(57)【要約】  本発明は、少なくとも（２１）個の一日投与量単位のための、非アルドステロン拮抗薬型である、２．０ｍｇのジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）と０．０３０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または、２．０ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または１．５ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの組み合わせを含む、単相経口避妊薬に関する。前記経口避妊薬は、避妊中における血圧の調節−上昇した血圧の減少、および抑制された血圧の増加−を達成する。前記経口避妊薬は、血圧に対する悪影響の危険性を回避した、長期間の避妊薬の使用において特に好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血圧調節の経口治療のための単相医薬品を製造するための方法であって、
少なくとも２１個の一日投与量単位のための、２．０ｍｇのジエノゲストと０．０３０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または１．５ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの避妊薬の組み合わせが使用されることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
前記単相医薬品の医薬形態が、徐放を目的とした全ジエノゲスト量を有する錠剤コア、ならびに非徐放（迅速な放出）を目的とした全ジエノゲスト量、および非徐放（迅速な放出）を目的とした全エチニルエストラジオール量を有するフィルムコーティングからなるフィルムコート錠を示すことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶解溶媒として３７℃の水を、そして攪拌速度として５０ｒｐｍを使用する溶解試験で測定されたところでは、３０分超後に、少なくとも１０％、好ましくは３０％のジエノゲストが徐々に錠剤コアから溶解されることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤／担体と一緒になった、少なくとも２１個の１日投与量単位の避妊薬の組み合わせ、および最大で７個の、自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５】
ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの組み合わせを有する一日投与量単位の数が、２１、２２、２３、２４、または２５個であり、そして自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位が、７、６、５、４、または３個であり、その結果周期日の総数が２８日である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６】
ｎが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、および１７であり、１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤／担体と一緒になった、少なくともｎ×２１個の一日投与量単位の避妊薬の組み合わせ、ならびに最大で７個の自由に摂取可能なまたは偽薬含有一日投与量単位を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７】
自由に摂取可能なまたは偽薬含有一日投与量単位の数が、３、４、５、６、および７個である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項８】
ジエノゲストおよびエチニルエストラジオールとの組み合わせを有する一日投与量単位の数が８４個であり、そして自由に摂取可能なまたは偽薬含有一日投与量単位が合計７個であり、その結果１年間あたりの周期日の総数が４×（ｎ×２１＋７）であり、ｎが４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、血圧調節の経口治療のための単相医薬品を製造する方法に関し、そして少なくとも２１個の一日投与量単位のための、２．０ｍｇの１７α−シアノメチル−１７−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３オン（ジエノゲスト）と０．０３０ｍｇの１７α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）との、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または１．５ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの避妊薬の組み合わせが使用される。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
