(57)【要約】オンレーおよびインプラント等の人工角膜は、角膜組織の内因性部分と架橋結合可能な天然生体分子を示す表面を有する。配置後に、そのような人工角膜は、生体分子を内因性部分と架橋結合する紫外線または他の照射への曝露によって固定化されてもよい。本発明の第１の側面において、人工角膜を角膜上に固定するための方法は、人工角膜を角膜組織に接触して位置付けるステップを含む。人工角膜の内面の少なくとも一部は、「天然」架橋結合生体分子を示し、天然生体分子を角膜組織の内因性部分と架橋結合するように選択された条件下で、人工角膜にエネルギーを照射することによって、人工角膜が組織上に固定される。
2010508092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工角膜を角膜上に固定するための方法であって、
前記人工角膜を角膜組織と接触して位置付けるステップであって、前記人工角膜の表面の少なくとも一部は、天然架橋結合生体分子を示す、ステップと、
前記天然架橋結合生体分子を前記角膜組織の内因性部分と架橋結合するように選択された条件下で、前記人工角膜にエネルギーを照射するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記人工角膜は、オンレーまたはインプラントを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記人工角膜は、コラーゲン、ポリウレタン、ポリ（２−ヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリグリセロールメタクリルレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸、シリコーン、ポリペルフルオロカーボン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、１−エチル−３，３’（ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミドおよびホスホコリンを持つポリマー、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレートまたは例えば他の重合性カルボン酸から派生した同等のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレートまたは他の重合性カルボン酸から派生した同等のアルキルエステルポリマー、ポリオレフィン、またはフッ化ポリビニリデン、フッ素化エチレンプロピレン、あるいはテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリオレフィン、好ましくはペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ポリビニルアルコール、例えば、ヒドロキシルエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル等の群より選択される２つ以上のモノマーから成る共重合体等の特定ジオキソールとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレン／ポリプロピレングリコールブロック共重合体等のポリアルキレングリコールから成る群より選択される、１つ以上の化合物で少なくとも部分的に構成される、人工角膜本体を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記天然架橋結合生体分子は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、カリニン、Ｋ−ラミニン、ビトロネクチン、タリン、インテグリン、アルブミン、インスリン様成長因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、トランスフォーミング成長因子−β、ケラチノサイト成長因子、ヘパリン結合因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、サブスタンスＰ、インターロイキン−１α、インターロイキン−１β、ＦＡＰ、ＹＩＧＳＲ、ＳＩＹＩＴＲＦ、ＰＨＳＲＮ、ＩＡＦＱＲＮ、およびＬＱＶＱＬＳＩＲ、１，８ナフタルイミド、ジアゾピルベート、およびジアゾピルバミドから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
照射するステップは、前記人工角膜を紫外線放射または可視光に曝露するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記放射するステップは、非毒性触媒の存在下で行われて架橋結合を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記非毒性触媒は、リボフラビン、ローズベンガル、またはグルコースである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前側の少なくとも一部は、前記人工角膜の表面上の組織の成長を促進する組織成長促進剤を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
矯正的光学特性を有するポリマー体を有する人工角膜を備え、前記光学体の表面の少なくとも一部は、照射されると角膜組織の内因性角膜部分と架橋結合する、天然生体分子、または天然生体分子の誘導体を示す、人工角膜。
【請求項１０】
前記人工角膜は、オンレーまたはインプラントである、請求項９に記載の人工角膜。
【請求項１１】
