(57)【要約】  ＰＫＣθ阻害剤として有用なプリノン類およびＩＨ−イミダゾピリジノン類の化学物質群ならびにこれらの使用の方法が開示されている。この物質群は式Ｉで表される。代表的な例はＩＩである。2010527999.tif 000081
2010527999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2010527999.tif 000063
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、窒素結合ヘテロシクリル、置換された窒素結合ヘテロシクリルおよび
【化２】
2010527999.tif 000064
（式中、
ｎは、２から６の整数であり、
Ｒ２１は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ２２は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、またはＲ２２もしくはＲ２３のどちらかと一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素ヘテロ環を形成している。）
から選択され、
Ｒ２は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。］
式Ｉによって表される化合物またはこの塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2010527999.tif 000065
から選択される
（式中、Ｒ９は、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。）、
請求項１に記載の化合物またはこの塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2010527999.tif 000066
である、
請求項１に記載の化合物またはこの塩。
【請求項４】
Ｒ２２が、それぞれの出現において個別に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２４が、Ｒ２３と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素ヘテロ環を形成している、
請求項３に記載の化合物またはこの塩。
【請求項５】
Ｒ２２が、それぞれの出現において個別に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２３が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２４が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項３に記載の化合物またはこの塩。
【請求項６】
Ｒ２２が、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２４が、Ｒ２２の１つの出現と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素ヘテロ環を形成している、
請求項３に記載の化合物またはこの塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化５】
2010527999.tif 000067
から選択される
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ１０アルキルである。）、
請求項１に記載の化合物またはこの塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化６】
2010527999.tif 000068
から選択される
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。）、
請求項７に記載の化合物またはこの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはこの塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
【化７】
2010527999.tif 000069
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、
【化８】
2010527999.tif 000070
から選択され、
（式中、
Ｒ４は、
【化９】
2010527999.tif 000071
および−Ｍ−ＮＲ７Ｒ８から選択される
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
Ｌ１は、−ＯＨで場合によって置換されているＣ０−Ｃ１０アルキルであり、ただし−ＯＨはＮにも結合している炭素原子には結合され得ず、
Ｍは、−ＯＨで場合によって置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルであり、ただし−ＯＨはＮにも結合している炭素原子には結合され得ない。））、
Ｒ２は、
【化１０】
2010527999.tif 000072
から選択される
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、
Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ１０アルキルである。）］、
式Ｉによって表される化合物またはこの塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化１１】
2010527999.tif 000073
から選択される
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、ただし−ＯＨはＮにも結合されている炭素原子には結合され得ない。）、
請求項１０に記載の化合物またはこの塩。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９が、−Ｒ１７−ＮＲ７Ｒ８である
（式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）、
請求項１１に記載の化合物またはこの塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化１２】
2010527999.tif 000074
から選択される
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、−Ｈおよび−ＯＨから選択される。）、
請求項１２に記載の化合物またはこの塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化１３】
2010527999.tif 000075
から選択される
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。）、
請求項１０に記載の化合物またはこの塩。
【請求項１５】
請求項１０に記載の化合物またはこの塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
【化１４】
2010527999.tif 000076
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、
【化１５】
2010527999.tif 000077
から選択され、
（式中、
Ｒ４は、
【化１６】
2010527999.tif 000078
から選択され、
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、ただし−ＯＨはＮにも結合されている炭素原子には結合され得ない。））、
Ｒ２は、
【化１７】
2010527999.tif 000079
から選択される
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。）］
式Ｉで表される化合物またはこの塩。
【請求項１７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９が、−Ｒ１７−ＮＲ７Ｒ８である
（式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）、
請求項１６に記載の化合物またはこの塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、
【化１８】
2010527999.tif 000080
から選択される
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、−Ｈおよび−ＯＨから選択される。）、
請求項１７に記載の化合物またはこの塩。
【請求項１９】
ＱがＮである、請求項１７に記載の化合物またはこの塩。
【請求項２０】
ＱがＣＨである、請求項１７に記載の化合物またはこの塩。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物またはこの塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１、１０および１６のいずれかに記載の化合物またはこの塩の治療上有効な量をＴ細胞で媒介される疾患に罹患している患者に投与することを含む、Ｔ細胞で媒介される疾患の治療の方法。
【請求項２３】
Ｔ細胞で媒介される疾患が、自己免疫疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
自己免疫疾患が、紅斑性狼瘡である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｔ細胞で媒介される疾患が、炎症性疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
炎症性疾患が、喘息である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
Ｔ細胞で媒介される疾患が、移植拒絶反応である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１、１０および１６のいずれかに記載の化合物またはこの塩の治療上有効な量を癌に罹患している患者に投与することを含む、癌の治療の方法。
【請求項３２】
