(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の大環状化合物、これらの合成およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。2010507660.tif 000122
2010507660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【化１００】
2010507660.tif 000114
［式中、
【化１０１】
2010507660.tif 000115
は、
１）アリール、
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；および
３）複素環系（ここで、可変部ＹおよびＸへの結合箇所は、第１の炭素環原子および第２の炭素環原子を含む第１の原子対ならびに炭素環原子および窒素環原子を含む第２の原子対から独立して選択され、この複素環系は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員の飽和または不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する８員、９員または１０員の飽和または不飽和二環および
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環原子を有する１１員から１５員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。）
からなる群から選択され；
ここで、前記アリール、シクロアルキル環または複素環は、非置換であり、Ｒ５で一置換されており、Ｒ５から独立して選択される基で二置換されており、Ｒ５から独立して選択される基で三置換またはＲ５から独立して選択される基で四置換されており、ここで、安定なＳまたはＮ複素環原子のいずれも、非置換でありまたはオキソで置換されており、前記複素環のＲ５置換は、１個または複数の複素環の炭素または窒素原子上に存在し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、テトラゾリル、ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２またはＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｚは、非置換であるまたは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているＣ３−９アルキレンであり、ここで、２個の置換基は、置換基原子および（１個または複数の）共有原子を含有するスピロまたは縮合環を場合により形成し；
Ｘは、
１）−Ｃ０−５アルキレン−Ｘ１−、
２）−Ｃ２−５アルケニレン−Ｘ１−、
３）−Ｃ２−５アルキニレン−Ｘ１−、
４）−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ２−、
５）−Ｃ２−３アルケニレン−Ｘ２−、
６）−Ｃ２−３アルキニレン−Ｘ２−
（ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｙは、
１）−Ｃ１−７アルキレン−Ｙ１−、
２）−Ｃ２−７アルケニレン−Ｙ１−、
３）−Ｃ２−７アルキニレン−Ｙ１−
（ここで、Ｙ１は、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＳＯ２−であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはＣ１−６アルキルで置換されており、Ｙの隣接する任意の２個の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個から３個のヘテロ原子を含有するＣ３−６員環を場合により形成し、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖は、メチレン部分に代えて酸素原子を場合により含む。）
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員から８員の単環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４またはＮ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は、独立して、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、５員から７員の単環を形成し；
各Ｖは、独立して、ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｙの別の炭素原子と一緒になって、１個の窒素および２−７個の炭素原子を含有する複素環を形成するＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキレン部分である。］
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｃ１−７アルキレン−Ｙ１−または−Ｃ２−７アルケニレン−Ｙ１−であり、ここで、Ｙ１は、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはＣ１−２アルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）６−８ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ−＝−ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）５Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−（ＣＨ２）３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化１０２】
2010507660.tif 000116
［式中、ｐおよびｑは、独立して、１または２であり、Ｄは、ＮまたはＣＨである。］からなる群から選択される、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＣ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ｐおよびｑが１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化１０３】
2010507660.tif 000117
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の
【化１０４】
2010507660.tif 000118
2010507660.tif 000119
2010507660.tif 000120
2010507660.tif 000121
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、これらの合成およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、慢性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌をもたらす重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２−１５％と推定される。米国疾病予防管理センターによれば、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構によれば、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３００万人から４００万人が感染している。感染すると、約２０％の人々はウイルスを除去するが、残りはＨＣＶを終生保有する。慢性感染者の１０％から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変または癌を最終的に発症する。ウイルス性疾患は性的に伝染し、汚染した血液および血液製剤、汚染した注射針により非経口的に伝染し、感染母体またはキャリヤー母体からこれらの子孫へと垂直伝染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染の現行の治療は、組換えインターフェロン−αの単独使用またはヌクレオシドアナログのリバビリンとの組合せによる免疫療法に限られており、臨床上の利点も限られている。さらに、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。したがって、慢性ＨＣＶ感染に有効に抵抗する改善された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療技術の現状は、以下の参照文献において議論されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９−９６頁（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３−３９９頁（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９−１２０２頁（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８−３９３頁（１９９７）；Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１−５２頁（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３−４２頁（２００１）；およびＣ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）。
【０００４】
ウイルスによりコードされる数種の酵素は治療介入のための推定標的であり、これらはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメイン内に位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での分子内開裂ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ境界での下流の分子間プロセッシングを担っているので、主要な薬物標的と考えられている。ＮＳ４Ａは、ＮＳ３プロテアーゼ活性のための補因子である。従来の研究により、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性の程度を示すペプチドのクラス、例えば米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書、同第２００４／０２２９８１８号明細書および同第２００４／００２２９７７６号明細書において議論されているヘキサペプチドならびにトリペプチドが同定されている。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９−９６頁（２０００）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３−３９９頁（１９９９）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９−１２０２頁（１９９９）
【非特許文献４】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８−３９３頁（１９９７）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１−５２頁（２００１）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３−４２頁（２００１）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物および／または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物として（適宜）または医薬組成物成分として、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせるか否かを問わず、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状の予防または治療に有用である。さらに特定すると、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００８】
【化１】
2010507660.tif 000003
［式中、
【０００９】
【化２】
2010507660.tif 000004
は、
１）アリール、
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；および
３）複素環系（ここで、可変部ＹおよびＸへの結合箇所は、第１の炭素環原子および第２の炭素環原子を含む第１の原子対ならびに炭素環原子および窒素環原子を含む第２の原子対から独立して選択され、この複素環系は、
ａ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員の飽和または不飽和単環、
ｂ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子環原子を有する８員、９員または１０員の飽和または不飽和二環および
ｃ）Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環原子を有する１１員から１５員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。）
からなる群から選択され；
ここで、前記アリール、シクロアルキル環または複素環は、非置換であり、Ｒ５で一置換されており、Ｒ５から独立して選択される基で二置換されており、Ｒ５から独立して選択される基で三置換またはＲ５から独立して選択される基で四置換されており、ここで、安定なＳまたはＮ複素環原子のいずれも、非置換でありまたはオキソで置換されており、前記複素環のＲ５置換は、１個または複数の複素環の炭素または窒素原子上に存在し；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、テトラゾリル、ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２またはＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｚは、非置換であるまたは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているＣ３−９アルキレンであり、ここで、２個の置換基は、置換基原子および（１個または複数の）共有原子を含有するスピロまたは縮合環を場合により形成し；
Ｘは、
１）−Ｃ０−５アルキレン−Ｘ１−、
２）−Ｃ２−５アルケニレン−Ｘ１−、
３）−Ｃ２−５アルキニレン−Ｘ１−、
４）−Ｃ０−３アルキレン−Ｘ２−、
５）−Ｃ２−３アルケニレン−Ｘ２−、
６）−Ｃ２−３アルキニレン−Ｘ２−
（ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはＣ１−６アルキルで置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｙは、
１）−Ｃ１−７アルキレン−Ｙ１−、
２）−Ｃ２−７アルケニレン−Ｙ１−、
３）−Ｃ２−７アルキニレン−Ｙ１−
（ここで、Ｙ１は、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＳＯ２−であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはＣ１−６アルキルで置換されており、Ｙの隣接する任意の２個の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個から３個のヘテロ原子を含有するＣ３−６員環を場合により形成し、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖は、メチレン部分に代えて酸素原子を場合により含む。）
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員から８員の単環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４またはＮ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は、独立して、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、５員から７員の単環を形成し；
各Ｖは、独立して、ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｙの別の炭素原子と一緒になって、１個の窒素および２−７個の炭素原子を含有する複素環を形成するＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキレン部分である。］
【００１０】
第１の実施形態において、Ｘは、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−または−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００１１】
第２の実施形態において、Ｙは、−Ｃ１−７アルキレン−Ｙ１−または−Ｃ２−７アルケニレン−Ｙ１−であり、ここで、Ｙ１は、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはＣ１−２アルキルで置換されている。実施形態の好ましいグループにおいては、Ｙは、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）６−８ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）５Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−
からなる群から選択される。
【００１２】
第３の実施形態において、Ｚは−（ＣＨ２）３−である。
【００１３】
第４の実施形態において、Ａは、
【００１４】
【化３】
2010507660.tif 000005
［式中、ｐおよびｑは、独立して、１または２であり、Ｄは、ＮまたはＣＨである。］からなる群から選択される。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ５は、Ｈ、−ＯＣ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ｐおよびｑは１である。この実施形態のより好ましいグループにおいて、Ａは、
【００１５】
【化４】
2010507660.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１６】
第５の実施形態は、上述の第１から第４の実施形態の２つ、３つまたは４つの組合せを提供する。
【００１７】
本発明の第６の実施形態において、化合物は、実施例１−６および表Ａ、ＢおよびＣに列挙されている化合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびこのような医薬組成物を調製する方法を含む。本発明はさらに、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状を治療または予防する方法を含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されまたは以下の詳細な説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【００２０】
本発明は、上述の式Ｉの化合物および医薬として許容されるこれらの塩および／または水和物を含む。これらの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩および／または水和物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。
【００２１】
（ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤（式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、それぞれ、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するためにまたはＨＣＶによる感染を治療もしくは予防するために有効な合剤量で使用される。）である医薬合剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の合剤。
