(57)【要約】本発明は、細胞質ＰＬＡ２などのホスホリパーゼ酵素の阻害剤の液体製剤、それを含む組成物、およびその製造方法を対象とする。一実施形態において、本発明は、ａ）ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、およびｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤、を含む担体または賦形剤系、ならびに、ｂ）薬学的な有効量の、式Ｉ（これは、本明細書中に規定される）を有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩を含む、薬学的組成物を提供する。
2010508303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）
ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、および
ｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤
を含む担体または賦形剤系、ならびに
ｂ）薬学的な有効量の、式Ｉを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【化１４】
2010508303.tif 000030
［式中、
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ただし、Ａは次の部分
【化１５】
2010508303.tif 000031
（式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）１〜３−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、独立に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から独立に選択される１〜３個の置換基、あるいは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環または芳香族複素環によって任意選択で置換されている）
から選択され、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎ１は１〜３の整数であり、
ｎ２は０〜４の整数であり、
ｎ３は０〜３の整数であり、
ｎ４は０〜２の整数であり、
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【化１６】
2010508303.tif 000032
から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フッ化アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリジン−２−チオニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペラジン−２−オニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、フェニル（１つまたは複数のハロゲン、ジアルキルアミノ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３で任意選択でさらに置換されている）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または
【化１７】
2010508303.tif 000033
【化１８】
2010508303.tif 000034
から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化１９】
2010508303.tif 000035
から選択され、
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択される環部分であり、その環部分は式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈの基または薬学的に受容可能な酸模擬体もしくは模倣体で置換されており、かつまた、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立に選択される１個または２個の追加の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、これらのＲ４基のそれぞれの環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２および−ＯＣＦ３の群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択でそれぞれ置換されており、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルである］
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
周囲温度で液体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記活性薬理作用物質が前記組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記活性薬理作用物質が前記組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベートおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記バイオアベイラビリティー増強剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記バイオアベイラビリティー増強剤がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
ｉ）前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびその混合物からなる群から選択され、
ｉｉ）前記バイオアベイラビリティー増強剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物からなる群から選択される、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含み、前記バイオアベイラビリティー増強剤がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）前記組成物の約５０重量％〜約８０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油、および
ｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記活性薬理作用物質が前記組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ａ）
ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、および
ｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤
を含む担体または賦形剤系、ならびに
ｂ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【化２０】
2010508303.tif 000036
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって任意選択で置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２１】
2010508303.tif 000037
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
