(57)【要約】環境における内部および／または外部寄生生物の制御に有用な式１ａ、式１ｂまたは式１ｃのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、その製造法ならびにインビボおよびエクスビボでの寄生生物の侵入を処置するための本発明の式（１ａ）、式（１ｂ）および式（１ｃ）の化合物の使用法とともに提供する。本発明は、前記化合物を送達するための組成物を提供する。本発明の組成物は、有効量の本発明の化合物または好適なキャリアと合わせて用いられる、本発明の化合物の組み合わせを含む。2010508238.tif 000151
2010508238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2010508238.tif 000146
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物であって、式中、
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルからなる群から選択されるが、ただし、該化合物が式１ａである場合、該ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｒ６およびＲ７は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがｑ−アルケニルである場合、ｑは１より大きい整数である；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり；
Ｒ３が塩素または水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｒ７が：
【化２】
2010508238.tif 000147
であり；
式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される；
請求項１に記載の式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、同じ縮合複素環またはヘテロアリール環の一部であり、該環は置換されているか、または置換されていないが、ただし、該複素環またはヘテロアリール環は以下の置換基：４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、５（４Ｈ）−オキソ−３（２Ｈ）−チオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、４−ハロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび４−ハロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる複素環またはヘテロアリール置換基のいずれでもない、請求項１に記載の式１ａ、式１ｂまたは式１ｃのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項４】
【化３】
2010508238.tif 000148
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、
式中、式２ａおよび式２ｂのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は以下：水素、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノエート、アリーロエート、ヘテロシクリロエート、ヘテロアリーロエート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロシクリルスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキルスルホネート、ハロアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、置換されているか、または置換されていない同じ複素環の一部である、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項６】
【化４】
2010508238.tif 000149
からなる群から選択される請求項５に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、式中：
式３ａ、式３ｂおよび式３ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルからなる群から選択されるが、ただし、該化合物が式１ａである場合、該ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項７】
【化５】
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からなる群から選択される請求項５に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、式中：
式４ａ、式４ｂおよび式４ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから選択されるが、ただし、該化合物が式１ａの化合物である場合、該ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｘは、酸素、ＮＲ１５、ＣＨ２、およびＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｒ１５は、以下：水素、および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項８】
表２０よって同定される化合物１〜２３４から選択される、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項９】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物が、表２０よって同定される化合物１〜２３４、およびその組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項２に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
寄生生物で感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項４に記載の化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項６に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項７に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１６】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に請求項２に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に請求項４に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に請求黄６に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に請求項７に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、該節足動物または蠕虫を請求項１に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２６】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、該節足動物または蠕虫を請求項２に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２７】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、該節足動物または蠕虫を請求項４に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２８】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、該節足動物または蠕虫を請求項６に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２９】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、該節足動物または蠕虫を請求項７に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３０】
追加の活性薬剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記追加の薬剤が、シクロジエン、ＫＴ−１９９、エバメクチン、ベンズイミダゾール、サリチルアニリド、置換フェノール、ピリミジン、イミダゾチアゾール、プラジカンテル、有機ホスフェート、およびその組み合わせからなる群から選択される殺寄生生物剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記追加の薬剤が抗生物質である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記追加の薬剤が動物栄養サプリメントである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記追加の薬剤が植物栄養サプリメントである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記追加の薬剤が除草剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
寄生生物の侵入から植物を処置または保護する方法であって、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
前記植物が、果実、野菜、穀物、非穀物草、花、ラン、樹木、生け垣、および他の保護用植物または装飾用植物を生産するための作物からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、米国特許法１１９条（ｅ）の下で米国仮特許出願第６０／７９０，８３９号（２００６年４月１０日出願）（この内容は、その全体が本明細書に参考として援用される）に基づく優先権を主張する非仮特許出願である。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、殺寄生生物剤として有用な、新規Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体および非ヒドラゾン誘導体、この化合物を含む組成物、およびこの化合物を用いた処置方法、特に、動物寄生生物、例えば、外部寄生生物および内部寄生生物、例えば、ノミ、コナダニ、蠕虫、および線虫を制御するための方法に関する。本発明はさらに、本発明の殺寄生生物剤および１以上の追加の殺寄生生物剤または寄生生物を殺すのに有用な他の薬剤の組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
動物寄生生物の制御は、特に生産動物およびペットの分野において必須である。既存の処置方法は、現在市販の殺寄生生物剤、例えば、ベンズイミダゾールおよびアイバメクチンに対して増大する耐性のために危うくなっている。従って、動物寄生生物を制御するためのさらに有効な方法を見出すことが急務である。
【０００４】
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体は、特許文献において報告されている。
【０００５】
特許文献１は、
【０００６】
【化６】
2010508238.tif 000003
またはその金属塩、アンモニウム塩もしくは有機塩から選択される化合物を特許請求している
（式中：Ｒｆは１から４個の炭素原子を含有するペルフルオロアルキル基であり、各Ｙは、アルキル、アルカノイルアミド、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、Ｎ−アルキルカルバミルオキシ、アルカノイルセミカルバゾン、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルファミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボアルコキシ、スルファモイル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ハロアルカノイルアミド、シアノ、アルデヒド、アルカノイル、オキシム、カルバモイルメチルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシメチルアミノ、メルカプト、アルキルスルホナート、ハロアルキルスルホナート、およびカルボアルコキシアミノから選択され、ｍは１〜５であるが、ただし、Ｙ基はすべて合わせて約２０個以下の炭素原子を含有し、Ｙ基の少なくとも１個は、酸素、硫黄、窒素、およびハロゲンから選択されるヘテロ原子を含有し、６個より多い炭素原子を含有するＹはなく、少なくとも１個のＹはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシ以外である）。式Ａの化合物は除草剤および植物成長調節剤として有用であることが開示されている。
【０００７】
特許文献２は、
【０００８】
【化７】
2010508238.tif 000004
から選択される化合物を開示している
（式中：
ｏおよびｐのそれぞれは互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、ｏが１よりも大きい場合にＲ１ラジカルは同じであるかまたは異なり、ｐが１より大きい場合にＲ２ラジカルは同じであるかまたは異なり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、フェノキシまたは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択され、フェニル環の隣接した炭素原子と結合した２つのＲ１置換基および／またはフェニル環の隣接した炭素原子と結合した２つのＲ２置換基は、互いに独立して、一緒になって−Ｙ−Ｚ−Ｙ−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；非置換フェニルまたはナフチルまたは一もしくは二置換フェニルまたはナフチルであり、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ５は、−Ｓ−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換または一置換フェニルもしくは二置換フェニルであり、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮ、ベンジルまたは非置換アミノまたは一置換アミノもしくは二置換アミノからなる群から選択され、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換フェニルまたは一置換フェニルもしくは二置換フェニルであり、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
ＸはＮであり；各Ｙは、互いに独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、メチレン、エト−１，２−イレン、ハロメチレンまたはハロエト−１，２−イレンであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換フェニルまたは一置換フェニルもしくは二置換フェニルであり、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択されるか、
または、適切な場合、その互変異性体、またはその塩、または互変異性体の塩であり；
ただし、（Ａ）遊離形態における式Ｂの化合物において、Ｒ５がメタンスルホニル、非置換フェニルスルホニルまたは４−メチルフェニルスルホニルである場合、ｏおよびｐのそれぞれはＯであり、Ｒ４は水素であり、ＸはＮであり、Ｒ３は水素以外である）。これらの化合物は、昆虫の制御に有用である。
【０００９】
特許文献３は、
【００１０】
【化８】
2010508238.tif 000005
から選択される化合物を特許請求している
（式中：
Ｒ１＝アルキル、ハロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フリルまたはチエニル；
Ｒ２＝Ｈ、Ｒ１ＳＯ２、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル；
ｋ＝１または２；
Ｒ３＝Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロ、アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、脂肪族アシルまたは低級アルキルスルホニル；
Ｙ＝ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ；
ｍ＝０〜２；
Ｒ４＝Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ低級アルキル；
Ｘ＝ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロ、アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ＣＮ、またはＮＯ２；
ｎ＝０〜３
Ｘはハロ、低級アルキル）。式Ｃの化合物は除草剤として特許請求されている。
【００１１】
特許文献４は、
【００１２】
【化９】
2010508238.tif 000006
から選択される化合物を特許請求している
（式中：
Ｒ１は（必要に応じて）ハロもしくはＣＮ置換アルキルまたは（必要に応じて）ハロ置換アルケニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、（必要に応じて）置換されたアルコキシまたは（必要に応じて）置換されたアルキルのいずれかであり；
Ｒ３は、水素、（必要に応じて）置換されたアルキル、ベンジル、アシル、アルコキシカルボニル、（必要に応じて）置換されたカルバモイル、（必要に応じて）置換されたチオカルバモイルまたは−ＳＯ２Ｒ１のいずれかであり；
Ｑは、−ＣＨ（ＮＲ４Ｒ５）またはＣ（＝ＮＲ６）のいずれかであり［Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、（必要に応じて）置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（必要に応じて）置換されたフェニル、アシル、アルコキシカルボニル、（必要に応じて）置換されたカルバモイル、（必要に応じて）置換されたチオカルバモイル、−ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ７Ｒ８、または−ＯＲ９のいずれかであり、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子を介して結合して、１以上のヘテロ原子を有する窒素含有複素環基を形成し得る］；ｍは１から４である）。これらの化合物は、除草効果を示すと言われている。
【００１３】
特許文献５は、
【００１４】
【化１０】
2010508238.tif 000007
から選択される化合物を特許請求している
（式中：
Ｒ１およびＲ２＝Ｈ、１−４Ｃアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニルまたは１−４Ｃハロアルキル；
Ｕ＝ＯまたはＳ；
Ｘ＝ハロゲンまたはシアノ；
Ｙ＝Ｈ、またはハロ；
Ｒ３およびＲ４＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、２−６Ｃアルケニル、２−６Ｃアルキニル、３−６Ｃシクロアルキル、１−６Ｃハロアルキル、２−６Ｃハロアルケニル、２−６Ｃハロアルキニル２−６Ｃアルコキシアルキル、２−５Ｃシアノアルキル、置換基としてフェニルを有する１−３Ｃアルキル、置換基として３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を含有）を有する１−３Ｃアルキル、２−７Ｃアルキルカルボニル、２−７Ｃアルケニルカルボニル、４−７Ｃシクロアルキルカルボニル、２−７Ｃハロアルキルカルボニル、２−７Ｃアルコキシカルボニル、２−７Ｃアルケニルオキシカルボニル、４−７Ｃシクロアルコキシカルボニル、２−７Ｃハロアルコキシカルボニル、１−６Ｃアルキルスルホニル、２−６Ｃアルケニルスルホニル、３−６Ｃシクロアルキルスルホニル、１−６Ｃハロアルキルスルホニルまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＯ−Ａ−Ｒ９；Ａ＝Ｏ、Ｓまたは−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０＝Ｈまたは１−４Ｃアルキル）；Ｒ８＝Ｈまたは１−４Ｃアルキル；Ｒ９＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、２−６Ｃアルケニル、２−６Ｃアルキニル、３−６Ｃシクロアルキル、１−６Ｃハロアルキル、２−６Ｃアルコキシアルキル、２−５Ｃシアノアルキル、３−７Ｃアシルオキシアルキル、３−８Ｃアルコキシカルボニルアルキル、フェニル、置換基としてフェニルを有する１−３Ｃアルキル、３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する）、または置換基として３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有する）を有する１−３Ｃアルキル；Ａ＝−Ｎ（Ｒ１０）−である場合、Ｒ９およびＲ１０は５〜６員のヘテロ環（１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯ原子を含有）を形成することができ；Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、２−６Ｃアルケニル、２−６Ｃアルキニル、３−６Ｃシクロアルキル、１−６Ｃハロアルキル、フェニル、置換基としてフェニルを有する１−３Ｃアルキル、３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する）、または３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有する）を有する１−３Ｃアルキル、２−７Ｃアルコキシカルボニル、２−７Ｃアルケニルオキシカルボニル、１−７Ｃシクロアルコキシカルボニルまたは２−７Ｃハロアルコキシカルボニル；Ｒ６＋Ｒ７＝３−７Ｃ員環；Ｒ３〜Ｒ７およびＲ９＝フェニルである場合、１−３Ｃアルキル（置換基としてフェニルを有する）、３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を含有）、または置換基として３〜６員のヘテロ環を有する１−３Ｃアルキルであり、前記フェニル基および前記ヘテロ環基は、１〜３個のハロ、１−４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃアルコキシ、２−５Ｃアシルオキシ、１−４Ｃアルキルチオ、１−４Ｃアルキルスルホニル、ニトロ、シアノまたは２−５Ｃアルコキシカルボニルを置換基として含有することができる）。式Ｅの化合物は除草剤として開示されている。
【００１５】
特許文献６は、
【００１６】
【化１１】
2010508238.tif 000008
から選択される化合物を特許請求している
（式中、Ｒ１は独立して、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、またはシクロアルケニルアルキル；Ｃ２−８アルケニルまたはアルキニル；ベンジルであり；前記メンバーは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、
【００１７】
【化１２】
2010508238.tif 000009
ＹＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−５ハロアルキルであり；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ４は水素またはＲ１メンバー、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはポリアルコキシアルキル、カルバミル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜４個のＯ、Ｓ（Ｏ）ｍおよび／またはＮＲ１８ヘテロ原子を含有するＣ１−１０複素環、Ｃ６−１２アリール、アラルキルまたはアルカリール、
【００１８】
【化１３】
2010508238.tif 000010
ＹＲ１５またはＮＲ１６Ｒ１７であり；
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１９またはＣＲ２０Ｒ２１であり；
ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮＲ２２であり；
Ｒ８−２２は水素またはＲ４メンバーの１つであり；
ｍは０〜２であり、
ｎは１〜５である）。
式Ｆの化合物は除草剤である。
【００１９】
ＵＳ２００４／０１３８２５５Ａ１は、化合物、２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルアミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを開示し、この化合物は、タンパク質チロシン酵素の活性を調節するリン酸塩模倣物として有用であることが記載されている。
【００２０】
特許文献７は、化合物：
【００２１】
【化１４】
2010508238.tif 000011
を開示し、この化合物は、抗菌性、抗炎症性、および植物成長調節活性を有することが特許請求されている。
【００２２】
殺虫剤および殺ダニ制御の一般的分野において、特許文献８は
【００２３】
【化１５】
2010508238.tif 000012
から選択される化合物を開示している
（式中：
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはハロから選択され；
ｎは１から５である）。
【００２４】
エステル２−メトキシカルボニル−４−クロロトリフルオロメタンスルホンアニリド（式Ｈ）を活性成分として含む殺虫組成物は、特許文献９および特許文献１０において開示されている。この組成物により制御される害虫の例としては、昆虫およびコナダニ、たとえば、イエダニ、ノミ、ゴキブリなどが挙げられる。この組成物は、チリダニを制御するのに非常に有効であると言われている。
【００２５】
【化１６】
2010508238.tif 000013
前記事項にもかかわらず、昆虫およびコナダニを制御するための改善された化合物および方法を提供することが当該分野において長年必要とされている。
【００２６】
本明細書における文献の言及は、かかる出願が本出願の「先行技術」として利用可能であることを承認すると解釈されるべきではない。
【特許文献１】米国特許第３，６３９，４７４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３４０，８３７号明細書
【特許文献３】特開平６−３４５７４３号公報
【特許文献４】特開平１１−０６０５６２号公報
【特許文献５】特開平１１−１８０９６４号公報
【特許文献６】米国特許第５，２８１，５７１号明細書
【特許文献７】仏国特許第１，５７９，４７３号明細書
【特許文献８】特開昭５７−１５６４０７号公報
【特許文献９】米国特許第６，１７７，４６５号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３３３，０２２号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
（発明の要旨）
従って、本発明は、有効な抗寄生生物剤である、Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体（ヒドラゾンおよび非ヒドラゾンの両方）を提供する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、
【００２９】
【化１７】
2010508238.tif 000014
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物を提供し、式中、
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホナートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルを包含する群から独立して選択され；
式中、Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｎ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから選択され、必要に応じて前述のような式Ｂおよび式Ｄの化合物を除外し、さらに必要に応じて、化合物が式１ａの化合物である場合、ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく、
式中、Ｒ６およびＲ７は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル（ここで、ｑは１より大きい整数であるか、または２から約２５まで、または好ましくは２〜約１０までの範囲の整数である）、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから独立して選択される。
【００３０】
本発明のこの実施形態の好ましい態様は、式１ａ（式中、Ｒは、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルを包含する群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；
Ｒ３は塩素または水素であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６はアルキルであり；
Ｒ７は
【００３１】
【化１８】
2010508238.tif 000015
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）である）
のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供する。
【００３２】
第二の実施形態において、本発明は、式１ａ、式１ｂおよび式１ｃ（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、同じ縮合複素環またはヘテロアリール環（置換されているか、または置換されていない）の一部であるが、ただし、前記複素環またはヘテロアリール環は、以下の置換基のいずれでもない：４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、５（４Ｈ）−オキソ−３（２Ｈ）−チオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、４−ハロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび４−ハロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルを包含する複素環またはヘテロアリール置換基）のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物を提供する。
【００３３】
この特定の実施形態の好ましい態様において、本発明は、
【００３４】
【化１９】
2010508238.tif 000016
から選択される化合物を提供し、
式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ６は前記式Ｉａについて定義したとおりであり、Ｒ１３およびＲ１４は、以下のものから独立して選択される：水素、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノエート、アリーロエート（ａｒｙｌｏａｔｅ）、ヘテロシクリロエート（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏａｔｅ）、ヘテロアリーロエート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロシクリルスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキルスルホネート、ハロアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、およびハロアルキルスルホニル。
【００３５】
第三の実施形態において、本発明は、式１ａ、式１ｂおよび式１ｃ（式中、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、同じ複素環（置換されているか、または置換されていない）の一部である）のトリフルオロメチルスルホンアニリドを包含する化合物の群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供する。
【００３６】
この実施形態の好ましい態様において、本発明は、
【００３７】
【化２０】
2010508238.tif 000017
を包含する群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供し、式中：
ＲおよびＲ１〜Ｒ５は、前記式１ａ、式１ｂおよび式１ｃについて定義したとおりであり；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を包含する群から選択される。
【００３８】
この実施形態の別の好ましい態様において、本発明は
【００３９】
【化２１】
2010508238.tif 000018
を包含する群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供し、式中、
ＲおよびＲ１〜Ｒ５は、前記式１ａ、式１ｂおよび式１ｃについて定義したとおりであり；
Ｘは、酸素、ＮＲ１５、ＣＨ２、およびＣ＝Ｏを包含する群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ＝Ｏを包含する群から選択され；
Ｒ１５は、以下のものから選択される：水素、および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール。
【００４０】
第四の実施形態において、本発明は、下記表２０に列挙される２３４種の化合物を提供する。
【００４１】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、以下に記載される表２０の化合物９、２０〜２８、３０、３４〜３６、３８、３９、４１、４３、４８、４９、５１、５４、５５、５９、６２、６３、６５、７０〜７７、８１、８２、９６、９９、１００、１０５、１１６、１２０、１２５〜１２７、１２９、１３０、１３１、２０３、２１１、２１５、２２１、２２２および２２４（実施例３４）を提供する。
【００４２】
第五の実施形態において、本発明は、前記化合物を送達するための組成物を提供する。本発明の組成物は、有効量の本発明の化合物または好適なキャリアと合わせて用いられる、本発明の化合物の組み合わせを含む。本発明の化合物が当該分野において、土壌、構造物、植物、動物飼育施設などを処理するために用いられる場合、この組成物は固体または液体処方物を含むであろう。
【００４３】
さらに、本発明は、従来公知の薬剤よりも好ましいが、ある任意の実施形態において、これらは、様々な種類の害虫を殺すかまたは制御するために用いられる当該分野において公知の薬剤またはそのような当該分野において公知の薬剤の組み合わせと、組み合わせて、同時か、または連続して用いられることが想定される。これらとしては、かかる化合物の数例を挙げると、例えば、有機リン農薬、例えば、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ジメトエート、ジアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロンである。これらは、例えばカルボアリール、カルボフラン、アルジカルブ、モリネート、メトミル、カルボフランなどをはじめとするカルバメート系殺虫剤との組み合わせ、ならびに有機塩素系殺虫剤との組み合わせを包含する。これらはさらに、例えば、生物農薬、たとえば、防虫剤、ピレトリン（ならびにその合成品、例えば、アレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、トラロメトリン）、およびニコチン、例えば、ダニ駆除剤としてしばしば用いられるものとの組み合わせも包含する。他の混合型殺虫剤、例えば、バチルス・チューリンゲンシス（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｓｉｓ）、クロロベンジレート、銅化合物、例えば、水酸化銅、硫酸オキシ塩化銅、シフルスリン、シペルメトリン、ジコフォール、エンドスルファン、エセンフェンバレレート、フェンバレレート、ラムダ−シハロトリン、メトキシクロルおよび硫黄との他の想定される組み合わせ。シクロジエン、ジフルオロベンズロン、リィアニア（ｒｙａｎｉａ）、および／または先行技術で公知の抗蠕虫剤、たとえば、フェンベンダゾール、ＫＴ−１９９、アイバメクチン、アルベンダゾールなどとの組み合わせも想定される。
【００４４】
本発明の固体組成物は、例えば、その中に有効量および濃度の少なくとも１つの本発明の化合物が混合されている粉末キャリアを包含する。かかる固体組成物は必要に応じて、安定剤、保存料、着色料、香料、相乗的殺寄生生物活性を提供するために選択される追加の当該分野において公知の活性剤、および／または本発明の化合物の殺寄生生物スペクトルを補足するために選択される薬剤をさらに包含する。
【００４５】
本発明の液体組成物は、極性である１以上の任意の液体溶媒、希釈剤もしくはキャリア、例えば、水、アルコール、もしくは他の極性溶媒ベースのもの、または非極性である溶媒もしくはキャリア、例えば、有機溶媒などを包含する。本発明の化合物の少なくとも一つの有効量および濃度を液体キャリア中に混合、分散、乳化、または溶解させる。かかる液体組成物は必要に応じて、乳化剤、洗剤、消泡剤、安定剤、保存料、着色料、香料、相乗的殺寄生生物活性を提供するために選択される追加の当該分野で公知の活性剤、および／または本発明の化合物の殺寄生生物スペクトルを補足するために選択される薬剤をさらに含む。かかる任意の希釈剤またはキャリアは、本発明の化合物を目的の部分または位置に、意図される目的について有効な濃度で適用しつつ、選択された本発明の化合物との適合性、ならびに環境適合性および安全性について選択される。
【００４６】
さらに好ましくは、本発明は、寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、式１ａ、式１ｂ、式１ｃ、式２ａ、式２ｂ、式３ａ、式３ｂ、式３ｃ、式４ａ、式４ｂおよび式４ｃのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物および／またはその組み合わせの治療上有効な投薬量、ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。必要に応じて、追加の活性薬剤、たとえば、抗感染薬、抗寄生生物薬、抗炎症薬または栄養剤は、以下でさらに詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物中に含めることが想定される。医薬組成物は、例えば、経口投与経路、非経口投与経路、局所投与経路、および／または直腸投与経路をはじめとする、当該分野において公知の任意の好適な経路によりインビボ処置のために動物に投与されることが想定される。
【００４７】
固体形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤、およびキャリアを包含し、必要に応じて経口摂取用可溶性カプセル中に分配してもよい粉末として、任意の当該分野において公知の錠剤形態で調製される。本発明の固体組成物は、必要に応じて経皮投与用貼付剤に配合してもよい。液体形態において、医薬組成物は、経口、注入または注射および／または噴霧または吸入などによる投与のための医薬的に許容される液体組成物中溶液および／または懸濁液で、任意の医薬的に許容される賦形剤、およびキャリアと合わせて提供される。
【００４８】
第六の実施形態において、本発明は、寄生生物を、エクスビボ、例えば、環境中で殺す方法、ならびに動物における寄生生物の侵入を処置する方法であって、かかる処置を必要とする動物に、式１ａ、式１ｂ、式１ｃ、式２ａ、式２ｂ、式３ａ、式３ｂ、式３ｃ、式４ａ、式４ｂおよび式４ｃの前述のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物および／またはその組み合わせの有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００４９】
好ましくは、前記方法および組成物は、節足動物寄生生物および／または蠕虫寄生生物に適用される。本発明のさらに好ましい任意の実施形態において、作物、貯蔵された穀類または他の貯蔵された植物もしくは農作物、および人間もしくは動物における寄生生物の侵入を予防または処置する方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物またはその組み合わせの寄生生物抑制または殺寄生生物量を、目的の寄生生物が存在するか、または存在するようになる環境部分中に適用することを含む方法が提供される。これに関連して、「適用する」とは、植物および動物の外部表面（たとえば、毛皮または皮）を包含する環境物質または表面を、興味のある１以上の寄生生物を殺害、抑制および／または撃退するために有効な本発明の化合物、または１より多い本発明の化合物の選択された混合物もしくは組み合わせと接触させることを意味する。
【００５０】
本発明の化合物の溶液、乳化、懸濁液および乾燥形態を含む組成物は、前述の通りである。環境に関連してかかる組成物を適用するプロセスは、当該分野において周知の方法により行うことができる。これらは、選択された部分で、当該分野において公知の装置を使用する、噴霧、ブラッシング、浸漬、すすぎ、洗浄、散布を包含する。処置される選択された部分は、必要に応じて、植物、たとえば、作物、および／または動物を包含してもよい。具体的な実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、動物の外部表面の小部分、一般的には動物の背部上に線または点として（たとえば、注入（ｐｏｕｒ−ｏｎ）適用として）配置され、この化合物は動物の全外部表面上にわたって移動して、動物を保護する［ＵＳ６，４９２，４１９Ｂ１を参照（その全体は本発明の一部として参照される）］。
【００５１】
このようにして処置されることが想定される環境領域としては、例えば、畑、ラン、庭園など、建物およびその環境、例えば、造園；壁、床、屋根、柵、窓、および窓網戸などの類似の構造および構造用部品を含有する貯蔵施設、輸送または固定貯蔵庫が挙げられる。動物の居住空間、例えば、家畜のオリ、ニワトリ小屋、サンゴ、納屋なども含まれる。人間の住宅および他の人間の住居、企業または商業および教育施設も、前述の本発明の化合物またはその組成物で処置するか、または接触させることが想定される。
【００５２】
本発明のこれらの、および他の態様は、以下の図面および詳細な説明を参照することによって、より良好に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、殺寄生生物剤として有用な新規Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体、およびこれらの誘導体を含有する組成物を提供する。本発明は、動物の内部および／または外部寄生生物の侵入を処置および／または予防する方法、ならびにＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体を含む組成物とかかる寄生生物を接触させることにより、かかる寄生生物を殺すかまたは抑制する方法を提供する。
【００５４】
本発明の説明をさらによく理解するために、以下に定義を記載する。本明細書において用いられる場合、以下の用語は、特に記載しない限り、下記定義の通りに用いられる。
【００５５】
説明では便宜上、単数形を使用するが、これはこのように制限することを意図するものではない。したがって、例えば、「寄生生物（単数）」への言及は、１以上のかかる寄生生物への言及を包含する。複数形の使用も、特に記載されない限り、限定されることを意図しない。例えば、「Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物」なる語句は、本明細書において定義される任意のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物を意味し、特に記載しない限り、かかる化合物単独か、または２以上のかかる化合物の組み合わせを包含する。
【００５６】
本明細書において用いられる場合、「およそ」なる用語は、「約」なる用語と同じ意味で用いられ、通常、特に記載しない限り、表示された値の２０パーセント以内の値を意味する。
【００５７】
本明細書において用いられる場合、「治療上有効な投薬量」とは、動物における感染しやすい寄生生物による感染または侵入を処置または予防するために有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００５８】
本明細書において用いられる場合、「予防的に有効な量」なる用語は、本発明のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体の量であって、動物または魚に投与された場合に、この化合物に感受性である寄生生物による感染または侵入の可能性および／または程度を有意に軽減するために十分な化合物の血漿濃度をもたらす量を意味する。本発明の化合物の予防的に有効な量は、動物または魚において寄生生物の集団の減少したレベル（または除去）を維持するために、早期抗寄生虫レジメンを適用した後に用いることもできる。予防的に有効な量とは、感染または侵入を引き起こすために十分な量で、感染しやすい生物において寄生生物が蓄積するのを予防する、本発明の化合物を含む組成物の量も意味する。予防的に有効な量は、インビボ投与に関しては血漿中で測定され、恒久的投与については環境中および／またはエクスビボでの用途に関しては動物父親の外部表面（例えば、毛皮または羽毛）上に存在する本発明の化合物の量を測定することにより測定される。
【００５９】
「全頭治療（Ｍｅｔａｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、例えば、感染の危険性が高い１以上の動物において、疾患の予想される発生を排除するかまたは最小限に抑えるための、動物群全体の適時集団薬物治療である。一つの具体的な実施形態において、ハイリスクの仔牛は、既往歴が未知の、低体重、雑種、長距離輸送された畜牛である。
【００６０】
ヒドラゾンは、式：
【００６１】
【化２２】
2010508238.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子または置換炭素原子のいずれかである）
を有する化合物の一種である。
【００６２】
本明細書において、「必要に応じて置換されている」とは、官能基が、任意の利用可能な位置で置換されているか、または置換されていないかのいずれかであることを意味する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ハロヘテロシクリル、ハロヘテロシクリルアルキル、ハロヘテロシクリルオキシアルキル、ハロヘテロシクリルチオアルキル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アシル、アルケニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホナートアルキル、および任意の他の当該分野において公知の置換基から選択される１以上の官能基での置換であってよい。
【００６３】
「アルキル」は、単独か、または例えば、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジアルキルアミノもしくはハロアルキルなどの複合語において用いられるかどうかによらず、１から約２０個の炭素原子、またはそれ以上のサイズ範囲の直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を表す。従って、アルキル部分は、限定されないが、例えば、１から約１０個の炭素原子またはそれ以上のサイズ範囲の部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよび／またはブチル、ペンチル、ヘキシル、および高次異性体、例えば、約１１から約２０個の炭素原子、またはそれ以上の範囲のサイズの直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を包含する。好ましくは、アルキル基は１から約６個の炭素の範囲のサイズである。
【００６４】
「アルケニル」は、単独か、または、例えば、アルケニルオキシもしくはハロアルケニルなどの複合語において用いられるかどうかによらず、限定されないが、２から約６個の炭素原子またはそれ以上のサイズ範囲の部分を含む少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、メチレン、エチレン、１−プロペニル、２−プロペニル、および／またはブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、および高次異性体、例えば、約２から約２０個の炭素原子、またはそれ以上のサイズ範囲の直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を表す。好ましくは、アルケニルは２から約６個の炭素のサイズ範囲である。
【００６５】
「アルキニル」は、単独か、または例えば、アルキニルオキシなどの複合語において用いられるかどうかによらず、限定されないが、例えば、２から約６個の炭素原子またはそれ以上の範囲のサイズの部分を包含する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、および／またはブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および高次異性体、例えば、約６から約２０個の炭素原子、またはそれ以上の範囲のサイズの直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を表す。好ましいサイズは、１から約６個の炭素である。
【００６６】
「アリール」は、単独か、または例えば、アリールアルキル、アリールオキシもしくはアリールチオなどの複合語において用いられるかどうかによらず：（ｉ）必要に応じて置換されている単環式または多環式の芳香族炭素環式部分、例えば、約６から約２０個の炭素原子を有するもの、例えば、フェニル、ナフチルもしくはフルオレニル；または、（ｉｉ）必要に応じて置換されている部分的に飽和した多環式の炭素環式芳香族環系であって、アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が融合して、環状構造を形成するもの、例えば、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を表す。アリール基中の好ましい炭素数は、６から約１０である。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、単独か、または複合語において用いられるかどうかによらず、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系であって、１以上の環原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄、単独かまたは組み合わせであるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同一かまたは異なっていてもよい、本明細書において定義される１以上の「環系置換基」により必要に応じて置換することができる。ヘテロアリール根名の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子を必要に応じて酸化して、対応するＮオキシドにすることができる。好適なヘテロアリールの非制限的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを包含する）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」なる用語は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども意味する。
【００６８】
「シクロアルキル」は、例えば、約３から約２０個の炭素原子などの様々なサイズの一炭素環系または多炭素環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。シクロアルキルオキシなる用語は、酸素原子、例えば、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシにより結合した同じ基を表す。シクロアルキルチオなる用語は、硫黄原子により結合した同じ基、例えば、シクロペンチルチオおよびシクロヘキシルチオを表す。シクロアルキル基中の好ましい炭素数は３から約７の範囲である。
【００６９】
「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル部分上のアルキル置換を意味する。例としては、４−メチルシクロヘキシルおよびイソプロピルシクロペンチルが挙げられる。アルキルシクロアルキル基中の好ましい炭素数は、約４から約１２の範囲である。
【００７０】
「アシル」なる用語は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基であって、様々な基が本明細書において定義されたとおりであるものを意味する。親部分との結合は、カルボニルによる。「アシル」は、単独かまたは例えば、アルケニルアシルおよびアリールアシルなどの複合語において用いられるかどうかによらず、ヒドロキシル基を有機酸から除去した後に形成されるラジカルを意味する。アシルとしては：アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイルが挙げられる。
【００７１】
「アルカノイル」は、ＲがアルキルであるＲＣＯ基を意味する。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、および異なるブチリル、バレリル、カプロイルおよび高次異性体が挙げられる。
【００７２】
「アロイル」とは、芳香族酸から誘導されるアシル基を意味する。
【００７３】
「ヘテロアロイル」とは、ＲがヘテロアリールであるＲＣＯ基を意味する。好ましいアシル基は１から約１０個の炭素を含有する。
【００７４】
「カルバモイル」なる用語は、ＲがＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるＲ２Ｎ−ＣＯ基を意味する。例としては、Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルが挙げられる。
【００７５】
「チオカルバモイル」とは、ＲがＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるＲ２Ｎ−ＣＳ基を意味する。例としては、Ｎ−メチルチオカルバモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルが挙げられる。
【００７６】
「ハロ」なる用語は、単独かまたは、例えば、「ハロアルキル」などの複合語においてのいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの複合語において用いられる場合、アルキルは、部分的にハロゲン化されていてもよいし、あるいは同一かまたは異なっていてもよいハロゲン原子で完全に置換されている。ハロアルキルの例としては、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨＦＣｌが挙げられる。「ハロアルケニル」の例としては、Ｃｌ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２およびＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡ＣおよびＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。「ハロアルキルチオ」の例としては、ＣＣｌ３Ｓ、ＣＦ３Ｓ、ＣＣｌ３ＣＨ２ＳおよびＣＨ２ＣｌＣＨ２ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｓが挙げられる。「ハロアルキルスルホニル」の例としては、ＣＦ３ＳＯ２、ＣＣｌ３ＳＯ２、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ２およびＣＦ３ＣＦ２ＳＯ２が挙げられる。
【００７７】
「ヘテロシクリル」とは、酸素、窒素または硫黄などの１から３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環、好ましくは５〜８員環を含む基を意味し、この環は、置換されている、および／または縮合環を有する。かかる基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または完全もしくは部分的に水素化されたチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ピリジニルおよびアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は芳香族であってよく、この場合、本明細書においては「ヘテロアリール」基と称する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾイル、ベンズチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル、キノイル、ピリミジニルが挙げられる。
【００７８】
「アルコキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、および異なるブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよび高級異性体を意味する。アルコキシ基中の炭素の好ましい数は、１から約６の範囲である。
【００７９】
「アルケニルオキシ」とは、直鎖または分岐アルケニルオキシ部分を意味する。アルケニルオキシの例としては、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。アルケニルオキシ基中の好ましい炭素数は、２から６の範囲である。
【００８０】
「アリールオキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したアリール基、例えば、フェノキシを意味する。「アリールオキシアルキル」とは、アルキル上のアリールオキシ置換を意味する。「アルキルオキシアリール」とは、アリール上のアルコキシ置換を意味する。「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基上のアリール置換、例えば、ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシを意味する。
【００８１】
「アルコキシカルボニル」とは、ＲがアルキルであるＲＯＣ＝Ｏ基を意味する。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および異なるブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシルオキシカルボニルおよび高級異性体が挙げられる。アルコキシカルボニル基についての炭素の好ましい範囲は２から約８である。
【００８２】
「アルキルチオ」は、硫黄原子により分子の残りと結合するアルキル基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、および異なるブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオおよび高次異性体を意味する。
【００８３】
「スルホニル」は、硫黄原子により分子の残りの部分と結合する−ＳＯ２Ｒ基を表す。
【００８４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル基が前記定義のとおりである−ＳＯ２−アルキル基を表す。
【００８５】
「アリールスルホニル」は、アリール基が前記定義のとおりである−ＳＯ２−アリール基を表す。
【００８６】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、Ｒがヘテロシクリルである−ＳＯ２Ｒ基を表す。
【００８７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、Ｒがヘテロアリールである−ＳＯ２Ｒ基を表す。
【００８８】
「フェニルスルファニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−Ｓ−Ｐｈ基を意味する。
【００８９】
「スルフィニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−ＳＯＲ基を表す。
【００９０】
「フェニルスルフィニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−ＳＯ−Ｐｈ基を表す。
【００９１】
「フェニルスルホニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−ＳＯ２−Ｐｈ基を表す。
【００９２】
「フェニルアミノ」は、Ｒ１０が水素またはアルキルであり、窒素原子により分子の残りと結合する−ＮＲ１０−Ｐｈ基を表す。
【００９３】
「シアノ」は、−ＣＮ部分を表す。
【００９４】
「シアノアルキル」は、シアノ置換基を含有するアルキル基を表す。
【００９５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分上のヘテロシクリル置換を意味する。
【００９６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分上のヘテロアリール置換を意味する。
【００９７】
「ヒドロキシアルキル」は、アルコール置換基を含有するアルキル基を意味する。
【００９８】
「アルコキシアルキル」は、アルキル部分上のアルコキシ置換を意味する。
【００９９】
「アリールオキシアルキル」は、アルキル部分上のアリールオキシ置換を意味する。
【０１００】
「アルキルカルボニルアルキル」は、アシル基がアルキル−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０１】
「シクロアルキルカルボニルアルキル」は、アシル基がシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０２】
「アリールカルボニルアルキル」は、アルキル部分上のアロイル置換を意味する。
【０１０３】
「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」は、アシル基がヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０４】
「ヘテロアリールカルボニルアルキル」は、アシル基がヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０５】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１０６】
「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、「カルバモイル」基Ｒ２Ｎ−ＣＯ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１０７】
「トリアルキルシリルアルキル」は、置換基Ｒ３Ｓｉ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１０８】
「トリアルコキシシリルアルキル」は、置換基（ＲＯ）３Ｓｉ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１０９】
「ジアルコキシホスホナートアルキル」は、置換基（ＲＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１０】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、置換基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１１】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、置換基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１２】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１３】
「アリールカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１４】
「ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１５】
「ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１６】
「アルコキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１７】
「アリールオキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１８】
「ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１９】
「ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２０】
「アルキルアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２１】
「アリールアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２２】
「ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２３】
「ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２４】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２５】
「アリールカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２６】
「ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２７】
「ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２８】
「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキルスルホニル置換基を含有するアルキル基を表す。
【０１２９】
「アリールスルホニルアルキル」は、アリールスルホニル置換基を含有するアルキル基を表す。
【０１３０】
「ヘテロシクリルスルホニルアルキル」は、置換基Ｒ（ＳＯ２）−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を表す。
【０１３１】
「ヘテロアリールスルホニルアルキル」とは、置換基Ｒ（ＳＯ２）−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１３２】
「アリールオキシカルボニル」とは、ＲＯＣ＝Ｏ基（式中、Ｒはアリールである）を意味する。
【０１３３】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」とは、ＲＯＣ＝Ｏ基（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を意味する。
【０１３４】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、ＲＯＣ＝Ｏ基（式中、Ｒはヘテロアリールである）を意味する。
【０１３５】
「ヘテロサイクルスルホニル」とは、ＲＳＯ２−基（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を意味する。
【０１３６】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ＲＳＯ２−基（式中、Ｒはヘテロアリールである）を意味する。
【０１３７】
「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したヘテロアリール基を意味する。
【０１３８】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したヘテロシクリル基を意味する。
【０１３９】
「シクロアルケニルアルキル」とは、シクロアルケニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４０】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４１】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール置換基を含有するアルケニル基を意味する。
【０１４２】
「ヘテロシクロイル」とは、ＲがヘテロシクリルであるＲＣＯ基を意味する。
【０１４３】
「アルキルチオアルキル」とは、チオアルキル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４４】
「シクロアルキルチオアルキル」とは、チオシクロアルキル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４５】
「アリールチオアルキル」とは、アリールチオ置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４６】
「アルキルスルフィニルアルキル」とは、アルキルスルフィニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４７】
「シクロアルキルスルフィニルアルキル」とは、シクロアルキルスルフィニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４８】
「アリールスルフィニルアルキル」とは、アリールスルフィニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４９】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、アルキルスルホニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５０】
「シクロアルキルスルホニルアルキル」とは、シクロアルキルスルホニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５１】
「アリールスルホニルアルキル」とは、アリールスルホニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５２】
「アリールオキシカルボニル」とは、ＲがアリールであるＲＯ（ＣＯ）−基を意味する。
