(57)【要約】  コアと、コアをカプセル化するコーティングとを有するタイプのマイクロカプセルを生成する方法は、コア形成流体流及びコーティング形成流体流を供給するステップと、第２のノズルの周りに同心に配置されたコアノズルを有する２噴霧ノズル構成を設けるステップと、コアノズルからコア形成流体流を噴霧し、同心ノズルからコーティング形成流体流を噴霧して、マイクロカプセルを生成するステップと、形成されたマイクロカプセルを適当な気体中で凝固させるステップとを含む。マイクロカプセルを凝固させる手段として、噴霧乾燥法又は噴霧冷却法を使用することができる。コアと固体コーティングとを有するマイクロカプセルも記載される。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアと、前記コアをカプセル化するコーティングとを有するタイプのマイクロカプセルを生成する方法であって、コア形成流体流及びコーティング形成流体流を供給するステップと、コアノズルの周りに同心に配置された外側ノズルを有する２噴霧ノズル構成を設けるステップと、前記コアノズルから前記コア形成流体流を噴霧し、前記外側ノズルから前記コーティング形成流体流を噴霧して、マイクロカプセルを生成するステップと、形成された前記マイクロカプセルを適当な気体中で凝固させるステップとを含む方法。
【請求項２】
前記コア形成流体が液体、揮発性溶媒又は気体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コア形成液体が、溶液、分散液、油及び乳濁液を含むグループから選択された、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記コア形成液体が、任意選択で医薬品として許容される少なくとも１種の賦形剤と組み合わされた活性化合物又は活性物質を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記コア形成気体が、空気、不活性ガス及び画像化応用に適した気体を含むグループから選択された、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記コーティング形成流体が、ポリマー、脂質、ろう、界面活性剤、表面安定剤、体内の特定の所望の標的作用部位に前記マイクロカプセルを向かわせるのに適したリガンドを含むグループから選択されたコーティング材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマーが、フィルム形成ポリマー又は壁形成ポリマーである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記フィルム形成ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーなどのメタクリル酸ポリマー；エチルセルロースポリマー；ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸の共重合体などの生分解性ポリエステル；ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＡ）；ポリアミノ酸；及びアルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩又はキトサン、或いはこれらの誘導体を含むグループから選択された、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記コアノズルが０．７から２ｍｍの直径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記外側ノズルが１．４から４ｍｍの直径を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コア形成流体流が１〜２５ｍｌ／分の流量を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記コア形成流体流が１〜２５ｍｌ／分の流量を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
噴霧乾燥法であり、前記気体が、８０℃から２２０℃の入口温度を有する熱空気である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記熱空気が、９０℃から１６０℃の入口温度を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記熱空気が、４０℃から１３０℃の出口温度を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１６】
噴霧乾燥法であり、前記気体が、６０℃から１６０℃の入口温度を有する不活性ガスである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記不活性ガスが、８０℃から１２０℃の入口温度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
噴霧冷却法であり、前記コーティング形成流体流が、脂質、ろう又は低融点ポリマーを含み、任意選択で、前記コーティング形成流体流が、前記外側ノズルに供給される前に加熱され、前記気体が４５℃以下の温度を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記コア形成流体流が、融解した脂質、ろう又は低融点ポリマーのポリマー中に溶解又は分散した活性物質を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コア形成又はコーティング形成流体流が、界面活性剤と、湿潤剤と、他の適当な医薬賦形剤とのうちの１つ又は複数を含む、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記コアノズル及び／又は前記外側ノズルが加熱される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記コーティング形成流体流が、表面改質剤と、表面安定剤と、界面活性剤又は湿潤剤とのうちの１つ又は複数を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ノズルが、前記外側ノズルの周りに同心に形成され、それを通して追加のコーティング形成流体流が噴霧される少なくとも１つの追加のノズルを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法によって得られるマイクロカプセル。
【請求項２５】
１２５μ未満のＤ５０％を有する、請求項２４に記載のマイクロカプセル。
【請求項２６】
５０μ未満のＤ５０％を有する、請求項２４に記載のマイクロカプセル。
【請求項２７】
３０μ未満のＤ５０％を有する、請求項２４に記載のマイクロカプセル。
【請求項２８】
５μ未満のＤ５０％を有する、請求項２４に記載のマイクロカプセル。
【請求項２９】
少なくとも１つの固体コーティングの内側にカプセル化された固体又は流体コアを有し、１００μ未満のＤ５０％を有するマイクロカプセル。
【請求項３０】
３０μ未満のＤ５０％を有する、請求項２９に記載のマイクロカプセル。
【請求項３１】
１０μ未満のＤ５０％を有する、請求項２９に記載のマイクロカプセル。
【請求項３２】
５μ未満のＤ５０％を有する、請求項２９に記載のマイクロカプセル。
【請求項３３】
２μ未満のＤ５０％を有する、請求項２９に記載のマイクロカプセル。
【請求項３４】
１μ未満のＤ５０％を有する、請求項２９に記載のマイクロカプセル。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの固体コーティングが、フィルム形成又は壁形成物質によって形成された、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項３６】
前記コアが、任意選択で１種又は数種の医薬賦形剤と組み合わされた医薬品として活性な作用物質を含む、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項３７】
前記医薬品として活性の作用物質が、１種又は数種の適当な溶媒中の溶液、適当なキャリア中の分散液、乳濁液、或いは固体の形態で存在する、請求項３６に記載のマイクロカプセル。
【請求項３８】
異なる特性の少なくとも２つの固体コーティングを有する、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項３９】
前記（外側）コーティングが、体内の標的分子、細胞、器官及び組織に向かわせるターゲティング部分を含む、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項４０】
