(57)【要約】  本発明は、一般式１のスコピンエステルの新規な製造方法に関するもので、式中、Ｘ-、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ6及びＲ6’は請求の範囲及び明細書に記載の定義を有する。【化１】2010527953.tif 000040
2010527953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物：
【化１】
2010527953.tif 000033
1
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、
Ｒは水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を示し、
Ｒ1及びＲ2は同じであっても異なっていてもよく、-C1-C5-アルキルを示し、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって-C3-C5-アルキレンブリッジを示してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6'は水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す）の製造方法であって、式２の化合物：
【化２】
2010527953.tif 000034
2
（式中、
Ｙ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、
Ｒ1及びＲ2は上記定義を有する）を式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする前記製造方法。
【化３】
2010527953.tif 000035
3
（式中、
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示し、
Ｒ、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ6及びＲ6'は前記定義を有する。）
【請求項２】
前記式１中、
Ｘ-が塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、
Ｒがヒドロキシ、メチル、CF3又はフッ素を示し、
Ｒ1及びＲ2が同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6'は水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す、式１の化合物の製造方法であって、
前記式２中、
Ｙ-が塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを表し、
Ｒ1及びＲ2基が前記定義の１つを有する、式２の化合物を、
前記式３中、
Ｒ5がヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示し、
Ｒ6及びＲ6'が水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表し、
Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'基が前記定義の１つを有する、式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式１中、
Ｘ-が臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒがヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1及びＲ2が同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、-CF3又はフッ素を示し、
Ｒ6及びＲ6'は水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す、式１の化合物の製造方法であって、
前記式２中、
Ｙ-が臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを表し、
Ｒ1及びＲ2基が前記定義の１つを有する、式２の化合物を、
前記式３中、
Ｒ5がヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示し、好ましくはビニルオキシ又は2-アリルオキシを示し、
Ｒ6及びＲ6'が水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表し、
Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'基が前記定義の１つを有する、式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記式１中、
Ｘ-が臭素を示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6'が一緒になって単結合を表す、式１の化合物の製造方法であって、
前記式２中、
Ｙ-が臭素を表し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを表す、式２の化合物を、
前記式３中、
Ｒ5がヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示し、好ましくはビニルオキシ又は2-アリルオキシを示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6'が一緒になって単結合を表す、式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
前記式１中、
Ｘ-が臭素を示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6´がそれぞれ水素を示す、式１の化合物の製造方法であって、
前記式２中、
Ｙ-が臭素を表し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを表す、式２の化合物を、
前記式３中、
