(57)【要約】  ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼ阻害化合物、その薬学的に許容される塩、およびそのプロドラッグ；単独の、または少なくとも１種の付加的治療剤と組み合わせた、薬学的に許容される担体と一緒の該新規化合物の組成物；および新規化合物の、単独で、または少なくとも１種の付加的治療剤と組み合わせた、増殖性疾患、炎症性および閉塞性気道疾患、アレルギー性状態、自己免疫および心血管疾患を含む、増殖因子、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、およびリン脂質キナーゼの異常活性により特徴付けられる疾患の予防または処置における使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2010518107.tif 000072
〔式中：
ＸはＮであり、そしてＹはＣＲ５であるか、またはＹはＮであり、そしてＸはＣＲ５であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択されカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される。ただし、ＸがＮであるとき、Ｒ１はモルホリノではなく；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＹがＮであり、そしてＸがＣＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＲ６である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がモルホリノ、テトラヒドロピラニルオキシおよびメトキシピリジニルアミノから成る群から選択される(ただし、ＸがＮであるとき、Ｒ１はモルホリノではない)、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、および−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂが独立して水素、置換または非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換ヘテロシクリル、および置換および非置換シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がトリフルオロメチル、アミノおよびオキソから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、２−アミノ−５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４,４'−トリアミン、２−アミノ−５−(４−(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、５−(４,６−ジモルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４,６−ジモルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４,６−ジモルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、およびその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体および治療的有効量の式Ｉ
【化２】
2010518107.tif 000073
〔式中：
ＸはＮであり、そしてＹはＣＲ５であるか、またはＹはＮであり、そしてＸはＣＲ５であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択されカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される。ただし、ＸがＮであるとき、Ｒ１はモルホリノではなく；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＹがＮであり、そしてＸがＣＲ５である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
該化合物が５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、２−アミノ−５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４,４'−トリアミン、２−アミノ−５−(４−(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、５−(４,６−ジモルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４,６−ジモルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンおよび４,６−ジモルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミンから成る群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに少なくとも１種の癌の処置用の付加的薬剤を含む、請求項１４〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
患者に有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む、患者におけるＡｋｔのリン酸化および活性化を阻害する方法。
【請求項１９】
ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、ホスファチジルイノシトールホスフェート(ＰＩＰ)、またはホスファチジルイノシトールジホスフェート(ＰＩＰ２)から選択される基質およびその脂質キナーゼを請求項１または２に記載の化合物に暴露することを含む、該基質のリン酸化を阻害する方法。
【請求項２０】
該基質がホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、ホスファチジルイノシトール−５−ホスフェート、またはホスファチジルイノシトール−４,５−ジホスフェートから選択され、そして該キナーゼがＰＩ３−Ｋ、その触媒的ｐ１１０αアイソフォームサブユニットまたはその変異体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
処置を必要とする患者に有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む、ＰＩ３−キナーゼ活性の調節により状態を処置する方法。
【請求項２２】
患者にＰＩ３−キナーゼ活性の阻害に有効な一定量の請求項１または２に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、患者のＰＩ３−キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２３】
患者にＰＩ３−キナーゼ活性の阻害に有効な一定量の請求項１または２に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、患者の癌障害を処置する方法。
【請求項２４】
治療剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節による疾患状態の処置用医薬の製造において使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
該疾患状態が癌疾患、炎症性気道疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および心血管疾患から成る群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼ阻害化合物、それらの薬学的に許容される塩、およびそのプロドラッグに関する。本発明はまた、単独でまたは少なくとも１種の付加的治療剤と組み合わせた、および所望により薬学的に許容される担体と組み合わせた、これらの化合物の組成物にも関する。本発明は、なおさらに、単独での、または少なくとも１種の付加的治療剤と組み合わせた、多数の疾患、特に、増殖因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの１種以上の異常活性が仲介する疾患の予防または処置における、これらの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、リン酸のイノシトール脂質のＤ−３'位への転位を触媒する、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)を産生し、次いで、それがプレクストリン相同、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質をしばしば原形質膜で種々のシグナリング複合体にドッキングさせることにより二次メッセンジャーとして働く脂質キナーゼのファミリーを構成する(Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535(2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615(2001))。２種のクラス１  ＰＩ３Ｋの中で、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る制御サブユニットと構成的に結合している触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロダイマーである。クラス１Ｂサブクラスは、２種の制御サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４のうち一方と結合した触媒的ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロダイマーである１種のファミリーメンバーを有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481(1998); Suire et al., Curr. Biol. 15: 566(2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特異的配列構成におけるホスホチロシン残基と結合し、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、Ｓｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89: 105(1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615-675(2001))。それ故に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写ならびに翻訳を含む下流細胞活動を結びつける(Cantley et al., Cell 64: 281(1991); Escobedo and Williams, Nature 335: 85(1988); Fantl et al., Cell 69: 413(1992))。
【０００３】
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを、原形質膜に動因し、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路のための節点として作用する(Fantl et al., Cell 69: 413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5: 921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2: 489 (2002))。Ａｋｔ活性化を介してしばしば生存を増加させるＰＩ３Ｋの異常な制御は、ヒト癌における最も一般的な事象の一つであり、多様なレベルで起こることが示されている。ホスホイノシチドをイノシトール環の３'位で脱リン酸化し、その際にＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能的に欠損している。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォームであるＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔの遺伝子は増幅され、それらの遺伝子産物の増加したタンパク質発現がいくつかのヒト癌で証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の上方制御に作用するｐ８５αの変異および転座が、少数のヒト癌で記載されている。最後に、下流シグナリング経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体性ミスセンス変異が、広範なヒト癌において相当な頻度で記載されている(Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 802 (2005); Samuels et al., Science 304: 554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7: 561-573 (2005))。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナリング経路の上流および下流要素の調節解除が、ヒト癌および増殖性疾患と関連する最も一般的な調節解除の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436: 792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4: 988-1004(2005))。
【０００４】
上記の観点から、ＰＩ３Ｋの阻害剤は、増殖性疾患および他の障害の処置において特定の価値がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は、
新規ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物、本化合物を含む医薬製剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の阻害方法、およびＰＩ３Ｋにより調節される疾患状態の処置方法を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010518107.tif 000002
〔式中：
ＸはＮであり、そしてＹはＣＲ５であるか、またはＹはＮであり、そしてＸはＣＲ５であり；
ＺはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される。ただし、ＸがＮであるとき、Ｒ１はモルホリノではなく；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される〕。
の化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
いくつかの態様において、本発明は式IIの化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、ならびに関連する組成物および方法に関し、ここで、式IIは：
【化２】
2010518107.tif 000003
〔式中：
ＺはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
である。
【０００８】
他の態様において、本発明は、式IIIの化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法に関し、ここで、式IIIは：
【化３】
2010518107.tif 000004
〔式中：
ＺはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される。ただし、Ｒ１はモルホリノではなく；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
である。
【０００９】
本発明の他の態様において、Ｒ１が置換または非置換フェニルではない式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体および治療的有効量の上記で定義の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらに他の態様は、治療的有効量の上記で定義の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、単独で、または少なくとも１種の付加的治療活性剤と組み合わせて投与することによる、ＰＩ３Ｋ活性により調節される疾患状態の処置方法を提供する。
【００１２】
詳細な記載
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、細胞増殖および生存を制御するために種々の増殖因子からシグナルを仲介する。Ａｋｔと呼ばれるセリン／スレオニン(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ、またはＳ／Ｔ)タンパク質キナーゼは、ＰＩ  ３−キナーゼの下流標的として同定された。このタンパク質キナーゼは、そのプレクストリン相同性ドメインとＰＩ３Ｋ産物、ホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)、およびホスファチジルイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)の相互作用により細胞膜に動因され、そこで、それは３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１(ＰＤＫ−１)によるその触媒的ドメインのリン酸化により活性化される。Ａｋｔは、他のキナーゼ(ＰＤＫ−２)によるそのＣ末端疎水性モチーフ中のセリンのリン酸化により活性化される。Ａｋｔの活性化は、付加的キナーゼの制御のために下流に作用し、その多くは、生存、増殖、代謝および成長翻訳(growth translation)を制御する細胞過程に関与する。ＰＩ３Ｋは、Ａｋｔが関与しない平行経路を介した形質転換、細胞増殖、細胞骨格再構成および生存に影響する細胞過程も駆動できる(Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4: 988-1004(2005))。これらの経路の２つは、小ＧＴＰ結合タンパク質Ｃｄｃ４２およびＲａｃ１の活性化ならびに血清およびグルココルチコイド誘導亭キナーゼ(ＳＧＫ)の活性化である。細胞骨格運動および細胞運動性を制御し、過発現したとき癌遺伝子として機能できるＣｄｃ４２およびＲａｃ１もまたＲＡＳ経路に連結している。それ故、ＰＩ３Ｋ活性は、多様な下流シグナリング経路を刺激するための節点として作用する３'−ホスファチジルイノシトール脂質を生じる。
【００１３】
これらの経路の、癌、増殖性疾患、血栓性疾患および炎症においてしばしば崩壊している細胞特性である増殖、生存、運動性および形態学への影響が、とりわけ、ＰＩ３Ｋ(およびそのアイソフォーム)を阻害する化合物が、単剤としてまたは組み合わせで、このような疾患の処置に有用性を有することを示す。癌において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の調節解除は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子過発現、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の活性化変異、Ａｋｔの過発現、ＰＤＫ−１の変異、およびＰＴＥＮの欠失／不活性化を含み、十分に証明されている(Parsons et al., Nature 436: 792 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4: 988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5: 1 (2005); Bonneau and Longy, Human Mutation 16: 109 (2000) and Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91: 1922 (1999))。最近の発見は、ＰＩＫ３ＣＡが、ヒトの種々の固形腫瘍で頻繁に変異し(＞３０％)Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18: 77 (2005))、そしてこれらの変異で最も多いものが、細胞増殖および侵襲を刺激し(Samuels et al., Cancer Cell 7: 561 (2005))、トランスフォーミングであることを示す(Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 802(2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 18443(2005))。それ故、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩＫ３ＣＡおよびその変異によりコードされるｐ１１０αアイソフォームの阻害剤は、これらの変異および調節解除により引き起こされる癌の処置に有用である。
【００１４】
その化合物局面において、本態様は、タンパク質または脂質キナーゼの阻害剤、より具体的にセリン／スレオニンキナーゼおよび／または脂質キナーゼの阻害剤、さらに具体的に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)機能の阻害剤として作用する新規化合物を提供する。ここで提供される化合物は、ＰＩ３Ｋ、またはその触媒的ｐ１１０αアイソフォームサブユニットまたは変異体の阻害剤を必要とする患者の処置に有用である、特に、具体的態様において、癌の処置における細胞増殖の減少および細胞死の増加のための組成物および方法を提供するために医薬製剤に製剤される。
【００１５】
本出願を通して、本書は本化合物、組成物および方法の種々の態様に言及する。記載されている種々の態様は、種々の説明的実施例を提供することを意図し、別の形式の記載として解釈してはならない。むしろ、ここに提供される種々の態様は、範囲が重複していてよいことは注意すべきである。ここに記載する態様は単なる説明であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００１６】
定義
特許請求の範囲において使用する用語を次に定義する。
【００１７】
“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子および好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、単なる例示として、直鎖および分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル(ＣＨ３−)、エチル(ＣＨ３ＣＨ２−)、ｎ−プロピル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−)、イソプロピル((ＣＨ３)２ＣＨ−)、ｎ−ブチル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、イソブチル((ＣＨ３)２ＣＨＣＨ２−)、ｓｅｃ−ブチル((ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＣＨ−)、ｔ−ブチル((ＣＨ３)３Ｃ−)、ｎ−ペンチル(ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、およびネオペンチル((ＣＨ３)３ＣＣＨ２−)を含む。
【００１８】
“置換アルキル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアナート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義する。
【００１９】
“アルコキシ”は、基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義する。アルコキシは、単なる例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシを含む。
【００２０】
“置換アルコキシ”は、基−Ｏ−(置換アルキル)を意味し、ここで、置換アルキルは本明細書で定義する。
【００２１】
“アシル”は、基Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロ環式−Ｃ(Ｏ)−、および置換ヘテロ環式−Ｃ(Ｏ)−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。アシルは“アセチル”基ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−を含む。
