(57)【要約】  本発明は、チエノピリミジン−４−オン、およびチエノピリダジン−７−オンＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト、その調製方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神病、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、ならびに疼痛関連障害の処置のために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010501553.tif 000017
[式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ＝ＣＨ−ＮまたはＣＨ−Ｎ＝Ｎを表し、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル（１以上のＦにより置換されていてもよい）またはＣ１−３アルコキシ（１以上のＦにより置換されていてもよい）を表し、
Ａは、基−Ｃ（Ｒ２）２−［（ＣＲ３）２］ｍ−を表し、ここでＲ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、ここでｍは０または１であり、
Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチオフェニルを表し、当該基は１以上のシアノ、ハロ、Ｃ１−３アルキル（ＯＨ、ＯＭｅにより、および／または１以上のＦにより置換されていてもよい）またはＣ１−３アルコキシ（１以上のＦにより、またはＯＭｅにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｄは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは１または２である）、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは０〜２を表す）を表し；
Ｅは以下の１つを表し：
【化２】
2010501553.tif 000018
ここでＲ４は、Ｈ、または１以上のＦ、ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３で置換されたＣ１−５アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、別の窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい５または６員環を形成し、
ｑは０または１であり、
Ｒ７は、１以上のＯＨにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す］
の化合物、またはその互変異性体、その光学異性体、そのラセミ体、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ−Ｎ＝Ｎを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ｙ−ＺがＮ＝ＣＨ−Ｎを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣｌまたはＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが２，６−ピリジニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが
【化３】
2010501553.tif 000019
であり、Ｒ４がＨまたはメチルを表し、ｑが１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂがフェニルまたはピリジニルを表し、およびＤが−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここでｐが０〜１である、請求項１〜５、７および８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが−Ｏ−であり、Ｅが
【化４】
2010501553.tif 000020
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙ−ＺがＮ＝ＣＨ−ＮまたはＣＨ−Ｎ＝Ｎを表し、
Ｒ１がＣｌ、Ｃ１−３アルキル（１以上のＦにより置換されていてもよい）またはメトキシ（１以上のＦにより置換されていてもよい）を表し、
ＡがＣＨ２を表し、
Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチオフェニルを表し、当該基はシアノ、またはハロ、またはヒドロキシメチルにより置換されていてもよく、
Ｄは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここでｐは０〜１であり；
Ｅは：  
【化５】
2010501553.tif 000021
であり、
ここでＲ４はＨまたはメチルを表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
１以上の以下の化合物：
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−｛２−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−クロロフェニル）−６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−｛３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ベンジル｝−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−クロロフェニル）−６−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および
２−（４−クロロフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
またはその互変異性体、その光学異性体、そのラセミ体、または医薬として許容なその塩。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
肥満と関連する状態の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
肥満の処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
肥満、精神疾患、不安神経症、不安−抑鬱症、鬱病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、および神経疾患および疼痛関連疾患の処置方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドロームの治療および２型糖尿病の予防の方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の式Ｉの化合物、肥満、精神傷害および神経障害の処置におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の背景
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、１５年以上前に魚から最初に単離された環状ペプチドである。哺乳類において、ＭＣＨ遺伝子の発現は、不確帯の腹側面および視床下部外側野に局在する（Ｂｒｅｔｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４巻、第２７１〜２８４頁（１９９３年））。脳の後者の領域は、飲食などの行動の制御、覚醒および運動活動に関連する（Ｂａｋｅｒ，Ｂ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第５巻、第１２０〜１２６頁（１９９４年）、第５巻、第３号、第１２０〜１２６頁（１９９４年））。哺乳類における生物学的活性は完全には明らかになっていないが、最近の研究により、ＭＣＨが摂食および体重増加を促進することが示されている（ＵＳ５，８４９，７０８）。よって、ＭＣＨおよびそのアゴニストは、拒食症、およびＡＩＤＳ、腎臓病、または化学療法に起因する体重減少の処置として提案されている。同様に、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満、ならびに病的過食および過剰体重により特徴づけられるその他の疾患の処置として有用である。ＭＣＨ投影は、脊髄、痛覚のプロセスにおいて重要な範囲を含む、脳全体で確認されており、このことは式Ｉの化合物のようなＭＣＨｒ１を通して作用する薬剤は疼痛の処置において有用であろうことを示している。
【０００３】
ＭＣＨの２つの受容体、ＭＣＨ受容体１（ＭＣＨｒ１；Ｓｈｉｍｏｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９９年８月１１日；第２６１巻（３）：第６２２〜６頁）およびＭＣＨ受容体２（ＭＣＨｒ２；Ｈｉｌｏｌら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００１年６月８日；第２７６巻（２３）：第２０１２５〜９頁））はヒトにおいて同定されており、一方で、齧歯類には１つのみ（ＭＣＨｒ１）が存在する（Ｔａｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００２年６月；第７９巻（６）：第７８５〜９２頁）。ＭＣＨｒ１欠損マウスにおいて、ＭＣＨに対する摂食反応の増加はなく、やせた表現系が観察され、この受容体がＭＣＨの摂食効果を媒介する原因であることが示唆されている（Ｍａｒｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００２年３月５日；第９９巻（５）：第３２４０〜５頁）。さらに、ＭＣＨｒ１受容体アンタゴニストは、ＭＣＨの摂食効果を遮断すること（Ｔａｋｅｋａｗａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２年３月８日；第４３８巻（３）：第１２９〜３５頁）、および食餌誘導性の肥満ラットにおいて体重および脂肪過多症を抑制すること（Ｂｏｒｏｗｓｋｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００２年８月；第８巻（８）：第８２５〜３０頁）が示されている。ＭＣＨｒ１の分布および配列の保存は、ヒトおよび齧歯類におけるこの受容体の役割の類似性を示唆している。したがって、ＭＣＨｒ１アンタゴニストは、肥満、ならびに過食および過体重により特徴づけられるその他の疾患の処置として提案されている。また、ＭＣＨｒ１アンタゴニストは齧歯類の試験において抗鬱作用および抗不安作用を示し、鬱病および不安神経症ならびに他の精神疾患におけるＭＣＨｒ１の役割が示唆されることが報告されている（総説、Ｈｅｒｖｉｅｕ、Ｇ．Ｊ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００６年、第１０巻（２）、第２１１−２２９頁）。
【０００４】
ＷＯ２００３／０３３４７６、ＷＯ２００４／０９２１８１およびＷＯ２００５／０４２５４１は、肥満およびその他の疾患の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとして、３−フェニル−チエノ−ピリミド−４−オン誘導体を開示する。
【０００５】
ＷＯ２００５／１０３０３９は、肥満、不安神経症、鬱病およびその他の疾患の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとして、例えば、３−（ピリジン−３−イル）−チエノピリミド−４−オン、６−（ピリド−３−イル）−チエノピリダジン−７−オンおよび６−（ピリジン−３−イル）−チエノピラン−７−オン誘導体を開示する。
【０００６】
ＷＯ２００５／０４７２９３は、肥満、不安神経症、および鬱病の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとして、３−（ピロリジン−３−イル）−チエノピリミド−４−オン誘導体を開示する。
【０００７】
クロロフェニルで置換されたチエノピリミジノン環系を含む、置換キノリン類縁体は、ＭＣＨｒ１アンタゴニストとして、Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ、Ｎ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００６年）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００６．０７．００６．に示されている。
【０００８】
ピリミジンが縮合した二環式メタロプロテイナーゼ阻害剤がＷＯ２００４／０１４９１６に開示されている。
【０００９】
チエノピリミジン−４−オン誘導体が、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーとしてＷＯ９３／０３０４０に開示されている。
【００１０】
チエノピリミジン−４−オン誘導体が、肥満の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとしてＷＯ２００６／１１８３２０に開示されている。
【００１１】
この分野の既知の化合物と比べて、より強力で、より選択的（例えば、イオンチャネルに対して）で、より化学的に安定で、より溶解性が高く、生物利用能がより高く、副作用がより少ないＭＣＨｒ１アンタゴニストについて、満たされていない需要が存在する。
【００１２】
本発明の概要
本発明の目的は、肥満および関連する疾患、精神疾患、神経疾患および疼痛の処置において有用な化合物を提供することである。この目的は、ＭＣＨｒ１アンタゴニストとして使用するための式Ｉの化合物を提供することにより達成された。
【００１３】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤が提供される。
【００１４】
本発明の更なる側面において、肥満に関連する状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００１５】
本発明のさらに別の側面において、肥満、精神疾患、不安神経症、不安−抑鬱症（ａｎｘｉｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、鬱病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態、および神経疾患および疼痛関連疾患を処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
【００１６】
本発明の更なる側面において、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドロームの治療および２型糖尿病の予防の方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
【００１７】
発明の開示
本発明は、一般式Ｉ
【００１８】
【化１】
2010501553.tif 000002
【００１９】
［式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ＝ＣＨ−ＮまたはＣＨ−Ｎ＝Ｎを表し、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル（１以上のＦにより置換されていてもよい）またはＣ１−３アルコキシ（１以上のＦにより置換されていてもよい）を表し、
Ａは、基−Ｃ（Ｒ２）２−［（ＣＲ３）２］ｍ−を表し、ここでＲ２およびＲ３は、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、およびここでｍは０または１であり、
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチオフェニルを表し、当該基は、１以上のシアノ、ハロ、Ｃ１−３アルキル（ＯＨ、ＯＭｅにより置換されていてもよく、および／または１以上のＦにより置換されていてもよい）またはＣ１−３アルコキシ（１以上のＦにより置換されていてもよく、またはＯＭｅにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｄは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは１または２である）、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは０〜２である）を表し；
Ｅ、以下の一つを表し：
【００２０】
【化２】
2010501553.tif 000003
【００２１】
ここでＲ４は、Ｈ、または１以上のＦ、ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３により置換されているＣ１−５アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい５または６員環を形成し、
ここで、ｑは０または１であり、
Ｒ７は、１以上のＯＨにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す］
の化合物、その互変異性体、その光学異性体およびそのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩に関する。
【００２２】
特定のグループを以下に示し、そこで式Ｉの化合物のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいくつかはさらに定義される。なお、当該基の定義は必要に応じて、これまでに定義されたまたはこれ以降に定義されるその他の基の定義、請求項または態様のいずれかと共に使用されうる。
【００２３】
式Ｉの化合物の１つの特定の群において、Ｘ−Ｙ−ＺはＣＨ−Ｎ＝Ｎを表す。
【００２４】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｘ−Ｙ−ＺはＮ＝ＣＨ−Ｎを表す。
【００２５】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３である。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、ＡはＣＨ２である。
【００２７】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｂはフェニルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｂはピリジニルであり、さらに別の群において、Ｂは２，６−ピリジニルである。
【００２９】
式Ｉの化合物のさらに別の群において、Ｅは
【００３０】
【化３】
2010501553.tif 000004
【００３１】
であり、Ｒ４はＨまたはメチルを表し、およびｑは１である。    
【００３２】
式Ｉの１つの群において、Ｄは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここでｐは０〜１である。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｂはフェニルまたはピリジニルを表し、およびＤは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−を表し、ここでｐは０〜１である。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｄは−Ｏ−である。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の特定の群において、Ｄは−Ｏ−であり、Ｅは
【００３６】
【化４】
2010501553.tif 000005
【００３７】
である。
【００３８】
さらに１つの特定の群において、Ｘ−Ｙ−ＺはＮ＝ＣＨ−ＮまたはＣＨ−Ｎ＝Ｎを表し、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル（１以上のＦにより置換されていてもよい）またはメトキシ（１以上のＦにより置換されていてもよい）を表し、
ＡはＣＨ２を表し、
Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチオフェニルを表し、当該基はシアノ，またはハロまたはヒドロキシメチルにより置換されていてもよい。
【００３９】
Ｅは：
【００４０】
【化５】
2010501553.tif 000006
【００４１】
を表し、ここでＲ４はＨまたはメチルである。
【００４２】