（ｆ）対象に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｇ）対象に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法。
（ｈ）式（Ｉ）の化合物を、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｇ）の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｋ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法。
【００２２】
本発明はまた、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害においてまたは（ｂ）ＨＣＶによる感染の予防または治療において使用するための、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防または治療する医薬品として使用するためのまたは（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防または治療する医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１種または複数の第２の治療剤と場合により組み合わせて使用することができる。
【００２３】
本発明の追加の実施形態は、使用する本発明の化合物が、上述の化合物の実施形態、態様、クラス、下位クラスまたは特徴部の１つの化合物である、（ａ）−（ｋ）に上述した医薬組成物、合剤および方法ならびに前段落に記載した使用を含む。これらのすべての実施形態において、該化合物は場合により医薬として許容される塩または水和物の形態で適宜使用することができる。
【００２４】
上述の化合物の実施形態において、各実施形態と１つまたは複数の他の実施形態との組合せが安定な化合物を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができると解されるべきである。さらに、上記（ａ）から（ｋ）に提供されている組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生ずるような実施形態を含む化合物のすべての実施形態を含むと解されると解されるべきである。
【００２５】
本明細書において使用するとおり、明示するまでもないが、すべての範囲は内包的であり、すべての下位範囲は、このような範囲内に含まれる。さらに、本明細書において使用する用語「または」は、適宜組み合わせることができる代替物を示す；すなわち、用語「または」は、それぞれ列記されている代替物を別々に含み、これらの組合せをも含む。
【００２６】
本明細書において使用するとおり、用語「アルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、水素がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００２８】
用語「アルキレン」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキレン基（または代替的に「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、任意のＣ１からＣ６の直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に有利なアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に有利な下位クラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も有利である。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意のアルカンまたはアルケンの環を意味する。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「シクロアルコキシ」は、「−Ｏ−シクロアルキル」基を意味する。
【００３０】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードとも称される）を意味する。
【００３１】
用語「Ｈｅｔ」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和環（ここで、前記環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されている。）を意味する。
【００３２】
本明細書において使用する用語「炭素環」（およびこの変形、例えば「炭素環系」または「カルボシクリル」）は、特に記載のない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８の飽和または不飽和単環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２の飽和または不飽和二環系を意味する。（ｉｉ）の各環は、他方の環から独立しておりまたは他方の環に縮合しており、各環は、飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子で残りの分子に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の下位群である；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、各環が飽和または不飽和であり、隣接する２個の炭素原子が環系のそれぞれの環に共有されているＣ７からＣ１０の二環系を意味する。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどとも称される。特に記載のない限り、炭素環は、非置換でありまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の下位群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物をもたらすいずれかの炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この下位群の代表例は、
【００３３】
【化５】
2010507660.tif 000007
を含む。
【００３４】
示されている環系は、特定の環原子が結合している可変部の表示を適宜含む。例えば、インドール構造
【００３５】
【化６】
2010507660.tif 000008
は、環原子２が可変部Ｘに直接結合しており、環原子４が可変部Ｚに直接結合していることを示している。可変部Ｒ５は、任意の環原子に結合することができ、但しこのような結合が安定な環を形成する流動的な可変部として示されている。
【００３６】
用語「アリール」は、芳香族の炭素単環および炭素多環系を意味し、「アレーン」とも称され、ここで、多環系の個々の炭素環は、縮合しているまたは単結合を介して互いに結合している。好適なアリール基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルを含む。
【００３７】
特に記載のない限り、用語「複素環」（およびこの変形、例えば「複素環式」または「ヘテロシクリル」）は、広く、（ｉ）安定な４員から８員の飽和または不飽和単環、（ｉｉ）安定な７員から１２員の二環系または（ｉｉｉ）安定な１１員から１５員の三環系を意味し、ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各環は、（１個または複数の）他の環から独立しておりまたは（１個または複数の）他の環に縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環、二環系または三環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個から６個のヘテロ原子または１個から４個のヘテロ原子）と、残りの炭素原子とを含有し（単環は、一般に、少なくとも１個の炭素原子を含有し、二環系および三環系は、一般に、少なくとも２個の炭素原子を含有する。）；ここで、１個または複数の任意の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されており、１個または複数の任意の窒素ヘテロ原子は、場合により第４級化されている。特に規定がない限り、複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において結合していることができ、但し、結合は安定な構造を生じさせる。特に記載のない限り、複素環が置換基を有する場合、この置換基は、ヘテロ原子か炭素原子かを問わず、環内のいずれかの原子に結合していてよく、但し安定な化学構造を生ずることと解される。
【００３８】
飽和複素環は、複素環の下位群を形成する。別段の記載がない限り、用語「飽和複素環式」は、一般に、環系全体（単環式か多環式かを問わず）が飽和である上記定義の複素環を意味する。用語「飽和複素環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子とからなる、４員から８員の飽和単環、安定な７員から１２員の二環系または安定な１１員から１５員の三環系を意味する。代表例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルまたはテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）を含む。
【００３９】
不飽和複素環は、複素環の別の下位群を形成する。別段の記載がない限り、用語「不飽和複素環式」は、一般に、環系全体（単環式か多環式かを問わず）が飽和ではない、すなわちこのような環が不飽和または部分的に不飽和のいずれかである上記定義の複素環を意味する。別段の記載がない限り、用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子とからなる、５員または６員の単環式芳香族環、７員から１２員の二環系または１１員から１５員の三環系を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換されているヘテロ芳香族環（例えば、ピリジン）の場合において、このような置換は、Ｎ−オキシド形成をもたらす置換であり得る。ヘテロ芳香族環の代表例は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
【００４０】
二環式複素環の代表例は、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００４１】
【化７】
2010507660.tif 000009
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００４２】
【化８】
2010507660.tif 000010
）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００４３】
【化９】
2010507660.tif 000011
）を含む。本明細書において一定の文脈において、
【００４４】
【化１０】
2010507660.tif 000012
は、代替的に、置換基として隣接する２個の炭素原子に結合しているメチレンジオキシを有するフェニルと称される。
【００４５】
「非置換」とのみとまたは「置換」とのみと特に記載されていない限り、アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は非置換でありまたは置換されている。本明細書において使用されるとおり、用語「置換されているアルキル」、「置換されているＣ３−１０シクロアルキル」、「置換されているアリール」および「置換されている複素環」は、化合物の残部への結合箇所に加えて１個から３個の置換基を含有する環式基を含むものとする。好ましくは、これらの置換基は、限定されるものではないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。特に記載のない限り、このような置換基自体は、置換されていない。
【００４６】
別段の記載がない限り、本明細書に挙げるすべての範囲は内包的である。例えば、「１個から３個のヘテロ原子」を含有すると記載されるヘテロアリール環は、環が１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書に挙げる範囲のいずれも、この範囲内のすべての下位範囲をこの範囲内で含むと解されるべきである。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
可変部（例えば、Ｒ７およびＲ１０）のいずれかが、成分のいずれか中にまたは式（Ｉ）中または本発明の化合物を示しもしくは記載する他の任意の式中に、２箇所以上出現する場合、出現毎の可変部の定義は他のすべての出現時の可変部の定義から独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４８】
別段の記載がない限り、規定の置換基による置換は、環（例えばアリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）の任意の原子上で、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、可能である。「安定な」化合物は、調製、単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば、対象への治療または予防投与）のための化合物の使用を許容するのに十分な時間にわたって構造および特性が実質的に不変のままであるまたは不変のままにさせることができる化合物である。
【００４９】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有することがあり、立体異性体の混合物または個々のジアステレオマー、もしくはエナンチオマーとして生ずることができる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、単離されているか混合物中におけるかを問わず、本発明の範囲内である。
【００５０】
当業者に自明のとおり、ある種の本発明の化合物は互変異性体として存在することができる。本発明において、式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物自体または任意の１種のこの互変異性体自体もしくは２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
【００５１】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害ならびにＨＣＶによる感染の予防または治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺または手術中の患者血液への曝露による過去のＨＣＶ曝露が疑われた後の、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス剤のＨＣＶプロテアーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売すべき市販品である。
【００５３】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬として許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的または他の点で不所望ではない（例えば、このレシピエントに対して毒性でもなく、他の点で有害でもない。）塩を意味する。好適な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と、医薬として許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、この場合、好適な医薬として許容されるこの塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩を含むことができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合において、化合物の溶解度または加水分解特性を変化させるために医薬として許容されるエステルを使用することができる。
【００５４】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療が必要とされる個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、１種または複数の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染の治療に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供する場合、「投与」およびこの変形は、それぞれ、化合物または塩（または水和物）および他の薬剤の同時提供および逐次提供を含むと解される。
【００５５】
本明細書において使用するとおり、用語「プロドラッグ」は、これが投与される個体の体内において酵素、化学薬品または代謝プロセスの作用により活性薬物形態または化合物に変換される不活性薬物形態または化合物を包含するものとする。
【００５６】
本明細書において使用するとおり、用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物および特定の成分を組み合わせることにより直接的または間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
【００５７】
「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合可能でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
本明細書で使用する用語「対象」（あるいは、本明細書において「患者」と称する。）は、治療、観察または実験の目的とされている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者により求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬薬剤の有効量を意味する。一実施形態において、この有効量は、治療中の疾患または病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、この有効量は、発症可能性もしくは重症度が軽減されている疾患または病態の症状を予防するための「予防有効量」である。用語はまた、本明細書において、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、これにより求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の量である。
【００６０】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害ならびにＨＣＶ感染を予防または治療する目的のために、本発明の化合物は、場合により塩または水和物の形態で、活性剤と活性剤の作用部位とを接触させる任意の手段により投与することができる。これらは、医薬品関連で使用可能な任意の慣用の手段により個々の治療剤としてまたは治療剤と組み合わせて投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与する。本発明の化合物は、例えば、この化合物の有効量ならびに医薬として許容される慣用の非毒性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または輸液技術を含む。）、吸入スプレーまたは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、任意の通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤および錠剤）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、一般に、担体としての滅菌水と、場合により他の成分、例えば溶解助剤とを使用することができる。注射用溶液は、当該分野において公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、食塩溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに好適な成分に関するさらなる詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０に提供されている。
