(57)【要約】  ＤＧＡＴ１酵素をＤＧＡＴ１阻害化合物で阻害することにより心筋虚血を予防または処置する方法。
2010512410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋虚血として知られる疾患または状態を予防、進行を遅延または処置するための方法であって、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤をそれらを必要とする温血動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
温血動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＤＧＡＴ１の阻害が介在する対象における心筋虚血として知られる障害または疾患を処置するための医薬組成物を製造するためのＤＧＡＴ１阻害剤の使用。
【請求項４】
ＤＧＡＴ１阻害剤が下記構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５もしくは６員二価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造から選択され：
＊  Ｃ−Ｄは、一体となって、置換もしくは非置換二価ビフェニル基である、
＊  Ｃは置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そしてＤは一重結合である、
＊  Ｃは置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そしてＤは飽和もしくは不飽和二価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和二価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換二価非芳香族性単環式環である、
＊  Ｃ−Ｄは、一体となって、スピロ残基であり、ここで、
・  第１の環状成分はベンゾ縮合環状成分であり、ここで、フェニル部分に縮合している環が所望により１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員環であり、第１の環状成分フェニル部分を介して部分Ｂに結合しており、そして、
・  第２の環状成分はＬ２に結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル残基である、
−  Ｌ２は
＊  一重結合、
＊  下記構造を有する二価残基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
｛式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１である、
ただし、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０およびｄ＝１であるときｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同じであるか、または異なっていてよく、置換もしくは非置換二価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル残基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成する、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、ｃ＝１およびｄ＝ｅ＝ｆ＝０およびカルボニル炭素原子が部分Ｅに結合しているとき、両方がアルキルではない｝
＊  二重結合を介して部分Ｄに結合しているアルキリデニル基からなる群から選択され、そして、
−  Ｅは：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（ここで、カルボキシル炭素原子はＬ２に結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ここで、ヒドロキシル基に結合している炭素原子がさらに１または２個のトリフルオロ−メチル基で置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル残基、ここで、
・  環の少なくとも１個の炭素原子は２個のヘテロ原子に結合しており；
・  環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環員であり；
・  そして、環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子または環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有している；
からなる群から選択される、
ただし、
−  部分Ｄが一重結合であるとき、Ｌ２は一重結合または二価アルキル基ではなく、
−  部分Ｄが非置換二価フェニル基であり、そしてＥがカルボン酸またはその誘導体であるとき、Ｌ２は一重結合ではなく、
−  Ｌ２がアミド基を含むとき、Ｅはカルボキサミド基ではなく、
−  Ｄが一重結合であり、そしてＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、カルボニル炭素原子は部分Ｅに結合している）であるとき、Ｅは−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  部分Ｅがピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基であるとき、Ｌ２は二価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そして、Ｄが一重結合であるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない〕
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ＤＧＡＴ１阻害剤が下記構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５もしくは６員二価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造から選択され：
＊  Ｃ−Ｄは、一体となって、置換もしくは非置換二価ビフェニル基である、
＊  Ｃは置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そしてＤは一重結合である、
＊  Ｃは置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そしてＤは飽和もしくは不飽和二価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和二価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換二価非芳香族性単環式環である、
＊  Ｃ−Ｄは、一体となって、スピロ残基であり、ここで、
・  第１の環状成分はベンゾ縮合環状成分であり、ここで、フェニル部分に縮合している環が所望により１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員環であり、第１の環状成分フェニル部分を介して部分Ｂに結合しており、そして、
・  第２の環状成分はＬ２に結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル残基である、
−  Ｌ２は
＊  一重結合、
＊  下記構造を有する二価残基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
｛式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１である、
ただし、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０およびｄ＝１であるときｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同じであるか、または異なっていてよく、置換もしくは非置換二価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル残基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成する、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、ｃ＝１およびｄ＝ｅ＝ｆ＝０およびカルボニル炭素原子が部分Ｅに結合しているとき、両方がアルキルではない｝
＊  二重結合を介して部分Ｄに結合しているアルキリデニル基からなる群から選択され、そして、
−  Ｅは：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（ここで、カルボキシル炭素原子はＬ２に結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ここで、ヒドロキシル基に結合している炭素原子がさらに１または２個のトリフルオロ−メチル基で置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル残基、ここで、
・  環の少なくとも１個の炭素原子は２個のヘテロ原子に結合しており；
・  環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環員であり；
・  そして、環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子または環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有している；
からなる群から選択される、
ただし、
−  部分Ｄが一重結合であるとき、Ｌ２は一重結合または二価アルキル基ではなく、
−  部分Ｄが非置換二価フェニル基であり、そしてＥがカルボン酸またはその誘導体であるとき、Ｌ２は一重結合ではなく、
−  Ｌ２がアミド基を含むとき、Ｅはカルボキサミド基ではなく、
−  Ｄが一重結合であり、そしてＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、カルボニル炭素原子は部分Ｅに結合している）であるとき、Ｅは−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  部分Ｅがピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基であるとき、Ｌ２は二価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そして、Ｄが一重結合であるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない〕
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＤＧＡＴ１阻害剤が下記構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ａが環であるとき、Ａは炭素環員を介してＬ１に結合しており、
−  Ｌ１は
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−のアミン基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−のアミジン基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−のアミド基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−のスルホンアミド基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−のカルバメート基、または、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ａ）−のウレア基からなる群から選択され、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０から２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ４’は、一体となって、式
【化１】
2010512410.tif 000023
｛式中；
−  ＸはＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ３’’Ｒ４”であり
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
−  Ｒ３’は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成し、
−  Ｂは下記基：
【化２】
2010512410.tif 000024
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃは、
【化３】
2010512410.tif 000025
｛式中、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
−  Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ’’および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’ から選択され、
−  Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ’は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ’’は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
−  ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化４】
2010512410.tif 000026
｛式中；
−  Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
−  ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＤＧＡＴ１阻害剤が下記構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ａが環であるとき、Ａは炭素環員を介してＬ１に結合しており、
−  Ｌ１は
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−のアミン基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−のアミジン基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−のアミド基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−のスルホンアミド基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−のカルバメート基、または、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ａ）−のウレア基からなる群から選択され、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０から２の整数であり、
−  Ｒ４およびＲ４’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ４’は、一体となって、式
【化５】
2010512410.tif 000027
｛式中；
−  ＸはＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ３’’Ｒ４”であり
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
−  Ｒ３’は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成し、
−  Ｂは下記基：
【化６】
2010512410.tif 000028
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃは、
【化７】
2010512410.tif 000029
｛式中、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
−  Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ’’および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’ から選択され、
