(57)【要約】本発明は、一般に、薬物−リンカー−薬物化合物を含む薬物放出組成物であって、抗再狭窄剤であってもよい別の治療薬と組み合わせられる該組成物に関する。該治療薬は、部分的に、該薬物−リンカー−薬物化合物に結合され、該薬物−リンカー−薬物化合物と混和され、種々の比率で該薬物−リンカー−薬物化合物と組み合わせられ、それを必要とする組織に対して薬物放出を制御するように調整することができる。本発明の組成物を用いて、例えば、製薬剤形、医療用デバイス、またはコーティングを形成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜１０の薬物−リンカー−薬物ユニットで構成される、５０〜７０重量パーセントの間の連結された薬物化合物であって、この場合、該薬物は、遊離酸基と、該薬物が該リンカーに繋げるのを可能にするための第２の化学基を有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり、遊離形態の該リンカーは生体適合性分子であり、該化合物は、該薬物−リンカー−薬物サブユニットに含まれる薬物部分間に無水物連結を有する連結された薬物化合物、
抗再狭窄、抗炎症、または抗有糸分裂活性を有することが知られている、３０〜５０重量パーセントの間の薬物
を含む、薬物放出組成物。
【請求項２】
前記リンカーが１〜１２個の炭素原子を含み、二酸、ジオール、ジアミン、ジスルフィド、アミノ酸、ヒドロキシアルカノエート、アゾ化合物、ジハロゲン化ジアシル、およびジハロゲン化アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、およびそれらのジハロゲン化物誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤ薬物が、サリチル酸、サリチル酸の誘導体、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、イブプロフェンの誘導体、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、メフェナム酸、ケトロラク、およびヨウ化サリチル酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物−リンカー−薬物ユニットが異なる２種のＮＳＡＩＤ薬物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
血管内部位に配置されると、血管ステントから抗再狭窄剤および前記化合物薬物を放出するための該ステントの表面に塗布される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬物がラパマイシンまたはその類似体である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ラパマイシンまたはラパマイシン類似体の少なくとも一部が、前記連結された薬物化合物に化学的に結合され、前記ラパマイシンまたはラパマイシン類似体の放出率が、生理学的媒体に前記組成物を配置して４８時間以内に少なくとも６０％が放出されることによって特徴付けられる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
患者内の生理学的放出部位に配置することを含む、該部位への２以上の薬物を送達する方法であって、薬物放出組成物が、
１〜１０の薬物−リンカー−薬物ユニットで構成される、５０〜７０重量パーセントの間の連結された薬物化合物であって、この場合、該薬物は、遊離酸基と、該薬物が該リンカーに繋げるのを可能にするための第２の化学基を有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり、遊離形態の該リンカーは生体適合性分子であり、該化合物は、該薬物−リンカー−薬物サブユニットに含まれる薬物部分間に無水物連結を有する連結された薬物化合物、
抗再狭窄、抗炎症、または抗有糸分裂活性を有することが知られている、３０〜５０重量パーセントの間の薬物
を含む、方法。
【請求項１０】
前記放出部位が血管内損傷の部位であり、前記組成物が該部位に設置されたステント上に含まれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、およびそれらのジハロゲン化物誘導体からなる群から選択され；
前記ＮＳＡＩＤ薬物が、サリチル酸、サリチル酸の誘導体、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、イブプロフェンの誘導体、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、メフェナム酸、ケトロラク、およびヨウ化サリチル酸塩からなる群から選択され；
前記抗再狭窄剤がラパマイシンまたはその類似体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ラパマイシンまたはその類似体の少なくとも一部が、エステル結合を介して、前記連結された薬物化合物に共有結合的に連結され、前記ラパマイシンまたはラパマイシン類似体の放出率が、生理学的媒体に前記組成物を配置して４８時間以内に少なくとも６０％が放出されることによって特徴付けられる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、薬物−リンカー−薬物化合物を含む薬物放出組成物であって、抗再狭窄剤であってもよい別の治療薬と組み合わせられる該組成物に関する。治療薬は、部分的に、該薬物−リンカー−薬物化合物に結合され、該薬物−リンカー−薬物化合物と混和され、種々の比率で該薬物−リンカー−薬物化合物と組み合わせられ、それを必要とする組織に対して薬物放出を制御するように調整することができる。
【背景技術】
【０００２】
生分解性ポリマーは、例えば放出制御薬物送達システム用の担体として医薬において、生分解性の骨ピン、ネジ、組織工学における細胞用足場において、多くの用途に用いられている。既存の非生分解性ポリマーまたは金属系の材料にまさる、生分解性ポリマーに基づく材料の主な利点は、バイオ浸食によってこの製品が経時的に取り除かれ、外科的な除去の必要性を避けることである。
【０００３】
医療用途における必要性が高まっているにもかかわらずに、ほんの僅かな生分解性の合成ポリマーが、薬物送達用担体として、現在、日常的にヒトにおいて用いられている。ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）は、幅広く用いられている生分解性ポリマーの一例であり、医学的な生体材料における最も重要な進歩の中で残っている。しかしながら、
（１）ＰＬＡポリマーは、典型的には、生体内で完全に分解するまでには数週間から数カ月を要し、ＰＬＡポリマーが、典型的には、より急速に薬物を枯渇してしまうために、もはや有用でない；
（２）ＰＬＡデバイスはバルク浸食を受け、放出されていない薬物が強酸性環境に晒されること、持続的な仕様での薬物放出が困難になることなどの様々な望ましくない結果をもたらす場合がある；
（３）ＰＬＡは、生分解の前または後のいずれかにおいて、それ自体では治療効果を与えず、治療薬に対する高分子担体としてだけの役割に限定されている。
【０００４】
