(57)【要約】  本発明はオレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神医学性の障害および疾患の治療または予防に有用なオキソ架橋ジアゼパン化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、オレキシン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010527924.tif 000015
［式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、ａ＋ｂ＋ｍ＋ｎの和が３であり、
Ｘは−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｓ）−から選択され、
Ｒ１は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで置換されたフェニル、および
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで置換されたナフチル、
（３）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで置換されたヘテロアリール
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここにｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０ならば結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル｛ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル｛ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル｛ここにアルキニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル｛ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここにＲ１０およびＲ１１は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６アルケニル、
（ｄ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニル、および、
（ｆ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換された複素環
から成るグループから選択されている｝、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２｛ここにｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択されている｝、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および、
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここに、アルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル｛ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル｛ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル｛ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および、
（１１）−ＣＮ
から成るグループから選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2010527924.tif 000016
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2010527924.tif 000017
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2010527924.tif 000018
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、未置換であるかまたは以下の（１）−（１０）：
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここにｎは０または１であり（ｎが０ならば結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（４）−Ｏｎ−フェニル｛ここにフェニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（５）−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここにＲ１０およびＲ１１は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される｝、
（７）−（Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および、
（１０）−ＮＯ２
の１つ以上で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、未置換であるかまたは１つ以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、トリアゾリルもしくはフェニルで置換されたフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル（ｄｉｆｌｕｏｐｈｅｎｙｌ）、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル、および
（１２）５−メチル−２−トノアゾリル−フェニル
から成るグループから選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、未置換であるか、または、１つ以上の
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここにｎは０または１であり（ｎが０ならば結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（４）−Ｏｎ−フェニル｛ここにフェニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（５）−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここにＲ１０およびＲ１１は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される｝、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および、
（１０）−ＮＯ２
で置換されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換された
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンズオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、
（６）チアジアゾリル
から成るグループから選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、未置換であるかまたはメチル、フルオロ、クロロもしくはフェニルで置換された
（１）ベンズイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、
（６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル
から成るグループから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
３−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）−１０−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン；
９−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）−７−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．２］デカン；
３−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）−１０−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン；
１０−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−キノリン−２−イル−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン；
３−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）−１０−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン；
１０−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン；
３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−１０−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン；
７−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−９−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．２］デカン；
９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−７−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．２］デカン；
から成るグループから選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
不活性担体と請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医療に使用するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
睡眠障害の治療または予防用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を治療有効量で患者に投与する段階を含む、要治療哺乳類患者の睡眠品質の増進方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を治療有効量で患者に投与する段階を含む、要治療哺乳類患者の不眠症の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を治療有効量で患者に投与する段階を含む、要治療哺乳類患者の肥満症の治療または抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は視床下部で産生される２つのニューロペプチド、オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットの食物消費を刺激することが知見され、これらのペプチドが摂食行動を調節する中枢フィードバックメカニズムにおけるメディエーターとして生理的役割を有していると示唆される（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠および覚醒の状態を調節し、ナルコレプシー患者または不眠症患者に対する新規な治療方法の可能性を開く（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンが覚醒、報償、学習および記憶に役割を果たすことも示唆された（Ｈａｒｒｉｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。２種類のオレキシン受容体が哺乳類でクローニングされ特性決定された。これらはＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに所属しており（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）、オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２受容体）（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂの双方に結合できる。オレキシンの関与が推測される生理作用はオレキシン受容体の２種類のサブタイプすなわちＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または双方を介して発現されると考えられている。