(57)【要約】  記載されているのは、新規置換ピラゾールおよびトリアゾール式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、薬学的に許容される担体と一緒になった該誘導体の組成物、およびその使用である：【化１】2010509365.tif 000122
2010509365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010509365.tif 000116
〔式中：
Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、−Ｌ１−Ａ１から成る群から選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、および−Ｓ(Ｏ)２−から成る群から選択されおよびＡ１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから成る群から選択され；
またはＲ３およびＲ４は、それぞれが結合している原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により１個の付加的環原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、その全ては、所望により−(Ｒ１０)ｍで置換されていてよく、ここで、Ｒ１０は、ここで定義のとおりであり、ｍは１、２、３、または４であり、そして各Ｒ１０は、ｍが２、３、または４であるとき同じでも異なってもよく；
Ｒ７は−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ５アルキレンであり、そして、Ａ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。ただし、Ｒ７はＸに結合しておらず；
Ｒ８は、水素およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
またはＲ８およびＲ９は結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式(Ｉａ)−(Ｉｅ)：
【化２】
2010509365.tif 000117
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項６】
ＸがＮである、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＲ５である、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が−ＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式(II)：
【化３】
2010509365.tif 000118
〔式中：
Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有ヘテロシクロアルキル、置換窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルであり；
Ａ１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され；
またはＡ１およびＲ４は、それぞれが結合している原子と一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により１個の付加的環原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７は−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ５アルキレンであり、そしてＡ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
またはＲ８およびＲ９結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは１、２、３、または４であり、そして各Ｒ１０は、ｍが２、３、または４であるとき同じでも異なってもよく；そして
Ｒ１０は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２置換アルキルから成る群から選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項１１】
ＸがＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＲ５である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式(IIａ)：
【化４】
2010509365.tif 000119
を有する請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項１５】
式(IIｂ)：
【化５】
2010509365.tif 000120
を有する請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１がアルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がイソプロピル、ｔ−ブチル、およびプロピルから成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１がアリールまたは置換アリールである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１が置換または非置換フェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ１が置換または非置換ピリジルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ１がヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ１が置換または非置換モルホリノである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ１がアルキルまたは置換アルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
該置換アルキルがアルコキシまたはヒドロキシで置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１が１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、ｔ−ブトキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、シクロヘキシル、２,２−ジメチルプロポキシ、エトキシ、フラン−３−イル、イソキサゾール−３−イル、メトキシ、メチル、２−メチルプロポキシ、フェニル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ｎ−プロポキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、３,３−ジヒドロベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール、ベンズオキサジアゾール−４−イル、シクロペンチル、イミダゾール−４−イル、インダゾル−６−イル(y)、イソオキサゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、モルホリノ、オキサゾール−４−イル、ピペリジン−Ｎ−イル、ピラゾール−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−Ｎ−イル、テトラゾール−５−イル、またはチアジアゾール−４−イルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ１が５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルピリド−４−イル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、６−クロロピリジン−３−イル、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルイソキサゾール−３−イル、５−メチルイソキサゾール−４−イル、４−メチルフェニル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−ピロリジン−３−イルフェニル、４−(トリフルオロメチル)フェニル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、２,５−ジメチルオキサゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、４−メチルピラゾール−５−イル、３−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、２−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル、４−クロロ−１,３−ジメチルピラゾロ[３,４]ピリジン、および１−メチルベンズイミダゾール−２−イルから成る群から選択される置換アリールまたはヘテロアリール基である、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ１が、３−[(アミノアセチル)アミノ]シクロヘキシル、３−(２−アミノエチルスルホニルアミノ)シクロヘキシル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−メチルカルボニルピペリジン−４−イル、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、キヌクリジン−３−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソ−ジヒドロフラン−５−イル、２−オキソチアゾリジン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−５−イルから成る群から選択される置換ヘテロ環またはシクロアルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ１が３−アミノ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリジニルメチル、シアノメチル、(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル、エトキシメチル、ｐ−フルオロフェノキシメチル、ヒドロキシメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、メトキシメチル、(Ｎ−メチルアミノ)メチル、メチルスルホニルメチル、(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)メチル、(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチル、４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、および２−オキソ−３−アミノピロリジン−１−イルメチルから成る群から選択される置換アルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ここで、Ａ１がＮＲ８Ｒ９である、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８およびＲ９が水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ９がアルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９がメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、フラン−２−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルから成る群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９がアリールまたは置換アリールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,３,５−トリフルオロフェニル、３,５−ジニトロフェニル、およびフェニルから成る群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ９がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９がチオフェン−２−イル、３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、および２,６−ジクロロピリジン−４−イルから成る群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９がヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ９がテトラヒドロピラン−４−イルまたは４−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９がヒドロキシである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８およびＲ９が、結合している窒素原子と一体となって環化し、チアモルホリン−Ｎ−イル、１,１−ジオキソチアモルホリン−Ｎ−イル、１−オキソチアモルホリン−１−イル、２−(アミノメチレン)ピロリジン−Ｎ−イル、２−(メトキシカルボニル)ピロリジン−Ｎ−イル、２,６−ジメチルモルホリン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピロリジン−Ｎ−イル、４−(ブチルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(エトキシカルボニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(エチルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(メチルカルボニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(メチルスルホニル)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(メチル(methy)スルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(モルホリン−Ｎ−イル)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(ピペリジン−Ｎ−イル)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−Ｎ−イル、４−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、４−イソプロピルピペラジン−４−イル、４−メチルピペリジン−Ｎ−イル、イソキサゾリジン−２−イル、モルホリン−Ｎ−イル、ピペラジン−Ｎ−イル、ピペリジン−Ｎ−イル、２−(ヒドラジノカルボニル)ピロリジン−Ｎ−イル、およびピロリジン−Ｎ−イルから成る群から選択されるヘテロ環または置換ヘテロ環−ＮＲ８Ｒ９を形成する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が置換アルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびヒドロキシから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、水素、ピペリジン−４−イル、−(ＣＨ２)２−ＮＨ２、−ＣＨ２−アゼチジン−３−イル、−ＣＨ２−(２,５−ジヒドロピロール−３−イル)、−(ＣＨ２)３−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)、−ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)、−ＣＨ２−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)、−ＣＨ２−モルホリン−２−イル、−ＣＨ２−ピロリジン−３−イル、−ＣＨ２−(３−フルオロピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(３−ヒドロキシピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(４−フルオロピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(４−ヒドロキシピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(２−ヒドロキシメチルピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−ピペリジン−３−イル、−ＣＨ２−[１Ｈ−(１,２,３−トリアゾール−４−イル)]、−ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)３−ＯＨ、−(ＣＨ２)３−Ｏ(ＣＯ)−フェニル、−(ＣＨ２)３−ＮＨ２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ３、−(ＣＨ２)３−Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＯＣＨ３、−(ＣＨ２)３−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨ−(５−シアノピリジン−２−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨ−シクロプロピル、−(ＣＨ２)３ＮＨ−シクロブチル、−(ＣＨ２)３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、−(ＣＨ２)３−(２−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨ(２−ヒドロキシメチルフェニル)、−(ＣＨ２)３ＮＨ−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−シクロプロピル、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−{５−(ピリジン−３−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾル−３−イル}、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−(５−メトキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル)、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−(４−メチルピペラジン−１−イル)、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、および−(ＣＨ２)２スピロシクロ(cylco)プロピル−ＮＨ２から成る群から選択される、請求項１、５または１０に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が−(ＣＨ２)３ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−[２−(ＣＨ２ＯＨ)ピロリジン−３−イル]、−ＣＨ２−[４−(ＯＨ)ピロリジン−３−イル]、−ＣＨ２−Ｃ(Ｆ)(スピロピロリジン−３−イル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２Ｆ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、および−(ＣＨ２)ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＮＨ２から成る群から選択される、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３とＲ４またはＡ１とＲ４が、それぞれが結合している原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基が：
【化６】
2010509365.tif 000121
から成る群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６がアリールまたは置換アリールであり、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、および２,３,５−トリフルオロフェニルから成る群から選択される、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６がフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ２がフェニル、６−アミノピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、１−(５−メチル)−イソキサゾール−３−イル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、チアゾール−４−イル、および５−トリフルオロメチルフラン−２−イルから成る群から選択される、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｌ２がメチレンであり、そしてＡ２がフェニル、３−フルオロフェニル、または３−ヒドロキシフェニルから成る群から選択される、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ７がベンジルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ａ２がフェニルであり、そしてＲ６がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ａ１がフェニルであり、Ｒ６が１〜２個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｌ２がメチレンであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４が置換アルキルである、請求項１、５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が−(ＣＨ２)３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２Ｆ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２または−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨ２である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
さらに少なくとも１個の付加的な癌の処置剤を含む、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
付加的な癌の処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツマブから成る群から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
哺乳動物患者における少なくとも一部ＫＳＰにより仲介される障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に、治療的有効量の請求項５８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
障害が細胞性増殖性疾患である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
