(57)【要約】  本発明は一般式Ｉ2010512366.tif 000200（式中、基Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2は請求項１に示された意味を有する）の化合物に関する。更に、本発明は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物に関する。それらのMCH受容体拮抗活性のために、本発明の医薬組成物は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、拒食症、過食症及び糖尿病の治療に適している。
2010512366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩。
【化１】
2010512366.tif 000199
[式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、C1-8-アルキル又はC3-7-シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は同じ又は異なる基R11により一置換又は多置換されていてもよく、また５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2- 基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）を表し、又は
R2 は基Ｙに結合されているC1-3-アルキレン橋かけを表し、そのアルキレン橋かけは１個以上のC1-3-アルキル-基で置換されていてもよく、かつR1 は先に定義されたとおりであり、又はC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-もしくは(C1-4-アルキル)2N-CO-（これらのアルキル-基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）から選ばれる基を表し、又は
R1 及びR2 はC3-8-アルキレン橋かけ（R1R2N-基のＮ原子に隣接しない-CH2- 基は-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-、-C(=N-O-(C1-4-アルキル))-又は-NR13-により置換されていてもよい）を形成し、
R1 及びR2 がアルキレン橋かけを形成する場合には、そのアルキレン橋かけ中で１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレン橋かけは１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、その結果、そのアルキレン橋かけと基Cyの間の結合は
-単結合もしくは二重結合を介して、
-スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、 
-縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は 
-橋かけされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられ、
Ｘは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-及び-CH2-CH2-NRN-からなる群から選ばれた橋かけ基を表し、これらの全てが１個、２個又は３個の同じ又は異なるC1-4-アルキル置換基を含んでもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて３〜７員環式基を形成してもよく、またC2-3-アルキレン橋かけ中で１個又は２個のＣ原子がR10により一置換されていてもよく、かつ
R10はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルコキシ-C1-3-アルキルからなる群から選ばれ、かつ
Ｙは５〜６員芳香族炭素環式基を表し、これはＮ、Ｏ及び／又はＳから独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環式基は同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、
Ｚは-CH2-CH2-、-C(=O)-CH2-、-C(=CH2)-CH2-、-C(OH)H-CH2-又は-CH2-C(OH)H-を表し、これらの全てがC1-3-アルキルから互いに独立に選ばれた置換基で一置換又は多置換されていてもよく、
Ｗは-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH=CH-、-CH2-NRN-、-NRN-CH2-、-CH2-、-O-、-S-及び-NRN-からなる群から選ばれ、１個以上のＨ原子が互いに独立にC1-3-アルキルにより置換されていてもよく、
RNは互いに独立にＨ、C1-4-アルキル、ホルミル、C1-3-アルキルカルボニル又はC1-3-アルキルスルホニルを表し、かつ
Ｂは５員又は６員不飽和又は芳香族炭素環式基（これはＮ、Ｏ及び／又はＳから独立に選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでもよい）であり、その環式基は同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又は
ＢはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、前記アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基は互いに独立にR14により一置換又は多置換されていてもよく、またシクロアルキル基中で１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-O-、-S-、-NR13-又は-C(=O)-により置換されていてもよく、かつ
Cyは下記の意味の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
- 飽和３〜７員炭素環式基、
- 不飽和４〜７員炭素環式基、
- フェニル基、
- ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
- ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯもしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
- Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環基、
上記飽和６員又は７員基はまたイミノ、(C1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、エチレン、(C1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレン橋かけを有する橋かけ環系として存在してもよく、また
上記環式基は１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、かつ
上記飽和又は不飽和炭素環式基又は複素環基中で、-CH2-基が-C(=O)-基により置換されていてもよく、
R11はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、シアノ、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCyを表し、上記基中で１個以上のＣ原子が互いに独立にハロゲン、OH、CN、CF3、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルから選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R13はR17 について示された意味の一つを有し、又はホルミルを表し、 
R14はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R18R19N-CO-NH-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-、R15-SO2-N(C1-3-アルキル)-、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル-、R15-CO-C1-3-アルキル-、R15-CO-O-C1-3-アルキル-、R16R17N-C1-3-アルキル-、R18R19N-CO-C1-3-アルキル-又はCy-C1-3-アルキル-を表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル, C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16 について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、C1-4-アルキルカルボニル、C3-7-シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(-C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、R18、R19 は結合されてC3-6-アルキレン橋かけ（Ｎ原子に隣接しない-CH2-基は-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよい）を形成してもよく、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを有し、かつ
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-C3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、OHC-、HO-N=HC-、C1-4-アルコキシ-N=HC-、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、 (1-ピロリジニル)カルボニル, (1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを表し、
上記基、特にＷ、Ｘ、Ｚ、RN、R10、R11、R13〜R22中で、夫々の場合に、１個以上のＣ原子がＦにより更に一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより更に一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に、１個以上のフェニル環が互いに独立に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれる１個、２個又は３個の置換基を更に含んでいてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々の場合にin vivo開裂し得る基により置換されていてもよい]
【請求項２】
基R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、 (ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、ω-NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、フェニル-C1-3-アルキル又はピリジル-C1-3-アルキルを含む群から選ばれ、上記基中で１個以上のＣ原子が互いに独立にＦ、C1-3-アルキル又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl、Br、OH、CF3 又はCNにより一置換されていてもよく、また上記環式基が１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、R20及びR21 が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
基R1 及びR2 はそれらが結合されているＮ原子と一緒になって意味アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（その遊離イミン官能基がR13により置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルホリン、チオモルホリン、1-オキソ-チオモルホリン-4-イル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルから選ばれる複素環基を形成し、
１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、かつ／又は
特定された複素環基は１個又は２個の同じ又は異なる炭素環式基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、その結果、アルキレン橋かけと基Cyの間の結合が
- 単結合もしくは二重結合を介して、
- スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
- 縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は 
- 橋かけ環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられ、かつ基R13、R14及び基Cyが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NRN-を表し、
１個又は２個の水素原子が同じ又は異なるC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて３〜６員シクロアルキル基を形成してもよく、RNが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
基Ｙがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フリル及びチオフェニルを表し、これらの全てが同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、R20が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
基Ｚが-CH2-CH2-、-C(=O)-CH2-、-C(OH)H-CH2-、-CH2-C(=O)-又は-CH2-C(OH)H-から選ばれた基を表し、１個以上のＨ原子がＦ原子により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
基Ｗが-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-又は-NRN-CH2-を表し、１個以上のＨ原子がＦ原子により置換されていてもよく、かつRNが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
基Ｂがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、前記基Ｂが同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、R20が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R20がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、(C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ、(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノ又はR22-C1-3-アルキルを表し、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより更に一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより更に一置換されていてもよく、かつ
R22がC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノを表し、１個以上のＨ原子がフッ素により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩を含み、一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に含んでもよいことを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩を含み、一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでもよいことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類の食事挙動に影響するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項１４】
哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項１５】
MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項１６】
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項１７】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項１８】
肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項１９】
高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項２０】
排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項２１】
依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用。
【請求項２２】
請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物及び／又は請求項１０記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項１１、１２及び１５から２１のいずれかに記載の組成物又は医薬組成物の調製方法。
【請求項２３】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物及び／又は請求項１０記載の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種から選ばれる第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含み、一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでもよいことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ピリダジン誘導体、それらの生理学上許される塩だけでなく、MCHアンタゴニストとしてのそれらの使用及びMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬製剤を調製する際のそれらの使用に関する。また、本発明は食事挙動に影響し、また哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は本発明の化合物を含む組成物及び薬物並びにそれらの調製方法に関する。本発明の別の局面は本発明の化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で病的な過度の体重（また肥大又は肥満として知られている）を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持及び運動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は生体中の過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす太っていることの増大されたレベルと見られるべきである。正常な個体と肥満を患っている個体の間に鮮明な区別はないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。簡素化のために、本発明において、25の値より上、更に特に30より上の、体格指数(BMI)（これは自乗された身長（メートル）により割られた測定された体重（キログラム）と定義される）を有する個体は、肥満を患っていると見なされることが好ましい。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することはいっそう重要である。ごく最近提案された一つのアプローチはMCHアンタゴニストの治療上の使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925を参照のこと）。
【０００３】
メラニン濃縮ホルモン(MCH)は19アミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。それは主として哺乳類の視床下部中で合成され、そこから視床下部神経細胞の突起により脳のその他の部分に移動する。その生物学的活性はロドプシン関連GPCRのファミリーからの２種の異なるG-タンパク質結合受容体(GPCR)、即ち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によりヒト中で媒介される。
動物モデルにおけるMCHの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた〔1,2〕。例えば、ラットにおけるMCHの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのMCHを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたMCHレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。しかしながら、MCHノックアウトマウスによる実験がMCHの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はおそらくげっ歯類でGαs-結合MCH-1Rにより媒介される〔3-6〕。何とならば、霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二MCH受容体サブタイプがげっ歯類では従来見られなかったからである。MCH-1Rを失った後、ノックアウトマウスは、対照動物と較べて、一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化を有し、高脂肪食で飼育された場合に、体重を増大しない。エネルギーバランスを調節する際のMCH系の重要性の別の指示は受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験に由来する〔3〕。長期試験では、アンタゴニストで治療された動物はかなりの量の体重を失う。
【０００４】
MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、その食欲抑制作用に加えて、ラットについての挙動実験で付加的な不安除去作用及び抗鬱作用をまた奏する〔3〕。こうして、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスを調節するだけでなく、感情性にも関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.  Qu, D.ら著“摂食挙動の重要な調節におけるメラニン濃縮ホルモンに関する役割”Nature, 1996. 380(6571): 243-7頁
2.  Shimada, M.ら著“メラニン濃縮ホルモンを欠いているマウスは食が細く、やせている”Nature, 1998. 396(6712): 670-4頁
3.  Borowsky, B.ら著“メラニン濃縮ホルモン-1受容体アンタゴニストの抗鬱作用、不安除去作用及び食欲抑制作用”Nat Med, 2002. 8(8): 825-30頁
4.  Chen, Y.ら著“メラニン濃縮ホルモン受容体-1の標的分断は摂食亢進及び食事誘発肥満に対する耐性をもたらす”Endocrinology, 2002. 143(7): 2469-77頁
5.  Marsh, D.J.ら著“メラニン濃縮ホルモン１受容体欠乏マウスはやせており、活動亢進であり、食が細く、変化した代謝を有する”Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): 3240-5頁
6.  Takekawa, S.ら著“T-226296：新規な、経口活性かつ選択的なメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト”Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): 129-35頁
【０００５】
特許文献（WO 01/21577、WO 01/82925）に、下記の一般式のアミン化合物が肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして提案されている。
【化１】
2010512366.tif 000003
【０００６】
MCH拮抗活性を有するアミン化合物に関する更なる特許刊行物は、例えば、WO 04/024702、WO 04/039780、WO 04/039764、WO 05/063239、WO 05/085221、WO 05/103031、WO 05/103032、WO 05/103029、WO 05/100285、WO 05/103002である。
WO 03/068230、WO 2005/018557（ファーマシア社）に、置換ピリジノンが記載されている。WO 2004/087677（ファーマシア社）はピリミドン誘導体に関するものであり、またWO 03/059891だけでなく、WO 2005/007632（ファーマシア社）はピリダジノン誘導体について言及している。これらの化合物はp38 MAPキナーゼのモジュレーターとして記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は特にMCHアンタゴニストとして有効である化合物を同定することである。本発明はまた哺乳類の食事習慣に影響し、特に哺乳類の体重の減少を得、かつ／又は体重の増加を防止するのに使用し得る化合物を提供しようとする。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHに原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している新規医薬組成物を提供しようとする。特に、本発明の目的は代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病だけでなく、肥満及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。また、本発明は本発明の化合物の調製方法を提供しようとする。本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から当業者に直ちに明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第一の局面において、本発明は一般式Ｉのピリダジン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩、特に医薬上許される塩に関する。
【化２】
2010512366.tif 000004
【０００９】
式中、
R1 、R2は互いに独立にＨ、C1-8-アルキル又はC3-7-シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は同じ又は異なる基R11により一置換又は多置換されていてもよく、また５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2- 基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）を表し、又は
R2 は基Ｙに結合されているC1-3-アルキレン橋かけを表し、そのアルキレン橋かけは１個以上のC1-3-アルキル-基で置換されていてもよく、かつR1 は先に定義されたとおりであり、又はC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-もしくは(C1-4-アルキル)2N-CO-（これらのアルキル-基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）から選ばれる基を表し、又は
R1 及びR2 はC3-8-アルキレン橋かけ（R1R2N-基のＮ原子に隣接しない-CH2- 基は-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-、-C(=N-O-(C1-4-アルキル))-又は-NR13-により置換されていてもよい）を形成し、
R1 及びR2 がアルキレン橋かけを形成する場合には、そのアルキレン橋かけ中で１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレン橋かけは１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、その結果、そのアルキレン橋かけと基Cyの間の結合は
-単結合もしくは二重結合を介して、
-スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
-縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は 
-橋かけされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられ、
【００１０】
Ｘは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-及び-CH2-CH2-NRN-からなる群から選ばれた橋かけ基を表し、これらの全てが１個、２個又は３個の同じ又は異なるC1-4-アルキル置換基を含んでもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて３〜７員環式基を形成してもよく、またC2-3-アルキレン橋かけ中で１個又は２個のＣ原子がR10により一置換されていてもよく、かつ
R10はヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ又はC1-4-アルコキシ-C1-3-アルキルからなる群から選ばれ、かつ
Ｙは５〜６員芳香族炭素環式基を表し、これはＮ、Ｏ及び／又はＳから独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環式基は同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、
Ｚは-CH2-CH2-、-C(=O)-CH2-、-C(=CH2)-CH2-、-C(OH)H-CH2-又は-CH2-C(OH)H-を表し、これらの全てがC1-3-アルキルから互いに独立に選ばれた置換基で一置換又は多置換されていてもよく、
Ｗは-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH=CH-、-CH2-NRN-、-NRN-CH2-、-CH2-、-O-、-S-及び-NRN-からなる群から選ばれ、１個以上のＨ原子が互いに独立にC1-3-アルキルにより置換されていてもよく、
【００１１】
RNは互いに独立にＨ、C1-4-アルキル、ホルミル、C1-3-アルキルカルボニル又はC1-3-アルキルスルホニルを表し、かつ
Ｂは５員又は６員不飽和又は芳香族炭素環式基（これはＮ、Ｏ及び／又はＳから独立に選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでもよい）であり、その環式基は同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又は
ＢはC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、前記アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基は互いに独立にR14により一置換又は多置換されていてもよく、またシクロアルキル基中で１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-O-、-S-、-NR13-又は-C(=O)-により置換されていてもよく、かつ
Cyは下記の意味の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
- 飽和３〜７員炭素環式基、
- 不飽和４〜７員炭素環式基、
- フェニル基、
- ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
- ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯもしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
【００１２】
- Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環基、
上記飽和６員又は７員基はまたイミノ、(C1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、エチレン、(C1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレン橋かけを有する橋かけ環系として存在してもよく、また
上記環式基は１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、かつ
上記飽和又は不飽和炭素環式基又は複素環基中で、-CH2-基が-C(=O)-基により置換されていてもよく、
【００１３】
R11はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、シアノ、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCyを表し、上記基中で１個以上のＣ原子が互いに独立にハロゲン、OH、CN、CF3、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキルから選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R13はR17 について示された意味の一つを有し、又はホルミルを表し、
R14はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R18R19N-CO-NH-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-、R15-SO2-N(C1-3-アルキル)-、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル-、R15-CO-C1-3-アルキル-、R15-CO-O-C1-3-アルキル-、R16R17N-C1-3-アルキル-、R18R19N-CO-C1-3-アルキル-又はCy-C1-3-アルキル-を表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル, C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
【００１４】
R17はR16 について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、C1-4-アルキルカルボニル、C3-7-シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(-C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、R18、R19 は結合されてC3-6-アルキレンブリッジ（Ｎ原子に隣接しない-CH2-基は-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよい）を形成してもよく、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを有し、かつ
