(57)【要約】  少なくとも１種のピペリジン誘導体、少なくとも１種のヒスタミンＨ３受容体関連状態を治療するための少なくとも１種の本明細書中に開示されるピペリジン誘導体を含有する少なくとも１種の医薬組成物を本明細書中に開示する。  【化１】2010527998.tif 000127
2010527998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010527998.tif 000125
の化合物、それらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物であり、
式中：
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ1は場合によって、アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ここでＲ2は場合によって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
ただし：
１）Ｒ2がシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換または非置換のフェニルでなく；
２）Ｒ2がアリールである場合、Ｒ2は非置換フェニルでなく；そして
３）Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、置換フェニルはメチルでオルト−またはメタ−置換されていないか、またはメトキシでメタ−置換されていない、化合物。
【請求項２】
Ｒ1がアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アリールアルケニル、複素環、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ14ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルケニル）、またはＣ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がアルキル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、アミド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、およびＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基
で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がＣ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ14ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が少なくとも１個のアルコキシで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルエチル、ブチル、フェニルアリル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、モルホリニルエチル、フェニルメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、メチル、シクロブチル、フェニル、エチル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、メチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、またはフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
（６−シクロブチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−４−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
４−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−安息香酸メチルエステル；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
［６−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−メトキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−２−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ｐ−トリル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；
４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；および
（４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；
およびそれらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための少なくとも１種の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、肥満、疼痛、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、肥満、疼痛、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体および／または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ヒスタミンＨ３受容体を調節することが有益である障害を治療するための方法であり、該方法は、このような治療が必要な温血動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ：
【化２】
2010527998.tif 000126
の化合物、それらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与することを包含し、
式中：
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここでＲ1は場合によって、アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ここで、Ｒ2は場合によって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
ただし：
１）Ｒ2がシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換または非置換のフェニルでなく
２）Ｒ2がアリールである場合、Ｒ2は非置換フェニルでなく；そして
３）Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、置換フェニルはメチルでオルト−またはメタ−置換されていないか、またはメトキシでメタ−置換されていない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
少なくとも１種のピペリジン誘導体、少なくとも１種の本明細書中に開示されるピペリジン誘導体を含有する少なくとも１種の医薬組成物、および少なくとも１種のヒスタミンＨ３受容体関連状態を治療するために少なくとも１種の本明細書中に開示されるピペリジン誘導体を使用する少なくとも１種の方法を本明細書中に開示する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、新規医薬の開発にとって目下注目されている。Ｈ３受容体は、中枢および末梢神経系の両方に、皮膚に、および器官、例えば、肺、腸、おそらく脾臓、および消化管に位置するシナプス前自己受容体である。最近の証拠は、Ｈ３受容体がインビトロさらにインビボにおいて、内在性の常時活性を有する（すなわち、アゴニストの不在下で活性である）ことを示唆する。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害し得る。ヒスタミンＨ３受容体が、ヒスタミンおよびまた他の神経伝達物質、例えば、セロトニンおよびアセチルコリンの放出を調節することが示されている。いくつかのヒスタミンＨ３リガンド、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳における神経伝達物質の放出を増大し得るが、他のヒスタミンＨ３リガンド、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストはヒスタミンの生合成、さらに神経伝達物質の放出を阻害し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このことは、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストがニューロンの活動を仲介し得ることを示唆する。その結果、ヒスタミンＨ３受容体を標的とする新規な治療法を開発するための取り組みを行っている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式Ｉ：
【化１】
2010527998.tif 000003
の化合物、それらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物が本明細書中に開示され、式中：
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ1は場合によって、アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ここでＲ2は場合によって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
ただし：
１）Ｒ2がシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換または非置換のフェニルでなく；
２）Ｒ2がアリールである場合、Ｒ2は非置換フェニルでなく；そして
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、置換フェニルはメチルでオルト−またはメタ−置換されていないか、またはメトキシでメタ−置換されていない。
【０００５】
さらに、医薬として使用するための式Ｉの化合物が、本明細書中に記載される。
【０００６】
なおさらに、統合失調症の認識不足（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）、ナルコレプシー、疼痛、肥満、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用が、本明細書中に記載される。
【０００７】
なおよりさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体および／または賦形剤を含有する医薬組成物が、本明細書中に記載される。
【０００８】
なおよりさらに、統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、肥満、疼痛、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害の治療に使用するための式Ｉの化合物が、本明細書中に記載される。
【０００９】
なおよりさらに、温血動物における統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、疼痛、肥満、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療するための方法が、本明細書中に記載され、該方法は、このような治療が必要な該動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１０】
なおよりさらに、ヒスタミンＨ３受容体を調節することが有益である障害を治療するための方法が本明細書中に記載され、該方法は、このような治療が必要な温血動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１１】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことによって、当業者により容易に理解され得ることである。当然のことながら、明確にするために、個々の実施形態と関連する上記のおよび以下に記載される本発明の特定の特徴を組み合わせて単一の実施形態を形成し得る。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態と関連して記載される本発明の様々な特徴をまた組み合わせてそれらのサブコンビネーションを形成し得る。
【００１２】
本明細書中で特に他に記載されない限り、単数でなされる言及は、複数形をも包含する。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、または１つまたはそれ以上を言及し得る。
【００１３】
例示として本明細書中で特定される実施形態は、説明を意図するものであり、限定するものではない。
【００１４】
他に示されない限り、満たされていない原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると考えられている。
【００１５】
本明細書中に示される定義は、参照により本明細書中に加入されるあらゆる特許、特許出願、および／または公開特許公報に示される定義に優先する。
【００１６】
本発明を記載するのに使用される用語の定義は、本明細書以下に示される。他に示されない限り、基または用語に与えられた最初の定義は、このような基または用語が個別にまたは別の基の一部として使用されるたびに適用される。
【００１７】
本明細書にわたって、安定な部分および化合物を提供するために、基およびそれらの置換基が当業者により選択され得る。
【００１８】
本明細書の中で他に明記されない限り、本明細書中で使用される命名法は、一般にＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載される例および規則に従う。
【００１９】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」とは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基をいう。例えば、用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。
【００２０】
用語「アルキル」および「ａｌｋ」とは、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のアルカン（炭化水素）基をいう。例示的な「アルキル」および「ａｌｋ」基としては、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；イソブチル；ペンチル；ヘキシル；イソヘキシル；ヘプチル；４，４−ジメチルペンチル；ジエチルペンチル；オクチル；２，２，４−トリメチルペンチル；ノニル；デシル；ウンデシル；およびドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「炭化水素」とは、炭素原子および水素原子のみを含む化学構造をいう。
【００２２】
用語「炭化水素基」とは、炭化水素から少なくとも１個の水素が除去されている炭化水素をいう。
【００２３】
用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。用語「低級アルキル」は「アルキル」の定義に包含されることを留意すべきである。しかし、用語「低級アルキル」の慣用は、用語「アルキル」の定義を明確にまたは暗黙的に５〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基に限定することを意図しない。例示的な低級アルキル基としては、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル；およびイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アリール」とは、環部分中に６〜１２個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素環をいう。例示的なアリール基としては、例えば、フェニル；ナフタレニル；ビフェニル；およびジフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個の芳香族環が存在する場合、アリール基の芳香族環は、一点で結合されるか（例えば、ビフェニル）、または縮合され得る（例えば、ナフタレニル）。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」とは、例えば、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−〜６−員の単環、７−〜１１−員の二環、または１０−〜１６−員の三環系のような芳香族環式基をいう。炭素原子含有環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、あらゆる利用可能な結合点で別の部分に結合し得る。
【００２６】
例示的な単環式ヘテロアリール基としては、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ピリダ−２−イル、ピリダジン−３−イル中のように、結合が特定の点でなされることが言及されない限り、このようなヘテロアリール基はあらゆる利用可能な結合点で別の部分に結合し得ることが意図される。
【００２７】
例示的な二環式ヘテロアリール基としては、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、クロメニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、シンノニリル、キノキサリニル、ピロロピリジル、フロピリジニル、およびトリアジニルアゼピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「シクロアルキル」とは、環１個あたり１〜３個の環および３〜８個の炭素を含む、完全飽和および部分不飽和の環状炭化水素基をいう。例示的なシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル環は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられた炭素環原子を有し得る。シクロアルキルは、それに縮合したヘテロシクロ、ヘテロアリール、またはアリールであるが第二または第三の環を有する環を含むが、ただし、結合点が環系のシクロアルキル部分に対する場合である。用語「シクロアルキル」はまた、スピロ型において、環または環系に結合した第二または第三の環を有する環を含む。
【００２９】
例示的なシクロアルキルとしては、例えば、
【化２】
2010527998.tif 000004
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「複素環」または「ヘテロシクロ」とは、例えば、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式基、または１０〜１５員の三環式の環系である、場合によって置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環式基をいう。ヘテロ原子を含む複素環またはヘテロシクロの各環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、この場合、ＮおよびＳのヘテロ原子は場合によって酸化されてよく、そしてＮヘテロ原子も場合によって四級化されていてもよい。複素環またはヘテロシクロはあらゆるヘテロ原子または炭素原子を介して結合し得る。
【００３１】
例示的な単環式の複素環またはヘテロシクロとしては、例えば、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
例示的な二環式の複素環またはヘテロシクロとしては、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソール、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個の環炭素（およびあらゆる関連する水素原子）が、独立してＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置き換えられている飽和または不飽和のシクロアルキルをいう。別の実施形態において、少なくとも１個の環炭素（およびあらゆる関連する水素原子）は、独立してＯ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置き換えられている。なお別の実施形態において、少なくとも２個の環炭素（およびあらゆる関連する水素原子）は、各々独立してＯ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｓｄ）で置き換えられている。
【００３４】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。例示的なアルケニルとしては、例えば、エテニルおよびアリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいう。
【００３６】
用語「ハロアルキル」とは、１個のハロゲンまたは多数のハロゲンに結合しているアルキルをいう。例示的な多数のハロゲンを含むハロアルキルとしては、例えば、−ＣＨＣｌ2および−ＣＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「アミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲeＲfをいい、ここでＲeおよびＲfは独立してＨ、アルキル、アルケニル、およびシクロアルキルから選択される。
【００３８】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」とは、一般式−ＮＲgＲhの基をいい、ここでＲgおよびＲhは独立して水素または炭化水素基から選択される。
【００３９】
単独または接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」とは、一般式−ＯＲiの基をいい、ここでＲiは炭化水素基から選択される。例示的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「スルフィニル」とはＳ（＝Ｏ）をいう。
【００４１】
用語「スルホニル」とは基Ｓ（＝Ｏ）2をいう。
【００４２】
用語「カルボニル」とは基Ｃ（＝Ｏ）をいう。
【００４３】
用語「場合によって置換された」とは、あらゆる利用可能なおよび置換可能な位置で少なくとも１個の置換基で置換されている基、構造、または分子、および置換されていない基、構造、または分子のいずれかをいう。
【００４４】
本明細書中で利用される場合、用語「薬学的に受容可能な」とは、「薬学的に受容可能な」として同定される材料が患者／被験体に投与するのに適切で、かつ生理的に受容可能であることを意味する。例えば、用語「薬学的に受容可能な塩」は、適切で、かつ生理的に受容可能な塩を表す。
【００４５】
語句「式Ｉの化合物、それらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物」とは、式Ｉの遊離塩基もしくはそれらの鏡像異性体、式Ｉの薬学的に受容可能な塩もしくはそれらの鏡像異性体、および／または少なくとも１種の式Ｉの遊離塩基もしくはそれらの鏡像異性体と少なくとも１種の式Ｉの薬学的に受容可能な塩もしくはそれらの鏡像異性体との混合物をいう。
【００４６】
用語「治療有効量」とは、治療される状態または疾患の症状の１つまたはそれ以上を調節するのに十分な化合物の量をいう。
【００４７】
１つの局面において、本発明は式Ｉ：
【化３】
2010527998.tif 000005
の化合物、それらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここでＲ1は場合によって、アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ここでＲ2は場合によって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
ただし：
１）Ｒ2がシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換または非置換のフェニルでなく；
２）Ｒ2がアリールである場合、Ｒ2は非置換フェニルでなく；そして
３）Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、置換フェニルはメチルでオルト−またはメタ−置換されていないか、またはメトキシでメタ−置換されていない。
【００４８】
別の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2010527998.tif 000006
の化合物、それらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ1は場合によって、アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ここで、Ｒ2は場合によって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
ただし：
１）Ｒ2がシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換または非置換のフェニルでなく；
２）Ｒ2がアリールである場合、Ｒ2は非置換フェニルでなく；
３）Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、置換フェニルはメチルでオルト−またはメタ−置換されていないか、またはメトキシでメタ−置換されておらず、
４）Ｒ2がシクロヘキシルである場合、Ｒ1はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルまたは５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イルでない。
【００４９】
なお別の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2010527998.tif 000007
の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、
式中：
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ1は場合によって、アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ2はシクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ここで、Ｒ2は場合によって、少なくとも１個のシクロアルキルで置換されている。
【００５０】
１つの実施形態において、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５１】
別の実施形態において、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アリールアルケニル、複素環、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アリールアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
さらに別の実施形態において、Ｒ1はＣ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ14ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルケニル）、またはＣ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
さらなる実施形態において、Ｒ1はアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ1はヘテロシクロアルキル、アルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキルである。
【００５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ1はヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキルである。
【００５７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はアリールである。
【００５８】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はヘテロアリールである。
【００５９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はアリールアルキルである。
【００６０】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はシクロアルキルである。
【００６１】
なお別の実施形態において、Ｒ1はヘテロシクロアルキルである。
【００６２】
さらに別の実施形態において、Ｒ1はアルキルである。
【００６３】
なおさらなる別の実施形態において、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００６４】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1はヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００６５】
さらなる実施形態において、Ｒ1はアリールアルケニルである。
【００６６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は複素環（ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅ）である。
【００６７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルエチル、ブチル、フェニルアリル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、モルホリニルエチル、フェニルメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、メチル、シクロブチル、フェニル、エチル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである。
【００６８】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はピペリジン−イル−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、フェニルエチル、ブチル、フェニルアリル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル、Ｎ−モルホリニルエチル、フェニルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル−５−イル、ピリジン−２−イル−６−イル，メチルイル、シクロブチル、フェニル−４−イル、エチルイル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【００６９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はテトラヒドロピラン−４−イル、フェネチル、シンナミル、２−エチルブチル、または１−メチル−４−ピペリジルである。
【００７０】
さらなる実施形態において、Ｒ1はテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ1はフェネチルである。
【００７２】
なお別の実施形態において、Ｒ1はシンナミルである。
【００７３】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1は２−エチルブチルである。
【００７４】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は１−メチル−４−ピペリジルである。
【００７５】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はアルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、およびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００７６】
さらに別の実施形態において、Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００７７】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、アミド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、およびＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００７８】
さらなる実施形態において、Ｒ1はエチル、メチル、イソプロピル、イソプロポキシカルボニル、Ｎ−メチルホルムアミド、メチルスルホニル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、メトキシカルボニル、およびフェニルメトキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００７９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は少なくとも１個のアルキルで置換されている。
