(57)【要約】本発明は、アミノグリコシド系化合物の類似体ならびにその製剤および微生物感染に対する予防薬または治療薬としての使用に関する。具体的には、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（式中の各置換基は、明細書中で定義される）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらと、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態においては、本発明は、有効な量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を、哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類の細菌感染症を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化７１】
2010527913.tif 000083
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ２は、
【化７２】
2010527913.tif 000084
であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成し得；
ｎは、１〜３の整数であり；
各Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一つが、Ｈであり、（ｉｉ）  Ｑ１が−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Ｚ１はＨであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、（ｉｖ）Ｚ１およびＺ２がともにＨであり、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成しないときには、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成する、
化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ５は、アミノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１は、アミノである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ２は：
【化７３】
2010527913.tif 000085
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２は、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１は−ＯＨであり、Ｚ２はＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ１は−ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２は：
【化７４】
2010527913.tif 000086
【化７５】
2010527913.tif 000087
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１およびＺ２は、Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ５は、−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ１は、アミノである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ２は：
【化７６】
2010527913.tif 000088
【化７７】
2010527913.tif 000089
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１およびＺ２は、Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１は−ＯＨであり、Ｚ２はＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ１は、−ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ２は：
【化７８】
2010527913.tif 000090
【化７９】
2010527913.tif 000091
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１およびＺ２は、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ１およびＺ２の一つがＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑ５は、アミノである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ１は、アミノである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ２は：
【化８０】
2010527913.tif 000092
【化８１】
2010527913.tif 000093
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ１は−ＯＨであり、Ｚ２はＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑ１は、−ＯＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑ２は：
【化８２】
2010527913.tif 000094
【化８３】
2010527913.tif 000095
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑ５は、−ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑ１は、アミノである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑ２は：
【化８４】
2010527913.tif 000096
【化８５】
2010527913.tif 000097
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚ１は−ＯＨであり、Ｚ２はＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑ１は、−ＯＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑ２は：
【化８６】
2010527913.tif 000098
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ１はＨであり、Ｚ２は−ＯＨである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ１およびＺ２は、いずれもＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑ５は、アミノである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑ１は、アミノである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｑ２は：
【化８７】
2010527913.tif 000099
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｑ１は、−ＯＨである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｑ２は：
【化８８】
2010527913.tif 000100
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｑ５は、−ＯＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｑ１は、アミノである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｑ２は：
【化８９】
2010527913.tif 000101
【化９０】
2010527913.tif 000102
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｑ１は、−ＯＨである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｑ２は：
【化９１】
2010527913.tif 000103
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
下記：
【化９２】
2010527913.tif 000104
の立体配置を有する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５７】
哺乳類の細菌感染症を治療する方法であり、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または請求項５６に記載の組成物を、有効な量、該哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／９１０，９０９号（この仮出願は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規なアミノグリコシド系化合物およびその製剤のための合成方法、およびその治療または予防剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
現代の薬物発見においては、ＲＮＡに結合することにより作用する、新規な経口的に生物利用可能な低分子量薬物の開発に特に関心がよせられる。ＤＮＡとタンパク質との間のメッセンジャーとして働くＲＮＡは、大きな構造的複雑性を伴わない、完全に屈曲性の分子であると考えられた。最近の研究により、ＲＮＡ構造の驚くべき複雑性が明らかになった。ＲＮＡは、ＤＮＡのような単純なモチーフでなく、タンパク質に匹敵する構造的複雑性を有する。ゲノム配列決定により、タンパク質の配列およびそれらをコードするｍＲＮＡの両方が明らかになる。ＲＮＡテンプレートを用いてタンパク質が合成されるため、ｍＲＮＡの翻訳を妨げることで、その産生をまず防止することにより、このようなタンパク質を阻害できる。タンパク質およびＲＮＡｓがいずれも、薬物標的部位候補であるため、ゲノム配列決定作業から明らかになる標的の数は効果的に二倍となる。これらの観察により、医薬品工業に、小分子でＲＮＡを標的化する新しい機会がもたらされる。
【０００４】
伝統的な薬物発見は、介入標的としてタンパク質に集中している。タンパク質は、薬物スクリーニングのアッセイに用いるために適切な形で単離および精製するのが極めて困難でありうる。多くのタンパク質は、特定の細胞型だけで特定の条件下で生じる翻訳後修飾を必要とする。タンパク質は、疎水性コアと表面上の親水性および荷電基を伴う球状ドメインに折り畳まれる。複数のサブユニットがしばしば複合体を形成するが、それは有効な薬物スクリーニングのために必要でありうる。膜タンパク質は通常、その適切な形を保持するために膜に埋め込まれていることが必要である。薬物スクリーニングにおいて使用できる、タンパク質の最も小さな実用単位は、球状ドメインである。無傷のタンパク質だけが薬物結合のために適切な三次元形を有しうるため、単一のαヘリックスまたはβシートのターンを除去し、それを薬物スクリーニングにおいて使用する考えは、実際的でない。スクリーニングのための生物学的に活性のタンパク質の調製が、伝統的なハイスループットスクリーニングにおける主な制限である。多くの場合には、ハイスループットスクリーニング努力における限定試薬が、非常に高価なタンパク質の生物学的に活性の形である。
【０００５】
ＲＮＡ標的を結合する化合物を発見するためのスクリーニングでは、タンパク質に使用される伝統的アプローチが、新しいアプローチで代替されうる。全てのＲＮＡｓは、その溶解性、合成の容易性、またはアッセイでの使用において、基本的に同等である。ＲＮＡｓの物理的性質は、それらがコードするタンパク質から独立である。それらは、化学的または酵素的合成により、大量に容易に調製でき、ｉｎ  ｖｉｖｏで広範囲に修飾されない。ＲＮＡでは、薬物結合の最も小さな実用単位は、機能的サブドメインである。ＲＮＡの機能的サブドメインは、より大きなＲＮＡから除去され、単離下で研究されたときに、その生物学的に関連のある形およびタンパク質またはＲＮＡ結合特性を保持するフラグメントである。ＲＮＡ機能的サブドメインの大きさおよび組成により、それらに酵素的または化学的合成によるアクセスが可能になる。構造生物学界では、ＮＭＲ分光法等の技術による構造研究を促進するための機能的ＲＮＡサブドメインの同定において、大きな経験を進展させている。例えば、１６Ｓ  ｒＲＮＡの解読領域（Ａ部位）の小類似体が、必須領域のみを含むものとして同定されており、無傷リボソームと同じ様式で抗生物質を結合することが示されている。
【０００６】
ＲＮＡの結合部位は親水性であり、タンパク質と比較して比較的オープンである。形状に基づく小分子認識の能力が、ＲＮＡの変形可能性により増強される。分子の特異的ＲＮＡ標的に対する結合は、大局的構造および比較的固定した構造のスカフォードを外れた荷電、芳香族、および水素結合基の分布により決定されうる。静電的長距離相互作用を用いて分子を結合ポケットに妥当な向きで導きうるため、適切に配置された正電荷が重要であると考えられる。核酸塩基が露出する構造においては、芳香族官能基とのスタッキング相互作用が、結合相互作用に寄与しうる。ＲＮＡの主溝は、リガンドの特異的水素結合のために多くの部位を提供する。これらには、アデノシンおよびグアノシンの芳香族Ｎ７窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのＯ４およびＯ６酸素原子、およびアデノシンおよびシチジンのアミンが含まれる。ＲＮＡの構造的および配列多様性は、標的に対する高親和性および特異性を伴うリガンドが作られうることを示唆する。
