(57)【要約】式（Ｉ）：2010508328.tif 000109で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物が提供される。調製方法、医薬組成物、例えば、統合失調症または認識機能障害などの、グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により媒介される疾患または病態の治療における、医薬としてのその使用もまた開示される。
2010508328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010508328.tif 000106
［式中：
・  ＡおよびＢの一方はＣＨ２であり、他方は酸素またはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択され；
・  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはフルオロから選択され；
・  Ｘは、結合手、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）から選択され（ここで、カルボニル基はＺに結合する）；
・  Ｚは、
（ａ）Ｃ１−２アルカノイルで置換されていてもよいＣ−結合ピロリジニル；または
（ｂ）基ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、
・Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルであって、ここで、Ｈｅｔは飽和５または６員の複素環であるか；または
・Ｒ５およびＲ６は、アゼチジニルまたはピロリジニル基を形成し、ここで、アゼチジニルまたはピロリジニル基中の炭素原子の１つは、ＳＯ２で置換されていてもよく、アゼチジニルまたはピロリジニル基はまた、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンから選択される１または２個の基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＣＨ２であり、Ｂが酸素またはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４が水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＣＨ２であり、Ａが酸素またはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４が水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て水素であるか；または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２およびＲ３が両方水素であるか；または、Ｒ１およびＲ２が両方水素であり、Ｒ３がＦである、請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｃ１−２アルカノイルで置換されていてもよいＣ−結合ピロリジニルである、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが基ＮＲ５Ｒ６であって、ここで、Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｈｅｔが飽和５または６員の複素環であるところの、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが基ＮＲ５Ｒ６であって、ここで、Ｒ５およびＲ６がアゼチジニルまたはピロリジニル基を形成し、アゼチジニルまたはピロリジニル基中の炭素原子の１つが、ＳＯ２で置換されていてもよく、アゼチジニルまたはピロリジニル基がまた、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンから選択される１または２個の基で置換されていてもよいところの、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２−フルオロ−４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−［４−（１−アセチル−２−ピロリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）−３−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミド
１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミド
１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−［２−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−｛４−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド
Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゼンスルホンアミド
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝カルボニル）−３−アゼチジノール
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン塩酸塩
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−｛３−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［６−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−｛３−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン塩酸塩
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−（｛４−［６−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
である請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
医薬として用いるための請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態の治療に用いるための請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
統合失調症の治療に用いるための請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１−８のいずれか記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１−８のいずれか記載の化合物および抗精神病薬を含む組み合わせ生成物。
【請求項１４】
グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１−８のいずれか記載の化合物、または請求項１２記載の組成物、または請求項１３記載の生成物の使用。
【請求項１５】
疾患が統合失調症である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態の治療方法であって、有効量の請求項１−８のいずれか記載の化合物、または請求項１２記載の組成物、または請求項１３記載の生成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
疾患が統合失調症である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2010508328.tif 000107
［式中：Ｌは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010508328.tif 000108
［式中：ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物と反応させ、その後
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく：および／または
（ｉｉ）その塩または溶媒和物を形成してもよいことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を強化する新規化合物に関する。本発明はまた、グルタミン酸受容体の強化により媒介される疾患および病態の治療における化合物の使用、誘導体を含有する組成物およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における高速な興奮性神経伝達の大部分を調節する、グルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタミン酸により活性化される（報文として、Ｗａｔｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ  Ｔ  （１９９０）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １１：２５−３３を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は、２種の異なったファミリーに分類されうる。Ｇタンパク質またはセカンド・メッセンジャーに結合した「代謝型」グルタミン酸受容体ファミリーは、配列相同性および細胞内伝達機構に基づき、３群に細分されうる（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）（報文として、Ｃｏｎｎ  ＰＪおよびＰｉｎｎ  ＪＰ  （１９９７）  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７を参照のこと）。リガンド依存性陽イオンチャネルに直接結合する、「イオンチャネル型」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づき、少なくとも３つのサブタイプに細分されうる（報文として、Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ  Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  Ｓ  （１９９９）  ５１：７−６１を参照のこと）。
【０００４】
天然ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４種の異なったタンパク質サブユニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなるヘテロ四量体として存在する（報文として、Ｂｅｔｔｌｅｒ  ＢおよびＭｕｌｌｅｒ  Ｃ  （１９９５）  ３４：１２３−１３９を参照のこと）。受容体サブユニットの多様性は、各サブユニットが、４回膜貫通型ドメインＭ４の直前にある細胞外領域中の３８個のアミノ酸配列の選択的スプライシングを受ける可能性があるために、さらに増大する。かかる校正は、動力学的および薬理学的特性が異なる、いわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体アイソフォームをもたらす（Ｓｏｍｍｅｒ  Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ  Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ  ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ  Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ  Ｎ，Ｈｅｒｂ  Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ  Ｍ，Ｔａｋａｇｉ  Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ  （１９９０）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５８０−１５８５）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡの転写後校正は、Ｍ２内の中性グルタミンを正に帯電したアルギニンへ変化させる。正常なヒトでは、＞９９％のＧｌｕＲ２はこうして校正される。かかる校正されたＧｌｕＲ２サブユニットを含むＡＭＰＡＲは、低いカルシウム透過性を示す（Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ  Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ  Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１８９−１９８）。しかしながら、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が特定の疾患に付随する症状において上昇するということが示唆されている（Ｗｅｉｓｓ  ＪＨ，ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉ  ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：３６５−３７１）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ2+ブロックを除去し、順次、ＬＴＰの誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化をもたらす（Ｂｌｉｓｓ  ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１−９）。ＬＴＰは、例えば、学習中に生じるような、反復的な刺激または活性化の後のシナプス強度増大の生理学的尺度である。
【０００７】
グルタミン酸受容体機能が低下している状態における、アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、興奮毒性およびさらなるニューロン損傷の危険性を増大する。ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータは受容体を直接活性化しない。しかしながら、リガンド（Ｌ−グルタミン酸またはＡＭＰＡ）が存在する場合、ＡＭＰＡＲモジュレータは受容体活性を増大する。したがって、グルタミン酸が放出され、シナプス後受容体部位に結合可能な場合に、ＡＭＰＡ受容体モジュレータはシナプス機能を高める。
【０００８】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータとして作用する化合物は、受容体に対するリガンド親和性を増大すること（Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５．）；受容体脱感作を低下させ、受容体脱活性化を低下させること（Ａｒａｉ  ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３）；インビトロ（Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）７：２２１１−５．）およびインビボ（Ｓｔａｕｂｌｉ  Ｕ，Ｐｅｒｅｚ  Ｙ，Ｘｕ  Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ  Ｓ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９１：１１１５８−１１１６２）両方におけるＬＴＰの誘導を容易にすることが示されている。かかる化合物はまた、齧歯類（Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ  Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ  Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ  ２７２：３００−３０９，Ｌｅｂｒｕｎ  Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ  Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ  Ｐ（２０００）Ｅｕ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０１：２０５−２１２）、類人猿（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９２：７６６７−７６７１）およびヒト（Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ，Ｄａｖｉｓ  Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ  ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４６：５５３−５５９）における、種々の認知タスクの学習および行動を高める。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗａｔｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ  Ｔ  （１９９０）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １１：２５−３３
【非特許文献２】Ｃｏｎｎ  ＰＪおよびＰｉｎｎ  ＪＰ  （１９９７）  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７
【非特許文献３】Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ  Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  Ｓ  （１９９９）  ５１：７−６１
【非特許文献４】Ｂｅｔｔｌｅｒ  ＢおよびＭｕｌｌｅｒ  Ｃ  （１９９５）  ３４：１２３−１３９
【非特許文献５】Ｓｏｍｍｅｒ  Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ  Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ  ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ  Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ  Ｎ，Ｈｅｒｂ  Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ  Ｍ，Ｔａｋａｇｉ  Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ  （１９９０）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５８０−１５８５
【非特許文献６】Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ  Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ  Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１８９−１９８
【非特許文献７】Ｗｅｉｓｓ  ＪＨ，ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉ  ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：３６５−３７１
【非特許文献８】Ｂｌｉｓｓ  ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１−９
【非特許文献９】Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５．
【非特許文献１０】Ａｒａｉ  ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３
【非特許文献１１】Ｓｔａｕｂｌｉ  Ｕ，Ｐｅｒｅｚ  Ｙ，Ｘｕ  Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ  Ｓ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９１：１１１５８−１１１６２
【非特許文献１２】Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ  Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ  Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ  ２７２：３００−３０９
【非特許文献１３】Ｌｅｂｒｕｎ  Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ  Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ  Ｐ（２０００）Ｅｕ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０１：２０５−２１２
【非特許文献１４】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９２：７６６７−７６７１
【非特許文献１５】Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ，Ｄａｖｉｓ  Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ  ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４６：５５３−５５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、ＡＭＰＡ受容体を強化する一群の新規化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010508328.tif 000003
［式中：
・  ＡおよびＢの一方はＣＨ２であり、他方は酸素またはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択され；
・  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはフルオロから選択され；
・  Ｘは、結合手、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）から選択され（ここで、カルボニル基はＺに結合する）；
・  Ｚは、
（ａ）Ｃ１−２アルカノイルにより所望により置換されていてもよいＣ−結合ピロリジニル；または
（ｂ）基ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルであって、ここでＨｅｔは飽和５または６員の複素環であるか；または
Ｒ５およびＲ６は、アゼチジニルまたはピロリジニル基を形成し、ここで、アゼチジニルまたはピロリジニル基中の炭素原子の１つは、ＳＯ２で所望により置換されていてもよく、アゼチジニルまたはピロリジニル基はまた、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンから選択される１または２個の基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
「Ｃ１−４アルキル」は、１、２、３または４個の炭素を含有する直鎖または分岐アルキル基をいう。例えば、Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択されてもよい。例えば、Ｃ１−４アルキルはメチルである。Ｃ１−２アルキルには、メチルおよびエチルが含まれる。「Ｍｅ」はメチルをいう。「Ｅｔ」はエチルをいう。
【００１３】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル」は、基「Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−」をいう。
【００１４】
「Ｃ１−２アルカノイル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３をいう。
【００１５】
Ｈｅｔの定義において用いられる「飽和５または６員の複素環」は、環中の１、２または３個の原子が、Ｎ、ＳまたはＯで置換される飽和５または６員の環をいう。例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニルおよびジチアニルが挙げられる。
【００１６】
「オキソ」は、基「＝Ｏ」をいう。「Ｃ（Ｏ）」および「Ｃ（＝Ｏ）」は互いに代替可能である。
【００１７】