前記人工角膜本体は、コラーゲン、ポリウレタン、ポリ（２−ヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリグリセロメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸、シリコーン、ポリフルオロカーボン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、１−エチル−３，３’（ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミドおよびホスホコリンを持つポリマー、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレート、または例えば他の重合性カルボン酸から派生した同等のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレート、または他の重合性カルボン酸から派生した同等のアルキルエステルポリマー、ポリオレフィン、またはフッ化ポリビニリデン、フッ素化エチレンプロピレン、あるいはテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリオレフィン、好ましくはペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ポリビニルアルコール、例えば、ヒドロキシルエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルアセテート等の群より選択される２つ以上のモノマーから成る共重合体等の特定ジオキソールとの組み合わせ、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレン／ポリプロプレングリコールブロック共重合体等のポリエチレングリコールから成る群より選択される、１つ以上の化合物で少なくとも部分的に構成される、請求項９に記載の人工角膜。
【請求項１２】
前記天然生体分子は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、カリニン、Ｋ−ラミニン、ビトロネクチン、タリン、インテグリン、アルブミン、インスリン様成長因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、トランスフォーミング成長因子−β、ケラチノサイト成長因子、ヘパリン結合因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、サブスタンスＰ、インターロイキン−１α、インターロイキン−１β、ＦＡＰ、ＹＩＧＳＲ、ＳＩＹＩＴＲＦ、ＰＨＳＲＮ、ＩＡＦＱＲＮ、およびＬＱＶＱＬＳＩＲ、およびジアゾピルバミドから成る群より選択される、請求項９に記載の人工角膜。
【請求項１３】
前側の少なくとも一部は、人工角膜の表面上の組織の成長を促進する組織成長促進剤を示す、請求項９に記載の人工角膜。
【請求項１４】
生体適合性着色添加剤で着色される、請求項９に記載の人工角膜。
【請求項１５】
１，４−ビス［（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−９，１０−アントラセンジオンビス（２−プロペン）エステル共重合体、１，４−ビス［（２−メチルフェニル）アミノ］−９，１０−アントラセンジオン、１，４−ビス［４−（２−メタクリルオキシエチル）フェニルアミノ］アントラキノン共重合体、カルバゾールバイオレット、クロム−コバルト−アルミニウムオキシド、クロムオキシドグリーン（Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｏｒａｎｇｅ，２−［（２，５−ジエトキシ−４−［（４−メチルフェニル）チオール］フェニル）アゾ］−１，３，５−ベンゼントリオール、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｂｌｏｗｎ１：１６，２３−ジヒドロジナフト［２，３−ａ：２’，３’−ｉ］ナフト［２’，３’：６，７］インドロ［２，３−ｃ］カルバゾール−５，１０，１５，１７，２２，２４−ヘキソン、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｙｅｌｌｏｗ３：Ｎ，Ｎ’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，５−アントラセンジイル）ビスベンズアミド、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｂｌｕｅ６：７，１６−ジクロロ−６，１５−ジヒドロ−５，９，１４，１８−アントラジンテトロン、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｇｒｅｅｎ１：１６，１７−ジメトキシジナフト（１，２，３−ｃｄ：３’，２’，１’−ｌｍ）ペリレン−５，１０−ジオン、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）−染色共重合体より選択される、１つ以上の着色添加剤を含有し、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ２１、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ７８、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ１５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ１９、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ４、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ１１、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ８６、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ１６３、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ１８０；Ｃ．Ｉ．Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｙｅｌｌｏｗ１８：４−［（２，４−ジメチルフェニル）アゾ］−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｏｒａｎｇｅ５：６−エトキシ−２−（６−エトキシ−３−オキソベンゾ（ｂ）チエン−２（３Ｈ）−イリデン）ベンゾ（ｂ）チオフェン−３（２Ｈ）−オン、フタロシアニングリーン、酸化鉄、二酸化チタン、ビニルアルコール／メチルメタクリレート−染色反応生成物  Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ１８０、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ７８、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ１５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ１９、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ２１）、雲母ベース真珠光沢顔料、（フタロシアニナト（２−））銅、Ｄ＆Ｃ  ｇｒｅｅｎ６号、Ｄ＆Ｃ  ｒｅｄ１７号、Ｄ＆Ｃ  ｖｉｏｌｅｔ２号、およびＤ＆Ｃ  ｙｅｌｌｏｗ１０号のうちの１つ以上を含む、請求項１４に記載の人工角膜。
【請求項１６】
−１．０から−４．０ジオプターの間の有効屈折を前記上部角膜に与える、曲率および／または屈折率を有する上領域と、０から−１．０ジオプターの間の有効屈折を前記下部角膜に与える、曲率および／または屈折率を有する下領域と、を含有する、請求項９に記載の人工角膜。
【請求項１７】
前記人工角膜の上面および下面の屈折力の間である徐々に変化する屈折を有する、人工角膜の上部と下部との間に推移帯を含有する、請求項１５に記載の人工角膜。
【請求項１８】
人工角膜を角膜に結合するためのシステムであって、
電磁（ＥＭ）エネルギー源と、
エネルギーを前記ＥＭ源から前記角膜および人工角膜へ向けるように構成されるハンドピースと、
を備える、システム。
【請求項１９】
前記ハンドピースは、前記角膜または前記人工角膜の少なくとも一部に適合するように成形されるエネルギーアプリケータ表面を有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記エネルギーアプリケータ表面は、前記角膜または人工角膜の曲線に適合するように湾曲する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記エネルギーアプリケータ表面は、１ｍｍから１４ｍｍの範囲の最大幅を有する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
前記最大幅は、４ｍｍから１２ｍｍの範囲内である、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２３】
前記ＥＭエネルギー源は、紫外線放射または可視光を放出する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２４】
前記エネルギーは、ハンドル中の光ファイバーによって伝送される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２５】
前記成長促進剤は、アルブミン、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）、フィブロネクチン、ラミニン、コンドロイシン硫酸塩、コラーゲン、細胞付着タンパク質、抗ゼラチン因子、寒冷不溶性グロブリン、コンドロネクチン、上皮成長因子、イガイ接着タンパク質、シアロタンパク質、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、プロテオグリカン、コラーゲン、カリニン、Ｋ−ラミニン、ビトロネクチン、タリン、インテグリン、アルブミン、インスリン様成長因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、トランスフォーミング成長因子−β、ケラチノサイト成長因子、ヘパリン結合因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、サブスタンスＰ、インターロイキン−１α、インターロイキン−１β、ＦＡＰ、ＹＩＧＳＲ、ＳＩＹＩＴＲＦ、ＰＨＳＲＮ、ＩＡＦＱＲＮ、およびＬＱＶＱＬＳＩＲ細胞−付着タンパク質、上皮成長因子、および／または上記の誘導体、またはそれらの混合物より選択される、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
角膜オンレーは、ボーマン膜上に配置される人工角膜である。角膜インプラントは、角膜基質内、例えば、ボーマン膜レベル下に配置される人工角膜である。角膜オンレーおよび角膜インプラントの既存の設計に関する重大な問題は、現在、これらの人工角膜を角膜に付着させる任意の良い方法がないことである。
【０００２】
人工角膜の付着のための既存の方法には、縫合および接着が含まれる。縫合は、人工角膜に損傷を与え、人工角膜の形状を変形し得るので不十分である。人工角膜の任意の変形は、その光学特性の低下をもたらし得る。また縫合には相当の時間と技術が必要である。糊等の接着剤もまた、均一かつ平滑に角膜に適用することが困難であるので不十分である。接着剤は、不規則に流れる傾向があり、適用される接着剤の量を顕微鏡レベルで制御することは困難である。人工角膜の下または周囲の均一性または平滑性の欠如が、人工角膜の形状を変形させ、その光学特性を低下させ得る。例えば、人工角膜の輪郭が１０ミクロン（０．０１ｍｍ）変化することにより、人工角膜の屈折力に許容されない１ジオプターの変化をもたらし得ることが知られる。現在の手技を使用して、接着剤の厚みまたは均一性を１０ミクロンレベルまで制御することは不可能であることに留意することも重要である。
【０００３】
上記の理由から、人工角膜、および縫合または接着剤の使用なしに、角膜への人工角膜の付着を可能にする方法を改良することが有用となる。
【背景技術】
【０００４】
２．背景技術の説明
