(57)【要約】  本発明は電気的に活性化される無針注射装置に関する。主要な適用分野は薬品供給である。装置は圧電アクチュエータ（１１）に基づく。装置は制御された連続的な調整可能な薬品供給を可能にする。装置は無痛注射、個人化され且つプログラム可能な投与量プロファイルを可能にする。装置は経皮薬品供給のために表皮を貫通し、且つ、制御された量の流体を供給するよう設計される（経皮的な電子ピル及び移植可能な薬品供給）。この種類の装置は個人化された薬品供給を可能にし、閉塞ループ薬品供給システムのための可能化素子である。
2010501237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体室を備えるケーシングと、前記流体室の壁を形成する膜とを含み、前記流体室は、少なくとも１つの出口オリフィスをさらに含み、前記膜は、前記出口オリフィスを通じた前記流体室からの流体排出のために圧電的に活性化可能であり、前記流体排出の速度は、前記膜の前記圧電的活性化を制御することによって調節可能である、薬品供給装置。
【請求項２】
前記流体排出の前記速度は、高速レジーム及び少なくとも１つの計量分配レジームに調節可能である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項３】
前記高速レジームにおける前記流体排出は、患者の皮膚の少なくとも１つの外部層を通じて前記流体を注射するのに十分である、請求項２に記載の薬品供給装置。
【請求項４】
前記高速レジームにおける前記流体排出は、好ましくは６０ｍ／ｓと２００ｍ／ｓとの間で制御可能である、請求項２に記載の薬品供給装置。
【請求項５】
前記膜の圧電的活性化のための電圧は、前記高速レジームにおいて段階状に変更可能であり、好ましくは、２０Ｖと１００Ｖとの間の電圧ピーク及び１０μｓと１０００μｓとの間のパルス幅とを含む、請求項２に記載の薬品供給装置。
【請求項６】
前記計量分配レジームは、噴射計量分配レジームであり、前記流体排出速度は、好ましくは、１０ｍ／ｓと６０ｍ／ｓとの間で調節可能である、請求項２に記載の薬品供給装置。
【請求項７】
前記計量分配レジームは、低計量分配レジームであり、前記流体排出速度は、好ましくは、０ｍ／ｓと１０ｍ／ｓとの間で調節可能である、請求項２に記載の薬品供給装置。
【請求項８】
前記膜のための圧電的活性化のための電圧は、方形パルスを形成するよう、前記計量分配レジームにおいて変更可能であり、前記パルスは、好ましくは、１０μｓと１０００μｓとの間のパルス幅を含む、請求項２に記載の薬品供給装置。
【請求項９】
流体取入口をさらに含み、前記流体室は、毛管力によって、前記流体取入口を介して自己充填的である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１０】
圧電トランスデューサを含み、前記膜は、前記圧電トランスデューサによって活性化される、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１１】
前記膜は、前記圧電トランスデューサから分離される、請求項１０に記載の薬品供給装置。
【請求項１２】
前記流体室内の圧力を検出するための検出手段をさらに含み、該検出手段は、好ましくは、圧電トランスデューサである、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１３】
前記膜は、活性圧電膜である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１４】
前記膜の圧電的活性化のための電圧がパルス化され、該パルスは、前記流体排出の周波数が前記流体室内の調和共振によって倍加されるよう調節される、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１５】
前記流体排出速度、流体排出量、及び／又は、流体排出周波数を制御するための、マイクロコントローラをさらに含む、請求項１に記載の薬品供給装置を含む薬品供給システム。
【請求項１６】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む、摂取可能電子ピル薬品供給システム。
【請求項１７】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む、移植可能薬品供給システム。
【請求項１８】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む無針経皮薬品供給システム。
【請求項１９】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む薬品供給システムによって患者に薬品を投与するための方法であって、
６０ｍ／ｓよりも大きい排出速度で高速レジームにおいて流体を排出することによって、患者の皮膚の少なくとも外側層を貫通するステップと、
好ましくは、１０ｍ／ｓ未満の低速計量分配レジームにおいて、６０ｍ／ｓ未満の排出速度で計量分配レジームにおいて前記流体を排出することによって、患者の皮膚外側層を通じて前記薬品を計量分配するステップとを含む、
方法。
【請求項２０】
前記計量分配レジームにおける排出される流体の量及び／又は排出される流体の周波数は、具体的には、前記薬品の特殊な血液濃度に依存して、マイクロコントローラによって制御される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
経口供給が標準的な薬品供給であるが、多くの薬品はそのような形態に処方され得ない。例えば、糖尿病、遺伝子病、新規な癌治療は（ポリ）ペプチドに基づき、それらは胃腸管内で破壊される。これらの薬品のための好適な供給は注射であり、適切な処方が開発されるか、或いは、治療効果を最適化するよう調整される必要があるが、治療効果は患者に大きく依存し得るし、時間中に変化し得る。従来的な薬品注射を用いるならば、短時間に行過ぎ供給速度があり、より長時間に負の行過ぎがあり、小さい中間状態において標的治療速度に達し、それはボーラス効果として知られている。よって、最適な供給速度に達するために、より小さい投与量の複数の注射を有することが有利である。
【背景技術】
【０００２】
