(57)【要約】  本発明によれば、VEGFの発現を阻害する転写後阻害することを必要とする対象に対して医薬品を1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、該対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための方法又は医薬品の製造に有用である化合物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象に対して、VEGFの発現を転写後阻害するための医薬品を該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、該医薬品の製造における、式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の使用
【化１】
2010523682.tif 000101
(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)である)。
【請求項２】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、X1がC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、X1は、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。
【請求項３】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又は5〜10員複素環で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、複素環が-C(O)O-Rfで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、1つ以上のオキソ置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、アリール(アリールは、ハロゲン又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アリール又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、アリールで任意に置換されており、それぞれのアリールは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。
【請求項４】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;シクロヘクス-3-エニル;ハロゲンで任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル;オキソで任意に置換された4H-クロメニル;ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジニル、インドリル(フラニル、チアゾリル、ピリミジニル及びインドリルの各々は、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはフェニル(フェニルは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、ピペリジニル又はテトラヒドロ-2H-ピラニルで任意に一置換又は二置換されており、ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及びピペラジニルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又はモルホリニルで任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、フェニル、オキシラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル、チアゾリル又はピリジニルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はイミダゾリルで任意に置換されており、イミダゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;ジオキソリジニルは、オキソで任意に置換されており;ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの各々は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されており;
Rbは、ピペリジニルで任意に置換されたアミノ(ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、イミダゾリルで任意に置換されている);ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソリジニル又はモルホリニル(ピロリジニル及びジオキソリジニルの各々は、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;フェニル(フェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されている);フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、1,4-ジアゼパニル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及び1,4-ジアゼパニルの各々は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、モルホリニル、又はイミダゾリル部がオキソで置換されたヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ピラリジニル、ピリミジニル、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、1,3-ジオキサニル、フラニル又はフェニルで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、Xが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、フェニル(フェニルは、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニル(ピロリジニル及びピペラジニルの各々は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル、チエニル、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;フェニル(フェニルは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);イミダゾリル又はチアゾリル(チアゾリルは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);シクロヘキシル(シクロヘキシルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニル又はイミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、シクロヘキシル又はフェニルであり、C1〜C6アルキルは、フェニルで任意に置換されており、それぞれのフェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、フェニル又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたフェニル;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、シクロヘキシル又はチアゾリルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いはピペラジニル(ピペラジニルは、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外であり;すべての他の変数は先述の通りである)。
【請求項５】
VEGF mRNA翻訳の阻害が、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、又は血管形成を阻害することによってVEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療する、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記VEGF媒介障害が、癌、糖尿病性網膜炎、滲出性黄斑変性、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害又は肥満から選択される、請求項5記載の使用。
【請求項７】
前記癌が、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される、請求項6記載の使用。
【請求項８】
治療有効量が、約0.01mg/kg/日から約20mg/kg/日、又は約0.015mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.02mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.025mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.03mg/kg/日から約10mg/kg/日の範囲であり、該量は、対象の体重に応じて1日1回、2回又は3回経口投与される、請求項1記載の使用。
【請求項９】
前記治療有効量が、1日1回の投与後の約3から約24時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される血漿濃度を与える、請求項8記載の使用。
【請求項１０】
前記期間が、1日2回の投与の後の約3から約12時間である、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
前記期間が、1日3回の投与の後の約3から約8時間である、請求項9記載の使用。
【請求項１２】
前記血漿濃度が、1日1回、2回又は3回の投与の後の約0.01μg/mLから約100μg/mL、約0.05μg/mLから約50μg/mL、又は約0.05μg/mLから約10μg/mLの範囲である、請求項9、10又は11のいずれか1項記載の使用。
【請求項１３】
前記対象に対する1日1回、2回又は3回の投与が、該対象が空腹時、又は摂食時に生じる、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
摂食対象のCmaxが、空腹対象のCmaxより、約5%超から約10%、約5%超から約20%、約10%超から約20%、約15%超から約20%、約15%超から約30%、約20%超から約40%又は約20%超から約50%の範囲で大きくてよい、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
前記対象が、高血圧症又はタンパク尿症を有し、或いは卒中にかかるリスクを有し、1日1回、2回又は3回の前記化合物の治療有効量の前記投与が、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生をもたらさない、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて任意に投与される、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12及びベバシズマブからなる群から選択される、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性血圧上昇をもたらす前記薬剤が、血圧を低下させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
前記対象の尿中タンパク質を上昇させる、又はタンパク尿症のグレードをグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症に上昇させる前記薬剤が、尿中タンパク質を減少させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項15記載の使用。
【請求項２０】
前記式(V)の1つ以上の化合物又はその前記医薬組成物が、式(I)、式(II)、式(III)若しくは式(IV)の1つ以上の化合物、又は式(I-a)から(I-m)のいずれかの1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体のいずれかの1つ以上の化合物である、請求項1記載の使用
【化２】
2010523682.tif 000102
(式中、すべての変数は、先に定義されている通りである)。
【請求項２１】
前記式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体が、
エチル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-p-トリル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-クロロエチル6-クロロ-1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
p-トリル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-オール、
1-(6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エタノン、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
2-フルオロエチル6-クロロ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
(S)-4-メトキシフェニル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、及び
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、実質的に純粋な鏡像異性体として存在する、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
【請求項２３】
前記実質的に純粋な鏡像異性体が、前記化合物の1位のキラル炭素における(S)鏡像異性体として存在する、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
前記実質的に純粋な鏡像異性体が、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量又は100%に等しい量で存在する、請求項22又は23記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物又はその医薬品の治療有効量の投与を必要とする対象に対して該化合物又はその医薬品の治療有効量を1日1回、2回又は3回経口投与するための説明書を有するキットをさらに含む、請求項1記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬品が、前記化合物の治療有効量及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を有する医薬組成物をさらに含む、請求項1記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記化合物の治療有効量並びに表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを含む脂質系経口投与製剤である、請求項26記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2007年4月13日に出願された米国仮出願第60/911,612号の有益性を主張するものである。
【０００２】
(連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載)
適用せず。
【０００３】
(発明の分野)
本発明は、VEGFの発現を転写後阻害するための化合物及び方法の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
(発明の背景)
異常血管形成は、悪性腫瘍、虚血、炎症及び免疫障害を含む多くの疾患の病原において重要な役割を果たす(Carmelietの文献、Nat. Med., 9(6): 653-60 (2003)、Ferraraの文献、Semin. Oncol., 29 (6 Suppl 16): 10-4 (2002))。これらの障害の最も良く知られているものは、癌、滲出性黄斑変性及び糖尿病性網膜炎(DR)であり、それらの最後の2つは、米国における失明の主たる原因である(Witmerらの文献、Prog. Retinal and Eye Res., 22(1): 1-29 (2003)、Clarkらの文献、Nat. Rev. Drug Discovery, 2: 448-459 (2003))。過去10年間の間に、血管形成の分子的基礎の理解が大幅に深まった。VEGF、FGF-2、PDGF、IGF-1、TGF、TNF-α及びG-CSFなどの、血管形成を刺激する多くのサイトカイン及び成長因子が特定された(Ferraraらの文献、Nat. Med., 5(12): 1359-64 (1999), Kerbelらの文献、Nat. Rev. Cancer, 2(10): 727-39 (2002)、Rofstadらの文献、Cancer Res., 60(17): 4932-8 (2000))。これらの成長因子の中でも、血管内皮成長因子(VEGF)は、血管形成において中心的役割を果たす(Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16): 10-4 (2002))。
【０００５】
VEGF-Aとしても知られるVEGFは、血管透過性を誘発し、血管内皮細胞の増殖を促進するその能力について最初に特定された(Leungらの文献、Science, 246: 1306-1309 (1989)、Plouetらの文献、EMBO J., 8: 3801-3806 (1989)、Connollyらの文献、J. Biol. Chem., 264: 20017-20024 (1989))。VEGFは、選択的スプライシングにより4つのイソ型を生じる単一の遺伝子によってコードされる(Tischerらの文献、J. Biol Chem., 266: 11947-11954 (1991))。すべての4つのイソ型は、同一の異常に長くGCリッチの5'-UTR、並びに複数のRNA安定性決定因子を含む3'-UTRを共有する。受容体VEGFR-2(KDR又はFlk-1としても知られる)及びVEGFR-1(従来Flt1として知られている)は、VEGFの二量体型を認識する(Ortegaらの文献、Front. Biosci., 4: D141-52 (1999)、Satoらの文献、Annals of New York Academy of Science, 902: 201-207, (2000))。高度に特異的なVEGFR-2受容体は、内皮細胞上に発現される。VEGFR-2受容体に結合したVEGFは、受容体のチロシンキナーゼ活性を活性化させ、内皮細胞の増殖、分化及び原始血管の形成をもたらす(Shalabyらの文献、Nature, 376: 62-66, (1995))。VEGFR-1は、デコイとして作用することによって、又はVEGFR-2を通じてシグナル伝達経路を抑制することによって内皮細胞の成長を阻害する(Fongらの文献、Nature, 376: 66-70 (1995))。
【０００６】
30年以上前に、腫瘍血管形成の阻害は、癌の治療のための有効な手法になり得ることが提示された(Folkmanの文献、N. Engl. J. Med., 285(21): 1182-6 (1971))。VEGF及びその受容体は、腫瘍血管形成、特に腫瘍成長の初期段階において中心的な役割を担うことが証明された(Hanahanらの文献、Cell, 86: 353-364, 1996))。実際、VEGF発現レベルの増加は、原発腫瘍組織における微小血管密度に関連づけられた(Gaspariniらの文献、J. Natl. Cancer Inst., 89: 139-147 (1997))。さらに、VEGF転写レベルの増加は、一般的な固形腫瘍の実質的にすべてに見られる(Ferraraらの文献、Endocr. Rev., 18: 4-25, 1997))。概して、腫瘍患者は、腫瘍のない個人と比較して、VEGFのレベルがより高く、血清/血漿における高いVEGFレベルは、不十分な予後に対応づけられる(Dirixらの文献、Br. J. Cancer, 76: 238-243 (1997))。腫瘍容量もVEGFのレベルに関連づけられ、腫瘍容量は、低VEGFグループより高VEGFグループの方が大きい傾向にあった(Uesakaらの文献、J Neurooncol., 83(3): 259-66 (2007 Jul). Epub 2007 Feb 14)。
