(57)【要約】  式(Ｉ)｛式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、-Ｃ(Ｒ1)＝又はＮであり；Ｒ1が水素又はＣ1-3アルキルであり、ＶがＮ又はＣ(つまり炭素)であり、Ａが結合又は１〜３個の減資を有するアルキレンリンカーであり、ただしＡが結合である場合、ＶはＣＨでなくてはならず、Ｒはエチル、プロピル、分岐状Ｃ3-6アルキル環状Ｃ3-8アルキルであり、ｍ及びｎが１〜３であり、Ｄが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-(ＣＨ2)O-(Ｃ＝Ｏ)p-ＮＲ2Ｒ3で場合により置換されるヘテロアリールであり、又はＤは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、-(ＣＨ2)O-(Ｃ＝Ｏ)P-ＮＲ2Ｒ3から独立に選ばれる１又は複数の基で場合により置換されるアリールであり、そしてここでｏは０〜３であり、ｐは０又は１であり、そしてＲ2及びＲ3は、独立に水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；又はＲ2とＲ3は結合された窒素と一緒になってヘテロシクリル基を形成する｝で表される化合物、並びにその塩及び溶媒和物が、ヒスタミンＨ３受容体に対して結合親和性を有する。
2010529200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010529200.tif 000096
｛式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立に式-Ｃ(Ｒ1)＝又は-Ｎ＝(つまり窒素)で表される部分であり、ただしＷ、Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１〜２(ただしそれ以上ではない)は、-Ｎ＝部分でなくてはならない、
Ｒ1が、水素Ｃ1-3アルキルであり、
Ｖが、-Ｎ＜(つまり、窒素)又は-Ｃ＜(つまり炭素)であり、
Ａが結合であるか又はアルキレン・リンカー-(ＣＨ2)n-(ここでｎが１〜３である)であり、ただしＡが結合である場合、Ｖは-ＣＨ＜でなくてはならず、
Ｒがエチル、プロピル、分枝状Ｃ3-6アルキル又は環状Ｃ3-8アルキルであり、
ｍが、１、２又は３であり、
ｎが、１、２又は３であり、
Ｄが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、-(ＣＨ2)O-(Ｃ＝Ｏ)P-ＮＲ2Ｒ3で場合により置換されるヘテロアリールであるか、又は
Ｄが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、ハロ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、ハロ-Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボキシ、シアノ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、-(ＣＨ2)o-(Ｃ＝Ｏ)p-ＮＲ2Ｒ3から独立して選ばれる１又は複数の基で場合により置換されるアリールであり、
ｏが０、１、２又は３であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立に水素、Ｃ1-6-アルキル又はＣ3-8-シクロアルキルであるか；又はＲ2及びＲ3が結合された窒素と一緒になって複素環基を形成する｝
で表される化合物、及びその塩及び溶媒和物、好ましくはその医薬として許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２】
明細書において一般的に又は具体的に言及された化合物、例えば具体的実施例の化合物、特に実施例１〜６３のいずれか１において記載された化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、上記疾患のいずれかを治療するための方法。
【請求項６】
本明細書に記載される任意の新規の特徴又は特徴の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、当該化合物の医薬組成物における使用、当該化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物又は組成物を使用する治療方法に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に高くかつ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、逆アゴニスト、又はアゴニスト活性を示す。結果として、当該化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患又は障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体の存在は、数年にわたって知られており、そして当該受容体は、新しい医薬の開発のための目下の関心事である。近年、ヒトヒスタミンＨ３受容体がクローニングされた。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系及び末梢神経系の両方、皮膚及び組織、例えば肺、腸、おそらく脾臓及び消化器、に位置するシナプス前自己受容体である。近年の証拠により、Ｈ３受容体が、in vitro並びにin vivoにおいて内因性の構成的活性を示す(つまり、アゴニストの非存在下で活性である)ということが示唆される。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を抑制することができる。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの放出、並びにセロトニン及びアセチルコリンなどの他の神経伝達物質の放出も調節することが示された。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストは、その結果、脳におけるこれらの神経伝達物質の放出を増加させることが予期される。ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、逆に、ヒスタミンの生合成の抑制を導き、そしてヒスタミン、並びに他の神経伝達物質、例えばセロトニン及びアセチルコリンなどの放出抑制も導く。これらの発見により、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、逆アゴニスト、及びアンタゴニストが、神経活性の重要なメディエーターとなりうるということが示唆されている。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、新規治療に対する重要な標的である。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、逆アゴニスト、及びアンタゴニストについての当該技術分野の関心の点から、ヒスタミンＨ３受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術分野について強く所望される貢献となるだろう。幾つかの文献は、ヒスタミンＨ３アゴニスト及びアンタゴニストの製造及び使用を開示する。初期のＨ３リガンドは、多かれ少なかれヒスタミンの近似アナログであった一方で、ヒスタミン３受容体の新たなイミダゾール非含有リガンドが記載されてきた(例えば、Linney et al. J. Med. Chem 2000, 43, 2362-2370; US 6,316,475, WO 01/66534, WO 01/74810を参照のこと。また、Celanire et al. in Drug Discov. Today 10: 16-1627の総説も参照のこと。)。
【０００４】
WO 00/66578は、イミダゾール環の４位で置換されたある３-又は４-(イミダゾール-２-イル)ピリジン類を特許請求する。ＮＰＹにより媒介される疾患又は病気を有する哺乳動物をかかる化合物で治療できることが言及されている。
【０００５】
本出願人による先願であるWO 2003/066604(出願人社内整理番号：６４４７)は、１位及び４位において置換されたあるピペラジン類を特許請求する。
【０００６】
出願人による先願であるWO 2005/009976 A1(出願人社内整理番号：６７３９)は、フェニル環のパラ位において置換されたある 3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-フェニルピリダジン類を特許請求する。明細書において、調製された化合物について薬理学的データーは与えられていなかった。
【０００７】
WO 2005/028438は、１位及び４位で置換されたあるピペラジン類を特許請求する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の対象は、従来技術の欠点のうちの少なくとも幾つかを解消又は軽減することである。したがって、以下に言及される対象の全てが、完全に解消又は軽減するわけではない可能性もある。本発明の更なる対象が以下に言及される。
【０００９】
定義
本明細書に与えられる構造式において、そして本明細書を通して、以下の語句は記載された意味を有する：
【００１０】
「ヒドロキシ」という語句は、ラジカル-ＯＨを意味し、「オキシ」という語句は、ラジカル「-Ｏ-」を意味し、「オキソ」という語句は、ラジカル＝Ｏを意味し、「カルボニル」という語句は、ラジカル-Ｃ(＝Ｏ)-を意味し、「スルフィニル」という語句は、ラジカル-(Ｓ＝Ｏ)-を意味し、「スルホニル」という語句は、ラジカル-Ｓ(＝Ｏ)2-を意味し、「カルボキシ」という語句は、ラジカル-(Ｃ＝Ｏ)Ｏ-及び-Ｃ(＝Ｏ)ＯＨを意味し、「アミノ」という語句は、ラジカル-ＮＨ2を意味し、「ニトロ」という語句は、ラジカル-ＮＯ2を意味し、そして「シアノ」という語句は、ラジカル-ＣＮを意味する。
【００１１】
「Ｃ2-6-アルケニル」という語句は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１の二重結合を有する分枝状又は直鎖状の炭化水素基、例えば、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケニルなどを表す。代表的な例は、エテニル(又はビニル)、プロペニル(例えば、プロパ-１-エニル及びプロパ-２-エニル)、ブタジエニル(例えば、ブタ-１,３-ジエニル)、ブテニル(例えば、ブタ-１-エン-１-イル及びブタ-２-エン-１-イル)、ペンテニル(例えば、ペンタ-１-エン-１-イル及びペンタ-２-エン-２-イル)、ヘキセニル(例えば、ヘキサ-１-エン-２-イル及びヘキサ-２-エン-１-イル)、１-エチルプロパ-２-エニル、１,１-(ジメチル)プロパ-２-エニル、１-エチルブタ-３-エニル、１,１-(ジメチル)ブタ-２-エニルなどである。
【００１２】
同様に、本明細書で使用される「Ｃ3-8-アルケニル」と言う語句は、３〜８個の炭素原子及び少なくとも１の二重結合を有する分枝状又は直鎖炭化水素基、例えばＣ3-6-アルケニルなどを表す。代表的な例は、プロペニル(例えば、プロパ-１-エニル及びプロパ-２-エニル)、ブタジエニル(例えば、ブタ-１,３-ジエニル)、ブテニル(例えば、ブタ-１-エン-１-イル及びブタ-２-エン-１-イル)、ペンテニル(例えば、ペンタ-１-エン-１-イル及びペンタ-２-エン-２-イル)、ヘキセニル(例えば、ヘキサ-１-エン-２-イル及びヘキサ-２-エン-１-イル)、１-エチルプロパ-２-エニル、１,１-(ジメチル)プロパ-２-エニル、１-エチルブタ-３-エニル、１,１-(ジメチル)ブタ-２-エニルなどである。
【００１３】
本明細書において使用される「Ｃ1-6-アルコキシ」という語句は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｏ-を意味する。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、１-プロポキシ及び２-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、１-ブトキシ、２-ブトキシ及び２-メチル-２-プロポキシ)、ペントキシ(１-ペントキシ及び２-ペンタ-オキシ)、ヘキソキシヘキソキシ(１-ヘキソキシ及び３-ヘキソキシ)などである。
【００１４】
本明細書において使用される「Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル」という語句は、任意の炭素原子においてＣ1-6-アルコキシにより置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、メトキシメチル、エトキシメチル、２-メトキシエチル、２-エトキシエチル、３-メトキシプロパ-１-イルなどである。
【００１５】
本明細書において使用される「Ｃ1-6-アルコキシカルボニル」は、ラジカルＣ1-6-アルコキシ-Ｃ(＝Ｏ)-を指す。代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１-プロポキシカルボニル、２-プロポキシカルボニル、１-ブトキシカルボニル、２-ブトキシカルボニル、２-メチル-２-プロポキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、１-ヘキソキシカルボニルなどである。
【００１６】
本明細書において使用される「Ｃ1-6-アルキル」という語句は、１〜６個の炭素原子を有する飽和、分枝状、又は直鎖状炭化水素基、例えば、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキルなどを表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパ-１-イル及びプロパ-２-イル(又はイソプロピル))、ブチル(例えば、２-メチルプロパ-２-イル(又はｔｅｒｔ-ブチル)、ブタ-１-イル及びブタ-２-イル)、ペンチル(例えば、ペンタ-１-イル、ペンタ-２-イル及びペンタ-３-イル)、２-メチルブタ-１-イル、３-メチルブタ-１-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサ-１-イル)、ヘプチル(例えば、ヘプタ-１-イル)などである。
【００１７】
同様に、本明細書において使用される「Ｃ1-8-アルキル」という語句は、１〜８個の炭素を有する飽和、分枝状、又は直鎖状炭化水素基、例えば、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキル、Ｃ1-8-アルキルなどを表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパ-１-イル及びプロパ-２-イル(又はイソプロピル))、ブチル(例えば、２-メチルプロパ-２-イル(又はｔｅｒｔ-ブチル)、ブタ-１-イル及びブタ-２-イル)、ペンチル(例えば、ペンタ-１-イル、ペンタ-２-イル及びペンタ-３-イル)、２-メチルブタ-１-イル、３-メチルブタ-１-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサ-１-イル)、ヘプチル(例えば、ヘプタ-１-イル)、オクチル(例えば、オクタ-１-イル)などである。
【００１８】
本明細書に使用される「Ｃ1-6-アルキルカルボニル」という語句は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-を指す。代表的な例は、アセチル(例えば、メチルカルボニル)、プロピオニル(例えば、エチルカルボニル)、ブタノイル(例えば、プロパ-１-イルカルボニル及びプロパ-２-イルカルボニル)などである。
【００１９】
本明細書において用いられる「Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ」は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-を指す。代表的な例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、バレロイルアミノなどである。
【００２０】
本明細書において用いられる「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル」という語句は、任意の炭素原子において、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノにより置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、アセチルアミノメチル、１-(アセチルアミノ)エチル、プロピオニルアミノメチルなどである。
【００２１】
本明細書において用いられる「Ｃ1-6アルキルカルボキシ」という語句は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-を表す。代表的な例は、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシ(例えば、プロパ-１-イル-カルボキシ、プロパ-２-イルカルボキシ)などを指す。
【００２２】
本明細書において用いられる「Ｃ1-6-アルキルスルファニル」という語句は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｓ-を指す。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(例えば、１-プロピルチオ、２-プロピルチオ及び３-プロピルチオ)、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを指す。
【００２３】
本明細書において用いられる「Ｃ1-6-アルキルスルフィニル」は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｓ(＝Ｏ)-を表す。代表的な例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチル-スルフィニル、ヘキシルスルフィニルなどを指す。
【００２４】
本明細書において用いられる「Ｃ1-6-アルキルスルホニル」という語句は、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｓ(＝Ｏ)2-を表す。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを指す。
【００２５】
本明細書において用いられる「Ｃ3-8-アルキニル」という語句は、３〜８個の炭素原子及び少なくとも１の三重結合を有する分枝状又は直鎖状炭化水素基を表す。代表的な例は、プロピニル(例えば、プロパ-１-イニル及びプロパ-２-イニル)、ブチニル(例えば、ブタ-１-イニル及びブタ-２-イニル)、ペンチニル(例えば、ペンタ-１-イニル及びペンタ-２-イニル)、ヘキシニル(例えば、ヘキサ-１-イニル及びヘキサ-２-イニル)、１-エチルプロパ-２-イニル、１,１-(ジメチル)プロパ-２-イニル、１-エチルブタ-３-イニル、１,１-(ジメチル)ブタ-２-イニルなどである。
【００２６】
本明細書に用いられる「アリール」という語句は、単環、二環、又は多環炭素環芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、フェニル、ナフチル(例えば、ナフタ-１-イル及びナフタ-２-イル)、アントリル(例えば、アンスラ-１-イル及びアンスラ-９-イル)、フェナントリル(例えば、フェナンスラ-１-イル(phenanthr-1-yl)及びフェナンスラ-９-イル)(phenanthr-9-yl)などである。アリールは、炭素環芳香環で置換された単環、二環、又は多環炭素環芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、ビフェニル(例えば、ビフェニル-２-イル、ビフェニル-３-イル及びビフェニル-４-イル)、フェニルナフチル(例えば、１-フェニルナフタ-２-イル及び２-フェニルナフタ-１-イル)などである。アリールは、少なくとも１の不飽和部分を有する部分（例えばベンゾ部分）を有する、飽和された二環又は多環の炭素環を含むことを意図する。代表的な例は、インダニル(例えば、インダン-１-イル、インダン-５-イル)、インデニル(例えば、インデン-１-イル及びインデン-５-イル)、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-１-イル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-２-イル及び１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタ-６-イル)、１,２-ジヒドロナフチル(例えば、１,２-ジヒドロナフタ-１-イル、１,２-ジヒドロナフタ-４-イル及び１,２-ジヒドロナフタ-６-イル)、フルオレニル(例えば、フルオレン-１-イル、フルオレン-４-イル及びフルオレン-９-イル)などである。アリールは、１又は２の架橋を含む部分的に飽和な二環又は多環炭素芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、ベンゾノルボルニル(例えば、ベンゾノルボルン-３-イル及びベンゾノルボルン-６-イル(benzonorborn-3-yl and benzonorborn-6-yl))、１,４-エタノエタノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフチル(例えば、１,４-エタノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-２-イル及び１,４-エタノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-１０-イル)などである。アリールは、１又は複数のスピロ原子を含む部分的に飽和の二環又は多環炭素芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、スピロ［シクロ-ペンタン-１,１'-インダン］-４-イル、スピロ［シクロペンタン-１,１'-インデン］-４-イル、スピロ［ピペリジン-４,１'-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３,２'-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,２'-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,１'-インダン］-３'-イル、スピロ［ピロリジン-３,２'-インダン］-１-イル、スピロ［ピロリジン-３,１'-(３',４'-ジヒドロ-ナフタレン)］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３,１'-(３',４'-ジヒドロナフタレン)］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４、１'-(３',４'-ジヒドロナフタレン)］-１-イル、スピロ［イミダゾリジン-４,２'-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,１'-インデン］-１-イルなどである。
【００２７】
本明細書において使用される「アリール-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル」という語句は、ラジカルアリール-Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ(＝Ｏ)-を表す。代表的な例は、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル(例えば、(２-フェニルエトキシ)カルボニル及び(１-フェニルエトキシ)カルボニル)などである。
【００２８】
本明細書において使用される「アリールカルボニル」という語句は、ラジカルアリール-Ｃ(＝Ｏ)-を表す。代表的な例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、４-フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリル-カルボニルなどである。
【００２９】
本明細書において使用される「アリールカルボニルアミノ」という語句は、ラジカルアリール-Ｃ(＝Ｏ)-を指す。代表的な例は、ベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、４-フェニルベンゾイルアミノなどを指す。
【００３０】
本明細書において使用される「アリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル」と言う語句は、任意の炭素原子において、アリールカルボニルアミノで置換されたＣ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、ベンゾイルアミノメチル、ナフチルカルボニルアミノメチル、２-(４-フェニルベンゾイルアミノ)エチルなどである。
【００３１】
本明細書において使用される「アリールスルホニル」という語句は、ラジカルアリール-Ｓ(＝Ｏ)2-を表す。代表的な例は、フェニルスルホニル、(４-メチルフェニル)スルホニル、(４-クロロフェニル)スルホニル、ナフチル-スルホニルなどである。
【００３２】
本明細書において使用される「「シアノ-Ｃ1-6アルキル」という語句は、任意の炭素において、シアノで置換されるＣ1-6アルキルを指す。代表的な例は、シアノメチル、２-シアノエチルなどである。
【００３３】
本明細書において使用される「Ｃ3-8-シクロアルケニル」という語句は、３〜８個の炭素原子及び少なくとも１の二重結合を有する部分的に飽和された単環炭素環を表す。代表的な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ-１,３-ジエニルなどである。
【００３４】
明らかに、「Ｃ3-8-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル」は、Ｃ3-8-シクロ-アルケニルとＣ1-3-アルキルの組み合わせである。代表的な例は、シクロペンテン-１-イルメチル、３-(シクロヘキセン-１-イル)プロピルなどである。
【００３５】
本明細書において使用される「Ｃ3-8-シクロアルキル」という語句は、３〜８の炭素原子、例えば、Ｃ3-6-アルキルなどを有する飽和単環炭素環を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。Ｃ3-8-シクロアルキルは、４〜８個の炭素原子を有する飽和二環炭素環である。代表的な例は、デカヒドロナフタレニル、二環-［３.３.０］オクタニルなどである。Ｃ3-8-シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有し、かつ１又は２の炭素架橋を含む飽和炭素環を表すことを意図する。代表的な例は、アダマンチル、ノルボルナニル、ノルトリシクリル(nortricyclyl)、ビシクロ［３.２.１］オクタニル、ビシクロ-［２.２.２］オクタニル、トリシクロ［５.２.１.０／２,６］デカニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチルなどである。Ｃ3-8-シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有し、かつ１又は複数のスピロ原子を有する飽和炭素環を表すことを意図する。代表的な例は、スピロ［２.５］オクタニル、スピロ-［４.５］デカニルなどである。
【００３６】
明らかに、「Ｃ3-8-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル」という語句は、Ｃ3-8-シクロアルキルとＣ1-3-アルキルの組み合わせである。代表的な例は、シクロプロピルメチル、２-シクロヘキシルエチル、３-シクロペンチル-プロパ-１-イル、１-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチルなどである。
【００３７】
本明細書において使用される「Ｃ3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル」の代表的な例は、シクロペンチルカルボニルアミノメチル、３-(シクロヘキシルカルボニルアミノ)プロピルなどである。
【００３８】
本明細書において使用される「ハロ-Ｃ1-6-アルキル」という語句は、任意の炭素原子において任意のハロゲンにより置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチルなどである。
【００３９】
本明細書において使用される「ハロ-Ｃ1-6-アルコキシ」は、任意の炭素原子において、任意のハロゲンで１又は複数回置換されるＣ1-6-アルコキシを表す。代表的な例は、トリフルオロ-メトキシ及び２,２,２-トリフルオロエトキシなどである。