【０１５３】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」とは、ＲがヘテロシクリルであるＲＯ（ＣＯ）−基を意味する。
【０１５４】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、ＲがヘテロアリールであるＲＯ（ＣＯ）−基を意味する。
【０１５５】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」なる用語は、例えば、環境表面上および／またはインビボなどでの使用時に、代謝手段または他のプロセス（例えば、加水分解）により本発明の化合物のうちの１つ、例えば、式１ａ、１ｂ、１ｃの化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、本発明の化合物（式中、Ｒは水素である）の誘導化は、インビボでの加水分解により親分子に変換可能な化合物を提供することが想定される。ある任意の実施形態において、プロドラッグ形態における本発明の活性化合物の改善された送達は、その物理化学的／薬物動態学的特性を改善することにより、例えば、全身性吸収を向上させるか、インビボでのクリアランスまたは分解を遅らせることにより本発明の化合物の改善された送達を達成する。プロドラッグの議論は、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９８７）；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）においてなされている。
【０１５６】
寄生生物「侵入」なる用語は、ヒトまたは動物に危険性をもたらす寄生生物の多数での存在を意味する。この存在は、環境中、例えば、植物上、動物寝具中、動物の皮膚または毛皮上などであり得る。言及される侵入が動物内、例えば、血液または他の内部組織中である場合、侵入なる用語は、特に記載しないかぎり、当該分野において一般的に理解されている「感染」なる用語と同義であることも意図される。
【０１５７】
「有効量」なる用語は、全体として、または部分的にかかる寄生生物のサンプル中の寄生生物数を軽減または減少させるため、および／または動物中および／または動物上のかかる寄生生物数を減少させるため、および／または動物中または動物上の寄生生物の侵入の発生を阻害するために必要な本発明の化合物の量である。この量は、寄生生物のサンプルを化合物と直接的および／または間接的に、例えば、物品、表面、葉、または動物を化合物と接触させることにより接触させる前および後の両方での寄生生物数の観察または検出により容易に決定される。本発明の化合物のインビボ投与に関して、有効量は、処置された動物による寄生生物感染または侵入の症状および／または兆候を処置または改善する用量または量である「医薬的に有効な量」と同義である。この後者の量は、例えば、処置された動物の臨床的状態または挙動における変化を観察または検出することにより、またかかる処置後の寄生生物数における相対的変化を観察または検出することによっても、当業者により容易に決定される。化合物がインビボまたはエクスビボで適用されるかどうかに関係なく、初回適用または投与後に５％から約１００％の範囲の量で寄生生物数が減少する場合に処置は有効である。あるいは、寄生生物数の減少は、等しい未処理のサンプル中の寄生生物数に対して、約１０％から約９５％の範囲である。
【０１５８】
本発明の化合物は１以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を包含する。当業者らは、１つの立体異性体が他のものよりも活性であることを理解するであろう。さらに、当業者は、かかる立体異性体の分離の仕方を知っているであろう。従って、本発明は、本明細書において記載される化合物の混合物、個々の立体異性体、および光学活性な混合物を含む。
【０１５９】
例えば、式１ａ、１ｂ、１ｃ、３ａ、３ｂ、３ｃ、４ａ、４ｂおよび４ｃはａｎｔｉ（Ｅ）異性体として描かれているが、本発明の化合物はｓｙｎ（Ｚ）異性体、またはその混合物として存在することもでき、従って、かかる異性体またはその混合物は明らかに本発明内に含まれると理解すべきである。
【０１６０】
本発明のある化合物は本来は酸性であり、医薬的に許容される金属塩、アンモニウム塩および有機アミン塩を形成することができる。金属塩としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム）ならびに重金属（例えば、亜鉛および鉄）塩ならびに他の金属塩、例えば、アルミニウムが挙げられる。有機アミン塩としては、医薬的に許容される脂肪族（例えば、アルキル）、芳香族および複素環式アミンの塩、ならびにこれらの種類の構造の混合物を有するものが挙げられる。
【０１６１】
本発明の塩の調製に有用なアミンは、第一級、第二級または第三級であり、好ましくは、２０個以下の炭素原子を含有する。本発明の塩は、従来の方法で塩を生成するために十分な量の適切な塩基と酸形態を接触させることにより調製される。酸形態は、塩を適切な希酸水溶液で処理することにより再生することができる。酸形態は、それぞれの塩形態とは、ある物理的特性、例えば、極性溶媒中の溶解度が異なっているが、本発明に関して、塩は他の方法ではそのそれぞれの酸形態と同じである。
【０１６２】
かかる塩は全て、本発明の範囲内で医薬的に許容されるものであることが意図され、全ての塩は本発明に関して酸形態と等価と見なされる。
【０１６３】
本発明の化合物は、溶媒分子と安定な複合体を形成することもでき、この複合体は、複合体を形成しない溶媒分子が化合物から除去された後に変化しないままである。これらの複合体は、本明細書において「溶媒和物」と呼ばれる。本発明の化合物の溶媒和物も本発明に含まれる。具体的な実施形態において、溶媒分子は水である（即ち、水和物を形成する）。
【０１６４】
本明細書において記載される方法および新規化合物の全てに関して、同定された化合物は、例えば、本明細書において記載される外部および内部寄生生物の全てを包含する様々な種類の寄生生物を殺すかまたは制御するための、１以上の当該分野において公知の薬剤との組み合わせで容易に用いられることも想定される。このように、本発明の化合物および方法は、従来公知の薬剤および従来公知の薬剤を使用する方法よりも好ましく、ある任意の実施形態において、これらは他の当該分野において公知の薬剤または、様々な種類の害虫を殺すかまたは制御するために用いられるこのような当該分野において公知の薬剤の組み合わせと、組み合わせて、同時に、または連続して（例えば、同じ組成物中、または独立した組成物中）用いられることが想定される。
【０１６５】
これらの追加の薬剤としては、例えば、当該分野において公知の駆虫薬、例えば、エバメクチン（例えば、アイバメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）およびプラジクアンテルが挙げられる。
【０１６６】
害虫を殺すかまたは制御するための当該分野において公知の追加の薬剤は、有機リン農薬を包含する。この種類の殺虫剤は非常に広範囲に及ぶ活性、例えば殺虫活性を有し、場合によっては、寄生虫駆除活性を有する。有機リン農薬としては、かかる化合物の数例を挙げると、例えば、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ジアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロンが挙げられる。本発明の方法および化合物の、カーバメートタイプの殺虫剤、例えば、カルボアリール、カルボフラン、アルジカルブ、モリネート、メトミル、カルボフランなどとの組み合わせ、ならびに有機塩素系殺虫剤との組み合わせも包含することが意図される。さらに、防虫剤、ピレトリン（ならびにその合成物、例えば、アレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、トラロメトリン）、およびニコチン（ダニ駆除剤として用いられることが多い）をはじめとする生物農薬との組み合わせを包含することが想定される。他の想定される組み合わせは：バチルス・チューリンゲンシス（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｓｉｓ）、クロロベンジレート、ホルムアミジン、（例えば、ａｍｔｉｔａｚ）、銅化合物、例えば、水酸化銅、硫酸オキシ塩化銅、シフルスリン、シペルメトリン、ジコフォール、エンドスルファン、エセンフェンバレレート、フェンバレレート、ラムダ−シハロトリン、メトキシクロルおよび硫黄を包含する種々の殺虫剤との組み合わせである。
【０１６７】
さらに、本明細書において記載される方法および新規化合物のすべてについて、同定された化合物は、相乗作用物質、たとえば、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）およびトリフェニルホスフェート（ＴＰＰ）；および／または昆虫成長抑制剤（ＩＧＲ）および幼若ホルモン類似物質（ＪＨＡ）、例えば、ジフルベンズロン、クリオマジン、メトプレンなどと組み合わせて容易に使用でき、これにより、動物対象上、ならびにこの動物対象の環境内で、寄生生物の初期および持続的抑制（卵を含む昆虫発生のあらゆる段階で）の両方がもたらされることがさらに想定される。
【０１６８】
シクロジエン、リィアニア、ＫＴ−１９９および／または従前の当該分野において公知の抗蠕虫剤、例えば、エバメクチン（例えば、アイバメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）、プラジクアンテルおよびいくつかの有機リン酸、例えば、ナフタロホスおよびピラクロホスとの組み合わせも、かかる組み合わせにおいて用いられることが想定される。
【０１６９】
特に、本発明の範囲内で有用なさらなる抗寄生虫化合物は、好ましくは、エバメクチン化合物の種類からなる。前述のように、エバメクチン科の化合物は、広範囲に及ぶ、哺乳動物における内部寄生生物および外部寄生生物に対して有用であることが知られている一連の非常に有効な抗寄生虫剤である。
【０１７０】
本発明の範囲内の使用に好ましい化合物はアイバメクチンである。アイバメクチンはエバメクチンの半合成誘導体であり、一般に、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロエバメクチンＢ１ａ、および２０％未満の２２，２３−ジヒドロエバメクチンＢ１ｂの混合物として産生される。アイバメクチンは、米国特許第４，１９９，５６９号（参照により本明細書に組み込まれる）において開示されている。アイバメクチンは、１９８０年代中頃から、様々な動物寄生生物および寄生虫性疾患を処置するための抗寄生虫剤として使用されてきた。
【０１７１】
アバメクチンは、米国特許第４，３１０，５１９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）においてエバメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂとして開示されているエバメクチンである。アバメクチンは、少なくとも８０％のエバメクチンＢ１ａおよび２０％以下のエバメクチンＢ１ｂを含有する。
【０１７２】
別の好ましいエバメクチンは、ドラメクチン（２５−シクロヘキシル−エバメクチンＢ１とも呼ばれる）である。ドラメクチンの構造および調製は、米国特許第５，０８９，４８０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１７３】
別の好ましいエバメクチンはモキシデクチンである。モキシデクチン（ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファとも呼ばれる）は、米国特許第４，９１６，１５４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）から公知である。
【０１７４】
別の好ましいエバメクチンはセラメクチンである。セラメクチンは、２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）−エバメクチンＢ１モノサッカライドである。
【０１７５】
ミルベマイシン、またはＢ４１は、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）の株を産生するミルベマイシンのブロスの発酵から単離される物質である。微生物、発酵条件および単離手順は、米国特許第３，９５０，３６０号および米国特許第３，９８４，５６４号にさらに十分に記載されている。
【０１７６】
エマメクチン（４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノエバメクチンＢ１）は、米国特許第５，２８８，７１０号または第５，３９９，７１７号に記載されるようにして調製でき、２つの相同体、４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノエバメクチンＢ１ａおよび４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノエバメクチンＢ１ｂの混合物である。好ましくは、エマメクチンの塩が使用される。本発明において使用できるエマメクチンの塩の非制限的例は、米国特許第５，２８８，７１０号に記載されている塩、例えば、安息香酸、置換安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、マレイン酸などから誘導される塩を包含する。最も好ましくは、本発明において使用されるエマメクチン塩は安息香酸エマメクチンである。
【０１７７】
エプリノメクチンは、４’’−エピ−アセチルアミノ−４’’−デオキシ−エバメクチンＢ１として化学的に知られている。エプリノメクチンは全ての畜牛の種類および年齢群で使用するために特に開発された。内部および外部寄生生物の両方に対して広範囲に及ぶ活性を示すのは第一のエバメクチンであり、肉および乳中に残る残留物は最小である。局所的に送達された場合に非常に有効であることがさらなる利点である。
【０１７８】
本発明の組成物は必要に応じて１以上の以下の抗寄生生物化合物の組み合わせを含んでもよい。
【０１７９】
２００４年１２月２２日に出願された米国特許出願番号１１／０１９，５９７（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０５０６６１７７も参照）により記載されている抗寄生生物薬イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物。
【０１８０】
２００５年１１月１６日に出願された米国特許出願番号１１／２８０，７３９（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０６０５５５６５も参照）により記載されている抗寄生生物薬フェニル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル化合物。
【０１８１】
２００６年６月７日に出願された米国特許出願番号１１／４４８，４２１（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０６１３５６４８も参照）により記載されているような抗寄生生物薬Ｎ−［（フェニルオキシ）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびＮ−［（フェニルスルファニル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体。
【０１８２】
２００５年９月２１日に出願された米国出願番号１１／２３１，４２３（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０６０３４３３３も参照）により記載されている抗寄生生物薬トリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル化合物。
【０１８３】
本発明の組成物は殺吸虫剤をさらに含んでもよい。好適な殺吸虫剤としては、例えば、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、クロルスロンおよびオキシベンダゾールが挙げられる。前記組み合わせは、抗生物質、抗寄生虫および抗吸虫活性化合物の組み合わせをさらに含み得る。
【０１８４】
前記組み合わせにさらに、本明細書に記載されるような本発明の方法および化合物の、他の動物健康療法薬、例えば、微量元素、抗炎症薬、抗感染薬、ホルモン、外皮用製剤、例えば、消毒剤および殺菌剤、および免疫生物学的薬剤、例えば、ワクチンおよび疾患の予防用抗血清との組み合わせを提供することも想定される。
【０１８５】
例えば、かかる抗感染薬は、本発明の化合物または方法を用いた治療の間に必要に応じて同時投与される、例えば、複合組成物および／または独立した投与形態の１以上の抗生物質を含む。この目的に適した当該分野において公知の抗生物質としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。
【０１８６】
一つの有用な抗生物質は、フロルフェニコール（Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールとも呼ばれる）である。別の好ましい複合抗生物質は、Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールである。他のフロルフェニコール類似体および／またはプロドラッグは開示されており、かかる類似体も本発明の組成物および方法において使用できる［例えば、米国特許第７，０４１，６７０号、米国特許第７，１５３，８４２号、２００４年１２月２１日に出願された米国特許出願番号１１／０１８，１５６、および２００６年１２月１８日に出願された米国特許出願番号１１／６１１，９９７（すべてが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）］。複合抗生物質がフロルフェニコール、フロルフェニコール類似体、またはフェニコールプロドラッグである場合、抗生物質の濃度は典型的には約１０％から約５０％ｗ／ｖであり、好ましい量は約２０％から約４０％ｗ／ｖの間であり、さらに好ましいのは少なくとも約３０％ｗ／ｖである。
【０１８７】
別の有用な抗生物質はチアンフェニコールである。これらの複合抗生物質の製造プロセス、およびかかるプロセスにおいて有用な中間体は、米国特許第４，３１１，８５７号；第４，５８２，９１８号；第４，９７３，７５０号；第４，８７６，３５２号；第５，２２７，４９４号；第４，７４３，７００号；第５，５６７，８４４号；第５，１０５，００９号；第５，３８２，６７３；第５，３５２，８３２号；および第５，６６３，３６１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１８８】
別の有用な複合抗生物質はチルミコシンである。チルミコシンは、マクロライド抗生物質であり、２０−ジヒドロ−２０−デオキシ−２０−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−デスミコシンとして化学的に同定され、米国特許第４，８２０，６９５号（参照により本明細書に組み込まれる）に報告されている。米国特許第４，８２０，６９５号には、５０％（体積）プロピレングリコール、４％（体積）ベンジルアルコール、および５０から５００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含む注射可能な水性処方物も開示されている。チルミコシンは、塩基またはリン酸塩として存在し得る。チルミコシンは、呼吸器感染、特に、４日の治療期間にわたって注射により投与された場合に、畜牛のパスツレラ・ヘモリティカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）感染症の処置において有用であることが判明した。従って、チルミコシンは、例えば、新生仔牛肺炎およびウシ呼吸器系疾患の処置において使用できる。チルミコシンが存在する場合、約１％から約５０％、好ましくは１０％から約５０％、具体的な実施形態において、３０％の量で存在する。
【０１８９】
本発明において使用される別の有用な抗生物質はツラスロマイシンである。ツラスロマイシンは以下の化学構造を有する。
【０１９０】
【化２３−１】
2010508238.tif 000020
ツラスロマイシンは、１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン、１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ベータ−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−、（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ、８Ｒ、１０Ｒ、１１Ｒ、１２Ｓ、１３Ｓ、１４Ｒ）として同定することができる。ツラスロマイシンは、米国特許公開番号２００３／００６４９３９Ａ１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている手順に従って調製することができる。ツラスロマイシンは、約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルで注射可能な投与形態で存在することができる。ツラスロマイシンは、最も望ましくは、単回用量または分割用量（即ち、１日につき１から４回）で、１日につき体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、１．２５、２．５または５ｍｇ／ｋｇで毎週１回または２回の範囲の投与量で投与されるが、治療される対象の種、体重および状態に応じて必然的に変動が起こるであろう。ツラスロマイシンは注射可能な形態で、約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在し得る。
【０１９１】
さらに、本発明において使用される抗生物質としては、セファロスポリン、例えば、セフチオフル、セフキノムなどが挙げられる。本発明の処方物中のセファロスポリンの濃度は、必要に応じて約１ｍｇ／ｍｌから５００ｍｇ／ｍｌの間で変化する。
【０１９２】
別の有用な抗生物質としては、フルオロキノロン、例えば、エンロフロキサシン、ダンフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシンおよびマルボフロキサシンが挙げられる。エンロフロキサシンの場合、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で投与することができる。ダンフロキサシンは、約１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【０１９３】
他の有用なマクロライド抗生物質は、ケトライド、または、さらに具体的には、アザライドのクラスからの化合物を包含する。かかる化合物は、例えば、米国特許第６，５１４，９４５号、第６，４７２，３７１号、第６，２７０、７６８号、第６，４３７，１５１号および第６，２７１，２５５号、および米国特許第６，２３９，１１２号、第５，９５８，８８８号、および米国特許第６，３３９，０６３号および第６，０５４，４３４号（すべてが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１９４】
他の有用な抗生物質としては、テトラサイクリン、特に、クロロテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンが挙げられる。他の抗生物質は、ｐ−ラクタム、例えば、ペニシリン類、例えば、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、またはアモキシシリンのクラブラン酸または他のベータラクタマーゼ阻害物質との組み合わせを包含する。
【０１９５】
さらに、本発明は、動物における微生物および寄生性感染症の治療用組成物であって、１以上の本発明の化合物と混合および／または組み合わせられた１以上の前記抗生物質、および任意のキャリアおよび／または賦形剤を含む組成物を必要に応じて包含してもよい。
【０１９６】
さらに、本発明の方法および化合物は、当該分野において公知の動物健康療法薬、例えば、微量元素、ビタミン、抗炎症薬、抗感染薬などと、同じ組成物または異なる組成物において、組み合わせて、同時に、または連続して有利に用いることができることも想定される。
【０１９７】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は多くの方法により調製できる。単に一例として、限定されないが、化合物は１以上の下記の反応スキームおよび方法を用いて調製できる。本発明において有用な化合物のいくつかも下記の調製例により例示するが、この例は本開示の範囲を制限すると理解されるべきでない。
【０１９８】
以下の溶媒および試薬は本明細書において表示された略号で記載される場合がある：酢酸（ＡｃＯＨ）、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、ｎ−ブチルアミン（ｎ−ＢｕＮＨ２）、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２］、Ｎ，Ｎ−ジメチルジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヒドラジン一水和物（Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）、塩酸（ＨＣｌ）、水素（Ｈ２）、鉄粉（Ｆｅ）、ヨードメタン（ＭｅＩ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、メタノール（ＭｅＯＨ）、硝酸（ＨＮＯ３）、石油エーテル；ｂ．ｐ．４０〜６０℃（ＰＥ）、酸化白金（ＰｔＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ］、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、水（Ｈ２Ｏ）。「ＲＴ」は室温である。
【０１９９】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６およびＲ７は前述の通りである）の化合物の好ましい合成法は、図１の反応スキーム１に示されるように、式６ａのＲ５置換アリールケトン誘導体から一般に出発する。
【０２００】
従って、非制限例として、また図１を参照して、式６ａのＲ５置換アリールケトン誘導体の発煙硝酸および濃硫酸の混合物との反応により、Ｓｉｍｐｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｅ．ら、Ｏ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９４５、６４６−６５７により報告されている手順を用いて、式７ａのＲ５置換オルト−ニトロアリールケトン化合物が得られる。ニトロ基の還元は、鉄粉を用い、酸、例えば、ＮＨ４Ｃｌの存在下で選択的に達成される（Ｔｓｕｊｉ、Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９２、４０、２３９９−２４０９により報告されている方法を使用）、またはＰｔＯ２／Ｈ２を用いて（Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｎ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９４６、１１、４０５−４１８により報告されている一般法を使用）選択的に達成され、式８ａのＲ５置換オルト−アミノアリールケトン化合物を得る。式８ａの化合物を溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、式９ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を得る（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、１３、１３７による手順の修正法を使用）。式９ａの化合物を溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中に溶解させ、式１０のＲ６、Ｒ７置換ヒドラジン誘導体と室温または高温で反応させて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体を得る。いくつかの場合において、式１０のヒドラジンの酸塩を式９ａのケトン化合物と、溶媒、例えば、エタノール中、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３または酢酸カリウムの存在下で反応させる。式１ａの化合物は、１つの異性体として、またはＥ−およびＺ−ヒドラゾン誘導体の混合物としてのいずれかで得られる。
【０２０１】
式１０のヒドラジン誘導体はよく確立された方法、例えば、Ｎ−（置換）アルキル−ヒドラジンの調製（Ｊｅｎｓｅｎ−Ｋｏｒｔｅ、Ｕ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、４２５−４６８）；Ｎ，Ｎ−（置換）ジアルキル−ヒドラジンの調製（Ｊｅｎｓｅｎ−Ｋｏｒｔｅ、Ｕ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、４６９−５０３）；Ｎ−（置換）フェニル−ヒドラジンの調製（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、６４８−６７３）；Ｎ−（置換）ヘテロアリール−ヒドラジンの調製（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、６７８−７９３）；Ｎ−（置換）アルキル−Ｎ−（置換）アリール−ヒドラジンの調製（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、５８８−６００）により調製できる。
【０２０２】
式１０（式中、Ｒ６は（置換）アルキルであり、Ｒ７は、
【０２０３】
【化２３−２】
2010508238.tif 000021
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、以下のものから選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）のヒドラジンを調製する好ましい方法は、図２の反応スキーム２に示されるように、式１０
（式中、Ｒ７は
【０２０４】
【化２４】
2010508238.tif 000022
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびＲ６は水素である）の対応するヒドラジンから出発することを含む。このように、前記定義の式１０のヒドラジン（式中、Ｒ６は水素である）をベンズアルデヒドと反応させて、式１１の対応するヒドラゾン誘導体を形成する。式１１のヒドラゾン誘導体を塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いでハロゲン化（置換）アルキルと反応させて、式１２の対応するヒドラゾン（式中、Ｒ６は（置換）アルキルである）を形成する。このヒドラゾン誘導体を次いで加水分解して、式１０の対応するヒドラジン（式中、Ｒ６は（置換）アルキルであり、Ｒ７は
【０２０５】
【化２５】
2010508238.tif 000023
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）を得る。加水分解の好ましい方法は、式１２のヒドラゾンを水性塩酸中、遊離ベンズアルデヒドを水蒸気蒸留により連続して除去しながら加熱することを含む。水性塩酸を蒸発させて、式１０のヒドラジン（式中、Ｒ６は（置換）アルキルであり、Ｒ７は
【０２０６】
【化２６】
2010508238.tif 000024
（式中、Ｒ８〜ＲＩ２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）を塩酸塩として得る。
【０２０７】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は前記のとおりである）の化合物の好ましい調製法は、式７ａ（式中、Ｒ５は水素である）のオルト−ニトロベンズアルデヒド誘導体から出発することを含む。ニトロ基のＮａ２Ｓ２Ｏ４を用いた、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での還元により、式７ａのオルト−アミノベンズアルデヒド化合物（Ｈｏｒｎｅｒ、Ｊ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８、１１、９４６−９４９の方法を使用）を得、これを２段階で、反応スキーム１に示される方法を用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２０８】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５は（必要に応じて置換されている）アリールであり、Ｒ６およびＲ７は前述の通りである）の化合物の好ましい調製法は、スキーム１に示されるように、式８ａ［式中、Ｒ５は（必要に応じて置換されている）アリールである］のオルト−アミノベンゾフェノン誘導体から出発する。式８ａの化合物を次に、図１の反応スキーム１に示される方法を用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に２工程で変換する。
【０２０９】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、（必要に応じて置換されている）アリール、（必要に応じて置換されている）アリールアルキル、（必要に応じて置換されている）ヘテロアリール、ハロアルキルまたはハロアルケニルであり、Ｒ６およびＲ７は、前記と同じである）の化合物を調製するための好ましい方法は、図３の反応スキーム３において示されるように、式１３のアリールニトリル誘導体から出発する。
【０２１０】
従って、非制限例として、式１３のアリールニトリル誘導体の、適切な式１４のハロゲン化有機マグネシウムとの、触媒量の銅塩、例えば、ＣｕＣｌの存在下での反応により、式６ａのＲ５置換アリールケトン誘導体を得る（Ｗｅｉｂｅｒｔｈ、Ｆ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３９０１−３９０４の手順を使用）。式６ａの化合物を次に４段階で、図１の反応スキーム１に示される方法を使用して、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２１１】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、（必要に応じて置換されている）アリール、（必要に応じて置換されている）アリールアルキル、（必要に応じて置換されている）ヘテロアリール、（必要に応じて置換されている）ヘテロシクリル、ハロアルキルまたはハロアルケニルである）の化合物のさらなる好ましい調製法は、図４の反応スキーム４において示される式１５のアニリン誘導体から出発することを含む。
【０２１２】
したがって、非制限例として、式１５のアニリンは、式１６のＲ５置換ニトリルを用い、化学量論量のＢＣｌ３およびＡｌＣｌ３の存在下でオルト−アシル化することができる（Ｓｕｇａｓａｗａ、Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９７８、１００、４８４２−４８５２の方法を使用）。この方法により、式８ａの化合物を得、これを次に２段階で、図１の反応スキーム１において示されるプロセスを用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２１３】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロアルキルから独立して選択され、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は前記と同じである）の化合物の好ましい調製法は、図５の反応スキーム５において示される式１７のオルト−ニトロアリールクロリド誘導体から出発することを含む。
【０２１４】
従って、非制限例として、式１７のオルト−ニトロアリールクロリドの式１８の適切なＲ５置換ニトロアルカンの二ナトリウム塩との反応により、式１９のα−アリールＲ５置換ニトロアルカン誘導体を得る（Ｒｅｉｄ、Ｊ．Ｇ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、１０９３−１０９６による手順の改善法を使用）。式１９の化合物を酸化的Ｎｅｆ反応（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ、Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、４７、４５３４−４５３８の手順を使用）に付して、式７ａの化合物を得、これを次に３段階で、図１の反応スキーム１において示される方法を用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２１５】
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、Ｒ７は
【０２１６】
【化２７】
2010508238.tif 000025
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は前記定義のとおりであり、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである）のいくつかの好ましい調製法は、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのヒドラゾン化合物（式中、Ｒ６は水素である）を塩基、例えば、水素化ナトリウムと、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ中、０℃で反応させ、続いて求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキルで処理することを含む（これらの方法は、Ｋｉｍ、Ｓ．およびＹｏｏｎ、Ｊ．Ｙ．ｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４、２７、６９５−６９６により論評されている）。
【０２１７】
式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒは水素以外である）の好ましい調製法は、式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）を、塩基、例えば、炭酸カリウムと反応させ、続いて求電子試薬ＲＹ（式中、Ｒは前記定義のとおりであり、Ｙは脱離基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドまたはアルキルスルホネートもしくはアリールスルホネートである）と反応させることを含む。非制限例として、塩基は無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは有機塩基、例えば、トリエチルアミンである。例えば、式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のハロゲン化（置換）アルキルまたはハロゲン化（置換）アルケニルまたはハロゲン化（置換）アルキニルとの、炭酸カリウムの存在下での反応により、対応する式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒは（置換）アルキルまたは（置換）アルケニルまたは（置換）アルキニルである）を得；式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアルコキシメチルクロリドとの炭酸カリウムの存在下での反応により、対応する式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒはアルコキシメチルである）を得；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアルコキシカルボニルアルキルクロリドとの炭酸カリウムの存在下での反応により、対応する式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒはアルコキシカルボニルアルキルである）を得；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアシルクロリドとの塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、塩化メチレン中での反応により、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、Ｒはアロイルである）を得（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ、Ｊ．Ｂ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７３、９５、３４１２−３４１３（参照により本明細書に組み込まれる）の方法に従う）；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のクロロギ酸アルキルとの反応により、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、Ｒはアルコキシカルボニルである）を得（ＤＥ  ２，１１８，１９０（参照により本明細書に組み込まれる）の方法に従う）；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアリールイソシアネートまたはアリールイソチオシアネートとの、水性水酸化ナトリウムおよびアセトンまたはトリエチルアミンのいずれかの存在下、トルエン中での反応により、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、ＲはＮ−アリールカルバモイルまたはＮ−アリールチオカルバモイルである）の化合物を得る（Ｈｏｗｂｅｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０、３３、２３９３−２４０７（参照により本明細書に組み込まれる）の方法に従う）。
【０２１８】
式２ａおよび式２ｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は前記と同じである）の化合物の好ましい合成法は、一般に、図６の反応スキーム６において示される式９ａのＲ５置換アリールケトン誘導体から始まる。
【０２１９】
従って、非制限例として、式９ａのケトン誘導体の式２０のＮ，Ｎ−ジメチル−（１，１−ジアルコキシ）アルキルアミン化合物との反応により、式２１ａのエノン誘導体を得、これを式１０のヒドラジン誘導体（式中、Ｒ７は水素である）と反応させる。ヒドラジン誘導体の性質および反応条件に応じて、この反応シーケンスにより、式２ａのピラゾール誘導体および／または式２ｂの異性体ピラゾールを得る。
【０２２０】
式１０のヒドラジン（式中、Ｒ６はアルキルであり、Ｒ７は（置換）シクロアルキルまたは（置換）ヘテロシクリルである）の好ましい調製法は、図７の反応スキーム７に示されるように、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートから出発する。従って、非制限例として、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート２２を脂環式ケトンまたは複素環式ケトンと縮合させ、縮合生成物のＣ＝Ｎ二重結合を酢酸／水中、ナトリウムシアノボロヒドリドで還元して（Ｒａｎａｔｕｎｇｅ、Ｒ．Ｒ．；Ａｕｇｕｓｔｙｎｉａｋ、Ｍ．；Ｂａｎｄａｒａｇｅ、Ｕ．Ｋ．；Ｅａｒｌ、Ｒ．Ａ．；Ｅｌｌｉｓ、Ｊ．Ｌ．；Ｇａｒｖｅｙ、Ｄ．Ｓ．；Ｊａｎｅｒｏ、Ｄ．Ｒ．；Ｌｅｔｔｓ、Ｌ．Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｏ；Ａ．Ｍ．；Ｍｕｒｔｙ、Ｍ．Ｇ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｓ．Ｋ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｊ．Ｄ．；Ｓｈｕｍｗａｙ、Ｍ．Ｊ．；Ｔａｍ、Ｓ．Ｗ．；Ｔｒｏｃｈａ、Ａ．Ｍ．；およびＹｏｕｎｇ、Ｄ．Ｖ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、２１８０−２１９３の方法に従う）、式２４の化合物（式中、Ｒ７は（置換）シクロアルキルまたは（置換）ヘテロシクリルである）を得る。化合物２４を、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を有する窒素に関して、好適な求電子試薬で、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、マイクロ波加熱（式２５の化合物を得るために必要ならば）での処理により選択的にアルキル化する。式２５の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂を行いやすい条件に付して、式１０のヒドラゾンまたはその塩を得る。従って、非制限例として、式２５の化合物を６Ｎ塩酸で、テトラヒドロフラン中処理して、蒸発化後、式１０の化合物の塩酸塩（式中、Ｒ７は（置換）シクロアルキルまたは（置換）ヘテロシクリルである）を得る。
【０２２１】
式１ａの１，３−ジアリールピラゾリン（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ５、Ｒ６は一緒になって、結合−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ７は基：
【０２２２】
【化２８】
2010508238.tif 000026
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）である）の好ましい調製法を図８の反応スキーム８に示す。従って、非制限例として、式２３のエノン誘導体は、Ｓｈｅｎ、Ｗ．；Ｃｏｂｕｒｎ、Ｃ．Ａ．；Ｂｏｒｎｍａｎｎ、Ｗ．ＧおよびＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、Ｓ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６１１−６１７の方法に従って２段階で調製され、これにより、式２２の２−ニトロベンズアルデヒドは、ビニルマグネシウムブロミドが付加され、結果として得られるアリルアルコールを、ジョーンズ試薬を用いて酸化する。このようにして得られた式２３のエノンを式２４のフェニルヒドラジン（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は前記の通りである）と、Ｍａｎｎｉｃｈ、Ｃ．およびＬａｍｍｅｒｉｎｇ、Ｄ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９２２、５５、３５１０の方法の修正法を用いて反応させて、式２５の１，３−ジアリールピラゾリンを得る。式２６のアリールアミンを得るためのニトロ基の還元は、エタノール中塩化スズ（ＩＩ）を用いるか（Ｃａｍａｃｈｏ、Ｅ．；Ｌｅｏｎ、Ｊ．；Ｅｎｔｒｅｎａ、Ａ．；Ｖｅｌａｓｃｏ、Ｇ．；Ｃａｒｒｉｏｎ、Ｍ．Ｄ．；Ｅｓｃａｍｅｓ、Ｇ．；Ｖｉｖｏ、Ａ．；Ａｃｕｎａ−Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏ、Ｄ．；ＧａＩＩｏ、Ｍ．Ａ．およびＥｓｐｉｎｏｓａ、Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５６４１により報告されている方法を使用）、または塩酸の存在下、酢酸中での接触水和により優先的に達成される。式２６の芳香族アミンをジクロロメタン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、式２７の１，３−ジアリールピラゾリンを得；これらは式１ａ（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、結合−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、Ｒ７は置換アリールである）の化合物である。
【０２２３】
式２ａの１，３−ジアリールピラゾール（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ１３、Ｒ１４＝Ｈ、Ｒ６は基：
【０２２４】
【化２９】
2010508238.tif 000027
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）である）の好ましい調製法は、式２７の化合物の好適な酸化剤での酸化を含む。従って、非制限例として、式２７の化合物の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンとのジクロロメタン中での反応により、式２ａの１，３−ジアリールピラゾールを得る。
【０２２５】
式１ａのヒドラゾン（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は同じ５員または６員炭素環の一部を形成し、Ｒ６およびＲ７は前記の通りである）の好ましい調製法を図９の反応スキーム９に示す。従って、非制限例として、８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、式２９の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である）を、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、式２８の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はクロロであり、ｎ＝２）から、Ｎｇｕｙｅｎ、Ｐ．；Ｃｏｒｐｕｚ、Ｅ．；Ｈｅｉｄｅｌｂａｕｇｈ、Ｔ．Ｍ．；Ｃｈｏｗ、Ｋ．およびＧａｒｓｔ、Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１０１９５−１０１９８の手順に従って３段階で調製し、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミド、式３０の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はクロロであり、ｎ＝２）を得る。式３０のケトンのヒドラジン１０との反応により、式１ａのヒドラゾン（式中、Ｒ４およびＲ５は同じ５員または６員炭素環の一部を形成する）を得る。
【０２２６】
処置される動物
本発明は、寄生生物または他の害虫により引き起こされるか、あるいは寄生生物または他の害虫の結果としての侵入、疾患および／または関連する障害の予防および／または治療において使用される化合物および／または組成物を提供し、前記寄生生物または他の害虫は、かかる化合物および／または組成物により殺されるかまたは阻害（例えば、成長抑制）される。動物は、好ましくは脊椎動物であり、さらに好ましくは、哺乳動物、鳥類または魚類である。化合物または組成物は、動物対象に直接および／またはこの動物が居住する局所的環境（例えば、寝具、囲いなど）に適用することにより間接的に投与することができる。適切な動物対象としては、野生、家畜（例えば、肉、乳、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および／または羊毛を得るために飼育）、荷役用動物、研究動物、ペット、ならびに動物園、野生動物生息地および／または見せ物用、またはそこにおいて飼育されるものが挙げられる。
【０２２７】
具体的な実施形態において、動物対象は哺乳動物（類人猿、例えば、ヒトを包含する）である。他の哺乳動物対象としては、霊長類（例えば、サル）、ウシ属（例えば、畜牛または乳牛）、ブタ属（例えば、家畜のブタまたはブタ）、ヒツジ属（例えば、ヤギまたはヒツジ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、イエネコ）、ラクダ、シカ、アンテロープ、ウサギ、および齧歯類（例えば、モルモット、リス、ラット、マウス、アレチネズミ、およびハムスター）が挙げられる。鳥類としては、ガンカモ科（ハクチョウ、アヒルおよびガチョウ）、ハト科（例えば、コバトおよびハト）、キジ科（例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ）、Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ（例えば、家禽）、オウム科（例えば、インコ、コンゴウインコ、およびオウム）、狩猟鳥、および走鳥類（例えば、ダチョウ）が挙げられる。
【０２２８】
本発明の化合物により処置または保護される鳥類は、商業的または非商業的いずれかの鳥類の飼育と関連する。これらは、例えば、ガンカモ科、例えば、ハクチョウ、ガチョウ、およびアヒル、ハト科、例えば、コバトおよびハト、例えばドバト、キジ科、例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ、Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ、例えば、家禽、オウム科、例えば、インコ、コンゴウインコ、およびオウム、例えば、特にペットまたはコレクター市場用に飼育されたものを包含する。
【０２２９】
本発明に関して、「魚類」なる用語は、限定されないが、魚類の条鰭綱（Ｔｅｌｅｏｓｔｉ）群、即ち、真骨魚を包含すると理解すべきである。サケ目（サケ科を包含する）およびスズキ目（サンフィッシュ科を包含する）はどちらも条鰭綱群に含まれる。潜在的な魚類受容者の例としては、サケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ  ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）、およびブルーアイプレコ（Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ種）が特に挙げられる。
【０２３０】
有袋類（例えば、カンガルー）、は虫類（例えば、養殖カメ）および本発明の化合物が、寄生生物感染または侵入の処置または予防に安全で有効である他の経済的に重要な家畜をはじめとする他の動物も、本発明の化合物から恩恵を受けることが想定される。
【０２３１】
処置される作物
本発明の化合物は、植物を攻撃する農業病害虫に対して活性であることも想定される。特に、植物は、経済的または農業および関連する他の試みなどの他の重要性を有する作物を包含する。本発明の化合物により制御されることが想定される農業病害虫としては、例えば、害虫が挙げられる。害虫としては、貯蔵された穀類を攻撃し得るもの、例えば、コクヌストモドキ種、チャイロコメノゴミムシダマシ種が挙げられる。他の農業病害虫としては、ハダニ（ナミハダニ種）、アブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ種）、移動性直翅目、例えば、バッタ、および植物組織上で生活する未成熟期の昆虫、例えば、ヨトウムシ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ａｒｍｙ  ｗｏｒｍ）およびインゲンテントウ幼虫が挙げられる。
【０２３２】
農業上で重要なさらなる害虫としては、例えば、マダラメイガ（Ａｃｒｏｂａｓｉｓ  ｖａｃｃｉｎｉｉ）、タマナヤガ種、フユシャク（Ａｌｓｏｐｈｉｌａ  ｐｏｍｅｔａｒｉａ）、ハマキ（Ａｒｃｈｉｐｓ）種、Ａｒｇｙｒｏｔａｅｎｉａ  ｃｉｔｒａｎａ、Ａ  ｖｅｌｕｔｉｎａｎａ、キンウワバ（Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、ツマキリヨトウ（Ｃａｌｌｏｐｉｓｔｒｉａ  ｆｌｏｒｉｄｅｎｓｉｓ）、ハマキガ（Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ  ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ、Ｃ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｃ  ｐｉｎｕｓ、Ｃ  ｒｏｓａｃｅａｎａ）、アシブトヒメハマキ（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｌｅｂｉａ  ｏｍｂｒｏｄｅｌｔａ）、コドリンガ（Ｃｙｄｉａ（Ｌａｓｐｅｙｒｅｓｉａ）ｐｏｍｏｎｅｌｌａ、Ｃ  ｃａｒｙａｎａ）、シタキドクガ（Ｄａｓｙｃｈｉｒａ  ｐｉｎｉｃｏｌａ）、ホクベイチャイロシャイホコ（Ｄａｔａｎａ  ｍｉｎｉｓｔｒａ）、Ｄｅｓｍｉａ  ｆｕｎｅｒａｌｉｓ、サトウキビメイガ（Ｄｉａｔｒｅａ  ｓａｃｃｈａｒａｌｉｓ）、ホソミスジノメイガ（Ｄｉｃｈｏｃｒｏｃｉｓ  ｐｕｎｃｔｉｆｅｒａｌｉｓ）、マダラメイガ（Ｄｉｏｒｙｃｔｒｉａ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）、エダシャク（Ｅｃｔｒｏｐｉｓ  ｅｘｃｕｒｓａｒｉａ）、Ｅｍａｔｕｒｇａ  ａｍｉｔａｒｉａ、エダシャク（Ｅｎｎｏｍｏｓ  ｓｕｂｓｉｇｎａｒｉａ）、メイガ（Ｅｏｒｅｕｍａ  ｌｏｆｔｉｎｉ）、リンゴウスチャイロハマキ（Ｅｐｉｐｈｙａｓ  ｐｏｓｔｖｉｔｔａｎａ）、ドクガ（Ｅｕｐｒｏｃｔｉｓ  ｃｈｒｙｓｏｒｒｈｏｅａ）、ヒメハマキ（Ｇｒａｐｈｏｌｉｔａ  ｐａｃｋａｒｄｉ）、ハイマダラメイガ（Ｈｅｌｌｕｌａ  ｒｏｇａｔａｌｉｓ）、マダラメイガ（Ｈｏｍｏｅｏｓｏｍａ  ｖａｇｅｌｌａ）、アメリカシロヒトリ（Ｈｙｐｈａｎｔｒｉａ  ｃｕｎｅａ）、ラムブディナ・フィセラリア（Ｌａｍｂｄｉｎａ  ｆｉｓｃｅｌｌａｒｉａ）、Ｌｉｐｈｏｐｈａｎｅ  ａｎｔｅｎｎａｔａ、ヒメハマキ（Ｌｏｂｅｓｉａ  ｂｏｔｒａｎａ）、Ｌｏｐｈｏｃａｍｐａ  ｍａｃｕｌａｔａ、マイマイ（Ｌｙｍａｎｔｒｉａ  ｄｉｓｐａｒ）、オビカレハ（Ｍａｌａｃｏｓｏｍａ）種、スズメガ（Ｍａｎｄｕｃａ）種、Ｍｅｇａｌｏｐｙｇｅ  ｏｐｅｒｃｕｌａｒｉｓ、Ｍｎｅｓａｍｐｅｌａ  ｐｒｉｖａｔａ、ドクガ（Ｏｒｇｙｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｓｕｇａｔａ、Ｏ  ｖｅｔｕｓｔａ、Ｏｓｔｒｉｎｉａ  ｎｕｂｉｌａｌｉｓ）、Ｐｌａｔｙｎｏｔａ  ｆｌａｖｅｄａｎａ、Ｐ  ｓｔｕｌｔａｎａ、アオヨトウ（Ｐｓｅｕｄａｌｅｔｉａ  ｕｎｉｐｕｎｃｔａ）、クロネハイイロヒメハマキ（Ｒｈｏｐｏｂｏｔａ  ｎａｅｖａｎａ）、シンクイムシ（Ｒｈｙａｃｉｏｎｉａ）種、ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｅｒｉｄａｎｉａ、Ｓ  ｅｘｉｇｕａ、Ｓ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ、Ｓ  ｏｒｎｉｔｈｏｇａｌｌｉ）、Ｔｈａｕｍａｔｏｐｏｅａ  ｐｉｔｙｏｃａｍｐａ、Ｔｈｒｉｄｏｐｔｅｒｙｘ  ｅｐｈｅｍｅｒａｅｆｏｒｍｉｓ、Ｔｈｙｒｉｎｚｅｉｎａ  ａｒｎｏｂｉａなど、枚挙にいとまがない。
【０２３３】
作物に関連する害虫を殺すか、除去するかまたは侵入を予防するために本発明の化合物および方法で処理できる作物としては、例えば、アルファルファ、ブルーベリー、ブラシカ（ｂｒａｓｓｉｃａｓ）、ブロッコリー、ブッシュベリー、キャベツ、ケーンベリー、クローバー、アブラナ、綿、キュウリ、クランベリー、スグリ、ビートの根および上部、ブドウ、グレープフルーツ、グーズベリー、マグサ、ハックルベリー、キウイフルーツ、葉菜および果菜、マメ科植物、マカダミアナッツ、ミント、観賞植物、コショウ、ジャガイモ、ラズベリー、灌木、大豆、サトウキビ、スターフルーツ、ヒマワリ、スカッシュ、テーブルビート、チューリップ、クルミ、様々な穀草、例えばトウモロコシ（ｃｏｒｎまたはｍａｉｚｅ）、小麦、ライ麦、米、オート麦、大麦、スペルト小麦、雑穀などが挙げられる。木も本発明の化合物および方法により処置されることが想定される。木としては、野生または栽培された森林において見られるもの、例えば、落葉樹、マツなどが挙げられる。木は、材木または紙の原料として栽培されるもの、木陰または装飾用（例えば、カエデまたはマツ）、および／または果実または殻果作物を得るために栽培されるもの、例えば、仁果類（リンゴ、ナシなど）、核果（サクランボ、プラム、モモ、ネクタリンおよびその交配種）、柑橘類果実（グレープフルーツ、オレンジ、タンジェリン、レモン、ライムなど）を産する木、アボカド、ピーカン、ドングリ、クリ、ヤシ（ココナツ、イチジク）、パンノキなど枚挙にいとまがない。
【０２３４】
感染しやすい寄生生物
本発明の化合物は、外部寄生生物（節足動物、ダニなど）および内部寄生生物（蠕虫、例えば、線虫、吸虫、条虫、鈎頭虫など）、例えば、農作物および貯蔵された穀類を餌食する害虫（ハダニ、アブラムシ、イモムシ、移動性直翅目、例えば、バッタ）に対して活性なものを包含するので、本発明の化合物は内部外部殺寄生生物剤として広く記載されている。原生寄生生物（鞭毛虫、肉食虫亜門、繊毛虫門、および胞子虫類など）も本発明の化合物により処置されることが想定される。本発明の化合物は、家庭害虫、特に節足動物害虫、例えば、クモ、ダニ、および昆虫、例えば、ハエ、カ、アリ、シロアリ、セイヨウシミ、ゴキブリ、イガ、および家庭に影響を及ぼす無数の甲虫および甲虫の幼虫に対しても活性である。
【０２３５】
１．蠕虫
蠕虫病として一般に記載されている疾患または疾患群は、蠕虫として知られる寄生虫での動物宿主の感染による。蠕虫病は、家畜、例えば、ブタ、ヒツジ、ウマ、畜牛、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽に関して広く流行し、重大な経済的問題である。蠕虫のうち、線虫として記載されている寄生虫群は、様々な種の動物において、蔓延し、時には重篤感染症を引き起こす。本発明の化合物により処置されることが想定される線虫としては、限定されないが以下の属が挙げられる：
Ａｃａｎｔｈｏｃｈｅｉｌｏｎｅｍａ、Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、鉤虫属、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ａｓｃａｒｉｄｉａ、回虫、ブルギア属、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ、肝毛頭虫、Ｃｈａｂｅｒｔｉａ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍｅ、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ、Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ、Ｄｉｐｌｙｄｉｕｍ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ、ドラクンクルス属、蟯虫、Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ，Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ、Ｌａｇｏｃｈｉｌａｓｃａｒｉｓ、ロア糸状虫属、Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ、Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ、Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｏｘｙｕｒｉｓ、Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ、Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ、Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ、Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｓｅｔａｒｉａ、Ｓｐｉｒｏｃｅｒｃａ、Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ、Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ、ストロンギロイデス属、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｔｈｅｌａｚｉａ、Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、旋毛虫属、Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、鞭虫属、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ、およびブケレリア属。
【０２３６】
前述のもののうち、前述の動物に感染する線虫の最も一般的な属は、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｎｅｍａｏｄｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、回虫、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、Ｃｈａｂｅｒｔｉａ、鞭虫属、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、肝毛頭虫、Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、Ａｓｃａｒｉｄｉａ、ｏｘｙｕｒｉｓ、鉤虫属、Ｕｎｉｃｉｎａｒｉａ、ＴｏｘａｓｃａｒｉｓおよびＰａｒａｓｃａｒｉｓである。これらのうちのあるもの、例えば、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、ＣｏｏｐｅｒｉａおよびＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍは主に腸管を攻撃し、一方、他のもの、例えば、ＨａｅｍｏｎｃｈｕｓおよびＯｓｔｅｒｔａｇｉａは胃においてより一般的であり、他のもの、例えば、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓは肺において見出される。さらに他の寄生生物は他の組織、例えば、心臓および血管、皮下およびリンパ組織などに位置する。下記の表１Ａは、経済的（医学的および獣医学的）に重要な多数のこれらを科および属で記載する。
【０２３７】
表１Ａ
【０２３８】
【表１Ａ】
2010508238.tif 000028
人間の胃腸管の最も一般的な寄生生物属は、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、鉤虫属（Ｎｅｃａｔｏｒ）、回虫、ストロンギロイデス属、旋毛虫属、肝毛頭虫、鞭虫属、および蟯虫である。血液または他の組織および胃腸管外の器官で見出される他の医学的に重要な寄生生物属は、糸状虫、例えば、ブケレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属およびロア糸状虫属、ドラクンクルス属および回虫属ストロンギロイデス属および旋毛虫属の腸外段階である。
【０２３９】
多くの他の蠕虫属および種が当該分野において公知であり、本発明の化合物により処置されることが想定される。これらはＴＥＸＴＢＯＯＫ  ＯＦ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＰＡＲＡＳＩＴＯＬＯＧＹ、第１巻、ＨＥＬＭＩＮＴＨＳ、Ｅ．Ｊ．Ｌ．Ｓｏｕｌｓｂｙ著、Ｐｕｂｌ．ＦＡ  Ｄａｖｉｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；ＨＥＬＭＩＮＴＨＳ、ＡＲＴＨＲＯＰＯＤＳ  ＡＮＤ  ＰＲＯＴＯＺＯＡ（ＭＯＮＮＩＧ’Ｓ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＨＥＬＭＩＮＴＨＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＥＮＴＯＭＯＬＯＧＹ、第６巻）Ｅ．Ｊ．Ｌ．Ｓｏｕｌｓｂｙ著、Ｐｕｂｌ．Ｔｈｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（両方の内容は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０２４０】
蠕虫病として知られる寄生性感染症は、貧血、栄養失調、虚弱、減量、腸管壁および他の組織および器官の重い損傷につながり、治療せずに放置すると、感染した宿主に死をもたらす場合もある。本明細書において記載される化合物は、これらの寄生生物に対して予想外に高い活性を有し、イヌにおけるディロフィラリア、および齧歯類におけるＮａｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ、蟯虫、Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓに対しても活性である。本発明の化合物は、土壌線虫および植物寄生生物、例えば、Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ種の制御のための抗線虫剤としても有用である。
【０２４１】
２．節足動物
本発明の化合物は、動物の多くの外部寄生生物、例えば、哺乳動物および鳥類の節足外部寄生生物に対して有効であることも想定される。節足動物は以下の表１Ｂに記載されるものを包含する。
【０２４２】
表１Ｂ
【０２４３】
【表１Ｂ】
2010508238.tif 000029
従って、害虫は、例えば、刺咬昆虫、例えば、ハエおよびカ、ダニ、マダニ、シラミ、ノミ、半翅類の昆虫、寄生性蛆虫などを包含する。
【０２４４】
刺咬昆虫としては、例えば、移動性双翅幼虫、例えば、畜牛におけるＨｙｐｏｄｅｒｍａ種、ウマにおけるＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ、および齧歯類におけるＣｕｔｅｒｅｂｒａ種、ならびにあらゆる種類の刺咬ハエおよびカを包含する。例えば、吸血する成体ハエは、例えば、ノサシバエまたはＨａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ、ウマハエまたはアブ種、サシバエまたはＳｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ、クロバエまたはＳｉｍｕｌｉｕｍ種、メクラアブまたはＣｈｒｙｓｏｐｓ種、シラミバエまたはＭｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ、ツェツェバエまたはｌｏｓｓｉｎａ種を包含する。寄生性ハエ蛆虫は、例えば、ウマバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓおよびＣｕｔｅｒｅｂｒａ種］、クロバエまたはＰｈａｅｎｉｃｉａ種、ラセンウジバエまたはＣｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ、ウシバエまたはＨｙｐｏｄｅｒｍａ種、およびフリースワームを包含する。カは、例えば、Ｃｕｌｅｘ種、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ種、およびＡｅｄｅｓ種を包含する。
【０２４５】
ダニは、Ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｔａ種、例えば、中気門亜目、例えば、ニワトリダニ、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ；ヒセンまたはスクラブダニ、例えば、Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ種、例えば、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ；疥癬ダニ、例えば、Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ種、例えばＣｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｂｏｖｉｓおよびＰｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ；ｃｈｉｇｇｅｒｓ、例えば、Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ種、例えば、北アメリカツツガムシ、Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉを包含する。