癌が、消化器癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１、１０および１６のいずれかに記載の化合物またはこの塩の治療上有効な量を糖尿病に罹患している患者に投与することを含む、糖尿病の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＫＣθ阻害剤として有用なプリノン類および１Ｈ−イミダゾピリジノン類の化学物質群に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーのメンバーであるセリン／スレオニンキナーゼは、細胞の分化および様々な細胞型の増殖の調節において決定的な役割を演じている。ＰＫＣファミリーの１０種の哺乳類メンバーが確認されており、α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、μおよびλと名付けられてきた。ＰＫＣθの予測されている構造は、ＰＫＣδ、εおよびηを含むＣａ２＋非依存性の新規なＰＫＣサブファミリーのメンバーとの最高度の相同性を示している。ＰＫＣθはＰＫＣδに最高度に関連している。
【０００３】
ＰＫＣθは主にリンパ系組織および骨格筋において発現される。ＰＫＣθはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に媒介されるＴ細胞活性化のために必須であるが、ＴＣＲ依存性の胸腺細胞発生の間には必須ではないことが示されてきた。ＰＫＣθは、抗原特異的Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の細胞接触の部位へ移行し、そこでこれはＴ細胞活性化の中核中のＴＣＲと一緒になって、局在化するが、他のＰＫＣイソフォームはそうではない。ＰＫＣθは、ＦａｓＬプロモーター−レポーター遺伝子を選択的に活性化し、ｍＲＮＡまたは内在性ＦａｓＬの細胞表面発現を上方調節したが、α、εまたはζアイソザイムはそうではなかった。一方、ＰＫＣθおよびＰＫＣεは、細胞をＦａｓで誘導されるアポトーシスから保護することによってＴ細胞の生存を助け、この保護効果はＢＡＤのｐ９０Ｒｓｋ−依存性リン酸化を促進することによって媒介された。したがって、ＰＫＣθはＴ細胞のアポトーシスにおいて二重の調節的役割を果たすと思われる。
【０００４】
Ｔ細胞におけるＰＫＣθの選択的発現および成熟Ｔ細胞の活性化におけるこの本質的な役割は、ＰＫＣθ阻害剤がＴリンパ球によって媒介される障害または疾患、例えば関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療または予防のために有用であることをはっきりさせている。
【０００５】
ＰＫＣθは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための薬剤標的として確認されている（Ｉｓａｋｏｖら、（２００２年）、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０巻、７６１−７９４頁）。ＰＣＴ国際公開第２００４／０４３３８６号パンフレットは、ＰＫＣθを移植拒絶反応および多発性硬化症の治療のための標的として確認している。ＰＫＣθは炎症性腸疾患（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５年）、３１３巻（３号）、９６２−９８２頁）、喘息（国際公開第２００５０６２９１８号パンフレット）および狼瘡（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ（２００５年）、４巻（３号）、２９５−２９８頁）においてもある役割を果たしている。
【０００６】
加えて、ＰＫＣθは消化管の間質性腫瘍において高度に発現され（Ｂｌａｙ，Ｐ．ら（２００４年）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０巻、１２巻、１部）、ＰＫＣθは消化器癌の治療のための分子標的であると示唆されている（Ｗｉｅｄｍａｎｎ，Ｍ．ら、（２００５年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５巻（３号）、１７１頁）。したがって、小分子のＰＫＣθ阻害剤は消化器癌の治療のために有用であり得る。
【０００７】
ＰＫＣθノックアウトマウスにおいて実施された実験は、ＰＫＣθの不活性化は、脂肪によって誘導されるインスリン信号伝達における欠陥および骨格筋中のグルコースの輸送を防ぐという結論に導いた（Ｋｉｍ  Ｊ．ら、２００４年、Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１４巻（６号）、８２３頁）。このデータは、ＰＫＣθが２型糖尿病の治療のための見込みのある治療標的であることを示唆しており、それ故に小分子のＰＫＣθ阻害剤はかかる疾患を治療するために有用であり得る。
【０００８】
したがって、ＰＫＣθ阻害剤は、関節リウマチ、紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症性疾患を含む、Ｔ細胞によって媒介される疾患の治療において有用である。加えて、ＰＫＣθ阻害剤は移植拒絶反応、消化器癌および糖尿病の治療において有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４３３８６号
【特許文献２】国際公開第２００５０６２９１８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｉｓａｋｏｖら、（２００２年）、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０巻、７６１−７９４頁
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５年）、３１３巻（３号）、９６２−９８２頁
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ（２００５年）、４巻（３号）、２９５−２９８頁
【非特許文献４】Ｂｌａｙ，Ｐ．ら（２００４年）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０巻、１２巻、１部
【非特許文献５】Ｗｉｅｄｍａｎｎ，Ｍ．ら、（２００５年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５巻（３号）、１７１頁
【非特許文献６】Ｋｉｍ  Ｊ．ら、２００４年、Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１４巻（６号）、８２３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
１つの態様において本発明は、
【００１２】
【化１】
2010527999.tif 000003
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、窒素結合ヘテロシクリル、置換された窒素結合ヘテロシクリルおよび
【００１３】
【化２】
2010527999.tif 000004
（式中、
ｎは、２から６の整数であり、
Ｒ２１は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ２２は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、またはＲ２２またはＲ２３のどちらかと一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素ヘテロ環を形成している。）
から選択され、
Ｒ２は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。］式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は医薬として許容される担体および式Ｉの化合物またはこの塩を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
もう１つの態様において、本発明は関節リウマチ、紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、移植拒絶反応、消化器癌および糖尿病を含むＴ細胞で媒介される疾患を治療するための方法に関する。この方法は式Ｉの化合物またはこの塩の治療上有効な量を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
その最も幅広い意味において本発明は、
【００１７】
【化３】
2010527999.tif 000005
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、窒素結合ヘテロシクリル、置換された窒素結合ヘテロシクリルおよび
【００１８】
【化４】
2010527999.tif 000006
（式中、
ｎは、２から６の整数であり、
Ｒ２１は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ２２は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、またはＲ２２もしくはＲ２３のどちらかと一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素ヘテロ環を形成している。）
から選択され、
Ｒ２は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。］式Ｉの化合物またはこの塩に関する。
【００１９】
Ｒ１の記述において、Ｒ１が
【００２０】
【化５】
2010527999.tif 000007
であるとき、用語「Ｒ２１は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＯＨから選択される」および「Ｒ２２は、それぞれの出現において個別に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される」は、ｎが３である場合は、例えばＲ１は
【００２１】
【化６】
2010527999.tif 000008
であってよく、ここで、Ｒ２１のそれぞれの出現およびＲ２２のそれぞれの出現が前記された可能性の中から選択され、例えば
【００２２】
【化７】
2010527999.tif 000009
などであり得ることを意味することが意図されている。
【００２３】
さらに、Ｒ１の定義において、Ｒ２２はＲ２４への結合であり得ると記載されている場合で、例えばｎが３である場合には、Ｒ１は
【００２４】
【化８】
2010527999.tif 000010
であり得る。同様に、Ｒ１の定義において、Ｒ２３はＲ２４への結合であり得ると記載されている場合には、Ｒ１は、
【００２５】
【化９】
2010527999.tif 000011
であり得る。