「ハロゲン」およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１８】
１の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される、ただし、
−Ｂが酸素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て水素であり、ＸがＳＯ２である場合、その場合、Ｚは非置換Ｎ−結合ピロリジニルではなく；
−Ｂが酸素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て水素である場合、その場合、Ｚは、ヒドロキシルで置換されたＮ−結合アゼチジニルまたはヒドロキシルで置換されたＮ−結合ピロリジニルではなく；
−Ａが酸素であり、Ｒ３がＦである場合、その場合、Ｚは非置換Ｎ−結合ピロリジニルではなく；
−ＡがＮＨであり、Ｒ１がＦである場合、その場合、Ｚは非置換Ｎ−結合ピロリジニルではなく；
−ＡがＮＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て水素である場合、その場合、Ｚは、
−非置換Ｎ−結合ピロリジニル；または
−１または２個のハロゲンで置換されたＮ−結合アゼチジニル；または
−基ＮＨ（Ｃ１−４アルキルスルホニル）ではない。
【００１９】
１の実施態様において、
１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝カルボニル）−３−アゼチジノール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝カルボニル）−３−ピロリジノール
６−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−｛４−［３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
Ｎ−（｛４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミドおよび
１−［２−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾールを除く、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２０】
１の実施態様において、ＡはＣＨ２であり、Ｂは酸素またはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択される。
【００２１】
１の実施態様において、ＡはＣＨ２であり、Ｂは酸素である。
【００２２】
１の実施態様において、ＡはＣＨ２であり、ＢはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択される。
【００２３】
１の実施態様において、ＢはＣＨ２であり、Ａは酸素またはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択される。
【００２４】
１の実施態様において、ＢはＣＨ２であり、Ａは酸素である。
【００２５】
１の実施態様において、ＢはＣＨ２であり、ＡはＮＲ４であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルカノイルから選択される。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て水素である。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２およびＲ３は両方水素である。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は両方水素であり、Ｒ３はＦである。
【００２９】
１の実施態様において、Ｘは結合手である。
【００３０】
１の実施態様において、ＸはＣＨ２である。
【００３１】
１の実施態様において、ＸはＣ（Ｏ）である。
【００３２】
１の実施態様において、ＸはＳＯ２である。
【００３３】
１の実施態様において、ＸはＣＨ２Ｃ（Ｏ）である（ここで、カルボニル基はＺに結合する）。
【００３４】
１の実施態様において、Ｚは、Ｃ１−２アルカノイルで所望により置換されていてもよいＣ−結合ピロリジニルである。
【００３５】
１の実施態様において、Ｚは、Ｃ１−２アルカノイルで置換されたＣ−結合ピロリジニルである。
【００３６】
１の実施態様において、Ｚは基ＮＲ５Ｒ６であって、ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｈｅｔは飽和５または６員の複素環である。
【００３７】
１の実施態様において、Ｚは基ＮＲ５Ｒ６であって、ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはテトラヒドロフラニル−メチルである。
【００３８】
１の実施態様において、Ｚは基ＮＲ５Ｒ６であって、ここで、Ｒ５およびＲ６は、アゼチジニルまたはピロリジニル基を形成し、ここで、アゼチジニルまたはピロリジニル基中の炭素原子の１つは、ＳＯ２で所望により置換されていてもよく、アゼチジニルまたはピロリジニル基はまた、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンから選択される１または２個の基で所望により置換されていてもよい。
【００３９】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2010508328.tif 000004
［式中：
・  Ｙは、６員の飽和炭素環基であって、ここで、炭素原子の１つは、酸素またはＮＲ４から選択されるヘテロ原子で置換され、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
・  ＸはＣＨ２であり、Ｒ３はオキソであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはフルオロから選択されるか；
または
・  Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１およびＲ２は両方水素であるかまたはＲ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はフルオロである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
１の実施態様において、式（Ｉｂ）：
【化３】
2010508328.tif 000005
［式中：
・  Ｙは、６員の飽和炭素環基であって、ここで、炭素原子の１つは、酸素またはＮＲ４から選択されるヘテロ原子で置換され、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；および
・  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはフルオロから選択される］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４１】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化４】
2010508328.tif 000006
［式中：
・  Ｙは、６員の飽和炭素環基であって、ここで、炭素原子の１つは、酸素またはＮＲ４から選択されるヘテロ原子で置換され、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；および
・  Ｒ１およびＲ２は両方水素であるかまたはＲ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はフルオロである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
１の実施態様において、式（Ｉｄ）：
【化５】
2010508328.tif 000007
［式中：
・  ＡおよびＢの一方はＣＨ２であり、他方は酸素またはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
・  ＸはＣＨ２であり、Ｒ３はオキソであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはフルオロから選択されるか；
または
・  Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１およびＲ２は両方水素であるかまたはＲ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はフルオロである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４３】
１の実施態様において、式（Ｉｅ）：
【化６】
2010508328.tif 000008
［式中：
・  ＡおよびＢの一方はＣＨ２であり、他方は酸素またはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；および
・  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはフルオロから選択される］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４４】
１の実施態様において、式（Ｉｆ）：
【化７】
2010508328.tif 000009
［式中：
・  ＡおよびＢの一方はＣＨ２であり、他方は酸素またはＮＲ４から選択され、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；および
・  Ｒ１およびＲ２は両方水素であるかまたはＲ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はフルオロである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４５】
必要に応じて、本発明のある部分についての上記の実施態様を、本発明の別の部分の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されるであろう。不明確とならないようにするために、独立してなる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００４６】
式（Ｉ）の全ての特徴および実施態様は、式（Ｉａ）ないし（Ｉｆ）に準用する。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物に関する上記の全ての参考資料は、式（Ｉａ）ないし（Ｉｆ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含むことを意図とする。
【００４７】
本発明の範囲には、両方のエナンチオマーおよび、限定されるものではないが、ラセミ混合物を含む、その全ての混合物が含まれ、本明細書に記載の製法に関する適当な生物活性を立証することを意図とする。１の実施態様において、キラル型の本発明の化合物は、少なくとも８０％の鏡像体過剰率を有する。別の実施態様において、キラル型の本発明の化合物は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９５％ｅ．ｅ．を有する。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の例として、
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２−フルオロ−４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４９】
さらなる例として、
１−（｛４−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−［４−（１−アセチル−２−ピロリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）−３−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミド
１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミド
１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−［２−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−｛４−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド
Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゼンスルホンアミド
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝カルボニル）−３−アゼチジノール
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン塩酸塩
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−｛３−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
１−（｛４−［６−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−｛３−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン塩酸塩
１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１−（｛４−［６−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００５０】
１の実施態様において、式（Ｉ）の適当な化合物は、塩の形態であってもよい。例えば、かかる塩は、医薬上許容される塩であってもよい。
【００５１】
本明細書に用いられる「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいくつかの塩、第四級アンモニウム塩および内部で形成された塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物と比べてその水溶解度がより高いために、医学的用途に特に適当である。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファー硫酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロ状況で用いるために本発明の範囲内にある。塩は、いくつかの適当な化学量論を有していてもよい。例えば、塩は、１：１または２；１化学量論を有していてもよい。非整数化学量論比率はまた起こりうる。
【００５２】
さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形は、多形体として存在してもよく、それらは本発明に包含される。
【００５３】
いくつかの本発明の化合物を、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶してもよい。かかる場合において、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに不定量の溶媒（水を含む）を含有する化合物をその範囲内に含み、ここで、非化学量論的溶媒和物（水の場合、水和物）は、凍結乾燥などの工程により生成されうる。
【００５４】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に生成されうるもの）それ自体は、薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と称されうる。さらに、本発明のある種の化合物は本発明の他の化合物のプロドラッグとして投与されうる。本発明のある種の化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ  ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ  ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載されている（これらの文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、当業者であれば、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、（かかる官能基が本発明の化合物に存在する場合に）適当な官能基上に置くことが可能であることは分かるであろう。本発明のある種の化合物のプロドラッグの例として、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００５５】
以下、（化学過程における中間体化合物を除く）本発明の任意の態様にて定義される式（Ｉ）の化合物、それらの塩およびそれらの溶媒和物は、「本発明の化合物」と称される。
【００５６】
本発明の化合物は、１種または複数の互変異性型で存在してもよい。全ての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００５７】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および全ての割合の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。本発明には、全てのかかる形態、特に純粋な異性体が含まれる。異なる異性体は、従来の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ）により互いに分離または分割されうるか、あるいは任意の所定の異性体は、従来の合成法によりまたは立体選択的もしくは不斉合成により得られうる。
【００５８】
本発明の化合物は、種々の方法で、例えば、下記のように調製されうる。以下のいくつかの製法中で特定の反応置換基を保護する必要がありうることは当業者であれば分かるであろう。標準的な保護および脱保護方法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ  （１９８１）に記載のものが用いられうる。例えば、第一級アミンは、フタルイミド、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護されうる。カルボン酸基は、エステルとして保護されうる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、当該分野にて周知の従来の製法を用いて達成される。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合液中で酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて除去されうる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）である）を式（ＩＩＩ）の複素環誘導体とカップリングすることにより調製されうる。当業者には明らかなように、式（Ｉ）中のＡおよびＢがＮ−ｔＢＯＣである場合、ＢＯＣ基は、ＮＨを残すために該反応中に解離してもよい。あるいは、ＢＯＣ基は、標準的条件（例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を用いて後半の段階で除去されてもよい。典型的なカップリング条件は、マイクロ波反応器中１８０−１９０℃でまたは１３０℃で通常加熱しながら、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、ヨウ化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）をジメチルスルホキシド中でＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと一緒に加熱することを含む。１の実施態様において、Ｌは臭素またはヨウ素である。該経路はまた、Ｘ−ＺがＣＯＯＨである、化合物の調製に適している。
【化８】
2010508328.tif 000010
【００６０】
したがって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化９】
2010508328.tif 000011
［式中：Ｌは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2010508328.tif 000012
［式中；ＡおよびＢは、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；および／または
（ｉｉ）その塩または溶媒和物を形成してもよいことを含む方法を提供する。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物［式（Ｉ）に定義されるように、Ｘがカルボニルであり、ＺがＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物である］は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物をアミンとカップリングすることにより調製されうる。典型的なカップリング条件は、ジクロロメタン中における式（ＩＶ）の化合物の１，１’−カルボニルジイミダゾールでの処理、次いで、アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）での処理を含む。式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１における式（Ｉ）の化合物に記載のものと同様の手法で調製されうる。
【化１１】
2010508328.tif 000013
【００６２】
式（Ｖ）の化合物［式（Ｉ）に定義されるように、Ｘがカルボニルであり、ＺがＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物である］は、反応スキーム３にしたがって、式（ＩＶ）の化合物をアミンとカップリングすることにより調製されうる。典型的なカップリング条件は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、メチルホルムアミド中における式（ＩＶ）の化合物のアミン塩酸塩（ＨＮＲ５Ｒ６．ＨＣｌ）での処理、次いで、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム）での処理を含む。式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１における式（Ｉ）の化合物に記載のものと同様の手法で調製されうる。
【化１２】
2010508328.tif 000014
【００６３】
式（ＶＩＩ）の化合物［ＡがＮＲ４であり、Ｒ４がＣ１−２アルカノイルである式（Ｉ）の化合物である］は、反応スキーム４にしたがって、式（ＶＩ）の化合物におけるアシル化反応によって調製されうる。典型的な反応条件は、マイクロ波加熱、ジクロロメタン中における式（ＶＩ）の化合物のＲ４−ＯＨでの処理、または塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン中における式（ＶＩ）の化合物のＲ４−Ｃｌでの処理することを含む。１の実施態様において、Ｒ４はＣ１−２アルカノイルである。式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１における式（Ｉ）の化合物に記載のものと同様の手法で調製されうる。スキーム４はまた、ＢがＮＲ４である式（Ｉ）の化合物の調製について準用する。
【化１３】
2010508328.tif 000015
【００６４】
式（ＩＸ）の中間体化合物［式（Ｉ）に定義されるように、Ｘがカルボニルであり、ＺがＮＲ５Ｒ６である式（ＩＩ）の化合物である］は、反応スキーム５にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を第二級アミンとカップリングすることにより調製されうる。典型的なカップリング条件は、ジクロロメタン中における式（ＶＩＩＩ）の化合物の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）での処理、次いで、常温で３０分攪拌した後、第二級アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）を加えること（次いで、塩基、例えば、トリエチルアミンを加え、アミンを塩として利用可能にすべきである）を含む。式（ＶＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である。
【化１４】
2010508328.tif 000016
【００６５】
式（ＸＩ）の中間体化合物［式（Ｉ）に定義されるように、ＸがＣＨ２であり、ＺがＮＲ５Ｒ６である式（ＩＩ）の化合物である］は、反応スキーム６にしたがって、式の第二級アミド（ＨＮＲ５Ｒ６）と式（Ｘ）のハロゲン化アルキル化合物とのアルキル化により調製されうる。典型的なアルキル化条件は、ジメチルホルムアミド中における第二級アミド（ＨＮＲ５Ｒ６）の適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液として入手可能）での処理、次いで、アルキル化剤（Ｘ）の添加を含む。１の実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、オキソ基で置換されたピロリジン環を形成する。式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または以下のスキーム１１および１５に記載のとおりに調製されうる
