(57)【要約】式(Ｉ)：2010527980.tif 000142      （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、オピオイド受容体モジュレーター、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤、中性拮抗剤または逆作用剤であり、とりわけ肥満症を含めた代謝障害の治療に有用である。
2010527980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010527980.tif 000139
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＸ1は、独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、ＸおよびＸ1は両方がＮではなく、ＸがＣＨである場合、ＨをＲ4基によって置き換えてもよいか、または、Ｘ1がＣＨである場合、ＨをＲ4基もしくは−ＣＯＮＨ2置換基によって置き換えてもよく；
Ａは、
【化２】
2010527980.tif 000140
から選択され、
Ａは、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されており；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ3アルキルＯＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキルＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ5であり；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれは、ハロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で適宜置換されているか；または
ＲとＲ1とは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルおよび−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−から選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、任意のアリール基は、１〜３個のハロ基で適宜置換されており；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ9シクロアルキルであり；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で適宜置換されているか；または
Ｒ6とＲ7とは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；並びに
ｍは、１、２または３であり；
ただし、−ＣＯＮＨ2置換基は、フェニル環またはピリジル環上の−Ｏ−基に対してオルトではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ1がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2010527980.tif 000141
から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
−ＣＯＮＨ2置換基が、フェニル環またはピリジル環上の−Ｏ−基に対してパラである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ7ヘテロシクリルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリールであり；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれが、請求項１に記載の１個または２個の基で適宜置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＲとＲ1とが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４〜７員のヘテロ環を形成しているものであり、環が、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、任意のアリール基が、１〜３個のハロ基で適宜置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ4が水素またはフルオロである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＸがＣＨ、ＮまたはＣＦである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
遊離塩基またはその医薬的に許容される塩としての、実施例１から１７３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状を治療する方法。
【請求項１４】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、食物摂取および／または満腹感を制御する方法。
【請求項１５】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、肥満症を治療する方法。
【請求項１６】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧などの代謝性疾患を治療する方法。
【請求項１７】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐または脳卒中を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満症を含めた代謝障害の治療に有用な、オピオイド受容体モジュレーターである二環状アリールおよびヘテロアリール化合物、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、身体サイズに対して過剰な脂肪組織量によって特徴づけられている。臨床的には、体脂肪量は、体重指数（ＢＭＩ；重量（ｋｇ）／身長（ｍ）2）または胴囲によって推定する。個体は、ＢＭＩが３０より高く、過体重がもたらした医学的結果が確立されている場合に肥満とみなされる。体重の増加、特に腹部体脂肪の結果としての増加が、糖尿病、高血圧、心疾患、ならびに数々の他の健康合併症、たとえば、関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋肉や呼吸器の問題、背痛およびさらには特定の癌の危険性の増加に関連していることは、ここしばらくの間認められている医学的見解である。
【０００３】
肥満症を治療するための薬理学的手法は、主に、エネルギーの摂取と消費のバランスを変化させることによって脂肪量を減少させることに関するものである。多くの研究により、脂肪症とエネルギー恒常性の制御に関与している脳の回路網との間に関連性が明確に確立されている。直接および間接的な証拠により、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性の経路、ならびに多くの神経ペプチド経路（たとえば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン）がエネルギーの摂取および消費の中央制御と関係していることが示唆されている。また、視床下部中枢も、体重の維持および脂肪症の度合に関与している末梢ホルモン、たとえば、インスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドを感知することができる。
【０００４】
新規抗肥満剤、特に良好な耐容性を示し、有害作用が少ないものの必要性が引き続き存在する。
【０００５】
μ−、κ−およびδ−オピオイド受容体はいくつかの病状に関連づけられており、その調節が治療行為の潜在的な標的である。
【０００６】
オピオイド受容体、特にμ−オピオイド受容体の拮抗剤は、肥満症の動物モデルにおいて体重を減少させることが示されている（J. Zhang et al、European Journal of Pharmacology、454 (2006) 147-152）。
【０００７】
したがって、オピオイド受容体の拮抗剤は、肥満症および関連する障害、ならびに物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐および脳卒中を含めた他の疾患または障害の治療に有用であると示唆されている。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００４／０２６３０５号およびＷＯ２００４／０８０９６８号は、オピオイド受容体拮抗剤としてのジアリールエーテルを記載している。
【０００９】
オピオイド受容体に関連する疾患、たとえば肥満症を治療するためのさらなるオピオイド受容体モジュレーターを提供する必要性が依然として存在する。
【００１０】
（発明の概要）
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010527980.tif 000003
（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩は、オピオイド受容体モジュレーター、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤、中性拮抗剤または逆作用剤であり、とりわけ肥満症を含めた代謝障害の治療に有用である。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする：
【化２】
2010527980.tif 000004
（Ｉ）
［式中、ＸおよびＸ1は、独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、ＸおよびＸ1は両方がＮではなく、ＸがＣＨである場合、ＨをＲ4基によって置き換えてもよいか、または、Ｘ1がＣＨである場合、ＨをＲ4基もしくは−ＣＯＮＨ2置換基によって置き換えてもよく；
Ａは、
【化３】
2010527980.tif 000005
から選択され、
Ａは、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されており；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−Ｃ2〜Ｃ3アルキルＯＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキルＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ5であり；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれは、ハロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で適宜置換されているか；
または、ＲとＲ1とは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルおよび−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−から選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、任意のアリール基は、１〜３個のハロ基で適宜置換されており；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｃ1〜Ｃ3アルキルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ9シクロアルキルであり；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で適宜置換されているか；
または、Ｒ6とＲ7とは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環は、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、１、２または３であり；
ただし、−ＣＯＮＨ2置換基は、フェニル環またはピリジル環上の−Ｏ−基に対してオルトではない］。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物中で、−ＣＯＮＨ2置換基は、好ましくは、フェニル環またはピリジル環上の−Ｏ−基に対してパラである。
【００１３】
Ａ基がヘテロ原子を含む場合、これは、２つの可能な立体配置で、分子の残りの部分との結合点によって連結し、位置異性体を形成してもよく、したがって、たとえば、式（Ｉ）の化合物には、以下に示す位置異性体が包含されることを理解されよう。
【化４】
2010527980.tif 000006
【００１４】
Ａは、好ましくは、
【化５】
2010527980.tif 000007
から選択される、
【００１５】
Ａは、より好ましくは、
【化６】
2010527980.tif 000008
から選択される。
【００１６】
言及し得る特定のＡ基は、
【化７】
2010527980.tif 000009
である。
【００１７】
Ｒは、好ましくは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
【００１８】
言及し得る特定のＲ1基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ2〜Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキルＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ5であり；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれは、ハロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で適宜置換されており；
Ｒ1は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ7ヘテロシクリルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ5〜Ｃ10ヘテロアリールであり；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール基のそれぞれは、上述の１個または２個の基で適宜置換されている。
【００１９】
Ｒ1は、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルである。
【００２０】
化合物のさらに好ましい基は、ＲとＲ1とが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４〜７員のヘテロ環を形成しているものであり、このヘテロ環は、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、任意のアリール基は、１〜３個のハロ基で適宜置換されている。
【００２１】
ＲとＲ1とが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環を形成する場合、前記環を置換し得る置換基の特定の群は、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択される１〜３個の基である。
【００２２】
Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つは、好ましくは水素であり、より好ましくは、Ｒ2およびＲ3はどちらも水素である。
【００２３】
Ｒ4は、好ましくは、水素またはフルオロ、たとえば水素である。
【００２４】
Ｒ4は、好ましくは、フェニル環またはピリジル環上の−Ｏ−基に対してパラである。
【００２５】
Ｘ1は、好ましくはＣＨである。
【００２６】
Ｘは、好ましくは、ＣＨ、ＮまたはＣＦ、たとえば、ＮまたはＣＦである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満、さらにより好ましくは５００未満である。
【００２８】
それぞれの変数の好ましい基を、それぞれの変数について一般に別々に上述したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中のいくつかのまたはそれぞれの変数が、それぞれの変数の好ましい基から選択されるものが含まれる。したがって、本発明には、好ましい記載した基のすべての組合せが含まれることを意図する。
【００２９】
言及し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に遊離塩基またはその医薬的に許容される塩として含まれるものである。
【００３０】
別段に記述しない限りは、本明細書中で使用する「アルキル」および接頭辞「アルク」を有する他の基、たとえば、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどとは、直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００３１】
用語「ハロアルキル」には、１つまたは複数のハロ、たとえばフルオロ原子によって置換されたアルキル基、たとえば、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。
【００３２】
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環の一、二、および三環状の飽和炭素環、ならびに縮合および架橋系が含まれる。そのような縮合環系には、部分的にまたは完全に不飽和である１つの環、たとえばベンゼン環が含まれて、縮合環系、たとえばベンゾ縮合炭素環を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルおよび環状炭素の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフチル、アダマンチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００３４】
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」には、酸素、硫黄、および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、３〜９員、たとえば３〜７員の、飽和の単環および二環状（スピロ縮合を含む）の環が含まれる。ヘテロ原子は互いと直接結合していない。ヘテロ環の例には、単環、たとえば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、硫黄含有環の酸化型が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシドもヘテロ環であるとみなされる。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む、一および二環状の５〜１０員、たとえば単環の５または６員のヘテロアリール環が含まれる。そのようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環状のヘテロアリール基には、５または６員のヘテロアリール環が縮合してフェニルまたは別の芳香族ヘテロ環式基となっている、二環状の芳香族ヘテロ環式基が含まれる。そのような二環状の芳香族ヘテロ環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。
【００３７】
