(57)【要約】本発明は、約６週間を超える期間にわたり温血動物における外部寄生生物の外寄生から保護するための局所性高用量長時間作用型外部寄生生物駆除組成物、キット、および方法を提供する。本発明のある局面では、温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置するためのキットであって、重量／体積ベースで、（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、を含む外部寄生生物駆除剤の局所単位用量製剤を含み、上記単位用量は上記外部寄生生物駆除剤の通常用量と比較して約１．５〜６倍の量の外部寄生生物駆除剤を含む、キットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６週間を超える期間、温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置する方法であって、
外部寄生生物駆除剤を含む組成物を該外部寄生生物駆除剤の通常用量の約１．５〜６倍の用量で該温血動物に局所投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記期間は８〜２０週間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾン、フィプロニル、イミダクロプリド、ピリプロール、ジノテフラン、またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記動物はイヌまたはネコである、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
前記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記動物はイヌであり、前記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約３５〜１２０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約３５〜１００ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約４０〜８０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物はアミトラズをさらに含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記動物はネコであり、前記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約６０〜２４０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約７０〜１６０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約８０〜１６０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記外部寄生生物駆除剤はフィプロニルであり、前記用量は体重１ｋｇあたりフィプロニル約１０〜５０ｍｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記用量は体重１ｋｇあたりフィプロニル約１５〜３５ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物はメトプレンをさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記外部寄生生物駆除剤はイミダクロプリドであり、前記用量は体重１ｋｇあたりイミダクロプリド約１５〜６０ｍｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記用量は体重１ｋｇあたりイミダクロプリド約２０〜５０ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物はペルメトリンをさらに含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記外部寄生生物駆除剤は、単位用量で、該外部寄生生物駆除剤の通常用量の１．５〜５倍の濃度である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物は２６％〜４０％ｗ／ｖのメタフルミゾンを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は約３０％ｗ／ｖメタフルミゾンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物の動物体重あたりの体積は０．１ｍｌ／ｋｇ〜１ｍｌ／ｋｇである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物は架橋剤、界面活性剤、または担体溶媒の少なくとも１つをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物は約３０％ｗ／ｖのメタフルミゾン、ジメチルスルホキシド、およびγ−ヘキサラクトンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
重量／体積ベースで、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む組成物を前記温血動物に局所投与する工程を含み、
該外部寄生生物駆除剤は該外部寄生生物駆除剤の通常用量の約１．５〜５倍の用量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物はアミトラズをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記担体溶媒はγ−ヘキサラクトンを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記担体溶媒はＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記担体溶媒は１−メトキシ−２−酢酸プロピルをさらに含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記担体溶媒はオイカリプトールをさらに含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記架橋剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
重量対体積ベースで、
（ａ）２６％〜約４０％のメタフルミゾンと、
（ｂ）約４％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約７０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む、組成物。
【請求項３４】
メタフルミゾンが重量対体積ベースで約３０％で存在する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記架橋剤はアルキルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド、ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、ラウロカプラム、溶媒、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフルフリルアルコールからなる群から選択される、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記架橋剤はＬ−アミノ酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および脂肪酸からなる群から選択される、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記界面活性剤はアルコールアルコキシレート界面活性剤、ノニルフェノールエトキシレート、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記担体溶媒は化合物または組成物とともに投与される希釈剤、補助薬、賦形剤、防腐剤、およびビヒクルからなる群から選択される、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記担体溶媒は石油、動物油、植物油、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、およびゴマ油からなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記担体溶媒はγ−ヘキサラクトンを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、オイカリプトール、ジメチルイソソルビド、アジピン酸ジイソプロピル、および１−メトキシ−２−酢酸プロピルからなる群から選択された第２の担体溶媒をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
重量対体積ベースで、２７％〜４０％メタフルミゾン、約１０％の架橋剤ジメチルスルホキシド、および約４５％〜約６０％の担体溶媒γ−ヘキサラクトンを含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４３】
メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロソール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、およびＥＤＴＡからなる群から選択された防腐剤をさらに含む、請求項３３〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
高分子剤をさらに含む、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記外部寄生生物駆除剤は１００〜５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３３〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物の全体積は約１３ｍｌ未満である、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
コロイド状二酸化シリコン、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシル化酢酸ビニルターポリマー、ポリビニルプロピレン（ＰＶＰ）／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリ（ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸共重合体のエチルまたはブチルエステル、ならびにＰＶＭ／ＭＡ共重合体のエチルまたはブチルエステルからなる群から選択された高分子剤をさらに含む、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
アミトラズをさらに含む、請求項３３〜４７いずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置するためのキットであって、
重量／体積ベースで、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む外部寄生生物駆除剤の局所単位用量製剤を含み、
該単位用量は該外部寄生生物駆除剤の通常用量と比較して約１．５〜５倍の量の外部寄生生物駆除剤を含む、キット。
【請求項５０】
前記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾン、フィプロニル、イミダクロプリド、ピリプロール、ジノテフラン、またはそれらの混合物である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
前記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、前記動物はイヌであり、前記単位用量は前記組成物を投与する該イヌの体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