式Ｉの化合物の１つの群において、Ｒ４はＨまたはＣ１−５アルキルを表す。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の群において、Ｒ４は、Ｈ、または１以上のＦ、ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３により置換されたＣ１−５アルキルである。
【００４４】
式Ｉの化合物の別の群において、Ｅは：
【００４５】
【化６】
2010501553.tif 000007
【００４６】
［式中、Ｒ４は、Ｈ、または以上のＦ、ＯＨ、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３により置換されたＣ１−５アルキルを表し、
Ｒ７は、１以上のＯＨにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。
【００４７】
式Ｉの化合物の１つの群において、Ｅは以下の１つを表す：
【００４８】
【化７】
2010501553.tif 000008
【００４９】
用語「医薬として許容なその塩」は、医薬として許容な酸付加塩を意味する。式Ｉの化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸；シクロヘキシルスルファミン酸；リン酸；ジメチルリン酸；ｐ−トルエンスルホン酸；Ｌ−リジン；Ｌ−リジン塩酸塩；サッカリン酸；メタンスルホン酸；臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；１，２−エタンジスルホン酸；（＋／−）−カンファースルホン酸；エタンスルホン酸；硝酸；ｐ−キシレンスルホン酸；２−メシチレンスルホン酸；１，５−ナフタレンジスルホン酸；１−ナフタレンスルホン酸；２−ナフタレンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；マレイン酸；Ｄ−グルタミン酸；Ｌ−グルタミン酸；Ｄ，Ｌ−グルタミン酸；Ｌ−アルギニン；グリシン；サリチル酸；酒石酸；フマル酸；クエン酸；Ｌ−（−）−リンゴ酸；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸およびＤ−グルコン酸などの、無機酸または有機酸を伴う酸付加塩である。
【００５０】
本明細書および添付の請求項を通して、示された化学式または名称は、異性体およびエナンチオマーが存在する場合、すべてのその互変異性体、すべてのその立体および光学異性体およびそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ならびに医薬として許容なその塩を包含するものである。異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離されうる。当該エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣにより、ラセミ体の分離により単離されうる。当該ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、当該立体異性体は、ラセミ化またはエピメリ化を生じさせない条件下でのキラルな出発原料からの不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。すべての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
以下の定義は、本明細書および添付の請求項を通じて適用されるものとする。
【００５２】
言及も指示もなければ、用語「アルキル」は、直鎖、または分枝鎖のアルキル基のいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５３】
言及も指示もなければ、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは既に定義したとおりである）を意味する。
【００５４】
具体的な化合物には、以下の化合物が含まれる：
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−｛２−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−クロロフェニル）−６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、  
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−｛３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ベンジル｝−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−クロロフェニル）−６−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および
２−（４−クロロフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
およびその互変異性体、その光学異性体、そのラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩。
【００５５】
調製方法
本発明の化合物は、以下の方法のいずれかにより、以下に概説するように調製されうる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されず、当該化合物はまた、本技術分野の構造的に関連する化合物について記載されるように調製されうる。
【００５６】
Ｘ−ＹがＮ＝Ｃを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１が本明細書において既に定義したとおりである式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００３／０３３４７６に記載の方法と同様に、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミンと反応させることにより調製されうる。好ましくは、この反応は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはフェノールを溶媒として使用して８０〜１５０℃（例えば、マイクロウェーブリアクター内）で行われる。
【００５７】
【化８】
2010501553.tif 000009
【００５８】
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との鈴木カップリング反応またはスティルカップリング反応を介して調製されうる：
【００５９】
【化９】
2010501553.tif 000010
【００６０】
［式中、ＴはＢ（ＯＨ）２またはＳｎ（アルキル）３を表し、およびＸは、Ｉ、Ｂｒまたはトリフレートなどの好適な脱離基を表す］。
【００６１】
Ｘ−ＹがＣ＝Ｎを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１が本明細書で既に定義したとおりである式Ｉの化合物は、例えば、Ｂａｒａｌｄｉ、Ｐ．Ｇ．ら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１７巻（１２）、２１６５〜７３頁（１９９８年）およびＭａｒｑｕｅｔ、Ｊ−Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２９巻、４３５〜３９頁（１９７３年）に記載されている方法と同様に、式ＶＩの化合物のアリールヒドラジンＶＩＩとの、還流するＥｔＯＨ中での縮合、その後の（中間体のヒドラゾンの）ＨＯＡｃ中での加熱により調製されうる：
【００６２】
【化１０】
2010501553.tif 000011
【００６３】
あるいは、Ｘ−ＹがＣ＝Ｎを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１が本明細書で既に定義したとおりである式Ｉの化合物は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは０℃〜５０℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、強塩基、例えば、ＮａＨの存在下で、式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＸの化合物［式中、Ｙはメシレート、トシレート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの好適な脱離基を表す］によるＮ−アルキル化により調製されうる：
【００６４】
【化１１】
2010501553.tif 000012
【００６５】
式ＩＩ〜ＩＸの化合物は、購入により入手可能か、文献において知られているか、例えば、後述の実験項において記載するような、当該技術分野の当業者に知られた方法により容易に調製することができるかのいずれかである。
【００６６】
場合によっては、本発明の化合物を得るために、化合物ＩＩ〜ＩＸおよびそれらの合成前駆体中の官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒドまたはカルボン酸基）は、上記の反応の前に保護することが求められ得ることは当業者により理解されるであろう。アミノ保護基は当該技術分野の当業者に知られており、例えば、アリル、ベンジル、ｔ−ＢｏｃまたはＣｂｚ基である。芳香族アミノ基はまた、一連の反応中はニトロ基としてマスク（保護）されていてもよい。ヒドロキシ保護基は当該技術分野の当業者に知られており、例えば、ｔ−ブチルエーテル、ＴＢＤＭＳエーテルまたはＴＨＰ、ＭＥＭまたは類似のアセタール型保護基である。フェノール性ヒドロキシ基はまた、メシレートエステルとして一時的に保護されうる。アルデヒド保護基には、アセタール、例えば、ジエチルアセタールが含まれる。カルボン酸保護基は、例えば、ベンジル、ｔ−ブチル、エチルまたはメチルエステルである。
【００６７】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して反応混合物から単離されうる。立体異性体は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの慣用の技術を使用して分離されうる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣなどによりラセミ体の分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化またはエピメリ化を生じさせない条件下でのキラルな出発原料からの不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。
【００６８】
本発明の化合物を得るために、代替手段としてまたは場合によっては、より簡便な方法で、これまでの述べた個々の製法段階は異なる順番で行われてもよく、および／または個々の反応は全体の経路のおける異なる段階で行われてもよい（すなわち、化学変換は異なる中間体からこれまでに述べた特定の反応に関連する化合物へ行われてもよい）ことは当該技術分野の当業者により理解されるであろう。一般的合成方法を説明するために、以下のスキームを示す（この場合は、実施例８の標題化合物へ誘導している）。
【００６９】
【化１２】
2010501553.tif 000013
【００７０】
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射方法、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔の経路、および／または吸入により、遊離の塩基または医薬として許容な無機付加塩もしくは有機付加塩のいずれかとしての活性成分を含む医薬製剤として、医薬として許容な剤形で通常は投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は種々の薬量で投与されうる。
【００７１】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７２】
１つの側面において、経口製剤は、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を与える、当該技術分野の当業者に知られた方法により製剤されうる、錠剤またはカプセルとして特に提供される。
【００７３】
本発明の更なる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された、本発明の化合物のいずれかまたは医薬として許容なその誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００７４】
本発明の化合物はまた、肥満、精神障害、２型糖尿病、神経障害および疼痛に関連する疾患の処置において有用であるその他の治療剤と組み合わせてもよい。
【００７５】
薬理学的特性
式Ｉの化合物は、肥満；精神病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態などの精神疾患；ならびに認知症、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物は、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、たばこの使用停止、ニコチン依存症の処置、および／またはニコチン離脱症状の処置、ニコチン禁断症状の抑制および抗喫煙薬として有用である。当該化合物はまた、喫煙の停止に通常伴う体重の増加を排除しうる。当該化合物はまた、潜在的に、下痢の治療または予防のための薬剤として有用である。
【００７６】
当該化合物はまた、限定はされないが、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、鎮静剤、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなどの精神運動活性化剤を含む中毒性物質の禁断症状／再発の抑制のための薬剤として有用である。
【００７７】
従って、乱用物質の禁断症状の抑制に活性であり、乱用物質により生じる交感神経反応速度を悪化させず、および好ましい薬力学的効果を有する化合物および処置方法の提供が切望されている。
【００７８】
化合物はまた、潜在的に、限定はされないが、急性および慢性の侵害受容性炎症および神経障害性疼痛および偏頭痛を含む疼痛関連障害の処置のための薬剤として有用である。
【００７９】
別の側面において、本発明は医薬として使用される前出のクレームのいずれかに記載した式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
更なる側面において、本発明は、肥満；精神病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態などの精神疾患；ならびに認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；および限定はされないが、急性および慢性の侵害受容性炎症および神経障害性疼痛および偏頭痛を含む疼痛関連障害の治療または予防であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８１】
さらに別の側面において、本発明は、肥満；精神病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁鬱病、ＡＤＨＤ、認識力障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、および関連する状態などの精神疾患；ならびに認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；および限定はされないが、急性および慢性の侵害受容性炎症および神経障害性疼痛および偏頭痛を含む疼痛関連障害の処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記処置方法を提供する。
【００８２】
本発明の化合物は、肥満の処置に特に適している。
【００８３】
別の側面において、本発明は、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドロームの処置方法、および２型糖尿病の予防方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００８４】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の進展および進行に関連する疾患、例えば、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満などの処置において有用である別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、熱発生、脂肪分解、脂肪吸収、飽満、または腸運動に影響を与える化合物と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびその関連する合併症の処置のためのその他の治療（これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類縁体）、経口血糖降下薬（これらは食後血糖調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）およびＰＰＡＲ調節剤が含まれる）と一緒に使用してもよい。
【００８６】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、ＰＰＡＲ調節薬と一緒に投与してもよい。ＰＰＡＲ調節剤には、限定はされないが、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【００８７】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用してもよい。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本出願において言及されるコレステロール低下剤は、限定はされないが、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤を意味する。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００８８】
本発明において、用語「コレステロール低下剤」には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物、例えば、活性または不活性によらず、エステル、プロドラッグおよび代謝物などが含まれる。
【００８９】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
【００９０】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては、医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、以下の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＰＴ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製剤および組み合わせ製剤を含む）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
例えば、オルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）などの抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリンブロッカー、αアドレナリンブロッカー、βアドレナリンブロッカー、混合α／βアドレナリンブロッカー、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１受容体ブロッカー、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
例えば、リモナバントなどの、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；
別のメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨｒ１）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲαなどの核受容体の調節剤；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
または、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ
から選択される１以上の同時の、連続的なまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量の式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物への投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【００９１】
従って、本発明の更なる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における２型糖尿病およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の有効量の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【００９２】
従って、本発明の更なる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の有効量の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【００９３】
本発明の更なる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグを含むキットが提供される。
【００９５】
本発明の更なる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００９６】
本発明の更なる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組み合わせの項に記載された化合物の別の１つの分類の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００９７】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびその関連する合併症の処置において使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用が提供される
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、高脂質血症状態の処置において使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、およびこの組み合わせの項に記載された別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用が提供される
本発明の更なる側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては、医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量のこの組み合わせの項に記載された他のの化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの同時の、連続的なまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量の式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物への投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【００９８】
実験項
ここで本発明は、本発明を限定するものと解されるべきではない、以下の実施例によりより詳細に説明される。
【００９９】
略語
Ａｃ                アセチル
ＢＳＡ              ウシ胎仔アルブミン
Ｂｕ                ブチル
ｔ−Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＨＯ              チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＤＣＭ              メチレンクロリド、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ            ジエチル  アゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ          ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ            Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ              ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ                エチル
ＧＤＰ              グアノシン  ５’−ジホスフェート
ＧＰＣＲ            Ｇタンパク質共役受容体
ＧＴＰ              グアノシントリホスフェート
ｈＥＲＧ            ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（カリウムイオンチャネル）
ＨＥＰＥＳ             Ｎ−２−ヒドロキシエチル  ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ＭＳ                質量分析
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ            トリスヒドロキシメチルアミノメタン
ＴＰＰ              トリフェニルホスフィン
ｔ                  ｔｅｒｔ
ｒｔ．              室温
ｓａｔ．            飽和した
ｂｒ                ブロード
ｂｄ                ブロードダブレット
ｂｓ                ブロードシングレット
ｄ                  ダブレット
ｂｄ                ブロードダブレット
ｄｄ                ダブレットのダブレット
ｄｄｄ              ダブレットのダブルダブレット
ｄｔ                トリプレットのダブレット
ｍ                  マルチプレット
ｑ                  カルテット
ｓ                  シングレット
ｔ                  トリプレット
一般的実験手法
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉプレパックカラムを使用して行った。質量分析は、空気圧支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅにおいて測定した。
【０１００】
ＨＰＬＣ分析は、Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  ＵＶＤ  １７０Ｓ  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を備えた、Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  Ｐ５８０  ＨＰＧ、グラジエントポンプで行った。カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ、４．６×１００ｍｍ、移動相Ａ：ＣＨ３ＣＮ、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ａｑ）、流速：３ｍＬ／分、注入量：２０μＬ、検出：２５４および２７５ｎｍ。
【０１０１】
精製は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １０μｍ  Ｃ８  ２５０ｍｍ×２０ｍｍカラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １０μｍ  Ｃ８  ３００ｍｍ×５０ｍｍカラム）を備えたＵＶ検出によるＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２０００によりにより行った。
【０１０２】
連続フロー水素化は、適当な触媒（例えば、Ｒａｎｅｙ−ニッケル）の３０×４ｍｍＣａｔＣａｒｔ（プレパックされた触媒カートリッジ）を備えた、Ｈ−Ｃｕｂｅ  ＨＣ−２（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．製）を使用して行った。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、２９８Ｋで、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙｙ  ＰｌｕｓおよびＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  の装置で得た。
【０１０４】
ケミカルシフトは内部標準としての溶媒残存ピーク（ＣＤＣｌ３δＨ７．２６、δＣ７７．２；ＭｅＯＨ−ｄ４δＨ３．３１、δＣ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６δＨ２．５０；δＣ３９．５ｐｐｍ）によるｐｐｍを示す。
【０１０５】
化学名（ＩＵＰＡＣ）は、ソフトウエアＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．００を使用して命名した。
【０１０６】
購入により入手可能か文献の手法により調製される出発物質の名前／リファレンス番号（ＣＡＳ  ｎｏ）
１−メチル−ピペリジン−４−オール、１０６−５２−５；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、１２０−２９−６；３−フルオロベンゾニトリル、４０３−５４−３；５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル、９１０７６−９３−６；４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、８８５２７０−６６−６；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミン、６７２３２５−３７−０；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン、５１５１６２−１９−３；３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルアミン、８５７２８４−０８−３；３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、８７３−６２−１；２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン、５２３３４−８１−３；３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル  メタンスルホネート、８２５１７−８６−０；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、８６８６６２−１６−２；５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、４０１３３−１４−０；（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール、２７９９−２１−５；６−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル、１２２９１８−２５−６；２−クロロ−４  ピリジンカルボニトリル、３３２５２−３０−１；１−メチルピペリジン−３−オール、３５５４−７４−３；ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、１０９３８４−１９−２；（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール、２０６９１−８９−８；（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メタノール、１４６７５−４４−６；（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノール、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ−ＢＢ  ４００３７９９；（３Ｒ）−キヌクリジン−３−オール、２５３３３−４２−０；１−イソプロピルピペリジン−４−オール、５５７０−７８−５；（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メタノール、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ−ＢＢ  ４０１６７６４；（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール、３３６７４−９６−３；ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、１０９３８４−１９−２；２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、８９７６６２−０１−０；ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、１３４４４１−９３−３；［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール、３４３８１−７１−０；ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、８３４３５−５８−９。
【０１０７】
実施例
実施例１
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１０８】
【化１３】
2010501553.tif 000014
【０１０９】
ａ）３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（３．４５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（１．７６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−フルオロベンゾニトリル（２．９７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温にした。過剰の発泡のため、反応混合物を乾燥ＤＭＦで１００ｍＬに希釈した。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。生成物をトルエンに対してトルエン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１：１：０．１：０．０５）によるグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として生成物を得た。収率：４．１０ｇ（６９％）。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｂｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、２．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．３２Ｈｚ）、２．０４（ｓ、４Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１１１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１１２】
ｂ）１−（３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（３．６０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニアを５分間パージし、ラネーニッケルを加え、混合物を３ｂａｒのＨ２下で６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。収率：２．００ｇ（５５％）。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４７．１１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１１４】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、１−（３−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン（０．８０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびフェノール（７．０ｇ）を２時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の添加により生成物が析出した。オフホワイトの析出物を濾取し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄して、標題の化合物を得た。収率：０．１３８ｇ（６０％）。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、６．８１（ｂｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、Ｊ＝２．１６Ｈｚ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２．１０（ｍ、８Ｈ）。
【０１１６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９１．９２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例２
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
１−メチル−ピペリジン−４−オール（７．１７ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（４．４８ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応を３０分間攪拌した。３−フルオロ−ベンゾニトリル（８．０ｍｌ、７４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間かけて室温にして、さらに１６時間攪拌した。得られた褐色の溶液を０℃に冷却し、水を加えてクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（５００×２ｍｌ）および水（７５０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮した。ヘプタン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１のグラジエントによる１００ｇＢｉｏｔａｇｅカラムを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでは、純粋な生成物を得られなかった。油状物を０．１Ｍ  ＫＨＳＯ４（ａｑ）に溶解させ、エーテル（×４）で洗浄し、当該水層を塩基性化（２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ））し、エーテルで２回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで乾燥し、減圧下濃縮した。赤褐色油状物に４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加え、得られた析出物を濾過した。当該塩に１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加え、ＤＣＭで抽出し、フェーズセパレーターで乾燥し、減圧下濃縮し、明橙色の油状物を得た。収率：４．７３ｇ（２９％）。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ、１Ｈ、ＪＨＨ＝７．８４Ｈｚ）、７．２１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３９Ｈｚ、Ｊ＝１．０６Ｈｚ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝３．７４Ｈｚ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、５Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１７．０７（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１２０】