【００２２】
“アシルアミノ”は、基−ＮＲＣ(Ｏ)アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルキル、−ＮＲＣ(Ｏ)シクロアルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルケニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アルキニル、−ＮＲＣ(Ｏ)アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換アリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ(Ｏ)ヘテロ環式、および−ＮＲＣ(Ｏ)置換ヘテロ環式(式中、Ｒは水素またはアルキルである)を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００２３】
“アシルオキシ”は、基アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロ環式−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および置換ヘテロ環式−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義の通りである。
【００２４】
“アミノ”は、基−ＮＨ２を意味する。
【００２５】
“置換アミノ”は、基−ＮＲ'Ｒ”(式中、Ｒ'およびＲ”は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロ(cylco)アルケニル,−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、および−ＳＯ２−置換ヘテロ環式から成る群から選択され、ここで、Ｒ'およびＲ”は、所望により一緒になり、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、Ｒ'およびＲ”は両方とも水素ではない)を意味し、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義の通りである。Ｒ'が水素であり、そしてＲ”がアルキルであるとき、この置換アミノ基は本明細書中アルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ'およびＲ”がアルキルであるとき、この置換アミノ基は本明細書中ジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノに言及するとき、それはＲ'またはＲ”の両方ではなく、いずれかが水素であることを意味する。二置換アミノに言及するとき、それはＲ'もＲ”も水素ではないことを意味する。
【００２６】
“ヒドロキシアミノ”は、基−ＮＨＯＨを意味する。
【００２７】
“アルコキシアミノ”は、基−ＮＨＯ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義する。
【００２８】
“アミノカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００２９】
“アミノチオカルボニル”は、基−Ｃ(Ｓ)ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３０】
“アミノカルボニルアミノ”は、基−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３１】
“アミノチオカルボニルアミノ”は、基−ＮＲＣ(Ｓ)ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３２】
“アミノカルボニルオキシ”は、基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３３】
“アミノスルホニル”は、基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３４】
“アミノスルホニルオキシ”は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３５】
“アミノスルホニルアミノ”は、基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒが水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル(alkyenyl)、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル(alkyenyl)、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３６】
“アミジノ”は、基−Ｃ(＝ＮＲ１２)Ｒ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００３７】
“アリール”または“Ａｒ”は、単環(例えば、フェニル)または多縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族性炭素環式基を意味し、結合点が芳香族性炭素原子にある限り、その縮合環は芳香族性であってもなくてもよい(例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オン−７−イルなど)。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
【００３８】
“置換アリール”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアナート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義する。
【００３９】
“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールを意味し、ここで、アリールは本明細書に定義の通りであり、単なる例として、フェノキシおよびナフトキシを含む。
【００４０】
“置換アリールオキシ”は、基−Ｏ−(置換アリール)を意味し、ここで、置換アリールは本明細書に定義の通りである。
【００４１】
“アリールチオ”は、基−Ｓ−アリールを意味し、ここで、アリールは本明細書に定義の通りである。
【００４２】
“置換アリールチオ”は、基−Ｓ−(置換アリール)を意味し、ここで、置換アリールは本明細書に定義の通りである。
【００４３】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子および好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のおよび好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルにより例示される。
【００４４】
“置換アルケニル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される１〜３個の置換基、および好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義の通りである(ただし、いかなるヒドロキシ置換もビニル(不飽和)炭素原子には結合しない)。
【００４５】
“アルキニル”は、２〜６個の炭素原子および好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個のおよび好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。
【００４６】
“置換アルキニル”は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される１〜３個の置換基、および好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を有し、ここで、該置換基は本明細書で定義の通りである(ただし、いかなるヒドロキシ置換もアセチレン炭素原子には結合しない)。
【００４７】
“アジド”は、基−Ｎ３を意味する。
【００４８】
“ヒドラジノ”は、基−ＮＨＮＨ２を意味する。
【００４９】
“置換ヒドラジノ”は、基−ＮＲＮＲ'Ｒ”(式中、Ｒ、Ｒ'、およびＲ”は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロ(cylco)アルケニル,−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、および−ＳＯ２−置換ヘテロ環式から成る群から選択され、ここで、Ｒ'およびＲ”は、所望により一緒になり、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、Ｒ'およびＲ”は両方とも水素ではない)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義の通りである。
【００５０】
“シアナート”は、基ＯＣＮ−を意味する。
【００５１】
“チオシアネート”は、基ＳＣＮ−を意味する。
【００５２】
“カルボニル”は、二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味し、これは−Ｃ(＝Ｏ)−と等しい。
【００５３】
“カルボキシル”または“カルボキシ”は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００５４】
“カルボキシルエステル”または“カルボキシエステル”は、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環式、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環式を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義の通りである。
【００５５】
“(カルボキシルエステル)アミノ”は、基−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、置換−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環式、および−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環式(式中、Ｒはアルキルまたは水素である)を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義の通りである。
【００５６】
“(カルボキシルエステル)オキシ”は、基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、置換−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環式、および−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換ヘテロ環式を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義の通りである。
【００５７】
“シアノ”および“カルボニトリル”は、基−ＣＮを意味する。
【００５８】
“シクロアルキル”は、単環、または縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環状環を有する、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。適当なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルを含む。
【００５９】
“シクロアルケニル”は、単環または多環状環を有し、少なくとも１個所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和および好ましくは１〜２個所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族性環状アルキル基を有する。
【００６０】
“置換シクロアルキル”および“置換シクロアルケニル”は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアナート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ、から成る群から選択される１〜５個または好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を有し、ここで、該置換基は本明細書で定義する。
【００６１】
“シクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００６２】
“置換シクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−(置換シクロアルキル)を意味する。
【００６３】
“シクロアルキルチオ”は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
【００６４】
“置換シクロアルキルチオ”は、−Ｓ−(置換シクロアルキル)を意味する。
【００６５】
“シクロアルケニルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
【００６６】
“置換シクロアルケニルオキシ”は、−Ｏ−(置換シクロアルケニル)を意味する。
【００６７】
“シクロアルケニルチオ”は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
【００６８】
“置換シクロアルケニルチオ”は、−Ｓ−(置換シクロアルケニル)を意味する。
【００６９】
“グアニジノ”は、基−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２を意味する。
【００７０】
“置換グアニジノ”は、−ＮＲ１３Ｃ(＝ＮＲ１３)Ｎ(Ｒ１３)２(式中、各Ｒ１３は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから成る群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ１３基は、所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、少なくとも１個のＲ１３は水素ではない)の基を意味し、ここで、該置換基は本明細書に定義の通りである。
【００７１】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００７２】
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、基−ＯＨを意味する。
【００７３】
“ヘテロアリール”は、環内に１〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素、窒素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子の芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または多縮合環(例えば、インドーリジニルまたはベンゾチエニル)を有してよく、ここで、縮合環は、結合点が芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する限り、芳香族性であってもなくてもおよび／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。一態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド(Ｎ→Ｏ)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルを含む。
【００７４】
“置換ヘテロアリール”は、置換アリールについて定義の置換基と同じ群からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００７５】
“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
【００７６】
“置換ヘテロアリールオキシ”は、基−Ｏ−(置換ヘテロアリール)を意味する。
【００７７】
“ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
【００７８】
“置換ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−(置換ヘテロアリール)を意味する。
【００７９】
“ヘテロ環”または“ヘテロ環式”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、単環または、縮合、架橋およびスピロ環系を含む多縮合環を有し、環内に１〜１０個の炭素原子および１〜４個の窒素、硫黄または酸素から成る群から選択されるヘテロ原子の飽和または不飽和基を意味し、ここで、縮合環系において、結合点が非芳香環を介する限り、環の１個以上はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい。一態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を提供する。
【００８０】
“置換ヘテロ環式”または“置換ヘテロシクロアルキル”または“置換ヘテロシクリル”は、置換シクロアルキルについて定義したのと同じ置換基の１〜５個または好ましくは１〜３個で置換されたヘテロシクリル基を意味する。
【００８１】
“ヘテロシクリルオキシ”は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
【００８２】
“置換ヘテロシクリルオキシ”は、基−Ｏ−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
【００８３】
“ヘテロシクリルチオ”は、基−Ｓ−ヘテロシクリルを意味する。
【００８４】
“置換ヘテロシクリルチオ”は、基−Ｓ−(置換ヘテロシクリル)を意味する。
【００８５】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、１,１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルを含み、これに限定されない。
【００８６】
“ニトロ”は、基−ＮＯ２を意味する。
【００８７】
“オキソ”は、原子(＝Ｏ)を意味する。
【００８８】
“スピロシクロアルキル”は、次の構造式：
【化４】
2010518107.tif 000005
により例示される通り、スピロ結合子(環の唯一の共通メンバーである一つの原子により形成される結合子)を含むシクロアルキル環を有する、３〜１０個の炭素原子の二価環状基を意味する。
【００８９】
“スピロシクリル”は、スピロシクロアルキルについて記載の通りのスピロ結合子を含む、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を有する二価環状基を意味する。
【００９０】
“スルホニル”は、二価基−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００９１】
“置換スルホニル”は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、−ＳＯ２−置換ヘテロ環式を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。置換スルホニルはメチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基を含む。
【００９２】
“スルホキシド”は、二価基−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
【００９３】
“置換スルホニル”は、基−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アルケニル、−ＳＯ−置換アルケニル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−置換シクロアルキル、−ＳＯ−シクロアルケニル、−ＳＯ−置換シクロアルケニル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−置換アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ−ヘテロ環式、−ＳＯ−置換ヘテロ環式を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。置換スルホキシドはメチル−ＳＯ−、フェニル−ＳＯ−、および４−メチルフェニル−ＳＯ−のような基を含む。
【００９４】
“スルホニルオキシ”は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロ(cylco)アルケニル,−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環式、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環式を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００９５】
“チオアシル”は、基Ｈ−Ｃ(Ｓ)−、アルキル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｓ)−、アルケニル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルケニル−Ｃ(Ｓ)−、アルキニル−Ｃ(Ｓ)−、置換アルキニル−Ｃ(Ｓ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｓ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｓ)−、シクロアルケニル−Ｃ(Ｓ)−、置換シクロアルケニル−Ｃ(Ｓ)−、アリール−Ｃ(Ｓ)−、置換アリール−Ｃ(Ｓ)−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｓ)−、置換ヘテロアリール−Ｃ(Ｓ)−、ヘテロ環式−Ｃ(Ｓ)−、および置換ヘテロ環式−Ｃ(Ｓ)−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義の通りである。
【００９６】
“チオール”は、基−ＳＨを意味する。
【００９７】
“チオカルボニル”は、二価基−Ｃ(Ｓ)−を意味し、これは、−Ｃ(＝Ｓ)−と等しい。
【００９８】
“チオン”は、原子(＝Ｓ)を意味する。
【００９９】
“アルキルチオ”は、基−Ｓ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に定義の通りである。
【０１００】
“置換アルキルチオ”は、基−Ｓ−(置換アルキル)を意味し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義の通りである。
【０１０１】
“立体異性体”または“立体異性体”は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【０１０２】
“互変異性体”は、プロトンの位置が異なる化合物、例えばエノール−ケトおよびイミン−エンアミン互変異性体、またはピラゾール類、イミダゾール類、ベンゾイミダゾール類、トリアゾール類、およびテトラゾール類のように環−ＮＨ−部分および部分＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態を意味する。
【０１０３】
“患者”は、哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【０１０４】
“薬学的に許容される塩”は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、その塩は、当業者に既知であり、単なる例示として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含む種々の有機および無機カウンターイオンに由来し；分子が塩基性官能基を含むとき、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩を意味する。
【０１０５】