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳類の脳で発見され、以下のような病理に様々に関与する：抑鬱；不安；嗜癖；強迫異常症；感情型神経症；抑鬱性神経症；不安神経症；気分変調異常症；行動障害；情緒異常症；性機能不全；心理的性機能不全；性的異常症；統合失調症；躁鬱；妄想；認知症；ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重篤な精神薄弱およびジスキネジー；拒食症、過食症、悪液質および肥満症のような摂食障害；嗜癖性摂食行動；過食性／下痢性摂食行動；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚異常症；嘔吐、吐き気、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性腺腫；プロラクチン産生腫瘍；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能不全；副腎下垂体機能亢進；視床下部的性機能低下；コールマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退症）；機能性または心理的無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；視床下部性成長ホルモン欠損異常症；特発性成長障害；小人症；巨人症；末端肥大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害痛および脚不穏症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心肺疾患、急性およびうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能低下；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛感受性増大ないし亢進；急性痛；火傷痛；異型顔面痛；神経障害痛；背痛；複合局部痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；ＨＩＶのような感染症関連痛；化学療法後痛；卒中後痛；術後痛；神経痛；嘔吐、悪心、吐き気；炎症性腸症候群および狭心症のような内臓痛に付随する状態；切迫尿失禁のような尿失禁；麻酔薬耐性または麻酔薬禁断；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠様昏睡；時差ぼけ症候群；脱抑制−認知症−パーキンソン症−筋萎縮症候群のような疾病分類を含む神経変性障害；淡蒼球−脳核−黒質変性；癲癇；発作障害およびオレキシン系機能不全全般に関する他の疾患。
【０００３】
いくつかのオレキシン受容体アンタゴニストが、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ  ９９／５８５３３、ＷＯ  ００／４７５７６、ＷＯ  ００／４７５７７、ＷＯ  ００／４７５８０、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０１／８５６９３、ＷＯ  ２００２／０５１２３２、ＷＯ  ２００２／０５１８３８、ＷＯ  ２００３／００２５５９、ＷＯ  ２００３／００２５６１、ＷＯ  ２００３／０３２９９１、ＷＯ  ２００３／０３７８４７、ＷＯ  ２００３／０４１７１１、ＷＯ  ２００３／０５１８７２、ＷＯ  ２００３／０５１８７３、ＷＯ  ２００４／００４７３３、ＷＯ  ２００４／０３３４１８、ＷＯ  ２００４／０８３２１８、ＷＯ  ２００４／０８５４０３、ＷＯ  ２００５／０６０９５９、ＷＯ２００５／１１８５４８に開示されている。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（ＷＯ  ０１／９６３０２）、３−アミノメチルモルホリン誘導体（ＷＯ  ０２／４４１７２）およびＮ−アロイル環状アミン（ＷＯ  ０２／０９０３５５、ＷＯ  ０２／０８９８００およびＷＯ  ０３／０５１３６８）がオレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４号
【特許文献２】国際公開第９９／５８５３３号
【特許文献３】国際公開第００／４７５７６号
【特許文献４】国際公開第００／４７５７７号
【特許文献５】国際公開第００／４７５８０号
【特許文献６】国際公開第０１／６８６０９号
【特許文献７】国際公開第０１／８５６９３号
【特許文献８】国際公開第２００２／０５１２３２号
【特許文献９】国際公開第２００２／０５１８３８号
【特許文献１０】国際公開第２００３／００２５５９号
【特許文献１１】国際公開第２００３／００２５６１号
【特許文献１２】国際公開第２００３／０３２９９１号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０３７８４７号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０４１７１１号
【特許文献１５】国際公開第２００３／０５１８７２号
【特許文献１６】国際公開第２００３／０５１８７３号
【特許文献１７】国際公開第２００４／００４７３３号
【特許文献１８】国際公開第２００４／０３３４１８号
【特許文献１９】国際公開第２００４／０８３２１８号
【特許文献２０】国際公開第２００４／０８５４０３号
【特許文献２１】国際公開第２００５／０６０９５９号
【特許文献２２】国際公開第２００５／１１８５４８号
【特許文献２３】国際公開第０１／９６３０２号
【特許文献２４】国際公開第０２／４４１７２号
【特許文献２５】国際公開第０２／０９０３５５号
【特許文献２６】国際公開第０２／０８９８００号
【特許文献２７】国際公開第０３／０５１３６８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神医学性の障害および疾患の治療または予防に有用なオキソ架橋ジアゼパン化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、オレキシン受容体が関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2010527924.tif 000002
の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を目的とする。式中の、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、ａ＋ｂ＋ｍ＋ｎの和が３であり、
Ｘは−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｓ）−から選択され、
Ｒ１は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで置換されたフェニル
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで置換されたナフチル、
（３）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで置換されたヘテロアリール
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここにｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０ならば結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル｛ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル｛ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル｛ここにアルキニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル｛ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここにＲ１０およびＲ１１は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６アルケニル、
（ｄ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニル、および、
（ｆ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換された複素環
から成るグループから選択されている｝、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２｛ここにｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択されている｝、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および、
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここに、アルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル｛ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル｛ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル｛ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および、
（１１）−ＣＮ
から成るグループから選択される。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
2010527924.tif 000003
［式中のＲ１およびＲ２はこの文中に定義されている］の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００１１】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｂ：
【００１２】
【化３】
2010527924.tif 000004
［式中のＲ１およびＲ２はこの文中に定義されている］の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｃ：
【００１４】
【化４】
2010527924.tif 000005
［式中のＲ１およびＲ２はこの文中に定義されている］の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施態様はＸが−ＳＯ２−である化合物を含む。
【００１６】
本発明の１つの実施態様はＸが−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を含む。
【００１７】
本発明の１つの実施態様はＸが−（Ｃ＝Ｓ）−である化合物を含む。
【００１８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、未置換であるかまたは以下の（１）−（１０）の１つ以上で置換されたフェニルである化合物を含む：
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここにｎは０または１であり（ｎが０ならば結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（４）−Ｏｎ−フェニル｛ここにフェニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（５）−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここにＲ１０およびＲ１１は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループ選択される｝、
（７）−（Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および、
（１０）−ＮＯ２。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、未置換であるかまたは１つ以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、トリアゾリルもしくはフェニルで置換されたフェニルである化合物を含む。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、未置換であるかまたは１つ以上のメチル、−ＣＦ３、クロロ、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、トリアゾリルもしくはフェニルで置換されたフェニルである化合物を含む。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、未置換であるかまたは１つ以上のメチル、−ＣＦ３、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３もしくはフェニルで置換されたフェニルである化合物を含む。
【００２２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル、
