(57)【要約】  本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの非晶質形態、その調製方法、治療用活性薬剤としてのその使用及びこの新規な形態を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの非晶質形態。
【請求項２】
図１のエックス線回折図を示すことを特徴とする、請求項１に記載の非晶質形態。
【請求項３】
（ａ）ジクロロメタンにＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを溶解するステップと、
（ｂ）真空下で溶媒を蒸発させるステップと、
（ｃ）この生成物を乾燥させることによって、残留溶媒を除去するステップと
を含む、請求項１又は２に記載の非晶質形態の調製のための方法。
【請求項４】
（ｉ）ジクロロメタンにＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを溶解するステップと、
（ｉｉ）この溶液にチャコールを添加するステップと、
（ｉｉｉ）この混合物を３０〜５０℃に加温するステップと、
（ｉｖ）この混合物を２０〜４５分間撹拌するステップと、
（ｖ）この懸濁液を１５〜３０℃に冷却するステップと、
（ｖｉ）チャコールを濾過により除去するステップと、
（ｖｉｉ）この溶媒を真空下で蒸発させるステップと、
（ｖｉｉｉ）この生成物を真空下で４０〜６０℃で乾燥させることによって、残留溶媒を除去するステップと
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｉｉｉ）の混合物が、４０℃（±５℃）に加温される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
混合物が、ステップ（ｉｖ）において３０分間（±５分間）撹拌される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｖ）の懸濁液が、２０〜２５℃に冷却される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物が、５０℃（±５℃）で乾燥される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
薬物として使用するための請求項１に記載の非晶質形態。
【請求項１０】
１種又は複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又は補助剤と混合して、請求項１に記載の非晶質形態を含む医薬組成物。
【請求項１１】
不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防において使用するための、鎮静−催眠、麻酔及び筋弛緩を誘発するための、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するための、請求項１に記載の非晶質形態を含む医薬組成物。
【請求項１２】
不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防において使用するための、鎮静−催眠、麻酔及び筋弛緩を誘発するための、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するための薬物の製造における、請求項１に記載の非晶質形態の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの非晶質形態、その調製方法、治療用活性薬剤としてのその使用及びこの新規な形態を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドは、不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防において、鎮静−催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するため、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するために有用なＧＡＢＡＡ（γ−アミノ酪酸Ａ）受容体の強力なリガンドであり、例えばＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３２４３及びＵＳ６０／６９２８６６などに記載されている。
【０００３】
本出願を通して、「化合物（Ｉ）」という用語は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを指す。
【０００４】
上記の明細書において報告された化合物（Ｉ）は、１６５〜１６７℃の融点を示す結晶性物質である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、結晶形態での化合物（Ｉ）の使用は、その物理的特徴、例えばその低い溶解度により妨害されてきた。実際に、化合物（Ｉ）の結晶形態は非常に可溶性が低く、これが治療への適応性及びその水性組成物の製造にも影響を与える恐れがある。
【０００６】
明らかに、化合物（Ｉ）の物理的特徴における改善であればいかなるものであろうと、より有利な治療及び生産能力の強化を潜在的に提供することであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、溶解度が増加した化合物（Ｉ）の固体非晶質、その調製方法、治療用活性薬剤としてのその使用及びこの新規な形態を含む医薬組成物を提供することは、当技術分野に有意に貢献することになる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、化合物（Ｉ）を非晶質の形態で提供する。有利なことには、この非晶質の形態の溶解度は、ある１つの結晶性の製品の約２倍である。
【０００９】
非晶質物質の従来の調製方法は、前記物質を溶融すること、及びこの溶融物を急速に冷却することを含む。しかし、このような方法は、非現実的で、産業用に適していることがめったにないので、通常実験室規模に限られている。
【００１０】
本発明の別の態様において非晶質形態の調製方法がさらに提供されるが、この方法は、（ｉ）ジクロロメタン中にＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを溶解するステップと、（ｉｉ）真空下でこの溶媒を蒸発させるステップと、（ｉｉｉ）この生成物を乾燥させることによって残留溶媒を除去するステップとを含む。
【００１１】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、以下を含む。
（ｉ）ジクロロメタン中のＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを溶解するステップ、
（ｉｉ）この溶液にチャコールを添加するステップ、
（ｉｉｉ）この混合物を３０〜５０℃に加温するステップ、
（ｉｖ）混合物を２０〜４５分間の間撹拌するステップ、
