(57)【要約】  本発明は毎日２回の適用の維持による早期パーキンソン病の治療のための薬物の製造のためのプラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩又はプラミペキソール二塩酸塩一水和物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
毎日２回の適用の維持を特徴とする、早期パーキンソン病の治療のための薬物の調製のためのプラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含む即時放出製剤の使用。
【請求項２】
毎日の全用量が0.2〜5.0mgであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
毎日の全用量が0.25〜2.5mgであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項４】
毎日の全用量が0.5〜1.5mgであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項５】
毎日の全用量が0.5〜0.8mgであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項６】
毎日の全用量が２回の等しい量で適用されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
その２回の服用の間の期間が７〜17時間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
その２回の服用の間の期間が８〜16時間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
その２回の服用の間の期間が９〜15時間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
その２回の服用の間の期間が10〜14時間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
その２回の服用の間の期間が11〜13時間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
その２回の服用の間の期間が12時間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
即時製剤が不活性成分マンニトールを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
即時製剤が不活性成分トウモロコシ澱粉を更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
即時製剤が不活性成分コロイド二酸化ケイ素を更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１３又は１４記載の使用。
【請求項１６】
即時製剤が不活性成分ポビドンを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１３、１４又は１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
即時製剤が不活性成分ステアリン酸マグネシウムを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５又は１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
即時製剤が不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
即時製剤がプラミペキソール二塩酸塩一水和物0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、又は1.5mg並びに不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であることを特徴とする、請求項１から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
プラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含む即時放出製剤及びその即時放出製剤が毎日２回服用されるべきであるという指示を含む部品のキット。
【請求項２１】
指示が毎日の全用量が0.2〜5.0mgであるようなものであることを特徴とする、請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
毎日の全用量が0.25〜2.5mgであることを特徴とする、請求項２０記載のキット。