Ｌｅｕｋｅｌらは、特許文献１において、特定の合成された表面のフリー基を示すように改質された、眼科および他の生物医学的成形について説明している。そのような生物医学的成形は、照射によって、特に紫外線光の照射によって角膜組織に付着され得る。そのような合成付着基の使用は、毒性および細胞成長の阻害を被る可能性がある。特許文献１では、実験を行い、Ｌｅｕｋｅｌの方法によってネコの角膜にポリマーを付着させることができることを示した。同一の実験において、角膜上皮は、数日後も、周縁以外はポリマーの表面上で成長できなかったことが示された。上皮細胞がポリマー上で成長できないのは、少なくとも一部に、合成されたフリー基の存在が関係し得る。したがって、依然として人工角膜および付着の方法を改良する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，５５５，１０３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、改良された人工角膜、およびそのような人工角膜を角膜上に固定するための方法を提供する。人工角膜は、矯正的光学特性または美容特性を持つ重合体を有する、オンレーまたはインプラント等の任意の種類の人工角膜であり得る。本発明は、人工角膜の後面および／または前面のうちの少なくとも１つを改質することに依存する。後面を改質すると、角膜組織との共役結合を促進することができる。前面を改質すると、上皮形成を促進することができる。表面改質は、移植前または後のいずれかに、人工角膜の矯正的光学特性にほとんどまたはまったく影響しない。
【０００７】
本発明の第１の側面において、人工角膜を角膜上に固定するための方法は、人工角膜を角膜組織に接触して位置付けるステップを含む。人工角膜の内面の少なくとも一部は、「天然」架橋結合生体分子を示し、天然生体分子を角膜組織の内因性部分と架橋結合するように選択された条件下で、人工角膜にエネルギーを照射することによって、人工角膜が組織上に固定される。導入される架橋結合分子の濃度および照射の条件はいずれも、あらゆる標準の患者状態および活動中に、人工角膜が著しく移動することなく、所定の位置に維持されるように選択する。しかしながら、結合は、人工角膜が剥離または他の意図的な除去ステップによって除去され得ないほど強力でない。
【０００８】
人工角膜本体は、典型的には、コラーゲン、ポリウレタン、ポリ（２−ヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリグリセロールメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸、シリコーン、ポリフルオロカーボン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、１−エチル−３，３’（ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド、ホスホコリンを持つＮ−ヒドロキシルスクシンイミドポリマーから成る群より選択される１つ以上の化合物を少なくとも部分的に含む、光学ポリマーで構成される。
【０００９】
人工角膜本体の製造に適切であり得るポリマーの別の群は、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレート、または例えば、他の重合性カルボン酸から派生した同等のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレートまたは他の重合性カルボン酸から派生した同等のアルキルエステルポリマー、ポリオレフィン、またはフッ化ポリビニリデン、フッ素化エチレンプロピレン、またはテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリオレフィン、好ましくは、ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール等の特定ジオキソールとの組み合わせから成る。適切なバルク材の実施例としては、例えば、Ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ  Ａ、Ｎｅｏｆｏｃｏｎ、Ｐａｓｉｆｏｃｏｎ、Ｔｅｌｅｆｏｃｏｎ、Ｓｉｌａｆｏｃｏｎ、Ｆｌｕｏｒｓｉｌｆｏｃｏｎ、Ｐａｆｌｕｆｏｃｏｎ、Ｓｉｌａｆｏｃｏｎ、Ｅｌａｓｔｏｆｉｌｃｏｎ、Ｆｌｕｏｒｏｆｏｃｏｎ、またはＴｅｆｌｏｎ  ＡＦ１６００あるいはＴｅｆｌｏｎ  ＡＦ２４００等のＴｅｆｌｏｎ  ＡＦ材料であり、約６３から７３ｍｏｌ％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール、および約３７から２７ｍｏｌ％のテトラフルオロエチレンの共重合体、または約８０から９０ｍｏｌ％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール、および約２０から１０ｍｏｌ％のテトラフルオロエチレンの共重合体である。特定の好ましい疎水性ポリマーの群は、非多孔性または特に多孔性のペルフルオロアルキルポリエーテル（ＰＦＰＥ）単独重合体または共重合体、あるいはペルフルオロアルキルアクリレートまたはメタクリレート、例えば、ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ９６／３１５４６号、第ＷＯ９６／３１５４８号、第ＷＯ９７／３５９０６号、または第ＷＯ００／１５６８６号に記載されるものを含む。
【００１０】