【００８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ1少なくとも１個の低級アルキルで置換されている。
【００８１】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1少なくとも１個のメチルで置換されている。
【００８２】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ2はアリールである。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ2はヘテロアリールである。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ2はシクロアルキルである。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｒ2はアルキルである。
【００８６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はヘテロシクロアルキルである。
【００８７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はシクロアルキルアルキルである。
【００８８】
Ｒ2はＣ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ14ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００８９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ2はＣ3−Ｃ8 シクロアルキルである。
【００９１】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキルアルキルである。
【００９２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００９３】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、メチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、またはフェニルである。
【００９４】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、メチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−２−イル、またはフェニル−４−イルである。
【００９５】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ2はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロペンチル、メチル、またはイソプロピルである。
【００９６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はシクロヘキシルメチルである。
【００９７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はシクロヘキシルである。
【００９８】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はシクロブチルである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ2はシクロプロピルである。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｒ2はシクロヘプチルである。
【０１０１】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ2はシクロペンチルである。
【０１０２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はイソプロピルである。
【０１０３】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はメチルである。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ2はアルコキシで置換されている。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ2はメトキシで置換されている。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ1はＣ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ14ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルケニル）、またはＣ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキルであり；そしてＲ2はＣ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ14ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０１０７】
なお別の実施形態において、Ｒ1はピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルエチル、ブチル、フェニルアリル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、モルホリニルエチル、フェニルメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、メチル、シクロブチル、フェニル、エチル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり；そしてＲ2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、メチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、またはフェニルである。
【０１０８】
なお別の実施形態において、Ｒ1はピペリジン−イル−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、フェニルエチル、ブチル、フェニルアリル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル、Ｎ−モルホリニルエチル、フェニルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル−５−イル、ピリジン−２−イル−６−イル、メチルイル、シクロブチル、フェニル−４−イル、エチルイル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり；そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、メチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−２−イル、またはフェニル−４−イルである。
【０１０９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1はヘテロシクロアルキル、アルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキルであり；そしてＲ2はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルキルである。
【０１１０】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1はヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキルであり；そしてＲ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ1は少なくとも１個のアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル、少なくとも１個のアルキルで置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、少なくとも１個のアルキルで置換されているアリールアルケニル、または少なくとも１個のアルキルで置換されているアリールアルキルであり；そしてＲ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１１２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は少なくとも１個のメチルで置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１１３】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｒ3、
【化６】
2010527998.tif 000008
であり；そして各Ｒ3は独立して、Ｈ、低級アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される。
【０１１４】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｒ3、
【化７】
2010527998.tif 000009
であり；各Ｒ3は独立して、Ｈ、低級アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択され；Ｒ2は
【化８】
2010527998.tif 000010
またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；そしてＲ4はＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０１１５】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2は
【化９】
2010527998.tif 000011
またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；そしてＲ4はＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ1は
【化１０】
2010527998.tif 000012
である。
【０１１７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１１】
2010527998.tif 000013
である。
【０１１８】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１２】
2010527998.tif 000014
である。
【０１１９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１３】
2010527998.tif 000015
である。
【０１２０】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１４】
2010527998.tif 000016
である。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ1は
【化１５】
2010527998.tif 000017
である。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｒ3である。
【０１２３】
なおさらに別の実施形態において、Ｒ1は
【化１６】
2010527998.tif 000018
である。
【０１２４】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１７】
2010527998.tif 000019
である。
【０１２５】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１８】
2010527998.tif 000020
である。
【０１２６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化１９】
2010527998.tif 000021
である。
【０１２７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化２０】
2010527998.tif 000022
である。
【０１２８】
さらなる実施形態において、Ｒ2は
【化２１】
2010527998.tif 000023
メチル、またはイソプロピルである。
【０１２９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2は
【化２２】
2010527998.tif 000024
である。
【０１３０】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2は
【化２３】
2010527998.tif 000025
である。
【０１３１】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2は
【化２４】
2010527998.tif 000026
である。
【０１３２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2は
【化２５】
2010527998.tif 000027
である。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ2は
【化２６】
2010527998.tif 000028
である。
【０１３４】
さらなる実施形態において、Ｒ2は
【化２７】
2010527998.tif 000029
である。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ2は
【化２８】
2010527998.tif 000030
である。
【０１３６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ2はＣ1−Ｃ3アルキルである。
【０１３７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ1は
【化２９】
2010527998.tif 000031
であり；そしてＲ2は
【化３０】
2010527998.tif 000032
メチル、またはイソプロピルである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ3は独立して、Ｈ、低級アルキル、シアノ、スルフィニル、ハロアルキル、アミド、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される。
【０１３９】
なお別の実施形態において、Ｒ3は独立して、Ｈ、ＣＨ3、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＯＣＨ3、Ｃｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＨ、およびＮ（ＣＨ3）2から選択される。
【０１４０】
なおさらなる実施形態において、Ｒ4はシクロアルキルである。
【０１４１】
なおさらなる実施形態において、Ｒ4はＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０１４２】
なおさらなる実施形態は、以下から選択される少なくとも１種の化合物、およびそれらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物に関する：
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［６−（２−エチル−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロブチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；［６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−４−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；４−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−安息香酸メチルエステル；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［６−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−メトキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−２−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ｐ−トリル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；および（４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン。
【０１４３】
別の実施形態は、以下から選択される少なくとも１種の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物に関する：
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［６−（２−エチル−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロブチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；［６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−４−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；４−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−安息香酸メチルエステル；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［６−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−メトキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−２−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ｐ−トリル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；および（４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン。
【０１４４】
なお別の実施形態は、以下から選択される少なくとも１種の化合物、およびそれらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物に関する：
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロブチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；［６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−４−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；４−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−安息香酸メチルエステル；（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；および（４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン。
【０１４５】
なおさらに別の実施形態は、以下から選択される少なくとも１種の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物に関する：
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（６−シクロブチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；［６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−４−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン；４−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−安息香酸メチルエステル；（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；および（４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン。
【０１４６】
なお別の実施形態は、以下から選択される少なくとも１種の化合物、およびそれらの鏡像異性体、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物に関する：
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン；４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン；および（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン。
【０１４７】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物が、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態で、またはラセミ混合物として存在し、そしてそれらとして単離され得ることは当然である。本発明は、式Ｉの化合物の、あらゆる可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する手順に基づく不斉合成によって製造され得る。
【０１４８】
本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えば、アルケンのＥおよびＺ異性体として存在し得ることもまた当然である。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を含む。さらに、本発明が、式Ｉの化合物の互変異性体を含むことは当然である。
【０１４９】
また、本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得ることは当然である。さらに、本発明が、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を含むことは当然である。
【０１５０】
式Ｉの化合物はまた、塩を形成し得る。その結果、式Ｉの化合物は本明細書中で参照される場合、他に示されない限り、このような参照はそれらの塩を含む。１つの実施形態において、式Ｉの化合物は薬学的に受容可能な塩を形成する。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用され得る塩を形成する。
【０１５１】
一般に、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的な手順を用いて得ることができる。これらの標準的な手順としては、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アルキルアミンと生理的に受容可能なアニオンを得るのに適切な酸、例えば、ＨＣｌまたは酢酸との反応が挙げられるが、これに限定されない。対応するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する式Ｉの化合物、例えば、カルボン酸またはフェノールを１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（例えば、エトキシドまたはメトキシド）、または適切な塩基性の有機アミン（例えば、コリンまたはメグルミン）で処理し、その後従来の精製技術で処理することによってもまた製造可能であり得る。
【０１５２】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【０１５３】
一般に、式Ｉの化合物は、以下のスキームおよび当業者の一般知識に従って、および／または以下の実施例に示される方法に従って製造され得る。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は市販されるか、または当業者によって容易に製造される。組み合わせ技術は、例えば、中間体がこれらの技術に適切な基を保有する場合、化合物の製造に利用され得る。スキームにおける基Ｒ1およびＲ2は本明細書中の上記に定義される通りであり、そしてＰはアミノ−保護基である。
【０１５４】
用語「アミノ−保護基」とは、アミノ基が結合する分子上の別の場所でアミノ基の反応が起こすのを防ぐようにアミノ基に結合し得る当該分野で認識されている部分をいう。受容可能なアミノ−保護基としては、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１に記載されるアミノ−保護基が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ−保護基は、例えば、ウレタン型の保護基（これはまた、カルバメート保護基ともいう）であり得、これとしては、例えば、アリールアルキルオキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；およびアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、アミノ−保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１５５】
スキーム１
【化３１】
2010527998.tif 000033
【０１５６】
工程１
適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンの適切なホスホニウム塩およびアルキルハロゲン化物、例えば、ブロモメタンならびに適切な塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムを処理し、次いで式ＩＩの化合物を添加することにより、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１５７】
工程２
例えば、シアン化第一銅の存在下、適切な溶媒、例えば塩化メチレン中、適切な金属塩、適切に置換したシクロプロパン化（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｎｇ）試薬、例えば、ジアゾ酢酸エチルで式のＩＩＩ化合物を処理することにより、式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０１５８】
工程３
適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水中、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで対応するカルボン酸に式ＩＶの化合物を加水分解し；次いで適切な酸、例えば、１Ｎ  塩酸で酸性化することにより、式Ｖの化合物を得ることができる。
【０１５９】
工程４
適切なカップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、適切な塩基、例えば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと共に式Ｖの化合物を処理し、次いで、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な官能性第一級または第二級アミン、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートで処理することにより、式ＶＩの化合物を得ることができる。
【０１６０】
工程５
適切な水素供与体、例えば、水素ガスの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノール中、適切な担持金属触媒、例えば、炭素上１０％  パラジウムで式ＶＩの化合物を処理することにより、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０１６１】
工程６
適切なホウ化水素試薬、例えば、  シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、触媒量の酢酸の存在下、適切な溶媒、例えば、エタノール中高温で、適切な官能性アルデヒドまたはケトンで式ＶＩＩの化合物を処理することにより、式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１６２】
工程７
適切な溶媒、例えば、塩化メチレン中、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸で式ＶＩＩＩの化合物を処理することにより、式ＩＸの化合物を得ることができる。
【０１６３】
工程８
適切なホウ化水素試薬、例えば、  シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、触媒量の酢酸の存在下、適切な溶媒、例えば、エタノール中高温で、適切な官能性アルデヒドまたはケトン、例えば、式Ｘの化合物で式ＩＸの化合物を処理することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１６４】
スキーム２
【化３２】
2010527998.tif 000034
【０１６５】
工程１
適切な塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、ジオキサンおよび水中、適切な保護基前躯体、例えば、クロロギ酸ベンジルで式ＸＩの化合物を処理することにより、式ＸＩＩの化合物を得ることができる。
【０１６６】
工程２
適切な溶媒、例えば、使用される試薬に依存してトルエンまたはＴＨＦ中、適切なリンイリド、例えば、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランまたは適切な塩基、例えば、ｎＢｕＬｉを用いてエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテートから製造されるもので、式ＸＩＩの化合物を処理することにより、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１６７】
工程３
適切な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中、適切な硫黄イリド、例えば、適切な塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを使用することによりトリメチルスルホキソニウムヨージドから製造されるもので式ＸＩＩＩの化合物を処理することにより、式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０１６８】
工程４
適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水中、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで対応するカルボン酸に式ＩＶの化合物を加水分解し；次いで、適切な酸、例えば、１Ｎ  塩酸で酸性化することにより、式Ｖの化合物を得ることができる。
【０１６９】
工程５
適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵで、適切な塩基、例えば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと共に、式Ｖの化合物を処理し、次いで適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、適切な式ＸＩＶの官能性第一級または第二級アミン、例えば、１−シクロヘキシルピペラジンで処理することにより、式ＸＶの化合物を得ることができる。
【０１７０】
工程６
適切な水素供与体、例えば、水素ガスの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールまたはメタノール中、適切な担持金属触媒、例えば、炭素上の１０％  パラジウムで式ＸＶの化合物を処理することにより、式ＸＶＩの化合物を得ることができる。あるいは、工程７は、工程６と組み合わせられ得、工程７からの適切な式ＸＶＩＩの官能性のアルデヒドまたはケトンが工程６の反応条件に組み込まれ、そして適切な水素供与体、例えば、水素ガスの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールまたはメタノール中、適切な金属触媒、例えば炭素上の１０％  パラジウムである還元剤で変換される。
【０１７１】
工程７
適切な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、適切な溶媒、例えば、ＤＣＥ中、適切な式ＸＶＩＩの官能性アルデヒドまたはケトンで式ＸＶＩの化合物を処理することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１７２】
スキーム３
【化３３】
2010527998.tif 000035
【０１７３】
工程１
適切な水素供与体、例えば、水素ガスの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノール中、適切な担持金属触媒、例えば、炭素上の５％  パラジウムで式ＸＶＩＩＩの化合物を処理することにより、式ＸＩＸの化合物を得ることができる。