【００６１】
本発明の化合物は、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投与量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与することができる。１つの好ましい投与量範囲は、経口において単回用量または分割用量で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい投与量範囲は、経口において単回または分割用量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与のために、これらの組成物は、治療すべき患者への投与量を症状により調節するために１．０ｍｇから５００ｍｇの活性成分、特に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。特定の患者のいずれについても具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、使用する規定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度ならびに治療を受ける宿主などを含む種々の因子に依存する。
【００６２】
上述のとおり、本発明はまた、本発明の化合物を、１種または複数の治療剤と組み合わせることによりＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法またはＨＣＶ感染を予防または治療する方法、ならびに本発明の化合物およびＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される１種または複数の治療剤を含有する医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤は、限定されるものではないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、Ｒ７０２５（増強インターフェロン（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの合剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの合剤、インターフェロン−αとレボビリンと合剤およびペグインターフェロン−αとレボビリンとの合剤を含む。インターフェロン−αは、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪから入手可能なＲＯＦＥＲＯＮインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミン結合型インターフェロン−α（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））および精製インターフェロン−α製品を含む。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンと類似の免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、国際公開第０１／６０３７９号パンフレット（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンのアナログを表す。本発明の方法によれば、合剤の個々の成分は治療過程の間の異なる時点で別々に投与することができまたは分割もしくは単回の合剤形態で同時に投与することができる。
【００６３】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することができる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。基質および非基質ベースのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の両方が、国際公開第９８／２２４９６号パンフレット、同第９８／４６６３０号パンフレット、同第９９／０７７３３号パンフレット、同第９９／０７７３４号パンフレット、同第９９／３８８８８号パンフレット、同第９９／５０２３０号パンフレット、同第９９／６４４４２号パンフレット、同第００／０９５４３号パンフレット、同第００／５９９２９号パンフレット、英国特許第ＧＢ２３３７２６２号明細書、国際公開第０２／４８１１６号パンフレット、同第０２／４８１７２号パンフレットおよび米国特許第６，３２３，１８０号明細書に開示されている。
【００６４】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりこれらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、デノボグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路についての律速酵素である。リバビリンは、容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別の標的を表す。したがって、本発明の化合物を、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えば国際公開第９７／４１２１１号パンフレットおよび同第０１／００６２２号パンフレット（譲受人Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７；別のＩＭＰＤＨ阻害剤、同第００／２５７８０号パンフレット（譲受人Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）に開示されているもの；またはミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて投与することができる［Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ、４４（補遺）：１６５頁（１９９３）を参照のこと］。
【００６５】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のアマンタジン（１−アミノアダマンタン）と組み合わせて投与することもできる［この薬剤の包括的な説明については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６頁（１９８３）を参照のこと］。
【００６６】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のポリメラーゼ阻害剤Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせて投与することもできる。
【００６７】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２：１７５４−１７５９頁（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、３６：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３６：７６１１−７６１４頁（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号明細書（１９６９年１１月２５日）；国際公開第０１／９０１２１号パンフレット（２００１年１１月２９日）；国際公開第０１／９２２８２号パンフレット（２００１年１２月６日）；および国際公開第０２／３２９２０号パンフレット（２００２年４月２５日）；および国際公開第０４／００２９９９号パンフレット（２００４年１月８日）；および国際公開第０４／００３０００号パンフレット（２００４年１月８日）；および国際公開第０４／００２４２２号パンフレット（２００４年１月８日）（それぞれの内容は参照により全体として組み込む。）に開示されている抗ウイルス剤の２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。このような２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドは、限定されるものではないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、ならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルおよび場合により置換されている５’リン酸誘導体の対応する環式１，３−プロパンジオールエステルを含む。
【００６８】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば国際公開第０２／５１４２５号パンフレット（２００２年７月４日）（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）；同第０１／７９２４６号パンフレット、同第０２／３２９２０号パンフレット、同第０２／４８１６５号パンフレット（２００２年６月２０日）および同第２００５００３１４７号パンフレット（２００５年１月１３日）（７７頁の化合物３−６として示されているＲ１６５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンを含む。）（譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；同第０１／６８６６３号パンフレット（２００１年９月２０日）（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；同第９９／４３６９１号パンフレット（１９９９年９月２日）；同第０２／１８４０４号パンフレット（２００２年３月７日）、米国特許出願公開第２００５／００３８２４０号明細書（２００５年２月１７日）および国際公開第２００６０２１３４１号パンフレット（２００６年３月２日）（４’−アジドヌクレオシド、例えばＲ１６２６、４’−アジドシチジンを含む。）（譲受人Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；米国特許出願公開第２００２／００１９３６３号明細書（２００２年２月１４日）；国際公開第０２／１００４１５号パンフレット（２００２年１２月１９日）；同第０３／０２６５８９号パンフレット（２００３年４月３日）；同第０３／０２６６７５号パンフレット（２００３年４月３日）；同第０３／０９３２９０号パンフレット（２００３年１１月１３日）；米国特許出願公開第２００３／０２３６２１６号明細書（２００３年１２月２５日）；同第２００４／０００６００７号明細書（２００４年１月８日）；国際公開第０４／０１１４７８号パンフレット（２００４年２月５日）、同第０４／０１３３００号パンフレット（２００４年２月１２日）；米国特許出願公開第２００４／００６３６５８号明細書（２００４年４月１日）；および国際公開第０４／０２８４８１号パンフレット（２００４年４月８日）（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものと組み合わせることもできる。
【００６９】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。組合せ療法として使用することができるこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際公開第０２／０５７２８７号パンフレット、米国特許第６，７７７，３９５号明細書、国際公開第０２／０５７４２５号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／００６７９０１号明細書、国際公開第０３／０６８２４４号パンフレット、同第２００４／０００８５８号パンフレット、同第０４／００３１３８号パンフレットおよび同第２００４／００７５１２号パンフレット（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものを含む。このような他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２’−Ｆ−２’−ベータ−メチルシチジン（同第２００５／００３１４７号パンフレット（譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）をも参照のこと。）を含む。
【００７０】
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物：
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メ���ル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および対応する５’−トリホスフェート；または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
【００７１】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば国際公開第０１／７７０９１号パンフレット（２００１年１０月１８日）（譲受人Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；同第０１／４７８８３号パンフレット（２００１年７月５日）（譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；同第０２／０４４２５号パンフレット（２００２年１月１７日）（譲受人Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；同第０２／０６２４６号パンフレット（２００２年１月２４日）（譲受人Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）；同第０２／２０４９７号パンフレット（２００２年３月３日）；同第２００５／０１６９２７号パンフレット（特に、ＪＴＫ００３）（譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているもの；およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）と組み合わせることもできる。
【００７２】
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用される非ヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物：
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセテート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；および医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
【００７３】
本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当該分野において公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１つは、以下に記載され、国際特許出願公開第２００６／１０２０８７号パンフレットに記載されているＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば国際特許出願公開第２００５／０４６７１２号パンフレットに記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば本明細書に記載されているものは、５０μＭ未満、例えば１０μＭ未満、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。Ｋｉは、ＮＳ３プロテアーゼアッセイにより決定する。このアッセイは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５％のグリセロール、０．１５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭのＤＴＴおよび０．１％のＰＥＧ８０００を含有するアッセイ緩衝液中で１００μｌの最終容量で実施する。ＮＳ３プロテアーゼは、種々の濃度の阻害剤とＤＭＳＯ中で３０分間予備温置する。反応は、ＴＲＦペプチド基質（最終濃度１００ｎＭ）を添加することにより開始させる。ＮＳ３に媒介される基質の加水分解は、１００μｌの５００ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．５）により室温で１時間後にクエンチさせる。生成物の蛍光は、ＶＩＣＴＯＲ  Ｖ２またはＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のいずれかを使用して、励起３４０ｎｍおよび発光６１５ｎｍで、４００μ秒の遅延で検出する。種々の酵素形態の試験濃度は、シグナルとバックグラウンドとの比（Ｓ／Ｂ）が１０−３０になるように選択する。ＩＣ５０値は、標準的な４パラメータフィットをデータに使用して得る。Ｋｉ値は、以下の式
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ）        式（１）
（式中、［Ｓ］は、反応における基質ペプチドの濃度であり、ＫＭは、ミカエリス定数である。）を使用してＩＣ５０値から得る。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉら、３８  ＢＩＯＣＨＥＭ．５６２０−５６３２頁（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｒａｒｉら、７２  Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６７６９頁（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉら、２４０  ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．６０−６７頁（１９９６）を参照のこと。
【００７４】
本発明の化合物の調製に使用される中間体Ｃは、スキーム１−３に略述されているとおりに調製することができる。
【００７５】
以下のスキームにおいて、すべての可変部は、特に記載のない限り、上記定義のとおりである。Ｒは、特に記載のない限り、Ｃ１−６アルキルである。
【００７６】
適切に置換されているキノリン誘導体３を保護（ＰＧ）（例えば、Ｂｏｃ）シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルのブロシレート２と反応させることにより、カップリングされた生成物４を得る（スキーム１）。同じ中間体は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１、１−２８頁）を利用して、適切に置換されているキノリン誘導体１をＮ−保護シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルと直接反応させることにより調製することができる。次いで、ハロキノリン４のビニル化を、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦのような溶媒中でのビニルトリブチルスズおよび適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４との反応：エタノールまたは他の好適な溶媒中での、アミン塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わせるカリウムビニルトリフオロボレートおよび適切なパラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト）との反応：適切な溶媒中でのエチレンおよび好適なパラジウム触媒とのＨｅｃｋ反応を含む多くの種々の手段において実施することができる。このビニル化段階は、合成順序における代替箇所で実施することもできることは当業者には明らかである。ＢＯＣ保護基の場合において、５のＢＯＣ基は、酸、例えば、好適な溶媒、例えばジオキサンもしくは酢酸エチル中のＨＣｌまたは無希釈であるもしくはジクロロメタンのような溶媒で希釈されているトリフルオロ酢酸による処理により除去して６を提供することができる。
【００７７】
【化１１】
2010507660.tif 000013
【００７８】
