(57)【要約】本発明は、配列番号１（ＦＬＰＳ）の結晶構造および非結晶構造、それを作製する方法、ならびに種々の疾患および状態を処置する際の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１のペプチドおよびＺｎ２＋またはＭｇ２＋カチオンを含む塩。
【請求項２】
配列番号１のペプチドの結晶形。
【請求項３】
少なくとも１つのカチオンをさらに含む、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
前記少なくとも１つのカチオンは、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋からなる群より選択される、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
前記少なくとも１つのカチオンはＺｎ２＋である、請求項４に記載の結晶形。
【請求項６】
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔ−ペンタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される有機溶媒と溶媒和された、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
前記有機溶媒はエタノールである、請求項６に記載の結晶形。
【請求項８】
水和物の形態である、請求項３に記載の結晶形。
【請求項９】
エタノールをさらに含む、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１０】
脱溶媒和された形態である、請求項３に記載の結晶形。
【請求項１１】
配列番号１の少なくとも２つのペプチドを含むペプチド錯体。
【請求項１２】
少なくとも１つのカチオンをさらに含む、請求項１１に記載のペプチド錯体。
【請求項１３】
配列番号１を有する少なくとも４つのペプチドを含む、請求項１１に記載のペプチド錯体。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのカチオンはＺｎ２＋である、請求項１２に記載のペプチド錯体。
【請求項１５】
少なくとも２つのＺｎ２＋カチオンを含む、請求項１４に記載のペプチド錯体。
【請求項１６】
請求項１１に記載のペプチド錯体の結晶形。
【請求項１７】
請求項１３に記載のペプチド錯体を２つ含む単位格子。
【請求項１８】
配列番号１を含むペプチドの非結晶形。
【請求項１９】
Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋からなる群より選択される少なくとも１つのカチオンをさらに含む、請求項１８に記載の非結晶形。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのカチオンは、Ｚｎ２＋またはＭｇ２＋である、請求項１９に記載の非結晶形。
【請求項２１】
配列番号１を有するペプチドの結晶形および薬理学的に受容可能な賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
配列番号１を含むペプチドの結晶形を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の工程：
（ａ）水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、水：トルエン、水：トルエン：クロロホルム、クロロホルム：メタノール、トルエン：メタノール、イソプロピルエーテル、ペンタン：エタノール、ヘプタン：エタノール、およびそれらの混合物から選択される溶媒中に前記配列番号１を含む前記ペプチドの溶液を調製する工程；ならびに
（ｂ）前記結晶形を回収する工程
を含む。
【請求項２３】
配列番号１を含むペプチドの非結晶形を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の工程：
（ａ）水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、水：トルエン、水：トルエン：クロロホルム、クロロホルム：メタノール、トルエン：メタノール、イソプロピルエーテル、ペンタン：エタノール、ヘプタン：エタノール、およびそれらの混合物から選択される溶媒中に前記配列番号１を含む前記ペプチドの溶液を調製する工程；ならびに
（ｂ）前記非結晶形を回収する工程
を含む。
【請求項２４】
前記非結晶形を回収する工程は、遅い蒸発または高速蒸発による、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
治療有効量の配列番号１を含むペプチドの結晶形または非結晶形を被験体に投与することを含む、前記被験体における疼痛を処置する方法。
【請求項２６】
疼痛を処置するための医薬製剤のための配列番号１を含むペプチドの結晶形または非結晶形の使用。
【請求項２７】
包装材料、前記包装材料内の疼痛を処置するのに有効な請求項２１に記載の医薬組成物、および前記組成物が疼痛の処置に使用されることを示すラベルを含む製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００７年７月１８日に出願された「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ」という発明の名称の米国仮出願第６０／９５０，５５２号、および２００７年５月１７日に出願された「Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ」という発明の名称の米国仮出願第６０／９３８，６４６号の利益を主張し、それらの開示を、参照によってその全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＬＰＳ（配列番号１）を含むペプチドは、疼痛などの代謝疾患およびミトコンドリア疾患、温度調節（例えば、発熱、レイノー症候群（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、炎症、腫瘍性成長（例えば、癌）、先天性免疫応答活性化、ならびに寄生生物および病原体を攻撃する能力、皮膚疾患および皮膚病変、糖尿病関連の障害、創傷治癒、望ましくない薬の副作用、ならびに神経学的疾患および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、学習、記憶、抗ストレスおよび不安の処置に有益であることが示されている。
【０００３】
米国および国際保健登録認定機関（例えば、ＦＤＡ’ｓ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（「ＧＭＰ」））の要件に従って哺乳動物に投与するための、例えば、配列番号１を有する４−ｍｅｒのペプチドなどの本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物を調製するために、一定の生理化学的および生物学的特性を有する安定な結晶形などの安定な形態で本明細書に記載される化合物を有することが望ましい。本発明の形態は、改良された溶解性および／または経口バイオアベイラビリティなどの向上した特性を与える。
【０００４】
配列番号１を有するペプチドの非結晶形もまた、調製のためのそれらのプロセスとして本明細書に開示される。配列番号１ならびにその調製のためのプロセスおよび使用は、さらに、２００５年１１月２５日に出願された特許文献１に開示されており、これを参照によって本明細書に援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第１１／２８７，１５７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、配列番号１（ＦＬＰＳ）を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、組成物の結晶形および非結晶形に関する。
【０００７】
一態様において、本発明は、配列番号１を含むペプチドおよび例えば、Ｚｎ２＋もしくはＭｇ２＋などのカチオンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、組成物に関する。別の態様において、本発明は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチドの結晶形を意図する。一実施形態において、結晶形はさらに、例えば、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、またはＺｎ２＋などの少なくとも１つのカチオンを含む。一実施形態において、結晶形は１つ以上のＺｎ２＋カチオンを含む。さらなる実施形態において、結晶形は有機溶媒と溶媒和されてもよい。溶媒和に適切な有機溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔ−ペンタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、およびジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。一実施形態において、有機溶媒はエタノールである。水和物の形で配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチドの結晶形もまた、本発明の範囲内に意図される。水和物の形はさらに、例のみとしてエタノールなどの有機溶媒を含んでもよい。さらなる実施形態において、結晶形は脱溶媒和された状態で存在してもよい。
【０００８】
本明細書において本発明はまた、配列番号１を有する少なくとも２つのペプチドを含むペプチド錯体を提供する。一実施形態において、本明細書におけるペプチド錯体は少なくとも１つのカチオンを含む。本明細書に記載されるペプチドとの錯体形成に適切なカチオンの例は、例のみとして、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋であってもよい。別の実施形態において、カチオンはＺｎ２＋またはＭｇ２＋である。別の実施形態において、本明細書に記載されるペプチド錯体は、配列番号１を有する少なくとも４つのペプチドを含む。本明細書に提示されるペプチド錯体は、単一のカチオンとの錯体形成に限定されない。例のみとして、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチドなどのペプチドは、少なくとも２つのカチオンと錯体を形成できることが意図される。一実施形態において、ペプチド錯体は少なくとも２つのＺｎ２＋カチオンを含む。
【０００９】
一態様において、本発明は、本明細書に記載されるペプチド錯体の結晶形を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される２つのペプチド錯体を含む単位格子を提供する。
【００１１】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形が本明細書に開示される。本明細書に提示される非結晶形はさらに、少なくとも１つのカチオンを含んでもよい。非結晶形に適切なカチオンは、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋などのカチオンを含んでもよい。一実施形態において、非結晶形はＺｎ２＋またはＭｇ２＋カチオンを含む。
【００１２】
本発明はまた、配列番号１を含むペプチドの結晶形および薬理学的に受容可能な賦形剤または結合剤を含む医薬組成物を意図する。
【００１３】
一態様においては、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（ａ）水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、水：トルエン、水：トルエン：クロロホルム、クロロホルム：メタノール、トルエン：メタノール、イソプロピルエーテル、ペンタン：エタノール、ヘプタン：エタノール、およびそれらの混合物から選択される溶媒中に配列番号１を含むペプチドの溶液を調製する工程；ならびに
（ｂ）結晶形を回収する工程
を含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、配列番号１を含むペプチドの非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、以下の工程：
（ａ）水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、水：トルエン、水：トルエン：クロロホルム、クロロホルム：メタノール、トルエン：メタノール、イソプロピルエーテル、ペンタン：エタノール、ヘプタン：エタノール、およびそれらの混合物から選択される溶媒中に配列番号１を有するペプチドの溶液を調製する工程；ならびに
（ｂ）非結晶形を回収する工程
を含む。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、遅い蒸発または高速蒸発によって非結晶形を調製するためのプロセスを提供する。