Ｒ5がヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示し、好ましくはビニルオキシ又は2-アリルオキシを示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6´がそれぞれ水素を示す、式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
前記反応が、アセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドから選択される有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 
【請求項７】
式３のＲ5がOHである式３の化合物を用いる場合、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びエチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドから選択される活性剤が使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、温度30℃未満、好ましくは-20〜20℃で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、有機又は無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、塩基としてtert-アミレートのアルカリ金属塩の存在下で行われることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記反応が、塩基としてナトリウム-tert-アミレートの存在下で行われることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記式１の化合物においてＲがヒドロキシを表す場合、前記反応が触媒としてゼオライトの存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
式２の化合物：
【化４】
2010527953.tif 000036
2
（式中、
Ｙ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示す）の、下記式１で表わされる化合物を調製するための出発物質としての使用。
【化５】
2010527953.tif 000037
1
（式中、
Ｘ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒはヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3又はフッ素を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6'は一緒になって単結合を表す。）
【請求項１４】
塩基としてのtert-アミレートのアルカリ金属塩の存在下、特にはナトリウム-tert-アミレートの存在下、式２の化合物：
【化６】
2010527953.tif 000038
2,
（式中、
Ｙ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示す）の、下記式１で表わされる化合物を調製するための出発物質としての使用。
【化７】
2010527953.tif 000039
1,
（式中、
Ｘ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒはヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3又はフッ素を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6'は一緒になって単結合を表す）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１で表わされるスコピンエステルの新規な製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2010527953.tif 000003
1
【０００３】
（式中、Ｘ-並びにＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'、Ｒ6及びＲ6'基は、請求の範囲及び明細書に記載の定義を有する。）
【背景技術】
【０００４】
抗コリン作用薬は様々な病気の治療に便利に使用することができる。ここでは、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療について特に言及できる。これらの疾病の治療を目的とし、例えば、ＷＯ92/16528にはスコピン、トロペノール又はトロピンを基本構造とする抗コリン作用薬が提案されている。ＷＯ92/16528には、これらの抗コリン作用薬の製造方法も記載されている。スコピンのエステル類の製造方法は他にもＥＰ418716A1に開示されている。
一般式１のスコピンエステルは、ＷＯ03/064419A1により既に公知である。ＷＯ 03/064419A1には、一般式１で表わされるスコピンエステルの製造方法も開示されている。 
スコピンエステルを調製するためのＷＯ92/16528に開示の合成方法の他に、スコピンのエステル類を調製する方法は、例えばＥＰ418716A1にも開示されている。ＷＯ92/16528及びＥＰ418716A1ならびにＷＯ92/16528から公知の製造方法は、式１で表わされる化合物の調製にも用いることができる。しかしながら、これらの合成方法は、多数の合成行程からなる非常に複雑な手順の場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は、式１のスコピンエステルを調製するための合成方法であって、一般式１の化合物をより簡単に合成することができ、好ましくは１工程の合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、下記式１で表わされる化合物：
【０００７】
【化２】
2010527953.tif 000004
1
【０００８】
（式中、Ｘ-並びにＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ6及びＲ6'基は、後述の定義を有する）は、式２の化合物：
【０００９】
【化３】
2010527953.tif 000005
2
【００１０】
を出発物質として使用すると、１つの反応工程で得られることがわかった。
したがって、本発明は、式１で表わされる化合物：
【００１１】
【化４】