（１２）５−メチル−２−トノアゾリル−フェニル
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１がフェニルである化合物を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が２，６−ジメトキシフェニルである化合物を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が未置換であるかまたは１つ以上の
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ここにｎは０または１であり（ｎが０ならば結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（４）−Ｏｎ−フェニル｛ここにフェニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（５）−複素環｛ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている｝、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここにＲ１０およびＲ１１は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される｝、
（７）−（Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および、
（１０）−ＮＯ２
で置換されたヘテロアリールである化合物を含む。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されたヘテロアリールである化合物を含む。
【００２７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換された
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンズオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、
（６）チアジアゾリル
から成るグループから選択された化合物を含む。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、未置換であるかまたはメチル、フルオロ、クロロもしくはフェニルで置換された
（１）ベンズイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、
（６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル
から成るグループから選択された化合物を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、未置換であるかまたはクロロで置換されたベンゾチアゾリルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が６−クロロ−ベンゾチアゾリルである化合物を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）である化合物を含む。
【００３２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がキナゾリニルまたはキノリニルである化合物を含む。
【００３３】
本発明の具体的実施態様は、この文中の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるそれらの塩から成るグループから選択される化合物を含む
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有でき、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。分子の様々な置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在し得る。このような非対称中心のおのおのは独立に２つの光学異性体を生成し、混合物および精製もしくは部分精製化合物の形態の可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されることとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態すべてを含意する。式Ｉは具体的な立体化学を伴うことなく化合物クラスの構造を示す。
【００３４】
これらのジアステレオマーの個別合成またはそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を有している試薬で誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定し得る。必要ならば、化合物のラセミ混合物を分離して個々の鏡像異性体を単離し得る。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し次いで分別結晶化もしくはクロマトグラフィーのような標準方法によって個々のジアステレオマーに分離する当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、この方法は当業界で公知である。あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を当業界で公知の方法によって使用する立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体を得ることもできる。
【００３５】
当業者は理解されるであろうが、この文中に使用したハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。同様に、たとえばＣ１−６アルキル中のＣ１−６は１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖状または分枝状配置で有している基を表すと定義される。たとえばＣ１−８アルキルは具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立に置換されていると指定された基は多数のこのような置換基で独立に置換され得る。この文中に使用した“複素環”という用語は不飽和および飽和の複素環式部分を含み、不飽和複素環式部分（すなわち“ヘテロアリール”）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゼピン、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのＮ−オキシドを含み、飽和複素環式部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００３６】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特定実施態様は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩を含む。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また、水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導された塩は第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００３７】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特定実施態様は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸を含む。この文中に使用した式Ｉの化合物という表現が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００３８】
本発明の好適例は実施例およびこの文中に開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的化合物は後出の実施例に開示した化合物および医薬的に許容されるそれらの塩とそれらの個々の鏡像異性体またはジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を含む。
【００３９】
主題化合物は、有効量の化合物を投与する段階を含む、哺乳動物のような要阻害患者のオレキシン受容体活性拮抗方法に有用である。本発明はこの文中に開示した化合物をオレキシン受容体活性のアンタゴニストとして使用することを目的とする。霊長類特にヒトに加えて、様々な他の哺乳類を本発明方法に従って治療できる。本発明は本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬に使用することを目的とする。本発明はさらに、オレキシン受容体活性に拮抗する医薬またはこの文中に示したヒトおよび動物の障害および疾患を治療する医薬を製造するための本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を目的とする。
【００４０】
本発明の方法で治療される対象は一般にヒトの男性または女性のような哺乳動物である。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。当業者が神経性および精神医学性の障害に対して本発明の化合物を有効量で使用することによって現在障害に苦しんでいる患者を治療できることまたは障害に苦しんでいた患者を予防的に治療できることは理解されよう。この文中に使用した“治療”および“治療する”という用語は、この文中に記載した神経性および精神医学性の障害の進行を減速、中断、阻止、制御または停止させ得るすべてのプロセスを表すが、必ずしもすべての障害症状の完全排除を示すものではなく、また、特にこのような疾患または障害の疾病素因をもつ患者に対する上記状態の予防療法を含む。化合物“の投与”および／または“を投与する”という用語は本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグをその必要がある個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００４１】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を包含することとする。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）有効成分および担体を構成する（１種以上の）不活性成分を含む生成物、ならびに、いずれか２種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を包含することとする。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４２】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明の化合物の有効性は“ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）のような当業界で公知の方法によって過重な実験作業を要することなく容易に測定できる。典型的な実験においては本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って測定した。細胞内カルシウム測定のためには、ラットのオレキシン１−受容体またはヒトのオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％のヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するＩｓｃｏｖｅの改質ＤＭＥＭで増殖させる。ポリ−Ｄ−リシンをコートしたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４−ウェルの透明底滅菌プレートに２０，０００細胞／ウェルで細胞を播種する。すべての試薬はＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．から入手した。播種したプレートを３７℃および５％ＣＯ２で一夜インキュベートする。アゴニストとしてＡｌａ−６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭの予製液として調製し、最終濃度７０ｐＭでアッセイに使用するためにアッセイバッファ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロペンシドを含有するＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）に希釈する。被験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭの予製液として調製し、次に３８４−ウェルプレートに入れ、先ずＤＭＳＯ、次いでアッセイバッファに希釈する。アッセイ当日に細胞を１００ｕｌのアッセイバッファで３回洗浄し、次に１ｕＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％のプルロニック酸および１％のＢＳＡを含有している６０ｕｌのアッセイバッファ中で６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートする。次に色素配合溶液を吸引し、細胞を１００ｕｌのアッセイバッファで３回洗浄する。３０ｕｌの同バッファを各ウェルに残す。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内部で、２５ｕｌの量の被験化合物をプレートに加え、５分間インキュベートし、最後に２５ｕｌのアゴニストを添加する。各ウェルの蛍光を１秒間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにバッファを用いた７０ｐＭのＡｌａ−６，１２オレキシン−Ａによって誘発された蛍光ピークの高さに比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％阻害に必要な化合物の濃度）を決定する。本発明に使用し得る化合物の固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性はこれらのアッセイによって測定できる。