【化１５】
2010508328.tif 000017
【００６６】
式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム７にしたがって、トリフルオロ酢酸エチルへのエノラート付加により式（ＸＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は、テトラヒドロフランまたはヘキサン中における式（ＸＩＩ）の化合物の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）または水素化リチウム）での処理、次いで、トリフルオロ酢酸エチルの添加を含む。式（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化１６】
2010508328.tif 000018
【００６７】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム８にしたがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物とヒドラジン水和物との縮合により調製されうる。典型的な条件は、エタノール中における式（ＸＩＩＩ）の化合物のヒドラジン水和物での処理および加熱（酸触媒の有無に関わらず）を含む。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム７に記載のものと同様の手法で調製されうる。
【化１７】
2010508328.tif 000019
【００６８】
式（ＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム９にしたがって、水素化リチウムアルミニウムを用いて式（ＸＩＶ）の化合物を還元することにより調製されうる（ＢがＮＲ４である式（Ｉ）の化合物を調製するために、Ｎ−ｔＢｏｃ基が代わりに式（Ｉ）中の位置「Ｂ」にあってもよいことを当業者は分かるであろう）。典型的な還元条件は、式（ＸＩＶ）の化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中冷却溶液への水素化リチウムアルミニウムの添加、次いで、加熱を含む。式（ＸＩＶ）の化合物は、スキーム８における式（ＸＩＩＩ）の化合物に記載のものと同様の手法で調製されうる。
【化１８】
2010508328.tif 000020
【００６９】
式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム１０にしたがって、トリフルオロ酢酸エチルへのエノラート付加、次いで、ヒドラジン水和物との縮合により式（ＸＶＩ）の化合物［Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  Ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９８４，１１，１７５９−１８８２；にしたがって調製された］から調製されうる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中における式（ＸＶＩ）の化合物の強塩基（例えば、メチルリチウム）での処理、次いで、−７８℃でのトリフルオロ酢酸エチルの添加を含む。単離した生成物を、エタノール中で溶解し、ヒドラジン水和物で処理し、６時間加熱還流した。
【化１９】
2010508328.tif 000021
【００７０】
式（Ｘ）の中間体化合物は、反応スキーム１１にしたがって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の臭素化により調製されうる。典型的な反応条件は、冷却しながら、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物およびトリフェニルホスフィンのジクロロメタン中混合物にＮ−ブロモスクシンイミドを加えること、次いで、室温で攪拌することを含む。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２０】
2010508328.tif 000022
【００７１】
式（ＩＸ）の中間体［式（Ｉ）に定義されるように、ＸがＣＨ２であり、ＺがＮＲ５Ｒ６である式（ＩＩ）の化合物である］は、反応スキーム１２にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミンとカップリングすることにより調製されうる。典型的なカップリング条件は、ジメチルホルムアミド中における式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミン（ＨＮＲ５Ｒ６）での処理（塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの有無に関わらず）、次いで、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム）での処理を含む。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２１】
2010508328.tif 000023
【００７２】
式（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム１３にしたがって、式（ＸＸＩＶ）の化合物を用いる式（ＸＸＩＩ）の化合物のアシル化、次いで、アルキル化により調製されうる。典型的な条件は、式（ＸＸＩＩ）および適当な塩基、例えば、トリエチルアミンのジメチルホルムアミド中溶液を式（ＸＸＩＶ）の化合物で処理すること、次いで、過剰の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）の添加および環化が完了するまで室温で攪拌することを含む。１の実施態様において、Ｗは、カルボニルまたはスルホニルである。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２２】
2010508328.tif 000024
【００７３】
式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム１４にしたがって、式（ＸＸＶ）の化合物のアシル化により調製されうる。典型的な反応条件は、塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン中における式（ＸＸＶ）の化合物のＹ−Ｃｌでの処理を含む。１の実施態様において、ＹはＣ１−２アルカノイルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、式（ＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２３】
2010508328.tif 000025
【００７４】
式（Ｘ）の中間体化合物は、反応スキーム１５にしたがって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の臭素化により調製されうる。典型的な反応条件は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物とＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルとの混合物を四塩素炭素中で約２０時間加熱還流することを含む。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２４】
2010508328.tif 000026
【００７５】
式（ＸＸＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム１６にしたがって、シアン化ナトリウムでの処理により式（Ｘ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、式（Ｘ）の化合物およびシアン化ナトリウムのエタノールおよび水中混合物を３時間加熱還流することを含む。式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、またはスキーム１１および１５に記載のものと同様の手法で調製されうる。
【化２５】
2010508328.tif 000027
【００７６】
式（ＸＸＸ）の中間体化合物は、反応スキーム１６にしたがって、塩基媒介加水分解により式（ＸＸＩＸ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、式（ＸＸＩＸ）の化合物および水酸化カリウムのエタノールおよび水中混合物を５時間加熱還流することを含む。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、またはスキーム１６に記載のものと同様の手法で調製されうる。
【化２６】
2010508328.tif 000028
【００７７】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム１８にしたがって、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を用いるスルホニル化により式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、冷却しながら、ジクロロメタンおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）中で式（ＸＸＸＩ）の化合物（またはその塩）を式（ＸＸＸＩＩ）の塩化スルホニルで処理すること、次いで、室温で攪拌することを含む。式（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２７】
2010508328.tif 000029
【００７８】
本発明の化合物は、個々にまたは少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、例えば、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に既知の製法によって、液相または固相化学のいずれかを用いて組み合わせ「スプリット・アンド・ミックス」法によってまたは複数のパラレル合成によって調製されうる。したがって、さらなる態様によれば、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００７９】
本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体を強化することが見出されているので、かかる受容体の強化を必要とする病状の治療、例えば、認知の強化、例えば、種々の疾患によってもたらされる認識機能障害の治療に有用であると期待されている。化合物はまた、統合失調症を含む、精神病性障害の治療に有用であると期待されている。化合物は、これらの目的について、その自体で、あるいは補充または補助療法の一部として有用であってもよい。本発明が以下のさらなる態様を含むことは明らかであろう：
ｉ）医薬として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物；
ｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態を治療または予防するのに用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物；
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；および
ｖ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【００８０】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と抗精神病薬との組み合わせ生成物を提供する。さらに、本発明は、
ｉ）かかる組み合わせ生成物および少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
ｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造におけるかかる組み合わせの使用；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態を治療または予防するのに用いるためのかかる組み合わせ生成物；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡をもたらす疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量のかかる組み合わせ生成物を投与することを含む方法；および
ｖ）医薬として用いるためのかかる組み合わせ生成物
を提供する。
【００８１】
第１の態様に関する記載の実施態様は、同様に、これらのさらなる態様のそれぞれに適用する。
【００８２】
１の実施態様において、治療すべき哺乳動物はヒトである。本明細書に用いられる「治療」には、既存の症状の予防ならびに緩和が含まれることを理解すべきである。
【００８３】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）の場合、関連疾患または病態は、精神病および精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、短期反応精神病、幼児期発症統合失調症、「統合失調症−スペクトラム」障害、例えば、分離病質人格障害もしくは統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄（ｄｅｌｅｒｉｕｍ）、躁病（急性躁病を含む）、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、パラノイドおよび妄想性障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性病に付随する精神病を含む）；認識機能障害（例えば、注意、順応、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、記憶喪失障害および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、エイズによる認知症または他の認知症状態、ならびに、せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質の結果としての認識機能障害を含む）、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認知障害、電気ショック療法後による認知障害；不安障害（全身性不安障害、社会不安障害、動揺、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫性障害を含む）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（歩行運動欠損および／または意図的動作、振戦、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重度）、無動症、硬直、平衡性および協調性障害、および姿勢障害を含む、運動障害の軽減を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患）；うつ病（該用語は、双極性（躁）うつ病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、単極性うつ病、精神病性特徴、硬直性特徴、憂うつ性特徴、不定型的特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または分娩後発症の有無によらない単発性または再発性大うつ病エピソード、季節性情動障害および気分変調、うつ病による不安症、精神病性うつ病、および、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶を含む一般的健康状態がもたらす抑うつ障害を含む）；外傷後ストレス症候群；注意力欠陥障害；注意力欠陥多動性障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジア；ジストニア；ミオクローヌス；痙攣；肥満；卒中；性的機能不全；睡眠障害およびある種のてんかんである。
【００８４】
本発明の文脈内において、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
本発明の文脈内において、「精神病性障害」なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、以下の障害の治療に有用でありうる：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【００８６】
パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害：
【００８７】
物質依存および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害：
【００８８】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神病性障害に不随する睡眠障害、例えば、別の精神病性障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神病性障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心疾患および肺疾患；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害：
【００８９】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および特定不能の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症）を含む自閉症スペクトル障害：
【００９０】
混合型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意力欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００９１】
妄想性人格障害（３０１．０）、分離病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害：
【００９２】
統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識機能障害の治療を含む認知の強化：および
【００９３】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全。
【００９４】
本明細書に記載の障害の種々の形態およびサブ形態の全ては、本発明の一部として考えられる。
【００９５】
本発明の文脈内において、「認識機能障害」なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢による認識力低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認識力低下、および電気ショック療法後による認識機能障害；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療または予防するために、以下の薬剤を組み合わせて用いられうる：ｉ）抗精神病薬（例えば、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラジドンおよびタルネタント）；ｉｉ）錐体外路副作用治療薬、例えば、抗コリン作動薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【００９７】
本発明の化合物は、うつ病および気分障害を治療または予防するために、抗うつ薬と組み合わせて用いられうる。
【００９８】
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
【００９９】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
【０１００】
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善し、ニコチン渇望を軽減するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチン性β−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ剤；およびｉｉ）ブプロピオン。
【０１０１】
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善し、アルコール渇望を軽減するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
【０１０２】
本発明の化合物は、アヘン離脱を改善し、アヘン渇望を軽減するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）オピオイドμ受容体アゴニスト／オピオイドκ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン：ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性降圧剤、例えば、ロフェキシジン。
【０１０３】
本発明の化合物は、睡眠障害を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）ベンゾジアゼピン系、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム：ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンおよびインディプロン；ｉｉｉ）バルビツール系、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）他の催眠鎮痛薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【０１０４】
本発明の化合物は、拒食症を治療するために、以下の薬剤を組み合わせて用いられうる：ｉ）食欲増進薬、例えば、シプロヘプチジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔｉｄｉｎｅ）、ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
【０１０５】
本発明の化合物は、過食症を治療または予防するために、以下の薬剤を組み合わせて用いられうる：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬剤。
【０１０６】
本発明の化合物は、自閉症を治療または予防するために、以下の薬剤を組み合わせて用いられうる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；およびｉｖ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
【０１０７】
本発明の化合物は、注意力欠陥多動性障害を治療または予防するために、以下の薬剤を組み合わせて用いられうる：ｉ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非興奮薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えば、アトモキセチン）、α２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、抗うつ薬、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ガランタミンおよびドネペジル）。
【０１０８】
本発明の化合物は、人格障害を治療するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安薬。
【０１０９】
本発明の化合物は、男性の性的機能不全を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて用いられうる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミントランスポーター阻害薬、例えば、アポモルフィンおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニントランスポーター阻害薬、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリントランスポーター阻害薬、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
【０１１０】
本発明の化合物は、女性の性的機能不全を治療または予防するために、男性の性的機能不全について特定された同一の薬剤、さらにエストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて用いられうる。