人工角膜本体の製造に適したポリマーの別の好ましい群は、生物医学的装置、例えば、コンタクトレンズの製造に従来使用されているものから成り、親水性基、例えば、カルボキシ、カルバモイル、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、アミン、アンモニウムまたはヒドロキシ基が材料中に内在するため、それらは本質的に親水性である。そのような材料は当業者に知られており、例えば、ポリヒドロキシルエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ポリビニルアルコール、例えば、ヒドロキシルエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル等の群より選択される２つ以上のモノマーからの共重合体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレン／ポリプロピレングリコールブロック共重合体等のポリアルキレングリコールを含む。典型的な例は、例えば、Ｐｏｌｙｍａｃｏｎ、Ｔｅｆｉｌｃｏｎ、Ｍｅｔｈａｆｉｌｃｏｎ、Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ、Ｂｕｆｉｌｃｏｎ、Ｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ、Ｏｃｕｆｉｌｃｏｎ、Ｆｏｃｏｆｉｌｃｏｎ、Ｅｔａｆｉｌｃｏｎ、Ｈｅｆｉｌｃｏｎ、Ｖｉｆｉｌｃｏｎ、Ｔｅｔｒａｆｉｌｃｏｎ、Ｐｅｒｆｉｌｃｏｎ、Ｄｒｏｘｉｆｉｌｃｏｎ、Ｄｉｍｅｆｉｌｃｏｎ、Ｉｓｏｆｉｌｃｏｎ、Ｍａｆｉｌｃｏｎ、ＮｅｌｆｉｌｃｏｎまたはＡｔｌａｆｉｌｃｏｎである。
【００１１】
人工角膜本体に好ましいポリマーの別の群は、直接結合または架橋部材によって結合された少なくとも１つの疎水性セグメントおよび少なくとも１つの親水性セグメントを含む、両親媒性のセグメント化共重合体から成る。実施例としては、シリコーンヒドロゲル、例えば、ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ９６／３１７９２号および第ＷＯ９７／４９７４０号に開示されるものである。
【００１２】
天然架橋結合生体分子は、通常、ヒトタンパク質またはポリペプチドを含むが、炭水化物および小分子等の他の生体分子を含んでもよい。典型的な架橋結合生体分子は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、カリニン、Ｋ−ラミニン、ビトロネクチン、タリン、インテグリン、アルブミン、インスリン様成長因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、トランスフォーミング成長因子−β、ケラチノサイト成長因子、ヘパリン結合因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、サブスタンスＰ、インターロイキン−１α、およびインターロイキン−１β、ＦＡＰ、ＹＩＧＳＲ、ＳＩＹＩＴＲＦ、ＰＨＳＲＮ、ＩＡＦＱＲＮ、およびＬＱＶＱＬＳＩＲから成る群より選択されるポリペプチドから成る群より選択されるタンパク質；および１，８ナフタルイミド、ジアゾピルベート、ジアゾピルバミド等から成る群より選択される小分子を含む。
【００１３】
架橋結合生体分子としてのジアゾピルベートまたはジアゾピルバミドの場合、好ましい側面において、一般式はＲＨＮＣＯＣＯＣＨＮ２であり、式中Ｒは、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびポリエチレングリコールから成る群より選択されるテザー分子である。追加の好ましい側面において、ジアゾピルベートは、４−ニトロフェニル−３−ジアゾピルベートである。
【００１４】
照射ステップは、リボフラビン、ローズベンガル、またはグルコース等の架橋結合を促進するように選択される非毒性触媒の存在下で、任意で行われてもよい。随意的に、人工角膜の後部の少なくとも一部は、配置および移植後に人工角膜に隣接する組織成長を促進するための組織成長促進剤を示し得る。
【００１５】
本発明の別の側面において、人工角膜は、矯正的光学特性を有する重合体を含む。光学体の前表面の少なくとも一部は、上述のように、紫外線または他の選択された放射線に曝露されると、角膜組織の内因性角膜部分と共役結合する、天然生体分子を示す。人工角膜は、典型的にはオンレーまたはインプラントであり、人工角膜本体は、典型的には、コラーゲン、ポリウレタン、ポリ（２−ヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリグリセロメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、シリコーン、ポリフルオロカーボン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、１−エチル−３，３’（ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミド、およびホスホコリンを持つポリマーから成る群より選択される１つ以上の化合物を、少なくとも部分的に含有する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の原理に従う、角膜への人工角膜の付着を概略的に示す。
【図２】ジアゾピルバミドで誘導体化されるＰＨＥＭＡ／ＭＡＡ人工角膜と角膜コラーゲンとの間の結合反応を示す。
【図３】図１の方法を行うために適した装置を示す。
【図４】老視を治療することを意図した人工角膜の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
人工角膜（例えば、インプラントまたはオンレー）を改質して、自然発生する非毒性タンパク質、ペプチド、アミノ酸またはアミノ酸誘導体、あるいは照射への曝露を通じて角膜の内因性分子に化学的に結合可能な他の小分子を含有するようにする。結果として生じる化学結合は、標準の患者状態および活動下で、角膜上に人工角膜を固定する、つまり、人工角膜を所定の位置に保持するために十分強力であるが、物理的力または溶媒への曝露のいずれかによって破壊される場合があり、人工角膜を除去する必要がある場合に、人工角膜の除去を可能にし得る。
【００１８】
