(57)【要約】  血管内補綴物を製造する方法は、変形可能な母材の一部に高分子の第一の層を塗布するステップと、高分子にステントを接触させて母材を変形するステップと、ステントおよび第一の層の少なくとも一部を被覆して高分子の第二の層を塗布するステップと、高分子の層を固化させ、血管内補綴物を形成するステップと、母材を除去するステップと、を備える。
2010527260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内補綴物を製造する方法であって、
変形可能な母材の一部に高分子の第一の層を塗布するステップと、
前記高分子にステントを接触させて前記母材を変形するステップと、
前記ステントおよび第一の層の少なくとも一部を被覆して高分子の第二の層を塗布するステップと、
複数の高分子の層を固化させ、前記血管内補綴物を形成するステップと、
前記母材を除去するステップと、を備える、方法。
【請求項２】
前記変形可能な母材は、心金または金型である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記変形可能な母材に向かって前記ステントを押圧するステップをさらに備える、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ステントは、バルーンカテーテルによって前記変形可能な母材に圧入される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記変形可能な母材は、ろう、高分子、エラストマー、または形状記憶合金を備える、請求項１から請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記変形可能な母材は、変形不可能な核と、変形可能な表面層とを備える、請求項１から請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記変形可能な母材は、物理変化または化学変化によって除去される、請求項１から請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記変形可能な母材は、溶融され、溶解され、収縮され、伸長され、蒸発され、または膨張される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記変形可能な母材は、高分子層およびステントの塗布中に可塑性を示す、請求項１から請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記変形可能な母材を除去する前に、前記血管内補綴物および変形可能な母材を、所望の形状に物理的に操作するステップをさらに備える、請求項１から請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ステントを前記変形可能な母材に向かって押圧するステップと、前記血管内補綴物および変形可能な母材を所望の形状に物理的に操作するステップと、物理変化または化学変化により前記変形可能な母材を除去するステップと、をさらに備える、請求項１から請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記第一の層と前記第二の層とは、冷却、硬化、または化学反応によって固化される、請求項１から請求項１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
血管内補綴物を製造する方法であって、
変形可能な母材の一部に高分子の第一の層を塗布するステップと、
前記第一の層および変形可能な母材の少なくとも一部を被覆してグラフト材料を塗布するステップと、
前記グラフト材料にステントを接触させて前記母材を変形するステップと、
前記ステントおよびグラフト材料の少なくとも一部を被覆して高分子の第二の層を塗布するステップと、
複数の高分子の層を固化させ、前記血管内補綴物を形成するステップと、
前記母材を除去するステップと、を備える、方法。
【請求項１４】
前記変形可能な母材は、心金または金型である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記変形可能な母材に向かって前記ステントを押圧するステップをさらに備える、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステントは、バルーンカテーテルによって前記変形可能な母材に圧入される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記変形可能な母材は、ろう、高分子、エラストマー、または形状記憶合金を備える、請求項１３から請求項１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記変形可能な母材は、変形不可能な核と、変形可能な表面層とを備える、請求項１３から請求項１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記変形可能な母材は、物理変化または化学変化を受けることによって除去される、請求項１３から請求項１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記変形可能な母材は、溶融され、溶解され、収縮され、伸長され、蒸発され、または膨張される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記変