(57)【要約】式の化合物および薬理学的組成物は、逆作動メカニズムによってＣＢ１受容体を遮断する。この化合物は、哺乳動物における体重を減少させること、統合失調症に関連する認識機能障害を軽減すること、非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加を軽減するのに有用であり、高められたバイオアベイラビリティを有する。2010507590.tif 000134
2010507590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010507590.tif 000126
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨ３、
ｅ）メチル、
ｆ）−ＳＯ２ＣＨ３、
ｇ）−ＣＦ３、および
ｈ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｅ）シクロプロピル、
（ｆ）−Ｏ−シクロプロピル、
（ｇ）−ＳＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（ｊ）−ＣＮ、および
（ｋ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
からなる群から選択される少なくとも１つの置換基であり、
Ｒ３は独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｄ）シクロプロピル、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）ハロ、および
ｇ）フェニル
からなる群から選択される少なくとも１つの置換基であり、
Ｒ４およびＲ５の各々は独立に、水素、メチル、およびエチルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５はともにその各々が結合する炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい）
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
式
【化２】
2010507590.tif 000127
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
Ｊ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−ＣＦ３、または
ｂ）シクロプロピル
から選択される）
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
式
【化３】
2010507590.tif 000128
（式中、
Ｒ１は
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮからなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−ＣＦ３、
ｂ）−シクロプロピル、および
ｃ）ハロからなる群から選択される）
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
式
【化４】
2010507590.tif 000129
（式中、Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
ｊ）−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は、
ａ）−ＣＦ３、または
ｂ）−シクロプロピル
から選択される）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
式
【化５】
2010507590.tif 000130
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
ｊ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ｄ）−ＣＦ３、または
ｅ）−シクロプロピル
から選択される）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
式
【化６】
2010507590.tif 000131
（式中、
Ｒ１は
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−ＣＦ３、
ｂ）−シクロプロピル、および
ｃ）ハロ
からなる群から選択される）
の構造を有する、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
式
【化７】
2010507590.tif 000132
（式中、
Ｒ１は
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮからなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−ＣＦ３、
ｂ）−シクロプロピル、および
ｃ）ハロ
からなる群から選択される）
の構造を有する、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
式
【化８】
2010507590.tif 000133
の中間体。
【請求項９】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
過剰な食物摂取に関連する摂食障害、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療において使用するための請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
体重増加、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療において、抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて使用するための、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
過剰な食物摂取に関連する摂食障害、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療のための薬物の製造における、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
体重増加、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療のための併用療法において使用するための薬物であって、前記薬物が抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて投与される、薬物の製造のための、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項１５】
哺乳動物における、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、禁煙中に観察される治療によって発現した体重増加である病状の治療方法であって、前記哺乳動物に有効量の、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記病状が過剰な食物摂取に関連する摂食障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記病状が肥満症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記病状が統合失調症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記病状が統合失調症に関連する認識機能障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記病状が薬物乱用またはアルコール依存症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記病状が禁煙である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記病状が禁煙中に観察される治療によって発現した体重増加である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物における、統合失調症、体重増加、肥満症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加である病状の治療方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記病状が統合失調症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記病状が体重増加である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記病状が肥満症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記病状が統合失調症に関連する認識機能障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記病状が薬物乱用またはアルコール依存症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記病状が禁煙である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記病状が非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１０月２３日出願の米国仮出願第６０／８６２，５４０号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１受容体ファミリーは中枢神経系及び末梢神経系に主に存在し、幾つかの末梢器官においても若干存在する。ＣＢ２受容体は主に免疫系に存在する。カンナビノイド受容体リガンドについての薬理学的可能性及び治療可能性が、幾つかの文献において概説されている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。ＣＢ１受容体作動薬は、摂食の刺激、鎮吐作用（ａｎｅｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）、無痛覚症、緑内障における眼圧の低下、多発性硬化症における筋攣縮の軽減に関連付けられてきた。逆に、ＣＢ１受容体拮抗薬は、肥満症の動物モデルにおいて摂食および体重を低下させるために有効であることが示されている。しかしながら、ＣＢ１受容体活性を調節するほとんどの化合物は、基礎ＣＢ１受容体シグナル伝達ならびにＣＢ１作動薬依存性受容体への刺激を阻害する活性を低下させる、逆作動という薬理学的特性を有する。
【０００３】
選択的で中枢作用活性を有する多くのＣＢ１受容体化合物が、現在肥満症の治療のために開発過程にある。それにもかかわらず、生体内効力を高め、低分子量であり、かつ有害事象を最小限に抑えながら治療効果を提供する薬物動態学的および薬力学的特性を有するＣＢ１受容体化合物に対するニーズが依然として存在する。例えば特許文献１を参照のこと。
【０００４】
本能的な強い要求（ａｐｐｅｎｔｅｎｃｙ）の障害に加えて、ＣＢ１逆作動薬は、試験において抗精神病薬の活性をさらに高めることが示されている。現在の抗精神病薬療法は、陽性症状を抑えることについては多かれ少なかれ有効であるが、かかる療法は、多くの患者を普通な生活を送ることができないようにする陰性症状および認知的症状の治療に対しては有効ではない。収束した証拠により、特定の脳の部位、特に海馬領域、線条体領域、皮質領域で神経細胞活性化を高める薬物ならば、陰性症状および認知的症状の治療に有効であることが示唆される。加えて、ＣＢ１受容体化合物による体重減少効果は抗精神病薬投与に起因する体重増加動物モデルにおいて実証されており、それゆえ治療により発現した体重増加および現在の抗精神病薬療法に伴って見られるメタボリックシンドロームを制御する上でも有効であると考えられる。
【０００５】
さらに、ＣＢ１受容体化合物は飲酒の動物モデルにおいてアルコール消費を減少させることが示されており、それゆえ薬物乱用の治療で有用と考えられる。
【０００６】
経口投与は薬物送達の好ましい経路であるが、多くのＣＢ１受容体化合物は、それらの水性媒体への限られた溶解度および代謝不安定性の結果として、経口バイオアベイラビリティが低いという問題を有している。内在性カンナビノイドリガンドおよびＣＢ１受容体中のそれらが結合する相補的部位の高い親油性を有するため、公知のＣＢ１受容体化合物もまた非常に親油性である。この高い親油性のために水性媒体への溶解性は低くなり、ゆえに経口吸収およびバイオアベイラビリティは制限される。例えば特許文献１を参照のこと。
【０００７】
加えて、肝臓で迅速に代謝される化合物は、小腸からの吸収後及び全身を循環する前に代謝変換を受けることが考えられる。このプロセスの間、反応性の代謝中間体が生成されることが考えられるため、続いて体内の他の求核剤（タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）を反応するかも知れない。これが起こると、毒性の問題が起こり得る。このいわゆる「初回通過効果」もまた、薬物のバイオアベイラビリティを制限する。例えば特許文献１を参照こと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２０５０２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９８，８，３０１−３１３
【非特許文献２】Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ａ．Ｄｏｈｅｒｔｙ編集；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ  １９９９，第３４巻，１９９−２０８
【非特許文献３】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０００，１０，１５２９−１５３８
【非特許文献４】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．２０００，２１，２１８−２２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
結論として、良好なバイオアベイラビリティを有し、高い生体内効力を有し、ＣＢ２よりも選択性が高く、これまでの分子よりもより容易に溶解し、かつ後に毒性の問題となりうる反応性代謝産物を生成させないＣＢ１受容体化合物に対する要望がある。本発明はこの要望を充足するものである、またそれに関連する利点をも提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010507590.tif 000003
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨ３、
ｅ）メチル、
ｆ）−ＳＯ２ＣＨ３、
ｇ）−ＣＦ３、および
ｈ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｅ）シクロプロピル、
（ｆ）−Ｏ−シクロプロピル、
（ｇ）−ＳＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（ｊ）−ＣＮ、および
（ｋ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
からなる群から選択される少なくとも１つの置換基であり、
Ｒ３は、独立に
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｄ）シクロプロピル、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）ハロ、および
ｇ）フェニル
からなる群から選択される少なくとも１つの置換基であり、
Ｒ４およびＲ５の各々は独立に、水素、メチル、およびエチルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５はともにその各々が結合する炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ１が−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ３である化合物に関するものである。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１が水素、ハロ、メチル、−ＣＦ３、およびシアノからなる群から選択される化合物に関するものである。
【００１４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素、ハロ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、およびシアノからなる群から選択される化合物に関するものである。
【００１５】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ３が−ＣＦ３である化合物に関するものである。
【００１６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３が−ＣＦ３、シクロプロピル、およびハロからなる群から選択される化合物に関するものである。
【００１７】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2010507590.tif 000004
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
Ｊ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−ＣＦ３、または
ｂ）シクロプロピル
から選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉｂ）の化合物
【化３】
2010507590.tif 000005
（式中、
Ｒ１は
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−ＣＦ３、
ｂ）−シクロプロピル、および
ｃ）ハロ
からなる群から選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１９】
一態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物
【化４】
2010507590.tif 000006
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
ｊ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｄ）−シクロプロピル、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）ハロ、および
ｇ）フェニル
からなる群から選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００２０】
本発明は、式（Ｉｄ）の化合物
【化５】
2010507590.tif 000007
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
ｊ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｄ）−シクロプロピル、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）ハロ、および
ｇ）フェニル
