(57)【要約】【化１】2010523497.tif 000063  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中の、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義したような意味を有する）を提供する。式（Ｉ）の化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であるので、アデノシンＡ２Ａ受容体活性が介在する病気及び疾患の治療のために用いることができる。このような疾患は、これに限定されないが、うつ病、認知機能疾患及びパーキンソン病のような神経変性疾患のような中枢神経系の疾患；アルツハイマー病におけるような老年性認知症又は精神病；及び卒中を包含する。本発明の化合物は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害、錐体外路症候群、例えば緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア、及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常動作の病気、；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症の治療；及び常習行為の軽減のために使用することができる。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患による運動障害を改善するために用いることができる。【選択図】図１
2010523497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化０４４】
2010523497.tif 000055
［式中の、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑ
（式中の、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；
ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜６の整数であり；
Ｙは、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７（ここにおいて、Ｒ７は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであるか、又は
【化０４５】
2010523497.tif 000056
（式中の、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はアシルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１が結合したアルキレンは、それらが同じ炭素原子に結合する場合に、それらが結合している炭素原子と共に３〜７員のスピロ環状環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（Ｚが単結合である場合）
よりなる群から選ばれる１価の基である））
である］：
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が５員又は６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が２−フリルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式：
【化０４６】
2010523497.tif 000057
［式中の、Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑ
（式中の、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１又は２の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｙは、単結合又はＮＲ７（ここにおいて、Ｒ７は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、置換されていてもよい単環式アリールであるか、又は
【化０４７】
2010523497.tif 000058
（式中の、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又はアシルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（そのときＺは単結合である）よりなる群から選ばれる１価の基である）である）：
の、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑ
［式中の、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１又は２の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｚは、単結合であり；
Ｑは、式：
【化０４８】
2010523497.tif 000059
（式中の、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又はアシルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、水素であり；
ＸはＮである）
の１価の基である］、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化０４９】
2010523497.tif 000060
（式中の、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素であり；
ｍ及びｎは、１であり；
Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又はアシルである）：
の請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アリールである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アロイルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９が、アシルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
アシルが、置換されていてもよい単環式アロイル又は置換されていてもよい単環式ヘテロアロイルである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
アシルが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アロイルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化０５０】
2010523497.tif 000061
（式中の、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素であり；
ｍは、２であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
Ｙは、ＮＲ７（ここでＲ７は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｚは、ＮＲ８（ここでＲ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、置換されていてもよい単環式アリールである）：
の請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式：
【化０５１】
2010523497.tif 000062
（式中の、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素であり；
ｍは、１であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｙは、単結合であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８（ここでＲ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、置換されていてもよい単環式アリールである）：
の請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｑが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アリールである、請求項１２又は１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
７−（２−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン；
１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン；
１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロへプチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−イソプロピオフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（ベンゾ[ｄ]イソチアゾル−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
メチル５−(４−(２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル)エチル）ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート；
７−（２−（４−（１Ｈ−インドル−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
５−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル)エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロチオフェン−２−スルフォンアミド；
７−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシオル−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
５−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル)エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）１，３−ジメチルピリミジン−２，４−(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−5-アミン；
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブチニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；  
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−エチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−エチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−メチルブタン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
（Ｅ）−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブテニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
（Ｚ）−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブテニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（５−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）フェノール；及び
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン：
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物の治療有効量又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、Ａ２Ａ受容体活性が介在する哺乳動物の疾患を治療する方法。
【請求項１７】
疾患が、うつ病、認知疾患、及び神経変性疾患よりなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
疾患が、パーキンソン病、老人性認知症、器質因性精神障害、注意欠陥障害、錐体外路症候群、緊張異常、下肢静止不能症候群、睡眠時周期的脚運動、肝硬変、線維症及び脂肪肝、皮膚線維症、及び常習行為よりなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
疾患がパーキンソン病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
疾患が肝硬変である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含有している、医薬組成物。
【請求項２２】
Ａ２Ａ受容体活性が介在する疾患の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
疾患が、うつ病、認知疾患、及び神経変性疾患よりなる群から選ばれる、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
疾患が、パーキンソン病、老人性認知症、器質因性精神障害、注意欠陥障害、錐体外路症候群、緊張異常、下肢静止不能症候群、睡眠時周期的脚運動、肝硬変、線維症及び脂肪肝、皮膚線維症、及び常習行為よりなる群から選ばれる、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
疾患がパーキンソン病である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
疾患が肝硬変である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤として使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ａ２Ａ受容体活性が介在する疾患の治療用の薬剤を製造するための、請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
Ａ２Ａ受容体活性が介在する疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
疾患が、うつ病、認知疾患、及び神経変性疾患よりなる群から選ばれる、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
疾患が、パーキンソン病、老人性認知症、器質因性精神障害、注意欠陥障害、錐体外路症候群、緊張異常、下肢静止不能症候群、睡眠時周期的脚運動、肝硬変、線維症及び脂肪肝、皮膚線維症、及び常習行為よりなる群から選ばれる、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３２】
疾患がパーキンソン病である、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３３】
疾患が肝硬変である、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３４】
薬剤として使用するための、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物、及びそのような化合物を使用する、アデノシンＡ２Ａ受容体活性が介在する病気及び疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、多数の生理的機能の内因性調節剤であることが知られている。心臓血管系レベルでは、アデノシンは強力な血管拡張剤及び強心降圧剤である。中枢神経系においては、アデノシンは鎮静、抗不安及び抗てんかん効果を誘導する。呼吸器系においては、アデノシンは気管支収縮作用を誘発する。腎臓レベルでは、これは二相性の作用を発揮し、低濃度では血管収縮を、そして高用量では血管拡張を誘発する。アデノシンは脂肪細胞に対しては脂肪分解阻害剤として、血小板に対しては抗凝集剤として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質と関連する受容体のファミリーに属する異なった膜特異的受容体との相互作用によって介在される。生化学及び薬理学の研究は、分子生物学の発展を伴って、少なくとも４つのアデノシン受容体のサブタイプ、すなわち、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３受容体の同定を可能にした。これらのうちＡ１及びＡ２Ｂ受容体は高親和性で、Ａ２Ｂ及びＡ３受容体は低親和性である。Ａ１及びＡ３受容体は酵素アデニル酸シクラーゼを阻害するのに対して、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体は同じ酵素の活性を促進する。Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３受容体の拮抗薬として相互作用できるアデノシンの類縁体が同定されている。
【０００４】
Ａ２Ａ受容体に対する選択的拮抗薬は、副作用が少ないので薬学的に関心の的になっている。中枢神経系において、Ａ２Ａ拮抗薬は抗鬱特性を有して、認知機能を刺激することができる。更に、Ａ２Ａ受容体は、動作の制御において重要であることが知られている、脳幹神経節の中に高濃度で存在している。従って、Ａ２Ａ拮抗薬は、パーキンソン病のような神経変性疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中による運動障害を改善することができる。更に、Ａ２Ａ拮抗薬は、ＷＯ０２／０５５０８３号公報、ＷＯ０５／０４４２４５号公報及びＷＯ０６／１３２２７５号公報に開示されているように、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害、錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア、及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常運動の疾患の治療に用いることができる。米国特許出願公開第２００７／０７０３３号公報は、筋萎縮性側索硬化症の治療に有用な薬剤としてアデノシンＡ２Ａ拮抗薬を開示している。ＷＯ０１／０５８２４１号公報は、アデノシンＡ２Ａ拮抗薬を用いる、肝硬変、及び線維症及び脂肪肝の治療を開示している。ＷＯ０６／００９６９８号公報は、常習行為の軽減に有用であるとしてアデノシンＡ２Ａ拮抗薬を記載している。近年、Chan et al. が強皮症のような疾患における皮膚線維症の治療及び予防にアデノシンＡ２Ａ拮抗薬を使用できることを明らかにした（Arthritis & Rheumatism, 54(8), 2632-2642, 2006）。
【０００５】
例えば、ＷＯ９５／０１３５６号公報、米国特許第５，５６５，４６０号公報、ＷＯ９７／０５１３８号公報、ＷＯ９８／５２５６８号公報、ＷＯ０１／９２２６４号公報、ＷＯ０３／０３２９９６号公報、及びＷＯ０５／１０３０５５号公報に記載されているように、幾つかのトリアゾロピリミジン誘導体がアデノシンＡ２Ａ拮抗薬として既に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化００１】
2010523497.tif 000003
【０００８】
式中の、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑである。
ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。
ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜６の整数である。
Ｙは、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７（ここにおいて、Ｒ７は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであるか、又は
Ｑは、
【０００９】
【化００２】
2010523497.tif 000004
【００１０】
よりなる群から選ばれる１価の基である。
ここにおいて、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はアシルである。
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１が結合したアルキレンは、それらが同じ炭素原子に結合する場合に、それらが結合している炭素原子と共に３〜７員のスピロ環状環を形成する。
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（Ｚが単結合である場合）である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であるので、アデノシンＡ２Ａ受容体活性が介在する病気又は疾患の治療のために用いることができる。このような疾患は、これに限定されないが、うつ病、認識機能疾患、及びパーキンソン病のような神経変性疾患のような中枢神経系の疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中を包含する。本発明の化合物は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害、錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジー、及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常動作の疾患；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症の治療；及び常習行為の軽減にも用いることができる。特に、本発明の化合物はパーキンソン病のような神経変性疾患による運動機能障害を改善するために用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、塩酸アポモルフィンの０．０２ｍｇ／ｋｇ用量を腹腔内投与し、次いで実施例３０の化合物をそれぞれ３、１０、及び３０ｍｇ投与した、６−ＯＨＤＡ欠損ラットにおける回転応答に対する実施例３０の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩；又はアデノシンＡ２Ａ受容体活性が介在する病気又は疾患を治療するための、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有している医薬組成物を提供する。
【００１４】
【化００３】
2010523497.tif 000005
【００１５】
式中の、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロシクリルである。
Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑである。
ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。
ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜６の整数である。
Ｙは、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７（ここにおいて、Ｒ７は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであるか、又は
Ｑは、
【００１６】
【化００４】
2010523497.tif 000006
【００１７】
よりなる群から選ばれる１価の基である。
ここにおいて、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はアシルである。
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１が結合したアルキレンは、それらが同じ炭素原子に結合する場合に、それらが結合している炭素原子と共に３〜７員のスピロ環状環を形成する。
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（Ｚが単結合である場合）である。
【００１８】