ただし、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であることはできず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であることはできず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７とＲ８は同時にフッ素であることはできず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７とＲ８は同時に塩素であることはできず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であることはできず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であることはできない）
を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩを有するかまたは薬学的に受容可能なその塩
【化２２】
2010508303.tif 000038
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群から選択される）
である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に受容可能なその塩である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
周囲温度で液体である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記活性薬理作用物質が前記組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記活性薬理作用物質が前記組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記界面活性剤が、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベートおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびその混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記バイオアベイラビリティー増強剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記バイオアベイラビリティー増強剤がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ｉ）前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびその混合物からなる群から選択され、
ｉｉ）前記バイオアベイラビリティー増強剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物からなる群から選択される、
請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含み、前記バイオアベイラビリティー増強剤がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）前記組成物の約５０重量％〜約８０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油、および
ｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約２５重量％のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）
を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１４から２７のいずれかに記載の組成物を含む医薬剤形。
【請求項２９】
前記剤形がカプセル剤である、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３０】
前記剤形の中に前記活性薬理作用物質が約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３１】
前記剤形の中に前記活性薬理作用物質が約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３２】
前記剤形の中に前記活性薬理作用物質が約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３３】
前記剤形の中に前記活性薬理作用物質が約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３４】
前記剤形の中に前記活性薬理作用物質が約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する、請求項２８に記載の医薬剤形。
【請求項３５】
ａ）
ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、および
ｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤
を含む担体または賦形剤系、ならびに
ｂ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【化２３】
2010508303.tif 000039
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって任意選択で置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２４】
2010508303.tif 000040
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
ただし、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であることはできず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であることはできず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７とＲ８は同時にフッ素であることはできず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７とＲ８は同時に塩素であることはできず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であることはできず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であることはできない）
を含む薬学的組成物を調製する方法であって、
（１）該界面活性剤と該バイオアベイラビリティー増強剤を混合してその第１の均一溶液を形成させるステップと、
（２）該薬理作用物質を該第１の均一溶液に加えるステップと、
（３）該薬理作用物質を溶解するのに十分な温度で該薬理作用物質と該均一溶液を混合し、第２の均一溶液を形成させるステップと
を含む方法。
【請求項３６】
ステップ（１）が、前記界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤を、前記第１の均一溶液を形成させるのに十分な温度に加熱することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
第１の可溶化剤、第２の可溶化剤および希釈剤の前記混合を約７５℃〜約９０℃の温度で実施する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（３）での前記薬理学的に活性な薬剤の前記混合を約７５℃〜約９０℃の温度で実施する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の均一溶液を周囲温度に冷却するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の均一溶液をろ過するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の均一溶液の少なくとも一部を、１つまたは複数の単位剤形中に入れることをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記単位剤形がカプセル剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式ＩＩの前記活性薬理作用物質が、式ＩＩＩを有するかまたは薬学的に受容可能なその塩
