(57)【要約】  本発明は、微生物感染によって引き起こされる疾患を予防及び治療するための抗菌活性を有する化合物を提供する。従って、本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成11,12-γラクトンマクロライド及びケトライド、該化合物の製造方法並びに前記化合物を活性成分として含有する医薬組成物及び前記化合物で微生物感染症を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの構造を有する化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマー。
【化１】
2010501541.tif 000079
（式中、
*はキラル中心を表し；
R1は水素又はメチルであり； 
R2は水素又はヒドロキシル保護基であり
（ここで、ヒドロキシル保護基は、トリエチルシリル、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メトキシメチル、ベンジル、メトキシエトキシメチル又はtertブチルジメチルシリルから成る群より選択される）；
QはHet又は下記式
【化２】
2010501541.tif 000080
で表される基であり
（ここで、
Hetは下記式
【化３】
2010501541.tif 000081
（式中、R3は、NO2、CN、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、置換C1-C6アルキル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される1以上の置換基である）
で表される基から選択され；
Tは、下記基：
水素、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6及び-A-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6
から成る群より選択され
（ここで、
mは0、1、2又は3であり；
R5は、下記基：
水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、CO2(C1-C6 アルキル)、CONRaRb、NRaRb、C1-C6アルキル又は置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又は置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は置換C2-C6アルキニル、6員の置換又は無置換アリール、5〜6員の置換又は無置換ヘテロアリール、3〜6員の置換又は無置換シクロアルキル及び3〜6員の置換又は無置換ヘテロサイクリル
から成る群より選択され
（ここで、Ra及びRbが独立に水素、C1-C6アルキルであるか又は
RaとRbが、それらが結合している窒素と共に5〜6員ヘテロ環式環（該ヘテロ環は、N、O、Sから選択される1以上のヘテロ原子を有する）を形成している）；
Aは-CO-又は-CONH-であり； 
Bは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-NHCONH-、-C(NH2)=N-O-、又は下記式
【化４】
2010501541.tif 000082
（式中、
R8は、該ヘテロ環のいずれか1つの炭素のところの置換基であり、R8は、水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される）
で表される基である）；
Xは、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）;
Y'が水素で、かつYがOR7であり（ここで、R7は水素又は下記式
【化５】
2010501541.tif 000083
（式中、R2は水素(R2が水素のとき、R7はクラジノースと命名される)又はヒドロキシル保護基であり、
ここで、ヒドロキシル保護基は、トリエチルシリル、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル又はtertブチルジメチルシリルから成る群より選択される）
で表される基である）
或いは
YとY'が、それらが結合している炭素と共にC=Oを形成している。）
【請求項２】
下記式I-aの構造を有する化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマー。
【化６】
2010501541.tif 000084
（式中、
*はキラル中心を表し；
R1は水素又はメチルであり； 
QはHet又は下記式
【化７】
2010501541.tif 000085
で表される基であり
（ここで、
Hetは下記式
【化８】
2010501541.tif 000086
（式中、R3は、NO2、CN、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、置換C1-C6アルキル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される1以上の置換基である）
で表される基から選択され；
Tは、下記基：
水素、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6及び-A-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6
から成る群より選択され
（ここで、
mは0、1、2又は3であり；
R5は、下記基：
水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、CO2(C1-C6アルキル)、CONRaRb、NRaRb、C1-C6アルキル又は置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又は置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は置換C2-C6アルキニル、6員の置換又は無置換アリール、5〜6員の置換又は無置換ヘテロアリール、3〜6員の置換又は無置換シクロアルキル及び3〜6員の置換又は無置換ヘテロサイクリル
から成る群より選択され
（ここで、Ra及びRbが独立に水素、C1-C6アルキルであるか又は
RaとRbが、それらが結合している窒素と共に5〜6員ヘテロ環式環（該ヘテロ環は、N、O、Sから選択される1以上のヘテロ原子を有する）を形成している）；
AはCO又はCONHであり； 
BはO、S、SO、SO2、CO、CONH、CON(CH3)、-NHCONH-、-C(NH2)=N-O-、又は下記式
【化９】
2010501541.tif 000087
（式中、
R8は、該ヘテロ環のいずれか1つの炭素のところの置換基であり、R8は、水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される）
で表される基である）；
Xは、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）。）
【請求項３】
R1がCH3であり、かつHetが下記式
【化１０】
2010501541.tif 000088
（式中、R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CH2CONH2、CH2CO2(C1-C6アルキル)、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3から選択される1以上の置換基である）
で表される基である、請求項2の化合物。
【請求項４】
Qが下記式
【化１１】
2010501541.tif 000089
（式中、Tは請求項2の定義どおり）
で表される基である、請求項2の化合物。
【請求項５】
Tが下記基：
-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5
（ここで、
mは1又は2であり；Aは-CO-であり；Bはピペラジニルであり；
R5は置換/無置換フェニル又はヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルから選択され；
フェニル又はヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ジメチルアミノから成る群より選択される1以上の置換基で置換されうる）
から選択される、請求項4の化合物。
【請求項６】
Tが下記基：
-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6
（ここで、R6、A、X及びmは請求項2の定義どおり）
から選択される、請求項2の化合物。
【請求項７】
X-R6が下記式
【化１２】
2010501541.tif 000090
（式中、R6はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、1以上のピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルから選択され；ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン及びジメチルアミノから成る群より選択される1以上の置換基で置換される）
で表される基である、請求項6の化合物。
【請求項８】
Tが-(CH2)m-X-R6（ここで、R6、X及びmは請求項2の定義どおり）である、請求項2の化合物。
【請求項９】
X-R6が下記式
【化１３】
2010501541.tif 000091
（式中、R6はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである）
で表される基である、請求項8の化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールがピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルである、請求項9の化合物。
【請求項１１】
前記フェニル又はヘテロアリールが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ジメチルアミノから成る群より選択される1以上の置換基で置換されている、請求項9の化合物。
【請求項１２】
下記式I-dの構造を有する化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマー。
【化１４】
2010501541.tif 000092
（式中、
*はキラル中心を表し；
R1はCH3であり； 
QはHet又は下記式
【化１５】
2010501541.tif 000093
で表される基であり
（ここで、
Hetは下記式
【化１６】
2010501541.tif 000094
（式中、R3は、NO2、CN、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、置換C1-C6アルキル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される1以上の置換基である）
で表される基から選択され；
Tは、下記基：
水素、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6及び-A-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6
から成る群より選択され
（ここで、
mは0、1、2又は3であり；
R5は、下記基：
水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、CO2(C1-C6アルキル)、CONRaRb、NRaRb、C1-C6アルキル又は置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又は置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は置換C2-C6アルキニル、6員の置換又は無置換アリール、5〜6員の置換又は無置換ヘテロアリール、3〜6員の置換又は無置換シクロアルキル及び3〜6員の置換又は無置換ヘテロサイクリル
から成る群より選択され
（ここで、Ra及びRbが独立に水素、C1-C6アルキルであるか又は
RaとRbが、それらが結合している窒素と共に5〜6員ヘテロ環式環（該ヘテロ環は、N、O、Sから選択される1以上のヘテロ原子を有する）を形成している）；
AはCO又はCONHであり； 
BはO、S、SO、SO2、CO、CONH、CON(CH3)、-NHCONH-、-C(NH2)=N-O-、又は下記式
【化１７】
2010501541.tif 000095
（式中、
R8は、該ヘテロ環のいずれか1つの炭素のところの置換基であり、R8は、水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される）
で表される基である）；
Xは、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）。）
【請求項１３】
R1がCH3であり、かつHetが下記式
【化１８】
2010501541.tif 000096
（式中、R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CH2CONH2、CH2CO2(C1-C6アルキル)、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3から選択される1以上の置換基である）
で表される基である、請求項12の化合物。
【請求項１４】
Qが下記式
【化１９】
2010501541.tif 000097
（式中、Tは請求項12の定義どおり）
で表される基である、請求項12の化合物。
【請求項１５】
Tが下記基：
-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5
（ここで、
mは1又は2であり；Aは-CO-であり；Bはピペラジニルであり；R5は置換/無置換フェニル又はヘテロアリールであり；ここで、ヘテロアリールは、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルから選択され；フェニル又はヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン及びジメチルアミノから成る群より選択される1以上の置換基で置換される）
から選択される、請求項12の化合物。
【請求項１６】
Tが下記基：
-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6
（ここで、R6、A、B、X及びmは請求項12の定義どおり）
から選択される、請求項12の化合物。
【請求項１７】
X-R6が下記式
【化２０】
2010501541.tif 000098
（式中、R6はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、1以上のピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル又はイソキサゾリルから選択され；
ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン及びジメチルアミノから成る群より選択される1以上の置換基で置換される）
で表される基である、請求項16の化合物。
【請求項１８】
下記式I-c
【化２１】
2010501541.tif 000099
の化合物であって、下記化合物：
TがCH2CH2-(1-(3-メトキシ)フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(ピリジン-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(ピリジン-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(ピリジン-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-ジメチルアミノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-シアノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(3-クロロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3,5-ジメトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(2,3-ジメトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(2-メチルフェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(フェニル)ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-メチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-クロロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-ブロモフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-[3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(2-メトキシ)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；及び
TがCO(CH2)2-(1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物
から成る群より選択される化合物。
【請求項１９】
下記式I-f
【化２２】
2010501541.tif 000100
の化合物であって、下記化合物：
TがCH2C(F)=CH2である、式I-fの化合物；
TがCH2CH≡C-(2-フルオロピリジン-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CH≡C-(ピリジン-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-クロロフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-フルオロフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(1H-[1,2,4]-トリアゾール)フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-フェニル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-フルオロピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリダジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-フルオロフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-クロロフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(4-フルオロフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-フェニル-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル);である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル);である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；及び
TがCH2-(3-(ピリミジン-5-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物
から成る群より選択される化合物。
【請求項２０】
治療的に有効な量の請求項1の定義どおりの化合物を含んでなり、任意に1種以上の意訳的に許容性の担体、賦形剤又は希釈剤を共に含んでよい医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項2の定義どおりの化合物を含んでなり、任意に1種以上の意訳的に許容性の担体、賦形剤又は希釈剤を共に含んでよい医薬組成物。
【請求項２２】
治療的に有効な量の請求項12の定義どおりの化合物を含んでなり、任意に1種以上の意訳的に許容性の担体、賦形剤又は希釈剤を共に含んでよい医薬組成物。
【請求項２３】
ヒト又は動物の微生物感染症の治療又は予防方法であって、前記動物又はヒトに、治療的に有効な量の請求項1の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
ヒト又は動物の微生物感染症の治療又は予防方法であって、前記動物又はヒトに、治療的に有効な量の請求項2の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
ヒト又は動物の微生物感染症の治療又は予防方法であって、前記動物又はヒトに、治療的に有効な量の請求項12の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
前記微生物感染症が、グラム陽性、グラム陰性細菌、好気性、嫌気性細菌又は異型細菌によって引き起こされる、請求項23、24又は25に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト又は動物の微生物感染症の治療又は予防方法であって、前記動物又はヒトに、治療的に有効な量の請求項20、21又は22に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
請求項1の定義どおりの式Iの化合物又はその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーの調製方法であって、以下の工程の1以上を含んでなる方法：
a)下記式VIIa又はVIIbの化合物をエステル化薬の存在下で式R9-COOHの適切なカルボン酸試薬で処理して対応する下記式XIa又はXIbの化合物を得る工程
【化２３】
2010501541.tif 000101
（ここで、R9は、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6を表し、*はキラル中心である）、
及び結果として生じた化合物を以下の反応：
i)式XIaの化合物のヒドロキシル保護基を脱保護して下記式XIIaの対応マクロライドを得る反応；
【化２４】
2010501541.tif 000102
又は
ii)式XIbの化合物を酸化して下記式XIIIの3-ケトン誘導体を得る反応；
【化２５】
2010501541.tif 000103
iii)ヒドロキシル保護基を脱保護して、式XIIbの対応ケトライドを得る反応
の1以上に供する工程；
b)下記式VIIa又はVIIbの化合物を式R9-N=C=Oの適切なイノシアネート試薬で処理して下記式XIVa又はXIVbの化合物を得る工程
【化２６】
2010501541.tif 000104
（ここで、R9は、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6を表し、R5、R6、X、B及びmは前記定義どおりであり、*はキラル中心である）、
及び結果として生じた化合物を以下の反応：
i)式XIVaの化合物のヒドロキシル保護基を脱保護して下記式XVaの対応マクロライドを得る反応；
【化２７】
2010501541.tif 000105
又は
ii)3-ヒドロキシル誘導体XIVbを下記式XVIの3-ケトン誘導体に変換する反応；
【化２８】
2010501541.tif 000106
iii)式XVIのヒドロキシル保護基を脱保護して式XVbの対応ケトライドを得る反応
の1以上に供する工程；
c)下記式VIIa又はVIIbの化合物を塩基の存在下で式ハロ-R9の適切なアルキル化試薬で処理して下記式XVIa又はXVIbの化合物を得る工程
【化２９】
2010501541.tif 000107
（ここで、R9は、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6を表し、B、X、R5、R6及びmは前記定義どおりであり、かつハロは塩素、臭素又はヨウ素であり、*はキラル中心である）、
及び結果として生じた化合物を以下の反応：
iv)式XVIaのヒドロキシル保護基を脱保護して下記式XVIIaの対応マクロライドを得る反応；
【化３０】
2010501541.tif 000108
又は
v)式XVIaの3-ヒドロキシル誘導体を下記式XVIIb'の3-オキソ誘導体に変換する反応；
【化３１】
2010501541.tif 000109
iii)式XVIIb'の化合物のヒドロキシル保護基を脱保護して式XVIIbの対応ケトライドを得る反応
の1以上に供する工程；
d)ヘックカップリング反応条件下、適切なパラジウム触媒とホスフィン誘導体の存在下で下記式XVIIIa又はXVIIIbの化合物を式ハロ-R5又はハロ-X-R6の適切なハロ-アリール試薬で処理して式XIXa又はXIXbの化合物を得る工程
【化３２】
2010501541.tif 000110
（ここで、Gは-(CH2)m-、-A-(CH2)m-であり；Uは-R5、-X-R6であり、かつ*はキラル中心である）；
及び結果として生じた化合物を以下の反応：
i)ヒドロキシル保護基を脱保護して下記式XXaの対応マクロライドを得る反応；
【化３３】
2010501541.tif 000111
又は
ii)3-ヒドロキシル誘導体XIXbを下記式XXb'の3-ケトンに変換する反応；
【化３４】
2010501541.tif 000112
iii)式XXb'のヒドロキシル保護基を脱保護して式XXbの対応ケトライドを得る反応
の1以上に供する工程；
e)薗頭カップリング反応条件下、適切なパラジウム触媒の存在下で下記式XXIa又はXXIbの化合物を適切なハロ-アリール試薬で処理して式XXIIa又はXXIIbの対応化合物を得る工程；
【化３５】
2010501541.tif 000113
（ここで、Gは-(CH2)m-、-A-(CH2)m-であり；Uは-R5 、-X-R6であり、かつ*はキラル中心である）；
及び結果として生じた式XXIIa又はXXIIbの化合物を以下の反応：
i)ヒドロキシル保護基を脱保護して下記式XXIIIaの対応マクロライドを得る反応
【化３６】
2010501541.tif 000114
又は
ii)式XXIIbの3-ヒドロキシル誘導体を下記式XXIVの3-ケトン誘導体に変換する反応
【化３７】
2010501541.tif 000115
iii) 式XXIVのヒドロキシル保護基を脱保護して式XXIIIbの対応ケトライドを得る反応
の1以上に供する工程；
f)前記いずれかの工程で得られた化合物を水素化して対応する飽和化合物を得る、任意的な工程。
【請求項２９】
式VIIの化合物の調製方法が、適切な溶媒中、下記式VIの化合物をヒドロキシルアミンで処理する工程
【化３８】
2010501541.tif 000116
（式中、R1、R2、Y、Y'は、請求項1の定義どおり）
を含む、請求項28の方法。
【請求項３０】
式VIの化合物の調製方法が、以下の工程：
a)塩基の存在下で下記式IVの化合物をシアノ酢酸で処理して式Vaの化合物を得る工程；
b)式Vaの化合物を塩基で処理して下記式VIの化合物を得る工程
【化３９】
2010501541.tif 000117
（式中、R1、R2、R2'は、請求項1の定義どおり）
を含む、請求項29の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、抗菌活性を有する新規な11,12-γラクトンマクロライド及びケトライド、該化合物を含む医薬組成物並びに該化合物を用いて微生物感染症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔発明の背景〕
