(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体調節物質であることが発見されているオキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体に関する。本発明の化合物は、それらの薬理学的特性により、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、並びに化学物質乱用の停止に起因する離脱症状等の多様な疾患又は障害の治療に有用であり得る。2010507619.tif 000016
2010507619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物、
【化１】
2010507619.tif 000015
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、又は薬学的に許容されるその付加塩
［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよく、
Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよく、
Ｌは、不在（即ち、単一共有結合を表す）であっても存在していてもよく、存在する場合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＳＯ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表し、
Ｘは、Ｏ若しくはＳを表す］。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項３】
Ａｒ２が、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項４】
Ｌ１が、不在（即ち、単一共有結合を表す）であっても存在していてもよく、存在する場合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＳＯ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表す、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ若しくはＳを表す、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項６】
Ａｒ１が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、及びアミノ−カルボニル（カルバモイル）からなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されているフェニルを表し、
Ａｒ２が、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、及び／又はシアノで、１回若しくは２回置換されているアセトアミド、フェニル、イソキサゾリル、又はピリジニルを表す、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項７】
Ａｒ１が、ピリジニル基を表し、
Ａｒ２が、フェニル、フラニル、チエニル、又はピリジニルを表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、及びピリジニル基は、アルキル、ニトロ、及び／又はシアノで、１回若しくは２回、場合により置換されている、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、ハロで場合により置換されているピリダジニル基を表し、
Ａｒ２が、フラニル基を表す、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項９】
Ａｒ１が、ピラジニル基を表し、
Ａｒ２が、フラニル基を表す、請求項１に記載の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項１０】
以下の請求項１に記載の化合物、
２−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ピラジン；
３−（５−ベンジルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−クロロ−６−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ピリダジン；
Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド；
３−［５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン；
３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル；
２−メチル−４−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−メチル−５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
［３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトニトリル；
５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル；
４−クロロ−２−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェノール；
４−クロロ−２−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェノール；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛６−クロロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
（３−［５−｛６−クロロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル）−アセトニトリル；
３−（５−｛６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
（３−｛５−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル；
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−［５−ニトロ−チオフェン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛５−ニトロ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛５−ブロモ−フラン−２−イル｝−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛フラン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛２−ブロモ−チアゾール−４−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−フラン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
５−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリジン；
５−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
４−（５−｛２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛１，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロ−ピリジン；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン；
３−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
３−（５−｛２−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２，３，６−トリフルオロ−５−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
２，５−ジフルオロ−３−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛４−クロロフェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，５，ジフルオロピリジン；
４−（５−｛２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール；
４−（５−｛３−ブロモ−４−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール；
３−（５−｛３−ブロモ−４−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛２−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−（−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
４−（５−｛６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
２−フルオロ−５−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
（３−｛５−［２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル；
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール；
３−（５−｛６−メチル−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−ピリミジン−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（５−｛３−フルオロフェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン；
３−（５−｛２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−６−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；又は
２−フルオロ−３−（５−フラン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【請求項１１】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体若しくは希釈剤とともに、治療有効量の請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその付加塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその付加塩又はそのプロドラッグ。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳類の、コリン作動性受容体の調節に反応する疾患、障害、若しくは症状の治療、予防、又は緩和のための医薬組成物／医薬の製造のための請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその付加塩の使用。
【請求項１４】