【００１５】
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-C3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、OHC-、HO-N=HC-、C1-4-アルコキシ-N=HC-、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、 (1-ピロリジニル)カルボニル, (1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを表し、
【００１６】
上記基、特にＷ、Ｘ、Ｚ、RN、R10、R11、R13〜R22中で、夫々の場合に、１個以上のＣ原子がＦにより更に一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより更に一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に、１個以上のフェニル環が互いに独立に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれる１個、２個又は３個の置換基を更に含んでいてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々の場合にin vivo開裂し得る基により置換されていてもよい。
【００１７】
また、本発明は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物もしくはラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。本発明の主題はまた１個以上の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（それらの塩を含む）を含む。
また、本発明は上記され、以下に記載される本発明の化合物の生理学上許される塩を含む。
また、必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物が本発明により含まれる。
また、本発明により、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩を含む医薬組成物が含まれる。
また、本発明は哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
更に、本発明は哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
【００１８】
また、本発明はMCH-受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
また、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
本発明の更なる対象は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
また、本発明は肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
加えて、本発明は高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
【００１９】
また、本発明は尿の問題、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
更に、本発明は依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種の使用に関する。
更に、本発明は本発明の少なくとも一種の化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
また、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び／又は相当する塩もしくはこれらの生理学上許される塩の一種から選ばれる第一活性物質だけでなく、糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、異常脂血症又は高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれる第二活性物質を含む医薬組成物に関する。
更に、一局面において、本発明は以下に記載される式の化合物の調製方法に関する。
本発明の合成に使用される出発物質及び中間体生成物がまた本発明の主題である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
特に明記しない限り、基、残基及び置換基、特にＢ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Cy、R1、R2、R10、R11、R13〜R22、RNは、先に示された意味を有する。
基、残基及び／又は置換基が化合物中に１回より多く出現する場合、それらは夫々の場合に同じ又は異なる意味を有してもよい。
R1及びR2がアルキレン橋かけを介して一緒に結合されない場合、R1及びR2が互いに独立にC1-8-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基（これらは同じ又は異なるR11により一置換又は多置換されていてもよい）を表すことが好ましく、５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよく、基R1及びR2の一方又は両方はまたＨを表してもよい。
基R11 の好ましい意味はＦ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、シアノ、R16R17N、C3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、ピロリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル, イミダゾリルであり、上記基中で１個以上のＣ原子が互いに独立にＦ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl、Br、OH、CF3 又はCNにより一置換されていてもよく、また上記環式基は１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。R11 が意味R15-O-、シアノ、R16R17N又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノの一つを有する場合、R11 により置換されたアルキル基又はシクロアルキル基のＣ原子はヘテロ原子、例えば、基-N-X-に直接連結されないことが好ましい。
【００２１】
基R1、R2は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、 (ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、ω-NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル-C1-3-アルキル、ピラゾリル-C1-3-アルキル、チアゾリル-C1-3-アルキル又はイミダゾリル-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、上記基中で１個以上のＣ原子が互いに独立にＦ、C1-3-アルキル又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にCl、Br、OH、CF3 又はCNにより一置換されていてもよく、また上記環式基は１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。上記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基の好ましい置換基は基Ｆ、Cl、Br、I、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれ、フェニル基はまたニトロにより一置換されていてもよい。
【００２２】
基R1 及び／又はR2 の特に好ましい定義はＨ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-C3-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、(ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-3-アルキル、ピロリジン-N-イル-C2-3-アルキル、ピペリジン-N-イル-C2-3-アルキル、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル及びイミダゾリルメチルからなる群から選ばれ、アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル-アルキル基は更にヒドロキシ及び／又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、かつ／又はＦ又はC1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はCF3、Br、Cl又はCNにより一置換されていてもよい。上記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、チアゾリル又はイミダゾリル基は互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルから選ばれた置換基で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基はまたニトロにより一置換されていてもよい。
最も特に好ましい基R1 及び／又はR2 はＨ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、(ヒドロキシ-C1-3-アルキル)-ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-C3-5-アルキル、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-エチル、1,1-ジ(ヒドロキシメチル)-エチル、(1-ヒドロキシ-C3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノエチル、ピロリジン-N-イル-エチル、ピペリジン-N-イルエチル、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル及びイミダゾリルメチルからなる群から選ばれ、上記基はＦ及び／又はC1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい。
【００２３】
それ故、最も特に好ましい基R1 及び／又はR2 の例はＨ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ヒドロキシ-シクロペンチル、ヒドロキシ-シクロヘキシル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-シクロペンチル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-シクロヘキシル、2,3-ジヒドロキシプロピル、 (1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、ジメチルアミノエチル、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチルである。上記基はＦ及び／又はC1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい。
基R1、R2の一つはＨ以外の意味を有することが好ましい。特に、基R1、R2の両方がＨ以外の意味を有することが好ましい。
基R2 が基Ｙに結合されているC1-3-アルキレン橋かけを表す場合、好ましくはR1 の定義が先に記載されたような好ましい定義に従い、又はR1 がC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、 (C1-4-アルキル)NH-CO- 又は(C1-4-アルキル)2N-CO- （これらのアルキル基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）から選ばれた基を表す。R2 が基Ｙに結合されている場合、R2 は-CH2- 又は-CH2-CH2-（そのアルキレン橋かけは１個以上のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）を表すことが好ましい。R2 が基Ｙに結合されている場合、R1 はＨ又はC1-3-アルキル（これは一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）を表すことが好ましい。
【００２４】
基R1 及びR2 がアルキレン橋かけを形成する場合、これはC3-7-アルキレン橋かけ又はC3-7-アルキレン橋かけであることが好ましく、そのR1R2N 基のＮ原子に隣接しない-CH2-基が-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、-(SO2)-、-CO-、-C(=N-O-(C1-4-アルキル))- 又は-NR13-により置換されており、
先に定義されたアルキレン橋かけ中で、１個以上の水素原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレン橋かけはアルキレン橋かけと基Cyの間の結合が
- 単結合もしくは二重結合を介して、
- スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
- 縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
- 橋かけ環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるような方法で炭素環式基又は複素環基Cyで置換されていてもよい。
【００２５】
また、R1 及びR2 はR1R2N- がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（その遊離イミン官能基がR13により置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルホリン、チオモルホリン、1-オキソ-チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、4-C1-4-アルコキシ-イミノ-ピペリジン-1-イル及び 4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-イルから選ばれる基; 又は
特に好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン（その遊離イミン官能基がR13により置換されている）及びモルホリンから選ばれる基を表すようにアルキレン橋かけを形成することが好ましく、
R1 及びR2 の一般定義によれば、１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、かつ／又は上記基がR1 及びR2の一般定義に従って明記された様式で１個又は２個の炭素環式基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、基CyがR20により一置換又は多置換されていてもよい。
特に好ましい基CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-7-シクロアルキル、特にシクロ-C3-6-アルキレンイミノだけでなく、1-C1-4-アルキル-アザ-C4-7-シクロアルキルであり、その基CyはR20により一置換又は多置換されていてもよい。
【００２６】
R1及びR2により形成されたC3-8-アルキレン橋かけ（-CH2- 基は明記されたように置換されていてもよい）は、記載されたように、１個又は２個の同じ又は異なる炭素環式基又は複素環基Cy（これは先に明記されたように置換されていてもよい）により置換されていてもよい。
アルキレン橋かけが単結合を介して基Cyに結合されている場合には、CyはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、イミダゾール、トリアゾール、チエニル及びフェニルからなる群から選ばれることが好ましい。
アルキレン橋かけがスピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して基Cyに結合されている場合には、CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-8-シクロアルキル、オキサ-C4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オンからなる群から選ばれることが好ましい。
アルキレン橋かけが縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合されている場合には、CyはC4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニルからなる群から選ばれることが好ましい。
アルキレン橋かけが橋かけ環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合されている場合には、CyはC4-8-シクロアルキル又はアザ-C4-8-シクロアルキルを表すことが好ましい。
複素環基 R1R2N-が基Cyにより置換されている場合には、基Cyは単結合を介して基R1R2N-に結合されていることが好ましく、CyはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、イミダゾール及びトリアゾールからなる群から選ばれることが好ましく、これらの基は好ましくはフッ素、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びヒドロキシにより、明記されたように置換されていてもよい。
【００２７】
基
【化３】
2010512366.tif 000005
は下記の部分式の一つに従って特定されることが特に好ましい。
【００２８】
【化４】
2010512366.tif 000006
【００２９】
【化５】
2010512366.tif 000007
【００３０】
【化６】
2010512366.tif 000008
【００３１】
その場合、基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子は同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、また
基R1R2N-により形成された複素環は１個又は２個、好ましくは１個のC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよく、そのシクロアルキルはR20により一置換又は多置換されていてもよく、また
基R1R2N-により形成された複素環に結合された環はR20により１個以上のＣ原子の位置で一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、また
式中、R13、R14、R20、R21 は先に、また後に示される意味を有する。
基R1R2N-により形成された複素環がR20により一置換又は多置換された１個又は２個のシクロアルキル基により明記されたように置換されている場合、置換基R20 は互いに独立にC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素又はCF3、特にヒドロキシを表すことが好ましい。
【００３２】
基
【化７】
2010512366.tif 000009
は下記の部分式の一つに従って特定されることが最も特に好ましい。
【化８】
2010512366.tif 000010
【００３３】
式中、R13 は先に、また後に示される意味を有し、また
基R1R2N-により形成された複素環はC3-6-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-6-シクロアルキル又は(ヒドロキシ-C3-6-シクロアルキル)-C1-3-アルキルにより置換されていてもよく、また
基R1R2N-により形成された複素環は同じ又は異なる基R14により一置換、二置換又は三置換されていてもよい。
【００３４】
下記の部分式が先に明記された複素環基
【化９】
2010512366.tif 000011
の最も特に好ましい定義である。
【００３５】
【化１０】
2010512366.tif 000012
【００３６】
【化１１】
2010512366.tif 000013
【００３７】
【化１２】
2010512366.tif 000014
【００３８】
【化１３】
2010512366.tif 000015
【００３９】
【化１４】
2010512366.tif 000016
【００４０】
【化１５】
2010512366.tif 000017
【００４１】
これらの場合、挙げられた基は更に置換されておらず、又は
メチル基又はエチル基がフッ素により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子（これらは炭素に結合されている）が互いに独立にフッ素、塩素、CN、CF3、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、特にC1-3-アルキル又はCF3、好ましくはメチル、エチル、CF3により置換されていてもよい。
R1R2Nの上記好ましい意味及び特に好ましい意味の中で、置換基R14の下記の定義が好ましい。
-Ｆ、Cl、Br、シアノ、
- C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、
- ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、
- C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、
【００４２】
- ホルミルアミノ、ホルミル-N(C1-4-アルキル)-アミノ、ホルミルアミノ-C1-3-アルキル、ホルミル-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、
- C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、
- アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、
- アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル-C1-3-アルキル、
- C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-アミノ-、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-アミノ-。
【００４３】
置換基R14 の特に好ましい意味は下記のものから選ばれる。
- Ｆ、Cl、Br、
- C1-4-アルキル、
- ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、
- ホルミルアミノ、ホルミル-N(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、
- ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、
- アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル-C1-3-アルキル。
R14 の上記好ましい意味において、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより更に一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより更に一置換されていてもよい。こうして、R14 の好ましい意味はまた、例えば、-CF3、-OCF3、CF3-CO- 及びCF3-CHOH-を含む。
置換基R14 の最も特に好ましい意味はＦ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-3-アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル-N(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキル-カルボニル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-メチル、C1-3-アルキル-カルボニル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-メチル、C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-メチル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-メチルである。
【００４４】
R14 の最も好ましい意味の例はＦ、ヒドロキシ、メチル、エチル、CF3、メトキシ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルメチル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニル-N-(メチル)-アミノ、メチルカルボニル-N-(メチル)-アミノメチル、エチルカルボニル-N-(メチル)-アミノ、エチルカルボニル-N-(メチル)-アミノメチルである。
基Ｘは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NRN-（式中、RN は先に定義されたとおりであり、特にRN はＨ又はメチルを表す）を表すことが好ましく、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NH-を表すことが最も好ましい。
置換基R2 が基Ｙに結合されているアルキレン橋かけを表す場合、基Ｘは-CH2-又は-CH2-CH2-を表すことが好ましい。
基Ｙはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル及びチオフェニルからなる群から選ばれることが好ましく、これらの全てが同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよい。
基Ｙはフェニル、ピリジル、ピリダジニル及びチアゾリルを表すことが更に好ましく、これらは同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、特に一置換又は二置換されていてもよい。
【００４５】
特に、基Ｙは下記の中から選ばれた下位の式を特徴とする基を表す。
【化１６】
2010512366.tif 000018
これらは同じ又は異なる置換基R20により一置換又は二置換されていてもよい。
【００４６】
基Ｙは下記の中から選ばれた下位の式を特徴とする基を表すことが最も好ましい。
【化１７】
2010512366.tif 000019
これらは同じ又は異なる置換基R20により一置換又は二置換されていてもよい。
【００４７】
基Ｙの好ましい置換基R20 はハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ 及びCF3、特にフッ素、塩素、臭素又はメチルから選ばれる。
【００４８】
基R2 が基Ｙに結合されているC1-3-アルキレン橋かけを表す場合には、式R1R2N-X-Y- の部分が下記のものを表すことが好ましい。
【化１８】
2010512366.tif 000020
【００４９】
式中、R1 は先に定義されたとおりであり、特にR1 はC1-4-アルキル-CO-、C1-4-アルキル-O-CO-、(C1-4-アルキル)NH-CO-又は(C1-4-アルキル)2N-CO- （式中、これらのアルキル基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）から選ばれた基を表す。R1 はＨ又はC1-3-アルキル（これは一フッ素化又は多フッ素化されていてもよい）を表すことが最も好ましい。
基Ｚは-CH2-CH2-、-C(=O)-CH2-、-C(OH)H-CH2-、-CH2-C(=O)-又は-CH2-C(OH)H-を表すことが好ましく、この場合、１個以上のＨ原子がＦ原子により置換されていてもよい。特に、基Ｚは-CH2-CH2-又は-C(=O)-CH2-を表し、この場合、１個以上のＨ原子がＦ原子により置換されていてもよい。
基Ｗは-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、-NRN-CH2-（これらの場合、１個以上のＨ原子がＦ原子により置換されていてもよく、RN は先に定義されたとおりであり、特にRN はＨ又はメチルを表す）からなる群から選ばれることが好ましい。基Ｗは-O-CH2-又は-NH-CH2-を表すことが最も好ましい。
第一の実施態様によれば、基Ｂはフェニル及び５〜６員不飽和又は芳香族複素環基（これらはＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む）からなる群から選ばれることが好ましく、そのフェニル又は複素環基は同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよい。
基Ｂはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、特にフェニル、ピリジル、フリル及びチオフェニルから選ばれることが更に好ましく、前記基Ｂは同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、好ましくは一置換又は二置換されていてもよい。
【００５０】
基Ｂは下記の中から選ばれた下位の式を特徴とする基を表すことが最も好ましい。
【化１９】
2010512366.tif 000021
これらは同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換されていてもよく、特に一置換又は二置換されていてもよい。
【００５１】
基Ｂが６員環、特にフェニル基又はピリジル基である場合には、それは好ましくは未置換であり、又は同じもしくは異なる基R20により一置換又は二置換されており、その場合、置換基の好ましい位置は基Ｗに対してパラである。
基Ｂの好ましい置換基R20はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、 (C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ及び(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノから選ばれ、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよい。フッ素化された基R20 の好ましい例はCF3 及び-O-CF3である。R20 の特に好ましい意味はフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ及びジメチルアミノである。
第二の実施態様によれば、基ＢはC2-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、前記アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基は互いに独立にR14により一置換又は多置換されていてもよく、またシクロアルキル環中で１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-O-、-S-、-NR13-又は-C(=O)-により置換されていてもよい。
【００５２】
更に好ましくは、この第二の実施態様によれば、基ＢはC2-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、前記アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基は互いに独立にＦ、Cl、Br、C1-3-アルキル、CF3、OH又はC1-3-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、またシクロアルキル環中で１個の-CH2-基が互いに独立に-O-、-S-、-NR13-又は-C(=O)-により置換されていてもよく、R13 は先に、又は以下に定義されるとおりであり、特にR13 はＨ又はメチルを表す。
最も好ましくは、この第二の実施態様によれば、基Ｂは分岐又は線状C2-6-アルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル、特に2-メチルプロプ-1-イル及びテトラヒドロピラン-2-イルを表す。
以下が本発明のその他の置換基の好ましい定義である。
基RN は互いに独立に好ましくはＨ、メチル、エチル又はホルミル、最も好ましくはＨを表す。
置換基R13 はR16 について示された意味又はホルミルの一つを有することが好ましい。R13 はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、ホルミル又は(C1-4-アルキル)-カルボニルを表すことが特に好ましい。R13 はＨ、C1-4-アルキル、ホルミル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表すことが最も特に好ましい。前記アルキル基はClにより一置換されていてもよく、又はＦにより一置換もしくは多置換されていてもよい。
【００５３】
置換基R15 の好ましい意味はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R15 がＨ、CF3、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表すことが特に好ましい。
置換基R16 はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル又はω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキルを表すことが好ましく、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R16 はＨ、CF3、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、特に、Ｈ、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルを表すことが更に好ましい。
置換基R17 はR16 について好ましいと示された意味の一つを有し、又はC1-4-アルキルカルボニルを表すことが好ましい。R17 はＨ、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルカルボニルを表すことが特に好ましい。
【００５４】
置換基R18 及びR19 の一方又は両方が互いに独立に水素又はC1-4-アルキル、特に水素又はメチルを表すことが好ましい。
一般に、置換基R20 はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、(C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ、(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノ又はR22-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
置換基R22 はC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを表すことが好ましく、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R22 に最も特に好ましい意味はC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノであり、１個以上のＨ原子がフッ素により置換されていてもよい。
【００５５】
基R21 の好ましい定義はC1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-アルキル、-SO2-N(C1-3-アルキル)2及びシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、先に定義されたように、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に更にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。R21 はC1-4-アルキル又はCF3を表すことが最も特に好ましい。