からなる群から選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００２１】
本発明は式（Ｉｅ）の化合物
【化６】
2010507590.tif 000008
（式中、
Ｒ１は
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｄ）−シクロプロピル、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）ハロ、および
ｇ）フェニル
からなる群から選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００２２】
本発明は、式（Ｉｆ）の化合物
【化７】
2010507590.tif 000009
（式中、
Ｒ１は
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ３は
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｄ）−シクロプロピル、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）ハロ、および
ｇ）フェニル
からなる群から選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００２３】
本発明は、式（ＸＩＶｃ）の中間体
【化８】
2010507590.tif 000010
（式中、
Ｒ１は
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨ３、
ｅ）メチル、
ｆ）−ＳＯ２ＣＨ３、
ｇ）−ＣＦ３、および
ｈ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ｅ）シクロプロピル、
ｆ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｇ）−ＳＣＦ３、
ｈ）−ＯＣＦ３、
ｉ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
ｊ）−ＣＮ、および
ｋ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基である）
を提供する。
【００２４】
本発明は、式（ＸＩＶｄ）の中間体
【化９】
2010507590.tif 000011
（式中、
Ｒ１は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ３、
ｆ）メチル、
ｇ）イソプロピル、
ｈ）シクロプロピル、
ｉ）−ＣＦ３、および
ｊ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ２は
ａ）−Ｏ−シクロプロピル、
ｂ）−ＳＣＦ３、
ｃ）−ＯＣＦ３、
ｄ）−ＯＣＨＦ２、
ｅ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、および
ｆ）−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｑ２は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、および
ｃ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
からなる群から選択される）
を提供する。
【００２５】
本発明は、式（ＸＩＶｅ）の中間体
【化１０】
2010507590.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、
ａ）−ＯＣＦ３および
ｂ）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は独立に、
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）−フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および
ｅ）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは２つの置換基であり、
Ｑ２は
ａ）−Ｈ、
ｂ）ハロ、および
ｃ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
からなる群から選択される）
を提供する。
【００２６】
本発明は、実施例１〜実施例６１からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式
【化１１】
2010507590.tif 000013
の中間体を提供する。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉｄ）または式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩が９０％ｅｅより高い光学純度で存在する医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式（Ｉｄ）または式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩が９５％ｅｅより高い光学純度で存在する医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００３２】
本発明は、過剰な食物摂取に関連する摂食障害、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療において使用するための式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００３３】
本発明は、体重増加、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療において、抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて使用するための式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つにかかる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００３４】
本発明は、過剰な食物摂取に関連する摂食障害、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３５】
本発明は、体重増加、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、および非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加から選択される障害治療の併用療法において使用するための薬物であって、前記薬物が抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて投与される、薬物の製造のための、式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３６】
本発明は、哺乳動物における、肥満症、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、禁煙中に観察される治療によって発現した体重増加が病状であり、前記哺乳動物に有効量の、式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて投与することを含む、病状を治療する方法を提供する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、前記病状が過剰な食物摂取に関連する摂食障害である、前記方法を提供する。
【００３８】
さらに別の実施形態では、本発明は、前記病状が肥満症である、前記方法を提供する。
【００３９】
さらに別の実施形態では、本発明は、前記病状が統合失調症である、前記方法を提供する。
【００４０】
さらに別の実施形態では、本発明は、前記病状が統合失調症に関連する認識機能障害である、前記方法を提供する。
【００４１】
本発明の一実施形態は、前記病状が薬物乱用またはアルコール依存症である、前記方法を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、前記病状が禁煙である、前記方法を提供する。
【００４３】
さらに別の実施形態では、本発明は、前記病状が禁煙中に観察される治療によって発現した体重増加である、前記方法を提供する。
【００４４】
本発明は、哺乳動物における、統合失調症、体重増加、肥満症、統合失調症に関連する認識機能障害、薬物乱用またはアルコール依存症、禁煙、非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加が病状であり、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）〜式（Ｉｆ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、病状を治療する方法を提供する。
【００４５】
本発明の一実施形態は、前記病状が統合失調症である、前記方法を提供する。
【００４６】
さらに別の実施形態では、本発明は前記病状が体重増加である、前記方法を提供する。
【００４７】
さらに別の実施形態では、本発明は前記病状が肥満症である、前記方法を提供する。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明は前記病状が統合失調症に関連する認識機能障害である、前記方法を提供する。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本発明は前記病状が薬物乱用またはアルコール依存症である、前記方法を提供する。
【００５０】
本発明の一実施形態は、前記病状が禁煙である、前記方法を提供する。
【００５１】
さらに別の実施形態では、本発明は前記病状が非定型抗精神病薬を用いた治療中に観察される治療によって発現した体重増加である、前記方法を提供する。
【００５２】
本発明は、逆作動メカニズムによるＣＢ１受容体の遮断によって治療可能な、哺乳動物の病状を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明は、抗精神病薬と同時に組合せて、個別に組合せて、または連続的に組合せて、逆作動メカニズムによるＣＢ１受容体の遮断によって治療可能な、哺乳動物の病状を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）のいずれか１つによる化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、従ってジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、および個々のジアステレオマーとして存在することができる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物のすべてのかかる異性体は本発明の態様として検討される。
【００５５】
ラセミ体の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物は有用な薬剤であるが、鏡像異性体のうちの１つが濃縮された式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物を投与することが一般に好ましい。本発明の１つの好ましい態様は、実質的に純粋な鏡像異性体である式（Ｉｄ）または式（Ｉｆ）の化合物を提供する。従って、以下の具体的な種類の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）の化合物の各々は、本発明の態様であるとして検討される：
（ａ）鏡像体純度が８０％の鏡像体過剰率を超える化合物；
（ｂ）鏡像体純度が９０％の鏡像体過剰率を超える化合物；
（ｃ）鏡像体純度が９５％の鏡像体過剰率を超える化合物；および
（ｄ）鏡像体純度が９９％の鏡像体過剰率を超える化合物。
【００５６】
これらの鏡像異性体として純粋な化合物は、この化合物の鏡像異性体混合物から式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物の所望の鏡像異性体を精製することによって調製してもよい。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物の所望の鏡像異性体はまた、実質的に鏡像異性体的に純粋な前駆体を使用することによって、以下の一般的図式にかかる合成によって調製してもよい。当業者であれば、最終化合物の分割または中間体の分割のいずれかによって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｅ）の化合物が実質的に鏡像異性体として純粋な形態で提供され、例えば式（Ｉｄ）または式（Ｉｆ）の化合物を与えることわかるし、そして最も好都合な方法を採用することができる。
【００５７】
実質的に純粋なジアスレテオマーは、当該分野で公知の方法を使用してジアステレオマーの混合物から単離できることもわかる。ジアステレオマーを精製する方法には、クロマトグラフィおよび結晶化の使用が挙げられる。鏡像異性体の混合物は、分割として公知のプロセスによって個々の実質的に純粋な鏡像異性体へと分離してよい。鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィを使用することによって分割してもよい。適切なキラル固体相としては、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって販売されている）などの多糖系固定相が挙げられる。加えて、塩基性化合物の鏡像異性体は、キラル酸で処理することでジアステレオマー塩の混合物へと変換することによって分割してもよい。所望のジアステレオマー塩は、例えば結晶化によって単離される。実質的に鏡像異性的に純粋な塩基性化合物は、塩基で処理することにより単離してもよい。キラル酸の例としては、（−）−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−マンデル酸、（＋）−マンデル酸、（−）−ジトルオイル酒石酸および（＋）−ジトルオイル酒石酸が挙げられる。酸性化合物の鏡像異性体は、実質的に鏡像異性的に純粋な塩基を使用して同様にして分割できる。かかる塩基の例としては、Ｒ−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−α−メチルベンジルアミン、およびブルシンが挙げられる。ラセミ混合物を分割する別の方法には、実質的に鏡像異性的に純粋なキラル試薬（本願明細書においてキラル補助基とも呼ばれる）と反応させて共有結合を形成することが含まれる。この反応は、当該分野で公知の方法に従って精製されるジアステレオマーの混合物をもたらす。次いで、キラル補助基のすべてまたは一部がその分子から切断され、実質的に鏡像異性的な純粋な化合物を生成することができる。ある場合には、キラル補助基によって導入された不斉中心が最終生成物中に保持されてもよい。
【００５８】
当業者なら、特定の開示された中間体化合物が異なる水素付着点を有して存在してよく、従って互変異性であると考えられることがわかる。個々の互変異性体およびその混合物は、本発明の一態様として検討される。互変異性体の各形態は、特定された条件下で存在していても、相互変換していても、互変異性を受けていてもよい。
【００５９】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）の化合物は、ＣＢ２受容体に優先してＣＢ１受容体に対して選択性がある。これらのＣＢ１受容体リガンドが逆作動薬として作用することを示唆する証拠が存在する。
【００６０】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）の化合物は、ＣＢ１受容体の調節因子であり、従ってＣＢ１受容体に関連する病状の予防および治療に有用である。かかる病状としては、例えば、記憶障害、認知障害、統合失調症の陰性症状、不安症、うつ病、ストレス、パーキンソン病、（特にアヘン剤、アルコール、およびニコチンに対する）薬物使用障害、肥満症、代謝障害、および過剰な食物摂取に関連する摂食障害が挙げられる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｅｒｓ．  改訂版，第４版，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（２０００）を参照のこと。また、ＤＳＭ−ＩＶ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  第４版，（１９９４）も参照のこと。ＤＳＭ−ＩＶおよびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって作成されたものであり、診断上のカテゴリーの記載を提供している。当業者なら、病的な精神状態のための代替的な命名法、疾病分類および分類体系があり、これらの体系が医学的な科学進歩とともに進化することがわかる。
【００６１】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）の化合物はまた、関連する体重増加した被験者を臨床上肥満に分類することができるか否かにかかわらず、体重増加を改善するために使用することもできる。
【００６２】
有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）の化合物を、本発明の治療法を実施するために、かかる治療または予防を必要とする患者に投与してもよい。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスクファクターを使用することで決定される。個々の化合物の有効量は、最終の分析において、その症例を担当している医師によって決定されるが、治療すべき厳密な疾患、その疾患および患者が罹患している他の疾患または病状の重篤性、選択した投与経路、患者が併用して必要とするかもしれない他の薬物および治療、ならびにその医師の判断における他の要因などの要因によって決まる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）の化合物の予防用量または治療用量は、当然、治療すべき病状の重篤性の性質ならびに式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）の特定の化合物、およびその投与経路によって変わることになる。
【００６３】
この用量は１日１回で投与されてもよく、または１日の全投薬量を２回、３回または４回の用量に分割して投与されてもよい。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性および／または剤形の特徴（すなわち、放出調節）に基づいて、その用量はあまり頻繁にではなく（例えば、週１回、週２回、月１回など）投与されてもよい。あまり頻繁でない投与に対して、単位投薬量はそれに対応してより多くなってもよい。経皮経路によって、または連続的な静脈注射用溶液によって投与される場合、投薬量の投与は、当然、用法・用量を通して間欠的であるよりもむしろ、連続的であるほうがよい。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
これまで使用したように、また本発明の記載全体を通して使用される場合、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下のように定義されるものとする。
【００６５】