前記コアが少なくとも５０％（Ｖ／Ｖ）の気体を含む、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項４１】
活性作用物質を体に送達するためのビヒクルであって、請求項２４〜４０のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含み、前記活性作用物質が、前記マイクロカプセルの前記コア又はコーティング中に位置するビヒクル。
【請求項４２】
投与経路が、鼻、肺、頬、非経口、髄腔内、静脈内、筋肉内、局所及び眼を含むグループから選択された、請求項４１に記載のビヒクル。
【請求項４３】
活性作用物質を肺に送達するためのビヒクルであって、請求項２４〜４０のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含むビヒクル。
【請求項４４】
前記コアが少なくとも５０％（Ｖ／Ｖ）の気体を含む、請求項４３に記載のビヒクル。
【請求項４５】
前記コアが実質的に気体からなる、請求項４３に記載のビヒクル。
【請求項４６】
前記コアが気体である、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載のビヒクル。
【請求項４７】
前記マイクロカプセルの前記外側コーティングが、肺又は気道の所望の標的作用部位に前記マイクロカプセルを向かわせるのに適した分子を含む、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載のビヒクル。
【請求項４８】
不快な味の活性作用物質を体に送達するためのビヒクルであって、請求項２４〜４０のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含み、前記活性作用物質が前記マイクロカプセルの前記コア中に位置し、前記コアをカプセル化する前記少なくとも１つのコーティングが、前記コア中に位置する前記活性作用物質の前記不快な味を覆い隠すビヒクル。
【請求項４９】
請求項２４〜４０のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む医薬組成物。
【請求項５０】
錠剤、カプセル剤、フィルム及びカシェ剤の形態の請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記錠剤が迅速融解型の錠剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コア（ｃｏｒｅ）と、コアをカプセル化（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）するコーティングとを有するマイクロカプセルを生成する方法に関する。本発明はさらに、本発明の方法によって形成されるマイクロカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）は、投与薬物の遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、並びに投与薬物を最適な標的吸収部位及び／又は標的作用部位に向かわせるターゲティング（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）に応用するため、医薬品業界において広く利用されている工程である。さらに、マイクロカプセル化を使用して、不快な味を覆い隠すことができ、また、酸化などの環境の影響から、又は他の不適合物質／活性物質との接触から薬物を保護することができる。マイクロカプセル化には、コアセルベーション、乳濁液からの溶媒蒸発及び流動床コーティングを含むいくつかの技法が存在する。
【０００３】
噴霧乾燥法（ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｉｎｇ）は、液体及びスラリを乾燥させる最も効率的で最も幅広く使用されている技法の１つである。噴霧乾燥法は、信頼できる再現可能な方法であり、簡単なスケールアップを提供する１ステップの連続手順である。噴霧乾燥法は、空気、窒素、アルゴンなどの循環する熱気体とともに液体流がノズルを通してチャンバ内へ噴霧される技法である。ノズルで形成された小液滴（ｄｒｏｐｌｅｔ）がこの熱気体中で乾燥し、その結果、粒子が形成される。図１に示されているように、形成される乾燥物質は通常、噴霧乾燥された溶液の各種成分の均一な混合物からなる微小粒子である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、コアと、コアをカプセル化するコーティングとを有するタイプのマイクロカプセルを生成する方法であって、コア形成流体流及びコーティング形成流体流を供給するステップと、第２のノズルの周りに同心に配置されたコアノズルを有する２噴霧ノズル構成を設けるするステップと、コアノズルからコア形成流体流を噴霧し、同心ノズルからコーティング形成流体流を噴霧して、マイクロカプセルを生成するステップと、形成されたマイクロカプセルを適当な気体中で凝固させるステップとを含む方法が提供される。
【０００５】
したがって、この方法は実質的に、ノズルを通して流体流を噴霧して小液滴を生成するステップと、空気中で小液滴を乾燥（噴霧乾燥法の場合）又は硬化（噴霧冷却（ｓｐｒａｙ  ｃｈｉｌｌｉｎｇ）法の場合）させるステップとを含む。一般に、この空気は、マイクロカプセルがノズルを出たときにマイクロカプセルを乾燥させる熱空気である。しかしながら、流体流（１つ又は複数）が、加熱されて融解した脂質及び／又はろう及び／又は低融点ポリマーを含む噴霧冷却法の場合には、ノズルで形成されたマイクロカプセルを、熱空気ではなく冷空気中で凝固させる。噴霧冷却法の全般的な詳細は、Ｂｕｃｈｉ社のＳｐｒａｙ  Ｃｈｉｌｌｉｎｇ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｙに付属のＱｕｉｃｋ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅに出ている。
【０００６】
一般に、この方法は、ノズルが、それを通してコア形成流体が噴霧されるコアノズルと、コアノズルの周りに同心に形成され、それを通してコーティング形成流体流が噴霧される第２のノズルとを含む限りにおいて、従来の噴霧乾燥法又は噴霧冷却法よりも有利であると言える。この２ノズル構成によって形成される小液滴は、第１の流体のコアと、第２の流体のコーティングとを含む。本発明の好ましい一実施形態では、コーティングがコアを完全にカプセル化する。
【０００７】
噴霧乾燥法の場合、熱気体が一般に空気であり、又は窒素、アルゴンなどの不活性ガスのような別の気体である。噴霧冷却法の場合には一般に、４５℃以下の周囲温度の空気が使用される。
【０００８】
コア形成流体は一般に液体又は気体である。コア形成流体が液体のとき、コア形成流体は、溶液、懸濁液、分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、コロイド溶液又はコロイド分散液、油及び乳濁液を含むグループから選択される。適当には、コア形成液体が、任意選択で医薬品として許容される１種又は数種の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と組み合わされた活性化合物又は活性物質を含む。活性化合物又は活性物質は、任意のタイプの治療、予防、診断又は予後薬とすることができる。さらに、活性化合物又は活性物質を、画像化又は標識付けにおいて使用される作用物質とすることもできる。好ましい一実施形態では、この作用物質を、調節された態様で放出させる必要がある、医薬品として活性の作用物質とすることができ、したがって、生理環境中でゆっくりと崩壊して、カプセル化されたコアをある期間にわたって放出するように、コーティングを設計することができる。
【０００９】
一般に、コアは、コーティングの材料／物質とは異なる材料／物質を含む。
【００１０】
任意選択で、コアが持続放出ポリマーを含むことができ、コーティングを、１つ又は複数のターゲティング部分を含む／含まない第２の調節放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）ポリマーとすることができる。
【００１１】
一実施形態では、コア形成流体が、気体、又は限定はされないがエタノール、アセトン、酢酸エチルなどの揮発性溶媒を含むことができ、或いは、気体、又は限定はされないがエタノール、アセトン、酢酸エチルなどの揮発性溶媒からなることができる。この気体は、空気、不活性ガス、画像化応用に適した気体、又はこれらの混合物を含むグループから選択することができる。気体コアの使用は特に、肺送達用のマイクロカプセルに応用することができ、この気体コアは、エアロゾル剤として送達するのにより適した低密度のマイクロカプセルを与える。