【０１７４】
工程２
適切なホウ化水素試薬、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、酸触媒の存在下、または不在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロエタン中、適切な式ＸＶＩＩのケトンまたはアルデヒドで式ＸＩＸの化合物を処理することにより、式ＸＸの化合物を得ることができる。
【０１７５】
工程３
標準条件下、様々な塩基、例えば、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウム、水酸化カリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を使用して、水を含むか、または含まない任意のアルコールまたはエーテル溶媒、例えば、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ中、対応するカルボン酸に式ＸＸの化合物を加水分解することにより、式ＸＸＩの化合物を得ることができる。次いで、これを適切な酸、例えば、１〜６Ｎ  塩酸で酸性化し得る。
【０１７６】
工程４
適切なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵで、適切な塩基、例えば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと共に式ＸＸＩの化合物を処理し、次いで適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、適切な官能性第一級または第二級アミン、例えば、式ＸＩＶの化合物で処理することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１７７】
スキーム４
【化３４】
2010527998.tif 000036
【０１７８】
工程１
適切な溶媒、例えば、塩化メチレン中、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸で式ＶＩの化合物を処理することにより、式ＸＸＩＩの化合物を得ることができる。
【０１７９】
工程２
適切な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、適切な溶媒、例えば、ＤＣＥ中、適切な式Ｘの官能性アルデヒドまたはケトンで式ＸＸＩＩの化合物を処理することにより、式ＸＶの化合物を得ることができる。
【０１８０】
工程３
適切な水素供与体、例えば、水素ガスの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールまたはメタノール中、適切な担持金属触媒、例えば、炭素上の５％  パラジウムで式ＸＶの化合物を処理することにより、式ＸＶＩの化合物を得ることができる。あるいは、工程４は、工程３と組み合わせられ得、工程４の適切な式ＸＶＩＩの官能性アルデヒドまたはケトンが工程３の反応条件に組み込まれ、そして適切な水素供与体、例えば、水素ガスの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールまたはメタノール中、適切な金属触媒、例えば、炭素上の１０％  パラジウムである還元剤で同様に変換される。
【０１８１】
工程４
適切な還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、適切な溶媒、例えば、ＤＣＥ中、適切な式ＸＶＩＩの官能性アルデヒドまたはケトンで式ＸＶＩの化合物を処理することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１８２】
スキーム５
【化３５】
2010527998.tif 000037
式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ1は上記の通りである。
【０１８３】
工程１
適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｋ2ＣＯ3、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、そして適切な溶媒、例えば、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、トルエン、またはＴＨＦ中、適切な触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージド、ヨウ化リチウム、またはトランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を用いて、またはいくつかの場合において、これを用いることなく、適切な式ＸＸＩＩＩの官能性アリールまたはアルキルハロゲン化物で式ＸＶＩの化合物を処理することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１８４】
少なくとも１種の式Ｉの化合物を使用して、ヒスタミンＨ３受容体と相互作用することが有益である様々な状態または障害を治療し得る。少なくとも１種の式Ｉの化合物は、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系統、胃腸系、または内分泌系の疾患を治療するのに有用であり得る。
【０１８５】
１つの実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種のヒスタミンＨ３受容体を調節する。
【０１８６】
本明細書中で使用される場合、用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅｓ）」、「調節すること」、または「調節」とは、例えば、少なくとも１種のヒスタミンＨ３受容体の活性化（例えば、アゴニスト活性）または阻害（例えば、アンタゴニスト活性）をいう。
【０１８７】
別の実施形態は、少なくとも１種のヒスタミンＨ３受容体の機能を調節することが有益である障害を治療するための方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な温血動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０１８８】
さらに別の実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は医薬として使用され得る。
【０１８９】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種の自己免疫疾患を治療するのに有用であり得る。例示的な自己免疫疾患としては、例えば、関節炎、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的必要性、膠原病、種々のアレルギー、腫瘍およびウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種の精神疾患を治療するのに有用であり得る。例示的な精神疾患としては、例えば、精神異常および統合失調症、例えば、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神異常（Ｓｈａｒｅｄ  Ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および全身病状に起因する精神異常；認知症および他の認識力障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、ストレス関連の不調、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害および全身病状に起因する全般性不安障害；気分障害、例えば、ａ）抑鬱障害（例えば、大鬱病性障害および気分変調性障害が挙げられるが、これらに限定されない）、ｂ）双極性鬱病および／または双極性躁病、例えば、双極性Ｉ型（これとしては、躁病、鬱病または混合エピソードが挙げられるが、これらに限定されない）、および双極性ＩＩ型、ｃ）循環気質障害（Ｃｙｃｌｏｔｈｙｍｉａｃ’ｓ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、およびｄ）全身病状に起因する気分障害；睡眠障害、例えば、ナルコレプシー；通常、幼年期、幼児期または青年期に始めて診断される障害（例えば、精神遅滞、ダウン症、学習障害、運動技能の障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意力欠如障害および破壊的で乱暴な行動、幼年期または幼児期初期の摂食障害および食欲異常、チック障害、および排せつ障害が挙げられるが、これらに限定されない）；物質関連障害（例えば、物質依存、薬物乱用、薬物中毒、薬物離脱、アルコール関連の障害、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入抗原関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド（Ｏｐｉｏｄ）関連障害、フェンシクリジン（フェンシクリジン様）関連障害、および鎮静剤−、睡眠薬−もしくは抗不安薬−関連障害が挙げられるが、これらに限定されない）；注意力欠如障害および破壊的で乱暴な行動；人格障害（例えば、強迫性人格障害が挙げられるが、これに限定されない）；衝動調節障害；チック障害（例えば、トゥレット障害、慢性運動性または音声チック障害が挙げられるが、これらに限定されない）；および一過性チック障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
少なくとも１種の上記の精神疾患が、例えば、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第四編，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００に定義されている。
【０１９２】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、ｉ）肥満または太り過ぎ（例えば、体重減量促進および体重減量維持）、食欲異常（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫性食欲異常）、および／または（薬物、タバコ、アルコール、あらゆる食欲増進させる多量栄養素（ａｐｐｅｔｉｚｉｎｇｍａｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔ）、不必要な食品に対する）渇望を治療するのに；ｉｉ）体重増加を防ぐのに（例えば、薬剤誘発または禁煙後）；および／またはｉｉｉ）食欲および／または満腹を調節するのに有用であり得る。
【０１９３】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、食欲および体重を減少させ、そして／または体重減量を維持し、そしてリバウンドを防ぐことにより肥満を治療するのに適切であり得る。
【０１９４】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、薬剤誘発体重増加、例えば、抗精神病薬（神経安定薬）治療により引き起こされる体重増加；および／または禁煙に関連する体重増加を防止または改善するのに使用され得る。
【０１９５】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種の神経変性疾患を治療するのに有用であり得る。例示的な神経変性疾患としては、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）；認知症（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後の（ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈｅｌａｔｉｃ）パーキンソン病、レビー小体型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、パーキンソン型前頭側頭認知症（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｔｙｐｅ）（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマンピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、拳闘家認知症、クロイツフェルトヤコブ病およびプリオン病が挙げられるが、これらに限定されない；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；軽度認識障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ）；認知症ではない認識機能障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ  Ｎｏ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＣＩＮＤ）；多発性硬化症；パーキンソン病（ＰＤ）；脳炎後のパーキンソン病；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギランバレー症候群（ＧＢＳ）；および慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種の神経炎症性障害（Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療するのに有用であり得、これとしては、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）（これとしては、例えば、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、および一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない）；パーキンソン病；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギランバレー症候群（ＧＢＳ）；および慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種の注意力欠陥障害および破壊的で乱暴な行動を治療するのに有用であり得る。例示的な注意力欠陥障害および破壊的で乱暴な行動としては、例えば、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、および情動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
少なくとも１種の式Ｉの化合物は、疼痛；急性および慢性疼痛（例えば、広範囲の痛み、限局痛、侵害受容性疼痛、炎症性痛覚、中心性疼痛、中枢神経および末梢神経疼痛（Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）、中枢神経性および末梢神経性疼痛（Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｐａｉｎ）、中枢および末梢神経痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、および骨盤痛が挙げられるが、これらに限定されない）；異痛症；有痛性知覚脱失；灼熱痛；感覚異常；線維筋痛；痛覚過敏症；知覚過敏症；痛覚過敏；虚血性疼痛；坐骨神経痛；膀胱炎に関連する疼痛（間質性膀胱炎が挙げられるが、これらに限定されない）；多発性硬化症に関連する疼痛；関節炎に関連する疼痛；変形性関節症に関連する疼痛；関節リウマチに関連する疼痛；および癌に関連する疼痛を治療するのに有用であり得る。
【０１９９】
別の実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、少なくとも１種の本明細書中上記の自己免疫疾患、精神疾患、神経変性疾患、神経炎症性疾患、または、注意力欠陥障害および破壊的で乱暴な行動を治療する医薬を製造するために使用され得る。
【０２００】
さらに別の実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、肥満、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療する医薬を製造するために使用され得る。
【０２０１】
さらに別の実施形態は、温血動物における少なくとも１種の自己免疫疾患、精神疾患、神経変性疾患、神経炎症性疾患、または注意力欠陥障害および破壊的で乱暴な行動を治療する方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０２０２】
なおさらなる実施形態は、温血動物における統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、肥満、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療するための方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０２０３】
なおさらなる実施形態は、温血動物における統合失調症の認識不足を治療する方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ化合物を投与することを包含する。
【０２０４】
なおさらなる実施形態は、温血動物における肥満を治療する方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０２０５】
なおさらなる実施形態は、温血動物におけるナルコレプシーを治療する方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０２０６】
なおさらなる実施形態は、温血動物におけるアルツハイマー病を治療する方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０２０７】
なおさらなる実施形態は、温血動物における疼痛を治療する方法を提供し、該方法はこのような治療が必要な前記動物に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【０２０８】
１つの実施形態において、温血動物は、哺乳類種であり、これとしては、例えば、ヒトおよび家畜（例えば、イヌ、ネコ、およびウマ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
さらなる実施形態において、温血動物は、ヒトである。
【０２１０】
なおさらなる実施形態は、治療における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２１１】
なおさらなる実施形態は、治療に使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２１２】
本明細書中で使用される場合、逆に特に示されない限り、用語「治療」にはまた「予防」が含まれる。
【０２１３】
なお別の実施形態において、式Ｉの化合物、または少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物もしくは製剤は、以下から選択される少なくとも１種の他の薬学的に活性な化合物と、一緒に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、順次または別々に投与され得る：
（ｉ）抗欝薬、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシンおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｉｉ）非定型抗精神病薬（例えば、クエチアピンが挙げられる）ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロロプロマジン、デベンザゼピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アゼピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム（ｂｅｎｔａｚｅｐａｍ）、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェニルヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパムおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｖ）抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｏｇｉｎｅ）、ガバペンチンおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
【０２１４】
（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリンおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）およびラサギリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えば、タスマール）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロンの一酸化窒素シンターゼ阻害剤および同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）および同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン（ｃｒｏｂｅｎｅｔｉｎｅ）、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）および同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダリフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、フラボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジンおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）および同等物ならびになそれらの薬学的に活性異性体および代謝物；（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモールおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン（ｂｅｎｚｏｃｔａｍｉｎｅ）、ブタバルビタール、カプリド（ｃａｐｕｒｉｄｅ）、クロラール、クロペリドン、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン（ｍｅｃｌｏｑｕａｌｏｎｅ）、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルル（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデムおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物；
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミルおよび同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体および代謝物が挙げられる；
【０２１５】
（ｘｖ）肥満治療薬、例えば、エネルギー消費、解糖、糖新生、糖分解（ｇｌｕｃｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または渇望機構、食欲／意欲、食糧摂取量、およびＧ−Ｉ運動性に影響を与える抗肥満薬、ならびに；超低カロリー食（ＶＬＣＤ）；および低カロリー食（ＬＣＤ）；および
（ｘｖｉ）肥満関連障害を治療するのに有用な治療薬、例えば、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似物）、および経口血糖降下薬（これらは食後血糖調節薬（ｐｒａｎｄｉａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分類される）；ＰＰＡＲ調節剤（例えば、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト）；スルホニルウレア；コレステロール降下剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤）；回腸の胆汁酸輸送システムの阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチポール、コレスチラミン、またはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ））；ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；ニコチン酸誘導体（遅延放出生成物と組み合わせ生成物を含む）；植物ステロール化合物；プロブコール；抗凝血剤；ω−３脂肪酸；抗肥満治療薬、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、およびチロキシン；抗高血圧薬、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、α／β混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿薬、および血管拡張剤；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；ＮＰＹ受容体モジュレーター；オレキシン受容体モジュレーター；ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、ＥＲＲβ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγおよびＲＯＲα）；モノアミン伝達調節剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）；セロトニン受容体モジュレーター；レプチン／レプチン受容体モジュレーター；グレリン／グレリン受容体モジュレーター；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤抗精神病薬；および同等物ならびにそれらの薬学的に活性な異性体、代謝物および薬学的に受容可能な塩、溶媒、およびプロドラッグ。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて利用される場合、上記の他の薬学的に受容可能な化合物は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示される量で、または他の場合、当業者に決定される量で使用され得る。
【０２１７】
式Ｉの化合物は、治療される状態に適切な任意の手段により投与され、これは送達されるべき式Ｉの量に依存し得る。
【０２１８】
式Ｉの化合物は、従来の医薬組成物の形態で任意の経路（例えば、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉａｌｌｙ）、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内が挙げられるが、これらに限定されない）により、および関節への注射により投与され得る。
【０２１９】
１つの実施形態において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。
【０２２０】
式Ｉの「有効量」は、当業者によって決定され得、そして哺乳動物に対して単回投与または別個の分割量の形態で約０．０５〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇ／日未満の例示的な投与量が挙げられる。成人に対する例示的な投与量は、１日当たり体重１ｋｇにつき活性化合物約１〜１００（例えば、１５）ｍｇであり、これは単回投与または別個の分割量の形態、例えば１日に１〜４回投与され得る。
【０２２１】
しかし、任意の特定の被験体に対する特定の用量レベルおよび投与の頻度は、変更され、そして一般に、様々な因子に依存し得、これらの因子としては、例えば、投与形態での特定の式Ｉの化合物のバイオアベイラビリティー；代謝的安定性および特定の式Ｉの化合物の作用の長さ；種、年齢、体重、総合的な健康、性別、および被験体の食事；投与方法および投与時間；排出率；薬物の組み合わせ；および特定の状態の重症度が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
１つの実施形態は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体および／または賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０２２３】
別の実施形態は、温血動物における統合失調症の認識不足、ナルコレプシー、肥満、およびアルツハイマー病から選択される少なくとも１種の障害を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な前記動物に治療有効量の式Ｉの化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体および／または賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを包含する。
【０２２４】
受容可能な固形の医薬組成物としては、例えば、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
固形の医薬組成物において、薬学的に受容可能な担体としては、例えば、少なくとも１種の固体、少なくとも１種の液体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。固体担体はまたは、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、バインダー、封入材料、および／または錠剤崩壊剤（ｔａｂｌｅ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）であり得る。適切な担体としては、例えば、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ラクトース；糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；低融点ワックス；カカオ脂；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
粉剤は、例えば、微粉化された固体と少なくとも１種の微粉化された式Ｉの化合物を混合することにより製造され得る。
【０２２７】
錠剤は、例えば、少なくとも１種の式Ｉの化合物を必要な結合性を有する薬学的に受容可能な担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに成形することにより製造され得る。
【０２２８】
坐薬は、例えば、少なくとも１種の式Ｉの化合物を直腸温では液体であるが、直腸温以下の温度では固体である少なくとも１種の適切な非刺激性の添加剤と混合することにより製造され得、この非刺激性の添加剤は、最初に溶融され、式Ｉの化合物をその中で分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよい大きさの型中に注ぎ、そして冷却して凝固させる。例示的な非刺激性の添加剤としては、例えば、カカオ脂；グリセリンゼラチン；硬化植物油；様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物；およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
受容可能な液体の医薬組成物としては、例えば、溶液、懸濁剤、および乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、少なくとも１種の式Ｉの化合物の滅菌水またはプロピレングリコール溶液（ｗａｔｅｒ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、非経口投与に適切な液体医薬組成物である。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤に製剤化することができる。
【０２３０】
経口投与のための水溶液は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を水に溶解し、所望により、適切な着色剤、香味剤、安定剤および／または増粘剤を添加することにより製造され得る。
【０２３１】
経口投与のための水性懸濁剤は、少なくとも１種の微粉化された式Ｉの化合物を粘着性物質、例えば、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムと共に水に分散させることにより製造され得る。
【０２３２】
１つの実施形態において、医薬組成物は、約０．０５％〜約９９％ｗ（質量パーセント）の少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する。全ての質量パーセントは、全組成に基づく。
【０２３３】
別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１０〜約５０％ｗ（質量パーセント）の少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する。全ての質量パーセントは、全組成に基づく。
【０２３４】
別の実施形態は、治療のための式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体／賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０２３５】