【請求項２３】
指示が毎日の全用量が0.5〜1.5mgであるようなものであることを特徴とする、請求項２０記載のキット。
【請求項２４】
指示が毎日の全用量が0.5〜0.8mgであるようなものであることを特徴とする、請求項２０記載のキット。
【請求項２５】
指示が毎日の全用量が２回の等しい量で適用されるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２４のいずれかに記載のキット。
【請求項２６】
指示が２回の服用の間の期間が７〜17時間であるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２７】
指示が２回の服用の間の期間が８〜16時間であるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２８】
指示が２回の服用の間の期間が９〜15時間であるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２９】
指示が２回の服用の間の期間が10〜14時間であるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項３０】
指示が２回の服用の間の期間が11〜13時間であるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項３１】
指示が２回の服用の間の期間が12時間であるようなものであることを特徴とする、請求項２０から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項３２】
即時製剤が不活性成分マンニトールを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項２０から３１のいずれかに記載のキット。
【請求項３３】
即時製剤が不活性成分トウモロコシ澱粉を更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項３２記載のキット。
【請求項３４】
即時製剤が不活性成分コロイド二酸化ケイ素を更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項３２又は３３記載のキット。
【請求項３５】
即時製剤が不活性成分ポビドンを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項３２、３３又は３４のいずれかに記載のキット。
【請求項３６】
即時製剤が不活性成分ステアリン酸マグネシウムを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項３２、３３、３４又は３５のいずれかに記載のキット。
【請求項３７】
即時製剤が不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項２０から３１のいずれかに記載のキット。
【請求項３８】
即時製剤がプラミペキソール二塩酸塩一水和物0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、又は1.5mg並びに不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であることを特徴とする、請求項２０から３７のいずれかに記載のキット。
【請求項３９】
請求項１から１９のいずれかに記載の使用によるパーキンソン病の治療のための維持方法。
【請求項４０】
請求項２０から３８のいずれか記載のキットの使用するパーキンソン病の治療のための維持方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は早期パーキンソン病の治療のためのプラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含むパーキンソン病の治療のための薬物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化統計の変化のために、ニューロンの損失による精神病を患っている患者の数が、特に西側世界で、増加している。このような患者の多くが自制心及び彼ら自身をケアする能力を円滑に失う。早晩、彼らは毎日部分又は完全介護に依存する。より多く知られている疾患の中に、パーキンソン病(PD)がある。その疾患の進行中に、黒質中のニューロン（神経細胞）が変性又は死滅する。それ故、パーキンソン病は神経変性疾患である。神経変性は脳ニューロンの変性、又は死滅を意味する。パーキンソン病は通常老人を冒す。診断における平均年齢は約60才である。
