(57)【要約】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１は、式Ａ又は式Ｂの基であり、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書に定義される通りである］。Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３レセプターアンタゴニストにより仲介される疾患を処置するためにその化合物を使用する方法ならびに主題化合物を製造する方法もまた提供される。
2010509264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２】
2010509264.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、式Ａ又は式Ｂ：
【化３３】
2010509264.tif 000046
（式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−Ｏ−であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノであるか；あるいは
ＲａとＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されているフェニル基を形成してもよい）で示される基であり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、又は場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、又はシアノであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヘテロ−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているＣ３−６炭素環を形成するか：あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、それぞれＯ、Ｎ及びＳより独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むＣ４−６複素環を形成するか；あるいは
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、１もしくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールを形成し、ここで、該６員ヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ又はＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、４位でメチル又はハロにより置換されておりそして場合により２位でハロにより置換されているフェニルであるか、あるいは、Ｒ２が、５位でメチル又はハロで置換されているピリジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が式Ａの基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａ及びＲｂの一方が、水素であり、他方が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体及び請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
膀胱容量の減少、尿意頻数、急迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患；あるいは炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、外傷後損傷、又は過敏性腸症候群関連疼痛から選択される疼痛状態；あるいは慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸障害を処置する方法であって、該方法が請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
尿路疾患、疼痛状態又は呼吸障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
本明細書上記に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性レセプターに関連する疾患の処置に有用な化合物に、さらに詳細には、疼痛、尿生殖器、消化器及び呼吸器の疾患、状態及び障害の処置に有用なＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
【０００２】
膀胱は、尿の貯蔵及び尿の排出という２つの重要な生理学的機能を担っている。この過程は、２つの主要な段階：（１）膀胱がその壁の張力が閾値レベルよりも上に上昇するまで漸進的に充満する段階；及び（２）膀胱を空にするか、又はそれができなければ、少なくとも排尿したいという意識的欲求を引き起こす排尿反射と呼ばれる神経反射が起こる段階を伴う。排尿反射は、脊髄の自律神経反射であるが、大脳皮質又は脳の中枢が阻害又は仲介することもできる。
【０００３】
細胞外プリンレセプターを介して作用するプリンは、多様な生理学的及び病理学的役割を有するとされている（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206を参照されたい）。ＡＴＰ及び、それ程でないにせよ、アデノシンは、感覚神経終末を刺激することができ、その結果として激しい疼痛及び感覚神経放電の顕著な増加が生じる。ＡＴＰレセプターは、分子構造、変換のメカニズム、及び薬理学的特徴付けに基づき、２つの主要なファミリーであるＰ２Ｙプリンレセプター及びＰ２Ｘプリンレセプターに分類されている。Ｐ２ＹプリンレセプターはＧタンパク質共役レセプターであり、Ｐ２ＸプリンレセプターはＡＴＰ作動性陽イオンチャネル（ATP-gated cation channel）のファミリーである。プリン作動性レセプター、特にＰ２Ｘレセプターは、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することが知られている。今日までに、６つのホモマーレセプターＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、及びＰ２Ｘ７、ならびに３つのヘテロマーレセプターＰ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５を含む、いくつかのＰ２ＸレセプターサブタイプのｃＤＮＡがクローニングされている（例えば、Chen, et al. (1995) Nature 377:428-431；Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435；及びBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139を参照されたい）。マウスゲノムＰ２Ｘ３レセプターサブユニットの構造及び染色体マッピングもまた記載されている（Souslova, et al. (1997) Gene 195:101-111）。インビトロにおいて、いくつかの感覚神経ニューロンにみられる性質をもつＡＴＰ作動性電流を生成するためには、Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３レセプターサブユニットの共発現が必要である（Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘレセプターサブユニットは、げっ歯類及びヒトの膀胱尿路上皮における求心路上に見られる。ＡＴＰが、膨張の結果として膀胱又はその他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出されうることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; 及びFerguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。このように放出されるＡＴＰは、上皮下の構成成分、例えば尿路上皮下の固有層に位置する感覚神経ニューロンに情報を運ぶ役割を果たしうる（Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘレセプターは、感覚神経、交感神経、副交感神経、腸間膜神経、及び中枢神経ニューロンを含む、いくつかのニューロンで研究されている（Zhong, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン作動性レセプターが、膀胱からの求心性神経伝達における役割を果たすこと、ならびにＰ２Ｘレセプターのモデュレーターが膀胱障害及びその他の尿生殖器の疾患又は状態の処置に潜在的に有用であることを示す。
【０００５】
最近の証拠は、マウスにおける侵害受容応答における内因性ＡＴＰ及びプリン作動性レセプターの役割も示唆している（Tsuda, et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄における後根神経節神経終末上のＰ２ＸレセプターのＡＴＰ誘導性活性化は、侵害受容シグナル伝達に関与する主要な神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を刺激することが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３レセプターは、歯髄における侵害受容ニューロン上に同定されている（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。従って、損傷した細胞から放出されるＡＴＰは、侵害受容感覚神経終末上のＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３含有レセプターを活性化することによって疼痛に導きうる。これは、ヒト水疱に基づくモデルにおいて皮内適用されたＡＴＰによる疼痛の誘導と一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛性であることが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証拠は、Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３が侵害受容に関与すること、ならびにＰ２Ｘレセプターのモデュレーターが鎮痛剤として潜在的に有用であることを示唆する。
【０００６】
他の研究者らは、Ｐ２Ｘ３レセプターがヒト結腸において発現しており、正常な結腸よりも炎症性結腸において高レベル発現していることを示している（Yiangou et al, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者らは、腸における膨張又は管腔内圧の検出ならびに反射収縮の開始にＰ２Ｘ３レセプターを関係づけており（Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、これを結腸炎と結びつけている（Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
【０００７】
Inge Brouns et al.（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ3レセプターが肺神経上皮小体（ＮＥＢ）において発現していることを見出し、肺における疼痛伝達にこのレセプターを関係づけた。最近になって、他の研究者らは、肺ＮＥＢにおけるｐＯ２検出にＰ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３レセプターを関係づけている（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
【０００８】
従って、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３レセプターのアンタゴニストを含む、Ｐ２Ｘレセプターのモデュレーターとして作用する化合物の必要性、ならびにＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３レセプターにより仲介される疾患、状態及び障害を処置する方法の必要性が存在する。本発明は、これらの必要性及びその他の必要性を満たす。
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2010509264.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、式Ａ又は式Ｂ：
【００１１】
【化２】
2010509264.tif 000004
（式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−Ｏ−であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノであるか；あるいは
ＲａとＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されているフェニル基を形成してもよい）で示される基であり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、又は場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、又はシアノであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヘテロ−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているＣ３−６炭素環を形成するか：あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、それぞれＯ、Ｎ及びＳより独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むＣ４−６複素環を形成するか；あるいは
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、１もしくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールを形成し、ここで、該６員ヘテロアリールは、場合により、ハロ、アミノ又はＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化３】
2010509264.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、式Ａ又は式Ｂ：
【００１４】
【化４】
2010509264.tif 000006
（式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−Ｏ−であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、もしくはシアノであるか、
又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されているフェニル基を形成してもよい）で示される基であり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヘテロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヘテロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、又は（ＣＲｃＲｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、ここで、ｍは、０又は１であり；Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明は、その化合物を含む医薬組成物、その化合物を使用する方法、及びその化合物を調製する方法もまた提供する。
【００１６】
別段記載しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。文脈が明白に別段指図しない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の言及を含むことに留意しなければならない。
【００１７】
「アゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１８】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００２０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用され得、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００２３】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味し、ここで、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるようなアルキレンである。アルコキシアルキル基の例としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００２４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、オキソであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００２５】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は−ＳＯ2−であり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ’”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、−ＳＯ２−であり、Ｒ’”は、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００２７】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００２８】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００２９】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００３０】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分をアルキルにより１回又は２回置換して、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００３１】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書に定義されるようなアルキレンである。
【００３２】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである。
【００３３】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである。
【００３４】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキニルである。
【００３５】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の作用を減少させるか、又は防止する化合物を指す。