このような担体材料は、血管疾患の治療に有用である。血管疾患によって、世界中で、毎年１，６００万を超える人々が死亡し、これは、全死亡の３０パーセントを占めている。多くの場合壮年期に、さらに数百万人が障害を受ける。バルーン血管形成術またはステント植え込みは、多くの場合、治療として用いられ、動脈壁に損傷をもたらす。生体は、自然な創傷治癒応答を通じて、この損傷に応答する。創傷治癒応答には４つの段階：血栓症、炎症、増殖、およびマトリックス形成がある。血栓症および炎症では、損傷した組織による細胞および他の化合物の産生の増加、並びに損傷部位への炎症細胞（例えば、好中球およびマクロファージ）の遊走がある。増殖およびマトリックス段階では、動脈に見られる平滑筋細胞が増殖し、細胞外マトリックスの産生を引き起こす。この自然の治癒プロセスが外れると再狭窄が起こる。初期の過剰レベルの炎症は、過度の新生内膜成長を誘発し、再狭窄をもたらすことになる。平滑筋細胞の過剰増殖も再狭窄をもたらす。再狭窄は、繰り返しのステント植え込み、バイパス外科処置、または他の手法を介して、動脈を再度開くという患者の再治療を必要とする。治癒プロセスが遅れるかまたは不完全であると、後期ステント血栓症が生じる。「開放創」は、動脈を集め、遮断するために血栓を生じ、高い致死率を有する急性心筋梗塞へと導く。
【０００５】
最近の研究では、薬物溶出ステント（ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ：ＤＥＳ）を受けている患者は、ＢＭＳを受けている患者よりも高い後期ステント血栓症（ｌａｔｅ  ｓｔｅｎｔ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＬＳＴ）のリスクを有することを示唆している。ＬＳＴに対する潜在的な原因は、ＤＥＳ処置による遅延した不完全な動脈治癒、局所的な動脈の過敏反応、異常なずれ応力（ｓｈｅｅｒ  ｓｔｒｅｓｓ）を生み出す長期間のステントの使用である。また、永久的なインプラントとして、該インプラントが破損し、合併症を引き起こす可能性があるというリスクがある。現在のステントは、薬物と永久的な合成ポリマーとの混合物で被覆されている。ある研究者は、ＬＳＴはこの合成ポリマーに対する過敏性（重度のアレルギー）によるものであると結論付けている。
【０００６】
多数の生分解性ポリマーが開発されつつあり、それは、生体内での長期間の材料の曝露をなくすことを目的としている。しかしながら、これらの設計は、分解すると炎症を誘発するポリマーを用いている。結果として、大部分の生分解性材料は、むき出しの金属ステントまたはポリマーを被覆した薬物溶出ステントよりも炎症を引き起こす可能性がある。この炎症は、治癒プロセスの後期に平滑筋細胞の増殖の増大、過剰なマトリックス生成をもたらす。その最後の結果として、より高い比率で再狭窄となる可能性がある。一般的な生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）であり、埋め込み後の動脈においてＰＬＡが炎症を増大させ、高い比率で再狭窄を生じさせることが見出されている。
【０００７】
さらに、大部分の生分解性ポリマーは、「バルク浸食」によって分解され、それは、角砂糖のように、生分解性ポリマーの構造の内部および外部で分解する。抗増殖剤は、再狭窄を最小限にするために、これらのポリマー中に混ぜられてもよい。しかしながら、「バルク浸食」により、これらの薬物の放出を制御することが困難になる。このポリマーは、「スイスチーズ」のようになり、薬物溶出のタイミングが制御不能となる。
【０００８】
この技術は、炎症を減らし、再狭窄を最小限にするのを手助けする治療的担体を必要とする。このようにして、生体適合性材料が分解においてそれ自身治療効果を与える場合は特に、改善された生分解性および薬物放出特性を有する生体適合性材料を含む薬物放出組成物を提供することが望まれる。このような材料は、薬物溶出ステントを含む、様々な医療用途の使用を見出す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般に、抗再狭窄剤であってもよい別の治療薬を併用する薬物−リンカー−薬物化合物を含む薬物放出組成物に関する。この治療薬は、部分的に、該薬物−リンカー−薬物化合物に結合され、該薬物−リンカー−薬物化合物と混和され、種々の比率で該薬物−リンカー−薬物化合物と組み合わせられ、それを必要とする組織に対して薬物放出を制御するように調整することができる。
【００１０】
ある実施形態では、本発明は、１〜１０の薬物−リンカー−薬物ユニットで構成される、５０〜７０重量パーセントの間の連結された薬物化合物を含む薬物放出組成物を含む。この薬物は、遊離酸基と、該薬物が該リンカーに繋げるのを可能にするための第２の化学基を有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。リンカーは、遊離の形態であって、生体適合性分子であるべきである。これらの実施形態では、該化合物は、該薬物−リンカー−薬物サブユニットに含まれる薬物部分間に無水物連結を有し、抗再狭窄、抗炎症、または抗有糸分裂活性を有することが知られている３０〜５０重量パーセントの間の薬物を有し得る。
【００１１】
ある実施形態では、リンカーは、１〜１２個の炭素原子を含み、二酸、ジオール、ジアミン、ジスルフィド、アミノ酸、ヒドロキシアルカノエート、アゾ化合物、ジハロゲン化ジアシル、およびジハロゲン化アルキルからなる群から選択されてもよい。これらの実施形態では、リンカーは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、およびそれらのジハロゲン化物誘導体からなる群から選択されてもよい。
【００１２】
多くの実施形態では、ＮＳＡＩＤ薬物は、サリチル酸、サリチル酸の誘導体、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、イブプロフェンの誘導体、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、メフェナム酸、ケトロラク、およびヨウ化サリチル酸塩（ｉｏｄｉｎａｔｅｄ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ）からなる群から選択されてもよい。ある実施形態では、該薬物−リンカー−薬物ユニットは、２種の異なるＮＳＡＩＤ薬物を含んでもよい。
【００１３】
ある実施形態では、本発明の組成物は、血管内部位に配置されると、血管ステントから抗再狭窄剤および該化合物薬物を放出するための該ステントの表面に塗布されてもよい。これらの実施形態では、薬物は、ラパマイシンまたはその類似体であってもよい。ある実施形態では、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体の少なくとも一部は、連結された薬物化合物に化学的に結合され、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体の放出率が、生理学的媒体に組成物を配置して４８時間以内に少なくとも６０％が放出されることによって特徴付けられてもよい。
【００１４】
本発明は、患者内の生理学的放出部位に２以上の薬物を送達する方法であって、１〜１０の薬物−リンカー−薬物ユニットで構成される、５０〜７０重量パーセントの間の連結された薬物化合物を含む薬物放出組成物を該部位に配置することを含む。ある実施形態では、薬物は、遊離酸基と、該薬物が該リンカーに繋げるのを可能にするための第２の化学基を有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。遊離形態のリンカーは、生体適合性分子であるべきである。該化合物は、該薬物−リンカー−薬物サブユニットに含まれる薬物部分間に無水物連結を有し、抗再狭窄、抗炎症、または抗有糸分裂活性を有することが知られている、３０〜５０重量パーセントの間の薬物を有してもよい。ある実施形態では、放出部位は、血管内損傷の部位であり、組成物は、該部位に設置されたステント上に含まれる。
【００１５】
本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、下記の詳細な記載が添付の図面と併せて読まれると、より十分に明確となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明のある実施形態に係るステントを示す。
