(57)【要約】本発明は、式(I)に示される、(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル (アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル)の、形態Ａおよび形態Ｂのように示される２つの結晶形態に関する。また、本発明は、形態ＡおよびＢの製造方法、２つの形態を含む医薬組成物、および多発性硬化症のような自己免疫疾患のみならず、急性冠症候群、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の治療および/または予防用のそれらの使用に関する。2010523612.tif 000010
2010523612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂ。
【請求項２】
結晶形態が、2-シータ(2θ)= 9.47±0.1; 14.26±0.1; 15.03±0.1; 16.97±0.1; 18.70±0.1; 19.04±0.1; 19.71±0.1; 19.92±0.1; 20.82±0.1; 21.21±0.1; 21.77±0.1; 22.17±0.1; 22.44±0.1; 22.67±0.1; 23.97±0.1; 24.89±0.1; 25.24±0.1; 28.23±0.1; 30.36±0.1; 33.54±0.1にピークを有する粉末Ｘ線回折図形により特徴付けられる請求項１による結晶形態Ｂ。
【請求項３】
結晶形態が、図１に示される粉末Ｘ線回折図形により特徴付けられる請求項１による結晶形態Ｂ。
【請求項４】
結晶形態が、波長(λ) cm-1: 3064; 2963; 2947;  2943; 2918; 2890; 1665; 1603; 1560; 1528; 1508; 1481; 1452; 1435; 1409; 1400; 1365; 1311; 1241; 1182; 1159; 1036; 1006; 996; 825; 198; 112; 86に主要な吸収ピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる請求項１〜３のいずれか１つによる結晶形態Ｂ。
【請求項５】
次の工程:
クメン中の非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の-5℃での撹拌;
析出を完結させるためのクメンの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項６】
次の工程:
1-オクタノール中の非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の40℃での撹拌;
析出を完結させるための1-オクタノールの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項７】
次の工程:
酢酸エチル/ヘプタン1:2(V/V)混液中の非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の5℃での撹拌;
析出を完結させるための冷酢酸エチル/ヘプタン1:2(V/V)の更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項８】
次の工程:
酢酸エチル/ヘキサン1:1(V/V)混液中の非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の室温での撹拌;
析出を完結させるためのヘキサンの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項９】
次の工程:
トルエン/イソプロピルエーテル約1:2(V/V)混液中の非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の20-35℃での撹拌;
遠心分離による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項１０】
次の工程:
50℃に加熱することによる、酢酸エチル/ヘキサン0.5:1(V/V)混液への非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
0℃に溶液を急冷することによる固体の析出;
室温でのロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項１１】
次の工程:
室温での酢酸エチル/ヘキサン1:1(V/V)混液中への非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
ヘキサン飽和雰囲気に溶液を曝すことによる固体の析出;
ロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項１２】
次の工程:
室温での酢酸エチル/ヘキサン2:1(V/V)混液中への非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
ヘキサン飽和雰囲気に溶液を曝すことによる固体の析出; 
ロ過による固体の採取
を含む、請求項１〜４のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂの製造方法。
【請求項１３】
医薬品用の請求項１〜４のいずれか１つに定義された(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂ。
【請求項１４】
炎症、血栓疾患および血小板凝集活性の治療用の請求項１〜４のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項１５】
急性冠症候群、脳卒中、末梢血管疾患および内皮細胞機能不全に関連する疾患の治療用の請求項１〜４のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項１６】
神経変性疾患および自己免疫疾患の治療用の請求項１〜４のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項１７】
アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症の治療用の請求項１〜４のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項１８】
請求項１〜４のいずれか１つに定義された、医薬的に有効な量の(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ｂと、医薬的に許容され得る補助剤および/または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
