この反応物を再び一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮してから、水で１００ｍＬへ希釈して、１０％  ＨＣｌで約６のｐＨへ酸性化した。沈殿を採取し、水で洗浄し、吸引で乾燥させてからＥｔ２Ｏで洗浄し、吸引で乾燥させて、表題化合物（９．３５ｇ，４５％）を得た。濾液を１０％  ＨＣｌでさらに酸性化し、濾過し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、吸引で乾燥させて、より多くの生成物（１．６１７ｇ，８％）を得た。合計収率＝５３％。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.83 (td, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 5.25 (s, 2H)。MS (M+H+) = 230。
【０１８７】
１ｃ．４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニルボロン酸
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（３００ｍｇ，１．３１ミリモル）、ＨＡＴＵ（５２２ｍｇ，１．３７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．４５７ｍＬ，２．６２ミリモル）へＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。５０℃で１時間撹拌後、この混合物を冷やして、３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸（１９８ｍｇ，１．３１ミリモル）を加えた。反応物を５０℃まで６時間再加熱し、追加当量の３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸を加えて、この反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）へ注いだ。沈殿を濾過し、水に続いてＥｔ２Ｏで洗浄し、吸引で乾燥させて、表題化合物（４３４ｍｇ，９２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.90 (td, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。MS (M+H+) = 363。
【０１８８】
１ｄ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ，０．４１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．９３ｍｇ，０．０２ミリモル）、及び４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（２６ｍｇ，０．１８ミリモル）の混合物を窒素でパージした後で、脱気したジオキサン（６９０μＬ）及び水（２３０μＬ）を加えて、マイクロ波において１５０℃で４０分間加熱した。冷却後、水層をピペットで除去し、有機層をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈して、０．２μｍフィルターに通して濾過した。濾液を１ｍＬの容量へ濃縮して、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２０〜７５％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製した。この画分を濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物（１９ｍｇ，０．０４９ミリモル、３５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) 12.11 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (td, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。MS (M+H+) = 385。
【０１８９】
以下の実施例２〜２８は、市販の出発材料を利用して、実施例１に類似したやり方で製造した：
【０１９０】
【表２−１】
2010537967.tif 000039
【０１９１】
【表２−２】
2010537967.tif 000040
【０１９２】
【表２−３】
2010537967.tif 000041
【０１９３】
【表２−４】
2010537967.tif 000042
【０１９４】
【表２−５】
2010537967.tif 000043
【０１９５】
【表２−６】
2010537967.tif 000044
【０１９６】
実施例２９
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
実施例２９は、実施例１に類似したやり方で、又は以下に記載の方法を利用することによって製造することができる：
２９ａ．２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
５００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子と４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ，３０．２８ミリモル）を入れた。この容器を０℃へ冷やして、ＥｔＯＨ（７６ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ（２３．５８ｍＬ，６０５．５２ミリモル）、及びオキサルアルデヒド（水中４０％）（１７．２９ｍＬ，１５１．３８ミリモル）を加えた。次いで、得られる混合物を室温で４８時間撹拌した後に真空で濃縮して、粗製イミダゾールを得た。この粗製固形物を水（３００ｍＬ）で洗浄して、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２．８１ｇ，４５．７％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H) 8.48 (d, 1H) 8.11 (d, 1H) 7.53 (d, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.02 (s, 1H) 2.45 (s, 3H)。MS (M+H+) = 204。
【０１９７】
２９ｂ．５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン
２５０ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３．３２ｇ，１６．３４ミリモル）、及びＭｅＯＨ（１６３ｍＬ）を入れた。次いで、パラジウム担持活性炭（５００ｍｇ，１０重量％）を加えて、この容器を水素でパージして、バルーンを使用して水素の雰囲気下に置いた。この混合物をそのまま２４時間撹拌した後に窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのベッドに通して濾過して、真空で濃縮した。粗製アニリンをＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）に溶かして、１０ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を加えた。Ｅｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）を加えて、生成物を塩酸塩として沈殿させた。得られる固形物を真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（３．８８ｇ，９６％）を塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.77-7.65 (m, 4H) 7.44 (d, 1H) 2.34 (s, 3H)。MS (M+H+) = 174。
【０１９８】
２９ｃ．塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル
ＴＨＦ（１９０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０７４ｍＬ，０．９５ミリモル）中の４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（２．１８１ｇ，９．５１ミリモル）へ塩化オキサリル（８．３３ｍＬ，９５．１４ミリモル）を室温で滴下した。この反応混合物を５０℃まで４時間加熱してから、そのまま室温へ冷やした。この混合物を濃縮してからＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物の塩酸塩（２．７０ｇ，１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.76 (br s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 5.14 (s, 2H)。
【０１９９】
２９ｄ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１Ｌ丸底フラスコに磁気撹拌子、塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル塩酸塩（１１．８６ｇ，４１．７３ミリモル）、ＤＣＭ（１０４ｍＬ）、ピリジン（１０４ｍＬ）を入れてから、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン塩酸塩（８．７５ｇ，４１．７３ミリモル）を加えた。この容器に還流冷却器を取り付けて、得られる反応混合物を撹拌しながら５０℃まで一晩加熱した。この容器をそのまま室温へ冷やして、溶媒を真空で除去した．粗製残渣を１０％  ＮａＯＨ（約２５０ｍＬ）で洗浄して、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル（約１００ｇ）上にプレ吸着させて、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、純粋な生成物をオフホワイトの固形物として得た。入手した固形物を２０ｍＬのＭｅＯＨより再結晶させ、真空濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（１０．４５ｇ，６５．１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H) 9.84 (s, 1H) 8.59 (d, 1H) 7.98 (d, 2H) 7.90 (s, 1H) 7.85 (t, 1H) 7.72 (d, 1H) 7.54 (d, 1H) 7.39-7.31 (m, 2H) 7.16 (d, 2H) 7.11 (br s, 2H) 5.28 (s, 2H) 2.23 (s, 3H)。MS (M+H+) =385。
【０２００】
実施例３０
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
実施例３０は、実施例１に類似したやり方で、又は以下に記載の以下の方法を利用することによって製造することができる：
３０ａ．２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−メチル−３−ニトロ安息香酸（４ｇ，２２．０８ミリモル）、ベンゼン−１，２−ジアミン（２．３８８ｇ，２２．０８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（７．７１ｍＬ，４４．１６ミリモル）をＤＭＦ（２７．６ｍＬ）に入れて、茶褐色の溶液を得た。この溶液を氷水浴で冷やして、ＨＡＴＵ（８．８２ｇ，２３．１９ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この溶液を５００ｍＬの水へ加えて、０．５時間撹拌した。濾過により、淡黄色の固形物を得た。この固形物を２００ｍＬ丸底フラスコに入れ、酢酸（１００ｍＬ）を加えて、黄色い懸濁液を得た。この反応物を８５℃まで１時間加熱した。この反応物を減圧で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。濾過により、表題化合物を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 7.24 (dd, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.78 (s, 1H)。
【０２０１】
３０ｂ．５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．０ｇ，１９．７４ミリモル）と塩化鉄（ＩＩＩ）（６．４０ｇ，１．９７ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に入れて、黄色い懸濁液を得た。この混合物を７５℃まで２０分間加熱した後で、ヒドラジン（２１．２５ｍＬ，２３６．９１ミリモル）を加えた。この反応物をその温度で２時間撹拌し続けた。固体残渣を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣へ水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。合わせた有機層の分配、ＤＣＭ（２Ｘ３０ｍＬ）での抽出、及び乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）に濃縮を続けて、粗生成物を得た。この粗生成物へＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて、これを０．５時間撹拌して、濾過を続けて、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 12.64 (br s, 1H)。
【０２０２】
３０ｃ．Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（１．５４０ｇ，６．７２ミリモル）をＤＣＭに入れて、白い懸濁液を得た。ＳＯＣｌ２（０．９８１ｍＬ，１３．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮して、塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルを得た。この残渣へピリジン（２０ｍＬ）を加えて、５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（１．５ｇ，６．７２ミリモル）を加えた。この反応物を６０℃まで１時間加熱した。ピリジンを減圧で除去して、この残渣へ飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２Ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層の濃縮によって、粗生成物を得た。この固形物を温ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かして、４℃へ冷却後、沈殿を採取して、表題化合物（０．８９４ｇ，収率３１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。MS (M+H+) = 435。
【０２０３】
実施例３１
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
３１ａ．Ｎ−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（２．０５ｇ，８．９４ミリモル）、４−アミノ−３−メチルベンズアミド（１．４１０ｇ，９．３９ミリモル）、及びＨＡＴＵ（３．５７ｇ，９．３９ミリモル）へＤＩＰＥＡ（４．６９ｍＬ，２６．８３ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃まで１０時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨへ注いだ。沈殿を水に続いてＥｔ２Ｏで洗浄してから吸引で乾燥させて、表題化合物（２．６２ｇ，８１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。MS (M+H+) = 362。
【０２０４】
３１ｂ．３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（６７．８ｍＬ）中のＮ−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（２．４５ｇ，６．７８ミリモル）へＤＭＦ−ジメチルアセタール（２．７２ｍＬ，２０．３４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で５時間、次いで４５℃で２４時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やしてから１．５ｍＬまで濃縮して、１０ｍＬの塩水へ注いだ。沈殿を濾過し、水に次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、吸引で乾燥させて、表題化合物（２．３８０ｇ，９３％）を得た。1H NMR (d3-MeOD) δ 8.56 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。MS (M+H+) = 377。
【０２０５】
３１ｃ．３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸
ＭｅＯＨ（７９ｍＬ）及び水（１９．７０ｍＬ）中の３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸メチル（２．６７ｇ，７．０９ミリモル）へＮａＯＨ（０．４２６ｇ，１０．６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。室温へ冷却後、１０．６４ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌと１００ｍＬの水を加えて、この混合物を冷やした。沈殿を濾過により採取し、水に次いでＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（２．５６ｇ，１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (M+H+) = 363。
【０２０６】
３１ｄ．Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）ベンズアミド
３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸（０．１４５ｇ，０．４０ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１６０ｇ，０．４２ミリモル）、及びベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ，０．４１ミリモル）へＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍＬ，１．２０ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃まで１５時間加熱した。冷却後、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨと９ｍＬの塩水を加えて、この混合物を冷やした。沈殿を濾過し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、吸引で乾燥させて、表題化合物（０．１６５ｇ，９１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.52 (t, 2H), 7.36 (dd, 1H), 716 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。MS (M+H+) = 453。
【０２０７】
３１ｅ．Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
ＡｃＯＨ（２．８７ｍＬ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）ベンズアミド（０．１３ｇ，０．２９ミリモル）を８０℃まで１．５時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、沈殿を濾過し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、吸引で乾燥させて、表題化合物（０．０７７ｇ，６１．８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.85 (td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (M+H+) = 435。
【０２０８】
実施例３２
Ｎ−［５−（２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
３２ａ．Ｎ−（５−ヨード−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて５−ヨード−２−メチルアニリン（５．１７１ｇ，２２．１９ミリモル）、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸、ＨＣｌ（４．９１ｇ，１８．４９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（９．６６ｍＬ，５５．４７ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１４．０６ｇ，３６．９８ミリモル）をＮＭＰ（９２ｍＬ）に溶かして、橙色の溶液を得た。この反応物を７０℃まで１２時間加熱し、その時間の後で、この反応物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）へ注いで、得られる沈殿を真空濾過により取り出した。この濾過ケークを水（２００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で濯ぎ、吸引で乾燥させて、表題化合物（５．５２ｇ，６７％）を薄褐色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H) 5.29 (s, 2H) 7.08 (d, 1H) 7.16 (m, 2H) 7.29-7.43 (m, 1H) 7.50 (dd, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.87 (td, 1H) 7.95 (m, 2H) 8.61 (d, 1H) 9.78 (s, 1H)。MS (M+H+) = 445。
【０２０９】
３２ｂ．Ｎ−［５−（２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル）−２−メチル−フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（５−ヨード−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．４５ミリモル，２００ｍｇ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（２５０ｍｇ，０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ミリモル，５８７ｍｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７ミリモル、７８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波において１２０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を冷却後、水（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加えた。ピペットを使用して、水層を除去した。この反応物の有機層を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して残渣を精製して、生成物を得た。濃縮した残渣をＨＣｌ（２ｍＬ，ジオキサン中４Ｎ）で酸性化した。この酸性溶液の真空での濃縮によって、表題化合物の塩酸塩（１７０ｍｇ，７０％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3H) 2.41 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 5.43 (s, 2H) 7.13-7.28 (m, 3H) 7.36 (d, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.59-7.71 (m, 1H) 7.79 (d, 1H) 8.00 (d, 2H) 8.08-8.29 (m, 1H) 8.75 (d, 1H) 9.87 (s, 1H)。MS (M+H+) = 430。