【図２】本発明のある実施形態に係る１，３−ビス（カルボキシフェノイキシ）プロパン（1，3-ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｏｙｘｙ）ｐｒｏｐａｎｅ）薬物−連結−薬物化合物を合成するために提案されたメカニズムを示す。
【図３】実施例３の薬物−リンカー−薬物化合物の調製後と３７℃で該化合物の１カ月のエージング後の該化合物の分子量分布を図示する。
【図４】本発明のある実施形態に係る薬物放出組成物からのラパマイシンの溶出を図示する。
【図５】該薬物−リンカー−薬物化合物の抗再狭窄特性および抗炎症特性を表すフローサイトメトリー研究の結果を示す。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、むき出しの金属ステント、ＰＬＡ被覆ステント、サリチル酸系ＰＡＥポリマーで被覆されたステントを埋め込んでから１カ月後、ブタの冠動脈における、それぞれ平均の狭窄パーセントおよび内膜厚を比較する。
【図７】図６Ａおよび図６Ｂに示された平均の狭窄パーセントおよび内膜厚の断面の顕微鏡写真を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の組成物は、薬物−リンカー−薬物化合物および治療薬のいずれかの組合せを含む；各々は、存在する化学的部分の不安定性により生分解され得る。したがって、これらの組成物は、それらが、限定されないがヒトを含む哺乳動物によって、破壊され、吸収され、再吸収され、排除され得るように設計されることができる。本発明の組成物を用いて、例えば、製薬剤形、医療用デバイス、またはコーティングを形成することができる。用語「薬物−リンカー−薬物」、「連結された薬物」などは、本出願において互換的に用いることができる。
【００１８】
本発明の目的については、材料は、インビボ環境、または哺乳動物内のインビボ環境に実質的に類似した物理的、化学的、もしくは生物学的特徴を有するインビトロ環境のいずれかに晒されると、完全にもしくは実質的に分解するかまたは浸食されることができる場合に「生分解性」である。材料は、哺乳動物内において、例えば、加水分解、酵素性分解、代謝プロセス、バルク浸食または表面浸食などによって、次第に破壊され、再吸収され、吸収され、および／または排除され得る場合に、分解されるかまたは浸食され得る。この材料のトレースまたは残基は、生分解後のデバイス上に残存してもよいことが認識されるべきである。用語「生体吸収性」および「生分解性」は、本出願において互換的に用いられる。ある実施形態では、生体吸収性材料は、分子量が４０，０００ダルトン以下、３０，０００ダルトン以下、２０，０００ダルトン以下、１０，０００ダルトン以下、５，０００ダルトン以下、またはその中の任意の範囲である。
【００１９】
本発明の薬物放出組成物は、多様な用途、例えば、生物学的に活性な化合物の送達、フィルム調製、被覆、医療用インプラント、医療用インプラントの被覆などに有用であり得る。それらは、ペーストまたはフィルム、被覆、および様々な幾何学的な形状を有するマクロスフェアに容易に加工することができる。また、それらは、当該技術分野において知られている技術、例えば、溶媒キャスティング、溶液または懸濁液の噴霧、圧縮成形および押し出しなどを用いて、完成品またはコーティングに加工することもできる。
【００２０】
医療用インプラントの用途には、血管移植片、ステント、骨プレート、縫合糸、埋め込み可能なセンサー、所定の期間中に完全にまたは部分的に分解し得る他の物品が挙げられる。さらに、薬物放出組成物を用いて、血管組織などの生理学的な治療部位に１以上の薬物の送達を提供するためにこのような物品に被覆を形成することができる。
【００２１】
また、本発明の薬物放出組成物は、経口製剤、並びに局所適用としての皮膚の保湿剤、洗浄剤、パッド、プラスター、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、シャンプー、日焼け製品および口紅などの製品に組み込むことができる。
薬物放出組成物
薬物放出組成物は、生分解性であり、サブユニット内またはサブユニット間で所望の速度で分解するように設計することが可能である薬物−リンカー−薬物サブユニットを含むため、生分解に治療的利点を付与することができる。例えば、保護されていないサリチル酸塩は、サリチル酸塩部分に結合され、薬物−リンカー−薬物サブユニットを形成するリンカーとして機能を果たすジハロゲン化ジアシルに直接的に結合することができる。サリチル酸塩モノマーの結合は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはそれらの混合物などの適切な溶媒に含まれる少なくとも約２当量〜約５０当量の有機塩基、例えばピリジンなどの存在下で生じさせ、それ自体の反応のためのサリチル酸塩薬物−リンカー−薬物サブユニットを調製して、３〜１０個の薬物−リンカー−薬物サブユニットを含む薬物放出組成物を形成することができる。ある実施形態では、化合物は、平均して１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個未満の薬物−リンカー−薬物サブユニット、並びにそれらのいずれかの組み合わせから構成され得る。
【００２２】
治療的効果は、薬物担体の設計により制御することができる薬物放出の速度を制御することによって調節することができ、その結果、担体マトリックスの分解、またはその欠如、およびその結果として生じる担体マトリックスの形態は、この担体マトリックスから組織への薬物の拡散に影響し得る。また、薬物と担体マトリックスとの間の結合の特徴は、この薬物の放出速度に影響を及ぼすことができる。例えば、無水物結合は、エステル結合よりも不安定であり、エステル結合は、アミド結合よりも不安定であり、アミド結合は、例えばエーテル結合よりも不安定である。また、電子供与基および電子求引基は、追加制御のための担体に実施することができる。
【００２３】
また、担体マトリックスの親水性に影響を及ぼす化学的な付加基を加えて、該担体マトリックスの全体に分散媒体としての水の導入を助けることによって分散を制御することができる。このような基の例としては、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）であり、それは、ペンダント基または鎖中の基としてポリマーの一部として添加されてもよい。ポリ（エチレングリコール）は、ある場合には、担体マトリックスと混和されると効果的であり得る。
【００２４】
本発明のある実施形態において用いることができる薬物には、限定されないが、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤、抗生物質、抗アレルギー剤、抗酸化剤、鎮痛剤、麻酔薬、解熱剤、防腐剤、および抗菌剤が含まれる。当業者は、基、サブ基、および個々の生物活性剤のいくつかは、本発明のある実施形態では用いられなくてもよいことを認識すべきであることは認識されるべきである。
【００２５】
抗増殖剤には、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、アクチノマイシンＣ１、およびダクチノマイシン（ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）が挙げられる。抗腫瘍薬または抗有糸分裂薬には、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．）、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＩＣＩＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）およびマイトマイシン（ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）、並びに任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、および抗トロンビンには、例えば、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、およびトロンビン阻害剤（ＡＮＧＩＯＭＡＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、並びに任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。