経皮薬品供給、即ち、皮膚を通じた薬品供給が、薬品の供給のために益々使用されている。皮膚の頂層は、角質層（ＳＣ）、皮膚のバリア特性を保証する主層であり、それは本質的には脂質二重奏によって取り囲まれた死細胞（角質細胞）である。具体的には、経皮薬品供給のために、噴射に基づくシステムが使用され得ることが認識される。これらのシステムでは、計量分配されるべき流体は、角質層を破壊するのに十分な高速に加速され、表皮及び真皮内に貫入し、末梢血管にアクセスする。そのような噴射システムは、皮膚を構成する複数の層を貫通し、真皮の微小血管内に薬品を供給することができ（真皮下注射）、それによって、全身薬品供給を達成する。例えば、米国特許出願公開２００２／００４５９１１号は、ガス排出によって誘発されるガス推進に基づく高速注射を教示している。その不利点は、高電圧が必要とされること、並びに、可能な反復率が極めて低いことであり、よって、最も意味のある医療用途を除外する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の目的は、改良された個人用薬品供給を伴う薬品供給装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の目的は、流体室を備えるケーシングと、流体室の壁を形成する膜とを含み、流体室は、少なくとも１つの出口オリフィスをさらに含み、膜は、出口オリフィスを通じた流体室からの流体排出のために圧電的に活性化可能であり、流体排出の速度は、膜の圧電的活性化を制御することによって調節可能である薬品供給装置によって達成される。具体的には、本発明の装置は、圧電的活性化に基づく、電気的に駆動される無針注射システムである。当業者は、本発明の装置が如何なる適切な種類の電源をも含むことを理解する。
【０００５】
注射毎に正確に少量の薬品の供給を可能にすることが、本発明に従った薬品供給装置の利点である。よって、薬品供給は、例えば、患者の個人的な必要に制御可能であり且つ調整可能である。それは使用するのが複雑でなく、プログラム可能な投与量プロファイルに従った無痛供給をもたらし、それは患者のコンプライアンスを増大する。薬品の個人化された投与量は、例えば、治療範囲が極めて小さく、異なる患者のために大きく可変であり、所与の患者のために時間依存的でさえあるパーキンソン病のような変性疾患の治療のために、極めて重要である。
【０００６】
当業者は、流体排出の速度が、例えば、流体が患者の皮膚にどれぐらい深く供給されるべきかに依存して、如何なる所望値にも有利に設定され得ることを理解する。流体排出の速度は人間の皮膚が破壊される値未満にも減少されてもよく、それは摂取可能な或いは移植可能な装置を有利に可能にする。
【０００７】
好ましくは、流体排出の速度は、高速レジーム(high  speed  regime)及び少なくとも１つの計量分配レジーム(dispensing  regime)に調節可能である。有利に、本発明の装置は、例えば、経皮薬品供給のために、表皮を貫通し、且つ、制御された量の薬品を供給するよう使用され得る。よって、高速レジームにおける流体排出速度は、少なくとも、好ましくは、患者の皮膚の少なくとも１つの外側層を通じて流体を注射するのに十分である。皮膚の頂層は、角質層（ＳＣ）、即ち、皮膚のバリア特性を保証する主層である。排出されるべき流体は、角質層を破壊し、表皮及び真皮を貫通し且つ表皮及び真皮内で拡散し、末梢血管にアクセスするのに十分な高い排出速度に加速される。
【０００８】
好ましくは、高速レジームにおける流体排出速度は制御可能であり、好ましくは、６０ｍ／ｓ〜２００ｍ／ｓの間である。よって、本発明の装置は、広範囲の利用性をもたらす。６０ｍ／ｓの排出速度は、細菌膜のような生物学的性質の軟組織の破壊のための典型的な速度である。無針薬品注射のための高速レジームにおける最も好適な排出速度は、約１２０ｍ／ｓ〜１５０ｍ／ｓである。
【０００９】
高速レジームにおいて、膜の圧電的活性化のための電圧は、好ましくは、段階的に可変であり、より好ましくは、２０Ｖ〜１００Ｖの間のピーク電圧と、１０μｓ〜１０００μｓの間のパルス幅とを含む。具体的には、最大速度で流体を排出するために、急勾配の電圧上昇があり、遅い電圧減衰が続くのが好ましい。相対的に高い電圧は、流体室内に大容量変位、よって、具体的には１ｎｌ〜８ｎｌ（ナノリットル）の間に及ぶ流体排出容積を有利に創成する。
【００１０】
計量分配レジームは、制御された薬品供給のために特に有用である。圧電素子を駆動するための電圧は、高速レジームのためよりも低く、よって、もし具体的に電池が電源として使用されるならば、電力を有利に節約し、電気的に駆動される装置の耐用時間を延長する。好適な実施態様において、計量分配レジームは、噴射計量分配レジームであり、流体排出速度は、具体的には、１０ｍ／ｓ〜６０ｍ／ｓの間で調節可能である。噴射計量分配レジームは、本発明の装置のノズルが外部汚染から目詰まりしないようにするために有利に適切であり、さらに、流体を生物学的材料内に計量分配し、且つ、流体排出の比較的遅い速度の故に、例えば、腸内層への可能な損傷を減少するために有利に適切である。このレジームは、摂取可能な（所謂電子ピル）用途及び腸内での制御可能な薬品解法に有利に適用され得る。
【００１１】
本発明のさらに好適な実施態様では、計量分配レジームは、低速計量分配レジームであり、流体排出速度は、具体的には、０ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間である。このレジームでは、装置は、正確に制御された小さい投与量の流体のための有利に極めて信頼性のあるポンプとして動作され、インクジェットプリンタヘッドと同等である。このレジームは、本発明の装置の高速レジームを使用した角質層及び下に位置する層の貫通のような変更に続く経皮薬品供給の正確な投与量のために最適である。さらに、低速計量分配レジームにおける装置は、例えば、上述されたような高速レジーム又は噴射計量分配レジームのいずれかにおける本発明の装置を使用することによって周囲地域が洗浄された後、電子ピル用途及び移植可能なポンプのために利用され得る。
【００１２】
膜の圧電的活性化のための電圧は、方形パルスを形成するよう、好ましくは、計量分配レジームにおいて、即ち、噴射計量分配レジーム及び低速計量分配レジームの両方において可変であり、パルスは、より好ましくは、１０μｓ〜１０００μｓの間のパルス幅を含む。有利に、１Ｈｚ〜１０００Ｈｚに及ぶ流体を排出するための反復速度が可能にされる。
【００１３】
好適実施態様において、薬品供給システムは、さらに、取入口を含み、流体室は、毛管力によって、取入口を介して自己充填する。有利に、薬品を供給するための供給通路内の過剰な圧力は不要である。より好ましくは、装置は、標準的な管材料（例えば、１ｍｍ内径）との確実な組立てのために標準的な取入口ノズルを備える。
【００１４】
薬品供給システムは、好ましくは、圧電トランスデューサを含み、膜は圧電トランスデューサによって活性化される。圧電トランスデューサは、具体的には、多層セラミックである。圧電トランスデューサが確実であり且つ安価であることが、この実施態様の利点である。本発明の装置は、低製造費用で大量生産され得る。大量生産のために、圧電トランスデューサは、普通、例えば、接着によって、膜に接続される。代替的な実施態様において、膜は圧電トランスデューサから分離され、それは検査、調整、及び、洗浄のための装置の分解を可能にする。
【００１５】
さらなる好適実施態様において、薬品供給システムは、流体室内の圧力を検出するための検出手段を含み、検出手段は、より好ましくは、圧電トランスデューサである。当業者は、最も好ましくは、膜活性化圧電トランスデューサは検出手段として追加的に使用されることを理解する。よって、本発明の装置は、自己診断機能を有利に備える。もしノズルが目詰まりするならば或いはもしノズル室内に空気があるならば、電圧方形パルスの適用後、圧電素子の応答機能は劇的に変化する。さらに、本発明の薬品供給システムは、注射検出機能を有利に備える。出口オリフィスの付近内の流体は、システムの音響を決定する。もし流体排出が皮膚に完全に浸透しないならば、出口オリフィスの前の地域は湿らされ、それは、方形電圧パルス（又は段階的電圧）が加えられた後、圧電ユニットからの電圧信号の（時間）フーリエ変換された信号のより高い周波数成分の形態で検出され得る。