マクロライドは、抗菌薬、エリスロマイシンAの周知ファミリーであり、14員マクロライドが1952年にストレプトマイセス・エリスレウス(Streptomyces erythreus)から単離された。治療薬として使用されているマクロライドの例は、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン(clarithromycin)及びアジスロマイシン(アザリド(azalide))である。ケトライドは、マクロラクトン環中に存在するL-クラジノース(cladinose)部分に代えて3位にケト官能が存在することを特徴とする半合成の14員環マクロライド誘導体である。テリスロマイシン(Telithromycin)及びセスロマイシン(Cethromycin)がケトライドの例である。
米国特許第4,331,803号は、エリスロマイシンの6-O-メチル誘導体、すなわちクラリスロマイシンを開示している。米国特許第4,349,545号はロキシスロマイシンを開示している。アザリドアジスロマイシンは米国特許第4,517,359号で開示されている。テリスロマイシンはEP 680967 A1並びに対応する米国特許第5,635,485号及びBioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080に記載されている。別のケトライドセスロマイシン(ABT 773)はWO 98/09978、及びJ. Med. Chem. 2000, 43, 1045で開示されている。
米国特許第6,900,183号は、シアノ又はアミノ誘導体で置換されたラクトンのC-21を有する11,12-γラクトンケトライドについて記載している。
米国特許出願US 2004/0077557及びPCT公開WO 02/16380、WO 03/42228、WO 04/16634及びWO 03/072588は、11,12-γラクトンケトライドを開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
〔発明の詳細〕
1つの一般局面では、下記式Iのマクロライド及びケトライド化合物並びにその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーが提供される。
【化１】
2010501541.tif 000002
【０００４】
（式中、
*はキラル中心を表し；
R1は水素又はメチルであり； 
R2は水素又はヒドロキシル保護基であり
（ここで、ヒドロキシル保護基は、トリエチルシリル、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メトキシメチル、ベンジル、メトキシエトキシメチル又はtertブチルジメチルシリルから成る群より選択される）；
QはHet又は下記式
【化２】
2010501541.tif 000003
【０００５】
で表される基であり
（ここで、
Hetは下記式
【化３】
2010501541.tif 000004
【０００６】
（式中、R3は、NO2、CN、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、置換C1-C6アルキル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される1以上の置換基である）
で表される基から選択され；
Tは、下記基：
水素、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C（３重結合）C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6及び-A-(CH2)m-C（３重結合）C-X-R6
から成る群より選択され
（ここで、
mは0、1、2又は3であり；
【０００７】
R5は、下記基：
水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、CO2(C1-C6アルキル)、CONRaRb、NRaRb、C1-C6アルキル又は置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又は置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は置換C2-C6アルキニル、6員の置換又は無置換アリール、5〜6員の置換又は無置換ヘテロアリール、3〜6員の置換又は無置換シクロアルキル及び3〜6員の置換又は無置換ヘテロサイクリル
から成る群より選択され
（ここで、Ra及びRbが独立に水素、C1-C6アルキルであるか又は
RaとRbが、それらが結合している窒素と共に5〜6員ヘテロ環式環（該ヘテロ環は、N、O、Sから選択される1以上のヘテロ原子を有する）を形成している）；
Aは-CO-又は-CONH-であり； 
Bは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-NHCONH-、-C(NH2)=N-O-、又は下記式
【化４】
2010501541.tif 000005
【０００８】
（式中、
R8は、該ヘテロ環のいずれか1つの炭素のところの置換基であり、R8は、水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル及び置換C2-C6アルケニルから成る群より選択される）
で表される基である）；
Xは、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール又は置換ヘテロアリールである）;
Y'が水素で、かつYがOR7であり（ここで、R7は水素又は下記式
【化５】
2010501541.tif 000006
【０００９】
（式中、R2は水素(R2が水素のとき、R7はクラジノースと命名される)又はヒドロキシル保護基であり、
ここで、ヒドロキシル保護基は、トリエチルシリル、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル又はtertブチルジメチルシリルから成る群より選択される）
で表される基である）
或いは
YとY'が、それらが結合している炭素と共にC=Oを形成している。）
【００１０】
一実施形態では、下記式I-aのマクロライド化合物が提供される。
【化６】
2010501541.tif 000007
（式中、Q、R1、R2及びR2'は前記定義どおりである。）
【００１１】
別の実施形態は、下記式I-bのマクロライド化合物に関する。
【化７】
2010501541.tif 000008
（式中、R1及びHetは前記定義どおりである。）
【００１２】
別の実施形態は、下記式I-cの化合物に関する。
【化８】
2010501541.tif 000009
（式中、T及びR1は前記定義どおりである。）
【００１３】
別の実施形態は、下記式I-dのケトライド化合物に関する。
【化９】
2010501541.tif 000010
（式中、R1はCH3であり、R2及びQは前記定義どおりである。）
【００１４】
別の実施形態は、下記式I-eのケトライド化合物に関する。
【化１０】
2010501541.tif 000011
（式中、Hetは前記定義どおりである。）
【００１５】
別の実施形態は、下記式I-fのケトライド化合物に関する。
【化１１】
2010501541.tif 000012
（式中、Tは前記定義どおりである。）
【００１６】
別の実施形態は、ヒト又は動物の微生物感染症の治療及び予防のための、式Iの化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーと、1種以上の医薬的に許容性の担体、賦形剤又は希釈剤との医薬組成物に関する。
別の実施形態では、式Iの化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。
さらに別の実施形態は、微生物感染によって引き起こされるか又は微生物感染によって与えられる状態を有する対象を治療する方法にも関する。この方法は、前記対象に、治療的に有効な量の式Iの化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーを投与する工程を含む。
別の実施形態は、さらに、微生物感染によって引き起こされるか又は微生物感染によって与えられる状態に対象が苦しむことを予防する方法に関する。この方法は、前記対象に、予防的に有効な量の式Iの化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーを投与する工程を含む。
別の実施形態は、式Iの化合物及びその医薬的に許容性の塩、医薬的に許容性の溶媒和物、多形、エナンチオマー又はジアステレオマーの調製方法に関する。
以下の明細事項の精査から当業者には他の目的及び利点が明らかになるだろう。
【００１７】
本発明の代表化合物は以下のとおりである。
【化１２】
2010501541.tif 000013
【００１８】
Hetが1H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが2-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1-(エトキシカルボニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが2-(カルバモイルメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1-(カルバモイルメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが2-(シアノメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1-(シアノメチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが2-(アリル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1-(アリル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
【００１９】
Hetが2-(ヒドロキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1-(ヒドロキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが2-(カルボン酸(3-フルオロ-フェニル)-メチルアミド)-2H-テトラゾール-5-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
Hetが1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルであり、R1がCH3である、式I-bの化合物；
【化１３】
2010501541.tif 000014
【００２０】
TがHであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(ピリジン-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(2-クロロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-ジメチルアミノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO-(ピリジン-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-( ピリジン-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-シアノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-シアノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(3-クロロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3,5-ジメトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(2,3-ジメトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(2,5-ジメトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-トリフルオロメチル)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(4-メチル-ピペラジン)フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(2-メチルフェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(3-メトキシフェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２１】
TがCO(CH2)2-(4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(ピリミジン-2-イル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(ピリジン-2-イル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(2-メチルフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(3-メチルフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(4-メチルフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(2-メトキシフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(4-メトキシフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2O-(4-シアノフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(フェニル)ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2S-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2S-(4-フルオロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2S-(2-フルオロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2S-(3-フルオロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2S-(3-メトキシフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-([1,2,3]-トリアゾール-1-イル)フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(イミダゾール-1-イル)フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-([1,2,4]-トリアゾール-1-イル)フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２２】
TがCO(CH2)2-(4-(4-アセチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル))-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(4-シアノ-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル)フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-メチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-クロロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、
TがCO(CH2)2-(1-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２３】
TがCO(CH2)2-(1-(2,3-ジフルオロ-4-エトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3] トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-ブロモ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(4-ブロモ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-フェニル-4H-イミダゾール-1-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２４】
TがCO(CH2)2CONH-(4-メトキシ-フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2CONH-(3-メトキシ-フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2CONH-(2-メトキシ-フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2CONH-(2,4-ジフルオロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2CO-(4-(3-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2CH3であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2OHであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2OC2H5であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2CH(CH3)2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH(CH3)2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2(CH2)2-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(4-ニトロ)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(4-ブロモ)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(2-フルオロ)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(3,5-ジフルオロ)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(2,4-ジフルオロ)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(4-メチル)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(3-メトキシ)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(2-メチル)-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2-(1-(3-メトキシ)フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(1-(4-メトキシ-2-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２５】
TがCH2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-イソキサゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH2CH=CH2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(2-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(4-シアノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2C(CH3)=CH2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=C(CH3)2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-シアノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-アセトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-ヒドロキシメチル)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(4-トリフルオロメチル)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-トリフルオロメチル)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CH=CH-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CNであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2C(NH2)=N-OHであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2C≡CHであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2C≡C-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2C≡C-(3-シアノ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2C≡C-(3-メチル)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(ピリジン-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２６】
TがCOCH=CH-(ピリジン-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(ピリジン-2-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(1-(2-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(1-(3-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH=CH-(1-(3-フルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2NHCONH-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2NHCONH-(4-フルオロフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCOCH2NHCONH-(3-クロロ-4-メチルフェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH2であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(3-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(2-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(4-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(2,4-ジフルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(3,4-ジフルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(2,3,4-トリフルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(3-クロロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(2-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(3-メトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(3,5-ジメトキシ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-シクロプロピルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CON(CH3)-(3-フルオロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２７】
TがCH2CON(CH3)-(4-クロロ)フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CONH-(3-(ピラゾール-1-イル)-ピリジン-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(1-(4-フルオロフェニル)- 1H-[1,2,3]-トリアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(1-(3-フルオロフェニル)- 1H-[1,2,3]-トリアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-1H-[1,2,3]-トリアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-[1,2,3]-トリアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-[1,2,3]-トリアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、
TがCH2-(1-(3-クロロフェニル)-1H-[1,2,3]-トリアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)- [1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CO2CH2CH3であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCONH-フェニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCONH-(4-エチル-フェニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CO-(4-(フェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCH2CO-(4-(2-フルオロフェニル)-ピペラジニル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2CO-(4-フェニル)-ピペラジニルであり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２８】
TがCO(CH2)2-(1-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]-トリアゾール-4yl)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(2-メトキシ)フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【００２９】
TがCO(CH2)2-(1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(1-(3-メトキシ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イル)であり、R1がCH3である、式I-cの化合物；