【０００７】
ＲＮＡ構造および折り畳み、ならびにＲＮＡが他のリガンドにより認識される様式に対する理解は、総合的からは遠いが、ここ１０年で大きく進歩している（非特許文献１，非特許文献２）。細菌の複製におけるＲＮＡの中心的役割にもかかわらず、これらの病原体のこれらの重要なＲＮＡ部位を標的とする薬物は乏しい。細菌の抗生物質耐性の増加の問題により、新規のＲＮＡ結合剤の調査が非常に重要となる。
【０００８】
一定の小分子は、ＲＮＡに結合し、必須の機能を遮断できる。このような分子の例には、アミノグリコシド抗生物質、および細菌ｒＲＮＡと結合してペプチジルｔＲＮＡおよびｍＲＮＡを放出する、エリスロマイシン等の薬物が含まれる。アミノグリコシド抗生物質がＲＮＡを結合することは、長く知られている。それらは、細菌リボソームにおける特異的標的部位に結合することにより、抗菌効果を発揮する。構造的に関連した抗生物質ネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンＢ、およびパロモマイシンでは、結合部位が、原核生物の１６Ｓリボソーム解読領域ＲＮＡのＡ部位に局所化されている（非特許文献３）。このＲＮＡ標的に対するアミノグリコシドの結合は、ｍＲＮＡ翻訳の忠実度を妨げ、ミスコードおよびトランケーションをもたらし、最終的には細菌細胞死につながる（非特許文献４）。
【０００９】
細菌に対して広域スペクトル活性を伴って作用する新規の化学的実体が、当技術分野で必要とされる。おそらく、ＲＮＡ−結合抗菌薬の発見において最大の挑戦は、小分子薬の結合により不能化されうる、細菌に共通の必須構造を同定することである。小分子によるＲＮＡ標的化における挑戦は、ＲＮＡの特定の形状を認識する化学的戦略を開発することである。その方法のヒントを提供する三組のデータがある：天然のタンパク質のＲＮＡとの相互作用、ＲＮＡに結合する天然産物の抗生物質、およびタンパク質および他の分子に結合する人工ＲＮＡ（アプタマー）。しかし、各データ組が、問題に対する異なる洞察を提供する。
【００１０】
天然のソースから得られるいくつかのクラスの薬物が、ＲＮＡまたはＲＮＡ／タンパク質複合体に結合することにより作用することが示されている。これらには、三つの異なる構造的クラスの抗生物質が含まれる：抗生物質のチオストレプトン、アミノグリコシド系ファミリーおよびマクロライド系ファミリーである。これらの例は、小分子および標的が選択される方法に関する強力な手掛かりを提供する。自然は、細菌の最も古い保存された標的の一つであるリボソームのＲＮＡ標的を選択している。抗菌薬は強力で、広域スペクトル活性を有することが求められるため、全ての細菌生物にとって基本的なこれらの古いプロセスは、魅力的な標的である。古い保存された機能に近づくほど、広く保存されたＲＮＡの形を見つける可能性が高くなる。細菌がそのＲＮＡｓを進化させながら治療係数を考えている可能性は低いため、ヒトにおける同等の構造の形を考えることも重要である。
【００１１】
多数の天然の抗生物質が存在し、これらには、アミノグリコシド、キロマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、チオストレプトン、および他の多くが含まれる。それらは、小さなリボソームサブユニットのＲＮＡを結合する、非常に強力な殺菌化合物である。殺菌作用は、遺伝コードの誤読につながる様式での、細菌ＲＮＡに対する結合により媒介される。必須膜タンパク質の翻訳の間のコードの誤読により、細菌膜のバリア性を損なう異常タンパク質が生じると考えられる。
【００１２】
抗生物質は、他の微生物の増殖を抑制し、最終的には破壊できる、様々な種の微生物（細菌、真菌類、放線菌）により作られる化学物質である。しかし、一般的な使用においては、抗生物質という用語は、微生物の産物でないスルホンアミドおよびキノリン等の合成の抗菌剤を含むように延長されることが多い。現在同定されている抗生物質の数は、何百にも達し、これらの多くは、感染症の療法において価値がある段階に開発されている。抗生物質は、物理的、化学的、および薬理学的特性、抗菌スペクトル、および作用機序において顕著に異なる。近年では、細菌、真菌、およびウィルス複製の分子機序についての知識により、これらの微生物のライフサイクルを妨げうる化合物の合理的開発が大きく促進されている。
【００１３】
現在では、全入院患者の少なくとも３０％が、抗生物質による一つ以上の療法コースを受け、何百万もの潜在的に致死的な感染が治癒されている。同時に、これらの医薬製剤は、開業医に利用可能なものの中で最も誤用される薬剤ともなっている。抗菌剤の使用の普及の一つの結果は、抗生物質抵抗性病原体の出現であり、これにより新薬の必要性が高まっている。これらの薬剤の多くは、医療費上昇の大きな原因にもなっている。
【００１４】
新薬の抗菌活性が最初に試験されるときには、感受性および耐性のパターンが通常画定される。残念なことにこの活性のスペクトルはその後、微生物が上述のように巧みに変化して抗生物質の存在下で生存できるようになっているため、著しく変化しうる。薬剤耐性の機序は、微生物ごとに、そして薬物ごとに異なる。
【００１５】
抗生物質耐性の発現は通常、安定した遺伝的変化を伴い、代々遺伝しうる。細菌の遺伝組成の変更をもたらす任意の機序が作用しうる。突然変異が原因となることが多いが、形質導入、形質転換または結合による、一つのバクテリアから別のバクテリアへの遺伝物質の伝達により、抗菌剤に対する耐性が獲得されうる。
【００１６】
以上の理由で、抗菌活性をもつ新規の化学的実体が必要である。さらに、薬物発見プロセスを加速するために、治療微生物感染のための新規の薬物候補である化合物のアレイを提供するために、アミノグリコシド抗生物質を合成する新規の方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃｈｏｗ，Ｃ．Ｓ．；Ｂｏｇｄａｎ，Ｆ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９７）９７，１４８９
【非特許文献２】Ｗａｌｌｉｓ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）６７，１４１
【非特許文献３】Ｍｏａｚｅｄ，Ｄ．；Ｎｏｌｌｅｒ，Ｈ．Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９８７）３２７，３８９
【非特許文献４】Ａｌｐｅｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｍ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９８）１２０，１９６５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一実施形態においては、本発明は、以下の式を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００１９】
【化１】
2010527913.tif 000002
式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ２は、
【００２０】
【化２】
2010527913.tif 000003
であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成し得；
ｎは、１〜３の整数であり；
各Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一つが、Ｈであり、（ｉｉ）  Ｑ１が−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Ｚ１はＨであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、（ｉｖ）Ｚ１およびＺ２がともにＨであり、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成しないときには、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成する。
【００２１】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩを有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００２２】
【化３】
2010527913.tif 000004
式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ２は、
【００２３】
【化４】
2010527913.tif 000005
であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成し得；
ｎは、１〜３の整数であり；
各Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一つが、Ｈであり、（ｉｉ）  Ｑ１が−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Ｚ１はＨである。
【００２４】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩＩを有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００２５】
【化５】
2010527913.tif 000006
式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ２は、
【００２６】
【化６】
2010527913.tif 000007
であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成し得；
ｎは、１〜３の整数であり；
各Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の一つがＨであり、（ｉｉ）  Ｑ１が−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Ｚ１はＨである。
【００２７】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＶを有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００２８】
【化７】
2010527913.tif 000008
式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ２は、
【００２９】
【化８】
2010527913.tif 000009
であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成し；
ｎは、１〜３の整数である。
【００３０】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物を、療法において使用する方法を提供する。特に、本発明は、有効な量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を、哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類の細菌感染症を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下の記載では、本発明の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、一定の具体的な詳細が記載される。しかし、当業者には当然のことながら、本発明はこれらの詳細なしで実施されうる。
【００３３】
文脈が特に要求しない限り、本明細書および請求項の全体にわたり、「含む」という用語、および「含む（三人称単数）」、「含んでいる」等の変化形は、「含むがこれに限定されない」という、オープンな広い意味で解釈されるものとする。
【００３４】
本明細書の全体における「一実施形態」または「実施形態」への言及は、実施形態と関連して説明される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体の様々な箇所での「一実施形態において」または「実施形態において」という語句は、必ずしも全て同じ実施形態をさすわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、一つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられうる。
【００３５】
上述のように、一実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉを有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００３６】
【化９】
2010527913.tif 000010
式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ２は、
【００３７】
【化１０】
2010527913.tif 000011
であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成し得；
ｎは、１〜３の整数であり；
各Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一つが、Ｈであり、（ｉｉ）  Ｑ１が−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Ｚ１はＨであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、（ｉｖ）Ｚ１およびＺ２がともにＨであり、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成しないときには、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成する。
