(57)【要約】本発明は式Ｉ（式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲンまたはハロゲン置換低級アルキルであり；Ｒは水素または低級アルキルであり；ｎが２のとき、Ｒは同じかまたは異なってもよく；Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ−または−Ｏ−であり；Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ−または結合であり；Ｘが−Ｏ−のとき、Ｙは結合ではなくてもよく；Ｚは−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり；ｍは０、１または２であり；ｍが２のとき、Ｒ２は同じかまたは異なってもよく；ｎは０、１または２であり；ｎが２のとき、Ｒ３は同じかまたは異なってもよい）で示される化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩。式Ｉの化合物が痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲＳ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性疾患、癲癇、偏頭痛、高血圧症、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症のような代謝障害、エネルギー異化と同化障害、体温恒常性の障害や機能不良、睡眠や概日リズム障害、循環器障害の処置に本化合物は用いることができる。
2010508320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化６８】
2010508320.tif 000074
［ここで
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲンまたはハロゲン置換低級アルキルであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、ｎが２のとき、Ｒは同じか異なってもよく；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−または結合であり；Ｘが−Ｏ−のとき、Ｙは結合でなくてもよく；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−であり；
ｍは、０、１または２であり；ｍが２であるとき、Ｒ２は同じか異なってもよく；
ｎは、０、１または２であり；ｎが２であるとき、Ｒ３は同じか異なってもよい］
で示される化合物および薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２であり、Ｙが結合であり、そしてＺがＣＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまたは
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨであり、Ｙが結合であり、そしてＺがＣＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＨ２である、請求項１の式Ｉの化合物。
【請求項７】
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンまたは
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化６９】
2010508320.tif 000075
で示される化合物と、式：
【化７０】
2010508320.tif 000076
で示される化合物を、還元的にアミノ化することにより式：
【化７１】
2010508320.tif 000077
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびnは上記に定義されたとおりである］で示される化合物を得るか；または
ｂ）式：
【化７２】
2010508320.tif 000078
で示される化合物と、式：
【化７３】
2010508320.tif 000079
で示される化合物を、還元的にアミノ化することにより式：
【化７４】
2010508320.tif 000080
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記に定義されたとおりである］で示される化合物を得るか；または
ｃ）式：
【化７５】
2010508320.tif 000081
で示される化合物と、式：
【化７６】
2010508320.tif 000082
で示される化合物を、還元的にアミノ化することにより式：
【化７７】
2010508320.tif 000083
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記に定義されたとおりである］で示される化合物を得、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する過程を含む、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法またはそれと同等の方法により調製された請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式Ｉの化合物を１つ以上、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項１５】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー異化と同化障害、体温恒常性の障害や機能不良、睡眠や概日リズム障害、循環器障害の処置のための請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
鬱病、精神病、パーキンソン病、不安、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１〜１１記載の化合物を１つ以上含む、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、高血圧症、薬物乱用と代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー異化および同化障害、体温恒常性の障害や機能不良、睡眠や概日リズム障害、循環器障害の処置用医薬の調製のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
本明細書において前述したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2010508320.tif 000003
［ここで、
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲンまたはハロゲン置換低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−または結合であり；Ｘが−Ｏ−のとき、Ｙは結合でなくてもよく；
Ｚは、−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり；
ｍは、０、１または２であり；ｍが２であるとき、Ｒ２は同じか異なってもよく；
ｎは、０、１または２であり；ｎが２であるとき、Ｒ３は同じか異なってもよい］
で示される化合物および薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、全てのラセミ混合物、全ての対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体を含む。
【０００３】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を含む。
【０００４】
式Ｉの化合物は、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出された。
【０００５】
本化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性疾患、癲癇、偏頭痛、高血圧症、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症のような代謝障害、エネルギー異化と同化障害、体温恒常性の障害や機能不良、睡眠や概日リズム障害、循環器障害の処置に用いられる。
【０００６】
古典的生体内アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢と末梢神経系で神経伝達物質として、重要な働きをしている［１］。それらの合成や貯蔵だけでなく、放出後の分解や再取り込みも厳密に制御されている。生体内アミン類レベルのバランス異常は、多くの病態において脳機能の変化の原因であることが知られている［２−５］。内因性アミン化合物の第二分類はいわゆる痕跡アミン類（ＴＡ）で、構造、代謝、細胞内分布に関して、古典的生体内アミン類と大きく重複している。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン、オクトパミンを含み、それらは一般的に古典的生体内アミン類より低いレベルで、哺乳類神経系において存在する［６］。