【００１２】
本発明の一実施形態では、コーティング形成流体が、コア材料の周りにフィルム又は壁を形成する能力を有するコーティング材料を含む。理想的には、コーティング材料が、コア材料を完全にカプセル化するフィルム又は壁を形成する能力を有する。本明細書では、用語「完全にカプセル化する」が、コアを完全に覆う、又はコアの大部分を覆うコーティングを意味することを理解されたい。適当には、コーティング形成流体が、ポリマー；脂質；ろう；界面活性剤；表面安定剤；及び体内の特定の所望の標的作用部位にマイクロカプセルを向かわせるのに適したリガンドを含むグループから選択された成分を含む。適当には、このポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーなどのメタクリル酸ポリマー；エチルセルロースポリマー；ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＡ）などの生分解性ポリエステル；ポリアミノ酸；並びにアルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩及びキトサン、或いはこれらの誘導体を含むグループから選択される。他の適当なフィルム形成又は壁形成材料は当業者に知られるであろう。
【００１３】
好ましくは、コーティング形成流体が、医薬品として活性の作用物質、味マスキング剤（すなわち甘味料）、定められたある種の（おそらくは生理的な）条件下で溶解、膨潤又は分解しやすい作用物質（例えばｐＨ感受性ポリマー、デンプン及びデンプン誘導体など）、ターゲティング化合物（腫瘍細胞中で過剰発現した細胞表面レセプタ、すなわち液胞型ＡＴＰアーゼに対するリガンド）、エンハンサ（短鎖及び中間鎖脂肪酸及びそれらの塩）、界面活性剤又は湿潤剤（ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）など）、及び表面安定剤（ポロキサマー、ポリビニルピロリドンなど）を含むグループから選択された１種又は数種の作用物質を含む。
【００１４】
他の実施形態では、所望の部位に活性作用物質を送達するために、コーティングが、標的分子、細胞、組織又は器官に向かわせるように設計されたターゲティング部分を含むことができる。ターゲティング部分は例えば、腫瘍細胞の表面で高度に発現したレセプタに対して高い親和性を有するリガンド、すなわち液胞型プロトンＡＴＰアーゼに対するリガンドとすることができる。
【００１５】
噴霧冷却法が使用されるとき、コーティング形成流体は、リン脂質を含む脂質、ろう、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤又は低融点ポリマーを含むことができ、これらは全て７５℃以下の融点を有することが好ましい。
【００１６】
一実施形態では、コアノズルが０．７から２ｍｍの直径を有する。同心ノズルは一般に１．４から４ｍｍの直径を有する。好ましくは、コアノズルが約１ｍｍの直径を有し、同心ノズルが約２ｍｍの直径を有する。或いは、コアノズルが約１．５ｍｍの直径を有し、同心ノズルが約３ｍｍの直径を有する。或いは、コアノズルが約２ｍｍの直径を有し、同心ノズルが約４ｍｍの直径を有する。コアノズルの直径は一般に、同心ノズルの直径の４０％から６０％、好ましくは約５０％である。
【００１７】
適当には、コア及びコーティング形成流体流が、溶液の粘度及びポンプの設定によって最大２５ｍｌ／分の流量を有する。
【００１８】
ノズルによって形成された小液滴は、ノズルを出て、加熱された気体内を通過するときに乾燥される。噴霧乾燥法では、この気体が、熱空気又は窒素などの加熱された不活性ガスであり、これらは一般に８０℃から２２０℃の入口温度を有する（加熱された窒素が使用されるときには９０℃から１１０℃であることが好ましく、約１００℃であると理想的である）。適当には、加熱された窒素が、４０℃から７０℃の出口温度を有する。
【００１９】
加熱された空気が使用されるとき、入口温度は１２０〜２２０℃、出口温度は６０℃から１６０℃である。
【００２０】
上記の方法は、単一のコーティングによってカプセル化されたコアを有するマイクロカプセルを形成するのに適する。この点に関して、カプセル化は、完全なカプセル化でも、又は部分的なカプセル化でもよい。しかしながら、この方法を使用して、２つ以上のコーティングを有するマイクロカプセルを生成することもできる。したがって、ノズルは、第２のノズルの周りに同心に形成され、それを通して追加のコーティング形成流体流が噴霧される少なくとも１つの追加のノズルを含むことができる。複数のコーティングの使用は、２種類以上の活性作用物質の調節された逐次送達において有利であることができる。したがって、例えば、第１の活性物質を含むコアと、第２の活性物質を含む第１のコーティングと、外側コーティングとを含むマイクロカプセルを形成することができる。使用時、このようなマイクロカプセルは、第２の活性物質が最初に（ただし外側コーティングが分解された後に）放出され、第１の活性物質が最後に送達される活性物質の遅延放出を達成するであろう。或いは、いくつかの異なるコーティングを提供することによって活性物質の持続放出が達成されるように、マイクロカプセルの成分を選択することもできる。
【００２１】
本発明の一実施形態では、コアが実質的に活性作用物質からなり、コーティングが、ポロキサマーなどの界面活性剤又は表面安定剤を含み、マイクロカプセルが、５μ未満、好ましくはｌμ未満の平均径を有する。この実施形態では、コーティングが、マイクロカプセルの凝集を防ぐ。これは、溶解度、溶解速度、吸収及びバイオアベイラビリティを増大させる手段として、溶解度の低い薬物に応用可能である。
【００２２】
本発明はさらに、本発明の方法によって得られるマイクロカプセルを提供する。このマイクロカプセルは一般に、１２５μ未満、好ましくは５０μ未満、好ましくは４０μ未満、好ましくは３０μ未満、好ましくは２０μ未満、好ましくは１０μ未満、好ましくは５μ未満、好ましくは４μ未満、好ましくは３μ未満、好ましくは２μ未満、好ましくは１．５μ未満の平均径を有する。一実施形態では、本発明のマイクロカプセルが約１．５μ又は１．５μ未満の平均径を有する。
【００２３】
本発明はさらに、少なくとも１つの固体コーティングの内側にカプセル化された固体又は流体コアを有し、１２５μ未満、好ましくは５０μ未満、好ましくは４０μ未満、好ましくは３０μ未満、好ましくは２０μ未満、好ましくは１０μ未満、好ましくは５μ未満、好ましくは４μ未満、好ましくは３μ未満、好ましくは２μ未満、好ましくは１．５μ未満の平均径を有するマイクロカプセルに関する。一実施形態では、本発明のマイクロカプセルが約１．５μ又は１．５μ未満の平均径を有する。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の方法によって得られるマイクロカプセルの製剤を提供する。一般に、この製剤中の５０％のマイクロカプセルは、１２５μ未満、好ましくは５０μ未満、好ましくは４０μ未満、好ましくは３０μ未満、好ましくは２０μ未満、好ましくは１０μ未満、好ましくは５μ未満、好ましくは４μ未満、好ましくは３μ未満、好ましくは２μ未満、好ましくは１．５μ未満の直径を有する。一実施形態では、この製剤中の５０％のマイクロカプセルが、約１μ又は１μ未満の直径を有する。
【００２５】
本発明はさらに、少なくとも１つの固体コーティングの内側にカプセル化された固体又は流体コアをそれぞれのマイクロカプセルが有するマイクロカプセルの製剤であって、製剤中の５０％のマイクロカプセルが、１２５μ未満、好ましくは５０μ未満、好ましくは４０μ未満、好ましくは３０μ未満、好ましくは２０μ未満、好ましくは１０μ未満、好ましくは５μ未満、好ましくは４μ未満、好ましくは３μ未満、好ましくは２μ未満、好ましくは１．５μ未満の直径を有するマイクロカプセルの製剤に関する。一実施形態では、この製剤中の５０％のマイクロカプセルが、約１μ又は１μ未満の直径を有する。
【００２６】
製剤中の５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）を決定する方法は実施例の項に記載されている。
【００２７】
一般に、固体コーティングは、ポリマー；脂質；ろう；界面活性剤；表面安定剤；及び体内の特定の所望の標的作用部位にマイクロカプセルを向かわせるのに適したリガンドを含むグループから適当に選択されたフィルム形成又は壁形成材料を含む。適当には、このポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーなどのメタクリル酸ポリマー；エチルセルロースポリマー；ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＡ）などの生分解性ポリエステル；ポリアミノ酸；並びにアルブミン；ゼラチン；アルギン酸塩；及びキトサンを含むグループから選択される。他の適当なフィルム形成又は壁形成材料は当業者に知られるであろう。