【化１４】
2010501541.tif 000015
【００３０】
Hetが1H-テトラゾール-5-イルである、式I-eの化合物；
Hetが5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルである、式I-eの化合物；
Hetが4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルである、式I-eの化合物；
Hetが1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルである、式I-eの化合物；
Hetが2-(2-メトキシ-エトキシ)-2H-テトラゾール-5-イルである、式I-eの化合物；
Hetが1-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-テトラゾール-5-イルである、式I-eの化合物；
Hetが[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである、式I-eの化合物；
Hetが(5-トリフルオロメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである、式I-eの化合物；
Hetが(4,5)-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルである、式I-eの化合物；
Hetが1-(アリル)-1H-テトラゾール-5-イルである、式I-eの化合物；
Hetが2-(アリル)-2H-テトラゾール-5-イルである、式I-eの化合物；
【化１５】
2010501541.tif 000016
【００３１】
TがHである、式I-fの化合物；
TがCH3である、式I-fの化合物；
TがCH2CH2CH3である、式I-fの化合物；
TがCH2CNである、式I-fの化合物；
TがCH2OCH2CH2OCH3である、式I-fの化合物；
TがCH2CH2CH(CH3)2である、式I-fの化合物；
TがCH2-シクロプロピルである、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH2である、式I-fの化合物；
TがCH2C(=CH2)CH3である、式I-fの化合物；
TがCH2CH=C(CH3)2である、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CHCH3である、式I-fの化合物；
TがCH2C(F)=CH2である、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-フルオロ)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-クロロ)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-(3-トリフルオロメチル)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-(2-トリフルオロメチル)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-(ピリジン-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CH=CH-(ピリミジン-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2C≡CHである、式I-fの化合物；
【００３２】
TがCH2C≡C-フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(3-シアノ)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(3-メチル)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(3-フルオロ)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(3-クロロ)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(3-メトキシ)フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(ピリジン-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(2-クロロピリジン-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(2-フルオロピリジン-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2C≡C-(ピリジン-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2(CH2)2-フェニルである、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-メトキシフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-クロロフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-メトキシフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-フルオロフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(イソプロピル)フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(1H-[1,2,4]-トリアゾール)フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-フェニル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-フルオロフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(4-メトキシフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピラジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
【００３３】
TがCH2-(5-(ピリミジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-((5-シクロプロピル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-メチル-ピリジン-2-イル)[1,3,4] オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)[1,3,4] オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル) [1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリミジン-5-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
【００３４】
TがCH2-(3-(ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリミジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-メチルピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-シアノフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピラジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-クロロピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-メトキシピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-フルオロピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
【００３５】
TがCH2-(5-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(6-メチルピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-トリフルオロメチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリダジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(ピリミジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリジン-3-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-フルオロフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-クロロフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(4-フルオロフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(3-メトキシフェニル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-フェニル-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-イソキサゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
【００３６】
TがCH2CONH2である、式I-fの化合物；
TがCH2CON(CH3)2である、式I-fの化合物；
TがCH2CONH-(シクロプロピル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CONH-(3-クロロ-フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CONH-(3-フルオロ-フェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CO-(4-フェニルピペラジン-1-イル)である、式I-fの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-フルオロフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCO(CH2)2-(4-メトキシフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCO(CH2)2-(2,3-ジメトキシフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCO(CH2)2-(3-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCONH-(4-エチルフェニル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-メチルピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-メトキシ -ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(3-(ピリミジン-5-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
【００３７】
TがCH2-(5-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、
TがCH2-(5-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-フルオロフェニル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-クロロフェニル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(4-フルオロフェニル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(3-メトキシフェニル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-フェニル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-メチル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(2-メトキシ-ピリジン-5-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(5-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(ピリミジン-5-イル)-イソキサゾール-3-イル)である、式I-fの化合物；
【００３８】
TがCH2CH2-(4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CH2-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CH2-(4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2CH2-(4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(ピリジン-2-イル)-ピラゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(ピリジン-3-イル)-ピラゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピラゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピラゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピラゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(1-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-(ピリジン-2-イル)-オキサゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-(ピリジン-3-イル)-オキサゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-オキサゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-オキサゾール-4-イル)である、式I-fの化合物；
TがCH2-(2-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-オキサゾール-4-イル)である、式I-fの化合物。
【００３９】
本発明の化合物は立体異性体を包含する。用語「立体異性体」は、同一化学組成を有するが、空間における原子と基の配置については異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、アトロプ異性体及び配座異性体が含まれる。幾何異性体は、化合物が二重結合又は一定量の構造剛性を分子に与える何らかの他の特徴を含む場合に生じ得る。エナンチオマーは、参照分子の重ね合わせることができない鏡像である、参照分子の立体異性体である。ジアステレオマーは、参照分子の鏡像でない形状を有する、参照分子の立体異性体である。アトロプ異性体は、NMR又は実験室タイムスケールに関して緩徐にのみ参照化合物に変換する、参照化合物の立体配座である。配座異性体(又はコンホーマー又は回転異性体又はロータマー)はσ結合の回りの回転によって生じ、かつ多くの場合、室温で迅速に相互交換している。ラセミ混合物も本発明の範囲に包含される。本発明の化合物がトランス及びシス異性体並びにE-及びZ-異性体を有することもある。波状結合は、該化合物がE-又はZ-異性体のどちらかとして存在しうることを示す。本発明の化合物がジアステレオマーとして存在することもある。さらに、本発明の化合物の調製方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、分取クロマトグラフィー及びHPLC等の通常の技術でこれらの異性体を分離し得る。単一の立体異性体としてか又はいくつかの可能な立体異性体の混合物としてラセミ形態で化合物を調製し得る。
さらに、化合物が異なる多形、例えば結晶形又は非晶形として存在することもあり、それ自体、本発明に包含されるものとする。さらに、化合物が、種々の量の水を含有する水との溶媒和物(すなわち水和物)、例えば水和物、半水和物及びセスキ水和物を形成することもある。化合物が通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することもあり、該溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。
【００４０】
用語の説明：
特に断らない限り、以下の定義を使用する。
用語「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有する飽和した直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基を意味する。C1-C6アルキル基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びそれらの分岐異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、tert-ブチルが挙げられる。
用語「C2-C6アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含有し、2〜6個の炭素原子を含んでなる直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基を意味する。C2-C6アルケニル基の例として、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等が挙げられる。
用語「C2-C6アルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含有し、2〜6個の炭素原子を含んでなる直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基を意味する。C2-C6アルキニル基の例として、限定するものではないが、エチルニル、プロペニル、ブチニル、1-メチル-2-ブチン-1-イル等が挙げられる。
置換C1-C6アルキル、置換C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルキニルは、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル上の1又は2又は3個の水素原子がCl、Br、F、I、NO2、CN、OH、ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミド(C(O)NR'R'')、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールで独立に置き換わることによって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルを意味する。C1-C6アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基に1、2又は3個のハロゲン原子が結合している上記定義どおりのアルキル基を表し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等の基によって例示される。
用語「アルキルアミノ」は、構造-NH(C1-C6アルキル)（ここで、C1-C6アルキルは前記定義どおり）を有する基を表す。
用語「ジアルキルアミノ」は、構造-N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)（ここで、C1-C6アルキルは前記定義どおり）を有する基を表す。ジアルキルアミノの例は、限定するものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等である。
【００４１】
用語「アリール」は、1又は2個の芳香環を有する単環式(6員)又は二環式炭素環式環系を表し、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香環の少なくとも1個の炭素原子が、N、O、Sの群から選択される原子で置き換わっている単環式、すなわち5〜6員又は二環式、すなわち縮合芳香環系を意味する。環は、該分子の残部にいずれの環原子を介しても結合しうる。例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フラニル、N-オキソ-ピリジニル等である。縮合ビアリール系、例えばインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、N-オキソ-キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル)、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリジノピリジニル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジニル、チエノチエニル、プリニル(例えば9H-プリン-1-イル、6-アミノ-9H-プリン-9-イル)、ピリジニル-1H-ピラゾール-1-イル等が挙げられる。
アリール又はヘテロアリール基は、任意にその上の1つ以上の水素原子をC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキサミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルコキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロアルキルから選択される置換基と置き換えることによって置換されていてもよい。
「アラルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基として定義され、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチルである（ここで、アリール基は任意に、以下に定義されるように置換されていてもよい）。
【００４２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されていているアルキル基として定義され、例えばピリジニル-メチルである（ここで、ヘテロアリール基は任意に、以下に定義されるように置換されていてもよい）。
「アロイル」基は、アリール基に結合しているカルボニル基を意味し、例えばベンゾイルである（ここで、アリール基は任意に、以下に定義されるように置換されていてもよい）。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基に結合しているカルボニル基として定義され、例えばピリジニルカルボニルである（ここで、ヘテロアリール基は任意に、以下に定義されるように置換されていてもよい）。
「アラルカノイル」は、アラルキル基に結合しているカルボニル基を意味し、例えばフェニルアセチルである。「ヘテロアラルカノイル」は、ヘテロアラルキル基に結合しているカルボニル基を意味し、例えばピリジニルイルアセチルである。シクロアルキルは3〜7員の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを指す。
ヘテロサイクリルは、1個以上のヘテロ原子、例えばN、O、Sを含む3〜7員の環構造を意味し、或いはN、O、Sから選択される4個までのヘテロ原子として定義されうる。ヘテロサイクリルの例は、オキセタニル(オキセタンは、環中に酸素のある4員環であり、オキセタニルは置換オキセタンである)、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、4-オキソピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルフォリニル、[1,3]-ジオキソラン等である。
【００４３】
本明細書では、「ヒドロキシル保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護し、かつ選択的に除去できることが技術上分かっている、容易に除去しうる基を意味する。合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシ-保護基を使用すること及びこのようないずれの保護基も公知であり、例えば、T. H. Greene and P.G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、2nd edition、John Wiley & sons、New York (1991)を参照されたい。ヒドロキシル保護基の例として、限定するものではないが、トリエチルシリル、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、tertブチルジメチルシリル等が挙げられる。
本明細書では、用語「ハロ」、「ハロゲン化物」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。本明細書では、用語「ホルミル」は、式-CHOの基を指す。用語「スルホニル」は、式-SO2-の基を指す。「チオール」又は「メルカプト」は、基-SHを指す。
用語「C1-C6アルコキシ」は、親分子部分に酸素原子を介して結合している、前記定義どおりのC1-C6アルキル基を意味する。C1-C6-アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシ及びn-ヘキソシキが挙げられる。
本明細書では、用語「カルボキサミド」は、式-C(O)NR'R''の基を意味する。ここで、R'及びR''は、水素又はC1-C6アルキルから独立に選択され、或いはR'とR''をひとまとめにして考えて6又は5員ヘテロ環、例えばピペリジン、ピロリジン、ピペラジン等を形成し得る。
用語「エステル」又は「アルコキシカルボニル」は、親分子部分にカルボニル基を介して結合しているC1-C6アルコキシ基、例えばメトキシカルボニル(CO2Me)、エトキシカルボニル(CO2Et)等を指す。
用語「(C1-C6)アルキルカルボニル」は、特に断らない限り、-C(O)-アルキル基（ここで、「アルキル」は前記定義どおり）を包含する。
用語「Me」、「Et」、「Ph」、「アリル」は、それぞれメチル、エチル、フェニル及びCH2CH=CH2を意味する。「MEM」はメトキシエトキシメチルを意味する。
【００４４】
用語「動物」は、哺乳動物、魚類又は鳥類等の動物を指す。
本明細書では「医薬的に許容性の塩」という表現は、本発明の遊離塩基の所望の薬理活性を有し、かつ生物学的にもその他の意味でも望ましくなくない本発明の遊離塩基の1以上の塩を表す。塩は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒトや低級動物の組織と接触して使うのに適し、かつ合理的な利益/危険比でよく釣り合っている。医薬的に許容性の塩は技術上周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)（その内容を参照によって本明細書に引用したものとする）で医薬的に許容性の塩を詳述している。本発明の化合物の最終的な単離及び精製中に塩をin situ調製することができ、或いは遊離塩基官能を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。これらの塩は、無機又は有機酸から得られる。無機酸の例は、塩酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、p-トルエン酸、サリチル酸などである。種々のアミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン若しくはバリン又はその光学活性異性体若しくはそのラセミ混合物又はそのモノアミノ酸単位から誘導されるジペプチド、トリペプチド及びポリペプチドとの塩も包含される。