形可能な母材は、高分子層およびステントの塗布中に可塑性を示す、請求項１３から請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記変形可能な母材を除去する前に、前記ステントおよび変形可能な母材を、所望の形状に物理的に操作するステップをさらに備える、請求項１３から請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記ステントを前記変形可能な母材に向かって押圧するステップと、前記血管内補綴物および変形可能な母材を所望の形状に物理的に操作するステップと、物理変化または化学変化により前記変形可能な母材を除去するステップと、をさらに備える、請求項１３から請求項２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記第一の層と前記第二の層とは、冷却、硬化、または化学反応によって固化される、請求項１３から請求項２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記ステントの第一の側は前記第一の層の高分子に接触し、そのため、前記ステントの第二の側は実質的に前記第一の層と同じ高さである、請求項１から請求項２４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年５月１７日に出願された米国仮出願第６０／９３０，７６１号の利益を主張し、その全体が引用により援用される。
【０００２】
背景
１．技術分野
本発明は、変形可能な母材を使用する血管内補綴物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景情報
血管および管路のような、人体または動物の体の機能性管は、時折弱くなり破裂すらする。たとえば、大動脈内において、管壁が弱くなり、動脈瘤や解離などの危険な状況をもたらすことがある。血行力学的な力にさらに曝されることにより、そのような動脈瘤は破裂することがある。
【０００４】
動脈瘤の治療の一つは、グラフト材料に装着された一つ以上のステントを含むステントグラフトを使用することを含む。ステントグラフトは、誘導器およびカテーテルを使用した血管内への挿入によって、血管網内に設置され、治療位置において固定される。ステントグラフトはその後、径方向に拡大され、管壁への取付具によってその場所に留まる。特に、ステントグラフトは、下行する胸大動脈瘤および腹大動脈瘤を治療するために使用される。一端において、ステントグラフトは、大動脈内での設置のための一つの管腔を規定する。遠位端は、分枝動脈内へ延びる二つの管腔を規定するために分岐する。患者の血流が病変した脈管系でなくステントグラフトを通って短絡するように、動脈瘤に対し近位側と遠位側との両方を密封することにより、動脈瘤を効果的に排除することが重要である。この種の装置により、たとえば、胸大動脈、腹大動脈、腸管動脈または内腸骨動脈内の瘤を含む、種々の動脈瘤が治療され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ステントグラフトは、ねじれを引き起こす不安定さ、管腔の閉塞および／またはグラフトのエクスプラネーションを引き起こし得る崩壊などの、特定の潜在的な複雑な事柄に影響を受けやすい。たとえば、ステントグラフトは、ステントグラフトの小径部分内の大きな変位力のため、所望の位置から変位され得る。ステントグラフトはまた、異なる種のエンドリークの影響を受けやすい。ある場合には、エンドリークは、ステントグラフトが治療のために用いられる状況が再発する原因となる。エンドリークは時には、他の要因に加えグラフトの移動によって引き起こされ、または悪化する。
【０００６】
それゆえに、ステントグラフトの機能に係る二つの密接に関連した局面は、密封と固定である。ステントグラフトは、着地地帯または密封地帯と称される近位側および遠位側の領域において、動脈瘤または他の欠損の両端で、管腔の壁に係合することが多い。典型的には、これらの密封地帯は、ステントグラフトの末端付近に位置する。ステントグラフトと血管壁との間の密封は、典型的には、ステントグラフトの周囲が血管壁に対し付着する結果、これらの位置において形成される。この付着は通常、ステントグラフトに取り付けられたステントが及ぼす半径方向力によって維持される。
【０００７】
「ステントグラフト」の語は、管状のグラフト材料で形成され少なくとも一つのステン
トにより支持された、血管内補綴物の一種をいう。
【０００８】
カバードステント（covered stent）が必要とする主な機能は、ベアステント（bare stent）に典型的な通常の脈管系支持機能と、動脈瘤を排除し得る、または（たとえば頚動脈ステント用途の場合のように）単に血管壁の粥腫を捕捉するために使用され得るバリアの追加と、を含む。両方の場合において、バリア要素がステント表面の周囲を完全に被覆することが望ましい。剥離はステントからのカバーの分離の原因となるので、カバーとステントとの間のしっかりとした取り付けが重要である。この剥離は、カバードステントとしてのステントグラフトの有効性を無駄にする。剥離はまた、管腔を部分的に閉塞し局所的な血流の乱れの原因となり得る「フラップ（flap）」の原因となり得る。これにより、局所的なまたは病巣の狭窄をもたらすことが多く、ことによると完全な閉塞をもたらす。小径（たとえば８ｍｍ）のステントは、この複雑な事柄の影響を非常に受けやすい。大径（たとえば２８ｍｍ）のステントは、局所的な血行力学的乱流を抑制できる。