【０１１１】
抗精神病薬には、定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、アミスルピリド、ジプラジドンおよびタルネタント）が含まれる。
【０１１２】
抗うつ薬には、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）が含まれる。
【０１１３】
気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンが含まれる。
【０１１４】
抗不安薬には、アルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物は医薬組成物に用いることを目的としているので、それらは、各々所望により、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、例えば、少なくとも７５％純粋または少なくとも８５％、あるいは少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の不純調製物は、医薬組成物中に用いられる多量の純粋な形態を調製するために用いられうる；これらのより少ない化合物の純粋調製物は、本発明の化合物の少なくとも１％、または少なくとも５％もしくは１０ないし５９％含有する必要がある。
【０１１６】
本発明の化合物は、当該分野で周知の従来の製法にしたがって本発明の化合物を標準的担体または希釈剤と合することによって調製される通常の剤形で投与されうる。これらの製法は、必要に応じて、所望の製剤に成分を混合、造粒および圧縮または溶解することに関与しうる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されてもよく、ヒトを含む哺乳動物への経口、局所または非経口投与に適している形態のものを含む。
【０１１８】
組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【０１１９】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして存在していてもよく、保存剤、薬物透過を補助する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な通常の添加剤を含有していてもよい。
【０１２０】
処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイル・アルコールなどの相溶性の通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％として存在してもよい。より一般的には、それらは、処方の約８０％まで形成するであろう。
【０１２１】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量表示形態であってもよく、通常の賦形剤を含有していてもよい。結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務においてよく知られている方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、従来の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチンまたは水素化食用脂、乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【０１２２】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【０１２３】
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、例えば、水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度による、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。液体の調製において、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に、化合物を注射用水で溶解し、フィルターを滅菌しうる。
【０１２４】
有利には、局所麻酔薬などの薬剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルで溶解されうる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、水を真空中で除去した後、組成物は凍結されうる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中で密封し、注射用水の付随のバイアルを、使用前に液体を再構成するために供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌されうる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１２５】
組成物は、投与方法によって、活性物質の０．１重量％から、例えば、１０−６０重量％含有していてもよい。組成物が用量単位量を含む場合、各単位量は、例えば、活性成分の０．１〜２０ｍｇを含有していてもよい。例えば、かかる単位量は、１〜１０ｍｇを含有していてもよい。
【０１２６】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の用量の最適量および間隔が、治療を受けている病態の特徴および程度、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定の哺乳動物によって決定されるであろうことならびにかかる最適条件が従来の技法によって決定されうることは分かるであろう。当業者であれば、最適な治療過程、すなわち、所定の日数に対する１日に投与される本発明の化合物の用量の回数が、治療決定試験の通常の過程を用いて当業者によって確認されうることも分かるであろう。
【実施例】
【０１２７】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１２８】
略称
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＭＳ−Ｃｌ        塩化トリメチルシリル
ＤＭＥ              ジメチルエーテル
ｓｓ                飽和溶液
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出器
ＣＤ                円偏光二色性
ａ／ａ％            濃度曲線下面積パーセント
ＬＣ／ＭＳ          液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＳＣＸ              Ｖａｒｉａｎ（商標）が供給するクロマトグラフィーカラム
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ／ＭＤＣ      ジクロロメタン／二塩化メチレン
ＣＤＩ              １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＥＤＣ              １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＭｓＣｌ            塩化メタンスルホニル
ＡｃＯＨ            酢酸
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ  ｏｎ  Ｃ      炭素担体パラジウム
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭＤＡＰ            マスディレクティッド自動精製
ＨＡＴＵ            ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  
メタンアミニウム
【０１２９】
出発物質は、特に明記しない限り、商業上の供給元から得られ、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、固定相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析グレード溶媒を用いて行われた。
【０１３０】
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにて、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて規定の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として行った。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０，δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）で標識される。
【０１３１】
総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー陽および陰イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学陽および陰イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１３２】
分析クロマトグラフィー条件
カラム：            Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍ
移動相：            Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液  １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：              ３５％（Ｂ）０．５分間、３５％（Ｂ）→９５％（Ｂ）４．５分、
９５％（Ｂ）１．５分間
流速：              ２ｍｌ／分
ＵＶ波長域：        ２１０−３５０ｎｍ
イオン化：          ＥＳ＋／ＥＳ−
質量範囲：          １００−９００ａｍｕ
【０１３３】
マスディレクティッド分取クロマトグラフィー
カラム
用いられるカラムは、粒径が５ｍｍで、大きさが１９ｍｍｘ１００ｍｍである、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０＋０．１％ギ酸
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析保持時間によって用いられる５つの方法が存在する。それらは２０分の実行時間を有し、１５．５分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。
方法  １．８−２．１＝０−３０％Ｂ
方法  ２．１−２．６＝１０−４５％Ｂ
方法  ２．６−３．１＝１５−６５％Ｂ
方法  ３．１−４．１＝３０−７５％Ｂ
方法  ＞４．１＝５０−１００％Ｂ（１４分、次いで、５分の洗浄および再平衡）
上記の方法は、２０ｍｌ／分の流速を有する。方法についての注入量は、５００ｕｌのパーシャルループ注入である。
【０１３４】
高ｐＨマスディレクティッド分取クロマトグラフィー条件
カラム
用いられるカラムは、大きさが１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）である、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｇｅである。固定相粒径は５ｍｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ炭酸アンモニウム
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析保持時間によって用いられる５つの方法が存在する。それらは、１３．５分の実行時間を有し、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。
大／小スケール  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小スケール  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小スケール  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小スケール  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小スケール  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分、次いで、７．５分の洗浄および再平衡）
流速
全ての上記の方法は、２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）のいずれかの流速を有する。
【０１３５】
その後の製法において、番号で中間体または実施例についての関連が典型的には提供される。このことは、用いられる出発物質を同定するために技術のある化学者に対し単に支援を行うのみである。出発物質は、必ずしも言及される群から調製されていなくてもよい。特に明記しない限り、キラル中心（複数）を有する全ての化合物はラセミ体である。
【０１３６】
記載例１：１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１）
【化２８】
2010508328.tif 000030
２−ピロリジノン（３．１５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら氷／メタノール浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．４８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の固体懸濁液を１０分かけて滴下した。反応混合物を、冷却しながら３０分間攪拌し、次いで、臭化４−ヨードベンジル（１０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。全混合物を室温に徐々に加温し、次いで、さらに３時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回洗浄し、合した有機層を除去し、水（３ｘ１００ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（９．９８ｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６５（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５７分／（ＥＳ＋）  ３０２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１２ＩＮＯ  理論値３０１）。
【０１３７】
記載例２：１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ２）
【化２９】
2010508328.tif 000031
４−ヨード安息香酸（８．６８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下で攪拌しながら、室温にて固体１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．６７ｇ、３５ｍｍｏｌ）で５分かけて滴下処理した。該混合物を、室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、ピロリジン（２．４９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、１５分かけて徐々に反応混合物に加えた。次いで、全混合物を、アルゴン下室温で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（各１００ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として標記化合物を得た（１０．０５ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．７５（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５１分／（ＥＳ＋）  ３０２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１２ＩＮＯ  理論値３０１）。
【０１３８】
記載例３：３−（トリフルオロアセチル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｄ３）
【化３０】
2010508328.tif 000032
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら−７０℃に冷却した。次いで、溶液を、リチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中２Ｍ溶液で３０分かけて滴下処理した。次いで、混合物を３０分間−７０℃で攪拌し、次いで、アルゴン下で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸エチル（７．１ｇ、５．９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、混合物を徐々に２０℃に加温し、アルゴン下で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去し、泡沫状黄色固体として標記化合物を得た（１０．３４ｇ、定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ４）  δ：４．５０（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３５分／（ＥＳ−）  １９５  （Ｍ−Ｈ，Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｏ３  理論値１９６）。
【０１３９】
記載例４：３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４）
【化３１】
2010508328.tif 000033
３−（トリフルオロアセチル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｄ４、５．４２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン水和物（１．３８ｇ、１．４ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下６０℃で６時間攪拌した。さらに０．７ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加え、反応物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を、ジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで再抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。２つの抽出液を合し、黄色固体として標記化合物を得た（３．６４ｇ、６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．９２分／（ＥＳ−）  １９１  （Ｍ−Ｈ，Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値１９２）。
【０１４０】
記載例５：３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）
【化３２】
2010508328.tif 000034
（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）（トリメチル）シラン（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  Ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９８４，１１，１７５９−１８８２にしたがって調製された；−２８．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５７０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下室温で１．６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル（１０４ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ）中溶液を滴下した。２．５時間後、混合物を−７８℃に冷却し、次いで、室温にてトリフルオロ酢酸エチル（２３．７ｇ、１９．９ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液で滴下処理した。混合物を、室温に徐々に加温し、２時間攪拌し、次いで、内部温度を１０℃以下に保ちつつ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍｌ）でクエンチした。２層を分離し、水層を酢酸エチル（各々、２５０ｍｌ）で２回抽出した。得られた合した有機相を、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去し、泡沫状黄色固体として中間体４−（トリフルオロアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを得た（３２．７ｇ、定量的）。
【０１４１】
該中間体（３２．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をエタノール（５７０ｍｌ）で溶解し、ヒドラジン水和物溶液（１６．７ｇ、１６．６ｍｌ、３３４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を、還流温度で６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を、ジクロロメタン（各々、１５０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機層を、水（２００ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、２０．４７ｇの黄色固体を得た。
【０１４２】
別の２群の同一化合物を、同一製法から調製した（第１群の５．６ｇを、８．２ｇの（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）（トリメチル）シランから開始して得、第２群の１ｇを、２ｇの（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）（トリメチル）シランから開始して得た）。
【０１４３】
３つの合した残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７／３〜１／１で溶出する、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を、白色固体として単離した（１７．２ｇ、４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１３．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｍ）；
【０１４４】
記載例６：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（トリフルオロアセチル）−３−ピペリドン（Ｄ６）
【化３３】
2010508328.tif 000035
リチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ（４０．２ｍｌ、２Ｍ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら、−７８℃に冷却した。これに、アルゴン下で攪拌しながら、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリドン（１６ｇ、８０．４ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（９．５６ｍｌ、８０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を、室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、希水性塩酸で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、橙色泡沫状固体として標記化合物を得た（２３．６ｇ、粗物質）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．３１分／（ＥＳ−）  ２９４  （Ｍ−Ｈ，Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４  理論値２９５）。