前記製剤はアミトラズをさらに含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
前記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、前記動物はネコであり、前記単回用量は前記組成物を投与する該ネコの体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５４】
前記外部寄生生物駆除剤はイミダクロプリドであり、前記動物はネコまたはイヌであり、前記単回用量は前記組成物を投与する該ネコまたは該イヌの体重１ｋｇあたりイミダクロプリド約１５ｍｇ〜約１００ｍｇを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５５】
前記動物はイヌであり、前記製剤はペルメトリンをさらに含む、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
前記外部寄生生物駆除剤はフィプロニルであり、前記動物はネコまたはイヌであり、前記単回用量は前記組成物を投与する該ネコまたは該イヌの体重１ｋｇあたりフィプロニル約１０ｍｇ〜約１００ｍｇを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５７】
前記動物はイヌであり、前記製剤はメトプレンをさらに含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記単位用量は、約６週間を超える期間、前記温血動物において前記外部寄生生物の外寄生の予防または処置に有効である、請求項４９，〜５７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５９】
６週間を超える期間にわたり温血動物における外部寄生生物の外寄生を処置または予防するための局所投与用薬剤の製造において、外部寄生生物駆除剤を含む組成物の使用であって、該外部寄生生物駆除剤が該外部寄生生物駆除剤の通常用量の約１．５〜６倍の用量で存在する、使用。
【請求項６０】
６週間を超える期間にわたり温血動物における外部寄生生物の外寄生を処置または予防するための、外部寄生生物駆除剤を該外部寄生生物駆除剤の通常用量の約１．５〜６倍の用量で含む局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
一般に温血動物に感染する節足動物外部寄生生物としては、大型ダニ（ｔｉｃｋ）、小型ダニ（ｍｉｔｅ）、シラミ、ノミ、クロバエ類、ヒツジの外部寄生生物Ｌｕｃｉｌｉａ．ｓｐ、ヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）を含む刺咬昆虫、ならびにウシにおけるＨｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐ．およびＤｅｒｍａｔｏｂｉａ、ウマにおけるＧａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ、およびげっ歯類、イヌ、およびネコにおけるＣｕｔｅｒｅｂｒａ  ｓｐ．等の移行双翅目幼虫が挙げられる。
【０００２】
メタフルミゾン、フィプロニル、ピリプロール（ｐｒｙｉｐｒｏｌｅ）、ジノテフラン、およびイミダクロプリドを含む多数の処置薬は、温血動物における外部寄生生物の外寄生の予防および防除に有用である。局所投与（スポットオン）は、予防期間がおよそ４〜６週間に限定されるこれらの物質を投与するための好適な方法である。
【０００３】
これらの物質の効力持続期間は、通常、擦れ落ち、分解、および動物代謝を含む環境または生物学的作用による活性成分の喪失により制限される。ノミおよび大型ダニの活動期は多くの地域において４〜６週間よりもはるかに長く続くため、活動期全体に亘ってノミおよび大型ダニから実質的な保護を行うために反復投与が必要とされる。さらに、外部寄生生物はあらゆる天候において屋内に居続けることができるため、年間を通して保護することが好ましい場合が多い。それゆえ、一回の塗布で、ノミおよび大型ダニ、ならびに他の節足動物から長期間実質的な保護を行う組成物を調合することが望ましい。そのような塗布には利便性、効率性があり、追加用量の投与時期が不適切なために継続して保護されないという危険性がなくなる。
【０００４】
以前は、高用量外部寄生生物駆除製剤は、その原料の塗布が困難であり、活性成分が不安定なため避けられていた。特に、従来のように大量に調合することにより、製品が流れ落ちたり、見た目がふやけたようになったりした。あるいは、高濃度で調合することにより、活性成分が溶けなかったり、分解し、皮膚刺激性であり、ならびに、低粘度で、広がりが不十分、低蒸発性であり、かつ浸透不十分等の望ましくない特性が見られた。
【０００５】
さらに、局所的な効力と投与量の変更に線形性を期待することはできない。換言すれば、用量の増加により、必ずしも薬物濃度、または有効度、または作用時間が比例して増加するわけではない。これは、薬物動態によって実証される。例えば、経路の飽和は、薬物の吸収、代謝または排出速度を制限し、血中の薬物濃度を予期せずに上昇させる可能性がある。これらの場合、薬物は、ミカエリス−メンテン速度式として知られるゼロ次反応速度論に従う。十分に立証された例としては、アスコルビン酸およびナプロキシンが挙げられる。剤形、投与ルート、および生理学的状態の相違も薬物の有効率および範囲に影響を及ぼし得る。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３。特に、局所的に塗布した殺虫剤の分布、皮膚への吸収、それに続く毛髪への再分泌、分解および喪失は、有効期間に影響を及ぼし得る。
【０００６】
よって、当該分野では、寄生生物の外寄生に対して長期間有効な外部寄生生物駆除製剤および投薬計画が必要とされている。さらに、相対的に高用量または高濃度の局所用外部寄生生物駆除製剤に対する要望が存在する。
【０００７】
それゆえ、本発明の目的は、約６週間を超える期間、温血動物における外部寄生生物の外寄生に対する保護に有効な高用量長時間作用型局所用外部寄生生物駆除組成物を提供することである。本発明の他の目的は、温血動物において外部寄生生物駆除剤の作用時間を延長する方法を提供することである。本発明のさらなる目的および特徴は下記の記載により明らかとなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｉｂａｌｄｉ＆Ｐｅｒｒｉｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８２），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｋｅｒ，Ｉｎｃ
【非特許文献２】Ｍ．Ｍａｙｅｒｓｏｈｎ（１９７２）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９：１４０
【非特許文献３】Ｒ．Ｒｕｎｋｅｌ  ａｔ  ａｌ（１９７４）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒａｐ．１５：２６１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、高用量長時間作用型外部寄生生物駆除組成物を提供する。また、外部寄生生物駆除剤の有効期間を延長する方法であって、上記外部寄生生物駆除剤を高用量で投与する工程を含む方法も提供する。
【００１０】
本発明のさらなる局面では、６週間を超える期間、温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置する方法であって、
外部寄生生物駆除剤を含む組成物を上記外部寄生生物駆除剤の通常用量の約１．５〜６倍の用量で上記温血動物に局所投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の局面では、重量対体積ベースで、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む組成物を提供する。
【００１２】
より特定的には、上記外部寄生生物駆除剤は、セミカルバゾン（例えば、メタフルミゾン）、ピラゾール（例えば、フィプロニル、ピリプロール（ｐｙｒｉｐｒｏｌｅ））、ネオニコチノイド（例えば、イミダクロプリド、ジノテフラン）、ピレスロイド（例えば、ペルメトリン、ピレトリン）、昆虫成長調節剤（例えば、ピリプロキシフェン、Ｓ−メトプレン）、またはそれらの混合物である。さらにより特定的には、上記組成物は２６％〜４０％のメタフルミゾンを含む。
【００１３】
本発明の他の局面では、温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置するためのキットであって、重量／体積ベースで、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、を含む外部寄生生物駆除剤の局所単位用量製剤を含み、
上記単位用量は上記外部寄生生物駆除剤の通常用量と比較して約１．５〜６倍の量の外部寄生生物駆除剤を含む、キットを提供する。
【００１４】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載により明らかとなる。しかしながら、詳細な記載および具体例は単なる例示を目的として本発明の好適な実施形態を示すものであり、この詳細な記載により当業者には本発明の精神および範囲内での各種変更および改変が明白であることは言うまでもない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
動物の頸の基部に塗布する局所用動物外部寄生生物駆除組成物の既存の「スポットオン」投与は、塗布した組成物が動物によって除去され難くすることに役立つが、相対的に少量しか塗布しないことが必要となる。しかしながら、外部寄生生物駆除製剤、特に、メタフルミゾンを含有する製剤の可溶性により、そのように塗布する際に高濃度の外部寄生生物駆除剤を得る能力が制限されてしまう。
【００１６】
活性成分の１つとしてメタフルミゾンを含有する局所用動物組成物は、イヌまたはネコにおけるネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）およびイヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）を含むがこれらに限定されない各種の外部寄生生物に対するメタフルミゾンの有効かつ持続的な活性のために非常に望ましい。
【００１７】
意外なことに、現在では、メタフルミゾン等の外部寄生生物駆除剤は、外部寄生生物駆除剤、架橋剤または浸透促進剤、任意の界面活性剤、任意の高分子剤、および担体溶媒または溶媒混合液を含む高用量長時間作用型局所用非刺激性組成物に調合可能であることが分かっている。従って、本発明は、重量対体積ベースで、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む高用量長時間作用型外部寄生生物駆除組成物を提供する。
【００１８】
特定の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンである。本発明の組成物が時間の経過とともに活性効力を失うことなく所望の物理特性を保持することは有利である。さらに、本発明の組成物は、動物の皮膚または毛髪に局所投与した際に該組成物の保持を可能にし、メタフルミゾン等の外部寄生生物駆除剤を所望どおりに長時間かけて放出することを容易にする十分な粘度を有する。
【００１９】
本発明の１つの局面では、６週間を超える期間、温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置する方法であって、
外部寄生生物駆除剤を上記外部寄生生物駆除剤の通常用量の約１．１〜１０倍の用量で含む組成物を該温血動物に局所投与する工程を含む、方法を提供する。
【００２０】
より特定的な実施形態では、上記用量は上記外部寄生生物駆除剤の通常用量の１．５〜５倍である。代替的には、上記用量は上記通常用量の１．２〜５倍、１．３〜５倍、または１．４〜５倍である。より特定的には、上記用量は上記外部寄生生物駆除剤の通常用量の２〜５倍である。さらにより特定的には、上記用量は上記外部寄生生物駆除剤の通常用量の２．５〜４倍である。さらにより特定的には、上記用量は上記外部寄生生物駆除剤の通常用量の約３倍である。代替的には、上記用量は上記通常用量の１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、または３倍よりも多い。
