(57)【要約】少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させるための方法、および糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において高血糖の悪化の発症を減速または遅延させるための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、式Ｉ：
【化１】
2010528112.tif 000018
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはＮ任意置換アルキルアミドであるが、ただしＲ１がメチルである場合、Ｒ４はメチルではない；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであり；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｗは酸素または硫黄である；］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、もしくはその異性体の治療上の有効量の投与を含む方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物がラノラジン、すなわちＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−ｌ−ピペラジンアセトアミドのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項３】
少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者を治療する方法であり、
ａ）  少なくとも１つの急性または非急性心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者を選択し、
ｂ）  該患者へラノラジンの有効量を投与する
ことを含む方法。
【請求項４】
患者が急性心血管疾患症状を示す、請求項３の方法。
【請求項５】
心血管疾患が狭心症である、請求項３の方法。
【請求項６】
心血管疾患が慢性狭心症である、請求項５の方法。
【請求項７】
ラノラジンが患者へ静脈内投与される、請求項４の方法。
【請求項８】
静脈内投与が最大約９６時間にわたる、請求項７の方法。
【請求項９】
ラノラジンが患者へ経口投与される、請求項３の方法。
【請求項１０】
ラノラジンが即時放出製剤として投与される、請求項９の方法。
【請求項１１】
ラノラジンが持続放出製剤として投与される、請求項９の方法。
【請求項１２】
ラノラジンが即時放出態様および持続放出態様の両方を有する製剤にて投与される、請求項９の方法。
【請求項１３】
持続放出製剤が２４時間にわたって５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍｌの間のラノラジン血漿濃度を提供する、請求項１１の方法。
【請求項１４】
持続放出製剤が少なくとも５０重量％のラノラジン、ｐＨ依存性結合剤、およびｐＨ非依存性結合剤を含む、請求項１１の方法。
【請求項１５】
持続放出製剤が少なくとも５０重量％のラノラジン、約５〜約１２.５重量％のメタクリル酸コポリマー、約１〜約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、水酸化ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１４の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの心血管疾患を患う患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿濃度を減少させるための方法であり、ラノラジンの有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において高血糖の悪化の発症を遅延または減速させるための方法であり、ラノラジンの有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において高血糖の発症を遅延または減速させるための方法であり、ラノラジンの有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において、ＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させ、糖尿病を治療する方法を提供するものであって、これらの患者へラノラジンを投与することを含む方法である。
【背景技術】
【０００２】
背景
糖尿病は、高血糖；脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝変化；ならびに血管疾患からの合併症のリスクの増加によって特徴付けられる疾患である。糖尿病は、加齢および肥満症の両方と関連するため、高まりつつある公衆衛生問題である。
【０００３】
２つの主要な糖尿病の型がある：１）インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても知られるＩ型、および２）インスリン非依存性または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られるＩＩ型である。両方の型の糖尿病は、血中インスリンの量が不十分であるため、末梢組織のインスリンへの応答が減少する。
【０００４】
Ｉ型糖尿病は、体がインスリンを産生することができなくなることに起因するが、インスリンは体の細胞を「開放」し、グルコースが流入し、細胞にエネルギーを与えることを可能にするホルモンである。Ｉ型糖尿病の合併症は、心疾患および脳卒中；網膜症（眼疾患）；腎疾患（腎障害）；神経障害（神経損傷）；さらには健康な皮膚、足および口腔衛生の維持を含む。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病は、体が十分なインスリンを産生することができない、または細胞が体で自然に産生されるインスリンを用いることができないことに起因する。体が最適にインスリンを使用することができない状態は、インスリン耐性と呼ばれる。ＩＩ型糖尿病はしばしば高血圧を伴うが、これは心疾患の一因となりうる。ＩＩ型糖尿病を患う患者において、ストレス、感染、および薬物療法（副腎皮質ステロイドなど）は、非常に高い血糖値ももたらしうる。脱水症を伴うため、ＩＩ型糖尿病を患う患者における重度の血糖上昇は、血液浸透圧の増加（高浸透圧状態）をもたらしうる。この状態は昏睡をもたらしうる。
【０００６】
インスリンは、筋肉組織および脂肪組織によるグルコースの取り込みおよび代謝を促進することによって、血中グルコース濃度を低下させる。インスリンは、肝臓におけるグリコーゲンとしての、および脂肪組織におけるトリグリセリドとしてのグルコースの貯蔵を促進する。インスリンは、筋肉におけるエネルギーのためのグルコースの利用も促進する。従って、不十分な血中インスリン濃度、またはインスリンに対する感受性の減少は、過剰に高い血中グルコース濃度およびトリグリセリド濃度を生じる。
【０００７】
未治療の糖尿病の初期症状は、高血糖値および尿中のグルコースの減少と関連する。尿中の多量のグルコースは、尿量の増加の原因となり得、脱水症をもたらしうる。脱水症は、口渇および水消費の増加の原因となる。グルコースエネルギーを利用することができないと、最終的に食欲が増加するにもかかわらず体重減少をもたらす。一部の未治療の糖尿病患者は、疲労、吐き気、および嘔吐の症状も訴える。糖尿病を患う患者は、膀胱、皮膚、および膣部分の感染を起こしやすい。血中グルコース濃度の変動は、視力障害をもたらしうる。極度に上昇したグルコース濃度は、嗜眠および昏睡（糖尿病性昏睡）をもたらしうる。
【０００８】
正常と糖尿病の間のグルコース濃度を有する人々は、耐糖能異常（ＩＧＴ）を患っている。この状態は、前糖尿病またはインスリン抵抗性症候群とも呼ばれる。ＩＧＴを患う人々は、糖尿病を患っておらず、正常よりも高い血中グルコース濃度を有するが、まだ糖尿病と診断されるほど十分に高くはない。彼らの体はますますインスリンを産生するが、組織がそれに反応しないため、彼らの体は糖を適切に利用することができない。最近の研究で、ＩＧＴ自体が心疾患の発生のリスク因子となりうることが示されてきた。前糖尿病を患う人々は、正常血中グルコースを有する人々と比較して１.５倍の心血管疾患のリスクを有すると推定されている。糖尿病を患う人々は、２〜４倍増加した心血管疾患のリスクを有する。
【０００９】
グルコースおよびトリグリセリドの高血中濃度は、毛細血管基底膜の肥厚の原因となり、血管内腔の進行性狭窄をもたらす。脈管障害（vasculopathogies）は、失明をもたらしうる糖尿病性網膜症、冠動脈心疾患、毛細血管間糸球体硬化症、神経障害、および潰瘍、ならびに四肢の壊疽などの状態を生じる。
【００１０】
グルコースの過剰血漿濃度の毒作用は、細胞および組織のグリコシル化を含む。グリコシル化産物は組織内に蓄積し、最終的に架橋タンパク質を形成しうるが、その架橋タンパク質は高度グリコシル化最終産物と呼ばれる。非酵素的グリコシル化は、直接的に血管マトリックスの拡張および糖尿病の血管合併症の原因となる可能性がある。例えば、コラーゲンのグリコシル化は、過剰な架橋をもたらし、アテローム硬化性血管をもたらす。また、マクロファージによるグリコシル化タンパク質の取り込みは、これらの細胞による炎症誘発性サイトカインの分泌を促進する。サイトカインは、それぞれ間葉細胞および内皮細胞における分解性カスケードおよび増殖性カスケードを活性化または誘発する。
【００１１】
ヘモグロビンのグリコシル化は、血糖状態の統合指標を決定するための簡便な方法を提供する。グリコシル化タンパク質の濃度は、ある期間にわたるグルコースの濃度を反映し、ヘモグロビンＡ１（ＨｂＡ１ｃ）アッセイと呼ばれるアッセイの基礎である。
【００１２】
ＨｂＡ１ｃは、前１２０日間の血中グルコース濃度の加重平均を反映する；前３０日間の血漿グルコースは、ＨｂＡ１ｃアッセイにおける最終結果に約５０％寄与する。Ａ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ、グリコヘモグロビン、またはグリコシル化ヘモグロビンとしても知られる）についての試験は、糖尿病が最近数ヶ月にわたっていかにうまく制御されてきたかを示す。Ａ１ｃが６％に近づくほど、糖尿病がよりうまく制御されている。Ａ１ｃ血中グルコースの３０ｍｇ／ｄｌ毎の増加につき、Ａ１ｃが１％増加し、合併症のリスクが増加する。
【００１３】
高血糖の毒作用についての別の説明は、ソルビトール形成を含む。細胞内グルコースは、酵素アルドースレダクターゼによってその対応する糖アルコール、ソルビトールへ還元される；ソルビトールの産生の速度は、周囲のグルコース濃度によって決定される。従って、水晶体、網膜、動脈壁および末梢神経のシュワン細胞などの組織は、高濃度のソルビトールを有する。
【００１４】
グルコースはミオイノシトールと競合し、細胞濃度の減少をもたらし、結果的に、神経機能の変化および神経障害をもたらすため、高血糖は神経組織の機能も低下させる。
【００１５】
トリグリセリド濃度の増加は、インスリン欠乏症の結果でもある。高トリグリセリド濃度は、血管疾患とも関連する。
【００１６】
従って、血中グルコース濃度および血中トリグリセリド濃度を制御することは、所望の治療目標である。多数の経口血糖降下剤が知られている。膵臓によるインスリン産生量を増加させる薬物は、スルホニル尿素（クロロプロパミド［オリナーゼ（Orinase（登録商標））］、トルブタミド［トリナーゼ（Tolinase（登録商標））］、グリブリド［ミクロナーゼ（Micronase（登録商標））］、グリピジド［グルコトロール（Glucotrol（登録商標））］、およびグリメピリド［アマリール（Amaryl（登録商標））］を含む）ならびにメグリチナイド（レパグリニド［プランジン（Prandin（登録商標））］およびナテグリニド［スターリックス（Starlix（登録商標））］を含む）を含む。肝臓によって産生されるグルコースの量を減少させる薬物は、ビグアナイド（メトホルミン［グルコファージ（Glucophage（登録商標））］を含む）を含む。細胞のインスリンに対する感受性を増加させる薬物は、チアゾリジンジオン（トログリタゾン［レスリン（Resulin（登録商標））］、ピオグリタゾン［アクトス（Actos（登録商標））］およびロシグリタゾン［アバンディア（Avandia（登録商標））］を含む）を含む。腸からの炭水化物の吸収を減少させる薬物は、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース［プレコース（Precose（登録商標））］およびミグリトール［グリセット（Glyset（登録商標））］を含む）を含む。アクトス（Actos（登録商標））およびアバンディア（Avandia（登録商標））は、糖尿病患者におけるコレステロールパターンを変化させうる。ＨＤＬ（または善玉コレステロール）は、これらの薬物で増加する。プレコース（Precose（登録商標））は腸に作用する；その効果は、スルホニル尿素などの他の部位で作用する糖尿病薬に加えられる。ＡＣＥ阻害剤は、高血圧症または糖尿病を患う人々において、高血圧を制御し、心不全を治療し、腎障害を予防するために用いられうる。ＡＣＥ阻害剤またはヒドロクロロチアジドなどのＡＣＥ阻害剤と利尿剤の併用製品が市販されている。しかしながら、これらの治療薬はいずれも理想的ではない。
【００１７】
血圧制御は、心血管疾患（例えば、心筋梗塞および脳卒中）をおよそ３３％〜５０％減少し得、微小血管疾患（眼、腎臓、および神経疾患）をおよそ３３％減少しうる。疾病対策センターは、収縮期血圧が１０水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）減少する毎に、糖尿病と関連するいかなる合併症のリスクも１２％減少することを発見してきた。コレステロールおよび脂質（例えばＨＤＬ、ＬＤＬ、およびトリグリセリド）の制御の改善は、心血管合併症を２０％〜５０％減少しうる。
【００１８】
総コレステロールは、２００ｍｇ／ｄｌ未満であるべきである。高密度リポタンパク質（ＨＤＬまたは「善玉」コレステロール）についての目標濃度は、男性については４５ｍｇ／ｄｌ以上、女性については５５ｍｇ／ｄｌ以上であり、一方で低密度リポタンパク質（ＬＤＬまたは「悪玉」コレステロール）は、１００ｍｇ／ｄｌ以下に維持されるべきである。女性および男性についての目標トリグリセリド濃度は、１５０ｍｇ／ｄｌ未満である。
【００１９】