好ましい側面において、人工角膜は、天然生体分子またはその誘導体、通例的には哺乳類、最も通例的にはヒト細胞外マトリクスタンパク質、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、細胞外マトリクスタンパク質のペプチドフラグメント、例えば、フィブロネクチン接着促進ペプチドシーケンス（ＦＡＰ）、またはジアゾピルベート（例えば、４−ニトロフェニル−３−ジアゾピルベート）で表面改質（付着）される。そのようなタンパク質および誘導体は、ヒトおよび他の供給源から精製され得るが、より一般的には、組み換え技術によって産出される。表面改質（人工角膜表面へのタンパク質の付着）は、Ｊａｃｏｂら（米国特許出願第２００２／０００７２１７号）およびＭｙｕｎｇら（米国特許出願第２００６／００８３７７３号）に記載される方法によって獲得することができ、参照によりその完全な開示が本明細書に組み込まれるが、表面改質の他の方法を使用してもよい。好ましい側面において、天然生体分子は、非毒性スペーサー分子（例えば、ポリエチレングリコール、オリゴペプチドまたはポリペプチド）によって人工角膜に付着される。代替の好ましい側面において、人工角膜は、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、細胞外マトリクスタンパク質のペプチドフラグメント、ジアゾピルベートまたはジアゾピルバミド等の、ポリマー内に天然生体分子を含有するポリマーから形成されてもよい。
【００１９】
本発明に従う角膜上への角膜オンレーの固定は、例えば、照射によって、特に紫外線または可視光の照射によって開始され得る。好ましくは、角膜は、例えば、角膜の上皮細胞層を剥離除去することによって、オンレーの付着のために事前に調製する。一般に、オンレーは、角膜組織と密接して配置された後に照射される。照射のための適切な光源は当業者に知られており、例えば、水銀灯、高圧水銀灯、キセノンランプ、カーボンアークランプまたは太陽光を含む。増感剤を使用して、照射波長を変化させてもよい。加えて、適切なフィルターを使用して、特定の波長範囲への照射を制限してもよい。好ましくは、天然生体分子を事前に適用したオンレーの表面に、波長３００ｎｍ、好ましくは、３５０から４００ｎｍの光を放射する。照射期間は重要でないが、一般的に最大３０分までの範囲、好ましくは１０秒から１０分、より好ましくは１５秒から５分、特に好ましくは２０秒から１分の範囲である。
【００２０】
したがって、角膜オンレーを角膜上に移植する１つの好ましい方法は、（ｉ）その後面のみでの改質によって表面改質したオンレーを提供するステップ、（ｉｉ）オンレーを角膜組織に接触して配置するステップ（一般的に、上述のような脱上皮形成後）、および（ｉｉｉ）オンレーに照射し、それによりオンレーを角膜上に固定するステップを含む。好ましくは、照射はオンレーの領域に限定され、角膜の曝露を最小化するようにする。
【００２１】
上記の角膜上へのオンレーの固定に続いて、インプラントの前面は、以下に記載のような組織成長因子促進化合物で被覆され得る。代替の好ましい側面において、オンレーの前面は、組織成長促進化合物で表面改質されていてもよく、固定ステップ前に上皮形成を促進する。
【００２２】
角膜内に人工角膜を移植する好ましい方法は、（ｉ）その後面および前面の両方において表面改質されたインプラントを提供するステップ、（ｉｉ）インプラントを角膜組織に接触して配置するステップ、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前または後に、移植したオンレーに隣接する組織の成長を促進する１つ以上の成分で前面を被覆するステップ、および（ｉｖ）オンレーに照射し、それによりインプラントを角膜組織内に固定して、組織成長促進化合物を前方オンレー表面上に固定するステップを含む。代替の好ましい側面において、インプラントの前面は、固定ステップ前の上皮形成を促進するように、組織成長促進化合物で表面改質されていてもよい。
【００２３】
上述の両方法における適切な組織成長促進化合物は、例えば、アルブミン、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質、フィブロネクチン、ラミニン、コンドロイタン硫酸塩、コラーゲン、細胞付着タンパク質、抗ゼラチン因子、寒冷不溶性グロブリン、コンドロネクチン、上皮成長因子、イガイ接着タンパク質、シアロタンパク質、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、および様々なプロテオグリカン、および／または上記の誘導体またはその混合物である。他の好ましい組織成長促進化合物は、カリニン、Ｋ−ラミニン、ビトロネクチン、タリン、インテグリン、アルブミン、インスリン様成長因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、トランスフォーミング成長因子−β、ケラチノサイト成長因子、ヘパリン結合因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、サブスタンスＰ、インターロイキン−１α、インターロイキン−１β、ＦＡＰ、ＹＩＧＳＲ、ＳＩＹＩＴＲＦ、ＰＨＳＲＮ、ＩＡＦＱＲＮ、およびＬＱＶＱＬＳＩＲである。
【００２４】
本発明の好ましい側面において、上述の人工角膜は、１ｃｍ以下の距離から最大３０分間紫外線または可視光を照射することによって、角膜に化学的に結合される。リボフラビン、ローズベンガル、またはグルコース等の非毒性触媒（重合開始剤）を使用して、化学結合を促進してもよい。追加の好ましい側面において、人工角膜への電磁波の曝露は、人工角膜上全体または一部のみのいずれかであり得る。電磁波への人工角膜の部分曝露は、人工角膜を角膜に固定するために必要な場合があり、電磁エネルギーへの眼の曝露を有利に減少させる。
【００２５】
本発明の好ましい側面において、人工角膜は、矯正的光学特性を有する、例えば、近視、遠視、乱視等の屈折誤差、または高位収差を矯正するレンズであってもよい。人工角膜は、多焦点であってもよく、屈折誤差ならびに老視の治療を可能にする。追加の好ましい側面において、人工角膜は、角膜涙液層の曲率を変更する、角膜の純屈折率を修正する、またはそれらの組み合わせによって屈折誤差を矯正する。人工角膜の移植または付着後の角膜の平均力は、好ましい側面において、２５から５５ジオプターの間である。視力矯正に必要な人工角膜の形状は、鋳型成形、レーザー切断、またはそれらの両方によって獲得され得る。レーザー切断の場合、人工角膜の切断は、眼への固定前または眼への固定後に行うことができる。