【００１６】
治療有効量の配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形を被験体に投与することを含む、被験体における疼痛を処置する方法もまた、本明細書に意図される。
【００１７】
疼痛を処置するための医薬を製造するための配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形の使用もまた、本明細書に意図される。
【００１８】
包装材料、その包装材料内の疼痛を処置するのに有効な本明細書に提示される医薬組成物、およびその組成物が疼痛の処置に使用されることを示すラベルを含む製造品もまた、本明細書に記載される。
【００１９】
本明細書の組成物は、有機体における疼痛、炎症、感染（例えば、細菌真菌、ウイルスなど）、および代謝プロセスまたは疾患を調節、予防あるいは処置するのに使用できる。代謝疾患の例としては、疼痛、創傷治癒、炎症、熱生成、発熱、恒温性（ｈｏｍｅｏｔｈｅｒｍｙ）、トリグリセリドの分解、解糖作用、クレブスサイクル、発光、光合成、代謝速度、生物的および非生物的ストレス、分泌物、酸化的ストレス、ストレス、腫瘍成長、皮膚疾患、心臓血管症状、神経学的疾患および神経変性疾患、精神障害および行動障害が挙げられるが、これらに限定されない。このようなプロセスまたは疾患は、細胞、細胞群、または有機体全体において起こり得る。
【００２０】
本明細書の組成物は、有機体における状態（複数も含む）を調節、予防、処置するために使用できる。そのような有機体は動物および／または植物であってもよい。
【００２１】
本明細書の組成物（例えば、配列番号１を有するペプチドを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる結晶形または非結晶形）は、例えば、侵害受容（非慢性）疼痛、急性および慢性疼痛、神経因性疼痛、特発性疼痛、頭痛、腰痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛、捻挫、骨折、熱傷に起因する疼痛、衝突と関連する疼痛、打撲と関連する疼痛、炎症性疼痛（例えば、感染または関節の障害に起因するもの）、閉塞由来の疼痛、筋筋膜痛、神経損傷由来の疼痛（例えば、ジストロフィ／カウザルギー）、幻肢痛、エントラップメントニューロパシー（例えば、手根管症候群）、および末梢神経障害などの疼痛を調節または処置するために使用できる。
【００２２】
好ましくは、配列番号１のペプチドの結晶形または非結晶形を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる組成物が、疼痛を処置するために動物に投与される。このような疼痛は、急性および慢性疼痛、神経因性疼痛、または特発性疼痛であってもよい。本明細書に記載される結晶形または非結晶形（例えば、配列番号１）を含む組成物は、１つ以上の他の鎮痛剤と同時投与されることがさらに意図される。例えば、配列番号１などの結晶または非結晶ペプチド形態あるいは本明細書に記載されるそれらの混合物は、小分子（例えば、非麻酔性および麻酔性の鎮痛薬）ならびにペプチドオピオイドなどの鎮痛剤と、同時に投与され得るか、同時製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）され得るか、または同じ治療において投与され得る。
【００２３】
（参照による援用）
本明細書で挙げた全ての刊行物および特許出願は、個々の各刊行物または特許出願が参照により援用され、具体的かつ個々に示されているのと同程度まで参照によって本明細書に援用される。
【００２４】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細とともに記載される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が活用されている例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面を参照して得られるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】配列番号１の２Ｄ分子構造を示す。
【図２】水和した結晶性の配列番号１の非対称単位を示す。
【図３】配列番号１の４つの配座異性体を示す。
【図４】非対称単位由来の配列番号１の錯体を示す。
【図５】結晶性の配列番号１の錯体由来の２つの個々のペプチド（ＡおよびＢ）を示す。
【図６】結晶全体にわたるペプチドの配置を示すために生成されたプロットを示す。
【図７】Ｃｕ放射について計算された配列番号１の水和した結晶形の意図される粉末スペクトルを示す。
【図８】非結晶性の配列番号１の走査型電子顕微鏡を示す。
【図９】配列番号１の非結晶形の粉末スペクトルを示す。
【図１０】非結晶性の配列番号１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ、ライン１）および熱重量測定（ＴＧＡ、ライン２）プロファイルを示す。
【図１１】受け取りの第１日目（ライン１）および周囲温度で６３日の保存後（ライン２）で温度サイクルを用いる非結晶性の配列番号１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。
【図１２】非結晶性の配列番号１の非逆流量および逆流量の調節されたＤＳＣプロファイルを示す。
【図１３】非結晶性の配列番号１の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を示す。重量パーセントは吸着／脱着の間、変化する。吸着：２５．０ｗ％増加で５→９５％ＲＨ；脱着：２８．２ｗ％損失で９５→５％ＲＨ。
【図１４】非結晶性の配列番号１（１１２４０９）のホットステージ顕微鏡の顕微鏡写真を示す。基準温度が各顕微鏡写真について与えられる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
薬物の物理的特性は、最大効果を得るのに重要である。例えば、胃の中の活性成分の溶解速度は治療との因果関係を有し得る。なぜなら、それは、経口投与される活性成分が血流に到達し得る速度に上限を課すからである。溶解速度はまた、シロップ剤、エリキシル剤および他の液状製剤を製造する際に考慮すべき事項である。化合物の固体状態の形態もまた、圧縮におけるその作用およびその貯蔵安定性に影響を与え得る。従って、薬物が固形で得られる条件下でその条件を制御することは重要である。
【００２７】
さらに、化合物の物理的特徴は、化合物の特定の結晶形を規定する、分子の構造および配向によって影響される。結晶形は、非結晶性物質のものとは異なる熱挙動を生じさせ得る。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって実験室で測定され、それは、いくつかの結晶形を他のものと区別できる。特定の結晶形はまた、粉末ｘ線結晶学、１３Ｃ−ＮＭＲ分光分析、および赤外線分光分析によって検出可能な異なる分光学的特性を生じさせ得る。
【００２８】
本明細書で使用する以下の用語は示した意味を有する。
【００２９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数形の言及を含む。
【００３０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、広い、非限定的な意味で使用される。
【００３１】
用語「薬理学的に受容可能な塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を有し、生物学的にまたは他に望ましくないものではない塩を意味すると意図される。
【００３２】
本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩が、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、このような化合物の中性型と十分な量の所望の塩基とを接触させることによって得られ得る。薬理学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、カルシウム、有機アミノ、亜鉛、マグネシウムまたは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩が、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、このような化合物の中性型と十分な量の所望の酸とを接触させることによって得られ得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。同様に、アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。
【００３３】
一態様において、本発明は、配列番号１（ＦＬＰＳ）を有するペプチドおよび少なくとも１つのカチオンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、塩を意図する。一態様において、カチオンは、以下：Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋のいずれかなどの２＋カチオンである。一実施形態において、カチオンはＺｎ２＋である。本発明の別の実施形態において、カチオンはＭｇ２＋である。さらなる実施形態において、塩は薬理学的に受容可能な塩である。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、配列番号１を有するペプチドおよび少なくとも１つまたは２つのカチオンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、塩を意図する。なおさらなる実施形態において、このような塩は２つのＺｎ２＋カチオンを含む。少なくとも１つまたは２つのＺｎ２＋カチオンは、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの窒素または酸素原子に静電的に引き付けられ得る。本発明は、結晶格子に配列番号１を有するペプチドを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、塩を意図する。別の実施形態において、このような塩は結晶格子に有機溶媒を含む。さらなる実施形態において、本発明は、脱溶媒和形態で配列番号１を有するペプチドを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、塩に関する。
【００３５】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、少なくとも２つのペプチドを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチド錯体が本明細書に提供される。代替の実施形態において、このようなペプチド錯体はさらに、少なくとも１つのカチオンを含む。このようなペプチド錯体を形成する相互作用の例としては、水素結合、ファンデルワールス力、双極子−双極子力およびイオン結合が挙げられる。このような相互作用は分子内相互作用によるものであり得る。
【００３６】
少なくとも１つのカチオンは、例えば、以下：Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋のいずれか１つなどの２＋カチオンであってもよい。一実施形態において、少なくとも１つのカチオンはＭｇ２＋またはＺｎ２＋であってもよい。
【００３７】
別の態様において、本発明のペプチド錯体はさらに、アルコールおよび／または水を含む。一実施形態において、アルコールはＥｔＯＨである。別の態様において、本明細書に記載されるペプチド錯体はさらに、少なくとも１／２のＥｔＯＨ分子、およびＨ２Ｏ分子を含む。さらに別の局面において、ペプチド錯体は、配列番号１を有する４つのペプチドおよび２つのＺｎ２＋カチオンを含む。配列番号１を有する４つのペプチド、２つのＺｎ２＋カチオン、ＥｔＯＨ分子および８Ｈ２Ｏ分子を含むペプチド錯体もまた、本明細書に記載される。別の実施形態において、Ｚｎ２＋カチオンは正８面体配位を有する。
【００３８】
（結晶形）
本発明は配列番号１（ＦＬＰＳ）の結晶特性に関する。ポリペプチドの３次元構造を決定するための最も正確な方法の１つは、Ｘ線結晶学を利用する（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｌｄｅ，（１９７１）Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ｐｐ．２２１  ３９を参照のこと）。この技術はＸ線を回折する結晶格子の能力に頼る。
【００３９】
一態様において、本発明は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形を提供する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチドおよび少なくとも１つのカチオンの結晶形を提供する。本発明は、ペプチド：カチオンの比が１：１、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１、５：１または６：１であり得る結晶形を意図する。適切なカチオンは、例のみとして、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋などの任意の２＋カチオンであってもよい。本発明の別の実施形態において、少なくとも１つのカチオンはＭｇ２＋またはＺｎ２＋である。