（ｖ）この懸濁液を１５〜３０℃に冷却するステップ、
（ｖｉ）チャコールを濾過によって除去するステップ、
（ｖｉｉ）この溶媒を真空下で蒸発させるステップ、及び
（ｖｉｉｉ）この生成物を真空下で４０〜６０℃で乾燥させることによって残留溶媒を除去するステップ。
【００１２】
好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の混合物は、４０℃（±５℃）まで加温する。
【００１３】
別の実施形態において、混合物は、ステップ（ｉｖ）において３０分（±５分）の間撹拌する。
【００１４】
さらなる別の実施形態において、ステップ（ｖ）の懸濁液は、２０〜２５℃に冷却する。
【００１５】
さらなるまた別の実施形態において、ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物は、５０℃（±５℃）で乾燥させる。
【００１６】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）の非晶質形態を薬物として使用することを提供することである。
【００１７】
本発明の別の態様は、１種又は複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又は補助剤と混合して、化合物（Ｉ）の非晶質形態を含む医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の別の態様は、不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防において使用するための、鎮静−催眠、麻酔及び筋弛緩を誘発するための、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するための、化合物（Ｉ）の非晶質形態を含む医薬組成物を提供することである。
【００１９】
医薬組成物は、経口、直腸及び非経口での（皮下、筋肉内、及び静脈内を含めた）投与に適切なものを含むが、最も適切な経路は、治療する状態の性質及び重症度により決定することになる。本発明の最も好ましい経路は、経口の経路である。組成物は、単位剤形で好都合に提供され、製剤の分野で周知の任意の方法で調製してもよい。
【００２０】
活性化合物は、従来の薬剤調合技法によって医薬担体と組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈注射又は点滴を含む）など、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。経口剤形用の組成物の調製において、通常の医薬媒質のいずれも使用し得る。通常の医薬媒質には、例えば経口液体製剤（例えば、懸濁液、溶液、乳濁液及びエリキシル剤など）の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤など、エアロゾル、又は経口固体製剤（例えば、粉剤、カプセル剤及び錠剤など）の場合には、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれ、経口液体製剤よりも経口固体製剤が好ましい。
【００２１】
本発明の別の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物における、不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防のため、鎮静−催眠、麻酔及び筋弛緩を誘発するため、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するための方法であり、治療有効量の非晶質形態を、１種又は複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又は補助剤と共に、前記ヒト又は前記非ヒト哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。
【００２２】
投与しやすさから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口の単位剤形であり、この場合固体医薬担体が使用される。必要に応じて、標準的な水系又は非水性系の技法で錠剤をコーティングしてもよい。
【００２３】
使用に適切な投与量の範囲は、１日の総投与量が約０．０１ｍｇ〜約１００．００ｍｇであり、１日１回の投与として、又は必要に応じてこれを分割して投与する。
【００２４】
本発明の別の態様は、不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防のための、鎮静−催眠、麻酔及び筋弛緩を誘発するための、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するための薬物の製造における化合物（Ｉ）の非晶質形態の使用を提供することである。
【００２５】
本発明による非晶質化合物（Ｉ）は、粉末エックス線回折で特徴づけることができる。付随する図１は、典型的なＸＲ回折図を示すものであるが、この図は、エックス線回折における任意の非晶質物質の特徴的な形である幅広のハローがあることを特徴としている。
【００２６】
非晶質化合物（Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである図２は、信号の幅が広がっているという特徴的な形を示している。
【００２７】
ラマンスペクトルと同様に、非晶質物質のＡＴＲ−ＩＲスペクトルである図３は、結晶性物質のものよりもかなり幅広の信号を示している。特に強い吸収度が、１０９９ｃｍ−１において見られる。
【００２８】
その場で調製された後、非晶質形態は、６１．３℃のＴｇ（ガラス転移温度）を示す。しかし時の経った非晶質試料のＤＳＣ曲線である図４は、わずかに高い６４℃というＴｇを示している。Ｔｇより上の温度において、試料は最大発熱温度１１７℃で再結晶化し、１６７℃で再び溶融する。
【００２９】
結晶性化合物（Ｉ）と同様に、この非晶質形態は、ＧＡＢＡＡの強力なリガンドであり、不安、てんかん、睡眠障害及び不眠症の治療又は予防において、鎮静−催眠、麻酔及び筋弛緩の誘発のために、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間の調節のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】非晶質形態の化合物（Ｉ）の粉末エックス線回折曲線である。強度は、縦軸にｃｐｓで表されている。
【図２】非晶質形態の化合物（Ｉ）のフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルである。
【図３】非晶質形態の化合物（Ｉ）の減衰全反射（ＡＴＲ）−ＩＲスペクトルである。
【図４】非晶質形態の化合物（Ｉ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００３１】