2010527953.tif 000006
1
【００１２】
（式中、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を示し、
Ｒ1及びＲ2は同じであっても異なっていてもよく、-C1-C5-アルキルを示し、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は、
Ｒ1及びＲ2は一緒になって-C3-C5-アルキレンブリッジを示してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3´及びＲ4´は同じであっても異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6´は水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す）の製造方法であって、式２の化合物：
【００１３】
【化５】
2010527953.tif 000007
2
【００１４】
（式中、 
Ｙ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は上記定義を有する）を式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする。
【００１５】
【化６】
2010527953.tif 000008
3,
【００１６】
（式中、
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示し、Ｒ、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ6及びＲ6'は前記定義を有する。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好ましくは、本発明は、式１で表わされる化合物： 
【００１８】
【化７】
2010527953.tif 000009
1,
【００１９】
（式中、
Ｘ-が塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示し、
Ｒがヒドロキシ、メチル、CF3又はフッ素を示し、
Ｒ1及びＲ2は同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、-CF3、-CHF2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6´がそれぞれ水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す）の製造方法に関するもので、式２の化合物：
【００２０】
【化８】
2010527953.tif 000010
2,
【００２１】
（式中、
Ｙ-が塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は上記定義を有する）を式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする。
【００２２】
【化９】
2010527953.tif 000011
3
【００２３】
（式中、
Ｒ5が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示し、
Ｒ6及びＲ6'はそれぞれ水素を表すか、又は一緒になって単結合を表し、
Ｒ、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'は本願明細書前記の定義のいずれかを有する。）
特に好ましくは、本発明は、式１で表わされる化合物：
【００２４】
【化１０】
2010527953.tif 000012
1,
【００２５】
（式中、
Ｘ-が臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒがヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1及びＲ2は同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、-CF3又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示し、
Ｒ6及びＲ6'がそれぞれ水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す）の製造方法に関するもので、式２の化合物：
【００２６】
【化１１】
2010527953.tif 000013
2,
【００２７】
（式中、 
Ｙ-が臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は上記定義を有する）を式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする。
【００２８】
【化１２】
2010527953.tif 000014
3
【００２９】
（式中、
Ｒ5がヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示し、好ましくは、ビニルオキシ又は2-アリルオキシを示し、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ6及びＲ6'は本願明細書前記の定義のいずれかを有する。）
本発明の特に好ましい態様は、式１で表わされる化合物：
【００３０】
【化１３】
2010527953.tif 000015
1,
【００３１】
（式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特には臭素を示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6'が一緒になって単結合を表す）の製造方法に関するもので、式２の化合物：
【００３２】
【化１４】
2010527953.tif 000016
2
【００３３】
（式中、
Ｙ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特には臭素を示し、
Ｒ1及びＲ2は上記定義を有する）を式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする製造方法に関する。
【００３４】
【化１５】
2010527953.tif 000017
3
【００３５】
（式中、