【００２６】
細胞増殖抑制剤または抗増殖剤には、例えば、アンジオペプチン、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標）およびＣＡＰＯＺＩＤＥ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）、シラザプリルまたはリシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ（登録商標）およびＰＲＩＮＺＩＤＥ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；限定されないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体を含むモノクローナル抗体；ニトロプルシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；スラミン；セロトニン遮断薬；ステロイド；チオプロテアーゼ阻害剤；限定されないが、トリアゾロピリミジンを含むＰＤＧＦアンタゴニスト；一酸化窒素並びに任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。抗アレルギー薬には、限定されないが、ペミロラストカリウム（ＡＬＡＭＡＳＴ（登録商標）、Ｓａｎｔｅｎ，Ｉｎｃ．）、並びに任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。
【００２７】
本発明に有用な他の生物活性剤には、限定されないが、フリーラジカル捕捉剤；一酸化窒素供与体；ラパマイシン；エベロリムス；タクロリムス；４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン；４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン；４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；米国特許第６，３２９，３８６号に記載のものなどのテトラゾール含有ラパマイシン類似体；エストラジオール；クロベタゾール；イドキシフェン；タザロテン；アルファ−インターフェロン；上皮細胞などの宿主細胞；遺伝子操作された上皮細胞；デキサメタゾン；並びに任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。
【００２８】
フリーラジカル捕捉剤には、限定されないが、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）、２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イルオキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキサイドジスムターゼ擬態物（ＳＯＤｍ）、並びに任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。一酸化窒素供与体には、限定されないが、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、スペルミンジアゼニウムジオレートなどのジアゼニウムジオレート、並びに任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩およびそれらの組合せが含まれる。
【００２９】
薬物−リンカー−薬物化合物を無水物に連結可能な薬物は、ある実施形態では、約１，０００ダルトン以下の相対的に小さな分子量を有し、カルボン酸基を含む。さらに、この薬物は、その構造内に少なくとも１つのアミン、チオール、アルコールまたはフェノール基を必要とする。薬物の構造内にこれらの官能基を有するこのような低分子量の薬物の例には、ほぼ全ての薬物の種類に見出すことができ、限定されないが、鎮痛剤、麻酔薬、抗挫瘡薬、抗生物質、合成抗菌剤、抗コリン作用剤、抗凝固剤、抗ジスキネジア剤、抗線維化剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗炎症剤、抗腫瘍薬、抗骨粗鬆症薬、抗パジェット病薬、抗パーキンソン病薬、抗乾癬薬、抗発熱薬、防腐剤／殺菌剤、抗血栓剤、骨再吸収阻害剤、カルシウム調節剤、角質溶解薬、硬化剤および紫外線遮断剤が挙げられる。
【００３０】
ある実施形態では、薬物含有ポリマー成分を形成するために用いることができる薬物には、限定されないが、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサレート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸、スルファサラジン、ジクロフェナク、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、およびカプトプリルが含まれる。
【００３１】
ある実施形態では、本発明は、１〜１０の薬物−リンカー−薬物ユニットで構成される、５０〜７０重量パーセントの間の連結された薬物化合物を含む薬物放出組成物を含む。この薬物は、該薬物が該リンカーに連結され得る遊離酸および第２の化学基を有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。リンカーは、遊離の形態で、生体適合性分子であるべきである。これらの実施形態では、該化合物は、該薬物−リンカー−薬物サブユニットに含まれる薬物部分間に無水物連結と、抗再狭窄、抗炎症、または抗有糸分裂活性を有することが知られている、３０〜５０重量パーセントの間の薬物を有することができる。
【００３２】
多くの実施形態では、ＮＳＡＩＤ薬物は、サリチル酸、サリチル酸の誘導体、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、イブプロフェンの誘導体、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、メフェナム酸、ケトロラク、およびヨウ化サリチル酸塩からなる群から選択されてもよい。ある実施形態では、薬物−リンカー−薬物ユニットは、２種の異なるＮＳＡＩＤ薬物を含んでもよい。
【００３３】
ある実施形態では、リンカーは、１〜１２個の炭素原子を含むことができ、二酸、ジオール、ジアミン、ジスルフィド、アミノ酸、ヒドロキシアルカノエート、アゾ化合物、ジハロゲン化ジアシル、およびジハロゲン化アルキルからなる群から選択することができる。これらの実施形態では、リンカーは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、およびそれらのジハロゲン化物誘導体から選択することができる。
【００３４】
リンカーユニットは、例えば、エーテル、アミド、エステル、無水物、ウレタン、カルバメート、カルボネート、ヒドロキシアルカノエート、またはアゾ化合物のオリゴマーであってもよい。また、該リンカーユニットは、追加の治療薬も含むことができる。
【００３５】