【００４１】
配列番号１を有するペプチド、およびＢａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋から選択される少なくとも１つのカチオンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる塩の結晶形が、本明細書に提供される。本発明の別の実施形態において、少なくとも１つのカチオンはＭｇ２＋またはＺｎ２＋である。さらなる実施形態において、結晶形はさらに溶媒を含む。
【００４２】
一態様において、本発明は、溶媒和形態で配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形を含む組成物を意図する。
【００４３】
本発明の別の態様においては、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドおよび有機溶媒の結晶形である。有機溶媒は、以下：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランのいずれかの１つ以上であってもよい。好ましくは、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールまたはより好ましくは、エタノールから選択される。
【００４４】
本明細書に記載される溶媒和結晶組成物のいずれかは、さらに極性有機溶媒を含むことができる。このような比較的極性の有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソ−アミルアルコール、ｔ−ペンタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００４５】
薬剤中の残留溶媒は、製剤原料または賦形剤の製造の際に、あるいは製剤の調製の際に使用または生成される有機揮発性化学物質である。この溶媒は実際の製造技術によって完全に除去されない。製剤原料の合成のための溶媒の適切な選択により、収率を向上できるか、または結晶形、純度、および溶解性などの特徴を決定できる。従って、溶媒は時折、合成プロセスにおける重要なパラメーターであり得る。
【００４６】
別の態様において、本発明は、水和物の形で配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形を提供する。別の実施形態において、本発明は、図１に示すように、実質的に同じｘ線回折パターンを含む、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形を提供する。図１は、Ｃｕ放射について計算される配列番号１の水和した結晶形の意図される粉末スペクトルを提供する。本明細書に記載される結晶形はまた、約１０℃と４０℃との間、好ましくは約１０℃の実質的に同じ２θピークを有し得る。
【００４７】
本発明はまた、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、水和した結晶形を意図する。このような水和した結晶形は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチド１つにつき少なくとも１つまたは２つの水分子を含むことができる。配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチド１つにつき１〜約２０の間の水分子を含むことができる水和した結晶形もまた本明細書に意図される。あるいは、水和した結晶形は、水分子１つにつき約１〜約２０の間のペプチド分子を含むことができる。
【００４８】
本明細書に記載される水和した結晶形はまた、溶媒を含んでもよい。このような溶媒は、以下：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランのいずれかの１つ以上であってもよい。いくつかの実施形態において、水和した結晶形は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドおよびエタノールなどの有機溶媒を含む。水和した結晶形は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチド１つにつき１〜約２０の間の水分子および１〜約２０の間の例えば、エタノールなどの溶媒分子を含むことができる。好ましくは、水和した結晶形は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチド分子１つにつきおよそ少なくとも２つの水分子、少なくとも１つのエタノール分子を含むか、あるいはより好ましくは、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれかなる、ペプチド分子１つにつき約１．７８５の水分子および０．２１５のアルコール分子を含む。
【００４９】
本明細書に意図される結晶の別の非対称単位は、少なくとも８つの配列番号１の分子およびエタノール分子を含む。別のタイプの結晶の非対称単位に関して、４つの配列番号１の分子およびエタノール分子が存在する。さらなる実施形態は、エタノール分子１つにつき少なくとも２、３、４、５、６、７または８つの配列番号１の分子が存在する結晶の非対称単位を含む。本明細書に記載される結晶の他の非対称単位は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のペプチド分子および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルコール分子の組み合わせを含む。
【００５０】
さらなる実施形態は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチド分子１つにつき少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の水分子、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルコール分子が存在する結晶の非対称単位を含む。本明細書に記載される結晶の他の非対称単位は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のペプチド分子、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルコール分子、ならびに少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個および少なくとも２０個までの水分子の組み合わせを含む。別のタイプの結晶の非対称単位に関して、２つの配列番号１の分子および１つのエタノール分子および４つの水分子が存在する。さらなるタイプの結晶の非対称単位は、図２に示すように、４つの配列番号１の分子、２つのＺｎ２＋カチオン、１つのエタノール分子、および８つの水分子を含む。さらに、図２にも示すように、２つの錯体は単位格子を満たす。
【００５１】
本発明のいくつかの態様において、非対称単位は、異なる構造において各々、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、２、３、４またはそれより多くのペプチドを含む。
【００５２】
アルコール：水の濃度比が、１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０および９０：１０の％濃度で無秩序に存在する、結晶の非対称単位もまた、本明細書に意図される。好ましくは、アルコール：水の濃度は、４０％アルコール：６０％水、またはより好ましくは５７％の水を含む４３％にアルコールの濃度で無秩序に存在する。結晶形の含水量は、結晶形の環境の温度および含水量に依存して、この範囲内で変化してもよい。
【００５３】
本明細書に記載される水和した結晶形は、水溶液または水と水混和性有機溶媒との混合溶液から調製できる。水混和性有機溶媒の例としては、メタノールおよびエタノールなどのＣ１−Ｃ４アルコールが挙げられる。水と水混和性有機溶媒との混合物において、水の量は約１０容量％〜約９０容量％、好ましくは約１０容量％〜約６０容量％、またはより好ましくは約１０容量％〜約４０容量％で変化してもよい。
【００５４】
一態様において、本発明は、分子量４２８８．１７Ｄａ、ｚ＝１、および合計式Ｃ１８６Ｈ３０２Ｎ３２Ｏ６５Ｚｎ４の等位構造ならびに分子量１０７２．５６Ｄａ、ｚ＝４、および合計式Ｃ４６．８６Ｈ７５．７２Ｎ８Ｏ１６Ｚｎの第２の等位構造を提供する。
【００５５】
一部の態様において、配列番号１の結晶塩は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの分子１つにつき少なくとも１または２つのＺｎ２＋分子を含む。
【００５６】
一例においては、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、少なくとも４つのペプチドの錯体の結晶形である。必要に応じて、そのような錯体はさらに、少なくとも１または２つのカチオンを含む。一部の場合において、図３に示すように、少なくとも４つのペプチドが錯体を形成する。カチオンの例としては、例のみとしてＭｇ２＋またはＺｎ２＋などの２＋カチオンが挙げられる。
【００５７】
本発明は、配列番号１における少なくとも１つの亜鉛結合部位を提供する。より好ましくは２つの結合部位である。
【００５８】
錯体中の金属配位基は、窒素基、カルボキシ基、またはヒドロキシル基であり得る。従って、本発明は、亜鉛イオンに対する少なくとも２つの分子間配位結合を形成する新規の亜鉛結合モチーフを提供する。
【００５９】
本発明は、図１に示すか、または図１のものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形を提供する。
【００６０】
一実施形態において、図２に示すように、結晶形は空間群Ｐ２１に属する。別の実施形態において、結晶形は、ａ＝１０．０４Å、ｂ＝２５．９４６Å、ｃ＝２０．８２０Åの単位格子寸法を含む。
【００６１】
さらなる実施形態において、図４に示すように、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形は、空間群Ｐ２１２１２１に属する。さらなる実施形態において、結晶形は、ａ＝９．９２９Å、ｂ＝２０．４０６Å、およびｃ＝２５．８２７Åの単位格子寸法を含む。
【００６２】
別の態様において、本発明は、結晶性の配列番号１を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、水と溶媒（例えばアルコール）との混合物から配列番号１を結晶化する工程を含む。一実施形態において、アルコールはＥｔＯＨである。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、配列番号１を含むペプチドの結晶形を調製するためのプロセスを提供し、その工程は、以下の工程：
ａ．水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、水：トルエン、水：トルエン：クロロホルム、クロロホルム：メタノール、トルエン：メタノール、イソプロピルエーテル、ペンタン：エタノール、ヘプタン：エタノール、またはそれらの混合物などの溶媒中に配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの溶液を調製する工程；および
ｂ．結晶形を回収する工程
を含む。
【００６４】
（非結晶形）
用語「非結晶形」とは、化合物の結晶でない形態をいう。典型的に、非結晶固体は原子の位置の長距離秩序を欠く。非結晶形は結晶形より安定であり得る。従って、異なる範囲の薬物吸収が、各々から得た薬理学的活性の程度の差の結果として生じ得る。
【００６５】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形。本明細書に開示される一実施形態において、非結晶形はさらに、少なくとも１つのカチオンを含む。そのようなカチオンは、任意の２＋を荷電したカチオンであり得る。例としては、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋が挙げられる。本発明の別の実施形態においては、例のみとして、Ｍｇ２＋またはＺｎ２＋などの少なくとも１つのカチオンを含む配列番号１の非結晶形である。
【００６６】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形は、溶媒和形態であってもよい。溶媒は有機溶媒であってもよい。本明細書に記載される非結晶形の適切な溶媒としては、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフラン、または好ましくはエタノールが挙げられる。水和した状態の非結晶形もまた、本明細書に意図される。そのような水和した非結晶形はさらに、アルコール、好ましくはエタノールを含んでもよい。