細胞性増殖性疾患が癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
癌が肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；泌尿器膀胱；子宮体；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性(myelogenous)白血病；慢性骨髄性(myelognous)白血病；リンパ球性白血病；骨髄性(myeloid)白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
さらに哺乳動物患者に１種の付加的な癌の処置剤を投与することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
付加的な癌の処置剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツマブから成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
哺乳動物患者におけるＫＳＰキネシンを阻害する方法であって、該患者に有効なＫＳＰ阻害量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６８】
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)モルホリン−４−カルボキサミド；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
１−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−１−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−３,３−ジメチルウレア；
１−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−１−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−３−メチルウレア；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
１−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−１−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−３,３−ジメチルウレア；
１−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−１−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−３−メチルウレア；
Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)チオモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)チオモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ピペリジン−１−カルボキサミド；
(Ｒ)−６−(アミノメチル)−４−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−１,４−オキサゼパン−３−オン；および
(Ｓ)−６−(アミノメチル)−４−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−１,４−オキサゼパン−３−オン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項６９】
Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド；
Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボキサミド；
(２Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド；
(２Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)モルホリン−４−カルボキサミド；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)イソニコチンアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ピコリンアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−(メチルスルホニル)アセトアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロピル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−(２−(３−ブロモベンジル)−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−(３−ブロモベンジル)−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−(２−(３−ブロモベンジル)−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)ニコチンアミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−(２−(３−ブロモベンジル)−５−(２,５−ジフルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)ベンズアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(２−ベンジル−５−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ベンズアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−ブロモベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−ブロモベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−シアノベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)モルホリン−４−カルボキサミド；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２−メチルプロピル)ベンズアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２−メチルプロピル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２−メチルプロピル)−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２−メチルプロピル)−２−ヒドロキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２−メチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−メトキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−メチルベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−メチルベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(２Ｓ,６Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−メチルベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−シアノベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−シアノベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−メチルベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−ブロモベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−(３−ブロモベンジル)−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２−クロロ−５−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２−メチルプロピル)−３−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−イソプロピルベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；および
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−３−アミノ−４,４−ジフルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１−(３−イソプロピルベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシプロパンアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
関連出願への相互参照
本出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、２００６年１１月１３日出願の米国仮出願番号６０／８５８,９６４に対する35 U.S.C. §119(e)の下の利益を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグに関する。本発明は、さらに、このような化合物と薬学的に許容される担体の組成物、そのような化合物の使用、それらの製造、および関連中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術水準
キネシン類は、微小管に結合し、運動力を生じるためにアデノシン三リン酸を使用する、モータータンパク質である。キネシン類は、約３５０個のアミノ酸残基を有する運動ドメインにより特徴付けられる。数種のキネシン運動ドメインの結晶構造は解析されている。
【０００４】
現在、約１００個のキネシン関連タンパク質(ＫＲＰ)が同定されている。キネシン類は、小器官および小胞の輸送および小胞体の維持を含む、種々の細胞生物学的過程に関与する。数種のＫＲＰは、紡錘体の微小管とまたは染色体と直接相互作用し、細胞周期の有糸分裂段階中に中心的な役割を有するように見える。これらの有糸分裂ＫＲＰは、癌治療剤の開発のために特に興味深い。
【０００５】
キネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)(Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１、またはＫＩＦ１１としても既知)は、紡錘体に局在化し、双極性紡錘体の形成および／または機能に必須であることが知られている、数種のキネシン様運動性タンパク質の一つである。
【０００６】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に対する抗体を使用したＫＳＰの涸渇が、ＨｅＬａ細胞の有糸分裂を、一星状体微小管配列(monoastral microtubule arrays)で停止させることが示された(Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995)。ＫＳＰの相同体であると考えられるｂｉｍＣおよびｃｕｔ７遺伝子における変異は、アスペルギルス・ニデュランス(Enos, A.P., およびN.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990)およびシゾサッカロミセス・ポンベ(Hagan, I., およびM. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990)における中心体分離を失敗させる。細胞の、タンパク質レベルでＫＳＰ発現を低下させるＡＴＲＡ(全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸)での処理、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したＫＳＰ涸渇のいずれかでの処理は、ＤＡＮ−Ｇ膵臓癌腫細胞の顕著な増殖阻害を示し、ＫＳＰが全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸の抗増殖作用に関与することを示す(Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999)。興味深いことに、アフリカツメガエルオーロラ関連タンパク質キナーゼｐＥｇ２が、ＸｌＥｇ５と関連し、リン酸化することが示された(Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999)。オーロラ関連キナーゼの可能性のある基質は、癌医薬開発に特に興味深い。例えば、オーロラ１および２キナーゼは、結腸癌患者においてタンパク質およびＲＮＡレベルで過発現しており、遺伝子が増幅されている。
【０００７】
ＫＳＰの最初の細胞透過性小分子阻害剤である、“モナストロール”は、タキサン類およびビンカアルカロイドのような慣用の化学療法剤と同様に微小管重合化への影響なく、単極性紡錘体で細胞を停止させることが示された(Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999)。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングで阻害剤として同定され、この化合物が抗癌剤の先達として働き得ることを示唆した。本阻害は、アデノシン三リン酸に関しては競合的ではなく、即可逆性であることが決定された(DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol., 150:975-988, 2000)。
【０００８】
改善された化学療法剤の重要性に鑑み、ＫＳＰおよびＫＳＰ関連タンパク質の有効なインビボ阻害剤であるＫＳＰ阻害剤に対する要請がある。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
一つの態様において、本発明は、置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ、その製造、医薬組成物、およびＫＳＰ仲介疾患の処置のための使用に関し、ここで、該化合物は、式(Ｉ)：
【化１】
2010509365.tif 000003
〔式中：
Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、−Ｌ１−Ａ１から成る群から選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、および−Ｓ(Ｏ)２−から成る群から選択され、そしてＡ１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから成る群から選択され；
またはＲ３およびＲ４は、それぞれが結合している原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により１個の付加的環原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、その全ては、所望により−(Ｒ１０)ｍで置換されていてよく、ここで、Ｒ１０は、ここで定義のとおりであり、ｍは１、２、３、または４であり、そして各Ｒ１０は、ｍが２、３、または４であるとき同じでも異なってもよく；
Ｒ７は−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ５アルキレンであり、そして、Ａ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。ただし、Ｒ７はＸに結合しておらず；
Ｒ８は、水素およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
またはＲ８およびＲ９は結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２置換アルキルから成る群から選択される。〕
により示される。
【００１０】
発明の詳細な記載
Ａ. 本発明の化合物
本発明の化合物は、式(Ｉ)：
【化２】
2010509365.tif 000004
〔式中：
Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、−Ｌ１−Ａ１から成る群から選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、および−Ｓ(Ｏ)２−から成る群から選択され、そして、Ａ１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから成る群から選択され；
またはＲ３およびＲ４は、それぞれが結合している原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により１個の付加的環原子(Ｒ３およびＲ４が結合している窒素ヘテロ原子に加えて)は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、その全ては、所望により−(Ｒ１０)ｍで置換されていてよく、ここで、Ｒ１０は、ここで定義のとおりであり、ｍは、１、２、３、または４であり、そして各Ｒ１０は、ｍが２、３、または４であるとき同じでも異なってもよく；
Ｒ７は、−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ５アルキレンであり、そして、Ａ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。ただし、Ｒ７はＸに結合しておらず；
Ｒ８は、水素およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
またはＲ８およびＲ９は結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む。
【００１１】
一つの態様において、Ｒ２がアルキルである。一つの局面において、Ｒ２がメチルである。他の局面において、Ｒ１およびＲ２がメチルである。
【００１２】
一つの態様において、提供されるのは、式(Ｉａ)−(Ｉｅ)：
【化３】
2010509365.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｒ６、およびＲ７は、式(Ｉ)について定義のとおりである。〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグである。
【００１３】
式(Ｉ)および(Ｉａ)−(Ｉｅ)の化合物のいくつかの態様において、ＸがＮである。
式(Ｉ)および(Ｉａ)−(Ｉｅ)の化合物の他の態様において、ＸがＣＲ５である。ある局面において、Ｒ５が水素である。
【００１４】
一つの態様において、本発明の化合物は、式(II)：
【化４】
2010509365.tif 000006
〔式中：
Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有ヘテロシクロアルキル、置換窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルであり；
Ａ１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され；
またはＡ１およびＲ４は、それぞれが結合している原子と一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により１個の付加的環原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から成る群から選択され；
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７は、−Ｌ２−Ａ２であり、ここで、Ｌ２はＣ１−Ｃ５アルキレンであり、そしてＡ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、水素およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
またはＲ８およびＲ９は、結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは１、２、３、または４であり、そして各Ｒ１０は、ｍが２、３、または４であるとき同じでも異なってもよく；そして
Ｒ１０は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにより示される。
【００１５】
式(II)の化合物のいくつかの態様において、ＸがＮである。
式(II)の化合物の他の態様において、ＸがＣＲ５である。ある局面において、Ｒ５が水素である。
【００１６】
一つの態様において、提供されるのは、式(IIａ)：
【化５】
2010509365.tif 000007
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグである。
【００１７】
一つの態様において、提供されるのは、式(IIｂ)：
【化６】
2010509365.tif 000008
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグである。
【００１８】
式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物の一つの態様において、Ｒ１がアルキルである。他の態様において、Ｒ１が、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびプロピルから成る群から選択される。
【００１９】
一つの態様において、Ｌ１が−ＣＯ−である。
一つの態様において、Ａ１がアリールまたは置換アリールである。ある局面において、Ａ１が置換または非置換フェニルである。
【００２０】
一つの態様において、Ａ１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある局面において、Ａ１が置換または非置換ピリジルである。
一つの態様において、Ａ１がシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
【００２１】
一つの態様において、Ａ１がヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。ある局面において、Ａ１が置換または非置換モルホリノである。
一つの態様において、Ａ１がアルキルまたは置換アルキルである。ある局面において、Ａ１が、アルコキシまたはヒドロキシで置換されたアルキルである。
【００２２】
一つの態様において、Ａ１が１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、ｔ−ブトキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、シクロヘキシル、２,２−ジメチルプロポキシ、エトキシ、フラン−３−イル、イソキサゾール−３−イル、メトキシ、メチル、２−メチルプロポキシ、フェニル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ｎ−プロポキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、３,３−ジヒドロベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール、ベンズオキサジアゾール−４−イル、シクロペンチル、イミダゾール−４−イル、インダゾル−６−イル(y)、イソオキサゾール−５−イル、モルホリン−２−イル、モルホリノ、チアジアゾール−４−イル、ピロリジン−Ｎ−イル、ピラゾール−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−４−イル、テトラゾール−５−イル、またはピペリジン−Ｎ−イルである。