疾患、障害、若しくは症状が認知障害、学習障害、記憶の欠如及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知若しくは注意障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、過食症及び肥満等の摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、けいれん、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性症、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、末梢失読症、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、疼痛、軽度、中等度若しくは重度の疼痛、急性、慢性若しくは反復性の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、ニューロパシー疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関係する、治療後神経痛に関係する、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、遅発性黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧症、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、にきび、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は、タバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ等のオピオイド、カナビス、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む常習性薬物の乱用傾向及び使用停止に起因する離脱症状である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とするような動物生体へ投与するステップを含む、コリン作動性受容体の調節に反応するヒトを含む動物生体の疾患、障害、症状の治療、予防、又は緩和の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体調節物質であることが発見されているオキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体に関する。本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質乱用の停止により生じる離脱症状等の多様な疾患又は障害の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体、即ち、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的作用を発揮する。
【０００３】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、五量体リガンド作用性受容体であり、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している。少なくとも１２種のサブユニットタンパク質、即ち、α２〜α１０及びβ２〜β４が、神経組織内で確認されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプの原因であるホモマー及びヘテロマーの多様な組合せを提供する。例えば、脳組織内のニコチンへの高い親和性での結合を担う主要な受容体は、組成α４β２を有するが、一方で、受容体の別の大きな群は、ホモマーα７を含む。
【０００４】
いくつかのＣＮＳ障害においてｎＡＣｈＲが果たす重要な役割が発見されたことにより、これらの膜タンパク質及びそれらの機能を調節することができるリガンドに対する注意が喚起されている。多数のレベルでの異なるサブタイプの存在は、この受容体の生理学的役割の理解を複雑化させているが、同時に、この種の受容体の薬理学的特性決定を向上させ、その調整物質の可能性のある治療上の使用をより安全にするため、選択的化合物を発見する努力を強化している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
オキサジアゾール誘導体は、例えば植物成長調整剤としての使用（例えば米国特許番号第３，９４７，２６３号参照）、除草剤としての使用（例えば米国特許番号第３，９６４，８９６号参照）、及び殺虫剤としての使用（例えばＷＯ  ９８／５７９６９参照）について記載されている。しかし、本発明のオキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体は全く記載されておらず、ニコチン性受容体の調節物質としてのそれらの活性は間違いなく全く示唆されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ニコチン性受容体の供給調節物質を対象とし、その調節物質はニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関係する疾患又は障害の治療に有用である。
【０００７】
本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、並びに化学物質、特にニコチンの乱用傾向及び乱用の停止により生じる離脱症状等の多様な疾患又は障害の治療に有用であり得る。
【０００８】
本発明の化合物はまた、様々な診断方法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像検査（神経画像検査）のために有用であり得、これらの化合物は、標識した形態又は非標識の形態で使用されてよい。
【０００９】
第１の態様において、本発明は、式Ｉのオキサジアゾール又はチアジアゾール誘導体、
【化１】
2010507619.tif 000003
その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、又は薬学的に許容されるその付加塩を提供する
［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されてよく、
Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されてよく、
Ｌは、不在（即ち、単一共有結合を表す）であっても存在していてもよく、存在する場合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＳＯ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表す］。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに、治療有効量の本発明のオキサジアゾール誘導体又は薬学的に許容されるその付加塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様から見ると、本発明は、ヒトを含む哺乳類のコリン作動性受容体の調節に応答する疾患又は障害又は症状の治療、予防、又は緩和のための医薬組成物／医薬の製造のための、本発明のオキサジアゾール誘導体又は薬学的に許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体のコリン作動性受容体の調節に応答する疾患、障害、若しくは症状の治療、予防、又は緩和のための方法を提供し、その方法は、それを必要とする動物生体に、治療有効量の本発明のオキサジアゾール誘導体を投与するステップを含む。
【００１３】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者にとっては明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
オキサジアゾール誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉのオキザジアゾール又はチアジアゾール誘導体、
【化２】
2010507619.tif 000004
その任意の異性体、若しくはその異性体の任意の混合物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、又は薬学的に許容されるその付加塩を提供する
［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよく、
Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意に置換されていてよく、
Ｌは、不在（即ち、単一共有結合を表す）であっても存在していてもよく、存在する場合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＳＯ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表す］が、
ただし、その化合物は以下のものではない
Ｎ−（５−ベンジルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド、
３−（５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−（５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン、及び
２−アセトアミド−５−ベンジルチオ−［１，３，４］チアジアゾール］。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ａｒ１はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されてよい。
【００１６】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００１７】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００１８】
さらに好ましい実施形態において、Ａｒ１はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基は、アルキル、特にメチル、及びハロ、特にフルオロ又はクロロからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００１９】
別のより好ましい実施形態において、Ａｒ１はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、及びアミノ−カルボニル（カルバモイル）からなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００２０】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピラジニル基を表し、そのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピラジニル基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、及びアミノ−カルボニル（カルバモイル）からなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００２１】
さらに好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、及びメチレンジオキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されているフェニルを表す。
【００２２】
また好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、及びアミノ−カルボニル（カルバモイル）からなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されているフェニルを表す。
【００２３】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、又はアミノ−カルボニル（カルバモイル）で場合により置換されているフェニルを表す。
【００２４】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で２回場合により置換されているフェニルを表す。
【００２５】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルコキシ及びハロからなる群から選択される置換基で３回場合により置換されているフェニルを表す。
【００２６】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−シアノ−３−アルキル−フェニル、３−シアノ−４−アルキル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、４，６−ジメトキシ−３−クロロ−フェニル、又は３，４−エチレンジオキシ−フェニルを表す。
【００２７】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−３−アルキル−フェニル、３−シアノ−４−アルキル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、４，６−ジメトキシ−３−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、又はピラジン−２−イルを表す。
【００２８】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル基を表す。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルキル、特にメチル、及び／又はハロ、特にフルオロ又はクロロで、１回又は複数回、場合により置換されているピリジニル基、特にピリジン−３−イルを表す。