以下に列挙したものは、本発明の化合物を記載するために用いられる各種用語の定義である。これらの定義は、これらが個々にそれとも大きな基の一部として、例えばある特定の基の結合点がその基内の特定の原子に限定されていて、その結合点が特定の原子に矢印によって規定されているように、限定されている以外では、これらの定義は明細書全体に用いられるように用語に適用される。
【００１９】
用語「置換されていてもよいアルキル」は、非置換又は置換アルキル基、すなわち、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を示す。典型的な非置換アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを包含する。置換アルキル基は、これに限定されないが、１個又はそれ以上の、好ましくは１〜３個の次の置換基：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオン、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アリール、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、置換されていてもよいアミノ、ヘテロシクリル（イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを包含する）など：で置換されているアルキル基を包含する。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を示す。
【００２１】
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有して、更に結合点に炭素−炭素２重結合を含む上記アルキル基の何れかを示す。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２２】
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有して、更に結合点に炭素−炭素３重結合を含む上記アルキル基の何れかを示す。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２３】
用語「アルキレン」は、単結合で連結している１〜６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）Ｘ−（ここで、Ｘは１〜６である）を示して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ及びＮＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アシル、カルバモイル、スルフィニル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルなどでよい）から選ばれる１〜３個の構成要素が割り込んでいてもよく、アルキレンは更に、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、置換されていてもよい単環式、２環式又は３環式の３〜１２個の炭素原子の炭化水素基、それぞれは１個又はそれ以上の炭素−炭素２重結合を含んでいてよく、又はシクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
典型的な単環式炭化水素基は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、４，４−ジメチルシクロへキス−１−イル、シクロオクテニルなどを包含する。
【００２６】
典型的な２環式炭化水素基は、ボルニル、インディル、ヘキサヒドロインディル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６，−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを包含する。
【００２７】
典型的な３環式炭化水素基は、アダマンチルなどを包含する。
【００２８】
本明細書に列挙されている定義において、用語の一部でアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基への言及がなされている場合は、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルも意図されている。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ− を示す。
【００３０】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ− を示す。
【００３１】
用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３２】
用語「シクロアルカノイル」は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３３】
用語「アルケノイル」は、アルケニル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３４】
用語「アルキノイル」は、アルキニル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３５】
用語「アルカノイルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− を示す。
【００３６】
用語「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、アルキル−ＮＨ− 及び （アルキル）２Ｎ− を示す。
【００３７】
用語「アルカノイルアミノ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− を示す。
【００３８】
用語「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ− を示す。
【００３９】
用語「アルキルチオン」は、アルキル−Ｃ（Ｓ）− を示す。
【００４０】
用語「トリアルキルシリル」は、（アルキル）３Ｓｉ− を示す。
【００４１】
用語「トリアルキルシリルオキシ」は、（アルキル）３ＳｉＯ− を示す。
【００４２】
用語「アルキルチオノ」は、アルキル−（ＳＯ）−  を示す。
【００４３】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル−（ＳＯ）２−  を示す。
【００４４】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００４５】
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ− を示す。
【００４６】
用語「カルバモイル」は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）ＮＣ（Ｏ）− などを示す。
【００４７】
用語「スルファモイル」は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）-ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２− などを示す。
【００４８】
用語「スルホンアミド」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）− などを示す。
【００４９】
用語「スルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２− などを示す。
【００５０】
用語「スルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）− などを示す。
【００５１】
用語「置換されていてもよいアミノ」は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基で置換されていてもよい１級又は２級アミノ基を示す。
【００５２】
用語「１級アミノ基」は、アルキル−ＮＨ−、シクロアルキル−ＮＨ−、アリール−ＮＨ−、アラルキル−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＮＨ− などを示す。
【００５３】
用語「２級アミノ基」は、（アルキル）２Ｎ−、（アルキル）（シクロアルキル）Ｎ−、（アルキル）（アリール）Ｎ−、（アルキル）（アラルキル）Ｎ−、（アルキル）（ヘテロアリール）Ｎ−、（アリール）２Ｎ−、（アリール）（アラルキル）Ｎ−、（アラルキル）２Ｎ− などを示す。
【００５４】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニルのような、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は２環式芳香族炭化水素基を示し、それぞれは、置換されていてもよいアルキル、トリフルオロメチル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
用語「単環式アリール」は、上のアリールの欄で記載したような置換されていてもよいフェニルを示す。単環式アリールは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はトリフルフルオロメトキシよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることが好ましい。
【００５６】
本明細書に列挙されている定義において、用語の一部でアリール基への言及がなされている場合は、置換アリール基も意図されている。
【００５７】
用語「アラルキル」は、ベンジル又はフェネチルのような、直接アルキル基を介して結合するアリール基を示す。
【００５８】
用語「アラルカノイル」は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００５９】
用語「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ− を示す。
【００６０】
用語「アラルコキシ」は、直接アルコキシ基を介して結合するアリール基を示す。
【００６１】
用語「アリールスルホニル」は、アリールＳ−（Ｏ）２− を示す。
【００６２】
用語「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）− を示す。
【００６３】
用語「アリールチオ」は、アリール−Ｓ− を示す。
【００６４】
用語「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００６５】
用語「アロイルオキシ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− を示す。
【００６６】
用語「アロイルアミノ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− を示す。
【００６７】
用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００６８】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、完全飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の環式基を示し、例えばこの環は４〜７員の単環式、７〜１２員の２環式、又は１０〜１５員の３環式であって、少なくとも１つの炭素含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含有する複素環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有することができ、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。複素環基はヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよい。
【００６９】
典型的な単環式複素環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フラニル（フリル）、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル（ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１，−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを包含する。
【００７０】
典型的な２環式複素環基は、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，２−ｂ］ピリジニル のような）、ジヒドロイソインドリル、１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）、フタラジニルなどを包含する。
【００７１】
典型的な３環式複素環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを包含する。
【００７２】
用語「ヘテロシクリル」は、以下のものよりなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている上記の複素環基を示す。
（ａ）置換されていてもよいアルキル、
（ｂ）ヒドロキシ（又は保護されたヒドロキシ）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）オキソ、すなわち ＝Ｏ、
（ｅ）置換されていてもよいアミノ、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）カルボキシ、
（ｉ）ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）置換されていない低級アルコキシカルボニルのような、アルコキシカルボニル、
（ｋ）チオール、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）スルファモイル、
（ｏ）アルカノイルオキシ、
（ｐ）アロイルオキシ、
（ｑ）アリールチオ、
（ｒ）アリールオキシ、
（ｓ）アルキルチオ、
（ｔ）ホルミル、
（ｕ）カルバモイル、
（ｖ）アラルキル、及び
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、又はハロで置換されていてもよいアリール。
【００７３】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、酸素架橋を介して結合する複素環基を意味する。
【００７４】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルファモイル、低級アルキル、低級アルコキシ、又は置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような、単環式又は２環式アリールを示す。
【００７５】
用語「ヘテロシクロイル」は、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００７６】
用語「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２− を示す。
【００７７】
用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００７８】
用語「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− を示す。
【００７９】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基を介して結合するヘテロアリール基を示す。
【００８０】
用語「ヘテロアラルカノイル」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００８１】
用語「ヘテロアラルカノイルアミノ」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− を示す。
【００８２】
用語「アシル」は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、などを示す。
【００８３】
用語アシルは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル基が、それぞれ、上記のように置換されている、上記のアシル基を包含する。
【００８４】
用語「アシルアミノ」は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを示す。
【００８５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００８６】
本発明化合物の「薬学的に許容される塩」は、無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸、例えば、それぞれ塩酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸のような、酸と形成した塩、すなわち酸付加塩を示す。
【００８７】
同様に、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムのような、塩基と形成した塩、すなわちカチオン塩を、更にアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩、及び酸性基が構造の一部を構成しているアミノ酸との塩も示す。
【００８８】
本明細書を通して、そして特許請求の範囲の中で、用語「治療」は、関連技術分野の当業者に周知の治療の異なった形態及び手段の全てを包含して、特に予防的な、治癒的な、進展を遅延する、そして緩和的な治療を包含する。
【００８９】
本明細書で用いられるような用語「治療有効量」は、研究者又は医者が考えている組織、系又は動物（ヒトを含む）の望ましい生物学的又は医学的応答を引き起こすであろう薬剤又は治療薬の量を示す。
【００９０】
用語「哺乳動物」又は「患者」は、本明細書で同義に用いられていて、これに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウス及び実験動物を包含する。好ましい哺乳動物はヒトである。
【００９１】
用語「式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物」は、式（Ｉ）の１〜３個の異なった化合物を医薬組成物に又はそれらについての治療方法で用いることができることを意味している。式（Ｉ）の１つの化合物を用いることが好ましい。
【００９２】
上記のように、本発明は、式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物、当該化合物の製造法、及び本発明化合物の治療有効量、又はその医薬組成物を投与することによって、これに限定されないが、うつ病、認識機能疾患、及びパーキンソン病のような神経変性疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中のような中枢神経系の疾患；注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害；錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア；及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常動作の疾患；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症；を包含するアデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患を治療及び常習行為を軽減する方法を提供する。特に、本発明の化合物はパーキンソン病のような神経変性疾患による運動機能障害を改善するために用いることができる。
【００９３】
Ｒ１が５又は６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９４】
Ｒ１が２−フリルである化合物又はそれらの薬学的に許容される塩がより好ましい。
【００９５】
式（ＩＡ）を有する、Ａ群と表される、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が最も好ましい。
【００９６】
【化００５】
2010523497.tif 000007
【００９７】
式中の、Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑである。
ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
ｍは、１又は２の整数である。
ｎは１〜４の整数である。
Ｙは、単結合又はＮＲ７（ここにおいて、Ｒ７は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
Ｑは、置換されていてもよい単環式アリールであるか、又は
Ｑは、
【００９８】
【化００６】
2010523497.tif 000008
【００９９】
よりなる群から選ばれる１価の基である。
ここにおいて、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又はアシルである。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｘは、Ｎ又はＣＨ（そのときＺは単結合）である。
【０１００】
Ｒ２が −（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｚ−Ｑである、Ａ群の化合物が好ましい。
ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
ｍは、１又は２の整数である。
ｎは１〜４の整数である。
Ｙは、単結合である。
Ｚは、単結合である。
Ｑは、式
【０１０１】
【化００７】
2010523497.tif 000009
【０１０２】
の１価の基である。
ここにおいて、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又はアシルである。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素である。
Ｘは、Ｎである。
式（ＩＢ）を有するＡ群の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１０３】
【化００８】
2010523497.tif 000010
【０１０４】
ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。
ｍ及びｎは１である。
Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式アリール、置換されていてもよいヘテロアリール又はアシルである。
【０１０５】
Ｒ９が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アリールである、式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０６】
Ｒ９が、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アロイルである、式（ＩＢ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１０７】
Ｒ９が、アシルで置換されていているＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｂ群と表される、式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１０８】
アシルが置換されていてもよい単環式アロイル又は置換されていてもよい単環式ヘテロアロイルである、Ｂ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０９】
アシルが１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アロイルである、Ｂ群中の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１１０】
式（ＩＣ）を有する、Ａ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１１】
【化００９】
2010523497.tif 000011
【０１１２】
ここにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。
ｍは２である。
ｎは２〜４の整数である。
Ｙは、ＮＲ７（ここにおいて、Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
Ｚは、ＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）である。
Ｑは、置換されていてもよい単環式アリールである。
【０１１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素であり、