【００２３】
一つの態様において、Ａ１が、５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルピリド−４−イル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、６−クロロピリジン−３−イル、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルイソキサゾール−３−イル、５−メチルイソキサゾール−４−イル、４−メチルフェニル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−ピロリジン−３−イルフェニル、４−(トリフルオロメチル)フェニル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、２,５−ジメチルオキサゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、４−メチルピラゾール−５−イル、３−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、２−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル、４−クロロ−１,３−ジメチルピラゾロ[３,４]ピリジン、および１−メチルベンズイミダゾール−２−イルから成る群から選択される、置換アリールまたはヘテロアリール基である。
【００２４】
一つの態様において、Ａ１が、３−[(アミノアセチル)アミノ]シクロヘキシル、１−メチルピペラジン−４−イル、３−(２−アミノエチルスルホニルアミノ)シクロヘキシル、１−メチルカルボニルピペリジン−４−イル、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、キヌクリジン−３−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソ−ジヒドロフラン−５−イル、２−オキソチアゾリジン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−５−イルから成る群から選択される、置換ヘテロ環またはシクロアルキルである。
一つの態様において、Ａ１が２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イルである。
【００２５】
一つの態様において、Ａ１が、３−アミノ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリジニルメチル、シアノメチル、(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル、エトキシメチル、ｐ−フルオロフェノキシメチル、ヒドロキシメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、メトキシメチル、(Ｎ−メチルアミノ)メチル、メチルスルホニルメチル、(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)メチル、(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチル、４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、および２−オキソ−３−アミノピロリジン−１−イルメチルから成る群から選択される、置換アルキルである。
【００２６】
一つの態様において、Ａ１がＮＲ８Ｒ９である。
一つの態様において、Ｒ８が水素である。
【００２７】
一つの態様において、Ｒ８およびＲ９が水素である。
一つの態様において、Ｒ８およびＲ９がアルキルである。ある局面において、Ｒ８およびＲ９がメチルである。
【００２８】
一つの態様において、Ｒ９がアルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択される。ある局面において、Ｒ９が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、フラン−２−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルから成る群から選択される。
【００２９】
一つの態様において、Ｒ９が、アリールまたは置換アリールである。ある局面において、Ｒ９が、４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,３,５−トリフルオロフェニル、３,５−ジニトロフェニル、およびフェニルから成る群から選択される。
【００３０】
一つの態様において、Ｒ９がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかの局面おいて、Ｒ９が、チオフェン−２−イル、３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、および２,６−ジクロロピリジン−４−イルから成る群から選択される。
【００３１】
一つの態様において、Ｒ９が、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基である。ある局面において、Ｒ９がテトラヒドロピラン−４−イルまたは４−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルである。
一つの態様において、Ｒ９がヒドロキシである。
【００３２】
一つの態様において、Ｒ８およびＲ９が、結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する。ある局面において、−ＮＲ８Ｒ９が、チアモルホリン−Ｎ−イル、１,１−ジオキソチアモルホリン−Ｎ−イル、１−オキソチアモルホリン−１−イル、２−(アミノメチレン)ピロリジン−Ｎ−イル、２−(メトキシカルボニル)ピロリジン−Ｎ−イル、２,６−ジメチルモルホリン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピロリジン−Ｎ−イル、４−(ブチルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(エトキシカルボニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(エチルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(メチルカルボニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(メチルスルホニル)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(メチル(methy)スルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−(モルホリン−Ｎ−イル)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(ピペリジン−Ｎ−イル)ピペリジン−Ｎ−イル、４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−Ｎ−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−Ｎ−イル、４−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、４−イソプロピルピペラジン−４−イル、４−メチルピペリジン−Ｎ−イル、イソキサゾリジン−２−イル、モルホリン−Ｎ−イル、ピペラジン−Ｎ−イル、ピペリジン−Ｎ−イル、２−(ヒドラジノカルボニル)ピロリジン−Ｎ−イル、およびピロリジン−Ｎ−イルから成る群から選択される。
【００３３】
ある態様において、Ｒ４が置換アルキルである。ある局面において、Ｒ４が、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびヒドロキシから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルである。
【００３４】
ある態様において、Ｒ４が：水素、ピペリジン−４−イル、−(ＣＨ２)２−ＮＨ２、−ＣＨ２−アゼチジン−３−イル、−ＣＨ２−(２,５−ジヒドロピロール−３−イル)、−(ＣＨ２)３−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)、−ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)、−ＣＨ２−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)、−ＣＨ２−モルホリン−２−イル、−ＣＨ２−ピロリジン−３−イル、−ＣＨ２−(３−フルオロピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(３−ヒドロキシピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(４−フルオロピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(４−ヒドロキシピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−(２−ヒドロキシメチルピロリジン−３−イル)、−ＣＨ２−ピペリジン−３−イル、−ＣＨ２−[１Ｈ−(１,２,３−トリアゾール−４−イル)]、−ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)３−ＯＨ、−(ＣＨ２)３−Ｏ(ＣＯ)−フェニル、−(ＣＨ２)３−ＮＨ２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ３、−(ＣＨ２)３−Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＯＣＨ３、−(ＣＨ２)３−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨ−(５−シアノピリジン−２−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨ−シクロプロピル、−(ＣＨ２)３ＮＨ−シクロブチル、−(ＣＨ２)３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、−(ＣＨ２)３−(２−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨ(２−ヒドロキシメチルフェニル)、−(ＣＨ２)３ＮＨ−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−シクロプロピル、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−{５−(ピリジン−３−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾル−３−イル}、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−(５−メトキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル)、−(ＣＨ２)３ＮＨＣＨ２−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル)、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−(４−メチルピペラジン−１−イル)、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２、−ＣＨ２)３−ＮＨＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＯＨ、および−(ＣＨ２)２スピロシクロ(cylco)プロピル−ＮＨ２から成る群から選択される。
【００３５】
一つの態様において、Ｒ４は、−(ＣＨ２)３ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−[２−(ＣＨ２ＯＨ)ピロリジン−３−イル]、−ＣＨ２−[４−(ＯＨ)ピロリジン−３−イル]、−ＣＨ２−Ｃ(Ｆ)(スピロピロリジン−３−イル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２Ｆ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、および−(ＣＨ２)ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＮＨ２から成る群から選択される。
【００３６】
ある態様において、Ｒ３およびＲ４またはＡ１およびＲ４が、それぞれが結合している原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成する。ある局面において、置換ヘテロシクロアルキルは、ハロ、アルキル、またはアミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびヒドロキシから成る群から選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキルで置換されている。ある局面において、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は：
【化７】
2010509365.tif 000009
から成る群から選択される。
【００３７】
一つの態様において、Ｒ６がアリールまたは置換アリールである。ある態様において、Ｒ６が、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、および２,３,５−トリフルオロフェニルから成る群から選択される。
一つの態様において、Ｒ６がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００３８】
一つの態様において、Ｒ６が、フェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３,５−ジクロロ(dicholor)フェニル、３−クロロフェニル、４−シアノフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される。
【００３９】
一つの態様において、Ｒ６が、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、および３,５−ジクロロフェニルから成る群から選択される。
【００４０】
一つの態様において、Ａ２が、フェニル、６−アミノピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、１−(５−メチル)−イソキサゾール−３−イル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、チアゾール−４−イル、および５−トリフルオロメチルフラン−２−イルから成る群から選択される。
【００４１】
一つの態様において、Ａ２が３−ブロモフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである。
一つの態様において、Ｌ２がメチレンであり、そしてＡ２が、フェニル、３−フルオロフェニル、または３−ヒドロキシフェニルから成る群から選択される。ある局面において、Ｒ７がベンジルである。
【００４２】
一つの態様において、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ａ２がフェニルであり、そしてＲ６がフェニルまたは置換フェニルである。
他の態様において、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ６が１〜２個のハロ置換基、例えばクロロまたはフルオロで置換されたフェニルである。
【００４３】
一つの態様において、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｌ２がメチレンであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４が置換アルキルである。いくつかのこのような態様において、Ｒ４が−(ＣＨ２)３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２Ｆ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２または−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨ２である。
【００４４】
代表的本発明の化合物
本発明の範囲内の特異的化合物を、実験部分の表１に例示する。
【００４５】
本発明の方法および組成物
また提供されるのは、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物(その混合物および／または塩を含む)および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、組成物である。
【００４６】
他の局面において、本発明は、少なくとも一部ＫＳＰにより仲介される障害を有する哺乳動物患者の処置方法を提供する。それ故に、本発明は、処置を必要とする哺乳動物患者の処置方法であって、該患者に、治療的有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物(その混合物を含む)を、単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００４７】
Ｂ. 定義および概観
上記の通り、本発明は、一部新規置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物に関する。
【００４８】
ここで使用する用語は、特定の態様のみを記載する目的で使用され、本発明の範囲を限定する意図はないことは理解すべきである。ここでおよび特許請求の範囲で使用する単数表現は、文脈から他のことが明らかに示されない限り、複数も含む。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、以下の意味を有すると定義される多数の用語を使用している：
【００４９】
ここで使用する“アルキル”は、１〜６個の炭素原子およびより好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような群により例示される。
【００５０】
“置換アルキル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、および−ＳＯ２−置換アルキルから成る群から選択される１〜３個、および好ましくは１〜２個の置換基を有し、アルキル基を意味する。
【００５１】
“アルキレン”は、好ましくは１〜５個およびより好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二値飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、それは直鎖または分枝鎖である。この用語は、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、ｎ−プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、イソプロピレン(−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−)または(−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−)などのような群により例示される。
【００５２】
“アルコキシ”は、基“アルキル−Ｏ−”を意味し、それは、単なる例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどを含む。
“置換アルコキシ”は、基“置換アルキル−Ｏ−”を意味する。
【００５３】
“アシル”は、基Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−、および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、ここで定義のとおりである。
【００５４】
“アミノアシル”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環から成る群から選択され、そして、ここで、各Ｒは窒素原子と一体となってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、ここで定義のとおりである。
【００５５】
“アシルオキシ”は、基アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および置換ヘテロ環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、ここで定義のとおりである。
【００５６】
“オキシアシル”または“カルボキシルエステル”は、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、ここで定義のとおりである。
【００５７】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子および好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個所および好ましくは１〜２個所のアルケニル不飽和を有し、アルケニル基である。このような基は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどにより例示される。
【００５８】
“置換アルケニル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から選択される、１〜３個の置換基、および好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味するが、ただし、ヒドロキシ置換はビニル(不飽和)炭素原子に結合していない。
【００５９】
“アルキニル”は、２〜６個の炭素原子および好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個所および好ましくは１〜２個所のアルキニル不飽和を有する、アルキニル基を意味する。
【００６０】
“置換アルキニル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から選択される１〜３個の置換基、および好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味するが、ただし、全てのヒドロキシ置換は、アセチレン炭素原子に結合していない。
【００６１】
“アミノ”は、基−ＮＨ２を意味する。
“シアノ”は、基−ＣＮを意味する。
【００６２】
“置換アミノ”は、基−ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルから成る群から選択され、そして、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成できるが、ただし、Ｒ’およびＲ”は両方とも水素ではない。Ｒ’が水素であり、そしてＲ”がアルキルであるとき、置換アミノ基は、ここでアルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルであるとき、置換アミノ基は、ここでジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノに言及するとき、Ｒ’またはＲ”の両方ではなく、いずれかが水素であることを意味する。二置換アミノに言及するとき、Ｒ’もＲ”も水素ではないことを意味する。
【００６３】