【０１４５】
記載例７：６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ７）
【化３４】
2010508328.tif 000036
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（トリフルオロアセチル）−３−ピペリドン（Ｄ６、２３．６ｇ、０．０８ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）中溶液を、ヒドラジン一水和物（４．１６ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた混合物を、酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残存物質を、酢酸エチル／ｎ−ペンタンから再結晶し、淡黄色固体として標記化合物を得た（６．５ｇ、２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１１．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９０分／（ＥＳ−）  ２９０  （Ｍ−Ｈ，Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値２９１）。
【０１４６】
記載例８：６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ８）
【化３５】
2010508328.tif 000037
アルゴン不活性雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．３Ｍ；７．５ｍＬ；１７．３ｍｍｏｌ）を、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ７、２．００ｇ；８．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４２ｍＬ）中冷却（０℃）攪拌溶液に２分かけて滴下した。得られた混合物を、５８℃の油浴中で１７時間攪拌し、０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウムの水性溶液（１Ｍ；５０ｍＬ）を慎重に加えることによりクエンチした。室温で１時間攪拌した後、混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および多量の水性酒石酸ナトリウムカリウム（１Ｍ；５０ｍＬ）で希釈した。該温度でさらに１時間攪拌した後、混合物を、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）の間に分配した。分離した水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。得られた灰白色固体（１．３９ｇ）を、ＳＣＸカラムを用いて精製し、黄色固体として標記化合物を得た（１．２３ｇ；６．０１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：５．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５８（２Ｈ，ａｐｐ  ｓ），２．７４（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ），２．４８（３Ｈ，ａｐｐ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．８１分／（ＥＳ＋）  ２０６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ８Ｈ１０Ｆ３Ｎ３  理論値２０５）。
【０１４７】
記載例９：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（Ｄ９）
【化３６】
2010508328.tif 000038
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（３．５１７ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．５５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．０８６ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を、２０分かけて５回に分けて加えた。溶液を２５℃に加温し、１６時間攪拌した。反応物を、希水性重炭酸ナトリウムを加えることによりクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、合した有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、ｎ−ペンタン中５〜２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して単離し、油として標記化合物を得た（３．７８５ｇ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１０（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．３８分／Ｍ＋Ｈは観察されなかった。
【０１４８】
記載例１０：１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１０）
【化３７】
2010508328.tif 000039
２−ピロリドン（１．１２４ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中溶液に、アルゴン下室温で水素化ナトリウム（油中６０％、１４．５５ｍｍｏｌ、０．５８３ｇ）を滴下し、１５分間攪拌した。次いで、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（Ｄ９、３．７８５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、水（２ｍｌ）を加えることによりクエンチした。ＤＭＦを減圧下で蒸発除去し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、油を得、ｎ−ペンタン中１０〜１００％酢酸エチルを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、油として標記化合物を得、次いで、静置すると固化した（３．１８８ｇ、８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１０（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５６分／（ＥＳ＋）  ２９０，２９２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ２ＮＯ  理論値２８９および２９１）。
【０１４９】
記載例１１：１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１１）
【化３８】
2010508328.tif 000040
標記化合物を、記載例１０に記載の製法にしたがって、臭化２−フルオロ−４−ブロモ−ベンジル（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（１．２７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（油中６０％、０．６５６ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）から調製した（３．９４６ｇ、収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１３−７．２８（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５６分／（ＥＳ＋）  ２７２，２７４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ  理論値２７１および２７３）。
【０１５０】
記載例１２：１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ１２）
【化３９】
2010508328.tif 000041
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．６５０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．１７ｍｌ、１８．２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下室温で攪拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３．８１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残存物質を、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発除去した。所望の生成物を、ｎ−ペンタン中５〜１００％酢酸エチルを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して単離し、無色油として標記化合物を得、静置すると固化した（１．６９ｇ、６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４０−７．２６（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，Ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５６分／（ＥＳ＋）  ２７２，２７４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１１ＮＯＦＢｒ  理論値２７１および２７３）。
【０１５１】
記載例１３：１−メチル−３−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリドン（Ｄ１３）
【化４０】
2010508328.tif 000042
Ｎ−メチル−４−ピリドン（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のヘキサン（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら、氷／メタノール浴中で冷却した。水素化リチウム（９５％、８４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、アルゴン下で１５分間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。ヘキサンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、黄色油を得た（２５０ｍｇ）。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで懸濁した。該混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油として標記化合物を得た（合計６２７ｍｇ、３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．７２（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．２６（４Ｈ，ｍ）。
【０１５２】
記載例１４：５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１４）
【化４１】
2010508328.tif 000043
１−メチル−３−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリドン（Ｄ１３、６２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を、ヒドラジン一水和物（１５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色油として標記化合物を得た（１０７ｍｇ粗製物）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ０．７６分／（ＥＳ＋）  ２０６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ８Ｈ１０Ｆ３Ｎ３  理論値２０５）。
【０１５３】
記載例１５：２−［（４−ブロモフェニル）メチル］イソチアゾリジン  １，１−ジオキシド（Ｄ１５）
【化４２】
2010508328.tif 000044
４−ブロモベンジルアミン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら、１０分かけて滴下することにより塩化３−クロロプロパンスルホニル（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を３０分間攪拌した後、水素化ナトリウムの鉱油中６０％懸濁液（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌのＮａＨ）で滴下処理し、全混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により最小量に減少した。残渣を２０ｇのプレパックシリカカラムに加え、石油エーテル中０−５０％酢酸エチルから溶出し、黄色油として標記化合物を得た（２．７２ｇ、９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６８分／（ＥＳ＋）  ２９０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２７９ＢｒＮＯ２Ｓ  理論値２８９）。
【０１５４】
記載例１６：１−アセチル−２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（Ｄ１６）
【化４３】
2010508328.tif 000045
２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（５０４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、密封のした１５ｍｌプラスチックチューブ中にてジクロロメタン（８ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍｍｏｌ、０．３８ｍｌ）の混合物で後処理した。塩化アセチル（２．４６ｍｍｏｌ、０．１８ｍｌ）を滴下し、全混合物を室温で１時間振盪した。反応混合物を水（５ｍｌ）で洗浄し、有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、琥珀色油として標記化合物を得た（５２６ｍｇ、８８％）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５９分／（ＥＳ＋）  ２６８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１４７９ＢｒＮＯ  理論値２６７）．
【０１５５】
記載例１７：１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ１７）
【化４４】
2010508328.tif 000046
標記化合物を、記載例２に記載のものと同様の製法を用いて、４−ヨード安息香酸および塩酸アゼチジンから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７６（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．４０分／（ＥＳ＋）  ２８８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１０ＩＮＯ  理論値２８７）。
【０１５６】
記載例１８：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリドン（Ｄ１８）
【化４５】
2010508328.tif 000047
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を、−７０℃に冷却し、アルゴン下で攪拌した。反応混合物に、リチウムジイソプロピルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５ｍｌ）を２０分かけて滴下した。反応混合物を５分間攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（１．２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、次いで、反応混合物を室温に戻し、アルゴン下で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を−７０℃に冷却し、水でクエンチし、２Ｍ塩酸（ａｑ）を用いてｐＨ６に酸性化した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分離した。有機層を保持し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、有機層を合し、溶媒を回転蒸発により除去した。次いで、試料を、酢酸エチルを用いて５ｇのプレパックシリカカラムに通して溶出し、標記化合物を得た（２．２０ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．１９分／（ＥＳ−）  ２９４  （Ｍ−Ｈ，Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４  理論値２９５）。
【０１５７】
記載例１９：５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１９）
【化４６】
2010508328.tif 000048
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリドン（Ｄ１８、２．２０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（３７５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、次いで、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分離し、有機層を保持し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、標記化合物を得た（１．４１ｇ、６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：４．３６（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
記載例２０：４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（Ｄ２０）
【化４７】
2010508328.tif 000049
３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、１．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、４−ヨード安息香酸（１．３９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、１１６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を続けて２０ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、１３０℃の油浴中で３．２５時間加熱した。次いで、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水の間に分離した。水層を保持し、５Ｍ塩酸（ａｑ）を用いてｐＨ２に酸性化した。次いで、水性画分を酢酸エチル（ｘ３）で洗浄した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色固体として標記化合物を得た（３４６ｍｇ、２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．２４（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７５分／（ＥＳ＋）  ３１３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値３１２）。
【０１５９】
記載例２１：３，３−ジフルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ２１）
【化４８】
2010508328.tif 000050
４−ヨード安息香酸（９９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍｌ）中懸濁液を、５分かけて１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、次いで、室温で３０分間攪拌し、次いで、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（４４４ｍｇ、０．６１ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、全混合物を、アルゴン下室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、クリーム色固体として標記化合物を得た（７４５ｍｇ、５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），４．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７３分／（ＥＳ＋）  ３２４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ８Ｆ２ＩＮＯ  理論値３２３）。
【０１６０】
記載例２２：１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ２２）
【化４９】
2010508328.tif 000051
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中懸濁液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理し、室温で１５分間攪拌した。次いで、ピロリジン（３５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌し続けた。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（１．１７ｇ、８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０１（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５５分／（ＥＳ＋）  ２７２＆２７４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ  理論値２７１＆２７３）。
【０１６１】
記載例２３：４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（Ｄ２３）
【化５０】
2010508328.tif 000052
３−フルオロ−４−ヨードトルエン（２．２６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５ｍｏｌ％、１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍｌ）中混合物を、還流温度で２０時間攪拌し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。紫色濾液を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（ａｑ）（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色油として標記化合物を得た（２．５８ｇ、８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
記載例２４：１−［（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ２４）
【化５１】
2010508328.tif 000053