糖尿病を患う患者のおよそ５０％が、糖尿病の１０年後に何らかの糖尿病性網膜症を発症し、糖尿病患者の８０％が１５年後に網膜症を患う。
【００２０】
国立糖尿病・消化器疾患・腎疾患研究所（ＮＩＤＤＫ）によって行われた研究（ＤＣＣＴ研究）において、血中グルコース濃度をできる限り正常近くに維持すると、糖尿病に起因する眼疾患、腎疾患、および神経疾患の発症および進行が遅くなることが示された。
【００２１】
糖尿病予防プログラム（ＤＰＰ）臨床試験において、２型糖尿病患者が研究された。ＤＰＰ研究は、３年にわたる研究で、食事および運動が、ＩＧＴを患う人が糖尿病を発症するであろう確率を激しく減少させることを発見した。メトホルミン（グルコファージ（Glucophage（登録商標）））の投与も、それほど劇的にではないがリスクを減少させた。
【００２２】
ＤＣＣＴ研究は、ＨｂＡ１ｃと平均血中グルコースとの間の相関を示した。ＤＰＰ研究は、ＨｂＡ１ｃが有害事象のリスクと強く相関することを示した。
【００２３】
「米国心臓協会の予防会議ＶＩ：糖尿病および心血管疾患」からの一連の報告において、糖尿病を患う人々の約３分の２が、最終的に心疾患または血管疾患で死亡すると報告された。研究は、糖尿病と関連する心血管疾患のリスクの増加は、グルコース濃度、肥満症、高コレステロール、および高血圧などの個々のリスク因子を制御することによって減少させられうることも示した。
【００２４】
糖尿病を患う人にとって、心血管疾患、網膜症、腎障害、および神経障害などの合併症のリスクを減少させることは重要である。糖尿病患者にとって、心血管合併症を減少させるために、総コレステロールおよびトリグリセリド濃度を減少させることも重要である。これらの可能性がある合併症のリスクの減少も、ＩＧＴを患う人（前糖尿病患者）にとって重要である。
【００２５】
従って、ＨｂＡ１ｃおよび血中グルコース濃度が制御されうるならば、心血管疾患、網膜症、腎障害、および神経障害などの合併症のリスクは減少され得、またはそれらの発症を遅延させうる。総コレステロールおよびトリグリセリド濃度が減少されうるならば、心血管合併症は減少されうる。
【００２６】
米国特許第４，５６７，２６４号は、該明細書が全体として参照することにより本明細書に援用され、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、ならびにその医薬的に許容される塩、ならびに不整脈、異型狭心症および労作性狭心症、ならびに心筋梗塞を含む心血管疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。その二塩酸塩形態にて、ラノラジンは式：
【化１】
2010528112.tif 000002
によって表される。
【００２７】
この特許は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、Ｔｗｅｅｎ８０および０.９％生理食塩水をさらに含むラノラジン二塩酸塩の静脈内（ＩＶ）製剤も開示する。
【００２８】
米国特許第５，５０６，２２９号は、全体として参照することにより本明細書に援用され、心筋保護、心筋もしくは骨格筋または脳組織への低酸素傷害または再灌流傷害を含む物理的または化学的発作を経験する組織の治療のための、ならびに移植における使用のためのラノラジンならびにその医薬的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。制御放出製剤を含む経口および非経口製剤が開示されている。特に、米国特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄは、ラノラジンのミクロスフェアおよび放出制御ポリマーでコーティングされた微結晶セルロースを含むカプセル形態にある制御放出製剤を記載する。この特許は、約５重量％のデキストロースを含むＩＶ溶液の１ミリリットル当たり５ｍｇのラノラジンを下端に含むＩＶラノラジン製剤も開示する。上端には、約４重量％のデキストロースを含むＩＶ溶液の１ミリリットル当たり２００ｍｇのラノラジンを含むＩＶ溶液が開示されている。
【００２９】
現在、ラノラジンならびにその医薬的に許容される塩およびエステルについての好ましい投与経路は、経口である。典型的な経口剤形は、圧縮錠剤、混合粉末もしくは顆粒で充填されたハードゼラチンカプセル、または溶液もしくは懸濁液で充填されたソフトゼラチンカプセル（ソフトカプセル）である。米国特許第５，４７２，７０７号は、該明細書が全体として参照することにより本明細書に援用され、ハードゼラチンカプセルまたはソフトカプセル用の充填溶液として過冷却された液体ラノラジンを用いる高用量経口製剤を開示する。
【００３０】
米国特許第６，５０３，９１１号は、該明細書が全体として参照することにより本明細書に援用され、胃の酸性環境および腸を通じたより塩基性環境の両方を通過する間に十分なラノラジン血漿濃度を提供する問題を克服し、狭心症および他の心血管疾患の治療に必要な血漿濃度の提供において非常に有効であると証明された持続放出製剤を開示する。
【００３１】
米国特許第６，８５２，７２４号は、該明細書が全体として参照することにより本明細書に援用され、不整脈、異型狭心症および労作性狭心症、ならびに心筋梗塞を含む心血管疾患を治療する方法を開示する。
【００３２】
米国特許出願公開第２００６／０１７７５０２号は、該明細書が全体として参照することにより本明細書に援用され、ラノラジンが３５〜５０％、好ましくは４０〜４５％ラノラジンにて存在する経口持続放出剤形を開示する。１つの実施態様では、該発明のラノラジン持続放出製剤は、ｐＨ依存性結合剤；ｐＨ非依存性結合剤；および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。適切なｐＨ依存性結合剤は、メタクリル酸コポリマー、例えばオイドラギット（Eudragit（登録商標））（オイドラギットＬ１００−５５（Eudragit（登録商標）L100-55）、オイドラギットＬ１００−５５（Eudragit（登録商標）L100-55）の擬ラテックスなど）を含み、これに限定されないが、これは約１〜２０％の範囲、例えば約３〜６％の範囲までメタクリル酸コポリマーを中和するために十分な量にて強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化アンモニウムで部分的に中和されている。適切なｐＨ非依存性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばメトセルＥｌ０ＭプレミアムＣＲ等級ＨＰＭＣ（Methocel（登録商標）El0M Premium CR grade HPMC）またはメトセルＥ４ＭプレミアムＨＰＭＣ（Methocel（登録商標）E4M Premium HPMC）を含み、これらに限定されない。適切な医薬的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース（アビセルｐＨ１０１（Avicel（登録商標）pH101））を含む。
【００３３】
患者が急性心血管疾患症状を経験している、または最近経験したような緊急（acute or emergency）事態においては、初期に、迅速に患者を安定させる必要がある。一度患者が安定すると、長期間にわたって治療を提供することによって患者の安定を維持する必要がある。
【００３４】
心血管疾患を患う糖尿病性、前糖尿病性、または非糖尿病性冠動脈患者においては、ＨｂＡ１ｃ濃度を減少させる一方で心血管疾患を治療する必要がある。
【００３５】
ヒトにおいて急性心血管疾患を治療するための治療上有効なラノラジン血漿濃度を提供する一方で、患者のＨｂＡ１ｃ濃度を減少させる、静脈内（ＩＶ）製剤にてラノラジンを投与することを含む、急性心血管疾患を患う糖尿病性、前糖尿病性、または非糖尿病性冠動脈患者を治療する方法が必要である。
【００３６】
ヒトにおいて心血管疾患を治療するための治療上有効なラノラジン血漿濃度を提供する一方で、患者のＨｂＡ１ｃ濃度を減少させる、経口製剤にてラノラジンを投与することを含む、心血管疾患を患う糖尿病性、前糖尿病性、または非糖尿病性冠動脈患者を治療する方法も必要である。
【００３７】
ラノラジンを用いた狭心症臨床試験の間、驚いたことにラノラジンでの糖尿病性狭心症患者の治療は、狭心症の治療においてのみならず、ヘモグロビンＡ１（ＨｂＡ１ｃ）濃度の減少および、長期間にわたるトリグリセリド濃度の減少においても有効であることが発見された。ラノラジンは、非糖尿病患者においてトリグリセリド濃度を減少させることも発見された。ラノラジンは、グルコース血漿濃度、および長期間にわたる総コレステロール濃度を低下させ、さらにはＨＤＬコレステロール濃度を増加させることも発見された。従って、ラノラジンは、血中の潜在的に有毒な代謝物の濃度および／または糖尿病と関連する合併症を減少させることによって、糖尿病、前糖尿病、または非糖尿病状態を治療する方法を提供する。ラノラジンは、心血管障害および糖尿病または前糖尿病の両方を患う患者に必要な薬物の数も減少しうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
発明の概要
少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる一方で、所望でない副作用を最小化する有効な方法を提供することは、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
従って、第１の態様では、本発明は少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、式Ｉ：
【化２】
2010528112.tif 000003
【００４０】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはＮ任意置換アルキルアミドであるが、ただしＲ１がメチルである場合、Ｒ４はメチルではない；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであり；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｗは酸素または硫黄である；］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、もしくはその異性体の治療上の有効量の投与を含む方法に関する。
【００４１】
式Ｉの化合物は、米国特許第４，５６７，２６４号に、より詳細に開示されているが、その全開示は参照することにより本明細書に援用される。本発明の好ましい化合物はラノラジン、すなわちＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−l−ピペラジンアセトアミドのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の第２の態様は、心血管疾患が狭心症である場合の、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法である。
【００４３】
本発明の第３の態様は、心血管疾患が慢性狭心症である場合の、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法である。
【００４４】
本発明の第４の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、ラノラジンの治療上の有効量を投与することを含む方法である。
【００４５】
本発明の第５の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、式Ｉ：
【化３】
2010528112.tif 000004
【００４６】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはＮ任意置換アルキルアミドであるが、ただしＲ１がメチルである場合、Ｒ４はメチルではない；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであり；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｗは酸素または硫黄である；］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、もしくはその異性体の治療上の有効量を；
それを必要とする哺乳類へ投与することを含む方法であり、式Ｉの化合物が即時放出製剤として投与される方法である。
【００４７】
本発明の第６の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、式Ｉ：
【化４】
2010528112.tif 000005
【００４８】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはＮ任意置換アルキルアミドであるが、ただしＲ１がメチルである場合、Ｒ４はメチルではない；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであり；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｗは酸素または硫黄である；］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、もしくはその異性体の治療上の有効量を；
それを必要とする哺乳類へ投与することを含む方法であり、式Ｉの化合物が持続放出製剤として投与される方法である。
【００４９】
本発明の第７の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、式Ｉの化合物の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳類へ投与することを含む方法であり、式Ｉの化合物が即時放出態様および持続放出態様の両方を有する製剤にて投与される方法である。
【００５０】
本発明の第８の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、式Ｉの化合物を含む持続放出製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳類へ投与することを含む方法であり、持続放出製剤が２４時間にわたって５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍｌの間のラノラジン血漿濃度を提供する方法である。
【００５１】
本発明の第９の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、用量が約２５０ｍｇ  ｂｉｄ（１日２回投与）〜約２０００ｍｇ  ｂｉｄである式Ｉの化合物を哺乳類に対して投与することを含む方法である。