【００６７】
配列番号１の非結晶形は、結晶化度の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有してもよい。例えば、非結晶形は、図９に示すものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有する。別の実施形態において、本発明の非結晶形は、約１０°〜約４０°の２θ値を有する広範な散乱ピークを有する。
【００６８】
さらに、配列番号１の非結晶形は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって観測され得るように、少なくとも１つの吸熱および少なくとも１つの発熱を含んでもよい。
【００６９】
このような非結晶形は、約５０℃〜約６０℃の範囲のガラス転移温度を有することができる。一実施形態において、ガラス転移温度は、約５０℃〜約５８℃、または好ましくは約５１℃〜約５７．５℃の範囲を有する。
【００７０】
本明細書に記載される非結晶形はまた、約１２５℃〜約１３５℃の融点範囲を有することができる。一実施形態において、本明細書に記載される非結晶形の融点範囲は、約１２９℃〜約１３４℃である。
【００７１】
本明細書に記載されるさらなる非結晶形は化学安定性を有する。
【００７２】
一態様において、本発明は非結晶形を意図し、その形態は、以下：
（１）結晶化度の欠如を示すＸＲＰＤパターン；
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって観測される少なくとも１つの吸熱および少なくとも１つの発熱；
（３）約５１℃〜約５８℃の範囲のガラス転移温度；
（４）約１２９℃〜約１３４℃の範囲の融点；
（５）図１０〜１２のうちの少なくとも１つと実質的に同様のＤＳＣまたはＴＧＡ；ならびに
（６）化学安定性
から適切に選択されるうちの少なくとも１つを有する。
【００７３】
本明細書に記載される非結晶形を調製するためのプロセスは、一部の態様において、高速溶媒蒸発、噴霧乾燥、ローラー乾燥、溶媒沈殿または凍結乾燥によって使用した溶媒の除去を利用してもよい。
【００７４】
一態様において、本発明は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形を調製するためのプロセスを記載し、そのプロセスは、以下の工程：
（ａ）エタノール、２−プロパノール、酢酸エチルおよびジクロロメタンなどの溶媒中に配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの溶液を加熱して、非結晶形を得る工程；および
（ｂ）非結晶形を回収する工程
を含む。
【００７５】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形を調製するためのプロセスもまた、本明細書に開示され、そのプロセスは、以下の工程：
（ａ）水、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、およびエタノールなどの溶媒中に配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの溶液を冷却して、非結晶形を得る工程；および
（ｂ）非結晶形を回収する工程
を含む。
【００７６】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形を調製するためのさらなるプロセスであって、そのプロセスは、以下の工程：
（ａ）配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの溶液を、アセトニトリルおよびアセトニトリル：水などの溶媒中の酸で酸性化する工程；
（ｂ）溶液を冷却して、非結晶形を得る工程；および
（ｃ）非結晶形を回収する工程
を含む。
【００７７】
例として、適切な酸としては、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４が挙げられ得る。
【００７８】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの非結晶形を調製するためのさらなるプロセスであって、そのプロセスは、以下の工程：
（ａ）配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの溶液を、メタノール中の酸で酸性化する工程；
（ｂ）溶液を冷却して、非結晶形を得る工程；および
（ｃ）非結晶形を回収する工程
を含む。
【００７９】
直接上に記載されるような非結晶形を調製する際に使用するために意図される酸は、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４または好ましくはＨＣｌであり得る。
【００８０】
酸性化溶液は、メタノール：ＨＣｌのモル比が約１：４〜約４：１のメタノールとＨＣｌを含むことができる。適切な比としては、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１または４：１のメタノール：ＨＣｌが挙げられ得る。
【００８１】
本発明はまた、乾燥媒体を再利用でき、プロセスの安全性および経済効率の観点から使用され得る密閉サイクル噴霧乾燥システムを意図する。噴霧乾燥において、アルゴン、窒素および二酸化炭素または空気などの不活性ガスは、乾燥ガスとして使用できる。それらの流入および流出温度は、使用する溶媒の沸点に依存され得る。例えば、流入温度は約５０℃〜約１４０℃の範囲であってもよく、流出温度は約４５℃〜約１００℃の範囲であってもよい。
【００８２】
本発明の一態様において、凍結乾燥を、使用する溶媒の凝固点に依存して、適切な温度で実施することができる。
【００８３】
本発明の一実施形態において、非結晶形の回収は、溶媒の除去によって達成できる。本発明の別の実施形態において、非結晶形の回収は、大気圧または真空下で非結晶形を乾燥することによって達成できる。非結晶形の回収はまた、窒素などの不活性ガスのストリーム下でも達成できる。
【００８４】
本明細書の組成物（例えば、配列番号１の非結晶形）は、患者における疾患を処置するために使用できる。そのような疾患は、疼痛、神経学的疾患または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、依存症、腫瘍（例えば、癌）、ならびに温度調節（例えば、発熱、更年期症候群、レイノー症候群（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｂｍｅ）など）であり得る。疼痛の処置において、本明細書の組成物はまた、鎮痛剤または麻酔薬としても使用できる。
【００８５】
（医薬組成物）
本発明の活性成分（すなわち、配列番号１を有するペプチドの結晶形または非結晶形、あるいはそれらの混合物）は、薬学的、獣医学的、化粧品的、農業的、およびヒトの医療的用途に適切な医薬組成物に処方できる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性成分および１つ以上の不活性で薬理学的に受容可能な担体、ならびに必要に応じて任意の他の治療成分、安定剤などを含んでもよい。
【００８６】
一態様において、本発明は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチド、および薬理学的に受容可能な担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を意図する。一実施形態において、本発明は、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるペプチド、および少なくとも１つのカチオンを含む医薬組成物を提供する。そのようなカチオンは任意の２＋カチオンであり得る。例としては、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｒ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｂ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｓｒ２＋、Ｓｎ２＋、およびＺｎ２＋ならびに薬理学的に受容可能な賦形剤または担体が挙げられる。好ましいカチオンとしてはＭｇ２＋またはＺｎ２＋が挙げられる。
【００８７】
典型的に、このような製剤は、１つ以上の受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む。治療用途のための薬理学的に受容可能な担体は、薬学分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡＲ，ｅｄ．，第２０版，２０００：ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡに記載されており、これは、全ての目的のために参照によって本明細書に援用される。植物の治療的または予防的処理のための農業的に受容可能な担体もまた、当該分野において公知である。化粧品的および獣医学的賦形剤もまた、当該分野において公知である。
【００８８】
医薬または農業的製剤はまた、任意の種類の他の混合可能な成分、例えば、保護コロイド、粘着剤、増粘剤、揺変剤、浸透剤、安定剤、封鎖剤、肥料、不凍剤、防虫剤、着色添加物、腐食防止剤、撥水剤（ｗａｔｅｒ−ｒｅｐｅｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、紫外線安定剤、色素、染料またはポリマーを含んでもよい。
【００８９】
公知の任意の適切な担体が本発明の医薬製剤に使用され得るが、担体の種類は、投与様式および持続放出が望まれるか否かに依存して変化するだろう。送達経路としては、経口、吸入、口腔、経鼻、および経皮経路、ならびにペプチドの経口送達のための保護リポソームなどの新規の送達システムが挙げられ得る。
【００９０】
農業的用途のために、製剤は好ましくは、液体または噴霧あるいは任意の他の乾燥製剤である。
【００９１】
皮下注射などの非経口投与のために、担体は好ましくは、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックスまたは緩衝液を含む。
【００９２】
経口投与のために、担体は好ましくは、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、小麦、米、ポテト、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；アラビアおよびトラガカントを含むガム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのポリペプチドなどの炭水化物またはポリペプチドの充填剤からなる。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのこれらの塩などの崩壊剤または可溶化剤が添加されてもよい。所望の場合、薬物は、プロテアーゼによるタンパク質分解に対して保護するナノカプセルで送達され得る。このような担体は、本明細書の組成物を、患者による摂取のための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方できる。経口用途のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤との混合によって得ることができ、適合した混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、錠剤または糖衣錠のコアを得るために、適切な補助剤を添加した後で、顆粒の混合物に処理する。組成物はペプチドであり得るので、そのようなペプチドは好ましくは、リポソーム製剤に入れられて、分解を回避する。
【００９３】
好ましくは、本明細書の医薬製剤は、静脈内注射によって、または局所適用（例えば、局所もしくは皮下）によって投与される。
【００９４】
局所投与のための製剤は、溶液、乳剤、および軟膏またはゲルベースである担体を使用できる。例えば、そのベースは、以下：ワセリン、ラノリン、ＰＥＧ、蜜ろう、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤のうちの１つ以上を含んでもよい。増粘剤が局所投与のための医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与を意図する場合、組成物は経皮貼布またはイオントフォレーシスデバイスを含んでもよい。
【００９５】
生分解性ミクロスフェア（例えば、ポリ乳酸ガラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ｇａｌａｃｔｉｄｅ））もまた、本発明の医薬組成物のための担体として利用できる。適切な生分解性ミクロスフェアは、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号および同第５，０７５，１０９号に開示されている。これに関して、ミクロスフェアは約２５μｍより大きいことが好ましい。
【００９６】