２−ピロリジノン（７６５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら、氷／メタノール浴中で冷却し、次いで、１０分かけて水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３６０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０．５時間冷却しながら攪拌した後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（Ｄ２３、２．５８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。全混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、次いで、水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の間に分配し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で再度洗浄した。合した有機画分を、水（２０ｍｌ）で、次いで、ブライン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去し、褐色油を得（２．４５ｇ）、２０ｇのｉｓｏｌｕｔｅプレパックシリカゲルカラムに加え、石油エーテル中０−７５％酢酸エチルで溶出した。得られた画分を合し、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色固体として標記化合物を得た（１．２７ｇ、４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６６分／（ＥＳ＋）  ３２０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１１ＦＩＮＯ  理論値３１９）。
【０１６３】
記載例２５：Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（Ｄ２５）
【化５２】
2010508328.tif 000054
４−ブロモベンジルアミン（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．９ｍｍｏｌ、１．５ｇ、２．１ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（１．５５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で最小量に減少し、無色固体として標記化合物を得た（３．４５ｇ、９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５１（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３９分／（ＥＳ−）  ２６２＆２６４  （Ｍ−Ｈ，Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ  理論値２６３＆２６５）。
【０１６４】
記載例２６：Ｎ−［（４−ヨードフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（Ｄ２６）
【化５３】
2010508328.tif 000055
標記化合物を、記載例２５に記載のものと同様の製法を用いて、トリエチルアミン（２．１当量）と一緒に、４−ヨードベンジルアミン塩酸塩および塩化メタンスルホニルから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ）
【０１６５】
記載例２７：４−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２７）
【化５４】
2010508328.tif 000056
（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミン（０．１６７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で攪拌しながら、氷／メタノール浴中で攪拌し、次いで、攪拌しながら、塩化４−ヨードベンゼンスルホニル（０．５００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、溶液を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発回転により除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．５９６ｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８７（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７０分／（ＥＳ＋）  ３６８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１４ＩＮＯ３Ｓ  理論値３６７）。
【０１６６】
記載例２８：２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（Ｄ２８）
【化５５】
2010508328.tif 000057
３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（８ｍｌ）の混合物を５分間攪拌し、次いで、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２６７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を、アルゴン下１３０℃で攪拌しながら加熱し、次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、水層を保持し、５Ｎ水性塩酸を用いてｐＨ約２に酸性化した。次いで、水性画分を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムを乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発回転により除去し、純度＞７５％の暗褐色粗固体として標記化合物を得た（８５０ｍｇ、７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．０４（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），１３．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７３分／（ＥＳ＋）  ３３１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３  理論値３３０）。
【０１６７】
記載例２９：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（Ｄ２９）
【化５６】
2010508328.tif 000058
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液を、シアン化ナトリウム（２１９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（ｘ２）で抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固体として所望の生成物を得た（０．７４８ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７−７．２６（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７６分／Ｍ＋Ｈは観察されなかった  Ｃ８Ｈ５７９ＢｒＦＮ  理論値２１３。
【０１６８】
記載例３０：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｄ３０）
【化５７】
2010508328.tif 000059
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（Ｄ２９、２．３５４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）および水（１８ｍｌ）中溶液を、水酸化ナトリウム（５．２ｇ、９３．０９ｍｍｏｌ）で処理し、５時間還流した。揮発物を減圧下で蒸発除去し、残渣を水で希釈し、冷却希塩酸中に注ぎ、沈殿した固体を濾過した。固体を、高真空下３７℃で４８時間乾燥した（２．２８３ｇ、８９．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３４分／Ｍ＋Ｈは観察されなかった  Ｃ８Ｈ６７９ＢｒＦＯ２  理論値２３２。
【０１６９】
記載例３１：１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチル］ピロリジン（Ｄ３１）
【化５８】
2010508328.tif 000060
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｄ３０、１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３０５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．４９ｍｌ、８．５８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下室温で攪拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１．７９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン下室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。所望の生成物を、ｎ−ペンタン中５〜１００％酢酸エチルを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して単離し、白色固体として標記化合物を得た（０．９７８ｇ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．２４（３Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．４８（４Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６１分／（ＥＳ＋）  ２８６，２８８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１３ＮＢｒＦＯ  理論値２８５，２８７）。
【０１７０】
記載例３２：１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ３２）
【化５９】
2010508328.tif 000061
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、塩酸アゼチジン（９３９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１８ｍｌ、１８．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．４７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を、ｎ−プロパン中１０〜１００％酢酸エチルを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して単離し、白色ゴムとして標記化合物を得た（２．１ｇ、８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３６分／（ＥＳ＋）  ２５８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ９Ｎ７９ＢｒＦＯ  理論値２５７）。
【０１７１】
記載例３３：１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−３，３−ジフルオロアゼチジン（Ｄ３３）
【化６０】
2010508328.tif 000062
標記化合物を、記載例３２に記載のものと同様の製法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．３９（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６７分／（ＥＳ＋）  ２９４，２９６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮＦ３Ｏ  理論値２９３，２９５）。
【０１７２】
実施例１：１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化６１】
2010508328.tif 000063
１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ２、８４３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、５６３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．３ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）および炭酸セシウム（５．８ｍｍｏｌ、１．８９ｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）中混合物を、１３０℃（油浴温度）で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２０ｇのｉｓｏｌｕｔｅプレパックシリカゲルｓｅｐ−ｐａｋカラムに加え、石油エーテル中０−７５％酢酸エチルから溶出した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標記化合物を得た（６１６ｍｇ、６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６６（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０３−１．８８（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８５分／（ＥＳ＋）  ３６６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値３６５）。
【０１７３】
実施例２：１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化６２】
2010508328.tif 000064
１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）および炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間１９０℃にて攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅプレパックシリカゲルｓｅｐ−ｐａｋカラムに加え、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１２２ｍｇ、６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７２分／（ＥＳ＋）  ３６６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値３６５）。
【０１７４】
実施例３：１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
【化６３】
2010508328.tif 000065
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ２）および３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６６（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０２−１．８８（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８２分／（ＥＳ＋）  ３６６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値３６５）。
【０１７５】
実施例４：１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化６４】
2010508328.tif 000066
標記化合物を、実施例２記載のものと同様の製法を用いて、１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１）および３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８（４Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７６分／（ＥＳ＋）  ３６６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値３６５）。
【０１７６】
実施例５：１−（｛４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化６５】
2010508328.tif 000067
１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１、９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ８、６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．０６ｍｍｏｌ、６ｍｇ）および炭酸セシウム（０．６ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間１９０℃にて攪拌した。反応混合物を、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに加え、酢酸エチル中０−５％メタノールから溶出し、黄色油を得、マスディレクティッド自動精製に付して精製し、油を得、次いで、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させ、黄色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ、４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７２分／（ＥＳ＋）  ３７９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値３７８）。
【０１７７】
実施例６：１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化６６】
2010508328.tif 000068
１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１、１８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ７、１８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０６ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．０１３ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）および炭酸カリウム（１．３ｍｍｏｌ、１７９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて攪拌した。反応混合物を、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の間に分配した。有機層を５ｇのｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに加え、酢酸エチルから溶出し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）で溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル（３ｍｌ）中１Ｍ溶液で処理し、４時間静置した。反応混合物を蒸発させ、溶媒を除去した。残渣を５ｇのＳＣＸカラムに加え、０−１０％  ２Ｍ  メタノール中．８８０アンモニア／酢酸エチルから溶出し、褐色油として標記化合物を得た（７４ｍｇ、３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．６６分／（ＥＳ＋）  ３６５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値３６４）。
【０１７８】
実施例７：１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化６７】
2010508328.tif 000069
３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、０．９９３ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．７３９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１０、１．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．５３２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下１３０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。触媒を珪藻土に通して濾去した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、所望の生成物を、ｎ−プロパン中２０〜７０％酢酸エチルを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して単離した。残存物質をエーテルから再結晶し、白色固体として標記化合物を得た（０．６２ｇ、３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．１８（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９０分／（ＥＳ＋）  ４０２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ２  理論値４０１）。
【０１７９】
実施例８：１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化６８】
2010508328.tif 000070
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１１）および３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９１分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０１８０】
実施例９：１−（｛２−フルオロ−４−［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン塩酸塩
【化６９】
2010508328.tif 000071
６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ８、０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．２０９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１１、０．３９８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１０５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波中で０．５時間１８０℃にて加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。触媒を珪藻土に通して濾去した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、所望の生成物を、メタノールで洗浄し、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニア溶液で溶出する、ＳＣＸカートリッジにより精製した。溶媒を除去し、油を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、さらにＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）に付して精製した。エーテル性塩酸で処理し、白色固体として標記化合物を得た（０．２７９ｇ、４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ：１１．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７８分／（ＥＳ＋）  ３９７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ  理論値３９６）。
【０１８１】
実施例１０：１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