【００２８】
好ましくは、固体コーティングが、医薬品として活性の作用物質、味マスキング剤（すなわち甘味料）、定められたある種の（おそらくは生理的な）条件下で溶解、膨潤又は分解しやすい作用物質、ターゲティング化合物、エンハンサ、界面活性剤又は湿潤剤、及び表面安定剤を含むグループから選択された１種又は数種の作用物質を含む。
【００２９】
他の実施形態では、活性作用物質を送達するために、コーティングが、標的細胞、組織又は器官に向かわせるように設計されたターゲティング部分を含むことができる。ターゲティング部分は例えば、腫瘍細胞の表面で高度に発現したレセプタに対して高い親和性を有するリガンド、すなわち液胞型プロトンＡＴＰアーゼに対するリガンドとすることができる。
【００３０】
流体のとき、コアは液体又は気体とすることができる。コア形成流体が液体のとき、コア形成流体は、溶液、懸濁液、分散液、コロイド溶液又はコロイド分散液、油及び乳濁液を含むグループから選択される。適当には、コア形成液体が、任意選択で医薬品として許容される１種又は数種の賦形剤と組み合わされた活性化合物又は活性物質を含む。活性化合物又は活性物質は、任意のタイプの治療、予防、診断又は予後薬とすることができる。さらに、活性化合物又は活性物質を、画像化又は標識付けにおいて使用される作用物質とすることもできる。好ましい一実施形態では、この作用物質を、調節された態様で放出させる必要がある、医薬品として活性の作用物質とすることができ、したがって、生理環境中でゆっくりと崩壊して、カプセル化されたコアをある期間にわたって放出するように、コーティングを設計することができる。
【００３１】
一般に、コアは、コーティングの材料／物質とは異なる材料／物質を含む。
【００３２】
任意選択で、コアが持続放出ポリマーを含むことができ、コーティングを、１つ又は複数のターゲティング部分を含む／含まない第２の調節放出ポリマーとすることができる。
【００３３】
一実施形態では、流体コアが、気体、又は限定はされないがエタノール、アセトン、酢酸エチルなどの揮発性溶媒を含むことができ、或いは、気体、又は限定はされないがエタノール、アセトン、酢酸エチルなどの揮発性溶媒からなることができる。この気体は、空気、不活性ガス、及び画像化用途に適した気体を含むグループから選択することができる。気体コアの使用は特に、肺送達用のマイクロカプセルに応用することができ、この気体コアは、エアロゾル剤として送達するのにより適した低密度のマイクロカプセルを与える。
【００３４】
本発明はさらに、活性作用物質を体に送達するためのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）であって、本発明に基づくマイクロカプセルを含み、活性作用物質が、マイクロカプセルのコア又はコーティング中に位置するビヒクルに関する。適当には、投与経路が、経口、頬、鼻、肺、非経口、局所及び眼を含むグループから選択される。本発明に基づくマイクロカプセルをさらに、例えばカプセル剤に製剤する、迅速融解型錠剤を含む錠剤に製剤する、適当なビヒクルに分散させる、ゲル剤、乳剤又はローション剤に含める、眼科用製剤に製剤する、又は業者に知られている他の任意の剤形に製剤するなど、適当な剤形に製剤することができる。
【００３５】
本発明はさらに、活性作用物質の肺送達用のビヒクルであって、本発明に基づくマイクロカプセルを含み、好ましくはコアが気体を含むビヒクルに関する。このコアは一般に、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％の気体を含む。好ましくは、コアが実質的に気体からなる。一実施形態では、マイクロカプセルの外側コーティングが、肺の所望の標的作用部位にマイクロカプセルを向かわせるのに適した分子を含む。理想的には、マイクロカプセルが実質的に中空である（コアが実質的に気体である）。
【００３６】
本発明はさらに、不快な味の活性作用物質を体に送達するためのビヒクルであって、本発明に基づくマイクロカプセルを含み、活性作用物質がマイクロカプセルのコア中に位置し、コアをカプセル化する少なくとも１つのコーティングが、コア中に位置する活性作用物質の不快な味を覆い隠すビヒクルに関する。
【００３７】
本発明は、単に例として示される、本発明のいくつかの実施形態の以下の説明からより明らかに理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】従来の噴霧乾燥ノズルの図である。
【図２】本発明の一実施形態に基づく噴霧乾燥ノズルの図である。
【図３】本発明の方法に従って形成されたマイクロカプセルの図である。
【図４】サンプル５及び６は、本発明の方法に従って形成された、コーティングされたジクロフェナクナトリウムマイクロカプセルの図であり、サンプル７は、本発明の方法に従って形成された、コーティングされたインスリンマイクロカプセルの図であり、サンプル８は、従来の噴霧乾燥法に従って形成されたエチルセルロース／ジクロフェナク微小粒子の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、生物製剤を含む活性物質の調節放出及び／又は持続放出並びに／或いは標的への送達に応用するマイクロカプセルを生成する新規の方法に関する。一実施形態では、この方法が、２同心ノズルシステムを通して２つの流体流を同時に噴霧乾燥することによってマイクロカプセル製剤を形成することを含む。これらのマイクロカプセルは、１種又は数種のフィルム形成ポリマー、脂質、又はターゲティングリガンドなどの他のコーティング材料のコーティングを有するコアとして、１種又は数種の治療、予防又は診断薬を単独で又は組み合わされて含むことができる。マイクロカプセルのコアは、用途に応じて固体又は流体とすることができる。この内側コアは、適当な溶媒に可溶化した活性物質、又は適当なビヒクルに分散した活性物質を含むことができ、或いは乳濁液として調製することができる。
【００４０】
マイクロカプセル化は、投与薬物の遅延放出、持続放出、並びに投与薬物を最適な標的吸収部位及び／又は標的作用部位に向かわせるターゲティングに応用するため、医薬品業界において広く利用されている工程である。さらに、マイクロカプセル化を使用して、不快な味を覆い隠すことができ、また、酸化などの環境の影響から、又は他の不適合物質／活性物質との相互作用から薬物を保護することができる。マイクロカプセル化には、コアセルベーション、乳濁液からの溶媒蒸発及び流動床コーティングを含むいくつかの技法が存在する。噴霧乾燥法は、液体及びスラリを乾燥させる最も効率的で最も幅広く使用されている技法の１つである。噴霧乾燥法は、信頼できる再現可能な方法であり、簡単なスケールアップを提供する１ステップの連続手順である。噴霧乾燥法は、熱循環気体とともに液体流がノズルを通してチャンバ内へ噴霧される技法である。ノズルで形成された小液滴がこの熱気体中で乾燥し、その結果、粒子が形成される。比較の図１に示されているように、形成される乾燥物質は通常、噴霧乾燥された溶液の各種成分の均一な混合物からなる微小粒子である。
【００４１】
実験
図２を参照する。本発明の方法は、２つの液体流、すなわちコア形成流２とコーティング形成流２がノズル先端４から同時に噴霧されることを可能にしうるノズルシステム１を使用する。適当なコーティング材料でコーティングされた薬物を含むマイクロカプセルを調製することができる。内側ノズルコアから薬液を噴霧し、同時に外側ノズルコアからポリマー又は他のコーティング溶液を噴霧することができ、その結果、ノズル先端に２層粒子が形成される。他のカプセル化技術、例えば使用される溶媒が非混和性でなければならない乳濁液からの溶媒蒸発とは違い、この新規の技術では、２つの供給溶液がノズルの接触点まで分離されているため、完全に混和可能な液体、例えば水とエタノール、アセトンとエタノール、酢酸エチルとエタノール、エタノールとエタノールを使用してマイクロカプセルを形成することができる。この技術を使用して、液体をコーティングし、又は液体ビヒクルに溶解した薬物をコーティングすることもでき、この場合には液体が内側ノズルコアから噴霧される。この技術を使用して、肺送達用又は画像化用の中空マイクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を調製することもでき、この場合には内側の液体を適当な溶媒／気体によって置き換えることができる。
【００４２】