リンカーは、それが安全に排出し得る大きさである限り、所望の速度で生分解されるか、または生体内に安全に残存するように選択可能である。ある実施形態では、生体吸収性材料は、分子量が４０，０００ダルトン以下、３０，０００ダルトン以下、２０，０００ダルトン以下、１０，０００ダルトン以下、５，０００ダルトン以下、またはその中の任意の範囲である。
【００３６】
生分解性リンカーは、例えば、エステル、無水物、アセタール、アミド、ウレタン、尿素、グリコシド、ジスルフィドおよびシロキサン連結などの任意のユニット間連結を有することができる。当業者は、これらの連結のいくつかが本発明のある実施形態において用いられなくてもよいことを認識しなければならないことは認識されるべきである。リンカーの機能性の選択は、そのリンカーによって与えられる結合の相対的な強度または安定性の制御を可能にする。この相対的な強度または安定性の制御により、例えば、担体マトリックスからの薬物放出のいくらかの制御が可能となる。
【００３７】
リンカーは、置換された、置換されていない、ヘテロの、直鎖状の、分岐の、環状の、飽和または不飽和の脂肪族ラジカル；並びに、置換されたまたは置換されていない芳香族ラジカルであり得る。ある実施形態では、リンカーは、約０〜約５０個の炭素原子、約２〜約４０個の炭素原子、約３〜約３０個の炭素原子、約４〜約２０個の炭素原子、約５〜約１０個の炭素原子、およびその中の任意の範囲を含むことができる。他の実施形態では、該リンカーは、例えば、ジスルフィドなどの非炭素種を代わりに含むことができる。
【００３８】
ある実施形態では、リンカーは、分子量の範囲が約２５ダルトン〜約１０００ダルトン、約５０ダルトン〜約７５０ダルトン、約７５ダルトン〜約５００ダルトン、またはその中の任意の範囲を有してもよい。ある実施形態では、該リンカーは、約５オングストローム〜約５００オングストローム、約１５オングストローム〜約４００オングストローム、約１０オングストローム〜約２５０オングストローム、約１５オングストローム〜約１００オングストローム、約２５オングストローム〜約５０オングストローム、またはその中の任意の範囲の長さを有してよい。
【００３９】
ある実施形態では、リンカーは、アミノ酸を含むことができる。これらの実施形態では、アミノ酸は、治療的なペプチドであってもよい。治療的ペプチドは、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質であってもよい。本発明に有用であり得るアミノ酸配列の例には、インターロイキンおよびインターフェロンなどのケモカインおよびケモカイン類似体である。
用途
本発明の薬物放出組成物の利益は、当業者に容易に明らかとなるいくつかの医療用途に開発することができる。例えば、ある実施形態では、薬物放出組成物は、０．５〜５０ミクロンの粒径範囲である大きさを有する注入可能な粒子の形成に用いることができる。
【００４０】
薬物の服用量は、当業者に周知な技術を用いて決定することができる。例えば、当業者は、動物モデルにおいて、薬物のインビトロまたはインビボ活性を用いることができる。マウスにおける有効な服用量のヒトへの外挿は、例えば、当該技術分野において周知である技術である。例えば、全体として参照により本明細書に援用される米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。さらに、薬物の加水分解によるポリマーからの放出の速度も考慮するべきである。それは、ポリマーの選択、投与方法、および投与経路によって、並びに患者の年齢および状態によって変化し得る。
【００４１】
ある実施形態では、薬物放出組成物は、生体適合性の、生分解性の血管内ステントにまたはその上に用いることができる。現在、血管内の損傷部位で用いられるステントは、バルーンカテーテル全体の径の拡張によって配置される。本発明は、治療効果がない残存するポリマー材料を含まないように制御する仕様で薬物の組み合わせを放出するステントを提供する。ある実施形態では、本発明の組成物は、血管内部位に配置されると、ステントから抗再狭窄剤および化合物薬物を放出するための血管ステントの表面に塗布することができる。これらの実施形態では、薬物は、ラパマイシンまたはその類似体であってもよい。ある実施形態では、少なくとも一部のラパマイシンまたはその類似体は、連結された薬物化合物に化学的に結合され得て、ラパマイシンまたはその類似体の放出率は、生理学的媒体に組成物を配置してから４８時間以内に少なくとも６０％の放出によって特徴付けられてもよい。
【００４２】
図１は、本発明のある実施形態に係るステント１０を示す。薬物放出組成物は、ステント構造内の一要素として働くことができ、あるいは、ステント１０の全表面、またはより具体的には、特定の表面、例えばステント１０の反管腔側（ａｂｌｕｍｉｎａｌ）表面１２に塗布することができる。
【００４３】
典型的には、埋め込み後の相対的に短い期間、例えば３日間〜２週間にわたって薬物溶出が起こるように設計され、したがって、被覆は、急速な表面浸食特性を有する薬物放出組成物から有利に形成されてもよい。この薬物放出組成物は、慣用的な手段を用いて、例えば、ディッピングまたは噴霧によって塗布することができる。ある実施形態では、被覆は、３〜５０ミクロン、４〜４０ミクロン、５〜３０ミクロン、６〜２５ミクロン、７〜２０ミクロン、８〜１５ミクロン、またはそれら中の任意の範囲の典型的な厚さを有する。
【００４４】
このようにして、薬物放出化合物は、被覆されたステント用途に有用であり得る。ある実施形態では、本発明は、抗再狭窄薬剤；各繰り返し単位が２つの薬物部分とリンカーとを含む、平均にして１０個以下の繰り返し単位を有する薬物−リンカー−薬物化合物を含む薬物−放出組成物を含む。これらの実施形態では、繰り返し単位の数は、約１〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、またはそれらの中の任意の範囲であってもよい。２つの薬物部分の各々は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤、抗生物質、抗アレルギー剤、抗酸化剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から独立して選択され、およびそれらの群から独立して選択された成分を含むことができる。薬物−リンカー−薬物化合物に含まれるリンカーは、（ａ）約２５ダルトン〜約１０００ダルトンの範囲の分子量；および（ｂ）２つの官能基であって、その各々が、独立して、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アミド、イミノ、ジイミド、およびチオール基からなる群から選択され、該２つの官能基の各々が薬物−リンカー−薬物化合物内に薬物部分と結合する２つの官能基を有することができる。
【００４５】
多数の実施形態では、抗再狭窄剤は、ラパマイシン、メチルラパマイシン、４２−Ｅｐｉ−（テトラゾリル）（ｔｅｔｒａｚｏｙｌｙｌ）ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、エベロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。
【００４６】
ある実施形態では、抗再狭窄剤は、多糖、ペプチド、非血栓剤、抗菌剤、一酸化窒素供与体、フリーラジカルスカベンジャー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。これらの実施形態では、多糖には、カルボキシメチルセルロース、スルホン酸化デキストラン、硫酸化デキストラン、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヒルジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分が含まれ得る。ペプチドには、エラスチン、シルク−エラスチン、コラーゲン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。フリーラジカルスカベンジャーは、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イルオキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキサイドジスムターゼ擬態物；およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。一酸化窒素供与体は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。