本願明細書で使用する場合、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の、一価の飽和脂肪族鎖を指し、その例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、その定義内に「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語を包含する。
【００６６】
本願明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、本願明細書で別段の指定がない限り、塩素、臭素、またはフッ素原子を指す。
【００６７】
本願明細書で使用する場合、「Ｐｈ」という用語はフェニル基を指す。
【００６８】
本願明細書で使用する場合、「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、酸素原子に結合した、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の、一価の飽和脂肪族鎖を指す。代表的な「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００６９】
本願明細書で使用する場合、「フッ素置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の、一価の飽和脂肪族鎖であって、１〜７個の水素（複数個であってもよい）がフッ素原子で置換されている一価の飽和脂肪族鎖を指し、その例としては（−ＣＦ３）、（−ＣＦ２ＣＦ３）、（−ＣＨＦ２）、（−ＣＦ２ＣＨ３）および（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「作動薬（複数種であってもよい）」は、受容体の機能的反応を刺激する化合物を指すものとする。
【００７１】
「ニュートラルアンタゴニスト（複数種であってもよい）」は、受容体の基礎活性を変えないが、機能的反応を基礎的状態の機能的活性に戻すことによって、作動薬および逆作動薬の機能的活性を遮断する化合物を指すものとする。
【００７２】
「逆作動薬（複数種であってもよい）」は、受容体の常時活動を逆転することにより、負の固有活性を有する化合物を指すものとする。逆作動薬は、作動薬の活性を阻害または逆転させる作用をする。
【００７３】
「拮抗薬（複数種であってもよい）」は、ニュートラルアンタゴニストである化合物を指すものとする。
【００７４】
「肥満症」は、多量の体脂肪を有する状態を指す。ある人が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する場合、その人は肥満であると考えられる。ＢＭＩが２７−３０の人は、一般に太りすぎであると考えられる。従来、標準体重の人は１９．９〜２５．９のＢＭＩを有する。肥満症は、遺伝的であるかまたは環境によるかといったあらゆる要因に起因するかも知れない。肥満症の結果起こる障害または肥満症の原因となり得る障害の例としては、過食、身体的活動の低下、代謝活性の低下を呈する病状が挙げられる。
【００７５】
「薬理学的に許容できる塩」および「塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒で、無機ならびに有機の酸付加塩および塩基付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００７６】
「医薬組成物」および「組成物」は、活性成分（薬理学的有効量で存在することが好ましい）、および担体を構成する不活性成分（複数種であってもよい）（薬理学的に許容できる賦形剤）を含む生成物、ならびに、任意の２つ以上の上記成分の組合せ、錯体形成または凝集から、または１つ以上の上記成分の解離から、又は１つ以上の上記成分による他の種類の反応または相互作用により、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）の化合物と任意の薬理学的に許容できる賦形剤とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００７７】
（肥満症の）「予防」とは、肥満症の病状の発症前に治療が施して、肥満の発生を防止することを指す。さらに、すでに肥満症である対象に治療が開始された場合、かかる治療は、肥満症の医学的続発症（例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心臓血管疾患、変形性関節症、皮膚科的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症）の予防、またはこれらの進行を抑止することが予想されている。
【００７８】
「溶媒和物」は、化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合としては、水素結合が挙げられる。ある例では、例えば１つ以上の溶媒分子がその結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離できる溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物としては水和物、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。
【００７９】
「治療する」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り、かかる用語が当てはまる障害もしくは病状の進行またはかかる障害もしくは病状の１つ以上の症状を回復に向かわせる、緩和する、阻害する、あるいはかかる障害もしくは病状またはかかる障害または病状の１つ以上の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り、治療する行為を指す。「治療する」はすぐ上で定義されたとおりである。
【００８０】
「ＴＦＡ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りトリフルオロ酢酸を意味する。
【００８１】
「ｐ．ｏ．」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り経口を意味する。
【００８２】
「ＴＨＦ」は本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りテトラヒドロフランを意味する。
【００８３】
「ＤＭＡＰ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを意味する。
【００８４】
「ＭＴＢＥ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
【００８５】
「ＴＢＴＵ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味する。
【００８６】
「ＥＤＣＩ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【００８７】
「ＤＭＦ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りジメチルホルムアミドを意味する。
【００８８】
「ｐｓｉｇ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り重量ポンド毎平方インチ（ゲージ圧）を意味する。
【００８９】
「ＮａＯｔＢｕ」および「ＫＯｔＢｕ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りそれぞれナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを意味する。
【００９０】
「ＴｏｓＣｌ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りｐ−トルエンスルホニルクロリドを意味する。
【００９１】
「ＭｅＯＨ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りメタノールを意味する。
【００９２】
「ＥｔＯＡｃ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り酢酸エチルを意味する。
【００９３】
「ＨＯＢｔ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【００９４】
「ＤＭＥＡ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを意味する。
【００９５】
「Ｒｅｔ．」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限り保持を意味する。
【００９６】
「ＤＭＳＯ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りジメチルスルホキシドを意味する。
【００９７】
「Ｈｅｘ」は、本願明細書で使用する場合、別段の記載がない限りヘキサンを意味する。
【００９８】
本願明細書で教示される治療上の有用性について、特許請求される化合物の塩は、薬理学的に許容できるものでなければならない。薬理学的に許容できる塩についてのさらなる詳細については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１（１９７７）を参照のこと。
【００９９】
以下に記載する本発明の化合物は、制御された条件下での結晶化により調製された明確な結晶形として存在していてもよいことがわかる。
【化１２】
2010507590.tif 000014
【０１００】
スキームＩにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、Ａｎｄｒｅｉｃｈｉｋｏｖおよび共同研究者（Ａｎｄｒｅｉｃｈｉｋｏｖ，ら、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  ２２（１０），２２０８−１３（１９８６））によって記載される方法によって調製することができる。その方法では、式（１）のアミンおよび式（２）のアルデヒドの混合物が、適当な溶媒中でピルビン酸のエステル（３）（式中、Ｑ１はＣ１−３アルキル基である）で処理される。適当な溶媒としては、氷酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、およびトルエンが挙げられる。この反応は、これらの溶媒を含む溶媒混合物の存在下で行ってもよい。適当なピルビン酸のエステルとしては、ピルビン酸エチルが挙げられる。この反応は、室温と上記溶媒または溶媒混合物の沸点との間の温度で進行させてよい。ある場合には、生成物（ＩＩ）は、反応の進行中、または生成物が良好には溶解しない溶媒を添加した際に沈殿してもよい。これらの溶媒としては、ジエチルエーテル、へプタン、ＭＴＢＥ、アセトン、水、トルエン、およびペンタンならびにこれらの混合物が挙げられる。沈殿物が生成した場合、式（ＩＩ）の化合物は濾過および真空乾燥によって単離してよい。あるいは、上記化合物は反応液の濃縮および残渣のクロマトグラフィによって、または水系ワークアップおよび有機抽出液の濃縮およびクロマトグラフィによって単離してよい。
【化１３】
2010507590.tif 000015
【０１０１】
スキームＩＩにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、必要に応じて酸または酸の混合物の存在下で、水で式（ＩＩ）の化合物を処理することによって調製することができる。この反応はまた、必要に応じてさらなる溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸およびトルエンなど）の存在下で実施してもよい。適当な酸としては、塩酸、硫酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。適当な反応条件としては、ほぼ周囲温度で約１時間、酢酸、水およびトリフルオロ酢酸によって式（ＩＩ）の化合物を処理すること、もしくはほぼ室温で約２２時間、酢酸および塩酸の混合物中で式（ＩＩ）の化合物を処理することが挙げられる。また、式（ＩＩＩ）の化合物は、約８０℃で約８時間の酢酸を用いた加水分解によって調製できる。また、式（ＩＩＩ）の化合物は、ほぼ周囲温度で約５時間、水性メタノール中でＤｏｗｅｘ  ５０−２Ｘ２００イオン交換樹脂と混合しながら加水分解することによって調製することができる。また、式（ＩＩＩ）の化合物は、溶媒としてトルエンおよび水を用いた二相系混合物中で、ほぼ室温で約１時間、トリフルオロ酢酸を用いて加水分解することにより調製することもできる。この反応を少なくとも１つの当量の２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの存在下で行うことが有利であることが多い。式（ＩＩＩ）の化合物が生成すれば、水に注ぎ込み、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびトルエンなど）で抽出することにより単離できる。この抽出液は、乾燥剤（硫酸ナトリウムなど）で乾燥してよく、濃縮して生成物を粗混合物として提供してもよい。この化合物をさらに精製するよりは、この化合物を次の反応に直接使用することが有利であることが多い。ある場合には、反応液を氷／水に注ぎ込むことによって式（ＩＩＩ）の化合物を沈殿させ、濾過によって単離することもできる。
【化１４】
2010507590.tif 000016
【０１０２】
スキームＩＩＩにおいて、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を式（４）の化合物で処理することにより調製してよい。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエンが挙げられ、反応は室温〜約８０℃の温度範囲で行ってよい。この反応は、水が生成するにつれて、脱水剤（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４または４Ａ  モレキュラーシーブなど）での処理による水の除去、あるいは共沸による水の除去によって促進してもよい。この反応は、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸または他の酸性化合物など）の存在下でも行うことができる。式（ＩＶ）の化合物は、必要に応じて、当該分野で公知の方法によって（酢酸イソプロピルなどの溶媒による沈殿によるかまたはシリカゲルクロマトグラフィによって）単離することができる。
【化１５】
2010507590.tif 000017
【０１０３】
スキームＩＶにおいて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物は、適当な還元条件下で式（ＩＶ）の化合物を処理することにより生成してよい。適当な還元条件としては、任意の溶媒（ジクロロメタンなど）中、酢酸の存在下ほぼ室温でＮａＣＮＢＨ３による約３０分間〜約１２時間の処理、アルコール溶媒中でのＮａＢＨ４による処理、トリフルオロ酢酸の存在下室温で適当な溶媒（トルエンなど）中Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨによる約２３時間の処理、ならびに式（ＩＶ）の化合物の溶液が水素雰囲気下、適当な金属触媒で処理される水素化条件が挙げられる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。適当な金属触媒としては、パラジウム炭素および酸化白金が挙げられる。式（ＩＶ）の化合物は、エタノールおよびメタノール混合物に溶解され、適当な触媒（Ｐｄ／Ｃなど）の存在下、ほぼ室温で約２４時間、水素雰囲気にさらされる。反応液は濾過され、真空中で濃縮され、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物が得られる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物は、生成物の水系ワークアップまたは沈殿などの手段によって単離することができる。さらなる精製は、ＳＣＸ−２イオン交換クロマトグラフィ、シリカゲルクロマトグラフィ、超臨界流体クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィおよび結晶化などの技術を使用することによって実施することができる。精製は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物を含有する混合物を式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物の塩を提供する酸で処理することによって行ってもよく、この塩を結晶化によって精製し、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物の精製した塩を提供してもよい。好ましい塩としては、塩化水素酸およびｐ−トルエンスルホン酸の付加により形成される塩が挙げられる。
【０１０４】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物の合成において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の中間体のいずれかは、粗中間体を精製することなく引き続く反応で直接使用してもよい。
【０１０５】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物の単一の鏡像異性体は、対応するラセミ体よりも一般に好ましい。これらの鏡像異性体は、キラルな固定相を用いた分取クロマトグラフィなどの技法を使用して、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物を分割することにより調製してよい。この鏡像異性体は、ラセミ混合物と光学活性な酸との塩の形成および所望のジアステレオマー塩の精製を含む分割によって調製されてもよい。所望のジアステレオマー塩は、結晶化によって精製されてもよい。あるいは、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の中間体のいずれかが実質的に単一の鏡像異性体を提供するように分割され、次いでこの実質的に単一の鏡像異性体が、上記の方法を使用して、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物をその鏡像異性体として精製された形（式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）の化合物など）を提供するように変換されてもよい。式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の中間体は、キラル固定相を用いた分取クロマトグラフィなどの技法を使用して対応するラセミ化合物の分割によって調製してもよい。
【化１６】
2010507590.tif 000018