【００３６】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換されうる。アリール部分の例としては、それぞれ場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分水素化誘導体を含む）が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００３７】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用され得、基−ＲａＲｂを意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるようなアリール基であり、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのようなフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアリールである。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアリールである。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアリールである。
【００４１】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである。
【００４２】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により１つ以上の置換基により置換され得、ここで、別段具体的に示さない限り、各置換基は、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分不飽和誘導体を含む）が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである。
【００４４】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基により置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０の場合に、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２の場合に、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（その部分水素化誘導体を含む）（それぞれ場合により置換されている）が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである。
【００４７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ2−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである。
【００４９】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである。
【００５０】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」という用語は、互換的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００５１】
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素が同じ又は異なるハロゲンにより置換された、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。ハロアルキルの例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００５２】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなハロアルキル部分である。ハロアルコキシの例はジフルオロメトキシである。
【００５３】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄より選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである。
【００５６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである。
【００５８】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである。
【００５９】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである。
【００６１】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである。
【００６２】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、ここで、各Ｒは、アルキレンであり、同じであっても異なっていてもよい。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基により置換された、本明細書に定義されるようなアルキル部分を意味するが、但し、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を有しないものとする。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００６４】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基により置換された、本明細書に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。代表的な例としては、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００６５】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ’”の基を意味し、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は、それぞれ独立して水素又はアルキルである。
【００６６】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して水素又はアルキルである。
【００６７】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６８】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は、それぞれ独立して水素又はアルキルである。
【００６９】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）より選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基により独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」についての、特定の好ましい場合による置換基としては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが挙げられる。さらに好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。
【００７０】
「脱離基」は、合成有機化学においてこの語に従来付随する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されている、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００７１】
「モデュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。この相互作用としては、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００７２】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が生じてもよいが、生じる必要はないこと、ならびにこの記載に、その事象又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合が含まれることを意味する。
【００７３】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は徴候を意味する。
【００７４】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それと共に記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。反対に特定しない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００７５】
「薬学的に許容される」は、一般に安全、無毒であり、そして生物学的にも他でも有害ではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学的及びヒトの薬学的使用に許容されるものを含む。
【００７６】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いて形成されるか、もしくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸を用いて形成される酸付加塩、あるいは親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか、又は有機もしくは無機塩基と配位したときに形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００７７】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００７８】
薬学的に許容される塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００７９】
「保護基（protective group又はprotecting group）」は、合成化学においてこの語に通常付随する意味で、化学反応が別の非保護性反応部位で選択的に行われ得るように多官能化合物における１つの反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応物に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順の間に望まれない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。窒素保護基の例としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。当業者は、除去の容易さ及びその後の反応に耐える能力について基を選択する方法を知っている。
【００８０】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶状固体状態にトラップする傾向を有し、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、その中でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保つ物質の１つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００８１】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、哺乳動物としては、ヒト；チンパンジーならびにその他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。非哺乳動物の例としては鳥類などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を示すわけではない。
【００８２】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路の障害」又は「尿路障害」は、尿路の病理学的変化を意味する。尿路障害の例としては、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８３】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路に関連する病状」又は「尿路病状」又は「尿路障害」は、尿貯蔵もしくは排尿の障害を引き起こす、尿路の病理学的変化、又は膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状としては、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られている）、出口部閉塞、出口部不全、及び骨盤過敏症が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８４】
「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」としては、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定などとして症状が出現する変化が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８５】
「出口部閉塞」としては、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、尿意逼迫、恥骨上部痛などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８６】
「出口部不全」としては、尿道運動亢進、内因性括約筋不全、混合性尿失禁、腹圧性尿失禁などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８７】
「骨盤過敏症」としては、骨盤痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８８】
「呼吸障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指すが、それに限定されるわけではない。
【００８９】
「消化器障害」（「ＧＩ障害」）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及びその他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨張関連疼痛などを指すが、それに限定されるわけではない。
【００９０】
「疼痛」としては、炎症痛；手術痛；内臓痛；歯痛；月経前痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質膀胱炎；ガン疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後傷害；又は過敏性腸症候群関連疼痛が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００９１】
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与した場合に、その病状のためにそのような処置をもたらすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、ならびにその他の要因に応じて変動する。
【００９２】
変数に言及する場合の「先に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、変数の広い定義、ならびに好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）を参照により組み入れる。
【００９３】
病状を「処置すること」又は病状の「処置」には、以下が含まれる：
（ｉ）病状を予防すること、すなわち、その病状に曝されうるか、もしくはその病状の素因がありうるが、その病状の症状をまだ経験又は表出していない対象において、その病状の臨床症状が発達しないようにすること、
（ｉｉ）病状を阻害すること、すなわちその病状もしくはその臨床症状の発達を抑止すること、又は
（ｉｉｉ）病状を軽減すること、すなわちその病状もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的退行を引き起こすこと。
【００９４】
化学反応に言及する場合の「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合して、表示する及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。表示する及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接的には生じなくてもよい、すなわち、混合物中に生成し、最終的に表示する及び／又は所望の生成物の形成を導く１つ以上の中間体が存在しうることを理解すべきである。
【００９５】
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータ化システムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素又は窒素原子に出現する任意の開放原子価は、水素原子の存在を示す。構造にキラル中心が存在するが、そのキラル中心について特定の立体化学が示されていない場合、そのキラル構造に関連する両方の鏡像異性体が、その構造に包含される。
【００９６】
本明細書において同定される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９７】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ２は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかにより１、２又は３回置換されているフェニルである。
【００９８】
特定の実施態様では、Ｒ２は、ハロ又はメチルにより１又は２回置換されているフェニルである。
【００９９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、又は２−クロロ−４−メチル−フェニルである。
【０１００】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、４−メチル−フェニル又は４−クロロ−フェニルである。
【０１０１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、場合により、２位でハロ又はメチルにより置換されている４−メチル−フェニル又は４−クロロ−フェニルである。
【０１０２】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ２は、４位でメチル又はハロにより置換されており、場合により、２及び６位でハロにより置換されているフェニルである。
【０１０３】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ２は、４位でメチル又はハロにより置換されており、場合により、２位でハロにより置換されているフェニルである。
【０１０４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は４−メチル−フェニルである。
【０１０５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、２−フルオロ−４−メチル−フェニルである。
【０１０６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。
【０１０７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、４−クロロ−２−フルオロ−フェニルである。
【０１０８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、２，４−ジクロロ−フェニルである。
【０１０９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、２，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１１０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、２−クロロ−４−メチル−フェニルである。