【０００７】
腫瘍血管形成におけるVEGFの役割と一致して、VEGFヌル胚性幹細胞は、ヌードマウスにおける腫瘍形成能力の劇的な低下を示した(Carmelietらの文献、Nature, 380: 435-439 (1996))。VEGFの腫瘍形成への関与についての直接的な証拠は、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植片におけるVEGFに対する特定の抗体を使用することによって証明された(Kimらの文献、Nature, 362: 841-844 (1993)、Hichlinらの文献、Drug Discovery Today, 6: 517-528 (2001))。これらの試験において、腫瘍成長の阻害は、抗体で処理された腫瘍における血管形成の減少と明確に相関していた。可溶性の受容体を使用した後の実験は、腫瘍成長におけるVEGF活性の重要性を実証し(Linらの文献、Cell Growth Differ., 9(l): 49-58 (1998))、特定の抗体処理によるVEGFの不活性化によって、直接的に、腫瘍関連血管新生がほぼ完全に抑制されることを証明した(Borgstromらの文献、Prostate, 35: 1-10 (1998)、Yuanらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 14765-14770 (1996))。
【０００８】
滲出性黄斑変性及び糖尿病性網膜炎において、VEGFの過剰生成は、異常な網膜又は脈絡膜血管新生に重要であることが臨床前実験及び臨床試験によって証明された(Witmerらの文献、Prog. Retin Eye Res., 22(1): 1-29 (2003)に概説されている)。眼内VEGFレベルは、糖尿病性網膜炎及び湿性型滲出性黄斑などの疾患を有する患者における活性網膜/脈絡膜血管新生(CNV)と強い相関性を有する証拠が得られた(Funatsuらの文献、Am. J. Ophthalmol., 133(4): 537-43 (2002)、Lipらの文献、Ophthalmology, 108(4): 705-10 (2001))。加えて、網膜色素上皮細胞又は光受容体細胞におけるVEGFの過剰発現は、脈絡又は網膜血管新生をもたらすことが、形質変換マウスを使用した試験によって証明された(Schwesingerらの文献、Am. J. Pathol., 158(3): 1161-72 (2001)、Ohno-Matsuiらの文献、Am. J. Pathol., 160(2): 7ll-9 (2002))。最近の試験において、中和抗体、可溶性受容体、受容体アンタゴニスト又はsiRNAは、動物モデル及び臨床で、VEGF媒介血管形成を低減するのに効果的であることが証明された(Eyetech Study Groupの文献、22(2): 143-52 (2002)、Krzystolikらの文献、Arch. Ophthalmol., 120(3): 338-46 (2002)、Shenらの文献、Lab Invest., 82(2): 167-82 (2002)、Hondaらの文献、Gene Ther., 7(ll): 978-85 (2000)、Saishinらの文献、J. Cell Physiol., 195(2): 241-8 (2003))。
【０００９】
VEGF発現は、サイトカイン、成長因子、ステロイドホルモン及び化学物質、並びにRas又は癌抑制遺伝子VHLなどのオンコ遺伝子の活性をモジュレートする突然変異を含むいくつかの要因及び物質によって調節される(Maxwellらの文献、Nature, 399: 271-275 (1999)、Rakらの文献、Cancer Res., 60: 490-498 (2000))。しかし、低酸素は、VEGF発現を調節するための最も重要な生理シグナルである。低酸素は、VEGF転写物の転写速度及び安定性の両方を向上させることによって、VEGF発現を増強させる(Ikedaらの文献、J. Biol. Chem. 270: 19761-19766 (1995)、Steinらの文献、Mol. Cell. Biol. 18: 3112-3119 (1998)、Levyらの文献、J. Biol. Chem. 271: 2746-2753 (1996))。低酸素誘発性因子1α(HIF-1α)は、VEGFプロモータ内に位置する低酸素応答要素(HRE)に結合することによって、低酸素状態の細胞におけるVEGF遺伝子発現を増強する転写因子である(Liuらの文献、Circ. Res., 77: 638-643 (1995), Semenza, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 5: 551-578 (1999))。
【００１０】
VEGF転写物の安定性及び翻訳効率は、ともに5'-及び3'-未翻訳領域(UTR)における配列に影響される。5'-UTRは、内部リボソーム入口部位(IRES)を含み、キャップ非依存的翻訳開始を媒介し、3'-UTRは、VEGF mRNAの回転を調節することが既に示されている多数のAUリッチ(AUR)安定性決定因子を含む。加えて、VEGF転写物の翻訳開始は、ユニークに調節される。低酸素条件下では、キャップ非依存的翻訳開始プロセスによって媒介されるたいていの細胞転写物の翻訳が著しく損なわれる(Kraggerudらの文献、Anticancer Res., 15: 683-686 (1995))。しかし、VEGF mRNAの翻訳の開始は、VEGF5'-UTR内の内部リボソーム入口部位(IRES)を介して媒介される点において、低酸素条件下でユニークである(Steinらの文献、Mol. Cell. Biol. 18: 3112-3119 (1998)、Levyらの文献、J. Biol. Chem. 271: 2746-2753 (1996)、Huezらの文献、Mol. Cell. Biol., 18: 6178-6190 (1998)、Akiriらの文献、Oncogene, 17: 227-236 (1998))。したがって、この形の転写後調節は、細胞が、低酸素条件下で眼疾患においてさらなる腫瘍成長又は異常血管新生を支持する大量のVEGFタンパク質を生成することを可能にする。3'-UTRにおける要素に対する因子の結合の結果としてVEGF mRNAの安定性も著しく向上する(Goldbergらの文献、J. Biol. Cell J. Biol. Chem., 277(16): 13635-40 (2002))。
【００１１】
血管新生を防止することによって腫瘍成長を阻害できるという多くの実験的証拠が存在する(Linらの文献、Cell Growth Differ., 9(l): 49-58 (1998)、Zhuらの文献、Invest. New Drugs, 17: 195-212 (1999))。腫瘍血管は、著しく未成熟であり、絶えず再構築される(Carmelietの文献、Nat. Med., 9(6): 653-60 (2003)、Carmelietらの文献、Nature, 407: 249-257 (2000))。活性及び異常血管形成は、様々なサイトカイン、成長因子及びステロイドホルモンを含む血管形成促進因子及び抗血管形成因子の正常な均衡の破壊の結果である。腫瘍血管形成の調節の複雑さにかかわらず、蓄積された証拠は、腫瘍血管形成を阻害し、腫瘍成長を抑制するのに単一の血管形成促進因子を標的とするだけで十分であり得ることを示している((Kimらの文献、Nature, 362: 841-844 (1993)、Millauerらの文献、Nature, 367: 576-579 (1994)、Fongらの文献、Cancer Res., 59: 99-106 (1999))。多くの血管形成標的の中でも、VEGF及びその受容体が最も魅力的である(Carmelietの文献、Nat. Med., 9(6): 653-60 (2003)、Ortegaらの文献、Front. Biosci., 4: D141-52 (1999))。以上に記載したように、VEGFを特異的に標的とするモノクロナル抗体で処理すると、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植体における腫瘍の成長が阻害された。Ras三リン酸グアノシン(GTP)を活性化させるオンコ遺伝子突然変異は、すべてのヒトの癌の30%で優勢であるが、遺伝子的又は薬理学的手法によるRasの阻害は、インビトロの星細胞腫腫瘍遺伝子成長の低下及びVEGFの発現の低下をもたらす(Guhaの文献、Can J Neurol Sci., 25(4): 267-81 (1998 Nov))。続いて、VEGFシグナル伝達を不活性化するように設計された様々な手法が、腫瘍モデルで試験され、癌腫、肉腫及び膠腫を含む広範な腫瘍細胞系において大いに有効であることが証明された(Ferraraらの文献、Endocr. Rev., 18: 4-25, 1997)、Kimらの文献、Nature, 362: 841-844 (1993)、Millauerらの文献、Nature, 367: 576-579 (1994)、Fongらの文献、Cancer Res., 59: 99-106 (1999)、Gengらの文献、Cancer Res., 61: 2413-2419 (2001))。腫瘍成長の低下は、腫瘍細胞増殖の低下及びアポプトシスの増加をもたらす腫瘍血管形成の低下に起因し得るため、神経原発肉腫(Angelovらの文献、Cancer Res., 59(21): 5536-41 (1999 Nov 1))及びヒト神経線維腫(Arbiserらの文献、J Am Acad Dermatol., 38(6 Pt l): 950-4 (1998 Jun))に対する有用な補助治療薬であり得る。加えて、抗VEGF抗体によるVEGFの阻害は、十分に成長した齧歯類又は霊長類において有意な副作用をもたらさなかった(Ryanらの文献、Toxicol. Pathol., 27: 78-86 (1999)、Ferraraらの文献、Nat. Med., 4: 336-340 (1998))。総合すると、これらの結果は、VEGFが腫瘍治療における使用に向けた有効な標的であることを示している。実際、VEGF阻害薬を使用していくつかの臨床試験が実施されている(Matter, Drug Discovery Today, 6: 1005-1024 (2001), Hichlinらの文献、Drug Discovery Today, 6: 517-528 (2001))。
【００１２】
いくつかの血管形成促進因子が滲出性年齢関連黄斑変性の病理に関係しているが、VEGFが、この疾患の病因及び発生において最も重要であると思われる(Witmerらの文献、Prog. Retin Eye Res., 22(l): l-29 (2003)、Holashらの文献、Science, 284: 1994-1998 (1999))。疾患の進行を軽減又は安定化させるのにVEGFのみを遮断するだけで十分であることが、前臨床実験及び臨床試験からのデータによって証明された(Eyetech Study Groupの文献、22(2): 143-52 (2002)、Krzystolikらの文献、Arch. Ophthalmol, 120(3): 338-46 (2002)、Shenらの文献、Lab Invest., 82(2): 167-82 (2002)、Hondaらの文献、Gene Ther., 7(ll): 978-85 (2000)、Saishinらの文献、J. Cell Physiol., 195(2): 241-8 (2003))。例えば、特定のチロシンキナーゼ阻害薬によるVEGFRシグナル伝達の阻害は、未成熟モデルのマウス網膜炎における網膜血管新生を完全に防止するのに十分である(Ozaki Hの文献、Seo MS、Ozakiらの文献、Am. J. Pathol., 156(2): 697-707 (2000))。また、マウスVEGFに向けられた小さい干渉RNA(siRNA)は、マウスモデルにおけるレーザ光凝固後の眼血管新生を有意に阻害したことが最近実証された(Reichらの文献、Mol Vis. 30;9: 210-6 (2003))。これらの結果は、VEGFの選択的阻害が、達成可能であり、滲出性黄斑変性及び糖尿病性網膜炎などの眼血管新生疾患の治療に対するこの手法の有効性を示すことを示唆している。
【００１３】
3つのアプローテを使用してVEGF活性が阻害されており、それらには、
(1)VEGF/VEGFR相互作用に対して特定の抗体、可溶性VEGF受容体又はアプタマーオリゴを使用することによるVEGF活性の中和(Kimらの文献、Nature, 362: 841-844 (1993)、Linらの文献、Cell Growth Differ., 9(l): 49-58 (1998)、Borgstromらの文献、Prostate, 35: 1-10 (1998)、Zhuらの文献、Invest. New Drugs, 17: 195-212 (1999)、Millauerらの文献、Nature, 367: 576-579 (1994)、Asanoらの文献、Jpn. J. Cancer Res., 90(l): 93-100 (1999)、Brekkenらの文献、Cancer Res., 60(18): 5117-24 (2000));(2)特定の小分子チロシンキナーゼ阻害薬によるVEGFR媒介シグナル伝達の阻害(Fongらの文献、Cancer Res., 59: 99-106 (1999)、Wedgeらの文献、Cancer Res., 60(4): 970-5 (2000)、Lairdらの文献、Cancer Res., 60(15): 4152-60 (2000));及び(3)アンチセンス、siRNA又はリボザイムを使用することによるVEGF/VEGFR発現の阻害(Reichらの文献、Mol. Vis. 30;9: 210-6 (2003)、Parryらの文献、Nucleic Acids Res., 27: 2569-2577 (1999)、Ellisらの文献、Surgery, 120: 871-878 (1996)、Filleurらの文献、Cancer Res., 63(14): 3919-22 (2003));を含む。これらの手法のすべてがインビボで血管形成の有意な阻害を示すが、それらはいずれも限界がある。例えば、治療タンパク質(抗体及び可溶性受容体)又はオリゴ(アンチセンス、siRNA及びリボザイム)は、通常、非経口投与を必要とし、製造コストが高い透過性の低い大分子である。慢性の眼血管新生を治療するために、複数注射は、網膜剥離及び処理関連感染などの合併症の可能性により非実用的であり得る。さらに、チロシンキナーゼ阻害薬は、特異性が限定される可能性がある。VEGFは、本質的に、正常な眼及び他の組織において低レベルで発現されるため、特に、その多くが高血圧症にもかかっているAMD及びRDの患者に対して、抗体又はチロシンキナーゼ阻害薬を全身に投与することによってVEGF機能を完全に抑制することは危険であり得る(Gilesらの文献、Cancer, 97(8): 1920-8 (2003)、Sugimotoらの文献、J. Biol. Chem., 278(15): 12605-8 (2003)、Bergslandらの文献、米国臨床腫瘍学第36回年次総会)(American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting)、20-23 May, 2000、米国Louisiana(LA、ルイジアナ)州New Orleans、Abstract 939)、DeVoreらの文献、米国臨床腫瘍学第36回年次総会)(American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting)、20-23 May, 2000、米国Louisiana(LA、ルイジアナ)州New Orleans、Abstract 1896)。
【００１４】
カルボリン誘導体は、欧州特許公開第0549916号明細書、国際公開WO97/37658号パンフレット、国際公開WO03/033496号パンフレット、国際公開WO03/099821号パンフレット、米国特許公開2003/0040527号明細書及び米国特許第7,122,554号明細書に開示されている。
【００１５】
本発明のカルボリン誘導体は、それぞれその全体が参照により、且つすべての目的で本明細書に組み込まれている2007年4月13日に出願された米国特許出願第11/735,069号明細書、2005年4月18日に出願された米国特許出願第11/107,783号明細書(2006年4月17日に出願された対応する国際出願PCT/US2006/014547号パンフレットを有する)及び2005年3月15日に出願された米国特許出願第11/079,420号明細書(2005年3月15日に出願された対応する国際出願PCT/US2005/008481号パンフレットを有する)に開示されている。
【００１６】
しかし、VEGFの発現を転写後阻害するための化合物及び方法を開発、特徴づけ、それらの使用を最適化する必要性が残っている。よって、本発明の目的は、当該使用及び方法を提供することである。
【００１７】
本明細書に引用されているすべての文献は、すべてが本明細書に記載されているかの如く参照により本出願に組み込まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
(発明の要旨)
本発明は、VEGFの発現を転写後阻害するための化合物及び方法の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明によれば、VEGFの発現を転写後阻害する化合物が特定され、それらを使用するための方法が提供された。
【００２０】
本発明の一態様において、VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための方法であって、(i)式(V)の1つ以上の化合物又はその1つ以上の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量、或いは(ii)1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、及び式(V)の1つ以上の化合物又はその1つ以上の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物のいずれかを該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、前記方法に有用である式(V)の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の本態様において、VEGF mRNA翻訳を阻害することは、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、又は血管形成を阻害することによって、VEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療するものである。
【００２２】
本発明の別の態様において、式(V)の化合物又はその前記医薬組成物は、式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体から選択される。
【００２３】
本発明の別の態様において、前記化合物は、癌、糖尿病性網膜炎、滲出性黄斑変性、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害又は肥満から選択されるVEGF媒介障害を治療するための方法におけるVEGFの発現を転写後阻害するのに有用である。
【００２４】
式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体は、VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための医薬品の製造に有用であり、VEGF mRNA翻訳を阻害することは、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させることによって該対象における固形腫瘍癌、糖尿病性網膜炎、滲出性黄斑変性、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害又は肥満から選択されるVEGF媒介障害を治療することになる。
【００２５】
本発明の別の態様において、式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物は、医薬品の製造、又はVEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための方法に有用であり、VEGF mRNA翻訳を阻害することは、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させることで、固形腫瘍の腫瘍化を緩慢化させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、及び血管形成を阻害することによってVEGF媒介固形腫瘍癌を治療することになる。