【００２６】
次の構造は、化合物中のＲ２４がＲ２２またはＲ２３のどちらかと一緒になって、５−７員の含窒素へテロ環を形成する化合物の例である。
【００２７】
【化１０】
2010527999.tif 000012
【００２８】
一実施形態において、Ｒ１は、
【００２９】
【化１１】
2010527999.tif 000013
から選択され、式中、Ｒ２は、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３０】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は
【００３１】
【化１２】
2010527999.tif 000014
である。
【００３２】
もう１つの実施形態において、Ｒ２２は、それぞれの出現において個別に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２４はＲ２３と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素へテロ環を形成している。
【００３３】
もう１つの実施形態において、Ｒ２２はそれぞれの出現において個別に、−Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２４は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３４】
もう１つの実施形態において、Ｒ２２はそれぞれの出現において個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＲ２４への結合から選択され、Ｒ２３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２４はＲ２２の１つの出現と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキルで場合によって置換された５−７員の含窒素へテロ環を形成している。
【００３５】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、
【００３６】
【化１３】
2010527999.tif 000015
から選択され、
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ１０アルキルである。
【００３７】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は
【００３８】
【化１４】
2010527999.tif 000016
から選択され、
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００３９】
より狭い一実施形態において、本発明は、
【００４０】
【化１５】
2010527999.tif 000017
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、
【００４１】
【化１６】
2010527999.tif 000018
から選択され、
（式中、
Ｒ４は、
【００４２】
【化１７】
2010527999.tif 000019
および−Ｍ−ＮＲ７Ｒ８から選択される
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
Ｌ１は、−ＯＨで場合によって置換されたＣ０−Ｃ１０アルキル、ただし−ＯＨはＮにも結合されている炭素原子には結合されることができないという条件が付き、
Ｍは、−ＯＨで場合によって置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり、ただし−ＯＨはＮにも結合されている炭素原子には結合されることができない。））
Ｒ２は、
【００４３】
【化１８】
2010527999.tif 000020
から選択される
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、
Ｌは、Ｃ０−Ｃ１０アルキルである。）］式Ｉの化合物またはこの塩に関する。
【００４４】
もう１つの実施形態において、
Ｒ４は、
【００４５】
【化１９】
2010527999.tif 000021
から選択される
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、ただし−ＯＨはＮにも結合されている炭素原子には結合されることができない。）。
【００４６】
もう１つの実施形態において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９は、−Ｒ１７−ＮＲ７Ｒ８である
（式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）。
【００４７】
もう１つの実施形態において、
Ｒ４は、
【００４８】
【化２０】
2010527999.tif 000022
から選択される
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、−Ｈおよび−ＯＨから選択される。）。
【００４９】
もう１つの実施形態において、
Ｒ２は、
【００５０】
【化２１】
2010527999.tif 000023
から選択される
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。）。
【００５１】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、
【００５２】
【化２２】
2010527999.tif 000024
［式中、
Ｑは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、
【００５３】
【化２３】
2010527999.tif 000025
から選択され、
（式中、
Ｒ４は、
【００５４】
【化２４】
2010527999.tif 000026
から選択される
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、ただし−ＯＨはＮにも結合されている炭素原子には結合されることができない。））
Ｒ２は、
【００５５】
【化２５】
2010527999.tif 000027
から選択される
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。）］式Ｉの化合物またはこの塩に関する。
【００５６】
もう１つの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９は、−Ｒ１７−ＮＲ７Ｒ８である
（式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）。
【００５７】
もう１つの実施形態において、
Ｒ４は、
【００５８】
【化２６】
2010527999.tif 000028
から選択される
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、−Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、−Ｈおよび−ＯＨから選択される。）。
【００５９】
もう１つの実施形態において、ＱはＮである。さらにもう１つの実施形態において、ＱはＣＨである。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはこの塩の治療上有効な量を投与することを含む、Ｔ細胞で媒介される疾患の治療の方法を対象とする。Ｔ細胞で媒介される疾患は、例えば自己免疫疾患または炎症性疾患であり得る。自己免疫疾患は、例えば関節リウマチまたは紅斑性狼瘡であり得る。炎症性疾患は、例えば喘息または炎症性腸疾患であり得る。
【００６１】
もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはこの塩の治療上有効な量を投与することを含む、消化器癌などの癌の治療の方法を対象とする。
【００６２】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはこの塩の治療上有効な量を投与することを含む、糖尿病の治療の方法を対象とする。
【００６３】
定義
本明細書全体を通じて用語および置換基はそれらの定義を保持する。
【００６４】
アルキルおよびアルケンは、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素構造およびこれらの組合せを含むものとする。低級アルキルは１から６個の炭素原子のアルキル基のことをいう。低級アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどを含む。好ましいアルキル基はＣ２０以下のものである。シクロアルキルはアルキルの部分集合であり、３から８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例はｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニルなどを含む。
【００６５】
（Ｃ１からＣｎ）炭化水素は、水素および１からｎ個の炭素だけを含有しているアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組合せを含む。例はビニル、アリル、シクロプロピル、プロパルギル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンフォリルおよびナフチルエチルを含む。飽和（Ｃ１からＣｎ）炭化水素は本明細書において使用される（Ｃ１からＣｎ）アルキルまたは（Ｃ１からＣｎ）アルカンと意味は同一である。Ｃ０−ｎアルキル、（Ｃ０からＣｎ）アルキルまたは（Ｃ０からＣｎ）アルカンに言及するときはいつも炭素数が０の場合は直接結合ということになる。
【００６６】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素によって親構造に結合されている１から８個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、環状構造の基およびこれらの組合せのことをいうものである。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどである。低級アルコキシは１から４個の炭素を含有している基のことをいうものである。
【００６７】
フルオロアルキルは１つまたは複数の水素がフッ素によって置き換えられたアルキル残基のことをいうものである。これはすべての水素がフッ素によって置き換えられたパーフルオロアルキルを含む。例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルを含む。