【００４７】
多数の実施形態では、抗再狭窄剤は、メチル酸イマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミドスタウリン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。ある実施形態では、抗再狭窄剤は、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含むことができる。
【００４８】
薬物の組み合わせは、本発明の方法を用いて投与することができる。第１の薬物は、例えば、（ｉ）担体マトリックスとして薬物−リンカー−薬物化合物を用いて、薬物−リンカー−薬物化合物と混合され、拡散に応じて放出され；および／または（ｉｉ）リンカーの有無にかかわらず薬物−リンカー−薬物化合物に放出可能に結合され得る。患者内の生理学的な放出部位に２以上の薬物を送達する方法は、該部位に、１〜１０の薬物−リンカー−薬物ユニットから構成される５０〜７０重量パーセントの間の連結された薬物を含む薬物放出組成物を配置することを含む。
【００４９】
ある実施形態では、薬物は、遊離酸基、並びに該薬物がリンカーに結合可能な第２の化学基を有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。遊離形態の該リンカーは、生体適合性分子であるべきである。この化合物は、該薬物−リンカー−薬物サブユニットの薬物部分間に無水物連結を有し、抗再狭窄活性、抗炎症活性、または抗有糸分裂活性を有することが知られている３０〜５０重量パーセントの間の薬物を有することができる。ある実施形態では、放出部位は、血管内損傷の部位であり、組成物は、該部位に設置されたステント上に含まれる。
【００５０】
また、本発明は、本発明の薬物−リンカー−薬物化合物と組み合わせた薬物の組み合わせを送達することを含む。抗再狭窄剤は、エベロリムスとクロベタゾール；タクロリムスとラパマイシン；タクロリムスとエベロリムス；ラパマイシンとパクリタキセル；およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬物の組み合わせを含むことができる。
【００５１】
多くの薬物溶出組成物では、薬物成分は、ポリマー担体である担体とは相対的に混ざらない。本発明では、抗再狭窄剤および薬物−リンカー−薬物化合物は、互いに混ざり合うことができる。実際には、ある実施形態では、抗再狭窄剤および薬物−リンカー−薬物化合物は、組み合わせると単相の組成物を形成することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、組成物に含まれる抗再狭窄剤の総量の一部は、不安定な結合を介して化学的にオリゴ薬物に結合することができる。この化学的な結合は、イオン結合、水素結合、または共有結合を介してもよい。
【００５３】
ある実施形態では、抗再狭窄剤は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、またはそれらの組み合わせからなり；薬物−リンカー−薬物化合物は、平均して５個以下の繰り返しユニットを有し、ここで、該繰り返しユニットに含まれる２つの薬物部分は、各々、サリチル酸であり、該繰り返しユニットに含まれるリンカーは、アジピン酸である。
【００５４】
本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体が被覆の３０％を超えて構成する被覆されたステント塗布を含む。これらの実施形態では、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体の濃度は、３０〜５０％、３５〜６０％、３５〜７０％、４０〜８０％、３５〜５５％、４０〜６０％、４５〜６５％、５０〜７０％、５５〜７５％、６０〜８０％、およびそれらの中の任意の範囲であってもよい。
【００５５】
本発明は、哺乳動物の血管組織へのＮＳＡＩＤと抗再狭窄剤との組み合わせを制御放出する方法を含む。これらの実施形態では、該方法は、本明細書に記載されている薬物放出組成物を調製することを含む。この調製は、抗再狭窄剤の量を選択し、該抗再狭窄剤の所望の初期放出を与えるために組成物に抗再狭窄剤を添加することを含む。該方法は、さらに、組成物と哺乳動物組織とを接触させて、該哺乳動物組織に抗再狭窄剤とＮＳＡＩＤの制御放出を与えることを含む。これらの実施形態では、この哺乳動物組織は、血管組織であってもよい。
【００５６】
本発明は、対象における疾患組織を予防または処置する方法を含む。これらの実施形態では、該方法は、本明細書に教示されている薬物放出組成物を該組織に送達することを含み、ここで、該送達は、組成物でステントを被覆し、対象における組織と接触して、被覆されたステントを埋め込むことを含む。上述したとおり、該組織は血管組織であってもよく、該疾患には、再狭窄および傷つきやすいプラーク、またはそれらの組み合わせが含まれてもよい。
【００５７】
下記の実施例は、本発明に従って、ポリ無水物ポリマーを合成および特徴付けるための種々の方法を説明するが、本発明の範囲を制限することは全く意図されない。
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
１，３−ビス（カルボキシフェノイキシ）プロパン薬物−連結−薬物化合物の合成
１，３−ビス（ｏ−カルボキシフェノキシ）プロパンジカルボン酸の調製
図２は、１，３−ビス（カルボキシフェノイキシ）プロパン薬物−連結−薬物化合物の合成についての提案されたメカニズムを示す。サリチル酸（４０．０ｇ、０．２９０モル）、蒸留水（４４ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２３．２ｇ、０．５８０モル）の混合物に１，３−ジブロモプロパン（１４．７ｍＬ、０．１４５モル）を添加する。反応を還流温度にし、その後、１，３−ジブロモプロパンを滴下する。４時間後、この反応混合物に追加の水酸化ナトリウム（５．７９ｇ、０．１４５モル）を添加する。さらに４時間、還流を続け、その後、混合物を冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄する。
ポリ（１，３−ビス（ｏ−カルボキシフェノキシ）プロパン）の調製
還流温度で、過剰の酸性無水物中でジカルボン酸をアセチル化した。過剰のジエチルエーテル中に、得られたモノマーを塩化メチレンにより沈殿させた。次に、枝付きの反応容器中で、１８０℃で３時間、真空下で行った融解縮合において、アセチル化されたジカルボン酸をそれ自体と反応させた。定期的な間隔で、この容器を窒素で一掃し、塩化メチレンからジエチルエーテルへの沈殿により、薬物−リンカー−薬物化合物を単離した。所望の分子量範囲を得るために反応条件を選択することができる。
【００５９】
この実施例の工程は、例えば、各々が全体として参照により本明細書中に援用される米国特許第６，４６８，５１９号および同第６，６８５，９２８号に教示される薬剤、例えばサリチル酸塩およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などと同じであるかまたは類似のやり方で用いることができる。