“アシルアミノ”は、基−ＮＲＣ(Ｏ)アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロ環、および−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロ環を意味し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、ここで定義のとおりである。
【００６４】
“ニトロ”は、基−ＮＯ２を意味する。
“アリール”または“Ａｒ”は、単環(例えば、フェニル)または多縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族性炭素環基を意味し、ここで、縮合環は芳香族性であってもなくてもよいが(例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オン−７−イルなど)、ただし、結合点は芳香族性炭素原子にある。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
【００６５】
“置換アリール”は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル(ＮＨ２−ＳＯ２−)、および置換アミノスルホニルから成る群から選択される１〜３個の置換基、および好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を意味する。
【００６６】
“アリールオキシ”は、基アリール−Ｏ−を意味し、それは、単なる例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
“置換アリールオキシ”は、置換アリール−Ｏ−基を意味する。
“カルボキシル”は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００６７】
“シクロアルキル”は、単なる例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどを含む、３〜１０個の炭素原子の、単または多環状環を有し、環状アルキル基を意味する。
【００６８】
“スピロシクロアルキル”は、下記構造式：
【化８】
2010509365.tif 000010
により例示される、スピロ結合(唯一の共通環員である原子により形成される結合)を有するシクロアルキル環を有し、３〜１０個の炭素原子の環状基を意味する。
【００６９】
“置換シクロアルキル”は、アルキル、置換アルキル、オキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキルおよび−ＳＯ２−シクロアルキルから成る群から選択される、１〜５個の置換基を有する、シクロアルキル基を意味する。
【００７０】
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
“ヒドロキシ”は、基−ＯＨを意味する。
【００７１】
“ヘテロアリール”は、環内に１〜１０個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または多縮合環(例えば、インドーリジニルまたはベンゾチエニル)を有してよく、ここで、縮合環は芳香族性であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよいが、ただし、結合点は芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド(Ｎ→Ｏ)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルを含む。
【００７２】
“置換ヘテロアリール”は、置換アリールについて定義した置換基と同じ群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
【００７３】
“窒素含有ヘテロアリール”および“窒素含有置換ヘテロアリール”は、少なくとも１個の窒素環原子を含み、所望により他の硫黄、酸素などのような非窒素ヘテロ環原子を含む、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
“ヘテロアリールオキシ”は、基−Ｏ−ヘテロアリールを意味し、“置換ヘテロアリールオキシ”は、基−Ｏ−置換ヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは、ここで定義のとおりである。
【００７５】
“ヘテロ環”または“ヘテロ環”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、１〜１０個の炭素原子および１〜４個の窒素、硫黄または酸素から成る群から選択されるヘテロ原子を環内に含む、単環または縮合架橋およびスピロ環系を含む、多縮合環を有し、飽和または不飽和(しかし芳香族性ではない)基であり、ここで、縮合環系において、１個以上の環は、結合点がヘテロ環を介する限り、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい。一つの態様において、ヘテロ環基の窒素および／または硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、およびスルホニル部分を提供する。
【００７６】
“置換ヘテロ環”または“置換ヘテロシクロアルキル”または“置換ヘテロシクリル”は、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ置換基の１〜３個で置換されている、ヘテロシクリル基を意味する。
【００７７】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナンスロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ぶ)、１,１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含み、これに限定されない。
【００７８】
“窒素含有ヘテロ環”および“窒素含有置換ヘテロ環”は、少なくとも１個の窒素環原子を含み、所望により硫黄、酸素などのような他の非窒素ヘテロ環原子を含む、ヘテロ環基および置換ヘテロ環基を含む。
【００７９】
“チオール”は、基−ＳＨを意味する。
“アルキルチオ”または“チオアルコキシ”は、基−Ｓ−アルキルを意味する。
“置換アルキルチオ”または“置換チオアルコキシ”は、基−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【００８０】
“アリールチオ”は、基−Ｓ−アリールを意味し、ここで、アリールは上記で定義のとおりである。
“置換アリールチオ”は、基−Ｓ−置換アリールを意味し、ここで、置換アリールは上記で定義のとおりである。
【００８１】
“ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリールは上記で定義のとおりである。
“置換ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−置換ヘテロアリールを意味し、ここで、置換ヘテロアリールは上記で定義のとおりである。
【００８２】
“ヘテロ環チオ”は、基−Ｓ−ヘテロ環を意味し、そして“置換ヘテロ環チオ”は、基−Ｓ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、ヘテロ環および置換ヘテロ環は上記で定義のとおりである。
【００８３】
“ヘテロシクリルオキシ”は、基ヘテロシクリル−Ｏ−を意味し、そして“置換ヘテロシクリルオキシは、基置換ヘテロシクリル−Ｏ−を意味し、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは上記で定義のとおりである。
【００８４】
“シクロアルキルチオ”は、基−Ｓ−シクロアルキルを意味し、“置換シクロアルキルチオ”は、基−Ｓ−置換シクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは上記で定義のとおりである。
【００８５】
ここで使用する“生物学的活性”は、実施例１２−１４のいずれかに略記のアッセイの少なくとも１種で試験したときの、そしてその少なくとも１個の例において定義したとおりの、阻害濃度を意味する。
【００８６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物の最終単離または精製中にインサイチュで、または塩基または酸官能基と適当な有機または無機酸または塩基の各々を、別に反応させることにより、製造できる。代表的塩は、以下を含み、これに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含み、これに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロマイド、およびその他のような試薬と４級化できる。それにより、水または油可溶性または分散性生成物が得られる。
【００８７】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用い得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物の最終単離または精製中にインサイチュで、カルボン酸部分と薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような適当な塩基、またはアンモニア、または有機１級、２級または３級アミンを、別に反応させることにより、製造できる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含み、これに限定されないアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み、これに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００８８】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステルを意味し、ヒト体内で分解されて、親化合物、その塩、または薬学的に活性な代謝物を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオイック酸を含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利に６個を超えない炭素原子を有する。特定のエステルの代表例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含み、これに限定されない。
【００８９】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適当であり、合理的な利益／危険比を有し、その使用される意図において有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。用語“プロドラッグ”は、インビボで急速に変換され、例えば、血中の加水分解により、上記の式の親化合物または薬学的に活性な代謝物を生じる化合物である。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、その両方とも引用により本明細書に包含させる。
【００９０】
ここで使用する“抗癌剤”または“癌の処置剤”は、単なる例示として、アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド(例えば、リボザイム)；ポリペプチド(例えば、酵素)；医薬；生物学的模倣剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、毒素、および／または放射性核種と接合したモノクローナル抗体；生物学的応答修飾剤(例えばインターフェロンおよびインターロイキンなど)；養子免疫療剤；造血増殖因子；腫瘍細胞分化誘発剤(例えば全ｔｒａｎｓ−レチノイン酸など)；遺伝子治療剤；アンチセンス治療剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成阻害剤などを含む。多くの他の薬剤が当業者の範囲内である。
【００９１】
上記で定義した全置換基について、置換基のそれらに対するさらなる置換基を定義することにより到達される重合体は、ここに包含することを意図しないことは理解されるべきである。このような場合、そのような置換基の最大数は３個である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の置換は、−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定される。
【００９２】
同様に、上記定義は、許容されない置換パターンを含むことを意図しないことは理解されるべきである(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたはエテニルもしくはアセチル不飽和にアルファのヒドロキシ基)。このような許容されない置換パターンは、当業者に既知である。
【００９３】
本発明の化合物は、本化合物中の１個以上の不斉またはキラル中心の存在により、立体異性を示し得る。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図する。式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、および(IIａ)−(IIｂ)の化合物の記載は、特定の立体中心の立体化学が他に示されない限り、その立体異性体を含む。本発明の化合物のいくつかは、不斉に置換された炭素原子を含む。そのように不斉に置換された炭素原子は、特定の不斉に置換された炭素原子で立体異性体の混合物または一立体異性体を含む、本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、一エナンチオマー、ならびに一ジアステレオマーは本発明に包含される。ここで使用する用語“Ｓ”および“Ｒ”配置は、IUPAC 1974 “RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,” Pure Appl. Chem. 45:13 30, 1976により定義される。望むエナンチオマーを、市販のキラル出発物質から、当分野で既知の方法によるキラル合成により得ることができ、またはエナンチオマー混合物から、既知技術を使用した望むエナンチオマーの分離により得ることができる。
【００９４】
本発明の化合物はまた幾何異性も示し得る。幾何異性体は、アルケニルまたはアルケニレニル部分を有する本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ形態を含む。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体およびその混合物を含む。
【００９５】
Ｃ. 化合物製造
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的方法および工程を使用して製造できる。特記しない限り、出発物質は市販されており、当業者に既知である。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力)が示されているところでも、特記しない限り他の工程条件も使用できることは認識されよう。最適反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、そのような条件は、慣用の最適化工程により当業者により決定できる。
【００９６】
加えて、当業者には認識されるとおり、慣用の保護基が、ある官能基を望まない反応を受けることから保護するために必要であるかもしれない。種々の官能基について適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の適当な条件は当業者に既知である。例えば、多くの保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991およびその中で引用されている文献に記載されている。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含み得る。したがって、望むならば、そのような化合物は、純粋立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として製造または単離できる。全てのそのような立体異性体(および富化混合物)は、特記しない限り本発明の範囲内である。純粋立体異性体(または富化混合物)は、例えば、当分野で既知の光学活性出発物質または立体選択的試薬を使用して製造できる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離できる。
【００９８】
一つの態様において、ＸがＮである式(Ｉ)の化合物：
【化９】
2010509365.tif 000011
の製造方法が提供される。
【００９９】
本方法は：
ａ)式(III)の化合物と式(IV)の化合物を、アシル化条件下で反応させて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が先に定義のとおりであり、そしてＰＧが窒素保護基である式(Ｖ)の化合物を形成させ
【化１０】
2010509365.tif 000012
【０１００】
ｂ)式(Ｖ)の化合物を加熱して式(VI)の化合物を形成させ
【化１１】
2010509365.tif 000013
【０１０１】
ｃ)式(VI)の化合物とＲ７−Ｘ７を反応させて、Ｒ７が先に定義のとおりであり、そしてＸ７が脱離基である式(VIIａ)または(VIIｂ)の化合物を形成させ
【化１２】
2010509365.tif 000014
【０１０２】
ｄ)式(VIIａ)または(VIIｂ)の化合物を脱保護条件に曝して、保護基ＰＧを除去して、(VIIIａ)または(VIIIｂ)を形成させ
【化１３】
2010509365.tif 000015
【０１０３】
ｅ)式(VIIIａ)または(VIIIｂ)の化合物を、Ｒ４−Ｘ４とカップリング条件で、またはＲ４ａＣＨＯと還元的アミノ化条件で反応させ(ここで、Ｒ４が先に定義のとおりであり、そしてＲ４ａＣＨ２−がＲ４およびＸ４が脱離基である)、式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を形成させ
【化１４】
2010509365.tif 000016
【０１０４】
ｆ)式(IXａ)または(IXｂ)の化合物とＲ３−Ｘ３をカップリング条件で反応させ(ここで、Ｒ３が先に定義のとおりであり、そしてＸ３が脱離基である)、ＸがＮである式(Ｉ)の化合物を形成させ
【化１５】
2010509365.tif 000017
【０１０５】
ｇ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を、Ｗが−Ｃ(Ｙ)−Ｘ３(ここで、Ｘ３が脱離基であり、そしてＹが＝Ｏまたは＝Ｓである)である式(Ｘａ)または(Ｘｂ)の化合物に変換し、Ｗが−Ｃ(Ｙ)−Ｘ３である該化合物とＨＮＲ８Ｒ９を反応させて、Ｒ３が−Ｃ(Ｙ)ＮＲ８Ｒ９である式(Ｉ)の化合物を形成させ
【化１６】
2010509365.tif 000018
【０１０６】
ｈ)所望によりＸがＮである式(Ｉ)の化合物を、そのエステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩に変換することを含む。
【０１０７】
一つの態様において、式(III)の化合物を、Ｒ６が先に定義のとおりであるニトリル(XI)とスルフィドおよび有機塩基を反応させて、チオアミド(XII)を形成させることにより製造する。
【化１７】
2010509365.tif 000019
【０１０８】
適当なスルフィドは(ＮＨ４)２Ｓを含み、そして適当なアミンはトリエチルアミンおよび／またはピリジンを含む。次いで、チオアミド(XII)を１〜２当量のヒドラジンとエタノールのような極性溶媒中で反応させて、(III)を得る。Ｒ６が２,５−ジフルオロベンゾニトリルであるこの方法の例は、実施例１の工程Ａに示す。
【０１０９】
他の態様において、(III)と(IV)をアシル化条件下で反応させることにより、式(Ｖ)の化合物を製造する方法が提供される。
【化１８】
2010509365.tif 000020
【０１１０】
このような条件は、(IV)と(IV)とアルキルクロロホルメート、例えばクロロギ酸エチルを反応させることにより混合無水物に変換し、得られた無水物をヒドラジド(III)で処理して、(Ｖ)を形成させることを含む。ある局面において、アミン保護基はｔ−ブトキシカルボニルオキシ(Ｂｏｃ)である。Ｒ６が２,５−ジフルオロベンゾニトリルであり、ＰＧがＢｏｃであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、そしてＲ２が水素である(Ｖ)を形成するためのこの方法の例を、実施例１の工程Ｂに示す。
【０１１１】
一つの態様において、１００℃より高い沸点を有する溶媒、例えばキシレン中で(Ｖ)を加熱することにより、式(VI)の化合物を製造する方法が提供される。
【化１９】
2010509365.tif 000021
【０１１２】
典型的に、(Ｖ)を、キシレン中、約１５０℃に加熱し、低沸点水副産物を除去するのに、ディーン・スターク・トラップを使用する。
【０１１３】
一つの態様において、式(VIIａ)または(VIIｂ)の化合物の製造方法が提供される。式(VI)の化合物を、Ｒ７−Ｘ７(ここで、Ｒ７が先に定義のとおりであり、そしてＸ７が脱離基である)と反応させる。ある局面において、Ｒ７がベンジルである。他の局面において、Ｘ７がハロゲンである。さらに他の局面において、Ｒ７−Ｘ７が臭化ベンジルである。本反応は、アルキル化条件下で実施できる。このような条件は、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の使用を含む。本反応は、(VIIａ)と(VIIｂ)の混合物をもたらし得て、各々を、この段階でまたはこれらの化合物を出発物質で用いるときは後の段階で、クロマトグラフィーにより個々に単離してよい。Ｒ７がベンジルであるときの(VIIａ)および(VIIｂ)の形成の例は、実施例１の工程Ｅに示す。
【化２０】
2010509365.tif 000022
【０１１４】
一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７が、式(Ｉ)について定義のとおりである中間体式(VIIIａ)または(VIIIｂ)の化合物が提供される。
【化２１】
2010509365.tif 000023
【０１１５】
他の態様において、式(VIIａ)または(VIIｂ)の化合物を脱保護条件に曝すことによる中間体式(VIIIａ)または(VIIIｂ)の化合物の製造方法が提供される。一つの局面において、ＰＧがＢｏｃであるとき、本保護基は、トリフルオロ酢酸での処理のような酸性条件に曝すことにより除去する。脱保護の例は、実施例１の工程Ｆに示す。
【０１１６】
他の態様において、中間体式(IXａ)または(IXｂ)の化合物の製造方法が提供される。
【化２２】
2010509365.tif 000024
【０１１７】
式(VIIIａ)または(VIIIｂ)の化合物を、Ｒ４−Ｘ４(ここで、Ｘ４がハロゲン原子のような脱離基である)と、またはＲ４ａＣＨＯと、還元的アミノ化条件で反応させ(ここで、Ｒ４およびＲ４ａは先に定義の通りである)、式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を形成させる。適当な還元的アミノ化条件は、イミン形成を行うための(VIIIａ)および(VIIIｂ)を含む溶液の、弱酸での処理、続く還元剤の添加を含む。ある局面において、酸は有機酸、例えばカンファー(camphro)スルホン酸または鉱酸、例えば酢酸であり、そして還元剤がボロハイドライド、例えばトリアセトキシボロハイドライドである。
【０１１８】
他の態様において、ＸがＮである式(Ｉ)の化合物
【化２３】
2010509365.tif 000025
の、式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を、適当なカップリング条件にＲ３−Ｘ３(ここで、Ｒ３が先に定義のとおりであり、そしてＸ３が脱離基、例えばハロゲン原子である)と反応させることによる製造方法が提供される。ある局面において、Ｒ３−Ｘ３がアシルハライドであり、本反応を、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に行う。
【０１１９】