医薬組成物はまた、緩衝液などの希釈剤、アスコルビン酸、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、グルコース、スクロースまたはデキストリンを含む炭水化物などの酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオンおよび他の安定剤、ならびに賦形剤を含んでもよい。中性緩衝生理食塩水または非特異的血清アルブミンと混合された生理食塩水は、例示的に適切な希釈剤である。好ましくは、製品は、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を用いて凍結乾燥物として処方される。
【００９７】
薬理学的に受容可能な製剤は、活性成分（例えば、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、結晶形または非結晶形）が、意図する目的を達成するのに有効な用量で含まれる組成物を含む。有効量または投薬量の決定は、当業者の能力内でよく知られている。典型的に、全身投与のための本発明の組成物（例えば、配列番号１を有するペプチドを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、結晶形または非結晶形）の有効用量は、用量あたり、約０．００１μｇ〜約１００ｇの間、またはより好ましくは約０．０１μｇ〜約５０ｇの間、またはより好ましくは約０．１μｇ〜約１ｇの間、またはより好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。局所投与に関して、本明細書の組成物は、その組成物の約９９、約９５、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０または約３０％ｗ／ｗまでの投薬量で送達され得る。
【００９８】
一部の実施形態において、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはその混合物の治療有効投薬量は、活性成分の約１〜約１０００ｍｇ／Ｌ、約５〜約５００ｍｇ／Ｌ、または約１０〜約１００ｍｇ／Ｌ、または約１０〜約２０ｍｇ／Ｌの範囲の血清濃度である。
【００９９】
本明細書の組成物のいずれかは、第２の治療剤と同時処方または同時投与されてもよい。治療剤の例としては、鎮痛剤、解熱剤薬剤（発熱を軽減するのも）、麻酔剤、抗リウマチ剤、抗炎症剤、抗鬱剤、抗癌剤、抗菌剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、および抗真菌剤）、殺虫剤、除草剤、血管形成剤、血管新生阻害剤、神経伝達物質の阻害剤または神経伝達物質、神経変性疾患および創傷治癒を処置するために公知の任意の薬剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書の組成物のいずれかに関して、治療有効用量は、例えば、腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常、マウス、ウサギ、イヌまたはブタのいずれかで最初に推定され得る。動物モデルもまた、投与の適切な濃度範囲および経路を決定するのに使用できる。そのような情報は、次いで、ヒトに投与するための有用な用量および経路を決定するのに使用できる。当業者は、１つのモデル（インビトロまたはインビボモデルである）から十分に推定できる。治療有効量とは、例えば、症状または疾患を改善する、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物についての活性成分の量をいう。治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％における治療効果量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）によって決定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表され得る。大きい治療指数を示す薬理学的および生理学的に受容可能な組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトの使用について投薬量の範囲を策定する際に使用される。このような組成物に含まれる投薬量は、好ましくは、少しの毒性か、またはほとんど毒性を有さずにＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態、患者の感受性、および投与経路に依存して、この範囲内で変わる。処置を必要とする被験体に関連する因子を考慮して、医師は正確な投薬量を決定するだろう。投薬量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するように、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重篤度、被験体の全体的な健康、年齢、体重および被験体の性別、食事、投与回数および頻度、薬物の組み合わせ（複数も含む）、反応感度、ならびに治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間効果のある薬理学的および生理学的に受容可能な組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に依存して、３〜４日ごと、毎週、または２週間ごとに１回、投与されてもよい。
【０１０１】
通常の投薬量は、投与経路に依存して、約０．００１μｇ〜約１００ｇまで、約１ｇの総用量まで変えてもよい。特定の投薬量および送達方法に関する指針は、文献に与えられており、一般に当該分野の医師が利用可能である。
【０１０２】
例えば、疼痛の予防または処置に関して、本明細書に記載の医薬組成物の適切な投薬量は、上に定義したように、処置されるべき状態のタイプ、疾患の重篤度および経過、薬剤か予防もしくは治療目的のため、または他の薬物との組み合わせとして投与されるか否か、以前の治療、患者の病歴および薬剤に対する反応、ならびに担当医の裁量に依存するだろう。薬剤は一度にまたは一連の処置にわたって患者に適切に投与される。
【０１０３】
動物実験は、ヒトの治療についての有効量を決定するための信頼できる指針を提供する。有効量の種間のスケーリングは、Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉら，編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９，ｐｐ．４２−９６のＭｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．およびＣｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”に記載された原理に従って実施できる。例えば、疾患のタイプおよび重篤度に依存して、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの治療剤が、例えば、１つ以上の別個の投与、または連続注入であろうとなかろうと、患者に投与するための最初の候補投薬量である。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１ｇ／ｋｇ〜約１００ｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であり得る。局部投与（ｌｏｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のために、より低い投薬量を必要としてもよい。数日間またはより長い期間にわたる反復投与に関して、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が起こるまで処置が維持される。しかしながら、他の投薬計画が有用であってもよい。この治療の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニターされる。特定の投薬量および送達方法に関する指針は文献に与えられる；例えば、米国特許第４，６５７，７６０号；同第５，２０６，３４４号；または米国特許第５，２２５，２１２号を参照のこと。異なる製剤が異なる処置化合物および異なる疾患に有効であること、１つの器官または組織を標的とする投与は、例えば、別の器官または組織のものとは異なる様式で送達を必要とし得ることは予想される。
【０１０４】
組成物は、固体、液体、ゲルまたは気体（エアロゾル）の形態で投与されてもよい。医薬組成物は、その中に含まれる活性成分が、患者への組成物の投与の際に生物学的に利用可能であるように処方される。患者に投与される組成物は、１つ以上の投薬単位の形態をとり、例えば、錠剤は単一の投薬単位であってもよく、エアロゾル形態で本発明の１つ以上の化合物の容器により複数の投薬単位を保持してもよい。
【０１０５】
経口投与に関して、賦形剤および／または結合剤が存在してもよい。例は、スクロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびエチルセルロースである。着色剤および／または矯味矯臭剤が存在してもよい。コーティングシェルを使用してもよい。
【０１０６】
組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与または注射による送達のためであってもよい。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本明細書の組成物に加えて、１つ以上の甘味剤、防腐剤、染料／着色剤および調味料を含む。注射により投与されることを意図される組成物において、１つ以上の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤を含んでもよい。
【０１０７】
本明細書の組成物の注射可能な製剤は、好ましくは滅菌されている。滅菌を成し得るための手段は当該分野において周知である。
【０１０８】
真皮および／または上皮への送達に関して、能動的または受動的経皮送達担体を利用する皮膚パッチおよび送達システムは、周知の方法および例えば、微多孔膜、シリコン重合体および拡散マトリクスを含む材料に合わせて調製してもよい。そのような材料および方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、前出に記載される。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、限定されないが、アルツハイマー病、健忘症、アイカルディ症候群、筋萎縮性側策硬化症（ルー・ゲーリック病）、無脳症、不安症、失語症、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、注意欠陥症候群、自閉症、バッテン病、顔面麻痺、躁鬱病症候群、上腕神経叢損傷、脳損傷、脳腫瘍、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｃｈａｒｃｏｌ−Ｍａｒｉｅ  ｔｏｏｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）、鬱病、ジストニア、失読症、脳炎、癲癇、本態性振戦、ギラン・バレー症候群、水頭症、多汗症、クラッベ病、学習障害、白質萎縮症、髄膜炎、メビウス症候群、多発性硬化症、筋ジストロフィー、パーキンソン病、末梢神経障害、強迫性障害、体位性起立性頻拍症候群、進行性核上麻痺、相貌失認、統合失調症、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、痙性斜頸、二分脊椎、脊髄性筋萎縮症、全身硬直症候群、共感覚、脊髄空洞症、胸郭出口症候群、トゥレット・シンドローム、トキソプラズマ症、および三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｌａｇｉａ）を含む、疼痛および／または炎症に関連する神経学的疾患などの疾患を処置する医薬組成物を調製するための、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、心血管疾患の処置のための医薬を調製するため、心血管疾患を調節または処置するための配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物の使用に関する。疼痛および／または炎症に関連する心血管疾患の例としては、限定されないが、アンギナ、不整脈、高血圧、脳卒中、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、末梢動脈障害、高コレステロール値、および心臓麻痺が挙げられる。
【０１１１】
本発明はまた、アヘン剤が一定の期間繰り返し与えられた場合に発現する麻痺中毒、麻痺耐性、および身体的に変化する生活習慣である麻酔薬依存の処置のための医薬を調製するための配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物の使用を意図する。
【０１１２】