【００６８】
オキサアルキルは、１つまたは複数の炭素（およびこれらに付随する水素）が酸素によって置き換えられたアルキル残基のことをいうものである。例はメトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどである。オキサアルキルという用語は、これが当技術分野において理解されている通りのことを意味する［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ刊、¶１９６、ただし、¶１２７（ａ）の制限は無い、参照］、すなわちこれは酸素が単結合を介して隣接する原子に結合されている（エーテル結合を形成している）化合物のことをいい、カルボニル基に見られるような二重結合している酸素のことをいうものではない。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルは１つまたは複数の炭素がそれぞれイオウまたは窒素によって置き換えられたアルキル残基のことをいうものである。例はエチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルを含む。
【００６９】
アシルは、カルボニル官能基によって親構造に結合されている１から８個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、環状構造の、飽和、不飽和および芳香族の基およびこれらの組合せのことをいうものである。親への結合点がカルボニルであり続ける限り、アシル残基の１つまたは複数の炭素が窒素、酸素またはイオウによって置き換えられていてもよい。例はアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。低級アシルは１から４個の炭素を含有している基のことをいうものである。
【００７０】
アリールおよびヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択された０−３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香環またはヘテロ芳香環、Ｏ、ＮまたはＳから選択された０−３個のヘテロ原子を含有している９員または１０員の二環式芳香族またはヘテロ芳香環系、またはＯ、ＮまたはＳから選択された０−３個のヘテロ原子を含有している１３員または１４員の三環式芳香環系またはヘテロ芳香環系を意味する。一般的に理解されている通り置換基としてのアリールのことをいう場合は、結合点はアリール基の環炭素（または環炭素もしくはヘテロアリールのヘテロ原子）であることが意味されている。本発明の目的のためには、アリールおよびヘテロアリールはその中の少なくとも１つの環が、ただし必ずしも全部の環でなくてよいが、完全に芳香族である系のことである。したがって、芳香族６から１４員炭素環は、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、ベンゾシクロヘプタンおよびフルオレンを含み、５から１０員の芳香族ヘテロ環は、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、イソインドリン、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、テトラヒドロカルボリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む。
【００７１】
アリールアルキルは、アリール環に結合されたアルキル残基を意味する。一般的に理解されている通り、置換基としてのアリールアルキルのことをいう場合は、結合点はアルキル基であることが意味されている。アリールアルキルの例は、ベンゾイル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルエチルである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール環に結合しているアルキル残基を意味する。例は、例えばピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。
【００７２】
ヘテロ環は、１から３個の炭素がＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されたヘテロ原子によって置き換えられているシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。窒素およびイオウであるヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素であるヘテロ原子は場合によって第四級化されていてもよい。ヘテロ環はスピロヘテロ環も含む。ヘテロアリールはヘテロ環が芳香族であるヘテロ環の部分集合であることに留意するべきである。ヘテロシクリル残基の例はまたピペラジニル、４−ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルも含む。
【００７３】
窒素結合ヘテロ環すなわち含窒素ヘテロ環に言及するときはいつでも、かかるヘテロ環は少なくとも１つの窒素を含有しているが、さらなる窒素原子および／またはＯおよび／またはＳなどの他のヘテロ原子も含有し得る。
【００７４】
アミノアルキルは、アルキル基を介して核構造に結合されているアミノ基、例えばアミノアメチル、アミノエチル、アミノペンチルなどを意味する。上記で定義されたアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得るので、アミノアルキルは、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２などを含む。アルキルアミノアルキルは、アルキル基を介して核構造に結合されている第二級アミン、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３などを意味する。ジアルキルアミノアルキルは、アルキル基を介して核構造に結合されている第三級アミン、例えば−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを意味する。
【００７５】
置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、それぞれの残基中の３個までのＨ原子が低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アルコキシ、パーフルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも呼ばれる）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも呼ばれる）、スルホンアミド、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシで置き換えられているアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルのことをいうものである。
【００７６】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７７】
本明細書において使用される「治療」または患者を「治療すること」は予防処置を含むものとする。この用語は、改善、予防、およびこれらの障害に付随する症状および／または影響からの解放を含む。「予防すること」または「予防」という用語は、攻撃を未然に防ぐまたは鈍らせるためにあらかじめ薬剤を投与することをいうものである。（本発明の方法クレームが対象とする）薬剤技術分野の通常の技術者は「予防」という用語は絶対的な用語ではないことを認識している。薬剤技術分野においては、これは病状の起こりやすさまたは深刻さを軽減するための薬剤の予防的投与のことと理解されており、これが意図されている意味である。
【００７８】
略称
次の略称および用語は全体を通じて表示されている意味を有する。
Ａｃ          ＝  アセチル
ａｎｈ．      ＝  無水の
ＢＮＢ        ＝  ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ        ＝  ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ          ＝  ブチル
ＣＢＺ        ＝  カルボベンゾオキシ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ        ＝  カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ        ＝  ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２ 
ＤＥＡＤ      ＝  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ        ＝  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ      ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ＝  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ＤＶＢ        ＝  １，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ      ＝  ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
Ｅｔ          ＝  エチル
ＦＣＣ        ＝  フラッシュカラムクロマトグラフィー
Ｆｍｏｃ      ＝  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ          ＝  ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ      ＝  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ      ＝  酢酸
ＨＯＢｔ      ＝  ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ          ＝  メチル
ｍｅｓｙｌ    ＝  メタンスルホニル