【００５２】
本発明の第１０の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であり、約２５０ｍｇ  ｂｉｄ〜約２０００ｍｇ  ｂｉｄのラノラジンを投与することを含む方法である。
【００５３】
本発明の第１１の態様は、糖尿病の負の結果を減少させる方法であり、ラノラジンの投与を含む方法である。
【００５４】
本発明の第１２の態様は、糖尿病の発症を遅延または減速させる方法であり、ラノラジンの投与を含む方法である。
【００５５】
本発明の第１３の態様は、インスリン治療の開始を遅延させる方法であり、ラノラジンの投与を含む方法である。
【００５６】
本発明の第１４の態様は、低血糖症をもたらすことなく患者のＨｂＡ１ｃ濃度を減少させる方法であり、ラノラジンの投与を含む方法である。
【００５７】
本発明の第１５の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において悪化する高血糖の発症を遅延または減速させる方法であり、ラノラジンの投与を含む方法である。
【００５８】
本発明の第１６の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において高血糖の発症を減少または減速させる方法であり、ラノラジンの投与を含む方法である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】ＣＶ死／ＭＩ／重度再発性虚血
【００６０】
【図２】ラノラジンのＨｂＡ１ｃ濃度への影響。
【００６１】
【図３】ＣＡＲＩＳＡ主要評価項目：トラフでの運動持続時間。この図は、糖尿病患者および非糖尿病患者について、プラセボ、ラノラジン７５０ｍｇ  ｂｉｄ、またはラノラジン１０００ｍｇ  ｂｉｄによるベースラインからの変化（秒にて）を示す。
【００６２】
【図４】ＣＡＲＩＳＡ：ピークでの運動持続時間。この図は、糖尿病患者および非糖尿病患者について、プラセボ、ラノラジン７５０ｍｇ  ｂｉｄ、またはラノラジン１０００ｍｇ  ｂｉｄによるベースラインからの変化（秒にて）を示す。
【００６３】
【図５】ＣＡＲＩＳＡ：狭心症の発症までの運動時間。この図は、糖尿病患者および非糖尿病患者について、トラフおよびピークにおける、プラセボ、ラノラジン７５０ｍｇ  ｂｉｄ、またはラノラジン１０００ｍｇ  ｂｉｄによるベースラインからの変化（秒にて）を示す。
【００６４】
【図６】ＣＡＲＩＳＡ：ＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化（全糖尿病患者）。この図は、糖尿病患者について、ベースラインおよび最終研究値で、プラセボ、ラノラジン７５０ｍｇ  ｂｉｄ、またはラノラジン１０００ｍｇ  ｂｉｄによるＨｂＡ１ｃのパーセンテージを示す。
【００６５】
【図７】ＣＡＲＩＳＡ：ＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化（インスリン依存性糖尿病患者対非インスリン依存性糖尿病患者）。この図は、インスリン依存性糖尿病患者および非インスリン依存性糖尿病患者の両方について、ベースラインおよび最終研究値で、プラセボ、ラノラジン７５０ｍｇ  ｂｉｄ、またはラノラジン１０００ｍｇ  ｂｉｄによるＨｂＡ１ｃのパーセンテージを示す。
【００６６】
【図８】ＨｂＡ１ｃの変化（％）。図８Ａは、この治験のランダム化前またはランダム化開始時で糖尿病であると診断された患者におけるＨｂＡ１ａのパーセンテージ変化対追跡調査の月（１６）を示す。図８Ａは、
【表１】
2010528112.tif 000006
を示す。
【００６７】
図８Ｂは、この治験のランダム化開始時で前糖尿病または非糖尿病のいずれかであった患者（この治験の開始前は糖尿病患者であると診断されていなかった）におけるＨｂＡ１ｃのパーセンテージ変化対追跡調査の月（１６）を示す。図８Ｂは、
【表２】
2010528112.tif 000007
を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
発明の詳細な記載
本発明は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させる方法であって、式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。
【００６９】
糖尿病は、本明細書で定義されているように、高血糖；脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝変化；ならびに血管疾患からの合併症のリスクの増加によって特徴付けられる病状である。
【００７０】
前糖尿病は、本明細書で定義されているように、正常と糖尿病の間のグルコース濃度を有し、耐糖能異常（ＩＧＴ）を患う人々を含む。この状態は、前糖尿病またはインスリン抵抗性症候群とも呼ばれる。ＩＧＴを患う人々は、糖尿病を患っておらず、正常よりも高い血中グルコース濃度を有するが、まだ糖尿病と診断されるほど十分に高くはない。彼らの体はますますインスリンを産生するが、組織がそれに反応しないため、彼らの体は糖を適切に利用することができない。
血糖コントロールは、血中グルコース濃度の制御である。
ヘモグロビンはそのアミノ末端のバリン残基上でグリコシル化を起こし、ヘモグロビンのグルコシルバリン付加物（ＨｂＡ１ｃ）を形成する。高血糖の毒作用は、該非酵素的グリコシル化産物の蓄積の結果でありうる。グルコースとヘモグロビンの共有結合反応は、血糖状態の統合指標を決定するための簡便な方法も提供する。例えば、修飾ヘモグロビンの半減期は、赤血球の半減期（約１２０日間）と等しい。グリコシル化タンパク質の量は、グルコース濃度およびタンパク質のグルコースへの露出時間に比例するため、循環血液中のＨｂＡ１ｃの濃度は、サンプリングに先立つ長期間（４〜１２週間）にわたる血糖状態を反映する。従って、ＨｂＡ１ｃの５％から１０％への上昇は、平均血中グルコース濃度の長期の倍加を示唆する。
【００７１】
式Ｉの化合物について、下記の単語および語句は一般的に下記の意味を有することを意図しているが、ただし、それらが用いられている文脈にて特に示している場合を除く。
「アミノカルボニルメチル」は、下記の構造を有する基を指す：
【化５】
2010528112.tif 000008
［式中、Ａは付着点を表す］。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「低級アシル」は、下記の構造を有する基を指す：
【化６】
2010528112.tif 000009
［式中、Ｒは本明細書で定義したような低級アルキルであり、Ａは付着点を表し、アセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルなどの基を含む］。
「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルなどの１〜４個の炭素を有する非分枝飽和炭化水素鎖を指す。
「低級アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義したような低級アルキルである−ＯＲ基を指す。
「低級アルキルチオ」は、Ｒが本明細書で定義したような低級アルキルである−ＳＲ基を指す。
「低級アルキルスルフィニル」は式：
【化７】
2010528112.tif 000010
の基を指す［式中、Ｒは本明細書で定義したような低級アルキルであり、Ａは付着点を表す］。
「低級アルキルスルホニル」式：
【化８】
2010528112.tif 000011
の基を指す［式中、Ｒは本明細書で定義したような低級アルキルであり、Ａは付着点を表す］。
【００７２】
「Ｎ任意置換アルキルアミド」は、下記の構造を有する基を指す：
【化９】
2010528112.tif 000012
［式中、Ｒは独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ'は本明細書で定義されているような低級アルキルであり、Ａは付着点を表す］。
【００７３】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示したような本発明の化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、およびプロドラッグを含むことを意図している。
【００７４】
「異性体」は、同一の原子質量および原子番号を有するが、１つ以上の物理的または化学的性質において異なっている化合物を指す。Ｒ−およびＳ−エナンチオマーを含む式Ｉの化合物の全ての異性体は、本発明の範囲内にある。
【００７５】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと類似の基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的効果および性質を保持する、生物学的または非生物学的に所望の塩を指す。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製されうる。無機塩基に由来する塩は、ほんの一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。有機塩基に由来する塩は、１級、２級および３級アミンの塩、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロサイクリックアミン、ジヘテロサイクリックアミン、トリヘテロサイクリックアミン、アミン上の置換基の少なくとも２つが異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックなどから成る群から選択される混合ジアミンおよびトリアミンなどを含むが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になって、ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含む。
【００７６】
適切なアミンの具体例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００７７】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製されうる。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００７８】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などの全てを含む。医薬活性物質用の該媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合でない限り、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれうる。
【００７９】
「治療上の有効量」という用語は、治療を必要とする哺乳類へ投与される場合に、下記で定義するような該治療を達成するために十分な式Ｉの化合物の量を指す。治療上の有効量は、治療される患者および疾患状態、患者の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変化するであろうが、これらは当業者によって容易に決定されうる。
【００８０】
「治療」または「治療する」という用語は、哺乳類における疾患のいずれかの治療を意味し、下記を含む：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと；
（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、臨床症状の発症を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと。「患者」は哺乳類、好ましくはヒトである。
【００８１】
「生理的に許容されるｐＨ」は、ヒト患者への送達に適合する静脈注射用溶液のｐＨを指す。好ましくは、生理的に許容されるｐＨは、約４〜約８.５、好ましくは約４〜７の範囲である。いかなる理論によっても限定されるものではないが、体内の大量の血液が静脈注射用溶液を効果的に緩衝するため、約４〜６のｐＨを有するこれらの静脈注射用溶液の使用は生理的に許容されると見なされる。
【００８２】
「冠動脈疾患」または「心血管疾患」は、例えばうっ血性心不全、急性心不全を含む心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（労作性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠症候群、糖尿病、および間欠性跛行のいずれか１つまたは２つ以上に起因する心臓血管系（cardiovasculature）の疾患を指す。該病状の治療は、米国特許第６，５０３，９１１号および第６，５２８，５１１号、米国特許出願第２００３／０２２０３４４号および第２００４／００６３７１７号を含む様々な米国特許および特許出願に開示されているが、その全開示は参照することにより本明細書に援用される。
【００８３】
「急性冠動脈疾患症状」は、症状が現れ、または患者が典型的には医療行為を求めるが、必ずしも緊急事態にはない程度まで悪化した１つ以上の冠動脈疾患に関連するいずれかの状態を指す。
【００８４】
「急性冠症候群」または「ＡＣＳ」は、広範な急性心筋虚血状態を指す。それは、不安定狭心症および非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩ）、ならびにＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を含む。ＳＴＥＭＩは、血栓による完全閉塞を指す。好ましい実施態様では、ＡＣＳは非ＳＴ上昇型急性冠症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を患う患者を指す。ＮＳＴＥＡＣＳは、血栓による部分閉塞を指す。ＮＳＴＥＡＣＳは、安静時に１０分間以上持続する胸部不快感または狭心症性不快感としてさらに定義され、心筋虚血と一致し、インデックスエピソードを含んでよいアドミタンスの４８時間以内に安静時で虚血症状（≧５分間）があり、中程度〜高程度のリスクの下記の指標の少なくとも１つを有する：
・心臓トロポニン上昇（局所ＭＩ限界以上）またはＣＫ−ＭＢ上昇（＞ＵＬＮ）
・ＳＴ低下（水平または右下がり）≧０.１ｍＶ
・糖尿病（インスリン依存型または経口療法）
・リスクスコア≧３［下記の変数それぞれについて１ポイントが与えられ、合計スコアは算術的合計として計算される］：
○年齢≧６５歳；