【０１１１】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ２は、場合により置換されているピリジニルである。ピリジニルの例としては、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はシアノのいずれかによりそれぞれ１、２又は３回置換されているピリジン−２−イル及びピリジン−２−オン−１−イルが挙げられる。好ましいピリジルとしては、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル及び４−メチル−ピリジン−２−オン−１−イルが挙げられる。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５位でメチル又はハロにより置換されているピリジン２−イルである。
【０１１３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５位でメチル又はハロにより置換されており、場合により、３位でハロにより置換されているピリジン２−イルである。
【０１１４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イルである。
【０１１６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである
【０１２１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１２２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、場合により置換されているピリダジニルである。このような実施態様では、Ｒ２は、６−クロロ−ピリダジニル又は６−メチル−ピリダジニル、好ましくは６−クロロ−ピリダジニルであってもよい。
【０１２３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は、場合により置換されているチオフェニルである。このような実施態様では、Ｒ２は、場合により、Ｃ１−６アルキル又はハロで置換されているチオフェン−２−イルであってもよい。好ましいチオフェニルとしては、３−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、及び５−クロロ−チオフェン−２−イルが挙げられる。
【０１２４】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ６は、水素である。式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ６はメチルであってもよい。
【０１２５】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【０１２６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様では、好ましいＣ１−６アルキルは、メチルである。
【０１２７】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ４は、水素である。
【０１２８】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様では、好ましいＣ１−６アルキルは、メチルである。
【０１２９】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルである。
【０１３０】
式Ｉの多くの実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基である。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ｂの基である。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓである。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｏである。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ｂの基であり、Ｘは、Ｓである。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ｂの基であり、Ｘは、Ｏである。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又はシアノである。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、ハロ−Ｃ１−４アルキルである。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、トリフルオロメチルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、又はジメチルアミノ−メチルである。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているチアゾリルである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているチアゾール−２−イルである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているチアゾール−４−イルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているチアゾール−５−イルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているオキサゾリルである。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているオキサゾール−２−イルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているオキサゾール−４−イルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているオキサゾール−５−イルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソオキサゾリルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソオキサゾール５−イルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソオキサゾール４−イルである。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソオキサゾール３−イルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソチアゾリルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソチアゾール−５−イルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソチアゾール−４−イルである。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノにより１又は２回置換されているイソチアゾール−３−イルである。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ｂの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ｂの基であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成してもよい。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよい。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、ヒドロキシにより場合により置換されているＣ３−６炭素環を形成する。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、ヒドロキシにより場合により置換されているシクロペンチル基を形成する。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳよりそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ４−６複素環を形成する。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジニル基又はオキセタニル環基を形成する。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン−３−イル基又はオキセタン−３−イル基を形成する。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、アミノ、又はＣ１−６アルキルにより場合により置換されている、１又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールを形成する。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、それぞれメチル又はアミノにより場合により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピリダジニルより選択されるヘテロアリールを形成する。
【０１７８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−２−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、又は２−アミノ−ピリミジン−３−イルより選択されるヘテロアリールを形成する。
【０１７９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ハロにより置換されているＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルである。１つの好ましいＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルは、メトキシメチルである。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。１つの好ましいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシメチルである。
【０１８４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０１８５】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様では、そのようなヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノより独立して選択される基によりそれぞれ１、２、又は３回置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、及びベンズイミダゾリルであってもよい。さらに好ましくは、このようなヘテロアリールは、場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノより独立して選択される基により１又は２回置換されていてもよい。
【０１８６】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様では、そのようなヘテロアリールは、場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノより独立して選択される基によりそれぞれ１又は２回置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又はチアゾリルであってもよい。
【０１８７】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様では、そのようなヘテロアリールは、場合により、メチル、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノより独立して選択される基によりそれぞれ１又は２回置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであってもよい。
【０１８８】
Ｒ５がヘテロアリールである式Ｉの特定の実施態様では、そのようなヘテロアリールは、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、２−メチル−ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、６−クロロ−ピリミジン−４−イル、４−エチル−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール５−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、チアゾール−４−イル、２−プロピル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−ピリダジン−２−イル、３−アミノ−ピリダジン−２−イル、３−クロロ−ピリダジン−２−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−ピリダジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−アミノ−ピリジン−２−イル、２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、３−メチル−２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−アミノ−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル、１−エチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イミダゾール−２−イル、５−メトキシ−ベンズイミダゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、及び８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであってもよい。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９０】
Ｒ５がヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである実施態様では、そのようなヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、モルホリノメチル、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、チオモルホリニルメチル、ピロリジニルメチル、又はアゼチジニルメチルなどのヘテロシクリル−メチルであってもよく、これらのそれぞれのヘテロシクリル部分は、場合により、メチル、メトキシ、ハロ、メタンスルホニル、オキソ、又はアセチルより独立して選択される基で１又は２回置換されていてもよい。
【０１９１】
Ｒ５がヘテロシクリル−メチルである実施態様では、そのようなヘテロシクリルメチルは、モルホリン−４−イル−メチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−メチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル−メチル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−メチル、アゼチジン−３−イル−メチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル−メチル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル−メチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル−メチル、４、４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、又は３−フルオロ−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチルであってもよい。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、又は５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ヒドロキシメチルである。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、メトキシメチルである。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、ピラジン−２−イルである。
【０１９６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０１９７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【０１９８】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素である。
【０１９９】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素である。
【０２００】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルである。
【０２０１】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
それぞれ場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択されるＣ３−７シクロアルキル；
場合により置換されているフェニル、及び場合により置換されているナフチルより選択されるアリール；
それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択されるヘテロアリール；
それぞれ場合により置換されている、ピペリジニル（piperdinyl）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルより選択されるヘテロシクリル；
それぞれのシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ１−６アルキル、シクロ−ペンチル−Ｃ１−６アルキル、及びシクロヘキシル−Ｃ１−６アルキルより選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェニル−Ｃ１−６アルキル及びナフチル−Ｃ１−６アルキルより選択されるアリール−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリダジニル−Ｃ１−６アルキル、ピラジニル−Ｃ１−６アルキル、フラニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリル−Ｃ１−６アルキル、オキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、イソオキサゾリルＣ１−６アルキル、及びイソチアゾリル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ピラニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル−Ｃ１−６アルキル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル及びナフチルオキシ−Ｃ１−６アルキルより選択されるアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８又はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、本明細書に定義する通りである）である。