本明細書中に記載した化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、すべてのそのような可能な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、ならびにその医薬的に許容される塩が含まれる。上記式（Ｉ）は、特定の位置の明確な立体化学なしで示している。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物および単離した特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用する合成手順の過程中、または当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、そうでないと具体的に描くまたは記述した場合以外は、本発明には、任意の可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、ならびにその混合物が含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物の形態または多型体で存在する場合、本発明には、任意の可能な溶媒和物および多型体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限りは、特に限定されない。たとえば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
【００４０】
用語「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた製薬上許容される無毒性の塩基から、好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価および一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。製薬上許容される有機の無毒性の塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン、たとえば天然に存在するおよび合成の置換アミンの塩が含まれる。それから塩を形成することができる他の製薬上許容される有機の無毒性の塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含めた製薬上許容される無毒性の酸から、好都合に調製することができる。そのような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は医薬的使用を意図するため、これは、好ましくは、実質的に純粋な形態、たとえば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９５％または９８％純粋な形態で提供する（％は重量に対する重量を基準とする）。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のように調製することができる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示した方法を用いて調製することができる：
【化８】
2010527980.tif 000010
【００４５】
式（ＩＩ、Ｘ2＝Ｆ、Ｃｌ、ＸまたはＸ1＝Ｎ）のピリジルハロゲン化物は、容易に入手可能である。式（ＩＩＩ、Ｒ2＝Ｈまたはアルキル）のヒドロキシアルデヒド／ケトンは、容易に入手可能であるか、既知の方法によって合成されるか、またはスキーム４、７、９、１１、１２および１３に示す方法によって合成することができる。式（ＩＩ）のピリジルハロゲン化物を、式（ＩＩＩ）のヒドロキシカルボニルと、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることで、式（ＩＶ）のピリジルアルデヒド／ケトンを得ることができる。式（ＩＶ）のアルデヒドまたはケトンを、アミンおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、メタノールなどの溶媒中で還元性アミノ化を行うことで、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００４６】
アミドの代わりに、既知の方法によって後に第一級アミドに変換し得る代替基、たとえばニトリルを用い得る。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に例示した方法を用いて調製することができる：
【化９】
2010527980.tif 000011
【００４８】
式（Ｖ、Ｘ1＝ＮまたはＣ）のヒドロキシアミドは容易に入手可能であり、式（ＶＩ、Ａは、１，４−置換のイソキノリン、１，５−置換のイソキノリンまたは４，８−置換のキノリンであり、Ｘ2＝Ｈａｌ、Ｒ2＝Ｈまたはアルキル）のハロゲン化アルデヒド／ケトン、たとえば１−クロロ−イソキノリン−４−カルボアルデヒドは、既知の方法（ＷＯ０１／５３２７４）、または他の異性体からスキーム８および１０に例示した方法によって調製することができる。式（Ｖ）のヒドロキシアミドを、式（ＶＩ）のアルデヒド／ケトンと、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることで、式（ＶＩＩ）のアミドが得られる。上述のように式（ＶＩＩ）のアミドの還元性アミノ化を行うことで、式（ＶＩＩＩ）の化合物がもたらされる。
【００４９】
式ＸＶＩの化合物は、スキーム３に例示した方法を用いて調製することができる：
【化１０】
2010527980.tif 000012
【００５０】
式（ＩＸ）のヨードナフタレン（J. A. O’Meara et al.、J. Med. Chem.、2005、48、5580-5588）を、フェロシアン化カリウムなどのシアニド源、酢酸パラジウムなどの触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で処理することで、式（Ｘ）のシアノナフタレンが得られる。式（Ｘ）のシアノナフタレンを水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理することで、式（ＸＩ）のナフチルアミンが得られ、これを、アルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と、メタノールなどの溶媒中で反応させることで、式（ＸＩＩ）のナフチルアミンが得られる。式（ＸＩＩ）のメトキシナフチルアミンを、三臭化ホウ素などのルイス酸と、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、メチルが除去されて、式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシナフチルアミンが得られる。式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシナフチルアミンを、ハロゲン化ピリジン、たとえば式（ＸＩＶ）の６−クロロニコチノニトリル、炭酸カリウムなどの塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることで、式（ＸＶ）のニトリルアミンが得られる。式（ＸＶ）のニトリルを、たとえば過酸化水素および炭酸カリウムを用いて、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加水分解することで、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。
【化１１】
2010527980.tif 000013
【００５１】
式（ＸＶＩＩ、ただしＲ5およびＲ6が芳香環を形成する）のフェノール化合物を、ライマー−ティーマン反応を用いてホルミル化することができ、たとえば、クロロホルムおよび水酸化ナトリウムを用いて、エタノール／水などの溶媒で処理することで、式（ＸＶＩＩＩ）の所望のアルデヒドが得られる。あるいは、式（ＸＩＸ、Ｒ7＝ＨまたはＭｅ、ただしＲ5およびＲ6が芳香環を形成する）のフェノールまたはメトキシ化合物を、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理する、ビルスマイヤー方法により、式（ＸＸ、Ｒ8＝Ｈ）のアルデヒドが得られる。式（ＸＸＩＩ、Ｒ7＝ＨまたはＭｅ）のフェノールまたはメトキシ化合物の、たとえば塩化アシルおよび塩化アルミニウムなどのルイス酸を用いた、ジクロロエタンなどの溶媒中でのフリーデル−クラフツ反応により、式（ＸＸ、Ｒ8＝アルキル）のケトンが得られる。続いてメトキシ基を除去することで、既知の方法によってフェノールを得ることができる。
【００５２】
式（ＸＶＩＩ、ただしＲ5およびＲ6が芳香環を形成する）のフェノール化合物を、たとえばホルムアルデヒドおよび硫酸を用いて、アセトニトリル中でヒドロキシメチル化し、その後、既知の方法を用いて酸化することで、式（ＸＶＩＩＩ）のアルデヒドとすることができる。
【００５３】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム５に例示した方法を用いて調製することができる：
【化１２】
2010527980.tif 000014
【００５４】
式（ＸＸＩ）のクロロヒドロキシイソキノリンを、ハロゲン化ピリジン、たとえば６−クロロニコチノニトリル（ＸＩＶ）、炭酸カリウムなどの塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることで、式（ＸＸＩＩ）のクロロニトリルを得ることができる。式（ＸＸＩＩ）のクロロニトリルを、トリメチルボロキシンで、炭酸カリウムなどの塩基およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどの触媒を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＩＩＩ）のメチルニトリルを得ることができる。式（ＸＸＩＩＩ）のニトリルを、たとえば過酸化水素および炭酸カリウムを用いて、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加水分解することで、式（ＸＸＩＶ）のメチルアミドが得られる。式（ＸＸＩＶ）のメチルアミドを、たとえば二酸化セレンを用いて、ジオキサンなどの溶媒中で酸化することで、式（ＸＸＶ）のアミドアルデヒドが得られる。以前に言及した条件下で式（ＸＸＶ）のアミドアルデヒドの還元性アミノ化を行うことで、式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム６に例示した方法を用いて調製することもできる：
【化１３】
2010527980.tif 000015
【００５６】
式（ＸＸＶＩＩ、Ｒ2＝アルキル、Ｒ7＝Ｍｅ）のケトンを、臭化アルキルマグネシウムなどの有機金属試薬を用いて、ＴＨＦなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルコールを得ることができる。式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルコールを、塩化チオニルなどの試薬によって、ＤＣＭなどの溶媒中で塩素化することで、式（ＸＸＩＸ）の塩化物を得ることができ、その後、これを、所望のアミンを用いて、ＤＣＭなどの溶媒およびトリエチルアミンなどの塩基中で処理することで、式（ＸＸＸ）のベンジルアミンを得ることができる。その後、式（ＸＸＸ、Ｒ7＝Ｍｅ）のベンジルアミンを、三臭化ホウ素などのルイス酸を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で脱保護することで、式（ＸＸＸ、Ｒ7＝Ｈ）のベンジルアミンを得ることができる。式（ＸＸＸ、Ｒ7＝Ｈ）のベンジルアミンを、式（ＸＸＸＩ）のハロゲン化ニトリル、炭酸カリウムなどの塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることで、式（ＸＸＸＩＩ）のニトリルアミンが得られる。式（ＸＸＸＩＩ）のニトリルを、たとえば過酸化水素および炭酸カリウムを用いて、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加水分解することで、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１４】
2010527980.tif 000016
【００５７】
式（ＸＸＸＩＩＩ）のアニリンは容易に入手可能であり、メチルビニルケトンを用いた、たとえばＨＣｌなどの酸の存在下のマイケル反応を受けさせることで、式（ＸＸＸＩＶ）の第二級アニリンを得ることができる。式（ＸＸＸＩＶ）のアニリンを、ポリリン酸などの酸性条件下で環化することで、式（ＸＸＸＶ）のメチルキノリンを得ることができる。式（ＸＸＸＶ）のメチルキノリンを、酸化剤、たとえば二酸化セレンを用いて、ジオキサンなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＸＶＩ）のアルデヒドを得ることができる。その後、式（ＸＸＸＶＩ）のアルデヒドを、以前に言及したように脱メチル化することで、ヒドロキシアルデヒドを得ることができる。
【化１５】
2010527980.tif 000017
【００５８】
式（ＸＸＸＶＩ）のアニリンは容易に入手可能であり、アクロレインを用いた、たとえばＨＣｌなどの酸の存在下のマイケル反応を受けさせることで、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の第二級アニリンを得ることができる。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアニリンを、ポリリン酸などの酸性条件下で環化することで、式（ＸＸＸＩＸ）のキノリンを得ることができる。式（ＸＸＸＩＸ）のアニリンを、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＸＸ）のＮ−オキシドが得られ、これをオキシ塩化リンで処理することで、式（ＸＸＸＸＩ）のクロロキノリンを得ることができる。式（ＸＸＸＸＩ）のクロロキノリン中のニトリル基を、たとえば水素化アルミニウムリチウムを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中で還元することでベンジルアミンが得られるか、または、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、トルエン中で還元することでアルデヒドが得られ、その後、これを、以前に言及した化学によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化１６】
2010527980.tif 000018
【００５９】
式（ＸＸＸＸＩＩ）のアルデヒドは容易に入手可能であり、２，２−ジメトキシエチルアミンなどのアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の第二級アミンを得ることができる。式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の第二級アミンを、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリエチルアミンなどの塩基と、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させることで、式（ＸＸＸＸＩＶ）のスルホンアミドを得ることができる。スルホンアミドをポリリン酸などの酸条件下で処理することで、式（ＸＸＸＸＶ）のキノリンおよび望ましくない異性体が得られる。式（ＸＸＸＸＶ）のキノリンを、ｍ−クロロペルベンゾイックを用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＸＸＶＩ）のＮ−オキシドを得ることができる。式（ＸＸＸＸＶＩ）のＮ−オキシドを、ホスホロシアン酸ジエチルを用いて、アセトニトリルなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）のニトリルを得ることができる。式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）のニトリルを、以前に記載したようにベンジルアミンまたはアルデヒドに変換することができる。
【化１７】
2010527980.tif 000019
【００６０】
式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）のフェネチルアミンは市販されており、メチルクロロホルメートなどのクロロホルメートおよびトリエチルアミンなどの塩基を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＸＸＸＸＩＸ）のカルバメートを得ることができる。式（ＸＸＸＸＩＸ）のカルバメートは、ポリリン酸などの酸で処理した際に、環化することで、式（Ｌ）の環状アミドが得られる。式（Ｌ）の環状アミドを、たとえば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で酸化することで、式（ＬＩ）のブロモイソキノリノンを得ることができる。式（ＬＩ）のブロモイソキノリノンを、シアン化亜鉛、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で処理することで、式（ＬＩＩ）のニトリルを得ることができる。式（ＬＩＩ）のニトリルを、オキシ塩化リンなどの塩素化剤で処理することで、式（ＬＩＩＩ）のクロロキノリンを得ることができ、これを、以前に記載したようにさらに操作することができる。
【化１８】
2010527980.tif 000020
【００６１】
式（ＬＩＶ）のアルデヒドは容易に入手可能であり、２，２−ジメトキシエチルアミンなどのアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＬＶ）の第二級アミンを得ることができる。式（ＬＶ）の第二級アミンを、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリエチルアミンなどの塩基と、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させることで、式（ＬＶＩ）のスルホンアミドを得ることができる。式（ＬＶＩ）のスルホンアミドをポリリン酸などの酸条件下で処理することで、式（ＬＶＩＩ）のキノリンが得られ、これを、以前に記載したように操作することができる。
【化１９】
2010527980.tif 000021
【００６２】
式（ＬＶＩＩＩ）のアルデヒドは容易に入手可能であり、グリシン誘導体およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＬＩＸ）の第二級アミンを得ることができる。式（ＬＩＸ）の第二級アミンを、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリエチルアミンなどの塩基と、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させることで、式（ＬＸ）のスルホンアミドを得ることができる。式（ＬＸ）のスルホンアミドをポリリン酸などの酸条件下で処理することで、式（ＬＸ）のキノリンが得られる。式（ＬＸ）のキノリンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフレート化剤、トリエチルアミンなどの塩基を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中で処理することで、式（ＬＸＩＩ）のトリフレートを得ることができる。式（ＬＸＩＩ）のトリフレートを、シアン化亜鉛、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で処理することで、式（ＬＸＩＩＩ）のニトリルが得られる。式（ＬＸＩＩＩ）のニトリルを、以前に記載したように操作することができる。
【化２０】
2010527980.tif 000022
【００６３】
式（ＬＸＩＶおよびＬＸＶ、ただし、Ｘ＝Ｎ、ＯまたはＳおよびＲ＝アルキルまたはＨ）のアルデヒドは知られている。式（ＬＸＩ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＮおよびＲ1＝Ｈ）の化合物は知られており、式（ＬＸＩ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＯまたはＳおよびＲ1＝Ｈ）の化合物は、周知の試薬を用いた、式（ＬＸＩ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＯまたはＳおよびＲ1＝ＯＭｅ）の既知の化合物の還元および続く酸化によって得ることができる。
【００６４】