【０００９】
問題を複雑にするのは、大きな径（たとえば２８ｍｍ）によって局所的な血行力学的乱流を抑制できる血管内ステントグラフトと比較して、相当に小さな径（たとえば８ｍｍ）である。
【００１０】
血管内補綴物のステントおよびグラフト材料は、手縫いの縫合を使用して取り付けられることが多い。この取り付け方法は、高度な技術を要し、大きな労働力を要し、時間がかかり、高価である。
【００１１】
管腔内補綴物のステントとグラフト材料とを一体に取り付ける他の方法は、ステントがグラフト材料に接着されるのを可能とする接着剤または高分子塗膜で、ステントを被覆することである。残念なことに、この種の取り付けはいくつかの欠点を有する。たとえば、グラフトを取り付ける工程を開始する前に、ステントが接着剤または高分子塗膜で処理されなければならないために、この技術は多数のステップを必要とすることが多い。さらに、ステントを接着剤または高分子塗膜で被覆する工程は、通常多数のステップを必要とする。典型的には、接着剤または塗膜は種々の方法を使用して第一のステップで塗布され、その後次のステップで硬化されなければならない。さらに、接着剤または高分子塗膜がステントに塗布され、被覆されたステントを覆ってまたは被覆されたステントの内部にグラフト材料が設置されると、グラフト材料と接着剤または高分子塗膜との間の実際の接着のためには通常、被覆されたステントとグラフト材料とを炉またはその他の加熱装置内で加熱する必要がある。残念なことに、この加熱工程は、使用され得るグラフト材料の種類を制限し、またグラフト材料自体の完全性にも影響を与える。さらに、この加熱工程はまた、グラフト材料の大部分を熱可塑的に融合させる。
【００１２】
高分子で被覆されたステントの現在の製造方法は、ガラス製またはステンレス鋼製の固い心金を使用する。複数の高分子の層が最初にガラスまたはステンレス鋼のマンドレル表面に付加される。その後、複数のさらなる高分子の層が管腔外に付加される前に、ステントが高分子および心金を覆って設置される。
【００１３】
固い心金を使用する方法において時々高分子が塗膜として使用される際には、高分子層は時々ステントグラフトを覆う均一な塗膜を維持しない。その結果、当該層はステントグラフトを完全に封入しない。固い心金が使用されるのであれば、ステントの外表面と被覆する高分子との間の緊密な接触のためには、正確な寸法決定が必要とされる。ステントが小さすぎると、ステントが心金にくっつき、心金からステントを抜き出す工程中に被覆を破壊する可能性がある。ステントが大きすぎると、被覆が単にステントを封入しない可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
簡単な要約
一実施の形態では、本発明は、変形可能な母材を使用した所望の形状を有する血管内補綴物の製造方法を提供する。高分子の第一の層は、当該技術分野において公知の手段によって、変形可能な母材の一部に塗布される。ステントが高分子に接触して、母材を変形させる。高分子の第二の層は、ステントおよび第一の層の少なくとも一部を被覆して塗布される。これらの高分子層は、当該技術分野において公知の方法を使用して固化され、これにより血管内補綴物を形成する。変形可能な母材は、血管内補綴物との接触から除去される。いくつかの実施の形態では、高分子が硬化され補綴物が形成された後に、変形可能な母材が除去される。
【００１５】
本発明の他の局面では、変形可能な母材は物理変化または化学変化によって補綴物から除去される。母材は、形成された補綴物を実質的に損傷せずに除去され得るように、たとえばろう、高分子、またはエラストマーで構成されてもよい。いくつかの実施の形態では、母材は心金または金型でもよい。物理変化は、溶融または母材の直径の収縮によって達成され得る。母材はまた、たとえば溶媒によって溶解されてもよい。
【００１６】
本発明のさらに他の局面では、ステントは、高分子塗膜された母材に圧入され、ステントの露出表面積の量を低減する。母材が心金であるいくつかの実施の形態では、ステントは心金の外表面に圧入されるが、その外表面は既に高分子で塗膜されている。ステントが心金の周囲に固定され、心金の直径がステントに接触するために拡大されている実施の形態もある。母材は金型でもよく、金型は内側管腔を有し、高分子はその内側管腔に沿って被覆される。ステントは、内側管腔に沿って設置され、たとえばバルーンカテーテルによって母材に圧入されてもよい。
【００１７】
また、変形可能な母材の一部に高分子の第一の層を塗布するステップを備える方法もある。グラフト材料は、変形可能な母材の一部を被覆して塗布される。グラフト材料はまた、ステントに接触し、母材を変形させる。高分子の第二の層は、ステントおよびグラフト材料の少なくとも一部を被覆して塗布される。変形可能な母材は、血管内補綴物との接触から除去される。
【００１８】
本発明のさらに他の実施の形態では、ステントおよび／またはグラフト材料が母材に塗布された後、かつ高分子の硬化前に、変形可能な母材が所望の形状に操作されてもよい。所望の形状は、病変した脈管系内での設置に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】高分子で被覆された心金の例示的な図である。
【図１Ｂ】高分子層および心金を覆って設置されたステントの図である。
【図２Ａ】先行技術の被覆技術によって形成された血管内補綴物の断面模式図である。
【図２Ｂ】本発明の被覆技術によって形成された血管内補綴物の断面模式図である。
【図３】中空の心金の内面に突き出されたステントの断面図である。