【０２０２】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０３】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
ヒドロキシメチル及びメトキシメチルより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキルである。
【０２０５】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０６】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。
【０２０７】
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ１は、式Ａの基であり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０８】
Ｒ２が場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素である本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＩＩ：
【０２０９】
【化５】
2010509264.tif 000007
［式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はシアノであり、
Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書に定義される通りである］により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０２１０】
Ｒ２が場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素である本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
【０２１１】
【化６】
2010509264.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書に定義される通りである］により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０２１２】
Ｒ２が場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ３が水素である本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＩＩＩ：
【０２１３】
【化７】
2010509264.tif 000009
により表されうる。
【０２１４】
Ｒ２が場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ３が水素である本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【０２１５】
【化８】
2010509264.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０２１６】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロである。
【０２１７】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓである。
【０２１８】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｏである。
【０２１９】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、メチル、クロロ、又はフルオロである。
【０２２０】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１２は、クロロ、フルオロ、又は水素である。
【０２２１】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓである。
【０２２２】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｏである。
【０２２３】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ４は、水素である。
【０２２４】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ４は、メチルである。
【０２２５】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０２２６】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０２２７】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２８】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
それぞれ場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択されるＣ３−７シクロアルキル；
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルより選択されるアリール；
それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択されるヘテロアリール；
それぞれ場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルより選択されるヘテロシクリル；
それぞれのシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ１−６アルキルより選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェニル−Ｃ１−６アルキル及びナフチル−Ｃ１−６アルキルより選択されるアリール−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリダジニル−Ｃ１−６アルキル、ピラジニル−Ｃ１−６アルキル、フラニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリル−Ｃ１−６アルキル、オキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、及びイソチアゾリル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ピラニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル−Ｃ１−６アルキル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル及びナフチルオキシ−Ｃ１−６アルキルより選択されるアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、本明細書に定義する通りである）である。
【０２２９】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３０】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ1-6アルキル；
ヒドロキシメチル及びメトキシメチルより選択されるヘテロ−Ｃ1-6アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３１】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキルである。
【０２３２】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３３】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。
【０２３４】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３５】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３６】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３７】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキルである。
【０２３８】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３９】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリールである。
【０２４０】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４１】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルである。
【０２４２】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。
【０２４３】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルである。
【０２４４】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＩＶ：
【０２４５】
【化９】
2010509264.tif 000011
［式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］で示される化合物である。
【０２４６】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【０２４７】
【化１０】
2010509264.tif 000012
［式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］で示される化合物である。
【０２４８】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式Ｖ：
【０２４９】
【化１１】
2010509264.tif 000013
［式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］で示される化合物である。
【０２５０】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式Ｖａ又は式Ｖｂ：
【０２５１】
【化１２】
2010509264.tif 000014
［式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］で示される化合物である。
【０２５２】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＶＩ：
【０２５３】
【化１３】
2010509264.tif 000015
［式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］で示される化合物である。
【０２５４】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式ＶＩａ又は式ＶＩｂ：
【０２５５】
【化１４】
2010509264.tif 000016
［式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書に定義する通りである］で示される化合物である。
【０２５６】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１はＣ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロである。
【０２５７】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０２５８】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はシアノである。
【０２５９】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２６０】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
それぞれ場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択されるＣ３−７シクロアルキル；
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルより選択されるアリール；
それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択されるヘテロアリール；
それぞれ場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルより選択されるヘテロシクリル；
それぞれのシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−６アルキル、及びシクロヘキシル−Ｃ１−６アルキルより選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェニル−Ｃ１−６アルキル、及びナフチル−Ｃ１−６アルキルより選択されるアリール−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリダジニル−Ｃ１−６アルキル、ピラジニル−Ｃ１−６アルキル、フラニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリル−Ｃ１−６アルキル、オキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、イソオキサゾリルＣ１−６アルキル、及びイソチアゾリル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ピラニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル−Ｃ１−６アルキル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル及びナフチルオキシ−Ｃ１−６アルキルより選択されるアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、本明細書に定義する通りである）である。
【０２６１】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６２】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
ヒドロキシメチル及びメトキシメチルより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６３】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキルである。
【０２６４】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６５】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。
【０２６６】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６７】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６８】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているフェニル；
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール；ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６９】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるＣ１−６アルキルである。
【０２７０】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシより選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７１】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリールである。
【０２７２】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７３】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルである。
【０２７４】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。
【０２７５】
式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは、Ｓであり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はハロであり、Ｒ１２は、水素又はハロであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は、それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルである。
【０２７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのいずれかがアルキルであるか、又はアルキル部分を含む場合に、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２７７】
本発明は、Ｐ２Ｘ３レセプターアンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３レセプターアンタゴニスト、又はその両方により仲介されるか、又はそうでなければそれと関連する疾患又は状態を処置するための方法もまた提供し、その方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２７８】
その疾患は、尿生殖器疾患又は尿路疾患でありうる。他の場合では、その疾患は、疼痛に関連する疾患でありうる。尿路疾患は、膀胱容量の減少、尿意頻数、急迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は特発性膀胱過敏症でありうる。
【０２７９】
疼痛に関連する疾患は、炎症痛；手術痛；内臓痛；歯痛；月経前痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質膀胱炎；ガン疼痛；ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染；外傷後傷害；又は過敏性腸症候群関連痛でありうる。
【０２８０】
その疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、もしくは気管支痙攣などの呼吸障害、又は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨張関連疼痛などの消化器（ＧＩ）障害でありうる。
【０２８１】
本発明の方法による代表的な化合物を表１に示す。
【０２８２】
【表１】
2010509264.tif 000017
2010509264.tif 000018
2010509264.tif 000019
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2010509264.tif 000021
【０２８３】
本発明の化合物は、以下に示し、記載する例示的な合成反応スキームに示される多様な方法によって製造することができる。