【００４０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という語句は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。本明細書において使用される「ヘテロアリール」という語句は、窒素、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含む単環複素芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、ピロリル(例えば、ピロール-１-イル、ピロール-２-イル及びピロール-３-イル)、フラニル(例えば、フラン-２-イル及びフラン-３-イル)、チエニル(例えば、チエン-２-イル及びチエン-３-イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル及びオキサゾール-５-イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル及びチアゾール-５-イル)、イミダゾリル(例えば、イミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イル及びイミダゾール-５-イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-１-イル、ピラゾール-３-イル及びピラゾール-５-イル)、イソオキサゾリル(例えば、イソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル及びイソオキサゾール-５-イル)、イソチアゾリル(例えば、イソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル及びイソチアゾール-５-イル)、１,２,３-トリアゾリル(例えば、１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル及び１,２,３-トリアゾール-５-イル)、１,２,４-トリアゾリル(例えば、１,２,４-トリアゾール-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル及び１,２,４-トリアゾール-５-イル)、１,２,３-オキサジアゾリル(例えば、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル及び１,２,３-オキサジアゾール-５-イル)、１,２,４-オキサジアゾリル(例えば、１,２,４-オキサジアゾール-３-イル及び１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)、１,２,５-オキサジアゾリル(例えば、１,２,５-オキサジアゾール-３-イル及び１,２,５-オキサジアゾール-４-イル)、１,３,４-オキサジアゾリル(例えば、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル及び１,３,４-オキサジアゾール-５-イル)、１,２,３-チアジアゾリル(例えば、１,２,３-チアジアゾリル-４-イル及び１,２,３-チアジアゾリル-５-イル)、１,２,４-チアジアゾリル(例えば、１,２,４-チアジアゾリル-３-イル及び１,２,４-チアジアゾリル-５-イル)、１,２,５-チアジアゾリル(例えば、１,２,５-チアジアゾリル-３-イル及び１,２,５-チアジアゾリル-４-イル)、１,３,４-チアジアゾリル(例えば、１,３,４-チアジアゾリル-２-イル及び１,３,４-チアジアゾリル-５-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-１-イル及びテトラゾール-５-イル)、ピラニル(例えば、ピラン-２-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル及びピリジン-４-イル)、ピリダジニル(例えば、ピリダジン-２-イル及びピリダジン-３-イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル及びピリミジン-５-イル)、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニルである。ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含む二環複素芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、インドリル(例えば、インドール-１-イル、インドール-２-イル、インドール-３-イル及びインドール-５-イル)、イソインドリル、ベンゾフラニル(例えば、ベンゾ［ｂ］フラ���-２-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル、ベンゾ-［ｂ］フラン-５-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-３-イル及びベンゾ［ｃ］フラン-５-イル)、ベンゾチエニル(例えば、ベンゾ［ｂ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-５-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｃ］-チエン-３-イル及びベンゾ［ｃ］チエン-５-イル)、インダゾリル(例えば、インダゾール-１-イル、インダゾール-３-イル及びインダゾール-５-イル)、インドリジニル(例えば、インドリジン-１-イル及びインドリジン-３-イル)、ベンゾピラニル(例えば、ベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、ベンゾ［ｃ］ピラン-１-イル及びベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル)、ベンズイミダゾリル(例えば、ベンズイミダゾール-１-イル、ベンズイミダゾール-２-イル及びベンズイミダゾール-５-イル)、ベンゾチアゾリル(例えば、ベンゾチアゾール-２-イル及びベンゾチアゾール-５-イル)、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル(例えば、１,８-ナフチリジン-２-イル、１,７-ナフチリジン-２-イル及び１,６-ナフチリジン-２-イル)、フタラジニル(例えば、フタラジン-１-イル及びフタラジン-５-イル)、プテリジニル、プリニル(例えば、プリン-２-イル、プリン-６-イル、プリン-７-イル、プリン-８-イル及びプリン-９-イル)、キナゾリニル(例えば、キナゾリン-２-イル、キナゾリン-４-イル及びキナゾリン-６-イル)、シンノリニル、キノリニル(例えば、キノリン-２-イル、キノリン-３-イル、キノリン-４-イル及びキノリン-６-イル)、イソキノリニル(例えば、イソキノリン-１-イル、イソキノリン-３-イル及びイソキノリン-４-イル)、キノキサリニル(例えば、キノキサリン-２-イル及びキノキサリン-５-イル)、ピロロピリジニル(例えば、ピロロ［２,３-ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３-ｃ］ピリジニル及びピロロ［３,２-ｃ］ピリジニル)、フロピリジニル(例えば、フロ［２,３-ｂ］ピリジニル、フロ［２,３-ｃ］ピリジニル及びフロ［３,２-ｃ］ピリジニル)、チエノピリジニル(例えば、チエノ-［２,３-ｂ］ピリジニル、チエノ［２,３-ｃ］ピリジニル及びチエノ［３,２-ｃ］ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えば、イミダゾ［４,５-ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１,５-ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１,２-ａ］-ピリジニル)、イミダゾピリミジニル(例えば、イミダゾ［１,２-ａ］ピリミジニル及びイミダゾ［３,４-ａ］ピリミジニル)、ピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジニル及びピラゾロ［１,５-ａ］-ピリジニル)、ピラゾロピリミジニル(例えば、ピラゾロ［１,５-ａ］ピリミジニル及びピラゾロ［３,４-ｄ］ピリミジン-イル)、チアゾロピリジニル  (例えば、チアゾロ［３,２-ｄ］ピリジニル)、チアゾロピリミジニル(例えば、チアゾロ［５,４-ｄ］-ピリミジニル)、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ［２,１-ｂ］チアゾリル)、トリアゾロピリジニル(例えば、トリアゾロ-［４,５-ｂ］ピリジニル)、トリアゾロピリミジニル(例えば、８-アザプリニル)などである。ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含む多環複素芳香環を含むことを意図する。代表的な例は、カルバゾリル(例えば、カルバゾール-２-イル、カルバゾール-３-イル、カルバゾール-９-イル)、フェノキサジニル(例えば、フェノキサジン-１０-イル)、フェナジニル(例えば、フェナジン-５-イル)、アクリジニル(例えば、アクリジン-９-イル及びアクリジン-１０-イル)、フェノール-チアジニル(例えば、フェノチアジン-１０-イル)、カルボリニル(例えば、ピリド［３,４-ｂ］インドール-１-イル、ピリド［３,４-ｂ］インドール-３-イル)、フェナントロリニル(例えば、フェナントロリン-５-イル)などである。ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子部分的に飽和単環、二環又は多環複素環を指すことを意図する。代表的な例はピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル(例えば、４,５-ジヒドロイミダゾール-２-イル及び４,５-  ジヒドロイミダゾール-１-イル)、インドリニル(例えば、２,３-ジヒドロインドール-１-イル及び２,３-ジヒドロインドール-５-イル)、ジヒドロ-ベンゾフラニル(例えば、２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-２-イル及び２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-４-イル)、ジヒドロ-ベンゾチエニル(例えば、２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-２-イル及び２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-５-イル)、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン-５-イル)、ジヒドロベンゾピラニル(例えば、３,４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、３,４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、３,４-ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-１-イル及びジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル)、オキサゾリニル(例えば、４,５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、４,５-ジヒドロオキサゾール-４-イル及び４,５-ジヒドロオキサゾール-５-イル)、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、２,４-ジオキソジヒドロピリミジン-３-イル、テトラヒドロインダゾリル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-３-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-４-イル及び４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-６-イル)、テトラヒドロベンズイミダゾリル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロベンズ-イミダゾール-１-イル及び４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-５-イル)、テトラヒドロイミダゾ［４,５-ｃ］ピリジル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ［４,５-ｃ］ピリダ-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ［４,５-ｃ］ピリダ-５-イル及び４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ［４,５-ｃ］ピリダ-６-イル)、テトラヒドロキノリニル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル)、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル)、テトラヒドロキノキサリニル(例えば、１,２,３,４-テトラ-ヒドロキノキサリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノキサリニル)、２,３-ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン-５-イル、２,３-ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン-２-イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール-４-イル、ベンゾ-［１,３］ジオキソール-５-イル、ベンゾ［１,３］ジオキソー��-２-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１,４］オキサジン-７-イル、４-メチル-３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１,４］オキサジン-７-イルなどである。ヘテロアリールは、１又は複数のスピロ原子を含む部分的に飽和の二環又は多環複素環を含むことを意図する。代表的な例は、スピロ［イソキノリン-３,１'-シクロヘキサン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,１'-ベンゾ-［ｃ］チオフェン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,１'-ベンゾ［ｃ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,３'-ベンゾ［ｂ］-フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４,３'-クマリン］-１-イルなどである。
【００４１】
本明細書において使用される「ヘテロアリールカルボニル」という語句は、ラジカルヘテロアリール-Ｃ(＝Ｏ)-である。代表的な例は、ピリジニルカルボニル(例えば、ピリジン-２-イルカルボニル及びピリジン-４-イルカルボニル)、キノリニルカルボニル(例えば、２-(キノリン-２-イル)カルボニル及び１-(キノリン-２-イル)カルボニル)、イミダゾリルカルボニル(例えば、イミダゾール-２-イルカルボニル及びイミダゾール-５-イルカルボニル)などである。
【００４２】
本明細書において使用される「ヘテロアリールカルボニルアミノ」という語句は、ラジカルヘテロアリール-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-を指す。代表的な例は、ピリジニルカルボニルアミノ(例えば、ピリジン-２-イルカルボニル-アミノ及びピリジン-４-イルカルボニルアミノ)、キノリニルカルボニルアミノ(例えば、２-(キノリン-２-イル)-カルボニルアミノ及び１-(キノリン-２-イル)カルボニルアミノ)などである。
【００４３】
本明細書において使用される「ヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル」という語句は、任意の炭素原子において、ヘテロアリールカルボニルアミノで置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、ピリジニルカルボニルアミノメチル(例えば、ピリジン-２-イルカルボニルアミノメチル及びピリジン-４-イル-カルボニルアミノメチル)、２-(キノリニルカルボニルアミノ)エチル(例えば、２-(２-(キノリン-２-イル)カルボニル-アミノ)エチル及び２-(１-(キノリン-２-イル)カルボニルアミノ)エチル)などである。
【００４４】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という語句は、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)、及びＳ＝(Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和単環を表す。代表的な例は、アジリジニル(例えば、アジリジン-１-イル)、アゼチジニル(例えば、アゼチジン-１-イル及びアゼチジン-３-イル)、オキセタニル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル及びピロリジン-３-イル)、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-１-イル、イミダゾリジン-２-イル及びイミダゾリジン-４-イル)、２,４-ジオキソ-イミダゾリジン-３-イル、２,４-ジオキソ-１-メチルイミダゾリジン-３-イル、２,４-ジオキソ-１,５,５-トリメチルイミダゾリジン-３-イル、２,４-ジオキソ-５,５-ジメチル-イミダゾリジン-３-イル、オキサゾリジニル(例えば、オキサゾリジン-２-イル、オキサゾリジン-３-イル及びオキサゾリジン-４-イル)、２-オキソ-オキサゾリジン-３-イル、チアゾリジニル(例えば、チアゾリジン-２-イル、チアゾリジン-３-イル及びチアゾリジン-４-イル)、２,４-ジオキソ-チアゾリジン-３-イル、イソチアゾリジニル、１,１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル、１,１-ジオキソ-［１,２,５］チア-ジアゾリジン-２-イル、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イル及びピペリジン-４-イル)、２-オキソピペリジン-１-イル、２,６-ジオキソピペリジン-１-イル、ホモピペリジニル(例えば、ホモピペリジン-１-イル、ホモ-ピペリジン-２-イル、ホモピペリジン-３-イル及びホモピペリジン-４-イル)、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-１-イル及びピペラジン-２-イル)、モルホリニル(例えば、モルホリン-２-イル、モルホリン-３-イル及びモルホリン-４-イル)、２-オキソ-［１,３］オキサジナン-３-イル、チオモルホリニル(例えば、チオモルホリン-２-イル、チオモルホリン-３-イル及びチオ-モルホリン-４-イル)、１-オキソ-チオモルホリニル、１,１-ジオキソ-チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-２-イル及びテトラヒドロフラン-３-イル)、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-１,１-ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル(例えば、２-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、２-テトラヒドロチオ-  ピラニル)、１,４-ジオキサニル、１,３-ジオキサニルなどである。複素環は、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含む飽和６〜１２員の二環を表すことを意図する。代表的な例は、オクタヒドロインドリル(例えば、オクタヒドロインドール-１-イル、オクタヒドロインドール-２-イル、オクタヒドロインドール-３-イル及びオクタヒドロインドール-５-イル)、デカヒドロキノリニル(例えば、デカヒドロキノリン-１-イル、デカヒドロキノリン-２-イル、デカヒドロキノリン-３-イル、デカヒドロデカヒドロキノリン-４-イル及びデカヒドロキノリン-６-イル)、デカヒドロキノキサリニル(例えば、デカヒドロキノキサリン-１-イル、デカヒドロキノキサリン-２-イル及びデカヒドロキノキサリン-６-イル)などである。複素環は、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含��、そして１又は２の架橋を含む飽和６〜１２員環を表す。代表的な例は、３-アザビシクロ［３.２.２］ノニル、２-アザビシクロ-［２.２.１］ヘプチル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキシル、２,５-ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、１,４-ジアザビシクロ［２.２.２］オクタニルなどである。複素環は、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)及びＳ(＝Ｏ)2から選ばれる１又は複数のヘテロ原子を含み、そして1又は複数のスピロ原子を含む６〜１２員の飽和環を表すことを意図する。代表的な例は、１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカニル(例えば、１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカン-２-イル及び１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカン-７-イル)、１,４-ジオキサ-８-アザスピロ［４.５］デカニル(例えば、１,４-ジオキサ-８-アザスピロ-［４.５］デカン-２-イル及び１,４-ジオキサ-８-アザスピロ［４.５］デカン-８-イル)、８-アザスピロ［４.５］デカニル(例えば、８-アザ-スピロ［４.５］デカン-１-イル及び８-アザスピロ［４.５］デカン-８-イル)、２-アザスピロ［５.５］ウンデカニル(例えば、２-アザ-スピロ［５.５］ウンデカン-２-イル)、２,８-ジアザスピロ［４.５］デカニル(例えば、２,８-ジアザスピロ［４.５］デカン-２-イル及び２,８-ジアザスピロ［４.５］デカン-８-イル)、２,８-ジアザスピロ［５.５］ウンデカニル(例えば、２,８-ジアザスピロ［５.５］ウン-デカン-２-イル)、１,３,８-トリアザスピロ［４.５］デカニル(例えば、１,３,８-トリアザスピロ［４.５］デカン-１-イル及び１,３,８-トリアザスピロ［４.５］デカン-３-イル、１,３,８-トリアザスピロ［４.５］デカン-８-イル)などである。
【００４５】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシ」という語句は、ラジカルヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシを指す。代表的な例は、ピペリジン-１-イルメトキシ、２-(ピペリジン-１-イル)エトキシ、３-(ピペリジン-１-イル)プロパ-３-オキシ、ピペラジン-１-イルメトキシ、２-(ピペラジン-１-イル)エトキシ、３-(ピペラジン-１-イル)-プロパ-３-オキシ、モルホリン-４-イルメトキシ、２-(モルホリン-４-イル)エトキシ、３-(モルホリン-４-イル)プロパ-３-オキシなどである。
【００４６】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキル」という語句は、ラジカルヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、ピペリジン-１-イルメチル、２-(ピペリジン-１-イル)エチル、３-ヒドロキシ-３-(ピペリジン-１-イル)プロピル、ピペラジン-１-イルメチル、２-(ピペラジン-１-イル)エチル、３-ヒドロキシ-３-(ピペラジン-ｉ-イル)プロピル、モルホリン-４-イルメチル、２-(モルホリン-４-イル)エチル、３-ヒドロキシ-３-(モルホリン-４-イル)プロピルなどである。
【００４７】
本明細書において使用される「ヘテロシクリルカルボニル」は、ラジカルヘテロシクリル-Ｃ(＝Ｏ)-を指す。代表的な例は、ピペリジニルカルボニル(例えば、ピペリジン-２-イルカルボニル、ピペリジン-３-イルカルボニル及びピペリジン-４-イルカルボニル)、ピペラジニルカルボニル(例えば、ピペラジン-１-イル-カルボニル及びピペラジン-２-イルカルボニル)などである。
【００４８】
本明細書において使用される「ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル」という語句は、任意の炭素原子において、１又は複数回ヒドロキシルで置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル(例えば、１-ヒドロキシエチル及び２-ヒドロキシエチル)などである。
【００４９】
本明細書において使用される「Ｎ-(Ｃ1-6-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-6-アルキル)アミノ」という語句は、２個の置換基、つまりＣ1-6-アルキルカルボニル基及びＣ1-6-アルキル基を有するアミノ基である。同様に、以下の語句Ｎ-(Ｃ3-8-シクロアルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-6-アルキル)アミノ及びＮ-(Ｃ3-8-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-6-アルキル)アミノは、アミノ基が２つの置換基を有する基をカバーする。同様に、以下の語句：Ｎ-(Ｃ1-6-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｎ-(Ｃ3-8-シクロアルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-6-アルキル)アミノ-Ｃ1-6-アルキル及びＮ-(Ｃ3-8-シクロ-  アルキル-Ｃ1-6-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-6-アルキル)アミノ-Ｃ1-6-アルキルは、アミノ-Ｃ1-6-アルキル部分において窒素上に２つの置換基が存在する基をカバーする。代表的な例は、Ｎ-シクロ-ヘキシルカルボニル-Ｎ-メチルアミノ、２-(Ｎ-シクロペンチルカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)エチルなどである。
【００５０】
本明細書において使用される「架橋」という語句は、飽和又は部分的に飽和された環における連結であって、このような環の隣同士ではない二つの原子間における炭素、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個の原子からなる鎖を通した連結を意味する。このような連結鎖における例は、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＮＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＯＣＨ2-などである。
【００５１】
本明細書において使用される「スピロ原子」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる３〜８個の原子の鎖の両末端を繋ぐ飽和又は部分的に飽和された環における炭素原子を表す。代表的な例は、-(ＣＨ2)5-、-(ＣＨ2)3-、-(ＣＨ2)4-、-ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ-などである。
【００５２】
本明細書において使用される「場合により置換される」は、問題となる基が不飽和であるか、又は１又は複数の特定の置換基で置換される基を意味する。問題となる基が２以上の置換基で置換される場合、置換基は同じであっても異なってもよい。
【００５３】
定義された語句のうちある語句は、構造式において１回以上出現することもあり、そしてそのような場合、各語句は、他の語句と独立して定義される。
定義された語句のうちある語句は、組み合わせて生じることもあるし、そして最初に言及されたラジカルが、次に言及されたラジカル上の置換基であり、置換点、つまり分子の他の部分への結合点は、当該ラジカルの最後に言及されたラジカル上に存在する。
【００５４】
本明細書で使用される「溶媒和物」という語句は、溶質(つまり、本発明に記載の化合物)と溶媒により形成された所定の化学量論の複合体である。溶媒和物は、医薬分野において一般的に使用される溶媒、例えば、水、エタノール、酢酸などである。「水和物」という語句は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。
【００５５】
本明細書に使用される「治療」という語句は、疾患、障害、又は状態に対抗することを目的とした患者の管理及び治療を意味する。当該語句は、疾患、障害、又は状態の進行の遅延、症状及び合併症の減少又は緩和、及び／又は疾患、障害、又は状態の治癒又は除去を含むことを意図する。治療を受ける患者は、好ましくは哺乳動物であり、特にヒトである。
【００５６】
本明細書において使用される「疾患」、「状態」、及び「障害」という語句は、ヒトの通常の生理的状態ではない患者の状態を特定するために互換性を持って使用される。
【００５７】
本明細書において使用される「医薬」という語句は、患者に対して医薬として活性な化合物の投与に適した医薬組成物を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という語句は、生体加水分解性のアミド及び生体加水分解性のエステルを含み、そして、(ａ)このようなプロドラッグにおいて生体加水分解性の官能基が本発明に記載の化合物に含まれる化合物、及び(ｂ)所定の官能基で生物学的に酸化又は還元されうる化合物を含んで、本発明に記載される薬剤物質を産生する。これらの官能基の例として、１,４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１,４-ジヒドロピリジン、１,４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ-ブチルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用される「生物加水分解性エステル」という語句は、(ａ)本発明の物質の生物活性とは干渉しないが、作用期間、作用開始などについてin vivoで有利な性質を当該物質に与えるか、又は(ｂ)生物的に不活性であるが、対象によりin vivoで容易に生物的に活性な主成分へと変換される薬剤物質(本発明では式Ｉの化合物)のエステルである。この利点は、例えば、生物加水分解性のエステルが腸から経口的に吸収され、そして血漿において(Ｉ)へと変換されるということにある。このような多くの例は当該技術分野に知られており、そして例示として、アルキルエステル(例えばＣ1-4)、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシシクロオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられる。
【００６０】
本明細書において用いられる「生物加水分解性アミド」という語句は、（ａ）本発明の物質生物学的活性と相互作用しないが、作用期間、作用開始などについてin vivで有利な性質を当該物質にあたえるか、又は（ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりin vivoで容易に生物学的活性な主成分へとに変換される薬剤物質（本発明において一般式Iの化合物）のアミドである。この利点は、例えば生物加水分解性のアミドが腸から傾向的に吸収され、そして血漿中で（I）へと変換されるということである。このようなものの多くの例が、当該技術分野において知られており、そして例として、低級アルキルアミド類、アルファアミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられる。
【００６１】
本明細書に使用される「医薬として許容される」という語句は、通常の医薬適用に適しているということ、つまり患者などにおいて有害な事象を生じさせないこと、を意味する。
【００６２】
本明細書に使用される「有効量」という語句は、未処置に比べて、患者の治療について効果的であるために十分である用量を意味する。
【００６３】
本明細書に使用される「治療有効量」の化合物という語句は、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を回復、緩和、又は部分的に停止するために十分な量を意味する。これを達成するために適切な量は、「治療有効量」として定義される。各目的のための有効量は、疾患又は損傷の重篤度、並びに対象の重量及び全身状態に依存する。適切な用量の決定は、通常の実験を用いて、数値マトリクスを作成し、そして当該マトリクスの異なる点を試験することにより、達成されるということを理解されたい。これらはすべて、熟練の医師又は獣医師の通常技術の範囲内である。
【００６４】
本明細書に使用される「代謝物」という語句は、代謝により生じる任意の中間体または生成物である。
【００６５】
本明細書に使用される「代謝」という語句は、患者へと投与される薬剤物質(本発明では、一般式Ｉの化合物)の生体変換を指す。
【００６６】
上で言及された代表的な例は、本発明の具体的実施態様である。
【００６７】
以下の例において、以下の用語は、以下の一般的な意味を有することを意図する：ｄは日にち、ｇはグラム、ｈは時間、Ｈｚはヘルツ、ｋＤはキロダルトン、Ｌはリットル、Ｍはモル、ｍｂａｒはミリバール、ｍｇはミリグラム、ｍｉｎは分、ｍｌはミリリットル、ｍＭはミリモラー、ｍｍｏｌはミリモル、ｍｏｌはモル、Ｎは通常、ｐｐｍは百万分の1、ｐｓｉはポンド／平方インチ、ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化、Ｉ.ｖ.は静脈内投与、ｍ／ｚは質量／荷電比、ｍｐ／Ｍｐは融点、ＭＳは質量分析法、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ＲＰは逆相、ＨＰＬＣ-ＭＳは高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル、ＮＭＲは各磁器共鳴分光法、ｐ.ｏ.は経口投与、Ｒfは相対ＴＬＣ移動度、ｒｔは室温、ｓ.ｃ.は皮下投与、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ｔrは保持時間、ＢＯＰは(１-ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＤＩはカルボニル-ジイミダゾール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＣＨ2Ｃｌ2は塩化メチレン、ＤＩＢＡＬ-Ｈはジイソブチル-アルミニウム水素化物、ＤＢＵは１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＣは１,３-ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵはＮ,Ｎ-ジメチルプロピレン-ウレア、１,３-ジメチル-２-オキソヘキサヒドロピリミジン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＤＡＣは１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド、Ｅｔ2Ｏはジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミド、ＨＯＡｔは１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔは１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム(ＬｉＡｌＨ4)、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＭｅＯＨはメタノール、ＮＭＭはＮ-メチルモルホリン(４-メチルモルホリン)、ＮＭＰはＮ-メチルピロリジン-２-オン、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル、ＴＴＦＨはフルオロ-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート、９-ＢＢＮは９-ボラビシクロ［３.３.１］ノナン、ＣＤＣｌ3は重水素クロロホルム、ＣＤ3ＯＤ四重水素メタノール及びＤＭＳＯ-ｄ6は六重水素ジメチルスルホキシドである。
【００６８】
本発明は、添付の特許請求の範囲において特定された一般式Ｉで表される化合物に関する。本発明の化合物は、既知化合物とは構造的に異なっている。
【００６９】
本発明は、治療における当該化合物の使用、そして特に当該化合物を含む医薬組成物に関する。
【００７０】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの１以上の化合物の有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法に関する。
【００７１】
さらなる実施態様では、本発明は、医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
ヒスタミンＨ３受容体との相互作用のため、添付の特許請求の範囲および本明細書のいたるところにおいて定義される本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有効である広範囲の状態及び障害の治療に有用である。こうして、本化合物は、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺システム、胃腸管系、及び内分泌系の疾患の治療における用途を発見することもできる。
１の実施態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明の好ましい特徴は以下の通りである：
１)一般式Ｉの化合物：
【化１】
2010529200.tif 000003