【００１６】
代替的な実施態様において、膜は、活性圧電膜である。活性圧電膜は、それ自体が圧電アクチュエータであり、比較的嵩張る外部圧電トランスデューサを必要としない。有利に、本発明の装置は、活性圧電膜を備えて、より小さく、具体的には、より薄く製造され得る。この実施態様は、半導体に基づく大量生産と同等であり、多層圧電セラミックの低費用代替物を提供する。
【００１７】
さらなる好適実施態様において、膜の圧電的活性化のための電圧はパルス化され、パルスは、流体排出の周波数が流体室内の調和共振によって倍加されるよう調節される。例えば、実際の流体排出は、圧電的に活性化される膜が拡張するときと、流体室容積を収縮するときの両方に起こる。両方の場合において、膜の移動は（流体室を減少するにしても拡大するにしても）、室内の流体内に圧力波を引き起こし、流体の排出をもたらす。これは適用される方形パルス電圧信号の周波数に対する排出される流体の有利な周波数倍加をもたらす。この周波数倍加又は増倍は、好ましくは、適用されるパルスの実際の形状を変更することによって制御される。
【００１８】
本発明の他の目的は、ここで前述されたような薬品供給装置を含む薬品供給システムであり、流体排出速度、排出される流体の量、及び／又は、流体排出の周波数を制御するためのマイクロコントローラをさらに含む。本発明のシステム内でのマイクロコントローラの使用によって、薬品供給装置の機能は最適に活用され得る。薬品供給装置は小規模であり得るし、マイクロコントローラは装置から遠く離れ得る。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む摂取可能な電子ピルの薬品供給システムである。所謂電子ピルは、摂取可能な製薬形態であり、電子ピルから腸内に薬品を活性的に計量分配する。具体的には、薬品供給装置は、電子ピル用途のために計量分配レジーム内で動作される。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む移植可能な薬品供給システムである。この場合には、装置は、例えば、皮膚の下に移植可能である。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む無針経皮薬品供給システムである。有利に、皮膚の外側層を貫通するために高速レジームが使用され、破壊される皮膚を通じる薬品の制御された供給のために上述された計量分配レジームが使用される。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む薬品供給システムによって患者に薬品を投与するための方法であり、
−  ６０ｍ／ｓよりも大きい排出速度で高速レジームにおいて流体を排出することによって、患者の皮膚の少なくとも外側層を貫通するステップと、
−  好ましくは、１０ｍ／ｓ未満の低速計量分配レジームにおいて、６０ｍ／ｓ未満の排出速度で計量分配レジームにおいて前記流体を排出することによって、患者の皮膚外側層を通じて前記薬品を計量分配するステップとを含む。
【００２３】
本方法の利点は、破壊された後、角質層が閉塞するのに数時間を要するため、高速レジームにおける貫通の後に、計量分配レジームにおける薬品計量分配のためにより低速でより遅いより緩やかな流れが続くことである。
【００２４】
好ましくは、特に計量分配レジームにおける排出される流体の量及び／又は流体排出の周波数は、具体的には、薬品の特殊な血液濃度に依存して、マイクロコントローラによって制御される。有利に、適切な薬品配合の連続的な投与は、個々の患者、例えば、１日の時間に依存して、治療効果を最適化するために調整される。
【００２５】
本発明のこれらの及び他の特徴、機能、及び、利点は、本発明の原理を一例として例証する付属の図面と共に考慮されるならば、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。その記載は実施例のためにのみ与えられ、本発明の範囲を制限しない。以下に引用される符号は、添付の図面に言及している。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】人間の皮膚の構成を示す断面図である。
【図２ａ】従来技術の装置に対する本発明の薬品供給システムの解放速度を示すグラフである。
【図２ｂ】従来技術の装置に対する本発明の薬品供給システムの解放速度を示すグラフである。
【図３ａ】本発明に従った薬品供給装置の第一実施態様を示す概略図である。
【図３ｂ】本発明に従った薬品供給装置の第一実施態様を示す概略図である。
【図４】図３ａの実施態様を示す側面図及び断面図である。
【図５ａ】本発明に従った薬品供給装置の第二実施態様を示す概略図である。
【図５ｂ】本発明に従った薬品供給装置の第二実施態様を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、特定の図面を参照して具体的な実施態様に関して記載されるが、本発明はそれらによって制限されず、請求項によってのみ制限される。記載される図面は概略的であるに過ぎず、非制限的である。図面中、例証の目的のために、一部の素子のサイズは誇張され得るし、原寸通りに描写され得ない。
【００２８】
単一名詞に言及するときに不定冠詞(“a”及び”an”)又は定冠詞(“the”)が使用されるとき、特段の言及がない限り、これは複数のその名詞を含む。
【００２９】
さらに、本記載及び請求項中の第一、第二、及び、第三の用語、並びに、類似用語は、類似の素子の間を区別するために使用され、必ずしも順次的或いは経時的な順序を記載するために使用されない。そのように使用される用語は適切の環境の下で置換可能であること、並びに、ここに記載される本発明の実施態様はここに記載され或いは例証される順序以外で動作し得ることが理解されるべきである。
【００３０】
その上、本記載及び請求項中の頂部、底部、上、及び、下の用語、並びに、類似用語は、記載の目的のために使用され、必ずしも相対的な位置を記載するために使用されない。そのように使用される用語は適切の環境の下で置換可能であること、並びに、ここに記載される本発明の実施態様はここに記載され或いは例証される向き以外で動作し得ることが理解されるべきである。
【００３１】
本発明の本記載及び請求項中で使用される「含む」という用語は、以後に列挙される手段に限定されると解釈されるべきではなく、それは他の素子又はステップを排除しない。よって、「構成素子Ａと構成素子Ｂとを含む装置」という表現の範囲は、構成素子Ａ及びＢのみから成る装置に限定されない。それは、本発明に関して、装置の唯一の関連構成素子がＡ及びＢであることを意味する。
【００３２】