−  Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ’は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ’’は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
−  ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化８】
2010512410.tif 000030
｛式中；
−  Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
−  ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
ＤＧＡＴ１酵素をＤＧＡＴ１阻害化合物で阻害することにより心筋虚血を予防または処置する方法。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
心筋の機械的な力は高速の酸素消費ならびに炭素エネルギー源、脂肪酸および炭水化物の代謝により提供される。脂肪酸は成人心臓に対する主なエネルギー源であり、エネルギーの約６０−８０％を提供し、残りはグルコースおよび乳酸の酸化による。ＡＴＰは収縮運動を刺激することにより分解され、ミトコンドリアで脂肪酸、グルコースおよび乳酸の酸化から再合成される。心筋虚血は、冠血流量が通常速度で炭素エネルギー源を消費し、ＡＴＰを再合成するために十分な酸素の提供が不十分であるときに起こる代謝性疾患である。これは、解糖を刺激するために心臓によるグルコース摂取の増加を引き起こす。しかしながら、好気条件とは異なって、このグルコースはミトコンドリアで容易に酸化されず、むしろ乳酸に変換される。結果として、通常、乳酸を利用する心臓が乳酸の生産に転換する。これは細胞内ｐＨおよびＡＴＰの低下ならびに収縮運動の低下を引き起こす。逆説的に、虚血性心臓は高速の乳酸の産生にもかかわらず、そのエネルギーの大部分を脂肪の酸化（５０−７０％）から得ることを続ける。β酸化に由来する高いＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋およびアセチルＣｏＡ／遊離ＣｏＡの比はピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害し、ピルビン酸の酸化を阻害し続ける（図１）。
【０００３】
心臓代謝の虚血により誘導される崩壊は、脂肪酸酸化を減少させ、グルコースおよび乳酸酸化の速度を増加させることにより最小限にできる［Stanley, W.C., Expert opinion in Investig. Drugs; 11(5): 615-629, 2002］。このアプローチの証明は抗狭心症剤であるトリメタジジンの成功により証明される。トリメタジジンは、慣用の血行動態薬剤のように心拍数または心臓の収縮性に対して何ら直接的作用を引き起こさず、血圧も低下させない。それは単離されたかん流ラット心臓において脂肪酸酸化の一部の阻害を介してその効果を発揮し、部分的に組織ｐＨの低下を減少させ、そして低流虚血中の収縮機能を改善することを示した。上記原理のさらなる証拠は、最近、エキソビボで正常なラット心臓におけるマロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤に関する試験から得られた。マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ（ＭＣＤ）はマロニルＣｏＡをアセチルＣｏＡに変換し、脂肪酸酸化におけるマロニルＣｏＡの阻害効果を除く。ＭＣＤに対する阻害剤を使用して、著者らはエキソビボで正常なラット心臓において脂肪酸酸化が減少およびグルコース酸化が増加することを報告した（Dyck, J.R. and Lopaschuk, G.D., J. Mol. Cell. Cardiol. 34(9): 1099-1109, 2002）。
【０００４】
心筋虚血に対する現在の治療は、冠動脈拡張により、または心拍数および／または動脈血圧を減少させることによってＡＴＰの必要性を減少させることにより、そしてグルコース、インスリンおよびカリウムの静脈内注入を介して、心臓へより多くの酸素を送達することを含む。示唆されている別のアプローチは、ピルビン酸酸化の増加をもたらすはずであるミトコンドリアへの脂肪酸侵入をブロックすることによる脂肪酸酸化の部分的な阻害を含む。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、心筋細胞におけるＤＧＡＴ１活性の阻害が脂肪酸酸化を阻害することを明らかにする。さらに、グルコースの存在下において、脂肪酸酸化の阻害はＡＴＰ産生についての脂肪酸からグルコースへの基質変換をより深く示している。
【０００６】
ＤＧＡＴはトリアシルグリセロール生合成の最後の工程を触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、コエンザイムＡおよびトリアシルグリセロールとなる１，２−ジアシルグリセロールの脂肪酸アシル−ＣｏＡとのカップリングを触媒する。ＤＧＡＴ活性を示す２つの酵素が同定されている：ＤＧＡＴ１（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998参照）およびＤＧＡＴ２（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001参照）。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は顕著なタンパク質配列相同性を共有していない。重要なことには、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは高脂肪食誘導体重増加およびインスリン抵抗症から保護される（Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000）。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が肥満および肥満関連合併症を処置するために有用であることを示す。
【０００７】
下記のものはＤＧＡＴ１阻害剤を記載している特許および特許出願の非包括的なリストである。ＷＯ０２０４６８２：Polymorphisms In A Diacylglycerol Acyltransferase Gene, And Methods Of Use Thereof；ＷＯ９７４５４３９：DNA Encoding Acylcoenzyme A：Cholesterol Acyltransferase And Uses Thereof；ＵＳ２００３０１５４５０４：Methods And Compositions For Modulating Carbohydrate Mttabolism；ＵＳ２００３０１６７４８３：Diacylglycerol O-Acyltransferase；ＷＯ９９６７４０３：Diacylglycerol O-Acyltransferase；ＷＯ９９６７２６８：Diacylglycerol O-Acyltransferase；ＷＯ０５０１３９０７：Pyrrolo[1,2-b]pyridazine Derivatives；ＷＯ０５０４４２５０：Use Of Sulfonamide Compounds For The Treatment Of Diabetes And/or Obesity；ＷＯ０６０６４１８９：Oxadiazole Derivatives As DGAT Inhibitors；ＷＯ０６００４２００：Urea Derivative；ＷＯ０６０１９０２０：Substituted Ureas；ＵＳ２００４０２０９８３８：Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression；ＵＳ２００４０１８５５５９：Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression；ＷＯ０４０４７７５５：Fused Bicyclic Nitrogen-containing Heterocycles；ＵＳ２００４０２２４９９７：Preparation And Use Of Aryl Alkyl Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity；ＷＯ０５０７２７４０：Anorectic Compounds；ＪＰ２００６０４５２０９：Urea Derivative；ＷＯ０６０４４７７５：Preparation And Use Of Biphenyl-4-yl-carbonylamino Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity；ＪＰ２００４０６７６３５：DGAT Inhibitors；ＪＰ２００５２０６４９２：Sulfonamide Compound；およびＵＳ６１０００７７：Isolation Of A Gene Encoding Diacylglycerol Acyltransferase。
【０００８】
発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害化合物の記載に関して出典明示により上記参考文献を包含させる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】需要誘発(demand-induced)虚血中のピルビン酸酸化の概略図。William C. Stanley, Expert Opin Investig Drugs (2002), 11(5), p615-629から複写。
【図２】グルコース非存在下での新生児心筋細胞の脂肪酸酸化におけるＤＧＡＴ１阻害の効果。
【図３】グルコース存在下での新生児心筋細胞の脂肪酸酸化におけるＤＧＡＴ１阻害の効果。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
心筋虚血は、好気性メカニズムによるＡＴＰの形成の減少により特徴付けられ、解糖の加速および乳酸の蓄積を引き起こす。乳酸蓄積による細胞内ｐＨの低下は収縮運動低下およびイオンホメオスタシス不良を引き起こす。脂肪酸酸化および／またはピルビン酸酸化の増加の部分的な阻害は、乳酸濃度を下げ、心筋虚血と関連する代謝異常を減少させる。本発明は、初代ラット心筋細胞におけるＤＧＡＴ１の阻害が脂肪の酸化を阻害し、基質利用をグルコースに転換し、ＡＴＰを生じることを明らかにする。ラット心筋細胞におけるＤＧＡＴ１活性の阻害は脂肪酸酸化を阻害する。さらに、グルコースの存在下で、ＤＧＡＴ１阻害は脂肪酸からグルコースに基質酸化を転換する。したがって、ＤＧＡＴ１の阻害活性は心筋虚血の処置のために治療的に有効である。したがって、経口的に活性な、または非経腸的に投与されたＤＧＡＴ１阻害剤は心筋虚血の処置のための新規の治療アプローチを提供する。
【００１１】
したがって、今回の発見は、心筋におけるＤＧＡＴ１阻害が脂肪酸酸化を増加させ、グルコース酸化を減少させ、そうして心筋虚血の治療的介入の基盤を提供することを意味する。
【００１２】
マウスにおけるＤＧＡＴ１ノックアウトは全身エネルギー消費を増加させる。この結果はＤＧＡＴ１阻害が筋肉中の脂肪酸酸化を増加させるはずであることを示した。しかしながら、心筋細胞における我々の結果はこれらの細胞におけるＤＧＡＴ１阻害が逆の効果を有することを証明する。
【００１３】
方法
新生ラット初代心筋細胞の製造および維持
新生ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）は１−３日齢の子供のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから摘出した。心房を除去し、捨てた。右心室および左心室の両方を０．２％のトリプシン、１００ＵのＰｅｎｎ−ＳｔｒｅｐおよびＤＮＡｓｅＩＩを含むＣＢＨＨＦ培地中で消化した。ＤＮａｓｅＩＩを培地に加え、細胞破壊により粘性を低下させた。３０分間の前培養により、繊維芽細胞を筋細胞から分離した。繊維芽細胞は組織培養プレートに強く付着し、懸濁液中に筋細胞を放出した。次に筋細胞を回収し、ＭＥＭ／５％ＦＢＳ／Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ／ＢｒＤＵ／Ｌ−Ｇｌｎ中で一晩３７℃で、５．０％のＣＯ２、７５−８０％のコンフルエンシーで培養した（６ウェルプレートのウェルあたり１．８×１０６細胞および１２ウェルプレートのウェルあたり０．９×１０６細胞）。翌日、筋細胞包含プレートを脂肪酸酸化能力に対してアッセイした。
【００１４】
ＤＧＡＴ１阻害剤でのラット初代心筋細胞の脂肪酸酸化
｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸は代表的既知ＤＧＡＴ１阻害剤である。この化合物はＷＯ２００４／０４７７５５に記載されている。
【００１５】
ラット初代心筋細胞を６ウェルプレートまたは１２ウェルプレートのいずれかにまいた。細胞を最終濃度１μＭで｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸でまたはＤＭＳＯ対照で２時間処理した。次に細胞をＰＢＳで１回洗浄し、２ｍｌの非重炭酸アッセイバッファー［１１４ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４および０．５％の無脂肪酸ＢＳＡ（Sigma Cat# A0281）、１４Ｃ−パルミテート（American Radiolabeled Chemicals Inc.、５０−６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、０．５ｍＣｉ／ｍｌ、Ｃａｔ＃  ＡＲＣ−１７２Ａ）中で最終濃度３６μＭで、０．５ｍＭのグルコースあり、またはなしで２時間インキュベートした。細胞により放出される１４ＣＯ２を下記のとおりに測定した。簡潔には、トランスフェクション７２時間後、培養培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次に２ｍｌの非重炭酸アッセイバッファー［１１４ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４および０．５％の脂肪酸フリーＢＳＡ（Sigma Cat# A0281）をそれぞれのウェルに加えた。次に１４Ｃ−パルミテート（American Radiolabeled Chemicals Inc.、５０−６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、０．５ｍＣｉ／ｍｌ、Ｃａｔ＃  ＡＲＣ−１７２Ａ）で最終濃度５０μＭで、２時間で細胞を標識化した。標識化後、アッセイバッファーを、センターウェル(center well)（Fisher Cat# K882320-0000）が付いた、上部にストッパーを備えた１５ｍｌのＦａｌｃｏｎチューブ（Fisher Cat # K882310-0000）に移した。センターウェルの内部に、１枚の１インチ×１．５インチのＷｈａｔｍａｎ濾紙＃１（Fisher Cat# 09-805G）からなり、２５０μｌの２ＮのＮａＯＨで浸した扇型の紙を置いた。すぐに、１．５ｍｌの６ＮのＨＣｌを３ｃｃシリンジによりチューブに注入し、次に一晩放置した。１ｍｌのＨ２Ｏおよび６２μｌの２ＮのＮａＯＨを２０ｍｌガラスシンチレーションバイアル（Fisher Cat# 033374）に加え、濾紙をセンターウェルからバイアルに移した。１０ｍｌのＡｑｕａｌｓｏｌ  ＩＩ（Perkin Elmer Cat# 6NE9529）を加え、ボルテックスにより濾紙と混合した。少なくとも２時間放置後、サンプルをベータシンチレーションカウンターでカウントした。１４ＣＯ２（重炭酸）の量を脂肪酸酸化の指標として使用した。測定値をバックグラウンドを引くことにより補正し、タンパク質濃度で標準化した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce#23225）を使用して測定した。
結果はそれぞれのウェルからの全タンパク質により標準化し、タンパク質をｄｐｍ／ｍｇで示す。
【００１６】
統計的分析
全てのデータの統計的分析は両側検定、不対ステューデントＴ検定を使用して実施した。０．０５より小さいｐ値は統計的に有意であると考えられた。
【００１７】
結果
グルコースの非存在下で、ＤＧＡＴ１阻害剤で処置された初代ラット心筋細胞における脂肪酸酸化
ＤＧＡＴ１活性の阻害が新生ラット心筋細胞における脂肪酸酸化能力において何らかの効果を有するかどうかを試験するために、我々はこれらの細胞をＤＧＡＴ１阻害剤｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸（１μＭ、ＤＧＡＴ１  ＩＣ５０〜０．０５μＭ）で処理した。該反応はグルコースの非存在下で実施した。結果が示すとおり（図２）、｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸でのＤＧＡＴ１活性の阻害は、これらの細胞が［１４Ｃ］パルミテートを酸化する能力において、小さいとはいえ有意な減少（〜１５％）を引き起こした。