【００３０】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、又は２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルを表す。
【００３１】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピリジニル基、特にピリジン−３−イルを表す。
【００３２】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、又は６−メチル−ピリジン−３−イルを表す。
【００３３】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、又は２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルを表す。
【００３４】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ハロ、特にクロロで場合により置換されているピリダジニル基、特にピリダジン−３−イルを表す。
【００３５】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、６−クロロ−ピリダジン−３−イルを表す。
【００３６】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピリミジニル基、特にピリミジン−５−イルを表す。
【００３７】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピラジニル基、特にピリダジン−３−イルを表す。
【００３８】
別のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００３９】
より好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピリジニル基は、アルキル、特にメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ若しくはブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００４０】
別のより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又はピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、特にメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ若しくはブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００４１】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノ（アセトアミド）、又はフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル若しくはピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００４２】
さらにもっと好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル−カルボニル−アミノを表す。
【００４３】
またより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アセトアミドを表す。
【００４４】
別のより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、又はピリジニル基を表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、及びピリジニル基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてよい。
【００４５】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される置換基で、１回若しくは２回、場合により置換されているフェニルを表す。
【００４６】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アセトアミド、フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、若しくはピリジニルを表す。
【００４７】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、又はピリジニルを表す。
【００４８】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、３−シアノ−フェニル、４−メチル−３−ブロモ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、又はピリジニルを表す。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ニトロ、シアノ、又はハロ、特にフルオロ若しくはブロモで場合により置換されているフラニル又はチエニルを表す。
【００５０】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ニトロ又はシアノで、場合により置換されているフラニル又はチエニルを表す。
【００５１】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フラニル、５−ニトロ−フラン−２−イル、５−ニトロ−フラン−２−イル、５−フルオロ−フラン−２−イル、５−クロロ−フラン−２−イル、又は５−ブロモ−フラン−２−イルを表す。
【００５２】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、チエニル、５−シアノ−チエン−２−イル、５−ニトロ−チエン−２−イル、又は５−ブロモ−チエン−２−イルを表す。
【００５３】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フラニル、特にフラン−２−イル若しくはフラン−３−イル、又はチエニル特にチエン−２−イルを表す。
【００５４】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、特にメチルで、任意に置換されているイソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３−イル又はイソオキサゾール−５−イルを表す。
【００５５】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、又は５−メチル−イソオキサゾール−３−イルを表す。
【００５６】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ハロ、特にフルオロ又はクロロで、１回又は複数回、場合により置換されているピリジニル、特にピリジン−３−イルを表す。
【００５７】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、又は２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イルを表す。
【００５８】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ハロ、特にブロモで、場合により置換されているチアゾリル、特にチアゾール−４−イルを表す。
【００５９】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ピリジニル、特にピリジン−３−イルを表す。
【００６０】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アセトアミド、フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、４−シアノ−３−メチル−フェニル、３−シアノ−４−メチル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、フラン−２−イル、５−ニトロ−フラン−２−イル、チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、又はピリジン−３−イルを表す。
【００６１】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、４−シアノ−３−メチル−フェニル、３−シアノ−４−メチル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、フラン−２−イル、５−ニトロ−フラン−２−イル、チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、又はピリジン−３−イルを表す。
【００６２】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ピリミジニル、特にピリミジン−５−イルを表す。
【００６３】
第３の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ｌ１は、不在（即ち、単一共有結合を表す）であっても存在していてもよく、存在する場合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＳＯ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表す。
【００６４】
より好ましい実施形態において、Ｌ１は、不在（即ち、単一共有結合を表す）である。
【００６５】
別のより好ましい実施形態において、Ｌ１は、存在し、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＳＯ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表す。
【００６６】
さらにより好ましい実施形態において、Ｌ１は、存在し、Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、及びＳＯ２ＣＨ２から選択される連結基を表す。
【００６７】
さらにもっと好ましい実施形態において、Ｌ１は、Ｓを表す。
【００６８】
さらにより好ましい実施形態において、Ｌ１は、Ｓ−ＣＨ２を表す。
【００６９】
さらにより好ましい実施形態において、Ｌ１は、ＳＯ２ＣＨ２を表す。
【００７０】
第４の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表す。
【００７１】
より好ましい実施形態において、Ｘは、Ｏを表す。
【００７２】
別のより好ましい実施形態において、Ｘは、Ｓを表す。
【００７３】
第５の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ａｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、及びアミノ−カルボニル（カルバモイル）からなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されているフェニルを表し、Ａｒ２は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、及び／又はシアノで、１回若しくは２回、置換されているアセトアミド、フェニル、イソオキサゾリル、又はピリジニルを表す。
【００７４】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アセトニトリル、及びアミノ−カルボニル（カルバモイル）からなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されているフェニルを表し、Ａｒ２は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、及び／又はシアノで、１回若しくは２回、置換されているフェニル、イソオキサゾリル、又はピリジニルを表す。
【００７５】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−３−アルキル−フェニル、３−シアノ−４−アルキル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、又は４，６−ジメトキシ−３−クロロ−フェニルを表し、Ａｒ２は、アセトアミド、フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、又はピリジニルを表す。
【００７６】
さらにもっと好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−３−アルキル−フェニル、３−シアノ−４−アルキル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、又は４，６−ジメトキシ−３−クロロ−フェニルを表し、Ａｒ２は、フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェニル、イソオキサゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、又はピリジニルを表す。