【００３８】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が二重結合を形成し、化合物は、上記の式ＩＩを有する。
【００３９】
前述のさらなる実施形態においては、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００４０】
前述のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、アミノである。
【００４１】
前述のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノである。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００４２】
【化１１】
2010527913.tif 000012
【００４３】
【化１２】
2010527913.tif 000013
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１およびＺ２がＨであり、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨであり、またはＺ１が−ＯＨでＺ２がＨである。
【００４４】
前述の他のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、−ＯＨである。前述のさらなる具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００４５】
【化１３】
2010527913.tif 000014
【００４６】
【化１４】
2010527913.tif 000015
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１およびＺ２がＨであり、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨである。
【００４７】
前述の他のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、−ＯＨである。
【００４８】
前述のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノである。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００４９】
【化１５】
2010527913.tif 000016
【００５０】
【化１６】
2010527913.tif 000017
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１およびＺ２がＨであり、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨであり、またはＺ１が−ＯＨでＺ２がＨである。
【００５１】
前述の他のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、−ＯＨである。前述のさらなる具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００５２】
【化１７】
2010527913.tif 000018
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１およびＺ２がＨであり、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨである。
【００５３】
式Ｉの化合物の他のさらなる実施形態においては、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基は、二重結合を形成しない。
【００５４】
前述のさらなる実施形態においては、Ｚ１およびＺ２の一つがＨであり、化合物は上記の式ＩＩＩを有する。
【００５５】
前述のさらなる実施形態においては、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００５６】
前述のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、アミノである。
【００５７】
前述のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノである。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００５８】
【化１８】
2010527913.tif 000019
【００５９】
【化１９】
2010527913.tif 000020
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨであり、またはＺ１が−ＯＨでＺ２がＨである。
【００６０】
前述の他のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、−ＯＨである。前述のさらなる具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００６１】
【化２０】
2010527913.tif 000021
【００６２】
【化２１】
2010527913.tif 000022
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨである。
【００６３】
前述の他のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、−ＯＨである。
【００６４】
前述のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノである。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００６５】
【化２２】
2010527913.tif 000023
【００６６】
【化２３】
2010527913.tif 000024
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨであり、またはＺ１が−ＯＨでＺ２がＨである。
【００６７】
前述の他のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、−ＯＨである。前述のさらなる具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００６８】
【化２４】
2010527913.tif 000025
【００６９】
【化２５】
2010527913.tif 000026
である。さらなる、より具体的な実施形態においては、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨである。
【００７０】
前述の他のさらなる実施形態においては、Ｚ１およびＺ２はいずれもＨであり、化合物は、上記の式ＩＶを有する。
【００７１】
前述のさらなる実施形態においてが、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００７２】
前述のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、アミノである。
【００７３】
前述のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノである。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００７４】
【化２６】
2010527913.tif 000027
【００７５】
【化２７】
2010527913.tif 000028
である。
【００７６】
前述の他のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、−ＯＨである。前述のさらなる具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００７７】
【化２８】
2010527913.tif 000029
である。
【００７８】
前述の他のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、−ＯＨである。
【００７９】
前述のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノである。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００８０】
【化２９】
2010527913.tif 000030
である。
【００８１】
前述の他のより具体的な実施形態においては、Ｑ１は、−ＯＨである。前述のさらなる具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００８２】
【化３０】
2010527913.tif 000031
【００８３】
【化３１】
2010527913.tif 000032
である。
【００８４】
他のさらなる実施形態においては、前述の式Ｉの化合物は、以下の立体配置を有する：
【００８５】
【化３２】
2010527913.tif 000033
他のさらなる実施形態においては、前述の式ＩＩの化合物は、以下の立体配置を有する：
【００８６】
【化３３】
2010527913.tif 000034
他のさらなる実施形態においては、前述の式ＩＩＩの化合物は、以下の立体配置を有する：
【００８７】
【化３４】
2010527913.tif 000035
他のさらなる実施形態においては、前述の式ＩＶの化合物は、以下の立体配置を有する：
【００８８】
【化３５】
2010527913.tif 000036
別の実施形態においては、本発明は、以下の式Ｖを有するアミノグリコシド系化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００８９】
【化３６】
2010527913.tif 000037
式中：
Ｑ１は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｑ５は、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
各Ｒ３は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一つが、Ｈであり、（ｉｉ）  Ｑ１が−ＯＨまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Ｚ１はＨであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、（ｉｖ）Ｚ１およびＺ２がともにＨであり、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成しないときには、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子とともに、４〜６の環原子を有する炭素環式環を形成する。
【００９０】
以下の式Ｉを有する化合物のさらなる実施形態においては：
【００９１】
【化３７】
2010527913.tif 000038
式中、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００９２】
前述のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、アミノである。より具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノまたは−ＯＨでありうる。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００９３】
【化３８】
2010527913.tif 000039
である。前述のさらなる、より具体的な実施形態では、Ｚ１およびＺ２がＨであり、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨであり、またはＺ１が−ＯＨでＺ２がＨである（Ｑ１が−ＯＨであるときにはＺ１はＨであるという条件で）。前述のさらなる、より具体的な実施形態では、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成する。
【００９４】
前述の他のさらなる実施形態においては、Ｑ５は、−ＯＨである。より具体的な実施形態においては、Ｑ１は、アミノまたは−ＯＨでありうる。前述のさらなる、より具体的な実施形態においては、Ｑ２は：
【００９５】
【化３９】
2010527913.tif 000040
【００９６】
【化４０】
2010527913.tif 000041
である。前述のさらなる、より具体的な実施形態では、Ｚ１およびＺ２がＨであり、Ｚ１はＨでＺ２は−ＯＨであり、またはＺ１が−ＯＨでＺ２がＨである（Ｑ１が−ＯＨであるときにはＺ１はＨであるという条件で）。前述のさらなる、より具体的な実施形態では、Ｚ１およびＺ２が結合する二つの隣接する−ＣＨ−基が、二重結合を形成する。
【００９７】
当然のことながら、上記の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの任意の実施形態、および、上記の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶにおける置換基として本明細書に記載される任意の具体的な置換基は、独立して、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの他の実施形態および／または置換基と組み合わせられて、上に具体的に記載されない実施形態を形成しうる。さらに、置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）のリストが特定の実施形態および／または請求項における任意の特定の置換基としてリストされる場合には、当然のことながら、個々の置換基を、特定の実施形態および／または請求項から削除でき、また、残りの置換基のリストが本発明の範囲内と考えられる。
【００９８】