イソキノリン部分を有する中間体Ｃは、スキーム２に略述されているとおりに調製することができる。Ｎ−保護（例えば、ＢＯＣ）トランス４−ヒドロキシプロリン（７）の反応は、適切な溶媒（ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはこれらの混合物）中での塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）によるジアニオンの形成および好適に置換されている１−クロロイソキノリン（８）によるクエンチングにより達成することができる。ＰＧ＝ＢＯＣの場合において、単一段階において、好適なアルコール、例えばエタノール中のＨＣｌによる処理により生成物９のプロリン保護基を除去し、酸をエステル化してＢＯＣ保護アミンの再形成後に１０を生じさせることができる。次いで、ビニル化およびＢＯＣ保護基の除去をスキーム１の中間体のために記載のとおりに実施して１１を提供することができる。
【００７９】
【化１２】
2010507660.tif 000014
【００８０】
イソインドリン部分を含有する中間体Ｃは、スキーム３に略述したとおりに調製することができる。適切なハロイソインドリン１３は、例えば、ボランによる、ハロ置換されている適切なフタルイミド１２の還元により形成することができまたは代替的に、適切なハロ−キシレン（例えば、３−ブロモ−ｏ−キシレン）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドを利用して２箇所臭素化し、次いで溶媒（例えば、アセトニトリル）中での有機または無機塩基（例えば、重炭酸カリウム）の存在下でのアミン、例えばベンジルアミンによる処理により環を閉じることができる。次いで、得られたイソインドリン１４のベンジル基を、例えばα−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）により処理し、次いでアルコール（例えば、メタノール）により処理することにより除去することができる。次いで、ハロイソインドリン１３を、場合によりアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でＮ−保護（例えば、ＢＯＣ）トランス−４−ヒドロキシプロリンメチル（またはエチル）エステル（１５）をカルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンにより処理し、次いでハロイソインドリンを添加することにより、Ｎ−保護（例えば、ＢＯＣ）トランス−４−ヒドロキシプロリンメチル（またはエチル）エステル（１５）とカップリングさせることができる。次いで、１８を得るための、得られたカップリング生成物１６から１７へのビニル化およびプロリン保護基の除去は、スキーム１の化合物のために記載のとおりに実施することができる。
【００８１】
【化１３】
2010507660.tif 000015
【００８２】
次いで、中間体Ｃを、多くの代替的手順により本発明の化合物に変換することができる。これらの最初の手順（スキーム４）において、中間体Ｃは、標準的なペプチドカップリング試薬、例えばＥＤＣ、ＨＡＴＵまたはＢＯＰを使用して２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸（Ａｃｍｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）のアルケニルカルバメート誘導体（この誘導体はプロリン誘導体１９とカップリングさせる。）とカップリングさせて中間体２０を生じさせる。プロリンエステルの加水分解および（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（Ｂｅａｕｌｉｅｕら、７０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８６９−５８７９頁（２００５））とのカップリングによりテトラオレフィン２１を得て、テトラオレフィン２１を２箇所の閉環メタセシス反応に供して２２を生じさせる。次いで、ビス大環状物２２を加水分解してカルボン酸生成物２３を生じさせ、カルボン酸生成物２３から、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールによるカルボン酸の活性化およびシクロプロパン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙａｎｅ）スルホンアミドとの反応を介して、対応するアシルスルホンアミド２４を得る。この方法についての変法において、エステル２０を加水分解し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド（Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇら、国際特許出願公開第２００３／０９９２７４号パンフレット）とカップリングさせ、大環状化させてアシルスルホンアミド２４を直接生じさせることができる。
【００８３】
【化１４】
2010507660.tif 000016
【００８４】
ハロ置換されているプロリン−Ａ中間体２５（スキーム５）を使用することにより、大環状物を順次的な様式において構築することができる（スキーム５）。したがって、プロリン誘導体２５を、２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸（Ａｃｍｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）とカップリングさせて２６を得て、次いでプロリンエステルを加水分解し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（Ｂｅａｕｌｉｅｕら、７０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８６９−５８７９頁（２００５））とカップリングさせてビスオレフィン２７を得る。適切なルテニウムまたは他の金属触媒による閉環メタセシスによる大環状化により、大環状物２８を得る。この工程では、大環状オレフィンの水素化を場合により実施することができる。ＢＯＣ基を酸により開裂させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンにより活性化された適切な不飽和アルコールとの反応により不飽和カルバメートを形成させ、２９をもたらす。次いで、３０を生じさせるための２９のビニル化を、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦのような溶媒中でのビニルトリブチルスズおよび適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４との反応：エタノールまたは他の好適な溶媒中での、アミン塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わせるカリウムビニルトリフオロボレートおよび適切なパラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト）との反応：適切な溶媒中でのエチレンおよび好適なパラジウム触媒とのＨｅｃｋ反応を含む多くの種々の手段において実施することができる。次いで、第２の大環状化を適切なルテニウムまたは他の金属触媒により実施して、加水分解後、ビス大環状カルボン酸３１を得ることができる。次いで、これを対応するアシルスルホンアミド３２に上記略述したとおりに変換させることができる。
【００８５】
【化１５】
2010507660.tif 000017
【００８６】
オレフィンメタセシス触媒は、以下のルテニウムベースの種類を含む：Ｆ．Ｍｉｌｌｅｒら、１１８  Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．９６０６頁（１９９６）；Ｇ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１２１  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９１頁（１９９９）；Ｈ．Ｓｃｈｏｌｌら、１  ＯＲＧ．ＬＥＴＴ．９５３頁（１９９９）；米国特許出願公開第２００２／０１０７１３８号明細書；Ｋ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、６４  Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．８２７５頁（１９９９）。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は、文献において十分公知である（例えば、ＴｒｎｋａおよびＧｒｕｂｂｓ、３４  ＡＣＣ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．１８頁（２００１）。
【００８７】
【化１６】
2010507660.tif 000018
【００８８】
略語一覧
ＢＯＰ                      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブロシル                    ４−ブロモベンゼンスルホニル
塩化ブロシル                塩化４−ブロモベンゼンスルホニル
ＣＨ３ＣＮ                  アセトニトリル
ＤＢＵ                      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ                      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ                      ジクロロエタン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＨＡＴＵ                    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ                      臭化水素酸
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＯＡｃ                    酢酸
ＨＯＡｔ                    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ                    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｇＳＯ４                  硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ                    メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ                    水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ                  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ                  水酸化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ                    炭素上のパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４          テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＭｅ                    トルエン
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ                    ピリジウムｐ−トルエンスルホネート
ＲＴ                        室温
ＴＢＴＵ                    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
【００８９】
中間体の合成：
【００９０】
【表１】
2010507660.tif 000019
【００９１】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：（２Ｓ）−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノン−８−エン酸
【００９２】
【化１７】
2010507660.tif 000020
【００９３】
段階１：エチル（２Ｓ）−２−アミノノン−８−エノエート塩酸塩
【００９４】
【化１８】
2010507660.tif 000021
【００９５】
（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ノン−８−エン酸（ＡＣＭＥ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ）（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、ＨＣｌガスにより飽和させた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで濃縮して表題化合物（０．８５ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ２についての計算値：２００．２］。
【００９６】
段階２：エチル（２Ｓ）−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノン−８−エノエート
【００９７】
【化１９】
2010507660.tif 000022
【００９８】
ペント−４−エン−１−オール（０．６２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、１０℃で窒素下で、トリホスゲン（０．７５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、エチル（２Ｓ）−２−アミノノン−８−エノエート＊ＨＣｌ（０．８５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（７．２１ｍｌ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液によりｐＨ８に塩基性化し、エーテル（３×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン中５から７５％のＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物（０．９６ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ４についての計算値：３１２．２］。
【００９９】
段階３：（２Ｓ）−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノン−８−エン酸
エチル（２Ｓ）−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノン−８−エノエート（０．９６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２１．５８ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に酸性化し、エーテル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせたエーテル層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（０．８０ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ４についての計算値：２８４．２］。
【０１００】
段階２のペンテン−４−オールに代えて適切なアルコールを用いることにより、以下の中間体を調製することができる。
【０１０１】
【表２】
2010507660.tif 000023
2010507660.tif 000024
【０１０２】
中間体Ｂ１０：Ｎ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン
【０１０３】
【化２０】
2010507660.tif 000025
【０１０４】
段階１：メチルＮ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリネート
【０１０５】
【化２１】
2010507660.tif 000026
【０１０６】
Ｌ−ｔ−ロイシンメチルエステル（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、６−ヘプテン酸（１．０６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．２３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて表題化合物（１．４２ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ３についての計算値：２５６．２］。
【０１０７】
段階２：Ｎ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン
メチルＮ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリネート（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（１．１２ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ３についての計算値：２４２．２］。
【０１０８】
適切なカルボン酸をメチル（２Ｓ）−２−アミノノン−８−エノエート（Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔら、国際特許出願公開第２００５／０７３２１６号パンフレット）と組み合わせて代用して上述の化学物質を利用することにより、以下の中間体を調製することができる。
【０１０９】
【表３】
2010507660.tif 000027
【０１１０】
以下の中間体Ｂは、適切なアルコールを使用して中間体Ｃ１（以下）のために挙げられている手順により調製した。
【０１１１】
【表４】
2010507660.tif 000028
【０１１２】
中間体Ｂ１５：（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エン酸
【０１１３】
【化２２】
2010507660.tif 000029
【０１１４】
段階１：２，２−ジメチルペント−４−エンニトリル
【０１１５】
【化２３】
2010507660.tif 000030
【０１１６】
ｎ−ブチルリチウム（８０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（２８．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで０℃に加温し、１時間攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソブチロニトリル（１７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分間攪拌し、内部温度を＜１０℃に保持しながら臭化アリル（１８．２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で１８時間熟成させ、次いで水中に注いだ。混合物をＥｔ２Ｏ（３×）により抽出し；合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．９０−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．２４−５．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１７】
段階２：２，２−ジメチルペント−４−エン−１−アミン
【０１１８】
【化２４】
2010507660.tif 000031
【０１１９】
Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２，２−ジメチルペント−４−エンニトリル（１４．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に−１０℃で添加した。反応混合物を加熱還流し、１８時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却し、水（６ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ（６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の滴加によりクエンチさせた。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８６−５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２０】