【００７７】
第６の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ａｒ１は、ピリジニル基を表し、Ａｒ２は、フェニル、フラニル、チエニル、若しくはピリジニルを表し、そのフェニル、フラニル、チエニル、及びピリジニルは、アルキル、ニトロ、及び／又はシアノで、１回若しくは２回、任意に置換されている。
【００７８】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピリジニル基を表し、Ａｒ２は、フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−３−メチル−フェニル、３−シアノ−４−メチル−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、３−カルバモイル−フェニル、フラニル、５−ニトロ−フラン−２−イル、チエニル、５−シアノ−チエン−２−イル、又はピリジニルを表す。
【００７９】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピリジニル基を表し、Ａｒ２は、フェニル又はチエニルを表し、そのフェニル及びチエニルは、アルキル、ニトロ、及び／又はシアノで任意に置換されている。
【００８０】
さらにもっと好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピリジン−３−イル基を表し、Ａｒ２は、フェニル又はチエニルを表し、そのフェニル又はチエニルは、シアノで置換されている。
【００８１】
第７の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ａｒ１は、ハロで場合により置換されているピリダジニル基を表し、Ａｒ２は、フラニル基を表す。
【００８２】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、６−クロロ−ピリダジン−３−イル基を表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル基を表す。
【００８３】
第８の好ましい実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによって表され、式中、Ａｒ１は、ピラジニル基を表し、Ａｒ２は、フラニル基を表す。
【００８４】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ピラジン−２−イル基を表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル基を表す。
【００８５】
最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は以下の通りであり、
２−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ピラジン；
３−（５−ベンジルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−クロロ−６−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ピリダジン；
Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド；
３−［５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン；
３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル；
２−メチル−４−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−メチル−５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
［３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトニトリル；
５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル；
４−クロロ−２−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェノール；
４−クロロ−２−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−フェノール；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛６−クロロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
（３−［５−｛６−クロロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル）−アセトニトリル；
３−（５−｛６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
（３−｛５−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル；
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−［５−ニトロ−チオフェン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛５−ニトロ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛５−ブロモ−フラン−２−イル｝−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛フラン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛２−ブロモ−チアゾール−４−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−フラン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
５−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリジン；
５−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
４−（５−｛２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛１，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロ−ピリジン；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン；
３−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
３−（５−｛２−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２，３，６−トリフルオロ−５−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
２，５−ジフルオロ−３−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛４−クロロフェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，５，ジフルオロピリジン；
４−（５−｛２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール；
４−（５−｛３−ブロモ−４−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール；
３−（５−｛３−ブロモ−４−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−｛２−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−（−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
４−（５−｛６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン；
２−フルオロ−５−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
（３−｛５−［２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル；
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール；
３−（５−｛６−メチル−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（５−ピリミジン−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
５−（５−｛３−フルオロフェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン；
３−（５−｛２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−６−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
３−（５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；又は
２−フルオロ−３−（５−フラン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
その任意の異性体、若しくは異性体の任意の混合物、若しくはその薬学的に許容される付加塩である。
【００８６】
本明細書中に記載されている２つ又はそれ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００８７】
置換基の定義
本発明の文脈において、アルキル基は、一価の飽和直鎖若しくは分枝炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１から１８個までのもの（Ｃ１〜１８−アルキル）を、さらに好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、炭素原子１から６個までのもの（Ｃ１〜６−アルキル、低級アルキル）を含む。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二ブチル、及び第三ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであってよい。
【００８８】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を示し、式中のアルキルは上記定義通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシを含む。
【００８９】
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表し、ハロアルキル基は、本明細書中で定義されている通りのアルキル基を示し、そのアルキル基は、ハロで１回又は複数回置換されている。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び同様のトリハロ置換メチル基を表す。本発明の好ましいハロアルキル基は、トリハロゲンメチル、好ましくは−ＣＦ３を含む。
【００９０】
本発明の文脈において、ハロアルコキシ基は、本明細書中で定義されている通りのアルコキシ基を示し、そのアルコキシ基は、ハロで１回又は複数回、置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基は、トリハロゲンメトキシ、好ましくは−ＯＣＦ３を含む。
【００９１】
薬学的に許容される塩
本発明のオキサジゾール誘導体は、意図した投与に適切な任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的（即ち、生理学的）に許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００９２】
薬学的に許容される付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂香酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導体、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等の無毒の無機及び有機酸付加塩を、制限なく含む。そのような塩は、当技術分野でよく知られ記載されている手順で形成することができる。