【化７０】
2010508328.tif 000072
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ１２）よび３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．８７（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  分  ２．９５分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０１８２】
実施例１１：１−（｛４−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化７１】
2010508328.tif 000073
１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１４、１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）および炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間１９０℃にて攪拌した。反応混合物を、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに加え、石油エーテル中０−１００％酢酸エチルから溶出し、黄色油を得、マスディレクティッド自動精製に付して精製した。単離するとすぐに、残渣を、ジクロロメタン（３ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標記化合物を得た（２１ｍｇ、１１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．５８分／（ＥＳ＋）  ３７９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値３７８）。
【０１８３】
実施例１２：１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化７２】
2010508328.tif 000074
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４）および２−［（４−ブロモフェニル）メチル］イソチアゾリジン  １，１−ジオキシド（Ｄ１５）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５０（４Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７８分／（ＥＳ＋）  ４０２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値４０１）。
【０１８４】
実施例１３：１−［４−（１−アセチル−２−ピロリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化７３】
2010508328.tif 000075
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４）および１−アセチル−２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（Ｄ１６）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），５．２６＆４．９９（１Ｈ，ｍ，回転異性体），４．７０（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．４４＆２．３１（１Ｈ，ｍ，回転異性体），２．０２−１．８２（６Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６８分／（ＥＳ＋）  ３８０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値３７９）。
【０１８５】
実施例１４：１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
【化７４】
2010508328.tif 000076
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）および１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ１７）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７６（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６９分／（ＥＳ＋）  ３５２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値３５１）。
【０１８６】
実施例１５：１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化７５】
2010508328.tif 000077
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１９、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１、１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、７ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（４ｍｌ）を続けてマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１時間１９０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよびブラインの間に分離した。有機層を保持し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、試料を、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて２ｇのＳＣＸカラム上に充填した。中性相を廃棄し、所望の生成物を、１Ｍメタノール中アンモニアを用いて除去した。溶媒を、回転蒸発を用いて除去し、黄色油として標記化合物を得た（４１ｍｇ、３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．６６分／（ＥＳ＋）  ３６５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値３６４）。
【０１８７】
実施例１６−１７：
【化７６】
2010508328.tif 000078
典型的製法：１，１’−カルボニルジイミダゾール（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（Ｄ２０、７０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）を、プラスチックｓａｒｓｔｅｄｔ製チューブに加え、ジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解した。反応物を２０分間振盪し、次いで、適当な第二級アミン（０．０５ｍｌ）（アゼチジン、（実施例１６）およびＮ−メチルエチルアミン（実施例１７））のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を３時間振盪した。反応混合物を、ブラインで洗浄した。有機層を保持し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた生成物を、マスディレクティッド自動精製を用いて精製し、指定化合物を得た。
【表１】
2010508328.tif 000079
【０１８８】
実施例１８−１９：
【化７７】
2010508328.tif 000080
典型的製法：指定化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）ならびに１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ３２）（実施例１８）および１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−３，３−ジフルオロアゼチジン（Ｄ３３）（実施例１９）から調製した。
【表２】
2010508328.tif 000081
【０１８９】
実施例２０：１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化７８】
2010508328.tif 000082
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４）および３，３−ジフルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ２１）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｍ），４．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９７分／（ＥＳ＋）  ３８８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２  理論値３８７）。
【０１９０】
実施例２１：１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
【化７９】
2010508328.tif 000083
標記化合物を、実施例２記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）および３，３−ジフルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ２１）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７８（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），４．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９９分／（ＥＳ＋）  ３８８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２  理論値３８７）。
【０１９１】
実施例２２：Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミド
【化８０】
2010508328.tif 000084
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（Ｄ２５、１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０５ｍｍｏｌ、７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）および炭酸セシウム（１ｍｍｏｌ、３２６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに直接加え、酢酸エチルから溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、マスディレクティッド自動精製に付してさらに精製し、淡黄色油として標記化合物を得た（１０ｍｇ、５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６７分／（ＥＳ＋）  ３７６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値３７５）。
【０１９２】
実施例２３：１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
【化８１】
2010508328.tif 000085
標記化合物を、実施例２２記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）および２−［（４−ブロモフェニル）メチル］イソチアゾリジン  １，１−ジオキシド（Ｄ１５）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９２分／（ＥＳ＋）  ４０２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値４０１）。
【０１９３】
実施例２４：Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）メタンスルホンアミド
【化８２】
2010508328.tif 000086
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（Ｄ２６、６２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５、３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｏｌ％、１．０ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を、ジクロロメタン（８ｍｌ）および０．５Ｍ塩酸（１５ｍｌ）の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅプレパックシリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに直接加え、酢酸エチルから溶出した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を、マスディレクティッド自動精製に付してさらに精製し、無色固体として標記化合物を得た（４２９ｍｇ、５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），４．８３（３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７５分／（ＥＳ＋）  ３７６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値３７５）。
【０１９４】
実施例２５：１−｛４−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］フェニル｝−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化８３】
2010508328.tif 000087
２−［（４−ブロモフェニル）メチル］イソチアゾリジン  １，１−ジオキシド（Ｄ１５、２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ８、２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏｌ％、０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）および炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ、６５２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅシリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに直接加え、酢酸エチル中５％メタノールから溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、マスディレクティッド自動精製に付してさらに精製した。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、褐色油として標記化合物を得た（２４ｍｇ、６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４６（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．６１分／（ＥＳ＋）  ４１５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値４１４）。
【０１９５】
実施例２６：１−［２−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化８４】
2010508328.tif 000088
１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ２２，１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０７ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１４ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）および炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて攪拌した。反応混合物を、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０７ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１４ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）でさらに処理し、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて加熱し続けた。次いで、反応混合物を、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ３ｍｌ）の間に分配した。有機画分を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅプレパックシリカカラムに加え、酢酸エチルで溶出した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を、マスディレクティッド自動精製に付して精製し、褐色油として標記化合物を得た（２６ｍｇ、１０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．８７（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８３分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０１９６】
実施例２７：１−（｛３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化８５】
2010508328.tif 000089
１−［（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ２４、２１１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５、１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０７ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１３ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間１９０℃にて攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の間に分配した。有機層を、５ｇのｉｓｏｌｕｔｅプレパックシリカカラムに直接加え、酢酸エチルで溶出した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をマスディレクティッド自動精製に付してさらに精製した。得られた画分を合し、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色油として標記化合物を得た（２９ｍｇ、１１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８２分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０１９７】
実施例２８：１−（｛３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化８６】
2010508328.tif 000090
標記化合物を、実施例２７に記載のものと同様の製法を用いて、１−［（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ２４）および３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），２．８７および２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７５分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０１９８】
実施例２９：１−｛４−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド
【化８７】
2010508328.tif 000091
１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン（実施例６、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、ギ酸（０．１ｍｌ）で少量ずつ処理し、１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中で１時間１００℃にて加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、試料をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、淡黄色油として標記化合物を得た（１３ｍｇ、３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．２０（１Ｈ，ｍ），７．４２（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５１分／（ＥＳ＋）  ３９３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値３９２）。
【０１９９】
実施例３０：Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2010508328.tif 000092
ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｏｌ％、０．０９ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物を１分間攪拌し、次いで、４−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２７、１９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を続けて加えた。反応チューブを直ぐに密封し、中身をマイクロ波反応器中で４０分間１８０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して精製し、標記化合物を淡黄色固体として標記化合物を得た（５９ｍｇ、２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．０（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８２分／（ＥＳ＋）  ４３２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  理論値４３１）。
【０２００】
実施例３１：１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化８９】
2010508328.tif 000093
ヨウ化銅（Ｉ）（４９．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）の混合物を１分間攪拌し、次いで、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１１、７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｇ）を続けて加えた。反応チューブを直ぐに密封し、中身をマイクロ波反応器中で４０分間１８０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して精製し、固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７５分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０２０１】
実施例３２：１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝カルボニル）−３−アゼチジノール
【化９０】
2010508328.tif 000094