段階３：メチル（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）カルバメート
【０１２１】
【化２５】
2010507660.tif 000032
【０１２２】
窒素下の１Ｌの丸底フラスコに、２，２−ジメチルペント−４−エン−１−アミン（９．８６ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．７３ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。メチルクロロホルメート（７．０８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物をＲＴに加温し、２４時間攪拌し、水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機物分をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により濾液から除去した。粗製生成物を、７０ヘキサン／３０ＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８５−５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．０２−３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９６（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２３】
段階４：Ｎ−２，２−トリメチルペント−４−エン−１−アミン
【０１２４】
【化２６】
2010507660.tif 000033
【０１２５】
メチル（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）カルバメート（８．００ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた溶液をＲＴに加温し、次いで加熱還流した。２４時間後、溶液をＲＴに冷却し、４ｍＬの水、８ｍＬの２ＭのＮａＯＨ、８ｍＬの水を順次添加することによりクエンチさせた。次いで、溶液を濾過し、濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８９−５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０４−４．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２６】
段階５：エチル（２Ｓ）−２−イソシアナトノン−８−エノエート
【０１２７】
【化２７】
2010507660.tif 000034
【０１２８】
（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソノナン−２−アミニウムクロリド（４．００ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍｌ）の溶液を、０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３の溶液（８０．０ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリホスゲン（１．６６２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）により抽出した。合わせた有機物分をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物を生じさせた。
【０１２９】
段階６：エチル（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エノエート
【０１３０】
【化２８】
2010507660.tif 000035
【０１３１】
Ｎ，２，２−トリメチルペント−４−エン−１−アミン（０．８４７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を、エチル（２Ｓ）−２−イソシアナトノン−８−エノエート（１．５０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に添加し、溶液を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中の２０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．４。
【０１３２】
段階７：（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エン酸
ＬｉＯＨ（６６ｍｍｏｌ）を、エチル（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エノエート（２．３５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いで濃縮した。５％重硫酸カリウム溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．３。
【０１３３】
中間体Ｂ１６：（２Ｓ）−２−（｛［（３Ｓ）−３−（ペント−４−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エン酸
【０１３４】
【化２９】
2010507660.tif 000036
【０１３５】
中間体Ｂ１６は、中間体Ｂ１５の段階６および７のために記載されている手順により、段階６のＮ，２，２−トリメチルペント−４−エン−１−アミンに代えて（３Ｓ）−３−（ペント−４−エン−１−イルオキシ）ピロリジンを使用して調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２。
【０１３６】
中間体Ｃ
中間体Ｃ１：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０１３７】
【化３０】
2010507660.tif 000037
【０１３８】
段階１：エチル３−（メチルアミノ）−３−フェニルアクリレート
【０１３９】
【化３１】
2010507660.tif 000038
【０１４０】
エチルベンゾイルアセテート（３０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３９０ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、酢酸（４４．７ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５時間攪拌しながら加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭおよび１ＭのＨＣｌに配した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（３２ｇ）を生じさせ、さらに精製することなく使用した。
【０１４１】
段階２：エチル３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルアクリレート
【０１４２】
【化３２】
2010507660.tif 000039
【０１４３】
段階１からの生成物（３１．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液に、ＰＰＴＳ（３８．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間攪拌しながら加熱還流し、冷却し、固体を濾過により除去し、ＤＣＭにより洗浄した。濾液を濃縮し、シリカ（１０％から５０％のＤＣＭ／ヘキサン）上で精製して表題化合物（４９ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：３７６．０；実測値３７６．２。
【０１４４】
段階３：６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化３３】
2010507660.tif 000040
【０１４６】
ＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ（４５０ｍＬ）を加熱還流した（約３００℃）。ＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ（５０ｍＬ）中の段階２からの生成物（４９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱したＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａに分けて添加し、添加完了後に混合物を３０分間還流攪拌した。混合物をＲＴに冷却し；ヘキサン（４００ｍＬ）を添加し；混合物を３０分間攪拌し、濾過し、固体をヘキサンにより洗浄して表題化合物（３８ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：３３０．０；実測値３３０．２。
【０１４７】
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１４８】
【化３４】
2010507660.tif 000041
【０１４９】
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．５７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、塩化ブロシル（３．１４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５ｍＬ）中溶液を添加した。白色沈殿物が形成し、反応混合物を２０分間攪拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に配し；層を分離し；有機相を１ＭのＨＣｌ、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を油状物（４．０ｇ）として得て、表題化合物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４８８；実測値４８８。
【０１５０】
段階５：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１５１】
【化３５】
2010507660.tif 000042
【０１５２】
段階４からの生成物（１９．４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（段階３、１３．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１５時間攪拌しながら４５℃で加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水中に注ぎ、白色固体を濾過により除去した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（勾配溶出、ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して表題化合物（２１．０ｇ）を淡黄色固体として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：５５７．１；実測値５５７．３。
【０１５３】
段階６：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１５４】
【化３６】
2010507660.tif 000043
【０１５５】
段階５からの生成物（１４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（５．０５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．２５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクト（１０２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１．５時間加熱還流して、ＲＴに冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に配した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（勾配溶出、ヘキサン中１０％から８０％のＥｔＯＡｃ）上で精製して表題化合物（１０．４ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：５０５．２；実測値５０５．５。
【０１５６】
段階７：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
段階６からの生成物（１０．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌを溶液に通して２０分間バブリングした。反応混合物をＲＴに加温し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。濾過により、表題化合物（９．０ｇ）を黄色固体として生じさせ、表題化合物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４０５．２；実測値４０５．３。
【０１５７】
中間体Ｃ２：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
【０１５８】
【化３７】
2010507660.tif 000044
【０１５９】
段階１：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６０】
【化３８】
2010507660.tif 000045
【０１６１】
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびマロン酸（５．１５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（５．０７ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を十分に混合しながら添加し、次いでこれを１０５℃に加熱した。５分後、反応物は激しく泡立ち始め、最終的に硬質泡状物を形成し、加熱を１時間継続した。冷却後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。固体を濾別し、水により洗浄した。固体に２ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、攪拌を一晩継続した。残留固体を濾別し、次いでＥｔＯＨ（５ｍＬ）を濾液に添加し、塩基性の層を濃縮ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化した。次いで、得られた固体を濾別し、水により洗浄した。次いで、固体をフラスコに移し、残留水をＥｔＯＨ（２００ｍＬ×２）による共沸により除去した。次いで、固体を高真空下で１５時間さらに乾燥させて８．７５ｇの表題化合物をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：２７０．２；実測値２７２．２。
【０１６２】
段階２：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１６３】
【化３９】
2010507660.tif 000046
【０１６４】
Ｎ２下の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および段階１からの生成物（３．４９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．４２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。６．５時間後、反応物をＲＴに冷却し、水およびＥｔＯＡｃに配した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製生成物（６．５ｇ）をシリカ（勾配溶出、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して２．２６ｇの表題化合物をもたらした。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋計算値３９７．３  実測値３９９．３。
【０１６５】
段階３：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１６６】
【化４０】
2010507660.tif 000047
【０１６７】
段階２からの生成物（２．２６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５．４ｍＬ）中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．９１３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９５０ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクト（０．１８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１時間加熱還流し、ＲＴに冷却し；揮発物を真空中で蒸発させ；残留物をＥｔＯＡｃおよび水に配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をシリカ（勾配溶出、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して２．０ｇの表題化合物をもたらした。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３４５．３。
【０１６８】
段階４：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０１６９】
【化４１】
2010507660.tif 000048
【０１７０】
段階３からの生成物（２．０２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２２．７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。１．５時間後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ中に取り、溶媒を真空中で除去して１．７３ｇの表題化合物を黄褐色固体としてもたらした。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．４。
【０１７１】
中間体Ｃ３：エチル（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０１７２】
【化４２】
2010507660.tif 000049
【０１７３】
段階１：（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸
【０１７４】
【化４３】
2010507660.tif 000050
【０１７５】
１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（Ｌ．Ａ．Ｈａｓｖｏｌｄら、米国特許出願公開第２００４／０２５４１５９号明細書、実施例５７Ｂ）（３３．４５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（９．６１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７．２ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７１９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に４０分間加熱し、ＲＴに冷却し、２．４Ｌの１ＭのＨＣｌ中に注いだ。３０分間攪拌した後、固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中に懸濁させ、加熱還流し、一晩攪拌しながらＲＴに冷却させた。固体を濾過し、１：１のＥｔＯＨヘキサン（５０ｍＬ）により洗浄して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５７．０。