【００９３】
本発明の化合物の金属塩は、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩等のアルカリ金属塩を含む。
【００９４】
本発明の文脈において、Ｎ−を含む化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として企図することができる。好ましい「オニウム塩」はアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。本発明の特に好ましいオニウム塩は、以下の式Ｉ’によるＮ−位置で生成されたオニウム塩を含む。
【化３】
2010507619.tif 000005
【００９５】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像体、ジアステレオマー、並びに幾何異性体（シストランス異性体）を含む異なる立体異性体で存在してよいことは、当業者によって理解されるであろう。本発明は、全てのそのような立体異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
【００９６】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって、光学対掌体に分解することができる。（鏡像異性中間体を含む）鏡像異性化合物を分離する１つの方法は、光学的活性アミンを使用し、分割したジアステレオマー塩を酸処理で遊離することによるものである。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性なマトリックス上でのクロマトグラフィーに基づく。このように、本発明のラセミ化合物を、その光学対掌体に、例えば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、又はショウノウスルホン酸塩の分別結晶によって分割することができる。
【００９７】
光学異性体を分割するためのさらに別の方法が、当技術分野において知られている。そのような方法は、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１年）に、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって記載されている方法を含む。
【００９８】
光学活性化合物は、光学活性出発物質又は中間体から調製することもできる。
【００９９】
オキサジアゾール誘導体を生成する方法
本発明のオキサジアゾール誘導体は、化学合成のための従来の方法、例えば実施例に記載されている方法によって、調製することができる。本出願に記載されているプロセスのための出発物質は知られており、市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製することができる。
【０１００】
また、本発明の１つの化合物を、従来の方法を用い、本発明の別の化合物に換えることができる。
【０１０１】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【０１０２】
生物活性
本発明は、ニコチン性受容体の供給調節物質を対象とし、その調節物質は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関係する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、ニコチン性アセチルコリンα４β２受容体サブタイプの正のアロステリック調節を示す。
【０１０３】
本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係する疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、並びに化学物質、特にニコチンの乱用傾向及び乱用の停止に起因する離脱症状等の多様な疾患又は障害の治療に有用であり得る。
【０１０４】
好ましい実施形態において、疾患、障害、又は症状は、中枢神経系に関係する。
【０１０５】
本発明の化合物は、また、様々な診断方法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像検査（神経画像検査）のために有用であり得、それらは、標識した形態又は非標識の形態で使用されるであろう。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、その疾患、障害、又は症状は、認知障害、学習障害、記憶の欠如及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知若しくは注意障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、過食症及び肥満等の摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安神経症、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、けいれん、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性症、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、末梢失読症、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、疼痛、軽度の疼痛、中等度若しくは重度の疼痛、急性、慢性若しくは反復性の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、ニューロパシー疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関係する、治療後神経痛に関係する、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、遅発性黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧症、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、にきび、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は、タバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ等のオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む常習性薬物の乱用傾向及び使用停止に起因する離脱症状である。
【０１０７】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度若しくは中等度若しくは重度の疼痛、急性、慢性若しくは反復性の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、ニューロパシー疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関係する、治療後神経痛に関係する、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛の治療、予防、又は緩和のために使用される。
【０１０８】
別のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、平滑筋収縮、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、早漏、又は勃起困難の治療、予防、又は緩和のために使用される。
【０１０９】
第３の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経変性障害、一過性無酸素症、又は誘発性神経変性症の治療、予防、又は緩和のために使用される。
【０１１０】
第４の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、にきび、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、又は下痢の治療、予防、又は緩和のために使用される。
【０１１１】
第５の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、統合失調症に関係する認知若しくは注意障害、又はうつ病の治療、予防、又は緩和のために使用される。
【０１１２】
第６の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、特にニューロパシー疼痛、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症及び統合失調症に関係する認知若しくは注意障害、うつ病、並びに禁煙を援助するための治療、予防、又は緩和のために使用される。
【０１１３】
第７の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、常習性薬物、特にタバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ等のオピオイド、カナビス、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールの乱用傾向及び使用停止に起因する離脱症状の治療のために使用される。
【０１１４】
第８の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、不安神経症、認知障害、学習障害、記憶の欠如及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、精神病、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、過食症及び肥満等の摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老年性認知症、末梢神経ニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、遅発性黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、並びに時差ぼけの治療のために使用される。
【０１１５】
第９の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、認知障害、精神病、統合失調症、及び／又は、うつ病の治療のために使用される。
【０１１６】
第１０の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、早漏、及び勃起困難を含む平滑筋収縮に関係する疾患、障害、若しくは症状の治療のために使用される。
【０１１７】
第１１の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧症、及び不整脈等の内分泌障害の治療のために使用される。
【０１１８】
第１２の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性症を含む神経変性障害の治療のために使用される。
【０１１９】
第１３の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、にきび及び酒さ等の炎症性皮膚疾患、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、並びに下痢等を含む炎症性疾患、障害、若しくは症状の治療のために使用される。
【０１２０】
第１４の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度、中等度若しくは重度の疼痛、又は急性、慢性若しくは反復性の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、術後疼痛、及び幻肢痛の治療のために使用される。疼痛は、特に、ニューロパシー疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関係する、治療後神経痛に関係する又は末梢神経損傷に関係する疼痛であり得る。
【０１２１】
最後に、最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は、うつ病、認知、認知症、肥満、又は乱用傾向及びニコチン中毒に起因する離脱症状に関係する治療のために有用であり得る。
【０１２２】
この文脈において、「治療」は、乱用傾向及び離脱症状及び禁酒の治療、予防、予防薬及び緩和、並びに常習性薬物の摂取を任意に減少させる結果になる治療を含む。
【０１２３】
別の態様において、本発明の化合物は、例えば、様々な組織内のニコチン受容体の識別及び局在診断のための診断薬として使用される。