【００４５】
他の医薬的に許容性の塩として、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコール酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マロン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基と反応させることによって、化合物中の酸部分の塩をも調製することができる。これらの塩は、無機又は有機塩基のさらなる当該塩である。無機塩基は、例えばKOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3である。塩基性アミン、例えばエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、グアニジン又はヘテロ環式アミン、例えばピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン等又は塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン等の光学的に純粋なラセミ異性体からの有機塩基塩。
さらなる医薬的に許容性の塩は、妥当な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオン等の対イオンを用いて形成される無毒アンモニウム、四級アンモニウムン、及びアミンカチオンを含む。
「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が探求している組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答(応答は治療する疾患又は障害の症状の軽減を包含する)を誘発する活性化合物又は薬剤の当該量を意味する。前記生物学的又は医学的応答を誘発するために必要な活性化合物又は薬剤の特定量はいくつかの因子によって決まるだろう。因子として、限定するものではないが、治療する疾患又は障害、投与する活性化合物又は薬剤、投与方法、及び患者の状態が挙げられる。用語「治療」は、特に断らない限り、本発明の方法で提供されるような微生物感染症の治療又は予防を包含する。
【００４６】
本明細書では、特に断らない限り、用語「微生物感染症」は、本発明の化合物のような抗生物質を投与することによって治療又は予防しうる、哺乳動物、魚類及び鳥類といったヒト又は動物で起こる細菌感染症及び原虫感染症並びに細菌感染症及び原虫感染症に関連する障害を包含する。このような細菌感染症及び原虫感染症並びに細菌感染症及び原虫感染症に関連する障害として以下のものが挙げられる：スタフィロコッカス・ニューモニエ(Staphylococcus pneuomoniae)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、又はペプトストレプトコッカス種(Pepostreptococcus spp.)による感染に関連する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎(sinusitus)、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、群C及びGの連鎖球菌、クロストリジウム・ジフテリアエ(Clostridium diptheriae)、又はアクチノバチルス・ヘモリチカム(Actinobacillus haemolyticum)による感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)、レオジネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、又はクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連する気道感染症；黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ-陽性ブドウ球菌(coagulase-positive staphylococci)(すなわち、表皮ブドウ球菌(S. Epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S. Hemolyticus)等)、化膿性連鎖球菌(Staphylococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)、連鎖球菌性(Streptococcal)群C-F(微小コロニー連鎖球菌：minute-colony streptococci)、緑色連鎖球菌(viridans streptococci)、コルネバクテリウム・ミヌーチシマム(Cornynebacterium minutissimum)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、又はバルトネラ・ヘンセラエ(Bartonella henselae)による感染に関連する非合併性皮膚及び軟組織感染症、膿瘍及び骨髄炎並びに産褥熱；腐生ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)又はエンテロコッカス種(Enterococcus spp.)による感染に関連する非合併性急性尿管感染症；尿道炎及び子宮頚炎；並びにトラコーマ・クラミジア(Chlamydia trachomatis)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、又は淋病双球菌(Neiserria gonorrheae)による感染に関連する性的に伝染した疾患；黄色ブドウ球菌(S. Aureus)(食中毒及び毒性ショック症候群)、又は群A、B及びC連鎖球菌による感染に関連する毒性疾患；ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に関連する潰瘍；回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)による感染に関連する全身性有熱性症候群；ボレリア・バルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による感染に関連するライム病；トラコーマ・クラミジア(Chlamydia trachomatis)、淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、黄色ブドウ球菌(S. Aureus)、肺炎連鎖球菌(S. Pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(S. Pyogenes)、ヘモフィルス・インフルエンザ(H. Influenzae)、又はリステリア種(Listeria spp.)による感染に関連する結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、又はマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)による感染���関連する播種性トリ型結核菌複合体(MAC)疾患；カンピロバクター・イェユニ(Campylobacter jejuni)による感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム種(Cryptosprodium spp.)による感染に関連する腸原虫；緑色連鎖球菌(viridans streptococci)による感染に関連する歯性感染症；百日咳菌(Bordetella pertussis)による感染に関連する持続性の咳；クロストリジウム・ペルフリゲンス(Clostridum perfringens)又はバクテリオロイデス種(Bacteroides spp.)による感染に関連するガス壊疽；及びヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)又はクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連するアテローム性動脈硬化症。細菌感染症及び原虫感染症並びに動物内で治療又は予防されうる該感染症に関連する疾患として以下のものが挙げられる：パスツレラ・ヘモリチカ(P. haem.)、パスツレラ・ムルトシダ(P. Multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovis)、又はボルデテラ種(Bordetella spp.)による感染に関連するウシ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)又は原虫(すなわち、コクシディア(coccidia)、クリプトスポリディア(cryptosporidia)等)による感染に関連するウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌(Staph. Aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(Strep. Uberis)、ストレプトコッカス・アガラクチアエ(Strep. Agalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ(Strep. Dysgalactiae)、クレブシエラ種(Klebsiella spp.)、コルネバクテリウム(Corynebacterium)、又はエンテロコッカス種(Enterococcus spp.)による感染に関連する乳牛の乳腺炎；エイ・プレウロ(A. Pleuro.)、パスツレラ・ムルトシダ(P. Multocida)、又はマイコプラズマ種(Mycoplasma spp.)による感染に関連する豚呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)、ロウソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、サルモネラ(Salmonella)、又はセルプリナ・ヒオジシンテリアエ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染に関連する豚腸疾患；フソバクテリウム種(Fusobacterium spp.)による感染に関連するウシ腐蹄症；大腸菌(E. coli)による感染に関連する雌ウシの子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォールム(Fusobacterium necrophorum)又はバクテロイデス・ノドーズス(Bacteroides nodosus)による感染に関連するウシの毛髪性疣贅；ウシモラクセラ(Moraxella bovis)による感染に関連するウシ伝染性結膜炎；原虫(すなわち、ネオスポリウム(neosporium))による感染に関連するウシ早発性流産；大腸菌(E. coli)による感染に関連する犬及び猫における尿管感染症；表皮ブドウ球菌(Staph. Epidermidis)、スタフィロコッカス・インテルミディス(Staph. Intermedius)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(coagulase neg. Staph.)又はパスツレラ・ムルトシダ(P. Multocida)による感染に関連する犬及び猫における皮膚及び軟組織感染症；並びにアルカリゲネス種(Alcaligenes spp.)、バクテロイデス種(Bacteroides spp.)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、ユウバクテリウム(Eubacterium)、ペプト連鎖球菌(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス(Porphyromonas)、又はプレボテラ(Prevotella)による感染に関連する犬及び猫における歯又は口腔感染症。
【００４７】
〔抗菌活性〕
感受性試験を用いて、所定細菌アイソレートに対する抗菌剤のin vitro活性を定量的に測定することができる。微量希釈法によって、in vitro抗菌活性について化合物を試験した。観察した細菌アイソレートに適したミュラー・ヒントン・ブロス(Muller Hinton Broth)培地を利用して96ウェル微量定量プレートで最小阻害濃度(MIC)を決定した。DMSOに抗菌剤を段階希釈して約64μg/ml〜約0.03μg/mlの濃度範囲を生じさせた。次に、希釈化合物(2μl/ウェル)で無菌96-ウェル微量定量プレートに斑点をつけた。各細菌株の種菌を適切なMIC培地中5.5×105CFU/mlに調整し；この種菌200μl/ウェルを96-ウェル微量定量プレートに加えて最終濃度を1×105CFU/mlとした。96ウェルプレートを覆って加湿雰囲気内35±2℃にて16〜24時間インキュベートした。時間は試験する細菌株によって決まる。インキュベーション後、成長の存在について光学密度測定(濁度)によってプレートウェルを視覚的に調べた。目に見える成長が起こらない抗菌剤の最低濃度をMICと定義した。本発明の化合物は通常約64μg/ml〜約0.03μg/mlの範囲のMICを示した。
全てのin vitro試験は、米国臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS)によって公表された承認規格M7-A5プロトコルに記載された指針に従う。
【００４８】
本発明は、特定の化合物、剤形、及び該化合物をヒト又は他の動物対象に投与する方法を包含する。従って、本発明で使用する特有の化合物及び組成物は医薬的に許容性でなければならない。本明細書で使用する場合、該「医薬的に許容性の」成分は、過度の副作用(例えば毒性、刺激、及びアレルギー反応)がなく、合理的な利益/危険比で釣り合っている、ヒト及び/又は動物で使うのに適した成分である。
安定かつ有効な組成物を作るために当業者が使用する通常の手順に従って医薬組成物を調製する。固体、液体の非経口及び局所剤形では、活性化合物又は活性成分の有効量は所望の結果をもたらす、いずれかの量である。
この発明の目的のため、医薬組成物は本発明の活性化合物、その誘導体、塩及びその水和物を単独投与する形態で含んでよいが、通常、意図した投与経路及び標準的な製薬実務に関して選択される医薬担体との混合物で投与する形態で含む。使用できる適切な担体は、例えば、剤形のタイプによって該薬物を調製するために常用される充填剤、増量剤、結合剤、緩和剤、湿潤剤、崩壊剤、表面活性剤及び潤沢剤などの希釈剤又は賦形剤である。
有効な用量の本発明の化合物、その誘導体、その塩及び水和物を患者に与えるため、いずれの適切な投与経路をも利用しうる。例えば、経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内、静脈内)、経皮、局所、目、耳などの投与形態を利用しうる。剤形として、(溶液、懸濁液など)錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、エマルション、溶液、カプセル剤、注射用製剤、パッチ、軟膏、クリーム、ローション、シャンプー等が挙げられる。
疾患の急性又は慢性管理における本発明の化合物、その誘導体、その塩又は水和物の予防又は治療用量は、治療すべき状態の重症度、及び投与経路によって変わるだろう。さらに、用量、及びおそらく投与頻度は、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わるだろう。一般に、本発明の化合物、その誘導体、塩又は水和物について、本明細書で述べる状態のため、1日全体の用量範囲は、単用量又は分割用量で約200mg〜約1500mgである。筋肉内投与は単用量又は3までの分割用量でよく、静脈内投与は連続点滴を含むことができる。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用する必要がある。用語「該感染症を根絶するのに十分であるが、過度の副作用を生じさせるには不十分な量」が上述した投与量と投与回数計画によって成就される。
【００４９】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を粉末又は顆粒として含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤、又はエアロゾルスプレー等の個別単位として、或いは水性液体、非水性液体、水中油エマルション、又は油中水液体エマルション中の溶液又は懸濁液として提供される。薬学のいずれの方法によっても該組成物を調製しうるが、全ての方法が活性成分を、1以上の必要成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、活性成分を液状担体若しくは微細固形担体又は両方と均一かつ密接に混合することによって組成物を調製してから、必要な場合、生成物を所望表現に形づくる。
本発明の組成物は、懸濁液、溶液、エリキシル、エアロゾル、及び固体剤形などの組成物を包含する。
投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を代表し、この場合医薬担体を利用する。好適な担体の例として、例えばラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース溶液、尿素、デンプン、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース及びケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム及びポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギニン酸ナトリウム、寒天末、コンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、Tween(ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル)、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、及びラクトース等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸グリセリルエステル、カカオバター及び硬化油等の崩壊抑制剤、四級アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセロール及びデンプン等の湿潤剤、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト及びコロイドケイ酸等の吸収剤、並びに精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコール及び固体ポリエチレングリコール等の潤沢剤が挙げられる。
所望により、錠剤をコーティングして糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠、又は2以上の層を含む錠剤を製造できる。
所望により、標準的な水性又は非水性技術で錠剤をコーティングし得る。医薬組成物を成形して丸剤とするとき、技術上周知の種々多様の通常の担体を使用し得る。好適な担体の例は、グルコース、ラクトース、デンプン、カカオバター、硬化植物油、カオリン及びタルク等の賦形剤、アラビアゴム粉末、トラガカント粉末、ゼラチン、及びエタノール等の結合剤、並びにコンブ及び寒天等の崩壊剤である。
医薬組成物を座剤形態に成形するとき、技術上周知の種々多様の担体を使用し得る。好適な担体の例として、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、ゼラチン、及び半合成グリセリドが挙げられる。
一実施形態では、ヒト又は動物の微生物感染症を治療又は予防するための方法であって、治療的に有効な量の式Iの化合物又は式Iの化合物の医薬組成物を前記動物又はヒトに投与する工程を含んでなる方法が提供される。微生物感染は、グラム陽性、グラム陰性細菌、好気性、嫌気性細菌、異型細菌又は原虫によって引き起こされる。
【００５０】
〔略語〕
以下のスキーム及び実施例の説明で使用する略語は以下の通りである：Acはアセチル、AIBNはアゾビス-イソブチロニトリル；Bnはベンジル；Bocはt-ブトキシカルボニル；Bu3SnHはトリブチルスズヒドリド；Bzはベンゾイル；CDIはカルボニルジイミダゾール；DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；DBNは1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン；DCCは1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；DEADはジエチルアゾジカルボキシレート；DICは1,3-ジイソプロピルカルボジイミド；DMAPはジメチルアミノピリジン；DMFはジメチルホルムアミド；DPPAはジフェニルホルホリルアジド；EtOAcは酢酸エチル；KHMDSはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド；LHMDSはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド；LDAはリチウムジイソプロピルアミド；MeOHはメタノール；Me2Sはジメチルスルホキシド；MOMはメトキシメチル；NaN(TMS)2はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；NCSはN-クロロスクシンイミド；NMOは4-メチルモルフォリンN-オキシド；PCCはクロロギ酸ピリジニウム；PDCはジクロム酸ピリジニウム；Phはフェニル；TEAはトリエチルアミン；THFはテトラヒドロフラン；TPP又はPPh3はトリフェニルホスフィン；TBSはtert-ブチルジメチルシリル；TMSはトリメチルシリル。
【００５１】
さらなる実施形態では、式I（式中、変化するものは、以前に定義した意味を有する）を有するマクロライド及びケトライド化合物の調製方法が提供される。この方法は、以下の合成スキームと関連してより良く理解されるであろうプロセスを含んでなる。本発明の化合物の合成を大ざっぱに以下のように要約できる。
a. 11,12-γ-ラクトンを有する新規マクロライドの合成
b. 新規ケトライドの合成
c. 式Iの化合物を生成するためのさらなる変換
a) 11,12-γ-ラクトンを有する新規マクロライドの合成
下記スキーム1に示すように、エリスロマイシンA若しくはクラリスロマイシン又はエリスロマイシン及びクラリスロマイシンの誘導体を反応の出発原料として使用する。任意に、当業者に周知の適切な保護基でヒドロキシル及び/又はアミノ基を保護して前記すべての出発原料を使用してよい。典型的な保護基は、限定するものではないが、シリルエーテル、例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルである。保護はベンジル、アリル、アセチル、ベンゾイル、ピバロリル等を包含する。アミノ保護のため、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル(以後、BOC)等を使用し得る。スキーム1中、化合物(II)で表される好適なマクロライド出発原料を適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム又はTHF等のハロゲン化溶媒中、ピリジンの存在下でトリホスゲンで処理して11,12-カーボネート(III、式中、R1、R2、R2'は式Iで定義した同じ意味を有する)を与える。
【００５２】
【化１６】
2010501541.tif 000017
【００５３】
スキーム1で得られる化合物IIIを酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はその混合物などの溶媒に溶かし、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、KHMDS、LDA、トリエチルアミン等の塩基で50〜80℃にて処理して化合物IVを得る。
化合物IVを、DCC、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、EEDQ、EDCI、Boc-Cl等のエステルカップリング試薬の存在下、ピリジン、DMAP、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はその混合物などの適切な溶媒中で、シアノ酢酸で処理して化合物Vaを得る。化合物Vaをさらにピリジン、DBU、DBN、LHMDS、LDA等の塩基で処理して式VIの化合物を得る。
これとは別に、化合物IVを溶媒、例えばジクロロメタン又はアセトニトリル又はテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミド又はその混合物に溶かし、ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、5〜40℃にて無水クロロ酢酸で処理して化合物Vbを得る。化合物Vbを溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミド又はDMSO又はその混合物に溶かし、15〜40℃にてシアン化カリウムで処理して化合物VIを得る。
化合物VIを溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はメタノール又はエタノール又はその混合物に溶かし、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して化合物VIIを得る(スキーム2)。
【００５４】
【化１７】
2010501541.tif 000018
【００５５】
b)ケトライド誘導体の合成：
C-3ケトライドの合成では、技術上開示されている手順に従って加水分解でクラジノース糖を除去する。
式I-aの化合物の3-O-クラジノース糖を塩酸、硫酸などの無機酸中、0.5〜24時間-10℃〜60℃の範囲の温度で切断してスキーム3に示す化合物VIIIを得る。生成されたC-3-ヒドロキシルを誘導体化する前に、スキーム3に示すようにアセチル基を用いて5-デソサミンの2'-OH基を保護する。アセトン、アセトニトリル又はジクロロメタン等の適切な溶媒中、室温で6〜24時間、塩基の存在下又は非存在下で塩化アセチル又は無水酢酸を用いてアセチル化を行って化合物(IX、R2=COCH3)を得る(スキーム3)。塩化トリアルキルシリル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン等の試薬による化合物VIIIの処理によって、代替保護基を使用してもよい。
【００５６】
【化１８】
2010501541.tif 000019
【００５７】
N-クロロスクシンイミド-ジメチルスルフィド(NCS-DMS)によるCorey-Kim酸化又はトリフルオロ酢酸ピリジニウム又はDess-Martinペルヨージナンの存在下カルボジイミド-ジメチルスルホキシド(DMSO)複合体によるMoffat酸化を用いて3-ヒドロキシ基の3-ケトンへの変換を果たす。このような名称の反応は、技術上開示されている一般手順に従って行われる。一般に、スキーム3で得た化合物(IX、R2=COCH3又はR2=TES)を塩素化溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルムに溶かし、Dess-Martinペルヨージナン試薬を加え、周囲温度で約0.5〜1時間撹拌して対応する3-ケトン化合物Xを得る(スキーム3)。
【００５８】
c)式Iの化合物を生成するためのさらなる操作
合成技術の当業者には、表に列挙した実際の化合物を与えるために以下の手順を用いる方法が容易に分かるだろう。合成技術の当業者には容易に分かるように、反応の順序を変えることができる。本明細書の実験セクションで後述する実施例は、表に列挙した全ての化合物についてのこれら手順の使用方法の例示かつ代表である。