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物の精製された鏡像異性体の調製のための別の、そして多くの場合好ましい方法の概略がスキームＶに示されている。式（ＩＩＩ）のラセミ化合物は、式（５）の化合物（式中、Ｑ２は水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基である）と反応し、式（ＸＩＶｃ）、式（ＸＩＶｄ）、もしくは式（ＸＩＶｅ）の化合物と式（Ｖｂ）の化合物とのジアステレオマー混合物を生成する。式（５）の好ましい化合物としては、Ｒ−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−α−メチルベンジルアミン、Ｒ−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｒ−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、およびＳ−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミンが挙げられる。この縮合は、式（ＩＩＩ）の化合物および化合物（５）を不活性溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはトルエンなど）中で混合し、必要に応じて反応が終了するまで室温〜約８０℃に加熱することによって行ってよい。この反応は、水が生成するにつれて、脱水剤（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４または４Ａ  モレキュラーシーブなど）での処理による水の除去、あるいは共沸による水の除去によって促進してもよい。この反応は、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸または他の酸性化合物など）の存在下で行ってよい。式（ＸＩＶｃ）、式（ＸＩＶｄ）、または式（ＸＩＶｅ）および式（Ｖｂ）のジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィまたは不活性溶媒（イソプロパノールなど）もしくは溶媒の混合物からの結晶化などの技法を使用して分離してよい。次いで、所望のジアスレテオマー（スキームＶで（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、またはＸＩＶｅ）で示される）は加水分解され、式（ＩＩＩａ）の精製された鏡像異性体が生成される。適当な加水分解条件としては、所望のジアスレテオマーの酢酸溶液を塩酸で処理することが挙げられる。いくつかの例では、粗な（ＩＩＩａ）は、実質量の式（ＶＩ）の二量体を含有していてもよい。
【０１０７】
スキームＶにおいて、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物は、スキームＩＩに概略を示したプロセスから生成した粗生成物であってもよい。加えて、式（ＩＩＩａ）の精製された鏡像異性体は、加水分解反応から、さらに精製することなく、スキームＩＩＩに概略を示すプロセスで直接使用してもよい。
【０１０８】
スキームＶにおいて、化合物（５）の（Ｒ）−鏡像異性体はプロセスを例証するために選択されたものである。当業者ならば、化合物（５）の（Ｓ）−鏡像異性体もこのプロセスを使用してよいことがわかる。（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体のどれを使用するかは、どちらがより容易に単離できる所望のジアスレテオマーを与えるかに応じて、選択してよい。
【化１７】
2010507590.tif 000019
【０１０９】
スキームＶＩにおいて、式（ＩＶｂ）の化合物は、化合物（ＩＩＩａ）と（４）との反応について前述したのと同じ条件下で、式（ＶＩ）の化合物を化合物（４）で処理することによって生成してもよい。ある場合には、反応液をマイクロ波反応器中で加熱することが有利なことがある。
【化１８】
2010507590.tif 000020
【０１１０】
スキームＶＩＩにおいて、式（ＶＩＩ）の化合物は記載されたようにして調製してよい。構造式（６）の化合物は、薬剤（ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔなど）、任意の触媒（ＤＭＡＰなど）および適切な溶媒（ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンなど）を用いて、ほぼ室温で約１８時間、化合物（１）にカップリングされる。水系の酸性ワークアップ、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィ、またはヘキサンなどの溶媒を用いた粉末化によって、構造式（７）の化合物が得られる。化合物（７）のケトン基は、ほぼ室温〜０℃で、溶媒混合物（水、メタノール、エタノール、およびＤＭＥなど）中で還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）によって化合物（８）のアルコール基に変換される。別の、そして多くの場合好ましい方法では、化合物（７）は、キラル還元を受け、鏡像異性体のうちの１つが濃縮されている化合物（８）を生成してもよい。ケトンのキラル還元についての方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｓｉｎｇｈ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ６０５（１９９２）；ＷａｌｌｂａｕｍおよびＭａｒｔｅｎｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ３，１４７５（１９９２）；Ｍａｔｔｅｏｌｉ，  Ｂｅｇｈｅｔｔｏ，およびＳｃｒｉｖａｎｔｉ，  Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  １４０，１３１（１９９９）；Ｈｅｉｓｅｒ，  Ｂｒｏｇｅｒ，およびＣｒａｍｅｒｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２，５１（１９９１）を参照）。適当なキラル還元条件としては、キラルな触媒（（Ｒ−Ｔｏｌ−Ｂｉｎａｐ）ＲｕＣｌ２）を用いる水素化条件下での処理、およびキラルなオキサザボロリジン触媒（ＣＢＳ還元としても公知；Ｃｏｒｅｙ，ＢａｋｓｈｉおよびＳｈｉｂａｔａ，  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，５５５１（１９８７））により媒介される還元が挙げられる。この反応は、Ｐａｒｒ容器中、水素化雰囲気下で、適当な溶媒（メタノールなど）中、約８０℃で約２４時間行われる。化合物（８）は、酸性水系ワークアップおよび濃縮によって単離される。以下のステップにおいて、式（ＶＩＩ）のラクタム化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中で、約−４０℃で塩基（ＫＯｔ−Ｂｕなど）の溶液を滴下して処理することによりトシルクロリドを付加して、化合物（８）を環化させることにより生成される。この反応液は室温まで加温され、含水塩化アンモニウムが添加され、濃縮される。残渣は、適当な溶媒（酢酸エチルなど）に溶解され、ブラインで洗浄され、乾燥される。当該分野で公知の方法（シリカゲルクロマトグラフィなど）によるワークアップおよび精製により、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。あるいは、化合物（８）は、適当な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、約−７８℃で約３０分間のｎ−ブチルリチウムでの処理などの環化条件に供される。ｐ−トルエンスルホニルクロロドが添加される。さらに約１８時間後に、当該分野で公知の方法（キラルクロマトグラフィなど）によって、化合物（ＶＩＩ）が単離される。
【化１９】
2010507590.tif 000021
【０１１１】
スキームＶＩＩＩにおいて、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｇは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または任意にＣ１−３アルキルもしくはハロで置換したフェニルである）は、溶媒（トルエンなど）中ほぼ室温で、塩基性条件下（水素化ナトリウムなど）で式（ＶＩＩ）の化合物を式ＧＣＯＯＱ３の化合物（式中、Ｑ３はＣ１−４アルキルである）で処理し、次いでシリカゲルクロマトグラフィで処理することにより調製される。化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を式Ｑ４ＳＯ２Ｎ３の化合物（式中、Ｑ４は任意にＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、またはＮＨＣＯＣ１−３アルキルで置換したフェニルである）で処理することにより生成される。この反応は、溶媒（アセトニトリルなど）中で行ってよく、約３０分間撹拌してよい。当該分野で公知の方法（シリカゲルクロマトグラフィなど）によってワークアップおよび精製して、式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【化２０】
2010507590.tif 000022
【０１１２】
スキームＩＸにおいて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物は、不活性溶媒中で適当な触媒を用いて式（ＩＸ）のジアゾラクタムの溶液を化合物（４）で処理することにより調製してもよい。適当な触媒としては、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４が挙げられる。式（ＩＸ）の化合物および化合物（４）は、窒素雰囲気下でトルエンに溶解され、約４５℃に加熱される。触媒のＲｈ２（ＯＡｃ）４が添加され、反応液は約４５℃で約３０分間撹拌が継続される。反応混合物を濃縮することにより、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の粗化合物が得られ、当該分野で公知の方法（ＳＣＸ−２イオン交換、シリカゲルクロマトグラフィ、および超臨界流体クロマトグラフィなど）によって単離される。
【化２１】
2010507590.tif 000023
【０１１３】
スキームＸにおいて、化合物（４）は、酸の存在下で、化合物（９）（式中、Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−である）をアセトニトリルで処理して式（１０）の化合物を得ることによって調製される。適当な酸としては、硫酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。上記の化合物を混合した後、反応液は約４５℃に約２８時間加熱される。この反応液は、約０℃に冷却され、含水水酸化ナトリウムで冷まされる。化合物（１０）はエタノールおよび水を用いた沈殿によって単離される。化合物（１０）は、含水塩酸溶液中で約９０℃に約２０時間加熱される。反応液は氷および水酸化ナトリウムで冷まされる。化合物（４）は、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランで何回か洗浄しへプタンで沈殿させた後単離される。
【化２２】
2010507590.tif 000024
【０１１４】
スキームＸＩにおいて、化合物（４）は式（１１）の化合物から調製される。無水塩化セシウム（ＩＩＩ）は、塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物を真空下で約１４０℃に加熱することによって調製され、次いで適当な溶媒（テトラヒドロフランなど）に室温で懸濁される。この反応液は−７８℃に冷却され、メチルリチウムが滴下される。テトラヒドロフラン中の化合物（１１）がこの溶液に滴下される。この反応液は約−７８℃で約３０分間〜４時間撹拌され、約２０℃に加温される。約１〜２０時間後、反応液は約−７８℃に冷却され、アンモニア水が添加される。この反応液は、約２０℃に約１時間加温される。化合物（４）は、当該分野で公知の方法（シリカゲルクロマトグラフィなど）によって単離される。
【実施例】
【０１１５】
（調製例および実施例）
ＨＰＬＣ方法についての条件は調製例および実施例全体を通して参照される。
【０１１６】
方法１
ＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μＭ
勾配：５−１００％  アセトニトリル／メタノール（５０／５０）（０．２％ギ酸アンモニウムを含む）で７．０分間、次いで１００％で１．０分間保持、カラム温度：５０℃±１０℃
オートサンプラ温度：周囲
流量１．０ｍＬ／分
信号を波長２１４ｎｍで検出した。
【０１１７】
方法２
ＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μＭ
勾配：５−１００％  アセトニトリル／メタノール（５０／５０）（０．２％ギ酸アンモニウムを含む）で３．５分間、次いで１００％で０．５分間保持、カラム温度：５０℃±１０℃
オートサンプラ温度：周囲
流量：１．０ｍＬ／分
信号を波長２１４ｎｍで検出した。
【０１１８】
方法３
ＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２．０×５０ｍｍ  ３．０μＭ
勾配：５−１００％  ＡＣＮ  ＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で７．０分間、次いで１００％で１．０分間保持、
カラム温度：５０℃±１０℃
オートサンプラ温度：周囲
流量：１．０ｍＬ／分
信号を波長３００ｎｍで検出した。
【０１１９】
方法４
ＬＣカラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ１８  ４．６×２５０ｍｍ  ５μｍ
勾配：５０−９０％  アセトニトリル（０．０３Ｍ  リン酸緩衝液（２Ｌ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏ中のリン酸緩衝液＝５．５２ｇ  ＮａＨ２ＰＯ４および１．４ｍＬ  Ｈ３ＰＯ４）で１５分間。カラム温度：４０℃
オートサンプラ温度：周囲
流量：１．５ｍＬ／分
信号を波長２６０ｎｍで検出した。
【０１２０】
（キラルＨＰＬＣ条件）
方法Ａ
カラム：０．４６×１５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ
定組成：０．２％  ジメチルエチルアミンを含む無水エタノール
流量：０．６ｍＬ／分
ＵＶ２５０ｎｍ。
【０１２１】
方法Ｂ
カラム：０．４６×１５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ
定組成：０．２％  ジメチルエチルアミンを含む１００％  ＭｅＯＨ
流量：０．６ｍＬ／分
ＵＶ２６０ｎｍ。
【０１２２】
（調製例１）
（±）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化２３】
2010507590.tif 000025
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（２２．４ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（８．６５ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（６０ｍＬ）中、周囲温度で７２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、３：１  へプタン／ＭＴＢＥ混合物で洗浄した。真空下で乾燥し、標題の化合物（２０．９ｇ、６０％）をオフホワイトの粉末として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ−１）。
【０１２３】
基本的に調製例１の方法により以下の化合物を調製した。
【表１】
2010507590.tif 000026
2010507590.tif 000027
2010507590.tif 000028
2010507590.tif 000029
【０１２４】
（調製例１７）
（±）−５−（３−メチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化２４】
2010507590.tif 000030
無水テトラヒドロフラン（３．１５ｍＬ、３８．７５ｍｍｏｌ）中の３−メチルベンズアルデヒド（１．６８ｍＬ、１４．２１ｍｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（１．４２ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８５ｍＬ、３２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌した。４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．８４ｍＬ、２８．４２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。この黄色溶液を８０℃に１２時間加熱した。周囲温度まで冷却し、黄色沈殿物を濾過し、１０％アセトン／水（５０ｍＬ）で洗浄した。この黄色固体を真空下、４０℃で乾燥し、標題の化合物（４．１８ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１（Ｍ＋１）。
【０１２５】
基本的に調製例１７の方法により以下の化合物を調製した。
【表２】
2010507590.tif 000031
2010507590.tif 000032
【０１２６】
（調製例２６）
（±）５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化２５】
2010507590.tif 000033
ベンズアルデヒド（５０．０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（５５．３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）および酢酸（３５０ｍＬ）を窒素雰囲気下、周囲温度で混合し、１０分まで〜１５分間撹拌した。温度を３５℃までに維持しながら、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１８３．８ｇ、１０３８ｍｍｏｌ）を１時間までかけて滴下した。生成した混合物を周囲温度で一晩（１６時間まで）撹拌した。イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。濾過し、固体を１：１  イソプロピルアルコール：水（２×１５０ｍＬ）ですすいだ。一晩４０℃の真空オーブンで乾燥し、標題の化合物を黄色固体（１９１．４ｇ、収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ）７．３７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ−１）。
【０１２７】
（調製例２７）
（±）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化２６】
2010507590.tif 000034
３−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（１５．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１２５ｍＬ）中、周囲温度で１０分間撹拌した。撹拌を続けながら、４−（トリフルオロメチル）アニリン（４６．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、この溶液を３０℃まで加温し、２２〜２４時間撹拌した。この溶液を２６℃まで冷却し、ｉｓｏ−プロピルアルコール（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌し、沈殿物を濾過し、ｉｓｏ−プロピルアルコール−水の１：１混合物（１００ｍＬ×２）で洗浄した。真空下、４０℃で乾燥し、標題の化合物（６０．４６ｇ、８４％）を白色粉末として得た：ＨＰＬＣ（方法４）保持時間：１０．９分間。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．１（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１２８】