○既知のＣＡＤ（既往のＭＩ、ＣＡＢＧ、ＰＣＩまたは血管造影上有意狭窄≧５０％）；
○３以上の心臓リスク因子（ＤＭ、コレステロール上昇、高血圧症、家族歴）；
○前２４時間における安静時の虚血性不快感の２以上のエピソード；
○症状の発症前７日間の慢性的なアスピリン使用；
○ＳＴ部分低下≧０.０５ｍＶ；および
○心臓トロポニン上昇またはＣＫ−ＭＢ上昇。
【００８５】
これらのリスク指標は、ＴＩＭＩ（心筋虚血における血栓溶解）リスク因子とも呼ばれ、チェイスら（Chase, et al.）、Annals of Emergency Medicine, 48(3):252-259 (2006)；サダナンダンら（Sadanandan, et al.）、J Am Coll Cardiol., 44(4):799-803 (2004)；およびコンウェイら（Conway, et al.）、Heart, 92:1333-1334 (2006)においてさらに考察されており、そのそれぞれは全体として参照することにより本明細書に援用される。
【００８６】
「不安定狭心症」または「ＵＡ」は、安定狭心症と急性心筋梗塞の間の臨床症候群を指す。この定義は様々な病歴を有する多くの患者を含み、異なった時間に作用し、異なった転帰を有する複雑な病態生理学的機構を反映する。３つの主な症状が記載されてきた−安静時狭心症、新たに発症した狭心症、および進行性（increasing）狭心症である。
【００８７】
「ＥＣＧ」は、心電図を指す。
【００８８】
「心血管インターベンション」または「冠動脈インターベンション」は、「経皮的冠動脈インターベンション」またはＰＣＩを含み、これに限定されない冠動脈疾患を治療するためのいずれかの侵襲的治療法を指す。ＰＣＩは、心臓疾患を患う患者を治療するために用いられる多数の治療法を含むことを意図する。ＰＣＩの例は、ＰＴＣＡ（経皮的経管的冠動脈血管形成）、ステント、ペースメーカー、および他の冠動脈装置の埋め込み、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植術）などを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
「任意の」および「任意に」は、その後に記載された事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、および該記載は事象または状況が発生する事例およびそれが発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意の医薬賦形剤」は、記載の製剤が特に存在すると述べたもの以外の医薬賦形剤を含んでも含まなくてもよいこと、および記載の製剤が任意の賦形剤が存在する事例およびそれらが存在しない事例を含むことを示す。
【００９０】
「緊急」は、患者が初期に医療関係者によって診察される緊急時を指す。緊急事態は、病院または診療所などの医療施設、病院または診療所などの医療施設の緊急治療室、ならびに警察職員および／または消防士、救急隊員、もしくは他の医学的訓練を受けた人などの医療関係者が関係する緊急事態を含みうるが、これらに限定されない。
【００９１】
「安定した」または「安定な」は、患者に病的状態の差し迫ったリスクがあると見なされない状態を指す。
【００９２】
「即時放出」（「ＩＲ」）は、インビトロで迅速に溶解し、胃または上部胃腸管で完全に溶解し、吸収されることを意図された製剤または用量単位を指す。通常、該製剤は少なくとも９０％の活性成分を投与の３０分以内に放出する。
【００９３】
「持続放出」（「ＳＲ」）は、胃および胃腸管で約６時間以上にわたってゆっくりと持続的に溶解し、吸収される、本明細書で用いられる製剤または用量単位を指す。好ましい持続放出製剤は、下記のように投与当たり錠剤２つ以下で、わずか１日２回投与に適切なラノラジン血漿濃度を示すものである。
【００９４】
「静脈内（ＩＶ）注入」または「静脈内投与」は、静脈内経路によって患者へ提供される、本明細書で用いられる溶液または用量単位を指す。該ＩＶ注入は、患者の心血管状態を安定させるために、最大約９６時間にわたるまで患者へ提供されうる。ＩＶ注入の送達についての方法およびタイミングは、主治医または医学的訓練を受けた人の技術の範囲内である。
【００９５】
「腎不全」は、患者の腎臓がもはや正常な健康状態を維持するための十分な腎機能を有さない場合を指す。腎不全は、急性腎不全および末期腎不全（ＥＳＲＤ）を含む慢性腎不全の両方を含む。
【００９６】
本発明の方法
すでに述べたように、１つの態様では、本発明は急性心血管疾患症状を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者を治療する方法を提供する。本態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患症状を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者は、非ＳＴ上昇型急性冠症候群と関連する１つ以上の状態を示す。
【００９７】
急性冠動脈疾患症状を呈する患者は、１つ以上の下記の疾患について治療される患者を含み、それらの患者に限定されない：安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、うっ血性（もしくは慢性）心不全、急性心不全を含む心不全、または再発性虚血。
【００９８】
本発明の本態様の方法は、好ましくは症候性患者へ選択濃度のラノラジンを含むＩＶ溶液を投与することによって達成される。今までに、当該技術分野では低濃度のラノラジンを含む、ラノラジンを含むＩＶ溶液が提供された（例えば、クルゲら（Kluge et al.）、米国特許第４，５６７，２６４号を参照のこと。該特許の実施例１１は、相当量のプロピレングリコール（２０ｇ／１００ｍＬ）およびポリエチレングリコール（２０ｇ／１００ｍＬ）の両方を含むＩＶ溶液内で１ｍＬ当たり１.４ｍｇのラノラジンを用いることを記載する）。プロピレングリコールは、ポリエチレングリコールのように粘性のある液体である（例えば、Merck Index, 12th Ed., 1996を参照のこと）。該ＩＶ溶液の使用に起因する粘性の増加は、急性心血管疾患症状を患う患者へのラノラジンの迅速な送達をより困難にし、相当量のプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが同時投与されることを要する。
【００９９】
あるいは、当該技術分野では、本明細書で用いられるＩＶ溶液内で使用されている濃度と比較して高濃度または超高濃度のラノラジン（５ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬ）を含む、ラノラジンを含むＩＶ溶液が提供された。例えば、ダウら（Dow, et al.）、米国特許第５，５０６，２２９号を参照のこと。患者が腎不全を患うまたは腎不全を患うリスクがある急性心血管疾患症状において、該濃度のラノラジンの使用はより高いラノラジン血漿濃度をもたらしうる。従って、主治医が治療を開始するのに先立って患者の腎機能を評価するための時間があるとしてもほんのわずかしかないため、該濃度の使用は急性心血管疾患症状を患う該患者の治療には禁忌である。
【０１００】
本発明の方法において、ＩＶ溶液は、溶液１ミリリットル当たり約１.５〜３ｍｇ、好ましくは１ミリリットル当たり約１.８〜２.２ｍｇ、さらに好ましくは１ミリリットル当たり約２ｍｇを含む選択量のラノラジンを有する。上記クルゲら（Kluge, et al.）と対照的に、ＩＶ溶液はプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを全く含まない。むしろ本発明の組成物は、ラノラジン、無菌水およびデキストロース一水和物または塩化ナトリウムを含む。それ自体、本発明の組成物はクルゲら（Kluge et al.）によって記載されたものよりも粘性がなく、患者のＩＶ溶液でのより効率的で迅速な用量設定を可能にする。
【０１０１】
注射製剤は典型的には本発明のＩＶ製剤には不要であり得、禁忌でありうる賦形剤を有するため、本発明のＩＶ溶液は注射製剤と異なっている。例えば、注射製剤はグルコン酸などの鎮痙剤を有しうる。それ自体、本発明のＩＶ溶液は該鎮痙剤、特にグルコン酸を含まない。
【０１０２】
本発明のＩＶ溶液は、急性心血管疾患症状を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者を安定させるために用いられる。特に、症候性患者は、患者が安定するまでの間、本ラノラジンＩＶ溶液が直ちに投与される。該安定化は、典型的には約１２〜約９６時間の範囲内に発生する。
【０１０３】
好ましい実施態様では、急性心血管疾患症状を患う患者は下記によって治療される：
【０１０４】
ＩＶ溶液が１ミリリットル当たり約１.５〜約３ｍｇ、好ましくは１ミリリットル当たり約１.８〜約２.２ｍｇ、さらに好ましくは１ミリリットル当たり約２ｍｇの選択濃度のラノラジンを含む、該患者への該ＩＶ溶液の投与を開始すること；
【０１０５】
患者へのＩＶラノラジン溶液のＩＶ投与を用量設定することであり、：ｉ）約１時間にわたって患者へ送達される、約２００ｍｇのラノラジンを提供する十分な量のＩＶ溶液；ｉｉ）次いで：１時間当たり約８０ｍｇのラノラジンを提供する十分な量のＩＶ溶液；または該患者が腎不全を患う場合、１時間当たり約４０ｍｇのラノラジンを提供する十分な量のＩＶ溶液のいずれかを含む用量設定；および
【０１０６】
典型的には約１２〜約９６時間以内に起こる患者の安定化まで上記の用量設定を維持すること。
【０１０７】
１つの実施態様では、ラノラジン静脈内製剤の注入が開始され、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ（ｎｇ塩基／ｍＬは、ラノラジンの遊離塩基のｎｇ／ｍＬを指す）の目標ピークラノラジン血漿濃度が達成される。
【０１０８】
治療に関連すると考えられる有害事象を経験している患者のためのラノラジン注入の下方修正は、当業者の知識の範囲内であり、ＩＶ溶液内のラノラジン濃度に基づいて容易に達成される。上記のものに加えて、有害事象は低カリウム血症；めまい；吐き気／嘔吐；複視；錯感覚；錯乱；および起立性低血圧症などの他の回復可能な因子に起因しない、深刻で持続的な補正ＱＴ間隔延長を含むが、これに限定されない。１つの実施態様では、ラノラジン静脈注射用溶液の用量は、約６０ｍｇ／ｈｒ、約４０ｍｇ／ｈｒ、または約３０ｍｇ／ｈｒなどでこれらに限定されない低用量に調整されてよい。別の実施態様では、ラノラジンの静脈内送達は１〜３時間一時的に中断されてよく、次いで治療に関連すると考えられる有害事象を経験する患者のための同用量または低用量で再開されてよい。
【０１０９】
好ましい実施態様では、糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者が安定した時点でラノラジン経口持続放出製剤が投与される。特に、本発明はラノラジンで患者を治療することによって、急性冠動脈疾患症状が後に続く高リスクの冠動脈疾患患者を治療するのに特に有用である。高リスクの冠動脈患者は、以前に少なくとも１つの急性冠動脈疾患症状を患った患者である。好ましい実施態様では、高リスクの患者は３以上のＴＩＭＩリスクスコアを有する。
【０１１０】
１つの実施態様では、ラノラジン静脈内注入の終了に先立ってラノラジン経口用量が約１時間投与される。本実施態様の１つの態様では、静脈内用量から経口用量への移行時に、ラノラジンの静脈内用量が約８０ｍｇ／ｈｒである場合、経口用量は１０００ｍｇが１日１回または１日２回（２ｘ５００ｍｇ）投与される。本実施態様の別の態様では、静脈内用量から経口用量への移行時に、ラノラジンの静脈内用量が約６０ｍｇ／ｈｒである場合、経口用量は７５０ｍｇが１日１回または１日２回（２ｘ３７５ｍｇ）投与される。本実施態様のさらに別の態様では、静脈内用量から経口用量への移行時に、ラノラジンの静脈内用量が約４０ｍｇ／ｈｒである場合、経口用量は５００ｍｇ（１ｘ５００ｍｇ）が投与される。本実施態様のさらに別の態様では、静脈内用量から経口用量への移行時に、ラノラジンの静脈内用量が約３０ｍｇ／ｈｒである場合、経口用量は３７５ｍｇ（１ｘ３７５ｍｇ）が投与される。
【０１１１】
治療に関連すると考えられる有害事象を経験する患者のための経口用量の下方修正も、当業者の知識の範囲内である。例えば、ラノラジンの経口用量は、新たに重度の腎不全を発症した患者のために調整されうる。他の有害事象は、低カリウム血症；めまい；吐き気／嘔吐；複視；錯感覚；錯乱；および起立性低血圧症などの他の回復可能な因子に起因しない、深刻で持続的な補正ＱＴ間隔延長を含むが、これに限定されない。１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量は１日１回または１日２回投与される５００ｍｇへ下方調整されてよい（いまだ該用量またはこれ以下でない場合には）。１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量は次の低用量に調整されてよい−１日１回または１日２回投与される７５０ｍｇ、１日１回または１日２回投与される５００ｍｇ、または１日１回または１日２回投与される３７５ｍｇなどでこれらに限定されない。
【０１１２】
１つの実施態様では、中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤、例えばジルチアゼム＞１８０ｍｇ／日、フルコナゾールなど、およびＰ−ｇｐ阻害剤、例えばベラパミル、シクロスポリンなどで治療される患者へ３７５ｍｇの開始経口用量が１日１回または１日２回投与されてよい。１つの実施態様では、ラノラジンの１０００ｍｇ経口用量が投与され、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ±１０００ｎｇ塩基／ｍＬの平均ピークラノラジン血漿濃度が達成される。
【０１１３】
１つの実施態様では、本発明は患者において心血管インターベンションと関連する虚血を減少させるための方法であり、インターベンション前の少なくとも約４時間、好ましくは約６時間ラノラジン静脈内製剤を静脈内投与することを含む方法に関する。本実施態様のさらなる態様では、本発明はインターベンション後の少なくとも約４時間、好ましくは約６時間、ラノラジンの静脈内への投与を継続することをさらに含む。
【０１１４】
好ましい実施態様では、患者はインターベンション前の少なくとも約４時間または少なくとも約６時間、静脈内ラノラジンを受け取り、次いでインターベンション後の少なくとも約４時間または少なくとも約６時間、静脈内ラノラジンを受け取る。
【０１１５】