【００１８】
初代ラット心筋細胞を１μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸で２時間インキュベートした。次に細胞を１４Ｃ−標識パルミテートとインキュベートし、遊離された１４ＣＯ２を記載されているとおりに測定した。Ｎ＝３、＊ｐ＜０．０５、平均±ＳＥＭ。データは２つ以上の独立した実験からの結果の典型例である。
【００１９】
初代ラット心筋細胞の脂肪酸酸化をグルコースの存在下で｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸で処理した。
【００２０】
心筋細胞はグルコーストランスポーターを介してグルコースを取り込み、それをグリコーゲンとして保存するか、または解糖を介してピルビン酸に代謝する。ＤＧＡＴ１阻害が脂肪酸からグルコースにエネルギー基質酸化を変換することをもたらすかどうかを試験するために、我々は｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸が０．５ｍＭのグルコースの存在下で心筋細胞における脂肪酸酸化を阻害する能力を試験した。図３の結果は、それらがＤＧＡＴ１阻害剤で処理されるとき、グルコースの添加がこれらの細胞における脂肪酸酸化の良好な減少を引き起こすことを示す。
【００２１】
初代ラット心筋細胞を１μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸で２時間インキュベートした。次に細胞を０．５ｍＭのグルコースを有する１４Ｃ−標識パルミテートとインキュベートし、遊離された１４ＣＯ２を記載されているとおりに測定した。Ｎ＝３、＊ｐ＜０．０５、平均±ＳＥＭ。データは２つ以上の独立した実験からの結果の典型例である。
【００２２】
心筋虚血は、酸素消費および好気性ＡＴＰ形成の速度が一定の心拍数、動脈血圧および変力状態のために必要な心臓の力を満たすために不十分であるときに起こる。これは冠血流量（３０−６０％減少）の障害によって生じ、脂肪酸酸化を介するＡＴＰ生産を支持するための酸素供給が不十分となる。これらの条件下で、組織グリコーゲンの分解と共に解糖が迅速に刺激される。しかしながら、解糖を介して生じるピルビン酸はミトコンドリアでＡＴＰを生じるために容易に酸化されず、むしろ乳酸に変換される。乳酸のこの蓄積は細胞内ｐＨの正常値からの低下を引き起こす。低い細胞内ｐＨで、ある力を発生するためのＣａ２＋濃度は増加する。さらに、Ｃａ２＋ポンプにより必要とされるＡＴＰの量は低いｐＨでより多く、生じた残存ＡＴＰは、そのとき、心臓の収縮運動よりもむしろＣａ２＋ホメオスタシスを維持するためにより注がれる。
【００２３】
心筋虚血のための現在の薬物療法は、冠動脈拡張により、または心拍数および／または動脈血圧を減少させることによってＡＴＰの必要性を減少させることにより、心臓へより酸素を送達することを含む。別のアプローチは、脂肪酸酸化を（例えば、トリメタジジンで）ブロックするか、またはミトコンドリアへの脂肪酸の侵入を（例えば、ペルヘキシリンまたはオクスフェニシンで）ブロックすることにより、ピルビン酸酸化の阻害を逆転させることを含み得る。全てのこれらの薬剤は、虚血または虚血後再かん流中、ピルビン酸酸化速度を増加させ、乳酸産生速度を低下させることが示されている。培養されたＣ２Ｃ１２筋芽細胞におけるＤＧＡＴ１活性の阻害がこれらの細胞における脂肪酸酸化の阻害を引き起こすことは、以前に観察されていた。
【００２４】
本発明は、ＤＧＡＴ１の薬理学的阻害で実際にこれらの細胞における脂肪酸酸化の減少を引き起こすことを明らかにする。さらに、グルコースの存在下でＤＧＡＴ１阻害はこれらの細胞の脂肪酸酸化能力における良好な阻害効果を有する。ＤＧＡＴ１阻害はこれらの細胞がＡＴＰを生じるために利用する基質の転換を引き起こす。正常な条件下で、これらの細胞はＡＴＰ産生のための主な基質として脂肪酸を使用するが、ＤＧＡＴ１がこれらの細胞において阻害されるときグルコースに転換する。分化した脂肪細胞におけるＤＧＡＴ１の阻害は、インスリンの非存在下でさえ、これらの細胞においてグルコース摂取の増加を引き起こすことが観察された。同様のメカニズムが、心筋細胞におけるグルコースのさらなる侵入を可能にし、それにより脂肪酸からグルコースへの基質流動を転換することにおいて、ここで機能しているはずである。したがって、ＤＧＡＴ１阻害は心筋における脂肪酸酸化および乳酸産生を阻害するための治療選択肢であり、したがって心筋虚血における代謝異常を最小化するために有益である。
【００２５】
本発明は、医薬組成物中に存在する化合物としてＤＧＡＴ１阻害剤を考慮する。遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の密接な関係を考慮して、可能な、または適当な状況の場合、これに関連して化合物が言及されているとき、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図する。
【００２６】
塩を含むこれらの化合物は、また、それらの水和物の形態で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用する他の溶媒を含み得る。
【００２７】
上記のとおり、本発明の意図する化合物は、ＤＧＡＴ１活性が介在する心筋虚血を処置するために使用され得る。
【００２８】
２００７年３月３１日出願の米国仮出願第６０／７８７，８５９号を、そこに包含される非必須の対象に関して出典明示により包含させる。
【００２９】
下記は、ＤＧＡＴ１化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、例えば、ある基の結合点が基の特定の原子に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。一般的に、アルキル基が構造の一部として記載されているときは、所望により置換されていてもよいアルキルも意味する。
【００３０】
“置換もしくは非置換アルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有し、０から３個の置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、１個以上の、ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルカノイル、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アリールチオ、アロイル、アロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリルなどの基により置換されているアルキル基を含み、これらに限定されない。
【００３１】
“低級アルキル”なる用語は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子およびさらに炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００３２】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している４−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは４−６である）を意味し、これはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここでＲは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであってよく；該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。
【００３３】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３４】
“カルボキサミド”なる用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ□〔式中、Ｒ□は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基およびカルボキサミドから選択される〕、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３５】
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
【００３６】
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００３７】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００３８】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００３９】
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてもよい一級または二級アミノ基を意味する。
【００４０】
“アリール”なる用語は、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、例えば、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００４１】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４２】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。
【００４３】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００４４】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００４５】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００４６】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する。置換基の例は：
（ａ）所望により置換されているアルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（または保護されたヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ（すなわち＝Ｏ）；
（ｅ）所望により置換されているアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；または、
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで所望により置換されているアリール
を含み、これらに限定されない。
【００４７】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、非芳香族性ヘテロ環式または上記のヘテロシクリル基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより所望により置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００４８】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００４９】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“二価”なる用語は、少なくとも２個の残基に結合する残基を意味し、所望によりさらなる置換基を有する。例として、本発明の内容において、“置換もしくは非置換二価フェニル残基”の表現は“置換もしくは非置換フェニレン残基”の表現と同等であると考えられる。
【００５０】
例えば、ＤＧＡＴ１阻害化合物は下記構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５もしくは６員二価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造から選択され：
＊  Ｃ−Ｄは、一体となって、置換もしくは非置換二価ビフェニル基である、
＊  Ｃは置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そしてＤは一重結合である、
＊  Ｃは置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そしてＤは飽和もしくは不飽和二価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和二価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換二価非芳香族性単環式環である、
＊  Ｃ−Ｄは、一体となって、スピロ残基であり、ここで、
・  第１の環状成分はベンゾ縮合環状成分であり、ここで、フェニル部分に縮合している環が所望により１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員環であり、第１の環状成分フェニル部分を介して部分Ｂに結合しており、そして、
・  第２の環状成分はＬ２に結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル残基である、
【００５１】
−  Ｌ２は
＊  一重結合、
＊  下記構造を有する二価残基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
｛式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１である、
ただし、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０およびｄ＝１であるときｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同じであるか、または異なっていてよく、置換もしくは非置換二価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル残基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成する、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、ｃ＝１およびｄ＝ｅ＝ｆ＝０およびカルボニル炭素原子が部分Ｅに結合しているとき、両方がアルキルではない｝
＊  二重結合を介して部分Ｄに結合しているアルキリデニル基からなる群から選択され、そして、
【００５２】
−  Ｅは：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（ここで、カルボキシル炭素原子はＬ２に結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ここで、ヒドロキシル基に結合している炭素原子がさらに１または２個のトリフルオロ−メチル基で置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル残基、ここで、
・  環の少なくとも１個の炭素原子は２個のヘテロ原子に結合しており；
・  環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環員であり；
・  そして、環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子または環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有している；
からなる群から選択される、
ただし、
−  部分Ｄが一重結合であるとき、Ｌ２は一重結合または二価アルキル基ではなく、
−  部分Ｄが非置換二価フェニル基であり、そしてＥがカルボン酸またはその誘導体であるとき、Ｌ２は一重結合ではなく、
−  Ｌ２がアミド基を含むとき、Ｅはカルボキサミド基ではなく、
−  Ｄが一重結合であり、そしてＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、カルボニル炭素原子は部分Ｅに結合している）であるとき、Ｅは−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  部分Ｅがピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基であるとき、Ｌ２は二価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｃが置換もしくは非置換二価フェニル基であり、そして、Ｄが一重結合であるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない〕
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを有する。
【００５３】
本発明の化合物は、当業者に既知の一般的合成技術で使用する市販の反応剤から製造され得る。