吸入スプレーまたはエアゾールによる、経口、非経口、直腸および経皮投与に適切な形態での請求項１８による医薬組成物。
【請求項２０】
(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ａ。
【請求項２１】
結晶形態が、2-シータ(2θ)= 9.19±0.1; 10.42±0.1; 11.49±0.1; 18.48±0.1; 18.98±0.1; 19.53±0.1; 19.68±0.1; 20.22±0.1; 20.80±0.1; 21.04±0.1; 21.52±0.1; 21.77±0.1; 23.16±0.1; 23.53±0.1; 25.66±0.1; 26.78±0.1; 27.85±0.1. にピークを有する粉末Ｘ線回折図形により特徴付けられる請求項２０による結晶形態Ａ。
【請求項２２】
結晶形態が、図４に示されるような粉末Ｘ線回折図形により特徴付けられる請求項２０による結晶形態Ａ。
【請求項２３】
結晶形態が、波長(λ) cm-1: 3057; 2968; 2944; 2929; 2919; 1662; 1605; 1533; 1509; 1481; 1462; 1446; 1423; 1409; 1380; 1367; 1313; 1280; 1243; 1180; 1156; 1035; 1006; 997; 880; 857; 227; 201; 101; 85に主要な吸収ピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる請求項２０〜２２のいずれか１つによる結晶形態Ａ。
【請求項２４】
次の工程:
室温でのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中への(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの溶解:
ヘプタンの添加;
懸濁液の振とう;
析出を完結させるためのヘプタンの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む、請求項２０〜２３のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ａの製造方法。
【請求項２５】
次の工程:
室温での酢酸エチル/ヘキサン2:1(V/V)混液中への非晶質(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
ヘキサン添加による固体の析出;
懸濁液の振とう; 
ロ過による固体の採取
を含む、請求項２０〜２３のいずれか１つによる(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ａの製造方法。
【請求項２６】
医薬品用の請求項５〜８のいずれか１つに定義された (βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ａの結晶形態Ａ。
【請求項２７】
炎症、血栓疾患および血小板凝集活性の治療用の請求項２０〜２３のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項２８】
急性冠症候群、脳卒中、末梢血管疾患および内皮細胞機能不全に関連する全疾患の治療用の請求項２０〜２３のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項２９】
神経変性疾患および自己免疫疾患の治療用の請求項２０〜２３のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項３０】
アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症の治療用の請求項２０〜２３のいずれか１つに定義された化合物。
【請求項３１】
請求項２０〜２３のいずれか１つに定義された、医薬的に有効な量の(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態Ａと、医薬的に許容され得る補助剤および/または担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
吸入スプレーまたはエアゾールによる、経口、非経口、直腸および経皮投与に適切な形態での請求項３１による医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜４のいずれか１つ、または請求項２０〜２３のいずれか１つに定義された(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの結晶形態ＢまたはＡを、心臓血管疾患の治療に用いられる化合物と少なくとも組み合わせて含む組成物。
【請求項３４】
心臓血管疾患の治療に用いられる化合物が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、β‐アドレナリン遮断薬、カルシウム拮抗薬、抗血栓剤、アスピリン、ニトロソ化されたACE阻害剤、ニトロソ化されたアンギオテンシンII受容体拮抗薬、ニトロソ化されたβ‐アドレナリン遮断薬およびニトロソ化されたアスピリンからなる群から選択される請求項３３による組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル(アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル)の２つの結晶形態ＡおよびＢ、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および多発性硬化症のような自己免疫疾患のみならず、急性冠症候群、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の治療および/または予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 2004/105754は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの製造方法ならびにその治療用途を開示する。アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの製造方法を開示するとはいえ、WO 2004/105754は、その化合物の結晶形態に関して記載されていない。その実施例に開示されている手順は、粉末Ｘ線分析により証明された非晶質形態である。