【００２６】
一実施態様において、本発明は、VEGF生成を阻害することを必要とする対象におけるVEGF生成を阻害するための方法であって、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法に向けられる。
【００２７】
別の実施態様において、血管形成を阻害することを必要とする対象における血管形成を阻害するための方法であって、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法が提供される。
【００２８】
本発明は、また、固形腫瘍の治療を必要とする対象における固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明は、また、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される固形腫瘍癌の治療を必要とする対象における当該固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を当該固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明は、VEGF発現を転写後阻害することによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３１】
本発明は、固形腫瘍の腫瘍化を緩慢化させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３２】
本発明は、また、固形腫瘍VEGFレベルを低下させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明は、血管周囲隔離VEGFを減少させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３４】
本発明は、また、VEGF mRNA翻訳を転写後阻害することによってVEGF媒介障害を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量をVEGF媒介障害の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３５】
本発明は、異常血管透過性を低下させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３６】
本発明は、また、血漿VEGFレベルを低下させることによってVEGF媒介障害を治療するための方法であって、式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量をVEGF媒介障害の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３７】
本発明は、VEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療する方法であって、VEGFの血漿レベル、VEGFの腫瘍レベル又はその両方を測定すること、及び式(V)の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を当該治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３８】
本発明は、また、固形腫瘍癌を診断する方法であって、VEGFの血清又は血漿レベルを測定することを含む方法を提供する。
【００３９】
本発明は、固形腫瘍癌を診断する方法であって、VEGFの腫瘍レベルを測定することを含む方法をさらに提供する。
【００４０】
本発明は、固形腫瘍癌を治療する方法であって、式(V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と任意に組み合わせて、固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００４１】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の好適な実施態様及び詳細な説明を参照すると、より明確に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
(図面の簡単な説明)
【図１】化合物の単一投与量を正常な健康対象に投与した後のいくつかの時間における本発明の化合物の平均(平均)血漿濃度を示す図である。誤差棒は、標準偏差を示す。
【図２】化合物の投与の直前に高脂肪高カロリー食が供給されていない、又はされた(摂食時及び空腹時の)正常な健康対象に対して、1mg/kgの化合物の単一投与量を投与した後のいくつかの時間における本発明の化合物の平均血漿濃度を示す図である。
【図３】1日2回投与された3つの異なる投与量(0.3、0.6又は1.2mg/kg)における正常な健康対象の7日間の投与試験の1日目及び7日目における本発明の化合物の平均血漿濃度を示す図である。誤差棒は、標準偏差を示す。
【図４】1日3回投与された1.6mg/kg(合計4.8mg/kg/日)の投与量における正常な健康対象の7日間の投与試験の1日目及び7日目における本発明の化合物の平均血漿濃度を示す図である。誤差棒は、標準偏差を示す。
【図５】レトロゾールと比較した本発明の特定の化合物の経口投与(QID)による一定時間にわたる平均腫瘍容量に対する影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
(発明の詳細な説明)
血管形成のための主要因子である血管内皮成長因子(VEGF)の異常上方制御は、癌、糖尿病性網膜炎、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害、肥満又は滲出性黄斑変性などのVEGF媒介障害の病因の重要な誘因である。本発明によれば、VEGFの発現を転写後阻害する化合物が特定され、それらの使用方法が提供された。本発明の化合物は、VEGF発現の阻害のためのナノモル又はナノモル未満の活性を有する。
【００４４】
(本発明の化合物)
本発明の一態様において、式(V)の化合物は、VEGF生成の阻害、血管形成の阻害及び/又はVEGF媒介障害の治療に有用であることが実証される。一部の実施態様において、本発明の化合物は、VEGF生成を特異的に阻害し、他の実施態様において、本発明の化合物は、VEGF発現、並びにFGF-2などの他の血管形成因子の発現を阻害する。この点において、パン血管形成阻害薬は、腫瘍成長を阻害する方法に好適であり、VEGF特異的阻害薬は、眼VEGF媒介血管新生障害の治療に好適であり得る(Eyetech Study Groupらの文献、22(2): 143-52 (2002))。
【００４５】
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことができ、それ自体ラセミ混合物(R/S)又は実質的に純粋な鏡像異性体として存在することができる。該化合物は、実質的に純粋な(R)又は(S)鏡像異性体として存在することもできる(1つのキラル中心が存在する場合)。一実施態様において、本発明の化合物は、(S)異性体であり、(S)異性体のみを実質的に含む異性体として純粋な組成物として存在することができる。当業者なら認識するであろうが、2つ以上のキラル中心が存在する場合は、本発明の化合物は、(R,R)、(R,S)、(S,R)、(S,S)等の異性体として存在することもできる。
【００４６】
本明細書に使用されているように、「実質的に純粋な」という用語は、単一の異性体が90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量、又は100%に等しい量の単一の異性体から実質的になる化合物を指す。
【００４７】
本発明の一態様において、式(V)の化合物は、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体である。
【００４８】
より詳細には、本発明の化合物は、式(V)の化合物の1位におけるキラル炭素において実質的に純粋な(S)鏡像異性体として存在する。
【００４９】
本明細書に使用されているように、「ラセミ混合物」は、限定することなく、約50/50、約60/40及び約70/30混合物を含む「実質的に純粋」でない異性体型の任意の混合物である。
【００５０】
VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な式(V)の化合物としては、それぞれその全体が参照により、且つすべての目的で本明細書に組み込まれている2007年4月13日に出願された米国特許出願第11/735,069号明細書、2005年4月18日に出願された米国特許出願第11/107,783号明細書(2006年4月17日に出願された対応する国際出願PCT/US2006/014547号パンフレットを有する)及び2005年3月15日に出願された米国特許出願第11/079,420号明細書(2005年3月15日に出願された対応する国際出願PCT/US2005/008481号パンフレットを有する)に既に開示されている、以下に示される式(I)の化合物が挙げられる。
【化１】
2010523682.tif 000002
式中、
Xは、水素;1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル基;ハロゲン;C6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、AがNである場合はBがCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル基;アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員複素環基(複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);或いは少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基であり;
【００５１】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(スルホニルは、C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で任意に置換されている);アミノ基(アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、C(O)O-Rnで任意に置換された3〜10員複素環基で任意に置換されている);-C(O)-NH-Rb;5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環基で任意に置換されており、アミノ基及び複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルキル基で任意に置換されており、C1〜C4アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又は5〜10員複素環基で任意に置換されている);-C(O)-Rn基;或いは-ORa基であり;
【００５２】
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキルであり、アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリール基で任意に置換されており、さらに、アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル又はアルキルスルホニルで任意に置換されており、さらに、複素環基は、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn又はオキソ基で任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
【００５３】
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はC1〜C4アルコキシで任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環基(複素環は、少なくとも1つの独立に選択されたアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、又はヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基若しくはアルキルアミノ基で任意に置換されたC1〜C6アルキルで任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(アルキルは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ又は3〜12員複素環基で任意に置換されており、アミノ及び複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されている)であり;
【００５４】
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員複素環又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;或いは-C(S)-S-Rf基であり;
Rcは、水素;アミノ(アミノは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されている);-C(O)-Rn;5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されたアミノ基で任意に置換されている)であり;
【００５５】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re又はOReで任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシル基で任意に置換されており、C6〜C10アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はハロアルキル基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている);或いはC6〜C10アリール基(アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている)であり;
【００５６】
Rfは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール又は-C(O)-Rn基で任意に置換されているC1〜C6アルキル基であり、アルコキシ基は、少なくとも1つのC1〜C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよく、アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキル基であり;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(アミノは、C6〜C10シクロアルキル基又は5〜10員ヘテロアリール基で任意に置換されている);或いは5〜10員複素環基(複素環基は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている)である。
【００５７】
VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な本発明の化合物の実施態様は、式(I)の化合物を含み、式中、
Xは、水素;1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル基;ハロゲン;C6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、AがNである場合はBがCHであることを条件として、CH又はNであり;
【００５８】
R1は、ヒドロキシル基;アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員複素環基(複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);或いは少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは水素以外であり;
【００５９】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(スルホニルは、C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で任意に置換されている);アミノ基(アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、C(O)O-Rnで任意に置換された3〜10員複素環基で任意に置換されている);-C(O)-NH-Rb;5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環基で任意に置換されており、アミノ基及び複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルキル基で任意に置換されており、C1〜C4アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又は5〜10員複素環基で任意に置換されている);-C(O)-Rn基;或いは-ORa基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキルであり、アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリール基で任意に置換されており、さらに、アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル又はアルキルスルホニルで任意に置換されており、さらに、複素環基は、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn又はオキソ基で任意に置換されたC1からC4アルキルで任意に置換されており;
【００６０】
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はC1〜C4アルコキシで任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環基(複素環は、少なくとも1つの独立に選択されたアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、又はヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基若しくはアルキルアミノ基で任意に置換されたC1〜C6アルキルで任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(アルキルは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ又は3〜12員複素環基で任意に置換されており、アミノ及び複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されている)であり;
【００６１】
R2は、水素;ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;或いは-C(S)-S-Rf基であり;
ただし、R2、R3及びXが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
【００６２】
Rcは、水素;アミノ(アミノは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されている);-C(O)-Rn;5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されたアミノ基で任意に置換されている)であり;
【００６３】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re又はOReで任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシル基で任意に置換されており、C6〜C10アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はハロアルキル基で任意に置換されている)であり;
【００６４】
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている);或いはC6〜C10アリール基(アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている)であり;
Rfは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール又は-C(O)-Rn基で任意に置換されているC1〜C6アルキル基であり、アルコキシ基は、少なくとも1つのC1〜C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよく、アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