２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（Ｄ２８、８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩酸３−アゼチジノール（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下室温で攪拌し、次いで、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。所望の生成物を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（３８ｍｇ、３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３４分／（ＥＳ＋）  ３８６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３  理論値３８５）。
【０２０２】
実施例３３：１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン塩酸塩
【化９１】
2010508328.tif 000095
ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ７、１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２ｍｌ）の混合物を１分間攪拌し、次いで、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１１、１６０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応チューブを直ぐに密封し、中身をマイクロ波反応器中で４０分間１８０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出する、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）およびＳＣＸカートリッジに付して精製した。溶媒を除去し、高真空下で乾燥し、エーテル性塩酸で処理し、固体として標記化合物を得た（１５ｍｇ、６．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；保持時間  １．６７分／（ＥＳ＋）  ３８３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ  理論値３８２）。
【０２０３】
実施例３４：１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化９２】
2010508328.tif 000096
２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（Ｄ２８、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下室温で攪拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して単離し、白色固体として標記化合物を得た（５３ｍｇ、２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．５６（４Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．０５分／（ＥＳ＋）  ４０６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｆ６Ｏ２  理論値４０５）。
【０２０４】
実施例３５：１−｛３−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化９３】
2010508328.tif 000097
ヨウ化銅（Ｉ）（４９．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）の混合物を１分間攪拌し、次いで、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチル］ピロリジン（Ｄ３１、７４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｏｌ％、０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｇ）を続けて加えた。反応チューブを直ぐに密封し、中身をマイクロ波容器中で４０分間１８０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をマスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して精製し、褐色ゴムとして標記化合物を得た（２３ｍｇ、２２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８３分／（ＥＳ＋）  ３９８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３９７）。
【０２０５】
実施例３６：１−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【化９４】
2010508328.tif 000098
標記化合物を、実施例３１に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｄ４）および１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン（Ｄ１２）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．８８（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７７分／（ＥＳ＋）  ３８４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３８３）。
【０２０６】
実施例３７：１−（｛４−［６−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化９５】
2010508328.tif 000099
１−（｛２−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン（実施例３３、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を、油浴中で攪拌した。塩化アセチル（０．０５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン下室温で５時間攪拌した。次いで、溶液を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。所望の生成物を、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して単離し、ｎ−ペンタンでトリチュレートし、白色固体として標記化合物を得た（１０８ｍｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２１（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５９分／（ＥＳ＋）  ４２５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２  理論値４２４）。
【０２０７】
実施例３８：１−｛３−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール
【化９６】
2010508328.tif 000100
ヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ、３０ｍｏｌ％、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５、１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物を３分間攪拌し、次いで、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチル］ピロリジン（Ｄ３１、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応チューブを直ぐに密封し、中身をマイクロ波反応器中で２０分間１８０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、触媒を珪藻土に通して濾去した。有機溶液を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をマスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付して精製し、クリーム状黄色固体として標記化合物を得た（９５ｍｇ、３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９５分／（ＥＳ＋）  ３９８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２  理論値３９７）。
【０２０８】
実施例３９：１−（｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化９７】
2010508328.tif 000101
標記化合物を、実施例３８に記載のものと同様の製法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｄ５）および１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン（Ｄ１０）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．０６（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９８分／（ＥＳ＋）  ４０２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ２  理論値４０１）。
【０２０９】
実施例４０：１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化９８】
2010508328.tif 000102
４−ヨード安息香酸（７０１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を続けて各々少量ずつ、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ７、６５７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中溶液に加えた。これを、多量の無水ＤＭＳＯ（６ｍｌ）で希釈し、１３０℃で４時間攪拌した。室温に冷却すると、混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）および水（１３０ｍｌ）の間に分配し、無水ＨＣｌ（２Ｎ、５．５ｍｌ）で酸性化した（ｐＨ３）。分離した水相を、多量の無水ＨＣｌ（２Ｎ、５ｍｌ）でさらに酸性化し（ｐＨ０）、ＤＣＭ（１２５ｍｌ、次いで、５０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を、高真空を用いて真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間に分配し、残存ＤＭＳＯを除去した。有機相を真空中で濃縮し、褐色固体（１．０９ｇ）を得た。アリコート（１００ｍｇ）を無水ＤＣＭで溶解し、ピロリジン（１００μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム）（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）で溶解し、ＴＦＡ（２００μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で２時間１０分攪拌した後、多量のＴＦＡ（５００μｌ、６．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温でさらに１７時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ＳＣＸカラムクロマトグラフィーおよび高ｐＨ  ＭＤＡＰに付して続けて精製し、ＤＣＭで溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。真空中でさらに濃縮し、標記化合物を得た（２２．９ｍｇ、６２．８μｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７４分／（ＥＳ＋）  ３６５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値３６４）。
【０２１０】
実施例４１：１−｛４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化９９】
2010508328.tif 000103
標記化合物を、１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（実施例４０）と同様の製法であるが、ピロリジンの代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて製造した。エーテル性ＨＣｌを、合成の最後に加えなかった。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７８分／（ＥＳ＋）  ３８７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏ  理論値３８６）。
【０２１１】
実施例４２：１−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化１００】
2010508328.tif 000104
酸化銅（Ｉ）（７９．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６４．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｄ８、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン（Ｄ１７、１４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１．６ｍｌ）中攪拌混合物に少量ずつ加えた。混合物を、マイクロ波加熱下１９０℃で３０分間攪拌し、シリカに通して濾過し、ＳＣＸクロマトグラフィーに付して精製した。高ｐＨ  ＭＤＡＰに付してさらに精製し、砂色固体として標記化合物を得た（３５．７ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４９（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．２１（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．６５分／（ＥＳ＋）  ３６５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値３６４）。
【０２１２】
実施例４３：１−（｛４−［６−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン
【化１０１】
2010508328.tif 000105
塩化アセチル（２０μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝メチル）−２−ピロリジノン（実施例６、５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中攪拌溶液に少量ずつ加えた。室温で２４時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、生成物をＭＤＡＰに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（４３．６ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６２分／（ＥＳ＋）  ４０７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値４０６）。
【０２１３】
生物学的アッセイ
グルタミン酸受容体媒介応答を増強する本発明の化合物の能力は、ａ）ＦＬＵＯ４などの蛍光カルシウム指示色素を用いることによって、さらにいくつかの実施例化合物について、ｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップ未校正ＨＥＫ２９３細胞から記録されたグルタミン酸誘発電流を測定することによって決定された。
【０２１４】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
安定に発現するかまたは一時的にヒトＧｌｕＲ２フリップ（未校正）ＡＭＰＡ受容体サブユニットでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の誘導性単層を含有する３８４ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能的ホモ四量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。ウェル中の組織培養培地を廃棄し、ウェルを各々、安定な細胞株に対し標準緩衝液（８０μＬ）（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５．５ｍＭグルコース、ｐＨ７．３）または一過性にトランスフェクトした細胞に対しＮａ不含緩衝液（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを、暗所にて２μＭ  ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）とともに、室温で６０分間インキュベートし、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、次いで、細胞から遊離することができない細胞内エステラーゼでＦＬＵＯ−４に変換される。培養後、各ウェルを、緩衝液（８０μＬ）で３回洗浄した（洗浄後、３０μＬの緩衝液が各ウェル中に残った）。
【０２１５】
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの目的化合物）を、１０ｍＭのストック濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した。これらの溶液を、３８４化合物プレート中でＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＤＭＳＯでさらに希釈した。各希釈液（１μＬ）を、別の化合物プレートにトランスフェクトし、緩衝液（５０μＬ）を加えた。アゴニスト刺激（グルタミン酸）プレートを、水中でグルタミン酸ナトリウムを溶解することによって調製し、１００ｍＭの濃度を得た。該溶液を緩衝液で希釈し、５００μＭの最終濃度を得、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に分注した。
【０２１６】
次いで、細胞プレートを、蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移した。基準蛍光読み取りを１０〜２４０秒かけて行い、次いで、標準緩衝溶液中で後処理された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）から１０μＬを加え、（３０μＭ〜３ｐＭの範囲の最終濃度を得た）。蛍光を５分かけて読み取った。５００μＭグルタミン酸溶液（１０μＬ）を加え、（１００μＭの最終濃度を得た）。次いで、蛍光を４分かけて読み取った。本発明の化合物および目的化合物の活性は、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定された。活性はまた、その最大応答（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表された。
【０２１７】
全ての実施例化合物を、アッセイを用いてスクリーンし、測定可能なｐＥＣ５０の平均値を得た。全ての化合物は、３．５以上の平均ｐＥＣ５０を得、（その最大応答の）シクロチアジドの活性の、平均して少なくとも２０％の活性を証明した。
【０２１８】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
ＡＭＰＡ−サブタイプグルタミン酸受容体媒介反応を増強する本発明の化合物の能力は、ラット培養海馬ニューロンから記録されたＡＭＰＡ−誘発性電流を測定することによって決定される。
【０２１９】
該アッセイは、ラット培養海馬ニューロンを用いるＡＭＰＡ受容体陽性モジュレータの電気生理学的特性化に関与する。細胞外保存溶液は、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、ｐＨ７．３のＮａＯＨを含有する。細胞内溶液は、８０ｍＭ  ＣｓＣｌ、８０ｍＭ  ＣｓＦ、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭエチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ、１４ｍＭジトリス・クレアチン・ホスフェート、５０Ｕ／ｍｌクレアチン・ホスホキナーゼ、ｐＨ７．３のＣｓＯＨを含有する。記録電極を、Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＭＺ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｕｌｌｅｒ，プログラム０９を用いて２個の等しい長さに引っ張られるガラス毛管（Ｃｌａｒｋ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄｉｃａｌ  ＧＣ１２０−Ｆ１０）から調製し、細胞外溶液中で測定される場合に約３−６ＭΩの抵抗を有する電極をもたらす。電極を内部記録溶液で満たして戻す。陽圧を、内部および外部溶液の混合物を抑制し、電極が細胞膜と接触する場合に高抵抗シールの形成を補助する電極に適用される。ラット培養海馬ニューロンを有する、ガラスカバースリップフラグメントは、倒立顕微鏡の台上に位置する記録チャンバーに置く。チャンバーの端の管は、細胞外溶液を浴槽に適用するために用いられる。急速な溶液交換は、高速ステップ灌流システム（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ１６０）を使用する。その長さに沿って一緒に結合する２個の排出管は、１個の管のみからの流出が、細胞表面を直接通過することができるように選択された細胞付近に位置する。電動式ステッパーを、第２の排出管からの流出が、細胞膜表面での溶液交換を１０−２０ｍｓ以内に生じさせる細胞を通過できるように管に再配置しうる。過剰な浴槽溶液を、真空ラインに連結するチャンバーの端に位置する管を介して除去する。
【０２２０】
期待される細胞は、顕微鏡の視界領域の中心に位置する。記録電極は、細胞膜表面上に直接位置する。優れたマニピュレーターコントロール（Ｌｕｉｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｍａｎｎ、ＳＭ−６）を用いて、高抵抗性シール（ギガシール）を達成するまで、５ｍＶ脱分極パルスの送達中電極抵抗の変化をモニターしながら、電極を低くする。記録電極チップの真下で小断片の細胞膜の吸引による除去によって全細胞構造を達成する。細胞膜ポテンシャルを、電極（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ積分パッチクランプ増幅器、ｐＣｌａｍｐソフトウェア、Ａｘｏｎ機器）を介して−７０ｍＶ（電圧固定）で維持する。試験溶液を、以下のプロトコルを用いて高速適用システムを用いて適用し、内向き電流の変化を、オフライン分析のために記録し、保存する。
１）対照電流−測定が安定するまで、細胞外溶液から細胞外溶液＋３０μＭ  ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
２）試験電流−測定が安定するまで細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物から細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物＋３０μＭ  ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
【０２２１】
全実験を常温（２０〜２２℃）で実施する。
【０２２２】
本発明の化合物の活性は、本発明の化合物の存在下における３０μＭ  ＡＭＰＡ反応についての（２秒の適用時間中の）曲線下の面積を測定し、３０μＭ  ＡＭＰＡ単独の反応（本発明の化合物の非存在下における３０μＭ  ＡＭＰＡ）の相乗作用の％として表すことによって決定される。
【０２２３】
上記のいくつかの実施例化合物を該アッセイで試験した。１０ｎＭの平均反応の範囲は、３０μＭ  ＡＭＰＡ反応を８〜５０％増加し、１０μＭで４２〜６７９％増加した。
【国際調査報告】
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