【０１７６】
段階２：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１７７】
【化４４】
2010507660.tif 000051
【０１７８】
段階１からの生成物の一部（１２．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をベンゼンにより共沸させ、ベンゼン（９４ｍＬ）中に再懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（９．４９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１０．４８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリカのパッドに通して濾過し、約１ＬのＰｈＭｅにより溶出させ；揮発物を蒸発させ；残留物をジフェニルメタン（９４ｍＬ）中に再懸濁させ；混合物を３時間加熱還流した（内部温度２５０℃）。反応混合物をＲＴに冷却させ、一晩攪拌し、濾過し、固体をヘキサン（１００ｍＬ）により洗浄して黄褐色固体（７．４ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５４．１。
【０１７９】
段階３：７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン
【０１８０】
【化４５】
2010507660.tif 000052
【０１８１】
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中の段階２からの生成物（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、ＲＴに冷却し；揮発物を蒸発させ、残留物を３ＭのＮａＯＨおよびＤＣＭに配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ；溶媒を蒸発させ；固体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）により粉砕し、濾過して表題化合物（３．７５ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２７４．０。
【０１８２】
段階４：エチル（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０１８３】
【化４６】
2010507660.tif 000053
【０１８４】
カリウムｔ−ブトキシド（６１８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＢＯＣトランス−４−ヒドロキシプロリン（４２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中攪拌溶液にＲＴで添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、１５℃に冷却し、段階３からの生成物（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、氷冷１０％クエン酸およびＥｔＯＡｃに配した。有機相を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、ＨＣｌを飽和するまでバブリングした。反応混合物をＲＴに加温させ、２４時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（４×）により共沸させて表題化合物を黄褐色固体（５５５ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．０。
【０１８５】
中間体Ｃ４：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
【０１８６】
【化４７】
2010507660.tif 000054
【０１８７】
段階１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
【０１８８】
【化４８】
2010507660.tif 000055
【０１８９】
３−ブロモ−ｏ−キシレン（１９６ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７７ｇ、２．１５ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８００ｍＬ）中懸濁液を、窒素下で１５時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物質を高真空下で蒸留して８８℃から１５２℃で蒸留した主留分を生じさせた。これらの蒸留留分から、１０８ｇの純粋物質および１８２ｇのやや低純度の物質を回収し、物質をさらに以下の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１９０】
段階２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン
【０１９１】
【化４９】
2010507660.tif 000056
【０１９２】
重炭酸カリウム（２０４ｇ、２．０４ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１２Ｌ）中に懸濁させ、混合物を８０℃に加熱した。１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２８０ｇ、５００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中０．８２ｍｏｌ）およびベンジルアミン（８７．５ｇ、５００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中０．８２ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して１時間にわたり同時に添加した。次いで、反応混合物を７７℃で１６時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し；溶媒を蒸発により除去し；混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに配した。有機相をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘプタンからヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を淡色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮについての計算値：２８９］。
【０１９３】
ＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液を利用して、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。ＭＴＢＥの添加および固体の濾過により、１１８ｇの表題化合物をＨＣｌ塩として生じさせた。
【０１９４】
段階３：２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン
【０１９５】
【化５０】
2010507660.tif 000057
【０１９６】
２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン（１６．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（２０．３ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（４００ｍＬ）中溶液を、窒素ガスを溶液に通して１５分間バブリングすることによりガス抜きした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃の油浴中で窒素下で２４時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル９５／５により溶出させて表題化合物を淡色油状物として生じさせ、表題化合物は静止中に桃色に変化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１８Ｎについての計算値：２３６］。
【０１９７】
段階４：４−ビニルイソインドリン
【０１９８】
【化５１】
2010507660.tif 000058
【０１９９】
１−クロロエチルクロロホルメート（７．５１ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中溶液を、内部反応温度＜５℃を維持しながら２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン（５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に２０分間にわたり添加した。添加を完了させた後、反応混合物をＲＴに加温させ、次いで４５分間加熱還流した。反応混合物をＲＴに再冷却し、溶媒を蒸発により除去した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間加熱還流し、次いでＲＴに冷却した。次いで、溶媒を蒸発により除去した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）により洗浄した。水層を２Ｎの水酸化ナトリウムにより塩基性にし、次いでＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３から９５／５／０．５）により精製して表題化合物を褐色油状物（６．００ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１２Ｎについての計算値：１４６］。
【０２００】
段階５：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０２０１】
【化５２】
2010507660.tif 000059
【０２０２】
窒素下の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。固体の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．７０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴに加温した。２時間後、４−ビニルイソインドリン（６．００ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、混合物を６０℃の油浴中で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、水および５％重硫酸カリウム中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ；溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）により表題化合物を白色泡状物（１３．９ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ６についての計算値：４１７］。
【０２０３】
段階６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
【０２０４】
【化５３】
2010507660.tif 000060
【０２０５】
段階５からの生成物（１３．９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスにより飽和させた。反応フラスコを封入し、ＲＴに加温させた。３．５時間後、溶媒を蒸発により除去して表題化合物を灰色固体（１１．２ｇ）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．７９−５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．７２（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４についての計算値：３１７］。
【０２０６】
中間体Ｃ５：メチル（４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０２０７】
【化５４】
2010507660.tif 000061
【０２０８】
段階１：エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエート酸塩酸
【０２０９】
【化５５】
2010507660.tif 000062
【０２１０】
０℃のシアノ酢酸エチル（３０ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１８．１ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（２８．１ｍＬ）中攪拌溶液を、ＨＣｌガスにより飽和するまでバブリングした。反応物を２２℃で２０時間攪拌し、次いで濃縮して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１１】
段階２：エチル（３Ｅ）−３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）イミノ］−３−エトキシプロパノエート
【０２１２】
【化５６】
2010507660.tif 000063
【０２１３】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の段階１の生成物（５４．２ｇ、２７７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メトキシアニリン（５６．０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２２℃で２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いでエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル６０上でクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，２Ｈ）；１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮＯ４についての計算値：３４４．０］。
【０２１４】
段階３：６−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−オール
【０２１５】
【化５７】
2010507660.tif 000064
【０２１６】
２５０℃のＤＯＷＴＨＥＲＭの攪拌溶液（３００ｍＬ）に、段階２の生成物（３０．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＤＯＷＴＨＥＲＭ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた溶液を２５０℃で５分間攪拌し、ＲＴに冷却し、濾過した。得られたケークをヘキサン（３×５０ｍＬ）により洗浄し、次いで乾燥させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｓ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ３についての計算値：２９８．０］。
【０２１７】
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０２１８】
【化５８】
2010507660.tif 000065
【０２１９】
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、段階３の生成物（１６．１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３００ｍＬ）中懸濁液を、７５℃で窒素下で２時間攪拌した。２２℃で、反応物を水（５００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル６０上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃにより溶出させて表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＮ２Ｏ７についての計算値：２９８．０］。
【０２２０】
段階５：メチル（４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
メチル（４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩は、中間体Ｃ１の段階６および７のために記載されている手順により段階４に記載されている化合物から調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．２。
【０２２１】
中間体Ｃ６：メチル（４Ｒ）−４−［（３−シアノ−９−メトキシ−８−ビニル−５，６−ジヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０２２２】
【化５９】
2010507660.tif 000066
【０２２３】
段階１：１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン
【０２２４】
【化６０】
2010507660.tif 000067
【０２２５】
０℃に冷却した４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（１．７Ｌ）中懸濁液に、８℃未満の温度を保持しながら水（２５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１１．１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたりゆっくりと添加した。２時間攪拌した後、８℃未満の温度を保持しながら水中（２５０ｍＬ）中のＫＩ（６１．６ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を得られた橙色溶液に３０分間にわたりゆっくりと添加した。次いで、混合物をＲＴに加温し、さらに１．５時間攪拌した。次いで、混合物を焼結ガラスウール漏斗に通して濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）中に溶解させ、水、０．５ＮのＮａＯＨ、重亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカのパッドに通して濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗製物質をシリカ（１００％ヘキサン）上で精製して表題化合物をもたらした。
【０２２６】
段階２：２−アミノ−４’−ブロモ−３’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
【０２２７】
【化６１】
2010507660.tif 000068
【０２２８】
段階１からの生成物、−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．０９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−４−シアノフェニル）ボロン酸塩酸塩（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）を窒素下で添加した。次いで、これを１００℃に加熱した。３６時間後、ＥｔＯＡｃおよび水を得られた濃赤色懸濁液に添加した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ（勾配溶出、３−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を赤色油状物としてもたらした。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．１。
【０２２９】
段階３：８−ブロモ−９−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボニトリル
【０２３０】
【化６２】
2010507660.tif 000069
【０２３１】