【００２１】
他の実施形態では、上記期間は約６〜約３０週間である。より特定的には、上記期間は約７〜約２０週間である。さらにより特定的には、上記期間は約８〜約２０週間である。より特定的には、上記期間は約１０〜約２０週間である。より特定的には、上記期間は１２〜約２０週間である。より特定的には、上記期間は約１４〜約２４週間である。他の実施形態では、上記期間は約７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、または２０週間よりも長い。
【００２２】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾン、フィプロニル、イミダクロプリド、ピリプロール、ジノテフラン、またはそれらの混合物である。より特定的には、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンである。代替的には、上記外部寄生生物駆除剤はフィプロニルである。代替的には、上記外部寄生生物駆除剤はイミダクロプリドである。代替的には、上記外部寄生生物駆除剤はピリプロールであり、上記組成物はブチルヒドロキシトルエンをさらに含む。他の実施形態では、上記組成物はアミトラズをさらに含む。より特定的には、上記動物はイヌであり、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、上記組成物はアミトラズをさらに含む。他の実施形態では、上記組成物はメトプレンをさらに含む。より特定的には、上記動物はイヌであり、上記外部寄生生物駆除剤はフィプロニルであり、上記組成物はメトプレンをさらに含む。他の実施形態では、上記組成物はペルメトリンをさらに含む。より特定的には、上記動物はイヌであり、上記外部寄生生物駆除剤はイミダクロプリドであり、上記組成物はペルメトリンをさらに含む。代替的には、上記外部寄生生物駆除剤はジノテフランであり、上記組成物はペルメトリンおよびピリプロキシフェンをさらに含む。
【００２３】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤は、上記動物に対して、好ましくは、上記動物の背中から下方において、１、２、３、４、または５箇所（スポット）に塗布される。より特定的には、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンである。代替的には、上記組成物はメタフルミゾンおよびさらなる外部寄生生物駆除剤（ピラゾール（例えば、フィプロニル、ピリプロール）、ネオニコチノイド（例えば、イミダクロプリド、ジノテフラン）、ピレスロイド（例えば、ペルメトリン、ピレトリン）、昆虫成長調節剤（例えば、ピリプロキシフェン、Ｓ−メトプレン）、またはそれらの混合物）を含む。さらにより特定的には、上記組成物は２６％〜４０％のメタフルミゾンを含む。さらにより特定的には、上記組成物はアミトラズをさらに含む。
【００２４】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はノミを選択的に殺滅する。他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はノミおよび大型ダニを選択的に殺滅する。他の実施形態では、上記組成物は外部寄生生物駆除剤およびノミを殺滅しないさらなる殺虫薬剤を含む。上記さらなる薬剤は大型ダニを選択的に殺滅することが好ましい。
【００２５】
他の実施形態では、上記動物はイヌである。他の実施形態では、上記動物はネコである。他の実施形態では、上記動物は家畜である。他の実施形態では、上記動物はウマである。
【００２６】
他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり外部寄生生物駆除剤約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４２、４４、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、または４００ｍｇよりも多い。
【００２７】
他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり約２０〜２００、２５〜１７５、２５〜１５０、３０〜１５０、３０〜１３０、３５〜１２０、３５〜１００、４０〜１２０、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４５〜９０、４５〜８０、４５〜１２０、４５〜１８０、５０〜１８０、５０〜１６０、５０〜１２０、５０〜１００、６０〜１８０、６０〜１５０、６０〜１２０、６０〜１００、７０〜２００、７０〜１５０、７０〜１００、８０〜１５０、８０〜１２０、８０〜１００、９０〜１５０、９０〜１２０、または９０〜１００ｍｇである。他の実施形態では、上記用量はネコに適用される。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり約３５〜１２０ｍｇであり、上記動物はイヌである。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり約３５〜１００ｍｇであり、上記動物はイヌである。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約４０〜８０ｍｇである。他の実施形態では、上記用量はイヌに適用される。他の実施形態では、上記用量はネコに適用される。
【００２８】
他の実施形態では、上記組成物はメタフルミゾンであり、上記用量は体重１ｋｇあたり約３５〜１００ｍｇである。他の実施形態では、上記組成物はメタフルミゾンであり、上記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約４０〜８０ｍｇである。
【００２９】
他の実施形態では、上記動物はネコであり、上記用量は体重１ｋｇあたり約６０〜２４０ｍｇである。より特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり約７０〜１６０ｍｇである。さらにより特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり約８０〜１６０ｍｇである。
【００３０】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はフィプロニルであり、上記用量は体重１ｋｇあたり約１０〜５０ｍｇである。より特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり約１５〜４５ｍｇである。さらにより特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり約１５〜４０ｍｇである。より特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり約１５〜３５ｍｇである。
【００３１】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はイミダクロプリドであり、上記用量は体重１ｋｇあたり約１５〜６０ｍｇである。より特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり約２０〜５０ｍｇである。
【００３２】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はピリプロールであり、上記用量は体重１ｋｇあたり約３０〜２００ｍｇである。より特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり３５〜１００ｍｇである。より特定的には、上記用量は体重１ｋｇあたり３５〜７５ｍｇである。他の実施形態では、上記組成物中のピリプロール濃度は１３％〜４０％ｗ／ｖ、１５％〜４０％ｗ／ｖ、２０％〜４０％ｗ／ｖ、２５％〜４０％ｗ／ｖ、または約３０％〜４０％ｗ／ｖである。他の実施形態では、上記組成物はブチルヒドロキシトルエンをさらに含む。
【００３３】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はジノテフランであり、上記用量は体重１ｋｇあたり約３０〜１５０ｍｇである。他の実施形態では、上記組成物中のジノテフラン濃度は５％〜４０％ｗ／ｖ、６％〜３０％ｗ／ｖ、７％〜２５％ｗ／ｖ、８％〜２０％ｗ／ｖ、または約１０％〜２０％ｗ／ｖである。他の実施形態では、上記組成物はペルメトリンおよび／またはピリプロキシフェンをさらに含む。
【００３４】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤は約５％〜５０％ｗ／ｖ、５％〜４５％ｗ／ｖ、１０％〜４５％ｗ／ｖ、１５％〜４５％ｗ／ｖ、２０％〜４５％ｗ／ｖ、２５％〜４５％ｗ／ｖ、５％〜４０％ｗ／ｖ、１０％〜４０％ｗ／ｖ、１５％〜４０％ｗ／ｖ、２０％〜４０％ｗ／ｖ、２５％〜４０％ｗ／ｖ、３０％〜４０％ｗ／ｖ、５％〜３５％ｗ／ｖ、１０％〜３５％ｗ／ｖ、１５％〜３５％ｗ／ｖ、２０％〜３５％ｗ／ｖ、２５％〜３５％ｗ／ｖ、３０％〜３５％ｗ／ｖ、５％〜３０％ｗ／ｖ、１０％〜３０％ｗ／ｖ、１５％〜３０％ｗ／ｖ、２０％〜３０％ｗ／ｖ、または２５％〜３０％ｗ／ｖの外部寄生生物駆除剤を含む組成物中に存在する。上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾン、ジノテフラン、イミダクロプリド、またはフィプロニルであることが好ましい。
【００３５】
本発明の他の局面では、上記外部寄生生物駆除剤は、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む組成物中に存在する。
【００３６】
本発明の他の局面では、重量対体積ベースで、
（ａ）２６％〜約４０％のメタフルミゾンと、
（ｂ）約４％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約７０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む組成物を提供する。
【００３７】
他の実施形態では、上記メタフルミゾンは２７％〜４０％ｗ／ｖ、２８％〜４０％ｗ／ｖ、２９％〜４０％ｗ／ｖ、３０％〜４０％ｗ／ｖ、２７％〜３５％ｗ／ｖ、２８％〜３５％ｗ／ｖ、２９％〜３５％ｗ／ｖ、または３０％〜３５％ｗ／ｖで存在する。他の実施形態では、上記メタフルミゾンは約３０％ｗ／ｖで存在する。他の実施形態では、上記メタフルミゾンは３０％ｗ／ｖで存在する。
【００３８】
より特定的には、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾン、フィプロニル、またはイミダクロプリドである。より特定的には、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、重量対体積ベースで２６％〜３５％で存在する。
【００３９】
他の実施形態では、上記架橋剤は約５％〜約１５％ｗ／ｖで存在する。
【００４０】
他の実施形態では、上記架橋剤はアルキルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチル、スルホキシド、ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、ラウロカプラム、溶媒、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフルフリルアルコールからなる群から選択される。他の実施形態では、上記架橋剤はＬ−アミノ酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および脂肪酸からなる群から選択される。
【００４１】
他の実施形態では、上記界面活性剤はアルコールアルコキシレート界面活性剤、ノニルフェノールエトキシレート、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤からなる群から選択される。
【００４２】