なおさらなる実施形態は、治療のための式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体／賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０２３６】
さらに、上で議論されるあらゆる状態における薬学的に受容可能な担体の使用に関連して、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。
【０２３７】
さらなる局面において、本発明は式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【０２３８】
生物的評価
下記の少なくとも１種のインビトロアッセイにおいて試験される場合、本明細書中の実施例に記載される化合物を含む少なくとも１種の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体に対して活性である。特に、少なくとも１種の本発明の化合物は有効なＨ３受容体リガンドである。インビトロアッセイにおいて、化合物をＨ３受容体に対するその活性について試験し、そしてＩＣ50を得、Ｈ３受容体に対する特定の化合物の活性を決定し得る。
【０２３９】
アゴニスト放射性リガンド［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを用いるヒスタミンＨ3  ＳＰＡ
Ｈ３結合アッセイを使用して、少なくとも１種の式Ｉの化合物のヒトヒスタミンＨ３受容体（全長Ｈ３、最も一般的な脳アイソフォーム（ｂｒａｉｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ）４４５）を発現するＣＨＯ−Ｋ１膜に結合する［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを阻害する能力を評価した。２００μｌの９６ウェルＳＰＡ形式において、ヒトＨ３膜（１２．５μｇ  タンパク質／ウェル）および１．４ｎＭ［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを少なくとも１種の式Ｉの化合物と共に１．５時間インキュベートし、全体についての比率効果（１％  ＤＭＳＯ）および非特異的結合（１０μＭ  イメチット）を決定した。ＩＣ50曲線が単一（ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）に生成され得るほど、アッセイの再現性がある。単一ポーク（Ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｋｅ）（ＳＰ）試験を三重で行った。
【０２４０】
ヒトヒスタミンＨ３受容体を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜をＡＣＳから入手した。
【０２４１】
試験される式Ｉの化合物をストレートのＤＭＳＯ中に可溶化サンプルとして得た。連続希釈法をＤＭＳＯで行った。
【０２４２】
プレートは９６−ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，６００５１７７）であった。プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで読んだ。クエンチカーブにより生成されたＤＰＭデータが必要とされない限り、ＣＰＭデータを使用して分析した。
【０２４３】
Ａ．調製作業
１．アッセイの日に１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡをアッセイ緩衝液（ＡＢ）に添加した。
２．ＡＢ中のビーズ／膜プールに必要な量を計算した、「Ｐ」−１７．１ｍｌ／アッセイプレート＋１０ｍｌ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  過剰量を必要とした。ビーズに添加する前に、膜のポリトロニング（ｐｏｌｙｔｒｏｎｉｎｇ）を可能にするために緩衝液の体積をビーズと膜で二分した。
ａ．ＰＶＴ−ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ：ビーズ（Ｐ×９．８３ｍｇ／ｍＬ）を最終１７５０μｇ／ウェルで再懸濁した。膜を添加する前に最低１５分間待った（以下のｂ．を参照のこと）。
ｂ．膜（組み換えヒトＨ３受容体を含むＣＨＯ細胞からのｈＨ３膜、１１．７ｍｇ／ｍＬ）：膜を−８０℃から取り出し、そしてＲＴ水浴中で溶かした。膜（０．０７０２ｍｇ／ｍｌ×Ｐ）ｍｇを上記のビーズに使用していない残りの体積中に最終１２．５μｇ／ウェルで再懸濁し、そしてポリトロンスピード（ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｓｐｅｅｄ）５．０で簡潔に均質化した。均質化した膜混合物をビーズと混合し、そしてプレートに分配する前に、最低３０分間待った。
３．式Ｉの化合物：単一ポークのために、１ｍＭ  式Ｉの化合物（２μｌ）をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（三重のプレート）に最終濃度１０μＭで分配した。（０．９０９ｍＭのＣＭＡ（２．２μｌ）を分配した）。ＩＣ50のために、式Ｉの化合物（６μｌ）を９６−ウェルの５００μｌのポリプロピレンＵ−底プレートの列１中のＤＭＳＯにトップ最終濃度（ｔｏｐ  ｆｉｎａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）１０μＭで配置した。イメチット（以下を参照のこと）を対照として使用した。
４．イメチット（ＮＳＢおよび対照について）：ＤＭＳＯ中の１００μＭ溶液を最終アッセイ濃度１μＭ（ＮＳＢ）または１００ｎＭ（ＩＣ50）で調製した。
５．［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（［3Ｈ］−ＮＡＭＨ）：ＡＢ溶液を１４ｎＭ、１０×１．４ｎＭの最終濃度で調製した。サンプル（５μｌ）をβカウンターで４通り計算した。濃度が１２〜１４．５ｎＭである場合、調節は不要である。（ＩＣ50について、ＡＢａｓｅ鋳型の計算タブ上の最終濃度を使用する。）
【０２４４】
Ｂ．アッセイ
１．ＩＣ50について：式Ｉの化合物をＤＭＳＯ中１：１０に希釈し（６μｌ＋５４μｌ  ＤＭＳＯをＰｌａｔｅＭａｔｅにより添加した）、次いで１：３連続希釈（３０μｌ＋６０μｌ）をストック濃度からＤＭＳＯ中に１：１０００のトップ最終希釈で調製した。
２．式Ｉの化合物の希釈物（２μｌ）を混合し、次いでアッセイプレートに移した。ＤＭＳＯを除去し、そして１００μＭ  イメチット（２μｌ）をウェルに添加した。
３．ビーズ／膜混合物（１７８μｌ）をアッセイプレートに分配した。
４．［3Ｈ］−ＮＡＭＨ（２０μｌ）をＲａｐｉｄ  Ｐｌａｔｅで添加した。アッセイプレートを密閉し、そして約６．５のスピードのＲＴシェーカー上で１．５時間インキュベートした。
５．その後、アッセイプレートを１０００  ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
６．３Ｈ  ＳＰＡ  Ｈ３  Ｑｕｅｎｃｈプログラムの１つを使用して、ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０２４５】
ｔＳＩＳがクエンチカーブ上のフルスケールの７０％以下である場合、ＤＰＭ  データを分析した（ｔＳＩＳ＜２５％）。さもなければ、ＣＰＭデータを使用した。典型的なウィンドウは８００−１２００  ＣＰＭトータル、４５−７０  ＣＰＭ  ＮＳＢ（Ｚ’  ０．７０−０．９０）であった。
【０２４６】
比率効果｛［１−（単一（ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）−プレートＮＳＢ）／（全プレート−プレートＮＳＢ）］×１００％の平均｝、ＩＣ50、および以下のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式およびＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅまたはＸＬｆｉｔ鋳型を使用するＫｉを計算することによりデータを分析した。
【０２４７】
【数１】
2010527998.tif 000038
（ここで、Ｋｄは［3Ｈ］リガンド（０．６７ｎＭ）についての値である）
このアッセイにおいて、リガンドは１．４ｎＭに調節され、これは約２×平均Ｋｄ（０．６７ｎＭ）である。
【０２４８】
ＸＬｆｉｔ：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））のモデル２０５にデータを当てはめることにより、ＩＣ50およびｎＨを決定した。
【０２４９】
グアノシン５’−Ｏ−（３−［35Ｓ］チオ）トリフォスフェート［ＧＴＰγＳ］結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ヒトヒスタミンＨ３受容体（ｈＨ３Ｒ）でトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞における化合物のアンタゴニスト性を詳細に調べることができる。ｈＨ３Ｒ（１０μｇ／ウェル）を発現するＣＨＯ細胞由来の膜をＧＴＰγＳアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中に希釈し、そしてサポニン（３μｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびＰＶＴ−ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（１２５μｇ／ウェル）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に３０分間プレインキュベートする。アンタゴニスト活性を測定するために、（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（３０ｎＭ）を［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２ｎＭ）および様々な濃度のＨ３Ｒアンタゴニストを含む９６ウェルＳＰＡプレートに添加する。混合物膜／サポニン／ＧＤＰを添加してＧＴＰγＳ結合アッセイを開始し、そして室温で９０分間インキュベートする。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、結合［35Ｓ］ＧＴＰγＳの量を測定した。各サンプルにおける［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の割合を、Ｈ３アンタゴニストの不在下でインキュベートした結合対照サンプルの割合として計算する。各濃度について二重の測定値を得、そしてＥｘｃｅｌＦｉｔ４を使用してデータを分析し、ＩＣ50を得る。
【０２５０】
ＩＣ50値
少なくとも１種の本発明の式Ｉの化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ50値を有する。さらなる実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約１ｎｍ〜約１００μＭのＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。なおさらなる実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約２ｎＭ〜約１００ｎＭのＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。なおさらなる実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約２ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。なおさらなる実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約１ｎＭ〜１４００ｎＭのＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。１つの実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約１４００ｎＭ未満のＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。別の実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。さらに別の実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約５０ｎＭ未満のＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。さらに別の実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ50値により、少なくとも１種の上記のアッセイにおいて活性を示した。
【０２５１】
実施例１〜５０の化合物について、基本的に上記のようなヒスタミンＨ3  ＳＰＡアッセイおよび／または基本的に上記のようなＧＴＰγＳ結合アッセイに関して生成されたＩＣ50値を本明細書中以下の表１に示す。
【０２５２】
【表１】
2010527998.tif 000039
【０２５３】
【表２】
2010527998.tif 000040
【実施例】
【０２５４】
本発明はさらに以下で実施例で定義される。実施例は実例のみを示すことが理解されるべきである。上記の議論および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確認することができ、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および改良をなし、様々な用途および状態に対して本発明を適応させることができる。結果として、本発明は以下に示される例示的な実施例により限定されることはないく、むしろ本明細書に添付の特許請求の範囲により定義される。
【０２５５】
全ての温度は摂氏（℃）である。他に明記されない限り、作業は室温または周囲温度（１８〜２５℃）で行われた。
【０２５６】
特に断りのない限り、実施例化合物を製造するのに使用される市販の試薬は、さらに精製することなく受け取ったまま使用した。
【０２５７】
特に断りのない限り、実施例化合物を製造するのに使用される溶媒は、市販の無水グレードであり、そしてさらに乾燥または精製することなく使用した。
【０２５８】
ＳｔｒｕｃｔＴｏＮａｍｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ  ｓｕｉｔｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７またはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ内のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００のいずれかを使用して、本明細書中に例示される化合物名を作製した。ＡｕｔｏＮｏｍ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）は、化学名生成プログラムであり、ボタンを押すと描かれた構造に系統的なＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の化学名が割り当てられる。
【０２５９】
本明細書において以下の略語が利用される：ＡＣＮ：アセトニトリル；ａｑ．：水性；ａｔｍ：大気圧；ＢＯＣ：１，１−ジメチルエトキシカルボニル；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭまたはＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｑ：当量；ｈ：時間；ＨＣｌ：塩酸；Ｈ2Ｏ：水；Ｈ2Ｏ2：過酸化水素水；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；ＫＭｎＯ4：過マンガン酸カリウム；ＬｉＩ：ヨウ化リチウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；Ｎａ2ＣＯ3炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＮＨ3：アンモニア；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ4ＨＣＯ3：重炭酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：炭素上のパラジウム；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ＳｉＯ2：シリカゲル；ＳＯＣｌ2：塩化チオニル；ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２６０】
特に断りのない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。溶媒混合物組成物は、体積パーセントまたは体積比として示される。
【０２６１】
順相ＩＳＣＯクロマトグラフィー条件：
フラッシュクロマトグラフィーを選択した化合物および中間体を精製する方法として利用した。予め充填された使い捨てＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ2固定相カラム（４、１２、４０、１２０および３３０ｇサイズ）を使用し、５〜１００ｍＬ／分の選択された二溶媒性（ｂｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）混合物でのグラジエント溶出、ＵＶ検出（１９０−７６０ｎｍ  範囲）または時間回収、０．１ｍｍ  フローセルパスレングスを用いる、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｓｑ  １６ｘまたはＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ機器により、このような精製を確立した。
【０２６２】
逆相高ｐＨクロマトグラフィー条件：
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ逆相カラム上、長時間高ｐＨ２０〜４０％（水炭酸アンモニウム緩衝液（ｗａｔｅｒ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ）中ＡＣＮ、２５分）グラジエント法を使用して、化合物を分取用ＨＰＬＣ  ＭＳ（逆相）で精製した。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣ条件：
方法Ａ．方法Ａに従って、実施例１〜１４、１６〜３７、４３、４４、４６、および４７の化合物について、ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣを測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃカラム  ５μＭ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ、１．４ｍＬ／分の流速、および３分かけて９５％  Ａ〜９０％  Ｂ、１分間維持、１分かけて９５％  Ａに減少、および１分間維持のグラジエント。Ａ＝０．１％ギ酸を含む水中２％  ＡＣＮおよびＢ＝０．１％ギ酸を含むＡＣＮ中２％水。ＵＶ−ＤＡＤを２１０〜４００ｎｍで実施した（ｃｏｎｄｕｃａｔ）。示されたイオン化法を使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＭＤまたはＬＣＺスペクトロメータを用いてＭＳ検出を行った。保持時間（ｔR）＝分。高分解能質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６２１０  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ  ＬＣ／ＭＳスペクトロメータで記録した。
【０２６４】
方法Ｂ．方法Ｂに従って、実施例１５、３８〜４２、および４５の化合物について、ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣを測定した。ＬＣ／ＭＳ条件（長期）：ＵＶ−ダイオードアレイ検出、２１４ｎｍ、および基準ピーク強度（ＢＰＩ）報告を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００  ＬＣプラットホームでＬＣ／ＭＳデータを得た。ＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍカラム；１．２ｍＬ／分；グラジエント：２分かけて９５％  Ａ〜１０％  Ｂ、１６分かけて９３％  Ｂに増加、１分かけて９５％  Ａに減少、そして１分間維持。Ａ＝水中０．１２５Ｍ  重炭酸アンモニウムおよびＢ＝１００％  アセトニトリル。カラム温度は３０℃に維持した。示されたイオン化法／検出方法を使用して、微量ＬＣＴスペクトロメータを用いてＭＳ検出を行った。保持時間（ｔR）＝分。
【０２６５】
方法Ｃ．方法Ｃに従って、実施例４８〜５０の化合物について、ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣを測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８  カラム１．８μＭ、４．６ｍｍ  ＩＤ×３０ｍｍ、３．５ｍＬ／分の流速、および４．５分かけて５％〜９５％のグラジエント。Ａ＝水中０．０５％  ＴＦＡおよびＢ＝ＡＣＮ中０．０５％  ＴＦＡ。ＵＶ−ＤＡＤを２１０〜４００ｎｍで実施した（ｃｏｎｄｕｃａｔ）。イオン化法としてＡＰＰＩを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤスペクトロメータを用いてＭＳ検出を行った。保持時間（ｔR）＝分。高分解能質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＴＯＦスペクトロメータで記録した。
【０２６６】
ＮＭＲ条件：
方法Ａ．方法Ａに従って、実施例１〜４７の化合物についてＮＭＲを測定した。陽子磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）および（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、または５００ＭＨｚスペクトロメータで記録し、そして化学シフトをテトラメチルシラン内部標準から１００万分の１（δ）で報告した。
【０２６７】
方法Ｂ．方法Ｂに従って、実施例４８〜５０の化合物についてＮＭＲを測定した。陽子磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚスペクトロメータで記録し、そして化学シフトをテトラメチルシラン内部標準からｐｐｍで記録した。
【０２６８】
実施例１
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化３６】
2010527998.tif 000041
【０２６９】
１Ａ．４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化３７】
2010527998.tif 000042
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８８．２ｍｍｏｌ、３１．５２ｇ）の溶液をＴＨＦ（６００ｍＬ）中で０℃まで冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５  Ｍ、ヘキサン中、３５．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）をゆっくりと添加した；沈殿物が徐々に形成され、そして反応系は赤みがかった色に変色した。反応系を０℃で１時間撹拌し、この時点で、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（これはＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）（７３．５ｍｍｏｌ、１７．１５ｇ、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中）を添加し、反応系を０℃でさらに１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして反応混合物をＳｉＯ2のパッドに注ぎ、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１混合物で洗い流した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１Ａを１５％  ＥｔＯＡｃで溶出し、透明な油状物（５４％）を単離した。ｍ／ｚ（（ＡＰ＋）直接注入）（Ｍ＋Ｈ）+＝２３２．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０２７０】
１Ｂ．６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル１−エチルエステル。
【化３８】
2010527998.tif 000043
方法１：１Ａ（３９．６ｍｍｏｌ、９．１７ｇ）を無水ＤＣＭ（１３００ｍＬ）に溶解し、次いでＣｕＣＮ（３９．６ｍｍｏｌ、３．５４ｇ）を添加し、そして反応系をＲＴで撹拌した。ジアゾ酢酸エチル（８７．２２ｍｍｏｌ、９．１７ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてゆっくりと添加した（０．２ｍＬ／時間、おおよそ１００時間かけて）。溶液をＳｉＯ2に通して濾過し、そして揮発性物質を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（１００％  ヘキサン〜４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、透明な油状物として１Ｂ（５．６８ｇ、４５％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３１８．２；ＨＰＬＣ  ｔR＝２．６９分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
方法２：１Ａ（１３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液に銅粉（１００ｍｇ）を添加し、次いで８５〜９０℃まで加熱した。ジアゾ酢酸エチル（１７．７ｍｌ、１６８．３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、そして同じ温度でさらに２０分間維持し、いくらかの出発物質が残っている場合には、さらにジアゾ酢酸エチルを添加した。反応系をＲＴまで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル中０〜１６％  ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、濃い液体として１Ｂ（６．５９ｇ、３７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１７（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０２７１】
１Ｃ．６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル。
【化３９】
2010527998.tif 000044
１Ｂ（４．０６ｍｍｏｌ、１．２９ｇ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、そしてこれにＬｉＯＨ（８．１３ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）を添加し、そして反応系をＲＴで一晩撹拌した。反応が完了した後、これを１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして残留物質を真空で乾燥させ、白色固体として１Ｃ（１．１ｇ、９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝２９０．１；ＨＰＬＣ  ｔR＝２．１９分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８３−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．５４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，５Ｈ）。
【０２７２】
１Ｄ．１−（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル。
【化４０】
2010527998.tif 000045
方法１：１Ｃ（１．９０ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．８０ｍｍｏｌ、１．４４ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．８０ｍｍｏｌ、０．６６ｍＬ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８５ｍｍｏｌ、０．５３ｇ）（これら全てはＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）を無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中で合わせ、そしてＲＴで一晩撹拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、シリカゲルプラグに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント（３０分かけて１００％ヘキサン〜５０％ヘキサン）での溶出により１Ｄを単離し、淡褐色の固体として１Ｄ（０．６０ｇ、６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋Ｎａ＝４８０．２；ＨＰＬＣ  ｔR＝２．６３分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．６９（ｍ，１２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ）。
方法２：１Ｃ（６．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（６．０８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（６．６７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（６．６１ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。溶離液として石油エーテル中０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、オフホワイトの固体として１Ｄ（７．０ｇ、７０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），３．２７−３．７４（ｍ，１２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０２７３】
１Ｅ．４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【化４１】
2010527998.tif 000046
１Ｄ（１．３１ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１５分間  Ｎ2でパージした。次いで、これにＨＯＡｃ（３滴）および５％  Ｐｄ／Ｃ（１０質量％のピペラジン）（０．０６ｇ）を添加し、そして反応系をＨ2のバルーン下に置いた；次いで、反応系をＲＴで一晩撹拌した。反応系をセライトプラグに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて溶出し、透明な油状物として１Ｅ（０．４２ｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３２４．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．４５分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ０．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．７８（ｍ，８Ｈ）。
【０２７４】
１Ｆ．４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【化４２】
2010527998.tif 000047
１Ｅ（１．３０ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（１．９５ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（２．９２ｍｍｏｌ、０．１８３ｇ）を無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中で合わせ、ＲＴで１２時間撹拌し、次いで６時間還流して加熱した。反応系をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてガラスフィルターフリット（ｇｌａｓｓ  ｆｉｌｔｅｒ  ｆｒｉｔ）に通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、これをＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて溶出し、透明な油状物として１Ｆ（０．４４ｇ、８３％）を製造した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝４０８．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．５４分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．９７−２．７２（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７５】