【０２８４】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般にAldrich Chemical Co.などの商業的供給者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に示される手順に準じて、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、それによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに様々な改変を加えることができ、その改変は、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０２８５】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来の技術を使用して単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴づけることができる。
【０２８６】
反対に特定しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、さらに好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくそして好都合にはおよそ室温（周囲温度）（ＲＴ）、例えば約２０℃の反応温度範囲で大気圧の不活性雰囲気下で行われる。
【０２８７】
下記スキームＡは、式１の特定の化合物（ここで、Ｙは脱離基であり、Ｚは、Ｎ又はＣであり、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、及びＲｂは、本明細書に定義する通りである）を調製するために使用することができる１つの合成手順を例示する。
【０２８８】
【化１５】
2010509264.tif 000022
【０２８９】
スキームＡの工程１において、ニトロ安息香酸ａを硫酸条件下でヨウ素化に供して、ヨード−ニトロ安息香酸ｂを得る。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下で安息香酸化合物ｂをアリールボロン酸化合物ｃと反応させて、ビフェニル酸化合物ｄを得る。工程３でビフェニル酸ｄの酸基をエステル化により保護して、ビフェニル酸メチルエステルｅを形成させる。次に、工程４でビフェニルエステルｅを還元に供して、ビフェニルアミンｆを形成させる。ビフェニルアミンｆをヨウ化メチレンまたはそのようなヨウ素化試薬で処理することによって工程５でヨウ素化反応を行って、ヨード化合物ｇを得る。工程６で化合物ｇのエステル基を加水分解して、酸化合物ｈを得る。工程７で、カルボジイミドの存在下でビフェニルヨード化合物ｈとアミンｉの反応によりアミドの形成を達成して、化合物ｊを得る。次に、化合物ｊをチアゾール又はオキサゾール試薬ｋと反応させて、本発明による式Ｉの化合物である化合物ｍを得る。
【０２９０】
スキームＡの多数の変形が可能であり、それらは当業者に思い浮かぶであろう。例えば、工程３で形成されたメチルエステルは、工程３で適切なアルコールを使用することにより他の低級アルキルエステルに置換されうる。工程８の特定の実施態様では、試薬ｋは、ブロモチアゾール又はブロモオキサゾールであってもよく（Ｙ＝ブロモのような）、反応は亜鉛触媒の存在下で進行する。他の実施態様では、Ｙは、水素であってもよく、試薬ｋの反応はパラジウム触媒の存在下で実施してもよい。多くの実施態様では、アミン化合物ｉは、工程７のカップリングにおいて保存される特異的立体化学を有する第２級アミンであってもよい。
【０２９１】
多くの実施態様では、ヨードビフェニル化合物ｇがチアゾール又はオキサゾール試薬ｋと反応するように、工程８は工程６及び７の前に実施される。次に、結果として得られるチアゾリル又はオキサゾリル化合物（示さず）は、工程６におけるようにエステル加水分解を受け、続いて工程７におけるようにアミドが形成されて、化合物ｍが提供される。
【０２９２】
本発明の化合物を生成させるための具体的な詳細を、下記実施例の節に記載する。
【０２９３】
本発明の化合物は、膀胱出口部閉塞に関連する尿路の病状、ならびに膀胱容量の減少、尿意頻数、急迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、及び特発性膀胱過敏症などの尿失禁状態、ならびに過活動膀胱に関係するその他の症状を含む、広範囲の尿生殖器の疾患、状態及び障害の処置に使用することができる。
【０２９４】
本発明の化合物は、限定するものではないが、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含む、広範な原因の疼痛に関連する疾患及び状態の処置における鎮痛薬としての有用性を見出すことが期待される。
【０２９５】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む呼吸障害の処置に有用である。
【０２９６】
さらに、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及びその他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨張関連疼痛などを含む消化器障害を処置するために有用である。
【０２９７】
本発明には、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体ならびに場合によりその他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む医薬組成物が含まれる。
【０２９８】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤に関して許容されている任意の投与様式により治療有効量で投与される。適切な投薬量範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる適応症、ならびに関与する医師の選好及び経験などの多数の要因に応じて、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、そして最も好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行わずに、個人の知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾患に関する本発明の化合物の治療有効量を確認することができよう。
【０２９９】
本発明の化合物を、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適する製剤を含む薬学的製剤としてか、又は吸入もしくは注入による投与に適した形態で投与してもよい。好ましい投与方式は、一般に、苦痛の程度に応じて調整することのできる好都合な１日投薬方式を使用した経口方式である。
【０３００】
本発明の化合物（単数又は複数）を、１つ以上の従来の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は成分の存在下又は不在下で、従来の比率の従来の成分から構成されてもよく、単位投薬形態は、用いられる意図された１日投薬範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、錠剤又は充填済みカプセル剤、半固形剤、散剤、持続性放出製剤などの固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填済みカプセルなどの液体として、又は直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態で、又は非経口使用のための滅菌注射液の形態で用いてもよい。従って、１錠あたり約１mg、又はより広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤は、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０３０１】
本発明の化合物を、広範な経口投与用投薬形態に製剤化しうる。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物（単数又は複数）又はその薬学的に許容される塩を活性構成成分として含みうる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかでありうる。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入物質としても作用しうる１つ以上の物質でありうる。散剤では、担体は、一般に微粉化活性構成成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性構成成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。「調製物」という用語には、活性構成成分が、担体の存在下又は不在下で、その活性構成成分と結合した担体に取り囲まれているカプセルを提供する、活性化合物と、担体としての封入物質との製剤が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適した固体剤形でありうる。
【０３０２】
経口投与に適した他の剤形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体剤形調製物、又は使用直前に液体剤形調製物に変換することが意図された固体剤形調節物が含まれる。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製しうるか、または、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、水に活性構成成分を溶解させ、適切な着色料、着香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性構成成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と共に水に分散させることによって調製することができる。固体剤形調製物としては、液剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられ、固体剤形調製物は、活性構成成分に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３０３】
本発明の化合物を、非経口投与用（例えば、注射、例えばボーラス投与又は連続注入による）に製剤化してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液中の単位用量形態で、又は保存料を添加された多回用量容器中に提供してもよい。この組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤などの剤形をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、これらは、保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化助剤（formulatory agent）を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離によって、又は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の無発熱物質水で構成するために溶液から凍結乾燥することによって得られる粉末形態であってもよい。
【０３０４】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に局所適用するために製剤化してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤と共に製剤化してもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に製剤化してもよく、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色料もまた含有する。口内局所投与に適した製剤としては、香味基剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。
【０３０５】
本発明の化合物を、坐剤としての投与用に製剤化してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ろうを最初に融解させ、例えば撹拌により活性構成成分を均一に分散させる。次に、融解した均一混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却及び固化させる。
【０３０６】
本発明の化合物を、膣投与用に製剤化してもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又は噴霧剤は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知の担体を含有する。
【０３０７】
主題化合物を、鼻腔内投与のために製剤化してもよい。液剤又は懸濁剤は、従来の手段により、例えば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。製剤を、単回又は多回用量形態で提供してもよい。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、患者が適切な所定の容量の溶液また懸濁液を投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプにより達成されうる。
【０３０８】
本発明の化合物を、鼻腔内投与を含む、特に呼吸器へのエーロゾル投与用に製剤化してもよい。この化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって得られうる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくはその他の適切な気体などの適切な噴射剤と共に加圧パック中に提供される。エーロゾルは、好都合にはレシチンなどの界面活性剤もまた含有しうる。薬物の用量を、定量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidine）（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の、その化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物を、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又は吸入器により粉末をそこから投与しうるブリスター包装中の単位用量形態で提供してもよい。
【０３０９】
所望であれば、製剤を、活性成分の持続性又は制御放出投与に適合した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下ドラッグデリバリーデバイス中に製剤化することができる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続性放出が必要な場合、及び処置方式についての患者のコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物は、頻繁に皮膚付着性固体支持体に付着される。目的の化合物を、透過増強剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続性放出デリバリーシステムは、手術又は注射によって真皮下層に皮下挿入される。真皮下移植物は、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸に化合物を封入している。
【０３１０】
医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態で、その調製物は適切な量の活性構成成分を含有する単位用量に細分される。単位投薬形態は、小包錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤などの、パッケージされた調製物であることができ、そのパッケージは、別個の量の調製物を中に含む。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ自体であることができ、又はパッケージされた形態の適切な数のこれらの任意のものであることができる。
【０３１１】
他の適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０３１２】
実施例
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０３１３】
別段明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含むすべての温度は摂氏（℃）である。表示する及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接的には生じなくてもよいこと、すなわち、混合物中に生成し、最終的に表示する及び／又は所望の生成物の形成を導く１つ以上の中間体が存在しうることを理解すべきである。
【０３１４】
下記の略語が調製及び実施例で使用されうる：ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥＣＤＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０３１５】
調製１：  ４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
この調製で使用した合成手順を、スキームＣで下記に概説する。
【０３１６】
【化１６】
2010509264.tif 000023
【０３１７】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸
発煙硫酸（２５０ml）中のヨウ素（１３７．９５ｇ、０．５４３６mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−ニトロ安息香酸（６４．６ｇ、０．３８６６mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃に２時間かけてゆっくり加熱し、同じ温度でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注ぎ、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の２．０M 溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−ヨード−５−ニトロ安息香酸を淡黄色の固体１１１ｇとして得た。収率９８％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９４。
【０３１８】
工程２  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸
トルエン３００ml及びエタノール５０ml中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１５．４８ｇ、５２．８３mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．８４ｇ、１．６９mmol）の撹拌した溶液に、水２０ml中のｐ−トリルボロン酸（７．８７ｇ、５８．１１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．８９ｇ、５８．１１mmol）の溶液を室温で加えた。反応物を１８時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に２N ＮａＯＨを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、１２N ＨＣｌを使用して水相をＰＨ＜４に調整した。得られた固体沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸１３．２ｇを明黄色の固体（９７．２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８。