CyはC3-7-シクロアルキル基、特にC3-6-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アリール又はヘテロアリールを表すことが好ましく、上記環式基は１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換もしくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。基Cyの最も特に好ましい定義はC3-6-シクロアルキル、ピロリジニル及びピペリジニルであり、これらは明記されたように置換されていてもよい。
アリールという用語はフェニル又はナフチル、特にフェニルを表すことが好ましい。
ヘテロアリールという用語はピリジル、ピリダジニル、チオフェニル、チアゾリル又はフリルを含むことが好ましい。
本発明の好ましい化合物は１個以上の基、置換基及び／又は指数が好ましいと先に示された意味の一つを有するものである。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は一般式IIa〜IIfにより記載し得る。
【化２０】
2010512366.tif 000022
【００５７】
式中、
ＱはＯ又はCH2を表し、かつ
基Ｙ及びピリダジン基に結合された-CH2-CH2-及び-C(=Q)-CH2- 橋かけは互いに独立にＦ及C1-3-アルキルから選ばれた置換基で一置換又は多置換されていてもよく、かつ
基Ｙ及びピリダジン基に結合された-CH2-CH2- 橋かけはヒドロキシで一置換されていてもよく、かつ
基R1、R2、RN、Ｘ、Ｙ及びＢは先に、また後に定義されるとおりである。これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩が本発明により含まれる。
【００５８】
本発明の特に好ましい化合物は一般式IIIa〜IIImにより記載し得る。
【化２１】
2010512366.tif 000023
【００５９】
【化２２】
2010512366.tif 000024
【００６０】
式中、
Ｄ、Ｅは互いに独立にCH又はＮを表し、CHはL1で置換されていてもよく、特にＤ及びＥはL1で置換されていてもよいCHを表し、又はＤもしくはＥはＮを表し、かつＤ及びＥの他方はL1で置換されていてもよいCHを表し、かつ
L1は互いに独立に先に定義されたR20 の意味、特に先に定義された基Ｙの置換基としてのR20 の意味から選ばれ、かつ
k1は０、１又は２、特に０又は１を表し、かつ
ＱはＯ又はCH2を表し、かつ
【化２３】
2010512366.tif 000025
又はフェニルである基Ｙ及びピリダジン基に結合されたその-CH2-CH2-及び-C(=Q)-CH2- 橋かけは互いに独立にＦ及びC1-3-アルキルから選ばれた置換基で一置換又は多置換されていてもよく、かつ
基Ｙ及びピリダジン基に結合された-CH2-CH2-橋かけはヒドロキシで一置換されていてもよく、かつ
基R1、R2、RN、Ｘ及びＢは先に、また以下に定義されるとおりである。これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩が本発明により含まれる。
上記式中、基Ｂはフェニル又はピリジルを表すことが好ましく、これらは先に定義された同じ又は異なる置換基R20 により一置換又は多置換されていてもよく、特に一置換又は二置換されていてもよい。
特に、式IIa〜IIf及びIIIa〜IIIm中で、下記の定義が好ましい。
【００６１】
R1、R2 が互いに独立にC1-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-C3-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、(ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-C2-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-3-アルキル、ピロリジン-N-イル-C2-3-アルキル、ピペリジン-N-イル-C2-3-アルキル、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル及びイミダゾリルメチルを表し、アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル-アルキル基が更にヒドロキシ及び／又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、かつ／又はＦ又はC1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はCF3、Br、ClもしくはCNにより一置換されていてもよく、かつ上記ピリジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はイミダゾリル基が互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルから選ばれた置換基で一置換又は多置換されていてもよく、また基R1 及びR2 の一方又は両方、好ましくは一方がＨを表してもよく、又は
【００６２】
R1、R2が一緒に結合され、それらが結合されているＮ原子と一緒になって複素環基［これはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジン（その遊離イミン官能基はR13により置換されている）、ピペリジン-4-オン、モルホリン、チオモルホリン、1-オキソ-チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、4-C1-4-アルコキシ-イミノ-ピペリジン-1-イル及び4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-イルから選ばれる］を形成し、
１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、かつ
先に定義された複素環基が単結合を介して炭素環式基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、CyがC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、イミダゾリル、トリアゾールを含む群から選ばれ、Cyが同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、R20 が先に定義されたとおりであり、好ましくはフッ素、CF3、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びヒドロキシから選ばれ、かつ
R14が独立に
- Ｆ、Cl、Br、シアノ、
- C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、
- ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、
- C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、
【００６３】
- ホルミルアミノ、N-ホルミル-N(C1-4-アルキル)-アミノ、ホルミルアミノ-C1-3-アルキル、N-ホルミル-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-4-アルキル-カルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル-カルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、
- C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、
- アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、
- アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル、(アザ-C4-6-シクロアルキル)-カルボニル-C1-3-アルキル、
- C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-アミノ-、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル-アミノ-から選ばれ、
上記意味において、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより更に一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより更に一置換されていてもよく、かつ
【００６４】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NRN-; 特に-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-NH-を表し、かつ
Ｂがフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、特にフェニル及びピリジルから選ばれ、前記基Ｂが先に、また後に定義される同じ又は異なる置換基R20により一置換又は多置換、好ましくは一置換又は二置換されていてもよく、又は
基ＢがC2-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、前記アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基が互いに独立にＦ、Cl、Br、C1-3-アルキル、CF3、OH又はC1-3-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、またシクロアルキル環中で１個の-CH2-基が互いに独立に-O-、-S-、-NR13-又は-C(=O)-により置換されていてもよく、R13が先に、又は後に定義されるとおりであり、特にR13 がＨ又はメチルを表し、かつ
Ｗが-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-及び-NRN-CH2-、最も好ましくは-O-CH2-又は-NH-CH2-を表し、かつ
R20が互いに独立にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、 (C1-3-アルキル)-カルボニル-、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1-3-アルキル)-カルボニルアミノ及び(C1-3-アルキル)-スルホニルアミノ（夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより更に一置換又は多置換されていてもよい）、特にフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ及びジメチルアミノを表し、かつ
RNが互いに独立にＨ、C1-3-アルキル又はホルミル、更に好ましくはＨ又はメチルを表し、かつ
L1がハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びCF3であり、かつ
k1が０又は１である。
【００６５】
実験の節にリストされる化合物（これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む）が本発明によれば好ましい。
本発明の化合物を記載するのに先に使用され、また以下に使用される幾つかの表現が今更に充分に定義される。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選ばれた原子を表す。
C1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C1-n-アルキレン（ｎは１〜８の値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素橋かけを表す。このような基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロプ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等だけでなく、相当する鏡対称形態が挙げられる。
C2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC≡C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
【００６６】
C1-n-アルコキシという用語はC1-n-アルキル-O-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルチオという用語はC1-n-アルキル-S-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルという用語はC1-n-アルキル-C(=O)-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基、好ましくはモノ炭素環基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、スピロ〔4.5〕デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
【００６７】
C5-n-シクロアルケニルという用語は５〜ｎ個のＣ原子を有するモノ不飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基、好ましくはモノ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表す。
アリールという用語は炭素環式、芳香族環系、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を表す。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。
シクロ-C3-6-アルキレンイミノという用語は３〜６個のメチレン単位だけでなく、イミノ基を有する４〜７員環を表し、その分子の残部への結合はイミノ基を介してなされる。
シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルという用語はイミノ基を介してカルボニル基に結合されている先に定義されたシクロ-C3-7-アルキレンイミノ環を表す。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環の、芳香族環系を表す。このような基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。また、ヘテロアリールという用語は部分水素化された複素環の、芳香族環系、特に先にリストされたものを含む。このような部分水素化された環系の例は2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。ヘテロアリールはヘテロ芳香族の単環式又は二環式の環系を表すことが特に好ましい。
【００６８】
C3-7-シクロアルキル-C1-n-アルキル、ヘテロアリール-C1-n-アルキル等の如き用語はC3-7-シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されている、先に定義されたような、C1-n-アルキルを表す。
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。こうして、例えば、基ジ-C1-4-アルキル-アミノ中で、その二つのアルキル基は同じ又は異なる意味を有してもよい。
特に基Cyの定義に使用される、例えば、“不飽和炭素環式基”又は“不飽和複素環基”中の、“不飽和”という用語は、モノ-又はポリ不飽和基に加えて、相当する完全には飽和されていない基、特にモノ-及びジ不飽和基を含む。
この出願に使用される“必要により置換されていてもよい”という表現はこうして表示された基が置換されておらず、又は明記された置換基により一置換もしくは多置換されていることを示す。当該基が多置換されている場合、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
先に、また以下に使用されるスタイル（それによれば、環式基中で置換基の結合がこの環式基の中央に向かって示される）は、特にことわらない限り、この置換基がＨ原子を有する環式基のあらゆる自由な位置に結合されてもよいことを示す。
【００６９】
こうして、例
【化２４】
2010512366.tif 000026
【００７０】
において、置換基L1（k1=1の場合）はフェニル環の自由位置のいずれかに結合されてもよく、k1=2の場合、選ばれた置換基L1は互いに独立にフェニル環の異なる自由位置に結合されてもよい。
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子（イミノ基又はアミノ基）は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。Ｎ原子から生体内で開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基（式中、
ReはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル基又はReCO-O-(RfCRh)-O-基（式中、Re〜及びRfは先に定義されたとおりであり、かつRhは水素原子又はC1-3-アルキル基である）を表す）
を意味し、
フタルイミド基がアミノ基について更に可能であり、上記エステル基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基として使用し得る。
【００７１】
上記残基及び置換基は記載されたようにフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化されたアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化されたアルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化されたアルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基を有してもよく、かつ／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は分子内塩として、また医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験の節に記載される調製の方法と同様にして得られることが好ましい。
一般式IIIaの化合物はリンカー基Ｘ並びに基Ｄ及びＥの性質に応じて下記の方法により調製し得る。
1.THFのような溶媒中の、好ましくは室温における水素化物ドナー、例えば、トリアセトキシホウ水素化物（遊離又は樹脂結合）、適当なアミン及び酢酸のような酸による前駆体A-1の還元アミン化
2.アセトンの如き溶媒中の室温〜120℃の温度における前駆体A-2、A-5又はA-6と適当なアミン及び炭酸カリウムの如き塩基の反応
3.DMF又はメタノールの如き溶媒中の室温〜120℃の温度におけるラネーニッケルの如き触媒の存在下の水素による前駆体A-3又はA-4の還元
【００７２】
【化２５】
2010512366.tif 000027
【００７３】
前駆体A-1の合成が以下に概説される。
【化２６】
2010512366.tif 000028
【００７４】
ピリダジン誘導体A1.2はトルエンの如き溶媒中の０℃〜120℃の温度における適当なアルコールのナトリウム塩とA1.1の反応により得られる。A1.5はTHFの如き溶媒中の０℃〜120℃の温度におけるA1.2とA1.4のソノガシラ反応により直接得られる。また、A1.5はA1.2と保護されたアセチレン誘導体のソノガシラ反応（A1.6をもたらす）、続いてA1.7の生成を生じる水酸化ナトリウムの如き塩基を使用する脱保護により合成し得る。その後のA1.7とA1.8のソノガシラ反応がA1.5を生じる。A1.5はDMFのような溶媒中で水素雰囲気下でラネーニッケルの如き触媒によりA-1に接触還元し得る。
【００７５】
前駆体A-2の合成が以下に概説される。
【化２７】
2010512366.tif 000029
【００７６】
フェノール誘導体A2.1がDMFの如き溶媒中で炭酸カリウムのような塩基の存在下で2-クロロ-エタノールと反応させられてA2.2を生じる。A2.2と保護されたアセチレンのソノガシラ反応、続いて、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる脱保護がA2.3を生じる。化合物A2.4はA2.3とA1.2のソノガシラ反応により生成される。DMFのような溶媒中の水素雰囲気下のラネーニッケルの如き触媒によるA2.4の接触還元がA2.5を生じ、これが塩化メチレンの如き溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で０℃〜120℃の温度でメタンスルホニルクロリドとの反応によりA-2に変換される。
【００７７】
前駆体A-3の合成が以下に概説される。
【化２８】
2010512366.tif 000030
【００７８】
複素環ジブロモ誘導体A3.1がDMFの如き溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の助けによりA3.2と反応させられてA3.3を生じる。A3.3がジオキサンの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度でヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅及びN,N’-ジメチルエチレンジアミンとの反応によりヨード化合物A3.4に変換される。A1.2と保護されたアセチレンのソノガシラ反応、続いて、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド又は水酸化ナトリウムによる脱保護がA3.5を生じる。A-3はA3.4とA3.5のソノガシラ反応により生成される。
【００７９】
前駆体A-4の合成が以下に概説される。
【化２９】
2010512366.tif 000031
【００８０】
複素環ジブロモ誘導体A4.1が０℃〜120℃の温度でA4.2と反応させられてA4.3を生じる。その化合物A4.3がジオキサンの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度でヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅及びN,N’-ジメチルエチレンジアミンとの反応によりヨード化合物A4.4に変換される。A4.4と保護されたアセチレンのソノガシラ反応、続いて、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド又は水酸化ナトリウムによる脱保護がA4.5を生じる。化合物A-4はA4.5とA1.2のソノガシラ反応により生成される。
【００８１】
前駆体A-5の合成が以下に概説される。
【化３０】
2010512366.tif 000032
【００８２】
A-5はA5.1と保護されたアセチレン誘導体のソノガシラ反応（A5.2をもたらす）、続いてA5.3の生成を生じる水酸化ナトリウムの如き塩基を使用する脱保護により合成し得る。続いてA5.3とA-1.2のソノガシラ反応がA5.4を生じる。A5.4がDMFのような溶媒中で水素雰囲気下でラネーニッケルの如き触媒によりA5.5に接触還元し得る。A-5はA5.5を塩化チオニルのような塩素化剤と反応させることにより得られる。
【００８３】
前駆体A-6の合成が以下に概説される。
【化３１】
2010512366.tif 000033
【００８４】
A-6はA6.1とA3.5のソノガシラ反応（A6.2の入手を生じる）により合成し得る。A6.2はDMFのような溶媒中で水素雰囲気下でラネーニッケルの如き触媒によりA6.3に接触還元し得る。A6.3の還元はTHFのような溶媒中で水素化リチウムアルミニウムにより達成し得る。A-6への変換はA6.4とヘキサクロロアセトン／トリフェニルホスフィンの反応により実現し得る。
【００８５】
一般式IIIbの化合物はリンカー基Ｘ並びに基Ｄ及びＥの性質に応じて以下に概説される合成により調製し得る。
【化３２】
2010512366.tif 000034
【００８６】
ピリダジン誘導体B1.1はTHFの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度で適当なアルコールのナトリウム塩とA1.1の反応により得られる。B1.2はTHFの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度でB1.1とA1.4のソノガシラ反応により得られる。B1.2は水素雰囲気下でDMFのような溶媒中でラネーニッケルの如き触媒によりB1.3に接触還元し得る。B1.4を得るために、B1.3のアルコール官能基が塩化メチレンの如き溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で０℃〜120℃の温度でメタンスルホニルクロリドとの反応によりクロリドの如き脱離基に変換し得る。IIIbはTHFの如き溶媒中で室温〜120℃の温度でB1.4と適当なアミンの反応により得られる。
【００８７】
一般式IIIcの化合物はリンカー基Ｘ並びに基Ｄ及びＥの性質に応じて以下に概説される合成により調製し得る。
【化３３】
2010512366.tif 000035
【００８８】
ピリダジン誘導体C1.1はDMFの如き溶媒中で０℃〜140℃の温度で適当なアミンのナトリウム塩とA1.1の反応により得られる。化合物C1.2はTHFの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度でC1.1とA1.4のソノガシラ反応により得られる。化合物C1.2は水素雰囲気下でDMFのような溶媒中でラネーニッケルの如き触媒によりC1.3に接触還元し得る。IIIcはTHFのような溶媒中で好ましくは室温で水素化物ドナー、例えば、トリアセトキシホウ水素化物（遊離又は樹脂結合）、適当なアミン及び酢酸のような酸によるC1.3の還元アミン化により得られる。
【００８９】
一般式IIIeの化合物は以下に概説される合成により調製し得る。
【化３４】
2010512366.tif 000036
【００９０】
化合物E1.2はTHFの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度でE1.1とA3.5のソノガシラ反応により得られる。E1.2は水素雰囲気下でDMFのような溶媒中でラネーニッケルの如き触媒によりE1.3に接触還元し得る。E1.3の脱保護はメタノールの如き溶媒中で０℃〜140℃の温度、好ましくは室温で水酸化ナトリウム溶液によるトリフルオロアセチル基の開裂により達成されてE1.4を生じる。化合物E1.4がアセトンの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度で炭酸カリウムの如き塩基の存在下で適当なアルキルハライド、好ましくはアルキルヨージドとの反応によりアルキル化されてIIIeを生じる。
【００９１】
一般式IIIfの化合物は以下に概説される合成により調製し得る。
【化３５】
2010512366.tif 000037
【００９２】
コバルト錯体F1.1はトルエンの如き溶媒中で０℃〜120℃の温度、好ましくは室温でA1.5とCo2(CO)8の反応により得られる。化合物F1.2はTHFのような溶媒中で好ましくは室温で水素化物ドナー、例えば、トリアセトキシホウ水素化物（遊離又は樹脂結合）、適当なアミン及び酢酸のような酸によるF1.1の還元アミン化により得られる。メタノール中のF1.2とCe(NH4)2(NO3)8の反応がF1.3を生じる。化合物IIIeは塩化メチレンの如き溶媒中で室温〜80℃の温度でF1.3と硫酸水銀、水及びトリフルオロ酢酸の反応により調製し得る。
【００９３】
一般式IIIkの化合物は以下に概説される合成により調製し得る。
【化３６】
2010512366.tif 000038
【００９４】
G1.1はパラジウムの如き触媒の存在下でA1.1と適当な亜鉛試薬の反応により得られる。化合物G1.2はG1.1と保護されたアセチレン誘導体のソノガシラ反応続いて脱保護により得られる。その後のソノガシラ反応がG1.3を生じる。ラネーニッケルの如き触媒による水素化がG1.4の生成をもたらす。G1.5の合成はG1.4とメタンスルホニルクロリドの反応により達成される。G1.5とアミンの反応が型III.kの誘導体を生じる。
一般式IIImの化合物はリンカー基Ｘ並びに基Ｄ及びＥの性質に応じて下記の方法により調製し得る。
1. THFのような溶媒中の、好ましくは室温における水素化物ドナー、例えば、トリアセトキシホウ水素化物（遊離又は樹脂結合）、適当なアミン及び酢酸のような酸による前駆体H-3の還元アミン化
2.アセトンの如き溶媒中の室温〜120℃の温度における前駆体H-1、H-2又はH-4と適当なアミン及び炭酸カリウムの如き塩基の反応
【００９５】
【化３７】
2010512366.tif 000039
【００９６】
前駆体H-1の合成は前駆体A-5の合成と同様にして行ない得る。
前駆体H-2の合成は前駆体A-6の合成と同様にして行ない得る。
前駆体H-3の合成は前駆体A-1の合成と同様にして行ない得る。
前駆体H-4の合成は前駆体A-2の合成と同様にして行ない得る。
式(I)の立体異性化合物は主として通常の方法により分離されてもよい。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル静止相又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離される。
一般式(I)により含まれるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパクAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマーの、光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、式(I)の化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性の、ジアステレオマーの、光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式(I)の(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)もしくは(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
【００９７】
既に記載されたように、式(I)の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のためにこれらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。他方で、酸により結合された水素の場合には、式(I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。更に、上記酸の混合物が使用されてもよい。酸により結合された水素を有する式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が使用されることが好ましいが、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが最も好ましい。
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。MCH拮抗特性に関する薬理学試験系が下記の実験の節に記載される。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ良好な脳内移行性、特に脳接近性を有する。
それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類、例えば、ラット、マウス、モルモット、野ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル及びヒトに特に適している。
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している疾患は特に代謝障害、例えば、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特に外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満、中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。
本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに特に適しているかもしれない。
【００９８】
加えて、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療のための活性物質として適している。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿、遺尿症の予防及び／又は治療であり、活動亢進の膀胱及び切迫排尿は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
一般に言えば、本発明の化合物は依存症、例えば、アルコール及び／又はニコチン依存症、及び／又は禁断症、例えば、ニコチンをやめているスモーカーの体重獲得を予防し、かつ／又は治療するのに潜在的に適している。“依存症”は常用物質を摂取し、かつ／又は、特に幸福感を得もしくはネガチブの感情を排除するために、或る種の活動を行なおうとする押えられない衝動をここで一般に意味する。特に、“依存症”という用語は常用物質に関する依存症を表すのにここで使用される。“禁断症”は常用物質が一種以上のこのような物質に依存する患者から断たれる場合に生じ、又は生じ得る症候をここで一般に意味する。本発明の化合物はタバコ消費を減少又は終了するため、ニコチン依存症の治療又は予防のため、かつ／又はニコチン禁断症の治療又は予防のため、タバコ及び／又はニコチンについての渇望を低減するための活性物質として、また一般にアンチ-スモーキング剤として潜在的に特に適している。本発明の化合物はまたスモーカーがニコチンを断っている場合に典型的に見られる体重獲得を防止し、又は少なくとも低減するのに有益であり得る。これらの物質はまた常用物質についての渇望及び／又は常用物質への依存症への再発を防止し、もしくは少なくとも低減する活性物質として適しているかもしれない。常用物質という用語は精神-運動活性を有する物質、例えば、麻薬又はドラッグ、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼイン及びバルビツレートを特に表すが、排他的ではない。
【００９９】
このような効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜30mgである。
この目的のために、本発明に従って調製された化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要により以下に記載されるようなその他の活性物質と一緒に製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入のためのエアロゾル、軟膏又は座薬を製造し得る。
医薬組成物に加えて、本発明はまた必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物を含む。このような組成物はまた、例えば、本発明の化合物が混入される、食品（これは固体又は液体であってもよい）であってもよい。
【０１００】
上記組み合わせについて、付加的な活性物質として特に、例えば、上記指示の一つに関して本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を強化するもの及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少することを可能にするものを使用することが可能である。一種以上の付加的な活性物質は
−糖尿病の治療のための活性物質、
−糖尿病の合併症の治療のための活性物質、
−肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