【００５４】
ＷＯ２００７／１２６９５７はこのような化合物を製造するために適当な合成反応スキームを記載している。ＷＯ２００７／２００７／１２６９５７は下記化合物を具体的に記載している。
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−フェニルアミノピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２、２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
（１Ｓ、２Ｓ）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ、２Ｓ）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−シアノフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
３−｛４’−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
｛４’−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（４−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−フルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−フェニルアミノオキサゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−シアノフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−シクロヘキシルアミノオキサゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３、４−ジクロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３、５−ジフルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３、５−ジクロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−ｐ−トリルアミノオキサゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酪酸、
（Ｅ）−４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブタ−２−エン酸、
３−［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸、
｛［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
３−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２、２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−酪酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−オキソ−酢酸、
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド、
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２、２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸、
２−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル）−安息香酸、
（１Ｒ、２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（トランス）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（トランス）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（４−｛４’−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１、１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシル−１、１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【００５５】
（４−｛４−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−フェニルアミノピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−シアノピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（３−クロロフェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１、１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−ｍ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−フェニルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【００５６】
（４−｛４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛６−［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛６−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、
（１Ｓ、２Ｒ）−２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
３−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸、
（１Ｓ、２Ｒ）−２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−２−カルボン酸、
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
２−（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（６−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、
３−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１、２、４］オキサジアゾール−５−オン、
（１−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
（４−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２、２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−フルオロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
【００５７】
［４−（４−｛５−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソブチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソプロピル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−イソブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
［４−（４−｛５−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（２、５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−｛［４−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（２−メチル−２−ピラゾール−１−イル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（２、２−ジメチル−ブチリルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【００５８】
［４−（４−｛５−［（１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（６−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１、２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（［１、２、４］トリアジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３、５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−クロロ−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
または全ての場合においてその薬学的に許容される塩。
【００５９】
ＤＧＡＴ１化合物の他の例は国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１６０７に記載されている。記載されている化合物は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１関連疾患を処置するための薬剤を製造するための、下記式
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
−  Ａは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ａが環であるとき、Ａは炭素環員を介してＬ１に結合しており、
−  Ｌ１は
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−のアミン基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−のチオカルバモイル基、
＊  式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−のアミド基、
＊  式−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−のアミジン基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−のアミド基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３）−のスルホンアミド基、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−のカルバメート基、または、
＊  式−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ａ）−のウレア基からなる群から選択され、
ここで；
−  Ｒ３およびＲ３Ａは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
−  ｍ、ｎおよびｐは、互いに独立して、０または１から２の整数であり、
−  ｍ＋ｍ＋ｐは０から６であり、そして、好ましくは０、１、２または３であり、
−  Ｒ４およびＲ４’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ４’は、一体となって、式
【化１】
2010512410.tif 000003
｛式中；
−  ＸはＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ３’’Ｒ４”であり
−  ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
−  Ｒ３’は水素または低級アルキルであり、
−  Ｒ３’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒ４”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成し、
【００６０】
−  Ｂは下記基：
【化２】
2010512410.tif 000004
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃは、
【化３】
2010512410.tif 000005
｛式中、
−  Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
−  Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
【００６１】
−  Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ’’および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’ から選択され、
−  Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり
−  Ｅは；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
−  Ｅ’は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
−  Ｅ’’は；
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
−  ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
−  ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、そして、好ましくは０、１、２、３または４であり、
−  Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化４】
2010512410.tif 000006
｛式中；
−  Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
−  ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
−  Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である。
【００６２】
ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１６０７の特定の化合物は：
［２−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル
［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル
［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ブチルアミド
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ブチルアミド
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−エトキシ−アセトアミド
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸プロピルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブチルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｒインダン−１−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ビフェニル−４−イルメチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェネチル−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸フェニルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−エトキシ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｐ−トリルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン(quinoli)−６−イルアミド
【００６３】