【０３１９】
工程３  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１０．００ｇ、０．０３９mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．０９ｇ、０．０４３mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次に２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（９．７２ｇ、９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３。
【０３２０】
工程４  ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１０．００ｇ、３６．９mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２７．９８ｇ、１４７．６mmol）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＮａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水で、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（８．４８ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４２。
【０３２１】
工程５  ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１０．９ｇ、４５．２mmol）、亜硝酸イソアミル（３６．５ml、２７１．４mmol）及びジヨードメタン（２３ml、２７１．４mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に混合物を８時間撹拌しながら６５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ピペリジン／アセトニトリル（１８０mL、１／１）の撹拌した溶液に加えた。結果として激しい発熱反応が起こり、その後、揮発物を回転蒸発により８０℃で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類で、続いてヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを白黄色の固体（１０．５ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３。
【０３２２】
工程６  ４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１５ml）中の亜鉛末（３．０６ｇ、４６．８６mmol）の撹拌した懸濁液に、１，２−ジブロモメタン（０．３２７ml、３．８３mmol）を加えた。反応混合物を、エチレンの発生が完了するまで加熱した。トリメチルシリルクロリド（０．０１３ml）、ＴＨＦ（５ml）及び２−ブロモチアゾール（１．３９ml、１５．６２mmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１４．２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９２．３mg、０．４６２mmol）を加え、混合物を１４時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類−酢酸エチル（１：６）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体（０．４２ｇ、８０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０。
【０３２３】
工程７  ４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１０mL）中の４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．３１０ｇ、１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５mL）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．２mmol）の溶液を０℃で加えた。反応物を室温に温め、エステルの消失がＴＬＣにより確認されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水溶液を１０％ ＨＣｌ水溶液の滴下によりｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（０．２２ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６。
【０３２４】
下記を、工程２で適切なボロン酸を使用して、同様にして調製した：
２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４；及び
２’−クロロ−４’−フルオロ−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４。
【０３２５】
調製２：  ２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
この調製で使用した合成手順を、スキームＤで下記に概説する。
【０３２６】
【化１７】
2010509264.tif 000024
【０３２７】
工程１  ２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルアセトアミド１０ml中の２’−フルオロ−５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１３５mmol）及び４−メチルチアゾール（５７．４mg、０．６７５mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８mg、０．００６７５mmol）及びＣＨ３ＣＯＯＫ（２０mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル３０mg（６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８。
【０３２８】
工程２  ２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１０mL）中の２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．３２７ｇ、１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５mL）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．２mmol）の溶液を０℃で加えた。反応物を室温に温め、ＴＨＦを減圧下で除去した。水溶液をｐＨ＝２に酸性化し、固体を濾過により回収し、乾燥させて、２’−フルオロ−４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を白色の固体（７５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４。
【０３２９】
下記を同様にして調製した：
４’−メチル−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６；
２’−クロロ−４’−フルオロ−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４；及び
２’，４’−ジフルオロ−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１８。
【０３３０】
調製３：３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
この調製で使用した合成手順を、スキームＥで下記に概説する。
【０３３１】
【化１８】
2010509264.tif 000025
【０３３２】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メタノール（５０mL）中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２０．００ｇ、０．０６８mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．４５mL、０．０７５mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次に２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体（２０．６７ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０３３３】
工程２  ３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（４０ml）中の３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３２６mol）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．１ｇ、０．０３５８mol）、ＫＯＡｃ（９．５９ｇ、０．０９８mol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９８mg、０．９８mmol）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で８０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを次の工程で精製しないで使用した。
【０３３４】
工程３  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５ml／１ml）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．２４ｇ、７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２６mg、０．２mmol）及びＫ３ＰＯ４（２．７６ｇ、１３mmol）の溶液に、３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、６．５mmol）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１３０℃で０．５時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体（７００mg、４０％）として得た。
【０３３５】
工程４  ３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
メタノール／酢酸エチル中の３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１４．７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１１．１５ｇ、５８．８mmol）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０３３６】
工程５  ３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
調製６の工程５の手順を使用し、５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミル（isoamy）で処理して、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３。
【０３３７】
工程６  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．７６ｇ、５mmol）を、ジメチルスルホキシド１５mLに溶解し、無水酢酸カリウム（１．４４３ｇ、１５mmol）を加え、続いてビス（ピナコール）ジボラン（１．６１７ｇ、６mmol）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１４ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、水に注いだ。有機層を分離し、残留水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを得て、それをさらに精製しないで直接使用した。
【０３３８】
調製４：（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を、スキームＦで下記に概説する。
【０３３９】
【化１９】
2010509264.tif 000026
【０３４０】
工程１  （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール
Ｄ−アラニン（３．５ｇ、３９．３mmol）を、還流しているＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．８９ｇ、７６．２６mmol）の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を１２時間続け、次に反応混合物を０℃に冷却し、１５％ ＮａＯＨ水溶液（３ml）及び水（９ml）を注意深く加えることにより過剰量の試薬をクエンチした。室温で１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３１ｇ、３８．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、室温に冷まし、無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率：６３％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７６。
【０３４１】
工程２  （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（２．００ｇ、１１．４mmol）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（５．８９ｇ、２５．４mmol）及びヨウ化メチル（１６．００ｇ、１１２．７mmol）を連続して室温で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得、それをさらに精製しないで使用した。
【０３４２】
工程３  （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを、ＭｅＯＨ（４０mL）に溶解し、３M ＨＣｌ（１０mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらなるＥｔＯＨ（２０mL）と共蒸発させて、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを明褐色の油状物として塩酸塩の形態（１．４２ｇ、１００％）で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０。
【０３４３】
（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを同様に調製した。
（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン及び（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを、Ｌ−アラニンから同様に調製した。
【０３４４】
調製５：（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を、スキームＧで下記に概説する。
【０３４５】
【化２０】
2010509264.tif 000027
【０３４６】
工程１  メタンスルホン酸 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（４．９１ｇ、０．０２８mol）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１〜１．２当量）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、メタンスルホン酸 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率：９８％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５４。
【０３４７】
工程２  （１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中のメタンスルホン酸 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（２３mmol）の溶液に、モルホリン（２８mmol）及びＫ２ＣＯ３（２３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃にし、同じ温度で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率：６２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４５。
【０３４８】
工程３  （Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
メタノール（１０mL）中の（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．２２mmol）の溶液に、２N ＨＣｌ（５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを明黄色の固体（２５０mg、９６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４５。
【０３４９】
（Ｓ）−１−メチル−２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミン、（Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、（Ｓ）−１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−オール、（Ｓ）−１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−３−オール、（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、（Ｓ）−４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−２−オン、１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン、１−（２−アミノ−プロピル）−ピロリジン−３−オール、（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、（Ｓ）−２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、及び他の２−アミノ−１−ヘテロシクリルプロパンを、同様に調製した。
【０３５０】
調製６：（Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を、スキームＨで下記に概説する。
【０３５１】
【化２１】
2010509264.tif 000028
【０３５２】