【０００７】
それらの調節障害は、統合失調症や鬱病のような様々な精神疾患［７］または注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、薬物乱用、摂食障害のような他の疾患にも関連している［８，９］。
【０００８】
長い間、ＴＡ−選択的レセプターは、ヒトや他の哺乳類のＣＮＳ中の解剖学的に別々な高親和性ＴＡ結合部位に基づき、仮説されるだけであった［１０，１１］。従って、ＴＡの薬理作用は、良く知られている古典的生体内アミン類の機構を介して、放出誘起、再取り込み阻害によるか、またはそれらのレセプターシステムとの「交叉反応」によって介在されると信じられていた［９，１２，１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーのいくつものメンバー、すなわち痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の近年の同定により大きく変化した［７，１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを有さず（一つの例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを有する）、同一染色体部分上に互いに隣に位置する。レセプター遺伝子の系統発生学的な関係は、詳細なＧＰＣＲファーマコフォアの類似性比較や薬理データと一致して、これらのレセプターは３個の特定のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１−４）の第一サブクラスにある。ＴＡは、Ｇaｓを介してＴＡＡＲ１を活性化させる。ＴＡの調節障害は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような様々な疾患の原因に関与することが示され、それゆえＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置に、高い可能性を有する。
【０００９】
よって、痕跡アミン関連受容体に関する知見の増加に広く関心が持たれている。
【００１０】
【表１】
2010508320.tif 000004
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造方法、本発明の化合物に基づく医薬とその製造だけでなく、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性疾患、癲癇、偏頭痛、高血圧症、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症のような代謝障害、エネルギー異化と同化障害、体温恒常性の障害や機能不良、睡眠や概日リズム障害、循環器障害のような疾患の治療または予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
ここで用いられているように、用語「低級アルキル」とは、１〜７の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖状基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを示す。好ましいアルキル基は、１〜４の炭素原子を有する基である。
【００１４】
ここで用いられているように、用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基は上記に定義されたもので、酸素原子を介して結合した基を示す。
【００１５】
ここで用いられているように、用語「ハロゲン置換低級アルキル」とは、少なくとも一つの水素原子がハロゲンに置き換わった上記で定義されたアルキル基を示し、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。
【００１６】
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素、臭素を示す。
【００１７】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」とは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機および有機酸との塩を包含する。
【００１８】
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｙが結合であり、そしてＺがＣＨ２であるものである。
【００１９】
そのような化合物は、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまたは、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールである。
【００２０】
より好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｙが結合であり、そしてＺがＣＨである化合物、例えば下記の化合物、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールである。
【００２１】
より好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＨ２である化合物、例えば下記の化合物、
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンまたは、
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。
【００２２】
本発明の更なる態様は、Ｘが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＨ２である式Ｉの化合物、例えば下記の化合物、
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンである。
【００２３】
本発明のまた別の態様は、Ｘが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＣＨである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物、
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
である。
【００２４】
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において知られた方法、例えば、下記の方法で調製することができるが、当該方法は、
ａ）式：
【化２】
2010508320.tif 000005
で示される化合物と、式：
【化３】
2010508320.tif 000006
で示される化合物を、還元的アミノ化することにより式：
【化４】
2010508320.tif 000007
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］で示される化合物を得るか、または
ｂ）式：
【化５】
2010508320.tif 000008
で示される化合物と、式：
【化６】
2010508320.tif 000009
で示される化合物を、還元的アミノ化することにより式：
【化７】
2010508320.tif 000010
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］で示される化合を得るか；または
ｃ）式：
【化８】
2010508320.tif 000011
で示される化合物と、式：
【化９】
2010508320.tif 000012
で示される化合物を、還元的アミノ化することにより式：
【化１０】
2010508320.tif 000013
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］で示される化合物を得、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する過程を含む。
【００２５】
式Ｉの化合物は、上記の変法および下記のスキーム１−４に従って、調製される。出発物質は市販されているか、化学文献で知られているか、または当該技術分野において良く知られた方法に従って調製される。
【００２６】
方法１
【化１１】
2010508320.tif 000014
【００２７】
式Ｉ−１の化合物は、アミン成分として１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｘ＝ＣＨ２）化合物または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｘ＝Ｏ）化合物と、カルボニル成分としてイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドまたは２−アセチルイミダゾールを用いた還元的アミノ化で調製される。