他の実施形態では、上記担体溶媒は、化合物または組成物とともに投与する希釈剤、補助薬、賦形剤、防腐剤、およびビヒクルからなる群から選択される。他の実施形態では、上記担体溶媒は石油、動物油、植物油、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、およびゴマ油からなる群から選択される。上記担体溶媒はγ−ヘキサラクトンを含むことが好ましい。
【００４３】
他の実施形態では、上記組成物はＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、オイカリプトール、ジメチルイソソルビド、アジピン酸ジイソプロピル、および１−メトキシ−２−酢酸プロピルからなる群から選択された第２の担体溶媒をさらに含む。
【００４４】
他の実施形態では、上記組成物は界面活性剤を含まない。
【００４５】
特定の実施形態では、上記組成物は、重量対体積ベースで、約１５％〜約３５％の外部寄生生物駆除剤と、約１０％の架橋剤ジメチルスルホキシドと、約４５％〜約６０％の担体溶媒γ−ヘキサラクトンとを含む。
【００４６】
特定の実施形態では、上記組成物は、重量対体積ベースで、約２６％〜約３５％の外部寄生生物駆除剤と、約１０％の架橋剤ジメチルスルホキシドと、約４５％〜約６０％の担体溶媒γ−ヘキサラクトンとを含む。
【００４７】
特定の実施形態では、上記組成物は、重量対体積ベースで、約２５％〜約３５％のメタフルミゾンと、約１０％の架橋剤ジメチルスルホキシドと、約４５％〜約６０％の担体溶媒γ−ヘキサラクトンとを含む。
【００４８】
他の実施形態では、上記組成物はメチルパラベン、プロピルパラベン、チオメルサール、およびＥＤＴＡからなる群から選択された防腐剤をさらに含む。
【００４９】
他の実施形態では、上記組成物はコロイド状二酸化シリコン、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシル化酢酸ビニルターポリマー（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｄ  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリビニルプロピレン（ＰＶＰ）／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリ（ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸共重合体のエチルまたはブチルエステル、およびＰＶＭ／ＭＡ共重合体のエチルまたはブチルエステルからなる群から選択されたゲル化剤をさらに含む。
【００５０】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤は１０〜４５０ｍｇ／ｍＬ、５０〜７５０ｍｇ／ｍＬ、１００〜５００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、または２００〜３５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤は５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２６０ｍｇ／ｍＬ、２７０ｍｇ／ｍＬ、２８０ｍｇ／ｍＬ、２９０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、または４５０ｍｇ／ｍＬより多く存在する。
【００５１】
他の実施形態では、上記組成物の全体積は１５ｍＬ、１４ｍＬ、１３．５ｍＬ、１３ｍＬ、１２．５ｍＬ、１２ｍＬ、１１．５ｍＬ、１１ｍＬ、１０．５ｍＬ、１０ｍＬ、９．５ｍＬ、９ｍＬ、８．５ｍＬ、８ｍＬ、７．５ｍＬ、７ｍＬ、６．５ｍＬ、６ｍＬ、５．５ｍＬ、５ｍＬ、４．５ｍＬ、４ｍＬ、３．５ｍＬ、３ｍＬ、２．５ｍＬ、２ｍＬ、１．５ｍＬ、１ｍＬ、または０．５ｍＬ未満である。
【００５２】
他の実施形態では、上記動物はイヌであり、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、それぞれの用量、動物体重、体積、および濃度は表１３に示すとおりである。他の実施形態では、上記動物はネコであり、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、用量、動物体重、体積、および濃度は表１４に示すとおりである。
【００５３】
本発明の他の局面では、温血動物における外部寄生生物の外寄生を予防または処置するためのキットであって、重量／体積ベースで、
（ａ）約５％〜約４０％の外部寄生生物駆除剤と、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む外部寄生生物駆除剤の局所単位用量製剤を含み、
該単位用量は該外部寄生生物駆除剤の通常用量と比較して約１．５〜５倍の量の該外部寄生生物駆除剤を含む、キットを提供する。
【００５４】
本発明の他の局面では、イヌまたはネコにおける外部寄生生物の外寄生を予防または処置するためのキットであって、重量対体積ベースで、
（ａ）約１５％〜約４０％のメタフルミゾンと、
（ｂ）約５％〜約２５％の架橋剤と、
（ｃ）約０％〜約１５％の界面活性剤と、
（ｄ）約５％〜約８０％の担体溶媒または溶媒混合液と、
を含む組成物と、
該イヌまたは該ネコに対して該組成物を局所投与するための使用説明書と、
を含む、キットを提供する。
【００５５】
より特定的には、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾン、フィプロニル、またはイミダクロプリドである。
【００５６】
より特定的な実施形態では、上記キットは上記イヌまたはネコに対して投与する上記組成物の単位用量製剤を含み、該単位用量製剤は、動物体重１ｋｇあたり外部寄生生物駆除剤１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４２、４４、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、または４００ｍｇ／ｋｇの量で含む。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり約３５〜１２０ｍｇである。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり約３５〜１００ｍｇである。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約４０〜８０ｍｇである。他の実施形態では、上記用量は体重１ｋｇあたり約２０〜２００、２５〜１７５、２５〜１５０、３０〜１５０、３０〜１３０、３５〜１２０、３５〜１００、４０〜１２０、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４５〜９０、４５〜８０、４５〜１２０、４５〜１８０、５０〜１８０、５０〜１６０、５０〜１２０、５０〜１００、６０〜１８０、６０〜１５０、６０〜１２０、６０〜１００、７０〜２００、７０〜１５０、７０〜１００、８０〜１５０、８０〜１２０、８０〜１００、９０〜１５０、９０〜１２０、または９０〜１００ｍｇである。
【００５７】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、上記動物はイヌであり、上記単位用量は上記組成物を投与する該イヌの体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約３５ｍｇ〜約１２０ｍｇを含む。他の実施形態では、上記製剤はアミトラズをさらに含む。
【００５８】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はメタフルミゾンであり、上記動物はネコであり、上記単回用量は上記組成物を投与する該ネコの体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇを含む。
【００５９】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はイミダクロプリドであり、上記動物はネコまたはイヌであり、上記単回用量は上記組成物を投与する該ネコまたは該イヌの体重１ｋｇあたりイミダクロプリド約１５ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。より特定的には、上記動物はイヌであり、上記製剤はペルメトリンをさらに含む。
【００６０】
他の実施形態では、上記外部寄生生物駆除剤はフィプロニルであり、上記動物はネコまたはイヌであり、上記単回用量は上記組成物を投与する該ネコまたは該イヌの体重１ｋｇあたりフィプロニル約１０ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。より特定的には、上記動物はイヌであり、上記製剤はメトプレンをさらに含む。
【００６１】
他の実施形態では、上記単位用量は約６週間を超える期間、上記温血動物における上記外部寄生生物の外寄生の予防または処置に有効である。
【００６２】
本明細書および特許請求の範囲において用いる「約」および「およそ」という用語は、ある値が統計的に有意な範囲内にあることを示す。そのような範囲は、典型的には、所与の値または範囲の２０％以内、さらにより典型的には、１０％以内、またさらに典型的には、５％以内とすることができる。「約」および「およそ」という用語が含む許容偏差は研究中の特定のシステムに依存し、当業者には容易に把握することができる。
【００６３】
本明細書で用いる「ｗ／ｗ」という用語は重量／重量を示し、「ｗ／ｖ」という用語は重量／体積を示し、「ｍｇ／ｋｇ」という用語は体重１キログラムあたりのミリグラムを示す。「ａ．ｉ．」または「ａｉ」という用語は活性成分を示し、他の用語と組み合わされる場合がある。例えば、「ｍｇ  ａ．ｉ．／ｋｇ」は体重１キログラムあたりの活性成分のミリグラムを示す。
【００６４】
「担体」という用語は化合物または組成物とともに投与する希釈剤、補助薬、賦形剤、防腐剤、および／またはビヒクルを指す。
【００６５】
本明細書で用いる外部寄生生物外寄生等の状態「を処置する」または「の処置」という用語は既存の状態の阻害もしくはその進行の停止、または当該状態の改善もしくは緩解を含む。外部寄生生物外寄生等の状態「を予防する」または「の予防」という用語は、状態の進行または発達が始まる前に実質的に阻止または阻害することを含む。本明細書中の外寄生を処置または予防する組成物は少なくとも９０％の効力を示すことが好ましい。
【００６６】
本明細書で用いる「外部寄生生物駆除剤」という用語は外部寄生生物外寄生の予防、緩和、または除去が可能な薬剤を指す。本発明の好適な外部寄生生物駆除剤としては、メタフルミゾン、フィプロニル、ピリプロール、ジノテフラン、およびイミダクロプリドが挙げられる。
【００６７】
本明細書で用いる「通常用量」という用語は１つの特定の外部寄生生物駆除剤に関して当該分野で開示および教示される用量、すなわち、当該分野で認識される用量であり、特に、特定の外部寄生生物駆除剤のラベルに記載の用量等、製造者が推奨する用量を指す。メタフルミゾン（ＰｒｏＭｅｒｉｓ（登録商標））の通常用量は、ネコにおける２０％ｗ／ｖ製剤およびイヌにおける１５％ｗ／ｖ製剤（アミトラズを含む）において、ネコに対して４０ｍｇ／ｋｇであり、イヌに対して２０ｍｇ／ｋｇである。フィプロニル（Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標））の通常用量は、１０％ｗ／ｖ製剤において、およそ７ｍｇ／ｋｇである。イミダクロプリド（Ａｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標））の通常用量は、１０％ｗ／ｖ製剤において、およそ１０ｍｇ／ｋｇである。ピリプロール（Ｐｒａｃ−Ｔｉｃ（登録商標））の通常用量は、１２．５％ｗ／ｖのピリプロール製剤において、体重１ｋｇあたり１２〜２８ｍｇである。ジノテフラン（Ｖｅｃｔｒａ３ＤＴＭ）の通常用量は、５％ｗ／ｖのジノテフラン製剤において、体重１ｋｇあたり７〜１６ｍｇである。
【００６８】
本明細書で用いる高用量長時間作用型メタフルミゾン組成物は、重量対体積ベースで、約２０％〜４０％のメタフルミゾン、好ましくは、２６％〜４０％のメタフルミゾンを含む。最も典型的には、組成物は、重量対体積ベースで、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、および４０％からなる群から選択された濃度でメタフルミゾンを含む。