ｍが１であり、
ｎが１〜４の整数であり、
Ｙが単結合であり、
ＺがＯ、Ｓ又はＮＲ８（ここにおいて、Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｑが、置換されていてもよい単環式アリールである
式（ＩＣ）を有する、Ａ群中の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１４】
Ｑが１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい単環式アリールである、式（ＩＣ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１５】
置換基の性質によって、本発明の化合物は１つ又はそれ以上の不斉中心を有していてもよい。得られるジアステレオマー、光学異性体、すなわちエナンチオマー、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物は本発明に包含される。
【０１１６】
本発明の特定の具体例は；
７−（２−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン；
１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン；
１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロへプチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−イソプロピオフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（ベンゾ[ｄ]イソチアゾル−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
メチル５−(４−(２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル)エチル）ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート；
７−（２−（４−（１Ｈ−インドル−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
５−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル)エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロチオフェン−２−スルフォンアミド；
７−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシオル−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
５−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル)エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）１，３−ジメチルピリミジン−２，４−(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−5-アミン；
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブチニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；  
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−エチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−エチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−メチルブタン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
（Ｅ）−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブテニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
（Ｚ）−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブテニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
２−（５−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）フェノール；及び
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の方法を用いて、又はそれらの改変を用いて、例えば反応式１〜４に概説したように、製造することができる。
【０１１８】
【化０１０】
2010523497.tif 000012
【０１１９】
反応式１で例示したように、Ｒ１及びＲ２が上で定義したような意味を有する、式（Ｉ）の化合物は式（１）の２，６−ジアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オンから出発して製造できる。
【０１２０】
式（１）の２，６−ジアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、公知の方法、例えば、Shih et al. Heterocycles 35 (2), 825-841, 1993;及びAkimoto et al. J. Med. Chem. 29, 1749-1753, 1986 に記載されているような方法、を用いて、最初に式（３）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンに変換できる。方法Ａと本明細書で表されている、反応式１で概説されているように、得られる式（３）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを次いで、式（３ａ）のアルキル化剤（ここでＬｇ’は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートのような脱離基を示し、そしてＡは−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＯＰｇ（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義された意味を有し、そしてＰｇは、トリアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基のような、適切なヒドロキシル保護基である）を示す）で処理して、式（４）の化合物を（ここで、Ａは上記のような意味を有している）得る。アルキル化工程を、水酸化ナトリウムのようの塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒の存在下で実施することが好ましい。アルキル化を約０℃〜室温（ＲＴ）の範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１２１】
式（３ａ）の化合物（ここで、Ｌｇ’及びＡは上記の意味を有する）は公知であるか、或いはこれらが新規の場合は、これらを当該技術分野で公知の方法又はそれらの改変、或いは本明細書の実施例中に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１２２】
得られる式（４）の化合物（ここで、Ａは上で定義したような意味を有する）を、次いで式（４ａ）のヒドラジド（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）と縮合することによって、式（５）の化合物（ここで、Ａ及びＲ１は上で定義したような意味を有する）に変換できる。反応を、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）又は低級アルコール、例えばｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）のような有機溶媒中、溶媒の沸点付近で実施することが好ましい。
【０１２３】
式（４ａ）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）は公知であるか、或いはこれらが新規の場合は、これらを当該技術分野で公知の方法又はそれらの改変、或いは本明細書の実施例中に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１２４】
続いて、式（５）の化合物（ここで、Ａ及びＲ１は上で定義したような意味を有する）を、ヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳ）のような塩基及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のようなシリル化剤の存在下、約１２０℃で、環化した後に、例えば低級アルコール、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）又はエタノール（ＥｔＯＨ）のような有機溶媒中、約０℃〜室温の範囲の温度で、塩酸（ＨＣｌ）水溶液のような酸で処理してヒドロキシル保護基を除去すると、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有し、そしてＬは −（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＯＨ（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義された意味を有する）を示す）が得られる。
【０１２５】
得られる式（６）の化合物（ここで、Ｌ及びＲ１は上で定義したような意味を有する）を、当該技術分野で周知の方法を用いて、式（７）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有し、そしてＷは −（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−Ｙ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｌｇ（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義された意味を有し、Ｌｇは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートのような脱離基を示す）に変換できる。例えば、式（６）の化合物（ここで、Ｌ及びＲ１は上で定義したような意味を有する）を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）又はピリジンのような塩基、又はこれらの塩基の混合物及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒の存在下で、塩化メタンスルホニルで処理すると、式（７）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義された意味を有し、Ｌｇはメタンスルホネート基である）が得られる。反応を約０℃で実施することが好ましい。
【０１２６】
最後に、得られる式（７）の化合物（ここで、Ｒ１及びＷは上で定義したような意味を有する）を、ＴＥＡ又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような塩基、及びＤＭＦのような有機溶媒の存在下、例えば約１００℃の温度で、式（７ａ）の化合物（ここで、Ｑ及びＺは上で定義したような意味を有する）で処理すると、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義したような意味を有する）が得られる。
【０１２７】
式（７ａ）の化合物（ここで、Ｑ及びＺは上で定義したような意味を有する）は公知であるか、或いはこれらが新規の場合は、これらを当該技術分野で周知の方法又はそれらの改変、或いは本明細書の実施例中に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１２８】
反応式２で概説しているように、式（７）の化合物（ここで、Ｒ１及びＷは上で定義したような意味を有する）を、式（９）の共通な中間体（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を用いる２つの代替的ルートによっても得ることができる。
【０１２９】
【化０１１】
2010523497.tif 000013
【０１３０】
従って、式（９）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）は、式（３）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを式（４ａ）のヒドラジド（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）と縮合して、式（８）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を得ることによって、製造できる。縮合を、ＮＭＰ又は低級アルコール、例えばｎ−ＢｕＯＨのような有機溶媒中、溶媒の沸点付近の温度で、実施することが好ましい。
【０１３１】
次いで、得られる式（８）化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を、ＨＭＤＳのような塩基及びＢＳＡのようなシリル化剤の存在下、約１２０℃で環化すると、式（９）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）が得られる。
【０１３２】
ルート１によると、式（７）の化合物（ここで、Ｒ１及びＷは上で定義したような意味を有する）は、式（９）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を、水素化ナトリウムのような塩基、及びＤＭＦのような有機溶媒の存在下で、式（３ｂ）のアルキル化剤（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ及びｎは上で定義されたような意味を有し、Ｌｇ及びＬｇ’は同一の又は異なった、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートのような脱離基を示す）で処理することによって得られる。アルキル化を約０℃〜室温（ＲＴ）の範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１３３】
式（３ｂ）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｌｇ及びＬｇ’は上で定義されたような意味を有する）は公知であるか、或いはこれらが新規の場合は、これらを当該技術分野で周知の方法又はそれらの改変、或いは本明細書の実施例中に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１３４】
ルート２によると、式（９）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を最初に、式（３ａ）のアルキル化剤（ここで、Ａ及びＬｇ’は上で定義したような意味を有する）で処理して、式（１０）の化合物（ここで、Ｒ１及びＡは上で定義したような意味を有する）に変換する。アルキル化工程を水素化ナトリウムのような塩基、及びＤＭＦのような有機溶媒の存在下、約０℃〜室温（ＲＴ）の範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１３５】
次いで、得られる式（１０）の化合物（ここで、Ｒ１及びＡは上で定義したような意味を有する）を、当該技術分野で周知の条件下で保護基（Ｐｇ）を除去して、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１及びＬは上で定義したような意味を有する）に変換できる。例えば、式（１０）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有し、そしてＰｇはトリアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）を、ＴＨＦのような有機溶媒中で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような、フッ素化剤で処理して、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１及びＬは上で定義したような意味を有する）を得ることができる。脱シリル工程をＲＴで実施することが好ましい。
【０１３６】
最後に、得られる式（６）の化合物（ここで、Ｒ１及びＬは上で定義したような意味を有する）を、反応式１に上記のようにして、式（７）の化合物（ここで、Ｒ１及びＷは上で定義したような意味を有する）に変換することができる。
【０１３７】
あるいは、反応式３で概説され、そして方法Ｂと表されるように、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義したような意味を有する）は、式（９）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を、水素化ナトリウムのような塩基、及びＤＭＦのような有機溶媒の存在下で、式（３ｄ）のアルキル化剤（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍ及びｎは上で定義された意味を有し、Ｌｇ’は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートのような脱離基を示す）で処理することによって製造することができる。アルキル化を、０℃〜室温（ＲＴ）の範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１３８】
【化０１２】
2010523497.tif 000014
【０１３９】
式（３ｄ）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍ、ｎ、及びＬｇは上で定義された意味を有する）は公知であるか、或いはこれらが新規の場合は、これらを当該技術分野で公知の方法又はそれらの改変、或いは本明細書の実施例中に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１４０】
反応式３で概説され、そして方法Ｃと表されるように、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義したような意味を有する）は、式（９）の化合物（ここで、Ｒ１は上で定義したような意味を有する）を、式（３ｃ）のアルキル化剤（ここで、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義したような意味を有し、Ｌｇ’は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートのような脱離基を示し、そしてＰｇは、トリアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基のような適切なヒドロキシル保護基である）で処理して、式（１１）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＰｇは上で定義された意味を有する）を得ることによっても製造できる。アルキル化工程を、水素化ナトリウムのような塩基、及びＤＭＦのような有機溶媒の存在下で実施することが好ましい。アルキル化を約０℃〜ＲＴの範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１４１】
式（３ｃ）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｌｇ’及びＰｇは上で定義されたような意味を有する）は公知であるか、或いはこれらが新規の場合は、これらを当該技術分野で公知の方法又はそれらの改変、或いは本明細書の実施例中に記載されているような方法を用いて製造することができる。
【０１４２】
得られる式（１１）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＰｇは上で定義された意味を有する）を次いで、当該技術分野で周知の条件下で保護基（Ｐｇ）を除去することによって、式（１２）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義されたような意味を有する）に変換することができる。例えば、式（１１）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義されたような意味を有し、そしてＰｇはトリアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）を、ＴＨＦのような有機溶媒中で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような、フッ素化剤で処理して、式（１２）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義されたような意味を有する）を得ることができる。脱シリル化工程をＲＴで実施することが好ましい。
【０１４３】
次いで、得られる式（１２）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義された意味を有する）を、上記反応式１に記載のようにして、式（１３）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義されたような意味を有し、そしてＬｇは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートのような脱離基を示す）に変換することができる。
【０１４４】
最後に、得られる式（１３）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＬｇは上で定義されたような意味を有する）を、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（ＣＳ２ＣＯ３）、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基、及びＤＭＦ、アセトン又はアセトニトリルのような有機溶媒の存在下で、式（１３ａ）の化合物（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｚ及びｍは上で定義されたような意味を有し、Ｙは単結合以外である）と反応することによって、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義されたような意味を有する）に変換することができる。反応をＫ２ＣＯ３及びアセトンを用い、約５０℃の温度で実施することが好ましい。
【０１４５】
【化０１３】
2010523497.tif 000015
【０１４６】
あるいは、反応式４で概説され、そして方法Ｄと表されるように、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義したような意味を有する）は、式（３）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、当該技術分野で周知の又は本明細書の実施例中に記載されているような条件下で、式（３ｅ）のアルキル化剤（ここで、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｌｇ及びＬｇ’は上で定義されたような意味を有する）で処理して式（１４）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＬｇは上で定義されたような意味を有する）を得ることによっても製造することができる。例えば、式（３）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液のような塩基及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム又は塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような触媒の存在下で、式（３ｅ）のアルキル化剤（ここで、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義されたような意味を有し、そしてＬｇ及びＬｇ’はハロゲン化物、好ましくは臭化物を示す）で処理して、式（１４）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上で定義された意味を有し、そしてＬｇはハロゲン化物、好ましくは臭化物を示す）を得ることができる。
【０１４７】