｛式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立に、式-Ｃ(Ｒ1)＝又は-Ｎ＝(つまり、窒素)の一部であり、ただし１〜２(それ以上ではない)の記号Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺは、部分-Ｎ＝でなければならず；Ｒ1は、水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｖは-Ｎ＜又は-ＣＨ＜であり、Ａは結合又はアルキレンリンカー-(ＣＨ2)n-であり、ここでｎは、１〜３であり、ただしＡが結合である場合、Ｖは-ＣＨ＜でなくてはならず、Ｒはエチル、プロピル、分岐状Ｃ3-6アルキル環状Ｃ3-8アルキルであり、ｍは１、２又は３であり、ｎは１、２又は３であり、Ｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、-(ＣＨ2)O-(Ｃ＝Ｏ)p-ＮＲ2Ｒ3で場合により置換されるヘテロアリールであり、又はＤは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、ハロ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、ハロ-Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-6アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、-(ＣＨ2)O-(Ｃ＝Ｏ)P-ＮＲ2Ｒ3から独立に選ばれる１又は複数の基で場合により置換されるアリールであり、そしてｏは０(ゼロ)、１、２又は３であり、ｐは０(ゼロ)又は１であり、そしてＲ2及びＲ3は、独立に水素、Ｃ1-6-アルキル又はＣ3-8-シクロアルキルであるか；又はＲ2とＲ3は結合された窒素と一緒になってヘテロシクリル基を形成する)で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
２)Ｒがイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は３-ペンチルである、項目１に記載の化合物。
３)Ｒがイソプロピル又はシクロブチルである、項目１又は２に記載の化合物。
４)ｍが１である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５)ｍが２である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
６)Ｖが＞ＣＨ-である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
７)Ｖが＞Ｎ-である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
８)Ａが結合又はメチレン(-ＣＨ2-)である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
９)Ａがメチレンである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
１０)Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つのみが窒素であり、そしてその他の３が各々-ＣＨ＝である、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【００７４】
１１)Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが、各々窒素であり、そしてその他の２つが各々-ＣＨ＝である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
１２)Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ-ＣＨ＝、＝ＣＨ-、＝Ｎ-及び-ＣＨ＝である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
１３)Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ-ＣＨ＝、＝ＣＨ-、＝ＣＨ-及び-Ｎ＝である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４)Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ-ＣＨ＝、＝ＣＨ-、＝Ｎ-及び-Ｎ＝である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
１５)Ｄがホルミル、アセチル、アニリノ、アミノ、シアノ、ジイソプロピルカルボニル、エチルスルホニル、フルオロ、メチル-カルボニルアミノ、４-メチルピペラジニルカルボニル、モルホリン-４-イル、モルホリン-４-イルカルボニル、モルホリン-４-イルスルホニル、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ-ジ-メチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ピロリジニルカルボニル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルメチル又は２の異なる炭素原子で置換される場合、メチレンジオキシからなる群から選ばれる１又は２の置換基により置換されるフェニルである、項目１〜１４ののいずれか一項に記載の化合物。
１６)Ｄがホルミル、アミノ、シアノ、エチルスルホニル、フルオロ、メチルカルボニルアミノ、４-メチルピペラジニルカルボニル、モルホリン-４-イル、モルホリン-４-イルカルボニル、モルホリン-４-イルメチル、モルホリン-４-イル-スルホニル、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-カルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ピロリジニルカルボニル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルメチル、又はフェニル環中に２つの異なる炭素原子上で置換される場合メチレンジオキシからなる群から選ばれる１又は２の置換基により置換されるフェニルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
１７)Ｄが、メチル又はオキソ基により置換されるピリジルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
１８)Ｄが、４-Ｎ-アセチルフェニル、４-ホルミルフェニル、４-アニリノフェニル、４-アミノフェニル、１,３-ベンゾジオキソール-５-イル、４-カルボキシフェニル、４-シアノフェニル、４-(ジイソプロピルカルボニル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-カルボニル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノメチル)フェニル、３-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニル)-フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニル)フェニル、４-エチルスルホニルフェニル、４-(メチルカルボニルアミノ)-フェニル、１-メチル-２-オキソピリジン-５-イル、４-(４-メチルピペリジン-１-イルカルボニル)フェニル、２-メチル-ピリジン-４-イル、４-モルホリン-４-イルフェニル、４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル、４-(モルホリン-４-イルメチル)フェニル、４-(モルホリン-４-イルスルホニル)フェニル、１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリダ-５-イル、４-(ピペリジン-１-イルスルホニル)フェニル、４-(ピペリジン-１-イルカルボニル)フェニル、４-(ピロリジン-１-イル-カルボニル)-３-フルオロフェニル、４-(ピロリジン-１-イルカルボニル)フェニル、４-(ピロリジン-１-イルエチル)フェニル又は４-(ピロリジン-１-イルメチル)フェニルである、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
１９)Ｄが、４-ホルミルフェニル、４-アミノフェニル、１,３-ベンゾジオキソール-５-イル、４-カルボキシフェニル、４-シアノフェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノメチル)フェニル、３-(Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノカルボニル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-メチル)フェニル、４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニル)フェニル、４-エチルスルホニルフェニル、４-(メチル-カルボニルアミノ)フェニル、１-メチル-２-オキソピリジン-５-イル、４-(４-メチルピペリジン-１-イルカルボニル)-フェニル、２-メチルピリジン-４-イル、４-モルホリン-４-イルフェニル、４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル、４-(モルホリン-４-イルスルホニル)フェニル、１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリダ-５-イル、４-(ピペリド-１-イル-スルホニル)フェニル、４-(ピペリド-１-イルカルボニル)フェニル、４-(ピロリジン-１-イルカルボニル)-３-フルオロフェニル、４-(ピロリジン-１-イルカルボニル)フェニル、４-(ピロリジン-１-イルエチル)フェニル又は４-(ピロリジン-１-イル-メチル)フェニルである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
２０)Ｄが２-メチル-４-ピリジル、Ｎ-メチル-２-オキソ-５-ピリジル-、５-メトキシ-３-ピリジル、又は３,４-メチレンジオキシ-フェニルである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
２１)医薬としての、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
２２)本明細書で言及される疾患のうちの任意の１つを治癒又は予防するための医薬としての、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【００７５】
式Ｉの具体的化合物例は以下のものである：
１)  ５-１,３-ベンゾジオキソール-５-イル-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-２,４'-ビピリジニル；
２)  １'-イソプロピル-５-(４-モルホリン-４-イルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル；
３)  １-イソプロピル-２'-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４'］ターピリジン；
４)  ５-(４-エタンスルホニルフェニル)-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル；
５)  ４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
６)  ［２-フルオロ-４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］ピロリジン-１-イルメタノン；
７)  ３-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
８)  Ｎ,Ｎ-ジエチル-４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)ベンズアミド；
９)  ［４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)メタノン；
１０)  １'-イソプロピル-１-メチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-１Ｈ-［３,３'；６',４'］ターピリジン-６-オン；
１１)  ［４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］ピロリジン-１-イル-メタノン；
１２)  １'-イソプロピル-５-［４-(ピペリジン-１-スルホニル)フェニル］-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル；
１３)  ３-(４-エタンスルホニルフェニル)-６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン；
１４)  ［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)メタノン；
１５)  ４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
１６)  ４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジエチルベンズアミド；
１７)  ［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］ピロリジン-１-イル-メタノン；
１８)  ４-［６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド；
１９)  ３-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)-６-(２-メチルピリジン-４-イル)ピリダジン；
２０)  ５-［６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン-３-イル］-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン；
２１)  １'-シクロブチル-５-(４-エタンスルホニルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル；
２２)  ４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼン-スルホンアミド；
２３)  １-シクロブチル-２'-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４''］ターピリジン；
２４)  ［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)ベンジル］ピペチルアミン；
２５)  １'-シクロブチル-５-(４-ピロリジン-１-イルメチルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル；
２６)  ［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)ベンジル］ジメチルアミン；
２７)  ｛４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン；
２８)  ４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２９)  ６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)-２'-メチル-［３,４'］ビピリジニル；
３０)  ４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
３１)  ｛４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝モルホリン-４-イルメタノン；
３２)  ｛４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンジル｝ジメチルアミン；
３３)  ２-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)-５-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン；
３４)  Ｎ-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝アセトアミド；
３５)  ４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニルアミン；
３６)  １-［６-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン-３-イルメチル］-４-イソプロピルピペラジン；
３７)  １-イソプロピル-４-｛６-［４-(ピペリジン-１-スルホニル)フェニル］ピリジン-３-イルメチル｝ピペラジン；
３８)  ５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)-２'-メチル-［２,４'］ビピリジニル；
３９)  １-(６-１,３-ベンゾジオキソール-５-イルピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン；
４０)  ４-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝モルホリン；
４１)  ４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
４２)  ４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
４３)  １-シクロブチル-４-［５-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］ピペラジン；
４４)  １-［５-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］-４-イソプロピルピペラジン；
４５)  ｛４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン；
４６)  ｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン；
４７)  ｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン；
４８)  ４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４９)  ４-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］ベンゼンスルホニル｝モルホリン；
５０)  １-シクロブチル-４-｛５-［４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)フェニル］ピリジン-２-イルメチル｝ピペラジン；
５１)  １-イソプロピル-４-｛５-［４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)フェニル］ピリジン-２-イルメチル｝ピペラジン；
５２)  １-シクロブチル-４-［５-(４-ピロリジン-１-イルメチルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］ピペラジン；
５３)  ４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンゾニトリル；
５４)  ４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンゾニトリル；
５５)  ４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンズアルデヒド；
５６)  ４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
５７)  ４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５８)  ４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
５９)  ｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］フェニル｝モルホリン-４-イルメタノン；
６０)  ３-(４-エタンスルホニルフェニル)-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン；
６１)  ｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］フェニル｝ピペリジン-１-イルメタノン；
６２)  ｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン及び
６３)  １-イソプロピル-４-［５-(４-ピロリジン-１-イルメチルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］ピペラジン
並びに、１の態様において、本発明は具体的に、これらの個別の化合物の各々に関する。別の態様では、本発明は、これらの化合物の各々の医薬として許容される塩、より具体的には以下の具体的実施例において言及される特定の塩に関する。
【００７６】
本明細書に記載される１又は複数の実施態様を、場合により１又は複数の添付の特許請求の範囲と組み合わせることにより、さらなる実施態様がもたらされ、そして本発明は、当該実施態様及び特許請求の範囲の可能な組み合わせの全てに関する。
【００７７】
１の態様では、本発明は、医薬組成物における式Ｉに記載の化合物の使用を提供する。医薬組成物は、本発明の別の態様において、１以上の医薬として許容される担体又は賦形剤とともに、活性成分として式Ｉに記載の少なくとも１の化合物を含んでもよい。別の態様では、本発明は、約０.０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０.１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約０.５ｍｇ〜約２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む、単位剤形の医薬組成物を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、Ｈ３ヒスタミン受容体の阻害が有利な効果をもたらす疾患及び障害の治療用の医薬組成物の製造のための上に定義される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７９】
別の態様では、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト活性又はヒスタミンＨ３逆アゴニスト活性を有する医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、体重減少用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、過体重又は肥満の治療用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、食欲の抑制又は飽和誘導性の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、過体重または肥満に関連した障害及び疾患、例えば脂質代謝異常、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎及び様々なタイプの癌、例えば子宮内膜癌、乳房癌、前立腺癌及び結腸癌に関連する障害及び疾患の予防及び／又は治療用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、摂食障害、例えば過食症又は過食の予防及び／又は治療用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、ＩＧＴ(耐糖能障害)の予防及び／又は治療用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病の予防及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延又は予防用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、非インスリン要求２型糖尿病からインスリン要求２型糖尿病への進行の遅延又は予防用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８９】
別の態様では、本発明は、Ｈ３ヒスタミン受容体の刺激が有利な効果を有する疾患及び障害の治療用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９０】
別の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３アゴニスト活性を有する医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、アレルギー性鼻カタル、潰瘍、又は拒食症非インスリン要求２型糖尿病からインスリン要求２型糖尿病への進行の遅延又は予防用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー疾患、ナルコレプシー、注意欠陥障害、覚醒状態低下の治療又は睡眠制御用の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、気道障害、例えば喘息の治療、胃酸分泌制御、又は下痢治療用の医薬調製品の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９４】
別の態様では、本発明は、Ｈ３ヒスタミン受容体に関連する障害又は疾患の治療方法であって、当該方法が、治療を必要とする対象へ有効量の上に定義される一般式Ｉの化合物、又はこのような化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、上記方法であって、上に定義される一般式Ｉの化合物の有効量が、約０.０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、そしてより好ましくは約０.５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である、方法を提供する。
【００９６】
１の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト活性又は逆アゴニスト活性を抑制し、そして従ってヒスタミンＨ３受容体の阻害が有利である広範囲の状態及び障害の治療に有用である化合物に関する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、体重の低下法であって、治療を必要とする対象に、上に定義される式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
別の態様では、本発明は、過体重又は肥満の治療法であって、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００９９】
別の態様では、本発明は、食欲抑制又は満腹誘導法であって、処置を必要とする対象に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１００】
別の態様では、本発明は、過体重又は肥満、例えば脂質代謝異常、冠動脈心疾患、胆嚢病、骨関節炎及び多様なタイプの癌、例えば子宮内膜癌、乳房癌、前立腺癌及び結腸癌の予防及び／又は治療のための方法であって、治療を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０１】
別の態様では、本発明は摂食障害、例えば過食症又は過食の予防及び／又は治療法であって、治療を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、ＩＧＴ(耐糖能障害)の治療法であって、治療を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病の治療方法であって、治療を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延又は予防するための方法であって、治療を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、非インスリン要求２型糖尿病からインスリン要求２型糖尿病への進行を遅延又は予防するための方法であって、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト活性を示し、従ってヒスタミンＨ３受容体活性化が有用である広範囲の状態及び障害の治療に有用でありうる化合物に関する。
【０１０７】
本発明の化合物は、気道障害(例えば喘息)の治療、下痢止め薬として、そして胃酸分泌の調節のために有用であってもよい。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物は、睡眠及び覚醒状態の調節に関連する疾患の治療のために、そしてナルコレプシーおよび注意欠陥障害の治療のために使用されてもよい。
【０１０９】
さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳアゴニスト又は鎮静剤として使用されてもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、てんかんに関連する状態を治療するために使用されてもよい。さらに、本発明の化合物は、乗り物酔い及び目眩の治療に使用されてもよい。さらに、本発明の化合物は、視床下部下垂体分泌のレギュレーターとして、抗うつ薬として、脳血液循環の調節物質として、そして過敏性腸症候群の治療において有用でありうる。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物は、認知症及びアルツハイマー病の治療に有用でありうる。
【０１１２】
本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎、潰瘍又は拒食症の治療にも有用でありうる。
【０１１３】
本発明の化合物は、偏頭痛の治療に有用でありうるし(例えば、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998 287, 43-50を参照のこと)、並びに心筋梗塞の治療に有用でありうる[Expert Opinion on Investigational Drugs (2000);9: 2537-2542)。
【０１１４】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物での患者の治療は、食事及び／又は運動と組み合わされる。
【０１１５】
本発明の更なる態様では、本発明の１以上の化合物は、任意の適切な比率で１以上の更なる活性物質と組み合わせて投与される。このような更なる活性剤は、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗脂質異常薬、降圧薬、糖尿病から生じるか又は糖尿病に関連する合併症の治療薬剤、肥満から生じるか又は肥満に関連する合併症及び障害の治療薬剤から選ばれてもよい。
【０１１６】
こうして、本発明の更なる態様では、本発明の１以上の化合物は、１以上の抗肥満薬又は食欲調節薬と組み合わせて投与されてもよい。このような薬剤は、例えば、ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写産物)アゴニスト、ＮＰＹ(ニューロペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、ＭＣ３(メラノコルチン３)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アドレナリンアゴニスト、例えばＣＬ-３１６２４３、ＡＪ-９６７７、ＧＷ-０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７又はＡＺ-４０１４０、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラニン形成細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)又はシタロプラム、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合型セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、増殖因子、例えばプロラクチン又は胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(脱共役蛋白質２又は３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)モジュレーター、ＲＸＲ(レチノイドＸ受容体)モジュレーター、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ(アグーチ関連タンパク質)阻害剤、オピオイドアンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、エクセジン-４、ＧＬＰ-１及び繊毛様神経栄養因子からなる群から選ばれてもよい。