パーキンソン病の最も早い症候ひいては早期パーキンソン病の症候は震え、遅くなった運動（運動緩徐）、及び強直又は硬直／運動喪失である。その疾患の開始時に、症候が体の一方の側でしばしば発生し、経時進行して両方の側を冒す。パーキンソン病の震えはレスト震えである−患者が肢を使おうと試みていない場合に、震えが生じ、また肢が使用中である場合に減少する。運動緩徐及び強直は、或る種のバランス反射の損失とともに、組み合わさって体位の不安定を生じ、しかも転倒の可能性を増大し得る。
パーキンソン病のその他の症候として、起立性低血圧、又は起立後の血圧の低下（これは眩暈及び気絶を生じ得る）、体位の不安定、飲み込んだり、噛んだりすることの困難、話すことの困難、尿の問題、便秘、痛みのある足の痙攣、ミクログラフィア(micrographia)、又は手書きの減少サイズ、低下した声のボリューム、低下した顔の表現、過度の発汗、便秘、臭覚の低下した能力、男性のインポテンス、よだれをたらすこと、睡眠障害、鬱病、不安、パニック発作、後期痴呆が挙げられる。
パーキンソン病を診断するために、運動、協調、反射、及び機能のその他の局面を試験することを含む、神経学的検査が必要である。一側性（一つの側の）震え、遅くなった運動、及び筋肉強直が診断を確かめるのに一般に充分であり、この症候が最もしばしば早期パーキンソン病に関連する。三つのうちの二つが決定的と通常考えられる。パーキンソン病の段階を特定するための系統的アプローチは改良Hoehn及びYahrスケール又は統一パーキンソン病レーティングスケール（UPDRS）である。
【０００３】
改良Hoehn及びYahrシステムは１から５までの範囲の段階を含む。１は最も小さい重度を意味し、段階５は最も重度の段階を意味する。段階１症候は好ましくは一方の側のみの徴候及び症候、軽度の徴候、不便であるが不具ではない症候であり、一つの肢の震えとともに通常存在し、友人が姿勢、歩行及び顔の表現の変化に気づいた。段階２症候は両側の、最小の不具であり、姿勢及び歩行が影響される。本状況において、改良Hoehn及びYahrシステムにより１又は２のスコアを有する患者が早期であると推定される。
段階３症候は体の運動のかなりの遅さ、歩行又は起立の平衡の早期の障害、適度に重度である汎発性機能不全である。段階４症候は重度の症候であり、制限された程度で依然として歩くことができ、硬直及び運動緩徐であり、最早単独で生きることができず、震えが早期段階よりも小さいかもしれない。段階５症候は悪液質の段階であり、完全に病弱であり、起立又は歩行できず、絶え間ない看護介護を必要とする。
統一パーキンソン病レーティングスケールはパーキンソン病の縦の経過を追跡するためのレーティング手段である。それは下記のセクションから構成される：Ｉ精神機能、挙動、及び気分、II毎日の生活の活動及びIII運動。UPDRSのパートIIは毎日の生活の活動(ADL)に関する13の質問を含み、これらは52の最大（最悪）スコアについて０（正常）から４（最高重度）までスコアされる。UPDRSのパートIIIは27の質問（14の項目について）を含み、パートIIについて記載されたようにスコアされる。それは、異なる体の領域についてスコアされた、パーキンソン病の患者における主運動知見（例えば、震え、硬直、運動緩徐、体位の不安定等）の重度を評価するように設計され、108の最高（最悪）スコアを有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の状況において、未だ症候性ではないパーキンソン病である、早期パーキンソン病の治療が最も重要である。
本発明は早期パーキンソン病と関連する脳の神経細胞の分解の予防措置又はその進行の減速に関する薬物及び／又は早期パーキンソン病と関連する更なる脳の神経細胞の分解を停止するため及び／又は脳の神経保護を問題としている個体の精神状態を回復するための薬物の製造を含む。また、パーキンソン病を患っている患者を治療することが重要であるが、典型的な症候が未だ発現しておらず（非症候的治療）、又は直ぐに発現しておらず、その結果、その疾患が依然として早期状態である。本発明の状況において、医師が当業界で同様に使用される可能性で肉体的かつ／又は挙動の症候に基づいてその疾患を診断し得る場合には典型的な症候が発現していたことが理解される。“典型的な症候”又は“疾患の診断”という用語は分子生物学的徴候又は分子生物学的診断方法等（それらに基づいて人がこのような疾患を患いやすくなっていると結論でき、もしくはその疾患が将来に発現するであろうと結論でき、又はその疾患が発現したかもしれないが、症候のない前状態であると結論できる）を含まない。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