心血管障害は、ある程度過小評価されている健康問題であることが知られている。例えば、米国における潜在患者の３５％は、乳癌を最も大きな健康上のリスクとしてみなしており、そしてたった７％が、心血管障害を最も大きな健康上のリスクとしてみなしている。
【０００３】
心血管疾患のための重大な危険要因の一つが、高血圧である。しかし高血圧もまた、無視すべきではなく、なぜならばこれは、疲労感、気力の欠如、衰弱、目眩、および失神傾向のような、その症状によって影響を受ける者の生活の質に影響を及ぼし得るからである。
【０００４】
血圧が極度に低い場合、心臓、脳、および他の器官への血液供給、およびそれによる酸素供給が不十分となり得る。血圧の減少、不十分な子宮血流と、発育障害および周産期合併症との間に因果関係があるため、低血圧は妊娠女性にとって危険要因となる。
【０００５】
高血圧および低血圧のいずれも、好適な薬剤を用いて心臓専門医によって最初に治療されるべきであることが、当然に必要である。しかし、婦人科医もまた、高血圧／低血圧と、避妊、ホルモン補充または婦人科疾患の治療との間の関係に、将来的により大きな注意を払うだろう。
【０００６】
以下の表１は、２００３年の欧州高血圧学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）において分類された、血圧値を記載している。
【０００７】
【表１】
2010529063.tif 000002
【０００８】
低血圧（低い血圧）−そもそも単なる測定値であって、疾患ではない−は、世界保健機関、ＷＨＯによって、女性において１００／６０ｍｇＨｇ未満の血圧として定義される。
【０００９】
エストロゲン、特にエチニルエストラジオールは、レニンの基質（アンジオテンシノーゲン）の形成の増加を通じて血圧を調節する、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）を活性化することが知られている。したがってそれらは、ナトリウムの保持を補助し、そして血圧の上昇を引き起こす（Ｏｅｌｋｅｒｓ，Ｗ．：Ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎ：ｅｉｎ  ｎｅｕｅｓ  Ｇｅｓｔａｇｅｎ  Ｇｅｂｕｒｔｓｈｉｌｆｅ  ｕｎｄ  Ｆｒａｕｅｎｈｅｉｌｋｕｎｄｅ  ２００１；６１：８５１−８５６）。
【００１０】
Ｌｅｉｄｅｎｂｅｒｇｅｒ，  Ｆ．他（編者）：Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ  Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌｏｇｉｅ  ｆｕｅｒ  Ｆｒａｕｅｎａｅｒｚｔｅ，第３完全増補版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，  ２００５，  １９２において、エチニルエストラジオールを含有する経口避妊薬は、レニン−アンジオテンシン系において効果を有し、したがって血圧の上昇を引き起こし得ることが記載されている。
【００１１】
Ｋｅｔｅｌｈｕｔ，  Ｒ．  Ｇ．他：”Ｌａｎｇｆｒｉｓｔｉｇｅｓ  Ａｂｓｅｔｚｅｎ  ｏｒａｌｅｒ  Ｋｏｎｔｒａｚｅｐｔｉｖａ．．．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｅ  ２０００；４（２），１８−２１は、経口避妊薬が血圧を増加させ、これらの避妊薬の投与の終了後に血圧の減少が記録されることを指摘している。
【００１２】
Ｍｕｅｃｋ  Ａ．Ｏ．他：”Ｈｏｒｍｏｎｔｈｅｒａｐｉｅ  ｕｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｅ”，Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｅ  ２００６；１０（１），１４−２１は同様に、経口避妊薬は、頻繁に、特に長期間摂取において、拡張期血圧の増加よりも収縮期血圧の増加を引き起こし得ることを記述している。さらに、経口避妊薬の摂取の後に非常に速やかに高血圧の進行が起こり得るが、血圧上昇は徐々におよびゆっくりと進行し得る。
【００１３】
Ｅｌｇｅｒ，Ｗ．他は、ＤＥ３０２２３３７において、血圧に対する経口避妊薬の悪影響について記載しているが、スピロノラクトン化合物であるドロスピレノン（元来はアルドステロン拮抗薬型の利尿薬）は、血圧上昇を回避する。
【００１４】
Ｏｅｌｋｅｒｓ（上を参照）はまた、例えばスピロノラクトン化合物であるドロスピレノンのような、抗ミネラルコルチコイド活性を有するプロゲストーゲンは、アルドステロン拮抗作用を有し、したがってナトリウム利尿傾向および血圧低下効果傾向を有することを示している。
【発明の概要】
【００１５】
発明の説明