【０２４６】
マダニは、例えば、軟体マダニ、例えば、Ａｒｇａｓｉｄａｅ種、例えば、Ａｒｇａｓ種およびＯｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ種；硬体マダニ、例えば、Ｉｘｏｄｉｄａｅ種、例えば、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ、およびＢｏｏｐｈｉｌｕｓ種を包含する。
【０２４７】
シラミは、例えば、吸汁シラミ、例えば、Ｍｅｎｏｐｏｎ種およびＢｏｖｉｃｏｌａ種；ハジラミ類、例えば、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ種、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ種およびＳｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ種を包含する。
【０２４８】
ノミは、例えば、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ種、例えば、イヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）およびネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）；Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ種、例えば、東洋ラットノミ（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｃｈｅｏｐｉｓ）；およびＰｕｌｅｘ種、例えば、ヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）を包含する。
【０２４９】
半翅類の昆虫は、例えば、Ｃｉｍｉｃｉｄａｅまたは例えば、ナンキンムシ（Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）；Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ種、例えば、オオサシガメ（サシガメとも呼ばれる）；例えば、Ｒｈｏｄｎｉｕｓ  ｐｒｏｌｉｘｕｓおよびＴｒｉａｔｏｍａ種を包含する。
【０２５０】
一般に、ハエ、ノミ、シラミ、カ、ブヨ、ダニ、マダニおよび蠕虫は、家畜およびペット分野に多大な損失をもたらす。節足寄生生物は、ヒトに対しても不愉快であり、ヒトおよび動物における媒介病原生物であり得る。
【０２５１】
多くの他の節足害虫および外部寄生生物は当該分野において公知であり、本発明の化合物により処置されることが想定される。これらはＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＥＮＴＯＭＯＬＯＧＹ、Ｄ．Ｓ．Ｋｅｔｔｌｅ著、Ｐｕｂｌ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＴｏｒｏｎｔｏ；ＣＯＮＴＲＯＬ  ＯＦ  ＡＲＴＨＲＯＰＯＤ  ＰＥＳＴＳ  ＯＦ  ＬＩＶＥＳＴＯＣＫ：Ａ  ＲＥＶＩＥＷ  ＯＦ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ、Ｒ．Ｏ．Ｄｒｕｍｍａｎｄ、Ｊ．Ｅ．Ｇｅｏｒｇｅ、およびＳ．Ｅ．Ｋｕｎｚ著、Ｐｕｂｌ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（両方の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０２５２】
３．原生生物
本発明の化合物は、下記の表１Ｃに要約されるものをはじめとする、多くの動物の原生内部寄生生物に対しても有効であることが想定される。
【０２５３】
表１Ｃ
【０２５４】
【表１Ｃ】
2010508238.tif 000030
４．一般的な動物害虫
家畜害虫は、蠕虫、節足動物および原生生物として同定される寄生生物を包含する。さらに、また単に例示として、多くの農業節足病害虫を、これらの害虫が経済的に重要である家畜の例と合わせて、下記表１Ｄに要約する。
【０２５５】
表１Ｄ
【０２５６】
【表１Ｄ】
2010508238.tif 000031
５．作物害虫
単に例示として、多くの農作物病害虫を、これらの害虫が経済的に重要である作物例と合わせて表１Ｅに要約する。
【０２５７】
表１Ｅ
【０２５８】
【表１Ｅ−１】
2010508238.tif 000032
【０２５９】
【表１Ｅ−２】
2010508238.tif 000033
６．家庭害虫
本発明の化合物は、家庭害虫、例えば、ゴキブリ、Ｂｌａｔｅｌｌａ種、イガ、Ｔｉｎｅｏｌａ種、カツオブシムシ、Ａｔｔａｇｅｎｕｓ種、およびイエバエ、Ｍｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａに対して活性であることが想定される。特に、感染しやすい家庭害虫は、以下のような、居住および事務所スペースおよび構成要素に関連した衛生上または経済的問題を引き起こすものを包含する。
【０２６０】
アリ（オオアリ（Ｃａｍｐｏｎｏｔｕｓ種）、Ｐａｖｅｍｅｎｔアリ（Ｔｅｔｒａｍｏｒｉｕｍ  ｃａｅｓｐｉｔｕｍ）、Ｐｈａｒａｏｈアリ（Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ  ｐｈａｒａｏｎｉｓ）、盗賊アリ（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ  ｍｏｌｅｓｔａ）、黄色アリ（Ａｃａｎｔｈｏｍｙｏｐｓ種）、赤アリを包含する）；
ツツガムシ（Ｃｉｍｅｘ種）；
甲虫、例えば、カツオブシムシ（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ種）、Ｌｏｎｇｈｏｒｎｅｄ、コクヌストモドキ（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ種）、Ｄｒｕｇｓｔｏｒｅ（Ｓｔｅｇｏｂｉｕｍ  ｐａｎｉｃｅｕｍ）、Ｅｌｍ  Ｌｅａｆ，Ｌａｄｙｂｉｒｄ（Ｈａｒｍｏｎｉａ  ａｘｙｒｉｄｉｓ）；
Ｏｌｄ  Ｈｏｕｓｅ  ＢｏｒｅｒおよびＦｌａｔｈｅａｄｅｄキクイムシ、Ｂｕｐｒｅｓｔｉｄａｅ科（数例を挙げると）；
Ｂｏｘｅｌｄｅｒ  Ｂｕｇ（Ｂｏｉｓｅａ  ｔｒｉｖｉｔｔａｔａ）；
クマバチ；
ムカデ（Ｓｃｕｔｉｇｅｒａ  ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａｔａ）；
ゴキブリ（例えば数例を挙げると、アメリカゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）、ドイツゴキブリ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、チャバネゴキブリ（Ｓｕｐｅｌｌａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐａ）、東洋ゴキブリ（Ｂｌａｔｔａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ））；
ハサミムシ（Ｆｏｒｆｉｃｕｌａ種）；
コオロギ；
ハエ（Ｃｌｕｓｔｅｒハエ、Ｐｏｌｌｅｎｉａ  ｒｕｄｉｓ；ミバエ、Ｍｏｔｈハエ、Ｐｓｙｃｈｏｄａ種ブヨ、例えば、Ｆｕｎｇｕｓブヨ、Ｓｃｉａｒａ種Ｐｈｏｒｉｄｓ、Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｏｒｉｄａｅ  Ｍｉｌｌｉｐｅｄｅ（Ｌｏｏｃｅｌｅｓ  ｒｅｃｌｕｓａ）を包含する）；
ダニ、例えば、クローバー  ダニ；
カ、例えば、Ｃｕｌｅｘ種、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ種、Ａｅｄｅｓ種；
ガ、例えばイガ（Ｔｉｎｅｏｌａ種、Ｔｉｎｅａ種）；およびＩｎｄｉａｎ  Ｍｅａｌ
（Ｐｌｏｄｉａ  ｉｎｔｅｒｐｕｎｃｔｅｌｌａ）；
チャタテムシ（Ｌｉｐｏｓｃｅｌｌｉｓ種）；
セイヨウシミ（Ｌｅｐｉｓｍａ  ｓａｃｃｈａｒｉｎａ）；
Ｓｏｗｂｕｇ；
クモ、例えば、クロゴケグモ（Ｌａｃｔｒｏｄｅｃｔｕｓ種）、およびｔｈｅ  Ｏｒｂ  Ｗｅａｖｅｒ；
トビムシ、Ｃｏｌｌｅｍｂｏｌａ目
マダニ、例えば、アメリカイヌダニ、Ｌｏｎｅ  Ｓｔａｒ  ｔｉｃｋ（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｉｕｍ）；および
カリバチ、例えば、イエロージャケット（Ｄｏｌｉｃｈｏｖｅｓｐｕｌａ種およびＶｅｓｐｕｌａ種）。
【０２６１】
動物の寄生生物の侵入の処置および阻害
当業者らは、本発明の方法および化合物が、動物の組織または体液中に存在する、前述のものを包含する蠕虫および原生生物の存在に関連することが知られている疾患および障害の治療に有用であることを理解するであろう。
【０２６２】
かかる感染症または侵入に関しては、経口または直腸経路、非経口経路、例えば、反芻胃内、筋肉内、静脈内、気管内、皮下注射または他の種類の注射または注入によることから選択される経路による、本発明の化合物の全身性投与が好ましい。例えば、内部寄生生物の治療における全身性吸収のための局所投与も、ある任意の実施形態において、例えば、畜牛における寄生生物の内部侵入を処置または予防するための本発明の化合物の局所適用に好ましい。
【０２６３】
投与される本発明の化合物は、以下でより詳細に記載するように、医薬的に許容される経口もしくは非経口組成物の形態、または飼料もしくは水もしくは他の液体組成物中で必要に応じて提供される。
【０２６４】
一般に動物の体重１ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇまたはさらに具体的には、動物の体重１ｋｇあたり約０．０１から１０ｍｇの全身性投与により、本発明の化合物で良好な結果が得られ、このような合計用量は、一度にまたは分割用量で、比較的短期間で、例えば１〜５日で投与される。開示された本発明の化合物を用いて、単回投与で、体重１ｋｇあたり約０．０２５から５０ｍｇ、またはさらに具体的には、単回投与で体重１ｋｇあたり約０．０２５から約５ｍｇの投与により、動物において、かかる寄生生物の優れた制御が得られる。再感染に対抗するために必要ならば、繰り返し処置を施し、寄生生物の種類および用いられる農業技術に依存する。これらの物質を動物に投与するための技術は、当業者には公知である。投与される本発明の化合物の正確な量は、当然、選択される具体的な化合物、治療される動物、動物に感染する寄生生物、感染症の重症度などをはじめとするいくつかの因子に依存し、このような因子は実験を行わずに必要な有効量を計算する際に当業者らにより考慮される。
【０２６５】
一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、経口単位投与形態は、例えば、カプセル、ボーラスまたは錠剤、あるいは哺乳動物において駆虫薬として用いられる場合には液体ドレンチで動物に投与される。ドレンチは、通常、通常は懸濁化剤、例えば、ベントナイトおよび湿潤剤などの賦形剤を含む水中の活性剤の溶液、懸濁液、または分散液である。一般に、ドレンチは、消泡剤も含有する。例として、ドレンチ処方物は、一般に、０．０００１から約５０重量％の本発明の化合物を含む。好ましいドレンチ処方物は、約０．００１から約１０重量％の本発明の化合物を含有する。さらに好ましいドレンチ処方物は、約０．１から約５重量％の本発明の化合物を含有する。ドレンチカプセルおよびボーラスは、キャリアビヒクル、例えば、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはリン酸二カルシウムと混合された活性成分を含む。ある任意の実施形態において、例えば、大型動物においては、かかるドレンチ処方物は局所的に適用され、約０．００１μｇ／ｃｍ２から約１０００μｇ／ｃｍ２、またはさらに好ましくは、例えば、約０．０１μｇ／ｃｍ２から約１００μｇ／ｃｍ２の範囲の本発明の化合物の濃度を提供することにより、寄生生物を殺すかまたは抑制するために有効である動物上の表面濃度を提供する。
【０２６６】
他の任意の実施形態において、本発明の化合物は制御放出形態、例えば、皮下徐放性処方物、または動物に固定された制御放出装置、例えば、いわゆるフレアカラーで投与することができる。ペットにおいてノミの侵入に対して長期間保護するための殺虫剤の制御放出のためのカラーは当該分野において公知であり、米国特許第３，８５２，４１６号、第４，２２４，９０１号、第５，５５５，８４８号、および第５，１８４，５７３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２６７】
本発明の化合物を乾燥固体単位投与形態で投与することが望ましい場合、所望の量の活性化合物を含有するカプセル、ボーラスまたは錠剤が通常用いられる。これらの投与形態は、活性成分を好適な微粉砕された希釈剤、フィラー、崩壊剤および／またはバインダー、例えば、デンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム植物性ゴムなどと緊密かつ均一に混合することにより調製される。かかる単位投与形態は、例えば、治療される宿主動物の種類、感染の重症度および種類、ならびに宿主の体重などの因子に応じて、その合計重量および抗寄生虫剤の含量に関して広範囲に及ぶ。
【０２６８】
本発明の化合物が動物飼料として投与される場合、これは飼料中に緊密に分散されるか、または最上層として、もしくはペレットの形態で使用され、これはその後、完成した飼料に添加されるか、または必要に応じて別々に添加することができる。
【０２６９】
別法として、本発明の化合物は、例えば、活性成分が液体キャリアビヒクル中に分散された、反芻胃内、筋肉内、気管内、または皮下注射により、非経口的に動物に投与することができる。非経口投与に関して、活性物質は、好適には、許容されるビヒクル、好ましくは植物油種、例えばピーナッツ油、綿実油などと混合される。他の非経口ビヒクル、例えば、ソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセロールホルマール、および水性非経口処方物を用いた有機製剤も使用される。選択された本発明の化合物は、投与される非経口処方物中に溶解または懸濁され；かかる処方物は、一般に、０．００５から５重量％の活性化合物を含有する。
【０２７０】
本発明の化合物は、家禽を包含する家畜における他の寄生生物、例えば、節足寄生生物、例えば、マダニ、シラミ、ノミ、ダニおよび他の刺咬昆虫により引き起こされる疾患を予防および治療するためにも使用できる。ヒトを包含する他の動物において起こる寄生虫性疾患の治療においても有効である。最良の結果を得るために用いられる最適量は、当然、用いられる具体的な化合物、治療される動物種類、ならびに寄生性感染または侵入の種類および重さに依存する。
【０２７１】
本明細書において記載される化合物が、動物の飼料の成分として、または飲料水中に溶解または懸濁させて投与される場合、活性化合物が不活性キャリアまたは希釈剤中に緊密に分散された組成物が提供される。不活性キャリアは、抗寄生虫剤と反応しないものであり、動物に安全に投与できるものである。好ましくは、飼料投与のキャリアは、動物飼料の一成分であるか、または一成分であってよい。
【０２７２】
好適な組成物は、活性成分が比較的多量に存在し、動物に直接供給するのに適しているか、あるいは直接的または中間希釈もしくはブレンド段階のいずれかで飼料に添加するのに適した飼料プレミックスまたはサプリメントを包含する。かかる組成物に適した典型的なキャリアまたは希釈剤は、例えば、醸造者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕された牡蠣の殻、小麦ショート、糖蜜溶解物、コーン・コブ・ミール、可食豆粉飼料、大豆粉、粉砕されたライムストーンなどを包含する。活性な本発明の化合物を、例えば、研磨、攪拌、粉砕または回転などの方法により、キャリア全体にわたって緊密に分散させる。約０．０５から約５．０％、または約０．００５から約２．０重量％の活性化合物を含有する組成物が飼料プレミックスとして特に適している。動物に直接給餌される飼料サプリメントは、約０．０００２から０．３重量％の活性化合物を含有する。
【０２７３】
かかるサプリメントは、寄生虫性疾患の治療および制御に望ましい活性化合物の濃度を最終飼料に提供するための量で、動物飼料に添加される。活性化合物の所望の濃度は、前述の因子ならびに用いられる具体的な本発明の誘導体に応じて変わるが、本明細書において記載される化合物は、通常、所望の抗寄生虫効果を達成するために、飼料中、約０．０００１から０．０２％または約０．００００１から約０．００２％の間の濃度で供給される。本発明の化合物は、成長中または貯蔵中に、作物に対して損害を与える農業病害虫に対抗するのにも有用である。この化合物は、噴霧、散布、乳化などの公知技術を用いて、かかる農業病害虫から保護するために成長中または貯蔵された作物に適用される。
【０２７４】
動物の投与経路
本明細書において用いられる場合、動物の治療に関して、「投与する」または「投与」なる用語は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含有する医薬組成物を、動物における寄生生物の侵入を処置または予防する目的で、生物に送達することを意味する。
【０２７５】
好適な投与経路としては、限定されないが、経口、直腸、局所、経粘膜、筋肉内、皮下、髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻内、耳または眼球内が挙げられる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０２７６】
あるいは、化合物を全身的ではなく局所に、例えば、感染した部分に直接適用される局所的に適用される軟膏または処方物として調製することにより、あるいは感染した組織中に直接化合物を注入することにより投与することができる。いずれの場合においても、持続放出性製剤を用いることができる。
【０２７７】
従って、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物における投与は、許容される投与様式または同様の有用性を発揮する薬剤のいずれかにより行うことができる。投与経路は当業者に公知のいずれのものであってもよい。本発明の化合物は、これを必要とするものに、当該分野において認められている任意の形態、即ち、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、ソフトエラスチックおよびハードゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾルなどで、正確な用量の単回投与に適した単位または多剤形態で投与される。組成物は、従来の医薬キャリアまたは賦形剤および活性成分として本発明の化合物を含み、さらに、他の医薬、薬剤、キャリアなどを含んでもよい。
【０２７８】
水生動物種、例えば、脊椎動物魚類に関して、本発明の化合物の投与法は、前記のもの、例えば、有効な化合物を養殖魚の飼料中に注入または混合することによるなどを含む。水生動物への投与法は、有効濃度の本発明の化合物を含む水中に魚を浸漬すること、水を短時間水から出して魚に有効濃度の本発明の化合物を噴霧することなども包含する。
【０２７９】
本発明の化合物は、水生無脊椎動物、例えば、ロブスター、カニ、およびエビなどの甲殻類、例えば、カイ、カタツムリ、イカおよびタコなどの軟体動物をはじめとする他の水生生物の治療においても有用であることが想定される。治療方法は、魚類について用いられるものと同様である。
【０２８０】
動物用組成物／処方物
本発明の医薬組成物は、当該分野において周知のプロセス、例えば、様々な周知の混合、溶解、造粒、ドラジェ製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスなどにより製造できる。組成物は、医薬的に使用できる活性化合物を製剤に加工するのを促進する賦形剤および助剤を含む１以上の生理学的に許容されるキャリアと合わせて処方できる。適切な処方は、選択された投与経路に依存する。
【０２８１】
本発明の化合物、またはいずれかの化合物の生理学的に許容される塩は、これを必要とする動物にそのまま投与できるか、または前記物質が好適な賦形剤と混合された医薬組成物において投与できる。薬剤の処方および投与技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に記載されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されている処方および技術は、主にヒト患者についての使用に関するが；これらは獣医学分野の当業者によりヒト以外の患者についての使用のために容易に変更することができる。
【０２８２】
限定されないが、静脈内、筋肉内および皮下注射を包含する注射に関して、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは当業者に公知の生理的に適合性の緩衝液、ならびに他の賦形剤または当業者に公知の他の物質中で処方できる。経粘膜投与に関して、バリヤを透過するために適切な浸透剤が処方において使用される。かかる浸透剤は当該分野において一般的に公知である。
【０２８３】
経口投与に関して、化合物は、当該分野において周知の医薬的に許容されるキャリアと活性化合物を組み合わせることにより処方できる。かかるキャリアにより、本発明の化合物を、錠剤、丸薬、ロゼンジ、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ペースト、スラリー、溶液、懸濁液、患者の飲料水中で希釈するための濃縮溶液および懸濁液、患者の飼料中で希釈するためのプレミックスとしてなど、患者の経口摂取用に処方することが可能になる。経口用途の医薬製剤は、固体賦形剤を用い、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工することにより製造でき、所望により他の好適な助剤を添加した後に、錠剤またはドラジェコアが得られる。有用な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、糖、例えば、ラクトース、シュークロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプンおよび他の物質、例えば、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ＰＶＰ、寒天、またはアルギン酸を添加できる。塩、例えば、アルギン酸ナトリウムも使用できる。
【０２８４】
本明細書において記載される本発明の化合物が動物の飼料の一成分として、または飲料水中に溶解もしくは懸濁されて投与される場合、活性成分が不活性キャリアまたは希釈剤中に緊密に分散された組成物が提供される。不活性キャリアは、本発明の化合物と反応しないものであり、動物に安全に投与できるものである。好ましくは、飼料投与用キャリアは、動物飼料の一成分であるか、または一成分であり得るものである。
【０２８５】
好適な組成物は、活性成分が比較的多量で存在し、動物に直接供給するのに適しているか、あるいは直接または中間希釈もしくはブレンド段階後に飼料に添加するのに適しているかのいずれかの飼料プレミックスまたはサプリメントを包含する。かかる組成物に適した典型的なキャリアまたは希釈剤は、例えば、醸造者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕された牡蠣の殻、小麦ショート、糖蜜溶解物、コーン・コブ・ミール、可食豆粉飼料、大豆粉、粉砕されたライムストーンなどを包含する。本発明の化合物を、例えば、研磨、攪拌、粉砕または回転などの方法により、キャリア全体にわたって緊密に分散させる。約０．０５から約５．０％、または約０．００５から約２．０重量％の活性化合物を含有する組成物が飼料プレミックスとして特に適している。動物に直接給餌される飼料サプリメントは、約０．０００２から０．３重量％の活性化合物を含有する。
【０２８６】
かかるサプリメントは、寄生虫性疾患の治療および制御に望ましい活性化合物の濃度を最終飼料に提供するための量で、動物飼料に添加される。
【０２８７】
活性化合物の所望の濃度は、前述の因子ならびに用いられる具体的な本発明の誘導体に応じて変わるが、本明細書において記載される化合物は、通常、所望の抗寄生虫効果を達成するために、飼料中、約０．０００１から０．０２％または約０．００００１から約０．００２％の間の濃度で供給される。
【０２８８】
本発明化合物は、好適なコーティングを備えたドラジェコアの形態で必要に応じて投与することもできる。このために、必要に応じてアラビアゴム、タルク、ＰＶＰ、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を使用できる。活性化合物量の異なる組み合わせを識別または特徴化するために、染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに添加することができる。
【０２８９】
経口的に使用できる医薬組成物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られたソフト密封カプセルを包含する。押し込み型カプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどのバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および必要に応じて、安定剤との混合物で活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物を、好適な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁できる。安定剤もこれらの処方物中に添加できる。
【０２９０】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび好適なプロペラント、例えば限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を用いたエアゾルスプレーの形態で都合よく送達できる。加圧エアゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより制御できる。例えば吸入器中で使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有するように処方できる。
【０２９１】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入によるなど、非経口投与用に処方することもできる。注射用処方物は単位投与形態において、例えば、アンプル中または多剤容器中で提供できる。有用な組成物は、限定されないが、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンを包含し、助剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有できる。非経口投与用医薬組成物は、例えば限定されないが、活性化合物の塩などの水溶性形態の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中で調製できる。好適な親油性ビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームなどの物質が挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有できる。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を増大させて高濃度の溶液の調製を可能にする、好適な安定剤および／または薬剤を含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用前に、ピロゲンを含まない無菌水などの好適なビヒクルで再構成される粉末形態であってよい。
【０２９２】
化合物は、通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを使用して、直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸に処方することもできる。
【０２９３】
前記処方にさらに、化合物はデポー製剤として処方することもできる。かかる長期作用型処方は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内もしくは皮下注射により投与できる。本発明の化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、薬理学的に許容される油とのエマルジョン中）を用いるか、イオン交換樹脂を用いるか、または限定されないが難溶性塩などの難溶性誘導体として、この投与経路のために処方できる。
【０２９４】
比較的疎水性の医薬化合物の他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは疎水性薬剤の送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。さらに、必要ならば、有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドを使用できる。
【０２９５】
さらに、持続放出系、たとえば治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて、化合物を送達できる。様々な持続放出型材料が確立されており、当業者には周知である。持続放出型カプセルカプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から最高１００日にわたって放出することができる。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に応じて、さらなる安定化法を使用できる。
【０２９６】
本発明において有用な医薬組成物は、固体またはゲル相キャリアまたは賦形剤も含むことができる。かかるキャリアまたは賦形剤の例としては、これに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２９７】
植物／作物、施設、生息地への送達
本発明の化合物は、植物一般、特に作物において内部または外部寄生生物を殺すか、抑制するか、または阻害するため、例えば、前記の無数の植物害虫のいずれかを殺すかまたは抑制するための当該分野において公知の送達法により容易に処方できる。さらに、本発明の化合物は、所望により、内部または外部寄生生物を殺すかまたは抑制するために選択された環境部分中に適用または分布させることができる。本発明の化合物は、当該分野において公知の方法により、かかる適用に適した組成物に容易に処方される。かかる組成物は必要に応じて、１より多い本発明の化合物を含むことができ、それぞれは活性の最適範囲について選択される。ある任意の実施形態において、組成物は、有用な相補的または相乗的抗寄生生物効果を提供し得る他の薬剤、例えば、前述の当該分野において公知の他の抗寄生虫剤、殺虫剤などを含むことができる。
【０２９８】
組成物は、効率的な農業管理のために、植物栄養サプリメント、除草剤、肥料などをはじめとする他の有用な薬剤を必要に応じて含むことができることもさらに想定される。
【０２９９】
かかる分配のための組成物は、前述の本発明の化合物の溶液、懸濁液および乾燥形態を包含する。かかる組成物のこの投与法は、当該分野において周知の方法により達成できる。これらは、当該分野において公知の装置を用いた、選択された部分での、噴霧、ブラッシング、浸漬、すすぎ、洗浄、散布を包含する。選択される部分は、必要に応じて、植物、例えば、作物、および／または動物を包含する。
【０３００】
従って、この方法により処置されることが想定される環境部分としては、例えば、畑、ラン、庭園など、建物およびその環境、例えば、造園；壁、床、屋根、作、窓、および窓網戸などの構造および構造用部品を含有するか、または類似している貯蔵施設、輸送または固定貯蔵庫が挙げられる。動物の居住空間には、家畜のオリ、ニワトリ小屋、サンゴ、納屋なども含まれる。人間の住宅および他の人間の住居、企業または商業および教育施設も、前述の本発明の化合物またはその組成物で処置するか、または接触させることが想定される。
【０３０１】
適用は、当該分野において公知の噴霧装置、例えば、自動加圧エアゾル容器、圧縮空気または遠心分布を用いたより大きな装置、ならびに農薬散布機を用いて行うことができる。
【実施例】
【０３０２】
本発明の化合物の好ましい誘導体の下記の調製例は、本発明をさらに理解するのに役立つが、本発明の有効範囲を制限することを意味しない。
【０３０３】
（実施例１）
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
以下の化合物を図１により図示される反応スキームに従って調製した。
【０３０４】
ａ）発煙ＨＮＯ３（１７ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）の急速に攪拌された溶液に、−２０℃で、３−クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２．３４ミリモル）を１５分にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を−１０℃に温め、この温度で５時間攪拌し、その後、氷−水（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合し、水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、４：１で溶出）、淡緑色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（５．４５ｇ、８４％）を、淡黄色結晶として得た。
【０３０５】
ｂ）１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（４．４０ｇ、２２．０５ミリモル）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）および木炭（４００ｍｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を室温で４．５時間、１気圧の水素下で急速に攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し（残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、４：１で溶出）、淡緑色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）エタノン（３．３０ｇ、８８％）を、淡緑色結晶として得た。
【０３０６】
ｃ）１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）エタノン（４．７２ｇ、２７．８３ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（７．０ｍＬ、４１．７４ミリモル）を３０分にわたって滴下し、反応を一夜室温に温めた。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、３：７で溶出）、黄色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（６．８８ｇ、８２％）を淡黄色結晶として得た。Ｍ．ｐ．３６〜３８℃。
【０３０７】
【化３０】
2010508238.tif 000034
実施例１Ａ：Ｎ−［２−（１−フェニルヒドラゾノ）エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．３ミリモル）およびフェニルヒドラジン（０．３６４ｇ、３．３６５ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合した。反応を室温で２０時間攪拌した。固体を集め、冷エタノールでリンスし、次いで空気中で乾燥させた（０．７２８ｇ）。母液を約１／２体積まで濃縮して、生成物の第二収量を得た（０．３５３ｇ）。化合物１２の合計収率は８３％であった。Ｍ．ｐ．１５９．５〜１６０℃。
【０３０８】
【化３１】
2010508238.tif 000035
実施例１Ｂ：Ｎ−［２−（１−（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ）エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１４９）の調製
２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．６５６ｇ、３．６６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中無水酢酸カリウム（０．３６ｇ、３．６６ミリモル）とともに攪拌した。Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．３３ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液を添加し、反応を室温で３０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、若干着色した固体（１．３９０ｇ）が生成した。粗生成物をＤＣＭ／ＰＥから再結晶して、１．１０５ｇの生成物を得た。母液を、１５％ＤＣＭ／ＰＥを用いるシリカ上クロマトグラフィーに付し、さらに生成物（０．１８２ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１３７．５〜１３９℃。
【０３０９】
【化３２】
2010508238.tif 000036
１Ｂにおいてと同じ方法を使用し、反応時間を１８から２０時間に減少させて、表２に記載される以下のさらなる化合物を調製した：１、３、４、５、６、７、８、１０、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５および１５６。
【０３１０】
表２
【０３１１】
【表２】
2010508238.tif 000037
＊スペクトルは４００ＭＨｚで測定。
Ａ実施例１Ａにより記載される方法により調製；Ｂ実施例１Ｂにより記載される方法により調製。
【０３１２】
（実施例２）
Ｎ−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
以下の化合物を図１により図示される反応スキームに従って調製した。
【０３１３】
ａ）発煙ＨＮＯ３（９ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．３ｍＬ）の急速に攪拌された溶液に、−２０℃で、３−クロロプロピオフェノン（２．５０ｇ、１４．８２ミリモル）を１５分にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を−１０℃に温め、この温度で２．２５時間攪拌し、その後、氷−Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合し、水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、７：３で溶出）、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（２．９９ｇ、９４％）を、淡黄色固体として得た。
【０３１４】
ｂ）１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（２．４９ｇ、１１．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に、鉄粉（３．２５ｇ、５８．２８ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（３１２ｍｇ、５．８３ミリモル）を添加し、および反応を９０℃で３０分間急速に撹拌した。熱反応混合物を濾過し（残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した）、さらにＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、７：３で溶出）、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−１−オン（１．９５ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０３１５】
ｃ）１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−１−オン（２．１２ｇ、１１．５４ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液に０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（２．９１ｍＬ、１７．３２ミリモル）を３０分にわたって滴下し、反応を一夜室温に温めた。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、３：２で溶出）、黄色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、Ｎ−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（３．１２ｇ、８６％）を淡黄色結晶として得た。Ｍ．ｐ．５４〜５５℃。
【０３１６】
【化３３】
2010508238.tif 000038
実施例２Ａ：Ｎ−［２−（１−（フェニルヒドラゾノ）プロピル）−４−クロロ−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１５７）の調製
Ｎ−（２−プロピオニル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（７３５ｍｇ、２．３３ミリモル）およびフェニルヒドラジン（２７３ｍｇ、８．１６ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合した。反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、シリカプラグ（４×４ｃｍ）を通して濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（３０％）で溶出）。溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た（９２８ｍｇ、９９％）。Ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃。
【０３１７】
【化３４】
2010508238.tif 000039
実施例２Ｂ：Ｎ−［２−［１−（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ］プロピル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３）の調製
Ｎ−（２−プロピオニル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．３ミリモル）および２，３−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２７０ｍｇ、１．３ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合した。酢酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を短シリカカラム上で精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（６：４）で溶出）、化合物１３を黄色固体（２０１ｍｇ）として得た（３４．４％）。Ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃。
【０３１８】
【化３５】
2010508238.tif 000040
表３に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、同じ調製法を用いて調製した：２、１４、１５、１６、１８および１９。
【０３１９】
表３
【０３２０】
【表３】
2010508238.tif 000041
Ａ実施例２Ａに記載される方法により調製；Ｂ実施例２Ｂに記載される方法により調製。
【０３２１】
（実施例３）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ）］エチル−４−クロロ−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９）の調製
１−メチル−１−フェニルヒドラジン（０．９４６ｇ、７．７ミリモル）を、Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（２．２０ｇ、７．３ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に添加し、および反応を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を短シリカカラム（４×９ｃｍ）で精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０％−３０％）で溶出）、固体（２．８３１ｇ）を得、これをＰＥから再結晶して、化合物９を得た（２．５３３ｇ、８５．５％）。Ｍ．ｐ．７５〜７６℃。
【０３２２】
【化３６】
2010508238.tif 000042
実施例３Ａ：Ｎ−［２−［１−（（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニル）アミノ）イミノ）エチル］−４−クロロ−フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物３４）の調製
１−エチル−１−フェニルヒドラジン（Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｂａｕｍ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｈ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９３、２５１３の方法により調製）（０．１００ｇ、０．７４ミリモル）およびＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６６ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（２０％）を用いるシリカカラム（３×７ｃｍ）で精製し、油状物を得、これをＰＥから結晶化して、化合物３４を黄色結晶として得た（０．２００ｇ、７２％）。Ｍ．ｐ．１１１〜１１４℃。
【０３２３】
【化３７】
2010508238.tif 000043
（実施例４）
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−［１−（フェニルヒドラゾノ）］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物３４）の調製
Ｎ−［２−［１−（フェニルヒドラゾノ）］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２）（０．２００ｇ、０．５１ミリモル）およびＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ミリモル、油中６０％、ＰＥでリンス）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で２０分間攪拌した。ヨードエタン（４００ｍｇ、２．５ミリモル）をオレンジ色反応混合物に添加した。反応を室温で一夜攪拌し、ＭｅＯＨ＊で急冷し、次いで希ＨＣｌでｐＨ７に中和した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物からの残留物を、シリカカラム（１×１２ｃｍ）を用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（２０％）で溶出）、化合物３４を黄色固体として得た（１６１ｍｇ、５４％）。
【０３２４】
（実施例５）
Ｎ−［２−［１−（（Ｎ’−メチル−Ｎ’−２−フルオロフェニル）アミノ）イミノ）エチル］−４−クロロ−フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物４９）の調製
ａ）ベンズアルデヒド（３．２６ｇ、３０．７５ミリモル）を２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、３０．７５ミリモル）および炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７５ミリモル）のエタノール（１１０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し（×２）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去して、ベンズアルデヒドＮ−（２−フルオロ）フェニルヒドラゾンを黄色固体として得（６．２２ｇ）、これを精製せずに以下の工程で使用した。
【０３２５】
ｂ）前記工程から得られた固体（６．１７ｇ、２８．８２ミリモル）を、氷浴で冷却したＮａＨ（２．３０ｇ、油中６０％、ＰＥでリンス）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を４０分間攪拌し、続いてヨードメタン（６．１４ｇ、４３．２２ミリモル）を添加した。４０分後、氷浴を取り外し、反応を室温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し（×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。短シリカカラムを用いて粗生成物を精製した。ＤＣＭ／ＰＥ（５％）で溶出して、ベンズアルデヒドＮ−メチル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ヒドラゾンを淡黄色油状物（６．１１ｇ）として得た。
【０３２６】
ｃ）工程ｂから得られた油状物（６．１１ｇ）を１２％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）と混合した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応を還流温度で４時間加熱して、遊離したベンズアルデヒドを除去した。水性溶液を真空下で濃縮乾固させた。残留物を摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−メチル−１−（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの塩酸塩を淡褐色固体として得た（４．４２ｇ、９３％）。
【０３２７】
ｄ）ナトリウム（０．５５ｇ、２３．９４ミリモル）をメタノール（２５０ｍＬ）に添加し、溶液を室温に冷却した。１−メチル−１−（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．００ｇ、２２．６５ミリモル）を添加し、反応を室温で３０分間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と混合した。Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（５．６９ｇ、１８．８７ミリモル）を添加し、反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、エーテル性溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＰＥ（１０％）を溶離剤として使用して、短シリカカラム上で粗生成物を精製した。得られた黄色固体（７．７２ｇ）をＰＥから再結晶して、７．１３５ｇの化合物４９を得た。Ｍ．ｐ．７０．６〜７１．２℃。
【０３２８】
表４に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例３、４、５および６において前述の方法を使用して調製した：２２、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３４、３７、３８、３９、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５６、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１１３、１４１、１４２、１４３、１４４および１４８。
【０３２９】
表４
【０３３０】
【表４−１】
2010508238.tif 000044
【０３３１】
【表４−２】
2010508238.tif 000045
【０３３２】
【表４−３】
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【０３３３】
【表４−４】
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【０３３４】
【表４−５】
2010508238.tif 000048
Ａ実施例３の方法により調製；Ｂ実施例３Ａの方法により調製；Ｃ実施例４の方法により調製；Ｄ実施例５の方法により調製；Ｅ工程ａ）においてエタノールを溶媒として使用するという変更をさらに、実施例５の方法により調製；Ｆ工程ｄ）において、トルエンをジエチルエーテルの代わりに使用し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応を還流させて水を除去する変更を加えて実施例５の方法で調製；Ｇ工程ａ）においてトルエンをジエチルエーテルの代わりに使用し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応を還流させて水を除去する変更を加えて実施例５の方法により調製；
（実施例６）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１）の調製
１−アミノピペリジン（０．７３５ｇ、７．３４ミリモル）をＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（２．００ｇ、６．６ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加し、反応を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、形成された黄色固体を濾過し、冷エタノールでリンスし、空気中で乾燥させて、化合物２１（２．０２０ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１２４−１２５℃。濾液を真空下で濃縮し、残留物（０．５３５ｇ）を、シリカカラム（２×１２．５ｃｍ）を用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（５０％）で溶出）、さらに生成物（０．３５８ｇ）を得た（全収率９４％）。
【０３３５】
【化３８】
2010508238.tif 000049
（実施例７）
化合物５５の調製
１−アミノヒダントイン塩酸塩（０．２１６ｇ、１．４７ミリモル）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ミリモル）をＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．４００ｇ、１．３２ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで還流温度で１０時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、シリカカラムを用いて残留物をまずＣＨ２Ｃｌ２で溶出して出発アセトフェノンを除去し、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４％）で溶出して精製し、化合物５５を得た（３０ｍｇ、６％）。Ｍ．ｐ．１６４℃（分解）。
【０３３６】
【化３９】
2010508238.tif 000050
表５に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例６および７に記載される方法により調製した：２０、２３、３６、８３、８４、１０７、１１６、１１７、１１８、１１９、１２１、１２８、１２９、１３０および１３１。
【０３３７】
表５
【０３３８】
【表５】
2010508238.tif 000051
Ａ実施例６に記載される方法により調製；Ｂ実施例７に記載される方法により調製。
【０３３９】
（実施例８）
化合物３５の調製
Ｎ−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（２．５０ｇ、７．９ミリモル）および３−アミノ−２−オキサゾリジノン（１．２２５ｇ、１１．８５ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中で混合した。水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い、還流温度で３時間、反応を加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラム上、２０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、続いて２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶媒として使用して、精製した。生成物を次にＤＣＭ／ＰＥから再結晶して、２．２０ｇの白色固体を得た。Ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃。
【０３４０】
【化４０】
2010508238.tif 000052
（実施例９）
Ｎ−［２−［１−ジメチルヒドラゾノ−１−フェニル］メチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２３）の調製
１，１−ジメチルヒドラジン（４０ｍｇ、０．６７ミリモル）およびＮ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）をＥｍｒｙｓプロセスバイアル中、メタノール（５ｍＬ）と混合し、反応をマイクロ波で、１６５℃で１０分間加熱した。溶媒を除去し、粗物質を、ラジアルシリカクロマトグラフィーを用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（６０％）で溶出）、化合物１１３を黄色固体として得た（０．１３５ｍｇ）。Ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃。
【０３４１】
【化４１】
2010508238.tif 000053
（実施例１０）
Ｎ−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）ヒドラゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物５７）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．３２６ｇ、１．０８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、４−クロロベンゾヒドラジド（０．２０８ｇ、１．１９ミリモル）を添加した。反応を室温で一夜、窒素下で攪拌した。混合物を真空下で濃縮乾固させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、シリカプラグを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥで溶出）、化合物５７を黄色針状晶（３１３ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．１２１．６〜１２２．５℃。
【０３４２】
【化４２】
2010508238.tif 000054
表６に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１０の方法を用いて調製した：１１、１７、５８、５９、６０、６１、６２、７９、８０、８１、８２および１３８。
【０３４３】
表６
【０３４４】
【表６】
2010508238.tif 000055
＊２００ＭＨｚで測定。
Ａ７９、８０、８１および８２の調製において反応温度を４５℃に変更した；
Ｂ１３８の調製において、反応を密封管中で行い、１００℃で加熱した。
【０３４５】
（実施例１１）
Ｎ−［２−［１−（４−フェニル）セミカルバゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９０）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２０６ｇ、０．６８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、４−フェニルセミカルバジド（０．１０３ｇ、０．６８ミリモル）を添加した。反応を室温で一夜、窒素下で攪拌した。形成された白色個体を集め、冷エタノールでよく洗浄し、次いで真空下、５０℃で乾燥して、化合物９０（２３２ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．２２５．６〜２２８．０℃。
【０３４６】
【化４３】
2010508238.tif 000056
表７に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１１の方法を用いて調製した：９１および９２。
【０３４７】
表７
【０３４８】
【表７】
2010508238.tif 000057
４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中で測定。
【０３４９】
（実施例１２）
Ｎ−［２−［１−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）エチル］−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物７８）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２１５ｇ、０．７１４ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、カルバジン酸メチル（０．０６４ｇ、０．７１ミリモル）を添加した。反応を室温で、窒素下、５日間撹拌し、次いで４５℃で８時間加熱した。形成された白色固体を集め、冷エタノールでよく洗浄し、次いで真空下４５℃で乾燥させて、化合物７８（１６８ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．２１１．２〜２１４．３℃。
【０３５０】
【化４４】
2010508238.tif 000058
（実施例１３）
２−（３−メチル）ブチルカルバジン酸エチルの調製
ａ）０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％、１．９０ｇ、４８．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、３−（２−プロピリデン）カルバジン酸エチル（５．００ｇ、３４．６８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応を３０分間攪拌し、続いて１−ブロモ−３−メチルブタン（６．３０ｇ、４１．６２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応を室温で３時間攪拌し、次いで６０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏおよび水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。エーテル性溶液を濃縮して、４．８０ｇの粗生成物２−（３−メチルブチル）−３−（２−プロピリデン）カルバジン酸エチルを得た。
【０３５１】
ｂ）粗２−（３−メチルブチル）−３−（２−プロピリデン）カルバジン酸エチルをエタノール／水（３０ｍｌ／２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、還流で６時間加熱した。ＧＣ分析によって、加水分解されていない一部の出発物質が表示されたが、還流でさらに３時間加熱した後でさえも反応は変わらなかった。エタノールおよび水の大部分を蒸留し、反応混合物を室温に冷却した。水（５ｍＬ）および３Ｍ塩酸（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水性相を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８に調節し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、２−（３−メチル）ブチルカルバジン酸エチルを淡色油状物（１．２０ｇ）として得た。
【０３５２】
【化４５】
2010508238.tif 000059
実施例１３Ａ：化合物１５８の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６６ミリモル）および２−（３−メチル）ブチルカルバジン酸エチル（０．３５０ｇ、１．９８ミリモル）をエタノール（７ｍＬ）中に溶解させた。反応を室温で一夜攪拌し、次いで真空下で濃縮乾固させた。残留物をＥｔ２Ｏで抽出し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、化合物１５８を黄色油状物として得た（０．２５０ｇ）。
【０３５３】
【化４６】
2010508238.tif 000060
（実施例１４）
化合物１２６の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６６ミリモル）および２−エチルカルバジン酸メチル（０．１５６ｇ、１．３２ミリモル）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に溶解させた。反応を室温で一夜攪拌し、次いで真空下で蒸発乾固させた。シリカ上ラジアルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して（７０％ＤＣＭ／ＰＥで溶出）、所望の生成物を黄色油状物として得た（７０ｍｇ）。精製の間にシリカ上で生成物の分解が観察された。
【０３５４】
【化４７】
2010508238.tif 000061
表８に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例１２、１３および１４の方法を用いて調製した：８５、８６、８７、８８、８９、１２５、１２７、１３９および１４０。
【０３５５】
表８
【０３５６】
【表８】
2010508238.tif 000062
Ａ実施例１２の方法により調製
Ｂカルバゼートを実施例１３に記載される方法により調製し、トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例１４に記載される方法により調製した。
ｃ  １Ｈ  ｎ．ｍ．ｒスペクトルを２００ＭＨｚで測定した。
【０３５７】
（実施例１５）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１０９）の調製
アセトン（２ｍＬ）中ヨードメタン（５２４ｍｇ、３．７ミリモル）を、Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９）（３００ｍｇ、０．７４ミリモル）および炭酸カリウム（５１０ｍｇ、３．７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を４０℃で３時間、次いで６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水の混合物に添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０％−４０％）を溶離剤として使用して、シリカ上ラジアルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１０９を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、５５％）。Ｍ．ｐ  １００〜１０２℃。
【０３５８】
【化４８】
2010508238.tif 000063
（実施例１６）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ］−エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１５９）の調製
ＮａＨ（４４ｍｇ、油中６０％、１．０８ミリモル、ＰＥでリンス）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を氷浴で冷却した。Ｎ−［２−［１−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）ヒドラゾノ］−エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１）（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応を氷浴中で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中ヨードメタン（１５５ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加した。反応を冷却浴中１時間攪拌し、室温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥを溶離剤として使用して、シリカカラム上で精製した。このようにして得られた粗生成物をシリカ上ラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製した（２０％ＤＣＭ／ＰＥで溶出）。２つの化合物を得た：Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ］−エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物６５）（黄色結晶）（２５ｍｇ）および化合物１５９（黄色ガム状物）（４０ｍｇ）（ＰＥから再結晶して、２６ｍｇの黄色結晶を得た）。
【０３５９】
【化４９】
2010508238.tif 000064
表１０により記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１５および１６の方法を用いて調製した：２９、４０、４４、６４、１１０、１１１、１１２、１３６、および１３７。
【０３６０】
実施例１５および１６の化合物の追加のデータを下記表９に記載する。
【０３６１】
表９
【０３６２】
【表９】
2010508238.tif 000065
Ａ実施例１６に記載される方法により調製；化合物２９および４０に関して、５当量のＮａＨおよびＭｅＩが反応において存在；化合物６４において、５当量のＮａＨおよび３当量のＭｅＩを反応において使用。
Ｂ実施例１５に記載される方法により調製し、反応を６０℃で加熱した。反応時間は１１０については３０分であり、１１１については４時間であり、１１２については１時間であった。
ｃＤＭＦをアセトンの代わりに使用し、反応を１時間１２０℃に加熱する変更をさらに、実施例１５に記載される方法により調製。
【０３６３】
（実施例１７）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−エチル−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３５）の調製