得られる式（１４）の化合物（ここで、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＬｇは上で定義されたような意味を有する）を次いで、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＤＢＵのような塩基及びＤＭＦ、アセトン又はアセトニトリルのような有機溶媒の存在下で、式（１３ａ）の化合物（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｚ及びｍは上で定義されたような意味を有し、Ｙは単結合以外である）とカップリングして、式（１６）の化合物（ここで、Ｒ２は上で定義された意味を有する）を得ることができる。反応を、Ｋ２ＣＯ３及びアセトンを用いて、約５０℃の温度で実施することが好ましい。
【０１４８】
あるいは、式（１６）の化合物（ここで、Ｒ２は上で定義されたような意味を有する）を、本明細書中で方法Ｅと表すように、式（３）の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、水酸化ナトリウムのような塩基、及びＤＭＦのような有機溶媒の存在下で、式（３ｂ）のアルキル化剤（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｌｇ及びＬｇ’は上で定義されたような意味を有する）で処理して式（１５）の化合物（ここで、Ｗは上で定義されたような意味を有する）にすることによって、得ることができる。アルキル化を約０℃〜室温（ＲＴ）の範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１４９】
得られる式（１５）の化合物（ここで、Ｗは上で定義されたような意味を有する）を次いで、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基、及びＤＭＦ、アセトン又はアセトニトリルのような有機溶媒の存在下で、式（７ａ）の化合物（ここで、Ｑ及びＺは上で定義されたような意味を有する）とカップリングすると、式（１６）の化合物（ここで、Ｒ２は上で定義されたような意味を有する）が得られる。反応を、Ｋ２ＣＯ３及びアセトンを用いて、約５０℃の温度で実施することが好ましい。
【０１５０】
次いで、式（１６）の化合物（ここで、Ｒ２は上で定義されたような意味を有する）を、式（４ａ）のヒドラジド（ここで、Ｒ１は上で定義されたような意味を有する）と縮合すると、式（１７）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義されたような意味を有する）が得られる。縮合を、ＭＮＰ又は低級アルコール、例えばｎ−ＢｕＯＨのような有機溶媒中、溶媒の沸点付近の温度で実施することが好ましい。
【０１５１】
最後に、式（１７）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義されたような意味を有する）を、ＨＭＤＳのような塩基及びＢＳＡのようなシリル化剤の存在下、約１２０℃の温度で、環化して、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は上で定義されたような意味を有する）を得ることができる。
【０１５２】
上記の工程は、不活性な雰囲気下、好ましくは窒素又はアルゴン雰囲気下で実施できる。
【０１５３】
本明細書に記載されている方法で本発明の化合物に変換される出発化合物及び中間体において、アミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基のような、存在する官能基は、有機製造化学において一般的である通常の保護基で保護されていてよい。保護されているアミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基は穏和な条件下で、分子構成が破壊されず、或いは別の好ましくない副反応が起こらずに、遊離のアミノチオール、カルボキシル及びヒドロキシル基に変換できる。
【０１５４】
保護基を導入する目的は、求められる化学変換を実施するために用いられる条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性及び選択は、当業者に公知であり、保護すべき官能基（ヒドロキシル基、アミノ基など）の特質、置換基がその一部である分子の構造及び安定性、及び反応条件によって決まる。
【０１５５】
これらの条件に合致している周知の保護基及びそれらの導入及び除去は、例えば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973);及び Greene and Wuts, "Protective Group in Onganic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999) に記載されている。
【０１５６】
前記の反応は標準的な方法に従って、希釈剤、好ましくは試薬に不活性でその溶媒のようなもの、触媒、縮合剤又は別の薬剤、及び／又は不活性雰囲気の存在下又は非存在下で、低温、ＲＴ又は高温で、好ましくは用いられる溶媒の沸点又はその付近で、そして大気圧又は超大気圧で、実施される。好ましい溶媒、触媒及び反応条件は、添付の実施例において説明されている。
【０１５７】
本発明は更に、本発明方法の何れの改良法も包含していて、そこでは、何れかの工程で得られる中間産物が出発物資として用いられて残りの工程が実施され、又は出発物質が反応条件下in situで形成され、或いは反応成分がその塩形態で用いられる。
【０１５８】
本発明の化合物及び中間体はそれ自体が一般的に知られている方法に従って、互いに変換することもできる。
【０１５９】
本発明は、新規な出発物質、中間体及びそれらの製造方法にも関する。
【０１６０】
出発物質及び方法の選択によって、新規な化合物は、可能な異性体の１形態又はそれらの混合物であってよく、例えば、実質的に純粋な立体（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体又はそれらの混合物であってもよい。上記の可能な異性体又はそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【０１６１】
得られる異性体の混合物は何れも、その構成成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋な立体又は光学異性体、ジアステレオマーに、例えば分別結晶及び／又はクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分離することができる。
【０１６２】
最終的に、本発明の化合物は遊離形態又はそれらの塩形態、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩形態の何れかで得られる。
【０１６３】
特に、塩基性の基を含有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩に変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸のような無機酸と、又は、例えば非置換又はハロゲンで置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルカンカルボン酸、例えば酢酸のような；飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸又はフマル酸のような；ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸のような；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸のような、有機カルボン酸と、又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸若しくは非置換又は置換されている（例えばハロゲンで）アリールスルホン酸のような、有機スルホン酸と形成される。ハロゲン化水素酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸と形成された塩が好ましい。塩は通常の方法を用いて、有利には低級アルコールのような、エーテル又はアルコール含有溶媒の存在下で、形成することができる。後者の溶液から、エーテル、例えばジエチルエーテル又は石油エーテルで、塩を沈殿させることができる。得られる塩は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理して、遊離化合物に変換できる。これらの又は別の塩を得られた化合物の精製に用いることもできる。
【０１６４】
遊離化合物とそれらの塩の形態にある化合物との緊密な関係を考慮して、そのようなことが状況において可能若しくは適切であるならば、ある化合物を参照するときはいつでも、対応する塩も意図されている。
【０１６５】
それらの塩を含む、化合物はそれらの水和物の形態で得ることも、又はそれらの結晶化に用いた別の溶媒和物を含むこともできる。
【０１６６】
更に、式（Ｉ）の化合物は、適切な放射性標識の何れかで標識化して得ることができる。適切な放射性標識の例は、トリチウム（３Ｈ）及び炭素放射性同位体、例えば１４Ｃを包含するが、薬物動体学的研究において通常用いられている適切な非毒性放射性標識の何れかをもちいることができる。有機化合物上に放射性標識を取り込む方法は、当業者によく知られている。
【０１６７】
３Ｈ及び１４Ｃで標識されている化合物が、対応する非標識化形態に比べて、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３受容体サブタイプに対して結合親和性を有していることが当該技術分野で確立されているので、式（Ｉ）の標識化化合物を、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ２Ａ受容体に関連する生物活性を検討するための放射性リガンドとして用いることができる。
【０１６８】
上記のように、本発明の化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬である。従って、本発明は哺乳動物におけるアデノシンＡ２Ａ受容体活性の調節の方法を提供し、その方法は調節を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含んでいる。
【０１６９】
更に、式（Ｉ）の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患の治療のために用いることができる。従って、そのような化合物を、うつ病、認識機能疾患、及びパーキンソン病のような神経変性疾患のような中枢神経系の疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中；注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害；錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア；及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常運動の疾患；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症の治療；及び中毒性挙動の軽減のために、それを必要とする哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与することによって、治療的に用いることができる。特に、本発明の化合物を、パーキンソン病のような神経変性疾患による運動機能障害を改善するために用いることができる。
【０１７０】
更なる態様では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び１つ又はそれ以上の医薬品の同時投与、例えば併用又は連続投与を含む上で定義するような方法を提供する。当該医薬品は、パーキンソン病の治療に有用な薬剤、例えばＬ−ＤＯＰＡ；キンピロール（quinpirol）、ロピニロール（ropinirole）、プラミペキソール（pramipexole）、ペルゴリド（pergolide）及びブロモクリプチン（bromocriptine）のような、ドーパミン作動薬、特にドーパミンＤ２作動薬、例えばアポモルフィン；デプレニル（deprenyl）及びセレギリン（selegiline）のような、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害剤；カルビドパ（carbidopa）及びベンセラジド（benserazide）のような、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（ＤＣＩ）；又はトルカポン（tolcapone）及びエンタカポン（entacapone）のような、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；である。
【０１７１】
本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）を治療する方法も提供し、その方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、レボドパ（levodopa）／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミン作動薬、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗けいれん薬又は鉄のような、ＲＬＳ又はＰＬＭＳの治療に有用な１つ又はそれ以上の治療薬剤と共に、それを必要とする患者に併用投与することを含んでいる。
【０１７２】
本明細書で用いられているような用語「１つ又はそれ以上」は、１〜３つの異なった物質／治療薬、好ましくは１つの薬剤、を本発明の方法により用いるこを意味している。１つの薬剤を式（Ｉ）の１つの化合物と組み合わせて用いることが好ましい。
【０１７３】
コード番号、一般名又は商標名で同定されている治療薬の構造は、標準的な要約書「The Merck Index」の現行版から又はデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications）から得ることができる。
【０１７４】
本発明は更に、本発明の化合物の治療有効量を、単独で又は１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有している医薬組成物を提供する。
【０１７５】
本発明による医薬組成物は、アデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患を治療するために、経口又は経直腸のような、経腸、経皮及び非経口でヒトを含む、哺乳動物に投与するのに適しているものである。このような疾患は、これに限定されないが、うつ病、認識機能疾患、及びパーキンソン病のような神経変性疾患のような中枢神経系の疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中；注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害、錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア；及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常運動の疾患；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症；及び常習行為の軽減を包含している。特に、本発明の化合物を、パーキンソン病のような神経変性疾患による運動機能障害を改善するために用いることができる。
【０１７６】
従って、本発明の化合物は、その治療有効量を、経腸又は非経口適用に適している賦形剤又は担体と併用又は混合して含有している医薬組成物の製造に用いることができる。活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤にはｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；所望によりｆ）崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、着香剤及び甘味剤；と共に含有している錠剤及びゼラチンカプセルが好ましい。
【０１７７】
注射用組成物は水性等張溶液又は懸濁液が好ましく、そして坐薬は脂肪乳剤又は懸濁液から有利に製造される。
【０１７８】
当該組成物は滅菌され、そして／又は、保存、安定化、湿潤、又は乳化剤、溶解補助剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを含有していてもよい。更に、これらは別の治療に有効な物質を含有していてもよい。当該組成物はそれぞれ、通常の撹拌、顆粒化又は被膜方法に従って製造される。
【０１７９】
経皮適用に適した製剤は、本発明の化合物の治療有効量を担体と共に含有している。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を補助するための、吸収可能な薬学的に許容される溶媒を包含する。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部分、担体を含んでいてもよい化合物を含有している貯蔵部、選択的に、長期にわたり、制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含んでいる包帯の形態である。
【０１８０】
本発明の化合物は、インヒラー、吸入器、噴霧器若しくは加圧パック、又はエアゾールスプレーを送達するその他の手段から吸入によって投与することができる。加圧パックは、二酸化炭素又はその他の適当なガスのような適当な高圧ガスを用いることができる。加圧エアゾールの場合には、定量を送達する値を提供することによって、投与単位を決定できる。インヒラー、吸入器、及び噴霧器は、Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa. のような医薬品参考書に十分に記載されている。
【０１８１】
治療に用いるために必要な本発明の化合物の量は、選ばれた特定の塩によるばかりでなく、投与の経路、治療する疾患の特性及び患者の年齢及び症状によっても変わるだろう。そして最終的に投与を行う医師又は臨床医の判断によって決まるだろう。一般に、適切な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲、そしてより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲であろう。一般に、治療を化合物の最適な用量より低い用量で開始する。その後、そのような状況下で最適な効果に到達するまで少量ずつ増やして用量を増加させる。
【０１８２】
約５０ｋｇの哺乳動物に対する単位用量は、約５ｍｇ〜５００ｍｇ、有利には約５０ｍｇ〜１５００ｍｇの有効成分を含有できる。式（Ｉ）の化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個々の状態によって、投与形態によって、そして含まれている化合物によって決まる。
【０１８３】
望ましい用量は、都合よく単回用量又は、適切な間隔で、例えば１日当たり、２回、３回、４回又はそれ以上のサブ用量として、投与される分割用量にすることができる。本明細書の上記に列挙されている範囲より上又は下の用量は、本発明の範囲内であって、所望及び必要に応じて、個々の患者に投与することができる。
【０１８４】
Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動薬、特にドーパミンＤ２作動薬、例えばアポモルフィン；ＭＡＯ−Ｂ阻害薬；ＤＣＩ阻害薬；及びＣＯＭＴ阻害薬の用量及び投与計画は、患者の年齢、性別及び状態及び疾患の重症度を考慮に入れて、承認されている用量及び投与計画、例えば添付文書を考慮した担当医によって決定されるだろう。式（Ｉ）の化合物及びその他の治療薬とが組み合わされて投与されるときには、その成分のより低い用量が、単独治療として投与される成分の用量に比べて、有効であることが予想される。
【０１８５】
従って、本発明は、うつ病、認識機能疾患、及びパーキンソン病のような神経変性疾患のような中枢神経系の疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中；注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害、錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア、及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常運動の疾患；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患の治療；及び常習行為の軽減のための、上記のような医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患による運動機能障害を改善するために用いることができる。
【０１８６】
医薬組成物は、上で定義したような本発明の化合物の治療有効量を、単独又はその他の治療薬、例えばそれぞれが当該技術分野において報告されているような有効治療用量で、との組み合わせの何れかで、含有することができる。このような治療薬は、パーキンソン病の治療において有用な薬剤、例えば、ドーパミン、ドーパミン作動薬、特にドーパミンＤ２作動薬、例えばアポモルフィン；モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害薬；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（ＤＣＩ）；又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；及びレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミン作動薬、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗けいれん薬又は鉄のような、ＲＬＳ又はＰＬＭＳの治療に有用な薬剤である、医薬品を含有する。
【０１８７】
上記のように、本発明の化合物は同一の若しくは異なる投与ルートで別々に又は同一の医薬製剤中で一緒に、その他の有効成分と同時に、その前に又は後にのいずれかで投与することができる。
【０１８８】
従って、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、好ましくは、パーキンソン病の治療において有用である薬剤、例えば、ドーパミン、ドーパミン作動薬、特にドーパミンＤ２作動薬、例えばアポモルフィン；モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害薬；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（ＤＣＩ）；又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；及びレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミン作動薬、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗けいれん薬又は鉄のような、ＲＬＳ又はＰＬＭＳの治療に有用な薬剤である医薬品から選ばれる別の治療薬の治療有効量と組み合わせて含有している、医薬組成物を提供する。
【０１８９】
本発明は、別々に併用投与できる化合物の組合わせによる治療に関連する態様を有しているので、本発明はキット形態にある、異なった医薬組成物の組合わせにも関する。このキットは、２つ又はそれ以上の異なった医薬組成物、例えば：（１）式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、＋  薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；及び（２）パーキンソン病の治療に有用な薬剤、又はＲＬＳ又はＰＬＭＳの治療において有用である薬剤である医薬品  ＋  薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物：を含んでいる。（１）及び（２）の量は、別々に併用投与すると、有益な治療効果（複数を含む）が達成されるような量である。キットは、その各区画が（１）又は（２）を含有している複数の剤形（例えば錠剤）を収容している、分かれたボトル又は分かれたフォイルパケットのような、別々の組成物を収容するための容器を含んでいる。もしくは、有効成分含有剤形を分離するのではなく、キットはそれぞれが別の剤形を順番に含有している全用量を収容している別々の区画を含んでいる。このタイプのキットの例は、それぞれの個別のブリスターが２つ（又はそれ以上）の錠剤、すなわち、１つ（又はそれ以上）の錠剤が医薬組成物（１）、そして二番目（又はそれ以上）の錠剤が医薬組成物（２）を収容している、ブリスターパックである。通常、キットは別々の成分の投与についての説明書を含有している。別々の成分を異なった剤形（例えば、経口及び非経口）で投与することが好ましいときに、異なった投与間隔で投与される場合に、或いは組合わせの個々の成分の滴定を処方医師が行うのが好ましい場合に、このキット形態は特に有利である。従って、本発明のこの場合にキットは：