（調製例２８）
（±）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオン
【化２７】
2010507590.tif 000035
および
（±）−３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化２８】
2010507590.tif 000036
（±）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３０ｍＬ）および塩化水素酸（２０ｍＬ）を混合した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。氷／水に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体を得た。この黄色固体を取り出し、上記の手順を繰り返し、標題の化合物（０．９ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０１２９】
基本的に調製例２８の方法により以下の化合物を調製した。
【表３】
2010507590.tif 000037
【０１３０】
（調製例３１）
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化２９】
2010507590.tif 000038
（調製例３２）
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３０】
2010507590.tif 000039
（±）−１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオン（１４．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（６．８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、最初に溶出する（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（６．６ｇ、３６％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０（Ｍ＋１）。ＲＰ  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝５．５３分（方法３）および２番目に溶出する（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（５．８ｇ、３２％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０（Ｍ＋１）。ＲＰ  ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝５．４４分（方法３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１８．５，９．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１３１】
基本的に調製例２８、調製例３１および調製例３２の方法により以下の化合物を調製した。
【表４】
2010507590.tif 000040
【０１３２】
（調製例３４）
（±）−３−ヒドロキシ−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３１】
2010507590.tif 000041
および
（±）−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオン
【化３２】
2010507590.tif 000042
酢酸（６．５４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（５．５５ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）、水（３２ｍＬ）、およびＴＦＡ（４．３２ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の（±）−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１６．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に逐次的に加えた。この反応混合物を３５℃に２２時間加熱した。
【０１３３】
この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）およびトルエン（１６０ｍＬ）を一度に加えた。この混合物を水（３×）、次いでｐＨ７緩衝液（２×）で洗浄した。層分離させ、水層がｐＨ＝７であることを観察した。この有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。この有機層が標題の化合物を含有していることを観察した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１３４】
（調製例３５）
（±）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロリジン−２，３−ジオン
【化３３】
2010507590.tif 000043
および
（±）−３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３４】
2010507590.tif 000044
エタノール（１２０ｍＬ）、氷酢酸（１５ｍＬ）、水（３．０ｍＬ、１６４．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６．２ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）、（±）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（３０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、および２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）を混合した。この溶液を５０℃に加温し、この反応混合物を１５〜１８時間撹拌した。この溶液を加熱することを止め、水（３５ｍＬ）を加え、この反応混合物を−１９℃に冷却した。スラリーを濾過し、この固体を水−メタノールの１：４混合物（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液ロートに移し、６％ブライン（２８０ｍＬ）で洗浄し、６％ブライン（１００ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４３ｍＬ）をこの有機相に加えた。層分離させ，メタノール（６０ｍＬ）をこの有機相に加え、この溶液を（±）−３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを含むほぼ１容積まで濃縮した。
【０１３５】
（調製例３６）
（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３５】
2010507590.tif 000045
および
（調製例３７）
（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３６】
2010507590.tif 000046
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（４５．０ｍＬ、３４９．８ｍｍｏｌ）を、調製例３４または調製例３５で説明した、（±）−３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを含有する有機層に加えた。この溶液を周囲温度で７２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（５〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（３２．４ｇ、３７％）を褐色フォーム状物として、そして（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２６．０ｇ、２９％）を淡橙色油状物として得た。
【０１３６】
（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，７．１Ｈｚ），７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１）。
【０１３７】
（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．９６−５．９２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１）。
【０１３８】
基本的に調製例（３４または３５）および調製例３６および調製例３７の方法により以下の化合物を調製した。
【表５】
2010507590.tif 000047
2010507590.tif 000048
2010507590.tif 000049
2010507590.tif 000050
2010507590.tif 000051
2010507590.tif 000052
2010507590.tif 000053
2010507590.tif 000054
2010507590.tif 000055
2010507590.tif 000056
【０１３９】
（調製例６４）
（５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３７】
2010507590.tif 000057
（±）５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１００ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン９３２．４ｇ、２４４ｍｍｏｌ）、トルエン（４００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、酢酸（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２３．５ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で混合した。温度を３５℃〜４５℃に維持しながら、３時間撹拌した。周囲温度まで冷却し、トルエン（１００ｍＬ）を用いて分液ロートに移した。相を分離させ、有機相を水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、トルエン（１００ｍＬ）を用いて分離型フラスコに移した。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で反応が完結するまで（１８時間まで）撹拌した。溶液を減圧下で（２６ｍｍＨｇまでで４０℃〜４６℃）全体積が２５０ｍＬになるまで濃縮した。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を加えた。生成した溶液を減圧下で（２６ｍｍＨｇまでで３０℃〜３９℃）全容積が２５０ｍＬになるまで濃縮した。イソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃〜−５℃に冷却し、標題の化合物の種晶を加えた。−１２℃に冷却した。１．５時間撹拌し、濾過し、その固体を冷イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）でリンスした。フィルター上で乾燥し、４６．５ｇの褐色固体を得た。この固体の一部（４２．０ｇ）をへプタン（３００ｍＬ）中、周囲温度で２時間スラリー化した。濾過し、固体をへプタン（２×３０ｍＬ）でリンスした。この固体を乾燥して、標題の化合物を淡褐色固体（２６．０ｇ、収率３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．５０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０１４０】
（調製例６５）
（±）−５−ｍ−トリル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオン
【化３８】
2010507590.tif 000058
および
（±）−３−ヒドロキシ−５−ｍ−トリル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化３９】
2010507590.tif 000059
ＴＨＦ（２０ｍＬ、５容積分）を、（±）−５−（３−メチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（４．１８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに入れた。酢酸（１．８８ｍＬ、３２．８９ｍｍｏｌ）を上記の透明溶液に加え、黄色溶液を得た。２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．２８ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を加え、水（０．２ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、わずかな発熱（２３〜３０℃）を観察した。反応混合物を４０℃で２２時間加熱した。この茶色溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、標題の化合物を得るよう蒸発させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
基本的に調製例６５の方法により以下の化合物を調製した。
【０１４２】
【表６】
2010507590.tif 000060
2010507590.tif 000061
（調製例７７）
（±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（ｍ−トリル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化４０】
2010507590.tif 000062
トルエン（２０ｍＬ）を、（±）−５−ｍ−トリル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオン（４．１３ｇ；１１．８２ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに入れた。１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（４．８３ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）をＮ２の雰囲気中で上記の溶液に加えた。この反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。周囲温度まで冷却し、真空中で蒸発させた。ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中に溶解させ、ＳＣＸ−２イオン交換樹脂カートリッジを通した。ＭｅＯＨ洗浄液を蒸発させ、粗生成物を得た。（メタノールで溶出した）ＳＣＸ−２イオン交換樹脂カートリッジで精製し、次いでｉｓｏ−ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィで精製し、標題の化合物（２．５４ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．１（Ｍ＋１）。
【０１４３】
基本的に調製例７７の方法により以下の化合物を調製した。
【表７】
2010507590.tif 000063
2010507590.tif 000064
2010507590.tif 000065
2010507590.tif 000066
【０１４４】
（調製例９２）
（５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化４１】
2010507590.tif 000067
水（５５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１４２ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を、１．３７Ｌのトルエン中の（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−（１−フェニル−エチルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２７５ｇ、６２１ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに加えた。生成した二相系混合物を窒素雰囲気下で周囲温度で３．５時間撹拌した。この混合物を、カニューレを用いて底弁を備えた反応器に移し、水（２．０Ｌ）およびトルエン（２．０Ｌ）で希釈した。水層を捨て、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄した。有機層を新しいフラスコに移し、酢酸（２００ｍＬ）、および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１９１ｇ、９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、４０℃に９６時間加熱した。ＭＴＢＥ（２．０Ｌ）を加え、水（２．０Ｌ）で洗浄した。水層を捨て、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２．０Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で（１０ｔｏｒｒ（約１．３ｋＰａ）、３０℃）油状物になるまで濃縮した。この油状物を１．０Ｌの１５％  ＭＴＢＥ／ヘキサンで希釈し、生成したスラリーを周囲温度で１時間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、この固体を２００ｍＬの１５％  ＭＴＢＥ／ヘキサン（２００ｍＬ）ですすいだ。この固体を減圧下で乾燥し、（５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを白色固体（３２６ｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（５Ｈ，ｍ，），７．０２（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．０（Ｍ＋１）。
【０１４５】
（調製例９３）
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチルエチルアミン
【化４２】
2010507590.tif 000068
参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７（１６），４５２１−４５２７。