【図４Ａ】高分子、グラフト材料およびステントで被覆された心金の例示的な図である。
【図４Ｂ】心金および心金上の高分子を覆って積層されたステントの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図面および好ましい実施の形態の詳細な説明
他に定義されなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に共通に理解されるのと同一の意味
を有する。
【００２１】
「グラフトまたはグラフト材料」の語は、概して、人工血管または補綴物として作用するカニューレ状または管状の部材を意味する。グラフトは、それ自体で、または構造的構成要素などの他の要素が追加されて、管腔内の補綴物となり得る。グラフトは、単一の材料、複数材料の混合、二以上の材料の織成、積層または複合材料を備える。グラフトはまた、本発明の心金上に積層され得る高分子材料を備えてもよい。好ましくは、本発明の高分子は、心金上の層に追加されるものの、硬化後にステントまたは織成されたグラフトを封入する一つの層を形成する。これはまた、得られた血管内補綴物の剥離の発生を低減するのに役立つ。
【００２２】
グラフト材料は、可撓性と耐磨耗性との両方を有する生体適合性の材料である。さらに、グラフト材料は、熱可塑的変形に特に良好に適する材料から選択されるべきであり、そのため、その材料は熱可塑的にステントに融合できる。好ましくは、グラフト材料は、織成されたポリエステルである。より好ましくは、グラフトは、デラウェア州ウィルミントン（Wilmington, DE）のデュポン社（DUPONT）のＤＡＣＲＯＮ（登録商標）、または、スコットランド、レンフルーシャー（Renfrewshire, Scotland）のバスクテック社（VASCUTEK）のＴＷＩＬＬＷＥＡＶＥ  ＭＩＣＲＥＬ（登録商標）のような、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。Ｄａｃｒｏｎのような織成されたポリエステルは、様々な多孔度を有する。この多孔度は、織成ポリエステルを製造するために使用される織るまたは編む工程に基づいて、選択的に制御され得る。結果として、用途に依存して、患者の組織を織成されたグラフト材料に組み入れさせるように多孔度は調整され得るが、その結果、補綴物を患者の血管または管腔によりしっかりとつなぎ止める。さらに、多孔度はまた、血液またはその他の生理的流体を含む液体に対し不透過性の織成グラフト材料を提供するために調整され得る。
【００２３】
他の実施の形態では、織成グラフト材料は、単一の材料で形成されてもよく、または二以上の材料の混合、織成、積層または複合材料でもよい。グラフト材料はまた、可塑剤、相溶化剤、表面改質材、ペプチドや酵素のような生物学的材料、薬剤または薬学的に有効な薬物のような治療薬などの、その他の添加剤を含んでもよい。治療薬は、薬剤、発色団および核酸を含む、血管壁内の細胞に影響を与え得る薬物またはその組合せを含んでもよい。治療薬はまた、Ｘ線透視または同様の方法により血管を可視化できる放射線不透過性化合物などの、診断剤を備える。治療薬はまた、抗菌薬、たとえば抗菌性かつ抗ウィルス性の薬などを備えてもよい。
【００２４】
より好ましくは、グラフトは、生体適合性ポリウレタンを含む。生体適合性ポリウレタンの例は、カリフォルニア州プレザントン（Pleasanton, CA）のトラテック社（Thoratec）のＴｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）、カリフォルニア州バークレイ（Berkeley, CA）のポリマー・テクノロジー・グループ（POLYMER TECHNOLOGY GROUP）のＢＩＯＳＰＡＮ（登録商標）、ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）、ＥＬＡＳＴＨＡＮＥ（登録商標）、ＰＵＲＳＩＬ（登録商標）およびＣＡＲＢＯＳＩＬ（登録商標）を含む。
【００２５】
最も好ましくは、高分子グラフトはＴｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）ポリウレタンを含有する。本明細書中に引用により援用される米国特許第６，９３９，３７７号明細書に述べられる通り、Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）は、シロキサン含有表面改質添加剤が混合された、ポリエーテルウレタン尿素である。具体的には、高分子は、ベースポリマーであるＢＰＳ−２１５と添加剤であるＳＭＡ−３００との混合である。添加剤の濃度は、ベースポリマーの０．５質量％〜５質量％の範囲であってもよい。ＢＰＳ−２１５成分（トラテック社）は、柔らかいセグメント（segment）と固いセグメントとを含有する、セグメント化されたポリエーテルウレタン尿素である。柔らかいセグメントは、ポリテトラメチレ
ンオキサイド（ＰＴＭＯ）で形成され、固いセグメントは、４，４−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）とエチレンジアミン（ＥＤ）との反応から形成される。ＳＭＡ−３００成分（トラテック社）は、ポリジメチルシロキサンを柔らかいセグメントとして備え、ＭＤＩと１，４−ブタンジオールとの反応生成物を固いセグメントとして備える、ポリウレタンである。ＳＭＡ−３００を合成する工程は、たとえば、本明細書中に引用により援用される米国特許第４，８６１，８３０号明細書、第４，６７５，３６１号明細書に述べられる。高分子グラフト材料は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のような溶媒中にベースポリマーと添加剤とを溶解させ、この混合物を溶媒流延で固化することにより、または、ベースポリマーおよび添加剤に対し非溶媒である液体中での凝固により、これらの二つの成分から形成されてもよい。