【化２５】
2010508303.tif 000041
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群から選択される）
である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
式ＩＩの化合物が、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に受容可能なその塩である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
前記活性薬理作用物質が前記組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびその混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記バイオアベイラビリティー増強剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記バイオアベイラビリティー増強剤がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
ｉ）前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０およびその混合物からなる群から選択され、
ｉｉ）前記バイオアベイラビリティー増強剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物からなる群から選択される、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
前記界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油を含み、前記バイオアベイラビリティー増強剤がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性薬理作用物質が約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
前記活性薬理作用物質が約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
前記活性薬理作用物質が約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
前記活性薬理作用物質が約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５６】
前記活性薬理作用物質が約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項３５から５６のいずれかに記載の方法によって作製される生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年１０月３１日に出願された、米国仮出願第６０／８５５，５７０号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞質ＰＬＡ２などのホスホリパーゼ酵素の阻害剤の液体製剤、それを含む組成物、およびその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは炎症の重要な仲介物であり、それぞれ様々な仕方で炎症反応の進行に影響を及ぼす。ロイコトリエンは、好中球などの炎症細胞を炎症部位へ動員し、これらの細胞が管外遊出するのを促進し、組織に損傷を与えるスーパーオキシドおよびプロテアーゼの放出を刺激する。ロイコトリエンはまた、ぜんそく患者を悩ます過敏性において病態生理学的な役割も果たす（例えば、非特許文献１を参照されたい）。プロスタグランジンは、血流を増大させ、したがって、白血球の炎症部位への浸潤を増進させることによって、炎症を増進させる。プロスタグランジンは、刺激により誘発される疼痛反応も促進する。
【０００４】
プロスタグランジンおよびロイコトリエンは不安定であり、細胞内で貯蔵されないが、その代わり、刺激に応答してアラキドン酸から合成される［非特許文献２］。プロスタグランジンは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の作用によってアラキドン酸から生成される。アラキドン酸は、ロイコトリエンの生成をもたらす、別個の酵素経路のための基質でもある。
【０００５】
これら２つの別個の炎症経路に供給されるアラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ２酵素（以下ＰＬＡ２）によって、膜リン脂質のｓｎ−２位から放出される。ＰＬＡ２により触媒作用をうける反応は、脂質媒介生合成のプロセスならびに炎症性プロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成における律速段階であると考えられる。ＰＬＡ２のリン脂質基質が、ｓｎ−１位にエーテル結合を有するホスファチジルコリンのクラスである場合、生成するリゾリン脂質は、炎症の別の強力な媒介物である血小板活性化因子の直接の前駆体（以下、ＰＡＦと称する）である［非特許文献３］。
【０００６】
ほとんどの抗炎症療法は、これらの別個の経路からプロスタグランジンかまたはロイコトリエンが生成するのを防止するのに集中しているが、抗炎症療法のすべてがそうというわけではない。例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびインドメタシンはすべてＮＳＡＩＤであり、これらは、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害によりプロスタグランジンの生成を阻害するが、その他の経路におけるアラキドン酸からのロイコトリエンの炎症発生には影響を及ぼさない。逆に、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）は、プロスタグランジンの生成に影響を及ぼすことなく、アラキドン酸のロイコトリエンへの転換の経路だけを阻害する。広く用いられているこれらの抗炎症剤のどれも、ＰＡＦの生成に影響を及ぼすことはない。
【０００７】
したがって、ＰＬＡ２の活性の直接阻害は、治療薬のための有用な機序である、すなわち、炎症反応を妨げることが示唆されている［例えば、非特許文献４を参照されたい］。
【０００８】
配列決定されており最終的には細胞から分泌される分泌シグナルの存在を特徴とするＰＬＡ２酵素のあるファミリーは、配列決定されており、構造的に定義されている。この分泌ＰＬＡ２は約１４ｋＤの分子量を有しており、活性のために必要な７つのジスルフィド結合を含む。これらのＰＬＡ２は、哺乳動物の膵臓、ハチ毒および様々なヘビ毒の中に大量に見られる［例えば、上記に引用したＣｈａｎｇらの文献１３〜１５、および非特許文献５を参照されたい］。しかし、膵酵素は消化機能を助けると考えられており、したがって、その生成が密に調節されなければならない炎症性媒介物の生成において、これは重要でないはずである。
【０００９】
第１のヒト非膵ＰＬＡ２の一次構造は決定されている。この非膵ＰＬＡ２は血小板、滑液および脾臓の中に見られ、これもまた分泌される酵素である。この酵素は上記ファミリーのメンバーである［非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８を参照されたい］。しかし、この酵素が、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成において重要であるということは疑わしい。その理由は、非膵ＰＬＡ２は調節するのが困難な細胞外タンパクであり、これらの化合物のための生合成経路における次の酵素が細胞内タンパク質であるからである。さらに、ＰＬＡ２は、細胞内タンパク質に対して作用するはずの細胞質ゾルタンパク質であるプロテインキナーゼＣおよびＧタンパク質によって調節されるという証拠がある［非特許文献９］。高い還元電位がジスルフィド結合を還元し酵素を不活性化させるので、非膵ＰＬＡ２が、細胞質ゾル内において機能するのは不可能のようである。