プラミペキソール二塩酸塩、好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む薬物が米国では商品名MIRAPEX（登録商標）として、またドイツでは商品名Sifrol（登録商標）として知られている。その薬物は特発性パーキンソン病の徴候及び症候の治療に指示されるドーパミンアゴニストである、プラミペキソールを含む錠剤の形態で入手し得る。プラミペキソール二塩酸塩の化学名は(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水和物である。その実験式はC10H17N3S・2HCl・H2Oであり、かつその分子量は302.27である。
その遊離塩基の構造式は下記のとおりである。
【０００６】
【化１】
2010508252.tif 000002
【０００７】
プラミペキソール二塩酸塩は白色〜オフホワイトの粉末物質である。融解は分解とともに296℃〜301℃の範囲で起こる。プラミペキソール二塩酸塩は20％より大きく水溶性であり、メタノールに約８％、エタノールに約0.5％可溶性であり、またジクロロメタンに実際に不溶性である。以下、その薬物物質がプラミペキソールと称される。プラミペキソールはその遊離塩基だけでなく、先に挙げられたような相当する塩を意味し得る。
入手し得る錠剤は経口投与のためであり、所謂即時放出製剤であり、これはそれらが一旦飲み込まれると有意に遅延しないで薬物物質を放出し、約２時間でピーク濃度に達することを意味する。錠剤はプラミペキソール二塩酸塩一水和物0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、又は1.5mgを含む。不活性成分はマンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムからなる。
プラミペキソールは高い相対的in vitro特異性及びD2又はD4受容体サブタイプよりもD3に対して高いアフィニティーで結合して、ドーパミン受容体のD2サブファミリーで充分な固有の活性を有する非麦角ドーパミンアゴニストである。パーキンソン病におけるD3受容体結合の関係は知られていない。
パーキンソン病の治療としてのプラミペキソールの作用の正確なメカニズムは知られていないが、それは線条中のドーパミン受容体を刺激するその能力に関連していると考えられる。この結論はプラミペキソールが線条及び黒質（突起を線条に送るニューロンの部位）中のドーパミン受容体の活性化により線条体のニューロン発火速度に影響することを実証した動物における電気生理学的研究により支持される。
【０００８】
プラミペキソールは迅速に吸収される。プラミペキソールの絶対生物利用能は90％より大きく、それが良く吸収され、前全身的代謝を殆ど受けないことを示す。食物はプラミペキソール吸収の程度に影響しないが、最大血漿濃度の時間（Tmax）は薬物が食事とともに服用される場合に約１時間だけ増大される。
プラミペキソールは、約500Lの分布の容積（変化係数[CV]=20％）を有して、広範囲に分布される。それは血漿タンパク質に約15％結合される。プラミペキソールは約２の赤血球対血漿比により示されるように赤血球に分布する。
プラミペキソールは臨床用量範囲にわたって線形薬物速度論を示す。その消失相半減期は若い健康なボランティアで約８時間、また老人のボランティアで約12時間である。定常状態濃度が投薬の２日以内に到達される。
尿排泄がプラミペキソール排除の主要経路であり、プラミペキソール用量の90％が殆ど全て未変化の薬物として尿中に回収される。非腎臓経路が小さい程度でプラミペキソール排除に寄与するかもしれないが、代謝産物が血漿又は尿中に同定されなかった。プラミペキソールの腎臓クレアランスは約400mL/分（CV=25％）であり、糸球体濾過率よりも約３倍高い。こうして、プラミペキソールは尿細管により、おそらく有機カチオン輸送系により分泌される。
プラミペキソールによる治療は治療以下の用量で開始され、最適治療効果を得るために臨床寛容性に従って上向きに徐々に滴定されるので、性別、体重、又は年齢に基づく初期用量の調節は必要ではない。しかしながら、腎不全（これはプラミペキソールを排除する能力の大きい低下を生じ得る）は用量調節を必要とするかもしれない。
【０００９】
プラミペキソールの薬物速度論は早期パーキンソン病患者及び進行パーキンソン病患者の間で匹敵した。
プラミペキソールのクレアランスは健康なボランティアと較べて重度の腎臓疾患（クレアチニンクレアランス約20mL/分）の患者で約75％低く、また適度の疾患（クレアチニンクレアランス約40mL/分）の患者で約60％低かった。一層低い開始及び維持用量がこれらの患者に推奨される。変化する程度の腎臓疾患の患者では、プラミペキソールクレアランスがクレアチニンクレアランスと良く相関関係がある。それ故、クレアチニンクレアランスがプラミペキソールクレアランスの疾患の程度の予測物質として使用し得る。プラミペキソールクレアランスは透析患者で極めて低い。何とならば、ごくわずかの量のプラミペキソールが透析により除去されるからである。プラミペキソールを腎臓疾患の患者に投与する場合、注意が払われるべきである。