１Ｇ．ピペラジン−１−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノンビストリフルオロメチル酢酸塩。
【化４３】
2010527998.tif 000048
１Ｆ（１．０８ｍｍｏｌ、０．４４ｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そして反応系をＲＴで１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして生成物を高真空下で一晩乾燥させ、黄褐色のＴＦＡ塩として１Ｇ（０．５７ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３０８．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２１分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ４．１３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
１Ｈ．（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン。
【化４４】
2010527998.tif 000049
１Ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、０．１９３ｇ）、シクロヘキサノン（１．０７９ｍｍｏｌ、０．１１２ｍＬ）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒロリド（０．７０ｍｍｏｌ、０．１９ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＲＴで一晩撹拌した。溶液をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて溶出した。白色固体として１Ｈ（９２．５ｍｇ、６６％）を単離した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３９０．０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３２分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ  ０．６１−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，１１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
実施例２
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化４５】
2010527998.tif 000050
１Ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、０．１９３ｇ）、シクロヘキサンカルバルデヒド（１．０７ｍｍｏｌ、０．１２１ｇ）（これはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能である）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．７０ｍｍｏｌ、０．１９ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）（これはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから入手可能である）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＲＴで一晩撹拌した。溶液をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジントで３０分かけて溶出した。油状物として表題生成物（３８ｍｇ、２６％）を単離し、そしてＭｅＯＨ中のクエン酸（１８．１ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１  ｅｑ．）を添加し、そして減圧下で溶媒を除去することによりクエン酸塩に変換した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝４０４．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．８３分。遊離塩基：1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ０．７５−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．８２（ｍ，１５Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．７３（ｍ，８Ｈ），３．２９−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
実施例３
［６−（２−エチル−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化４６】
2010527998.tif 000051
【０２７９】
３Ａ．（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル。
【化４７】
2010527998.tif 000052
１Ｃ（３．８０ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）、ＨＡＴＵ（５．７０ｍｍｏｌ、２．１６ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１．４０ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）、および１−メチル−ピペラジン（７．６０ｍｍｏｌ、０．７６ｇ）（これらの全てはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能である）を無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中で合わせ、そしてＲＴで一晩撹拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａ2ＣＯ3で飽和したＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、フリットガラスフィルター（ｆｒｉｔｔｅｄｇｌａｓｓ  ｆｉｌｔｅｒ）に通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて生成物を溶出した。黄褐色固体として３Ａ（１．４０ｇ、９９％）を単離した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３７２．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．６９分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）
【０２８０】
３Ｂ．（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【化４８】
2010527998.tif 000053
３Ａ（３．７７ｍｍｏｌ、１．４０ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＮ2で１５分間脱気した。次いで、５％  Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）およびＨＯＡｃ（３滴）を添加し、そして反応容器をＨ2のバルーン下に置き、そしてＲＴで撹拌し、完了するまで３日間反応を行う必要があった。反応系をセライトのパッドに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて生成物を溶出した。透明な油状物として遊離塩基３Ｂ（１．２８ｇ、９６％）を単離し、これは３週間の間にゆっくりと変色するので、上記の手順を繰り返すことによりさらに精製する必要があった。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝２３８．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１５分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７０−０．７７（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
３Ｃ．［６−（２−エチル−ブチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化４９】
2010527998.tif 000054
３Ｂ（０．４６３ｍｍｏｌ、０．１１０ｇ）、２−エチル−ブチルアルデヒド（０．９２７ｍｍｏｌ、０．１０６ｍＬ）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１．１５ｍｍｏｌ、０．２８ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、そして反応系を６５℃で一晩加熱した。反応系をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて生成物を溶出した。油状物として遊離塩基３Ｃ（０．０９８７ｇ、６６％）を単離し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のクエン酸（０．３０７ｍｍｏｌ、０．０５９ｇ、１  ｅｑ．）を添加し、次いで溶媒を減圧下で除去することにより白色固体の塩に変換した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３２２．４；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３０分。遊離塩基：1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．６９−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５８（ｍ，７Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６２−４．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例４
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化５０】
2010527998.tif 000055
３Ｂ（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０９９ｇ）、トランスケイ皮アルデヒド（０．８３ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．９２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、そして反応系を６５℃で一晩加熱した。反応系をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて生成物を溶出した。遊離塩基として表題生成物（０．０３８３ｇ、２６％）を油状物として単離し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のクエン酸（０．１０８ｍｍｏｌ、０．０２０８ｇ、１  ｅｑ．）を添加し、次いで揮発性物質を減圧下で除去することにより固体クエン酸塩に変換した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３５４．３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．７９分。遊離塩基：1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．７８（ｍ，７Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．８９（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例５
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化５１】
2010527998.tif 000056
３Ｂ（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０９９ｇ）、フェンアセチルアルデヒド（ｐｈｅｎａｃｅｔｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．８３ｍｍｏｌ、０．９８ｍＬ）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．９２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、そして反応系を６５℃で一晩加熱した。反応系をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＳｉＯ2  ＩＳＣＯカートリッジ（４０ｇ）で精製し、これをＤＣＭ／ＤＣＭ−１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）グラジエント（３０分かけて１００％  ＤＣＭ〜０％  ＤＣＭ）で溶出した。遊離塩基として表題生成物（０．０２３１ｇ、１６％）を油状物として単離し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のクエン酸（０．０６７６ｍｍｏｌ、０．０１３０ｇ、１  ｅｑ．）を添加し、次いで溶媒を減圧下で除去することにより固体クエン酸塩に変換した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３４２．２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３７分。遊離塩基：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例６
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化５２】
2010527998.tif 000057
３Ｂ（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０９９ｇ）、１−メチル−ピペリジン−４−オン（０．８３ｍｍｏｌ、０．９６ｍＬ）（これはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能である）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．９１７ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、そして反応系を６０℃で一晩加熱した。反応系をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて生成物を溶出した。遊離塩基として表題生成物（０．０５９７ｇ、４３％）を油状物として単離し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のクエン酸（０．１７８ｍｍｏｌ、０．０３４３ｇ、１ｅｑ．）を添加し、次いで溶媒を減圧下で除去することにより固体クエン酸塩に変換した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）直接注入）（Ｍ＋Ｈ）+＝３３５．３。遊離塩基：1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．６５（ｍ，１２Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例７
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化５３】
2010527998.tif 000058
３Ｂ（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０９９ｇ）、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．８３ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）（これはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能である）、ＨＯＡｃ（３滴）、およびポリスチリルメチルトリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．９２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、樹脂１ｇあたり４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、そして反応系を６０℃で一晩加熱した。反応系をナイロンフィルターに通して濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ／１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭグラジエントで３０分かけて生成物を溶出した。遊離塩基として表題化合物（０．０６４３ｇ、４８％収率）を油状物として単離し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のクエン酸（０．２０ｍｍｏｌ、０．０３８４ｇ、１  ｅｑ．）を添加し、次いで溶媒を減圧下で除去することにより固体クエン酸塩に変換した。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）Ｍ＋１＝３２２．２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１９分。遊離塩基：1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．７１−０．７５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８６】
実施例８
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化５４】
2010527998.tif 000059
【０２８７】
８Ａ．エチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
【化５５】
2010527998.tif 000060
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の半ば純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）１Ｃ（６．４５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）に５％  Ｐｄ／Ｃ（０．６４９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして水素で満たされたバルーンを反応系の上部に置いた。反応系をＲＴで一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を高真空下に置いた。粗物質を始めに５％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ、次いで１０％  ７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶出するシリカ（１００ｇ）のクロマトグラフィーに供した。合わせた画分の溶媒を減圧下で除去し、琥珀色の油状物として８Ａ（１．８３ｇ、４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝１８４；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３７分；1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８８】
８Ｂ．エチル６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
【化５６】
2010527998.tif 000061
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中８Ａ（１．８４７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０２８ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２５分間撹拌した。これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系をＲＴで撹拌した。５時間後、反応系をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配した。８Ａ（１００ｍｇ）に対するこの反応系の試験バッチを水性後処理（ａｑ．ｗｏｒｋｕｐ）に添加し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で３回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に置いた。物質を５％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いるシリカ（５０ｇ）のクロマトグラフィーに供し、そして合わせた精製画分の溶媒を除去し、青白い油状物として８Ｂ（１．８２ｇ、６４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝２６８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２９分、1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．６１（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８９】
８Ｃ．６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
【化５７】
2010527998.tif 000062
８Ｂ（１．８２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＬｉＯＨ  １Ｍ（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）を添加した。濁った反応系をＲＴで撹拌した。５時間後、１Ｎ  ＮａＯＨ（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、そして反応系をＲＴで撹拌した。２時間後、固体ＮａＯＨ（２９０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、そして濁った反応系を一晩撹拌した。次いで、反応系を２時間還流して加熱し、そして溶媒を減圧下で除去した。ゴム状の残留物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、そして６Ｎ  ＨＣｌ（３．８ｍＬ）を添加することによりｐＨを６〜６．５に調節した。Ｈ2Ｏを減圧下で除去し、そしてＭｅＯＨとの共沸（ａｚｅｔｒｏｐｉｃ）蒸留により、得られた物質に残っているＨ2Ｏを除去した。ＭｅＯＨの添加、続く減圧下での除去を数回行い、そして得られた淡黄色固体を高真空下に置いた。これにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、そして溶液を不溶性物質から移した。溶液の溶媒を減圧下で除去し、半ば純粋な黄褐色発泡体として８Ｃ（２．４５ｇ、１５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝２４０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．５３分。
【０２９０】
８Ｄ．１−シクロブチルピペラジンジヒドロクロリド
【化５８】
2010527998.tif 000063
Ｚａｒａｇｏｚａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３−２８３８に従って調製したｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．１９ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そして溶液を氷浴中で冷却した。次いで、ＨＣｌガスを泡立たせると、ＨＣｌ塩が直ちに沈殿した。ＭｅＯＨを添加すると、反応系は均質になった。ＨＣｌを１０分間泡立たせ、そして反応系をＲＴまで温めた。１．５時間撹拌した後、反応系をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、濾過し、そして高真空下に８Ｄを置き、３．６１ｇ（９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝１４１；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２４分、1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ）δ  １．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．８１（四重項，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９１】
８Ｅ．（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化５９】
2010527998.tif 000064
半ば純粋な８Ｃ（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）にＨＢＴＵ（２３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系を５分間撹拌した。別々のバイアルに８Ｄ（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２６３ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を始めの反応系に添加し、そして黄色の溶液をＲＴで撹拌した。１．５時間後、反応系をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして有機相を分離した。水相をＤＣＭで３回洗浄し、そしてこれを始めの有機相と合わせ、そしてこれを飽和ＮａＨＣＯ3で３回、飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を高真空下に置いた。粗物質を１０％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いるシリカ（２０ｇ）のクロマトグラフィーに供し、そして合わせた精製画分の溶媒を減圧下で除去した。固体をＥｔ2Ｏで粉砕し、そして得られた沈殿物をろ過により回収し、白色固体として８Ｅ（７７ｍｇ、３４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ計算値Ｃ21Ｈ35Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３６２．２８０２；実測値、３６２．２８０８；1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．６２（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９２】
実施例９
（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化６０】
2010527998.tif 000065
８ＣおよびＧｉｌｌａｓｐｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，４１，７３９９−７４０２および８Ｄに従って製造した１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリドを使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３４８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ計算値Ｃ20Ｈ33Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３４８．２６４６；実測値、３４８．２６５４．1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．４１−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．７２（ｍ，９Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９３】
実施例１０
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化６１】
2010527998.tif 000066
８Ｃおよび市販の１−イソプロピルピペラジンを使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３５０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ計算値Ｃ20Ｈ35Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３５０．２８０２；実測値、３５０．２７９９，1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５９（ｍ，８Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９４】
実施例１１
（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化６２】
2010527998.tif 000067
８Ｃおよび市販の１−シクロヘプチルピペラジンを使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４０４；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ計算値Ｃ24Ｈ41Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、４０４．３２７２；実測値、４０４．３２７８；1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．８２（ｍ，２１Ｈ），２．３９−２．６０（ｍ，９Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９５】
実施例１２
（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化６３】
2010527998.tif 000068
８Ｃおよび１−シクロペンチルピペラジンジヒドロクロリド（Ｚａｒａｇｏｚａ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３−２８３８および８Ｄに従ってこれを製造した）を使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３７６；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２７分；ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ計算値Ｃ22Ｈ37Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３７６．２９５９；実測値、３７６．２９５７，1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，１２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．６２（ｍ，９Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９６】
実施例１３
（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化６４】
2010527998.tif 000069
８Ｃおよび市販の１−（２−ピリジル）ピペラジンを使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８５；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ  計算値Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３８５．２５９８；実測値、３８５．２５８３。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６４−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．８８（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９７】
実施例１４
（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化６５】
2010527998.tif 000070