11,12-γ-ラクトン環のアミドキシムのO-アシル化、すなわち化合物XIIa又はXIIbの形成のため、無置換アミドキシムを式R9-COOH（式中、R9は-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH=CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6を表し、R5、R6、X、B及びmは前記定義どおり）の適切なカルボン酸試薬でエステル化する。クロロホルム又はジクロロメタン、アセトニトリル、THF、DMF等のハロゲン化溶媒中の、適切に置換されている酸、縮合剤、例えばEDC、EDCI、DCC又はEEDQ、HBTU及び1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの混合物を-10℃〜45℃の温度で撹拌した。触媒N,N-ジメチルアミノピリジン等の存在下、0〜45℃の範囲の温度で式VIIa又はVIIbの化合物を前記混合物で処理して、それぞれ式XIa及びXIbの化合物を得た(スキーム4)。
適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はアセトニトリル又はDMF中、0℃〜50℃の範囲の温度にてフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はHF-ピリジン複合体、好ましくはHF-ピリジン複合体で処理することによって、式XIaの対応マクロライドから式XIIaのマクロライド化合物を得る。
式XIIbのケトライド化合物では、式XIbの対応する3-ヒドロキシル化合物をスキーム3でケトライドについて上述したような酸化剤で処理後、上述したようなフッ化物源でデソサミン糖の2'-ヒドロキシルを脱保護して式XIIbのケトライド（式中、全ての変化するものは式Iで定義したとおり）を得る。
【００５９】
【化１９】
2010501541.tif 000020
【００６０】
スキーム5に示すように、無置換アミドキシムを適切なイソシアネートで処理して式XVa又はXVbのカルバメートを得た。
クロロホルム又はジクロロメタン等の溶媒中、0〜40℃の温度で式VIIa又はVIIbの化合物を式R9-N=C=O（式中、R9は-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH=CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6を表し、R5、R6、X、B及びmは前記定義どおり）のイソシアネートで処理して、それぞれ式XIVa及びXIVbの対応化合物を得た。
適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はアセトニトリル又はDMF中、0℃〜50℃の範囲の温度にてフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はHF-ピリジン複合体、好ましくはHF-ピリジン複合体で処理することによって、式XIVaの対応マクロライドから式XVaのマクロライド化合物を得る。
式XVbのケトライド化合物では、式XIVbの対応する3-ヒドロキシル化合物をスキーム3でケトライドについて上述したような酸化剤で処理後、上述したようなフッ化物源でデソサミン糖の2'-ヒドロキシルを脱保護して式XIVbのケトライド（式中、全ての変化するものは式Iで定義したとおり）を得る。
【００６１】
【化２０】
2010501541.tif 000021
【００６２】
11,12-γ-ラクトン環のアミドキシムのO-アルキル化、すなわちスキーム6に示す式XVIIa又はXVIIbのマクロライド又はケトライドの形成のため、式VIIa又はVIIbの化合物を式ハロ-R9（式中、R9は-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH=CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6を表し、B、X、R5、R6及びmは前記定義どおりであり、かつハロは塩素、臭素又はヨウ素である）の適切なアルキル化試薬で処理した。水素化ナトリウム、水素化カリウム又は炭酸カリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意に18-クラウウン-6-エーテル又はトリアルキル硫酸アンモニウム等の相転移触媒の存在下、0〜100℃の範囲の温度で、化合物VIIa又はVIIbを溶媒、例えばベンゼン又はトルエン又はキシレン又はジアルキルエーテル又はDMF又はTHF又はその混合物に溶かして化合物XVIa及びXVIbを得た。
適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はアセトニトリル又はDMF中、0℃〜50℃の範囲の温度にてフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はHF-ピリジン複合体、好ましくはHF-ピリジン複合体で処理することによって、式XVIaの対応マクロライドから式XVIIaのマクロライド化合物を得る。
式XVIIbのケトライド化合物では、式XVIbの対応する3-ヒドロキシル化合物をスキーム3でケトライドについて上述したような酸化剤で処理後、上述したようなフッ化物源でデソサミン糖の2'-ヒドロキシルを脱保護して式XVIIbのケトライド（式中、全ての変化するものは式Iで定義したとおり）を得る。
【００６３】
【化２１】
2010501541.tif 000022
【００６４】
スキーム7に示すように、ヘック(Heck)カップリング反応を利用して式XXa又はXXbの化合物を調製する。パラジウム(II)又はパラジウム(0)触媒、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)の存在下、ホスフィン試薬、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン及び塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの存在下、或いは適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)中、酢酸ナトリウムの存在下で式ハロ-R5又はハロ-X-R6のハロ-アリール試薬で式XVIIIa又はXVIIIbの化合物を処理して、スキーム7に示されるそれぞれ式XIXa又はXIXb(式中、Gは-(CH2)m-、-A-(CH2)m-であり；Uは-R5又は-X-R6である)の対応化合物を得る。
適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、DMF又はその混合物中、0℃〜50℃の範囲の温度にてフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はHF-ピリジン複合体、好ましくはHF-ピリジン複合体で処理することによって、式XIXaの対応マクロライドから式XXaのマクロライド化合物を得る。
【００６５】
【化２２】
2010501541.tif 000023
【００６６】
式XXbのケトライド化合物では、式XIXbの対応する3-ヒドロキシル化合物をスキーム3でケトライドについて上述したような酸化剤で処理後、上述したようなフッ化物源でデソサミン糖の2'-ヒドロキシルを脱保護して式XXbのケトライド（式中、全ての変化するものは式Iで定義したとおり）を得る。
スキーム8に示すように、薗頭(Sonagashira)カップリング反応を利用して式XXIIIa又はXXIIIbの化合物を調製する。適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)中、パラジウム触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又はPd(PPh3)4の存在下、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ブチルアミン、ピペリジン等の塩基の存在下で式ハロ-R5又はハロ-X-R6（式中、R5、Rは前記定義どおり）のハロ-アリール試薬で式XXIa又はXXIbの化合物を処理して、スキーム8に示されるそれぞれ式XXIIa又はXXIIbの化合物を得る。
適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はアセトニトリル又はDMF中、0℃〜50℃の範囲の温度にてフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はHF-ピリジン複合体、好ましくはHF-ピリジン複合体で処理することによって、式XXIIaの対応マクロライドから式XXIIIaのマクロライド化合物を得る。
式XXIIIbのケトライド化合物では、式XXIIbの対応する3-ヒドロキシル化合物をスキーム3でケトライドについて上述したような酸化剤で処理後、上述したようなフッ化物源でデソサミン糖の2'-ヒドロキシルを脱保護して式XXIIIbのケトライド（式中、全ての変化するものは式Iで定義したとおり）を得る。
【００６７】
【化２３】
2010501541.tif 000024
【００６８】
式XXIVa又はXXIVbのマクロライド又はケトライド（式中、Tは-(CH2)m-CH=CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-CH=CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-CH=CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6である）を水素ガス、ギ酸アンモニウム等の水素源の存在下、水素化触媒、例えば10% Pd/C、5% Pd/C又は20% Pd(OH)2で処理して、対応する飽和化合物を得る。
【化２４】
2010501541.tif 000025
【００６９】
トリブチル酸化スズ等の触媒の存在下、アジドトリメチルシラン、ナトリウムアジド等の適切な試薬で式VIa又はVIbの化合物を処理して、式XXVa又はXXVbの対応テトラゾール化合物を得る。式R3-ハロ（式中、R3は前記定義どおり）の適切なアルキル化試薬でテトラゾールをさらにアルキル化して対応するアルキル化テトラゾール誘導体を得る。
イオウの存在下、100〜150℃の範囲の温度にて式VIa又はVIbの化合物を適切なジアミン、例えばエチレンジアミン又はプロピレンジアミンで処理して、式XXVa又はXXVbの対応するジヒドロイミダゾリル化合物を得る。
任意にトリエチルアミン等の塩基の存在下、式VIIa又はVIIbの化合物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又は無水トリフルオロ酢酸で処理して、式XXVa又はXXVbの対応する[1,2,4]-オキサジアゾール誘導体を得る。
適切な溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はアセトニトリル又はDMF中、0℃〜50℃の範囲の温度にてフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はHF-ピリジン複合体、好ましくはHF-ピリジン複合体で処理することによって式XXVaの対応マクロライドから式XXVIaのマクロライド化合物を得る。
式XXVIbのケトライド化合物では、式XXVbの対応する3-ヒドロキシル化合物をスキーム9でケトライドについて上述したような酸化剤で処理後、上述したようなフッ化物源でデソサミン糖の2'-ヒドロキシルを脱保護して式XXVIbのケトライド（式中、全ての変化するものは式Iで定義したとおり）を得る。
【００７０】
【化２５】
2010501541.tif 000026
【００７１】
〔生物学的活性〕
本発明の化合物は、多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌並びに嫌気性生物、例えばバクテロイデス及びクロストリジウム種、並びに酸耐性生物、例えばヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)及びトリ型結核菌(Mycobacterium avium)といった種々のヒト及び家畜病原に対して効力のある有用な抗菌剤である。
〔試験例1〕
MIC試験法：Tryptic Soyaブロス内で一晩成長させた黄色ブドウ球菌の培養をMueller Hintonブロスで希釈してMacFarland管0.5基準とマッチする光学密度を得た。培養をさらにMueller Hintonブロスで1:10に希釈した。Denleyのマルチポイント接種器を用いて、2倍希釈の範囲の試験化合物を含有するMueller Hinton寒天(Difco)上に104個の細胞を堆積させた。これらのプレートを35℃で24時間インキュベートし、MIC結果を記録した。MICは、試験生物を阻害する最小薬物濃度として定義される。肺炎連鎖球菌に対する試験化合物のMICを決定するため、5%のヒツジ血液を含有するMueller Hinton寒天を利用した。以下の菌株を用いて本発明の化合物をスクリーニングした。本化合物は、約0.03μg/mL〜約64μg/mLの範囲のMICでこれらの細菌の成長を阻害した。
【００７２】
2010501541.tif 000027
【００７３】
以下の実施例に関連して本発明の化合物と方法がより良く理解されるだろう。以下の実施例は例示としてのみ意図され、本発明の範囲を限定するものではない。開示した実施形態に対する種々の変更及び修正が当業者には明白だろう。また、限定ではなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び/又は方法に関連する当該変更及び修正を含め、このような変更及び修正を行うことができる。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、本発明のいくつかの代表化合物の化学合成について詳述する。手順は例示であり、実施例が表現する化学反応及び条件によって本発明を限定するものと解釈すべきでない。これらの反応で得られた収率を最適化する試みを行っておらず、当業者には、反応時間、温度、溶媒、及び/又は試薬の変更が収率を高め得ることが明白だろう。
【００７５】
実施例1：R1がCH3、R2、R2'がトリエチルシリルであるスキーム1の化合物III
工程A：0℃に冷却した無水アセトニトリル(120ml)中の6-メチルエリスロマイシA(15g,20.1mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(19.5ml,140mmol)、DMAP(12.25g,100mmol)及びクロロトリエチルシラン(20ml,120mmol)を窒素雰囲気下で加えた。結果の混合物を25〜30℃の温度で3時間撹拌した。次に、水(120ml)を加え、沈殿した固体を吸引ろ過した。湿潤ケークをメタノール(50ml)と25〜30℃の温度で1時間撹拌し、吸引ろ過し、乾燥させて工程-1の生成物2',4"-ジ-TES-6-O-メチル-エリスロマイシAを白色固体として80%(16g)の収率で得た。MS：m/z：976.8(M+1)。
工程B：上記工程で得た生成物(10g,10.2mmol)の無水ジクロロメタン(70ml)中の溶液にピリジン(5ml,61.2mmol)を添加後、0℃で不活性雰囲気下トリホスゲン(3.04g,10.2mmol)を加えた。反応混合物を0〜5℃でさらに0.5時間撹拌した。反応混合物に水(15ml)を加え、有機層を分けた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートして表題化合物(9.7g)を白色固体として得た。m/z ([MH]+) = 1002.5。
【００７６】
実施例2：R1がCH3、R2、R2'がトリエチルシリルであるスキーム1の化合物IV
酢酸エチル(70ml)中の実施例1(9.5g,9.5mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(3ml,20mmol)を周囲温度で加え、反応混合物をさらに6時間還流させながら加熱した。反応混合物を室温に冷まして水(15ml)を加えて10分間撹拌した。有機層を分け、乾燥させ、減圧下でエバポレートして表題化合物(9.3g)を得た。m/z ([MH]+) = 958。
【００７７】
実施例3：R1がCH3、R2、R2'がトリエチルシリルであるスキーム1の化合物Vb
無水ジクロロメタン(30ml)中の実施例2(9.3g,9.7mmol)の溶液にピリジン(4.7ml,58.2mmol)、DMAP(0.6g,4.8mmol)を添加後、0℃で無水クロロ酢酸(3.7g,21.3mmol)を加えた。添加完了後、混合物を室温に戻してさらに3時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)を加え、激しく10分間撹拌し、有機層を分けた。次に、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄後、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で溶媒を除去して得たゴム状塊をメタノールに取り、2時間撹拌して表題化合物(8g)を得た。m/z([MH]+)=1034。
【００７８】
実施例4：R1がCH3、R2、R2'がトリエチルシリルであるスキーム1の化合物VI
方法1：
実施例3(6g,5.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、これにシアン化カリウム(0.6g,8.7mmol)を不活性雰囲気下で室温にて慎重に加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、5%の炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)に注ぎ、分別されたクリーム色の固体をろ過し、硫酸第一鉄の溶液と水で連続的に洗浄した。得られた粗製固体をジクロロメタンとn-ヘキサンから結晶化させて表題化合物(5.15g)を得た。m/z ([MH]+) =1025。
方法2:
工程A：R1がCH3、R2、R2'がトリエチルシリルであるスキーム1の化合物Va：無水ジクロロメタン(50ml)中のシアノ酢酸(1.11g,13.1mmol)の撹拌溶液に2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドを0℃で加えた。反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.05ml,13.1mmol)を加えて0℃で30分間撹拌した。実施例2(5gm,5.3mmol)とN, N-ジイソプロピルエチルアミン(2.05ml,13.1mmol)を反応混合物に加えて25〜30℃の温度で24時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)を添加してクエンチし、10分間激しく撹拌した。有機層を分けた。有機層を水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて黄色泡を得た。この泡をアセトニトリルと0〜5℃で撹拌し、ろ過して工程-4の生成物を淡黄色固体として70%(3.7gm)の収率で得た。MS：m/z：1025.7 (M+1)。
工程B：上記工程で得た生成物(3.6g,3.51mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中の撹拌溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.545g,3.51mmol)を25〜30℃の温度で加えて1時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、固体を吸引ろ過して表題化合物を40%(1.5g)の収率で得た。MS：m/z：1025.7 (M+1)。
【００７９】
実施例5：R1がCH3、R2、R2'がトリエチルシリル、Y'がH、YがO-クラジノースであるスキーム2の化合物VII
メタノール(25ml)中の実施例4(5g,4.8mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.7g,53.7mmol)と炭酸水素ナトリウム(4.6g,54.6mmol)を加えて15時間還流させながら加熱した。分離した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた粗製固体をメタノールからの再結晶で精製して表題化合物を白色固体(4.3g)として得た。m/z ([MH]+) = 1058。
【００８０】
実施例6：R1がCH3、R2がトリエチルシリル、QがCNであるスキーム3の化合物IX
アセトニトリル(40ml)中の実施例4(10g,9.7mmol)の溶液に、2N HCl(10ml)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物をさらに室温で4時間撹拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液をゆっくり添加して溶液のpHを8にした。水層をクロロホルム(3×25ml)に抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。得られた固体を、溶出液としてクロロホルム:メタノール(7:3)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体(6g)を得た。この反応条件では、デソサミン糖のヒドロキシル保護基が切断されたので、我々は下記手順を用いてヒドロキシル基を再び保護した。脱保護された固体(6g,9.4mmol)をアセトニトリル：N,N-ジメチルホルムアミド(8:2,30ml)に取った。この溶液にトリエチルアミン(5.2ml,37.6mmol)、DMAP(4.5g,37.6mmol)を添加後、クロロトリエチルシラン(6.3ml,37.6mmol)を室温で加えて3時間撹拌した。反応混合物に水(50ml)を加えてn-ヘキサン(3×40ml)に抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートしてゴム状塊を得、n-ペンタンと摩砕して表題化合物を白色固体(6g)として得た。m/z ([MH]+) = 753。
【００８１】
実施例7：R1がCH3、R2がトリエチルシリル、YがOH、Y'がHであるスキーム2の化合物VII
実施例6(0.5g)を用い、かつ実施例5について述べたのと同じ手順に従って表題化合物を白色固体(0.5g)として得た。m/z ([MH]+) = 786。
【００８２】
実施例8：R1がCH3、R2がトリエチルシリル、QがCNであるスキーム3の化合物X
実施例6(6g,7.9mmol)をジクロロメタン(60ml)に溶かした。反応混合物に溶液Dess-Martinペルヨージナン(DCM中15%,27ml,9.5mmol)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、Na2S2O3の溶液(炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中10%,60ml)を加えて10分間撹拌した。有機層を分け、水層をジクロロメタン(3×15ml)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去して粗製固体を得、溶出液としてn-ヘキサン:EtOAc(8:2)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を白色固体(3.5g)として得た。m/z ([MH]+)=751。
【００８３】
実施例9：R1がCH3、R2がトリエチルシリル、Y、Y'が一緒にC=Oであるスキーム2の化合物VII
実施例8(3.5g,4.6mmol)を用い、かつ実施例5について述べたのと同じ手順に従って、表題化合物を白色固体として得た(3.5g)。m/z ([MH]+) = 784。
【００８４】
実施例10：R1がCH3、TがHである式I-cの化合物
無水THF(25ml)中の実施例5(0.950g,0.89mmol)の溶液に、ピリジン中70%のフッ化水素( 77μl,2.7mmol)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で14時間撹拌した。反応混合物に水(15ml)を加えて酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。濃厚液をn-ペンタンと摩砕して表題化合物(0.582g)を白色固体として得た。MS 830 (M + H)+。
【００８５】
実施例11：Hetが1H-テトラゾール-5-イルである式I-bの化合物；
工程A：トルエン中の実施例4(29.3mmol)の撹拌溶液に、トリブチル酸化スズ(0.25当量)とアジドトリメチルシラン(2当量)を加えた。反応混合物を16〜20時間90℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン 1:1)を用いて精製した。収率70%。
工程C：工程Bで得た化合物(0.36mmol)のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液にHF-ピリジン複合体(3.5当量)を加えて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた。生成物をクロロホルムに抽出した。収率80%。収量:質量：m/z:840.1(M+H)+、融点162〜164℃。
【００８６】
実施例12：Hetが2-(1-メトキシ-エトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イルである式I-bの化合物；
実施例13：Hetが2-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イルである式I-bの化合物；
工程A：実施例4(29.3mmol)のトルエン中の撹拌溶液にトリブチル酸化スズ(0.25当量)とアジドトリメチルシラン(2当量)を加えた。反応混合物を90℃で16〜20時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン 1:1)を用いて精製した。収率70%。
工程B：上記工程Aで得た化合物(0.93mmol)のアセトン中の撹拌溶液にTEA(1.3当量)とMEM-Cl(1.2当量)を加えて還流温度で1時間加熱した。反応混合物を濃縮して水を加えた。固体残渣をろ過し、高真空にしながら乾燥させた。それは2種の位置異性体の混合物だった。次に、100-200-メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて混合物を分離した。収率42%。
工程C：工程Bで得た化合物(0.36mmol)のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液にHF-ピリジン複合体(3.5当量)を加えて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水を加えた。生成物をクロロホルムに抽出した。収率80%。収量：異性体-A：質量：m/z：928(M+H)。融点210〜212℃、異性体-B：190mg 質量:m/z：928(M+H)+、融点150〜152℃。
【００８７】
上記手順を利用し、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【００８８】
【化２６】
2010501541.tif 000028
【００８９】
【化２７】
2010501541.tif 000029
【００９０】
実施例21：TがCO(CH2)2-(ピリジン-3-イル)、R1がCH3である式I-cの化合物
ジクロロメタン(40ml)中の3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(1.42g,7.5mmol)の溶液に ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.55g,7.5mmol)を加えて0.5時間室温で撹拌した。この反応混合物に実施例5(2g,1.9mmol)を添加後、ジメチルアミノピリジン(0.131g,1.0mmol)を加えてさらに2時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ジクロロメタン(10ml)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を減圧下でエバポレートして濃厚液を得、それを精製せずにさらなる反応で使用した。