図１には、人間の皮膚の断面が、毛幹（ａ）、汗腺（ｂ）、神経及び血管供給（ｃ）、脂腺（ｆ）、立毛筋（ｇ）、毛嚢（ｈ）、パチーニ小体（ｊ）、及び、神経末端（ｋ）と共に描写されている。経皮薬品供給、即ち、皮膚を直接的に通じる薬品供給が、薬品の制御された且つ／或いは継続的な供給のために益々使用されている。皮膚は、外部病原菌からの保護及び水分損失の防止の両方を保証する必須の器官である。両方の場合において、皮膚のバリア特性は、我々の生存に必須である。皮膚の頂層は、角質層（ＳＣ）、即ち、皮膚のバリア特性を保証する主層であり、それは脂質二重奏によって取り囲まれた死細胞（角質細胞）によって本質的構成される。それらのそれぞれの組成及び構造の故に、角質層は主として疎水性であり且つ不透過性であるのに対し、下方層、即ち、表皮（Ｅ）及び真皮（Ｄ）は、主として親水性である。その結果として、５キロダルトン（ｋＤａ）未満の低い分子重量を備え且つ親油性の特性を備える分子は、大きい親水性分子よりも皮膚に浸透する傾向がある。
【００３３】
図２ａは、時間経過に伴う薬品解放速度の２つのグラフを示している。上方グラフは、従来的な薬品解放後の展開を曲線１で示している。下方グラフでは、曲線２は、本発明に従った調整可能な薬品供給装置を用いた全体速度展開を示している。曲線２ａは、本発明の薬品供給装置による反復的な短い薬品注射を表している。従来的な薬品供給を用いるならば、短時間に行過ぎ(overshoot)供給速度１があり、より長時間に負の行過ぎ(undershoot)があり、小さい中間状態においてのみ、標的治療速度（Ｔ）に達する。より小さい投与量２ａの複数の注射によって、供給速度２は、常に最適供給速度（Ｔ）付近にある。
【００３４】
例えば、パーキンソン病のような変性疾患の治療のための、薬品の個人化された投与量の実施例が図２ｂに与えられており、その場合には、治療範囲は極めて小さく、異なる患者によって大部分は可変であり、所与の患者に関しては時間依存的ですらある。図２ｂでは、他のグラフが、約１時間の時間に亘る注射投与量３ａ及び総投与量３を縦座標の左軸３０上にミリリットルで示している。注射投与量３ａは、４つの注射期間を示している。曲線４は、縦座標の右軸４０を言及し、注射速度を毎秒ナノリットルで表している。注射速度は第三及び第四の注射期間よりも第一及び第二の注射周期において高いことが見られ得る。
【実施例１】
【００３５】
図３ａ及び３ｂには、薬品供給装置の第一実施態様が概略的に描写されており、ケーシング１０と、支持構造１３によって第一の側でケーシング１０に機械的に結合され且つ他の側で膜１６に機械的に結合される圧電トランスデューサ(transducer)１１とを含む。圧電トランスデューサ１１は、例えば、多層セラミックの少量圧電トランスデューサは、圧電トランスデューサ１１を駆動装置（図示せず）に接続する電力線１２を介して駆動される。マイクロコントローラ５０が、本発明の装置、具体的には、圧電トランスデューサ１１の給電を制御する。膜１６は、流体室１７の壁を形成し、流体室は、出口オリフィス１８を含み、流体供給線１４に接続される。流体供給線１４は、流体室から遠く離れて膜１６を通じて通り、膜１６と中間層１９との間を少なくとも部分的に走る。流体は、装置の一方の側に配置される取入口接続１５を介して供給される。図３ｂに描写されるように、取入口接続１５は、出口オリフィス１８と反対側で、装置の上方側にも配置され得る。
【００３６】
圧電トランスデューサ１１の駆動中、圧電トランスデューサ１１は拡張し、可撓膜１６に押し付ける。これは流体室１７内の流体を圧縮し、圧力蓄積をもたらし、その結果として、出口オリフィス１８から出る流体流をもたらす。出口オリフィス１８は、典型的には１０μｍ〜２００μｍに亘る直径及び５０μｍ〜２００μｍの間の長さを備えるノズルとして形成される。圧電トランスデューサ１１の駆動が停止するや否や、圧電トランスデューサ１１及び膜１６の両者は、それらの休止位置に戻り、流体は、毛管力によって流体供給線１４を通じて流体室１７に入る。流体供給線１４は、取入口接続１５を介して流体貯槽（図示せず）に接続され得る。
【００３７】
高速流体排出を生成するために、本発明の装置は機械的に剛的である。もし圧電トランスデューサ１１の駆動中に装置の過剰な機械的変形があるならば、流体室内の圧力は、高速流体排出を生成するには低すぎる。さらに、流体供給線１４の長さ及び直径とノズル１８の長さ及び直径との間の関係は、本発明の装置の機能を決定する。
【００３８】
薬品供給装置の構造のための材料の選択肢は、（必要であれば、医療コンプライアンスのために、例えば、銀で塗工される）ステンレス鋼であるが、チタン、アルミニウム、セラミック、ガラス、青銅、真鍮のような正しい機械的特性を備える他の材料も使用され得る。装置は、殺菌処置に耐えることも必要である。構成部品は、好ましくは、二液型エポキシ接着剤を使用して組み立てられる。接触角度を修正し、且つ、システムを非水性溶液の影響を受け易くするために、薬品供給装置は、例えば、フッ化ポリマで塗工され得る。これは水に十分に溶けないが、より少ない極性の溶液には溶ける薬品のために特に興味深い。
【００３９】
圧電トランスデューサ１１は、圧電トランスデューサ１１に印可される電圧を使用して駆動される。通常動作中、電圧は０ボルト〜１０００ボルトの間、最も好ましくは、０ボルト〜１００ボルトの間で（或いは、最大で１Ｖ／μｍまでの電場密度を備える多重積重ね圧電素子を使用して）変化し得る。電圧を増大すると、流体排出の速度は増大する。電圧パルスの長さは、通常、１０μｓ〜１０００μｓの間で変化する。高い流体排出速度で液滴を排出するために、特殊な電圧パルスを使用することが有利である。先ず、流体室１７の容積は、段階的に減少されなければならない。次に、液体が出口オリフィス１８又はノズルを通じて排出し始めるという事実によって、圧力が解放される。圧力がある限り、流体はノズルを通じて加速される。反力が流体の粘度によって決定される。よって、流体室１７内の圧力が周囲圧に戻るまでにどれぐらいかかるか、及び、どの流体排出速度が可能かは、圧力の大きさ、ノズル又は出口オリフィス１８の寸法、及び、流体の粘度に依存する。低速での投与量は、方形電圧パルスを必要とする。パルス長の増大は、排出される流体の容積に影響を及ぼし、ある程度まで、速度にも影響を及ぼす。矩形波（周波数）の反復速度を変更することによって、排出される１秒当たりの流体の量が変更され得る。一般的な周波数は、１〜１０００Ｈｚの間にある。流体の表面張力によって駆動されて、流体室１７は自己充填的であり、それによって、流体貯槽（図示せず）の過剰圧力を適用する必要を回避する。
【００４０】
図４には、図３ａの実施態様が、取入口接続１５を備えるケーシング１０の側面図で左側に示されている。右側には、線Ａ−Ａに沿うケーシング１０及び取入口接続１５を通じる断面が示されている。
【実施例２】
【００４１】
図５ａには、薬品供給装置の第二実施態様が組立て状態で概略的に描写されているのに対し、図５ｂでは、装置は分解され、概略的な展開図で描写されている。本発明の装置のこの第二実施態様は、機能及び能力の原理において、前のものと類似している。第二実施態様の鍵となる点は、多様性と、より強力な排出素子（圧電トランスデューサ２１）とである。全ての装置構成部品が恒久的に封止される前の実施態様に反して、この装置では、全ての鍵となる構成部品は、装置の保守、消毒、又は、調整のために完全に分解され得る。分離され得る鍵となる構成部品は、以下の通りである。