【００１０】
マウスのＰＬＡ２は、マウスのマクロファージ細胞系において特定されており、ＲＡＷ２６４．７と表されている。還元性条件に抗する２モル／分／ｍｇという比活性度は、約６０ｋＤの分子と関係していることが報告されている。しかし、このタンパク質は、等質になるまでは精製されていない［非特許文献１０を参照されたい］。ホスホリパーゼ酵素、特にＰＬＡ２の機能に関する情報のために、上記した文献を参照により本明細書に組み込む。
【００１１】
細胞質ゾルのホスホリパーゼＡ２α（以下「ｃＰＬＡ２α」）も特定されており、クローン化されている。特許文献１および特許文献２を参照されたい。これらのその全体を参照により本明細書に組み込む。これらの特許の酵素は、その天然源から精製されるか、あるいは精製された形で作製される細胞内ＰＬＡ２酵素であり、これは、細胞内で機能して炎症性刺激に応答するアラキドン酸を生成する。
【００１２】
いくつかのホスホリパーゼ酵素の特定に加えて、炎症状態を治療するのに（特に、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの生成の阻害がどれも望ましい結果である場合に）その阻害剤を使用できる特異的ホスホリパーゼ酵素の作用の化学的阻害剤を特定するのに努力が費やされている。そうした阻害剤は、例えば、特許文献３および米国特許出願番号１１／４４２１９９（２００６年５月２６日出願）に開示されている。そのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，３２２，７７６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５４，６７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７９７，７０８号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７年）２３７：１１７１〜７６頁
【非特許文献２】Ｗ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９８９年）２５９：３１５〜３２４頁
【非特許文献３】Ｓ．Ｉ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ、Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（１９８８年）１５：４９〜５８頁
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７年）３６：２４２９〜２４３６頁
【非特許文献５】Ｅ．Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ、ＤｒｕｇＤｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．（１９８７年）１０：２０５〜２２０頁
【非特許文献６】Ｊ．Ｊ．Ｓｅｉｌｈａｍｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９年）２６４：５３３５〜５３３８頁
【非特許文献７】Ｒ．Ｍ．Ｋｒａｍｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９年）２６４：５７６８〜５７７５頁
【非特許文献８】Ａ．Ｋａｎｄｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９８９年）１６３：４２〜４８頁
【非特許文献９】Ｒ．ＢｕｒｃｈおよびＪ．Ａｘｅｌｒｏｄ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９８９年）８４：６３７４〜６３７８頁
【非特許文献１０】Ｃ．Ｃ．Ｌｅｓｌｉｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．（１９８８年）９６３：４７６〜４９２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
医薬品としてのこれらの化合物の重要さを考えると、改善されたバイオアベイラビリティーを有するものを含む化合物の送達に効果的な製剤が非常に重要であり、そうした新規の製剤が依然として必要であることは分かる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、
ａ）薬学的な有効量の、式Ｉを有する活性薬理作用物質（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）または薬学的に受容可能なその塩、
【００１７】
【化１】
2010508303.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、ｎ２およびｎ３は本明細書で示すように定義される）、ならびに
ｂ）界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、
ａ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質および薬学的に受容可能なその塩、
【００１９】
【化２】
2010508303.tif 000004
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ５は本明細書で示すように定義される）、ならびに
ｂ）界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、本発明の薬学的組成物および剤形を調製するための方法ならびにその方法による生成物をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】異なるｐＨでの本発明による製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図２】本発明による製剤のシミュレートされた給餌状態および絶食状態の媒体における溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、高いバイオアベイラビリティーを有する組成物を含む薬学的組成物および単位剤形を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、
ａ）
ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、および
ｉｉ）組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤、
を含む担体または賦形剤系、ならびに
ｂ）薬学的な有効量の、式Ｉを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【００２４】
【化３】
2010508303.tif 000005
［式中、
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ただし、Ａは次の部分
【００２５】
【化４】
2010508303.tif 000006
（式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１〜３−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、独立に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立に選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基によって、あるいは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環または芳香族複素環によって任意選択で置換されている）
から選択され、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎ１は１〜３の整数であり、
ｎ２は０〜４の整数であり、