ｂ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１１１ｍｌ）に溶解させた（０．０５Ｍ）。ラネー−Ｎｉ３０×４ｍｍ  ＣａｔＣａｒｔ（Ｈ−Ｃｕｂｅ、５０ｂａｒ、５０℃、１ｍｌ／分）を使用して水素化を行った。減圧下の濃縮により、明橙色の油状物を得た。収率：１．１６ｇ（９５％）。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、８−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、δ２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２１．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１２２】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン（０．１０９ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．０ｇ）を１３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ／ＴＥＡに対するｎ−ヘプタンによるグラジエント溶出を用いて、生成物を部分的にフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを用いた洗浄によりさらに精製し、標題の化合物を得た。収率：０．０５２ｇ（３６％）。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０２Ｈｚ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｂｓ、１Ｈ）、２．６５（ｂｓ、２Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、５Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０１２４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．９３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例３
４−｛２−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（０．０８２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．０ｇ）を１３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）の添加により生成物を析出させた。析出物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、標題の化合物を得た。収率：０．０５８ｇ（４０％）。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．３９−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ）、４．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ）、３．２１（ｂｓ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ）、１．２１（ｂｓ、３Ｈ）、１．０８（ｂｓ、３Ｈ）。
【０１２７】
実施例４
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８９ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミン（０．１００ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．０ｇ）の混合物を１３０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。３０分後に析出物を濾取し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＴＥＡの混合物を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、生成物をオフホワイトの固体として得た。収率：０．０７９ｇ（３０％）。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０１２９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５０．９５（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例５
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１７７ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン（０．１００ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．００ｇ）を１３０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＴＥＡの混合物を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を部分的に精製し、黄色の固体を得た。当該固体をＭｅＯＨで洗浄し、生成物を得た。収率：０．１２２ｇ（４８％）。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．２１−７．３４（ｍ、４Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｂｓ、８Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０１３２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６４．９３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例６
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１６４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルアミン（０．１００ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を、ＭＷにより１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下濃縮し、生成物を得た。収率：０．１１０ｇ（４５％）。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ）、３．７０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ）、２．７５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ）、２．５３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．５１Ｈｚ）。
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８１．９２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例７
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−３Ｈ−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、酢酸塩
【０１３７】
【化１４】
2010501553.tif 000015
【０１３８】
ａ）３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、塩酸塩
３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ），およびＴＰＰ（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応混合物にＤＥＡＤ（３．９ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、４０％トルエン溶液）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を周囲温度にして、７２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、析出物を単離した。析出物をメタノール／水に溶解させ、メタノールを留去し、単離した析出物を水で数回洗浄し、標題の化合物をそのＨＣｌ塩として得た。収率：０．７ｇ（３４％）。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９９−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５−２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４３．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１４１】
ｂ）  １−（３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン
３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル×ＨＣｌ（０．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をエーテル／２Ｍ  ＮａＯＨに溶解させ、エーテルで抽出した。有機溶媒を留去し、残渣を、ＮＨ３（ＭｅＯＨ）（４０ｍｌ）に溶解させ、５０ｂａｒ、５０℃で、１ｍｌ／分でＲａ−Ｎｉフローセルを通して、水素化を行った。溶媒を留去し、標題の化合物を得た。収率：５３２ｍｇ（９９％）。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９３−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、４Ｈ）。
【０１４３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．３４、１４５．１５、１３０．５９、１２１．００、１１６．０７、１１５．６８、７０．４５、６１．８４、４６．６１、３９．１６、３７．４５、２７．１７。
【０１４４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４７（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１４５】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、酢酸塩
１−（３−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン（２６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびメチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、溶液をマイクロウェーブリアクター内で１２０℃で１０分間加熱した。水を加え、析出物をメタノール／水（１０：９０）で洗浄した。析出物を０．２％ＡｃＯＨ／水／ＡＣＮのグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。収率：２３８ｍｇ（４５％）。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．６０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、３Ｈ）。
【０１４７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．５７９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．６２、１５８．２８、１５７．７４、１５７．１６、１５１．６２、１４８．２０、１３７．４６、１３５．８６、１３１．７７、１３０．３７、１２９．６６、１２７．８８、１２３．３０、１２１．０４、１２０．６２、１１６．２０、１１５．７４、６９．６３、６０．３３、４９．５０、３７．６７、３５．１０、２６．８２、２２．８８。
【０１４８】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：４９２．１５１２（Ｍ＋１Ｈ＋）、実測値４９２．１４７８（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例８
２−（４−クロロフェニル）−６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、酢酸塩
ａ）５−（４−クロロフェニル）−３−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１１ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、不活性雰囲気下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（６３ｍｌ、０．１０２ｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下して加えた。４時間かけて温度をゆっくりと０℃に上げた。反応混合物を再度−７０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（３４ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＤＭＦの添加の完了後、温度を−１０℃に上昇させ、２時間攪拌した。反応混合物を再度−３０℃に冷却し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応を室温にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍｌ）、食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をｐ−エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、８ｇの標題化合物を得た（６５％）。Ｒｆ＝０．２（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、８：２）。これが先に進むのに十分な重度を有することを確認した。この中間体は不安定であるため、次の工程において直ちに使用しなければならない。
【０１５０】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）−３−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．６５ｍｌ、０．０１３ｍｏｌ）を数滴ずつ加えた。これに濃ＨＣｌ（１．８ｍｌ、０．０５８ｍｏｌ）を滴下して加え、８２℃で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、ｐＨ＝８となるまで１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）をゆっくり加えた。固体を濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、２．１ｇ（７１％）の標題化合物を得た。Ｒｆ＝０．５（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、８：２）。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１５２】
ｃ）２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシベンジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．１９２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌中のスラリーに、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（６０％、０．０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間攪拌した。３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル  メタンスルホネート（０．２４６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を濃縮した。のこったＤＭＦをトルエンからの濃縮により除去した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＫＯＨ（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物をＨＯＡｃで中和し、濃縮し、Ｃ８−ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃ、５→１００％ＣＨ３ＣＮのグラジエント）で精製し、０．１７５ｇ（６５％）の標題化合物を得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、７．７Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１５４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６９（Ｍ＋１Ｈ＋）、ＭＳ（ＥＳＩ−）３６７（Ｍ−１Ｈ＋）。
【０１５５】
ｄ）２−（４−クロロフェニル）−６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、酢酸塩
２−（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシベンジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オール（０．０５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（０．１０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中で０℃で撹拌した。ＤＥＡＤ（０．２ｍｌ、４０％トルエン溶液、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温とし、撹拌を一晩継続した。濃縮、およびＣ８−ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃ、３０→４０％ＣＨ３ＣＮのグラジエント）による精製により、０．０１９ｇ（１６％）の標題化合物を得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４  １：１、内部標準：ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ、１Ｈ）、３．０７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１５７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４  １：１、内部標準：ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１７７．１、１５７．９、１５７．５、１５３．２、１４１．２、１３８．８、１３６．５、１３６．３、１３４．７、１３１．６、１３０．４、１３０．１、１２８．６、１２２．１、１１９．９、１１６．８、１１５．８、６９．１、５１．１、４４．４、２８．８、２２．３。
【０１５８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６６．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例９
６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、酢酸塩