“プロドラッグ”は、対象に投与したときに直接的または間接的に本発明の化合物を、またはその活性代謝物もしくは残基を提供できる本発明の化合物を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、親化学種と比較して、そのような化合物を対象に投与したとき本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める(例えば、経口投与した化合物をより容易に血中に吸収させることにより)または親化合物の生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を高めるものである。プロドラッグは、本発明の化合物のエステル形態を含む。エステルプロドラッグの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびコハク酸エチル誘導体を含む。プロドラッグの一般的な概観は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series,およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供され、この両方とも引用により本明細書に包含させる。
【０１０６】
患者の疾患を“処置する”または“処置”は、１)疾患の素因があるかまだ症状を発症していない患者において疾患が起こるのを防止する；２)疾患を阻止するまたはその進展を止める；または３)疾患を軽減するか、緩解をもたらす。
【０１０７】
特記しない限り、ここで明確に規定していない置換基の命名は、結合点方向で、隣接する官能基が後続する官能基の末端部分の命名により到達する。例えば、置換基“アリールアルキルオキシカルボニル(cabonyl)”は、基(アリール)−(アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【０１０８】
上記で定義した全ての置換基において、置換基とそのための置換基の定義により到達するポリマー(例えば、置換基として置換アリール基を有し、それが、それ自体置換アリール基で置換され、それがさらに置換アリール基で置換されている置換アリールなど)は、ここに包含することを意図しないことは理解すべきである。このような場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の連続置換は、−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定される。
【０１０９】
同様に、上記定義は、不可能な置換パターン(例えば、３個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むことを意図しないことは理解すべきである。このような不可能な置換パターンは当業者に既知である。
【０１１０】
本発明のいくつかの態様は、式Ｉの化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、ならびに関連する組成物および方法に関し、ここで、式Ｉは：
【化５】
2010518107.tif 000006
〔式中：
ＸはＮであり、そしてＹはＣＲ５であるか、またはＹはＮであり、そしてＸはＣＲ５であり；
ＺはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択されカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される。ただし、ＸがＮであるとき、Ｒ１はモルホリノではなく；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
である。
【０１１１】
ある代表的態様において、本発明は、ＹがＮであり、そしてＸがＣＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１２】
いくつかの態様において、本発明は、ＺがＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１３】
いくつかの態様において、本発明は、ＺがＣＲ６である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１５】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１がモルホリノ、テトラヒドロピラニルオキシおよびメトキシピリジニルアミノから成る群から選択される式Ｉの化合物を提供する(ただし、ＸがＮであるとき、Ｒ１はモルホリノではない)。
【０１１６】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、および−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂが独立して水素、置換または非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換ヘテロシクリル、および置換および非置換シクロアルキルから成る群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１が置換または非置換フェニルではない、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ２がトリフルオロメチル、アミノおよびオキソから成る群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ４が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ５が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ６が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
他の態様は、式II：
【化６】
2010518107.tif 000007
〔式中：
ＺはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択されカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
いくつかの態様において、本発明は、ＺがＮである、式IIの化合物を提供する。
【０１２５】
いくつかの態様において、本発明は、ＺがＣＲ６である、式IIの化合物を提供する。
【０１２６】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択される、式IIの化合物を提供する。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１がモルホリノ、テトラヒドロピラニルオキシおよびメトキシピリジニルアミノから成る群から選択される、式IIの化合物を提供する。
【０１２８】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、および−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂが独立して水素、置換または非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換ヘテロシクリル、および置換および非置換シクロアルキルから成る群から選択される、式IIの化合物を提供する。
【０１２９】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１が置換または非置換フェニルではない、式IIの化合物を提供する。
【０１３０】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ２がトリフルオロメチル、アミノおよびオキソから成る群から選択される、式IIの化合物を提供する。
【０１３１】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ３が水素である、式IIの化合物を提供する。
【０１３２】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ４が水素である、式IIの化合物を提供する。
【０１３３】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ５が水素である、式IIの化合物を提供する。
【０１３４】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ６が水素である、式IIの化合物を提供する。
【０１３５】
他の態様においては、式III：
【化７】
2010518107.tif 000008
〔式中：
ＺはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択されカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される。ただし、Ｒ１はモルホリノではなく；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ３は水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ３ａ、置換アルキル、３−７員シクロアルキルまたは３−７員置換シクロアルキル環、および４−７員ヘテロシクリルまたは４−７員置換ヘテロシクリル環から成る群から選択され；そして
Ｒ３ａはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノから成る群から選択され；そして
Ｒ５は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ５ａ、および−ＮＲ５ａＣＯＲ５ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは独立して水素、および置換または非置換アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびメチルチオから成る群から選択される。〕
の化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３６】
いくつかの態様において、本発明は、ＺがＮである、式IIIの化合物を提供する。
【０１３７】
いくつかの態様において、本発明は、ＺがＣＲ６である、式IIIの化合物を提供する。
【０１３８】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１がヘテロアリールである、式IIIの化合物を提供する。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、および−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂから成る群から選択され、ここで、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂが独立して水素、置換または非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換ヘテロシクリル、および置換および非置換シクロアルキルから成る群から選択される、式IIIの化合物を提供する。
【０１４０】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１が置換または非置換フェニルではない、式IIIの化合物を提供する。
【０１４１】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ２がトリフルオロメチル、アミノおよびオキソから成る群から選択される、式IIIの化合物を提供する。
【０１４２】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ３が水素である、式IIIの化合物を提供する。
【０１４３】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ４が水素である、式IIIの化合物を提供する。
【０１４４】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ５が水素である、式IIIの化合物を提供する。
【０１４５】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ６が水素である、式IIIの化合物を提供する。
【０１４６】
他の代表的態様において、本発明は、５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、２−アミノ−５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４,４'−トリアミン、２−アミノ−５−(４−(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、５−(４,６−ジモルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４,６−ジモルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４,６−ジモルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、およびその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩から成る群から選択される式Ｉ、IIおよび／またはIIIの化合物を提供する。
【０１４７】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療的有効量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４８】
他の態様において、本医薬組成物は、５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、２−アミノ−５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミン、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４,４'−トリアミン、２−アミノ−５−(４−(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン、５−(４,６−ジモルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン、４,６−ジモルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４,６−ジモルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、６−モルホリノ−Ｎ２−(キノリン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、２−(２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン、６−モルホリノ−Ｎ２−(３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、７−(２'−アミノ−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、６−モルホリノ−Ｎ２−(８−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、２−(３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン、６−モルホリノ−Ｎ２−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、Ｎ２−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン、Ｎ２'−メチル−Ｎ２−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、２−(２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン、Ｎ２−(６−メトキシキノリン−３−イル)−Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−Ｎ２−(３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、７−(２'−(メチルアミノ)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ)−２Ｈ−��ンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−Ｎ２−(８−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン、および２−(３,４−ジヒドロキノリニル(２Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンから成る群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む。
【０１４９】
他の局面において、好ましい態様を、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の製造方法のために提供する。式Ｉ−IIIの化合物に加えて、中間体、およびそれらの対応する合成方法が本態様の範囲内に包含されることがさらに意図される。
【０１５０】
他の態様は、式Ｉ、II、またはIIIの化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化および活性化を阻害する方法を提供する。他の態様は、式Ｉ、II、またはIIIの化合物を投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化の阻害に応答する癌の処置方法を提供する。他の態様は、細胞と式Ｉ、II、またはIIIの化合物を摂食させることを含む、Ａｋｔのリン酸化および活性化を阻害する方法を提供する。
【０１５１】
他の態様は、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、ホスファチジルイノシトールホスフェート(ＰＩＰ)、またはホスファチジルイノシトールジホスフェート(ＰＩＰ２)から選択される基質およびその脂質キナーゼを式Ｉ、II、またはIIIの化合物に暴露することを含む、該基質のリン酸化を阻害する方法を提供する。
【０１５２】
他の態様は、式Ｉ、II、またはIIIの化合物を、それを必要とするヒトに経口投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化および活性化を阻害する方法を提供する。より具体的な態様において、該ヒトは癌に罹患している。より具体的な態様において該癌は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する化合物での処置に応答する。他の態様において、該化合物は経口で生物が利用可能である。
【０１５３】
他の態様は、式Ｉ、II、またはIIIの化合物を経口投与することを含む癌の処置方法を提供し、ここで、該化合物はｐＡｋｔの活性を阻害できる。
【０１５４】
本態様のＰＩ３Ｋ阻害化合物を使用する、ＰＩ３Ｋ、またはその触媒的ｐ１１０αアイソフォームサブユニットまたは変異体の阻害方法のいくつかの態様において、本化合物のＩＣ５０値はＰＩ３Ｋに関して約１mM以下である。他のこのような態様において、ＩＣ５０値は約１００μM以下、約２５μM以下、約１０μM以下、約１μM以下、約０.１μM以下、約０.０５０μM以下、または約０.０１０μM以下である。
【０１５５】
いくつかの態様は、ＡＫＴリン酸化の阻害に関して、約１０μM未満のＥＣ５０値を有する、この態様の化合物を使用する、Ａｋｔのリン酸化および活性化を阻害する方法を提供する。他のより具体的な態様において、本化合物は、ＡＫＴリン酸化の阻害に関して、約１μM未満のＥＣ５０値を有する。さらに具体的な態様において、本化合物は、ＡＫＴリン酸化の阻害に関して、約０.５μM未満のＥＣ５０値を有する。なおさらに具体的な態様において、本化合物は、ＡＫＴリン酸化の阻害に関連して、約０.１μM未満のＥＣ５０値を有する。
【０１５６】
ある態様において、化合物はＡｋｔのリン酸化の阻害ができる。ある態様において、化合物は、ヒトまたは動物対象(すなわち、インビボ)でＡｋｔのリン酸化の阻害ができる。
【０１５７】
一態様において、ヒトまたは動物対象におけるｐＡＫＴレベルおよび／または活性を低下させる方法が提供される。本方法において、好ましい態様の化合物を、ヒトまたは動物対象(すなわち、インビボ)でｐＡＫＴレベルおよび／または活性を低下させるために有効量で投与する。
【０１５８】
本態様のＰＩ３Ｋ阻害化合物を使用し、ＰＩ３Ｋ、またはその触媒的ｐ１１０αアイソフォームサブユニットまたは変異体を阻害する方法のいくつかの態様において、本化合物のＩＣ５０値は約１nM〜約１０nMである。他のこのような態様において、ＩＣ５０値は約１０nM〜約５０nM、約５０nM〜約１００nM、約１００nM〜約１μM、約１μM〜約２５μM、または約２５μM〜約１００μMである。
【０１５９】
他の態様は、ＰＩ３Ｋ仲介障害を処置する方法を提供する。一つの方法において、有効量のＰＩ３Ｋ阻害化合物を、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物対象)に、ＰＩ３Ｋ活性を仲介(または調節)するために投与する。
【０１６０】
好ましい態様の化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害が指示される、例えば、ＰＩ３Ｋが仲介する細胞増殖性疾患、例えば腫瘍および／または癌性細胞増殖の処置における、ヒトまたは獣医使用のための医薬組成物において有用である。抗腫瘍効果は、ＰＩ３Ｋ阻害により内皮細胞で得ることができる抗血管新生活性と組み合わさったＰＩ３Ｋの阻害により、直接抗増殖性作用から起こり得る。特に、本化合物は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄球性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛結腸腺腫を含む、ヒトまたは動物(例えば、マウス)癌の処置に有用である。
【０１６１】
本態様の薬剤はまた、炎症性または閉塞性気道疾患の処置にも有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本態様が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、どんな型の原因であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在しばしば発端または初期相喘息として同定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、例えば４または５歳未満の対象の処置も包含するとして理解すべきである(“喘鳴幼児症候群”)。
【０１６２】
本態様が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、付随する肺線維症、慢性気管支炎または呼吸困難を含む気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療後の気道反応性亢進の増悪を含む。本態様はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんな型であれ、起源であれ、気管支炎の処置に適用可能である。本態様が適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿症(abestosis)、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型であれ、起源であれ、塵肺(頻繁に気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれかであり、粉塵の反復した吸引に起因する、炎症性の、一般的に職業性の、肺の疾患)を含む。
【０１６３】
それらの、特に、好酸球活性化の阻害と関連した抗炎症性活性を考慮して、好ましい態様の薬剤はまた、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響する限り、過好酸球増加症を含む、気道(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)の好酸球関連障害、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に続発する、または併発する気道の好酸球関連障害、および薬剤反応に起因する、気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
【０１６４】
本態様の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【０１６５】
本態様の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む、鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的(haematogical)障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼疾患(opthalmopathy)、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(腎炎症候群、例えば特発性腎炎症候群または微小変化型腎症を伴うまたは伴わない)を含む、自己免疫反応が関与するか、自己免疫性要素または病因が関与する炎症性疾患の処置にも使用できる。