ＸがＮである式(Ｉ)の化合物は、所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を、Ｗが−Ｃ(Ｙ)−Ｘ３(ここで、Ｘ３が脱離基であり、そしてＹが＝Ｏまたは＝Ｓである)である式(Ｘａ)または(Ｘｂ)の化合物に変換することにより製造できる。一例として、(IXａ)または(IXｂ)を、トリホスゲンと反応させて、Ｗが−Ｃ(Ｏ)−Ｃｌである(Ｘａ)または(Ｘｂ)を形成させる。次いで、得られた中間体をＨＮＲ８Ｒ９と反応させて、Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９である式(Ｉ)のウレア化合物を形成させる。
【化２４】
2010509365.tif 000026
【０１２０】
(Ｘａ)および(Ｘｂ)の、ＷおよびＲ４が一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル環を形成する式(Ｉ)の化合物を形成するための変換は、当業者には明白である。このような修飾の例は、実施例５に示す。
【０１２１】
他の態様において、Ｘがスキーム１に示す通りＣＲ５であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が先に定義のとおりであり、そしてＰＧが窒素保護基である式(Ｉ)の化合物を製造する方法が提供される。
【化２５】
2010509365.tif 000027
【０１２２】
酸(XIV)を、ＬＧが適当な脱離基、例えばハロまたはイミダゾールである(XVに変換し、その後者は、例えば、(XIV)とカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールの反応により製造できる。ケトンＲ６ＣＯＣＨ２Ｒ５の、有機塩基、例えばリチウムヘキサメチル(methy)ジシラジドでの処理により対応するエノラートを形成させ、続いて(XV)との反応により、ベータ−ケト化合物(XVI)を得る。次いで、化合物(XVI)をアジドＲ７ＮＨ２ＮＨ２と反応させて、ピラゾール(XVII)および(XVIIｂ)を形成させる。あるいは、(XVI)をヒドラジンで処理して、窒素原子が置換されていないピラゾールを形成させ、続いて適当なＲ７化合物でアルキル化して、上記の化合物(VIIａ)および(VIIｂ)の合成に関して記載の通り(XVII)および(XVIIｂ)を形成させる。(XVIIａ)および(XVIIｂ)の脱保護により、対応するアミン(XVIIIａ)および(XVIIIｂ)を得る。中間体化合物(XVIIIａ)および(XVIIIｂ)を、さらに、上記の方法および式(VIIIａ)または(VIIIｂ)の化合物についての実施例に記載の方法に従い、官能化してよい。
【０１２３】
一つの態様において、式(XVIIIａ)および(XVIIIｂ)の中間体化合物(ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、式(Ｉ)について定義のとおりである)が提供される。
【化２６】
2010509365.tif 000028
【０１２４】
他の態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、または(IIａ)−(IIｂ)の化合物の遊離塩基の製造方法であって、該化合物の酸付加塩と塩基を反応させて、対応する遊離塩基を形成させることを含む、方法が提供される。
【０１２５】
他の態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、または(IIａ)−(IIｂ)の化合物の塩の製造方法であって：
ａ)式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、または(IIａ)−(IIｂ)の化合物の遊離塩基と酸を反応させて、酸付加塩を得るか；または
ｂ)式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、または(IIａ)−(IIｂ)の化合物の塩を、式(Ｉ)、(Ｉａ)−(Ｉｅ)、(II)、または(IIａ)−(IIｂ)の化合物の他の塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【０１２６】
Ｄ. 医薬製剤
医薬として使用するとき、本発明の化合物は、通常医薬組成物の形で投与する。これらの組成物は、経口、非経腸、経皮、局所、直腸、および鼻腔内を含む種々の経路で投与できる。これらの化合物は、例えば、注射用および経口組成物の両方として有効である。このような組成物は、医薬分野で既知の方法により製造し、少なくとも１種の活性化合物を含む。
【０１２７】
本発明はまた、活性成分として、上記の本発明の化合物の１種以上を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も含む。本発明の組成物の製造において、活性成分を通常賦形剤と混合し、賦形剤で希釈するか、または、カプセル、サシェット、紙または他の容器の形であり得る担体内に封入する。用いる賦形剤は、典型的にヒト対象または他の哺乳動物への投与に適当な賦形剤である。賦形剤が希釈剤として作用するとき、それは固体、半固体、または液体物質であり得て、それは活性成分用の媒体、担体または媒質として働く。それ故に、本組成物は、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む錠剤、ピル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェット剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末の形であり得る。
【０１２８】
製剤の製造において、他の成分と混合する前に、適当な粒子径を得るために活性化合物を挽く必要があるかもしれない。活性化合物が、実質的に不溶性であるならば、通常２００メッシュ未満の粒子径まで挽く。活性化合物が実質的に水可溶性であるならば、粒子径は、通常、製剤中への実質的に均一な分散を提供するために挽くことにより調整し、例えば、約４０メッシュである。
【０１２９】
適当な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。本製剤は、加えて：平滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；防腐剤、例えばメチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；および香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当分野で既知の方法を用いることにより、患者に投与後に、活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放出を提供するように製剤できる。
【０１３０】
活性成分、すなわち本発明の化合物の、医薬組成物中の量およびその単位投与形態は、特定の適用、特定の化合物の効果および望む濃度に広く依存して、変わっても調節してもよい。
【０１３１】
本組成物は、好ましくは単位投与形態に製剤し、各投与量は、約１〜約５００mg、通常約５〜約１００mg、時折約１０〜約３０mgの活性成分を含む。用語“単位投与形態”は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適する物理的に分かれた単位を意味し、各単位は、適当な医薬賦形剤と共に、望む治療効果を生じるために計算した予定量の活性物質を含む。好ましくは、上記の本発明の化合物は、薬学的に不活性担体であるバランスを含み、医薬組成物の約２０重量％を超えず、より好ましくは約１５重量％を超えない。
【０１３２】
本活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効量であり、一般に薬学的または治療的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、処置すべき状況、処置する状態の重症度、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に鑑みて、医師により決定されるであろうことは理解されよう。
【０１３３】
哺乳動物における癌を処置するまたは闘うための治療的使用において、本化合物またはその医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば経口、局所、経皮、および／または非経腸で、処置に付されている哺乳動物において、活性成分の治療的に有効である濃度、すなわち、量、または血中レベルを得るまたは維持するための投与量で投与される。一般に、このような治療的有効量の投与量の活性成分(すなわち、有効量)は、約０.１〜約１００、より好ましくは約１.０〜約５０mg／体重kg／日である。
【０１３４】
錠剤のような固体組成物を製造するために、主要活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含む固体予備処方組成物を形成させる。このような予備処方組成物を均質であると述べているとき、組成物が、等しく有効な錠剤、ピルおよびカプセルのような単位投与形態に容易に細分できるように、活性成分が組成物中に等しく分散していることを意味する。次いで、この固体予備処方を、例えば、０.１〜約５００mgの本発明の活性成分を含む、上記のタイプの単位投与形態に細分する。
【０１３５】
本発明の錠剤またはピルは、コーティングしてよく、または、他の方法で有利な長時間作用を可能にする投与形態を提供するために製剤してよい。例えば、錠剤またはピルは、内部投与成分と外部投与成分、後者が前者で覆われている形である。この２成分を、内部成分が無傷のままで十二指腸まで通過するために胃での分解を阻止するように、または放出を遅延させるように作用し、腸溶性層により分離されていてよい。種々の物質を、腸溶性層またはコーティングに使用でき、このような物質は、多くのポリマー酸およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質の混合物を含む。
【０１３６】
本発明の新規組成物が経口でまたは注射で投与するために包含され得る液体形態は、水性溶液、適当な風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および、コーン油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油との風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の医薬媒体を含む。
【０１３７】
吸入または吹き入れ(insufflation)用組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉末を含む。本液体または固体組成物は、上記の通りの適当な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、本組成物は、局所または全身作用のために経口または鼻呼吸器経路で投与する。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧し得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸入するか、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントに接続するか、または間欠性陽圧人工呼吸器に接続してよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、好ましくは経口的たは経鼻的に、適当な方法で製剤を送達するデバイスから投与し得る。
【０１３８】
以下の製剤例は、本発明の代表的医薬組成物を説明する。
【０１３９】
製剤例１
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する：
【表１】
2010509365.tif 000029
上記成分を混合し、３４０mg量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４０】
製剤例２
錠剤製剤を、以下の成分を使用して製造する：
【表２】
2010509365.tif 000030
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成し、各々２４０mg重量である。
【０１４１】
製剤例３
以下の成分を含む、乾燥粉末吸入器製剤を製造する：
【表３】
2010509365.tif 000031
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器(appliance)に入れる。
【０１４２】
製剤例４
各々３０mgの活性成分を含む錠剤を、下記の通り製造する。
【表４】
2010509365.tif 000032
活性成分、デンプンおよびセルロースを、２０番メッシュU.S.篩を通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いで、それを１６メッシュU.S.篩を通す。そうして製造した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュU.S.篩を通す。予め３０番メッシュU.S.篩を通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次いで顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、各々１２０mg重量の錠剤を得る。
【０１４３】
製剤例５
各々４０mgの医薬を含むカプセルを、以下の通り製造する：
【表５】
2010509365.tif 000033
活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシュU.S.篩を通し、硬ゼラチンカプセルに１５０mg量で充填する。
【０１４４】
製剤例６
各々２５mgの活性成分を含む坐薬を、以下の通り製造する：
【表６】
2010509365.tif 000034
活性成分を６０番メッシュU.S.篩を通し、必要最低限の加熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を公称２.０ｇ容量の坐薬鋳型に注ぎ、冷却する。
【０１４５】
製剤例７
各々５.０mL投与量あたり５０mgの医薬を含む懸濁液を、以下の通り製造する：
【表７】
2010509365.tif 000035
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュU.S.篩を通し、次いで、予め製造した微晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤、および着色剤を幾分かの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、必要量を得るために充分量の水を添加する。
【０１４６】
製剤例８
【表８】
2010509365.tif 000036
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシュU.S.篩を通し、硬ゼラチンカプセルに４２５.０mg量で充填する。
【０１４７】
製剤例９
皮下製剤を、以下の通り製造する：
【表９】
2010509365.tif 000037
【０１４８】
製剤例１０
局所製剤を、以下の通り製造できる：
【表１０】
2010509365.tif 000038
白色軟パラフィンを溶解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化蝋を入れ、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。次いで、混合物を固化するまで冷却する。
【０１４９】
製剤例１１
静脈内製剤を、以下の通り製造する：
【表１１】
2010509365.tif 000039
【０１５０】
本発明の方法に用いるのに他の好ましい製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を用いる。このような経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的なまたは断続的な注入を提供するために使用し得る。薬剤の送達用経皮パッチの構成および使用は当分野で既知である。例えば、本明細書に引用により包含させる、１９９１年６月１１日発行の米国特許５,０２３,２５２を参照。このようなパッチは、薬剤の連続的、パルス様、またはオンデマンド送達用に構築し得る。
【０１５１】
しばしば、医薬組成物を直接的または間接的に脳に挿入することが望ましいか、必要である。直接技術は、通常血液−脳関門を迂回するための、宿主脳室系への薬剤送達カテーテルの設置を含む。体内の特異的な解剖学的領域に生物学的因子を送達するための一つのこのようなインプラント可能送達系は、引用により本明細書に包含させる米国特許５,０１１,４７２に記載されている。
【０１５２】
一般に好ましい間接技術は、通常、親水性薬を脂質可溶性薬に変換することによる薬剤潜在化(latentiation)を提供するための組成物の製剤を含む。潜在化は、一般に医薬上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および１級アミン基をブロックして薬剤をより脂質可溶性し、血液−脳関門を通る輸送を可能とすることを介して達成する。あるいは、親水性医薬の送達を、一過性に血液−脳関門を開放できる高張溶液の動脈内輸液により増強し得る。
【０１５３】
本発明において使用するための他の適当な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)に見ることができる。
【０１５４】
Ｅ. 投与量および投与
上記の通り、ここに記載の化合物は、上記の種々の医薬送達系において使用するのに適当である。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を向上するために、本化合物をカプセル化し、リポソームの内腔に入れ、コロイドとして製造してよく、または化合物の血清半減期を伸長する他の慣用の技術を用いてよい。例えば、各々引用により本明細書に包含させるSzoka, et al.、米国特許４,２３５,８７１、４,５０１,７２８および４,８３７,０２８に記載のような、リポソームを製造するための種々の方法が利用可能である。
【０１５５】
本発明の化合物は、少なくとも一部、ＫＳＰの活性により介在される障害の阻止または処置に有用である。一つの局面において、少なくとも一部、ＫＳＰにより介在される障害は、細胞性増殖性障害である。用語“細胞性増殖性障害”または“細胞増殖性障害”は、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害および炎症を含む、疾患を意味する。本発明は、処置を必要とするヒトまたは哺乳動物対象の処置方法であって、該対象に治療的有効量の式ＩまたはIIの化合物を単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【０１５６】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで癌細胞増殖の阻害に有用である。用語“癌”は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；泌尿器膀胱；子宮体；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性(myelogenous)白血病；慢性骨髄性(myelognous)白血病；リンパ球性白血病；骨髄性(myeloid)白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫を含む、癌疾患を意味する。
【０１５７】
癌はまた、癌腫、腺癌、肉腫、および血液系腫瘍からなる群から選択される腫瘍または新生物も含む。
【０１５８】
加えて、癌のタイプは、固形腫瘍／悪性腫瘍、粘液様および円形細胞癌腫、局所進行性腫瘍、ヒト軟組織癌腫、癌転移、扁平細胞癌腫、食道扁平細胞癌腫、口腔癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、乳房癌、消化器癌、泌尿器科癌、女性生殖管の悪性腫瘍、男性生殖管の悪性腫瘍、腎臓癌、脳癌、骨の癌、皮膚癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養芽細胞新生物、血管周囲細胞腫、およびカポジ肉腫の増殖から成る群から選択できる。
【０１５９】
本発明の化合物または組成物は、哺乳動物に適当な経路により、例えば、経口、静脈内、非経腸、経皮、局所的、直腸、または鼻腔内に投与してよい。
【０１６０】
哺乳動物は、例えば、ヒトおよび他の霊長類、イヌおよびネコのようなペットまたはコンパニオン・アニマル、ラット、マウスおよびウサギのような実験動物、ウマ、ブタ、ヒツジおよびウシのような家畜を含む。
【０１６１】
腫瘍または新生物は、細胞の複製が制御されず、進行性である、組織細胞の増殖を含む。このような増殖の幾分かは良性であるか、他は“悪性”と呼ばれ、生物の死をもたらし得る。悪性新生物または“癌”は、攻撃的な細胞性増殖を示すことに加えて、周囲組織を侵襲し、そして転移できる点で、良性増殖と区別される。さらに、悪性新生物は、それらが分化のより大きな損失(より大きな“脱分化”)および互いにそして周囲組織に関連した組織化を示すことより特徴付けられる。この特性は、“退形成”と呼ばれる。
【０１６２】
望む生物学的活性を有する化合物を、改善された薬理学的特性(例えば、インビボ安定性、生物学的利用能)、または診断適用における検出能のような所望の特性を提供するために、必要に応じて修飾してよい。適性は、ペプチダーゼまたはヒト血漿または血清とのインキュベーション中の化合物の半減期の測定のような種々の方法でアッセイできる。
【０１６３】
診断目的で、広範囲のラベルを化合物に結合でき、それは、直接的または間接的に、検出可能なシグナルを提供し得る。それ故に、本発明の化合物および／または組成物は、生物学的活性を残しながら、種々の最終目的のために種々の方法で修飾してよい。加えて、種々の反応部位を、粒子、固体基質、高分子などとの結合のために挿入してよい。
【０１６４】
標識化合物を、種々のインビボまたはインビトロ適用において使用できる。放射性核種(例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１のようなガンマ放出放射線各種)、蛍光物質(fluorescer)(例えば、フルオレセイン)、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤、化学発光化合物、生物発光化合物などのような広範な標識を用い得る。当業者は、複合体に結合するための他の適当な標識を知っているか、または日常的な実験でこのような使用を確認できる。これらの標識の結合は、当業者には一般的な標準技術を使用して達成される。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、種々の医薬送達系において使用するために適当である。本発明において使用するための適当な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)に見ることができる。
【０１６６】
患者に投与する量は、何を投与するか、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与方法などにより変わる。治療適用において、組成物を、既に疾患を有する患者に、該疾患およびその合併症を治癒するまたは少なくとも一部進行または症状を阻止するのに充分量で投与する。これを達成するのに適当な量は、“治療的有効量”として定義される。この使用に有効な量は、処置する疾患状態により、ならびに、疾患、障害または状態の重症度、患者の年齢、体重および一般的状態などのような種々の因子によって、担当医により判断される。
【０１６７】
患者に投与される化合物は、典型的に上記の医薬組成物の形である。これらの組成物を、慣用の滅菌技術で滅菌してよく、または滅菌濾過してよい。得られた水性溶液をそのまま使用するために包装するか、または凍結乾燥し、凍結乾燥調製物を投与前に滅菌水性担体と混合してよい。本化合物調製物のｐＨは、典型的に約３〜１１、より好ましくは約５〜９および最も好ましくは約７〜８である。ある種の前記の賦形剤、担体、または安定化剤の使用は、医薬塩の形成をもたらすことは理解されよう。
【０１６８】