【００６９】
メタフルミゾンは当該分野では（Ｅ，Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］−Ｎ−［４−（トリ−フルオロメトキシ）−フェニル］ヒドラジンカルボキサミドという化学名で知られており、他の刊行物の中では、米国特許第５,５４３,５７３号および米国特許出願公開第２００４／０１２２０７５Ａ１号に記載されている。メタフルミゾンの化学構造を以下に示す。
【００７０】
【化１】
2010518118.tif 000002
ＰｒｏＭｅｒｉｓ（登録商標）はＦｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ（Ｗｙｅｔｈ）により販売されるメタフルミゾンの動物用製剤の商標名である。ＰｒｏＭｅｒｉｓ（登録商標）Ｓｐｏｔ−Ｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｔｓは、ネコのノミを防除するために体重１ｋｇあたり４０ｍｇの割合で局所塗布する処置薬として設計されたメタフルミゾンの非水溶液を含有する製品である。ＰｒｏＭｅｒｉｓ（登録商標）Ｓｐｏｔ−Ｏｎ  ｆｏｒ  Ｄｏｇｓは、イヌのノミおよび大型ダニを防除するために各活性成分を体重１ｋｇあたり２０ｍｇの割合で局所塗布する処置薬として設計されたメタフルミゾンおよびアミトラズの非水溶液を含有する製品である。
【００７１】
本開示の高用量長時間作用型組成物は、代替的にはまたはさらに、例えば、イミダクロプリド、フィプロニル、アミトラズ、またはそれらの混合物等の１つ以上の代替的な外部寄生生物駆除剤を含んでもよい。
【００７２】
Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）はＭｅｒｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）により販売されるフィプロニルの動物用製剤の商標名である。Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）は、ノミおよび大型ダニを防除するために、１０％ｗ／ｖのフィプロニル製剤において体重１ｋｇあたり７ｍｇの割合で局所塗布する処置薬として設計された非水溶液である。Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは活性成分メトプレンをさらに含む。フィプロニルの化学構造を以下に示す。
【００７３】
【化２】
2010518118.tif 000003
Ａｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）およびＡｄｖａｎｔｉｘ（登録商標）はＢａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ，ＫＳ）によって販売されるイミダクロプリドの動物用製剤の商標名である。Ａｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）は、ノミを防除するために、１０％ｗ／ｖのイミダクロプリドの製剤において１０ｍｇ／ｋｇの割合で局所投与する処置薬として設計された非水溶液である。イヌに用いるＡｄｖａｎｔｉｘ（登録商標）は活性成分ペルメトリンをさらに含む。イミダクロプリドの化学構造を以下に示す。
【００７４】
【化３】
2010518118.tif 000004
Ｐｒａｃ−ｔｉｃ（登録商標）はＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｃｏｒｐ．により販売されるピリプロールの動物用製剤の商標名である。Ｐｒａｃ−ｔｉｃ（登録商標）は、ノミを防除するために、１２．５％ｗ／ｖのピリプロール製剤において体重１ｋｇあたり１２〜２８ｍｇの割合で局所塗布する処置薬として設計された非水溶液である。ピリプロールの化学構造を以下に示す。
【００７５】
【化４】
2010518118.tif 000005
Ｖｅｃｔｒａ３ＤＴＭはＳｕｍｍｉｔ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍにより販売されるジノテフランの動物用製剤の商標名である。Ｖｅｃｔｒａ３ＤＴＭは、ノミを防除するために、５％ｗ／ｖのジノテフラン製剤において体重１ｋｇあたり７〜１６ｍｇの割合で局所塗布する処置薬として設計された溶液である。Ｖｅｃｔｒａ３ＤＴＭはまた、ペルメトリンおよびピリプロキシフェンを含有する。ジノテフランの化学構造を以下に示す。
【００７６】
【化５】
2010518118.tif 000006
特定の実施形態では、重量対体積ベースで約５％〜１５％の架橋剤が本明細書に開示する組成物に含まれる。他の実施形態では、重量対体積ベースで約５％〜約２５％の架橋剤が本明細書に開示する組成物に含まれる。最も典型的には、組成物は、１つ以上の架橋剤を、重量対体積ベースで、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、および１５％からなる群から選択された濃度で含む。
【００７７】
本明細書に開示する組成物での使用に適した架橋剤はアルキルメチルスルホキシド（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、およびテトラデシルメチルスルホキシド等）、ピロリドン（２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン等）、ラウロカプラム、ならびにアセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフルフリルアルコール等の様々な溶媒を含むがこれらに限定されない。他の架橋剤はＬ−アミノ酸および脂肪酸等の両親媒性物質を含む。さらなる架橋剤がＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）の１５８３ページに開示されている。
【００７８】
本発明の組成物は、重量対体積ベースで約０％〜１５％の界面活性剤をさらに含む。最も典型的には、上記界面活性剤は、重量対体積ベースで０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、および１５％からなる群から選択された濃度で存在する。
【００７９】
本発明の組成物での使用に適した界面活性剤は単一の界面活性剤、または２つ以上の界面活性剤の混合液を含む。適切な界面活性剤は非刺激性および非毒性である。本明細書では、ＵｎｉｑｅｍａによりＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡ８１０、８３０および８５０という商標名で販売されるアルコールアルコキシレート界面活性剤等の非イオン性の低起泡性界面活性剤を例示しているがこれらに限定されない。他の適切な界面活性剤としては、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙによりＴｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）ＮＰという商標名で売られているようなノニルフェノールエトキシレートがある。適切に選ばれたアニオン性およびカチオン性界面活性剤を含むさらなる界面活性剤を本発明の組成物に利用することもできる。ジオチルスルホコハク酸塩等のアニオン性界面活性剤には特に有用な特性が見られる。有機担体溶媒との使用に特に有効な界面活性剤としては、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）という商標名で販売されるポリオキシル３５ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤がある。
【００８０】
本発明の組成物はまた、重量対体積ベースで約５％〜８０％で存在可能な１つ以上の担体溶媒を含んでもよい。最も典型的には、上記担体溶媒または溶媒混合液は、重量対体積ベースで約５％〜４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、および約８０％からなる群から選択された濃度で存在する。
【００８１】
本発明の組成物において適切に使用可能な担体溶媒は単一の溶媒、または２つ以上の溶媒の混合液を含む。第１級アルコールの存在下ではメタフルミゾンは不安定であるため、特に、γ−ヘキサラクトン（γ−カプロラクトン、エチルブチロラクトン、γ−エチル−ｎ−ブチロラクトン、ヘキサノリド−１、４、４−ヒドロキシヘキサン酸γ−ラクトンまたはトンカリド（ｔｏｎｋａｌｉｄｅ）としても知られる）、δ−ヘキサラクトン、γ−ブチロラクトン等の非ヒドロキシル基含有溶媒が溶媒としては好適である。γ−ヘキサラクトン、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＮＣＡ８３０、およびジメチルスルホキシドが本発明のいつくかの実施形態内で用いられる。他の実施形態では、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、オイカリプトール、ジメチルイソソルビド、アジピン酸ジイソプロピル、および／または１−メトキシ−２−酢酸プロピル等の溶媒をγ−ヘキサラクトンと組み合わせて担体溶媒混合液となるように有利に用いてもよい。適切な医薬担体がＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。幅広い種類の担体が容易に入手可能であり、特定の担体の選択は当業者レベルで十分に可能である。
【００８２】
本発明の高用量長時間作用型メタフルミゾン組成物を製造するために、上記メタフルミゾンを上記１つもしくは複数の担体溶媒および架橋剤に溶解してよく、および所望であれば、該メタフルミゾン／担体溶媒溶液に上記界面活性剤を加えてもよい。次いで、これらの組成物を局所塗布用の高用量長時間作用型スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として利用するか、または代替的な用途のためにさらに希釈してもよい。組成物は、クリーム、ゲル、溶液、またはミクロスフェアとして最も適切に製剤化される。
【００８３】
温血動物に対する局所投与のための例示的な組成物は、典型的には、重量対体積ベースで、約５％〜４０％ｗ／ｖのメタフルミゾン、約１０％ｗ／ｖの架橋剤（ジメチルスルホキシド等）、約０％〜８％ｗ／ｖの非イオン性の低起泡性界面活性剤、および約４５％〜６０％の担体溶媒または溶媒混合液（γ−ヘキサラクトン単独または約１０％ｗ／ｖのＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、約１０％ｗ／ｖのオイカリプトール、および約２０％ｗ／ｖの１−メトキシ−２−酢酸プロピルとの組み合わせ等）を含む。
【００８４】
本発明の高用量長時間作用型メタフルミゾン組成物は、防腐剤（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、着色剤、抗酸化剤等の当該分野で公知の他の薬剤をさらに含んでもよい。一般に、これらの薬剤は、上記組成物中ににおいて、重量対体積ベースで最大約２％の量で存在する。防腐剤は、例えば、チオメルサール、ＥＤＴＡ等を含んでもよい。
【００８５】
本発明の組成物に使用可能なゲル化および／または結合に適した例示的な重合体（「高分子剤」）は、コロイド状二酸化シリコン、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシル化酢酸ビニルターポリマー、Ｒｅｓｙｎ（登録商標）２９−２９３０、およびポリビニルプロピレン（ＰＶＰ）／酢酸ビニル共重合体を含むがこれらに限定されない。「Ｇａｎｔｒｅｚ」（登録商標）は、Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより製造されるポリビニルメチルエーテルファミリーの製剤（溶液、クリーム、粉末等）の商標名である。Ｇａｎｔｒｅｚ粉末製剤は、ポリ（ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸）を含む。Ｇａｎｔｒｅｚクリーム製剤は、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸共重合体のエチルまたはブチルエステル、ならびにＰＶＭ／ＭＡ共重合体のエチルまたはブチルエステルを含む。Ｒｅｓｙｎ（登録商標）２９−２９３０は、酢酸ビニル／クロタノエート（ｃｒｏｔａｎｏａｔｅｓ）／ネオデカン酸ビニル共重合体の商標名である。