この２ノズルシステムを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００又はＰＬＧＡ（ＲＧ５０４Ｈ）ポリマーを外側コーティング溶液とし、フルオレセインナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）を内側コア溶液中のモデル薬物として噴霧乾燥させた。画定されたフルオレセインナトリウムコアを含むマイクロカプセルを調製し、共焦点顕微鏡法によって調べた。処方１及び３は、図３にサンプル１及び３として示されるマイクロカプセルを得た。サンプル２及び４に関しては、内側コア溶液の粘度を増大させるために、モデル薬物であるフルオレセインナトリウムをＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマーと混合し、これを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００のコーティング溶液とともにうまく噴霧乾燥させて、内側コアとしてフルオレセインナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅを含み、外側コーティングとしてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅを含むマイクロカプセルを生成した。サンプル４では、使用したＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００コーティング溶液が、より高い１０％ｗ／ｖの濃度を有する。
【００４３】
実施例２及び４はまた、内側コアが、ポリマーマトリックスとともに処方された活性物質からなり、コーティングが調節放出ポリマーである処方の例を提供する。
【００４４】
サンプル１、２、３及び４を調製するために使用した処方及び噴霧乾燥パラメータは、下記の実施例１〜４に示されている。コーティング溶液は、噴霧乾燥機の一体型Ｂｕｃｃｈｉぜん動ポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。コア溶液は、外部ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して噴霧した。これらの実施例で使用した外部ポンプは、内径４．０６ｍｍのＴｙｇｏｎ管が取り付けられたＥｃｏｌｉｎｅ  ＶＣ−２８０、モデルＩＳＭ  １０７８である。この管を、内径２．２ｍｍの第２の管に接続し、次いでこの第２の管を内側ノズルのフィードポートに接続した。これらの溶液を、Ｂｕｃｃｈｉ一体型ポンプの設定１６及び外部Ｅｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ポンプの設定１に相当する毎分４〜６ｍｌの速度で、入口温度１００℃の乾燥チャンバ内へ噴霧した。乾燥工程の全体を通じて出口温度を測定し、出口温度は、４つの処方全てについて同様であり、４８℃〜６５℃の範囲にあった。
【００４５】
可燃性溶媒の安全な噴霧乾燥を可能にするため不活性ループＢ−２９５が取り付けられたＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  ｍｉｎｉ噴霧乾燥機を使用して、噴霧乾燥を実施した。この噴霧乾燥機は、水性処方物を乾燥させるために空気が使用される場合には開モードサイクルで使用することができ、又は、不活性雰囲気での乾燥、すなわち空気がない条件での乾燥を提供するために不活性ループＢ−２９５がオンにされたときには閉サイクルで使用することができる。エタノール、アセトン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルを含む可燃性溶媒を使用して処方物が調製されるときには閉サイクルモードが使用される。処方例１〜４については、Ｂ−２９０  Ｂｕｃｈｉ噴霧乾燥機を、不活性溶媒ループを使用する閉サイクルで、システムを低温に保ち、揮発性溶媒を凝縮させるため温度−２０℃で動作させ、空気ではなく、窒素雰囲気で溶液を噴霧乾燥させた。
【００４６】
噴霧乾燥技法は当業者によく知られており、「Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社刊、ニューヨーク、１９８４年、及びｔｈｅ  Ｂｕｃｈｉ  ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｉｎｇ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｐａｐｅｒｓ、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ社、１９９７、１９９８年に記載されている。一般に、噴霧乾燥中に、連続液体フィードを霧化する他に、回転霧化器（ｒｏｔａｒｙ  ａｔｏｍｉｚｅｒ）を使用することもできる。本発明では、２つの液体フィードを２ノズルシステムを通して連続的に供給し、圧縮窒素を使用して霧化させた。次いで窒素雰囲気で小液滴を乾燥させた。本発明の粒子は、溶媒に応じた８０から２２０℃、好ましくは８０から１６０℃の入口温度及び４０℃から１２０℃の出口温度を使用した噴霧乾燥によって得られる。使用した窒素流量は６００Ｌ／時、使用したアスピレータ設定は３０ｍ３／時である。
【００４７】
この２ノズルシステム及び上記の方法を使用して、外側コーティング溶液としてのエチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００又はキトサンポリマーを、内側コア溶液中のジクロフェナクナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）又はインスリンのいずれか及び蛍光マーカであるフルオレセインナトリウムとともに噴霧乾燥させ、画定された薬物コアを含むマイクロカプセルを調製した。実施例５〜７に対して使用したＴｙｇｏｎ管の内径及び外径はそれぞれ０．８ｍｍ及び４ｍｍである。このマイクロカプセルを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって調べた。処方及び噴霧乾燥パラメータの詳細は下記の実施例５〜７に示されている。
【００４８】
材料：
ポリエステルである、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマーＲｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０４Ｈは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ社（ドイツ）から、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００はＤｅｇｕｓｓａ社（ドイツ）から入手した。エチルセルロースはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。中間分子量のキトサンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。フルオレセインナトリウムはＳｉｇｍａ社から入手した。ジクロフェナクナトリウム（ＧＭＰグレード）は、Ｄｉｐｈａｒｍａ  Ｆｒａｎｃｉｓ社（イタリア、Ｍｉｌａｎｏ）から、ウシインスリンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から、シンバスタチン（ＧＭＰグレード）はＬｅｏ  Ｃｈｅｍ社（中国、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ）から入手した。
【実施例】
【００４９】
実施例１
磁気攪拌機を使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマー４．９５ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解することによって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液を調製した。別のデュランびん（Ｄｕｒａｎ  ｂｏｔｔｌｅ）で、フルオレセインナトリウム５０ｍｇをエタノール１００ｍｌに溶解して、フルオレセインナトリウムを０．０５％ｗ／ｖ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を４．９５ｇ含む溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液をコーティング溶液として使用し、設定１６の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。フルオレセインナトリウム溶液をコア溶液として使用し、設定１のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００５０】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液及びフルオレセインナトリウムを噴霧乾燥させて、図３のサンプル１に示されているようなマイクロカプセルを生成した。乾燥粉末分析用のＳｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００（Ａ）アタッチメントが取り付けられたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０００によって測定したマイクロカプセルのサイズは、５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）が７．７８＋／−０．０９ミクロンであることを示した。このマイクロカプセルの共焦点像が図３のサンプル１に示されている。実験全体を通して測定した出口温度は５１〜６５℃の範囲にあった。