本発明は、血圧に対する悪影響を有さずに避妊活性を有する、好適な組成物を提供する目的に基づく。
【００１６】
本目的は、少なくとも２１個の一日投与量単位のための、２．０ｍｇのジエノゲストと０．０３０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または１．５ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの避妊薬の組み合わせを含む、血圧調節の経口治療のための、請求項１に記載の単相医薬品を製造する方法による本発明に従って達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、治療ならびに治療ＡおよびＢの検査の関数としての平均収縮期血圧を示し、ここでＳはスクリーニングを意味し；Ｂはベースラインを意味し；８は第８週を意味し；１２は第１２週を意味し；２５は第２５週を意味し；３８は第３８週を意味し；Ｆは最終的な検査を意味する。
【図２】図２は、治療ならびに治療ＡおよびＢの検査の関数としての平均拡張期血圧を示し、ここでＳはスクリーニングを意味し；Ｂはベースラインを意味し；８は第８週を意味し；１２は第１２週を意味し；２５は第２５週を意味し；３８は第３８週を意味し；Ｆは最終的な検査を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の有利な実施形態は、請求項２および３の特徴中に存在する。
【００１９】
経口医薬形態は、錠剤、フィルムコートされた錠剤（フィルムコート錠）または糖を含む被覆を施した錠剤（糖衣錠）であってもよい。
【００２０】
以下はまた、本発明の医薬形態中に含まれ得る：硬ゼラチンカプセル、水性もしくは油性懸濁液を充填物として含む軟ゼラチンカプセル、または他の経口用懸濁液。
【００２１】
錠剤マトリクス／錠剤コアからの活性成分の放出または溶解は、溶解溶媒として３７℃の水を、そして攪拌速度として５０ｒｐｍを用いる溶解試験によって測定される。
【００２２】
前記測定は、１０００ｍｌの水を使用するパドル装置を用いて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って行なわれる。
【００２３】
本目的は、請求項４に記載のキットによってさらに達成される。
【００２４】
請求項４記載のキットはまた、７個以下の、自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位をさらに含む。これらは、少なくとも連続２１日間の投与を意図されており、その結果、一日投与量単位の総数は２８個である。
【００２５】
ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの組み合わせを用いた一日投与量単位の数は、２１、２２、２３、２４または２５個であり、自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位は、７、６、５、４または３個であることも、請求項５に従って可能である。
【００２６】
１日投与量単位の数は、請求項６および７に従って、ｎが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、および１７であり、１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤／担体と一緒になった請求項１に記載の避妊薬の組み合わせの、少なくともｎ×２１個の１日投与量単位であってよく、そして最大で７個であるが、３、４、５または６個の、自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位であってよい。
【００２７】
比較的長期間にわたる出血から自由になる必要性と関連づけられる、持続的な血圧の調節および持続的な避妊に関する女性の要求に依拠して、ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの組み合わせを用いた１日投与量単位の数は８４個であり、自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位が７個であることが、請求項８に従って可能であり、その結果、１年あたりの周期日の総数は、４×（ｎ×２１＋７）であり、ｎは４と等しい。
【００２８】
エチニルエストラジオールと、非アルドステロン拮抗薬型であるジエノゲストを含む、血圧を調節する（上昇した血圧を下げ、低い血圧を上昇させる）経口避妊薬が、驚くべきことに、本発明に従って見出された。これらの薬剤の組み合わせは、血圧に悪影響を及ぼす危険性が無く、長期間の使用に特に好適である。
【００２９】
血圧を調節するための医薬組成物を製造するための、請求項１に示されている薬剤の組み合わせの本発明に従った使用はまた、避妊を希望し、そしてわずかに高血圧を患っている女性にとって、または経口避妊薬の摂取によって、血圧に対する悪影響を受けずに血圧が上昇する女性にとって好適な組成物を提供する。
【００３０】