ｎ３は０〜３の整数であり、
ｎ４は０〜２の整数であり、
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【００２６】
【化５】
2010508303.tif 000007
から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フッ化アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリジン−２−チオニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペラジン−２−オニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、フェニル（１つまたは複数の（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個もしくは１〜２個の）ハロゲン）、ジアルキルアミノ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３で任意選択でさらに置換されている）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または
【００２７】
【化６】
2010508303.tif 000008
から独立に選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【００２８】
【化７】
2010508303.tif 000009
から選択され、
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択される環部分であり、その環部分は式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈまたは薬学的に受容可能な酸模擬体（ｍｉｍｉｃ）または模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）で置換されており、かつまた、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立に選択される１個または２個の追加の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、これらのＲ４基のそれぞれの環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２および−ＯＣＦ３の群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択でそれぞれ置換されており、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルである］
を含む薬学的組成物を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、
ａ）
ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、および
ｉｉ）組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤、
を有する担体または賦形剤系、ならびに
ｂ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩
【００３０】
【化８】
2010508303.tif 000010
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって任意選択で置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって置換されたフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【００３１】
【化９】
2010508303.tif 000011
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
ただし、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であることはできず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であることはできず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７とＲ８は同時にフッ素であることはできず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７とＲ８は同時に塩素であることはできず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であることはできず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であることはできない）
を含む薬学的組成物を提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩを有するか、その薬学的に受容可能なその塩
【００３３】
【化１０】
2010508303.tif 000012
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群から選択される）
である。
【００３４】
いくつかの他の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）（本明細書では４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸とも称される）または薬学的に受容可能なその塩である。
【００３５】
Ｒ１の定義におけるＣ１〜Ｃ６フッ化アルキル基は、これらに限定されないが、−ＣＦ３、トリフルオロメチル基が末端に位置する１〜６個の炭素原子のアルキル鎖、−ＣＦ２ＣＦ３等を含む任意の量のフッ素置換を有する１〜６個の炭素原子の任意のアルキル基であってよいことを理解されよう。
【００３６】
本明細書で用いる「複素環（の）」または「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜４個の環ヘテロ原子、二環式の場合１〜８個の環ヘテロ原子または三環式の場合１〜１０個の環ヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和（非芳香族）の単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を指し、前記ヘテロ原子のそれぞれは、独立に、Ｏ、ＮおよびＳ（およびそのモノおよびジオキシド、例えばＮ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２から選択される。環ヘテロ原子または環炭素は、その複素環が他の部分と結合する点として作用することができる。いずれの原子も、例えば１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロシクリル基は、例えば、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ）、チオモルホリニル、ピロリニルおよびピロリジニルを含むことができる。
【００３７】
「複素環式芳香族（の）」という用語は、単環式の場合１〜４個の環ヘテロ原子、二環式の場合１〜８個の環ヘテロ原子または三環式の場合１〜１０個の環ヘテロ原子を有する芳香族単環式、二環式、三環式もしくは他の多環式炭化水素基を指し、前記ヘテロ原子のそれぞれは、独立に、Ｏ、ＮおよびＳ（およびそのモノおよびジオキシド、例えばＮ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される。どの炭素も、例えば１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。芳香族複素環は、例えば、これらに限定されないが、ピリジニル、チオフェニル（チエニル）、フリル（フラニル）、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含むことができる。