【０２１０】
以下の実施例３３〜３７は、市販の出発材料を利用して、実施例３２に類似したやり方で製造した：
【０２１１】
【表３】
2010537967.tif 000045
【０２１２】
実施例３８
Ｎ−（２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
３８ａ．Ｎ−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸（５６０ｍｇ，１．５５ミリモル）、アセトヒドラジド（２２９ｍｇ，３．０９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１０８０μｌ，６．１８ミリモル）のＤＭＦ（５．１５ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（１１７５ｍｇ，３．０９ミリモル）を加えた。この反応物を一晩撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して残渣を精製して、表題化合物（６４７ｍｇ，９９％）を得た。MS (M+H+) = 419。
【０２１３】
３８ｂ．Ｎ−（２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（５−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（５５０ｍｇ，１．３１ミリモル）、ＰＰｈ３（１０３４ｍｇ，３．９４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（９１８μｌ，５．２６ミリモル）のＭｅＣＮ（１１ｍＬ）溶液へペルクロロエタン（６２２ｍｇ，２．６３ミリモル）を加えた。この反応物を一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して残渣を精製して、表題化合物（１８０ｍｇ，３４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H) 2.58 (s, 3H) 5.30 (s, 2H) 7.18 (d, 2H) 7.37 (ddd, 4.85, 1H) 7.52 (dd, 2H) 7.75 (dd, 1H) 7.86 (td, 1H) 7.91-8.20 (m, 3H) 8.51-8.73 (m, 1H) 9.90 (s, 1H)。MS (M+H+) = 401。
【０２１４】
実施例３９
Ｎ−（５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
３９ａ．４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸メチル
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（１．０ｇ，４．３６ミリモル）、３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（０．７３５ｇ，４．４５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１．７４２ｇ，４．５８ミリモル）のＤＭＦ溶液へＤＩＰＥＡ（２．２８６ｍＬ，１３．０９ミリモル）を加えた。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷却後、この溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）へ注いだ。沈殿を濾過し、水に続いてＥｔ２Ｏで洗浄して、白い固形物を得た。この固形物を吸引で乾燥させて、表題化合物（３８．２％）を一水和物として得た。
【０２１５】
３９ｂ．４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸
４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）安息香酸メチル（６２７ｍｇ，１．６７ミリモル）とＮａＯＨ（１３３ｍｇ，３．３３ミリモル）をＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）と水（４．１７ｍＬ）に溶かし、室温で２０時間、次いで５０℃で１．５時間撹拌した。室温へ冷却後、１Ｍ  ＨＣｌ（３．３ｍＬ）を加えて沈殿を濾過し、水に続いてＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（９９％）を白い固形物として得た。
【０２１６】
３９ｃ．Ｎ−（５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３０重量％）溶液をマイクロ波において１３０℃で７時間加熱した。この反応物を真空で濃縮してから、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜４０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、表題化合物（２７ｍｇ，２６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 5.29 (s, 2H) 7.17 (m, 2H) 7.37 (ddd, 4.85, 1H) 7.42-7.48 (m, 2H) 7.54 (d, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.86 (td, 1H) 7.98 (m, 2H) 8.60 (d, 1H) 9.88 (s, 1H)。MS (M+H+) = 414。
【０２１７】
実施例４０
Ｎ−（２−メチル−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
４０ａ．Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル塩酸塩（６４４ｍｇ，２．６０ミリモル）及び３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（５１５ｍｇ，３．９０ミリモル）のピリジン溶液を１６時間撹拌した。反応混合物の減圧での濃縮によって粗製の残渣を得て、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してこれを精製して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 344。
【０２１８】
４０ｂ．Ｎ−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（１７０ｍｇ，０．５ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（３７．８ｍｇ，０．５４ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（４０．３ｍｇ，０．４３ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）懸濁液をマイクロ波において７０℃で１時間加熱した。沈殿が生成し、これを採取し、ＭｅＯＨと水で洗浄して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 377。
【０２１９】
４０ｃ．Ｎ−（２−メチル−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（１６０ｍｇ，０．４３ミリモル）及び無水酢酸（３４７ｍｇ，３．４７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）溶液をマイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。この反応物を真空で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０〜７０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ，４１％）を得た。1H NMR (d3-MeOD) δ 2.38 (s, 4H) 2.66 (s, 3H) 5.31 (s, 2H) 7.11-7.26 (m, 2H) 7.37-7.50 (m, 2H) 7.66 (d, 1H) 7.83-7.95 (m, 2H) 7.97-8.09 (m, 3H) 8.52-8.62 (m, 1H)。MS (M+H+) = 401。
【０２２０】
実施例４１
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド
４１ａ．４−（３−メトキシベンジルオキシ）安息香酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０ｇ，１３．１５ミリモル）、１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（２．６４ｇ，１３．１５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４．５４ｇ，３２．８６ミリモル）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に加えて、白い懸濁液を得た。この反応物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ，収率９８％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.92 (d, 2H)。
【０２２１】
４１ｂ．４−（３−メトキシベンジルオキシ）安息香酸
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（３−メトキシベンジルオキシ）安息香酸メチル（３．５０ｇ，１２．８５ミリモル）とＬｉＯＨ（１．５３９ｇ，６４．２７ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この反応物を６０℃まで２時間加熱した。室温への冷却と減圧での濃縮の後で、水（１００ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を使用してｐＨを２へ調整すると、その時点で沈殿を観察した。沈殿を濾過により採取して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 12.64 (s, 1H)。
【０２２２】
４１ｃ．３−（４−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−メチルフェニルボロン酸
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（３−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（０．４７ｇ，１．８２ミリモル）、３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸（０．２８８ｇ，１．９１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９５ｍＬ，４．５５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かして、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を０℃へ冷却後、ＨＡＴＵ（０．７２７ｇ，１．９１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温へ温めた後で、これをさらに３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて、濾過により、表題化合物を茶褐色の固形物として得た。MS (M+H+) = 392。
【０２２３】
４１ｄ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいて２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．０８５ｇ，０．５８ミリモル）、３−（４−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−メチルフェニルボロン酸（０．１５ｇ，０．３８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０９４ｇ，０．９６ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈した。窒素を２０分間泡立てて入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４４ｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この反応物を１００℃まで２．５時間加熱した。減圧での濃縮後、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．０２４ｇ，収率１６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.05 (br s, 2H), 7.15 (d, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.84 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 414。
【０２２４】
以下の実施例４２〜５７は、市販の出発材料を利用して、実施例４１に類似したやり方で製造した：
【０２２５】
【表４−１】
2010537967.tif 000046
【０２２６】
【表４−２】
2010537967.tif 000047
【０２２７】
【表４−３】
2010537967.tif 000048
【０２２８】
【表４−４】
2010537967.tif 000049
【０２２９】
実施例５８
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド
実施例５８は、実施例４１に類似したやり方で、又は以下に記載の以下の方法を利用することによって製造することができる：
５８ａ．４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）安息香酸（２６ｇ，１１３．９１ミリモル）及び（３−アミノ−４−メチルフェニル）メタノール（１５．６３ｇ，１１３．９１ミリモル）、ＨＡＴＵ（５２．０ｇ，１３６．７０ミリモル）の混合物へＤＩＰＥＡ（３９．８ｍＬ，２２７．８３ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物へ水（約１Ｌ）を加えて、固形の沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させてからＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３８．０ｇ，９６％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H+) = 348。
【０２３０】
５８ｂ．４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−ホルミル−２−メチルフェニル）ベンズアミド
２００ｍＬの無水ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２１．５２ｇ，１６９．５４ミリモル）の溶液を−７８℃へ冷やしてから、この混合物へＤＭＳＯ（２６．５ｇ，３３９．０８ミリモル）を滴下して、この混合物を１５分間撹拌した後で、３００ｍＬのＤＣＭ中の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（３８ｇ，１０９．３８ミリモル）の懸濁液を４０分にわたり加えた。−７８℃で１時間後、ＴＥＡ（７３．２ｍＬ，５２５．０３ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま室温へ１．５時間温めた。この混合物へ４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、真空で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜５５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１５．９０ｇ，４２．１％）を白い固形物として得た。MS (M+H+) = 346。
【０２３１】
５８ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−ホルミル−２−メチルフェニル）ベンズアミド（１５．９ｇ，４６．０３ミリモル）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）懸濁液へＮＨ４ＯＨ（２７．２ｍＬ，２３０．１７ミリモル）を０℃で加えて、オキサルアルデヒド（５２．８ｍＬ，４６０．３５ミリモル）の添加を続けた。次いで、この反応混合物を室温で１日間撹拌した。この反応混合物へもう１分量のＮＨ４ＯＨ（２７．２ｍＬ，２３０．１７ミリモル）及びオキサルアルデヒド（５２．８ｍＬ，４６０．３５ミリモル）を加えて、室温で１日間撹拌した。この反応混合物へ１回の最終分量のＮＨ４ＯＨ（２７．２ｍＬ，２３０．１７ミリモル）及びオキサルアルデヒド（５２．８ｍＬ，４６０．３５ミリモル）を加えて、室温で２日間撹拌した。この混合物へ水（約１．５Ｌ）を加えて、この固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄してから乾燥させて粗生成物として灰色の固形物（１７．６０ｇ）を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１２ｇ，６８％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.01 (br s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.37 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 9.85 (s, 1H), 12.49 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 384。
【０２３２】
実施例５９
４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］ベンズアミド
５９ａ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド
５００ｍＬの圧力容器においてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド（２．７７ｇ，７．２２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に加えて、白い懸濁液を得た。窒素ガスを泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ／Ｃ（０．３８４ｇ，１０％）を加えた。この容器を水素で３回パージしてから、水素下に５５ｐｓｉで１２時間撹拌した。この溶液を窒素でパージした後で、この懸濁液を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３Ｘ１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２Ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮して、表題化合物（１．８ｇ，収率８５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 6.87 (d, 2H), 7.00 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.88 (m, 3H), 9.72 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 12.44 (br s, 1H)。
【０２３３】
５９ｂ．４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（０．０９ｇ，０．３１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ，１．２３ミリモル）、及び塩化４−フルオロベンジル（０．０７４ｇ，０．３４ミリモル）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この反応物を１６０℃まで３０分間加熱した。室温へ冷却後、この溶液をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、固体残渣を得た。この残渣へＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（１．５ｍＬ，２Ｍ）を加えた。濃縮により、表題化合物（０．０３３ｇ，収率２７％）をそのＨＣｌ塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.78 (s, 2H),7.89 (dd, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 14.74 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 402。
【０２３４】
以下の実施例６０〜６４は、市販の出発材料を利用して、実施例５９に類似したやり方で製造した：
【０２３５】
【表５−１】
2010537967.tif 000050
【０２３６】
【表５−２】
2010537967.tif 000051
【０２３７】
実施例６５
Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
４−メチルビフェニル−３−アミン（０．７０ミリモル）、ジオキサン（３ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ，１．６８ミリモル）を含有するバイアルへ塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル塩酸塩（０．５６ミリモル）の１．８３Ｍ  ＤＭＦ溶液を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を６０℃まで４時間加熱してから、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。ＳＰＥ相分離カートリッジを使用して相を分離させ、有機層を全量５ｍＬのＤＣＭへ希釈して、３当量のＭＰ−イソシアネート樹脂とともに１８時間インキュベートした。樹脂を濾過により除去して、２ｍＬ  ＤＣＭで濯いだ。有機層を合わせて、濃縮乾固させた。得られるオイルをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５ｍｇ，２％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, 1H) 8.26 (d, 1H) 7.90 (m, 2H) 7.80 (td, 1H) 7.55-7.71 (m, 4H) 7.41-7.45 (m, 2H) 7.28-7.40 (m, 4H) 7.12 (m, 2H) 5.34 (s, 2H) 2.39 (s, 3H)。MS (M+H+) = 395。