ＭＴＢＥ      ＝  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ        ＝  Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ        ＝  ポリエチレングリコール
Ｐｈまたはκ  ＝  フェニル
ＰｈＯＨ      ＝  フェノール
ＰｆＰ        ＝  ペンタフルオロフェノール
ＰＰＴＳ      ＝  ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰｙＢｒｏＰ  ＝  ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ          ＝  室温
ｓａｔ’ｄ    ＝  飽和
ＴＢＤＭＳ    ＝  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯ    ＝  トリイソプロピルシラニルオキシ
ＴＭＯＦ      ＝  トリメチルオルトフォルメート
ＴＭＳ        ＝  トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ    ＝  ｐ−トルエンスホニル
Ｔｒｔ        ＝  トリフェニルメチル
【００７９】
本発明は多くの異なる形態の実施形態を許容し得るが、本発明の好ましい実施形態が示されている。しかし、本開示は本発明の原理の例示として考えられるべきであり、本発明を例示された実施形態に限定することを意図されていないことは理解されなければならない。
【００８０】
審査に当って特許請求されている物質群のいくつかメンバーが本出願の発明者に対する特許性が無いことが見出され得る。この結果、その後の出願人の特許請求の範囲からの種の排除は特許手続きの所産と考えられるべきであって、本発明者による彼らの発明の構想または説明を反映するものではなく、本発明はまだ公衆の所有物となっていない物質群（Ｉ）のすべてのメンバーを包含する。
【００８１】
一般に、本発明の化合物は、例えば下記のような一般的反応スキームに例示されている方法またはこの改良形態によって、容易に入手可能な出発原料、試薬および従来の合成手順を使用して調製され得る。これらの反応において、ここでは言及しないがそれ自体が既知の変形形態を使用することも可能である。
【００８２】
プリノン類の一般的合成
本発明のプリノン類似体を調製する１つの方法はスキーム１に示されている。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１の２つの塩素の置換は通常、位置選択的な態様で起こる。したがって、まず４位のより反応性の塩素がアミンＲ’ＮＨ２によって置換されて化合物２をもたらす。第２のアミンＲ’’ＮＨ２の添加は２位の塩素を置換する。当技術分野において周知の試薬（例えば、ラネーＮｉ／Ｈ２、Ｆｅ／ＥｔＯＨ／水性ＡｃＯＨ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン）を使用する３中のニトロ基のアミンへの還元に続く、例えばカルボニルジイミダゾールを使用する環化はプリノン５を与える。
【００８３】
【化２７】
2010527999.tif 000029
【００８４】
本発明のプリノン類似体は固体支持体上で調製され得る（スキーム２）。例えば、酸で開裂可能なリンカーがＡｒｇｏｇｅｌ−ＮＨ２樹脂に結合され得る。リンカーを有する樹脂はまずＲ‘ＮＨ２を用いて還元アミノ化される。スキーム１の第１ステップから同様に調製されたピリミジン２ａは、次いで求核置換反応によって樹脂に結合されたアミンに結合される。ニトロ基の還元に続く、４−ニトロフェニルクロロフォルメートを用いる閉環がプリノンをもたらす。生成物は次いでトリフルオロ酢酸などの酸を用いる処理によって固体支持体から開放され得る。
【００８５】
【化２８】
2010527999.tif 000030
【００８６】
１Ｈ−イミダゾピリジノン類の一般的合成
本発明の１Ｈ−イミダゾピリジノン類似体は、スキーム３に示されている方法によって調製され得る。２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン６の塩素の逐次置換は化合物８をもたらす。当技術分野において周知の試薬によるニトロ基の還元に続く、例えばトリホスゲンを使用する環化が１Ｈ−イミダゾピリジノン類１０を与える。
【００８７】
【化２９】
2010527999.tif 000031
【００８８】
以下は本発明の化合物の一部の調製のための例となる手順である。
９−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（化合物１２０）の合成
９−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（化合物１２０）のための１つの可能な方法が下記のスキーム４に示されており、以下の説明で詳細に述べる。
【００８９】
【化３０】
2010527999.tif 000032
【００９０】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１１）
５００ｍＬの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン［５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ］を投入し、ＴＨＦ［無水、３０ｍＬ］に溶解させた。得られた溶液を−７８℃まで冷却した。２，６−ジクロロベンジルアミン［４．５４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ］のＴＨＦ［無水、２５ｍＬ］溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン［９．９ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ］を２０分間かけて滴加した。得られた純白でない懸濁液を−７８℃で５０分間撹拌して次いで冷却バスを取り外した。混合物をゆっくり３０分間かけて温めてから揮発性物質を真空下で除去した。粗製の黄−オレンジ色の固体を最小限度のＭｅＯＨおよびＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲルのスラリー載せた。ＤＣＭ中のＭｅＯＨのグラジエント（０−２％）を用いる溶出によって、標題化合物１１およびこの位置異性体（Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−アミン）をＨＰＬＣによって３：７の比率で含む第１画分［４．１１６ｇ］に続いて純粋な１１のみを含有している第２画分［４．３８ｇ］を得た。
【００９１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１１）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．０／３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；λｍａｘ＝２２４．３ｎｍ、２５７．３ｎｍ、２８５−３４０ｎｍテール。
【００９２】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−アミン（位置異性体）に関するデータ：λｍａｘ＝２１９．６ｎｍ、３１９．０ｎｍ。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）プロピルカーバメート（１２）
１００ｍＬの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で１２［７００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ］およびＤＭＳＯ［無水、８ｍＬ］を室温で投入した。Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［３６２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ］のＤＭＳＯ［無水、５ｍＬ］溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン［５４３μＬ、３．１２ｍｍｏｌ］を３分間かけて滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル［３０ｍＬ］に溶かし出し、飽和水性ＮａＣｌ［２０ｍＬ５回］を用いて洗浄して粗製の１２［定量的収率］を得てこれをそれ以上の操作をすることなく続く還元ステップにおいて使用した。
【００９３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−５−アミノピリミジン−２−イルアミノ）プロピルカーバメート（１３）
１つの二方コック付きの２５０ｍＬの丸底フラスコに１２［９８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ］およびＭｅＯＨ［２５ｍＬ］を室温で投入した。ラネー（Ｒａｎｅｙ（登録商標））２８００ニッケル水中懸濁液［約２−３ｍＬ］を加えた。活発な撹拌をしながらフラスコを真空にし、続いてＨ２［１ａｔｍ、バルーン］で満たした。２．５時間後、Ｈ２を除去し、懸濁液をひだ付きろ紙を用いてろ過し、ＭｅＯＨ洗浄した。水性メタノール含有ろ液を回転蒸発によって残留物となるまで濃縮し、念入りに真空乾燥して粗製の１３［１．３８ｇ、収率１００％＋］を黄褐色の発泡体／オイルとして得て、これ以上の操作を行うことなく続くアシル化／環化ステップにおいて使用した。
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（９−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）プロピルカーバメート（１４）
２５０ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下で１３［７３０ｍｇ訂正済み、１．６６ｍｍｏｌ訂正済み］およびＴＨＦ［無水、１８ｍＬ］を室温で投入した。固体の１，１−カルボニルジイミダゾール［８０６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ］を黄褐色の溶液に加えた。７５分後に、得られたオレンジ色の懸濁液を粗製のオレンジ色オイル／固体まで真空濃縮し、これから１４［３０２ｍｇ］をＤＣＭ中のＭｅＯＨ［０−７％］のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。