配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形および非結晶形は、侵害受容性（非慢性）疼痛、神経因性（慢性）疼痛、特発性疼痛、頭痛、腰痛、癌性疼痛、関節炎痛、捻挫、骨折、火傷に起因する疼痛、衝突に関連する疼痛、打撲に関連する疼痛、炎症性疼痛（例えば、感染または関節疾患に起因）、閉塞症に起因する疼痛、筋筋膜痛、神経外傷由来の疼痛（例えば、ジストロフィー／灼熱痛）、幻肢痛、絞扼性ニューロパチー（例えば、手根管症候群）、および末梢神経障害などの疼痛の処置および調節のための医薬を調製するために使用できる。
【０１１３】
配列番号１の薬学的効果を考慮して、本発明はさらに、医薬として配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物の使用に関する。
【０１１４】
（投与）
本明細書の組成物（製剤を含む）は、当該分野において公知の任意の手段によって全身的にまたは局所的に動物に投与できる。例えば、ヒトなどの動物に、本明細書の組成物を、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、海綿体内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓｌｙ）、くも膜下腔内、および尿道内（ｉｎｔｒａｕｒｅｔｈｒａｌｌｙ）を含む）、頭蓋内、眼窩内（ｉｎｔｒａｏｒｂｉｔａｌｌｙ）、莢膜内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒｌｙ）、脊髄内（ｉｎｔｒａｓｐｉｎａｌｌｙ）、漕内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、肺内（ｉｎｔｒａｐｕｌｍｏｎａｒｙｌｙ）（吸入を介して）、経口、静脈内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、外耳内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌｌｙ）、経皮的、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸的、経膣的、舌下、または直腸内に投与できる。好ましくは、本明細書の組成物は、局所的、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）または静脈内に動物に投与される。一部の実施形態において、本明細書の組成物／製剤は、挿入物（複数を含む）、ビーズ（複数を含む）、持続放出製剤（複数を含む）、パッチ（複数を含む）、または高速放出製剤（複数を含む）を用いて投与される。
【０１１５】
本明細書の組成物／製剤は、好ましくは、有効量で投与される。投与の回数、頻度および持続期間が宿主の反応に依存することは当業者に明らかであろう。
【０１１６】
治療的送達に関して、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で薬剤は、典型的に、皮内、皮下、筋肉内または静脈内経路によって、あるいは他の経路によって投与されてもよい。好ましい投薬量は、約１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、または約５μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１０μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１１７】
（処置方法）
本発明のさらなる特徴は、高い潜在力および特異性を有する調節因子を設計するのに必要な配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物の構造細部である。結晶構造から得た構造細部を利用することによって、その特有の構造的特徴を十分に引き出す分子を設計することが可能である。配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形の構造上の配位を用いて開発した調節因子は、疼痛受容体の調節因子の開発についての出発点を与え得る。このような調節因子は、炎症、悪性腫瘍を含む、疼痛以外の広範囲の疾患を治療するための治療化合物を生じることができる。本発明に従って開発した疼痛調節因子の他の適用を、疼痛および他の神経学的疾患、認識能力、記憶および学習の増強、麻酔薬の依存症および依存を処置するために利用できる。
【０１１８】
一部の態様において、本発明は、有機体における疾患（複数を含む）を調節、予防、または処置するための配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物などの組成物の使用に関する。そのような有機体は、動物および／または植物であってもよい。動物は好ましくは、家畜動物またはヒトである。植物は好ましくは、小麦、大麦、米、トウモロコシ、砂糖、またはダイズなどの穀物；リンゴ、西洋ナシ、柑橘類の果物、液果類および木の実などの野菜または果物；ならびに／あるいはバラ、クチナシ、ラン、カーネーション、ストレリチアなどの顕花植物である。しかし、他の植物または植物の一部もまた、本明細書に意図される（例えば、モミ、セコイア、マツなどの木材のための木）。
【０１１９】
本明細書の組成物によって調節、予防または処置される疾患は、代謝疾患またはミトコンドリア疾患として広範に分類され得る。より具体的には、そのような疾患は、例えば、熱産生または発熱疾患である。そのような疾患は、例えば、疼痛、温度調節、炎症、腫瘍成長（例えば、癌）、先天性免疫応答活性化、ならびに寄生生物および病原体を攻撃する能力、皮膚疾患および皮膚病変、糖尿病関連の障害、創傷治癒、望ましくない薬の副作用、ならびに神経学的疾患および神経変性疾患と関連し得る。
【０１２０】
そのような疾患は、本明細書で処置されるべき細胞、細胞群、または有機体全体で発生し得る。
【０１２１】
一部の実施形態において、本明細書の組成物（例えば、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物）は、疼痛を引き起こし得るか、または引き起こし得ない炎症疾患を調節または処置するために使用される。そのような疾患は以下の症状：発赤、熱、圧痛および膨化のうちの１つ以上を示し得る。そのような疾患の例としては、限定されないが、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病、喘息、ならびに多発性硬化症、膿瘍、髄膜炎、脳炎および血管炎などの中枢神経系の炎症性疾患が挙げられる。
【０１２２】
一部の実施形態において、本明細書の組成物（例えば、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物）は、心血管疾患を調節または処置するために使用される。疼痛および／または炎症に関連する心血管疾患の例としては、限定されないが、アンギナ、不整脈、高血圧、脳卒中、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、末梢動脈障害、高コレステロール値、および心臓麻痺が挙げられる。
【０１２３】
一部の実施形態において、本明細書の組成物（例えば、配列番号１を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、ペプチドの結晶形または非結晶形あるいはそれらの混合物）は、神経学的疾患または神経変性疾患あるいは精神疾患または行動障害を調節または処置するために使用される。疼痛および／または炎症に関連する神経学的疾患の例としては、限定されないが、アルツハイマー病、健忘症、アイカルディ症候群、筋萎縮性側策硬化症（ルー・ゲーリック病）、無脳症、不安症、失語症、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、注意欠陥症候群、自閉症、バッテン病、顔面麻痺、躁鬱病症候群、上腕神経叢損傷、脳損傷、脳腫瘍、小児期の鬱病、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｃｈａｒｃｏｌ−Ｍａｒｉｅ  ｔｏｏｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）、鬱病、ジストニア、失読症、脳炎、癲癇、本態性振戦、ギラン・バレー症候群、水頭症、多汗症、クラッベ病、学習障害、白質萎縮症、髄膜炎、メビウス症候群、多発性硬化症、筋ジストロフィー、パーキンソン病、末梢神経障害、強迫性障害、体位性起立性頻拍症候群、進行性核上麻痺、相貌失認、統合失調症、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、痙性斜頸、二分脊椎、脊髄性筋萎縮症、全身硬直症候群、共感覚、脊髄空洞症、胸郭出口症候群、トゥレット・シンドローム、トキソプラズマ症、および三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｌａｇｉａ）が挙げられる。
【０１２４】
精神疾患および行動障害の例としては、限定されないが、不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症（または社会不安障害）、特定恐怖症、および全般性不安障害が挙げられる。上記疾患のいずれかはまた、鬱病、薬物乱用、またはアルコール依存症などの他の疾患に付随して起こり得るか、または他の疾患によって現れ得る。
【０１２５】
一部の実施形態において、本明細書の組成物は、炎症および感染症などの多くの異なる疾患と併発する発熱を処理するために使用される。
【０１２６】
一部の実施形態において、本明細書の組成物は、腫瘍成長を調節または処置するために使用される。腫瘍成長の例としては、限定されないが、乳癌、皮膚癌、骨肉種、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、大腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌、腫瘍性型および乳頭型の両方の扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球腫瘍ならびに急性および慢性顆粒球腫瘍、ヘアリー細胞白血病、アデノーマ、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫（ｍｕｃｏｓａｌ  ｎｅｕｒｏｎｍｓ）、腸神経節神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎｅｕｒｏｍａｓ）、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）、ウィルム腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｒ）、子宮頸部形成異常および前記部位に発生する他の癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性赤血球増加症、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられる。
【０１２７】
本発明は、本明細書に見出される実施形態に関連して記載されているが、本発明の範囲を、記載する特定の形態に限定することを意図せず、逆に、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内に含まれ得るようなそのような代替物、改変物、および等価物を含むことを意図する。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例は例示的なものであり、本明細書に記載する組成物および方法の範囲を限定するものではない。
【０１２９】
（実施例１：配列番号１の構造）
配列番号１は以下の構造および特徴（図１）を有する。
【化１】
2010527377.tif 000002
【０１３０】
図１は配列番号１の式を示す。式、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ６；組成、Ｃ，５９．７２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１２．１１；Ｏ，２０．７５；分子量４６２．５４；精密質量４６２．２５。
【０１３１】
（実施例２：結晶化およびデータ収集）
配列番号１の２つの型の結晶の結晶学的データおよび構造の統計値は以下のとおりである。
結晶１：
配列番号１の結晶を、１μＬの６０ｍｇ／ｍｌのペプチドおよび１ｍｌのリザーバを含む９６ウェルプレート中で、室温にて成長させた。結晶が数日後に現れ、０．５０×０．２４×０．１２ｍｍのサイズまで引き続き成長させた。データ回収前に、結晶を、油を含むガラス毛管にのせ、液体窒素で凍結した。データを、２つのセットの曝露を用いて−１４３℃で収集した。結晶から検出器の距離は３５ｍｍであり、曝露時間は全てのセットについて１度につき６０秒であった。走査幅はフレームあたり１．５であった。データ収集はθで２５°までで９８．９％完了した。合計８４０１９の部分的および完全な反射を、指標、ｈ＝−１２〜１２、ｋ＝−２９〜３１、ｌ＝−２５〜２５にわたって収集した。１７５８８の反射は独立した対称性であり、Ｒｉｎｔ＝０．１４６によりデータが十分であることが示された。解像限界は０．８３Åである。データを統合して、ｈｋｌ−ＳＣＡＬＥＰＡＣＫを用いてスケールを合わせた。このプログラムは、乗法補正因子（Ｓ）を、観測した強度（Ｉ）に適用し、以下の形を有する。