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノキサリン−６−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【００６４】
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸（２−メチル−ベンゾチアゾリル−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
｛４−［６−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
｛４−［６−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸
｛４−［６−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェニル｝−カルバミン酸エチルエステル
２−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（３−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−シアノ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（３−フェノキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
４−［６−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
【００６５】
２−（４−シアノ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジニトロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２−アセチルアミノ−６−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
４−［６−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−メチル−安息香酸
４−［６−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
２−（４−アセチルアミノ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−［２，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
トルエン−４−スルホン酸４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニルエステル
２−［２，６−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシ）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
｛４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
２−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニルエステル
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（４−カルバモイルメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジメチル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
【００６６】
２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
メタンスルホン酸４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニルエステル
｛４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸
２−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−３Ｈベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−安息香酸
２−［２，６−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−（３，４−ジメチル−フェニル）−アミン
２−（４−カルバモイルメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジメチル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル）−アミド
２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド
２−［２，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル）−アミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジメチル−４−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエステル
メタンスルホン酸３，５−ジメチル−４−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエステル
トルエン−４−スルホン酸３，５−ジメチル−４−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエステル
｛３，５−ジメチル−４−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イルカルバモイル）−１Ｈベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
｛３，５−ジメチル−４−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，５−ジフルオロフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ニトロフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，４−ジクロロフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フルオロフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−フェノキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メタンスルホニルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｍ−トリルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−フェノキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−シアノ−４−メチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド
３−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−ジメチルアミノフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−フェニルプロピル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド
【００６７】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチルチアゾル−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−フェニルブチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−シクロヘキシルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−７−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソキノリン−３−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルキノリン−６−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシナフタレン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−３−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アントラセン−２−イルアミド
（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−エチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，６−ジメトキシフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，６−ジイソプロピルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−フェニルカルバモイルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【００６８】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（８−ヒドロキシキノリン−２−イル）−アミド
２−（２，３−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−アミド
２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸ｐ−トリルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【００６９】
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（２−メチルベンゾチアゾル−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸［２−（４−エチルフェニル）−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（３−フェニルプロピル）−アミド
２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
｛４−［５−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニルアミノ｝−酢酸メチルエステル
｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニルアミノ｝−酢酸
２−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸
２−（２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ビニルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−シアノフェニル）−アミド
３−（４−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（４−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１，１−ジメチルインダン−５−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸デシルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−エチル］アミド
２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３，４−ジメチルベンズアミド
キノリン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミド
２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド
１−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）−ウレア
２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
【００７０】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミド
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸
３−｛３，５−ジクロロ−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸塩酸塩
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸
３−｛４−［６−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［６−（５，６−ジメチルピリジン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
｛３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
｛３−クロロ−４−［６−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
｛３−クロロ−４−［６−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
２−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
２−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
２−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
３−｛４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛４−［６−（イソキノリン−１−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
｛３，５−ジクロロ−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
２−（２，６−ジクロロ−４−ジメチルカルバモイルメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
｛３，５−ジクロロ−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル
【００７１】
｛３，５−ジクロロ−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−ホスホン酸
３−｛３，５−ジクロロ−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸
（Ｅ）−３−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−アクリル酸
｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−酢酸
３−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
３−｛３，５−ジメチル−４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
（２−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ホスホン酸
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸モノエチルエステル
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸
（３−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸
３−｛３，５−ジクロロ−４−［６−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
（３，４−ジメチルフェニル）−｛１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−アミン
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（キノリン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