【００６５】
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキル基であり;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(アミノは、C6〜C10シクロアルキル基又は5〜10員ヘテロアリール基で任意に置換されている);或いは5〜10員複素環基(複素環基は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である。
【００６６】
VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な本発明の化合物の実施態様は、式(I)の化合物を含み、式中、
Xは、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル基;ハロゲン;C6〜C10アリール基で置換されたC1〜C5アルコキシであり、
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、AがNである場合はBがCHであることを条件として、CH又はNであり;
【００６７】
R1は、ヒドロキシル基;アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員複素環基(複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);或いは少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基であり;
【００６８】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;スルホニル(スルホニルは、C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で任意に置換されている);アミノ基(アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、-C(O)O-Rnで任意に置換された3〜10員複素環基で任意に置換されている);-C(O)-NH-Rb;5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環基で任意に置換されており、アミノ基及び複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルキル基で任意に置換されており、C1〜C4アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又は5〜10員複素環基で任意に置換されている);-C(O)-Rn;或いは-ORa基であり;
【００６９】
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキルであり、アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリール基で任意に置換されており、さらに、アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル又はアルキルスルホニルで任意に置換されており、さらに、複素環基は、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn又はオキソ基で任意に置換されており;
【００７０】
Rbは、ヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ(アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C1〜C4アルコキシ;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はC1〜C4アルコキシで任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環基(複素環は、少なくとも1つの独立に選択されたアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、又はヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基若しくはアルキルアミノ基で任意に置換されたC1〜C6アルキルで任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(アルキルは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ又は3〜12員複素環基で任意に置換されており、アミノ及び複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されている)であり;
【００７１】
R2は、ヒドロキシル;5〜10員ヘテロアリール基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)-N(RdRd)基;-C(S)-N(RdRd)基;-C(S)-O-Re基;-S(O2)-Re基;-C(NRe)-S-Re基;或いは-C(S)-S-Rf基であり;
Rcは、水素;アミノ(アミノは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されている);-C(O)-Rn;5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されたアミノ基で任意に置換されている)であり;
【００７２】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;C6〜C10アリール基(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re又はOReで任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシル基で任意に置換されており、C6〜C10アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はハロアルキル基で任意に置換されている)であり;
【００７３】
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている);或いはC6〜C10アリール基(アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている)であり;
Rfは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール又は-C(O)-Rn基で任意に置換されているC1〜C6アルキル基であり、アルコキシ基は、少なくとも1つのC1〜C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよく、アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキル基であり;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、5〜10員複素環基であり、複素環基は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている。
【００７４】
VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な本発明の化合物の実施態様は、式(V)の化合物を含む。
【化２】
2010523682.tif 000003
式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
【００７５】
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
【００７６】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
【００７７】
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
【００７８】
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
【００７９】
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
【００８０】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
【００８１】
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
【００８２】
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)である。
【００８３】
VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な本発明の化合物の実施態様は、式(V)の化合物を含み、式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、X1がC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
【００８４】
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、X1は、水素以外であり;
【００８５】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
【００８６】
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
【００８７】
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
【００８８】
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
【００８９】
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
【００９０】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
【００９１】
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
【００９２】
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である。
【００９３】
別の実施態様において、式(V)の化合物は、化合物(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
【００９４】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又は5〜10員複素環で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
【００９５】
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルnioite
ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、複素環は、オキソ、又はヒドロキシ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
【００９６】
Rbは、複素環において-C(O)O-Rfで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、1つ以上のオキソ置換基で任意に置換されている)であり;
【００９７】
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル、又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
Rcは、アリール(アリールは、ハロゲン又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
【００９８】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アリール又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、アリールで任意に置換されており、それぞれのアリールは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
【００９９】
Rnは、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)を含む。
【０１００】
別の実施態様において、式(V)の化合物は、化合物(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;シクロヘクス-3-エニル;ハロゲンで任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル;オキソで任意に置換された4Hクロメニル;ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジニル、インドリル(フラニル、チアゾリル、ピリミジニル及びインドリルの各々は、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはフェニル(フェニルは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
【０１０１】
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、ピペリジニル又はテトラヒドロ-2H-ピラニルで任意に一置換又は二置換されており、ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及びピペラジニルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又はモルホリニルで任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
【０１０２】
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、フェニル、オキシラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル、チアゾリル又はピリジニルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はイミダゾリルで任意に置換されており、イミダゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;ジオキソリジニルは、オキソで任意に置換されており;ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの各々は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されており;
【０１０３】
Rbは、ピペリジニルで任意に置換されたアミノ(ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、イミダゾリルで任意に置換されている);ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソリジニル又はモルホリニル(ピロリジニル及びジオキソリジニルの各々は、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;フェニル(フェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されている);フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、1,4-ジアゼパニル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及び1,4-ジアゼパニルの各々は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、モルホリニル、又はイミダゾリル部においてオキソで置換されたヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
【０１０４】
R2は、水素、ヒドロキシル、ピラリジニル、ピリミジニル、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、1,3-ジオキサニル、フラニル又はフェニルで任意に置換されている)
、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、Xが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
【０１０５】
Rcは、フェニル(フェニルは、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニル(ピロリジニル及びピペラジニルの各々は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル、チエニル、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
【０１０６】
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;フェニル(フェニルは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);イミダゾリル又はチアゾリル(チアゾリルは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);シクロヘキシル(シクロヘキシルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニル又はイミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
【０１０７】
Reは、水素;C1〜C6アルキル、シクロヘキシル又はフェニルであり、C1〜C6アルキルは、フェニルで任意に置換されており、それぞれのフェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、フェニル又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
【０１０８】
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたフェニル;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、シクロヘキシル又はチアゾリルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いはピペラジニル(ピペラジニルは、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外であり;すべての他の変数は先述の通りである)を含む。
【０１０９】
当業者にとって明らかであろうが、式(V)の化合物は、ラセミ混合物又は実質的に純粋な異性体として存在することができる。
【０１１０】
本明細書に使用されているように、「アルキル」という用語は、一般には、直鎖又は分枝鎖構造の飽和炭化水素ラジカルを指す。「C1〜8アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、オクチル及びn-オクチル等を含むが、それらに限定されない、1から8個の炭素原子を有する「アルキル」ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、C1〜8アルキルは、C1〜6アルキル及びC1〜4アルキル等を含む。C1〜8アルキル基は、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１１】
本明細書に使用されているように、「アルケニル」という用語は、一般には、直鎖又は分枝鎖構造及び中に1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する部分不飽和炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用されているように、「C2〜8アルケニル」という用語は、エテニル、アリル及びプロペニル等を含む、2から8個の炭素原子を有する「アルケニル」ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、C2〜8アルケニルは、C2〜6アルケニル及びC2〜4アルケニル等を含む。C2〜8アルケニル基は、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１２】