【００３８】
本発明の化合物において有用な薬学的に受容可能な酸模擬体または模倣体には、Ｒ２が：
【００３９】
【化１１−１】
2010508303.tif 000013
【００４０】
【化１１−２】
2010508303.tif 000014
（式中、
Ｒａは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニルおよびベンジルから選択され、そのフェニルまたはベンジル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルおよびベンジルから選択され、そのフェニルまたはベンジル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｒｃは−ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
から選択されるものが含まれる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は周囲温度、すなわち約２５℃で液体である。したがって、本発明は、本発明の組成物を含む剤形、例えば本発明の組成物を含むカプセル剤をさらに含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、活性薬理作用物質は薬学的組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、活性薬理作用物質は、組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量、または組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、活性薬理作用物質は組成物の約２０重量％の量で存在する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含む単位剤形を提供する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物への単位投薬量として適している物理的に離散した単位を指し、各単位は、適切な薬剤用賦形剤と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含む。したがって、本発明の単位剤形製剤は、カプセル剤、ゲル剤、経口液剤などを含む従来から使用されている任意の形態を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形はカプセル剤である。
【００４４】
本発明の単位剤形は、好都合な任意の量の活性薬理作用物質を提供することができることを理解されよう。いくつかの実施形態では、その剤形は重量ベースで、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量の薬理作用物質を含む。いくつかの実施形態では、剤形は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの薬理作用物質を含む。いくつかの実施形態では、その剤形は２０重量％の薬理作用物質を含む本発明の組成物を約５００ｍｇ含むカプセル剤である。
【００４５】
理解されているように、薬理作用物質は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般に薬剤として有効な量で投与される。しかし、実際に投与される量は通常、治療を施される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況に応じて、医師によって決定されることを理解されよう。
【００４６】
一般に、本発明の組成物は、本明細書で説明する液状担体または賦形剤系に溶解された活性薬理作用物質を含む。本発明の液体製剤は、溶解性、バイオアベイラビリティーなどに関して改善された特性を有する。例えば、本発明の液体製剤は、例えば、結晶形態の式Ｉの化合物またはその塩と比べて、高い溶解性とバイオアベイラビリティーを有する。本発明の液体製剤に付随する高いバイオアベイラビリティーは、より少ない投薬量を可能にし、それによって不都合な副作用を低減し、対象によるばらつきを減らすことを含む多くの利点を有している。
【００４７】
上述したように、本発明の薬学的組成物は、界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤を含む担体または賦形剤系を含む。界面活性剤は、当業界で知られている液状担体または賦形剤系用の多種多様な界面活性剤および／または可溶化剤のいずれかまたはその組合せであってよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、その界面活性剤は、ポリオキシルヒマシ油、例えばポリオキシル３５ヒマシ油；ポリオキシル水素化ヒマシ油、例えばポリオキシル４０水素化ヒマシ油；ポリソルベート、例えばポリソルベート８０およびその混合物から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油を含むかまたはそれからなる。
【００４９】
一般に、界面活性剤は薬学的組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は薬学的組成物の約５０重量％〜約８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は薬学的組成物の約６０重量％〜約７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は薬学的組成物の約６５重量％の量で存在する。
【００５０】
バイオアベイラビリティー増強剤は、液状担体もしくは賦形剤系またはその組合せに有用であることは当業界で知られている多種多様な共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、希釈剤および／または溶媒のいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティー増強剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネートおよびその混合物から選択される。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティー増強剤は、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の商品名で市販されているものなどのカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを含むかまたはそれからなる。
【００５１】
一般に、バイオアベイラビリティー増強剤は薬学的組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティー増強剤は薬学的組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量、または薬学的組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティー増強剤は薬学的組成物の約１５重量％の量で存在する。
【００５２】
本明細書で開示する組成物の界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤について示されている重量パーセントは、各成分が、単位剤形、すなわちカプセルなどのどんな表面被覆物にも関係なく、活性薬理作用物質を包含する最終薬学的組成物を構成する重量パーセントであることを理解されよう。
【００５３】