（実施例２）
アミド結合を形成するリンカーを有する薬物−連結−薬物化合物の合成
当業者は、多くの薬物が本発明の薬物−リンカー−薬物化合物を製造するために適していると認識する。ハロゲン化アシルリンカーを用いたアミド結合を形成するために保護することもできる他の薬物には、限定されないが、セファレキシン、カルビドパ、レボドパ、およびアンフェナク（ａｍｔｅｎａｃ）が含まれる。
【００６０】
アモキシシリンはアミン官能基を有し、この官能基は、アモキシシリンのカルボキシルおよびヒドロキシル官能基に保護基が添加された後に、リンカーを用いて薬物−連結−薬物化合物を形成するために用いることができる。ジハロゲン化ジアシルは、例えばリンカーとして用いられ、エステル連結よりも安定であるアミド連結を形成することができる。低分子量の薬物分子のカルボン酸基は、好ましくはアセチル化を介して最初に保護される。次に、保護された薬物分子は、リンカーの臭素化または塩素化形態などのハロゲン化リンカーに晒されることが可能である。
【００６１】
次に、薬物およびリンカーは、熱および／または真空に晒されて、保護基が取り除かれて、それによって薬物−リンカー−薬物化合物が得られる。アモキシシリンに用いる手順はセファレキシンに用いることができる。セファレキシンのカルボン酸は、例えばベンジル基を用いて最初に保護される。次に、この薬物は、塩化セバシルに連結される。この連結後、保護基が取り除かれて、カルボン酸を生じ、次に、それがアセチル化されてモノマーを生じる。このモノマーを融解反応でそれ自体と反応させる。このような合成の例は、当該技術分野において知られ、例えば、参照により全体として本明細書中に援用される米国特許第６，４８６，２１４号に見出すことができる。
（実施例３）
１，６−ビス（カルボキシフェノイキシ）ヘキサン薬物放出化合物の合成
１，６−ビス（ｏ−カルボキシフェノキシ）ヘキサンジカルボン酸の調製
サリチル酸（７７．１２ｇ、０．５５８０モル）と蒸留水（８４ｍＬ）との混合物に水酸化ナトリウム（４４．７１ｇ、１．１２０モル）を添加する。反応を還流温度にし、その後、１，６−ジブロモヘキサン（４５．２１ｇ、０．２７９０モル）を滴下する。還流を２３時間続け、その後、追加の水酸化ナトリウム（１１．１７ｇ、０．２７９０モル）を添加する。混合物をさらに１６時間還流し、冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄する。
１，６−ビス（ｏ−カルボキシフェノキシ）ヘキサンモノマーの調製
還流温度で、過剰の酸性無水物中でジカルボン酸をアセチル化する。過剰のジエチルエーテル中で塩化メチレンにより得られるモノマーを沈殿させる。
ポリ（１，６−ビス（ｏ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン）の調製
枝付きの反応容器中で、１８０℃で３時間、真空下で行う融解縮合において、モノマーをそれ自体と反応させる。常習的な間隔で、この反応容器を窒素で一掃する。塩化メチレンからジエチルエーテルへの沈殿により、ポリマーを単離させる。
【００６２】
分子量と多分散性を変化させるために、モノマーを種々の温度、例えば、１００〜３００℃の範囲の温度で反応させることができる。
【００６３】
これらの化合物の加水分解生成物は、サリチル酸から誘導される抗炎症剤であるアスピリンと化学的に類似している。したがって、このポリマーの分解生成物は、実際に患者の回復に役立つ。
【００６４】
化合物は、種々の方法、例えば、核磁気共鳴分光法、ＧＰＣ、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析、接触角測定、紫外分光法、質量分析法、元素分析および高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）において特徴付けることができる。
（実施例４）
薬物−リンカー−薬物化合物の分子量を測定する方法
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて、薬物−連結−薬物化合物の分子量分布を測定するためにこの方法を用いる。
装置：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｂｒｅｅｚｅ液体クロマトグラフィー
溶媒：テトラヒドロフラン
流速：０．３０ｍｌ／分
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＧＰＣカラム
システムは、ポリスチレン標準を用いて較正した。
【００６５】
図３は、実施例３の薬物−リンカー−薬物化合物の調製後であって、３７℃で該化合物の１カ月のエージング後の該化合物の分子量分布を図示する。この化合物の分解は、３７℃でクロマトグラフィー等級の水中において行われる。密閉した試験管において試料を劣化させた。ブランクのバーはエージング前を示し、縞模様のバーはエージング後を示す。表２は、化合物の平均分子量に対する各ビンに含まれる化合物の分子量の寄与率に関するエージングの前後のデータを比較する。
表２
【００６６】
【表２】
2010507668.tif 000002
（実施例５）
薬物放出化合物の示差走査熱量
示差走査熱量を用いて、本発明の薬物放出組成物を特徴付けた。この分析は、Ｈａｌｆ  Ｍｏｏｎ  Ｂａｙ，ＣＡのＲｏｓｅ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇによって行った。
【００６７】
２つの薬物−リンカー−薬物化合物は、種々の濃度でラパマイシンと組み合わせた。第１の薬物−リンカー−薬物化合物は溶液反応化合物（ＤＬＤＳ）であり、第２の薬物−リンカー−薬物化合物は融解反応化合物（ＤＬＤＭ）であった。実験を行って、組成物のＴｇプロフィールを測定し、データを表３に示す。
表３
【００６８】
【表３】
2010507668.tif 000003
溶液の形態で試料をウエハーに適用し、一晩４０℃で乾燥させた。次に、試料をこのウエハーから削り落とし、９０℃まで試験し、１分間保持し、その後、５℃まで制御しながら冷却し、９０℃まで再試験した。全ての試験は、乾燥窒素（ｎｉｔｒｏｇｅｎｔ）環境中で行われた。
【００６９】
表３に示されるデータは、ＤＬＤＭ化合物とラパマイシンとの間の固体／固体相互作用が、１００パーセントの薬物−リンカー−薬物についての８０．７℃から混合物についての５０℃の低さまでガラス転移温度の低下をもたらすことを示唆する。このガラス転移温度の大幅な落下は、ラパマイシンと混合した場合のＤＬＤＳ化合物を用いては見られず、それは、ラパマイシンが添加された場合のＴｇがほとんど変化しないから全く変化しないためである。
【００７０】
このデータは、ラパマイシンがＤＬＤＭ化合物と混ざり、ＤＬＤＳ化合物とは比較的混ざらないことを示唆する。さらに、ＤＬＤＳ化合物ではなく、ＤＬＤＭ化合物に蛍光があったことに着目し、相互作用がＤＬＤＭ化合物へのラパマイシンの結合であることを示唆する。このシステムにおける最も可能性のある反応は、ＤＬＤＭ化合物の加水分解した無水物結合とラパマイシンの遊離のヒドロキシル基との間の結合であって、それは、エステル結合の形成をもたらす。
（実施例６）
薬物−連結−薬物化合物からのラパマイシンの溶出
この方法を用いて、薬物放出組成物からラパマイシンの溶出プロフィールを試験し、測定する。この試験は、クローズドセルの再循環システム（ＳＯＴＡＸ  ＣＥ７  Ｓｍａｒｔ  ＵＳＰ  ＩＶ  Ｆｌｏｗ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を利用して、ラパマイシンが試料組成物から溶出されたときにそれを回収する。水性抽出媒体をクローズドサンプルセルにポンプで通し、媒体リザーバーに戻す。この抽出溶液を試験期間中、３７℃に維持する。所定時間の間隔で試料リザーバーからアリコートを採取し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてラパマイシン濃度を測定する。