本発明の化合物および／または組成物の治療投与量は、例えば、処置が成される特定使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、および処方医の判断に従い変わる。例えば、経口投与に関して、投与量は、典型的に約５μg〜約５０mg／体重kg／日、好ましくは約１mg〜約１０mg／体重kg／日の範囲である。別法として、静脈内投与に関して、投与量は、典型的に約５μg〜約５０mg／体重kg、好ましくは約５００μg〜約５０００μg／体重kgの範囲である。意図される別の投与経路は、鼻腔内、経皮、吸入、皮下および筋肉内を含み、これに限定されない。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系由来の用量−応答曲線から外挿できる。
【０１６９】
一般に、本発明の化合物および／または組成物を、治療的有効量で、類似の効用に役立つ医薬の許容される投与形態のいずれかにより治療的有効量を投与する。このような化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０(集団の５０％に致死的量)およびＥＤ５０(集団の５０％に治療的有効な量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準医薬工程により決定できる。毒性および治療効果の用量比は治療域であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として示すことができる。大きな治療域を示す化合物が好ましい。
【０１７０】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを、ヒトで使用するための投与量の範囲の計算に使用できる。このような化合物の投与量は、好ましくは毒性が僅かであるかまたはない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、この範囲内で、用いる投与形態および利用する投与経路によって変わり得る。本発明の方法において使用する全ての化合物および／または組成物について、治療的有効量は、最初細胞培養アッセイから概算できる。投与量を、細胞培養において決定したＩＣ５０(活性の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む、循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて計算し得る。このような情報を、ヒトでの有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定し得る。
【０１７１】
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を説明するために提供し、如何なる意味でも本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【実施例】
【０１７２】
下記の実施例を参照して、本発明の化合物は、ここに記載の方法、または当分野で既知の他の方法を使用して、合成した。製造していないまたは分析していない化合物は、ここに記載の方法、または、当分野で既知の他の方法を使用して製造または分析できることは理解すべきである。
【０１７３】
化合物および／または中間体は、2690 Separation Module(Milford, MA)を備えたWaters Milleniumクロマトグラフィー系を使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により特徴付けした。分析カラムは、Alltech(Deerfield, IL)のAlltima C-18逆相、４.６×２５０mmであった。典型的に５％アセトニトリル／９５％で開始し、４０分間にわたり１００％アセトニトリルまで進む勾配溶出を使用した。全溶媒は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物は、２２０または２５４nmでの紫外光(ＵＶ)吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、BurdickおよびJackson(Muskegan, MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA)からであった。数例で、純度を、例えば、Baker-Flexシリカゲル１Ｂ２−Ｆフレキシブルシートのようなガラスまたはプラスチック裏面シリカゲルプレートを使用した薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下で、または、既知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いることにより可視により容易に検出できた。
【０１７４】
質量分光分析は、２種のＬＣ／ＭＳ装置：Waters System(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ質量分光計；カラム：Eclipse XDB-C18、２.１×５０mm；溶媒系：０.０５％ＴＦＡを含む５−９５％(または３５−９５％、または６５−９５％または９５−９５％)アセトニトリル水溶液；流速０.８mL／分；分子量範囲５００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃)またはHewlett Packard系(Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB-C18、２.１×５０mm；溶媒系：０.０５％ＴＦＡを含む１−９５％アセトニトリル水溶液；流速０.４mL／分；分子量範囲１５０−８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃)の一方で行った。全ての質量は、プロトン化親イオンのものとして報告した。
【０１７５】
ＧＣ／ＭＳ分析は、Hewlett Packard装置(質量選択的検出器5973を備えたHP6890シリーズガスクロマトグラフ；注入量：１mL；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプタイム：２０分間；ガス流速：１mL／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915-443、寸法：３０.０ｍ×２５ｍ×０.２５ｍ)で行う。
【０１７６】
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析を、いくつかの化合物で、Varian 300 MHz NMR(Palo Alto, CA)で行った。スペクトル参照値は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトであった。化合物サンプルのいくつかを高温(例えば、７５℃)で流し、増加したサンプル溶解性を促進した。
本発明化合物のいくつかの純度を元素分析により評価する(Desert Analytics, Tucson, AZ)。
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston, MA)で測定する。
【０１７７】
予備分離は、Flash 40クロマトグラフィー系およびKP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA)、またはシリカゲル(２３０−４００メッシュ)充填材を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、またはＣ−１８逆相カラムを使用したＨＰＬＣにより行った。Flash 40 Biotage系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いた典型的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに用いた典型的溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸含有水であった。
【０１７８】
特記しない限り全ての温度は摂氏度である。また、これらの実施例および他の場所の略語は以下の意味を有する：
【表１２】
2010509365.tif 000040
【表１３】
2010509365.tif 000041
【０１７９】
実施例１
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド
【化２７】
2010509365.tif 000042
工程Ａ：チオ−アミド合成：
【化２８】
2010509365.tif 000043
撹拌している適当なベンゾニトリル、例えば、２,５−ジフルオロベンゾニトリル(１−１)、(１５mmol)のピリジン(１０mL)溶液を、スルフィド(２０％ｗｔ水溶液、１６.５mmol)およびトリエチルアミン(１６.５mmol)で処理した。反応混合物を、５０℃で５時間、反応が完了するまで撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を冷水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を分離し、次いでＨ２Ｏ(ｘ３)、飽和塩水(ｘ３)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。シリカゲルカラム(２０％酢酸エチル／ヘキサン)での精製により、チオ−アミド、１−２(収率８８.５％)を黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.12(m, 2 H), 7.90(br, 2 H), 8.08(m, 1 H)。
【０１８０】
工程Ｂ：ヒドラジド形成：
【化２９】
2010509365.tif 000044
撹拌しているチオ−アミド１−２、(５.０mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に、ヒドラジン(７.５mmol)を添加した。ＲＴで３０分間撹拌後、反応はＬＣ−ＭＳにより完了しており、白色固体が沈殿した。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ヒドラジド１−３(収率９４％)を得た。
【０１８１】
工程Ｃ：ヒドラジドのアシル化：
【化３０】
2010509365.tif 000045
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン１−３(２mmol)を、−５℃〜０℃でクロロギ酸エチル(２.４mmol)、Ｅｔ３Ｎ(３mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液を添加することにより混合無水物に変換した。混合物を−５℃で３０分間撹拌した。得られた固体を濾取した。さらに乾燥ＴＨＦを洗浄沈殿に添加した。得られた反応溶液を、ヒドラジド(１−３、２mmol)のＴＨＦ溶液に−５℃で添加した。次いで反応を撹拌し、一晩ＲＴに徐々に温めた。反応が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(ｘ３)、飽和塩水(ｘ３)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、１−５を得た。(収率６７％)
【０１８２】
工程Ｄ：フェニル−トリアゾール形成：
【化３１】
2010509365.tif 000046
化合物１−５(２.８６mmol)をキシレン(５.７mL)に溶解した。ディーン・スターク・トラップを付加し、反応を１５０℃に加熱した。反応が完了したら、混合物をＲＴに冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機物を分離し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３(ｘ２)、Ｈ２Ｏ(ｘ３)、飽和塩水(ｘ３)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、フェニルトリアゾール６を得て、それは次工程に直接使用するのに充分純粋であった。
【０１８３】
工程Ｅ：フェニルトリアゾールのベンジル化：
【化３２】
2010509365.tif 000047
撹拌しているトリアゾール(２.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.０mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液／懸濁液にベンジル化剤、例えば、臭化ベンジル(２.２mmol)を添加した。反応が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(ｘ３)、飽和塩水(ｘ３)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗ベンジル化フェニルトリアゾール混合物を得た。位置異性体１−７ａおよび１−７ｂをシリカゲルカラム(ヘキサン／酢酸エチル)で分離した。位置化学結果を、1H NMR nOe実験で確認した。
１−７ａ：結晶、MS(m/z):457.3 [MH+], rt = 4.00分;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.78(m, 1 H), 7.29 -7.39(m, 5 H), 7.00 -7.18(m, 2 H), 5.53(s, 2 H), 5.20(d, 2 H), 4.83(d, 2 H, J = 9.9 Hz), 1.41(s, 9 H), 0.91(s, 9H)。
１−７ｂ：無色油状物、MS(m/z):457.3 [MH+], rt = 3.66分;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.25(m, 5 H), 7.15(m, 2 H), 7.05(m, 1 H), 5.45(d, 2 H), 5.28(s, 2 H), 4.85(d, 2 H), 1.43(s, 9 H), 0.97(s, 9H)。
【０１８４】
工程Ｆ：遊離アミンへの脱保護：
【化３３】
2010509365.tif 000048
Ｂｏｃ保護アミン(１.０mmol)を、１０％ＴＦＡでＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中処理した。反応が完了したら、反応を真空で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機物を分離し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３(ｘ２)、Ｈ２Ｏ(ｘ２)、飽和塩水(ｘ２)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、フェニルトリアゾール遊離アミンを得て、それは次工程に直接使用するのに充分純粋であった。
【０１８５】
工程Ｇ：側鎖を挿入するための還元的アミノ化：
【化３４】
2010509365.tif 000049
撹拌しているトリアゾールアミン(１.０mmol)および適当なアルデヒド、例えば、(Ｓ)−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−４−フルオロブタナール(１.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL)溶液に、ＡｃＯＨ(１.０mmol)を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.１０mmol)を添加した。反応が完了したら、混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３に分配した。有機物を分離し、次いで２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３(ｘ２)、Ｈ２Ｏ(ｘ２)、飽和塩水(ｘ２)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を得て、それをシリカゲルカラムで精製するか、または、より一般的には次工程に直接使用するのに充分純粋であった。
【０１８６】
工程Ｈ：アシル化：
【化３５】
2010509365.tif 000050
撹拌しているアミン１−９(１.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(２.０mmol)、続いて適当な酸クロライド、例えば、ニコチニルクロライド(１.０mmol)を添加した。反応が完了したら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ(ｘ２)、飽和塩水(ｘ２)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【０１８７】
工程Ｉ：Ｅｇ５阻害剤への最終脱保護：
【化３６】
2010509365.tif 000051
撹拌しているフタルイミド化合物１−１０(０.３mmol)のＥｔＯＨ(１.５mL)溶液に、無水ヒドラジン(１.５mmol)を添加した。反応が完了したら、反応を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１８８】
実施例２
Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミド
【化３７】
2010509365.tif 000052
工程Ａ：カルバミンクロライド形成：
【化３８】
2010509365.tif 000053
アミン９(０.１５４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.６１５mmol)、続いてトリホスゲン(０.１８４mmol)を添加した。反応が完了したら、反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機物を分離し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３(ｘ２)、Ｈ２Ｏ(ｘ１)、塩水(ｘ２)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗カルバミンクロライドを得て、それを次工程に直接使用した。
【０１８９】
工程Ｂ：ウレア形成：
【化３９】
2010509365.tif 000054
撹拌しているカルバミンクロライド(０.０３２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.１６１mmol)、続いて適当なアミン、例えば、モルホリン(０.０９７mmol)を添加した。反応が完了したら、混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機物を分離し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３(ｘ２)、Ｈ２Ｏ(ｘ１)、塩水(ｘ２)で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。
【０１９０】
工程Ｃ：脱保護
【化４０】
2010509365.tif 000055
実施例１の方法に従ったフタルイミド保護基の除去により、Ｎ−((Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロブチル)−Ｎ−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−(２,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)ニコチンアミドを得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.80(m, 1 H), 7.43(m, 2 H), 7.35(m, 3 H), 7.1(m, 2 H), 5.85(d, 1H), 5.50(d, 1 H), 5.25(s, 1H), 3.98 -4.30(m, 2 H), 3.45-3.80(m, 8 H), 3.0-3.2(m, 3 H), 1.25(m, 2 H), 0.8(s, 9 H)。
【０１９１】
実施例３
(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−イル)−メタノールの合成
【化４１】
2010509365.tif 000056
トリオール３−１(１当量)を、ＤＭＦに約０.５Ｍの濃度で溶解し、２,２−ジメトキシプロパン(１.１６当量)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.０３当量)を添加した。溶液を１日以上撹拌し、ＴＥＡ(０.５当量)でクエンチした。できるだけ多くの溶媒を真空で除去し、残りを減圧下上流により精製した。
【０１９２】
実施例４
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−カルバルデヒド
【化４２】
2010509365.tif 000057
Ｎ２雰囲気下、塩化オキサリル(１.４当量)をＤＣＭに溶解し、次いで−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ(２.２当量)を滴下した。この溶液を約１０分間撹拌し、次いでトリオール３−２(１当量)を、さらなるＤＣＭに溶解して、０.２Ｍの総濃度とした。５分間反応後、ＴＥＡ(５当量)を添加した。この混合物を１０分間−７８℃で、次いでさらに１０分間室温で撹拌した。この反応をＴＬＣで、１：１比のヘキサン対酢酸エチルを展開溶媒として使用してベストモニターし、結果をＣＡＭ染色で可視化した。反応混合物をさらに後処理せずに使用した。
【０１９３】
実施例５
(Ｒ)−６−(アミノメチル)−４−((Ｒ)−１−(１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−２,２−ジメチルプロピル)−１,４−オキサゼパン−３−オン
【化４３】
2010509365.tif 000058
工程Ａ：還元的アミノ化
【化４４】
2010509365.tif 000059
ＤＣＭに溶解したアミン５−１(１当量)を、アルデヒド４−２に総濃度０.１−０.１５Ｍまで添加する。５分後、反応を０℃に冷却し、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１.５当量)および氷酢酸(１当量)を添加する。反応をＬＣＭＳで完了についてモニターする。反応を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。最後に、生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。
【０１９４】
工程Ｂ：アセチル化
【化４５】
2010509365.tif 000060
アミン５−２をＤＣＭに溶解して０.２Ｍ溶液を製造し、０℃に冷却する。ＴＥＡ(５当量)をゆっくり添加し、５分間撹拌する。クロロアセチルクロライド(３当量)を滴下する。反応を、反応完了後、酢酸エチルで希釈し、次いで３回飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することにより後処理する。最後に、生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。生成物を、ヘキサン中約０−７０％酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーで精製する。
【０１９５】
工程Ｃ：ジオール脱保護
【化４６】
2010509365.tif 000061
クロライド５−３をアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却する。３Ｎ  ＨＣｌを滴下し、反応をＬＣＭＳでモニターし、脱保護が完了するまでＨＣｌをさらに添加する。溶液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。最後に、生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。
【０１９６】
工程Ｄ：環化
【化４７】
2010509365.tif 000062