【００４３】
特に、後出の実施例の化合物は上述のアッセイにおいて一般に約５０μＭ未満のＩＣ５０でラットのオレキシン−１受容体および／またはヒトのオレキシン−２受容体に拮抗する活性を有していた。本発明の範囲内の多くの化合物は上述のアッセイにおいて約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でラットのオレキシン−１受容体および／またはヒトのオレキシン−２受容体に拮抗する活性を有していた。このような結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアンタゴニストとして使用するときの化合物の固有活性を示す指標となる。本発明はまたその上位概念の範囲内にオレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアゴニスト活性を有する化合物を包含する。他のジアゼパン化合物に比べて本発明の化合物は、高い経口生体内有効性、代謝安定性および／または他の受容体に関する選択性などのような予想外の特性を示す。
【００４４】
オレキシン受容体は広範囲の生物機能に関与していた。このことは、これらの受容体がヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスに１つの役割を果たす可能性を示唆していた。本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つ以上を含むオレキシン受容体に関連した様々な神経性および精神医学性障害の治療、予防、軽減、管理または危険低下に効用を有している：睡眠異常症、睡眠障害、たとえば、睡眠品質の増進、睡眠品質の改善、睡眠効率の増加、睡眠維持の延長；対象の睡眠時間を対象の睡眠導入時間で除算することによって計算される数値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏期または睡眠導入（寝付くまでの所要時間）の短縮；寝付き難さの改善；持続睡眠の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の断続的覚醒の減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠導入後の覚醒時間の短縮；睡眠総量の増加；睡眠分断の減少；レム睡眠期間のタイミング、頻度および持続時間の変更；徐波（すなわち、３期または４期）睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変更；２期睡眠の量およびパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活動の増進；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中注意力の増加；日中眠気の減少；日中の過量睡眠の治療または減少；眠りの深さに関する満足度の増加；睡眠維持の延長；特発性不眠症；睡眠に伴う諸問題；不眠症、睡眠過剰、特発性睡眠過剰、反復睡眠過剰、内因性睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠中断、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、時間交代制勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚、ならびに、抑鬱、情動／情緒異常症、アルツハイマー病または認識低下に付随する不眠症、ならびに、夜間歩行、夜尿症、ならびに、加齢に伴う睡眠異常症；アルツハイマー徘徊；概日リズム関連状態ならびに時間帯横断旅行および交代勤務制に付随する精神的および身体的障害；副作用としてレム睡眠減少を生じる薬物起因状態；線維筋痛症；非回復性睡眠および筋肉痛によって表れる症候群または睡眠中の呼吸障害に付随する睡眠時無呼吸；睡眠品質低下に起因する状態；学習増加；記憶増加；記憶保持増加；過度の摂食に付随する摂食障害およびこれらに付随する合併症、強迫摂食障害、肥満（遺伝的または環境的な何らかの原因）、過食および神経性過食症を含む肥満関連障害、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性、異常脂血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆のう結石症、心疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー−ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠陥患者、正常変異短躯、ターナー症候群、および、代謝活性低下または急性リンパ芽球白血病の小児のような無脂肪総体重のパーセンテージとして表される安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的状態、Ｘ症候群としても知られる代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、妊娠力低下、不妊、男性の性機能低下および女性の多毛症のような性機能および生殖機能不全、母体肥満に付随する胎児欠陥、肥満関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満−低換気症候群（ピクウィック病）、息切れのような呼吸器障害、心血管障害、脈管系の全身性炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部痛、胆のう病、痛風、腎臓癌、知覚消失危険増加、左心室過形成の危険低下のような肥満の二次結果の危険低下；脳内異常振動性活動が生じる疾患または障害、たとえば、抑鬱、片頭痛、神経障害痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症、ならびに、特に視床経由の活動の異常カップリングが存在する疾患または障害；認識機能増進；記憶増進；記憶保持増加；免疫応答増加；免疫機能増加；ホットフラッシュ；寝汗；生活時間延長；統合失調症；心拍のような神経系によって支配される興奮／弛緩リズムによって制御される筋肉関連疾患および他の心血管系障害；血管拡張または血管収縮および血圧のような細胞の増殖に関連する状態；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖器／泌尿器系の状態；性機能および生殖能力の異常；腎機能の適合；麻酔薬に対する反応性；抑鬱、または、特に抑鬱異常症のような情緒異常症、たとえば、単一エピソード型もしくは再帰型主要抑鬱異常症および気分変調異常症またはＩ型双極性異常症、ＩＩ型双極性異常症のような双極性異常症および循環気質性異常症、一般内科状態に起因する情緒異常症、物質誘発情緒異常症；急性ストレス異常症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安異常症および一般内科状態に起因する不安を含む不安異常症；心臓バイパス手術および移植後の脳欠陥、卒中、虚血性発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素症、心停止、低血糖誘発性神経細胞損傷のような急性の神経性および精神医学性障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜障害；認識障害；特発性および薬物誘発パーキンソン病；筋痙攣、および、振戦、癲癇、痙攣を含む筋性痙攣に付随する障害；認知症を含む認識障害（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管性問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、他の一般内科状態または物質乱用に付随）；妄想、健忘症または加齢関連認識減退；統合失調症、または、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、精神分裂病型異常症、分裂情緒的異常症、妄想性異常症、一時的精神異常症、共有精神異常症、一般内科状態に起因する精神異常症および物質誘発精神異常症を含む精神病；物質関連異常症および嗜癖行為（物質誘発妄想、持続性認知症、持続性健忘症、精神異常症または不安異常症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または不安寛解薬を含む物質に対する耐性、嗜癖性摂取、依存または禁断を含む）；運動異常症、たとえば、失動症および無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ＡＬＳ認知症症候群および基底結節石灰化を含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム異常によって生じた疲労を含む疲労、医薬誘発パーキンソン症（たとえば、神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび医薬誘発姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇およびジスキネジー［振戦（たとえば、安静時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および意図振戦）］、舞踏病（たとえば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病および片側バリスム）、ミオクローヌス（一般的ミオクローヌスおよび病巣性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、脚不穏症候群およびジストニー（特発性ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニーのような一般的ジストニーならびに眼瞼痙攣、口顎筋ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、書痙および片麻痺性ジストニーのような病巣性ジストニーを含む）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；行状異常症；片頭痛（片側性頭痛を含む）；尿失禁；物質耐性、物質禁断（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などのような物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）；情緒異常症（抑鬱、躁病、双極性異常症を含む）；三叉神経痛；聴力喪失；耳鳴り；眼球損傷を含む神経細胞損傷；網膜障害；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；急性および慢性の疼痛状態、重篤な疼痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害痛、外傷後痛、骨関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛症）、手術関連痛（一般外科、婦人科）、慢性痛、神経障害痛、外傷後痛、三叉神経痛、片頭痛および片側頭痛を含む疼痛。
【００４５】
従って、具体的実施態様において本発明は、哺乳類患者の睡眠品質の増進、睡眠維持の延長、レム睡眠の増加、２期睡眠の増加、睡眠パターンの分断減少、不眠症の治療、認識強化、記憶保持の増加、肥満症の治療または管理、抑鬱の治療または管理、不在癲癇を含む癲癇の治療、管理、軽減または危険低下、神経障害痛を含む疼痛の治療または管理、パーキンソン病の治療または管理、精神病の治療または管理、統合失調症の治療、管理、軽減または危険低下などの効果を得るために、本発明の化合物を治療有効量でその必要がある患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【００４６】