【００８６】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本開示組成物の特定の実施形態の製剤に用いられる例示的なカルボマーの商標名である。カルボマーを用いてよいが、カルボマー以外の他のアクリル酸重合体を用いてもよい。
【００８７】
高用量長時間作用型メタフルミゾン組成物をミクロスフェアとして製剤化する実施形態では、スルホポリエステル（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎ．，ＵＳＡ）のＡＱ５５Ｓ重合体であり、これらの重合体の典型的な繰り返し単位は米国特許第５，２６０，０５２号の第７欄に開示されている。）、および酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含むがこれらに限定されない重合体を用いてもよい。代替的には、ミクロスフェア製剤は、ポリ乳酸ガラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ｇａｌａｃｔｉｄｅ）、Ｅｘｐａｎｃｅｌ（Ｎｏｂｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ）等の中空ミクロスフェア、Ｐｏｌｙｔｒａｐ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、および中空シリカミクロスフェア（ＭａｐｒｅｃｏｓのＳｉｌｉｃａ  Ｂｅａｄｓ）のうちの１つ以上を用いてもよい。
【００８８】
さらに、ＵＶ吸収化合物、光安定剤、粘度調整剤、抗菌剤、染料、増粘剤、抗酸化剤、呈味増強剤もしくは抑制剤、ビタミン剤、結合剤、香料、防臭剤、生理的もしくは皮膚科学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または補助薬を本発明の組成物および製剤に含むようにしてもよい。
【００８９】
有利なことに、本発明の外部寄生生物駆除のための局所動物用組成物は、活性成分を高濃度にすることができ、宿主動物の皮膚／獣皮／毛に対する刺激性を示さない。従って、本発明は、温血動物における外部寄生生物駆除感染または外寄生を処置する方法であって、有効量のメタフルミゾン、架橋剤もしくは浸透促進剤、任意界面活性剤、および担体溶媒もしくは溶媒混合液を含む組成物を上記動物に局所投与する工程を含む方法を提供する。
【００９０】
局所投与した場合、本発明の高用量長時間作用型外部寄生生物駆除組成物は、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、バイソン、ロバ、ウサギ、カンガルー、黄ジカ、トナカイ、ミンク、チンチラ、アライグマ、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、イヌ、ネコ等、好ましくは、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、またはヒツジ、最も好ましくは、ネコまたはイヌ等の温血動物における外部寄生生物感染および／または外寄生の長期間にわたる予防または軽減に非常に有効である。
【００９１】
本発明の方法での使用に適した局所投与の例としては、スポットオン、ポアオン、液浸、洗浄、シャンプー、泡、ゲル、ローション、クリーム、ミクロスフェアカプセル製剤、粉末、または液体もしくは半液体動物用組成物を局所的に塗布するための常法の任意のものが挙げられる。局所投与方式は、宿主動物の種およびサイズによって異なる。一例として、イヌまたはネコ等の伴侶動物については、スポットオン、ゲル、クリーム、粉末、またはミクロスフェアカプセル製剤、最も好ましくは、スポットオンが適する場合がある。ウシ、ウマまたはヒツジ等の大型の農業用動物については、ポアオンまたはスプレー、最も好ましくは、ポアオンが適し得る。
【００９２】
本発明の方法による処置が適した外部寄生生物感染または外寄生は、ノミ、大型ダニ、シラミ、小型ダニ、およびハエによるものが含まれる。特に、本発明の方法およびキットは、ノミによる外寄生、さらにより特定的には、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）およびイヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）による外寄生の処置または予防に適している。
【００９３】
実際の使用時には、本発明の組成物は、宿主動物の体重１ｋｇあたりの活性成分の適用量（ｍｇ）により投与してもよい。当業者に理解されるように、本発明の方法での使用に適した適用量は、外部寄生生物駆除剤の種類、投与方式、宿主動物の種および健康状態、標的寄生生物、感染または外寄生の程度、繁殖地、さらなる殺寄生生物化合物の効力等に応じて変化する。
【００９４】
イヌに関しては、体重１ｋｇあたり約３０〜１２０ｍｇの用量のメタフルミゾンを投与してもよい。より典型的には、メタフルミゾンの投与量は、体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約３５〜１００ｍｇまたは体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約４０〜８０ｍｇとなる。
【００９５】
ネコについては、体重１ｋｇあたり約６０〜２４０ｍｇの用量のメタフルミゾンを投与してもよい。より典型的には、メタフルミゾンの投与量は、体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約７０〜１６０ｍｇまたは体重１ｋｇあたりメタフルミゾン約８０〜１６０ｍｇとなる。
【００９６】
本発明の例示的な実施形態の典型的な「スポットオン」による塗布は、塗布した組成物を動物が除去し難くするように、動物の頸の基部に、または肩甲骨間の領域の概ね背側正中線に沿って行う。
【００９７】
意外なことに、現在では、局所用製剤における外部寄生生物駆除剤の通常適用量の２〜４倍の投与量にすることで、イヌおよびネコの両方を含む温血動物における外部寄生生物に対する効果的な保護が非常に長くなることが分かっている。従って、本発明は、外部寄生生物駆除剤の有効期間を延長する方法であって、上記外部寄生生物駆除剤を高用量で投与する工程を含む、方法を提供する。本発明の方法での使用に適した高用量は、上記外部寄生生物駆除剤の通常適用量の約２〜４倍の適用量を含む。有益なことに、本発明の方法は、外部寄生生物外寄生からの保護を現在入手可能な市販製剤と比較して長期間提供する。本発明の方法では、約６週間を超えるように有効期間を延長することができ、約６〜２０週間とすることができる。
【００９８】
本発明の１つの実施形態では、イヌまたはネコに対して、体重１ｋｇあたり約１５〜６０ｍｇの用量のイミダクロプリドを投与してもよい。より典型的には、体重１ｋｇあたり約２０〜５０ｍｇの用量のイミダクロプリドを投与して、外部寄生生物に対する有効期間を約６週間以上に延長するようにしてもよい。
【００９９】
本発明の他の実施形態では、イヌまたはネコに対して、体重１ｋｇあたり約１０〜５０ｍｇの用量のフィプロニルを投与してもよい。より典型的には、体重１ｋｇあたり約１５〜３５ｍｇの用量のフィプロニルを投与して、現在入手可能な市販製剤と比較してより長い期間外部寄生生物外寄生から保護するようにしてもよい。
【０１００】
メタフルミゾン、フィプロニル、イミダクロプリド等、またはそれらの混合物等の外部寄生生物駆除剤を含有する組成物および製剤を通常用量の２〜４倍等の高用量で局所投与することは、本発明の方法において温血動物を外部寄生生物感染または外寄生から長期間保護するために適している。本発明の方法により、ダニまたは節足動物外部寄生生物の増殖を効果的に低減または防除する期間を延ばすことは有利である。
【０１０１】
本発明をより明確に理解するために、これ以降、下記では実施例を示す。これらの実施例は単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲または根本原理を一切限定するものではない。実際、下記実施例および上の記載により、当業者には、本明細書に記載し示されるものに加えて、本発明の各種改変が明白である。そのような改変はまた、添付の特許請求の範囲内に該当するものである。
【０１０２】
特に明示しない限り、全ての部分は重量／体積部で表される。ｑｓという用語は合計が１００％となるような十分な量を示す。ＤＭＳＯという用語はジメチルスルホキシドを示す。Ｇ．Ｍ．という用語は幾何平均を示す。
【実施例】
【０１０３】
（実施例１）
【０１０４】
【化６】
2010518118.tif 000007
組成物Ａ
１０グラムのＤＭＳＯに４０グラムのγ−ヘキサラクトンを加えた。この溶媒混合液に３０ｇのメタフルミゾンを加えた。温和な温度（４０℃）で加熱して溶解過程を促進した。この結果生じた溶液に、５グラムのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡ８３０ブランドのアルコールアルコキシレート界面活性剤を撹拌しながら加えた。この溶液を最終的にγ−ヘキサラクトンを用いて１００ｍｌの体積にした。
【０１０５】
組成物Ｂ
１０グラムのＤＭＳＯに、４０グラムのγ−ヘキサラクトンを加える。この溶媒混合液に、３０ｇのメタフルミゾンを加える。温和な温度（４０℃）で加熱して溶解過程を促進する。この結果生じた溶液に、５グラムのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＣＡ８３０ブランドのアルコールアルコキシレート界面活性剤を撹拌しながら加える。これに、５ｇのＲｅｓｙｎ（登録商標）２８−２９３０ブランドの重合体を加え、その混合物を撹拌して固体を溶解する。この溶液をγ−ヘキサラクトンを用いて最終的に１００ｍｌの体積にする。
【０１０６】
組成物Ｃ
本質的に上記の組成物Ａと同じ手順を用いて組成物Ｃを調製した。
【０１０７】
組成物Ａ、Ｂ、およびＣは、ネコまたはイヌに対して、「スポットオン」処置薬として塗布する。
（実施例２）
【０１０８】
【化７】
2010518118.tif 000008
組成物Ｄ
１０グラムのＤＭＳＯに、１０グラムのＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、１０グラムのオイカリプトール、２０グラムの１−メトキシ−２−酢酸プロピル、および２０グラムのγ−ヘキサラクトンを加えた。この溶媒混合液に３０ｇのメタフルミゾンを加えた。この結果生じた混合物を機械的手段により撹拌し溶解を促進した。この結果生じた溶液をγ−ヘキサラクトンを用いて最終的に１００ｍｌの体積にした。
【０１０９】
この組成物をネコまたはイヌに対して「スポットオン」処置薬として塗布した。
【０１１０】
重量／体積ベースで下記の混合液を含むように、組成物ＥおよびＦを上記のように調製する。
【０１１１】
【化８】
2010518118.tif 000009
【０１１２】
【化９】
2010518118.tif 000010
（実施例３）
テストの効力の評価
ネコにおけるネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対する組成物
この評価では、家庭で飼われている短毛のネコ（雌雄混在、およそ４歳）を用いた。ネコには、テスト組成物の投与前６０日間、外部寄生生物駆除剤処置を行わなかった。前準備の段階（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｐｈａｓｅ）の間または研究の過程中は、プロトコルに記載されている以外は、薬物、水浴、シャンプー、または殺虫剤をネコに与えなかった。これらのネコに１３日間かけて前準備を行った。−１３日目に、各ネコに１００匹の非摂食ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。−１２日目に、各ネコを徹底的に検査し、毛をすいてノミを除去し計数した。これらのネコをノミの数が多い順に順位付けした。この順位付けから、ネコを３つの群にブロック分けした。これら３つのブロック各々のネコを処置群（Ａ〜Ｇ）に無作為に割り当てた。これらのネコを−１日目に計量し、表１に記載の処置薬のうちの１つを与えた。
【０１１３】
【表１】
2010518118.tif 000011