【００２８】
方法２
【化１２】
2010508320.tif 000015
【００２９】
式Ｉ−２の化合物は、アミン成分として式Ｖのインドリン化合物と、カルボニル成分として式ＩＩＩのイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドまたは２−アセチルイミダゾールを用いた還元的アミノ化で調製される。インドリン化合物は、対応するインドール類縁体の還元により常法で調製される。
【００３０】
方法３
【化１３】
2010508320.tif 000016
【００３１】
式Ｉ−３の化合物は、アミン成分（ＶＩＩ）としてインドリン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−）または１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−ＣＨ２−）または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−Ｏ−ＣＨ２−）と、カルボニル成分（ＩＩＩ）としてイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドまたは２−アセチルイミダゾールを用いた還元的アミノ化により調製される。アミノ化合物は、対応する１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−）または３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−ＣＨ２−）または２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−Ｏ−ＣＨ２−）にグリニャール試薬を加えた後、常法で還元することにより調製される。
【００３２】
方法４
【化１４】
2010508320.tif 000017
【００３３】
アミノ出発物質がアリール環上に反応官能基（例えば遊離ヒドロキシ基）を有する場合、還元的アミノ化工程を行う前に官能基変換を行うことが可能である。目的の官能基変換を行うために、後に還元的アミノ化工程に関与することが必要である窒素原子を最初に保護することが、多くの場合有用である。例えば、この窒素原子はｔｅｒｔ−ブチルカーバメート部分に変換することで保護される。水素化ナトリウムのような塩基とハロゲン化アルキルのようなアルキル化試薬で処理するＦＧ１＝ヒドロキシからＦＧ２＝アルキルエーテルへの変換などの一般的な官能基変換を含む官能基変換の例は、化学文献に既に記載されている。他の可能な官能基変化は、Ｅｖａｎｓらの方法（Tetrahedron Lett． 1998、39、2937−2940）に従う、アリールボロン酸と酢酸銅（ＩＩ）で処理するＦＧ１＝ヒドロキシからＦＧ２＝アリールエーテルへの変換である。
【００３４】
化合物の単離と精製
ここに記述される化合物と中間体の単離と精製は、所望であれば、いかなる適切な分離と精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低または高圧液体クロマトグラフィーなど、またはこれらの手法の組み合わせにより行うことができる。各々の適切な分離と精製方法の説明は、調製法と下記の実施例を参照すると得られる。しかしながら、他の同等な分離と精製方法も使うことができる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離できる。
【００３５】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換されうる。変換は少なくとも化学量論量の塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの適当な酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸による処理によって行われる。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、同溶媒中に酸を加える。温度は０℃〜５０℃に保持する。得られた塩沈殿物は、自然にまたは低極性溶媒を用いて溶液より取り出される。
【００３６】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどの適当な塩基による処理によって、対応する遊離塩基に変換されうる。
【００３７】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる付加塩は、有用な薬理活性を有する。特に、本発明の化合物は、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出されている。
【００３８】
化合物は下記の方法に従って試験された。
【００３９】
材料と方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドと安定導入細胞株の構築
発現プラスミドの構築のため、ヒト、ラット、マウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、特にＬｉｎｄｅｍａｎｎらに記述されたように、ゲノムＤＮＡより増幅した［１４］。Ｅｘｐａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲＳｙｓｔｅｍ  （Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を１．５ｍＭ  Ｍｇ２+で使用し、精製したＰＣＲ産物はｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、製造会社の使用説明書に従ってクローン化した。ＰＣＲ産物はｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（ＢＤ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に、サブクローン化し、発現ベクターは細胞株導入前に配列検証した。
【００４０】
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、特にＬｉｎｄｅｍａｎｎら（２００５）に記述されたように培養した。安定導入細胞株の創出のために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミド（上記）により、製造会社の使用説明書に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてトランスフェクションし、トランスフェクションの２４時間後、培養液に１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｓｉｇｍａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を追加した。約１０日の培養期間後、クローンを単離し、増幅し、痕跡アミン類（Ｓｉｇｍａより購入した全ての化合物）との反応性を、ｃＡＭＰ  Ｂｉｏｔｒａｋ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＥＩＡ）システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、製造会社に提供された非アセチル化ＥＩＡ法に従って試験した。１５回目の培養期間中、安定なＥＣ５０を示すモノクローナル細胞株を、以下の全ての研究に用いた。
【００４１】
膜調製と放射性リガンド結合