−高血圧の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、異常脂血症の治療のための活性物質、
−関節炎の治療のための活性物質、
−不安状態の治療のための活性物質、
−鬱病の治療のための活性物質
の中から選ばれることが好ましい。
活性物質の上記カテゴリーが今例により更に詳しく説明される。
糖尿病の治療のための活性物質の例はインスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β３アドレノ-受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、グリタゾン、特にピオグリタゾン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
【０１０１】
インスリン分泌促進剤として、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド及びそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進剤の更なる例はレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとして、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にウシ又はブタから得られたもの、動物から得られたインスリンから酵素により合成される半合成ヒトインスリン、例えば、エシェリキア・コリ又は酵母から遺伝子操作により得られたヒトインスリンが挙げられる。更に、インスリンという用語はまたインスリン-亜鉛（0.45〜0.9重量％の亜鉛を含む）並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛を含む。インスリンはまたインスリンフラグメント又は誘導体（例えば、INS-1等）から得られてもよい。
インスリンはまた、例えば、効果の開始時間及び期間に関して異なる種類（“超即時作用型”、“即時作用型”、“２段階型”、“中間型”、“延長作用型”等）を含んでもよく、これらは患者の病状に応じて選ばれる。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療のための活性物質として、エルゴセット、プラムリンチド、レプチン、BAY-27-9955だけでなく、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
【０１０２】
糖尿病又は糖尿病の合併症の治療のための活性物質として、例えば、アルドースレダクターゼインヒビター、グリケーションインヒビター及びタンパク質キナーゼＣインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが更に挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット、SNK-860、ゾポルレスタット、ARI-50i、AS-3201である。
グリケーションインヒビターの例はピマゲジンである。
タンパク質キナーゼＣインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237（ノバルチス）、MK431（メルク）だけでなく、815541、823093及び825964（全てグラクソスミスクライン）である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグルチド(NN2211)（ノボノルディスク）、CJC1131（コンジュケム）、エキセナチド（アミリン）である。
SGLT-2インヒビターは、例えば、AVE-2268（アベンチス）及びT-1095（タナベ、ジョンソン＆ジョンソン）である。
糖尿病の合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、チアプリド塩酸塩、シロスタゾール、メキシレチン塩酸塩、エチルエイコサペンテート、メマンチン、ピマゲジン(ALT-711)が挙げられる。
肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外のものとして、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオルリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例はフェンテルミン、マジンドール、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満の治療のための上記のもの以外の活性物質として、リプスタチンが挙げられる。
【０１０３】
更に、この出願の目的のために、抗肥満活性物質の活性物質グループとして、食欲抑制薬がまた挙げられ、そのうちのβ3アゴニスト、チロミメチック(thyromimetic)活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるべきである。好ましい抗肥満又は食欲抑制活性物質と考えられ得る物質の範囲は例としての下記の追加のリストにより示される：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A（以下、CCK-Aと称される）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用活性物質、セロトニン作動性活性物質（例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えば、BVT933もしくはAPD356、又はデュロキセチン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソール）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（リモナバント、ACOMPLIA TM）、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質（以下、レプチンと称する）、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又はレデューサー（例えば、オルリスタット）。その他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えば、エキセンジン、AC2993、CJC-1131、ZP10又はGRT0203Y、DPPIVインヒビター並びに毛様体神経栄養因子、例えば、アキソキンが挙げられる。この状況で、末梢組織中の脂肪酸酸化を増大することにより体重損失を生じる形態の治療薬、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターが挙げられるべきである。
高血圧の治療のための活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開放薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（塩酸塩）、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン（塩酸塩）が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例はニフェジピン、アムロジピン、エフォニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開放薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
【０１０４】
動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブレート化合物として、フェノフィブレート、ベザフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート及びシムフィブレートが挙げられる。
動脈硬化を含む、異常脂質血症の治療のための活性物質として、例えば、HDLレベルを上昇する薬物、例えば、ニコチン酸及びその誘導体及び製剤、例えば、ニアスパンだけでなく、ニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療のための活性物質として、NSAID（非ステロイド抗炎症薬）、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療のための活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
鬱病の治療のための活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラリンが挙げられる。
これらの活性物質に関する用量は最低の通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までであることが好都合である。
別の実施態様において、本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。この使用は本発明の化合物が空腹を減少し、食欲を制限し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘導するのに適し得るという事実に特に基づいている。食事挙動は食物摂取を減少するように影響されることが有利である。それ故、本発明の化合物は体重を減少するのに有利に使用される。本発明の別の使用は、例えば、体重を失うための段階を既にとっており、彼らの一層低い体重を維持するのに関心がある人々における、体重の増加の防止である。更なる使用は一般に体重獲得を生じる物質（グリタゾンのような）との同時投薬における体重獲得の予防であり得る。この実施態様によれば、それが非治療的使用であることが好ましい。このような非治療的使用は、例えば、外観を変えるための化粧上の使用、又は全般の健康を改善するための適用であるかもしれない。本発明の化合物は診断される食事障害を患っておらず、診断される肥満、多食症、糖尿病及び／又は診断される排尿障害、特に尿失禁のない哺乳類、特にヒトに非治療的に使用されることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は自乗された身長（メートル）により割られた体重（キログラム）と定義される、BMI（体格指数）が30のレベル以下、特に25以下であるヒトにおける非治療的使用に適している。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【０１０５】
備考
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714）を使用して、又はチャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60 F254TLCプレート（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713）を使用して、Rf値を測定する。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位に関する。NH3についての容積基準の単位は水中のNH3の濃厚溶液に関する。ミリポア社製のシリカゲル（MATREXTM、35-70my）をクロマトグラフィー精製に使用する。Alox（E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品目番号1.01097.9050）をクロマトグラフィー精製に使用する。
示されたHPLCデータを下記のパラメーターのもとに測定する。
移動相Ａ：  水：ギ酸99.9：0.1
移動相Ｂ：  アセトニトリル：ギ酸99.9：0.1
方法 A:  分析カラム: X-terraTM  MS C18; 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm; カラム温度: 25℃
勾配:
【表１】
2010512366.tif 000040
【０１０６】
方法 B:  分析カラム: ゾルバックスカラム (アギレント・テクノロジーズ), SB (ステーブル・ボンド) -C18; 3.5 μm; 4.6 mm x 75 mm; カラム温度: 30℃
勾配:
【表２】
2010512366.tif 000041
【０１０７】
方法 C:  分析カラム: ゾルバックスカラム (アギレント・テクノロジーズ), SB (ステーブル・ボンド) -C18; 3.5 μm; 4.6 mm x 75 mm; カラム温度: 30℃
勾配:
【表３】
2010512366.tif 000042
【０１０８】
分取規模のHPLC分離を下記のパラメーターのもとに行なう。
移動相Ａ：  水：トリフルオロ酢酸99.8:0.2
移動相Ｂ：  アセトニトリル：100
方法 1(方法 アムスルポーラー3):  分取カラム: アトランチスTM カラム (ウォーターズ・テクノロジーズ)   DC18 OBDTM 5μm 30x100mm カラム温度: 25℃
勾配:
【表４】
2010512366.tif 000043
【０１０９】
方法 2(方法 アムスルポーラー2):  分取カラム: xterraTM カラム (ウォーターズ・テクノロジーズ)   MSC18 xterraTM ODBTM  5μm 30x100mm カラム温度 25℃
勾配:
【表５】
2010512366.tif 000044
【０１１０】
方法3 (方法 アムスルポーラー1):  分取カラム: xterraTM カラム (ウォーターズ・テクノロジーズ)   MSC18 xterra ODBTM  5μm 30x100mm カラム温度25℃
勾配:
【表６】
2010512366.tif 000045
【０１１１】
方法 4 (方法アムスルスタンダード):  分取カラム: xterraTM カラム (ウォーターズ・テクノロジーズ)   MSC18 xterra ODBTM  5μm 30x100mm カラム温度25℃
勾配:
【表７】
2010512366.tif 000046
【０１１２】
方法 5 (方法 アムスルアンポーラー1):  分取カラム: xterraTM カラム (ウォーターズ・テクノロジーズ)   MSC18 xterra ODBTM  5μm 30x100mm カラム温度25℃
勾配:
【表８】
2010512366.tif 000047
【０１１３】
方法 6 (方法 アムスルアンポーラー2):  分取カラム: xterraTM カラム (ウォーターズ・テクノロジーズ)   MSC18 xterra ODBTM 5μm 30x100mm カラム温度25℃
勾配:
【表９】
2010512366.tif 000048
【０１１４】
下記の略号を先に、また後に使用する。
abs.       無水
Cbz        ベンジルオキシカルボニル
conc.      濃
DMF        N,N-ジメチルホルムアミド
EII        電子衝撃イオン化
エーテル    ジエチルエーテル
EtOAc      酢酸エチル
EtOH       エタノール
Fmoc       9-フルオレニルメトキシカルボニル
HCl        塩酸
MeOH       メタノール
Ph         フェニル
RT         室温又は周囲温度  (約20℃)
TBTU       2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-
テトラフルオロボレート
THF        テトラヒドロフラン
【０１１５】
出発化合物の調製:
例I.1
4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
【化３８】
2010512366.tif 000049
【０１１６】
I.1.a
3,6-ジヨードピリダジン
3,6-ジクロロピリダジン10.0g（67.1ミリモル）及びヨウ化水素酸（水中57％）40mlの混合物を70℃で24時間撹拌する。冷却後、その反応混合物を氷に注ぎ、水酸化カリウム溶液（水中20％）120mlで中和し、濾過する。残渣を水1000ml、チオ硫酸ナトリウム溶液（水中10％）50ml及びn-ヘキサン10mlで洗浄する。残渣をEtOAcから再結晶する。
収量: 9.4 g (理論値の42%)
I.1.b
3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジン
トルエン300ml中の3,6-ジヨードピリダジン9.956g（30ミリモル）及びナトリウムベンジルオキサイド(ベンジルアルコール中1M) 3.904mlの混合物を60℃で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を水及びEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量: 7.2 g (理論値の77%),
保持時間 (HPLC):   4.394 分(方法 B)
C11H9IN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 313/314 [M+H]+
I.1.c
4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒド
乾燥THF30ml中の炭酸セシウム2.3g（7.06ミリモル）及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジン0.9g（2.88ミリモル）の混合物を固体二酸化炭素及びメタノールの混合物で冷却する。その混合物を脱気し、アルゴンでフラッシする。次いでビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド115mg（0.164ミリモル）及びヨウ化銅(I)50mg（0.263ミリモル）を添加する。得られる混合物を脱気し、アルゴンでフラッシする。4-エチニル-ベンズアルデヒド0.39g（３ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。その時間後に、4-エチニル-ベンズアルデヒド0.2g（1.53ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。水及びEtOAcの混合物を残渣に添加する。その混合物を濾過し、残渣をジイソプロピルエーテルとともに撹拌する。生成物を濾過により単離する。
収量: 0.8 g (理論値の70%),
Rf 値: 0.90 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 20:1)
C20H14N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 315 [M+H]+
【０１１７】
I.1.d
4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
乾燥DMF10ml中の4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒド0.2g（0.63ミリモル）及びラネーニッケル50mgの混合物を水素雰囲気（3-4バール）中で室温で９時間撹拌する。その混合物を濾過する。溶媒を蒸発させる。塩化メチレン/MeOH/0.1 % アンモニアを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 0.08 g (理論値の56%),
C20H18N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 319 [M+H]+
【０１１８】
下記の化合物を上記方法と同様にして合成する。
【化３９】
2010512366.tif 000050
【０１１９】
【化４０】
2010512366.tif 000051
【０１２０】
例I.10
4-[2-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
【化４１】
2010512366.tif 000052
【０１２１】
I.10.a ベンジル-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-アミン
水素化ナトリウム（55％）471mg（10.8ミリモル）を０℃で窒素雰囲気下でベンジルアミン1.084ml（9.8ミリモル）及び乾燥DMF25mlの混合物に添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いで3,6-ジヨード-ピリダジン3.26g（9.8ミリモル）を添加し、その反応混合物を100℃で18時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。塩化メチレンを残渣に添加し、その混合物を水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。石油エーテル/ EtOAcを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 0.23 g (理論値の8%),
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, 石油エーテル/ EtOAc = 1:1)
I.10.b 4-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒド
例I.1.cと同様にしてベンジル-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-アミン及び4-エチニル-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 0.73 g (理論値の94%),
Rf 値: 0.74 (シリカゲル, 塩化メチレン / MeOH/アンモニア溶液 = 90:10:1)
C20H15N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 314 [M+H]+
I.10.c 4-[2-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
例I.1.dと同様にして4-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 0.45 g (理論値の76%),
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1)
C20H19N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 318 [M+H]+
【０１２２】
例I.11
4-{2-[6-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド
【化４２】
2010512366.tif 000053
【０１２３】
I.11.a ベンジル-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-メチル-アミン
例I.7.aと同様にして3,6-ジヨード-ピリダジン及びN-メチルベンジル-アミンから調製した。
収量: 1 g (理論値の42%),
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1
I.11.b 4-[6-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリダジン-3-イルエチニル]-ベンズアルデヒド
例I.1.cと同様にしてベンジル-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-メチル-アミン及び4-エチニル-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 1 g (理論値の98%),
C21H17N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 328 [M+H]+
I.11.c 4-[2-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
例I.1.dと同様にして4-[6-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリダジン-3-イルエチニル]-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 0.45 g (理論値の76%),
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1)
C21H21N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 332 [M+H]+
【０１２４】
例I.12
メタンスルホン酸 2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-イルメチルエステル
【化４３】
2010512366.tif 000054
【０１２５】
I.12.a 2-ヨード-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
硝酸イソアミル4.681ml（34.84ミリモル）を０℃で暗所でエチル-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート4g（23.22ミリモル）及びジヨードメタン25mlの混合物に添加する。その反応混合物を室温で暗所で４日間撹拌する。塩化メチレン/ メタノールを溶離剤として用いてその反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。粗生成物をHPLC（方法３）により更に精製する。生成物画分を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 2.2 g (理論値の33%),
保持時間 (HPLC):   2.78 分 (方法 A)
C6H6INO2S
EII 質量スペクトル: m/z = 284 [M+H]+
I.12.b 2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル
例III.1.cと同様にして3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン (例III.1.b) 及び2-ヨード-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルから調製した。
収量: 0.4 g (理論値の97%),
C19H15N3O3S
EII 質量スペクトル: m/z = 366 [M+H]+
【０１２６】
I.12.c 2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
例III.1.dと同様にして2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルから調製した。
収量: 40 mg (理論値の12%),
C19H19N3O3S
EII 質量スペクトル: m/z = 370 [M+H]+
I.12.d {2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-イル}-メタノール
乾燥THF2ml中の2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル40mg（0.1ミリモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（THF中1M）0.1mlに添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで水を徐々に添加し、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 40 mg (理論値の12%),
C17H17N3O2S
EII 質量スペクトル: m/z = 328 [M+H]+
I.12.e メタンスルホン酸 2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-イルメチルエステル
例IV.2.fと同様にして{2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-イル}-メタノールから調製した。
収量: 30 mg (理論値の97%),
保持時間 (HPLC):   2.92 分 (方法 A)
【０１２７】
例I.13
4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド
【化４４】
2010512366.tif 000055
【０１２８】
I.13.a 3-ヨード-6-チオフェン-3-イルエチニル-ピリダジン
例III.1.cと同様にして3,6-ジヨード-ピリダジン及び3-エチニル-チオフェンから調製した。
収量: 0.4 g (理論値の97%),
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, 塩化メチレン)
C19H15N3O3S
EII 質量スペクトル: m/z = 366 [M+H]+
I.13.b 4-(6-チオフェン-3-イルエチニル-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒド
例III.1.cと同様にして3-ヨード-6-チオフェン-3-イルエチニル-ピリダジン及び4-エチニル-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 0.78 g (理論値の80%),
C19H10N2OS
EII 質量スペクトル: m/z = 315 [M+H]+
I.13.c 4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド
例III.1.dと同様にして4-(6-チオフェン-3-イルエチニル-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 0.21 g (理論値の27%),
C19H18N2OS
EII 質量スペクトル: m/z = 323 [M+H]+
【０１２９】
例I.14
3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
【化４５】
2010512366.tif 000056
【０１３０】
I.14.a 3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチニル]-ベンズアルデヒド
乾燥THF100ml中の3-ヨード-ベンズアルデヒド3.12g（13.45ミリモル）の溶液を例III1.aに記載されたように脱気する。ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-II-クロリド625mg（0.89ミリモル）及びヨウ化銅170mg（0.89ミリモル）を添加し、その反応混合物を再度脱気する。次いで3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン3.39g（16.13ミリモル）及びトリエチルアミン5.27ml（37.84ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。石油エーテル/酢酸エチルエチル (1:1)を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 2.26 g (理論値の54 %),
C10H14N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 315 [M+H]+
I.14.b 3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド
乾燥DMF120ml中の3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンズアルデヒド2.26g（7.19ミリモル）及びラネーニッケル0.5gの混合物を水素雰囲気（2.8-3.5kg/cm2（40-50psi））下で室温で６時間撹拌する。還元が完結される時に、その反応混合物を濾過し、濃縮する。石油エーテル/酢酸エチル (1:1)を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 1.22 g (理論値の53 %),
C20H18N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 319 [M+H]+
【０１３１】
例II.1
アゼチジン-1-イル-ピペリジン-4-イル-メタノン
【化４６】
2010512366.tif 000057
【０１３２】
II.1.a
4-(アゼチジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル1g（4.362ミリモル）を乾燥THF10mlに溶解する。TBTU1.445g（4.5ミリモル）及びトリエチルアミン0.632ml（4.5ミリモル）を添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。トリエチルアミン0.632ml（4.5ミリモル）及びアゼチジン0.304ml（4.5ミリモル）を添加する。その混合物を14時間撹拌する。その時間後に、その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物を濾過、続いて溶媒の蒸発により得る。
収量: 1.2 g (理論値の100%),
C14H24N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 269 [M+H]+
II.1.b
アゼチジン-1-イル-ピペリジン-4-イル-メタノン
塩化メチレン20ml中の4-(アゼチジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.5g（5.59ミリモル）及びトリフルオロ酢酸2.08ml（28ミリモル）の混合物を室温で14時間撹拌する。その混合物を濃縮する。飽和炭酸カリウム溶液を残渣に添加し、得られる混合物を30分間撹拌する。EtOAcを添加する。水相を濃縮し、塩化メチレンを添加する。この混合物をカラム (ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 MP樹脂)に通す。濾液を濃縮する。
収量: 0.1 g (理論値の10%),
C9H16N2O
EII 質量スペクトル: m/z = 169 [M+H]+
【０１３３】
例II.2
N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド
【化４７】
2010512366.tif 000058
【０１３４】
II.2.a
4-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
塩化メチレン200ml中の4-ベンジルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル5.05g（17.38ミリモル）、ホルムアルデヒド（水中37％）3ml（40.03ミリモル）、酢酸2ml（34.97ミリモル）の混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム7.8g（34.96ミリモル）で少しづつ処理する。一夜撹拌した後、炭酸カリウム溶液（15％）をその反応混合物に添加する。その混合物を30分間撹拌する。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、炭酸カリウム溶液及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。
収量: 4.5 g (理論値の85%),
C18H28N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 305 [M+H]+
II.2.b
4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
メタノール100ml中の4-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル4.5g（14.78ミリモル）及びPd/C (10%) 1gの混合物を50℃で５バールで水素化する。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量: 2.95 g (理論値の93%),
C11H22N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 215 [M+H]+
【０１３５】
II.2.c