ａ）６−（３−ヒドロキシベンジル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌中のスラリーに、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（６０％、０．１００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間攪拌した。３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル  メタンスルホネート（０．４７３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。追加のＮａＯＨ（０．５ｇ）を加え、混合物を一晩８０℃に加熱した。追加のＮａＯＨ（０．５ｇ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物をＨＯＡｃで中和し、濃縮し、Ｃ８−ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃ、５→１００％ＣＨ３ＣＮのグラジエント）で精製し、０．３５５ｇ（５２％）の標題化合物を得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、７．７Ｈｚ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１６１】
ｂ）  ６−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、酢酸塩
６−（３−ヒドロキシベンジル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．２０３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オール（０．０７４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（０．１７２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中で０℃で撹拌した。ＤＥＡＤ（０．３ｍｌ、４０％トルエン溶液、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温とし、撹拌を一晩継続した。濃縮、およびＣ８−ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃ、３０→４０％ＣＨ３ＣＮのグラジエント）による精製により、０．０２２ｇ（８％）の標題化合物を得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．７Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．００（ｂｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ、１Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５００（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例１０
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−フルオロベンゾニトリル（０．３８５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．２７８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（３ｍｌ）に溶解させた。得られた混合物を、１８０℃、５時間のマイクロウェーブ加熱に付した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０ｇＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１→１：１）での精製により、０．３７５ｇ（６３％）の表題化合物を得た。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ）、６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、８．８、３．４Ｈｚ）、３．１３（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．１４−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０１６６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１４９．２、１３０．９、１２０．６、１１９．５、１１７．０、１１４．９、１１３．４、７１．４、５６．７、４６．５、３４．７。
【０１６７】
ｂ）（３Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）フェニル］ピロリジン−３−オール
無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（０．０７０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５％ロジウム／アルミナ（１５ｍｇ）にＮＨ４ＯＨ（２６％、１ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下で一晩攪拌した。追加の５％ロジウム／アルミナ（３０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下での撹拌を２日間継続した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、０．６２ｇ（６９％）の表題化合物を得た（純度〜８０％）。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、７．６Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝９−７Ｈｚ）、２．１５−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０１６９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１４９．７、１４３．４、１３０．３、１１５．８、１１１．８、１１１．７、７１．７、５７．０、４６．９、４６．７、３４．９。
【０１７０】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
フェノール（０．５ｇ）中のメチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（０．１３１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１−［３−（アミノメチル）フェニル］ピロリジン−３−オール（０．０６２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、純度〜８０％）を、１５０℃、１時間のマイクロウェーブ加熱に付した。生成物をエーテルで沈殿させ、デカントした。固体残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、０．６６ｇ（５７％）の表題化合物を得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５６−６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４０−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝９−７Ｈｚ）、２．０７−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０１７２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．６、１５６．１、１４９．８、１４９．６、１４７．８、１３７．４、１３４．３、１３１．３、１２９．４、１２７．９、１２１．８、１２１．７、１１４．１、１１０．９、１１０．７、６９．２、５５．９、４８．９、４５．４、３３．６。
【０１７３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３８．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例１１
６−（４−クロロフェニル）−３−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
１−メチルピペリジン−４−オール（１．８９ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（３．００ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８４ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．３０３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ（ＣＯ３）２を１００ｍｌのトルエン中で混合した。反応混合物をアルゴン下で撹拌し、油浴中で１３０℃に４日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  ９５／５／１）によるフラッシュクロマトグラフィーに付し、１．６２ｇ（４５％）の目的物を得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、５Ｈ、その中の２．３５にシングレット）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）。
【０１７６】
ｂ）１−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メタンアミン
６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（１．６２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、上記工程から）を１５０ｍｌのアンモニア飽和ＭｅＯＨに溶解させ、ラネー−Ｎｉ  ３０×４ｍｍ  ＣａｔＣａｒｔ（Ｈ−Ｃｕｂｅ、５０ｂａｒ、５０℃、１ｍｌ／分）を使用して水素化を行った。混合物を濃縮したところ、以下の次工程直接使用するのに十分な程度の純度であった。収率：１．６２ｇ（９８％）。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、５Ｈ、その中の２．３４にシングレット）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１７８】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（１．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メタンアミン（０．９５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、上記工程ｂから）を４ｇのフェノールと混合させ、油浴中で１３０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、１５０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。不透明となった混合物を一晩放置した。ほとんど析出していなかったが、エーテルのエバポレーションを開始したところ、大量の析出物が形成し、それを濾別した。当該物質をエタノールから再結晶し、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、０．６７５ｇ（３２％）の目的化合物を得た。Ｍｐ２０２−２０３℃。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６２．７、１５７．９、１５７．０、１５１．９、１５１．６、１４９．１、１４０．１、１３５．９、１３１．７、１２９．７、１２７．９、１２３．０、１２１．１、１１５．７、１１１．２、５１．４、５０．３、４４．６、２８．７、２２．１。
【０１８１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６７／４６９（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例１２
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル
１−メチルピペリジン−３−オール（５００ｍｇ、４．３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（３１２ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分間攪拌し、続いて３−フルオロベンゾニトリル（５５７μｌ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて混合物を室温にし、さらに１６時間攪拌した。０℃に冷却し、水でクエンチした。水（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）間で反応混合物を分離した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮した。１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１／ヘプタンのグラジエントによる４０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。収率：０．６２８ｇ（５６％）。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１１（ｍ、５Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０１８４】
ｂ）１−｛３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン
３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（６２３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ、５８ｍｌ）に溶解させた。ラネー−Ｎｉ  ３０×４ｍｍ  ＣａｔＣａｒｔ（Ｈ−Ｃｕｂｅ、５０ｂａｒ、５０℃、１ｍｌ／分）を使用して水素化を行った。減圧下の濃縮により表題化合物を無色の油状物として得た。収率：６３３ｍｇ（９９％）。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．３７（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０１８６】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および１−｛３−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン（１３５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。反応をマイクロウェーブ中で１２０℃に１５分間加熱し、ＭｅＯＨを加え、得られた析出物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題の化合物を白色の固体として得た。収率：１４０ｍｇ（５４％）。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．９３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１８９】
実施例１３
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．５００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、冷却し（＜０℃）、ＮａＨ（０．２３２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、オイル中５５％）を加え、３０分間攪拌した。３−フルオロベンゾニトリル（０．４９２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温した。過剰の発泡のために、反応混合物を乾燥ＤＭＦで２０ｍＬまで希釈し、室温で一晩攪拌した。水を少しずつ添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：１０：２）／ＥｔＯＡｃの段階的グラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を油状物として得た。収率：０．４１７ｇ（４４％）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
ｂ）１−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンゾニトリル（０．４１７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（ｓａｔ）（０．０５Ｍ）に溶解させ、Ｈ−Ｃｕｂｅシステム（５０ｂａｒ、５０℃、１ｍＬ／分）を使用して、ラネーニッケルＣａｔＣａｒｔ（３０×４ｍｍ）で水素化を行った。生成物を濃縮し、減圧下乾燥し、表題の化合物を油状物として得た。収率：０．３７１ｇ（８７％）。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１６５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−メタンアミン（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブにより１２０℃で２０分間加熱し、冷却し、形成した析出物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題の化合物を白色の固体として得た。収率：０．０７５ｇ（３１％）。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．９１（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１４
６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（１．１９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加えた。反応を０℃で３０分間攪拌し、３−フルオロベンゾニトリル（３．１ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間かけて室温まで昇温し、さらに１６時間撹拌し、その後、水を添加してクエンチした。反応混合物を水（５００ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５００ｍｌ）の間で分離した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮した。５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液のグラジエントによる１００ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を白色固体として得た。収率：４．２ｇ（８１％）。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１９７】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（アミノメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１３ｂの手法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）から調製した。減圧下での濃縮により、表題の化合物を無色の油状物として得た。収率：４．２０ｇ（９８％）。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１９９】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−｛［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（５２２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（アミノメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５４４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。混合物をマイクロウェーブ中で１２０℃で３０分間加熱した。ＭｅＯＨから析出物が形成した。析出物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題の化合物を白色の固体として得た。収率：４３１ｍｇ（４８％）。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０２０１】