本発明の組成物のいくつかの実施形態は複数の機能を有することができることを理解されよう。例えば、所与の成分は、界面活性剤としてもバイオアベイラビリティー増強剤としても作用することができる。いくつかのそうした場合において、所与の成分の機能は、その特性によって複数の機能が可能であっても、単一の機能と見なすことができる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油を含むかまたはそれからなり、バイオアベイラビリティー増強剤はＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含むかまたはそれからなる。いくつかのそうした実施形態では、ポリオキシル３５ヒマシ油は、およそ組成物の約５０重量％〜約８０重量％の量で存在し、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は組成物の約５重量％〜約２５重量％の量で存在する。そうした実施形態では、活性薬理作用物質は組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量で存在することが好ましい。
【００５５】
本発明は、
ａ）
ｉ）組成物の約５０重量％〜約９０重量％を構成する界面活性剤、および
ｉｉ）組成物の約１０重量％〜約３０重量％を構成するバイオアベイラビリティー増強剤
を含む担体または賦形剤系、ならびに
ｂ）薬学的な有効量の、本明細書に記載される式ＩもしくはＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩
を含む薬学的組成物を調製するための方法であって、
（１）界面活性剤とバイオアベイラビリティー増強剤を混合してその第１の均一溶液を形成させるステップと、
（２）薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩を、その第１の均一溶液に加えるステップと、
（３）その薬理作用物質と均一溶液を混合して、薬理作用物質を溶解させるのに十分な温度で第２の均一溶液を形成させるステップと、
（４）任意選択で第２の均一溶液を周囲温度に冷却するステップと、
（５）任意選択で第２の均一溶液をろ過して、そこから未溶解粒子を除去するステップ
を含む方法をさらに提供する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩを有するか、または薬学的に受容可能なその塩である：
【００５７】
【化１２】
2010508303.tif 000015
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群から選択される）。
【００５８】
いくつかの他の実施形態では、式Ｉの化合物は４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に受容可能なその塩である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、第２の均一溶液の少なくとも一部を本明細書で説明するような１つまたは複数の単位剤形中に入れることをさらに含む。
【００６０】
一般に、界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤を混合しながら加熱して、その物質の混合と溶解の両方を容易にすることが有益である。混合と溶解の両方を容易にするのに十分な温度が適している。一般に、界面活性剤およびバイオアベイラビリティー増強剤を混合しながら約７５℃〜約９０℃の温度に加熱することができる。いくつかの実施形態では、温度を８５±５℃に保持する。
【００６１】
一般に、高い温度（例えば、約７５℃〜約９０℃）を維持しながら、薬理作用物質を、界面活性剤とバイオアベイラビリティー増強剤を含む第１の溶液に加え、それらと混合する。いくつかの実施形態では、薬理作用物質の添加の間、温度を８５±５℃に保持する。
【００６２】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、例えば単位剤形中へ入れるさらなる処理を行う前に、第２の均一溶液を、例えば周囲温度に冷却することが有利である。いくつかの場合、第２の均一溶液をスクリーンにかけて望ましくない未溶解粒子を除去するのも有利である。
【００６３】
一般に、界面活性剤、バイオアベイラビリティー増強剤および薬理作用物質を含む第２の均一溶液を、本明細書で説明するような単位剤形に入れる。いくつかの実施形態では、その単位剤形はカプセル剤である。
【００６４】
一般に、使用する界面活性剤、バイオアベイラビリティー増強剤および薬理作用物質の量は、望ましい単位剤形の数によって決まることになる。本発明の方法を、任意の好都合な数の単位剤形を調製するのに用いることができることを理解されよう。
【００６５】
当業者は、上記に概略を示したステップ、および成分のそれぞれの相対量の簡単な改変により、所望のサイズ、強度および組成の最終生成物の形成がもたらされることを容易に理解されよう。したがって、上記の方法は、本明細書で説明する薬学的組成物のどれを作製するためにも用いることができる。いくつかの実施形態では、この方法は、活性薬理作用物質が組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量、または組成物の約０．１重量％〜約２０重量％の量で存在する薬学的組成物を調製するために用いられる。
【００６６】
本発明は、本明細書で説明する方法で作製された薬学的組成物および本単位剤形を含む生成物も提供する。
【００６７】
本明細書で用いる「中鎖モノグリセリド」という用語は、アシル鎖中に約８〜約１８個の炭素原子を有するモノアシルグリセロールを指す。
【００６８】
本明細書で用いる「中鎖ジグリセリド」という用語は、アシル鎖中に独立に約８〜約１８個の炭素原子を有するジアシルグリセロールを指す。
【００６９】
本発明の組成物の関連で使用するのに適した多くの他の様々な賦形剤、剤形、界面活性剤、バイオアベイラビリティー増強剤などは、当業界で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ（２０００年）に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【００７０】
Ａ．式Ｉまたは式ＩＩの化合物の調製
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、当業者に知られている標準的な合成の方法および手順を用いることによって、市販されている出発原料、文献で知られている化合物または容易に調製される中間体から好都合に調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の転換および操作のための標準的な合成の方法および手順は、この分野での関連する科学文献または標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的かまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他の工程条件も用いることができることを理解されよう。最適反応条件は使用する具体的な反応物または溶媒によって変えることができるが、当業者は、所定の最適化手法によってそうした条件を決めることができる。当業者は、本発明の化合物の生成を最適化するために、提示された合成ステップの性状および順番を変えることができることを理解されよう。
【００７１】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含む。当業者は、保護および脱保護の必要性、適切な保護基の選択を容易に判断することができる。保護基の化学は、例えばＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００６年に記載されている。このすべてを参照により本明細書に組み込む。
【００７２】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の例およびその合成方法は、米国特許第６７９７７０８号、同第６８９１０６５号および同第６９８４７３５号、ならびに米国特許出願番号１０／９３０５３４（２００４年８月３１日出願）、１０／９４８００４（２００４年９月２３日出願）、１０／９８９８４０（２００４年１１月１６日出願）、１１／０１４６５７（２００４年１２月１６日出願）、１１／０６４２４１（２００５年２月２３日出願）、１１／０８８５６８（２００５年３月２４日出願）、１１／１４０３９０（２００５年５月２７日出願）、１１／２０７０７２（２００５年８月１８日出願）および１１／４４２１９９（２００６年５月２６日出願）に見ることができる。これらのそれぞれのすべてを参照により本明細書に組み込む。