−  １０μｍ〜２００μｍのノズル直径を備える、好ましくはステンレス鋼から成る、ノズル板２８。
−  好ましくは、ポリアミド、ステンレス鋼、焼鈍しバネ鋼から成る、膜２６。
−  膜２６に対する圧電トランスデューサ２１の精密な位置決めを可能にするネジ取付けを備える、圧電トランスデューサ２１のためのホルダ２３。
−  流体取入口接続２５及び流体供給線２４。
【００４２】
最新技術に反して、圧電トランスデューサ２１は、膜２６から機械的に分離され（接着されない）、それは全ての部分の交換を可能にする。これらの部分は、好ましくはステンレス鋼から成るケーシング２０に螺入される。
【図１】
2010501237.tif 000003
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
2010501237.tif 000007
【図４】
2010501237.tif 000008
【図５ａ】
2010501237.tif 000009
【図５ｂ】
2010501237.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月24日(2009.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
経口供給が標準的な薬品供給であるが、多くの薬品はそのような形態に処方され得ない。例えば、糖尿病、遺伝子病、新規な癌治療は（ポリ）ペプチドに基づき、それらは胃腸管内で破壊される。これらの薬品のための好適な供給は注射であり、適切な処方が開発されるか、或いは、治療効果を最適化するよう調整される必要があるが、治療効果は患者に大きく依存し得るし、時間中に変化し得る。従来的な薬品注射を用いるならば、短時間に行過ぎ供給速度があり、より長時間に負の行過ぎがあり、小さい中間状態において標的治療速度に達し、それはボーラス効果として知られている。よって、最適な供給速度に達するために、より小さい投与量の複数の注射を有することが有利である。
【背景技術】
【０００２】
経皮薬品供給、即ち、皮膚を通じた薬品供給が、薬品の供給のために益々使用されている。皮膚の頂層は、角質層（ＳＣ）、皮膚のバリア特性を保証する主層であり、それは本質的には脂質二重奏によって取り囲まれた死細胞（角質細胞）である。具体的には、経皮薬品供給のために、噴射に基づくシステムが使用され得ることが認識される。これらのシステムでは、計量分配されるべき流体は、角質層を破壊するのに十分な高速に加速され、表皮及び真皮内に貫入し、末梢血管にアクセスする。そのような噴射システムは、皮膚を構成する複数の層を貫通し、真皮の微小血管内に薬品を供給することができ（真皮下注射）、それによって、全身薬品供給を達成する。例えば、米国特許出願公開２００２／００４５９１１号は、ガス排出によって誘発されるガス推進に基づく高速注射を教示している。その不利点は、高電圧が必要とされること、並びに、可能な反復率が極めて低いことであり、よって、最も意味のある医療用途を除外する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の目的は、改良された個人用薬品供給を伴う薬品供給装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の目的は、流体室を備えるケーシングと、流体室の壁を形成する膜と、膜を活性化するための圧電トランスデューサとを含み、流体室は、少なくとも１つの出口オリフィスをさらに含み、膜は、出口オリフィスを通じた流体室からの流体排出のために圧電的に活性化可能であり、流体排出の速度は、膜の前記圧電的活性化を制御することによって高速レジーム及び少なくとも１つの計量分配レジームに調節可能である薬品供給装置によって達成される。具体的には、本発明の装置は、圧電的活性化に基づく、電気的に駆動される無針注射システムである。当業者は、本発明の装置が如何なる適切な種類の電源をも含むことを理解する。圧電トランスデューサは、具体的には、多層セラミックである。圧電トランスデューサが確実であり且つ安価であることが、この実施態様の利点である。本発明の装置は、低い製造費用で大量生産され得る。大量生産のために、圧電トランスデューサは、普通、例えば、接着によって、膜に接続される。
【０００５】
注射毎に正確に少量の薬品の供給を可能にすることが、本発明に従った薬品供給装置の利点である。よって、薬品供給は、例えば、患者の個人的な必要に制御可能であり且つ調整可能である。それは使用するのが複雑でなく、プログラム可能な投与量プロファイルに従った無痛供給をもたらし、それは患者のコンプライアンスを増大する。薬品の個人化された投与量は、例えば、治療範囲が極めて小さく、異なる患者のために大きく可変であり、所与の患者のために時間依存的でさえあるパーキンソン病のような変性疾患の治療のために、極めて重要である。当業者は、流体排出の速度が、例えば、流体が患者の皮膚にどれぐらい深く供給されるべきかに依存して、如何なる所望値にも有利に設定され得ることを理解する。流体排出の速度は人間の皮膚が破壊される値未満にも減少されてもよく、それは摂取可能な或いは移植可能な装置を有利に可能にする。
【０００６】
好ましくは、流体排出の速度は、高速レジーム(high speed regime)及び少なくとも１つの計量分配レジーム(dispensing regime)に調節可能である。有利に、本発明の装置は、例えば、経皮薬品供給のために、表皮を貫通し、且つ、制御された量の薬品を供給するよう使用され得る。よって、高速レジームにおける流体排出速度は、少なくとも、好ましくは、患者の皮膚の少なくとも１つの外側層を通じて流体を注射するのに十分である。皮膚の頂層は、角質層（ＳＣ）、即ち、皮膚のバリア特性を保証する主層である。排出されるべき流体は、角質層を破壊し、表皮及び真皮を貫通し且つ表皮及び真皮内で拡散し、末梢血管にアクセスするのに十分な高い排出速度に加速される。
【０００７】
好ましくは、高速レジームにおける流体排出速度は制御可能であり、好ましくは、６０ｍ／ｓ〜２００ｍ／ｓの間である。よって、本発明の装置は、広範囲の利用性をもたらす。６０ｍ／ｓの排出速度は、細菌膜のような生物学的性質の軟組織の破壊のための典型的な速度である。無針薬品注射のための高速レジームにおける最も好適な排出速度は、約１２０ｍ／ｓ〜１５０ｍ／ｓである。
【０００８】
ＷＯ９８／５３７７７号は、流体を意図される標的側に計量分配し得る供給システムの一部として圧電性材料を利用する装置を開示している。ＷＯ０２／３０５０６Ａ２号は、微小投与装置を皮膚に適用するステップを含む、皮膚を通じた輸送の方法を開示している。ＵＳ−Ａ−２００４／０２６０２３４Ａ１号には、活性経皮供給システムが開示されている。
【０００９】