ｄ）６−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−｛［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレートを、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合液中で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。得られた固体をＤＣＭ中に取り、１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た。収率：２９０ｍｇ（８２％）。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５２．０６（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例１５
６−（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］イソニコチノニトリル
１−メチルピペリジン−４−オール（０．４５７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、ＮａＨ（０．１７３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、６０℃で３０分間攪拌した。混合物を放冷し、２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（０．５００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、続いて１００ｍＬの水に注ぎこみ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  ５０×２５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／０．２％ＨＯＡｃ  ５／９５〜５０／５０）により精製した。生成物を水から凍結乾燥した。収率：０．２５０ｇ（３２％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｂｓ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
ｂ）１−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝メタンアミン
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］イソニコチノニトリル（０．２５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、上記工程から）を１０ｍｌの飽和アンモニア／ＭｅＯＨ溶液に溶解させ、０．２００ｇのラネーニッケルを加えた。混合物を５気圧で一晩水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、０．２４２ｇ（９５％）の粗生成物を得て、これを次の工程で使用した。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｂｓ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０８】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（０．３８８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝メタンアミン（０．２４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、上記工程ｂから）を１．０ｇのフェノールと混合し、１２０℃で２時間加熱した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  ５０×２５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ  ５／９５〜５０／５０およびＣＨ３ＣＮ／０．２％ＨＯＡｃ  ５／９５〜５０／５０）により精製した。生成物を水から凍結乾燥した。収率：０．１５４ｇ（２７％）。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．７、１５８．６、１５６．８、１５０．６、１４９．４、１４７．９、１３５．１、１３１．９、１３０．０、１２８．７、１２２．５、１２２．４、１１６．１、１０９．７、５３．４、４８．５、４６．５、３１．３。
【０２１１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６７／４６９（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例１６
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
表題の化合物を、実施例１３ａに従って、（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メタノール（０．５００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．２０８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、オイル中５５％）および３−フルオロベンゾニトリル（０．４４１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）から合成し、油状物として表題の化合物を得た。収率：０．６８２ｇ（７６％）。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０２１４】
ｂ）１−｛３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン
表題の化合物を、実施例１３ｂに従って、３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ベンゾニトリル（０．６８２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）から合成し、油状物として表題の化合物を得た。収率：０．６３６ｇ（９２％）。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ）、６．８７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０２１６】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、実施例１３ｃに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（０．４２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および１−｛３−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン（０．３００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から合成し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：１０：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収率：０．３１５ｇ（４８％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９３（ｍ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９５．０１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例１７
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（０．５００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させ、冷却し（＜０℃）、ＮａＨ（０．２６０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、オイル中５５％）を加え、３０分間攪拌した。３−フルオロベンゾニトリル（０．５５２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間かけて室温に昇温した。過剰の発泡のために、反応混合物を乾燥ＤＭＦで２０ｍＬに希釈し、室温で一晩攪拌した。水を少しずつ加えることにより反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をフェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：１０：２）／ＥｔＯＡｃの段階的グラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を油状物として得た。収率：０．５７３ｇ（５８％）。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、２．５４−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０２２０】
ｂ）１−｛３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン
表題の化合物を、実施例１３ｂに従って、３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル（０．５７３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から合成し、油状物として表題化合物を得た。収率：０．４９３ｇ（８５％）。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ）、６．８４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、実施例１３ｃに従って、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のメチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（０．３５２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１−｛３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン（０．２００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から合成し、表題の化合物を得た。収率：０．２２５ｇ（４４％）。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．９１（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．９９（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例１８
３−｛３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ベンジル｝−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２２６】
【化１５】
2010501553.tif 000016
【０２２７】
ａ）３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ベンゾニトリル
実施例１２ａの手法に従って（３Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（５２３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）から調製した。１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１による４０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題化合物を得た。収率：０．３７７ｇ（３８％）。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０２２９】
ｂ）１−｛３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］フェニル｝メタンアミン
実施例１２ｂの手法に従って３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ベンゾニトリル（３７７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から調製し、無色の油状物として表題の化合物を得た。収率：０．３９７ｍｇ（１００％）。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０２３１】
ｃ）３−｛３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ベンジル｝−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
メチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および１−｛３−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］フェニル｝メタンアミン（１４０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。反応をマイクロウェーブ中で１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下留去した。１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１による４０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物を得た。収率：０．１７５ｇ（６７％）。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０２３３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．３、１５７．７、１５７．１、１５１．４、１４８．２、１３７．５、１３５．７、１３１．７、１３０．４、１２９．６、１２７．８、１２３．２、１２１．０、１２０．４、１１５．８、１１５．２、７３．６、５５．８、４９．５、４７．５、４６．８、２５．３、２４．６、１９．４。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７８．００（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例１９
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、酢酸塩
ａ）３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
実施例１２ａの手法に従って１−イソプロピルピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）から調製した。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１／ヘプタンのグラジエントによる４０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題の化合物を得た。収率：０．５８１ｇ（６８％）。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝  ６．６Ｈｚ）。
【０２３７】
ｂ）１−｛３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン
実施例１２ｂの手法に従って３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（５８１ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）から調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、無色の油状物として表題の化合物を得た。収率：０．５９７ｇ（９９％）。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ、１Ｈ）、３．３９−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４９．１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２４０】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、酢酸塩
１−｛３−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン（１８８ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびメチル  ５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。反応をマイクロウェーブ中で１２０℃で１５分間加熱し、その間にマイクロウェーブバイアル中で析出物が形成した。析出物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。収率：３７ｍｇ（９％）。
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．０６（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２４２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．０、１５７．９、１５７．７、１５７．１、１５１．６、１４８．１、１３７．５、１３５．８、１３１．７、１３０．５、１２９．９、１２７．８、１２３．３、１２１．０、１２０．７、１１６．３、１１５．５、７０．９、５５．３、４９．５、４４．４、２９．３、２３．３、１７．７。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９４．０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例２０
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メタノール（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で６０％水素化ナトリウム（オイル中、０．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、３−フルオロベンゾニトリル（０．４４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。過剰の発泡のために、反応混合物を乾燥ＤＭＦで１５ｍＬまで希釈した。反応混合物をその後室温で一晩攪拌し、水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１：０．１：０．０５）／ＥｔＯＡｃによるグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、無色油状物として生成物を得た。収率：０．５３ｇ（５９％）。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ）、７．２０−７．２７（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ）、３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ）、２．２１−２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．２１−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０２４６】