式（ＬＸＸ）の化合物はまた、スキーム１４に例示した方法を用いて調製することもできる：
【化２１】
2010527980.tif 000023
【００６５】
式（ＬＸＶＩＩ、Ｘ＝Ｎ、ＣＨまたはＣ、Ｘ1＝ＣＨまたはＣ、およびＸ2＝Ｆ、Ｃｌ）のハロニトリルは容易に入手可能であり、式（ＩＩＩ）のヒドロキシカルボニルと、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることで、式（ＬＸＶＩＩＩ）のアルデヒド／ケトンを得ることができる。式（ＬＸＶＩＩＩ）のニトリルアルデヒド／ケトンを、たとえば過酸化水素および炭酸カリウムを用いて、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加水分解することで、式（ＬＸＩＸ）のアミドを得ることができる。式（ＬＸＩＸ）のアミドを、以前に記載のようにアミンを用いて還元性アミノ化を行うことで、式（ＬＸＸ）の化合物が得られる。加水分解および還元性アミノ化の反応は、逆の順序で実施することもできる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は、実施例で述べる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または少なくとも２、たとえば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリとして調製し得る。化合物ライブラリは、溶液または固相化学のどちらかを用いて、当業者に知られている手順を用いて、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」手法によって、または複数の平行合成によって調製し得る。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、たとえば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護し得る。保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成中の任意の段階で除去してもよく、または、式（Ｉ）の最終化合物上に存在していてもよい。様々な不安定な官能基を保護し得る方法および生じた保護誘導体を切断する方法の包括的な記述は、たとえば、Protective Groups in Organic Chemistry、T.W. Greene and P.G.M. Wuts、(1991) Wiley-Interscience、New York、第2版に示されている。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物などの、上記定義した任意の新規中間体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物について上述した優先度は、任意の中間体化合物にも適用される。
【００７１】
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、たとえば肥満症を治療するための、オピオイド受容体モジュレーターとして有用である。そのような使用のためには、式（Ｉ）の化合物は、一般に、医薬組成物の形態で投与する。
【００７２】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物も包含される。
【００７３】
好ましくは、組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とからなる。
【００７４】
さらに、本発明はまた、医薬的に許容される担体と、無毒性の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む、オピオイド受容体を調節することによって疾患を治療するため、たとえば肥満症の治療をもたらすための、医薬組成物も提供する。
【００７５】
医薬組成物は、所望により、他の治療的成分またはアジュバントを含み得る。組成物には、経口、直腸、局所的、ならびに非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）の投与に適した組成物が含まれるが、任意の場合における最適な経路は、具体的な宿主、ならびに活性成分を投与する状態の性質および重篤度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示し、製薬分野で周知の方法のうちの任意のものによって調製し得る。
【００７６】
実際には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として、製薬担体と密に混ざった混合物中で、慣用の製薬配合技術に従って合わせることができる。担体は、投与、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）に所望される調製物の形態に応じて、様々な形態をとり得る。
【００７７】
したがって、医薬組成物は、それぞれが事前に決定した量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適した別々の単位として提示することができる。さらに、組成物は、散剤として、顆粒として、液剤として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳濁液として、または油中水型の液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、徐放性手段および／またはデリバリー装置によっても投与し得る。組成物は、製薬的方法のうちの任意のものによって調製し得る。一般に、そのような方法には、活性成分を、１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と、均一かつ密に混合することによって調製する。その後、生成物を所望の提示形態へと好都合に形成することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１つまたは複数の他の治療上活性のある化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることができる。
【００７９】
用いる製薬担体は、たとえば、固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００８０】
経口剤形用の組成物を調製する際、任意の好都合な製薬媒体を用い得る。たとえば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを用いて、懸濁液、エリキシルおよび液剤などの経口液体調製物を形成し得る一方で、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体調製物を調製し得る。その投与が容易なことから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位用量であり、そのために固体製薬担体を用いる。所望により、錠剤を標準の水性または非水性技術によってコーティングし得る。
【００８１】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮または成形によって、所望により１つまたは複数の補助成分またはアジュバントと共に調製し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で、散剤または顆粒などの易流動形態の活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することによって、調製し得る。すりこみ錠は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、作製し得る。それぞれの錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、それぞれのカシェ剤またはカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００８２】
たとえば、ヒトに経口投与することを意図した配合物は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を、全組成物の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ好都合な量の担体物質と複合して含み得る。単位剤形は、一般に約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００８３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として調製し得る。たとえばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性物質を含めることができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために、保存料を含めることができる。
【００８４】
注射使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌的な水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような無菌的な注射用液剤または分散液を即時調製するための、無菌的散剤の形態であることができる。すべての場合で、最終的な注射形態は無菌的でなければならず、容易に注射できるように有効に流動でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であることができる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、たとえば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などの、局所的使用に適した形態であることができる。さらに、組成物は、経皮装置で使用するために適した形態であることができる。これらの配合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使用して、慣用の加工方法によって調製し得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって、調製する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であることができ、担体は固体である。混合物が単位用量の坐薬を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当分野で一般的に使用される他の物質が含まれる。坐薬は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数可）と混合し、続いて、鋳型内で冷却および成形することによって、好都合に形成し得る。
【００８７】
前述の担体成分に加えて、上述の製薬配合物には、必要に応じて、希釈剤、バッファー、香味料、結合剤、表面活性剤、シックナー、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などの１つまたは複数の追加の担体成分を含み得る。さらに、配合物を意図するレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態でも調製し得る。
【００８９】
一般に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの体重／日の桁の用量レベル、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日が、上述した状態の治療に有用である。たとえば、肥満症は、約０．０１〜５０ｍｇの化合物／体重１キログラム／日、あるいは約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することによって、有効に治療し得る。
【００９０】
しかし、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた、様々な要素に依存することを理解されたい。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状の治療で使用し得る。
【００９２】
したがって、本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状を治療する方法も提供する。
【００９３】
オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状には、肥満症が含まれる。本出願のコンテキストでは、肥満症の治療とは、肥満症および過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害などの疾患または症状を、たとえば食欲および体重の減少、減量の維持ならびにリバウンドの防止によって治療することを包含することを意図する。
【００９４】
本発明の化合物はまた、代謝性疾患、たとえば、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患を含めた、肥満症に関連する他の疾患の治療にも使用し得る。
【００９５】
オピオイド受容体が役割を果たす他の疾患または症状には、物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐および脳卒中が含まれる。
【００９６】
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、摂食および／または満腹感を制御する方法も提供する。
【００９７】
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、肥満症を治療する方法も提供する。
【００９８】
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧から選択される代謝性疾患を治療する方法も提供する。
【００９９】
本発明はまた、上に定義した状態の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１００】
本発明はまた、上に定義した状態を治療する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１０１】
本発明の方法では、用語「治療」には、治療的および予防的処置がどちらも含まれる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療上活性のある化合物を組み合わせて投与し得る。他の治療上活性のある化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療するためのものであり得る。治療上活性のある化合物は、同時に、逐次的にまたは別々に投与し得る。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病を治療するための他の活性化合物、たとえば、インスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、α２作用剤、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γ作用剤、ＲＸＲ作用剤、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−作用剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗高脂血症剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１拮抗剤、ＣＢ−１拮抗剤、ＧＰＲ１１９作用剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、アミリン拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗剤、インスリンシグナル伝達作用剤、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体作用剤、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体作用剤、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性抗肥満症薬、ＣＲＦ拮抗剤、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドースレダクターゼ阻害剤、糖質コルチコイド受容体拮抗剤、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与し得る。
【０１０４】
それだけには限定されないが本明細書中で引用した特許および特許出願を含めたすべての出版物は、それぞれの個々の出版物を具体的かつ個別に、本明細書中に参考として組み込まれていると完全に記載した場合と同じように、本明細書中に参考として組み込まれている。
【０１０５】
以下に、例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない以下の実施例を参照して、本発明を記載する。
【０１０６】
（実施例）
物質および方法：
ＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）カラムクロマトグラフィを行った。０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有する（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−ＭｅＣＮ溶液で６分かけて溶離するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ３.５μ Ｃ１８カラム（２.１×３０.０ｍｍ、流速＝０.８ｍＬ／分）および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＬＣＭＳデータを得た。グラジエント情報：０.０〜１.２分：１００％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）；１.２〜３.８分：１０％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−９０％ ＭｅＣＮまでの勾配；３.８〜４.４分：１０％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−９０％ ＭｅＣＮで保持；４.４〜５.５分：１００％ ＭｅＣＮまでの勾配；５.５〜６.０分：１００％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）に戻す。陽(ES+)または陰（ＥＳＩ-）イオンモードにおいてエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。分子中に塩素が存在する場合、質量は35Ｃｌを用い、臭素が存在する場合、81Ｂｒを用いた。０.１容積％(% v/v) アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで１２分かけて溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速１.５ｍＬ／分）を２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出とともに用いて、別のＬＣＭＳデータ（ＬＣＭＳ法２）を得た。グラジエント情報：０.０〜８.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮまでの勾配；８.０〜９.９分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；９.９〜１０.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；１０.０〜１２.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。陽（ＥＳＩ+）または陰（ＥＳＩ-）モードにおいてエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。溶媒Ａ（１０％ ＭｅＣＮ、９０％ 水）および溶媒Ｂ（９０％ ＭｅＣＮ、１０％ 水）で溶離するＬｕｎａｒ １０μ ＯＤＳ２（２５０×２１.２ｍｍ；流速＝２０ｍＬ／分）および２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて、分取ＨＰＬＣ精製を行った。グラジエント情報：０.０〜０.２分：９０％ Ａ、１０％ Ｂ；０.２〜１０.０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂまでの勾配；１０.０〜１５.０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂ；１５.０〜１６.０分：９０％ Ａ、１０％ Ｂに戻す。