本発明がより完全に理解されるよう、以下の実施例を例示のみにより提供する。
【実施例】
【００３２】
分析用試料の調製（対照例）：Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの非晶質形態
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（２００ｍｇ）を、Ｋｏｆｌｅｒ熱ベンチ上のアルミニウム製平鍋の中で溶融した。数分後に平鍋を取り外し、冷ベンチ上に置いた。試料は数分以内で凝固し、乳鉢の中でこれを分析用にわずかに粉砕した。結果として得た生成物の特徴を、粉末エックス線回折、ＦＴ−ラマン分光法、ＡＴＲ−ＩＲ分光法、及びＤＳＣを含め、非晶質形態の特徴づけのセクションで開示する。
【００３３】
調製例：Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの非晶質形態
２５０ｍＬ容器を窒素でフラッシュし、９．２３ｇ（０．０２３モル）のＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド及びジクロロメタン（９２．３ｍＬ、１０容量）を仕込んだ。この混合物を撹拌し続け、溶解を確実に完了し、次いでチャコール（０．９２ｇ）を加え、混合物を４０℃に加温し、少なくとも３０分の間撹拌した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、生成した混合物を濾過してチャコールを取り除き、さらにジクロロメタン（２×１８．５ｍＬ）で洗浄した。これらのジクロロメタン抽出物を合わせ、真空下で蒸発させ、真空下で、５０℃（±５℃）でさらに乾燥することによって残留溶媒を除去した。Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドが、固体（７．９ｇ）として生じ、これは非晶質物質と識別された。収率８５％。純度≧９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９８（３Ｈ，ｓ，）、３．３（３Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０２〜８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４及び７．６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（ＭＨ＋）
【００３４】
結果として得た生成物の特徴は、対照例で得たものと完全に一致している。
【００３５】
（組成物実施例１）：５ｍｇ錠剤
【表１】
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【００３６】
（組成物実施例２）：１０ｍｇカプセル剤
【表２】
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【００３７】
（組成物実施例３）：経口の液滴
【表３】
2010509282.tif 000004
【００３８】
（組成物実施例４）：２．５ｍｇ錠剤
【表４】
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【００３９】
（組成物実施例５）：５ｍｇカプセル剤
【表５】
2010509282.tif 000006
【００４０】
（組成物実施例６）：経口の液滴
【表６】
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【００４１】
非晶質形態の特徴づけ
以下の手順を用いて化合物（Ｉ）の非晶質形態の特徴づけを行った。
【００４２】
装置及び実験の条件
粉末エックス線回折：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ。Ｃｕ  Ｋα照射、管電力：３５ｋＶ／４５ｍＡ、検出器：ＶＡＮＴＥＣ１、０．０１７°  ２θステップサイズ、ステップ当たり：１０５±５ｓ、２°〜５０°  ２θ走査範囲（印刷範囲は異なる可能性あり）。ケイ素単結晶の試料ホルダーを使用した。試料直径：１２ｍｍ、奥行き：０．１ｍｍ。
【００４３】
ＦＴ−ラマン分光法：Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００。Ｎｄ：ＹＡＧ１０６４ｎｍ励起、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲５０〜３５００ｃｍ−１、２ｃｍ−１解像度。アルミニウム試料ホルダー。
【００４４】
ＤＳＣ：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７。金製るつぼ、加熱速度：２℃ｍｉｎ−１又は１０℃ｍｉｎ−１、開始温度及び終了温度は異なる。
【００４５】
非晶質形態の特徴
粉末エックス線回折：エックス線回折図は幅広のハローを示す。これは、エックス線回折におけるいずれかの非晶質物質の特徴的な形である。このエックス線回折図を図１に示す。強度は、縦軸に、ｃｐｓで表されている。
【００４６】
ＦＴ−ラマン分光法：ＦＴ−ラマンスペクトルを図２に示す。
【００４７】
ＡＴＲ−ＩＲ分光法：特に強い吸収度が、１０９９ｃｍ−１に見られる。ＡＴＲ−ＩＲスペクトルを図３に示す。
【００４８】
ＤＳＣ：その場で調製された後、非晶質形態は、６１．３℃のＴｇを示した。時間の経った非晶質の試料のＤＳＣ曲線は、明白な緩和ピークが約７Ｊ／ｇである、わずかに高い６４℃というＴｇを示した。Ｔｇより上の温度において、試料を最大発熱温度１１７℃で再結晶化し、１６７℃で再び溶融した。この融解温度及び融解エンタルピーは、結晶性物質への再結晶化が起こったことを示している。注目すべきなのは、６１Ｊ／ｇ〜６７Ｊ／ｇのこの再結晶化エンタルピーは、融解エンタルピーよりも１０％超の分だけ小さいことである。これは１６７℃より高い温度での溶融と比較して、ガラス状態において追加の秩序がすでにいくらか存在していたことを強く示唆するものである。試料内で、ダイマー形成がすでにガラス状の「非晶質」状態で、但しいかなる長距離秩序なしに起こっていたというのも１つの可能な説明であり得る。ガラス状態においていくらかの秩序が存在するという仮定は、ΔＣｐ値の評価によって実証される。モル質量の低い非晶質化合物に対しては、０．４Ｊ／（ｇＫ）に近い数値が通常予想されることになるのに対し、ＴｇのΔＣｐは、０．３Ｊ／（ｇＫ）に達している。１６７℃での融解ピークに関連するΔＣｐはまた、０．４Ｊ／（ｇＫ）を超える値に達し、融解ピーク及びガラス転移でのΔＣｐ値は通常非常に似かよっていることが知られている。これらすべてのことから、いわゆる非晶質の状態は、ガラス転移に寄与せず、遊離した再結晶化エネルギーを低下させる、結晶性（結晶前の状態）の部分を含有すると結論づけなければならない。このＤＳＣ曲線を図４に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2010509282.tif 000012
2010509282.tif 000013