脱保護アルコールをＤＭＦに溶解して、０.１Ｍ溶液を製造する。１当量のＣｓ２ＣＯ３および触媒量のＴＢＡＩ(テトラブチルアンモニウムアイオダイド)を添加する。反応を約４０−５５℃で４−６時間加熱する。完了したら、反応を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ビカーボネートで洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮し、ヘキサン中約０−７５％酢酸エチルの勾配を使用したクロマトグラフィーで精製する。
【０１９７】
工程Ｅ：アルコールのラセミ化のためのアルデヒド形成
【化４８】
2010509365.tif 000063
Ｎ２ガス下、塩化オキサリル(１.４当量)をＤＣＭに溶解し、次いで−７８℃に冷却する。ＤＭＳＯ(２.２当量)を滴下する。この溶液を約１０分間撹拌し、次いでアルコール５−５(１当量)を、０.２Ｍの総濃度となるためにさらにＤＣＭに溶解する。５分間反応後、ＴＥＡ(５当量)を添加する。この混合物を−７８℃で１０分間、次いでさらに１０分間、室温で撹拌する。反応を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。最後に、生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。
【０１９８】
工程Ｆ：(Ｒ)および(Ｓ)アルコールへの変換
【化４９】
2010509365.tif 000064
アルデヒド５−６をメタノールに溶解して、０.２Ｍ溶液を形成し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を添加し、反応を５〜１０分間維持する。溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ビカーボネートで洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮し、クロマトグラフィーで精製する。この工程で、アルコールの２個のジアステレオマーが逆相ＨＰＬＣにより分離される。
【０１９９】
工程Ｆ：アミンへの変換
【化５０】
2010509365.tif 000065
乾燥ＴＨＦに溶解させた各々の分解したアルコールジアステレオマーに、５当量の樹脂結合ＰＰｈ３、５当量のフタルイミド、および５当量ＤＩＡＤを添加する。反応を約５５℃で３０分間温める。フタルイミド誘導体への変換完了後、反応をＥＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。精製フタルイミド(phthalimdo)誘導体を、２Ｍ  ＭｅＮＨ２のメタノール溶液(溶媒として使用)で６０℃で約１時間最終脱保護工程に付した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。
【０２００】
実施例６
β−フルオロアルデヒド側鎖(６−７)製造のための中間体
【化５１】
2010509365.tif 000066
工程Ａ：アミン保護
【化５２】
2010509365.tif 000067
撹拌している無水Ｋ２ＣＯ３(４６.５３ｇ、０.３３７１mol)のＤＭＦ(５００mL)溶液に、Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩(３５.０ｇ、０.２２５０mol)、ＫＩ(１８.６６ｇ、０.１１２４mol)および臭化ベンジル(９６.１８ｇ、０.５６２３mol)を一度に添加した。反応混合物を５時間、ＲＴで激しく撹拌した。反応完了後、内容物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物６−２を得た。精製をカラムクロマトグラフィーで行い、純粋(６１.７ｇ、９１.７％)を薄黄色油状物として得た。
【０２０１】
工程Ｂ：フッ素化
【化５３】
2010509365.tif 000068
撹拌しているジエチルアミン硫黄トリフルオライド(３２.３mL、０.２００６mol)のＴＨＦ(４００mL)溶液に、化合物６−２を３時間の間、ＲＴで添加した。添加完了後、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。溶媒の減圧下での除去により粗生成物を得て、それをヘキサンから３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物６−３(７０.４ｇ、６９.９％)を薄黄色油状物として得た。
【０２０２】
工程Ｃ：還元
【化５４】
2010509365.tif 000069
機械的に撹拌しているＬｉＢＨ４(２３０.８mL、０.４６５１mol)のＴＨＦ(２.０Ｌ)溶液に、メチルエステル(１００.０ｇ、０.３３２２mol)のＴＨＦ(１.０Ｌ)、６−３を３時間に渡り、−１５℃でＮ２下添加用漏斗を介して滴下した。添加完了後、撹拌を４時間、ＲＴで続けた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液(５００mL)を上記混合物に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留油状物を１Ｎ  ＨＣｌ(２００mL)に溶解し、ジエチルエーテルで抽出し、ＮＨ４ＯＨ(５０％、３００mL)により水性層のｐＨを〜１０に合わせた。得られた物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮して、生成物６−４(８６.２ｇ、９５.０％)を薄褐色油状物として得た。
【０２０３】
工程Ｄ：脱保護
【化５５】
2010509365.tif 000070
アルコール６−４(５０.ｇ、０.１８３１５mol)およびＰｄ(ＯＨ)２／炭素(２０％、６.２６ｇ、０.０４３９５mol)の無水エタノール(５００mL)中の混合物を、７時間、５０−６０psiの水素圧下に撹拌した。反応後、炭を濾過により除去し、残渣をロータリーエバポレーター(rota evaporator)で濃縮して、生成物６−５(１５.８ｇ、９２.７％)を薄褐色油状物として得た。
【０２０４】
工程Ｅ：Ｂｏｃ保護
【化５６】
2010509365.tif 000071
撹拌しているアミノアルコール６−５(１５.０ｇ、０.１６１２９mol)およびＫ２ＣＯ３(３３.３９ｇ、０.２４１９５mol)の水性ジオキサン(約２５％、１２５mL水中３７５mLジオキサン)中の混合物に、(Ｂｏｃ)２Ｏ(３８.６６ｇ、０.１７７３３mol)を０℃で滴下した。反応混合物を添加後一晩、ＲＴで撹拌した。ＫＨＳＯ４の飽和溶液を上記混合物に添加し、ｐＨ３−４に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空下で濃縮して、純粋生成物６−６(２７.７ｇ、８９.０％)を薄褐色油状物として得た。
【０２０５】
工程Ｆ：アルデヒドへの酸化
【化５７】
2010509365.tif 000072
冷却した(−７８℃)、撹拌している塩化オキサリル(８４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１８０mL)溶液に、ＤＭＳＯ(１６８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(９０mL)溶液を添加した。１時間後、アルコール６−６(５６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(９０mL)溶液を添加した。１時間後、トリエチルアミン(２８１mmol)を添加し、さらに１時間撹拌した。次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＲＴに温めた。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ(ｘ２)、飽和塩水(ｘ２)で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗アルデヒドを得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、純粋(Ｓ)−アルデヒド６−７を得た。
【０２０６】
他のエナンチオマーから出発して、(Ｌ)−セリンメチルエステルは(Ｒ)−エナンチオマー(６−８)に至る。
【化５８】
2010509365.tif 000073
【０２０７】
実施例７−Ａ
β−フルオロメチル側鎖を有する中間体の製造
【化５９】
2010509365.tif 000074
工程Ａ：形成(Ｓ)−３−((ベンジルオキシ)カルボニル)−２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)プロパン酸の形成
【化６０】
2010509365.tif 000075
撹拌している化合物７−１(１０.０mmol)の２０mLのＤＣＭ溶液に、１０mLのＴＦＡを添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。完了後、溶媒およびＴＦＡを減圧下の蒸発により除去し、凍結乾燥して、白色固体をＴＦＡ塩として得た。粗固体を５０mLのＴＨＦおよびＮ−カルボエトキシフタルイミド(１０.５mmol)に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ(１０mmol)を添加した。混合物をＮ２下、１８時間還流した。反応を冷却し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)でのクロマトグラフィーによる精製により、２.６８ｇの無色油状物、化合物７−２を得た。
【０２０８】
工程Ｂ：(Ｓ)−ベンジル４−ヒドロキシ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタノエートの形成
【化６１】
2010509365.tif 000076
撹拌している(Ｓ)−３−((ベンジルオキシ)カルボニル)−２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)プロパン酸(化合物７−２、６.０７mmol)の３０mLの乾燥ＴＨＦ溶液に、−１５℃で、Ｎ−メチルモルホリン(６.０７mmol)、イソブチルクロロホルメート(６.０７mmol)を連続的に添加した。５分間、−１５℃で撹拌後、ＮａＢＨ４(６８９mg、１８.２１mmol)の２.７３mLの水溶液を一度に添加した。反応を−１５℃で２分間撹拌し、次いで水(３０mL)で加水分解した。ＥｔＯＡｃで抽出し(ｘ３)、水(ｘ３)、塩水(ｘ１)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)でのクロマトグラフィーによる精製により、１.９ｇの無色油状物、化合物７−３を得た。
【０２０９】
工程Ｃ：(Ｓ)−ベンジル４−フルオロ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタノエートの形成
【化６２】
2010509365.tif 000077
撹拌している(Ｓ)−ベンジル４−ヒドロキシ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタノエート(７−３、５.６mmol)のアセトニトリル(２８mL)溶液に、ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド(４４.８mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(４４.８mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(aminie)トリヒドロフルオライド(１３４mmol)を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。完了後、反応をＲＴに冷却し、次いで減圧下蒸発させた。次いで混合物をＤＣＭで分配し、水(ｘ３)、塩水(ｘ２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)でのクロマトグラフィーによる精製により、明黄色油状物、化合物７−４を得た。
【０２１０】
工程Ｄ：(Ｓ)−４−フルオロ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタナールの形成
【化６３】
2010509365.tif 000078
撹拌している(Ｓ)−ベンジル４−フルオロ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタノエート(化合物７−４、０.５mmol)の乾燥エーテル(５mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１.０Ｍ、１.５mmol)を−７８℃で滴下した。反応を−７８℃で約３０分間、ＬＣ／ＭＳでモニターしながら撹拌した。完了後、反応を水(１０mL)を−７８℃で添加することによりクエンチした。酢酸エチルで抽出し、水(ｘ３)、塩水(ｘ２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物、化合物７−５を次工程に使用した。
【０２１１】
実施例７−Ｂ
化合物７−５製造の別経路
工程Ａ：化合物７−６の製造
【化６４】
2010509365.tif 000079
(Ｓ)−４−フルオロ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタン酸を製造するために、化合物７−４(０.２０mmol)をエタノール(５mL)に溶解した。この溶液を窒素で１０分間パージし、次いで１０％パラジウム／炭素(０.０２mmolのパラジウム)を窒素雰囲気下添加した。次いで水素を、溶液を通して、撹拌しながら急速に、約１時間バブリングした。反応進行をＬＣ／ＭＳで追跡した。
反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去した。セライトを２回塩化メチレンで濯いだ。次いで濾液を濃縮して、粗生成物、化合物７−６を得た。粗生成物を次反応工程に使用した。
【０２１２】
工程Ｂ：(Ｓ)−Ｓ−エチル４−フルオロ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタンチオエートの形成
【化６５】
2010509365.tif 000080
化合物７−５(０.２０mmol)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.３０mmol)、エタンチオール(０.６mmol)、および４−ジメチルアミノピリジン(０.１０mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解した。混合物を一晩、室温で撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。
ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでこれを水(２ｘ)および塩水(２Ｘ)で洗浄した。次いでＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで粗生成物、化合物７−７をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２１３】
工程Ｃ：(Ｓ)−４−フルオロ−３−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)ブタナールの形成。
【化６６】
2010509365.tif 000081
化合物７−７(０.２０mmol)を乾燥アセトン(１０mL)に溶解した。次いで１０％パラジウム(０.０２mmol)／炭素を窒素雰囲気下添加した。次いでトリエチルシラン(０.５mmol)を添加した。約１０秒後に発泡が起こり、反応を発泡が止むまで続けた(３０分間)。反応をＬＣ／ＭＳを使用してモニターした。
反応混合物をセライトプラグを通して濾過した。プラグを２回塩化メチレンで洗浄し、次いで濾液を濃縮して、粗生成物、化合物７−５を得た。粗生成物を次反応に使用した。
【０２１４】
他の(Ｒ)エナンチオマー、(Ｒ)−３−((ベンジルオキシ)カルボニル)−２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)プロパン酸で開始して、以下の化学構造式：
【化６７】
2010509365.tif 000082
を有する(Ｒ)エナンチオマー(７−８)を得る。
【０２１５】
実施例７−Ｃ
β−フルオロメチルアルデヒド側鎖を有する中間体の他の製造法
【化６８】
2010509365.tif 000083
工程Ａ：化合物７−１０の製造
メタノール(３００mL)を１０００mL丸底フラスコに入れ、系を氷浴で冷却した。アセチルクロライド(８９.３mL；１２５１mmol)を１５分間にわたり滴下した。得られた溶液を環境温度に温め、(Ｓ)−２−アミノ−４−ペンテン酸(７−９)(６.０ｇ；１３９mmol)を一度に添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで環境温度に冷却した。次いで混合物を真空で濃縮して、薄黄色油状物を得た。生成物を酢酸エチル(１５０mL)に分散させ、再び真空で濃縮した。この連続工程を４回繰り返した。生成物７−１０は油状物であり、それは一晩真空下での静置により固化した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、本生成物がさらに精製しなくとも使用するのに充分に純粋であることを示した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝７.１(シリカ；溶離剤５：３：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：(７：３  Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ)；ニンヒドリンで可視化)。
1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 5.84-5.73(m, 1H), 5.32-5.26(m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=7.0, 1.6MHz), 3.84(s, 3H), 2.73-2.65(m, 2H);(400MHz, d6-DMSO):δ 8.7(br s, 3H), 5.81-5.73(m, 1H), 5.21-5.14(m, 2H), 4.11(t, 1H, J=6.1 Hz), 3.72(s, 3H), 2.60(dd, 2H, J=7.1, 0.9 Hz)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 169.33, 131.37, 119.88, 52.65, 51.65, 34.22。
【０２１６】
工程Ｂ：化合物７−１１の製造
先の工程からの粗(Ｓ)−メチル−２−アミノ−４−ペンテノエート塩酸塩(７−１０)をＴＨＦ(１９０mL)に穏やかに加熱しながら溶解した。得られた溶液をＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(２８０mLの１.０Ｍ溶液)に、内部温度が約５℃を維持する速度で添加した。定期的に、僅かな加熱を使用して、(Ｓ)−メチル−２−アミノ−４−ペンテノエート塩酸塩溶液を含む添加用漏斗を温め、結晶化アミノエステルを再溶解した。添加が完了したら、添加用漏斗をさらに２０mL分のＴＨＦで濯いだ。次いで混合物をジエチルエーテル(５００mL)で希釈し、過剰のＬｉＡｌＨ４を、内部温度が１０℃未満のままであるような速度で添加したＨ２Ｏ(１１mL)、１５％(ｗ／ｖ)水性ＮａＯＨ(１１mL)およびＨ２Ｏ(３３mL)の連続添加により破壊した。混合物を濾過し、濾過ケーキをさらにジエチルエーテルで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色液体を得た(７−１１；１３.４ｇ；１３９.０mmolの(Ｓ)−２−アミノ−４−ペンテン酸に基づいて９５％質量回収)。アミノアルコール(７−１１)を蒸留により精製してよい(１１０℃；２０torr)。しかしながら、次工程でほとんど改善が見られないため、一般にさらに精製せずに粗物質を使用した。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 5.87-5.77(m, 1H), 5.05-4.97(m, 2H), 3.26(dd, 1H, J=10.3, 5.1 Hz), 3.14(dd, 1H, J=10.3, 6.7 Hz), 2.69-2.63(m, 1H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.92-1.86(m, 1H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 136.49, 116.31, 66.13, 52.53, 38.51。
【０２１７】
工程Ｃ：化合物７−１２の製造
(Ｓ)−２−アミノ−４−ペンテノール(７−１１；１３.４ｇ；１３２.５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(７０.８ｇ；６６８.０mmol)をＨ２Ｏ(４００mL)に溶解した。ＣＨ３ＣＮ(７００mL)およびメチル−２−[(スクシンイミドオキシ)カルボニル]ベンゾエート(３３.１ｇ；１１９.４mmol)を添加し、得られた混合物を環境温度で激しく撹拌した。２時間後、ＴＬＣ分析は、メチル−２−[(スクシンイミド(succimimido)オキシ)カルボニル]ベンゾエートの消費を示した。ＣＨ３ＣＮの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残った物質を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した(３ｘ１００mL)。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を０.５Ｍ  ＨＣｌ(２ｘ２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得て(７−１２；１９.３ｇ；７０％)、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 7.90-7.83(m , 4H), 5.74-5.64(m, 1H), 4.99-4.91(m, 3H), 4.27-4.20(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.63-3.58(m, 1H), 2.64-2.44(m, 2H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 168.25, 134.86, 134.42, 131.37, 122.94, 117.41, 60.63, 53.47, 32.59。
【０２１８】
工程Ｄ：化合物７−１３の製造
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２１５mL；１２４０mmol)、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(８１mL；４９６mmol)およびペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド(１５.０mL；８３.５mmol)を７−１２(１９.１ｇ；８２.７mmol)のＰｈＣＦ３(３１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を環境温度で撹拌した。さらにペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド(７.５mL；４１.８mmol)をそれぞれ６０、９０、１２０、１５０、および１８０分後に添加した。合計１８時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、２回１.０Ｎ  ＨＣｌ、２回飽和水性ＮａＨＣＯ３および１回Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗物質をシリカのパットに載せ、４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して、生成物(７−１３)を黄色油状物として得た(１５.４ｇ；８０％)。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 7.88-7.81(m, 4H), 5.77-5.66(m, 1H), 5.04-4.88(m, 2.5H), 4.80-4.73(m, 1H), 4.65-4.61(m, 0.5H), 4.60-4.49(m, 1H), 2.68-2.47(m, 2H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 167.87, 134.79, 133.77, 130.94, 123.26, 118.21, 81.82(d, J=170 Hz), 50.47(d, J=19 Hz), 31.40(d, J=6 Hz)。