【０１０７】
略語および頭字語：ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＨ3：アンモニア；ＮＨ4ＯＨ：水酸化アンモニウム；ＢＢｒ3：三臭化ホウ素；ｂｓ：幅広い一重線；ｃｏｎｃ：濃縮した；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔｈｅｒ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ2Ｏ2：過酸化水素；ＬｉＡｌＨ4：水素化リチウムアルミニウム；ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍ：多重線；Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；ｑ：四重線；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；飽和：飽和；ｓ：一重線；ＮａＢＨ4：水素化ホウ素ナトリウム；Ｎａ2ＣＯ3：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ2Ｓ2Ｏ3：チオ硫酸ナトリウム；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｔ：三重線；Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
【０１０８】
製造１：６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化２２】
2010527980.tif 000024
４−ヒドロキシナフトアルデヒド（１.２４ｇ、７.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）に、２−クロロ−５−シアノピリジン（１.０ｇ、７.２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.０ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間８０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。生じた固形物を濾過し、水、エーテルで洗浄し、風乾して、標題の化合物を得た：
RT = 3.54分; m/z (ES+) = 275.0 [M + H]+.
【０１０９】
製造２：６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド
【化２３】
2010527980.tif 000025
６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造１）（３.８３ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（９０ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（０.９７ｇ、７.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ2（２７.５％ ｗ／ｖ、４.６ｍＬ、３７.０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を室温に加温した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾して、標題の化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた：
RT = 3.13分; m/z (ES+) = 292.9 [M + H]+.
【０１１０】
製造３：ベンジル−（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン
【化２４】
2010527980.tif 000026
実施例１で概説した手順を用いて、４−イソプロピルシクロヘキサノンおよびベンジルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.52分; m/z (ES+) = 232.1 [M + H]+.
ベンジルアミンおよび適当なケトンから、実施例１に記載した手順を表１における製造４〜６に用いた：
表１
【表１】
2010527980.tif 000027
【０１１１】
製造７：４−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化２５】
2010527980.tif 000028
ベンジル−（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン（製造３）（２.３９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下、１０％ パラジウム炭素（１.１４ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いでＨ2雰囲気下１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（５.３ｍＬ）を加えた。沈殿を濾去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.25分; m/z (ES+) = 142.1 [M + H]+.
適当なベンジルアミン類から、製造７に記載した手順を表２における製造８〜９に用いた：
表２
【表２】
2010527980.tif 000029
【０１１２】
製造１０：４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化２６】
2010527980.tif 000030
製造７で概説した手順を用いて、ベンジル−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル）アミン（製造６）を標題の化合物に変換した：
RT = 1.75分; m/z (ES+) = 128.1 [M + H]+.
【０１１３】
製造１１：５−メトキシナフタレン−１−カルボニトリル
【化２７】
2010527980.tif 000031
１−ヨード−５−メトキシナフタレン（J. A. O'Meara et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5580-5588、１.１０４ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（６ｍＬ）に、室温で窒素下、フェロシアン化カリウム（４９４ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（４１２ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。有機相を水（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜８５：１５）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.64分; m/z (ES+) = 184.0 [M + H]+.
【０１１４】
製造１２：５−メトキシナフタレン−１−イルメチルアミン
【化２８】
2010527980.tif 000032
ＬｉＡｌＨ4（２４４ｍｇ、６.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、室温で窒素下、５−メトキシナフタレン−１−カルボニトリル（製造１１）（５１３ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間９０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水（０.２５ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（１Ｍ、０.２５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）を加えた。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 1.99分; m/z (ES+) = 188.0 [M + H]+.
【０１１５】
製造１３：（５−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−（３−メチルブチル）アミン
【化２９】
2010527980.tif 000033
５−メトキシナフタレン−１−イルメチルアミン（製造１２）（３８９ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、３−メチルブチルアルデヒド（２２３μＬ、２.０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌し、次いでＮａＢＨ4（２３６ｍｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、水（０.５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）の間で分液し、有機相を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９７：３：０.３〜９５：５：０.５）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.46分; m/z (ES+) = 258.1 [M + H]+.
【０１１６】
製造１４：５−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−オール
【化３０】
2010527980.tif 000034
５−メトキシナフタレン−１−イルメチル（３−メチルブチル）アミン（製造１３）（３１０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、−７８℃で、１Ｍ ＢＢｒ3のＤＣＭ溶液（３.６１ｍＬ、３.６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（０.５ｍＬ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ3（０.２５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、ＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.49分; m/z (ES+) = 244.1 [M + H]+.
【０１１７】
製造１５：６−｛５−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ニコチノニトリル
【化３１】
2010527980.tif 000035
５−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−オール（製造１４）（８５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、６−クロロニコチノニトリル（４３ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８６ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間７０℃で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０.５）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.83分; m/z (ES+) = 346.0 [M + H]+.
【０１１８】
製造１６：４−（４−ホルミルイソキノリン−１−イルオキシ）ベンズアミド
【化３２】
2010527980.tif 000036
４−ヒドロキシベンズアミド（０.９６ｇ、７.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、室温で、水素化ナトリウム（０.２８ｇ、７.０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−クロロ−イソキノリン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ０１／５３２７４、１.３４ｇ、７.０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間１２０℃で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水（１００ｍＬ）、エーテル（５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た：
RT = 3.13分; m/z (ES+) = 292.9 [M + H]+.
【０１１９】
製造１７：６−（１−クロロイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化３３】
2010527980.tif 000037
１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン（１.０ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６ｍＬ）に、６−クロロニコチノニトリル（０.５５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.６５ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６.５時間７０℃で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の間で分液した。有機相を水（２×６０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、２×４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.66分; m/z (ES+) = 282.0 [M + H]+.
【０１２０】
製造１８：６−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化３４】
2010527980.tif 000038
６−（１−クロロイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造１７）（３００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、アルゴン下、トリメチルボロキシン（１４８μＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ2ＣＯ3（４４２ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間アルゴンでパージし、次いで１６時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分液し、有機相を水（４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（２％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.40分; m/z (ES+) = 262.4 [M + H]+.
【０１２１】
製造１９：６−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチンアミド
【化３５】
2010527980.tif 000039
６−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造１８）（２００ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（５３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％ｗ／ｖ、１２０μＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５ ＮＨ3：５ ＭｅＯＨ：９５ ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.11分; m/z (ES+) = 280.1 [M + H]+.
【０１２２】
製造２０：６−（１−ホルミルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチンアミド
【化３６】
2010527980.tif 000040
６−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチンアミド（製造１９）（１３５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）に、アルゴン下、二酸化セレン（５４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間８０℃に加熱し、その後、二酸化セレン（５４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃でさらに０.５時間後、混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.93分; m/z (ES+) = 294.1 [M + H]+.
【０１２３】
製造２１：５−メチルナフタレン−１−オール
【化３７】
2010527980.tif 000041
D. G. Batt et al., （J. Org. Chem., 1991, 56, 23, 6704-6708）による手順を用いて、２−アミノ−３−メチル安息香酸を標題の化合物に変換した：
RT = 2.93分; m/z (ES+) = 159.1 [M + H]+.
【０１２４】
製造２２：６−（５−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化３８】
2010527980.tif 000042
製造１５で概説した手順を用いて、５−メチルナフタレン−１−オールおよび６−クロロニコチノニトリルを標題の化合物に変換した：
RT = 3.90分; m/z (ES+) = 261.1 [M + H]+.
【０１２５】
製造２３：６−（５−ブロモメチルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化３９】
2010527980.tif 000043
６−（５−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造２２）（５３０ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（３０ｍＬ）に、アルゴン下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４３５ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化ベンゾイル（２５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.93分; m/z (ES+) = 341.0 [M + H]+.