請求項１記載の薬剤の組み合わせの使用は、高血圧または低血圧であって、そして第一に避妊を希望し、その後に子供に対する欲求を達成したい女性に、やがて生まれてくる子供（胎児）の発達障害の危険性、および妊娠時における周産期合併症の危険性を減少させる可能性をさらに提供する。
【００３１】
これらの女性にとって、当該薬剤の組み合わせへメタフォリンを添加することによって、例えば神経管欠損、口唇裂、顎裂および口蓋裂のような、妊娠時における葉酸の欠如によって引き起こされる先天性奇形の危険性、ならびに胎盤早期剥離および早産のような妊娠合併症の危険性を回避することも同様に可能である。
【実施例】
【００３２】
薬剤の組み合わせの例示的実施形態
実施例１
バレット（Ｖａｌｅｔｔｅ）は、経口避妊薬の、従来型の糖衣錠であり、糖を含有する被覆で覆われている錠剤コア中に０．０３０ｍｇのエチニルエストラジオールおよび２．０ｍｇのジエノゲストを含む。
【００３３】
実施例２
２ｍｇのジエノゲストおよび０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールであって、１ｍｇのジエノゲストが遅れて放出され、そして１ｍｇのジエノゲストおよび０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールが早く放出される。
【００３４】
当該実施例は、マトリクスコアを有するフィルムコート錠について記載する。フィルムコート錠のコアは、親水性の浸食マトリクス中における１ｍｇのジエノゲストを塩基性成分であるメトローズと共に含む。活性成分であるジエノゲストのマトリクスからの放出は遅れる。当該コアは、１．０ｍｇのジエノゲストおよび０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールを含む、速やかに溶解するフィルムで覆われた。光からの防御のために、フィルムコート錠は、酸化鉄顔料を含む、さらに速やかに溶解する着色層で覆われた。
【００３５】
【表２】
2010529063.tif 000003
【００３６】
実施例３
総投与量が１．５ｍｇおよび０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールのフィルムコート錠は、徐放性マトリクスコアおよび速やかに溶解するフィルム被覆、ならびに着色層からなる。
【００３７】
【表３】
2010529063.tif 000004
【００３８】
実施例４
以下の組成を有する錠剤を製造した：
【００３９】
【表４】
2010529063.tif 000005
【００４０】
エチニルエストラジオール−ベータ−シクロデキストリン複合体を、エチニルエストラジオールとして使用することもまた可能である。エチニルエストラジオール−ベータ−シクロデキストリン複合体（１：２）が使用される場合、最大、または約１０倍の量が使用される。
【００４１】
全ての物質を好適な方法で混合し、そして顆粒化した。顆粒化工程の終了後にメタフォリンを加え、混合を再開し、錠剤化し、そして好適にはフィルムコーティングした。
【００４２】
実施例５
以下の組成を有する錠剤を製造した：
【００４３】
【表５】
2010529063.tif 000006
【００４４】
エチニルエストラジオール−ベータ−シクロデキストリン複合体を、エチニルエストラジオールとして使用することもまた可能である。エチニルエストラジオール−ベータ−シクロデキストリン複合体（１：２）が使用される場合、最大、または約１０倍の量が使用される。
【００４５】
全ての物質を好適な方法で混合し、そして顆粒化した。顆粒化工程の終了後にメタフォリンを加え、混合を再開し、錠剤化し、そして好適にはフィルムコーティングした。
【００４６】
特許請求の範囲に記載された製剤の活性の検討
本発明は、添付された図面を参照にして、より正確に記載される。
【００４７】
特許請求の範囲に記載された製剤の活性の検討において、「ステージ２／３」群または「グレード２／３」群にある高血圧の対象を、避妊薬の活性の研究において含めなかったため、または安全性の理由からそれから除外したために、注目が、表１に従って主に「正常高値」、「軽度高血圧−グレード１／「境界」」に向けられる点に留意すべきである。
【００４８】
表２は、収縮期血圧に関する下位群を明確に特徴づける。
【００４９】
【表６】
2010529063.tif 000007
【００５０】
本研究に参加することについて承諾書を得た、１８歳〜４１歳の１３１５人の女性を、無作為化二重盲検臨床試験において、２つの異なる治療法で治療した。
【００５１】
治療（Ａ）は、組み合わせ−２ｍｇのジエノゲスト／３０μｇのエチニルエストラジオール−を、８４日間の長期周期で、一日一錠を継続的に摂取し、その後７日間中断し、合計で４回の長期周期に相当した。
【００５２】
第二の治療（Ｂ）は、組み合わせ−２ｍｇのジエノゲスト／３０μｇのエチニルエストラジオール−を、２１日間の周期で、一日一錠の継続的に摂取し、その後７日間中断し（従来型の摂取）、合計で１３回の従来型周期に相当した。
【００５３】