【０１６６】
他の態様は、白血球、特に好中球およびＢおよびＴリンパ球を阻害する方法を提供する。処置できる医学的状態の例は、好ましくは好中球による食作用活性または細菌死滅の阻害がない、刺激されたスーパーオキシド遊離、刺激されたエキソサイトーシス、および走化性移動から成る群から選択される、望ましくない好中球機能により特徴付けられる状態を含む。
【０１６７】
他の態様は破骨細胞の機能を破壊し、骨粗鬆症のような骨吸収障害を改善する方法を提供する。
【０１６８】
他の態様は、敗血症性ショック、移植後の同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎のような、しかしこれに限定されない骨障害、強直性脊椎炎  骨関節症、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢疾患のような、疾患または状態の本態様の薬剤での処置を提供する。
【０１６９】
他の態様において、ＰＩ３Ｋ仲介状態または障害は：心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞症、および冠動脈疾患、再灌流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症、および緑内障のような上昇した眼内圧または眼水性体液の分泌により特徴付けられる状態から成る群から選択される。
【０１７０】
上記の通り、ＰＩ３Ｋが平行シグナリング経路を統合する二次メッセンジャー節として働くため、ＰＩ３Ｋ阻害剤と他の経路の阻害剤の組み合わせが、ヒトの癌および増殖性疾患の処置に有用である証拠が浮かび上がる。
【０１７１】
ヒト乳癌の約２０−３０％が、薬剤トラスツマブの標的であるＨｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過発現する。トラスツマブは、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を発現する幾分かの患者では永続性の応答が証明されているが、これらの患者の一部しか応答しない。最近の研究は、この限定された応答率が、トラスツマブとＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤の組み合わせにより著しく改善できることを示している(Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91: 187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82: 666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6: 117 (2004))。
【０１７２】
種々のヒト悪性腫瘍は、活性化変異または増加したレベルのＨｅｒ１／ＥＧＦＲを発現し、タルセバ、ゲフィチニブおよびアービタックスを含む、多数の抗体および小分子阻害剤が、この受容体チロシンキナーゼに対して開発されている。しかしながら、ＥＧＦＲ阻害剤は、ある種のヒト腫瘍(例えば、ＮＳＣＬＣ)において抗腫瘍活性が証明されているが、それらは、ＥＧＦＲ発現腫瘍を有する全患者における全体的な患者生存の増加はできない。これは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含む、Ｈｅｒ１／ＥＧＦＲの多くの下流標的が、種々の悪性腫瘍において高頻度で変異または調節解除されている事実により合理的に解釈できる。例えば、ゲフィチニブは、インビトロアッセイで腺癌細胞株の増殖を阻害する。それにもかかわらず、ＰＩ３／Ａｋｔ経路の活性化の増加を証明するゲフィチニブに耐性のこれらの細胞株のサブクローンをクローン化できる。この経路の下方制御または阻害は、耐性サブクローンにゲフィチニブに対する感受性を付与する(Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92: 1711 (2005))。さらに、ＰＴＥＮ変異を担持し、ＥＧＦＲを過剰発現する細胞株での乳癌インビトロモデルにおいて、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＥＧＦＲの両方の阻害が相乗効果を生じる(She et al., Cancer Cell 8: 287-297(2005))。これらおよびさらなる結果が、受容体チロシンキナーゼのＥＧＦＲファミリーの１種以上のモジュレーターと、本発明のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の組み合わせが癌の処置に有用であることを示す。
【０１７３】
加えて、ＴＳＣ２タンパク質(ツベリンとも呼ばれる)が、最近Ａｋｔ基質として同定された。ＴＳＣ２は、ＴＳＣ１タンパク質(ハマルチンとも呼ばれる)とヘテロダイマー複合体を形成する腫瘍サプレッサーである。ＴＳＣ１またはＴＳＣ２の変異は、結節性硬化症複合体(ＴＳＣ)を引き起こす。ＴＳＣ１−２複合体は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)−ラプター(raptor)複合体(ｍＴＯＲＣ１)を負に制御する。ＴＳＣ２は、Ｒａｓ関連小Ｇタンパク質ＲｈｅｂのためのＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質(ＧＡＰ)であり、それはｍＴＯＲＣ１キナーゼ活性を、そのＧＴＰ結合活性形態のときに活性化する。Sarbassov et al., Curr Opin Cell Biol. 17: 596-603 (2005)。ｍＴＯＲ活性化は、この経路でＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナリングの下流であり、ＰＩ３ＫおよびＡｋｔの反応の増殖因子を相互に制御する。ｍＴＯＲがｍＴＯＲ複合体２でリクター(rictor)と結合しているとき(ｍＴＯＲＣ２)、それは直接的にＡｋｔをリン酸化し、それによりＡｋｔ活性化に関与する。Sarbassov et al., Science. 307: 1098-1101(2005)。従って、ｍＴＯＲＣ１の１種以上のモジュレーターと、本発明のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の組み合わせは癌の処置に有用である。
【０１７４】
タモキシフェンのような抗エストロゲンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする、細胞周期停止の誘導を介して乳癌増殖を阻害する。最近(Recently)、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を、その細胞周期停止における阻害活性が減弱するように変え、それにより抗エストロゲン耐性に関与することが示されている(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276: 40888, (2001))。Donovan et al.により報告されている通り、ＭＥＫ阻害剤での処置を介したＭＡＰＫシグナリングの阻害は、ホルモン難治性乳癌細胞株におけるｐ２７の異常なリン酸化状態により逆行し、その際ホルモン感受性を回復する。同様に、Ａｋｔによるｐ２７Ｋｉｐのリン酸化も、その細胞周期を停止させる役割を捨てる(Viglietto et al., Nat Med. 8: 1145(2002))。従って、一つの局面において、式Ｉ−IIIの化合物を、乳および前立腺癌のようなホルモン依存性癌に使用し、慣用の抗癌剤でこれらの癌で一般的に見られるホルモン耐性に逆行し得る。
【０１７５】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような血液学的癌において、染色体転座が、構成的に活性化されたＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼに関与する。影響を受けた患者は、Ａｂｌキナーゼ活性の阻害の結果として小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブに応答する。しかしながら、進行期疾患の患者は、最初にイマチニブに応答するが、その後Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性付与変異のために再発する。インビトロ試験は、ＢＣＲ−Ａｂ１が、その効果を発揮するためにＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路を用いることを証明している。加えて、同じ経路内の１種以上のキナーゼの阻害が、耐性付与変異に対するさらなる保護を提供する。従って、この態様の他の局面において、式Ｉ−IIIの化合物を、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような血液学的癌の処置においてGleevec(登録商標)、ニロチニブまたはダサチニブのような少なくとも１種の付加的薬剤と組み合わせ使用し、少なくとも１種の付加的薬剤に対する耐性に逆行するか予防する。
【０１７６】
本発明の他の局面は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置に関する。ＡＭＬは、高悪性度癌であり、全成人急性白血病の９０％を占め、１００,０００名中３.９名の発症率であり、毎年１０,５００の新症例が推算される。Redaelli, A. et al., Exper. Rev. Anticancer. Ther., 3: 695-710 (2003)。細胞毒性剤(ＡｒａＣ＋アントラサイクリン)は、ＡＭＬ患者の最大７０％に寛解を誘発できる。しかしながら、大部分が再発し、より有効な治療の必要性を反映する。Weick, J. K. et al., Blood, 88: 2841-2851 (1996); Vogler, W. R. et al., J. Clin. Oncol., 10: 1103-1111 (1992)。腫瘍−細胞遺伝子型同定は、ＡＭＬ芽細胞の２５−３５％がｆｍｓ様チロシンキナーゼ(ｆｌｔ３／Ｆｌｋ２／Ｓｔｋ−２)変異を担持するが、大部分(＞７０％)が野生型ＦＬＴ３を発現することを示す。Gilliland, D. G. et al., Curr. Opin. Hematol., 9: 274-281 (2002); Nakao, M. et al., Leukemia, 10: 1911-1918 (1996); Yokota, S. et al., Leukemia, 11: 1605-1609 (1997)。ＦＬＴ３受容体は、クラスIII受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)のメンバーであり、それはＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲを含み、造血細胞、樹状細胞、ナチュラル・キラー(ＮＫ)細胞および前駆Ｂ細胞の増殖、分化、および生存において重要な役割を果たすことが機能的に知られている。McKenna, H. J. et al. Blood, 95: 3489-3497 (2000); Mackarehtschian, K. et al., Immunity, 3: 147-161 (1995)。ＦＬＴ３は、他のＲＴＫと同様、５個のＩＧ様細胞外ドメインにより特徴付けられ、親水性キナーゼ挿入ドメインを含む。Blume-Jensen, P. et al., Nature, 411: 355-365(2001)。ＦＬＴ３のライゲーション後のシグナル伝達は、ＳＴＡＴ５(シグナルトランスデューサーおよび転写のアクティベーター５)、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ(マイトージェン活性タンパク質キナーゼ)、およびＰ１３Ｋを含む、多くの下流経路を調節する。Hayakawa, F. et al., Oncogene, 19: 624-631(2000); Takahashi, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 316: 85-92(2004); Zhang, S. et al., J. Exp. Med., 192: 719-728(2000); Rosnet, O. et al., Acta Haematol., 95: 218-223(1996)。変異ＦＬＴ３を含む細胞において、発癌性シグナリングは、調節不全キナーゼ活性化および／または自己抑制的ドメインの機能損失に起因する構成的キナーゼ活性化(ＦＬＴ３ライゲーション非存在下で)と関連している。Stirewalt, D. L. et al., Nat Rev. Cancer, 3: 650-665 (2003); Brown, P. et al., Eur. J. Cancer, 40: 707-721 (2004)。これらのＦＬＴ３変異の分子特徴付けは、ＦＬＴ３の膜近傍領域における遺伝子内縦列重複(ＩＴＤ)またはキナーゼドメインにおける点変異(ＡＳＰ８３５／８３６)の何れかを確認し、１７−３４％がＦＬＴ３  ＩＴＤであり、約７％が点変異である。Yamamoto, Y. et al., Blood, 97: 2434-2439(2001); Thiede, C., et al., Blood, 99: 4326-4335(2002); Abu-Duhier, F. M. et al., Br. J. Haematol., 113: 983-988(2001)。さらに、ＦＬＴ３  ＩＴＤ変異をＡＭＬにおける、疾患再発増加、および全体的生存の減少と相関する、負の予後と関連付ける相当な証拠がある。Thiede, C. et al., Blood, 99: 4326-4335 (2002); Schnittger, S. et al., Blood, 100: 59-66 (2002)。ＦＬＴ３変異のＡＭＬへの関与を考慮して、ＦＬＴ３に対する小分子キナーゼ阻害剤／抗体を利用した多数の標的アプローチが、前臨床でまたは薬剤開発の早期相で現在探索されている。Brown, P. et al., Eur. J. Cancer, 40: 707-721 (2004); O'Farrell, A. M. et al., Clin. Cancer Res., 9: 5464-5476 (2003); Weisberg, E., et al., Cancer Cell, 1: 433-443 (2002); Smith, B. D. et al., Blood, (2004); Kelly, L. M. et al., Cancer Cell, 1: 421-432 (2002)。従って、この態様の他の局面において、式Ｉ−IIIの化合物を、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)のような血液学的癌の処置において、単独で、またはＰＫＣ４１２またはＴＫＩ２５８のような少なくとも１種の付加的薬剤と組み合わせて使用する。
【０１７７】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化が細胞生存を駆動するため、放射線療法および化学療法を含む、癌細胞でアポトーシスを駆動する治療と組み合わせた本経路の阻害は、応答の改善をもたらす(Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55: 178-194 (2005))。例として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンの組み合わせは、インビトロ増殖およびアポトーシスアッセイ、ならびに卵巣癌の異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍効果の両方で相乗効果を示す(Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4: 1764-1771 (2005))。
【０１７８】
癌および増殖性疾患に加えて、クラス１Ａおよび１Ｂ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤が、他の疾患領域でも治療的に有用であるとの証拠が蓄積している。ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋアイソフォーム産物であるｐ１１０βの阻害が、ずり応力惹起性血小板活性化に関与することが示されている(Jackson et al., Nature Medicine 11: 507-514(2005))。それ故、ｐ１１０βを阻害するＰＩ３Ｋ阻害剤は、抗血栓治療に、単剤としてまたは組み合わせで有用である。ＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の産物であるアイソフォームｐ１１０βは、Ｂ細胞機能および分化(Clayton et al., J. Exp. Med. 196: 753-763(2002))、Ｔ細胞依存性および非依存性抗原応答(Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22: 8580-8590(2002))および肥満細胞分化(Ali et al., Nature 431: 1007-1011(2004))に重要である。それ故、ｐ１１０β阻害剤が、Ｂ細胞駆動自己免疫性疾患および喘息の処置に有用であることが期待される。最後に、ＰＩ３ＫＣＧ遺伝子のアイソフォーム産物であるｐ１１０βの阻害は、Ｂ細胞ではなく、Ｔ細胞応答の低下をもたらし(Reif et al., J. Immunol. 173: 2236-2240(2004))、その阻害は、自己免疫性疾患の動物モデルにおいて効果を示す(Camps et al., Nature Medicine 11: 936-943(2005), Barber et al., Nature Medicine 11: 933-935(2005))。
【０１７９】
好ましい態様は、少なくとも１種の式Ｉ、II、またはIIIの化合物と、ヒトまたは動物対象への投与に適する薬学的に許容される担体を、単独で、または他の抗癌剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１８０】
他の態様は、癌のような細胞増殖性疾患を有するヒトまたは動物対象の処置方法を提供する。好ましい態様は、対象に治療的有効量の式Ｉ、II、またはIIIの化合物を単独で、または、他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象の処置方法を提供する。
【０１８１】
特に、組成物は、組み合わせ治療として一緒に製剤されるか、または別々に投与される。好ましい態様で使用するための抗癌剤は、次に明示するものの１種以上を含み、これに限定されない：
【０１８２】
Ａ. キナーゼ阻害剤
好ましい態様の組成物と共に抗癌剤として使用するためのキナーゼ阻害剤は、ＲＡＦ２６５(Novartis)を含むＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤；小分子キナゾリン類、例えばゲフィチニブ(ＵＳ５４５７１０５、ＵＳ５６１６５８２、およびＵＳ５７７０５９９)、ZD-6474(ＷＯ０１／３２６５１)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、ＵＳ５,７４７,４９８およびＷＯ９６／３０３４７)、およびラパチニブ(ＵＳ６,７２７,２５６およびＷＯ０２／０２５５２)のような上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼの阻害剤；SU-11248(ＷＯ０１／６０８１４)、SU5416(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、SU6668(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、CHIR-258(ＵＳ６,６０５,６１７およびＵＳ６,７７４,２３７)、バタラニブまたはPTK-787(ＵＳ６,２５８,８１２)、VEGF-Trap(ＷＯ０２／５７４２３)、Ｂ４３−ゲニステイン(ＷＯ−０９６０６１１６)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(ＵＳ４,３２３,５８１)、IM-862(ＷＯ０２／６２８２６)、ベバシズマブまたはAvastin(登録商標)(ＷＯ９４／１０２０２)、KRN-951、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、AG-13736およびAG-13925、ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン類、ZK-304709、Veglin(登録商標)、VMDA-3601、EG-004、CEP-701(ＵＳ５,６２１,１００)、Cand5(ＷＯ０４／０９７６９)を含む、血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；ペルツズマブ(ＷＯ０１／００２４５)、トラスツマブ、およびリツキシマブのようなＥｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤；RX-0201のようなＡｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤；LY-317615(ＷＯ９５／１７１８２)、およびペリホシン(ＵＳ２００３１７１３０３)のようなタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤；ソラフェニブ(BAY 43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825 AMG-548、およびＷＯ０３／８２２７２に開示のその他のものを含む、Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤；線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン(ＷＯ９７／２０８４２およびＷＯ９９／０２１６２)を含む、細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤；TKI258、3G3 mAb、AG-13736、SU-11248およびSU6668のような血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；およびSTI-571またはGleevec(登録商標)(イマチニブ)のようなＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質を含む。
【０１８３】
Ｂ. 抗エストロゲン
好ましい態様の組成物と共に抗癌治療において使用するためのエストロゲン標的剤は、タモキシフェン、トレミフェン、およびラロキシフェンを含む、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)；アナストロゾール(Arimidex(登録商標))およびレトロゾール(フェマーラ(登録商標))を含む、アロマターゼ阻害剤；およびフルベストラント(Faslodex(登録商標))を含む、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)を含む。
【０１８４】
Ｃ. 抗アンドロゲン
好ましい態様の組成物と共に抗癌治療において使用するためのアンドロゲン標的剤は、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイドを含む。
【０１８５】
Ｄ. 他の阻害剤
好ましい態様の組成物と共に抗癌剤として使用するための他の阻害剤は、ティピファルニブまたはR-115777(ＵＳ２００３１３４８４６およびＷＯ９７／２１７０１)、BMS-214662、AZD-3409、およびFTI-277を含む、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；メルバロンおよびジフロモテカン(diflomotecan)(BN-80915)を含む、トポイソメラーゼ阻害剤；SB-743921およびMKI-833を含む、有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤；ボルテゾミブまたはベルケイド(登録商標)(ＵＳ５,７８０,４５４)、XL-784のようなプロテアソームモジュレーター；AUY922を含む、ＨＳＰ９０モジュレーター；および非ステロイド性抗炎症剤Ｉ(ＮＳＡＩＤ)を含むシクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤を含む。