4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
無水酢酸0.971ml（10.26ミリモル）を4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル2g（9.32ミリモル）及び酢酸15mlの混合物に添加する。その混合物を一夜撹拌する。その後に、その混合物を水に注ぐ。混合物が塩基性になるまで2N水酸化ナトリウム溶液を添加する。次いでその混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水で３回抽出し、乾燥させ、濃縮する。
収量: 1.2 g (理論値の50%),
C13H24N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 257 [M+H]+
II.2.d
N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸1.16ml（15.05ミリモル）を塩化メチレン20ml中の4-(アセチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.2g（4.68ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で14時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、トルエンを添加する。溶媒を除去する。
収量: 1.2 g (理論値の92 %)
C8H16N2O * C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 157 [M+H]+
【０１３６】
例II.3
ピペリジン-4-オン O-メチル-オキシム
【化４８】
2010512366.tif 000059
【０１３７】
II.3.a
ピペリジン-4-オン O-メチル-オキシム
メタノール50ml中の4-ピペリドン-水和物-塩酸塩3.84g（25ミリモル）及びO-メチル-ヒドロキシルアミン-塩酸塩2.506g（83.52ミリモル）の混合物をマイクロウェーブオーブン中で300Wで１時間30分にわたって60℃に加熱する。冷却後、飽和炭酸カリウム溶液を添加し、その反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。
収量: 1.7 g (理論値の53%),
C6H12N2O
EII 質量スペクトル: m/z = 129 [M+H]+
【０１３８】
例II.4
N-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2010512366.tif 000060
【０１３９】
II.4.a
4-メチルカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
乾燥THF30ml中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル6g（26.17ミリモル）の溶液に、TBTU8.477g（26.4ミリモル）及びトリエチルアミン3.7ml（26.4）を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、トリエチルアミン3.7ml（26.4ミリモル）及びメチルアミン溶液（2M）13.5ml（26.4ミリモル）を添加する。その反応混合物を48時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量: 5.8 g (理論値の92%),
C12H22N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 243 [M+H]+
II.4.b
4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-メチルカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル5.76g（16.64ミリモル）を乾燥THF60mlに溶解する。この溶液を０℃でTHF60ml中のホウ水素化ナトリウム1.4g（37ミリモル）の懸濁液に添加し、30分間撹拌する。THF60ml中のヨウ素4.2g（16.54ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を18時間にわたって加熱、還流する。その後に、その反応混合物を室温に冷却し、MeOH150mlを滴下して添加する。その反応混合物を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液を添加する。その反応混合物をtert.ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量: 5 g (理論値の60%),
C12H24N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 229 [M+H]+
【０１４０】
II.4.c
4-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
塩化メチレン中の4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル5.06g（13.29ミリモル）の溶液に、０℃でピリジン1.3ml（16.43ミリモル）及び塩化アセチル1.15ml（16.18ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その時間後に、水を添加する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集める。有機相を濃縮する。塩化メチレン/MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 2 g (理論値の37%),
C14H26N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 271 [M+H]+
II.4.d
N-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
塩化メチレン20ml中の4-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル2g（6.65ミリモル）及びトリフルオロ酢酸2.6ml（35ミリモル）の反応混合物を室温で24時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、トルエンを添加する。その反応混合物を再度濃縮する。
収量: 1.9 g (理論値の100%),
C9H18N2O* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 171 [M+H]+
【０１４１】
例II.5
N,N-ジメチル-2-ピペリジン-4-イル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５０】
2010512366.tif 000061
【０１４２】
II.5.a
4-ジメチルカルバモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
乾燥THF100ml中の4-カルボキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル2g（8.22ミリモル）及びトリエチルアミン3.481ml（25ミリモル）の溶液に、TBTU2.665g（8.3ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。THF中2Mジメチルアミン溶液4.3ml（8.22ミリモル）を添加する。その反応混合物を18時間撹拌し、濃縮し、EtOAc及び水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量: 2.2 g (理論値の99%),
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア溶液= 90:10:1)
II.5.b
N,N-ジメチル-2-ピペリジン-4-イル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
II.4.dと同様にして4-ジメチルカルバモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 2.29 g (理論値の99%),
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/アンモニア溶液= 90:10:1)
【０１４３】
例II.6
(R)-ピロリジン-3-カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2010512366.tif 000062
【０１４４】
II.6.a
(R)-3-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
II.5.aと同様にして(R)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル及びTHF中2Mのジメチルアミン溶液から調製した。
収量: 5.6 g (理論値の83%)
C12H22N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 243 [M+H]+
II.6.b
(R)-ピロリジン-3-カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩
II.4.dと同様にして(R)-3-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 4.87 g (理論値の82%),
C7H14N2O * C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 143 [M+H]+
【０１４５】
例II.7
(S)-ピロリジン-3-カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2010512366.tif 000063
【０１４６】
II.6.a 〜II.6.bと同様にして(S)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルから出発して調製した。
Boc-脱保護についての収量: 4.47g (理論値の62%),
C7H14N2O * C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 143 [M+H]+
【０１４７】
例II.8
N-(S)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2010512366.tif 000064
【０１４８】
II.8.a
(R)-3-(アセチルアミノ-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
塩化メチレン10ml中の(R)-3-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル300mg（1.4ミリモル）の溶液に、最初にトリエチルアミン370μl（2.1ミリモル）を添加し、次いで塩化アセチル0.110ml（1.68ミリモル）を徐々に添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。その後に水を添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 370mg (理論値の103%)
C13H24N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 257 [M+H]+
II.8.b
N-(S)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
II.4.dと同様にして(R)-3-(アセチルアミノ-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 550 mg (理論値の149%), （原料を含む）
C8H16N2O * C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 157 [M+H]+
【０１４９】
例III.1
6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-カルボアルデヒド
【化５４】
2010512366.tif 000065
【０１５０】
III.1.a
3-ベンジルオキシ-6-トリメチルシラニルエチニル-ピリダジン
乾燥THF150ml中の炭酸セシウム21.5g（66ミリモル）及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジン10g（32.04ミリモル）の混合物を-15℃に冷却する。その混合物を脱気し、アルゴンでフラッシする。次いでビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド1.19g（1.7ミリモル）及びヨウ化銅(I)324mg（1.7ミリモル）を添加する。得られる混合物を上記のように脱気し、アルゴンでフラッシする。エチニル-トリメチル-シラン4.94ml（35ミリモル）を添加し、その混合物を-15℃で30分間そして室温で18時間撹拌する。その時間後に、その反応混合物を水に注ぎ、濃アンモニア溶液を添加する。その混合物をEtOAcで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム及び活性炭で乾燥させ、濃縮する。
収量: 9.6 g (理論値の90%),
C16H18N2OSi
EII 質量スペクトル: m/z = 283 [M+H]+
III.1.b
3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン
メタノール300ml中の3-ベンジルオキシ-6-トリメチルシラニルエチニル-ピリダジン6.3g（22.3ミリモル）及び1M水酸化ナトリウム溶液50mlの反応混合物を室温で５時間撹拌する。次いでそのpHが６になるようにクエン酸溶液（10％）を添加する。その反応混合物を濃縮する。残渣を水で希釈する。固体を集め、乾燥させる。塩化メチレン/MeOHを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 3.1 g (理論値の66 %),
C13H10N2O
EII 質量スペクトル: m/z = 211 [M+H]+
Rf 値: 0.7 (シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 50:1)
【０１５１】
III.1.c
6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-カルボアルデヒド
乾燥THF60ml中の6-ブロモ-ピリジン-3-カルボアルデヒド1.4g（7.52ミリモル）及びジイソプロピルアミン5.7ml（40.33ミリモル）の混合物を例III1.aに記載されたように脱気する。ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-II-クロリド280mg（0.4ミリモル）及びヨウ化銅77mg（0.4ミリモル）を添加し、その反応混合物を再度脱気する。次いで3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン1.8g（8.56ミリモル）を添加し、その混合物を18時間撹拌する。その混合物を水に注ぎ、固体を集める。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 1.3 g (理論値の54.8 %),
C19H13N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 316 [M+H]+
III.1.d
6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-カルボアルデヒド及び{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン-3-イル}-メタノール
乾燥DMF100ml中の6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-カルボアルデヒド2.8g（8.88ミリモル）及びラネーニッケル0.6gの混合物を水素雰囲気（2.8-3.5kg/cm2（40-50psi））下で室温で２日間撹拌する。還元が完結される時、その反応混合物を濾過し、濃縮する。塩化メチレン/MeOH及びアンモニア溶液を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-カルボアルデヒド:
収量: 0.7 g (理論値の24.7 %),
C19H17N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 320 [M+H]+
{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン-3-イル}-メタノール
収量: 0.8 g (理論値の28 %),
C19H19N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 322 [M+H]+
【０１５２】
例III.2
3-ベンジルオキシ-6-[2-(5-クロロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-ピリダジン
【化５５】
2010512366.tif 000066
【０１５３】
III.2.a
3-ベンジルオキシ-6-[2-(5-クロロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-ピリダジン
メタンスルホニルクロリド0.054ml（0.7ミリモル）を塩化メチレン6ml中の{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン-3-イル}-メタノール0.22g（0.68ミリモル）及びトリエチルアミン0.126ml（0.9ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で24時間撹拌する。その反応混合物を水で抽出する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集める。有機相を濃縮し、更に精製しないで使用する。
収量: 0.24 g,
C19H18ClN3O
EII 質量スペクトル: m/z = 340/342 [M+H]+
【０１５４】
例III.3
3-[2-(4-クロロメチル-フェニル)-エチル]-6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン
【化５６】
2010512366.tif 000067
【０１５５】
III.3.a
3-ヨード-6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン
水素化ナトリウム（55％）417mg（9.55ミリモル）をTHF70ml中の1-フェニル-エタノールの溶液に添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。次いで3,6-ジヨード-ピリダジン2.882g（8.68ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その時間後に、その反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。シクロヘキサン/ EtOAcを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 2.45 g (理論値の86.5%),
保持時間 (HPLC):   3.27 分 (方法 A)
C12H11IN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 327 [M+H]+
III.3.b
4-[6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン-3-イルエチニル]-ベンズアルデヒド
I.1.cと同様にして3-ヨード-6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン及び4-エチニル-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 1.7 g (理論値の69%),
C21H16N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 329 [M+H]+
【０１５６】
III.3.c
(4-{2-[6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-フェニル)-メタノール
EtOAc80ml及びメタノール70ml中の4-[6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン-3-イルエチニル]-ベンズアルデヒド1.7g（5.17ミリモル）及びラネーニッケル300mgの混合物を水素雰囲気（3.5kg/cm2(50psi)）下で室温で９時間撹拌する。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン/EtOAcを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 0.9 g (理論値の52%),
C21H22N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 335 [M+H]+
III.3.d
3-[2-(4-クロロメチル-フェニル)-エチル]-6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン
メタンスルホニルクロリド0.205ml（2.64ミリモル）を塩化メチレン70ml中の(4-{2-[6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-フェニル)-メタノール0.9g（2.69ミリモル）及びトリエチルアミン0.757ml（5.38ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で３日間撹拌する。その反応混合物を水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 0.8 g (理論値の84%),
保持時間 (HPLC):   3.85 分 (方法 A)
C21H21ClN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 351/353 [M+H]+
【０１５７】
例III.4
3-ベンジルオキシ-6-[2-(6-クロロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン
【化５７】
2010512366.tif 000068
【０１５８】
III.4.a (5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-メタノール
例III.1.aと同様にして(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-メタノール及びエチニル-トリメチル-シランから調製した。
収量: 3.3 g (理論値の80%),
C11H15NOSi
EII 質量スペクトル: m/z = 206 [M+H]+
III.4.b (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メタノール
例III.1.bと同様にして(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-メタノールから調製した。
収量: 1.9 g (理論値の89%)
III.4.c [5-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メタノール
例III.1.cと同様にして(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メタノール及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジンから調製した。
収量: 0.95 g (理論値の20%),
C19H15N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 318 [M+H]+
【０１５９】
III.4.d {5-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-メタノール
例III.1.dと同様にして[5-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メタノールから調製した。
収量: 0.15 g (理論値の20%),
C19H19N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 322 [M+H]+
III.4.e 3-ベンジルオキシ-6-[2-(6-クロロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン
塩化メチレン20ml中の{5-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-メタノール0.1g（0.31ミリモル）及び塩化チオニル0.5mlの混合物を室温で２時間撹拌する。水酸化ナトリウム溶液（2N）を添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量: 0.06 g (理論値の56%)
【０１６０】
例III.5
3-[2-(5-クロロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-6-フェネチル-ピリダジン
【化５８】
2010512366.tif 000069
【０１６１】
III.5.a 3-ヨード-6-フェネチル-ピリダジン
THF中の0.5Mフェニルエチル亜鉛ブロミド溶液200ml（100ミリモル）に、無水THF100ml中の3,6 ジヨードピリダジン26.55g（80ミリモル）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) 4.622g（４ミリモル）の混合物を滴下して添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルを添加する。その混合物をセライトにより濾過し、相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をクロマトグラフィー(シリカゲル, 塩化メチレン/ 酢酸エチル= 19:1)により行なう。
収量: 13.97 g (理論値の56 %),
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル= 19:1)
C12H11IN2
EII 質量スペクトル: m/z = 311 [M+H]+
III.5.b 3-フェネチル-6-トリメチルシラニルエチニル-ピリダジン
例III.1.aと同様にして3-ヨード-6-フェネチル-ピリダジン及びエチニル-トリメチル-シランから調製した。
収量: 13 g 
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)
C17H20N2Si
EII 質量スペクトル: m/z = 281 [M+H]+
III.5.c 3-エチニル-6-フェネチル-ピリダジン
例III.1.bと同様にして3-フェネチル-6-トリメチルシラニルエチニル-ピリダジンから調製した。
収量: 5.84 g (理論値の60%),
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)
C14H12N2
EII 質量スペクトル: m/z = 209 [M+H]+
【０１６２】
III.5.d 6-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-カルボアルデヒド
例III.1.cと同様にして3-エチニル-6-フェネチル-ピリダジン及び6-ブロモ-ピリジン-3-カルボアルデヒドから調製した。
収量: 6 g (理論値の72%),
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液= 90:10:1)
C20H15N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 314 [M+H]+
III.5.e {6-[2-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-メタノール
例III.1.dと同様にして6-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-カルボアルデヒドから調製した。
収量: 1.23 g (理論値の22%),
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液= 90:10:1)
C20H21N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 320 [M+H]+
III.5.f 3-[2-(5-クロロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-6-フェネチル-ピリダジン
例III.2.aと同様にして{6-[2-(6-フェネチル-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-メタノールから調製した。
収量: 0.46 g (理論値の35%),
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液= 90:10:1)
【０１６３】
例III.6
3-ベンジルオキシ-6-{2-[5-(2-クロロ-エチル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-ピリダジン
【化５９】
2010512366.tif 000070
【０１６４】
III.6.a (6-ヨード-ピリジン-3-イル)-酢酸
6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸30g（174.85ミリモル）をアセトニトリル750mlに溶解する。ヨウ化ナトリウム524.315g（3498ミリモル）を添加する。次いで濃塩酸（32％）36mlを滴下して添加する。その混合物を48時間還流する。その混合物を蒸発させ、水２リットルを添加する。沈殿を濾過により集め、乾燥させる。
精製をクロマトグラフィー(シリカゲル, 塩化メチレン/ 酢酸エチル= 19:1)により行なう。
収量: 40 g (理論値の87 %),
C7H6INO2
EII 質量スペクトル: m/z = 264 [M+H]+
III.6.b (6-ヨード-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル
トリメチルシリルジアゾメタン溶液(2M) 87.44ml（174.88ミリモル）をその温度が30℃を超えないように酢酸エチル810ml及びメタノール90ml中の6-ヨード-ピリジン-3-イル)-酢酸40g（152.07ミリモル）の溶液に滴下して添加する。次いで更なるガス発生が観察されなくなるまでその混合物を撹拌する。その時間後に、その混合物を蒸発、乾燥させる。
収量: 42 g (理論値の100 %),
C8H8INO2
EII 質量スペクトル: m/z = 278 [M+H]+
III.6.c [6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル
例III.1.cと同様にして(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジンから調製した。
収量: 4.8 g (理論値の61 %),
C21H17N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 360 [M+H]+
【０１６５】
III.6.d {6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-酢酸メチルエステル
例III.1.dと同様にして[6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステルから調製した。
収量: 2.6 g (理論値の85.7 %),
C21H21N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 364 [M+H]+
III.6.e 2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エタノール
{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-酢酸メチルエステル1.63g（4.48ミリモル）をTHF20mlに溶解する。次いで水素化リチウム溶液 (2M) 2ml（２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。水を慎重に添加する。次いでセライトをその混合物に添加する。その混合物を濾過する。濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに吸収させる。得られる混合物を水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量: 1.35 g (理論値の90 %),
C20H21N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 336 [M+H]+
III.6.f 3-ベンジルオキシ-6-{2-[5-(2-クロロ-エチル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-ピリダジン
2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エタノール2.7g（8.05ミリモル）を塩化メチレンに溶解する。トリフェニルホスフィン3.167g（12.07ミリモル）及びヘキサクロロアセトン1.223ml（8.05ミリモル）を添加する。その混合物を室温で４時間撹拌する。塩化メチレン50mlを添加し、得られる混合物を水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をクロマトグラフィー (シリカゲル, シクロヘキサン/ 酢酸エチル= 1:1 - 1:4)、続いてHPLC (方法 3)により行なう。
収量: 1.1 g (理論値の90 %),
保持時間 (HPLC):   2.30 分 (方法 A)
C20H20ClN3O
EII 質量スペクトル: m/z = 354 [M+H]+
【０１６６】
例III.7
メタンスルホン酸 2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エチルエステル
【化６０】
2010512366.tif 000071
【０１６７】
例IV.2.fと同様にして2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エタノール及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
収量: 0.9 g (理論値の73 %)
【０１６８】
例III.8
メタンスルホン酸 2-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エチルエステル
【化６１】
2010512366.tif 000072
【０１６９】
III.8.a 2-(3-ヨードフェニル)エタノール
(3-ヨードフェニル)酢酸9.3g（33.7ミリモル）の溶液を乾燥THF160mlに溶解し、０℃に冷却する。次いでTHF中の水素化リチウムアルミニウムの1.0M溶液34.0ml（34.0ミリモル）を徐々に添加する。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌する。過剰の水素化リチウムアルミニウムを数滴の水で慎重に分解し、得られる混合物をセライトにより濾過する。溶媒を真空で除去して粗生成物を残し、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