本明細書で用いられるところの「アルキル」という用語は、最高二十四の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル等が含まれるがこれに限定されない。１〜６の炭素原子を含むアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと呼ばれる。
【００９９】
本明細書で用いられるところの「炭素環式」または「炭素環式環」という用語は、飽和または不飽和の、炭素および水素原子だけからなる非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルをさす。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチン、ノルボルナン、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が含まれる。
【０１００】
本明細書で用いられるところの「複素環」または「複素環式環」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される、少なくとも一つのヘテロ原子を含む、非芳香族単環式または多環式ラジカルをさす。複素環または複素環式環は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、融合または架橋環系を含みうる；複素環または複素環式環の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されうる；窒素原子は、必要に応じて四級化されうる；複素環または複素環式環は、部分的または完全に飽和されうる。複素環および複素環式環は、例えば、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等を含む。
【０１０１】
本明細書で用いられるところの「保護基」という用語は、合成手順の間に、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれに限定されない反応基を不適切な反応から保護することが当技術分野において知られる不安定な化学部分をいう。保護基により保護されるヒドロキシルおよびアミノ基は、本明細書において、それぞれ「保護されたヒドロキシル基」および「保護されたアミノ基」と称される。保護基は典型的に、他の反応部位での反応の間に部位を保護するために選択的および／または直交的に使用され、その後、非保護基をそのまま、またはさらなる反応のために利用可能に残して除去されうる。従来技術で周知の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に説明される。
【０１０２】
本発明のアミノグリコシドに、前駆体として基が必要に応じて組み込まれうる。例えば、アミノ基が、合成の所望のポイントでアミノ基に化学的に転換されうるアジド基として、本発明の化合物中に配置されうる。一般に、基は保護され、または親分子の他のエリアを修飾する反応に不活性である前駆体として存在し、適切な時点でその最終基に変換される。さらなる代表的な保護または前駆体基は、Ａｇｒａｗａｌ，等、Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｖｏｌ．２６  ｐｐ．１−７２に記載される。
【０１０３】
「ヒドロキシル保護基」の例には、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカルボネート、メシレートおよびトシレートが含まれるがこれに限定されない。
【０１０４】
「アミノ保護基」の例には、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等のカルバメート保護基；  ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイルおよびニトロフェニルアセチル等のアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホンアミド保護基；およびフタルイミドおよびジチアスクシノイル等のイミンおよび環状イミド保護基が含まれるがこれに限定されない。
【０１０５】
本発明の一態様では、式Ｉを有するアミノグリコシド化合物が、薬力学（ｐｈａｒｍａｋｏｄｙｎａｍｉｃ）、薬物動態、結合、吸収、細胞分布、細胞取込み、電荷およびクリアランスを含むがこれに限定されない化合物の一つ以上の特性を修飾する一つ以上の複合基の共有結合により修飾される。複合基は、従来の化学技術においてルーチン的に使用され、好ましいリストには、インターカレータ、リポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、ホスホリピド、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が含まれるがこれに限定されない。複合基として適切なレポーター基には、例えば分光学的手段により検出されうる任意の部分が含まれる。レポーター基の例には、色素、フルオロフォア、リン光体、放射標識等が含まれる。いくつかの実施形態においては、レポーター基は、ビオチン、フロウレセイン（ｆｌｏｕｒｅｓｃｅｉｎ）、ローダミン、クマリンまたは関連の化合物である。レポーター基は、他の接合部分に結合されてもよい。接合部分は、本発明の化合物に直接結合され、または、リンカー基または二機能性連結部分（リンカーまたはテザー）を介して結合されうる。
【０１０６】
本発明のアミノグリコシド系化合物は、確立された有機合成方法に従って調製されうる。特定の方法においては、下の実施例に記載されるように、一位が必要に応じて官能化されうるように保護された、パロモマイシン（またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．を含む様々なソースから市販されるパロモマイシン塩）が選択される。
【０１０７】
本発明の合成アミノグリコシド化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィおよび再結晶化を含むがこれに限定されない方法により、さらに精製されうる。本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明らかである。さらに、様々な合成ステップを、代替的順番または順序で実行して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な、合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、従来技術において周知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ＡＮＤ  Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその続版に記載されるもの等を含む。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物は、一つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶体立体化学に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−、αまたはβ、またはアミノ酸等の（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されうる、鏡像体、ジアステレオマーおよび他の立体異性形を生じる。本発明は、このような可能な異性体の全て、ならびにそのラセミおよび光学的に純粋な形を含むものとする。光学異性体は、各自の光学活性前駆体から、上記の方法により、またはラセミ混合物を分割することにより、調製されうる。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィにより、または反復結晶化により、または当業者に公知のこれらの技術の組み合わせにより、行われうる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，等、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）にみられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両者またはシス−およびトランス−異性体を含むものである。同様に、全ての互変異性型も含まれる。本明細書に登場する任意の炭素−炭素二重結合の形態は、便宜のためのみに選択され、そのような記載がない限り特定の形態を指定するものではない。したがって、本明細書にトランスとして任意に示される炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または任意の比率の二つの混合でありうる。
【０１０９】
本発明の化合物は、広いスペクトルのグラム陽性およびグラム陰性菌、ならびに腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を持つことが分かっている。化合物は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性のため、表面の細菌増殖防止、例えばガラスウェアの殺菌のための洗浄溶液や、ファブリック洗浄組成物の添加剤として使用されうる。代表的な感受性生物には、一般に、本発明の化合物により成長が阻害されうるグラム陽性およびグラム陰性、好気性および嫌気性生物、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、および他の生物が含まれる。
【０１１０】
さらに、本明細書の実施例２１に記載されるように、一定のアミノグリコシド耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、特に流出ベースの耐性を単独で、またはアミノグリコシド修飾酵素（ＡＭＥｓ）と組み合わせて発現するものに対する、驚くほど向上した活性が、式ＩＩを有する化合物と関係している（特にＺ１およびＺ２がいずれも水素であるもの）。
【０１１１】
したがって、有効な量の本発明の化合物を、哺乳類、例えばヒトに投与するステップを含む、哺乳類の細菌感染症を治療する方法が提供される。「有効な量」とは、投与後に細菌増殖を減少または防止し、または、細菌感染症と関係する症状を減少または防止することが可能である化合物の量を意味する。投与される化合物の実際の量および投与経路は、特定の疾患または細菌、ならびに、治療される個体の大きさ、年齢、性別および民族等の他のファクターに依存し、ルーチン分析により決定される。本発明の化合物は、非経口的注射、固体または液体形の経口投与、直腸投与等のために、薬学的に許容可能な担体と共に組成物に調製されることもできる。本発明の方法においては、化合物は、経口（頬側、舌下、吸入を含む）、経鼻、直腸、経膣、静脈内、皮内、皮下、および局所投与されうる。化合物は、製剤技術において通常のように、例えば適切な担体、希釈剤、増粘剤、補助剤等とともに、投与に適切な組成物に調製される。本発明の組成物は、追加的な活性成分も含みうる。剤形には、溶液、粉末、テーブル（ｔａｂｌｅｓ）、カプセル、ゲルカプセル、坐薬、局所用軟膏およびクリームおよび吸入用エアゾールが含まれる。
【０１１２】
非経口投与のための製剤には、バッファー、希釈剤および他の適切な添加物も含みうる、滅菌水溶液が含まれうる。本発明の化合物と有害に反応しない、非経口投与に適切な薬学的に許容可能な有機または無機の担体物質が使用されうる。適切な薬学的に許容可能な担持には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘稠性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含むがこれに限定されない。製剤は滅菌されればよく、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、バッファー、着色剤香味剤および／または芳香剤等と混合されうる。水性懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁液の粘性を増加させる物質を含みうる。必要に応じて、懸濁液は、安定剤も含みうる。
【０１１３】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物が、経口送達により投与される。経口投与のための組成物には、粉末または顆粒剤、水または非水系媒体中懸濁液または溶液、カプセル、サシェ、トローチ剤、錠剤またはＳＥＣｓ（軟カプセル剤またはカプレット）が含まれる。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、結合剤の担体物質が、このような製剤に加えられても好ましい。このような製剤の使用は、核酸を消化管に送達して、その粘膜に曝露する効果を有する。したがって、製剤は、特定の粘膜部位へのこれらの送達を最適化するために、化合物を胃の強いｐＨから保護するのに有効な材料、または化合物を時間とともに放出するのに有効な材料から成りうる。酸抵抗性の錠剤、カプセル及びカプレットの腸溶コーティング剤は、当技術分野で知られており、典型的には、酢酸フタレート、プロピレングリコールおよびソルビタンモノオレアートを含む。
【０１１４】
消化器官送達用製剤を製造する様々な方法が、公知技術である。例えば、一般的に、Ｎａｉｒｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８３；Ｂｌｏｃｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８７；Ｒｕｄｎｉｃ等、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８９；およびＬｏｎｇｅｒ等、Ｃｈａｐｔｅｒ  ９１  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９９０を参照。本発明の製剤は、公知の様式で、不活性の、無毒性の医薬的に適切な賦形剤または溶媒を用いて、錠剤、コート錠、ピル、顆粒剤、エアゾール、シロップ剤、エマルション、懸濁液および溶液等の慣例の製剤に転換されうる。治療的に活性な化合物は、各場合に、全混合物の約０．５重量％〜約９５重量％の濃度、すなわち所望の用量範囲を達成するために十分な量で存在しなければならない。製剤は、例えば、適切な場合には乳化剤および／または分散剤を使用して、溶媒および／または賦形剤により活性化合物を伸ばすことにより調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、適切であれば有機溶媒が補助的溶媒として使用されうる。