【００２６】
心金に塗布された高分子は、Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）のようなポリウレタンを備えてもよい。Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）は、特定の血管用途に使用されており、耐凝固性、高い引張強度、低い吸水性、低い臨界表面張力、および良好な曲げ寿命により特徴付けられる。Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）は、生体安定性があり、生体安定性および耐漏洩性が必要とされる生体内（in vivo）での長期間血液に接触する用途に有用であると考えられている。その可撓性のために、Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）は、たとえば腹大動脈のようなより大きな血管において有用であるが、大きな血管では弾性および追従性が有益である。
【００２７】
Ｔｈｏｒａｌｏｎに加えて、他のポリウレタン尿素がグラフト材料として使用されてもよい。たとえば、約１．０〜約２．５の範囲のＭＤＩ／ＰＴＭＯモル比を有するＢＰＳ−２１５成分が使用されてもよい。
【００２８】
ポリウレタン尿素に加えて、他のポリウレタン、好ましくはジオールとともに延びる鎖を有するものが、グラフト材料として使用されてもよい。カチオン、アニオンおよび脂肪族側鎖で改質されたポリウレタンもまた使用されてもよい。たとえば、米国特許第５，０１７，６６４号明細書を参照。ポリウレタンは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物のような溶媒中に溶解される必要があってもよい。
【００２９】
加えて、ポリウレタンはまた、たとえばポリジメチルシロキサン、フルオロポリマー、ポリオレフィン、ポリエチレンオキサイド、またはその他の好適な基などの、表面活性末端基で末端基封鎖されてもよい。たとえば、本明細書に引用により援用される米国特許出願第５，５８９，５６３号明細書に開示された表面活性末端基を参照。
【００３０】
一実施の形態では、グラフト材料は、シロキサン−ポリウレタンとも称される、シロキサンセグメントを有するポリウレタンを含有してもよい。シロキサンセグメントを含有するポリウレタンの例は、ポリエーテルシロキサン−ポリウレタン、ポリカーボネートシロキサン−ポリウレタン、およびシロキサン−ポリウレタン尿素を含む。具体的には、シロキサン−ポリウレタンの例は、オーストラリア国ビクトリア州（Victoria, Australia）のエイオーテク・バイオマテリアルズ社（AORTECH BIOMATERIALS）のＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ
２およびＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ  ３のような高分子、ＰＵＲＳＩＬ−１０，−２０，−４０  ＴＳＰＵのようなポリテトラメチレンオキサイド（ＰＴＭＯ）およびポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）ポリエーテル系芳香族シロキサン−ポリウレタン、ＰＵＲＳＩＬ  ＡＬ−５およびＡＬ−１０  ＴＳＰＵのようなＰＴＭＯおよびＰＤＭＳポリエーテル系脂肪族シロキサン−ポリウレタン、ＣＡＲＢＯＮＩＬ−１０，−２０，−４０  ＴＳＰＵ（全てポリマー・テクノロジー・グループより入手可能）のような脂肪族ヒドロキシ末端ポリカーボネートおよびＰＤＭＳポリカーボネート系シロキサン−ポリウレタンである。ＰＵＲＳＩＬ、ＰＵＲＳＩＬ−ＡＬおよびＣＡＲＢＯＳＩＬ高分子は、柔らかいセグメント
中にシロキサンを含有する熱可塑性エラストマーウレタン共重合体であり、共重合体中のシロキサンの割合が等級名中に示される。たとえば、ＰＵＲＳＩＬ−１０は１０％のシロキサンを含有する。シロキサン−ポリウレタンの例は、本明細書に引用により援用される米国特許出願公開第２００２／０１８７２８８号明細書に開示される。
【００３１】
グラフトは、ポリテトラフルオロエチレンまたは延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含有してもよい。ｅＰＴＦＥの構造は、原線維により連結された節を含有することで特徴付けられる。ｅＰＴＦＥの構造は、たとえば、全て本明細書中に引用により援用される米国特許第６，５４７，８１５号明細書、第５，９８０，７９９号明細書、第３，９５３，５６６号明細書に開示される。
【００３２】