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）を乾燥アセトン（１０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２５ミリモル）を添加し、続いてヨードエタン（５１０ｍｇ、３．２５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。アセトンを除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（３０％−６０％）を溶離剤として使用して、シリカ上ラジアルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１３５を黄色油状物（２３０ｍｇ）として得た。
【０３６４】
【化５０】
2010508238.tif 000066
（実施例１８）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３２）の調製
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ミリモル）、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（１９４ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮａＩ（１０ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中で混合した。反応を室温で一夜攪拌した。アセトンを除去し、残留物をＤＣＭおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、シリカ上ラジアルクロマトグラフィーを用いて精製した（（３０％−５０％）ＤＣＭ／ＰＥで溶出）。化合物１３２を黄色油状物（２１０ｍｇ）として得た。
【０３６５】
【化５１】
2010508238.tif 000067
表１０に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１８の方法を用いて調製した：１３４、１４５および１４６。
【０３６６】
実施例１８の化合物についての追加のデータを下記表１０に記載する。
【０３６７】
表１０
【０３６８】
【表１０】
2010508238.tif 000068
（実施例１９）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−プロパルギルトリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３３）の調製
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタン−スルホンアミド（化合物２１）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９０ミリモル）、塩化プロパルギル（２９０ｍｇ、３．９ミリモル）およびＮａＩ（１０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）と密封管中、窒素下で混合した。混合物を１２０℃で一夜加熱した。ＤＭＦを除去し、残留物をＥｔ２Ｏおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、シリカプラグを通して濾過することにより精製した。化合物１３３を黄色固体（１１８ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．８６〜９０℃。
【０３６９】
【化５２】
2010508238.tif 000069
（実施例２０）
Ｎ−（２−アセチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
以下の化合物を、図１および５により示される反応スキームに従って調製した。
【０３７０】
ａ）ＰＥ洗浄ＮａＨ（油中６０％、１０ｇ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中懸濁液に、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（７．５ｍＬ）およびニトロエタン（７．２ｍＬ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。反応を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸／水（１：１）（１００ｍＬ）の溶液中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、シロップ（１７．４３ｇ）を得、これをシリカプラグに通した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）で溶出）。化合物４−（１−ニトロ）エチル−３−ニトロベンゾトリフルオリドを黄色シロップ（１２．０ｇ）（ＧＣによると純度８３％）として得、以下の工程において使用した。
【０３７１】
ｂ）化合物４−（１−ニトロ）エチル−３−ニトロベンゾトリフルオリドのｔｅｒｔ−ブタノール（３５０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（油中６０％、３．０２ｇ、ＰＥでリンス）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応を室温で２０分間攪拌し、冷ＥｔＯＡｃ（３５７ｍＬ）を添加し、続いてホウ酸（１９０ｍＬの水中２．３３ｇ）およびＫＭｎＯ４（１９０ｍＬの水中６．００ｇ）の冷混合溶液を添加した。室温で３０分間攪拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液（７５ｍＬの水中１４．２５ｇ）を添加した。１０分後、Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、１５１ｍＬ）を添加し、反応を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、１１．２６ｇの粗生成物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン（７．２７ｇ）を淡黄色シロップとして得た。
【０３７２】
ｃ）水（３０ｍＬ）を化合物２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン（７．２５ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に添加し、続いてＦｅ粉（８．２３ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（８２３ｍｇ）を添加した。反応を油浴（９０℃）で４０分間加熱した。混合物を熱時濾過した。冷却した濾液をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、５．６７ｇの２−アミノ−４−トリフルオロメチルアセトフェノンを得た。
【０３７３】
ｄ）アミノ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン（６．６８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、溶液を−３０℃に冷却した。（ＣＦ３ＳＯ２）Ｏ（８．５ｍＬ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中溶液を２０分にわたって滴下した。反応を冷却しながら３時間攪拌し、次いで室温に温め、一夜攪拌した。反応溶液を水（×２）および食塩水（×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、９．４ｇの粗生成物を得、これを、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）で溶出）。Ｎ−（２−アセチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（７．８０ｇ）をベージュ色結晶として得た。
実施例２０Ａ：Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］−エチル−５−トリフルオロメチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２０）の調製
Ｎ−（２−アセチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（４４ｍｇ、０．３６ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０％）と１％ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して、残留物をシリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製した。化合物１２０を黄色結晶（８９ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．９１〜９３．５℃。
【０３７４】
【化５３】
2010508238.tif 000070
（実施例２１）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチル−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１１４）の調製
Ｎ−（２−アセチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミドをＴｒｅｐｋａ、Ｒ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｗ．；ＭｃＧｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｅｌ、Ａ．；Ｐａｕｌｙ、Ｄ．Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｅ．；Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｔ．；Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７４、２２、１１１１−１１１９により報告されている方法により調製した。Ｎ−（２−アセチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（１１０ｍｇ、０．９０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中混合し、反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（３：１）を溶離剤として使用して、シリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製した。化合物１１４を油状物として得た。
【０３７５】
【化５４】
2010508238.tif 000071
表１１により記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、表１１下の脚注ＡおよびＢにより表示されている変更を加えて実施例２１について記載された調製法を用いて調製した。
【０３７６】
実施例２１の化合物の追加データを下記表１１に記載する。
【０３７７】
表１１
【０３７８】
【表１１】
2010508238.tif 000072
Ａヒドラジン塩酸塩を反応において使用したので、Ｋ２ＣＯ３（１当量）を含むＭｅＯＨ中で反応を行った。
Ｂ反応をＭｅＯＨ中で行い、還流温度で一夜加熱した。
【０３７９】
（実施例２２）
Ｎ−［３−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１６３）の調製
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（Ｔｒｅｐｋａ、Ｒ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｗ．；ＭｃＧｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｅｌ、Ａ．；Ｐａｕｌｙ、Ｄ．Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｅ．；Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｔ．；Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７４、２２、１１１１−１１１９により報告されている方法により調製）（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（５５ｍｇ、０．４５ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＰＥ（２０％）＋１％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して、シリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物１６３を黄色シロップ（２６ｍｇ）として得、これを保存すると凝固した。Ｍ．ｐ．９４〜９６．５℃。
【０３８０】
表１２に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２２の方法を使用して調製した：１６１、１６２、および１６３。
【０３８１】
実施例２２の化合物についての追加データを下記表１２に記載する。
【０３８２】
表１２
【０３８３】
【表１２】
2010508238.tif 000073
（実施例２３）
Ｎ−［４−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１６６）の調製  
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（Ｔｒｅｐｋａ、Ｒ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｗ．；ＭｃＧｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｅｌ、Ａ．；Ｐａｕｌｙ、Ｄ．Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｅ．；Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｔ．；Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７４、２２、１１１１−１１１９により報告されている方法により調製）（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（１１０ｍｇ、０．９０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、反応を室温で２日間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＰＥ（５０％）を溶離剤として用いて、シリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製した。化合物１６６（１７４ｍｇ）を黄色シロップとして得、ゆっくりと凝固させた。Ｍ．ｐ．１９２．５〜１９４℃。
【０３８４】
表１３により示される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２３の方法を用いて調製した：１６４〜１６７。
【０３８５】
実施例２３の化合物の追加のデータを下記表１３に記載する。
【０３８６】
表１３
【０３８７】
【表１３】
2010508238.tif 000074
（実施例２４）
Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
図６により示される反応スキームに従って、以下の化合物を調製した。
【０３８８】
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１．５０５ｇ、５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を混合し、反応を１１５℃で撹拌しながら７時間加熱し、次いで室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥｔでリンスし、乾燥して、Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル−トリフルオロメタンスルホンアミド（６８４ｍｇ）を得た。濾液を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、さらに生成物（１３７ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１０４〜１０８℃。
【０３８９】
【化５５】
2010508238.tif 000075
実施例２４Ａ：Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１６０）およびＮ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９３）の調製
以下の化合物を図６により示される反応スキームに従って調製した。
【０３９０】
Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５９ｍｇ）およびメチルヒドラジン（１５ｍｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）および反応を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、および残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。水性相を希ＨＣｌでｐＨ５〜６に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、６５ｍｇの固体を得、これを、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３％−５％）を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。２つの異性体生成物を得た：最初に溶出した生成物（１８ｍｇ）をクロロホルムおよびＭｅＯＨから再結晶して、化合物１６０（１２ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１９６〜１９７℃。
【０３９１】
【化５６】
2010508238.tif 000076
二番目に溶出した生成物化合物９３は固体（３０ｍｇ）として得られた。Ｍ．ｐ．１７５〜１８６℃。
【０３９２】
【化５７】
2010508238.tif 000077
表１４に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２４Ａに記載されるのと同じ方法を用いて調製した：９４および９５。
【０３９３】
実施例２４の化合物についての追加データを下記表１４に記載する。
【０３９４】
表１４
【０３９５】
【表１４】
2010508238.tif 000078
（実施例２５）
Ｎ−［２−（１−４’−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１０８）の調製
Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６８ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％−３％）を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物１０８を固体（４４ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃。
【０３９６】
【化５８】
2010508238.tif 000079
（実施例２６）
実施例２６  Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ）］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１８３）の調製
Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ、Ｈ．Ｊ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８９４、２７、１５２２０の方法に従って、フェニルヒドラジンをギ酸で処理することにより、２−ホルミル−１−フェニルヒドラジンを調製した。無水酢酸を用いて１００℃で処理することにより、この生成物をアセチル化し、続いてホルミル基を塩酸で選択的に開裂させて、１−アセチル−１−フェニルヒドラジンを得た（Ｂｅｈｒｅｎｄ、Ｒ；Ｒｅｉｎｓｂｅｒｇ、Ｗ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９１０、３７７、１８９．）。Ｍ．ｐ．１２４℃（ｌｉｔ．１２４℃）。
【０３９７】
【化５９】
2010508238.tif 000080
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．３５３ミリモル）、１−アセチル−１−フェニルヒドラジン（５３ｍｇ、０．３５３ミリモル）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、２２時間還流させ、次いで蒸発させた。残留物を、１０ｇのシリカのカラム（８から２０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）を通してクロマトグラフに付して、化合物１８３を淡黄色油状物（１０１ｍｇ、６６％）として得、これを静置して凝固させた。
【０３９８】
【化６０】
2010508238.tif 000081
（実施例２７）
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−（２（３Ｈ）−オキソ−ベンゾキサゾール−３−イル）イミノ）エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１８４）
２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを水性炭酸ナトリウムおよびヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸で、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｊ．；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｔ．Ｌ．；Ｈｏｒｗｅｌｌ、Ｄ．Ｃ；Ｒｅｅｓ、Ｃ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９７０、５７６の方法に従って処理することにより、３−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを調製した。
【０３９９】
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８３ｍｇ、０．６０６ミリモル）および３−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（１００ｍｇ、０．６６６ミリモル）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、水を共沸除去しながら２１時間還流させ、次いで蒸発させた。残留物を、短シリカカラムを通してクロマトグラフにかけた。残留アセトフェノントリフルアミドを１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥから１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。次に１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨで溶出して、化合物１８４を無色固体として得た（１７ｍｇ、６％）。Ｍ．ｐ．１３３〜１３８℃。
【０４００】
【化６１】
2010508238.tif 000082
（実施例２８）
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−｛４（３Ｈ）−オキソ−キナゾリン−３−イル｝イミノ）エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１８６）
Ａｌｅｘａｎｄｒｅ、Ｆ．−Ｒ．；Ｂｅｒｅｃｉｂａｒ、Ａ．；Ｂｅｓｓｏｎ、Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３、３９１１により記載されたマイクロ波照射下で、アントラニル酸をホルムアミドで処理することにより、４（３Ｈ）−キナゾロンを調製した。Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｎ．Ｊ．；Ｒｕｙｌｅ、Ｗ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４８、１３、９０３の手順に従ってヒドラジン水和物で処理することにより、３−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾロンを調製した。
【０４０１】
３−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾロン（７５ｍｇ、０．４６５ミリモル）およびＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８２ｍｇ、０．６０３ミリモル）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４．４ｍｇ、０．０２３３ミリモル）の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中で、水を共沸除去しながら２０時間還流させた。混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をシリカの短カラムを通してクロマトグラフにかけた。残存するアセトフェノンを１：１ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥで溶出した。続いて１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１５％ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出して、化合物１８６（１５２ｍｇ、５７％）淡黄色結晶として得た。Ｍ．ｐ．１５９〜１６８℃。
【０４０２】
【化６２】
2010508238.tif 000083
表１５に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例の方法を用いて調製した：１８７、１９２および１９９。
【０４０３】
表１５
【０４０４】
【表１５】
2010508238.tif 000084
Ａ実施例２６の方法により調製；Ｂ実施例２８の方法により調製；
（実施例２９）
Ｎ−［４−クロロ−２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリミジン−２−イル）ヒドラゾノ）エチル］フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１９０）
２−クロロピリミジン（２０２ｍｇ、１．７６ミリモル）、メチルヒドラジン（１１３μＬ、２．１２ミリモル）および炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いでシリカのパッドを通して濾過した。生成物の揮発性のために、溶媒は蒸発せず、溶液を直接エタノール（５ｍＬ）中Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５５８ｍｇ、１．８５ミリモル）で３時間処理し、その間、無色沈殿が形成された。混合物を蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶して、化合物１９０（４０１ｍｇ、５６％）を無色針状晶として得た。Ｍ．ｐ．１１５．５〜１１６．５℃。
【０４０５】
【化６３】
2010508238.tif 000085
以下の１−ヘテロシクリル−１−メチルヒドラジンを、適切なヘテロアリールクロリドをメチルヒドラジンで、イソプロパノール中マイクロ波加熱（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター）下で、表示された温度および時間で処理することにより調製した：
２−クロロピリジン  １８０℃、１８ｈ
３，６−ジクロロピリダジン  １８０℃、２ｈ
２，５−ジクロロピリジン  １８０℃、１０ｈ
２−クロロイソキノリン  １８０℃、２ｈ
イソプロパノールおよび過剰のメチルヒドラジンの蒸発後、ヒドラジンを１．０当量のエタノール中Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドで、室温で２時間処理し、得られたヒドラゾンを溶媒の蒸発化、残留物のエーテル／ＰＥからの摩砕／結晶化により単離した。表１６に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例２９の方法により調製した：１９４、１９５、１９６、１９７および１９８。
実施例２９ａ：Ｎ−［４−クロロ−２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピラジン−２−イル）ヒドラゾノ）エチル］−フェニル］−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（化合物２０６）
２−クロロピラジン（２０２ｍｇ、１．７６ミリモル）、メチルヒドラジン（１３９μＬ、２．６４ミリモル）および炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ミリモル）およびイソプロパノール（３ｍＬ）の混合物を１５０℃で４時間、密封された試験管中で攪拌し、次に濾過し、蒸発させた。生成物をエタノール（５ｍＬ）中、Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５５７ｍｇ、１．８５ミリモル）で１８時間、室温で処理し、次に６０℃でさらに１８時間処理した。反応混合物を蒸発させ、ラジアルクロマトグラフィー（勾配溶出１：９  ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物２０６（５３６ｍｇ、７５％）を淡褐色シロップとして得た。
【０４０６】
【化６４】
2010508238.tif 000086
１−クロロイソキノリンおよび２−クロロキノキサリンのイソプロパノール溶液をメチルヒドラジンで、密封された試験管中、１３０℃で４時間処理して、イソプロパノールおよび過剰のメチルヒドラジンの蒸発後に、それぞれ、対応するＮ−（１−イソキノリニル）−Ｎ−メチルヒドラジンおよびＮ−（２−キノキサリニル）−Ｎ−メチルヒドラジンを得た。これらのヒドラジンを次に１．０５当量のＥｔＯＨ中Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドで、室温で１８時間処理し、得られたヒドラゾンを反応混合物（化合物２０９）またはラジアルクロマトグラフィー（化合物２１０）からの再結晶化によって単離した。表１６に記載する以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２９ａの方法により調製した：２０９および２１０。
【０４０７】
表１６
【０４０８】
【表１６】
2010508238.tif 000087
（実施例３０）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ’−エチル）ヒドラゾノ］］エチル−４−クロロ−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１２）の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートをシクロペンタノンと縮合させ、および得られたヒドラゾンを、Ｒａｎａｔｕｎｇｅ、Ｒ．Ｒ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、２１８０の方法に従って、酢酸／水中ナトリウムシアノボロヒドリドを用いてＮ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに還元した。
【０４０９】
ｂ）Ｎ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７４ｍｇ、１．３７ミリモル）、炭酸カリウム（３９１ｍｇ、２．８３ミリモル）およびヨードエタン（２６５ｍｇ、１．７０ミリモル）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物をＥｍｒｙｓプロセスバイアル中に密封し、マイクロ波中で１２０℃に２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルの短カラムを通してクロマトグラフにかけて（１０から２０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶出）、Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ’−エチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５３ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た。
【０４１０】
【化６５】
2010508238.tif 000088
ｃ）Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ’−エチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に６Ｎ水性ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで蒸発させて、１−シクロペンチル−１−エチルヒドラジン塩酸塩（９０ｍｇ、８３％）塩酸塩を淡黄色油状物として得た。
【０４１１】
ｄ）粗１−シクロペンチル−１−エチルヒドラジン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２９８ミリモル）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９５ミリモル）およびＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２９８ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中混合物を１時間還流させた。混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルの短カラムを通してクロマトグラフィーにかけた（５から１０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。移動黄色バンドにより、化合物２１２（６０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃。
【０４１２】
【化６６】
2010508238.tif 000089
表１７に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例３０の方法により調製した：２１１、２１３−２１８。
【０４１３】
表１７
【０４１４】
【表１７】
2010508238.tif 000090
（実施例３１）
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２２９）の調製
ａ）  ビニルマグネシウムブロミドを５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドに添加し、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６１１の手順に従って、得られたアリルアルコールをジョーンズ酸化することにより、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−プロペノンを調製した。
【０４１５】
ｂ）１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−プロペノン（３１０ｍｇ、１．４７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、フェニルヒドラジン（１５８ｍｇ、１．４７ミリモル）を添加した。ほぼ直ちにオレンジ色が発色した。混合物を冷却浴から取り出し、周囲温度で２０分間攪拌し、蒸発させて、赤色のシロップを得た。粗生成物を、シリカゲルの短カラムを通したクロマトグラフィーにより精製した（１０から２０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。主なオレンジ色フラクションから３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２０３ｍｇ、４６％）が赤橙色固体として得られた。
【０４１６】
【化６７】
2010508238.tif 000091
（これおよび他のニトロアリールピラゾリンは酸化に対して溶液中で不安定であり、従ってさらに特性化しなかった）。
【０４１７】
ｃ）３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｍｇ、０．３４７ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）（２２３ｍｇ、１．１８ミリモル）のエタノール（７ｍＬ）中混合物を２．５時間還流し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによりｐＨを約７に調節した。冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、次いで水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルの短カラムをとおしてクロマトグラフにかけて（２５から５０％のＰＥ中ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出）、４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５８ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０４１８】
【化６８】
2010508238.tif 000092
別法として；３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール  ９１２１ｍｇ、０．４７０ミリモル）を温めながら酢酸（８ｍＬ）中に溶解させ、濃ＨＣｌ（３滴）を添加した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を含有するフラスコに移し、混合物を１気圧Ｈ２で２時間水和させた。混合物を、セライトのパッドをとおして濾過し、フィルターパッドを水、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで連続して洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続して洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。前述のようなクロマトグラフィーにより、前述のような４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、３９％）を得た。
【０４１９】
ｄ）４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５８ｍｇ、０．２１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（９０ｍｇ、０．３２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルの短カラムを通してクロマトグラフにかけて（２５から５０％のＰＥ中ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出）、化合物２２９（６２ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．１３８−１６３℃。
【０４２０】
【化６９】
2010508238.tif 000093
表１８に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例３１の方法により調製した：２２６、２２８、２３１、２３２および２３３。
【０４２１】
表１８
【０４２２】
【表１８】
2010508238.tif 000094
（実施例３２）
化合物２３０：Ｎ−［４−クロロ−２−［１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
化合物２２９（３３ｍｇ、０．０８１７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５６ｍｇ、０．２４６ミリモル）を添加した。混合物は直ちに暗緑色になった。２時間後、混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ピラゾール２２９（２３ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．１１９−１２０℃。
【０４２３】
【化７０】
2010508238.tif 000095
（実施例３３）
Ｎ−［８−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１９）
ａ）８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを三工程で、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから、Ｎｇｕｙｅｎ、Ｐ．；Ｃｏｒｐｕｚ、Ｅ．；Ｈｅｉｄｅｌｂａｕｇｈ、Ｔ．Ｍ．；Ｃｈｏｗ、Ｋ．およびＧａｒｓｔ、Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１０１９５−１０１９８の手順に従って調製した。
【０４２４】
ｂ）８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４００ｍｇ、２．４８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、温度を０℃より低く維持しつつ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２１μＬ、２．５０ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌し、次いで水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。合した有機抽出物を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィーにより精製して（１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥから１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミドを黄色油状物として得た（５４３ｍｇ、７５％）。
【０４２５】
【化７１】
2010508238.tif 000096
ｃ）Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．３８ミリモル）、１−メチル−１−フェニルヒドラジン（４９μＬ、０．４２ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、化合物２１９（１２０ｍｇ、７９％）を淡黄色油状物として得た。
【０４２６】
【化７２】
2010508238.tif 000097
表１９に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミドを実施例３３の方法により調製した：２０５。
【０４２７】
表１９
【０４２８】
【表１９】
2010508238.tif 000098
（実施例３４）
化合物例のリスト
合計２３４の化合物を前述の実施例１〜３３の方法に従って調製した。これらを以下のように下記の表２０に要約する。
【０４２９】
表２０の略号
「Ｃ＃」は化合物番号であり；「［Ｍ＋］」は高分解能質量分析による質量の読みであり；「ＭＰ」は化合物の融点（℃）（入手可能な場合）である。便宜上、全ての化合物をＣ＝Ｎ結合の周りの１つのａｎｔｉ（Ｅ）異性体として描いた。
【０４３０】
表２０は、前記式１ａ、式１ｂおよび式１ｃに基づいて化合物１〜２３４を提供する。
【０４３１】
【表２０−１】
2010508238.tif 000099
【０４３２】
【表２０−２】
2010508238.tif 000100
【０４３３】
【表２０−３】
2010508238.tif 000101
【０４３４】
【表２０−４】
2010508238.tif 000102
【０４３５】
【表２０−５】
2010508238.tif 000103
【０４３６】
【表２０−６】
2010508238.tif 000104
【０４３７】
【表２０−７】
2010508238.tif 000105
【０４３８】
【表２０−８】
2010508238.tif 000106
【０４３９】
【表２０−９】
2010508238.tif 000107
【０４４０】
【表２０−１０】
2010508238.tif 000108
【０４４１】
【表２０−１１】
2010508238.tif 000109
【０４４２】
【表２０−１２】
2010508238.tif 000110
【０４４３】
【表２０−１３】
2010508238.tif 000111
【０４４４】
【表２０−１４】
2010508238.tif 000112
【０４４５】
【表２０−１５】
2010508238.tif 000113
【０４４６】
【表２０−１６】
2010508238.tif 000114
【０４４７】
【表２０−１７】
2010508238.tif 000115
【０４４８】
【表２０−１８】
2010508238.tif 000116
【０４４９】
【表２０−１９】
2010508238.tif 000117
【０４５０】
【表２０−２０】
2010508238.tif 000118
【０４５１】
【表２０−２１】
2010508238.tif 000119
【０４５２】
【表２０−２２】
2010508238.tif 000120
【０４５３】
【表２０−２３】
2010508238.tif 000121
【０４５４】
【表２０−２４】
2010508238.tif 000122
【０４５５】
【表２０−２５】
2010508238.tif 000123
【０４５６】
【表２０−２６】
2010508238.tif 000124
【０４５７】
【表２０−２７】
2010508238.tif 000125
【０４５８】
【表２０−２８】
2010508238.tif 000126
【０４５９】
【表２０−２９】
2010508238.tif 000127
【０４６０】
【表２０−３０】
2010508238.tif 000128
【０４６１】
【表２０−３１】
2010508238.tif 000129
【０４６２】
【表２０−３２】
2010508238.tif 000130
【０４６３】
【表２０−３３】
2010508238.tif 000131
【０４６４】
【表２０−３４】
2010508238.tif 000132
【０４６５】
【表２０−３５】
2010508238.tif 000133
【０４６６】
【表２０−３６】
2010508238.tif 000134
【０４６７】
【表２０−３７】
2010508238.tif 000135
注：前記表２０における全ての化合物は、提案された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４６８】
（実施例３５）
以下の分析を用いて、本発明の化合物の殺寄生虫活性を決定した。試験した化合物を前記実施例１〜３３に従って調製した。
【０４６９】
ａ）捻転胃虫属幼虫分析
化合物の幼虫生育に対する影響を、Ｇｉｌｌら（１９９５、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ２５：４６３−４７０）により記載された分析で決定した。簡単に言うと、この分析において、線虫の卵を、試験化合物を含有する寒天マトリックスの表面に適用し、次にＬ３（感染期）（６日）まで生育させた。各化合物のそれぞれの希釈（最高濃度から最低濃度まで）についてのウェルを観察して、発育が存在する線虫幼虫の９９％において阻害される最低濃度に対応するウェル数を決定した（ＬＤ９９）。ウェル数は各化合物の２倍連続希釈に対応するので、力価（希釈係数）は２ｎ−１で得られる（ｎはウェル数である）。試験された最高濃度を力価で割ることにより、ＬＤ９９値を得ることができ、この値は、存在する線虫幼虫の９９％において発生を阻害するために必要な濃度を表す。固体および粘稠生液体として供給される化合物をＤＭＳＯ中に溶解させた。ＤＭＳＯ溶液中、１２の連続１／２希釈をストック溶液から調製し、そのそれぞれを次に水で１／５に希釈した。各希釈のアリコート（１０μｌ）をバイオアッセイプレートに移して、０．０２４から５０μｇ／ｍｌの最終濃度範囲を得た。
【０４７０】
ｂ）ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）成虫駆除剤分析：Ｃ．ｆｅｌｉｓ単回投与スクリーン
この実施例の目的は、サンプル化合物または処方物が、処理されたガラス表面と接触したネコノミに対して有意な殺虫活性を示すことを確認することであった。ノミの死亡率はこの分析における主要評価項目であった。ノミは、動かないか、または横向きであり、歩けないか、または直立できない場合に死んだと見なした。スクリーニング分析において、殺虫活性を示す１つの濃度の試験化合物を選択した。選択された濃度（１．２６μｇ／ｃｍ２）は、対照化合物（ペルメトリン）を用いてネコノミの９０％を殺すことがわかっている濃度（ＬＣ９０）よりも高かった。
【０４７１】
試験種はネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）であった。使用した株は、外部供給者からサナギとして入手し、成虫が出てくるまで試験条件下で実験室中に保管した。１つの濃度レベルに対して、最低４回の重複試験において１５匹のノミを使用した（約６０匹のノミ）。昆虫は、羽化後３から７日の間で成虫段階となるように選択した。
【０４７２】
試験される化合物を、固体として供給し、試験前に、下記のようにアセトン中で調製した。特に記載しない限り、サンプルを冷蔵庫（５±１℃）中で保存した。
【０４７３】
致死試験の間、温度を２５±１℃に維持した。湿度を７５±５％に維持した。１００ｍＬガラス製エルレンマイヤー（コニカル）フラスコの底部（面積＝１５９ｍｍ２）は処理表面を提供した。フラスコをＣｏａｔａｓｉｌ（商標）ガラス処理剤で前処理して、ガラス表面と結合するのを防止することにより、試験化合物のバイオアベイラビリティーを最大にした。１００ｍＬエルレンマイヤーフラスコの底部をアセトン中０．５ｍＬの試験化合物で処理し、穏やかに攪拌した。容積は、フラスコの底面を覆うのに十分であった。フラスコをノミと接触させる前に２４時間乾燥させた。
【０４７４】
ネコノミ成虫を貯蔵室中に入れ、ノミがエルレンマイヤーフラスコ中に飛び込むのを許容した。各フラスコ中に１５匹のネコノミを集めた。フラスコの上部を次にＰａｒａｆｉｌｍ（商標）で覆い、ガス交換を可能にするために小さな穴を開けた。溶媒対照として０．５ｍＬ体積のアセトンをエルレンマイヤーフラスコの底部に適用し、試験を前記と同様に進行させた。処理容器中のネコノミを試験条件下で８、２４および／または４８時間保持した。死亡率を８、２４、８および２４、または２４および４８時間で記録した。統合した８、２４、８および２４、および２４および４８時間死亡率データをパーセンテージに換算し、下記表２１に要約する。
【０４７５】
ｃ）ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）成虫駆除剤分析：Ｃ．ｆｅｌｉｓ用量応答
この実施例の目的は、ネコノミを、前述のようにして調製されたサンプル化合物または処方物で処理されたガラス表面と接触させた場合のＬＣ５０を決定することである。ノミの死亡率を以下のように定義した：ノミは、動かないか、あるいは横向きになり、歩けないかまたは直立できないならば、死んだと見なした。ＬＣ５０：５０％致死濃度−ネコノミの５０％が死ぬガラス表面処理剤の濃度。試験種はネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）であった。使用した株は、外部供給者からサナギとして入手し、成虫が現れるまで試験条件かで実験室中で保管した。各用量レベルについて、最低４回の重複試験において１５匹のノミを使用した（用量レベル当たり合計６０匹のノミ）。羽化後３から７日の間の成虫期になるように昆虫を選択した。
【０４７６】
試験される化合物を、試験直前にアセトン中に溶解させた。特に記載しない限り、化合物のサンプルを冷蔵庫（５±１℃）中で保存した。致死試験の間、温度を２５±１℃に維持した。湿度を７５±５％に維持した。１００ｍＬガラス製エルレンマイヤー（コニカル）フラスコの底部（面積＝１５９ｍｍ２）は処理表面を提供した。フラスコをＣｏａｔａｓｉｌ（商標）ガラス処理剤で前処理して、試験化合物がガラス表面と結合するのを防止することにより試験化合物のバイオアベイラビリティーを最大にした。
【０４７７】
６の用量レベル（濃度）の試験サンプル（連続希釈の形態）をパイロット実験から得、非常に低い死亡率から非常に高い死亡率をもたらす範囲を対象とした。１００ｍＬエルレンマイヤーフラスコの底部をアセトン中０．５ｍＬの試験化合物で処理し、穏やかに攪拌した。この容積は、フラスコの底面を覆うのに十分であった。フラスコをノミと接触させる前に２４時間乾燥させた。冷却することにより、ネコノミ成虫を軽く麻痺させ、次にソーティングチャンバー中に入れ、ノミを蘇生させ、エルレンマイヤーフラスコ中に飛び込ませた。１５匹のネコノミ成虫を各フラスコ中に集めた。フラスコの上部をＰａｒａｆｉｌｍ（商標）で覆い、ガス交換を可能にするために小さな穴をあけた。０．５ｍＬ体積のアセトンをエルレンマイヤーフラスコの底部に適用し、試験を前記と同様に進行させた。処理容器中のネコノミを試験条件下で２４時間保持した。処理に起因する死亡率を８および２４時間で記録した。統合した２４時間死亡率データをプロビット分析に付して、濃度応答データ（ＬＣ５０）を得た（Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ．Ｊ．、１９７１．Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ．第３版．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）。
【０４７８】
ｄ）褐色イヌマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に対する局所適用についての迅速スクリーニングプロトコル
この試験の目的は、褐色イヌマダニに対して局所適用された場合に、サンプル化合物または処方物において有意な殺ダニ活性が存在することを確認することである。マダニは、軽くさわり、１分間観察した場合に明らかな反応を示さないならば、死んだと定義した。実験化合物を殺ダニ活性について評価するために、市販の活性対照化合物を用いた事前の実験あら得られた既知の結果に基づいて単回投与レベルを選択した。ペルメトリンおよびフィプロニルの両方を対照化合物として用いた。試験した昆虫種は、褐色イヌマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）であった。オスメス混合のマダニ成虫を試験に使用した。使用した株はｖｏｎ  Ｂｅｒｋｙ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｗｏｏｄｙ  Ｐｏｉｎｔ、ＱＬＤ、ＡＵにより培養され、食物を与えられていないマダニ（オスメス混合）成虫として供給された。マダニを管理条件（温度１８℃±２℃、湿度７５±５％ＲＨ）中に維持した。
【０４７９】
特に記載しない限り、試験化合物（処方物または活性化合物）を冷蔵庫（５±１℃）中で保存した。温度を２５±１℃、湿度を周囲湿度に維持した。選択されたスクリーニング用量は、対照化合物を用いて昆虫の９０％が死ぬことがわかっている用量（ＬＤ９０）よりも高かった。マダニ成虫に活性化合物を局所適用する場合、対照化合物はフィプロニルであり、選択された用量はマダニ１匹あたり１０μｇの活性（＝１０μｇのフィプロニル／１μｌアセトン）であった。マダニのそれぞれの腹部に１μＬの単回投与量のアセトン中試験サンプルを適用し；各試験において、１０匹のマダニを溶媒のみ（アセトン）で処置した。試験は４回再現した（合計４０匹のマダニを処置した）。マダニを、適切な飼育条件下に維持された回復容器中で２４時間保持した。処置に起因する死亡率を２４時間で記録した。統合した２４時間死亡率データをパーセンテージに換算した。
【０４８０】
ｅ）褐色イヌマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に対する局所適用についての用量応答プロトコル：この試験は、褐色イヌマダニに局所適用された場合のサンプル化合物または処方物の殺虫活性のレベルを決定する。特に記載しない限り、サンプル化合物は使用前に冷凍庫（−５±１℃）中で保管した。
定義：
・死亡率：マダニが、３０秒間観察している間に、かるく触れるかまたは優しく息をかけた時に明らかな応答をしなくなった後に死亡したと定義する。
・ＬＤ５０（５０％致死量）：５０匹のイヌマダニの５０％が死亡する、局所的に投与された治療薬の用量。
・対照化合物：実験化合物を顕著な殺ダニ活性について評価するために、単回投与量が選択され、これは、市販の活性な、すなわち、対照化合物を用いて、事前の実験から得られた既知の結果に基づく。選択される対照化合物は通常使用されるものであり、褐色イヌマダニ（即ち、試験片）に対する作用と類似した作用を有するものである。
・回復容器：回復容器は、５００ｍｌの、直径１１５ｍｍ、高さ７０ｍｍで、空気交換のための１０の小さな（〜１ｍｍ）穴を有するぴったり閉まるフタを有する丸底プラスチック容器からなる。直径９０ｍｍの濾紙片を容器の底部上に置き、１ｍＬの蒸留水で湿らせた。
【０４８１】
オスメス混合の褐色イヌマダニ成虫（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）を以下のように飼育した：（ｉ）培養し、（ｉｉ）食物を与えないで、実験室に移し、（ｉｉｉ）次に管理条件（即ち、温度１８℃±２℃、湿度７５＋５％ＲＨ）下に維持した。使用したマダニは試験前には活発、即ち、活発に歩き、触るか、または軽く息を吹きかけられると反応できるものを選択した。
【０４８２】
試験の間、温度を２５±１℃に維持し、湿度は周囲湿度であった。アセトン中連続希釈の形態の７のサンプル化合物の投与レベル（濃度）をパイロット実験から得、非常に低い死亡率から非常に高い死亡率をもたらす範囲にわたる。１０匹のマダニ群を、１μＬの単回投与量のサンプル化合物で局所的に（腹部上）処置した。各試験を４回再現した。即ち、各サンプル化合物の用量レベルにつき合計４０匹のマダニを使用した。対照として、各試験について、１０匹のマダニを溶媒のみ（アセトン）で処置した。処置後、適切な飼育条件下に維持されたマダニを回復容器中に２４時間保持した。処置に起因する死亡率を２４時間で記録した。統合された２４時間死亡率データをプロビット分析に付して、濃度応答データ（ＬＣ５０）と得た［Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７１）参照］。
【０４８３】
廃棄されなかった装置は全て、ＰＹＲＯＮＥＧ（商標）洗剤の１％（最低）溶液中に一夜浸漬することに浄化した。ＰＹＲＯＮＥＧ（商標）は６０％アルカリン塩を含有する非発熱性クリーナーである。浸漬後に表面をかるくこすり、再使用前に２回すすいだ。
【０４８４】
下記の表２１に、本発明の選択された化合物についての、捻転胃虫属ＬＤ９９値（ｐｐｍで測定）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）迅速スクリーニング値（％死亡率で測定）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）ＬＣ５０値（ｐｐｍで測定）、クリイロコイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）迅速スクリーニング値（％死亡率で測定）およびクリイロコイタマダニＬＤ５０値（マイクログラム／マダニで測定）を記載する。表のデータは、示されるように、本発明の化合物が内部および外部寄生生物の両方に対して著しい抗寄生生物活性を有することを裏付ける。
【０４８５】
【表２１−１】
2010508238.tif 000136
【０４８６】
【表２１−２】
2010508238.tif 000137
【０４８７】
【表２１−３】
2010508238.tif 000138
【０４８８】
【表２１−４】
2010508238.tif 000139
【０４８９】
【表２１−５】
2010508238.tif 000140
【０４９０】
【表２１−６】
2010508238.tif 000141
【０４９１】
【表２１−７】
2010508238.tif 000142
【０４９２】
【表２１−８】
2010508238.tif 000143
【０４９３】
【表２１−９】
2010508238.tif 000144
【０４９４】
【表２１−１０】
2010508238.tif 000145
結論
実質的な数の試験された化合物は、試験生物のほとんどまたは全てを効率的に殺した。
【０４９５】
本発明を前述の具体的な実施形体に関連して説明したが、その多くの改変、修正および変更は当業者には明らかであろう。かかる改変、修正および変更は全て本発明の精神および範囲内に含まれる。
【０４９６】
本明細書において多くの引例が言及されているが、その全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０４９７】
【図１】式１ａの化合物を、式６ａの出発化合物から、工程Ａ（ニトロ化）、工程Ｂ（還元）、および図１において示されるさらなる工程により調製するための反応スキーム１を示し、図中、１ａ’は式１ａの化合物であり、式中、ＲはＨであり、「ＲＹ」は求電子試薬であり、ここでＹは下記定義の脱離基である。
【図２】式１０（式中、Ｘはハロゲンである）のヒドラジンを調製するための反応スキーム２を表す。
【図３】式１３の化合物から式６ａの化合物を調製するための反応スキーム３を表す。
【図４】式１５の化合物から式８ａの化合物を調製するための反応スキーム４を表す。
【図５】式１７の化合物から式７ａの化合物を調製するための反応スキーム５を表す。
【図６】式９ａの化合物から式２ａおよび／または２ｂの化合物を調製するための反応スキーム６を表す。
【図７】式１０（式中、Ｒ７はシクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の塩酸塩を調製するための反応スキーム７を表し、Ｃは脂環式ケトンまたは複素環式ケトンであり、Ｄはマイクロ波加熱で行われる反応を示す。
【図８】式２ａ（式中、Ｒ１３、Ｒ１４はＨである）の化合物を、化合物２７（Ｒ５およびＲ６が結合して、ピラゾリン環を形成し、Ｒ７がアリールである式１ａの化合物）の酸化により調製するための反応スキーム８を表し、図中、Ｅはジョーンズ試薬であり、Ｆは還元であり、Ｇは酸化である。
【図９】式１ａ（式中、Ｒ４およびＲ５は結合して環を形成する）の化合物を調製するための反応スキーム９を表す。
【図１】
2010508238.tif 000152
【図２】
2010508238.tif 000153
【図３】
2010508238.tif 000154
【図４】
2010508238.tif 000155
【図５】
2010508238.tif 000156
【図６】
2010508238.tif 000157
【図７】
2010508238.tif 000158
【図８】
2010508238.tif 000159
【図９】
2010508238.tif 000160
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月8日(2008.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2010508238.tif 000161
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物であって、式中、
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルからなる群から選択されるが、ただし、該化合物が式１ａである場合、該ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｒ６およびＲ７は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがｑ−アルケニルである場合、ｑは１より大きい整数である；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり；
Ｒ３が塩素または水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｒ７が：
【化２】
2010508238.tif 000162
であり；
式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される；
請求項１に記載の式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、同じ縮合複素環またはヘテロアリール環の一部であり、該環は置換されているか、または置換されていないが、ただし、該複素環またはヘテロアリール環は以下の置換基：４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、５（４Ｈ）−オキソ−３（２Ｈ）−チオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、４−ハロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび４−ハロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる複素環またはヘテロアリール置換基のいずれでもない、請求項１に記載の式１ａ、式１ｂまたは式１ｃのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項４】
【化３】
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からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、
式中、式２ａおよび式２ｂのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は以下：水素、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノエート、アリーロエート、ヘテロシクリロエート、ヘテロアリーロエート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロシクリルスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキルスルホネート、ハロアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、置換されているか、または置換されていない同じ複素環の一部である、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項６】
【化４】
2010508238.tif 000164
からなる群から選択される請求項５に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、式中：
式３ａ、式３ｂおよび式３ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルからなる群から選択されるが、ただし、該化合物が式１ａである場合、該ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項７】
【化５】
2010508238.tif 000165
からなる群から選択される請求項５に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、式中：
式４ａ、式４ｂおよび式４ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから選択されるが、ただし、該化合物が式１ａの化合物である場合、該ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｘは、酸素、ＮＲ１５、ＣＨ２、およびＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｒ１５は、以下：水素、および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項８】
表２０よって同定される化合物１〜２３４から選択される、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
【請求項９】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物が、表２０よって同定される化合物１〜２３４、およびその組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項２に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
寄生生物で感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項４に記載の化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項６に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、請求項７に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護するための組成物であって、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護するための組成物であって、請求項２に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を含む、組成物。
【請求項１７】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護するための組成物であって、請求項４に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１８】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護するための組成物であって、請求黄６に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を含む、組成物。
【請求項１９】
寄生生物の侵入から動物を処置または保護するための組成物であって、請求項７に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、前記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該節足動物または蠕虫と接触させることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害するための組成物であって、請求項２に記載の化合物を含み、該節足動物または蠕虫と接触させることを特徴とする、組成物。