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示し、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ6及びＲ6'は本願明細書前記の定義のいずれかを有する。） 
本発明の特に好ましい態様は、式１で表わされる化合物： 
【００３６】
【化１６】
2010527953.tif 000018
1,
【００３７】
（式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特には臭素を示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6'がそれぞれ水素を示す）の製造方法に関するもので、式２の化合物：
【００３８】
【化１７】
2010527953.tif 000019
2
【００３９】
（式中、
Ｙ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特には臭素を示し、
Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルを示す）を式３の化合物と一工程で反応させることを特徴とする製造方法に関する。
【００４０】
【化１８】
2010527953.tif 000020
3
【００４１】
（式中、
Ｒ5が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示し、
Ｒがメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'がそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6'がそれぞれ水素を示す。）
【００４２】
本発明の方法を実施するには、下記の手順を用いることができる。
第１の工程で、式３の化合物を適切な有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒に、特に好ましくは、アセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドから選択される溶媒に投入するが、前記溶媒中、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン及びジメチルアセトアミドが特に好適である。ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリジノンが本発明では特に重要であり、とりわけ後者が望ましい。
使用する式３の化合物１モルに対して、前記溶媒は好ましくは0.5〜2リットル、特に好ましくは0.75〜1.5リットル用いる。 
式３の化合物の選択によるが、式３の化合物は、式２の化合物と反応させる前に活性化させることが好適である。Ｒ＝ヒドロキシルの誘導体を式３の化合物として使用する場合は、対応する活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はエチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等の使用が本発明では好ましく、これについてはカルボニルジイミダゾールの使用が特に好適である。１モルの化合物３（Ｒ＝ヒドロキシ）に対して、１〜２molのカップリング剤が使用される。好ましくは１〜1.5molのカップリング剤を使用する。Ｒ＝ヒドロキシルの場合に好適であるように、前記カップリング剤を使用する場合は、そこで得られた反応混合物を好ましくは15〜35℃、さらに好ましくは20〜25℃の範囲内の温度で、１〜８時間、好ましくは３〜７時間にわたって攪拌した後、以下に記載の反応を続ける。 
【００４３】
前記溶媒中の式３の反応混合物は、Ｒ＝ヒドロキシの場合には前述のカップリング剤の１種を添加してからでもよいが、式２の化合物と共に、30℃未満に、好ましくは-20〜20℃、特に好ましくは-10〜5℃の温度に調整する。最初に用いた化合物３を基に、式２の化合物は化学量論的量を添加すればよいが、本発明によると、化合物３が化合物２に対して過剰に存在することが好ましい。本発明によると、１モルの化合物３に対して、0.5〜１mol、好ましくは0.7〜0.95mol、特に好ましくは0.75〜0.9molの化合物２を用いる。
その後、前記反応混合物を、前記溶媒の１種に溶解した適当な塩基と混合する。有機又は無機の塩基を使用することができる。使用する有機塩基としては、例えば、アルカリ金属とイミダゾールから、又は、アルカリ金属水素化物とイミダゾールから現場で生成可能なアルカリ金属イミダゾリド類、或いは、市販品から入手可能なアルカリ金属-tert-アミレート類が好ましい。使用するアルカリ金属イミダゾリドは、リチウム、ナトリウム又はカリウムのイミダゾリドが好ましく、なかでもナトリウムイミダゾリド又はリチウムイミダゾリドが本発明では好ましい。とりわけリチウムイミダゾリドの使用が好適である。使用するアルカリ金属-tert-アミレート類は、ナトリウム-tert-アミレート及びカリウム-tert-アミレートが好ましいが、ナトリウム-tert-アミレートが特に好ましい。使用する無機塩基としては、リチウム、ナトリウム又はカリウムの水素化物が好ましい。とりわけ、ナトリウム水素化物を無機塩基として使用することが好ましい。前記のすべての塩基のなかで、リチウムイミダゾリドの使用が特に好ましい。
Ｒがヒドロキシを示す式１の化合物を得ようとする場合は、上記の塩基を触媒とした反応のかわりに、より穏やかな反応条件のもとでのエステル交換も有利であると思われる。触媒としてはゼオライトの使用が有利である。
前記の塩基の１種を用いて反応を行う場合は、使用する化合物２の１モルに対して、少なくとも化学量論の塩基が用いられる。好ましくは、使用する化合物２の１モルにつき、塩基は１〜1.5mol、さらには1.1〜1.3molで使用することが好ましい。塩基を溶液の形態で添加する場合、とりわけ、本発明で好適であり、現場であらかじめ生成される塩基リチウムイミダゾリドの場合にそうであるように、前述の工程を行うために既に使用されている溶媒を本目的のために使うことが好ましい。前記溶媒は、使用する塩基１モルに対して0.3〜1.3リットルが好ましく、0.5〜１リットルの使用がとりわけ好ましい。塩基の添加終了後、混合物を15〜35℃、好ましくは20〜25℃の範囲の温度で４〜48時間、好ましくは８〜36時間にわたり攪拌する。
【００４４】