【０１１７】
本発明の１の実施態様では、本発明の１以上の化合物と組み合わせて投与される抗肥満薬はレプチンである。
別の実施態様では、このような抗肥満薬は、デキストロアンフェタミン又はアンフェタミンである。
別の実施態様では、このような抗肥満薬は、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
さらに別の実施態様では、このような抗肥満薬は、シブトラミンである。
更なる実施態様では、このような抗肥満薬は、オルリスタットである。
別の実施態様では、このような抗肥満薬は、マジンドール又はフェンテルミンである。
さらに別の実施態様では、このような抗肥満薬は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート又はエコピパムである。
【０１１８】
本発明の更なる態様は、本発明の１以上の化合物は、１以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与されてもよい。関連の抗糖尿病薬は、インスリン、インスリンアナログ及びEP 0 792 290で開示される誘導体(Novo Nordisk A/S)、例えばＮεB29テトラデカノイルデス(Ｂ３０)ヒトインスリン、EP 0 214 826及びEP 0 705 275で開示される誘導体(Novo Nordisk A/S)、例えばＡｓｐB28ヒトインスリン、US 5,504,188で開示される誘導体、例えばＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、EP 0 368 187(Aventis)で開示される誘導体、例えばLantus（登録商標）(これらの全ては本明細書に援用される)、並びにＧＬＰ-１誘導体、例えばWO 98/08871(Novo Nordisk A/S)に開示される誘導体(当該文献は本明細書に援用される)、並びに経口活性血糖降下薬を含む。
【０１１９】
経口活性血糖降下薬は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、オキサジアゾーリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネル上で作用する薬剤、例えば、カリウムチャネル開口固定薬、WO 97/26265、WO 99/03861及びWO 00/37474(Novo Nordisk A/S)(これらの文献は本明細書に援用される)に開示される物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネル遮断薬、例えばＢＴＳ-６７５８２、ナテグリニド、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO 99/01423及びWO 00/39088(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)、(当該文献の両方は、本明細書に援用される)、ＧＬＰ-１アゴニスト、例えばWO 00/42026(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)(当該文献は本明細書に援用される)に開示されるもの、ＤＰＰ-ＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ)阻害剤、ＰＴＰａｓｅ(タンパク質チロシンホスファターゼ)阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、ＧＳＫ-３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ３)阻害剤、脂質代謝、例えば抗高脂血薬などの脂質代謝調節化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)及びＲＸＲ(レチノイドＸ受容体)アゴニスト、例えばＡＬＲＴ-２６８、ＬＧ-１２６８又はＬＧ-１０６９を含む。
【０１２０】
本発明の１の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、インスリン又はインスリンアナログ又は誘導体、例えばＮεB29-テトラデカノイルデス(Ｂ３０)ヒトインスリン、ＡｓｐB28ヒトインスリン、ＬｙｓB28ＰｒｏB28ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、又はこれらの１以上を含む混合調製品と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２１】
本発明の更なる実施態様では、本発明の１以上の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド又はグリブリドと組み合わせて投与されてもよい。
【０１２２】
本発明の別の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、ビグアナイド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与されてもよい。
【０１２３】
本発明のさらに他の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与されてもよい。
【０１２４】
本発明のさらに別の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作薬、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ-０１１／ＣＩ-１０３７又はＴ１７４、又はWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121及びWO 98/45292(当該文献の全ては本明細書に援用される)に開示される化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２５】
本発明のさらに別の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、インスリン感作薬、例えば、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ-４４０、ＭＣＣ-５５５、ＪＴＴ-５０１、ＡＲ-Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ-２９７、ＧＷ-４０９５４４、ＣＲＥ-１６３３６、ＡＲ-Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ-１０２、ＣＬＸ-０９４０、ＧＷ-５０１５１６、又は、WO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191 、WO 00/63192又はWO 00/63193又はWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451 、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190又はWO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) (これらの文献は全て本明細書に援用される)に開示される化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２６】
本発明の更なる実施態様では、本発明の１以上の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与されてもよい。
【０１２７】
本発明の別の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-６７５８２又はレパグリニドと組み合わせて投与されてもよい。
【０１２８】
本発明のさらに別の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されてもよい。
【０１２９】
さらに別の実施態様では、本発明の１以上の化合物は、抗脂質異常症薬又は抗高脂血薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与されてもよい。
【０１３０】
本発明のさらに別の実施態様では、本発明の１以上化合物は、抗高脂血薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール又はデキストロチロキシンと組み合わされて投与されてもよい。
【０１３１】
本発明の別の態様では、本発明の１以上の化合物は、上記化合物の１より多くのものと組み合わせて、例えば、メトホルミンとスルホニル尿素、例えばグリブリド；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素；インスリン及びトログリタゾン；インスリン及びロバスタチンなどと組み合わせて投与されてもよい。
【０１３２】
さらに、本発明の１以上の化合物は、１以上の降圧薬と組み合わせて投与されてもよい。降圧薬の例は、βブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、並びにβブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第１９版, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995をさらに参照することができる。
【０１３３】
本発明に記載される化合物と、食事及び／又は運動、１以上の上記化合物、及び場合により１以上のほかの活性物質との任意の適切な組合せが、本発明の範囲内であると考えられるということが理解されたい。
【０１３４】
本発明の化合物は、キラルであってもよいし、そして分離された、純粋な、若しくは部分的に精製されたエナンチオマー又はラセミ混合物として任意のエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１３５】
さらに、二重結合又は完全に若しくは部分的に飽和された環システム又は１より多くの不斉中心又は限定された回転性を伴う結合が分子中に存在する場合、ジアステレオマーが形成しうる。分離された、純粋、又は部分的に精製されたジアステレオマー又はその混合物としての任意のジアステレオマーが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１３６】
さらに、本発明の幾つかの化合物が、異なる互変異性体で存在してもよいし、そして化合物が形成できる任意の互変異性体が、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３７】
本発明は、本発明の化合物の医薬として許容される塩も包含する。このような塩は、医薬として許容される酸添加塩、医薬として許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸添加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な無機酸の代表的な例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、パラアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸などが挙げられる。医薬として許容される無機酸又は有機酸添加塩の更なる例として、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に載せられている医薬として許容される塩を含む。金属塩の例として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【０１３８】
医薬として許容される酸添加塩は、本発明の化合物が形成できる水和物である。
【０１３９】
酸添加塩は、化合物合成の直接生成物として得られることもある。或いは、遊離塩基が適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解されることもあり、そして塩は溶媒を蒸発させることにより単離されるか、又はそうでない場合塩及び溶媒を分離することにより単離される。
【０１４０】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて標準的な低分子量を有する溶媒を形成してもよい。このような溶媒和物は、本発明の範囲内であると理解されたい。
【０１４１】
本発明は、投与後に代謝過程により化学変換を受け、その後活性医薬物質になる本発明の化合物のプロドラッグも包含する。一般的に、このようなプロドラッグは、式Iの目的の化合物へとin vivoで容易に変換される本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての慣用される方法は、例えば、"Design of Prodorugs" H. Bundgaard編、Elsevier, 1985に記載される。
【０１４２】
本発明は、本発明の化合物の活性代謝物を包含する。
【０１４３】
本明細書に記載される１以上の個別の実施態様を、場合によりそれぞれの請求項の態様の１以上と組み合わせることにより、さらなる実施態様を得ることができ、そして本発明は、当該実施態様と請求項の態様の可能な組み合わせの全てに関する。
【０１４４】
１の実施態様では、本発明は、本明細書に与えれられる式Ｉの化合物｛ただし、Ｒ1が水素、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ3-8-シクロアルキル又はＣ3-8シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルであり；Ｒ2が水素又はＣ1-6-アルキルであるか；又はＲ1及びＲ2が、それらが結合する原子と一緒になり、窒素含有環、場合により他のヘテロシクリル基を形成し；ｍが０、１又は２であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の４つの置換基のうちの１つが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-6-アルキルのうちのいずれかであり、かつＲ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の４つの置換基のうち３つが水素である場合、Ｘは-Ｓ-とは異なるものである｝に関し、他の実施態様では、本発明は、医薬としてのかかる化合物の使用に関し、そして更なる実施態様では、本発明は、本明細書において言及される任意の特異的疾患又は本明細書で言及される任意の特定の病気の治療のためかかる化合物の使用に関する。
【０１４５】
医薬組成物
本発明の化合物は、１回又は複数回用量のいずれかで、単独で投与されてもよいし、又は医薬として許容される担体又は賦形剤と組み合わされて投与されてもよい。本発明に記載の医薬組成物は、医薬として許容される担体又は希釈剤で剤形されてもよいし、並びに慣用される技術に従って任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy,第１９版, Gennaro編 mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるものと剤形されてもよい。医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、鼻腔、肺内、局所(例えば頬側及び舌下)、経皮、嚢内、腹腔内、経膣又は非経口(例えば皮下、筋肉内、髄空内、静脈内及び皮内)経路、により投与するために特異的に剤形されてもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路が、治療される対象の一般的な状態及び年齢、治療される状態の性質、および選択された活性成分に左右されるということが理解されたい。
【０１４６】
経口投与用の医薬組成物としては、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、ロゼンジ、粉末及び顆粒が挙げられる。適切な場合、当該医薬組成物は、被膜、例えば腸溶被膜を伴って調製することができるか、又は当該医薬組成物は、活性成分の制御された放出、例えば当該技術分野に周知の方法に従った徐放性又は持続放出性を提供するために剤形することができる。
【０１４７】
経口投与用の液体剤形としては、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリクシルが挙げられる。
【０１４８】
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌注射水溶液及び滅菌非水性注射溶液、分散剤、懸濁剤又はエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液又は分散液中に再構成される滅菌粉末が挙げられる。デポー注射製剤は、本発明の範囲内であると理解されたい。
【０１４９】
他の適切な剤形として、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが挙げられる。
【０１５０】
一般的な経口用量は、１日当たり約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは焼く０.０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより好ましくは約０.０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、1以上の一回量、例えば１〜３の一回量で投与される。正確な用量は、頻度及び投与様式、性別、年齢体重、及び治療を受ける対象の全身状態、治療される状態の性質及び重篤度、並びに治療される合併症、及び当業者に明らかであるほかの要因に左右されよう。
【０１５１】
製剤は、当業者に知られている方法により、単位剤形で都合よく提供されてもよい。１日当たり１回以上の、例えば１日当たり１〜３回などの経口投与用の典型的な単位剤形は、０.０５〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.１〜約５００ｍｇ、そしてより好ましくは約０.５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物(又は上に記載されたその塩若しくは誘導体)を含みうる。
【０１５２】
非経口経路、例えば静脈内、髄空内、筋肉内、及び同様の投与などでは、典型的な用量は、経口投与で使用される用量のおおよそ半分のオーダーである。
【０１５３】
本発明の化合物は、一般的に、遊離物質として、又はその医薬として許容されるその塩として使用される。一例は、遊離塩基官能基を有する化合物の酸添加塩である。式Iの化合物が遊離塩基官能基を含む場合、このような塩は、式Iの化合物の遊離塩基形態の溶液又は懸濁液を化学当量の(酸-塩基が同等の)医薬として許容される酸で処理することによって慣用的な様式で調製される。関連する無機酸及び有機酸の代表的な例は上に記載されている。水酸基を有する本発明の化合物の生理的に許容される塩は、適切なカチオン、例えばナトリウム又はアンモニウムイオンなどと組み合わせて当該化合物のアニオンを含む。
【０１５４】
非経口投与では、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール又はごま油又はピーナッツ油中の式Ｉの新規化合物の溶液が使用されてもよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化されるべきであり、そして当該液体希釈液は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に適している。使用される水性培地は、当業者に知られている標準的な技術により利用できる。
【０１５５】
適切な医薬担体として、不活性の固体希釈剤又はフィラー、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野に知られている任意の徐放性物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又は二ステアリン酸グリセリルを単独で、又はワックスと混合されて含んでもよい。式Ｉの新規化合物と医薬として許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、次に、開示された投与経路について適している様々な剤形で容易に投与される。製剤は、都合よく製薬分野で知られている方法により単位剤形で存在してもよい。
【０１５６】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル又は錠剤などの別個の単位として存在してもよく、各々は、所定量の活性成分を含み、そして適切な賦形剤を含んでもよい。これらの製剤は、粉末又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は油中水又は水中油液体エマルジョンとしての形態であってもよい。
【０１５７】
固体担体が経口投与に使用される場合、製剤は錠剤化されてもよいし、粉末又はペレット形態でハードゼラチンカプセル中に配置されてもよく、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は、大きく変えられてもよいが、通常約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、調製品は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル又は滅菌注射液、例えば水性又は非水性懸濁液又は溶液の形態であってもよい。
【０１５８】
慣用の錠剤技術により調製されうる典型的な錠剤は、コアの中に、５.０ｍｇの本発明の化合物、６７.８ｍｇのラクトース、Ph. Eur.、３１.４ｍｇの微結晶セルロース(Avicel)、１.０ｍｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８(つまり、ポラクリリンカリウムＮＦ、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas)及びステアリン酸マグネシウムPH. Eur. q.s.を、約９ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０.９ｍｇのＭｙｗａｃｅｔｔ９-４０Ｔ(フィルム被膜用の可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド)の被膜を伴って含む。
【０１５９】
所望される場合、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物を、１以上のさらなる医薬として活性な物質、例えば上に記載された物の中から選ばれる物質と組み合わせて含んでもよい。
【０１６０】
刊行物、特許出願、及び特許を含む本明細書で引用された全ての参考文献は、その全てを各参考文献が個別に及び特異的に援用され、そして本明細書に記載されたのと同程度に(法律で許容される最大の程度で)援用される。
【０１６１】
全ての見出し及び下位の見出しは、便宜のためだけに本明細書に使用されており、そしてどのようにも本発明を制限するものとして解釈されるべきでない。
【０１６２】
本明細書に提供される幾つか又は全ての具体例、又は例示の言葉(例えば、「などの」)の使用は、本発明をよりよく理解することを意図したものであり、他に特許請求されていない場合、そして本発明の範囲の限定をもたらさない。明細書のどの言葉も、本発明の実施について特許請求の範囲に記載されていない要素を必須な要素と指し示すものとして解釈されるべきではない。
【０１６３】
本明細書の特許文献の引用及び援用は、便宜のためだけに行われており、そしてこのような特許文献の妥当性、特許性及び／又は法的強制力の観点を反映しない。参考文献を引用することは、当該参考文献が従来技術を構成することを認めるものではない。
【０１６４】
本明細書において、「含む(comprise)」という語句は、「含む(include)」、「含む(contain)」、又は「含む(comprehend)」を広く意味すると解釈されるべきである(ＥＰＯガイドラインＣ４.１３)。
【０１６５】
本発明は、適用される法律により許容される場合、添付の特許請求の範囲で列挙された対象事項の全ての修飾及び同等物を含む。
【０１６６】
以下の実施例は、例示の方法により提供され、制限の方法により提供されるものではない。以下に言及される代表的な実施例は、本発明の具体的実施態様である。
【０１６７】
簡潔に記載すると、本発明の化合物は、それ自体既知の様式又は既知の工程に類似の様式で製造することができる。
【０１６８】
一般的実験方法
ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍのセレクティブ・インバース(ＳＥＩ,1Ｈ及び13Ｃ)、５ｍｍのブロードバンドインバース(ＢＢＩ、1Ｈ、ブロードバンド)及び５ｍｍクアドロ核種(ＱＮＰ,1Ｈ、13Ｃ)プローブビーズを備えた３００及び４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ３００,Ａｖａｎｃｅ３００ＤＲＸ４００又はＡＶ４００装置を用いて記録した。化学シフト(δ)を、内部標準としてのテトラメチルシランの低磁場側の百万分の一(ｐｐｍ)の単位で与える。
【０１６９】
ＨＰＬＣ方法Ａ
Ｈｉｂａｒ(商標)ＲＴ ２５０-４、Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ((商標))ＲＰ-１８、５.０μｍ、４.０×２５０ｍｍのカラム；勾配、２０％〜８０％の溶媒Ｂ(０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル)を入れた溶媒Ａ(０.１％ＴＦＡを含む水)、３０分以内、１.０ｍｌ／分、２１０ｎｍで検出、温度３０℃を用いて、Ｍｅｒｃｋ-Ｈｉｔａｃｈｉシリーズ７０００システム(Merck-HitachiポンプL-7100及びMerck-HitachiオートサンプラーＬ-７２００又はＲｈｅｏｄｙｎｅサンプルインジェクター)でＲＰ分析を行った。
【０１７０】
ＨＰＬＣ方法Ｂ
ＷａｔｅｒｓＸＴｅｒｒａ(商標)ＰｒｅｐＲＰ18、１０μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍカラム；勾配：５％〜９５％の溶媒Ｂ(アセトニトリル)を入れた溶媒Ａ(０.０５％ＴＦＡを含む水)、１５分以内、４０ｍＬ／分、２１０ｎｍでの検出、室温を用いて、ＲＰ精製をＧｉｌｓｏｎシステム(３Ｇｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１７０ＤＡＤ検出器及びＧｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラー)で行った。プールされた画分を吸引下で乾燥するまで蒸発させるか、又はアセトニトリルが除かれるまで吸引下で蒸発させて、次に凍結させ、そして凍結乾燥した。
【０１７１】
ＨＰＬＣ方法Ｃ
ＹＭＣ-ＯＤＳ、５.０μｍ、４.６×５０ｍｍカラム；溶出勾配、０％〜３０％溶媒Ｂ(０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル)を入れた溶媒Ａ(０.１％ＴＦＡを含む水)、６分以内、そして次に２分間、２.５ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出、温度３０℃を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ-２０でＲＰ分析を行った。
【０１７２】
ＨＰＬＣ方法Ｄ
ＹＭＣ-ＯＤＳ、５.０μｍ、４.６×５０ｍｍカラム；溶出勾配、０％〜６０％溶媒Ｂ(０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル)を入れた溶媒Ａ(０.１％ＴＦＡを含む水)、８分以内、次に２分間、２.５ｍＬ／分で維持し、２２０ｎｍで検出、温度３０℃を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ-２０でＲＰ分析を行った。
【０１７３】
ＨＰＬＣ方法Ｅ
ＹＭＣ-ＯＤＳ、５.０μｍ、４.６×５０ｍｍカラム；溶出勾配、１０％〜８０％溶媒Ｂ(０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル)を入れた溶媒Ａ(０.１％ＴＦＡを含む水)、６分以内、そして次に２分間、２.５ｍＬ／ｍｉｎで維持し、２２０ｎｍで検出、温度３０℃を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ上でＲＰ分析を行った。
【０１７４】
ＨＰＬＣ方法Ｆ
Ｌｕｎａ、５μｍ、２１.２ｍｍ×２５０ｍｍカラム；溶出勾配、５％〜３０％溶媒Ｂ(０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル)を入れた溶媒Ａ(０.１％ＴＦＡを含む水)、１５分以内、８０ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍで検出、温度２５℃、注入体積３０ｍｌを用いて、Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｅｂｕｌａ ＳｅｒｉｅｓシステムでＲＰ精製を行った。プールした画分を、吸引下でアセトニトリルが取り除かれるまで蒸発させ、そして次に凍結させ、そして乾燥させた。
【０１７５】
ＨＰＬＣ-ＭＳ方法Ｇ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳＣ-１８×３ｍｍ、ｉｄ.緩衝液：４分の直線勾配５％-９５％、アセトニトリル、０.０１％ＴＦＡ、流速１.０ｍｌ／分、２１０ｎｍでの検出(ダイオードアレイ検出器からのアナログ出力)、ＭＳ検出イオン化モードＡＰＩ-ＥＳ、スキャン１００〜１０００ａｍｕステップ０.１ａｍｕであった。
【０１７６】
電磁波合成
電子レンジ合成を適用した場合、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ(商標)社の単一モードＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰ内において、密封電磁波容器中に電磁波を照射することにより反応液を加熱した。
【０１７７】
以下の実施例及び本明細書に記載される一般的方法は、明細書及び合成スキームにおいて同定された中間体化合物及び一般式Ｉの最終生成物を記載する。本発明の一般式Ｉの化合物の製法は、以下の実施例を用いて詳細に記載される。当該反応が、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して記載される通りには適用されないこともある。このことが生じる化合物は、当業者により容易に認識されるであろう。この場合において、当業者に既知の通常行われている変更により、反応を成功裏に行うことができ、当該変更は、妨害基を適切に保護すること、他の慣用の試薬に変えること、又は反応条件を通常行われるように変更することにより行われる。或いは、本明細書に開示されているか、又は開示されていない場合慣用されている他の反応は、本発明の対応する化合物の製造に適用できる。全ての製造方法において、開始物質は全て知られているか、又は同様の既知化合物の製造と同様に当業者により製造されることもあるし、又は本明細書に記載される一般式Ａ〜Ｎにより調製されてもよい。以下の実施例は、例示として与えられており、制限するものではない。
【０１７８】
一般的製法Ａ
式Ｉの化合物｛式中、Ｙ及び／又はＷが-Ｎ＝であり、そしてＲ、Ｄ、Ｘがそれぞれ式Ｉに定義されるとおりである｝（当該化合物を式Ｉａと名づける）を、以下に概説するように製造することができる：
【化２】
2010529200.tif 000004
【０１７９】
本明細書に定義されるとおり式Ａ-１のアミンが、［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロ-メタン複合体などの金属複合体により触媒されるカップリング反応において、式Ａ-２｛式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷのそれぞれが本明細書に定義されるとおりであり、そしてＨａｌが塩素又は臭素を表す｝で表されるハロゲン置換ヘテロアリールと反応させて、式Ｉａの化合物を与える。塩基、例えばｔ-ＢｕＯＮａ、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、Ｋ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3を伴う適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＤＭＦ中において、最大でも還流温度で反応を行うことができる。式Ａ-１の化合物は、本明細書で定義されるアミンのＺｎ誘導体であり、既知の方法により合成することもできる。
【０１８０】
式Ａ-２の化合物は、WO03/066604A2、Tetrahedron2000,56,9655-9662、及びTetrahedron Lett. 2001, 42, 2779-2781に記載される既知の方法に従って製造することができる。
【０１８１】
一般的製法Ｂ
式Ｉｂの化合物｛式中Ｙ及び／又はＷは-Ｎ＝であり、そしてＡがメチレンであり、Ｂ、Ｄ、Ｘはそれぞれ式Ｉに定義されるとおりである｝(当該化合物は以後式Ｉｂと名付ける)を以下に概説するように調製することができる：
【化３】
2010529200.tif 000005