【０２１９】
工程Ｅ：化合物７−８の製造
化合物７−１３(１５.３mmol)を２：１  ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ(１５００mL)に溶解し、ＯｓＯ４のＨ２Ｏ溶液(２９.３mLの４％ｗ／ｖ溶液)を添加した。次いでＮａＩＯ４(４２.２ｇ；１９７.２mmol)を一度に添加し、得られた混合物を環境温度で撹拌した。３時間後、混合物を濾過して沈殿した固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。残渣を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルのパッドに載せ、２０％、３０％、４０％、５０％、および１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で連続的に溶出した。化合物７−８は３０％−５０％フラクションに存在したが、より極性の不純物が混ざっていた。フラクションを合わせ、濃縮した残渣をシリカの第２のパッドに載せ、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して、化合物７−８を明黄色固体として得た(１１.１ｇ；７２％)：
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 9.61(s, 1H), 7.91-7.83(m, 4H), 4.97-4.94(m, 1H), 4.78(t, 0.5H, J=9.3Hz), 4.69-4.64(m, 1H), 4.57-4.53(m, 0.5H), 3.28-3.02(m, 2H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 200.14, 167.65, 134.73, 131.15, 123.24, 81.80(d, J=171Hz), 44.81(d, J=21Hz), 40.64(d, J=6Hz)。
【０２２０】
実施例７−Ｄ
化合物７−１２の別の合成法
【化６９】
2010509365.tif 000084
工程Ａ：化合物７−１４の製造
化合物７−９を２.２当量のフタル酸無水物と、２.２当量トリエチルアミンの酢酸エチル存在下、反応が完了するまで還流した。溶媒を圧力下に除去した。残渣をｐＨ４の水に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２回ｐＨ４を有する水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、７−１４を白色固体として得た。
【０２２１】
工程Ｂ：化合物７−１２の製造
化合物７−１４および１.２当量のＤＩＥＡおよび１.１当量のＢＯＰのＴＨＦ溶液を、室温で透明溶液が形成されるまで撹拌した。溶液を０℃に冷却し、次いで１.０当量のＮａＢＨ４を添加した。反応混合物を０℃でＮ２下、反応が完了するまで撹拌した。溶媒をＤＣＭに変え、反応を１回水で洗浄した。ＤＣＭ相をシリカゲルプラグに載せ、５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で流して、化合物７−１２を無色油状物として得た。
【０２２２】
実施例８
中間体(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化７０】
2010509365.tif 000085
(Ｓ)−エチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート８−１(１当量)およびトルエン(ｘ＝３)の共沸混合物をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。次いでＤＩＢＡＬの１Ｍトルエン溶液(２当量)をＮ２雰囲気下に滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。
反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。濃縮した残渣に、２Ｍ  酒石酸カリウムナトリウム溶液を０℃で添加し、室温で３０分間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、減圧下乾燥させて、化合物８−２を明黄色粘性液体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８.２
【０２２３】
実施例９
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
工程Ａ：(Ｒ)−((ベンジル)３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートの合成
【化７１】
2010509365.tif 000086
(Ｒ)−ベンジル３−アミノブチレート硫酸塩９−１(１当量)のＴＨＦ溶液に、Ｂｏｃ−無水物(２当量)およびジイソプロピルエチルアミン(４当量)を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下乾燥させて、化合物９−２を白色固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２９４.０
【０２２４】
工程Ｂ：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化７２】
2010509365.tif 000087
(Ｒ)−((ベンジル)３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート９−２(１当量)およびトルエン(ｘ＝３)の共沸混合物をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬの１Ｍトルエン溶液(２当量)を、Ｎ２雰囲気下に滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次いで濃縮した。濃縮した残渣に、２Ｍ  酒石酸カリウムナトリウム溶液を０℃で添加し、室温で３０分間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下乾燥させて、化合物９−３を無色粘性液体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８.２
【０２２５】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
工程Ａ：メチル３−アミノ−３−メチルブタノエートの合成
【化７３】
2010509365.tif 000088
３−アミノ−３−メチル−酪酸１０−１(１当量)のメタノール溶液に、０℃で２当量の塩化チオニルを添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、１０−２およびトルエン(ｘ＝３)の共沸混合物を得て、それを工程Ｂに使用した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１３２.１
【０２２６】
工程Ｂ：メチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエートの合成
【化７４】
2010509365.tif 000089
メチル３−アミノ−３−メチルブタノエートＨＣｌ塩１０−２(１当量)のＴＨＦ溶液に、Ｂｏｃ無水物(２当量)およびジイソプロピルエチルアミン(４当量)を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下乾燥させて、生成物１０−３を白色固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２３２.１
【０２２７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化７５】
2010509365.tif 000090
メチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエート１０−３(１当量)およびトルエン(ｘ＝３)の共沸混合物をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。これに、ＤＩＢＡＬの１Ｍトルエン溶液(２当量)をＮ２雰囲気下に滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。濃縮した残渣に、２Ｍ  酒石酸カリウムナトリウム溶液を０℃で添加し、室温で３０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下乾燥させて、生成物１０−４を無色粘性液体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２０２.１
【０２２８】
実施例１１
Ｂｏｃ保護ジフルオロメチルアルデヒドの製造
工程Ａ：還元的アミノ化
【化７６】
2010509365.tif 000091
エチル４,４−ジフルオロ−３−ケトブチレート(１１−１、２５ｇ、１５mmol)をジクロロエタン(３００mL)に溶解した。次いでベンジルアミン(４９mL、４５.２mmol)およびトリエチルアミン(８３mL、６０.２mmol)を添加し、溶液を１分間撹拌した。次いでＴｉＣｌ４溶液(ＤＣＭ中１Ｍ、６０mL、６０.２mmol)を滴下した。混合物を一晩、ｒｔで撹拌した。反応進行をＴＬＣで追跡した。次いでＭｅＯＨに溶解したナトリウムシアノボロハイドライドを１時間にわたり滴下した。反応をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。反応をフード中に維持し、シアン化物検出器を使用することに注意。次いで反応を水(２Ｘ)および塩水(２Ｘ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結フィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。精製をIsco(０〜１００％ＥｔＯＡｃで４５分間)で行って、１１−２を得た。収量：３６.３ｇ(６８％)。
【０２２９】
工程Ｂ：２級アミンの脱ベンジル化
【化７７】
2010509365.tif 000092
化合物１１−２(１当量)を酢酸に溶解した。パラジウム／炭素(０.２５当量)および１,４−シクロヘキサジエン(１０当量)を添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。撹拌を６０度で３時間続けた。反応をＬＣＭＳで追跡した。次いで反応をｒｔに冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。セライトをメタノールで濯いだ。次いで濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質１１−３を次反応に精製せずに直接使用した。
【０２３０】
工程Ｃ：２級アミンのＢｏｃでの保護
【化７８】
2010509365.tif 000093
化合物１１−３(１当量)、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.３当量)、炭酸カリウム(１.３当量)およびジオキサンを全てフラスコに入れた。反応をｒｔで窒素下１０時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳで追跡した。次いで反応を蒸発乾固した。残った物質を水およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し水性層をさらに２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結フィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。精製をISCOカラム(０％〜３０％ＥｔＯＡｃで３５分間、３０％〜１００％で５分間、１００％で５分)で行った。
【０２３１】
工程Ｄ：エチルエステルのアルデヒドへの還元
【化７９】
2010509365.tif 000094
化合物１１−４(２.８ｇ、１０.４８mmol)をＤＣＭに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。この溶液を−７８℃に、アセトン／ドライアイス浴中で冷却した。ＤＩＢＡＬ溶液(トルエン中１Ｍ、２０.９７mL、２０.９７mmol)を滴下した。次いで反応をさらに２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで追跡した。次いで、反応をメタノールでクエンチし、５分間撹拌した。次いでメタノールを減圧下蒸発させた。残った水性相をＥｔＯＡｃで抽出した(３Ｘ)。回収したＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結フィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。精製をIsco((０％〜４０％ＥｔＯＡｃで３５分間、４０％〜１００％で５分間、１００％で１０分)で行い、１１−５を得た。収量：１.８ｇ(７７.０％)。
【０２３２】
工程Ｅ：還元的アミノ化
【化８０】
2010509365.tif 000095
化合物１１−５(３１mg、０.１４mmol)をＤＣＭに溶解した。トリアゾール(６５mg、０.１４mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４４mg、０.２１mmol)、および酢酸(.０１３mL、０.２１mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳで追跡した。完了後、反応を水(２Ｘ)で洗浄した。次いでＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結フィルターで濾過し、真空下で濃縮した。精製をIscoカラム(０％〜３０％ＥｔＯＡｃで２５分間、３０％〜１００％で１０分間、１００％で５分)行った。収量：５８.０mg(７７.０％)。
【０２３３】
工程Ｆ：アシル化
【化８１】
2010509365.tif 000096
化合物１１−６(５８.０mg、０.１１mmol)を、ネジ蓋付バイアル中ＤＣＭに溶解した。次いで(Ｓ)−２−アセトキシプロパノイルクロライド(０.０４２mL、０.３３mmol)およびトリエチルアミン(０.０４６mL、０.３３mmol)を添加した。バイアルを密閉し、４０℃に加熱した。反応を４０℃で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下除去した。反応混合物をアセトニトリルおよび水に取り込み、異性体を逆相クロマトグラフィーを使用して分離した。Ｓ異性体は、ＬＣＭＳで１.２９分の保持時間を示した；Ｒ異性体は１.３３分の保持時間を示した。Ｓ異性体の収量：１５.４mg(２０.７％)。Ｒ異性体の収量：１５.９mg(２１.４％)。
【０２３４】
以下の表中の化合物１−１５、および１８−８６は、先の実施例および方法に記載中の方法を使用して製造した。化合物１６および１７は、予測的化合物であり、類似の方法でまた製造できる。合成に使用した出発物質は当業者には認識可能であり、市販されているか、または既知方法を使用して製造できる。表１の化合物は、ＩＵＰＡＣ標準命名法を行う、ISIS/BaseのためのAutoNom 2000(Automatic Nomenclature)を使用して命名した。一つの態様において、提供されるのは、表１の化合物のいずれか一つの立体異性体である。一つの局面において、立体異性体はエナンチオマーである。他の局面において、立体異性体はジアステレオマーである。
【０２３５】
【表１４】
2010509365.tif 000097
【表１５】
2010509365.tif 000098
【０２３６】
【表１６】
2010509365.tif 000099
【表１７】
2010509365.tif 000100
【０２３７】
【表１８】
2010509365.tif 000101
【表１９】
2010509365.tif 000102
【０２３８】
【表２０】
2010509365.tif 000103
【表２１】
2010509365.tif 000104
【０２３９】
【表２２】
2010509365.tif 000105
【表２３】
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【０２４０】
【表２４】
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【表２５】
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【０２４１】
【表２６】
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【表２７】
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【０２４２】
【表２８】
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【表２９】
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【０２４３】
【表３０】
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【表３１】
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【０２４４】
実施例１２
ＫＳＰ活性測定のためのアッセイ
この実施例は、インビトロでＫＳＰ活性を測定するための代表的インビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管をCytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA)から購入した。ヒトＫＳＰのモータードメイン(Ｅｇ５、ＫＮＳＬ１)をクローン化し、発現させ、９５％を超える均一性まで精製した。Biomol Greenを、Affinity Research Products Ltd.(Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom)から購入した。微小管およびＫＳＰモータータンパク質(すなわち、ＫＳＰモータードメイン)を、３５μg／mL  微小管および４５nM  ＫＳＰの最終濃度までアッセイ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、１mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  ＤＴＴおよび０.２５mg／mL  ＢＳＡ)で希釈した。次いで微小管／ＫＳＰ混合物を３７℃で１０分間プレインキュベートし、ＫＳＰの微小管への結合を促進させた。
【０２４５】
１.２５μLの阻害剤または試験化合物びＤＭＳＯ溶液(またはコントロールの場合ＤＭＳＯ)を含む試験プレート(３８４ウェルプレート)の各ウェルに、２５μLのＡＴＰ溶液(アッセイ緩衝液で３００μM濃度まで希釈されたＡＴＰ)および２５μLの上記微小管／ＫＳＰ溶液を添加した。プレートをＲＴで１時間インキュベートした。インキュベートに続き、６５μLのBiomol Green(無機ホスフェートの遊離を検出するマラカイトグリーン・ベースの色素)を各ウェルに添加した。プレートをさらに５−１０分間インキュベートし、次いで６３０nmでの吸光度をVictor IIプレートリーダーで決定した。６３０nmでの吸光度の量がサンプル中のＫＳＰ活性の量に対応した。次いで各阻害剤または試験化合物のＣ５０を、各濃度での６３０nmの吸光度の減少に基づき、XLFit for ExcelまたはPrism data analysis software by GraphPad Software Inc.のいずれかを使用した非線形回帰を介して、決定した。
【０２４６】
好ましい本発明の化合物は、実施例１２に記載のアッセイプロトコールで、ＩＣ５０で測定して、約１mM未満の未満の生物学的活性を有し、好ましい態様は、約２５μM未満の生物学的活性、特に好ましい態様は、約１０００nM未満の生物学的活性、および最も好ましい態様は、約１００nM未満の生物学的活性を有する。
【０２４７】
本アッセイで試験したとき、表１の化合物７１、８５および８６は、１μMを超えるＩＣ５０値を示した。化合物７７、７８、および８０は、１００nMを超え、１μM以下のＩＣ５０値を示した。表１の化合物１−１５、１８−７０、７２−７６、７９、および８１−８４は、１００nM以下のＩＣ５０値を示した。
【０２４８】
実施例１３
ＫＳＰ阻害剤で処理した腫瘍細胞株における細胞性増殖の阻害
細胞を、９６ウェルプレートに、９６ウェルプレートあたり約５００細胞／ウェルの密度で播種し、２４時間増殖させる。次いで細胞を、種々の濃度の化合物で７２時間処理する。次いで、１００μlのCellTiter Gloを添加する。CellTiter Gloは、試薬３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム(ＭＴＳ)(米国特許５,１８５,４５０)(Promega product catalog #G3580, CeIITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay参照)を使用する、テトラゾリウム・ベースのアッセイである。次いで細胞を暗所で３０分間インキュベートする。Walloc Triluxプレートリーダーを使用して、各ウェルの発行の量を決定し、それをウェルあたりの細胞数で補正する。ＤＭＳＯ(０.５％)のみを投与されたウェルあたりの可視細胞数は、０％阻害の指標として働き、一方細胞なしのウェルは細胞増殖の１００％阻害として働く。５０％増殖阻害をもたらす化合物濃度(ＧＩ５０)を、７２時間連続化合物暴露で、ログ変換した用量値対細胞計数(コントロールのパーセント)のシグモイド用量−応答曲線からグラフ的に決定する。
【０２４９】
使用した細胞株を以下に列記する。
細胞増殖アッセイを上記の通り行う。
【表３２】
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【０２５０】
好ましい本発明の化合物は、ＧＩ５０で測定して、記載のアッセイプロトコールにおいて約１mM未満の生物学的活性を有し、ある態様は、約２５μM未満の生物学的活性を有し、他の態様は約１０００nM未満の生物学的活性を有し、さらに別の態様は、約１００nM未満のＧＩ５０を有する。
【０２５１】
実施例１４
クローン原性軟寒天アッセイプロトコール
ヒト癌細胞を、３ｘ１０５細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種する。翌日、一定濃度の目的化合物を各ウェルに添加する。インキュベーション２４および４８時間後、細胞を採取し、洗浄し、計測する。以下の工程を、Multimek 96 robotで行う。次いで、５００可視細胞／ウェルを、細胞のウェルの底への付着を防止するためにPolyHemaでコートされた９６ウェルプレートにプレーティングする。アガロース(３％ストック)を融解し、温培地で希釈し、細胞に０.５％の最終濃度まで添加する。軟寒天固化後、プレートを３７℃で６日間インキュベートする。Alamar blue色素を細胞に添加し、プレートをさらに６時間インキュベートする。光学密度変化をTecanプレートリーダーで測定し、軟寒天に形成されたコロニー数と相関すると見なされる。癌性細胞は寒天上で増殖でき、故に、光学密度の増加を示す。減少した光学密度の読み取りは、癌細胞が阻害されていることを意味する。本発明の化合物は、光学密度の減少を示すことが意図される。
【国際調査報告】
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