【数１】
2010527377.tif 000003
Ｓはスケールおよび各フレームについて測定したＢ因子から計算し、次いでＩに適用して、正確な強度（Ｉｃｏｒｒ）を得る。直接法（ＳＨＥＬＸＳ９７）による解により、提案した構造の誘因となる完全な重原子位相モデルを生成した。全ての水素原子を、ライディングモデル（ｒｉｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を用いて配置した。全ての非炭化水素原子を、最小二乗フルマトリクス法によって異方的に精緻化した。指標付けおよび単位格子の精緻化により、単斜晶系のＰ格子が示された。結晶は、ａ＝１０．０４４０Å  ｂ＝２５．９４６Å  ｃ＝２０．８２Å  α＝γ＝９０度  β＝９１．９４６１Åを有するＰ２１で形成された。この型において、各非対称単位は４分子の配列番号１を含む。図２は、結晶形中に亜鉛を有する配列番号１の配位錯体を示す。図２に示すように、ペプチドはＺｎ錯体を形成する。４つのペプチド、２つのＺｎ２＋、エタノール分子および８つの水は、グラフに示すように非対称単位を完成させる。２つの錯体は単位格子を満たす。カルボキシル基は水素を遊離し、錯体は、Ｚｎ２＋によって結合した結晶を介して極限的に（ｉｎｆｉｎｉｔｅｓｉｍａｌｌｙ）伸長する。Ｎ１、Ｎ５、Ｎ９、Ｎ１３上の水素原子を、電子密度ピークおよび残留によって部分的に同定したが、カルボキシル酸素原子の結合距離は、ヒドロキシル基が存在するには短すぎる。２つのペプチドからの２つの失った水素原子の電荷は、Ｚｎ２＋の電荷によって平衡化されているが、しかし、Ｚｎ２＋への孤立電子対結合は、窒素Ｎ１、Ｎ５、Ｎ９、Ｎ１３に加えてケトンＯ１、Ｏ４、（Ｏ７）、Ｏ１０、Ｏ１３、Ｏ１６、（Ｏ１９）、Ｏ２２にも見出される。ヒドロキシル基Ｏ１２／Ｏ３４上の乱れは、エタノール（Ｏ２５）の半分の部位を占有することに関連する。構造を、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔの刊行物についての要件を満たすように変更した。図３に示すように、４つのペプチドは互いに類似している。ペプチドは、そのペプチド間で共有するＺｎイオンとともに示される。Ｓ−アミノ酸は、ペプチド間の最も大きな立体配座の差異を示す。
【０１３２】
（結晶２）
配列番号１の結晶を、１μＬの６０ｍｇ／ｍｌのペプチドおよび１ｍｌのリザーバを含む９６ウェルプレート中で、室温にて成長させた。結晶が数日後に現れ、０．３６×０．２０×０．１５ｍｍのサイズまで引き続き成長させた。透明なプリズムを、油を含むガラス毛管に備え付けた。データを−１４３℃で回収した。結晶から検出器の距離は３５ｍｍであり、曝露時間は全てのセットについて１度につき２０秒であった。走査幅は２°であった。データ収集はθで２５°までで９６．６％完了した。合計５６９８３の部分的および完全な反射を、指標、ｈ＝−１１〜１１、ｋ＝−２１〜２４、ｌ＝−２９〜３０にわたって収集した。８６４９の反射は独立した対称性であり、Ｒｉｎｔ＝０．２１６２により、それが炭素と水素から主に構成されるという事実に起因して、データが平均品質（０．０７）より損失したことが示された。データを統合して、ｈｋｌ−ＳＣＡＬＥＰＡＣＫを用いてスケールを合わせた。このプログラムは、乗法補正因子（Ｓ）を、観測した強度（Ｉ）に適用し、以下の形を有する。
【数２】
2010527377.tif 000004
Ｓはスケールおよび各フレームについて測定したＢ因子から計算し、次いでＩに適用して、正確な強度（Ｉｃｏｒｒ）を得る。直接法（ＳＨＥＬＸＳ９７）による解により、提案した構造と一致するほとんど完全な重原子位相モデルを生成した。全ての水素原子を、ライディングモデル（ｒｉｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を用いて配置した。全ての非水素原子を、最小二乗フルマトリクス法によって異方的に精緻化した。指標付けおよび単位格子の精緻化により、単斜晶系のＰ格子が示された。結晶は、ａ＝９．９２９０Å  ｂ＝２０．４０６０Å  ｃ＝２５．８２７Å；α＝β＝γ＝９０度を有するＰ２１２１２１で形成された。この型において、各非対称単位は２分子の配列番号１を含む。図４は、水和した結晶の配列番号１の第２の型の非対称単位を示す。ペプチド錯体は無秩序を示し、従って、ほぼ１：３の比で１つのヒドロキシ基（Ｏ６はＯ１８で乱される）およびおよそ１：１の比でフェノール基（Ｃ２７−Ｃ３２はＣ１２７−Ｃ１３２で乱される）に影響を与える。図４に示さないが、４つの水および１つのアルコールが存在する。アルコールは、５７％の１つの水を含む４３％の濃度で無秩序になる（部分式：２（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ６）Ｚｎ、０．４３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）、３．５７（Ｈ２Ｏ））。ペプチド錯体は無秩序を示し、従って、ほぼ１：３の比で１つのヒドロキシ基（Ｏ６はＯ１８で乱される）およびおよそ１：１の比でフェノール基（Ｃ２７−Ｃ３２はＣ１２７−Ｃ１３２で乱される）に影響を与える。構造を、ＩＵＣｒの要件に適合するように刊行物に対して変更した。図５は個々に（無秩序でない）ペプチドを示す。
【０１３３】
図６は、溶媒および無秩序を含む結晶の第２の型の配置を示す（ここで、Ｚｎは黄色である）。１つのＺｎ原子が４つのペプチド（すなわち、Ｎ１／Ｏ１／またはＮ５／Ｏ７の孤立電子対を介する２つのペプチドならびにＯ５およびＯ１０の孤立電子対を介する２つ）と配位し、Ｚｎに正８面体配位を与えることが視覚化できる。配位配列は、結晶全体にわたって続き、Ｚｎで配位されたペプチドの準極限（ｑｕａｓｉｉｎｆｉｎｉｔｅ）直鎖を生じる。
【０１３４】
（実施例３：配列番号１の水和した結晶形の計算された粉末スペクトル）
図７は、Ｃｕ放射について計算された配列番号１の水和した結晶形の計算された粉末スペクトルを示す。
【０１３５】
（実施例４：非結晶形についてのデータ）
本発明は、配列番号１の固体状態の物理的特性に関する。非結晶形の配列番号１のＳＥＭ画像を図８に示す。
【０１３６】
（実施例５：核磁気共鳴（ＮＭＲ））
試料を、適切な重水素化溶媒中に約５〜５０ｍｇ溶液として１Ｈ  ＮＭＲ分光法のために調製した。
【０１３７】
配列番号１の典型的な１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表１に示し、化学シフトおよび積分強度を、配列番号１の構造と一致するように見出した。
【０１３８】
表１．配列番号１のＴＭＳを用いるＣＤ３ＯＤにおける１Ｈ  ＮＭＲ解析。４．８８２ｐｐｍおよび３．３０９、３．３０５および３．３０１ｐｐｍでのピークは重水素化メタノールに起因する。０．０００ｐｐｍをマークしたピークは基準としてＴＭＳに起因する。偏差を±１ｐｐｍの範囲で観測した。
【０１３９】
【表１】
2010527377.tif 000005
【０１４０】
（実施例６：適切な溶解度−溶媒付加法）
配列番号１（アミノ酸Ｆ−Ｌ−Ｐ−Ｓのポリプチド）の秤量した試料を、室温にて試験溶媒のアリコートで処理した。試験物質の完全な溶解を、目視検査によって決定した。溶解度を、完全な溶解を与えるために使用した全溶媒に基づいて評価した。実際の溶解度は、非常に大きい溶媒アリコートの使用のためか、または溶解の遅い速度に起因して、計算された値より大きくなり得る。溶解が実験の間に起こらなかった場合、溶解度は「未満」と表す。完全な溶解が１つのアリコート付加のみの結果としてなされた場合、溶解度は「より大きい」と表す。
【０１４１】
これは、異なる極性を有するものなどの多くの溶媒に溶解できる（表ＩＩ）。
【０１４２】
表２．異なる溶媒中の配列番号１の溶解度
【０１４３】
【表２】
2010527377.tif 000006
【０１４４】
（実施例７：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ））
Ｘ線粉末回折解析を、１２０°の２θ範囲で曲線位置敏感型検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計で実施した。リアルタイムデータを、０．０３°２θの分解能でＣｕ  Ｋα放射線を用いて収集した。管電圧およびアンペア数をそれぞれ、４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。パターンを、直接パターン比較を容易にするために２．５〜６０°２θで表示する。試料を、薄壁のガラス毛管にそれらを詰め込むことによって解析のために調製した。各毛管を、データ獲得の間、毛管の回転を可能にするための電動式のゴニオメーターヘッドの上にのせた。試料を３０分間、解析した。機器の較正を、シリコン基準標準を用いて毎日実施した。
【０１４５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析もまた、Ｃｕ  Ｋα放射を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計を用いて実施した。この機器は長い高精度焦点Ｘ線管を備える。管電圧およびアンペア数をそれぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受信スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折した放射線をＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。２．５〜６０°２θまで１°／分（０．０２°ステップ）でθ−２θ連続走査を使用した。シリコン基準を解析して、機器のアラインメントをチェックした。データを収集して、ＸＲＤ−６１００／７０００ｖ．５．０を用いて解析した。試料を、シリコン挿入物を有するアルミニウムホルダーにそれらを入れることによって解析のために調製した。
【０１４６】
本発明は、配列番号１のｘ線非結晶形の詳細を提供する（図９）。
【０１４７】
（実施例８：熱解析）
（ａ）示差走査熱量計（ＤＳＣ）
解析を、ＴＡ機器示差走査熱量計２９２０またはＱ１０００で実施した。この機器を、基準物質としてインジウムを用いて調整した。試料を、クリンプのない蓋の構造を有する標準アルブミンＤＳＣ皿に入れ、重量を正確に記録した。試料細胞を２５℃で平衡にし、１０℃／分の速度で、３５０℃の最終温度まで、窒素パージ下で加熱した。非結晶物質のガラス転移温度（Ｔｇ）を測定するために、試料細胞を−５０℃〜１１０℃の間に周期的に循環させた。
【０１４８】
（ｂ）熱重量分析（ＴＧ）
解析を、ＴＡ機器２９５０熱重量分析器で実施した。較正基準はニッケルおよびアルメル（商標）であった。各試料をアルミニウムの試料皿に入れ、ＴＧ炉に挿入した。試料を周囲温度で開始し、次いで、明記しない限り、３５０℃の最終温度まで１０℃／分の加熱速度にて乾燥窒素パージ下で加熱した。
【０１４９】
別の態様において、配列番号１の非結晶形の単一加熱工程を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量解析（ＴＧＡ）プロファイルを図１０に示す。ＤＳＣデータは、約５７．５、９２．８、１４８．８および２１８．３℃で発生するサーモグラムの最小信号（例えば、ピーク）を有する４つの顕著な吸熱を示す。５７．５℃（開始：５１．１℃）でピークに対応する熱イベントは、非常に無秩序または非結晶性の物質において観測された「ガラス転移温度」の痕跡と一致し、温度が５１．１℃より増加する場合、物質の分子運動性の顕著な変化を示す。２１８．３℃で信号ピークに対応する熱イベントは、分解の指標となる。
【０１５０】
９２．４℃（ピーク）でのＤＳＣ吸熱は、ＴＧＡによって測定された周囲温度から約１２５℃までの約４．５ｗ％の重量損失と対応し、加熱時の物質中の１つ以上の残余の揮発性成分の損失を示す。ＴＧＡは、２０１．５℃で配列番号１の分解が起こり、より高い温度で３５．６ｗ％が観測されることを示す。
【０１５１】
温度サイクルを用いる配列番号１のＤＳＣプロファイルを、２つの条件下：受け取り後すぐ（ライン１）および６３日間周囲温度にて保存後（ライン２）で図１１に示す。ＤＳＣデータは、約６９．２、７１．６、５８、１５０．９および２２２．９℃で発生するサーモグラムの最小信号（例えば、ピーク）を有する４つの顕著な吸熱を示す。１１０℃までの物質の加熱時に、５７．５℃（ライン１におけるピーク）での見かけのガラス転移と関連する熱イベントにより、吸熱の相対振幅（例えば、曲線下の領域）の見かけの増加に伴って７１．６℃（ライン２におけるピーク）まで増加することが観測される。この変化は、保存中の無秩序な固体の「弛緩（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）」と呼ばれる構造変化と一致する。物質の冷却およびその後の再加熱時に、７１．６℃でのピークと関連する吸熱の証拠は観測されなかった。これは、物質の温度がガラス転移温度より上昇し、その後それ以下に冷却される場合、無秩序な固体の熱履歴を除去することと一致する。さらに、約９２．８℃（ライン１におけるピーク）での吸熱の証拠は、再加熱工程の間、観測されず、これは、最初の加熱工程の間、水などの揮発性成分の除去に起因するこの吸熱のための証拠であることを支持する。