工程１  （１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．５ｇ、１８．５mmol）、ＨＯＢｔ（２２．２mmol）、ＮＭＰ（２２．２mmol）及びＥＤＣＩ（２２．２mmol）の溶液に、チオモルホリン（２．２９ｇ、２２．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、次に２％ ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ）を得た。収率９８％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
【０３５３】
工程２  ［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．２mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．２５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．６ｇ）を得た。収率１００％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０７。
【０３５４】
工程３  ２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（７０mL）中の［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．６ｇ、１８．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及び過剰量のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した後、２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０７。
【０３５５】
工程４  （Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン
２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、１８．２mmol）とＢＨ３（ＴＨＦ中の１M、１１０mL）の混合物を４８時間加熱還流し、次に室温に冷まし、ＭｅＯＨによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。２N ＨＣｌ（１００mL）を残留物に加え、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン（４．５ｇ）を白色の固体として得た。収率９０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９３。
【０３５６】
調製７：  １−チオフェン−３−イル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を、スキームＩで下記に概説する。
【０３５７】
【化２２】
2010509264.tif 000029
【０３５８】
メタノール（５０mL）中の３−アセチルチオフェン（２．０ｇ、１５．８５mmol）及び酢酸アンモニウム（１２．２ｇ、１５８．５mmol）の溶液に、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．７ｇ、１１．１mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去した後、水（２０mL）を残留物に加え、得られた溶液を水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨ＝１３に塩基性化した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１−チオフェン−３−イル−エチルアミン１．５ｇを得た。収率：７５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１２８。
【０３５９】
適切なヘテロアリールメチルケトン又はフェニルメチルケトンから、下記を同様に調製した：１−ピリジン−２−イル−エチルアミン、１−ピリジン−３−イル−エチルアミン、１−ピリジン−４−イル−エチルアミン、１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミン、１−フラン−２−イル−エチルアミン、１−（５−メチル−フラン）−２−イル−エチルアミン、１−チアゾール−２−イル−エチルアミン、１−チエン−２−イル−エチルアミン、１−ピラジン−２−イル−エチルアミン、１−ピリミジン−２−イル−エチルアミン、１−ピリダジン−４−イル−エチルアミン、及び他の１−ヘテロアリールエチルアミン及び１−アリールエチルアミン。
【０３６０】
調製８：  ５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール
この調製で使用した合成手順を、スキームＪで下記に概説する。
【０３６１】
【化２３】
2010509264.tif 000030
【０３６２】
工程１  ４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン
１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（１０．５ｇ、６４mmol、Org. Syn. Coll. 6:193(1988)に記載のように調製した）を、ＥｔＯＨ ２０mL中のチオウレア（４．６０１ｇ、６０mmol）の撹拌しているスラリーに加えた。反応混合物を９０分間加熱還流し、次に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、得られた溶液を、ｐＨが約１２に調整されるまで濃ＮａＯＨ水溶液で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン（７．８ｇ）を油状物として得た。
【０３６３】
工程２  ５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン
ＣＨＣｌ３ ３０mL中の４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン（２．０ｇ、１４mmol）の溶液を、ＣＨＣｌ３ １５mL中の臭素（２．６９７ｇ、１７mmol）の撹拌している溶液に滴下した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン２．０５ｇを油状物として得た。
【０３６４】
工程３  ５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール
濃硝酸（４mL）を、５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン（２．０５ｇ、９mmol）にゆっくり加え、濃リン酸（１４mL）を５分間かけて滴下した。混合物を−５℃に冷却し、水５mL中の亜硝酸ナトリウム（０．７６８ｇ、１１mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で３０分間撹拌し、Ｈ３ＰＯ２の水溶液（６mL、水中５０重量％）をゆっくり加えた。反応混合物を−５℃で２．５時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（３０重量％溶液）を加えることによりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％ ＥｔＯＡｃ）に付して、５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール２３６mgを油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０７。
【０３６５】
実施例１：  ２’−クロロ−４’−フルオロ−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【０３６６】
この実施例で使用した合成手順を、スキームＫで下記に概説する。
【０３６７】
【化２４】
2010509264.tif 000031
【０３６８】
ＥＤＣＩ（２９３mg、１．５３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）及びＤＭＦ（１ml）中の２’−クロロ−４’−フルオロ−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（３００mg、１．０２mmol）、ＨＯＢｔ（２０７mg、１．５３mmol）、２−アミノ−１−メトキシ−１−プロパン（１．５３mmol）及びＮＭＰ（０．５ml、４．０８mmol）の撹拌した溶液に０℃で一度に加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を２N ＮａＯＨ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２’−クロロ−４’−フルオロ−５−チアゾール−５−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（０．３４７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０５。
【０３６９】
適切なアミン及びテトラゾール−ビフェニルカルボン酸を使用し、実施例１の手順により調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０３７０】
実施例２：  （Ｒ）−４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
この実施例で使用した合成手順を、スキームＬで下記に概説する。
【０３７１】
【化２５】
2010509264.tif 000032
【０３７２】
ＥＤＣＩ（５４．０mg、０．２８２mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（６３mg、０．２１４mmol）、ＨＯＢｔ（４０．０mg、０．２９６mmol）及びＮＭＰ（１０１．５mg、１．０mmol）の溶液に０℃で一度に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（５０．０mg、０．２３０mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４’−メチル−５−チアゾール−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドを白色の固体（７２mg、８１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２。
【０３７３】
適切なアミン及びテトラゾール−ビフェニルカルボン酸を使用し、実施例２の手順により調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０３７４】
実施例３：  ５−ベンゾチアゾール−２−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例で使用した合成手順を、スキームＭで下記に示す。
【０３７５】
【化２６】
2010509264.tif 000033
【０３７６】
乾燥ＤＭＦ １ml中の５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１５０mg、０．３７mmol）の撹拌した溶液に、ＣｕＩ（１５．２４mg、２０％当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２mg、５％当量）、ＰＰｈ３（１９．５mg、２０％当量）及びベンゾチアゾール（６３．５mg、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンゾチアゾール−２−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１５０mg、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１７。
【０３７７】
適切なアミン及びテトラゾール−ビフェニルカルボン酸を使用して、実施例３の手順により調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０３７８】
実施例４：  ４’−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例で使用した合成手順を、スキームＮで下記に示す。
【０３７９】
【化２７】
2010509264.tif 000034
【０３８０】
ＤＭＦ ４ml中の５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（０．４１ｇ、１mmol）及び４−メチルチアゾール（５mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３mmol）及びＣＨ３ＣＯＯＫ（０．１９８ｇ、２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：６）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４’−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（３０mg、８０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１。
【０３８１】
適切なアミン及びテトラゾール−ビフェニルカルボン酸を使用して、実施例４の手順により調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０３８２】
実施例５：  ４’−メチル−５−オキサゾール−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例で使用した合成手順を、スキームＯで下記に示す。
【０３８３】
【化２８】
2010509264.tif 000035
【０３８４】
工程１  ５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
無水ＤＭＦ ３ml中の５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１．０ｇ、２．４mmol））の撹拌した室温の溶液に、ＬｉＣｌ（５２０mg、５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３４mg、１．３％当量）、ＤＩＰＥＡ（０．８５４５ml、２当量）及び無水酢酸（１．１６３６ml、５当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１時間加熱し、次に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン類−酢酸エチル（８：１〜２：１）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（５３８mg、７５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２６。
【０３８５】
工程２  ５−（２−ブロモ−アセチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＣＣｌ４（２．０ml）に溶解した臭素（０．０７４ml、１．５mmol）の溶液を、ＣＣｌ４ ３．０ml中の５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（３２５mg、１mmol）の撹拌した溶液に室温でゆっくり加えた。次に混合物を４５℃に１４時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた粗５−（２−ブロモ−アセチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドをさらに精製しないで次の工程に直接使用した。
【０３８６】
工程３  ４’−メチル−５−オキサゾール−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
工程２からの残留物を、ギ酸５mlに溶解し、ギ酸アンモニウム（２２１mg、３．５mmol）を一度に加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次に冷却して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４’−メチル−５−オキサゾール−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド２６２mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５１。
【０３８７】
実施例６：  ５−イソオキサゾール−５−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例の合成手順を、スキームＰで下記に示す。
【０３８８】
【化２９】
2010509264.tif 000036
【０３８９】
工程１  ５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．８mL）中の５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（６４８mg、２mmol）の溶液を、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド１８８mgを、さらに精製しないで次の工程に直接使用した。
【０３９０】
工程２  ５−イソオキサゾール−５−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＭｅＯＨ（３mL）中の５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１８０mg、０．４７３７mmol）の０℃の溶液に、ヒドロキシル−アミン−Ｏ−スルホン酸（３当量）を一度に加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、その間、温度を室温に上昇させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣに付して、５−イソオキサゾール−５−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド８３mg，（５０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５１。
【０３９１】
実施例７：  ５−イソチアゾール−５−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例で使用した合成手順を、スキームＱで下記に示す。
【０３９２】
【化３０】
2010509264.tif 000037
【０３９３】
工程１  ５−（３−ジメチルアミノ−チオアクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
塩化メチレン（３mL）中の５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（５００mg、１．３２mmol）の０℃の溶液に、塩化メチレン（１mL）中のＰＯＣｌ３（１．５８mmol、１５０μL）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃縮した混合物を０℃に冷却した。水１．５mL中のＮａＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ（３．９５mmol、５５４．５mg）の氷冷水溶液を加え、混合物を０℃で２０分間激しく撹拌した。水性上層をデカントし、有機層を水中のＮａＣｌＯ４・Ｈ２Ｏの氷冷溶液（１００mg／mL、５mL）で再び洗浄した。水層をデカントし、ＤＭＦ（２mL）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。水１．５mL中のＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１．６mmol、３８４．５mg）の溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その間、混合物を室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗５−（３−ジメチルアミノ−チオアクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド２００mgを得た。