【０１２６】
製造２４：５−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸
【化４０】
2010527980.tif 000044
位置選択的臭素化、エステル化、銅（Ｉ）促進ハロゲン／メトキシド交換aおよび最後の二重脱メチル化bによって、ナフタレン−１−カルボン酸から開始して、明確な４段階で標題の化合物を合成した：
δH (DMSO): 6.95 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.41 (1H, d), 10.31 (1H, bs), 13.02 (1H, bs).
ａ）M. Lukeman et al., Canadian Journal of Chemistry, 2004, 82, 240-253
ｂ）J. A. O'Meara et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5580-5588
【０１２７】
製造２５：５−ヒドロキシナフタレン−１−カルボニトリル
【化４１】
2010527980.tif 000045
５−メトキシナフタレン−１−カルボニトリル（製造１１）（８８０ｍｇ、４.８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下０℃で、１Ｍ ＢＢｒ3のＤＣＭ溶液（１２.５ｍＬ）を加えた。１０分後、混合物を室温で４時間維持した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液とＥｔＯＡｃの間で分液し、有機相をＨＣｌ（１Ｍ）、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、標題の化合物を得た：
δH (CD3OD): 6.97 (1H, d), 7.50, 7.52 (2H, 2dd), 7.62 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.53 (1H, d).
【０１２８】
製造２６：５−ヒドロキシナフタレン−１−カルボアルデヒド
【化４２】
2010527980.tif 000046
５−ヒドロキシナフタレン−１−カルボニトリル（製造２５）（５８０ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（２５ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８ｍＬ、１Ｍ、トルエン溶液）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で０.５時間撹拌し、−７８℃に再冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、標題の化合物を得た：
δH (CD3OD): 6.97 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.69 (1H, d), 10.38 (1H, s).
【０１２９】
製造２７：５−メトキシナフタレン−１−カルボアルデヒド
【化４３】
2010527980.tif 000047
５−メトキシナフタレン−１−カルボニトリル（製造１１）（１.１ｇ、６.００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、窒素下−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１.０Ｍ トルエン溶液、１８ｍＬ）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１時間室温に加温し、次いで０℃に冷却した。酢酸（１ｍＬ）を加え、続いて水（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分液し、有機相を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン２：８）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.54分; m/z (ES+) = 187.0 [M + H]+.
【０１３０】
製造２８：４−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化４４】
2010527980.tif 000048
４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（１７２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、二酢酸銅（ＩＩ）（１８１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（４４１ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.７ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブスを加えた。室温で４８時間後、混合物を濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン ３：７）によって精製した。生じた固形物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 7.06 (1H, d), 7.21 (2H, d), 7.49 (1 H, t), 7.62-7.82 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.28 (1H, d), 9.36 (1H, d), 10.33 (1H, s).
【０１３１】
製造２９：（５−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−ビス−（３−メチルブチル）アミン
【化４５】
2010527980.tif 000049
５−メトキシナフタレン−１−イル−メチルアミン（製造１２）（１.８３ｇ、９.８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、３−メチルブチルアルデヒド（１.２６ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）、酢酸（０.６ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３.２ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍｌ）を加えた後、混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.65分; m/z (ES+) = 314.5 [M + H]+.
【０１３２】
製造３０：３−ニトロフタル酸１−メチルエステル
【化４６】
2010527980.tif 000050
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に、０℃で、塩化アセチル（１４.５ｍＬ、２０３.４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。３−ニトロフタル酸（２５.７ｇ、１２１.７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）の間で分液した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：データは先の報告（Roger, M. E.; Averill, B. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 3308-3314）と一致している。
【０１３３】
製造３１：３−アミノフタル酸１−メチルエステル
【化４７】
2010527980.tif 000051
先の報告に従って、３−ニトロフタル酸１−メチルエステル（製造３０）から製造した：データは先の報告（Roger, M. E.; Averill, B. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 3308-3314）と一致している。
【０１３４】
製造３２：５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−オール
【化４８】
2010527980.tif 000052
方法Ａ：先の報告に従って、３−アミノフタル酸１−メチルエステル（製造３１）から製造した：データは先の報告（ＷＯ２００５／１２３０６９ ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０５１９）と一致している。
方法Ｂ：５−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸（製造２４）（１.７５ｇ、９.３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を、ＬｉＡｌＨ4（１.０８ｇ、２８.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物を１２時間還流した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に加え、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
δH (DMSO): 4.94 (2H, d), 5.25 (1H, t), 6.90 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.10 (1H, d), 10.06 (1H, s).
【０１３５】
製造３３：６−（５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化４９】
2010527980.tif 000053
製造１５で概説した手順を用いて、５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−オール（製造３２）および６−クロロニコチノニトリルを標題の化合物に変換した：
RT = 3.17分; m/z (ES+) = 277.1 [M + H]+.
【０１３６】
製造３４：６−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化５０】
2010527980.tif 000054
方法Ａ：６−（５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造３３）（１.０ｇ、３.６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、アルゴン下、デス・マーチン・ペルヨージナン（１.８４ｇ、４.３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.60分; m/z (ES+) = 275.1 [M + H]+.
方法Ｂ：６−（５−ブロモメチルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造２３）（３００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に、アルゴン下、ＮａＨＣＯ3（１４９ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間８５℃に加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）の間で分液し、有機相を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た。
【０１３７】
製造３５：６−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド
【化５１】
2010527980.tif 000055
方法Ａ：製造１９で概説した手順を用いて、６−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリルを標題の化合物に変換した：
RT = 3.04分; m/z (ES+) = 293.1 [M + H]+.
方法Ｂ：６−（５−｛［ビス（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド塩酸塩（実施例９２）（１.０５ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）の８０％ ＤＭＦ水懸濁溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９６７ｍｇ、５.４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機相を、水、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０％）、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た。
【０１３８】
製造３６：３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５２】
2010527980.tif 000056
５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−オール（製造３２）（３５０ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロベンゾニトリル（２７９ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）のスルファロン(sulfalone)溶液（８ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（１.３９ｇ、１０.０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）の間で分液し、有機相を水（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、２：９８）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.54分; m/z (ES+) = 276.1 [M - H2O]+.
【０１３９】
製造３７：３−フルオロ−４−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５３】
2010527980.tif 000057
製造３４ 方法Ａで概説した手順を用いて、３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル（製造３６）を標題の化合物に変換した：
δH (DMSO): 7.12-7.17 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.12-8.16 (1H, m), 8.29-8.32 (1H, m), 8.41-8.45 (1H, m), 9.02-9.06 (1H, m), 10.46 (1H, s).
【０１４０】
製造３８：３−フルオロ−４−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンズアミド
【化５４】
2010527980.tif 000058
製造１９で概説した手順を用いて、３−フルオロ−４−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル（製造３８）を標題の化合物に変換した：
RT = 3.35分; m/z (ES+) = 310.1 [M + H]+.
【０１４１】
製造３９：４−（１−クロロイソキノリン−４−イルオキシ）３−フルオロベンゾニトリル
【化５５】
2010527980.tif 000059
製造１７で概説した手順を用いて、１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリンおよび３，４−ジフルオロベンゾニトリルを標題の化合物に変換した：
RT = 3.90分; m/z (ES+) = 299.04 [M + H]+.
【０１４２】
製造４０：３−フルオロ−４−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５６】
2010527980.tif 000060
製造１８で概説した手順を用いて、４−（１−クロロイソキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（製造３９）を標題の化合物に変換した：
RT = 2.85分; m/z (ES+) = 279.1 [M + H]+.
【０１４３】
製造４１：３−フルオロ−４−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ベンズアミド
【化５７】
2010527980.tif 000061
製造１９で概説した手順を用いて、３−フルオロ−４−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（製造４０）を標題の化合物に変換した：
RT = 2.42分; m/z (ES+) = 297.1 [M + H]+.
【０１４４】
製造４２：３−フルオロ−４−（１−ホルミルイソキノリン−４−イルオキシ）ベンズアミド
【化５８】
2010527980.tif 000062
製造２０で概説した手順を用いて、３−フルオロ−４−（１−メチルイソキノリン−４−イルオキシ）ベンズアミド（製造４１）を標題の化合物に変換した：
RT = 3.29分; m/z (ES+) = 311.1 [M + H]+.
【０１４５】
製造４３：６−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ニコチノニトリル塩酸塩
【化５９】
2010527980.tif 000063
６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造１）（１.５０ｇ、５.４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、酢酸（０.９８ｍＬ、１６.４２ｍｍｏｌ）および３−メチルブチルアミン（１.９１ｍＬ、１６.４２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３.４８ｇ、１６.４２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）の間で分液し、有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去した。残渣にエーテル（１０ｍＬ）を加え、続いて４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）を加えた。さらにエーテル（４０ｍＬ）を加え、生じた沈殿を濾過し、減圧乾燥して、標題の化合物を得た：
RT = 2.84分; m/z (ES+) = 346.2 [M + H]+.
【０１４６】
製造４４：４−トリフルオロメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化６０】
2010527980.tif 000064
ベンジル（４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミン（製造４）（１.４８ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔを取り付けた１００℃でのＨ−Ｃｕｂｅに、フルＨ2モード(full H2 mode)で通した。容積を５０ｍｌに減らし、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１.４３ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過し、濾液を集め、溶媒を減圧留去した。生じた残渣をアセトンでトリチュレートし、標題の化合物を得た：
δH (CD3OD) 1.41-1.53 (4H, m), 2.03-2.25 (5H, m), 3.07-3.15 (1H, m).
【０１４７】
製造４５：ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化６１】
2010527980.tif 000065
製造４４で概説した手順を用いて、ｔｒａｎｓ−ベンジル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）アミン（製造５）を標題の化合物に変換した：
δH (DMSO) 0.81-1.08 (12H, m), 1.20-1.32 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 7.94 (2H, bs).
【０１４８】
製造４６：ｃｉｓ−ベンジル（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化６２】
2010527980.tif 000066
４−イソプロピルシクロヘキサノン（５.０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３.５４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、４Å モレキュラ・シーブス（２ｇ）を加えた。室温で１６時間後、ＮａＢＨ4（２.４５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の間で分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０.２５：５：９５）によって精製して、遊離塩基として、生成物を得た。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液およびＥｔ2Ｏを残渣に加え、生じた沈殿を濾過して、標題の化合物を得た：
δH (CD3OD) 0.92-0.97 (6H, m), 1.17-1.26 (1H, m), 1.53-1.92 (9H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 4.23 (2H, s) 7.44-7.54 (5H, m).