【請求項２７】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害するための組成物であって、請求項４に記載の化合物を含み、該節足動物または蠕虫と接触させることを特徴とする、組成物。
【請求項２８】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害するための組成物であって、請求項６に記載の化合物を含み、該節足動物または蠕虫と接触させることを特徴とする、組成物。
【請求項２９】
節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害するための組成物であって、請求項７に記載の化合物を含み、該節足動物または蠕虫と接触させることを特徴とする、組成物。
【請求項３０】
追加の活性薬剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記追加の薬剤が、シクロジエン、ＫＴ−１９９、エバメクチン、ベンズイミダゾール、サリチルアニリド、置換フェノール、ピリミジン、イミダゾチアゾール、プラジカンテル、有機ホスフェート、およびその組み合わせからなる群から選択される殺寄生生物剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記追加の薬剤が抗生物質である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記追加の薬剤が動物栄養サプリメントである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記追加の薬剤が植物栄養サプリメントである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記追加の薬剤が除草剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
寄生生物の侵入から植物を処置または保護する方法であって、請求項１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
前記植物が、果実、野菜、穀物、非穀物草、花、ラン、樹木、生け垣、および他の保護用植物または装飾用植物を生産するための作物からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、米国特許法１１９条（ｅ）の下で米国仮特許出願第６０／７９０，８３９号（２００６年４月１０日出願）（この内容は、その全体が本明細書に参考として援用される）に基づく優先権を主張する非仮特許出願である。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、殺寄生生物剤として有用な、新規Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体および非ヒドラゾン誘導体、この化合物を含む組成物、およびこの化合物を用いた処置方法、特に、動物寄生生物、例えば、外部寄生生物および内部寄生生物、例えば、ノミ、コナダニ、蠕虫、および線虫を制御するための方法に関する。本発明はさらに、本発明の殺寄生生物剤および１以上の追加の殺寄生生物剤または寄生生物を殺すのに有用な他の薬剤の組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
動物寄生生物の制御は、特に生産動物およびペットの分野において必須である。既存の処置方法は、現在市販の殺寄生生物剤、例えば、ベンズイミダゾールおよびアイバメクチンに対して増大する耐性のために危うくなっている。従って、動物寄生生物を制御するためのさらに有効な方法を見出すことが急務である。
【０００４】
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体は、特許文献において報告されている。
【０００５】
特許文献１は、
【０００６】
【化６】
2010508238.tif 000166
またはその金属塩、アンモニウム塩もしくは有機塩から選択される化合物を特許請求している
（式中：Ｒｆは１から４個の炭素原子を含有するペルフルオロアルキル基であり、各Ｙは、アルキル、アルカノイルアミド、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、Ｎ−アルキルカルバミルオキシ、アルカノイルセミカルバゾン、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルファミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボアルコキシ、スルファモイル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ハロアルカノイルアミド、シアノ、アルデヒド、アルカノイル、オキシム、カルバモイルメチルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシメチルアミノ、メルカプト、アルキルスルホナート、ハロアルキルスルホナート、およびカルボアルコキシアミノから選択され、ｍは１〜５であるが、ただし、Ｙ基はすべて合わせて約２０個以下の炭素原子を含有し、Ｙ基の少なくとも１個は、酸素、硫黄、窒素、およびハロゲンから選択されるヘテロ原子を含有し、６個より多い炭素原子を含有するＹはなく、少なくとも１個のＹはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシ以外である）。式Ａの化合物は除草剤および植物成長調節剤として有用であることが開示されている。
【０００７】
特許文献２は、
【０００８】
【化７】
2010508238.tif 000167
から選択される化合物を開示している
（式中：
ｏおよびｐのそれぞれは互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、ｏが１よりも大きい場合にＲ１ラジカルは同じであるかまたは異なり、ｐが１より大きい場合にＲ２ラジカルは同じであるかまたは異なり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、フェノキシまたは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択され、フェニル環の隣接した炭素原子と結合した２つのＲ１置換基および／またはフェニル環の隣接した炭素原子と結合した２つのＲ２置換基は、互いに独立して、一緒になって−Ｙ−Ｚ−Ｙ−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；非置換フェニルまたはナフチルまたは一もしくは二置換フェニルまたはナフチルであり、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ５は、−Ｓ−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換または一置換フェニルもしくは二置換フェニルであり、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮ、ベンジルまたは非置換アミノまたは一置換アミノもしくは二置換アミノからなる群から選択され、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換フェニルまたは一置換フェニルもしくは二置換フェニルであり、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
ＸはＮであり；各Ｙは、互いに独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、メチレン、エト−１，２−イレン、ハロメチレンまたはハロエト−１，２−イレンであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換フェニルまたは一置換フェニルもしくは二置換フェニルであり、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択されるか、
または、適切な場合、その互変異性体、またはその塩、または互変異性体の塩であり；
ただし、（Ａ）遊離形態における式Ｂの化合物において、Ｒ５がメタンスルホニル、非置換フェニルスルホニルまたは４−メチルフェニルスルホニルである場合、ｏおよびｐのそれぞれはＯであり、Ｒ４は水素であり、ＸはＮであり、Ｒ３は水素以外である）。これらの化合物は、昆虫の制御に有用である。
【０００９】
特許文献３は、
【００１０】
【化８】
2010508238.tif 000168
から選択される化合物を特許請求している
（式中：
Ｒ１＝アルキル、ハロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フリルまたはチエニル；
Ｒ２＝Ｈ、Ｒ１ＳＯ２、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル；
ｋ＝１または２；
Ｒ３＝Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロ、アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、脂肪族アシルまたは低級アルキルスルホニル；
Ｙ＝ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ；
ｍ＝０〜２；
Ｒ４＝Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ低級アルキル；
Ｘ＝ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロ、アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ＣＮ、またはＮＯ２；
ｎ＝０〜３
Ｘはハロ、低級アルキル）。式Ｃの化合物は除草剤として特許請求されている。
【００１１】
特許文献４は、
【００１２】
【化９】
2010508238.tif 000169
から選択される化合物を特許請求している
（式中：
Ｒ１は（必要に応じて）ハロもしくはＣＮ置換アルキルまたは（必要に応じて）ハロ置換アルケニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、（必要に応じて）置換されたアルコキシまたは（必要に応じて）置換されたアルキルのいずれかであり；
Ｒ３は、水素、（必要に応じて）置換されたアルキル、ベンジル、アシル、アルコキシカルボニル、（必要に応じて）置換されたカルバモイル、（必要に応じて）置換されたチオカルバモイルまたは−ＳＯ２Ｒ１のいずれかであり；
Ｑは、−ＣＨ（ＮＲ４Ｒ５）またはＣ（＝ＮＲ６）のいずれかであり［Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、（必要に応じて）置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（必要に応じて）置換されたフェニル、アシル、アルコキシカルボニル、（必要に応じて）置換されたカルバモイル、（必要に応じて）置換されたチオカルバモイル、−ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ７Ｒ８、または−ＯＲ９のいずれかであり、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子を介して結合して、１以上のヘテロ原子を有する窒素含有複素環基を形成し得る］；ｍは１から４である）。これらの化合物は、除草効果を示すと言われている。
【００１３】
特許文献５は、
【００１４】
【化１０】
2010508238.tif 000170
から選択される化合物を特許請求している
（式中：
Ｒ１およびＲ２＝Ｈ、１−４Ｃアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニルまたは１−４Ｃハロアルキル；
Ｕ＝ＯまたはＳ；
Ｘ＝ハロゲンまたはシアノ；
Ｙ＝Ｈ、またはハロ；
Ｒ３およびＲ４＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、２−６Ｃアルケニル、２−６Ｃアルキニル、３−６Ｃシクロアルキル、１−６Ｃハロアルキル、２−６Ｃハロアルケニル、２−６Ｃハロアルキニル２−６Ｃアルコキシアルキル、２−５Ｃシアノアルキル、置換基としてフェニルを有する１−３Ｃアルキル、置換基として３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を含有）を有する１−３Ｃアルキル、２−７Ｃアルキルカルボニル、２−７Ｃアルケニルカルボニル、４−７Ｃシクロアルキルカルボニル、２−７Ｃハロアルキルカルボニル、２−７Ｃアルコキシカルボニル、２−７Ｃアルケニルオキシカルボニル、４−７Ｃシクロアルコキシカルボニル、２−７Ｃハロアルコキシカルボニル、１−６Ｃアルキルスルホニル、２−６Ｃアルケニルスルホニル、３−６Ｃシクロアルキルスルホニル、１−６Ｃハロアルキルスルホニルまたは−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＯ−Ａ−Ｒ９；Ａ＝Ｏ、Ｓまたは−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０＝Ｈまたは１−４Ｃアルキル）；Ｒ８＝Ｈまたは１−４Ｃアルキル；Ｒ９＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、２−６Ｃアルケニル、２−６Ｃアルキニル、３−６Ｃシクロアルキル、１−６Ｃハロアルキル、２−６Ｃアルコキシアルキル、２−５Ｃシアノアルキル、３−７Ｃアシルオキシアルキル、３−８Ｃアルコキシカルボニルアルキル、フェニル、置換基としてフェニルを有する１−３Ｃアルキル、３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する）、または置換基として３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有する）を有する１−３Ｃアルキル；Ａ＝−Ｎ（Ｒ１０）−である場合、Ｒ９およびＲ１０は５〜６員のヘテロ環（１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯ原子を含有）を形成することができ；Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、２−６Ｃアルケニル、２−６Ｃアルキニル、３−６Ｃシクロアルキル、１−６Ｃハロアルキル、フェニル、置換基としてフェニルを有する１−３Ｃアルキル、３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する）、または３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有する）を有する１−３Ｃアルキル、２−７Ｃアルコキシカルボニル、２−７Ｃアルケニルオキシカルボニル、１−７Ｃシクロアルコキシカルボニルまたは２−７Ｃハロアルコキシカルボニル；Ｒ６＋Ｒ７＝３−７Ｃ員環；Ｒ３〜Ｒ７およびＲ９＝フェニルである場合、１−３Ｃアルキル（置換基としてフェニルを有する）、３〜６員のヘテロ環（１〜２個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を含有）、または置換基として３〜６員のヘテロ環を有する１−３Ｃアルキルであり、前記フェニル基および前記ヘテロ環基は、１〜３個のハロ、１−４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃアルコキシ、２−５Ｃアシルオキシ、１−４Ｃアルキルチオ、１−４Ｃアルキルスルホニル、ニトロ、シアノまたは２−５Ｃアルコキシカルボニルを置換基として含有することができる）。式Ｅの化合物は除草剤として開示されている。
【００１５】
特許文献６は、
【００１６】
【化１１】
2010508238.tif 000171
から選択される化合物を特許請求している
（式中、Ｒ１は独立して、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、またはシクロアルケニルアルキル；Ｃ２−８アルケニルまたはアルキニル；ベンジルであり；前記メンバーは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、
【００１７】
【化１２】
2010508238.tif 000172
ＹＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−５ハロアルキルであり；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ４は水素またはＲ１メンバー、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはポリアルコキシアルキル、カルバミル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜４個のＯ、Ｓ（Ｏ）ｍおよび／またはＮＲ１８ヘテロ原子を含有するＣ１−１０複素環、Ｃ６−１２アリール、アラルキルまたはアルカリール、
【００１８】
【化１３】
2010508238.tif 000173
ＹＲ１５またはＮＲ１６Ｒ１７であり；
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１９またはＣＲ２０Ｒ２１であり；
ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮＲ２２であり；
Ｒ８−２２は水素またはＲ４メンバーの１つであり；
ｍは０〜２であり、
ｎは１〜５である）。
式Ｆの化合物は除草剤である。
【００１９】
ＵＳ２００４／０１３８２５５Ａ１は、化合物、２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルアミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを開示し、この化合物は、タンパク質チロシン酵素の活性を調節するリン酸塩模倣物として有用であることが記載されている。
【００２０】
特許文献７は、化合物：
【００２１】
【化１４】
2010508238.tif 000174
を開示し、この化合物は、抗菌性、抗炎症性、および植物成長調節活性を有することが特許請求されている。
【００２２】
殺虫剤および殺ダニ制御の一般的分野において、特許文献８は
【００２３】
【化１５】
2010508238.tif 000175
から選択される化合物を開示している
（式中：
Ｒは、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはハロから選択され；
ｎは１から５である）。
【００２４】
エステル２−メトキシカルボニル−４−クロロトリフルオロメタンスルホンアニリド（式Ｈ）を活性成分として含む殺虫組成物は、特許文献９および特許文献１０において開示されている。この組成物により制御される害虫の例としては、昆虫およびコナダニ、たとえば、イエダニ、ノミ、ゴキブリなどが挙げられる。この組成物は、チリダニを制御するのに非常に有効であると言われている。
【００２５】
【化１６】
2010508238.tif 000176
前記事項にもかかわらず、昆虫およびコナダニを制御するための改善された化合物および方法を提供することが当該分野において長年必要とされている。
【００２６】
本明細書における文献の言及は、かかる出願が本出願の「先行技術」として利用可能であることを承認すると解釈されるべきではない。
【特許文献１】米国特許第３，６３９，４７４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３４０，８３７号明細書
【特許文献３】特開平６−３４５７４３号公報
【特許文献４】特開平１１−０６０５６２号公報
【特許文献５】特開平１１−１８０９６４号公報
【特許文献６】米国特許第５，２８１，５７１号明細書
【特許文献７】仏国特許第１，５７９，４７３号明細書
【特許文献８】特開昭５７−１５６４０７号公報
【特許文献９】米国特許第６，１７７，４６５号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３３３，０２２号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
（発明の要旨）
従って、本発明は、有効な抗寄生生物剤である、Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体（ヒドラゾンおよび非ヒドラゾンの両方）を提供する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、
【００２９】
【化１７】
2010508238.tif 000177
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物を提供し、式中、
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホナートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルを包含する群から独立して選択され；
式中、Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから独立して選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｎ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから選択され、必要に応じて前述のような式Ｂおよび式Ｄの化合物を除外し、さらに必要に応じて、化合物が式１ａの化合物である場合、ヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく、
式中、Ｒ６およびＲ７は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル（ここで、ｑは１より大きい整数であるか、または２から約２５まで、または好ましくは２〜約１０までの範囲の整数である）、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから独立して選択される。
【００３０】
本発明のこの実施形態の好ましい態様は、式１ａ（式中、Ｒは、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルを包含する群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；
Ｒ３は塩素または水素であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６はアルキルであり；
Ｒ７は
【００３１】
【化１８】
2010508238.tif 000178
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）である）
のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供する。
【００３２】
第二の実施形態において、本発明は、式１ａ、式１ｂおよび式１ｃ（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、同じ縮合複素環またはヘテロアリール環（置換されているか、または置換されていない）の一部であるが、ただし、前記複素環またはヘテロアリール環は、以下の置換基のいずれでもない：４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、５（４Ｈ）−オキソ−３（２Ｈ）−チオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、４−ハロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび４−ハロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルを包含する複素環またはヘテロアリール置換基）のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物を提供する。
【００３３】
この特定の実施形態の好ましい態様において、本発明は、
【００３４】
【化１９】
2010508238.tif 000179
から選択される化合物を提供し、
式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ６は前記式Ｉａについて定義したとおりであり、Ｒ１３およびＲ１４は、以下のものから独立して選択される：水素、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノエート、アリーロエート（ａｒｙｌｏａｔｅ）、ヘテロシクリロエート（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏａｔｅ）、ヘテロアリーロエート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロシクリルスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキルスルホネート、ハロアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、およびハロアルキルスルホニル。
【００３５】
第三の実施形態において、本発明は、式１ａ、式１ｂおよび式１ｃ（式中、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、同じ複素環（置換されているか、または置換されていない）の一部である）のトリフルオロメチルスルホンアニリドを包含する化合物の群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供する。
【００３６】
この実施形態の好ましい態様において、本発明は、
【００３７】
【化２０】
2010508238.tif 000180
を包含する群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供し、式中：
ＲおよびＲ１〜Ｒ５は、前記式１ａ、式１ｂおよび式１ｃについて定義したとおりであり；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を包含する群から選択される。
【００３８】
この実施形態の別の好ましい態様において、本発明は
【００３９】
【化２１】
2010508238.tif 000181
を包含する群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を提供し、式中、
ＲおよびＲ１〜Ｒ５は、前記式１ａ、式１ｂおよび式１ｃについて定義したとおりであり；
Ｘは、酸素、ＮＲ１５、ＣＨ２、およびＣ＝Ｏを包含する群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ＝Ｏを包含する群から選択され；
Ｒ１５は、以下のものから選択される：水素、および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール。
【００４０】
第四の実施形態において、本発明は、下記表２０に列挙される２３４種の化合物を提供する。
【００４１】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、以下に記載される表２０の化合物９、２０〜２８、３０、３４〜３６、３８、３９、４１、４３、４８、４９、５１、５４、５５、５９、６２、６３、６５、７０〜７７、８１、８２、９６、９９、１００、１０５、１１６、１２０、１２５〜１２７、１２９、１３０、１３１、２０３、２１１、２１５、２２１、２２２および２２４（実施例３４）を提供する。
【００４２】
第五の実施形態において、本発明は、前記化合物を送達するための組成物を提供する。本発明の組成物は、有効量の本発明の化合物または好適なキャリアと合わせて用いられる、本発明の化合物の組み合わせを含む。本発明の化合物が当該分野において、土壌、構造物、植物、動物飼育施設などを処理するために用いられる場合、この組成物は固体または液体処方物を含むであろう。
【００４３】
さらに、本発明は、従来公知の薬剤よりも好ましいが、ある任意の実施形態において、これらは、様々な種類の害虫を殺すかまたは制御するために用いられる当該分野において公知の薬剤またはそのような当該分野において公知の薬剤の組み合わせと、組み合わせて、同時か、または連続して用いられることが想定される。これらとしては、かかる化合物の数例を挙げると、例えば、有機リン農薬、例えば、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ジメトエート、ジアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロンである。これらは、例えばカルボアリール、カルボフラン、アルジカルブ、モリネート、メトミル、カルボフランなどをはじめとするカルバメート系殺虫剤との組み合わせ、ならびに有機塩素系殺虫剤との組み合わせを包含する。これらはさらに、例えば、生物農薬、たとえば、防虫剤、ピレトリン（ならびにその合成品、例えば、アレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、トラロメトリン）、およびニコチン、例えば、ダニ駆除剤としてしばしば用いられるものとの組み合わせも包含する。他の混合型殺虫剤、例えば、バチルス・チューリンゲンシス（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｓｉｓ）、クロロベンジレート、銅化合物、例えば、水酸化銅、硫酸オキシ塩化銅、シフルスリン、シペルメトリン、ジコフォール、エンドスルファン、エセンフェンバレレート、フェンバレレート、ラムダ−シハロトリン、メトキシクロルおよび硫黄との他の想定される組み合わせ。シクロジエン、ジフルオロベンズロン、リィアニア（ｒｙａｎｉａ）、および／または先行技術で公知の抗蠕虫剤、たとえば、フェンベンダゾール、ＫＴ−１９９、アイバメクチン、アルベンダゾールなどとの組み合わせも想定される。
【００４４】
本発明の固体組成物は、例えば、その中に有効量および濃度の少なくとも１つの本発明の化合物が混合されている粉末キャリアを包含する。かかる固体組成物は必要に応じて、安定剤、保存料、着色料、香料、相乗的殺寄生生物活性を提供するために選択される追加の当該分野において公知の活性剤、および／または本発明の化合物の殺寄生生物スペクトルを補足するために選択される薬剤をさらに包含する。
【００４５】
本発明の液体組成物は、極性である１以上の任意の液体溶媒、希釈剤もしくはキャリア、例えば、水、アルコール、もしくは他の極性溶媒ベースのもの、または非極性である溶媒もしくはキャリア、例えば、有機溶媒などを包含する。本発明の化合物の少なくとも一つの有効量および濃度を液体キャリア中に混合、分散、乳化、または溶解させる。かかる液体組成物は必要に応じて、乳化剤、洗剤、消泡剤、安定剤、保存料、着色料、香料、相乗的殺寄生生物活性を提供するために選択される追加の当該分野で公知の活性剤、および／または本発明の化合物の殺寄生生物スペクトルを補足するために選択される薬剤をさらに含む。かかる任意の希釈剤またはキャリアは、本発明の化合物を目的の部分または位置に、意図される目的について有効な濃度で適用しつつ、選択された本発明の化合物との適合性、ならびに環境適合性および安全性について選択される。
【００４６】
さらに好ましくは、本発明は、寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、式１ａ、式１ｂ、式１ｃ、式２ａ、式２ｂ、式３ａ、式３ｂ、式３ｃ、式４ａ、式４ｂおよび式４ｃのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物および／またはその組み合わせの治療上有効な投薬量、ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。必要に応じて、追加の活性薬剤、たとえば、抗感染薬、抗寄生生物薬、抗炎症薬または栄養剤は、以下でさらに詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物中に含めることが想定される。医薬組成物は、例えば、経口投与経路、非経口投与経路、局所投与経路、および／または直腸投与経路をはじめとする、当該分野において公知の任意の好適な経路によりインビボ処置のために動物に投与されることが想定される。
【００４７】
固体形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤、およびキャリアを包含し、必要に応じて経口摂取用可溶性カプセル中に分配してもよい粉末として、任意の当該分野において公知の錠剤形態で調製される。本発明の固体組成物は、必要に応じて経皮投与用貼付剤に配合してもよい。液体形態において、医薬組成物は、経口、注入または注射および／または噴霧または吸入などによる投与のための医薬的に許容される液体組成物中溶液および／または懸濁液で、任意の医薬的に許容される賦形剤、およびキャリアと合わせて提供される。
【００４８】
第六の実施形態において、本発明は、寄生生物を、エクスビボ、例えば、環境中で殺す方法、ならびに動物における寄生生物の侵入を処置する方法であって、かかる処置を必要とする動物に、式１ａ、式１ｂ、式１ｃ、式２ａ、式２ｂ、式３ａ、式３ｂ、式３ｃ、式４ａ、式４ｂおよび式４ｃの前述のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物および／またはその組み合わせの有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００４９】
好ましくは、前記方法および組成物は、節足動物寄生生物および／または蠕虫寄生生物に適用される。本発明のさらに好ましい任意の実施形態において、作物、貯蔵された穀類または他の貯蔵された植物もしくは農作物、および人間もしくは動物における寄生生物の侵入を予防または処置する方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物またはその組み合わせの寄生生物抑制または殺寄生生物量を、目的の寄生生物が存在するか、または存在するようになる環境部分中に適用することを含む方法が提供される。これに関連して、「適用する」とは、植物および動物の外部表面（たとえば、毛皮または皮）を包含する環境物質または表面を、興味のある１以上の寄生生物を殺害、抑制および／または撃退するために有効な本発明の化合物、または１より多い本発明の化合物の選択された混合物もしくは組み合わせと接触させることを意味する。
【００５０】
本発明の化合物の溶液、乳化、懸濁液および乾燥形態を含む組成物は、前述の通りである。環境に関連してかかる組成物を適用するプロセスは、当該分野において周知の方法により行うことができる。これらは、選択された部分で、当該分野において公知の装置を使用する、噴霧、ブラッシング、浸漬、すすぎ、洗浄、散布を包含する。処置される選択された部分は、必要に応じて、植物、たとえば、作物、および／または動物を包含してもよい。具体的な実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、動物の外部表面の小部分、一般的には動物の背部上に線または点として（たとえば、注入（ｐｏｕｒ−ｏｎ）適用として）配置され、この化合物は動物の全外部表面上にわたって移動して、動物を保護する［ＵＳ６，４９２，４１９Ｂ１を参照（その全体は本発明の一部として参照される）］。
【００５１】
このようにして処置されることが想定される環境領域としては、例えば、畑、ラン、庭園など、建物およびその環境、例えば、造園；壁、床、屋根、柵、窓、および窓網戸などの類似の構造および構造用部品を含有する貯蔵施設、輸送または固定貯蔵庫が挙げられる。動物の居住空間、例えば、家畜のオリ、ニワトリ小屋、サンゴ、納屋なども含まれる。人間の住宅および他の人間の住居、企業または商業および教育施設も、前述の本発明の化合物またはその組成物で処置するか、または接触させることが想定される。
【００５２】
本発明のこれらの、および他の態様は、以下の図面および詳細な説明を参照することによって、より良好に理解される。
【００５３】
（項目１）
【化１】
2010508238.tif 000182
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物であって、式中、
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルからなる群から選択されるが、ただし、この化合物が式１ａである場合、このヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｒ６およびＲ７は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがｑ−アルケニルである場合、ｑは１より大きい整数である；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物およびその組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩もしくはその溶媒和物。
（項目２）  Ｒが、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり；
Ｒ３が塩素または水素であり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｒ７が：
【化２】
2010508238.tif 000183
であり；
式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される；
項目１に記載の式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目３）  Ｒ５およびＲ６が一緒になって、同じ縮合複素環またはヘテロアリール環の一部であり、この環は置換されているか、または置換されていないが、ただし、この複素環またはヘテロアリール環は以下の置換基：４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、５（４Ｈ）−オキソ−３（２Ｈ）−チオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル、４−ハロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび４−ハロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる複素環またはヘテロアリール置換基のいずれでもない、項目１に記載の式１ａ、式１ｂまたは式１ｃのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目４）
【化３】
2010508238.tif 000184
からなる群から選択されるＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、
式中、式２ａおよび式２ｂのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、ｑ−アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は以下：水素、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノエート、アリーロエート、ヘテロシクリロエート、ヘテロアリーロエート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロシクリルスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキルスルホネート、ハロアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、およびハロアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目５）  Ｒ６およびＲ７が一緒になって、置換されているか、または置換されていない同じ複素環の一部である、項目１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目６）
【化４】
2010508238.tif 000185
からなる群から選択される項目５に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、式中：
式３ａ、式３ｂおよび式３ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルからなる群から選択されるが、ただし、この化合物が式１ａである場合、このヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目７）
【化５】
2010508238.tif 000186
からなる群から選択される項目５に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物であって、式中：
式４ａ、式４ｂおよび式４ｃのＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホネートアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、Ｎ−アリールチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロシクリルチオカルバモイル、Ｎ−ヘテロアリールチオカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから選択されるが、ただし、この化合物が式１ａの化合物である場合、このヘテロアリール置換基は４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルではなく；
Ｘは、酸素、ＮＲ１５、ＣＨ２、およびＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｒ１５は、以下：水素、および以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目８）  表２０よって同定される化合物１〜２３４から選択される、項目１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物。
（項目９）  寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、項目１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１０）  上記Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物が、表２０よって同定される化合物１〜２３４、およびその組み合わせから選択される、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）  寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、項目２に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１２）  寄生生物で感染した動物の処置のための医薬組成物であって、項目４に記載の化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１３）  寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、項目６に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１４）  寄生生物に感染した動物の処置のための医薬組成物であって、項目７に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の治療上有効な投薬量および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１５）  寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に項目１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目１６）  寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に項目２に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目１７）  寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に項目４に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目１８）  寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に請求黄６に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目１９）  寄生生物の侵入から動物を処置または保護する方法であって、動物に項目７に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目２０）  上記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、上記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目２１）  上記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、上記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目２２）  上記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、上記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２３）  上記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、上記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２４）  上記寄生生物が、節足動物、蠕虫、条虫、吸虫および原生動物からなる群から選択され、上記動物が、哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、魚類、および甲殻類からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２５）  節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、この節足動物または蠕虫を項目１に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
（項目２６）  節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、この節足動物または蠕虫を項目２に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
（項目２７）  節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、この節足動物または蠕虫を項目４に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
（項目２８）  節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、この節足動物または蠕虫を項目６に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
（項目２９）  節足動物または蠕虫を殺すかまたはその成長を阻害する方法であって、この節足動物または蠕虫を項目７に記載の化合物の有効量と接触させる工程を含む、方法。
（項目３０）  追加の活性薬剤をさらに含む、項目９に記載の医薬組成物。
（項目３１）  上記追加の薬剤が、シクロジエン、ＫＴ−１９９、エバメクチン、ベンズイミダゾール、サリチルアニリド、置換フェノール、ピリミジン、イミダゾチアゾール、プラジカンテル、有機ホスフェート、およびその組み合わせからなる群から選択される殺寄生生物剤である、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３２）  上記追加の薬剤が抗生物質である、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３３）  上記追加の薬剤が動物栄養サプリメントである、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３４）  上記追加の薬剤が植物栄養サプリメントである、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３５）  上記追加の薬剤が除草剤である、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３６）  寄生生物の侵入から植物を処置または保護する方法であって、項目１に記載のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目３７）  上記植物が、果実、野菜、穀物、非穀物草、花、ラン、樹木、生け垣、および他の保護用植物または装飾用植物を生産するための作物からなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、殺寄生生物剤として有用な新規Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体、およびこれらの誘導体を含有する組成物を提供する。本発明は、動物の内部および／または外部寄生生物の侵入を処置および／または予防する方法、ならびにＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体を含む組成物とかかる寄生生物を接触させることにより、かかる寄生生物を殺すかまたは抑制する方法を提供する。
【００５５】
本発明の説明をさらによく理解するために、以下に定義を記載する。本明細書において用いられる場合、以下の用語は、特に記載しない限り、下記定義の通りに用いられる。
【００５６】
説明では便宜上、単数形を使用するが、これはこのように制限することを意図するものではない。したがって、例えば、「寄生生物（単数）」への言及は、１以上のかかる寄生生物への言及を包含する。複数形の使用も、特に記載されない限り、限定されることを意図しない。例えば、「Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物」なる語句は、本明細書において定義される任意のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン化合物を意味し、特に記載しない限り、かかる化合物単独か、または２以上のかかる化合物の組み合わせを包含する。
【００５７】
本明細書において用いられる場合、「およそ」なる用語は、「約」なる用語と同じ意味で用いられ、通常、特に記載しない限り、表示された値の２０パーセント以内の値を意味する。
【００５８】
本明細書において用いられる場合、「治療上有効な投薬量」とは、動物における感染しやすい寄生生物による感染または侵入を処置または予防するために有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００５９】
本明細書において用いられる場合、「予防的に有効な量」なる用語は、本発明のＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体の量であって、動物または魚に投与された場合に、この化合物に感受性である寄生生物による感染または侵入の可能性および／または程度を有意に軽減するために十分な化合物の血漿濃度をもたらす量を意味する。本発明の化合物の予防的に有効な量は、動物または魚において寄生生物の集団の減少したレベル（または除去）を維持するために、早期抗寄生虫レジメンを適用した後に用いることもできる。予防的に有効な量とは、感染または侵入を引き起こすために十分な量で、感染しやすい生物において寄生生物が蓄積するのを予防する、本発明の化合物を含む組成物の量も意味する。予防的に有効な量は、インビボ投与に関しては血漿中で測定され、恒久的投与については環境中および／またはエクスビボでの用途に関しては動物父親の外部表面（例えば、毛皮または羽毛）上に存在する本発明の化合物の量を測定することにより測定される。
【００６０】
「全頭治療（Ｍｅｔａｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、例えば、感染の危険性が高い１以上の動物において、疾患の予想される発生を排除するかまたは最小限に抑えるための、動物群全体の適時集団薬物治療である。一つの具体的な実施形態において、ハイリスクの仔牛は、既往歴が未知の、低体重、雑種、長距離輸送された畜牛である。
【００６１】
ヒドラゾンは、式：
【００６２】
【化２２】
2010508238.tif 000187
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子または置換炭素原子のいずれかである）
を有する化合物の一種である。
【００６３】
本明細書において、「必要に応じて置換されている」とは、官能基が、任意の利用可能な位置で置換されているか、または置換されていないかのいずれかであることを意味する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ハロヘテロシクリル、ハロヘテロシクリルアルキル、ハロヘテロシクリルオキシアルキル、ハロヘテロシクリルチオアルキル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アシル、アルケニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、トリアルキルシリルアルキル、トリアルコキシシリルアルキル、ジアルコキシホスホナートアルキル、および任意の他の当該分野において公知の置換基から選択される１以上の官能基での置換であってよい。
【００６４】
「アルキル」は、単独か、または例えば、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジアルキルアミノもしくはハロアルキルなどの複合語において用いられるかどうかによらず、１から約２０個の炭素原子、またはそれ以上のサイズ範囲の直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を表す。従って、アルキル部分は、限定されないが、例えば、１から約１０個の炭素原子またはそれ以上のサイズ範囲の部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよび／またはブチル、ペンチル、ヘキシル、および高次異性体、例えば、約１１から約２０個の炭素原子、またはそれ以上の範囲のサイズの直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を包含する。好ましくは、アルキル基は１から約６個の炭素の範囲のサイズである。
【００６５】
「アルケニル」は、単独か、または、例えば、アルケニルオキシもしくはハロアルケニルなどの複合語において用いられるかどうかによらず、限定されないが、２から約６個の炭素原子またはそれ以上のサイズ範囲の部分を含む少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、メチレン、エチレン、１−プロペニル、２−プロペニル、および／またはブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、および高次異性体、例えば、約２から約２０個の炭素原子、またはそれ以上のサイズ範囲の直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を表す。好ましくは、アルケニルは２から約６個の炭素のサイズ範囲である。
【００６６】
「アルキニル」は、単独か、または例えば、アルキニルオキシなどの複合語において用いられるかどうかによらず、限定されないが、例えば、２から約６個の炭素原子またはそれ以上の範囲のサイズの部分を包含する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、および／またはブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および高次異性体、例えば、約６から約２０個の炭素原子、またはそれ以上の範囲のサイズの直鎖炭化水素または分岐鎖炭化水素を表す。好ましいサイズは、１から約６個の炭素である。
【００６７】
「アリール」は、単独か、または例えば、アリールアルキル、アリールオキシもしくはアリールチオなどの複合語において用いられるかどうかによらず：（ｉ）必要に応じて置換されている単環式または多環式の芳香族炭素環式部分、例えば、約６から約２０個の炭素原子を有するもの、例えば、フェニル、ナフチルもしくはフルオレニル；または、（ｉｉ）必要に応じて置換されている部分的に飽和した多環式の炭素環式芳香族環系であって、アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が融合して、環状構造を形成するもの、例えば、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を表す。アリール基中の好ましい炭素数は、６から約１０である。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、単独か、または複合語において用いられるかどうかによらず、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系であって、１以上の環原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄、単独かまたは組み合わせであるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同一かまたは異なっていてもよい、本明細書において定義される１以上の「環系置換基」により必要に応じて置換することができる。ヘテロアリール根名の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子を必要に応じて酸化して、対応するＮオキシドにすることができる。好適なヘテロアリールの非制限的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを包含する）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」なる用語は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども意味する。
【００６９】
「シクロアルキル」は、例えば、約３から約２０個の炭素原子などの様々なサイズの一炭素環系または多炭素環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。シクロアルキルオキシなる用語は、酸素原子、例えば、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシにより結合した同じ基を表す。シクロアルキルチオなる用語は、硫黄原子により結合した同じ基、例えば、シクロペンチルチオおよびシクロヘキシルチオを表す。シクロアルキル基中の好ましい炭素数は３から約７の範囲である。
【００７０】
「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル部分上のアルキル置換を意味する。例としては、４−メチルシクロヘキシルおよびイソプロピルシクロペンチルが挙げられる。アルキルシクロアルキル基中の好ましい炭素数は、約４から約１２の範囲である。
【００７１】
「アシル」なる用語は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基であって、様々な基が本明細書において定義されたとおりであるものを意味する。親部分との結合は、カルボニルによる。「アシル」は、単独かまたは例えば、アルケニルアシルおよびアリールアシルなどの複合語において用いられるかどうかによらず、ヒドロキシル基を有機酸から除去した後に形成されるラジカルを意味する。アシルとしては：アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイルが挙げられる。
【００７２】
「アルカノイル」は、ＲがアルキルであるＲＣＯ基を意味する。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、および異なるブチリル、バレリル、カプロイルおよび高次異性体が挙げられる。
【００７３】
「アロイル」とは、芳香族酸から誘導されるアシル基を意味する。
【００７４】
「ヘテロアロイル」とは、ＲがヘテロアリールであるＲＣＯ基を意味する。好ましいアシル基は１から約１０個の炭素を含有する。
【００７５】
「カルバモイル」なる用語は、ＲがＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるＲ２Ｎ−ＣＯ基を意味する。例としては、Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルが挙げられる。
【００７６】
「チオカルバモイル」とは、ＲがＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるＲ２Ｎ−ＣＳ基を意味する。例としては、Ｎ−メチルチオカルバモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルが挙げられる。
【００７７】
「ハロ」なる用語は、単独かまたは、例えば、「ハロアルキル」などの複合語においてのいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの複合語において用いられる場合、アルキルは、部分的にハロゲン化されていてもよいし、あるいは同一かまたは異なっていてもよいハロゲン原子で完全に置換されている。ハロアルキルの例としては、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨＦＣｌが挙げられる。「ハロアルケニル」の例としては、Ｃｌ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２およびＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡ＣおよびＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。「ハロアルキルチオ」の例としては、ＣＣｌ３Ｓ、ＣＦ３Ｓ、ＣＣｌ３ＣＨ２ＳおよびＣＨ２ＣｌＣＨ２ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｓが挙げられる。「ハロアルキルスルホニル」の例としては、ＣＦ３ＳＯ２、ＣＣｌ３ＳＯ２、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ２およびＣＦ３ＣＦ２ＳＯ２が挙げられる。
【００７８】
「ヘテロシクリル」とは、酸素、窒素または硫黄などの１から３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環、好ましくは５〜８員環を含む基を意味し、この環は、置換されている、および／または縮合環を有する。かかる基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または完全もしくは部分的に水素化されたチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ピリジニルおよびアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は芳香族であってよく、この場合、本明細書においては「ヘテロアリール」基と称する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾイル、ベンズチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル、キノイル、ピリミジニルが挙げられる。
【００７９】
「アルコキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、および異なるブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよび高級異性体を意味する。アルコキシ基中の炭素の好ましい数は、１から約６の範囲である。
【００８０】
「アルケニルオキシ」とは、直鎖または分岐アルケニルオキシ部分を意味する。アルケニルオキシの例としては、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。アルケニルオキシ基中の好ましい炭素数は、２から６の範囲である。
【００８１】
「アリールオキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したアリール基、例えば、フェノキシを意味する。「アリールオキシアルキル」とは、アルキル上のアリールオキシ置換を意味する。「アルキルオキシアリール」とは、アリール上のアルコキシ置換を意味する。「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基上のアリール置換、例えば、ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシを意味する。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」とは、ＲがアルキルであるＲＯＣ＝Ｏ基を意味する。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および異なるブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシルオキシカルボニルおよび高級異性体が挙げられる。アルコキシカルボニル基についての炭素の好ましい範囲は２から約８である。
【００８３】
「アルキルチオ」は、硫黄原子により分子の残りと結合するアルキル基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、および異なるブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオおよび高次異性体を意味する。
【００８４】
「スルホニル」は、硫黄原子により分子の残りの部分と結合する−ＳＯ２Ｒ基を表す。
【００８５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル基が前記定義のとおりである−ＳＯ２−アルキル基を表す。
【００８６】
「アリールスルホニル」は、アリール基が前記定義のとおりである−ＳＯ２−アリール基を表す。
【００８７】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、Ｒがヘテロシクリルである−ＳＯ２Ｒ基を表す。
【００８８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、Ｒがヘテロアリールである−ＳＯ２Ｒ基を表す。
【００８９】
「フェニルスルファニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−Ｓ−Ｐｈ基を意味する。
【００９０】
「スルフィニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−ＳＯＲ基を表す。
【００９１】
「フェニルスルフィニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−ＳＯ−Ｐｈ基を表す。
【００９２】
「フェニルスルホニル」は、硫黄原子により分子の残りと結合する−ＳＯ２−Ｐｈ基を表す。
【００９３】
「フェニルアミノ」は、Ｒ１０が水素またはアルキルであり、窒素原子により分子の残りと結合する−ＮＲ１０−Ｐｈ基を表す。
【００９４】
「シアノ」は、−ＣＮ部分を表す。
【００９５】
「シアノアルキル」は、シアノ置換基を含有するアルキル基を表す。
【００９６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分上のヘテロシクリル置換を意味する。
【００９７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分上のヘテロアリール置換を意味する。
【００９８】
「ヒドロキシアルキル」は、アルコール置換基を含有するアルキル基を意味する。
【００９９】
「アルコキシアルキル」は、アルキル部分上のアルコキシ置換を意味する。
【０１００】
「アリールオキシアルキル」は、アルキル部分上のアリールオキシ置換を意味する。
【０１０１】
「アルキルカルボニルアルキル」は、アシル基がアルキル−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０２】
「シクロアルキルカルボニルアルキル」は、アシル基がシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０３】
「アリールカルボニルアルキル」は、アルキル部分上のアロイル置換を意味する。
【０１０４】
「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」は、アシル基がヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０５】
「ヘテロアリールカルボニルアルキル」は、アシル基がヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−であるアルキル部分上のアシル置換を意味する。
【０１０６】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１０７】
「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、「カルバモイル」基Ｒ２Ｎ−ＣＯ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１０８】
「トリアルキルシリルアルキル」は、置換基Ｒ３Ｓｉ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１０９】
「トリアルコキシシリルアルキル」は、置換基（ＲＯ）３Ｓｉ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１０】
「ジアルコキシホスホナートアルキル」は、置換基（ＲＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１１】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、置換基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１２】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、置換基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１３】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１４】
「アリールカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１５】
「ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１６】
「ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）−Ｏ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１７】
「アルコキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１８】
「アリールオキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１１９】
「ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２０】
「ヘテロアリールオキシカルボニルオキシアルキル」は、置換基ＲＯ（ＣＯ）Ｏ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２１】
「アルキルアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２２】
「アリールアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２３】
「ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２４】
「ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル」は、置換基Ｒ２Ｎ（ＣＯ）Ｏ−（式中、少なくとも１つのＲはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２５】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはアルキルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２６】
「アリールカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２７】
「ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２８】
「ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル」は、置換基Ｒ（ＣＯ）ＮＨ−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１２９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキルスルホニル置換基を含有するアルキル基を表す。
【０１３０】
「アリールスルホニルアルキル」は、アリールスルホニル置換基を含有するアルキル基を表す。
【０１３１】
「ヘテロシクリルスルホニルアルキル」は、置換基Ｒ（ＳＯ２）−（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を含有するアルキル基を表す。
【０１３２】
「ヘテロアリールスルホニルアルキル」とは、置換基Ｒ（ＳＯ２）−（式中、Ｒはヘテロアリールである）を含有するアルキル基を意味する。
【０１３３】
「アリールオキシカルボニル」とは、ＲＯＣ＝Ｏ基（式中、Ｒはアリールである）を意味する。
【０１３４】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」とは、ＲＯＣ＝Ｏ基（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を意味する。
【０１３５】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、ＲＯＣ＝Ｏ基（式中、Ｒはヘテロアリールである）を意味する。
【０１３６】
「ヘテロサイクルスルホニル」とは、ＲＳＯ２−基（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を意味する。
【０１３７】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ＲＳＯ２−基（式中、Ｒはヘテロアリールである）を意味する。
【０１３８】
「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したヘテロアリール基を意味する。
【０１３９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、酸素原子により分子の残りと結合したヘテロシクリル基を意味する。
【０１４０】
「シクロアルケニルアルキル」とは、シクロアルケニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４２】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール置換基を含有するアルケニル基を意味する。
【０１４３】
「ヘテロシクロイル」とは、ＲがヘテロシクリルであるＲＣＯ基を意味する。
【０１４４】
「アルキルチオアルキル」とは、チオアルキル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４５】
「シクロアルキルチオアルキル」とは、チオシクロアルキル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４６】
「アリールチオアルキル」とは、アリールチオ置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４７】
「アルキルスルフィニルアルキル」とは、アルキルスルフィニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４８】
「シクロアルキルスルフィニルアルキル」とは、シクロアルキルスルフィニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１４９】
「アリールスルフィニルアルキル」とは、アリールスルフィニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５０】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、アルキルスルホニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５１】
「シクロアルキルスルホニルアルキル」とは、シクロアルキルスルホニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５２】
「アリールスルホニルアルキル」とは、アリールスルホニル置換基を含有するアルキル基を意味する。
【０１５３】
「アリールオキシカルボニル」とは、ＲがアリールであるＲＯ（ＣＯ）−基を意味する。
【０１５４】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」とは、ＲがヘテロシクリルであるＲＯ（ＣＯ）−基を意味する。
【０１５５】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、ＲがヘテロアリールであるＲＯ（ＣＯ）−基を意味する。
【０１５６】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」なる用語は、例えば、環境表面上および／またはインビボなどでの使用時に、代謝手段または他のプロセス（例えば、加水分解）により本発明の化合物のうちの１つ、例えば、式１ａ、１ｂ、１ｃの化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、本発明の化合物（式中、Ｒは水素である）の誘導化は、インビボでの加水分解により親分子に変換可能な化合物を提供することが想定される。ある任意の実施形態において、プロドラッグ形態における本発明の活性化合物の改善された送達は、その物理化学的／薬物動態学的特性を改善することにより、例えば、全身性吸収を向上させるか、インビボでのクリアランスまたは分解を遅らせることにより本発明の化合物の改善された送達を達成する。プロドラッグの議論は、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９８７）；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）においてなされている。
【０１５７】
寄生生物「侵入」なる用語は、ヒトまたは動物に危険性をもたらす寄生生物の多数での存在を意味する。この存在は、環境中、例えば、植物上、動物寝具中、動物の皮膚または毛皮上などであり得る。言及される侵入が動物内、例えば、血液または他の内部組織中である場合、侵入なる用語は、特に記載しないかぎり、当該分野において一般的に理解されている「感染」なる用語と同義であることも意図される。
【０１５８】
「有効量」なる用語は、全体として、または部分的にかかる寄生生物のサンプル中の寄生生物数を軽減または減少させるため、および／または動物中および／または動物上のかかる寄生生物数を減少させるため、および／または動物中または動物上の寄生生物の侵入の発生を阻害するために必要な本発明の化合物の量である。この量は、寄生生物のサンプルを化合物と直接的および／または間接的に、例えば、物品、表面、葉、または動物を化合物と接触させることにより接触させる前および後の両方での寄生生物数の観察または検出により容易に決定される。本発明の化合物のインビボ投与に関して、有効量は、処置された動物による寄生生物感染または侵入の症状および／または兆候を処置または改善する用量または量である「医薬的に有効な量」と同義である。この後者の量は、例えば、処置された動物の臨床的状態または挙動における変化を観察または検出することにより、またかかる処置後の寄生生物数における相対的変化を観察または検出することによっても、当業者により容易に決定される。化合物がインビボまたはエクスビボで適用されるかどうかに関係なく、初回適用または投与後に５％から約１００％の範囲の量で寄生生物数が減少する場合に処置は有効である。あるいは、寄生生物数の減少は、等しい未処理のサンプル中の寄生生物数に対して、約１０％から約９５％の範囲である。
【０１５９】
本発明の化合物は１以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を包含する。当業者らは、１つの立体異性体が他のものよりも活性であることを理解するであろう。さらに、当業者は、かかる立体異性体の分離の仕方を知っているであろう。従って、本発明は、本明細書において記載される化合物の混合物、個々の立体異性体、および光学活性な混合物を含む。
【０１６０】
例えば、式１ａ、１ｂ、１ｃ、３ａ、３ｂ、３ｃ、４ａ、４ｂおよび４ｃはａｎｔｉ（Ｅ）異性体として描かれているが、本発明の化合物はｓｙｎ（Ｚ）異性体、またはその混合物として存在することもでき、従って、かかる異性体またはその混合物は明らかに本発明内に含まれると理解すべきである。
【０１６１】
本発明のある化合物は本来は酸性であり、医薬的に許容される金属塩、アンモニウム塩および有機アミン塩を形成することができる。金属塩としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム）ならびに重金属（例えば、亜鉛および鉄）塩ならびに他の金属塩、例えば、アルミニウムが挙げられる。有機アミン塩としては、医薬的に許容される脂肪族（例えば、アルキル）、芳香族および複素環式アミンの塩、ならびにこれらの種類の構造の混合物を有するものが挙げられる。
【０１６２】
本発明の塩の調製に有用なアミンは、第一級、第二級または第三級であり、好ましくは、２０個以下の炭素原子を含有する。本発明の塩は、従来の方法で塩を生成するために十分な量の適切な塩基と酸形態を接触させることにより調製される。酸形態は、塩を適切な希酸水溶液で処理することにより再生することができる。酸形態は、それぞれの塩形態とは、ある物理的特性、例えば、極性溶媒中の溶解度が異なっているが、本発明に関して、塩は他の方法ではそのそれぞれの酸形態と同じである。
【０１６３】
かかる塩は全て、本発明の範囲内で医薬的に許容されるものであることが意図され、全ての塩は本発明に関して酸形態と等価と見なされる。
【０１６４】
本発明の化合物は、溶媒分子と安定な複合体を形成することもでき、この複合体は、複合体を形成しない溶媒分子が化合物から除去された後に変化しないままである。これらの複合体は、本明細書において「溶媒和物」と呼ばれる。本発明の化合物の溶媒和物も本発明に含まれる。具体的な実施形態において、溶媒分子は水である（即ち、水和物を形成する）。
【０１６５】
本明細書において記載される方法および新規化合物の全てに関して、同定された化合物は、例えば、本明細書において記載される外部および内部寄生生物の全てを包含する様々な種類の寄生生物を殺すかまたは制御するための、１以上の当該分野において公知の薬剤との組み合わせで容易に用いられることも想定される。このように、本発明の化合物および方法は、従来公知の薬剤および従来公知の薬剤を使用する方法よりも好ましく、ある任意の実施形態において、これらは他の当該分野において公知の薬剤または、様々な種類の害虫を殺すかまたは制御するために用いられるこのような当該分野において公知の薬剤の組み合わせと、組み合わせて、同時に、または連続して（例えば、同じ組成物中、または独立した組成物中）用いられることが想定される。
【０１６６】
これらの追加の薬剤としては、例えば、当該分野において公知の駆虫薬、例えば、エバメクチン（例えば、アイバメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）およびプラジクアンテルが挙げられる。
【０１６７】
害虫を殺すかまたは制御するための当該分野において公知の追加の薬剤は、有機リン農薬を包含する。この種類の殺虫剤は非常に広範囲に及ぶ活性、例えば殺虫活性を有し、場合によっては、寄生虫駆除活性を有する。有機リン農薬としては、かかる化合物の数例を挙げると、例えば、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ジアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロンが挙げられる。本発明の方法および化合物の、カーバメートタイプの殺虫剤、例えば、カルボアリール、カルボフラン、アルジカルブ、モリネート、メトミル、カルボフランなどとの組み合わせ、ならびに有機塩素系殺虫剤との組み合わせも包含することが意図される。さらに、防虫剤、ピレトリン（ならびにその合成物、例えば、アレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、トラロメトリン）、およびニコチン（ダニ駆除剤として用いられることが多い）をはじめとする生物農薬との組み合わせを包含することが想定される。他の想定される組み合わせは：バチルス・チューリンゲンシス（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｓｉｓ）、クロロベンジレート、ホルムアミジン、（例えば、ａｍｔｉｔａｚ）、銅化合物、例えば、水酸化銅、硫酸オキシ塩化銅、シフルスリン、シペルメトリン、ジコフォール、エンドスルファン、エセンフェンバレレート、フェンバレレート、ラムダ−シハロトリン、メトキシクロルおよび硫黄を包含する種々の殺虫剤との組み合わせである。
【０１６８】
さらに、本明細書において記載される方法および新規化合物のすべてについて、同定された化合物は、相乗作用物質、たとえば、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）およびトリフェニルホスフェート（ＴＰＰ）；および／または昆虫成長抑制剤（ＩＧＲ）および幼若ホルモン類似物質（ＪＨＡ）、例えば、ジフルベンズロン、クリオマジン、メトプレンなどと組み合わせて容易に使用でき、これにより、動物対象上、ならびにこの動物対象の環境内で、寄生生物の初期および持続的抑制（卵を含む昆虫発生のあらゆる段階で）の両方がもたらされることがさらに想定される。
【０１６９】
シクロジエン、リィアニア、ＫＴ−１９９および／または従前の当該分野において公知の抗蠕虫剤、例えば、エバメクチン（例えば、アイバメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン）、ベンズイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド）、置換フェノール（例えば、ニトロキシニル）、ピリミジン（例えば、ピランテル）、イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール）、プラジクアンテルおよびいくつかの有機リン酸、例えば、ナフタロホスおよびピラクロホスとの組み合わせも、かかる組み合わせにおいて用いられることが想定される。
【０１７０】
特に、本発明の範囲内で有用なさらなる抗寄生虫化合物は、好ましくは、エバメクチン化合物の種類からなる。前述のように、エバメクチン科の化合物は、広範囲に及ぶ、哺乳動物における内部寄生生物および外部寄生生物に対して有用であることが知られている一連の非常に有効な抗寄生虫剤である。
【０１７１】
本発明の範囲内の使用に好ましい化合物はアイバメクチンである。アイバメクチンはエバメクチンの半合成誘導体であり、一般に、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロエバメクチンＢ１ａ、および２０％未満の２２，２３−ジヒドロエバメクチンＢ１ｂの混合物として産生される。アイバメクチンは、米国特許第４，１９９，５６９号（参照により本明細書に組み込まれる）において開示されている。アイバメクチンは、１９８０年代中頃から、様々な動物寄生生物および寄生虫性疾患を処置するための抗寄生虫剤として使用されてきた。
【０１７２】
アバメクチンは、米国特許第４，３１０，５１９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）においてエバメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂとして開示されているエバメクチンである。アバメクチンは、少なくとも８０％のエバメクチンＢ１ａおよび２０％以下のエバメクチンＢ１ｂを含有する。
【０１７３】
別の好ましいエバメクチンは、ドラメクチン（２５−シクロヘキシル−エバメクチンＢ１とも呼ばれる）である。ドラメクチンの構造および調製は、米国特許第５，０８９，４８０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１７４】
別の好ましいエバメクチンはモキシデクチンである。モキシデクチン（ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファとも呼ばれる）は、米国特許第４，９１６，１５４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）から公知である。
【０１７５】
別の好ましいエバメクチンはセラメクチンである。セラメクチンは、２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）−エバメクチンＢ１モノサッカライドである。
【０１７６】
ミルベマイシン、またはＢ４１は、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）の株を産生するミルベマイシンのブロスの発酵から単離される物質である。微生物、発酵条件および単離手順は、米国特許第３，９５０，３６０号および米国特許第３，９８４，５６４号にさらに十分に記載されている。
【０１７７】
エマメクチン（４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノエバメクチンＢ１）は、米国特許第５，２８８，７１０号または第５，３９９，７１７号に記載されるようにして調製でき、２つの相同体、４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノエバメクチンＢ１ａおよび４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノエバメクチンＢ１ｂの混合物である。好ましくは、エマメクチンの塩が使用される。本発明において使用できるエマメクチンの塩の非制限的例は、米国特許第５，２８８，７１０号に記載されている塩、例えば、安息香酸、置換安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、マレイン酸などから誘導される塩を包含する。最も好ましくは、本発明において使用されるエマメクチン塩は安息香酸エマメクチンである。
【０１７８】
エプリノメクチンは、４’’−エピ−アセチルアミノ−４’’−デオキシ−エバメクチンＢ１として化学的に知られている。エプリノメクチンは全ての畜牛の種類および年齢群で使用するために特に開発された。内部および外部寄生生物の両方に対して広範囲に及ぶ活性を示すのは第一のエバメクチンであり、肉および乳中に残る残留物は最小である。局所的に送達された場合に非常に有効であることがさらなる利点である。
【０１７９】
本発明の組成物は必要に応じて１以上の以下の抗寄生生物化合物の組み合わせを含んでもよい。
【０１８０】
２００４年１２月２２日に出願された米国特許出願番号１１／０１９，５９７（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０５０６６１７７も参照）により記載されている抗寄生生物薬イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物。
【０１８１】
２００５年１１月１６日に出願された米国特許出願番号１１／２８０，７３９（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０６０５５５６５も参照）により記載されている抗寄生生物薬フェニル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル化合物。
【０１８２】
２００６年６月７日に出願された米国特許出願番号１１／４４８，４２１（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０６１３５６４８も参照）により記載されているような抗寄生生物薬Ｎ−［（フェニルオキシ）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびＮ−［（フェニルスルファニル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体。
【０１８３】
２００５年９月２１日に出願された米国出願番号１１／２３１，４２３（参照により本明細書に組み込まれる、またＷＯ０６０３４３３３も参照）により記載されている抗寄生生物薬トリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル化合物。
【０１８４】
本発明の組成物は殺吸虫剤をさらに含んでもよい。好適な殺吸虫剤としては、例えば、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、クロルスロンおよびオキシベンダゾールが挙げられる。前記組み合わせは、抗生物質、抗寄生虫および抗吸虫活性化合物の組み合わせをさらに含み得る。
【０１８５】
前記組み合わせにさらに、本明細書に記載されるような本発明の方法および化合物の、他の動物健康療法薬、例えば、微量元素、抗炎症薬、抗感染薬、ホルモン、外皮用製剤、例えば、消毒剤および殺菌剤、および免疫生物学的薬剤、例えば、ワクチンおよび疾患の予防用抗血清との組み合わせを提供することも想定される。
【０１８６】
例えば、かかる抗感染薬は、本発明の化合物または方法を用いた治療の間に必要に応じて同時投与される、例えば、複合組成物および／または独立した投与形態の１以上の抗生物質を含む。この目的に適した当該分野において公知の抗生物質としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。
【０１８７】
一つの有用な抗生物質は、フロルフェニコール（Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールとも呼ばれる）である。別の好ましい複合抗生物質は、Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールである。他のフロルフェニコール類似体および／またはプロドラッグは開示されており、かかる類似体も本発明の組成物および方法において使用できる［例えば、米国特許第７，０４１，６７０号、米国特許第７，１５３，８４２号、２００４年１２月２１日に出願された米国特許出願番号１１／０１８，１５６、および２００６年１２月１８日に出願された米国特許出願番号１１／６１１，９９７（すべてが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）］。複合抗生物質がフロルフェニコール、フロルフェニコール類似体、またはフェニコールプロドラッグである場合、抗生物質の濃度は典型的には約１０％から約５０％ｗ／ｖであり、好ましい量は約２０％から約４０％ｗ／ｖの間であり、さらに好ましいのは少なくとも約３０％ｗ／ｖである。
【０１８８】
別の有用な抗生物質はチアンフェニコールである。これらの複合抗生物質の製造プロセス、およびかかるプロセスにおいて有用な中間体は、米国特許第４，３１１，８５７号；第４，５８２，９１８号；第４，９７３，７５０号；第４，８７６，３５２号；第５，２２７，４９４号；第４，７４３，７００号；第５，５６７，８４４号；第５，１０５，００９号；第５，３８２，６７３；第５，３５２，８３２号；および第５，６６３，３６１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１８９】
別の有用な複合抗生物質はチルミコシンである。チルミコシンは、マクロライド抗生物質であり、２０−ジヒドロ−２０−デオキシ−２０−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−デスミコシンとして化学的に同定され、米国特許第４，８２０，６９５号（参照により本明細書に組み込まれる）に報告されている。米国特許第４，８２０，６９５号には、５０％（体積）プロピレングリコール、４％（体積）ベンジルアルコール、および５０から５００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含む注射可能な水性処方物も開示されている。チルミコシンは、塩基またはリン酸塩として存在し得る。チルミコシンは、呼吸器感染、特に、４日の治療期間にわたって注射により投与された場合に、畜牛のパスツレラ・ヘモリティカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）感染症の処置において有用であることが判明した。従って、チルミコシンは、例えば、新生仔牛肺炎およびウシ呼吸器系疾患の処置において使用できる。チルミコシンが存在する場合、約１％から約５０％、好ましくは１０％から約５０％、具体的な実施形態において、３０％の量で存在する。
【０１９０】
本発明において使用される別の有用な抗生物質はツラスロマイシンである。ツラスロマイシンは以下の化学構造を有する。
【０１９１】
【化２３−１】
2010508238.tif 000188
ツラスロマイシンは、１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン、１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ベータ−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−、（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ、８Ｒ、１０Ｒ、１１Ｒ、１２Ｓ、１３Ｓ、１４Ｒ）として同定することができる。ツラスロマイシンは、米国特許公開番号２００３／００６４９３９Ａ１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている手順に従って調製することができる。ツラスロマイシンは、約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルで注射可能な投与形態で存在することができる。ツラスロマイシンは、最も望ましくは、単回用量または分割用量（即ち、１日につき１から４回）で、１日につき体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、１．２５、２．５または５ｍｇ／ｋｇで毎週１回または２回の範囲の投与量で投与されるが、治療される対象の種、体重および状態に応じて必然的に変動が起こるであろう。ツラスロマイシンは注射可能な形態で、約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在し得る。
【０１９２】
さらに、本発明において使用される抗生物質としては、セファロスポリン、例えば、セフチオフル、セフキノムなどが挙げられる。本発明の処方物中のセファロスポリンの濃度は、必要に応じて約１ｍｇ／ｍｌから５００ｍｇ／ｍｌの間で変化する。
【０１９３】
別の有用な抗生物質としては、フルオロキノロン、例えば、エンロフロキサシン、ダンフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシンおよびマルボフロキサシンが挙げられる。エンロフロキサシンの場合、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で投与することができる。ダンフロキサシンは、約１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【０１９４】
他の有用なマクロライド抗生物質は、ケトライド、または、さらに具体的には、アザライドのクラスからの化合物を包含する。かかる化合物は、例えば、米国特許第６，５１４，９４５号、第６，４７２，３７１号、第６，２７０、７６８号、第６，４３７，１５１号および第６，２７１，２５５号、および米国特許第６，２３９，１１２号、第５，９５８，８８８号、および米国特許第６，３３９，０６３号および第６，０５４，４３４号（すべてが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１９５】
他の有用な抗生物質としては、テトラサイクリン、特に、クロロテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンが挙げられる。他の抗生物質は、ｐ−ラクタム、例えば、ペニシリン類、例えば、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、またはアモキシシリンのクラブラン酸または他のベータラクタマーゼ阻害物質との組み合わせを包含する。
【０１９６】
さらに、本発明は、動物における微生物および寄生性感染症の治療用組成物であって、１以上の本発明の化合物と混合および／または組み合わせられた１以上の前記抗生物質、および任意のキャリアおよび／または賦形剤を含む組成物を必要に応じて包含してもよい。
【０１９７】
さらに、本発明の方法および化合物は、当該分野において公知の動物健康療法薬、例えば、微量元素、ビタミン、抗炎症薬、抗感染薬などと、同じ組成物または異なる組成物において、組み合わせて、同時に、または連続して有利に用いることができることも想定される。
【０１９８】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は多くの方法により調製できる。単に一例として、限定されないが、化合物は１以上の下記の反応スキームおよび方法を用いて調製できる。本発明において有用な化合物のいくつかも下記の調製例により例示するが、この例は本開示の範囲を制限すると理解されるべきでない。
【０１９９】
以下の溶媒および試薬は本明細書において表示された略号で記載される場合がある：酢酸（ＡｃＯＨ）、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、ｎ−ブチルアミン（ｎ−ＢｕＮＨ２）、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２］、Ｎ，Ｎ−ジメチルジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヒドラジン一水和物（Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）、塩酸（ＨＣｌ）、水素（Ｈ２）、鉄粉（Ｆｅ）、ヨードメタン（ＭｅＩ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、メタノール（ＭｅＯＨ）、硝酸（ＨＮＯ３）、石油エーテル；ｂ．ｐ．４０〜６０℃（ＰＥ）、酸化白金（ＰｔＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ］、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、水（Ｈ２Ｏ）。「ＲＴ」は室温である。
【０２００】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６およびＲ７は前述の通りである）の化合物の好ましい合成法は、図１の反応スキーム１に示されるように、式６ａのＲ５置換アリールケトン誘導体から一般に出発する。
【０２０１】
従って、非制限例として、また図１を参照して、式６ａのＲ５置換アリールケトン誘導体の発煙硝酸および濃硫酸の混合物との反応により、Ｓｉｍｐｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｅ．ら、Ｏ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９４５、６４６−６５７により報告されている手順を用いて、式７ａのＲ５置換オルト−ニトロアリールケトン化合物が得られる。ニトロ基の還元は、鉄粉を用い、酸、例えば、ＮＨ４Ｃｌの存在下で選択的に達成される（Ｔｓｕｊｉ、Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９２、４０、２３９９−２４０９により報告されている方法を使用）、またはＰｔＯ２／Ｈ２を用いて（Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｎ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９４６、１１、４０５−４１８により報告されている一般法を使用）選択的に達成され、式８ａのＲ５置換オルト−アミノアリールケトン化合物を得る。式８ａの化合物を溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、式９ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を得る（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、１３、１３７による手順の修正法を使用）。式９ａの化合物を溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中に溶解させ、式１０のＲ６、Ｒ７置換ヒドラジン誘導体と室温または高温で反応させて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体を得る。いくつかの場合において、式１０のヒドラジンの酸塩を式９ａのケトン化合物と、溶媒、例えば、エタノール中、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３または酢酸カリウムの存在下で反応させる。式１ａの化合物は、１つの異性体として、またはＥ−およびＺ−ヒドラゾン誘導体の混合物としてのいずれかで得られる。
【０２０２】
式１０のヒドラジン誘導体はよく確立された方法、例えば、Ｎ−（置換）アルキル−ヒドラジンの調製（Ｊｅｎｓｅｎ−Ｋｏｒｔｅ、Ｕ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、４２５−４６８）；Ｎ，Ｎ−（置換）ジアルキル−ヒドラジンの調製（Ｊｅｎｓｅｎ−Ｋｏｒｔｅ、Ｕ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、４６９−５０３）；Ｎ−（置換）フェニル−ヒドラジンの調製（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、６４８−６７３）；Ｎ−（置換）ヘテロアリール−ヒドラジンの調製（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、６７８−７９３）；Ｎ−（置換）アルキル−Ｎ−（置換）アリール−ヒドラジンの調製（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９９０、Ｂａｎｄ  １６ａ／Ｔｅｉｌ  １、５８８−６００）により調製できる。
【０２０３】
式１０（式中、Ｒ６は（置換）アルキルであり、Ｒ７は、
【０２０４】
【化２３−２】
2010508238.tif 000189
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、以下のものから選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）のヒドラジンを調製する好ましい方法は、図２の反応スキーム２に示されるように、式１０
（式中、Ｒ７は
【０２０５】
【化２４】
2010508238.tif 000190
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびＲ６は水素である）の対応するヒドラジンから出発することを含む。このように、前記定義の式１０のヒドラジン（式中、Ｒ６は水素である）をベンズアルデヒドと反応させて、式１１の対応するヒドラゾン誘導体を形成する。式１１のヒドラゾン誘導体を塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いでハロゲン化（置換）アルキルと反応させて、式１２の対応するヒドラゾン（式中、Ｒ６は（置換）アルキルである）を形成する。このヒドラゾン誘導体を次いで加水分解して、式１０の対応するヒドラジン（式中、Ｒ６は（置換）アルキルであり、Ｒ７は
【０２０６】
【化２５】
2010508238.tif 000191
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）を得る。加水分解の好ましい方法は、式１２のヒドラゾンを水性塩酸中、遊離ベンズアルデヒドを水蒸気蒸留により連続して除去しながら加熱することを含む。水性塩酸を蒸発させて、式１０のヒドラジン（式中、Ｒ６は（置換）アルキルであり、Ｒ７は
【０２０７】
【化２６】
2010508238.tif 000192
（式中、Ｒ８〜ＲＩ２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）を塩酸塩として得る。
【０２０８】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は前記のとおりである）の化合物の好ましい調製法は、式７ａ（式中、Ｒ５は水素である）のオルト−ニトロベンズアルデヒド誘導体から出発することを含む。ニトロ基のＮａ２Ｓ２Ｏ４を用いた、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下での還元により、式７ａのオルト−アミノベンズアルデヒド化合物（Ｈｏｒｎｅｒ、Ｊ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８、１１、９４６−９４９の方法を使用）を得、これを２段階で、反応スキーム１に示される方法を用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２０９】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５は（必要に応じて置換されている）アリールであり、Ｒ６およびＲ７は前述の通りである）の化合物の好ましい調製法は、スキーム１に示されるように、式８ａ［式中、Ｒ５は（必要に応じて置換されている）アリールである］のオルト−アミノベンゾフェノン誘導体から出発する。式８ａの化合物を次に、図１の反応スキーム１に示される方法を用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に２工程で変換する。
【０２１０】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、（必要に応じて置換されている）アリール、（必要に応じて置換されている）アリールアルキル、（必要に応じて置換されている）ヘテロアリール、ハロアルキルまたはハロアルケニルであり、Ｒ６およびＲ７は、前記と同じである）の化合物を調製するための好ましい方法は、図３の反応スキーム３において示されるように、式１３のアリールニトリル誘導体から出発する。
【０２１１】
従って、非制限例として、式１３のアリールニトリル誘導体の、適切な式１４のハロゲン化有機マグネシウムとの、触媒量の銅塩、例えば、ＣｕＣｌの存在下での反応により、式６ａのＲ５置換アリールケトン誘導体を得る（Ｗｅｉｂｅｒｔｈ、Ｆ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３９０１−３９０４の手順を使用）。式６ａの化合物を次に４段階で、図１の反応スキーム１に示される方法を使用して、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２１２】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、（必要に応じて置換されている）アリール、（必要に応じて置換されている）アリールアルキル、（必要に応じて置換されている）ヘテロアリール、（必要に応じて置換されている）ヘテロシクリル、ハロアルキルまたはハロアルケニルである）の化合物のさらなる好ましい調製法は、図４の反応スキーム４において示される式１５のアニリン誘導体から出発することを含む。
【０２１３】
したがって、非制限例として、式１５のアニリンは、式１６のＲ５置換ニトリルを用い、化学量論量のＢＣｌ３およびＡｌＣｌ３の存在下でオルト−アシル化することができる（Ｓｕｇａｓａｗａ、Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９７８、１００、４８４２−４８５２の方法を使用）。この方法により、式８ａの化合物を得、これを次に２段階で、図１の反応スキーム１において示されるプロセスを用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２１４】
式１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロアルキルから独立して選択され、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は前記と同じである）の化合物の好ましい調製法は、図５の反応スキーム５において示される式１７のオルト−ニトロアリールクロリド誘導体から出発することを含む。
【０２１５】
従って、非制限例として、式１７のオルト−ニトロアリールクロリドの式１８の適切なＲ５置換ニトロアルカンの二ナトリウム塩との反応により、式１９のα−アリールＲ５置換ニトロアルカン誘導体を得る（Ｒｅｉｄ、Ｊ．Ｇ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、１０９３−１０９６による手順の改善法を使用）。式１９の化合物を酸化的Ｎｅｆ反応（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ、Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、４７、４５３４−４５３８の手順を使用）に付して、式７ａの化合物を得、これを次に３段階で、図１の反応スキーム１において示される方法を用いて、式１ａのＮ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体に変換する。
【０２１６】
式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、Ｒ７は
【０２１７】
【化２７】
2010508238.tif 000193
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は前記定義のとおりであり、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである）のいくつかの好ましい調製法は、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃのヒドラゾン化合物（式中、Ｒ６は水素である）を塩基、例えば、水素化ナトリウムと、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ中、０℃で反応させ、続いて求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキルで処理することを含む（これらの方法は、Ｋｉｍ、Ｓ．およびＹｏｏｎ、Ｊ．Ｙ．ｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４、２７、６９５−６９６により論評されている）。
【０２１８】
式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒは水素以外である）の好ましい調製法は、式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）を、塩基、例えば、炭酸カリウムと反応させ、続いて求電子試薬ＲＹ（式中、Ｒは前記定義のとおりであり、Ｙは脱離基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドまたはアルキルスルホネートもしくはアリールスルホネートである）と反応させることを含む。非制限例として、塩基は無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは有機塩基、例えば、トリエチルアミンである。例えば、式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のハロゲン化（置換）アルキルまたはハロゲン化（置換）アルケニルまたはハロゲン化（置換）アルキニルとの、炭酸カリウムの存在下での反応により、対応する式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒは（置換）アルキルまたは（置換）アルケニルまたは（置換）アルキニルである）を得；式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアルコキシメチルクロリドとの炭酸カリウムの存在下での反応により、対応する式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒはアルコキシメチルである）を得；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアルコキシカルボニルアルキルクロリドとの炭酸カリウムの存在下での反応により、対応する式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、Ｒはアルコキシカルボニルアルキルである）を得；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアシルクロリドとの塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、塩化メチレン中での反応により、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、Ｒはアロイルである）を得（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ、Ｊ．Ｂ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７３、９５、３４１２−３４１３（参照により本明細書に組み込まれる）の方法に従う）；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のクロロギ酸アルキルとの反応により、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、Ｒはアルコキシカルボニルである）を得（ＤＥ  ２，１１８，１９０（参照により本明細書に組み込まれる）の方法に従う）；式１ａ、１ｂ、および１ｃの化合物（式中、ＲはＨである）のアリールイソシアネートまたはアリールイソチオシアネートとの、水性水酸化ナトリウムおよびアセトンまたはトリエチルアミンのいずれかの存在下、トルエン中での反応により、対応する式１ａ、式１ｂおよび式１ｃの化合物（式中、ＲはＮ−アリールカルバモイルまたはＮ−アリールチオカルバモイルである）の化合物を得る（Ｈｏｗｂｅｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０、３３、２３９３−２４０７（参照により本明細書に組み込まれる）の方法に従う）。
【０２１９】
式２ａおよび式２ｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は前記と同じである）の化合物の好ましい合成法は、一般に、図６の反応スキーム６において示される式９ａのＲ５置換アリールケトン誘導体から始まる。
【０２２０】
従って、非制限例として、式９ａのケトン誘導体の式２０のＮ，Ｎ−ジメチル−（１，１−ジアルコキシ）アルキルアミン化合物との反応により、式２１ａのエノン誘導体を得、これを式１０のヒドラジン誘導体（式中、Ｒ７は水素である）と反応させる。ヒドラジン誘導体の性質および反応条件に応じて、この反応シーケンスにより、式２ａのピラゾール誘導体および／または式２ｂの異性体ピラゾールを得る。
【０２２１】
式１０のヒドラジン（式中、Ｒ６はアルキルであり、Ｒ７は（置換）シクロアルキルまたは（置換）ヘテロシクリルである）の好ましい調製法は、図７の反応スキーム７に示されるように、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートから出発する。従って、非制限例として、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート２２を脂環式ケトンまたは複素環式ケトンと縮合させ、縮合生成物のＣ＝Ｎ二重結合を酢酸／水中、ナトリウムシアノボロヒドリドで還元して（Ｒａｎａｔｕｎｇｅ、Ｒ．Ｒ．；Ａｕｇｕｓｔｙｎｉａｋ、Ｍ．；Ｂａｎｄａｒａｇｅ、Ｕ．Ｋ．；Ｅａｒｌ、Ｒ．Ａ．；Ｅｌｌｉｓ、Ｊ．Ｌ．；Ｇａｒｖｅｙ、Ｄ．Ｓ．；Ｊａｎｅｒｏ、Ｄ．Ｒ．；Ｌｅｔｔｓ、Ｌ．Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｏ；Ａ．Ｍ．；Ｍｕｒｔｙ、Ｍ．Ｇ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｓ．Ｋ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｊ．Ｄ．；Ｓｈｕｍｗａｙ、Ｍ．Ｊ．；Ｔａｍ、Ｓ．Ｗ．；Ｔｒｏｃｈａ、Ａ．Ｍ．；およびＹｏｕｎｇ、Ｄ．Ｖ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、２１８０−２１９３の方法に従う）、式２４の化合物（式中、Ｒ７は（置換）シクロアルキルまたは（置換）ヘテロシクリルである）を得る。化合物２４を、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を有する窒素に関して、好適な求電子試薬で、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、マイクロ波加熱（式２５の化合物を得るために必要ならば）での処理により選択的にアルキル化する。式２５の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂を行いやすい条件に付して、式１０のヒドラゾンまたはその塩を得る。従って、非制限例として、式２５の化合物を６Ｎ塩酸で、テトラヒドロフラン中処理して、蒸発化後、式１０の化合物の塩酸塩（式中、Ｒ７は（置換）シクロアルキルまたは（置換）ヘテロシクリルである）を得る。
【０２２２】
式１ａの１，３−ジアリールピラゾリン（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ５、Ｒ６は一緒になって、結合−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ７は基：
【０２２３】
【化２８】
2010508238.tif 000194
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）である）の好ましい調製法を図８の反応スキーム８に示す。従って、非制限例として、式２３のエノン誘導体は、Ｓｈｅｎ、Ｗ．；Ｃｏｂｕｒｎ、Ｃ．Ａ．；Ｂｏｒｎｍａｎｎ、Ｗ．ＧおよびＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、Ｓ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６１１−６１７の方法に従って２段階で調製され、これにより、式２２の２−ニトロベンズアルデヒドは、ビニルマグネシウムブロミドが付加され、結果として得られるアリルアルコールを、ジョーンズ試薬を用いて酸化する。このようにして得られた式２３のエノンを式２４のフェニルヒドラジン（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は前記の通りである）と、Ｍａｎｎｉｃｈ、Ｃ．およびＬａｍｍｅｒｉｎｇ、Ｄ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９２２、５５、３５１０の方法の修正法を用いて反応させて、式２５の１，３−ジアリールピラゾリンを得る。式２６のアリールアミンを得るためのニトロ基の還元は、エタノール中塩化スズ（ＩＩ）を用いるか（Ｃａｍａｃｈｏ、Ｅ．；Ｌｅｏｎ、Ｊ．；Ｅｎｔｒｅｎａ、Ａ．；Ｖｅｌａｓｃｏ、Ｇ．；Ｃａｒｒｉｏｎ、Ｍ．Ｄ．；Ｅｓｃａｍｅｓ、Ｇ．；Ｖｉｖｏ、Ａ．；Ａｃｕｎａ−Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏ、Ｄ．；ＧａＩＩｏ、Ｍ．Ａ．およびＥｓｐｉｎｏｓａ、Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５６４１により報告されている方法を使用）、または塩酸の存在下、酢酸中での接触水和により優先的に達成される。式２６の芳香族アミンをジクロロメタン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、式２７の１，３−ジアリールピラゾリンを得；これらは式１ａ（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、結合−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、Ｒ７は置換アリールである）の化合物である。
【０２２４】
式２ａの１，３−ジアリールピラゾール（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素またはハロから独立して選択され、Ｒ１３、Ｒ１４＝Ｈ、Ｒ６は基：
【０２２５】
【化２９】
2010508238.tif 000195
（式中、Ｒ８〜Ｒ１２は以下のものから独立して選択される：水素、シアノ、ハロおよび以下の必要に応じて置換されている部分：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ）である）の好ましい調製法は、式２７の化合物の好適な酸化剤での酸化を含む。従って、非制限例として、式２７の化合物の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンとのジクロロメタン中での反応により、式２ａの１，３−ジアリールピラゾールを得る。
【０２２６】
式１ａのヒドラゾン（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は同じ５員または６員炭素環の一部を形成し、Ｒ６およびＲ７は前記の通りである）の好ましい調製法を図９の反応スキーム９に示す。従って、非制限例として、８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、式２９の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である）を、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、式２８の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はクロロであり、ｎ＝２）から、Ｎｇｕｙｅｎ、Ｐ．；Ｃｏｒｐｕｚ、Ｅ．；Ｈｅｉｄｅｌｂａｕｇｈ、Ｔ．Ｍ．；Ｃｈｏｗ、Ｋ．およびＧａｒｓｔ、Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１０１９５−１０１９８の手順に従って３段階で調製し、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミド、式３０の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はクロロであり、ｎ＝２）を得る。式３０のケトンのヒドラジン１０との反応により、式１ａのヒドラゾン（式中、Ｒ４およびＲ５は同じ５員または６員炭素環の一部を形成する）を得る。
【０２２７】
処置される動物
本発明は、寄生生物または他の害虫により引き起こされるか、あるいは寄生生物または他の害虫の結果としての侵入、疾患および／または関連する障害の予防および／または治療において使用される化合物および／または組成物を提供し、前記寄生生物または他の害虫は、かかる化合物および／または組成物により殺されるかまたは阻害（例えば、成長抑制）される。動物は、好ましくは脊椎動物であり、さらに好ましくは、哺乳動物、鳥類または魚類である。化合物または組成物は、動物対象に直接および／またはこの動物が居住する局所的環境（例えば、寝具、囲いなど）に適用することにより間接的に投与することができる。適切な動物対象としては、野生、家畜（例えば、肉、乳、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および／または羊毛を得るために飼育）、荷役用動物、研究動物、ペット、ならびに動物園、野生動物生息地および／または見せ物用、またはそこにおいて飼育されるものが挙げられる。
【０２２８】
具体的な実施形態において、動物対象は哺乳動物（類人猿、例えば、ヒトを包含する）である。他の哺乳動物対象としては、霊長類（例えば、サル）、ウシ属（例えば、畜牛または乳牛）、ブタ属（例えば、家畜のブタまたはブタ）、ヒツジ属（例えば、ヤギまたはヒツジ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、イエネコ）、ラクダ、シカ、アンテロープ、ウサギ、および齧歯類（例えば、モルモット、リス、ラット、マウス、アレチネズミ、およびハムスター）が挙げられる。鳥類としては、ガンカモ科（ハクチョウ、アヒルおよびガチョウ）、ハト科（例えば、コバトおよびハト）、キジ科（例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ）、Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ（例えば、家禽）、オウム科（例えば、インコ、コンゴウインコ、およびオウム）、狩猟鳥、および走鳥類（例えば、ダチョウ）が挙げられる。
【０２２９】
本発明の化合物により処置または保護される鳥類は、商業的または非商業的いずれかの鳥類の飼育と関連する。これらは、例えば、ガンカモ科、例えば、ハクチョウ、ガチョウ、およびアヒル、ハト科、例えば、コバトおよびハト、例えばドバト、キジ科、例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ、Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ、例えば、家禽、オウム科、例えば、インコ、コンゴウインコ、およびオウム、例えば、特にペットまたはコレクター市場用に飼育されたものを包含する。
【０２３０】
本発明に関して、「魚類」なる用語は、限定されないが、魚類の条鰭綱（Ｔｅｌｅｏｓｔｉ）群、即ち、真骨魚を包含すると理解すべきである。サケ目（サケ科を包含する）およびスズキ目（サンフィッシュ科を包含する）はどちらも条鰭綱群に含まれる。潜在的な魚類受容者の例としては、サケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ  ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）、およびブルーアイプレコ（Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ種）が特に挙げられる。
【０２３１】
有袋類（例えば、カンガルー）、は虫類（例えば、養殖カメ）および本発明の化合物が、寄生生物感染または侵入の処置または予防に安全で有効である他の経済的に重要な家畜をはじめとする他の動物も、本発明の化合物から恩恵を受けることが想定される。
【０２３２】
処置される作物
本発明の化合物は、植物を攻撃する農業病害虫に対して活性であることも想定される。特に、植物は、経済的または農業および関連する他の試みなどの他の重要性を有する作物を包含する。本発明の化合物により制御されることが想定される農業病害虫としては、例えば、害虫が挙げられる。害虫としては、貯蔵された穀類を攻撃し得るもの、例えば、コクヌストモドキ種、チャイロコメノゴミムシダマシ種が挙げられる。他の農業病害虫としては、ハダニ（ナミハダニ種）、アブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ種）、移動性直翅目、例えば、バッタ、および植物組織上で生活する未成熟期の昆虫、例えば、ヨトウムシ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ａｒｍｙ  ｗｏｒｍ）およびインゲンテントウ幼虫が挙げられる。
【０２３３】
農業上で重要なさらなる害虫としては、例えば、マダラメイガ（Ａｃｒｏｂａｓｉｓ  ｖａｃｃｉｎｉｉ）、タマナヤガ種、フユシャク（Ａｌｓｏｐｈｉｌａ  ｐｏｍｅｔａｒｉａ）、ハマキ（Ａｒｃｈｉｐｓ）種、Ａｒｇｙｒｏｔａｅｎｉａ  ｃｉｔｒａｎａ、Ａ  ｖｅｌｕｔｉｎａｎａ、キンウワバ（Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）、バチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、ツマキリヨトウ（Ｃａｌｌｏｐｉｓｔｒｉａ  ｆｌｏｒｉｄｅｎｓｉｓ）、ハマキガ（Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ  ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ、Ｃ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｃ  ｐｉｎｕｓ、Ｃ  ｒｏｓａｃｅａｎａ）、アシブトヒメハマキ（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｌｅｂｉａ  ｏｍｂｒｏｄｅｌｔａ）、コドリンガ（Ｃｙｄｉａ（Ｌａｓｐｅｙｒｅｓｉａ）ｐｏｍｏｎｅｌｌａ、Ｃ  ｃａｒｙａｎａ）、シタキドクガ（Ｄａｓｙｃｈｉｒａ  ｐｉｎｉｃｏｌａ）、ホクベイチャイロシャイホコ（Ｄａｔａｎａ  ｍｉｎｉｓｔｒａ）、Ｄｅｓｍｉａ  ｆｕｎｅｒａｌｉｓ、サトウキビメイガ（Ｄｉａｔｒｅａ  ｓａｃｃｈａｒａｌｉｓ）、ホソミスジノメイガ（Ｄｉｃｈｏｃｒｏｃｉｓ  ｐｕｎｃｔｉｆｅｒａｌｉｓ）、マダラメイガ（Ｄｉｏｒｙｃｔｒｉａ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）、エダシャク（Ｅｃｔｒｏｐｉｓ  ｅｘｃｕｒｓａｒｉａ）、Ｅｍａｔｕｒｇａ  ａｍｉｔａｒｉａ、エダシャク（Ｅｎｎｏｍｏｓ  ｓｕｂｓｉｇｎａｒｉａ）、メイガ（Ｅｏｒｅｕｍａ  ｌｏｆｔｉｎｉ）、リンゴウスチャイロハマキ（Ｅｐｉｐｈｙａｓ  ｐｏｓｔｖｉｔｔａｎａ）、ドクガ（Ｅｕｐｒｏｃｔｉｓ  ｃｈｒｙｓｏｒｒｈｏｅａ）、ヒメハマキ（Ｇｒａｐｈｏｌｉｔａ  ｐａｃｋａｒｄｉ）、ハイマダラメイガ（Ｈｅｌｌｕｌａ  ｒｏｇａｔａｌｉｓ）、マダラメイガ（Ｈｏｍｏｅｏｓｏｍａ  ｖａｇｅｌｌａ）、アメリカシロヒトリ（Ｈｙｐｈａｎｔｒｉａ  ｃｕｎｅａ）、ラムブディナ・フィセラリア（Ｌａｍｂｄｉｎａ  ｆｉｓｃｅｌｌａｒｉａ）、Ｌｉｐｈｏｐｈａｎｅ  ａｎｔｅｎｎａｔａ、ヒメハマキ（Ｌｏｂｅｓｉａ  ｂｏｔｒａｎａ）、Ｌｏｐｈｏｃａｍｐａ  ｍａｃｕｌａｔａ、マイマイ（Ｌｙｍａｎｔｒｉａ  ｄｉｓｐａｒ）、オビカレハ（Ｍａｌａｃｏｓｏｍａ）種、スズメガ（Ｍａｎｄｕｃａ）種、Ｍｅｇａｌｏｐｙｇｅ  ｏｐｅｒｃｕｌａｒｉｓ、Ｍｎｅｓａｍｐｅｌａ  ｐｒｉｖａｔａ、ドクガ（Ｏｒｇｙｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｓｕｇａｔａ、Ｏ  ｖｅｔｕｓｔａ、Ｏｓｔｒｉｎｉａ  ｎｕｂｉｌａｌｉｓ）、Ｐｌａｔｙｎｏｔａ  ｆｌａｖｅｄａｎａ、Ｐ  ｓｔｕｌｔａｎａ、アオヨトウ（Ｐｓｅｕｄａｌｅｔｉａ  ｕｎｉｐｕｎｃｔａ）、クロネハイイロヒメハマキ（Ｒｈｏｐｏｂｏｔａ  ｎａｅｖａｎａ）、シンクイムシ（Ｒｈｙａｃｉｏｎｉａ）種、ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｅｒｉｄａｎｉａ、Ｓ  ｅｘｉｇｕａ、Ｓ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ、Ｓ  ｏｒｎｉｔｈｏｇａｌｌｉ）、Ｔｈａｕｍａｔｏｐｏｅａ  ｐｉｔｙｏｃａｍｐａ、Ｔｈｒｉｄｏｐｔｅｒｙｘ  ｅｐｈｅｍｅｒａｅｆｏｒｍｉｓ、Ｔｈｙｒｉｎｚｅｉｎａ  ａｒｎｏｂｉａなど、枚挙にいとまがない。
【０２３４】
作物に関連する害虫を殺すか、除去するかまたは侵入を予防するために本発明の化合物および方法で処理できる作物としては、例えば、アルファルファ、ブルーベリー、ブラシカ（ｂｒａｓｓｉｃａｓ）、ブロッコリー、ブッシュベリー、キャベツ、ケーンベリー、クローバー、アブラナ、綿、キュウリ、クランベリー、スグリ、ビートの根および上部、ブドウ、グレープフルーツ、グーズベリー、マグサ、ハックルベリー、キウイフルーツ、葉菜および果菜、マメ科植物、マカダミアナッツ、ミント、観賞植物、コショウ、ジャガイモ、ラズベリー、灌木、大豆、サトウキビ、スターフルーツ、ヒマワリ、スカッシュ、テーブルビート、チューリップ、クルミ、様々な穀草、例えばトウモロコシ（ｃｏｒｎまたはｍａｉｚｅ）、小麦、ライ麦、米、オート麦、大麦、スペルト小麦、雑穀などが挙げられる。木も本発明の化合物および方法により処置されることが想定される。木としては、野生または栽培された森林において見られるもの、例えば、落葉樹、マツなどが挙げられる。木は、材木または紙の原料として栽培されるもの、木陰または装飾用（例えば、カエデまたはマツ）、および／または果実または殻果作物を得るために栽培されるもの、例えば、仁果類（リンゴ、ナシなど）、核果（サクランボ、プラム、モモ、ネクタリンおよびその交配種）、柑橘類果実（グレープフルーツ、オレンジ、タンジェリン、レモン、ライムなど）を産する木、アボカド、ピーカン、ドングリ、クリ、ヤシ（ココナツ、イチジク）、パンノキなど枚挙にいとまがない。
【０２３５】
感染しやすい寄生生物
本発明の化合物は、外部寄生生物（節足動物、ダニなど）および内部寄生生物（蠕虫、例えば、線虫、吸虫、条虫、鈎頭虫など）、例えば、農作物および貯蔵された穀類を餌食する害虫（ハダニ、アブラムシ、イモムシ、移動性直翅目、例えば、バッタ）に対して活性なものを包含するので、本発明の化合物は内部外部殺寄生生物剤として広く記載されている。原生寄生生物（鞭毛虫、肉食虫亜門、繊毛虫門、および胞子虫類など）も本発明の化合物により処置されることが想定される。本発明の化合物は、家庭害虫、特に節足動物害虫、例えば、クモ、ダニ、および昆虫、例えば、ハエ、カ、アリ、シロアリ、セイヨウシミ、ゴキブリ、イガ、および家庭に影響を及ぼす無数の甲虫および甲虫の幼虫に対しても活性である。
【０２３６】
１．蠕虫
蠕虫病として一般に記載されている疾患または疾患群は、蠕虫として知られる寄生虫での動物宿主の感染による。蠕虫病は、家畜、例えば、ブタ、ヒツジ、ウマ、畜牛、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽に関して広く流行し、重大な経済的問題である。蠕虫のうち、線虫として記載されている寄生虫群は、様々な種の動物において、蔓延し、時には重篤感染症を引き起こす。本発明の化合物により処置されることが想定される線虫としては、限定されないが以下の属が挙げられる：
Ａｃａｎｔｈｏｃｈｅｉｌｏｎｅｍａ、Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、鉤虫属、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ａｓｃａｒｉｄｉａ、回虫、ブルギア属、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ、肝毛頭虫、Ｃｈａｂｅｒｔｉａ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍｅ、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ、Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ、Ｄｉｐｌｙｄｉｕｍ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ、ドラクンクルス属、蟯虫、Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ，Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ、Ｌａｇｏｃｈｉｌａｓｃａｒｉｓ、ロア糸状虫属、Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ、Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ、Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｏｘｙｕｒｉｓ、Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ、Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ、Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ、Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｓｅｔａｒｉａ、Ｓｐｉｒｏｃｅｒｃａ、Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ、Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ、ストロンギロイデス属、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｔｈｅｌａｚｉａ、Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、旋毛虫属、Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、鞭虫属、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ、およびブケレリア属。
【０２３７】