主題化合物はさらに、この文中に示した疾患、障害および状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下の方法に有用である。本発明の組成物中の有効成分の薬用量は変更できるが、有効成分の量は適当な剤形が得られるような量でなければならない。有効成分は最適な医薬効能を与えるような薬用量でこのような治療を要する患者（動物およびヒト）に投与され得る。選択される薬用量は、所望の治療効果、投与経路および治療持続期間に従属する。用量は、疾患の種類および重篤度、患者の体重、患者が従っている特殊食、併用医薬、および、当業者にはわかる他の要因次第で患者毎に変更されるであろう。有効なオレキシン受容体拮抗作用を得るためには、一般的に１日あたり体重に対して０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルが患者たとえばヒトおよび高齢者に投与される。投薬量範囲は一般に１日に患者あたり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、この量が一回で全量投与または複数回で分割投与されるであろう。１つの実施態様では、投薬量範囲が１日に患者あたり約０．５ｍｇから５００ｍｇであろう。別の実施態様では１日に患者あたり約０．５ｍｇから２００ｍｇであろう。また別の実施態様では、１日に患者あたり約５ｍｇから５０ｍｇであろう。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分を含むかまたは約１ｍｇから２５０ｍｇの有効成分を含むような固体剤形配合物として提供され得る。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含む固体剤形配合物として提供されるであろう。経口投与のためには、組成物が１．０から１０００ミリグラムの有効成分、たとえば治療される患者の症状に応じて投薬量を調整できるような１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日あたり１から４回、たとえば１日あたり１または２回の用法で投与され得る。
【００４７】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が効用を有している疾患または状態の治療、予防、管理、軽減または危険低下のために、薬剤の併用がどちらかの薬剤単独よりも安全で有効である場合には１種以上の他の薬剤と併用できる。このような（１種以上の）他の薬剤は、それらに常用の経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与され得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用されるとき、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有する単一剤形の医薬組成物が考察される。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とが重なり合う時期に別々の投与計画で投与される療法を含む。１種以上の他の有効成分と併用するとき、本発明の化合物と他の有効成分とをおのおのが単独で使用されるときよりも低用量で使用することも考察できる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する組成物を含む。上記併用は本発明の化合物と１種類の他の有効化合物との併用だけでなく２種以上の他の有効化合物との併用を含む。
【００４８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効である疾患または状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下に使用される他の薬剤と併用され得る。このような他の薬剤はそれらに常用の経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与され得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用されるとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が考察される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分も含有する医薬組成物を含む。
【００４９】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は各成分の有効用量次第で変更されるであろう。一般的に、おのおのの有効用量が使用されるであろう。従ってたとえば、本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００の範囲、たとえば約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の有効成分との併用は一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を使用すべきである。このような併用において、本発明の化合物と他の有効薬剤とは別々にまたは合せて投与され得る。さらに、一方の要素の投与は（１種以上の）他方の薬剤の投与の前、同時または後のいずれの時期でもよい。
【００５０】
本発明の化合物は睡眠品質の増進ならびに睡眠異常症および睡眠障害の予防および治療に有用であることが当業界で周知の他の化合物と併用投与し得る。このような他の化合物の例は、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ−型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、たとえば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、クローラルベタイン、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩およびそれらの組合せなどを含む。または本発明の化合物は光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と共に投与し得る。
【００５１】
別の実施態様において、主題化合物は、別々にまたは同一医薬組成物の形態で投与される当業界で公知の他の化合物と併用し得る。これらは非限定に、インスリン増感剤、すなわち、（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、たとえばグリタゾン（たとえばシグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド、たとえばメトホルミンおよびフェンホルミン；（ｂ）インスリンまたはインスリン類似物質、たとえばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（遅効および超遅効）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニルウレア、たとえばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピチド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、たとえばアカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール降下薬、たとえば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（アトロバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（Ｒ）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（Ｒ）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、たとえばフェノフィブロン酸誘導体（ジェンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、たとえばスタノールエステル類、ベータ−シトステロール、チケシドのようなステロールグリコシド類；エゼチミベのようなアゼチジノンなど、ならびに、アバシミベおよびメリナミドのような（アシルＣｏＡ：コレステロールアセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））インヒビター、（ｖ）プロブコールのような抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、および、（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン類似物質；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、たとえば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートおよびジェンフィブロジル；および他のフィブリン酸誘導体たとえばＡｔｒｏｍｉｄ（Ｒ）、Ｌｏｐｉｄ（Ｒ）およびＴｒｉｃｏｒ（Ｒ）など、ならびに、ＧｌａｘｏによってＷＯ  ９７／３６５７９に記載されたＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（���）ムラグリタザールおよびＵＳ６，４１４，００２に開示された化合物のようなＰＰＡＲα／δアゴニスト；および、（ｉ）抗肥満薬、たとえば、（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、たとえばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、たとえばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、たとえばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、たとえばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼインヒビター、たとえばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ））、トリトン  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、たとえばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、たとえばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、たとえばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、たとえばＳＢ−３３４８６７−Ａおよびこの文中の特許公開に開示されたもの；（１３）セロトニン再吸収インヒビター、たとえばフルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、たとえばメラノタンＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、たとえばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、たとえばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、たとえばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ  １４６１３；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、たとえばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、たとえばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、たとえばＧＷ  ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、たとえば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミドおよびＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、たとえばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）のようなＣＮＴＦ誘導体；（３５）シブトラミンのようなモノアミン再吸収インヒビター；（３６）ＵＣＰ−Ｉ（非共役型タンパク質−１）、２または３アクチベーター、たとえばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、たとえばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、たとえばＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、たとえばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体インヒビター；（４７）ブドウ糖輸送体インヒビター；（４８）ホスフェート輸送体インヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ））；および（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（Ｒ））；および（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体およびフラグメント、たとえばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、たとえばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニストたとえば膵臓ペプチド（ＰＰ）および他のＹ４アゴニストたとえば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、たとえばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１と医薬的に許容されるそれらの塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、たとえばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、たとえばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（Ｒ））、３−メトキシナルトレキ
ソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３のような１１β  ＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクローラル；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デクストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；および（８８）ゾニサミド。
【００５２】
別の実施態様において、主題化合物は以下の抗抑鬱薬または抗不安薬と併用し得る：ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）類、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）類、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）類、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト。具体的薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンおよび医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００５３】
別の実施態様において主題化合物は以下の薬剤と併用し得る：抗アルツハイマー薬；ベータ−セクレターゼインヒビター；ガンマ−セクレターゼインヒビター；成長ホルモン分泌促進物質；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピシンのような抗生物質；メマンチンのようなＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのようなコリンエステラーゼインヒビター；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；または神経細胞性ニコチンアゴニスト。
【００５４】
別の実施態様において主題化合物は以下の薬剤と併用し得る：鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、たとえば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クローラルベタイン、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、それらの組合せなど。あるいは主題化合物は光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と共に投与され得る。
【００５５】
別の実施態様において、主題化合物は、レボドパ（場合によりカルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターと併用）、ビペリデン（場合によりその塩酸塩または乳酸塩）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）のような抗コリン作動薬、エンタカポンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、および、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと併用し得る。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、たとえば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドの形態でもよいことは理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは非塩形態で使用されるのが普通である。
【００５６】
別の実施態様において主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジド併用レボドパ、カルビドパ併用レボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用し得る。
【００５７】
別の実施態様において主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロロンクラスの不安寛解薬から選択される化合物と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロロンである。他の神経遮断薬は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。主題化合物と併用されるとき神経遮断薬は医薬的に許容される塩の形態、たとえば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドロンでもよいことは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは非塩形態で使用されるのが普通である。
【００５８】
別の実施態様において主題化合物は、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミンのような食欲減退薬；選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）；クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンのようなハロゲン化アンフェタミン誘導体；および医薬的に許容されるそれらの塩と併用し得る。
【００５９】
別の実施態様において主題化合物は、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成のインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬、たとえば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどのような化合物と併用し得る。同様に、主題化合物は、疼痛除去薬；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムのような相乗剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンのような充血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿薬；および鎮静性および非鎮静性の抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【００６０】
本発明の化合物は、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内への注射または注入、皮下注射またはインプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または外用の投与経路によって投与でき、単独でまたは合せて、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な剤形の単一配合物として配合され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて本発明の化合物はヒトに使用するために有効である。
【００６１】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単一剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法が、１種以上の補助成分を構成する担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般的に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両者に均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に付形する段階を含む。医薬組成物中の有効目的化合物は疾患の経過または状態に所望の効果を生じるために十分な量で含まれている。この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られた生成物を包含することとする。
【００６２】
経口投与予定の医薬組成物は、医薬組成物の製造業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤に混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤はたとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるように公知技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用される組成物はまた、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合された硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分が水または油性媒体たとえばピーナツ油、液体パラフインもしくはオリーブ油に混合された軟質カプセルの形態で提供されてもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効物質を含有している。油性懸濁液は、有効成分を適当な油に懸濁させることによって配合し得る。水中油型エマルションも使用し得る。水を加えて水性懸濁液を調製するための適当な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料に混合された有効成分を提供する。本発明化合物の医薬組成物は水性または油性の注射用滅菌懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は直腸投与される座薬剤の形態でもよい。外用投与のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の化合物は吸入によって投与するように配合することもできる。本発明の化合物はまた当業界で公知の方法により経皮貼付薬によって投与することもできる。
【００６３】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の手順またはこの文中に説明した手順に従って製造される。この文中に以下の略号を使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：チオニルクロリド；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は様々なやり方で製造できる。
【００６４】
いくつかの場合には、たとえば置換基の操作によって最終生成物をさらに修飾し得る。これらの操作は非限定的に、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含む。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは望まない反応生成物を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更してもよい。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提供したものである。これらの実施例は単なる代表例であり、本発明を限定すると解釈されてはならない。
【００６５】
【化５】
2010527924.tif 000006
【００６６】
マンニッヒの二重反応でジアセタールＡ−１をベンジルアミンおよびアセトンジカルボン酸と反応させて架橋ケトンＡ−２とし、ヒドラゾ酸で処理して環拡大ラクタムＡ−３を形成する。ラクタムを対応する架橋ジアゼパンに還元した後、遊離アミンをＢｏｃ基で保護してＡ−４とする。ベンジル保護基を除去し次いでＥＤＣカップリングさせるとアミドＡ−５となる。Ｂｏｃ基の酸促進脱保護および活性化アリールハロゲン化物とのＳｎＡｒ反応を順次に行うと本発明の化合物Ａ−６が得られた。化合物Ａ−４からＢｏｃ基を除去し、得られたアミンをキラル固定相ＨＰＬＣによって必要な鏡像異性体に分割し、上記反応系列とほぼ同様の反応系列で化合物Ａ−６を単一鏡像異性体生成物として得ることができる。