コンフルエンスの細胞を、１０ｍＭ  ＥＤＴＡを含有し、Ｃａ２+とＭｇ２+を含有しない氷冷リン酸緩衝生理食塩水で濯ぎ、１０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離し、ペレットを得た。次に、ペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを、液体窒素に浸し直ぐに凍結させ、使用まで−８０℃で保存した。次に、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ含有の２０ｍｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０ｍＭ）に細胞ペレットを懸濁し、１０，０００ｒｐｍで１０秒間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  （ＰＴ  ３０００、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）でホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離し、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有の２０ｍｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０ｍＭ）（緩衝液Ａ）にぺレットを再懸濁し、１０，０００ｒｐｍで１０秒間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズした。次に、ホモジネートを４８，０００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを２０ｍｌ緩衝液Ａに再懸濁し、１０，０００ｒｐｍで１０秒間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズした。タンパク濃度はＰｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）の方法で決定した。次に、ホモジネートを４８，０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離し、ｐＨ７．０、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）とＣａＣｌ２  g  protein  per  ｍｌ（２ｍＭ）at ２００（緩衝液Ｂ）を含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０ｍＭ）に再懸濁し、１０，０００ｒｐｍで１０秒間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズした。
【００４２】
結合アッセイは、４℃で最終容量１ｍｌ、培養時間３０分間で実施した。放射性リガンド［３Ｈ］−ｒａｃ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを６０ｎＭの計算Ｋｄ値と等しくなる濃度で使用し、最終添加放射性リガンド濃度が約０．１％の範囲で、総結合の約７０−８０％が特異的結合に相当するようにした。非特異的結合は、適当な非ラベル化リガンドの存在下（１０μＭ）での、［３Ｈ］−ｒａｃ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリン結合量と定義した。競合リガンドは、広範な濃度（１０ｐＭ−３０μＭ）で試験した。アッセイ中の最終ジメチルスルホキシド濃度は２％で、放射性リガンドの結合に影響を与えなかった。実験は各々２回ずつ実施した。全ての培養は、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６  ｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）とガラスフィルターＧＦ／Ｃ（ポリエチレンイミン０．３％に少なくとも二時間予備浸漬した）で急速に濾過し、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ９６  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して終了させた。チューブとフィルターは、１ｍｌに分注した冷緩衝液Ｂを用いて３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ｕｌｔｉｍａ  ｇｏｌｄ（４５μｌ／ｗｅｌｌ、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に浸漬し、結合放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  （Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて計数した。
【００４３】
好ましい化合物は、マウスにおいて、以下の表に示す０．０２−０．２０の範囲のＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μＭ）を示した。
【００４４】
【表２】
2010508320.tif 000018
【００４５】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬品、例えば医薬製剤の形で使用できる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、または懸濁液の形で経口的に投与することができる。しかしながら、投与法は直腸内、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射剤の形態でも行うことができる。
【００４６】
式Ｉの化合物を、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体で処理することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステリアン酸またはその塩などを、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル用の担体用として、使用できる。軟ゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体および液体ポリオール類などである。しかしながら、軟ゼラチンカプセル場合は、活性物質の性質に応じて、通常、担体を必要としない。溶液やシロップ剤の製造のための適切な担体としては、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適当な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオール類などである。
【００４７】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤、抗酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療に有効な物質もまた含有することができる。
【００４８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および治療的に不活性な担体を含有する医薬品や、１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される酸付加塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療に有効な物質とを、１つ以上の治療に不活性な担体と共に製剤化する過程を含むそれらの製造方法が、本発明の目的である。
【００４９】
最も好ましい本発明の適応症は中枢神経系障害であり、例えば鬱病、精神病、パーキンソン病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの治療または予防を含む。
【００５０】
用量は広範囲の制限内で変えることができ、もちろん、各々の症例において個々の要求に応じて調整する必要がある。経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の成人用量は、一日当たり、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、またはその薬学的に許容される塩のそれに対応する量である。一日用量は、単回または分割して投与されてもよく、加えて、上限値はこれが示されたとき、超過することもできる。
【００５１】
【表３】
2010508320.tif 000019
【００５２】
製造手順
１．品目１、２、３、４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適当な篩にかける。
４．品目５を加え、３分間混合し、適当なプレス機で圧縮する。
【００５３】
【表４】
2010508320.tif 000020
【００５４】
製造手順
１．品目１、２、３を３０分間、適当なミキサーで混合する。
２．品目４と５を加え、３分間混合する。
３．適当なカプセルに充填する。
【００５５】
実験項
下記の実施例は、発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない。
【００５６】
実施例１
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１５】
2010508320.tif 000021
【００５７】
インドリン（０．２０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に、順次イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．２４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．９２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間振とうし、次にトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加え、混合物をさらに５分間振とうした。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ジクロロメタン勾配）で精製し、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。（０．１７ｇ、５２％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２００．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００５８】