収量: 6.83 g (理論値の81%),
C8H9IO
EII 質量スペクトル: m/z = 249 [M+H]+
III.8.b 2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェニル]-エタノール
乾燥THF40ml中の2-(3-ヨードフェニル)エタノール1.18g（4.76ミリモル）の溶液を例III1.aに記載されたように脱気する。ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-II-クロリド200mg（0.285ミリモル）及びヨウ化銅60mg（0.315ミリモル）を添加し、その反応混合物を再度脱気する。次いで3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン1.00g（4.76ミリモル）及びジイソプロピルアミン1.5ml（10.7ミリモル）を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌する。その混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 1.6 g (理論値の99 %),
C21H18N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 331 [M+H]+
【０１７０】
III.8.c 2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチル)-フェニル]-エタノール
乾燥DMF220ml中の2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェニル]-エタノール8.93g（27.03ミリモル）及びラネーニッケル1.0gの混合物を水素雰囲気（2.8-3.5kg/cm2(40-50psi)）下で室温で24時間撹拌する。その還元が完結される時に、その反応混合物を濾過し、濃縮する。残渣を水及び酢酸エチルで処理し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。石油エーテル/酢酸エチル (1:1)及び塩化メチレン/MeOH/0.1 % アンモニアを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 2.0 g (理論値の22 %),
C21H22N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 335 [M+H]
III.8.d メタンスルホン酸 2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチル)-フェニル]-エチルエステル
塩化メチレン65ml中の2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチル)-フェニル]-エタノール2.0g（5.98ミリモル）及びトリエチルアミン1.10ml（7.84ミリモル）の溶液に、メチルスルホニルクロリド0.509ml（6.58ミリモル）を滴下して添加する。室温で１時間撹拌した後、その混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 2.33 g (理論値の93 %),
C22H24N2O4S
EII 質量スペクトル: m/z = 413 [M+H]+
【０１７１】
例III.9
3-ベンジルオキシ-6-{2-[4-(2-クロロ-エチル)-フェニル]-エチル}-ピリダジン
【化６２】
2010512366.tif 000073
【０１７２】
III.9.a 2-(4-ヨード-フェニル)-エタノール
例V.5.aと同様にして2-(4-ブロモ-フェニル)-エタノールから調製した。
収量: 5.9 g (理論値の90 %),
C8H9IO
EII 質量スペクトル: m/z = 249 [M+H]+
III.9.b 2-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェニル]-エタノール
例III.1.cと同様にして2-(4-ヨード-フェニル)-エタノール及び3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジンから調製した。
収量: 1.7 g (理論値の45 %),
C21H18N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 331 [M+H]+
III.9.c 2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エタノール
例III.1.dと同様にして2-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェニル]-エタノールから調製した。
収量: 1.9 g (理論値の88 %),
C21H22N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 335 [M+H]+
III.9.d 3-ベンジルオキシ-6-{2-[4-(2-クロロ-エチル)-フェニル]-エチル}-ピリダジン
2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エタノール2.2g（5.26ミリモル）を塩化メチレン50mlに溶解する。塩化チオニル0.386ml（5.3ミリモル）を添加する。その混合物を18時間撹拌し、水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をクロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール = 100:1)により行なう。
収量: 1.35 g (理論値の90 %),
C21H21ClN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 353/355 [M+H]+
【０１７３】
例III.10
メタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エチルエステル
【化６３】
2010512366.tif 000074
【０１７４】
例IV.2.fと同様にして2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エタノール及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
収量: 1 g (理論値の53 %),
C22H24N2O4S
EII 質量スペクトル: m/z = 413 [M+H]+
【０１７５】
例IV.1
3-ヨード-6-フェノキシ-ピリダジン
【化６４】
2010512366.tif 000075
【０１７６】
IV.1.a
3-ヨード-6-フェノキシ-ピリダジン
乾燥アセトニトリル100ml中のフェノール1.242g（13.2ミリモル）及び炭酸カリウム1.8g（13.2ミリモル）の混合物を15分間還流する。3,6-ジヨード-ピリダジン3.651g（11ミリモル）を添加し、その反応混合物を24時間還流する。その時間後に、その反応混合物を濾過する。濾液を濃縮する。石油エーテル/ EtOAcを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 3.1 g (理論値の94.5%),
C10H7IN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 299 [M+H]+
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc = 5:2)
【０１７７】
例IV.2
メタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル
【化６５】
2010512366.tif 000076
【０１７８】
IV.2.a
2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
DMF500ml中の4-ヨード-フェノール50g（0.22モル）、2-クロロ-エタノール18.298ml（0.27モル）及び炭酸カリウム125.64g（0.91モル）の反応混合物を80℃で16時間撹拌する。2-クロロ-エタノール3.6mlを添加し、その反応混合物を80℃で更に２時間撹拌する。次いでその反応混合物を濃縮する。EtOAc 500mlを残渣に添加し、得られる混合物を水400mlで抽出し、1M水酸化ナトリウム溶液350mlで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 57.3 g (理論値の95%),
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc = 1:1)
IV.2.b
2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール
乾燥THF500ml中の2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール26.406g（10ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下でビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-II-クロリド1.404g（２ミリモル）、ヨウ化銅381mg（２ミリモル）及びトリエチルアミン40ml（287ミリモル）を添加する。エチニル-トリメチル-シラン15.238ml（11ミリモル）をこの反応混合物に滴下して添加する。その反応混合物を20〜25℃の温度で1.5時間撹拌する。その時間後に、その反応混合物を濃縮する。残渣をEtOAc 400mlに吸収させ、水500mlで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 27.2 g (理論値の99 %),
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc = 1:1)
IV.2.c
2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム27.949g（10ミリモル）を塩化メチレン350ml中の2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール27.2g（98.64ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を水300mlで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。石油エーテル/ EtOAcを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 11.7 g (理論値の73 %),
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc = 1:1)
【０１７９】
IV.2.d
2-[4-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェノキシ]-エタノール
乾燥THF35ml中の3-ヨード-6-フェノキシ-ピリダジン1g（3.35ミリモル）の溶液を脱気する。アルゴン雰囲気下で、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-II-クロリド130mg（0.18ミリモル）、ジイソプロピルアミン0.854ml（6.09ミリモル）及びヨウ化銅55mg（0.29ミリモル）を添加する。その反応混合物を脱気し、再度アルゴン雰囲気下に置く。2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール568mg（3.5ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、水を添加する。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。塩化メチレン/ メタノールを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 0.92 g (理論値の82 %),
C20H16N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 333 [M+H]+
IV.2.e
2-{4-[2-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エタノール
II.1.dと同様にして2-[4-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェノキシ]-エタノールから調製した。
収量: 0.82 g (理論値の75 %),
C20H20N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 337 [M+H]+
IV.2.f
メタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル
メタンスルホニルクロリド0.201ml（2.6ミリモル）を塩化メチレン20ml中の2-{4-[2-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エタノール0.82g（2.44ミリモル）及びトリエチルアミン0.702ml（５ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で48時間撹拌する。水を添加する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集める。有機相を濃縮する。
収量: 0.9 g (理論値の89 %),
C21H22N2O5S
EII 質量スペクトル: m/z = 415 [M+H]+
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, 塩化メチレン/EtOH = 20:1)
【０１８０】
例IV.3
メタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル
【化６６】
2010512366.tif 000077
【０１８１】
IV.3.a
2-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェノキシ]-エタノール
IV.2.dと同様にして3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジン及び2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノールから調製した。
収量: 1.2 g (理論値の100%),
C21H18N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 347 [M+H]+
IV.3.b
2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エタノール
I.1.dと同様にして2-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェノキシ]-エタノールから調製した。
収量: 0.6 g (理論値の49 %),
C21H22N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 351 [M+H]+
IV.3.c.
メタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル
IV.2.fと同様にして2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エタノール及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
収量: 0.7 g (理論値の95 %),
C22H24N2O5S
EII 質量スペクトル: m/z = 429 [M+H]+
【０１８２】
例IV.4
メタンスルホン酸 2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチルエステル
【化６７】
2010512366.tif 000078
【０１８３】
IV.4.a
2-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-エタノール
アセトニトリル350ml中の2-ブロモ-5-ヒドロキシ-ピリジン14g（80.46ミリモル）の溶液に、2-クロロエタノール21.57ml（321.84ミリモル）及び炭酸カリウム27.82g（201.28ミリモル）を添加する。その混合物を18時間還流し、濾過する。濾液を蒸発させる。精製をクロマトグラフィー (シリカゲル, 酢酸エチル)により行なう。
収量: 17.3 g (理論値の99%),
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 酢酸エチル)
IV.4.b
2-[6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-イルオキシ]-エタノール
III.1.cと同様にして2-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-エタノール及び3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジンから調製した。
収量: 4.76 g (理論値の37 %),
C20H17N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 348 [M+H]+
IV.4.c
2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エタノール
I.1.dと同様にして2-[6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-3-イルオキシ]-エタノールから調製した。
収量: 1.56 g (理論値の32 %),
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1)
C21H22N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 352 [M+H]+
IV.4.d
メタンスルホン酸 2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチルエステル
IV.2.fと同様にして2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エタノール及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
収量: 1.82 g (理論値の95 %),
【０１８４】
例IV.5
メタンスルホン酸 2-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル
【化６８】
2010512366.tif 000079
【０１８５】
IV.5.a
2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェノキシ]-エタノール
III.1.cと同様にして3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン及び2-(3-ヨード-フェノキシ)-エタノールから調製した。
収量: 6.67 g (理論値の52%),
Rf 値: 0.52 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1)
C21H18N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 347 [M+H]+
IV.5.b
2-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エタノール
I.1.dと同様にして2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェノキシ]-エタノールから調製した。
収量: 4.88 g (理論値の79 %),
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1)
C21H22N2O3
EII 質量スペクトル: m/z = 351 [M+H]+
IV.5.c.
メタンスルホン酸 2-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル
IV.2.fと同様にして2-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エタノール及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
収量: 5.28 g (理論値の94 %),
Rf 値: 0.64 (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール/ アンモニア溶液 = 90:10:1)
C22H24N2O5S
EII 質量スペクトル: m/z = 429 [M+H]+
【０１８６】
例V.1
3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-ピリダジン
【化６９】
2010512366.tif 000080
【０１８７】
V.1.a 3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-ヨード-ピリダジン
例I.1.bと同様にして3,6-ジヨードピリダジン及び (4-フルオロ-フェニル)-メタノールから調製した。
収量: 29 g (理論値の88%),
保持時間 (HPLC):   3.18 分 (方法 A)
融点104-106℃
C11H8FIN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 331 [M+H]+
V.1.b 4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルエチニル]-ベンズアルデヒド
例I.1.cと同様にして3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-ヨード-ピリダジン及び4-エチニル-ベンズアルデヒドから調製した。
収量: 1.4 g (理論値の100%),
C20H13FN2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 333 [M+H]+
【０１８８】
V.1.c
【化７０】
2010512366.tif 000081
【０１８９】
ジコバルトオクタカルボニル0.38g（１ミリモル）をトルエン5ml中の4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルエチニル]-ベンズアルデヒド0.3g（0.9ミリモル）の懸濁液に添加する。その反応混合物を室温で20時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。シクロヘキサン/ EtOAcを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 1.4 g (理論値の100%),
C26H13Co2FN2O8
EII 質量スペクトル: m/z = 619 [M+H]+
【０１９０】
V.1.d
【化７１】
2010512366.tif 000082
【０１９１】
実施例1.1と同様にしてコバルト化合物V.1.c及び4-メトキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 0.36 g (理論値の83%),
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 20:1)
C32H26Co2FN3O8
EII 質量スペクトル: m/z = 718 [M+H]+
【０１９２】
V.1.e 3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-ピリダジン
【化７２】
2010512366.tif 000083
【０１９３】
硝酸アンモニウムセリウム(IV)1.096g（２ミリモル）をコバルト化合物V.1.d 0.359g（0.5ミリモル）及びメタノール5mlの混合物に添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、その混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。塩化メチレン/ メタノールを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 0.36 g (理論値の83%),
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 20:1)
C26H26FN3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 432 [M+H]+
【０１９４】
例V.2
[5-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【化７３】
2010512366.tif 000084
【０１９５】
V.2.a (5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
2,5-ジブロモ-ピリジン4.88g（20ミリモル）及び1-(2-アミノエチル)-ピロリジン5.172ml（40ミリモル）の混合物を100℃で20分間撹拌する。EtOAc 100mlを添加し、その混合物を水100mlで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。EtOAc/ メタノール/アンモニア溶液を溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 2.15 g (理論値の40%),
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, EtOAc/ メタノール/アンモニア溶液 = 90:10:1)
C11H16BrN3
EII 質量スペクトル: m/z = 270/272 [M+H]+
V.2.b (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
ヨウ化銅(I) 37mg（0.19ミリモル）を窒素雰囲気下で(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン500mg（２ミリモル）及びジオキシンの混合物に添加する。次いでN,N'-ジメチルエチレンジアミン41μl（0.39ミリモル）及びヨウ化ナトリウム0.585g（3.9ミリモル）を窒素雰囲気下で添加する。その反応混合物を18時間還流する。アンモニア（水中30％）の溶液を添加する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 29 g (理論値の88%),
保持時間 (HPLC):   1.75 分 (方法 A)
C11H16IN3
EII 質量スペクトル: m/z = 318 [M+H]+
【０１９６】
V.2.c (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
例IV.2.bと同様にして (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン及びエチニル-トリメチル-シランから調製した。
収量: 310 mg (理論値の67%),
保持時間 (HPLC):   2.66 分 (方法 A)
C16H25N3Si
EII 質量スペクトル: m/z = 288 [M+H]+
V.2.d (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
1M水酸化ナトリウム溶液2.43ml（2.43ミリモル）をメタノール15ml中の(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン310mg（1.07ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を18時間撹拌し、濃縮する。水を添加し、その混合物をEtOAcで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 130 mg (理論値の56%),
保持時間 (HPLC):   1.55 分 (方法 A)
C13H17N3
EII 質量スペクトル: m/z = 216 [M+H]+
V.2.e [5-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
例I.1.cと同様にして (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジンから調製した。
収量: 110 mg (理論値の45%),
保持時間 (HPLC):   2.58 分 (方法 A)
C24H25N5O
EII 質量スペクトル: m/z = 400 [M+H]+
【０１９７】
例V.3
3-ベンジルオキシ-6-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イルエチニル]-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2010512366.tif 000085
【０１９８】
V.3.a 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン
水素化ナトリウム（55％）442mg（10.13ミリモル）を乾燥DMF30ml中の2-ピロリジン-1-イル-エタノール0.987ml（8.44ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を室温で30分間撹拌する。2,5-ジブロモ-ピリジン2g（8.44ミリモル）を添加し、その反応混合物を80℃で５時間撹拌する。その時間後に、その反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 1.8 g (理論値の78%),
保持時間 (HPLC):   1.4 分 (方法 A)
C11H15BrN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 270/272 [M+H]+
V.3.b 5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン
例V.2.bと同様にして5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジンから調製した。
収量: 1.9 g (理論値の60%),
保持時間 (HPLC):   1.75 分 (方法 A)
C11H15IN2O
EII 質量スペクトル: m/z = 319 [M+H]+
V.3.c 3-ベンジルオキシ-6-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イルエチニル]-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
例I.1.cと同様にして5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン及び3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジンから調製した。
収量: 280 mg (理論値の89%),
保持時間 (HPLC):   2.25 分 (方法 A)
C24H24N4O2* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 401 [M+H]+
【０１９９】
例V.4
1-{7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
【化７５】
2010512366.tif 000086
【０２００】
V.4.a 2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヨード-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-エタノン
1-(7-アミノ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン3.09g（12ミリモル）を水36ml及び濃硫酸3.6mlの混合物に添加する。０℃で水18ml中の亜硝酸ナトリウム910mg（13.2ミリモル）の溶液を添加する。10分後、1N硫酸3.6ml中のヨウ化ナトリウム2.988g（18ミリモル）の混合物を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物を塩化メチレン及び二亜硫酸ナトリウム溶液の混合物で抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。塩化メチレンを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 3.1 g (理論値の70%),
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン)
V.4.b 1-[7-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
例I.1.cと同様にして2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヨード-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-エタノン及び3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジンから調製した。
収量: 640 mg (理論値の44%),
保持時間 (HPLC):   3.6 分 (方法 A)
C25H20F3N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 452 [M+H]+
V.4.c 1-{7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
例I.1.dと同様にして1-[7-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノンから調製した。
収量: 427 mg (理論値の68%),
保持時間 (HPLC):   3.45 分 (方法 A)
C25H24F3N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 456 [M+H]+
【０２０１】
例V.5
7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化７６】
2010512366.tif 000087
【０２０２】
V.5.a 7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ジオキサン180ml中の7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル55.8g（0.179モル）の混合物に、ヨウ化銅(I)3.473g（17.87ミリモル）、ヨウ化ナトリウム53.58g（357.41ミリモル）及びN,N'- ジメチルエチレンジアミン3.806ml（35.74ミリモル）を添加する。その反応混合物を18時間還流する。５％のアンモニア水溶液300mlを添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をアンモニア水溶液次いで水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテルで洗浄する。
収量: 35.4 g (理論値の55%),
C14H18INO2
EII 質量スペクトル: m/z = 360 [M+H]+
V.5.b 7-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.cと同様にして3-ベンジルオキシ-6-エチニル-ピリダジン及び7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 2.33 g (理論値の55%),