８Ｃおよび市販の１−（４−ピリジル）ピペラジンを使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８５；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１４分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値  Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３８５．２５９８；実測値、３８５．２５９８。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．８８（ｍ，１０Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９８】
実施例１５
［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化６６】
2010527998.tif 000071
８Ｃおよび市販の１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを使用して、実施例８に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１４；ＨＰＬＣ  ｔR＝１１．１４分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
実施例１６
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化６７】
2010527998.tif 000072
【０３００】
１６Ａ．ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート。
【化６８】
2010527998.tif 000073
ジオキサン（８００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６７０ｍＬ）中４−ピペリドン一水和物塩酸塩（１００ｇ、０．６５１ｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１１２ｍＬ、０．７８１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１６４ｇ、１．９５ｍｏｌ）の混合物をＲＴで４８時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１Ｌ）を添加し、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１×１Ｌ、２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。エバポレートすると、無色の液体として１６Ａ（１７３ｇ、１００％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．４３−２．４８（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８２（４Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ）。あるいは、商業的供給源からこの物質を購入し得る。
【０３０１】
１６Ｂ．ベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2010527998.tif 000074
方法１：
トルエン（１５０ｍＬ）中１６Ａ（１１．４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）および（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２１．６７ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流して加熱した。これを濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、無色の液体として１６Ｂ（１２．８０ｇ、９１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（５Ｈ，ｍ）。
方法２：
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（４．６８ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）に２．５Ｍ  ＢｕＬｉヘキサン（９．４３ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系を１０分間撹拌した。この混合物に固体１６Ａ（５．００ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系をＲＴまで温め、そして３０分間撹拌した。溶媒を除去し、そして得られた物質を高真空下に置いた。得られた固体をヘキサン（１００ｍＬ）で粉砕し、そして混合物をセライトに通して濾過した。濾液の溶媒を除去し、そして得られた油状物を高真空下に一晩置き、半ば純粋な透明な油状物として１６Ｂ（５．５２ｇ、８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝観察されず；ＨＰＬＣ  ｔR＝２．３１分、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０３０２】
１６Ｃ．６−ベンジル１−エチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート
【化７０】
2010527998.tif 000075
方法１：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．４３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をトリメチルスルホキソニウムヨージド（１７．５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に一度で添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１６Ｂ（１３．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで０℃の飽和ＮＨ4Ｃｌに撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をエーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水性ＫＭｎＯ4（Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中２．０ｇ）およびＮａＨＣＯ3（１．５ｇ）と共に一晩撹拌した。これをセライトに通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。物質をフラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜４：１）で精製し、無色の液体として１６Ｃ（１０．５２ｇ、７５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６１（３Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．６，１９．９，２５．５，２８．５，２８．６，３６．４，４３．９，４４．２，６０．７，６７．３，１２８．１，１２８．２，１２８．７，１３７．１，１５５．５，１７２．３。
方法２：
ヘキサン洗浄６０％  ＮａＨ（ｈｅｘａｎｅｓ  ｗａｓｈｅｄ  ６０％  ＮａＨ）（１．９７８ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）に固体トリメチルスルホキソニウムヨージド（１１．２４ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を慎重に添加した。３０分後、泡立ちが止み、そして１６Ｂ（５．００ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を添加し、反応系をＲＴで週末にかけて撹拌した。反応系を相の分配を助ける少量のブラインを用いてＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物をＨ2Ｏで５回、ＮａＨＣＯ3で１回、ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして油状物を高真空下に置いた。物質を２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカ（７０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。画分の溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に置き、半ば純粋な透明の油状物として１６Ｃ（３．１８６ｇ、６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝観察されず；ＨＰＬＣ  ｔR＝５．７１分、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，２Ｈ）１．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，５．４９Ｈｚ，１Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．６２（ｍ，３Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０３０３】
１６Ｄ．６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル
【化７１】
2010527998.tif 000076
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１６Ｃ（３．１９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）にＨ2Ｏ（５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２０．０８ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＲＴで一晩撹拌し、次いで２時間還流して加熱した。ＭｅＯＨを除去し、そしてＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌを添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、そして合わせた有機相をＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去し、透明なゴムとして１６Ｄ（２．９９９ｇ、１０３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝２９０；ＨＰＬＣ  ｔR＝５．０９分、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０９（ｓ，０Ｈ）３．３８−３．６１（ｍ，４Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０３０４】
１６Ｅ．１−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【化７２】
2010527998.tif 000077
１６Ｄ（２．９９ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（３．９２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４１ｍＬ，３１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５分間撹拌した。これに市販の１−シクロヘキシルピペラジン（１．９１３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系を２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で部分的に除去し、そして残りの物質をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ3で３回、ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、そして粘性の固体を高真空下に置いた。物質を２．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ（１２０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。画分中のハートカットを取り出し、そして溶媒を減圧下で除去し、青白い固体として１６Ｅ（２．１４ｇ、バッチ１）を得た。純粋でない低画分（１．５ｇ）の溶媒を減圧下で除去し、そして２．５％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いるシリカ（５０ｇ）のクロマトグラフィーに供し、そして合わせた精製画分の溶媒を除去し、オフホワイトの固体として１６Ｅ（１．０７ｇ、バッチ２）を得、これをバッチ１と合わせた（３．２１ｇ、７１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４４０；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．９３分、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０５−１．３７（ｍ，７Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，５．４９Ｈｚ，３Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，４Ｈ）２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７０，１０．９９Ｈｚ，２Ｈ）２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４３，５．４９Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９７，９．００，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．８８Ｈｚ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，５Ｈ）。
【０３０５】
代替の精製：方法２の１６Ｃから調製された純粋でない１６Ｄを、この手の中間体を製造するために使用した場合、０．１％  ＴＦＡを含むＨ2Ｏ（溶媒Ａ）および０．１％  ＴＦＡを含むＡＣＮ（溶媒Ｂ）での直線グラジエント；ｔ＝０分、０％  Ｂ〜ｔ＝１２分、５０％  Ｂ〜ｔ＝２０分、１００％  Ｂを使用するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣの逆相ＨＰＬＣによりこれらを精製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ，１０μ，Ｃ１８，２１×２５０ｍｍ  カラム、４０ｍＬ／分の流速および２２０ｎｍでの回収を使用して、精製を行った。画分のハートカットを取り出し、不純物のない物質を得た。画分の溶媒を減圧下で除去し、そして物質をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機相をＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去し、精製物質を得た。
【０３０６】
１６Ｆ．（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化７３】
2010527998.tif 000078
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１６Ｅ（３．２１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）に５％  Ｐｄ／Ｃ（０．３１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして水素のバルーンを反応系の上部に固定した。反応系をＲＴで２時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に置き、白色固体として１６Ｆ（２．１２６ｇ、９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３０６；ＨＰＬＣ  ｔ＝０．５１分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３０６．２５４０；実測値、３０６．２５４２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０４−１．１７（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．２７（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．３４（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０７】
１６Ｇ．（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化７４】
2010527998.tif 000079
１６Ｆ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）にＤＣＥ（２ｍＬ）および２−フェニルアセトアルデヒド（３７μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応系を３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで一晩撹拌した後、反応系を１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）でクエンチし、そして混合物を２０分間撹拌した。水相を除去し、そして有機相にＥｔ2Ｏ／飽和ＮａＣｌを添加し、そして５分間撹拌した。水相を除去し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして物質を５０℃の高真空下に一晩置いた。ＤＣＭ〜１０％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ  、３０ｍＬ／分で１１分かけて溶出する、シリカゲル（１２ｇ）で物質を精製した。合わせた精製画分の溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に置いた。物質を温めたヘキサン中に溶解し、冷凍庫中で冷却し、そして固体を回収し、そして５０℃の高真空下に一晩置き、白色固体として１６Ｇ（８５ｍｇ６３％、）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１０；ＨＰＬＣ  ｔR＝３．５７分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、４１０．３１６６；実測値、４１０．３１６９；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）１．０１−１．３４（ｍ，６Ｈ）１．４４（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．７５（ｍ，５Ｈ）１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ）２．１９−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．７３（ｍ，９Ｈ）２．７５−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７０−３．８９（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０３０８】
代替の精製：このやり方で製造した化合物をまた、移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを含む［ＮＨ4ＨＣＯ3］（ｐＨ１０）を用いる３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  カラムでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒流速は５０ｍｌ／分であり、そしてグラジエントは１０または２０分かけて５〜９５％  ＡＣＮで行った。画分をＭＳ検出により回収し、そしてＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ回転エバポレータを使用して溶媒を除去した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに再溶解し、そして凍結乾燥させ、精製物質を得た。
【０３０９】
実施例１７
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン、鏡像異性体１
【化７５】
2010527998.tif 000080
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３１０】
１６Ｇ（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を以下の条件を使用してＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ超臨界流クロマトグラフィー機器で個々の鏡像異性体に分離した：２１×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、５０．０ｍＬ／分、２０：８０（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−２２０ｎｍ。単離した鏡像異性体の溶媒を減圧下で除去し、そして高真空下に置き、白色固体として表題化合物（３６．１ｍｇ、４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．５５分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、４１０．３１６６；実測値、４１０．３１５５；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９８（ｔ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１２−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．３１−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４０−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．５５（ｍ，８Ｈ）２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｍ，３Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）：最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝７．３９分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、２０：８０（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３１１】
実施例１８
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェネチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン、鏡像異性体２
【化７６】
2010527998.tif 000081
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３１２】
実施例１７に記載されるキラル分離に従ってこの鏡像異性体を単離し、そして実施例に記載されるように処理した。白色固体として表題化合物（２９．３ｍｇ、３７％）を単離した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．５６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ  計算値Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、４１０．３１６６；実測値、４１０．３１７０；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９８（ｔ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１３−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．３２−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，３．３６Ｈｚ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７７−１．８１（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．５６（ｍ，８Ｈ）２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ，３Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝９．０９分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、２０：８０（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３１３】
実施例１９
（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化７７】
2010527998.tif 000082
１６Ｆおよび市販のシクロヘキサノンを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．４３分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ24Ｈ41Ｎ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、３８８．３３２２；実測値、３８８．３３２９；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）１．００−１．３２（ｍ，１１Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝１４．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．５１−１．７２（ｍ，５Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，８Ｈ）２．２０−２．３８（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．７３（ｍ，８Ｈ）３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例２０
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化７８】
2010527998.tif 000083
１６Ｆおよび市販の１−メチルピペリジン−４−オンを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４０２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１２分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ24Ｈ42Ｎ4Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、４０３．３４３１；実測値、４０３．３４３６；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，６Ｈ）１．３１−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．５０−２．００（ｍ，１４Ｈ）２．１６−２．３７（ｍ，５Ｈ）２．３８−２．７３（ｍ，８Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．３４−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７０−３．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例２１
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化７９】
2010527998.tif 000084
１６Ｆおよび市販の２−プロパノンを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３４８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ21Ｈ37Ｎ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、３４８．３００９；実測値、３４８．３０１０；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５９，４．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，６Ｈ）１．１０−１．３０（ｍ，６Ｈ）１．３１−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．７５（ｍ，５Ｈ）１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．３３−２．６７（ｍ，７Ｈ）２．６７−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７０−３．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例２２
（６−シクロブチル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化８０】
2010527998.tif 000085
１６Ｄ、８Ｄに従って製造した１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン、および市販のシクロブタノンを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１９分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．２７−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．８０（ｍ，９Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３４−２．８０（ｍ，８Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１７】
実施例２３
（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化８１】
2010527998.tif 000086
１６Ｆおよび市販のベンズアルデヒドを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３９６；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．４０分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、３９６．３００９；実測値、３９６．３００４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）１．００−１．３１（ｍ，５Ｈ）１．３１−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．７２（ｍ，６Ｈ）１．７３−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．１９−２．７０（ｍ，８Ｈ）３．４１−３．５５（ｍ，３Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６６−３．８０（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０３１８】
実施例２４
［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化８２】
2010527998.tif 000087
１６Ｄ、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン（Ｚａｒａｇｏｚａ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３−２８３８および８Ｄに従ってこれを製造した）、および市販のテトラヒドロ−ピラン−４−オンを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３９２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１９分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．６９（ｍ，７Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ）２．３０−２．８５（ｍ，１０Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，４Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，３．６６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３１９】