本明細書に定義される式Ｂ-１のアミンを、ＴＨＦ中において９-ＢＢＮと室温〜最大で還流温度で反応させて、［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン又はＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2ジクロロメタン複合体などの金属複合体により触媒されるカップリング反応で、式Ｂ-２のハロゲン置換されたヘテロアリール｛式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＷは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり、そしてＨａｌは塩素又は臭素を表す｝と反応して、式Ｉａの化合物を生成する。当該反応は、ｔ-ＢｕＯＮａ、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、Ｋ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3などの塩基を伴うジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチル-ホルムアミドなどの適切な溶媒中で、還流温度で反応を行うことができる。式Ｂ-１の化合物において、Ｐｇは、本明細書に定義されるアミンのＢｏｃ又はＣｂｚ保護誘導体を意味し、これらは以下の文献：S. Vice et. al. JOC, 2001, 66, 2487-2492及び Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13,2167-2172にしたがって合成することができる。
【０１８２】
一般的方法Ｃ
式Ｉｃの化合物｛式中、Ｙ及び／又はＷは-Ｎ＝であり、そしてＡがメチレンであり、
Ｂ、Ｄ、Ｘはそれぞれ式Ｉで定義されるとおりである｝(当該化合物を以後式Ｉｃと名付ける)は、以下に概説されるように製造することができる：
【化４】
2010529200.tif 000006
本明細書で定義される式Ｃ-１のアミンの化合物は、室温〜最大還流温度でＴＨＦ中において９-ＢＢＮと反応し、さらに[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン又はＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ジクロロメタン複合体などの金属複合体により触媒されるカップリング反応において、式Ｃ-２のハロゲン置換ヘテロアリール｛式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷはそれぞれ本明細書に定義されるとおりであり、そしてＨａｌが塩素又は臭素を表す｝と反応して、式Ｉｃの化合物を与える。この反応は、適切な溶媒、例えば、ｔ-ＢｕＯＮａ、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、Ｋ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3などの塩基を伴うジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で行われてもよい。式Ｃ-１の化合物は、本明細書に定義されるアミンのＢｏｃ又はＣｂｚ保護誘導体であってもよく、そして文献：S. Vice et. al .in JOC, 2001, 66, 2487- 2492、及びBioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2167-2172にしたがって合成することができる。
【０１８３】
一般的方法Ｄ
式Ｉｄの化合物｛式中、Ｙ及び／又はＷは-Ｎ＝であり、そしてＤ、Ｘがそれぞれ式Ｉで定義されるとおりである｝(当該化合物を以後式Ｉｃと名付ける)は、以下に概説されるように製造することができる：
【化５】
2010529200.tif 000007
本明細書で定義される式Ｉｂの保護アミンは、室温〜最大還流温度でＴＨＦ、ジクロロメタン又はジエチルエーテルなどの溶媒中のＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＴＦＡなどと反応させて、式Ｉｄ１の化合物を脱保護することができる。式Ｉｃ１のアミン｛式中、Ｙ及び／又はＷは-Ｎ＝、Ｄ、Ｘであり、そして各々は式Ｉについて定義されるとおりであり、還元剤の存在下においてケトン又はアルデヒドと反応させて、式Ｉｄの化合物を与えてもよい。この反応は、適切な溶媒、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラン又は１,２-ジクロロエタン中で最大でも還流温度で行われてもよい。還元剤は、例えばＮａＣＮＢＨ3又はＮａＢＨ(ＯＡｃ)3であってもよく、最終的に例えば酢酸などの酸触媒の存在してもよい。式Ｉｂの化合物は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003、13、2167-2172, 及びJ. Med Chem. Chim. Ther. 1991, 26, 6, 625-637に記載される一般的方法に従って製造することもできる。
【０１８４】
一般的方法Ｅ
式Ｉｄの化合物｛式中、Ｙ及び／又はＷは-Ｎ＝であり、Ｄ、Ｘはそれぞれ式Ｉに定義されるとおりである｝(当該化合物を式Ｉｅと名付ける)を、以下に概説されるように製造することができる：
【化６】
2010529200.tif 000008
本明細書に定義される式Ｅ-１の保護アミンを、ｔ-ＢｕＯＮａ、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、Ｋ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3を伴うメタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、又は１,２-ジクロロエタン中で、最大で還流の温度にて、式Ｅ-２で表される化合物｛式中、Ｙ及び／又はＷが-Ｎ＝であり、かつＤ、Ｘが各々式Ｉに定義されるとおりであり、そしてＨａｌが塩素、臭素又はトリフルオロスルホネートである｝と反応させて、式Ｉｅの化合物を形成する。
式Ｅ２の化合物は、J. Med. Chem. 1992, 35, 3, 438-450; J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 149-152;及び J. Med. Chem. SIR 2005, 48, 5, 1367-1383に記載される一般的方法に従って調製することができる。
【０１８５】
一般的方法Ｆ
式Ｉの化合物｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ及びＤは、それぞれ式Ｉに定義されるとおりである｝(当該化合物を式ｌｉと名付ける｝は、以下に概説されるように製造することができる：
【化７】
2010529200.tif 000009
式Ｆ-１の化合物｛式中、Ａ、Ｒ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びＺはそれぞれ本明細書に定義されるとおりであり、そしてＨａｌは塩素、臭素、又はヨウ素を表す｝は、式Ｆ-２のボロン酸誘導体又は対応するボロン酸エステル誘導体｛ここでＤは本明細書に定義されるとおりである｝と反応して、式ｌｉの化合物を与える。反応は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル／水中で、最大１５０℃にて、適切な触媒、例えばビストリフェニルホスフィンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド及び炭酸ナトリウムの存在下で行うことができる。この反応は、ハロゲン及びボロン酸部分が互換性を有する試薬から始めて反応を行うこともできる。当該反応は、上に記載されるのと同様の条件下で行われてもよい。
【０１８６】
実施例１(一般的方法Ａ)
５-［１,３-ベンゾジオキソール-５-イル］-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-２,４'-ビピリジニル,ジヒドロクロリド：
【化８】
2010529200.tif 000010
ステップ１：
５-１,３-［ベンゾジオキソール-５-イル］-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-２,４'-ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル,ジヒドロクロリド：
【化９】
2010529200.tif 000011
５-ブロモ-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.３３ｇ、０.９７ｍｍｏｌ)、ボロン酸(０.１８ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.０３２ｇ、０.０４６ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ2ＣＯ3(４ｍｌ)及びアセトニトリル(４ｍｌ)を、５ｍｌ電磁波バイアル中に混合した。反応混合液を８０℃で１０００秒加熱した。ＬＣ-ＭＳは、より多くの開始物質を示したので、加熱をさらに８０℃で２０００秒続けた。２つの相を分離し、アセトニトリル相を蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルカラム上で、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１：４)を溶出液として用いて精製した。収率：２５０ｍｇの白色結晶(６８％)、ＬＣ-ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ：３８３(Ｍ＋１)、Ｒｔ＝１.４７分であった。
【０１８７】
ステップ２：
５-１,３-ベンゾジオキソール-５-イル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-２,４'-ビピリジニル：
【化１０】
2010529200.tif 000012
５-１,３-ベンゾジオキソール-５-イル-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-２,４'-ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.２５０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１２ｍｌ)に溶解し、ＴＦＡ(３ｍｌ)を加え、そして反応混合液を室温で２時間撹拌した。水及び１Ｎ・ＮａＯＨを加え、ＤＣＭ相を洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発させることにより、１５０ｍｇの白色結晶化合物を与えた(８１％)。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ:8.8(1H, s), 8.5(2H, d), 8.3(1H, br s), 7.1(d,d, 2H), 6.95(d,d, 1H), 6.1(s,H), 3.6-3.7(m, 3H), 3.2-3.4(2H), 2.4(m, 2H), 2.2-2.3(2H, m), 1.55(1H, s).
【０１８８】
ステップ３：
５-１,３-ベンゾジオキソール-５-イル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-２,４'-ビピリジニル(０.１５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(４ｍｌ)中に溶解し、水(１０μｌ)、プロパノン(７０μｌ、０.８ｍｍｏｌ)、酢酸(１００μＬ)及び１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムを入れたＴＨＦ(８０μＬ、０.８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を６０℃で一晩撹拌した。
【０１８９】
ＬＣ-ＭＳは、多くの開始物質、多くのプロパノン(７０μＬ、０.８ｍｍｏｌ)を示し、そうして１Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むＴＨＦ(８０μＬ、０.８ｍｍｏｌ)を加えた。さらに室温で撹拌したが、多くの開始物質が残った。プロパノン(７０μＬ、０.８ｍｍｏｌ)及び１Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むＴＨＦ(８０μＬ、０.８ｍｍｏｌ)を加えた。一晩室温で撹拌した。１ＮのＨＣｌ(１ｍｌ)を加え、そして反応混合液を調製Ｇｉｌｓｏｎ(ＨＰＬＣ方法Ｂ)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして１ＭのＨＣｌ(３ｍｌ)を加え、そして蒸発させた。１ＭのＮａＯＨ(３ｍｌ)で塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させ、そして１ｍのＨＣｌ(１ｍｌ)を加えた。標題の化合物のジヒドロクロリドを、黄色結晶として単離した。
1H NMR (300 MHz、MeOH-D4) δ: 9.00(d, J=2.02 Hz, 1H) 8.82(dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 8.09(d, J=8.59Hz, 1H) 7.35 - 7.36 (m, 1H) 7.32 - 7.34(m, 1H) 7.03(d, J=8.59Hz, 1H) 6.08(s, 2H) 3.49 - 3.71(m, 4H) 3.32 - 3.37(m, 2H) 2.32 - 2.42(m, 4H) 1.45(d, J=6.57Hz, 6H).
LC-MS (エレクトロスプレー)： m/z: 325 (M+1) Rt = 0.8 分(方法D)
【０１９０】
実施例２(一般的方法Ａ)
１'-イソプロピル-５-(４-モルホリン-４-イルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル,ジヒドロクロリド：
【化１１】
2010529200.tif 000013
ステップ１：
５-(４-モルホリノ-４-イルフェニル)-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル：
【化１２】
2010529200.tif 000014
５-ブロモ-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.６ｇ、１.８ｍｍｏｌ)、４-モルホリニルフェニルボロン酸(４００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.０６ｇ、０.０９ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ2ＣＯ3(４ｍｌ)及びアセトニトリル(４ｍｌ)を、５ｍｌの電磁波バイアル中に混合した。反応混合液を８５℃で１５００秒間加熱した。水層を取り除いた。アセトニトリル相をろ過し、そして蒸発させた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶出剤として用いて、残りをシリカゲルカラムで精製した。７３０ｍｇ(９８％)を遊離塩基として単離した。
ＬＣ-ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ：４２４(生成物)及び(ＢＯＣを有さない生成物)３２４
【０１９１】
ステップ２：
５-(４-モルホリノ-４-イルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル：
【化１３】
2010529200.tif 000015
５-(４-モルホリノ-４-イルフェニル)-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.３７ｇ、０.８７４ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１２ｍｌ)中で溶解し、ＴＦＡ(４ｍＬ)を加え、そして開始物質が消えるまで反応混合物を１時間撹拌した。水及び１ＮのＮａＯＨを、ｐＨ＝１２になるまで加え、ＤＣＭ(４×４０ｍｌ)で抽出後、Ｎａ2ＣＯ3でＤＣＭ相を乾燥させ、そして蒸発させて、２８０ｍｇ(１００％)の白色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.75(d, 1H); 7.75(d,d, 1H), 7.5(d,d,2H), 7.2(d, 1H), 6.9(d, 2H), 3.9(m, 4H), 3.2(m, 6H), 2.7-2.9(m, 3H), 1.95(br, d, 2H), 1.6-2.05(m, 2H), 1.55(br s, 2H).
【０１９２】
ステップ３：
５-(４-モルホリノ-４-イルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.２８ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)を、酢酸(１０ｍｌ)を含むＭｅＯＨ中に溶解した。プロパノン(２５５μＬ,３.４６ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(１０９ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)を室温で撹拌しながら加えた。反応混合液を一晩撹拌した。プロパノン(６０μＬ、０.８７ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(５０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)を添加し、そしてさらに３時間撹拌が、反応を完了するのに必要であった。反応混合液を蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ(２ｍｌ)メタノール(２ｍｌ)及び数滴のＤＭＦを加えて、粗製生成物を溶解させた。さらに調製的ＨＰＬＣ(方法Ｂ)に基づいて精製して、標題の化合物をＴＦＡの塩として与えた。当該ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣｌを含むジエチルエーテルを加えた。吸引下で蒸発させて、標題の化合物を黄色固体として与えた。
【０１９３】
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 366(M+1); Rt=0.85分
1H NMR (300MHz, MeOH-D4) δ: 9.1(s, 1H), 8.85(d,d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.95(d, 2H); 7.55(d, 2H), 4.05(m, 4H), 3.5-3.7(m, 10H), 2.35(m, 4H), 1.45(d, 6H).
【０１９４】
実施例３(一般的方法Ａ)
１-イソプロピル-２''-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４''］ターピリジン,ジヒドロクロリド：
【化１４】
2010529200.tif 000016
【０１９５】
ステップ１：
２''-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-［４,２'；５',４''］ターピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル：
【化１５】
2010529200.tif 000017
５-ブロモ-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.６ｇ、１.７６ｍｍｏｌ)、２-メチルピリジン-４-ボロン酸(２６４ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.０６ｇ、０.０９ｍｍｏｌ)、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(４ｍｌ)及びアセトニトリル(４ｍｌ)を、５ｍｌの電磁波バイアル中で混合した。さらに１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(２ｍｌ)及びアセトニトリル(２ｍｌ)を加えた。反応混合液を８５℃で１５００秒間加熱した。水相を取り除いた。アセトニトリル相をＤＣＭ(２０ｍｌ)に加えた。有機相をろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製混合物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘプタン(４：１)を用い、そして次にＥｔＯＡｃ／ヘプタン(９：１)を用いて精製した。生成物を透明オイルとして回収した(５４０ｍｇ、８７％)。
【０１９６】
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z:354(M+1);Rt=1.12分
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.85(d, 1H), 8.6(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.28(d, 2H), 4.2(m, 2H), 2.8(m, 3H), 2.65(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.65-1.8(m, 2H), 1.5(d, 9H).
【０１９７】
ステップ２：
２''-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４''］ターピリジン：
【化１６】
2010529200.tif 000018
２''-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-［４,２'；５',４''］ターピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.５４ｇ、１.５２８ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１２ｍＬ)中に溶解し、ＴＦＡ(４ｍＬ)を加え、反応混合液を室温で２時間撹拌した。ｐＨ＝１２になるまで反応混合液に水及び１Ｎ ＮａＯＨを加えた。有機相を洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて３１０ｍｇ(８０％)の黄色結晶を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.8(d,d, 1H), 8.55(d, 1H), 7.8(d,d, 1H), 7.4(s, 1H), 7.3(m, 2H), 3.25(br. d, 2H), 2.9(t,t, 1H), 2.8(d,t, 2H), 2.6(s, 3H), 1.9(br.d, 2H), 1.7(m, 2H).
【０１９８】
ステップ３：
２''-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４''］ターピリジン(０.３１ｇ；１.２２ｍｍｏｌ)を、２％のエジケシレ(eddikesyre)を含むメタノール(１０ｍｌ)中に溶解した。プロパノン(３６０ｕＬ、４.９ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(１５３ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳにより、いくらかの開始物質が残っていることが示され、さらにプロパノン(９０μＬ、１.２ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(７５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を加え、さらに３時間室温で撹拌した。反応混合液を吸引下で蒸発させて、１Ｎ・ＨＣｌ(１ｍｌ)、ＭｅＯＨ(２ｍｌ)、及び数滴のＤＭＦで再溶解させた。混合液を、調製的ＨＰＬＣ(方法Ｄ)に基づき精製した。ＴＦＡ塩を単離した。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌを入れたジエチルエーテルを加えて溶解し、蒸発させて標題の化合物のジヒドロクロリドを黄色結晶２１０ｍｇ(５０％)として与えた。
【０１９９】
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z:(M+1);Rt=0.56分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.35(s, 1H), 8.9(m, 2H), 8.45(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.1 (1H), 3.45-3.7(m, 5H), 2.9(s, 3H), 2.3-2.45(m, 4H), 1.45(d, 6H).
【０２００】
実施例４(一般的製法Ａ)
５-(４-エタンスルホニルフェニル)-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル,ジヒドロクロリド：
【化１７】
2010529200.tif 000019
ステップ１：
５-(４-エタンスルホニルフェニル)-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル：
【化１８】
2010529200.tif 000020
５-ブロモ-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.６ｇ、１.８ｍｍｏｌ)、ボロン酸(４１４ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.０６ｇ、０.０９ｍｍｏｌ)、１ＭのＮａ2ＣＯ3(４ｍｌ)及びアセトニトリル(４ｍｌ)を５ｍｌの電磁波バイアル中に混合する。反応混合液を８５℃で１５００秒間加熱した。水相を取り除き、そしてアセトニトリル相をＤＣＭ(２０ｍｌ)に加え、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製反応混合液をシリカゲルカラム上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(１：１)を溶出剤として用いて精製した。生成物を油として単離した(７６０ｍｇ、１００％)。
【０２０１】
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 431 (M+1); Rt=1.48分
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.8(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(d,d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.25(d, 1H9, 4.25(m, 2H), 3.2(q, 2H), 2.8-2.9(m, 3H), 1.95(d, 2H), 1.75(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.35(t, 3H).
【０２０２】
ステップ２：
５-(４-エタンスルホニルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル：
【化１９】
2010529200.tif 000021
５-(４-エタンスルホニルフェニル)-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.７６ｇ、１.６７５ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１２ｍｌ)に溶解し、そしてＴＦＡ(４ｍｌ)を加えた。反応混合液を４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍｌ)を加え、そしてＤＣＭ相を洗浄し、そしてＮａ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして蒸発して４６２ｍｇ(７９％)の白色結晶化合物を与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.85(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.8(d,d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.25(d, 1H), 3.2(m, 2H), 3.15(q, 2H), 2.9(t,t, 1H), 2.7(t,d, 2H), 1.95(m, 2H), 1.7(d,t, 2H), 1.3(t, 3H).
【０２０３】
ステップ３：
５-(４-エタンスルホニルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.４６２、１.４ｍｍｏｌ)を、２％酢酸を含むＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した。プロパノン(４１０μＬ、５.６ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(１７５ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳにより、いくらかの開始物質が残っていることが示された。多くのプロパノン(１００μｌ、１.４ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(８８ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ)を加え、そしてさらに３時間撹拌を続けた。反応混合液を吸引下で蒸発し、１Ｍ・ＨＣｌ(２ｍｌ)、ＭｅＯＨ(２ｍｌ)及び数滴のＤＭＦ中に溶解した。この混合物をろ過し、そして調製的ＨＰＬＣ(方法Ｂ)上で精製した。
ＴＦＡ塩を単離し、ＭｅＯＨに再溶解し、そして１Ｎ・ＨＣｌ(１０ｍｌ)を加えた。蒸発により、標題の化合物の二塩酸塩を白色結晶として与えた(３００ｍｇ、５０％)。
【０２０４】
ＬＣ-ＭＳ(エレクトロスプレー): m/z: 373 (M+1); Rt= 0.92分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(s, 1H), 9.0(d, 1H), 8.15(d, 2H), 8.05(s, 5H), 3.6-3.8(m, 4H), 3.2-3.4(6H), 2.35(m, 4H) 1.45(d, 6H), 1.25(t, 3H).
【０２０５】
実施例５(一般的製法Ａ)
４-(１'-イソプロピル-１  ',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化２０】
2010529200.tif 000022
【０２０６】
５-ブロモ-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル：
【化２１】
2010529200.tif 000023
Ｐｄ-ｃａｔ＝［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)-ジクロロメタン複合体
ステップ１：
まず４-亜鉛-ヨードピペリジン-１-カルボン酸化合物を合成した。ＤＭＦ中においてＣｅｌｐｕｒｅ  Ｐ６５を亜鉛粉と窒素雰囲気下で混合し、そして１,２-ジブロモーメタンに溶解したＴＭＳ-Ｃｌを少しづつ加えた。反応混合液を室温でさらに３０分撹拌した。温度を５８〜６０℃に維持する速度で乾燥ＤＭＥ中に溶解した４-ヨードピペリジン-１-カルボン酸を加えた。全ての変換を確かにするため、反応混合液をさらに３０分間加熱した。この反応混合液を、ＣｅｌｐｕｒｅＰ６５を充填したカラムを通してろ過した後に次のステップに用いた。カラムを抽出体積の乾燥ＤＭＥの洗浄して、全ての物質をカラムから確実に洗い流した。
【０２０７】
ステップ２：
２,５-ジブロモピリジン(１０.２６ｇ、４３.２９ｍｍｏｌ)を、Ｃｕ(Ｉ)Ｉ(乾燥)(０.４９５ｇ、２.５９７ｍｍｏｌ)及びＰｄ-触媒(１.０６ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を入れた乾燥ＤＭＥ(３０ｍｌ)と混合して、スラリーを形成させた。ステップ１から新たにろ過された生成物を、Ｎ2雰囲気下で反応混合液に直接加え、そしてよく撹拌した。反応混合液を８０℃で１８時間加熱した。反応混合液に１Ｍ・ＮＨ4Ｃｌ／水(１００ｍｌ)を加え、そして塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過し、そして吸引下で蒸発させて、油を与えた６.９ｇ(４８％)。
【０２０８】
ステップ３：
５-ブロモ-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル：
【化２２】
2010529200.tif 000024
５-ブロモ-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジニル-１'-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６.９ｇ、２０.２２ｍｍｏｌ)をＤＣＭに溶解した。いくらかＣＯ2が放出され、そして反応混合液が僅かに発熱するので、ゆっくり加えた。反応混合液を３５分間撹拌し、溶媒を吸引下で蒸発させた。ジエチルエーテルの添加により、ＴＦＡ塩を白色結晶として与えた。収率：６.５５ｇ(９１％)。
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z: 242(M+1), Rt:0,771分
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 8.6(d, 1H), 8.0(d,d, 1H), 7.25(d, 1H), 3.5(m, 2H), 3.05(m, 3H), 1.75-2.05(m, 4H).