V.5.c 7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.dと同様にして7-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 1.2 g (理論値の91%),
保持時間 (HPLC):   3.603分 (方法 A)
C27H31N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 446 [M+H]+
【０２０３】
例V.6
6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリントリフルオロ酢酸塩
【化７７】
2010512366.tif 000088
【０２０４】
V.6.a 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例V.5.aと同様にして6-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 14 g (理論値の理論値の94%),
C14H18INO2
EII 質量スペクトル: m/z = 359 [M]+
V.6.b 6-トリメチルシラニルエチニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.aと同様にして6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びエチニル-トリメチル-シランから調製した。
収量: 2.9 g
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
V.6.c 6-エチニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.bと同様にして6-トリメチルシラニルエチニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 0.79 g (理論値の42%),
Rf 値: 0.86 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
V.6.d 6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.cと同様にして6-エチニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジンから調製した。
収量: 0.62 g (理論値の45%),
Rf 値: 0.7 (シリカゲル,塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
C27H27N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 442 [M]+
V.6.e 6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリントリフルオロ酢酸塩
実施例27.1 (最終化合物)と同様にして6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 0.6 g (理論値の94%),
Rf 値: 0.7 (シリカゲル,塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 90:10:1)
C22H19N3O* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 342 [M]+
【０２０５】
例V.7
1-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化７８】
2010512366.tif 000089
【０２０６】
V.7.a [4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェニル]-メタノール
例III.1.cと同様にして(4-エチニル-フェニル)-メタノール及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジンから調製した。
収量: 4.8 g (理論値の90 %),
C20H16N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 317 [M]+
V.7.b メタンスルホン酸 4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンジル エステル
例IV.2.fと同様にして[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-フェニル]-メタノール及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
収量: 3 g (理論値の100 %)
C21H18N2O4S
EII 質量スペクトル: m/z = 395 [M]+
V.7.c 1-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
実施例35.1と同様にしてメタンスルホン酸 4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンジルエステル及び4-メチル-ピペリジン-4-オールから調製した。
収量: 0.24 g (理論値の76 %)
C26H27N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 414 [M]+
【０２０７】
例V.8
3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化７９】
2010512366.tif 000090
【０２０８】
V.8.a 3-ヨード-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル
四塩化炭素60ml中の3-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル8g（32.08ミリモル）の溶液に、亜硝酸tert-ブチル12.72ml（96.26ミリモル）及びヨウ素16.288g（64.16ミリモル）を添加する。その混合物を暗所で12時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンを添加する。その混合物を水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。精製をクロマトグラフィー(シリカゲル, 石油エーテル/ 酢酸エチル = 85: 15 - 7:3)により行なう。
収量: 0.9 g (理論値の8 %),
Rf 値: 0.37 (シリカゲル,石油エーテル/ 酢酸エチル = 7:3)
C13H17IN2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 361 [M]+
V.8.b 3-トリメチルシラニルエチニル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.aと同様にして3-ヨード-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びエチニル-トリメチル-シランから調製した。
収量: 0.63 g (理論値の76 %)
Rf 値: 0.41 (シリカゲル,石油エーテル/ 酢酸エチル = 7:3)
C18H26N2O2Si
EII 質量スペクトル: m/z = 331 [M]+
V.8.c 3-エチニル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル
塩化メチレン10ml中の    630mg（1.9ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム548mg（2.09ミリモル）の混合物を室温で18時間撹拌する。精製をクロマトグラフィー
(シリカゲル, シクロヘキサン/ 酢酸エチル = 1:1)により行なう。
収量: 360 mg (理論値の73 %)
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, シクロヘキサン/ 酢酸エチル = 1:1)
C15H18N2O2
EII 質量スペクトル: m/z = 259 [M]+
【０２０９】
V.8.d 3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.cと同様にして3-エチニル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び3-ベンジルオキシ-6-ヨード-ピリダジンから調製した。
収量: 420 mg (理論値の68 %)
C26H26N4O3
EII 質量スペクトル: m/z = 443 [M]+
V.8.e 3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例III.1.dと同様にして3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステルから調製した。
収量: 320 mg (理論値の75 %)
C26H30N4O3
EII 質量スペクトル: m/z = 447 [M]+
【０２１０】
最終化合物の調製：
実施例 1.1
4-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンジル}-モルホリン
【化８０】
2010512366.tif 000091
【０２１１】
THF5ml中の4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチル)-ベンズアルデヒド (例 I.1)50mg（0.157ミリモル）、モルホリン0.014ml（0.16ミリモル）、MP-トリアセトキシ-ホウ水素化物 (2.07 ミリモル/g,アルゴナウト) 0.406g（0.84ミリモル）及び氷酢酸0.024ml（0.4ミリモル）の混合物を24時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をHPLC(方法 2)により精製する。精製された生成物を塩化メチレンに溶解し、カラム（ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 MP樹脂）に通し、濃縮する。
収量: 26 mg (理論値の42.5%),
保持時間 (HPLC):   2.37 分 (方法 A)
C24H27N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 390 [M+H]+
【０２１２】
実施例２
一般式Ｉの下記の化合物を実施例1.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化８１】
2010512366.tif 000092
【化８２】
2010512366.tif 000093
【０２１３】
【化８３】
2010512366.tif 000094
【０２１４】
【化８４】
2010512366.tif 000095
【０２１５】
【化８５】
2010512366.tif 000096
【０２１６】
実施例 3.1
1-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-オール
【化８６】
2010512366.tif 000097
【０２１７】
乾燥THF7ml中の6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-カルボアルデヒド (例 III.1)167mg（0.47ミリモル）、4-ヒドロキシ-ピペリジン48mg（0.47ミリモル）、氷酢酸56μl（1.2ミリモル）及びMP-トリアセトキシホウ水素化物 (2.07ミリモル/g,アルゴナウト)1.14g（2.35ミリモル）の混合物をシェーカー中に室温で48時間入れる。その混合物を濾過し、濾液を濃縮する。塩化メチレン /MeOH/アンモニア溶液を溶離剤として用いて残渣の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 30 mg (理論値の23%),
保持時間 (HPLC):   2.02 分 (方法 A)
C24H28N4O2
EII 質量スペクトル: m/z = 405 [M+H]+
【０２１８】
実施例 3.2
3-ベンジルオキシ-6-{2-[5-(2-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-ピリダジン
【化８７】
2010512366.tif 000098
【０２１９】
アセトン6ml及び数滴の水中の3-ベンジルオキシ-6-[2-(5-クロロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-ピリダジン (例 III.2)40mg（0.12ミリモル）、2-メチル-ピロリジン12mg（0.14ミリモル）及び炭酸カリウム36mg（0.26ミリモル）の混合物を24時間還流する。その混合物を濃縮する。塩化メチレンを残渣に添加し、その混合物を水で抽出する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集め、濃縮する。残渣をHPLC (方法 3)により精製する。精製された生成物を塩化メチレンに溶解し、カラム (ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 MP樹脂)に通し、濃縮する。
収量: 12 mg (理論値の26%),
保持時間 (HPLC):   2.2 分 (方法 A)
C24H28N4O
EII 質量スペクトル: m/z = 389 [M+H]+
【０２２０】
実施例４
一般式IIの下記の化合物を実施例3.1又は3.2と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化８８】
2010512366.tif 000099
【化８９】
2010512366.tif 000100
【０２２１】
【化９０】
2010512366.tif 000101
【０２２２】
一般式IIの下記の化合物を実施例3.1又は3.2と同様にして調製し得る。
【化９１】
2010512366.tif 000102
【化９２】
2010512366.tif 000103
【０２２３】
【化９３】
2010512366.tif 000104
【０２２４】
実施例 5.1
3-フェノキシ-6-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-エチル}-ピリダジン
【化９４】
2010512366.tif 000105
【０２２５】
アセトン5ml及び数滴の水中のメタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-フェノキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル (例 IV.2)100mg（0.24ミリモル）、炭酸カリウム41mg（0.3ミリモル）及びピロリジン0.021ml（0.25ミリモル）の混合物を48時間還流する。その反応混合物を濃縮する。残渣を塩化メチレン及び水で抽出する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集め、濃縮する。残渣をHPLC (方法 3)により精製する。精製された生成物を塩化メチレンに溶解し、カラム（ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 MP樹脂） に通し、濃縮する。
収量: 62 mg (理論値の66%),
保持時間 (HPLC):   2.27 分 (方法 A)
C24H27N3O2 
EII 質量スペクトル: m/z = 390 [M+H]+
【０２２６】
実施例６
一般式IIIの下記の化合物を実施例5.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化９５】
2010512366.tif 000106
【化９６】
2010512366.tif 000107
【０２２７】
実施例 7.1
3-ベンジルオキシ-6-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-エチル}-ピリダジン
【化９７】
2010512366.tif 000108
【０２２８】
アセトン5ml及び数滴の水中のメタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル (例IV.3)120mg（0.28ミリモル）、炭酸カリウム41mg（0.3ミリモル）及びピロリジン0.023ml（0.28ミリモル）の混合物を48時間還流する。その反応混合物を濃縮する。残渣を塩化メチレン及び水で抽出する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集め、濃縮する。残渣をHPLC (方法 3)により精製する。精製された生成物を塩化メチレンに溶解し、カラム（ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 MP樹脂） に通し、濃縮する。
収量: 65 mg (理論値の57%),
保持時間 (HPLC):   2.35 分 (方法 A)
C25H29N3O2 
EII 質量スペクトル: m/z = 404 [M+H]+
【０２２９】
実施例８
一般式IVの下記の化合物を実施例7.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化９８】
2010512366.tif 000109
【化９９】
2010512366.tif 000110
【０２３０】
【化１００】
2010512366.tif 000111
【０２３１】
一般式IVの下記の化合物を実施例7.1と同様にして調製し得る。
【化１０１】
2010512366.tif 000112
【化１０２】
2010512366.tif 000113
【０２３２】
【化１０３】
2010512366.tif 000114
【０２３３】
実施例 9.1
1-(4-{2-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【化１０４】
2010512366.tif 000115
【０２３４】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例 I.4) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 230 mg (理論値の38%),
保持時間 (HPLC):   2.58 分 (方法 A)
C25H28FN3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 422 [M+H]+
【０２３５】
実施例10
一般式Ｖの下記の化合物を実施例9.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１０５】
2010512366.tif 000116
【化１０６】
2010512366.tif 000117
【０２３６】
【化１０７】
2010512366.tif 000118
【０２３７】
一般式Ｖの下記の化合物を実施例9.1と同様にして調製し得る。
【化１０８】
2010512366.tif 000119
【化１０９】
2010512366.tif 000120
【０２３８】
【化１１０】
2010512366.tif 000121
【０２３９】
実施例 11.1
1-(4-{2-[6-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オールトリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2010512366.tif 000122
【０２４０】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(3f-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例 I.5) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 80 mg (理論値の42%),
保持時間 (HPLC):   2.56 分 (方法 A)
C25H28FN3O2* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 422 [M+H]+
【０２４１】
実施例 11.2
3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
2010512366.tif 000123
【０２４２】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例 I.5)及びピロリジンから調製した。
収量: 125 mg (理論値の69%),
保持時間 (HPLC):   2.44 分 (方法 A)
C24H26FN3O* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 392 [M+H]+
【０２４３】
実施例 12.1
1-(4-{2-[6-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【化１１３】
2010512366.tif 000124
【０２４４】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例 I.6) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 40 mg (理論値の32%),
保持時間 (HPLC):   2.33 分 (方法 A)
C25H28FN3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 422 [M+H]+
【０２４５】
実施例 12.2
3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
【化１１４】
2010512366.tif 000125
【０２４６】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (I.5)及びピロリジンから調製した。
収量: 45 mg (理論値の39%),
保持時間 (HPLC):   2.38 分 (方法 A)
C24H26FN3O
EII 質量スペクトル: m/z = 392 [M+H]+
【０２４７】
実施例 13.1
1-(4-{2-[6-(チアゾール-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オールトリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2010512366.tif 000126
【０２４８】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(チアゾール-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例 I.3) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 20 mg (理論値の15%),
C22H26N4O2S* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 411 [M+H]+
【０２４９】
実施例 13.2
3-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-6-(チアゾール-2-イルメトキシ)-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
【化１１６】
2010512366.tif 000127
【０２５０】
実施例 1.1と同様にして4-{2-[6-(チアゾール-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (I.3)及びピロリジンから調製した。
収量: 40 mg (理論値の33%),
保持時間 (HPLC):   2.15 分 (方法 A)
C21H24N4OS* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 381 [M+H]+
【０２５１】
実施例 14.1
3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
2010512366.tif 000128
【０２５２】
実施例1.1 と同様にして4-{2-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.2)及びピロリジンから調製した。
収量: 90 mg (理論値の73%),
保持時間 (HPLC):   2.01 分 (方法 A)
C23H26N4O* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 372 [M+H]+
【０２５３】
実施例 14.2
1-(4-{2-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オールトリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2010512366.tif 000129
【０２５４】
実施例1.1 と同様にして4-{2-[6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.2) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 30 mg (理論値の23%),
保持時間 (HPLC):   1.91 分 (方法 A)
C24H28N4O2* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 405 [M+H]+
【０２５５】
実施例 15.1
2-[6-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-1-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エタノン
【化１１９】
2010512366.tif 000130
【０２５６】
3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-6-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-ピリダジン110mg（0.25ミリモル）、トリフルオロ酢酸1ml、水1ml及び硫酸水銀(II)5mgの反応混合物を50℃で８時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。塩化メチレンを残渣に添加し、得られる混合物を水で抽出する。その反応混合物をカラム（相分離器／セパルチス）に通すことにより有機相を集め、濃縮する。精製をHPLC (方法 3)により行なう。精製された生成物を塩化メチレンに溶解し、カラム（ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 MP樹脂）に通し、濃縮する。
収量: 19 mg (理論値の13%),
保持時間 (HPLC):   2.45 分 (方法 A)
C26H28FN3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 450 [M+H]+
【０２５７】
実施例 15.2
2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-1-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エタノン
【化１２０】
2010512366.tif 000131
【０２５８】
実施例15.1と同様にして1-[4-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールから調製した。
収量: 2 mg (理論値の1 %),
保持時間 (HPLC):   2.17 分 (方法 A)
C26H29N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 432 [M+H]+
【０２５９】
一般式VIの下記の化合物を実施例15.1と同様にして調製し得る。
【化１２１】
2010512366.tif 000132
【化１２２】
2010512366.tif 000133
【０２６０】
【化１２３】
2010512366.tif 000134
【０２６１】
下記の化合物を実施例15.1と同様にして調製し得る。
【化１２４】
2010512366.tif 000135
【０２６２】
実施例 16.1
ベンジル-{6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジン-3-イル}-アミン
【化１２５】
2010512366.tif 000136
【０２６３】
実施例1.1 と同様にして4-[2-(6-ベンジルアミノ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンズアルデヒド (例I.10)及びピロリジンから調製した。
収量: 30 mg (理論値の17%),
保持時間 (HPLC):   1.74 分 (方法 A)
C24H28N4
EII 質量スペクトル: m/z = 373 [M+H]+
【０２６４】
実施例 16.2
ベンジル-メチル-{6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジン-3-イル}-アミン
【化１２６】
2010512366.tif 000137
【０２６５】
実施例1.1 と同様にして4-{2-[6-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.11)及びピロリジンから調製した。
収量: 102 mg (理論値の44%),
保持時間 (HPLC):   1.86 分 (方法 A)
C25H30N4
EII 質量スペクトル: m/z = 387 [M+H]+
【０２６６】
実施例 17.1
3-ベンジルオキシ-6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-ピリダジン
【化１２７】
2010512366.tif 000138
【０２６７】
実施例7.1 と同様にしてメタンスルホン酸 2-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-チアゾール-4-イルメチルエステル (例I.12)及びピロリジンから調製した。
収量: 8 mg (理論値の28%),
保持時間 (HPLC):   2.3 分 (方法 A)
C21H24N4OS
EII 質量スペクトル: m/z = 381 [M+H]+
【０２６８】
実施例 18.1
{5-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-2-イル}-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【化１２８】
2010512366.tif 000139
【０２６９】
例I.1.d と同様にして[5-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン (例V.2.)から調製した。
収量: 50 mg (理論値の70%),
保持時間 (HPLC):   2.13 分 (方法 A)
C24H29N5O
EII 質量スペクトル: m/z = 404 [M+H]+
【０２７０】
実施例 19.1
3-ベンジルオキシ-6-{2-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-エチル}-ピリダジントリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
2010512366.tif 000140
【０２７１】
例I.1.d と同様にして3-ベンジルオキシ-6-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イルエチニル]-ピリダジン (例 V.3.)から調製した。
収量: 25 mg (理論値の16%),
保持時間 (HPLC):   2.35 分 (方法 A)
C24H28N4O2* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 405 [M+H]+
【０２７２】
一般式VIIの下記の化合物を実施例19.1と同様にして調製し得る。
【化１３０】
2010512366.tif 000141
【化１３１】
2010512366.tif 000142
【０２７３】
【化１３２】
2010512366.tif 000143
【０２７４】
実施例 20.1
3-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-6-(チオフェン-2-イルメトキシ)-ピリダジン
【化１３３】
2010512366.tif 000144
【０２７５】
実施例 1.1.と同様にして4-{2-[6-(チオフェン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (I.7)及びピロリジンから調製した。
収量: 40 mg (理論値の34%),
保持時間 (HPLC):   2.27 分 (方法 A)
C22H25N3OS
EII 質量スペクトル: m/z = 380 [M+H]+
【０２７６】
一般式VIの下記の化合物を実施例20.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１３４】
2010512366.tif 000145
【化１３５】
2010512366.tif 000146
【０２７７】
実施例 21.1
3-(3-メチル-ブトキシ)-6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジン
【化１３６】
2010512366.tif 000147
【０２７８】
実施例1.1.と同様にして4-{2-[6-(3-メチル-ブトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.8)及びピロリジンから調製した。
収量: 118 mg (理論値の30%),
保持時間 (HPLC):   2.42 分 (方法 A)
C22H31N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 354 [M+H]+
【０２７９】
実施例 21.2
1-(4-{2-[6-(3-メチル-ブトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【化１３７】
2010512366.tif 000148
【０２８０】
実施例1.1.と同様にして4-{2-[6-(3-メチル-ブトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.8) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 149 mg (理論値の35%),
保持時間 (HPLC):   2.28 分 (方法 A)
C22H33N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 384 [M+H]+
【０２８１】
実施例 22.1
3-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-6-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-ピリダジン
【化１３８】
2010512366.tif 000149
【０２８２】
実施例1.1.と同様にして4-{2-[6-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例 I.9)及びピロリジンから調製した。
収量: 65 mg (理論値の46%),
保持時間 (HPLC):   2.03 分 (方法 A)
C23H31N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 382 [M+H]+
【０２８３】
実施例 22.2
1-(4-{2-[6-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【化１３９】