本明細書に使用されているように、「アルキニル」という用語は、中に1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する部分不飽和炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用されているように、「C2〜8アルキニル」という用語は、一般には、アセチレニル、プロピニル及びブチニル等を含む、2から8個の炭素原子を有する「アルキニル」ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、C2〜8アルキニルは、C2〜6アルキニル及びC2〜4アルキニル等を含む。C2〜8アルキニル基は、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１３】
本明細書に使用されているように、「アルコキシ」という用語は、一般には、式: -O-アルキルの直鎖又は分枝鎖構造を有する飽和炭化水素ラジカルを指す。「C1〜8アルコキシ」は、一般には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びn-ヘキソキシ等を含む、式: -O-C1〜8アルキルの、1から8個の炭素原子を有する「アルコキシ」ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、C1〜8アルコキシは、C1〜6アルコキシ、C1〜5アルコキシ及びC1〜4アルコキシ等を含む。C1〜8アルコキシ基は、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１４】
本明細書に使用されているように、「シクロアルキル」という用語は、一般には、飽和又は部分不飽和単環式、二環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。「C3〜14シクロアルキル」は、一般には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H-インダニル、インデニル及びテトラヒドロ-ナフタレニル等を含む、3〜14個の炭素原子を有する「シクロアルキル」ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、C3〜14シクロアルキルは、C3〜8シクロアルキル、C5〜8シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル及びC6〜10シクロアルキル等を含む。C3〜14シクロアルキルラジカルは、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１５】
本明細書に使用されているように、「アリール」という用語は、一般には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル及びフェナントレニル等を含む、単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アリールは、C6〜10アリール、C6アリール(例えばフェニル)又はC6〜10アリール(例えばナフチル)であってよい。アリールラジカルは、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１６】
本明細書に使用されているように、「ヘテロアリール」という用語は、一般には、1つ以上の炭素環員が、構造安定性に許容される場合に、フラニル、チエニル(又はチオフェニル)、2H-ピロリル、3H-ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(及びその位置異性体)、オキサジアゾリル(及びその位置異性体)、チアジアゾリル(及びその位置異性体)、テトラゾリル(及びその位置異性体)、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル(及びその位置異性体)、インドール、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3-ジアジニル、1,2-ジアジニル、1,2-ジアゾリル、1,4-ジアザナフタレニル及びアクリジニル等を含む、O、S又はN原子などの1つ以上のヘテロ原子で置換される単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環構造に5〜6個、5〜10個又は5〜12個の原子(員)を有する単環式、二環式又は多環式環構造であってよい。ヘテロアリールラジカルは、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１７】
本明細書に使用されているように、「複素環」という用語は、一般には、1つ以上の炭素原子環員が、構造安定性に許容される場合に、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリジニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル(及びその位置異性体)、トリアゾリジニル(及びその位置異性体)、オキサジアゾリニル(及びその位置異性体)、オキサジアゾリジニル(及びその位置異性体)、チアジアゾリニル(及びその位置異性体)、チアジアゾリジニル(及びその位置異性体)、テトラゾリニル(及びその位置異性体)、テトラゾリジニル(及びその位置異性体)、ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロ-チオピラニル、ジヒドロ-ピリジニル、テトラヒドロ-ピリジニル、ヘキサヒドロ-ピリジニル、ジヒドロ-ピリミジニル、テトラヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロ-ピラジニル、テトラヒドロ-ピラジニル、ジヒドロ-ピリダジニル、テトラヒドロ-ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ-トリアジニル(及びその位置異性体)、テトラヒドロ-トリアジニル(及びその位置異性体)、ヘキサヒドロ-トリアジニル(及びその鏡像異性体)、1,4-ジアゼパニル、ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリル、ジヒドロ-インドール、テトラヒドロ-インドール、ジヒドロ-インダゾリル、テトラヒドロ-インダゾリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-イソインドリル、ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロ-ベンゾフラニル、ジヒドロ-ベンゾチエニル、テトラヒドロ-ベンゾチエニル、ジヒドロ-ベンズイミダゾリル、テトラヒドロ-ベンズイミダゾリル、ジヒドロ-ベンゾキサゾリル、テトラヒドロ-ベンゾキサゾリル、クロマニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、ジヒドロ-プリニル、テトラヒドロ-プリニル、ジヒドロ-キノリニル、テトラヒドロ-キノリニル、ジヒドロ-イソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ジヒドロ-キナゾリニル、テトラヒドロ-キナゾリニル、ジヒドロ-キノキサリニル及びテトラヒドロ-キノキサリニル等を含む、O、S又はNなどのヘテロ原子で置換された飽和又は部分不飽和単環式、二環式又は多環式炭素原子環構造ラジカルを指す。いくつかの実施態様において、複素環は、環構造に3〜12個、3〜10個又は5〜6個の原子(員)を有する単環式、二環式又は多環式環構造であってよい。複素環基は、利用可能な原子価に許容される場合に、任意に置換されていてよい。
【０１１８】
本明細書に使用されているように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、一般には、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン原子ラジカルを指す。
【０１１９】
本明細書に使用されているように、「ハロアルキル」という用語は、一般には、利用可能な原子価に許容される場合に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される1つ以上のハロゲン原子で置換されるC1〜C8アルキルラジカルを指す。
【０１２０】
本明細書に使用されているように、「アセトアミノ」という用語は、一般には、式: -NH-C(O)-CH3のメチル置換アミドラジカルを指す。
【０１２１】
本明細書に使用されているように、「アセチル」という用語は、一般には、式: -C(O)-CH3のメチル置換カルボニルラジカルを指す。
【０１２２】
本明細書に使用されているように、「C1〜C4アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ」という用語は、一般には、式: -NH-C1〜C4アルキル又は-N(C1〜C4アルキル)2の、1から4個の炭素原子を有するモノ又はジアルキル置換アミノラジカルを指す。
【０１２３】
本明細書に使用されているように、「C1〜C4アルキルチオ」又は「アルキルチオ」という用語は、一般には、式: -S-C1〜C4アルキルのC1〜C4アルキル置換硫黄原子ラジカルを指す。
【０１２４】
本明細書に使用されているように、「C1〜C4アルキルスルホニル」という用語は、一般には、式: -SO2-C1〜C4アルキルのC1〜C4アルキル置換スルホニル原子ラジカルを指す。
【０１２５】
本明細書に使用されているように、「アミノ」という用語は、一般には、式: -NH2のアミノラジカルを指す。
【０１２６】
好適なR1置換基は、以下の置換基を含む(式中、*は、式(V)のカルボリン骨格分子に対する結合を示す)。
【化３】
2010523682.tif 000004
2010523682.tif 000005
2010523682.tif 000006
【０１２７】
他の好適なR1置換基は、以下の置換基を含む(式中、*は、カルボリン骨格分子に対する結合を示す)。
【化４】
2010523682.tif 000007
2010523682.tif 000008
2010523682.tif 000009
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【０１２８】
また、好適なR2置換基は、以下の置換基を含む(式中、*は、カルボリン骨格分子に対する結合を示す)。
【化５】
2010523682.tif 000011
2010523682.tif 000012
【０１２９】
他の好適なR2置換基は、以下の置換基を含む(式中、*は、カルボリン骨格分子に対する結合を示す)。
【化６】
2010523682.tif 000013
2010523682.tif 000014
【０１３０】
好適なR3置換基は、以下の置換基を含む(式中、*は、カルボリン骨格分子に対する結合を示す)。
【化７】
2010523682.tif 000015
【０１３１】
式(V)の範囲内の化合物のクラスは、以下に示される式(I-a)の化合物を含む。
【化８】
2010523682.tif 000016
式中、X、R1及びR2は、式(V)及び上記の実施態様に関して定義されている通りである。
【０１３２】
式(V)内の別の化合物のクラスは、以下に示される式(I-b)の化合物を含む。
【化９】
2010523682.tif 000017
式中、
Xは、式(V)に関して以上に記載されている通りであり;
R2は、式(V)に関して以上に記載されている通りであり;
R0は、式(V)に関して以上に記載されている通りであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3である。
【０１３３】
式(V)の範囲内の他の化合物は、以下の化合物を含む。
【化１０】
2010523682.tif 000018
式(I-c)から(I-k)の化合物の置換基X、R1、Rc、Rd、Re及びRfは、式(V)に定義されていることが理解される。
【０１３４】
他の実施態様において、VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な本発明の好適な化合物は、以下に示す式(I-1)から(I-m)の化合物を含む。式(I-1)から(I-m)の実施態様において、置換基X、R1、R2及びR3は、式(V)に定義されている通りである。
【化１１】
2010523682.tif 000019
【０１３５】
本明細書に記載されている化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体及び立体異性体も本発明の範囲内に含まれる。
【０１３６】
本発明の別の態様において、VEGFの発現を転写後阻害するのに有用な本発明の好適な化合物は、式(I-a)の化合物を含む。
【化１２】
2010523682.tif 000020
式中、
Xは、水素;ヒドロキシル基;ハロゲン: C1〜C4アルキル;アリール基で任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
【０１３７】
R1は、ヒドロキシル基;アリール基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基(アリール基は、少なくとも1つのR0基で任意に置換されている);複素環基;ヘテロアリール基;及び少なくとも1つのR0基で任意に置換されたアリール基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;1つ以上のハロゲン基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;シアノ基;ニトロ基;アミノ基;アミノアルキル基;アセトアミド基;イミダゾール基;又はORaであり;
Raは、水素;複素環基又はアリール基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;又は-C(O)O-Rbであり;
Rbは、C1〜C4アルキル基であり;
【０１３８】
R2は、水素;ヒドロキシル;ヘテロアリール基;アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロアリール又はアリール基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;-C(O)-Rc基;-C(O)O-Rd基;-C(O)NH-Rd基;-C(S)NH-Rd基;-S(O2)-Re基;又は(1S)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルであり;
ただし、R2及びXが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、フェニルで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、Xが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
【０１３９】
Rcは、水素;4-モルホリニル基;チアゾールアミノ基;-C(O)CH3基で任意に置換されたピペラジニル基;ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシル基で任意に置換されたC1〜C6アルキル基であり;
Rdは、水素;ベンジル基;ハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;少なくとも1つのハロゲン、C1〜C5アルキル、-C(O)ORe又はOReで任意に置換されたアリール基であり;
Reは、水素;少なくとも1つのハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されたC1〜C6アルキル基;又はアリール基である。
【０１４０】
別の実施態様において、VEGF生成を転写後阻害するのに有用な以下の式(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物が提供される。
【化１３】
2010523682.tif 000021
式中、A、B、X、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R0及びRdは、式(V)に関して以上に記載されているように定義される。
【０１４１】
A、B、X、X1、X2、X3、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Ro及びRnを包含する官能基の1つ以上が、式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の分子に組み込まれる本発明の目的のために、開示内の任意の場所に現れる官能基の各々が独立に選択され、適宜独立に置換されていてよい。さらに、より一般的な置換基が本発明の分子内の任意の位置に対して示される場合は、一般的な置換基をより具体的な置換基で置き換えることができ、得られた分子は、本発明の分子の範囲内であることが理解される。
【０１４２】
本発明の化合物は、以下の化合物を含む。
【化１４】
2010523682.tif 000022
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【０１４３】
特に好適な化合物は、化合物番号2、4、5、7、8、10、11、12、17、23、25、81、102、112、140、328、329、330、331、332、355、816、817、818、823、824、825、830、831、832、837、838、841、842、843及びそれらの位置異性体からなる群から選択される。
【表１】
2010523682.tif 000097
2010523682.tif 000098
【０１４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、ラセミ混合物として存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は、実質的に純粋な(R)、(S)、(R,R)、(S,S)、(R,S)又は(S,R)異性体として存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は、式(V)の化合物の1位上のキラル炭素において実質的に純粋な(S)異性体として存在する。
【０１４５】
上記化合物は、本発明の方法に使用できる例を単に示すために列挙されている。本開示に基づいて、当業者は、本明細書に挙げられている方法に有用である、ここに主張する発明の範囲内に含まれることになる他の化合物を認識するであろう。
【０１４６】
(本発明の化合物の調製)
本発明の範囲内の化合物を当該技術分野で知られている任意の方法で製造することができる。前記化合物の実施態様は、それぞれその全体が参照により、且つすべての目的で本明細書に組み込まれている2007年4月13日に出願された米国特許出願第11/735,069号明細書、2005年4月18日に出願された米国特許出願第11/107,783号明細書(2006年4月17日に出願された対応する国際出願PCT/US2006/014547号パンフレットを有する)及び2005年3月15日に出願された米国特許出願第11/079,420号明細書(2005年3月15日に出願された対応する国際出願PCT/US2005/008481号パンフレットを有する)に既に開示されているように調製された。
【０１４７】
それらの文献に開示されている反応方法は、当業者によって認識されるように、本発明の化合物を調製するのに有用である。それらの文献に記載されているスキーム及び手順に対する様々な修正は、当業者にとって明らかであり、及び本発明に開示されている方法及び当該化合物の使用は、それらによって特に限定されない。
【０１４８】
(本発明の方法)
本発明の一態様において、VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための方法であって、(i)式(V)の1つ以上の化合物又はその1つ以上の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量、或いは(ii)1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、及び式(V)の1つ以上の化合物又はその1つ以上の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物を該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、前記方法に有用である式(V)の化合物が提供される。
【０１４９】
本発明の本態様において、VEGF mRNA翻訳を阻害することは、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、又は血管形成を阻害することによって、VEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療するものである。