上述したように得た濃厚液(1.8g,1.5mmol)のTHF(10ml)中の溶液に、不活性雰囲気下、ピリジン中の70%のフッ化水素(130μl,4.53mmol)を加えて15時間撹拌した。減圧下で溶媒の蒸発後に得られた残留物を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートして白色固体として表題化合物を得た(1.3g,82%)。MS 963 (M + H)+。
上記手順を利用し、対応するカルボン酸を用いて下記実施例を合成した。
【００９１】
【化２８】
2010501541.tif 000030
【００９２】
2010501541.tif 000031
【００９３】
（表続き）
2010501541.tif 000032
【００９４】
（表続き）
2010501541.tif 000033
【００９５】
（表続き）
2010501541.tif 000034
【００９６】
（表続き）
2010501541.tif 000035
【００９７】
実施例99：TがCO(CH2)2-(1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)、R1がCH3である式I-cの化合物；
ジクロロメタン(50ml)中の3-[1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-プロピオン酸(0.288g,1.13mmol)の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.486g,2.35mmol)と1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(0.040g,0.296mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した。この反応混合物に実施例5(1.0g,0.946mmol)を添加後、ジメチルアミノピリジン(0.033g,0.270mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過された固体をジクロロメタン(10ml)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を減圧下でエバポレートして濃厚液(1.1g)を得、それを精製せずにそのままさらなる反応で使用した。
上記濃厚液(1.1g,0.876mmol)のTHF(20ml)中の溶液に不活性雰囲気下、室温でピリジン中70%のフッ化水素(72μl,2.52mmol)を加えた。結果の溶液をさらに15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水(30ml)に溶かしてジエチルエーテル(3×25ml)で洗浄した。水層を塩化ナトリウムで飽和させると白色固体が沈殿した。沈殿物をろ過して乾燥させた。得られた白色固体をジエチルエーテルと摩砕して表題化合物を白色固体として得た(0.400g)。
上記手順を利用し、対応するカルボン酸を用いて下記実施例を合成した。
【００９８】
【化２９】
2010501541.tif 000036
【００９９】
2010501541.tif 000037
【０１００】
実施例106：TがCO(CH2)2-(3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)、R1がCH3である式I-cの化合物；
ジクロロメタン(50ml)中の3-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-プロピオン酸(0.413g,1.89mmol)の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.486g,2.35mmol)と1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(0.040g,0.296mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した。この反応混合物に実施例5(1.0g,0.946mmol)を添加後、ジメチルアミノピリジン(0.033g,0.270mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過された固体をジクロロメタンで洗浄した(10ml)。混ぜ合わせたろ液を減圧下でエバポレートして濃厚液(1.1g)を得、それを精製せずにそのままさらなる反応で使用した。
上記濃厚液(1.1g,0.876mmol)のTHF(20ml)中の溶液に不活性雰囲気下、ピリジン中70%のフッ化水素(65μl,2.27mmol)を室温で加えた。結果の溶液をさらに15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水(30ml)に溶かしてジエチルエーテル(3×25ml)で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させると白色固体が沈殿した。沈殿物をろ過して乾燥させた。得られた白色固体をジエチルエーテルと摩砕して表題化合物を白色固体として得た(0.325g)。
上記手順を利用し、対応するカルボン酸を用いて下記実施例を合成した。
【０１０１】
【化３０】
2010501541.tif 000038
【０１０２】
2010501541.tif 000039
【０１０３】
実施例111：TがCH2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)、R1がCH3である式I-cの化合物：
工程A：実施例5(1.0g,0.95mmol)の1,4-ジオキサン(10ml)中の撹拌溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2ml)を加えて70℃で2時間加熱した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗製反応塊に水を加えて酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてからエバポレートして粗製固体を得た。次に、移動相として(酢酸エチル:n-ヘキサン；20:80)を用いて該固体をカラムクロマトグラフィーで精製した。青白い固体化合物を単離した。収量：550mg(55%)。
工程B：工程Aで得た化合物(550mg,0.50mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かした。70%のHF-ピリジン溶液(44μl,3.0当量)を上記溶液に加えてN2雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて粗製固体を得た。粗生成物に水(20ml)を加えてからジクロロメタン(30ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製白色固体を得た。次に、移動相として(CHCl3:MeOH;80:20)を用いてカラムクロマトグラフィーで該固体を精製して表題化合物を白色固体として得た(収量：190mg,44%)。MS 854 (M + H)+ 融点：213〜214℃。
【０１０４】
実施例112：TがCH2CONH-(3-クロロ)フェニル、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程-1：実施例5(1.00g,0.94mmol)のベンゼン(20ml)中の撹拌溶液に水素化ナトリウム(47mg,1.13mmol,鉱油中60%の分散液)を25〜30℃の温度で加えて30分間撹拌した。反応混合物に2-ブロモ-N-(3-クロロ-フェニル)-アセトアミド(0.25g,1.04mmol)を加え、25〜30℃の温度で1時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(30ml)に注いだ。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。これをシリカゲルクロマトグラフィー(10%アセトン：ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を固体として75%(0.87g)の収率で得た。MS：m/z:1229 (M+1)。
工程-2：工程-1の生成物(0.80g,0.65mmol)と、ピリジン中70%のHF(55μl,1.95mmol)とのTHF(15ml)中の混合物を不活性雰囲気下で15分間25〜30℃の温度で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて残留物を得た。残留物を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して淡黄色固体として表題化合物例を65%(0.42g)の収率で得た。融点：128〜131℃、質量：M/z：997.1 (M+1)。
上記手順を利用し、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１０５】
【化３１】
2010501541.tif 000040
【０１０６】
2010501541.tif 000041
【０１０７】
（表続き）
2010501541.tif 000042
【０１０８】
実施例134：TがCH2-フェニル、R1がCH3である式I-cの化合物；
実施例5(0.56mmol)のベンゼン(10ml)中の撹拌溶液にNaH(0.62mmol)を加えて30分間撹拌した。この撹拌溶液に臭化ベンジル(0.68mmol)を加え、反応混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に戻してから水(20ml)に注いだ。有機層を分けてNa2SO4上で乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル:ヘキサン)で精製した(収率54%)。上記生成物(0.31mmole)をテトラヒドロフラン(5ml)に取り、HF-ピリジン複合体(1.24mmole)を加えた。室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた。生成物をジクロロメタン(2×10ml)に抽出した。これを乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して表題化合物を収率44%で得た。MS 920 (M+H)。
上記手順を利用し、対応する試薬Aを用いて下記実施例を合成した。
【０１０９】
【化３２】
2010501541.tif 000043
【０１１０】
2010501541.tif 000044
【０１１１】
実施例151：TがCH2CN、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程A：実施例5(15.52mmol)のアセトン中の撹拌溶液にK2CO3(1.2当量)、ブロモアセトニトリル(1.1当量)を加えて48時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、ろ過して残渣を得た。残渣を乾燥させてカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン 20:80)で精製した。収率77%。
工程B：工程Bで得た化合物(0.52mmol)の乾燥アセトニトリル中の撹拌溶液にピリジン複合体(3.5当量)中の70%のHFを加えた。結果の混合物を窒素雰囲気下で室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。水を加えてクロロホルムに抽出した。それをNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をエタノール:水(30:70)から結晶化させて表題化合物を収率67%で得た。MS 869 (M + H)+。融点：172〜174℃
【０１１２】
実施例152：TがCH2C(NH2)=N-OH、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程-1：上記実施例の工程Aで得た化合物(5.0g,4.55mmol)のメタノール(40ml)中の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(3.25g)と炭酸水素ナトリウム(4.21g,50.1mmol)を加えて室温で12時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮して粗製固体を得た。粗製固体を水(100ml)と撹拌した。固体を分けて吸引ろ過し、減圧下で乾燥させて工程-1の生成物を93%(4.8g)の収率で得た。質量：m/z：1130 (M+1)。
工程-2：工程-1の生成物(1.0g,0.9mmol)と、ピリジン中70%のフッ化水素(77μl,2.6mmol)とのTHF(15ml)中の混合物を不活性雰囲気下で25〜30℃の温度にて15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて得た残留物を酢酸エチル(25ml)に溶かし、水(2×10ml)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して淡黄色固体を60%(0.65g)の収率で表題化合物として得た。融点：168〜170℃。質量：m/z：903.1 (M+1)。
【０１１３】
実施例153：TがCH2CH=CH2、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程A：実施例5(0.56mmol)のトルエン(10ml)中の撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.62mmol)を加えて20分間撹拌した。この撹拌溶液に、臭化アリル(0.68mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を水(20ml)に注いだ。有機層を分けてNa2SO4上で乾燥させた。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル:ヘキサン)で精製した。収率74%。
工程B：工程Aの生成物(0.31mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に取ってHF-ピリジン複合体(1.24mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して水を加えた。生成物をジクロロメタン(2×10ml)に抽出した。これを乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して表題化合物を収率60%で得た。MS 867 (M+H)。融点：194〜196℃。
【０１１４】
実施例154：TがCH2CH=CH-フェニル、R1がCH3である式I-cの化合物
工程-A：上記実施例の工程Aで得た化合物(1.5g,1.36mmol)のDMF(15ml)中の撹拌溶液に酢酸ナトリウム(0.24ml,2.73mmol)を25〜30℃の温度で加えた。上記溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g,0.13mmol)とブロモベンゼン(0.31g)を加え、反応混合物を120℃の温度で12時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム酸飽和水溶液(20ml)に注いでクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン:ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を固体として65%(1.0g)の収率で得た。MS：m/z：1226 (M+1)。
工程-B：工程-2の生成物(0.90g,0.73mmol)と、ピリジン中70%のフッ化水素(63μl,2.20mmol)とのTHF(15ml)中の混合物を不活性雰囲気で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて残渣を得た。残渣を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して白色固体を表題化合物例として55%(0.40g)の収率で得た。質量：m/z：998.1 (M+1) 融点：196〜199℃。
上記手順を利用し、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１１５】
【化３３】
2010501541.tif 000045
【０１１６】
2010501541.tif 000046
【０１１７】
実施例162：TがCH2-(3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-イソキサゾール-5-イル)、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程-1：実施例153の工程Aで得た化合物(1.5g,1.36mmol)のトルエン(15ml)中の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.38ml,2.73mmol)を添加後、2-メトキシ-5-フルオロイミドイルクロリド(0.34g,2.05mmol)を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物を90℃の温度で12時間撹拌した。それを酢酸エチル(50ml)で希釈後、水(20ml)を加えた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートし残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を固体として70%(1.2g)の収率で得た。MS 1264.1 (M+1)。
工程-2：工程-1の生成物(1.g,0.79mmol)と、ピリジン中の70%のフッ化水素(68μl,2.37mmol)とのTHF(15ml)中の混合物を不活性雰囲気下で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル(25ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテルと摩砕して淡黄色固体を表題化合物例として60%(0.49g)の収率で得た。質量：M/z：950.1 (M+1)。融点：192〜194℃。
【０１１８】
実施例163：TがCH2C≡CH、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程A：実施例5(0.56mmol)のトルエン(10ml)中の撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.62mmol)を加えて20分間撹拌した。この撹拌溶液に、3アリルブロミド(0.68mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を水(20ml)に注いだ。有機層を分けてNa2SO4上で乾燥させた。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル:ヘキサン)で精製した。収率78%。
工程B：工程Aの生成物(0.31mmole)をテトラヒドロフラン(5ml)に取り、HF-ピリジン複合体(1.24mmole)を加えた。室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた。生成物をジクロロメタン(2×10ml)に抽出した。それを乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して表題化合物を収率60%で得た。MS 868 (M+H)。融点：168〜170℃。
【０１１９】
実施例-164：TがCH2C≡C-(3-シアノ-フェニル)、R1がCH3である式I-cの化合物；
工程-1：上記実施例の工程Aで得た化合物(1.4g,1.23mmol)のDMF(40ml)中の溶液に、炭酸セシウム(0.63g,3.2mmol)、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(0.10g,0.13mmol)、ヨウ化第一銅(0.05g,0.26mmol)、次いで3-ヨードベンゾニトリル(0.29g,1.27mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で25〜30℃の温度にて12時間撹拌した。氷冷水(15ml)を添加して反応混合物をクエンチして懸濁液を得た。固体をろ過し、減圧下で乾燥させた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を固体として33%(0.5g)の収率で得た。質量：m/z：1198(M+1)。
工程-2：工程-1の生成物(0.5g,0.41mmol)と、ピリジン中の70%のフッ化水素(1.0mmol)とのTHF(10ml)中の混合物を不活性雰囲気下で25〜30℃の温度にて15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕してオフホワイトの固体を表題化合物として19%(0.075g)の収率で得た。質量：m/z：970.1 (M+1)。融点：158〜159℃。
上記手順を利用し、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１２０】
【化３４】
2010501541.tif 000047
【０１２１】
2010501541.tif 000048
【０１２２】
実施例167：TがCONH-フェニル、R1がCH3でる式I-cの化合物；
工程-1：ジクロロメタン(40ml)中の実施例5(0.75g,0.70mmol)の撹拌溶液にフェニルイソシアネート(0.12ml)を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した。水(20ml)を添加して混合物をクエンチし、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製固体を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン:n-ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を淡 黄色固体として55%(0.48g)の収率で得た。質量：m/z：1226 (M+1)。
工程-2：工程-1の生成物(0.47g,0.38mmol)と、ピリジン中70%のフッ化水素(32μl,1.14mmol)とのTHF(10ml)中の混合物を不活性雰囲気下で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させて得た残渣を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して表題化合物を淡黄色固体として60%(0.28g)の収率で得た。融点:192〜194℃。質量：m/z：950.1(M+1)。
【０１２３】
実施例168：TがCONH-(4-エチル-フェニル)、R1がCH3である式I-cの化合物；
上記手順を利用し、フェニルイソシアネートの代わりに4-エチル-フェニルイソシアネートを用いて表題化合物を調製した。融点：152〜155℃、質量：m/z：978.1。
【０１２４】
実施例169：TがCH2CH2CH3、R1がCH3である式I-cの化合物
工程-A：実施例153の工程Aから得た生成物(1g,0.9mmol)と炭素上10%パラジウム(100mg)とのテトラヒドロフラン(10ml)中の撹拌懸濁液を大気水素圧下で25〜30℃の温度で12時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通じてろ過し、ろ液を減圧下でエバポレートして工程-1の生成物を白色固体として90%(0.9g)の収率で得た。それをそのまま次の反応で使用した。質量：m/z：1101.1 (M+1)。
工程-B：工程-1の生成物(0.9g,0.82mmol)と、ピリジン中70%のフッ化水素(24μl,2.5mmol)とのTHF(10ml)中の混合物を不活性雰囲気下で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させて得た残渣を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して淡黄色固体の表題化合物を50%(70g)の収率で得た。融点：182〜184℃。質量：m/z：873.1 (M+1)。
上記手順を利用し、対応する不飽和化合物を用いて下記実施例を調製した。
【０１２５】
【化３５】
2010501541.tif 000049
【０１２６】
2010501541.tif 000050
【０１２７】
実施例172：Hetが[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである式I-eの化合物；
工程A：1,4-ジオキサン(10ml)中の実施例7(1.0g,1.3mmol)の撹拌溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2ml)を加えて70℃で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製反応塊に水(30ml)を添加して酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてからエバポレートして粗製固体を得た。次に移動相として(酢酸エチル:n-ヘキサン；35:65)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。青白い固体を単離した。収量：450mg(45%)。
工程B：工程A(450mg,0.6mmol)で得た化合物のジクロロメタン(10ml)中の撹拌溶液にN2雰囲気下で室温にてDess Martinペルヨージナン試薬(2.0ml,1.2当量,15%の溶液)を30分間添加した。反応の完了後、さらに25mlのジクロロメタンを添加してからチオ硫酸ナトリウム：炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液30mlでクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから減圧蒸留して淡黄色固体を得た。移動相として(酢酸エチル:n-ヘキサン；30:70)を用いてカラムクロマトグラフィーで固体を精製した。結晶性固体を単離した。収量：250mg(52%)。
工程C：工程Bで得た化合物(250mg,0.30mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かした。70%のHF-ピリジン溶液(18μl,2.0当量)を上記溶液に加え、N2雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物に水(20ml)を加えてジクロロメタン(25ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして粗製白色固体を得た。次に移動相としてCHCl3:MeOH(90:10)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体化合物として得た。収量：120mg(56%)。MS：681.1 (M + H)+。収量：0.185mg(55%)。融点：208〜210℃。
【０１２８】
実施例173：Hetが(5-トリフルオロメチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである式I-eの化合物；
工程A：ジクロロメタン(25ml)中の実施例9(1.0gm,1.3mmol)の撹拌溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.365ml,2.6mmol)とトリエチルアミン(0.550ml,3.9mmol)を加えた。結果の反応混合物を45℃で12時間加熱し、水(25ml)を加えてジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。結果の粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(15% アセトン-ヘキサン)で精製して青白い固体を得た。収量：0.6gm。