【０１１５】
組成物は、追加的な薬学的に許容可能な担体または賦形剤を適宜用いて、従来方式により調製されうる。したがって、組成物は、結合剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィルタ（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊する（例えばデンプンまたは澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）等の追加的な担体または賦形剤を伴って、従来の手段により調製されうる。錠剤は、公知技術の方法によりコートされうる。製剤は、香味剤、着色剤および／または甘味剤を適宜含んでもよい。
【０１１６】
単位剤形において都合よく提示されうる医薬組成物は、医薬品工業で周知の従来技術に従って調製されうる。このような技術には、活性成分を薬剤担体（ｓ）または賦形剤（ｓ）とあわせるステップが含まれる。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微細に分割された底をつけた（ｓｏｌｅｄ）担体、または両者と均等および密接に合わせてから、必要に応じて産物を成形することにより、調製される。
【０１１７】
経口投与に適切な本発明の製剤は、所定の量の活性成分を各々が含むカプセル、カシェ剤またはテーブル（ｔａｂｌｅｓ）等の不連続な単位として；粉末または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型乳剤または油中水型乳剤として、提示されうる。錠剤は、必要に応じて一つ以上の副成分を伴って、圧縮または成形により作られうる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性または分散剤と必要に応じて混合された、粉末または顆粒等の流動形態の活性成分を、適切な機械において圧縮することにより調製されうる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械において成形することにより、作られうる。錠剤は、必要に応じてコートまたは分割され、中の活性成分の除放または制御放出を提供するように調製されうる。
【０１１８】
前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類が、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で使用されるところの「薬学的に許容可能な塩類」という用語は、本発明の化合物の無毒性酸付加塩類およびアルカリ土類金属塩類を指す。塩類は、ｉｎ  ｓｉｔｕで、本発明の化合物の最終的単離および精製の間に、または、別に遊離塩基または酸性基を適切な有機酸または塩基と反応させることにより、調製されうる。代表的な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、メシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩等が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【０１１９】
前述の化合物のプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で使用されるところの「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、または、加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に転換されうる化合物をさす。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬理学上許容可能である、本発明の化合物の代謝前駆体をさす。プロドラッグは、これを必要とする対象に投与されたときには不活性でありうるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に転換される。プロドラッグは通常、例えば血液中の加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで速やかに転換されて、活性化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、多くの場合に、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ））を参照。プロドラッグの記載は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，等、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７にも提供され、いずれも参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されたときに、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出する、任意の共有結合された担体を含む意味でもある。プロドラッグは、通常の操作により、またはｉｎ  ｖｉｖｏで、修飾が切断されて親化合物を生じるような態様で、官能基を修飾することにより、一般に調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与されたときに切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する、任意の基に結合される、本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例には、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾアート誘導体が含まれる（がこれに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステル等のエステルが用いられうる。
【０１２１】
本明細書に開示される本発明は、開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も含む意味である。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる投与された化合物の酸化、還元（ｒｅｄｕｃａｔｉｏｎ）、加水分解、アミド化、エステル化等から生じうる。したがって本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるために十分な時間、哺乳類と接触させるステップを含むプロセスにより生成される、化合物を含む。このような産物は、典型的には、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物、またはヒトに、検出可能な用量の放射性同位元素でラベルされた本発明の化合物を投与し、代謝が生じるために十分な時間を与え、そのコバージョン（ｃｏｖｅｒｓｉｏｎ）産物を、尿、血液または他の生体試料から単離することにより、同定される。
【０１２２】
以下の実施例は、制限のためでなく、例示のために提供される。
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
化合物２の合成（４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン）
【０１２４】
【化４１】
2010527913.tif 000042
炭酸ナトリウム（５５．０ｇ、０．５２３ｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（２０．００ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）が、水（５００ｍＬ）中の硫酸パラモマイシン（３０．００ｇ、０．０２７１ｍｏｌ）に加えられた。３５時間よく撹拌した後、水がデカントされ、白色沈殿物が水で二回洗浄された。メタノール（６００ｍＬ）中トリエチルアミン（９７．００ｍＬ、０．６９７ｍｏｌ）の溶液、続いてＣｂｚ−Ｃｌ（２５．００ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）が加えられた。２４時間後に、残りのＣｂｚ−Ｃｌを急冷するためにジメチルアミン（４０％水溶液１００ｍＬ）が加えられた。溶媒が蒸発され、油がエーテル中３％メタノールおよび水により二回洗浄された。得られた粘着性固体が、ピリジン（２００ｍＬ）と三回共蒸留され、三回目の共蒸留の体積の１／２で、トルエン（２００ｍＬ）が加えられ、溶媒を蒸発させて乾燥させた。トルエン（３００ｍＬ）との別の共蒸留を行った後、フラスコが、６０℃で、１０ｍｍＨｇ減圧下で１２時間加熱された。新たに精製されたベンズアルデヒド（４００ｍＬ）が、得られた白色固体に加えられ、音波処理を用いて溶液が形成された。撹拌混合物に、４オングストロームモレキュラーシーブ（１５ｇ）および蟻酸（２０．００ｍＬ、０．５３０ｍｏｌ）が加えられた。室温で１２時間撹拌後、混合物が、撹拌氷冷飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に滴下され、酢酸エチルで（３回）抽出され、有機層が水、塩水で洗浄され、Ｎａ２ＣＯ４上で乾燥された。溶媒が蒸発乾燥され、余剰のベンズアルデヒドが減圧下で除去されて、粗製固体が産出され、これがシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製されて、純粋化合物２（２３．８９ｇ、６３％）が得られた。
【０１２５】
得られた材料の分光分析は、同一材料につき文献で報告されるデータと整合した（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ  Ｓ．，Ｔａｋａｍｏｔｏ  Ｔ．，Ｍａｓｓｅ  Ｒ．，Ｐａｔｉｌ  Ｇ．；Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｍｙｃｉｎ  Ｂ，ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ，ａｎｄ  ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ  Ｂ  ｉｎｔｏ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｐｓｅｕｄｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，５６，１４８２）。
【０１２６】
（実施例２）
化合物３の合成
化合物３ａの合成
【０１２７】
【化４２】
2010527913.tif 000043
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物２の撹拌溶液（１．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、２，４，６−コリジン（１．０７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（１．８１１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。反応混合物が、ゆっくり室温にされ、１２時間撹拌された。余剰ＴＢＳＯＴｆを急冷するために数滴の水が加えられた後、ジクロロメタンで抽出された。有機層が塩水で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒が濃縮されて対応する粗生成物が得られた。粗生成物が、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、化合物３ａ（１．０４８ｇ、５５％）が得られた。
【０１２８】
［α］Ｄ＝＋１６°（ｃ０．６，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ１００Ｈ１４９Ｎ５Ｏ２４Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１９４４．９４；実測値  １９４６。
【０１２９】
化合物３ｂの合成
【０１３０】
【化４３】
2010527913.tif 000044
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物３ａ（３３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油（８ｍｇ）中６０％ＮａＨが０℃で加えられ、撹拌が０℃でさらに６時間続けられた。飽和塩化アンモニウム溶液が数滴加えられた後、酢酸エチルで抽出された。有機層が塩水で洗浄されて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒が濃縮されて対応する粗生成物が得られた。粗生成物が、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、化合物３ｂ（１８０ｍｇ、５８％）が得られた。
【０１３１】
［α］Ｄ＝＋１８°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ９３Ｈ１４１Ｎ５Ｏ２３Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１８３６．８９；実測値  １８３７．６。
【０１３２】
化合物３ｃの合成
【０１３３】
【化４４】
2010527913.tif 000045