またはそれらの全ての薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００７２】
ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１６０７に記載されている化合物の製造法：
一般的な製造法および合成法の下記説明において；
＊  ＡｒはＤおよびＣが上記定義のとおりであるＤ−Ｃ−を示すことができる。
＊  ＡｒＣＨＯはＤおよびＣが上記定義のとおりであるＤ−Ｃ−ＣＨＯを示すことができる。
＊  ＲＮＨ２はＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＡまたはＡ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２を示すことができ、ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４’、ｐ、ｎおよびｍは上記で定義されているＬ１に対する定義と同じ定義を有する。
＊  ＲＣＯＣｌはＣｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＡまたはＡ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌを示すことができ、ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４’、ｐ、ｎおよびｍは上記で定義されているＬ１に対する定義と同じ定義を有する。
＊  ＲＳＯ２ＣｌはＣｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＡまたはＡ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃｌを示すことができ、ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４’、ｐ、ｎおよびｍは上記で定義されているＬ１に対する定義と同じ定義を有する。
＊  ＹはＡ−Ｌ１−を示すことができる。
＊  Ｒ２は上記定義のヘテロシクリル置換基を示すことができる。
＊
【化５】
2010512410.tif 000007
は
【化６】
2010512410.tif 000008
を示すことができ、ここで、ＤおよびＣは上記定義のとおりである。
【００７３】
スキーム１
【化７】
2010512410.tif 000009
置換ベンズアルデヒドでの３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステルの酸化的環化縮合はベンゾイミダゾール核を提供する。該反応はオープンエア下で酸化媒体、例えば、ＤＭＳＯまたはニトロベンゼン、好ましくは前者中で、触媒、例えば、ＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３／Ｃｕ（ＯＴｆ）２またはＹｂ（ＯＴｆ）３／Ｃｕ（ＯＴｆ）２の存在下で実施する。エチルエステルの鹸化後、得られたカルボン酸を、ＳＯＣｌ２の作用および次に塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮａ２ＣＯ３（限定しない）の存在下で種々のアルキル、アリールまたはヘテロアリールアミンとのアミド化により酸塩化物に変換し、化合物４を得る。加えて、不活性溶媒中でアリール、ヘテロアリールアミンとカップリング反応剤、例えば、ＢＯＰおよびＥＤＣＩ（限定しない）を使用することによる化合物２のアミド化により化合物４を得ることができる。
【００７４】
スキーム２
【化８】
2010512410.tif 000010
同様の方法で、４−ニトロフェニレンジアミンを２−アリール−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾールに変換し、ニトロ基の還元により好気的に不安定な５−アミノベンゾイミダゾール核を得る。後記のアミド化またはスルホニル化により種々の２−アリール−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンカルボキサミド７およびスルホンアミド８を得る。
【００７５】
スキーム３
【化９】
2010512410.tif 000011
合成の別の形態において、環にあらかじめ挿入された最終的な５−置換基と共に、環化縮合を最後の段階で実施できる。
【００７６】
スキーム４
【化１０】
2010512410.tif 000012
化合物１３の酸化的環化縮合、次に加水分解により、化合物１４を得ることができる。カップリング反応剤を使用することによる化合物１４のアミド化で化合物１５を得ることができる。
【００７７】
スキーム５
【化１１】
2010512410.tif 000013
化合物２０の製造のために有効な化合物１９は、ＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）の存在下でアルキンとヨードアニリンのパラジウム触媒カップリングを使用することにより製造することができる。
ＨＰＬＣ方法１０：４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｉｎｅｒｓｉｌ  Ｃ８−３  逆相、３．０μｍの粒子サイズ  １０−９０％のＭｅＣＮ／水勾配（５ｍＭのギ酸アンモニウム）  ５０℃で４ｍＬ／分の流速で２分。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００ｎｍ。
【００７８】
下記実施例は本発明を説明することを意図し、それについて限定すると解釈してはならない。他に記載のない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇで実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、ミクロ分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認される。使用される略語は当分野で慣用のものである。
【実施例】
【００７９】
実施例１−１．
［２−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【化１２】
2010512410.tif 000014
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（１．６ｇ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１ｇ）およびクロロギ酸エチル（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌しながら７５℃で加熱した。環境温度に冷却し、混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機体をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗い黄色の固体を得た。ジクロロメタンで粉砕し、（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルを得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.9 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.2 (q, 2 H), 1.3 (t, 3 H)。
【００８０】
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１．２ｇ）の溶液をＰａｒｒシェイカーボトルに入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉのＨ２で２０時間水素化した。混合物をセライト濾過し、濾過物をジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させ、（３，４−ジアミノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル二塩酸塩を紫色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.5 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.1 (q, 2 H), 1.3 (t, 3 H)。
【００８１】
ＤＭＳＯ（０．２Ｍ、０．１０ｍＬ）中の（３，４−ジアミノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの新たに製造した溶液をバイアルに入れた。それに２−クロロ−ベンズアルデヒド（トルエン中で０．２Ｍ、０．１２ｍＬ）、次にＦｅＣｌ３（ＴＨＦ中で０．０２Ｍ、０．０５０ｍＬ）を加えた。混合物をオープンエアで環境温度で一晩撹拌した。次に混合物をＭｅＯＨにより希釈し、全てを強陽イオン交換（ＳＣＸ）を含んだ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（６ｍＬのカートリッジ中で１ｇの媒体、United Chemical Technology）に負荷した。洗浄して廃棄し（５ｍＬのＭｅＯＨ）、次に溶離して回収し（５ｍＬの２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ）、揮発性物質を蒸発させ、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより洗浄し、［２−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−カルバミン酸エチルエステルを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５．９７（Ｍ＋１）。
【００８２】
実施例２−１
２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
【化１３】
2010512410.tif 000015
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２ｇ）、３，４−ジメチルアニリン（１．２５ｇ）、ＢＯＰ（５．４５ｇ）およびＤＩＥＡ（２．６９ｍＬ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。次に１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた（ｐＨ〜１２）。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、固体を濾過し、Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ニトロベンズアミドを黄色の固体として得た：MS (m/z) 289 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.39(s, 1H), 8.30(t, 1H), 8.10(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.13(d, 1H), 2.23(s, 3H), 2.20(s, 3H)。
【００８３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（６５ｍｇ）、２−ヒドロキシ−１−エチルアミン（０．２２５ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液）の混合物を１２０℃でマイクロ波放射下で５分加熱した。次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ニトロベンズアミドを黄色の油状物として得た：MS (m/z) 300 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.95(d, 1H), 3.09(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.58(s, 1H)。
【００８４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド（７０ｍｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンズアミドを灰色の固体を得た；MS (m/z) 300 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.57(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.69(t, 1H), 4.50(t, 1H), 3.65(q, 2H), 3.19(q, 2H), 2.20(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
【００８５】
４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド（０．１ｍＬの０．２ＭのＤＭＳＯ溶液）、４−クロロベンズアルデヒド（０．１ｍＬの０．２Ｍのトルエン溶液）およびＦｅＣｌ３（０．０５ｍＬの０．０２ＭのＴＨＦ溶液）の混合物をオープンエアで環境温度で一晩撹拌した。次に混合物ＭｅＯＨにより希釈し、全てを強陽イオン交換（ＳＣＸ）を含んだ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（６ｍＬのカートリッジ中で１ｇの媒体、United Chemical Technology）に負荷した。洗浄して廃棄し（５ｍＬのＭｅＯＨ）、次に溶離して回収し（５ｍＬの２０：２：１  酢酸エチル−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３Ｎ）、揮発性物質を蒸発させ、粗物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミドを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例３−１
【化１４】
2010512410.tif 000016
１０ｍＬの酢酸および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１ｇ）の溶液にジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（２．７６３ｇ）を環境温度で加えた。反応混合物を５５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質の４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８．０（Ｍ＋１）。
【００８７】
２０ｍＬの酢酸中の粗物質４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルの溶液に無水酢酸（１．２５ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．０（Ｍ＋１）。
【００８８】
ＴＭＧ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１７ｇ）の溶液に１，３−ジクロロ−２−エチニル−ベンゼン（０．１ｇ）、１０ｍｏｌ％のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および１０ｍｏｌ％のＣｕＩを加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．０（Ｍ＋１）。
【００８９】
２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水性層を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を白色の固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１（Ｍ＋１）。
【００９０】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８．８ｍｇ）の溶液にＢＯＰ（１７．４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ）および３，４−ジメチルアニリン（５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質の反応混合物をシリカＳＰＥにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メチル−ベンゾチアゾル−５−イル）−アミドを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．１（Ｍ＋１）。
【００９１】
実施例４−１
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