【０００３】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの非晶質形態は、有機溶剤中および強制的な熱条件下、湿度条件により不安定であることが見出された。したがって、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの非晶質形態の不安定性は、固体製剤の開発を複雑にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、安定でかつ医薬製剤の調剤用に精製が容易である、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態の発見が今も必要とされている。最後に、生成物が、特定の貯蔵条件を必要とすることなしに長期間安定であることが経済的に好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ａおよび形態Ｂで表される２つの結晶形態が意外にも見出された。新しい形態の各々は、固有の粉末Ｘ線回折図形および固有のラマンスペクトルによりその差異が認められる。
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの２つの結晶形態ＡおよびＢは、水中で、有機溶剤中で、ならびに熱および湿気に曝されたときに良好な安定性を有する。
また、２つの結晶形態の分離は、医薬品質を満足させるために要求される高い化学的純度での、(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの工業的規模の生産のための簡便な精製手段による。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式(I):
【化１】
2010523612.tif 000003
【０００７】
の(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル (アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル)の２つの結晶形態ＡおよびＢ、ならびにその製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ｂの粉末Ｘ線回折図形である。
【図２】図２は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ｂのラマンスペクトルである。
【図３】図３は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ｂの示差走査熱量測定の温度記録図である。
【図４】図４は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ａの粉末Ｘ線回折図形である。
【図５】図５は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ａのラマンスペクトルである。
【図６】図６は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ａの示差走査熱量測定の温度記録図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の１つの目的は、表１に表現されるような、2-シータ(2θ)= 9.47±0.1; 14.26±0.1; 15.03±0.1; 16.97±0.1; 18.70±0.1; 19.04±0.1; 19.71±0.1; 19.92±0.1; 20.82±0.1; 21.21±0.1; 21.77±0.1; 22.17±0.1; 22.44±0.1; 22.67±0.1; 23.97±0.1; 24.89±0.1; 25.24±0.1; 28.23±0.1; 30.36±0.1; 33.54±0.1に、10%より高い割合の強度ピークを有する粉末Ｘ線回折(PXRD)図形を有する(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル(アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル)の形態Ｂのように示される結晶形態を対象とする。
【００１０】
【表１】
2010523612.tif 000004
【００１１】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ｂは、表２に表現されるような、波長(λ) cm-1: 3064; 2963; 2947;  2943; 2918; 2890; 1665; 1603; 1560; 1528; 1508; 1481; 1452; 1435; 1409; 1400; 1365; 1311; 1241; 1182; 1159; 1036; 1006; 996; 825; 198; 112; 86に主要な吸収ピークを有するラマンスペクトルによりさらに特徴付けられる。
【００１２】
【表２】
2010523612.tif 000005
【００１３】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態は、図３に提供されるような、密閉された金製坩堝中で10K min-1の加熱速度を用いて行われた、104-105℃にピーク最大値を有する融解吸熱を示す示差走査熱量測定(DSC)によっても特徴付けられる。
【００１４】
本発明の他の目的は、表３に表現されるような、2-シータ(2θ)= 9.19±0.1; 10.42±0.1; 11.49±0.1; 18.48±0.1; 18.98±0.1; 19.53±0.1; 19.68±0.1; 20.22±0.1; 20.80±0.1; 21.04±0.1; 21.52±0.1; 21.77±0.1; 23.16±0.1; 23.53±0.1; 25.66±0.1; 26.78±0.1; 27.85±0.1 に、10%より高い割合の強度ピークを有する粉末Ｘ線回折(PXRD)図形を有する(βR,δR)-2(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル (アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル)の形態Ａのように示される結晶形態に関する。
【００１５】
【表３】
2010523612.tif 000006
【００１６】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態は、表４に表現されるような、波長(λ) cm-1: 3057; 2968; 2944; 2929; 2919; 1662; 1605; 1533; 1509; 1481; 1462; 1446; 1423; 1409; 1380; 1367; 1313; 1280; 1243; 1180; 1156; 1035; 1006; 997; 880; 857; 227; 201; 101; 85に主要な吸収ピークを有するラマンスペクトルによりさらに特徴付けられる。