高速レジームにおいて、膜の圧電的活性化のための電圧は、好ましくは、段階的に可変であり、より好ましくは、２０Ｖ〜１００Ｖの間のピーク電圧と、１０μｓ〜１０００μｓの間のパルス幅とを含む。具体的には、最大速度で流体を排出するために、急勾配の電圧上昇があり、遅い電圧減衰が続くのが好ましい。相対的に高い電圧は、流体室内に大容量変位、よって、具体的には１ｎｌ〜８ｎｌ（ナノリットル）の間に及ぶ流体排出容積を有利に創成する。
【００１０】
計量分配レジームは、制御された薬品供給のために特に有用である。圧電素子を駆動するための電圧は、高速レジームのためよりも低く、よって、もし具体的に電池が電源として使用されるならば、電力を有利に節約し、電気的に駆動される装置の耐用時間を延長する。好適な実施態様において、計量分配レジームは、噴射計量分配レジームであり、流体排出速度は、具体的には、１０ｍ／ｓ〜６０ｍ／ｓの間で調節可能である。噴射計量分配レジームは、本発明の装置のノズルが外部汚染から目詰まりしないようにするために有利に適切であり、さらに、流体を生物学的材料内に計量分配し、且つ、流体排出の比較的遅い速度の故に、例えば、腸内層への可能な損傷を減少するために有利に適切である。このレジームは、摂取可能な（所謂電子ピル）用途及び腸内での制御可能な薬品解法に有利に適用され得る。
【００１１】
本発明のさらに好適な実施態様では、計量分配レジームは、低速計量分配レジームであり、流体排出速度は、具体的には、０ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの間である。このレジームでは、装置は、正確に制御された小さい投与量の流体のための有利に極めて信頼性のあるポンプとして動作され、インクジェットプリンタヘッドと同等である。このレジームは、本発明の装置の高速レジームを使用した角質層及び下に位置する層の貫通のような変更に続く経皮薬品供給の正確な投与量のために最適である。さらに、低速計量分配レジームにおける装置は、例えば、上述されたような高速レジーム又は噴射計量分配レジームのいずれかにおける本発明の装置を使用することによって周囲地域が洗浄された後、電子ピル用途及び移植可能なポンプのために利用され得る。
【００１２】
膜の圧電的活性化のための電圧は、方形パルスを形成するよう、好ましくは、計量分配レジームにおいて、即ち、噴射計量分配レジーム及び低速計量分配レジームの両方において可変であり、パルスは、より好ましくは、１０μｓ〜１０００μｓの間のパルス幅を含む。有利に、１Ｈｚ〜１０００Ｈｚに及ぶ流体を排出するための反復速度が可能にされる。
【００１３】
好適実施態様において、薬品供給システムは、さらに、取入口を含み、流体室は、毛管力によって、取入口を介して自己充填する。有利に、薬品を供給するための供給通路内の過剰な圧力は不要である。より好ましくは、装置は、標準的な管材料（例えば、１ｍｍ内径）との確実な組立てのために標準的な取入口ノズルを備える。
【００１４】
代替的な実施態様において、膜は圧電トランスデューサから分離され、それは検査、調整、及び、洗浄のための装置の分解を可能にする。
【００１５】
さらなる好適実施態様において、薬品供給システムは、流体室内の圧力を検出するための検出手段を含み、検出手段は、より好ましくは、圧電トランスデューサである。当業者は、最も好ましくは、膜活性化圧電トランスデューサは検出手段として追加的に使用されることを理解する。よって、本発明の装置は、自己診断機能を有利に備える。もしノズルが目詰まりするならば或いはもしノズル室内に空気があるならば、電圧方形パルスの適用後、圧電素子の応答機能は劇的に変化する。さらに、本発明の薬品供給システムは、注射検出機能を有利に備える。出口オリフィスの付近内の流体は、システムの音響を決定する。もし流体排出が皮膚に完全に浸透しないならば、出口オリフィスの前の地域は湿らされ、それは、方形電圧パルス（又は段階的電圧）が加えられた後、圧電ユニットからの電圧信号の（時間）フーリエ変換された信号のより高い周波数成分の形態で検出され得る。
【００１６】
代替的な実施態様において、膜は、活性圧電膜である。活性圧電膜は、それ自体が圧電アクチュエータであり、比較的嵩張る外部圧電トランスデューサを必要としない。有利に、本発明の装置は、活性圧電膜を備えて、より小さく、具体的には、より薄く製造され得る。この実施態様は、半導体に基づく大量生産と同等であり、多層圧電セラミックの低費用代替物を提供する。
【００１７】
さらなる好適実施態様において、膜の圧電的活性化のための電圧はパルス化され、パルスは、流体排出の周波数が流体室内の調和共振によって倍加されるよう調節される。例えば、実際の流体排出は、圧電的に活性化される膜が拡張するときと、流体室容積を収縮するときの両方に起こる。両方の場合において、膜の移動は（流体室を減少するにしても拡大するにしても）、室内の流体内に圧力波を引き起こし、流体の排出をもたらす。これは適用される方形パルス電圧信号の周波数に対する排出される流体の有利な周波数倍加をもたらす。この周波数倍加又は増倍は、好ましくは、適用されるパルスの実際の形状を変更することによって制御される。
【００１８】
本発明の他の目的は、ここで前述されたような薬品供給装置を含む薬品供給システムであり、流体排出速度、排出される流体の量、及び／又は、流体排出の周波数を制御するためのマイクロコントローラをさらに含む。本発明のシステム内でのマイクロコントローラの使用によって、薬品供給装置の機能は最適に活用され得る。薬品供給装置は小規模であり得るし、マイクロコントローラは装置から遠く離れ得る。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む摂取可能な電子ピルの薬品供給システムである。所謂電子ピルは、摂取可能な製薬形態であり、電子ピルから腸内に薬品を活性的に計量分配する。具体的には、薬品供給装置は、電子ピル用途のために計量分配レジーム内で動作される。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む移植可能な薬品供給システムである。この場合には、装置は、例えば、皮膚の下に移植可能である。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、本発明に従った薬品供給装置を含む無針経皮薬品供給システムである。有利に、皮膚の外側層を貫通するために高速レジームが使用され、破壊される皮膚を通じる薬品の制御された供給のために上述された計量分配レジームが使用される。
【００２２】
本発明のこれらの及び他の特徴、機能、及び、利点は、本発明の原理を一例として例証する付属の図面と共に考慮されるならば、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。その記載は実施例のためにのみ与えられ、本発明の範囲を制限しない。以下に引用される符号は、添付の図面に言及している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】人間の皮膚の構成を示す断面図である。
【図２ａ】従来技術の装置に対する本発明の薬品供給システムの解放速度を示すグラフである。
【図２ｂ】従来技術の装置に対する本発明の薬品供給システムの解放速度を示すグラフである。
【図３ａ】本発明に従った薬品供給装置の第一実施態様を示す概略図である。