【０１２４】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明のオキサジザオール又はチアジアゾール誘導体を含む新規の医薬組成物を提供する。
【０１２５】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療有効量の以下のものを含む。
Ｎ−（５−ベンジルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド、
３−（５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン、
３−（５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン、又は、
２−アセトアミド−５−ベンジルチオ−［１，３，４］チアジアゾール、
その任意の異性体、若しくは異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその付加塩。
【０１２６】
治療に使用するための本発明の化合物は、粗化合物の形態で投与されるだろうが、一方、場合により、生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通常の薬学的助剤とともに医薬組成物に、活性成分を導入することが好ましい。
【０１２７】
好ましい実施形態において、本発明は、１種又は複数の薬学的に許容されるその担体、並びに、場合により、当技術分野において知られ使われている他の治療及び／又は予防成分とともに、本発明のオキサジアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶性で、その受容者に害を与えないという意味で、「許容され」なければならない。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の便利な経路によって、投与されてよい。好ましい投与経路は、特に、錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、若しくは液体での経口投与、並びに、特に、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内の注射による非経口投与を含む。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準方法及び従来の技術を使用することによって、当業者により製造することができる。望まれる場合、活性成分を徐放するように適合させた組成物を使用することができる。
【０１２９】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物が乱用傾向及びニコチン中毒に起因する離脱症状の患者を治療することが意図されている場合、ガム、パッチ、スプレー、吸入器、エアロゾル等の製剤が考えられる。
【０１３０】
製剤及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【０１３１】
実際の用量は、治療する疾患の特性及び重症度に依り、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るため、本発明の特定の状況に対して、投薬量の滴定によって変えることができる。しかし、約０．１から約５００ｍｇまで、好ましくは、約１から約１００ｍｇまで、最も好ましくは、約１から約１０ｍｇまでの１回分の活性成分を含む医薬組成物が、治療処置に適することが、現在企図されている。
【０１３２】
活性成分は、１日につき１回又は数回、投与されてよい。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低用量で満足のいく結果が得られる。用量域の上限は、現在、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい域は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．まで、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．までである。
【０１３３】
治療方法
本発明のオキサジアゾール誘導体は、貴重なニコチン及びモノアミン受容体調節物質であり、それ故、コリン作動性機能障害を含む一連の疾患、並びにｎＡＣｈＲ調節物質の作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は症状の治療、予防、又は緩和のための方法を提供し、その疾患、障害、又は症状は、コリン作動性受容体、及び／又はモノアミン受容体の調節に応答し、その方法は、有効量の本発明のオキサジアゾール誘導体を、ヒトを含むそれを必要とする動物生体に投与することを含む。
【０１３５】
本発明の文脈において、「治療」という語は、治療、予防、予防薬、又は緩和を含み、「疾患」という語は、疾病、疾患、障害、及び問題の疾患に関係する症状を含む。
【０１３６】
本発明に従って考えられる好ましい適応症は、上記の通りである。
【０１３７】
適正な用量域は、通常通り、的確な投与方法、投与形態、投与が指示される適応症、投与対象及び投与対象の体重、さらには、担当の医師若しくは獣医の選択及び経験に拠って、１日に０．１から１０００ミリグラムまで、１日に１０から５００ミリグラムまで、特に１日に３０から１００ミリグラムまでであることが、現在企図されている。
【０１３８】
場合によっては、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．という低用量で満足のいく結果が得られる。用量域の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい域は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．まで、及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．までである。
【実施例】
【０１３９】
本発明は以下の実施例を参照することで、さらに例証され、それら実施例は、いかなる方法によっても、特許請求されている本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１４０】
調製実施例
（実施例１）
５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（中間体化合物）
【化４】
2010507619.tif 000006
水酸化カリウム６．７ｇ（０．１２モル）をメタノール１２５ｍｌに溶解し、３０分間、温度を２５℃に維持しながら、２−フラン酸ヒドラジド１３．７ｇ（０．１１モル）を加え、次いで、二硫化炭素１６．５ｇ（０．２２モル）を加えた。反応混合物を加熱還流し、８時間撹拌し、次いで、油状物になるまで蒸発させた。残留物に水を加え、濃塩酸をｐＨ＝４まで加えた。沈殿物をろ過によって単離し、乾燥させた。収量１２．９ｇ（７７ｍｍｏｌ、７０％）。
【０１４１】
これと同様に、以下の中間体化合物を作製した。
５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール。
【０１４２】
（実施例２）
２−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ピラジン（化合物２．１）
【化５】
2010507619.tif 000007
５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌｅ）を無水ジオキサン５０ｍｌに溶解し、その溶液に、クロロピラジン１．３ｇ（１１ｍｍｏｌｅ）及びエチルジイソプロピルアミン１．４ｇ（１１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を３日間加熱還流し、油状物になるまで蒸発させた。その油状物に１Ｎ（ａｑ．）水酸化ナトリウムを加え、生成物をろ過によって単離し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。収量は１．１ｇ（４．５ｍｍｏｌｅ、４１％）、Ｍｐ．９２〜９３℃。
【０１４３】
これと同様に、以下の化合物を作製した。
３−（５−ベンジルスファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物２．２）
Ｍｐ．２０９〜２１０℃、及び
３−クロロ−６−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ピリダジン（化合物２．３）
Ｍｐ．１３２〜１３３℃。
【０１４４】
（実施例３）
Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物３．１）
【化６】
2010507619.tif 000008
ジクロロメタン中の２−アセトアミド−５−ベンジルチオ−［１，３，４］チアジゾール（３ｇ、１１ｍｍｏｌｅ）に、３−クロロ過安息香酸８．６ｇ（５０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を油状物になるまで蒸発させた。その油状物を水で粉砕し、白色沈殿物を生成し、それをろ過によって単離し、その沈殿物を水で洗浄し乾燥させた。収量２．６ｇ（８．７ｍｍｏｌｅ、７９％）、Ｍｐ．２４５〜２４８℃。
【０１４５】
（実施例４）
５−クロロ−２，４−ジメトキシ−安息香酸エチルエステル（中間体化合物）
【化７】
2010507619.tif 000009
エタノール（９９％）５０ｍｌ中の５−クロロ−２，４−ジメトキシ−安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）に、塩化チオニル１．７ｇ（１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、油状物になるまで蒸発させた。残留物に水１００ｍｌ及び酢酸エチル３００ｍｌを加えた。有機相を１０％の重炭酸ナトリウム１００ｍｌで２回、及びブライン１００ｍｌで２回洗浄した。その有機相を乾燥し、蒸発乾固した。収量１．１ｇ（４．５ｍｍｏｌｅ、９８％）。
【０１４６】
（実施例５）
２−クロロ−２，４−ジメトキシ−安息香酸ヒドラジド（中間体化合物）
【化８】
2010507619.tif 000010
エタノール（９９％）１０ｍｌ中の５−クロロ−２，４−ジメトキシ−安息香酸エチルエステル（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を、ヒドラジン水和物３．２ｍｌ（６６ｍｍｏｌｅ）に滴下で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、９０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水１００ｍｌ及び酢酸エチル３００ｍｌを加えた。水相を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。合せた有機相を１０％の重炭酸ナトリウム２００ｍｌで２回、ブライン２００ｍｌで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物になるまで蒸発させ、それをジエチルエーテルで粉砕し、生成物をろ過によって単離した。０．７２ｇ（３．１ｍｍｏｌｅ、７０％）。
【０１４７】
これと同様に、以下の中間体化合物を作製した。
ニコチン酸ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸ヒドラジド；
３−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸ヒドラジド；
３−シアノメチル安息香酸ヒドラジド；
４−シアノ安息香酸ヒドラジド；
４−クロロ安息香酸ヒドラジド；
３−フルオロ安息香酸ヒドラジド；
６−メチルニコチン酸ヒドラジド。
【０１４８】
（実施例６）
３−シアノ−安息香酸−Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド（中間体化合物）
【化９】
2010507619.tif 000011
ジクロロメタン中の３−シアノ−安息香酸（３．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン１０．７ｍｌ（７６．７ｍｍｏｌｅ）。その溶液を０℃まで冷却し、１−プロパンホスホン酸環状無水物２２．８ｍｌ（７６．７ｍｍｏｌｅ）を加え、撹拌を２０分間持続し、ニコチン酸ヒドラジドを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ブラインを加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物になるまで蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を次のステップでこのように使用した。収量２．６ｇ（９．８ｍｍｏｌｅ、３８％）。
【０１４９】
これと同様に、以下の中間体化合物を作製した。