【０１８６】
Ｅ. 癌化学療法剤
好ましい態様の組成物と共に抗癌剤として使用するための特定の癌化学療法剤は、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注射(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(Actinomycin D, Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)、ＵＳ２００４０７３０４４)、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、５−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン(tezacitibine)、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、６−メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、フェニックス(Yttrium90/MX-DTPA)、ペントスタチン、polifeprosan 20 with carmustine implant(グリアデル(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))を含む。
【０１８７】
Ｆ. アルキル化剤
抗癌治療の好ましい態様の組成物と組み合わせて使用するためのアルキル化剤は、VNP-40101Mまたはクロレチジン(cloretizine)、オキサリプラチン(ＵＳ４,１６９,８４６、ＷＯ０３／２４９７８およびＷＯ０３／０４５０５)、グルフォスファミド、マフォスファミド、エトポフォス(ＵＳ５,０４１,４２４)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(irofluven)(アシルフルベン)；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン(PD-115934)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ(MitoExtra)；ＴＬＫ−２８６(Telcyta(登録商標))；テモゾロミド；トラベクテジン(ＵＳ５,４７８,９３２)；AP-5280(シスプラチンのプラチネート製剤)；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド(メクロレタミン)を含む。
【０１８８】
Ｇ. キレート化剤
抗癌治療の好ましい態様の組成物と組み合わせて使用するためのキレート化剤は、テトラチオモリブデート(ＷＯ０１／６０８１４)；RP-697；キメラＴ８４.６６(cT84.66)；ガドホスベセット(Vasovist(登録商標))；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わせたブレオマイシンを含む。
【０１８９】
Ｈ. 生物学的応答調節物質
抗癌治療の好ましい態様の組成物と組み合わせて使用するための、免疫モジュレーターのような生物学的応答調節物質は、スタウロスポリン(staurosprine)およびUCN-01、CEP-701およびミドスタウリン(ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９７／０７０８１、ＷＯ８９／０７１０５、ＵＳ５,６２１,１００、ＷＯ９３／０７１５３、ＷＯ０１／０４１２５、ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９３／０８８０９、ＷＯ９４／０６７９９、ＷＯ００／２７４２２、ＷＯ９６／１３５０６およびＷＯ８８／０７０４５参照)を含む、その大環状アナログ；ｓｑｕａｌアミン(ＷＯ０１／７９２５５)；ＤＡ−９６０１(ＷＯ９８／０４５４１およびＵＳ６,０２５,３８７)；アレムツズマブ；インターフェロン類(例えばＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど)；インターロイキン類、特にＩＬ−２またはアルデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性生物学的変異体；アルトレタミン(Hexalen(登録商標))；SU101またはレフルノミド(ＷＯ０４／０６８３４およびＵＳ６,３３１,５５５)；レシキモドおよびイミキモド(ＵＳ４,６８９,３３８、５,３８９,６４０、５,２６８,３７６、４,９２９,６２４、５,２６６,５７５、５,３５２,７８４、５,４９４,９１６、５,４８２,９３６、５,３４６,９０５、５,３９５,９３７、５,２３８,９４４、および５,５２５,６１２)のようなイミダゾキノリン類；およびベンズアゾール類、アントラキノン類、チオカルバ損類、およびトリプタントリン類(ＷＯ０４／８７１５３、ＷＯ０４／６４７５９、およびＷＯ０４／６０３０８)を含む、ＳＭＩＰを含む。
【０１９０】
Ｉ. 癌ワクチン：
好ましい態様の組成物と組み合わせて使用するための抗癌ワクチンは、Avicine(登録商標)(Tetrahedron Lett. 26: 2269-70(1974))；オレゴボマブ(OvaRex(登録商標))；Theratope(登録商標)(ＳＴｎ−ＫＬＨ)；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質における５個の変異を指向するGI-4000シリーズ(GI-4014、GI-4015、およびGI-4016)；GlioVax-1；MelaVax；Advexin(登録商標)またはINGN-201(ＷＯ９５／１２６６０)；HPV-16 E7をコードするSig/E7/LAMP-1；MAGE-3ワクチンまたはM3TK(ＷＯ９４／０５３０４)；HER-2VAX；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するACTIVE；ジーエム-CSF癌ワクチン；およびListeria monocytogenesベースのワクチンを含む。
【０１９１】
Ｊ. アンチセンス治療：
好ましい態様の組成物と組み合わせて使用するための抗癌剤はまた、AEG-35156(GEM-640)；AP-12009およびAP-11014(ＴＧＦ−ベータ２−特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；オブリメルセン(Genasense(登録商標))；JFS2；アプリノカルセン(ＷＯ９７／２９７８０)；GTI-2040(Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ)(ＷＯ９８／０５７６９)；GTI-2501(ＷＯ９８／０５７６９)；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(LErafAON)(ＷＯ９８／４３０９５)；およびSirna-027(ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉベースの治療)のようなアンチセンス組成物を含む。
【０１９２】
好ましい態様の化合物はまた、医薬組成物で気管支拡張(bronchiodilatory)または抗ヒスタミン剤と組み合わせることができる。このような気管支拡張(bronchiodilatory)剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウム、およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、特に、フォルモテロールのようなβ−２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。共治療抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【０１９３】
好ましい態様の化合物はまた、医薬組成物で、血栓溶解疾患、心臓疾患、卒中などにお処理に有用な化合物(例えば、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板剤(例えばPLAVIX；硫酸クロピドグレル)、スタチン(例えば、LIPITORまたはアトルバスタチンカルシウム)、ZOCOR(シンバスタチン)、CRESTOR(ロスバスタチン)など)、ベータブロッカー(例えば、アテノロール)、NORVASC(ベシル酸アムロジピン)、およびＡＣＥ阻害剤(例えば、リシノプリル)と組み合わせることができる。
【０１９４】
好ましい態様の化合物はまた、医薬組成物で、ＡＣＥ阻害剤のような抗高血圧剤、スタチン、LIPITOR(アトルバスタチンカルシウム)のような脂質低下剤、NORVASC(ベシル酸アムロジピン)のようなカルシウムチャネルブロッカーの治療に有効な化合物と組み合わせることができる。好ましい態様の化合物は、またフィブラート、ベータブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１９５】
リウマチ性関節炎を含む炎症性疾患の処置のために、好ましい態様は、抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体(例えばREMICADE、CDP-870)およびD2E7(HUMIRA)のようなＴＮＦ−α阻害剤およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子(例えばENBREL)、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα(例えばKINERETまたはＩＣＥ阻害剤)、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤＳ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンイブプロフェン、フェナメート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばCELEBREX(セレコキシブ)、PREXIGE(ルミラコキシブ))、メタロプロテアーゼ阻害剤(好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤)、ｐ２ｘ７阻害剤、α２α阻害剤、NEUROTIN、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン(hydroxyxchloroquine)、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸または経口金と組み合わせ得る。
【０１９６】
好ましい態様の化合物は、骨関節症の処置用の既存の治療剤と組み合わせても使用できる。組み合わせで使用する適当な薬剤は、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸類、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチレート、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤のような標準的非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、鎮痛剤およびコルチコステロイドおよびhyalganおよびsynviscのようなヒアルロン酸類のような関節内治療剤を含む。
【０１９７】
好ましい態様の化合物はまたViracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウイルス剤、およびValantのような抗敗血症化合物と組み合わせても使用してよい。
【０１９８】
好ましい態様の化合物はまた抗鬱剤(セルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、セレギリン(selegine)およびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、およびドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)のような抗アルツハイマー剤のようなＣＮＳ剤と組み合わせても使用してよい。
【０１９９】
好ましい態様の化合物は、EVISTA(ラロキシフェンヒドロクロライド)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)のような骨粗鬆症剤およびFK-506およびラパマイシンのような免疫抑制剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２００】
好ましい態様の他の局面において、好ましい態様の１種以上の化合物を含むキットが提供される。代表的キットは、好ましい態様のＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば、式Ｉ、II、またはIIIの化合物)および、ＰＩ３Ｋ阻害量の本化合物を投与することにより細胞増殖性疾患を処置するための指示を含む、添付文書または他の表示を含む。
【０２０１】
投与および医薬組成物
一般に、好ましい態様の化合物は、治療的有効量で、類似の効用を提供する薬剤に関して認可された投与方式のいずれかにより投与する。好ましい態様の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効果、投与の経路および形態、および他の因子のような多くの因子による。薬剤は、１日１回以上、好ましくは１日１回または２回投与できる。全てのこれらの因子は、担当医の技術の範囲内である。
【０２０２】
式Ｉ−IIIの化合物の治療的有効量は、約０.０５〜約５０mg／レシピエント体重kg／日；好ましくは約０.１−２５mg／kg／日、より好ましくは約０.５〜１０mg／kg／日の範囲であり得る。それ故、７０kgのヒトへの投与について、投与範囲は最も好ましくは約３５−７０mg／日である。
【０２０３】
一般に、好ましい態様の化合物は、次の経路のいずれか一つにより医薬組成物として投与する：経口、漸進的(例えば、経皮、鼻腔内または坐薬による)、または非経腸(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与。好ましい投与方法は、重症度に従い調節できる、好都合な毎日投与レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または何らかの他の適当な組成物の形を取り得る。好ましい態様の化合物の他の好ましい投与方法は、吸入である。これは、呼吸管に直接治療剤を送達するための有効な方法である(米国特許５,６０７,９１５参照)。
【０２０４】
製剤の選択は、薬剤の投与方式および医薬物質のバイオアベイラビリティのような種々の因子による。吸入を介した送達のために、本化合物は液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤され、適当な投与用ディスペンサーに充填される。数タイプの医薬吸入器が存在する  −  ネブライザー吸入器、定量吸入器(ＭＤＩ)および乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを発生させ、それが治療剤(それは液体形態に製剤されている)をミストとして噴霧させ、それが患者の呼吸器に運搬される。ＭＤＩは、典型的に、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動により、本装置は定量の治療剤を圧縮ガスにより放出し、それにより固定量の薬剤の投与の信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、自由に流動する粉末の形の治療剤を分散し、それが装置により呼吸中に患者の呼気性気流に分散され得る。自由に流動する粉末を達成するために、本治療剤は、ラクトースのような賦形剤と製剤する。定量の治療剤をカプセルに貯蔵し、それが各作動により分散される。
【０２０５】
最近、バイオアベイラビリティが表面積を増やすことにより、すなわち、粒子径を縮小することにより増加できるとの原則に従った、特にバイオアベイラビリティの悪い薬剤のための医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許４,１０７,２８８は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１,０００nmの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許５,１４５,６８４は、原体を表面修飾剤の存在下にナノ粒子(平均粒子径４００nm)に粉砕し、次いで、液体媒体に分散して、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る方法を記載する。
【０２０６】
本組成物は、一般に、式Ｉ、II、またはIIIの化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む。許容される賦形剤は、非毒性で、投与を助け、式Ｉ、II、またはIIIの化合物の治療的利益に不利に影響しない。このような賦形剤は、一般に当業者には利用可能な任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、ガス状賦形剤であり得る。
【０２０７】
固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油から選択し得る。特に注射可能溶液に、好ましい液体担体は、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
【０２０８】
圧縮ガスもエアロゾル形態の好ましい態様の化合物の分散に使用し得る。この目的に適当な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適当な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
【０２０９】
製剤中の化合物の量は、当業者により用いられる全範囲内で変わり得る。典型的に、本製剤は、重量パーセント(ｗｔ％)ベースで、全製剤に基づき約０.０１−９９.９９ｗｔ％の式Ｉ、II、またはIIIの化合物を含み、残りは１種以上の適当な医薬賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約１−８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【０２１０】
一般的合成方法
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を通して得ることができる。例えば、２,４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン１(スキーム１)のようなハロゲン化ピリミジニル化合物を、適当な酸素、窒素または硫黄求核剤と反応させて、２個の位置異性中間体２および３を得る。化合物２および３を、例えばクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣまたは再結晶のような、当業者に既知の適当な分離技術を通して分離できる。適当なボロン酸類またはエステル類との続くSuzuki反応により、所望の化合物４をスキーム１に示す通りに得る。
【化８】
2010518107.tif 000009
【０２１１】
別法として、市販の２,４,６−トリクロロピリミジンを出発物質として使用できる。適当な求核剤での求核性芳香族性置換またはBuchwald条件を使用した芳香族性アミン類との反応により、６−置換２,４−ジクロロピリミジン中間体６(スキーム２)を得る。求核性芳香族性置換条件下でのモルホリンとの反応は、２個の位置異性中間体の形成に至る。所望の中間体７を、上記の方法を使用して単離できる。続くSuzuki条件下での適当なボロン酸類またはエステル類とのカップリングにより、所望の生成物８を得る。
【化９】
2010518107.tif 000010
【０２１２】
さらなる別法として、スキーム３に示すように、２,４,６−トリクロロピリミジンを、例えばモルホリンのような求核剤と、二置換クロロピリミジンを得るための強制条件下で反応させ得る。再び、２個の位置異性体９および１０を分離し、１０を適当なボロン酸類およびエステル類とのSuzukiカップリングに付して、所望の生成物１１を得る。
【化１０】
2010518107.tif 000011
【０２１３】
２,４,６−トリクロロピリミジンを、ボロン酸エステルとSuzuki条件下で反応させて、６−アリール−２,４−ジクロロピリジン１２(スキーム４)を得る。求核性芳香族性置換条件下でのモルホリンとの反応により、１３の形成に至る。最後に６−アリール−置換４−モルホリニル−２−アミン１４を、クロライド１３の適当な芳香族性アミン類でのBuchwald条件を使用した求核性芳香族性置換により導き得る。
【化１１】
2010518107.tif 000012
【０２１４】
さらに、当業者には明らかな通り、慣用の保護基が、ある官能基が望まない反応を受けることを阻止するために必要であるかもしれない。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の適当な条件は当業者に既知である。例えば、多くの保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそれに引用されている引用文献に記載されている。
【０２１５】
さらに、好ましい態様の化合物は、１個以上のキラル中心を含む。従って、望むならば、このような化合物を純粋立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として製造または単離できる。すべてのこのような立体異性体(および富化混合物)は、特記しない限り、好ましい態様の範囲内に入る。純粋立体異性体(または富化混合物)を、例えば、当分野で既知の光学活性出発物質または立体選択的を使用して製造し得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離できる。
【０２１６】
次の反応のための出発物質は、一般的に既知化合物であるか、または既知の方法によりまたはその明らかな改変により製造できる。例えば、出発物質の多くが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-ChemまたはSigma(St. Louis, Missouri, USA)のような商業的供給社から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような標準的参考書に記載の方法またはその明らかな改変により製造できる。
【０２１７】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体、および化合物は、適当であれば、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーのような慣用の技術を使用して単離および精製し得る。これらの化合物の特徴付けは、融点、マススペクトル、核磁気共鳴、および種々の他の分光分析によるような慣用法を使用して行い得る。
【０２１８】
好ましい態様の化合物は、Suzukiカップリングのようなパラジウム介在カップリング反応を用いて製造できる。該カップリングは、ヘテロ環またはアリール環系を、該環が適切に活性化または官能化されるならば、該環系の各位置で官能化するために使用できる。
【０２１９】
Suzukiカップリング(Suzuki et al., Chem. Commun. (1979) 866)を使用して最終背生物を形成でき、次のスキームにおけるような官能化ボロンサンエステル類との処理によるような既知条件下で行い得る：
【０２２０】
好ましい態様の化合物、特に式Ｉ、II、およびIIIの化合物のより具体的な合成を、次の方法および実施例に提供する：
【実施例】
【０２２１】
実施例
次の実施例に関して、好ましい態様の化合物をここに記載の方法を使用して、または当業者に既知の他の方法を使用して合成した。
【０２２２】
本化合物および／または中間体は、2695 Separation Module(Milford, MA)を伴うWaters Milleniumクロマトグラフィーシステムを使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により特徴付けした。分析的カラムは、Alltech(Deerfield, IL)からの逆相Phenomenex Luna C18−５μ、４.６×５０mmであった。勾配溶出を使用し(流速２.５mL／分)、典型的に５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１０分間にわたり１００％アセトニトリルまで進めた。全溶媒は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物を、２２０または２５４nmいずれかの紫外線(ＵＶ)吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Burdick and Jackson(Muskegan, MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA)からであった。