望む場合には、上述された高分子は、流延、噴霧、浸漬および溶融押出工程などの溶媒系工程を含む標準加工法を使用して、多孔質高分子グラフトを形成するために加工されてもよい。多孔質の高分子グラフト材料を製造する工程の間に、抽出性の孔形成薬が使用されてもよい。孔を形成するために使用される粒子の例は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｇＣｌ２、ＣａＣＯ３、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ＣａＣｌ２、ＡｇＮＯ３、または任意の水溶性塩を含むが、これに限られるものではない、塩を含む。しかし、その他の浮遊した粒子材料が使用されてもよい。これらは、糖類、ポリビニルアルコール、セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンを含むが、これに限られるものではない。好ましくは粒子は塩化ナトリウムである。より好ましくは、粒子は砂糖である。
【００３３】
治療薬は、補綴物のグラフト材料、またはステントを封入する生体適合性塗膜に組み入れられてもよい。そのため、補綴物の拡大および硬化時に管腔壁を囲う体内に治療薬が放出され得る。治療薬または薬物は、補綴物の拡大から生じる圧力によって管腔壁内に浸透されてもよい。治療薬はまた、補綴物の表面に光放出可能（photoreleasably）に連結されてもよい。これにより、周囲の管腔壁と接触するとき、光ファイバを介して到達した放射への露出によって、近接する血管壁の細胞へ薬が放出される。
【００３４】
「ステント」の語は、ステントグラフトのような補綴物に、剛性、膨張力または支持を与える任意の装置を意味する。一つの形態では、ステントは複数の不連続な装置を表してもよい。他の形態では、ステントは一つの装置を表してもよい。ステントは、装置の外側に位置してもよく、装置の内側に位置してもよく、または両方に位置してもよい。ステントは、多種多様の形状を有してもよく、バルーン拡張可能であっても自己拡張型でもよい。典型的には、ステントは、完全に拡張されたとき、体の管腔の略円形の断面と一致するような、円形の断面を有する。一実施例では、ステントは、ストラットと急な曲がりまたは尖とを備えてもよく、これらは、ストラットが互いに交差して置かれ急な曲がりによって連結される、ジグザグ形状に配置される。ステントストラットは、約０．０６０ｍｍから約０．２０ｍｍの範囲の厚みを有してもよく、全ての結合とその中の小結合とを有してもよい。
【００３５】
好ましくは、ステントは、ニチノール、ステンレス鋼、タンタル、チタン、金、白金、インコネル、イリジウム、銀、タングステン、コバルト、クロム、または他の生体適合性金属、もしくはこれらの合金から形成される。ステントを形成するために使用され得る他の材料の例は、炭素または炭素繊維を含み、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテルサルフォン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、またはその他の生体適合性高分子材料、もしくはこれらの混合物または共重合体を含み、ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはその共重合体を含み、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレ
ートバリレート、またはその他の生分解性高分子、もしくはこれらの混合物または共重合体を含み、プロテイン、細胞外マトリックス成分、コラーゲン、フィブリン、またはその他の生物学的作用物質を含み、もしくは、これらの好適な混合物を含む。好ましくは、ステントはニチノールまたはステンレス鋼のステントである。
【００３６】
概して、本発明は、補綴物が後に剥落するのを実質的に防止するために、変形可能な母材または基材を使用した血管内補綴物の製造方法を提供する。この方法は、変形可能な母材の一部に高分子を塗布するステップと、高分子塗布された変形可能な母材を被覆してステントを設置するステップとを備える。第二の高分子層が追加され、母材は物理変化または化学変化のいずれかによって除去される。好ましい実施の形態では、この方法は、変形可能な母材の一部に第一の高分子層を塗布するステップを備える。高分子がステントに接触して、母材を変形させる。第二の高分子層は、ステントおよび第一の層の少なくとも一部を被覆して塗布される。高分子層は固化され、これにより血管内補綴物を形成する。母材は血管内補綴物との接触から除去される。高分子層は、母材の除去の前に固化されてもよく、またはいくつかの実施の形態では、母材が除去された後に固化されてもよい。
【００３７】
ステントを高分子内部へ圧入することにより、母材が変形し、ステントの露出表面積の量が低減する。ステントの表面積がより多く露出するほど、ステントを第二の高分子層で完全に被覆するのが困難になる。ステントが実質的にまたは完全に被覆されなければ、変形が非常に発生しやすくなる。
【００３８】
ステントは、第一の高分子層に接触する第一の側と、ステントの反対側にある第二の側とを有する。いくつかの実施の形態では、第二の高分子層は、ステントおよび第一の層の少なくとも一部を被覆して塗布され、そのためステントの第二の側は第二の高分子層によって被覆される。第二の層が第一の高分子層を被覆するが第一の層に接触しない実施の形態もある。介在する高分子層があってもよく、または、いくつかの実施の形態では、第一の高分子層と第二の高分子層との間にグラフト材料があってもよい。第二の高分子層は、第一の層がステントおよび第一の層に直接または間接的に接触して被覆する程度に、ステントおよび第一の層の少なくとも一部を被覆して塗布される。
【００３９】