【図３ｂ】本発明に従った薬品供給装置の第一実施態様を示す概略図である。
【図４】図３ａの実施態様を示す側面図及び断面図である。
【図５ａ】本発明に従った薬品供給装置の第二実施態様を示す概略図である。
【図５ｂ】本発明に従った薬品供給装置の第二実施態様を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、特定の図面を参照して具体的な実施態様に関して記載されるが、本発明はそれらによって制限されず、請求項によってのみ制限される。記載される図面は概略的であるに過ぎず、非制限的である。図面中、例証の目的のために、一部の素子のサイズは誇張され得るし、原寸通りに描写され得ない。
【００２５】
単一名詞に言及するときに不定冠詞(“a”及び”an”)又は定冠詞(“the”)が使用されるとき、特段の言及がない限り、これは複数のその名詞を含む。
【００２６】
さらに、本記載及び請求項中の第一、第二、及び、第三の用語、並びに、類似用語は、類似の素子の間を区別するために使用され、必ずしも順次的或いは経時的な順序を記載するために使用されない。そのように使用される用語は適切の環境の下で置換可能であること、並びに、ここに記載される本発明の実施態様はここに記載され或いは例証される順序以外で動作し得ることが理解されるべきである。
【００２７】
その上、本記載及び請求項中の頂部、底部、上、及び、下の用語、並びに、類似用語は、記載の目的のために使用され、必ずしも相対的な位置を記載するために使用されない。そのように使用される用語は適切の環境の下で置換可能であること、並びに、ここに記載される本発明の実施態様はここに記載され或いは例証される向き以外で動作し得ることが理解されるべきである。
【００２８】
本発明の本記載及び請求項中で使用される「含む」という用語は、以後に列挙される手段に限定されると解釈されるべきではなく、それは他の素子又はステップを排除しない。よって、「構成素子Ａと構成素子Ｂとを含む装置」という表現の範囲は、構成素子Ａ及びＢのみから成る装置に限定されない。それは、本発明に関して、装置の唯一の関連構成素子がＡ及びＢであることを意味する。
【００２９】
図１には、人間の皮膚の断面が、毛幹（ａ）、汗腺（ｂ）、神経及び血管供給（ｃ）、脂腺（ｆ）、立毛筋（ｇ）、毛嚢（ｈ）、パチーニ小体（ｊ）、及び、神経末端（ｋ）と共に描写されている。経皮薬品供給、即ち、皮膚を直接的に通じる薬品供給が、薬品の制御された且つ／或いは継続的な供給のために益々使用されている。皮膚は、外部病原菌からの保護及び水分損失の防止の両方を保証する必須の器官である。両方の場合において、皮膚のバリア特性は、我々の生存に必須である。皮膚の頂層は、角質層（ＳＣ）、即ち、皮膚のバリア特性を保証する主層であり、それは脂質二重奏によって取り囲まれた死細胞（角質細胞）によって本質的構成される。それらのそれぞれの組成及び構造の故に、角質層は主として疎水性であり且つ不透過性であるのに対し、下方層、即ち、表皮（Ｅ）及び真皮（Ｄ）は、主として親水性である。その結果として、５キロダルトン（ｋＤａ）未満の低い分子重量を備え且つ親油性の特性を備える分子は、大きい親水性分子よりも皮膚に浸透する傾向がある。
【００３０】
図２ａは、時間経過に伴う薬品解放速度の２つのグラフを示している。上方グラフは、従来的な薬品解放後の展開を曲線１で示している。下方グラフでは、曲線２は、本発明に従った調整可能な薬品供給装置を用いた全体速度展開を示している。曲線２ａは、本発明の薬品供給装置による反復的な短い薬品注射を表している。従来的な薬品供給を用いるならば、短時間に行過ぎ(overshoot)供給速度１があり、より長時間に負の行過ぎ(undershoot)があり、小さい中間状態においてのみ、標的治療速度（Ｔ）に達する。より小さい投与量２ａの複数の注射によって、供給速度２は、常に最適供給速度（Ｔ）付近にある。
【００３１】
例えば、パーキンソン病のような変性疾患の治療のための、薬品の個人化された投与量の実施例が図２ｂに与えられており、その場合には、治療範囲は極めて小さく、異なる患者によって大部分は可変であり、所与の患者に関しては時間依存的ですらある。図２ｂでは、他のグラフが、約１時間の時間に亘る注射投与量３ａ及び総投与量３を縦座標の左軸３０上にミリリットルで示している。注射投与量３ａは、４つの注射期間を示している。曲線４は、縦座標の右軸４０を言及し、注射速度を毎秒ナノリットルで表している。注射速度は第三及び第四の注射期間よりも第一及び第二の注射周期において高いことが見られ得る。
【実施例１】
【００３２】
図３ａ及び３ｂには、薬品供給装置の第一実施態様が概略的に描写されており、ケーシング１０と、支持構造１３によって第一の側でケーシング１０に機械的に結合され且つ他の側で膜１６に機械的に結合される圧電トランスデューサ(transducer)１１とを含む。圧電トランスデューサ１１は、例えば、多層セラミックの少量圧電トランスデューサは、圧電トランスデューサ１１を駆動装置（図示せず）に接続する電力線１２を介して駆動される。マイクロコントローラ５０が、本発明の装置、具体的には、圧電トランスデューサ１１の給電を制御する。膜１６は、流体室１７の壁を形成し、流体室は、出口オリフィス１８を含み、流体供給線１４に接続される。流体供給線１４は、流体室から遠く離れて膜１６を通じて通り、膜１６と中間層１９との間を少なくとも部分的に走る。流体は、装置の一方の側に配置される取入口接続１５を介して供給される。図３ｂに描写されるように、取入口接続１５は、出口オリフィス１８と反対側で、装置の上方側にも配置され得る。
【００３３】
圧電トランスデューサ１１の駆動中、圧電トランスデューサ１１は拡張し、可撓膜１６に押し付ける。これは流体室１７内の流体を圧縮し、圧力蓄積をもたらし、その結果として、出口オリフィス１８から出る流体流をもたらす。出口オリフィス１８は、典型的には１０μｍ〜２００μｍに亘る直径及び５０μｍ〜２００μｍの間の長さを備えるノズルとして形成される。圧電トランスデューサ１１の駆動が停止するや否や、圧電トランスデューサ１１及び膜１６の両者は、それらの休止位置に戻り、流体は、毛管力によって流体供給線１４を通じて流体室１７に入る。流体供給線１４は、取入口接続１５を介して流体貯槽（図示せず）に接続され得る。
【００３４】
高速流体排出を生成するために、本発明の装置は機械的に剛的である。もし圧電トランスデューサ１１の駆動中に装置の過剰な機械的変形があるならば、流体室内の圧力は、高速流体排出を生成するには低すぎる。さらに、流体供給線１４の長さ及び直径とノズル１８の長さ及び直径との間の関係は、本発明の装置の機能を決定する。
【００３５】
薬品供給装置の構造のための材料の選択肢は、（必要であれば、医療コンプライアンスのために、例えば、銀で塗工される）ステンレス鋼であるが、チタン、アルミニウム、セラミック、ガラス、青銅、真鍮のような正しい機械的特性を備える他の材料も使用され得る。装置は、殺菌処置に耐えることも必要である。構成部品は、好ましくは、二液型エポキシ接着剤を使用して組み立てられる。接触角度を修正し、且つ、システムを非水性溶液の影響を受け易くするために、薬品供給装置は、例えば、フッ化ポリマで塗工され得る。これは水に十分に溶けないが、より少ない極性の溶液には溶ける薬品のために特に興味深い。