【００７３】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の例には、これらに限定されないが、
【００７４】
【化１３−１】
2010508303.tif 000016
【００７５】
【化１３−２】
2010508303.tif 000017
【００７６】
【化１３−３】
2010508303.tif 000018
【００７７】
【化１３−４】
2010508303.tif 000019
【００７８】
【化１３−５】
2010508303.tif 000020
【００７９】
【化１３−６】
2010508303.tif 000021
【００８０】
【化１３−７】
2010508303.tif 000022
【００８１】
【化１３−８】
2010508303.tif 000023
【００８２】
【化１３−９】
2010508303.tif 000024
【００８３】
【化１３−１０】
2010508303.tif 000025
【００８４】
【化１３−１１】
2010508303.tif 000026
が含まれる。
【００８５】
Ｂ．１００ｍｇ用量カプセル剤の調製
１００ｍｇ用量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含む、本発明による５００ｍｇ単位投与カプセル剤を表１に記載のようにして調製した。
【００８６】
【表１−１】
2010508303.tif 000027
【００８７】
【表１−２】
2010508303.tif 000028
上述の薬学的組成物を、以下のようにして、カプセル剤を介して投与するために調製した：
１．  １８ｇのポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）および６ｇのＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を、温度制御を備えた適切な混合容器に入れた。
２．  混合しながら、均一な溶液が得られるまで、容器を８５±５℃に加熱した。
３．  ６ｇの４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸をステップ２の溶液に徐々に加えた。化合物が溶解して均一な溶液が得られるまで、混合物を８５±５℃で加熱し、混合した。
４．次いで得られた溶液を混合しながら室温に冷却した。
５．次いでサイズ＃０のカプセルをステップ４からの０．５００ｇの最終溶液で満たし、カプセルを密封した。
【００８８】
適切なカプセル化技術および装置はどれも用いることができる。得られたカプセル剤は約５００ｍｇカプセル剤であり、これは約１００ｍｇの薬理作用物質を送達する。本明細書の開示にしたがって、他の適切な用量およびカプセルサイズのものを作製することができる。具体的には、当業者は、同様の方法によって、１０、２５、５０、７５、１００および１２５ｍｇ単位などの剤形を作製することができることを容易に理解されよう。
【００８９】
Ｃ．溶解試験
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解度を室温で水、酸性および塩基性条件で測定した。遊離酸の固有溶解度はＨＰＬＣ検出限界の３１ｎｇ／ｍＬより小さく、アニオンは１１０ｎｇ／ｍＬの溶解度を有していた。
【００９０】
溶解試験を、上記の手順により作製した１００ｍｇストレングス（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）カプセル剤について実施した。カプセル剤を、ｐＨ１（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、ｐＨ６．８（５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液）およびｐＨ４．５（ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液）を有する９００ｍＬの水溶液に入れた。各溶液のＵＶ吸収を種々の時間点（１ｍｍ経路長、２３７ｎｍ）で測定し、％溶解を、その波長での標準的応答と比較して算出した。図１に示すように、ｐＨが７に近づくにつれて溶解速度が低下することが分かった。
【００９１】
次いで、腸内での給餌および絶食条件をシミュレートするために、溶解試験を、絶食状態をシミュレートした腸液（ＦＳＳＩＦ：０．０２９Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、１．５ｍＭレシチン、０．２２Ｍ  ＫＣｌ、ＮａＯＨでｐＨを６．８に調節）および給餌状態をシミュレートした腸液（ＦｅＳＳＩＦ：０．１４４Ｍ酢酸、１５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、４ｍＭレシチン、０．１９Ｍ  ＫＣｌ、ＮａＯＨでｐＨを５．０に調節）中で、上記の手順により作製した１００ｍｇストレングスカプセル剤について実施した。図２に示すように、シミュレートした絶食媒体に対して、シミュレートした給餌媒体の溶解に、感知可能な増大は認められなかった。
【００９２】
Ｄ．インビボでのイヌ曝露試験
イヌにおいて、本発明による４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含む製剤を約１２ｍｇ／ｋｇでの高脂給餌／絶食試験で試験した。給餌状態をシミュレートするために、３匹のメスのビーグル犬に、経口での経管栄養法により３０分間高脂肪食餌を給餌し、続いて上記表１に示した１００ｍｇ用量カプセル剤を投与した。０、０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間で血液試料を抜き取った。次いで、４時間目の血液抜き取り後に、日常食品供給の２／３をイヌに給餌した。血液試料を氷上に保存し、５℃で遠心分離し、血漿を集めて−７０℃で保存した。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析して試料中の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を測定した。
【００９３】
絶食状態をシミュレートするために、投与前に終夜絶食させた同じ３匹のメスのビーグル犬で上記手順を繰り返し、次いで４時間目の血液抜き取り後に給餌した。給餌試験と絶食試験の両方の結果を表２にまとめる（報告した結果は３匹の試験動物からのデータの平均である）。
【００９４】
【表２】
2010508303.tif 000029
ラットのカラギーナン誘発足浮腫（ＣＰＥ）試験からのデータによれば、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の最少有効曝露は１３６０ｎｇ＊時間／ｍｌであった。表２のデータは、本発明による製剤が、絶食状態で有効曝露の約１４倍、給餌状態で有効曝露の約２８倍の曝露をもたらすことを示している。これらの曝露は、ＩＶ製剤（１５％  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、１０％  ＥｔＯＨ、７５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、注射用殺菌水で２ｍｇ／ｍＬに希釈）と比較して、８．５および１７．７の％バイオアベイラビリティーに読み替えられる。
【００９５】
これらに限定されないが、特許出願、特許および他の文献を含む、本明細書で言及したすべての出版物のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００９６】
本明細書で提示した材料、方法および例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【図１】
2010508303.tif 000042
【図２】
2010508303.tif 000043
【国際調査報告】
2010508303.tif 000044
2010508303.tif 000045
2010508303.tif 000046
2010508303.tif 000047
2010508303.tif 000048