【０１４９】
製造４７：ｔｒａｎｓ−ベンジル（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化６３】
2010527980.tif 000067
製造４６で概説した手順を用いて、ベンジルアミンおよび４−イソプロピルシクロ−ヘキサノンを標題の化合物に変換した：
δH (CDCl3) 0.83-0.90 (6H, m), 0.94-1.19 (4H, m), 1.23-1.48 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 3.83 (2H, s) 7.21-7.29 (1H, m), 7.30-7.36 (4H, m).
【０１５０】
製造４８：６−（５−｛［ビス−（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−イルオキシ）−ニコチノニトリル
【化６４】
2010527980.tif 000068
製造１４および製造１５で概説した手順を用いて、（５−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−ビス−（３−メチルブチル）アミン（製造２９）および２−クロロ−５−シアノピリジンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.93分; m/z (ES+) = 416.8 [M + H]+.
製造１３、１４および１５で概説した手順を用いて、適当なカルボニル化合物、５−メトキシナフタレン−１−イル−メチルアミンおよび２−クロロ−５−シアノピリジンを、表３における製造４９〜５１に変換した。
表３
【表３】
2010527980.tif 000069
【０１５１】
製造５２：ｃｉｓ−１−ベンジルアミノ−４−プロピルシクロヘキサンおよび
製造５３：ｔｒａｎｓ−１−ベンジルアミノ−４−プロピルシクロヘキサン
【化６５】
2010527980.tif 000070
実施例１で概説した手順を用いて、ベンジルアミンおよび４−プロピルシクロヘキサノンから、２つの立体異性体の混合物を得た。シリカカラムクロマトグラフィ（トルエン：アセトン、２：１）による精製によって、２つの化合物を得た。低極性生成物をｃｉｓ−１−ベンジルアミノ−４−プロピルシクロヘキサンと同定した：
RT = 2.29分; m/z (ES+) = 232.1 [M + H]+.
高極性生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧留去し、固形残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で４時間撹拌した。固形物を濾過し、風乾して、ｔｒａｎｓ−１−ベンジルアミノ−４−プロピルシクロヘキサン塩酸塩を得た：
RT = 2.63分; m/z (ES+) = 232.1 [M + H]+.
製造５３／５４に記載した手順を用いて、ベンジルアミンおよび適当なシクロヘキサノンから、表４における製造５５〜５８を合成した。異性体の分離を同様の方法で達成した。
表４
【表４】
2010527980.tif 000071
【０１５２】
製造５８：ｃｉｓ−４−プロピルシクロヘキシルアミン
【化６６】
2010527980.tif 000072
ｃｉｓ−１−ベンジルアミノ−４−プロピルシクロヘキサン（製造５２）（１.５９ｇ、６.８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（９０ｍＬ）に、シクロヘキセン（１０ｍＬ）および１０％ パラジウム炭素（５５０ｍｇ）を加えた。混合物を１２時間還流した。混合物を冷却した後、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
δH (CD3OD): 0.95 (3H, t), 1.28-1.74 (13H, m), 2.95 (1H, m).
製造５８に記載した手順を用いて、対応のベンジルアミン類から、表５における製造５９〜６３を合成した。製造５４に記載した方法によって、すべてのｃｉｓ異性体をその塩酸塩に変換した。
表５
【表５】
2010527980.tif 000073
【０１５３】
製造６４：Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
【化６７】
2010527980.tif 000074
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸（５００ｍｇ、３.４７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１０ｍＬ）に、ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を１時間還流するまで加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解し、メチルアミン塩酸塩（２.３４ｇ、３４.７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１.１１ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）の水溶液に滴下して加えた。溶液を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.14-1.33 (2H, m), 1.48-1.63 (3H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.26-3.41 (2H, m), 3.87 (2H, dd), 5.34 (1H, bs).
【０１５４】
製造６５：メチル−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］アミン塩酸塩
【化６８】
2010527980.tif 000075
Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド（製造６４）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＬｉＡｌＨ4（９９ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応液を２時間還流した。室温に冷却した後、水（０.１ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.１Ｎ、０.１ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）を連続して加え、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０.２ｍＬ）で処理し、濾過し、風乾して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.19-1.34 (2H, m), 1.49-1.64 (3H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 2.62 (3H, t), 2.87-2.99 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.88 (2H, dd).
【０１５５】
製造６６：６−（５−ホルミルキノリン−８−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化６９】
2010527980.tif 000076
８−ヒドロキシキノリン−５−カルボアルデヒド（６９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のスルホラン溶液（８ｍＬ）に、２−クロロ−５−シアノピリジン（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波中２時間９０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。生じた固形物を濾過し、水、エーテルで洗浄し、風乾して、標題の化合物を得た：
RT = 3.02分; m/z (ES+) = 276.0 [M + H]+.
【０１５６】
製造６７：６−（５−ホルミルキノリン−８−イルオキシ）ニコチンアミド
【化７０】
2010527980.tif 000077
製造２で概説した手順を用いて、６−（５−ホルミル−キノリン−８−イルオキシ）−ニコチノニトリル（製造６６）を標題の化合物に変換した：
RT = 2.43分; m/z (ES+) = 294.0 [M + H]+.
【０１５７】
製造６８：７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボアルデヒド
【化７１】
2010527980.tif 000078
オキシ塩化リン（０.５１８ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温で、ＤＭＦ（１.０４ｍＬ）に加えた。３０分後、７−メトキシベンゾチオフェン（０.５ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３.５時間１００℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に注ぎ、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.34分; m/z (ES+) = 193.2 [M + H]+.
【０１５８】
製造６９：７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボアルデヒド
【化７２】
2010527980.tif 000079
７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボアルデヒド（製造６８）（８４４ｍｇ、４.３９ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.５ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノエタンチオール塩酸塩（１.１２ｇ、６.５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁溶液（２２ｍＬ）に加えた。混合物を１時間還流した。混合物を冷却した後、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、食塩水、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.59分; m/z (ES+) = 178.2 [M + H]+.
【０１５９】
製造７０：６−（４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化７３】
2010527980.tif 000080
７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボアルデヒド（製造６９）（１００ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル（８６ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５８ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）のスルホラン懸濁溶液（３ｍＬ）を、マイクロ波反応器中、４時間、１３０Ｗ／８０℃で加熱した。混合物を冷却し、氷水の上に注ぎ、生じた固形物を濾過し、風乾して、標題の化合物を得た：
RT = 3.40分; m/z (ES+) = 265.2 [M + H]+.
【０１６０】
製造７１：６−（４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化７４】
2010527980.tif 000081
６−（４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）ニコチノニトリル（製造７０）（１１１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、Ｋ2ＣＯ3（２９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に加え、続いてＨ2Ｏ2溶液（０.４２ｍＬ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水を加え、生じた固形物を濾過し、風乾して、標題の化合物を得た：
RT = 2.93分; m/z (ES+) = 283.3 [M + H]+.
【０１６１】
製造７２：７−メトキシベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
【化７５】
2010527980.tif 000082
製造６８で概説した手順を用いて、７−メトキシベンゾフランから標題の化合物を得た：
RT = 2.99分; m/z (ES+) = 177.2 [M + H]+.
【０１６２】
製造７３：７−ヒドロキシベンゾフラン−４−カルボアルデヒド
【化７６】
2010527980.tif 000083
製造６９で概説した手順を用いて、７−メトキシベンゾフラン−４−カルボアルデヒド（製造７３）から標題の化合物を得た：
RT = 2.59分; m/z (ES+) = 161.2 [M + H]+.
【０１６３】
製造７４：６−（４−ホルミルベンゾフラン−７−イルオキシ）ニコチノニトリル
【化７７】
2010527980.tif 000084
製造７０で概説した手順を用いて、７−ヒドロキシベンゾフラン−４−カルボアルデヒド（製造７３）および６−クロロニコチノニトリルから標題の化合物を得た：
RT = 3.40分; m/z (ES+) = 265.2 [M + H]+.
【０１６４】
製造７５：６−（４−ホルミルベンゾフラン−７−イルオキシ）ニコチンアミド
【化７８】
2010527980.tif 000085
製造７１で概説した手順を用いて、６−（４−ホルミルベンゾフラン−７−イルオキシ）−ニコチノニトリル（製造７４）から標題の化合物を得た：
RT = 2.93分; m/z (ES+) = 283.2 [M + H]+.
【０１６５】
製造７６：５，６−ジフルオロインダン−１−オン
【化７９】
2010527980.tif 000086
３，４−ジフルオロ桂皮酸（５.０ｇ、２６.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に、０℃で、ＤＭＦ（１滴）およびシュウ酸クロリド（４.７ｍＬ、５３.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させた。残渣を二硫化炭素（２０ｍＬ）に再溶解し、三塩化アルミニウム（１２.４ｇ、９４.１ｍｍｏｌ）の二硫化炭素溶液（５０ｍＬ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、４時間還流するまで加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン １：９）によって精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 2.73 (2H, t), 3.17 (2H, t), 7.32 (1H, t), 7.43 (1H, t).
【０１６６】
製造７７：５，６−ジフルオロインダン−１，２−ジオン ２−オキシム
【化８０】
2010527980.tif 000087
５，６−ジフルオロインダン−１−オン（製造７６）（３.１ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、４０℃で、亜硝酸イソアミル（３.２２ｍＬ、２３.９ｍｍｏｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（１.８ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿を濾過によって集め、風乾して、標題の化合物を得た：
δH(DMSO-d6) 3.77 (2H, s), 7.72-7.85 (2H, m), 12.79 (1H, s).
【０１６７】
製造７８：２−アミノ−５，６−ジフルオロインダン−１−オン
【化８１】
2010527980.tif 000088
５，６−ジフルオロインダン−１，２−ジオン ２−オキシム（製造７７）（２.７０ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、１０％ パラジウム炭素（７１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を７２時間５０ｐｓｉで水素化し、セライトパッドに通して濾過し、クロロホルム（１００ｍＬ）で洗浄した。生じた沈殿を濾過によって集め、風乾して、標題の化合物を得た：
δH(DMSO-d6) 3.11 (1H, dd), 3.56 (1H, dd), 4.34 (1H, dd), 7.74-7.94 (2H, m), 8.75 (2H, bs).