段階２からの生成物（３６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ホスゲン（ＰｈＭｅ中２０％溶液、５．９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。次いで、溶媒を真空中で除去して粗製４’−ブロモ−２−イソシアナト−３’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（３９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を生じさせ、次いで粗製４’−ブロモ−２−イソシアナト−３’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルをクロロベンゼン（４ｍＬ）中に取った。この混合物に、ＡｌＣｌ３（３１９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。次いで、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌにより灰色沈殿物を形成させた。これを濾過により単離し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．０。
【０２３２】
段階４：メチル（４Ｒ）−４−［（３−シアノ−９−メトキシ−８−ビニル−５，６−ジヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
表題化合物は、中間体Ｃ１の段階５−７のために記載されている手順を使用して段階３の化合物から調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．１。
【０２３３】
中間体Ｃ７：メチル（４Ｒ）−４−［（９−メトキシ−８−ビニル−５，６−ジヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０２３４】
【化６３】
2010507660.tif 000070
【０２３５】
中間体Ｃ７は、中間体Ｃ６のために記載されている手順により、段階２の（２−アミノ−４−シアノフェニル）ボロン酸に代えて（２−アミノフェニル）ボロン酸を使用して調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．２。
【０２３６】
中間体Ｃ８：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０２３７】
【化６４】
2010507660.tif 000071
【０２３８】
段階１：３−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド
【０２３９】
【化６５】
2010507660.tif 000072
【０２４０】
ＲＴの３−ブロモ−７−メトキシキノリン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次いで、第２回分のｍＣＰＢＡ（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液およびＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．２。
【０２４１】
段階２：３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４２】
【化６６】
2010507660.tif 000073
【０２４３】
ＲＴの３−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド（２．０４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１５％のＫ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（１．６８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間激しく攪拌し、この時点で生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．１。
【０２４４】
段階３：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０２４５】
【化６７】
2010507660.tif 000074
【０２４６】
３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２１．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で４０時間攪拌した。追加分の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの混合物上に注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋＝３８１．２。
【０２４７】
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０２４８】
【化６８】
2010507660.tif 000075
【０２４９】
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．８４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏにより後処理し、層を分離した。有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（勾配溶出、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して表題化合物を油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝３７３．３。
【０２５０】
段階５：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．８５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝３２９．３。
【０２５１】
中間体Ｃ９：メチル（４Ｒ）−４−［（３−ビニルキノリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０２５２】
【化６９】
2010507660.tif 000076
【０２５３】
中間体Ｃ９は、中間体Ｃ８について記載した手順により、段階１の３−ブロモ−７−メトキシキノリンに代えて３−ブロモキノリンを使用して調製することができる。
【実施例】
【０２５４】
実施例１
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキサミド
【０２５５】
【化７０】
2010507660.tif 000077
【０２５６】
段階１：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−１−（（２Ｓ）−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノン−８−エノイル）−Ｌ−プロリネート
【０２５７】
【化７１】
2010507660.tif 000078
【０２５８】
中間体Ｃ１（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ１（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物（０．６８ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ４８Ｎ３Ｏ７についての計算値：６７０．３］。
【０２５９】
段階２：（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−１−（（２Ｓ）−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノン−８−エノイル）−Ｌ−プロリン
【０２６０】
【化７２】
2010507660.tif 000079
【０２６１】
ＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．１５ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）中の段階１からの生成物（０．６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（０．５６ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ４６Ｎ３Ｏ７についての計算値：６５６．３］。
【０２６２】
段階３：ペント−４−エン−１−イル［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）オクト−７−エン−１−イル］カルバメート
【０２６３】
【化７３】
2010507660.tif 000080
【０２６４】
段階２からの生成物（０．５６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．３９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物（０．６２ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６８．７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４７Ｈ５８Ｎ５Ｏ９Ｓについての計算値：８６８．４］。
【０２６５】
段階４：（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキサミド
窒素を段階３からの生成物（０．６２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に通して３０分間バブリングした。Ｚｈａｎ触媒１Ｂ（０．０５２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で窒素下で３時間攪拌した。反応混合物をＲＴで冷却し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）にかけた。不純生成物を逆相ＨＰＬＣ［（０．１５％ＴＦＡ／水）中３０から９５％のＣＨ３ＣＮ］により再精製し、次いで１２ｇのシリカ（ヘキサン中７５−１００％ＥｔＯＡｃ）に導通させて表題化合物（３５ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１２．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４３Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓについての計算値：８１２．３］。
【０２６６】
実施例２
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ，１９Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），２８，３０，３１，３３，３５−ヘキサエン−９−カルボキサミド
【０２６７】
【化７４】
2010507660.tif 000081
【０２６８】
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の実施例１の生成物（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）の混合物を、水素バルーンにより提供した水素雰囲気下で１５時間激しく攪拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物（１１ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．０３（ｍ，２９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４３Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓについての計算値：８１６．４］。
【０２６９】
実施例３
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボン酸
【０２７０】
【化７５】
2010507660.tif 000082
【０２７１】
段階１：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エノイル］−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
【０２７２】
【化７６】
2010507660.tif 000083
【０２７３】
中間体Ｃ１（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ４（４９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により希釈し、水（３×７０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（９６２ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ５２Ｎ３Ｏ７についての計算値：６９８．４］。
【０２７４】
段階２：（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エノイル］−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン
【０２７５】
【化７７】
2010507660.tif 000084
【０２７６】
段階１からの生成物（９６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ水溶液（９．６５ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物（８４４ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５０Ｎ３Ｏ７についての計算値：６８４．４］。
【０２７７】
段階３：エチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ノン−８−エノイル］−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート
【０２７８】
【化７８】
2010507660.tif 000085
【０２７９】
段階２からの生成物（８４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ２（２３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４７ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により希釈し、水（３×７０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（８１７ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４８Ｈ６１Ｎ４Ｏ８についての計算値：８２１．４］。
【０２８０】
段階４：エチル（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキシレート
【０２８１】
【化７９】
2010507660.tif 000086
【０２８２】
段階３からの生成物（８１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素ガスにより３０分間バブリングした。Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流し、７時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させ、表題生成物（３７５ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４４Ｈ５３Ｎ４Ｏ８についての計算値：７６５．４］。
【０２８３】
段階５：（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボン酸
段階４からの生成物（３７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ水溶液（４．９０ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例３（３１２ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４２Ｈ４９Ｎ４Ｏ８についての計算値：７３７．４］。
【０２８４】
実施例４
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキサミド
【０２８５】
【化８０】
2010507660.tif 000087
【０２８６】
実施例３（２５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（６８．８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で５時間攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド（６１．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１０２ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ上で精製し、（水中０．１５％ＴＦＡ）中５％から９５％のＣＨ３ＣＮにより溶出させて実施例４（１９５ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．３４（ｍ，７Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４５Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓについての計算値：８４０．４］。
【０２８７】
実施例５
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ，１９Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−３３−フェニル−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３２−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），２８，３０，３１，３３，３５−ヘキサエン−９−カルボキサミド
【０２８８】
【化８１】
2010507660.tif 000088
【０２８９】
実施例５は、実施例２のために記載されている手順により実施例４から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．０７（ｍ，２０Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４５Ｈ５８Ｎ５Ｏ９Ｓについての計算値：８４４．４］。
【０２９０】
実施例６
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３４−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキサミド
【０２９１】
【化８２】
2010507660.tif 000089
【０２９２】
段階１：エチル（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ノン−８−エノイル｝−Ｌ−プロリネート
【０２９３】
【化８３】
2010507660.tif 000090
【０２９４】
中間体Ｃ３（３００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ノン−８−エン酸（１８９ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８５ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５％から７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（４０２ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ４３ＢｒＮ３Ｏ７についての計算値：６４８．２］。
【０２９５】