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物３ｂ（１９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．７ｍＬの水性ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）が加えられ、撹拌が室温でさらに３時間続けられた。飽和塩化アンモニウム溶液が数滴加えられた後、酢酸エチルで抽出された。有機層が塩水で洗浄されて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒が濃縮されて対応する粗生成物が得られた。粗生成物が、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、化合物３ｃ（１００ｍｇ、５３％）が得られた。
【０１３４】
［α］Ｄ＝＋１３°（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ９２Ｈ１４３Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１８１０．９１；実測値  １８１１．３。
【０１３５】
化合物３ｄの合成
【０１３６】
【化４５】
2010527913.tif 000046
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノブトル酸（ａｍｉｎｏｂｕｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が加えられ、撹拌が室温でさらに１時間続けられた。この反応混合物に遊離アミン、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３ｃ（９５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）が加えられ、室温で１２時撹拌された。溶媒の蒸発後、フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、化合物３ｄ（８０ｍｇ、７４％）が得られた。
【０１３７】
［α］Ｄ＝＋１９°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）。
【０１３８】
化合物３ｅの合成
【０１３９】
【化４６】
2010527913.tif 000047
化合物３ｄ（９０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）が、乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解され、ＨＦ−Ｐｙ（２ｍＬ）が０℃で加えられ、反応物がゆっくり室温にされ、２日間撹拌された。水が加えられ、反応混合物が酢酸エチルで抽出された後、塩水で洗浄された。有機層が、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、蒸発されて粗生成物が得られた。粗生成物が、カラムクロマトグラフィにより精製されて、化合物３ｅ（５０ｍｇ、７７％）が得られた。
【０１４０】
［α］Ｄ＝＋２０°（ｃ０．６，ＣＨＣｌ３）。ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ７４Ｈ８６Ｎ６Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値；１４７５．５６；実測値  １４７５．７。
【０１４１】
化合物３の合成
【０１４２】
【化４７】
2010527913.tif 000048
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物３ｅ（２７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）が加えられ、室温で２４時間撹拌が維持された。水（１０ｍＬ）が加えられ、沈殿産物が濾過された。水層が酢酸エチルで抽出され、飽和ＣｕＳＯ４、塩水で洗浄され、有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。有機層が沈殿産物と合わせられ、蒸発されて粗製物質が得られ、これから、カラムクロマトグラフィ後に化合物３（３００ｍｇ、９３％）が得られた。
【０１４３】
［α］Ｄ＝＋７．５°（ｃ０．２，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ８８Ｈ１００Ｎ６Ｏ３３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１７６８．６３；実測値  １７６９．８。
【０１４４】
（実施例３）
化合物４の合成
【０１４５】
【化４８】
2010527913.tif 000049
化合物３（３００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）が、２０ｍＬの酢酸／水混合液（４：１）中で、４日間室温で撹拌された。水が加えられ、沈殿産物が濾過された。水層が酢酸エチルで抽出され、水、塩水で洗浄され、有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。有機層が沈殿産物と合わせられ、蒸発されて粗製物質が得られ、これから、カラムクロマトグラフィ後に化合物４（２８０ｍｇ、９８％）が得られた。
【０１４６】
［α］Ｄ＝＋１０．７°（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）．ＨＲＭＳ  Ｃ８１Ｈ９７Ｎ６Ｏ３３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１６８１．６０９１１；実測値  １６８１．６０８３０。
【０１４７】
（実施例４）
化合物５の合成
【０１４８】
【化４９】
2010527913.tif 000050
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物４（２９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）が加えられ、室温で１２時間撹拌が維持された。追加的な１．１当量のＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物が室温でさらに８時間撹拌された。水が加えられ、沈殿産物が濾過された。水層が酢酸エチルで抽出され、水、塩水で洗浄され、有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。有機層が沈殿産物と合わせられ、蒸発されて粗製物質が得られた。カラムクロマトグラフィ後、化合物５（３００ｍｇ、９６％）が得られた。
【０１４９】
［α］Ｄ＝＋１４．８°（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ３）．ＨＲＭＳ  Ｃ８８Ｈ１０２Ｎ６Ｏ３５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１８３５．６１７９６；実測値  １８３５．６１９７６。
【０１５０】
（実施例５）
化合物６の合成
【０１５１】
【化５０】
2010527913.tif 000051
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５（３２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１１３ｍｇ、１．７４  ｍｍｏｌ）が加えられ、７０℃で２４時間撹拌が維持された。水が加えられ、得られた混合物が酢酸エチルで抽出された後、水、続いて塩水で洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で蒸発された。カラムクロマトグラフィ後、化合物６（２５２ｍｇ、８４％）が得られた。
【０１５２】
［α］Ｄ＝＋１１．３°（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）。ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ８１Ｈ９５Ｎ９Ｏ３２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１７０５．６１；実測値  １７０７．０。
【０１５３】
（実施例６）
化合物７の合成
【０１５４】
【化５１】
2010527913.tif 000052
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物６（１１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０μＬのＭｓＣｌ（０．１３ｍｍｏｌ）が０℃で加えられ、反応混合物がゆっくり室温にされ、３時間撹拌された。反応物を急冷するために数滴の水が加えられ、酢酸エチルで抽出された。有機層が飽和ＣｕＳＯ４、水、塩水で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒が濃縮されて対応する粗生成物が得られた。粗生成物が、予め調製されたメタノール（ｐＨ＝１０〜１１）中ＮａＯＭｅに溶解され、１２時間室温で撹拌された。反応物を急冷するためにドライアイスが加えられ、酢酸エチルで抽出された。有機層が水、塩水で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒が濃縮されて対応する粗生成物が得られた。この材料が、ピリジン（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）に溶解され、１２時間室温で撹拌された。反応混合物が、酢酸エチルで抽出された後、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄された。溶媒の蒸発により粗製物質が得られ、これがフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、化合物７（８５ｍｇ、７７％）が得られた。［α］Ｄ＝＋３０．５°（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ７９Ｈ９１Ｎ９Ｏ３０（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１６４６．６１；実測値  １６４７．５。
【０１５５】
（実施例７）
化合物８の合成
【０１５６】
【化５２】
2010527913.tif 000053
アセトン（５ｍＬ）中の化合物７（８０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩ（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＡｃＯＨが加えられ、７５℃で２４時間還流された。溶媒の蒸発後、酢酸エチルでの抽出、および水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水での洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥が行われた。溶媒が濃縮により粗生成物が得られた。これがピリジンに溶解され、７μＬのＭｓＣｌが０℃で加えられた。反応混合物が、室温３時間撹拌された。そして、メタノールが一滴加えられ、７０℃で２４時間加熱された。通常の作業後フラッシュカラムクロマトグラフィが行われて純粋化合物８（５６ｍｇ、７６％）が得られた。［α］Ｄ＝＋１５．２°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ７９Ｈ９１Ｎ９Ｏ２９（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１６３０．６１；実測値  １６３１．５。
【０１５７】
（実施例８）
化合物９の合成
【０１５８】
【化５３】
2010527913.tif 000054
化合物８（５６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬの予め調製されたメタノール（ｐＨ＝１０〜１１）中ＮａＯＭｅに溶解され、１２時間室温で撹拌された。反応物を急冷するためにドライアイスが加えられ、酢酸エチルで抽出された。有機層が水、塩水で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された後、溶媒が濃縮されて、対応する粗生成物が得られた。この材料が、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、純粋化合物９（３１ｍｇ、６６％）が得られた。［α］Ｄ＝＋３０．３°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）．ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ６７Ｈ７９Ｎ９Ｏ２３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１３７８．３９；実測値  １３７９．１。
【０１５９】
（実施例９）
化合物１０の合成（３’，４’−ジ−デオキシ−Ｎ−１ｈａｂａネオマイシン）
【０１６０】
【化５４】
2010527913.tif 000055
２ｍＬのＡｃＯＨ／水（４：１）混合物中の化合物９（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）が加えられ、水素バルーンを用いて水素大気下で３時間攪拌された。セライトで濾過後、凍結乾燥（ｌｙｐｈｏｌｙｚａｔｉｏｎ）が行われて、化合物１０（２０ｍｇ、９３％）が得られた。［α］Ｄ＝＋１０．１°（ｃ０．３，Ｈ２Ｏ）。
【０１６１】
【化５５】
2010527913.tif 000056
ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ２７Ｈ５３Ｎ７Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値６８３．７５（Ｍ＋Ｈ＋）；実測値  ６８４．６。
【０１６２】
（実施例１０）
化合物１１の合成
【０１６３】
【化５６】
2010527913.tif 000057