【００１７】
【表４】
2010523612.tif 000007
【００１８】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ａは、図６に提供されるような、密閉された金製坩堝中で10K min-1の加熱速度を用いて行われた、98-100℃にピーク最大値を有する融解吸熱を示す示差走査熱量測定(DSC)によってさらに特徴付けられる。
【００１９】
結晶形態の製造のために、懸濁、析出、再結晶または蒸発のような当該技術分野で公知の結晶化技術を用いてもよい。希釈、飽和または過飽和の溶液を適当な核剤でのシーディングの有無での結晶化に用いてもよい。溶剤 （混合溶剤）の沸点以下の温度を溶液の形成に適用してもよい。-5℃に至るまで、好ましくは室温に至るまで、結晶化および析出を開始するための冷却を適用してもよい。
【００２０】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂは、次の工程:
クメン中の非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の-5℃での撹拌;
析出を完結させるためのクメンの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む工程により製造される。
第２の手順では、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂは、次の工程:
1-オクタノール中の非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の40℃での撹拌;
析出を完結させるための1-オクタノールの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む工程により製造される。
【００２１】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの他の製造方法は、次の工程:
酢酸エチル/ヘプタン1:2(V/V)混液中の非晶質非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の5℃での撹拌;
析出を完結させるための冷酢酸エチル/ヘプタン1:2(V/V)の更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む。
【００２２】
更なる手順では、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂは、次の工程:
酢酸エチル/ヘキサン1:1(V/V)混液中の非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の室温での撹拌; 
析出を完結させるためのヘキサンの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む工程により製造される。
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂは、次の工程:
トルエン/イソプロピルエーテル約1:2(V/V)混液中の非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの懸濁液の20-35℃での撹拌;
遠心分離による固体の採取
を含む工程によっても製造される。
【００２３】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの他の製造方法は、次の工程:
50℃に加熱することによる、酢酸エチル/ヘキサン0.5:1(V/V)混液への非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
0℃に溶液を急冷することによる固体の析出;
ロ過による固体の採取
を含む。
【００２４】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの更なる製造方法は、次の工程:
室温での酢酸エチル/ヘキサン1:1(V/V)混液中への非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
ヘキサン飽和雰囲気に溶液を曝すことによる固体の析出;
ロ過による固体の採取
を含む。
【００２５】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂのなお更なる製造方法は、次の工程:
室温での酢酸エチル/ヘキサン2:1(V/V)混液中への非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの溶解;
ヘキサン飽和雰囲気に溶液を曝すことによる固体の析出および
ロ過による固体の採取
を含む。
【００２６】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ａは、次の工程:
室温でのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中へのアトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの溶解;
析出を得るためのヘプタンの添加;
懸濁液の振とう;
析出を完結させるためのヘプタンの更なる添加;
ロ過による固体の採取
を含む工程により製造することができる。
【００２７】
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ａの他の製造方法は、次の工程:
室温での酢酸エチル/ヘキサン2:1(V/V)混液中へのアトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの溶解;
ヘキサン添加による固体の析出;
懸濁液の振とう;
ロ過による固体の採取
を含む。
【００２８】
本発明のもう１つの側面は、抗炎症性、抗血栓症および抗血小板の活性を有し、急性冠症候群、脳卒中、末梢血管疾患および内皮細胞機能不全に関連する全疾患の治療に用いられ、多発性硬化症のような自己免疫疾患のみならず、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の治療および/または予防用の医薬品としての式(I)のアトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル結晶形態ＡまたはＢの使用を提供する。
【００２９】
本発明は、医薬分野で通常用いられる非毒性の補助剤および/または担体と共に、少なくともアトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル結晶形態ＡまたはＢを含む医薬組成物をも提供する。
【００３０】