実施例１と同様にして、以下を得た。
実施例２
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１６】
2010508320.tif 000022
【００５９】
メタノール中、（ＲＳ）−２−メチルインドリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６０】
実施例３
（ＲＳ）−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１７】
2010508320.tif 000023
【００６１】
メタノール中、インドリン、２−アセチルイミダゾール、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６２】
実施例４
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１８】
2010508320.tif 000024
【００６３】
メタノール中、５−ブロモインドリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６４】
実施例５
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１９】
2010508320.tif 000025
【００６５】
メタノール中、６−（トリフルオロメチル）インドリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６６】
実施例６
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２０】
2010508320.tif 000026
【００６７】
メタノール中、５−クロロインドリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６８】
実施例７
（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２１】
2010508320.tif 000027
【００６９】
（ａ）（ＲＳ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２２】
2010508320.tif 000028
【００７０】
５−クロロ−２−メチルインドール（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（７ｍｌ）に、一部ずつシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、順次、水、５N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン/酢酸エチル勾配）で精製し、標記化合物を無色の油状物として得た。（１．００ｇ、１００%）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１７０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、１６８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７１】
（ｂ）（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２３】
2010508320.tif 000029
【００７２】
実施例１と同様に、メタノール中、５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７３】
実施例１と同様にして、以下を得た。
実施例８
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化２４】
2010508320.tif 000030
【００７４】
メタノール中、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７５】
実施例９
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化２５】
2010508320.tif 000031
【００７６】
メタノール中、（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７７】
実施例１０
（ＲＳ）−６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化２６】
2010508320.tif 000032
【００７８】
メタノール中、（ＲＳ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７９】
実施例１１
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【化２７】
2010508320.tif 000033
【００８０】
メタノール中、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８１】
実施例１２
（ＲＳ）−５−ブロモ−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２８】
2010508320.tif 000034
【００８２】
メタノール中、５−ブロモインドリン、２−アセチルイミダゾール、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］+）、２９２．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８３】
実施例１３
（ＲＳ）−５−クロロ−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化２９】
2010508320.tif 000035
【００８４】
メタノール中、５−クロロインドリン、２−アセチルイミダゾール、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８５】
実施例７と同様にして、以下を得た。
実施例１４
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３０】
2010508320.tif 000036
【００８６】
酢酸中、２，３−ジメチルインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８７】
実施例１５
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３１】
2010508320.tif 000037
【００８８】
酢酸中、７−エチルインドール、シアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８９】
実施例１６
６−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３２】
2010508320.tif 000038
【００９０】
酢酸中、６−クロロインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９１】
実施例１７
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３３】
2010508320.tif 000039
【００９２】
酢酸中、４−クロロインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
実施例１８
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３４】
2010508320.tif 000040
【００９４】
酢酸中、５−メトキシインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９５】
実施例１９
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３５】
2010508320.tif 000041
【００９６】
酢酸中、６−メトキシインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９７】
実施例２０
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３６】
2010508320.tif 000042