（１）第１剤形中に、式（Ｉ）の化合物の治療有効量、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；
（２）第２剤形中に、パーキンソン病の治療において有用な薬剤、又はＲＬＳ又はＰＬＭＳの治療において有用な薬剤である医薬品を、投与によって有益な効果が達成されるような量で、並びに薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；及び
（３）当該第１及び第２剤形を収容する容器：
を含むことができる。
【０１９０】
本発明は更に、薬剤として使用するための上記のような医薬組成物に関する。
【０１９１】
従って、本発明は更に、上記のような医薬組成物又は組合わせの、うつ病、認識機能疾患、及びパーキンソン病のような神経変性疾患のような中枢神経系の疾患、アルツハイマー病におけるような老年性認知症、精神病及び卒中；注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意関連障害、錐体外路症候群、例えば、緊張異常、静座不能、疑似パーキンソン病及び遅発性ジスキネジア、及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）のような異常運動の疾患；肝硬変、及び線維症及び脂肪肝；強皮症のような疾患における皮膚線維症を包含するアデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患を治療；並びに常習行為を軽減する薬剤の製造のための使用に関する。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患による運動機能障害を改善するために用いることができる。
【０１９２】
従って、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、アデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患を治療するための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体を一緒に含有している、アデノシンＡ２Ａ受容体が介在する疾患において使用するための医薬組成物にも関する。
【０１９３】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びパーキンソン病の治療において有用な薬剤、又はＲＬＳ或いはＰＬＭＳの治療において有用な薬剤である医薬品の組合わせの治療有効量を投与することを含む、方法又は使用を提供する。
【０１９４】
究極的には、本発明は本明細書に記載のような医薬組成物の形態にある式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法又は使用を提供する。
【０１９５】
上記の特性は哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離された臓器、組織及びそれらの調製物を有利に用いるインビトロ及びインビボ試験で実証できる。当該化合物は、溶液、例えば好ましくは水溶液の形態でインビトロに、そして経腸的に、非経口的に、有利には経静脈的に、例えば懸濁液として、又は水溶液中の何れかでインビボで適用することができる。インビトロでの用量は約１０−２モル〜１０−９モル濃度の範囲でよい。インビボでの治療有効量は、投与の経路によって、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇに及んでもよい。
【０１９６】
本発明による化合物の活性は、当該技術分野においてよく記載されている、例えば本明細書の以下に記載されているような、方法を用いて評価することができる。
【０１９７】
ＣＨＯ膜の調製
Klotz et al. (Naunyn-Schmied. Arch Pharm. 1998, 357:1-9) に既に記載されている方法に従って、ヒトのアデノシン受容体をＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。すなわち、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）及びジェネティシン（Ｇ４１８、０．２ｍｇ／ｍｌ）を含有している、ダルベッコ変法イーグル培地中で栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）を用いて、ヌクレオシド無しで、５％のＣＯ２/９５％空気中、３７℃で細胞を粘着生育して保持する。膜調製のために、培養培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄して、Ｔ７５フラスコから氷冷高張性緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中へ擦り取る。細胞懸濁液をポリトロンで均質化して、ホモジネートを１０００×ｇで１０分間回転し、次いで上澄液を１００，０００×ｇで３０分間遠心分離する。膜ペレットを、Ａ１アデノシン受容体については５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、Ａ２Ａアデノシン受容体については５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）に、Ａ２Ｂ及びＡ３アデノシン受容体については５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に懸濁する。
【０１９８】
ヒトクローン化Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３アデノシン受容体結合試験
新たに合成された化合物全てを、それらのヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３アデノシン受容体に対する親和性を評価するために試験した。［３Ｈ］ＤＰＣＰＸのヒト組み換えＡ１アデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞への置き換え実験を、希釈した膜（５０μｇのタンパク質／試験）及び少なくとも６〜８の異なった濃度の試験拮抗薬を培養して、２５℃で１２０分間実施する（Varani et al., Mol. Pharmacol., 2000, 57:968-975）。１０μＭのＣＨＡの存在下で非特異的結合を測定する。これは常に総結合の≦１０％である。
［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５のヒト組み換えＡ２Ａアデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞への結合実験を、膜（５０μｇのタンパク質／試験）の懸濁液及び少なくとも６〜８の異なった濃度の検討拮抗薬を用い、４℃で６０分間の培養時間で実施する。１μＭのＺＭ２４１３８５の存在下で非特異的結合を測定する。これは総結合の約２０％である。
［３Ｈ］ＭＲＥ−２０２９Ｆ２０のヒト組み換えＡ２Ｂアデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞への競合結合実験を、希釈した膜（５０μｇのタンパク質／試験）及び少なくとも６〜８の異なった濃度の被試験化合物を４℃で１２０分間培養して実施する。１μＭのＭＲＥ−３０２９Ｆ２０の存在下での結合として、非特異的結合を明らかにする。これは総結合の約２５％である。
［３Ｈ］ＭＲＥ−３００８Ｆ２０のヒト組み換えＡ３アデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞への競合結合実験を、希釈した膜（５０μｇのタンパク質／試験）及び少なくとも６〜８の異なった濃度の被試験リガンドを４℃で１２０分間培養して実施する。１μＭのＭＲＥ−３００８Ｆ２０の存在下での結合として、非特異的結合を明らかにする。これは総結合の約２５％である。
結合して放射活性の無い細胞を、試験混合物を、マイクロ−メイト１９６細胞採取器（Micro-Mate 196 cell harvester, Packard Instrument Co.）を用いて、ワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター（Whatman GF/B glass fiber filter）でろ過して分離する。フィルターに結合した放射活性をミクロシント２０（Micro-Scint 20）を用いトップカウント（Top Count; 効率５７％）上でカウントする。
【０１９９】
ヒトＡ２Ａアデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞中のサイクリックＡＭＰ濃度の測定
ヒトＡ２Ａアデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、リン酸緩衝化食塩水、及び希釈したトリプシンで洗浄して、２００ｇで１０分間遠心分離する。ＣＨＯ細胞を含有しているペレット（１×１０６細胞／試験）を０．５ｍＬの培養混合物（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、０．３７ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのブドウ糖；ｐＨ７．４）に３７℃で懸濁する。次いで、２．０ＩＵ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ及びホスホジエステラーゼ阻害剤として０．５ｍＭの４−（３−ブトキシ−４−メトキシベンジル）−２−イミダゾリジノン（Ｒｏ ２０−１７２４）を添加して撹拌浴中、３７℃で１０分間、前培養する。非験拮抗薬の能力を、ＮＥＣＡ（１００ｍＭ）が導入するサイクリックＡＭＰ濃度の刺激の拮抗作用によって測定する。冷たい６％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加して反応を終結する。ＴＣＡ懸濁液を４℃で１０分間２０００ｇで遠心分離して、上澄液を水飽和ジエチルエーテルで４回抽出する。最終水溶液を競合的タンパク質結合試験によりサイクリックＡＭＰ濃度について試験する。サイクリックＡＭＰの標準試料（０〜１０ピコモル）を、培養緩衝液（０．１Ｍのトリス塩基、８．０ｍＭのアミノフィリン、６．０ｍＭの２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．４））及び［３Ｈ］サイクリックＡＭＰを総容量０．５ｍＬ含有している各試験管に添加する。先に肉牛副腎から調製した結合タンパク質を、先に４℃で１５０分間培養した試料に添加して、活性炭を加えた後１０分間、２０００ｇで遠心分離する。透明な上澄液を、４ｍＬのアトムライト液体シンチレーター（Atomlight liquid scintilator）でカウントして、Tri Carb Packard 2500 TR シンチレーションカウンター中で測定する。
【０２００】
データ解析
タンパク質の濃度は、ウシアルブミンを標準として用いて、バイオラード法（Bio-Rad method; Bradford, Anal Biochem. 1976, 72:248-154）に従って測定する。阻害結合定数、Ｋｉ値は、Cheng & Prusoff の方程式（Biochem. Pharmacol. 1973, 22:3099-3108）に従って、ＩＣ５０の値から計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｃ＊］／ＫＤ＊）
ここにおいて、［Ｃ＊］は放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤ＊はその解離定数である。阻害実験のコンピュータ解析には、加重非線形最小２乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤ（Munson et al., Anal. Biochem. 1980, 107:220-239）を使用する。データは括弧内に９５％信頼性を有する幾何平均として表す。
【０２０１】
Ａ２Ａ受容体に対する選択性は、別の受容体に対するＫｉを、Ａ２Ａ受容体に対するＫｉで割ることによって算定できる。本発明の好ましい化合物は約１００〜１０，０００の範囲の選択性を有している。
【０２０２】
ラットにおけるハロペリドールが誘発するカタレプシー（強直症）
体重１７５〜２００ｇの雄性スプラーグドーリーラット（Sprague-Dawley rats；Charles River, Calco, Italy）を用いる。動物を鉛直格子試験について試験する９０分前に、ドーパミン受容体拮抗薬であるハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）によって、カタレプシーの状態を誘発する。この実験のために、ベンチデーブルによって約７０度の角度で置いてある２５×４３のプレキシガラスゲージの金網カバーの上にラットを載せる。ラットを格子の上に全ての肢を外転させ広げさせて載せる（「カエルの姿勢」）。このような不自然な姿勢を用いることはカタレプシーについてのこの試験の特異性のために必須である。肢の配置から、最初の片方の肢の完全な移動（下降潜在）までの時間を最大１２０秒間測定する。
【０２０３】
評価段階にある選択的Ａ２Ａアデノシン拮抗薬を動物を採点する１及び４時間前に、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの用量範囲で経口投与する。
【０２０４】
ラットにおける内側前脳束の６−ＯＨＤＡによる損傷
プロトコールＡ：
体重２７５〜３００ｇの成熟雄性スプラーグドーリーラット（Charles River, Calco, Como, Italy）を全ての実験で用いる。ラットを１ケージ当たり４匹を１群にして格納し、制御された温度下及び１２時間の明／暗サイクル下で、自由に餌及び水を摂取させる。手術の前日に、ラットを、一晩、水は不断に与えて、絶食させる。
【０２０５】
内側前脳束の６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）による片側性損傷を、Ungerstedt et al. (Brain Research, 24, 485-493, 1970; European Joumal of Pharmacology, 5, 107-110, 1968）に記載の方法に従い、少し改変して、実施する。すなわち、動物を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔して、ノルアドレナリン末端による毒素の吸収を阻害するために６−ＯＨＤＡ注射の３０分前にデシプラミン（desipramine）（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置する。次いで、動物を定位フレーム上に載せる。頭蓋骨を覆う皮膚を反射して、Pellegrino et al. (A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press) のアトラスに従って、定位座標［十字縫合から−２．２後方（ＡＰ）、十字縫合から＋１．５外側（ＭＬ）、硬膜から７．８腹側（ＤＶ）］を取る。次いで、損傷部位上の頭蓋骨に穿頭孔を設けて、ハミルトン注射器に取り付けた針を左の内側前脳束（ＭＦＢ）内に下ろす。８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％のアスコルビン酸を含有する４μＬの食塩水に溶解して、輸液ポンプをを用いて１μＬ／１分の一定流速で注入する。更に５分後、針を抜き、手術傷を閉じて、動物を２週間放置して回復させる。
【０２０６】
損傷の２週間後、ラットにＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）及びベンセラジド（Benserazide）（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与して、自動ロータメータにより２時間の試験時間内で定量した完全対側回転数（プライミング試験）に基づいて選択した。少なくとも２００完全回転／２時間を示さない何れのラットもこの検討に包含しない。
【０２０７】
選択したラットに、プライミング試験（最大ドーパミン受容体過敏性）の３日後に試験薬剤を投与する。新規なＡ２Ａ受容体拮抗薬を、Ｌ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）及びベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の閾値下用量の注射前の異なった時点（すなわち、１、６及び１２時間）に１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで経口投与して、旋回運動を評価する。
【０２０８】
プロトコールＢ：
体重２５５±１５ｇの成熟雄性スプラーグドーリーラット（Harlan UK ltd., Bicester, Oxon, UK）を全ての実験で用いる。ラットを１ケージ当たり５匹を１群にして格納し、そして制御された温度下及び１２時間の明／暗サイクル下で、ＲＭ１（Ｅ）ＳＱＣ（Special Diets Services, Witham, UK）の広範齧歯動物用食餌を不断に与え、水を自由に飲ませる。
【０２０９】
試験化合物の既知量を、賦形剤、すなわちプロピレングリコール／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）／グルコース（Ｄ５Ｗ）−１５／１５／７０ｖ％、の最終容量の約１０％と最初に乳鉢及び乳棒で湿式研削して投与用に製剤化する。適当に湿潤したら、残りの賦形剤の約３０％を加え、最大１０分間撹拌してから、約５分間超音波で処理する。この工程を２回繰り返して、残りの賦形剤を用いて０．６、２及び６ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を作る。補正因子は利用しない。全ての試験物質製剤は透明から淡褐色の懸濁液であり、室温で保存して投与するまで光から保護する。試験化合物の投与容量は、それぞれが３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらす、５ｍＬ／ｋｇである。
【０２１０】
アポモルフィン塩酸（ＨＣｌ）半水和物（Sigma, UK）の既知量を、０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム（Baxter Healthcare Ltd., UK）に溶解して投与用に製剤化して、０．０２ｍｇ／ｍＬの透明な無色の溶液を作成する。水含量に対するアポモルフィンＨＣｌの用量を補正できるように、１．０３の補正因子を利用する。全ての製剤はそれぞれの投与日に新しく調製して、使用するまで室温で光を避けて保存する。アポモルフィンの投与容量は１ｍＬ／ｋｇである。
【０２１１】
６−ＯＨＤＡ臭化水素塩（ＨＢｒ、Sigma, UK）の既知量をアスコルビン酸（Aldrich Chemical Co., UK）を含有する０．９％ｗ／ｖの滅菌塩化ナトリウムに溶解して投与用に製剤化して、３ｍｇ／ｍＬの溶液を作成する。デシプラミンＨＣｌ（Sigma, UK）の既知量を滅菌水（Baxter Healthcare, UK）に溶解して投与用に製剤化して、２５ｍｇ／ｍＬの溶液を作成する。パルギリン（Pargylin）ＨＣｌ（Sigma, UK）の既知量を滅菌水に溶解して投与用に製剤化して、５０ｍｇ／ｍＬの溶液を作成する。６−ＯＨＤＡ、デシプラミンＨＣｌ及びパルギリンＨＣｌの製剤化の間に補正因子は利用しない。全ての溶液は各手術日に新たに調製して、使用するまで室温で光を避けて保存する。
【０２１２】
酸素中のイソフルオリンで麻酔する直前、各ラットにデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）及びパルグリンＨＣＬ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の用量を投与する。頭皮を剃髪したのち、Paxinos and Watson (1986) のアトラスに従って、頭を定位フレームに固定する。正中線の縦切開を行い、皮弁を後退させて頭蓋骨の表面を露呈する。顕微鏡操作を用いて、左側内側前脳束上（定位座標：十字縫合からＡＰ−３．８ｍｍ；Ｌ １．０ｍｍ）にドリルで穿頭孔を開ける。注入カニューレ（注入液を抜いた）の先端を頭蓋骨の表面の８ｍｍ下の深さに下げて、先端を内側前脳束内に位置させる。６−ＯＨＤＡ ＨＢＡ（６μｇ／２μＬ）を５分かけて注入し、カニューレをさらに５分間置いておく。カニューレを除去した後、頭皮の傷を縫合して閉じる。麻酔から覚める前に、動物に０．２ｍｇ／ｋｇのメタカム（Metacam）を投与して、３匹以下の群で引き続く回復期間の間格納し、行動試験開始の前に少なくとも１４日間かけて回復させる。
【０２１３】
動物の損傷後回復の初期体重減少期間における有意な全身衰弱状態を予防するために、それぞれのラットを、ひまわりの種、レーズン、新鮮バナナの切片、ウィータビックス（weetabix）及び温水に浸したＲＭ１（Ｅ）ＳＱＣ、及び脱水症の場合には皮下体液にアクセスできるようにする。
【０２１４】
１５チャンネルのロトメトリーシステム（Rotometry System；Letica Scientific Instruments, Barcelona, Spain) を旋回試験に用いる。アポモルフィンによる行動試験の前に、各ラットをロトメトリーボウル（直径２４ｃｍ）中の旋回ハーネスに載せて、５分間自発回転させる。各ラットについて、逆時計方向の回転数から時計方向の回転数を差し引いて、正味の自発同側（逆時計方向）回転数を求める。自発回転の直後に、各ラットをアポモルフィンＨＣｌ（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で試験する。時計方向及び逆時計方向の回転をアポモルフィン投与後６０分間自動的に記録する。
【０２１５】
回転試験（Ｄａｙ １４ ＰＯ）についての投与前対側基準値に基づいて投与前に、動物を任意に治療群に割り振る。平均アポモルフィン応答が全治療群でほぼ同等になるように割り振る。アポモルフィン投与後６０分以内に、２００回又はそれ以上回転する動物だけを検討に組み込む。
【０２１６】
割り振られた動物のそれぞれに、２１日及び３０日目（Days 21 and 30 PO）前後に試験化合物又は賦形剤を、強制的に経管で、単回腹腔内用量を投与する（急性用量）。２８日及び２９日目前後（Days 28 and 29 PO）に、それぞれの動物に  、強制的に経管で、腹腔内用量を２回投与し（慢性用量）、それぞれの注入は約８時間離す。回転行動の評価を２１日及び３０日目（Days 21 and 30 PO）前後に、アポモルフィンＨＣｌの閾値用量（０．０２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を各動物に投与した直後に実施する。行動試験を試験化合物又は賦形剤投与後約９０分に実施して、治療効果を調べる。
【０２１７】
本発明の例示では、実施例４、２９及び３０の化合物が、それぞれ約１ｎＭ、約２８ｎＭ及び約５ｎＭのＫｉ値で、ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体と結合している。更に、図１で例示されているるように、実施例３０の化合物は、アポモルフィンの閾値用量（０．０２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した６−ＯＨＤＡ損傷ラットにおける試験において、３０ｍｇ／ｋｇでの対側回転数の有意な増加（２２８±３８；ｐ≦０．０５）を示している。
【０２１８】
本明細書で開示されている実施例は発明を説明することを意図していて、それを限定するものとは見なされない。他に言及されない限り、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは約１０ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇの間で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ及びＮＭＲによって確認される。用いられている略号は、当該技術分野において慣習として認められているものである。
【実施例１】
【０２１９】
７−（２−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２２０】
【化０１４】
2010523497.tif 000016
【０２２１】
Ａ．７−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