スクリーニング時、ベースライン時、第６週〜第８週の治療時、第１０週〜第１２週の治療時、第２３週〜第２５週の治療時、第３６週〜第３８週の治療時、および最終的な検査時（通常は１年間の治療後）のそれぞれの場合で得られた血圧値の評価は、以下のことを明らかにした：
【００５４】
平均収縮期血圧および平均拡張期血圧は、本研究を通じて、Ａ群およびＢ群の両方において視覚的に一定のままであった（図１および２参照）。
【００５５】
ベースライン時およびスクリーニング時における血圧値との関連で、表２に従って形成された下位群における平均収縮期血圧の変化を考慮すると（図２参照）、最初において低−正常値であった女性は、平均して収縮期血圧のかすかな上昇を示す。
【００５６】
最初において高−正常値またはかすかに上昇した値であった女性は、平均して収縮期血圧がかすかに減少する。
【００５７】
中−正常範囲内の血圧値を有する女性において、投薬治療において、平均してこれらはほんのわずか影響するのみであった。同じことが、表２に従って形成された下位群における拡張期血圧に適用される。
【図１】
2010529063.tif 000008
【図２】
2010529063.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月3日(2009.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血圧調節の経口治療のための、少なくとも２１個の一日投与量単位のための単相医薬組成物であって、２．０ｍｇのジエノゲストと０．０３０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または１．５ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの避妊薬の組み合わせを含む、前記組成物。
【請求項２】
前記単相医薬組成物の医薬形態が、徐放を目的とした全ジエノゲスト量を有する錠剤コア、ならびに非徐放（迅速な放出）を目的とした全ジエノゲスト量、および非徐放（迅速な放出）を目的とした全エチニルエストラジオール量を有するフィルムコーティングからなるフィルムコート錠を示すことを特徴とする、請求項１記載の単相医薬組成物。
【請求項３】
溶解溶媒として３７℃の水を、そして攪拌速度として５０ｒｐｍを使用する溶解試験で測定されたところでは、３０分超後に、少なくとも１０％のジエノゲストが徐々に錠剤コアから溶解されることを特徴とする、請求項１または２記載の単相医薬組成物。
【請求項４】
１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤／担体と一緒になった、少なくとも２１個の１日投与量単位の、２．０ｍｇのジエノゲストと０．０３０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０２０ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または２．０ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの、または１．５ｍｇのジエノゲストと０．０１５ｍｇのエチニルエストラジオールとの避妊薬の組み合わせ、および最大で７個の、自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位を含むキット。
【請求項５】
ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの組み合わせを有する一日投与量単位の数が、２１、２２、２３、２４、または２５個であり、そして自由に摂取可能なまたは偽薬含有１日投与量単位が、７、６、５、４、または３個であり、その結果周期日の総数が２８日である、請求項４に記載のキット。
【請求項６】
ｎが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、および１７であり、１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤／担体と一緒になった、少なくともｎ×２１個の一日投与量単位の避妊薬の組み合わせ、ならびに最大で７個の自由に摂取可能なまたは偽薬含有一日投与量単位を含む、請求項４または５に記載のキット。
【請求項７】
自由に摂取可能なまたは偽薬含有一日投与量単位の数が、３、４、５、６、および７個である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項８】
ジエノゲストおよびエチニルエストラジオールとの組み合わせを有する一日投与量単位の数が８４個であり、そして自由に摂取可能なまたは偽薬含有一日投与量単位が合計７個であり、その結果１年間あたりの周期日の総数が４×（ｎ×２１＋７）であり、ｎが４である、請求項４〜７のいずれか一項に記載のキット。
【国際調査報告】
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