ニコチン酸Ｎ’−（５−ニトロ−フラン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
ニコチン酸Ｎ’−（３−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
ニコチン酸Ｎ’−（３−シアノ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
３−シアノ−安息香酸Ｎ’−（３−シアノ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
ニコチン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−シアノ−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
４−シアノ−３−メチル−安息香酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ−４−メチル−安息香酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノメチル−安息香酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−［Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−ベンズアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
４−シアノ安息香酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
４−シアノメチル安息香酸Ｎ’（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（６−フルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノメチル安息香酸Ｎ’−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−クロロフラン−２−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−ブロモフラン−２−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
２−ブロモチアゾール−４カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
４−シアノ安息香酸Ｎ’−（２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
４−シアノ安息香酸Ｎ’−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
４−クロロ安息香酸Ｎ’−（２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
４−クロロ安息香酸Ｎ’−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
５−ブロモチオフェン−カルボン酸Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−ブロモ−４−メチル安息香酸ｎ’−（３−シアノベンゾイル）−ヒドラジド；
２−フルオロニコチン酸Ｎ’−（４−シアノベンゾイル）−ヒドラジド；
２−フルオロニコチン酸Ｎ’−（３−フルオロベンゾイル）−ヒドラジド；
２−フルオロニコチン酸Ｎ’−（４−クロロベンゾイル）−ヒドラジド；
６−フルオロニコチン酸Ｎ’−（４−シアノベンゾイル）−ヒドラジド；
６−フルオロニコチン酸Ｎ’−（４−クロロベンゾイル）−ヒドラジド；
６−フルオロニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）−ヒドラジド；
２，５，６−トリフルオロニコチン酸Ｎ’−（３−シアノベンゾイル）−ヒドラジド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（６−メチルピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
３−シアノ安息香酸Ｎ’−（ピリミジン−５−カルボニル）−ヒドラジド。
【０１５０】
（実施例７）
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．１）
【化１０】
2010507619.tif 000012
窒素雰囲気下、ジクロロメタン２５ｍｌ及びピリジン０．８ｍｌ（９．５ｍｍｏｌｅ）中の３−シアノ−安息香酸−Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）を−１０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．８ｇ（９．９ｍｍｏｌｅ）を垂下で加えた。反応混合物を−１０℃で１時間、次いで、０℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。その反応混合物に１０％（ａｑ．）重炭酸ナトリウム１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌを加えた。有機相をブライン５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０．６ｇ（２．４ｍｍｏｌｅ、５４％）、Ｍｐ．１７０〜１７４℃。
【０１５１】
これと同様に、以下の化合物を作製した。
３−（５−｛５−ニトロ−フラン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２）
Ｍｐ．１６５〜１６８℃；
３−（５−｛３−ニトロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．３）
Ｍｐ．１７８〜１８０℃；
３−（５−｛３−シアノ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．４）
Ｍｐ．２４９〜２５１℃；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．５）
Ｍｐ．１８１〜１８６℃；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（化合物７．６）
Ｍｐ．２１８〜２３４℃；
２−メチル−４−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．７）
Ｍｐ．２３１〜２４４℃；
２−メチル−５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．８）
Ｍｐ．１５２〜１６７℃；
（３−｛５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル（化合物７．９）
Ｍｐ．２３１〜２３８℃；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（化合物７．１０）
Ｍｐ．２３７〜２４１℃；
４−クロロ−２−（５−｛２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル｝［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノール（化合物７．１１）
Ｍｐ．１１３〜１１９℃；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物７．１２）
Ｍｐ．２３３〜２３９℃；
２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール（化合物７．１３）
Ｍｐ．２０１〜２０５℃；
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．１４）
Ｍｐ．２２９〜２３８℃；
３−（５−｛６−クロロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．１５）
Ｍｐ．２０７〜２０９℃；
（３−［５−｛６−クロロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル）−アセトニトリル（化合物７．１６）
Ｍｐ．１７５〜１８０℃；
３−（５−｛６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．１７）
Ｍｐ．１９８〜２０７℃；
（３−｛５−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル（化合物７．１８）
Ｍｐ．１４１〜１４３℃；
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．１９）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０７１３  Ｄａ．計算値  ２６８．０７２２１７  Ｄａ，ずれ  −３．４ｐｐｍ；
３−（５−［５−ニトロ−チオフェン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２０）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．０２４２  Ｄａ．計算値  ２７５．０２３８８７  Ｄａ，ずれ  １．１ｐｐｍ；
３−（５−｛５−ニトロ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２１）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．０２１８  Ｄａ．計算値  ２４８．０２２６８  Ｄａ，ずれ  −３．５ｐｐｍ；
３−（５−｛５−ブロモ−フラン−２−イル｝−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２２）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．９７１５  Ｄａ．計算値  ２９１．９７２１６５  Ｄａ，ずれ  −２．３ｐｐｍ；
３−（５−｛フラン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２３）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．０６１８  Ｄａ．計算値  ２１４．０６１６５２  Ｄａ，ずれ  ０．７ｐｐｍ；
３−（５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２４）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．０５６４  Ｄａ．計算値  ２１５．０５６９０１  Ｄａ，ずれ  −２．３ｐｐｍ；
３−（５−｛２−ブロモ−チアゾール−４−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２５）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．９４５５  Ｄａ．計算値  ３０８．９４４５７  Ｄａ，ずれ  ３ｐｐｍ；
３−（５−フラン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．２６）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．０６２１  Ｄａ．計算値  ２１４．０６１６５２  Ｄａ，ずれ  ２．１ｐｐｍ；
５−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリジン（化合物７．２７）
Ｍｐ．２２３〜２２５℃；
５−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン（化合物７．２８）
Ｍｐ．１８５〜１８６℃；
４−（５−｛２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．２９）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０５９６  Ｄａ．計算値  ２８５．０５８７９２  Ｄａ，ずれ  ２．８ｐｐｍ；
４−（５−｛２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．３０）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．０５０５  Ｄａ．計算値  ３０３．０４９３７  Ｄａ，ずれ  ３．７ｐｐｍ；
３−（５−｛２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．３１）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０５７７  Ｄａ．計算値  ２８５．０５８７９２  Ｄａ，ずれ  −３．８ｐｐｍ；