１表１に記載の処置薬に用いた「重合体」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能なＲｅｓｙｎ２８−２９３０である。上記製剤に用いた他の賦形剤はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＮＣＡ８３０、γヘキサラクトンＧＭＰ０４−１５、およびＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）である。
【０１１４】
Ｂ〜Ｇ群の投与は使い捨てピペットを用いて行った。投与は頭蓋下部の背側頸部上に単一スポットで行った。群Ａには処置を行わなかった。これらのネコの処置薬に対するあらゆる即時反応を観察し、および処置の時間に、およそ４時間後に、ならびに処置薬の投与後１日目および２日目に、処置後の有害反応、皮膚刺激性、およびテスト製剤の作用を観察した。その後、研究の残りの期間は、１日に１回ネコを観察した。
【０１１５】
−１日目にネコに１００匹のネコノミの成虫を寄生させた後、２日目に、生存しているノミについて検査しノックダウン状況を判定した。１３日目に、これらのネコに再度寄生を行った後、１５日目にノミを検査した。２７日目および２９日目に、これらのネコに再度寄生および検査を行った後、効力が衰微するまで毎月行った。
【０１１６】
毎回の寄生では、１００匹の非摂食ノミの成虫を各ネコの背側臀部に沿って寄生させた。テスト化合物群の前に陰性対照群（群Ａ）に寄生を行った。それらの群に同じ順序で検査およびコーミング（ｃｏｍｂｉｎｇ）を行ってノミを回収した。ネコごとに櫛を洗浄してアルコールで濯ぎ、処置群ごとにゴム手袋を交換した。
【０１１７】
ノミの数をｌｏｇ（数＋１）で変換し、幾何平均を用いて処置薬の効力パーセントを（Ｙｃ−Ｙｔ）／Ｙｃ＊１００により計算した（ここで、ＹｃおよびＹｔは、それぞれ、対照および処置群の平均カウント数に等しい）。
【０１１８】
その結果を下記の表２に示す。表２に示すように、この研究でテストした製剤のうち、重合体を含まない高投与量メタフルミゾン製剤（群Ｆ）は、ノミに対する保護期間が最も長く、８５日目に非常に高い効力（９４．１％）を示し、１１３日目に、他の製剤の大半が８５日目に示したものよりも高い効力（７４．９％）を示した。
【０１１９】
【表２】
2010518118.tif 000012
１処置薬：
Ａ＝処置せず;
Ｂ＝３０％ｗ／ｖメタフルミゾン、５％重合体、８０ｍｇ／ｋｇ
Ｃ＝３０％ｗ／ｖメタフルミゾン、１％重合体、８０ｍｇ／ｋｇ
Ｄ＝２０％ｗ／ｖメタフルミゾン、５％重合体、４０ｍｇ／ｋｇ
Ｅ＝２０％ｗ／ｖメタフルミゾン、１％重合体、４０ｍｇ／ｋｇ
Ｆ＝３０％ｗ／ｖメタフルミゾン、０％重合体、８０ｍｇ／ｋｇ
Ｇ＝２０％ｗ／ｖ  ＰｒｏＭｅｒｉｓ（登録商標）Ｓｐｏｔ−ｏｎ、４０ｍｇ／ｋｇ
２Ｇ．Ｍ．＝幾何平均
３ＮＴ＝テストせず
これらのデータは、ネコにおけるネコノミの処置において新規な高投与量メタフルミゾン製剤が驚くほど長期間の効力を有すること示す。
（実施例４）
イヌにおけるネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対するテスト組成物の効力の評価
この評価では、体重が１０ｋｇより多くないビーグル犬（１〜１０歳）を用いた。イヌには、長時間作用型製剤の投与前６０日間、外部寄生生物駆除剤処置を行わなかった。前準備段階の間または研究の過程中は、プロトコルに記載されているもの以外は、薬物、水浴、シャンプー、または殺虫剤をイヌに与えなかった。これらのイヌに１４日間かけて前準備を行った。−１２日目〜−１０日目の間に全てのイヌを殺虫力のないシャンプーで洗った。−７日目に、各イヌに１００匹の非摂食ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。−６日目に、各イヌを徹底的に検査した後、コーミングしてノミを除去し計数した。ノミの保有および／または挙動に基づいて、含めるイヌを選択した。ノミのカウント数が最も多いイヌを本研究のために選択した。本研究に含まれるイヌは少なくとも３０匹のノミを保有していた。これらの動物を保有するノミの数で３つのブロックに分けた。ブロック内では、これらのイヌを各々３匹のイヌからなる群（Ａ〜Ｊ）に無作為に割り当てた。−１日目に、選択したイヌを計量し、０日目に、ノミ処置薬を与えた。この実施例に含まれる５つの処置群を表３に示す（ｎを見出しとする欄は動物の数である）。
【０１２０】
【表３】
2010518118.tif 000013
群Ｂおよび群Ｊには、肩甲骨間の背側正中線で（注射器により）皮膚に対するスポット塗布を行った。メタフルミゾン／Ｇａｎｔｒｅｚ粉末（群Ｈ）およびメタフルミゾン／Ｇａｎｔｒｅｚ複合体懸濁液（群Ｉ）を（適切な容器から注ぐかまたは振盪して落とすことにより）背中に沿って直接皮膚に塗布し、手袋をした指で皮膚にすり込んだ。群Ａには処置を行わなかった。全てのメタフルミゾン処置薬を６０ｍｇ／ｋｇで投与した。これらのイヌの処置薬に対するあらゆる即時反応を観察した。それらの製剤の作用および特性の観察は、処置薬投与後およそ４時間目および２４時間目に行った、処置後の有害反応、皮膚刺激性、およびテスト製剤の作用の観察を用いて記録した。その後、２〜１４日目まで処置後の製剤受容性、有害反応、または皮膚刺激性の兆候について１日１回イヌを観察した。試験中は、一部には苦痛または傷を監視する目的もあるが、これらイヌの健康状態を毎日観察した。
【０１２１】
１４日目に、イヌに１００匹のネコノミの成虫を寄生させた後、１６日目に、生存するノミについて検査した。２８日目に、これらのイヌに再度寄生を行い、３０日目に、ノミについて検査した後、観察したノミ防除活性に応じて、最大で処置後５ヶ月まで周期的に再度寄生を行った。毎回の寄生では、各イヌの側部正中線に沿って１００匹の非摂食ノミの成虫を寄生させた。テスト化合物群の前に陰性対照群（群Ａ）に寄生を行った。それらの群に同じ順序で検査およびコーミングを行ってノミを回収した。イヌごとに櫛を洗浄しアルコールで濯いだ。処置群ごとにプラスチック手袋およびエプロンを交換した。
ノミのカウント数をｌｏｇ（カウント数＋１）で変換し、幾何平均を用いて（Ｙｃ−Ｙｔ）／Ｙｃ＊１００により処置薬の効力パーセントを計算した（ここで、ＹｃおよびＹｔは、それぞれ、対照および処置群の平均カウント数に等しい）。その結果を下記の表４に示す（ｎを見出しとする欄は動物の数を表す）。
【０１２２】
表４に示すように、３０％メタフルミゾンスポットオン製剤６０ｍｇ／ｋｇで処置したイヌ（群Ｂ）は、１１４日目に、ノミからほぼ完全に（９７．７％の効力）保護され、１４２日目には、７２．１％の効力で保護された。全体として、スポットオン製剤（群Ｂおよび群Ｊ）は、テストした他の高用量粉末または懸濁液製剤（群Ｈおよび群Ｉ）よりもはるかに良好に作用した。
【０１２３】
【表４】
2010518118.tif 000014
１ＮＴ＝テストせず
２効力％
処置薬：
Ａ＝処置せず
Ｂ＝３０％メタフルミゾンスポットオン
Ｈ＝３０％メタフルミゾン／Ｇａｎｔｒｅｚ粉末
Ｉ＝６％メタフルミゾン／Ｇａｎｔｒｅｚ複合体懸濁液
Ｊ＝５％重合体を含む３０％メタフルミゾンスポットオン
（実施例５）
ネコにおけるネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対する高用量（通常用量の２倍および３倍）外部寄生生物駆除剤の効力持続期間の評価
この評価では、３２匹の家庭で飼われている短毛のネコ（雌雄混在、少なくとも６ヶ月齢）を用いて本明細書に開示する高用量外部寄生生物駆除剤をテストした。ネコには、実験的な処置薬投与前６０日間、外部寄生生物駆除剤処置を行わなかった。前準備段階の間または研究の過程中は、プロトコルに記載のもの以外は、薬物、水浴、シャンプー、または殺虫剤をネコに与えなかった。少なくとも３６匹のネコに７日間かけて前準備を行った。−７日目に、各ネコに１００匹の非摂食ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。−５日目に、各ネコを徹底的に検査およびコーミングを行ってノミを除去し計数した。ノミのカウント数が多い順に３２匹のネコを順位付けした。この順位付けにより、これらのネコを各々８匹のネコからなる４つのブロックに分けた。これら４つのブロック各々の８匹のネコを処置群（Ａ〜Ｈ）に無作為に割り当てた。−１日目に、これらのネコを計量し、表５に示す処置薬のうちの１つを与えた。
【０１２４】
【表５】
2010518118.tif 000015
＊本実施例で用いたフィプロニル製剤は、Ｍｅｒｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）により販売されるＦｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）であった。
【０１２５】
＊＊本実施例で用いたイミダクロプリド製剤は、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ，ＫＳ）により販売されるＡｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）であった。
【０１２６】
群Ｂ〜群Ｈに対する投与は使い捨て注射器を用いて行った。投与は頭蓋下部の背側頸部上に単一スポットで行った。群Ａには処置を行わなかった。これらのネコの処置薬に対するあらゆる即時反応を観察し、処置の時間に、およそ４時間後に、処置後の有害反応、皮膚刺激性、およびテスト製剤の作用を観察した。処置薬投与後１〜１４日目までは、反応および製剤受容性についてネコを毎日観察した。その後、本研究の残りの期間は、１日１回ネコを観察した。１４日目に、ネコに１００匹のネコノミの成虫を寄生させた後、１６日目に、ノミを検査した。２８日目および３０日目、ならびに５６日目および５８日目に、これらのネコに再度寄生および検査を行った後、効力が衰微するまで隔週ごとにこれを繰り返した。毎回の寄生では、１００匹の非摂食ノミの成虫を各ネコの背側臀部にそって寄生させた。テスト化合物群の前に陰性対照群（群Ａ）に寄生を行った。それらの群に同じ順序で検査およびコーミングを行ってノミを回収した。ネコごとに櫛を洗浄しアルコールで濯ぎ、処置群ごとにゴム手袋を交換した。
【０１２７】
ノミのカウント数をｌｏｇ（カウント数＋１）で変換し、幾何平均を用いて（Ｙｃ−Ｙｔ）／Ｙｃ＊１００により処置薬の効力パーセントを計算した（ここで、ＹｃおよびＹｔは、それぞれ、対照および処置群の平均カウント数に等しい）。この結果を下記の表６に示す。
【０１２８】
表６に示すように、テストした３つの外部寄生生物駆除剤（メタフルミゾン、フィプロニル、およびイミダクロプリド）をより高い用量（通常適用量の２倍または３倍）で用いて処置を行ったネコは標準的な用量で処置したネコと比較してノミからの保護が長時間持続した。
【０１２９】
【表６】
2010518118.tif 000016
＊本実施例に用いたフィプロニル製剤は、Ｍｅｒｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）により販売されるＦｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）であった。
【０１３０】
＊＊本実施例に用いたイミダクロプリド製剤は、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ，ＫＳ）により販売されるＡｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）であった。
（実施例６）
ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対して最大で通常用量の３倍までの外部寄生生物駆除剤で処置したイヌにおける防除期間の評価
この評価では、３２匹の雑種のオスまたはメスのイヌ（１〜１０歳）を用いた。イヌには、本研究前６０日間、外部寄生生物駆除剤で処置を行わなかった。前準備段階の間または研究の過程中には、プロトコルに記載されるもの以外は、薬物、水浴、シャンプー、または殺虫剤をイヌに与えなかった。少なくとも３６匹のイヌに１４日間かけて前準備を行った。全てのイヌを殺虫力のないシャンプーで洗った（−１２〜−８日目）。−７日目に、各イヌに１００匹の非摂食ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。−５日目に、各イヌを徹底的に検査した後、コーミングを行ってノミを除去し計数した。本研究に含めるイヌをノミの保有および／または挙動に基づいて選択した。ノミのカウント数が最も多かった３２匹のイヌを本研究用に選択したが、扱いが容易でないと思われるイヌは除外した。これらのイヌを保有するノミの数に基づいてブロック分けし、ブロック内で各々４匹のイヌからなる８つの群に無作為に割り当てた。−１日目に、選択したイヌを計量し、表７に示すノミ処置薬のうちの１つを与えた。