【００７１】
溶出されたラパマイシン％を溶出時間に対してチャートすることによって、ラパマイシンの溶出プロフィールを描く。
【００７２】
図４は、本発明のある実施形態に従って、薬物放出組成物からのラパマイシンの溶出を図解する。様々な比率のラパマイシンと実施例３の薬物−リンカー−薬物化合物とを含む５つの薬物放出組成物からの薬物放出を試験した。表１は、溶出プロフィールを描くために用いた組成物の比率を示す。
【００７３】
これらの組成物を、直径３．０ｍｍ、３１６Ｌのステンレス製ステント、長さ１８ｍｍに塗布し、被覆されたステントを形成した；このステントは、Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓのクリンパーを用いてバルーンカテーテル上に引っ張られ、Ｅ−ビーム滅菌され、被覆されたステントの製造および使用中に被る場合がある組成物における実際の物理的ストレスを刺激するように拡張された。
【００７４】
【表１】
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ＣＹＰＨＥＲステントは、レーザー切断された３１６Ｌのステンレス鋼で作られたフレーム全体の３層のポリマーで構成され、電解研磨され、パリレンＣの下層で被覆されている。次に、ポリエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）とポリｎ−ブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）との混合物をＴＨＦに溶解する。ＰＢＭＡとＰＥＶＡの比は、６７％のＰＥＶＡ、３３％のＰＢＭＡである。その後、シロリムス（ラパマイシン）をＴＨＦ／ポリマー混合物に溶解し、この混合物をパリレンＣ被覆したステントに塗布する。シロリムスを含まないＰＥＶＡとＰＢＭＡの別の混合物をＴＨＦに溶解し、微細なノズルでステントに噴霧することによって塗布する。この外部被覆は、該ポリマーの表面上の薬物が水または別の溶媒に浸漬された後に急速に放出された場合に生じるいわゆる「バースト効果」を妨げる。少量のシロリムスは、外層の形成中に最終層に移動し、それは、このシロリムスがＴＨＦに溶解し、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ外層に沈殿するためである。外層に含まれる少量のシロリムスは、小さいが、顕著なバースト効果を有する。完全に３層になった被覆は、ステンレス鋼ステントの内腔側と反管腔側の両方に塗布される。最後に、このステントを送達カテーテルに配置され、滅菌され、包装される。
【００７５】
本発明の薬物放出組成物は、下層でないかまたは外層である単層として存在する場合でさえも、制御可能な放出プロフィールを有する。この溶出プロフィールは、埋め込みの初期段階で薬物放出組成物から放出されるラパマイシンの量がラパマイシンの濃度増加を伴って増加することを示す。最初の放出に続いて、薬物−リンカー−薬物化合物が分解し、ＮＳＡＩＤを放出するため、ラパマイシンは長期間持続して放出される。
（実施例７）
ＮＳＡＩＤを含む薬物−リンカー−薬物化合物の非炎症性効果
サリチル酸を含む薬物−リンカー−薬物化合物は、実質的な抗再狭窄特性および抗炎症特性を有する。生分解性ポリ無水物エステルポリマーは、Ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）から入手可能である。このポリマーは、一般式
【００７６】
【化１】
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プレポリマー
を有することができる。
【００７７】
Ｅは、オルト、メタ、もしくはパラエステルまたはエーテル連結であってもよく、プレポリマーは、約１〜約１０キロダルトンの選択された範囲内の分子量を有するジヒドロキシ末端化ポリエステルまたはポリエーテルポリマーであってもよい。ｘは、ポリマーの約８０重量％〜約９８重量％であってもよく、ｙ（薬物−リンカー−薬物化合物）は、ポリマーの約２０重量％〜約２重量％であってもよく、ｎは、約２〜約４の範囲であってもよく、ｍは、約２〜約１０の範囲であってもよい；無水物連結の平均総数は、約５〜約３０の範囲の選択された数であってもよい。
【００７８】
本実施例のポリマー（「サリチル酸系ＰＡＥポリマー」）では、薬物−リンカー−薬物化合物はサリチル酸−アジピン酸−サリチル酸であり、プレポリマーはＰＬＡである。本発明は、このポリマーではなく、薬物−リンカー−薬物化合物を含む組成物に関してであり、このポリマー系の実験から得られる結果は、ＮＳＡＩＤを含む薬物−リンカー−薬物化合物から期待され得る治療的な抗再狭窄特性および抗炎症特性を表す。
【００７９】
サリチル酸系ＰＡＥポリマーの治療的な抗再狭窄特性および抗炎症特性は、フローサイトメトリーによりブタの冠動脈モデルを用いて分析された。図５は、薬物−リンカー−薬物化合物の抗再狭窄特性および抗炎症特性を示すフローサイトメトリー研究の結果を示す。フローサイトメトリー研究は、ＰＬＡのみで被覆された金属ステントとサリチル酸系ＰＡＥポリマーで被覆された金属ステントをブタの冠動脈モデルに埋め込んでから３日後の急性炎症の測定を比較した。ＣＤ４５細胞（全ての白血球）およびＣＤ２５細胞（活性化したリンパ球およびマクロファージ）で測定すると、サリチル酸系ＰＡＥポリマーは有意により小さな炎症を示した。また、このサリチル酸系ＰＡＥポリマーは、優れた治癒応答の指標であるより多くのＣＤ３１細胞（増殖している内皮細胞）を与えた。
【００８０】
図６Ａおよび６Ｂは、むき出しの金属ステント、ＰＬＡ被覆ステント、サリチル酸系ＰＡＥポリマーで被覆されたステントを埋め込んでから１カ月後、ブタの冠動脈において、それぞれ平均の狭窄率と内膜厚を比較する。ＰＬＡ被覆のステントは、むき出しの金属ステントよりも高い平均の狭窄率とより高いレートロス（ｌａｔｅ  ｌｏｓｓ）を与え、それは、ＰＬＡからの急性炎症の増加が狭窄の増加をもたらす場合があることを示唆する。
【００８１】
レートロスは、処置直後の最小管腔直径（ＭＬＤ）と、経皮的冠動脈インターベンションの６〜９カ月後のＭＬＤとの間の差異として定義される。それは、再度の狭窄（ｒｅｎａｒｒｏｗｉｎｇ）の絶対量の血管造影測定、再狭窄の蓋然性を測定する容認された方法である。具体的には、レートロスは、血管収縮と新生内膜過形成に起因した処置された冠動脈セグメントのＭＬＤの変化を測定する。意図的に、血管収縮に抵抗し、一般に、ステント設置セグメント内の均一な管腔直径を達成する冠動脈ステントについては、レートロスは、薬物を溶出するステントの標的である新生内膜過形成に対する血管造影のサロゲートである。
【００８２】
サリチル酸系ＰＡＥポリマーは、むき出しの金属ステントよりも低い平均した狭窄率、より低いレートロスを有し、これは、サリチル酸の抗炎症作用が狭窄を減少させ得ることを示唆した。図７は、図６Ａおよび６Ｂに記載される平均の狭窄率と内膜厚の結果の断面の顕微鏡写真を比較する。
【００８３】
本発明は、ある種の方法および用途に関して記載されているが、種々の変更および改変が、主張される本発明から逸脱することなしになされることは承認される。ある種類の化学物質の使用は、その種類に含まれる別の化学物質の使用を代表することが意図される。マーカッシュグループの列挙は、当業者に明確であるように、そのグループの全てのメンバーを含むかまたは特定の実施形態に依存してそのグループの任意のメンバーを排除するように解釈され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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