工程B：工程Aで得た化合物(580mg,0.7mmol)のジクロロメタン(10ml)中の撹拌溶液にN2雰囲気下で室温にて30分間Dess Martinペルヨージナン試薬(2.4ml,1.2当量,15%溶液)を加えた。反応の完了後、さらに25mlのジクロロメタンを添加してからチオ硫酸ナトリウム：炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液30mlでクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから減圧蒸留して淡黄色固体を得た。次に、移動相として(酢酸エチル:n-ヘキサン；30:70)を用いてカラムクロマトグラフィーで該固体を精製した。結晶性固体を単離した。収量：300mg(52%)。
工程C：工程Bで得た化合物(280mg,0.35mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かした。70%のHF-ピリジン溶液(19μl,2.0当量)を上記溶液に添加してN2雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物に水(20ml)を加えてジクロロメタン(25ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製白色固体を得た。次に、移動相として(CHCl3:MeOH；90:10)を用いて該固体をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体化合物として得た。収率：180mg(66%)。質量：749.1 (M + H)+。融点：200〜202℃。
【０１２９】
実施例174：Hetが(4,5)-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルである式I-eの化合物；
工程A：実施例6(1.0g,1.3mmol)とエチレンジアミン(3.0ml)の混合物にイオウ粉末(21mg,0.66mmol)を加え、結果反応混合物を120℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷まして撹拌しながら氷冷水を加えた。粗製固体を分けてろ過し、乾燥させた。それをカラムクロマトグラフィー(15% アセトン-n-ヘキサン)で精製して(0.8gm)の淡黄色固体を得た。
工程B：工程Aの中間体(0.75g,0.94mmol)をジクロロメタン(60ml)に溶かした。この反応混合物に溶液Dess-Martinペルヨージナン(DCM中15%,3.2ml,1.13mmol)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、Na2S2O3の溶液(炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中10%,60ml)を加えて10分間撹拌した。有機層を分けて水層をジクロロメタン(3×15ml)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去して粗製固体を得、溶出液としてn-ヘキサン：EtOAc(8:2)を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を白色固体(0.35g)として得た。m/z ([MH]+) =794。
工程C：工程Bの中間体(0.30g,0.37mmol)の無水THF(25ml)中の溶液にピリジン中70%のフッ化水素(16μl,0.56mmol)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で周囲温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水(15ml)を加えて酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。濃厚液をn-ペンタンと摩砕して表題化合物を白色固体として得た。収量：0.18g(70%)。質量：681.1 (M + H)+。融点：152〜154℃。
【０１３０】
実施例175：Hetが1-(2-メトキシエトキシ)-1H-テトラゾール-5-イルである式I-eの化合物；実施例176：Hetが2-(2-メトキシエトキシ)-2H-テトラゾール-5-イルである式I-eの化合物；
工程-1：上記実施例12の工程Bで得た生成物(2gm,1.73mmol)のアセトニトリル(10ml)中の撹拌溶液に2N HCl(10ml)を加え、反応混合物を室温で4〜5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で中和してからクロロホルム(2×20ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮して中間体IIを得た。収量：1.4gm。
工程-2：アセトン(20ml)中の化合物-II(1.4gm,1.82mmol)の撹拌溶液に無水酢酸(0.56ml,5.6mmol)とK2CO3(0.400gm,2.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して水を加えた。それをクロロホルム(2×25ml)に抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体化合物IIIを得た。収量：1.35gm。
工程-3：ジクロロメタン(20ml)中の化合物-III(1.35gm,1.66mmol)の撹拌溶液に、DCM中15%のDess-Martinペルヨージナン試薬溶液(5.6ml,2mmol)を加えて窒素下で室温にて30分間撹拌した。反応混合物を20ml(1:1)の10%チオ硫酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。有機層を分けて水で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして化合物IVを得、カラムクロマトグラフィー(15% アセトン-ヘキサン)で精製した。収量：1.3gm。
工程-4：化合物-IV(1.3gm,1.60mmol)をメタノール(25ml)中で室温にて4〜5時間撹拌した。それを濃縮した。それは2種の位置異性体の混合物だった。そこで、該混合物を分取用HPLC(酢酸アンモニウム：アセトニトリル)で分離した。収量：異性体-A：160mg、質量:m/z：781.1 (M+H)。融点：112〜114℃、異性体-B：190mg、質量:m/z：781.1 (M+H)、融点：122〜123℃。
【０１３１】
実施例177：Hetが1-(アリル)-1H-テトラゾール-5-イルである式I-eの化合物；
実施例178：Hetが2-(アリル)-2H-テトラゾール-5-イルである式I-eの化合物；
上記手順を利用して表題化合物を調製した。異性体A：質量：m/z：721.1 (M+H)、融点：130〜132℃。異性体B：質量：m/z：721.1 (M+H)、融点：170〜172℃。
【０１３２】
実施例179：TがCH2CH=CH2である式I-fの化合物；
工程A：アセトン中の実施例7(15.52mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.2当量)、臭化アリル(1.1当量)を加えて48時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加して残留物をろ過した。残留物を乾燥させてカラムクロマトグラフィー(EA：ヘキサン 24:76)で精製した。収率70%。
工程B：工程Aで得た化合物(16.6mmol)の乾燥DCM中の撹拌溶液にN2雰囲気下でDess-Martinペルヨージナン(DCM中15%の溶液)(1.2当量)を30分間添加した。反応混合物を1:1の10%チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分けて水と食塩水で洗浄し；それをNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン 20:80)で精製して表題化合物を得た(収率50%)。
工程C：工程Bで得た化合物(0.48mmol)の乾燥アセトニトリル中の撹拌溶液に、ピリジン複合体中70%のHF(3.5当量)を加えた。結果の混合物を窒素雰囲気下で室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。水を加えてクロロホルムに抽出した。それをNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をエタノール：水(30:70)から結晶化させて表題化合物を収率70%で得た。MS 710 (M + H)+。
【０１３３】
実施例180：TがCH2-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である式I-fの化合物；
工程A：1,4-ジオキサン(10ml)中の実施例7(1.0g,1.3mmol)の撹拌溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2ml)を加えて70℃で3時間加熱した。反応の完了後、減圧下で溶媒を除去し、粗製反応塊に水(30ml)を加えて酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてからエバポレートして粗製固体を得た。次に、移動相として(酢酸エチル：n-ヘキサン；35:65)を用いてカラムクロマトグラフィーで該固体を精製した。青白い固体を単離した。収量：480mg(48%)。
工程B：工程Aで得た化合物(480mg,0.6mmol)のジクロロメタン(10ml)中の撹拌溶液にN2雰囲気下で室温にて30分間Dess Martinペルヨージナン試薬(2.0ml,1.2当量,15%溶液)を加えた。反応の完了後、さらに25mlのジクロロメタンを添加してから30mlのチオ硫酸ナトリウム：炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから減圧蒸留して淡黄色固体を得た。次に、移動相として(酢酸エチル：n-ヘキサン；30:70)を用いてカラムクロマトグラフィーで該固体を精製した。結晶性固体を単離した。収量：250mg(52%)。
工程C：工程Bで得た化合物(250mg,0.30mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かした。70%のHF-ピリジン溶液(18μl,2.0当量)を上記溶液に加え、N2雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下でエバポレートして粗生成物を得た。水(20ml)を粗生成物に加えてジクロロメタン(25ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製白色固体を得た、次に移動相として(CHCl3：MeOH；90:10)を用いてカラムクロマトグラフィーで該固体を精製して表題化合物を白色固体化合物として得た。収量：120mg(56%)。 MS 694 (M + H)+。
【０１３４】
実施例181：TがCO(CH2)2-(3-フルオロフェニル)である式I-fの化合物；
工程-1：ジクロロメタン(10ml)中の3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸(0.321g,1.91mmol)の撹拌溶液に、25〜30℃の温度でジシクロヘキシルカルボジイミド(0.788g,3.82mmol)を添加後、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBT)(0.129g,0.955mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物に撹拌しながら実施例7(1.0g,1.3mmol)を添加後、N,N-ジメチルアミノピリジン(0.077g,0.636mmol)を加えてさらに1時間25〜30℃の温度で撹拌した。結果の混合物を吸引ろ過し、ろ液を減圧下でエバポレートして工程-1の生成物を濃厚液として0.91gの量で得、精製せずにさらなる反応で用いた。MS：m/z：936.1 (M+1)。
工程-2：0℃のジクロロメタン(15ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.97g,7.28mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(1.6ml,12.12mmol)を加えた。混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を-40℃に冷却し、ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-1の生成物(0.91g,0.97mmol)の溶液を加えた。結果の反応混合物を-40℃の温度で2時間撹拌してから撹拌しながら25〜30℃に温めた。トリエチルアミン(0.980ml,9.71mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えてさらに30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に反応混合物を注いでクエンチし、ジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた分別有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートして残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-2の生成物をオフホワイトの固体として80.3%(0.73g)の収率で得た。MS：m/z：934.1 (M+1)。
工程-3：脱保護：工程-2の化合物(0.73g,0.782mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(26μl,0.912mmol)のアセトニトリル(10ml)中の混合物を25〜30℃の温度で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗製残渣を得た。粗製残渣に水(20ml)を加えて混合物をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH; 90:10)で精製して表題化合物を白色固体化合物として78.3%(0.570g)の収率で得た。融点：174〜177℃、MS：m/z： 820.1 (M+1)。
上記手順を利用し、カルボン酸Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１３５】
【化３６】
2010501541.tif 000051
【０１３６】
2010501541.tif 000052
【０１３７】
実施例185：TがCH2C≡CHである式I-fの化合物；
工程-A：トルエン(15ml)中の実施例7(1.0g,1.3mmol)の撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.16g,1.43mmol)と18-クラウン-6-エーテル(0.048g,0.13mmol)を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物を25〜30℃の温度で10分間撹拌した。3-ブロモ-プロピン(127μl,1.43mmol)を反応混合物に加えてさらに1時間撹拌した。それを塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)に注いでクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を淡黄色固体として74%(0.77g)の収率で得た。MS：m/z 825 (M+1)。
工程-B：0℃のジクロロメタン(20ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.94g,7.0mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(0.86ml,11.8mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-1の生成物(0.77g,0.94mmol)を反応混合物に-40℃にて加えた。結果の反応混合物を0℃の温度で2時間撹拌し、撹拌しながら25〜30℃の温度に戻した。トリエチルアミン(1.3ml,9.4mmol)を反応混合物に加えてさらに30分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン:ヘキサン)で精製して工程-2の生成物をオフホワイトの固体として80%(0.62g)の収率で得た。MS：m/z：823 (M+1)。
工程-C：アセトニトリル(10ml)に溶かした工程-2の生成物(0.62g,0.75mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(32μl,1.1mmol)の混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて残渣を得た。残渣に水(20ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH：CHCl3)で精製して表題化合物を白色固体として60%(0.37g)の収率で得た。融点：202〜204℃、MS：m/z：709.1 (M+1)。
【０１３８】
実施例186：TがCH2CH≡C-(ピリジン-2-イル)である式I-fの化合物；
工程-A：Pd(PPh3)2Cl2(0.13g,0.18mmol)、CuI(46mg,0.24mmol)及び2-ヨードピリジン(0.25g,1.2mol)の撹拌懸濁液に、上記実施例の工程Aで得た化合物(1.0g,1.2mmol)をジエチルアミン(5.0ml)に溶かした溶液を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物を不活性雰囲気下でさらに3時間25〜30℃で撹拌した。それを氷冷水に注いで酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製塊を得た。粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15% アセトン-ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を淡黄色固体として60%(0.65g)の収率で得た。MS：m/z：901 (M+1)。
工程-B：0℃のジクロロメタン(20ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.73g,5.5mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(0.66ml,9.1mmol)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で0℃にて30分間撹拌した。ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-1の生成物(0.65g,0.73mmol)を反応混合物に-40℃で加えた。結果の反応混合物を0℃の温度で2時間撹拌し、25〜30℃の温度に戻した。トリエチルアミン(1.0ml,7.3mmol)を反応混合物に加えてさらに30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。分別有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-2の生成物をオフホワイトの固体として75%(0.49g)の収率で得た。MS：m/z：899 (M+1)。
工程-C：アセトニトリル(10ml)に溶かした工程-2の生成物(0.48g,0.53mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(23μl,0.8mmol)の混合物をN2雰囲気下で25〜30℃にて2時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて粗製塊を得た。水(20ml)を粗製塊に加え、混合物をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。粗製固体をカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH；90:10)で精製して表題化合物を白色固体として70%(0.29g)の収率で得た。MS：m/z：785 (M+1)。融点：179〜183℃。
上記手順を利用し、試薬Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１３９】
【化３７】
2010501541.tif 000053
【０１４０】
2010501541.tif 000054
【０１４１】
実施例194：TがCH2-フェニルである式I-fの化合物；
工程-1：トルエン(10ml)中の実施例-7(1.0g,1.3mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.160g,1.43mmol)、18-クラウン-6-エーテル(0.048g,0.13mmol)を添加後、臭化ベンジル(182μl,1.56mmol)を25〜30℃で加えた。反応混合物を25〜30℃の温度で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン ：ヘキサン)で精製して工程-1の生成物をオフホワイトの固体として76.2%(0.85g)の収率で得た。MS：m/z：876 (M+1)。
工程-2：方法A：0℃のジクロロメタン(15ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.97g,7.28mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(1.6ml,12.12mmol)を加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。複合物を-40℃に冷却し、ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-1の生成物(0.85g,0.97mmol)の溶液を加えた。結果の反応混合物を-40℃の温度で2時間撹拌し、撹拌しながら25〜30℃に温めた。トリエチルアミン(0.980ml,9.71mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えてさらに30分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)に注いでジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートして残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-2の生成物をオフホワイトの固体として79%(0.67g)の収率で得た。MS：m/z; 874 (M+1)。
方法B：或いは、Dess-martinペルヨージナン試薬を用い以下のように酸化を行った：ジクロロメタン(10ml)中の工程-1の生成物(1.5g,1.6mmol)の撹拌溶液にDess-martinペルヨージナン(5.0ml,1.76mmol,ジクロロメタン中15%の溶液)を加えた。反応混合物を25〜30℃の温度で30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液の1:1混合物に注いでジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-2の生成物を46%(0.7g)の収率で得た。MS：m/z; 874 (M+1)。
工程-3：アセトニトリル(10ml)中の工程-2の生成物(0.67g,0.76mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(26μl,0.912mmol)の混合物を25〜30℃の温度で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗製残渣を得た。粗製残渣に水(20ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×25)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH；90:10)で精製して表題化合物を白色固体化合物として76.2%(0.51g)の収率で得た。MS：m/z：761.1 (M+1)。融点：200〜204℃。
上記手順を利用し、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１４２】
【化３８】
2010501541.tif 000055
【０１４３】
2010501541.tif 000056
【０１４４】
実施例-207：TがCH2CH=CH-(ピリジン-3-イル)である式I-fの化合物；
工程A：実施例179の工程Aの生成物(1.5g,1.81mmol)のDMF(15ml)中の撹拌溶液に酢酸ナトリウム(0.24g,2.73mmol)を加えた。上記溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.21g,0.18mmol)と3-ブロモピリジン(0.195μl,1.99mmol)を加え、反応混合物を120℃の温度で12時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(20ml)に注いで酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させてからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(18% アセトン：ヘキサン)を通じて精製した。収率(0.65g,53%)。
工程B：工程-1の化合物(0.65g,0.72mmol)のDCM(130ml)中の撹拌溶液にDess-Martinペルヨージナン試薬(DCM中15%の溶液)(3.4ml,1.18mmol)を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の1:1混合物(2×200ml)でクエンチし、有機層を食塩水(100ml)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーでアセトン：ヘキサンの2.2:7.8混合物を用いて精製して淡黄色固体を45%(0.35g)の収率で得た。
工程C：上記工程から得た化合物(0.35g,0.37mmol)のアセトニトリル(15ml)中の溶液に不活性雰囲気下でピリジン中70%のフッ化水素(16μl,0.58mmol)を加えて3時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後に得られた残渣を酢酸エチル(15ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して白色固体を表題化合物として得た。収量：0.180g(60%)、質量：m/z：787.1 (M+H)、融点：212〜215℃。
上記手順を利用して、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１４５】
【化３９】
2010501541.tif 000057
【０１４６】
2010501541.tif 000058
【０１４７】
実施例214：TがCH2CONH-(3-クロロフェニル)である式I-fの化合物；
工程-1：THF(20ml)中のm-クロロアニリン(2.0g,1.57mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(2.62ml,1.88mmol)、ブロモアセチルブロミド(1.51ml,1.73mmol)を5℃で加えて反応混合物を25〜30℃の温度で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)に注いで酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧蒸留した。黄色化合物を工程-1の生成物として得、次の工程で使用した。