【０２２３】
いくつかの例では、純度を、例えば、Baker-Flex Silica Gel 1B2-Fフレキシブルシートのような、ガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを使用した薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により評価した。ＴＬＣ結果は、紫外線光下、または既知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いることにより容易に目視された。
【０２２４】
質量分光学分析は、２種のＬＣＭＳ装置の一つで行った：Waters System(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ質量分光計；カラム：Eclipse XDB-C18、２.１×５０mm；勾配：４分間にわたり、水中５−９５％(または３５−９５％、または６５−９５％または９５−９５％)アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；流速０.８mL／分；分子量範囲２００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃)またはHewlett Packard System(Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB-C18、２.１×５０mm；勾配：４分間にわたり、水中５−９５％アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；流速０.８mL／分；分子量範囲１５０−８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃)。全ての質量はプロトン化親イオンのものとして記載した。
【０２２５】
ＧＣＭＳ分析を、Hewlett Packard装置(Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Seriesシリーズ；注入量：１μL；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；ガス流速：１mL／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915-443、直径：３０.０ｍ×２５ｍ×０.２５ｍ)で行う。
【０２２６】
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析を、いくつかの化合物で、Varian 300 MHz NMR(Palo Alto, CA)で行った。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトであった。いくつかの化合物サンプルは、サンプル溶解性を高めるために高温(例えば、７５℃)で行った。
【０２２７】
いくつかの化合物の純度を元素分析(Desert Analytics, Tucson, AZ)で測定する。
【０２２８】
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston, MA)で測定する。
【０２２９】
分取分離は、Flash 40クロマトグラフィー系およびKP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA)で、またはシリカゲル(２３０−４００メッシュ)充填材を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー、またはWaters 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣを使用して行う。Flash 40 Biotage系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性アンモニア(または水酸化アンモニウム)、およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸である。
【０２３０】
好ましい態様に従う有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書中の化学構造が可能な互変異性体形態の一つしか示すことができないが、好ましい態様は、記載の構造の全ての互変異性体形態を含むと理解すべきである。
【０２３１】
本発明は、説明のためにここに明示した態様に限定されず、蒸気開示の範囲内に入る全てのそのような形態も包含することは理解すべきである。
【０２３２】
下記実施例ならびに本明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。定義していないならば、その用語はその一般的に受け入れられている意味を有する。
【表１】
2010518107.tif 000013
【０２３３】
次の方法を式Ｉ、II、またはIIIの化合物の製造に使用した：
【０２３４】
方法１
２,４−ジモルホリノ−６−クロロピリミジンの製造
【化１２】
2010518107.tif 000014
乾燥丸底フラスコに、２,４,６−トリクロロピリミジン(５ｇ、２７mmol)およびＥｔＯＨ(２００mL)、続いてＤＩＥＡ(１６mL、８２mmol)を０℃で添加した。モルホリン(５.６ｇ、６８mmol)を０℃でゆっくり添加した。反応物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌した。ＬＣおよびＬＣＭＳは、２,４−ジモルホリノ−６−クロロピリミジン２および４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジン１の混合物(７：１)の形成を示した。２,６−ジクロロ−４−モルホリノピリミジン３の形成も観察された。水(７００mL)を反応混合物に添加し、得られた沈殿を濾過して、７ｇの上記混合物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(３％−２０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ)で精製して、４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジン(１、５００mg、６％)；２,４−ジモルホリノ−６−クロロピリミジン(２、４.６ｇ、５９％)および２,６−ジクロロ−４−モルホリノピリミジン(３、１.５ｇ、２４％)を得た。
【０２３５】
４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジン１：LCMS(m/z): 284.8(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 5.4(s, 1H), 3.76(q, 8H), 3.55(q, 8H)。
【０２３６】
２,４−ジモルホリノ−６−クロロピリミジン２：LCMS(m/z): 284.8(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 5.88(s, 1H), 3.74(m, 12H), 3.55(q, 4H)。
【０２３７】
２,４−ジクロロ(dicholoro)−６−モルホリノピリミジン３：LCMS(m/z): 233.8(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 6.4(s, 1H), 3.77(m, 4H), 3.65(bs, 4H)。
【０２３８】
方法２
４−クロロ−６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジンおよび２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジンの製造
【化１３】
2010518107.tif 000015
ＴＨＦ(４５mL)中の２,４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン(７５０mg、３.２０mmol)および水素化ナトリウム(６０％、１３５mg、３.３６mmol)の懸濁液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。１５分間撹拌後、ＴＨＦ(２５mL)中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(０.３２０mL、３.３６mmol)溶液を、４５分間にわたり滴下した。溶液を１３時間撹拌し、氷浴は室温に温めた。出発物質の約６５％がＬＣで検出され、さらに１.０５当量の水素化ナトリウム(１３５mg、３.３６mmol)およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(０.３２０mL、３.３６mmol)を添加した。混合物をさらに１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３５０mL)およびＮａＨＣＯ３(飽和)(７５mL)で処理した。有機層を分離し、水(５０mL)、次いで塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２個の位置異性体を白色固体として得た：主異性体として４−クロロ−６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン(６２０mg、６５％)および副異性体として２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン(９５.４mg、１０％)。
【０２３９】
４−クロロ−６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン：LCMS(m/z): 300.0(MH+); 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.61(s, 1H), 5.02(m, 1H), 3.79-3.85(m, 2H), 3.54-3.68(m, 8H), 3.44-3.52(m, 2H), 1.92-2.01(m, 2H), 1.54-1.68(m, 2H)。
【０２４０】
２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン：LCMS(m/z): 300.0(MH+); 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.11(s, 1H), 5.10(m, 1H), 3.79-3.85(m, 2H), 3.44-3.64(m, 10H), 1.92-2.01(m, 2H), 1.54-1.68(m, 2H)。
【０２４１】
方法３
２,６−ジクロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化１４】
2010518107.tif 000016
アセトニトリル(１００mL)中の２,４,６−トリクロロピリミジン(２.０mL、１７.４mmol)、３−アミノ−６−メトキシピリジン(１.５mL、１９.１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６.１mL、３４.８mmol)の溶液を、５５℃でＮ２下１５時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ(４００mL)およびＮａＨＣＯ３(飽和)(１００mL)に分配した。有機層を分離し、塩水(７５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２,６−ジクロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−４−アミン(２.５１ｇ、５３％)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(m/z): 270.9および272.9(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 8.13(d, J=2.7Hz, 1H), 8.55(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 3.97(s, 3H)。
【０２４２】
方法４
６−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンおよび２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミンの製造
【化１５】
2010518107.tif 000017
ＡＣＮ(３０mL)中の２,６−ジクロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−４−アミン(２.００ｇ、７.３６mmol)、モルホリン(０.８３５mL、９.５７mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(１.９２mL、１１.０４mmol)の溶液を、４５℃でＮ２下１３時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)およびＮａＨＣＯ３(飽和)(５０mL)に分配した。有機層を分離し、塩水(２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(３０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２個の位置異性体を白色固体として得た：主異性体として６−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミン(２.４９ｇ、８４％)および副異性体として２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン(３６６mg、１２％)。
【０２４３】
６−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミン：LCMS(m/z): 322.0(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 8.14(d, J=3Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.7, 3Hz, 1H), 6.77(d, J=8.7Hz, 1H), 6.30(bs, 1H), 5.80(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.71-3.77(m, 8H)。
【０２４４】
２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン：LCMS(m/z): 322.0(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 8.11(d, J=2.7Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 6.80(d, J=8.6Hz, 1H), 6.48(bs, 1H), 5.37(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.69-3.73(m, 4H), 3.46-3.50(m, 4H)。
【０２４５】
方法５
２,４−ジクロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンの合成
【化１６】
2010518107.tif 000018
ＤＭＥ：２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１、１２mL)中のトリクロロピリミジン(１ｇ、５.４５mmol)、３−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(１.２ｇ、６.００mmol、１.１当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(２２４mg、０.２７mmol、０.０５当量)の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＬＣＭＳ分析は、２,４−ジクロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンおよび２−クロロ−４,６−ビス(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン(３：２)の混合物を確認した。ＥｔＯＡｃ(２００mL)、続いて水(４０mL)を添加し、固体を破壊し、濾取した。固体はほとんど２−クロロ−４,６−ビス(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンであった。有機層を分離し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の２,４−ジクロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを得た。LC-MS(m/z): 302.8(MH+)、Ｒｔ：１.５１分。
【０２４６】
方法６
４−(２−クロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−４−イル)モルホリンの合成
【化１７】
2010518107.tif 000019
２,４−ジクロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン(２２０mg、０.７２mmol、１当量)をＥｔＯＨ(５mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(０.３１mL、２.２mmol、３当量)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、モルホリン(９４mg、１.１mmol、１.６当量)を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。エタノールを減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ｔｏ  ４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製して、所望の生成物を得た(１５０mg、５８％)。LCMS(m/z): 302.8(MH+)、Ｒｔ：１.５１分。
【０２４７】
方法７
５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンの合成
【化１８】
2010518107.tif 000020
クロロホルム(２００mL)中の２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン(１０.０ｇ、６２.１mmol)の溶液にＮＢＳ(１２.０ｇ、６７.４mmol)を添加した。溶液を暗所で２時間撹拌し、その時点で、それをＤＣＭ(２００mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(２００mL)に添加した。混合により、層が分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(０−５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、１２.０ｇ(８０％)の５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンを得た：LCMS(m/z): 241/243(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 8.28(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.78(bs, 2H)。
【０２４８】
方法８
５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンの合成
【化１９】
2010518107.tif 000021
乾燥５００mLフラスコに、５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミン(１１.８ｇ、４９.０mmol)、酢酸カリウム(１４.４ｇ、１４６.９mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１３.６ｇ、５３.９mmol)およびジオキサン(３００mL)を添加した。アルゴンを、溶液を通して１５分間バブリングし、その時点で１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライドジクロロメタン付加物(２.０ｇ、２.４５mmol)を添加した。反応物を、１１５℃油浴中、８時間、アルゴン下に還流した。室温に冷却後、ジオキサンを真空で除去した。ＥｔＯＡｃ(５００mL)を添加し、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００mL)を使用して、固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で部分的に精製した。溶媒除去後、ヘキサン(７５mL)を添加した；超音波処理後、得られた固体を濾過し、高真空で３日間乾燥させて、２.４ｇのオフホワイト色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、本物質はボロン酸エステルおよび２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン副産物の５：１混合物であった。本物質をそのまま続くSuzuki反応に使用した：LCMS(m/z): 207(ボロン酸のＭＨ＋、ＬＣ上のインサイチュ生成物加水分解により得る)；1H NMR(CDCl3): δ 8.50(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.80(bs, 2H), 1.34(s, 12H)。
【０２４９】
方法９
５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−アミンの合成
【化２０】
2010518107.tif 000022
クロロホルム(３００mL)中の２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン(８.０ｇ、４９.１mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(８.９ｇ、５０mmol)を添加した。溶液を暗所で１６時間撹拌し、その時点でさらにＮ−ブロモスクシンイミド(４.０ｇ、２２.５mmol)を添加した。さらに４時間撹拌後、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(２００mL)に添加した。混合すると、層が分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０.９ｇ(８２％)の５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリミジルアミンを得た：LCMS(m/z): 242/244(MH+); 1H NMR(CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 5.38(bs, 2H)。
方法１０
【０２５０】
５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２１】
2010518107.tif 000023
乾燥５００mLフラスコに、５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリミジルアミン(１０.１ｇ、４１.７mmol)、酢酸カリウム(１２.３ｇ、１２５.２mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１１.６ｇ、４５.９mmol)およびジオキサン(１５０mL)を添加した。アルゴンを、溶液を通して１５分間バブリングし、その時点で１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(１.７ｇ、２.１mmol)を添加した。反応物を、１１５℃の油浴中、６時間、アルゴン下で還流した。室温に冷却後、ジオキサンを真空で除去した。ＥｔＯＡｃ(５００mL)を添加し、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００mL)を使用して固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、４.４０ｇのオフホワイト色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、本物質は、ボロン酸エステルおよび２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン副産物の１：１混合物であった。本物質をそのまま続くSuzuki反応に使用した。LCMS(m/z): 208(ボロン酸のＭＨ＋、ＬＣ上のインサイチュ生成物加水分解により得る)；1H NMR(CDCl3): δ 8.72(s, 1H), 5.50(bs, 2H), 1.34(s, 12H)。