【０２３８】
実施例６６
Ｎ−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ベンズアミド
６６ａ．４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジルオキシ）安息香酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）メタノール（０．８７３ｇ，３．６８ミリモル）と塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（０．７０１ｇ，３．６８ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えて、無色の溶液を得た。この混合物へＴＥＡ（１．０２６ｍＬ，７．３６ミリモル）とＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、４−（２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリンを得た。５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン（０．７６７ｇ，３．０ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４５６ｇ，３．０ミリモル）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に加えて、無色の溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ，７．５ミリモル）を加えた。この反応物を８５℃で４時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (br s, 4H), 2.91 (br s, 2H), 3.82 (br s, 4H), 3.90 (m, 3H), 4.21 (br s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 7.01 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 8.01 (m, 2H)。
【０２３９】
６６ｂ．４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジルオキシ）安息香酸・塩酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジルオキシ）安息香酸メチル（０．２９７ｇ，０．８ミリモル）とＬｉＯＨ（０．０９６ｇ，４．０ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この反応物を６５℃で３時間撹拌した。減圧での濃縮に水（５ｍＬ）の添加を続けた。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整し、沈殿を採取して、表題化合物を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.20 (d, 2H), 3.56 (br s, 4H), 3.77 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 4.41 (br s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.00 (br s, 1H), 7.10 (d, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 12.67 (br s, 1H)。
【０２４０】
６６ｃ．Ｎ−（５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジルオキシ）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジルオキシ）安息香酸・塩酸塩（０．１４ｇ，０．３６ミリモル）をＳＯＣｌ２（１ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。この反応物を室温で１時間撹拌してから、ＳＯＣｌ２を減圧で除去して、塩化４−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ベンゾイルを得た。このフラスコへピリジン（５ｍＬ）と５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（０．０７２ｇ，０．３６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌して、この溶液を減圧で濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，１２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.69 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.10 (t, 5.19 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 9.80(s, 1H)。MS (M+H+) = 541。
【０２４１】
実施例６７
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジメチルフェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
６７ａ．Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ））ベンズアミド
丸底フラスコにおいて５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（５ｇ，２５ミリモル）、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（６．３ｇ，２６．５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ，５０ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた。この混合物を水−氷浴で０℃へ冷やした後でＨＡＴＵ（１１．５ｇ，３０ミリモル）を加えた。この混合物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応溶液へ水（２００ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過により採取して、表題化合物（４ｇ，収率４１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.57 (m, 1H)。
【０２４２】
６７ｂ．Ｎ−（２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
丸底フラスコにおいてＮ−（５−ブロモ−２，４−ジメチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（４ｇ，９．７３ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９６ｇ，１１．６ミリモル）、及びＫＯＡｃ（２．８６ｇ，２９．２ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に加えて、懸濁液を得た。この混合物へＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下に８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、水（８０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてから真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ，収率５１．７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 12H), 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.58 (m, 1H), 9.71 (s, 1H)。
【０２４３】
６７ｃ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジメチルフェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．２５ｇ，０．５５ミリモル）、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．１２０ｇ，０．８２ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．４４４ｇ，１．３６ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に加えて、茶褐色の懸濁液を得た。この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈した。窒素を泡立てて２０分間入れた後でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６３ｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波条件下に１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。この精製した生成物へＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を加えた。この混合物を真空で濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩（１０ｍｇ，４．２％）を得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.96 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 14.54 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 399。
【０２４４】
以下の実施例６８〜７３は、市販の出発材料を利用して、実施例６７に類似したやり方で製造した：
【０２４５】
【表６−１】
2010537967.tif 000052
【０２４６】
【表６−２】
2010537967.tif 000053
【０２４７】
実施例７４
Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
７４ａ．１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン
５０ｍＬ丸底フラスコに１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルベンゼン（２ｇ，９．７ミリモル）と濃Ｈ２ＳＯ４（６．５ｍＬ）を入れた。この混合物を−２０℃へ冷やして、ＨＮＯ３（１．５ｍＬ）を５分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物へＨＮＯ３の添加の後で氷水（１５ｇ）を加えた。そのまま室温まで温めた後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、合わせた有機層を真空で濃縮して粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ）を収率６２％で得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０２４８】
７４ｂ．５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリン
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（４ｇ，１６ミリモル）とシリカゲル中のＦｅＣｌ３（５％，１１．２ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れた。この反応混合物を７０℃まで１５分間加熱してからヒドラジン一水和物（８．８ｍＬ，１９２ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を一晩還流した。室温へ冷却後、この混合物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ）を収率９５％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.98 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)。
【０２４９】
７４ｃ．Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（８００ｍｇ，４ミリモル）をＳＯＣｌ２（６ｍＬ）に溶かした。この溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルを得た。この粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリン（５００ｍｇ，２．２７ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及びＴＥＡ（１０ｍＬ）の添加を続けた。この反応混合物を５０℃まで加熱して、２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０〜３３％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ）を収率２８％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.58 (m, 1H), 9.81 (s, 1H)。
【０２５０】
７４ｄ．Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいて４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４４１ｇ，１．７４ミリモル）、Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．５ｇ，１．１６ミリモル）、及びＫＯＡｃ（０．３４１ｇ，３．４７ミリモル）をジオキサン（８０ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。窒素を泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３４ｇ，０．１２ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１１５℃で５時間撹拌した。減圧での濃縮後、粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (s, 6H), 1.16 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.82 (s, 1H)。
【０２５１】
７４ｅ．Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．１５ｇ，０．３１ミリモル）、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０７６ｇ，０．４７ミリモル）、及びＫＯＡｃ（０．０７７ｇ，０．７８ミリモル）をジオキサン（３．０ｍＬ）に加えて、茶褐色の懸濁液を得た。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。窒素を泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ，０．０３ミリモル）を加えた。マイクロ波を１３０℃で２時間使用してこの反応物を加熱した。真空での濃縮後、残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜８０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（０．０１９ｇ，収率１４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.95 (m, 6H), 8.65 (d, 1H), 10.04 (s, 1H)。MS (M+H+) = 433。
【０２５２】
以下の実施例７５〜７７は、市販の出発材料を利用して、実施例８３に類似したやり方で製造した：
【０２５３】
【表７】
2010537967.tif 000054
【０２５４】
実施例７８
Ｎ−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチルフェニル｝−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
７８ａ．Ｎ−（５−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいて４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニルボロン酸（０．５ｇ，１．３８ミリモル）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（０．３２６ｇ，１．７３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．４７７ｇ，３．４５ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）に加えて、白い懸濁液を得た。この反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈した。窒素ガスを泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６０ｇ，０．１４ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波オーブンにおいて１３０℃で２．５時間加熱した。この反応物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びシリカゲル（２ｇ）と一緒にした。溶媒を真空で除去し、固形物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 427。
【０２５５】
７８ｂ．Ｎ−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチルフェニル｝−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
２０ｍＬ丸底フラスコにおいてＮ−（５−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．１０ｇ，０．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。この溶液を氷水浴で冷やして、０℃へ冷やした。この溶液へＮａＢＨ４（８．８７ｍｇ，０．２３ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この溶液へ水（０．５ｍＬ）を加えた。さらに０．５時間撹拌して真空で濃縮後、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した。この溶液を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜８０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（０．０５７ｇ，収率５７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 8.01 (m, 3H), 8.67 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); MS (M+H+) = 429。
【０２５６】
以下の実施例７９は、市販の出発材料を利用して、実施例７８に類似したやり方で製造した：
【０２５７】
【表８】
2010537967.tif 000055
【０２５８】
実施例８０
Ｎ−（２−メチル−５−｛１−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
メタンアミン（０．３２ｍＬ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｎ−（５−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．１８ｇ，０．４２ミリモル）、及び酢酸（０．０４８ｍＬ）の混合物へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３１３ｇ，１．４８ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空での濃縮後、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）を使用して粗生成物を精製して、表題化合物（０．０９１ｇ，収率４９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 2.55 (br s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.47 (br s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.10 (m, 3H), 8.73 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.80 (br s, 2H), 10.13 (s, 1H); MS (M+H+) = 442。
【０２５９】
実施例８１
Ｎ−［２−メチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
８１ａ．Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸・塩酸塩（６．０ｇ，２２．５８ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。ＳＯＣｌ２（８．２４ｍＬ，１１２．９１ミリモル）を加えて、この反応物を室温で３時間撹拌した。真空での蒸発によって塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルを得て、これをピリジン（２５ｍＬ）で希釈した。この反応混合物へ３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（２．９８ｇ，２２．５８ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。真空での濃縮後、固体残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈して、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過して、固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で０．５時間摩砕した。濾過によって、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.22 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.00 (s, 1H)。
【０２６０】