【０３９４】
工程２  ５−イソチアゾール−５−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ピリジン（８０μL）、エタノール（３mL）及びＭｅＯＨ（１mL）の混合物中の５−（３−ジメチルアミノ−チオアクリロイル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（２００mg、０．５０５mmol）の０℃の溶液に、ヒドロキシル−アミン−Ｏ−スルホン酸（０．７６mmol、８５．７mg）を一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その間、混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分離のために分取ＨＰＬＣに付して、５−イソチアゾール−５−イル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド９２mg（５０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。
【０３９５】
実施例８：  ３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
この実施例で使用した合成手順を、スキームＲで下記に示す。
【０３９６】
【化３１】
2010509264.tif 000038
【０３９７】
工程１  ３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５ml／２ml）中の５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール（０．１３１ｇ、１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６mg、０．０５mmol）及び炭酸カリウム（０．１９６ｇ、１mmol）の溶液に、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．２５０ｇ、１mmol）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、次に冷却し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン類中１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル８５mgを得た。
【０３９８】
工程２  ３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
Ｈ２Ｏ（５mL）中のＬｉＯＨ水和物（２０mg）の溶液を、ＴＨＦ（１mL）中の３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（８５mg、０．２mmol）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、反応溶液が清澄に変わるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を１０％ ＨＣｌによりｐＨ＝６〜７に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（６８mg、９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３９。
【０３９９】
工程３  ３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
実施例２の手順を使用し、３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を、Ｃ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−メチルアミンと反応させて、３−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４。
【０４００】
実施例９：  製剤
種々の経路で送達される医薬調製物を下記の表で示されるように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０４０１】
【表２】
2010509264.tif 000039
【０４０２】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全１日用量となる。
【０４０３】
【表３】
2010509264.tif 000040
【０４０４】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に処方物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４０５】
【表４】
2010509264.tif 000041
【０４０６】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４０７】
【表５】
2010509264.tif 000042
【０４０８】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４０９】
【表６】
2010509264.tif 000043
【０４１０】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有するように鋳型に注ぐ。
【０４１１】
【表７】
2010509264.tif 000044
【０４１２】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。
【０４１３】
点鼻スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁剤を点鼻スプレー製剤として調製する。この製剤は、場合により例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含有する。ｐＨを調整するために塩酸を添加してもよい。点鼻スプレー製剤を、典型的には作動１回あたり製剤約５０〜１００μlを送達する点鼻スプレー定量ポンプを介して送達してもよい。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０４１４】
実施例１０：  Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光定量イメージングプレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をクローン化ラットＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３レセプターサブユニットでトランスフェクトし、フラスコ中で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をフラスコから遊離させ、遠心分離し、２．５×１０５細胞／mlで栄養培地に再懸濁した。黒色壁９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を分注し、５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。実験の当日に、ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム及びマグネシウム不含ハンクス平衡塩類溶液、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ２、２．５mMプロベネシド；ＦＢ）中で細胞を洗浄した。各ウェルに１００μlのＦＢ及び１００μlの蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（終濃度２μM）を入れた。色素をロードして３７℃で１時間のインキュベーションの後に、細胞をＦＢで４回洗浄し、最終的に７５μl／ウェルのＦＢを各ウェルに残した。
【０４１５】
試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解し、ＦＢで段階希釈したもの）又はビヒクルを各ウェルに加え（４×溶液２５μl）、室温で２０分間平衡化させた。次に、プレートをＦＬＩＰＲに置き、ベースラインの蛍光測定値（励起４８８nm、発光５１０〜５７０nm）を１０秒間得た後に、１００μl／ウェルのアゴニスト又はビヒクルを加えた。アゴニストは、１μM（Ｐ２Ｘ３）又は５μM（Ｐ２Ｘ２／３）の終濃度を生じるα，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であった。アゴニストを添加した後で、蛍光を１秒間隔でさらに２分間測定した。細胞生存率及び色素が結合したサイトゾルカルシウムの最大蛍光を確立するために、ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルにイオノマイシンを最終的に添加した（終濃度５μM）。α，β−ｍｅＡＴＰの添加（試験化合物の不在下及び存在下）に応答してのピーク蛍光を測定し、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。標準的なＰ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として使用した。
【０４１６】
上記手順を使用して、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３レセプターに対して活性を示した。上記アッセイを使用して、化合物（Ｓ）−４’−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミドは、例えばＰ２Ｘ３レセプターに対して約８．２４のｐＩＣ５０を示し、化合物（Ｒ）−４’−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドは、Ｐ２Ｘ２／３レセプターに対して約７．３０のｐＫｉを示した。
【０４１７】
実施例１１：  喘息及び肺機能に関するインビボアッセイ
標準的な免疫化プロトコールでＢＡＬｂ／ｃＪマウスを免疫化する。簡潔には、０日目及び１４日目に、ミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）でマウス（Ｎ＝８／群）をｉ．ｐ．で免疫化する。次に、２１日目及び２２日目にエアロゾル化ＯＶＡ（５％）でマウスをチャレンジする。動物にビヒクル（ｐ．ｏ．）又は本発明の化合物（１００mg/kg  ｐ．ｏ．）を、全て２０日目から投与する。
【０４１８】
Ｂｕｘｏシステムを使用して２３日目に肺機能を評価して、エーロゾルメタコリンチャレンジに応答してのＰｅｎＨを測定する。次に、研究の終わりにマウスを安楽死させ、血漿試料を収集する。
【０４１９】
実施例１２：  容量誘導膀胱収縮アッセイ
雌性Sprague-Dawleyラット（２００〜３００ｇ）をウレタン（１．５g/kg、ｓｃ）で麻酔した。動物を気管切開し、それぞれ血圧測定及び薬物投与のために頸動脈及び大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹を行い、輸尿管を結紮し、結紮部近位で切断した。外尿道管を絹縫合糸で結紮し、食塩水注入及び膀胱内圧の測定のために円蓋を介して膀胱にカニューレを挿入した。
【０４２０】
１５〜３０分の安定化期間の後で、連続的な容量誘導膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観察されるまで膀胱に室温の食塩水を１００μl／分で注入した。次に、注入速度を３〜５μl／分に３０分間下げた後に、膀胱から排液し、３０分間休ませた。全てのその後の注入を、より低い注入速度を３０分間の代わりに１５分間のみ維持した以外、前述の通りに行った。閾値容量（ＴＶ；１回目の排尿膀胱収縮を引き起こすために必要な容量）が２つの連続するベースラインについて１０％未満の変動になり、注入速度を下げた後の１０分間についての収縮回数が２回以内になるまで、膀胱の充満及び排液サイクルを繰り返した。いったん再現性のあるＴＶ及びＶＩＢＣが確立されたなら、膀胱から排液し、次に予定された注入を開始する３分前に、動物に薬物又はビヒクル（０．５ml/kg、ｉ．ｖ．）を投薬した。
【０４２１】
実施例１３：  ホルマリン疼痛アッセイ
雄性Sprague Dawleyラット（１８０〜２２０ｇ）を個別のプレキシガラス（Plexiglas）シリンダーに入れ、３０分間試験環境に順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を５ml/kgで皮下投与する。投薬の１５分後に、右後肢の足底表面にホルマリン（５％を５０μl）を２６ゲージの針で注射する。ラットを直ちに観察チャンバーに戻す。チャンバーの周囲に置いた鏡により、ホルマリンを注射した肢を障害なしに観察できる。自動行動計時装置を使用して、盲検の観察者が各動物の侵害防御機構行動（nociphensive behavior）の持続時間を記録する。後肢の舐め及び振り回し／持ち上げをビン幅５分で合計６０分間別々に記録する。０から５分までに舐め又は振り回しに費やした合計時間（秒）を初期とみなし、後期は、１５から４０分までに舐め又は振り回しに費やした合計時間（秒）とする。血漿試料を収集する。
【０４２２】
実施例１４：  結腸疼痛アッセイ
成体雄性Sprague-Dawleyラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を動物飼育施設でケージあたり１〜２匹収容する。腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg/kg）でラットを深麻酔する。筋電計（ＥＭＧ）記録のために外腹斜筋系に電極を配置し、固定する。電極のリード線は皮下を通し、今後のアクセスのために首項部で露出させる。術後、ラットを別々に収容し、試験前４〜５日間回復させる。フレキシブルチューブの周囲に結びつけた７〜８cm長のフレキシブルラテックスバルーンの圧制御膨張により、下行結腸及び直腸を膨張させる。バルーンを潤滑にし、肛門を介して結腸に挿入し、尾の付け根にバルーンカテーテルをテープで固定する。結腸直腸の膨張（ＣＲＤ）を、定圧空気リザーバーへのソレノイドゲートを開放することによって達成する。結腸内圧を圧制御デバイスにより制御し、連続的にモニターする。応答を、腹部及び後肢筋系の収縮である内蔵運動応答（ＶＭＲ）として定量する。外腹斜筋系の収縮により生じたＥＭＧ活動をＳｐｉｋｅ２ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量する。各膨張試験を６０秒間継続し、ＥＭＧ活動を膨張前の２０秒間（ベースライン）、２０秒間の膨張の間、及び膨張後の２０秒間定量する。ベースラインを超える、膨張の間に記録したカウントの総数の増加を応答として定義する。いずれもの処置の前の、意識のある鎮静させていないラットにおいて、ＣＲＤに対する安定なベースライン応答（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒間、４分間隔）を得る。
【０４２３】
最初に急性内臓侵害受容のモデル、および約６cmの深さに挿入した胃管栄養針で結腸に滴下注入したザイモサン（１mL、２５mg/mL）を用いた結腸内処置により生じた結腸過敏症のモデルで、結腸膨張に対する応答に及ぼす効果について化合物を評価する。実験群は、それぞれラット８匹からなる。
【０４２４】
急性内臓侵害受容：急性内臓侵害受容に及ぼす薬物の効果を試験するために、ベースライン応答が確立された後で、薬物、ビヒクル、又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の３用量のうち１つを投与し、その後６０〜９０分間膨張に対する応答を追跡する。
【０４２５】
内臓過敏症：ザイモサンを用いた結腸内処置後の薬物又はビヒクルの効果を試験するために、ベースライン応答が確立された後で結腸内処置を行う。４時間目に薬物を試験する前に、膨張に対する応答を評価して、過敏症の存在を確立する。ザイモサン処置ラットでは、ザイモサン処置の４時間後に薬物、ビヒクル、又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）の３用量のうち１つの投与を行い、その後６０〜９０分間、膨張に対する応答を追跡する。
【０４２６】
実施例１５：  坐骨神経の慢性収縮性損傷を有するラットにおける冷感異痛
ラットにおける神経因性疼痛の慢性収縮性損傷（ＣＣＩ）モデルを使用して、本発明の化合物が冷感異痛に及ぼす効果を決定し、ここで、金属板の底及び深さ１．５〜２．０cm、温度３〜４℃の水を含む冷水浴中でで冷感異痛を測定する（Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8）。
【０４２７】
具体的には、ＣＣＩラットを麻酔し、坐骨神経の三分枝を位置決定し、三分枝近位の坐骨神経周囲に４個の結紮を行う（４−０又は５−０クロムガット）。次に、ラットを手術から回復させる。術後４〜７日目に、動物を個別に冷水浴に入れ、損傷した肢を１分間に持ち上げる合計回数を記録することによって、寒冷誘導異痛についてラットを最初に評価する。損傷した肢は水から持ち上げられる。歩行運動又は姿勢の取り直しに関連する肢の持ち上げは記録しない。術後４〜７日に１分間に５回以上の持ち上げを示したラットを、冷感異痛を示していると見なし、その後の実験に使用する。急性研究では、ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を試験の３０分前に皮下（ｓ．ｃ．）投与する。以下の方式の最終経口投与の１４、２０、又は３８時間後に、本発明の化合物の繰り返し投与が冷感異痛に及ぼす効果を決定する：約１２時間間隔（ＢＩＤ）で７日間のビヒクル、参照、又は本発明の化合物の経口（ｐ．ｏ．）投与。
【０４２８】
実施例１６：  Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおけるガン性骨痛
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿骨に２４７２肉腫細胞を髄内注射した後の７日目と１８日目との間に本発明の化合物が骨痛に及ぼす効果を決定する。
【０４２９】
具体的には、髄内注射後に、骨に溶解性病変を形成することが以前に示されているＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（American Type Culture Collection、ＡＴＣＣ）を増殖させ、ＡＴＣＣの推奨に準じて維持する。麻酔したＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿骨の髄腔に約１０5個の細胞を直接注射する。およそ７日目から、自発的侵害防御機構行動（尻込み及び警戒）、触感誘起侵害防御行動（尻込み及び警戒）、強制歩行警戒、及び肢の使用についてマウスを評価する。本発明の化合物の効果を、７日目〜１５日目に単回急性（ｓ．ｃ．）投与後に決定する。加えて、７日目〜１５日目の本発明の化合物の繰り返し（ＢＩＤ）投与の効果を、７、９、１１、１３、及び１５日目の初回投与から１時間以内に決定する。
【０４３０】
本発明を、その具体的な実施態様を参照して説明したが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、等価物で代用しうることを理解するはずである。加えて、特定の状況、材料、合成物、プロセス、プロセス工程（単数又は複数）に適合するように、本発明の目的の精神及び範囲に多数の改変を加えうる。このような改変の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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