段階２：（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ノン−８−エノイル｝−Ｌ−プロリン
【０２９６】
【化８４】
2010507660.tif 000091
【０２９７】
段階１からの生成物（４００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ水溶液（４．３２ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応溶液を１０％ＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）により希釈し、エーテル（３×７０ｍＬ）により抽出した。合わせたエーテル層を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物（３６８ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ３９ＢｒＮ３Ｏ７についての計算値：６２０．２］。
【０２９８】
段階３：エチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ノン−８−エノイル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート
【０２９９】
【化８５】
2010507660.tif 000092
【０３００】
段階２からの生成物（３６８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ２（１３６ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５％から７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（４１１ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５０ＢｒＮ４Ｏ８についての計算値：７５７．３］。
【０３０１】
段階４：エチル（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１６−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート
【０３０２】
【化８６】
2010507660.tif 000093
【０３０３】
段階３からの生成物（２００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６ｍＬ）中溶液を、窒素ガスにより３０分間バブリングした。Ｚｈａｎ触媒１Ｂ（１９．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で２時間還流加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル６０上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５％から７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（１３５ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４６ＢｒＮ４Ｏ８についての計算値：７２９．３］。
【０３０４】
段階５：エチル（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−５，１６−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート
【０３０５】
【化８７】
2010507660.tif 000094
【０３０６】
段階４からの生成物（２５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の無水ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素ガスにより１５分間バブリングした。トリブチル（ビニル）スズ（０．１２０ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．９２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５％から７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（１９６ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ４９Ｎ４Ｏ８についての計算値：６７７．４］。
【０３０７】
段階６：エチル（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−２−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−５，１６−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート塩酸塩
【０３０８】
【化８８】
2010507660.tif 000095
【０３０９】
段階５からの生成物（１９６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して表題生成物（１７８ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ６についての計算値：５７７．３］。
【０３１０】
段階７：エチル（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−５，１６−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート
【０３１１】
【化８９】
2010507660.tif 000096
【０３１２】
２，２−ジメチルペント−４−エン−１−オール（６６．３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ，０．５８１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０℃で、窒素下で、トリホスゲン（６０．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次いで、段階６からの生成物（１７８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ（０．８７１ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＲＴで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５％から７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題生成物（１２５ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５３Ｎ４Ｏ８についての計算値：７１７．４］。
【０３１３】
段階８：エチル（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３４−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキシレート
【０３１４】
【化９０】
2010507660.tif 000097
【０３１５】
段階７からの生成物（１２５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液を、窒素ガスにより３０分間バブリングした。Ｚｈａｎ触媒１Ｂ（１２．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で５時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させて上述の生成物（９７ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ４９Ｎ４Ｏ８についての計算値：６８９．４］。
【０３１６】
段階９：（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３４−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボン酸
【０３１７】
【化９１】
2010507660.tif 000098
【０３１８】
段階８からの生成物（９７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ（０．９８６ｍＬ）中溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して上述の生成物（８８ｍｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ４５Ｎ４Ｏ８についての計算値：６６１．３］。
【０３１９】
段階１０：（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｚ，１９Ｓ，２６Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２９−メトキシ−２４，２４−ジメチル−７，２１，３７−トリオキソ−２，２２−ジオキサ−５，８，２０，３４−テトラアザヘキサシクロ［２６．６．２．１３，６．１５，１９．０９，１１．０３１，３５］オクタトリアコンタ−１（３５），１２，２６，２８，３０，３１，３３，３５−オクタエン−９−カルボキサミド
段階９からの生成物（８８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２７．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で５時間攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド（２４．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０４ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ上で精製し、（０．１５％ＴＦＡ／水）中３０％から９５％のＣＨ３ＣＮにより溶出させた。次いで、濃縮した生成物をシリカゲルに導通させ、ヘキサン中７５から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させ、上述の生成物（６３ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓについての計算値：７６４．３］。
【０３２０】
以下の実施例は、参照されている実施例における手順を介して適切なＢおよびＣ中間体を使用して調製した。
【０３２１】
【表５】
2010507660.tif 000099
2010507660.tif 000100
2010507660.tif 000101
【０３２２】
実施例１７
（３Ｒ，２０Ｒ，２４Ｒ，２８Ｓ，３４Ｚ，３６Ｓ，３８Ｒ，４１Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２６，４０，４２−トリオキソ−４，２５−ジオキサ−１，１３，２７，３９−テトラアザヘプタシクロ［２６．１３．１．１３，４１．０５，１４．０７，１２．０２０，２４．０３６，３８］トリテトラコンタ−５，７，９，１１，１３，３４−ヘキサエン−３８−カルボキサミド
【０３２３】
【化９２】
2010507660.tif 000102
【０３２４】
段階１：エチル（２Ｓ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝−５，１６−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート塩酸塩
【０３２５】
【化９３】
2010507660.tif 000103
【０３２６】
表題化合物を、以下の手順の順序を使用して、１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから調製した：実施例６、段階２−３；中間体Ｃ１、段階７；および実施例６、段階１、４および６。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２．０。
【０３２７】
段階２：１−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
【０３２８】
【化９４】
2010507660.tif 000104
【０３２９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（１０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（１７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０Ｃで２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３１８．１。
【０３３０】
段階３：エチル（２Ｓ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝−５，１６−ジオキソ−６−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート
【０３３１】
【化９５】
2010507660.tif 000105
【０３３２】
段階１からの化合物（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。段階２からの化合物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌにより後処理し、有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９２．０。
【０３３３】
段階４：２−ビニルキノリン−３−オール
【０３３４】
【化９６】
2010507660.tif 000106
【０３３５】
２−ビニルキノリン−３−オールは、実施例６の段階５のために記載されている手順により、１０：１のＰｈＭｅ：ＤＭＳＯを溶媒として使用して２−クロロキノリン−３−オールから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２．０。
【０３３６】
段階５：エチル（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−５，１６−ジオキソ−６−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−［（２−ビニルキノリン−３−イル）オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボキシレート
【０３３７】
【化９７】
2010507660.tif 000107
【０３３８】
段階３からの化合物（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−ビニルキノリン−３−オール（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水により後処理し、有機物をＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中５から８０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２７．３。
【０３３９】
段階６：（３Ｒ，１５Ｅ，２０Ｒ，２４Ｒ，２８Ｓ，３４Ｚ，３６Ｓ，３８Ｒ，４１Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２６，４０，４２−トリオキソ−４，２５−ジオキサ−１，１３，２７，３９−テトラアザヘプタシクロ［２６．１３．１．１３，４１．０５，１４．０７，１２．０２０，２４．０３６，３８］トリテトラコンタ−５，７，９，１１，１３，１５，３４−ヘプタエン−３８−カルボキサミド
【０３４０】
【化９８】
2010507660.tif 000108
【０３４１】
（３Ｒ，１５Ｅ，２０Ｒ，２４Ｒ，２８Ｓ，３４Ｚ，３６Ｓ，３８Ｒ，４１Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２６，４０，４２−トリオキソ−４，２５−ジオキサ−１，１３，２７，３９−テトラアザヘプタシクロ［２６．１３．１．１３，４１．０５，１４．０７，１２．０２０，２４．０３６，３８］トリテトラコンタ−５，７，９，１１，１３，１５，３４−ヘプタエン−３８−カルボキサミドは、実施例６の段階８、９および１０のために記載されている手順を介して段階５の化合物から調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７４．２。
【０３４２】
段階７：（３Ｒ，２０Ｒ，２４Ｒ，２８Ｓ，３４Ｚ，３６Ｓ，３８Ｒ，４１Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２６，４０，４２−トリオキソ−４，２５−ジオキサ−１，１３，２７，３９−テトラアザヘプタシクロ［２６．１３．１．１３，４１．０５，１４．０７，１２．０２０，２４．０３６，３８］トリテトラコンタ−５，７，９，１１，１３，３４−ヘキサエン−３８−カルボキサミド
段階６からの化合物（２６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中０℃溶液に、ＢｉＣｌ３（１５４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ４（３６３ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を４０℃に１５分間加温した。次いで、黒色固体を濾別し、ＥｔＯＨにより洗浄した。次いで、１ＮのＨＣｌを添加して混合物を０℃でクエンチさせ；次いでＥｔＯＨを真空中で除去し；ｐＨを約４に調節した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製物質をもたらし、粗製物質を０−１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１５％トリフルオロ酢酸水溶液勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，５Ｈ）、１．８−１．２（ｍ，２１Ｈ）、１．２−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）７７６．１、Ｃ４１Ｈ５４Ｎ５Ｏ８Ｓについての計算値：７７６．３。
【０３４３】
実施例１８
（３Ｒ，２０Ｒ，２４Ｒ，２８Ｓ，３４Ｚ，３６Ｓ，３８Ｒ，４１Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２６，４０，４２−トリオキソ−４，２５−ジオキサ−１，６，１３，２７，３９−ペンタアザヘプタシクロ［２６．１３．１．１３，４１．０５，１４．０７，１２．０２０，２４．０３６，３８］トリテトラコンタ−５，７，９，１１，１３，３４−ヘキサエン−３８−カルボキサミド
【０３４４】
【化９９】
2010507660.tif 000109
【０３４５】
実施例１８は、実施例１７のために記載されている手順により、段階５の２−ビニルキノリン（２−ｖｎｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎ）−３−オールに代えて３−ビニルキノキサリン−２−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７７．２。
【０３４６】
上述の方法を中間体Ａ、ＢおよびＣの適切な選択と組み合わせて利用することにより、表Ａに示されている以下の化合物を調製することができる：
【０３４７】
【表６】
2010507660.tif 000110
【０３４８】
以下の２−メトキシキノリン誘導体は、中間体Ｃ２を利用して、最初に形成されたキノロンビス大環状物をヨウ化メチルまたはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させて表Ｂに示されている対応するメチルエーテルを得ることにより調製することができる。
【０３４９】
【表７】
2010507660.tif 000111
【０３５０】
表Ｃに示されている以下のメトキシイソキノリン誘導体は、中間体Ｃ３から、同様の様式において、適切な中間体Ｂとカップリングした後にビニル化段階を実施して調製することができる。
【０３５１】
【表８】
2010507660.tif 000112
2010507660.tif 000113
【国際調査報告】
2010507660.tif 000123
2010507660.tif 000124