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２２．４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を真空下、１４０℃で一晩乾燥した。周囲温度まで冷却し、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間〜２時間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（１．６Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液；３８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間〜１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−５−カルボニトリル（２．７７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で３０分間〜４時間撹拌し、反応混合物を１時間、２０℃まで加温した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、アンモニア水（３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間、２０℃まで加温した。上澄みを静かに移し、固体残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（３３０ｇ）のカラムに移し、（０〜１０％［メタノール中の１Ｍアンモニア］／ジクロロメタン）で溶出し、２．２１ｇ（６４．８％）の標題の化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲは、純粋な所望の生成物であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４６】
基本的に調製例９３の方法により以下の化合物を調製した。
【表８】
2010507590.tif 000069
【０１４７】
（調製例９６）
３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒド
【化４３】
2010507590.tif 000070
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．８２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて、−７８℃に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のオキサリルクロリド（０．４６ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１０分間撹拌し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−メタノール（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分間撹拌し、トリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度までゆっくり加温し、水を加えて有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題の化合物を黄色液体（８９６ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
（調製例９７）
６−シクロプロピルニコチノニトリル
【化４４】
2010507590.tif 000071
トルエン（４０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シアノピリジン（１．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を、その混合物に窒素を吹き込むことにより脱酸素した。トリシクロヘキシルホスフィン（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間加熱し、反応混合物を放冷した。上澄みを静かに移し、残ったスラッジをジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題の化合物を白色結晶性固体（７７４ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
（調製例９８）
６−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化４５】
2010507590.tif 000072
標題の化合物を、「６−（ハロアルキル）−３−ピリジンカルボン酸の調製」と題する独国特許（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐｅｔｅｒ（Ｂａｙｅｒ  Ａ．−Ｇ．，ドイツ）、欧州特許出願公開（２００３），１３ｐｐ．ＥＰ１３４０７４７  Ａ１  ２００３０９０３）に記載されている手順によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）。
【０１５０】
（調製例９９）
２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
【化４６】
2010507590.tif 000073
工業銘柄６−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（４５．６  ｍｏｌ；１０．００ｋｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７１．６Ｌ；５３．０ｋｇ）が入っている不活性化した反応槽の内容物を１０〜１５℃に冷却し、この溶液を３Ｍメチルマグネシウムクロライド（１３６．８ｍｏｌ；４５．６Ｌ；４６．２ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（７６．５Ｌ；６８．０ｋｇ）が入った、５〜１２℃に冷却した別の不活性化した反応容器に加えた。添加の間、中程度の発熱を観察し、内部の反応温度を１５〜２５℃に維持した。出発物質のエステルが完全に消費されたことをＨＰＬＣによって確認し、この反応器の内容物を０〜３℃に冷却した。反応容器からの内容物を塩酸（２０３ｍｏｌ；１６．６７Ｌ；２０．０ｋｇ）および水（８１．０Ｌ、８１．０ｋｇ）が入った、０〜５℃に冷却した別の反応器にゆっくり加え、気体の発生を観察した。層分離させ、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５９．５Ｌ；４４．０ｋｇ）で１回抽出した。有機層を合わせ、２０％塩化ナトリウム溶液（１８９．３ｍｏｌ；４６．５Ｌ；５５．３ｋｇ）で洗浄した。有機溶液を濾過し、約１体容積まで濃縮し、アセトニトリル（３１．８Ｌ；２５．０ｋｇ）で希釈した。この溶液約１容積まで濃縮し、標題の化合物をアセトニトリル中の工業銘柄油状物（７．９ｋｇ；ＨＰＬＣに基づいて８４．４％）として得た。この粗生成物を、さらに精製することなくアセトニトリル溶液として使用した。この生成物の純粋な試料は、以下に提示する手順によって得ることができる。
【０１５１】
精製（任意）：標題の化合物（１．８１ｋｇ、８．８２ｍｏｌ）を、メチルｔ−ブチルエーテル（３Ｌ、２．２Ｋｇ）、水（５００ｍＬ）および飽和含水重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）とともに２２Ｌ分液ロートに入れ、１０分間撹拌した。鮮黄色の水層を分離し、有機相を２２Ｌフラスコに移した。硫酸マグネシウム（２００ｇ、１．６６ｍｏｌ）をこのフラスコに加え、１０分間撹拌し、濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、アセトニトリル（２×３Ｌ）と２回共蒸発させ、標題の化合物を１．６４ｋｇ（９０．６％）の重量の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４２（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０１５２】
（調製例１００）
Ｎ−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【化４７】
2010507590.tif 000074
アセトニトリル（６７．４Ｌ；５３．０ｋｇ）を２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（５２ｍｏｌ；１２．８ｋｇ）が入った反応容器に加え、０〜５℃に冷却した。内部反応温度を０〜１５℃に維持しながら、濃硫酸（３７２ｍｏｌ；１９．８Ｌ；３６．５ｋｇ）をゆっくり加えた。溶液を２５〜３０℃に２４時間加熱し、反応の終了をＨＰＬＣにより観察した。撹拌しながら、この混合物を０℃に冷却し、水（９５．０Ｌ；９５．０ｋｇ）を加えた。アンモニア水（５７．５ｋｇ）の溶液を加え、溶液のｐＨを８．０〜９．０に調整し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８１．１Ｌ；６０．０ｋｇ）を加えた。下側の水層を分離し、有機層を約３容積分まで濃縮し、反応液の内容物を−５〜０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、重量が一定になるまで真空下で乾燥し、標題の化合物を８１．８％の純度の淡黄色固体（１３．４ｋｇ；ＨＰＬＣに基づき８７．３％）として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
（調製例１０１）
１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
【化４８】
2010507590.tif 000075
Ｎ−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド（９３．５ｍｏｌ、１９．１ｋｇ）、濃塩酸（８０５．９ｍｏｌ；６６．２Ｌ；７９．４ｋｇ），および水（７９．４Ｌ；７９．４ｋｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら９５〜１００℃に２４時間加熱した。この反応混合物を２０〜３５℃まで冷却し、反応の終了をＨＰＬＣにより観察した。反応容器を１０〜２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０５．４Ｌ；７８．０ｋｇ）を加えた。相を分離させ、有機層を捨てた。１５％水酸化ナトリウム（９１０．９ｍｏｌ；２０５Ｌ；２４２．９ｋｇ）をこの水相に加え、ｐＨが９．５〜１０．５であることを観察した。水層を酢酸エチル（３×８９ｍＬ；３×８０．０ｋｇ）で抽出し、有機層を合わせ、水相を捨てた。この溶液を約２容積分まで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７４Ｌ；１２９．１ｋｇ）を加え、この溶液を約２容積分まで濃縮した。反応槽をｎ−へプタン（１６８Ｌ；１１５．０ｋｇ）で希釈し、この溶液を約２容積分まで濃縮し、さらなるｎ−へプタン（３０Ｌ、２０．７ｋｇ）で希釈した。反応混合物の内容物を０〜５℃に冷却し、混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。濾過し、得られた固体を真空下、３５〜４５℃で乾燥し、標題の化合物（１４．１９ｋｇ；ＨＰＬＣに基づき７４．３％）を９７．９％純度の褐色粉末として得た。
【０１５４】
（調製例１０２）
１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン；トルエン−４−スルホン酸との複合物
【化４９】
2010507590.tif 000076
メチルｔ−ブチルエーテル（１．４Ｌ）中の１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（２８０ｇ、１．３７ｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（９８０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１２．５ｇ、１．２３ｍｏｌ）溶液に加えた。ｐＨが２．０であり、２８℃まで発熱したことを観察した。１８℃まで冷却し、固体を濾過した。濾過ケーキをメチルｔ−ブチルエーテル（１．４Ｌ）ですすいだ。この濾過ケーキを周囲温度で真空乾燥し、４０８ｇ（７９％）の標題の化合物を白色固体として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５），８．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５５】
（調製例１０３）
１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
【化５０】
2010507590.tif 000077
５Ｌの三つ口フラスコに１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン；トルエン−４−スルホン酸との化合物（９９０ｇ、２．６３ｍｏｌ）を秤量した。メチルｔ−ブチルエーテル（２．４８Ｌ）を加えて懸濁液を形成し、これを氷浴で冷却した。水酸化ナトリウムの５Ｍ溶液（５７８．６４ｍＬ、２．８９ｍｏｌ）を加え、ｐＨ１２．２の二相系混合物を得た。相を分離させ有機相を水（１２５ｍＬ）で抽出した。有機相を除去し、減圧下で濃縮し、残渣（２００ｇ）を得た。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（９９０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．３２Ｌ）との混合物で抽出した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、別の残渣（２００ｇ）を得た。水相がｐＨ１０．１であることを観察し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１５７．８ｍＬ、０．７８９ｍｏｌ）を加えて、ｐＨ１３にした。水相をジクロロメタン（１．３２Ｌ）で抽出した。相を分離させ、有機相を第３の残渣まで濃縮した。アミンの３つの残渣を合わせ、混合しながらへプタン（１Ｌ）中に懸濁させ、この懸濁液を濃縮して４２７ｇ（７９．５％）の精製した標題の化合物を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），１．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
（調製例１０４）
３−エチル−ベンズアルデヒド
【化５１】
2010507590.tif 000078
水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液（７６ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−アセトン浴中、窒素下でトルエン（５０ｍＬ）中のｍ−エチルベンゾニトリル（３８ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。３０分間撹拌し、酢酸（２０ｍＬ）を滴下し、次いで水（１００ｍＬ）を加えた。この反応液を２時間撹拌した。層分離させ、この水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、標題の化合物（４．５ｇ、８８％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
（調製例１０５）
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−安息香酸エチルエステル
【化５２】
2010507590.tif 000079
ポリプロピレンチューブ中で、３−アセチル安息香酸エチル（５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解させた。（ビス（２−メトキシエチル）含硫アミノトリフルオリド（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）（１０．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５μｌ）を加えた。窒素をパージし、チューブを封管し、６０℃で１８時間加熱した。さらなるＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間加熱した。冷却した反応液を５％含水重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。１：１  ジクロロメタン：ヘキサンで溶出してシリカ（４０ｇ）で精製、最初に溶出する物質を集めた。蒸発させて、標題の化合物を透明な無色の液体として６８％収率で得た。１ＨＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
（調製例１０６）
［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−メタノール
【化５３】
2010507590.tif 000080
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−安息香酸エチルエステル（３．５７ｍｍｏｌ）溶液を、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（４．３ｍＬ）に室温で滴下した。２０分間撹拌し、氷を加え次いで濃硫酸および氷の混合物（約１：１  ｖ：ｖ）を加えた。エチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、標題の化合物を９７％収率で得た。ＧＣＭＳ  ＭＷ  １７２（Ｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】
（調製例１０７）
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンズアルデヒド
【化５４】
2010507590.tif 000081
ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）中の［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−メタノール（３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）中の３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（３．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴下した。３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（３ｇ）を含有する５％含水重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。２０分間十分に混合した。層分離させ、水層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。０〜５０％ジクロロメタンを含むヘキサンで溶出してシリカ（４０ｇ）で精製した。揮発性生成物を逃がさないように注意して、ほとんどの溶媒が除去されるまでエバポレーションした。窒素流を生成物に吹き付けることによってさらに乾燥し、標題の化合物を７０％収率で得た。１ＨＮＭＲ（４００．４３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０１６０】
（調製例１０８）
３−シクロプロポキシベンゾニトリル
【化５５】
2010507590.tif 000082