【０２５１】
方法１１
５−ブロモピリミジン−２,４−ジアミンの合成
【化２２】
2010518107.tif 000024
クロロホルム(３０mL)中の２,４−ジアミノピリミジン(１.０ｇ、９.１mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.６２ｇ、９.０８mmol)を添加した。溶液を暗所で１２時間撹拌し、その時点でそれをＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(５０mL)に添加した。形成した固体を濾過し、水で濯ぎ、真空で濃縮して、１.４ｇ(７４％)の５−ブロモピリミジン−２,４−ジアミンを得た：LCMS(m/z): 189/191(MH+); 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.78(s, 1H), 6.58(bs, 2H), 6.08(bs, 2H)。
【０２５２】
方法１２
５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンの合成
【化２３】
2010518107.tif 000025
乾燥１Ｌフラスコに、５−ブロモピリミジン−２,４−ジアミン(３０.０ｇ、１５８.７mmol)、酢酸カリウム(４５.８ｇ、４６６.７mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５１.１６ｇｇ、２０２.２mmol)およびジオキサン(５００mL)を添加した。アルゴンを、溶液を通して１５分間バブリングし、その時点で１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(２.５３ｇ、３.１１mmol)を添加した。反応物を、１１５℃の油浴中、１６時間、アルゴン下で還流した。室温に冷却後、固体無機物質を濾過し、ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で濯いだ。有機濾液を真空で濃縮し、得られた固体にジクロロメタン(１Ｌ)を添加した。超音波処理後、固体を濾過した。固体は脱臭素化２,４−ジアミノピリミジンであった。所望のボロン酸エステルを含む濾液を真空で濃縮した。この残渣にジエチルエーテル(１００mL)を添加した。超音波処理後、溶液を濾過し、さらにジエチルエーテル(５０mL)で濯ぎ、得られた固体を高真空下で乾燥させて、所望の２,４−ジアミノピリミジル−５−ボロン酸エステル(１０.１３ｇ、２７％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、本物質は、２,４−ジアミノピリミジル−５−ボロン酸エステルおよび２,４−ジアミノピリミジン副産物の４：１混合物であった。本物質をそのまま続くSuzuki反応に使用した。LCMS(m/z): 155(ボロン酸のＭＨ＋、ＬＣ上のインサイチュ生成物加水分解により得る)；1H NMR(CDCl3+CD3OD): δ 8.16(s, 1H), 1.34(s, 12H)。
【０２５３】
方法１３
４−メトキシピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２４】
2010518107.tif 000026
ＭｅＯＨ(１００mL)中の４,６−ジクロロ−２−アミノピリミジン(５.０ｇ、３０.５mmol)溶液に、２５％ナトリウムメトキシド(６.５９ｇ、３０.５mmol)を添加した。溶液を２０時間還流し、その時点でメタノールを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(３５０mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(１００mL)およびＮａＣｌ(飽和)(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４.４ｇ(９０％)の４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イルアミンを得た。
【０２５４】
ＥｔＯＡｃ(２００mL)およびエタノール(１５０mL)中の４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イルアミン(４.４ｇ、２７.７mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(９.６mL、５５.３mmol)および１０％パラジウム／炭素(２.９ｇ、２.７７mmol)を添加した。不均質溶液をＨ２のバルーン雰囲気下１４時間撹拌し、その時点で溶液をCeliteパッドを通して濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２００mL)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(飽和)(１００mL)およびＮａＣｌ(飽和)(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３.１ｇ(９０％)の４−メトキシピリミジン−２−イルアミンを得た。LCMS(m/z): 126(MH+)。1H NMR(CDCl3): δ 8.00(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.08(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98(bs, 2H), 3.84(s, 3H)。
【０２５５】
方法１４
５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２５】
2010518107.tif 000027
クロロホルム(６００mL)中４−メトキシピリミジン−２−イルアミン(１.８４ｇ、１４.７mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.６２ｇ、１４.７mmol)を添加した。暗所で５時間撹拌後、本溶液をＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１００mL)に添加した。混合すると、層が分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２.８８ｇ(９６％)の５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミンを得た。LCMS(m/z): 204/206(MH+)。1H NMR(CDCl3): δ 8.10(s, 1H), 4.93(bs, 2H), 3.96(s, 3H)。
【０２５６】
方法１５
４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２６】
2010518107.tif 000028
乾燥２００mLフラスコに、５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミン(２.８８ｇ、１４.１mmol)、酢酸カリウム(４.１６ｇ、４２.４mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(３.７６ｇ、１４.８mmol)およびジオキサン(７５mL)。アルゴンを、溶液を通して１５分間バブリングし、その時点で１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライドジクロロメタン付加物(０.５８ｇ、０.７１mmol)を添加した。反応物を、１１５℃の油浴中、２１時間下で還流した。室温に冷却後、ジオキサンを真空で除去した。ＥｔＯＡｃ(５００mL)を添加し、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００mL)を使用して固体を洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡｃ)で精製して、２.４ｇのオフホワイト色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、本物質は、ボロン酸エステルおよび４−メトキシピリミジン−２−イルアミンの１：１混合物であった。本物質をそのまま続くSuzuki反応に使用した。LCMS(m/z): 170(ボロン酸のＭＨ＋、ＬＣ上のインサイチュ生成物加水分解により得る)；1H NMR(CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 5.22(bs, 2H), 3.90(s, 3H), 1.34(s, 12H)。
【０２５７】
方法１６
Ｎ−(５−カルバムイミドイルピリジン−２−イル)ピバルアミドの合成
【化２７】
2010518107.tif 000029
４５mLのＤＭＦ中の市販の２−アミノ−５−シアノピリジン(７５０mg、６.３mmol)および水素化ナトリウム６０％(２６４mg、６.６１mmol)の懸濁液を、Ｎ２下０℃に冷却する。１５分間撹拌後、２５mL  ＤＭＦ中のトリメチルアセチルクロライド(０.８１４mL、６.６１mmol)の溶液を、１５分間にわたり滴下する。溶液を１３時間撹拌し、氷浴を室温に温める。この時点で反応混合物をＥｔＯＡｃ(３５０mL)およびＮａＨＣＯ３(飽和)(７５mL)に分配する。有機層を分離し、水(５０mL)、次いで塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。こうして得た粗生成物を高真空下で乾燥させ、そのまま次工程に使用する。
２５mL  トルエン中のＮ−(５−シアノピリジン−２−イル)ピバルアミド(１.２２ｇ、６.００mmol)およびＭｅＡｌ(Ｃｌ)ＮＨ２(１８mL、トルエン中０.６７Ｍ溶液、１２.００mmol)の混合物を８０℃で１５時間加熱する。得られたＮ−(５−カルバムイミドイルピリジン−２−イル)ピバルアミドをさらに精製せずに使用する。
【０２５８】
方法１７
Ｎ−(５−(４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピバルアミドの合成
【化２８】
2010518107.tif 000030
１５mL  メタノール中のナトリウムメトキシド(４３２mg、８.０mmol)、Ｎ−(５−カルバムイミドイルピリジン−２−イル)ピバルアミド(８８０mg、４.０mmol)およびジメチルマロネート(４５７μL、４.０mmol)の懸濁液を、８２℃で１４時間還流する。得られた懸濁液を１５mL  水に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌを使用して酸性化する。沈殿を濾過し、水で濯ぎ、空気／真空乾燥させ、さらに精製せずに次工程に使用する。
【０２５９】
方法１８
Ｎ−(５−(４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピバルアミドの合成
【化２９】
2010518107.tif 000031
Ｎ−(５−(４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピバルアミド(９０７mg、３.１４mmol)を、ホスホリルトリクロラリド(１０mL)中、１３時間還流し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製する。
【０２６０】
【化３０】
2010518107.tif 000032
Ｎ−(５−(４,６−ジクロロピリミジン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピバルアミド(９７５mg、３.０mmol)、モルホリン(０.２６２mL、３.０mmol)およびトリエチルアミン(５０２mL、３.６mmol)を、２時間、８５℃でＮＭＰ(１０mL)中撹拌する。この時点で反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)およびＮａＨＣＯ３(飽和)(５０mL)に分配する。有機層を分離し、水(３０mL)、次いで塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得る。
【０２６１】
方法１９−２１
Ｎ−(４−クロロ−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−イル)ピバルアミド；Ｎ,Ｎ'−(４−クロロ−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジイル)ビス(２,２−ジメチルプロパンアミド)；およびＮ−(４−クロロ−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２'−イル)ピバルアミドの製造
【化３１】
2010518107.tif 000033
Ｎ−(４−クロロ−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−イル)ピバルアミド、Ｎ,Ｎ'−(４−クロロ−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジイル)ビス(２,２−ジメチルプロパンアミド)、およびＮ−(４−クロロ−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２'−イル)ピバルアミドを、方法１６−１８に従い製造する。
【０２６２】
方法２２
２,６−ジクロロ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの合成
【化３２】
2010518107.tif 000034
方法５に従った、２,４,６−トリクロロピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−アミンの、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２存在下、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１)中の反応により、２,６−ジクロロ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンを４８％収率で得た。LCMS(m/z): 241.1(MH+)、Ｒｔ  ２.０５分。
【０２６３】
方法２３
２−クロロ−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの合成
【化３３】
2010518107.tif 000035
方法６に従った、２,６−ジクロロ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンとモルホリンのアセトニトリル中での反応により、２−クロロ−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンを得た。LCMS(m/z): 293.0(MH+)；Ｒｔ  １.９２分。
【０２６４】
方法２４
２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの合成
【化３４】
2010518107.tif 000036
方法５に従った、２,４,６−トリクロロピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−アミンの、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２存在下、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１)中の反応により、２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンを得た。
【０２６５】
方法２５
２−クロロ−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの合成
【化３５】
2010518107.tif 000037
方法６に従った、２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンとモルホリンのアセトニトリルの反応により、２−クロロ−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンを得た。
【０２６６】
方法２６
４,６−ジクロロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジンの合成
【化３６】
2010518107.tif 000038
トルエン中の塩化アンモニウム(８.０２ｇ、１５０mmol)の懸濁液に、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液(２Ｍ、７５mL、１５０mmol)を、０℃で２０分間にわたり添加した。ｒｔで２５分間撹拌後、メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート(４.３２ｇ、３０mmol)を添加した。反応混合物を１８時間、８０℃で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥メタノールを注意深く添加した。２０分間、０℃で撹拌後、白色沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、再びメタノール、次いで１：１  メタノール／ＤＣＭで処理した。最終濾液を濃縮し、乾燥させて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシミドアミドをそのＨＣｌ塩として得た(４.６８ｇ)。
【０２６７】
ヘキサン(４mL)中、水素化ナトリウム(３.０ｇ、油中６０％、７５mmol)の懸濁液に、エタノール(６０mL)をｒｔでゆっくり添加した。３０分間、ｒｔの後、ジエチルマロネート(４ｇ、２５mmol)、続いてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシミドアミド−ＨＣｌ(４.１２ｇ、２５mmol)を添加した。混合物を９０℃で一夜加熱した。乾燥モレキュラー・シーブ(２.５ｇ)を添加し、さらにエタノールを添加して撹拌を助けた。反応物を、９０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を真空で除去して、２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン−４,６−ジオールを固体として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２６８】
２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン−４,６−ジオール(１当量)、ＰＯＣｌ３(４０当量)および数滴のＤＭＦの混合物を、１１５℃で４時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。過剰のＰＯＣｌ３を除去して、半固体を得た。固体を冷却し、(１：１)酢酸エチル／ヘキサンで処理し、水性重炭酸ナトリウムを塩基性になるまで注意深く添加した。水性層を(１：１)酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４,６−ジクロロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン(２.４９ｇ、４３％)を得た。
【０２６９】
方法２７
６−クロロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの合成
【化３７】
2010518107.tif 000039
ＴＨＦ(１２mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム(４mL)中の４,６−ジクロロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン(３００mg、１.２９mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−アミン(３００mg、１.３５mmol)の混合物をアルゴンでフラッシュした。混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(１２４mg、０.１５４mmol)を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルおよびメタノール(各５０mL)に溶解した。混合物を濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、６−クロロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンをそのＴＦＡ塩として得た(１１４mg、２２％)。LCMS(m/z): 292.0(MH+)。Ｒｔ：２.０４分。
【０２７０】
実施例１
５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化３８】
2010518107.tif 000040
ＤＭＥ：２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１、１mL)中の２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン(方法２の通りに製造、１５mg、０.０５mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミン(方法７および８の通りに製造、４３mg、０.１５mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(４.１mg、０.００５mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、１５分間、１５０℃で加熱した(通常の吸収、固定待機時間)。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した；有機層を分離し、塩水(７mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンのＴＦＡ塩を白色固体として得た(９.４mg、４４％)。LC-MS(m/z): 426.1(MH+)。Ｒｔ：２.５５分。
【０２７１】
実施例２
４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンの製造
【化３９】
2010518107.tif 000041
実施例１に従った、２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミンのカップリング反応により、逆相ＨＰＬＣでの精製により、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンのＴＦＡ塩を白色固体として得た(２３.０mg、９９％)：LCMS(m/z): 427.1(MH+)。Ｒｔ：３.２４分。
【０２７２】
実施例３
４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミンの製造
【化４０】
2010518107.tif 000042
実施例１に従った、２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンのカップリング反応により、逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥での精製により、４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミンのＴＦＡ塩を白色固体として得た(１８.７mg、１００％)。LCMS(m/z): 374.1(MH+)。Ｒｔ：２.１６分。
【０２７３】
実施例４
２−アミノ−５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化４１】
2010518107.tif 000043