変形可能な母材は、いくつかの実施の形態では、成形された血管内補綴物を提供するように、さらに変形されまたは成形されてもよい。実質的に高分子の被覆を中断することなく硬化すると、変形可能な母材は除去される。好ましい実施の形態では、血管内補綴物は高分子に包み込まれたステントであって、補綴物を形成するために使用される変形可能な母材または基材は心金である。図１Ａに図示された実施の形態では、高分子３０は、心金の外表面、または管腔外（ablumen）に積層される。他の実施の形態では、層は変形可能な部材に噴霧または塗布される。変形可能な母材に塗布される高分子３０の量は、製造上の選択に従って変更される。いくつかの実施の形態では、高分子３０の第一の層は、母材上に約０．０８ｍｍから約０．３ｍｍの厚みを与え、全ての結合およびその中の小結合上を与えるように、追加されてもよい。図１Ｂに示される通り、高分子塗膜が形成された心金１０上に三本のステント２０が設置される。他の実施の形態では、少なくとも一本のステント２０が高分子に接触する。使用されるステント２０の数は、製造上の選択の問題である。変形可能な母材は、高分子層およびステントの塗布中に可塑性を示してもよい。
【００４０】
ステント２０は心金１０に圧入または圧着され、ステント２０の露出表面積を低減する。図２Ｂは、心金１０にステント２０が圧入された結果、高分子３０の第一の層もまた心金１０の外表面に圧入された、心金の実施の形態の断面図を示す。ステント２０の第一の側２２は、心金１０に面する。ステント２０は、製造技術に依存して異なる深さにまで高分子３０に圧入される。ステント２０は、心金１０へ向かって高分子３０へ圧入され、ステント２０の第二の側２４または外側の一部のみが露出する位置にまで露出表面積の量を
低減してもよい。いくつかの実施の形態では、ステント２０は、ステント２０のストラットの厚みとほとんど等しい深さにまで、高分子３０に圧入されてもよい。他の実施の形態では、ステントの第二の側２４が高分子３０の第一の層と実質的に同じ高さであるように、ステント２０は心金１０へ圧入される。このような場合には、ステントの外径は実質的に心金の外径と同一である。さらに他の実施の形態では、ステント２０は、ステント２０の露出表面積の量を低減する任意の深さにまで、心金２０に向かって押圧される。
【００４１】
いくつかの実施の形態では、ステントは変形可能な母材内に圧入されない。心金１０が変形可能な母材として使用されるとき、ステント２０は心金１０の周囲に固定されたままでもよく、心金１０の直径が拡大してステント２０に接触する。以下に説明されるように、変形可能な母材として金型が使用されるとき、ステントは金型の内面に沿って設置され、バルーンカテーテルを使用して金型へ圧入されてもよい。
【００４２】
高分子の第二の層３５は、ステントの露出した第二の側２４に塗布される。第二の層３５は、ステント２０によって被覆されていない特定の部分において、第一の層３０に接触してもよい。変形可能な母材または心金１０、および、ステント２０の露出された表面積の一部に、高分子の第二の層３５が塗布される、実施の形態もある。いくつかの実施の形態では、高分子の第二の層３５は、高分子の第一の層３０およびステント２０を被覆する。高分子の第二の層３５の量はまた、製造上の選択に依存する。いくつかの実施の形態では、高分子の第二の層３５は、約０．０２５ｍｍから約０．１００ｍｍの厚みを与え、全ての結合およびその中の小結合上を与えるように、追加されてもよい。いくつかの実施の形態では、高分子の両層は硬化して、ステント２０を封入する一つの層を形成する。好ましいいくつかの実施の形態では、第一の層３０と第二の層３５とは、同一の高分子を備える。Ｔｈｏｒａｌｏｎ（登録商標）のようなポリウレタンが高分子の第一の層および第二の層を備える実施の形態もある。
【００４３】
図２Ａは、先行技術の被覆技術によって形成されたステント２０を有する血管内補綴物の断面を示す。高分子の第一の層３０は変形不能な、またはガラス製の、心金１５上に付加される。ステント２０は、高分子の第二の層３５が塗布される前に、第一の層３０の頂部に設置される。第二の層３５は、ステントの周囲に均一に硬化しない。ステント２０のストラットのいずれかの側に、隙間２７が見られる。本発明では、図２Ｂに示されるように、高分子の第二の層３５はステント２０の第二の側２４の減少した表面積上に塗布され、したがって、より均一に硬化できる。
【００４４】
高分子の第一の層３０および第二の層３５は、浸漬、噴霧または流延によって、変形可能な母材に塗布されてもよい。他の実施の形態では、高分子はローラまたはブラシによって塗布されてもよい。使用されるいくつかの高分子は、硬化時に収縮し、母材１０のより小さな表面積へ向かって硬化する可能性が高い。高分子は、硬化、冷却または化学反応のような、当該技術分野において公知の方法によって固化され得る。
【００４５】
変形可能な母材が金型である実施の形態もある。図３に示される実施の形態に見られるように、金型４０は管腔４５を有する。図３は、本発明の方法を使用して形成された血管内補綴物の断面領域を図示する。金型４０は、管腔４５と内面５０とを有する。高分子の第一の層６０は、金型４０の内面５０の一部に塗布される。図示されないいくつかの実施の形態では、金型４０の内面５０は、高分子の第一の層６０によって完全に被覆される。他の実施の形態では、内面５０の少なくとも一部が第一の層６０によって被覆される。ステント７０は、変形可能な金型４０の管腔４５内に設置され、そのためステント７０の第一の側７２は、高分子の第一の層６０と金型４０の内面５０とに面する。ステント７０はその後、高分子の第一の層６０へ突き出し、また、金型４０の内面５０へ突き出す。ステント７０は、たとえばバルーンカテーテル（図示せず）によって突き出されてもよい。高