実施例２５
［６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化８３】
2010527998.tif 000088
１６Ｆおよび市販の２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドを使用して、実施例１６に従って、この実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４４０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．６６分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ  ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、４４０．３２７２；実測値、４４０．３２７５；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０１−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．１２−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．６７−１．８０（ｍ，５Ｈ）２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４１（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．５５（ｍ，７Ｈ，ＤＭＳＯ下）２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．６５（ｍ，５Ｈ）４．４６（ｓ，２Ｈ）７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０３２０】
実施例２６
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン、単一鏡像異性体
【化８４】
2010527998.tif 000089
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３２１】
２６Ａ．１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル、単一鏡像異性体
【化８５】
2010527998.tif 000090
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３２２】
ラセミ体の１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル（１６Ｅの製造に使用した方法に従って、１６Ｄおよび８Ｄからこれを製造した）。物質（１．５６６ｇ）を以下の条件を使用して、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ超臨界流体クロマトグラフィー機器で個々の鏡像異性体に分離した：２１×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、５０．０ｍＬ／分、３５：６５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−２２０ｎｍ。２６Ａの溶媒を減圧下で除去し、高真空下に置き、白色固体として２６Ａ（４２９ｍｇ、４０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１２；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．８６分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ）１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｄｑ，Ｊ＝７．９３，７．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６７−３．８５（ｍ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝３．７０分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、３５：６５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３２３】
２６Ｂ．（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン、単一鏡像異性体
【化８６】
2010527998.tif 000091
２６Ａ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（３ｍＬ）、シクロヘキサノン（０．２５２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１２．９３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＨ2（過剰量）で満たされたバルーンを反応系の上部に固定した。一晩撹拌した後、反応系を濾過し、溶媒を除去し、そしてＤＣＭ〜５％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いるシリカ（４０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。画分のハートカットを取り出し、そして溶媒を減圧下で除去した。物質を５０℃の高真空下に一晩置き、白色固体として２６Ｂ（１２１ｍｇ、５５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２５分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０２−１．１５（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．３０（ｍ，５Ｈ）１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．９４（ｍ，１２Ｈ）１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．３７（ｍ，３Ｈ）２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ）２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝５．５７分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、１５：８５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３２４】
実施例２７
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン、単一鏡像異性体
【化８７】
2010527998.tif 000092
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３２５】
２７Ａ．１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル、単一鏡像異性体。
【化８８】
2010527998.tif 000093
２６ＡについてのＳＦＣ分離の一部として２７Ａを回収し、その後、ＤＣＭ〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ（４０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。精製した生成物の溶媒を減圧下で除去し、白色固体として２７Ａ（４３６ｍｇ、４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１２；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．８３分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．６６（ｍ，３Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｑｄ，Ｊ＝７．８３，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６７−３．８４（ｍ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％  ｅｅ、ｔR＝５．３５分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、３５：６５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３２６】
２７Ｂ．４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン、単一鏡像異性体
【化８９】
2010527998.tif 000094
２７Ａおよび市販のシクロヘキサノンを使用して、２６Ｂに記載されるように２７Ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３２分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０３−１．１５（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．３０（ｍ，５Ｈ）１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．９４（ｍ，１２Ｈ）１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．３７（ｍ，３Ｈ）２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ）２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝６．４１分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、１５：８５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３２７】
実施例２８
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン、単一鏡像異性体
【化９０】
2010527998.tif 000095
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３２８】
１６Ｄ、市販の１−イソプロピルピペラジン、および市販のテトラヒドロ−ピラン−４−オンを使用して、実施例２６に従って、この化合物を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３５０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１７分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
ｐｐｍ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ）１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．６３（ｍ，８Ｈ）２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．９７Ｈｚ，２Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝５．１１分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、１５：８５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３２９】
実施例２９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン、単一鏡像異性体
【化９１】
2010527998.tif 000096
注釈：＊は未知の立体化学の単一鏡像異性体を示す。
【０３３０】
実施例２８から単離された残りの鏡像異性体、および市販のテトラヒドロ−ピラン−４−オンを使用して、実施例２７に従って、この化合物を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３５０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１７分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
ｐｐｍ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．３３−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．６７（ｍ，４Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ）２．３６−２．６３（ｍ，８Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．９７Ｈｚ，２Ｈ）；最終標的のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ、ｔR＝６．９５分、４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロンカラム、２．３７ｍＬ／分、１５：８５（０．５％  ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2、ＵＶ−ＤＡＤおよびＭＳ検出。
【０３３１】
実施例３０
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化９２】
2010527998.tif 000097
【０３３２】
３０Ａ．１−（ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【化９３】
2010527998.tif 000098
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１Ｄ（６．５０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして油状物を高真空下に２時間置いた。油状物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3の間で分配し、そして有機相をＮａＨＣＯ3で２回、ＮａＣｌで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去し、そして黄色のゴムを得た。これをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０．４５  ｕｍフィルターに通して濾過し、そして濾液の溶媒を減圧下で除去し、そして高真空下に置き、黄色のゴムとして３０Ａ（３．３０５ｇ）を得た。水相に固体Ｋ2ＣＯ3を添加することにより、物質の第二のクロップを得、そしてＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に置き、透明なゴムとして３０Ａ（１．９４４ｇ、１０３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３５８；ＨＰＬＣ  ｔR＝４．２３分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６９（ｍ，３Ｈ）２．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７６−２．９２（ｍ，３Ｈ）２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．８１（ｍ，６Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０３３３】
３０Ｂ．１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【化９４】
2010527998.tif 000099
３０Ａ（３．３０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）にＤＣＥ（５０ｍＬ）およびシクロブタノン（１．０３５ｍＬ、１３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５分間撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４４６ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系を一晩撹拌した。反応系を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、次いで５０％  ＮａＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、そして１時間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水相を除去した。有機相をＮａＨＣＯ3で１回、ＮａＣｌで１回洗浄し、そして廃棄した。合わせた水相をＤＣＭで２回洗浄し、合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして黄色のゴムを高真空下に置いた。ゴムを加熱しながらＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、そして物質をＲＴに置いた。ＲＴで４時間後、上澄みを移し、そして固体を少量のＥｔ2Ｏで洗浄した。上澄みの溶媒を減圧下で除去し、そして高真空下に置き、粗物質（１．２ｇ）を得た。単離した固体をまた高真空下に置いた。不純物が除去されるまで、粗物質をＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（２０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで１５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄することにより生成物を溶出させた。合わせた精製画分をＥｔ2Ｏ工程からの固体と混合し、そして溶媒を減圧下で除去した。物質を高真空下に一晩置き、淡黄色のゴムとして３０Ｂ（３．２９ｇ、８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１２；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．７８分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ）３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６８−３．８５（ｍ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０３３４】
３０Ｃ．（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化９５】
2010527998.tif 000100
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３０Ｂ（合わせた２バッチから）（５．１８ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ  ５％（０．５３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして水素で満たしたバルーンを反応系の上部に固定し、そして反応系を一晩撹拌した。触媒を濾過して取り出し、溶媒を減圧下で除去し、そして白色固体を高真空下に置き、白色固体として３０Ｃ（３．４１６ｇ、９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝２７８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３２分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．２７−１．３４（ｍ，１Ｈ）１．３５−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ）１．６５−１．８１（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．７３（四重項，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９７（ｍ，Ｊ＝１２．０５，１２．０５，１１．９０，１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
３０Ｄ．ジヒドロ−チオピラン−３−オン
【化９６】
2010527998.tif 000101
−７８℃に冷却した塩化オキサリル（４．０７ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、シリンジを介してＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＤＭＳＯ（６．６０ｍＬ、９３．０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を冷却しながら１５分間撹拌し、そして市販のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−オール（５．００ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応系は濁り、そして冷却しながら１５分間撹拌した。この混合物にＴＥＡ（２９．５ｍＬ、２１１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系をＲＴまで温めた。１時間後、シリカゲルを含む６００ｍＬ  濾過漏斗に反応系を注ぎ、ＤＣＭで溶出した。半ば純粋な生成物の溶媒を減圧下で除去し、そして得られた物質をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム（１２０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。精製画分を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去した。物質を１時間高真空下に置き、黄色の油状物として３０Ｄ（２．２１１ｇ、４５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ２．３９−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｔ，２Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ２８．６２，３３．４６，３８．７１，４１．９１，２０３．８７。
【０３３６】
３０Ｅ．（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化９７】
2010527998.tif 000102
３０Ｃ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に３０Ｄ（１２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１．００ｍＬ）、そして最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＲＴで一晩撹拌した。反応系をＮａＨＣＯ3でクエンチし、そして水相を除去した。有機相の溶媒を除去し、そして移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを含む［ＮＨ4ＨＣＯ3］（ｐＨ１０）を用いる３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムの逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒流速は５０ｍｌ／分であり、そしてグラジエントは１０分かけて５〜９５％  ＡＣＮで行った。画分をＭＳ検出により回収し、そしてＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ回転エバポレータを使用して溶媒を除去した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに再溶解し、そして凍結乾燥させ、白色固体として３０Ｅ（２７２ｍｇ、７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３７８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１５分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ21Ｈ35Ｎ3ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］+、３７８．２５７４；実測値、３７８．２５７４；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．４７（ｍ，４Ｈ）１．５５−１．６８（ｍ，３Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ，４Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．２８−２．４６（ｍ，４Ｈ）２．５１−２．６４（ｍ，６Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６７（ｍ，３Ｈ）。
【０３３７】
実施例３１
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−シクロヘキシル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化９８】
2010527998.tif 000103
３０Ｃおよび市販のシクロヘキサノンを使用して、実施例３０に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６０；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３６分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．１１−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ）１．３５−１．４７（ｍ，３Ｈ）１．５０−１．８５（ｍ，１０Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ，３Ｈ）２．２９−２．４６（ｍ，３Ｈ）２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６４（ｍ，３Ｈ）。
【０３３８】
実施例３２
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化９９】
2010527998.tif 000104
３０Ｃおよびジヒドロ−ピラン−３−オン（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５；５０（１０），１５７７−１５８２および米国特許第４，４１０，３５４により記載された手順に従ってこれを製造した）を使用して、実施例３０に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６２；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１２分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ21Ｈ35Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３６２．２８０２；実測値、３６２．２７９４；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２４−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．５３（ｍ，５Ｈ）１．５５−１．６９（ｍ，３Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４１（ｍ，３Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．６４（ｍ，３Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例３３
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化１００】
2010527998.tif 000105
３０Ｃおよび市販のジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを使用して、実施例３０に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３４８；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１１分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ20Ｈ33Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３
４８．２６４６；実測値、３４８．２６４４；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ）１．５７−１．７４（ｍ，３Ｈ）１．７４−１．８５（ｍ，３Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１２−２．３０（ｍ，３Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４０】
実施例３４
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化１０１】
2010527998.tif 000106
３０Ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（７３．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、そして最後にＴＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＲＴで１時間、次いで５０℃で２時間撹拌した後、ＴＢＡＩ（１３．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系を５０℃で一晩加熱した。この混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、そして反応系を１５分間マイクロ波中で１００℃に加熱した。反応系をＲＴまで冷却し、そして得られた結晶を濾過により除去し、そして濾液の溶媒を減圧下で除去し、そして高真空下に置いた。濾液を移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを含む［ＮＨ4ＨＣＯ3］（ｐＨ１０）を用いる３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムの逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒流速は５０ｍｌ／分であり、そしてグラジエントは１０分かけて５〜９５％  ＡＣＮで行った。画分をＭＳ検出により回収し、そしてＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ回転エバポレータを使用して溶媒を除去した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに再溶解し、そして凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（９．２ｍｇ、６．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３９１；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１１分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ22Ｈ38Ｎ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３９１．３０６８；実測値、３９１．３０６６；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４９（ｍ，３Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，３Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１５−２．２８（ｍ，３Ｈ）２．３０−２．４５（ｍ，１０Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３９（ｍ，４Ｈ，水ピーク下）３．４９−３．５７（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