パーキンソン病の治療における上記即時放出プラミペキソール二塩酸塩錠剤の有効性が７つのランダム化された、対照試験からなる多国籍薬物開発プログラムで評価された。三つが同時のレボドーパを受けていない早期パーキンソン病の患者で行なわれ、四つが同時のレオドーパを受けている進行パーキンソン病の患者で行なわれた。これらの７つの研究の中で、三つの研究が同時のレボドーパを受けており、また受けていないパーキンソン病の患者の処置でプラミペキソールの有効性の最も説得力のある証拠を与える。これらの三つの試験のうちの二つが早期パーキンソン病の患者（レボドーパを受けていない）を参加させ、また一つが最大に寛容される用量のレボドーパを受けている進行パーキンソン病の患者を参加させた。全ての研究において、統一パーキンソン病レーティングスケール（UPDRS）、又は一つ以上のそのサブパートが、一次結果評価手段として利用できた。
早期パーキンソン病の二つの研究における早期パーキンソン病の患者（N=599）は２年の平均疾患期間、レボドーパへの制限された暴露を有し、又はレボドーパへの先の暴露を有さず（一般に先の6ヶ月に暴露なし）、その疾患の後期の特徴的な“オン-オフ”現象及び運動障害を経験していなかった。二つの早期パーキンソン病研究の一つ（N=335）は７週の用量エスカレーション期間及び6ヶ月の維持期間からなる二重盲検、偽薬対照、平行試験であった。患者はセレギリン、抗コリン作用薬、又はその両方を受けることができたが、レボドーパ製品又はアマンタジンを受けることができなかった。患者がプラミペキソール又は偽薬にランダム化された。プラミペキソールで治療される患者は0.375mgの毎日の開始用量を有し、最大に寛容される用量に滴定されたが、三つの分けられた用量で4.5mg/日より高くなかった。6ヶ月の維持期間の終了時に、UPDRSパートII（ADL）全スコアに関する基準線からの平均改善はプラミペキソールを受けているグループで1.9であり、また偽薬グループで-0.4であり、統計上有意である差であった。UPDRSパートIII全スコアに関する基準線からの平均改善はプラミペキソールを受けているグループで5.0であり、また偽薬グループで-0.8であり、また統計上有意である差であった。プラミペキソールを支持するグループ間の統計上の有意差がUPDRSパートIIの２週（最大用量0.75mg/日）及びUPDRSパートIIIの３週（最大用量1.5mg/日）で始まって見られた。
【００１０】
第二の早期パーキンソン病研究（N=264）は６週の用量エスカレーション期間及び４週の維持期間からなる二重盲検、偽薬対照、平行試験であった。患者はセレギリン、抗コリン作用薬、アマンタジン、又はこれらのあらゆる組み合わせを受けることができたが、レボドーパ製品を受けることができなかった。患者がプラミペキソールの４種の固定用量（１日当り1.5mg、3.0mg、4.5mg、又は6.0mg）の１つ又は偽薬にランダム化された。４週の維持期間の終了時に、UPDRSパートII全スコアに関する基準線からの平均改善は指定された用量グループにかかわらず、プラミペキソールで治療された患者で1.8であり、また偽薬治療患者で0.3であった。UPDRSパートIII全スコアに関する基準線からの平均改善はプラミペキソールで治療された患者で4.2であり、また偽薬治療患者で0.6であった。用量-応答関係が示されなかった。UPDRSの両方のパートについての治療間の差が全ての用量についてプラミペキソールを支持して統計上有意であった。年齢又は性別に基づく有効性の差が検出されなかった。非白人患者があまりにも少なくて人種の効果を評価することができなかった。セレギリン又は抗コリン作用薬を受けている患者はこれらの薬物を受けていない患者と同様の応答を有していた。
多くの薬物のように、プラミペキソールはまた副作用がないことはない。こうして、患者が毎日の生活の活動にかかわっている間に寝入るかもしれず、傾眠（1.5mg/日以上の用量で）、嗜眠、起立性低血圧（特に用量エスカレーション中に）、幻覚、横紋筋融解の単一症例がプラミペキソール（プラミペキソール二塩酸塩）錠剤で治療された進行パーキンソン病の49才の男性で生じた。
プラミペキソールは腎臓中で排除されるので、プラミペキソールを腎不全の患者に処方する場合には、注意が払われるべきである。
プラミペキソールはレボドーパのドーパミン作用性副作用を強化するかもしれず、また先在性運動緩徐を引き起こし、又は悪化するかもしれない。レボドーパの用量を減少すると、この副作用を軽減するかもしれない。
【００１１】
病的ギャンブル依存症、性欲過多、及び強迫的食事（どんちゃん騒ぎの食事を含む）の症例がドーパミンアゴニスト治療（プラミペキソール治療を含む）で治療された患者で報告されていた。文献に記載されたように、このような挙動は一般に用量減少又は治療中断後に可逆的である。
プラミペキソール即時放出錠剤は指示後に服用されるべきである。