【００２６】
老視および屈折誤差の矯正の場合、人工角膜は、−１．０から−４．０ジオプターの間の有効屈折を上部角膜に与える、曲率および／または屈折率を有する上領域を有し得る。人工角膜は、０から−１．０ジオプターの間の有効屈折を下部角膜に与える、曲率および／または屈折率を有する下領域も有し得る。随意的に、人工角膜の上部と下部の間に推移帯が存在する場合があり、人工角膜の上面および下面の屈折力の間である徐々に変化する屈折を有する。本設計の論理的根拠は、ヒトが真っ直ぐ前を見る場合、上部角膜の一部が被覆され、角膜の下面を通して効果的に遠視するということである。反対に、ヒトが下を見て文字を読む場合は、下まぶたが下部角膜を被覆し、上部角膜を通して効果的に近視する。ヒトが人工角膜の推移帯を通して見る場合は、中間視野を提供する。追加の好ましい側面において、この種の老視矯正人工角膜の光学領域は、４から９ｍｍの間となる。
【００２７】
代替の好ましい側面において、人工角膜は、ある屈折力の中央光学領域、および異なる屈折力の少なくとも１つの集中領域を有し、遠視力および近視力の両方を矯正可能となることによって、老視を治療し得る。中央光学領域は屈折力を有し、クリアな遠視力または近視力を提供し得る。好ましい側面において、中央領域のうちの１つの少なくとも一部は瞳孔内にあり、一般的に、集中領域の少なくとも一部が、中央光学領域の中心の半径２ｍｍ以内であることを意味する。さらに他の好ましい側面において、人工角膜は非球形設計であってもよく、個別の光学領域ではなく、徐々に変化する曲率を有し、遠位および近位物体の両方からの光の焦点を可能にする。人工角膜の中心における曲率は、クリアな遠視力またはクリアな近視力のいずれかをもたらす屈折力を提供し得る。
【００２８】
本発明のさらに好ましい側面において、人工角膜は着色されてもよい。これは、眼の美容的外観の永久変化または可逆変化のいずれかを有利に可能にする。さらに、人工角膜の着色を利用して、美容目的の人工虹彩を形成し、ならびに外傷性または先天性無虹彩等の病状を治療することができる。好ましい側面において、人工角膜の着色は、人工角膜の表面上の着色添加剤の存在によって達成されるか、または人工角膜内に密閉される。これらの着色添加剤は、１，４−ビス［（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−９，１０−アントラセンジオンビス（２−プロペン酸）エステル共重合体、１，４−ビス［（２−メチルフェニル）アミノ］−９，１０−アントラセンジオン、１，４−ビス［４−（２−メタクリルオキシエチル）フェニルアミノ］アントラキノン共重合体、カルバゾールバイオレット、クロム−コバルト−アルミニウムオキシド、クロムオキシドグリーン（ＣＩ．Ｖａｔ  Ｏｒａｎｇｅ、２−［（２，５−ジエトキシ−４−［（４−メチルフェニル）チオール］フェニル）アゾ］−１，３，５−ベンゼントリオール、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｂｌｏｗｎ１：１６，２３−ジヒドロジナフト［２，３−ａ：２’，３’−ｉ］ナフト［２’，３’：６，７］インドロ［２，３−ｃ］カルバゾール−５，１０，１５，１７，２２，２４−ヘキソン、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｙｅｌｌｏｗ３：Ｎ，Ｎ’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，５−アントラセンジイル）ビスベンズアミド、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｂｌｕｅ６：７，１６−ジクロロ−６，１５−ジヒドロ−５，９，１４，１８−アントラジンテトロン、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｇｒｅｅｎ１：１６，１７−ジメトキシジナフト（１，２，３−ｃｄ：３’，２’，１’−ｌｍ）ペリレン−５，１０−ジオン、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）−染色共重合体のうちの１つ以上から成ってもよく、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ２１、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ７８、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ１５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ１９、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ１１、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ８６、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ１６３、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ１８０；Ｃ．Ｉ．Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｙｅｌｌｏｗ１８：４−［（２，４−ジメチルフェニル）アゾ］−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、Ｃ．Ｉ．Ｖａｔ  ｏｒａｎｇｅ５：６−エトキシ−２−（６−エトキシ−３−オキソベンゾ（ｂ）チエン−２（３Ｈ）−イリデン）ベンゾ（ｂ）チオフェン−３（２Ｈ）−オン、フタロシアニングリーン、酸化鉄、二酸化チタン、ビニルアルコール／メチルメタクリレート−染色反応生成物  Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ１８０、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ７８、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ１５、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ１９、Ｃ．Ｉ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ２１、雲母ベース真珠光沢顔料、（フタロシアニナト（２−））銅、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ６号、Ｄ＆Ｃ  ��ｅｄ１７号、Ｄ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ２号、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ１０号のうちの１つ以上を含む。