【化１５】
2010512410.tif 000017
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）の溶液に２，６−ジクロロベンズアルデヒド（２．１ｇ）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、次に真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解した。混合溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．７２ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．９（Ｍ＋１）。
【００９２】
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ）の溶液に４ＮのＮａＯＨ水溶液（６．２ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで処理した。水性層を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させ、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸を白色の固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．０（Ｍ＋１）。
【００９３】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（８．９ｍｇ）の溶液にＢＯＰ（１７．４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ）および２−ｏ−トリル−エチルアミン（５．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質の反応混合物をシリカＳＰＥにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミドを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１（Ｍ＋１）。
【００９４】
実施例５−１
｛４−［５−（３，４−ジメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニルアミノ｝−酢酸メチルエステル
【化１６】
2010512410.tif 000018
氷浴で冷却した２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３，５−ジメチルフェニルアミン（７．２６ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１２．５ｍＬ）をゆっくり加えた。添加後、溶液を室温で１５分撹拌し、次にＢｒ２（２．９３ｍＬ）を水浴で室温を維持しながらゆっくり加えた。溶液を室温で３．５時間撹拌し、次に１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、橙色の固体を得、これを再結晶（１：１ヘキサン／エチルエーテル）することにより精製し、Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５９２ｍｇ）の溶液に−７８℃でＭｅＬｉ／ＬｉＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で１．５Ｍ、１．８７ｍＬ）をゆっくり加えた。５分後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中で１．４Ｍ、２．０ｍＬ）を溶液に−７８℃でゆっくり加えた。５分後、ＤＭＦ（０．３１ｍＬ）を溶液に−７８℃で滴下し、次に混合物を室温に温めた。３０分後、反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、併せた有機層を乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体を得、これを溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−アセトアミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アセトアミド（１．０ｇ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（１６．３ｍＬ）を加えた。室温で４時間後、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下乾燥し、４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒドを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（６００ｍｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．４ｍＬ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．４ｇ）を加え、懸濁液を８０℃で加熱した。１時間後、さらなるブロモ酢酸メチルエステル（０．４ｍＬ）を加え、このプロセスを出発物質が消費されるまで（ＬＣ／ＭＳによりチェック）続けた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−酢酸メチルエステルを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１．８２ｇ）の溶液にＨＯＢＴ（１．４９ｇ）およびＥＤＣＩ（２．１ｇ）を加えた。室温で１０分撹拌後、３，４−ジメチルフェニルアミン（１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に混合物を水およびＥｔＯＡｃで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製し、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ニトロベンズアミドを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ニトロ−ベンズアミド（２．０ｇ）の溶液を１ａｔｍでＰｔＯ２（２００ｍｇ、１０％ｗ）で１８時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ濾過し、溶媒を減圧下除去し、３，４−ジアミノ−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−ベンズアミドを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−酢酸メチルエステル（８００ｍｇ）および３，４−ジアミノ−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−ベンズアミド（６９４ｍｇ）の溶液にＹｂ（ＯＴｆ）３（３９０ｍｇ）およびＣｕ（ＯＴｆ）２（２２８ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残基をヘキサン／酢酸エチル（１：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（アミノ−カラム）により精製し、｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニルアミノ｝−酢酸メチルエステルを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)。
【０１０１】
実施例６−１
３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2010512410.tif 000019
水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１０２ｍｇ）の溶液を４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（実施例５−１、工程３）（２２０ｍｇ）および４８％のＨＢＦ４（０．５ｍＬ）の氷冷混合物に加えた。０℃で３０分後、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃に（または水浴中で）３０分加熱した。懸濁液をセライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ）の溶液を１ａｔｍで１０％のＰｄ／Ｃ（２１ｍｇ）で４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）および３，４−ジアミノ−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−ベンズアミド（実施例５−１、工程６）（１９４ｍｇ）の溶液にＹｂ（ＯＴｆ）３（９３ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に混合物を水およびＥｔＯＡｃで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（アミノ−カラム）により精製し、３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 11.73 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。
【０１０４】
実施例７−１
２−（２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミド
【化１８】
2010512410.tif 000020
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（１．２１ｇ）の溶液に１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（１．９２ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させた。固体をＨＯＡｃ（２５ｍＬ）に懸濁し、混合物を１１０℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却し、溶媒を減圧下除去し、２−（２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を白色がかった固体として得た、ｍｐ＝２１０−２１３℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ−１）。
【０１０５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（１３０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（６０ｍｇ）の混合物に３，４−ジメチルアニリン（５３ｍｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（３，４−ジメチルフェニル）−アミドを薄い黄色の固体として得た、ｍｐ＝２２３−２２５℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ−１）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
【０１０６】
実施例８−１
（３，４−ジメチルフェニル）−｛１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−アミン
【化１９】
2010512410.tif 000021
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９３０ｍｇ）（実施例１−２５５、工程１）の溶液に１６．６ｍＬの１Ｍのエーテル中のＬｉＡｌＨ４溶液を滴下した。混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次に約４ｍＬの飽和硫酸ナトリウム溶液を滴下した。酢酸エチルを混合物に加え、溶媒を全ての不溶性物質からデカントした。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノールを泡状物として得た。
【０１０７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール（７５０ｍｇ）およびＭｎＯ２（５ｇ）の混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を蒸発させ、２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の油状物として２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（５９０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５１５ｍｇ）の溶液にＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た。
【０１０９】
２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６５ｍｇ）にＴＨＦ中の１６ｍＬの０．５Ｍ溶液のトリフルオロメチルトリメチルシランを加えた。溶液が形成したとき、混合物を−３０℃に冷却し、次にＴＢＡＦ（１．７６ｍＬの１．０ＭのＴＨＦ溶液）の溶液を滴下した。混合物を−３０℃で４５分撹拌し、次に５℃に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、得られた泡状物を溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをロウ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
上記物質に加えて、ｄｅ−Ｂｏｃ類似体である１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノールも単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝３．８０分、方法１０。
【０１１１】
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ）の溶液にデスマーチン反応剤（５２７ｍｇ）を加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゴム状固体として得た。該物質を次の反応で直接使用した。
【０１１２】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１７ｍｇ）および３，４−ジメチルアニリン（１１８ｍｇ）の溶液に４Åモレキュラー・シーブおよびｐＴｏｓ−ＯＨ（５０ｍｇ）を加え、次に混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。シーブを濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを油状物として得た。
【０１１３】
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７１０ｍｇ）、３，４−ジメチルアニリン（１５０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）の溶液に１．１ｍＬの１．０Ｍの塩化メチレン中のＴｉＣｌ４溶液を滴下した。混合物を環境温度で１０分撹拌し、次にＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣を溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３，４−ジメチル−フェニル）−［１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエチ−（Ｚ）−イリデン］−アミンを油状物として得た。これを次の反応で直接使用した。
【０１１４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（３，４−ジメチル−フェニル）−［１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエチ−（Ｚ）−イリデン］−アミンの溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去し、ＥｔＯＡｃを残渣に加えた。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３，４−ジメチルフェニル）−｛１−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−アミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．６３分、方法１０。