プラミペキソール錠剤は従来技術で概説されたように薬物相互作用を受けてもよい。
前記プラミペキソール即時放出錠剤が使用されてきたし、現在以下のように服用されるように推奨される。
全ての臨床研究において、投薬が治療以下のレベルで開始されて耐えられない不利な作用及び起立性低血圧を回避した。錠剤は全ての患者で徐々に滴定されるべきである。用量は最大治療効果を得るように増加されるべきであり、運動緩徐、幻覚、傾眠、及び乾いた口の主たる副作用に対しバランスされるべきである。用量は三つに分けられた用量で与えられる0.375mg/日の開始用量から徐々に増加されるべきであり、５〜７日毎よりも頻繁に増加されるべきではない。臨床研究で使用された示唆された上昇投薬スケジュールが下記の表に示される。
【００１２】
プラミペキソールの上昇投薬スケジュール
【表１】
2010508252.tif 000003
【００１３】
維持治療
毎日の用量は同時のレボドーパ（約800mg/日）とともに、又はそれを用いないで１日当り３回に等しく分けられた用量で投与されるべきである。早期パーキンソン病患者における固定用量研究では、プラミペキソールの１日当り3mg、4.5mg、及び6mgの用量は1.5mg/日の毎日の用量で得られた利益を超える有意な利益を与えることが示されなかった。
プラミペキソール（プラミペキソール二塩酸塩）錠剤は以下のように利用できる。
0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg、1.5mg。
全ての上記データ及び臨床試験はプラミペキソールの１日３回の適用を示唆する。
しかしながら、本発明は早期パーキンソン病の患者の維持治療についての適用スケジュールを毎日３回から毎日２回に変えることを推奨するが、早期パーキンソン病患者グループで１日３回の投薬よりも劣らない効力を与える。記載されたような新しい１日２回の適用スキームを示唆するヒントは従来技術になく、またFDA又はEMEAのような健康当局が１日３回の適用を公認していたという事実は当業者がこのような新しい適用スキームに転じることを妨げるであろう。
患者が初めてプラミペキソール治療を開始する場合、彼は治療以下の用量で最初に開始し、臨床寛容性に従って上向きに徐々に滴定されて最適に治療効果を得るであろうことが理解されるであろう。何とならば、それが以前では１日３回の適用スキームに必要であったからである。性別、体重、又は年齢に基づく初期用量の調節は必要ではない。
患者は幾つかの局面で１日２回により利益を得るべきであり、それらの中に、新しい投薬スキームが多少変わらない効力プロフィールを有するとともに、コンプライアンスが増大するだけでなく、一層有利な副作用プロフィールが観察されるかもしれないということがある。臨床試験において、この新しい適用スキームの有効性が調べられる。
それ故、本発明は薬物が毎日２回の適用の維持のための即時放出製剤であることを特徴とする、早期パーキンソン病の治療のための薬物のためのプラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含むパーキンソン病の治療のための薬物の使用に関する。
活性成分として、プラミペキソール塩酸塩が好ましく、プラミペキソール二塩酸塩が更に好ましく、プラミペキソール二塩酸塩一水和物が更に一層好ましい。
本発明の状況において、維持という用語は同じ毎日の適用スキーム及び同じ毎日の用量による少なくとも12週の期間にわたる連続の適用を表す。先に概説されたように、治療が用量滴定で始まる。
【００１４】
新しい適用スキームがランダム化、二重盲倹研究で試験され、患者が早期パーキンソン病患者では12週の期間にわたって１日２回、プラミペキソール0.5mg、夫々0.75mg（プラミペキソール二塩酸塩一水和物）で治療される。同時に、そのスキームが偽薬で治療される患者及び１日３回0.5mgで治療される数人の患者により対照とされる。
１日２回与えられるプラミペキソールの効力が偽薬だけでなく、１日３回の適用と比較される。更に、気分、認識、疲労、欲求コントロール、昼間の睡眠、及び夜間の睡眠についてのプラミペキソールの作用が同様に比較される。最後に、寛容性プロフィールが観察される。
治療される患者は下記の３つの主要な徴候（徴候は非対称であることを要する）：安静時震え、運動緩徐及び硬直のうちの２つにより特徴づけられる、７年未満の期間の特発性パーキンソン病の30才以上の女性及び男性である。患者は＜３の改良Hoehn及びYahr段階を有する必要があり、かつ基準線後の12週までにわたって偽薬を安全に寛容することができる必要がある。子供を孕んでいる可能性の女性はスクリーニング往診時に陰性妊娠試験を有する必要があり、研究中に適切な避妊方法を使用する必要がある。
患者は一種以上の下記の薬物で同時に治療されていてもよい：MAO-Bインヒビター、抗コリン作用薬、アマンタジン。