2010512366.tif 000150
【０２８４】
実施例1.1.と同様にして4-{2-[6-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (I.9) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 55 mg (理論値の36%),
保持時間 (HPLC):   2.03 分 (方法 A)
C24H33N3O3
EII 質量スペクトル: m/z = 412 [M+H]+
【０２８５】
実施例 23.1
3-(1-フェニル-エトキシ)-6-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ピリダジン
【化１４０】
2010512366.tif 000151
【０２８６】
ピロリジン0.142ml（1.7ミリモル）を乾燥THF5ml中の3-[2-(4-クロロメチル-フェニル)-エチル]-6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン (例 III.3)0.2g（0.56ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を50℃で18時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。塩化メチレン/ メタノールを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 15 mg (理論値の7%),
保持時間 (HPLC):   2.75 分 (方法 A)
C25H29N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 388 [M+H]+
【０２８７】
実施例 23.2
1-(4-{2-[6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール
【化１４１】
2010512366.tif 000152
【０２８８】
実施例23.2と同様にして3-[2-(4-クロロメチル-フェニル)-エチル]-6-(1-フェニル-エトキシ)-ピリダジン (例 III.3) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 30 mg (理論値の12%),
保持時間 (HPLC):   2.55 分 (方法 A)
C26H31N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 418 [M+H]+
【０２８９】
実施例 24.1
7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
【化１４２】
2010512366.tif 000153
【０２９０】
1-{7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル}-2,2,2-トリフルオロ-エタノン400mg（0.88ミリモル）及びメタノール10mlの混合物に、1N水酸化ナトリウム溶液2mlを室温で添加する。その反応混合物を18時間撹拌し、溶媒の半分が蒸発されるまで濃縮する。水を残渣に添加する。その混合物を濾過する。残っている固体を乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量: 260 mg (理論値の82%),
保持時間 (HPLC):   2.46 分 (方法 A)
C23H25N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 360 [M+H]+
【０２９１】
実施例 24.2
7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
【化１４３】
2010512366.tif 000154
【０２９２】
ヨウ化メチル17.46μl（0.27ミリモル）をアセトン5ml中の7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン100mg（0.27ミリモル）及び炭酸カリウム76mg（0.55ミリモル）の混合物に室温で添加する。その反応混合物を２時間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮する。残渣を塩化メチレン及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。塩化メチレン/ メタノール/水中のアンモニアを溶離剤として用いて精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 21 mg (理論値の20%),
保持時間 (HPLC):   2.61 分 (方法 A)
C24H27N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 374 [M+H]+
4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド
【０２９３】
実施例 25.1
ジメチル-(4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-アミントリフルオロ酢酸塩
【化１４４】
2010512366.tif 000155
【０２９４】
実施例 1.1 と同様にして4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.13)及びジメチルアミンから調製した。
収量: 101 mg (理論値の70%),
保持時間 (HPLC):   2.12 分 (方法 A)
C21H25N3S* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 352 [M+H]+
【０２９５】
実施例 25.2
1-(4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンジル)-ピペリジン-4-オール トリフルオロ酢酸塩
【化１４５】
2010512366.tif 000156
【０２９６】
実施例 1.1 と同様にして4-{2-[6-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-ベンズアルデヒド (例I.13) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから調製した。
収量: 63 mg (理論値の39%),
保持時間 (HPLC):   2.36 分 (方法 A)
C24H29N3OS* C2HF3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 408 [M+H]+
【０２９７】
実施例 26.1
3-ベンジルオキシ-6-[2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン
【化１４６】
2010512366.tif 000157
【０２９８】
DMF3ml中の3-ベンジルオキシ-6-[2-(6-クロロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ピリダジン0.1g（0.29ミリモル）及びピロリジン83mg（1.1ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌する。精製をHPLC (方法 2)により行なう。生成物を含む画分を合わせ、水酸化ナトリウム溶液(2N)の添加により塩基性pHに調節し、塩化メチレンで抽出する。
収量: 90 mg (理論値の82%),
保持時間 (HPLC):   2.27 分 (方法 A)
C23H26N4O
EII 質量スペクトル: m/z = 374 [M+H]+
【０２９９】
一般式VIIの化合物を実施例26.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１４７】
2010512366.tif 000158
【化１４８】
2010512366.tif 000159
【０３００】
実施例 27.1
7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
【化１４９】
2010512366.tif 000160
【０３０１】
塩化メチレン50ml中の7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.55g（1.23ミリモル）及びトリフルオロ酢酸1.5mlの混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性pHに調節する。有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量: 380 mg (理論値の89%),
保持時間 (HPLC):   2.17 分 (方法 A)
C22H23N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 346 [M+H]+
【０３０２】
実施例 27.2
2-メチル-7-{2-[6-((3Z,5Z)-2-メチレン-ヘプタ-3,5-ジエニルオキシ)-ピリダジン-3-イル]-エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
【化１５０】
2010512366.tif 000161
【０３０３】
THF6ml中の7-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン0.15g（0.434ミリモル）及びホルムアルデヒド溶液（水中37％）0.07mlの混合物に、クエン酸ナトリウム緩衝液（pH5）1.05ml及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.109mg（0.516ミリモル）を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。次いで水及び塩化メチレンを添加する。有機相を分離する。水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をHPLC (方法 2)により行なう。生成物を含む画分を合わせ、水酸化ナトリウム溶液(2N)の添加により塩基性pHに調節し、塩化メチレンで抽出する。
収量: 70 mg (理論値の45%),
保持時間 (HPLC):   2.13 分 (方法 A)
C23H25N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 360 [M+H]+
【０３０４】
実施例 27.3
6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
【化１５１】
2010512366.tif 000162
【０３０５】
例 III.1.d と同様にして6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリントリフルオロ酢酸塩から調製した。
収量: 198 mg (理論値の87%),
保持時間 (HPLC):   2.14 分 (方法 A)
C23H25N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 346 [M+H]+
【０３０６】
実施例 27.4
2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-エタノン
【化１５２】
2010512366.tif 000163
【０３０７】
実施例15.1と同様にして6-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンから調製した。
収量: 85 mg (理論値の36%),
保持時間 (HPLC):   2.18 分 (方法 A)
C23H21N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 360 [M+H]+
【０３０８】
実施例 27.5
6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
【化１５３】
2010512366.tif 000164
【０３０９】
実施例27.2と同様にして6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンから調製した。
収量: 65 mg (理論値の52%),
保持時間 (HPLC):   2.27 分 (方法 A)
C23H25N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 360 [M+H]+
【０３１０】
実施例 28.1
3-フェネチル-6-[2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-ピリダジン
【化１５４】
2010512366.tif 000165
【０３１１】
実施例3.2 と同様にして3-[2-(5-クロロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-6-フェネチル-ピリダジン及びピロリジンから調製した。
収量: 40 mg (理論値の23%),
保持時間 (HPLC):   1.94 分 (方法 A)
C24H28N4
EII 質量スペクトル: m/z = 373 [M+H]+
【０３１２】
一般式VIIIの下記の化合物を実施例3.2と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１５５】
2010512366.tif 000166
【化１５６】
2010512366.tif 000167
【０３１３】
実施例 29.1
3-ベンジルオキシ-6-{2-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-ピリダジン
【化１５７】
2010512366.tif 000168
【０３１４】
実施例7.1 と同様にしてメタンスルホン酸 2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イルオキシ}-エチルエステル及びピロリジンから調製した。
収量: 188 mg (理論値の80 %),
保持時間 (HPLC):   1.94 分 (方法 A)
C24H28N4O2
EII 質量スペクトル: m/z = 405 [M+H]+
【０３１５】
一般式IXの下記の化合物を実施例7.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１５８】
2010512366.tif 000169
【化１５９】
2010512366.tif 000170
【０３１６】
一般式IXの下記の化合物を実施例7.1と同様にして調製し得る。
【化１６０】
2010512366.tif 000171
【化１６１】
2010512366.tif 000172
【０３１７】
【化１６２】
2010512366.tif 000173
【０３１８】
実施例 30.1
1-(2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エチル)-アゼチジン-3-オール
【化１６３】
2010512366.tif 000174
【０３１９】
実施例7.1 と同様にしてアセトニトリル中でメタンスルホン酸 2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エチルエステル及びアゼチジン-3-オールから調製した。
収量: 80 mg (理論値の19 %),
保持時間 (HPLC):   1.83 分 (方法 A)
C23H26N4O2
EII 質量スペクトル: m/z = 391 [M+H]+
【０３２０】
実施例 30.2
1-(2-{6-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化１６４】
2010512366.tif 000175
【０３２１】
アセトニトリル3ml中の3-ベンジルオキシ-6-{2-[5-(2-クロロ-エチル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-ピリダジン0.3g（0.848ミリモル）及び4-メチル-ピペリジン-4-オール 0.196g（1.7ミリモル）の混合物を70℃で18時間撹拌する。その混合物をHPLC (方法 3)により精製する。
収量: 80 mg (理論値の19 %),
保持時間 (HPLC):   1.85 分 (方法 A)
C26H32N4O2
EII 質量スペクトル: m/z = 433 [M+H]+
【０３２２】
実施例 31
一般式Ｘの下記の化合物を実施例30.1又は30.2と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１６５】
2010512366.tif 000176
【化１６６】
2010512366.tif 000177
【０３２３】
一般式Ｘの下記の化合物を実施例30.1又は30.2と同様にして調製し得る。
【化１６７】
2010512366.tif 000178
【化１６８】
2010512366.tif 000179
【０３２４】
【化１６９】
2010512366.tif 000180
【０３２５】
実施例 32.1
3-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-ベンジル}-ピロリジン
【化１７０】
2010512366.tif 000181
【０３２６】
THF16ml中の3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチル)-ベンズアルデヒド318mg（1.0ミリモル）、ピロリジン0.093ml（1.1ミリモル）、MP-トリアセトキシ-ホウ水素化物(2.07 ミリモル/g,アルゴナウト) 2.42g（5.0ミリモル）及び氷酢酸0.131ml（2.3ミリモル）の混合物を16時間振とうする。その混合物を濾過し、濾液を濃縮する。塩化メチレン/MeOH/0.1 % アンモニアを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 260 mg (理論値の63%),
保持時間 (HPLC):   2.18 分 (方法 A)
C24H27N3O
EII 質量スペクトル: m/z = 374 [M+H]+
【０３２７】
一般式XIの下記の化合物を例XIと同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１７１】
2010512366.tif 000182
【化１７２】
2010512366.tif 000183
【０３２８】
実施例 33.1
3-ベンジルオキシ-6-{2-[3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-エチル)-フェニル]-エチル}-ピリダジン
【化１７３】
2010512366.tif 000184
【０３２９】
アセトン25ml中のメタンスルホン酸 2-[3-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イルエチル)-フェニル]-エチルエステル (例III.8)250mg（0.61ミリモル）、炭酸カリウム335mg（2.42ミリモル）及び4-メチルピペラジン0.067ml（0.61ミリモル）の混合物を48時間還流する。その反応混合物を濃縮する。残渣を塩化メチレン及び水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。塩化メチレン/MeOH/0.1 % アンモニアを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 174 mg (理論値の69 %),
保持時間 (HPLC):   2.12 分 (方法 A)
C26H32N4O 
EII 質量スペクトル: m/z = 417 [M+H]+
【０３３０】
一般式XIIの下記の化合物を実施例33.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１７４】
2010512366.tif 000185
【化１７５】
2010512366.tif 000186
【０３３１】
実施例 34.1
3-ベンジルオキシ-6-{2-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-エチル}-ピリダジン
【化１７６】
2010512366.tif 000187
【０３３２】
実施例7.1 と同様にしてメタンスルホン酸 2-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェノキシ}-エチルエステル及びピロリジンから調製した。
収量: 102 mg (理論値の36%),
保持時間 (HPLC):   2.32 分 (方法 A)
C25H29N3O2 
EII 質量スペクトル: m/z = 404 [M+H]+
【０３３３】
一般式XIIIの下記の化合物を実施例7.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１７７】
2010512366.tif 000188
【化１７８】
2010512366.tif 000189
【０３３４】
実施例 35.1
1-(2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【化１７９】
2010512366.tif 000190
【０３３５】
アセトニトリル15ml中のメタンスルホン酸 2-{4-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-エチルエステル0.2g（0.48ミリモル）、4-メチル-ピペリジン-4-オール58mg（0.5ミリモル）、ヨウ化ナトリウム75mg（0.5ミリモル）及び炭酸カリウム138mg（１ミリモル）の混合物を48時間還流する。その混合物を蒸発させ、塩化メチレン及び水を添加する。その混合物を抽出する。有機相を分離する。精製をHPLC (方法 2)により行なう。
収量: 78 mg (理論値の37 %),
保持時間 (HPLC):   2.20 分 (方法 A)
C27H33N3O2
EII 質量スペクトル: m/z = 432 [M+H]+
【０３３６】
一般式XIVの下記の化合物を実施例35.1と同様にして調製し、使用した遊離体を“遊離体”という見出しの欄に示す。
【化１８０】
2010512366.tif 000191
【化１８１】
2010512366.tif 000192
【０３３７】
一般式XIVの下記の化合物を実施例35.1と同様にして調製し得る。
【化１８２】
2010512366.tif 000193
【化１８３】
2010512366.tif 000194
【０３３８】
【化１８４】
2010512366.tif 000195
【０３３９】
実施例 36.1
3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン
【化１８５】
2010512366.tif 000196
【０３４０】
塩化メチレン10ml中の3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.32g（0.71ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸0.55mlで処理し、室温で18時間撹拌する。2N水酸化ナトリウム溶液10mlを添加し、層を分離する。水層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。精製をクロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン/ メタノール= 6:4)により行なう。
収量: 110 mg (理論値の44%),
C21H22N4O
EII 質量スペクトル: m/z = 347 [M+H]+
【０３４１】
実施例 36.2
3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン
【化１８６】
2010512366.tif 000197
【０３４２】
THF6ml中の3-[2-(6-ベンジルオキシ-ピリダジン-3-イル)-エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン80mg（0.23ミリモル）の溶液を37％のホルムアルデヒド溶液25μl（0.34ミリモル）、酢酸2ml及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム73mg（0.34ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌する。THFを真空で除去し、残渣をDMFに吸収させる。生成物を分取HPLC (方法 2)により精製する。集めた生成物画分を1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。
収量: 32 mg (理論値の38%),
C22H24N4O
EII 質量スペクトル: m/z = 361 [M+H]+
MCH-受容体拮抗活性を測定するための或る試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のMCH受容体へのMCHの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用されてもよい。MCH受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
【０３４３】
MCH-1受容体結合試験
方法：          hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：            ヒト
試験細胞：      CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果：          IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200マイクロリットルを250マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのMCHの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定で行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
【０３４４】
MCH-1受容体結合Ca2+動態化試験
方法：        ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動態化試験
種：          ヒト
試験細胞：    hMCH-R1で安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞
結果：        １回目の測定：基準（MCH 10-6M）の刺激％
２回目の測定：pKB値
試薬：        HBSS(10x)              （ギブコ）
HEPES緩衝液(1M)        （ギブコ）
プルロニックF-127      （モレキュラー・プローブス）
Fluo-4                 （モレキュラー・プローブス）
プロベネシド            （シグマ）
MCH                    （ビーチャム）
ウシ血清アルブミン      （セルバ）
（無プロテアーゼ）
DMSO                   （セルバ）
ハムのF12              （バイオウィッテーカー）
FCS                    （バイオウィッテーカー）
L-グルタミン            （ギブコ）
ハイグロマイシンＢ      （ギブコ）
PENStrep               （バイオウィッテーカー）
ゼオシン                （インビトロゲン）
【０３４５】
クローンCHO/Gアルファ16hMCH-R1細胞をハムのF12細胞培地（L-グルタミン；バイオウィッテーカー；カタログ番号：BE12-615Fを含む）中で培養する。これは500ml当り10％FCS、１％PENStrep、L-グルタミン（200mM原液）5ml、ハイグロマイシンＢ（PBS中50mg/ml）3ml及びゼオシン（100μg/mlの原液）1.25mlを含む。実験の１日前に、細胞をキャビティ当り2500細胞の密度で384-ウェル・ミクロタイタ・プレート（コスターによりつくられた、透明ベースを備えた黒色の壁付き）に塗布し、上記培地中で37℃、５％のCO2及び95％の相対湿度で一夜培養する。実験の日に、細胞を細胞培地（2mM Fluo-4及び4.6mM プロベネシドが添加された）とともに37℃で45分間インキュベートする。蛍光色素を仕込んだ後、細胞をハンクス緩衝液（1xHBSS、20mM HEPES）（これを0.07％のプロベネシドと合わせた）で４回洗浄する。試験物質をハンクス緩衝液中で希釈し、2.5％のDMSOと合わせる。非刺激細胞のバックグラウンド蛍光をFLIPR384装置（モレキュラー・デバイシズ；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm）中で最後の洗浄工程の５分後に384-ウェル・ミクロタイタ・プレート中で物質の存在下で測定する。細胞を刺激するために、MCHを0.1％のBSAを含むハンクス緩衝液中で希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れ、次いでMCH-刺激蛍光をFLIPR384装置中で測定する。
【０３４６】
データ分析：
１回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M）の最大シグナルの％として表す。この測定は試験物質の可能な拮抗作用を同定するのに利用できる。
２回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M；シグナルが100％に標準化される）の最大シグナルの％として表す。試験物質（特定濃度）を用い、また用いない、MCH用量活性曲線のEC50値をグラフパッド・プリズム2.01曲線プログラムによりグラフで測定する。MCHアンタゴニストはMCH刺激曲線をプロットされたグラフで右にシフトさせる。
抑制をpKB値として表す：
pKB=log（EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1）-log c(試験物質)
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を使用して、拮抗活性を約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で得る。
【０３４７】
異なる構造要素を有する本発明の化合物が良好〜非常に良好なMCH-1受容体拮抗活性を有することを説明するために、下記の表に示される化合物のIC50 値を得る。これらの化合物は特定の化合物を強調することを意図しないで例としてそれらの異なる構造要素に鑑みて選ばれることが注目される。
【表１０】
2010512366.tif 000198
【０３４８】
製剤の幾つかの実施例が今記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（それらの塩を含む）を表す。先に記載された一種の、又は付加的な活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                         100.0mg
ラクトース                        80.0mg
トウモロコシ澱粉                  34.0mg
ポリビニルピロリドン               4.0mg
ステアリン酸マグネシウム           2.0mg
220.0mg
調製の方法：
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け（1.5mmのメッシュサイズ）、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：      10mm、２平面
【０３４９】
実施例Ｂ
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                         150.0mg
粉末ラクトース                    89.0mg
トウモロコシ澱粉                  40.0mg
コロイドシリカ                    10.0mg
ポリビニルピロリドン              10.0mg
ステアリン酸マグネシウム           1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20％のポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を同篩に再度通し、明記された量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物からプレスする。
錠剤の重量：300mg
ダイ：      10mm、平ら
実施例Ｃ
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成：
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質                             150.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥）           約180.0mg
ラクトース（粉末）                 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム               3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成した混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。  カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【０３５０】
実施例Ｄ
活性物質150mgを含む座薬
組成：
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質                                       150.0mg
ポリエチレングリコール1500                     550.0mg
ポリエチレングリコール6000                     460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート   840.0mg
2,000.0mg
調製：
座薬物質を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、その融解物を冷却金型に注入する。
実施例Ｅ
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性物質                             10.0mg
0.01N塩酸                           充分な量
２回蒸留水                            2.0ml添加
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張性にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
【０３５１】
実施例Ｆ
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質                             50.0mg
0.01N塩酸                           充分な量
２回蒸留水                           10.0ml添加
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張性にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2010512366.tif 000201
2010512366.tif 000202
2010512366.tif 000203
2010512366.tif 000204