【０１６８】
製造７９：（５，６−ジフルオロ−１−オキソインダン−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
【化８２】
2010527980.tif 000089
２−アミノ−５，６−ジフルオロインダン−１−オン（製造７８）（１６５ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍＬ）に、クロロギ酸ベンジル（０.１５ｍＬ、１.０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ １：９９）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.50分; m/z (ES+) = 318.1 [M + H]+.
【０１６９】
製造８０：６，７−ジフルオロ−３，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｄ］オキサゾール−２−オン
【化８３】
2010527980.tif 000090
（５，６−ジフルオロ−１−オキソインダン−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（製造７９）（２３８ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０.５９ｍＬ、３.７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ５：９５）によって精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 3.06-3.15 (1H, m), 3.29 (1H, dd), 4.79 (1H, t), 5.98 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.27-7.35 (1H, m), 12.02 (1H, s).
【０１７０】
製造８１：５，６−ジフルオロインダン−２−イルアミン
【化８４】
2010527980.tif 000091
６，７−ジフルオロ−３，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｄ］オキサゾール−２−オン（製造８０）（１４５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）および１０％ パラジウム炭素（１５ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）をＨ2下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 2.66 (2H, dd), 3.15 (2H, dd), 3.86-3.94 (1H, m), 7.00 (2H, t).
【０１７１】
製造８２：３−クロロ−４−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化８５】
2010527980.tif 000092
３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１.０９ｇ、７.００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２５ｍＬ）に、４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（１.２０ｇ、７.０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４.５５ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の間で分液し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、２：８）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.10分; m/z (ES+) = イオン化なし(NO IONISATION) [M + H]+. δH (DMSO) 7.10 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.88 (1H, t), 7.94 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.37 (1H, d), 9.28 (1H, d), 10.33 (1H, s).
【０１７２】
製造８３：３−クロロ−４−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ベンゾニトリル
【化８６】
2010527980.tif 000093
３−クロロ−４−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル（製造８２）（８００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に、酢酸（０.７ｍＬ、７.８０ｍｍｏｌ）、３−メチルブチルアミン（０.９１ｍＬ、７.８０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１.６５ｇ、７.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）の間で分液し、有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン １：１）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.01分; m/z (ES+) = 379.3, 381.2 [M + H]+.
【０１７３】
製造８４：３−フルオロ−４（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化８７】
2010527980.tif 000094
製造８２で概説した手順を用いて、４−ヒドロキシナフトアルデヒドおよび３，４−ジフルオロベンゾニトリルを標題の化合物に変換した：
RT = 3.90分; m/z (ES+) = 292.1 [M + H]+.
【０１７４】
製造８５：３−フルオロ−４（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンズアミド
【化８８】
2010527980.tif 000095
製造１９で概説した手順を用いて、３−フルオロ−４（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル（製造８４）を標題の化合物に変換した：
RT = 3.37分; m/z (ES+) = 310.11 [M + H]+.  
【０１７５】
製造８６：４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−オール
【化８９】
2010527980.tif 000096
製造８３で概説した手順を用いて、４−ヒドロキシナフトアルデヒドおよび３−メチルブチルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.38分; m/z (ES+) = 144.1 [M + H]+.
【０１７６】
製造８７：４−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ベンゾニトリル
【化９０】
2010527980.tif 000097
実施例１で概説した手順を用いて、４−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ベンゾニトリル（製造２８）および３−メチルブチルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.88分; m/z (ES+) = 345.3 [M + H]+.
【０１７７】
製造８８：４−クロロキノリン−８−カルボニトリル
【化９１】
2010527980.tif 000098
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−カルボニトリル（０.４０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４／１１３３０３）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を１.５時間１００℃に加熱した。溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.09分; m/z (ES+) = 189.0 [M + H]+.
【０１７８】
製造８９：Ｃ−（４−クロロキノリン−８−イル）メチルアミン
【化９２】
2010527980.tif 000099
４−クロロキノリン−８−カルボニトリル（製造８８）（４２２ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６.７３ｍＬ／１Ｍ トルエン溶液、６.７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で２０分後、混合物を−４０℃に加温した。反応混合物を次いで−７８℃に再冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２.０ｍＬ／１Ｍ トルエン溶液、２.０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いでＮＨ4Ｃｌ（水）（１０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で１４時間勢いよく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.10分; m/z (ES+) = 193.0 [M + H]+.
【０１７９】
製造９０：４−（８−アミノメチルキノリン−４−イルオキシ）ベンズアミド
【化９３】
2010527980.tif 000100
Ｃ−（４−クロロキノリン−８−イル）メチルアミン（製造８９）（１２９ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８６ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンズアミド（１１０ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（４ｍＬ）を、マイクロ波中４０分間１００℃で加熱した（１５０Ｗ）。溶媒を減圧留去した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.２５％〜０.７５％ ＮＨ4ＯＨ（水）、２％〜８％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.15分; m/z (ES+) = 294.1 [M + H]+.
【０１８０】
製造９１：２−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）イソニコチンアミド
【化９４】
2010527980.tif 000101
４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（５００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−シアノピリジン（４０２ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（２.０１ｇ、１４.５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波中１時間７０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、３×６０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０.２：２：９８）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.02分; m/z (ES+) = 293.1 [M + H]+.
【０１８１】
実施例１：６−｛４−［（２−シクロペンチルエチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ニコチンアミド
【化９５】
2010527980.tif 000102
６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド（製造２）（２００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、２−シクロペンチルエチルアミン（１１６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブス（２００ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いでＮａＢＨ4（１３０ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、水（１ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ ＮＨ3：２％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.68分; m/z (ES+) = 390.2 [M + H]+.
実施例１に記載した手順を用いて、対応のアミド（表６における製造Ｘ）および適当なアミンから、実施例２〜９０を製造した。製造５３で概説した手順を用いて、実施例３４〜３７における二級アミン類をその塩酸塩に変換した：
表６
【表６−１】
2010527980.tif 000103
【表６−２】
2010527980.tif 000104
【表６−３】
2010527980.tif 000105
【表６−４】
2010527980.tif 000106
【表６−５】
2010527980.tif 000107
【表６−６】
2010527980.tif 000108
【表６−７】
2010527980.tif 000109
【表６−８】
2010527980.tif 000110
【表６−９】
2010527980.tif 000111
【表６−１０】
2010527980.tif 000112
【表６−１１】
2010527980.tif 000113
**ＬＣＭＳ法２
【０１８２】
実施例９１：６−｛５−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ニコチンアミド
【化９６】
2010527980.tif 000114
６−｛５−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ニコチノニトリル（製造１５）（６０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.５ｍＬ）に、室温で窒素下、Ｋ2ＣＯ3（１２ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（５１μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、水（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０.５〜９２：８：０.８）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.55分; m/z (ES+) = 364.1 [M + H]+.
実施例９１に記載した手順を用いて、適当なニコチノニトリル（表７における製造Ｘ）から実施例９２〜９５を製造した。
表７
【表７】
2010527980.tif 000115
【０１８３】
実施例９６：４−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］イソキノリン−１−イルオキシ｝ベンズアミド
【化９７】
2010527980.tif 000116
４−（４−ホルミルイソキノリン−１−イルオキシ）ベンズアミド（製造１６）（１００ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁溶液（１０ｍＬ）に、３−メチルブチルアミン（４０μＬ、０.３４ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブス（２００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ4（６５ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水（１ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＮＥｔ3：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ３：３０：５００）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.47分; m/z (ES+) = 364.0 [M + H]+.
【０１８４】
実施例９７：４−｛４−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］イソキノリン−１−イルオキシ｝ベンズアミド
【化９８】
2010527980.tif 000117
実施例９６で概説した手順を用いて、４−（４−ホルミルイソキノリン−１−イルオキシ）−ベンズアミド（製造１６）および２−シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩を標題の化合物に変換した：
RT = 2.70分; m/z (ES+) = 404.0 [M + H]+.
【０１８５】
実施例９８：４−（４−｛［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ］メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ベンズアミド
【化９９】
2010527980.tif 000118
実施例９６で概説した手順を用いて、４−（４−ホルミルイソキノリン−１−イルオキシ）ベンズアミド（製造１６）および２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.23分; m/z (ES+) = 378.2 [M + H]+.
【０１８６】
実施例９９：６−｛１−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］イソキノリン−４−イルオキシ｝ニコチンアミド
【化１００】
2010527980.tif 000119
６−（１−ホルミルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチンアミド（製造２０）（１３０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（８ｍＬ）に、３−メチルブチルアミン（１５４μＬ、１.３３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２８２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）および酢酸（７６μＬ、１.３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５ ＮＨ3：５ ＭｅＯＨ：９５ ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.48分; m/z (ES+) = 365.2 [M + H]+.
【０１８７】
実施例１００：６−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ）メチル］イソキノリン−４−イルオキシ｝ニコチンアミド
【化１０１】
2010527980.tif 000120
６−（１−ホルミルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチンアミド（製造２０）（１５０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩酸塩（製造９）（２７３ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン懸濁溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下で酢酸（３０μＬ、０.５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２５ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで反応溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）の間で分液し、有機相をＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０.５：５：９５）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.85分; m/z (ES+) = 419.3 [M + H]+.
実施例１００に記載した手順を用いて、６−（１−ホルミルイソキノリン−４−イルオキシ）ニコチンアミド（製造２０）および適当なアミン塩酸塩を用いて、表８における実施例１０１および１０２を製造した：
表８
【表８】
2010527980.tif 000121
【０１８８】
実施例１０３：６−（５−｛［（２，２−ジメチルシクロプロピルメチル）アミノ］メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ニコチンアミド
【化１０２】
2010527980.tif 000122
６−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド（製造３５）（２００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチルアミン塩酸塩（１１１ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、１２ｍＬ）混合溶液に、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（３.６６ｍｍｏｌ／ｇ、３７４ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＰＳ−水素化ホウ素（２ｍｍｏｌ／ｇ、１.０３ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。水（０.５ｍＬ）を加え、１％ ＮＨ4ＯＨのＭｅＯＨ溶液で溶離するＳＣＸカラム（１０ｇ／７０ｍＬ）に混合物を通して精製した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.60分; m/z (ES+) = 376.2 [M + H]+.