こうして生成された懸濁液に、一定温度で酸H-Xを添加する。酸の選択は、一般式１で表わされる所望の最終生成物におけるアニオンX-によって決まる。X-が臭化物である一般式１の化合物の合成が本発明の範囲において好ましく、本発明で好適な式１の臭化物含有最終生成物を調製するための次の手順を記載する。式中のX-が臭化物ではない化合物の調製も、試薬H-Xの適切な選択をはじめとする対応の手順を同様に適用できることは、当業者には明らかである。
X-が臭化物である式１の化合物を調製するために、式３で表わされる化合物を基準として、好ましくは２〜４mol、さらには２〜３mol、特に好ましくは2.2〜2.6molの臭化水素を一定温度で加える。使用する臭化水素は、気体の状態であっても、あるいは、好ましくは飽和溶液の状態であってもよい。本発明では、臭化水素を氷酢酸に溶解させてから添加することが好ましい。33%の臭化水素を含む氷酢酸溶液がとりわけ好適に用いられる。添加終了後、一定温度で混合物を攪拌するが、その間、氷冷してもよい（0.5〜６時間）。
最後に、得られた溶液を非極性有機溶媒、好ましくは、アセトン、トルエン、酢酸n-ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンから選択される溶媒と、特に好ましくはトルエン又はアセトンと混合する。
十分に混合したのち、結晶化した生成物を分取して前記非極性溶媒で洗浄する。水溶性の不純物をすべて取り除くために、例えば、臭化ナトリウム又は臭化カリウム溶液などの臭化物水溶液で粗生成物を処理してもよい。
こうして得られた式１の化合物は、必要であれば、シリカゲルによるクロマトグラフィー、或いは、水又は例えばイソプロパノール等の低級アルコール等の好適な溶媒からの再結晶により更に精製してもよい。
式１で表わされる構造体を合成するために、この分野では公知である式２の化合物を出発物質として用いることにより、１工程のみの反応で抗コリン作用のある構造体を得ることが可能である。
従って、本発明の別の態様は、下記式１の化合物を調製するための出発物質としての式２の化合物の使用に関する。
【００４５】
【化１９】
2010527953.tif 000021
2
【００４６】
（式中、
Ｙ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示す。）
【００４７】
【化２０】
2010527953.tif 000022
1
（式中、
Ｘ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒはヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-CF3又はフッ素を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6'はそれぞれ水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す。）
好ましくは、本発明は下記式１の化合物を調製するための出発物質としての式２の化合物の使用に関する。 
【００４８】
【化２１】
2010527953.tif 000023
2
（式中、 
Ｙ-は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示す。）
【００４９】
【化２２】
2010527953.tif 000024
1
【００５０】
（式中、
Ｘ-は臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒはヒドロキシ、メチル、CF3又はフッ素を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2又はハロゲンを示し、
Ｒ6及びＲ6'はそれぞれ水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す。）
特に好ましくは、本発明は下記式１の化合物を調製するための出発物質としての式２の化合物の使用に関する。 
【００５１】
【化２３】
2010527953.tif 000025
2
（式中、
Ｙ-は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示す。）
【００５２】
【化２４】
2010527953.tif 000026
1
【００５３】
（式中、
Ｘ-は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒはヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、-CF3又はフッ素を示し、
Ｒ6及びＲ6'はそれぞれ水素を示すか、又は、一緒になって単結合を表す。）
本発明の特に好ましい態様は、下記式１の化合物を調製するための出発物質としての式２の化合物の使用に関するもので、
【００５４】
【化２５】
2010527953.tif 000027
2,
（式中、
Ｙ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示す）
【００５５】
【化２６】
2010527953.tif 000028
1,
【００５６】
（式中、
Ｘ-は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、
Ｒはヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3又はフッ素を示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同じであっても異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンを示し、好ましくはそれぞれ水素を示し、
Ｒ6及びＲ6'は一緒になって単結合を表す）、好ましくは、塩基としてのtert-アミレートのアルカリ金属塩の存在下、とりわけ塩基としてのナトリウムtert-アミレートの存在下での使用に関する。
下記の実施例は一例として行った合成方法をいくつか例示するためのものである。これらの実施例は、単に実行可能な手順の一例として解すべきであり、実施例の内容に本発明を限定するものではない。
本発明の特に好適な態様は、下記式１の化合物を調製するための出発物質としての式２の化合物の使用に関するもので、
【００５７】
【化２７】
2010527953.tif 000029
2,
（式中、 
Ｙ-は臭素を示す。）
【００５８】