【０１５０】
一実施態様において、本発明は、mRNA翻訳を阻害するための方法であって、mRNA翻訳を阻害することを必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法に向けられる。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、VEGF mRNA翻訳を阻害することを必要とする対象におけるVEGF mRNA翻訳を阻害するための医薬品の製造における、式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の少なくとも1つの化合物の治療有効量の使用に向けられる。
【０１５２】
一実施態様において、血管形成を阻害するための方法であって、血管形成を阻害することを必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、血管形成を阻害することを必要とする対象における血管形成を阻害するための医薬品の製造における、式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の少なくとも1つの化合物の治療有効量の使用に向けられる。
【０１５４】
一実施態様において、癌、糖尿病性網膜炎、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害、肥満又は滲出性黄斑変性を治療するための方法であって、当該治療を必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、癌、糖尿病性網膜炎、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害、肥満又は滲出性黄斑変性の治療を必要とする対象における当該治療のための医薬品の製造における、式(I-a)から(I-m)を含む式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の少なくとも1つの化合物の治療有効量の使用に向けられる。
【０１５６】
さらなる実施態様において、癌の治療を必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することによって治療することができる癌としては、固形腫瘍癌が挙げられる。本発明によって治療することができる固形腫瘍癌としては、固形腫瘍癌腫及び固形腫瘍肉腫が挙げられる。固形腫瘍癌としては、ユーイング肉腫又はウィルムス腫瘍などの小児固形腫瘍及び神経芽細胞腫、及び悪性黒色腫などの上皮の癌、並びに肺癌、子宮頸癌、結腸癌及び腎癌が挙げられるが、それらに限定されない。固形腫瘍肉腫としては、線維肉腫、並びにクラス1及びクラス2神経線維腫を含む神経線維腫が挙げられるが、それらに限定されない。癌の治療方法は、癌を治療するのに有用な1つ以上のさらなる薬剤の任意の投与を含むことができる。
【０１５７】
本発明のさらに別の実施態様において、固形腫瘍の腫瘍化を緩慢化させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を単独で、又は癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と一緒に投与することを含む方法が提供される。
【０１５８】
本発明の別の実施態様において、VEGF mRNA翻訳を阻害することによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を単独で、又は癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と一緒に投与することを含む方法が提供される。
【０１５９】
本発明のさらに別の実施態様において、固形腫瘍VEGFレベルを低下させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を単独で、又は癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と一緒に投与することを含む方法が提供される。
【０１６０】
本発明のさらなる実施態様において、血管周囲隔離又は腫瘍内VEGFを減少させることによって固形腫瘍癌を治療するための方法であって、固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を単独で、又は癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と一緒に投与することを含む方法が提供される。
【０１６１】
本態様において、減少した血管周囲隔離VEGFは、本発明の化合物で治療された腫瘍における隔離VEGFと本発明の化合物で治療されていない腫瘍における血管周囲VEGFとのインサイツ比較である。好適な態様において、減少した血管周囲隔離VEGFが、VEGFに対する抗体で治療された腫瘍における血管周囲VEGFのレベルと比較される。
【０１６２】
理論に縛られることを意図するわけではないが、本発明の方法は、VEGFの活性をモジュレートするメカニズムの組合せを介して作用すると考えられる。本発明の本実施態様において、VEGF mRNA翻訳を阻害するための方法であって、VEGFを阻害することを必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。一態様において、VEGF mRNA翻訳は、未処理の腫瘍又は細胞と比較して10%、25%、50%、75%、80%又は90%を超えるレベルで阻害される。別の態様において、VEGF mRNA翻訳は、未処理の腫瘍又は細胞と比較して、50%を超えるレベルで阻害される。
【０１６３】
本発明の別の実施態様において、血管前段階で腫瘍化を緩慢化させるための方法であって、腫瘍化の緩慢化を必要とする対象に、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を単独で、又は1つ以上のさらなる癌治療薬と一緒に投与することを含む方法が提供される。血管前段階は、臨床的に「インサイツの癌腫」として知られており、この段階における腫瘍は、腫瘍にそれ自体の血管基礎構造が存在しないため、腫瘍が酸素及び栄養の拡散について付近の血管に依存することによって特徴づけられる。そこで、血管前段階の腫瘍化を緩慢化させることによって、腫瘍内の血管基礎構造の発達を防止又は緩慢化させている。本発明の本実施態様において、腫瘍化が血管前段階で緩慢化されたかどうかは、腫瘍が血管基礎構造をどの程度発達させたかを確認することによって判断される。好適な態様において、処理された腫瘍の成長は、未処理の腫瘍と比較して、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%又は10%防止又は緩慢化される。
【０１６４】
本発明のさらなる実施態様において、血管周囲隔離又は腫瘍内VEGFを減少させるための方法であって、当該VEGFの減少を必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１６５】
本発明のさらなる実施態様において、VEGFの腫瘍血漿及び/又は血清レベルを測定することによって癌を診断するための方法が提供される。生検組織を使用してVEGFの腫瘍レベルを測定することができ、その場合は血液を採取することによって血漿又は血清VEGFレベルを測定することができる。ヒトにおいて、異なる腫瘍は、異なるレベルのVEGFを分泌する。標準的なELISA手順を用いて、腫瘍、血清又は血漿におけるVEGFの量を測定することができる(例えば、Verheul, H.M.W.らの論文、(2000)、「軟質組織肉腫における血管内皮細胞成長因子による血小板及び凝血活性化(Platelet and coagulation activation with vascular endothelial growth factor generation in soft tissue sarcomas)」、Clin. Cancer Res. 6: 166参照)。大量のVEGFを血漿に分泌しない腫瘍については、腫瘍VEGF濃度を測定して、腫瘍の進行を診断することができる。大量のVEGFを血漿に分泌する腫瘍については、血漿VEGF濃度を測定して、腫瘍の進行を診断することができる。たいていの既知の癌治療の後は、VEGFレベルが影響されないため、VEGFの血漿又は腫瘍レベルで治療効果(即ち癌の進行)が予測されない。本発明の化合物は、血漿及び腫瘍の両方におけるVEGFタンパク質の生成を阻害するのに有用であるため、VEGFタンパク質レベルの測定は、本発明の方法が癌の治療に用いられる場合に、癌の進行(即ち治療の効果)を監視及び/又は予測するための正確な方法であり得る。
【０１６６】
本発明のさらに別の実施態様において、固形腫瘍又は血漿VEGFレベルを低下させるための方法であって、当該VEGFレベルの低下を必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。本実施態様において、本発明の化合物で処理されていない腫瘍においてVEGFレベルを測定し、そのVEGFレベルを本発明の化合物で処理された腫瘍において測定されたVEGFレベルと比較することによって、本発明の化合物による腫瘍の治療によってVEGFレベルが低下することを示すことができる。
【０１６７】
本発明のさらに別の実施態様において、固形腫瘍癌を治療するための方法であって、(a)血清VEGFレベル、血漿VEGFレベル又は腫瘍VEGFレベルの1つ以上を測定すること、及び固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。一実施態様において、本発明の化合物による治療を実施すべきかどうかを判断するためにVEGF濃度が測定される。本態様において、本発明の化合物による治療は、好適であり、VEGFレベルが高くなるに従って効果が高まる。
【０１６８】
本発明のさらなる実施態様において、固形腫瘍癌を治療するための方法であって、固形腫瘍癌の治療を必要とする対象に、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を1つ以上のさらなる癌治療薬と一緒に投与することを含む方法が提供される。
【０１６９】
好適な実施態様において、本発明の方法は、本発明の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含み、該化合物は(S)異性体である。
【０１７０】
本発明の方法によれば、該化合物を当該技術分野で知られている任意の薬物送達経路を介して対象に投与することができる。具体的な例示的投与経路としては、経口、眼球、直腸、頬、局部、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び注入)、脳内、経皮及び肺が挙げられる。
【０１７１】
「治療有効量」という用語は、本明細書に使用されているように、特定された疾患又は状態を治療又は改善する、或いは検知可能な治療又は阻害作用を発揮する薬剤の量を指す。「予防有効量」という用語は、本明細書に使用されているように、特定された疾患又は状態を予防する、或いは検知可能な予防又は阻害作用を発揮する薬剤の量を指す。
【０１７２】
該作用を例えば、以下の実施例に開示されているアッセイによって検知することができる。対象に対する厳密な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康状態;状態の性質及び程度;並びに投与のために選択される治療薬又は治療薬の組合せに左右されることになる。所定の状況に対する治療有効量は、臨床家の技能及び判断の範囲内の慣例の実験によって判断され得る。
【０１７３】
本発明の範囲内において、前記1つ以上の化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、1日1回の投与後の約3から約24時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される範囲の血漿濃度である。
【０１７４】
本発明の範囲内において、前記1つ以上の化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、1日2回の投与後の約3から約12時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される範囲の血漿濃度である。
【０１７５】
本発明の範囲内において、前記1つ以上の化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、1日3回の投与後の約3から約8時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される範囲の血漿濃度である。
【０１７６】
任意の化合物について、治療有効量を例えば新生物細胞の細胞培養アッセイ、又は通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタの動物モデルで最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。次いで、当該情報を用いて、ヒトにおける投与に有用な投与量及び経路を決定することができる。
【０１７７】
治療/予防効果及び毒性を細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ED50(集団の50%に治療効果のある投与量)及びLD50(集団の50%に致死的な投与量)によって測定することができる。治療効果と毒性効果の投与量比は、治療指数であり、それをED50/LD50比で表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好適である。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータを使用してヒトへの使用のための投与量の範囲を規定することができる。当該組成物に含まれる投与量は、好ましくは、毒性がほとんど又は全くないED50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、採用される剤形、患者の感受性及び投与経路に応じたこの範囲内で異なり得る。
【０１７８】
より具体的には、本発明の化合物に関して観察される濃度と生物学的効果の関係は、1日1回、2回又は3回の投与の後の約0.01μg/mLから約100μg/mL、約0.05μg/mLから約50μg/mL、又は約0.05μg/mLから約10μg/mLの範囲の初期目標血漿濃度を示す。当該血漿濃度を達成するために、本発明の化合物を投与経路に応じて0.1μgから100000mg/日の範囲の投与量で投与することができる。特定の投与量及び送達方法に関する指針が文献に示されており、当業者にとって一般的に利用可能である。
【０１７９】
概して、投与量は、体重が約40から約100kgの患者又は対象に対する単一、分割又は連続投与量で、約0.001mg/日から約500mg/日、又は0.01mg/日から約500mg/日、又は0.1mg/日から約500mg/日、又は1.0mg/日から約500mg/日の範囲になる(この体重範囲を超える、又は下回る患者又は対象、特に40kg未満の小児に対してはその投与量を調整することができる)。
【０１８０】
効果的な目標血漿濃度を達成するために投与される投与量を対象又は患者の体重に基づいて投与することもできる。体重に基づいて投与される投与量は、約0.01mg/kg/日から約20mg/kg/日、又は約0.015mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.02mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.025mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.03mg/kg/日から約10mg/kg/日の範囲であってよく、前記量は、対象の体重に応じて1日1回、2回又は3回経口投与される。日投与量が対象又は患者の体重に基づいて調整される別の実施態様において、本発明の化合物を約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、5.0又は10mg/kg/日で送達するために処方することができる。対象又は患者の体重に基づいて調製される日投与量を単一、分割又は連続投与量として投与することができる。ある投与量の化合物が1日2回以上与えられる実施態様において、1日に2回又は3回以上投与することができる。
【０１８１】
本発明の化合物を対象の空腹時、又は摂食時に、対象に1日1回、2回又は3回投与することができる。本発明の1つ以上の化合物を単独で、又は任意の他の治療薬又は治療と組み合わせて投与する目的では、「摂食」という用語は、高炭水化物食、高タンパク質食又は高脂肪食などの任意の食餌を含むことができる。本発明の化合物の投与の直前の高脂肪高カロリー食などの食物とともに投与すると、空腹時の対象と比べて達成される最大血漿濃度(Cmax)に反映されるように、化合物の吸収を高めることができる。
【０１８２】
高脂肪高カロリー食を摂食した個体について観察されるCmaxの増加は、空腹時の個体のCmaxより約5%から約10%超える量だけ大きくなり得る。他の実施態様において、摂食した対象のCmaxの増加は、空腹時の対象のCmaxの約5%から約20%を超え、約10%から約20%を超え、約15%から約20%を超え、約15%から約30%を超え、約20%から約40%を超え、又は約20%から約50%を超え得る。
【０１８３】
一実施態様において、本発明の化合物は、1日2回投与される。別の実施態様において、該化合物は、1日2回食物とともに投与される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物を投与の直前又は投与時の高脂肪高カロリー食とともに1日2回投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物を高脂肪高カロリー食と同時に1日2回投与するために処方することができる。
【０１８４】
一実施態様において、本発明の化合物を食物を伴って、又は伴わずに1日2回、約0.01から約10mg/kg(化合物mg/対象の体重kg)経口投与するために処方することができる。他の実施態様において、本発明の化合物が食物を伴って、又は伴わずに1日2回投与される場合に、該化合物を約0.015mg/kgから約10mg/kg、又は約0.02mg/kgから約10mg/kg、又は約0.025mg/kgから約10mg/kg、又は約0.03mg/kgから約10mg/kgの範囲での経口投与のために処方することができる。別の実施態様において、本発明の化合物を食物を伴って、又は伴わずに、約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、5.0又は10mg/kgで1日2回経口送達するために処方することができる。
【０１８５】
一実施態様において、医薬組成物は、経口投与のために処方され、約1mgから約1gの本発明の1つ以上の化合物を含む。他の実施態様において、医薬組成物は、経口投与のために処方され、約5mgから約500mg、又は約10mgから約400mg、又は約20mgから約300mg、又は約30mgから約200mg、又は約30mgから約300mgの本発明の1つ以上の化合物を含む。経口投与のための当該組成物を本発明の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体又は立体異性体を含む錠剤、カプセル剤、液剤又は懸濁剤として処方することができる。
【０１８６】
本発明の一実施態様において、本発明の医薬組成物は、1日1回、2回又は3回の経口投与の後の約3から約24時間の期間にわたって約0.05μg/mlを超える本発明の化合物の血漿濃度を与えるように処方される。他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、1日1回、2回又は3回の経口投与の後の約3から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mlを超える、約0.15μg/mlを超える、約0.20μg/mlを超える、約0.25μg/mlを超える、又は約0.30μg/mlを超える本発明の化合物の血漿濃度を与えるように処方される。
【０１８７】
一態様において、本発明の化合物は、一般には、対象に十分に許容される。例えば、1つ以上の対象において吐気、多発的咳、便秘、下痢、眼の痒み、頭痛、背痛又は不眠の発生を伴わずに、又は軽度から中程度の発生を伴って経口経路によって該化合物を投与することができる。本開示の目的では、軽度から中程度の発生は、個々の対象又は対象群が、化合物を継続的に受けることを防止することのない発生と説明され得る。
【０１８８】
有利には、hERGアッセイ、Novascreen(登録商標)アッセイ、ホスファターゼ及びキナーゼパネル評価に基づく安全性の問題を生じさせずに、本発明の化合物を1日以上にわたって投与することができる。同様に、肺線維芽細胞、皮膚線維芽細胞又は骨髄前駆細胞細胞毒性試験において、有意な細胞毒が観察されない。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、エイムスアッセイにおける突然変異誘発性、染色体異常、CHO細胞アッセイにおける多倍数性若しくは核内倍化、又はラット微小核アッセイにおける染色体異常誘発効果を示さない。