前述のもののうち、前述の動物に感染する線虫の最も一般的な属は、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ、Ｎｅｍａｏｄｉｒｕｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ、回虫、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ、Ｃｈａｂｅｒｔｉａ、鞭虫属、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ、肝毛頭虫、Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、Ａｓｃａｒｉｄｉａ、ｏｘｙｕｒｉｓ、鉤虫属、Ｕｎｉｃｉｎａｒｉａ、ＴｏｘａｓｃａｒｉｓおよびＰａｒａｓｃａｒｉｓである。これらのうちのあるもの、例えば、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ、ＣｏｏｐｅｒｉａおよびＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍは主に腸管を攻撃し、一方、他のもの、例えば、ＨａｅｍｏｎｃｈｕｓおよびＯｓｔｅｒｔａｇｉａは胃においてより一般的であり、他のもの、例えば、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓは肺において見出される。さらに他の寄生生物は他の組織、例えば、心臓および血管、皮下およびリンパ組織などに位置する。下記の表１Ａは、経済的（医学的および獣医学的）に重要な多数のこれらを科および属で記載する。
【０２３８】
表１Ａ
【０２３９】
【表１Ａ】
2010508238.tif 000196
人間の胃腸管の最も一般的な寄生生物属は、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、鉤虫属（Ｎｅｃａｔｏｒ）、回虫、ストロンギロイデス属、旋毛虫属、肝毛頭虫、鞭虫属、および蟯虫である。血液または他の組織および胃腸管外の器官で見出される他の医学的に重要な寄生生物属は、糸状虫、例えば、ブケレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属およびロア糸状虫属、ドラクンクルス属および回虫属ストロンギロイデス属および旋毛虫属の腸外段階である。
【０２４０】
多くの他の蠕虫属および種が当該分野において公知であり、本発明の化合物により処置されることが想定される。これらはＴＥＸＴＢＯＯＫ  ＯＦ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＰＡＲＡＳＩＴＯＬＯＧＹ、第１巻、ＨＥＬＭＩＮＴＨＳ、Ｅ．Ｊ．Ｌ．Ｓｏｕｌｓｂｙ著、Ｐｕｂｌ．ＦＡ  Ｄａｖｉｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；ＨＥＬＭＩＮＴＨＳ、ＡＲＴＨＲＯＰＯＤＳ  ＡＮＤ  ＰＲＯＴＯＺＯＡ（ＭＯＮＮＩＧ’Ｓ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＨＥＬＭＩＮＴＨＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＥＮＴＯＭＯＬＯＧＹ、第６巻）Ｅ．Ｊ．Ｌ．Ｓｏｕｌｓｂｙ著、Ｐｕｂｌ．Ｔｈｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（両方の内容は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０２４１】
蠕虫病として知られる寄生性感染症は、貧血、栄養失調、虚弱、減量、腸管壁および他の組織および器官の重い損傷につながり、治療せずに放置すると、感染した宿主に死をもたらす場合もある。本明細書において記載される化合物は、これらの寄生生物に対して予想外に高い活性を有し、イヌにおけるディロフィラリア、および齧歯類におけるＮａｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ、蟯虫、Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓに対しても活性である。本発明の化合物は、土壌線虫および植物寄生生物、例えば、Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ種の制御のための抗線虫剤としても有用である。
【０２４２】
２．節足動物
本発明の化合物は、動物の多くの外部寄生生物、例えば、哺乳動物および鳥類の節足外部寄生生物に対して有効であることも想定される。節足動物は以下の表１Ｂに記載されるものを包含する。
【０２４３】
表１Ｂ
【０２４４】
【表１Ｂ】
2010508238.tif 000197
従って、害虫は、例えば、刺咬昆虫、例えば、ハエおよびカ、ダニ、マダニ、シラミ、ノミ、半翅類の昆虫、寄生性蛆虫などを包含する。
【０２４５】
刺咬昆虫としては、例えば、移動性双翅幼虫、例えば、畜牛におけるＨｙｐｏｄｅｒｍａ種、ウマにおけるＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ、および齧歯類におけるＣｕｔｅｒｅｂｒａ種、ならびにあらゆる種類の刺咬ハエおよびカを包含する。例えば、吸血する成体ハエは、例えば、ノサシバエまたはＨａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ、ウマハエまたはアブ種、サシバエまたはＳｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ、クロバエまたはＳｉｍｕｌｉｕｍ種、メクラアブまたはＣｈｒｙｓｏｐｓ種、シラミバエまたはＭｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ、ツェツェバエまたはｌｏｓｓｉｎａ種を包含する。寄生性ハエ蛆虫は、例えば、ウマバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓおよびＣｕｔｅｒｅｂｒａ種］、クロバエまたはＰｈａｅｎｉｃｉａ種、ラセンウジバエまたはＣｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ、ウシバエまたはＨｙｐｏｄｅｒｍａ種、およびフリースワームを包含する。カは、例えば、Ｃｕｌｅｘ種、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ種、およびＡｅｄｅｓ種を包含する。
【０２４６】
ダニは、Ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｔａ種、例えば、中気門亜目、例えば、ニワトリダニ、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ；ヒセンまたはスクラブダニ、例えば、Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ種、例えば、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ；疥癬ダニ、例えば、Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ種、例えばＣｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｂｏｖｉｓおよびＰｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ；ｃｈｉｇｇｅｒｓ、例えば、Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ種、例えば、北アメリカツツガムシ、Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉを包含する。
【０２４７】
マダニは、例えば、軟体マダニ、例えば、Ａｒｇａｓｉｄａｅ種、例えば、Ａｒｇａｓ種およびＯｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ種；硬体マダニ、例えば、Ｉｘｏｄｉｄａｅ種、例えば、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ、およびＢｏｏｐｈｉｌｕｓ種を包含する。
【０２４８】
シラミは、例えば、吸汁シラミ、例えば、Ｍｅｎｏｐｏｎ種およびＢｏｖｉｃｏｌａ種；ハジラミ類、例えば、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ種、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ種およびＳｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ種を包含する。
【０２４９】
ノミは、例えば、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ種、例えば、イヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）およびネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）；Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ種、例えば、東洋ラットノミ（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｃｈｅｏｐｉｓ）；およびＰｕｌｅｘ種、例えば、ヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）を包含する。
【０２５０】
半翅類の昆虫は、例えば、Ｃｉｍｉｃｉｄａｅまたは例えば、ナンキンムシ（Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）；Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ種、例えば、オオサシガメ（サシガメとも呼ばれる）；例えば、Ｒｈｏｄｎｉｕｓ  ｐｒｏｌｉｘｕｓおよびＴｒｉａｔｏｍａ種を包含する。
【０２５１】
一般に、ハエ、ノミ、シラミ、カ、ブヨ、ダニ、マダニおよび蠕虫は、家畜およびペット分野に多大な損失をもたらす。節足寄生生物は、ヒトに対しても不愉快であり、ヒトおよび動物における媒介病原生物であり得る。
【０２５２】
多くの他の節足害虫および外部寄生生物は当該分野において公知であり、本発明の化合物により処置されることが想定される。これらはＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＥＮＴＯＭＯＬＯＧＹ、Ｄ．Ｓ．Ｋｅｔｔｌｅ著、Ｐｕｂｌ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＴｏｒｏｎｔｏ；ＣＯＮＴＲＯＬ  ＯＦ  ＡＲＴＨＲＯＰＯＤ  ＰＥＳＴＳ  ＯＦ  ＬＩＶＥＳＴＯＣＫ：Ａ  ＲＥＶＩＥＷ  ＯＦ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ、Ｒ．Ｏ．Ｄｒｕｍｍａｎｄ、Ｊ．Ｅ．Ｇｅｏｒｇｅ、およびＳ．Ｅ．Ｋｕｎｚ著、Ｐｕｂｌ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（両方の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０２５３】
３．原生生物
本発明の化合物は、下記の表１Ｃに要約されるものをはじめとする、多くの動物の原生内部寄生生物に対しても有効であることが想定される。
【０２５４】
表１Ｃ
【０２５５】
【表１Ｃ】
2010508238.tif 000198
４．一般的な動物害虫
家畜害虫は、蠕虫、節足動物および原生生物として同定される寄生生物を包含する。さらに、また単に例示として、多くの農業節足病害虫を、これらの害虫が経済的に重要である家畜の例と合わせて、下記表１Ｄに要約する。
【０２５６】
表１Ｄ
【０２５７】
【表１Ｄ】
2010508238.tif 000199
５．作物害虫
単に例示として、多くの農作物病害虫を、これらの害虫が経済的に重要である作物例と合わせて表１Ｅに要約する。
【０２５８】
表１Ｅ
【０２５９】
【表１Ｅ−１】
2010508238.tif 000200
【０２６０】
【表１Ｅ−２】
2010508238.tif 000201
６．家庭害虫
本発明の化合物は、家庭害虫、例えば、ゴキブリ、Ｂｌａｔｅｌｌａ種、イガ、Ｔｉｎｅｏｌａ種、カツオブシムシ、Ａｔｔａｇｅｎｕｓ種、およびイエバエ、Ｍｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａに対して活性であることが想定される。特に、感染しやすい家庭害虫は、以下のような、居住および事務所スペースおよび構成要素に関連した衛生上または経済的問題を引き起こすものを包含する。
【０２６１】
アリ（オオアリ（Ｃａｍｐｏｎｏｔｕｓ種）、Ｐａｖｅｍｅｎｔアリ（Ｔｅｔｒａｍｏｒｉｕｍ  ｃａｅｓｐｉｔｕｍ）、Ｐｈａｒａｏｈアリ（Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ  ｐｈａｒａｏｎｉｓ）、盗賊アリ（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ  ｍｏｌｅｓｔａ）、黄色アリ（Ａｃａｎｔｈｏｍｙｏｐｓ種）、赤アリを包含する）；
ツツガムシ（Ｃｉｍｅｘ種）；
甲虫、例えば、カツオブシムシ（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ種）、Ｌｏｎｇｈｏｒｎｅｄ、コクヌストモドキ（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ種）、Ｄｒｕｇｓｔｏｒｅ（Ｓｔｅｇｏｂｉｕｍ  ｐａｎｉｃｅｕｍ）、Ｅｌｍ  Ｌｅａｆ，Ｌａｄｙｂｉｒｄ（Ｈａｒｍｏｎｉａ  ａｘｙｒｉｄｉｓ）；
Ｏｌｄ  Ｈｏｕｓｅ  ＢｏｒｅｒおよびＦｌａｔｈｅａｄｅｄキクイムシ、Ｂｕｐｒｅｓｔｉｄａｅ科（数例を挙げると）；
Ｂｏｘｅｌｄｅｒ  Ｂｕｇ（Ｂｏｉｓｅａ  ｔｒｉｖｉｔｔａｔａ）；
クマバチ；
ムカデ（Ｓｃｕｔｉｇｅｒａ  ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａｔａ）；
ゴキブリ（例えば数例を挙げると、アメリカゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）、ドイツゴキブリ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、チャバネゴキブリ（Ｓｕｐｅｌｌａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐａ）、東洋ゴキブリ（Ｂｌａｔｔａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ））；
ハサミムシ（Ｆｏｒｆｉｃｕｌａ種）；
コオロギ；
ハエ（Ｃｌｕｓｔｅｒハエ、Ｐｏｌｌｅｎｉａ  ｒｕｄｉｓ；ミバエ、Ｍｏｔｈハエ、Ｐｓｙｃｈｏｄａ種ブヨ、例えば、Ｆｕｎｇｕｓブヨ、Ｓｃｉａｒａ種Ｐｈｏｒｉｄｓ、Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｏｒｉｄａｅ  Ｍｉｌｌｉｐｅｄｅ（Ｌｏｏｃｅｌｅｓ  ｒｅｃｌｕｓａ）を包含する）；
ダニ、例えば、クローバー  ダニ；
カ、例えば、Ｃｕｌｅｘ種、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ種、Ａｅｄｅｓ種；
ガ、例えばイガ（Ｔｉｎｅｏｌａ種、Ｔｉｎｅａ種）；およびＩｎｄｉａｎ  Ｍｅａｌ
（Ｐｌｏｄｉａ  ｉｎｔｅｒｐｕｎｃｔｅｌｌａ）；
チャタテムシ（Ｌｉｐｏｓｃｅｌｌｉｓ種）；
セイヨウシミ（Ｌｅｐｉｓｍａ  ｓａｃｃｈａｒｉｎａ）；
Ｓｏｗｂｕｇ；
クモ、例えば、クロゴケグモ（Ｌａｃｔｒｏｄｅｃｔｕｓ種）、およびｔｈｅ  Ｏｒｂ  Ｗｅａｖｅｒ；
トビムシ、Ｃｏｌｌｅｍｂｏｌａ目
マダニ、例えば、アメリカイヌダニ、Ｌｏｎｅ  Ｓｔａｒ  ｔｉｃｋ（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｉｕｍ）；および
カリバチ、例えば、イエロージャケット（Ｄｏｌｉｃｈｏｖｅｓｐｕｌａ種およびＶｅｓｐｕｌａ種）。
【０２６２】
動物の寄生生物の侵入の処置および阻害
当業者らは、本発明の方法および化合物が、動物の組織または体液中に存在する、前述のものを包含する蠕虫および原生生物の存在に関連することが知られている疾患および障害の治療に有用であることを理解するであろう。
【０２６３】
かかる感染症または侵入に関しては、経口または直腸経路、非経口経路、例えば、反芻胃内、筋肉内、静脈内、気管内、皮下注射または他の種類の注射または注入によることから選択される経路による、本発明の化合物の全身性投与が好ましい。例えば、内部寄生生物の治療における全身性吸収のための局所投与も、ある任意の実施形態において、例えば、畜牛における寄生生物の内部侵入を処置または予防するための本発明の化合物の局所適用に好ましい。
【０２６４】
投与される本発明の化合物は、以下でより詳細に記載するように、医薬的に許容される経口もしくは非経口組成物の形態、または飼料もしくは水もしくは他の液体組成物中で必要に応じて提供される。
【０２６５】
一般に動物の体重１ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇまたはさらに具体的には、動物の体重１ｋｇあたり約０．０１から１０ｍｇの全身性投与により、本発明の化合物で良好な結果が得られ、このような合計用量は、一度にまたは分割用量で、比較的短期間で、例えば１〜５日で投与される。開示された本発明の化合物を用いて、単回投与で、体重１ｋｇあたり約０．０２５から５０ｍｇ、またはさらに具体的には、単回投与で体重１ｋｇあたり約０．０２５から約５ｍｇの投与により、動物において、かかる寄生生物の優れた制御が得られる。再感染に対抗するために必要ならば、繰り返し処置を施し、寄生生物の種類および用いられる農業技術に依存する。これらの物質を動物に投与するための技術は、当業者には公知である。投与される本発明の化合物の正確な量は、当然、選択される具体的な化合物、治療される動物、動物に感染する寄生生物、感染症の重症度などをはじめとするいくつかの因子に依存し、このような因子は実験を行わずに必要な有効量を計算する際に当業者らにより考慮される。
【０２６６】
一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、経口単位投与形態は、例えば、カプセル、ボーラスまたは錠剤、あるいは哺乳動物において駆虫薬として用いられる場合には液体ドレンチで動物に投与される。ドレンチは、通常、通常は懸濁化剤、例えば、ベントナイトおよび湿潤剤などの賦形剤を含む水中の活性剤の溶液、懸濁液、または分散液である。一般に、ドレンチは、消泡剤も含有する。例として、ドレンチ処方物は、一般に、０．０００１から約５０重量％の本発明の化合物を含む。好ましいドレンチ処方物は、約０．００１から約１０重量％の本発明の化合物を含有する。さらに好ましいドレンチ処方物は、約０．１から約５重量％の本発明の化合物を含有する。ドレンチカプセルおよびボーラスは、キャリアビヒクル、例えば、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはリン酸二カルシウムと混合された活性成分を含む。ある任意の実施形態において、例えば、大型動物においては、かかるドレンチ処方物は局所的に適用され、約０．００１μｇ／ｃｍ２から約１０００μｇ／ｃｍ２、またはさらに好ましくは、例えば、約０．０１μｇ／ｃｍ２から約１００μｇ／ｃｍ２の範囲の本発明の化合物の濃度を提供することにより、寄生生物を殺すかまたは抑制するために有効である動物上の表面濃度を提供する。
【０２６７】
他の任意の実施形態において、本発明の化合物は制御放出形態、例えば、皮下徐放性処方物、または動物に固定された制御放出装置、例えば、いわゆるフレアカラーで投与することができる。ペットにおいてノミの侵入に対して長期間保護するための殺虫剤の制御放出のためのカラーは当該分野において公知であり、米国特許第３，８５２，４１６号、第４，２２４，９０１号、第５，５５５，８４８号、および第５，１８４，５７３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２６８】
本発明の化合物を乾燥固体単位投与形態で投与することが望ましい場合、所望の量の活性化合物を含有するカプセル、ボーラスまたは錠剤が通常用いられる。これらの投与形態は、活性成分を好適な微粉砕された希釈剤、フィラー、崩壊剤および／またはバインダー、例えば、デンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム植物性ゴムなどと緊密かつ均一に混合することにより調製される。かかる単位投与形態は、例えば、治療される宿主動物の種類、感染の重症度および種類、ならびに宿主の体重などの因子に応じて、その合計重量および抗寄生虫剤の含量に関して広範囲に及ぶ。
【０２６９】
本発明の化合物が動物飼料として投与される場合、これは飼料中に緊密に分散されるか、または最上層として、もしくはペレットの形態で使用され、これはその後、完成した飼料に添加されるか、または必要に応じて別々に添加することができる。
【０２７０】
別法として、本発明の化合物は、例えば、活性成分が液体キャリアビヒクル中に分散された、反芻胃内、筋肉内、気管内、または皮下注射により、非経口的に動物に投与することができる。非経口投与に関して、活性物質は、好適には、許容されるビヒクル、好ましくは植物油種、例えばピーナッツ油、綿実油などと混合される。他の非経口ビヒクル、例えば、ソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセロールホルマール、および水性非経口処方物を用いた有機製剤も使用される。選択された本発明の化合物は、投与される非経口処方物中に溶解または懸濁され；かかる処方物は、一般に、０．００５から５重量％の活性化合物を含有する。
【０２７１】
本発明の化合物は、家禽を包含する家畜における他の寄生生物、例えば、節足寄生生物、例えば、マダニ、シラミ、ノミ、ダニおよび他の刺咬昆虫により引き起こされる疾患を予防および治療するためにも使用できる。ヒトを包含する他の動物において起こる寄生虫性疾患の治療においても有効である。最良の結果を得るために用いられる最適量は、当然、用いられる具体的な化合物、治療される動物種類、ならびに寄生性感染または侵入の種類および重さに依存する。
【０２７２】
本明細書において記載される化合物が、動物の飼料の成分として、または飲料水中に溶解または懸濁させて投与される場合、活性化合物が不活性キャリアまたは希釈剤中に緊密に分散された組成物が提供される。不活性キャリアは、抗寄生虫剤と反応しないものであり、動物に安全に投与できるものである。好ましくは、飼料投与のキャリアは、動物飼料の一成分であるか、または一成分であってよい。
【０２７３】
好適な組成物は、活性成分が比較的多量に存在し、動物に直接供給するのに適しているか、あるいは直接的または中間希釈もしくはブレンド段階のいずれかで飼料に添加するのに適した飼料プレミックスまたはサプリメントを包含する。かかる組成物に適した典型的なキャリアまたは希釈剤は、例えば、醸造者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕された牡蠣の殻、小麦ショート、糖蜜溶解物、コーン・コブ・ミール、可食豆粉飼料、大豆粉、粉砕されたライムストーンなどを包含する。活性な本発明の化合物を、例えば、研磨、攪拌、粉砕または回転などの方法により、キャリア全体にわたって緊密に分散させる。約０．０５から約５．０％、または約０．００５から約２．０重量％の活性化合物を含有する組成物が飼料プレミックスとして特に適している。動物に直接給餌される飼料サプリメントは、約０．０００２から０．３重量％の活性化合物を含有する。
【０２７４】
かかるサプリメントは、寄生虫性疾患の治療および制御に望ましい活性化合物の濃度を最終飼料に提供するための量で、動物飼料に添加される。活性化合物の所望の濃度は、前述の因子ならびに用いられる具体的な本発明の誘導体に応じて変わるが、本明細書において記載される化合物は、通常、所望の抗寄生虫効果を達成するために、飼料中、約０．０００１から０．０２％または約０．００００１から約０．００２％の間の濃度で供給される。本発明の化合物は、成長中または貯蔵中に、作物に対して損害を与える農業病害虫に対抗するのにも有用である。この化合物は、噴霧、散布、乳化などの公知技術を用いて、かかる農業病害虫から保護するために成長中または貯蔵された作物に適用される。
【０２７５】
動物の投与経路
本明細書において用いられる場合、動物の治療に関して、「投与する」または「投与」なる用語は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含有する医薬組成物を、動物における寄生生物の侵入を処置または予防する目的で、生物に送達することを意味する。
【０２７６】
好適な投与経路としては、限定されないが、経口、直腸、局所、経粘膜、筋肉内、皮下、髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻内、耳または眼球内が挙げられる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０２７７】
あるいは、化合物を全身的ではなく局所に、例えば、感染した部分に直接適用される局所的に適用される軟膏または処方物として調製することにより、あるいは感染した組織中に直接化合物を注入することにより投与することができる。いずれの場合においても、持続放出性製剤を用いることができる。
【０２７８】
従って、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物における投与は、許容される投与様式または同様の有用性を発揮する薬剤のいずれかにより行うことができる。投与経路は当業者に公知のいずれのものであってもよい。本発明の化合物は、これを必要とするものに、当該分野において認められている任意の形態、即ち、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、ソフトエラスチックおよびハードゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾルなどで、正確な用量の単回投与に適した単位または多剤形態で投与される。組成物は、従来の医薬キャリアまたは賦形剤および活性成分として本発明の化合物を含み、さらに、他の医薬、薬剤、キャリアなどを含んでもよい。
【０２７９】
水生動物種、例えば、脊椎動物魚類に関して、本発明の化合物の投与法は、前記のもの、例えば、有効な化合物を養殖魚の飼料中に注入または混合することによるなどを含む。水生動物への投与法は、有効濃度の本発明の化合物を含む水中に魚を浸漬すること、水を短時間水から出して魚に有効濃度の本発明の化合物を噴霧することなども包含する。
【０２８０】
本発明の化合物は、水生無脊椎動物、例えば、ロブスター、カニ、およびエビなどの甲殻類、例えば、カイ、カタツムリ、イカおよびタコなどの軟体動物をはじめとする他の水生生物の治療においても有用であることが想定される。治療方法は、魚類について用いられるものと同様である。
【０２８１】
動物用組成物／処方物
本発明の医薬組成物は、当該分野において周知のプロセス、例えば、様々な周知の混合、溶解、造粒、ドラジェ製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスなどにより製造できる。組成物は、医薬的に使用できる活性化合物を製剤に加工するのを促進する賦形剤および助剤を含む１以上の生理学的に許容されるキャリアと合わせて処方できる。適切な処方は、選択された投与経路に依存する。
【０２８２】
本発明の化合物、またはいずれかの化合物の生理学的に許容される塩は、これを必要とする動物にそのまま投与できるか、または前記物質が好適な賦形剤と混合された医薬組成物において投与できる。薬剤の処方および投与技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に記載されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されている処方および技術は、主にヒト患者についての使用に関するが；これらは獣医学分野の当業者によりヒト以外の患者についての使用のために容易に変更することができる。
【０２８３】
限定されないが、静脈内、筋肉内および皮下注射を包含する注射に関して、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは当業者に公知の生理的に適合性の緩衝液、ならびに他の賦形剤または当業者に公知の他の物質中で処方できる。経粘膜投与に関して、バリヤを透過するために適切な浸透剤が処方において使用される。かかる浸透剤は当該分野において一般的に公知である。
【０２８４】
経口投与に関して、化合物は、当該分野において周知の医薬的に許容されるキャリアと活性化合物を組み合わせることにより処方できる。かかるキャリアにより、本発明の化合物を、錠剤、丸薬、ロゼンジ、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ペースト、スラリー、溶液、懸濁液、患者の飲料水中で希釈するための濃縮溶液および懸濁液、患者の飼料中で希釈するためのプレミックスとしてなど、患者の経口摂取用に処方することが可能になる。経口用途の医薬製剤は、固体賦形剤を用い、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工することにより製造でき、所望により他の好適な助剤を添加した後に、錠剤またはドラジェコアが得られる。有用な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、糖、例えば、ラクトース、シュークロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプンおよび他の物質、例えば、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ＰＶＰ、寒天、またはアルギン酸を添加できる。塩、例えば、アルギン酸ナトリウムも使用できる。
【０２８５】
本明細書において記載される本発明の化合物が動物の飼料の一成分として、または飲料水中に溶解もしくは懸濁されて投与される場合、活性成分が不活性キャリアまたは希釈剤中に緊密に分散された組成物が提供される。不活性キャリアは、本発明の化合物と反応しないものであり、動物に安全に投与できるものである。好ましくは、飼料投与用キャリアは、動物飼料の一成分であるか、または一成分であり得るものである。
【０２８６】
好適な組成物は、活性成分が比較的多量で存在し、動物に直接供給するのに適しているか、あるいは直接または中間希釈もしくはブレンド段階後に飼料に添加するのに適しているかのいずれかの飼料プレミックスまたはサプリメントを包含する。かかる組成物に適した典型的なキャリアまたは希釈剤は、例えば、醸造者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕された牡蠣の殻、小麦ショート、糖蜜溶解物、コーン・コブ・ミール、可食豆粉飼料、大豆粉、粉砕されたライムストーンなどを包含する。本発明の化合物を、例えば、研磨、攪拌、粉砕または回転などの方法により、キャリア全体にわたって緊密に分散させる。約０．０５から約５．０％、または約０．００５から約２．０重量％の活性化合物を含有する組成物が飼料プレミックスとして特に適している。動物に直接給餌される飼料サプリメントは、約０．０００２から０．３重量％の活性化合物を含有する。
【０２８７】
かかるサプリメントは、寄生虫性疾患の治療および制御に望ましい活性化合物の濃度を最終飼料に提供するための量で、動物飼料に添加される。
【０２８８】
活性化合物の所望の濃度は、前述の因子ならびに用いられる具体的な本発明の誘導体に応じて変わるが、本明細書において記載される化合物は、通常、所望の抗寄生虫効果を達成するために、飼料中、約０．０００１から０．０２％または約０．００００１から約０．００２％の間の濃度で供給される。
【０２８９】
本発明化合物は、好適なコーティングを備えたドラジェコアの形態で必要に応じて投与することもできる。このために、必要に応じてアラビアゴム、タルク、ＰＶＰ、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を使用できる。活性化合物量の異なる組み合わせを識別または特徴化するために、染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに添加することができる。
【０２９０】
経口的に使用できる医薬組成物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られたソフト密封カプセルを包含する。押し込み型カプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどのバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および必要に応じて、安定剤との混合物で活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物を、好適な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁できる。安定剤もこれらの処方物中に添加できる。
【０２９１】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび好適なプロペラント、例えば限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を用いたエアゾルスプレーの形態で都合よく送達できる。加圧エアゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより制御できる。例えば吸入器中で使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有するように処方できる。
【０２９２】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入によるなど、非経口投与用に処方することもできる。注射用処方物は単位投与形態において、例えば、アンプル中または多剤容器中で提供できる。有用な組成物は、限定されないが、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンを包含し、助剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有できる。非経口投与用医薬組成物は、例えば限定されないが、活性化合物の塩などの水溶性形態の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中で調製できる。好適な親油性ビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームなどの物質が挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有できる。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を増大させて高濃度の溶液の調製を可能にする、好適な安定剤および／または薬剤を含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用前に、ピロゲンを含まない無菌水などの好適なビヒクルで再構成される粉末形態であってよい。
【０２９３】
化合物は、通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを使用して、直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸に処方することもできる。
【０２９４】
前記処方にさらに、化合物はデポー製剤として処方することもできる。かかる長期作用型処方は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内もしくは皮下注射により投与できる。本発明の化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、薬理学的に許容される油とのエマルジョン中）を用いるか、イオン交換樹脂を用いるか、または限定されないが難溶性塩などの難溶性誘導体として、この投与経路のために処方できる。
【０２９５】
比較的疎水性の医薬化合物の他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは疎水性薬剤の送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。さらに、必要ならば、有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドを使用できる。
【０２９６】
さらに、持続放出系、たとえば治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて、化合物を送達できる。様々な持続放出型材料が確立されており、当業者には周知である。持続放出型カプセルカプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から最高１００日にわたって放出することができる。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に応じて、さらなる安定化法を使用できる。
【０２９７】
本発明において有用な医薬組成物は、固体またはゲル相キャリアまたは賦形剤も含むことができる。かかるキャリアまたは賦形剤の例としては、これに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２９８】
植物／作物、施設、生息地への送達
本発明の化合物は、植物一般、特に作物において内部または外部寄生生物を殺すか、抑制するか、または阻害するため、例えば、前記の無数の植物害虫のいずれかを殺すかまたは抑制するための当該分野において公知の送達法により容易に処方できる。さらに、本発明の化合物は、所望により、内部または外部寄生生物を殺すかまたは抑制するために選択された環境部分中に適用または分布させることができる。本発明の化合物は、当該分野において公知の方法により、かかる適用に適した組成物に容易に処方される。かかる組成物は必要に応じて、１より多い本発明の化合物を含むことができ、それぞれは活性の最適範囲について選択される。ある任意の実施形態において、組成物は、有用な相補的または相乗的抗寄生生物効果を提供し得る他の薬剤、例えば、前述の当該分野において公知の他の抗寄生虫剤、殺虫剤などを含むことができる。
【０２９９】
組成物は、効率的な農業管理のために、植物栄養サプリメント、除草剤、肥料などをはじめとする他の有用な薬剤を必要に応じて含むことができることもさらに想定される。
【０３００】
かかる分配のための組成物は、前述の本発明の化合物の溶液、懸濁液および乾燥形態を包含する。かかる組成物のこの投与法は、当該分野において周知の方法により達成できる。これらは、当該分野において公知の装置を用いた、選択された部分での、噴霧、ブラッシング、浸漬、すすぎ、洗浄、散布を包含する。選択される部分は、必要に応じて、植物、例えば、作物、および／または動物を包含する。
【０３０１】
従って、この方法により処置されることが想定される環境部分としては、例えば、畑、ラン、庭園など、建物およびその環境、例えば、造園；壁、床、屋根、作、窓、および窓網戸などの構造および構造用部品を含有するか、または類似している貯蔵施設、輸送または固定貯蔵庫が挙げられる。動物の居住空間には、家畜のオリ、ニワトリ小屋、サンゴ、納屋なども含まれる。人間の住宅および他の人間の住居、企業または商業および教育施設も、前述の本発明の化合物またはその組成物で処置するか、または接触させることが想定される。
【０３０２】
適用は、当該分野において公知の噴霧装置、例えば、自動加圧エアゾル容器、圧縮空気または遠心分布を用いたより大きな装置、ならびに農薬散布機を用いて行うことができる。
【実施例】
【０３０３】
本発明の化合物の好ましい誘導体の下記の調製例は、本発明をさらに理解するのに役立つが、本発明の有効範囲を制限することを意味しない。
【０３０４】
（実施例１）
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
以下の化合物を図１により図示される反応スキームに従って調製した。
【０３０５】
ａ）発煙ＨＮＯ３（１７ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）の急速に攪拌された溶液に、−２０℃で、３−クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２．３４ミリモル）を１５分にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を−１０℃に温め、この温度で５時間攪拌し、その後、氷−水（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合し、水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、４：１で溶出）、淡緑色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（５．４５ｇ、８４％）を、淡黄色結晶として得た。
【０３０６】
ｂ）１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（４．４０ｇ、２２．０５ミリモル）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）および木炭（４００ｍｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を室温で４．５時間、１気圧の水素下で急速に攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し（残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、４：１で溶出）、淡緑色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）エタノン（３．３０ｇ、８８％）を、淡緑色結晶として得た。
【０３０７】
ｃ）１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）エタノン（４．７２ｇ、２７．８３ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（７．０ｍＬ、４１．７４ミリモル）を３０分にわたって滴下し、反応を一夜室温に温めた。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、３：７で溶出）、黄色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（６．８８ｇ、８２％）を淡黄色結晶として得た。Ｍ．ｐ．３６〜３８℃。
【０３０８】
【化３０】
2010508238.tif 000202
実施例１Ａ：Ｎ−［２−（１−フェニルヒドラゾノ）エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．３ミリモル）およびフェニルヒドラジン（０．３６４ｇ、３．３６５ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合した。反応を室温で２０時間攪拌した。固体を集め、冷エタノールでリンスし、次いで空気中で乾燥させた（０．７２８ｇ）。母液を約１／２体積まで濃縮して、生成物の第二収量を得た（０．３５３ｇ）。化合物１２の合計収率は８３％であった。Ｍ．ｐ．１５９．５〜１６０℃。
【０３０９】
【化３１】
2010508238.tif 000203
実施例１Ｂ：Ｎ−［２−（１−（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ）エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１４９）の調製
２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．６５６ｇ、３．６６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中無水酢酸カリウム（０．３６ｇ、３．６６ミリモル）とともに攪拌した。Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．３３ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液を添加し、反応を室温で３０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、若干着色した固体（１．３９０ｇ）が生成した。粗生成物をＤＣＭ／ＰＥから再結晶して、１．１０５ｇの生成物を得た。母液を、１５％ＤＣＭ／ＰＥを用いるシリカ上クロマトグラフィーに付し、さらに生成物（０．１８２ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１３７．５〜１３９℃。
【０３１０】
【化３２】
2010508238.tif 000204
１Ｂにおいてと同じ方法を使用し、反応時間を１８から２０時間に減少させて、表２に記載される以下のさらなる化合物を調製した：１、３、４、５、６、７、８、１０、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５および１５６。
【０３１１】
表２
【０３１２】
【表２】
2010508238.tif 000205
＊スペクトルは４００ＭＨｚで測定。
Ａ実施例１Ａにより記載される方法により調製；Ｂ実施例１Ｂにより記載される方法により調製。
【０３１３】
（実施例２）
Ｎ−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
以下の化合物を図１により図示される反応スキームに従って調製した。
【０３１４】
ａ）発煙ＨＮＯ３（９ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．３ｍＬ）の急速に攪拌された溶液に、−２０℃で、３−クロロプロピオフェノン（２．５０ｇ、１４．８２ミリモル）を１５分にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を−１０℃に温め、この温度で２．２５時間攪拌し、その後、氷−Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合し、水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、７：３で溶出）、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（２．９９ｇ、９４％）を、淡黄色固体として得た。
【０３１５】
ｂ）１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（２．４９ｇ、１１．６６ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に、鉄粉（３．２５ｇ、５８．２８ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（３１２ｍｇ、５．８３ミリモル）を添加し、および反応を９０℃で３０分間急速に撹拌した。熱反応混合物を濾過し（残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した）、さらにＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、７：３で溶出）、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−１−オン（１．９５ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０３１６】
ｃ）１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）プロパン−１−オン（２．１２ｇ、１１．５４ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液に０℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（２．９１ｍＬ、１７．３２ミリモル）を３０分にわたって滴下し、反応を一夜室温に温めた。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカのパッドを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、３：２で溶出）、黄色油状物を得、これをＥｔ２Ｏ／ＰＥから再結晶して、Ｎ−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（３．１２ｇ、８６％）を淡黄色結晶として得た。Ｍ．ｐ．５４〜５５℃。
【０３１７】
【化３３】
2010508238.tif 000206
実施例２Ａ：Ｎ−［２−（１−（フェニルヒドラゾノ）プロピル）−４−クロロ−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１５７）の調製
Ｎ−（２−プロピオニル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（７３５ｍｇ、２．３３ミリモル）およびフェニルヒドラジン（２７３ｍｇ、８．１６ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合した。反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、シリカプラグ（４×４ｃｍ）を通して濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（３０％）で溶出）。溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た（９２８ｍｇ、９９％）。Ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃。
【０３１８】
【化３４】
2010508238.tif 000207
実施例２Ｂ：Ｎ−［２−［１−（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ］プロピル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３）の調製
Ｎ−（２−プロピオニル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．３ミリモル）および２，３−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２７０ｍｇ、１．３ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合した。酢酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を短シリカカラム上で精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（６：４）で溶出）、化合物１３を黄色固体（２０１ｍｇ）として得た（３４．４％）。Ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃。
【０３１９】
【化３５】
2010508238.tif 000208
表３に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、同じ調製法を用いて調製した：２、１４、１５、１６、１８および１９。
【０３２０】
表３
【０３２１】
【表３】
2010508238.tif 000209
Ａ実施例２Ａに記載される方法により調製；Ｂ実施例２Ｂに記載される方法により調製。
【０３２２】
（実施例３）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ）］エチル−４−クロロ−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９）の調製
１−メチル−１−フェニルヒドラジン（０．９４６ｇ、７．７ミリモル）を、Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（２．２０ｇ、７．３ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に添加し、および反応を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を短シリカカラム（４×９ｃｍ）で精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０％−３０％）で溶出）、固体（２．８３１ｇ）を得、これをＰＥから再結晶して、化合物９を得た（２．５３３ｇ、８５．５％）。Ｍ．ｐ．７５〜７６℃。
【０３２３】
【化３６】
2010508238.tif 000210
実施例３Ａ：Ｎ−［２−［１−（（Ｎ’−エチル−Ｎ’−フェニル）アミノ）イミノ）エチル］−４−クロロ−フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物３４）の調製
１−エチル−１−フェニルヒドラジン（Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｂａｕｍ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｈ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９３、２５１３の方法により調製）（０．１００ｇ、０．７４ミリモル）およびＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６６ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（２０％）を用いるシリカカラム（３×７ｃｍ）で精製し、油状物を得、これをＰＥから結晶化して、化合物３４を黄色結晶として得た（０．２００ｇ、７２％）。Ｍ．ｐ．１１１〜１１４℃。
【０３２４】
【化３７】
2010508238.tif 000211
（実施例４）
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−［１−（フェニルヒドラゾノ）］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物３４）の調製
Ｎ−［２−［１−（フェニルヒドラゾノ）］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２）（０．２００ｇ、０．５１ミリモル）およびＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ミリモル、油中６０％、ＰＥでリンス）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で２０分間攪拌した。ヨードエタン（４００ｍｇ、２．５ミリモル）をオレンジ色反応混合物に添加した。反応を室温で一夜攪拌し、ＭｅＯＨ＊で急冷し、次いで希ＨＣｌでｐＨ７に中和した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物からの残留物を、シリカカラム（１×１２ｃｍ）を用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（２０％）で溶出）、化合物３４を黄色固体として得た（１６１ｍｇ、５４％）。
【０３２５】
（実施例５）
Ｎ−［２−［１−（（Ｎ’−メチル−Ｎ’−２−フルオロフェニル）アミノ）イミノ）エチル］−４−クロロ−フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物４９）の調製
ａ）ベンズアルデヒド（３．２６ｇ、３０．７５ミリモル）を２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、３０．７５ミリモル）および炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７５ミリモル）のエタノール（１１０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し（×２）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去して、ベンズアルデヒドＮ−（２−フルオロ）フェニルヒドラゾンを黄色固体として得（６．２２ｇ）、これを精製せずに以下の工程で使用した。
【０３２６】
ｂ）前記工程から得られた固体（６．１７ｇ、２８．８２ミリモル）を、氷浴で冷却したＮａＨ（２．３０ｇ、油中６０％、ＰＥでリンス）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を４０分間攪拌し、続いてヨードメタン（６．１４ｇ、４３．２２ミリモル）を添加した。４０分後、氷浴を取り外し、反応を室温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し（×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。短シリカカラムを用いて粗生成物を精製した。ＤＣＭ／ＰＥ（５％）で溶出して、ベンズアルデヒドＮ−メチル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ヒドラゾンを淡黄色油状物（６．１１ｇ）として得た。
【０３２７】
ｃ）工程ｂから得られた油状物（６．１１ｇ）を１２％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）と混合した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応を還流温度で４時間加熱して、遊離したベンズアルデヒドを除去した。水性溶液を真空下で濃縮乾固させた。残留物を摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−メチル−１−（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの塩酸塩を淡褐色固体として得た（４．４２ｇ、９３％）。
【０３２８】
ｄ）ナトリウム（０．５５ｇ、２３．９４ミリモル）をメタノール（２５０ｍＬ）に添加し、溶液を室温に冷却した。１−メチル−１−（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．００ｇ、２２．６５ミリモル）を添加し、反応を室温で３０分間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と混合した。Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（５．６９ｇ、１８．８７ミリモル）を添加し、反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、エーテル性溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＰＥ（１０％）を溶離剤として使用して、短シリカカラム上で粗生成物を精製した。得られた黄色固体（７．７２ｇ）をＰＥから再結晶して、７．１３５ｇの化合物４９を得た。Ｍ．ｐ．７０．６〜７１．２℃。
【０３２９】
表４に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例３、４、５および６において前述の方法を使用して調製した：２２、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３４、３７、３８、３９、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５６、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１１３、１４１、１４２、１４３、１４４および１４８。
【０３３０】
表４
【０３３１】
【表４−１】
2010508238.tif 000212
【０３３２】
【表４−２】
2010508238.tif 000213
【０３３３】
【表４−３】
2010508238.tif 000214
【０３３４】
【表４−４】
2010508238.tif 000215
【０３３５】
【表４−５】
2010508238.tif 000216
Ａ実施例３の方法により調製；Ｂ実施例３Ａの方法により調製；Ｃ実施例４の方法により調製；Ｄ実施例５の方法により調製；Ｅ工程ａ）においてエタノールを溶媒として使用するという変更をさらに、実施例５の方法により調製；Ｆ工程ｄ）において、トルエンをジエチルエーテルの代わりに使用し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応を還流させて水を除去する変更を加えて実施例５の方法で調製；Ｇ工程ａ）においてトルエンをジエチルエーテルの代わりに使用し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応を還流させて水を除去する変更を加えて実施例５の方法により調製；
（実施例６）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１）の調製
１−アミノピペリジン（０．７３５ｇ、７．３４ミリモル）をＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（２．００ｇ、６．６ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加し、反応を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、形成された黄色固体を濾過し、冷エタノールでリンスし、空気中で乾燥させて、化合物２１（２．０２０ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１２４−１２５℃。濾液を真空下で濃縮し、残留物（０．５３５ｇ）を、シリカカラム（２×１２．５ｃｍ）を用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（５０％）で溶出）、さらに生成物（０．３５８ｇ）を得た（全収率９４％）。
【０３３６】
【化３８】
2010508238.tif 000217
（実施例７）
化合物５５の調製
１−アミノヒダントイン塩酸塩（０．２１６ｇ、１．４７ミリモル）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ミリモル）をＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．４００ｇ、１．３２ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで還流温度で１０時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、シリカカラムを用いて残留物をまずＣＨ２Ｃｌ２で溶出して出発アセトフェノンを除去し、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４％）で溶出して精製し、化合物５５を得た（３０ｍｇ、６％）。Ｍ．ｐ．１６４℃（分解）。
【０３３７】
【化３９】
2010508238.tif 000218
表５に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例６および７に記載される方法により調製した：２０、２３、３６、８３、８４、１０７、１１６、１１７、１１８、１１９、１２１、１２８、１２９、１３０および１３１。
【０３３８】
表５
【０３３９】
【表５】
2010508238.tif 000219
Ａ実施例６に記載される方法により調製；Ｂ実施例７に記載される方法により調製。
【０３４０】
（実施例８）
化合物３５の調製
Ｎ−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（２．５０ｇ、７．９ミリモル）および３−アミノ−２−オキサゾリジノン（１．２２５ｇ、１１．８５ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中で混合した。水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い、還流温度で３時間、反応を加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラム上、２０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、続いて２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶媒として使用して、精製した。生成物を次にＤＣＭ／ＰＥから再結晶して、２．２０ｇの白色固体を得た。Ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃。
【０３４１】
【化４０】
2010508238.tif 000220
（実施例９）
Ｎ−［２−［１−ジメチルヒドラゾノ−１−フェニル］メチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２３）の調製
１，１−ジメチルヒドラジン（４０ｍｇ、０．６７ミリモル）およびＮ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）をＥｍｒｙｓプロセスバイアル中、メタノール（５ｍＬ）と混合し、反応をマイクロ波で、１６５℃で１０分間加熱した。溶媒を除去し、粗物質を、ラジアルシリカクロマトグラフィーを用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（６０％）で溶出）、化合物１１３を黄色固体として得た（０．１３５ｍｇ）。Ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃。
【０３４２】
【化４１】
2010508238.tif 000221
（実施例１０）
Ｎ−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）ヒドラゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物５７）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．３２６ｇ、１．０８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、４−クロロベンゾヒドラジド（０．２０８ｇ、１．１９ミリモル）を添加した。反応を室温で一夜、窒素下で攪拌した。混合物を真空下で濃縮乾固させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、シリカプラグを通して濾過して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥで溶出）、化合物５７を黄色針状晶（３１３ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．１２１．６〜１２２．５℃。
【０３４３】
【化４２】
2010508238.tif 000222
表６に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１０の方法を用いて調製した：１１、１７、５８、５９、６０、６１、６２、７９、８０、８１、８２および１３８。
【０３４４】
表６
【０３４５】
【表６】
2010508238.tif 000223
＊２００ＭＨｚで測定。
Ａ７９、８０、８１および８２の調製において反応温度を４５℃に変更した；
Ｂ１３８の調製において、反応を密封管中で行い、１００℃で加熱した。
【０３４６】
（実施例１１）
Ｎ−［２−［１−（４−フェニル）セミカルバゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９０）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２０６ｇ、０．６８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、４−フェニルセミカルバジド（０．１０３ｇ、０．６８ミリモル）を添加した。反応を室温で一夜、窒素下で攪拌した。形成された白色個体を集め、冷エタノールでよく洗浄し、次いで真空下、５０℃で乾燥して、化合物９０（２３２ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．２２５．６〜２２８．０℃。
【０３４７】
【化４３】
2010508238.tif 000224
表７に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１１の方法を用いて調製した：９１および９２。
【０３４８】
表７
【０３４９】
【表７】
2010508238.tif 000225
４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中で測定。
【０３５０】
（実施例１２）
Ｎ−［２−［１−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）エチル］−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物７８）の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２１５ｇ、０．７１４ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、カルバジン酸メチル（０．０６４ｇ、０．７１ミリモル）を添加した。反応を室温で、窒素下、５日間撹拌し、次いで４５℃で８時間加熱した。形成された白色固体を集め、冷エタノールでよく洗浄し、次いで真空下４５℃で乾燥させて、化合物７８（１６８ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．２１１．２〜２１４．３℃。
【０３５１】
【化４４】
2010508238.tif 000226
（実施例１３）
２−（３−メチル）ブチルカルバジン酸エチルの調製
ａ）０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％、１．９０ｇ、４８．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、３−（２−プロピリデン）カルバジン酸エチル（５．００ｇ、３４．６８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応を３０分間攪拌し、続いて１−ブロモ−３−メチルブタン（６．３０ｇ、４１．６２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応を室温で３時間攪拌し、次いで６０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏおよび水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。エーテル性溶液を濃縮して、４．８０ｇの粗生成物２−（３−メチルブチル）−３−（２−プロピリデン）カルバジン酸エチルを得た。
【０３５２】
ｂ）粗２−（３−メチルブチル）−３−（２−プロピリデン）カルバジン酸エチルをエタノール／水（３０ｍｌ／２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、還流で６時間加熱した。ＧＣ分析によって、加水分解されていない一部の出発物質が表示されたが、還流でさらに３時間加熱した後でさえも反応は変わらなかった。エタノールおよび水の大部分を蒸留し、反応混合物を室温に冷却した。水（５ｍＬ）および３Ｍ塩酸（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水性相を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８に調節し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、２−（３−メチル）ブチルカルバジン酸エチルを淡色油状物（１．２０ｇ）として得た。
【０３５３】
【化４５】
2010508238.tif 000227