ＮａＨ（０．６１８ｇ、１５．４５ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、０℃で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２ｇ、１１．８６ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を徐々に加える。混合物をＮ２雰囲気下、この温度で１５分間撹拌し、次いで（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（４．０ｍＬ、１８．６４ミリモル）を０℃で加える。混合物をＲＴで１晩撹拌する。反応混合物を水に注下して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；４回）で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１／１）を溶出液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンが、白色針状晶として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３２７）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）δ−０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．８９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。
【０２２２】
Ｂ．フラン−２−カルボン酸 Ｎ’−｛２−アミノ−７−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジド
標題Ａの化合物、７−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３ミリモル）及び２−フロ酸ヒドラジド（７６ｍｇ、０．６ミリモル）を３ｍＬのｎ−ブタノール中に取り込む。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発して、残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、フラン−２−カルボン酸 Ｎ’−｛２−アミノ−７−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジドが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４１７）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
Ｃ．２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エタノール
標題Ｂの化合物、フラン−２−カルボン酸 Ｎ’−｛２−アミノ−７−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジド（２ｇ、４．８ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６．１０ｇ、３０ミリモル）及びヘキサメチルジシラジド（５ｍＬ）の混合物を、１２０℃に１晩加熱する。揮発物を真空下で除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解して、２ｍＬの６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）水溶液を０℃で加える。反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。沈殿物をろ取すると、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エタノールが白色の固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２８５）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ３．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
Ｄ．２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート
標題Ｃの化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エタノール（１５ｇ、５．２８ミリモル）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７５ｍＬ）、ピリジン（７５ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ、７．７５ミリモル）を、０℃で加える。混合物をＮ２雰囲気下、ＲＴで１２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発して、残渣をＥｔＯＡｃを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネートが白色の固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３６３．４）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ３．０７（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ及び１．６Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０２２５】
Ｅ．１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩
２，５−ジフルオロアニリン（０．０３モル）及びビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（０．０３モル）を、キシレン（５０ｍＬ）及びＮＭＰ（１５ｍＬ）に懸濁する。混合物を撹拌しながら１３０℃にて２５時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却して、溶媒を蒸発する。残渣を水に溶解して、１当量の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）を加える。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出して、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発乾固する。残渣をアセトンに溶解してジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の１当量のＨＣｌを加える。沈殿した生成物をろ取してイソプロパノールから再結晶すると、１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩が得られる。
ｍ．ｐ．１９５℃
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝１９９．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
【０２２６】
Ｆ．７−（２−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
標題Ｄの化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ｅの化合物、１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、７−（２−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４６５．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏとして
計算値：Ｃ、５９．４８；Ｈ、４．７７；Ｆ、８．１８；Ｎ，２４．１２；Ｏ、３．４４。
実測値：Ｃ、５９．４５；Ｈ、４．７０；Ｎ，２４．１９。
【実施例２】
【０２２７】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２２８】
【化０１５】
2010523497.tif 000017
【０２２９】
Ａ．４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、２１．１ミリモル）とピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル（４．３ｇ、２３．１ミリモル）の混合物をＲＴで２時間撹拌して、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（６．７ｇ、３１．６ミリモル）を撹拌下に分割して加える。添加後、反応混合物をＲＴで更に１晩撹拌する。水を加えて、得られる混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮すると、４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルが無色の油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、６．８５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ及び８．０Ｈｚ）。
【０２３０】
Ｂ．４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン・二塩酸塩
標題Ａの化合物、４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル（６．２ｇ、１９．８５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（15ｍＬ）を加える。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌して、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（ＮＡＯＨ；１０ｍＬ）を加える。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出して、有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で蒸発乾固する。残渣をＤＣＭとＥｔ２Ｏの混合物に溶解して、２当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）を加え、沈殿する固体をろ取して、アセトンで洗浄すると、４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン・二塩酸塩が白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．＝２３７℃。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２１３．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ３．４４（ｍ、８Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び１．６Ｈｚ）、７．４３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ及び２．０Ｈｚ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ及び８．４Ｈｚ）、９．８４（ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１１Ｈ１４Ｆ２Ｎ２、２ＨＣｌ＋０．２５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、４５．６１；Ｈ、５．７４；Ｃｌ、２４．４８；Ｆ、1３．１２；Ｎ，９．６７；Ｏ、１．３８。
実測値：Ｃ、４５．５６；Ｈ、５．９０；Ｎ，９．６８。
【０２３１】
Ｃ．７−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ｂの化合物、４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン・二塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４７８．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．０Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ及び８．０Ｈｚ）、７．５４（ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ＋０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、５９．１３；Ｈ、５．１７；Ｆ、７．７９；Ｎ，２２．９８；Ｏ、４．９２。
実測値：Ｃ、５８．８４；Ｈ、４．９７；Ｎ，２２．６３。
【実施例３】
【０２３２】
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２３３】
【化０１６】
2010523497.tif 000018
【０２３４】
Ａ．４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド（０．０２９モル）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル（０．０３１９モル）を加えて、混合物をＲＴで１時間撹拌する。０．０４２モルのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を分割して加えて、反応混合物をＲＴで１晩撹拌する。得られる溶液を真空下で濃縮して、残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空下で蒸発する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出して精製すると、４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルが得られる。
【０２３５】
Ｂ．１−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン・二塩酸塩
標題Ａの化合物、４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルを無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して、０℃で５当量のＴＦＡを加える。反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発した後、残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、形成する沈殿物をろ取し、ＥｔＯＨで洗浄して、真空オーブン中、４０℃で１晩乾燥すると、吸湿性の固体が得られる。固体を重炭酸ナトリウム溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を真空下で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解して、塩酸のＥｔ２Ｏ溶液で処理する。沈殿した固体をろ取して、乾燥すると、１−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン・二塩酸塩が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２４７．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨＺ）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．５２（ｂｒｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｓ ２ＨＣｌとして；
計算値：Ｃ、５２．６６；Ｈ、６．３１；Ｃｌ、２２．２１；Ｎ，８．７７；Ｓ、１０．０４。
実測値：Ｃ、５２．７０；Ｈ、６．５８；Ｎ，８．７７；Ｓ、９．７０。
【０２３６】
Ｃ．２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ｂの化合物、１−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン・二塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。残渣に、アセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５１３．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【実施例４】
【０２３７】
（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン、方法Ａ
【０２３８】
【化０１７】
2010523497.tif 000019
【０２３９】
Ａ．４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル
２，４−ジフルオロ安息香酸（３．０ｇ、１９ミリモル）とＤＩＥＡ（４ｍＬ、１．２当量）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３．０８ｇ、１．２当量）及びピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル（４．２ｇ、２２．５５ミリモル）を加えて、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。ＥＤＣｌ（４．４ｇ、１１当量）を加えて、反応混合物をＲＴで１晩撹拌する。水を加えて、得られる混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮すると、４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルが黄色の油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ及び０．８Ｈｚ）、６．９７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ及び０．８Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ及び７．２Ｈｚ）。
【０２４０】
Ｂ．（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン・塩酸塩
標題の化合物、（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン・塩酸塩を、実施例２の標題Ｂの化合物と同様にして得る。
ｍ．ｐ．＝２２７℃。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２２７．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．０Ｈｚ）、７．４１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ及び２．０Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ）、９．５９（ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１１Ｈ１２Ｆ2Ｎ２０ ＨＣｌ＋０．２５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、４９．４５；Ｈ、５．０９；Ｃｌ、１３．２７；Ｆ、１４．２２；Ｎ，１０．４８；Ｏ、７．４８。
実測値：Ｃ、４９．３８；Ｈ、５．１５；Ｎ，１０．５１。
【０２４１】
Ｃ．（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ｂの化合物、（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメタノン・塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４９３．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２ ＋０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、４．６２；Ｆ、７．５８；Ｎ，２２．３４；Ｏ、７．９８。
実測値：Ｃ、５７．４０；Ｈ、４．４６；Ｎ，２２．２９。
【実施例５】
【０２４２】
１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン、方法Ａ
【０２４３】
【化０１８】
2010523497.tif 000020
【０２４４】
Ａ．（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル−エタノン・塩酸塩
標題Ａの化合物、（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル−エタノン・塩酸塩を、２，４−ジフルオロフェニル酢酸から出発して、実施例４の標題Ｂの化合物と同様にして得る。
ｍ．ｐ．＝２２８℃。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２４１．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．１９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ及び８．４Ｈｚ）、９．６０（ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１２Ｈ1４Ｆ２Ｎ２Ｏ 、ＨＣｌとして；
計算値：Ｃ、５２．０９；Ｈ、５．４６；Ｃｌ、１２．８１；Ｆ、１３．７３；Ｎ，１０．１２；Ｏ、５．７８。
実測値：Ｃ、５２．００；Ｈ、５．５０；Ｎ，１０．１３。
【０２４５】
Ｂ．１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ａの化合物、（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル−エタノン・塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５０７．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び１．６Ｈｚ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２、＋１／３Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、４．８５；Ｆ、７．４１；Ｎ，２１．８６；Ｏ、７．２８。
実測値：Ｃ、５８．７３；Ｈ、５．０６；Ｎ，２１．２２。
【実施例６】
【０２４６】
１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン、方法Ａ
【０２４７】
【化０１９】
2010523497.tif 000021
【０２４８】
Ａ．（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル−プロパノン・塩酸塩
３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（５．０ｇ、２７．１５ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液をＰｔＯ２触媒上で、大気圧下水素化して、ＲＴで１晩撹拌する。触媒を除去するためにろ過した後、ろ液を真空下で濃縮すると、３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸が白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．＝１０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）δ２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ及び８．０Ｈｚ）。
【０２４９】
標題Ａの化合物、（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル−プロパノン・塩酸塩を、実施例４の標題Ｂの化合物と同様にして、白色の固体として得る。
ｍ．ｐ．＝２２１℃。  
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２５５．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．１８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ及び２．８Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ及び８．８Ｈｚ）、９．６５（ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ、ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、５３．０５；Ｈ、５．９６；Ｃｌ，１２．０４；Ｆ、１２．９１；Ｎ，９．５２；Ｏ、６．５２。