ｂ）１−｛３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン
３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル（０．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）／ＮＨ３（ｓａｔ）（０．０５Ｍ）に溶解させ、５０ｂａｒおよび５０℃で流速１ｍｌ／分でのＨ−Ｃｕｂｅシステムを使用してラネーニッケル  ＣａｔＣａｒｔ（３０×４ｍｍ）により水素化した。ＬＣ−ＭＳにより＜１００％の変換を確認したので、同じプロセスを繰り返した。反応混合物を濃縮し、減圧下乾燥し、透明の油状物として生成物を得た。収率：０．４８ｇ（９０％）。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．０４−２．４３（ｍ、７Ｈ）、１．４８−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０２４８】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−｛３−［（１，３−ジメチルピペリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝メタンアミン（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブにより１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、析出物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題の化合物を固体として得た。収率：０．１２ｇ（４９％）。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９４．０６（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２５１】
実施例２１
２−（４−クロロフェニル）−６−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ａ）２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（４．８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中で混合し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮し、油状物として生成物を得た。収率：８．３ｇ（１０３％）。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０２５３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（２．７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．０５６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌバイアル中で混合し、乾燥トルエン（２５ｍｌ）を加えた。その後、バイアルを簡単に脱気してＮ２を満たすことを５回行い、当該反応容器をＮ２雰囲気下１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。トルエン：ＥｔＯＡｃ（９８：２〜８０：２０）によるグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として生成物を得た。収率：１．１ｇ（３３％）。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、５．０４−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２３．２４（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２５６】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．７８ｍｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／トルエンによるグラジエント法を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として生成物を得た。収率：０．３４ｇ（９３％）。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、５．１５−５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２５８】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃（氷浴中）で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を当該反応混合物に加え、２時間攪拌した。得られた混合物を水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥し、減圧下濃縮し、それを次の工程に直接使用した。
【０２５９】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−｛［２−（４−クロロフェニル）−７−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、６０％水素化ナトリウム（オイル中、０．０６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５５％）を加えた。Ｎ２雰囲気下で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（工程ｄの粗生成物）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ精製により、生成物を得た。収率：０．２２ｇ（２工程で３２％）。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．９０−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２６１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６２．９、１５７．３、１５５．１、１５３．７、１５２．５、１４０．３、１３９．５、１３６．４、１３６．１、１３３．１、１３１．２、１２９．８、１２８．３、１１８．９、１１４．２、１１０．３、７９．７、７０．６、５５．７、４１．３、３０．８、２８．７。
【０２６２】
ｆ）２−（４−クロロフェニル）−６−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−｛［２−（４−クロロフェニル）−７−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ  ５：１（６ｍＬ）に溶解させ、１時間攪拌した。反応混合物をトルエンと共沸させ、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）／水  １：１（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮し、生成物を得た。収率：０．１６ｇ（８９％）。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５３．０６（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２６４】
ｇ）２−（４−クロロフェニル）−６−（｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−６−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を加えた。３時間撹拌後、同量の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド、ホルムアルデヒドおよび酢酸を追加で反応混合物に加え、２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１：０．１：０．０５）／ｎ−ヘプタンによるグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。収率：０．０８４ｇ（５２％）。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４９（ｍ、４Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ）、６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．７９（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．０、１５７．４、１５３．５、１５２．３、１４０．３、１３９．３、１３６．４、１３６．０、１３３．１、１３１．３、１２９．８、１２８．１、１１３．８、１１０．１、７０．５、５５．６、５３．３、４６．４、３１．０。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６７．０８（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２６８】
実施例２２
２−（４−メトキシフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（７０２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、実施例２１ａより）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（４２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２（ＣＯ３）（１．５１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で混合した。反応をＮ２雰囲気下で撹拌し、油浴中で１００℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）間で分離した。有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、あわせた水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。あわせたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントによる４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題の化合物を得た。収率：７２９ｍｇ（７２％）。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．７６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．５７−１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０２７０】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７２９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１によるＢｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題の化合物を得た。収率：５２０ｍｇ（９７％）。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６８−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．５９（ｂｓ、１Ｈ）、２．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．６７−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８４２ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）を氷浴を使用して冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１９１ｍｌ、２．４１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮し、明黄色の油状物として表題の化合物を得た（６７２ｍｇ（１０４％））。これをさらなる精製なしで直接次の工程に使用した。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０１．２０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２７４】
ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（６−｛［２−（４−メトキシフェニル）−７−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（４５５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、１１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６７２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間攪拌し、水（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮した。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントによる４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、明黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３５４ｍｇ（３６％）。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．６７−１．２０（ｍ、１５Ｈ）。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５６３．３０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２７７】
ｅ）２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛６−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（６−｛［２−（４−メトキシフェニル）−７−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３５４ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物にＤＣＭ（１００ｍｌ）および５％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）を加え、相を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターを通して乾燥し、減圧下濃縮し、明黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：２９０ｍｇ（１００％）。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６３．２３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２７９】
ｆ）２−（４−メトキシフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：１（１５ｍｌ）中の２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛６−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４６０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ、４．１ｍｍｏｌ／ｇ）およびホルムアルデヒド（１００μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＡｃＯＨ（１滴）を加えた。室温で３時間撹拌後、樹脂を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を回収し、減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１による２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、明黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：２０１ｍｇ（６７％）。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２８１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．７、１６１．１、１５７．４、１５３．９４、１５３．８８、１４０．５、１３９．２、１３５．４、１３３．３、１２８．３、１２５．５、１１７．２、１１４．９、１１４．２、１１０．１、６７．８、６３．１、５７．５、５５．８、５５．６、４３．６、２９．５、２６．０、２４．３。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７．２５（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２８３】
実施例２３
６−（４−クロロフェニル）−３−［（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
６−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（９８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２（ＣＯ３）（３．５６ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で混合した。反応をＮ２雰囲気下で撹拌し、油浴中で１３０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の間で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントによる４０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題の化合物を得た。収率：６０５ｍｇ（３７％）。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２８５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−シアノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から実施例１２ｂの手法に従って調製した。減圧下の濃縮により、無色の油状物として表題の化合物を得た（６２９ｍｇ（１０３％））。これをさらなる精製なしで次の工程に直接使用した。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０８．１８（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２８８】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−｛［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６２９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（６６２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から実施例１４ｃの手法に従って調製した。１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントによる４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の固体として表題の化合物を得た。収率：６７９ｍｇ（６０％）。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０２９０】