【００９５】
９−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１２０）
２５０ｍＬの丸底フラスコに１４［２０７ｍｇ、４４３μｍｏｌ］およびＨＣｌ／エタノール［１４．５重量／重量％溶液、１０ｍＬ］を投入した。白色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで回転蒸発によって乾燥近くまで濃縮した。次いで、内容物をメタノールを用いて繰り返し共蒸発させて純白ではない固形物を得て、これから０．５−３％の水性ＮＨ３を有するＤＣＭ中のメタノール［２−２０％］のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって純粋の１２０を遊離塩基［１１３ｍｇ、収率６９％］として単離した。遊離塩基［７５ｍｇ］のＨＣｌ／エタノール［１４．５重量／重量％溶液、５ｍＬ］を用いる１時間の処理に続く真空濃縮によって純粋な１２０をＨＣｌ塩［８２ｍｇ］として得た。
【００９６】
９−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１２０）に関するデータ：（１２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ）、３．０４（Ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、１．９２（五重線，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７．０／３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１４７）の合成
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１４７）のための１つの可能な方法が下記のスキーム５に示されており、詳細を以下に説明する。
【００９７】
【化３１】
2010527999.tif 000033
【００９８】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１６）
ＭｅＣＮ１５ｍＬ中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４８ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジクロロベンジルアミン（０．６３ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１０時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１０）によって精製して１６［５１１ｍｇ］を得た。
【００９９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１６）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７）
１６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ１０ｍＬ中の炭酸カリウム（５６．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら２時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して１７［４６ｍｇ、収率２７％］を得た。
【０１００】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８）
アルゴン雰囲気下でラネー（Ｒａｎｅｙ（登録商標））２８００ニッケルの水［３ｍＬ］中懸濁液を大部分のＨ２Ｏを除去するためにＴＨＦ（無水、吸入−吐出８回）を用いて注意深くリンスした。ＴＨＦ［無水、５ｍＬ］に続いて中間体６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をこの洗浄されたラネーニッケルに加えた。フラスコをＨ２［１ａｔｍ、バルーン］で満たし、懸濁液を４時間活発に撹拌した。次いでトリホスゲン［３．８ｍｇ］のＴＨＦ［無水、２ｍＬ］溶液を粗製アニリン含有反応混合物に加えた。１時間後、溶媒を真空下で除去し、粗製残留物を実験用ＴＬＣプレート（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）に載せてそこから純粋な１８を単離した［８．９ｍｇ、２ステップにわたる収率６０％］。
【０１０１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（２，６−ジクロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１４７）
中間体１８［８．９ｍｇ、１８μｍｏｌ］をＴＦＡ−ＤＣＭ［１：１、３ｍＬ］を用いて室温で２時間処理した。溶媒を真空下で除去し、残留物を実験用ＲＰ−ＨＰＬＣカラムに入れてそこから純粋な１４７［６．３ｍｇ、収率６９％］をＴＦＡ塩として単離した。
【０１０２】
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１４７）に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、３．３５−３．５５（ｍ，９Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２．０／３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
プリノン類似体の固相合成
本発明のプリノン類似体の固相合成の１つの可能な方法は、下記のスキーム６に示されており、以下の説明で詳細に述べる。
【０１０４】
【化３２】
2010527999.tif 000034
【０１０５】
ステップ１：第一級アミンを用いる還元アミノ化
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）３０ｍＬ中の樹脂に結合されたｏ−メトキシベンズアルデヒド１９  ３．８ｇ（約０．８ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液を収容している１００ｍＬの振とう容器に、１種のアミン（本ライブラリーにおいて使用される４３のアミンについては表１を参照されたい。）２４ｍｍｏｌ（０．４０Ｍ、８．０ｅｑ．）を加えた。樹脂懸濁液を１５秒間振とうし、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５．１ｇ（２４ｍｍｏｌ、０．４０Ｍ、８．０ｅｑ．）を加え、続いて１，２−ジクロロエタン３０ｍＬを加えた。懸濁液を２５℃で１６時間振とうした。次いで振とう容器を空にし、樹脂をＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ３ＯＨ（１回３０分間）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合された第二級アミン２０は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１０６】
ステップ２：４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリミジンを用いるＮ−アシル化
１００ｍＬの振とう容器中の、ＤＭＦ２５ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１８ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ、３．４ｅｑ．）中の樹脂に結合された第二級アミン２０  ５．３ｇ（約０．７ｍｍｏｌ／ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に、ＤＭＦ２５ｍＬ中の４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリミジン１２．５ｍｍｏｌ（０．２５Ｍ、３．４ｅｑ．）溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間振とうした。振とう容器を空にし、樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（１回）、ＤＭＦ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合されたニトロピリミジン２１は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１０７】
ステップ３：ニトロ基の還元
Ｈ２Ｏ４０ｍＬ中のナトリウムハイドロサルファイト５．２２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、４５ｅｑ．）溶液に、１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、続いてアンモニアの飽和水溶液１．８６ｍＬを加えた。この溶液を樹脂に結合された５−ニトロピリミジン２１  １．１ｇ（約０．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を収容している中型振とう容器に加えた。樹脂懸濁液を２５℃で２時間振とうした。振とう容器を空にし、樹脂をＨ２Ｏ：１，４−ジオキサン２：１（容積：容積）（１回）を用いて洗浄した。振とう容器にＨ２Ｏ４０ｍＬおよび１，４−ジオキサン２０ｍＬ中の新しく調製された０．５Ｍのナトリウムハイドロサルファイト溶液６０ｍＬならびに上記の通り調製されたアンモニアの飽和水溶液０．９３ｍＬと共に再投入した。樹脂懸濁液を２５℃で１６時間振とうした。振とう容器を空にし、樹脂をＨ２Ｏ：１，４−ジオキサン２：１（容積：容積）（２回）、無水ＣＨ３ＯＨ（２回）、無水ＤＭＦ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）および無水ＴＨＦ（２回）を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合された５−アミノピリミジン２２は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１０８】
ステップ４：プリノン環の形成