【０１１５】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体に存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、合成有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【０１１６】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ基など）の性質、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【０１１７】
これらの条件に合う既知の保護基、それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic 合成”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１１８】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは反応剤に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の反応用剤各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【０１１９】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【０１２０】
本発明の化合物および中間体は、また、一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
【０１２１】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であってよい。上記可能な異性体またはそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【０１２２】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【０１２３】
最後に、本発明の化合物は、遊離形、それらの塩形、好ましくは、薬学的に許容される塩形またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【０１２４】
酸性基を含む本発明の化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【０１２５】
一般的に、本発明の化合物は酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または、有機カルボン酸、例えば、非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、ググリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、または、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；非置換であるかまたは置換されているアリールスルホン酸（例えば、ハロゲンにより）と形成される。好ましいのは、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【０１２６】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は投与後にインビボでいくつかの化学的または生理学的プロセスを介して親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨに置かれることまたは酵素作用により親化合物に変換される。典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体のエステルである。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【０１２７】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、化合物は、適当であり、好都合のとき、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意味すると理解すべきである。
【０１２８】
化合物は、その塩を含めてそれらの水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【０１２９】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明のＤＧＡＴ１阻害化合物、単独または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、ＤＧＡＴ１活性が介在する心筋虚血を処置するための、ヒトを含む哺乳動物への経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。
【０１３０】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましくは、活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１３１】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１３２】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【０１３３】
経皮適用のための適当な製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。典型的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【０１３４】
したがって、本発明は、ＤＧＡＴ１活性が介在する心筋虚血を処置するための上記医薬組成物を提供する。
【０１３５】
医薬組成物は、治療有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的用量で含み得る。このような治療剤は下記を含む：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ならびにビルダグリプチンのようなＤＰＰＩＶ(ジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤のような抗糖尿病剤；
【０１３６】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下剤；
【０１３７】
ｃ）オーリスタットまたはリモナバントのような抗肥満剤；
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；および、
【０１３８】
ｅ）フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例１から３５の化合物または実施例２１に具体的に記載されている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例１から７の化合物または実施例１９に具体的に記載されている化合物およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩のようなペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニスト。
【０１３９】
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象物はこれらの刊行物および特許出願の出典明示により本出願の内容に包含させる。
【０１４０】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 − 633の図１から７に記載されている。ＤＧＡＴ１阻害本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【０１４１】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck 指標”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【０１４２】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明は、さらにＤＧＡＴ１活性が介在する心筋虚血を処置するための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
したがって、本発明は、また、ＤＧＡＴ１阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含むＤＧＡＴ１活性が介在する心筋虚血において使用するための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ＤＧＡＴ１活性が介在する心筋虚血を予防および／または処置するため方法であって、治療有効量のＤＧＡＴ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物に対する単位用量は、約１−１０００ｍｇ、有利には約５−５００ｍｇの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態および包含される化合物に依存する。
【０１４５】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、特許請求の範囲に定義の化合物および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１４６】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１４７】
同様に、本発明は、治療有効量の特許請求の範囲に定義の化合物および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１４８】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、それを必要とするヒトに投与する。
最後に、本発明は、上記定義の化合物および上記のＤＧＡＴ１阻害化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態において上記定義の化合物および上記の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に既知の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１４９】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−２モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１５０】
本発明のＤＧＡＴ１阻害化合物の活性を下記の方法または当分野で既知の方法により評価し得る：
このアッセイで使用される酵素製造物は、ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を過剰発現するＳｆ９細胞由来膜製造物である。全ての工程中、サンプルを４℃に冷やした。ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を発現するＳｆ９細胞を室温に温め、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．５中で１０：１比（ｍＬ  バッファー／ｇ  細胞）で再懸濁した。再懸濁されたペレットを２０ｍｍジェネレーターを備えたＢｒｉｎｋｍａｎ  ＰＴ  １０／３５ホモジェナイザーを使用して１分ホモジェナイズした。細胞を１００００−１５０００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ（４℃に冷やされた）を使用して溶解させる。溶解物を１００，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離した。上清を取り除き、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．５中で上清の１／６の容量で再懸濁した。再懸濁したペレットを貯め、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌモーター駆動テフロン製乳棒（設定７０）の１０ストローク、ホモジェナイズした。膜製造物のタンパク質濃度を１％ＳＤＳを有するＢＣＡタンパク質アッセイを使用して定量した。膜調製物を分け、ドライアイスで凍らせ、−８０℃で保存した。
【０１５１】
５０ｍＬあたり、２５ｍＬの０．２ＭのＨＥＰＥＳ貯蔵バッファー、０．５ｍＬの１ＭのＭｇＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）および２４．５ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを５５ｍＬ  Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジェナイザーに加える。酵素製造物（０．１ｍＬ）をバッファーに加え、混合物を氷上でＧｌａｓ−Ｃｏｌ可変スピード・ホモジェナイザーシステム（設定７０）を使用して５ストローク、ホモジェナイズする。
【０１５２】
５０ｍＬあたり、０．５ｍＬの１０ｍＭのジオレインを、５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ  スクリューキャップ・コニカル遠心チューブ中、９．５ｍＬのＥｔＯＨに加える。５ｍＬの１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．５、次に０．５ｍＬの１０ｍＭのオレオイル−ＣｏＡを加える。最後に、残りの４．５ｍＬの１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．５、次に３０ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを加える。混合物を誘導するために溶液を手動で穏やかに撹拌する。ＥｔＯＨおよび酢酸ナトリウムの最終濃度はそれぞれ２０％および２ｍＭである。
【０１５３】
乾燥化合物を適当な容量のＤＭＳＯに最終濃度１０ｍＭで溶解させる。１０点、３倍用量反応を化合物効力を評価するために使用する。全ての希釈はＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレートでＤＭＳＯで実施する。
１．  ＤＭＳＯ中の２μＬの化合物を適当なウェルに加える。２μＬのＤＭＳＯを１００％活性および１００％阻害対照に加える。
２．  ２５μＬの酵素混合物を全てのウェルに加え、プレートを１０分室温でインキュベートする。
３．  １０μＬの２０％の酢酸（クエンチ用）を１００％阻害対照ウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。
４．  ２５μＬの基質混合物を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。プレートを３０分室温でインキュベートする。
５．  １０μＬの２０％の酢酸（クエンチ用）を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。
６．  ５０μＬの１−ブタノール  ｗ／グリセリントリパルミタートの内部標準を全てのウェルに加える。
７．  プレートを、サーモシーラーを使用して、スーパーピアスストロングプレートシーラーで密閉する。
８．  プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定１０  ５分）を使用してボルテックスする。
９．  プレートをＢｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ  卓上遠心機を使用して５分、１６２×ｇ（１０００ｒｐｍ  ＧＨ−３．８ローター）で遠心する。
【０１５４】
サンプルをWaters 1525μ LCおよびQuattro Micro API MSを使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。望ましいとき、トリパルミトレインを装置変化に対する対照に内部標準として使用した。
【０１５５】
データを下記方程式を使用して曲線適合前に阻害％に変換する：
【数１】
2010512410.tif 000022
【０１５６】
上記方法を使用して、該ＤＧＡＴ１阻害剤が０．００１ｕＭから１００ｕＭの範囲であるＩＣ５０値を有して阻害活性を有することが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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