ｄ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−｛［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６７９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応を室温で４０分間攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１５０ｍｌ）を加え、相を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下濃縮し、無色の油状物として表題の化合物を得た。収率：５５０ｍｇ（９９％）。
【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０２９２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．２、１５７．９、１５７．１、１５１．６、１５１．４、１４９．３、１３９．８、１３５．８、１３１．８、１２９．６、１２７．８、１２３．１、１２１．０、１１５．０、１１１．３、７１．９、５０．２、４４．４、３２．６。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５３．００（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２９４】
ｅ）６−（４−クロロフェニル）−３−［（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−３−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。エチレンオキシドを当該溶液を通して約３分間バブリングし、反応を０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、２日間冷凍庫に保存した。油状物をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に再度溶解させ、０℃に冷却し、エチレンオキシドをそこにバブリングした。反応を６時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：１０：１による２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題の化合物を得た。収率：８７ｍｇ（４８％）。
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２９６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．２、１５７．９、１５７．１、１５１．６、１５１．５、１４９．３、１３９．８、１３５．９、１３１．８、１２９．７、１２７．８、１２３．１、１２１．０、１１５．１、１１１．２、７０．９、５９．３、５８．０、５０．８、５０．２、３０．９。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９７．１０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例２４
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ａ）３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
実施例２０ａに記載されたのと同じ方法を使用して、試薬：［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（０．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（オイル中、０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゾニトリル（０．４４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を使用して、表題の化合物を合成し、油状物として生成物を得た。収率：０．６５ｇ（８２％）。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．８７（ｍ、３Ｈ）。
【０３００】
ｂ）１−（３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）メタンアミン
実施例２０ｂに記載されたのと同じ方法を使用して表題の化合物を合成し、油状物として生成物を得た。収率：０．２５ｇ（８２％）。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０３０２】
ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２０ｃに記載されたのと同じ方法を使用して、試薬：５−（４−クロロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（０．１７６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−（３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して表題の化合物を合成した。分取ＨＰＬＣによる精製により固体として生成物を得た。
【０３０３】
収率：０．２２ｇ（４１％）。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６６．１２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例２５
２−（４−クロロフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、実施例２１ａから）、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を混合し、脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で撹拌した。２４時間後、追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（１４．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを加え、有機層を分離し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収率：６０４ｍｇ（４３％）。
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４５．４（Ｍ＋１Ｎａ＋）。
【０３０９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．１ｍｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として表題の化合物を得た。収率：４３０ｍｇ（９７％）。
【０３１０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０９．３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０３１１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させ、ＭｓＣｌ（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水を加えた。有機層を分離し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として表題の化合物を得た。収率：４２０ｍｇ（７８％）。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４９−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８７．２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０３１４】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（６−｛［２−（４−クロロフェニル）−７−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、ＮａＨ（７１ｍｇ、鉱油中５５％、１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１０分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−｛［（６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。水を加え、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３８０ｍｇ（６３％）。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５３．３（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０３１７】
ｅ）２−（４−クロロフェニル）−６−（｛６−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（６−｛［２−（４−クロロフェニル）−７−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させ、周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を留去し、表題の化合物を直接次の工程に使用した。収率：３１０ｍｇ（９９％）。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５３．２（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０３２０】
ｆ）２−（４−クロロフェニル）−６−［（６−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−６−（｛６−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．３４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（ａｑ．）（３６％、０．２３ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＭａｃｒｏＰｏｒｏｕｓ−トリアセトキシボロヒドリド（０．８８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍｌ）中で室温で３時間振盪した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１：０．１：０．０１）／ｎ−ヘプタンによるグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として生成物を得た。収率：０．２０７ｇ（５９％）。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．７８（ｍ、３Ｈ）。
【０３２２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．７、１５７．４、１５３．９、１５２．３、１４０．３、１３９．２、１３６．６、１３６．０、１３３．３、１３１．４、１２９．８、１２８．２、１１８．９、１１４．３、１１０．０、６８．３、６４．４、５７．９、５６．０、４１．８、２８．７、２３．１。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６７．０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０３２４】
薬理学的特性
ＭＣＨｒ１放射性リガンド結合
ヒトメラニン凝集ホルモン受容体１（ｈＭＣＨｒ１、５．４５ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質；Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜においてアッセイを行った。ウェル毎の最終的反応容積が２００μＬである９６穴プレートフォーマットにおいてアッセイを行った。結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン）で希釈した６μｇの膜タンパク質を各ウェルに含ませ、放射性リガンド１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４  Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェル毎に１００００ｃｐｍ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）を与えるように加えた。各ウェルに、ＤＭＳＯ中またはＨＯＡｃ中に調製した適当な濃度の競争的アンタゴニスト（２μＬ）を加え、３０℃で６０分間放置した。１μＭ  ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン、Ｈ−１４８２  Ｂａｃｈｅｍ）によるインキュベーション後の残存量として、非特異的結合を決定した。Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ノルウェー）を使用してＧＦ／Ａフィルターに反応を移すことにより反応を終結させた。フィルターをアッセイバッファーで洗浄した。フィルターに保持される放射性リガンドを１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ、フィンランド）を使用して定量した。
【０３２５】
非特異的結合は決定される全ての値から控除した。最大結合は、非特異的結合として決定される値の控除後の全ての競争剤の不存在下で決定されるものであった。種々の濃度における化合物の結合は以下の等式に従ってプロットされ：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
そして、ＩＣ５０が算出された。ここで、
Ａは、曲線のプラトーの底、すなわち、最終的な最小ｙ値（ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ  ｙ  ｖａｌｕｅ）である。
【０３２６】
Ｂは、曲線のプラトーの頂上、すなわち、最終的な最大ｙ値（ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｙ  ｖａｌｕｅ）である。
【０３２７】
Ｃは、曲線の中間地点のｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００の場合のｌｏｇＥＣ５０値を表す。
【０３２８】
Ｄは傾斜因子を表す。ｘは当初知られたｘ値である。ｙは当初知られたｙ値である。ここで例示される化合物は、上述のヒトＭＣＨｒ１結合アッセイにおいて１５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。例えば、実施例１の化合物について２６ｎＭのＩＣ５０値が確認された。
【０３２９】
ＭＣＨｒ１機能アッセイ
組み替えｈＭＣＨｒ１（５．４５ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質；Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現させた膜を、アッセイの前にアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ）、０．１μｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含む、ｐＨ７．４）中に調製した。２００μＬのアッセイ量中の６μｇ／ウェルの膜およびＤＭＳＯ中またはＨＯＡｃ中に調製した適当な濃度の化合物を使用してアッセイを行った。０．０５６ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（比放射能＞１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＥＤ８０濃度（各膜および各ＭＣＨバッチ毎に決定）のＭＣＨを添加することにより反応を開始した。２０μＭの非放射性標識化ＧＴＰγＳを使用して非特異的結合を決定した。プレートを３０℃で４５分間インキュベーションした。Ｍｉｃｒｏ９６  ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、予め洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）に浸したＧＦ／Ｂフィルターマットを使用しての濾過結合（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ）により、遊離および結合したＧＴＰγＳを分離し、その後５０℃でフィルターを乾燥させ、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ）を使用して計測した。
【０３３０】
データは３回行った実験についての平均±ＳＤである。アンタゴニストのＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを使用しての濃度応答曲線の非線形回帰分析を使用して決定した。上述の機能アッセイにおいてここに例示した化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していた。例えば、４２ｎＭのＩＣ５０値を実施例５の化合物について確認した。
【０３３１】
ｈＥＲＧ活性
Ｋｉｓｓ  Ｌ、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＰＢ、Ｕｅｂｅｌｅ  ＶＮ、Ｋｏｂｌａｎ  ＫＳ、Ｋａｎｅ  ＳＡ、Ｎｅａｇｌｅ  Ｂ、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  Ｋ．「Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｐｌａｎａｒ−ａｒｒａｙ−ｂａｓｅｄ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｃｌａｍｐ」Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．１、１２７〜３５頁（２００３年）により記載される方法に修正を加えた手法により、ｈＥＲＧ試験を実施した。例えば、上述のアッセイにおいて、６．５μＭのＩＣ５０値を実施例１の化合物について確認した。
【０３３２】
マウスの食餌誘発性肥満モデル
肥満および関連する状態の処置における本発明の化合物の有用性を、カフェテリア食餌誘発性肥満マウスにおける体重の減少により実証する。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、４５〜５０グラムの体重に達するまで、８〜１０週の間、カロリー濃厚な「カフェテリア」食餌（ソフトチョコレート／ココアタイプのペストリー、チョコレート、高脂肪チーズ、およびヌガー）と標準実験食を自由摂取させた。次いで、試験する化合物を、１日１回、少なくとも５日間、経口投与して、マウスの体重を毎日のベースでモニタリングした。この期間に、カロリー濃厚な「カフェテリア」食餌と標準実験食への自由摂取を維持した。試験のベースラインおよび終了時にＤＥＸＡイメージングの手段により、脂肪症の同時評価を行なった。血液サンプリングも行って、肥満に関連した血漿マーカーの変化をアッセイした。本発明の化合物は、上述のモデルにおいて体重の有意な減少を引き起こし、その主たる効果は、脂肪量の低下によるものであった。
【０３３３】
本発明の化合物には、先行技術で知られた化合物に対して、より強力で、より選択的（即ち、ｈＥＲＧなどのイオンチャネルに対して、および／またはＭＣＨｒ１に関連したＧＰＣＲに対して）で、インビボでより有効で、より毒性が少なく、より少ない副作用をもたらし、より容易に吸収され、より少なく代謝され、および／またはより優れた薬物動態プロフィールを有するか、または他の有用な薬理特性または物理化学特性を有しうるという利点がある。
【国際調査報告】
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