【００２９】
他の好ましい側面において、人工角膜は、１から１４ｍｍの間の直径を有する。より好ましくは、人工角膜は、４ｍｍから１２．５ｍｍの間の直径を有し、適切なサイズの光学領域を可能にし、および／または天然虹彩の完全被覆を可能にする。老視の治療の場合、瞳孔の少なくとも一部に位置する１から４ｍｍの間のより小さい人工角膜が、多焦点効果の形成に好ましい場合がある。好ましい側面において、オンレーの厚みは、広い屈折誤差の範囲の矯正を可能にするように、５ミクロンから１５０ミクロンの間であるべきである。人工角膜の厚みは、オンレー全体で均一ではなく、好ましくは、人工角膜の周縁において、２０ミクロン以下の厚みまで漸減する。人工角膜の周縁がより薄いことにより、オンレー上の上皮の成長を促進することができ、移植の場合に、人工角膜と角膜基質との間の空スペースを減少させる。角膜基質内の空スペースがより少ないことにより、インプラントの周囲を形成する生物学的破片および沈着物を有利に減少させる。
【００３０】
また人工角膜は、その内部に１つ以上の穴または穿孔を含み、角膜の焦点深度を増加させ、栄養素および酸素のための通路を提供し得る。典型的には、これらの穴は、被写界深度を増加させる目的で、その最大寸法が１ｍｍから４ｍｍである。穴は、典型的には、栄養素および酸素の流れを増加させる目的で、０．０１ｍｍから０．９ｍｍの間のサイズである。穴または穿孔は、円形または非円形であり得る。これらの穴または穿孔は、人工角膜の中心、人工角膜の周縁、またはそれらの両方に分布し得る。
【００３１】
図１は、角膜Ｃに関して本発明の人工角膜Ｐを示す。人工角膜Ｐおよび角膜Ｃの表面上に見られる化学基１０は、電磁エネルギーＥ、この場合は紫外線光の存在下で互いに結合し得る。化学基１０は、同一タイプである必要がないことに留意されたい。例えば、化学基１０は、ジアゾピルバミドおよびリジンを表し得る。リボフラビンまたはローズベンガル等の非毒性触媒（重合開始剤）を使用して、化学基の結合を促進することができる。人工角膜Ｐは、紫外線または可視光の存在下で形成される化学結合２０によって、角膜Ｃに物理的に付着する。図１は、ボーマン膜の上の角膜に対するオンレーの付着を示すが、同一の方法を使用して、ボーマン膜のレベルより下の角膜内の角膜インプラントを付着させることができる。
【００３２】
図２は、ポリ（２−ヒドロキシルエチルメタクリレート）−メタクリル酸（ＰＨＥＭＡ／ＭＡＡ）で形成された人工角膜を、ＰＥＧテザーによってジアゾピルバミドの分子に付着させる際に伴う化学反応を示す。３２０ｎｍから５００ｎｍの範囲の紫外線照射の存在下で、ジアゾピルバミドは、ウルフ転位を経て、その末端窒素を損失し、それにより反応性ケトンを形成する。その後、ジアゾピルバミドの反応性ケトンは、角膜コラーゲン上のリジンまたはヒドロキシルリジンの一次アミン基との共役結合を形成する。このようにして、ＰＨＥＭＡ／ＭＡＡで形成した人工角膜、またはいくつかの他の光学ポリマーは、角膜に安定して付着され得る。この実施例において、付着プロセスを完了するために触媒は不要であることに留意されたい。
【００３３】
図３Ａは、縫合を使用せずに人工角膜Ｐを角膜Ｃに付着させるためのシステム１００を示す。電磁（ＥＭ）エネルギー、典型的には、紫外線の発生器３０は、光ファイバーケーブル４０によって人工角膜Ｐおよび角膜Ｃに伝送される電磁エネルギーを生成する。側面に示されるハンドピース５０によって、執刀医は、電磁エネルギーを向ける位置を容易に制御できる。ハンドピース５０は、エネルギーアプリケータ表面５５を含み、そこから電磁エネルギーが放射される。
【００３４】
図３Ｂは、ハンドピース５０およびエネルギーアプリケータ表面５５の底面図を示す。この場合、エネルギー送信器５５はリング形状であり、エネルギーは、破線のリング状で示される領域のみに沿って、ハンドピース５０から送信されることに留意する。このリング構成は、人工角膜Ｐ（図示せず）および角膜Ｃ（図示せず）の周縁に対する電磁エネルギーの曝露を有利に限定する一方で、依然として、人工角膜の強固な付着を可能にする。図面はエネルギー送信器をリング構成で示すが、角膜を完全に被覆する形状を含む、任意の構成または形状を使用してもよい。好ましい側面において、エネルギー送信器の最大寸法は、１から１４ｍｍの間、より好ましくは、４から１２ｍｍの間であって、異なるサイズの人工角膜の固定を可能にする。
【００３５】
図４は、老視の治療に使用される人工角膜の概略図を示す。人工角膜の上面６０は、−１．０から−４．０ジオプターの間の有効屈折を上部角膜に与え、近視に提供するための曲率および／または屈折率を有する上領域を有することに留意されたい。人工角膜の中央７０は、力０から−１の間で屈折が徐々に変化する推移帯を有する。また人工角膜の下面８０は、０から−１．０の間の有効屈折を下部角膜に与える曲率および／または屈折率を有する下領域を有する。
【００３６】
上記は、本発明の好ましい実施形態の完全な説明であるが、種々の代替、修正、および相当形態を使用してもよい。したがって、上記の説明は、添付の請求項によって画定される本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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