【０１８９】
さらに別の実施態様において、140mg/kgまでの単一投与量では負の心肺効果が観察されず、200mg/kgまでの単一投与量では負の神経効果が観察されず、7日間にわたる120mg/kg QD又は60mg/kg BIDの投与量では有意な毒性が観察されない。
【０１９０】
有利には、抗VEGF抗体などのVEGF阻害活性を有する他の化合物(例えばベバシズマブ)及びVEGFRチロシンキナーゼ活性を阻害する他の化合物で観察される1つ以上の負の効果を伴わずに本発明の化合物を投与することができる。認識されたベバシズマブの副作用としては、高血圧症(例えば、Gordonらの文献、J. Clin. Oncol. 19(3) 843-850 (2001)参照)、タンパク尿症(同上)及び血栓塞栓症が挙げられる。他のVEGFRの阻害薬(例えばPTK787、スニチニブ及びZD6475)は、立ちくらみ、運動失調、頭痛、吐気、嘔吐、下痢、発疹、爪下出血、骨髄抑制、疲労、甲状腺機能低下、QT間隔延長又は心不全を含むいくつかのさらなるオフターゲット効果をも含む。当該効果は、VEGFR以外のチロシンキナーゼ受容体の非特異的阻害によるものと思われる。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、有利には、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生をもたらすことなく本発明の化合物を投与することができる。他の実施態様において、有利には、タンパク尿症のグレードの実質的な上昇をもたらすことなく本発明の化合物を投与することができる。他の実施態様において、有利には、血圧の実質的な上昇をもたらすことなく本発明の化合物を投与することができる。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、タンパク尿症の実質的な発生、タンパク尿症のグレードの上昇又は高血圧症は、治療された対象又は患者の約20%を超えるそれらの副作用の発生率である。他の実施態様において、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生は、治療された対象又は患者の15%を超えるそれらのいずれかの副作用の発生率である。さらに他の実施態様において、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生は、治療された対象又は患者の10%又は5%又は2%又は1%を超えるそれらの副作用の発生率である。本発明の化合物は、心拍数、血圧、呼吸速度及び深部体温の小さい過渡的な変化をもたらし得る。当該変化は、正常な範囲内に留まることができ、30mg/kg以上の投与量で観察され得る。
【０１９３】
本発明の目的では、患者又は対象は、24時間以内に、正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)無症候性の過渡的な血圧上昇を伴うカテゴリー1高血圧症を有すると考えられる。カテゴリー2高血圧症は、24時間を超える時間にわたって正常レベルを上回る再発性、持続性又は症候性の血圧上昇を指す。本発明の目的では、高血圧症は、本発明の1つ以上の化合物が対象の血漿に治療有効濃度以上で存在する間に、正常レベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性の血圧上昇と定義される。
【０１９４】
本発明の目的では、タンパク尿症は、本発明の1つの化合物が対象の血漿に治療有効濃度以上で存在する時間中に、患者又は対象の尿に見いだされるタンパク質の量の正常範囲から逸脱した増加と定義される。例えば、24時間尿サンプルに0.15グラムを超えるタンパク質が存在するときにタンパク尿症を見いだすことができる。24時間尿サンプルにおけるタンパク質の量が24時間尿サンプル中0.15g〜1gのタンパク質であるときにグレード1タンパク尿症を見いだすことができ、24時間尿サンプルにおけるタンパク質の量が24時間尿サンプル中1gを超え3.5グラム未満のタンパク質であるときにグレード2タンパク尿症を見いだすことができる。24時間尿サンプルにおけるタンパク質の量が24時間尿サンプル中3.5gを超えるタンパク質であるときにグレード3タンパク尿症を見いだすことができる。グレード4タンパク尿症は、ネフローゼ症候群に匹敵する。患者又は対象の尿に見いだされるタンパク質の量の正常範囲から逸脱した増加をディップスティック測定値に基づいて確認することもできる。「1+」のディップスティック測定値は、グレード1タンパク尿症に匹敵し、2+又は3+の測定値は、グレード2タンパク尿症に匹敵し、4+のディップスティック測定値は、グレード3タンパク尿症に匹敵する。
【０１９５】
本発明の目的では、患者又は対象は、高血圧症を有する場合、特に高血圧症及び1回以上の卒中の過去の病歴を有する場合に卒中にかかるリスクを有すると考えることができる。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、24時間尿分析又は尿サンプルのディップスティック分析によって測定されるグレード1タンパク尿症の実質的な発生をもたらすことなく本発明の化合物を投与することができる。他の実施態様において、24時間尿分析又は尿サンプルのディップスティック分析によって測定されるグレード2タンパク尿症の実質的な発生をもたらすことなく本発明の化合物を投与することができる。さらに他の実施態様において、24時間尿分析又は尿サンプルのディップスティック分析によって測定される場合における、患者のタンパク尿症状態(例えばタンパク尿症のグレード)のグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症への上昇又はグレード2タンパク尿症からグレード3タンパク尿症の上昇をもたらすことなく本発明の化合物を投与することができる。
【０１９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、高血圧(高血圧症)、タンパク尿症の1つ以上を有し、或いは卒中にかかるリスクを有する固形腫瘍の患者に投与される。本発明の他の実施態様は、固形腫瘍を有する対象を高血圧(高血圧症)、タンパク尿症又は卒中にかかるリスクについて評価する治療方法であって、高血圧症、タンパク尿症又は卒中にかかるリスクは、本発明の化合物を単独で、又は血圧、尿中タンパク質レベル若しくは卒中のリスクを上昇させない癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて用いた治療を示唆する治療方法を含む。
【０１９８】
固形腫瘍の患者又は対象が評価され、高血圧症、又は卒中にかかるリスクを有すると判断される他の実施態様において、本発明の1つ以上の化合物を単独で、又は血圧を上昇させる癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤、及び血圧を低下させる1つ以上の薬剤と組み合わせて用いて該患者又は対象を治療することができる。血圧を低下させる薬剤としては、例えば、TENORMIN(登録商標)などのベータ遮断薬、ヒドロコロロチアジドなどの利尿薬、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬、リシノプリル(ZESTRIL(登録商標)、PRINIVIL(登録商標))などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(ACE阻害薬)、及びLOSARTAN(登録商標))などのアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)が挙げられる。
【０１９９】
固形腫瘍の患者又は対象が評価され、タンパク尿症を有すると判断されるさらに他の実施態様において、本発明の1つ以上の化合物を単独で、又は尿中タンパク質を増加させる癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤、及び尿中タンパク質を減少させる1つ以上の薬剤と組み合わせて用いて該患者又は対象を治療することができる。尿中タンパク質を減少させる薬剤としては、例えば、リシノプリル(ZESTRIL(登録商標))などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(ACE阻害薬)及びLOSARTAN(登録商標)などのアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)が挙げられる。
【０２００】
本発明の別の態様は、血圧、尿中タンパク質レベル又は卒中にかかるリスクを上昇させる1つ以上の治療薬とともに本発明の化合物を用いた治療に対する対象の安定性を評価するための診断アッセイである。許容不可能な高血圧症、タンパク尿症又は卒中にかかるリスクは、本発明の化合物と、血圧又は尿中タンパク質を上昇させる他の治療薬との組合せ治療でなく、本発明の化合物を単独で、又は血圧若しくは尿中タンパク質を上昇させない1つ以上の他の治療薬と組み合わせて用いた治療を示唆する。
【０２０１】
治療効果を達成するための正確な投与量は、実務者によって決定されることになり、治療を必要とする対象に関する要因に鑑みて調整され得る。投与量及び投与は、活性薬の十分なレベルを確保する、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮できる要因としては、疾患状態の重度、対象の全般的な健康状態、年齢、体重及び対象の性、食餌、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ、反応感受性、並びに治療に対する耐性/応答性が挙げられる。長時間作用する医薬組成物を特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、3から4日毎、毎週、又は2週間に1回投与することができる。
【０２０２】
(本発明の化合物の代謝物質)
本明細書に記載されている化合物のインビボ代謝生成物も本発明の範囲内に含まれる。例えば、当該生成物は、主に酵素プロセスによる投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化及びエステル化等に起因し得る。よって、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物の組織又は哺乳動物とを該化合物の代謝生成物を生成するのに十分な時間にわたって接触させることを含む方法によって製造される化合物を含む。当該生成物は、典型的には、本発明の放射標識(例えばC14又はH3)化合物を製造し、それを検知可能な投与量(例えば約0.5mg/kgを超える量)でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの哺乳動物に投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的には約30秒から30時間)を与え、その変換生成物を尿、血液又は他の生体サンプルから単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される(その他は、代謝物質中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体を使用することによって単離される)。代謝物質構造は、従来の方法で、例えばMS又はNMR分析によって確認される。概して、代謝物質の分析を当業者に良く知られている従来の薬物代謝試験と同様にして実施することができる。変換生成物は、他にインビボで見いだされなければ、それらがそれ自体生物活性を有していなくても、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイに有用である。
【０２０３】
(本発明の医薬組成物)
本発明の化合物をストレートに投与することが可能であるが、該化合物を医薬組成物として処方するのが好ましいこともある。そこで、本発明のさらに別の実施態様において、本発明の方法に有用な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物を特定の投与方式及び剤形に応じて、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤等の医薬として許容し得る賦形剤を用いて処方することができる。該医薬組成物は、一般には、生理的に適合するpHを達成するように処方されるべきであり、製剤及び投与経路に応じて、約3のpHから約11のpH、好ましくは約pH3から約pH7の範囲であってよい。代替的な実施態様において、pHを約pH5.0から約pH8.0の範囲に合わせて調整することが好適であり得る。
【０２０４】
より詳細には、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物の治療又は予防有効量を1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに含む。任意に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の組合せを含むことができ、或いは癌、糖尿病性網膜炎又は滲出性黄斑変性の治療に有用な第2の活性成分を含むことができる。
【０２０５】
例えば、非経口又は経口投与のための本発明の製剤は、最も典型的には、固形剤、液剤、乳剤又は懸濁剤であり、肺投与のための吸入可能な製剤は、一般には、液剤又は粉剤であり、粉製剤が一般に好適である。本発明の好適な医薬組成物を投与前に、生理的に適合する溶媒で再構成される凍結乾燥固形剤として処方することもできる。本発明の代替的な医薬組成物をシロップ剤、クリーム剤、軟膏剤及び錠剤等として処方することができる。
【０２０６】
「医薬として許容し得る賦形剤」という用語は、本発明の化合物などの薬剤の投与のための賦形剤を指す。概用語は、過度の毒性を伴わずに投与することができる任意の医薬賦形剤を指す。医薬として許容し得る賦形剤は、一部に、投与される特定の組成物、並びに組成物を投与するのに用いられる特定の方法によって決定づけられる。よって、多様な本発明の医薬組成物の好適な製剤が存在する(例えば、レミントンの製薬化学(Remington's Pharmaceutical Sciences参照))。
【０２０７】
好適な賦形剤は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸共重合体及び不活性ウイルス粒子などの大きな低速代謝巨大分子を含む担体分子であってよい。他の例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤;EDTAなどのキレート化剤;デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物;油、水、食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体;湿潤剤又は乳化剤;及びpH緩衝物質等が挙げられる。リポソームも医薬として許容し得る賦形剤の定義内に含まれる。
【０２０８】
本発明の医薬組成物を意図する投与方法に好適な任意の形で処方することができる。例えば経口用途を意図する場合は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、非水性液剤、分散性粉剤若しくは顆粒剤(微小粒子若しくはナノ粒子を含む)、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を製造することができる。経口用途を意図する組成物を医薬組成物の製造の技術分野で知られている任意の方法に従って製造することができ、当該組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香料、着色剤及び防腐剤を含む1つ以上の薬剤を含有することができる。
【０２０９】
錠剤との併用に特に好適な医薬として許容し得る賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはナトリウムなどの不活性希釈剤;クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤;ポビドン、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結着剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせることにより長時間にわたって持続的な作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又は蝋とともに採用することができる。
【０２１０】
経口用途のための製剤を活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分がグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの非水性若しくは油性媒体と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０２１１】
別の実施態様において、本発明の化合物を懸濁剤の製造に好適な少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤と混合して含む懸濁剤として本発明の医薬組成物を処方することができる。さらに別の実施態様において、好適な賦形剤の添加による懸濁剤の製造に好適な分散性粉剤及び顆粒剤として本発明の医薬組成物を処方することができる。
【０２１２】
懸濁剤との併用に好適な賦形剤としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁剤、天然ホスファチド(例えばレシチン)、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル)、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル)などの分散又は湿潤剤;並びにカルボマー、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤が挙げられる。該懸濁剤は、酢酸、メチル及び/又はn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステルなどの1つ以上の防腐剤;1つ以上の着色剤;1つ以上の香料;並びにスクロース又はサッカリンなどの1つ以上の甘味料を含むこともできる。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、或いはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては、アカシアゴム及びトラガカントゴムなどの天然ゴム;大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステル又は部分エステルなどの天然ホスファチド;モノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物;並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルなどの酸化エチレンとのこれらの部分エステルの縮合生成物が挙げられる。乳剤は、甘味料及び香料を含むことができる。シロップ剤及びエリキシル剤をグリセロール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味料とともに配合することができる。当該製剤は、粘滑剤、防腐剤、香料又は着色剤を含むこともできる。
【０２１４】
また、本発明の医薬組成物は、無菌注射可能水性乳剤又は油性懸濁剤などの無菌注射可能製剤の形であってよい。以上に記載された好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って乳剤又は懸濁剤を処方することができる。無菌注射可能製剤は、1,2-プロパン-ジオール中の溶液などの無毒性の非経口投与に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能液剤又は懸濁剤であってもよい。無菌注射可能製剤を凍結乾燥粉剤として製造することもできる。採用できる許容可能媒体及び溶媒のなかには、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発油を溶媒又は懸濁媒体として採用することができる。この目的では、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の製造に使用することができる。
【０２１５】