本発明のこれらの実施態様では、静脈内投与されるラノラジンは本明細書で記載されているような静脈内製剤である。
【０１１６】
本発明の範囲を限定することなく、本発明の製剤は、心血管疾患、例えば動脈硬化症、高血圧症、不整脈（例えば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋スタンニング、心筋機能不全、ＰＴＣＡ後または血栓溶解後の不整脈など）、狭心症、心肥大、心筋梗塞、心不全（例えば、うっ血性心不全、急性心不全、心肥大など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ（経皮的経管的冠動脈インターベンション）、およびショック（例えば、出血性ショック、エンドトキシンショックなど）など；腎疾患、例えば、糖尿病、糖尿病性腎障害、虚血性急性腎不全など；虚血または虚血性再灌流と関連する臓器障害、例えば心筋虚血性再灌流関連障害、急性腎不全、またはＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植術）手術、血管手術、臓器移植、非心臓性手術もしくはＰＴＣＡなどの外科治療によって誘発される障害など；脳血管疾患、例えば虚血性脳卒中、出血性脳卒中など；脳虚血性障害、例えば脳梗塞と関連する障害、後遺症などの脳卒中後に引き起こされる障害、または脳浮腫；ならびにドナー組織が、腎臓移植、皮膚移植、心臓移植、肺移植、角膜移植、および肝臓移植を含みこれらに限定されない、移植に用いられるドナー組織内に誘発される虚血などの様々な疾患を治療するために用いられうる。本発明の製剤は、ＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＩ、臓器移植、または非心臓性手術の間、心筋保護用の薬剤としても用いられうる。
【０１１７】
好ましくは、本発明の製剤はＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、臓器移植、または非心臓性手術の前、間、または後に心筋保護用に用いられうる。好ましくは、本発明の製剤は進行中の心虚血事象（急性冠症候群、例えば心筋梗塞もしくは不安定狭心症）または脳虚血事象（例えば、脳卒中）を患う患者において心筋保護用に用いられうる。好ましくは、本発明の製剤は、冠動脈心疾患（例えば、既往の心筋梗塞もしくは不安定狭心症）と診断された患者、または心筋梗塞のリスクが高い患者（年齢が６５歳を越え、冠動脈心疾患についての２つ以上のリスク因子を有する）において慢性心筋保護用に用いられうる。
【０１１８】
本発明の組成物
静脈内製剤
１つの態様では、本発明は選択濃度のラノラジンを含む静脈内（ＩＶ）溶液を提供する。特に、ＩＶ溶液は好ましくは医薬的に許容される水溶液１ミリリットル当たり約１.５〜約３.０ｍｇ、より好ましくは約１.８〜約２.２ｍｇ、さらに好ましくは約２ｍｇのラノラジンを含む。ラノラジンの患者への迅速な静脈内の流れを可能にするために、ＩＶ溶液は好ましくは、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）を含む粘性成分を含まない。実質的に粘性を変化させない少量の粘性成分は、本発明の静脈内製剤に含まれてよいことは理解される。特に好ましい実施態様では、ＩＶ溶液の粘性は、好ましくは２０℃で１０ｃＳｔ（センチストークス）未満、より好ましくは２０℃で５ｃＳｔ未満、さらに好ましくは２０℃で２ｃＳｔ未満である。
【０１１９】
１つの実施態様では、ＩＶ溶液は下記を含む：
ＩＶ溶液１ｍＬ当たり約１.５〜約３.０ｍｇのラノラジン；および
約４.８〜約５.０重量パーセントのデキストロースまたは約０.８〜約１.０重量パーセントの塩化ナトリウムのいずれか。
【０１２０】
１つの実施態様では、ＩＶ溶液は下記を含む：
ＩＶ溶液１ｍＬ当たり約１.８〜約２.２ｍｇのラノラジン；および
約４.８〜約５.０重量パーセントのデキストロースまたは約０.８〜約１.０重量パーセントの塩化ナトリウムのいずれか。
【０１２１】
１つの実施態様では、本発明のＩＶ溶液は下記を含む：
ＩＶ溶液１ｍＬ当たり約２ｍｇのラノラジン；および
約４.８〜約５.０重量パーセントのデキストロースまたは約０.９重量パーセントの塩化ナトリウムのいずれか。
【０１２２】
本明細書で記載されているＩＶ溶液は、単一使用送達用の２０ｍＬ容器を含むストック溶液から調製され得、該容器は約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のラノラジン無菌水溶液；約３６ｍｇ／ｍＬのデキストロース一水和物または約０.９重量パーセントの塩化ナトリウムのいずれかを含み；約４のｐＨを有する。驚いたことに、ストック溶液内の該高濃度のラノラジンおよびデキストロース一水和物またはラノラジンおよび塩化ナトリウムを用いると、安定で、適切な有効期間、好ましくは６ヶ月を越える有効期間を有する組成物が提供される。
【０１２３】
ストック溶液を調製するための例となる方法は、実施例１および２に記載されている。
【０１２４】
典型的な設定では、本明細書で記載されている２つの２０ｍＬ容器は、４６０ｍＬの無菌生理食塩水（０.９重量パーセント（ｗ％）の塩化ナトリウム）またはデキストロース水溶液（５重量パーセントのデキストロース一水和物を含む水）を含むＩＶ容器に注射され、生理的に許容されるｐＨに維持された約２ｍｇ／ｍＬのラノラジンＩＶ溶液を提供する。本明細書で有用な容器は、バイアル、シリンジ、ボトル、ＩＶバッグなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
別の実施態様では、上記の静脈内製剤は、使用に先立って無菌希釈剤で希釈される。１つの実施態様では、無菌希釈剤は５％デキストロースまたは０.９重量パーセントの生理食塩水である。１つの実施態様では、静脈内製剤は無菌希釈剤のバッグへさらに希釈される。
【０１２６】
経口製剤
１つの実施態様では、ラノラジン製剤は経口製剤である。１つの実施態様では、ラノラジン経口製剤は錠剤である。１つの実施態様では、ラノラジンの錠剤は最大５００ｍｇである。別の実施態様では、ラノラジンの錠剤は最大１０００ｍｇである。好ましい実施態様では、ラノラジン錠剤は３７５ｍｇ、および／または５００ｍｇである。
【０１２７】
ラノラジン経口製剤は、米国特許第６，３０３，６０７号および米国特許出願公開第２００３／０２２０３４４号にて徹底的に考察されており、その両方は全体として参照することにより本明細書に援用される 。
【０１２８】
本発明の経口持続放出ラノラジン製剤は、血漿ラノラジン濃度を治療濃度の閾値以上および最大耐性濃度以下、好ましくは患者において約５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍＬの血漿濃度に維持するために、２４時間内で１回、２回または３回投与される。
【０１２９】
好ましい実施態様では、ラノラジン血漿濃度は約１５００〜３５００ｎｇ塩基／ｍＬの範囲である。
【０１３０】
好ましい血漿ラノラジン濃度を達成するために、本明細書で記載されている経口ラノラジン剤形は１日１回または１日２回投与されることが好ましい。剤形が１日２回投与される場合、経口ラノラジン剤形は約１２時間間隔で投与されることが好ましい。
【０１３１】
血漿ラノラジン濃度を制御する様式にて本発明の経口持続放出剤形を製剤化および投与することに加えて、ピーク血漿ラノラジン濃度とトラフ血漿ラノラジン濃度の間の差を最小化することも重要である。ピーク血漿ラノラジン濃度は典型的には、最初に剤形を経口摂取した後、約３０分〜８時間以上で達成される一方で、トラフ血漿ラノラジン濃度は次に予定されている剤形の経口摂取の時に達成される。本発明の持続放出剤形はピークラノラジン濃度がトラフラノラジン濃度よりもわずか８倍だけ大きいこと、好ましくはトラフラノラジン濃度よりもわずか４倍だけ大きいこと、好ましくはトラフラノラジン濃度よりもわずか３倍だけ大きいこと、最も好ましくはトラフラノラジン濃度の２倍程度の大きさであることを可能にする様式にて投与されることが好ましい。
【０１３２】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、ラノラジン血漿濃度の変動を最小化する治療上の利点を提供する一方で、最大でも１日２回の投与を可能にする。治療上有効な血漿ラノラジン濃度の迅速な達成が所望である場合、製剤は単独で、もしくは（少なくとも初期には）即時放出製剤と組み合わせて投与されてよく、または可溶性ＩＶ製剤および経口剤形によって投与されてよい。
【０１３３】
本発明の範囲を限定することなく、本発明の製剤は、心血管疾患、例えば動脈硬化症、高血圧症、不整脈（例えば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋スタンニング、心筋機能不全、ＰＴＣＡ後または血栓溶解後不整脈など）、狭心症、心肥大、心筋梗塞、心不全（例えば、うっ血性心不全、急性心不全、心肥大など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ（経皮的経管的冠動脈インターベンション）、およびショック（例えば、出血性ショック、エンドトキシンショックなど）；腎疾患、例えば糖尿病、耐糖能異常または前糖尿病、糖尿病性腎障害、虚血性急性腎不全など；虚血または虚血性再灌流と関連する臓器障害、例えば心筋虚血性再灌流関連障害、急性腎不全、またはＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植術）手術、血管手術、臓器移植、非心臓性手術もしくはＰＴＣＡなどの外科治療によって誘発される障害など；脳血管疾患、例えば虚血性脳卒中、出血性脳卒中など；脳虚血性障害、例えば脳梗塞と関連する障害、後遺症などの脳卒中後に引き起こされる障害、または脳浮腫；ならびにドナー組織が、腎臓移植、皮膚移植、心臓移植、肺移植、角膜移植、および肝臓移植を含みこれらに限定されない、移植に用いられるドナー組織内に誘発される虚血などの様々な疾患を治療するために用いられうる。本発明の製剤は、ＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＩ、臓器移植、または非心臓性手術の間、心筋保護用の薬剤としても用いられうる。
【０１３４】
好ましくは、本発明の製剤はＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、臓器移植、または非心臓性手術の前、間、または後に心筋保護用に用いられうる。好ましくは、本発明の製剤は進行中の心虚血事象（急性冠症候群、例えば心筋梗塞もしくは不安定狭心症）または脳虚血事象（例えば、脳卒中）を患う患者において心筋保護用に用いられうる。好ましくは、本発明の製剤は、冠動脈心疾患（例えば、既往の心筋梗塞もしくは不安定狭心症）と診断された患者、または心筋梗塞のリスクが高い患者（年齢が６５歳を越え、冠動脈心疾患についての２つ以上のリスク因子を有する）において慢性心筋保護用に用いられうる。
【０１３５】
医薬組成物および投与
本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態にて投与される。本発明はそれゆえ、活性成分として１つ以上の本発明の化合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、ならびに１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与されてよい。該組成物は、医薬の技術分野で周知の様式にて調製される（例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)および「現代薬剤学（Modern Pharmaceutics）」, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes、Eds.)を参照のこと）。
【０１３６】
１つの好ましい投与様式は非経口投与、特に注射による投与である。本発明の新規組成物が含まれる形態は、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくは落花生油を有する水性もしくは油性懸濁液、または乳濁液、さらにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、もしくは無菌水溶液、および類似の医薬ビヒクルを含む注射による投与用に組み込まれてよい。生理食塩水の水溶液も注射用に通常用いられるが、本発明の文脈ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油も使用されてよい。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持されうる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされうる。
【０１３７】
無菌注射剤は、本発明の化合物の必要量を、必要に応じて上記列挙の様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、次いで濾過および無菌化することによって調製される。一般的に、分散液は、様々な無菌活性成分を塩基性分散媒および上記列挙の必要な他の成分を含む無菌ビヒクルへ組み込むことによって調製される。無菌注射剤の調製用の無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、その予め無菌化・濾過した溶液から、活性成分の粉末に加えていずれかの付加的な所望の成分を産生する。
【０１３８】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の経路投与である。投与は、錠剤、カプセルまたは腸溶性錠剤などによってなされてよい。少なくとも１つのいずれかの式Ｉの化合物を含む医薬組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤によって希釈され、および／または担体内に封入され、製剤はカプセル、小袋、紙または他の容器の形態になりうる。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは固体、半固体、または液体材料（上記のように）であり得、ビヒクル、担体または活性成分用の媒体として作用する。従って、組成物は錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体内で）、例えば最大で１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、無菌注射剤、ならびに無菌包装粉末の形態にありうる。
【０１３９】