【００５１】
実施例２
磁気攪拌機を使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマー５ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解することによって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液を調製した。別のデュランびんで、磁気攪拌機を使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマー４．９５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解することによって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅをエタノールに溶解した後、別のデュランびんの中でフルオレセインナトリウム５０ｍｇを溶液に加え、溶解して、フルオレセインナトリウムを０．０５％ｗ／ｖ含む溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液をコーティング溶液として使用し、設定１６の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。フルオレセインナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液をコア溶液として使用し、設定１のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００５２】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液及びフルオレセインナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液を噴霧乾燥させて、図３のサンプル２に示されているようなマイクロカプセルを生成した。乾燥粉末分析用のＳｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００（Ａ）アタッチメントが取り付けられたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０００によって測定した乾燥マイクロカプセルのサイズは、５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）が６．９４＋／−０．２３ミクロンであることを示した。このマイクロカプセルの共焦点像が図３のサンプル２に示されている。実験全体を通して測定した出口温度は５１〜６２℃の範囲にあった。
【００５３】
実施例３
磁気攪拌機を使用して、ポリマーであるＲｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０４Ｈ  １．９８ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解することによって、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドＲｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０４Ｈ溶液を調製した。フルオレセインナトリウム２０ｍｇを計量し、別のデュランびんの中でエタノール１００ｍｌに溶解して、フルオレセインナトリウムを０．０２％ｗ／ｖ含む溶液を調製した。ＲＧ５０４Ｈ溶液をコーティング溶液として使用し、設定１６の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。フルオレセインナトリウム溶液をコア溶液として使用し、設定１のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００５４】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、ＲＧ５０４Ｈ溶液及びフルオレセインナトリウムを噴霧乾燥させて、図３のサンプル３に示されているようなマイクロカプセルを生成した。乾燥粉末分析用のＳｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００（Ａ）アタッチメントが取り付けられたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００によって測定したマイクロカプセルのサイズは、５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）が１１．５３＋／−０．８８５ミクロンであることを示した。実験全体を通して測定した出口温度は４８〜５３℃の範囲にあった。
【００５５】
実施例４
磁気攪拌機を使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマー１０ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解することによって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液を調製した。別のデュランびんで、磁気攪拌機を使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマー４．９５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解することによって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅをエタノールに溶解した後、別のデュランびん中でフルオレセインナトリウム５０ｍｇを溶液に加え、溶解して、フルオレセインナトリウムを０．０５％ｗ／ｖ含む溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液をコーティング溶液として使用し、設定１６の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。フルオレセインナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液をコア溶液として使用し、設定１のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００５６】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液及びフルオレセインナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を噴霧乾燥させて、図３のサンプル４に示されているようなマイクロカプセルを生成した。乾燥粉末分析用のＳｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００（Ａ）アタッチメントが取り付けられたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００によって測定したマイクロカプセルのサイズは、５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）が７．１＋／−０．１１ミクロンであることを示した。実験全体を通して測定した出口温度は５０〜５５℃の範囲にあった。以上の４つの実施例では、コーティングポリマー溶液によってコア溶液がうまくカプセル化された。このＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒモデルを使用した乾燥粉末分析によって測定したマイクロカプセルサンプル１、２、３及び４の平均径Ｄ５０％は７ミクロン以内であった。サンプル３は、より大きなＤ５０％値１０７を示した。これらのサンプルの共焦点像は、生成されたマイクロカプセルはサイズが小さく、４つの全ての実施例において５ミクロン未満のサイズ範囲にあったことを示す。このサイズ範囲は、肺への送達並びにワクチン及び生物製剤の標的部位への送達において特に有用である。