化合物９（５０ｍｇ）が２ｍＬの８０％ＡｃＯＨ／水（ｖ／ｖ）に溶解され、炭素（２０％Ｐｄ）上の１０ｍｇパラジウム水酸化物が加えられた。反応物が、ＬＣ／ＭＳでよくモニタリングしながら、１ａｔｍ水素下で、室温で撹拌された。ＬＣ／ＭＳデータを待つ間、撹拌が周期的に止められた。大部分のベンジルカルバメートが脱保護されているが、二重結合が完全に還元されていないときに、反応が終了したと判断された。このポイントで、約１：１比（質量分析で）の還元対非還元二重結合があった。
【０１６４】
触媒が濾過により除去されて、水で洗浄され、合わせられた洗浄物が凍結乾燥器で乾燥された。得られた固体が水に取り込まれ、アンモニア水で塩基性化され、逆相ＨＰＬＣにより精製された。２ｍｇの化合物１１が得られた。ＥＳＩ／ＭＳ  Ｃ２７Ｈ５１Ｎ７Ｏ１３の計算値６８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；実測値：６８２．２。
【０１６５】
（実施例１１）
化合物１３の合成（４’，６’−ジクロロ−ヘキサ−Ｏ−ベンゾイルペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン）
【０１６６】
【化５７−１】
2010527913.tif 000058
化合物１２が、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｖａｔｅｌｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８０，３３（６），６７５−８に開示されるプロセスに従って調製された。２６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の化合物１２（２．５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および５．１７ｇ（７５ｍｍｏｌ、５６ｅｑ．）イミダゾールの撹拌溶液に、２．５７ｍｌ（３０．８２ｍｍｏｌ、２３ｅｑ．）のスルフリルクロリドが、−４０℃で滴状に加えられた。反応混合物が１時間、そして、さらに２日間室温で撹拌された後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注がれた。層が分離され、有機層が減圧中で濃縮された。粗製物質が、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、純粋化合物１３（２．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、９２％）が得られた。
【０１６７】
【化５７−２】
2010527913.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０５Ｈ９７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２８の計算値１９４７．５８。
【０１６８】
（実施例１２）
化合物１４の合成（６’−アジド−４’−デオキシ−ヘキサ−Ｏ−ベンゾイルペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン）
【０１６９】
【化５８−１】
2010527913.tif 000060
３７ｍｌ乾燥トルエン中の化合物１３（１．８ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）および３５ｍｇのＡＩＢＮの撹拌溶液に、０．９４ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ、３．７９ｅｑ．）のトリブチルスズヒドリドが加えられた。反応混合物が、２時間還流された。溶媒蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィの後、純粋な６’−クロロ−４’−デオキシ−ヘキサ−Ｏ−ベンゾイルペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（１．７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。
【０１７０】
【化５８−２】
2010527913.tif 000061
ＬＣＭＳ  Ｃ１０５Ｈ９９ＣｌＮ５Ｏ２８（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：１９１２．６２，１９１４．６２：実測値  １９１２．３，１９１４．４。
【０１７１】
得られた６’−クロロ−４’−デオキシ−ヘキサ−Ｏ−ベンゾイルペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（１．６ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１１３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）が、４０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解され、２日間９０℃で撹拌された。反応混合物が減圧中で濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィにより純粋化合物１４（１．２ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
【０１７２】
【化５８−３】
2010527913.tif 000062
ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ＮａＣｌ）：２２００ｃｍ−１。
【０１７３】
（実施例１３）
化合物１５の合成（６’−アジド−４’−デオキシ−３’，２’’，５’’，３’’’，４’’’−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン）
【０１７４】
【化５９−１】
2010527913.tif 000063
化合物１４（１．２ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）が、４０ｍｌのメタノール性ナトリウムメトキシド溶液（ｐＨ＝９）に溶解され、室温で撹拌された。５日後に、反応混合物が減圧中で濃縮された後、フラッシュカラムクロマトグラフィにより、純粋な６’−アジド−４’−デオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（０．５４８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、６７％）が得られた。
【０１７５】
【化５９−２】
2010527913.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９３Ｈ１４５Ｎ８Ｏ２２Ｓｉ５の計算値１８６７．５。
【０１７６】
得られた６’アジド−４’−デオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（４００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、２，４，６−コリジン（０．４０７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）およびＴＢＳＯＴｆ（０．６４ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ、９ｅｑ．）が０℃で加えられた。それから、反応混合物がゆっくりと室温にされ、１２時間撹拌された。余剰ＴＢＳＯＴｆを急冷するために数滴の水が加えられた後、ジクロロメタンで抽出された。有機層が塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された後、溶媒が濃縮された。粗生成物が、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製されて、純粋化合物１５（０．３１５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
【０１７７】
【化５９−３】
2010527913.tif 000065
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６８．１［Ｍ＋４Ｈ］＋  Ｃ９３Ｈ１４４Ｎ８Ｏ２２Ｓｉ５（Ｍ＋４Ｈ＋）の計算値１８６８．９３。
【０１７８】
（実施例１４）
化合物１６の合成
【０１７９】
【化６０−１】
2010527913.tif 000066
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の化合物１５（３１５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油（７．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨが０℃で加えられ、さらに６時間撹拌が続けられた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液が加えられた後、酢酸エチルで抽出された。有機層が飽和塩水で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された後、減圧中で溶媒が濃縮された。粗製物質が、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製されて、化合物１６（１４１ｍｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ、４７％）が得られた。
【０１８０】
【化６０−２】
2010527913.tif 000067
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８６Ｈ１３８Ｎ８Ｏ２１Ｓｉ５の計算値：１７５９．８９。
【０１８１】
（実施例１５）
化合物１７の合成（６’−アジド−４’デオキシ−３’，２’’，５’’，３’’’，４’’’−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＮ−１ｈａｂａパロモマイシン）
【０１８２】
【化６１−１】
2010527913.tif 000068
３ｍｌのＤＭＦ中の化合物１６（１４１ｍｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５ｍｌのＬｉＯＨ水溶液（６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）が加えられ、室温でさらに３時間撹拌が続けられた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液が加えられた後、酢酸エチルで抽出された。有機層が塩水で洗浄されて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された後、減圧中で溶媒が濃縮された。粗生成物が、さらなる精製を伴わずに次のステップのために用いられた。
【０１８３】
乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中のベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノ酪酸（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）が加えられ、室温でさらに１時間攪拌が続けられた。この反応混合物に、乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（５４μｌ、０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）中の上で合成した粗生成物（０．０８０２ｍｍｏｌ）が加えられ、室温で１２時間撹拌された。溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィにより、化合物１７（１１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。
【０１８４】
【化６１−２】
2010527913.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９６９．１［Ｍ＋３Ｈ］＋  Ｃ９７Ｈ１５４Ｎ９Ｏ２４Ｓｉ５の計算値１９６８．９９。
【０１８５】
（実施例１６）
化合物１８の合成（４’−デオキシ−Ｎ−１ｈａｂａネオマイシン）
【０１８６】
【化６２−１】
2010527913.tif 000070
化合物１７（５５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）が、乾燥ピリジン（１．３ｍｌ）に溶解されて、０℃に冷却された。そして、ＨＦ−ピリジン（１．３ｍｌ）が滴下状に加えられ、反応物がゆっくり室温にされ、２日間撹拌された。反応混合物に重炭酸ナトリウムが慎重に加えられた後、酢酸エチルで抽出された。有機層が、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧中で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィにより、純粋な６’−アジド−４’−デオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＮ−１ｈａｂａパロモマイシン（１２ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、３１％）が得られた。
【０１８７】
【化６２−２】
2010527913.tif 000071
ＬＣＭＳ  Ｃ６７Ｈ８２Ｎ９Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：１３９６．５４；実測値  １３９７．２。
【０１８８】