【００６７】
【化６】
2010527924.tif 000007
【００６８】
あるいは、オキソ−架橋ジアゼパンをスキームＢに示すように製造する。ケトンＢ−１をヒドラゾ酸で処理して環拡大ラクタムＢ−２を形成する。ラクタムを対応する架橋ジアゼパンに還元した後、遊離アミンをＢｏｃ基で保護してＢ−３とする。この中間体をスキームＡに示した手順と同様の手順によって処理すると本発明の化合物Ｂ−４が得られる。
【００６９】
（実施例Ａ）
【００７０】
【化７】
2010527924.tif 000008
２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ａ−１）
トルエン（６３０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（７５ｇ，４４３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（８．４ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（１２２ｍＬ，１．３３ｍｏｌ）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１５時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１Ｌ）とに分配した。有機層を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（０から２５％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中，１％トリエチルアミンバッファ）によって精製すると、２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ａ−１）が油として得られた。Ａ−１のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］，Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ４（−アセタール）＝１６９．８。
【００７１】
２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（Ａ−３）
ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中の２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ａ−１）（２６．１ｇ，８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、２５℃でＰｄ−Ｃ（１０ｗｔ％，２．３ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）に維持した。反応混合物を１２時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４５．０ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８．６ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、メタノール中のアンモニア（４６．１ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ，７Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、速やかに周囲温度に加温した。室温で１５分維持した後、反応混合物をジオキサン（１２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、直接濃縮した。残渣をトルエンおよびメタノールと共沸させると黄色ケーキ（Ａ−２，６−フルオロキナゾリン−２−オール；ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］，Ｃ８Ｈ５ＦＮ２Ｏ＝１６４．９）が得られた。この材料を非希釈のオキシ塩化リン（１３０ｍＬ）に溶解し、１時間還流させた（１２０℃）。反応混合物を冷却し、余剰の溶媒を真空下で除去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、０℃の水（５００ｍＬ）でゆっくりと反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（０から２０％のＥｔＯＡｃ，ジクロロメタン中）によって精製すると、Ａ−３が黄白色固体として得られた。Ａ−３のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］，Ｃ８Ｈ４ＣｌＦＮ２＝１８３．２。
【００７２】
（実施例Ｂ）
【００７３】
【化８】
2010527924.tif 000009
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｂ−１）
ＤＭＦ中の２−ヨード安息香酸（３．０ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾール、７．０８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のＣｓＣＯ３、１１４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＣｕＩおよび３１０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンで処理した。混合物をマイクロ波反応装置に入れて１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。残渣をＳｉＯ２上の勾配溶出によって精製すると（０から１０％のＭｅＯＨ，ＤＣＭ中，０．１％のＡｃＯＨ含有）、速く溶出する所望の２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル酸，Ｂ−１が得られた。Ｂ−１のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。不要な２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｂ−２）は二番目に溶出した。
【００７４】
（実施例Ｃ）
【００７５】
【化９】
2010527924.tif 000010
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１，１−ジメトキシエタン（Ｃ−１）
７５０ｍＬのＴＨＦ中のグリコアルデヒドジメチルアセタール（２５ｇ，２３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に１４．１ｇ（３５３ｍｍｏｌ）のＮａＨの６０％油懸濁液を部分量ずつ添加した。溶液を室温に加温し、次いで６０℃で一夜加熱した。室温次いで０℃に冷却後、２００ｍＬのＴＨＦ中の６９．９ｇ（３５３ｍｍｏｌ）のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを３０分間で滴下した。反応混合物を室温に加温し、次いで２日間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、バッチ温度を４０℃未満に維持しながら回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）によって精製すると、Ｃ−１が黄色油として得られた。Ｃ−１のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４（ｓ，６Ｈ），１．２（Ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（Ｃ−２）
４０ｍＬの水および１４ｍＬの酢酸中のＣ−１（１８ｇ，８１ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、４００ｍＬのｐＨ４バッファ（１６０ｍＬの０．１Ｍクエン酸および２４０ｍＬの０．１ＭのＫ２ＨＰＯ４）で希釈した。０℃に冷却後、９．５４ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）の塩酸ベンジルアミン、１００ｍＬの水および３１ｍＬの濃ＨＣｌから予め形成した溶液を、５℃未満の内部温度を維持しながら１０分間で滴下した。次にアセトンジカルボン酸（２３．３ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を４等分量ずつ５分おきに添加した。Ｋ２ＨＰＯ４を添加して溶液のｐＨを４に上げ、反応混合物を室温に昇温させて一夜撹拌した。固体クエン酸を添加してｐＨを４に戻し、反応混合物を室温でさらに４８時間撹拌し、その時点で０℃に冷却し、ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層を再度０℃に冷却し、ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。集めた有機抽出物を０．１Ｍのクエン酸次いで飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）によって精製すると、Ｃ−２が帯黄色固体として得られた。Ｃ−２のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５−７．２（ｍ，５Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００７７】
１０−ベンジル−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン−４−オン（Ｃ−３）
５０ｍＬのＣＨＣｌ３中の３．７５ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＣ−２の０℃溶液に８．６４ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を、反応混合物の内部温度が１５℃未満に維持されるような速度でゆっくりと添加した。反応混合物の温度が５℃に戻ると、２．１ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を部分量ずつ添加し、氷浴を除去し、油浴で置換して５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷およびＮａＯＨを慎重に添加して反応混合物を強塩基性にした。反応混合物を分液漏斗に入れ、２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで３回抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、再度濃縮すると、Ｃ−３が薄茶色固体として得られた。Ｃ−３のデータ：：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．４５分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２４７．２測定値；２４７．１計算値。
【００７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−ベンジル−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン−３−カルボキシレート（Ｃ−４）
１００ｍＬのＴＨＦ中のＣ−３（３．８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（３０．９ｍＬ，１Ｍ，３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。追加量の１５ｍＬの水素化アルミニウムリチウム溶液を添加し、撹拌を２４時間継続した。次に反応混合物を０℃に冷却し、２ｍＬの水、２ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび６ｍＬの水で反応停止させた。この溶液に少量のＮａ２ＳＯ４を添加し、撹拌を１時間継続した後で濾過し濃縮すると、３．５ｇの褐色油が得られた。この材料を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、５．２５ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．９５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを順次に添加した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を分液漏斗に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２から８０％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）によって精製するとＣ−４が無色油として得られた。Ｃ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３６分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３３３．３測定値；３３３．２計算値。