実測値：Ｃ、５３．０１；Ｈ、５．９６；Ｎ，９．７４。
【０２５０】
Ｂ．１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ａの化合物、（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル−プロパノン・塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルをを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、１−（４−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５２１．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．０Ｈｚ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ２＋１／３Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、５９．３１；Ｈ、５．１０；Ｆ、７．２２；Ｎ，２１．２８；Ｏ、７．０９。
実測値：Ｃ、５９．１６；Ｈ、４．８１；Ｎ，２０．９８。
【実施例７】
【０２５１】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２５２】
【化０２０】
2010523497.tif 000022
【０２５３】
Ａ．１−（２，４−ジフルオロフェネチルル）ピペラジン・二塩酸塩
ＢＨ３（ボラン）ジメチルスルフィド混合物（２Ｎ、１５ｍＬ）のＴＨＦ溶液に、実施例５の標題Ａの化合物（０．３５ｇ、１．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して、得られる混合物をＲＴで１晩撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨ及び塩酸のイソプロパノール溶液に注下する。５分間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発乾固して残渣をアセトン中で粉砕すると、１−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン・二塩酸塩が白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．＝２８０℃。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２２７．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．２６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ及び８．８Ｈｚ）、９．９０（ｂｒｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２ ２ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、４７．６０；Ｈ、６．１３；Ｃｌ、２３．４２；Ｆ、１２．５５；Ｎ，９．２５；Ｏ、１．０６。
実測値：Ｃ、４７．６４；Ｈ、５．９４；Ｎ，９．３３。
【０２５４】
Ｂ．７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ａの化合物、１−（２，４−ジフルオロフェネチルル）ピペラジン・二塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。残渣に、アセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却して、得られる固体をろ取すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４９３．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）δ２．５５（ｍ、１０Ｈ）、２．７８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７３−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）。
【実施例８】
【０２５５】
７−（２−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２５６】
【化０２１】
2010523497.tif 000023
【０２５７】
Ａ．１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン・二塩酸塩
標題Ａの化合物、１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジン・二塩酸塩を、実施例６の標題Ａ化合物を還元して、実施例７の標題Ａ化合物と同様にして得る。
ｍ．ｐ．＝２４５℃。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２４１．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ１．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．２２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ及び２．４Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ及び８．８Ｈｚ）、９．８５（ｂｒｓ、ＮＨ）。
元素分析値：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ ２ＨＣｌ＋０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、４８．４６；Ｈ、６．５７；Ｃｌ、２２．００；Ｆ、１１．７９；Ｎ，８．６９；Ｏ、２．４８。
実測値：Ｃ、４８．２２；Ｈ、６．４５；Ｎ，８．６８。
【０２５８】
Ｂ．７−（２−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ａの化合物、１−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン・二塩酸塩（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ−９５／５．０／０．５を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−（２−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル）ピペラジンン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５０７．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ１．６６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及び１．６Ｈｚ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ として；
計算値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、５．５７；Ｆ、７．５０；Ｎ，２２．１２；Ｏ、３．１６。
実測値：Ｃ、６１．３８；Ｈ、５．６６；Ｎ，２２．０７。
【実施例９】
【０２５９】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２６０】
【化０２２】
2010523497.tif 000024
【０２６１】
Ａ．１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン
２，４−ジフルオロブロモベンゼン（２ミリモル）、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸 ｔ−ブチル（３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ミリモル、４モル％Ｐｄ、３６ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０８ミリモル、５０ｍｇ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、２．８ミリモル、３１４ｍｇ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を、約１５分間アルゴンでパージしてオーブン乾燥したシュレンクフラスコに添加する。次いで、反応混合物を、ＧＣ分析で確認して、全ての２，４−ジフルオロブロモベンゼンが消費されるまで、アルゴン雰囲気下、９０℃に加熱する。次いで、反応混合物ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、セライトのパッドでろ過する。ろ液を蒸発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルを得て、これをＤＣＭ中でＴＦＡで脱保護する。反応混合物を濃縮して、残渣をＤＣＭで２回抽出すると、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパンが黄色の油状物として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２１３．３１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨＺ）δ１．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、５．６Ｈｚ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、６．７０−６．８７（ｍ、３Ｈ）。
【０２６２】
Ｂ．７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、標題Ａの化合物、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの９５／５．０／０．５混合物を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４７９．０１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）６．８５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１０】
【０２６３】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２６４】
【化０２３】
2010523497.tif 000025
【０２６５】
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの９５／５．０／０．５混合物を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４６３．９８）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１１】
【０２６６】
７−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２６７】
【化０２４】
2010523497.tif 000026
【０２６８】
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロフェノール（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却し得られる固体をろ取すると、７−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３９７．１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ５０−ｄ６、４００ＭＨＺ）δ４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ ２＋０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ、５６．３０；Ｈ、３．７３；Ｆ、９．３７；Ｎ，２０．７３；Ｏ、９．８７。
実測値：Ｃ、５６．３６；Ｈ、３．５９；Ｎ，１８．５１。
【実施例１２】
【０２６９】
７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２７０】
【化０２５】
2010523497.tif 000027
【０２７１】
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロベンゼンチオール（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。残渣にアセトニトリルを加えて、溶液を６０℃で０．５時間撹拌する。次いで、溶液をＲＴまで冷却し得られる固体をろ取すると、７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４１２．９１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
元素分析値：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ Ｓ；
計算値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、３．４２；Ｆ、９．２１；Ｎ，２０．３８；Ｏ、３．８８；Ｓ、７．７７。
実測値：Ｃ、５５．０１；Ｈ、３．７５；Ｎ，２１．９５；Ｓ、６．８９。
【実施例１３】
【０２７２】
７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２７３】
【化０２６】
2010523497.tif 000028
【０２７４】
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１６５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロアニリン（０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えて、溶液を１００℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却して溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、７−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３９６．５３）。
【実施例１４】
【０２７５】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２７６】
【化０２７】
2010523497.tif 000029
【０２７７】
ＮａＨ（１３．０ｍｇ、鉱油中６０ｗｔ％、０．３ミリモル）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、２，４−ジフルオロフェニルピペラジン（６３ｍｇ、０．３２ミリモル）を加える。この溶液をＲＴで１５分間撹拌した後、メタンスルホン酸 １−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）−プロパン−２−イル（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加える。反応混合物をＮ２雰囲気下、ＲＴで１２時間撹拌する。しかしながら、ＬＣ／ＭＳによって生成物の形成が殆ど見られない。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱して、ＬＣ／ＭＳで検出して反応を完了する。粗製の反応混合物をクロマトグラフィーで精製すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、４００ＭＨＺ）δ１．０５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、２．６２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．０５（ｍ、８Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０６Ｈｚ及び６．６４Ｈｚ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．９６Ｈｚ及び７．５２Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ及び１．７６Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、３．５１Ｈｚ）、６．７６−６．９６（ｍ、４Ｈ），７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ及び０．７８Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ及び０．７８Ｈｚ）。
【実施例１５】
【０２７８】
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ａ
【０２７９】
【化０２８】
2010523497.tif 000030
【０２８０】
標題の化合物を実施例１４に記載のようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、４００ＭＨｚ）δ１．０１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）、１．７８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１２（ｍ、５Ｈ）、４．１８−４．３７（ｍ、２Ｈ）、５．５４−５．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ及び１．７６Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、６．７６−７．０３（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、３．３２Ｈｚ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２８１】
以下の化合物を先の実施例（方法Ａ）に記載のようにして製造する。
【０２８２】
【表１−１】
2010523497.tif 000031
【０２８３】
【表１−２】
2010523497.tif 000032
【０２８４】
【表１−３】
2010523497.tif 000033
【０２８５】
【表１−４】
2010523497.tif 000034
【０２８６】
【表１−５】
2010523497.tif 000035
【０２８７】
【表１−６】
2010523497.tif 000036
【実施例１７】
【０２８８】
２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０２８９】
【化０２９】
2010523497.tif 000037
【０２９０】
Ａ．Ｎ’−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．５ｇ、２．９６ミリモル）及び２−フロ酸ヒドラジド（０．７６ｇ、６．０ミリモル）をｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中に取り込む。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌する。真空下で溶媒を除去して、残渣を水で粉砕してろ過すると、Ｎ’−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド化合物が得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２５９．３２）。
この物質を更に精製することなく次の工程で用いる。
【０２９１】
Ｂ．２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
標題Ａの化合物、Ｎ’−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド（０．４ｇ、１．５５ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．８９ｇ、９．３ミリモル）及びヘキサメチルジシラジン（２ｍＬ）の混合物を１２０℃にて１晩加熱する。真空下で揮発物質を除去した後、残渣を水（５ｍＬ）で洗浄して、採取した固体を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２４１．０）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．６（ｂｒ ｓ、ＮＨ−ピロール）。
【０２９２】
Ｃ．２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３２ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、標題Ｂの化合物、２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくり加える。Ｎ２雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した後、１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．２７５ミリモル）を０℃で加える。混合物をＲＴまで温めて、１晩撹拌する。次いで、反応混合物を水に注下してＤＣＭで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８／２／０．２）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（フラン−２−イル）−７−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４５９．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【実施例１８】
【０２９３】
７−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０２９４】
【化０３０】
2010523497.tif 000038
【０２９５】
標題の化合物を実施例１７に記載されているようにして製造する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３７８．９４）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ４．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【実施例１９】
【０２９６】
７−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０２９７】
【化０３１】
2010523497.tif 000039
【０２９８】
標題の化合物を実施例１７に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ）、２．５０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、６Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８６Ｈｚ及び６．６４Ｈｚ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８６Ｈｚ及び７．６１Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ及び１．７６Ｈｚ）、６．８７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２９９】
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０３００】
【化０３２】
2010523497.tif 000040
【０３０１】
標題の化合物を実施例１７に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ２．０３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６１（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．７０（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２１】
【０３０２】
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０３０３】