実施例３５
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−４−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化１０２】
2010527998.tif 000107
１６Ｆ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に４−クロロピリジンヒドロクロリド（４９．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。反応系を密閉し、そして一晩９０℃浴中に置いた。反応系にＥｔＯＡｃ／  ＮａＣｌを添加し、そして有機相をＮａＣｌで２回洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、そして合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。物質をＤＣＭ〜１０％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ、３０ｍＬ／分、１１分かけて溶出するシリカゲル（１２ｇ）で精製した。合わせた精製画分の溶媒を減圧下で除去し、そして５０℃の高真空下に一晩置き、白色固体として表題化合物（３２．８ｍｇ、２６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．６５分；ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２７分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、３８３．２８０５；実測値、３８３．２８０６；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０３−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．７５（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ，４Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４２】
実施例３６
［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2010527998.tif 000108
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３０Ｃ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．１１２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に一晩置いた。物質を０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ（４０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。合わせた精製画分の溶媒を減圧下で除去し、白色固体として表題化合物（２４８ｍｇ、８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３９２；ＨＰＬＣ  ｔR＝２．０７分（１５分間行った）；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３７−１．４９（ｍ，９Ｈ）１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．４７（ｍ，３Ｈ）２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｓ，２Ｈ）３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例３７
２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１０４】
2010527998.tif 000109
【０３４４】
３７Ａ．［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−酢酸。
【化１０５】
2010527998.tif 000110
酢酸（５ｍＬ）中の実施例３６（２３１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＨＣｌガス（過剰量）中で泡立たせ、そして反応系をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を５０℃の高真空下に置き、３７Ａ（２４７ｍｇ、１２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３３３；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１２分。
【０３４５】
３７Ｂ．２−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド。
【化１０６】
2010527998.tif 000111
３７Ａ（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ2（２．００ｍＬ，２７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応系をＲＴで激しく撹拌した。１．５時間後、反応系の溶媒を除去し、そして黄色の発泡体を高真空下に１時間置いた。これにＴＨＦ（５．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  メチルアミンを添加し、そして反応系を１０分間撹拌した。反応系の溶媒を減圧下で除去し、そして高真空下に一晩置いた。粗物質を移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを含む［ＮＨ4ＨＣＯ3］（ｐＨ１０）を用いる３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムの逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒流速は５０ｍｌ／分であり、そしてグラジエントは１０分かけて５〜９５％  ＡＣＮで行った。画分をＭＳ検出により回収し、そしてＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ回転エバポレータを使用して溶媒を除去した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに再溶解し、そして凍結乾燥させ、白色固体として３７Ｂ（５１ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３４９；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１１分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ19Ｈ32Ｎ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３４９．２５９８；実測値、３４９．２５９６；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，３Ｈ）１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８６（ｍ，３Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１５−２．３０（ｍ，３Ｈ）２．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，Ｊ＝７．９３，７．６３，７．４８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．６８（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４６】
実施例３８
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン  
【化１０７】
2010527998.tif 000112
０℃のアセトン（２０ｍＬ）中の４−フルオロチオアニソール（２．００ｍＬ，１６．４１ｍｍｏｌ）にＨ2Ｏ2 ３０％（２．１０８ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が融けるまで反応系を冷却しながら撹拌した。反応系を一晩撹拌した後、追加のＨ2Ｏ2 ３０％（２．１０８ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）をＲＴの反応系に添加し、そして反応系を２４時間撹拌した。ＲＴ浴を使用して溶媒を減圧下で除去し、そして物質を高真空下に置いた（２．５４ｇ、９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ３．０６（ｓ，３Ｈ）７．１４−７．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣｌ3下）７．８８−８．１０（ｍ，２Ｈ）。粗物質を実施例３３に従って２８Ｃと合わせ、白色固体として表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４３２；ＨＰＬＣ  ｔR＝５．７４分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．６７（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ，３Ｈ）２．０８−２．２４（ｍ，３Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．６６（四重項，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ2Ｏ下）３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４７】
実施例３９
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化１０８】
2010527998.tif 000113
３０Ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にトランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．０６８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ）（０．４３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１００℃で２時間加熱し、ＲＴまで冷却し、そして一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗物質を高真空下に置いた。粗物質を移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを含む［ＮＨ4ＨＣＯ3］（ｐＨ１０）を用いる３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムの逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒流速は５０ｍｌ／分であり、そしてグラジエントは１０分かけて５〜９５％  ＡＣＮで行った。画分をＭＳ検出により回収し、そしてＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ回転エバポレータを使用して溶媒を除去した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに再溶解し、そして凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（７４．６ｍｇｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８４；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．７３分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）１．０５（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５３−１．６８（ｍ，５Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６５（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４８】
実施例４０
４−［１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−安息香酸メチルエステル
【化１０９】
2010527998.tif 000114
３０Ｃおよび市販のメチル４−ブロモベンゾエートを使用して、実施例３９に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４１２；ＨＰＬＣ  ｔR＝７．８４分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，０Ｈ）１．３９−１．４８（ｍ，０Ｈ）１．４８−１．６７（ｍ，５Ｈ）１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．６５（四重項，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ2Ｏ下）３．３４−３．４７（ｍ，４Ｈ）３．４８−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例４１
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化１１０】
2010527998.tif 000115
３０Ｃおよび市販の２−クロロ−６−メトキシピリジンを使用して、実施例３５に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８５；ＨＰＬＣ  ｔR＝６．６４分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ０．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．３６−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．４４−１．６８（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．２６（ｍ，３Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．６８（ｍ，７Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）５．９９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５０】
実施例４２
［６−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１１１】
2010527998.tif 000116
実施例４１の製造物からこの実施例を単離した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３８９；ＨＰＬＣ  ｔR＝８．３５分；1Ｈ  ＮＭＲは行わなかった。
【０３５１】
実施例４３
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−メトキシ−エチル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化１１２】
2010527998.tif 000117
３０Ｆ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（８．７６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０３１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃを添加し、塩を濾過して除去し、そして濾液の溶媒を減圧下で除去した。物質をＤＣＭ〜２０％（７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ、３０ｍＬ／分、１１分かけて溶出するシリカゲル（１２ｇ）で精製した。半ば純粋な生成物の溶媒を除去し、そして高真空下に置いた。サンプルをＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、次いでブローダウンし（ｂｌｏｗｎ  ｄｏｗｎ）、そして５０℃の高真空下に置いた。固体をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、そして高真空下に置いた。半ば純粋な物質をさらに移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを含む［ＮＨ4ＨＣＯ3］（ｐＨ１０）を用いる３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラムの逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶媒流速は５０ｍｌ／分であり、そしてグラジエントは１０分かけて５〜９５％  ＡＣＮで行った。画分をＭＳ検出により回収し、そしてＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ回転エバポレータを使用して溶媒を除去した。得られた固体をＡＣＮ／Ｈ2Ｏに再溶解し、そして凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（１７．１ｍｇ、１４％）を得た。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６４；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．２０分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ21Ｈ37Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+、３６４．２９５９；実測値、３６４．２９５５；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１２−１．２６（ｍ，５Ｈ）１．２７−１．３７（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．６７−１．８０（ｍ，５Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，６Ｈ）２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．５０−３．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例４４
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ピリジン−２−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化１１３】
2010527998.tif 000118
３０Ｃおよび市販の２−クロロピリジンを使用して、実施例３５に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３５５；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．１８分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、３５５．２４９２；実測値、３５５．２４９３；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ０．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２０，７．１０，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．４３−１．６８（ｍ，５Ｈ）１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９８（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．６６（四重項，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）３．３４−３．６７（ｍ，８Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，５．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７０，７．０２，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５３】
実施例４５
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（６−ｐ−トリル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−メタノン
【化１１４】
2010527998.tif 000119
３０Ｃおよび市販の４−ブロモトルエンを使用して、実施例３９に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝３６８；ＨＰＬＣ  ｔR＝３．０３分；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．０４（ｔ，１Ｈ）１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６６（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，５．１９Ｈｚ，１Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ，５Ｈ）２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．６９（ｍ，３Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例４６
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル］−メタノン
【化１１５】
2010527998.tif 000120
１６Ｆおよび市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、実施例３５に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４５１；ＨＰＬＣ  ｔR＝４．８８分；ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４５１；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．０２分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ24Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+、４５１．
２６７９；実測値、４５１．２６８１；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０２−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ）１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，４Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ，１Ｈ）２．４１−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
実施例４７
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−１−イル）−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１１６】
2010527998.tif 000121
１６Ｆおよび市販の５−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用して、実施例３９に従ってこの実施例を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４２６；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．２９分；ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）Ｍ＋１＝４２６；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．６９分、ＨＲＭＳ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+、４２６．２７５１；実測値、４２６．２７５０；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．０３−１．２９（ｍ，５Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ）１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．６８（ｍ，３Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，６Ｈ）２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．６７（ｍ，４Ｈ）２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ）５．８９（ｓ，２Ｈ）６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５６】
実施例４８
（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化１１７】
2010527998.tif 000122
８Ｃ（１０５．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２３１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（これは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈのような一般的な供給メーカーから市販される）を添加し、そして混合物をさらに１０分間撹拌した。（溶液は暗いオレンジ色になった）。１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン，２ＨＣｌ（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（これは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈのような一般的な供給メーカーから市販される）を添加し、そして反応混合物を週末にかけて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（５５０ｍｇ）を得、その後、これを高ｐＨＨＰＬＣ  ＭＳ（Ｈ2Ｏ中２０〜４０％  ＡＣＮ）により精製し、そして凍結乾燥させ、遊離塩基として表題化合物（白色固体）（８８ｍｇ、５２％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+計算値＝３８５．２５９８０、実測値＝３８５．２６０１７；ＨＰＬＣ  ｔR＝１．０６分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１．５４−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．７７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）２．３９−２．５７（ｍ，３Ｈ）２．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．０６−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８２，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１３，４．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７３，１．９５Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例４９
（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化１１８】
2010527998.tif 000123
８Ｃ（１０５．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（これは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈのような一般的な供給メーカーから市販される）を用いて、実施例４８に従ってこの実施例を製造した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物（３９２ｍｇ）を得、その後、これを高ｐＨＨＰＬＣ  ＭＳ（Ｈ2Ｏ中２０〜４０％  ＡＣＮ）により精製し、そして凍結乾燥させ、遊離塩基として表題化合物（白色固体）（１１４ｍｇ、６５．０％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+計算値＝３９９．２７５４５、実測値＝３９９．２７６１４；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．３９分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．４１−１．６９（ｍ，６Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）１．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．５９（ｍ，３Ｈ）２．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ）３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，４．３０Ｈｚ，２Ｈ）６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．２５，２．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ
＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５８】
実施例５０
（４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メタノン
【化１１９】
2010527998.tif 000124
８Ｃ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン（４４．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（これは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈのような一般的な供給メーカーから市販される）を用いて、実施例４８に従ってこの実施例を製造した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物（２３０ｍｇ）を得、これを高ｐＨＨＰＬＣ  ＭＳ（Ｈ2Ｏ中２０〜４０％  ＡＣＮ）により精製し、そして凍結乾燥させ、遊離塩基として表題化合物（白色固体）（６１．９ｍｇ、６１．９％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+計算値＝３９９．２７５４５、実測値＝３９９．２７６０１；ＨＰＬＣ  ｔR＝０．４０分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，４．４９Ｈｚ，１Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１．５７−１．８７（ｍ，７Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．５８（ｍ，３Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．８５−３．１５（ｍ，４Ｈ）３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８２，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８９，７．６２，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９９，５．９６，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，３．９１Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．３０−８．３７（ｍ，２Ｈ）。
【国際調査報告】
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