８１ｂ．Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコにおいてＮＨ４Ｃｌ（２．３３７ｇ，４３．６８ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この混合物を０℃へ冷却した後で、トリメチルアルミニウム（２１．８４ｍＬ，トルエン中２Ｍ）を滴下した。添加後、この反応物をそのまま室温まで温めて、この反応物を室温で２時間撹拌した。Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（３．０ｇ，８．７４ミリモル）を加えて、この反応物を１０８℃まで２０時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、クロロホルム（４０ｍＬ）中のシリカゲル（２０ｇ）へ注いだ。この混合物を１０分間撹拌して、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、この残渣へＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。濾過によって白い沈殿を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.05 (s, 2H), 9.33 (s, 2H), 10.00 (s, 1H)。MS (M-H+) = 359。
【０２６１】
８１ｃ．Ｎ−［２−メチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
２０ｍＬバイアルにおいてＫＨＣＯ３（０．０５０ｇ，０．５０ミリモル）を水（０．５００ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。この反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液へＮ−（５−カルバミミドイル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（０．１ｇ，０．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５℃まで５分間加熱してから、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０５０ｇ，０．２５ミリモル）を７５℃で５分にわたりゆっくり加えた。この反応物を７５℃で３０分間撹拌した。室温へ冷却後、この溶液を真空で濃縮し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０１８ｇ，収率１６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.27 (br s, 3H), 5.30 (br s, 2H), 7.18 (d, 3H), 7.38 (br s, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.86 (d, 4H), 8.02 (d, 3H), 8.61 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.63 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 461。
【０２６２】
以下の実施例８２〜８７は、市販の出発材料を利用して、実施例８１に類似したやり方で製造した：
【０２６３】
【表９−１】
2010537967.tif 000056
【０２６４】
【表９−２】
2010537967.tif 000057
【０２６５】
実施例８８
Ｎ−｛５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルフェニル｝−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（５−カルバミミドイル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（０．１５ｇ，０．３８ミリモル）、ジヒドロキシアセトン（０．１７０ｇ，１．８９ミリモル）、及びＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加えて、黄色い懸濁液を得た。この反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈するとこの混合物は澄明になった。この反応物を８０℃まで１．５時間加熱した。溶媒の減圧での除去後、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（０．０７２ｇ，収率４６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.01 (s, 1H), 14.72 (m, 2H)。MS (M+H+) = 415。
【０２６６】
実施例８９
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
８９ａ．４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール（４．６ｇ，３２．０４ミリモル）と塩化トシル（６．７２ｇ，３５．２４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。この混合物へＴＥＡ（８．９３ｍＬ，６４．０８ミリモル）とＤＭＡＰ（０．０５ｇ）を加えた。この反応物を室温で０．５時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗製の４−メチルベンゼンスルホン酸（４−クロロピリジン−２−イル）メチルを得た。この生成物へ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０７ｇ，２０．１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１４ｇ，８０．６０ミリモル）、及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この残渣へ水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗製の４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸メチルを得た。この材料へＬｉＯＨ（０．８２８ｇ，３４．５７ミリモル）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃まで一晩加熱して、溶媒を減圧で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（１２Ｎ）を滴下して、ｐＨを１へ調整した。沈殿を濾過により採取して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 5.28 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 12.69 (br s, 1H)。
【０２６７】
８９ｂ．５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン
１０ｍＬバイアルにおいて２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．８９１ｇ，１２．８７ミリモル）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．０ｇ，８．５８ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．６ｇ，１７ミリモル）をジオキサン（６０ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。反応混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈した。窒素で２０分間泡立てた後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４８７ｇ，１．２９ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波オーブンにおいて１１０℃で５０時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H) = 174。
【０２６８】
８９ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（１．５２２ｇ，５．７７ミリモル）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この反応物を室温で２時間撹拌すると、この混合物は澄明になった。真空で濃縮後、この残渣へピリジン（１５ｍＬ）と５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（１．０ｇ，５．７７ミリモル）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、この反応物を６５℃で２時間加熱した。真空で濃縮後、この残渣へ飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えて、この溶液をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 419。
【０２６９】
８９ｄ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（０．０２ｇ，０．０５ミリモル）とモルホリン（０．０１７ｇ，０．１９ミリモル）を溶かして、無色の溶液を得た。この反応物をマイクロ波条件下に１６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却後、この混合物を真空で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（０．０２０ｇ，収率８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 3.74 (d, 8H), 5.34 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.11 (s, 1H), 14.87 (br s, 1H).  MS (M+H+) = 470。
【０２７０】
以下の実施例９０〜９１は、市販の出発材料を利用して、実施例９９に類似したやり方で製造した：
【０２７１】
【表１０】
2010537967.tif 000058
【０２７２】
実施例９２
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（０．０９ｇ，０．２１ミリモル）とナトリウムメトキシド（４．３０ｍＬ，２．１５ミリモル）を溶かして無色の溶液を得た。マイクロ波反応機を使用して、この反応物を１４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却後、この反応物を真空で濃縮し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（０．０２１ｇ，２４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.07 (s, 1H), 14.86 (br s, 1H)。MS (M +H) = 415。
【０２７３】
以下の実施例９３は、市販の出発材料を利用して、実施例９２に類似したやり方で製造した：
【０２７４】
【表１１】
2010537967.tif 000059
【０２７５】
あるいは、実施例９２〜９３は、以下のやり方で製造することができる：
工程Ａ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
実施例１１９に類似したやり方で製造した。MS (M+H+) = 419。
【０２７６】
工程Ｂ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１５ｍＬのＭｅＯＨ中０．５Ｍナトリウムメトキシド中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（０．８１２ｍＬ，０．４１ミリモル）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。真空で濃縮後、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜５５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ，４９．２％）を白い固形物として得た。
【０２７７】
実施例９４
４−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝メトキシ）−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（０．１０ｇ，０．２４ミリモル）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．１２８ｇ，１．４３ミリモル）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３２１ｇ，２．８６ミリモル）をｔ−ブタノール（３ｍＬ）に溶かして、無色の懸濁液を得た。この反応物をマイクロ波の下に１１０℃で２時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（０．０２７ｇ，収率２４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 2.85 (d, 6H), 3.56 (d, 2H), 4.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 14.88 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 472。
【０２７８】
以下の実施例９５〜９６は、市販の出発材料を利用して、実施例９４に類似したやり方で製造した：
【０２７９】
【表１２】
2010537967.tif 000060
【０２８０】
実施例９７
４−［（４−エトキシピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
９７ａ．３−（４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−メチルフェニルボロン酸
表題化合物は、市販の試薬を利用して、実施例１、工程ｃの製造に類似したやり方で製造した。1H NMR (d3-MeOD) δ 2.31 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 2H)。MS (M-H+) = 360。
【０２８１】
９７ｂ．４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
２００ｍＬ丸底フラスコにＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−メチルフェニルボロン酸（４．０ｇ，１１．１ミリモル）を入れて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．０ｇ，７．９ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（９ｇ，２７ミリモル）を加えた。窒素を泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ）を加えて、この混合物を１１０℃で５時間還流した。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 12H), 2.22 (s, 3H), 5.18 (s,2H), 7.12 (d, 2H), 7.23-7.47 (m, 7H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 9.72 (s, 1H)。
【０２８２】
９７ｃ．４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（４．０ｇ）、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．９１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３５ｇ，２２．６ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４をジオキサン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に入れた。この混合物を窒素雰囲気下に１００℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲル（２０ｇ）にプレ吸着させ、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ，収率８８％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.06-7.46 (m, 10H), 7.59 (s, 1H), 8.5 (d, 2H), 9.09 (s, 1H)。
【０２８３】
９７ｄ．４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド
２００ｍＬ圧力容器において４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（３．５ｇ，８．８２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液へＰｄ／Ｃ（０．４ｇ，水分１０％）を加えた。これをＨ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下に室温で一晩撹拌した。濾過と濃縮によって、表題化合物（２．６ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.87 (dd, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。MS (M+H+) = 308。
【０２８４】
９７ｅ．４−［（４−エトキシピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいて４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（０．２ｇ，０．６５ミリモル）、２−（クロロメチル）−４−エトキシピリジン（０．１１２ｇ，０．６５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．３６０ｇ，２．６０ミリモル）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に入れて、茶褐色の懸濁液を得た。この溶液へ水（１ｍＬ）を加えて、この反応物を７５℃で一晩撹拌した。この反応物を室温へ冷却後、この混合物を真空で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０４５ｇ，１６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.83 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 10.09 (s, 1H)。MS (M+H+) = 443。
【０２８５】
以下の実施例９８〜１０１は、市販の出発材料を利用して、実施例９７に類似したやり方で製造した：
【０２８６】
【表１３】
2010537967.tif 000061
【０２８７】
実施例１０２
Ｎ−［４−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０２ａ．Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（３．４ｇ，１４．７）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れて、懸濁液を得た。この溶液へＳＯＣｌ２（２２．２９ｍＬ，３０５．３７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮によってＳＯＣｌ２とＤＣＭを除去して、粗製の塩化４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルを得た。この残渣へ５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（３．０ｇ，１４．７０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（６．４２ｍＬ，３６．７６ミリモル）、及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を加えて、黒い溶液を得た。この反応物を室温で一晩撹拌した。減圧での濃縮によって粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.83 (s, 1H)。MS (M+H+) = 416。
【０２８８】
１０２ｂ．Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３７６ｇ，５．４２ミリモル）、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（１．５ｇ，３．６１ミリモル）、及びＫＯＡｃ（１．０６４ｇ，１０．８４ミリモル）をジオキサン（８０ｍＬ）中で合わせて、無色の懸濁液を得た。窒素を泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９ｇ，０．７８ミリモル）を加えた。この反応物を９０℃で一晩撹拌した。減圧での濃縮後、粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 463。
【０２８９】
１０２ｃ．Ｎ−［４−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいて、Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．３０ｇ，０．６５ミリモル）、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．１４３ｇ，０．９７ミリモル）、及びＫＯＡｃ（０．１５９ｇ，１．６２ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）中で合わせて、黒い懸濁液を得た。窒素ガスを泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５ｇ，０．０６ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波下に１３０℃で４時間加熱した。減圧での濃縮後、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で溶かし、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）、によって精製して、表題化合物（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌを加えた）をＨＣｌ塩（０．０５０ｇ，収率１９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.01 (m, 4H), 8.68 (d, 1H), 10.07 (s, 1H), 14.77 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 403。
【０２９０】
以下の実施例１０３〜１０４は、市販の出発材料を利用して、実施例１０２に類似したやり方で製造した：
【０２９１】
【表１４】
2010537967.tif 000062
【０２９２】
実施例１０５
Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０５ａ．４−クロロ−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニルボロン酸