３−シアノフェノール（９．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）、臭化シクロプロピル（８．０ｍＬ；１００ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の５つの１０ｍＬチューブに均等に分けた溶液を、撹拌および冷却しながら１５分間照射した（２００℃、６Ｗまで［最大１５０Ｗ］、２５ｐｓｉまで（約１７．２ｋＰａ））。冷却後、暗色の反応混合物を水（２００ｍＬ）と一緒にし、エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を０．２Ｍ含水ＮａＯＨ（４０ｍＬ、塩添加）、０．２Ｍ含水ＨＣｌ（１００ｍＬ、塩添加）、および水（１００ｍＬ、塩添加）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにかけ（３０℃）、３−シクロプロポキシベンゾニトリル（４．５６ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、３６％収率）を暗茶色液体として得た。ＧＣＭＳ：４．２０分；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １５９。
【０１６１】
（調製例１０９）
３−シクロプロポキシベンズアルデヒド
【化５６】
2010507590.tif 000083
水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ  ジクロロメタン溶液；４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール／ドライアイス浴（−７８℃）で冷却した無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３−シクロプロポキシベンゾニトリル（６．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて加えた。この槽を取り除き、反応溶液を加温した。１時間（１８℃）後、反応溶液をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、氷浴で５℃に冷却した。水（２ｍＬ）を加え、次いで５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、さらに水（５ｍＬ）を加えた。氷浴を取り除き、この反応混合物を２０℃で１５分間撹拌した。無水ＭｇＳＯ４を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。珪藻土を通してこの混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションにかけ（３０℃）、粗３−シクロプロポキシベンズアルデヒド（６．３３ｇ、３９ｍｍｏｌ、９９％収率）を橙色−黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ：ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６２。
【０１６２】
（調製例１１０）
４−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
【化５７】
2010507590.tif 000084
４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸［Ｃ．Ａ．６９７９７−４６−２］（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）２６  ３８１）（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシアニリン（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で撹拌した。トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した。希含水ＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル中に抽出した。有機相を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム（ジクロロメタン−酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（３．１３ｇ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）。
【０１６３】
（調製例１１１）
（±）−４−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化５８】
2010507590.tif 000085
４−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中で室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６５０ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、ＴＬＣで出発物質が残っていないとわかるまで室温で撹拌した。アセトンを加えて過剰の水素化ホウ素をクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題の化合物（２．０ｇ、６７％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（調製例１１２）
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化５９】
2010507590.tif 000086
および
（調製例１１３）
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化６０】
2010507590.tif 000087
４−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチルアミド（２．４５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、窒素下で撹拌した。−４０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した。含水ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ、シリカゲルカラム（ジクロロメタン−酢酸エチル）で精製し、（±）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１．９ｇ、８２％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（機器分析）
６方向に通じるカラム・溶媒切り替え装置を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍシステムで超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分析を行った。Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステムでＳＦＣ精製を行った。両システムに、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫ）から供給されたＫｎａｕｅｒ可変波長ＵＶ検出器を備え付けた。同様にＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍによって供給されたＢｅｒｇｅｒ  ＧＤＳ−３０００システムによって、液体ＣＯ２を実験室に送達した。
【０１６６】
３０％メタノール／プロパン−２−アミンを含む超臨界二酸化炭素で溶出して、ＡＤＨカラムでの超臨界流体クロマトグラフィによってラセミ混合物を分離して、２つの鏡像異性体を得た。（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン：８９１ｍｇ。（Ｓ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン：８８９ｍｇ。
【０１６７】
（調製例１１４）
（５Ｒ）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化６１】
2010507590.tif 000088
（Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．８９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６１ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、窒素下室温で撹拌した。メタノール（０．２９ｍＬ、約１６ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−クロロ安息香酸メチル（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で一晩加熱した。冷却し、含水ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム（イソヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（１．１ｇ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）。
【０１６８】
基本的に調製例１１４の方法により以下の化合物を調製した。
【表９】
2010507590.tif 000089
【０１６９】
（調製例１１６）
（５Ｒ）−３−ジアゾ−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化６２】
2010507590.tif 000090
アジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、イソヘキサン（５０ｍＬ）を加え、氷水浴中で冷却しながら撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、約１２ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却しながら１０分間撹拌した。（５Ｒ）−（３−（４−クロロベンゾイル−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物に加え、３０分間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム（イソヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（５９０ｍｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）。
【０１７０】
基本的に調製例１１６の方法により以下の化合物を調製した。
【表１０】
2010507590.tif 000091
【０１７１】
（実施例１）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（ｍ−トリル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  トシレート
【化６３】
2010507590.tif 000092
および
（実施例２）
（３Ｓ，５Ｓ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（ｍ−トリル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  トシレート
【化６４】
2010507590.tif 000093
（±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（ｍ−トリル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２．１９ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した。氷／水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で油状物までエバポレーションした。ＳＣＸ−２イオン交換樹脂カートリッジ（メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出）、次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出）で精製し、標題の化合物をラセミ混合物（１．６０ｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
６方向に通じるカラム・溶媒切り替え装置を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍシステムで超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分析を行った。Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステムでＳＦＣ精製を行った。両システムに、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫ）から供給されたＫｎａｕｅｒ可変波長ＵＶ検出器を備え付けた。同様にＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍによって供給されたＢｅｒｇｅｒ  ＧＤＳ−３０００システムによって、液体ＣＯ２を実験室に送達した。
【０１７３】
３０％メタノール／プロパン−２−アミンを含む超臨界二酸化炭素で溶出するＡＤＨカラムでの超臨界流体クロマトグラフィによってラセミ混合物を分離して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（ｍ−トリル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．６２ｇ、４７．６％）（１０％イソプロピルアルコール／プロパン−２−アミンを含む超臨界二酸化炭素で溶出、保持時間０．６５分、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．２（Ｍ＋１））を得た。イソプロピルアルコール中でｐ−トルエンスルホン酸（２１９ｍｇ、１当量）を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩を調製し、結晶を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，８Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）。加えて、（３Ｓ，５Ｓ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（ｍ−トリル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．５８ｇ、４５．１％）（１０％イソプロピルアルコール／プロパン−２−アミンを含む超臨界二酸化炭素で溶出、保持時間１．０３分、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．２（Ｍ＋１））も得た。イソプロピルアルコール中でｐ−トルエンスルホン酸（２０５ｍｇ、１当量）を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩を調製し、結晶を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７４】
基本的に実施例１および実施例２の方法により以下の化合物を調製した。
【表１１】
2010507590.tif 000094
2010507590.tif 000095
2010507590.tif 000096
2010507590.tif 000097
2010507590.tif 000098
2010507590.tif 000099
2010507590.tif 000100
2010507590.tif 000101
2010507590.tif 000102
2010507590.tif 000103
2010507590.tif 000104
2010507590.tif 000105
【０１７５】
（実施例３４）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化６５】
2010507590.tif 000106
トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２４ｍＬ）および水（９．６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（４．８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の二相系混合物に滴下した。周囲温度で６０分間撹拌した。（Ｒ）−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオン（ＬＣ  ＭＳ  ７７％、保持時間＝４．０８分、方法３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ−１）の顕著な生成を観察した。水層を分離し、トルエン層を水、ｐＨ７緩衝液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸（４．２３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（３．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンを含んでいるトルエン溶液に加えた。５５℃に１８時間加熱した。（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＬＣ  ＭＳ  １００％、保持時間＝５．２６分、方法３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ＋１）の顕著な生成を観察した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。この粗（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを酢酸（４６ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５−５０％  酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、再びシリカゲルクロマトグラフィ（０−１％  メタノール−ジクロロメタン）により精製し、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２．３６ｇ、４２％）を透明な無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２．０，１０．５Ｈｚ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。塩形成：トシレート：１当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、メタノール−イソプロパノールから結晶化させた。収率８２％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６。
【０１７６】
基本的に実施例３４の方法により以下の化合物を調製した。
【表１２】
2010507590.tif 000107
2010507590.tif 000108
2010507590.tif 000109