本発明のもう１つの側面は、アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル結晶形態ＡまたはＢを、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、β‐アドレナリン遮断薬、カルシウム拮抗薬、抗血栓剤、アスピリン、ニトロソ化されたACE阻害剤、ニトロソ化されたアンギオテンシンII受容体拮抗薬、ニトロソ化されたβ‐アドレナリン遮断薬およびニトロソ化されたアスピリンからなる群から選択された化合物と少なくとも組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
投与される活性成分の日用量は、１回量とすることができ、また１日を通して投与される数回の最低用量に分けた有効量とすることができる。通常、合計の日用量は、好ましくは5-1000mgの量である。本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物を用いて記載された疾患を治療するための薬剤投与計画および投与間隔は、例えば、年齢、体重、性別および疾患の重篤さのみならず患者の病状、投与経路、薬理学的な考察および他の薬剤を用いて行われる並行療法を含む種々の要因により選択されるだろう。ある場合に、前記範囲の以下または以上および/またはさらに頻繁な投与レベルが適合されてもよく、かつこれは論理的に医師の診断の範囲内であってもよくかつ疾患の状態によってもよい。
【００３２】
本発明の２つの化合物は、所望により、従来の非毒性の医薬的に許容され得る担体、補助剤および賦形剤を結局のところ含む製剤で、経口、非経口、直腸または吸入もしくはエアゾールによって局所に投与されてもよい。局所投与は、経皮的なパッチまたはイオン導入装置のような経皮的な投与の使用をも含む。ここで用いられる用語「非経口」は、皮下注射、静脈内の、筋肉内、胸骨内の注射または吸入技術を含む。
【００３３】
注射可能な製剤、例えば滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いる、既知の技術により製剤化してもよい。滅菌の注射可能な製剤は、非毒性で非経口の許容され得る希釈剤または溶剤中の、滅菌の注射可能の溶液または懸濁液であってもよい。許容され得る賦形剤および溶剤の中でも、水、リンガー溶液および等張食塩水である。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として従来から用いられている。このために、いずれの滅菌の不揮発性油も、合成のモノもしくはジグリセリドを含んで用いてもよく、さらにオレイン酸のような脂肪酸は、注射可能の製剤における使用が見出される。
【００３４】
薬剤の直腸投与用の座薬は、活性成分を、カカオ脂およびポリエチレングルコールのような適当な非刺激性の賦形剤と共に混合することにより調製できる。
【００３５】
経口投与用の固形の剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびゲル剤を含む。このような固形の剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンのような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されていてもよい。このような剤形は、通常の慣行にあるように、不活性な希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤をも含んでいてもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶剤皮を用いて調製することができる。
【００３６】
経口投与用の液体の剤形は、水のような、この技術において一般に用いられる不活性な希釈剤を含む、製薬的に許容され得るエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、および甘味、香味などのような補助剤をも含んでいてもよい。
【実施例】
【００３７】
実施例部
結晶形態は、次の実験条件に基づいて、粉末Ｘ線回折、ラマンスペクトルおよびDSCにより特徴付けられた:
粉末Ｘ線回折データは、Bruker e Ｘ線回折計モデル D8 Advance、システム記述:銅Kα放射、電圧35kV、電流45mAを用いて得られた;
ラマンスペクトルデータは、OPUS 3.1ソフトウェアを有する機器Bruker RFS100; Nd:YAG 1064nm励起;100mWレーザー出力;Ge検出器;64走査;3500-25cm-1範囲;2cm-1分解能を用いて得られた;
示差走査熱量測定実験は、Perkin Elmer DSC7またはPerkin Elmer Pyris 1で行われた。N2環境で試料を充填した、密閉されたアルミニウムまたは金製の坩堝内で試料を分析した。加熱速度は、-50〜125℃範囲で10K min-1であった。
非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルを、WO 2004/105754の実施例７により製造した。
【００３８】
実施例１
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの51mgをクメンの0.2ml中に懸濁した。懸濁液を-5℃で撹拌した。15分後、クメンの1.8mlをさらに加えた。全21.5時間の撹拌の後、白色の固体をロ過した。得られた生成物は、図１に示されるような粉末Ｘ線回折図形によって特徴付けられ、かつ図２に示されるようなラマンスペクトルによりさらに特徴付けられる、結晶Ｂである。示差走査熱量測定は、試料が図３に与えられるような、104-105℃にピーク最大値を有する融解吸熱を有することを示した。
【００３９】
実施例２
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの100.4mgを1-オクタノールの0.2ml中に懸濁した。懸濁液を撹拌下で40℃に加熱した。20分後、1-オクタノールの1.8mlをさらに加えた。さらに4時間の撹拌の後、固体をロ過した。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４０】
実施例３
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル非晶質形態の105.1mgを冷酢酸エチル/ヘプタン1:2(V/V)の0.3ml中に5℃で1時間撹拌した。冷酢酸エチル/ヘプタン1:2(V/V)の1.7mlの更なる添加により析出を完結させた。ロ過により固体を採取した。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４１】
実施例４