【００３６】
圧電トランスデューサ１１は、圧電トランスデューサ１１に印可される電圧を使用して駆動される。通常動作中、電圧は０ボルト〜１０００ボルトの間、最も好ましくは、０ボルト〜１００ボルトの間で（或いは、最大で１Ｖ／μｍまでの電場密度を備える多重積重ね圧電素子を使用して）変化し得る。電圧を増大すると、流体排出の速度は増大する。電圧パルスの長さは、通常、１０μｓ〜１０００μｓの間で変化する。高い流体排出速度で液滴を排出するために、特殊な電圧パルスを使用することが有利である。先ず、流体室１７の容積は、段階的に減少されなければならない。次に、液体が出口オリフィス１８又はノズルを通じて排出し始めるという事実によって、圧力が解放される。圧力がある限り、流体はノズルを通じて加速される。反力が流体の粘度によって決定される。よって、流体室１７内の圧力が周囲圧に戻るまでにどれぐらいかかるか、及び、どの流体排出速度が可能かは、圧力の大きさ、ノズル又は出口オリフィス１８の寸法、及び、流体の粘度に依存する。低速での投与量は、方形電圧パルスを必要とする。パルス長の増大は、排出される流体の容積に影響を及ぼし、ある程度まで、速度にも影響を及ぼす。矩形波（周波数）の反復速度を変更することによって、排出される１秒当たりの流体の量が変更され得る。一般的な周波数は、１〜１０００Ｈｚの間にある。流体の表面張力によって駆動されて、流体室１７は自己充填的であり、それによって、流体貯槽（図示せず）の過剰圧力を適用する必要を回避する。
【００３７】
図４には、図３ａの実施態様が、取入口接続１５を備えるケーシング１０の側面図で左側に示されている。右側には、線Ａ−Ａに沿うケーシング１０及び取入口接続１５を通じる断面が示されている。
【実施例２】
【００３８】
図５ａには、薬品供給装置の第二実施態様が組立て状態で概略的に描写されているのに対し、図５ｂでは、装置は分解され、概略的な展開図で描写されている。本発明の装置のこの第二実施態様は、機能及び能力の原理において、前のものと類似している。第二実施態様の鍵となる点は、多様性と、より強力な排出素子（圧電トランスデューサ２１）とである。全ての装置構成部品が恒久的に封止される前の実施態様に反して、この装置では、全ての鍵となる構成部品は、装置の保守、消毒、又は、調整のために完全に分解され得る。分離され得る鍵となる構成部品は、以下の通りである。
−  １０μｍ〜２００μｍのノズル直径を備える、好ましくはステンレス鋼から成る、ノズル板２８。
−  好ましくは、ポリアミド、ステンレス鋼、焼鈍しバネ鋼から成る、膜２６。
−  膜２６に対する圧電トランスデューサ２１の精密な位置決めを可能にするネジ取付けを備える、圧電トランスデューサ２１のためのホルダ２３。
−  流体取入口接続２５及び流体供給線２４。
【００３９】
最新技術に反して、圧電トランスデューサ２１は、膜２６から機械的に分離され（接着されない）、それは全ての部分の交換を可能にする。これらの部分は、好ましくはステンレス鋼から成るケーシング２０に螺入される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体室を備えるケーシングと、前記流体室の壁を形成する膜と、該膜を活性化するための圧電トランスデューサとを含み、前記流体室は、少なくとも１つの出口オリフィスをさらに含み、前記膜は、前記出口オリフィスを通じた前記流体室からの流体排出のために圧電的に活性化可能であり、前記流体排出の速度は、前記膜の前記圧電的活性化を制御することによって高速レジーム及び少なくとも１つの計量分配レジームに調節可能である、薬品供給装置。
【請求項２】
前記高速レジームにおける前記流体排出は、患者の皮膚の少なくとも１つの外部層を通じて前記流体を注射するのに十分である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項３】
前記高速レジームにおける前記流体排出は、好ましくは６０ｍ／ｓと２００ｍ／ｓとの間で制御可能である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項４】
前記膜の圧電的活性化のための電圧は、前記高速レジームにおいて段階状に変更可能であり、好ましくは、２０Ｖと１００Ｖとの間の電圧ピーク及び１０μｓと１０００μｓとの間のパルス幅とを含む、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項５】
前記計量分配レジームは、噴射計量分配レジームであり、前記流体排出速度は、好ましくは、１０ｍ／ｓと６０ｍ／ｓとの間で調節可能である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項６】
前記計量分配レジームは、低計量分配レジームであり、前記流体排出速度は、好ましくは、０ｍ／ｓと１０ｍ／ｓとの間で調節可能である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項７】
前記膜のための圧電的活性化のための電圧は、方形パルスを形成するよう、前記計量分配レジームにおいて変更可能であり、前記パルスは、好ましくは、１０μｓと１０００μｓとの間のパルス幅を含む、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項８】
前記膜は、前記圧電トランスデューサから分離される、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項９】
前記流体室内の圧力を検出するための検出手段をさらに含み、該検出手段は、好ましくは、圧電トランスデューサである、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１０】
前記膜は、活性圧電膜である、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１１】
前記膜の圧電的活性化のための電圧は、方形電圧信号であり、該方形電圧信号は、前記流体排出の周波数が、前記流体室内の調和共振によって増大される、請求項１に記載の薬品供給装置。
【請求項１２】
前記流体排出速度、流体排出量、及び／又は、流体排出周波数を制御するための、マイクロコントローラをさらに含む、請求項１に記載の薬品供給装置を含む薬品供給システム。
【請求項１３】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む、摂取可能電子ピル薬品供給システム。
【請求項１４】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む、移植可能薬品供給システム。
【請求項１５】
請求項１に記載の薬品供給装置を含む無針経皮薬品供給システム。
【国際調査報告】
2010501237.tif 000011
2010501237.tif 000012
2010501237.tif 000013
2010501237.tif 000014