0.5mg毎日２回(bid)又は0.75mg毎日２回(bid)又は0.5mg毎日３回(tid)で治療される患者についての用量スキームは以下のとおりである。
週      0.5bid     0.75bid     0.5mg tid
1       0.125bid   0.125bid    0.125tid
2       0.25bid    0.25bid     0.25tid
3       0.5bid     0.5bid      0.5tid
4-12    0.5bid     0.75bid     0.5tid
【００１５】
初期の４週滴定期間後に、夫々の用量グループが更に８週にわたって特定用量を維持して、12週の二重盲倹期間を完結する。
新しい適用スキームの効力は下記のいずれかに関して評価し得る：
−基準線から12週までの全UPDRSスコアの変化
−下記の変数の夫々における基準線から12週までの変化：
−UPDRS成分スコア（精神、運動、ADL）
−改良Hoehn及びYahr段階
−改良Schwab及びEngland ADLスコア
−Epworth睡眠スケール
−パーキンソン疲労スケール（PFS-16）
−パーキンソン病睡眠スケール（PDSS）
−Montreal認識評価（MoCA）
−Beck鬱病項目表II（BDI II）
−パーキンソン病質問紙（PDQ-39）
−アパシースケール
−Snaith-Hamiltonプレジャースケール（SHAPS）
−改良ミネソタ欲求障害インタビュー（MMIDI）
統一パーキンソン病レーティングスケール（UPDRS）のみに関して
最初の三つのパートが早期PDの患者に使用される。組み合わされたパートI-IIIについて、全スコアは０から176までの範囲である。
改良Hoehn及びYahrは先に説明された。
毎日の生活スケールの改良Schwab及びEngland活動は速度、容易さ、及び非依存性（これらにより、個体が毎日の活動又は身の回りの雑用、例えば、食事、身ごしらえ、及び着付けを行なう）を反映する。このスケールは０％から100％までのレーティングスケールを使用し、100％が毎日の活動を行なう際の完全な非依存性を表し、また０％が無意識的な、寝たきりの状態を表す。
【００１６】
PD関連研究に広範に使用される、Epworth睡眠スケール（ESS）は、毎日の生活で普通に遭遇される異なる８つの異なる状況で寝入る傾向に関する情報を集める自己管理される質問表である。夫々の状況が０（居眠りの機会なし）から３（居眠りの高い機会）までレーティングされ、全スコアは０から24までの範囲である。
パーキンソン疲労スケール（PFS-16）はPDの患者の疲労の肉体的特徴及び毎日の機能に与えるそれらの影響を評価するために設計された。それはパーキンソン症候群で独立に生じ得る情緒及び認識の特徴を慎重に排除する。そのスケールは16項目の自己報告手段であり、高いスコアは大きい疲労を示す。
パーキンソン病睡眠スケール（PDSS）はPD患者における夜間睡眠困難の15の普通に報告される特徴に取り組む自己管理される視覚的アナログスケールである。研究被験者らは最悪状態から最良状態まで標識された10cmの線にクロスマークを入れることにより夫々の項目について重度をマークする。最高の全スコアは被験者が全ての症候のないことを示す150である。
Montreal認識評価（MoCA）：早期パーキンソン病では、認識不足が生じる場合、かれらは繊細かつ温和であり、患者は広く使用されるミニ精神状態試験で通常の範囲で通常行動する。Montreal認識評価（MoCA）はMMSEのような迅速スクリーニング手段であるが、軽度の認識の病気を示す患者に一層感度があるように開発された。それは短期かつ働いている記憶、視覚空間能、実行機能、注意力、集中力、言語及び方向づけを評価する。全スコアは０から30までの範囲である。
Beck鬱病項目表II（BDI II）は幾つかの鬱病次元（身体化、認識、動機付け）をカバーするスクリーニング及び診断スケールである。この自己レーティングスケールについての21の項目の夫々が０（不在）から３（重度）までスコアされる。全スコアは０から63までの範囲である。
【００１７】
パーキンソン病質問紙（PDQ-39）はPDの患者に関係があり、かつ全般の健康状態質問紙に含まれなくてもよい健康の特徴を測定するために設計された疾患特異的手段である。この自己管理される質問紙は８つの領域（運動性、毎日の生活の活動、情緒状態、徴候、社会的支持、認識、コミュニケーション、及び体の不快）を評価する39項目を含む。高いスコアはPDの一層ひどい症候と一貫して関連し、一方、低いスコアは良好に認知される健康状態を示す。