【００９８】
酢酸中、７−メトキシインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９９】
実施例２１
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３７】
2010508320.tif 000043
【０１００】
酢酸中、５−メチルインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０１】
実施例２２
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３８】
2010508320.tif 000044
【０１０２】
酢酸中、５−メトキシ−２−メチルインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０３】
実施例２３
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化３９】
2010508320.tif 000045
【０１０４】
酢酸中、４−メトキシインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
実施例２４
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４０】
2010508320.tif 000046
【０１０６】
酢酸中、７−クロロインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０７】
実施例１と同様にして、以下を得た。
実施例２５
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化４１】
2010508320.tif 000047
【０１０８】
メタノール中、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０９】
実施例７と同様にして、以下を得た。
実施例２６
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４２】
2010508320.tif 000048
【０１１０】
酢酸中、６−メチルインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１１】
実施例２７
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４３】
2010508320.tif 000049
【０１１２】
酢酸中、（ＲＳ）−３−メチルインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１３】
実施例２８
５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４４】
2010508320.tif 000050
【０１１４】
酢酸中、５−フルオロインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１５】
実施例２９
６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４５】
2010508320.tif 000051
【０１１６】
酢酸中、６−フルオロインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１７】
実施例３０
５，６−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４６】
2010508320.tif 000052
【０１１８】
酢酸中、５，６−ジフルオロインドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１９】
実施例３１
（ＲＳ）−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４７】
2010508320.tif 000053
【０１２０】
酢酸中、（ＲＳ）−５−フルオロ−２−メチル−インドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２１】
実施例３２
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４８】
2010508320.tif 000054
【０１２２】
酢酸中、７−メチル−インドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２３】
実施例３３
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化４９】
2010508320.tif 000055
【０１２４】
酢酸中、４−メチル−インドールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２５】
実施例３４
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【化５０】
2010508320.tif 000056
【０１２６】
（ａ）（ＲＳ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【化５１】
2010508320.tif 000057
【０１２７】
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１７．９ｍｌ、３M、５３．７ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、次に反応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。次に、反応混合物を５℃に冷却し、２０ｍｌの酢酸を滴下してクエンチした。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、得られた懸濁液を０℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を混合物がｐＨ１０になるまで滴下した。酢酸エチルを加え、層を分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン/酢酸エチル勾配）で精製し、標記化合物を無色の油状物として得た。（０．９２ｇ、４６%）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２８】
（ｂ）（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【化５２】
2010508320.tif 000058
【０１２９】
実施例１と同様に、メタノール中、（ＲＳ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３０】
実施例３４と同様にして、以下を得た。
実施例３５
（ＲＳ）−２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化５３】
2010508320.tif 000059
【０１３１】
テトラヒドロフラン中、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンおよびエチルマグネシウムクロリドより、次に酢酸およびテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３２】
実施例１と同様にして、以下を得た。
実施例３６
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化５４】
2010508320.tif 000060
【０１３３】
メタノール中、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３４】
実施例３７
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化５５】
2010508320.tif 000061
【０１３５】
（ａ）７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５６】
2010508320.tif 000062