工程-2：トルエン(10ml)中の実施例7(2.00g,2.50mmol)の撹拌溶液に水素化カリウム(3.41g,0.30mmol)と18-クラウン-6-エーテル(0.08mg,0.30mmol)を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物をさらに10分間撹拌し、工程-1の生成物2-ブロモ-N-(3-クロロ-フェニル)-アセトアミド(0.69g,2.81mmol)を加えた。反応混合物を25〜30℃の温度で1時間撹拌した。それを塩化アンモニウム飽和水溶液(30ml)に注いで酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-2の生成物をオフホワイトの固体として70%(1.68g)の収率で得た。MS：m/z：953 (M+1)。
工程-3：0℃のジクロロメタン(20ml)中のN-クロロスクシンイミド(1.77gm,13.22mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(1.62ml,22.00mmol)を加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-1の生成物(1.68gm,1.76mmol)を反応混合物に-40℃で加えた。結果の反応混合物を同温度で2時間撹拌し、25〜30℃の温度に戻した。トリエチルアミン(2.45ml,17.62mmol)を反応混合物に加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いでジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-3の生成物をオフホワイトの固体として80%(1.34g)の収率で得た。MS：m/z：951 (M+1)。
工程-4：アセトニトリル(10ml)中の工程-3の生成物(1.34gm,1.40mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(60μl,2.16mmol)の混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて粗製塊を得た。水(20ml)を粗製塊に加えてジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH:CHCl3)で精製して表題化合物を白色固体として35%(0.42g)の収率で得た。MS：m/z：838 (M+1)。融点：183〜186℃。
上記手順を利用し、反応物Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１４８】
【化４０】
2010501541.tif 000059
【０１４９】
2010501541.tif 000060
【０１５０】
実施例-220：TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)である式I-fの化合物；
工程-1：3-シアノピリジン(12g,115mmol)とトリメチルシリルアジド(20ml,150mmol)の混合物にTHF中テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライドの0.1M溶液(57ml,56mmol)を25-30℃の温度で加えた。結果の混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を25〜30℃の温度に戻してから氷水混合物でクエンチした。沈殿した固体をろ過し、水(2×25ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて工程-1の化合物を62%(10.5g)の収率で得た。MS：148 (M+1)。
工程-2：トルエン(50ml)中の3-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン(10.5g,71.42mmol)の撹拌溶液に無水クロロ酢酸(25g,92.80mmol)を加え、結果の混合物を100℃で2〜3時間加熱した。反応混合物を25〜30℃の温度に戻した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(500ml)でクエンチし、クロロホルム(2×200ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を56%(7.8g)の収率で得た。MS：196 (M+1)。
工程-3：トルエン(200ml)中の水素化カリウム(5.5g,41mmol)と18-クラウン-6(1.1g,4.1mmol)の撹拌溶液に実施例7(25g,32mmol)を加えた。それを25〜30℃の温度で30分間撹拌した。(5-クロロメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリジン(7.8g,38mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を25〜30℃の温度で30分間撹拌した。それを塩化アンモニウム飽和水溶液(500ml)でクエンチした。有機層を食塩水(500ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗製塊をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン 2.5:7.5)で精製してオフホワイトの固体を43%(13g)の収率で得た。MS：m/z 945 (M+1)。
工程-4：工程-3の化合物(13g,14mmol)のDCM(130ml)中の撹拌溶液にDess-Martinペルヨージナン試薬(DCM中15%の溶液)(58ml,21mmol)を25〜30℃の温度で加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウム飽和溶液の1:1混合物(2×200ml)でクエンチし、有機層を食塩水(100ml)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーでアセトン：ヘキサンの2.2:7.8混合物を用いて精製して淡黄色固体を45%(7.4g)の収率で得た。MS：m/z：943 (M+1)。
工程-5：アセトニトリル(74ml)中の工程-4化合物(7.4g,7.8mmol)と70%のHF-ピリジン複合体(0.3ml,12mmol)の混合物を25〜30℃の温度で3〜4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して水を加え、混合物をDCM(2×40ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製塊をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH：CHCl3 1.2：8.8)で精製して表題化合物を白色固体として45%(3.4g)の収率で得た。MS：m/z：829 (M+1)。融点：212〜214℃。
上記手順を利用し、試薬Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１５１】
【化４１】
2010501541.tif 000061
【０１５２】
2010501541.tif 000062
【０１５３】
（表続き）
2010501541.tif 000063
【０１５４】
実施例239：TがCH2-(3-(ピリジン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)である式I-fの化合物；
工程-1：メタノール(100ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(8.01g,120mmol)の撹拌懸濁液に炭酸水素ナトリウム(10.50g,130mmol)を添加後、ピリジン-2-カルボニトリル(10g,96mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。水(200ml)を残渣に加えた。分離した固体を吸引ろ過し、水(100ml)で洗浄、減圧下で乾燥させて工程-1の生成物を白色固体として93%(12.5g)の収率で得た。MS：m/z：138 (M+1)。
工程-2：アセトン(100ml)中の工程-1の生成物(12.50g,91.2mmol)の撹拌懸濁液に、クロロアセチルクロリド(7.36ml,120mmol)を25〜30℃の温度で一滴ずつ添加した。反応混合物を30分間撹拌した。分離した固体をろ過し、NaHCO3飽和水溶液(200ml)と撹拌した。懸濁液をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて工程-2の生成物をオフホワイトの固体として83%(18g)の収率で得た。固体をそのまま次の工程で使用した。MS：m/z：214.6 (M+1)。
工程-3：工程-2の生成物(18g,85mmol)を4Åの分子ふるいと共にトルエン(200ml)中で2時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。粗製残渣をジエチルエーテルと摩砕して5-クロロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピリジンを工程-3の生成物として96%(16g)の収率でオフホワイトの固体として得た。MS：m/z：197.6 (M+1)。
工程-4：水素化カリウム(2.1g,17mmol)、18-クラウン-6(0.33g,1.2mmol)のトルエン(100ml)中の撹拌混合物に実施例-7(10g,13mmol)を加えた。反応混合物を25〜30℃の温度で30分間撹拌し、トルエン(5ml)に溶かした工程-3の生成物2-(5-クロロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピリジン(3.2g,14mmol)を反応混合物に加えた。それをさらに30分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(250ml)を添加して反応混合物をクエンチした。層を分けた。有機層を食塩水(250ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製固体を得た。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アセトン：ヘキサン 2.5:7.5)で精製して工程-4の生成物をオフホワイトの固体として58%(7.0g)の収率で単離した。MS：m/z： 945 (M+1)。
【０１５５】
工程-5：乾燥トルエン(100ml)中のN-クロロスクシンイミド(8.66g,56mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(7.7ml,93mmol)を加えた。白色沈殿が現われた。混合物を-40℃に冷却し、工程-4の生成物(7.0g,7.4mmol)のDCM(30ml)中の溶液を30分にわたって加えた。同温度で撹拌を3時間続けた。TEA(12.5ml,74mmol)を反応混合物に加え、かつ反応混合物を25〜30℃の温度で温めた。それを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)でクエンチした。有機層を食塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製塊を得た。粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン；20:80)で精製して工程-5の生成物をオフホワイトの固体として67%(4.7g)の収率で得た。MS：m/z：943 (M+1)。
工程-6：アセトニトリル(40ml)中の工程-5の生成物(4.7g,5.0mmol)と70%のHF-ピリジン複合体(0.17ml,7.5mmol)の混合物を25〜30℃の温度で3〜4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣に水(50ml)を加えた。生成物をDCM(2×30ml)に抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製固体を得た。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3；1.5:8.5)で精製して表題化合物を61%(2.5g)の収率で得た。MS：m/z：829 (M+1)。融点：172〜175℃。
上記手順を利用し、2-(5-クロロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピリジンの代わりに試薬Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１５６】
【化４２】
2010501541.tif 000064
【０１５７】
2010501541.tif 000065
【０１５８】
（表続き）
2010501541.tif 000066
【０１５９】
実施例-259：TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)である式I-fの化合物；
工程-1：トルエン(15ml)中の2-クロロアセトアミドキシム(1.0g,9.2mmol,PCT/US02/22897で与えられた手順に従って調製)の撹拌溶液に塩化ニコチニル(1.37g,9.67mmol)を加え、110℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×25)で洗浄した。有機層を減圧下でエバポレートして粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15% アセトン-ヘキサン)で精製して2-(3-クロロメチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル)-ピリジンを55%(0.550g)の収率で得た。MS：m/z：196.7 (M+1)。
工程-2：2-(3-クロロメチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン(0.550g,2.8mmol)をアセトン(20ml)に溶かした。清澄溶液にヨウ化ナトリウム(0.843g,5.62mmol)とテトラ-n-ブチル-アンモニウムヨージド(0.259g,0.70mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させた。水(20ml)を添加して反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして2-(3-ヨードメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジンを90%(0.750g)の収率で得た。MS：m/z：288.1 (M+1)。
工程-3：トルエン(10ml)中の実施例7(1.0gm,1.3mmol)の撹拌溶液に水素化カリウム(0.16g,1.43mmol)と18-クラウン-6-エーテル(0.048g,0.13mmol)を25〜30℃の温度で加えて10分間撹拌した。この反応混合物に工程-2の生成物、2-(3-ヨードメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピリジン(0.401g,1.43mmol)を加えて25〜30℃の温度で1時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15% アセトン:ヘキサン)で精製して工程-3の生成物を黄色固体として65%(0.780g)の収率で得た。MS：m/z：946.3 (M+1)。
工程-4：0℃のトルエン(15ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.826g,6.18mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(757μl,10.3mmol)を加えて複合物を得た。複合物を0℃でさらに30分間撹拌した。複合物を冷却し、トルエン又はジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-3の生成物(0.780g,0.825mmol)の溶液を加えた。結果の反応混合物を-40℃の温度で2時間撹拌してから撹拌しながら25〜30℃で温めた。トリエチルアミン(1.14ml,8.25mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えてさらに30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、混合物をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた分別有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートして残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-4の生成物をオフホワイトの固体として75%(0.582g)の収率で得た。MS：m/z：944.3 (M+1)。
【０１６０】
工程-5：アセトニトリル(10ml)中の工程-4の化合物(0.582g,0.617mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(19.3μl,0.678mmol)の混合物を25〜30℃の温度で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗製残渣を得た。粗製残渣に水(20ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(25ml×3)。混ぜ合わせた分別有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得た。粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH；90:10)で精製して表題化合物を白色固体化合物として40%(0.230g)の収率で得た。MS：m/z：829.1 (M+1)。融点：160〜163℃。
上記手順を利用し、試薬Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１６１】
【化４３】
2010501541.tif 000067
【０１６２】
2010501541.tif 000068
【０１６３】
（表続き）
2010501541.tif 000069
【０１６４】
実施例-284：TがCH2-(3-(ピリジン-2-イル)-イソキサゾール-5-イル)である式I-fの化合物；
工程-1：メタノール(20ml)中の2-ピリジンカルボキシアルデヒド(2.00ml,18.69mmol)の撹拌溶液に酢酸ナトリウム(1.83g,22.44mmol)を加えた。この反応混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.51,20.56mmol)を加えて20〜30℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートして粗製塊を得た。粗製塊を水(20ml)と共に撹拌して沈殿を生じさせ、分離した固体を吸引ろ過し、減圧下で乾燥させて工程-1の生成物を85%(1.93g)の収率で得た。MS：m/z 123 (M+1)。
工程2：工程-1の生成物ピリジン-2-カルボアルデヒドオキシム(1.80g,14.75mmol)のDMF(20ml)中の撹拌溶液にN-クロロスクシンイミド(2.55g,19.19mmol)を加え、反応混合物を8時間25〜30℃の温度で撹拌した。反応混合物に氷-水を加えて(20ml)沈殿を生じさせ、固体を吸引ろ過し、減圧下で乾燥させて塩化イミドイルを工程-2の生成物塩化イミドイルとして70%(1.61g)の収率で得た。これを直接次の反応で使用した。MS：m/z 157 (M+1)。
工程-3：実施例185の工程Aで得た生成物(1.5gm,1.82mmol)のトルエン(15ml)中の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.50ml,3.64mmol)を加えた。N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシイミドイルクロリド(0.42g,2.73mmol)を反応混合物に加えて90℃の温度で12時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製してオフホワイトの固体を工程-3の生成物として78%(1.34g)の収率で得た。MS：m/z：945 (M+1)。
工程-4：0℃のジクロロメタン(15ml)中のN-クロロスクシンイミド(1.27g,9.53mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(1.16ml,15.88mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-3の生成物(1.2gm,1.27mmol)を反応混合物に-40℃で加えた。結果の反応混合物を同温度で2時間撹拌し、25〜30℃の温度で温めた。トリエチルアミン(1.76ml,12.71mmol)を加えてさらに30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)に注ぎ、混合物をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-4の生成物をオフホワイトの固体として75%(0.9g)の収率で得た。MS：m/z：943 (M+1)。
工程-5：アセトニトリル(10ml)に溶かした工程-4の生成物(0.9g,0.90mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(41μl,1.43mmol)の混合物をN2雰囲気下で25〜30℃にて2時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。水(20ml)を粗生成物に加えてジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製塊を得た。粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH:CHCl3)で精製して表題化合物を50%(0.39g)の収率で得た。融点：198〜201℃。MS：m/z：829 (M+1)。
上記手順を利用し、試薬Aを用いて下記実施例を調製した。
【０１６５】
【化４４】
2010501541.tif 000070
【０１６６】
2010501541.tif 000071
【０１６７】
（表続き）
2010501541.tif 000072
【０１６８】
実施例-302：TがCH2-(5-(ピリジン-3-イル)-イソキサゾール-3-イル)である式I-fの化合物；
工程A：トルエン(15ml)中の実施例7(1.0g,1.3mmol)の撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.16g,1.43mmol)と18-クラウン-6-エーテル(0.048g,0.13mmol)を25〜30℃の温度で加える。反応混合物を10分間25〜30℃の温度で撹拌する。2-(3-クロロメチル-イソキサゾール-5-イル)-ピリジン(0.28mgl,1.43mmol)を反応混合物に加え、さらに1時間撹拌する。それを塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)に注いでクエンチする。混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-1の生成物を淡黄色固体として48%(0.57g)の収率で得る。MS：m/z :945.1 (M+1)。
工程B：0℃のジクロロメタン(15ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.6g,4.5mmol)の撹拌溶液にジメチルスルフィド(0.48ml,7.5mmol)を加える。反応混合物を0℃で30分間撹拌する。ジクロロメタン(10ml)に溶かした工程-1の生成物(0.55gm,0.6mmol)を-40℃で反応混合物に加える。結果の反応混合物を同温度で2時間撹拌し、25〜30℃の温度で温める。トリエチルアミン(0.84ml,6.0mmol)を加えてさらに30分間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)に注ぎ、混合物をジクロロメタン(3×25ml)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% アセトン：ヘキサン)で精製して工程-4の生成物をオフホワイトの固体として72%(0.4g)の収率で得る。MS：m/z：943 (M+1)。
工程C：アセトニトリル(10ml)に溶かした工程-4の生成物(0.4g,0.42mmol)と70%のHF-ピリジン溶液(18μl,0.64mmol)の混合物をN2雰囲気下で25〜30℃の温度で2時間撹拌する。反応の完了後、溶媒を減圧下でエバポレートして粗生成物を得る。水(20ml)を粗生成物に加えてジクロロメタン(3×25ml)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製塊を得る。粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH:CHCl3)で精製して表題化合物を65%(0.25g)の収率で得る。MS：m/z：829 (M+1)。
上記手順を利用し、試薬Aを用いて下記実施例を調製する。
【０１６９】
【化４５】
2010501541.tif 000073
【０１７０】
2010501541.tif 000074
【０１７１】
（表続き）
2010501541.tif 000075
【０１７２】
（表続き）
2010501541.tif 000076
【０１７３】
実施例-338：QがCNである式I-fの化合物；
アセトニトリル(15ml)中の実施例8(0.95g,1.3mmol)と、ピリジン中70%のフッ化水素(50μl,1.8mmol)との混合物を不活性雰囲気下で25〜30℃の温度にて3時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて得た残留物を酢酸エチル(25ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して淡黄色固体を表題化合物として60%(0.58g)の収率で得た。融点：230〜232℃、質量：m/z：638.1 (M+1)。
【０１７４】
実施例339：TがHである式I-fの化合物；
アセトニトリル(15ml)中の実施例9(0.95g,1.2mmol)と、ピリジン中70%のフッ化水素(50μl,1.8mmol)との混合物を不活性雰囲気下で25〜30℃の温度にて15時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて得た残留物を酢酸エチル(25ml)に溶かして水(2×10ml)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕して淡黄色固体を表題化合物として75%(0.7g)の収率で得た。融点：74〜176℃、質量：m/z：671.1 (M+1)。
【０１７５】
実施例340：Tが(CH2)2CH3である式I-fの化合物；
THF(10ml)中の実施例179(0.3gm,0.37mm)の撹拌溶液に10% Pd/C(30mg,10%)を加え、H2雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をジエチルエーテル中で摩砕して白色固体を得た。収量：250mg(84%)。融点：182〜184℃。質量：m/z：713.1(M+H)。
上記手順に従い、対応する不飽和出発原料を用いて下記実施例を調製した。
【０１７６】
【化４６】
2010501541.tif 000077
【０１７７】
2010501541.tif 000078
【０１７８】
本発明をその特有の実施形態について述べたが、当業者には特定の修正及び同等物が明白であろうし、該修正及び同等物を本発明の範囲内に包含するものとする。
【国際調査報告】
2010501541.tif 000118