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて３−アミノ−４−クロロフェニルボロン酸（１．０３ｇ，６．０１ミリモル）、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸・塩酸塩（１．５９７ｇ，６．０１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２．０９９ｍＬ，１２．０２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２．３９９ｇ，６．３１ミリモル）を室温で加えた。この反応物を８０℃まで５時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過により採取してから、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 383。
【０２９３】
１０５ｂ．Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１０ｍＬバイアルにおいて、４−クロロ−３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド）フェニルボロン酸（０．１７ｇ，０．４４ミリモル）、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．１３１ｇ，０．８９ミリモル）、及びＫＯＡｃ（０．１０９ｇ，１．１１ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）中で合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈した。窒素ガスを泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５１ｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波条件下に１１５℃まで３．５時間加熱した。真空での濃縮後、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。精製した生成物へＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２Ｍ，０．５ｍＬ）を加えて、真空での濃縮に続いて、表題化合物のＨＣｌ塩（０．０１４ｇ，収率８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 5.29 (s, 2H), 7.06 (br s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.01 (s, 1H), 12.66 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 405。
【０２９４】
以下の実施例１０６は、市販の出発材料を利用して、実施例１０５に類似したやり方で製造した：
【０２９５】
【表１５】
2010537967.tif 000063
【０２９６】
実施例１０７
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンズアミド
１０７ａ．４−（ピリジン−２−イルエチニル）安息香酸メチル
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−ブロモ安息香酸メチル（４．３５ｇ，２０．２３ミリモル）、２−エチニルピリジン（２．０８６ｇ，２０．２３ミリモル）、及びヨウ化銅（０．１９３ｇ，１．０１ミリモル）をＤＭＦ（２８．９ｍＬ）中で合わせて、茶褐色の懸濁液を得た。ＴＥＡ（３０ｍＬ，２１５．２４ミリモル）を加えた。窒素を泡立てて１５分間入れた後で、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４２６ｇ，０．６１ミリモル）を加えた。この反応物を５０℃まで一晩加熱した。減圧での濃縮後、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。濾過後、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.89 (td, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.64 (d, 1H)。
【０２９７】
1０７ｂ．４−（ピリジン−２−イルエチニル）安息香酸
１５０ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ピリジン−２−イルエチニル）安息香酸メチル（１．７５ｇ，７．３８ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．３５３ｇ，１４．７５ミリモル）をＭｅＯＨ（２４．５９ｍＬ）に加えて、白い懸濁液を得た。水（１ｍＬ）を加えて、この反応物を６０℃まで２時間加熱した。真空での濃縮後、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液へ水性ＨＣｌ（１Ｎ）をゆっくり加えて、ｐＨを３へ調整した。白い沈殿を濾過により採取して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 224。
【０２９８】
１０７ｃ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコに４−（ピリジン−２−イルエチニル）安息香酸（０．７ｇ，３．１４ミリモル）とＳＯＣｌ２（０．２２９ｍＬ，３．１４ミリモル）を入れて、白い懸濁液を得た。この混合物を６０℃まで３時間加熱した。減圧での濃縮によって残渣を得て、これを５０℃の真空でさらに２時間乾燥させた。この残渣へピリジン（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）、そして５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（０．５４３ｇ，３．１４ミリモル）を加えた。この反応物を５０℃まで加熱して、２時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜７％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．２５ｇ，収率２１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 7.14 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.46 (ddd, 4.80, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.91 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 379。
【０２９９】
実施例１０８
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコにおいてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（０．０６ｇ，０．１６ミリモル）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶かして、無色の溶液を得た。窒素を泡立てて１５分間入れた後で、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．０５ｇ）を加えた。このフラスコへ水素バルーンを取り付けて、この反応物を室温で一晩撹拌し続けた。シリカゲルの短いパッドに通した濾過後、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。この純粋な生成物へＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。真空での濃縮によって、表題化合物をそのＨＣｌ塩（０．０４８ｇ，収率７９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 14.91 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 383。
【０３００】
実施例１０９
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコにおいてＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（０．０７ｇ，０．１８ミリモル）をＴＨＦ（９．２５ｍＬ）に加えて、茶褐色の懸濁液を得た。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．６１７ｍＬ，０．９２ミリモル）を加えると、この溶液は澄明になった。この反応物を６０℃まで３時間加熱した。室温へ冷却後、反応物へ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。合わせた有機相を真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。採取した画分を濃縮して、表題化合物（０．０１２ｇ，収率１７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.82 (s, 2H), 7.91 (m, 5H), 8.10 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 14.86 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 381。
【０３０１】
実施例１１０
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンズアミド
１１０ａ．４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて１−（ピリジン−２−イル）エタノール（０．９０ｇ，７．３１ミリモル）、ＴＥＡ（１．５２８ｍＬ，１０．９６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（０．０４５ｇ，０．３７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。塩化メタンスルホニル（０．５９８ｍＬ，７．６７ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、メタンスルホン酸１−（ピリジン−２−イル）エチルを得た。この生成物へＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８６７ｇ，５．７０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２．１４８ｇ，１５．５５ミリモル）を加えて、白い懸濁液を得た。この反応物を８５℃まで加熱して、２時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２Ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.62 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.59 (q, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.57 (d, 1H)。
【０３０２】
１１０ｂ．４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸メチル（１．３ｇ，５．０５ミリモル）とＬｉＯＨ（０．４８４ｇ，２０．２１ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で合わせて、白い懸濁液を得た。この溶液を６０℃まで５時間加熱した。溶媒の真空での除去後、水（１０ｍＬ）を加えた。この溶液は澄明になり、３Ｎ  ＨＣｌのゆっくりした添加によって、ｐＨを４へ調整した。沈殿を濾過により採取して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.61 (d, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 8.56 (d, 1H), 12.61 (br s, 1H)。
【０３０３】
１１０ｃ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−４−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸（０．１５ｇ，０．６２ミリモル）とＳＯＣｌ２（０．９００ｍＬ，１２．３３ミリモル）を溶かして、無色の溶液を得た。この反応物を室温で１時間撹拌した。真空での濃縮後、固体残渣を真空オーブンにおいて２時間さらに乾燥させて、塩化４−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）ベンゾイルを得た。この酸塩化物へＤＣＭ（２ｍＬ）、ピリジン（５ｍＬ）、及び５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（０．１０７ｇ，０．６２ミリモル）を加えた。この反応物を５０℃まで加熱して、２時間撹拌した。真空での濃縮後、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０３２ｇ，収率１３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.63 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 5.61 (q, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.10 (br s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.58 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 399。
【０３０４】
実施例１１１
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
１１１ａ．６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチン酸メチル
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−ヒドロキシニコチン酸メチル（１．２１１ｇ，７．９１ミリモル）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（２．０ｇ，７．９１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４．３７ｇ，３１．６３ミリモル）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に加えて、白い懸濁液を得た。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣へ水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（Ｙ１．８ｇ，収率９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ3.80 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.66 (d, 1H)。MS (M+H+) = 245。
【０３０５】
１１１ｂ．６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチン酸
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチン酸メチル（１．３６ｇ，５．５７ミリモル）とＬｉＯＨ（０．６６７ｇ，２７．８４ミリモル）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を室温で一晩撹拌した。真空での濃縮後、白い固体残渣を水（１５ｍＬ）に溶かして、１Ｎ  ＨＣｌの慎重な添加によって、ｐＨを６へ調整した。室温で１５分間撹拌後、濾過によって、表題化合物を白い固形物として得た。MS (M+H+) = 231。
【０３０６】
１１１ｃ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ニコチン酸（０．０９２ｇ，０．４０ミリモル）とＳＯＣｌ２（０．６７４ｍＬ，９．２４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で合わせて、白い懸濁液を得た。この反応物を５０℃まで２時間加熱すると、反応物は、澄明な溶液になった。減圧での濃縮によって固体残渣を得て、これを真空オーブンにおいて２時間さらに乾燥させて、塩化６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−カルボニルを得た。この残渣へＤＣＭ（２ｍＬ）、ピリジン（２ｍＬ）、及び５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（０．０８ｇ，０．４６ミリモル）を加えた。この反応物を５０℃まで２時間加熱した。減圧での濃縮後、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して残渣を得て、これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（０．５Ｍ，１ｍＬ）で希釈した。この溶液を減圧で濃縮して、表題化合物（０．０６１ｇ，収率３４％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.10 (s, 2H), 8.58 (br s, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.07 (s, 1H), 14.89 (br s, 2H)。MS (M+H+) = 386。
【０３０７】
実施例１１２
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
１１２ａ．５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリン酸メチル
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−ヒドロキシピコリン酸メチル（２．０９２ｇ，１３．６６ミリモル）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３．４６ｇ，１３．６６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．８８８ｇ，１３．６６ミリモル）をＭｅＣＮ（１１０ｍＬ）に加えて、懸濁液を得た。この反応物を８０℃まで２時間加熱した。減圧での濃縮後、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２Ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.87 (td, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
【０３０８】
１１２ｂ．５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリン酸
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリン酸メチル（１．６６ｇ，６．８０ミリモル）とＬｉＯＨ（０．６５１ｇ，２７．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を６０℃まで加熱して、一晩撹拌した。減圧での濃縮後、固形物を水（１５ｍＬ）で希釈した。この溶液へ濃ＨＣｌ溶液をゆっくり加えて、ｐＨを５へ調整した。沈殿を濾過により採取して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 5.36 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.87 (td, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
【０３０９】
１１２ｃ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
１００ｍＬ丸底フラスコに５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリン酸（０．１６ｇ，０．６９ミリモル）とＳＯＣｌ２（１．０１５ｍＬ，１３．９０ミリモル）を入れて、白い懸濁液を得た。この混合物を８０℃まで２時間加熱した。減圧での濃縮によって塩化５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−カルボニルを得て、これを真空オーブンにおいて５０℃で２時間さらに乾燥させた。この残渣へ５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（０．１２ｇ，０．６９ミリモル）を加えた。この反応混合物をピリジン（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、この溶液を５０℃まで加熱して、１時間撹拌した。真空での濃縮後、粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．０４１ｇ，収率１５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.22 (br s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.89 (td, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.01 (br s, 1H)。MS (M+H+) = 386。
【０３１０】
実施例１１３
Ｎ−（２，４−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
１１３ａ．２，４−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリン
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０ｇ，３．９４ミリモル）、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（０．５２５ｇ，２．６３ミリモル）、及び酢酸カリウム（０．７７３ｇ，７．８８ミリモル）をジオキサン（７０ｍＬ）に加えて、黄色い懸濁液を得た。窒素を泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５５ｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この反応物を１１０℃まで１５時間加熱した。これを室温へ冷却した後で、この混合物を減圧で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを得た。１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８１ｇ，５．０３ミリモル）、及びＫＯＡｃ（０．８２３ｇ，８．３９ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせて、黄色い懸濁液を得た。この反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、窒素を泡立てて２０分間入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８８ｇ，０．３４ミリモル）を加えた。この反応物を１１０℃まで５０時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルにプレ吸着させ、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（５〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．１４ｇ，収率２１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。MS (M+H+) = 202。
【０３１１】
１１３ｂ．Ｎ−（２，４−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピコリンアミド
２，４−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリンを使用して、実施例１１２，工程ｃに類似したやり方で製造して、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.00 (s, 1H)。MS (M+H+) = 414。
【０３１２】
実施例１１４
Ｎ−（２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１１４ａ．５−エチニル−２−メチルアニリン
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−２−メチルアニリン（９ｇ，０．０４８モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９２ｇ，０．００５モル）、及びＴＥＡ（５０ｍＬ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた。窒素を泡立てて５分間入れた。この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｇ，０．００５モル）を加えた。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。真空での濃縮によって溶媒を除去して、残渣へＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ及びヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H)。
【０３１３】
１１４ｂ．Ｎ−（５−エチニル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて４−（ピリジン−２−イルメトキシ）安息香酸（２．０ｇ，８．７ミリモル）（実施例１，工程ａ〜ｂにおいて製造）、５−エチニル−２−メチルアニリン（１．１ｇ，８．７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ，１７．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた。この混合物へＨＡＴＵ（３．３２ｇ，８．７ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。濾過によって粗生成物を固形物として得て、これをＮａＯＨ（１０Ｎ，３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。濾過と濾液の濃縮の後で、得られる固体残渣を水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.57 (m, 1H)。MS (M+H+) = 344。
【０３１４】
１１４ｃ．Ｎ−（２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（５−エチニル−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（０．２０９ｇ，０．６１ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．８１ｍｇ，０．０３ミリモル）のＤＭＦ（１．０９９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１２２ｍＬ）溶液へアジ化トリメチルシリル（０．１２２ｍＬ，０．９２ミリモル）を加えた。この溶液をマイクロ波において１００℃で１２時間加熱した。冷却後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）へ加えた。沈殿を濾過により採取して、水で洗浄した。この固形物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＤＣＭ〜９１：８：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０５１ｇ，２１．７２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 15.01 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。MS (M+H+) = 386。
【０３１５】
実施例１１５
４−（２−シアノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−シアノ−５−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（４０ｍｇ，０．０９ミリモル）、１−メチルピペラジン（４５．５ｍｇ，０．４５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．８ｍｇ，０．４５ミリモル）の混合物を１００℃で３時間撹拌して、冷却後、この反応物を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜５０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ，４９．４％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.79 (br s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42-7.59 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, 4H), 3.04 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。MS (M+H+) = 521。
【０３１６】
以下の実施例１１６は、市販の出発材料を利用して、実施例１１５に類似したやり方で製造した：
【０３１７】
【表１６】
2010537967.tif 000064
【０３１８】
実施例１１７
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド
１１７ａ．５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（７．５０ｍＬ）中の２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（４．７ｇ，２４．２３ミリモル）、３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸・塩酸塩（４．６ｇ，２４．５４ミリモル）、ＫＯＡｃ（７．１３ｇ，７２．６９ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４００ｇ，１．２１ミリモル）の混合物をマイクロ波へ１５０℃で０．５時間処した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して茶褐色の固形物を得て、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１〜４０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１．８００ｇ，４２．９％）を固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (s, 2H), 7.14-7.35 (m, 3H), 2.26 (s, 3H)。MS (M+H+) = 174。
【０３１９】
１１７ｂ．４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（５４８ｍｇ，２．３１ミリモル）、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（４００ｍｇ，２．３１ミリモル）、ＨＡＴＵ（９６６ｍｇ，２．５４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．６１３ｍＬ，９．２４ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。温度を５０℃へ高めて、一晩撹拌した。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（６０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３９０ｍｇ，４３．０％）を得た。MS (M+H+) = 393。
【０３２０】
１１７ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−アミノベンズアミド
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ，１４３．９９ミリモル）中の４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，０．９９ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。この固形物を濾過により採取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２８２ｍｇ，８６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (M+H+) = 293。
【０３２１】
１１７ｄ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピコリンアルデヒド（５３．６ｍｇ，０．５ミリモル）、Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−アミノベンズアミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０．４３ミリモル）の混合物へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１６ｍｇ，１．４９ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１００ｍｇ，５５．９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。MS (M+H+) = 384。
【０３２２】
以下の実施例１１８は、市販の出発材料を利用して、実施例１１７に類似したやり方で製造した：
【０３２３】
【表１７】
2010537967.tif 000065
【０３２４】
実施例１１９
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１１９ａ．４−メチルベンゼンスルホン酸（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（６３５ｍｇ，３．３８ミリモル）及び塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（７０８ｍｇ，３．７１ミリモル）の混合物へＴＥＡ（０．９４１ｍＬ，６．７５ミリモル）とＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後で、この混合物へ飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。ＤＣＭ（３ｘ）での抽出後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１１５６ｍｇ，１００％）を淡褐色のオイルとして得た。MS (M+H+) = 343。
【０３２５】
１１９ｂ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル（１．１５８ｇ，３．３８ミリモル）、Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（３５０ｍｇ，１．１９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．９８９ｇ，７．１６ミリモル）の混合物を８０℃で一晩撹拌してから、濾過し、ＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮して残渣を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．４７５ｇ，８６％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.64 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.72-7.88 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.37-7.62 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。MS (M+H+) = 464。
【０３２６】
以下の実施例１２０〜１２１は、市販の出発材料を利用して、実施例１１９に類似したやり方で製造した：
【０３２７】
【表１８】
2010537967.tif 000066
【０３２８】
実施例１２２
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
マイクロ波バイアルにエタン−１，２−ジオール（０．５１２ｍＬ，９．１７ミリモル）とＮａＨ（鉱油中６０％）（６６．０ｍｇ，２．７５ミリモル）を入れた。この混合物を室温で１時間撹拌した後で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（８５ｍｇ，０．１８ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波条件に１５０℃で３０分間処してから、真空で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜６５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製した。採取した画分を濃縮してから、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜７０％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）で再精製して、表題化合物（５．０ｍｇ，６．１３％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.66-7.82 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.71 (q, 2H), 2.24 (s, 3H)。MS (M+H+) = 445。
【０３２９】
実施例１２３
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシド中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）の混合物をマイクロ波条件に１５０℃で３０分間処した。減圧での濃縮により残渣を得て、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜８５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１２．０ｍｇ，１３．７０％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.64-7.85 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。MS (M+H+) = 415。
【０３３０】
実施例１２４
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
マイクロ波バイアルへ２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．５８５ｍＬ，５．８３ミリモル）とＮａＨ（鉱油中６０％）（６２．２ｍｇ，１．５５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後で、この混合物へＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波条件に１５０℃で３０分間処した。真空での濃縮後、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１〜５０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製した。採取した画分を濃縮してから、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜７０％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）で再精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ，３２．８％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.04-7.24 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.51-4.64 (m, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.19-2.28 (m, 3H)。MS (M+H+) = 472。
【０３３１】
実施例１２５
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
マイクロ波管にＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、１ｍＬのＤＭＦ中のジメチルアミン（１ｍＬ，２．０ミリモル）（ＴＨＦ中２Ｍ）を入れた。この混合物をマイクロ波条件に１５０℃で３０分間処した。この管をマイクロ波に１５０℃で４５分間戻した。真空での濃縮後、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２％〜６５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（４４．０ｍｇ，４３．９％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.87 (br s, 2H), 9.99 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (br s, 2H), 5.18 (br s, 2H), 3.07 (br s, 6H), 2.17-2.32 (m, 3H)。MS (M+H+) = 428。
【０３３２】
以下の実施例１２６〜１２７は、市販の出発材料を利用して、実施例１２５に類似したやり方で製造した：
【０３３３】
【表１９】
2010537967.tif 000067
【０３３４】
実施例１２８
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（６０ｍｇ，０．１３ミリモル）及び１−メチルピペラジン（１３０ｍｇ，１．２９ミリモル）の混合物をマイクロ波条件に１６０℃で３０分間処した。真空での濃縮後、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜６０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ，４４．６％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.90 (br s, 2H), 11.05 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86-8.02 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.84 (dd,  H), 5.08 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.13-2.32 (m, 3H)。MS (M+H+) = 483。
【０３３５】
以下の実施例１２９は、市販の出発材料を利用して、実施例１２８に類似したやり方で製造した：
【０３３６】
【表２０】
2010537967.tif 000068
【０３３７】
実施例１３０
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３０ａ．５−メトキシピコリンアルデヒド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−フルオロピコリンアルデヒド（４５０ｍｇ，３．６０ミリモル）及びナトリウムメトキシド（２９１ｍｇ，５．４０ミリモル）の混合物を５５℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮して残渣を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（３０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３２６ｍｇ，６６．１％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.89 (s, 4H)。
【０３３８】
1３０ｂ．（５−メトキシピリジン−２−イル）−メタノール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−メトキシピコリンアルデヒド（３２６ｍｇｓ，２．３６ミリモル）の混合物へＮａＢＨ４（７１．９ｍｇ，１．９０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２９８ｍｇ，９０％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 7.09-7.27 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。MS (M+H+) = 140。
【０３３９】
１３０ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（８４ｍｇ，０．２９ミリモル）、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びＰＳ−トリフェニルホスフィン（２９８ｍｇ，０．５７ミリモル；１．８８ミリモル／ｇ）の混合物へジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（０．１１３ｍＬ，０．５７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜７５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ，１９．２９％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.75 (br s, 2H), 9.93 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。MS (M+H+) = 415。
【０３４０】
実施例１３１
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３１ａ．５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピコリンアルデヒド
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のエタン−１，２−ジオール（３．４８ｇ，５６．０ミリモル）の混合物へＮａＨ（鉱油中６０％）（０．１６８ｇ，４．２０ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後で、５−フルオロピコリンアルデヒド（０．３５０ｇ，２．８ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を一晩還流した。この混合物へ水を加えて、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．２９４ｇ，６２．８％）を橙色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H)。MS (M+H+) = 168。