中型振とう容器中の、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中の樹脂に結合された５−アミノピリミジン２２  １．５４ｇ（約０．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．２３ｍＬ（３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、３２．２ｅｑ．）に、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中のｐ−ニトロフェニルクロロフォルメート６０ｇ（３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、３２．２ｅｑ．）溶液を加えた。得られた樹脂懸濁液を２５℃で１８時間振とうした。次いで振とう容器を空にし、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）を用いて洗浄した。得られた樹脂は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与え、乾燥せずに使用した。この樹脂に、Ｈ２Ｏ１５ｍＬおよびＤＭＳＯ４５ｍＬ中のＫＯＨ１．６８ｇ（３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、３２．２ｅｑ．）溶液６０ｍＬを加えた。得られた樹脂懸濁液を、１８時間振とうした。次いで振とう容器を空にし、樹脂をＨ２Ｏ；ＤＭＳＯ  １：３（容積／容積）、ＣＨ３ＯＨ（２回）、ＤＭＦ（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合されたプリノン２３を真空乾燥した。
【０１０９】
ステップ５：樹脂からの開裂
樹脂に結合されたプリノン２３（０．５ｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物（容積／容積）１０ｍＬを加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。樹脂をろ過によって取り出し、ろ液を蒸発させて２４を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーまたは半実験的ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１０】
ＰＫＣθのＩＭＡＰアッセイ
本発明において記載されている化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。この手順は、全長のヒト組換え活性ＰＫＣθによって蛍光標識されたペプチドのホスホリル化を市販のＩＭＡＰ試薬を使用する蛍光偏光によって測定するキナーゼアッセイを記載している。
【０１１１】
使用したＰＫＣθは、Ｃ−末端にコードされたＨｉｓ−６配列を有する全長のヒトｃＤＮＡ（受託番号ＬＯ１０８７）から作製された。ＰＫＣθはバキュロウイルス発現系を使用して発現させた。タンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製し、９１％の純度を有するタンパク質を得た。
【０１１２】
このアッセイのための基質は、配列ＬＨＱＲＲＧＳＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫ（ＦＩＴＣ）−ＮＨ２を有する蛍光標識されたペプチドである。このペプチドのストック溶液は水中２ｍＭである。
【０１１３】
ＩＭＡＰ試薬はＩＭＡＰ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｌｋ  Ｋｉｔ、製品＃Ｒ８０６３または＃Ｒ８１２５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から入手する。このキット材料は５×ＩＭＡＰ結合緩衝液およびＩＭＡＰ結合試薬を含む。結合溶液はＩＭＡＰ結合試薬の１×ＩＭＡＰ結合緩衝液中への１：４００希釈として調製する。
【０１１４】
このアッセイのための基質／ＡＴＰ緩衝液は、５ｍＭのＭＧＣｌ２および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４から成る。加えて、この緩衝液は使用の直前に新たに加えられる１００ｎＭの基質、２０μＭのＡＴＰ、および２ｍＭのＤＴＴを含有する。ＰＫＣθを含有しているキナーゼ緩衝液は、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を有する２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４から成る。この緩衝液は使用の直前に新たに加えられる２ｎｇ／μＬのＰＫＣθおよび２ｍＭのＤＴＴも含有する。
【０１１５】
使用されるプレートはＣｏｒｎｉｎｇ  ３７１０（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）である。これらは未処理の平底を有する黒色ポリスチレン３８４ウエルである。順次の希釈はＮｕｎｃ  Ｖ底９６ウエルプレート（Ｃａｔ＃４４２５８７、Ｎｕｎｃ  Ａ／Ｓ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行う。
【０１１６】
このアッセイ手順は、化合物の１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液の調製で始まる。ストック溶液および対照化合物は１：３．１６で合計１１回ＤＭＳＯ中に（化合物３７μＬをＤＭＳＯ８０μＬ中に）順次希釈される。順次希釈が完了した後、さらなる希釈を４μＬの化合物を採って基質／ＡＴＰ緩衝液１９６μＬ中に加えることによって行う。次いで、化合物の１０μＬずつの分割量をＣｏａｓｔａｒ  ３７１０プレートへ移す。キナーゼ反応はＰＫＣθ１０μＬの添加によって開始させる。この反応を周囲温度において１時間インキュベートさせる。次いで反応を結合溶液６０μＬの添加によってクエンチする。プレートを周囲温度でさらに３０分間インキュベートする。アッセイをＡｃｑｕｅｓｔ（商標）Ｕｌｔｒａ−ＨＴＳ  Ａｓｓａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４８５ｎｍの励起および５３０ｎｍの発光を使用する蛍光偏光モードで測定する。
【０１１７】
表１は、本発明の化合物のいくつかの例を示している。これらの化合物は上記の適当な手順の１つを使用して合成された。化合物の分子量は質量分析法（ｍ／ｚ）によって確認した。表１の化合物を上記のＰＫＣθＩＭＡＰアッセイを使用して試験した。
【０１１８】
以下の表１中のすべての化合物が１０μＭ以下のＰＫＣθＩＭＡＰアッセイＩＣ５０値を示した。１００シリーズ中のエントリーは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、２００シリーズのエントリーは１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、３００シリーズのエントリーは１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０１１９】
【表１】
2010527999.tif 000035
2010527999.tif 000036
2010527999.tif 000037
2010527999.tif 000038
2010527999.tif 000039
2010527999.tif 000040
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2010527999.tif 000043
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2010527999.tif 000045
2010527999.tif 000046
2010527999.tif 000047
2010527999.tif 000048
2010527999.tif 000049
2010527999.tif 000050
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2010527999.tif 000052
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2010527999.tif 000054
2010527999.tif 000055
2010527999.tif 000056
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【０１２０】
本発明の化合物によるＰＫＣθの阻害に関する選択性を試験した結果を表２に示す。表２中のデータはＰＫＣθのアイソフォームの選択性について得られた値を、ＰＫＣθ、ＰＫＣδおよびＰＫＣαに対するＫｉ  Ｐａｎ  Ｖｅｒａ（ＰＶ）効力を示すことによって示している。ＰＫＣθのＫｉ  Ｐａｎ  Ｖｅｒａ（ＰＶ）については、「Ａ」で識別されているエントリーは１００ｎＭ未満の値を有し、「Ｂ」で識別されているエントリーは１μＭ未満の値を有していた。ＰＫＣδおよびＰＫＣαのＫｉ  Ｐａｎ  Ｖｅｒａ  （ＰＶ）については「１」で識別されているエントリーは１５ｎＭよりも大きい値を有し、「２」で識別されているエントリーは１００ｎＭよりも大きい値を有し、「３」で識別されているエントリーは１μＭよりも大きい値を有し、「４」で識別されているエントリーは１０μＭよりも大きい値を有していた。
【０１２１】
表２は本発明の化合物の選択性も、それらのキナーゼＳＧＫに対するＩＣ５０値を示すことによって、示している。「１」で識別されているエントリーは１５ｎＭよりも大きい値を有し、「２」で識別されているエントリーは１００ｎＭよりも大きい値を有し、「３」で識別されているエントリーは１μＭよりも大きい値を有し、「４」で識別されているエントリーは１０μＭよりも大きい値を有していた。表２において、「ｎｄ」は「測定せず」を意味する。
【０１２２】
【表２】
2010527999.tif 000060
2010527999.tif 000061
【０１２３】
本発明の化合物をインビボでも試験した。下の表３は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇら（２００３年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６巻、１３３７−１３４９頁に開示されているプロトコルに従って行われた、マウスにおける抗ＣＤ３に誘導されるインターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の結果を示している。
【０１２４】
【表３】
2010527999.tif 000062
【０１２５】