【００５７】
実施例５
磁気攪拌機を使用してエチルセルロースポリマー２．５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解することによって、エチルセルロース溶液を調製した。別のデュランびんで、ジクロフェナクナトリウム２．４９５ｇ及びフルオレセインナトリウム２．５ｍｇをエタノール１００ｍｌに溶解した。エチルセルロース溶液をコーティング溶液として使用し、設定２９（供給流量８ｍｌ／分に相当する）の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。フルオレセインナトリウム／ジクロフェナクナトリウム溶液をコア溶液として使用し、管径４．０ｍｍ、設定１０（供給流量４ｍｌ／分に相当する）のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００５８】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、エチルセルロース溶液及びフルオレセインナトリウム／ジクロフェナクナトリウムを噴霧乾燥させて、図４のサンプル５及び６に示されているようなマイクロカプセルを生成した。図４のサンプル５のスケールによって示されたマイクロカプセルのサイズは、直径１ミクロン未満であることが分かった。実験全体を通して測定した出口温度は４５℃の範囲にあった。
【００５９】
実施例６
１％ｖ／ｖ酢酸水溶液５０ｍｌにキトサンポリマー０．５ｇを溶解することによって、キトサン溶液を調製した。別のデュランフラスコで、ウシインスリン２０ｍｇ及びフルオレセインナトリウム１０ｍｇを１％ｖ／ｖ酢酸水溶液５０ｍｌに溶解した。キトサン溶液をコーティング溶液として使用し、設定１４（供給流量４ｍｌ／分に相当する）の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。インスリン溶液をコア溶液として使用し、管径４．０ｍｍ、設定１０（供給流量４ｍｌ／分に相当する）のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００６０】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、キトサンポリマー溶液及びフルオレセインナトリウム／インスリン溶液を入口温度１７０℃で噴霧乾燥させて、図４のサンプル７に示されているようなマイクロカプセルを生成した。
【００６１】
湿式分散分析法を使用してＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０００によって測定したマイクロカプセルのサイズは、５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）が１２．１４＋／−１．１７ミクロンであることを示した。
【００６２】
実験全体を通して測定した出口温度は８７〜９０℃の範囲にあった。
【００６３】
実施例７
磁気攪拌機を使用してシンバスタチン０．６２５ｇをエタノール２５ｍｌに溶解することによって、シンバスタチン溶液を調製した。別のデュランびんで、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００ポリマー１．８７５ｇをエタノール２５ｍｌに溶解して、全薬物及びポリマーをそれぞれ２．５％及び７．５％ｗ／ｖ含む溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶液をコーティング溶液として使用し、設定１５の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプを使用して外側ノズルを通して送出した。シンバスタチン溶液をコア溶液として使用し、設定１０のＥｃｏｌｉｎｅ  ｖｃ−２８０ぜん動ポンプを使用して内側ノズルを通して送出した。
【００６４】
上記の実験の項で説明した方法及び装置を使用し、エチルセルロース溶液及びフルオレセインナトリウム／ジクロフェナクナトリウムを入口温度５５℃で噴霧乾燥させて、マイクロカプセルを生成した。乾燥粉末分析用のＳｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００（Ａ）アタッチメントが取り付けられたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０００によって測定したマイクロカプセルのサイズは、５０％のマイクロカプセルの直径（Ｄ５０％）が８．４０＋／−０．０８ミクロンであることを示した。実験全体を通して測定した出口温度は３３〜３７℃の範囲にあった。
【００６５】
以上の実施例１〜７では、コアノズル径１ｍｍ、同心ノズル径２ｍｍのＢｕｃｈｉ３流体ノズル（Ｂｕｃｈｉ  Ｔｈｒｅｅ  Ｆｌｕｉｄ  Ｎｏｚｚｌｅ）を使用した。
【００６６】
実施例８
比較のため、磁気攪拌機を使用して、エチルセルロースポリマー７．５ｇ及びジクロフェナクナトリウム２．５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解することによって、エチルセルロース／ジクロフェナクナトリウム溶液を調製した。このエチルセルロース／ジクロフェナクナトリウム溶液を、直径０．７ｍｍの従来のノズルが取り付けられたＢｕｃｈｉ実験室噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ  ｌａｂ  ｓｐｒａｙｄｒｉｅｒ）を使用して噴霧乾燥させた。この溶液を、設定３６の一体型Ｂｕｃｃｈｉポンプ及び設定８６のアスピレータを使用して送出した。使用した入口温度は１００℃である。
【００６７】
このマイクロカプセルをＴＥＭによって調べた。このマイクロカプセルは図４のサンプル８に示されている。図４のスケールによって示されたマイクロカプセルのサイズは、直径１ミクロン未満であることが分かった。実験全体を通して測定した出口温度は６０℃の範囲にあった。
【００６８】
本発明は、調節された態様及び／又は標的に向かわせる態様で活性作用物質を送達するためのマイクロカプセルを提供する。活性作用物質は保健、美容又は食品関連とすることができる。活動作用物質が保健関連（すなわち治療薬）であるとき、導入方法は、限定はされないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外及び経口経路を含む。組成物は、都合のよい任意の経路によって、例えば輸液又はボーラス注射によって、上皮又は皮膚粘膜ライニング（ｌｉｎｉｎｇ）（例えば口腔粘膜、直腸及び腸管粘膜など）を通した吸収によって投与することができ、他の生物活性物質と一緒に投与することもできる。投与は全身又は局所投与とすることができる。さらに、脳室内及び髄腔内注射を含む適当な任意の経路によって、本発明のマイクロカプセルを中枢神経系に導入することが望ましいことがある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバー（Ｏｍｍａｙａ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）などのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。例えば吸入器又はネブライザ及びエアロゾル化剤を含む製剤を使用することにより、肺投与を使用することもできる。
【００６９】
本発明のマイクロカプセルを治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましいことがあり、これは例えば、限定はされないが、局所塗布によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、又はインプラントによって達成することができ、前記インプラントは、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜又は繊維を含む多孔質、無孔又はゼラチン状材料とすることができる。
【００７０】
本発明はさらに、本発明のマイクロカプセルを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、治療上有効な量の治療薬及び医薬品として許容されるキャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む。特定の実施形態では、用語「医薬品として許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」が、米国連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されていること、或いは米国薬局方又は動物、特に人間に対して使用される一般に認められた他の薬局方に記載されていることを意味する。