【０１５２】
調節されたＤＳＣデータは、約６７．２で発生するサーモグラムの最小信号（例えば、ピーク）を有する１つの顕著な吸熱を示す（図１２）。
【０１５３】
（実施例９：動的蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ））
水分吸着／脱着データを、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸着分析器で収集した。吸着および脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ間隔にて５％〜９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって収集した。試料は解析前に乾燥しなかった。解析のために使用する平衡基準は、重量基準を満たさない場合、３時間の最大平衡時間で、５分で０．０１００％の重量変化未満であった。データは、試料の最初の水分含量を補正しなかった。塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンを、較正基準として使用した。
【０１５４】
動的蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）データを図１３に示す。物質は、１．３％の最初の重量損失を示し、これは、受け取った物質が、約５％ＲＨでの平衡で除去されなかった揮発性成分の残余量を含んでいることを示唆する。この後に、吸着工程の際に約９５％ＲＨまでで約２３．７％の安定した重量増加があった。脱着工程の間、物質は４．４％の最終重量損失で少しのヒステリシスを示し、これは、約５％ＲＨで元の重量より少ない。表ＩＩＩは、配列番号１の重量増加および損失に対するさらなるデータを与え、配列番号１の安定性を支持する。
【０１５５】
表ＩＩＩ．配列番号１の動的吸着（ＤＶＳ）解析からの補足データ。最大平衡時間は１８０分であった。Ｑｕｉｌ臨界（Ｑｕｉｌ  ｃｒｉｔｉｃａｌ）は５．００分で０．０１００ｗｔ％であった。ＲＨステップは、２５，５；２５，１５；２５，２５；２５，３５；２５，４５；２５，５５；２５，６５；２５，７５；２５，８５；２５，９５；２５，８５；２５，７５；２５，６５；２５，５５；２５，４５；２５，３５；２５，２５；２５，１５；２５，５であった。
【０１５６】
【表３】
2010527377.tif 000007
【０１５７】
（実施例１０：エネルギー分散型Ｘ線解析（ＥＤＸ））
エネルギー分散型Ｘ線解析（ＥＤＸ）を、ＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ２００走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、およびＥＤＡＸ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ｖ．３．５ソフトウェアを実装したＥＤＡＸ（商標）Ｘ線検出器を用いて実施した。試料を、アルミニウム試料マウントに固定した炭素両面テープ上に少量置くことによって解析のために調製した。ＥＤＸ解析は、２０ｋＶのビーム電圧、５．５μｍのスポットサイズを使用した。検出器が作動している時間に記録した解析時間は１７５秒であった。高真空モード下で、Ｅｖｅｒｈａｒｔ  Ｔｈｏｍｌｅｙ（ＥＴ）検出器をＳＥＭについて使用した。画像の解像度は１０２４×８８４であった。両方の機器を、ＮＩＳＴ基準を用いて較正した。ＳＥＭデータを、ｘＴｍ（ｖ．２．０１）を用いて収集し、ＸＴ  Ｄｏｃｕ（ｖ．３．２）を用いて解析した。ＳＥＭ画像について報告された拡大率を、最初のデータ獲得時に計算した。スケールバーを各画像の下部に報告した。
【０１５８】
（実施例１１：ホットステージ顕微鏡）
ホットステージ顕微鏡を、Ｌｅｉｃａ  ＤＭＬＰ顕微鏡を実装したＬｉｎｋａｍホットステージ（モデルＦＴＩＲ  ６００）を用いて実施した。試料を、クロスポラライザ（ＣＰ）およびラムダ（λ）補償器を備える２０倍の対物レンズ（ｏｂｊ．）を用いて観測した。試料をカバースリップに置いた。次いで、第２のカバースリップを試料の上に置いた。各試料を、ステージを加熱しながら、視覚的に観測した。画像を、ＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９を備えるＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを用いて捕捉した。ホットステージを、ＵＳＰ融点基準を用いて較正した。
【０１５９】
ロットＡ１９２２−００１についてのホットステージ顕微鏡（ＨＳＭ）の顕微鏡写真を図１４に示す。周囲温度から約１０９．２℃まで、物質の顕著な変化は観測されない。約１２９．２℃で、液化の開始を観測し、約１３４℃で完了する。この温度以上で、物質は液体であり、約１７７℃で変色の形跡を示し、これは、ＤＳＣおよびＴＧによって観測される分解の開始と一致する。
【０１６０】
（実施例１２：高速蒸発（ＦＥ））
溶液を周囲温度にて種々の溶媒中で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してガラスバイアル中に入れた。濾過した溶液を、キャップのついていないバイアル中で周囲温度にて蒸発させた。固体を単離した。
【０１６１】
（実施例１３：遅い蒸発（ＳＥ））
溶液を周囲温度にて種々の溶媒中で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してガラスバイアルに入れた。濾過した溶液を、１つ以上のピンホールで穴を開けたアルミ箔で覆われたバイアル中で周囲温度にて蒸発させた。固体を単離した。
【０１６２】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、溶媒中に配列番号１の溶液を調製する工程を含む。そのような溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、水：トルエン、水：トルエン：クロロホルム、クロロホルム：メタノール、トルエン：メタノール、イソプロピルエーテル、ペンタン：エタノール、ヘプタン：エタノール、トルエン：メタノール、およびそれらの混合物が挙げられ、遅い蒸発または高速蒸発により沈殿した非結晶形を回収する。熱データを表ＩＶにまとめる。
【０１６３】
表ＩＶ．配列番号１の特徴  ＤＳＣ（ｂ）：−５０〜３５０℃までの単一加熱工程；ＤＳＣ（ｃ）：温度サイクルを用いて約６３日後に実施した；（ｉ）１１０℃まで加熱、（ｉｉ）−５０℃まで冷却、および（ｉｉｉ）３５０℃まで加熱。
【０１６４】
【表４】
2010527377.tif 000008
【０１６５】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ペンタン：メタノール、およびトルエン：水などの溶媒中に配列番号１の溶液を調製する工程、ならびにジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ペンタン、テトラヒドロフラン、アセトン、２−プロパノール、およびそれらの混合物などの抗溶媒で配列番号１を沈殿させて、配列番号１を得る工程、ならびに非結晶性の配列番号１を回収する工程を含む。これらの実験の要約を表Ｖに示す。
【０１６６】
表Ｖ．配列番号１の蒸気拡散。５０℃での加熱および周囲温度での遅い蒸発（ａ）；約４℃での遅い蒸発（ｂ）；７０℃で保存（ｃ）。異なる溶媒量の比はｍｌである。
【０１６７】
【表５】
2010527377.tif 000009
【０１６８】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、例のみとして、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの溶媒中で配列番号１の溶液を加熱して、非結晶性の配列番号１を得る工程、および非結晶性の配列番号１を回収する工程を含む。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、水、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒中で配列番号１の溶液を冷却して、非結晶性の配列番号１を得る工程、および非結晶性の配列番号１を回収する工程を含む。
【０１７０】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、アセトニトリルおよびアセトニトリル：水などの溶媒を酸性化し、ゆっくり冷却して、非結晶性の配列番号１を得る工程、ならびに非結晶性の配列番号１を回収する工程を含む（表ＶＩ）。
【０１７１】
表ＶＩ．配列番号１の塩。配列番号１を７０℃で保存し、その後４０℃／７５％ＲＨで保管し、真空乾燥した（ａ）；７０℃で保存した（ｂ）；１Ｎの塩酸を溶液に加えて、１：１のモル比の酸：配列番号１を得た（ｃ）；２．５Ｍの硫酸を溶液に加えて、１：１のモル比の酸：配列番号１を得た（ｄ）。溶媒量の比はｍｌである。
【０１７２】
【表６】
2010527377.tif 000010
【０１７３】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、メタノール中の配列番号１の懸濁液を酸性化し、その酸性化は、１：１または２：１のモル比であり、非結晶性の配列番号１を得る工程、および非結晶性の配列番号１を回収する工程を含む（表ＶＩＩ）。
【０１７４】
表ＶＩＩ．非混和性の溶媒中の配列番号１の塩。配列番号１を７０℃で保存し、その後４０℃／７５％ＲＨで保管し、真空乾燥した（ａ）；７０℃で保存した（ｂ）；１Ｎの塩酸を溶液に加えて１：１のモル比の酸：配列番号１を得た（ｃ）；２．５Ｍの硫酸を溶液に加えて１：１のモル比の酸：配列番号１を得た（ｄ）。溶媒量の比はｍｌである。低層および上層は、周囲温度で遅い蒸発のために保った。
【０１７５】
【表７】
2010527377.tif 000011
【０１７６】
別の態様において、本発明は、配列番号１の非結晶形を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、メタノール中の配列番号１の懸濁液を酸性化し、その酸性化は１：１または２：１のモル比であり、非結晶性の配列番号１を得る工程、および非結晶性の配列番号１を回収する工程を含む（表ＶＩＩＩ）。
【０１７７】
表ＶＩＩＩ．配列番号１の塩。１Ｎの塩酸を溶液に加えて２：１のモル比（ａ）または１：１のモル比（Ｂ）の酸：配列番号１を得た。溶媒量の比はｍｌであり、丸括弧で与えている。ＦＥ：高速蒸発（周囲温度）；ＳＣ：ゆっくりとした冷却（約６０℃〜周囲温度）。
【０１７８】
【表８】
2010527377.tif 000012
【０１７９】
（実施例１４：蒸気拡散（ＶＤ））
溶液を周囲温度にて種々の溶媒を用いて調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してガラスバイアルに入れた。この満たしたバイアルを、抗溶媒を含むガラスバイアルに入れてキャップをした。一般に、抗溶媒は混和性であり、典型的に溶媒よりも揮発性である。この実験を周囲温度に置いておいた。固体を単離した。
【０１８０】
（実施例１５：温度サイクル（ＴＣ））
実験のために調製した溶液をガラスバイアル中でキャップをし、異なる温度間に循環させた。
【０１８１】
（実施例１６：塩析沈殿）
選択した対イオンとともに配列番号１をガラスバイアルに加えた。次いで、特定の溶媒をガラスバイアルに移し、溶液を０．２μｍナイロンフィルターに通し；一部の場合において、対イオンを溶媒添加後に加えた。濾過した溶液を、１つ以上のピンホールで穴を開けたアルミ箔で覆ったバイアル中で周囲温度にて蒸発させた。固体を単離した。
【０１８２】
（実施例１７：非混和性溶媒／抗溶媒沈殿）
選択した対イオンとともに配列番号１をガラスバイアルに加えた。次いで、特定の溶媒をガラスバイアルに加え、溶液を０．２μｍナイロンフィルターに通した。次いで、特定の抗溶媒をガラスバイアルに加えた。概して、抗溶媒は溶媒と非混和性であった。溶液を混合し、次いで２つの溶媒層を、ピペットを用いて別のガラスバイアルに分離した。溶液を、１つ以上のピンホールで穴を開けたアルミ箔で覆って周囲温度で蒸発させた。固体を単離した。
【０１８３】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示の目的のみのためであり、当業者に示唆される種々の改変または変更は、本出願の精神および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内であると意図される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために本明細書に参照によって援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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