適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。製剤は：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味料；ならびに香料をさらに含みうる。
【０１４０】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の製法を用いることによって、患者への投与後、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化されうる。経口投与用の制御放出薬物送達システムは、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；第５，６１６，３４５号；および国際公開００１３６８７号にて与えられる。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を利用する。該経皮パッチは、制御量にて本発明の化合物の持続注入または非持続注入を提供するように用いられてよい。医薬品の送達用の経皮パッチの作成および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照のこと。該パッチは、医薬品の持続送達用、パルス送達用、またはオンデマンド送達用に作成されてよい。
【０１４１】
組成物は、好ましくは単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト患者および他の哺乳類用の単位用量として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は適切な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と共同して所望の治療効果を生じると予想される所定量の活性材料を含む。式Ｉの化合物は広範囲の用量にわたって有効であり、一般的に医薬的有効量にて投与される。好ましくは、経口投与用に、各用量単位は式Ｉの化合物を１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは１０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１０〜１０００ｍｇ、より好ましくは１０〜７００ｍｇ含み、非経口投与用に、式Ｉの化合物を好ましくは１０〜７００ｍｇ、より好ましくは約５０〜２００ｍｇ含む。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されるであろうことは理解されるであろう。
【０１４２】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一なものを指す場合、活性成分が組成物の至る所に均等に分散し、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同様に有効な単位剤形に、容易に分割されうることを意味する。
【０１４３】
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ、あるいは組み合わせられてよい。例えば、錠剤または丸剤は内側の用量成分および外側の用量成分を含み得、後者は前者を覆うエンベロープの形態にある。２つの成分は腸溶層によって分離されうるが、腸溶層は胃内の分解に抵抗する役割を果たし、内側の成分が無傷で十二指腸へ移行し、または放出が遅延されることを可能にする。さまざまな材料が該腸溶層またはコーティング用に用いられうるが、該材料は多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの該材料の混合物を含む。
【０１４４】
１つの実施態様では、本発明の好ましい組成物は、患者への投与後、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出、特に持続放出製剤を提供するように製剤化される。本発明の最も好ましい化合物はラノラジン、すなわち（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジン−アセトアミド、もしくはその異性体、またはその医薬的に有効な塩である。特に述べない限り、本明細書および実施例にて用いられるラノラジン血漿濃度は、ラノラジン遊離塩基を指す。
【０１４５】
本発明の好ましい持続放出製剤は、好ましくは圧縮錠剤の形態にあり、該圧縮錠剤は、化合物の緊密な混合物および部分的に中和されたｐＨ依存性結合剤を含み、該ｐＨ依存性結合剤は胃内（典型的にはおよそｐＨ２）および腸内（典型的にはおよそ約ｐＨ５.５）で広範なｐＨにわたって水媒体への溶解の速度を制御する。持続放出製剤の１例は、米国特許第６，３０３，６０７号；第６，４７９，４９６号；第６,３６９,０６２号；および第６，５２５，０５７号に開示されており、その全開示は参照することにより本明細書に援用される。
【０１４６】
化合物の持続放出を提供するために、１つ以上のｐＨ依存性結合剤が化合物の溶解特性の制御用に選択され、製剤が胃および胃腸管を通過する際に、製剤が薬物をゆっくりと、持続的に放出する。１日２回投与用の十分な化合物を含む持続放出製剤は、非常に迅速に化合物が放出される場合（「用量ダンピング（dose-dumping）」）、有害な副作用の原因となりうるため、ｐＨ依存性結合剤の溶解制御能は、持続放出製剤において特に重要である。
【０１４７】
従って、本発明における使用に適切なｐＨ依存性結合剤は、胃内（ｐＨは約４.５以下である）での滞留の間、錠剤からの薬物の迅速放出を抑制し、下部胃腸管内（ｐＨは一般的に約４.５を越える）で、剤形からの治療量の化合物の放出を促進するｐＨ依存性結合剤である。医薬の技術分野で「腸溶性」結合剤およびコーティング剤として周知の多くの材料は、所望のｐＨ溶解特性を有する。これらは、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテート、およびその部分エステル、ならびに低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマー、ならびにその部分エステルを含む。
【０１４８】
持続放出製剤を作成するために化合物と共に用いられうる好ましいｐＨ依存性結合剤材料は、メタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸と、エチルアクリレートまたはメチルメタクリレートなどの中性アクリレートまたはメタクリレートエステルのコポリマーである。最も好ましいコポリマーは、メタクリル酸コポリマー、Ｃ型、ＵＳＰ（４６.０％〜５０.６％のメタクリル酸単位を有するメタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー）である。該コポリマーは、ローム・ファーマ（Rohm Pharma）社からオイドラギットＬ１００−５５（Eudragit（登録商標）L100-55）（粉末）またはL３０Ｄ−５５（水中の３０％分散液）として市販されている。単独でまたは持続放出製剤内で組み合わせて用いられうる他のｐＨ依存性結合剤材料は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタレートなどを含む。
【０１４９】
１つ以上のｐＨ非依存性結合剤が経口剤形の持続放出製剤にて用いられてよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリアクリレートエステル（または中性ポリメタクリレートエステル）などのｐＨ依存性結合剤および粘性増強剤は、それら自体、特定のｐＨ依存性結合剤によって提供される必要な溶解制御を提供し得ないということも注目すべきである。ｐＨ非依存性結合剤は、本発明の製剤内で約１〜約１０ｗｔ％の範囲の量にて、好ましくは約１〜約３ｗｔ％の範囲の量にて、最も好ましくは約２.０ｗｔ％の量にて存在してよい。
【０１５０】
第１表に示したように、本発明の好ましい化合物、ラノラジンは、ｐＨ約６.５以上の水溶液に相対的に不溶性である一方で、ｐＨ約６以下で溶解度は劇的に増加し始める。
【０１５１】
第１表
【表３−１】
2010528112.tif 000013
【０１５２】
【表３−２】
2010528112.tif 000014
【０１５３】
製剤内でのｐＨ依存性結合剤含有量の増加は、胃内で見られる典型的なｐＨであるｐＨ４.５以下で、製剤からの化合物の持続放出形態の放出速度を減少させる。結合剤によって形成される腸溶性コーティングは溶解度が低く、化合物の溶解度がより低いｐＨ４.５以上で相対的放出速度を増加させる。ｐＨ依存性結合剤の適切な選択は、ｐＨ４.５以上で製剤からの化合物のより迅速な放出速度を可能にする一方で、低ｐＨで放出速度に非常に影響する。結合剤の部分的中和は、結合剤が個々の顆粒剤の周りに形成されるフィルムなどのラテックスへ変化すること促進する。従って、ｐＨ依存性結合剤の型および量、ならびに部分的中和組成物の量は、製剤からの化合物の溶解の速度を厳密に制御するように選択される。
【０１５４】
本発明の剤形は、製剤からの化合物の放出速度が制御され、低ｐＨ（約４.５以下）で溶解の速度が有意に遅くなるような持続放出製剤を産生するのに十分な量のｐＨ依存性結合剤を有するべきである。メタクリル酸コポリマー、Ｃ型、ＵＳＰ（オイドラギットＬ１００−５５（Eudragit（登録商標）L100-55））の場合、ｐＨ依存性結合剤の適切な量は５％〜１５％である。ｐＨ依存性結合剤は、典型的には約１〜約２０％の中和された結合剤メタクリル酸カルボキシル基を有するであろう。しかしながら、中和の程度は約３〜６％の範囲であることが好ましい。持続放出製剤は、化合物およびｐＨ依存性結合剤と緊密に混合された医薬賦形剤も含んでよい。医薬的に許容される賦形剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリアクリレートエステル（または中性ポリメタクリレートエステル）（例えばローム・ファーマ（Rohm Pharma）によって商標オイドラギットＮＥ（Eudragit（登録商標）NE）で販売されているメチルメタクリレート／エチルアクリレートコポリマー）、デンプン、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロースなどのｐＨ非依存性結合剤またはフィルム形成剤を含んでよい。他の有用な医薬賦形剤は、例えばラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶セルロースなどの希釈剤；例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステルなどの界面活性剤；ならびに着色剤および香料を含む。滑沢剤（タルクおよびステアリン酸マグネシウムなど）ならびに他の錠剤助剤も任意に存在する。
【０１５５】
本発明の持続放出製剤は、約５０重量％以上〜約９５重量％以上、より好ましくは約７０重量％〜約９０重量％、最も好ましくは約７０重量％〜約８０重量％の含有量の活性化合物；５％〜４０％、好ましくは５％〜２５％、より好ましくは５％〜１５％の含有量のｐＨ依存性結合剤を有し；剤形の残りはｐＨ非依存性結合剤、充填剤、および他の任意の賦形剤を含む。
本発明の特に好ましい持続放出製剤の１つを下記の第２表に示す。
第２表
【表４】
2010528112.tif 000015
【０１５６】
本発明の持続放出製剤は、下記のように調製される：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれか任意の賦形剤を緊密に混合する（乾燥混合）。次いで、混合粉末に噴霧される強塩基の水溶液の存在下、乾燥混合した混合物を顆粒化する。顆粒を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液（任意に最大で２５％の水混和性溶媒、例えば低級アルコールを含む）などのアルカリ金属水酸化物の溶液である。
【０１５７】
結果得られる錠剤は、同定のために、矯味目的のために、および飲み込みやすさを改善するために、任意のフィルム形成剤でコーティングされてよい。フィルム形成剤は、典型的には錠剤重量の２％〜４％の範囲の量にて存在するであろう。適切なフィルム形成剤は当該技術分野で周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチルブチルメタクリレートコポリマー−オイドラギットＥ（Eudragit（登録商標）E）−ローム・ファーマ（Rohm. Pharma））などを含む。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を任意に含んでよい。
【０１５８】
圧縮錠剤は、好ましくは８Ｋｐ圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、錠剤内の化合物の量に一次的に依存するであろう。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含むであろう。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇ範囲の量の化合物遊離塩基を含むであろう。
【０１５９】
溶解速度に影響を与えるために、化合物含有粉末が湿式混合される時間を制御する。好ましくは全粉末混合時間、すなわち粉末が水酸化ナトリウム溶液にさらされる時間は、１〜１０分間、好ましくは２〜５分間の範囲であろう。顆粒化後、粒子を造粒機から除去し、流動層乾燥機に設置し、約６０℃で乾燥させる。
【０１６０】
化合物がより医薬的に一般的な二塩酸塩として、または別の塩もしくはエステルとしてではなく、その遊離塩基として用いられる場合、これらの方法は投与後最大１２時間以上にわたって化合物のより低いピーク血漿濃度、さらには化合物の有効な血漿濃度を提供する持続放出製剤を産生することがわかってきた。遊離塩基の使用は、少なくとも１つの利点を提供する：遊離塩基の分子量は二塩酸塩の分子量のわずか８５％であるため、錠剤内の化合物の割合が増加しうる。この様式では、化合物の有効量の送達が達成される一方で、用量単位の物理的サイズが制限される。
【０１６１】
有用性および試験
本方法は糖尿病の治療において有効である。
【０１６２】
活性試験は、下記の実施例に記載されたように、および当業者に自明の方法によって行う。
【０１６３】
下記の実施例は、本発明を説明するのに役立つ。実施例は本発明の範囲を限定することは全く意図せず、本発明の化合物の製造方法および使用方法を示すために提供される。実施例において、全ての温度は摂氏温度にて示している。
【０１６４】
実施例１〜４は、式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤の調製を説明する。