３−（５−｛１，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．３２）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．０５０６  Ｄａ．計算値  ３０３．０４９３７  Ｄａ，ずれ  ４．１ｐｐｍ；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロ−ピリジン（化合物７．３３）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．０２５８  Ｄａ．計算値  ２９４．０２４５７１  Ｄａ，ずれ  ４．２ｐｐｍ；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，５，６−トリフルオロ−ピリジン（化合物７．３４）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０１５９  Ｄａ．計算値  ３１２．０１５１４９  Ｄａ，ずれ  ２．４ｐｐｍ；
３−（５−｛５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン（化合物７．３５）
Ｍｐ．１８８〜１９０℃；
３−（５−｛２−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．３６）
Ｍｐ．１７１〜１７３℃；
２，３，６−トリフルオロ−５−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．３７）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．０４５５  Ｄａ．計算値  ２９６．０４４６９９  Ｄａ，ずれ  ２．７ｐｐｍ；
２，５−ジフルオロ−３−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１．３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．３８）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．０５５４  Ｄａ．計算値  ２７８．０５４１２１  Ｄａ，ずれ  ４．６ｐｐｍ；
３−（５−｛４−クロロフェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，５，ジフルオロピリジン（化合物７．３９）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．０２５  Ｄａ．計算値  ２９４．０２４５７１  Ｄａ，ずれ  １．５ｐｐｍ；
４−（５−｛２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．４０）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０５８６  Ｄａ．計算値  ２８５．０５８７９２  Ｄａ，ずれ  −０．７ｐｐｍ；
２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（化合物７．４１）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．９７３９  Ｄａ．計算値  ３４８．９７４３２９  Ｄａ，ずれ  −１．２ｐｐｍ；
４−（５−｛３−ブロモ−４−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．４２）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．０１  Ｄａ．計算値  ３４０．００８５５  Ｄａ，ずれ  ４．３ｐｐｍ；
２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１．３，４］オキサジアゾール（化合物７．４３）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．００２１  Ｄａ．計算値  ３３３．００３８７９  Ｄａ，ずれ  −５．３ｐｐｍ；
３−（５−｛３−ブロモ−４−メチル−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．４４）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．００６８  Ｄａ．計算値  ３４０．００８５５  Ｄａ，ずれ  −５．１ｐｐｍ；
４−（５−｛２−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１．３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．４５）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．０６６８  Ｄａ．計算値  ２６７．０６８２１４  Ｄａ，ずれ  −５．３ｐｐｍ；
２−フルオロ−３−（−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．４６）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．０６２６  Ｄａ．計算値  ２６０．０６３５４３  Ｄａ，ずれ  −３．６ｐｐｍ；
３−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン（化合物７．４７）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．０３３６  Ｄａ．計算値  ２７６．０３３９９３  Ｄａ，ずれ  −１．４ｐｐｍ；
４−（５−｛６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．４８）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．０６９１  Ｄａ．計算値  ２６７．０６８２１４  Ｄａ，ずれ  ３．３ｐｐｍ；
５−（５−｛４−クロロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−ピリジン（化合物７．４９）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．０３５２  Ｄａ．計算値  ２７６．０３３９９３  Ｄａ，ずれ  ４．４ｐｐｍ；
２−フルオロ−５−（５−｛３−フルオロ−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．５０）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．０６４２  Ｄａ．計算値  ２６０．０６３５４３  Ｄａ，ずれ  ２．５ｐｐｍ；
（３−｛５−［２，５，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトニトリル（化合物７．５１）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．０６４３  Ｄａ．計算値  ３１７．０６５０２  Ｄａ，ずれ  −２．３ｐｐｍ；
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール（化合物７．５２）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．０５２８  Ｄａ．計算値  ２３２．０５２２３  Ｄａ，ずれ  ２．５ｐｐｍ；
３−（５−｛６−メチル−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．５３）
Ｍｐ．２２８〜２３４℃；
３−（５−ピリミジン−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．５４）
Ｍｐ．２６５〜２７２℃；
５−（５−｛３−フルオロフェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン（化合物７．５５）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．０６７７  Ｄａ．計算値  ２４３．０６８２１４  Ｄａ，ずれ  −２．１ｐｐｍ；
３−（５−｛２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−６−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．５６）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．０８７３  Ｄａ．計算値  ２８２．０８７８６７  Ｄａ，ずれ  −２ｐｐｍ；
３−（５−イソオキサゾール−５−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物７．５７）
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．０５５６  Ｄａ．計算値  ２３９．０５６９０１  Ｄａ，ずれ  −５．４ｐｐｍ；
及び
２−フルオロ−３−（５−フラン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン（化合物７．５８）：
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．０５１８  Ｄａ．計算値  ２３２．０５２２３  Ｄａ，ずれ  −１．９ｐｐｍ。
【０１５２】
（実施例８）
３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物８．１）
【化１１】
2010507619.tif 000013
トルエン４０ｍｌ中の３−シアノ−安息香酸−Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌｅ）に２．３ｇ（５．６ｍｍｏｌｅ）加え、密封容器中で反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル１２０ｍｌ中に溶解し、これを水５０ｍｌ、飽和ブライン３０ｍｌで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量１．１ｇ（４．２ｍｍｏｌｅ、８９％）、Ｍｐ．２５８〜２６１℃。
【０１５３】
これと同様に、以下の化合物を作製した。
３−（５−｛３−シアノ−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物８．２）
Ｍｐ．２１７〜２２３℃、及び
４−クロロ−２−（５−｛２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェノール（化合物８．３）、
Ｍｐ．２１６〜２２０℃。
【０１５４】
（実施例９）
生物活性
ＦＬＩＰＲを使用するｈα４β２正のアロステリック調節物質の特性決定
この実験は、ヒトのニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２を安定発現するヒトＨＥＫ−２９３細胞におけるニコチンのサブ最大濃度（ＥＣ２０〜３０）によって誘発される応答を正に調節する、本発明を代表する化合物（即ち、３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル、化合物７．１、及び５−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、化合物７．６）の調節活性を示す。その能力は最大ニコチン応答（１００μＭ）に対して測定される。その活性は、さらに詳細を以下に記載した通り、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使って、蛍光ベースの解析として測定する。
【０１５５】
完全な濃度／応答曲線を作成し、ＥＣ５０値をピーク値に基づいて算出する。ＥＣ５０値（有効濃度）は被検物質のニコチン誘発性のＥＣ２０〜３０応答を、応答サイズが最大応答の５０％に等しくなるように、正に調節する濃度を表す。最大の正に調節された応答（有効性）を、基準（ニコチン）応答に対して測定する。
【０１５６】
本発明の好ましい化合物は、低マイクロモル値域、好ましくは１０μＭ以下で、より好ましくはサブマイクロモル値域即ち１μＭ未満のＥＣ５０値として測定される、有意な有効性を実証する活性を示す。
【０１５７】
この実験の結果を下記の表１に示す。
表１  ＦＬＩＰＲｎＡＣｈＲα４β２正のアロステリック調節物質活性
【表１】
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【国際調査報告】
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