【０２０９】
ステップ４：
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル：
【化２３】
2010529200.tif 000025
５-ブロモ-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(６.７ｇ、１８.９ｍｍｏｌ)を２％酢酸を含むＭｅＯＨ(４０ｍｌ)中に溶解した。プロパノン(８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(３.６ｇ、５７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液に１Ｎ・ＨＣｌを加え、そして吸引下で蒸発させた。化合物を水に溶解し、ｐＨをｐＨ＝１２に調製し、そしてＤＣＭで抽出した(３×２００ｍｌ)。ＤＣＭ相をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、４.４ｇ(８２％)の白色結晶を与えた。
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z:284(M+1),Rt=0.89分
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ:8.6(d, 1H), 8.45(d,d, 1H), 7.26(d, 1H), 2.85(br. D, 2H), 2.65(p, 1H), 2.6(t, t, 1H), 2.15(d,t, 2H), 1.78(br. D, 2H), 1.65(m, 2H), 0.98(d, 6H).
【０２１０】
ステップ５：
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.４００ｇ、１.４１２ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ-メチルベンズアミド-４-ボロン酸(０.３２７ｇ、１.２ｍｍｏｌ)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム-(ＩＩ)クロリド(５０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を、電磁波バイアル(２０ｍｌ)中においてアセトニトリル(４ｍＬ)及び１ＭのＮａ2ＣＯ3(４ｍＬ)にＮ2雰囲気下で溶解した。反応混合液を８５℃で１２００秒間加熱した。反応混合液を分離し、そしてアセトニトリル相を調製的ＨＰＬＣ(方法Ｄ)に基づき精製した。吸引下において蒸発させて、ＴＦＡ塩を得て、当該塩をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＨＣＬを含むジエチルエーテルを加えた。吸引下で蒸発させて、二塩酸塩を白色結晶として得た。３５０ｍｇ(５８％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 352 (M+1), Rt= 1.403分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.94 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2H) 3.48 - 3.77 (m, 4H) 3.32 - 3.41 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 2.27 - 2.47 (m, 4H) 1.45 (d, J=6.57 Hz, 6H).
【０２１１】
実施例６(一般的製法A)
［２-フルオロ-４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］ピロリジン-１-イル-メタノン,ジヒドロクロリド：
【化２４】
2010529200.tif 000026
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-フェニルピロリジン-１-イルメタノン-４ボロン酸(４０１ｍｇ；１.７ｍｍｏｌ)及びビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(５０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を、２０ｍｌ電磁波バイアル中の４ｍｌアセトニトリル及び４ｍＬの１Ｍ・Ｎａ2ＣＯ3に溶解した。反応混合液を８５℃で１５００秒間加熱した。水相を取り除き、そしてアセトニトリル相に１Ｎ・ＨＣｌ(３ｍｌ)を加え、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製生成物は、アセトニトリル及びＭｅＯＨ中に溶解し、そして調製的ＨＰＬＣ(方法Ｄ)上で精製した。ＴＦＡ塩として生成物を単離した。１ＨＣｌ(５ｍｌ)中に再溶解させ、そして吸引下で２回蒸発させて、標題の化合物を二塩酸塩として与えた。３８２ｍｇ(５８％)結晶。
【０２１２】
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 396(M+1), Rt= 0.75分
1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.04 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.59 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.70 (d, J=9.10 Hz, 2H) 7.61 (t, J=7.33 Hz, 1H) 3.55 - 3.72 (m, 5H) 3.38 (t, J=6.57 Hz, 3H) 3.25 - 3.33 (m, 2H) 2.17 - 2.43(m, 4H) 1.87 - 2.13 (m, 4H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 6H)
【０２１３】
実施例７(一般的製法Ａ)
３-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化２５】
2010529200.tif 000027
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ; １.４ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルベンズアミド-３-ボロン酸(０.３２７ｇ；１.７ｍｍｏｌ)を反応させ、そして実施例６に記載されるのと同じ様式で精製した。標題の化合物を二塩酸塩、白色結晶として単離した３６８ｍｇ(６１ｇ)。
【０２１４】
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 352(M+1), Rt= 0.78分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.06 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.74 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1H) 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.67 (t, J=7.58 Hz, 1H) 7.59 (d, 1H) 3.54 - 3.75 (m, 3H) 3.40 - 3.53 (m, 1H) 3.23 - 3.37 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.05 (s, 3H) 2.20 - 2.44 (m, 4H) 1.44 (d, J=7.07 Hz, 6H).
【０２１５】
実施例８  (一般的製法Ａ)
Ｎ,Ｎ-ジエチル-４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)ベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化２６】
2010529200.tif 000028
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジエチルベンズアミド-３-ボロン酸(０.３２７ｇ；１.７ｍｍｏｌ)を反応させ、そして実施例６と同じ様に精製した。標題の化合物を二塩酸塩２００ｍｇ(３３％)白色結晶として単離した。
【０２１６】
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z: 380(M+1), Rt= 0.99分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 10.73 (s, １Ｈ) 9.05 (s, １Ｈ) 8.57 (d, J=7.07 Hz, １Ｈ) 7.88 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.74 (d, J=8.08 Hz, １Ｈ) 7.51 (d, J=8.08 Hz, 2H) 3.41 - 3.57 (m, 4H) 3.31 - 3.40 (m, 2H) 3.19 - 3.28 (m, 2H) 3.04 - 3.18 (m, 2H) 2.27 - 2.43 (m, 2H) 2.15 - 2.27 (m, 2H) 1.33 (d, J=6.57 Hz, 6H) 1.02 - 1.22 (m, 6H).
【０２１７】
実施例９  (一般的製法Ａ)
［４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］-(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン,ジヒドロクロリド：
【化２７】
2010529200.tif 000029
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ)及び４-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)フェニルボロン酸,ピナコール・エステル(０.５６ｇ；１.７ｍｍｏｌ)を反応させ、そして実施例６と同様に精製した。標題の化合物を二塩酸塩として２５０ｍｇ(３７％)の白色結晶として単離した。
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 407 (M+1), Rt=0.50分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.16 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.29 Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.91 Hz, 2H) 7.73 (d, J=7.54 Hz, 2H) 3.47 - 3.78 (m, 8H) 3.16 - 3.44 (m, 6H) 2.97 (s, 3H) 2.35 - 2.47 (m, 4H) 1.46 (d, J=6.41 Hz, 6H).
【０２１８】
実施例１０  (一般的製法Ａ)
１''-イソプロピル-１-メチル-１'',２'',３'',４'',５'',６''-ヘキサヒドロ-１Ｈ-［３,３'；６',４''］ターピリジン-６-オン,ジヒドロクロリド：
【化２８】
2010529200.tif 000030
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ)及びＮ-メチルピリジン-２-オン-５-ボロン酸ピナコール・エステル(０.３９８ｇ；１.７ｍｍｏｌ)を実施例６と同様に反応させ、そして精製した。標題の化合物をジヒドロクロリドとして１００ｍｇ(１８％)の白色固体として単離した。
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 312 (M+1), Rt= 0.57分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.05(d, １Ｈ), 8.8(d,d,１Ｈ), 8.4(d, １Ｈ), 8.1 (d, １Ｈ), 7.95(d,d,１Ｈ), 6.72(d, １Ｈ), 3.7(s, 3H), 3.4-3.6(m, 4H), 3.3-3.35(m, 2H), 2.3-2.4(m, 4H), 1.4(d, 6H).
【０２１９】
実施例１１  (一般的製法Ａ)
［４-(１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］ピロリジン-１-イル-メタノン,ジヒドロクロリド：
【化２９】
2010529200.tif 000031
【０２２０】
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ)及びＮ-ピロロジニル-１-カルボニルフェニル-４-ボロン酸(０.３２７ｇ；１.７ｍｍｏｌ)を、実施例６と同じ様式で反応させ、そして精製した。標題の化合物を二塩酸塩として、３００ｍｇ(４７％)の白色結晶を単離した。
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z:378(M+1),Rt=0.93分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.1 (s, １Ｈ), 8.9(d,d, １Ｈ), 8.15(d, １Ｈ), 7.9(d, 2H), 7.7(d, 2H),  3.45-3.8(m, 8H), 3.3-3.45(m, 2H), 2.5-2.45(m, 4H), 1.85-2.05(m, 4H), 1.5(d, 6H).
【０２２１】
実施例１２  (一般的製法Ａ)
１'-イソプロピル-５-［４-(ピペリジン-１-スルホニル)フェニル］-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル,ジヒドロクロリド：
【化３０】
2010529200.tif 000032
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(４００ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ)及び４-(１-ピペリジニルスルホニル)フェニルボロン酸(０.３２７ｇ；１.７ｍｍｏｌ)を、実施例６と同じ様式で反応させ、そして精製した。標題の化合物を、ジヒドロクロリド３００ｍｇ(４７％)を白色固体として単離した。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 428 (M+1), Rt= 1.19分
1H NMR(300 MHz,MeOH-D4) δ: 9.16 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.88 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2H), 3.46 - 3.73 (m, 6H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 2.99 - 3.06 (m, 4H), 2.28 - 2.47 (m, 4H), 1.59 - 1.68 (m, 4H), 1.41 - 1.50 (m,8H).
【０２２２】
実施例１３  (一般的製法Ａ)
３-(４-エタンスルホニルフェニル)-６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン,ジヒドロクロリド：
【化３１】
2010529200.tif 000033
５-ブロモ-１'-イソプロピル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.５０Ｏｇ；２ｍｍｏｌ)及び４-エタンスルホニルフェニルボロン酸(０.３７７ｇ；２ｍｍｏｌ)を、実施例６と同じ様式で反応させ、そして精製した。標題の化合物を、二塩酸塩、４１３ｇ(４６％)の白色結晶として単離した。
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 377 (M+1), Rt= 0.947分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 8.9(d, １Ｈ), 8.55(d, １Ｈ), 8.48(d, 2H), 8.15(d, 2H), 3.6- 3.75(m, 4H), 3.25-3.4(m, 4H), 2.45(m, 4H), 1.46(d, 6H), 1.25(t, 3H).
【０２２３】
実施例１４(一般的製法Ａ)
［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］-(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン,トリヒドロクロリド：
【化３２】
2010529200.tif 000034
ステップ１：
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル：
【化３３】
2010529200.tif 000035
５-ブロモ-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(６.４ｇ、１８.０２ｍｍｏｌ)を、２％酢酸を含むＭｅＯＨ(４０ｍｌ)に溶解した。プロパノン(８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ)及びＮａ(ＣＮ)ＢＨ3(３.６ｇ,５７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に１ＮのＨＣｌを加え、吸引下でろ過し、そして濃縮した。化合物を水中に溶解し、そしてｐＨを１２に調節し、次にＤＣＭ(３×２００ｍｌ)で抽出した。粗製生成物を、１Ｎ・ＨＣｌで１時間処理し、そしてジエチルエーテルで抽出して不純物を取り除いた。水相のｐＨをｐＨ＝５.８〜９に調節した。酢酸エチルで抽出し(３×１００ｍｌ)有機相をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、４.６ｇ(８６％)の白色結晶を与えた。
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z:295 (M+1), Rt= 0.95分
Mp= 122.3-124.3℃
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.6(d, 1H), 7.9(d,d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.1 (d, 1H), 3.2(m, 2H), 2.62-2.79(m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.6-1.97(m, 10H).
【０２２４】
ステップ２：
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.８ｇ；  ２.７ｍｍｏｌ),４-((４-メチルピペラジン-１-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキソボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(１.０７ｇ；３.３ｍｍｏｌ)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(１００ｍｇ,０.１４ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの電磁波バイアル中においてＮ2雰囲気下でアセトニトリル(７ｍｌ)及び１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(７ｍｌ)中に混合した。反応混合液を８５℃で１５００秒間加熱した。水相を取り除き、アセトニトリル相に１ＮのＨＣｌ(３ｍｌ)を加え、そして溶液を調製的ＨＰＬＣ(方法Ｂ)により精製した。生成物をＴＦＡ塩として単離した。ＭｅＯＨ中に溶解し、そして１ＮのＨＣｌ(５ｍｌ)を加えて、吸引下において蒸発させた後に標題の化合物を三塩酸塩として得た。収率：１ｇ(６７％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 419.8 (M+1), Rt= 1.05分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.16 (d, J=2.02 Hz, １Ｈ) 8.94 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, １Ｈ) 8.18 (d, J=8.59 Hz, １Ｈ) 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.08 Hz, 2H) 3.51 - 3.82 (m, 8H) 3.30 - 3.35 (m, 2H) 3.20 - 3.29 (m, 2H) 3.04 - 3.15 (m, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.24 - 2.53 (m, 8H) 1.81 - 1.99 (m, 2H).
【０２２５】
実施例１５(一般的製法Ａ)
４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化３４】
2010529200.tif 000036
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.８ｇ；２.７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ-メチルベンズアミド-４-ボロン酸(０.６２７ｇ；３.３ｍｍｏｌ)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム-(II)クロリド(１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を、２０ｍｌの電磁波バイアル中で、窒素雰囲気下でアセトニトリル(８ｍｌ)と１Ｍ・Ｎａ2ＣＯ3(８ｍｌ)と混合した。反応混合液を８５℃で１５００秒間加熱した。水相を取り除き、アセトニトリル相に１Ｎ・ＨＣｌ(３ｍｌ)を加え、そして溶液を調製的ＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製した。生成物をＴＦＡ塩として単離した。ＭｅＯＨ中に再溶解し、そして１Ｎ・ＨＣｌ(５ｍｌ)を加えて、吸引下で蒸発後にジヒドロクロリド塩として標題の化合物を与えた。収率：５００ｇ(４２％)白色結晶。
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 364.6 (M+1), Rt= 0.767分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.14 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.92 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2H) 3.64 - 3.82 (m, 3H) 3.48 - 3.60 (m, 1H) 3.14 (s, 3H) 3.06 - 3.12 (m, 2H) 3.04 (s, 3H) 2.23 - 2.51 (m, 8H) 1.80 - 1.99 (m, 2H).
【０２２６】
実施例１６  (一般的製法Ａ)
４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジエチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化３５】
2010529200.tif 000037
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.７ｇ；２.３７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジエチルベンズアミド-４-ボロン酸(０.５７７ｇ；２.６１ｍｍｏｌ)を混合し、そして実施例１５と全く同じ様式で混合し、そして反応させ、そして精製した。
収率：９００ｍｇ(８１％)標題の化合物の二塩酸塩の白色結晶であった。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 392.6 (M+1), Rt= 0.881分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.94 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H)8.17 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2H) 3.64 - 3.88 (m, 3H) 3.46 - 3.63 (m, 3H) 3.27 - 3.39 (m, 2H) 2.98 - 3.16 (m, 2H) 2.18 - 2.54 (m, 8H) 1.72 - 2.03 (m, 2H) 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H) 1.15 (t, J=6.82 Hz, 3H).
【０２２７】
実施例１７  (一般的製法Ａ)
[４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-[２,４']ビピリジニル-５-イル)フェニル]ピロリジン-１-イル-メタノン,ジヒドロクロリド：
【化３６】
2010529200.tif 000038
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.７３ｇ；２.５ｍｍｏｌ)、Ｎ-ピロロジニル-１-カルボニルフェニル-４-ボロン酸(０.６５ｇ；３.０ｍｍｏｌ)を、実施例１５と全く同じ様式で混合し、そして反応させ、そして精製した。
収率:７１０ｍｇ(６２％)、標題の化合物のジヒドロクロリドの白色固体
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z:390.6 (M+1), Rt= 0.937分
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(s, 1H), 9.89(d,d, 1H), 8.18(d, 2H), 7.95(d, 2H), 7.75(d,2H), 3.5-3.8(m, 6H), 3.1 (d, t, 2H), 2.2-2.5(m, 8H), 1.8-2.1 (m, 8H).
【０２２８】
実施例１８  (一般的製法Ａ)
４-［６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド,ジヒドロクロリド：
【化３７】
2010529200.tif 000039
ステップ１：
【化３８】
2010529200.tif 000040
６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン-３-オン：
Wermuthら、J. Med. Chem. 1987, 30 (2), 246と同様に、ヒドラジン水和物(１０ｍｌ)を、４-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)-２-モルホリン-４-イル-４-オキソ-酪酸(９９.９ｇ、０.２５ｍｏｌ)を入れた２-ブタノール(５００ｍＬ)の溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、続いて一晩還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、３％メタノールの次に５％及び７％のメタノールを含むジクロロメタン)により精製した。所望の生成物を含む画分を蒸発させて、黄色固体を生成した。当該固体をそのまま用いた。収率１６.０ｇ＝３つの反応ステップにわたって２９％であった。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 222 (M+1); Rt = 0.26分
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 12.6 (v.br.s, 1 H, 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.84 (septet, J = 6.57 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (dt, J = 11.12, 3.54 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.57 Hz, 6H).
【０２２９】
ステップ２：
３-クロロ-６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン,ヒドロクロリド：
【化３９】
2010529200.tif 000041
６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン-３-オン(５.７６ｇ,２６ｍｍｏｌ)を、ＰＯＣｌ3(５ＯｍＬ)に加え、そして反応混合液を６０℃で２時間加熱した。過剰量のＰＯＣｌ3を吸引下で蒸発させ、そして発熱反応の下でエタノール(９６％)を加えた。反応混合液を冷却し、そして沈殿を得た。吸引下で生成物をろ別し、そして６.３４ｇ(８８％)の白色結晶を単離した。
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 240(M+1); Rt = 0.53分
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.50 (br.s, 1H), 7.95 (d, 1H) 7.80 (d, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.35 (d, 6H).
【０２３０】
ステップ３：
３-クロロ-６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.５ｇ,１.６ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ-メチル-４-ボロノベンゼンスルホンアミド(０.４ｇ、１.７６ｍｍｏｌ)及びＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(０.０５６ｇ,  ０.０８ｍｍｏｌ)を５ｍｌのＭＷバイアル中で、１Ｎ・Ｎａ2ＣＯ3(３ｍＬ)及びアセトニトリル(２ｍＬ)と混合した。反応混合液を、電子レンジ中で１３０℃で５００秒間加熱した。反応混合液に水(５ｍｌ)を加え、ＤＣＭで抽出した(３×１０ｍｌ)。ＤＣＭ相を吸引下で蒸発させ、アセトニトリル及び数滴のＴＦＡ中に再溶解し、そしてＤＣＭ(３×１０ｍｌ)で抽出した。ＴＦＡ塩を調製的ＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製した。標題の化合物をＴＦＡ塩として単離した。この塩をＭｅＯＨ(３ｍｌ)中に溶解し、そしてＨＣｌを含むジエチルエーテルを加えた。蒸発させて、標題の化合物を二塩酸塩４３８ｍｇ(５９％)僅かに茶色の結晶として得た。
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 390 (M+1); Rt = 1.04 分
1HNMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.8(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.45(d, 2H), 8.02(d, 2H), 3.55- 3.75(m, 4H), 3.35(m, 2H), 2.25(s, 6H), 2.3-2.5(m, 4H), 1.45(d, 6H).
【０２３１】
実施例１９  (一般的製法Ａ)
３-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)-６-(２-メチルピリジン-４-イル)ピリダジン,トリヒドロクロリド：
【化４０】
2010529200.tif 000042
３-クロロ-６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.５ｇ,１.６ｍｍｏｌ)と２-メチルピリジンボロン酸(０.２４１ｇ、１.７６ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を、三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率１６４ｍｇ(２５％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 298 (M+1); Rt = 0.544 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.88(d,d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.68(d, 2H), 8.12(d, 1H), 3.45- 3.7(m, 4H), 3.3(m, 2H), 2.9(s, 3H), 2.35(m, 3H), 1.45(d, 6H).
【０２３２】
実施例２０  (一般的製法Ａ)
５-［６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン-３-イル］-１-メチル-１Ｈ-ピリジン-２-オン,ジヒドロクロリド：
【化４１】
2010529200.tif 000043
３-クロロ-６-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.４２２ｇ,１.３５ｍｍｏｌ)及びＮ-メチルピリジン-２-オン-５-ボロン酸(０.３４９ｇ,１.４８５ｍｍｏｌ)を、実施例１８に記載されるのと同じ様式で触媒と混合し、そして反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した：収率：３００ｍｇ(５８％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 314 (M+1); Rt = 0.708 分
1HNMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.75(d, １Ｈ), 8.7(d, １Ｈ), 8.4(d, １Ｈ), 8.2(d,d, １Ｈ), 3.7(s, 3H), 3.45-3.65(m, 5H), 3.3(m, １Ｈ), 2.35(m, 4H), 1.45(d, 6H).