【実施例１】
【０１６５】
実施例１
２０ｍＬ（１、５、または２５ｍｇ／ｍＬのラノラジン濃度で）放出用のラノラジン注射剤２０ｍＬを１型フリントバイアルに充填したもの。
組成物：
ラノラジン                １.０、５.０、２５.０ｍｇ／ｍＬ
デキストロース一水和物    ５５.０、５２.０、３６.０ｍｇ／ｍＬ
塩酸                      適量  ｐＨ４.０±０.２
水酸化ナトリウム          適量  ｐＨ４.０±０.２
注射用蒸留水              適量
容器／密封システム：
バイアル：  １型フリント、２０ｃｃ、２０ｍｍ開口部（finish）
栓：  ゴム、２０ｍｍ、West4432/50、グレイブチル、テフロンコーティング
封：  アルミニウム、２０ｍｍ、押し上げ式オーバーシール
【０１６６】
製造方法
ラノラジン静脈内製剤は、下記のような無菌充填工程によって製造される。適切な容器内で、最終バッチ重量の約７８％で必要量のデキストロース一水和物を注射用蒸留水（ＷＦＩ）に溶解した。連続的に撹拌しながら、必要量のラノラジンをデキストロース溶液に加えた。ラノラジンの溶解を促進するために、０.１Ｎまたは１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液で溶液ｐＨを目標３.８８〜３.９２に調整した。加えて、溶液を目標ｐＨ３.８８〜３.９２にさらに調整するために、１Ｎ  ＮａＯＨを利用し得た。ラノラジンが溶解した後、ＷＦＩでバッチを最終重量に調整した。製造過程の仕様が適合したことを確実にするために、ラノラジン製剤化バルク溶液を２つの０.２μｍ無菌フィルターを通す無菌濾過によって無菌化した。その後、無菌ラノラジン製剤化バルク溶液を無菌ガラスバイアルに無菌的に充填し、無菌栓で無菌的に栓をした。次いで、栓をしたバイアルを無菌押し上げ式アルミニウムオーバーシールで封をした。次いで、バイアルを最終検査した。
【実施例２】
【０１６７】
実施例２
２０ｍＬ（２５ｍｇ／ｍＬ濃度）放出用のラノラジン注射剤２０ｍＬを１型フリントバイアルに充填したもの。
組成物：
ラノラジン                ２５.０ｍｇ／ｍＬ
デキストロース一水和物    ３６.０ｍｇ／ｍＬ
塩酸                      ｐＨ３.３〜４.７に調整する
注射用蒸留水              適量
容器／密封システム：
バイアル：  １型チューブ、未処理、２０ｍＬ、２０ｍｍ開口部（finish）
栓：        ゴム、２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ４４３２／５０、グレイブチル
封：        アルミニウム、２０ｍｍ、ブルーフリップオフオーバーシール
【０１６８】
製造方法
注射用蒸留水（ＷＦＩ）を、最終バッチ重量の約９０％で適切な容器に入れる。必要量の５Ｎ  ＨＣｌの約９０〜９５％を配合容器に加える。連続的に撹拌しながら、必要量のラノラジンをゆっくりと加え、次いでデキストロース一水和物をラノラジン溶液に加える。ラノラジンを可溶化するために、溶液ｐＨを５Ｎ  ＨＣｌ溶液で目標３.９〜４.１に調整する。その後、バッチをＷＦＩで最終重量に調整する。製造過程の仕様が適合したことを確実にするために、ラノラジン製剤化バルク溶液を２つの重複性０.２２μｍ無菌フィルターを通す濾過によって無菌化する。次いで、無菌ラノラジン製剤化バルク溶液を２０ｍＬ無菌／脱発熱処理バイアルに無菌的に充填し、無菌／脱発熱処理栓で無菌的に栓をする。栓をしたバイアルを無菌押し上げ式アルミニウムオーバーシールで封をする。封をしたバイアルを最終的に１２１.１℃で３０分間の有効最終無菌化サイクルによって無菌化する。最終無菌工程後、バイアルを検査する。製剤を光から保護するために、バイアルを個々にカートンボックスに入れる。
【実施例３】
【０１６９】
実施例３
非ＳＴ上昇型急性冠症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を伴う糖尿病またはメタボリックシンドロームを患う患者
背景
非ＳＴ上昇型急性冠症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を訴える患者の臨床試験から得られたデータを、糖尿病および／またはメタボリックシンドロームも患う該患者の有病率および転帰を決定するために評価した。患者をラノラジンで治療したが、これは血糖パラメータの改善と関連した。米国第２００４／００６３７１７号として公開された米国特許出願第１０／４４３，３１４号を参照のこと。これらは全体として参照することによって本明細書に援用される。
【０１７０】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験で、ランダム化されたＮＳＴＥＡＣＳを患う６５６０人の患者を、プラセボまたは抗虚血剤ラノラジンのいずれかで治療したが、ラノラジンは血糖パラメータの改善とも関連した。臨床追跡調査の中央値は１２ヶ月であった。メタボリックシンドロームは、下記のいずれか３つを有するものとして定義された：１）腹囲≧１０２ｃｍ（男性）および≧８８cm（女性）、２）トリグリセリド（ＴＧ）≧１５０ｍｇ／ｄＬまたはＴＧ上昇用の薬物療法、３）高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）および＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）、またはＨＤＬ減少用の薬物療法、４）収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１３０ｍｍＨｇもしくは拡張期血圧（ＤＢＰ）≧８５ｍｍＨｇ、または高血圧症用の薬物療法、ならびに５）空腹時グルコース＞１００ｍｇ／ｄＬ。
【０１７１】
結果
ランダム化で、２１９１人の患者（全患者の３３.４％）が糖尿病（ＤＭ）と診断されており、２６２８人の患者（４０.１％）がメタボリックシンドロームを患っていた。ＤＭおよびメタボリックシンドロームを患う患者は、女性で既知の冠動脈疾患を患う場合が多く、診察時により高いＴＩＭＩリスクスコアを有したが、ＮＳＴＥＭＩの指標診断を有する可能性は低かった（４４.８％（ＤＭ患者）対５１.２％（メタボリックシンドローム患者）対６２.８％（罹患診断なしの者）、ｐ＜０.００１）。血管再生の速度は全群の間で類似していた（４０.４％対３９.７％対３７.４％、ｐ＝０.１１）。重度の再発性虚血、心筋梗塞、および心血管死のリスクの段階的な増加があり、ＤＭを患う患者において最もリスクが高く、次いでメタボリックシンドロームを患う患者が続き、いずれも患っていない患者が最もリスクが低かった（図１）。
【０１７２】
結論
メタボリックシンドロームおよび糖尿病はＮＳＴＥＡＣＳを患う患者によく見られ、心血管のリスクの増加をもたらす。
【実施例４】
【０１７３】
実施例４
下記の成分を含む持続放出錠剤を調製する：
【表５】
2010528112.tif 000016
【０１７４】
化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれか任意の賦形剤を緊密に混合する（乾燥混合）。次いで、混合粉末に噴霧される強塩基の水溶液の存在下、乾燥混合した混合物を顆粒化する。顆粒を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液（任意に最大で２５％の水混和性溶媒、例えば低級アルコールを含む）などのアルカリ金属水酸化物の溶液である。
【０１７５】
結果得られる錠剤は、同定のために、矯味目的のために、および飲み込みやすさを改善するために任意のフィルム形成剤でコーティングされてよい。フィルム形成剤は、典型的には錠剤重量の２％〜４％の範囲の量にて存在するであろう。適切なフィルム形成剤は当該技術分野で周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチルブチルメタクリレートコポリマー−オイドラギットＥ（Eudragit（登録商標）E）−ローム・ファーマ（Rohm. Pharma））、などを含む。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を任意に含んでよい。
【０１７６】
圧縮錠剤は、好ましくは８Ｋｐ圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、錠剤内の化合物の量に一次的に依存するであろう。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含むであろう。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇ範囲の量の化合物遊離塩基を含むであろう。
【０１７７】
溶解速度に影響を与えるために、化合物含有粉末が湿式混合される時間を制御する。好ましくは全粉末混合時間、すなわち粉末が水酸化ナトリウム溶液にさらされる時間は、１〜１０分間、好ましくは２〜５分間の範囲であろう。顆粒化後、粒子を造粒機から除去し、流動層乾燥機に設置し、約６０℃で乾燥させる。
【実施例５】
【０１７８】
実施例５
ヘモグロビンＡ１ｃアッセイ：
ＨｂＡ１ｃ濃度を、フィリポフ（Phillipov）の方法（ヘモグロビンＡ１ｃ定量についての全測定誤差の要素（Components of total measurement error for hemoglobin A1c determination）.  Phillipov, G., et al.  Clin. Chem. (2001), 47(10):1851）の改変に従ってアッセイした（図２参照）。
【実施例６】
【０１７９】
実施例６
トリグリセリド濃度
ＤＭＳＯに溶解し、０.５％チロース（tylose）に懸濁した試験化合物を、咽頭チューブによってシリアンゴールデンハムスターへ経口投与する。ＣＥＴＰ活性を決定するために、実験の開始に先立って血液サンプル（およそ２５０.ｍｕ.ｌ）を後眼窩穿刺によって採取する。その後、化合物を、咽頭チューブを用いて経口投与する。化合物を含まない同容量の溶媒を、対照動物へ投与する。その後、動物を絶食させる。次いで、化合物の投与後、最大２４時間の様々な時間で、血液サンプルを後眼窩静脈叢の穿刺によって採取する。
【０１８０】
４℃で一晩インキュベーションすることによって、血液サンプルを凝固させる。サンプルを６０００Ｘｇで１０分間遠心する。結果得られる血清中のコレステロールおよびトリグリセリドの濃度は、市販の酵素試験（コレステロール酵素の１４３６６  Ｍｅｒｃｋ、トリグリセリド１４３６４  Ｍｅｒｃｋ）の改変を用いて決定される。
【実施例７】
【０１８１】
実施例７
化合物の抗糖尿病作用を研究するために、ＳＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ、対照は所定の生理食塩水ビヒクルでありうる）のｉ.ｖ.注射による膵臓の化学的分解によってインスリン依存性糖尿病が誘発されうる。注射の容量は、０.１ｍｌ／体重１００ｇと等しい。若い（１９０〜２２０ｇ）オスのスプラーグドーリーラットの予めカニューレ挿入した頸静脈へ注射を送達する（製法については下記を参照のこと）。同時に、浸透圧ミニポンプを皮下に埋め込み（製法については下記を参照のこと）、研究の間、一定の速度で薬物を送達する。研究の長さに依存して、第２のミニポンプを埋め込む必要がありうる。
【０１８２】
糖尿病状態を確認するために、動物の血液サンプルを尾から採取し（尾の先を切り取る）、それらの血中グルコースを決定する。１３ｍＭを超える血中グルコース濃度を有する動物が糖尿病患者と見なされ、４つの群にランダム化する。２つの群は毎日インスリン注射を皮下に受け、部分的グルコース制御を達成する（空腹時グルコース濃度は、非制御糖尿病動物のおよそ５０％である）。部分的制御糖尿病患者群の１つを、試験化合物で治療する。さらに、２つの非糖尿病患者群が含まれ、１つは試験化合物を受け、１つは受けない。ラットの非糖尿病患者群は、いずれもインスリンを受けない。
【０１８３】
週１回の頻度で、イソフルラン（isofluorane）麻酔下動物における５００μＬの血液サンプルを後眼窩眼出血によって採取し、下記を定量する：血中グルコース、血清非エステル化遊離脂肪酸、血清トリグリセリド、ＨｂＡ１ｃ、血清インスリン、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、および試験化合物の血清濃度。体重も毎週測定する。
【０１８４】
安定なＨｂＡ１ｃに達した時点で、研究を終了する。これが達成されたとき、無菌技術に従って動物の頸動脈にカニューレ挿入する。血圧を麻酔下で測定し、ラットを目覚めさせる。翌日、経口グルコース耐性試験を行う。経口グルコース耐性試験は、経管栄養による１ｇグルコース／ｋｇの投与を含む。
【０１８５】
グルコース負荷前ならびに１０、２０、３０、および６０分後、動脈血液サンプル（０.３ｍｌ）を以前に血圧測定に用いた頸静脈カテーテルを通じて収集し、血漿をグルコースおよびインスリンアッセイ用に分離する。
【０１８６】
ＳＴＺ糖尿病の誘導および浸透圧ミニポンプの埋め込み
イソフルラン（isofluorane）麻酔下、ラットの尾を温水で無菌化し、次いでエタノールで無菌化する。無菌針、シリンジおよびフィルター無菌溶液を用いて、ＳＴＺまたは生理食塩水のいずれかの尾静脈注射を麻酔下で行う。ｉ.ｖ.注射後、出血を予防するために該部位に圧力を加え、動物を無菌寝具付きの無菌ケージ内に置く。ＳＴＺまたは生理食塩水注射に加えて、麻酔の初期に、ラットの頸部の皮下にミニポンプを埋め込む。研究が４週間を超えて継続する場合、第２の埋め込みを行う。基本的に、頸部の小部位を切り取り、ヨウ素溶液で広範囲に無菌化し、メスを用いて皮層を１ｃｍ小切開し、ポンプを無菌的にポート・ファースト（port−first）でサブキュー（Ｓｕｂ−Ｑ）スペースへ挿入する。次いで、必要に応じて１〜２個の外科用ステープルで切開を閉じる。
【０１８７】
血圧測定用の頸動脈カテーテルの埋め込み、および経口グルコース耐性試験の実行