この研究に使用されるアパシースケール（AS）はPD患者のアパシーの診断に信頼でき、かつ有効であるとわかり、Marinにより開発されたアパシー評価スケールの要約バージョン（R06-1342）である。14項目が試験員により患者に読まれる。可能な回答は“全くない”、“ごくわずか”、“若干”及び“多い”である。全スコアは０から42までの範囲であり、高いスコアは重度のアパシーを示す。
Snaith-Hamiltonプレジャースケール（SHAPS）は最後の数日にプレジャーを経験する個体の能力を測定するために設計された自己管理スケールである。14項目が“不一致”もしくは“強く不一致”（１にスコアされる）又は“同意”もしくは“強く同意”（０にスコアされる）と回答される。全スコアは０から14までの範囲であり、高いスコアが快感喪失を示す。
改良ミネソタ欲求障害インタビューは病的ギャンブル依存症、抜毛癖、窃盗癖、放火癖、間欠的激情障害、衝動買い、及び衝動的性的挙動についてスクリーニングするモジュールによる半構成的臨床面接である。
プラミペキソールの毎日２回の適用が早期パーキンソン病患者で毎日３回の適用と同様に有効であるという、本発明の対象を考えると、効力を測定するためのあらゆる手段及び新しい適用スキームに使用されるあらゆるパラメーターは毎日３回の適用から知られている手段及びパラメーターに匹敵する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月22日(2009.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
毎日の全用量が２回の等しい量で適用され、毎日２回の適用の維持を特徴とする、早期パーキンソン病の治療のための薬物の調製のためのプラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含む即時放出製剤の使用。
【請求項２】
毎日２回の適用の維持が同じ毎日の適用スキーム及び同じ毎日の用量による少なくとも12週の期間にわたる連続の適用である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記治療が、典型的な症候が未だ発現していない、又は直ぐに発現しない早期状態であるパーキンソン病を患っている患者のためのものである、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
即時放出製剤が不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
即時放出製剤がプラミペキソール二塩酸塩一水和物0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、又は1.5mg並びに不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
プラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含む即時放出製剤及びその即時放出製剤が毎日２回服用されるべきであり、毎日の全用量が２回の等しい量で適用されるという指示を含む部品のキット。
【請求項７】
毎日２回の適用の維持が同じ毎日の適用スキーム及び同じ毎日の用量による少なくとも12週の期間にわたる連続の適用である、請求項６記載のキット。
【請求項８】
前記治療が、典型的な症候が未だ発現していない、又は直ぐに発現しない早期状態であるパーキンソン病を患っている患者のためのものである、請求項６又は７記載のキット。
【請求項９】
即時放出製剤が不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを更に含む錠剤であることを特徴とする、請求項６から８のいずれかに記載のキット。
【請求項１０】
即時放出製剤がプラミペキソール二塩酸塩一水和物0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、又は1.5mg並びに不活性成分マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド二酸化ケイ素、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であることを特徴とする、請求項６から９のいずれかに記載のキット。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれかに記載の使用によるパーキンソン病の治療の維持治療のためのプラミペキソール、プラミペキソール塩酸塩、プラミペキソール二塩酸塩もしくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物又はプラミペキソールのあらゆるその他の医薬上許される塩の群から選ばれた活性成分を含む即時放出製剤の形態の医薬組成物。
【国際調査報告】
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