【００７１】
用語「キャリア」は、治療薬と一緒に投与される希釈剤、アジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）、賦形剤又はビヒクルを指す。このような医薬キャリアは、水、油などの滅菌液とすることができ、油は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、野菜又は合成物起源の油を含む。医薬組成物が静脈内に投与されるとき、水は好ましいキャリアである。液体キャリア、特に注射可能な溶液に対する液体キャリアとして、食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液を使用することもできる。適当な医薬賦形剤は、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グルセロール、プロピレングリコール、水、エタノール他を含む。
【００７２】
希望する場合、組成物はさらに、少量の湿潤剤又は乳化剤、或いはｐＨ緩衝剤を含むことができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。
【００７３】
組成物は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及びキャリアを含む坐剤として製剤することができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準キャリアを含むことができる。適当な医薬キャリアの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。このような組成物は、治療上有効な量の、好ましくは精製された形態の治療薬、及び患者に適切に投与するための剤形を提供する適当な量のキャリアを含む。剤形は投与の態様に適していなければならない。
【００７４】
好ましい一実施形態では、組成物が、人間への静脈内投与に適合した医薬組成物として、ルーチンの手順に従って製剤される。一般に、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物はさらに、可溶化剤、及び注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。一般に、これらの成分は別個に供給され、又は単位用量剤として、例えば活性作用物質の量を指示するアンプル、サシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）などの気密容器に入れた凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として一緒に混合される。輸液によって投与される場合、組成物は、医薬品グレードの滅菌水又は滅菌食塩水を含む輸液びんに分配することができる。組成物が注射によって投与される場合には、滅菌注射用水又は滅菌食塩水のアンプルを供給して、投与前に成分を混合できるようにしてもよい。
【００７５】
本発明は、本明細書に記載された実施形態に限定されない。本明細書に記載された実施形態は、本発明の趣旨から逸脱することなく構造と詳細の両方を変更することができる。
【図１】
2010509046.tif 000003
【図２】
2010509046.tif 000004
【図３】
2010509046.tif 000005
【図４】
2010509046.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月8日(2009.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアと、前記コアをカプセル化するコーティングとを有するタイプのマイクロカプセルを生成する方法であって、コア形成流体流及びコーティング形成流体流を供給するステップと、コアノズルの周りに同心に配置された外側ノズルを有する２噴霧ノズル構成を設けるステップと、前記コアノズルから前記コア形成流体流を噴霧し、前記外側ノズルから前記コーティング形成流体流を噴霧して、マイクロカプセルを生成するステップと、形成された前記マイクロカプセルを適当な気体中で凝固させるステップとを含む方法。
【請求項２】
前記コア形成流体が液体、揮発性溶媒又は気体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コア形成液体が、任意選択で医薬品として許容される少なくとも１種の賦形剤と組み合わされた活性化合物又は活性物質を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記コーティング形成流体が、ポリマー、脂質、ろう、界面活性剤、表面安定剤、体内の特定の所望の標的作用部位に前記マイクロカプセルを向かわせるのに適したリガンドを含むグループから選択されたコーティング材料を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーが、フィルム形成ポリマー又は壁形成ポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
噴霧冷却法であり、前記コーティング形成流体流が、脂質、ろう又は低融点ポリマーを含み、任意選択で、前記コーティング形成流体流が、前記外側ノズルに供給される前に加熱され、前記気体が４５℃以下の温度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記コア形成流体流が、融解した脂質、ろう又は低融点ポリマーのポリマー中に溶解又は分散した活性物質を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ノズルが、前記外側ノズルの周りに同心に形成され、それを通して追加のコーティング形成流体流が噴霧される少なくとも１つの追加のノズルを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法によって得られるマイクロカプセル。
【請求項１０】
少なくとも１つの固体コーティングの内側にカプセル化された固体又は流体コアを有し、１００μ未満のＤ５０％を有するマイクロカプセル。
【請求項１１】
３０μ未満のＤ５０％を有する、請求項１０に記載のマイクロカプセル。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの固体コーティングが、フィルム形成又は壁形成物質によって形成された、請求項１０又は１１に記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】
前記コアが、任意選択で１種又は数種の医薬賦形剤と組み合わされた医薬品として活性な作用物質を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１４】
前記（外側）コーティングが、体内の標的分子、細胞、器官及び組織に向かわせるターゲティング部分を含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１５】
活性作用物質を体に送達するためのビヒクルであって、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含み、前記活性作用物質が、前記マイクロカプセルの前記コア又はコーティング中に位置するビヒクル。
【請求項１６】
投与経路が、鼻、肺、頬、非経口、髄腔内、静脈内、筋肉内、局所及び眼を含むグループから選択された、請求項１５に記載のビヒクル。
【請求項１７】
活性作用物質を肺に送達するためのビヒクルであって、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含むビヒクル。
【請求項１８】
前記コアが少なくとも５０％（Ｖ／Ｖ）の気体を含む、請求項１７に記載のビヒクル。
【請求項１９】
不快な味の活性作用物質を体に送達するためのビヒクルであって、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含み、前記活性作用物質が前記マイクロカプセルの前記コア中に位置し、前記コアをカプセル化する前記少なくとも１つのコーティングが、前記コア中に位置する前記活性作用物質の前記不快な味を覆い隠すビヒクル。
【請求項２０】
請求項９〜１４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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