【０１３６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（４０ｍｌ）に、ジ−t−ブチルジカーボネート（１．５４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８６ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。次に、混合物に１０%クエン酸水溶液を加えてｐＨ６まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（６．７０ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ、２M）を加えた。６０℃で１６時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、１０%クエン酸水溶液を加えてｐＨ６まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物を無色の油状物として得た。次の工程で更なる精製をせずに用いた。（０．３３ｇ、４０%）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１９４．４（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋）
【０１３７】
（ｂ）７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５７】
2010508320.tif 000063
【０１３８】
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６０%油分散体）を加え、反応混合物を室温で、１０分間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物に水（１０ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン/酢酸エチル勾配）で精製し、標記化合物を無色の油状物として得た。（５２ｍｇ、４１%）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２０８．１［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋）
【０１３９】
（ｃ）７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化５８】
2010508320.tif 000064
【０１４０】
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．２３ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、次に反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下して、ｐＨ９まで塩基性にした。混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの１：１混合物で三回抽出し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物を明褐色の油状物として得た。（３７ｍｇ、９２%）；ＭＳ（ＩＳＰ）：１６４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４１】
（ｄ）１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化５９】
2010508320.tif 000065
【０１４２】
実施例１と同様に、メタノール中、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４３】
実施例３７と同様にして、以下を得た。
実施例３８
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６０】
2010508320.tif 000066
【０１４４】
ジクロロメタン中、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール、ジ−tert−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンより、次にメタノール中、水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、臭化ベンジルと水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４５】
実施例３９
７−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６１】
2010508320.tif 000067
【０１４６】
ジクロロメタン中、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール、ジ−tert−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンから、次にメタノール中、水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、臭化ベンジルと水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４７】
実施例４０
７−エトキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６２】
2010508320.tif 000068
【０１４８】
ジクロロメタン中、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール、ジ−tert−ブチルジカーボネート、およびトリエチルアミンより、次にメタノール中、水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ヨードエタンと水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４９】
実施例４１
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６３】
2010508320.tif 000069
【０１５０】
ジクロロメタン中、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール、ジ−tert−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンより、次にメタノール中、水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−ブロモプロパンと水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５１】
実施例４２
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６４】
2010508320.tif 000070
【０１５２】
（ａ）５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６５】
2010508320.tif 000071
【０１５３】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール０．１５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍｌに、フェニルボロン酸０．１７ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）０．２５ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、へらの先一杯の４Åモリキュラーシーブとトリエチルアミン０．５７ｍｌ（４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン勾配）で精製し、標記化合物を３４ｍｇ（１７%）を、ピンク色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５４】
（ｂ）１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６６】
2010508320.tif 000072
【０１５５】
実施例１と同様に、メタノール中、５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムより調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５６】
実施例４２と同様にして、以下を得た。
実施例４３
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化６７】
2010508320.tif 000073
【０１５７】
ジクロロメタン中、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール、フェニルボロン酸、酢酸銅（II）およびトリエチルアミンより、次にメタノール中、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、塩化亜鉛、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【国際調査報告】
2010508320.tif 000084
2010508320.tif 000085
2010508320.tif 000086