【００７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン−３−カルボキシレート（Ｃ−５）
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２．０５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＣ−４の溶液を減圧下に排気し、Ｎ２で３回掃気した後で少量の２０％水酸化パラジウムオンカーボンを添加した。Ｎ２でさらに３回掃気した後、雰囲気をＨ２で置換し、反応混合物をＨ２バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨによってすすぎながらセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮すると、１．５１ｇの粗アミンが無色油として得られた。５ｍＬのＤＭＦ中の４７１ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のこのアミン、４４１ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＢ−１、３８７ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および５４０μＬ（３．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、４８４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５から１００％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）によって精製すると、Ｃ−５が白色固体として得られた。Ｃ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．０４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．３測定値；４１４．２必要値。
【００８０】
３−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）−１０−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン（Ｃ−６）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のＣ−５の溶液に、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣を２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過し、濃縮すると、４１５ｍｇの無色油が得られた。３ｍＬのＤＭＦに入れた１６０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のこの材料に、１０３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＡ−３および２１４μＬ（１．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を５０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。回転蒸発によって濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２から１００％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）によって精製すると、Ｃ−６が淡黄色固体として得られた。Ｃ−６のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．８０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．３測定値；４６０．２必要値。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６０．１８９６測定値；４６０．１８９２必要値。
【００８１】
（実施例Ｄ）
【００８２】
【化１０】
2010527924.tif 000011
１０−ベンジル−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン（Ｄ−１）
１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４．２５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）のＣ−４の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ（ｇ）で再度飽和し、さらに１時間撹拌した。回転蒸発によって揮発分を除去し、残渣を２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３次いでブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、濃縮すると、Ｄ−１が無色油として得られた。Ｄ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．８５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３３．１測定値；２３３．２必要値。
【００８３】
（１Ｒ，６Ｓ）−１０−ベンジル−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン（Ｄ−２）および（１Ｓ，６Ｒ）−１０−ベンジル−８−オキサ−３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン（Ｄ−３）
Ｄ−１（２．８ｇ）の鏡像異性体を１０ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で６０％のＥｔＯＨおよび４０％のヘキサン（０．１％のジエチルアミン含有）を用いるアイソクラチック溶出によって分取的に分離した。０．４６ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｒｉａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で６０％のＥｔＯＨおよび４０％のヘキサン（０．１％のジエチルアミン含有）を１ｍＬ／分の流速で用いて化学分析を行った。（１Ｒ，６Ｓ）−鏡像異性体であると考えられる最初に溶出した鏡像異性体（Ｄ−２）が所望の異性体であり、保持時間５．１分を有していた。これは＞９８％ｅｅの黄白色固体であった。（１Ｓ，６Ｒ）−鏡像異性体と考えられる二番目に溶出した鏡像異性体（Ｄ−３）は不要な異性体であり、保持時間６．５分を有していた。これは＞９８％ｅｅの黄白色固体であった。
【００８４】
（実施例Ｅ）
【００８５】
【化１１】
2010527924.tif 000012
７−ベンジル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．２］デカン−１０−オン（Ｅ−２）
５０ｍＬのＣＨＣｌ３中の４．０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のＥ−１（Ｏ．Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈ，Ｅ．Ｌａｘｍａｎ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００２，８，４７６７−４７８に従って製造）の０℃溶液に、９．２ｍＬ（１７３ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を反応混合物の内部温度が１５℃未満に維持されるような速度でゆっくりと添加した。反応混合物が５℃に戻ると、２．２５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を部分量ずつ添加し、氷浴を除去し、油浴で置換し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷およびＮａＯＨを慎重に添加して反応混合物を強塩基性にした。反応混合物を分液漏斗に入れ、２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで３回抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、再度濃縮すると、Ｅ−２が薄茶色の泡として得られた。Ｅ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．４５分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２４７．１測定値；２４７．１計算値。
【００８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ベンジル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．２］デカン−９−カルボキシレート（Ｅ−３）
１００ｍＬのＴＨＦ中のＥ−２（３．８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（３８．６ｍＬ，２Ｍ，７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、３ｍＬの水、３ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび９ｍＬの水で反応停止させた。この溶液に少量のＮａ２ＳＯ４を添加し、撹拌を１時間継続した後、濾過し、濃縮すると、３．１ｇの褐色油が得られた。この材料を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、３．５ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０から１００％のＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）によって精製すると、Ｅ−３が無色油として得られた。Ｅ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３３分，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３３３．２測定値；３３３．２計算値。
【００８７】
９−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）−７−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．２］デカン（Ｅ−４）
実施例Ｃに示した手順と同様の手順によって化合物Ｅ−３を処理してＥ−４とした。Ｅ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．２測定値；４７４．２必要値。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７４．２０４４測定値；４７４．２０４必要値。
【００８８】
表１
上述の方法を使用しながらも適宜置換された試薬を交換し、上記反応スキームおよび実施例に記載したように以下の化合物を製造した。必要な出発材料は市販されているか、文献に記載されているかまたは有機合成の当業者が過重な実験作業を要せずに容易に合成できる。ある種の最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、遊離塩基として単離した。あるいは、ある種の最終生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，モディファイヤーとして０．１％のＴＦＡ含有）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。この場合、質量は遊離塩基として報告し測定した。あるいは、生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３によって塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して遊離塩基とした。
【００８９】
【表１】
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【００９０】
本発明をそのいくつかの具体的実施態様に基づいて記載および図解したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な改造，変更、修正、置換、削除または追加が可能であることを当業者は理解されるであろう。
【国際調査報告】
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