実施例１に従った、２−クロロ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン(２０mg、０.０６７mmol)と４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))ピリミジン−２−イルアミン(５０mg、０.２００mmol)の反応により４'−メトキシ−４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンを得た。粗生成物をＮＭＰ(２mL)中モルホリン(０.０５８mL、０.６６７mmol)で処理し、マイクロ波照射(高吸収、固定待機時間)で、６０分間、２００℃で加熱した。さらにモルホリン(０.０５８mL、０.６６７mmol)を添加し、溶液をマイクロ波照射下、２００℃でさらに３０分間、次いでさらに６０分間、２１０℃で加熱した。冷却したら、本物質を直接逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２−アミノ−５−(４−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのＴＦＡ塩をオフホワイト色固体として単離した(１７.１mg、６８％)、LCMS(m/z): 375.1(MH+)。Ｒｔ：１.７４分。
【０２７４】
実施例５
２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミンの製造
【化４２】
2010518107.tif 000044
実施例１に従った、２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンのSuzuki反応により、逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥での精製により、２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミンのビスＴＦＡ塩を白色固体として得た(１３.１mg、４７％)；LCMS(m/z): 448.1(MH+)。Ｒｔ：２.３０分。
【０２７５】
実施例６
Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミンの製造
【化４３】
2010518107.tif 000045
実施例１に従った、２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミンの反応により、逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥での精製により、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミンのビスＴＦＡ塩を白色固体として得た(１５.１mg、５４％)、LCMS(m/z): 449.1(MH+)。Ｒｔ：２.５２分。
【０２７６】
実施例７
Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４,４'−トリアミンの製造
【化４４】
2010518107.tif 000046
実施例１に従った、２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミンと５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンにより、逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥での精製により、Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４,４'−トリアミンのビスＴＦＡ塩を白色固体として得た(２４.２mg、９８％)、LCMS(m/z): 396.1(MH+)。Ｒｔ：２.１４分。
【０２７７】
実施例８
２−アミノ−５−(４−(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化４５】
2010518107.tif 000047
実施例１に従った、２−クロロ−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン(４０mg、０.１２４mmol)と４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))ピリミジン−２−イルアミン(９４mg、０.３７２mmol)の反応により、４'−メトキシ−Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミンを得た。Ｎ−メチルピロリジノン(２mL)中の粗４'−メトキシ−Ｎ４−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４−ジアミンおよびモルホリン(０.１０８mL、１.２４mmol)の混合物を、マイクロ波照射下(高吸収、固定待機時間)、２０分間、２００℃で加熱した。さらにモルホリン(０.１０８mL、１.２４mmol)を添加し、溶液を２００℃でマイクロ波照射下さらに５０分間加熱した。さらにモルホリン(０.１０８mL、１.２４mmol)を添加し、混合物を２００℃でマイクロ波照射下、９０分間加熱した。冷却したら、本物質を直接逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２−アミノ−５−(４−(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのビスＴＦＡ塩をオフホワイト色固体として単離した(２４.６mg、５０％)：LCMS(m/z): 397.1(MH+)。Ｒｔ：１.９２分。
【０２７８】
実施例１０
５−(４,６−ジモルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化４６】
2010518107.tif 000048
実施例１に従った、４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンの反応により、５−(４,６−ジモルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンのビスＴＦＡ塩を白色固体として得た(６８％)：LCMS(m/z): 411.0(MH+)。Ｒｔ：２.１０分。
【０２７９】
実施例１１
４,６−ジモルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンの製造
【化４７】
2010518107.tif 000049
実施例１に従った、４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミンの反応により、４,６−ジモルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンのビスＴＦＡ塩を白色固体として得た(４０％)：LCMS(m/z): 412.0(MH+)。Ｒｔ：２.２８分。
【０２８０】
実施例１２
４,６−ジモルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミンの製造
【化４８】
2010518107.tif 000050
実施例１に従った、４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジンと５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンの反応により、４,６−ジモルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミンのビスＴＦＡ塩を白色固体として得た(４３％)：LCMS(m/z): 359.0(MH+)。Ｒｔ：１.９６分。
【０２８１】
実施例１３
５−(４−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化４９】
2010518107.tif 000051
実施例１に従った、４−(２−クロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−４−イル)モルホリンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミン(１２０℃で１５分間２回マイクロ波照射)のカップリング反応、逆相分取ＨＰＬＣでの精製により、５−(４−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(２０％)のＴＦＡ塩を得た。LCMS(m/z): 479.9(M+)。Ｒｔ＝２.５０分。
【０２８２】
実施例１４
４−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミンの製造
【化５０】
2010518107.tif 000052
実施例１に従った、４−(２−クロロ−６−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−４−イル)モルホリンと５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミン(１２０℃で１５分間マイクロ波照射)のカップリング反応、逆相分取ＨＰＬＣでの精製により、４−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン(１０％)のＴＦＡ塩を得た。LCMS(m/z): 480.9(M+)。Ｒｔ＝３.２９分。
【０２８３】
実施例１５
Ｎ−(５−(４−(５−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピバルアミドの製造
【化５１】
2010518107.tif 000053
２mLのジメトキシエタン：２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１)中、Ｎ−(５−(４クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピバルアミド(５０mg、０.１３３mmol)、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(９４mg、０.３９９mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(１６mg、０.０２０mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、１５分間、１３０℃(通常の吸収、固定待機時間)で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配する；有機層を分離し、塩水(７mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして得た残渣をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２８４】
実施例１６
５−(４−(５−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリジン−２−アミンの製造
【化５２】
2010518107.tif 000054
ピバロイル保護基を、メタノール中ナトリウムメタンチオレートを使用して開裂する。得られた生成物を逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥により精製して、５−(４−(５−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)ピリジン−２−アミンを得る。
【０２８５】
次の化合物は、方法１９−２１に記載の中間体および市販の３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンUpuridine)から、上記方法に基づいたSuzukiカップリング反応を介して合成できる：４−(５−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４'−(トリフルオロメチル)−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン、４−(５−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２',４'−ジアミン、４−(５−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−２,５'−ビピリミジン−２'−アミン
【化５３】
2010518107.tif 000055
【０２８６】
実施例１７
６−モルホリノ−Ｎ２−(キノリン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミンの製造
【化５４】
2010518107.tif 000056
ＴＨＦ(１mL)中、２−クロロ−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(１０mg)、３−アミノ−キノリン(９.８mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１.５mg)、ＢＩＮＡＰ(６.３mg)、および炭酸セシウム(１５.５mg)の混合物を、マイクロ波中、１１０℃で１０分間加熱した。粗生成物を濾過し、減圧下濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、６−モルホリノ−Ｎ２−(キノリン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミンを得た。LCMS(m/z): 401.0(MH+)。Ｒｔ＝１.８３分。
【０２８７】
実施例１８−２４
実施例１７に従った、２−クロロ−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンと種々のアミンの反応により、次の化合物を得た：
【０２８８】
実施例１８：２−(２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン。LCMS(m/z): 392.3(MH+)。Ｒｔ＝１.９５分。
【化５５】
2010518107.tif 000057
【０２８９】
実施例１９：６−モルホリノ−Ｎ２−(３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 419.1(MH+)。Ｒｔ＝１.８３分。
【化５６】
2010518107.tif 000058
【０２９０】
実施例２０：７−(２'−アミノ−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン。LCMS(m/z): 421.1(MH+)。Ｒｔ＝１.７０分。
【化５７】
2010518107.tif 000059
【０２９１】
実施例２１：６−モルホリノ−Ｎ２−(８−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 469.1(MH+)。Ｒｔ＝２.０９分。
【化５８】
2010518107.tif 000060
【０２９２】
実施例２２：２−(３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン。LCMS(m/z): 390.1(MH+)。Ｒｔ＝２.０９分。
【化５９】
2010518107.tif 000061
【０２９３】
実施例２３：６−モルホリノ−Ｎ２−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 435.1(MH+)。Ｒｔ＝１.５０分。
【化６０】
2010518107.tif 000062
【０２９４】
実施例２４：Ｎ２−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 449.1(MH+)。Ｒｔ＝１.５２分。
【化６１】
2010518107.tif 000063
【０２９５】
実施例２５
６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの製造
【化６２】
2010518107.tif 000064
ＮＭＰ(０.５５mL)中の６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(１０mg、０.０３４３mmol)、モルホリン(２４mg、８当量、０.２７４mmol)の混合物を、１５０℃で１０分間、マイクロ波中で加熱した。混合物をＨＰＬＣで精製して、６−モルホリノ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンを得た。LCMS(m/z): 343.1(MH+)。Ｒｔ：１.６２分。
【０２９６】
実施例２６−３３
実施例１７に従った、２−クロロ−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンと種々のアミンの反応により、次の化合物を得た：
【０２９７】
実施例２６：Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−Ｎ２−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 449.2(MH+)。Ｒｔ＝１.６１分。
【化６３】
2010518107.tif 000065
【０２９８】
実施例２７：Ｎ２'−メチル−Ｎ２−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 463.2(MH+)。Ｒｔ＝１.６２分。
【化６４】
2010518107.tif 000066
【０２９９】
実施例２８：２−(２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−４(３Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン。LCMS(m/z): 406.1(MH+)。Ｒｔ＝２.３０分。
【化６５】
2010518107.tif 000067
【０３００】
実施例２９：Ｎ２−(６−メトキシキノリン−３−イル)−Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 445.5(MH+)。Ｒｔ＝２.０１分。
【化６６】
2010518107.tif 000068
【０３０１】
実施例３０：Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−Ｎ２−(３−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 433.1(MH+)。Ｒｔ＝１.９５分。
【化６７】
2010518107.tif 000069
【０３０２】
実施例３１：７−(２'−(メチルアミノ)−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン。LCMS(m/z): 435.1(MH+)。Ｒｔ＝１.８６分。
【化６８】
2010518107.tif 000070
【０３０３】
実施例３２：Ｎ２'−メチル−６−モルホリノ−Ｎ２−(８−(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン。LCMS(m/z): 483.1(MH+)。Ｒｔ＝２.２１分。
【化６９】
2010518107.tif 000071
【０３０４】
実施例３３：２−(３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン。LCMS(m/z): 404.2(MH+)。Ｒｔ＝２.２７分。
【０３０５】
実施例３４
生物学的活性スクリーニングアッセイ
実施例１−３３の化合物の各々を、生物学的方法１(下記)に従い生物学的活性をスクリーニングし、ＰＩ３Ｋの阻害に関して約２５μM未満のＩＣ５０値を示した。実施例化合物のほとんどが、ＰＩ３Ｋの阻害に関して約１０μM未満、約１μM未満、さらには約０.１μM未満のＩＣ５０値を示した。この理由のため、これらの化合物の各々は個々に好ましく、そしてグループのメンバーとして好ましい。
【０３０６】
生物学的方法１：
リン酸化アッセイ
アッセイ１：不均質溶液相アッセイ
試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、３８４ウェルフラッシュプレートに１.２５μL／ウェルで直接分配する。反応を開始させるため、２０μLの６nM  ＰＩ３キナーゼ、続いて２０μLの４００nM  ＡＴＰ(痕跡量の放射標識ＡＴＰを含む)および９００nM  １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)を各ウェルに添加する。プレートを短く遠心して、何らかの空隙を除く。反応を１５分間行い、次いで２０μLの１００mM  ＥＤＴＡ添加により停止する。停止させた反応物を一夜、ＲＴでインキュベートして、疎水性相互作用により脂質基質をフラッシュプレートの表面に結合させる。次いでウェル中の液体を洗い出し、標識基質をシンチレーション計測を使用して検出する。
【０３０７】
アッセイ２：一工程固相アッセイ
この方法は、脂質基質(１−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ))を最初にコーティング緩衝液に溶解し、フラッシュプレート上、室温で一夜疎水性相互作用により脂質基質をフラッシュプレートの表面に結合させる以外、アッセイ１に準じる。次いで、未結合基質を洗い出す。アッセイの日に、２０μLの６nM  ＰＩ３キナーゼ、続いて２０μLの４００nM  ＡＴＰ(痕跡量の放射標識ＡＴＰを含む)を各ウェルに添加する。化合物を酵素およびＡＴＰと共に、脂質被覆プレートに添加する。プレートを短く遠心して、何らかの空隙を除く。反応を２〜３時間行う。反応を２０μLの１００mM  ＥＤＴＡ添加により、または即時のプレート洗浄により停止させる。リン酸化脂質基質をシンチレーション計測により検出する。
【０３０８】
アッセイ３：ＡＴＰ涸渇アッセイ
試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、黒色３８４ウェルプレートに１.２５μL／ウェルで直接分配する。反応を開始させるため、２５μLの１０nM  ＰＩ３キナーゼおよび５μｇ／mL  １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)、続いて２５μLの２μM  ＡＴＰを各ウェルに添加する。反応を、約５０％のＡＴＰが涸渇するまで行い、次いで２５μLのキナーゼＧｌｏ溶液の添加により停止する。停止させた反応物を５分間インキュベートし、次いで残ったＡＴＰを発光により検出する。
【０３０９】
生物学的方法２：
ＰＩ３Ｋ経路をモニターするためのｐＳｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイ
この方法で、好ましい態様の代表的阻害化合物での処理後のＰＩ３Ｋ仲介ｐＳｅｒ４７３−Ａｋｔ状態の測定のためのアッセイを記載する。
【０３１０】
Ａ２７８０細胞を、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、および抗生物質添加ＤＭＥＭで培養した。細胞を、同じ培地に１５,０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル組織培養プレートに、外側のウェルは空にして播種し、一夜接着させた。
【０３１１】
ＤＭＳＯ中に供給した試験化合を、さらにＤＭＳＯで所望の最終濃度の５００倍に希釈し、その後培養培地で最終濃度の２倍に濃縮した。等容量の２倍化合物を、９６ウェルプレート中の細胞に添加し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで培地および化合物を除去し、プレートを冷やし、細胞をホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤を添加した溶解緩衝液(１５０mM  ＮａＣｌ、２０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００)に溶解した。徹底的に混合後、Meso Scale Discovery(MSD)からの溶解物をｐＳｅｒ４７３Ａｋｔおよび総Ａｋｔアッセイプレートの両方に移し、一夜、４℃で振盪しながらインキュベートした。プレートを１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で洗浄し、捕捉された検体を二次抗体で検出した。二次抗体と、室温で１−２時間インキュベーション後、プレートを再び洗浄し、１.５×濃度のRead Buffer T(MSD)をウェルに添加した。
【０３１２】
アッセイをSECTOR Imager 6000装置(Meso Scale Discovery)で読み取った。ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔおよび総Ａｋｔアッセイからのシグナルの比を全ての生存能の補正に使用し、化合物対ＤＭＳＯ単独処理細胞で見られる総シグナルからのｐＳｅｒ４７３Ａｋｔの阻害パーセントを計算し、各化合物のＥＣ５０値の決定に使用した。
【０３１３】
ここに引用する全ての引用文献は、引用によりその全体を包含させる。
【０３１４】
説明的態様を説明および記載しているが、種々の変化が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成し得ることは当然である。
【国際調査報告】
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