【０１３１】
【表７】
2010518118.tif 000017
＊本実施例で用いたフィプロニル製剤は、Ｍｅｒｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）により販売されるＦｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）であった。
【０１３２】
＊＊本実施例で用いたイミダクロプリド製剤は、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）により販売されるＡｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）であった。
【０１３３】
群Ｂ〜群Ｈに対する投与は使い捨て注射器を用いて行った。各イヌの肩甲骨間の背側正中線において（針のない注射器により）皮膚に適切な製剤をスポット投与した。群Ａには処置を行わなかった。これらのイヌの処置薬に対するあらゆる即時反応について観察した。処置薬の投与後４時間目に、処置後の有害反応、皮膚刺激性、およびテスト製剤の作用について観察した。その後、１〜１４日目には、処置後の製剤受容性、有害反応、または皮膚刺激性の兆候について、イヌを１日に１回観察した。試験中は、これら動物の健康状態を毎日観察した。１４日目に、イヌに１００匹のネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）の成虫を寄生させた後、１６日目に、生存するノミを検査した。２８／３０日目、５６／５８日目、７０／７２日目、８４／８６日目に、これらのイヌに再度寄生／検査を行った後、効力が衰微するまで２週間間隔で再度寄生および検査を行った。毎回の寄生では、１００匹の非摂食ノミの成虫を各イヌの側部正中線に沿って寄生させた。テスト化合物群の前に陰性対照群（群Ａ）に寄生を行った。それらの群に同じ順序で検査およびコーミングを行ってノミを回収した。イヌごとに櫛を洗浄しアルコールで濯いだ。処置群ごとにプラスチック手袋およびエプロンを交換した。
【０１３４】
ノミのカウント数をｌｏｇ（カウント数＋１）で変換し、幾何平均を用いて（Ｙｃ−Ｙｔ）／Ｙｃ＊１００により処置薬の効力パーセントを計算した（ここで、ＹｃおよびＹｔは、それぞれ、対照および処置群の平均カウント数に等しい）。その結果を下記の表８に示す。
【０１３５】
表８に示すように、８６日目、１００日目、１１４日目、および１２８日目において、メタフルミゾンを３倍（６０ｍｇ／ｋｇ）投与量（群Ｄ）とする製剤は、１倍（２０ｍｇ／ｋｇ；群Ｂ）投与量（１１４日目および１２８日目は、それ以前の日の効力が低かったためテストせず）と比較して実質的により効力があり、この３倍投与量のメタフルミゾンは、１２８日目に９６．５％の効力があった。同様に、３倍（３０ｍｇ／ｋｇ、群Ｆ）投与量のイミダクロプリドは、７２日目、８６日目、１００日目、１１４日目、および１２８日目に、１倍（１０ｍｇ／ｋｇ、群Ｅ）投与量と比較して実質的により効力があり、この３倍投与量のイミダクロプリドは、１２８日目に９４．５％の効力があった。
【０１３６】
【表８】
2010518118.tif 000018
１ＭＴＦ＝ メタフルミゾン
２ＮＴ＝テストせず
ａイヌ１匹死亡。３０日後Ｎ＝３
＊本実施例に用いたフィプロニル製剤は、Ｍｅｒｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）により販売されるＦｒｏｎｔｌｉｎｅ（登録商標）であった。
【０１３７】
＊＊本実施例に用いたイミダクロプリド製剤は、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）により販売されるＡｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）であった。
（実施例７）
ネコにおけるネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対する高用量（通常用量の１．５倍、３倍、４倍、５倍、および６倍）の外部寄生生物駆除剤の効力持続期間の評価
この評価では、４８匹の家庭で飼われている短毛のネコ（雌雄混在、少なくとも６ヶ月齢）を用いて本明細書に開示する高用量外部寄生生物駆除剤をテストした。ネコには、実験的処置薬の投与前６０日間、外部寄生生物駆除剤処置を行わなかった。前準備段階の間または研究の過程中は、プロトコルに記載のもの以外は、薬物、水浴、シャンプー、または殺虫剤をネコに与えなかった。少なくとも４８匹のネコに１４日かけて前準備を行った。−８日目に、各ネコに１００匹の非摂食ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。−６日目に、各ネコに徹底して検査およびコーミングを行ってノミを除去し計数した。４８匹のネコをノミのカウント数の多い順に順位付けした。この順位付けにより、これらのネコを各々６匹のネコからなる８つのブロックに分けた。８つのブロック各々における６匹のネコを処置群（Ａ〜Ｆ）に無作為に割り当てた。−１日目に、これらのネコを計量し、表９に示す処置薬の１つを与えた。
【０１３８】
【表９】
2010518118.tif 000019
群Ｂ〜群Ｆに対する投与を使い捨て注射器を用いて行った。投与は頭蓋下部の背側頸部上に単一スポットで行った。群Ａには処置を行わなかった。これらのネコを処置薬に対するあらゆる即時反応について観察し、処置の時間に、およそ４時間後に、処置後の有害反応、皮膚刺激性、およびテスト製剤の作用について観察した。処置薬投与後１〜１４日目には、反応および製剤受容性について毎日ネコを観察した。その後、本研究の残りの期間では、１日に１回ネコを観察した。１４日目に、ネコに１００匹のネコノミの成虫を寄生させた後、１６日目に、ノミについて検査した。２８日目および３０日目、５６日目および５８日目、７０日目および７２日目、８４日目および８６日目、ならびに９８日目および１００日目に、これらのネコに再度寄生および検査を行った。毎回の寄生では、１００匹の非摂食ノミの成虫を各ネコの側部正中線にそって寄生させた。テスト化合物群の前に陰性対照群（群Ａ）に寄生を行った。それらの群に同じ順序で検査およびコーミングを行ってノミを回収した。ネコごとに櫛を洗浄しアルコールで濯ぎ、処置群ごとにゴム手袋を交換した。
【０１３９】
ノミのカウント数をｌｏｇ（カウント数＋１）で変換し、幾何平均を用いて（Ｙｃ−Ｙｔ）／Ｙｃ＊１００により処置薬の効力パーセントを計算した（ＹｃおよびＹｔは、それぞれ、対照および処置群の平均カウント数に等しい）。この結果を下記の表１０に示す。
【０１４０】
表１０に示すように、高用量（通常投与量の５倍または６倍）のメタフルミゾンで処置したネコは、より低用量で処置したネコと比較して長期間の間ノミから保護された。
【０１４１】
【表１０】
2010518118.tif 000020
（実施例８）
３５％（ｗ／ｖ）用量のメタフルミゾンの外部寄生生物駆除剤で処置したイヌにおける防除期間の評価
この評価では、４０匹のオスまたはメスのビーグル犬（成犬、２〜９歳）を用いた。イヌには、本研究前６０日間、外部寄生生物駆除剤での処置を行わなかった。前準備段階の間または研究の過程中は、プロトコルに記載されたもの以外は、薬物、水浴、シャンプー、または殺虫剤をイヌに与えなかった。少なくとも４２匹のイヌに１０日間かけて前準備を行った。全てのイヌを殺虫力のないシャンプーで洗った（−９日目）。−８日目には、各イヌに１００匹の非摂食ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。−６日目に、各イヌを徹底的に検査した後、コーミングを行ってノミを除去し計数した。ノミの保有および／または挙動に基づいて、本研究に含めるイヌを選択した。ノミのカウント数が最も多い４０匹のイヌを本研究のために選択した。それらのイヌを保有するノミの数でブロックに分け、各ブロック内において各々８匹のイヌからなる５つの群に無作為に割り当てた。−１日目に、選択したイヌを計量し、表１１に示すノミ処置薬の１つを与えた。
【０１４２】
【表１１】
2010518118.tif 000021
群Ｂ〜群Ｅに対する投与は使い捨て注射器を用いて行った。各イヌの肩甲骨間の背側正中線において（針のない注射器により）皮膚に適切な製剤をスポット投与した。群Ａには処置を行わなかった。処置薬に対するあらゆる即時反応について、これらのイヌを観察した。処置後の有害反応、皮膚刺激性、およびテスト製剤の作用について、最後のイヌの処置後４時間の間におよそ１時間毎に観察した。その後、最後のノミがカウントされるまで１日に１回イヌを観察した。試験期間中、これらの動物の健康状態を毎日観察した。
【０１４３】
１４日目に、イヌに１００匹のネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）の成虫を寄生させた後、１６日目に、生存するノミを検査した。２８日目／３０日目、５６日目／５８日目に、これらのイヌに再度寄生／検査を行った後、効力が衰微するまで２週間間隔で再度寄生および検査を行った。毎回の寄生では、各イヌの側部正中線に沿って１００匹の非摂食ノミの成虫を寄生させた。テスト化合物群の前に陰性対照群（群Ａ）に寄生を行った。これらの群に同じ順序で検査およびコーミングを行ってノミを回収した。イヌごとに櫛を洗浄しアルコールで濯いだ。処置群ごとにプラスチック手袋およびエプロンを交換した。
【０１４４】
ノミのカウント数をｌｏｇ（カウント数＋１）により変換し、幾何平均を用いて（Ｙｃ−Ｙｔ）／Ｙｃ＊１００により処置薬の効力パーセントを計算した（ここで、ＹｃおよびＹｔは、それぞれ、対照および処置群の平均カウント数に等しい）。その結果を下記の表１２に示す。
【０１４５】
【表１２】
2010518118.tif 000022
３５％ｗ／ｖメタフルミゾンスポットオン製剤を３０〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重で用いてイヌを処置し、１１４日（３０および６０ｍｇ／ｋｇ用量）〜１２８日（１２０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇネコ用調合）までの間、少なくとも９０％の残存ノミ防除を提供した。
（実施例９）
投与製剤
表１３および表１４は、イヌ（表１３）およびネコ（表１４）用のメタフルミゾン系製剤の活性成分の量を示す。
【０１４６】
【表１３】
2010518118.tif 000023
【０１４７】
【表１４】
2010518118.tif 000024
（実施例１０）
ピリプロールを含有する組成物の投与および塗布
動物の背中の毛を肩甲骨の間で皮膚が見えるまで分ける。ピリプロールを入れたピペットの先端を皮膚に当てて、１または２箇所で数回軽く握ることにより、内容物全てを皮膚上に絞り出す。大型のイヌについては、流れ落ちないようにするため背中の下方にさらに何箇所かに適用してもよい。
【０１４８】
表１５Ｂでは、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの最小用量のピリプロールを用いている。表１５Ａにはピリプロールの一定濃度（２５％ｗ／ｖ）を示しているが、本明細書では、さらに２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２６％、２７％、２８％、２９％、および３０％等の濃度での使用も意図している。
【０１４９】
【表１５】
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本明細書に記載の組成物および方法に、それら組成物および方法の精神または範囲を逸脱することなく上記実施例に示すような各種改変および変形が可能であることは当業者には明白である。
【０１５０】
本願において引用、言及した特許文献および刊行物の全てについて、その全てを本明細書において参考として援用する。
【国際調査報告】
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