【０２３３】
実施例２１  (一般的製法Ａ)
１'-シクロブチル-５-(４-エタンスルホニルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル,ジヒドロクロリド：
【化４２】
2010529200.tif 000044
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.３８７ｇ；１.３１２ｍｍｏｌ)及び４-エタンスルホニルフェニルボロン酸(０.３３７ｇ；１.５７ｍｍｏｌ)を、実施例１８と同じ様式で触媒と混合し、そして反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２１８ｍｇ(３６％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 385 (M+1); Rt = 0.98分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.2(s, 1H), 8.89(d,d, 1H), 8.1 (m, 5H), 3.65-3.75(m, 3H), 3.5(m, 1H), 3.3(m, 2H), 3.05(d,t, 2H), 2.1-2.45(m, 8H), 1.9(m, 2H), 1.25(t, 3H).
【０２３４】
実施例２２  (一般的製法Ａ)
４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼン-スルホンアミド,ジヒドロクロリド：
【化４３】
2010529200.tif 000045
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.３８７ｇ；１.３１２ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-４-ボロノベンゼンスルホンアミド(０.３６１ｇ；１.５７ｍｍｏｌ)を、実施例１８と同じ様式で触媒と混合し、そして反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：３１３ｍｇ(５０％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 400 (M+1); Rt = 1.07分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(s, 1H), 8.9(d, 1H), 7.9-8.12(m, 5H), 3.65-3.78(m, 3H), 3.05(m, 2H), 2.7(s, 6H), 2.2-2.45(m, 8H), 1.3-2.0(m, 2H).
【０２３５】
実施例２３  (一般的製法Ａ)
１-シクロブチル-２''-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４''］ターピリジン,トリヒドロクロリド：
【化４４】
2010529200.tif 000046
５-ブロモ-１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル(０.３８７ｇ；１.３１２ｍｍｏｌ)及び２-メチル-４-ピリジンボロン酸(０.２１５ｇ；１.５７ｍｍｏｌ)を、実施例１８と同じ様式で触媒と混合し、そして反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：３１３ｍｇ(５０％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 308.6 (M+1); Rt = 0.67 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.3(s, 1H), 8.8(d, 1H), 8.78(d,d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.3(d, 1H), 8.8(d, 1H), 3.4-3.8(m, 3H), 3.4(m, 1H), 3.05(d,t, 2H), 2.9(s, 3H), 2.2-2.(m, 8H), 1.8- 1.95(m, 2H).
【０２３６】
実施例２４  (一般的製法Ａ)
［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)ベンジル］ピペチルアミン,トリヒドロクロリド：
【化４５】
2010529200.tif 000047
１-シクロブチル-２''-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロ-［４,２'；５',４''］ターピリジン(０.４０ｇ、０.８６ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(１５ｍＬ)中に溶解し、ガスが激しく発生するため、５ｅｑ.２ＮのＬｉＡＩＨ4を含むＴＨＦをかなりゆっくりシリンジを通して窒素雰囲気下で加えた。反応混合液は橙色に変色した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。水と１０％Ｋ2ＣＯ3を含む水(１：３)を注意深く加えた。反応混合液をろ過し、そしてろ過ケーキを、ＴＨＦで洗浄した(３×１０ｍｌ)。ＴＨＦ相を吸引下で蒸発させ、そしてＭｅＯＨ中に溶解し、１Ｎ・ＨＣｌ(１ｍｌ)を加え、そして調製的ＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製した。蒸発させることによりＴＦＡ塩を得て、そしてＨＣｌを含むジエチルエーテルを加えて、吸引下で蒸発させることにより標題の化合物を三塩酸塩として得た。収率３５ｍｇ、(１０％)白色結晶。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 378 (M+1); Rt = 0.44 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.10 (s, １Ｈ), 8.79 (d, J=7.58 Hz, １Ｈ), 8.05 (d, J=8.08 Hz, １Ｈ), 7.95 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.58 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.65 - 3.79 (m, 3H), 3.40 - 3.52 (m, １Ｈ), 3.21 - 3.29 (m, 4H), 3.06 (t, J=12.13 Hz, 2H), 2.24 - 2.45 (m, 8H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.07 Hz, 6H).
【０２３７】
実施例２５  (一般的製法Ａ)
１'-シクロブチル-５-(４-ピロリジン-１-イルメチルフェニル)-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル,トリヒドロクロリド：
【化４６】
2010529200.tif 000048
［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)フェニル］ピロリジン-１-イル-メタノン,ジヒドロクロリド(０.３５ｇ,０.７５７ｍｍｏｌ)を、実施例２４に記載されるのと同じ様式で反応させ、そして精製した。
収率：５０ｍｇ(１６％)三塩化塩の白色結晶
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 376 (M+1); Rt = 0.99 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.83(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.95(d, 2H), 7.78(d, 2H), 4.49(s, 2H), 3.49-3.82(m, 6h), 3.17-3.28(m, 2H), 3.06(t, 2H), 2.17-2.48(m, 10H), 2.01- 2.09(m, 2H), 1.83-1.98(m, 2H).
【０２３８】
実施例２６  (一般的製法Ａ)
［４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)ベンジル］ジメチルアミン,トリヒドロクロリド：
【化４７】
2010529200.tif 000049
４-(１'-シクロブチル-１',２',３',４',５',６'-ヘキサヒドロ-［２,４'］ビピリジニル-５-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド(０.３３ｇ,０.６８７ｍｍｏｌ)を、実施例２４に記載されるのと同じ様式で反応させ、そして精製した。  
収率：１４ｍｇ(４％)三塩酸塩の白色結晶
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 359 (M+1); Rt = 0.65 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(s, 1H), 8.92(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.79(d, 2H), 4.45(s, 2H), 3.46-3.85(m, 4H), 3.09(t, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.22-2.54(m, 8H), 1.73-2.06(m, 2H).
【０２３９】
実施例２７  (一般的製法Ｂ)
｛４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン,トリヒドロクロリド：
【化４８】
2010529200.tif 000050
ステップ１：
４-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル：  
【化４９】
2010529200.tif 000051
９-ＢＢＮの溶液(０.５Ｎ、ＴＨＦ中,１００ｍＬ)に、４-メチレンピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.２３ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加え、反応混合液を１時間還流して撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、そしてシリンジを介してＤＭＦ(１００ｍｌ)及び水(９.９ｍｌ)及びＫ2ＣＯ3(８.２９ｇ)中に溶解された２,５-ジブロモピリジン(１１.３ｇ、４７.５ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ジクロロメタン(１.２３ｇ、１.５ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。この混合物を６０℃で３時間加熱した。ＤＭＦそ吸引下で除いた。酢酸エチル／ヘプタンを加えて、幾つかの結晶を得た。その結果、粗製混合物を１回以上蒸発させて油にした。酢酸エチル／ヘプタン(９：１)を溶出液として用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、４-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを茶色の油として与えた。収率：８ｇ、(４５％)であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.6(d, 1H), 7.7(d,d, 1H), 6.99(d, 1H), 4.1 (br. M, 2H), 2.6-2.7(m, 4H), 1.8-2.0(m, 2H), 1.5-1.6(m, 4H), 1.45(s, 9H).
【０２４０】
ステップ２：
４-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペリジン,ジトリフルオロアセテート：
【化５０】
2010529200.tif 000052
４-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(８ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ中に溶解し、ＴＦＡ(２５ｍｌ)を加えた。反応は発熱反応であり、そしていくらかのブタンが蒸発した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を吸引下で蒸発させ、そしてアセトンで４回ストリップした。アミンを、茶色の油としてジトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率：１０.９ｇ(１００％)。
ＬＣ-ＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z: 255及び257(M+1)及び(M+2); Rt = 0.69分
【０２４１】
ステップ３
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン：
【化５１】
2010529200.tif 000053
４-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペリジン,ジトリフルオロ酢酸(１０.９ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)及びシクロブタノン(２.４ｇ,３４ｍｍｏｌ)を酢酸(４.２ｇ、６８mmol)及びＭｅＯＨ(１００ｍｌ)中に溶解した。水(２０ｍｌ)に溶解したＮａＣＮＢＨ3(２.１ｇ、３４ｍｍｏｌ)を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。多くのシクロブタノン(１ｍｌ)とＮａＣＮＢＨ3(８３０ｍｇ)が存在し、そして反応混合液を４０℃で４時間加熱した。反応混合液を吸引下で粘度の高い油へと蒸発させた。ＤＣＭ(１０ＯｍＬ)及び１Ｎ・ＮａＯＨ(１０ＯｍＬ)を加えた。有機相を、水(５０ｍｌ)と塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして吸引下蒸発させて油にする。油をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上で酢酸エチル、そして最終的に最大２０％のＭｅＯＨを伴う勾配で精製した。５-ブロモ-２-(１-シクロブチル-ピペリン-４-イルメチル)ピリジンを白色結晶として単離した(３７％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 309 (M+1); Rt = 0.88 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.6(d, 1H), 7.7(d,d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.0(d, 1H), 2.75(d, 2H), 2.65(m, 3H), 1.6-2.1 (m, 10H), 1.2-1.4(m, 3H).
【０２４２】
ステップ４：
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン(０.２７７ｇ、０.８９ｍｍｏｌ)及び４-((４-メチル-ピペラジン-１-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキソボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(０.３５４ｇ,１.０７５ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を、トリヒドロクロリドの白色結晶として単離した。収率２３０ｍｇ(４７％)。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 433 (M+1); Rt = 0.58 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75(d,d, 1H), 7.78(d,d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 1H), 3.8(br. S, 2H), 3.5(br. S, 2H), 2.85(d, 2H), 2.75(d, 2H), 2.65(m, 1H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.0(m, 2H), 1.8(m, 4H), 1.65(m, 4H), 1 .45(m, 2H).
【０２４３】
実施例２８  (一般的製法Ｂ)
４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド,ジヒドロクロリド：
【化５２】
2010529200.tif 000054
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン(０.２７７,０.８９ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-４-ボロノベンゼンスルホンアミド(０.２４６ｇ；１.０７５ｍｍｏｌ)を、触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：１９０ｍｇ(４４％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 414 (M+1); Rt = 0.95 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78(d, 1H), 7.88(d, 2H), 7.8(d,d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.2(d, 1H), 2.85(br. d, 2H), 2.78(d, 2H), 2.7(s, 6H), 2.65(m, 1H), 2.0(m, 2H), 1.7-1.9(m, 4H), 1.6-1.7(m, 5H), 1.3-1.47(m, 2H).
【０２４４】
実施例２９  (一般的製法Ｂ)
６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)-２'-メチル-［３,４'］ビピリジニル,ジヒドロクロリド：
【化５３】
2010529200.tif 000055
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン(０.２７７,０.８９ｍｍｏｌ)及び２-メチル-４-ピリジンボロン酸(０.１４７ｇ；１.０７５ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：１９０ｍｇ(４４％)
LC-MS(エレクトロスプレー): m/z: 322 (M+1); Rt = 0.68 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78(d,d, 1H), 8.55(d, 1H), 7.8(d,d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.22(d,d, 1H), 2.85(m, 2H), 2.75(d, 2H), 2.65(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.75-2.1 (m, 6H), 1.6- 1.75(m, 5H), 1.45(m, 2H).
【０２４５】
実施例３０  (一般的製法Ｂ)
４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化５４】
2010529200.tif 000056
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン(０.５００,１.６１７ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-ベンズアミド-４-ボロン酸(０.３４７ｇ；１.９４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：１６０ｍｇ(２６％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 322 (M+1); Rt = 0.68 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77(d, 1H), 7.78(d,d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.20(d, 1H), 3.14(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.86(d, 2H), 2.76(d, 2H), 2.60-2.69(m, 1H), 1.96-2.07(m, 1H), 1.79-1.93(m, 3H), 1.62-1.71 (m, 6H), 1.31-1.43(m, 2H).
【０２４６】
実施例３１  (一般的製法Ｂ)
｛４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝モルホリン-４-イルメタノン,ジヒドロクロリド：
【化５５】
2010529200.tif 000057
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン(０.３２０,１.０３５ｍｍｏｌ)及びＮ-モルホリニル-１-カルボニルフェニル-４-ボロン酸(０.２９２ｇ；１.２４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２００ｍｇ(４６％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 420 (M+1); Rt = 0.68 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76(d, 1H), 8.08(d,d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.2(d, 1H), 3.44-3.83(m, 8H), 2.86(d, 2H), 2.77(d, 2H), 2.58-2.71 (m, 1H), 1.94-2.1 (m, 2H), 1.8- 1.92(m, 3H), 1.63-1.75(m, 6H), 130-1.48(m, 2H).
【０２４７】
実施例３２  (一般的製法Ｂ)
｛４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンジル｝ジメチルアミン,トリヒドロクロリド：
【化５６】
2010529200.tif 000058
４-［６-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド(０.１６０ｇ、０.４２４ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解し、実施例２４と同じ様式で反応させ、そして精製した。
収率：２５ｍｇ(１６％)トリヒドロクロリドの白色結晶
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 374 (M+1); Rt = 0.99 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(d, 1H), 8.9(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.75(d, 2H), 4.45(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.15(m, 2H), 2.9(s, 6H), 2.75-2.9(m, 2H), 2.2-2.45(m, 6H), 1.7-2.1 (m, 4H).
【０２４８】
実施例３３  (一般的製法Ｂ)
２-(１-シクロブチルピペリジン-４-イルメチル)-５-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン,ジヒドロクロリド：  
【化５７】
2010529200.tif 000059
５-ブロモ-２-(１-シクロブチルピペリン-４-イルメチル)ピリジン(０.３６０,０.８４１５ｍｍｏｌ)及び４-エタン-スルホニルフェニルボロン酸(０.１９７ｇ；０.９２５ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：６２ｍｇ(１６％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 399 (M+1); Rt = 0.84 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.8(d, 1H), 8.0(d,d, 2H), 7.8(d,d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.25(d, 1H), 3.15(q, 2H), 2.85(br.d, 2H), 2.78(d, 2H), 2.65(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.75-1.95(m, 2H), 1.55- 1.75(7H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.3(t, 3H).
【０２４９】
実施例３４  (一般的製法Ｆ)
Ｎ-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝アセトアミド,トリヒドロクロリド：
【化５８】
2010529200.tif 000060
訂正：この式において、水素原子は、アセトアミド基の窒素原子に付加されるべきである。
ステップ１：
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン：
【化５９】
2010529200.tif 000061
イソプロピルピペラジン(２.３ｇ、１７.９４ｍｍｏｌ)、２-クロロ-５-クロロメチルピリジン(３.２ｇ、１９.７３ｍｍｏｌ)及びＫ2ＣＯ3(２６.９１ｇ、３.７１３ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(５０ｍｌ)中に混合した。強い発熱反応であった。当該反応液をさらに６５℃で12時間加熱した。反応混合液をろ過し、そして蒸発させた。粗製生成物を、さらに精製することなく用いた。
HPLC (方法C) Rt= 0.49 min, 純度＞９２％.
【０２５０】
ステップ２：
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.２ｇ、０.７８８ｍｍｏｌ)及び４-アセトアミド-フェニルボロン酸(０.１５５ｇ、０.８６７ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の黄色結晶として単離した。収率：２３１ｍｇ(６４％).
【０２５１】
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 353 (M+1); Rt = 0.667 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.7(s, 1H), 8.5(d,d, 1H), 8.2(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.6(d, 2H), 4.2(s, 2H), 2.9-3.6(m, 9H), 2.1 (s, 3H), 1.2(d, 6H).
【０２５２】
実施例３５  (一般的製法Ｆ)
４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニルアミン,トリヒドロクロリド：
【化６０】
2010529200.tif 000062
訂正：この式において、２つの水素原子が、ベンゼン環に結合した窒素に結合されているべきである。
Ｎ-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝アセトアミド,トリフルオロ酢酸((０.４２７ｇ、０.９２ｍｍｏｌ)を電磁波バイアル(５ｍｌ)中に入れた１Ｎ・ＨＣｌ(５ｍｌ)に溶解した。反応混合液を１３０℃で９００秒加熱した。反応混合液を吸引下で蒸発させて、標題の化合物を三塩酸塩黄色結晶３９７ｍｇ(９５％)として与えた。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 311 (M+1); Rt = 0.532 分 HPLC (方法C) Rt = 0.48分, 純度 = 100%.
【０２５３】
実施例３６  (一般的製法Ｆ)
１-［６-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン-３-イルメチル］-４-イソプロピルピペラジン,ジヒドロクロリド：
【化６１】
2010529200.tif 000063
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.２ｇ,０.７８８ｍｍｏｌ)及び４-エチルスルホニル-フェニルボロン酸(０.１８６ｇ,０.８６７ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２６０ｍｇ(７２％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 388 (M+1); Rt = 0.867 分
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.83(s, 1H), 8.28(d, 2H), 8.2(m, 2H), 8.0(d, 2H), 4.5(s, 2H), 3.4-3.65(m, 8H), 3.3(q, 2H), 1.25(d, 6H), 1.1 (t, 3H).
【０２５４】
実施例３７  (一般的製法Ｆ)
１-イソプロピル-４-｛６-［４-(ピペリジン-１-スルホニル)フェニル］ピリジン-３-イルメチル｝ピペラジン,ジヒドロクロリド：
【化６２】
2010529200.tif 000064
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.２ｇ,０.７８８ｍｍｏｌ)及び４-(１-ピペリジニル-スルホニル)フェニルボロン酸(０.２３３ｇ,０.８６７ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２９５ｍｇ(７３％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 443 (M+1); Rt = 1.134 分
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.82(d, 1H), 8.32(d,d, 1H), 8.2-8.25(m, 3H), 7.96(d, 2H), 4.15(s, 2H), 3.3-3.7(m, 7H), 3.05-3.25(m, 2H), 3.05(m, 4H), 1.65(m, 4H), 1.45(m, 2h9, 1.4(d,6H).
【０２５５】
実施例３８  (一般的製法Ｆ)
５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)-２'-メチル-［２,４'］ビピリジニル,トリヒドロクロリド：
【化６３】
2010529200.tif 000065
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.２ｇ,０.７８８ｍｍｏｌ)及び２-メチルピリジン-４-ボロン酸(０.１１９ｇ,０.８６７ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２９５ｍｇ(７３％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 311 (M+1); Rt = 0.337 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(s, 1H), 8.8(d, 1H), 8.7(s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.45(br.s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.6-3.9(m, 9H), 2.9(s, 3H), 1.45(d, 6H).
【０２５６】
実施例３９  (一般的製法Ｆ)
１-(６-１,３-ベンゾジオキソール-５-イルピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン,ジヒドロクロリド：
【化６４】
2010529200.tif 000066
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.２ｇ,０.７８８ｍｍｏｌ)及び３,４-メチレンジオキシフェニルボロン酸(０.１４４ｇ,０.８６７ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の黄色結晶として単離した。収率：２２５ｍｇ(６９％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 340 (M+1); Rt = 0.788 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.15(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.4(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.15(s, 2H), 4.2(s, 2H), 3.6-3.8(m, 9H), 1.45(d, 6H)
【０２５７】
実施例４０  (一般的製法Ｆ)
４-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝モルホリン,ジヒドロクロリド：
【化６５】
2010529200.tif 000067
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.２ｇ、０.７８８ｍｍｏｌ)及び４-モルホリノ-フェニルボロン酸(０.１７９ｇ、０.８６７ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の黄色結晶として単離した。収率：２１６ｍｇ(５２％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 381 (M+1); Rt = 0.79 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.48(s, 1H), 7.75-7.85(m, 4H), 7.05(d, 2H), 3.83(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.22(, 4H), 2.4-2.7(m, 9H), 1.05(d, 6H).
【０２５８】
実施例４１  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化６６】
2010529200.tif 000068
ステップ１：
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン：
【化６７】
2010529200.tif 000069
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペラジン(１０ｇ、３９.０４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(６５ｍｌ)、水(０.６ｍＬ)、シクロブタノン(４.１ｇ、５８.６ｍｍｏｌ)及び酢酸(７.５ｇ、１２５ｍｍｏｌ)中に混合した。次に、１Ｍ  ＮａＣＮＢＨ3を含むＴＨＦ(３.６８ｇ、５８ｍｍｏｌ)(５８ｍＬ)を加えた。次に反応混合液を加熱し、そして混合物中の残りの物質を溶解するために２１等量の水を加えた。反応混合液を６２℃で１.５時間加熱した(ＬＣ-ＭＳは、完全な変換を示した)。反応混合液を６２℃で一晩静置した。反応混合液にＤＣＭ(１５０ｍｌ)と水(１００ｍｌ)を加えた。４ＮのＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。ＤＣＭを用いて水相を抽出した(２×２５ｍｌ)。組み合わせたＤＣＭ相を水(２×２５ｍｌ)、塩類溶液(２×２５ｍｌ)で洗浄し、最終的にＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、ろ過し、そして吸引下で蒸発させて、７.６５ｇ(６３％)の粘度の高い油を与えた。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 312 (M+2); Rt = 0.74 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.6(d, 1H), 7.78(d,d, 1H), 7.3(d, 1H), 3.6(s, 2H), 2.85-2.95(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.3-2.65(m, 7H), 2.05(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.7(m, 2H).