【０３４１】
１３１ｂ．５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）ピコリンアルデヒド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピコリンアルデヒド（２１５ｍｇ，１．２８ミリモル）の混合物へｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（０．２７５ｍＬ，１．０７ミリモル）とイミダゾール（８７ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。この混合物へ第二分量のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（０．２７５ｍＬ，１．０７ミリモル）及びイミダゾール（８７ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えて、１日撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（４２０ｍｇ，９７％）を淡黄色のオイルとして得た。MS (M+H+) = 406。
【０３４２】
１３１ｃ．（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール
（５−メトキシピリジン−２−イル）−メタノール（実施例１３０，工程ｂ）に類似したやり方で製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 7.72 (dd, 4H), 7.36-7.50 (m, 6H), 7.10-7.23 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 1.08 (s, 9H)。MS (M+H+) = 408。
【０３４３】
１３１ｄ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
実施例１３０に類似したやり方で製造した。MS (M+H+) = 683。
【０３４４】
１３１ｅ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（１５ｍｇ，０．０２ミリモル）の混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜６５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（５．０ｍｇ，４７．３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.70 (br s, 2H), 9.92 (s, 1 H), 8.26 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.76-7.88 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.28 (s, 3H)。MS (M+H+) = 445。
【０３４５】
実施例１３２
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
マイクロ波管にエタン−１，２−ジオール（２２２ｍｇ，３．５８ミリモル）とＮａＨ（鉱油中６０％）（７１．６ｍｇ，１．７９ミリモル）を入れた。この混合物を室温で１時間撹拌した後で、１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波条件に１５０℃で３０分間処した。この管をマイクロ波に１５０℃で４５分間戻した。この混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜６０％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）で精製して白い固形物を得て、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２〜５０％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）で再精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ，１２．５７％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.86-8.04 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 6.90 (ddd, 3.16, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.24 (s, 3H)。MS (M+H+) = 445。
【０３４６】
実施例１３３
４−［（２−シアノフェノキシ）メチル］−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］ベンズアミド
１３３ａ．４−（（２−シアノフェノキシ）メチル）安息香酸メチル
２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．７１７ｇ，６．０２ミリモル）、４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１ｇ，６．０２ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２．５３ｇ，９．６３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へＤＩＡＤ（１．８７２ｍＬ，９．６３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ，６２．２％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (br s, 3H) 5.40 (br s, 2H) 7.12 (br s, 1H) 7.33 (br s, 1H) 7.62 (d, 3H) 8.02 (d, 2H) 8.89 (br s, 1H)。MS (M+H+) 268。
【０３４７】
１３３ｂ．４−（（２−シアノフェノキシ）メチル）安息香酸
４−（（２−シアノフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（１ｇ，３．７４ミリモル）をＮａＯＨ（１５ｍＬ，１５．０ミリモル）入りのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＭｅＯＨの除去によって濃縮した。得られる水溶液をＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過して、表題化合物（０．９４８ｇ，１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 5.39 (s, 2H) 7.12 (t, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.55-7.71 (m, 3H) 7.77 (d, 1H) 7.99 (d, 2H) 12.99 (br s, 1H)。MS (M-H+), 252。
【０３４８】
１３３ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（２−シアノフェノキシ）メチル）ベンズアミド
４−（（２−シアノフェノキシ）メチル）安息香酸（２５０ｍｇ，０．９９ミリモル）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）で希釈して、数滴のＤＭＦを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから真空で濃縮し、ＤＣＭに再び溶かしてからもう一回濃縮して、塩化４−［（２−シアノフェノキシ）メチル］ベンゾイルを得た。ピリジン（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かしたこの酸塩化物へ５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（１７１ｍｇ，０．９９ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから、５０℃まで４時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を水へ注いでからＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）へ抽出し、次いで塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して所望の生成物を得たが、純粋ではなかった。この残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を使用して再精製して、表題化合物（４８．０ｍｇ，１１．９０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3H) 5.41 (s, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.13 (dd, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.35 (dd, 2H) 7.67-7.71 (m, 3H) 7.76 (dd, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.05 (d, 2H) 10.02 (s, 1H) 12.47 (br s, 1H)。MS (M+H+) 409。
【０３４９】
以下の実施例１３４は、市販の出発材料を利用して、実施例１３３に類似したやり方で製造した：
【０３５０】
【表２１】
2010537967.tif 000069
【０３５１】
実施例１３５
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３５ａ．（３−メトキシピリジン−２−イル）−メタノール
３−フルオロピコリンアルデヒド（４００ｍｇ，３．２０ミリモル）を入れたフラスコへナトリウムメトキシド（１５ｍＬ，７．５０ミリモル）（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷浴で０℃へ冷やして、この混合物へＮａＢＨ４（９０ｍｇ，２．３８ミリモル）を加えて０℃で２０分間撹拌した後で、この混合物へ氷を加えた。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２００ｍｇ，４５．０％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.82 (s, 3H)。MS (M+H+) = 140。
【０３５２】
１３５ｂ．（３−メトキシピリジン−２−イル）−メチル４−メチルベンゼンスルホン酸
４−メチルベンゼンスルホン酸（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル（実施例１１９，工程ａ）に類似したやり方で製造した。MS (M+H+) = 293。
【０３５３】
１３５ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
実施例１１９に類似したやり方で製造した。1H NMR ( DMSO-d6) δ 12.38 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (d, 4H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。MS (M+H+) = 415。
【０３５４】
実施例１３６
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−シアノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３６ａ．２−（ブロモメチル）ニコチノニトリル
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の２−メチルニコチノニトリル（３６５ｍｇ，３．０９ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６０ｍｇ，３．７１ミリモル）、及びＡＩＢＮ（２０．２９ｍｇ，０．１２ミリモル）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２２４ｍｇ，３６．８％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR CDCl3) δ 8.81 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H)。MS (M+H+) = 196, 198。
【０３５５】
１３６ｂ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−シアノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
実施例９８に類似したやり方で製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 15.06 (br s, 2H), 10.10 (s, 1H), 8.88 (dd, 11H), 8.43 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96-8.11 (m, 3H), 7.78 (s, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (M+H+) = 410。
【０３５６】
実施例１３７
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３７ａ．３−モルホリノピコリンアルデヒド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロピコリンアルデヒド（４００ｍｇ，３．２０ミリモル）、モルホリン（５５７ｍｇ，６．３９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１３２６ｍｇ，９．５９ミリモル）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３を加えてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（４００ｍｇ，６５．１％）を黄色い固形物として得た。MS (M+H+) = 193。
【０３５７】
１３７ｂ．（３−モルホリノピリジン−２−イル−）メタノール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−モルホリノピコリンアルデヒド（４００ｍｇ，２．０８ミリモル）の混合物を０℃へ冷やした。ＮａＢＨ４（５５．１ｍｇ，１．４６ミリモル）を１分量で加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した後で、この混合物へ２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３９８ｍｇ，９８％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) 8.25 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.89 (m, 4H)。MS (M+H+) = 195。
【０３５８】
１３７ｃ．４−（２−（クロロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３−モルホリノピリジン−２−イル）メタノール（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（５４．０ｍｇ，０．２８ミリモル）の混合物へＴＥＡ（５２．１ｍｇ，０．５１ミリモル）とＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．０４ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物へ飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 213。
【０３５９】
１３７ｄ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
実施例９７に類似したやり方で製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.72 (br s, 2H), 9.93 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (s, 3H), 7.39-7.57 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.67-3.69 (m, 4H), 2.84-2.98 (m, 4H), 2.24-2.31 (m, 3H)。MS (M+H+) = 470。
【０３６０】
実施例１３８
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３８ａ．４−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸メチル
実施例９７に類似したやり方で製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (dd, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。MS (M+H+) = 323。
【０３６１】
１３８ｂ．４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸メチル
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸メチル（３６０ｍｇ，１．１２ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０５ｍｇ，０．２２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２７８ｍｇ，０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２８ｍｇ，２．２３ミリモル）、及び１−メチルピペラジン（１６８ｍｇ，１．６８ミリモル）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（２４５ｍｇ，６４．２％）を茶褐色のオイルとして得た。MS (M+H+) = 342。
【０３６２】
１３８ｃ．４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）中の４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸メチル（２４５ｍｇ，０．７２ミリモル）の混合物へＬｉＯＨ（２５．８ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物へ追加のＬｉＯＨ（１８０ｍｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。真空での濃縮によって、表題化合物を得た。MS (M+H+) = 328。
【０３６３】
１３８ｄ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ，１３７．０１ミリモル）中の４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）の混合物を還流で２時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣をＤＣＭで希釈し、真空で再び濃縮して、塩化４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾイルを得た。この残渣を５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（５２．９ｍｇ，０．３１ミリモル）と混合して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物に溶かした。この混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（０〜９０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して粗生成物を得て、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜５０％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）で再精製して、表題化合物（３４．０ｍｇ，２３．０７％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.82-8.04 (m, 2H), 7.56-7.82 (m, 4H), 5.86 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.11 (d, 4H), 2.84 (d, 6H)。MS (M+H+) = 483。
【０３６４】
実施例１３９
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１３９ａ．５−モルホリノピコリンアルデヒド
５０ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子と５−フルオロピコリンアルデヒド（０．７５１ｇ，６．０ミリモル）を入れた。ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）、モルホリン（１．０４６ｍＬ，１２．０１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．６５９ｇ，１２．０１ミリモル）を加えて、この反応物を加熱して４時間還流させた。次いで、この反応物をそのまま室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．４９９ｇ，４３．２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.77 (d, 1H) 7.41 (d, 1H) 3.74 (t, 4H) 3.41 (t, 4H)。MS (M+H+) = 193。
【０３６５】
１３９ｂ．（５−モルホリノピリジン−２−イル）メタノール
２００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、５−モルホリノピコリンアルデヒド（０．４９９ｇ，２．６０ミリモル）、及び無水ＭｅＯＨ（１０．３８ｍＬ）を入れた。この容器を氷浴で冷やして、ＮａＢＨ４（０．１４７ｇ，３．８９ミリモル）を１回分量で加えた。この反応物を窒素下に置いて、そのまま０℃で１５分間撹拌した後で、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に添加した。得られる混合物をこの温度で１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．３５０ｇ，６９．４％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H) 7.36-7.26 (m, 3H) 5.20 (t, 1H) 4.44 (d, 1H) 3.73 (t, 4H) 3.11 (t, 4H)。MS (M+H+) = 195。
【０３６６】