【化２８】
2010527953.tif 000030
1
【００５９】
（式中、
Ｘ-は臭素を示し、
Ｒはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は水素を表す。）
実施例１：スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メトブロミド
【００６０】
【化２９】
2010527953.tif 000031
【００６１】
900.0g（4.013mol）の9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸を、710.8g（4.384mol）の1,1-カルボニルジイミダゾールを含有する8.43リットルのN-メチルピロリドン溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で2.5〜3.0時間攪拌する。その後、843.4g（3.372mol）のスコピンメトブロミド及び408.4g（3.709mol）のナトリウム-tert-アミレートを少しずつ加える。反応混合物を40〜45℃に3.0〜3.5時間加熱する。その後、反応器の内容物を０〜３℃に冷却し、1.38リットルのHBr（氷酢酸の33％溶液）を、温度０〜７℃でゆっくり添加する。 添加終了後、混合物をさらに15分間攪拌して、9.64リットルのイソプロパノールを計り入れる。懸濁液を０〜３℃で一晩攪拌し、濾過を行う。濾過ケークを1.5リットルのイソプロパノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥させる。こうして得られた粗生成物を、7.39リットルのG-ウォーター（G-water）60℃に溶解させる。 48%の臭化水素酸を添加して溶液のｐＨ値を3.0〜4.0の範囲に調整する。活性炭で溶液を完全に濾過し、濾液を０〜３℃に冷却すると、その間に生成物が析出する。こうして得られた懸濁液を０〜３℃で４〜５時間攪拌し、吸引濾過し、1.5リットルの水で洗浄して真空乾燥器45℃で乾燥させる。
以下は、同様にして１つの合成行程で得ることができる。
実施例２： スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド
【００６２】
【化３０】
2010527953.tif 000032
【００６３】
実施例３：スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド
１．スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド (粗生成物)の調製
10.53kg（64.97mol）の1,1-カルボニルジイミダゾールを101.8LのN-メチルピロリドンに溶解する。生成物の温度を25℃にして、14.70kg（64.97mol）の2,2-ジフェニルプロピオン酸を少しずつ加える。反応器の内容物を25℃で２時間攪拌したのち、２℃に冷却する。12.50kg（49.79mol）のBEA 2180アルコールと6.54kg（59.37mol）のナトリウムtert-アミレートを最高温度7℃で順次添加する。漏斗を8.9LのN-メチルピロリドンで洗い流す。得られた懸濁液を７℃で20分間攪拌する。反応器内容物を25℃に加熱し、この温度で５時間攪拌する。さらに、125Lのイソプロピルアルコールを16℃で添加し、16〜21℃で反応混合物を28.59kg（116.59mol）の臭化水素を含む33％酢酸溶液と混合する。供給容器を17.9Lのイソプロピルアルコールで洗い流す。懸濁液を23℃で14時間攪拌する。反応器の内容物を30分以内に２℃に冷却し、その温度で３時間攪拌する。粗生成物を遠心分離機で取り出し、35.7Lのイソプロピルアルコールで２度洗浄し、 真空下、窒素を共留ガスとして真空乾燥器内45℃で乾燥させる。
【００６４】
２．イソプロパノールによる再結晶化
8.00kg（17.45mol）の粗生成物スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドを、還流温度で168Lのイソプロピルアルコールに溶解させる。還流温度よりわずかに低い温度（79℃）に冷却した後、混合物を加圧フィルターを使って第２反応器に完全に濾過する。加圧フィルター及びホース類は16Lのイソプロピルアルコールで第１反応器から洗い流す。第２反応器内の濾液を還流させる。70℃に冷却した後、既にイソプロパノールで再結晶させてある3.2gのスコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドの結晶種を入れ、この混合物を3.5時間以内に０℃に冷却する。結晶化を完了させるために、混合物を０℃でさらに３時間攪拌する。懸濁液を遠心分離器にかけ、生成物を32Lの冷たいイソプロピルアルコールで洗浄する。イソプロパノールから再結晶化したスコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドを真空乾燥器内で45℃で乾燥させた後、シュレッダーで２mmの篩に通す。
【００６５】
３．水による再結晶化
10.00kg（21.8mol）のスコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドを、40℃で70LのG-ウォーターに溶解させる。溶液を25℃に冷却し、水で再結晶化させてある5.0gのスコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドの結晶種を入れる。混合物を30分以内に20℃に冷却し、この温度で２時間攪拌する。この混合物を１時間以内に０℃に冷却して、この温度で2.5時間攪拌する。懸濁液を遠心分離器にかけ、生成物を20Lの氷冷G-ウォーターで洗浄する。水から再結晶したスコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドを、真空乾燥器内50℃で乾燥させる。
粗生成物スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミドの純度に応じて、イソプロパノールからの再結晶化のみか、又は、イソプロパノールの後に水で再結晶化させてもよい。
【国際調査報告】
2010527953.tif 000041
2010527953.tif 000042
2010527953.tif 000043
2010527953.tif 000044