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル非晶質形態の141.9mgを冷酢酸エチル/ヘキサン1:1(V/V)の0.3ml中に懸濁した。10分後、混濁溶液に撹拌下、ヘキサンの0.5mlをさらに加え、ロ過により採取される白色の固体を与えた。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４２】
実施例５
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの74.5mgをトルエンの3.5mlおよびイソプロピルエーテル6 ml中に懸濁した。20-35℃で11日間撹拌した後、生成物を遠心分離により回収した。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４３】
実施例６
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの73.2mgを、酢酸エチル/ヘキサン1:2(v/v)混液の3.5ml中に50℃で溶解させた。透明な溶液を5分間撹拌し、より急速に0℃まで冷却し、かつ1.5時間撹拌した。次いで、懸濁液を室温でさらに1時間撹拌し、かつ真空下でロ過した。白色の粉末の37.3mgを得た。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４４】
実施例７
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの84.5mgを、酢酸エチル/ヘキサン1:1(V/V)の3.5mlに溶解させた。溶液を、貯蔵ヘキサンを含む、より大きな密閉ガラス瓶に入れた。4日以内に析出が観察された。真空下でのロ過の後、固体を回収し、白色固体68.5mgがもたらされた。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４５】
実施例８
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの82.9mgを、酢酸エチル/ヘキサン2:1(V/V)の0.8ml中に溶解させた。開放ガラス瓶に貯蔵された溶液、貯蔵ヘキサンを含む、より大きな密閉ガラス瓶に入れた。懸濁液を朝まで撹拌した。真空下でのロ過の後、固体を回収し、白色固体68.5mgがもたらされた。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例１に与えられた形態Ｂと合致した。
【００４６】
実施例９
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ａの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの形態Ｂの295.8 mgを、酢酸エチル/ヘキサン2:1(V/V)の2.8ml中に溶解させた。ヘキサンの7.2mlを加えた。懸濁液を室温で1.5時間浸とうし、次いで固体をロ過した。
得られた生成物は、図４に示されるような粉末Ｘ線回折図形によって特徴付けられ、かつ図５に示されるようなラマンスペクトルによりさらに特徴付けられる、結晶Ａである。示差走査熱量測定は、試料が図６に与えられるような、98-100℃にピーク最大値を有する融解吸熱を有することを示した。
【００４７】
実施例１０
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ａの製造
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ｂの80.0mgをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの5ml中に溶解させた。ヘプタンの9mlを加えた。懸濁液を室温で1.5時間浸とうし、次いでヘプタンの0.4mlをさらに加えた。16.5時間の更なる振とうの後、固体を分離しかつ分析した。粉末Ｘ線回折図形およびラマンスペクトルは、実施例９に与えられた形態Ａと合致した。
【００４８】
安定性評価:
アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルＡおよび形態Ｂの40℃でかつ75%の相対湿度の安定性を、非晶質形態と比較して評価した。アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル形態Ａ、形態Ｂおよび非晶質を、40℃でかつ75%の相対湿度の存在下で１ヶ月間、開放ガラス瓶に貯蔵し、かつ１および４週間後に試料をラマンスペクトルおよびPXRDにより評価した。結果は、形態Ａおよび形態Ｂが１および４週間後に固体形態の差異を示さなかったのに対して、非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルのPXRDおよびラマン分析が、試料が形態Ｂに変換したことを示したことを示す。結果を次の図５に要約する。
【００４９】
【表５】
2010523612.tif 000008
【００５０】
形態Ａおよび形態Ｂアトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルは、少なくとも４週間、記載の条件で安定である。非晶質形態は、熱および湿気に曝されたとき、形態Ｂ への急速な変換に示されるように、安定でない結果であった。
【００５１】
水性懸濁液中の非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの安定性を評価した。
非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルを、室温で撹拌しながら水中に懸濁させ、かつ１、７および２８日後にラマンスペクトルにより評価した。１日後、純粋な非晶質形態に対応するラマンスペクトル;７日後、形態Ｂの最初の結晶を示す1664cm-1における強度が変化し;２８日後、ラマンスペクトルが結晶化の進行中を確認し、かつさらにPXRD分析が非晶質形態および形態Ｂの混合物を示した。結果を次の図６に要約する。
【表６】
2010523612.tif 000009
【００５２】
非晶質アトルバスタチン4-(ニトロオキシ)ブチルエステルは、室温での水性懸濁液中で安定でないという結果であった。７日後、形態Ｂの検知し得る量が観測され、かつ続く３週間後にさらなる変換が確認された。
【図１】
2010523612.tif 000011
【図２】
2010523612.tif 000012
【図３】
2010523612.tif 000013
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2010523612.tif 000018
2010523612.tif 000019