【０２５９】
ステップ２：
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン(０.５９６ｇ、２ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-ベンズアミド-４-ボロン酸(０.４６３ｇ；２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の黄色結晶として単離した。収率：４５５ｍｇ(５０％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 379 (M+1); Rt = 0.78 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: DMSO; 9.05 (m, １Ｈ), 8.37 (m, １Ｈ), 7.87 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (m, １Ｈ), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
【０２６０】
実施例４２  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化６８】
2010529200.tif 000070
ステップ１：
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン：
【化６９】
2010529200.tif 000071
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)ピペラジン(１０ｇ、３９.０４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(６５ｍｌ)、水(０.６ｍＬ)、プロパノン(４.５ｇ、７８.０８ｍｍｏｌ)及び酢酸(７.５ｇ、１２５ｍｍｏｌ)中に溶解し、混合した。次に１Ｍ・ＮａＣＮＢＨ3を含むＴＨＦ(３.６８ｇ、５８ｍｍｏｌ)(５８ｍＬ)を加えた。次に反応混合液を加熱し、そして混合液中の残りの物質を溶解するために２１等量の水を加えた。反応混合液を４５℃で一晩撹拌した。反応混合液にＤＣＭ(１５０ｍｌ)及び水(１００ｍｌ)を加えた。４Ｎ・ＮａＯＨを用いてｐＨを１-に調節した。水相をＤＣＭ(２×２５ｍｌ)で抽出した。併せたＤＣＭ相を水(２×２５ｍｌ)、塩類溶液(２×２５ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして吸引下で蒸発させて、７.５６ｇ(６５％)の粘度の高い油を与えた。
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 298 (M+1); Rt = 0.67 分
1H NMR (400 MHz, ＣＤＣｌ3) δ: 8.62(d, １Ｈ), 7.78(d,d, １Ｈ), 7.3(d, １Ｈ), 3.65(s, 2H), 2.75(m, １Ｈ), 2.55-2.7(m, 8H), 1.1 (d, 6H).
【０２６１】
ステップ２：
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５９６、２.０ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-ベンズアミド-４-ボロン酸(０.４６３ｇ；２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の黄色結晶として単離した。収率：１３６ｍｇ(１９％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 367 (M+1); Rt = 0.74 分
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.96 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.56 (d,2H), 4.17 (s, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.26 (m, ブロード, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (m, ブロード, 2H), 1.32 (m, 6H).
【０２６２】
実施例４３  (一般的製法Ｆ)
１-シクロブチル-４-［５-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］ピペラジン,ジヒドロクロリド：
【化７０】
2010529200.tif 000072
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン(０.６２、２.０ｍｍｏｌ)及び４-エチルスルホニル-フェニルボロン酸(０.５１４ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２６０ｍｇ(２８％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 400 (M+1); Rt = 0.86 分 
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 9.13 (d, １Ｈ), 8.79 (dd, １Ｈ), 8.15 (m, 3H), 8.08 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (m, １Ｈ), 3.68 (m, ブロード, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, ブロード, 2H), 3.25 (m, ブロード, 2H), 3.06 (m, ブロード, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.33 (t, 3H).
【０２６３】
実施例４４  (一般的製法Ｆ)
１-［５-(４-エタンスルホニルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］-４-イソプロピルピペラジン,ジヒドロクロリド：
【化７１】
2010529200.tif 000073
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５９６、２.０ｍｍｏｌ)及び４-エチルスルホニル-フェニルボロン酸(０.５１４ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：１４０ｍｇ(２８％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 388 (M+1); Rt = 0.83 分
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.92 (d, １Ｈ), 8.56 (dd, １Ｈ), 7.93 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.49 (q, 3H), 3.29 (Q, 6H), 2.91 (m, ブロード, 2H), 1.26 (d, 6H), 1.11 (t, 3H).
【０２６４】
実施例４５  (一般的製法Ｆ)
｛４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン,トリヒドロクロリド：
【化７２】
2010529200.tif 000074
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン(０.６２、２.０ｍｍｏｌ)及び４-((４-メチル-ピペラジン-１-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキソボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(０.７３ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２６０ｍｇ(２８％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 434 (M+1); Rt = 0.57 分
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 9.05 (d, １Ｈ), 8.63 (d,d, １Ｈ), 7.98 (d, １Ｈ), 7.92 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.78 (m, １Ｈ), 3.54 (m, ブロード, 8H), 3.24 (m, ブロード, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (m, ブロード, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.91 (m, 2H).
【０２６５】
実施例４６  (一般的製法Ｆ)
｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン,トリヒドロクロリド：
【化７３】
2010529200.tif 000075
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５９６、２.０ｍｍｏｌ)及び４-((４-メチル-ピペラジン-１-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキソボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(０.７３ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２２６ｍｇ(２３％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 422 (M+1); Rt = 0.55 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.61 (d. 2H), 7.50 (m, 3H), 3.83 (m,ブロード, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (m,ブロード, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.62 (m,ブロード, 8H), 2.50 (m,ブロード, 2H), 2.38 (m,ブロード, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.07 (d, 6H).
【０２６６】
実施例４７  (一般的製法Ｆ)
｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン,トリヒドロクロリド：
【化７４】
2010529200.tif 000076
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ)及び４-((４-メチル-ピペラジン-１-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキソボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(０.７１６ｇ、２.２ｍｍｏｌ))を、触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：１.０ｇ(９６％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 422 (M+1); Rt = 0.548 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.88(s, 1H), 8.55(d,d, 1H), 8.3(d, 2H), 7.75(d, 2H), 4.2(s, 2H), 3.1-3.7(m, 17H), 3.0(s, 3H), 1.4(d, 6H).
【０２６７】
実施例４８  (一般的製法Ｆ)
４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド,トリヒドロクロリド：  
【化７５】
2010529200.tif 000077
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ)及び４-(Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノスルホニル)フェニルボロン酸(０.４９６ｇ、２.２ｍｍｏｌ))を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：６６０ｍｇ(７１％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 403 (M+1); Rt = 0.947 分
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.85(s, 1H), 8.3(d, 2H), 8.15(m, 2H), 7.85(d, 2H) 4.45(s, 2H), 3.3-3.65(m, 9H), 2.66(s, 6H), 1.25(d, 6H).
【０２６８】
実施例４９  (一般的製法Ｆ)
４-｛４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］ベンゼンスルホニル｝モルホリン,ジヒドロクロリド：
【化７６】
2010529200.tif 000078
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ)及び４-(Ｎ-モルホリニル-スルホニル)フェニルボロン酸(０.５８８ｇ、２.２ｍｍｏｌ))を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：５５４ｍｇ(５４％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 445 (M+1); Rt = 0.955 分
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.9(s, １Ｈ), 8.48(d, 2H), 8.2(d, 2H), 7.88(d, 2H), 4.5(s, 2H), 3.3-3.55(m, 13H), 2.9(m, 4H), 1.28(d, 6H).
【０２６９】
実施例５０  (一般的製法Ｆ)
1-シクロブチル-４-｛５-［４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)フェニル］ピリジン-２-イルメチル｝ピペラジン,トリヒドロクロリド：
【化７７】
2010529200.tif 000079
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン(０.６２、２.０ｍｍｏｌ)及び１-｛２-［４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル］エチル｝ピロリジン(０.７２３ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：３８０ｍｇ(４７％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 405 (M+1); Rt = 0.66 分
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.77 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.61 (m, 8H), 2.42 (m ブロード, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 6H), 1.69 (m, 2H).
【０２７０】
実施例５１  (一般的製法Ｆ)
１-イソプロピル-４-｛５-［４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)フェニル］ピリジン-２-イルメチル｝ピペラジン,トリヒドロクロリド：
【化７８】
2010529200.tif 000080
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.６２、２.０ｍｍｏｌ)及び１-｛２-［４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル］エチル｝ピロリジン(０.７２３ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：３５２ｍｇ(４５％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 393 (M+1); Rt = 0.63 分
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.87 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.19 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
【０２７１】
実施例５２  (一般的製法Ｆ)
１-シクロブチル-４-［５-(４-ピロリジン-１-イルメチルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］ピペラジン,トリヒドロクロリド：
【化７９】
2010529200.tif 000081
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン(０.６２,２.０ｍｍｏｌ)及び１-｛２-［４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル］メチル｝ピロリジン  (０.７２３ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：３９１ｍｇ(４８％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 391 (M+1); Rt = 0.65 分
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.69 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.42 (m, ブロード, 2H), 3.10 (m, ブロード, 2H), 2.97 (m,ブロード, 2H), 2.73 (m,ブロード,2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
【０２７２】
実施例５３  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンゾニトリル：
【化８０】
2010529200.tif 000082
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-シクロブチルピペラジン(１.１６３、３.７５ｍｍｏｌ)及び４-シアノフェニル-ボロン酸(０.８２ｇ、５.６ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を遊離アミンの白色結晶として単離した。収率：４６７ｍｇ(４４％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 333 (M+1); Rt = 0.91 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 3.77 s, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.68 (m, ブロード, 4H), 2.55 (m, ブロード, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.73 (m, 2H).
【０２７３】
実施例５４  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンゾニトリル：  
【化８１】
2010529200.tif 000083
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(１.１６３、３.７５ｍｍｏｌ)及び４-シアノフェニル-ボロン酸(０.８２ｇ、５.６ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を遊離アミンの白色結晶として単離した。収率：２４１ｍｇ(２０％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 321 (M+1); Rt = 0.86 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d,1H), 3.74 (s, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 8H), 1.06 (d, 6H).
【０２７４】
実施例５５  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンズアルデヒド：
【化８２】
2010529200.tif 000084
４-［６-(４-シクロブチルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-３-イル］ベンゾニトリル(０.０６６ｇ、０.２ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１ｍＬ)中に溶解した。ＤＩＢＡＬ１Ｍを含むＴＨＦ(０.２ｍＬ)を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは生成物を示さなかった。反応混合液を-２０℃で３日間貯蔵した。反応混合液にＤＣＭ(５ｍｌ)及び冷ＮＨ4Ｃｌaqを加えた。ＤＣＭ相を水(５ｍｌ)及び塩類溶液(５ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、標題の化合物を遊離塩基として与えた。３４.５ｍｇ(５１％)。
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z: 336.7 (M+1); Rt = 0.84 分
【０２７５】
実施例５６  (一般的製法Ｆ)
４-［５-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化８３】
2010529200.tif 000085
１-(６-クロロピリジン-３-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチル-ベンズアミド-４-ボロン酸(０.４１８ｇ、２.２ｍｍｏｌ))を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：６３７ｍｇ(７４％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 367 (M+1); Rt = 0.723 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 9.2(s, 1H), 8.9(d,d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.7(d, 2H), 4.65(s, 2H), 3.5-3.8(m, 9H), 3.15(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.45(d, 6H).
【０２７６】
実施例５７  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド,ジヒドロクロリド：
【化８４】
2010529200.tif 000086
ステップ１：
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド：
【化８５】
2010529200.tif 000087
５-クロロ-３-クロロメチルピリダジン(３.４６ｇ、２１.２ｍｍｏｌ)及びイソプロピルピペラジン(２.９９ｇ、２３.３ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(１０ｍｌ)に混合した。撹拌反応混合液を１.５時間加熱した。混合液を冷却し、そして生成物をろ別した。４.２９ｇ(６９％)の白色結晶化合物を塩酸塩として単離した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.65 (septet, J = 6.57 Hz, 1H), 2.56 (s, 8H), 1.05 (d, J = 6.57 Hz, 6H).
【０２７７】
ステップ２：
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.２９１ｇ、１ｍｍｏｌ)及び(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニル)フェニルボロン酸(０.２７４ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２２６ｍｇ(６２％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 368 (M+1); Rt = 0.82 分
1H NMR (400 MHz1CDCl3) δ: 8.26 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.73-2.52 (m, 9H), 1.07 (d, J = 6.57 Hz, 6H).
【０２７８】
実施例５８  (一般的製法Ｆ)
４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド,ジヒドロクロリド：
【化８６】
2010529200.tif 000088
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.２９１ｇ、１ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルベンズアミド-４-ボロン酸(０.２７４ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２２６ｇ(６２％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 368 (M+1); Rt = 0.82 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.67 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 2.60 (br.s, 8H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０２７９】
実施例５９  (一般的製法Ｆ)
｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］フェニル｝モルホリン-４-イルメタノン,トリヒドロクロリド：
【化８７】
2010529200.tif 000089
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.２９１ｇ、１ｍｍｏｌ)及びＮ-モルホリニル-１-カルボニルフェニル-４-ボロン酸(０.２９１ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２３０ｍｇ(４４％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 410 (M+1); Rt = 0.81 分
1H NMR (400 MHz1CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (br.s, 4H), 3.68 (br.s, 2H), 3.51 (br.s, 2H), 2.67 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.62 (br.s, 8H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２８０】
実施例６０  (一般的製法Ｆ)
３-(４-エタンスルホニルフェニル)-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ジヒドロクロリド：
【化８８】
2010529200.tif 000090
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.２９１ｇ、１ｍｍｏｌ)及び４-エチルスルホニルフェニル-４-ボロン酸(０.２５７ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２３６ｍｇ(６１％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 389 (M+1); Rt = 0.87 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 2.61 (br.s, 8H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２８１】
実施例６１  (一般的製法Ｆ)
｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］フェニル｝ピペリジン-１-イルメタノン,ジヒドロクロリド：
【化８９】
2010529200.tif 000091
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.２９１ｇ,１ｍｍｏｌ)及びＮ-モルホリニル-１-カルボニルフェニル-４-ボロン酸(０.２７９ｇ,１.２ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２３６ｍｇ(６１％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 408 (M+1); Rt = 1.01 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.92 - 3.55 (m, 11H), 3.42 (br.s, 2H), 1.73 (br.s, 4H), 1.58 (br.s, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２８２】
実施例６２  (一般的製法Ｆ)
｛４-［６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン-３-イル］フェニル｝-(４-メチルピペラジン-１-イル)-メタノン,ジヒドロクロリド：
【化９０】
2010529200.tif 000092
３-クロロ-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イルメチル)ピリダジン,ヒドロクロリド(０.２９１ｇ、１ｍｍｏｌ)及び４-((４-メチルピペラジン-１-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキソボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(０.３９６ｇ、１.２ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を二塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：２７１ｍｇ(５１％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 423 (M+1); Rt = 0.59 分
1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ: 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.72 - 3.18 (m, 17H), 2.98 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２８３】
実施例６３  (一般的製法Ｆ)
１-イソプロピル-４-［５-(４-ピロリジン-１-イルメチルフェニル)ピリジン-２-イルメチル］ピペラジン,トリヒドロクロリド：
【化９１】
2010529200.tif 000093
１-(５-ブロモピリジン-２-イルメチル)-４-イソプロピルピペラジン(０.６２、２.０ｍｍｏｌ)及び１-｛２-［４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル］メチル｝ピロリジン(０.７２３ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を触媒と混合し、そして実施例１８と同じ様式で反応させた。標題の化合物を三塩酸塩の白色結晶として単離した。収率：４５３ｍｇ(４６％)
LC-MS (エレクトロスプレー): m/z: 379.8 (M+1); Rt = 0.62 分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (d, 1H), 7.83 (d,d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 6H), 2.54 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.06 (d, 6H).
【０２８４】
試験結果
【表１】
2010529200.tif 000094
【表２】
2010529200.tif 000095
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月12日(2010.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010529200.tif 000097
｛式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立に式-Ｃ(Ｒ1)＝又は-Ｎ＝で表される部分であり、ただしＷ、Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１〜２(ただしそれ以上ではない)は、-Ｎ＝部分でなくてはならない、
Ｒ1が、水素Ｃ1-3アルキルであり、
Ｖが、-Ｎ＜又は-Ｃ＜であり、
Ａが結合であるか又はアルキレン・リンカー-(ＣＨ2)n- (ここでｎが１〜３である)であり、ただしＡが結合である場合、Ｖは-ＣＨ＜でなくてはならない、
Ｒがエチル、プロピル、分枝状Ｃ3-6アルキル又は環状Ｃ3-8アルキルであり、
ｍが、１、２又は３であり、
ｎが、１、２又は３であり、
Ｄが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、-(ＣＨ2)O-(Ｃ＝Ｏ)P-ＮＲ2Ｒ3で場合により置換されるヘテロアリールであるか、又は
Ｄが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、ハロ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、ハロ-Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボキシ、シアノ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、-(ＣＨ2)o-(Ｃ＝Ｏ)p-ＮＲ2Ｒ3から独立して選ばれる１又は複数の基で場合により置換されるアリールであり、
ｏが０、１、２又は３であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒ2及びＲ3が、独立に水素、Ｃ1-6-アルキル又はＣ3-8-シクロアルキルであるか；又はＲ2及びＲ3が結合する窒素と一緒になって複素環基を形成する｝
で表される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は３−ペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが＞ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが＞Ｎ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが結合又はメチレンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−及び−ＣＨ＝である、請求項１〜７いずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、＝ＣＨ−及び−Ｎ＝である、請求項１〜７いずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−及び−Ｎ＝である、請求項１〜７いずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の：
１）  ５−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２，４’−ビピリジニル；
２）  １’−イソプロピル−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル；
３）  １−イソプロピル−２”−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，２’，５’，４”］ターピリジン；
４）  ５−（４−エタンスルホニルフェニル）−１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル；
５）  ４−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６）  [２−フルオロ−４−（１’−イソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−[２，４’]ピリジニル−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル−メタノン；
７）  ３−（１’−イソプロピル−ｌ’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[２，４’]ビピリジニル−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
８）  Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（１’−イソプロピル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[２，４’]ビピリジニル−５−イル）ベンズアミド；
９）  ［４−（１’−イソプロピル−１’,２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１０）  １”−イソプロピル−１−メチル−１”，２”，３”,４”，５”，６”−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［３，３’,６’,４”］ターピリジン−６−オン；
１１）  [４−（１’−イソプロピル−ｌ’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[２，４’]ビピリジニル−５−イル）フェニル]ピロリジン−ｌ−イル−メタノン；
１２）  １’−イソプロピル−５−[４−（ピペリジン−ｌ−スルホニル）フェニル]−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］−ビ−ピリジニル；
１３）  ３−（４−エタンスルホニルフェニル）−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリダジン；
１４）  [４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[２，４’]ビピリジニル−５−イル）フェニル]−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン；
１５）  ４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２,４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１６）  ４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
１７）  ［４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[２，４’]ビピリジニル−５−イル）フェニル]ピロリジン−ｌ−イル−メタノン；
１８）  ４−［６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
１９）  ３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリダジン；
２０）  ５−［６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２１）  １’−シクロブチル−５−（４−エタンスルホニルフェニル）−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル；
２２）  ４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホン−アミド；
２３）  １−シクロブチル−２”−メチル−１，２，３，４,５，６−ヘキサヒドロ−［４，２’,５’，４”］ターピリジン；
２４）  ［４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）ベンジル］ピペチルアミン；
２５）  １’−シクロブチル−５−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル；
２６）  ［４−（１’−シクロブチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[２，４’］ビピリジニル−５−イル）ベンジル］ジメチルアミン；
２７）  ｛４−［６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
２８）  ４−［６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２９）  ６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）−２’−メチル−［３,４’］ビピリジニル；
３０）  ４−［６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３１  ）  ｛４−［６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−４−イルメタノン；
３２）  ｛４−［６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝ジメチルアミン；
３３）  ２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルメチル）−５−（４−エタンスルホニルフェニル）ピリジン；
３４）  Ｎ−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
３５）  ４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］フェニルアミン；
３６）  １−［６−（４−エタンスルホニルフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−４−イソプロピルピペラジン；
３７）  １−イソプロピル−４−｛６−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリジン−３−イルメチル｝ピペラジン；
３８）  ５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−２’−メチル−［２，４’］ビピリジニル；
３９）  １−（６−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルピリジン−３−イルメチル）−４−イソプロピルピペラジン；
４０）  ４−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン；
４１）  ４−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４２）  ４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４３）  １−シクロブチル−４−［５−（４−エタンスルホニルフェニル）ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン；
４４）  １−［５−（４−エタンスルホニルフェニル）ピリジン−２−イルメチル］−４−イソプロピルピペラジン；
４５）  ｛４−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４６｝  ｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４７）  ｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４８）  ４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４９）  ４−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホニル｝モルホリン；
５０）  １−シクロブチル−４−｛５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２−イルメチル｝ピペラジン；
５１）  １−イソプロピル−４−｛５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリジン−２−イルメチル｝ピペラジン；
５２）  １−シクロブチル−４−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン；
５３）  ４−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５４）  ４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５５）  ４−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズアルデヒド；
５６）  ４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５７）  ４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５８）  ４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５９）  ｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−４−イルメタノン；
６０）  ３−（４−エタンスルホニルフェニル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリダジン；
６１）  ｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝ピペリジン−１−イルメタノン；
６２）  ｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン、及び
６３）  １−イソプロピル−４−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、或いはその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、及び１又は複数の医薬として許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１又は複数のさらなる活性物質をさらに含む、請求項１２及び１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記さらなる活性物質が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗脂質異常症薬、抗高血圧薬、糖尿病から生じるか又は糖尿病に付随する複合体の治療用の薬剤、及び肥満から生じるか、又は肥満に付随する合併症の治療用の薬剤からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
肥満、脂質異常症、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、骨関節炎、癌、摂食障害、耐糖能異常、２型糖尿病、アレルギー性鼻炎、潰瘍、アルツハイマー病、認知症、偏頭痛、ナルコレプシー、注意欠陥障害、覚醒状態の低下、喘息、及び下痢の治療用の医薬組成物、又はＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延又は予防するのに用いるための、又は食欲の抑制若しくは満腹の誘導における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のの化合物の使用。
【国際調査報告】
2010529200.tif 000098
2010529200.tif 000099