一般には、本発明の方法に有用な本発明の化合物は、実質的に水に不溶であり、たいていの医薬として許容し得るプロトン性溶媒及び植物油にわずかに可溶である。しかし、該化合物は、一般には、中鎖脂肪酸(例えば、カプリル酸及びカプリン酸)又はトリグリセリドに可溶であり、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステルへの高度な溶解性を有する。本発明には、例えば、エステル化、グリコシル化、ペグ化等により、化合物を送達により好適なものとする(例えば、溶解性、生物活性、嗜好性の向上、有害な反応の低減等)化学成分又は生化学成分の置換又は付加によって改質された化合物も想定される。
【０２１６】
好適な実施態様において、本発明の化合物を低溶解性化合物に好適な脂質系製剤で経口投与するために製剤化することができる。脂質系製剤は、一般には、当該化合物の経口生物学的利用能を向上させることができる。そこで、本発明の好適な医薬組成物は、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル脂肪酸及びカプリン脂肪酸などの可食脂肪酸のプロピレングリコールエステル)並びにポリオキシ40水素化ひまし油などの医薬として許容し得る界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤とともに、本発明の化合物の治療又は予防有効量を含む。
【０２１７】
脂質系製剤は、本発明の1つ以上の化合物に加えて、表面活性賦形剤(生物学的利用濃厚錠剤/ミクロエマルジョン構成要素)及びステアリン酸のエステル(界面活性剤/可溶化剤/ミクロエマルジョン構成要素)を含むことができる。一実施態様において、表面活性賦形剤は、GELUCIRE44/14(登録商標)(Gattefosse社、New Jersey(NJ、ニュージャージ)州Paramus)である。一実施態様において、ステアリン酸のエステルは、12-ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、好ましくはSOLUTOL HS 15(登録商標)(BASF社、New Jersey(NJ、ニュージャージ)州Roxbury)である。別の実施態様において、脂質系製剤は、本発明の1つ以上の化合物及び賦形剤を含み、賦形剤は、ほぼ同重量部のGELUCIRE 44/41(登録商標)及びSOLUTOL HS 15(登録商標)を含む。本発明の1つ以上の化合物に加えて、表面活性賦形剤及びステアリン酸のエステルを含む脂質系製剤を経口送達のために充填することができる(例えば、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる)。前記組成物のいずれも酸化防止剤として作用するBHTなどのさらなる構成要素を含有することができる。
【０２１８】
一実施態様において、脂質系製剤は、本発明の1つ以上の化合物に加えて、表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを含む。一実施態様において、表面活性賦形剤は、GELUCIRE44/14(登録商標)(Gattefosse社、New Jersey(NJ、ニュージャージ)州Paramus)である。一実施態様において、トリグリセリドは、中鎖トリグリセリド、好ましくはLABRAFAC CC(登録商標)(Gattefosse社、New Jersey(NJ、ニュージャージ)州Paramus)である。別の実施態様において、ステアリン酸のエステルは、12-ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、好ましくはSOLUTOL HS 15(登録商標)(BASF社、New Jersey(NJ、ニュージャージ)州Roxbury)である。別の実施態様において、脂質系製剤は、本発明の1つ以上の化合物及び賦形剤を含み、賦形剤は、ほぼ同重量部のGELUCIRE 44/41(登録商標)、LABRAFAC CC(登録商標)及びSOLUTOL HS 15(登録商標)を含む。別の実施態様において、脂質系製剤は、本発明の1つ以上の化合物及び賦形剤を含み、賦形剤は、約35重量%のGELUCIRE(登録商標)、約35重量%のLABRAFAC CC(登録商標)及び約30重量%のSOLUTOL(登録商標)を含む。本発明の1つ以上の化合物に加えて、表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを含む脂質系製剤を経口送達のために充填することができる(例えば、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる)。前記組成物のいずれも酸化防止剤として作用するBHTなどのさらなる構成要素を含有することができる。
【０２１９】
代替的な好適な実施態様において、シクロデキストリンを水溶性向上剤として添加することができる。好適なシクロデキストリンとしては、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル、並びにα-、β-及びγ-シクロデキストリンのマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好適なシクロデキストリン溶解性向上剤は、本発明の化合物の水溶性をさらに向上させるために上記組成物のいずれかに添加することができるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBC)である。一実施態様において、該組成物は、0.1%〜20%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、より好ましくは1%〜15%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、さらにより好ましくは2.5%〜10%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。採用される溶解性向上剤の量は、組成物における本発明の化合物の量に左右されることになる。
【０２２０】
(組合せ治療)
単一剤形、又は治療を必要とする患者に対する同時又は逐次投与を目的とした個別剤形において本発明の化合物と、化合物を含む癌の治療に有用な1つ以上の他の活性成分又は活性薬とを組み合わせることも可能である。逐次投与する場合は、該組合せを2回以上の投与で投与することができる。代替的な実施態様において、本発明の1つ以上の化合物及び1つ以上のさらなる活性成分を異なる経路によって投与することが可能である。
【０２２１】
本発明の化合物のVEGF阻害及び/又は抗血管形成活性を増強又は相乗的に向上させるように作用することができる様々な活性成分を本発明の化合物と組み合わせて投与することができることを当業者は認識するであろう。
【０２２２】
より具体的には、癌の治療を含む方法に対しては、癌の治療に有用であることが当該技術分野で知られている薬剤が提供される。当該薬剤としては、放射線療法、DNA損傷を引き起こす薬剤、成長因子の濃度又は効果を低下させる薬剤、血管形成を阻害する薬剤、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12、及びベバシズマブなどのVEGF又はVEGF受容体を結合することが可能な抗体が挙げられるが、それらに限定されない。VEGF受容体としては、VEGF受容体1、VEGF受容体2及びVEGF受容体3及びニューロフィリン(例えばニューロフィリン-1(np-1)及びニューロフィリン-2(np-2))が挙げられる。別の実施態様において、本発明の化合物は、VEGF受容体の活性を遮断する薬剤と併用される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物をVEGFシグナル伝達経路を遮断することができる薬剤と併用することができる。VEGFシグナル伝達を遮断できる因子のみによる治療は、VEGF濃度の上昇をもたらし得る。そのような場合、本発明の化合物を治療プロトコルに含めると、後のVEGFレベルの上昇を防止することができる。同様に、本発明の化合物を抗体と併用するのが非常に好適である。抗体は、比較的大きく、緻密な隔壁を横切ることができず、分泌VEGFが血管周囲空間などの部分に留まることを可能にする。VEGF発現の転写後制御は、腫瘍が、血管周囲空間、細胞外マトリックス、又は抗体に対する物理的隔壁を有する他の空間及び管に大量のVEGFとして残留することを防止することができる。
【０２２３】
本発明の方法によれば、活性成分の組合せを(1)共配合し、複合製剤で同時に投与又は送達する;(2)個別の製剤として交互又は並行して送達する、或いは(3)当該技術分野で知られている任意の他の組合せ治療投薬法によって送達することができる。交互治療で送達されるときは、本発明の方法は、活性成分を例えば、個別の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤又はカプセル剤で、或いは個別のシリンジでの異なる注射によって逐次投与又は送達することを含むことができる。概して、交互治療中は、各活性成分の有効投与量が逐次、即ち順次投与されるのに対して、同時治療では、2つ以上の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。様々な順序の断続的組合せ治療を使用することもできる。
【０２２４】
本発明の理解を助けるために、以下の実施例を含める。本発明に関する実験は、勿論、本発明を特に限定するものとして見なされるべきでなく、当業者の認識範囲内にある、現在知られている、又は後に開発される本発明の当該変形は、本明細書に記載され、後の請求項に規定されている本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【実施例】
【０２２５】
本発明をより十分に例示するために示されるが、その範囲を限定するものと見なされるべきでない以下の非限定的な実施例に関して本発明をより詳細に説明する。それらの実施例は、インビトロ及び/又はインビボにおける本発明の化合物の試験を例示する。これらの実施例に記載されている技術は、本発明を実施する上で十分に機能することが発明者によって示された技術を表すため、それを実施するための好適な形態を構成することを当業者なら理解するであろう。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、開示されている具体的な方法に多くの変更を加えることができ、それによっても本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を得ることができることを理解する必要があることが理解されるべきである。
【０２２６】
(実施例1)
(経口投与化合物の血漿濃度及び食物の影響)
正常な健康状態のヒト協力者のグループ(1グループ当たり6人)に本発明の化合物の単一経口投与量(0.03、1.10、0.30、1.00又は3.00mg/kg)を投与する。投与後の指定時間に、静脈血のサンプルを協力者から採取し、液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて各サンプルにおける化合物の血漿濃度を測定する。平均血漿濃度を値の標準偏差とともに時間に対してプロットする。図1を参照されたい。最大濃度(Cmax);最大濃度(Tmax)の時間及び所定の時間に対する曲線下面積(AUC)(例えば、最初の24時間にわたるAUC、AUC0-24)を含む薬物動態パラメータをデータから計算する。提示の誤差は、±標準偏差として示される。
【０２２７】
(実施例2)
本発明の経口投与化合物の血漿濃度に対する食物の影響を評価するために、6人の男性及び6人の女性の12人の健康なヒト協力者のグループを採用する。評価の第1の週にわたって、協力者を摂食グループ及び空腹グループの2つのグループの1つに無作為に割り当てる。化合物投与(1mg/kg)の直前に、摂食グループに高脂肪高カロリー食を与えるのに対して、空腹グループには化合物の投与前に食餌を与えなかった。化合物投与後の複数の時間に、静脈血のサンプルを協力者から採取し、液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて各サンプルにおける化合物の血漿濃度を測定する。実験の第2の週において、摂食グループが空腹グループになり、空腹グループが摂食グループになるようにグループを交替させる。平均血漿濃度を値の標準偏差とともに時間に対してプロットした図2にそれらのデータを示す。
【０２２８】
(実施例3)
(1日2回投与した場合の複数の日数にわたる血漿濃度)
(パートA-マウスによる試験)
本発明の化合物をマウス線維肉腫モデルで試験する。手短に述べると、HT1080繊維肉腫異種移植片を有するヌードマウスを1〜10mg/kg(化合物mg/体重kg)の範囲の本発明の化合物で18日間にわたって1日1回又は1日2回処理する。18日間の処理後に、腫瘍及び血漿VEGFレベルをELISAによって測定する。1〜10mg/kgの範囲の本発明の化合物で1日1回又は2回処理すると、対象値と比較して平均腫瘍VEGF濃度が85%超低下し、血漿VEGFレベルが95%以上低下する。
【０２２９】
(パートB-イヌの試験)
4匹の雄のビーグルに漸増投与量の本発明の化合物を与える。試験の1、4、8及び12日目に、各動物にそれぞれ単一投与量の媒体(n=1)及び30mg/kg、60mg/kg又は120mg/kg(それぞれn=1)の試験化合物を与える。本発明の1つ以上の化合物に加えて、表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを経口投与カプセルに含む脂質系製剤で化合物を1日1回経口投与する。
【０２３０】
体重及び血液力学パラメータ(拡張、収縮及び平均動脈血圧)を含む臨床パラメータを毎日評価する。心拍数、深部体温及びECGを媒体又は化合物の各投与前後の24時間にわたって収集する。投与後3、4、5、6、7及び8時間目に動脈血液サンプルを取得して、血液pH、CO2の分圧(pCO2)、酸素の分圧(pO2)、飽和酸素及び血液重炭酸塩を測定する。すべての臨床パラメータは、試験の継続時間全体を通じて正常な範囲に留まっている。
【０２３１】
(パートC-1日2回投与での複数日にわたる血漿濃度のヒトでの研究)
正常な健康状態のヒト協力者のグループ(1グループ当たり8人、薬物が与えられる3人の男性及び3人の女性、各投与レベルにおいて性別毎に1つの偽薬、合計24人)に本発明の経口投与量(0.03、0.60又は1.20mg/kg)を7日間にわたって1日2回投与する。生命徴候(拍数及び血圧を含む)並びに尿分析用サンプルを基線において回収し、試験の間繰り返す。第1の投与量の投与前に静脈血のサンプルを協力者から採取する。また、静脈血のサンプルを1日目及び7日目の複数の時間に、試験の2日目から6日目の朝及び晩の投与前、次いで化合物の最終投与物の投与後6、12、24及び36時間目に、そして試験の14日目及び21日目に1回採取する。液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて、各サンプルにおける化合物の血漿濃度を測定する。頭痛、目眩、吐気、嘔吐及び胃部不快感を含む副作用が認められるが、高血圧症又はタンパク尿症の発生などの重大な投与量を制限する又は確定的な薬物関連事象は認められない。すべての副作用は、可逆性であり、副作用と投与量の相関性は存在しない。化合物の平均血漿濃度を試験1日目及び7日目に対する値の標準偏差とともに時間に対してプロットする。図3を参照されたい。Cmax、Tmax及びAUCを含む薬物動態パラメータをデータから計算し、実施例2のように示す。
【０２３２】
(実施例4)
(1日3回投与した場合の複数の日数にわたる血漿濃度)
正常な健康状態のヒト協力者のグループ(1グループ当たり8人)に1.6mg/kgの経口投与量の本発明の化合物を7日間にわたって1日3回投与する。静脈血のサンプルを第1の投与量の投与前に協力者から採取する。静脈血のサンプルを1日目及び7日目の複数の時間に、試験の2日目から6日目の朝及び晩の投与前、次いで化合物の最終投与物の投与後6、12、24及び36時間目に、そして試験の14日目及び21日目に1回採取する。液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて、各サンプルにおける化合物の血漿及び/又は血清濃度を測定する。頭痛、目眩、吐気、嘔吐及び胃部不快感を含む副作用が認められるが、高血圧症又はタンパク尿症の発生などの重大な投与量を制限する又は確定的な薬物関連事象は認められない。加えて、出血、凝血、高血圧症又はタンパク尿症は認められない。すべての副作用は、可逆性であり、副作用と投与量の相関性は存在しない。平均血漿濃度を値の標準偏差とともに時間に対してプロットする。図4を参照されたい。
【０２３３】
(実施例5)
(ヒトアロマターゼが形質移入されたMCF-7細胞を利用した異種移植モデル)
(FEMARA(登録商標)(レトロゾールのブランド)による組合せ治療)
ヒトアロマターゼ遺伝子が形質移入されたMCF-7乳癌細胞のインビボ成長に対する、単独又は組み合わせて投与されたアロマターゼ阻害薬レトロゾール及び本発明の試験化合物の相対的影響を評価した。
【０２３４】
この試験において、細胞(7.0×106細胞/マウス)を雌の卵巣切除無胸腺ヌードマウス(n=10)に皮下移植した。アンドロステンジオンをアンドロゲン供給源として(緩慢放出ペレットを介して)投与した。28日後、すなわち、腫瘍が確立されたときに(即ち平均腫瘍サイズが約200mm3に達した)、マウスを6つの処理グループに分け、約1500mmの平均腫瘍サイズが達成されるまで(表1に示されるように)1日1回マウスに経口処理を施した。
【表２】
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【０２３５】
対象の重量に応じて調整された日投与量を0.1mLの目標用量で投与した。経口媒体は、L21(35%ラブラソールと35%ラブラファクと30%ソルトールの混合物)であった。腫瘍が1500mm3に達したときに個々の媒体処理マウスを試験から除外した。100日間の処理後に、処理を停止した。
【０２３６】
表2に示されるように、腫瘍は、試験開始時に約200mm3であった。42日目までは、平均腫瘍サイズが約800mm3であり、最も大きな腫瘍を有するマウスを試験から除外した(500mm3を超える回避腫瘍サイズ)。表2は、グループにおける10匹のマウスのうちの4匹のみが1500mm3に達したことを示している。1匹の媒体処理マウスが、恐らくは投与災難によって死亡した。しかし、9匹のマウスのうちの6匹は、腫瘍が500mm3に達した。
【０２３７】
【表３】
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【０２３８】
(考察及び結果)
図5に示されるように、試験化合物単独で処理されたマウスでは、腫瘍が退行し、成長が完全に防止された。100日目に、5匹のマウスが治癒し(測定可能な腫瘍は存在せず、腫瘍サイズは50mm3以下であった)、4匹のマウスが60mm3未満の腫瘍を有していた。試験化合物で処理された1匹のマウスが、恐らくは投与災難によって31日目に死亡した。
【０２３９】
レトロゾール(10μg/マウス)単独で処理されたマウスでは、腫瘍は退行していなかったが、腫瘍成長は防止された。レトロゾール(30μg/マウス)単独で処理されたマウスでは、腫瘍が退行し、腫瘍サイズの減少が、18日目の初期腫瘍サイズと比較して、統計的有効(p＜0.05、スチューデントt-検定、ダンの方法)に達していた。100日目に、グループにおける9匹のマウスのうちの2匹が治癒し(測定可能な腫瘍は存在せず、腫瘍サイズは50mm3以下であった)、残りのマウスは、90mm3から260mm3の範囲の腫瘍を有していた。
【０２４０】
試験全体を通じて、(それぞれ媒体処理対象と比較した場合)試験化合物で処理した場合の腫瘍サイズの減少は、レトロゾールの場合に観察されたサイズの減少より良好であり、試験化合物で処理されたマウスと10又は30μg/マウスのレトロゾールで処理されたマウスとの腫瘍サイズの差は、14日目までに統計的有効(p＜0.05、スチューデントt-検定、ダンの方法)に達し、試験全体を通じて維持されていた。
【０２４１】
試験化合物の効果に基づいて、レトロゾールと試験化合物の組合せについては、いずれの投与量においてもさらなる効果を確認することができなかった。動物を観察した際に、いずれの治療薬にも関連する毒性が存在しなかった。
【０２４２】
上記の説明は、本発明の例示的な特徴及び実施態様を示しているが、本発明は、開示された特定の特徴及び実施態様に限定されない。本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく開示された特徴及び実施態様に対する変更を加えることができることを当業者なら容易に理解するであろう。例えば、開示された特徴又は実施態様の1つ以上を1つ以上の他の特徴又は実施態様と組み合わせることができる。
【０２４３】
本明細書に引用されているすべての文献及び特許出願は、それぞれ個々の文献又は特許出願が、参照により組み込まれるように具体的且つ個別に示されているのと同程度に参照により組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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