ＩＬ−２は、細胞毒性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、活性化されたＢ細胞およびリンフォカイン活性化細胞を含む多くの細胞に対する免疫系の免疫作用を調節するＴ細胞由来のリンフォカインである。これはＴ細胞増殖のために必要な強力なＴ細胞マイトジェンであり、これらの細胞の細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進する。これはＴリンパ球のすべての亜集団のための成長因子であり、同様にＮＫ細胞の成長も促進する。これはまた、Ｂ細胞に対する成長因子としても作用し、抗体合成も促進する。
【０１２６】
このＴ細胞およびＢ細胞に対する効果の故に、ＩＬ−２は免疫応答の主要な中心的調節因子である。これは抗炎症反応、腫瘍監視および血液生成においてある役割を果たす。これはＩＬ−１、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの分泌を含む他のサイトカインの産生に影響を及ぼすだけでなく末梢白血球中のＩＦＮ−γの合成も促進する。ＩＬ−２は、免疫応答において有用ではあるが、様々な問題の原因にもなる。ＩＬ−２は、血液脳関門および脳血管の内皮を損傷する。これらの影響はＩＬ−２療法下で見られる神経精神病的副作用、例えば疲労、見当識障害およびうつ病の根本原因であり得る。これは神経の電気生理学的挙動を変えもする。
【０１２７】
ＩＬ−２を産生する能力の無いＴ細胞は不活性（アネルギー）となる。これはそれらを、それらが将来受けるいかなる抗原刺激に対しても不活性にする可能性がある。結果として、ＩＬ−２産生を阻害する作用物質は、免疫抑制のためにまたは炎症および免疫障害を治療もしくは予防するために使用され得る。この取り組みは、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ＲＳ６１４４３などの免疫抑制薬剤と共に臨床的に検証されてきた。
【０１２８】
表１−３に提示されているデータは、本発明の化合物のＰＫＣθの阻害における有用性およびこれらの関節リウマチ、紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、移植拒絶反応、消化器癌ならびに糖尿病を含むＴ細胞で媒介される疾患の治療のための有用性を実証している。
【０１２９】
本明細書において記載された化合物の一部は、１つまたは複数の非対称中心を含み、したがってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る立体異性体を生じ得る。本発明はすべてのかかる可能なジアステレオマーだけでなくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態をも含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモ−キラルシントンもしくはホモ−キラル試薬を使用して調製され得るまたは従来の技法を使用して光学的に分割され得る。本明細書に記載された化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有し、別段記載の無い場合は、（Ｅ）−および（Ｚ）−の幾何学的異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体が含まれるものとする。
【０１３０】
本発明は式（Ｉ）の化合物を塩の形態で含む。適当な塩は、有機塩および無機塩の両方を用いて形成されたものを含む。かかる塩は普通、医薬として許容されるが、医薬として許容されない塩も問題の化合物の調製および精製において有用であり得る。「医薬として許容される塩」という用語は、無機の酸および塩基ならびに有機の酸および塩基を含めて医薬として許容される無毒性の酸または塩基から調製された塩のことをいうものである。本発明の化合物が塩基性である場合は、塩は無機酸および有機酸を含めた医薬として許容される無毒性の酸から調製され得る。本発明の化合物のための適当な医薬として許容される酸付加塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを含む。化合物が酸性の側鎖を含む場合は、本発明の化合物のための適当な医薬として許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製される有機塩を含む。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩および溶媒和物については未加工化学物質として投与されることが可能であり得るが、これらを医薬組成物として提供することが好ましい。さらなる１つの態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩または溶媒和物を、１つまたは複数の医薬として許容されるこの担体および場合によって１つまたは複数の他の治療用成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、またこれの受容者に対して有害でないという意味で「許容される」のでなければならない。
【０１３２】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸内および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与のために適当なものを含む。最も適当な経路は、受容者の病状および障害に依存し得る。製剤は好都合には単位投与形態で提供され得て、薬剤技術分野において周知の方法のいずれによってでも調製され得る。すべての方法が、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩または溶媒和物（「有効成分」）を１つまたは複数の追加成分を構成する担体と連合させるステップを含む。一般に製剤は、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体または両方と均一および緊密に混合させることおよび次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１３３】
経口投与のために適当な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤などのそれぞれ所定の量の有効成分を含有している個別の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油滴液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても提供され得る。
【０１３４】
錠剤は、場合によって１つまたは複数の追加成分と共に、圧縮または型成形によって作製され得る。圧縮された錠剤は、粉末または顆粒などのフリーフロー形態の有効成分を結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤または分散化剤と場合によって混合して適当な機械中で圧縮することによって調製され得る。型成形された錠剤は、粉末にされた化合物の混合物を不活性な液体希釈剤で潤して適当な機械中で型成形することによって作製され得る。錠剤は場合によってコートされてもまたは割線を入れてもよく、またこの中の有効成分の持続的な、遅延させたまたは制御された放出を提供するように製剤されることもできる。
【０１３５】
非経口投与のための製剤は、水性および非水性で無菌の注射溶液を含み、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図されている受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る。非経口投与のための製剤は、水性および非水性で無菌の懸濁液をも含み、これは懸濁化剤および増粘剤を含み得る。製剤は単位投与量容器または複数投与量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中で提供され得て、使用の直前に無菌の液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝された生理食塩水（ＰＢＳ）などを加えることだけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））された状態で貯蔵され得る。即製の注射溶液および懸濁液は、先に記載された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１３６】
直腸投与のための製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの普通の担体と共に座薬として提供され得る。
【０１３７】
口内、例えば口腔または舌下の局所的投与のための製剤は、蔗糖およびアカシアまたはトラガカントなどの香味を付けた基剤中の有効成分を含むトローチ、およびセラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアカシアなどの基剤中の有効成分を含むキャンデーを含む。
【０１３８】
好ましい単位投与製剤は、有効成分の有効な投与量またはこの適切な分割量を含有するものである。
【０１３９】
医薬組成物は普通「医薬として許容される不活性担体」を含み、この表現はデンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む１つまたは複数の不活性な賦形剤を含むものとする。所望とあれば、開示された組成物の錠剤投与物は標準的な水性または非水性の技法によってコートされ得る。「医薬として許容される担体」は、制御された放出手段をも包含する。本発明の組成物は、他の治療用成分、固化防止剤、保存料、甘味料、着色料、香味料、乾燥剤、可塑剤、色素などをも場合によって含み得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物は好ましくは経口でまたは注射（静脈内または皮下）によって投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師の責任である。しかし、使用される投与量は、患者の年齢および性、治療されている正確な障害およびこの重症度を含むいくつかの因子に依存する。また、投与の経路も症状およびこの重症度によって変わり得る。
【０１４１】
本明細書において引用されたそれぞれの参考文献の内容は、一次参考文献内で引用されている参考文献の内容を含めて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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