【０１８９】
実施例１０４：３−フルオロ−４−［１−（インダン−２−イルアミノメチル）イソキノリン−４−イルオキシ］ベンズアミド
【化１０３】
2010527980.tif 000123
実施例１００で概説した手順を用いて、３−フルオロ−４−（１−ホルミルイソキノリン−４−イルオキシ）ベンズアミド（製造４２）およびインダン−２−イルアミン塩酸塩を標題の化合物に変換した：
RT = 2.87分; m/z (ES+) = 428.1 [M + H]+.
【０１９０】
実施例１０５：６−｛４−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝
ニコチンアミド塩酸塩
【化１０４】
2010527980.tif 000124
６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド（製造２）（７０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（３７μＬ、０.２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、４Å モレキュラ・シーブス（５０ｍｇ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ4（４５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。水（０.５ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０.５：５：９５）によって精製して、遊離塩基として、標題の化合物を得た。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液およびＥｔ2Ｏを残渣に加え、生じた沈殿を濾過して、標題の化合物を得た：
RT = 1.96分; m/z (ES+) = 405.3 [M + H]+.
実施例１０５で概説した手順を用いて、６−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド（製造２）および適当なアミンから、表９における実施例１０６〜１０９を製造した：
表９
【表９】
2010527980.tif 000125
【０１９１】
実施例１１０：６−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝−ニコチンアミド
【化１０５】
2010527980.tif 000126
６−（５−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）ニコチンアミド（製造３５）（２００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、４，４−ジフルオロシクロヘキシル塩化アンモニウム（１４１ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５８μｌ、２.１ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブス（２００ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＢＨ4（７８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（１ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.40分; m/z (ES+) = 412.2 [M + H]+.
【０１９２】
実施例１１０で概説した手順を用いて、対応のニコチンアミド類（表１０における製造Ｘ）および適当な塩化アンモニウムから、表１０における実施例１１１〜１３３を製造した。数滴のＨＣｌ（１Ｍ）を該遊離塩基に加え、続いて溶媒を減圧留去することによって、塩酸塩を製造した（形成される場合）。混合物をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、固形物を濾過によって除去して、標題の化合物を得た：
表１０
【表１０−１】
2010527980.tif 000127
【表１０−２】
2010527980.tif 000128
【表１０−３】
2010527980.tif 000129
【０１９３】
実施例１３４：３−クロロ−４−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ベンズアミド
【化１０６】
2010527980.tif 000130
製造１９で概説した手順を用いて、３−クロロ−４−｛４−［（３−メチルブチル−アミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ベンゾニトリル（製造８３）を標題の化合物に変換した：
RT = 2.80分; m/z (ES+) = 397.2, 399.2 [M + H]+.
【０１９４】
実施例１３５：４−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ベンズアミド
【化１０７】
2010527980.tif 000131
製造１９で概説した手順を用いて、４−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）−メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ベンゾニトリル（製造８７）を標題の化合物に変換した：
RT = 2.73分; m/z (ES+) = 363.2 [M + H]+.
【０１９５】
実施例１３７：４−｛８−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］キノリン−４−イルオキシ｝ベンズアミド
【化１０８】
2010527980.tif 000132
４−（８−アミノメチルキノリン−４−イルオキシ）ベンズアミド（２３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、製造９０）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、３−メチルブチルアルデヒド（８.５μＬ、０.０８ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブス（５００ｍｇ）を加えた。生じた混合物を１６時間５０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、ＮａＢＨ4（６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、数滴の水を加え、混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.２５％ ＮＨ4ＯＨ（水）、５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.65分; m/z (ES+) = 364.2 [M + H]+.
【０１９６】
実施例１３８：６−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩
【化１０９】
2010527980.tif 000133
４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−オール（製造２８）（１９１ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−ピリジンカルボキシアミド（１００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（６ｍＬ）に、アルゴン下で炭酸セシウム（６９８ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間９０℃に加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ １：１（３×５０ｍＬ）の間で分液した。有機相を合わせて、水（４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として、生成物を得た。Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧留去した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液で酸性化した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.62分; m/z (ES+) = 364.2 [M + H]+.
【０１９７】
実施例１３９：２−｛４−［（３−メチルブチルアミノ）メチル］ナフタレン−１−イルオキシ｝イソニコチンアミド
【化１１０】
2010527980.tif 000134
実施例１で概説した手順を用いて、２−（４−ホルミルナフタレン−１−イルオキシ）−イソニコチンアミド（製造９１）および３−メチルブチルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.46分; m/z (ES+) = 364.2 [M + H]+.
【０１９８】
以下で概説する手順を用いて、対応のニコチンアミド（表１１における製造Ｘ）およびアミンから、実施例１４０〜１７３（表１１）を合成した：
該アルデヒド（０.５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、アミン（０.４９ｍｍｏｌ）、酢酸（０.５５ｍｍｏｌ）（アミンＨＣｌ塩を用いる場合、酢酸ナトリウム（０.５１ｍｍｏｌ）を加える）を加えた。混合物を０.５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１.２３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（２Ｍ）で混合物のｐＨを〜ｐＨ１１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た。
表１１
【表１１−１】
2010527980.tif 000135
【表１１−２】
2010527980.tif 000136
【表１１−３】
2010527980.tif 000137
【表１１−４】
2010527980.tif 000138
**ＬＣＭＳ法２
【０１９９】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
【０２００】
競合結合アッセイ
μ−、κ−またはδ−オピオイド受容体を発現する膜（５〜１５μｇ／ウェル）を、５ｍＭのＭｇＣｌ2を含む５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６に懸濁させ、９６ウェルプレート上で、試験化合物またはビヒクル（１％のＤＭＳＯ）およびそれぞれ０．５ｎＭの3Ｈ−ＤＡＭＧＯ、０．８ｎＭの3Ｈ−Ｕ−６９，５９５または１．１ｎＭの3Ｈ−ＤＰＤＰＥのいずれかと共に、合計容量２００μＬで、９０分間、室温（２２℃）でインキュベーションした。ウェルの内容物を濾過し、Ｈ2Ｏに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通して、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、冷却した５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６で５回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーションを施用した後、それぞれのウェルの結合した放射性含有量を、Ｗａｌｌａｃ  ＴｒｉＬｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合は、２μＭのナロキソンの存在下で決定した。ＩＣ50値は、対数濃度の試験化合物を特異的結合に対してプロットすることによって決定し、続いてＫｉ値を計算した。
【０２０１】
本発明の化合物は、競合結合アッセイにおいて、μ−オピオイド受容体について＜１００００ｎＭのＫi値を実証し、実施例１６などの好ましい化合物は、μ−オピオイド受容体で＜１００ｎＭのＫiを有する。
【０２０２】
ＧＴＰγＳ機能的結合アッセイ
μ−、κ−またはδ−オピオイド受容体を発現する膜（５〜２０μｇ／ウェル）を、３ｍＭのＭｇＣｌ2、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｐＭのＧＴＰγＳ、１０μｇ／ｍＬのサポニンおよび３μＭのＧＤＰ（μ−オピオイド受容体アッセイ）または５μＭのＧＤＰ（κ−およびδ−オピオイド受容体アッセイ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．６に懸濁させ、９６ウェルプレート上で、試験化合物またはビヒクル（１％のＤＭＳＯ）と共に、合計容量１６０μＬで、１０分間、室温（２２℃）でプレインキュベーションした。特異的作用剤ＤＡＭＧＯ（１０ｎＭの最終濃度）、Ｕ−５０，４８８（３０ｎＭの最終濃度）またはＳＮＣ−８０（１０ｎＭの最終濃度）をそれぞれ加え、プレートを、１５分間、室温（２２℃）でさらにプレインキュベーションした。その後、アッセイ中で１５０ｐＭの最終濃度の35Ｓ−ＧＴＰγＳを加えて、１個のウェルあたりの合計容量２００μＬをもたらし、プレートを、４５分間、３０℃でインキュベーションした。ウェルの内容物を濾過し、Ｈ2Ｏに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通して、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、冷却した５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６で５回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーションを施用した後、それぞれのウェルの結合した放射性含有量を、Ｗａｌｌａｃ  ＴｒｉＬｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合は、１０μＭのＧＴＰγＳの存在下で決定した。ＩＣ50値は、対数濃度の試験化合物を、刺激していない35Ｓ−ＧＴＰγＳの結合と比較した％増に対してプロットすることによって、決定した。
【０２０３】
本発明の化合物は、ＧＴＰγＳアッセイにおいて、μ−オピオイド受容体について＜１００００ｎＭのＩＣ50値を実証し、実施例１６などの好ましい化合物は、μ−オピオイド受容体で＜１００ｎＭのＩＣ50を有する。
【０２０４】
本発明の化合物は、好ましくは、κ−およびδ−オピオイド受容体と比較した、μ−オピオイド受容体の調節に対する選択性の度合を実証する。
【０２０５】
インビボ摂食研究
体重ならびに食物および水の摂取に対する本発明の化合物の効果を、逆相照明で維持した自由に摂食する雄のスプラーグドーリーラットで検査した。試験化合物および参照化合物を経口投薬し、続く２４時間にわたって測定を行った。ラットは、金属格子床を備えたポリプロピレン製ケージ内に、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で、個々に飼育した。食物のこぼれを検出するために、ケージパッドを備えたポリプロピレン製トレイをそれぞれのケージの下に配置した。動物を逆相の明−暗サイクル（０９．３０〜１７．３０時の８時間の消灯）で維持し、その間、室内を赤色光によって照明した。動物は、２週間の馴化期間の間、標準の粉末ラット飼料および水道水に自由に利用できた。飼料はアルミニウム製蓋を備えたガラス製給餌ジャーに入れた。それぞれの蓋は３〜４ｃｍの穴を備えており、これにより食物が利用可能であった。暗期間の開始時に動物、給餌ジャーおよび水ボトルを秤量した（０．１ｇ単位まで）。続いて、動物に本発明の化合物を投薬した１、２、４、６および２４時間後に給餌ジャーおよび水ボトルを測定し、ベースラインの治療群との任意の有意な差異を、ビヒクルで治療した対照と比較した。本発明の好ましい化合物は、ビヒクル対照と比較して、化合物を１００ｍｇ／ｋｇ未満で投与した６時間後に、累積食物摂取を有意に減少させる。
【国際調査報告】
2010527980.tif 000143
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