得られた６’−アジド−４’−デオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＮ−１ｈａｂａパロモマイシン（８ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）が、１ｍｌの８０％酢酸溶液に溶解された。木炭（１０％）上の４ｍｇのパラジウム水酸化物が加えられ、反応混合物が水素大気（バルーン）下で２時間撹拌された後、セライトで濾過され、凍結乾燥（ｌｙｐｈｏｌｉｚｅｄ）されて純粋化合物１８（４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）が得られた。
【０１８９】
【化６２−３】
2010527913.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７００．６［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ５４Ｎ７Ｏ１４の計算値７００．３７．ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：７００．３７２３３；実測値：７００．３７２１９。
【０１９０】
【化６３】
2010527913.tif 000073
（実施例１７）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソシクロブチルカルバメートの調製
【０１９１】
【化６４】
2010527913.tif 000074
５００ｍｌの混合物ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）中の７０ｇのＫＯＨの溶液が、磁気攪拌棒およびコンデンサを備えた２Ｌ丸底フラスコに加えられた後、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（Ｍａｙｂｒｉｇｅ）（２５ｇ、０．２６ｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が、油浴中で５〜６時間、撹拌を伴って還流された。ＴＬＣにより反応の終了がモニタされた。反応終了後、混合物が冷却され、ＨＣｌによりｐＨ３〜４に酸性化された。エタノールが蒸発され、残りの水層が２００ｍＬのＥｔ２Ｏにより抽出された。合わせられた有機物が、水（２×２０ｍＬ）、その後塩水（３０ｍｌで一回）で洗浄された。有機物がＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、蒸発された。得られた産物、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（上記）が、さらなる精製を伴わずに次のステップで使用された。
【０１９２】
【化６５】
2010527913.tif 000075
１．０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の３−メチレンシクロブタンカルボン酸、２．０ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）のＮａＮ３、０．４８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のテトラブチル臭化アンモニウム、０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＺｎ（ＯＴｆ）２および９０ｍｌの乾燥ＴＨＦが、２５０ｍＬ丸底フラスコに加えられ、４０℃に暖められた。反応混合物がこの温度に達したら、２．１ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏがすぐに加えられ、４５℃で一晩反応させた。その後、反応混合物が氷浴中で冷却された。１８０ｍＬの１０％ＮａＮＯ２溶液が加えられ、ＴＨＦが蒸発された。１８０ｍＬのＥｔＯＡｃが抽出に使用され、有機層が５％のＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、続いて塩水（３０ｍｌ一回）で洗浄された。有機層がＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が蒸発されて黄色固体が得られた。産物が、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、勾配：  ０−９０％で１時間、４０グラムＳｉカラムで精製されて、０．５７ｇの１−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−３−メチレンシクロブタンが得られた。
【０１９３】
【化６６】
2010527913.tif 000076
磁気攪拌棒を伴う１Ｌ丸底フラスコに、９．８ｇ、５３．５ｍｍｏｌの１−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−３−メチレンシクロブタンと、各１６０ｍＬのＤＣＭおよび水が加えられた。アルケンが溶解するまで、この混合物がよく撹拌された。次に、３ｇ、２１．７ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３が撹拌混合物に加えられた後、３５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌのＮａＣｌ４、０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌのテトラブチルアンモニウム塩化物、および０．６ｇ、７．６ｍｍｏｌのＲｕＣｌ３が加えられた。反応器を閉じ、周囲温度でよく撹拌させた。反応が、ＴＬＣ、７０／３０（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルによりモニタされた。反応終了後、反応混合物が、セライトのパッドで濾過されて、固体が除去された。濾過液が分離漏斗に移され、水層が５０ｍＬのＤＣＭで二回抽出され、５％のＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、続いて塩水（３０ｍｌ一回）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。そして、有機物が濾過され、蒸発されてｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソシクロブチルカルバメートが得られた。最終産物が、１２０グラムカラムおよび大型カートリッジを用いて、Ｓｉゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製された。使用された溶媒系は、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル０％〜６０％の勾配を１時間で行った。
【０１９４】
（実施例１８）
α−ヒドロキシカルボン酸の合成のための一般的手順
【０１９５】
【化６７】
2010527913.tif 000077
ステップ１．Ｏ−（トリメチルシリル）シアノヒドリン（ｃｙａｎｏｈｙｄｒｉｎｅｓ）
磁気撹拌棒と乾燥管を備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、１０ｍｍｏｌのケトンまたはアルデヒド（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリドノン（Ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｏｎｅ）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アゼチジンカルボクス（ｃａｒｂｏｘ）アルデヒドまたはｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソシクロブチルカルバメート等）、１．３９ｇ、１４ｍｍｏｌのトリメチルシリルシアニド（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の無水ヨウ化亜鉛、および５０ｍＬの乾燥ＴＨＦが充填された。溶液が、室温で２４時間撹拌された。溶媒が回転乾燥機で除去され、残留物が、６０ｍｌのＥｔＡｃに取り込まれた。有機層が、５％ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×３０ｍＬ）、塩水（１×３０ｍＬ）により順次洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発され、残留物が精製を伴わずに次のステップで使用された。
【０１９６】
ステップ２．α−ヒドロキシカルボン酸への酸加水分解
ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）が、ステップ１からの未精製材料に加えられ、反応混合物が２〜３時間還流された。反応混合物が、濃縮乾燥されて白色固体が得られた。固体が、精製を伴わずに次のステップで使用された。
【０１９７】
ステップ３．Ｂｏｃ保護
２０ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液および２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨが、ステップ２からの固体に加えられた。フラスコが氷浴中に置かれ、Ｂｏｃ２Ｏ（６．６ｇ、３ｍｍｏｌ）が数回で加えられた。そして、反応混合物が、室温で４時間撹拌された。室温で撹拌後、ｉ−ＰｒＯＨが蒸発され、５０ｍｌのＨ２Ｏが加えられ、塩基性水相がＥｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出された。エーテルでの抽出後、水相が希釈Ｈ３ＰＯ４により酸性化（ｐＨ＝３）され、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出された。有機相がＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、塩水（１×３０ｍＬ）で順次洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。有機相が濃縮されて、純粋なＮ−Ｂｏｃ−α−ヒドロキシカルボン酸が得られた。収率は、５６〜７２％であった。
【０１９８】
（実施例１９）
代表的なアミノグリコシド系化合物の合成のための一般的方法
式Ｉの代表的なアミノグリコシド系化合物は、以下のように様々なアルファ−ヒドロキシカルボン酸（例えば実施例１８の一般的方法により調製されるＮ−Ｂｏｃ−アルファ−ヒドロキシカルボン酸等）を使用して調製されうる：
手順１
【０１９９】
【化６８】
2010527913.tif 000078
手順２
【０２００】
【化６９】
2010527913.tif 000079
手順３
【０２０１】
【化７０】
2010527913.tif 000080
（実施例２０）
最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性測定
ＭＩＣアッセイが、９６ウェルの透明平底プレートにおいて、１５０μＬ体積で二組行われた。適切な培地におけるオーバーナイト培養増殖物からの菌液が、水中の４％ＤＭＳＯ中のテスト化合物の溶液に加えられた。最終的植菌量は、約１０５〜１０６ＣＦＵ／ウェルであった。２４時間後に５９５ｎｍ（Ａ５９５）で吸光度を測定することにより、化合物を含まないウェルで観察されるもの対する、テストウェル中の細菌の増殖率が決定された。ＭＩＣが、高濃度で完全な成長阻害が観察され、低濃度で細胞が成育可能である、単一の化合物の範囲として決定された。アンピシリンおよびテトラサイクリンの両者が、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの各スクリーニングアッセイにおいて、抗生物質陽性コントロールとして使用される。シプロフロキサシンが、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの各スクリーニングアッセイにおいて、抗生物質陽性コントロールとして使用される。アミカシンが、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉの各スクリーニングアッセイにおいて、抗生物質陽性コントロールとして使用される。一定の代表的化合物のデータが、下表１に示される。ＡＴＣＣ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から利用可能な各細菌培養が、そのＡＴＣＣ番号により識別される。
【０２０２】
【表１】
2010527913.tif 000081
（実施例２１）
アミノグリコシド耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性測定
一定のアミノグリコシド耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対して、上記の実施例２０に記載されるようにＭＩＣアッセイが行われた。一定の代表的な化合物のデータが、下表２に記載される。記載のように、化合物１１は、化合物１０および比較化合物ＡおよびＢと比較して、一定のアミノグリコシド耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、特に排出ベースの耐性を単独で、またはアミノグリコシド修飾酵素（ＡＭＥｓ）と組み合わせて発現する株に対して、優れた活性を示した。
【０２０３】
【表２】
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本明細書において引用される全ての米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、本記載と矛盾しない範囲で、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
以上から、当然のことながら、本発明の特定の実施形態が例示のために本明細書に記載されているが、本発明の精神と範囲から逸脱せずに様々な変更がなされうる。したがって本発明は、添付の請求の範囲による場合を除いて、制限されない。
【国際調査報告】
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