【化０３３】
2010523497.tif 000041
【０３０４】
標題の化合物を実施例１７に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、４００ＭＨｚ）δ１．５３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、１．９３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、４．８２−４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５−６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７１Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）。
【実施例２２】
【０３０５】
７−（３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０３０６】
【化０３４】
2010523497.tif 000042
【０３０７】
標題の化合物を実施例１７に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、４００ＭＨｚ）δ０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）、２．２１−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７６Ｈｚ及び７．１３Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７６Ｈｚ及び４．５９Ｈｚ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、６．７−６．９７（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ）。
【実施例２３】
【０３０８】
７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブチニル）−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｂ
【０３０９】
【化０３５】
2010523497.tif 000043
【０３１０】
標題の化合物を実施例１７に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、４００ＭＨｚ）δ１．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、３．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、５．００（ｔ、７Ｈ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ及び１．７６Ｈｚ）、６．７６−６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ及び０．６８Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ及び０．７８Ｈｚ）。
【実施例２４】
【０３１１】
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミン、方法Ｃ
【０３１２】
【化０３６】
2010523497.tif 000044
【０３１３】
Ａ．Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミン
１，４−ジアミノブタン・二塩酸塩（０．９７ｇ、６ミリモル）ナトリウム ｔ−ブトキシド（１．８７ｇ、１９．５ミリモル）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（６１．０ｍｇ、０．０９ミリモル）、及びＰｄ（ｄｂａ）２（３５．０ｍｇ、０．０６ミリモル）を、炎乾燥したねじ蓋付きバイアルに入れる。バイアルを真空にして窒素を逆流させる。次いで、無水トルエン（１５ｍＬ）を加えて、その後１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．３４ｍＬ、３．００ミリモル）を加える。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１晩撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈して、セライト５４５のパッドでろ過する。ろ液を６ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた水層ををジエチルエーテルで２回洗浄して、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを＞１２に調節する。水層をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせたエーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮すると、Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミンが褐色の油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
Ｂ．  Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミン
実施例１の標題Ｄ化合物、２−｛５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル｝エチルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）及び標題Ａの化合物、Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミン（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）を１ｍＬのｎ−ブタノール／ＤＭＦ（１：１）に溶解して、その溶液にＤＢＵを８滴加える。溶液を１１０℃に１時間加熱する。ＴＬＣにて反応の完了を確認する。溶媒を真空下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１，４−ジアミンがオフホワイトの固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１−１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、３．０４−３．１０（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）、６．５０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４４Ｈｚ及び１．７３Ｈｚ）、６．６６−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４４Ｈｚ及び０．７６Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ及び０．７６Ｈｚ）。
【実施例２５】
【０３１５】
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−エチルエタン−１，２−ジアミン、方法Ｃ
【０３１６】
【化０３７】
2010523497.tif 000045
【０３１７】
標題の化合物を実施例２４に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、２．８５−３．２４（ｍ、６Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）、５．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ及び６．１７Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ及び６．２０Ｈｚ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）。
【実施例２６】
【０３１８】
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−エチルエタン−１，２−ジアミン、方法Ｃ
【０３１９】
【化０３８】
2010523497.tif 000046
【０３２０】
標題の化合物を実施例２４に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、２．３８−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．４４（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．１２−６．４０（ｍ、３Ｈ）、６．５５−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ）、７．０８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）。
【実施例２７】
【０３２１】
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，３−ジアミン、方法Ｃ
【０３２２】
【化０３９】
2010523497.tif 000047
【０３２３】
標題の化合物を実施例２４に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．４−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２９Ｈｚ及び１．７３Ｈｚ）、６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ及び３．４４Ｈｚ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ）。
【実施例２８】
【０３２４】
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１−メチルブタン−１，４−ジアミン、方法Ｃ
【０３２５】
【化０４０】
2010523497.tif 000048
【０３２６】
標題の化合物を実施例２４に記載されているようにして製造する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４−１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ）、２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ）、３．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３７Ｈｚ）、４．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．４５−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ及び１．８１Ｈｚ）、６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ及び１．８１Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４４Ｈｚ及び０．７１Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ及び０．７６Ｈｚ）。
【実施例２９】
【０３２７】
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、方法Ｄ
【０３２８】
【化０４１】
2010523497.tif 000049
【０３２９】
Ａ．７−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、１．０１ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．７０ｍＬ、８．０８ミリモル）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解して、３０％のＮａＯＨ水溶液（１．０１ｍＬ、７．５８ミリモル）を加える。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃの間で分配する。水溶液を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固する。残渣を、２：１−ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を含有する分画を合わせて蒸発乾固すると、７−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンが黄色の固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２７６．９）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０３３０】
Ｂ．Ｎ１−（２−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
標題Ａの化合物、７−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０６．４ｍｇ、０．７５ミリモル）及びＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．７５ミリモル）の無水アセトン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２陽圧下、ＲＴで炭酸カリウム（３１１ｍｇ、２．２５ミリモル）を加える。混合物を５０℃で２４時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却した後、溶媒を真空下で除去する。残渣を直接シリカゲル上に吸着して、クロマトグラフを行うと、Ｎ１−（２−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンが、褐色の粘着性固体として得られる。
【０３３１】
Ｃ．Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド
標題Ｂの化合物、Ｎ１−（２−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１９６．８ｍｇ、０．５０ミリモル）及び２−フロ酸ヒドラジド（１２６．０ｍｇ、１．０ミリモル）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）に溶解する。溶液を１５０．０℃で３時間撹拌した後、ＲＴまで冷却する。溶媒を除去すると、Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジドが得られる。
ＬＣ／ＭＳは１つのピークとして生成物を示した。
【０３３２】
Ｄ．Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
標題Ｃの化合物、Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−（メチル）アミノ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド（前工程から精製せず）（０．５０ミリモル）を、ＨＭＤＳ（２ｍＬ）及びＢＳＡ（２ｍＬ）に溶解する。混合物を１２０℃に１晩加熱し、ＲＴに冷却して、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）及び６ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の混合物に溶解して、ＲＴで１時間撹拌する。１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ値を１２に調節する。有機層を分離して、水層を更にＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）−Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンが得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４６７）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３７Ｈｚ）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３７Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ及び１．７８Ｈｚ）、６．７５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ及び０．８１Ｈｚ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ及び０．８１Ｈｚ）。
【実施例３０】
【０３３３】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｅ
【０３３４】
【化０４２】
2010523497.tif 000050
【０３３５】
Ａ．４−クロロ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２９の標題Ａ化合物、７−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２５ｍｇ、０．８１７ミリモル）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１９３ｍｇ、０．９７６ミリモル）の無水アセトン（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．４４ミリモル）を加える。混合物を５０℃に２４時間加熱し、ＲＴまで冷却し、真空下で濃縮して、残渣を水に溶解する。水性混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、蒸発乾固する。残渣を、ＭｅＯＨの２％ＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、４−クロロ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンが黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．７７−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０３３６】
Ｂ．Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド
標題Ａの化合物、４−クロロ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．１９ミリモル）及び２−フロ酸ヒドラジド（４９ｍｇ、０．３９ミリモル）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を１５０℃に３時間加熱する。ＲＴまで冷却した後、粗反応物を、ＭｅＯＨの５％〜１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を含有する分画を合わせて、蒸発乾固すると、Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジドが黄色の固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４８３．２）。
【０３３７】
Ｃ．７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
標題Ｂの化合物、Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボヒドラジド（５３ｍｇ、０．１１ミリモル）をＨＭＤＳ（０．５ｍＬ）及びＢＳＡ（０．５ｍＬ）に溶解する。混合物を１２０℃に１６時間加熱し、次いでＲＴまで冷却して、蒸発乾固する。残渣を、ＤＣＭ及び６ＮのＨＣｌ水溶液の混合物中、ＲＴで１時間撹拌し、次いで１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調節する。有機層を集めて、水層を更にＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、蒸発する。残渣を、ＭｅＯＨの３％ＤＣＭ溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンがオフホワイトの固体として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４６５．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、４．８６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ及び３．４Ｈｚ）、６．８−６．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【実施例３１】
【０３３８】
７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、方法Ｅ
【０３３９】
【化０４３】
2010523497.tif 000051
【０３４０】
Ａ．Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾヒドラジド
実施例３０の標題Ａ化合物、４−クロロ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５０．０ｍｇ、０．３８ミリモル）及びベンゾイルヒドラジド（１０４．０ｍｇ、０．７６ミリモル）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）に溶解する。溶液を１５０℃で３時間撹拌した後、ＲＴまで冷却する。反応混合物を含有しているバイアルを低温にしておいて、Ｎ２気流を吹き付けて溶媒を除去する。残渣をメタノールに溶解して、フラッシュクロマトグラフィーのカラムに載せる。カラムをＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨの５％ＥｔＯＡｃ溶液、最後にＭｅＯＨの１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶出する。ＴＬＣ上のアミン生成物の縞に基づいて、アシルヒドラジドの後に出てくる全ての物質を集める。溶媒を蒸発すると、Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾヒドラジドが褐色の粉末として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．７７−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０３４１】
Ｂ．７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
標題Ａの化合物、、Ｎ’−（２−アミノ−７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾヒドラジド（３２．６ｍｇ、６．６ミリモル）をＨＭＤＳ（０．８ｍＬ）及びＢＳＡ（０．８ｍＬ）に懸濁して、混合物を１２０℃で１６時間撹拌する。反応液をＲＴまで冷却して溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及び６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の混合物に溶解して、ＲＴで１時間撹拌する。１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ値を１２に調節する。有機層を分離して、水層を更にＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンが、淡黄色の粉末として得られる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４７５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３２】
【０３４２】
次の化合物を、実施例３０及び３１に記載されているようにして製造する（方法Ｅ）。
【０３４３】
【表２−１】
2010523497.tif 000052
【０３４４】
【表２−２】
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【０３４５】
【表２−３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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