2010507590.tif 000110
2010507590.tif 000111
2010507590.tif 000112
【０１７７】
（実施例４９）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  トシレート
【化６６】
2010507590.tif 000113
トリフルオロ酢酸（８３．５ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｇ、８２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．８０Ｌ）中の３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−（Ｒ）−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２８８ｇ、５５２ｍｍｏｌ）のスラリーに窒素雰囲気下で加えた。４５分間撹拌し、酢酸（２００ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２４時間撹拌した後、このスラリーを３５℃に加熱した。２時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、カニューレによって水（３．０Ｌ）に移した。ＭＴＢＥ（２．０Ｌ）で希釈し、この二相系混合物を撹拌し、水相を捨てた。この有機層を水（２．０Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧下（１０ｔｏｒｒ（約１．３ｋＰａ）、３０℃）で油状物まで濃縮し、イソプロピルアルコール（２．０Ｌ）に溶解させた。生成した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００．７ｇ、５１８ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を加えた。このスラリーを６５℃に加熱し、周囲温度までゆっくり冷却し、１２時間撹拌した。このスラリーを濾過し、沈殿物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を窒素プレスで５時間乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  トシレート（２９８ｇ、８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１０（１Ｈ，ｂｒ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（７Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８５（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（実施例５０）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）エチルアミノ］−５−（３−シクロプロポキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化６７】
2010507590.tif 000114
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１．９２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。周囲温度で６０分間撹拌した。（Ｒ）−５−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンの顕著な生成を観察した。ＬＣＭＳ、保持時間＝４．１４分、方法３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．０（Ｍ＋）、３７４．０（Ｍ−１）。トルエン（１０ｍＬ）中の１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応溶液に加えた。次いで、酢酸（１．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１４時間加熱した。減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを褐色フォーム状物として得た。ＬＣＭＳ、保持時間＝５．４０分、方法３、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．０（Ｍ＋）、５６０．０（Ｍ−１）。（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１．０９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０−１５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−シクロプロポキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（６４５ｍｇ、５９％）を白色フォーム状物として得た。ＬＣＭＳ、保持時間＝５．０４分、方法３  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．０（Ｍ＋１）。
【０１７９】
基本的に実施例５０の方法により以下の化合物を調製した。
【表１３】
2010507590.tif 000115
2010507590.tif 000116
【０１８０】
（実施例５５）
（５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  Ｌ−酒石酸塩
【化６８】
2010507590.tif 000117
（５Ｒ）−３−ジアゾ−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２９５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８ｍＬ）中に溶解させた。窒素下で撹拌し、４５℃に加熱した。酢酸ロジウム二量体二水和物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で３０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＳＣＸ−２イオン交換樹脂カートリッジ（メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出）、次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製し、標題の化合物をジアスレテオマー混合物（３３０ｍｇ、８０％）として得た。
【０１８１】
（機器分析）
６方向に通じるカラム・溶媒切り替え装置を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  システムで超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分析を行った。Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステムでＳＦＣ精製を行った。両システムに、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫ）から供給されたＫｎａｕｅｒ可変波長ＵＶ検出器を備え付けた。同様にＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍによって供給されたＢｅｒｇｅｒ  ＧＤＳ−３０００システムによって、液体ＣＯ２を実験室に送達した。２５％  メタノール／プロパン−２−アミンを含む超臨界二酸化炭素で溶出して、ＡＤＨカラムでの超臨界流体クロマトグラフィによってジアスレテオマー混合物を分離した。メタノール中で酒石酸（１当量）を用いて酒石酸塩を調製し、溶媒の蒸発によってその塩を単離し、実施例５６および実施例５７を得た。
【０１８２】
（実施例５６）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  Ｌ−酒石酸塩
【化６９】
2010507590.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。収率６３％、保持時間０．７１分、酒石酸塩。
【０１８３】
（実施例５７）
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン  Ｌ−酒石酸塩
【化７０】
2010507590.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。収率９．７％、保持時間１．２６分、酒石酸塩。
【０１８４】
基本的に実施例５５、実施例５６および実施例５７の方法により以下の化合物を調製した。
【表１４】
2010507590.tif 000120
2010507590.tif 000121
【０１８５】
（実施例６２）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化７１】
2010507590.tif 000122
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１．２５ｍｍｏｌ；７５０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１．６２ｍｍｏｌ；１３９ｍｇ）、三塩基性リン酸カリウムＮ−水和物（４．３６ｍｍｏｌ；９２５ｍｇ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１２４．５１μｍｏｌ；３４ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）および水（２７５μＬ）に溶解させ、この溶液を５分間脱気し、窒素雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２μｍｏｌ；１４ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、茶色残渣まで真空中で濃縮した。残渣を、０〜＞５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を用いてシリカでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１．１３ｍｍｏｌ；６３９．００ｍｇ；９１．０７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．２（Ｍ＋１）、Ｔｒ＝４．８７分（方法３）。
【０１８６】
（ＣＢ１およびＣＢ２生体外機能分析）
抗体捕捉ＳＰＡ  ＧＴＰ−γ−３５Ｓ結合
例示した化合物を試験した。ＧＴＰ−γ３５Ｓ結合を、以前に記載された（ＤｅＬａｐｐら、１９９９）修飾抗体捕捉技法を使用して９６ウェル形式で測定した。それぞれＣＢ１またはＣＢ２を発現するＣＨＯ細胞膜またはＳｆ９細胞膜（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、メリーランド州、ゲイサーズバーグ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州、ボストン；以前に記載されたようにして（ＤｅＬａｐｐら、１９９９）調製した）、例示した化合物および５００ｐＭ  ＧＴＰ−γ−３５Ｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州、ボストン）を、ＧＴＰ−結合試験緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で３０分間、短時間インキュベーションした（すべて室温でインキュベーションした）。完全な作動薬（メタナンダミド（ｍｅｔｈａｎａｎｄａｍｉｄｅ））の飽和用量の存在下で拮抗薬用量反応を行った。０．２７％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０界面活性剤（Ｒｏｃｈｅ、インディアナ州、インディアナポリス）、抗Ｇｉ抗体（１：３００の最終希釈；Ｃｏｖａｎｃｅ、ニュージャージー州、プリンストン）、および１．２５ｍｇ  抗ウサギ抗体シンチレーション近接アッセイビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）を含有する混合物を加え、プレートを封鎖し、さらに３時間培養した。Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ遠心分離機を使用して、プレートを７００×ｇで１０分間遠心分離し、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州、ボストン）を使用して１ウェルあたり１分間カウントした。
【０１８７】
データを解析するために、まず全てのウェルから背景を差し引いた。作動薬／逆作動薬用量反応データを全作動薬（メタナンダミド）反応に対して規格化することによって、作動薬有効性（％）を決定した。メタナンダミドの飽和濃度で生成した結果に対して規格化することにより、拮抗薬の阻害％データを算出した。データを、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ  ａｎｄ  ＸＬＦｉｔ３（ＩＤＢＳ、カリフォルニア州、エメリービル）を用いた４パラメータのロジスティック換算フィット（ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｉｔ）を使用して解析した。Ｋｂ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ関係式の修正版：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［作動薬］／ＥＣ５０）（式中、ＩＣ５０は置換曲線の４パラメータフィットから決定し、［作動薬］＝完全作動薬のＥＣ５０であり、ＥＣ５０は完全作動薬濃度反応曲線の４パラメータフィットから決定する）（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ  １９７３）を使用して決定した。平均のＫｂ値を、少なくとも３つの独立した測定値の平均±その平均の標準誤差（ＳＥＭ）として算出した。表１５は、ヒトまたはラットのＣＢ１受容体を発現するＣＨＯ細胞またはヒトＣＢ２受容体を発現するＳｆ９細胞における実施例４９の拮抗薬／逆作動薬特性をまとめたものである。このデータは、実施例４９はラットおよびヒトの両方の受容体において強力なＣＢ１拮抗薬／逆作動薬であり、かつヒトのＣＢ２受容体の拮抗作用が低いことを示す。実施例４９（表１６）は、この化合物が生体外でのＣＢ１受容体の基礎的な常時活動を低下させたことを示すゼロ未満の作動薬有効性によって証拠付けられるとおり、ヒトのＣＢ１受容体における逆作動薬である。
【０１８８】
例示した化合物（表１７）は、ヒトのＣＢ２受容体のわずかの低い親和性拮抗作用／逆作動しか伴わない、強力なヒトおよびラットのＣＢ１拮抗作用／逆作動を示した。本発明の例示した化合物は、ヒトのＣＢ２受容体の低い拮抗作用を伴う、ラットおよびヒトの両方の受容体における強力なＣＢ１拮抗薬／逆作動薬である。本発明の例示した化合物は、この化合物が生体外でのＣＢ１受容体の基礎的な常時活動を低下させたことを示すゼロ未満の作動薬有効性によって証拠付けられるとおり、ヒトのＣＢ１受容体における逆作動薬である。
【０１８９】
参考文献
ＤｅＬａｐｐ  ＮＷ，  ＭｃＫｉｎｚｉｅ  ＪＨ，  Ｓａｗｙｅｒ  ＢＤ，  Ｖａｎｄｅｒｇｒｉｆｆ  Ａ，  Ｆａｌｃｏｎｅ  Ｊ，  ＭｃＣｌｕｒｅ  ＤおよびＦｅｌｄｅｒ  ＣＣ  （１９９９）．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ［３５Ｓ］ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｏ−（３−ｔｈｉｏ）ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ａｎｔｉ−Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ（抗Ｇタンパク質シンチレーション近接アッセイを使用したチャイニーズハムスター卵巣細胞由来およびラット線条体由来の膜におけるコリン作動性ムスカリン受容体に媒介される［３５Ｓ］グアノシン−５’−Ｏ−（３−チオ）三リン酸結合の測定）．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８９：９４６−９５５。
Ｃｈｅｎｇ  ＹＣおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．  １９７３．  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋｉ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒ  ｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （Ｉ５０）  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ（阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害（Ｉ５０）を引き起こす阻害剤濃度との関係）．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２：３０９９−３１０８。
【表１５】
2010507590.tif 000123
【表１６】
2010507590.tif 000124
【０１９０】
強制水泳試験（ＦＳＴ）
ＮＩＨ雄性Ｓｗｉｓｓマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、体重２０〜２５ｇ）を試験の７〜１０日前に入手した。１ケージあたり１２匹のマウスを収容した。２５〜３０ｇの体重の動物を試験した。試験当日、投薬の少なくとも１時間前に動物を試験室に運び、投薬を開始し、各投薬の間に６〜８分間の間隔を空け、マウスが経口によりビヒクルまたは例示した化合物のいずれかを受け取るようにし、その後、マウスを無菌のケージに入れた（１ケージあたり４匹のマウス）。前処理時間に依存して、それに対応して試験を開始した。
【０１９１】
マウスのＦＳＴ：
ＮＩＨ−Ｓｗｉｓｓマウスを、６ｃｍまで２２〜２５℃の水を入れた無菌のプラスチックの円筒（直径：１０ｃｍ；高さ：２５ｃｍ）に６分間入れた。６分間の試験のうちの最後の４分間、不動性時間を記録した。マウスは、身動きせず浮いているかまたはその頭を水の上に保つために必要な動作だけを行っているときに、動けないとみなした。
【０１９２】
データ、不動性（秒）をＪＭＰデータシートにコピーし、ＡＮＯＶＡ−Ｄｕｎｎｅｔｔ試験によって解析した。最少有効用量（ＭＥＤ）を、ビヒクル対照に対して統計的に有意な不動性時間の低下が観察される化合物の最少用量として記録した。
【０１９３】
バイオアベイラビリティ
バイオアベイラビリティを評価するための方法は、当該分野で高く評価されている。かかる参考文献は、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  第２１巻  第５号  ３８２−３９６（２００１）である。
【０１９４】
表１７に例示した化合物は以下の生物学的データを有する。
【表１７】
2010507590.tif 000125
*hCB1 SPA GTPγ35S Sf9 膜 22.7ug タンパク質/ウェル 拮抗薬
【国際調査報告】
2010507590.tif 000135
2010507590.tif 000136
2010507590.tif 000137