１３９ｃ．４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、（５−モルホリノピリジン−２−イル）メタノール（２６９ｍｇ，１．３８ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（５．１４９ｍＬ）を入れた。ＮａＨ（鉱油中６０％）（６９．２ｍｇ，１．７３ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま１５分間撹拌した後で、４−フルオロベンゾニトリル（２１０ｍｇ，１．７３ミリモル）を添加した。この混合物をそのまま室温で一晩撹拌して、希釈ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約５０ｍＬ）の慎重な添加を続けた。追加の水（約５０ｍＬ）を加えて、生成した沈殿を真空濾過により採取した。濾過ケークを水（約５０ｍＬ）で洗浄し、採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（３５５ｍｇ，８７％）を薄黄色い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) 7.76 (d, 2H) 7.36 (s, 2H) 7.17 (d, 2H) 5.14 (d, 2H) 3.73 (t, 4H) 3.13 (t, 4H)。MS (M+H+) = 296。
【０３６７】
１３９ｄ．４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（３４５ｍｇ，１．１７ミリモル）、ＥｔＯＨ（３．７０ｍＬ）、水（０．９３５ｍＬ）、及びＮａＯＨ（９３ｍｇ，２．３４ミリモル）を入れた。この混合物を加熱して撹拌しながら一晩還流させた後で、そのまま室温へ冷やして、真空で濃縮した。粗製の固形物を、約２のｐＨが達成されるまで、１０％  ＨＣｌに懸濁させた。この混合物を濾過して、濾過ケークを水（３Ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（２４０ｍｇ，５８．６％）を塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H) 8.35 (s, 1H) 7.90 (d, 2H) 7.70-7.62 (m, 2H) 7.10 (d, 2H) 5.25 (s, 2H) 3.74 (t, 4H) 3.26 (t, 4H)。MS (M+H+) = 315。
【０３６８】
１３９ｅ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸・塩酸塩（８３ｍｇ，０．２４ミリモル）、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン塩酸塩（４９．６ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍＬ，１．４２ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ，０．３５ミリモル）を入れた。この混合物を油浴において撹拌しながら５０℃まで４時間加熱した後で、室温へ冷やした。水（約５０ｍＬ）を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（約１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅのベッドに通して濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜５５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）により精製した。この材料をＨＣｌで希釈し、真空で濃縮して、表題化合物の塩酸塩（５５．０ｍｇ，４５．９％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.02 (d, 2H) 7.79-7.77 (m, 4H) 7.55 (d, 1H) 7.18 (d, 2H) 5.31 (s, 2H) 3.76-3.73 (m, 4H) 3.30-3.27 (m, 4H) 2.33 (s, 3H)。MS (M+H+) = 470。
【０３６９】
実施例１４０
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミド
１４０ａ．４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５０ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（０．３００ｇ，１．２６ミリモル）、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン塩酸塩（０．２６５ｇ，１．２６ミリモル）、ＤＭＦ（３．１１ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１０４ｍＬ，６．３２ミリモル）を入れた。ＨＡＴＵ（０．７２１ｇ，１．９０ミリモル）を加えて、この反応物を撹拌しながら５０℃まで６時間温めた。この反応物をそのまま室温へ冷やし、塩水（約５０ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）を使用してこれを精製して、表題化合物（０．２１０ｇ，４２．３％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 9.69 (s, 1H) 7.94-7.89 (m, 2H) 7.71 (d, 1H) 7.58 (d, 2H) 7.32 (d, 1H) 7.19 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.49 (s, 9H)。MS (M+H+) = 393。
【０３７０】
１４０ｂ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−アミノベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）、及びジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）（５ｍＬ，１４４ミリモル）を入れた。この混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮して、表題化合物の塩酸塩（１４７ｍｇ，８８％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 15.01 (br s, 1H) 9.98 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.99 (d, 1H) 7.92 (d, 2H) 7.77 (s, 2H) 7.53 (d, 2H) 7.04 (br s, 2H) 2.32 (s, 3H)。MS (M+H+) = 293。
【０３７１】
１４０ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミド
１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−アミノベンズアミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．３８ミリモル）、５−モルホリノピコリンアルデヒド（７３．１ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びＤＣＭ（３．８０ｍＬ）を入れた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２２ｍｇ，１．５２ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温で４時間撹拌した後で、真空で濃縮した。入手した固形物をＤＭＳＯ（約３ｍＬ）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜７５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）により精製して純生成物を得て、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で処理して真空で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ，３９．１％）を塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.04 (d, 2H) 7.80-7.74 (m, 3H) 7.55 (d, 1H) 7.18 (d, 2H) 5.31 (s, 2H) 3.75 (t, 4H) 3.29 (br s, 4H) 2.33 (s, 3H)。MS (M+H+) = 469。
【０３７２】
実施例１４１
２−（（４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５０ｍＬバイアルに磁気撹拌子、Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１７０ｍｇ，０．５８ミリモル）、２−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７７ｍｇ，０．６４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、ＮａＩ（約２５ｍｇ）、及び水（２００μＬ）を入れた。この混合物を撹拌しながら８０℃まで７２時間加熱した後で、そのまま室温へ冷やした。この混合物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１７９ｍｇ，６３．０％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H) 9.83 (s, 1H) 7.98 (d, 2H) 7.89 (s, 1H) 7.70 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.06 (d, 2H) 3.97-3.91 (m, 2H) 2.90-2.88 (m, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.98-1.62 (m, 4H) 1.36 (s, 9H) 0.99-0.82 (m, 4H)。MS (M+H+) = 491。
【０３７３】
実施例１４２
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、２−（（４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｍｇ，０．２３ミリモル）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，４ｍＬ，１１５．１９ミリモル）を入れた。この混合物をそのまま室温で２時間撹拌した後で、真空で濃縮して、表題化合物（９１ｍｇ，９４％）を塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 14.91 (br s, 2H) 10.04 (s, 1H) 9.12 (br s, 1H) 9.10 (br s 1H) 8.12-7.98 (m, 3H) 7.77 (s, 2H) 7.54 (d, 1H) 7.09 (d, 2H) 4.06-3.97 (m, 2H) 3.93 (d, 1H) 3.50-3.34 (m, 4H) 2.77 (t, 2H) 2.32 (s, 3H) 1.86-1.67 (m, 4H)。MS (M+H+) = 391。
【０３７４】
実施例１４３
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子、Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０．２７ミリモル）、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）、及びホルムアルデヒド溶液（０．５ｍＬ）（水中）を入れた。この混合物をそのまま１０分間撹拌してから、シアノホウ水素化ナトリウム（４２．３ｍｇ，０．６７ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して純粋な材料を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮して、表題化合物の塩酸塩（１０１ｍｇ，７９％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 15.12 (br s, 1H) 11.07 (s, 1H) 10.10 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.07-8.04 (m, 3H) 7.75 (s, 2H) 7.53 (d, 1H) 7.08 (d, 2H) 4.08-3.93 (m, 2H) 3.58-3.48 (m, 4H) 2.79-2.73 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 2.32 (s, 3H) 1.88-1.85 (m, 2H)。MS (M+H+) = 405。
【０３７５】
実施例１４４
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
１４４ａ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチルピリジン−３−オール（１ｇ，９．１６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．５２ｍＬ，１３．７５ミリモル）の混合物へ１Ｈ−イミダゾール（１．５６０ｇ，２２．９１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌して、真空で濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２．３３ｇ，７３．１％）を無色のオイルとして得た。これは、室温で一晩静置させた後で、白い固形物になった。1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (dd, 1H), 7.55-7.67 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 4H), 6.59-6.71 (m, 1H), 6.49-6.59 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.05 (s, 9H)。MS (M+H+) = 348。
【０３７６】
１４４ｂ．２−（ブロモメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピリジン
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルピリジン（２ｇ，５．７５ミリモル）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．１７８ｇ，６．６２ミリモル）、（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（０．１８９ｇ，１．１５ミリモル）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．３６０ｇ，５５．４％）を無色のオイルとして得た。これは、室温で２時間静置させた後で、白い固形物になった。1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (dd, 1H), 7.53-7.73 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.08 (s, 9H)。MS (M+H+) = 428。
【０３７７】
１４４ｃ．Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド
アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピリジン（６００ｍｇ，１．４１ミリモル）、Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（４１３ｍｇ，１．４１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７７８ｍｇ，５．６３ミリモル）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応物を６０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応物を濾過し、メタノールで洗浄して、真空で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０〜４５％  ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，２３．０７％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.78 (s, 2H)。MS (M+H+) = 401。
【０３７８】
実施例１４５
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−６−フェノキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
１４５ａ．５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン
１０ｍＬバイアルにおいて２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（３．０８ｇ，２０．９５ミリモル）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．０ｇ，１３．０９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（３．８５ｇ，３９．２７ミリモル）をジオキサン（６．０ｍＬ）に加えて、無色の懸濁液を得た。この反応混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈した。Ｎ２を２０分間泡立てて入れた後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２６９ｇ，１．９６ミリモル）を加えた。この反応物を１１０℃で５０時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．６８ｇ，収率３０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 4.91 (br. s, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.13 (br s br s, 1H)。MS (M+H+) = 173。
【０３７９】
１４５ｂ．Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−６−フェノキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
２０ｍＬバイアルにおいて５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（０．０７ｇ，０．４０ミリモル）をピリジン（１．０ｍＬ）に加えて、黄色い懸濁液を得た。塩化６−フェノキシニコチノイル（０．１０３ｇ，０．４４ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。減圧での濃縮後、この溶液をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０１１ｇ，収率７．５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (s, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.47 (br. s, 1H)。MS (M+H+) = 371。
【０３８０】
以下の実施例１４６〜１５４は、市販の出発材料を利用して、実施例１４５に類似したやり方で製造した：
【０３８１】
【表２２−１】
2010537967.tif 000070
【０３８２】
【表２２−２】
2010537967.tif 000071
【０３８３】
以下の実施例１５５は、市販の出発材料を利用して、実施例１３９に類似したやり方で製造した：
【０３８４】
【表２３】
2010537967.tif 000072
【０３８５】
以下の実施例１５６は、市販の出発材料を利用して、実施例１に類似したやり方で製造した：
【０３８６】
【表２４】
2010537967.tif 000073
【０３８７】
実施例１５７
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路の細胞分化アッセイ
本発明の化合物の、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ経路を阻害する能力は、以下の細胞分化アッセイによって定量することができる。
【０３８８】
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞をＤＭＥＭ／１０％  ＦＢＳ中５０００細胞／ウェルの濃度で３８４ウェルプレート中へプレート培養した。翌日、培地を２０％ｃ条件付け培地（低血清培地ＤＭＥＭ／２％  ＦＢＳ＋Ｓｈｈリガンド）へ変更した。化合物を１００％  ＤＭＳＯにおいて１０ｍＭの濃度へ可溶化してから、１００％  ＤＭＳＯで３倍連続希釈した細胞プレート中の最高濃度は３０μＭで、最低濃度は３ｎＭであった。次いで、この化合物を先の細胞へ加えた。細胞プレートを化合物とともに７２時間インキュベートしてから、ｐＮｐを基質として使用して、アルカリホスファターゼの産生をアッセイした。簡潔に言えば、７２時間のインキュベーションの後で、細胞より培地を吸引して、３０μｌのＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳを細胞より吸引して捨てて、１５μｌの１ｘＲＩＰＡ細胞溶解緩衝液を細胞上へ加える。次いで、この細胞を−８０℃で３０分間インキュベートして、適切な細胞溶解を確実にする。次いで、このプレートを室温へ戻して融かした。次いで、ｐＮｐをジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．８）中１ｍｇ／ｍＬで含有する基質溶液をこの溶解した細胞上へ加えた。プレートを発色のために３０℃でインキュベートして、４０５ｎｍでの吸光度を読み取った。次いで、標準手順を使用して、吸光度データより、阻害パーセントとＩＣ５０値を算出した。
【０３８９】
上記のアッセイにおいて試験するとき、例示の化合物は、約３０μＭ未満のＩＣ５０を示した。例えば、表２に示すように、以下の結果を得た。
表２
【０３９０】
【表２５】
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【０３９１】
上記に記載のアッセイに従った、本明細書に開示するすべての実施例の３μＭでの阻害パーセントを表３に示す。
表３
【０３９２】
【表２６−１】
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【０３９３】
【表２６−２】
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【０３９４】
【表２６−３】
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【０３９５】
【表２６−４】
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【０３９６】
【表２６−５】
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【０３９７】
参照による組込み
本明細書に引用するすべての特許、公開特許出願、及び他の参考文献の全内容は、その全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【０３９８】
等価物
当業者は、本明細書に記載の特別な手順に対する数多くの等価物を認知するか、又は定型的な実験だけを使用してそれを確かめることができよう。そのような等価物は本発明の範囲内にあるとみなされて、以下の特許請求項によって網羅される。本出願を通して引用するすべての参考文献、発行済み特許、及び公開特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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