実施例１３Ａ：化合物１５８の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６６ミリモル）および２−（３−メチル）ブチルカルバジン酸エチル（０．３５０ｇ、１．９８ミリモル）をエタノール（７ｍＬ）中に溶解させた。反応を室温で一夜攪拌し、次いで真空下で濃縮乾固させた。残留物をＥｔ２Ｏで抽出し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、化合物１５８を黄色油状物として得た（０．２５０ｇ）。
【０３５４】
【化４６】
2010508238.tif 000228
（実施例１４）
化合物１２６の調製
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６６ミリモル）および２−エチルカルバジン酸メチル（０．１５６ｇ、１．３２ミリモル）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に溶解させた。反応を室温で一夜攪拌し、次いで真空下で蒸発乾固させた。シリカ上ラジアルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して（７０％ＤＣＭ／ＰＥで溶出）、所望の生成物を黄色油状物として得た（７０ｍｇ）。精製の間にシリカ上で生成物の分解が観察された。
【０３５５】
【化４７】
2010508238.tif 000229
表８に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例１２、１３および１４の方法を用いて調製した：８５、８６、８７、８８、８９、１２５、１２７、１３９および１４０。
【０３５６】
表８
【０３５７】
【表８】
2010508238.tif 000230
Ａ実施例１２の方法により調製
Ｂカルバゼートを実施例１３に記載される方法により調製し、トリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例１４に記載される方法により調製した。
ｃ  １Ｈ  ｎ．ｍ．ｒスペクトルを２００ＭＨｚで測定した。
【０３５８】
（実施例１５）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１０９）の調製
アセトン（２ｍＬ）中ヨードメタン（５２４ｍｇ、３．７ミリモル）を、Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９）（３００ｍｇ、０．７４ミリモル）および炭酸カリウム（５１０ｍｇ、３．７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を４０℃で３時間、次いで６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水の混合物に添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０％−４０％）を溶離剤として使用して、シリカ上ラジアルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１０９を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、５５％）。Ｍ．ｐ  １００〜１０２℃。
【０３５９】
【化４８】
2010508238.tif 000231
（実施例１６）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ］−エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１５９）の調製
ＮａＨ（４４ｍｇ、油中６０％、１．０８ミリモル、ＰＥでリンス）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を氷浴で冷却した。Ｎ−［２−［１−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）ヒドラゾノ］−エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１）（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応を氷浴中で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中ヨードメタン（１５５ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加した。反応を冷却浴中１時間攪拌し、室温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥを溶離剤として使用して、シリカカラム上で精製した。このようにして得られた粗生成物をシリカ上ラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製した（２０％ＤＣＭ／ＰＥで溶出）。２つの化合物を得た：Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ］−エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物６５）（黄色結晶）（２５ｍｇ）および化合物１５９（黄色ガム状物）（４０ｍｇ）（ＰＥから再結晶して、２６ｍｇの黄色結晶を得た）。
【０３６０】
【化４９】
2010508238.tif 000232
表１０により記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１５および１６の方法を用いて調製した：２９、４０、４４、６４、１１０、１１１、１１２、１３６、および１３７。
【０３６１】
実施例１５および１６の化合物の追加のデータを下記表９に記載する。
【０３６２】
表９
【０３６３】
【表９】
2010508238.tif 000233
Ａ実施例１６に記載される方法により調製；化合物２９および４０に関して、５当量のＮａＨおよびＭｅＩが反応において存在；化合物６４において、５当量のＮａＨおよび３当量のＭｅＩを反応において使用。
Ｂ実施例１５に記載される方法により調製し、反応を６０℃で加熱した。反応時間は１１０については３０分であり、１１１については４時間であり、１１２については１時間であった。
ｃＤＭＦをアセトンの代わりに使用し、反応を１時間１２０℃に加熱する変更をさらに、実施例１５に記載される方法により調製。
【０３６４】
（実施例１７）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−エチル−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３５）の調製
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）を乾燥アセトン（１０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２５ミリモル）を添加し、続いてヨードエタン（５１０ｍｇ、３．２５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。アセトンを除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（３０％−６０％）を溶離剤として使用して、シリカ上ラジアルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１３５を黄色油状物（２３０ｍｇ）として得た。
【０３６５】
【化５０】
2010508238.tif 000234
（実施例１８）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３２）の調製
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ミリモル）、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（１９４ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮａＩ（１０ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中で混合した。反応を室温で一夜攪拌した。アセトンを除去し、残留物をＤＣＭおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、シリカ上ラジアルクロマトグラフィーを用いて精製した（（３０％−５０％）ＤＣＭ／ＰＥで溶出）。化合物１３２を黄色油状物（２１０ｍｇ）として得た。
【０３６６】
【化５１】
2010508238.tif 000235
表１０に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例１８の方法を用いて調製した：１３４、１４５および１４６。
【０３６７】
実施例１８の化合物についての追加のデータを下記表１０に記載する。
【０３６８】
表１０
【０３６９】
【表１０】
2010508238.tif 000236
（実施例１９）
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−Ｎ−プロパルギルトリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１３３）の調製
Ｎ−［２−［１−（１−ピペリジル）イミノ］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタン−スルホンアミド（化合物２１）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９０ミリモル）、塩化プロパルギル（２９０ｍｇ、３．９ミリモル）およびＮａＩ（１０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）と密封管中、窒素下で混合した。混合物を１２０℃で一夜加熱した。ＤＭＦを除去し、残留物をＥｔ２Ｏおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、シリカプラグを通して濾過することにより精製した。化合物１３３を黄色固体（１１８ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．８６〜９０℃。
【０３７０】
【化５２】
2010508238.tif 000237
（実施例２０）
Ｎ−（２−アセチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
以下の化合物を、図１および５により示される反応スキームに従って調製した。
【０３７１】
ａ）ＰＥ洗浄ＮａＨ（油中６０％、１０ｇ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中懸濁液に、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（７．５ｍＬ）およびニトロエタン（７．２ｍＬ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。反応を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸／水（１：１）（１００ｍＬ）の溶液中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、シロップ（１７．４３ｇ）を得、これをシリカプラグに通した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）で溶出）。化合物４−（１−ニトロ）エチル−３−ニトロベンゾトリフルオリドを黄色シロップ（１２．０ｇ）（ＧＣによると純度８３％）として得、以下の工程において使用した。
【０３７２】
ｂ）化合物４−（１−ニトロ）エチル−３−ニトロベンゾトリフルオリドのｔｅｒｔ−ブタノール（３５０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（油中６０％、３．０２ｇ、ＰＥでリンス）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応を室温で２０分間攪拌し、冷ＥｔＯＡｃ（３５７ｍＬ）を添加し、続いてホウ酸（１９０ｍＬの水中２．３３ｇ）およびＫＭｎＯ４（１９０ｍＬの水中６．００ｇ）の冷混合溶液を添加した。室温で３０分間攪拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液（７５ｍＬの水中１４．２５ｇ）を添加した。１０分後、Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、１５１ｍＬ）を添加し、反応を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、１１．２６ｇの粗生成物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン（７．２７ｇ）を淡黄色シロップとして得た。
【０３７３】
ｃ）水（３０ｍＬ）を化合物２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン（７．２５ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に添加し、続いてＦｅ粉（８．２３ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（８２３ｍｇ）を添加した。反応を油浴（９０℃）で４０分間加熱した。混合物を熱時濾過した。冷却した濾液をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、５．６７ｇの２−アミノ−４−トリフルオロメチルアセトフェノンを得た。
【０３７４】
ｄ）アミノ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン（６．６８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、溶液を−３０℃に冷却した。（ＣＦ３ＳＯ２）Ｏ（８．５ｍＬ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中溶液を２０分にわたって滴下した。反応を冷却しながら３時間攪拌し、次いで室温に温め、一夜攪拌した。反応溶液を水（×２）および食塩水（×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、９．４ｇの粗生成物を得、これを、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）で溶出）。Ｎ−（２−アセチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（７．８０ｇ）をベージュ色結晶として得た。
実施例２０Ａ：Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］−エチル−５−トリフルオロメチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１２０）の調製
Ｎ−（２−アセチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（４４ｍｇ、０．３６ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１０％）と１％ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して、残留物をシリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製した。化合物１２０を黄色結晶（８９ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．９１〜９３．５℃。
【０３７５】
【化５３】
2010508238.tif 000238
（実施例２１）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチル−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１１４）の調製
Ｎ−（２−アセチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミドをＴｒｅｐｋａ、Ｒ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｗ．；ＭｃＧｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｅｌ、Ａ．；Ｐａｕｌｙ、Ｄ．Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｅ．；Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｔ．；Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７４、２２、１１１１−１１１９により報告されている方法により調製した。Ｎ−（２−アセチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（１１０ｍｇ、０．９０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中混合し、反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（３：１）を溶離剤として使用して、シリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製した。化合物１１４を油状物として得た。
【０３７６】
【化５４】
2010508238.tif 000239
表１１により記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、表１１下の脚注ＡおよびＢにより表示されている変更を加えて実施例２１について記載された調製法を用いて調製した。
【０３７７】
実施例２１の化合物の追加データを下記表１１に記載する。
【０３７８】
表１１
【０３７９】
【表１１】
2010508238.tif 000240
Ａヒドラジン塩酸塩を反応において使用したので、Ｋ２ＣＯ３（１当量）を含むＭｅＯＨ中で反応を行った。
Ｂ反応をＭｅＯＨ中で行い、還流温度で一夜加熱した。
【０３８０】
（実施例２２）
Ｎ−［３−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１６３）の調製
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（Ｔｒｅｐｋａ、Ｒ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｗ．；ＭｃＧｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｅｌ、Ａ．；Ｐａｕｌｙ、Ｄ．Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｅ．；Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｔ．；Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７４、２２、１１１１−１１１９により報告されている方法により調製）（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（５５ｍｇ、０．４５ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＰＥ（２０％）＋１％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して、シリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物１６３を黄色シロップ（２６ｍｇ）として得、これを保存すると凝固した。Ｍ．ｐ．９４〜９６．５℃。
【０３８１】
表１２に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２２の方法を使用して調製した：１６１、１６２、および１６３。
【０３８２】
実施例２２の化合物についての追加データを下記表１２に記載する。
【０３８３】
表１２
【０３８４】
【表１２】
2010508238.tif 000241
（実施例２３）
Ｎ−［４−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ］エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１６６）の調製  
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−トリフルオロメチルスルホンアミド（Ｔｒｅｐｋａ、Ｒ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｋ．；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｗ．；ＭｃＧｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｅｌ、Ａ．；Ｐａｕｌｙ、Ｄ．Ｒ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ．Ｅ．；Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｔ．；Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、１９７４、２２、１１１１−１１１９により報告されている方法により調製）（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）および１−メチル−１−フェニルヒドラジン（１１０ｍｇ、０．９０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、反応を室温で２日間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＰＥ（５０％）を溶離剤として用いて、シリカ上ラジアル薄層クロマトグラフィーにより精製した。化合物１６６（１７４ｍｇ）を黄色シロップとして得、ゆっくりと凝固させた。Ｍ．ｐ．１９２．５〜１９４℃。
【０３８５】
表１３により示される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２３の方法を用いて調製した：１６４〜１６７。
【０３８６】
実施例２３の化合物の追加のデータを下記表１３に記載する。
【０３８７】
表１３
【０３８８】
【表１３】
2010508238.tif 000242
（実施例２４）
Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
図６により示される反応スキームに従って、以下の化合物を調製した。
【０３８９】
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１．５０５ｇ、５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を混合し、反応を１１５℃で撹拌しながら７時間加熱し、次いで室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥｔでリンスし、乾燥して、Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル−トリフルオロメタンスルホンアミド（６８４ｍｇ）を得た。濾液を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、さらに生成物（１３７ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１０４〜１０８℃。
【０３９０】
【化５５】
2010508238.tif 000243
実施例２４Ａ：Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１６０）およびＮ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物９３）の調製
以下の化合物を図６により示される反応スキームに従って調製した。
【０３９１】
Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５９ｍｇ）およびメチルヒドラジン（１５ｍｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）および反応を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、および残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。水性相を希ＨＣｌでｐＨ５〜６に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、６５ｍｇの固体を得、これを、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３％−５％）を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。２つの異性体生成物を得た：最初に溶出した生成物（１８ｍｇ）をクロロホルムおよびＭｅＯＨから再結晶して、化合物１６０（１２ｍｇ）を得た。Ｍ．ｐ．１９６〜１９７℃。
【０３９２】
【化５６】
2010508238.tif 000244
二番目に溶出した生成物化合物９３は固体（３０ｍｇ）として得られた。Ｍ．ｐ．１７５〜１８６℃。
【０３９３】
【化５７】
2010508238.tif 000245
表１４に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２４Ａに記載されるのと同じ方法を用いて調製した：９４および９５。
【０３９４】
実施例２４の化合物についての追加データを下記表１４に記載する。
【０３９５】
表１４
【０３９６】
【表１４】
2010508238.tif 000246
（実施例２５）
Ｎ−［２−（１−４’−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１０８）の調製
Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６８ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中で混合し、反応を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％−３％）を溶離剤として使用して、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物１０８を固体（４４ｍｇ）として得た。Ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃。
【０３９７】
【化５８】
2010508238.tif 000247
（実施例２６）
実施例２６  Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ）］エチル−４−クロロフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１８３）の調製
Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ、Ｈ．Ｊ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８９４、２７、１５２２０の方法に従って、フェニルヒドラジンをギ酸で処理することにより、２−ホルミル−１−フェニルヒドラジンを調製した。無水酢酸を用いて１００℃で処理することにより、この生成物をアセチル化し、続いてホルミル基を塩酸で選択的に開裂させて、１−アセチル−１−フェニルヒドラジンを得た（Ｂｅｈｒｅｎｄ、Ｒ；Ｒｅｉｎｓｂｅｒｇ、Ｗ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９１０、３７７、１８９．）。Ｍ．ｐ．１２４℃（ｌｉｔ．１２４℃）。
【０３９８】
【化５９】
2010508238.tif 000248
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．３５３ミリモル）、１−アセチル−１−フェニルヒドラジン（５３ｍｇ、０．３５３ミリモル）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、２２時間還流させ、次いで蒸発させた。残留物を、１０ｇのシリカのカラム（８から２０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）を通してクロマトグラフに付して、化合物１８３を淡黄色油状物（１０１ｍｇ、６６％）として得、これを静置して凝固させた。
【０３９９】
【化６０】
2010508238.tif 000249
（実施例２７）
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−（２（３Ｈ）−オキソ−ベンゾキサゾール−３−イル）イミノ）エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１８４）
２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを水性炭酸ナトリウムおよびヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸で、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｊ．；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｔ．Ｌ．；Ｈｏｒｗｅｌｌ、Ｄ．Ｃ；Ｒｅｅｓ、Ｃ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９７０、５７６の方法に従って処理することにより、３−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを調製した。
【０４００】
Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８３ｍｇ、０．６０６ミリモル）および３−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（１００ｍｇ、０．６６６ミリモル）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、水を共沸除去しながら２１時間還流させ、次いで蒸発させた。残留物を、短シリカカラムを通してクロマトグラフにかけた。残留アセトフェノントリフルアミドを１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥから１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。次に１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨで溶出して、化合物１８４を無色固体として得た（１７ｍｇ、６％）。Ｍ．ｐ．１３３〜１３８℃。
【０４０１】
【化６１】
2010508238.tif 000250
（実施例２８）
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−｛４（３Ｈ）−オキソ−キナゾリン−３−イル｝イミノ）エチルフェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１８６）
Ａｌｅｘａｎｄｒｅ、Ｆ．−Ｒ．；Ｂｅｒｅｃｉｂａｒ、Ａ．；Ｂｅｓｓｏｎ、Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３、３９１１により記載されたマイクロ波照射下で、アントラニル酸をホルムアミドで処理することにより、４（３Ｈ）−キナゾロンを調製した。Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｎ．Ｊ．；Ｒｕｙｌｅ、Ｗ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４８、１３、９０３の手順に従ってヒドラジン水和物で処理することにより、３−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾロンを調製した。
【０４０２】
３−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾロン（７５ｍｇ、０．４６５ミリモル）およびＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８２ｍｇ、０．６０３ミリモル）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４．４ｍｇ、０．０２３３ミリモル）の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中で、水を共沸除去しながら２０時間還流させた。混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をシリカの短カラムを通してクロマトグラフにかけた。残存するアセトフェノンを１：１ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥで溶出した。続いて１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１５％ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出して、化合物１８６（１５２ｍｇ、５７％）淡黄色結晶として得た。Ｍ．ｐ．１５９〜１６８℃。
【０４０３】
【化６２】
2010508238.tif 000251
表１５に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例の方法を用いて調製した：１８７、１９２および１９９。
【０４０４】
表１５
【０４０５】
【表１５】
2010508238.tif 000252
Ａ実施例２６の方法により調製；Ｂ実施例２８の方法により調製；
（実施例２９）
Ｎ−［４−クロロ−２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリミジン−２−イル）ヒドラゾノ）エチル］フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１９０）
２−クロロピリミジン（２０２ｍｇ、１．７６ミリモル）、メチルヒドラジン（１１３μＬ、２．１２ミリモル）および炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いでシリカのパッドを通して濾過した。生成物の揮発性のために、溶媒は蒸発せず、溶液を直接エタノール（５ｍＬ）中Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５５８ｍｇ、１．８５ミリモル）で３時間処理し、その間、無色沈殿が形成された。混合物を蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶して、化合物１９０（４０１ｍｇ、５６％）を無色針状晶として得た。Ｍ．ｐ．１１５．５〜１１６．５℃。
【０４０６】
【化６３】
2010508238.tif 000253
以下の１−ヘテロシクリル−１−メチルヒドラジンを、適切なヘテロアリールクロリドをメチルヒドラジンで、イソプロパノール中マイクロ波加熱（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター）下で、表示された温度および時間で処理することにより調製した：
２−クロロピリジン  １８０℃、１８ｈ
３，６−ジクロロピリダジン  １８０℃、２ｈ
２，５−ジクロロピリジン  １８０℃、１０ｈ
２−クロロイソキノリン  １８０℃、２ｈ
イソプロパノールおよび過剰のメチルヒドラジンの蒸発後、ヒドラジンを１．０当量のエタノール中Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドで、室温で２時間処理し、得られたヒドラゾンを溶媒の蒸発化、残留物のエーテル／ＰＥからの摩砕／結晶化により単離した。表１６に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例２９の方法により調製した：１９４、１９５、１９６、１９７および１９８。
実施例２９ａ：Ｎ−［４−クロロ−２−［１−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピラジン−２−イル）ヒドラゾノ）エチル］−フェニル］−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（化合物２０６）
２−クロロピラジン（２０２ｍｇ、１．７６ミリモル）、メチルヒドラジン（１３９μＬ、２．６４ミリモル）および炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ミリモル）およびイソプロパノール（３ｍＬ）の混合物を１５０℃で４時間、密封された試験管中で攪拌し、次に濾過し、蒸発させた。生成物をエタノール（５ｍＬ）中、Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（５５７ｍｇ、１．８５ミリモル）で１８時間、室温で処理し、次に６０℃でさらに１８時間処理した。反応混合物を蒸発させ、ラジアルクロマトグラフィー（勾配溶出１：９  ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物２０６（５３６ｍｇ、７５％）を淡褐色シロップとして得た。
【０４０７】
【化６４】
2010508238.tif 000254
１−クロロイソキノリンおよび２−クロロキノキサリンのイソプロパノール溶液をメチルヒドラジンで、密封された試験管中、１３０℃で４時間処理して、イソプロパノールおよび過剰のメチルヒドラジンの蒸発後に、それぞれ、対応するＮ−（１−イソキノリニル）−Ｎ−メチルヒドラジンおよびＮ−（２−キノキサリニル）−Ｎ−メチルヒドラジンを得た。これらのヒドラジンを次に１．０５当量のＥｔＯＨ中Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミドで、室温で１８時間処理し、得られたヒドラゾンを反応混合物（化合物２０９）またはラジアルクロマトグラフィー（化合物２１０）からの再結晶化によって単離した。表１６に記載する以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例２９ａの方法により調製した：２０９および２１０。
【０４０８】
表１６
【０４０９】
【表１６】
2010508238.tif 000255
（実施例３０）
Ｎ−［２−［１−（Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ’−エチル）ヒドラゾノ］］エチル−４−クロロ−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１２）の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートをシクロペンタノンと縮合させ、および得られたヒドラゾンを、Ｒａｎａｔｕｎｇｅ、Ｒ．Ｒ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、２１８０の方法に従って、酢酸／水中ナトリウムシアノボロヒドリドを用いてＮ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに還元した。
【０４１０】
ｂ）Ｎ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７４ｍｇ、１．３７ミリモル）、炭酸カリウム（３９１ｍｇ、２．８３ミリモル）およびヨードエタン（２６５ｍｇ、１．７０ミリモル）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物をＥｍｒｙｓプロセスバイアル中に密封し、マイクロ波中で１２０℃に２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルの短カラムを通してクロマトグラフにかけて（１０から２０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶出）、Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ’−エチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５３ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た。
【０４１１】
【化６５】
2010508238.tif 000256
ｃ）Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ’−エチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に６Ｎ水性ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで蒸発させて、１−シクロペンチル−１−エチルヒドラジン塩酸塩（９０ｍｇ、８３％）塩酸塩を淡黄色油状物として得た。
【０４１２】
ｄ）粗１−シクロペンチル−１−エチルヒドラジン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２９８ミリモル）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９５ミリモル）およびＮ−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２９８ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中混合物を１時間還流させた。混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルの短カラムを通してクロマトグラフィーにかけた（５から１０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。移動黄色バンドにより、化合物２１２（６０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃。
【０４１３】
【化６６】
2010508238.tif 000257
表１７に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を、実施例３０の方法により調製した：２１１、２１３−２１８。
【０４１４】
表１７
【０４１５】
【表１７】
2010508238.tif 000258
（実施例３１）
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２２９）の調製
ａ）  ビニルマグネシウムブロミドを５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドに添加し、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６１１の手順に従って、得られたアリルアルコールをジョーンズ酸化することにより、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−プロペノンを調製した。
【０４１６】
ｂ）１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−プロペノン（３１０ｍｇ、１．４７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、フェニルヒドラジン（１５８ｍｇ、１．４７ミリモル）を添加した。ほぼ直ちにオレンジ色が発色した。混合物を冷却浴から取り出し、周囲温度で２０分間攪拌し、蒸発させて、赤色のシロップを得た。粗生成物を、シリカゲルの短カラムを通したクロマトグラフィーにより精製した（１０から２０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。主なオレンジ色フラクションから３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２０３ｍｇ、４６％）が赤橙色固体として得られた。
【０４１７】
【化６７】
2010508238.tif 000259
（これおよび他のニトロアリールピラゾリンは酸化に対して溶液中で不安定であり、従ってさらに特性化しなかった）。
【０４１８】
ｃ）３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｍｇ、０．３４７ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）（２２３ｍｇ、１．１８ミリモル）のエタノール（７ｍＬ）中混合物を２．５時間還流し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによりｐＨを約７に調節した。冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、次いで水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルの短カラムをとおしてクロマトグラフにかけて（２５から５０％のＰＥ中ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出）、４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５８ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０４１９】
【化６８】
2010508238.tif 000260
別法として；３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール  ９１２１ｍｇ、０．４７０ミリモル）を温めながら酢酸（８ｍＬ）中に溶解させ、濃ＨＣｌ（３滴）を添加した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を含有するフラスコに移し、混合物を１気圧Ｈ２で２時間水和させた。混合物を、セライトのパッドをとおして濾過し、フィルターパッドを水、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで連続して洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続して洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。前述のようなクロマトグラフィーにより、前述のような４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、３９％）を得た。
【０４２０】
ｄ）４−クロロ−２−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５８ｍｇ、０．２１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中氷冷溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（９０ｍｇ、０．３２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルの短カラムを通してクロマトグラフにかけて（２５から５０％のＰＥ中ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出）、化合物２２９（６２ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．１３８−１６３℃。
【０４２１】
【化６９】
2010508238.tif 000261
表１８に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミド化合物を実施例３１の方法により調製した：２２６、２２８、２３１、２３２および２３３。
【０４２２】
表１８
【０４２３】
【表１８】
2010508238.tif 000262
（実施例３２）
化合物２３０：Ｎ−［４−クロロ−２−［１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル］−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
化合物２２９（３３ｍｇ、０．０８１７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５６ｍｇ、０．２４６ミリモル）を添加した。混合物は直ちに暗緑色になった。２時間後、混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ピラゾール２２９（２３ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．１１９−１２０℃。
【０４２４】
【化７０】
2010508238.tif 000263
（実施例３３）
Ｎ−［８−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル）ヒドラゾノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物２１９）
ａ）８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを三工程で、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから、Ｎｇｕｙｅｎ、Ｐ．；Ｃｏｒｐｕｚ、Ｅ．；Ｈｅｉｄｅｌｂａｕｇｈ、Ｔ．Ｍ．；Ｃｈｏｗ、Ｋ．およびＧａｒｓｔ、Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１０１９５−１０１９８の手順に従って調製した。
【０４２５】
ｂ）８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４００ｍｇ、２．４８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、温度を０℃より低く維持しつつ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２１μＬ、２．５０ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌し、次いで水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。合した有機抽出物を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィーにより精製して（１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥから１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミドを黄色油状物として得た（５４３ｍｇ、７５％）。
【０４２６】
【化７１】
2010508238.tif 000264
ｃ）Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．３８ミリモル）、１−メチル−１−フェニルヒドラジン（４９μＬ、０．４２ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、化合物２１９（１２０ｍｇ、７９％）を淡黄色油状物として得た。
【０４２７】
【化７２】
2010508238.tif 000265
表１９に記載される以下のトリフルオロメタンスルホンアミドを実施例３３の方法により調製した：２０５。
【０４２８】
表１９
【０４２９】
【表１９】
2010508238.tif 000266
（実施例３４）
化合物例のリスト
合計２３４の化合物を前述の実施例１〜３３の方法に従って調製した。これらを以下のように下記の表２０に要約する。
【０４３０】
表２０の略号
「Ｃ＃」は化合物番号であり；「［Ｍ＋］」は高分解能質量分析による質量の読みであり；「ＭＰ」は化合物の融点（℃）（入手可能な場合）である。便宜上、全ての化合物をＣ＝Ｎ結合の周りの１つのａｎｔｉ（Ｅ）異性体として描いた。
【０４３１】
表２０は、前記式１ａ、式１ｂおよび式１ｃに基づいて化合物１〜２３４を提供する。
【０４３２】
【表２０−１】
2010508238.tif 000267
【０４３３】
【表２０−２】
2010508238.tif 000268
【０４３４】
【表２０−３】
2010508238.tif 000269
【０４３５】
【表２０−４】
2010508238.tif 000270
【０４３６】
【表２０−５】
2010508238.tif 000271
【０４３７】
【表２０−６】
2010508238.tif 000272
【０４３８】
【表２０−７】
2010508238.tif 000273
【０４３９】
【表２０−８】
2010508238.tif 000274
【０４４０】
【表２０−９】
2010508238.tif 000275
【０４４１】
【表２０−１０】
2010508238.tif 000276
【０４４２】
【表２０−１１】
2010508238.tif 000277
【０４４３】
【表２０−１２】
2010508238.tif 000278
【０４４４】
【表２０−１３】
2010508238.tif 000279
【０４４５】
【表２０−１４】
2010508238.tif 000280
【０４４６】
【表２０−１５】
2010508238.tif 000281
【０４４７】
【表２０−１６】
2010508238.tif 000282
【０４４８】
【表２０−１７】
2010508238.tif 000283
【０４４９】
【表２０−１８】
2010508238.tif 000284
【０４５０】
【表２０−１９】
2010508238.tif 000285
【０４５１】
【表２０−２０】
2010508238.tif 000286
【０４５２】
【表２０−２１】
2010508238.tif 000287
【０４５３】
【表２０−２２】
2010508238.tif 000288
【０４５４】
【表２０−２３】
2010508238.tif 000289
【０４５５】
【表２０−２４】
2010508238.tif 000290
【０４５６】
【表２０−２５】
2010508238.tif 000291
【０４５７】
【表２０−２６】
2010508238.tif 000292
【０４５８】
【表２０−２７】
2010508238.tif 000293
【０４５９】
【表２０−２８】
2010508238.tif 000294
【０４６０】
【表２０−２９】
2010508238.tif 000295
【０４６１】
【表２０−３０】
2010508238.tif 000296
【０４６２】
【表２０−３１】
2010508238.tif 000297
【０４６３】
【表２０−３２】
2010508238.tif 000298
【０４６４】
【表２０−３３】
2010508238.tif 000299
【０４６５】
【表２０−３４】
2010508238.tif 000300
【０４６６】
【表２０−３５】
2010508238.tif 000301
【０４６７】
【表２０−３６】
2010508238.tif 000302
【０４６８】
【表２０−３７】
2010508238.tif 000303
注：前記表２０における全ての化合物は、提案された構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４６９】
（実施例３５）
以下の分析を用いて、本発明の化合物の殺寄生虫活性を決定した。試験した化合物を前記実施例１〜３３に従って調製した。
【０４７０】
ａ）捻転胃虫属幼虫分析
化合物の幼虫生育に対する影響を、Ｇｉｌｌら（１９９５、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ２５：４６３−４７０）により記載された分析で決定した。簡単に言うと、この分析において、線虫の卵を、試験化合物を含有する寒天マトリックスの表面に適用し、次にＬ３（感染期）（６日）まで生育させた。各化合物のそれぞれの希釈（最高濃度から最低濃度まで）についてのウェルを観察して、発育が存在する線虫幼虫の９９％において阻害される最低濃度に対応するウェル数を決定した（ＬＤ９９）。ウェル数は各化合物の２倍連続希釈に対応するので、力価（希釈係数）は２ｎ−１で得られる（ｎはウェル数である）。試験された最高濃度を力価で割ることにより、ＬＤ９９値を得ることができ、この値は、存在する線虫幼虫の９９％において発生を阻害するために必要な濃度を表す。固体および粘稠生液体として供給される化合物をＤＭＳＯ中に溶解させた。ＤＭＳＯ溶液中、１２の連続１／２希釈をストック溶液から調製し、そのそれぞれを次に水で１／５に希釈した。各希釈のアリコート（１０μｌ）をバイオアッセイプレートに移して、０．０２４から５０μｇ／ｍｌの最終濃度範囲を得た。
【０４７１】
ｂ）ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）成虫駆除剤分析：Ｃ．ｆｅｌｉｓ単回投与スクリーン
この実施例の目的は、サンプル化合物または処方物が、処理されたガラス表面と接触したネコノミに対して有意な殺虫活性を示すことを確認することであった。ノミの死亡率はこの分析における主要評価項目であった。ノミは、動かないか、または横向きであり、歩けないか、または直立できない場合に死んだと見なした。スクリーニング分析において、殺虫活性を示す１つの濃度の試験化合物を選択した。選択された濃度（１．２６μｇ／ｃｍ２）は、対照化合物（ペルメトリン）を用いてネコノミの９０％を殺すことがわかっている濃度（ＬＣ９０）よりも高かった。
【０４７２】
試験種はネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）であった。使用した株は、外部供給者からサナギとして入手し、成虫が出てくるまで試験条件下で実験室中に保管した。１つの濃度レベルに対して、最低４回の重複試験において１５匹のノミを使用した（約６０匹のノミ）。昆虫は、羽化後３から７日の間で成虫段階となるように選択した。
【０４７３】
試験される化合物を、固体として供給し、試験前に、下記のようにアセトン中で調製した。特に記載しない限り、サンプルを冷蔵庫（５±１℃）中で保存した。
【０４７４】
致死試験の間、温度を２５±１℃に維持した。湿度を７５±５％に維持した。１００ｍＬガラス製エルレンマイヤー（コニカル）フラスコの底部（面積＝１５９ｍｍ２）は処理表面を提供した。フラスコをＣｏａｔａｓｉｌ（商標）ガラス処理剤で前処理して、ガラス表面と結合するのを防止することにより、試験化合物のバイオアベイラビリティーを最大にした。１００ｍＬエルレンマイヤーフラスコの底部をアセトン中０．５ｍＬの試験化合物で処理し、穏やかに攪拌した。容積は、フラスコの底面を覆うのに十分であった。フラスコをノミと接触させる前に２４時間乾燥させた。
【０４７５】
ネコノミ成虫を貯蔵室中に入れ、ノミがエルレンマイヤーフラスコ中に飛び込むのを許容した。各フラスコ中に１５匹のネコノミを集めた。フラスコの上部を次にＰａｒａｆｉｌｍ（商標）で覆い、ガス交換を可能にするために小さな穴を開けた。溶媒対照として０．５ｍＬ体積のアセトンをエルレンマイヤーフラスコの底部に適用し、試験を前記と同様に進行させた。処理容器中のネコノミを試験条件下で８、２４および／または４８時間保持した。死亡率を８、２４、８および２４、または２４および４８時間で記録した。統合した８、２４、８および２４、および２４および４８時間死亡率データをパーセンテージに換算し、下記表２１に要約する。
【０４７６】
ｃ）ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）成虫駆除剤分析：Ｃ．ｆｅｌｉｓ用量応答
この実施例の目的は、ネコノミを、前述のようにして調製されたサンプル化合物または処方物で処理されたガラス表面と接触させた場合のＬＣ５０を決定することである。ノミの死亡率を以下のように定義した：ノミは、動かないか、あるいは横向きになり、歩けないかまたは直立できないならば、死んだと見なした。ＬＣ５０：５０％致死濃度−ネコノミの５０％が死ぬガラス表面処理剤の濃度。試験種はネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）であった。使用した株は、外部供給者からサナギとして入手し、成虫が現れるまで試験条件かで実験室中で保管した。各用量レベルについて、最低４回の重複試験において１５匹のノミを使用した（用量レベル当たり合計６０匹のノミ）。羽化後３から７日の間の成虫期になるように昆虫を選択した。
【０４７７】
試験される化合物を、試験直前にアセトン中に溶解させた。特に記載しない限り、化合物のサンプルを冷蔵庫（５±１℃）中で保存した。致死試験の間、温度を２５±１℃に維持した。湿度を７５±５％に維持した。１００ｍＬガラス製エルレンマイヤー（コニカル）フラスコの底部（面積＝１５９ｍｍ２）は処理表面を提供した。フラスコをＣｏａｔａｓｉｌ（商標）ガラス処理剤で前処理して、試験化合物がガラス表面と結合するのを防止することにより試験化合物のバイオアベイラビリティーを最大にした。
【０４７８】
６の用量レベル（濃度）の試験サンプル（連続希釈の形態）をパイロット実験から得、非常に低い死亡率から非常に高い死亡率をもたらす範囲を対象とした。１００ｍＬエルレンマイヤーフラスコの底部をアセトン中０．５ｍＬの試験化合物で処理し、穏やかに攪拌した。この容積は、フラスコの底面を覆うのに十分であった。フラスコをノミと接触させる前に２４時間乾燥させた。冷却することにより、ネコノミ成虫を軽く麻痺させ、次にソーティングチャンバー中に入れ、ノミを蘇生させ、エルレンマイヤーフラスコ中に飛び込ませた。１５匹のネコノミ成虫を各フラスコ中に集めた。フラスコの上部をＰａｒａｆｉｌｍ（商標）で覆い、ガス交換を可能にするために小さな穴をあけた。０．５ｍＬ体積のアセトンをエルレンマイヤーフラスコの底部に適用し、試験を前記と同様に進行させた。処理容器中のネコノミを試験条件下で２４時間保持した。処理に起因する死亡率を８および２４時間で記録した。統合した２４時間死亡率データをプロビット分析に付して、濃度応答データ（ＬＣ５０）を得た（Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ．Ｊ．、１９７１．Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ．第３版．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）。
【０４７９】
ｄ）褐色イヌマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に対する局所適用についての迅速スクリーニングプロトコル
この試験の目的は、褐色イヌマダニに対して局所適用された場合に、サンプル化合物または処方物において有意な殺ダニ活性が存在することを確認することである。マダニは、軽くさわり、１分間観察した場合に明らかな反応を示さないならば、死んだと定義した。実験化合物を殺ダニ活性について評価するために、市販の活性対照化合物を用いた事前の実験あら得られた既知の結果に基づいて単回投与レベルを選択した。ペルメトリンおよびフィプロニルの両方を対照化合物として用いた。試験した昆虫種は、褐色イヌマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）であった。オスメス混合のマダニ成虫を試験に使用した。使用した株はｖｏｎ  Ｂｅｒｋｙ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｗｏｏｄｙ  Ｐｏｉｎｔ、ＱＬＤ、ＡＵにより培養され、食物を与えられていないマダニ（オスメス混合）成虫として供給された。マダニを管理条件（温度１８℃±２℃、湿度７５±５％ＲＨ）中に維持した。
【０４８０】
特に記載しない限り、試験化合物（処方物または活性化合物）を冷蔵庫（５±１℃）中で保存した。温度を２５±１℃、湿度を周囲湿度に維持した。選択されたスクリーニング用量は、対照化合物を用いて昆虫の９０％が死ぬことがわかっている用量（ＬＤ９０）よりも高かった。マダニ成虫に活性化合物を局所適用する場合、対照化合物はフィプロニルであり、選択された用量はマダニ１匹あたり１０μｇの活性（＝１０μｇのフィプロニル／１μｌアセトン）であった。マダニのそれぞれの腹部に１μＬの単回投与量のアセトン中試験サンプルを適用し；各試験において、１０匹のマダニを溶媒のみ（アセトン）で処置した。試験は４回再現した（合計４０匹のマダニを処置した）。マダニを、適切な飼育条件下に維持された回復容器中で２４時間保持した。処置に起因する死亡率を２４時間で記録した。統合した２４時間死亡率データをパーセンテージに換算した。
【０４８１】
ｅ）褐色イヌマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に対する局所適用についての用量応答プロトコル：この試験は、褐色イヌマダニに局所適用された場合のサンプル化合物または処方物の殺虫活性のレベルを決定する。特に記載しない限り、サンプル化合物は使用前に冷凍庫（−５±１℃）中で保管した。
定義：
・死亡率：マダニが、３０秒間観察している間に、かるく触れるかまたは優しく息をかけた時に明らかな応答をしなくなった後に死亡したと定義する。
・ＬＤ５０（５０％致死量）：５０匹のイヌマダニの５０％が死亡する、局所的に投与された治療薬の用量。
・対照化合物：実験化合物を顕著な殺ダニ活性について評価するために、単回投与量が選択され、これは、市販の活性な、すなわち、対照化合物を用いて、事前の実験から得られた既知の結果に基づく。選択される対照化合物は通常使用されるものであり、褐色イヌマダニ（即ち、試験片）に対する作用と類似した作用を有するものである。
・回復容器：回復容器は、５００ｍｌの、直径１１５ｍｍ、高さ７０ｍｍで、空気交換のための１０の小さな（〜１ｍｍ）穴を有するぴったり閉まるフタを有する丸底プラスチック容器からなる。直径９０ｍｍの濾紙片を容器の底部上に置き、１ｍＬの蒸留水で湿らせた。
【０４８２】
オスメス混合の褐色イヌマダニ成虫（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）を以下のように飼育した：（ｉ）培養し、（ｉｉ）食物を与えないで、実験室に移し、（ｉｉｉ）次に管理条件（即ち、温度１８℃±２℃、湿度７５＋５％ＲＨ）下に維持した。使用したマダニは試験前には活発、即ち、活発に歩き、触るか、または軽く息を吹きかけられると反応できるものを選択した。
【０４８３】
試験の間、温度を２５±１℃に維持し、湿度は周囲湿度であった。アセトン中連続希釈の形態の７のサンプル化合物の投与レベル（濃度）をパイロット実験から得、非常に低い死亡率から非常に高い死亡率をもたらす範囲にわたる。１０匹のマダニ群を、１μＬの単回投与量のサンプル化合物で局所的に（腹部上）処置した。各試験を４回再現した。即ち、各サンプル化合物の用量レベルにつき合計４０匹のマダニを使用した。対照として、各試験について、１０匹のマダニを溶媒のみ（アセトン）で処置した。処置後、適切な飼育条件下に維持されたマダニを回復容器中に２４時間保持した。処置に起因する死亡率を２４時間で記録した。統合された２４時間死亡率データをプロビット分析に付して、濃度応答データ（ＬＣ５０）と得た［Ｆｉｎｎｅｙ、Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７１）参照］。
【０４８４】
廃棄されなかった装置は全て、ＰＹＲＯＮＥＧ（商標）洗剤の１％（最低）溶液中に一夜浸漬することに浄化した。ＰＹＲＯＮＥＧ（商標）は６０％アルカリン塩を含有する非発熱性クリーナーである。浸漬後に表面をかるくこすり、再使用前に２回すすいだ。
【０４８５】
下記の表２１に、本発明の選択された化合物についての、捻転胃虫属ＬＤ９９値（ｐｐｍで測定）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）迅速スクリーニング値（％死亡率で測定）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）ＬＣ５０値（ｐｐｍで測定）、クリイロコイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）迅速スクリーニング値（％死亡率で測定）およびクリイロコイタマダニＬＤ５０値（マイクログラム／マダニで測定）を記載する。表のデータは、示されるように、本発明の化合物が内部および外部寄生生物の両方に対して著しい抗寄生生物活性を有することを裏付ける。
【０４８６】
【表２１−１】
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【０４８７】
【表２１−２】
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【０４８８】
【表２１−３】
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【０４８９】
【表２１−４】
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【０４９０】
【表２１−５】
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【０４９１】
【表２１−６】
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【０４９２】
【表２１−７】
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【０４９３】
【表２１−８】
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【０４９４】
【表２１−９】
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【０４９５】
【表２１−１０】
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結論
実質的な数の試験された化合物は、試験生物のほとんどまたは全てを効率的に殺した。
【０４９６】
本発明を前述の具体的な実施形体に関連して説明したが、その多くの改変、修正および変更は当業者には明らかであろう。かかる改変、修正および変更は全て本発明の精神および範囲内に含まれる。
【０４９７】
本明細書において多くの引例が言及されているが、その全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０４９８】
【図１】式１ａの化合物を、式６ａの出発化合物から、工程Ａ（ニトロ化）、工程Ｂ（還元）、および図１において示されるさらなる工程により調製するための反応スキーム１を示し、図中、１ａ’は式１ａの化合物であり、式中、ＲはＨであり、「ＲＹ」は求電子試薬であり、ここでＹは下記定義の脱離基である。
【図２】式１０（式中、Ｘはハロゲンである）のヒドラジンを調製するための反応スキーム２を表す。
【図３】式１３の化合物から式６ａの化合物を調製するための反応スキーム３を表す。
【図４】式１５の化合物から式８ａの化合物を調製するための反応スキーム４を表す。
【図５】式１７の化合物から式７ａの化合物を調製するための反応スキーム５を表す。
【図６】式９ａの化合物から式２ａおよび／または２ｂの化合物を調製するための反応スキーム６を表す。
【図７】式１０（式中、Ｒ７はシクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の塩酸塩を調製するための反応スキーム７を表し、Ｃは脂環式ケトンまたは複素環式ケトンであり、Ｄはマイクロ波加熱で行われる反応を示す。
【図８】式２ａ（式中、Ｒ１３、Ｒ１４はＨである）の化合物を、化合物２７（Ｒ５およびＲ６が結合して、ピラゾリン環を形成し、Ｒ７がアリールである式１ａの化合物）の酸化により調製するための反応スキーム８を表し、図中、Ｅはジョーンズ試薬であり、Ｆは還元であり、Ｇは酸化である。
【図９】式１ａ（式中、Ｒ４およびＲ５は結合して環を形成する）の化合物を調製するための反応スキーム９を表す。
【国際調査報告】
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