分子の第二の層７５は、ステント７０および第一の層６０の少なくとも一部を被覆して塗布される。この実施の形態では、第二の層７５は、ステント７０の第二の面７４または外面を被覆して塗布される。第二の側７４は、ステント７０の露出された表面積である。いくつかの実施の形態では、高分子の第二の層７５はまた、変形可能な母材とステント７０の露出された表面積との一部に塗布される。高分子の第一の層６０および第二の層７５は、当該技術分野において公知の技術を使用して金型に塗布されてもよい。好ましい実施の形態では、高分子の第一の層６０および第二の層７５は、ステント７０の周囲で固化し、金型が除去される前に血管内補綴物を形成してもよい。
【００４６】
本発明の変形可能な母材は、好ましくは、補綴物を形成する工程によって大きく変更されない材料で構成される。母材は、本明細書中に述べられる方法において塗布される高分子層に結合され得る材料で構成されないことが、また好ましい。好ましくは、変形可能な母材は、硬化後に形成された血管内補綴物の接触から容易に除去される、犠牲的な材料で形成される。
【００４７】
本発明の母材は、形成された血管内補綴物から除去されるとき、物理変化または化学変化を受ける。いくつかの実施の形態では、ろうの母材が使用される。この母材は、希薄酸溶液中に溶解可能な水溶性ろうから形成されてもよい。ろうの母材はまた、高揮発性有機物濃度の溶液を使用して除去されてもよい。いくつかの実施の形態では、母材は熱を使用して溶融されてもよい。母材はまた、エラストマー高分子、または高圧において液化することが知られている高分子で構成されてもよい。エラストマーは、変形可能な母材を提供するために好適な多数の化合物エラストマーのうちの任意の一つであってもよい。本明細書中で使用される「エラストマー」は、その上への管状物品の建設および硬化作用の温度範囲において可撓性を示し、その形状を維持できる、任意の高分子を含む。
【００４８】
本発明の他の実施の形態は、物理変化によって除去される変形可能な母材を使用する。溶融または蒸発に加えて、母材は収縮され、伸長され、膨張され、圧縮され、または血管内補綴物から引き離され得る。母材が心金である実施の形態では、心金は直径の収縮によって除去され得る。この収縮は、本明細書で述べられた手段と同様に、当該技術分野において公知の手段によって達成されてもよい。
【００４９】
本明細書中に述べられた方法を使用して血管内補綴物を製造することは、心金とステントとの良好な寸法決めに役立つ。本発明の母材の変形可能な性質はまた、高分子を有するステントのより均一な被覆を提供する。
【００５０】
本発明の被覆技術はまた、ステントグラフトを製造するために使用されてもよい。いくつかの実施の形態では、上述された方法はさらに、変形可能な母材の一部にグラフト材料を塗布するステップを備える。変形可能な母材として心金が使用されるいくつかの実施の形態では、グラフト材料上にステントが設置される。または、変形可能な母材として金型が使用される実施の形態では、グラフト材料に沿ってステントが設置される。ステントは変形可能な母材に圧入され、結果として、グラフト材料の一部もまた変形可能な母材に圧入される。いくつかの実施の形態では、ステントが変形可能な母材に圧入された後に、グラフト材料が塗布される。図４Ａに示されるように、高分子３０を被覆して設置されるグラフト材料８０を被覆して、ステント２０が設置される。図４Ｂは、高分子の第一の層３０とグラフト材料８０とステント２０とが心金１０に圧入された、ステントグラフトの断面図である。変形可能な母材として金型を使用する他の実施の形態では、グラフト材料は、金型の内面の一部を被覆して塗布される。ステントはその後、グラフト材料に沿って、変形可能な金型に圧入される。高分子の第二の層３５は、グラフト材料８０とステント２０との少なくとも一部を被覆して塗布される。好ましいいくつかの実施の形態では、高分子層はその後固化される。
【００５１】
変形可能な母材は、部分的に変形可能であってもよく、変形不可能な核と変形可能なまたは犠牲的な表面層とを有してもよい。そのような実施の形態では、母材は、犠牲的な被覆を有する、ニチノールのような形状記憶合金の核を備えてもよい。変形可能な母材は、変形されてもよく、もしくは、高分子層が塗布される前に、曲げられ、ねじられ、圧縮され、または血管内補綴物に好適な任意の三次元形状に操作されて、さらに変形されてもよい。この変形は、径方向の変形に替えて、またはこれに加えて、長手方向の変形を備えてもよい。本発明のいくつかの方法では、高分子層が塗布された後、ただし変形可能な母材の硬化または除去の前に、補綴物がさらに操作される。補綴物は、機械的手段または非機械的手段によって成形されてもよい。成形された血管内補綴物は、大動脈弓または腹大動脈のような、病変した脈管系内への設置に好適な形状に設計されることにより、解剖学的な利点を示し得る。
【００５２】
本明細書を通じて、本発明の好ましい実施の形態および他の実施の形態に関する、種々の表示が行なわれた。しかしながら、本発明はこれらのいずれにも限定されないことを理解されたい。したがって、前述の詳細な説明は限定でなく例示とみなされることが意図され、また、本発明の精神および範囲を規定することを意図するのは、添付の特許請求の範囲およびその全ての均等物であることを理解されたい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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