無菌技術および器具を用いる状態の後、頭部を外科医の方へ向け、潤滑軟膏剤を両眼に置いた状態で麻酔下ラットを仰向けにする。正中切開を頸部に沿って行い、左総頸動脈を露出する。それが外面化する頸背部の皮下ポケットに、鈍的切開を用いてカテーテル用のトンネルを作る。動脈を単離するために先曲鉗子を用い、単離部位への血流を一時的に妨害するために、動脈の後方部分下を通過するソフトプラスチックチューブを用いる。次いで、外頸動脈の前方部分を一本の４−０絹縫合糸で結紮し、一対の止血鉗子を縫合材料の端に固定することによって軽い張力を動脈上に作る。次いで、外頸動脈を半切断し、０.０３３または０.０４０ｍｍ  Ｏ.Ｄ.カテーテルを挿入し、大動脈の方へ押す（深さおよそ２〜３ｃｍ）。カテーテルを適当な位置に結び、カテーテルの除去を予防するために胸筋に固定し、外頸動脈の前方部分を取り外せないように結紮し、血液の漏出を観察する。外部については、カテーテルを頸部の後ろで結び、皮下からの回収用に、一本の縫合糸を結び目の周囲に両端約２インチ長離して結ぶ。ラットによって引き抜かれることを予防するために、結び目のあるカテーテルを皮下で引っ込める。血圧測定用に、カテーテルを圧力トランスデューサーおよびデータ収集システムに取り付ける。血中グルコース耐性試験用に、カテーテルを血液サンプル収集用の針およびシリンジに取り付ける。
【実施例８】
【０１８８】
実施例８
化合物の抗糖尿病作用を研究するために、ＳＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ、対照は所定の生理食塩水ビヒクルである）のｉ.ｖ.注射による膵臓の化学的分解によってインスリン依存性糖尿病が誘発される。注射の容量は、０.１ｍｌ／体重１００ｇと等しい。２つのカテーテルが頸静脈および外頸動脈に外科的に埋め込まれた、予めカニューレ挿入した若い（２８０〜３００ｇ）オスのスプラーグドーリーラットの頸静脈に注射を送達する。糖尿病状態を確認するために、カニューレから動物の血液サンプルを採取し、それらの血中グルコースを決定する。１３ｍＭを超える血中グルコース濃度を有する動物が、糖尿病患者と見なされる。開存性を維持するために、予め埋め込んだカテーテルを、ヘパリン処置した生理食塩水で毎日洗い流す。糖尿病誘導の１週間後、ラットを本発明の化合物で薬物動態研究する。動物のカテーテルを皮下から回収し、開存性について検査する。注射プラグを１９ゲージＩＶセットに取り付け、０.１％のヘパリン処置した生理食塩水で充填し、針先をカテーテルへ挿入する。ボーラス注射もしくは定常注入によって、または経口経管栄養によって（それぞれ１ｍｌ／ｋｇおよび２ｍｌ／ｋｇ）、頸静脈カテーテルを通じて試験化合物を投与する。５〜６匹の動物を用いた１０時点で、頸動脈のラインから３００μｌの血液を取り出し、血液量を戻すために３００μｌの生理食塩水を注入する。３００ｇｍの動物からの１０時点での３００μｌの血液は、全血液量の〜１０％を表す。２４時間サンプルを取り出す場合、カテーテルを皮膚レベルで結び、動物をそれらのケージへ戻す。次いで、最終血液サンプルを収集するために、麻酔下、失血によって２４時間でそれらを屠殺する。２４時間サンプルがない場合、最終血液収集で麻酔下、失血によって動物を屠殺する。
【実施例９】
【０１８９】
実施例９
糖尿病を患う狭心症患者における運動パフォーマンスおよびヘモグロビンＡ１ｃ
ＣＡＲＩＳＡ（安定狭心症におけるラノラジンの組み合わせ評価）研究で、ジルチアゼム、アテノロールまたはアムロジピンを服用する８２３人の症候性慢性狭心症患者をランダム化し、ラノラジン７５０ｍｇ  ｂｉｄ、１０００ｍｇ  ｂｉｄまたはプラセボを並行して服用させ、二重盲検法で、１２週間研究した。改変ブルース・トレッドミル（Bruce treadmill）試験をベースラインで行い、治療の２、６、および１２週間後、トラフおよびピーク血漿濃度で行った。この研究で用いられるラノラジン製剤は、実施例４に示したものである。
【０１９０】
ラノラジンは、トラフ（図３）およびピーク（図４）で、糖尿病患者（Ｄ）および非糖尿病患者（ＮＤ）の両方において運動持続時間（ＥＤ）を同様に延長する。７５０ｍｇ用量のラノラジンは、糖尿病を患う狭心症患者においてトラフ薬物濃度で運動持続時間を２９秒延長し、非糖尿病性狭心症患者において２２秒延長する。１０００ｍｇ用量のラノラジンは、糖尿病を患う狭心症患者においてトラフ薬物濃度で運動持続時間を３４秒延長し、非糖尿病性狭心症患者において２１秒延長する。
【０１９１】
ラノラジンによって、狭心症になるまでの時間が増加し（図５）、狭心症の頻度が減少した。ラノラジンでの改善は、Ｄ患者対ＮＤ患者において有意な違いはなかった（糖尿病相互作用による治療  ｐ値≧０.２６）。有害事象は類似していた：Ｄ患者の２５％、２５％および３４％は、それぞれプラセボ、ラノラジン７５０および１０００ｍｇについて少なくとも１つの有害事象を有していたのに対して、ＮＤ患者では２７％、３３％、および３２％であった。
【０１９２】
ラノラジン７５０および１０００ｍｇ  ｂｉｄは、１２週間で、プラセボと比較してそれぞれ０.４８％および０.７０％のＨｂＡ１ｃの平均の絶対的減少と関連した（ｐ＜０．０１）（図６）。インスリンによる治療を受けている患者の減少がより大きかった（それぞれ、０.８および１.１％）（図７）。研究における糖尿病患者についてのグルコースおよびトリグリセリド濃度は、第２表に示す。
【０１９３】
第２表
グルコースおよびトリグリセリド濃度（全糖尿病患者）
【表６】
2010528112.tif 000017
【実施例１０】
【０１９４】
実施例１０
ＭＡＲＩＳＡおよびＣＡＲＩＳＡにおける炭水化物および脂質パラメータ
慢性狭心症を患う患者において、ラノラジン（ＲＡＮ）は単独（ＭＡＲＩＳＡ、Ｎ＝１９１）およびアテノロール、ジルチアゼム、またはアムロジピンでのバックグラウンドの抗狭心症治療に加えられた場合（ＣＡＲＩＳＡ、Ｎ＝８２３）の両方で、トレッドミル運動能力を増加した。狭心症の頻度およびニトログリセリン消費は、ラノラジンによって減少した。ＣＡＲＩＳＡおよびＭＡＲＩＳＡ研究に用いられるラノラジン製剤は、実施例４に示した。最も頻繁に報告された有害事象（めまい、便秘および吐き気）は、一般的に軽度のものであり、１０％未満の患者に発生した。狭心症患者のおよそ４人に１人が糖尿病を患っているため、糖尿病患者におけるラノラジンの使用可能性は興味深い。
【０１９５】
ラノラジンの有効性および耐容性は、ＭＡＲＩＳＡおよびＣＡＲＩＳＡの両方において、糖尿病患者および非糖尿病患者で類似していた。ＣＡＲＩＳＡにおける糖尿病患者（Ｎ＝１３１）で、ラノラジン７５０および１０００ｍｇ  ｂｉｄは、１２週間で、プラセボと比較してそれぞれ０.４８％および０.７０％のＨｂＡ１ｃの平均の絶対的減少と関連した、（各ｐ＜０．０１）。プラセボに対する減少は、それぞれ７５０および１０００ｍｇ  ｂｉｄ（ｐ＜０．０２およびｐ＜０．０１）で、インスリンによる治療を受けている患者において、より大きかった（Ｎ＝３１；０.８４および１.０５％）。インスリン治療にかかわらず、空腹時グルコースは、ＣＡＲＩＳＡにおける糖尿病患者のラノラジンによって影響されなかった；プラセボについて１件の低糖血エピソードが報告され、ラノラジンについて１件報告された。非盲検治療の１２〜２４ヶ月後、糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃはベースラインから１.１％減少した。ＣＡＲＩＳＡにおける糖尿病患者のラノラジン治療の最初の１２週間の間、平均総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールは、それぞれ最大で１６および１１ｍｇ／ｄＬ増加した；しかしながら、ＨＤＬコレステロールの平均増加が最大５ｍｇ／ｄＬであるため、ＨＤＬ／ＬＤＬ比はほとんど変化しなかった。ＭＡＲＩＳＡ／ＣＡＲＩＳＡの総糖尿病人口の３年にわたる非盲検治療において、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールがベースラインから減少した一方で、ＨＤＬコレステロールは増加し続けた。
【実施例１１】
【０１９６】
実施例１１
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６ランダム化対照試験におけるラノラジンの高血糖への影響
背景
急性冠症候群（ＡＣＳ）におけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験の一部としての、ラノラジンの高血糖への影響の予測評価。
【０１９７】
方法
ＨｂＡ１ｃ（％）および高血糖の悪化（ＨｂＡ１ｃの＞１％増加）の発症までの時間を比較するために、ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験で非ＳＴ上昇型ＡＣＳを伴う患者をラノラジンまたはプラセボにランダム化した。ＨｂＡ１ｃデータは最小二乗平均として報告されている。「糖尿病」と分類される患者は、ランダム化の前またはランダム化の時に糖尿病と診断された。「非糖尿病」と分類される患者は、ランダム化の前またはランダム化の時に糖尿病と診断されなかった。「非糖尿病」と見なされる一部の患者は、試験の間に「糖尿病」と診断されうる；しかしながら、これらの患者は図８Ｂにおいて、なおも「非糖尿病」カテゴリーに記載されている。
【０１９８】
結果
連続測定した４３０６人の患者の間で、ラノラジンはプラセボと比較して、４ヶ月でＨｂＡ１ｃを有意に減少した（５.９％対６.２％、ベースラインからの変化−０.３０対−０.０４  ｐ＝０．００１）。ラノラジンで治療されるＤＭを患う患者において、ＨｂＡ１ｃは７.２から６.８へ低下した（Δ−０.６４、ｐ＜０．００１、図８Ａを参照のこと）。それ自体、ＤＭを患う患者はラノラジンで治療される場合、４ヶ月でＨｂＡ１ｃ＜７％を達成する可能性がプラセボに対して有意に高かった（５９％対４９％、ｐ＜０．００１）。さらに、１年の追跡調査による高血糖の悪化は、ラノラジンで治療される糖尿病患者では起こりにくかった（１４.２％対２０.６％；ＨＲ０.６３；９５％ＣＩ０.５１、０.７７、ｐ＜０．００１）。特に、ランダム化またはベースラインでＤＭを患っていない患者において（空腹時グルコース＜１００ｍｇ／ｄＬおよびＨｂＡ１ｃ＜６％）、新たな空腹時グルコース＞１１０ｍｇ／ｄＬまたはＨｂＡ１ｃ≧６％の発生率もラノラジンによって減少した（３１.８％対４１.２％；ＨＲ０.６８；９５％ＣＩ０.５３、０.８８；ｐ＝０.００３；図８Ｂを参照のこと）。ＤＭを患う患者における報告された低血糖症は、治療群の間で類似していた（３％対３％）。
【０１９９】
結論
ラノラジンは、ＤＭを患う患者においてＨｂＡ１ｃを有意に改善し、既往の高血糖の兆候がない患者において新たなＨｂＡ１ｃ増加の発生率を減少した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年5月18日(2010.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010528112.tif 000027
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはＮ任意置換アルキルアミドであるが、ただしＲ１がメチルである場合、Ｒ４はメチルではなく；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、もしくはジ低級アルキルアミノであり；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｗは酸素または硫黄である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、もしくはその異性体を有効成分として含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者においてＨｂＡ１ｃの血漿濃度を低下させるための医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉの化合物がラノラジン、すなわちＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−ｌ−ピペラジンアセトアミドのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
ラノラジンのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
患者が急性心血管疾患症状を示す、請求項３の医薬組成物。
【請求項５】
心血管疾患が狭心症である、請求項３の医薬組成物。
【請求項６】
心血管疾患が慢性狭心症である、請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
ラノラジンが患者への静脈内投与用の形態にある、請求項４の医薬組成物。
【請求項８】
静脈内投与が最大約９６時間にわたる、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
ラノラジンが患者への経口投与用の形態にある、請求項３の医薬組成物。
【請求項１０】
ラノラジンが即時放出製剤の形態にある、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
ラノラジンが持続放出製剤の形態にある、請求項９の医薬組成物。
【請求項１２】
ラノラジンが即時放出態様および持続放出態様の両方を有する製剤の形態にある、請求項９の医薬組成物。
【請求項１３】
持続放出製剤が２４時間にわたって５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍｌの間のラノラジン血漿濃度を提供する、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１４】
持続放出製剤が少なくとも５０重量％のラノラジン、ｐＨ依存性結合剤、およびｐＨ非依存性結合剤を含む、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１５】
持続放出製剤が少なくとも５０重量％のラノラジン、５〜１２.５重量％のメタクリル酸コポリマー、１〜３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、水酸化ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
ラノラジンのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿濃度を減少させるための医薬組成物。
【請求項１７】
ラノラジンのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において高血糖の悪化の発症を遅延または減速させるための医薬組成物。
【請求項１８】
ラノラジンのラセミ混合物、もしくはその異性体、またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病患者、前糖尿病患者、または非糖尿病患者において高血糖の発症を遅延または減速させるための医薬組成物。
【国際調査報告】
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